(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はそれらの医薬的若しくは獣医学的に許容される塩、又はそれらの立体異性体若しくは立体異性体の混合物に関し、式中、Ｒは、式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、式（Ｄ）、及び式（Ｅ）からなる群から選択される基であり、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は本明細書で定義された通りであり、これらは、ＤＮＭＴ１、ＤＮＭＴ３Ａ、及びＤＮＭＴ３Ｂからなる群から選択される１以上のＤＮＭＴの阻害剤である。本発明はまた、それらを含有する医薬組成物又は獣医学的組成物、並びに特に癌、線維症、及び免疫調節の治療及び／又は予防の薬剤におけるそれらの使用に関する。【化１】2019501904.tif 000054
2019501904.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又はその医薬的若しくは獣医学的に許容される塩、あるいは式（Ｉ）の化合物又はその医薬的若しくは獣医学的に許容される塩のいずれかの立体異性体若しくは立体異性体の混合物：
【化１】
2019501904.tif 000051
式中、
Ｒは、式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、式（Ｄ）、及び式（Ｅ）からなる群から選択される基である：
【化２】
2019501904.tif 000052
Ｒ１は、以下からなる群から選択される炭素原子を通してキノリン環に結合する既知の環系であり：
（ｉ）フェニル；
（ｉｉ）５員又は６員のヘテロ芳香族環；
（ｉｉｉ）３〜７員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環式又は複素環式の単環式環；
（ｉｖ）３〜７員の飽和又は部分的に不飽和又は芳香族の炭素環式又は複素環式の単環式環に縮合、架橋縮合、又はスピロ縮合される、３〜７員の飽和又は部分的に不飽和又は芳香族の炭素環式又は複素環式の単環式環；
（ｖ）６〜１４員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環式又は複素環式の二環式環に縮合したフェニルであって、ここで前記二環式環の環がスピロ縮合されているフェニル；及び
（ｖｉ）６〜１４員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環式又は複素環式の二環式環に縮合した５〜６員ヘテロ芳香族環であって、ここで前記二環式環の環がスピロ縮合されている環；
ここでＲ１は、場合により以下で置換され：
ａ）１つのＣｙ１若しくは１つのＣｙ２、並びに／又は
ｂ）１以上の置換基Ｒａ、並びに／又は
ｃ）場合により１以上の置換基Ｒａ及び／若しくは１つのＣｙ１で置換される１以上の置換基Ｚ１；
ここでＣｙ１又はＣｙ２は、Ｒａ及び場合により１以上の置換基Ｒａで置換されるＺ２から独立して選択される１以上の置換基で場合により置換され；
Ｒ２は、Ｒｂ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲｂ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂ’Ｒｂ’、−ＮＲｂ’Ｒｂ’、−ＮＲｂ’Ｃ（Ｏ）Ｒｂ’、−ＮＲｂ’Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ’、−ＮＲｂ’Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ’Ｒｂ’、−ＮＲｂ’Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ’、−ＮＲｂ’ＳＯ２ＮＲｂ’Ｒｂ’、−ＳＲｂ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒｂ’、−Ｓ（Ｏ）ＯＲｂ’、−ＳＯ２Ｒｂ’、−ＳＯ２（ＯＲｂ’）、−ＳＯ２ＮＲｂ’Ｒｂ’、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲｂ’Ｒｂ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ’Ｒｂ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ’ＯＲｂ’、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ’ＳＯ２Ｒｂ’からなる群から選択され；
Ｒ３は、−ＯＲｄ及び−ＯＲｅからなる群から選択され；
Ｒ４及びＲ６は、独立して、Ｃｙ１並びに場合により１以上の置換基Ｒａ及び／又は１つのＣｙ３で置換されるＺ１からなる群から選択され；
ここでＣｙ１は、場合により以下で置換され：
ａ）１つのＣｙ２；並びに／又は
ｂ）１以上の置換基Ｒａ、並びに／又は
ｃ）場合により１以上の置換基Ｒａ及び／若しくは１つのＣｙ２で置換される１以上の置換基Ｚ２；
ここでＣｙ２及びＣｙ３は、Ｒａ及び１以上の置換基Ｒａで場合により置換されるＺ３から独立して選択される１以上の置換基で場合により置換され；
Ｒ５は、１以上のハロゲン原子で場合により置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は場合により１以上のハロゲン原子で置換される３〜７員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環式の単環式環であり；
点線は環系Ａ又はＣの存在又は非存在を意味し；
Ｒ７は、存在せず、又はＨ、Ｒａ、Ｃｙ１、並びに１以上の置換基Ｒａ及び／若しくは１つのＣｙ３で場合により置換されるＺ１からなる群から選択され；
ここでＣｙ１は、場合により以下で置換され：
ａ）１つのＣｙ２；並びに／又は
ｂ）１以上の置換基Ｒａ、並びに／又は
ｃ）１以上の置換基Ｒａ及び／若しくは１つのＣｙ２で場合により置換される１以上の置換基Ｚ２；
ここでＣｙ２及びＣｙ３は、Ｒａ及び１以上の置換基Ｒａで場合により置換されるＺ３から独立して選択される１以上の置換基で場合により置換され；
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、ハロゲン、場合により１以上のハロゲン原子で置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び場合により１以上のハロゲン原子で置換される３〜７員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環式の単環式環からなる群から選択される；あるいは代替的に、
Ｒ８及びＲ９は、それらが結合している炭素原子と一緒に、場合により３〜７員の飽和又は部分的に不飽和又は芳香族の炭素環式又は複素環式の単環式環に縮合、架橋縮合、又はスピロ縮合される３〜７員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環式又は複素環式の単環式環を含む既知の環系Ａを形成し；ここで前記環系Ａは、場合により以下で置換され：
ａ）１つのＣｙ１；並びに／又は
ｂ）１以上の置換基Ｒａ、並びに／又は
ｃ）１以上の置換基Ｒａ及び／若しくは１つのＣｙ３で場合により置換される１以上の置換基Ｚ１；
ここでＣｙ１及びＣｙ３は、Ｒａ及び１以上の置換基Ｒａで場合により置換されるＺ２から独立して選択される１以上の置換基で場合により置換され；
Ｒ１０及びＲ１１は独立して、Ｈ並びに１以上の置換基Ｒａ及び／又は１つのＣｙ３で場合により置換されるＺ１からなる群から選択され；ここでＣｙ３は、Ｒａ及び１以上の置換基Ｒａで場合により置換されるＺ３から独立して選択される１以上の置換基で場合により置換され；あるいは代替的に
Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合している炭素原子と一緒に、場合により３〜７員の飽和又は部分的に不飽和又は芳香族の炭素環式又は複素環式の単環式環に縮合、架橋縮合、又はスピロ縮合される３〜７員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環式又は複素環式の単環式環を含む既知の環系Ｃを形成し；ここで前記環系Ｃは、場合により以下で置換され：
ａ）１つのＣｙ１；並びに／又は
ｂ）１以上の置換基Ｒａ、並びに／又は
ｃ）１以上の置換基Ｒａ及び／若しくは１つのＣｙ３で場合により置換される１以上の置換基Ｚ１；
ここでＣｙ１及びＣｙ３は、Ｒａ及び１以上の置換基Ｒａで場合により置換されるＺ２から独立して選択される１つ以上の置換基で場合により置換され；
Ｂは、場合により３〜７員の飽和又は部分的に不飽和又は芳香族の炭素環式又は複素環式の単環式環に縮合、架橋縮合、又はスピロ縮合される３〜７員の飽和又は部分的に不飽和の複素環式の単環式環を含む既知の環系であり；ここで前記環系Ｂは、場合により以下で置換され：
ａ）１つのＣｙ１；並びに／又は
ｂ）１以上の置換基Ｒａ、並びに／又は
ｃ）１以上の置換基Ｒａ及び／若しくは１つのＣｙ３で場合により置換される１つ以上の置換基Ｚ１；
ここでＣｙ１及びＣｙ３は、Ｒａ及び１以上の置換基Ｒａで場合により置換されるＺ２から独立して選択される１以上の置換基で場合により置換され；
各Ｒａは独立して、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲｂ’、−ＯＣ（Ｙ）Ｒｂ’、−ＯＣ（Ｙ）ＯＲｂ’、−ＯＣ（Ｙ）ＮＲｂ’Ｒｂ’、−ＮＲｂ’Ｒｂ’、−ＮＲｂ’Ｃ（Ｙ）Ｒｂ’、−ＮＲｂ’Ｃ（Ｙ）ＯＲｂ’、−ＮＲｂ’Ｃ（Ｙ）ＮＲｂ’Ｒｂ’、−ＮＲｂ’Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ’、−ＮＲｂ’ＳＯ２ＮＲｂ’Ｒｂ’、−ＳＲｂ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒｂ’、−Ｓ（Ｏ）ＯＲｂ’、−ＳＯ２Ｒｂ’、−ＳＯ２（ＯＲｂ’）、−ＳＯ２ＮＲｂ’Ｒｂ’、−ＳＣ（Ｙ）ＮＲｂ’Ｒｂ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒｂ’、−Ｃ（Ｙ）ＯＲｂ’、−Ｃ（Ｙ）ＮＲｂ’Ｒｂ’、−Ｃ（Ｙ）ＮＲｂ’ＯＲｂ’、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ’ＳＯ２Ｒｂ’からなる群から選択され；
各Ｒｂ’は独立してＨ又はＲｂであり；
各Ｒｂは独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、１以上の二重結合及び１以上の三重結合を有する（Ｃ２−Ｃ６）炭化水素鎖、並びに３〜７員の飽和又は部分的に不飽和又は芳香族の炭素環式又は複素環式の単環式環からなる群から選択され、ここで各Ｒｂは、場合により１以上のハロゲン原子で置換され、
Ｒｄは、場合により以下で置換されるＣｙ１であり：
ａ）１つのＣｙ２；並びに／又は
ｂ）１以上の置換基Ｒａ、並びに／又は
ｃ）１以上の置換基Ｒａ及び／若しくは１つのＣｙ２で場合により置換される１以上の置換基Ｚ１；
ここでＣｙ２は、Ｒａ及び１以上の置換基Ｒａで場合により置換されるＺ２から独立して選択される１つ以上の置換基で場合により置換され；
Ｒｅは、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニル、並びに１以上の二重結合及び１以上の三重結合を有する（Ｃ２−Ｃ６）炭化水素鎖からなる群から選択される少なくとも４つの炭素原子を含む残基であり；ここでＲｅは、１以上の置換基Ｒａ及び／又は１つのＣｙ３で場合により置換され；ここでＣｙ３は、場合により以下で置換され：
ａ）１つのＣｙ４；並びに／又は
ｂ）１以上の置換基Ｒａ、並びに／又は
ｃ）１以上の置換基Ｒａ及び／若しくは１つのＣｙ４で場合により置換される１以上の置換基Ｚ３；
ここでＣｙ４は、Ｒａ及び１以上の置換基Ｒａで場合により置換されるＺ４から独立して選択される１以上の置換基で場合により置換され；
ＹはＯ、Ｓ、又はＮＲｂ’であり；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４は、独立して、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニル、並びに１以上の二重結合及び１以上の三重結合を有する（Ｃ２−Ｃ６）炭化水素鎖からなる群から選択され；
Ｃｙ１及びＣｙ３は、独立して、フェニル；５又は６員のヘテロ芳香族環；３〜７員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環式又は複素環式の単環式環；及び３〜７員の飽和又は部分的に不飽和又は芳香族の炭素環式又は複素環式の単環式環に縮合、架橋縮合、又はスピロ縮合される３〜７員の飽和又は部分的に不飽和又は芳香族の炭素環式又は複素環式の単環式環からなる群から選択される既知の環系であり；
Ｃｙ２、Ｃｙ４は、独立して、フェニル；３〜７員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環式又は複素環式の単環式環；及び５員又は６員のヘテロ芳香族環からなる群から選択される既知の環系であり；
ここで、前記炭素環式環において全ての環員が炭素原子であり；前記複素環式及びヘテロ芳香族環において、１以上の環員はＮ、Ｏ、及びＳから選択され；ここで全ての飽和又は部分的に不飽和の環において前記環の１又は２の環員は、場合によりＣ（Ｏ）及び／又はＣ（ＮＨ）及び／又はＣ［Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］である。
