(57)【要約】  本開示は、ポリマー及び医薬品／抗菌剤の分野にある。本開示は、ＳＮＡＰ（合成新規抗菌ポリマー）技術に基づく化合物、外科手術部位感染症（ＳＳＩ）を含む微生物感染症を管理する組成物及び方法を提供する。本化合物は、ヒトにおける使用のための健康な治療窓を保障するために、微生物感染症を標的とするための管理／治療戦略として使用され、優れた抗菌効力、バイオフィルム破壊能力、グラム陰性菌及びグラム陽性菌ならびに真菌病原体を包含する広範な生物に対する広いスペクトル活性、及び低毒性プロファイルを含む利点を有する。2019528309.tif 000127
2019528309.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2019528309.tif 000091
［式中、
ｎは、１〜１０００であり；
ｐは、１〜１０であり；
ｗは、１〜１０であり；
ｍ１は、０〜１０であり；
ｍ２は、０〜１０であり；
Ｘは、−Ｏ−又は−ＮＨ−であり；
ｍは、１〜１０００であり；
Ｘ１は、臭化物、塩化物、ヨウ化物、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、グリコール酸塩、コハク酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシレート、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、ナフチレート、ヒドロキシマレエート、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリルスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、スルファニル酸塩、２−アセトキシ安息香酸塩、フマル酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、シュウ酸塩、イソチオン酸塩、第四級アンモニウム塩、若しくは他の医薬的に許容される塩、又はそれらの任意の組み合わせであり；
Ｚは、炭素又は窒素であり；
Ｙは、−ＣＨ２−、−ＮＨ３−又は官能化アミンであり；
Ｒ１及びＲ２は、独立して、
【化２】
2019528309.tif 000092
水素、アルキル、直鎖アルキル鎖、分岐アルキル鎖、−（ＣＨ２）ｎ（ここで、ｎは１〜３０である）、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ３（ｐは１〜１０である）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ３（ｐは１〜１０である）及び−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ２（ｐは１−１０である）であり、ポリマー又はポリマー誘導体は−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−ＰＶＡ、−ＣＯ−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＰＶＡ（ｎは１〜２０である）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリアクリル酸（ＰＡＡ）、ＰＥＧ、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ＰＥＧ−ＰＬＡコポリマー、アルギン酸、キトサン、ＰＬＧＡ、又はエチレンビニル酢酸；−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−ＰＶＡ、−ＣＯ−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＰＶＡ（ｎは１〜２０である）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリアクリル酸（ＰＡＡ）、ＰＥＧ、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ＰＥＧ−ＰＬＡコポリマー、アルギン酸、キトサン、ＰＬＧＡ、又はエチレンビニル酢酸のアクリル酸誘導体；−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−ＰＶＡ、−ＣＯ−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＰＶＡ（ｎは１〜２０である）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリアクリル酸（ＰＡＡ）、アルギン酸、キトサン、ＰＥＧ、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ＰＥＧ−ＰＬＡコポリマー、ＰＬＧＡ、又はエチレンビニル酢酸のカルボン酸誘導体；ポリエステル、ポリアミド、ポリカルバメート、ポリカーボネート、アルキル結合ハイブリッド足場、架橋ポリマー足場、ポリビグアニジン、ポリウレタン、ポリビグアニジン−ポリウレタンポリウレタン、ポリウレア、ポリエステル、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリカルバメート、ポリメタクリレート、ポリビニル、又はそのＲ１とＲ２の任意の組み合わせ、ここで、Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、場合により、１級、２級、３級、４級アミノ基、ヒドロキシル基、チオール基、アクリル基；フッ素、塩素、臭素又はヨウ素から選択されるハロゲン、−ＣＯＲ８（ここで、Ｒ８は、アルキル、アルケニル、モノエン、ポリエン、末端置換アルキル、直鎖アルキル鎖、分岐アルキル鎖、−（ＣＨ２）ｎ（ここで、ｎは１〜３０である）、アルケニル、アルキニル、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ３（ｐは１〜１０である）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ３（ｐは１〜１０である）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ２（ｐは１〜１０である）で置換され、ここで、Ｒ８のそれぞれは、場合により、１級、２級、３級又は４級アミノ基、ヒドロキシル基、チオール基、カルボキシル基、アクリル基、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素から選択されるハロゲン、Ｄ又はＬ配置を有するＣ末端アミノ酸、オリゴペプチド、又はそれらの任意の組み合わせ
で置換され、ここで、Ｒ１は場合により存在し、
ここで、
【化３】
2019528309.tif 000093
において、「Ｇ」は、酸素（−Ｏ−）又は硫黄（−Ｓ−）であり、Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素、アルキル、直鎖アルキル鎖、分岐アルキル鎖、−（ＣＨ２）ｎ（ここで、ｎは１〜３０である）、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ３（ｐは１〜１０である）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ３（ｐは１〜１０である）又は−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ２（ｐは１〜１０である）から選択され、ここで、Ｒ５及びＲ６のそれぞれは、場合により、１級、２級、３級又は４級アミノ基、ヒドロキシル基、チオール基、カルボキシル基、アクリル基、又はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素から選択されるハロゲン、又はそれらの任意の組み合わせで置換され、
式中、−ＣＯＲ７及び−ＣＯＲ８において、Ｒ７及びＲ８は独立して、アルキル、直鎖アルキル鎖、分岐アルキル鎖、−（ＣＨ２）ｎ（ｎは１〜３０である）、アルケニル、アルキニル、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ３（ｐは１〜１０である）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ３（ｐは１〜１０である）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ２（ｐは１〜１０である）、アリール又はヘテロアリールから選択され、ここで、Ｒ７及びＲ８のそれぞれは、場合により、１級、２級、３級又は４級アミノ基、ヒドロキシル基、チオール基、カルボキシル基、アクリル基、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素から選択されるハロゲン、Ｄ又はＬ配置を有するＣ末端アミノ酸、又はオリゴペプチド、又はそれらの任意の組み合わせで置換され、
Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、アルキル、直鎖アルキル鎖、分岐アルキル鎖、−（ＣＨ２）ｎ（ｎは１〜３０である）、アルケニル、アルキニル、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ３（ｐは１〜１０である）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ３（ｐは１〜１０である）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ２（ｐは１〜１０である）、アリール又はヘテロアリール基であり、ここで、Ｒ３及びＲ４のそれぞれは、場合により、１級、２級、３級また４四級アミノ基、ヒドロキシル基、チオール基、カルボキシル基、アクリル基、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素から選択されるハロゲン、−ＣＯＲ８で置換され、ここで、Ｒ８は、アルキル、アルケニル、モノエン、ポリエン、末端置換アルキル、直鎖アルキル鎖、分岐アルキル鎖、−（ＣＨ２）ｎ（ｎは１〜３０である）、アルケニル、アルキニル、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ３（ｐは１〜１０である）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ３（ｐは１〜１０である）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ２（ｐは１〜１０である）から選択され、Ｒ８のそれぞれは、場合により、１級、２級、３級又は４級アミノ基、ヒドロキシル基、チオール基、カルボキシル基、アクリル基、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素から選択されるハロゲン、Ｄ又はＬ立体配置を有するＣ末端アミノ酸、オリゴペプチド、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−ＰＶＡ、−ＣＯ−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＰＶＡ（ｎは１〜２０である）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリアクリル酸（ＰＡＡ）、アルギン酸、キトサン、ＰＬＧＡ、エチレンビニル酢酸、ポリメタクリレート、ポリビニルのポリマー又はポリマー誘導体、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−ＰＶＡ、−ＣＯ−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＰＶＡ（ｎは１〜２０である）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリアクリル酸（ＰＡＡ）、アルギン酸、キトサン、ＰＥＧ、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ＰＥＧ−ＰＬＡコポリマー、ＰＬＧＡ又はエチレンビニル酢酸のアクリル酸誘導体；−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−ＰＶＡ、−ＣＯ−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＰＶＡ（ｎは１〜２０である）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリアクリル酸（ＰＡＡ）、アルギン酸、キトサン、ＰＥＧ、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ＰＥＧ−ＰＬＡコポリマー、ＰＬＧＡ又はエチレンビニル酢酸のカルボン酸誘導体；ポリエステル、ポリアミド、ポリカルバメート、ポリカーボネート、アルキル連結ハイブリッド足場、架橋ポリマー足場、ポリビグアニジン、ポリウレタン、混合したポリビグアニジン−ポリウレタン、ポリウレア、ポリエステル、ポリアミド、ポリカーボネート若しくはポリカルバメート又は任意のそれらの組み合わせ；−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−（ｎは１〜２０である）、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−Ｍ−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−であり、ここで、Ｍは、
【化４】
2019528309.tif 000094
であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ、ｐ、ｗ、ｍ１及びｍ２は、上記で定義される通りであり、Ｒ１は場合により、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ（ＣＯ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ（ＣＯ）−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ（ｍは１〜２０であり、ｎは１〜２０である）、−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ（ＣＯ）−（ｎは１〜２０である）、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＯ）−（ｎは１〜２０である）、−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ（ＣＯ）−（ｎは１〜２０である）、［−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ（ＣＯ）−（ＯＣＨ２−ＣＨ２）ｍ−Ｏ（ＣＯ）−ＮＨ−］（ｍは１〜２０であり、ｎは１〜２０である）、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＯ）−（ｎは１〜２０である、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）ｎ−ＣＯ−（ｎは１〜２０である）、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ（ＣＯ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ（ＣＯ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−（ｍは１〜２０であり、ｎは１〜２０である）である］
で表される化合物。
【請求項２】
化合物が、
【化５】
2019528309.tif 000095
【化６】
2019528309.tif 000096
【化７】
2019528309.tif 000097
【化８】
2019528309.tif 000098
【化９】
2019528309.tif 000099
【化１０】
2019528309.tif 000100
【化１１】
2019528309.tif 000101
【化１２】
2019528309.tif 000102
である、請求項１に記載の式Ｉで表される化合物。
【請求項３】
化合物が、式Ｉａ：
【化１３】
2019528309.tif 000103
［式中、
ｐは、１〜１０であり；
ｗは、１〜１０であり；
ｍ１は、０〜１０であり；
ｍ２は、０〜１０であり；
Ｒ１は、存在せず、
Ｒ２は、独立して、水素、
【化１４】
2019528309.tif 000104
［式中、
「Ｇ」は、酸素（−Ｏ−）又は硫黄（−Ｓ−）であり、Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素、アルキル、直鎖アルキル鎖、分岐アルキル鎖、−（ＣＨ２）ｎ（ここで、ｎは１〜３０である）、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ３（ｐは１〜１０である）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ３（ｐは１〜１０である）又は−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ２（ｐは１〜１０である）であり、ここで、Ｒ５及びＲ６のそれぞれは、場合により、１級、２級、３級又は４級アミノ基、ヒドロキシル基、チオール基、カルボキシル基、アクリル基、又はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素から選択されるハロゲン、又は−ＣＯＲ７で置換され、ここで、Ｒ７は、アルキル、直鎖アルキル鎖、分岐アルキル鎖、−（ＣＨ２）ｎ（ｎは１〜３０である）、アルケニル、アルキニル、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ３（ｐは１〜１０である）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ３（ｐは１〜１０である）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ２（ｐは１〜１０である）、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、Ｒ７のそれぞれは、場合により、１級、２級、３級又は４級アミノ基、ヒドロキシル基、チオール基、カルボキシル基、アクリル基、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素から選択されるハロゲン、Ｄ又はＬ配置を有するＣ末端アミノ酸、又はオリゴペプチドで置換され、Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、アルキル、直鎖アルキル鎖、分岐アルキル鎖、−（ＣＨ２）ｎ（ｎは１〜３０である）、アルケニル、アルキニル、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ３（ｐは１〜１０である）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ３（ｐは１〜１０である）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ２（ｐは１〜１０である）、アリール又はヘテロアリール基であり、ここで、Ｒ３及びＲ４のそれぞれは、場合により、１級、２級、３級また４四級アミノ基、ヒドロキシル基、チオール基、カルボキシル基、アクリル基、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素から選択されるハロゲン、−ＣＯＲ８で置換され、ここで、Ｒ８は、アルキル、アルケニル、モノエン、ポリエン、末端置換アルキル、直鎖アルキル鎖、分岐アルキル鎖、−（ＣＨ２）ｎ（ｎは１〜３０である）、アルケニル、アルキニル、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ３（ｐは１〜１０である）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ３（ｐは１〜１０である）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ２（ｐは１〜１０である）から選択され、Ｒ８のそれぞれは、場合により、１級、２級、３級又は４級アミノ基、ヒドロキシル基、チオール基、カルボキシル基、アクリル基、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素から選択されるハロゲン、Ｄ又はＬ立体配置を有するＣ末端アミノ酸、又はオリゴペプチドであり、
Ｙは、−ＣＨ２−、−ＮＨ２−及び官能化アミンであり、ここで、官能化アミンは、−Ｎ（Ｒ２）であり、Ｒ２は、
【化１５】
2019528309.tif 000105
であり、「Ｇ」は、酸素（−Ｏ−）又は硫黄（−Ｓ−）であり；
Ｘは、−ＮＨ−又は−Ｏ−であり；
ｍは、１〜１０００であり；
Ｘ１、Ｒ５及びＲ６は、請求項１において定義される通りである］
で表されるものである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ｎは、２〜１０００であり；
Ｚは、ＮＨ又はＣであり；
Ｙは、ＮＨ又はＣＨ２であり；
Ｘは、ＮＨ又はＯであり；
ｐは、１〜１０であり；
ｗは、１〜１０であり；
ｍ１は、０〜１０であり；
ｍ２は、０〜１０であり；
Ｘ１は、請求項１で定義される通りであり；
Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、アルキル、直鎖アルキル鎖、分岐アルキル鎖、−（ＣＨ２）ｎ（ｎは１〜３０である）、アルケニル、アルキニル、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ３（ｐは１〜１０である）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ３（ｐは１〜１０である）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ２（ｐは１〜１０である）、アリール又はヘテロアリール基であり、ここで、Ｒ３及びＲ４のそれぞれは、場合により、１級、２級、３級また４四級アミノ基、ヒドロキシル基、チオール基、カルボキシル基、アクリル基、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素から選択されるハロゲン、−ＣＯＲ８で置換され、ここで、Ｒ８は、アルキル、アルケニル、モノエン、ポリエン、末端置換アルキル、直鎖アルキル鎖、分岐アルキル鎖、−（ＣＨ２）ｎ（ｎは１〜３０である）、アルケニル、アルキニル、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ３（ｐは１〜１０である）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ３（ｐは１〜１０である）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ２（ｐは１〜１０である）から選択され、Ｒ８のそれぞれは、場合により、１級、２級、３級又は４級アミノ基、ヒドロキシル基、チオール基、カルボキシル基、アクリル基、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素から選択されるハロゲン、Ｄ又はＬ立体配置を有するＣ末端アミノ酸、又はオリゴペプチドであり；
Ｒ１は、存在せず；
Ｒ２は、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−ＰＶＡ、−ＣＯ−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＰＶＡ（ｎは１〜２０である）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリアクリル酸（ＰＡＡ）、ポリメタクリレート、ポリビニル、アルギン酸、キトサン、ＰＥＧ、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ＰＥＧ−ＰＬＡ共重合体、ＰＬＧＡ、エチレンビニル酢酸であるポリマー又はポリマー誘導体；−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−ＰＶＡ、−ＣＯ−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＰＶＡ（ｎは１〜２０である）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリアクリル酸（ＰＡＡ）、アルギン酸、キトサン、ＰＥＧ、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ＰＥＧ−ＰＬＡ共重合体、ＰＬＧＡ、エチレンビニル酢酸のアクリル誘導体；−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−ＰＶＡ、−ＣＯ−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＰＶＡ（ｎは１〜２０である）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリアクリル酸（ＰＡＡ）、アルギン酸、キトサン、ＰＥＧ、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ＰＥＧ−ＰＬＡ共重合体、ＰＬＧＡ、エチレンビニル酢酸のカルボン酸誘導体；ポリエステル、ポリアミド、ポリカルバメート、ポリカーボネート、アルキル結合ハイブリッド、架橋ポリマー足場、ポリビグアニジン、ポリウレタン、混合ポリビグアニジン−ポリウレタン、ポリウレア、ポリエステル、ポリアミド、ポリカーボネート又はポリカルバメート、又はそれらの任意の組み合わせである、請求項１に記載の式Ｉで表される化合物。
【請求項５】
ｎは２〜５００であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ１、ｐ、ｍ２、ｍ、Ｘ１は請求項４で定義される通りである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
ｎは２〜２００であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ１、ｐ、ｍ２、ｍ、Ｘ１は請求項４で定義される通りである、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
「ｎ」が２〜１０００である式Ｉで表される化合物が、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリアクリル酸（ＰＡＡ）、ポリメタクリレート、ポリビニル、アルギン酸、キトサン、ＰＬＧＡ、エチレンビニル酢酸のポリマー又はポリマー誘導体；ポリエステル、ポリアミド、ポリカルバメート、ポリカーボネート、ＰＥＧ、ＰＬＡ、ＰＬＡ−ＰＥＧコポリマー、ＰＨＭＢ、ポリグアニジン、ポリビグアニジン、ポリウレタン、ポリビグアニジン−ポリウレタン、ポリウレア、ポリエステル、ポリアミド若しくはポリカーボネート、又はそれらの任意の組み合と結合する、式Ｉで表される化合物の結合ポリマーを含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
化合物が、式Ｉｂ：
【化１６】
2019528309.tif 000106
［式中、
ｎは、２〜１０００であり；
ｐは、１〜１０であり；
ｗは、１〜１０であり；
ｍ１は、０〜１０であり；
ｍ２は、０〜１０であり；
Ｒ３及びＲ４は、独立して、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−；−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−（ｎは１〜２０である）；−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−Ｍ−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−｛ここで、Ｍは、
【化１７】
2019528309.tif 000107
（Ｒ１、Ｒ２、Ｙ、ｐ、ｗ、ｍ１及びｍ２は上記で定義される通りであり、Ｒ１は任意である）
である｝；
−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ（ＣＯ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ（ＣＯ）−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−（ｍは１〜２０であい、ｎは１〜２０である）；−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ（ＣＯ）−（ｎは１〜２０である）；−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＯ）−（ｎは１〜２０である）；−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ（ＣＯ）−（ｎは１〜２０である）；［−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ（ＣＯ）−（ＯＣＨ２−ＣＨ２）ｍ−Ｏ（ＣＯ）−ＮＨ−］（ｍは１〜２０であり、ｎは１〜２０である）；−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＯ）−（ｎは１〜２０である）；−ＣＯＯ−；−ＯＣＯ−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）ｎ−ＣＯ−（ｎは１〜２０である）であり；
Ｘは、酸素又は−ＮＨ−であり；
ｍは、１〜１０００であり；
Ｘ１は、請求項１に定義の通りであり；
Ｙは、−ＮＨ−であり；
ここで、Ｒ１及びＲ２は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、直鎖アルキル鎖、分岐アルキル鎖、−（ＣＨ２）ｎ（ｎは１〜３０である）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ３（ｐは１〜１０である）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ３（ｐは１〜１０である）及び−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ２（ｐは１〜１０である）であり、ここで、Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、場合により、１級、２級、３級、４級アミノ基、ヒドロキシル基、チオール基、アクリル基；フッ素、塩素、臭素又はヨウ素から選択されるハロゲン、−ＣＯＲ８（ここで、Ｒ８は、アルキル、アルケニル（モノエン又はポリエン）又は末端置換アルキル、直鎖アルキル鎖、分岐アルキル鎖、−（ＣＨ２）ｎ（ここで、ｎは１〜３０である）、アルケニル、アルキニル、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ３（ｐは１〜１０である）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ３（ｐは１〜１０である）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ２（ｐは１〜１０である）で置換され、ここで、Ｒ８のそれぞれは、場合により、１級、２級、３級又は４級アミノ基、ヒドロキシル基、チオール基、カルボキシル基、アクリル基、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素から選択されるハロゲン、Ｄ又はＬ配置を有するＣ末端アミノ酸、オリゴペプチド、
【化１８】
2019528309.tif 000108
（式中、
「Ｇ」は、酸素（−Ｏ−）又は硫黄（−Ｓ−）であり、ここで、Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素又はアルキル、直鎖アルキル鎖、分岐アルキル鎖、−（ＣＨ２）ｎ（ここで、ｎは１〜３０である）、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ３（ｐは１〜１０である）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ３（ｐは１〜１０である）又は−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ２（ｐは１〜１０である）であり、ここで、Ｒ５及びＲ６のそれぞれは、場合により、１級、２級、３級又は４級アミノ基、ヒドロキシル基、チオール基、カルボキシル基、アクリル基、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素から選ばれるハロゲン、−ＣＯＲ７、−ＣＯＲ８で置換され、ここで、Ｒ７及びＲ８は、アルキニル、直鎖アルキル鎖、分岐アルキル鎖、−（ＣＨ２）ｎ（ｎは１〜３０である）、アルケニル、アルキニル、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ３（ｐは１〜１０である）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ３（ｐは１〜１０である）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ２（ｐは１〜１０である）、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ７及びＲ８のそれぞれは、場合により、１級、２級、３級又は４級アミノ基、ヒドロキシル基、チオール基、カルボキシル基、アクリル基、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素から選択されるハロゲン、Ｄ又はＬ配置を有するＣ末端アミノ酸、又はオリゴペプチドである）
で置換される］
で表される化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｄ又はＬ配置を有するＣ末端アミノ酸が、リジン、アルギニン、オルニチン、プロリン、ヒスチジン、セリン、スレオニン、チロシン、トリプトファン、フェニルアラニン、システイン、シスチン、イソロイシン、ロイシン、グリシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸若しくはグルタミン酸、又はそれらの任意の組み合わせである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｃ末端オリゴペプチドが、Ｄ又はＬ配置を有する２〜３０個のアミノ酸からなる、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
ここで、Ｃ−末端オリゴペプチドが、ＴＡＴ（スレオニン−アラニン−スレオニン）、コレステロール結合Ｇ３Ｒ６ＴＡＴ（ドデカペプチド）、ＭＰ１９６（ヘキサペプチド、ＲＷＲＷＲＷ−ＮＨ２）、ＰＡＦ−２６（ヘキサペプチド、ＲＫＫＷＦＷ）、マストパラン（ポリビア−ＭＰ１、テトラデカペプチド、ＩＤＷＫＫＬＬＤＡＡＫＱＩＬ）、Ｄ−ＩＫ８（オクタペプチド、ＩＲＩＫＩＲＩＫ）、Ｌ５Ｋ５Ｗ（ウンデカペプチド、ＫＫＬＬＫＷＬＫＫＬＬ−ＮＨ２）、グラミシジン−Ｄ（ペンタデカペプチド、ＶＧＡＬＡＶＶＶＷＬＷＬＷＬＷ）、ＷＲ１２（ドデカペプチド、ＲＷＷＲＷＷＲＲＷＷＲＲ）、プロテグリン（ＰＧ−１、オクタデカペプチド又はＮＨ２−ＲＧＧＲＬＣＹＣＲＲＲＦＣＶＣＶＧＲ−ＣＯＮＨ２））、又はそれらの任意の組み合わせである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
式Ｉｂは、式中、ＸがＮＨであり；ｍ１、Ｒ１、Ｒ２、ｐ、Ｙ、ｍ２、ｍ、Ｘ１が請求項１又は３に定義される通りであり、Ｒ３及びＲ４が、以下：
Ｒ３及びＲ４が、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−であり；
Ｒ３が、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−であり、及びＲ４が、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−（ｎが１〜２０である）であり；
Ｒ３及びＲ４が、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−（ｎが１〜２０である）；
Ｒ３が、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−であり、及びＲ４が、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−Ｍ−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−（ここで、Ｍは、
【化１９】
2019528309.tif 000109
｛式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｙ、ｐ、ｗ、ｍ１及びｍ２は、請求項２の式Ｉａで定義されるのと同じである｝
であり；
Ｒ３が、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−であり、及びＲ４が、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ（ＣＯ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ（ＣＯ）−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−（ｍは１〜２０であり、ｎは１〜２０である）であり；
Ｒ３及びＲ４が、−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ（ＣＯ）−（ｎは１〜２０である）；又は
Ｒ３及びＲ４が、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＯ）−（ｎは１〜２０である）である、
から選択される組み合わせである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘが、Ｏであり；ｍ１、Ｒ１、Ｒ２、ｐ、Ｙ、ｍ２、ｍ、Ｘ１が、請求項１又は３で定義される通りであり；Ｒ３及びＲ４が、以下：
Ｒ３及びＲ４が、−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ（ＣＯ）−（ｎは１〜２０である）；
Ｒ３が、−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ（ＣＯ）−（ｎは１〜２０である）であり、及びＲ４が、［−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ（ＣＯ）−（ＯＣＨ２−ＣＨ２）ｍ−Ｏ（ＣＯ）−ＮＨ−］（ｎが１〜２０であり、ｍが１〜２０である）であり；
Ｒ３及びＲ４が、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＯ）−（ｎは１〜２０である）であり；
Ｒ３及びＲ４が、−ＣＯＯ−であり；又は
Ｒ３が、−ＣＯＯ−であり、及びＲ４が、−ＯＣＯ−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）ｎ−ＣＯ−（ｎは１〜２０である）である
から選択される組み合わせである、式Ｉａで表される請求項３に記載の化合物。
【請求項１４】
前記化合物が、式Ｉ：
【化２０】
2019528309.tif 000110
［式中、
ｎが、２〜１０００であり、
Ｙが、Ｃであり、
Ｘが、ＮＨ又はＯであり、
ｐが、１〜１０であり、
ｗが、１〜１０であり、
ｍ１が、０〜１０であり、
ｍ２が、０〜１０であり、及び
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が、請求項１で定義される通りである］
で表される化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
化合物が、以下：
【化２１】
2019528309.tif 000111
【化２２】
2019528309.tif 000112
【化２３】
2019528309.tif 000113
【化２４】
2019528309.tif 000114
【化２５】
2019528309.tif 000115
【化２６】
2019528309.tif 000116
【化２７】
2019528309.tif 000117
【化２８】
2019528309.tif 000118
【化２９】
2019528309.tif 000119
【化３０】
2019528309.tif 000120
【化３１】
2019528309.tif 000121
【化３２】
2019528309.tif 000122
【化３３】
2019528309.tif 000123
【化３４】
2019528309.tif 000124
から選択される、請求項１に記載の式Ｉで表される化合物。
【請求項１６】
式ＩＩ：
【化３５】
2019528309.tif 000125
［式中、
「Ｇ」は、酸素（−Ｏ−）、硫黄（−Ｓ−）、炭素（−Ｃ−）、アリール、ヘテロアリール基であり；Ｑは、カルボン酸、アクリル酸ビニル、アクリル酸メチル、フッ化物、臭化物、塩化物又はヨウ化物から選択されるハロゲン、アルキル、直鎖アルキル鎖、分岐アルキル鎖、−（ＣＨ２）ｎ（ｎは１〜３０である）、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ３（ｐは１〜１０である）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ３（ｐは１〜１０である）及び−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ２（ｐは１〜１０である）であり、カルボキシル基、アクリル基、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素から選択されるハロゲンで置換され、「Ｇ」は、酸素（−Ｏ−）、硫黄（−Ｓ−）であり、ここで、Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素、アルキル、直鎖アルキル鎖、分岐アルキル鎖、−（ＣＨ２）ｎ（ｎは１〜３０である）、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ３（ｐは１〜１０である）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ３（ｐは１〜１０である）及び−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ２（ｐは１〜１０である）であり、ここで、Ｒ５及びＲ６のそれぞれは、場合により、１級、２級、３級又は４級アミノ基、ヒドロキシル基、チオール基、カルボキシル基、アクリル基、又はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素から選択されるハロゲン、又は−ＣＯＲ７、−ＣＯＲ８で置換され、ここで、Ｒ７及びＲ８は、アルキル、直鎖アルキル鎖、分岐アルキル鎖、−（ＣＨ２）ｎ（ｎは１〜３０である）、アルケニル、アルキニル、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ３（ｐは１〜１０である）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ３（ｐは１〜１０である）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ２（ｐは１〜１０である）、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、Ｒ７及びＲ８のそれぞれは、場合により、１級、２級、３級又は４級アミノ基、ヒドロキシル基、チオール基、カルボキシル基、アクリル基、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素から選択されるハロゲン、Ｄ又はＬ配置を有するＣ末端アミノ酸、又はオリゴペプチドで置換される］
で表される化合物。
【請求項１７】
式ＩＩで表される化合物が、
【化３６】
2019528309.tif 000126
である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１７に定義される式ＩＩをポリアミン、ポリアミン誘導体、又はそれらの組み合わせと反応させるステップを含む、請求項３に定義される式Ｉａの化合物を調製する方法。
