【手続補正書】
【提出日】平成19年8月2日(2007.8.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００２】
神経伝達物質アセチルコリンは、２種のコリン作動性受容体：ニコチン受容体のイオンチャネル型ファミリーおよびムスカリン受容体の代謝調節型ファミリーに結合する。ムスカリン受容体は、細胞膜結合Ｇタンパク質結合受容体(ＧＰＣＲ)の大スーパーファミリーに属する。今日まで、ムスカリン受容体の５種のサブタイプ(Ｍ１−Ｍ５)が様々な種からクローン化および配列決定されており、種および受容体サブタイプを交差して著しく高い割合の相同性を示す。これらのＭ１−Ｍ５ムスカリン受容体は、中枢および末梢組織に対して興奮性および阻害性の制御をし、心拍数、覚醒、認知、感覚的処理、および運動制御を含む多くの生理学的機能に関与する副交感神経系内で主に発現している。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００３】
ムスカリンおよびピロカルピンのようなムスカリンアゴニストおよびアトロピンのようなアンタゴニストが知られて１世紀を超えるが、受容体サブタイプ選択的化合物の発見はほとんど進んでおらず、故に個々の受容体に特異的機能を割り当てることが困難である。例えば、それらの内容を本明細書に引用して包含する、DeLapp, N. et al., “Therapeutic Opportunities for Muscarinic Receptors in the Central Nervous System,” J. Med. Chem., 43(23), pp. 4333-4353(2000); Hulme, E. C. et al., “Muscarinic Receptor Subtypes,” Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 30, pp. 633-673(1990); Caulfield, M. P. et al., “Muscarinic Receptors-Characterization, Coupling, and Function,” Pharmacol. Ther., 58, pp. 319-379(1993); Caulfield, M. P. et al., International Union of Pharmacology. XVII. “Classification of Muscarinic Acetylcholine Receptors,” Pharmacol. Rev., 50, pp. 279-290(1998)を参照のこと。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】
疼痛は大まかに３種に分けられる：急性、炎症性および神経因性。急性疼痛は組織障害を起こし得る刺激に対する生物の安全性の保持に重要な保護的機能を提供するために働く。重篤な温度、機械的または化学的インプットが、無視されたとき、生物の重篤な傷害の原因となる可能性がある。急性疼痛は、個体を傷害環境から直ぐに移動させるために働く。急性疼痛は、その本質そのものが一般的に短時間であり強い。他方、炎症性疼痛は、長時間持続し得、その強度はより様々な程度である。炎症は、組織傷害、自己免疫性応答、および病原体侵襲を含む、様々な理由で起こり得る。炎症性疼痛は、サブスタンスＰ、ヒスタミン、酸、プロスタグランジン、ブラジキニン、ＣＧＲＰ、サイトカイン、ＡＴＰ、および神経伝達物質遊離から成る“炎症性スープ”により介在される。疼痛の第３番目は神経因性であり、神経タンパク質と回路の再統合をもたらす神経傷害を含み、数年継続する慢性疼痛を引き起こし得る病的“感作”状態を産生する。このタイプの疼痛は適応される利益がなく、既存の治療で処置が特に困難である。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
このファミリーの大きな治療的価値にもかかわらず、コリン作動性薬剤はこれらの動因の選択性の欠如により制限され、副交感自律系の明白な活性化および有害事象の増加した発生を伴う。ムスカリン受容体の分子クローニングおよびノックアウトマウスを用いた特異的イソ型の生理学的役割の同定が、近年選択的ムスカリンリガンドについて新規な機会を描き出し、増強された効果および減少した副作用に必要な選択性プロファイルの定義を助けている。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２４】
単独でまたは“ヘテロアラルキル”または“ヘテロアリールアルコキシ”のような大きな部分の一部として使用される“ヘテロアリール”なる用語は、系中の少なくとも１個の環が芳香族性であり、かつ系中の少なくとも１個の環が１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む、単環式、二環式および三環式環系を意味する。特記されない限り、このような環系は、好ましくは合計５〜１５環員であって、系中の各環は好ましくは３〜７環員を含み、好ましくは１−３ヘテロ原子を有する。“ヘテロアリール”なる用語は、“ヘテロアリール環”なる用語または“ヘテロ芳香族性”と交換可能に使用できる。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２６】
置換基または可変基の組み合わせは、このような組み合わせが安定なまたは化学的に可能な化合物をもたらすときのみ可能である。適当な化合物または化学的に可能な化合物は、４０℃またはそれ未満で、湿気、光または他の化学的反応条件非存在下に維持したとき、少なくとも１週間実質的に変わらないものである。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３８】
Ｒ６はＨである。Ｒ６は、所望によりＲ７で置換されていてよい直鎖または分枝鎖(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたは(Ｃ２−Ｃ６アルケニル)またはアルキニルである。Ｒ６は直鎖または分枝鎖(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたは(Ｃ２−Ｃ６アルケニル)またはアルキニルである。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６２】
本発明の組成物は、経口的、非経腸的、吸入スプレーにより、局所的、経直腸、筋肉内、皮下、経鼻、頬側、膣またはインプラントされたリザーバーを介して投与できる。本明細書で使用する“非経腸”なる用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、鞘内、肝臓内、病巣内および頭蓋内注射または輸液技術を含む。好ましくは、本組成物は経口、腹腔内または静脈内投与される。本発明の組成物の滅菌注射可能形は、水性または油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、当分野で既知の方法を使用して、分散剤または湿潤剤ならびに懸濁か剤を使用して製剤し得る。滅菌注射可能製剤はまた、例えば、１,３−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性非経腸的に許容される希釈剤または溶媒、滅菌注射可能溶液または懸濁液であり得る。用い得る許容される媒体および溶媒のはとりわけ、水、リンゲル溶液および等張塩化ナトリウム溶液である。加えて、滅菌、固定油も溶媒または懸濁媒体として使用し得る。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６７】
消化管下部への局所投与は、直腸坐薬製剤(上記参照)または適当な浣腸製剤で行い得る。局所経皮パッチも使用し得る。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１０】
実施例８
ムスカリン受容体活性を測定するための細胞内カルシウムの機能的移動
ムスカリン受容体(Ｍ１からＭ５)を発現するＣＨＯ細胞を、組織培養フラスコ中、単層として増殖させ、５％ＣＯ２を含む３７℃の加湿大気下維持し、３−５日間毎に継代した。増殖培地は、２５mM  Ｈｅｐｅｓを含み、ウシ胎児血清(Hyclone, cat# SH30071.03)、０.１mMのＭＥＭ非必須アミノ酸(GIBCO, Cat# 11140-050)、１mM  ＭＥＭピルビン酸ナトリウム(GIBCO Cat# 11360-070)および１００単位／mlのペニシリンＧおよび１００μg／mlのストレプトマイシン(GIBCO Cat# 15140-122)を添加したＤｕｌｂｅｃｃｏ改変イーグル培地(ＤＭＥＭ、Gibco Cat# 12430-054)である。組み換えムスカリン受容体細胞系を、２５μg／ml  ゼオシンおよび５００μg／ml  Ｇ４１８(Ｍ１−ＣＨＯ)、４μg／ml  ピューロマイシン、５０μg／ml  ゼオシンおよび２.５μg／ml  ブラスチシジン(Ｍ２およびＭ４−ＣＨＯ)または５０μg／ml  ゼオシンおよび４μg／ml  ピューロマイシン(Ｍ３およびＭ５−ＣＨＯ)を含む培地で、抗生物質負荷下に増殖させる。