【請求項２】
Ｒｅが少なくとも５個の炭素原子を含む残基である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｒが式（Ａ）及び式（Ｂ）からなる群から選択される基である、請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
式中、
ｉ）Ｒが式（Ａ）の基である場合、
Ｒ４は、以下からなる群から選択され：
ａ）場合により１以上の置換基Ｚ２で置換されるＣｙ１、及び
ｂ）Ｃｙ３で置換されたＺ１、
ここでＲ４中のＺ２及びＣｙ３は、場合により請求項１に記載のように置換され；及び、
Ｒ５は、場合により１以上のハロゲン原子で置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；並びに
ｉｉ）Ｒが式（Ｂ）の基である場合、環Ｂは、場合により以下で置換される３〜７員の飽和又は部分的に不飽和の複素環式の単環式環を含む既知の環系であり：
ａ）１以上の置換基Ｒａ及び／又は
ｂ）１以上の置換基Ｚ１；
ここで環Ｂ中のＺ１は、請求項１に記載のように場合により置換される、請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、以下からなる群から選択される既知の環系である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物：
（ｉ）フェニル；
（ｉｉ）５又は６員のヘテロ芳香族環；
（ｉｉｉ）３〜７員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環式又は複素環式の単環式環；及び
（ｉｖ）３〜７員の飽和又は部分的に不飽和又は芳香族の炭素環式又は複素環式の単環式環に縮合、架橋縮合、又はスピロ縮合される、３〜７員の飽和又は部分的に不飽和又は芳香族の炭素環式又は複素環式の単環式環；
ここでＲ１は、場合により請求項１に記載されたように置換される。
【請求項６】
Ｒ１が、以下からなる群から選択される既知の環系である、請求項５に記載の式（Ｉ）の化合物：
（ｉｉ）５又は６員のヘテロ芳香族環；
（ｉｉｉ）３〜７員の飽和又は部分的に不飽和の複素環式の単環式環；
（ｉｖ）５〜６員の芳香族の炭素環式又は複素環式の単環式環に縮合される、５〜６員の芳香族の炭素環式又は複素環式の単環式環；
ここでＲ１は、場合により請求項１に記載されたように置換される。
【請求項７】
Ｒ２が、ハロゲン、−ＣＮ、及び−ＯＲｂ’から選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
Ｒ３中のＲｄ及びＲｅが少なくとも１つのＮ原子を含有する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が式（ＸＩＶ）の残基である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物：
【化３】
2019501904.tif 000053
式中、
Ｃｙ５は、３〜７員の飽和又は部分的に不飽和又は芳香族の炭素環式または複素環式の単環式環、あるいは３〜７員の飽和又は部分的に不飽和又は芳香族の炭素環式又は複素環式の単環式環に縮合、架橋縮合、又はスピロ縮合される３〜７員の飽和又は部分的に不飽和又は芳香族の炭素環式又は複素環式の単環式環であり；Ｃｙ５は、ハロゲン及び場合により１以上のハロゲン原子で置換される（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択される１以上の置換基で場合により置換され、
Ｘ１及びＸ２は、独立してＨ又はハロゲンであり、並びに
ｒは０〜６から選択される値である。
【請求項１０】
Ｒが式（Ｃ）の基であり、Ｒ６が以下からなる群から選択される、請求項１又は４〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物：
ａ）場合により１以上の置換基Ｚ２で置換されるＣｙ１、及び
ｂ）Ｃｙ３で置換されるＺ１；
式中、Ｒ６中のＺ２及びＣｙ３は、場合により請求項１に記載されたように置換される。
【請求項１１】
Ｒが式（Ｄ）の基であり、
ｉ）前記点線は、環系Ａが存在しないことを意味し；
Ｒ７は、以下からなる群から選択され：
ａ）場合により１以上の置換基Ｚ２で置換されるＣｙ１、及び
ｂ）Ｃｙ３で置換されるＺ１；
ここで、Ｒ７中のＺ２及びＣｙ３は、場合により請求項１に記載のように置換され；
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、ハロゲン、場合により１以上のハロゲン原子で置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び場合により１以上のハロゲン原子で置換される３〜７員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環式の単環式環からなる群から選択され；
あるいは代替的に、
ｉｉ）前記点線は、環系Ａが存在することを意味し；
Ｒ７は、以下からなる群から選択され：
ａ）場合により１以上の置換基Ｚ２で置換されるＣｙ１、及び
ｂ）Ｃｙ３で置換されるＺ１；
ここで、Ｒ７中のＺ２及びＣｙ３は、場合により請求項１に記載のように置換され；
Ｒ８及びＲ９は、それらが結合している炭素原子と一緒に、請求項１に記載のように場合により置換される３〜７員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環式の単環式環を含む既知の環系Ａを形成し；
あるいは代替的に、
ｉｉｉ）前記点線は、環系Ａが存在することを意味し；
Ｒ７は、Ｈ、Ｒａ、及び場合により１以上の置換基Ｒａで置換されるＺ１からなる群から選択され；並びに、
Ｒ８及びＲ９は、それらが結合している炭素原子と一緒に、１以上の置換基Ｚ１で場合により置換される３〜７員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環式又は複素環式の単環式環を含む既知の環系Ａを形成し、ここで環Ａ中のＺ１は、場合により請求項１に記載のように置換される、請求項１又は４〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
Ｒは式（Ｅ）の基であり、Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合している炭素原子と一緒に、３〜７員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環式又は複素環式の単環式環を含む既知の環系Ｃを形成し、ここで前記環系Ｃは、場合により請求項１に記載されたように置換される、請求項１又は４〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
治療上有効量の請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的若しくは獣医学的に許容される塩、あるいは式（Ｉ）の化合物又はその医薬的若しくは獣医学的に許容される塩のいずれかの立体異性体又は立体異性体の混合物と、医薬的又は獣医学的に許容される１つ以上の賦形剤又は担体と、を含む、医薬組成物又は獣医学的組成物。
【請求項１４】
癌、線維症、及び／又は免疫調節の治療及び／又は予防における使用のための、請求項１〜１２のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又は請求項１３に記載の医薬組成物若しくは獣医学的組成物。
【請求項１５】
前記癌が、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、神経膠芽細胞腫、肝細胞癌、黒色腫、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、急性骨髄性白血病、マントル細胞リンパ腫、及び多発性骨髄腫からなる群から選択される、請求項１４に記載の使用のための式（Ｉ）の化合物又は医薬組成物若しくは獣医学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１５年１２月１４日に出願された欧州特許出願１５３８２６２０．１の利益を主張する。
【０００２】
本発明は、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼの阻害剤である２，４，６，７−四置換キノリン化合物に関する。本発明はまた、それらを含有する医薬組成物又は獣医学的組成物、並びに医薬、特に抗癌剤、抗線維症剤、及び免疫調節剤としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
近年、癌は遺伝的及びエピジェネティック疾患であることが示されており、エピジェネティック及び遺伝子改変が相互に作用して癌を進行させる。しかし、遺伝子変異とは異なり、エピジェネティックな変化は可逆的であり、そういうものとしてエピジェネティックバランスを回復させる薬物は、癌の興味深い潜在的な治療標的となる。エピジェネティクは、一次ＤＮＡ配列の改変とは独立して起こる遺伝子発現パターンにおける遺伝的変化を指す。主なエピジェネティック機構は、ＤＮＡメチル化及び共有結合性ヒストン修飾であり、転写の調節において重要な役割を果たす。
【０００４】
ＤＮＡメチル化は、ＤＮＡ塩基配列を変えることなく遺伝子発現を調節し、腫瘍抑制遺伝子をサイレンシングすることによって癌において重要な役割を果たすエピジェネティック修飾である。ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ（ＤＮＭＴ）は、ＤＮＡメチル化を触媒する酵素である。ＤＮＭＴ１はメンテナンスメチルトランスフェラーゼをコードし、ＤＮＭＴ３Ａ及びＤＮＭＴ３Ｂはデノボメチルトランスフェラーゼをコードする。
【０００５】
ＤＮＭＴ１及びＤＮＭＴ３Ａ／３Ｂは、乳癌、胃癌、膵臓癌、前立腺癌、肝細胞癌、卵巣癌、腎臓癌、網膜芽腫、神経膠腫、又はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫等のいくつかのタイプの癌において過剰発現する。ゼブラリン、デシタビン、及びアザシチジンのようなＤＮＡ低メチル化剤は、特に急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、肝臓癌腫、肺癌、乳癌、胃癌、又は子宮頸癌における細胞増殖を阻害し、アポトーシスを誘導する（非特許文献１）。デシタビンは現在、米国食品医薬品局によって骨髄異形成症候群のために承認されている。他方、ＤＮＡメチル化は、線維症の病因において重要な役割を果たす（非特許文献２）。更に、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害はまた、ヒト間葉系幹細胞の免疫調節及び移動を促進する（非特許文献３）。
【０００６】
しかしながら、これらのアザヌクレオシドの限界、例えば化学的不安定性及び活性のためのＤＮＡへの取り込みを克服するために、新しい非ヌクレオシド阻害剤を開発するために多くの努力がなされている。
【０００７】
Ｇ９ａは、ＥＨＭＴ２としても知られ、ヒストンＨ３のリジン９をモノメチル化及びジメチル化する（それぞれＨ３Ｋ９ｍｅ１及びＨ３Ｋ９ｍｅ２）ヒストンメチルトランスフェラーゼである。Ｇ９ａ発現は、正常組織と比較して多くの癌において高い。癌トランスクリプトーム分析は、肝細胞、結腸、前立腺、肺膀胱、及び浸潤性移行細胞癌並びにＢ細胞慢性リンパ性白血病を含む多くの腫瘍において高い発現を示した（非特許文献４）。膀胱癌細胞株及び肺癌細胞株の両方におけるＧ９ａのノックダウンにより、成長抑制及びアポトーシスを引き起こした。前立腺癌に関する研究は発癌におけるその役割を更に確実にするものであり、ここではＧ９ａの下方制御により中心体の破壊、染色体の不安定化、細胞成長の阻害、及び癌細胞における細胞老化の増加を引き起こす。進行性肺癌において、高レベルのＧ９ａは、インビトロでの細胞移動及び浸潤の増加ならびにインビボでの転移と共に予後不良と相関する。Ｇ９ａはまた、膵臓腺癌において過剰発現され、Ｇ９ａの阻害は、このタイプの癌における細胞老化を誘導する。急性骨髄性白血病マウスモデルでは、Ｇ９ａの喪失は、疾患の進行を有意に遅延させ、白血病幹細胞の頻度を減少させる。
【０００８】
興味深いことに、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ−１（ＤＮＭＴ１）はＧ９ａと物理的に相互作用して、細胞分裂の間にＤＮＡ及びヒストンメチル化を調整し（非特許文献５）、標的遺伝子の転写サイレンシングを促進する（非特許文献６；非特許文献７）。この意味で、ＤＮＡ及びＨ３Ｋ９メチル化レベルの両方の低下は、腫瘍抑制遺伝子の再活性化をもたらし、癌細胞増殖を阻害する（非特許文献８；非特許文献９）。
【０００９】
非特許文献１０は、Ｇ９ａ阻害剤としての２，４−ジアミノ−６，７−ジメトキシキノリン誘導体４１及び４２の同定を報告している。
【００１０】
【化１】
2019501904.tif 000003
【００１１】
これらの化合物の選択性を、１つのＤＮＡメチルトランスフェラーゼ（ＤＮＭＴ）を含むメチルトランスフェラーゼ酵素パネルで調べた。著者らによると、化合物４１及び４２は、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼに対して不活性であることが判明した。
【００１２】