【請求項１９】
式Ｉ、Ｉｂ及びＩｃで表される化合物は、モノマー単位の式Ｉａの自己重合；又は式Ｉａとヘキサメチレンジアミン、１，６−ビス（Ｎ３−シアノ−Ｎ１−グアニジノ）ヘキサン、無水コハク酸、エタノールアミン、ＰＥＧ、エタノールアミン又はポリアミンのアクリル酸又はカルボン酸誘導体、ビス（２−アミノエチル）ヘキサン−１，６−ジエチルジカルバメート、グアニジンで官能化された異なるモノマー単位、ビグアニジン、ウレタン、混合グアニジン−ウレタン、尿素、エステル、アミド、カーボネート、カルバメートから選択される化合物（単数又は複数）とのヘテロ重合；あるいはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリメタクリレート、ポリアクリル、ポリアクリル酸（ＰＡＡ）、アルギン酸、キトサン、ＰＬＧＡから選択されるポリマー又はポリマー誘導体、エチレンビニル酢酸、ポリエステル、ポリアミド、ポリカルバメート、ポリカーボネート、ＰＥＧ、ＰＬＡ、ＰＬＡ−ＰＥＧコポリマー、ＰＨＭＢ、ポリグアニジン、ポリビグアニジン、ポリウレタン、ポリビグアニジン−ポリウレタン、ポリウレア、ポリエステル、ポリアミド若しくはポリカーボネート、又はそれらの任意の組み合わせとの共重合又は交差重合によって得られる、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
ポリアミンが、スペルミン、スペルミジン、ノルスペルミジン若しくはプトレシン、又はそれらの任意の組み合わせである、請求項１８又は１９に記載の方法又は化合物。
【請求項２１】
請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物と医薬として許容される賦形剤とを含む組成物。
【請求項２２】
約０．１％〜２０％（ｗ／ｗ）の化合物及び約８０％〜９９．９％（ｗ／ｗ）の医薬として許容される賦形剤を含む、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
組成物が、約０．１％〜５％（ｗ／ｗ）の化合物及び約９５％〜９９．９％（ｗ／ｗ）の医薬として許容される賦形剤を含む、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２４】
前記賦形剤が、薬物送達担体、皮膚軟化剤、保湿剤、乳化剤、安定剤、界面活性剤、油、脂質、ワックス、可溶化剤、レオロジー調整剤、増粘剤、ゲル化剤、防腐剤、酸化防止剤、フィルム形成剤、ｐＨ調整剤若しくは他の従来公知の医薬として許容される賦形剤、又はそれらの賦形剤の任意の組み合わせから選択される、請求項１〜２３のいずれかに記載の組成物。
【請求項２５】
組成物が、クリーム、ゲル、ヒドロゲル、軟膏、ローション、リポソームゲル、微粉化ゲル、粉末、スプレー、溶液、フィルム、液体包帯、パッチ、インプラント上のコーティング材料、表面若しくはマトリックス上のコーティング材料、創傷被覆材、若しくは他の適切な薬物送達ビヒクル、又はそれらの剤形の任意の組み合わせから選択される剤形に製剤化される、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２６】
組成物が、微生物感染症又は疾患を治療し、局所投与、創傷感染時又は手術部位感染時の局所投与、静脈内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、肝大動脈内投与、関節内投与若しくは膵臓十二指腸動脈投与、又はそれらの様式の任意の組み合わせから選択される様式によりそれを必要とする対象に投与される、請求項１に記載の組成物。
【請求項２７】
薬物送達担体が、生体適合性ポリマー、生分解性ポリマー、生体吸収性ポリマー若しくはヒドロゲル形成ポリマー、又はそれらのポリマーの任意の組み合わせであり、ポリマーが、ポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリアクリル酸（ＰＡＡ）、アルギン酸、キトサン、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、エチレンビニル酢酸、ポリエステル、ポリアミド、ポリカルバメート、ポリカーボネート、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ＰＬＡ−ＰＥＧコポリマー、ポリヘキサメチレンビグアニド（ＰＨＭＢ）、デキストラン、デンプン、ポリグアニジン、ポリビグアニジン、ポリウレタン、ポリビグアニジン−ポリウレタン、ポリウレア、ポリエステル、ポリアミド若しくはポリカーボネート、又はそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２８】
それを必要とする対象に、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物又は組成物を投与することを含む、微生物感染症又は疾患を治療する方法。
【請求項２９】
微生物感染症が、細菌感染症、真菌感染症、バイオフィルム関連感染症、又はそれらの任意の組み合わせである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
微生物感染症が、市中感染症、ヘルスケア関連感染症（ＨＣＡＩ）又はそれらの組み合わせであり、市中感染が、表在性皮膚感染、局所創傷感染、火傷感染若しくは糖尿病性足感染、又はそれらの任意の組み合わせから選択され、ヘルスケア関連感染（ＨＣＡＩ）が、手術部位感染（ＳＳＩ）、正中線関連血流感染症（ＣＬＡＢＳＩ）、カテーテル関連尿路感染症（ＣＡＵＴＩ）、人工呼吸器関連肺炎（ＶＡＰ）、医療機器関連感染症若しくは他のヘルスケア関連感染症、又はそれらの任意の組み合わせである、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
手術部位感染症（ＳＳＩ）が、整形外科用装置、冠状動脈ステント、中心静脈及び尿道カテーテル、心臓弁、血管移植片、中枢神経系インプラント、人工内耳又は歯科インプラント、又はそれらの任意の組み合わせから選択されるインプラントによって引き起こされるインプラント関連感染症である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
微生物感染症が、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ属種、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ属種、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ属種、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ属種、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ属種、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ属種、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ属種、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ属種、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ属種、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ属種及びＢａｃｉｌｌｕｓ属種、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ属種、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属種、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ属種、Ｃａｎｄｉｄａ属種、Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ属種、若しくはＴｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ属種、又はそれらの任意の組み合わせから選択される微生物によって引き起こされる、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
微生物感染症が、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ、Ｅ．ａｅｒｏｇｅｎｅｓ、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｅ．ｃｏｌｉ、Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ、Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｐ．ａｃｎｅｓ、及びＢａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ、Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｃ．ｓｅｐｔｉｃｕｍ、Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｍ．ｆｕｒｆｕｒ若しくはＴ．ｒｕｂｒｕｍ又はそれらの任意の組み合わせ；ならびにＳ．ａｕｒｅｕｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ属種、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ属種、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ属種、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ属種、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ属種、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ属種、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ属種、Ｂａｃｉｌｌｕｓ属種、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ属種、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ属種、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ属種、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｓ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ、Ｃａｎｄｉｄａ属種、Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ属種、若しくはＴｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ属種の薬物耐性微生物菌、又はそれらの薬剤耐性微生物の任意の組み合わせから選択される微生物によって引き起こされ、ここで、薬物耐性Ｓ．ａｕｒｅｕｓが、メチシリン耐性Ｓ．ａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡ）、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ（ＭＲＳＥ）、バンコマイシン耐性Ｓ．ａｕｒｅｕｓ（ＶＲＳＡ）、バンコマイシン耐性Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ（ＶＲＳＥ）又はバンコマイシン中程度耐性Ｓ．ａｕｒｅｕｓ（ＶＩＳＡ）である、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
化合物が、約１マイクログラム／ｍｌ〜５００マイクログラム／ｍｌ、好ましくは１マイクログラム／ｍｌ〜２００マイクログラム／ｍｌの範囲である最小阻害濃度、及び／又は約０．０１ミリグラム／ｍｌ〜２０ミリグラム／ｍｌ、好ましくは約０．０１ミリグラム／ｍｌ〜１０ミリグラム／ｍｌの範囲である最小バイオフィルム破壊濃度（ＭＢＤＣ）を有する、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
１つ以上の追加の抗菌剤を対象に同時投与することをさらに含む、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
化合物が創傷治癒活性を有する、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物又は組成物。
【請求項３７】
医薬の製造における、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物又は組成物の使用。
【請求項３８】
細菌感染症、真菌感染症、バイオフィルム関連感染症、又はそれらの任意の組み合わせから選択される微生物感染症を治療するための、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の化合物又は組成物の使用。
【請求項３９】
化合物ＳＭＰ−０４７、ＳＭＰ−０２０、ＳＭＰ−０３６、ＳＭＰ−０４２、ＳＭＰ−０６７、ＳＭＰ−０６２、ＳＭＰ−０６６、ＳＭＰ−０２３、ＳＭＰ−０４５、ＳＭＰ−０４３及びＳＭＰ−０２６が、好ましくはカンジダ種に対して強力な抗真菌活性を有する、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物、組成物、方法又は使用。
【請求項４０】
化合物ＳＭＰ−００１、ＳＭＰ−００２、ＳＭＰ−００７、ＳＭＰ−０２０、ＳＭＰ−０４３、ＳＭＰ−０４５、ＳＭＰ−０２７、ＳＭＰ−０３７、ＳＭＰ−０３４、ＳＭＰ−０３６、ＳＭＰ−０４２、ＳＭＰ−０４７、ＳＭＰ−０５１、ＳＭＰ−０３０及びＳＭＰ−１２６が、バイオフィルム破壊活性、好ましくはグラム陽性、グラム陰性病原体又はそれらの組み合わせによって形成されたバイオフィルムに対するバイオフィルム破壊活性を有する、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物、組成物、方法又は使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、ポリマー及び医薬品／抗微生物薬の分野にある。本開示は、限定されないが、手術部位感染を含む、ＳＮＡＰ（合成新規抗微生物ポリマー）技術に基づく化合物、及び微生物感染を管理する方法を提供する。ＳＮＡＰ技術に基づく本化合物は、微生物感染症を標的とするための予防／予防として又は治療戦略として使用される。
【背景技術】
【０００２】
創傷は、組織損傷及び外傷を引き起こす外皮又は粘膜のあらゆる物理的破壊である。創傷は感染症にかかる可能性があり、創傷及び／又は感染源に基づいて、「市中感染」又は「医療関連」として分類することができる。地域感染性創傷感染症は、職業上の曝露（建設現場での傷害や火傷、軍事活動関連の傷害）やレクリエーション活動（温泉、ウォーターパーク、地域社会のプール）に起因する怪我に先行することが多い。
【０００３】
ヘルスケア関連感染症、特に手術部位感染症（ＳＳＩ）は、侵襲的外科手術によって創傷に生じる感染症であり、長期にわたる創傷治癒、膿瘍形成、そして重篤な場合には敗血症をもたらす。ＳＳＩは、全てのヘルスケア関連感染症の約２０％を占める最も一般的な種類の急性又は慢性創傷感染症の１つである（ｄｅ  Ｌｉｓｓｏｖｏｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ  Ｊ  Ｉｎｆｅｃｔ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ２００９；３７：３８７−９７）。これらの感染症は、表在性若しくは深部切開性感染症、又は臓器若しくは体腔を含む感染症であり得る。ＳＳＩは、一般に、外科手術の３０日以内に起こるが、１年以内に起こり得る（医療機器関連手術の場合）。
【０００４】
ＳＳＩは、皮膚科、眼科、中耳炎、皮下組織及び乳房を含む様々な外科的処置；整形外科：心血管；神経学的；結腸直腸；胃腸及び産科、婦人科及び歯科から生じ得る。手術に使用される医療機器も細菌や真菌感染症に非常に感受性である。使用される最も一般的な装置又はインプラントは、整形外科用プロテーゼ、骨折固定装置、冠状動脈ステント、中心静脈及び尿道カテーテル、心臓弁、血管移植片、中枢神経系インプラント、人工内耳及び歯科インプラントである。外科的処置を超えた皮膚創傷感染はまた、蜂巣炎、虫刺され、切り傷及び虫刺され、火傷、糖尿病性足部潰瘍、壊疽、及び軍事集団における感染創傷からも起こり得る。
【０００５】
ほとんどのＳＳＩでは、病原体の原因は患者の皮膚、粘膜、又は内臓の内因性の細菌叢である。ＳＳＩにはさまざまな病原体（グラム陽性菌とグラム陰性菌の両方）が関与している。最も一般的なものは、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（〜３０％）、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ（コアグラーゼ陰性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ（〜１４％）、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ（〜１１％）、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ（〜５％）、Ｅ．ｃｏｌｉ（〜９％）、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ（〜４％）、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ、及びＢａｃｉｌｌｕｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓである。ＳＳＩは、酵母種、特にＣａｎｄｉｄａ  ｓｐｐ（〜２％）にも関連している。創傷に存在する微生物の大部分は好気性であるが、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｓ  ｓｐｐ．、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐ．、及びＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｓｐ．のような嫌気性生物もより深い組織で検出される（Ｐｅｒｃｉｖａｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｗｏｕｎｄ  Ｒｅｐ  Ｒｅｇ  ２０１２；２０：６４７−５７）。いくつかのケースでは、ＳＳＩは、異常な病原体、例えば、Ｒｈｉｚｏｐｕｓ  ｏｒｙｚａｅ、Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ  ｂｒｏｎｃｈｉａｌｉｓ、Ｎｏｃａｒｄｉａ  ｆａｒｃｉｎｉｃａ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｄｕｍｏｆｆｉｉ、及びＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｍｕｌｔｉｖｏｒａｎｓによって引き起こされている。これらの稀な発生は、汚染された粘着ドレッシング及び包帯、水道水、あるいは汚染された消毒剤溶液、さらには外科手術職員にまで遡る。
【０００６】
ＳＳＩは、多くの場合、集中治療室に入院する患者が通常再入院し、重大な患者の罹患率、入院期間の増加及び治療費のかなりの増加をもたらすさらなる合併症のリスクが高いという点で、重大な臨床的負担を表す。ＳＳＩは、３番目に頻繁に報告されている院内感染症であり、入院患者では１４〜１６％がこのような感染であり、外科患者では３８％を占めている（Ｍａｎｇｒａｍ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９  Ｉｎｆｅｃｔ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｈｏｓｐ  Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ  ２０：２４７〜２７８）。
【０００７】
ＳＳＩの臨床転帰を成功させるには、迅速で適切かつ効果的な介入とともに早期認識が不可欠である。ＳＳＩの管理に一般的に推奨されている３つの方法は、計画された手術手順に特有の病原体をカバーする抗菌剤の使用（手術前戦略）、皮膚切開前の殺菌組織レベルを確立するための抗生物質の投与（手術前戦略）、処置が完了した後、指定された期間抗菌薬の継続投与（術後戦略）である。ＳＳＩ管理は、感染部位、感染の重症度及び創傷の病因に依存する。
【０００８】
創傷管理のために、ＣｈｌｏｒａｌＰｒｅｐ（登録商標）［２％クロルヘキシジンジグルコネート（ＣＨＧ）］、ＤｕｒａＰｒｅｐ（商標）［ヨウ素ポバクリレックス、（ヨウ素ベース共重合体）、０．７％有効ヨウ素］、Ｐｒｏｎｔｏｓａｎゲル（０．１％ＰＨＭＢ）、シルバダジン（１％銀スルファジアジンクリーム）、トリクロサンのような異なる局所消毒薬の賢明な予防的使用が、術前及び術後の両方の段階で使用される。防腐剤は、主に感染した外科的及び／又は非外科的な開放性の急性及び慢性創傷の治療に使用される。重症感染症又は全身感染症の場合、消毒薬は、一般に抗生物質と組み合わせて処方される。手術における予防的抗生物質の使用は、ＳＳＩの管理において一般的である。現在、整形外科感染症及びインプラント関連骨感染症において、バンコマイシン、ゲンタマイシン、トブラマイシンなどを含有する抗生物質負荷骨セメントを使用する局所抗生物質療法が広く使用されている。
【０００９】
術前及び術後の多くの皮膚製剤中の滅菌方法、手術手技及び抗菌薬予防の改善によるＳＳＩ率の減少（ＣＤＣ進捗報告書、２０１６年によると２０１４年で１７％の減少）に向けた介入の進歩にもかかわらず２番目に慢性的なヘルスケア関連感染症のままである。ＳＳＩの治療失敗をもたらすいくつかの課題がある。創傷管理の場合、広く使用されている防腐剤は、安全性プロファイル、皮膚の変色効果、耐性株に対する効力の低下、血清の存在下での不活性化、含浸包帯からの浸出及びバイオフィルムに対する限定された活性の点で欠点がある。従来の抗生物質の使用はまた、多剤耐性生物、例えば、メチシリン耐性Ｓ．ａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡ）、バンコマイシン耐性Ｓ．ａｕｒｅｕｓ（ＶＲＳＡ）、バンコマイシン耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ（ＶＲＥ）、薬物耐性Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐ．、ならびに多剤耐性グラム陰性病原体、例えば、カルバペネム耐性Klebsiella、多剤耐性Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ及びＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ、薬剤耐性Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｓｐ．、拡張スペクトルβラクタマーゼ産生Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ、及び薬剤耐性真菌種、例えば、Ｃａｎｄｉｄａ  ｓｐ．の出現に起因して治療失敗をもたらし、現在の抗生物質レジメンによる治療失敗に至る。さらに、創傷はしばしば、複数の薬剤耐性生物に感染しており、創傷フローラにおけるそのような多様性は大きな治療上の課題を提示し、臨床的有効性を達成するために広いスペクトルの抗菌活性を有する代替剤の開発を要求する。
【００１０】
治療の失敗の別の主な原因は、特に異物（例えば、インプラント又は縫合糸）の存在下での手術部位における「バイオフィルム」関連感染症の罹患率である。バイオフィルムは、軍関係者によって契約されたもののように、非外科的深部創傷における感染症にも関連して見出される。バイオフィルムは、不十分な薬物浸透及び骨を通る分布を含む主要な治療障壁として作用する。そのようなバイオフィルムの存在は、治癒過程を遅らせ、感染部位で最適濃度の活性剤を利用できないために抗微生物剤耐性を引き起こす。したがって、構造の奥深くに存在する細菌又は真菌は、問題がないままである。現在の報告は、クオラムセンシングクエンチャーと共に、物理的に活性な抗癒着性表面、様々な殺菌材料及び分子を含むコーティングの使用を示唆している。しかし、これまでのところ効果的なバイオフィルム根絶のための効率的な治療法は確認されていない。
【００１１】
さらに、創傷部位における感染の持続的存在は、炎症経路の活性化をもたらす宿主免疫応答を継続的に刺激する。それ故、感染の根絶は、外科的であろうと非外科的であろうと、創傷の部位で効果的な治癒過程が惹起されるために重要である。しかしながら、感染を効果的に除去する活性剤は、しばしば宿主細胞に対する毒性の副作用のために治癒反応も損なう。
【００１２】
この背景は、微生物感染又はそれから生じる関連する疾患／合併症を予防するための、抗菌及び強力なバイオフィルム抑制作用を有する安全で効果的で安定な広域活性剤を製造するための費用効果の高い技術の開発を必要とする。抗菌剤が、最終的に創傷治癒をもたらすであろう成長及び組織再生の生物学的プロセスを妨げるべきではないことが前提条件である。これにより、感染の発生率、入院期間の短縮、医療の質の向上、そして最終的には経済的負担の軽減が実現する。
【００１３】
しかしながら、所望の有効性を有すると同時にヒト細胞に対する毒性を欠くポリマーを開発することはそれほど容易な目標ではない。ポリマーの溶血特性を最小限に抑えることは、カテーテル、縫合糸、留置構造物、補綴物などの生物医学的装置におけるそれらの潜在的な使用のために不可欠となる。体循環へのポリマーのいかなる放出も直接赤血球（ＲＢＣ）をポリマーにさらす。したがって、ポリマーと細胞膜のリン脂質残基の構造活性相関を深く理解することを通じて、ポリマーの開発には多くの興味と挑戦がある。
【００１４】
本開示は、限定されないが、手術部位感染を含む、微生物感染の管理における化合物／分子及びそれらの用途を提供することによって、先行技術の前述の課題に取り組もうとするものである。
【発明の概要】
【００１５】
開示の記述
本開示は、式Ｉで表される化合物に関する。
【００１６】
【化１】
2019528309.tif 000003
【００１７】
式中、
ｎは、１〜１０００であり；
ｐは、１〜１０であり；
ｗは、１〜１０であり；
ｍ１は、０〜１０であり；
ｍ２は、０〜１０であり；
Ｘは、−Ｏ−又は−ＮＨ−であり；
ｍは、１〜１０００であり；
Ｘ１は、臭化物、塩化物、ヨウ化物、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、グリコール酸塩、コハク酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシレート、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、ナフチレート、ヒドロキシマレエート、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリルスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、スルファニル酸塩、２−アセトキシ安息香酸塩、フマル酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、シュウ酸塩、イソチオン酸塩、第四級アンモニウム塩、若しくは他の医薬的に許容される塩、又はそれらの任意の組み合わせであり；
Ｚは、炭素又は窒素であり；
Ｙは、−ＣＨ２−、−ＮＨ３−又は官能化アミンであり；
Ｒ１及びＲ２は、独立して、
【００１８】
【化２】
2019528309.tif 000004
【００１９】
水素、アルキル、直鎖アルキル鎖、分岐アルキル鎖、−（ＣＨ２）ｎ（ここで、ｎは１〜３０である）、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ３（ｐは１〜１０である）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ３（ｐは１〜１０である）及び−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ２（ｐは１−１０である）であり、ポリマー又はポリマー誘導体は−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−ＰＶＡ、−ＣＯ−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＰＶＡ（ｎは１〜２０である）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリアクリル酸（ＰＡＡ）、ＰＥＧ、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ＰＥＧ−ＰＬＡコポリマー、アルギン酸、キトサン、ＰＬＧＡ、又はエチレンビニル酢酸；−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−ＰＶＡ、−ＣＯ−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＰＶＡ（ｎは１〜２０である）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリアクリル酸（ＰＡＡ）、ＰＥＧ、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ＰＥＧ−ＰＬＡコポリマー、アルギン酸、キトサン、ＰＬＧＡ、又はエチレンビニル酢酸のアクリル酸誘導体；−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−ＰＶＡ、−ＣＯ−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＰＶＡ（ｎは１〜２０である）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリアクリル酸（ＰＡＡ）、アルギン酸、キトサン、ＰＥＧ、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ＰＥＧ−ＰＬＡコポリマー、ＰＬＧＡ、又はエチレンビニル酢酸のカルボン酸誘導体；ポリエステル、ポリアミド、ポリカルバメート、ポリカーボネート、アルキル結合ハイブリッド足場、架橋ポリマー足場、ポリビグアニジン、ポリウレタン、ポリビグアニジン−ポリウレタンポリウレタン、ポリウレア、ポリエステル、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリカルバメート、ポリメタクリレート、ポリビニル、又はそのＲ１とＲ２の任意の組み合わせ、ここで、Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、場合により、１級、２級、３級、４級アミノ基、ヒドロキシル基、チオール基、アクリル基；フッ素、塩素、臭素又はヨウ素から選択されるハロゲン、−ＣＯＲ８（ここで、Ｒ８は、アルキル、アルケニル、モノエン、ポリエン、末端置換アルキル、直鎖アルキル鎖、分岐アルキル鎖、−（ＣＨ２）ｎ（ここで、ｎは１〜３０である）、アルケニル、アルキニル、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ３（ｐは１〜１０である）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ３（ｐは１〜１０である）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ２（ｐは１〜１０である）で置換され、ここで、Ｒ８のそれぞれは、場合により、１級、２級、３級又は４級アミノ基、ヒドロキシル基、チオール基、カルボキシル基、アクリル基、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素から選択されるハロゲン、Ｄ又はＬ配置を有するＣ末端アミノ酸、オリゴペプチド、又はそれらの任意の組み合わせ
で置換され、ここで、Ｒ１は、場合により存在し、
ここで、
【００２０】
【化３】
2019528309.tif 000005
【００２１】
において、「Ｇ」は、酸素（−Ｏ−）又は硫黄（−Ｓ−）であり、Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素、アルキル、直鎖アルキル鎖、分岐アルキル鎖、−（ＣＨ２）ｎ（ここで、ｎは１〜３０である）、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ３（ｐは１〜１０である）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ３（ｐは１〜１０である）又は−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ２（ｐは１〜１０である）から選択され、ここで、Ｒ５及びＲ６のそれぞれは、場合により、１級、２級、３級又は４級アミノ基、ヒドロキシル基、チオール基、カルボキシル基、アクリル基、又はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素から選択されるハロゲン、又はそれらの任意の組み合わせで置換され、
ここで、−ＣＯＲ７及び−ＣＯＲ８において、Ｒ７及びＲ８は独立して、アルキル、直鎖アルキル鎖、分岐アルキル鎖、−（ＣＨ２）ｎ（ｎは１〜３０である）、アルケニル、アルキニル、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ３（ｐは１〜１０である）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ３（ｐは１〜１０である）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ２（ｐは１〜１０である）、アリール又はヘテロアリールから選択され、ここで、Ｒ７及びＲ８のそれぞれは、場合により、１級、２級、３級又は４級アミノ基、ヒドロキシル基、チオール基、カルボキシル基、アクリル基、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素から選択されるハロゲン、Ｄ又はＬ配置を有するＣ末端アミノ酸、又はオリゴペプチド、又はそれらの任意の組み合わせで置換され、
【００２２】
Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、アルキル、直鎖アルキル鎖、分岐アルキル鎖、−（ＣＨ２）ｎ（ｎは１〜３０である）、アルケニル、アルキニル、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ３（ｐは１〜１０である）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ３（ｐは１〜１０である）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ２（ｐは１〜１０である）、アリール又はヘテロアリール基であり、ここで、Ｒ３及びＲ４のそれぞれは、場合により、１級、２級、３級また４四級アミノ基、ヒドロキシル基、チオール基、カルボキシル基、アクリル基、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素から選択されるハロゲン、−ＣＯＲ８で置換され、ここで、Ｒ８は、アルキル、アルケニル、モノエン、ポリエン、末端置換アルキル、直鎖アルキル鎖、分岐アルキル鎖、−（ＣＨ２）ｎ（ｎは１〜３０である）、アルケニル、アルキニル、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ３（ｐは１〜１０である）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ３（ｐは１〜１０である）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ２（ｐは１〜１０である）から選択され、Ｒ８のそれぞれは、場合により、１級、２級、３級又は４級アミノ基、ヒドロキシル基、チオール基、カルボキシル基、アクリル基、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素から選択されるハロゲン、Ｄ又はＬ立体配置を有するＣ末端アミノ酸、オリゴペプチド、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−ＰＶＡ、−ＣＯ−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＰＶＡ（ｎは１〜２０である）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリアクリル酸（ＰＡＡ）、アルギン酸、キトサン、ＰＬＧＡ、エチレンビニル酢酸、ポリメタクリレート、ポリビニルのポリマー又はポリマー誘導体、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−ＰＶＡ、−ＣＯ−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＰＶＡ（ｎは１〜２０である）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリアクリル酸（ＰＡＡ）、アルギン酸、キトサン、ＰＥＧ、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ＰＥＧ−ＰＬＡコポリマー、ＰＬＧＡ又はエチレンビニル酢酸のアクリル酸誘導体；−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−ＰＶＡ、−ＣＯ−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＰＶＡ（ｎは１〜２０である）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリアクリル酸（ＰＡＡ）、アルギン酸、キトサン、ＰＥＧ、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ＰＥＧ−ＰＬＡコポリマー、ＰＬＧＡ又はエチレンビニル酢酸のカルボン酸誘導体；ポリエステル、ポリアミド、ポリカルバメート、ポリカーボネート、アルキル連結ハイブリッド足場、架橋ポリマー足場、ポリビグアニジン、ポリウレタン、混合したポリビグアニジン−ポリウレタン、ポリウレア、ポリエステル、ポリアミド、ポリカーボネート若しくはポリカルバメート又は任意のそれらの組み合わせ；−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−（ｎは１〜２０である）、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−Ｍ−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−であり、ここで、Ｍは、
【００２３】
【化４】
2019528309.tif 000006
【００２４】
であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ、ｐ、ｗ、ｍ１及びｍ２は、上記で定義される通りであり、Ｒ１は場合により、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ（ＣＯ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ（ＣＯ）−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ（ｍは１〜２０であり、ｎは１〜２０である）、−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ（ＣＯ）−（ｎは１〜２０である）、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＯ）−（ｎは１〜２０である）、−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ（ＣＯ）−（ｎは１〜２０である）、［−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ（ＣＯ）−（ＯＣＨ２−ＣＨ２）ｍ−Ｏ（ＣＯ）−ＮＨ−］（ｍは１〜２０であり、ｎは１〜２０である）、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＯ）−（ｎは１〜２０である、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）ｎ−ＣＯ−（ｎは１〜２０である）、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ（ＣＯ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ（ＣＯ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−（ｍは１〜２０であり、ｎは１〜２０である）である。
【００２５】
式ＩＩで表される化合物に関する。
【００２６】
【化５】
2019528309.tif 000007
【００２７】
式中、
「Ｇ」は、酸素（−Ｏ−）、硫黄（−Ｓ−）、炭素（−Ｃ−）、アリール、ヘテロアリール基であり、
Ｑは、カルボン酸、アクリル酸ビニル、アクリル酸メチル、フッ化物、臭化物、塩化物又はヨウ化物から選択されるハロゲン、アルキル、直鎖アルキル鎖、分岐アルキル鎖、−（ＣＨ２）ｎ（ｎは１〜３０である）、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ３（ｐは１〜１０である）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ３（ｐは１〜１０である）及び−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ２（ｐは１〜１０である）であり、カルボキシル基、アクリル基、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素から選択されるハロゲンで置換され、
「Ｇ」は、酸素（−Ｏ−）、硫黄（−Ｓ−）であり、ここで、Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素、アルキル、直鎖アルキル鎖、分岐アルキル鎖、−（ＣＨ２）ｎ（ｎは１〜３０である）、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ３（ｐは１〜１０である）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ３（ｐは１〜１０である）及び−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ２（ｐは１〜１０である）であり、ここで、Ｒ５及びＲ６のそれぞれは、場合により、１級、２級、３級又は４級アミノ基、ヒドロキシル基、チオール基、カルボキシル基、アクリル基、又はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素から選択されるハロゲン、又は−ＣＯＲ７、−ＣＯＲ８で置換され、ここで、Ｒ７及びＲ８は、アルキル、直鎖アルキル鎖、分岐アルキル鎖、−（ＣＨ２）ｎ（ｎは１〜３０である）、アルケニル、アルキニル、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ３（ｐは１〜１０である）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ３（ｐは１〜１０である）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ２（ｐは１〜１０である）、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、Ｒ７及びＲ８のそれぞれは、場合により、１級、２級、３級又は４級アミノ基、ヒドロキシル基、チオール基、カルボキシル基、アクリル基、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素から選択されるハロゲン、Ｄ又はＬ配置を有するＣ末端アミノ酸、又はオリゴペプチドで置換される。
【００２８】
本発明は、薬学的に許容される賦形剤と共に上記で定義された化合物を含む組成物；それを必要とする対象に、上記で定義された化合物又は組成物を投与することを含む、微生物感染又は疾患を治療する方法；医薬の製造における上記に定義された化合物又は組成物の使用；細菌感染症、真菌感染症、バイオフィルム関連感染症、又はそれらの任意の組み合わせから選択される微生物感染症を治療するための、上記で定義されたような化合物又は組成物の使用に関する。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】図１は、本開示の化合物を含むＳＮＡＰ技術の概要を前記化合物の様々な適用様式と共に示す。
【図２】図２は、代表的な創傷治癒試験として化合物の効果を試験するためのスクラッチアッセイにおけるＮＩＨ−３Ｔ３細胞の明視野顕微鏡写真を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
本開示は、式Ｉで表される化合物に関する。
【００３１】
【化６】
2019528309.tif 000008
【００３２】
式中、
ｎは、１〜１０００であり；
ｐは、１〜１０であり；
ｗは、１〜１０であり；
ｍ１は、０〜１０であり；
ｍ２は、０〜１０であり；
Ｘは、−Ｏ−又は−ＮＨ−であり；
ｍは、１〜１０００であり；
Ｘ１は、臭化物、塩化物、ヨウ化物、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、グリコール酸塩、コハク酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシレート、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、ナフチレート、ヒドロキシマレエート、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリルスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、スルファニル酸塩、２−アセトキシ安息香酸塩、フマル酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、シュウ酸塩、イソチオン酸塩、第四級アンモニウム塩、若しくは他の医薬的に許容される塩、又はそれらの任意の組み合わせであり；
Ｚは、炭素又は窒素であり；
Ｙは、−ＣＨ２−、−ＮＨ３−又は官能化アミンであり；
Ｒ１及びＲ２は、独立して、
【００３３】
【化７】
2019528309.tif 000009
【００３４】
水素、アルキル、直鎖アルキル鎖、分岐アルキル鎖、−（ＣＨ２）ｎ（ここで、ｎは１〜３０である）、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ３（ｐは１〜１０である）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ３（ｐは１〜１０である）及び−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ２（ｐは１−１０である）であり、ポリマー又はポリマー誘導体は−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−ＰＶＡ、−ＣＯ−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＰＶＡ（ｎは１〜２０である）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリアクリル酸（ＰＡＡ）、ＰＥＧ、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ＰＥＧ−ＰＬＡコポリマー、アルギン酸、キトサン、ＰＬＧＡ、又はエチレンビニル酢酸；−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−ＰＶＡ、−ＣＯ−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＰＶＡ（ｎは１〜２０である）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリアクリル酸（ＰＡＡ）、ＰＥＧ、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ＰＥＧ−ＰＬＡコポリマー、アルギン酸、キトサン、ＰＬＧＡ、又はエチレンビニル酢酸のアクリル酸誘導体；−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−ＰＶＡ、−ＣＯ−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＰＶＡ（ｎは１〜２０である）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリアクリル酸（ＰＡＡ）、アルギン酸、キトサン、ＰＥＧ、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ＰＥＧ−ＰＬＡコポリマー、ＰＬＧＡ、又はエチレンビニル酢酸のカルボン酸誘導体；ポリエステル、ポリアミド、ポリカルバメート、ポリカーボネート、アルキル結合ハイブリッド足場、架橋ポリマー足場、ポリビグアニジン、ポリウレタン、ポリビグアニジン−ポリウレタンポリウレタン、ポリウレア、ポリエステル、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリカルバメート、ポリメタクリレート、ポリビニル、又はそのＲ１とＲ２の任意の組み合わせ、ここで、Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、場合により、１級、２級、３級、４級アミノ基、ヒドロキシル基、チオール基、アクリル基；フッ素、塩素、臭素又はヨウ素から選択されるハロゲン、−ＣＯＲ８（ここで、Ｒ８は、アルキル、アルケニル、モノエン、ポリエン、末端置換アルキル、直鎖アルキル鎖、分岐アルキル鎖、−（ＣＨ２）ｎ（ここで、ｎは１〜３０である）、アルケニル、アルキニル、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ３（ｐは１〜１０である）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ３（ｐは１〜１０である）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ２（ｐは１〜１０である）で置換され、ここで、Ｒ８のそれぞれは、場合により、１級、２級、３級又は４級アミノ基、ヒドロキシル基、チオール基、カルボキシル基、アクリル基、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素から選択されるハロゲン、Ｄ又はＬ配置を有するＣ末端アミノ酸、オリゴペプチド、又はそれらの任意の組み合わせ
で置換され、ここで、Ｒ１は場合により存在し、
ここで、
【００３５】
【化８】
2019528309.tif 000010
【００３６】
において、「Ｇ」は、酸素（−Ｏ−）又は硫黄（−Ｓ−）であり、Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素、アルキル、直鎖アルキル鎖、分岐アルキル鎖、−（ＣＨ２）ｎ（ここで、ｎは１〜３０である）、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ３（ｐは１〜１０である）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ３（ｐは１〜１０である）又は−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ２（ｐは１〜１０である）から選択され、ここで、Ｒ５及びＲ６のそれぞれは、場合により、１級、２級、３級又は４級アミノ基、ヒドロキシル基、チオール基、カルボキシル基、アクリル基、又はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素から選択されるハロゲン、又はそれらの任意の組み合わせで置換され、
式中、−ＣＯＲ７及び−ＣＯＲ８において、Ｒ７及びＲ８は独立して、アルキル、直鎖アルキル鎖、分岐アルキル鎖、−（ＣＨ２）ｎ（ｎは１〜３０である）、アルケニル、アルキニル、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ３（ｐは１〜１０である）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ３（ｐは１〜１０である）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ２（ｐは１〜１０である）、アリール又はヘテロアリールから選択され、ここで、Ｒ７及びＲ８のそれぞれは、場合により、１級、２級、３級又は４級アミノ基、ヒドロキシル基、チオール基、カルボキシル基、アクリル基、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素から選択されるハロゲン、Ｄ又はＬ配置を有するＣ末端アミノ酸、又はオリゴペプチド、又はそれらの任意の組み合わせで置換され、
【００３７】
Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、アルキル、直鎖アルキル鎖、分岐アルキル鎖、−（ＣＨ２）ｎ（ｎは１〜３０である）、アルケニル、アルキニル、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ３（ｐは１〜１０である）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ３（ｐは１〜１０である）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ２（ｐは１〜１０である）、アリール又はヘテロアリール基であり、ここで、Ｒ３及びＲ４のそれぞれは、場合により、１級、２級、３級また４四級アミノ基、ヒドロキシル基、チオール基、カルボキシル基、アクリル基、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素から選択されるハロゲン、−ＣＯＲ８で置換され、ここで、Ｒ８は、アルキル、アルケニル、モノエン、ポリエン、末端置換アルキル、直鎖アルキル鎖、分岐アルキル鎖、−（ＣＨ２）ｎ（ｎは１〜３０である）、アルケニル、アルキニル、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ３（ｐは１〜１０である）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ３（ｐは１〜１０である）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ２（ｐは１〜１０である）から選択され、Ｒ８のそれぞれは、場合により、１級、２級、３級又は４級アミノ基、ヒドロキシル基、チオール基、カルボキシル基、アクリル基、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素から選択されるハロゲン、Ｄ又はＬ立体配置を有するＣ末端アミノ酸、オリゴペプチド、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−ＰＶＡ、−ＣＯ−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＰＶＡ（ｎは１〜２０である）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリアクリル酸（ＰＡＡ）、アルギン酸、キトサン、ＰＬＧＡ、エチレンビニル酢酸、ポリメタクリレート、ポリビニルのポリマー又はポリマー誘導体、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−ＰＶＡ、−ＣＯ−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＰＶＡ（ｎは１〜２０である）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリアクリル酸（ＰＡＡ）、アルギン酸、キトサン、ＰＥＧ、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ＰＥＧ−ＰＬＡコポリマー、ＰＬＧＡ又はエチレンビニル酢酸のアクリル酸誘導体；−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−ＰＶＡ、−ＣＯ−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＰＶＡ（ｎは１〜２０である）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリアクリル酸（ＰＡＡ）、アルギン酸、キトサン、ＰＥＧ、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ＰＥＧ−ＰＬＡコポリマー、ＰＬＧＡ又はエチレンビニル酢酸のカルボン酸誘導体；ポリエステル、ポリアミド、ポリカルバメート、ポリカーボネート、アルキル連結ハイブリッド足場、架橋ポリマー足場、ポリビグアニジン、ポリウレタン、混合したポリビグアニジン−ポリウレタン、ポリウレア、ポリエステル、ポリアミド、ポリカーボネート若しくはポリカルバメート又は任意のそれらの組み合わせ；−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−（ｎは１〜２０である）、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−Ｍ−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−であり、ここで、Ｍは、
【００３８】
【化９】
2019528309.tif 000011
【００３９】
であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ、ｐ、ｗ、ｍ１及びｍ２は、上記で定義される通りであり、Ｒ１は場合により、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ（ＣＯ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ（ＣＯ）−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ（ｍは１〜２０であり、ｎは１〜２０である）、−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ（ＣＯ）−（ｎは１〜２０である）、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＯ）−（ｎは１〜２０である）、−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ（ＣＯ）−（ｎは１〜２０である）、［−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ（ＣＯ）−（ＯＣＨ２−ＣＨ２）ｍ−Ｏ（ＣＯ）−ＮＨ−］（ｍは１〜２０であり、ｎは１〜２０である）、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＯ）−（ｎは１〜２０である、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）ｎ−ＣＯ−（ｎは１〜２０である）、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ（ＣＯ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ（ＣＯ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−（ｍは１〜２０であり、ｎは１〜２０である）である。
【００４０】
本開示の実施形態において、式Ｉで表される化合物は、以下から選択される。
【００４１】
【化１０】
2019528309.tif 000012
【００４２】
【化１１】
2019528309.tif 000013
【００４３】
【化１２】
2019528309.tif 000014
【００４４】
【化１３】
2019528309.tif 000015
【００４５】
【化１４】
2019528309.tif 000016
【００４６】
【化１５】
2019528309.tif 000017
【００４７】
【化１６】
2019528309.tif 000018
【００４８】
【化１７】
2019528309.tif 000019
【００４９】
本開示の別の実施形態において、化合物は、式Ｉａで表される化合物である。
【化１８】
2019528309.tif 000020
【００５０】
式中、
ｐは、１〜１０であり；
ｗは、１〜１０であり；
ｍ１は、０〜１０であり；
ｍ２は、０〜１０であり；
Ｒ１は、存在せず、
Ｒ２は、独立して、水素、
【００５１】
【化１９】
2019528309.tif 000021
【００５２】
であり、式中、「Ｇ」は、酸素（−Ｏ−）又は硫黄（−Ｓ−）であり、Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素、アルキル、直鎖アルキル鎖、分岐アルキル鎖、−（ＣＨ２）ｎ（ここで、ｎは１〜３０である）、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ３（ｐは１〜１０である）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ３（ｐは１〜１０である）又は−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ２（ｐは１〜１０である）であり、ここで、Ｒ５及びＲ６のそれぞれは、場合により、１級、２級、３級又は４級アミノ基、ヒドロキシル基、チオール基、カルボキシル基、アクリル基、又はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素から選択されるハロゲン、又は−ＣＯＲ７で置換され、ここで、Ｒ７は、アルキル、直鎖アルキル鎖、分岐アルキル鎖、−（ＣＨ２）ｎ（ｎは１〜３０である）、アルケニル、アルキニル、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ３（ｐは１〜１０である）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ３（ｐは１〜１０である）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ２（ｐは１〜１０である）、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、Ｒ７のそれぞれは、場合により、１級、２級、３級又は４級アミノ基、ヒドロキシル基、チオール基、カルボキシル基、アクリル基、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素から選択されるハロゲン、Ｄ又はＬ配置を有するＣ末端アミノ酸、又はオリゴペプチドで置換され、
Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、アルキル、直鎖アルキル鎖、分岐アルキル鎖、−（ＣＨ２）ｎ（ｎは１〜３０である）、アルケニル、アルキニル、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ３（ｐは１〜１０である）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ３（ｐは１〜１０である）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ２（ｐは１〜１０である）、アリール又はヘテロアリール基であり、ここで、Ｒ３及びＲ４のそれぞれは、場合により、１級、２級、３級また４四級アミノ基、ヒドロキシル基、チオール基、カルボキシル基、アクリル基、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素から選択されるハロゲン、−ＣＯＲ８で置換され、ここで、Ｒ８は、アルキル、アルケニル、モノエン、ポリエン、末端置換アルキル、直鎖アルキル鎖、分岐アルキル鎖、−（ＣＨ２）ｎ（ｎは１〜３０である）、アルケニル、アルキニル、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ３（ｐは１〜１０である）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ３（ｐは１〜１０である）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ２（ｐは１〜１０である）から選択され、Ｒ８のそれぞれは、場合により、１級、２級、３級又は４級アミノ基、ヒドロキシル基、チオール基、カルボキシル基、アクリル基、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素から選択されるハロゲン、Ｄ又はＬ立体配置を有するＣ末端アミノ酸、又はオリゴペプチドであり、
Ｙは、−ＣＨ２−、−ＮＨ２−及び官能化アミンであり、ここで、官能化アミンは、−Ｎ（Ｒ２）であり、Ｒ２は、
【００５３】
【化２０】
2019528309.tif 000022
であり、「Ｇ」は、酸素（−Ｏ−）又は硫黄（−Ｓ−）であり；
Ｘは、−ＮＨ−又は−Ｏ−であり；
ｍは、１〜１０００であり；
Ｘ１、Ｒ５及びＲ６は、上記の式Ｉにおいて定義される通りである。
【００５４】
本開示の別の実施形態において、化合物式Ｉは、以下からなる。
ｎは、２〜１０００であり；
Ｚは、ＮＨ又はＣであり；
Ｙは、ＮＨ又はＣＨ２であり；
Ｘは、ＮＨ又はＯであり；
ｐは、１〜１０であり；
ｗは、１〜１０であり；
ｍ１は、０〜１０であり；
ｍ２は、０〜１０であり；
Ｘ１は、上記式において定義される通りであり；
Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、アルキル、直鎖アルキル鎖、分岐アルキル鎖、−（ＣＨ２）ｎ（ｎは１〜３０である）、アルケニル、アルキニル、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ３（ｐは１〜１０である）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ３（ｐは１〜１０である）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ２（ｐは１〜１０である）、アリール又はヘテロアリール基であり、ここで、Ｒ３及びＲ４のそれぞれは、場合により、１級、２級、３級また４四級アミノ基、ヒドロキシル基、チオール基、カルボキシル基、アクリル基、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素から選択されるハロゲン、−ＣＯＲ８で置換され、ここで、Ｒ８は、アルキル、アルケニル、モノエン、ポリエン、末端置換アルキル、直鎖アルキル鎖、分岐アルキル鎖、−（ＣＨ２）ｎ（ｎは１〜３０である）、アルケニル、アルキニル、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ３（ｐは１〜１０である）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ３（ｐは１〜１０である）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ２（ｐは１〜１０である）から選択され、Ｒ８のそれぞれは、場合により、１級、２級、３級又は４級アミノ基、ヒドロキシル基、チオール基、カルボキシル基、アクリル基、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素から選択されるハロゲン、Ｄ又はＬ立体配置を有するＣ末端アミノ酸、又はオリゴペプチドであり；
Ｒ１は、存在せず；
Ｒ２は、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−ＰＶＡ、−ＣＯ−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＰＶＡ（ｎは１〜２０である）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリアクリル酸（ＰＡＡ）、ポリメタクリレート、ポリビニル、アルギン酸、キトサン、ＰＥＧ、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ＰＥＧ−ＰＬＡ共重合体、ＰＬＧＡ、エチレンビニル酢酸であるポリマー又はポリマー誘導体；−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−ＰＶＡ、−ＣＯ−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＰＶＡ（ｎは１〜２０である）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリアクリル酸（ＰＡＡ）、アルギン酸、キトサン、ＰＥＧ、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ＰＥＧ−ＰＬＡ共重合体、ＰＬＧＡ、エチレンビニル酢酸のアクリル誘導体；−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−ＰＶＡ、−ＣＯ−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＰＶＡ（ｎは１〜２０である）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリアクリル酸（ＰＡＡ）、アルギン酸、キトサン、ＰＥＧ、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ＰＥＧ−ＰＬＡ共重合体、ＰＬＧＡ、エチレンビニル酢酸のカルボン酸誘導体；ポリエステル、ポリアミド、ポリカルバメート、ポリカーボネート、アルキル結合ハイブリッド、架橋ポリマー足場、ポリビグアニジン、ポリウレタン、混合ポリビグアニジン−ポリウレタン、ポリウレア、ポリエステル、ポリアミド、ポリカーボネート又はポリカルバメート、又はそれらの任意の組み合わせである。
【００５５】
本開示のさらなる別の実施形態において、上記化合物は、ｎは２〜５００であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ１、ｐ、ｍ２、ｍ、Ｘ１は、式Ｉで定義される通りである化合物である。
【００５６】
本開示のさらなる別の実施形態において、上記化合物は、ｎは２〜２００であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ１、ｐ、ｍ２、ｍ、Ｘ１は、式Ｉで定義される通りである化合物である。
【００５７】
本開示のさらなる別の実施形態において、化合物は、式Ｉで表される化合物の結合ポリマーからなる化合物であって、「ｎ」が２〜１０００である式Ｉで表される化合物が、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリアクリル酸（ＰＡＡ）、ポリメタクリレート、ポリビニル、アルギン酸、キトサン、ＰＬＧＡ、エチレンビニル酢酸のポリマー又はポリマー誘導体；ポリエステル、ポリアミド、ポリカルバメート、ポリカーボネート、ＰＥＧ、ＰＬＡ、ＰＬＡ−ＰＥＧコポリマー、ＰＨＭＢ、ポリグアニジン、ポリビグアニジン、ポリウレタン、ポリビグアニジン−ポリウレタン、ポリウレア、ポリエステル、ポリアミド若しくはポリカーボネート、又はそれらの任意の組み合と結合する。
【００５８】
本開示のさらなる別の実施形態において、化合物は、式Ｉｂで表される化合物である。
【００５９】
【化２１】
2019528309.tif 000023
【００６０】
式中、
ｎは、２〜１０００であり；
ｐは、１〜１０であり；
ｗは、１〜１０であり；
ｍ１は、０〜１０であり；
ｍ２は、０〜１０であり；
Ｒ３及びＲ４は、独立して、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−；−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−（ｎは１〜２０である）；−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−Ｍ−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−であり、ここで、Ｍは、
【００６１】
【化２２】
2019528309.tif 000024
【００６２】
（Ｒ１、Ｒ２、Ｙ、ｐ、ｗ、ｍ１及びｍ２は上記で定義される通りであり、Ｒ１は任意である）
であり：
−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ（ＣＯ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ（ＣＯ）−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−（ｍは１〜２０であい、ｎは１〜２０である）；−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ（ＣＯ）−（ｎは１〜２０である）；−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＯ）−（ｎは１〜２０である）；−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ（ＣＯ）−（ｎは１〜２０である）；［−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ（ＣＯ）−（ＯＣＨ２−ＣＨ２）ｍ−Ｏ（ＣＯ）−ＮＨ−］（ｍは１〜２０であり、ｎは１〜２０である）；−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＯ）−（ｎは１〜２０である）；−ＣＯＯ−；−ＯＣＯ−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）ｎ−ＣＯ−（ｎは１〜２０である）であり；
Ｘは、酸素又は−ＮＨ−であり；
ｍは、１〜１０００であり；
Ｘ１は、上記で定義の通りであり；
Ｙは、−ＮＨ−であり；
ここで、Ｒ１及びＲ２は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、直鎖アルキル鎖、分岐アルキル鎖、−（ＣＨ２）ｎ（ｎは１〜３０である）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ３（ｐは１〜１０である）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ３（ｐは１〜１０である）及び−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ２（ｐは１〜１０である）であり、ここで、Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、場合により、１級、２級、３級、４級アミノ基、ヒドロキシル基、チオール基、アクリル基；フッ素、塩素、臭素又はヨウ素から選択されるハロゲン、−ＣＯＲ８（ここで、Ｒ８は、アルキル、アルケニル（モノエン又はポリエン）又は末端置換アルキル、直鎖アルキル鎖、分岐アルキル鎖、−（ＣＨ２）ｎ（ここで、ｎは１〜３０である）、アルケニル、アルキニル、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ３（ｐは１〜１０である）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ３（ｐは１〜１０である）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ２（ｐは１〜１０である）で置換され、ここで、Ｒ８のそれぞれは、場合により、１級、２級、３級又は４級アミノ基、ヒドロキシル基、チオール基、カルボキシル基、アクリル基、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素から選択されるハロゲン、Ｄ又はＬ配置を有するＣ末端アミノ酸、オリゴペプチド、
【００６３】
【化２３】
2019528309.tif 000025
【００６４】
（式中、
「Ｇ」は、酸素（−Ｏ−）又は硫黄（−Ｓ−）であり、ここで、Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素又はアルキル、直鎖アルキル鎖、分岐アルキル鎖、−（ＣＨ２）ｎ（ここで、ｎは１〜３０である）、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ３（ｐは１〜１０である）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ３（ｐは１〜１０である）又は−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ２（ｐは１〜１０である）であり、ここで、Ｒ５及びＲ６のそれぞれは、場合により、１級、２級、３級又は４級アミノ基、ヒドロキシル基、チオール基、カルボキシル基、アクリル基、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素から選ばれるハロゲン、−ＣＯＲ７、−ＣＯＲ８で置換され、ここで、Ｒ７及びＲ８は、アルキニル、直鎖アルキル鎖、分岐アルキル鎖、−（ＣＨ２）ｎ（ｎは１〜３０である）、アルケニル、アルキニル、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ３（ｐは１〜１０である）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ３（ｐは１〜１０である）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ２（ｐは１〜１０である）、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ７及びＲ８のそれぞれは、場合により、１級、２級、３級又は４級アミノ基、ヒドロキシル基、チオール基、カルボキシル基、アクリル基、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素から選択されるハロゲン、Ｄ又はＬ配置を有するＣ末端アミノ酸、又はオリゴペプチドである）
で置換される。
【００６５】
本開示のさらなる別の実施形態において、上記されるＤ又はＬ配置を有するＣ末端アミノ酸は、リジン、アルギニン、オルニチン、プロリン、ヒスチジン、セリン、スレオニン、チロシン、トリプトファン、フェニルアラニン、システイン、シスチン、イソロイシン、ロイシン、グリシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸若しくはグルタミン酸、又はそれらの任意の組み合わせである。
【００６６】
本開示のさらなる別の実施形態において、上記されるＣ末端オリゴペプチドは、Ｄ又はＬ配置を有する２〜３０個のアミノ酸からなる。
【００６７】
本開示のさらなる別の実施形態において、上記されるＣ−末端オリゴペプチドが、ＴＡＴ（スレオニン−アラニン−スレオニン）、コレステロール結合Ｇ３Ｒ６ＴＡＴ（ドデカペプチド）、ＭＰ１９６（ヘキサペプチド、ＲＷＲＷＲＷ−ＮＨ２）、ＰＡＦ−２６（ヘキサペプチド、ＲＫＫＷＦＷ）、マストパラン（ポリビア−ＭＰ１、テトラデカペプチド、ＩＤＷＫＫＬＬＤＡＡＫＱＩＬ）、Ｄ−ＩＫ８（オクタペプチド、ＩＲＩＫＩＲＩＫ）、Ｌ５Ｋ５Ｗ（ウンデカペプチド、ＫＫＬＬＫＷＬＫＫＬＬ−ＮＨ２）、グラミシジン−Ｄ（ペンタデカペプチド、ＶＧＡＬＡＶＶＶＷＬＷＬＷＬＷ）、ＷＲ１２（ドデカペプチド、ＲＷＷＲＷＷＲＲＷＷＲＲ）、プロテグリン（ＰＧ−１、オクタデカペプチド又はＮＨ２−ＲＧＧＲＬＣＹＣＲＲＲＦＣＶＣＶＧＲ−ＣＯＮＨ２））、又はそれらの任意の組み合わせである。
【００６８】
本開示のさらなる別の実施形態において、上記される式Ｉｂは、式中、ＸがＮＨであり；ｍ１、Ｒ１、Ｒ２、ｐ、Ｙ、ｍ２、ｍ、Ｘ１が式Ｉに定義される通りであり、Ｒ３及びＲ４が、以下：
Ｒ３及びＲ４が、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−であり；
Ｒ３が、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−であり、及びＲ４が、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−（ｎが１〜２０である）であり；
Ｒ３及びＲ４が、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−（ｎが１〜２０である）；
Ｒ３が、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−であり、及びＲ４が、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−Ｍ−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−（ここで、Ｍは、
【００６９】
【化２４】
2019528309.tif 000026
【００７０】
｛式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｙ、ｐ、ｗ、ｍ１及びｍ２は、上記式Ｉａで定義されるのと同じである｝
であり；
Ｒ３が、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−であり、及びＲ４が、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ（ＣＯ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ（ＣＯ）−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−（ｍは１〜２０であり、ｎは１〜２０である）であり；
Ｒ３及びＲ４が、−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ（ＣＯ）−（ｎは１〜２０である）；又は
Ｒ３及びＲ４が、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＯ）−（ｎは１〜２０である）である、
から選択される組み合わせである。
【００７１】
本開示のさらなる別の実施形態において、式Ｉａは、式中、Ｘが、Ｏであり；ｍ１、Ｒ１、Ｒ２、ｐ、Ｙ、ｍ２、ｍ、Ｘ１が、上記で定義される通りであり；Ｒ３及びＲ４が、以下：
Ｒ３及びＲ４が、−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ（ＣＯ）−（ｎは１〜２０である）；
Ｒ３が、−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ（ＣＯ）−（ｎは１〜２０である）であり、及びＲ４が、［−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ（ＣＯ）−（ＯＣＨ２−ＣＨ２）ｍ−Ｏ（ＣＯ）−ＮＨ−］（ｎが１〜２０であり、ｍが１〜２０である）であり；
Ｒ３及びＲ４が、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＯ）−（ｎは１〜２０である）であり；
Ｒ３及びＲ４が、−ＣＯＯ−であり；又は
Ｒ３が、−ＣＯＯ−であり、及びＲ４が、−ＯＣＯ−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）ｎ−ＣＯ−（ｎは１〜２０である）である
から選択される組み合わせである化合物である。
【００７２】
本開示のさらなる別の実施形態において、化合物は、式Ｉｃで表される化合物である。
【００７３】
【化２５】
2019528309.tif 000027
【００７４】
式中、
ｎが、２〜１０００であり、
Ｙが、Ｃであり、
Ｘが、ＮＨ又はＯであり、
ｐが、１〜１０であり、
ｗが、１〜１０であり、
ｍ１が、０〜１０であり、
ｍ２が、０〜１０であり、及び
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が、式Ｉで定義される通りである。
【００７５】
本開示のさらなる別の実施形態において、式Ｉで表される化合物は、以下から選択される。
【００７６】
【化２６】
2019528309.tif 000028
【００７７】
【化２７】
2019528309.tif 000029
【００７８】
【化２８】
2019528309.tif 000030
【００７９】
【化２９】
2019528309.tif 000031
【００８０】
【化３０】
2019528309.tif 000032
【００８１】
【化３１】
2019528309.tif 000033
【００８２】
【化３２】
2019528309.tif 000034
【００８３】
【化３３】
2019528309.tif 000035
【００８４】
【化３４】
2019528309.tif 000036
【００８５】
【化３５】
2019528309.tif 000037
【００８６】
【化３６】
2019528309.tif 000038
【００８７】
【化３７】
2019528309.tif 000039
【００８８】
【化３８】
2019528309.tif 000040
【００８９】
【化３９】
2019528309.tif 000041
【００９０】
本開示は、式ＩＩで表される化合物をさらに提供する。
【００９１】
【化４０】
2019528309.tif 000042
【００９２】
「Ｇ」は、酸素（−Ｏ−）、硫黄（−Ｓ−）、炭素（−Ｃ−）、アリール、ヘテロアリール基であり；Ｑは、カルボン酸、アクリル酸ビニル、アクリル酸メチル、フッ化物、臭化物、塩化物又はヨウ化物から選択されるハロゲン、アルキル、直鎖アルキル鎖、分岐アルキル鎖、−（ＣＨ２）ｎ（ｎは１〜３０である）、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ３（ｐは１〜１０である）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ３（ｐは１〜１０である）及び−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ２（ｐは１〜１０である）であり、カルボキシル基、アクリル基、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素から選択されるハロゲンで置換され、「Ｇ」は、酸素（−Ｏ−）、硫黄（−Ｓ−）であり、ここで、Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素、アルキル、直鎖アルキル鎖、分岐アルキル鎖、−（ＣＨ２）ｎ（ｎは１〜３０である）、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ３（ｐは１〜１０である）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ３（ｐは１〜１０である）及び−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ２（ｐは１〜１０である）であり、ここで、Ｒ５及びＲ６のそれぞれは、場合により、１級、２級、３級又は４級アミノ基、ヒドロキシル基、チオール基、カルボキシル基、アクリル基、又はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素から選択されるハロゲン、又は−ＣＯＲ７、−ＣＯＲ８で置換され、ここで、Ｒ７及びＲ８は、アルキル、直鎖アルキル鎖、分岐アルキル鎖、−（ＣＨ２）ｎ（ｎは１〜３０である）、アルケニル、アルキニル、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ３（ｐは１〜１０である）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ３（ｐは１〜１０である）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ２（ｐは１〜１０である）、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、Ｒ７及びＲ８のそれぞれは、場合により、１級、２級、３級又は４級アミノ基、ヒドロキシル基、チオール基、カルボキシル基、アクリル基、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素から選択されるハロゲン、Ｄ又はＬ配置を有するＣ末端アミノ酸、又はオリゴペプチドで置換される。