癌、線維症、及び免疫調節の治療及び／又は予防において改善された活性を示す化合物を開発する必要性が依然として存在する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Ｖｉｌａｓ−Ｚｏｒｎｏｚａ  Ａ．ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏＳ  ＯＮＥ  ２０１１，６（２）：ｐ．ｅ１７０１２
【非特許文献２】Ｎｅａｒｙ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ，Ｆｉｂｒｏｇｅｎｅｓｉｓ  ＆  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｒｅｐａｉｒ  ２０１５，８：１８
【非特許文献３】Ｌｅｅ  Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ２０１５，５：８０２０
【非特許文献４】Ｓｈａｎｋａｒ  ＳＲ．ｅｔ  ａｌ．，Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ  ２０１３，８（１）：ｐ．１６−２２
【非特許文献５】Ｅｓｔｅｖｅ  ＰＯ．ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ  ２００６，２０：３０８９−３１０３
【非特許文献６】Ｔａｃｈｉｂａｎａ  Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＯ  Ｊ  ２００８，２７：２６８１−２６９０
【非特許文献７】Ａｕｃｌａｉｒ  Ｇ．ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２０１５
【非特許文献８】Ｗｏｚｎｉａｋ  ＲＪ．ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２００７，２６，７７−９０
【非特許文献９】Ｓｈａｒｍａ  Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｃｈｒｏｍａｔｉｎ  ２０１２．５，３（２０１２）
【非特許文献１０】Ｓｒｉｍｏｎｇｋｏｌｐｉｔｈａｋ  Ｎ．，ｅｔ  ａｌ．（Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０１４，５，１８２１−１８２８）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明者らは、本発明の実施例により示されるように、１以上のＤＮＡメチルトランスフェラーゼ（ＤＮＭＴ１、ＤＮＭＴ３Ａ、及び／又はＤＮＭＴ３Ｂを含むＤＮＭＴ）を阻害することができる２，４，６，７−四置換キノリンコアを有する新規化合物を見出した。従って、これらの化合物はＤＮＭＴの阻害剤であり、癌、線維症、及び／又は免疫調節の治療及び／又は予防に有用であり得る。
【００１５】
更に、本発明のいくつかの化合物はまた、ヒストンメチルトランスフェラーゼＧ９ａを阻害することができ、二重阻害剤である。癌におけるそれらの使用に関して、本発明のこれらの化合物は、インビトロ試験、細胞ベースのアッセイ又は動物モデルにおいて、癌の治療に有用であることが証明されている２つの異なる標的に対処するという利点を有する。本発明のこれらの化合物が２つの病態生理学的事象に影響を及ぼすという事実は、より効果的な治療につながる可能性がある。
【００１６】
従って、本発明の第１の態様は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的若しくは獣医学的に許容される塩、あるいは式（Ｉ）の化合物又はその医薬的若しくは獣医学的に許容される塩のいずれかの立体異性体若しくは立体異性体の混合物に関する。
【００１７】
【化２】
2019501904.tif 000004
【００１８】
式中、Ｒは、式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、式（Ｄ）、及び式（Ｅ）からなる群から選択される基である：
【００１９】
【化３】
2019501904.tif 000005
【００２０】
Ｒ１は、以下からなる群から選択される既知の環系であり：
（ｉ）フェニル；
（ｉｉ）５員又は６員のヘテロ芳香族環；
（ｉｉｉ）３〜７員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環式又は複素環式単環式環；
（ｉｖ）３〜７員の飽和又は部分的に不飽和又は芳香族の炭素環式又は複素環式単環式環に縮合、架橋縮合、又はスピロ縮合される、３〜７員の飽和又は部分的に不飽和又は芳香族の炭素環式又は複素環式の単環式環；
（ｖ）６〜１４員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環式又は複素環式の二環式環に縮合したフェニルであって、ここで前記二環式環の環がスピロ縮合されているフェニル；及び
（ｖｉ）６〜１４員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環式又は複素環式の二環式環に縮合した５〜６員ヘテロ芳香族環であって、ここで前記二環式環の環がスピロ縮合されている環；
【００２１】
ここでＲ１は、場合により以下で置換され：
ａ）１つのＣｙ１若しくは１つのＣｙ２、並びに／又は
ｂ）１以上の置換基Ｒａ、並びに／又は
ｃ）場合により１以上の置換基Ｒａ及び／若しくは１つのＣｙ１で置換される１以上の置換基Ｚ１；
【００２２】
ここでＣｙ１又はＣｙ２は、Ｒａ及び場合により１以上の置換基Ｒａで置換されるＺ２から独立して選択される１以上の置換基で場合により置換され；
【００２３】
Ｒ２は、Ｒｂ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲｂ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂ’Ｒｂ’、−ＮＲｂ’Ｒｂ’、−ＮＲｂ’Ｃ（Ｏ）Ｒｂ’、−ＮＲｂ’Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ’、−ＮＲｂ’Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ’Ｒｂ’、−ＮＲｂ’Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ’、−ＮＲｂ’ＳＯ２ＮＲｂ’Ｒｂ’、−ＳＲｂ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒｂ’、−Ｓ（Ｏ）ＯＲｂ’、−ＳＯ２Ｒｂ’、−ＳＯ２（ＯＲｂ’）、−ＳＯ２ＮＲｂ’Ｒｂ’、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲｂ’Ｒｂ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ’Ｒｂ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ’ＯＲｂ’、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ’ＳＯ２Ｒｂ’からなる群から選択され；
【００２４】
Ｒ３は、Ｒｃ、−ＯＲｄ、−ＯＲｅ、−ＮＲｂ’Ｒｄ、−ＮＲｂ’Ｒｅ、−ＮＲｆ’ＣＯＲｄ、及び−ＮＲｆ’ＣＯＲｅからなる群から選択され；
【００２５】
Ｒ４及びＲ６は、独立して、Ｃｙ１並びに場合により１以上の置換基Ｒａ及び／又は１つのＣｙ３で置換されるＺ１からなる群から選択され；
【００２６】
ここでＣｙ１は、場合により以下で置換され：
ａ）１つのＣｙ２；並びに／又は
ｂ）１以上の置換基Ｒａ、並びに／又は
ｃ）場合により１以上の置換基Ｒａ及び／若しくは１つのＣｙ２で置換される１以上の置換基Ｚ２；
【００２７】
ここでＣｙ２及びＣｙ３は、Ｒａ及び１以上の置換基Ｒａで場合により置換されるＺ３から独立して選択される１以上の置換基で場合により置換され；
【００２８】
Ｒ５は、１以上のハロゲン原子で場合により置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は場合により１以上のハロゲン原子で置換される３〜７員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環式の単環式環であり；
【００２９】
点線は環系Ａ又はＣの存在又は非存在を意味し；
【００３０】
Ｒ７は、存在せず、又はＨ、Ｒａ、Ｃｙ１、並びに１以上の置換基Ｒａ及び／若しくは１つのＣｙ３で場合により置換されるＺ１からなる群から選択され；
【００３１】
ここでＣｙ１は、場合により以下で置換され：
ａ）１つのＣｙ２；並びに／又は
ｂ）１以上の置換基Ｒａ、並びに／又は
ｃ）１以上の置換基Ｒａ及び／又は１つのＣｙ２で場合により置換される１以上の置換基Ｚ２；
【００３２】
ここでＣｙ２及びＣｙ３は、Ｒａ及び１以上の置換基Ｒａで場合により置換されるＺ３から独立して選択される１以上の置換基で場合により置換され；
【００３３】
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、ハロゲン、場合により１以上のハロゲン原子で置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び場合により１以上のハロゲン原子で置換される３〜７員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環式単環式環からなる群から選択される；あるいは代替的に、
【００３４】
Ｒ８及びＲ９は、それらが結合している炭素原子と一緒に、場合により３〜７員の飽和又は部分的に不飽和又は芳香族の炭素環式又は複素環式単環式環に縮合、架橋縮合、又はスピロ縮合される３〜７員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環式又は複素環式の単環式環を含む既知の環系Ａを形成し；ここで前記環系Ａは、場合により以下で置換され：
ａ）１つのＣｙ１；並びに／又は
ｂ）１以上の置換基Ｒａ、並びに／又は
ｃ）１以上の置換基Ｒａ及び／又は１つのＣｙ３で場合により置換される１以上の置換基Ｚ１；
【００３５】
ここでＣｙ１及びＣｙ３は、Ｒａ及び１以上の置換基Ｒａで場合により置換されるＺ２から独立して選択される１以上の置換基で場合により置換され；
【００３６】
Ｒ１０及びＲ１１は独立して、Ｈ並びに１以上の置換基Ｒａ及び／又は１つのＣｙ３で場合により置換されるＺ１からなる群から選択され；ここでＣｙ３は、Ｒａ及び１以上の置換基Ｒａで場合により置換されるＺ３から独立して選択される１以上の置換基で場合により置換され；あるいは代替的に、
【００３７】
Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合している炭素原子と一緒に、場合により３〜７員の飽和又は部分的に不飽和又は芳香族の炭素環式又は複素環式単環式環に縮合、架橋縮合、又はスピロ縮合される３〜７員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環式又は複素環式の単環式環を含む既知の環系Ｃを形成し；ここで前記環系Ｃは、場合により以下で置換され：
ａ）１つのＣｙ１；並びに／又は
ｂ）１以上の置換基Ｒａ、並びに／又は
ｃ）１以上の置換基Ｒａ及び／若しくは１つのＣｙ３で場合により置換される１以上の置換基Ｚ１；
【００３８】
ここでＣｙ１及びＣｙ３は、Ｒａ及び１以上の置換基Ｒａで場合により置換されるＺ２から独立して選択される１以上の置換基で場合により置換され；
【００３９】
Ｂは、場合により３〜７員の飽和又は部分的に不飽和又は芳香族の炭素環式又は複素環式の単環式環に縮合、架橋縮合、又はスピロ縮合される３〜７員の飽和又は部分的に不飽和の複素環式の単環式環を含む既知の環系であり；ここで環系Ｂは、場合により以下で置換され：
ａ）１つのＣｙ１；並びに／又は
ｂ）１以上の置換基Ｒａ、並びに／又は
ｃ）１以上の置換基Ｒａ及び／若しくは１つのＣｙ３で場合により置換される１以上の置換基Ｚ１；
【００４０】
ここでＣｙ１及びＣｙ３は、Ｒａ及び１以上の置換基Ｒａで場合により置換されるＺ２から独立して選択される１以上の置換基で場合により置換され；
【００４１】
各Ｒａは独立して、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲｂ’、−ＯＣ（Ｙ）Ｒｂ’、−ＯＣ（Ｙ）ＯＲｂ’、−ＯＣ（Ｙ）ＮＲｂ’Ｒｂ’、−ＮＲｂ’Ｒｂ’、−ＮＲｂ’Ｃ（Ｙ）Ｒｂ’、−ＮＲｂ’Ｃ（Ｙ）ＯＲｂ’、−ＮＲｂ’Ｃ（Ｙ）ＮＲｂ’Ｒｂ’、−ＮＲｂ’Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ’、−ＮＲｂ’ＳＯ２ＮＲｂ’Ｒｂ’、−ＳＲｂ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒｂ’、−Ｓ（Ｏ）ＯＲｂ’、−ＳＯ２Ｒｂ’、−ＳＯ２（ＯＲｂ’）、−ＳＯ２ＮＲｂ’Ｒｂ’、−ＳＣ（Ｙ）ＮＲｂ’Ｒｂ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒｂ’、−Ｃ（Ｙ）ＯＲｂ’、−Ｃ（Ｙ）ＮＲｂ’Ｒｂ’、−Ｃ（Ｙ）ＮＲｂ’ＯＲｂ’、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ’ＳＯ２Ｒｂ’からなる群から選択され；
【００４２】
各Ｒｂ’は独立してＨ又はＲｂであり；
【００４３】
各Ｒｂは独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、１以上の二重結合及び１以上の三重結合を有する（Ｃ２−Ｃ６）炭化水素鎖、並びに３〜７員の飽和又は部分的に不飽和又は芳香族の炭素環式又は複素環式の単環式環からなる群から選択され、ここで各Ｒｂは、場合により１以上のハロゲン原子で置換され、
【００４４】
ＲｃはＲｄ又はＲｇであり；但し、Ｒｃは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、及びＦから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む残基であり；
【００４５】
Ｒｄは、場合により以下で置換されるＣｙ１であり：
ａ）１つのＣｙ２；並びに／又は
ｂ）１以上の置換基Ｒａ、並びに／又は
ｃ）１以上の置換基Ｒａ及び／若しくは１つのＣｙ２で場合により置換される１以上の置換基Ｚ１；
【００４６】
ここでＣｙ２は、Ｒａ及び１以上の置換基Ｒａで場合により置換されるＺ２から独立して選択される１つ以上の置換基で場合により置換され；
【００４７】
Ｒｅは、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニル、並びに１以上の二重結合及び１以上の三重結合を有する（Ｃ２−Ｃ６）炭化水素鎖からなる群から選択される少なくとも４つの炭素原子を含む残基であり；ここでＲｅは、１以上の置換基Ｒａ及び／又は１つのＣｙ３で場合により置換され；ここでＣｙ３は、場合により以下で置換され：
ａ）１つのＣｙ４；並びに／又は
ｂ）１以上の置換基Ｒａ、並びに／又は
ｃ）１以上の置換基Ｒａ及び／若しくは１つのＣｙ４で場合により置換される１以上の置換基Ｚ３；
【００４８】
ここでＣｙ４は、Ｒａ及び１以上の置換基Ｒａで場合により置換されるＺ４から独立して選択される１以上の置換基で場合により置換され；
【００４９】
Ｒｆ’はＨ又はＲｆであり；
【００５０】
Ｒｆは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、１以上の二重結合及び１以上の三重結合を有する（Ｃ２−Ｃ６）炭化水素鎖からなる群から選択され、ここで各Ｒｆは、１以上のハロゲン原子で場合により置換され；
【００５１】
Ｒｇは、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニル、並びに１以上の二重結合及び１以上の三重結合を有する（Ｃ２−Ｃ６）炭化水素鎖からなる群から選択され；ここでＲｇは、１以上の置換基Ｒａ及び／又は１つのＣｙ３で場合により置換され；ここでＣｙ３は、場合により以下で置換され：
ａ）１つのＣｙ４；並びに／又は
ｂ）１以上の置換基Ｒａ、並びに／又は
ｃ）１以上の置換基Ｒａ及び／若しくは１つのＣｙ４で場合により置換される１以上の置換基Ｚ３；
【００５２】
ここでＣｙ４は、Ｒａ及び１以上の置換基Ｒａで場合により置換されるＺ４から独立して選択される１以上の置換基で場合により置換され；
【００５３】
ＹはＯ、Ｓ、又はＮＲｂ’であり；
【００５４】
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４は、独立して、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニル、並びに１以上の二重結合及び１以上の三重結合を有する（Ｃ２−Ｃ６）炭化水素鎖からなる群から選択され；
【００５５】
Ｃｙ１及びＣｙ３は、独立して、フェニル；５又は６員のヘテロ芳香族環；３〜７員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環式又は複素環式の単環式環；及び３〜７員の飽和又は部分的に不飽和又は芳香族の炭素環式又は複素環式の単環式環に縮合、架橋縮合、又はスピロ縮合される３〜７員の飽和又は部分的に不飽和又は芳香族の炭素環式又は複素環式の単環式環からなる群から選択される既知の環系であり；
【００５６】
Ｃｙ２、Ｃｙ４は、独立して、フェニル；３〜７員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環式又は複素環式単環式環；及び５員又は６員のヘテロ芳香族環からなる群から選択される既知の環系であり；
【００５７】
ここで、前記炭素環式環において全ての環員が炭素原子であり；前記複素環式及びヘテロ芳香族環において、１以上の環員はＮ、Ｏ、及びＳから選択され；ここで全ての飽和又は部分的に不飽和の環において前記環の１又は２の環員は、場合によりＣ（Ｏ）及び／又はＣ（ＮＨ）及び／又はＣ［Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］である。
【００５８】
但し、式（Ｉ）の化合物は、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［４−（メトキシメチル）−６−メチル−２−（４−フェニル−１−ピペラジニル）−７−キノリニル］アセトアミド以外である。
【００５９】
本発明の第２の態様は、第１の態様に定義された、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的若しくは獣医学的に許容される塩、あるいは式（Ｉ）の化合物又はその医薬的若しくは獣医学的に許容される塩のいずれかの立体異性体若しくは立体異性体の混合物に関し、ここでＲｅは少なくとも５個の炭素原子を含む部分である。
【００６０】
本発明の第３の態様は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的若しくは獣医学的に許容される塩、あるいは式（Ｉ）の化合物又はその医薬的若しくは獣医学的に許容される塩のいずれかの立体異性体若しくは立体異性体の混合物に関する。
【００６１】
【化４】
2019501904.tif 000006
【００６２】
式中、Ｒは、式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、式（Ｄ）、及び式（Ｅ）からなる群から選択される基である。
【００６３】
【化５】
2019501904.tif 000007
【００６４】
Ｒ１は、以下からなる群から選択される炭素原子を通してキノリン環に結合する既知の環系であり：
（ｉ）フェニル；
（ｉｉ）５員又は６員のヘテロ芳香族環；
（ｉｉｉ）３〜７員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環式又は複素環式の単環式環；
（ｉｖ）３〜７員の飽和又は部分的に不飽和又は芳香族の炭素環式又は複素環式の単環式環に縮合、架橋縮合、又はスピロ縮合される、３〜７員の飽和又は部分的に不飽和又は芳香族の炭素環式又は複素環式の単環式環；
（ｖ）６〜１４員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環式又は複素環式の二環式環に縮合したフェニルであって、ここで前記二環式環の環がスピロ縮合されているフェニル；及び
（ｖｉ）６〜１４員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環式又は複素環式の二環式環に縮合した５〜６員ヘテロ芳香族環であって、ここで前記二環式環の環がスピロ縮合されている環；
【００６５】
ここでＲ１は、場合により以下で置換され：
ａ）１つのＣｙ１若しくは１つのＣｙ２、並びに／又は
ｂ）１以上の置換基Ｒａ、並びに／又は
ｃ）場合により１以上の置換基Ｒａ及び／若しくは１つのＣｙ１で置換される１以上の置換基Ｚ１；
【００６６】
ここでＣｙ１又はＣｙ２は、Ｒａ及び場合により１以上の置換基Ｒａで置換されるＺ２から独立して選択される１以上の置換基で場合により置換され；
【００６７】
Ｒ２は、Ｒｂ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲｂ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂ’Ｒｂ’、−ＮＲｂ’Ｒｂ’、−ＮＲｂ’Ｃ（Ｏ）Ｒｂ’、−ＮＲｂ’Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ’、−ＮＲｂ’Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ’Ｒｂ’、−ＮＲｂ’Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ’、−ＮＲｂ’ＳＯ２ＮＲｂ’Ｒｂ’、−ＳＲｂ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒｂ’、−Ｓ（Ｏ）ＯＲｂ’、−ＳＯ２Ｒｂ’、−ＳＯ２（ＯＲｂ’）、−ＳＯ２ＮＲｂ’Ｒｂ’、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲｂ’Ｒｂ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ’Ｒｂ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ’ＯＲｂ’、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ’ＳＯ２Ｒｂ’からなる群から選択され；
【００６８】
Ｒ３は、−ＯＲｄ及び−ＯＲｅからなる群から選択され；
【００６９】
Ｒ４及びＲ６は、独立して、Ｃｙ１並びに場合により１以上の置換基Ｒａ及び／又は１つのＣｙ３で置換されるＺ１からなる群から選択され；
【００７０】
ここでＣｙ１は、場合により以下で置換され：
ａ）１つのＣｙ２；並びに／又は
ｂ）１以上の置換基Ｒａ、並びに／又は
ｃ）場合により１以上の置換基Ｒａ及び／若しくは１つのＣｙ２で置換される１以上の置換基Ｚ２；
【００７１】
ここでＣｙ２及びＣｙ３は、Ｒａ及び１以上の置換基Ｒａで場合により置換されるＺ３から独立して選択される１以上の置換基で場合により置換され；
【００７２】
Ｒ５は、１以上のハロゲン原子で場合により置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は１以上のハロゲン原子で場合により置換される３〜７員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環式単環式環であり；
【００７３】
点線は環系Ａ又はＣの存在又は非存在を意味し；
【００７４】
Ｒ７は、存在せず、又はＨ、Ｒａ、Ｃｙ１、並びに１以上の置換基Ｒａ及び／又は１つのＣｙ３で場合により置換されるＺ１からなる群から選択され；
【００７５】
ここでＣｙ１は、場合により以下で置換され：
ａ）１つのＣｙ２；並びに／又は
ｂ）１以上の置換基Ｒａ、並びに／又は
ｃ）１以上の置換基Ｒａ及び／若しくは１つのＣｙ２で場合により置換される１以上の置換基Ｚ２；
【００７６】
ここでＣｙ２及びＣｙ３は、Ｒａ及び１以上の置換基Ｒａで場合により置換されるＺ３から独立して選択される１以上の置換基で場合により置換され；
【００７７】
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、ハロゲン、場合により１以上のハロゲン原子で置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び場合により１以上のハロゲン原子で置換される３〜７員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環式の単環式環からなる群から選択される；あるいは代替的に、
【００７８】
Ｒ８及びＲ９は、それらが結合している炭素原子と一緒に、場合により３〜７員の飽和又は部分的に不飽和又は芳香族の炭素環式又は複素環式の単環式環に縮合、架橋縮合、又はスピロ縮合される３〜７員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環式又は複素環式の単環式環を含む既知の環系Ａを形成し；ここで前記環系Ａは、場合により以下で置換され：
ａ）１つのＣｙ１；並びに／又は
ｂ）１以上の置換基Ｒａ、並びに／又は
ｃ）１以上の置換基Ｒａ及び／若しくは１つのＣｙ３で場合により置換される１以上の置換基Ｚ１；
【００７９】
ここでＣｙ１及びＣｙ３は、Ｒａ及び１以上の置換基Ｒａで場合により置換されるＺ２から独立して選択される１以上の置換基で場合により置換され；
【００８０】
Ｒ１０及びＲ１１は独立して、Ｈ並びに１以上の置換基Ｒａ及び／又は１つのＣｙ３で場合により置換されるＺ１からなる群から選択され；ここでＣｙ３は、Ｒａ及び１以上の置換基Ｒａで場合により置換されるＺ３から独立して選択される１以上の置換基で場合により置換され；あるいは代替的に、
【００８１】
Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合している炭素原子と一緒に、場合により３〜７員の飽和又は部分的に不飽和又は芳香族の炭素環式又は複素環式の単環式環に縮合、架橋縮合、又はスピロ縮合される３〜７員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環式又は複素環式の単環式環を含む既知の環系Ｃを形成し；ここで前記環系Ｃは、場合により以下で置換され：
ａ）１つのＣｙ１；並びに／又は
ｂ）１以上の置換基Ｒａ、並びに／又は
ｃ）１以上の置換基Ｒａ及び／若しくは１つのＣｙ３で場合により置換される１以上の置換基Ｚ１；
【００８２】
ここでＣｙ１及びＣｙ３は、Ｒａ及び１以上の置換基Ｒａで場合により置換されるＺ２から独立して選択される１つ以上の置換基で場合により置換され；
【００８３】
Ｂは、場合により３〜７員の飽和又は部分的に不飽和又は芳香族の炭素環式又は複素環式の単環式環に縮合、架橋縮合、又はスピロ縮合される３〜７員の飽和又は部分的に不飽和の複素環式の単環式環を含む既知の環系であり；ここで前記環系Ｂは、場合により以下で置換され：