【００９３】
本開示の実施形態において、式ＩＩで表される化合物は、以下である。
【００９４】
【化４１】
2019528309.tif 000043
【００９５】
本開示の別の実施形態において、上記で定義される式Ｉａで表される化合物を調製する方法が提供され、ここで、上記方法は、上記で定義される式ＩＩをポリアミン、ポリアミン誘導体、又はそれらの組み合わせと反応させるステップを含む。
【００９６】
本開示のさらに別の実施形態において、上記で定義される式Ｉ、Ｉｂ及びＩｃで表される化合物は、モノマー単位の式Ｉａの自己重合；又は式Ｉａとヘキサメチレンジアミン、１，６−ビス（Ｎ３−シアノ−Ｎ１−グアニジノ）ヘキサン、無水コハク酸、エタノールアミン、ＰＥＧ、エタノールアミン又はポリアミンのアクリル酸又はカルボン酸誘導体、ビス（２−アミノエチル）ヘキサン−１，６−ジエチルジカルバメート、グアニジンで官能化された異なるモノマー単位、ビグアニジン、ウレタン、混合グアニジン−ウレタン、尿素、エステル、アミド、カーボネート、カルバメートから選択される化合物（単数又は複数）とのヘテロ重合；あるいはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリメタクリレート、ポリアクリル、ポリアクリル酸（ＰＡＡ）、アルギン酸、キトサン、ＰＬＧＡから選択されるポリマー又はポリマー誘導体、エチレンビニル酢酸、ポリエステル、ポリアミド、ポリカルバメート、ポリカーボネート、ＰＥＧ、ＰＬＡ、ＰＬＡ−ＰＥＧコポリマー、ＰＨＭＢ、ポリグアニジン、ポリビグアニジン、ポリウレタン、ポリビグアニジン−ポリウレタン、ポリウレア、ポリエステル、ポリアミド若しくはポリカーボネート、又はそれらの任意の組み合わせとの共重合又は交差重合によって得られる。
【００９７】
本開示のさらに別の実施形態において、上記で定義されるポリアミンは、スペルミン、スペルミジン、ノルスペルミジン若しくはプトレシン、又はそれらの任意の組み合わせである。
【００９８】
本開示はさらに、上記で定義される化合物のいずれかと医薬として許容される賦形剤とを含む組成物に関する。
【００９９】
本開示の実施形態において、組成物は、約０．１％〜２０％（ｗ／ｗ）の化合物及び約８０％〜９９．９％（ｗ／ｗ）の医薬として許容される賦形剤を含む。
【０１００】
本開示の別の実施形態において、組成物は、約０．１％〜５％（ｗ／ｗ）の化合物及び約９５％〜９９．９％（ｗ／ｗ）の医薬として許容される賦形剤を含む。
【０１０１】
本開示のさらに別の実施形態において、賦形剤は、薬物送達担体、皮膚軟化剤、保湿剤、乳化剤、安定剤、界面活性剤、油、脂質、ワックス、可溶化剤、レオロジー調整剤、増粘剤、ゲル化剤、防腐剤、酸化防止剤、フィルム形成剤、ｐＨ調整剤若しくは他の従来公知の医薬として許容される賦形剤、又はそれらの賦形剤の任意の組み合わせから選択される。
【０１０２】
本開示のさらに別の実施形態において、組成物は、クリーム、ゲル、ヒドロゲル、軟膏、ローション、リポソームゲル、微粉化ゲル、粉末、スプレー、溶液、フィルム、液体包帯、パッチ、インプラント上のコーティング材料、表面若しくはマトリックス上のコーティング材料、創傷被覆材、若しくは他の適切な薬物送達ビヒクル、又はそれらの剤形の任意の組み合わせから選択される剤形に製剤化される。
【０１０３】
本開示のさらに別の実施形態において、組成物は、微生物感染症又は疾患を治療し、局所投与、創傷感染時又は手術部位感染時の局所投与、静脈内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、肝大動脈内投与、関節内投与若しくは膵臓十二指腸動脈投与、又はそれらの様式の任意の組み合わせから選択される様式によりそれを必要とする対象に投与される。
【０１０４】
本開示のさらに別の実施形態において、薬物送達担体が、生体適合性ポリマー、生分解性ポリマー、生体吸収性ポリマー若しくはヒドロゲル形成ポリマー、又はそれらのポリマーの任意の組み合わせであり、ポリマーが、ポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリアクリル酸（ＰＡＡ）、アルギン酸、キトサン、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、エチレンビニル酢酸、ポリエステル、ポリアミド、ポリカルバメート、ポリカーボネート、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ＰＬＡ−ＰＥＧコポリマー、ポリヘキサメチレンビグアニド（ＰＨＭＢ）、デキストラン、デンプン、ポリグアニジン、ポリビグアニジン、ポリウレタン、ポリビグアニジン−ポリウレタン、ポリウレア、ポリエステル、ポリアミド若しくはポリカーボネート、又はそれらの任意の組み合わせから選択される。
【０１０５】
本開示はまた、それを必要とする対象に、上記で定義される化合物又は組成物を投与することを含む、微生物感染症又は疾患を治療する方法に関する。
【０１０６】
本開示の実施形態において、上記で記載される微生物感染症は、細菌感染症、真菌感染症、バイオフィルム関連感染症、又はそれらの任意の組み合わせである。
【０１０７】
本開示の別の実施形態において、上記で記載される微生物感染症は、市中感染症、ヘルスケア関連感染症（ＨＣＡＩ）又はそれらの組み合わせであり、市中感染が、表在性皮膚感染、局所創傷感染、火傷感染若しくは糖尿病性足感染、又はそれらの任意の組み合わせから選択され、ヘルスケア関連感染（ＨＣＡＩ）が、手術部位感染（ＳＳＩ）、正中線関連血流感染症（ＣＬＡＢＳＩ）、カテーテル関連尿路感染症（ＣＡＵＴＩ）、人工呼吸器関連肺炎（ＶＡＰ）、医療機器関連感染症若しくは他のヘルスケア関連感染症、又はそれらの任意の組み合わせである。
【０１０８】
本開示のさらに別の実施形態において、上記で記載される手術部位感染症（ＳＳＩ）は、整形外科用装置、冠状動脈ステント、中心静脈及び尿道カテーテル、心臓弁、血管移植片、中枢神経系インプラント、人工内耳又は歯科インプラント、又はそれらの任意の組み合わせから選択されるインプラントによって引き起こされるインプラント関連感染症である。
【０１０９】
本開示のさらに別の実施形態において、上記で記載される微生物感染症は、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ属種、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ属種、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ属種、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ属種、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ属種、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ属種、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ属種、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ属種、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ属種、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ属種及びＢａｃｉｌｌｕｓ属種、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ属種、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属種、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ属種、Ｃａｎｄｉｄａ属種、Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ属種、若しくはＴｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ属種、又はそれらの任意の組み合わせから選択される微生物によって引き起こされる。
【０１１０】
本開示のさらに別の実施形態において、上記で記載される微生物感染症は、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ、Ｅ．ａｅｒｏｇｅｎｅｓ、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｅ．ｃｏｌｉ、Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ、Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｐ．ａｃｎｅｓ、及びＢａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ、Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｃ．ｓｅｐｔｉｃｕｍ、Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｍ．ｆｕｒｆｕｒ若しくはＴ．ｒｕｂｒｕｍ又はそれらの任意の組み合わせ；ならびにＳ．ａｕｒｅｕｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ属種、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ属種、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ属種、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ属種、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ属種、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ属種、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ属種、Ｂａｃｉｌｌｕｓ属種、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ属種、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ属種、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ属種、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｓ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ、Ｃａｎｄｉｄａ属種、Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ属種、若しくはＴｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ属種の薬物耐性微生物菌、又はそれらの薬剤耐性微生物の任意の組み合わせから選択される微生物によって引き起こされ、ここで、薬物耐性Ｓ．ａｕｒｅｕｓが、メチシリン耐性Ｓ．ａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡ）、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ（ＭＲＳＥ）、バンコマイシン耐性Ｓ．ａｕｒｅｕｓ（ＶＲＳＡ）、バンコマイシン耐性Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ（ＶＲＳＥ）又はバンコマイシン中程度耐性Ｓ．ａｕｒｅｕｓ（ＶＩＳＡ）である。
【０１１１】
本開示のさらに別の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、約１マイクログラム／ｍｌ〜５００マイクログラム／ｍｌ、好ましくは１マイクログラム／ｍｌ〜２００マイクログラム／ｍｌの範囲である最小阻害濃度、及び／又は約０．０１ミリグラム／ｍｌ〜２０ミリグラム／ｍｌ、好ましくは約０．０１ミリグラム／ｍｌ〜１０ミリグラム／ｍｌの範囲である最小バイオフィルム破壊濃度（ＭＢＤＣ）を有する。
【０１１２】
本開示のさらに別の実施形態において、上記で記載される治療方法は、１つ以上の追加の抗菌剤を対象に同時投与することをさらに含む。
【０１１３】
本開示のさらに別の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、創傷治癒活性を有する。
【０１１４】
本開示はさらに、医薬の製造における、上記で定義される化合物又は組成物に関する。
【０１１５】
本開示の実施形態において、上記で定義される化合物及び組成物の使用は、細菌感染症、真菌感染症、バイオフィルム関連感染症、又はそれらの任意の組み合わせから選択される微生物感染症を治療するために提供される。
【０１１６】
本開示の別の実施形態において、化合物ＳＭＰ−０４７、ＳＭＰ−０２０、ＳＭＰ−０３６、ＳＭＰ−０４２、ＳＭＰ−０６７、ＳＭＰ−０６２、ＳＭＰ−０６６、ＳＭＰ−０２３、ＳＭＰ−０４５、ＳＭＰ−０４３及びＳＭＰ−０２６は、好ましくはカンジダ種に対して強力な抗真菌活性を有する。
【０１１７】
本開示のさらに別の実施形態において、化合物ＳＭＰ−００１、ＳＭＰ−００２、ＳＭＰ−００７、ＳＭＰ−０２０、ＳＭＰ−０４３、ＳＭＰ−０４５、ＳＭＰ−０２７、ＳＭＰ−０３７、ＳＭＰ−０３４、ＳＭＰ−０３６、ＳＭＰ−０４２、ＳＭＰ−０４７、ＳＭＰ−０５１、ＳＭＰ−０３０及びＳＭＰ−１２６は、バイオフィルム破壊活性、好ましくはグラム陽性、グラム陰性病原体又はそれらの組み合わせによって形成されたバイオフィルムに対するバイオフィルム破壊活性を有する。
【０１１８】
本開示は、ＳＮＡＰ（合成新規抗菌ポリマー）化合物／分子を提供する。本開示の化合物は、限定されないが、手術部位感染症（ＳＳＩ）を含む、微生物感染症及び関連する疾患／合併症の管理における用途を有する。
【０１１９】
本開示のＳＮＡＰ技術は、ポリマー骨格に共有結合するか、あるいは前記小分子を含むモノマー単位を合成した後に重合して合成新規抗菌ポリマー（ＳＮＡＰ）を形成する、強力な抗微生物活性を有する小分子を設計することを含む。本開示のＳＮＡＰ分子の殺菌活性及び抗バイオフィルム活性は、抗菌感受性及び耐性病原体（細菌及び真菌）の両方に対して評価されている。スペルミジン／ノルスペルミジン／スペルミン及びＮ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）誘導体のようなポリアミンは、広範囲の臨床的に重要な病原体に対して広範囲の活性を取り入れることに関与する重要な薬理学的部分として役立つ官能性モノマー単位として選択された。機構的には、ＳＮＡＰ分子は、負に帯電した細菌及び真菌の細胞壁と静電的相互作用を有し、その結果、膜破壊、細胞成分の漏出及び細胞死をもたらす。あるいは、本開示の化合物は細胞質ゾルに入り、染色体ＤＮＡと相互作用して細胞複製及び転写プロセスを阻害し、そして最終的に細胞死を引き起こす。
【０１２０】
本明細書中で使用される場合、「管理」又は「管理する」とは、微生物感染、関連疾患又は障害が対象に発生するのを防止すること、微生物感染、関連疾患又は障害による死亡のリスクを減らすこと、微生物感染、関連疾患又は障害の発症を遅らせること、微生物感染、関連疾患又は障害の進行を抑制すること、微生物感染、関連疾患又は障害、及び／又は上記疾患又は障害に起因する悪影響の部分的又は完全な治療又は治療、所望の薬理学的及び／又は生理学的効果を得ること（効果は、微生物感染、関連疾患又は障害若しくは状態若しくはその症状を完全に若しくは部分的に防止するという点で予防的であり得、及び／又は微生物感染、関連疾患又は障害、及び／又は上記微生物感染、関連疾患又は障害に起因する悪影響に対する部分的若しくは完全に治療する点で治療的であり得る）、微生物感染、関連疾患又は障害を軽減すること（すなわち、微生物感染、関連疾患又は障害の後退を引き起こすこと）を指す。したがって、本開示は、本明細書に開示されている化合物又は組成物の治療上効果的な／有効な用量を投与することによる微生物感染及び関連疾患の予防及び／又は治療を含むがこれらに限定されない態様に関する。
【０１２１】
本明細書で使用されるとき、小型抗菌ポリマー（ＳＭＰ）分子又はＳＭＰ化合物、ＳＮＡＰ分子又はＳＮＡＰ化合物などの用語は、本開示内で互換的に使用され、本開示の化合物又は分子を指す。
【０１２２】
本明細書で使用するとき、化合物及び製剤という用語は、本開示において互換的に使用される。
【０１２３】
上記で言及されるように、本開示は、ＳＮＡＰ技術に基づいて合成された化合物を提供する。化合物は、それぞれ式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ及びＩＩである。
【０１２４】
一実施形態において、本開示の化合物は、分子足場を有する式Ｉで表される化合物である。式Ｉにおける置換基／基の定義は、上記される通りである。
【０１２５】
本開示のいくつかの実施形態において、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩もまた提供される。本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に許容される塩」とは、例えば、無毒性の有機又は無機酸からの、治療薬の従来の無毒の塩又は四級アンモニウム塩をいう。これらの塩は、投与ビヒクル又は剤形製造プロセスにおいてインサイチューで、又は遊離塩基又は酸形態の治療薬を適切な有機又は無機酸又は塩基と別々に反応させ、その後の生成中に形成される塩を単離することによって調製され得る。従来の無毒性塩には、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導されたものなど；酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イソチオン酸などから調製される塩が挙げられる。例えば、その内容が参照により全体として本明細書に援用される、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９（１９７７）を参照されたい。
【０１２６】
一実施形態において、式Ｉで表される化合物における「ｎ」は、１である。
【０１２７】
一実施形態において、式Ｉで表される化合物における「ｎ」は、２〜１０００である。
【０１２８】
一実施形態において、式Ｉで表される化合物における「ｎ」は、２〜５００である。
【０１２９】
一実施形態において、式Ｉで表される化合物における「ｎ」は、２〜２００である。
【０１３０】
本開示のいくつかの実施形態では、式Ｉのこれらのすべてのポリマー足場は、単独で又は組み合わせで存在して、独特の構造的及び抗菌特性を有するポリエステル又はポリアミド又はポリカルバメート又はポリカーボネート又はアルキル結合ハイブリッド又は架橋ポリマー足場を生じ得る。式Ｉに基づくそれぞれのハイブリッドポリマー分子の例及び合成は、以下のスキーム２２、２３、２４、２５及び２６に表される。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、ポリビグアニジン（スキーム４〜１０）又はポリウレタン（スキーム１３〜１６）又は混合ポリビグアニジン−ポリウレタン（スキーム１１及び１２）又はポリ尿素（スキーム１７及び１８）又はポリエステル（スキーム１９）又はポリアミド（スキーム２０）又はポリカーボネート（スキーム２１）又はポリカルバメート。又は当業者に公知の他の機能的結合又はそれらの組み合わせ、と異なるポリマー化合物を含む、ポリマー足場（ｎ＝２〜１０００）を有する式Ｉが提供される。
【０１３２】
一実施形態では、式Ｉで表される化合物は、異なるＬ−アミノ酸、例えば、アルギニン、オルニチン、システイン、ヒスチジン、グリシン、セリン、スレオニン、リジン、チロシン、Ｌ−アミノ酸の代謝副産物、又はオリゴペプチド、例えば、ＴＡＴ、コレステロール共役Ｇ３Ｒ６ＴＡＴ（ドデカペプチド、Ｇ３Ｒ６ＴＡＴ）、ＭＰ１９６（ヘキサペプチド、ＲＷＲＷＲＷ−ＮＨ２）ＰＡＦ−２６（ヘキサペプチド、ＲＫＫＷＦＷ）、マストパラン（ポリビア−ＭＰ１、テトラデカペプチド、ＩＤＷＫＫＬＬＤＡＡＫＱＩＬ）、Ｄ−ＩＫ８（オクタペプチドＩＲＩＫＩＲＩＫ）、Ｌ５Ｋ５Ｗ（ウンデカペプチド、ＫＫＬＬＫＷＬＫＫＬＬ−ＮＨ２）、グラミシジン−Ｄ（ペンタデカペプチド、ＶＧＡＬＡＶＶＶＷＬＷＬＷＷ）、ＷＲ１２（ドデカペプチド、ＲＷＷＲＷＷＲＲＷＷＲＲ）及びプロテグリン（ＰＧ−１、オクタデカペプチド、ＮＨ２−ＲＧＧＲＬＣＹＣＲＲＲＦＣＶＣＶＧＲ−ＣＯＮＨ２））を含む。別の実施形態では、アルギニン、オルニチン及びそれらの異なる代謝副産物及び小ペプチド（１〜２０アミノ酸ベース）は、上皮形成及びコラーゲン形成を含む組織修復に関与しており、したがって創傷治癒過程に対して重要な役割を果たしている。アルギニンは、一酸化窒素の唯一の前駆体、免疫応答、上皮化及び肉芽組織の形成に関与するシグナル分子であり、創傷治癒に伴う本質的な側面である。さらに別の態様において、システイン、ヒスチジン及びグリシンは、ＴＨＰ−１細胞中のＮＦ−κＢ及びＩＬ−８の活性化を低下させ、抗炎症効果を提供することが知られている。他の実施形態では、ＴＡＴ、Ｄ−１Ｋ８、ＭＰ１９６、Ｌ５Ｋ５Ｗ、コレステロール結合Ｇ３Ｒ６ＴＡＴ及びＷＲ１２などのオリゴペプチドは、多剤耐性グラム陽性及びグラム陰性病原体に対して強力な活性を示す。
【０１３３】
本開示は、式Ｉａで表されるポリマーを提供する。式Ｉａにおける置換基／基の定義は、上記される通りである。
【０１３４】
【化４２】
2019528309.tif 000044
【０１３５】
本開示はさらに、式Ｉｂで表されるポリマーを提供する。式Ｉｂにおける置換基／基の定義は、上記される通りである。
【０１３６】
【化４３】
2019528309.tif 000045
【０１３７】
ｎが２〜１０００であり、ＸがＮＨ又はＯを有する式Ｉｂのいくつかの実施形態において、式Ｉａとして表されるモノマー単位又は他の官能性モノマー足場のいずれかの自己重合は、ポリビグアニジン又はポリウレタン又は混合ポリビグアニジン−ポリウレタン又はポリ尿素又はポリエステル又はポリアミド又はポリカーボネート又はポリカルバメート又は当業者に知られている他の機能的結合又はそれらの組み合わせを有する異なるポリマー足場をもたらす。他の実施形態では、式Ｉａ又は他の官能性モノマー足場と、ヘキサメチレンジアミン又はヘキサメチレンジイソシアネート又は無水コハク酸又はエタノールアミン又はＰＥＧ又はそれぞれの誘導体又は当業者に知られている他のもののような既知のモノマー足場とのヘテロ重合は、ポリビグアニジン又はポリウレタン又はポリアミド又はポリ尿素又は混合ポリグアニジウム−ポリウレタン系化合物又は先行技術において公知の他の官能基、又はそれらの任意の組み合わせをもたらす。他の実施形態では、式Ｉａ又は他の官能性モノマー足場と、公知のポリマー誘導体、例えば、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリメタクリレート、ポリアクリル、ポリアクリル酸（ＰＡＡ）、アルギン酸、キトサン、ＰＬＧＡ、エチレンビニル酢酸、ポリエステル、ポリアミド、ポリカルバメート、ポリカーボネート、ＰＥＧ、ＰＬＡ、ＰＬＡ−ＰＥＧコポリマー、ＰＨＭＢ、ポリグアニジン、ポリビグアニジン、ポリウレタン、ポリビグアニジン−ポリウレタン、ポリウレア、ポリエステル、ポリアミド若しくはポリカーボネート、又はそれらの組み合わせとの共重合又は交差重合は、ポリビグアニジン又はポリウレタン又はポリアミド又はポリ尿素又は混合ポリグアニジウム−ポリウレタン系化合物又は先行技術において公知の他の官能基、又はそれらの任意の組み合わせをもたらす。
【０１３８】
本開示はさらに、式Ｉｃのポリマーを提供する。式Ｉｃ中の置換基／基の定義は、上記の通りである。
【０１３９】
【化４４】
2019528309.tif 000046
【０１４０】
例示的な実施形態において、式ＩａのモノマーＳＭＰ分子は、ＳＭＰ−０４７、ＳＭＰ−０５１、ＳＭＰ−００２、ＳＭＰ−１１６、ＳＭＰ−１３７、ＳＭＰ−１１４、ＳＭＰ−１３９である。
【０１４１】
例示的な実施形態において、式ＩｂのモノマーＳＭＰ分子は、ＳＭＰ−０２０、ＳＭＰ−０４２、ＳＭＰ−００７、ＳＭＰ−０１０、ＳＭＰ−０６０、ＳＭＰ−０６７、ＳＭＰ−１１０、ＳＭＰ−１０８、ＳＭＰ−１４０、ＳＭＰ−１４６、ＳＭＰ−０８０、ＳＭＰ−０７７、ＳＭＰ−０７８である。
【０１４２】
別の例示的な実施形態において、式ＩｃのポリマーＳＭＰ分子は、ＳＭＰ−０３７、ＳＭＰ−０４９である。
【０１４３】
本開示はさらに、式ＩＩで表される化合物を提供する。式ＩＩの定義／置換基は、上記で定義される通りである。
【０１４４】
【化４５】
2019528309.tif 000047
【０１４５】
さらに別の実施形態において、式ＩＩによって表されるＳＭＰのいくつかの例は、以下の通りである。
【０１４６】
【化４６】
2019528309.tif 000048
【０１４７】
本開示はさらに、薬学的に許容される賦形剤と共に本明細書に記載の化合物を含む組成物又は製剤を提供する。化合物は、微生物感染又はそれに関連する疾患／合併症の管理のために治療上有効な量で提供される。
【０１４８】
一実施形態では、本開示は、創傷感染、手術部位及びインプラント関連の予防及び／又は治療のための、本明細書に記載の式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩの抗菌化合物を含む局所抗菌組成物を提供し、ここで、抗菌剤は、限定されないが、クリーム、ゲル、軟膏、ローション、リポソームゲル、微粉化ゲル、ヒドロゲル、粉末、スプレー、溶液、液体包帯、フィルム、パッチ及び／又は他の適切な薬物送達媒体などの適切な局所投与形態で可溶化又は微粉化又は分散形態で存在する。。ＳＭＰの生分解性、生体適合性、生体吸収性及び自己組織化ヒドロゲル形成能に応じて、細菌感染症及び真菌感染症の予防及び／又は治療のために、インプラント又は他の異物（シリコーン又はラテックス又はチタン又は他のもの）表面上のフィルム又はコーティング材料として使用することができる。さらに、ＳＭＰは、異物表面上のバイオフィルム形成を防ぎ、したがって微生物感染の可能性を低下させて患者の服薬遵守をもたらす。いくつかの実施形態では、ＳＭＰは、制御された、即時の又は持続的な様式で作用部位にＳＭＰを送達するのを助けるポリマーインプラント又は金属インプラント又は骨セメント又は他のポリマーキャリアにさらに含浸させることができる。
【０１４９】
局所製剤を含む様々な製剤中に存在する化合物は、０．１〜２０％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．１〜１０％（ｗ／ｗ）、より好ましくは０．１〜５％（ｗ／ｗ）の範囲である。  製剤中に存在する薬学的に許容される賦形剤は、９０〜９９．９％（ｗ／ｗ）、好ましくは８０〜９９．９％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは９０〜９９．９％（ｗ／ｗ）の範囲である。
【０１５０】
本開示における薬学的に許容される賦形剤には、適切な薬物送達担体、皮膚軟化剤、保湿剤、乳化剤、界面活性剤、油、脂質、ワックス、可溶化剤、レオロジー調整剤、増粘剤、ゲル化剤、保存剤、酸化防止剤、フィルム形成剤、ｐＨ調整剤及びそれらの任意の組み合わせ。
【０１５１】
一実施形態では、適切な薬物送達担体は、異なるポリマー、脂質、油及び他の既知の担体、あるいはそれらの任意の組み合わせを含む。別の実施形態では、適切な界面活性剤、乳化剤及び安定剤が、角質層を通る活性ＳＭＰの皮膚浸透を可溶化及び／又は安定化及び／又は増強するために使用される。別の実施形態では、皮膚軟化剤及び保湿剤は、審美的感触を提供し、ならびに処方物の皮膚浸透能力を高めるために使用される。さらに別の実施形態では、抗酸化剤、防腐剤及びｐＨ調整剤は、局所製剤を含む安定なＳＭＰ含有製剤を得るために使用される。
【０１５２】
例示的実施形態では、薬物送達担体はポリマーを含む。ポリマーは合成ポリマー、天然ポリマー又はそれらの組み合わせである。別の実施形態では、ポリマーは生分解性、生体適合性、生体吸収性又はそれらの任意の組み合わせである。本開示の好ましい実施形態において、ポリマーは、限定されないが、アルギン酸塩、セルロース、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、セルロースエステル誘導体、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸誘導体、ポリアクリル酸（ＰＡＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）及びその誘導体、ポリカプロラクトン、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、エチレン−酢酸ビニル共重合体（ＥＶＡ）、デキストラン、トリブロック（ＰＥＯ−ＰＰＯ−ＰＥＯ）のようなポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）とポリプロピレンオキシド（ＰＰＯ）のトリブロックポリマー、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）及びＰＶＡ−ＰＶＰの架橋ポリマー及び他の適切なポリマーを含む。別の実施形態では、ヒドロゲル製剤用の担体は、異なる分子量及び異なる加水分解度を有するＰＶＡのファミリーから選択され、ＰＶＰ、アスコルビン酸パルミテート及びそれぞれのアスコルビン酸誘導体、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、脂肪酸のポリグリセリンエステル、アクリル酸共重合体、アルギン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸、ペクチン、デキストラン、カルボキシメチルセルロース、ゼラチン、ガム及び他の架橋ポリマー及び当業者に公知のコポリマー化合物が挙げられる。好ましい実施形態では、ヒドロゲル担体は、限定されないが、カルボポール、ＰＬＧＡ（ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコール酸）、ＰＥＧ、ＰＶＡ、ＰＶＰ、ポリアクリル酸、キトサン、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストラン及びβ−シクロデキストリン、カルシウムペクチン、物理的に架橋したヒドロゲル、例えば、ＰＶＡアルギン酸塩、ヒアルロン酸メチルセルロース、ゼラチン寒天、デンプンカルボキシメチルセルロースなど、ＰＬＡ（ポリ（ｌ−乳酸））、ヒアルロン酸ＰＬＡベースの共重合体、ポリ（ｌ−グルタミン酸）、ＰＥＧ−ＰＬＡ共重合体、ＰＥＯ−ＰＰＯ−ＰＥＯ系の物理的架橋ヒドロゲル又はポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）（ＰＮＩＰＡＭ）、又はそれらの任意の組み合わせを含む。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、製剤は、疎水性ＳＭＰが１：５〜１：５０の範囲の異なる比率で脂質と混合されているリポソームベースの局所用組成物を含む。一実施形態では、そのような製剤中の脂質としては、限定されないが、鎖長Ｃ２〜Ｃ２４の飽和及び不飽和脂肪酸、炭化水素、脂肪アルコール、Ｃ１〜Ｃ３６アルカノールと異なる脂肪酸のグリセロール誘導体、大豆レシチン、卵黄レシチン、水素添加大豆レシチン、リン脂質、スフィンゴ脂質、糖脂質、コレステロール又はコレステロールエステル誘導体、リン脂質、異なる飽和度及びアシル鎖長を有するセラミド、又はそれらの脂質の任意の組み合わせが含まれる。別の実施形態では、適切な炭化水素としては、限定されないが、鉱油、イソヘキサデカン、スクアラン、水素化ポリイソブテン、ワセリン、パラフィン、微結晶ワックスが挙げられる；脂肪アルコールとしては、限定されないが、デカノール、ドデカノール、テトラデカノール、ヘキサデカノール、オクタデカノール、又はそれらの組み合わせが挙げられる；脂肪酸としては、限定されないが、Ｃ６〜Ｃ２４アルカン酸、例えば、ヘキサン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、テトラデカン酸、ヘキサデカン酸、オクタデカン酸、オレイン酸及びリノール酸などの不飽和脂肪酸などが挙げられる；グリセリドとしては、限定されないが、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、又はパルミチン酸及び／又はステアリン酸を有するグリセロールモノ、ジ及びトリエステルが挙げられる；脂肪酸のエステルとしては、限定されないが、Ｃ１〜Ｃ３６アルカノール、例えば、蜜ろう、カルナウバワックス、パルミチン酸セチル、ラノリン、ミリスチン酸イソプロピル、ステアリン酸イソプロピル、オレイン酸デシルエステル、オレイン酸エチル、及びＣ６〜Ｃ１２アルカン酸エステル及び脂肪酸の他のエステルが挙げられる；可溶化剤は、限定されないが、水、ポリエチレングリコール、イソプロパノール、プロピレングリコール、ミリスチン酸イソプロピル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、エタノール、油、緩衝剤及びそれらの組み合わせから選択される；油としては、限定されないが、以下の１つ以上が挙げられ、アーモンド油、アンズ種子油、ルリヂサ油、キャノーラ油、ココナッツ油、コーン油、綿実油、魚油、ホホバ油、ラード油、アマニ油、煮マカダミアナッツ油、鉱油、オリーブ油、落花生油、ベニバナ油、ゴマ油、大豆油、スクワラン、ヒマワリ種子油、トリカプリリン（１，２，３トリオクタノイルグリセロール）、小麦胚芽油及び他の抗菌用途で知られている油、又はそれらの組み合わせである。好ましい実施形態では、脂肪アルコールとしては、限定されないが、セチル、ミリスチル、オレイル、セテアリール、ステアリル、ラウリル、イソステアリル、ベヘニル、ウンデカノール、パルミトイル、ヘプタデシル、イソステアリル、エライジル、リノレイル、エリドリノレイル、リノレニル、エライドリノレニル、リシノレイル、ノナデシル、アラキジルアルコール又はそれらの任意の組み合わせが挙げられる。別の好ましい実施形態では、炭化水素は、限定されないが、鉱油、イソヘキサデカン、スクアラン、水素化ポリイソブテン、ワセリン、パラフィン、マイクロクリスタリンワックス、ポリエチレン、又はそれらの任意の組み合わせを含む。さらに別の好ましい実施形態では、グリセリドは、限定されないが、モノ−、ジ−、及びトリ−グリセリド、好ましくはジ−及びトリ−グリセリド、より好ましくはトリグリセリドを含む。本明細書に記載の組成物の最も好ましい実施形態では、グリセリドは、グリセロールと長鎖カルボン酸、例えばＣ１０〜Ｃ２２カルボン酸とのモノ−、ジ−、及びトリ−エステル、様々な植物性及び動物性脂肪、例えば油脂、ヒマシ油、ベニバナ油、綿実油、コーン油、オリーブ油、タラ肝油、アーモンド油、アボカド油、パーム油、ゴマ油、ラノリン、大豆油、トリオレイン、トリステアリングリセリルジラウレート又はそれらの任意の組み合わせである。さらに別の好ましい実施形態では、脂肪酸エステルとしては、限定されないが、イソステアリン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、パルミチン酸イソヘキシル、オレイン酸イソプロピル、オレイン酸イソデシル、ステアリン酸ヘキサデシル、ステアリン酸デシル、アジピン酸ジヘキシルデシル、ラウリルラクテート、ミリスチルラクテート、セチルラクテート、オレイルステアレート、オレイルオレエート、オレイルミリステート、ラウリルアセテート、セチルプロピオネート、及びオレイルアジペート、アルキレングリコールエステル、例えばエチレングリコールモノ−及びジ−脂肪酸エステル、ジエチレングリコールモノ−及びジ−脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールモノ−及びジ−脂肪酸エステル、プロピレングリコールモノ−及びジ−脂肪酸エステル、ポリプロピレングリコールモノオレエート、ポリプロピレングリコール２０００モノステアレート、エトキシル化プロピレングリコールモノステアレート、グリセリルモノ−及びジ−脂肪酸エステル、ポリグリセリンポリ−脂肪族酸エステル、エトキシル化モノステアリン酸グリセリル、１，３−ブチレングリコールモノステアレート、１，３−ブチレングリコールジステアレート、ポリオキシエチレンポリオール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル若しくはポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、又はそれらの任意の組み合わせが含まれる。さらに別の好ましい実施形態では、可溶化剤としては、限定されないが、界面活性剤、シリコーン油、カチオン性シリコーン、シリコーンゴム、高屈折率シリコーン、及びシリコーン樹脂、炭化水素油、ポリオレフィン、上記の脂肪酸エステル、パラフィン油のような炭化水素油、鉱物、ミリスチン酸イソプロピル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ４０００、プロピレングリコール、１，３−プロパンジオール、エタノール、ＤＭＳＯ、イソプロパノール、プロピレングリコールカプリレート、グリセリンモノ／ジカプリレートカプリレート、モノグリセリド、ジグリセリド又は脂肪アルコール、又はそれらの任意の組み合わせが挙げられる。さらに別の好ましい実施形態では、油としては、限定されないが、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、大豆油、タラ肝油、アーモンド油、アボカド油、パーム油、ゴマ油、ラノリン、大豆油、トリオレイン、トリステアリングリセリルジラウラート、シリコーン油、炭化水素油が挙げられ、炭化水素油としては、パラフィン油、鉱油、飽和及び不飽和トリデカン、飽和及び不飽和テトラデカン、飽和及び不飽和ペンタデカン、飽和及び不飽和ヘキサデカン、ポリブテン、ポリデセン、及びそれらの混合物、ティーツリー油若しくはホホバ油、又はそれらの任意の組み合わせが挙げられる。使用される油の好ましい量は、約５％ｗ／ｗ〜約９５％ｗ／ｗの範囲であり、安定剤、可溶化剤、脂肪アルコール、脂肪酸エステルのような他の重要な賦形剤は、約０．１％ｗ／ｗ〜約３０％ｗ／ｗの範囲で使用される。
【０１５４】
一実施形態では、乳化剤又は界面活性剤としては、限定されないが、アニオン性トリエタノールアミン／ステアリン酸カリウム、ラウリルステアリン酸ナトリウム、セテアリル硫酸ナトリウム、ミツロウ／ホウ砂、非イオン性グリセリンジステアレート、ポリエチレングリコール−１００−ステアレート、ステアレス−２、ステアレス−２１、及びカチオン性界面活性剤、例えば、限定されないが、塩化ジステアリルジメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ステアリル、ポリクオタニウム−３７、アクリレート／Ｃ１０〜３０アルキルアクリレート、ポリアクリルアミド、プロピレングリコール、ジカプリレート／ジカプレート及びＰＰＧ−１トリデセト−６、ならびにシリコーン系材料、例えば、アルキル変性ジメチコーンコポリオール、ポリグリセリルエステル及びエトキシル化ジ脂肪酸エステルが挙げられる。別の実施形態では、乳化剤又は界面活性剤は、限定されないが、１つ以上のイオン性ポリソルベート界面活性剤、例えば、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０を含み、エーテル系界面活性剤は、限定されないが、ステアレス、ラウレス、オレス、セテス、当業者に公知の他の乳化剤又は界面活性剤、又はそれらの任意の組み合わせを含む。乳化剤又は界面活性剤の好ましい量は、全配合物の約０．１％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗ、より好ましくは０．１％〜１０％の範囲である。
【０１５５】
一実施形態では、局所製剤を含む本製剤に使用される皮膚軟化剤には、限定されないが、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、ヒマシ油、セテアリルアルコール、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、カカオ脂、ジイソプロピルアジペート、プロピレングリコールモノカプリレート、グリセリルモノオレエート、モノステアリン酸グリセリン、ステアリン酸グリセリル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ラノリン、ラノリンアルコール、ラノリンエステル、水素化ラノリン、流動パラフィン、リノール酸、鉱油、オレイン酸、白色ワセリン、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール、脂肪アルコール、エーテル、ポリオキシプロピレン１５−ステアリルエーテル、ステアリン酸プロピレングリコール、スクアラン、ステアリン酸、尿素、及び当業者に公知の他の皮膚軟化剤、又はそれらの任意の組み合わせが含まれる。
【０１５６】
別の実施形態では、局所製剤を含む本製剤で使用される保湿剤としては、限定されないが、鉱油、パラフィン、スクアレン、植物性脂肪、例えば、カカオ脂、動物性脂肪、例えば、ラノリン、ラノリン酸、ステアリン酸、脂肪族アルコール、例えば、ラノリンアルコール及びセチルアルコール、多価アルコール、ワックスエステル、植物ワックス、リン脂質、ステロール、シリコーン及び当業者に公知の他の保湿剤、又はそれらの任意の組み合わせが含まれる。
【０１５７】
別の実施形態では、湿潤剤としては、限定されないが、プロピレングリコール、ソルビトール、ブチレングリコール、ブチレングリコール、ヘキシレングリコール、アセトアミドＭＥＡ（アセチルエタノールアミン）、蜂蜜、ナトリウムＰＣＡ（ナトリウム−２−ピロリドンカルボキシレート）、ソルビトール、トリアセチン、及び当業者に公知の他の湿潤剤、又はそれらの任意の組み合わせが挙げられる。
【０１５８】
さらに別の実施形態では、防腐剤としては、限定されないが、以下の１つ以上が挙げられ、塩化ベンザルコニウム、臭化セトリモニウム、塩化ベンゼトニウム、アルキルトリメチルアンモニウムブロミド、メチル、エチル、プロピル、ブチルパラベン、ベンジルアルコール、安息香酸、ソルビン酸、クロロアセトアミド、トリクロロカーボン、チメロサール、イミド尿素、ブロノポール、クロルヘキシジン、４−クロルクレゾール、クロロキシレノール、ジクロロフェン、ヘキサクロロフェン、フェノキシエタノール、及び当業者に知られている他の防腐剤、又はそれらの任意の組み合わせが挙げられる。さらに別の実施形態では、キレート剤には、限定されないが、ジ若しくはトリ若しくはテトラナトリウムＥＤＴＡ、ジエチレントアミンペンタアセテート、及び当業者に公知の他のキレート剤、又はそれらの任意の組み合わせが含まれる。
【０１５９】
別の実施形態では、抗酸化剤としては、限定されないが、αトコフェロール、アスコルビン酸、アスコルビン酸パルミテート、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、クエン酸、一水和物、エリソルビン酸、オレイン酸エチル、フマル酸、リンゴ酸、メチオニン、モノチオグリセロール、リン酸、メタ重亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、二酸化硫黄、酒石酸、チモール、メタ重亜硫酸ナトリウム、ビタミンＥ、ポリエチレングリコールコハク酸、及び当業者に知られている他の酸化防止剤、又はそれらの任意の組み合わせが含まれる。
【０１６０】
一実施形態では、抗菌用途のために当業者に知られている任意の薬学的に許容される賦形剤を本組成物又は製剤の製剤に使用することができる。
【０１６１】
一実施形態において、本製剤のｐＨは、約ｐＨ２〜ｐＨ８、好ましくは約ｐＨ３〜ｐＨ８、より好ましくは約ｐＨ５〜ｐＨ７．５の範囲である。本開示で使用されるｐＨ調整剤は、限定されないが、以下の１つ以上の有機酸又は無機酸を含み、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、リン酸緩衝液、クエン酸、酢酸、フマル酸、塩酸、リンゴ酸、硝酸、リン酸、プロピオン酸、硫酸、酒石酸、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、及び所望のｐＨを得るための当該技術分野において公知である他のｐＨ調整剤、又はそれらのｐＨ調整剤の任意の組み合わせを含む。
【０１６２】
本開示では、異なる薬物送達ビヒクル、他の賦形剤、及び局所剤形を含む剤形は、活性ＳＭＰ／化合物の性質（荷電又は中性）、溶解性（水性又は非水性）及び濃度に基づいて選択される。一実施形態において、水溶性軟膏、ヒドロゲル、局所用ゲル、創傷包帯、ポリマーパッチ及び他の剤形は、本開示の水溶性親水性ＳＭＰ／化合物に適した可能な製剤である。別の実施形態では、油／水（Ｏ／Ｗ）エマルジョンクリーム、Ｏ／Ｗ軟膏又は脂質ベースの軟膏、リポソームクリーム、リポソームゲル、ポリマーカプセル化局所用ゲル、カプセル化ヒドロゲル及び他の剤形は、本開示の疎水性ＳＭＰ／化合物に可能である。
【０１６３】
例示的な実施形態では、本開示の製剤の剤形はヒドロゲルである。ヒドロゲルは三次元ネットワークであり、大量の水性流体を吸収することができる非常に親水性のポリマーによって形成され、ヒドロゲル形成はｐＨ、温度（感熱性ゲル）、凍結融解サイクル、金属イオン（一価／二価／三価）及び他の多数のもののような外部刺激によって促進される。ヒドロゲルは、それらを生物医学的用途及び製薬用途に適切なツールにする柔軟性及び多孔性を有する好ましい機械的、界面特性により、生体組織のように挙動する。例えば、ＰＶＡ及びＰＶＰヒドロゲルは、本来無毒性で生体接着性である。ＰＶＡはまた、水中で高度の膨潤を示し、そして天然の組織に非常に類似し得、そして体内に容易に受け入れられ得るゴム状及び弾性の材料を形成する。好ましい実施形態では、ポリマー抗菌ヒドロゲルは、創傷包帯、及び治癒を助ける湿潤環境を維持し、さらに創傷関連手術部位における細菌感染及びインプラント関連感染を予防するための局所用ゲル製剤を含む剤形に適した担体である。さらに、ヒドロゲル材料は、柔らかく伸縮性があり滑りやすい外面を提供する一方で、それらは、標準的なプラスチック製又はゴム製デバイス、カテーテル、静脈内ライン及び他の種類の外科用チューブのような多くの医療デバイス上にもコーティングされる。滑りやすい外面は潤滑性に影響を与え、したがって、カテーテル挿入／カテーテル挿入プロセスに関連する痛み及び不快感を著しく減少させ、それにより患者のコンプライアンスを導く。さらに、ヒドロゲルによって付与された滑らかな表面は、細菌の付着を防ぎ、そしてバイオフィルム形成を阻害し、したがって、細菌感染の可能性及びＵＴＩ（尿路感染）の速度を有意に減少させる。
【０１６４】
本開示の例示的実施形態では、ヒドロゲルの調製が提供される。種々の外部刺激を用いて種々のポリマーマトリックスを有するヒドロゲルを形成した（表７）。一実施形態では、カルシウムペクチンヒドロゲルは、室温で約１０００ｒｐｍで撹拌しながら２５ｍＭ炭酸カルシウム溶液を約２．４％ペクチン溶液に添加することによって調製した。次いで、本開示の化合物を、調製したカルシウム−ペクチンヒドロゲルに添加した。
【０１６５】
一実施形態では、デンプン−ペクチンヒドロゲルは、デンプンとペクチンを特定のモル比で溶解し、続いて約１１０℃で約１５分間インキュベートすることによって作製された。次いで、本開示の化合物を、調製されたヒドロゲルに特定の濃度でゲルベースに添加し、続いて炭酸カルシウムを添加して薬物担持架橋デンプン−ペクチンヒドロゲルを形成した。別の実施形態では、アルギン酸塩ヒドロゲルは特定濃度のＣａ２＋の存在下で同様に製造される。
【０１６６】
局所創傷ゲル又はヒドロゲルフィルム形成は、金属イオン及びアルギン酸塩溶液の濃度に依存する。デキストランは天然多糖類である。一実施形態では、デキストランは、均一な溶液が形成されるまで連続的に撹拌しながら約２５重量％の塩化カリウム溶液の存在下で約９０℃で生分解性ヒドロゲルを形成し、続いて本開示の化合物を添加する。薬物負荷デキストラン溶液を室温に冷却してデキストラン系ヒドロゲルを形成させる。別の実施形態では、デキストラン及びβ−シクロデキストリンベースのヒドロゲルは、塩基性水性媒体の存在下でトリメタリン酸ナトリウムを使用して得られ、調製されたヒドロゲルは、本開示の疎水性化合物をカプセル化するために使用される。さらに別の実施形態では、ＰＬＡ−ＰＥＧ−ＰＬＡトリブロックコポリマーを用いてヒドロゲルを形成し、そして本開示の疎水性化合物を組み込む。
【０１６７】
本開示の例示的な実施形態では、ＳＭＰポリマー単独で、又は２若しくは３つのＳＭＰ分子の物理的混合物、又は本開示のＳＭＰ分子と既知のポリマーの混合物を使用して、自己組織化ヒドロゲル形成を調べた。好ましい態様において、ＳＭＰ−１０５とＳＭＰ−００７、又はＳＭＰ−０７１とＳＭＰ−０７９は一緒になって自己集合を示す。そのようなインサイチュー自己組織化の生分解性又は生体吸収性ヒドロゲルは、徐放を含む放出様式の作用部位に薬物を送達するために抗生物質を充填するために使用される。本開示の別の例示的な実施形態では、既知のポリマー足場を有効モノマー単位（本開示の式Ｉａの化合物）で官能化して、単独で又は他の既知のポリマー足場の存在下で自己組織化及びヒドロゲルを形成することができる（スキーム２２、２３及び２４）。本開示のさらに別の例示的実施形態では、既知のポリマー足場を本開示のジアクリレート官能化モノマー単位化合物と反応させてポリマー骨格の異なる官能部分を架橋し、化学架橋ヒドロゲルを形成する（スキーム２５及び２６）。本開示のなお別の例示的な実施形態において、ヒドロゲルは、公知のヒドロゲル形成ポリマーの存在下で本開示の有効なＳＭＰ分子を用いて作製された（表７）。全ての場合において、ヒドロゲルは、無毒性又は最小限の毒性を維持しながら、感染部位での活性剤の持続的送達を維持することができる適切な担体／マトリックスとして作用する。
【０１６８】
異なるヒドロゲルマトリックスに充填されたＳＭＰ分子は、表７に論じられるようにヒドロゲル形成に使用されるポリマーマトリックスの性質に応じて様々な用途を有する。一実施形態において、ＰＶＡ又はＰＶＡ酸又はＰＶＡ−ＰＶＰ共重合体又はアルギン酸塩又はペクチン又はデンプンペクチンベースの生体適合性及び生分解性ヒドロゲルマトリックスは、ＳＭＰ−００７、ＳＭＰ−０３７及び／又は他の親水性ＳＭＰ分子を含む本開示の親水性抗菌剤に使用される。ヒドロゲルマトリックスの性質に応じて、薬物充填ヒドロゲルは、手術部位及び創傷関連感染症において局所用ゲル若しくはヒドロゲルフィルム又は創傷被覆材として、又はインプラント及びカテーテル表面のコーティング材として使用される。これらのヒドロゲルベースの創傷被覆材及び透明伸縮性フィルムは、水分を保持し、治癒過程を改善し、さらに感染部位での微生物感染及びバイオフィルム形成を防止するのを助ける。別の実施形態において、ＳＭＰ−０２０及び／又は他の疎水性ＳＭＰ分子を含む疎水性抗菌剤ヒドロゲルは、Ｌ−アスコルビルパルミテート又はＰＬＡ−ＰＥＧ−ＰＬＡ共重合体又はＰＬＧＡ又はポロキサマー又はデキストラン−β−シクロデキストリン−ＳＴＭＰ（ナトリウムトリメタホスフェート）又は他の任意のマトリックス又はそれらの組み合わせとともに使用され、ハイドロゲルを形成する。
【０１６９】
両親媒性物質をベースとする足場は、単独で自己集合するか、又はＨ結合、ファンデルワールス力、静電相互作用、又はπ−π相互作用を含む異なる非共有相互作用を介して、異なる活性官能単位間で架橋でき、大量の水をケージ化し、ヒドロゲルを形成することができるのでヒドロゲル化に魅力的である。抗菌性両親媒性足場を得るために、アクリル官能化ＰＶＡを、ＵＶ照射又はＡＩＢＮの存在下のいずれかで、モノ又はジアクリレート官能化ポリアミン誘導体と反応させて、両親媒性抗菌ポリマー又は自己組織化３Ｄゲルネットワーク又はヒドロゲルを得た。一方、合成されたアクリル官能化ＰＶＡ（下記の実施例２５のスキーム２６）又はＮ−ビニルピロリドン（下記の実施例２１及び２２のスキーム２２及び２３）をポリアミン足場と反応させて自己組織化３Ｄゲルネットワーク又はヒドロゲルを得た。あるいは、酸官能化ＰＶＡ足場を活性ポリアミン誘導体と反応させて、強力な抗菌特性を有するか又は自己会合してヒドロゲルを形成する傾向を有するポリアミド足場を得た（下記の実施例２３及び２４のスキーム２４及び２５）。
【０１７０】
別の例示的実施形態では、本開示の親水性抗菌性ＳＭＰ分子／化合物は、カテーテル又は他のインプラント材料上のコーティング材料として使用される。コーティングされたＳＭＰ分子／化合物を含有する親水性カテーテルは、水中に浸漬されると、水を吸収してカテーテル表面に結合させ、滑らかで滑りやすい表面を形成する。そのような表面潤滑剤又は超軟質外層は、実質的に摩擦のないカテーテル挿入及び除去をもたらし、これはあらゆる細菌感染の危険性を最小限に抑えるのに役立つ。
【０１７１】
本開示の一実施形態では、モノマー及びポリマーＳＭＰ分子は、ＨａＣａＴ細胞株に対して限定された毒性プロファイルを有するバイオフィルム阻害効果と共に有効なインビトロ抗菌及び抗真菌活性を示す。前記ＳＭＰ分子は、異なる薬物送達ビヒクル／担体を用いて異なる局所製剤用に選択される。例えば、ＳＭＰ−０４７（式Ｉａ、モノマー類似体）、ポリビグアニジン系ＳＭＰ−００７（式Ｉｂ）、ポリビグアニジン−ポリウレタン系混合ポリマーＳＭＰ−０３７（式Ｉｃ）のような水溶性ＳＭＰは、剤形−水溶性軟膏又は創傷用ゲル、あるいはカテーテルその他のインプラント用のコーティング剤を調製するために選択される。別の実施形態では、難水溶性及び水不溶性ポリウレタン系ＳＭＰ−０２０及びＳＭＰ−０４２は、軟膏又はポリマー／リポソーム封入ゲル又はカテーテル及び他のインプラント用のコーティング材料の形態で処方される。一実施形態では、抗菌軟膏剤は、鉱油、白色軟質パラフィン、ラノリン、ラノリンアルコール、ラノリンエステル、白ミツロウ、黄ミツロウ、マイクロクリスタリンワックス、微結晶セルロース、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、異なる分子量のポリエチレングリコール、乳化剤及び当業者に知られている軟膏剤調製のための他の賦形剤、又はそれらの賦形剤の任意の組み合わせを含む群から選択される賦形剤を含む。
【０１７２】
一実施形態では、本開示のＳＭＰ化合物中に存在する異なる官能基は、銀イオン又は銀ナノ粒子と非共有結合的に相互作用する能力を有する。したがって、いくつかの実施形態では、血清の存在下で銀イオン又は銀ナノ粒子の失活を防ぎ、同時に包帯表面からの銀の浸出を防ぐことができる、包帯上の銀とのＳＮＡＰ化合物の同時投与が提供される。
【０１７３】
一実施形態では、本開示のＳＭＰ化合物は水溶性で安定であり、限定されないが、軟膏、ヒドロゲル、ビーズ及び包帯材料を含む、異なる送達マトリックスに容易に含浸される。
【０１７４】
例示的な実施形態において、本開示の式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ及びＩｃの化合物は、天然の足場を模倣し、したがって治療用量内で最小限の毒性を提供する。これらの化合物は、様々なヒト及びマウスの細胞株に十分に耐性である。具体的には、これらの化合物はインビトロ系で試験したように治癒過程を妨害しない。これは、本発明の化合物が創傷感染症の治療における使用に適合／安全であることを示している。
【０１７５】
本開示の一実施形態では、本明細書に記載のポリエステル化合物、主にエタノールアミン又はＰＥＧとコハク酸とのホモポリマー及びコポリマーで構成される生体吸収性デバイスは、靭帯修復、縫合糸を含む創傷閉鎖、縫合糸アンカー皮膚ステープル及び接着剤、薬物送達担体、創傷被覆材、ならびに当該分野で公知の他の状態からの治療に及ぶ多様な用途を提供する。
【０１７６】
例示的な実施形態では、本明細書に記載の式Ｉ及び式ＩＩの化合物は、抗菌性、抗真菌性、抗バイオフィルム性、又はそれらの任意の組み合わせを有する。さらに、化合物及び局所製剤を含むそれぞれの製剤は、抗菌又は抗感染特性だけでなく、創傷治癒、抗炎症又は抗酸化特性、又はそれらの任意の組み合わせも有する。
【０１７７】
例示的な実施形態において、本明細書に記載の式Ｉの化合物は、薬剤耐性株に作用するだけでなく、病原体に対するそれらの非特異的作用のために耐性株の発生に抵抗することができる。したがって、本開示の化合物を長期間使用した後でも、病原体における突然変異の頻度は低い。したがって、本開示の化合物は、現在の抗生物質耐性危機における抗微生物剤として魅力的で非常に有用である。
【０１７８】
本開示はさらに、微生物感染症及び／又は関連疾患の管理又は治療方法を提供する。微生物感染症は、ＳＳＩに関連する細菌感染症及び／又は真菌感染症であることが好ましい。一実施形態では、含む微生物感染症は、表在性皮膚感染症、深部創傷感染症、火傷感染症、糖尿病性足潰瘍に関連する感染症、壊疽、蜂巣炎、切り傷及び虫さされ、軍事集団における感染創傷及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。別の実施形態では、化合物及び／又は組成物は、インプラント関連の整形外科感染症及び／又は医療機器関連感染症の管理又は治療に使用される。例示的な実施形態では、微生物感染症は、整形外科用骨感染症、整形外科用プロテーゼの使用により生じるインプラント関連感染症、骨折固定装置、冠状動脈ステント、中心静脈及び尿道カテーテル、心臓弁、血管移植片、中枢神経系インプラント、眼科用、中耳炎用及び歯科用インプラント、あるいはそれらの感染症の任意の組み合わせからなる群から選択される。
【０１７９】
一実施形態では、治療方法は、細菌種及び／又は真菌種によって引き起こされる微生物感染に対して本開示の化合物及び／又は組成物を使用する。別の実施形態では、微生物感染症は、耐性菌及び／又は真菌株によって引き起こされる広域スペクトル耐性微生物感染症である。
【０１８０】
本開示に記載の化合物又は組成物を用いる抗微生物療法には、異なる薬物送達剤形が採用される。一実施形態では、局所適用のために、本開示の化合物又は組成物は、クリーム、軟膏、ゲル、粉末、スプレー、絆創膏のような含浸包帯、経皮パッチ、又はそれらの任意の組み合わせに限定されない。別の実施形態では、本開示に記載されている化合物又は組成物による、カテーテル、ステント及び整形外科用インプラントを含むがこれらに限定されないインプラントの表面コーティングは、微生物付着を減らしバイオフィルム形成を防ぐことによって感染に対抗するために行われる。表面被覆インプラントはこれらのインプラント／装置上での細菌の増殖を防ぐ。
【０１８１】
本開示はまた、医薬の製造における使用のための本明細書に記載の化合物又は組成物を提供する。本開示はさらに、抗細菌感染症、抗真菌感染症、バイオフィルム関連感染症、又はそれらの任意の組み合わせから選択される微生物感染症の治療に使用するための本明細書に記載の化合物又は組成物を提供する。一実施形態では、微生物感染症は、上記の実施形態に記載の感染症である。
【０１８２】
本明細書では本開示の特定の特徴にかなりの重点が置かれているが、本開示の原理から逸脱することなく様々な修正を加えることができ、好ましい実施形態に多くの変更を加えることができる。本開示の性質又は好ましい実施形態におけるこれら及び他の変更は、本明細書の開示から当業者には明らかであり、それにより前述の説明事項は単に本開示の例示としてであり、限定でないものとして解釈されるべきであることを明確に理解されたい。
【０１８３】
本開示のさらなる実施形態及び特徴は、本明細書に提供された説明に基づいて当業者に明らかとなるであろう。本明細書の実施形態ならびにその様々な特徴及び有利な詳細は、説明中の非限定的な実施形態を参照して説明される。本明細書の実施形態を不必要に曖昧にしないように、周知の／従来の方法及び技法の説明は省略する。本明細書で使用される例は、単に本明細書の実施形態が実施され得る方法の理解を容易にすること、及び当業者が本明細書の実施形態を実施することをさらに可能にすることを意図する。したがって、以下の実施例は、本明細書の実施形態の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
【実施例】
【０１８４】
実施例１
化合物ＳＭＰ−００２、ＳＭＰ−０４６及びＳＭＰ−０４７の合成
【０１８５】
【化４７】
2019528309.tif 000049
【０１８６】
スキーム１で使用される試薬及び条件：ｉ）ｔ−ブタノール、トルエン、５時間、還流；Ｎ１−（３−アミノプロピル）プロパン−１，３−ジアミン（ノルスペルミジン）、トルエン、１８時間、還流；ｉｉ）ナトリウムエトキシド、Ｒ−Ｂｒ、５時間還流；ｉｉｉ）ＥＤＣ．ＨＣｌ、ＨＯＳｕ、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（アザンジイルビス（プロパン−３，１−ジイル））ジカルバメート（１）、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ、一晩、室温；ｉｖ）６Ｎ  ＨＣｌ、一晩、室温。
【０１８７】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（アザンジイルビス（プロパン−３，１−ジイル））ジカルバメート（１）：１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（１３．６０ｇ、８４ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍｌ）とｔ−ブタノール（１１．９１ｇ、１５ｍｌ、１６１ｍｍｏｌ）の混合物に窒素雰囲気下で懸濁させ、５時間６０℃に加熱した。ノルスペルミジン（５．７７ｇ、６．２ｍｌ、４４ｍｍｏｌ）のトルエン（６０ｍｌ）中溶液を滴下した。反応混合物を１２０℃で１８時間還流し、次に冷却し、真空下で濃縮した。得られた液体をジクロロメタン中で抽出し、蒸留水で洗浄し、最後に無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮してジ−ｔｅｒｔ−ブチル（アザンジイルビス（プロパン−３，１−ジイル））ジカルバメートを白色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3): δ 5.22 (brs, 2H, -NHCO), 3.21-3.10 (m, 4H, -CH2NHCO), 2.63-2.60 (m, 4H, -CH2NH), 1.65-1.59 (m,4H, -CH2), 1.40 (s 18 H, C(CH3)3).
【０１８８】
Ｎ−アセチル−Ｓ−ドデシル−Ｌ−システイン（２）：新たに切断したナトリウム金属（１８０ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で無水エタノール（１５ｍＬ）に溶解した。この溶液に、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン（５００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）、続いて１−ブロモドデカン（０．８９ｍＬ、３．７２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５時間加熱還流した。冷却時、反応を少量の水でクエンチし、溶媒を減圧下で除去し、続いて酢酸エチルで抽出した。溶液を１Ｍ  ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、最後に溶媒を減圧下で除去して、Ｎ−アセチル−Ｓ−ドデシル−Ｌ−システイン（２）を白色の固体として得た（８１０ｍｇ、８０％）。
1H NMR (CDCl3): δ 4.78 (q, 1H, JAB = 6 Hz, -CHNH), 3.50-3.45 (m, 1H, -CH2S), 3.41 (t, 1H, JAB = 6 Hz, -CH2S), 3.03 (t, 2H, JAB = 4.5 Hz, -CH2S). 2.55-2.52. (m, 2H, -CH2), 2.1(s, 3H, -COCH3), 1.58-1.52 (m, 2H, -CH2), 1.25 (s, 16 H, -CH2), 0.87 (t, 3H, JAB = 6.5 Hz, -CH3). ESI-MS (m/z): 331.99 (M+H).
【０１８９】
Ｎ−アセチル−Ｓ−オクチル−Ｌ−システイン（３）：化合物２を合成するために述べたのと同様の合成手順に従って、Ｎ−アセチル−Ｌ−システインと１−ブロモオクタンから化合物３を合成した（６３％）。
1H NMR (CDCl3): δ 6.65 (brs, 1H, NHCO), 4.70-4.65 (m, 1H, CH), 3.08-2.93 (m, 2H, -CH2S), 2.53 (t, 2H, JAB = 7 Hz, -CH2S), 2.1(s, 3H, -COCH3), 1.58-1.52 (m, 2H, -CH2), 1.38-1.32 (m, 2H, -CH2), 1.30-1.1.18 (m, 8H, -CH2), 0.87 (t, 3H, JAB = 6.5 Hz, -CH3).
【０１９０】
（Ｚ）−Ｎ−アセチル−Ｓ−（ノナデカ−９−エン−１−イル）−Ｌ−システイン（４）：化合物２の合成について記載したのと同様の合成手順に従って、化合物４をＮ−アセチル−Ｌ−システイン及び（Ｚ）−１−ブロモオクタデカ−９−エンから合成した（８０％）。
1H NMR (CDCl3): δ 6.60 (brs, 1 H, NHCO), 5.35-5.32 (m, 2 H, -CH=CH-), 4.78-4.68 (m, 1H, -CHNHCO), 3.05-2.98 (m, 2H, -CH2S), 2.53 (t, 2H, JAB = 7 Hz, -CH2S), 2.01 (s, 3H, -COCH3), 2.01-1.98 (m, 2H, -CH2)1.58-1.52 (m, 2H, -CH2), 1.32-1.244 (m, 24H, -CH2), 0.87 (t, 3H, JAB = 6.5 Hz, -CH3); ESI-MS (m/z): 414.25 (M+H).
【０１９１】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（（（Ｎ−アセチル−Ｓ−ドデシル−Ｌ−システイニル）アザンジイル）ビス（プロパン−３，１−ジイル））ジカルバメート（５）：０℃のＤＭＦ中における１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ．ＨＣｌ、５７６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−アセチル−Ｓ−ドデシル−Ｌ−システイン（２）（６６２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ、３４５ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（アザンジイルビス（プロパン−３，１−ジイル））ジカルバメート（１）（５９８ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）及びＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、０．５３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。完了後、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機溶媒を蒸発させ、粗生成物を得、これを３％メタノール−ジクロロメタンを溶離剤として用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製してジ−ｔ−ブチル（（（Ｎ−アセチル−Ｓ−ドデシル−Ｌ−システイン）アザンジイル）ビス（プロパン−３，１−ジイル））ジカルバメート（５）、オフホワイトの固体（５２２ｍｇ、４５％）を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 6.39 (brs, 1 H, -NHCO), 5.26 (brs, 2 H, -NHCO), 5.08 (q, 1H, JAB = 8 Hz, -CHNH), 3.72-3.70 (m, 1H, -CH2S), 3.63-3.57 (m, 1H, -CH2S), 3.33-3.14 (m, 4H, -CH2N), 3.13-3.07 (m, 2H, -CH2S), 2.88-2.84 (m, 4H, -CH2N), 2.57-2.54 (m, 2H, -CH2), 2.03 (s, 3H, -COCH3), 1.61-1.58 (m, 6 H, -CH2). 1.51-1.49 (m, 2H, -CH2), 1.46 (s, 18H, -C(CH3)3), 1.37-1.28 (s, 14 H, -CH2), 0.87 (t, 3H, JAB = 6.5 Hz, -CH3).
【０１９２】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（（（Ｎ−アセチル−Ｓ−オクチル−Ｌ−システイニル）アザンジイル）ビス（プロパン−３，１−ジイル））ジカルバメート（６）：化合物５を合成するために言及したのと類似した合成手順に従って、化合物６を化合物３及び化合物１から合成した。（５３％）。
1H NMR (CDCl3): δ 5.35-5.26 (brs, 1H, NHCO), 5.24-5.17 (m, 1H, -CHNH), 3.56-3.52 (m, 2H, -CH2S), 3.29-3.22 (m, 4H, -CH2NHCO), 3.16-3.09 (m, 4H, -CH2NCO), 2.93-2.87 (m, 2H, -CH2S), 2.85-2.80 (m, 2H, -CH2), 1.75-1.66 (m, 7H, -CH2, -CH3), 1.62-1.56 (m, 2H, -CH2), 1.47 (s, 18H, -C(CH3)3), 1.40-1.32 (m, 2H, -CH2), 1.34-1.26 (m, 8H, -CH2), 0.94-0.87 (m, 3H, -CH3). 
【０１９３】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（（（（Ｚ）−Ｎ−アセチル−Ｓ−（ノナデカ−９−エン−１−イル）−Ｌ−システイニル）アザンジイル）ビス（プロパン−３，１−ジイル））（Ｚ）−ジカルバメート（７）：化合物５を合成するために記載したのと同様の合成手順に従って、化合物４及び化合物１から化合物７を合成した。（４２％）
1H NMR (CDCl3): δ 6.38 (brs, 1 H, -NHCO), 5.34-5.25 (m, 2 H, -CH=CH-), 5.22 (brs, 2 H, -NHCO), 5.09-5.02 (m, 1H, -CHNHCO), 3.65-3.53 (m, 2H, -CH2S), 2.89-2.81 (m, 2H, -CH2S), 3.26-3.15 (m, 4H, -CH2NCO), 3.10-2.92 (m, 4H, -CH2N), 2.59-2.52 (m, 2H, -CH2), 2.00 (s, 3H, -COCH3), 1.75-1.62 (m, 4H, -CH2), 1.59-1.52 (m, 2H, -CH2), 1.43 (s, 18H, -C(CH3)3), 1.26-1.18 (m, 24 H, -CH2), 0.91-0.83(m, 3H, -CH3).
【０１９４】
（Ｓ）−２−アセトアミド−Ｎ，Ｎ−ビス（３−アミノプロピル）−３−（ドデシルチオ）プロパンアミド二塩酸塩（ＳＭＰ−００２）：６Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）中の化合物５（６４５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の懸濁液を一晩撹拌し、溶媒を蒸発させ、粗生成物をメタノール−ジクロロメタンに溶解し、続いてジエチルエーテルを加え、このプロセスを２〜３回繰り返し、最後に純粋な（Ｓ）−２−アセトアミド−Ｎ，Ｎ−ビス（３−アミノプロピル）−３−（ドデシルチオ）プロパンアミド二塩酸塩（ＳＭＰ−００２）を黄褐色の粘着性物質として得た。（４０３ｍｇ、７８％）。
【０１９５】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（（（Ｎ−アセチル−Ｓ−オクチル−Ｌ−システイン）アザンジイル）ビス（プロパン−３，１−ジイル））ジカルバメート二塩酸塩（ＳＭＰ−０４６）：化合物ＳＭＰ−０４６は、化合物（ＳＭＰ−００２）を合成するために記載したのと同様の合成手順に従うことにより、化合物６を合成した（７９％）。
1H NMR (D2O): 4.16-3.98 (m, 1H, -CH), 3.56-3.52 (m, 2H, -CH2S), 3.29-3.22 (m, 8H, -CH2N), 2.76-2.74 (m, 2H, -CH2), 1.83-1.75 (m, 7H, -CH2, -CH3), 1.62-1.56 (m, 2H, -CH2), 1.41-1.15 (m, 8H, -CH2), 0.78-0.73 (m, 3H, -CH3). ESI-MS (m/z): 391.26 (M+H).
【０１９６】
（Ｓ，Ｚ）−２−アセトアミド−Ｎ，Ｎ−ビス（３−アミノプロピル）−３−（ノナデカ−９−エン−１−イルチオ）プロパンアミド二塩酸塩（ＳＭＰ−０４７）：化合物ＳＭＰ−０４７は、化合物（ＳＭＰ−００２）の合成について述べたのと同様の合成手順に従って化合物７から合成された（２７％）。
1H NMR (D2O): δ 5.34-5.25 (m, 2 H, -CH=CH-), 5.10-5.04 (m, 1H, -CHNCO), 3.65-3.53 (m, 2H, -CH2S), 2.89-2.81 (m, 2H, -CH2S), 3.26-3.15 (m, 4H, -CH2NH2), 3.10-2.96 (m, 4H, -CH2N), 2.59-2.52 (m, 2H, -CH2), 2.00 (s, 3H, -COCH3), 1.51-1.45 (m, 4H, -CH2) 1.26-1.18 (m, 26 H, -CH2), 0.91-0.83 (m, 3H, -CH3) ; ESI-MS (m/z): 526.43 (M+H).
【０１９７】
実施例２
化合物ＳＭＰ−０２２の合成
【０１９８】
【化４８】
2019528309.tif 000050
【０１９９】
スキーム２で使用される試薬及び条件：ｉ）（Ｂｏｃ）２Ｏ、ＴＨＦ、水、３０時間、室温；ｉｉ）ナトリウム、エタノール、１−ブロモドデカン、５時間還流；ｉｉｉ）ＥＤＣ．ＨＣｌ、ＨＯＳｕ、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（アザンジイルビス（プロパン−３，１−ジイル））ジカルバメート（１）、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ、一晩、室温；ｉｖ）ＴＦＡ、ＴＨＦ、１６時間、室温。
【０２００】
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−システイン（８）：ＴＨＦ（７ｍＬ）及び水（１８ｍＬ）中のＬ−システイン塩酸塩（１．２３ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．８０１ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（２．５ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン下、室温にて、３０時間、窒素雰囲気下で撹拌した。反応完了後、ｐＨを３に調整し、酢酸エチルで抽出し、真空中で蒸発させて、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−システインの油状物（１．５４ｇ、８４％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 9.05 (brs, 1H, -COOH), 5.51 (brs, 1H, -NHCO), 4.64-4.61 (m, 1H, -CHNHCO), 3.07-3.02 (m, 1, -CH2S), 2.99-2.93 (m, 1 H, , -CH2S), 1.44 (s, 9H, C-(CH3)3).
【０２０１】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−ドデシル−Ｌ−システイン（９）：窒素雰囲気下で新たに切断したナトリウム金属（１８０ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１５ｍＬ）に溶解した。この溶液に、化合物８（６８６ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加え、続いて１−ブロモドデカン（０．８９ｍＬ、３．７２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５時間加熱還流した。冷却時、反応を少量の水でクエンチし、溶媒を減圧下で除去し、続いて酢酸エチルで抽出した。溶液を１Ｍ  ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、最後に溶媒を減圧下で除去して、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−ドデシル−Ｌ−システイン（９）を白色の固体として得た（９６５ｍｇ、８０％）。
1H NMR (CDCl3): δ 5.40 (brs, 1H, -NHCO) 4.51 (q, 1H, JAB = 6 Hz, -CH), 3.04-2.98 (m, 2 H, -CH2S), 2.55 (t, 2H, JAB = 7.5 Hz, -CH2S), 1.60-1.54 (m, 2H, -CH2), 1.46 (s, 9 H, -C(CH3)3), 1.38-1.32 (m, 2H, -CH2), 1.29-1.23 (m, 16H, -CH2), 0.88 (t, 3H, JAB = 6.5 Hz, -CH3). 
【０２０２】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−ドデシル−Ｌ−システイニル）アザンジイル）ビス（プロパン−３，１−ジイル））ジカルバメート（１０）：０℃のＤＭＦ中の１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ．ＨＣｌ、５７６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、化合物９（７７８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた後、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ、３４５ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（アザンジイルビス（プロパン−３，１−ジイル））ジカルバメート（１）（５９８ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、０．５３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。完了後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機溶媒を蒸発させた後、溶離液として３％メタノール−ジクロロメタンを使用するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗製塊を精製して、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−ドデシル−Ｌ−システイニル）アザンジイル）ビス（プロパン−３，１−ジイル））ジカルバメート（１０）をオフホワイトの固体として）を得た。（８１６ｍｇ、５８％）。
1H NMR (CDCl3): δ 5.75 (brs, 1H, -NHCO), 4.26 (q, 1H, JAB = 8 Hz, -CHNHCO), 3.74-3.71 (m, 1H, -NH), 3.69-3.68 (m, 1H, -NH), 3.49-3.45 (m, 2H, -CH2S), 3.33-3.12 (m, 4H, -CH2NCO), 3.14-3.07 (m, 2H, -CH2S), 2.96-2.91 (m, 4H, -CH2NCO), 2.54-2.51 (m, 2H, -CH2), 1.70-1.61 (m, 2H, -CH2), 1.53-1.49 (m, 2H, -CH2), 1.42 (s, 18H, -C(CH3)3), 1.33-1.18 (m, 27H, -CH2, -C(CH3)3), 0.86 (t, 3H, JAB = 6.5 Hz, -CH3). 
【０２０３】
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ビス（３−アミノプロピル）−３−（ドデシルチオ）プロペンアミドトリス−テトラフルオロアセテート（ＳＭＰ−０２２）：ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の化合物１０（３００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を加え、そして反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了時、溶媒を蒸発させ、残った粗製塊をメタノールに溶解し、ジエチルエーテルの添加により沈殿させた。この手順を３〜４回繰り返し、最後に粗製塊を真空乾燥して、ＳＭＰ−０２２を褐色固体として得た（３３０ｍｇ、４５％）。
【０２０４】
実施例３
化合物ＳＭＰ−０５１の合成
【０２０５】
【化４９】
2019528309.tif 000051
【０２０６】
スキーム３で使用される試薬及び条件：（ｉ）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルデカーボネート、ＮａＯＨ、ｔ−ブタノール、水、４８時間、室温；（ｉｉ）ＥＤＣ・ＨＣｌ、ＨＯＳｕ、ＳＭＰ−００２、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ、一晩、室温；（ｉｉｉ）６Ｎ  ＨＣｌ、一晩、室温。
【０２０７】
Ｎ２，Ｎω，Ｎω’−トリス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アルギニン（１１）：Ｌ−アルギニン（８．７ｇ、５０ｍｍｏｌ）を５００ｍＬ丸底フラスコのｔｅｒｔ−ブタノール（１５０ｍＬ）及び水（１５０ｍＬ）の溶液に加えた。混合物を氷浴中で０℃に冷却し、水酸化ナトリウム（７．０ｇ、１７５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃で５分間撹拌し、それに（Ｂｏｃ）２Ｏ（４３．７ｇ、２００ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を室温で４８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルを加え、固体クエン酸を加えることによって培地のｐＨを３に調整した。抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させて化合物１１を白色固体として得た。（１６．２ｇ、６４％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ 11.51 (brs, 1H, COOH), 9.41 (brs, 1H, NH), 8.42 (brs, 1H, NH), 5.77 (d, 1H, JAB = 6.5 Hz, NHCH), 4.34 (q, 1H, JAB = 7.0 Hz, CH), 3.92-3.82 (m, 2H, CH2N), 1.84-1.82 (m, 2H, CH2), 1.76-1.65 (m, 2H, CH2), 1.52 (s, 9H, C(CH3)3), 1.50 (s, 9H, C(CH3)3), 1.45 (s, 9H, C(CH3)3).
【０２０８】
ヘキサ−ｔｅｒｔ−ブチルカーボネート（Ｓ）−２−アセトアミド−Ｎ−（４−（（Ｓ）−２−アミノ−３グアニジノプロパンアミド）ブチル）−Ｎ−（３−（（Ｓ）−２−アミノ−３−グアニジノプロパンアミド）プロピル）−３−（ドデシルチオ）プロパンアミド（１２）：化合物５の合成について述べたのと同様の合成手順に従って、化合物１１及び化合物ＳＭＰ−００２から化合物１２を合成した（５２％）。
1H NMR (CDCl3): δ 5.33-5.28 (m, 2H, -CHNHCO), 4.44-4.36 (m, 1H, -CHNHCO), 3.97-3.45 (m, 8H, -CH2NCO), 2.99-2.96 (m, 4H, -CH2NCH), 2.94-2.88 (m, 4H, CH2S), 2.1 (s, 3H, -COCH3), 1.94-1.69 (m, 10H, -CH2), 1.54 (s, 18H, -C(CH3)3), 1.52 (s, 18H, -C(CH3)3), 1.50-1.49 (m, 4H, -CH2), 1.47 (s, 18H, -C(CH3)3), 1.30-1.27 (m, 18H, -CH2), 0.93-0.90 (m, 3H, -CH3). 
【０２０９】
（Ｓ）−２−アセトアミド−Ｎ−（４−（（Ｓ）−２−アミノ−３−グアニジノプロパンアミド）ブチル）−Ｎ−（３−（（Ｓ）−２−アミノ−３−グアニジノプロパンアミド）プロピル）−３−（ドデシルチオ）プロパンアミド塩酸塩（ＳＭＰ−０５１）：化合物ＳＭＰ−０５１を化合物１２から化合物（ＳＭＰ−００２）を合成するために述べたのと同様の合成手順に従って合成した（８６％）。
1H NMR (D2O): δ 5.13-5.02 (m, 2H, -CHNHCO), 3.97-3.45 (m, 8H, -CH2NCO), 2.99-2.96 (m, 4H, -CH2NCH), 2.94-2.88 (m, 4H, CH2S), 2.1 (s, 3H, -COCH3), 1.98-1.72 (m, 4H, -CH2), 1.73-1.67 (m, 6H, CH2) 1.50-1.49 (m, 4H, -CH2), 1.30-1.27 (m, 18H, -CH2), 0.93-0.90 (m, 3H, -CH3). ESI-MS (m/z): 745.38 (M+K).
【０２１０】
実施例４
化合物ＳＭＰ−００７及びＳＭＰ−０１０の合成
【０２１１】
【化５０】
2019528309.tif 000052
【０２１２】
スキーム４で使用される試薬及び条件：ｉ）ナトリウムジシアナミド、ｎ−ブタノール、還流、１５時間。
【０２１３】
１，６−ビス（Ｎ３−シアノ−Ｎ１−グアニジノ）ヘキサン（１３）：ｎ−ブタノール（２９ｍ）中の１，６−ヘキサメチレンジアミン二塩酸塩（３．７８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）及びジシアナミドナトリウム（３．５６ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）の溶液を１５時間加熱還流した。室温に冷却した後、固体を濾別し、ブタノール及び冷水で洗浄した。水から再結晶して、純粋な１，６−ビス（Ｎ３−シアノ−Ｎ１−グアニジノ）ヘキサン（４ｇ、８０％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.06 (brs, 2H, -NH), 6.91 (brs, 4H, -NH), 3.00 (t, 4H, JAB = 7.5 Hz, -CH2), 1.69-1.65 (m, 4H, -CH2), 1.42-1.41 (m, 4H, -CH2).
【０２１４】
【化５１】
2019528309.tif 000053
【０２１５】
スキーム５で使用される試薬及び条件：ｉ）１，６−ビス（Ｎ３−シアノ−Ｎ１−グアニジノ）ヘキサン（１３）、１６０℃、５時間；ｉｉ）ナトリウムジシアナミド、ｎ−ブタノール、還流、１５時間；ｉｉｉ）（Ｓ）−２−アセトアミド−Ｎ、Ｎ−ビス（Ｎ３−シアノ−Ｎ１−グアニジノプロピル）−３−（ドデシルチオ）プロパンアミド（ＳＭＰ−００２）、１６０℃、５時間。
【０２１６】
ポリマーＳＭＰ−００７の合成：（Ｓ）−２−アセトアミド−Ｎ，Ｎ−ビス（３−アミノプロピル）−３−（ドデシルチオ）プロパンアミド二塩酸塩（ＳＭＰ−００２）と化合物１３（５５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の混合物（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を１６０℃にゆっくり加熱した。その温度に達した後、混合物融解物をさらに５時間その特定の温度に保った。その後、反応混合物を冷却し、水をそれに添加し、そして混合物を０．２２ミクロンのシリンジフィルターを通して濾過して懸濁粒子を除去した。濾液を蒸発させ、真空下で数時間乾燥させて、所望のポリマーＳＭＰ−００７を褐色の塊として得た（５５ｍｇ）。
1H NMR (D2O): δ 3.17-3.14 (m, 6H, -CH2N, -CH2S), 3.1-2.98 (m, 6H, -CH2N, -CH2S), 2.69-2.68 (m, 4H, -CH2N), 2.57-2.54 (m, 2H, -CH2), 1.98 (s, 3 H, -COCH3), 1.69-1.49 (m, 8 H, -CH2), 1.4-1.28 (m, 8H, -CH2), 1.27-1.15 (m, 16H, -CH2), 0.89-0.78 (m, 3H, -CH3). Mn = 5000, Mw =3050 PDI =1.48.