ａ）１つのＣｙ１；並びに／又は
ｂ）１以上の置換基Ｒａ、並びに／又は
ｃ）１以上の置換基Ｒａ及び／若しくは１つのＣｙ３で場合により置換される１つ以上の置換基Ｚ１；
【００８４】
ここでＣｙ１及びＣｙ３は、Ｒａ及び１以上の置換基Ｒａで場合により置換されるＺ２から独立して選択される１以上の置換基で場合により置換され；
【００８５】
各Ｒａは独立して、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲｂ’、−ＯＣ（Ｙ）Ｒｂ’、−ＯＣ（Ｙ）ＯＲｂ’、−ＯＣ（Ｙ）ＮＲｂ’Ｒｂ’、−ＮＲｂ’Ｒｂ’、−ＮＲｂ’Ｃ（Ｙ）Ｒｂ’、−ＮＲｂ’Ｃ（Ｙ）ＯＲｂ’、−ＮＲｂ’Ｃ（Ｙ）ＮＲｂ’Ｒｂ’、−ＮＲｂ’Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ’、−ＮＲｂ’ＳＯ２ＮＲｂ’Ｒｂ’、−ＳＲｂ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒｂ’、−Ｓ（Ｏ）ＯＲｂ’、−ＳＯ２Ｒｂ’、−ＳＯ２（ＯＲｂ’）、−ＳＯ２ＮＲｂ’Ｒｂ’、−ＳＣ（Ｙ）ＮＲｂ’Ｒｂ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒｂ’、−Ｃ（Ｙ）ＯＲｂ’、−Ｃ（Ｙ）ＮＲｂ’Ｒｂ’、−Ｃ（Ｙ）ＮＲｂ’ＯＲｂ’、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ’ＳＯ２Ｒｂ’からなる群から選択され；
【００８６】
各Ｒｂ’は独立してＨ又はＲｂであり；
【００８７】
各Ｒｂは独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、１以上の二重結合及び１以上の三重結合を有する（Ｃ２−Ｃ６）炭化水素鎖、並びに３〜７員の飽和又は部分的に不飽和又は芳香族の炭素環式又は複素環式の単環式環からなる群から選択され、ここで各Ｒｂは、場合により１以上のハロゲン原子で置換され、
【００８８】
Ｒｄは、場合により以下で置換されるＣｙ１であり：
ａ）１つのＣｙ２；並びに／又は
ｂ）１以上の置換基Ｒａ、並びに／又は
ｃ）１以上の置換基Ｒａ及び／若しくは１つのＣｙ２で場合により置換される１以上の置換基Ｚ１；
【００８９】
ここでＣｙ２は、Ｒａ及び１以上の置換基Ｒａで場合により置換されるＺ２から独立して選択される１つ以上の置換基で場合により置換され；
【００９０】
Ｒｅは、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニル、並びに１以上の二重結合及び１以上の三重結合を有する（Ｃ２−Ｃ６）炭化水素鎖からなる群から選択される少なくとも４つの炭素原子を含む残基であり；ここでＲｅは、１以上の置換基Ｒａ及び／又は１つのＣｙ３で場合により置換され；ここでＣｙ３は、場合により以下で置換され：
ａ）１つのＣｙ４；並びに／又は
ｂ）１以上の置換基Ｒａ、並びに／又は
ｃ）１以上の置換基Ｒａ及び／若しくは１つのＣｙ４で場合により置換される１以上の置換基Ｚ３；
【００９１】
ここでＣｙ４は、Ｒａ及び１以上の置換基Ｒａで場合により置換されるＺ４から独立して選択される１以上の置換基で場合により置換され；
【００９２】
ＹはＯ、Ｓ、又はＮＲｂ’であり；
【００９３】
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４は、独立して、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニル、並びに１以上の二重結合及び１以上の三重結合を有する（Ｃ２−Ｃ６）炭化水素鎖からなる群から選択され；
【００９４】
Ｃｙ１及びＣｙ３は、独立して、フェニル；５又は６員のヘテロ芳香族環；３〜７員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環式又は複素環式の単環式環；及び３〜７員の飽和又は部分的に不飽和又は芳香族の炭素環式又は複素環式の単環式環に縮合、架橋縮合、又はスピロ縮合される３〜７員の飽和又は部分的に不飽和又は芳香族の炭素環式又は複素環式の単環式環からなる群から選択される既知の環系であり；
【００９５】
Ｃｙ２、Ｃｙ４は、独立して、フェニル；３〜７員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環式又は複素環式の単環式環；及び５員又は６員のヘテロ芳香族環からなる群から選択される既知の環系であり；
【００９６】
ここで、前記炭素環式環において全ての環員が炭素原子であり；前記複素環式及びヘテロ芳香族環において、１以上の環員はＮ、Ｏ、及びＳから選択され；ここで全ての飽和又は部分的に不飽和の環において前記環の１又は２の環員は、場合によりＣ（Ｏ）及び／又はＣ（ＮＨ）及び／又はＣ［Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］である。
【００９７】
本発明の第４の態様は、第３の態様に定義された、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的若しくは獣医学的に許容される塩、あるいは式（Ｉ）の化合物又はその医薬的若しくは獣医学的に許容される塩のいずれかの立体異性体若しくは立体異性体の混合物に関し、ここでＲｅは少なくとも５個の炭素原子を含む部分である。
【００９８】
本発明の別の態様はまた、有効量の上記で定義された式（Ｉ）の化合物又はその医薬的若しくは獣医学的に許容される塩、あるいは式（Ｉ）の化合物又はその医薬的若しくは獣医学的に許容される塩のいずれかの立体異性体又は立体異性体の混合物と、医薬的又は獣医学的に許容される１以上の賦形剤又は担体と、を含む医薬組成物又は獣医学的組成物に関する。
【００９９】
本発明の別の態様は、癌、線維症、及び／又は免疫調節の治療及び／又は予防に使用するための、上記で定義された式（Ｉ）の化合物又は医薬組成物若しくは獣医学的組成物に関する。従って、本発明のこの態様は、癌、線維症、及び／又は免疫調節の治療及び／又は予防のための医薬の製造のための、上記で定義された式（Ｉ）の化合物の使用に関し；また、有効量の上記で定義された、先に定義した式（Ｉ）の化合物及び１以上の薬学的又は獣医学的に許容される賦形剤又は担体を、ヒトを含むそれらを必要とする被検体に投与する工程を含む、癌、線維症、及び／又は免疫調節の治療及び／又は予防のための方法として配合され得る。
【発明を実施するための形態】
【０１００】
本出願において本明細書中で使用される全ての用語は、別段の記載がない限り、当該技術分野で知られている通常の意味で理解されるものとする。本出願で使用される特定の用語の他のより具体的な定義は、以下に述べるものであり、明確に規定された定義がより広い定義を提供しない限り、明細書及び特許請求の範囲全体で均一に適用することを意図する。
【０１０１】
「炭素環式」環系という用語は、全ての環員が炭素原子を含有する既知の環系を指す。「複素環式」環系という用語は、化学的に可能である場合、環員の１以上、好ましくは１、２、３、又は４つの環員がＮＨ、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される既知の環系を指す。複素環式環の残りの環員は、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、及びＳから独立して選択される。特に断らない限り、「複素環式」環系は、環系のＣ又はＮ原子を通して分子の残りに結合してもよい。炭素環式環及び複素環式環の両方は、飽和、部分的に不飽和、又は芳香族であることができ、本明細書に記載されるように非置換であってもよく、又は置換されていてもよく、置換基はいずれかの利用可能な位置に配置される。従って、ＣＨ若しくはＣＨ２である炭素環式環の環員、又はＣＨ、ＣＨ２、若しくはＮＨである複素環式環の環員において、これらの環員のＨ原子の１つ以上は、本明細書に開示される別の部分で置換されていてもよい。
【０１０２】
本発明の趣旨上、「縮合」環において、２つの隣接環に共通の１つの結合を介して縮合が起こる；「架橋縮合（ｂｒｉｄｇｅｄ−ｆｕｓｅｄ）」環では、２つの環に共通する一連の原子（ブリッジヘッド）を介して縮合が起こる；及び「スピロ縮合」環では、２つの隣接環（架橋環を含む）に共通する、１つの原子（スピロ原子）、好ましくは炭素原子のみを介して縮合が起こる。
【０１０３】
「ヘテロ芳香族」環という用語は、既知の芳香族環系を指し、化学的に可能な場合には、環員の１以上、好ましくは１、２、３、又は４つの環員がＮＨ、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される。ヘテロ芳香環の残りの環員は、Ｃ、ＣＨ、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、及びＳから独立して選択される。ヘテロ芳香族環は、本明細書で記載されるように非置換であってもよく、又は置換されていてもよく、置換基はいずれかの利用可能な位置に配置される。従って、ＣＨ又はＮＨであるヘテロ芳香族環の環員において、Ｈ原子は、本明細書中に開示されるように、別の部分によって置換されていてもよい。
【０１０４】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の互変異性形態も含む。「互変異性体」という用語は異性体を意味し、その構造は、原子の位置、一般に水素原子及び１以上の多重結合の位置が異なり、ある構造からある構造へ容易及び可逆的に変化することができる。互変異性体は、本出願では区別せずに使用される。従って、一例として、ヒドロキシフェニル基は、その互変異性形態：シクロヘキサ−２，４−ジエノンと等価であるとみなされなければならない。
【０１０５】
全ての互変異性体は、本発明の趣旨上、等価であるとみなされるべきである。
【０１０６】
本明細書で使用される用語「既知の環系」は、化学的に実現可能であり、当該技術分野において既知であり、従って、化学的に可能でない環系を排除することを意図した環系を指す。
【０１０７】
本発明の趣旨上、全ての飽和又は部分的に不飽和の環において、１又は２つの環員は場合により、Ｃ（Ｏ）及び／又はＣ（ＮＨ）及び／又はＣ［Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］である。
【０１０８】
用語（Ｃ１−Ｃｎ）アルキルは、１からｎ個の炭素原子及び単結合のみを含有する飽和分枝又は線状炭化水素鎖を指す。用語（Ｃ２−Ｃｎ）アルケニルは、２〜ｎ個の炭素原子及び少なくとも１以上の二重結合を含む不飽和分枝又は線状炭化水素鎖を指す。用語（Ｃ２−Ｃｎ）アルキニルは、２〜ｎ個の炭素原子及び少なくとも１以上の三重結合を含む飽和分枝又は線状炭化水素鎖を指す。本発明の趣旨上、１以上の二重結合及び１以上の三重結合を有する（Ｃ２−Ｃｎ）炭化水素鎖は、２〜ｎ個の炭素原子を含有する分枝又は線状の炭化水素鎖である。
【０１０９】
ハロゲン置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。
【０１１０】
式（Ｉ）の化合物について言及する本発明の実施形態において、特定の基の置換又は非置換が、例えばその基に関して特定の置換を示すことによって又は基が置換されていないことを示すことによって特定されない場合、この基の可能な置換は、式（Ｉ）の定義におけるものであることが理解されなければならない。
【０１１１】
更に、表現「本明細書で定義されたように置換された」、「先に定義されたように置換された」、又はいずれかの均等な表現は、この基の可能な置換が式（Ｉ）の定義におけるものであることが理解されなければならない。
【０１１２】
「保護基」（ＰＧ）は、分子中の反応基に結合する場合に、その反応性をマスクし、低減させ、又は防止する原子群を指す。
【０１１３】
表現「１つ以上で置換される」は、１つ以上の、好ましくは１、２、３、又は４つの置換基で基が置換され得ることを意味し、但しこの基は十分に置換されやすい位置を有する。
【０１１４】
本発明の趣旨上、室温は２０〜２５℃である。
【０１１５】
式（Ｉ）の化合物に関する本発明の第１及び第２の態様において、本発明の化合物は、以下の化学式を有する２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［４−（メトキシメチル）−６−メチル−２−（４−フェニル−１−ピペラジニル）−７−キノリニル］アセトアミド（ＣＡＳ  ＲＮ：８６６１３４−２７−２）以外である。
【０１１６】
【化６】
2019501904.tif 000008
【０１１７】
この化合物は、関連する書誌参照をもたない市販の製品である。
【０１１８】
使用することができる本発明の化合物の塩のタイプには制限はないが、但しこれらは治療目的のために使用される場合に医薬的又は獣医学的に許容されるものであればよい。用語「医薬的又は獣医学的に許容される塩」は、アルカリ金属塩を形成し、遊離酸又は遊離塩基の付加塩を形成するために一般に使用される塩を包含する。
【０１１９】
式（Ｉ）の化合物の医薬的又は獣医学的に許容される塩の調製は、当該技術分野で既知の方法によって行うことができる。例えば、それらは、塩基性又は酸性部分を含有する親化合物から、従来の化学的方法によって調製することができる。一般に、このような塩は、例えば、これらの化合物の遊離酸又は塩基形態を、化学量論量の適切な医薬的又は獣医学的に許容される塩基または酸と水若しくは有機溶媒又はそれらの混合物中で反応させることによって調製される。式（Ｉ）の化合物及びそれらの塩は、いくつかの物理的特性が異なり得るが、それらは本発明の趣旨上同等である。
【０１２０】
本発明の化合物は、遊離の溶媒和化合物又は溶媒和物（例えば、水和物）のいずれかとしての結晶形態であってもよく、両方の形態が本発明の範囲内にあることが意図される。溶媒和の方法は、当該技術分野において一般的に知られている。一般に、水、エタノール等の医薬的又は獣医学的に許容される溶媒による溶媒和形態は、本発明の趣旨上、非溶媒和形態と同等である。
【０１２１】
本発明のいくつかの化合物は、種々の立体異性体を生じ得るキラル中心を有することができる。本明細書中で使用される場合、用語「立体異性体」は、空間におけるそれらの原子の配向のみが異なる個々の化合物の全ての異性体を指す。立体異性体という用語は、鏡像異性体（エナンチオマー）、鏡像異性体の混合物（ラセミ体、ラセミ混合物）、幾何学的（シス／トランス又はシン／アンチ又はＥ／Ｚ）異性体、及び複数のキラル中心を有する化合物の互いに鏡像ではない異性体（ジアステレオ異性体）を含む。本発明は、これらの立体異性体のそれぞれ及びそれらの混合物にも関する。
【０１２２】
ジアステレオ異性体及びエナンチオマーは、クロマトグラフィ又は分別結晶等の従来の技術によって分離することができる。光学異性体は、光学的に純粋な異性体を得るための光学分割の従来の技術によって分割することができる。この分割は、いずれかのキラル合成中間体又は本発明の化合物で行うことができる。エナンチオ選択的合成を用いて、光学的に純粋な異性体を個々に得ることもできる。
【０１２３】
式（Ｉ）の化合物に言及する本発明の全ての実施形態において、式（Ｉ）の化合物のいずれか又はそれらのいずれかの医薬的若しくは獣医学的に許容される塩、あるいは式（Ｉ）の化合物又はいずれかのそれらの医薬的に許容される塩の立体異性体若しくは立体異性体の混合物は、それらが特に言及されていなくても常に考慮される。
【０１２４】
一実施形態において、場合により、上記又は下記にて記載される種々の実施形態の１以上の特徴を組み合わせて、本発明は、先に記載された式（Ｉ）の化合物に関し、ここでＲは、式（Ａ）（即ち、化合物（ＩＡ））及び式（Ｂ）（即ち、化合物（ＩＢ））からなる群から選択される基である。
【０１２５】
【化７】
2019501904.tif 000009
【０１２６】
別の実施形態において、場合により、上記又は下記にて記載される種々の実施形態の１以上の特徴を組み合わせて、本発明は、先に記載された式（Ｉ）の化合物に関し、ここでＲは、式（Ａ）（即ち、化合物（ＩＡ））の基であり、Ｒ４は、先に定義されたように場合により置換される１以上の置換基Ｚ２で場合により置換されるＣｙ１である。より詳細には、Ｒ４中のＣｙ１は、３〜７員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環式又は複素環式単環式環；及び３〜７員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環式又は複素環式単環式環に縮合、架橋縮合、又はスピロ縮合される、より詳細には架橋縮合又はスピロ縮合される３〜７員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環式又は複素環式単環式環からなる群から選択される既知の環系であり、ここでＣｙ１は、先に定義されたように場合により置換される。更により詳細には、Ｒ４中のＺ２は、１以上の置換基Ｒａで場合により置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【０１２７】
別の実施形態において、場合により、上記又は下記にて記載される種々の実施形態の１以上の特徴を組み合わせて、本発明は、先に記載された式（Ｉ）の化合物に関し、ここでＲは、式（Ａ）（即ち、化合物（ＩＡ））の基であり、Ｒ４は、Ｚ１であり；より詳細にはＺ１は、先に定義されたように場合により置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。更により詳細には、Ｒ４中のＺ１は、Ｃｙ３で置換されており、ここでＣｙ３は先に定義されたように場合により置換される。更により詳細には、Ｒ４中のＣｙ３は、フェニル；５又は６員のヘテロ芳香族環；３〜７員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環式又は複素環式の単環式環；及び３〜７員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環式又は複素環式の単環式環に縮合、架橋縮合、又はスピロ縮合される３〜７員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環式又は複素環式の単環式環から選択される既知の環系であり、ここでＣｙ３は、先に定義されたように場合により置換される。更により詳細には、Ｒ４中のＣｙ３は、３〜７員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環式又は複素環式の単環式環；及び３〜７員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環式又は複素環式の単環式環に縮合、架橋縮合、又はスピロ縮合される、より詳細には架橋縮合又はスピロ縮合される３〜７員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環式又は複素環式の単環式環から選択され、ここでＣｙ３は、先に定義されたように場合により置換される。更により詳細には、Ｃｙ３は、先に定義されたように場合により置換される１以上の置換基Ｚ３で場合により置換される。より詳細には、Ｒ４中のＺ３は、１以上の置換基Ｒａで場合により置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【０１２８】
別の実施形態において、場合により、上記又は下記にて記載される種々の実施形態の１以上の特徴を組み合わせて、本発明は、先に記載された式（Ｉ）の化合物に関し、ここでＲは、式（Ａ）（即ち、化合物（ＩＡ））の基であり、Ｒ４はＺ１であり；より詳細にはＺ１は、１以上のハロゲン原子で場合により置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【０１２９】
別の実施形態において、場合により、上記又は下記にて記載される種々の実施形態の１以上の特徴を組み合わせて、本発明は、先に記載された式（Ｉ）の化合物に関し、ここでＲは、式（Ａ）（即ち、化合物（ＩＡ））の基であり、Ｒ５は、１以上のハロゲン原子で場合により置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は１以上のハロゲン原子で場合により置換される３〜７員の飽和若しくは部分的に不飽和の炭素環式単環式環である。より詳細には、Ｒ５は、１以上のハロゲン原子で場合により置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、更により詳細には−ＣＨ３である。
【０１３０】
別の実施形態において、場合により、上記又は下記にて記載される種々の実施形態の１以上の特徴を組み合わせて、本発明は、先に記載された式（Ｉ）の化合物に関し、ここでＲは、以下の残基からなる群から選択される式（Ａ）（即ち、化合物（ＩＡ））の基である。
【０１３１】
【化８】
2019501904.tif 000010
【０１３２】
式中、Ｒ１３は、Ｈ、メチル、イソプロピル、及びシクロプロピルからなる群から選択される。
【０１３３】
別の実施形態において、場合により、上記又は下記にて記載される種々の実施形態の１以上の特徴を組み合わせて、本発明は、先に記載された式（Ｉ）の化合物に関し、ここでＲは式（Ｂ）（即ち、化合物（ＩＢ））の基であり、環Ｂは、先に定義されたように場合により置換される３〜７員の飽和又は部分的に不飽和の複素環式の単環式環、あるいは先に定義されたように、場合により置換される３〜７員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環式又は複素環式の単環式環に縮合、架橋縮合又はスピロ縮合、より詳細には架橋縮合又はスピロ縮合される３〜７員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環式又は複素環式の単環式環を含む既知の環系である。より詳細には、環Ｂは、ａ）１以上の置換基Ｒａ及び／又はｂ）１以上の置換基Ｚ１（ここで環Ｂ中のＺ１は、先に定義されたように場合により置換される）で場合により置換される。更により詳細には、環Ｂ中のＺ１は、１以上の置換基Ｒａで場合により置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【０１３４】
別の実施形態において、場合により、上記又は下記にて記載される種々の実施形態の１以上の特徴を組み合わせて、本発明は、先に記載された式（Ｉ）の化合物に関し、ここでＲは、以下の残基からなる群から選択される式（Ｂ）（即ち、化合物（ＩＢ））の基である。
【０１３５】
【化９】
2019501904.tif 000011
【０１３６】
別の実施形態において、場合により、上記又は下記にて記載される種々の実施形態の１以上の特徴を組み合わせて、本発明は、先に記載された式（Ｉ）の化合物に関し、ここでＲ１は以下からなる群から選択される既知の環系であり：
（ｉ）フェニル；
（ｉｉ）５又は６員のヘテロ芳香族環；
（ｉｉｉ）３〜７員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環式又は複素環式の単環式環；及び
（ｉｖ）３〜７員の飽和又は部分的に不飽和又は芳香族の炭素環式又は複素環式の単環式環に縮合、架橋縮合、又はスピロ縮合される３〜７員の飽和又は部分的に不飽和又は芳香族の炭素環式又は複素環式の単環式環；ここでＲ１は、先に定義されたように場合により置換される。
【０１３７】
別の実施形態において、場合により、上記又は下記にて記載される種々の実施形態の１以上の特徴を組み合わせて、本発明は、先に記載された式（Ｉ）の化合物に関し、ここでＲ１は以下からなる群から選択される既知の環系であり：
（ｉｉ）５又は６員のヘテロ芳香族環；
（ｉｉｉ）３〜７員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環式又は複素環式の単環式環；より詳細には３〜７員の飽和又は部分的に不飽和の複素環式の単環式環、更により詳細には３〜７員の飽和複素環式の単環式環；
（ｉｖ）３〜７員の飽和又は部分的に不飽和又は芳香族の炭素環式又は複素環式の単環式環に縮合、架橋縮合、又はスピロ縮合される３〜７員の飽和又は部分的に不飽和又は芳香族の炭素環式又は複素環式の単環式環；より詳細には５〜６員の芳香族炭素環式又は複素環式の単環式環に縮合される５〜６員の芳香族炭素環式又は複素環式単環式環；ここでＲ１は、先に定義されたように場合により置換される。
【０１３８】
別の実施形態において、場合により、上記又は下記にて記載される種々の実施形態の１以上の特徴を組み合わせて、本発明は、先に記載された式（Ｉ）の化合物に関し、ここでＲ１は以下からなる群から選択される既知の環系であり：
（ｉｉ）５又は６員のヘテロ芳香族環；及び
（ｉｉｉ）３〜７員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環式又は複素環式の単環式環；より詳細には３〜７員の飽和又は部分的に不飽和の複素環式の単環式環、更により詳細には３〜７員の飽和複素環式単環式環；ここでＲ１は、先に定義されたように場合により置換される。
【０１３９】
別の実施形態において、場合により、上記又は下記にて記載される種々の実施形態の１以上の特徴を組み合わせて、本発明は、第１又は第２態様に記載されたような式（Ｉ）の化合物に関し、ここでＲ１は、炭素原子を通してキノリンに結合される。
【０１４０】
別の実施形態において、場合により、上記又は下記にて記載される種々の実施形態の１以上の特徴を組み合わせて、本発明は、先に記載された式（Ｉ）の化合物に関し、ここでＲ１は、先に定義されたように場合により置換され、特に炭素原子を通してキノリンに結合する５〜６員のヘテロ芳香族単環式環である。より詳細には、Ｒ１は、１以上の置換基Ｚ１で場合により置換され、より詳細にはＺ１は、先に定義されたように場合により置換される（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルである。
【０１４１】
別の実施形態において、場合により、上記又は下記にて記載される種々の実施形態の１以上の特徴を組み合わせて、本発明は、先に記載された式（Ｉ）の化合物に関し、ここでＲ１は、以下の残基からなる群から選択される。
【０１４２】
【化１０】
2019501904.tif 000012
【０１４３】
別の実施形態において、場合により、上記又は下記にて記載される種々の実施形態の１以上の特徴を組み合わせて、本発明は、先に記載された式（Ｉ）の化合物に関し、ここでＲ２は、ハロゲン、−ＣＮ、及び−ＯＲｂ’から選択され、より詳細には、Ｒ２はハロゲン及び−ＯＲｂから選択され；更により詳細には、Ｒ２は−ＯＲｂであり；更により詳細には、Ｒ２中のＲｂは、１以上のハロゲン原子で場合により置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【０１４４】
別の実施形態において、場合により、上記又は下記にて記載される種々の実施形態の１以上の特徴を組み合わせて、本発明は、第１又は第２態様に記載された式（Ｉ）の化合物に関し、ここでＲ３は、−ＯＲｄ、−ＯＲｅ、−ＮＲｄＲｂ’、及び−ＮＲｅＲｂ’からなる群から選択される。より詳細には、Ｒ３は−ＯＲｄ又は−ＯＲｅであり、更により詳細にはＲ３中のＲｄ又はＲｅは少なくとも１つのＮ原子を含む。
【０１４５】