【０２１７】
（Ｓ）−２−アセトアミド−Ｎ，Ｎ−ビス（Ｎ３−シアノ−Ｎ１−グアニジノプロピル）−３−（ドデシルチオ）プロパンアミド（１４）：化合物（１３）の合成について記載したのと同様の手順従って、化合物１４をＳＭＰ−００２から合成した。
【０２１８】
ポリマーＳＭＰ−０１０の合成：ＳＭＰ−００２（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）と化合物１４（６４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物をゆっくりと１６０℃に加熱した。その温度に達した後、混合物融解物をさらに５時間その特定の温度に保った。その後、反応混合物を冷却し、水をそれに添加し、そして混合物を０．２２ミクロンのシリンジフィルターを通して濾過して懸濁粒子を除去した。濾液を蒸発させ、真空下で数時間乾燥させて、所望のポリマーＳＭＰ−０１０を褐色の塊として得た（４０ｍｇ）。
1H NMR (D2O): δ 3.43-3.33 (m, 8H, -CH2N), 3.13-3.07 (m, 2H, -CH2S), 2.77-2.69 (m, 2H, -CH2S), 2.57-2.54 (m, 2H, -CH2), 2.07 (s, 3H, -COCH3), 1.51-1.49 (m, 4H, -CH2), 1.4-1.28 (m, 2H, -CH2), 1.28-1.16 (m, 16 H, -CH2), 0.87 (t, 3H, JAB = 6.5 Hz, -CH3). Mn (予測): 3600.
【０２１９】
実施例５
化合物ＳＭＰ−０４３、ＳＭＰ−０４５、ＳＭＰ−０１７及びＳＭＰ−０６０の合成
【０２２０】
【化５２】
2019528309.tif 000054
【０２２１】
スキーム６で使用される試薬及び条件：ｉ）塩化オキサリル、ＤＭＦ、ＤＣＭ、２時間、室温；ｉｉ）ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（アザンジイルビス（プロパン−３，１−ジイル））ジカルバメート（１）、トリエチルアミン、ＤＣＭ、一晩、室温；ｉｉｉ）６Ｎ  ＨＣｌ、一晩、室温；ｉｖ）１，６−ビス（Ｎ３−シアノ−Ｎ１−グアニジノ）ヘキサン（１３）、１６０℃、５時間。
【０２２２】
塩化ラウロイル（１５）：ラウリン酸（５ｇ、２５ｍｍｏｌ）を触媒量の乾燥ＤＭＦと共に乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、塩化オキサリル（２．５６ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加えた。添加完了後、反応混合物を室温で３時間撹拌した。ロータリーエバポレーターで過剰の塩化オキサリルを減圧下で除去した。真空乾燥の際に残った残渣は所望の塩化ラウロイル（５．２ｇ、９５％収率）を与えた。
【０２２３】
塩化オレオイル（１８）：化合物（１５）を合成するために述べたのと同様の合成手順に従って化合物１８をオレイン酸から合成した。
【０２２４】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（ドデカノイルアザンジイル）ビス（プロパン−３，１−ジイル））ジカルバメート（１９）：ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル（アザンジイルビス（プロパン−３，１−ジイル））ジカルバメート（１）（３３２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２０２．４ｍｇ、０．２８ｍＬ、２ｍｍｏｌ）の溶液に塩化ラウロイル（２９０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加えた。添加完了後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。その後、反応混合物を水で洗浄し、有機層を真空下で濃縮して粗製物を得、これを３％メタノール−ジクロロメタンを溶離剤として用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製してジ−ｔ−ブチル（（ドデカノイルアザンジイル）ビス（プロパン）−３，１−ジイル）ジカルバメート（４１０ｍｇ、８０％）を半固体の塊として得た。
1H NMR (CDCl3): δ 3.30-3.17 (m, 4H, -CH2N), 3.14-3.04 (m, 4H, -CH2N), 2.86-2.78 (m, 2H, -CH2CO), 1.80-1.70 (m, 2H, -CH2), 1.70-1.58 (m, 4H, -CH2), 1.42 (s, 18H, -C(CH3)3), 1.35-1.37 (m, 16H, -CH2), 0.86 (t, 3H, JAB = 6.5 Hz, -CH3).
【０２２５】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（オクタノイルアザンジイル）ビス（プロパン−３，１−ジイル））ジカルバメート（２０）：化合物１９を合成するために述べたのと同様の合成手順に従って、塩化オクタノイル及び化合物１から合成した（５２％）。
【０２２６】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（アセチルアザンジイル）ビス（プロパン−３，１−ジイル））ジカルバメート（２１）：化合物２１は、化合物１９の合成について言及したのと同様の手順に従って、塩化アセチル及び化合物１から合成した（７２％）。
1H NMR (CDCl3): 3.42-3.38 (m, 4H, -CH2N), 3.29-3.24 (m, 4H, -CH2N), 2.10 (s, 3H, -COCH3), 1.69-1.63 (m, 4H, -CH2), 1.43 (s, 18H, -C(CH3)3).
【０２２７】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（ノナデカ−９−エノイルアザンジイル）ビス（プロパン−３，１−ジイル））（Ｚ）−ジカルバメート（２２）：化合物２２は、化合物１９の合成について言及したのと同様の手順に従って、塩化オレオイル及び化合物１から合成した（６９％）。
1H NMR (CDCl3): 5.38-5.26 (m, 2H, -CH=CH-), 3.42-3.21 (m, 4H, -CH2N), 3.17-2.99 (m, 4H, -CH2N), 2.32-2.25 (m, 2H, -CH2CO), 2.07-1.93 (m, 2H, CH2), 1.80-1.72 (m, 2H, CH2), 1.67-1.57 (m, 4H, -CH2), 1.43 (s, 18H, -C(CH3)3), 1.33-1.22 (m, 20 H, CH2), 0.90-0.84 (m, 3H, -CH3).
【０２２８】
Ｎ，Ｎ−ビス（３−アミノプロピル）ドデカンアミド二塩酸塩（２３）：６Ｎ  ＨＣｌ（６ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（６ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（ドデカノイルアザンジルイ）ビス（プロパン−３，１−ジイル））ジカルバメート（１９）（３００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液を一晩撹拌し、その後、溶媒を蒸発させ、粗製塊をメタノール−ジクロロメタンに溶解し、続いてジエチルエーテルを加え、このプロセスを２〜３回繰り返した。最後に、純粋なＮ，Ｎ−ビス（３−アミノプロピル）ドデカンアミド二塩酸塩を、黄褐色の粘着性物質として得た（４０３ｍｇ、７８％）。
1H NMR (DMSO-d6): δ 3.30-3.17 (m, 4H, -CH2N), 3.14-3.04 (m, 4H, -CH2N), 2.86-2.78 (m, 2H, -CH2CO), 1.80-1.70 (m, 2H, -CH2), 1.70-1.58 (m, 4H, -CH2), 1.35-1.37 (m, 16H, -CH2), 0.86 (t, 3H, JAB = 6.5 Hz, -CH3). ESI-MS (m/z): 314.35 (M+H).
【０２２９】
Ｎ，Ｎ−ビス（３−アミノプロピル）オクタンアミド二塩酸塩（２４）：化合物２４は、化合物（２３）の合成について述べたのと同様の合成手順に従って化合物２０から合成された（７８％）。
1H NMR (D2O): δ 3.50-3.44 (m, 4H, -CH2N), 3.20-3.15 (m, 4H, -CH2N), 2.42-2.39 (m, 2H, -CH2CO), 2.02-1.88 (m, 4H, -CH2), 1.59-1.53 (m, 2H, -CH2), 1.32-2.1 (m, 8H, -CH2), 0.82-0.81 (m, 3H, -CH3).
【０２３０】
Ｎ，Ｎ−ビス（３−アミノプロピル）アセトアミド二塩酸塩（２５）：化合物２５は、化合物（２３）の合成について述べたのと同様の合成手順に従って化合物２５から合成された（６８％）。
【０２３１】
（Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ビス（３−アミノプロピル）ノナデカ−９−エナミド二塩酸塩（２６）：化合物２６は、化合物（２３）を合成するために述べたのと同様の合成手順に従って、化合物２３から合成された（５２％）。
1H NMR (D2O): 5.34-5.18 (m, 2H, -CH=CH-), 3.46-3.33 (m, 4H, -CH2N), 3.05-2.90 (m, 4H, -CH2N), 2.39-2.30 (m, 2H, -CH2CO), 2.01-1.88 (m, 6H, CH2), 1.56-1.47 (m, 4H, -CH2), 1.24-1.16 (m, 20 H, CH2), 0.86-0.76 (m, 3H, -CH3). 
【０２３２】
ポリマーＳＭＰ−０４３の合成：ポリマーＳＭＰ−０４３は、化合物２３及び化合物１３から、ポリマーＳＭＰ−００７を合成するために述べたのと同様の合成手順に従って合成された。
1H NMR (D2O): δ 3.54-3.43 (m, 4H, -CH2N), 3.24-3.16 (m, 4H, -CH2N), 3.15-3.09 (m, 4H, -CH2N), 2.17-2.07 (m, 4H, -CH2), 1.98-1.91 (m, 2H, -CH2), 1.64-1.54 (m, 4H, -CH2), 1.45-1.36 (m, 4H, -CH2), 1.31-1.28 (m, 18H, -CH2), 0.90-0.84 (m, 3H, -CH3). Mn (予測): 3900.
【０２３３】
ポリマーＳＭＰ−０４５の合成：ポリマーＳＭＰ−０４５は、化合物２４及び化合物１３から、ポリマーＳＭＰ−００７を合成するために述べたのと同様の合成手順に従って合成された。
1H NMR (D2O): δ 3.24-3.20 (m, 4H, -CH2N), 3.20-3.04 (m, 8H, -CH2N), 2.30-2.23 (m, 2H, -CH2CO), 2.15-2.07 (m, 2H, -CH2), 1.94-1.88 (m, 2H, -CH2), 1.62-1.55 (m, 4H, -CH2), 1.46-1.36 (m, 2H, -CH2), 1.32-1.26 (m, 12H, -CH2), 0.88-0.84 (m, 3H, -CH3). Mn (予測): 3500.
【０２３４】
ポリマーＳＭＰ−０１７の合成：化合物２５及び化合物１３から、ポリマーＳＭＰ−００７を合成するために述べたのと同様の合成手順に従って合成された。
1H NMR (D2O): δ 3.32-3.19 (m, 4H, -CH2N), 3.05-2.94 (m, 8H, -CH2N), 1.84 (s, 3H, -CH3CO), 1.75-1.61 (m, 4H, -CH2), 1.43-1.33 (m, 4H, -CH2), 1.22-1.31 (m, 4H, -CH2). Mn (予測): 2900.
【０２３５】
ポリマーＳＭＰ−０６０の合成：化合物２６及び化合物１３から、ポリマーＳＭＰ−００７を合成するために述べたのと同様の合成手順に従って合成された。
1H NMR (D2O): 5.36-5.19 (m, 2H, -CH=CH-), 3.49-3.36 (m, 4H, -CH2NCO), 3.26-2.94 (m, 8H, -CH2N), 2.24-2.13 (m, 2H, -CH2CO), 1.96-1.85 (m, 8H, CH2), 1.63-1.44 (m, 6H, -CH2), 1.33-1.17 (m, 24 H, CH2), 0.87-0.79 (m, 3H, -CH3). Mn (予測): 5500.
【０２３６】
実施例６
化合物ＳＭＰ−０５２の合成
【０２３７】
【化５３】
2019528309.tif 000055
【０２３８】
スキーム７で使用される試薬及び条件：ｉ）ナトリウムジシアナミド、ｎ−ブタノール、還流、１５時間；ｉｉ）１，２−ビス（Ｎ３−シアノ−Ｎ１−グアニジノ）エタン（２４）、１６０℃、室温、５時間。
【０２３９】
１，２−ビス（Ｎ３−シアノ−Ｎ１−グアニジノ）エタン（２７）：化合物２７は、エタン１，２ジアミン塩酸塩及び化合物２４から、化合物１３を合成するために述べた手順（７２％）に従って合成された。
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.21-7.08 (brs, 2H, NH), δ 6.97-6.77 (brs, 4H, NH), 3.15-3.05 (m, 4H, CH2N). 
【０２４０】
ＳＭＰ−０５２の合成：ポリマーＳＭＰ−０５２をＳＭＰ−００７の手順に従って合成した。
1H NMR (D2O): δ 3.26-3.17 (m, 4H, -CH2N), 3.12-3.03 (m, 8H, -CH2N), 1.96-1.88 (m, 2H, -CH2CO), 1.63-1.54 (m, 4H, -CH2), 1.44-1.34 (m, 2H, -CH2), 1.28-1.22 (m, 8H, -CH2), 0.90-0.83 (m, 3H, -CH3). Mn (予測): 3200
【０２４１】
実施例７
化合物ＳＭＰ−０２６の合成
【０２４２】
【化５４】
2019528309.tif 000056
【０２４３】
スキーム８で使用される試薬及び条件：ｉ）無水フタル酸、トルエン、ＤＭＦ、２４時間、還流；ｉｉ）（Ｂｏｃ）２Ｏ、Ｋ２ＣＯ３、ＤＣＭ、ＣＨ３ＣＮ、室温、２４時間；ｉｉｉ）ヒドラジン水和物、エタノール、５時間、室温；（ｉｖ）１３、１６０℃、室温、５時間；ｖ）６Ｎ  ＨＣｌ、３０時間、室温。
【０２４４】
２，２’−（アザンジイルビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（イソインドリン−１，３−ジオン）（２８）：無水フタル酸（１０．０ｇ、６７．５ｍｍｏｌ）をトルエン／ＤＭＦ（１００ｍＬ／１０ｍＬ）中のノルスペルミジン（４．０７ｇ、４．３７ｍＬ、３１．０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を還流条件下で１日間撹拌した。溶媒を蒸発させ、３００ｍＬのエタノールを残渣に添加した。５時間撹拌した後、沈殿物を濾過し、回収し、乾燥させて２，２’−（アザンジイルビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（イソインドリン−１，３−ジオン）（１０ｇ、８５％）を得た。
1H NMR (CDCl3): δ = 7.84-7.76 (m, 4H, ArH), 7.74-7.64 (m, 4H, ArH), 3.78-3.68 (m, 4H, -CH2N), 2.69-2.54 (m, 4H, -CH2N), 1.89-1.76 (m, 4H, -CH2).
【０２４５】
ｔｅｒｔ−ブチルビス（３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロピル）カルバメート（２９）：ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．７０ｍＬ、３．０７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン：アセトニトリル（１００ｍＬ：１００ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（０．５０ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）を有する２，２’−（アザンジイルビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（イソインドリン−１，３−ジオン）（２８）（１．００ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で１日間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン２００ｍＬに溶解した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、白色粉末としてビス（３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｇ、８０％）を得た。さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
【０２４６】
ｔｅｒｔ−ブチルビス（３−アミノプロピル）カルバメート（３０）：エタノール（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルビス（３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロピル）カルバメート（２９）（１．００ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）及びヒドラジン一水和物（１．００ｍＬ、２０．６ｍｍｏｌ）を室温で５時間撹拌した。反応後、析出物を濾去した。ろ液を蒸発させ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を蒸発させて、淡黄色油状のｔｅｒｔ−ブチルビス（３−アミノプロピル）カルバメート（２３６ｍｇ、５０％）を得た。この化合物はこれ以上精製することなく次の反応に用いた。
1H NMR (CDCl3): δ 3.1-3.18 (m, 4H, -CH2), 2.69 (t, 4H, JAB = 6.5 Hz, -CH2), 1.69-1.63 (m, 4H, -CH2), 1.45 (s, 9H, -C(CH3)3).
【０２４７】
ポリマー３１の合成：ｔｅｒｔ−ブチルビス（３−アミノプロピル）カルバメート（２３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び１，６−ビス（Ｎ３−シアノ−Ｎ１−グアニジノ）ヘキサン（１３）（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物を１滴の濃塩酸の存在下で１６０℃にゆっくり加熱した。温度に達した後、混合物融解物をさらに５時間その特定の温度に保った。その後、反応混合物を冷却し、それに水を添加し、混合物を０．２２μｍのシリンジフィルターを通して濾過した。濾液を蒸発させ、真空下で数時間乾燥させて、所望のポリマー３１を褐色の塊として得た（５５ｍｇ）。
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.12 (brs, 1H, -NH), 6.70 (brs, 1H, -NH), 3.46-3.29 (m, 8H, -CH2N(CNH)), 3.03-2.99 (m, 4H, -CH2NCO), 1.61-1.49 (m, 4H, -CH2), 1.40-1.36 (m, 13H; --CH2, C(CH3)3), 1.28-1.02 (m, 4H, -CH2).
【０２４８】
ポリマーＳＭＰ−２６の合成：化合物３１（９０ｍｇ）を０℃で６Ｎ塩酸（５ｍＬ）に懸濁し、反応混合物を室温でゆっくり温めた。室温で３０時間撹拌しながらさらに撹拌を続けた。溶媒を減圧下で蒸発させた後、粗生成物をジクロロメタンで数回洗浄して、所望のポリマーＳＭＰ−０２６を得て、これを真空下で数時間乾燥させた（５５ｍｇ）。
1H NMR (D2O): δ 3.32-3.25 (m, 4H, -CH2N), 3.21-3.15 (m, 4H, -CH2N(CNH)), 3.11-3.09 (m, 4H, -CH2N(CNH)), 2.13-2.06 (m, 4H, -CH2), 1.68-1.61 (m, 4H, -CH2), 1.41-1.34 (m, 4H, -CH2). Mn= 6600 Mw = 9300 PDI =1.4.
【０２４９】
実施例８
化合物ＳＭＰ−０２７の合成
【０２５０】
【化５５】
2019528309.tif 000057
【０２５１】
スキーム９で使用される試薬及び条件：ｉ）ヨウ化メチル、メタノール、４８時間、室温。
【０２５２】
ポリマーＳＭＰ−２７の合成：ヨウ化メチルメタノール（２ｍＬ）中のＳＭＰ−０２６（５０ｍｇ）の溶液に反応混合物を添加し、室温で２日間撹拌した。その後、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物をジクロロメタンで数回洗浄して、所望のポリマーＳＭＰ−０２７を褐色の固体として得、これを真空下で数回乾燥させた（６０ｍｇ）。
1H NMR (D2O): δ 3.32 (s, 3H, -CH3), 3.28-3.26 (m, 4H, -CH2), 3.20-3.17 (m, 4H, -CH2), 3.12-3.09 (m, 4H, -CH2), 2.11-2.07 (m, 4H, -CH2), 1.70-1.59 (m, 4H, -CH2), 1.42-1.34 (m, 4H, -CH2). Mn (予測)= 6700
【０２５３】
実施例９
ＳＭＰ−０５７の合成
【０２５４】
【化５６】
2019528309.tif 000058
【０２５５】
スキーム１０で使用される試薬及び条件：ｉ）（Ｂｏｃ）２Ｏ、ＮａＯＨ、ＴＨＦ、水、一晩、室温；ｉｉ）ＥＤＣ．ＨＣｌ、ＨＯＳｕ、２，２’−（アザンジイルビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（イソインドリン−１，３−ジオン）（１）、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ、一晩、室温；ｉｉｉ）ヒドラジン一水和物、エタノール一晩、室温；ｉｖ）１，６−ビス（Ｎ３−シアノ−Ｎ１−グアニジノ）ヘキサン（１３）、１６０℃、室温、５時間；ｖ）６Ｎ  ＨＣｌ、室温、一晩。
【０２５６】
３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（３２）：１：２の１Ｍ  ＮａＯＨ：ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のβ−アラニン（２．０ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）の溶液に（Ｂｏｃ）２Ｏ（５．８８ｇ）を０℃で添加した。その溶液を室温で一晩撹拌した後、真空下で濃縮した。水層を酢酸エチルで洗浄し、４Ｍ  ＨＣｌでｐＨ２．０に酸性化し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して無色結晶として１を得た（３．９６ｇ、９５％）。
1H NMR (CDCl3): δ 5.1 (brs, 1H, -NH), 3.50-3.31 (m, 2H, -CH2N), 2.61-2.54 (m, 2H, -CH2), 1.47 (s, -C(CH3)3).
【０２５７】
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（ビス（３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロピル）アミノ）−３−オキソプロピル）カルバマート（３３）：化合物５の合成において言及した手順に従って、化合物３２及び化合物１から合成した。
1H NMR (CDCl3): δ 8.03 (brs, 1H, -NH), 7.86-7.83(m, 2H, -ArH), 7.76-7.73 (m, 2H, -ArH), 3.72-3.70 (m, 2H, -CH2N), 3.43-3.37 (m, 6H, -CH2, -CH2N), 2.50-2.48 (m, 2H, -CH2CO), 1.78-1.76 (m, 4H, -CH2), 1.46 (s, -C(CH3)3).
【０２５８】
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（ビス（３−アミノプロピル）アミノ）−３−オキソプロピル）カルバマート（３４）：化合物３０を合成するために述べた手順に従って、化合物３３から合成した。
1H NMR (DMSO-d6): δ 3.85-2.78 (m, 4H, -CH2N), 3.13-3.00 (m, 4H, -CH2N), 3.43-3.37 (m, 4H, CH2, -CH2N), 2.45-2.42 (m, 2H, -CH2N), 2.22-2.1 (m, 2H, -CH2N), 1.59-1.51 (m, 4H, -CH2), 1.37 (s, -C(CH3)3).
【０２５９】
ポリマー３５の合成：ポリマー３５は、化合物３４及び化合物１３から化合物３１を合成するために述べた手順に従って合成した。
1H NMR (DMSO-d6): δ 3.56-3.42 (m, 4H, -CH2N), 3.40-3.29 (m, 4H, CH2N), 3.28-3.19 (m, 4H, -CH2N), 3.18-3.07 (m, 2H, -CH2N), 2.44-2.34 (m, 4H, -CH2), 2.02-1.93 (m, 2H, -CH2CO), 1.91-1.76 (m, 4H, -CH2), 1.45 (s, 9H, -C(CH3)3), 1.37-1.29 (m, 4H, -CH2).
【０２６０】
ポリマーＳＭＰ−０５７の合成：ポリマーＳＭＰ−０３７は、化合物３５からの合成であり、ポリマーＳＭＰ−２６を合成するために述べた手順に従った。
1H NMR (D2O): δ 3.38-3.30 (m, 8H, -CH2N), 3.17-3.3.09 (m, 4H, -CH2N), 2.79-2.72 (m, 2H, -CH2NH2), 2.44-2.34 (m, 4H, -CH2), 2.32-2.29 (m, 2H, -CH2CO), 1.99-1.91 (m, 4H, -CH2), 1.51-1.40 (m, 4H, -CH2). Mn (予測)= 6700.
【０２６１】
実施例１０
化合物ＳＭＰ−０３７の合成
【０２６２】
【化５７】
2019528309.tif 000059
【０２６３】
スキーム１１において使用される試薬及び条件：ｉ）（Ｂｏｃ）２Ｏ、ＮａＯＨ、ＴＨＦ−水、室温、一晩；ｉｉ）１，６−ジイソシアナトヘキサン、ＴＨＦ、Ｅｔ３Ｎ、１６時間、還流；ｉｉｉ）６Ｎ  ＨＣｌ、室温、一晩；ｉｖ）１，６−ビス（Ｎ３−シアノ−Ｎ１−グアニジノ）ヘキサン（１３）、１６０℃、５時間。
【０２６４】
カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２−ヒドロキシエチル）（３６）：氷浴中のＴＨＦ（１５ｍＬ）及びＮａＯＨ（５Ｍ、３ｍＬ）中のエタノールアミン（０．７ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（Ｂｏｃ）２Ｏ（３．１２ｇ、１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、得られた粗生成物を酢酸エチル、及び１０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）、及びブラインで抽出した。最後に硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させて、化合物３６を黄色液体として得て、それをそれ以上精製せずに次の工程に用いた（１．５ｇ、８０％）。
【０２６５】
ビス（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）ヘキサン−１，６−ジエチルジカルバメート（３７）：ｔｅｒｔ−ブチル（２−ヒドロキシエチル）カルバメート（３６）の溶液（１．６１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、１，６−ジイソシアナトヘキサン（０．８ｍＬ、４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４．１ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を１６時間加熱還流した。反応完了後、溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を得、これをさらに酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を蒸発させた後、所望の化合物３７を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 7.25-7.23 (m, 1H, -NH), 7.12-7.13 (m, 1H, -NH), 4.18-4.05 (m, 4H, -CH2O), 3.42-3.32 (m, 4H, -CH2N), 3.20-3.01 (m, 4H, -CH2N), 1.42-1.34 (m, 4H, -CH2), 1.43 (s, 18H, -C(CH3)3), 1.35-1.31 (m, 4H, -CH2).
【０２６６】
ビス（２−アミノエチル）ヘキサン−１，６−ジカルバメート二塩酸塩（３８）：化合物ＳＭＰ−００２を合成するために記載した手順に従って、化合物３７及び１，６−ジイソシアナトヘキサンから化合物３８を合成した。
【０２６７】
ポリマーＳＭＰ−０３７の合成：ポリマーＳＭＰ−０３７を、化合物３８及び化合物１３から、化合物ＳＭＰ−００７を合成するために述べた手順に従って合成した。
1H NMR (DMSO-d6): 6.66 (brs, 6H, NH), 7.15 (brs, 2H, NH), 4.13 (t, JAB= 5.5 Hz, 4H, -CH2O), 3.00-2.94 (m, 12H, -CH2N), 1.44-1.36 (m, 8H, -CH2), 1.28-1.22 (m, 8H, -CH2). Mn (予測)= 3900
【０２６８】
実施例１１
化合物ＳＭＰ−０４９の合成
【０２６９】
【化５８】
2019528309.tif 000060
【０２７０】
スキーム１２で使用される試薬及び条件：ｉ）ナトリウムジシアナミド、ｎ−ブタノール、還流、１５時間；ｉｉ）ビス（２−アミノエチル）ヘキサン−１，６−ジエチルジカルバメートジ−塩酸塩（３８）、１６０℃、５時間。
【０２７１】
Ｎ，Ｎ−ビス（３−（３−シアノグアニジノ）プロピル）ドデカンアミド（３９）：化合物３９から、化合物（１３）の合成について述べた手順に従って化合物３９を合成した。
1H NMR (DMSO-d6): δ 3.20-3.02 (m, 4H, -CH2N), 2.98-2.93 (m, 4H, -CH2N), 2.09-2.01 (m, 2H, -CH2CO), 1.70-1.52 (m, 4H, -CH2), 1.52-1.42 (m, 2H, -CH2), 1.30-1.20 (m, 16H, -CH2), 0.89-0.86 (m, 3H, -CH3). (50 mg, 45%).
【０２７２】
ポリマーＳＭＰ−０４９の合成：ポリマーＳＭＰ−０４９は、化合物３９及び化合物３８から、ポリマーＳＭＰ−００７を合成するために述べた手順に従って合成した。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.40-8.10 (brs, 12H, NH), 4.03-3.98 (m, 2H, -CH2O), 3.91-3.86 (m, 2H, -CH2O), 3.24-3.18 (m, 4H, -CH2N), 2.99-2.93 (m, 8H, -CH2N), 2.77-2.69 (m, 6H, -CH2N, -CH2CO), 1.62-1.53 (m, 6H, -CH2), 1.36-1.30 (m, 6H, -CH2), 1.27-1.17 (m, 18H, -CH2), 0.90-0.82 (m, 3H, -CH3). Mn (予測)= 4800.
【０２７３】
実施例１２
化合物ＳＭＰ−０１８、ＳＭＰ−０１９、ＳＭＰ−０２０、ＳＭＰ−０３３、ＳＭＰ−０３５、ＳＭＰ−０３４及びＳＭＰ−０３６の合成
【０２７４】
【化５９】
2019528309.tif 000061
【０２７５】
スキーム１３で使用される試薬及び条件：ｉ）（Ｂｏｃ）２Ｏ、ＤＣＭ、０℃、２時間；ｉｉ）１，６−ジイソシアナトヘキサン、ＤＡＢＣＯ、ＴＨＦ、５時間還流；（ｉｉｉ）６Ｎ  ＨＣｌ、１６時間、室温；ｉｖ）Ｒ１−Ｂｒ、Ｋ２ＣＯ３、ＫＩ、ＣＨ３ＣＮ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ、４８時間、還流；ｖ）１，６−ジイソシアナトヘキサン、ＤＡＢＣＯ、ＴＨＦ、５時間還流；ｖｉ）ＭｅＩ、ＭｅＯＨ、２４時間、室温。
【０２７６】
ｔｅｒｔ−ブチル−ビス（２−ヒドロキシエチル）カルバメート（４０）：ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のジエタノールアミン（２．５０ｇ、２３．８０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に（Ｂｏｃ）２Ｏ（７．２６ｇ、３３．２９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、同じ温度でさらに２時間撹拌した。完了後、反応混合物を水で洗浄し、生成物をジクロロメタン中で抽出した。次いで、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、粗化合物４０を無色の液体として得（３．５ｇ、７１％）、これを精製することなく次の工程にさらに利用した。
1H NMR (CDCl3): δ 3.81-3.79 (m, 4H, -CH2O), 3.46-3.41 (m, 4H, -CH2N),1.47 (s, 9H, -C(CH3)3).
【０２７７】
ポリマー４１の合成：化合物４０（０．５ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）及び１，６−ジイソシアナトヘキサン（０．４１ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）の混合物をＴＨＦ（１ｍＬ）中で反応させ、のＤＡＢＣＯ溶液（３．２５ｍＬのＴＨＦ中１１ｍｇ）を反応させ、反応混合物を窒素雰囲気下６０℃で５時間撹拌した。次に反応混合物を室温に冷却し、ポリマーを過剰のジエチルエーテルの存在下で沈殿させた。次いで、粗い塊を遠心分離し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥して、ポリマーを白色の粘着性の塊として単離した。
1H NMR (DMSO-d6): δ 4.09-.01 (m, 4H, -CH2O), 2.95-2.94 (m, 8H, -CH2N), 1.42-1.37 (m, 4H, -CH2), 1.39 (s, 9H, -C(CH3)3), 1.23-1.21 (m, 4H, -CH2).
【０２７８】
ポリマーＳＭＰ−０１９の合成：化合物１（１００ｍｇ）を０℃で６Ｎ塩酸（１０ｍＬ）に懸濁し、反応混合物を室温で撹拌した。撹拌をさらに１６時間続けて透明な溶液を形成した。最後に、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物をジクロロメタンで数回洗浄し、乾燥させて所望のポリマーＳＭＰ−０１９（５５ｍｇ）を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 4.27-4.22 (m, 4H, -CH2O), 3.29-3.12 (m, 4H, -CH2N), 3.00-2.93 (m, 4H, -CH2N), 1.45-1.35 (m, 4H, -CH2), 1.28-1.24 (m, 4H, -CH2). Mn (予測): 7,000.
【０２７９】
２，２’−（オクチルアザンジイル）ビス（エタン−１−オール）（４２）：１−ブロモオクタン（３．０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ジエタノールアミン（２．４ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、無水炭酸カリウム（４．２８ｇ、３．１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４０ｍＬ）中に取り、内容物を窒素雰囲気下で１２時間還流した。冷却後、反応混合物を蒸発させ、ジクロロメタンで抽出し、無水乾燥させた。Ｎａ２ＳＯ４を減圧下で除去して粗生成物を得、これをジクロロメタン及びメタノールを溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、純粋な２，２’−（オクチルアザンジル）ビス（エタン−１−オール）を無色の油として得た（５９０ｍｇ、９１％）。
1H NMR (CDCl3): δ 4.22 (brs, 2H, OHCH2), 3.86 (t, 4H, JAB = 5 Hz, -CH2OH), 3.10 (t, 4H, JAB = 4.5 Hz, -CH2N), 2.94 (t, 2H, JAB = 8 Hz, -CH2N), 1.69-1.60 (m, 2H, -CH2), 1.30-1.25 (m, 10H, -CH2), 0.87 (t, 3H, JAB = 7 Hz, -CH3).
【０２８０】
２，２’−（ドデシルアザンジル）ビス（エタン−１−オール）（４３）：化合物４２の手順に従って、ジエタノールアミン及び１−ブロモドデカンを使用することにより、化合物４３を合成した。
1H NMR (CDCl3): δ 3.61 (t, 4H, JAB = 5 Hz, -CH2OH), 2.65 (t, 4H, JAB = 5.5 Hz, -CH2N), 2.51 (t, 2H, JAB = 7.5 Hz, -CH2N), 1.49-1.41 (m, 2H, -CH2), 1.29-1.20 (m, 18H, -CH2), 0.87 (t, 3H, JAB = 6.5 Hz, -CH3).