別の実施形態において、場合により、上記又は下記にて記載される種々の実施形態の１以上の特徴を組み合わせて、本発明は、先に記載された式（Ｉ）の化合物に関し、ここでＲ３は−ＯＲｅである。より詳細には、Ｒｅは、先に定義されたように置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。更により詳細には−ＯＲｅ中のＲｅは、少なくとも１つのＮ原子を含有する。更により詳細には、Ｒｅは先に定義されたようにＣｙ３で置換される。更により詳細には、Ｒｅ中のＣｙ３は、３〜７員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環式又は複素環式の単環式環；及び３〜７員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環式又は複素環式の単環式環に縮合、架橋縮合、又はスピロ縮合される、より詳細には、架橋縮合又はスピロ縮合される３〜７員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環式又は複素環式の単環式環からなる群から選択される既知の環系であり、ここでＣｙ３は、先に定義されたように場合により置換される。更により詳細には、Ｃｙ３は、３〜７員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環式又は複素環式単環式環であり、先に定義されたように場合により置換される。更により詳細には、Ｃｙ３は、３〜７員の複素環式単環式環であり、先に定義されたように場合により置換される１以上の置換基Ｚ３で場合により置換される。
【０１４６】
更により詳細には、Ｒｅ中のＺ３は、１以上の置換基Ｒａで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【０１４７】
別の実施形態において、場合により、上記又は下記にて記載される種々の実施形態の１以上の特徴を組み合わせて、本発明は、先に記載された式（Ｉ）の化合物に関し、ここでＲ３は−ＯＲｄであり、Ｒｄは、先に定義されたように場合により置換される１以上の置換基Ｚ１で場合により置換されるＣｙ１である。より詳細には、Ｒｄ中のＣｙ１は、３〜７員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環式又は複素環式の単環式環；及び３〜７員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環式又は複素環式の単環式環に縮合、架橋縮合、又はスピロ縮合される、より詳細には、架橋縮合又はスピロ縮合される３〜７員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環式又は複素環式の単環式環からなる群から選択される既知の環系であり、ここでＣｙ１は、先に定義されたように場合により置換される。更により詳細には、Ｒｄ中のＺ１は、１以上の置換基Ｒａで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【０１４８】
別の実施形態において、場合により、上記又は下記にて記載される種々の実施形態の１以上の特徴を組み合わせて、本発明は、第１又は第２態様において記載される式（Ｉ）の化合物に関し、ここでＲ３は、−ＮＲｂ’Ｒｅである。より詳細には、Ｒｅは、先に定義されたように置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。更により詳細には−ＮＲｂ’Ｒｅ中のＲｅは、少なくとも１つのＮ原子を含有する。更により詳細には、Ｒｅは先に定義されたようにＣｙ３で置換される。更により詳細には、Ｒｅ中のＣｙ３は、３〜７員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環式又は複素環式の単環式環；及び３〜７員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環式又は複素環式の単環式環に縮合、架橋縮合、又はスピロ縮合される、より詳細には、架橋縮合又はスピロ縮合される３〜７員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環式又は複素環式の単環式環からなる群から選択される既知の環系であり、ここでＣｙ３は、先に定義されたように場合により置換される。更により詳細には、Ｃｙ３は、３〜７員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環式又は複素環式の単環式環であり、先に定義されたように場合により置換される。更により詳細には、Ｃｙ３は、３〜７員の複素環式の単環式環であり、先に定義されたように場合により置換される１以上の置換基Ｚ３で場合により置換される。更により詳細には、Ｒｅ中のＺ３は、１以上の置換基Ｒａで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【０１４９】
別の実施形態において、場合により、上記又は下記にて記載される種々の実施形態の１以上の特徴を組み合わせて、本発明は、第１又は第２態様に記載される式（Ｉ）の化合物に関し、ここでＲ３は−ＮＲｂ’Ｒｄであり、Ｒｄは、先に定義されたように場合により置換される１以上の置換基Ｚ１で場合により置換されるＣｙ１である。より詳細には、Ｒｄ中のＣｙ１は、３〜７員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環式又は複素環式単環式環；及び３〜７員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環式又は複素環式の単環式環に縮合、架橋縮合、又はスピロ縮合される、より詳細には、架橋縮合又はスピロ縮合される３〜７員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環式又は複素環式の単環式環からなる群から選択される既知の環系であり、ここでＣｙ１は、先に定義されたように場合により置換される。更により詳細には、Ｒｄ中のＺ１は、１以上の置換基Ｒａで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【０１５０】
別の実施形態において、場合により、上記又は下記にて記載される種々の実施形態の１以上の特徴を組み合わせて、本発明は、先に記載された式（Ｉ）の化合物に関し、ここでＲ３は、式（ＸＩＶ）の部分である：
【０１５１】
【化１１】
2019501904.tif 000013
【０１５２】
式中、Ｃｙ５は、３〜７員の飽和又は部分的に不飽和又は芳香族の炭素環式又は複素環式の単環式環、あるいは３〜７員の飽和又は部分的に不飽和又は芳香族の炭素環式又は複素環式の単環式環に縮合、架橋縮合、又はスピロ縮合される３〜７員の飽和又は部分的に不飽和又は芳香族の炭素環式又は複素環式の単環式環であり；Ｃｙ５は、ハロゲン及び１以上のハロゲン原子で場合により置換される（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択される１以上の置換基で場合により置換され、Ｘ１及びＸ２は、独立してＨ又はハロゲンであり、ｒは０〜６から選択される値である。
【０１５３】
より詳細には、Ｒ３は式（ＸＩＶ）の残基であり、ここでＣｙ５は、３〜７員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環式又は複素環式の単環式環、あるいは３〜７員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環式又は複素環式の単環式環に縮合、架橋縮合、又はスピロ縮合される３〜７員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環式又は複素環式の単環式環であり；Ｃｙ５は、ハロゲン及び１以上のハロゲン原子で場合により置換される（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択される１以上の置換基で場合により置換され、Ｘ１及びＸ２は、独立してＨ又はハロゲンであり、ｒは０〜６から選択される値である。
【０１５４】
より詳細には、Ｒ３は、式（ＸＩＶ）の残基であり、ここで、Ｃｙ５は、３〜７員の飽和複素環式単環式環又は３〜７員の飽和炭素環式又は複素環式単環式環にスピロ縮合される３〜７員の飽和炭素環式又は複素環式単環式環であり、Ｃｙ５は先に定義されたように場合により置換され、Ｘ１及びＸ２はＨであり、ｒは０〜６から選択される値である。
【０１５５】
別の実施形態において、場合により、上記又は下記にて記載される種々の実施形態の１以上の特徴を組み合わせて、本発明は、先に記載された式（Ｉ）の化合物に関し、ここでＲ３は、以下の残基からなる群から選択される。
【０１５６】
【化１２】
2019501904.tif 000014
【０１５７】
別の実施形態において、場合により、上記又は下記にて記載される種々の実施形態の１以上の特徴を組み合わせて、本発明は、先に記載された式（Ｉ）の化合物に関し、ここでＲは、式（Ｃ）（即ち、化合物（ＩＣ））の基である。
【０１５８】
【化１３】
2019501904.tif 000015
【０１５９】
更にＲ６は、先に定義されたように場合により置換される１以上の置換基Ｚ２で場合により置換されるＣｙ１である。更により詳細には、Ｒ６中のＣｙ１は、３〜７員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環式又は複素環式の単環式環；及び３〜７員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環式又は複素環式の単環式環に縮合、架橋縮合、又はスピロ縮合される、より詳細には、架橋縮合又はスピロ縮合される３〜７員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環式又は複素環式の単環式環からなる群から選択される既知の環系であり、ここでＣｙ１は、先に定義されたように場合により置換される。更により詳細には、Ｚ２は、１以上の置換基Ｒａで場合により置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【０１６０】
別の実施形態において、場合により、上記又は下記にて記載される種々の実施形態の１以上の特徴を組み合わせて、本発明は、先に記載された式（Ｉ）の化合物に関し、ここでＲは、式（Ｃ）（即ち、化合物（ＩＣ））の基であり、Ｒ６は、Ｚ１であり；より詳細にはＺ１は、先に定義されたように場合により置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。更により詳細には、Ｚ１は、Ｃｙ３で置換されており、ここでＣｙ３は先に定義されたように場合により置換される。更により詳細には、Ｃｙ３は、先に定義されたように場合により置換される１以上の置換基Ｚ３で場合により置換される。更により詳細には、Ｒ６中のＣｙ３は、フェニル；５又は６員のヘテロ芳香族環；３〜７員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環式又は複素環式の単環式環；及び３〜７員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環式又は複素環式の単環式環に縮合、架橋縮合、又はスピロ縮合される３〜７員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環式又は複素環式の単環式環からなる群から選択される既知の環系であり、ここでＣｙ３は、先に定義されたように場合により置換される。更により詳細には、Ｒ６中のＣｙ３は、３〜７員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環式又は複素環式の単環式環；及び３〜７員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環式又は複素環式の単環式環に縮合、架橋縮合、又はスピロ縮合される、より詳細には、架橋縮合又はスピロ縮合される３〜７員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環式又は複素環式の単環式環から選択され、ここでＣｙ３は、先に定義されたように場合により置換される。更により詳細には、Ｒ６中のＺ３は、１以上の置換基Ｒａで場合により置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【０１６１】
別の実施形態において、場合により、上記又は下記にて記載される種々の実施形態の１以上の特徴を組み合わせて、本発明は、先に記載された式（Ｉ）の化合物に関し、ここでＲは、以下の残基からなる群から選択される式（Ｃ）（即ち、化合物（ＩＣ））の基である：
【０１６２】
【化１４】
2019501904.tif 000016
【０１６３】
式中、Ｒ１３は、Ｈ、メチル、イソプロピル、及びシクロプロピルからなる群から選択される。
【０１６４】
別の実施形態において、場合により、上記又は下記にて記載される種々の実施形態の１以上の特徴を組み合わせて、本発明は、先に記載された式（Ｉ）の化合物に関し、ここでＲは、式（Ｄ）（即ち、化合物（ＩＤ））の基である。
【０１６５】
【化１５】
2019501904.tif 000017
【０１６６】