【０２８１】
（Ｚ）−２，２’−（オクタデカ−９−エン−１−イルアザンジル）ビス（エタン−１−オール）（４５）：ジエタノールアミン及び（Ｚ）−１−ブロモオクタデカ−９−エンを用いて、化合物４２の手順に従って化合物４５を合成した。
1H NMR (CDCl3): δ 5.37-5.30 (m, 2H, -CH=CH-), 3.64-3.61 (m, 4H, -CH2OH), 2.69-2.66 (m, 4H, -CH2N), 2.55-2.50 (m, 2H, -CH2N), 2.19 (brs, 2H, -OH), 2.04-1.98 (m, 2H, -CH2),1.49-1.44 (m, 2H, -CH2), 1.33-1.22(m, 24H, -CH2), 0.90-.86 (m, 3H, -CH3).
【０２８２】
ポリマーＳＭＰ−０１８の合成：ＴＨＦ（１．３ｍＬ）中の化合物４３（０．５ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、１，６−ジイソシアナトヘキサン（０．２４ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＡＢＣＯ（２ｍＬ  ＴＨＦ中６．３ｍｇ）の溶液を添加し、反応混合物を窒素雰囲気下６０℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ポリマーを過剰のジエチルエーテルの存在下で沈殿させた。次に遠心分離し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥してポリマーを白色の粘着性の塊として単離した（３４４ｍｇ）。
1H NMR (DMSO-d6): δ 3.97-3.92 (m, 4H, -CH2O), 2.98-2.90 (m, 4H, -CH2N), 2.67-2.58 (m, 4H, -CH2N), 2.47-2.41 (m, 2H, -CH2N), 1.38-1.33 (m, 6H, -CH2), 1.30-1.20 (m, 22H, -CH2), 0.85 (t, JAB= 6.5 Hz, 3H, -CH3). Mn (予測): 12,400.
【０２８３】
ポリマーＳＭＰ−０２０の合成：メタノール（１ｍＬ）中のＳＭＰ−０１８（１００ｍｇ）の溶液にヨウ化メチル（２ｍＬ）を反応混合物に加え、室温で２４時間撹拌した。完了後、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物をジクロロメタンで数回洗浄して、黄色の粘着性固体として所望のポリマーＳＭＰ−０２０を得、これを真空下で乾燥させた（７０ｍｇ）。
1H NMR (DMSO-d6): δ 4.41-4.30 (m, 4H, -CH2O), 3.61-3.57 (m, 4H, -CH2N+), 3.51-3.47 (m, 2H, -CH2N+), 3.10 (s, 3H, -CH3), 3.0-2.93 (m, 4H, -CH2NH), 1.38-1.35 (m, 6H, -CH2), 1.28-1.20 (m, 22H, -CH2), 0.85 (t, JAB= 6.8 Hz, 3H, -CH3). Mn(予測): 12,800.
【０２８４】
実施例１３
化合物ＳＭＰ−０２４の合成
【０２８５】
【化６０】
2019528309.tif 000062
【０２８６】
スキーム１４で使用される試薬及び条件：ｉ）１−ブロモドデカン、ＮａＩ、アセトン、還流、２４時間。
【０２８７】
ポリマーＳＭＰ−０２４の合成：アセトン（４ｍＬ）中のＳＭＰ−０１８（１２４ｍｇ、９．６７μｍｏｌ）の溶液に、ＮａＩ（１０％ｗｔ／ｗｔのＳＭＰ−０１８）及び１−ブロモドデカン（２ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２４時間還流した。反応完了後、溶媒をデカントし、得られた固体をメタノールで数回洗浄して過剰量の１−ブロモドデカン及び他の可溶性塩を除去して、所望のポリマーＳＭＰ−０２４を黄色の粘着性固体として得、これを真空下で乾燥した（７０ｍｇ）。
1H NMR (DMSO-d6): δ 5.8 (brs, 2H, NH), 4.20-3.94 (m, 4H, -CH2O), 3.64-3.40 (m, 4H, -CH2N+), 3.23-3.05 (m, 4H, -CH2N+ merged with DMSO-d6-H2O residual peak); 2.95-2.94 (m, 4H, -CH2NH), 1.41-1.3 (m, 8H, -CH2), 1.30-1.15 (m, 40H, -CH2), 0.86 (t, JAB= 10 Hz, 6H, -CH3). Mn(予測): 17,000.
【０２８８】
実施例１４
化合物ＳＭＰ−０４２の合成
【０２８９】
【化６１】
2019528309.tif 000063
【０２９０】
スキーム１５で使用される試薬及び条件：ｉ）ＭｅＩ、ＭｅＯＨ、２４時間、室温；ｉｉ）４０、１，６−ジイソシアナトヘキサン、ＤＡＢＣＯ、ＴＨＦ、５時間還流；ｉｉｉ）６Ｎ  ＨＣｌ、一晩、室温。
【０２９１】
Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルドデカン−１−アミニウム（４６）：化合物４３及びヨウ化メチルを使用し、ＳＭＰ−０２０の手順に従って、化合物４６を合成した（１５８ｍｇ、７５％）。
1H NMR (CDCl3): δ4.18-4.12 (m, 4H-CH2O), 4.10 (brs, 2H, -OH), 3.81-3.73 (m, 4H, -CH2N+), 3.58-3.51 (m, 2H, -CH2N), 3.34 (s, 3H, -CH3), 1.81-1.72 (m, 2H, -CH2), 1.36-1.33 (m, 2H, -CH2), 1.31-1.21 (m, 16H, -CH2), 0.91-0.84 (m, 3H, -CH3).
【０２９２】
ポリマー４７の合成：化合物４０（０．２５ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、化合物４６（０．１ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、１，６−ジイソシアナトヘキサン（０．３ｇ、１．８ｍｍｏｌ）及び乾燥ＴＨＦ（約１ｍＬ）の混合物を丸底フラスコ内でアルゴンの連続流下で取り出した。これに、ＤＡＢＣＯの溶液（２．４ｍＬのＴＨＦ中８．２ｍｇ）を加え、反応混合物を６０℃で５時間撹拌した。次に遠心分離し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥してポリマーを白色の粘着性の塊として単離した（２７５ｍｇ）。
1H NMR (DMSO-d6): δ 4.41-4.46 (m, 4H, -CH2O), 4.05-3.95 (m, 8H, -CH2O), 3.65-3.55 (m, 4H, CH2N+), 3.50-3.44 (m, 8H, -CH2NCO), 2.93 (s, 3H, -CH3), 3.00-2.84 (m, 14H, -CH2N+, -CH2NCO), 1.4-1.33 (m, 32H, -CH2, -C(CH3)3), 1.30-1.20 (m, 30H, -CH2), 0.87-0.70 (m, 3H, -CH3). 
【０２９３】
ポリマーＳＭＰ−０４２の合成：ポリマーＳＭＰ−０４２の合成は、化合物４７を用い、ポリマーＳＭＰ−０１９の手順に従って行われ、ポリマーは黄色の粘着性固体として得られた（２２０ｍｇ）。
1H NMR (DMSO-d6): δ 4.35-4.20 (m, 8H, -CH2O), 3.95-3.75 (m, 4H, -CH2O), 3.58-3.47 (m, 8H, CH2N+), 3.40-3.28 (m, 4H, -CH2NCO), 3.15 (s, 3H, -CH3), 3.05-2.92 (m, 14H, -CH2N+, -CH2NCO), 1.42-1.33 (m, 14H, -CH2), 1.25-1.18 (m, 30H, -CH2), 0.83-0.72 (m, 3H, -CH3). 
Mn(予測): 15,200.
【０２９４】
実施例１５
化合物ＳＭＰ−０６２の合成
【０２９５】
【化６２】
2019528309.tif 000064
【０２９６】
スキーム１６で使用される試薬及び条件：ｉ）（Ｂｏｃ）２Ｏ、ＴＥＡ、メタノール、水、一晩、室温；ｉｉ）ＥＤＣ・ＨＣｌ、ＨＯＳｕ、２’−アザンジイルビス（エタン−１−オール）、ＤＩＰＥＡ、ＤＣＭ：ＤＭＦ（３：１）、一晩、室温；ｉｉｉ）１，６−ジイソシアナトヘキサン、ＤＡＢＣＯ、ＴＨＦ、５時間還流；ｉｖ）６Ｎ  ＨＣｌ、一晩、室温。
【０２９７】
１１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ウンデカン酸（４８）の合成：１２−アミノドデコン酸（１．１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．８ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）、及びＢｏｃ２Ｏ（１．０５３ｇ、４．８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中に合わせ、６０℃で一晩還流した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルに再溶解し、０．２５Ｍ  ＨＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘキサンを用いた再結晶により、所望の無色の結晶性固体を得た（１．２５０ｇ、８０％）。
1H NMR (CDCl3): δ 4.54 (bs, 1H, NHCO), 3.18-3.08 (m, 2H, -CH2N), 2.40-2.35 (m, 2H, -CH2CO), 1.70-1.62 (m, 2H, -CH2), 1.47(s, 9H, -C(CH3)3), 1.40-1.25 (m, 16H, -CH2). 
【０２９８】
ｔｅｒｔ−ブチル（１１−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１１−オキソウンデシル）カルバマート（４９）の合成：ＤＣＭ：ＤＭＦ（３：１、２０ｍＬ）中の化合物４８（１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＳｕ（０．５５ｇ、４．８ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ．ＨＣｌ（０．９ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで抽出し、無水乾燥した。Ｎａ２ＳＯ４で濃縮し、ＨＯＳｕエステルを淡黄色固体として得た（１ｇ、７７％）。次に、ＤＣＭ：ＤＭＦ（３：１、２０ｍＬ）中のジエタノールアミン（０．３０６ｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴＥＡ（０．８４ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）を加えた。それに続いてＨＯＳｕエステル（１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルに再溶解し、無水乾燥した。Ｎａ２ＳＯ４で処理し、濃縮後、溶出液として３％メタノール−ジクロロメタンを使用するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して粗製塊を得、白色固体として化合物４９を得た（０．８ｇ、６３％）。
1H NMR (CDCl3): δ 4.53 (bs, 1H, NH), 3.89-3.78 (m, 4H, -CH2O), 3.58-3.50 (m, 4H, -CH2N), 3.14-3.04 (m, 2H, -CH2N), 2.42-2.35 (m, 2H, -CH2CO), 1.67-1.59 (m, 2H, -CH2), 1.43 (s, 9H, -C(CH3)3), 1.35-1.23 (m, 16H, -CH2).
【０２９９】
ポリマー５０の合成：ポリマー５０の合成は、ポリマー４１の手順に従って、化合物４９及び１，６−ジイソシアナトヘキサンを用いて行い、ポリマーを白色固体として得た（４５０ｍｇ）。
1H NMR (DMSO-d6): δ 4.05-3.97 (m, 4H, -CH2O), 3.59-3.39 (m, 4H, -CH2N), 3.00-2.8 (m, 4H, -CH2N), 2.75-2.73 (m, 2H, -CH2N), 2.30-2.20 (m, 2H, -CH2CO), 1.48-1.40 (m, 2H, -CH2), 1.36 (s, 9H, -C(CH3)3), 1.30-1.15 (m, 24H, -CH2). Mn(予測): 16,400.
【０３００】
ポリマーＳＭＰ−０６２の合成：ポリマーＳＭＰ−０６２の合成は、化合物５０を用い、ポリマーＳＭＰ−０１９の手順に従って行われ、ポリマーは白色固体として得られた。（３６７ｍｇ）。
1H NMR (DMSO-d6): δ 4.25-4.20 (m, 4H, -CH2O), 3.54-3.47 (m, 4H, -CH2N), 3.00-2.83 (m, 6H, -CH2N), 2.30-2.23 (m, 2H, -CH2CO), 1.32-1.14 (m, 26H, -CH2). Mn(予測): 14,500.
【０３０１】
実施例１６
化合物ＳＭＰ−０４１の合成
【０３０２】
【化６３】
2019528309.tif 000065
【０３０３】
スキーム１７で使用される試薬及び条件：ｉ）１，６−ジイソシアナトヘキサン、ＤＡＢＣＯ、ＴＨＦ、５時間還流；ｉｉ）６Ｎ  ＨＣｌ、一晩、室温；ｉｉｉ）ＭｅＩ、ＭｅＯＨ  ２４時間、室温。
【０３０４】
ポリマー５１の合成：化合物３０（０．５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、１，６−ジイソシアナトヘキサン（０．３６ｇ、２．２ｍｍｏｌ）及び乾燥ＴＨＦ（１．１４ｍＬ）の混合物をアルゴンの連続流下で丸底フラスコに入れた。これに、ＤＡＢＣＯ（３．４ｍＬのＴＨＦ中９．６ｍｇ）の溶液を加え、反応混合物を６０℃で５時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、ポリマーをジエチルエーテルの存在下で沈殿させた。得られた塊を遠心分離し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させてポリマーを白色の粘着性の塊として単離した（３５０ｍｇ）。
1H NMR (DMSO-d6): δ5.76 (brs, 2H, -NH), 3.13-3.10 (m, 4H, -CH2NHCO), 2.99-2.91 (m, 8H, -CH2NHCO, CH2NCO), 1.57-1.49 (m, 4H, -CH2),1.39 (s, 9H, -C(CH3)3), 1.38-1.30 (m, 4H, -CH2), 1.26-1.19 (m, 4H, -CH2).
【０３０５】
ポリマーＳＭＰ−０４０の合成：ポリマー５１を使用し、ＳＭＰ−０１９の手順に従ってポリマーＳＭＰ−０４０を合成し、ポリマーを淡黄色粘着性固体（３８０ｍｇ）として得た。
1H NMR (D2O): δ3.22-3.18 (m, 2H, -CH2N), 3.09-3.00 (m, H, -CH2N), 1.88-1.80 (m, 4H, -CH2), 1.49-1.40 (m, 4H, -CH2), 1.32-1.26 (m, 4H, -CH2). Mn (予測): 8,900
【０３０６】
ポリマーＳＭＰ−０４１の合成：ポリマーＳＭＰ−０４１の合成は、ＳＭＰ−０４０及びヨウ化メチルを用いて、ＳＭＰ−０２０の手順に従って行われ、ポリマーは赤褐色の粘着性固体として得られた（２２０ｍｇ）。
1H NMR (DMSO-d6): δ 3.14-3.02 (m, 7H, -CH2N, -CH3), 2.98-2.92 (m, 4H, -CH2N), 2.90-2.81 (m, 4H, -CH2N), 1.72-1.63 (m, 4H, -CH2), 1.2-1.21 (m, 4H, -CH2), 1.20-1.16 (m, 4H, -CH2). Mn (予測): 9,300.
【０３０７】
実施例１７
化合物ＳＭＰ−０６４の合成
【０３０８】
【化６４】
2019528309.tif 000066
【０３０９】
スキーム１８で使用される試薬及び条件：ｉ）１，６−ジイソシアナトヘキサン、ＤＡＢＣＯ、ＴＨＦ、５時間還流；ｉｉ）６Ｎ  ＨＣｌ、一晩、室温。
【０３１０】
実施例１８
化合物ＳＭＰ−０３０、ＳＭＰ−０５３及びＳＭＰ−０２９の合成
【０３１１】
【化６５】
2019528309.tif 000067
【０３１２】
スキーム１９で使用される試薬及び条件：ｉ）塩化オキサリル、ＤＭＦ、ＤＣＭ、３時間、室温；ｉｉ）４３又は４５、Ｅｔ３Ｎ、ＤＣＭ  ２４時間、室温；ｉｉｉ）６Ｎ  ＨＣｌ、１６時間、室温。
【０３１３】
塩化スクシニル（５２）：コハク酸（２．９５ｇ、２５ｍｍｏｌ）を触媒量の乾燥ＤＭＦと共に乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、塩化オキサリル（２．５６ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加えた。反応混合物を室温でさらに３時間撹拌した。ロータリーエバポレーターで過剰の塩化オキサリルを減圧下で除去した。真空乾燥の際に残った残渣は、所望の二塩化スクシニル（３．４ｇ、９５％収率）を与えた。
【０３１４】
ポリマーＳＭＰ−０３０の合成：０℃でジクロロメタン（５０ｍｌ）中の化合物４３（８２０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．５ｍｌ）の溶液にジクロロメタン中のスクシニルジクロリド（５５８ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり添加し、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。その後、反応混合物を水及び炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。溶媒を蒸発させると、ＳＭＰ−０３０が茶色の塊として得られた（２００ｍｇ）。
1H NMR (CDCl3): δ 4.71-4.48(m, 4H, -CH2OH), 4.09-3.92 (m, 4H, -CH2N), 3.24-3.21 (m, 2H, -CH2N), 1.88-1.78 (m, 4H, -CH2), 1.35-1.32 (m, 4H, -CH2CO), 1.26-1.24 (m, 18H, -CH2), 0.87 (t, 3H, JAB = 6.5 Hz, -CH3).
【０３１５】
ポリマーＳＭＰ−０５３の合成：ポリマーＳＭＰ−０５３の合成は、化合物４５及び化合物５３を使用し、ＳＭＰ−０１９の手順に従って行われた。
1H NMR (CDCl3): δ 5.36-5.30 (m, 2H, -CH=CH-), 4.56-4.50 (m, 4H, -CH2OH), 3.55-3.46 (m, 4H, -CH2N), 3.38-3.32 (m, 2H, -CH2N), 2.68-2.59 (m, 4H, -CH2CO), 2.03-2.00 (m, 2H, -CH2), 1.81-1.75 (m, 2H, -CH2), 1.33-1.24 (m, 24H, -CH2), 0.89-.86 (m, 3H, -CH3).
【０３１６】
実施例１９
化合物ＳＭＰ−０６６の合成
【０３１７】
【化６６】
2019528309.tif 000068
【０３１８】
スキーム２０で使用される試薬及び条件：ｉ）ＥＤＣ・ＨＣｌ、ＨＯＳｕ、ＤＩＰＥＡ、ＤＣＭ：ＤＭＦ（３：１）、２８、一晩、室温；ｉｉ）ヒドラジンヒドラート、エタノール、５時間；ｉｉｉ）５２、ＴＥＡ、ジクロロメタン、一晩、室温；ｉｖ）６Ｎ  ＨＣｌ、一晩、室温。
【０３１９】
実施例２０
化合物ＳＭＰ−０７０の合成
【０３２０】
【化６７】
2019528309.tif 000069
【０３２１】
スキーム２１で使用される試薬及び条件：ｉ）エチルクロロホルメート、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ、８時間、室温；ｉｉ）ＰＥＧ、ＤＢＵ、ＴＨＦ、１０時間、還流。
【０３２２】
実施例２１
化合物ＳＭＰ−０７１〜０７５の合成
【０３２３】
【化６８】
2019528309.tif 000070
【０３２４】
スキーム２２で使用される試薬及び条件：ｉ）ＤＣＭ、Ｅｔ３Ｎ、１６時間、室温；ｉｉ）１−ビニル−２−ピロリジノン、ＡＩＢＮ、ＴＨＦ、８時間、６０℃；ｉｉｉ）６Ｎ  ＨＣｌ、ＴＨＦ、１６時間、室温；ｉｖ）４−（ジメチルアミノ）ブタン酸塩酸塩、ＥＤＣ．ＨＣｌ、ＨＯＳｕ、ＤＭＦ、１８時間、室温；ｖ）ａ）４−（ジメチルアミノ）ブタン酸塩酸塩、ＥＤＣ．ＨＣｌ、ＨＯＳｕ、ＤＭＦ、１８時間、室温；ｂ）ＭｅＩ、ＭｅＯＨ、２４時間、室温；ｖｉ）ａ）トリ−Ｂｏｃ−アリギニン、ＥＤＣ．ＨＣｌ、ＨＯＳｕ、ＤＭＦ、１８時間、室温；ｂ）６ＮのＨＣｌ、２４時間の室温；ｖｉｉ）ＭｅＩ、ＭｅＯＨ、２４時間、室温。
【０３２５】
実施例２２
化合物ＳＭＰ−０８２の合成＊
【０３２６】
【化６９】
2019528309.tif 000071
【０３２７】
試薬及び条件：ｉ）ＤＣＭ、Ｅｔ３Ｎ、１６時間、室温；ｉｉ）１−ビニル−２−ピロリジノン、ＡＩＢＮ、ＴＨＦ、８時間、６０℃。
【０３２８】
実施例２３
化合物ＳＭＰ−０８３及びＳＭＰ−０８４の合成
【０３２９】
【化７０】
2019528309.tif 000072
【０３３０】
スキーム２４で使用される試薬及び条件：ｉ）無水コハク酸、ＤＭＦ、６０℃、２０時間；ｉｉ）ＳＭＰ−０５１、ＥＤＣ．ＨＣｌ、ＨＯＳｕ、ＤＭＦ、１８時間、室温。
【０３３１】
実施例２４
化合物ＳＭＰ−０７６、ＳＭＰ−０７７及びＳＭＰ−０７８の合成
【０３３２】
【化７１】
2019528309.tif 000073
【０３３３】
スキーム２５で使用される試薬及び条件：ｉ）無水コハク酸、ＤＭＦ、６０℃、２０時間；ｉｉ）化合物３０、化合物５４、又はトリ−ｂｏｃ−アルギニン、ＥＤＣ．ＨＣｌ、ＨＯＳｕ、ＤＭＦ、１８時間、室温；ｂ）６Ｎ  ＨＣｌ、２４時間、室温。
【０３３４】
スキーム２４及び２５における酸変性ＰＶＡは、以下のプロトコルのいずれかによって調製される。
【０３３５】
酸変性ＰＶＡ（２８％）（６０）の合成：ＰＶＡ（分子量９〜１０ｋＤａ、８０％加水分解型）（１０ｇ）をＤＭＦ（１５０ｍＬ）に１２０℃で溶解し、６０℃に冷却した。溶液に無水コハク酸（４．００ｇ、４０ｍｍｏｌ、２８％ｗ．ｒ．ｔ．水酸基）を加え、６０℃で２０時間撹拌した後、周囲温度に冷却した。過剰の酢酸エチルを反応混合物に加え、沈殿がもたらされ、それを濾過により回収した。得られた粗生成物をメタノールに溶解し、さらに過剰のジエチルエーテルを加えて沈殿させた。沈殿物を分離し、ジエチルエーテルで徹底的に洗浄し、減圧下で乾燥させて酸変性ＰＶＡ（２８％）を灰白色物質として得た（６．２ｇ）。
【０３３６】
酸変性ＰＶＡ（１４％）（６０）の合成：ＰＶＡ（１０ｇ）をＤＭＦ（１５０ｍＬ）に１２０℃で溶解し、６０℃に冷却した。溶液に無水コハク酸（２．００ｇ、２０ｍｍｏｌ、１４％ｗ．ｒ．ｔ．水酸基）を加え、６０℃で２０時間撹拌した後、周囲温度に冷却した。過剰の酢酸エチルを反応混合物に加え、沈殿がもたらされ、それを混合物から酢酸エチルを除去することにより回収した。得られた粗生成物をメタノールに溶解した後、過剰のジエチルエーテルを加えて沈殿させた。沈殿物を濾過により分離し、ジエチルエーテルで徹底的に洗浄し、減圧下で乾燥させて酸変性ＰＶＡ（１４％）を灰白色の物質として得た（４．２ｇ）。
【０３３７】
実施例２５
化合物ＳＭＰ−０７９、ＳＭＰ−０８０及びＳＭＰ−０８１の合成
【０３３８】
【化７２】
2019528309.tif 000074
【０３３９】
試薬及び条件：ｉ）塩化アクリロイル、ＤＭＦ、５０℃、２０時間；ｉｉ）１−ビニル−２−ピロリジノン、ＡＩＢＮ、ＴＨＦ、８時間、６０℃；ｂ）６Ｎ  ＨＣｌ、２４時間、室温。
【０３４０】
実施例２６
局所用抗菌ゲル組成物
本開示の化合物を含む以下の抗菌ゲルは、創傷又は手術部位感染を含む用途のために処方された。
【０３４１】
【表１】
2019528309.tif 000075
【０３４２】
調製方法（Ｆ１）：
１．ＳＭＰ−００７を水に溶解し、プロピレングリコールを加えた。
２．主混合容器中で、カルボポール９８０の水溶液を室温で１５０〜２５０ｒｐｍで水和させた。
３．調製した水溶性薬液を主混合容器に入れ、１５０〜４００ｒｐｍで３０分〜１時間撹拌し、室温で均一な混合物を得た。
４．安息香酸ナトリウムを水に溶解し、主混合容器に加える。
５．最後に、１０％トリエタノールアミンを添加して、ｐＨを５．５〜６．５に維持することによって最終ゲル配合物を得た。得られた溶液をさらに３０〜４０分間撹拌して、均質な製剤を得た。
【０３４３】
ＳＭＰ−００７を用いてＦ２〜Ｆ４製剤を調製するために、表１に記載の他の成分を用いて同様の実験手順を続けた。
【０３４４】
【表２】
2019528309.tif 000076
【０３４５】
調製方法（Ｆ５）
１）主混合容器内で、ＥＤＴＡとアラントインを水に溶解した。その後、カルボポール９８０及びヒアルロン酸ナトリウムを添加し、室温（ＲＴ）で１時間、１５０〜２５０ｒｐｍで膨潤させた。
２）別の容器中で、ＳＭＰ−０２０をグリセリンの存在下で室温で２００〜３００ｒｐｍで１０分間連続的に混合しながら均質に分散させた。
３）ＳＭＰ−０２０を含有する上記混合物の内容物を、主混合容器に１５０〜２５０ｒｐｍで２時間室温で撹拌しながら添加した。
４）フェノキシエタノール溶液を主混合容器に添加し、撹拌速度を１５０〜２５０ｒｐｍに維持しながらさらに２０分間混合して、均一なゲル製剤を得た。
５）最後に、６Ｎ水酸化ナトリウム溶液を添加してｐＨ５．５〜６．５の最終ゲル製剤を得た。得られた溶液をさらに３０〜４０分間撹拌して、均質な製剤を得た。
【０３４６】
ＳＭＰ−０２０を用いてＦ６及びＦ７製剤を調製するために表２に記載の他の成分を用いて同様の実験手順に従った。
【０３４７】
【表３】
2019528309.tif 000077
【０３４８】
調製方法（Ｆ８）：
１．溶媒注入法によりリポソームを調製した。ここでは、特定のｗ／ｗ比のＳＭＰ−０２０、レシチン及びコレステロールを最少量のエタノール及びジクロロメタン混合物に溶解した。
２．得られた溶液を４５〜６５℃で３００〜５００ｒｐｍで３０分〜１．５時間撹拌しながらｐＨ７．４のリン酸緩衝溶液に注入した。得られた混合物を有機溶媒が蒸発するまで撹拌し、残った溶媒をロータリーエバポレーターを用いて減圧下で蒸発させた。
３．これにより、ＴＥＭによって特徴付けられた特定のサイズのリポソームが形成される。
４．主混合容器内で、カルボマー９７４Ｐの水溶液を室温で２００〜３００ｒｐｍで水和させた。
５．薬物封入リポソーム溶液を主混合容器に加え、室温で均質混合物を得るために１５０〜４００ｒｐｍで３０分〜１時間撹拌した。
６．溶液を室温で撹拌しながらベンジルアルコール及びブチル化ヒドロキシトルエンを最後に加えた。
７．最後に、１０％トリエタノールアミンを加えてｐＨ５．５〜６．５の最終ゲル製剤を得た。得られた溶液をさらに３０〜４０分間撹拌して、均質な製剤を得た。ＳＭＰ−０２０又はＳＭＰ−０３７を用いてＦ９製剤を調製するために表３に記載の他の成分を用いて同様の実験手順を続けた。
【０３４９】
実施例２７
局所用抗菌軟膏組成物
本開示の化合物を含む以下の抗菌軟膏は、創傷又は手術部位感染を含む用途のために処方された。
【０３５０】
【表４】
2019528309.tif 000078
【０３５１】
調製方法（Ｆ１０）：
１．ガラス張りの融解容器中に、６７ｇのポリエチレングリコール４００と２２ｇのポリエチレングリコール４０００を添加しそして６０〜７０℃で融解した。
２．上記混合物をホモジナイザーに移し、５０〜５５℃に冷却した。
３．別の容器内でＳＭＰ−０２０を３〜５ｇのポリエチレングリコール４００及び３ｇのポリエチレングリコール４０００に５０〜５５℃で分散させ、ゆっくりホモジナイザーに加えた。
４．均質な軟膏製剤を得るために均質化を５０〜５５℃で３０分〜１．５時間実施し、室温に冷却させた。
５．溶液が室温に達している間にベンジルアルコールを最後に加えた。
６．最後に、１０％トリエタノールアミンを添加してｐＨ５．５〜６．５の最終軟膏製剤を得た。得られた溶液をさらに１０〜３０分間撹拌して、均一な製剤を得た。
【０３５２】
ＳＭＰ−０２０又はＳＭＰ−０４２を有するＦ１１〜Ｆ１３製剤を調製するために表４に記載の他の成分を用いて同様の実験手順に従った。
【０３５３】
【表５】
2019528309.tif 000079
【０３５４】
製造手順（Ｆ１４）：
１．セトステアリルアルコール、セトマクロゴール１０００及び鉱油を６５〜７０℃の容器内で融解した。
２．ＳＭＰ−０４７を精製水に溶解し、そして５０〜６０℃に加熱した。工程１で述べたように水相を脂質相に添加し、続いて５０〜６０℃で均質化して均質なＡ相溶液を得た。
３．別の容器中で白色の軟質パラフィンを取り出し、７０℃で融解し、融解塊をフィルターを通してミキサー容器に移しそして５０〜６０℃に冷却する（Ｂ相）。
４．工程２に記載したＡ相を５０〜６０℃で１０〜１５分間撹拌又は均質化を維持することにより、５０〜６０℃で融解軟質パラフィン塩基（Ｂ相）に添加した。
６．軟膏剤をゆっくり室温に冷却し、続いて防腐剤を添加した。
７．最後に１０％トリエタノールアミンを添加してｐＨ５．５〜６．５の最終軟膏製剤を得た。
【０３５５】
得られた溶液をさらに１０〜３０分間撹拌して、均一な製剤を得た。ＳＭＰ−０４７を用いてＦ１５及びＦ１６製剤を調製するために表５に記載の他の成分を用いて同様の実験手順を続けた。
【０３５６】
実施例２８
局所用抗菌クリーム組成物
本開示の化合物を含む以下の抗菌クリームは、創傷又は手術部位感染を含む用途のために処方された。
【０３５７】
【表６】
2019528309.tif 000080
【０３５８】
調製方法（Ｆ１７）：
１．主混合容器にカルボポール９８０溶液を添加し、２００〜２５０ｒｐｍで水和させた。
２．別の容器中でオートミールをグリセロール中に分散させ、１５０〜２００ｒｐｍで１０〜１５分間撹拌して均質な分散液を得た。撹拌速度を１５０〜２５０ｒｐｍに維持することにより、上記溶液をカルボポール溶液にゆっくり加えた。得られた溶液を５５〜６０℃に加熱した（Ａ相）。
３．別の容器にカプリン酸／カプリル酸トリグリセリド、ジメチコン、セトステアリルアルコール、ステアレス−２及びステアレス−２１を添加し、ＳＭＰ−０２０を脂質相に分散させた。１５０〜２００ｒｐｍで撹拌を維持しながら最終混合物を６０〜６５℃で加熱した（Ｂ相）。
４．撹拌速度を５５〜６０℃で２５０〜４５０ｒｐｍに維持することによってＢ相をＡ相にゆっくり添加して、均質な混合物を得た。
５．得られた溶液を４０℃に到達させ、続いて保存料（ベンジルアルコール）及び酸化防止剤（ブチル化ヒドロキシトルエン）の両方を加えた。
６．最後に１０％トリエタノールアミンを添加して最終ｐＨ５．５〜６．５を得た。得られた溶液を室温に冷却し、２５０〜４５０ｒｐｍでさらに３０分〜１時間撹拌して、最終的に均質なクリーム製剤を得た。
【０３５９】
ＳＭＰ−０２０を用いてＦ１８及びＦ１９製剤を調製するために表６に記載の他の成分を用いて同様の実験手順を続けた。
【０３６０】
実施例２９
局所用抗菌性ヒドロゲル又は創傷被覆材に基づく組成物
本開示の化合物を含む以下の抗菌製剤は、創傷又は手術部位感染を含む用途のために処方された。
【０３６１】
【表７】
2019528309.tif 000081
【０３６２】
調製方法（Ｆ２０）：
１．水溶性ＳＭＰ分子（ＳＭＰ−００７）を水に溶解して（１７．５％ｗ／ｖ）を得た。難水溶性ＳＭＰ分子（ＳＭＰ−０３７）をＤＭＳＯに溶解してストック濃度（１７．５％ｗ／ｖ）を得た。
２．１７．５％ｗ／ｖのＰＶＡ／ＰＶＡ酸（２８％）の溶液を、その溶液を９０℃に加熱することによって１０ｍｌの水中の１．７５ｇのＰＶＡ／ＰＶＡ酸（２８％）を脱溶媒することによって前処理した。
３．ストック溶液からの異なる量のＳＭＰ分子（１７．５％ｗ／ｖ）をヒドロゲルを形成することが知られている固定比のスペルミジン／ノルスペルミジン対ＰＶＡ／ＰＶＡ酸溶液に順次添加した。得られた混合物を５分間超音波処理し、そして３〜４日後に３〜６回の連続凍結／融解サイクルに通してＳＭＰ負荷ヒドロゲルを得た。
【０３６３】
表７のＦ２１〜Ｆ２６に記載されるように、疎水性又は親水性ＳＭＰ分子のいずれかの装填を容易にする種々のポリマーマトリックスと共にヒドロゲルを形成するために異なる外部刺激を使用して最終ヒドロゲル配合物を得た。
【０３６４】
本開示のスキーム２２〜２４と同様に、ビニル置換又はメタクリレート又はアクリレート置換スペルミジン、ノルスペルミジン、スペルミン、ジエタノールアミン及び他の多くの誘導体化分子又は官能化ＳＭＰモノマー分子のような異なる反応性モノマー足場は、アクリレート又は他の反応性官能化ポリマー骨格、例えば、デキストラン、アルブミン、（ヒドロキシエチル）デンプン、ポリアスパルトアミド、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリル酸）ｐＨＥＭＡ、ＰＶＡ、ポリアクリル酸、ＰＥＧ、ＰＥＧ−ＰＬＡ、ポリ（Ｄ、Ｌ−乳酸）、ポリグリコール酸、ＰＬＧＡ、ヒアルロン酸等と反応し、適切なラジカル発生剤の存在下でラジカル重合により架橋ゲル／ヒドロゲルを形成する。ラジカルは、ラジカル開始剤としてＡＩＢＮ（２，２−アゾビスイソブチロニトリル）を使用することによって、又は単独でＵＶ光の曝露後に、又は（２，２−ジメトキシ−２−フェニルアセトフェノン）のような適切な光開始剤の存在下で、又はペルオキシ硫酸とＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチレンジアミド（ＴＥＭＥＤ）で構成される光開始剤の存在下で、反応媒体中でその場でラジカルを発生させた。有効なＳＭＰ分子ＳＭＰ−０４７、ＳＭＰ−０２０、ＳＭＰ−３７、ＳＭＰ−００７、ＳＭＰ−０１０、ＳＭＰ−０４２、ＳＭＰ−０３４、ＳＭＰ−０３６及び他のものは、異なるポリマーマトリックス又はポリマー誘導体、例えば、ＰＶＡ（ポリビニルアルコール）、ＰＶＡ酸、ポリ−Ｌ−乳酸（ＰＬＡ）、ＰＥＧ−ＰＬＡ共重合体、ヒアルロン酸、デンプン−ペクチン、アルギン酸ナトリウム、デキストラン、β−シクロデキストリン、キトサンと組み合わせたデキストランを単独又はそれらの組み合わせに負荷し、室温及びｐＨ７での生分解性及び生体適合性のゲル又はヒドロゲルを形成した。これらの抗菌ポリマー系は、グラム陽性及びグラム陰性病原体によって引き起こされる様々な種類の創傷、インプラント及び他の手術部位関連感染症の治療のために異なる局所剤形に処方された。
【０３６５】
本開示のＳＭＰモノマー分子及びポリマー分子は、最終的に、有効濃度で作用部位に活性物質を送達するために、異なる局所剤形に処方された。加水分解性及び非加水分解性基の存在に応じて、ポリマーは生分解性又は生体適合性又は部分生分解性形態として認識された。例えば、ポリエステル、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリラクチド、ポリグリコリド、キトサン、ポリヒドロキソブチレート、キトサン、ヒアルロン酸ベースの結合は、加水分解性であり、生分解性として認められている。一方、ポリウレタン、ポリウレア、ポリメタクリレートベースの足場は非生分解性であるが、それらのいくつかは生体適合性であることが見出された。そのような生体適合性抗菌ポリマーは、様々な整形外科用途に使用されている。
【０３６６】
実施例３０
抗菌コーティング組成物
本開示の化合物を含む以下の抗菌製剤は、インプラントコーティングを含む用途のために処方された。
【０３６７】
【表８】
2019528309.tif 000082
【０３６８】
調製方法（Ｆ２７）：
１．ＳＭＰ−０４２をジメチコン、ＰＥＧ−１２−ジメチコン及びプロピレングリコール中に分散させた。
２．上記溶液（工程１に記載）をシリコーン系医療用流体と混合して、透明から不透明の溶液を形成した。
３．ラテックスカテーテルを室温で１０分〜３０分間、最終混合物（ステップ２に記載）に浸した。
４．ＳＭＰ−０４２含有シリコーン被覆ラテックスカテーテルを２５℃及び６０％ＲＨで２４時間硬化させ、さらなる特徴付け、薬物放出試験及び生物活性試験に使用した。
【０３６９】
ＳＭＰ−０２０を有するＦ２９製剤を調製するために表８に記載の他の成分又は可溶化剤を用いて同様の実験手順を続けた。親水性ポリマーＳＭＰ−００７の場合、ＰＶＡ−スペルミジン混合物を用いてＳＭＰ−００７を可溶化し、続いてラテックスカテーテルを室温で１０分〜３０分間最終混合物に浸漬した。最後に、ＳＭＰ−００７含有シリコーン被覆ラテックスカテーテルを２５℃、６０％ＲＨで２４時間硬化させ、さらなる特性評価、薬物放出試験及び生物活性試験に使用した。
【０３７０】
【表９】
2019528309.tif 000083
【０３７１】
調製方法（Ｆ３０）：
１．ラテックスカテーテルを室温で１０分〜３０分間、２０％ＰＶＡ−アクリレート水溶液に浸漬した。
２．次にＰＶＡ−アクリレート被覆カテーテルをアクリレート誘導体化分子の水溶液（化合物６２）に浸漬し、続いて５〜１０分間ＵＶ照射した。
３．最後にＰＶＡ被覆カテーテルを２５℃及び６０％ＲＨで２４時間硬化させ、さらなる特徴付け、薬物放出試験及び生物活性試験に使用した。
【０３７２】
代替として、ステップ３を行う前の最後に、ＰＶＡコーティングされたカテーテルを室温で１０分〜３０分間、医療用流体に最後に浸して、滑りやすい表面を得た。最後に、シリコーン−ＰＶＡ被覆カテーテルを２５℃及び６０％ＲＨで２４時間硬化させ、さらなる特徴付け、薬物放出試験及び生物活性試験に使用した。
【０３７３】
実施例３１
最小阻止濃度（ＭＩＣ）の決定
本開示の化合物のＭＩＣは以下のように決定された。
【０３７４】
材料：ブレインハートインフュージョンブロス、細菌及び真菌培養物、９６ウェルプレート、オートクレーブ、インキュベーター。検証研究／試験に使用された微生物株は、ＭＴＣＣ（Ｃｈａｎｄｉｇａｒｈ，Ｉｎｄｉａ）−Ｓ．ａｕｒｅｕｓ（ＭＴＣＣ−６９０８），Ｅ．ｃｏｌｉ（ＭＴＣＣ−１６８７）；ＮＣＩＭ（Ｐｕｎｅ，Ｉｎｄｉａ）−Ｅ．ａｅｒｏｇｅｎｅｓ（ＮＣＩＭ−５１３９）；ＡＴＣＣ（ＵＳＡ）：Ｓ．ａｕｒｅｕｓ（ＡＴＣＣ−４３３００）、Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ（ＡＴＣＣ−３５９８４）、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ（ＡＴＣＣ−２７８５３）、Ａ．ｂａｕｍａｎｉｉ（ＡＴＣＣ−１９６０６）、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ（ＡＴＣＣ−１３８８３）、Ｅ．ｃｏｌｉ（ＡＴＣＣ−ＢＡＡ１９６）；ＣＣＡＲＭ（Ｋｏｒｅａ）−Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ（ＣＣＡＲＭ−１４００９）、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ（ＣＣＡＲＭ−２１６１）及びＡ．ｂａｕｍａｎｉｉ（ＣＣＡＲＭ−１２００１）から入手した。
【０３７５】
方法：本分子のＭＩＣは、臨床標準研究所（ＣＬＳＩ）のガイドラインに従って、マイクロブロス希釈法によって決定した。微生物株は、適切な培地［細菌用ブレインハートインフュージョン寒天培地（ＢＨＩＡ）、及びカンジダ用サブローデキストロースブロス（ＳＤＢ）］で、３７℃で２４時間培養した。ＭＩＣ試験のために、滅菌ＢＨＩ／ＳＤブロス（１００μｌ）を９６ウェル全てに添加し、薬物を含有するブロス１００μｌを最初のウェル（１Ａ〜１Ｈ）に添加し、連続（二重）希釈を最大１０ウェル（９６ウェルプレートのカラム１からカラム１０）まで実施した。接種材料については、ＵＶ−Ｖｉｓｕａｌ分光光度計（約１．５×１０８細胞／ｍｌ）で微生物培養物の濁度を６００ｎｍで０．１光学濃度（Ｏ．Ｄ．）に調整し、さらに希釈した（滅菌培地で１００倍）。無菌対照ウェル（９６ウェルプレートのカラム１２）を除く各ウェルに希釈培養懸濁液（１００μｌ）を加えた。９６ウェルプレートの１１列目を増殖対照及びビヒクル対照として使用した。プレートを３７℃で２４時間インキュベートした。試験化合物のＭＩＣは、視覚的細菌増殖を妨げる試験化合物の最低濃度を観察することによって決定した。ＭＩＣ試験結果及び結論／推論を以下の表１０〜１３に提供する。
【０３７６】
【表１０】
2019528309.tif 000084
【０３７７】
結果：不飽和Ｃ−１８アルキル鎖を有するＳＭＰ−０４７は、ＭＲＳＡに対して強力な抗菌活性を有し、耐性大腸菌に対しても強力であることが見出された（表１０）。末端アミノ基のアルギニン残基によるＳＭＰ−００２及びＳＭＰ−０４７の修飾は、それぞれＳＭＰ−０５１及びＳＭＰ−０６５をもたらした。ＳＭＰ−０５１の抗菌活性は、ＳＭＰ−００２と比較して、グラム陽性病原体に対して１０〜２０倍、グラム陰性病原体に対して１００〜１５０倍改善されることが見出された。ＳＭＰ−０５１及びＳＭＰ−０４７は両方とも、広いスペクトルの抗菌活性を有する小さな消毒剤分子であることが見出された（表１０）。
【０３７８】
推論：試験した全てのＳＭＰ分子は良好な抗菌活性を示した。上記の結果はまた、Ｃ−１２のような特定の疎水性基、又はラウリル、オレイル、リノール基のような不飽和Ｃ−１８長鎖及び正味の正電荷の存在が、異なるＳＭＰ分子の抗菌活性によって見られるように所与の分子の抗菌活性に影響を及ぼすことを示唆する。結論として、Ｓ−アルキル化−ＮＡＣファーマコフォア部分の存在のような異なる機能部分の全体的な空間的配向及び幾何学的配置は、所与の分子の抗菌活性に対して重要な役割を果たす。
【０３７９】
【表１１】
2019528309.tif 000085
【０３８０】
結果：ＳＭＰ−００２モノマーを、多数のホモポリマー及びヘテロポリマーを得るための強力なビルディングブロックとしてさらに調べた。例えば、ＳＭＰ−０１０を得るための自己重合、又はヘテロポリマーＳＭＰ−００７を得るためのヘキサメチレンビグアニジンジシアノ部分との重合のいずれかを行うために、ＳＭＰ−００２を利用した（表１１）。ＳＭＰ−００７及びＳＭＰ−０１０は両方とも良好な抗菌活性を示した。ＳＭＰ−００７の場合、長いＣ１２アルキル鎖含有ＮＡＣファーマコフォアから寄与する有意な活性を確認するために、Ｃ１２、Ｃ８及びモノ不飽和Ｃ１８アルキル官能化ポリマーを有するＳＭＰ−０４３、ＳＭＰ−０４５及びＳＭＰ−０６０のような他のポリビグアニジウム結合ノルスペルミジン系ヘテロポリマーをそれぞれ設計及び合成した。ＳＭＰ−０４３、ＳＭＰ−０４５及びＳＭＰ−０６０のようなこれらすべてのポリビグアニジン系ポリマーは、ＭＲＳＡに対して同様の活性を示すことが見出された。ＳＭＰ−０４３及びＳＭＰ−０４５の両方は、カンジダ種に対して類似の抗真菌活性を有する。多くの態様において類似しているが、ＳＭＰ−０４３は、耐性Ｓ．エピデルミディス株に対して８倍増強された活性及び大腸菌株に対して４倍増強された活性を有するため、ＳＭＰ−０４５よりも強力な抗菌剤である（表１１）。
【０３８１】
推論：試験した全てのＳＭＰ分子は良好な抗菌活性を示した。特に、ＳＭＰ−０４３及びＳＭＰ−００７は最も効果的なポリビグアニジンベースの抗微生物ポリマーとして示され、異なる局所処方物は異なる薬物送達担体を用いて製造された。
【０３８２】
【表１２】
2019528309.tif 000086
【０３８３】
結果：抗菌活性を探求するために、ポリウレタン系ポリマーの別のセットを設計し合成した。ジエタノールアミン又はノルスペルミジン誘導体をモノマー単位として選択し、続いてヘキサメチレンジイソシアネートと重合させて様々なポリウレタン誘導体を得た（表１２）。ＳＭＰ−０１８を過剰のヨウ化メチルと反応させて、Ｃ−１２アルキル鎖及びメチル含有四級化ＳＭＰ−０２０分子を得た。四級化は、特に耐性病原体に対して優れた抗菌活性及び抗真菌活性を提供する。ＳＭＰ−０３３及びＳＭＰ−０３５分子をヨウ化メチルと反応させることによって四級化して、それぞれＳＭＰ−０３４及びＳＭＰ−０３６を得た。Ｃ−１６アルキル及びメチル四級化ポリマー足場を有するＳＭＰ−０３６、ならびにＣ−８アルキル及びメチル四級化分子を有するＳＭＰ−０３４の両方が、グラム陽性病原体に対して特異的であることが見出された。ＳＭＰ−０４２は、ＳＭＰ−０２０のようなメチル及びＣ−１２アルキル四級化単位を有するトリブロックコポリマーであり、ＳＭＰ−０２０のように類似の抗菌活性及び抗バイオフィルム活性を有することが見出された。四級化を除いて、長鎖（Ｃ１２）アルキルアミン官能化ポリウレタン誘導体は、ＳＭＰ−０６１及びＳＭＰ−０６２のように製造された。興味深いことに、ＳＭＰ−０６２はグラム陽性病原体に対してＳＭＰ−０２０のような類似の抗微生物特性を有することが見出された。ＳＭＰ−０６７は、耐性グラム陽性病原体に対して強力な活性を示すことが見出された。モノマー単位としてノルスペルミジン誘導体、ヘキサメチレンジイソシアネート、エタノールアミン及びヘキサメチレン又はジメチレンシアノポリグアニジウム誘導体を選択することによって、ポリビグアニジン及びポリウレタン系混合ポリマーの別のセットを設計及び合成した（表１２）。異なるモノマー足場間のその後の重合は、ＳＭＰ−０３７、ＳＭＰ−０４９、ＳＭＰ−０５９及び他の多くのもののような様々な混合ポリマーを生じる。すべてのポリマーの中で、ＳＭＰ−０３７は、広範囲の細菌種及び真菌種に対して、特にＭＲＳＡ及び耐性Ｓ．エピデルミディスに対して強力な抗菌活性を有することが見出された。ジエタノールアミン及びノルスペリミジン誘導体と無水コハク酸とを異なるモル比で反応させることによって、ポリエステル及びポリアミド系ポリマー足場の別のセットを設計及び合成した（表１２、ＳＭＰ−３０及びＳＭＰ−０４９）。Ｃ−１２アルキル官能化ポリエステル類似体は良好な抗菌活性を示した。
【０３８４】
推論：試験した全てのＳＭＰ分子は良好な抗菌活性を示した。上記の結果は、ポリマー足場における電荷及び疎水性、ならびに両方の特性の正しいバランスの重要性が、活性抗菌ポリマーを提供するために必要であることを示している。その場合、メチル及びＣ１２−アルキル四級化ポリウレタン足場は、すべての異なる結合を有する、これまでに合成されたすべてのＳＭＰ分子の中で最も強力な抗菌、抗真菌及び抗バイオフィルム活性をもたらした。さらに、一価不飽和Ｃ−１８アルキル鎖は、グラム陽性菌膜と選択的相互作用を示した。とりわけ、ポリウレタン、ポリウレア及び混合ポリウレタン−ポリビグアニジンベースの足場ＳＭＰ−０２０、ＳＭＰ−０４２、ＳＭＰ−０３７及びＳＭＰ−０６２が、異なる薬物送達担体を使用することによる局所製剤のための活性ＡＰＩとして選択された。上記の結果は、最適な抗菌活性を得るためのポリマー足場における電荷及び疎水性バランスの重要性をさらに裏付けるものである。
【０３８５】
【表１３】
2019528309.tif 000087
【０３８６】
結果：本開示の化合物のいくつかの活性は、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ、Ｅ．ａｅｒｏｇｅｎｅｓ、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅなどのグラム陰性病原体に対して試験した（表１４）。ポリウレタンベースのポリマーであるＳＭＰ−０２０は、感受性及び耐性の両方のグラム陰性病原体に対して最も有効な分子であり、市販の消毒剤ＰＨＭＢのように挙動することが見出された。ＳＭＰ−０３７、ＳＭＰ−００７及び単量体類似体、ＳＭＰ−０５１のようなポリマーもまた、グラム陰性病原体に対して非常に有効であることが見出され、広域スペクトル消毒剤として認識することができる。
【０３８７】
推論：ＳＭＰ−００７は、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ、Ｅ．ａｅｒｏｇｅｎｅｓ、及びＫ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅなどの他のグラム陰性病原体に対して、約４〜２０μｇ／ｍｌの優れた抗菌活性を有することが見出された。ＳＭＰ−０２０は、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ、Ｅ．ａｅｒｏｇｅｎｅｓ、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ及び他のもののような他のグラム陰性病原体に対してさえも強力な抗菌活性を有することが見出された。
【０３８８】
上記の結果は、一価不飽和Ｃ−１８アルキル鎖がグラム陽性菌膜と選択的に相互作用するのに対して、強いカチオン電荷ならびに電荷と疎水性の適切なバランスがグラム陰性菌膜との強い相互作用をもたらすことを示唆する。上記の構造機能活性の結果は、モノマー分子又はポリマー分子の骨格の周りの活性官能基の疎水性、正味電荷及び配向が、異なる細菌膜とのそれらの相互作用の決定に向けて重要な役割を果たすことを示唆する。上記の結果はまた、いくつかの分子がグラム陽性菌膜との相互作用に対して特異的であり、グラム陰性病原体に対して強力であることが見出されたものは非常に少ないことを示している。この事実は、グラム陽性病原体と陰性病原体について異なる膜形態が存在するために容易に正当化することができる。全ての異なるＳＭＰ分子についての上記生物活性の結果は、活性官能基の適切な３Ｄ形状／配向と共にハード若しくは特定の薬理作用部分又はそれらの組み合わせのいずれかの存在がグラム陰性膜を破壊するために不可欠であり、一方、分子の特定の配向と共にＣ１２若しくはＣ１８（一価不飽和）アルキル鎖又はソフト電荷又はそれらの組み合わせのようなものは、グラム陽性膜との相互作用を制御するために必要な因子であることを結論付ける。
【０３８９】
実施例３１
Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓバイオフィルム破壊アッセイ
本開示の化合物をＳ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓに対するそれらのバイオフィルム破壊活性について以下のように試験した。
【０３９０】
材料：ブレインハートインフュージョンブロス、Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ  ＡＴＣＣ３５９８４、９６ウェルプレート、オートクレーブ、インキュベーター、０．０５％ＭＴＴ（３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド）試薬、マルチウェルプレートリーダー。
【０３９１】
方法：Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ  ＡＴＣＣ３５９８４をブレインハートインフュージョン寒天培地（ＢＨＩＡ）中で３７℃にて２４時間増殖させた。白金耳量の細菌培養物を滅菌水に懸濁し、ＵＶ−Ｖｉｓｕａｌ分光光度計（約１．５×１０８）で６００ｎｍにて０．１ＯＤに濁度を調整し、さらに（滅菌ＢＨＩブロスで１００倍に）希釈し、１００μＬの培養懸濁液を９６ウェルプレートに加え、バイオフィルム形成のためにプレートを３７℃で４８時間インキュベートした。バイオフィルムを滅菌水で２回洗浄して浮遊細胞を除去した。次いで、バイオフィルムを様々な濃度の本開示の化合物を懸濁した１００μＬのＢＨＩブロスで処理し、プレートをさらに３７℃で２４時間インキュベートした。最小バイオフィルム破壊濃度（ＭＢＤＣ）は、ＭＴＴ試薬でインキュベートしたプレートを用いて３７℃で２時間バイオフィルムを染色することによって決定した。沈殿物を１００μｌのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、吸光度をマルチウェルプレートリーダーで６００ｎｍにて測定した。最小バイオフィルム破壊濃度は、４８時間増殖対照で処理した薬物のＭＴＴ  ＯＤ値を差し引くことによって計算した。活性結果を表１４に提供する。
【０３９２】
【表１４】
2019528309.tif 000088
【０３９３】
結果：ＮＡＣ（Ｎ−アセチルシステイン）基はＣ１２長鎖結果（ＳＭＰ−００１）で官能化され、Ｓ．ｅｐｉｅｒｍｉｄｉｓ（ＡＴＣＣ  ３５９８４）によって効果的に開発されたバイオフィルムを破壊することが見出された。興味深いことに、ＳＭＰ−００２（式Ｉａ）は、ＳＭＰ−００１のように抗バイオフィルム活性を維持することが見出された。ＳＭＰ−０２０、ＳＭＰ−０４２、ＳＭＰ−０３４、及びＳＭＰ−０３６（式Ｉｂ）は、それらの疎水性の違いにもかかわらず、低い薬物濃度（０．１２５ｍｇ／ｍｌ）でＳ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓによって形成されたバイオフィルムを破壊することが見出された。ポリビグアニジン官能基に属するＳＭＰ−００７、ＳＭＰ−０４３、ＳＭＰ−０４５のような特定の分子のいくつかはまた、Ｓ．ｅｐｉｅｒｍｉｄｉｓバイオフィルムに対して強力な活性を有することが見出された。ポリビグアニジンとポリウレタンの混合足場に属するＳＭＰ−０３７もまた、優れた抗バイオフィルム活性を有することが見出された。
【０３９４】
推論：構造活性相関は、ＮＡＣに付加された四級化電荷及び長いＣ−１２アルキル鎖が、Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓによって形成されたバイオフィルムを破壊することに対して有意な影響を有すると結論付けた。
【０３９５】
実施例３２
Ｅ．ｃｏｌｉバイオフィルム破壊アッセイ
以下のように、本開示の化合物をそれらの大腸菌に対するバイオフィルム破壊活性について試験した。
【０３９６】
材料：ブレインハートインフュージョンブロス＋１％グルコース、大腸菌ＡＴＣＣ  ＢＡＡ１９６、９６ウェルプレート、オートクレーブ、インキュベーター、ＭＴＴ、マルチウェルプレートリーダー。
【０３９７】
方法：大腸菌ＡＴＣＣ  ＢＡＡ１９６をブレインハートインフュージョン寒天培地（ＢＨＩＡ）中で３７℃にて２４時間増殖させた。白金耳量の細菌培養物を滅菌水に懸濁し、ＵＶ−Ｖｉｓｕａｌ分光光度計（約１．５×１０８）で６００ｎｍにて０．１ＯＤに濁度を下げ、さらに（滅菌ＢＨＩブロス＋１％グルコースを用いて１００倍で）希釈し、１００μＬの培養物の懸濁液を９６ウェルプレートに添加し、バイオフィルム形成のためにプレートを３７℃で２４時間インキュベートした。バイオフィルムを滅菌水で２回洗浄して浮遊細胞を除去した。次いで、バイオフィルムを様々な濃度の本開示の化合物を懸濁させた１００μＬのＢＨＩブロス＋１％グルコースで処理し、プレートをさらに３７℃で２４時間インキュベートした。最小バイオフィルム破壊濃度（ＭＢＤＣ）は、バイオフィルムをＭＴＴ試薬でインキュベートしたプレートを用いて３７℃で２時間染色することによって決定し、沈殿物を１００μｌのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、マルチウェルプレートリーダーで吸光度を６００ｎｍで測定した。最小バイオフィルム破壊濃度は、２４時間増殖制御で処理した薬物のＭＴＴ  ＯＤ値を差し引くことによって計算した。活性結果を表１５に提供する。
【０３９８】
【表１５】
2019528309.tif 000089
【０３９９】
結果：試験した全ての化合物は大腸菌バイオフィルムの破壊を示し、その中でＳＭＰ−０５１が最良であり、ＳＭＰ−００１及びＳＭＰ−０２０がそれに続いた。
【０４００】
推論：結果は、アルギニンベース及び四級化ベースのポリマーがグラム陰性バイオフィルムを破壊するより良い能力を有することを示唆している。
【０４０１】
実施例３３
細胞毒性アッセイ
本開示の化合物の細胞毒性をＨａＣａｔ細胞において試験した。
【０４０２】
材料：ＲＰＭＩ１６４０培地、９６ウェルプレート、ウシ胎児血清、ＣＯ２インキュベーター、倒立顕微鏡、ウォーターバス、ＨａＣａｔ細胞株。
【０４０３】
方法：ＭＴＴアッセイは、Ａｌｌｅｙら、１９８８に記載されているように、いくつかの修正を加えて行った。アッセイにおけるＤＭＳＯの最終濃度が＜５％であるように、ＤＭＳＯ中の本開示の化合物の異なる希釈物をＭＴＴアッセイに使用した。ＲＰＭＩ  １６４０培地中で調製した細胞懸濁液は、試験薬を含まずに５％ウシ胎児血清（２００μｌの容量）を９６ウェルプレートに播種し（ウェル当たり２０，０００細胞）、約１２時間増殖させた。次いで、試験化合物の適切な容積の作業ストック溶液をウェルに添加して、最終濃度２５、５０、１００、２００及び４００μｇ／ｍｌを３連で達成した。参照阻害剤カンプトテシンを最終濃度５０μＭを達成するように添加した。細胞を５％ＣＯ２雰囲気中３７℃で４８時間インキュベートした。インキュベーション期間後、プレートをインキュベーターから取り出し、使用済み培地を除去し、続いてＭＴＴ試薬を最終濃度０．５ｍｇ／ｍｌになるように添加した。３時間インキュベートした後、ＭＴＴを除去し、１００μｌのＤＭＳＯを添加し、ＥＬＩＳＡリーダーで５７０ｎｍで吸光度を測定した。アッセイ対照は、（ａ）培地対照（細胞を含まない培地）、（ｂ）陰性対照（細胞を含む培地であるが、実験化合物を含まない）、（ｉｉｉ）陽性対照（細胞を含み、５０μＭカンプトテシンを含む培地）であった。実験は３重にして行い、データを細胞の生存率としてパーセントでプロットした。結果を表１６に提供する。
【０４０４】
【表１６】
2019528309.tif 000090
【０４０５】
結果：本開示のいくつかの有効な広域スペクトル化合物の毒性アッセイをＨａＣａＴ細胞株に対して行った（表１６）。モノマー類似体（式Ｉａ）の中で、ＳＭＰ−０４７は市販のＰＨＭＢ及びクロロヘキシジン分子と比較してより良好な安全性プロフィールを有することが見出された。ポリマー分子（式Ｉ、式Ｉｂ、式Ｉｃ）の中で、ＳＭＰ−０２０、ＳＭＰ−０４２及びＳＭＰ−０６２のようなポリウレタン系分子の大部分は、良好な安全性プロフィールを有し、ＰＨＭＢと同等又はそれ以上に良好であることがわかった。さらに、ＳＭＰ−００７、ＳＭＰ−０６０及びＳＭＰ−０３７のようなポリビグアニジン及び混合ポリウレタン−ポリビグアニジン足場のいくつかは、参照標準ＰＨＭＢに関して良好な安全性プロフィールを有することが見出された。
【０４０６】
推論：上記のデータは、ＳＭＰ化合物がそれらのＭＩＣよりもはるかに高い濃度でヒト細胞株により十分に許容され、それ故に抗微生物剤として使用するための良好な治療域を有することを示唆する。
【０４０７】
実施例３４
創傷治癒特性を試験するためのスクラッチアッセイ
本開示の化合物の創傷治癒特性を試験するためにスクラッチアッセイを実施した。
【０４０８】
材料：ＮＩＨ−３Ｔ３細胞株、ダルベッコの改良イーグル培地（ＤＭＥＭ）、６ウェルプレート、ウシ胎児血清、ＣＯ２インキュベーター、倒立顕微鏡、滅菌マイクロチップ。
【０４０９】
方法：ＮＩＨ−３Ｔ３細胞を、１０％ＦＢＳを添加したダルベッコの改良イーグル培地（ＤＭＥＭ）の６ウェル組織培養プレートに播種した。細胞を３７℃（５％ＣＯ２）で２４時間インキュベートして、単層中で７０〜８０％の密集度に到達させた。この段階で、滅菌マイクロピペットチップを使用して、チップの長軸をウェルの底部に対して垂直に保持することによって、ウェルの中心に沿って（直線で端から端まで）培養単層に引っ掻き傷を導入した。かくして得られたスクラッチの幅は、先端のとがった端部の外径と同等であった。スクラッチを導入した後、細胞を培地で２回穏やかに洗浄して剥離した細胞を除去し、次いでウェルに所望の濃度の試験剤を含有する新鮮培地を補充した。次いで、細胞を３７℃（５％ＣＯ２）で６時間インキュベートした後、全試料について均一な顕微鏡設定（対物倍率１０倍）を用いて画像を取得した。培養物（全てのウェル）の顕微鏡写真を処理の６時間後に撮って、各ウェルにおいて、引っ掻き傷の状態（引っ掻き傷内の細胞の外観、引っ掻き傷の境界の完全性及び引っ掻き傷の両側の細胞の一般的健康状態）を定性的に評価した。各ウェルの引っかき傷によって生じたギャップの充填をサンプル間で比較し、未治療対照との比較に基づいて治癒に対する試験剤のあらゆる効果についての解釈を導いた。結果を図２に提供する。
【０４１０】
結果：本明細書で試験された全てのＳＭＰ化合物は、ＮＩＨ−３Ｔ３細胞によって十分に許容され、未処理（ＵＴ）及び線維芽細胞増殖因子補充（ＦＧＦ）サンプルと比較して引っ掻き治癒過程に悪影響を示さなかった。各サンプルの画定されたスクラッチ領域（垂直の長方形の箱）で観察されたように、いくつかの細胞はスクラッチの導入後、６時間以内に各サンプルのスクラッチ領域に移動した。サンプル間に目に見える違いはなかった。
【０４１１】
推論：インビトロでのスクラッチテストアッセイに基づくと、どの化合物も創傷治癒を妨げる可能性のある特性を示さないことが観察される。
【０４１２】
さらに、単量体類似体ＳＭＰ−０４７、ポリビグアニジン類似体ＳＭＰ−００７、ポリウレタン類似体ＳＭＰ−０２０及び混合ポリウレタンとポリビグアニジン類似体ＳＭＰ−０３７のような分子のいくつかは、上記のように、インビトロＭＩＣ値、ＨａＣａＴ細胞株に対する毒性値、及びグラム陽性とグラム陰性病原体に対するバイオフィルム阻害効果に基づいて局所組成物を調製するために選択された。組成物を、ヒドロゲル、ヒドロゲルフィルム、創傷被覆材、ゲル、軟膏、スプレー、溶液のような異なる局所投与形態に、又は持続的に感染部位に活性成分を送達するためのカテーテル又はインプラント表面上のコートの形態に処方した。
【０４１３】
上記の実施例及び結果は、抗菌用途における現在開発されている化合物の効率を示す。  ＳＮＡＰ技術を用いて開発された本開示の化合物の意義及びいくつかの利点は以下の通りである。
【０４１４】
銀を含む現在のシナリオで広く規定されているすべての防腐剤は１９６０年代以前に開発された。新しい広域スペクトル消毒薬の開発及び改善された医療機器の開発におけるそれらの使用について論じる最近の臨床研究／報告は多くない。本開示の技術は、改善された収率で最終化合物を得るための費用対効果の高い、合成的に実行可能な（短い工程）プロセスを含む。これらの化合物は、抗生物質耐性株を含む病原菌、真菌に対して広範囲の抗菌効果を提供する。ポリマー足場中の複数の正電荷及びバイオフィルム抑制セグメントの反復は、抗微生物作用及びバイオフィルム抑制作用の両方を改善し、したがって他の既知の消毒剤／特に耐性株に対する化合物と比較して生物有効性を改善する。さらに、この技術は、抗生物質又は他の化合物とは異なり、耐性株を開発する傾向が低い。さらに、本発明の化合物は、それらがいかなる反応性官能基も欠いているので、血液又は血清タンパク質の存在下で安定なままである。これは、従来技術のヨードフォア及び銀ベースの消毒剤配合物に関する最近の課題の１つであるインビボ状態での消毒剤の失活プロセスを防止することに注意を払う。
【０４１５】
本発明の化合物の高い抗微生物効力は、短期間で、低投薬量で治療効果を可能にし、これはまた毒性の副作用−現在使用されている防腐剤又は化合物において一般的な現象を最小にする。ＳＮＡＰ技術の独特の化学的性質はまた、それをヒドロゲル、ビーズ及びパッド、又は創傷包帯材料のような異なる送達マトリックスと適合させる。さらに、ＳＮＡＰ技術は、特定の濃度で包帯剤又はヒドロゲルを介して同時投与した場合に銀ナノ粒子又は銀創傷包帯剤の抗菌作用を増大させて、両方の活性物質の持続放出ならびに長期間にわたる抗菌及びバイオフィルム抑制作用の全体的改善を達成する。したがって、ＳＮＡＰ技術を使用して開発された本開示の化合物は、ＳＳＩに関連する耐性株に対して安全で改善された有効性を提供するだけでなく、感染部位における最適薬物濃度を維持するための独自の非浸出持続薬物放出アプローチも提供し、患者の罹患率と医療費を削減する。したがって、現在のＳＮＡＰ技術は、長期的には治療の全体的な経済的負担を軽減することを約束する、さまざまな適用方法によるＳＳＩの予防及び治療に使用するために、グラム陽性及びグラム陰性病原体の両方に対する強力なバイオフィルム抑制作用とともに優れた抗菌特性を提供するであろう、消毒空間において安全で効果的な広域スペクトル抗菌剤を開発するという未解決の必要性に部分的に対処することを目的とする。
【図１】
2019528309.tif 000128
【図２】
2019528309.tif 000129
【国際調査報告】
2019528309.tif 000130
2019528309.tif 000131
2019528309.tif 000132
2019528309.tif 000133
2019528309.tif 000134
2019528309.tif 000135