点線は環系Ａが存在しないことを意味する；Ｒ７は、先に定義されたように場合により置換される１以上の置換基Ｚ２で場合により置換されるＣｙ１であり；Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ、ハロゲン、１以上のハロゲン原子で場合により置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び１以上のハロゲン原子で場合により置換される３〜７員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環式単環式環からなる群から選択される。更により詳細には、Ｒ７中のＣｙ１は、３〜７員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環式又は複素環式単環式環；及び３〜７員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環式又は複素環式単環式環に縮合、架橋縮合、又はスピロ縮合される、より詳細には架橋縮合又はスピロ縮合される３〜７員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環式又は複素環式単環式環からなる群から選択される既知の環系であり、ここでＣｙ１は、先に定義されたように場合により置換される。更により詳細には、Ｒ７中のＣｙ１は、３〜７員の飽和又は部分的に不飽和の複素環式単環式環であり、ここでＣｙ１は、先に定義されたように場合により置換される。更により詳細には、Ｒ７中のＺ２は、１以上の置換基Ｒａで場合により置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。更により詳細には、Ｒ８及びＲ９は、Ｈ、ハロゲン、及び１以上のハロゲン原子で場合により置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択される。更により詳細には、Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ又はハロゲンである。更により詳細には、Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ又はＦである。
【０１６７】
別の実施形態において、場合により、上記又は下記にて記載される種々の実施形態の１以上の特徴を組み合わせて、本発明は、先に記載された式（Ｉ）の化合物に関し、ここでＲは、式（Ｄ）（即ち、化合物（ＩＤ））の基であり、点線は環系Ａが存在しないことを意味し；Ｒ７はＺ１であり；より詳細には、Ｚ１は、先に定義されたように場合により置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、ハロゲン、１以上のハロゲン原子で場合により置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び１以上のハロゲン原子で場合により置換される３〜７員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環式の単環式環からなる群から選択される。更により詳細には、Ｒ７中のＺ１は、Ｃｙ３で置換されており、ここでＣｙ３は先に定義されたように場合により置換される。更により詳細には、Ｃｙ３は、先に定義されたように場合により置換される１以上の置換基Ｚ３で場合により置換される。更により詳細には、Ｒ７中のＣｙ３は、フェニル；５又は６員のヘテロ芳香族環；３〜７員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環式又は複素環式の単環式環；及び３〜７員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環式又は複素環式の単環式環に縮合、架橋縮合、又はスピロ縮合される３〜７員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環式又は複素環式の単環式環からなる群から選択される既知の環系であり、ここでＣｙ３は、先に定義されたように場合により置換される。更により詳細には、Ｒ７中のＣｙ３は、３〜７員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環式又は複素環式の単環式環；及び３〜７員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環式又は複素環式単環式環に縮合、架橋縮合、又はスピロ縮合される、より詳細には、架橋縮合又はスピロ縮合される３〜７員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環式又は複素環式の単環式環から選択され、ここでＣｙ３は、先に定義されたように場合により置換される。更により詳細には、Ｒ７中のＺ３は、１以上の置換基Ｒａで場合により置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。更により詳細には、Ｒ７中のＺ３は、１以上の置換基Ｒａで場合により置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。更により詳細には、Ｒ８及びＲ９は、Ｈ、ハロゲン、及び１以上のハロゲン原子で場合により置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択される。更により詳細には、Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ又はハロゲンである。更により詳細には、Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ又はＦである。更により詳細には、Ｒ８及びＲ９はＨである。
【０１６８】
別の実施形態において、場合により、上記又は下記にて記載される種々の実施形態の１以上の特徴を組み合わせて、本発明は、先に記載された式（Ｉ）の化合物に関し、ここでＲは式（Ｄ）（即ち、化合物（ＩＤ））の基であり；点線は環系Ａが存在することを意味し；Ｒ７は存在せず；Ｒ８及びＲ９は、それらが結合する炭素原子と一緒に、３〜７員の部分的に不飽和の炭素環式又は複素環式の単環式環、より詳細には３〜７員の複素環式の単環式環を含む既知の環系Ａを形成し、ここで環Ａは、飽和であるか、あるいはＲ８及びＲ９が結合する炭素原子と隣接炭素原子との間に少なくとも１つの不飽和を含有し、環系は、１以上の置換基Ｒａ及び／又は先に定義されたように場合により置換される１以上の置換基Ｚ１で場合により置換される。更により詳細には、Ｚ１は、１つ以上の置換基Ｒａで場合により置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【０１６９】
別の実施形態において、場合により、上記又は下記にて記載される種々の実施形態の１以上の特徴を組み合わせて、本発明は、先に記載された式（Ｉ）の化合物に関し、ここでＲは式（Ｄ）（即ち、化合物（ＩＤ））の基であり；点線は環系Ａが存在することを意味し；Ｒ７は、先に定義されたように、場合により置換される１つ以上の置換基Ｚ２で場合により置換されるＣｙ１であり；Ｒ８及びＲ９は、それらが結合する炭素原子と一緒に、先に定義されたように場合により置換される、より詳細には１以上の置換基Ｚ１で置換される３〜７員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環式の単環式環を含む既知の環系Ａを形成し、ここで環Ａ中のＺ１は、先に定義されたように場合により置換される。更により詳細には、Ｒ７中のＣｙ１は、３〜７員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環式又は複素環式の単環式環；及び３〜７員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環式又は複素環式の単環式環に縮合、架橋縮合、又はスピロ縮合される、より詳細には、架橋縮合又はスピロ縮合される３〜７員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環式又は複素環式の単環式環からなる群から選択される既知の環系であり、ここでＣｙ１は、先に定義されたように場合により置換される。更により詳細には、Ｒ７中のＣｙ１は、３〜７員の飽和又は部分的に不飽和の複素環式の単環式環であり、ここでＣｙ１は、先に定義されたように場合により置換される。更により詳細には、Ｒ７中のＺ２は、１以上の置換基Ｒａで場合により置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【０１７０】
別の実施形態において、場合により、上記又は下記にて記載される種々の実施形態の１以上の特徴を組み合わせて、本発明は、先に記載された式（Ｉ）の化合物に関し、ここでＲは式（Ｄ）（即ち、化合物（ＩＤ））の基であり；点線は環系Ａが存在することを意味し；Ｒ７はＺ１であり、より詳細にはＺ１は、先に定義されたように場合により置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；Ｒ８及びＲ９は、それらが結合する炭素原子と一緒に、先に定義されたように場合により置換される、より詳細には１以上の置換基Ｚ１で置換される３〜７員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環式の単環式環を含む既知の環系Ａを形成し、ここで環Ａ中のＺ１は、先に定義されたように場合により置換される。更により詳細には、Ｒ７中のＺ１は、Ｃｙ３で置換されており、ここでＣｙ３は先に定義されたように場合により置換される。更により詳細には、Ｃｙ３は、先に定義されたように場合により置換される１以上の置換基Ｚ３で場合により置換される。更により詳細には、Ｒ７中のＣｙ３は、フェニル；５又は６員のヘテロ芳香族環；３〜７員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環式又は複素環式の単環式環；及び３〜７員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環式又は複素環式の単環式環に縮合、架橋縮合、又はスピロ縮合される３〜７員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環式又は複素環式の単環式環からなる群から選択される既知の環系であり、ここでＣｙ３は、先に定義されたように場合により置換される。更により詳細には、Ｒ７中のＣｙ３は、３〜７員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環式又は複素環式の単環式環；及び３〜７員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環式又は複素環式の単環式環に縮合、架橋縮合、又はスピロ縮合される、より詳細には、架橋縮合又はスピロ縮合される３〜７員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環式又は複素環式の単環式環から選択され、ここでＣｙ３は、先に定義されたように場合により置換される。更により詳細には、Ｒ７中のＺ３は、１以上の置換基Ｒａで場合により置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。更により詳細には、Ｒ７中のＺ３は、１以上の置換基Ｒａで場合により置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【０１７１】
別の実施形態において、場合により、上記又は下記にて記載される種々の実施形態の１以上の特徴を組み合わせて、本発明は、先に記載された式（Ｉ）の化合物に関し、ここでＲが式（Ｄ）の基であり、点線は、環系Ａが存在することを意味し；Ｒ７は、Ｈ、Ｒａ、及び１以上の置換基Ｒａで場合により置換されるＺ１からなる群から選択され；Ｒ８及びＲ９は、それらが結合している炭素原子と一緒に、先に定義されたような既知の環系Ａを形成する。より詳細には、Ｒ７のＺ１は、１以上の置換基Ｒａで場合により置換される（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、Ｒ７のＲａは、ハロゲン、−ＯＲｂ’（特にＲｂはＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである）、及び−ＣＮから選択される。更により詳細には、Ｒ８及びＲ９は、それらが結合している炭素原子と一緒に、１以上の置換基Ｚ１で場合により置換される３〜７員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環式又は複素環式の単環式環を含む既知の環系Ａを形成し、ここで、環Ａ中のＺ１は、先に定義されたように場合により置換され、より詳細には環Ａ中のＺ１は、１以上の置換基Ｒａで場合により置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【０１７２】
別の実施形態において、場合により、上記又は下記にて記載される種々の実施形態の１以上の特徴を組み合わせて、本発明は、先に記載された式（Ｉ）の化合物に関し、ここでＲは、以下の残基からなる群から選択される式（Ｄ）（即ち、化合物（ＩＤ））の基である。
【０１７３】
【化１６】
2019501904.tif 000018
【０１７４】
式中、Ｒ１３は、Ｈ、メチル、イソプロピル、及びシクロプロピルからなる群から選択される。
【０１７５】
別の実施形態において、場合により、上記又は下記にて記載される種々の実施形態の１以上の特徴を組み合わせて、本発明は、先に記載された式（Ｉ）の化合物に関し、ここでＲは、式（Ｅ）（即ち、化合物（ＩＥ））の基である。
【０１７６】
【化１７】
2019501904.tif 000019
【０１７７】
点線は環系Ｃが存在することを意味し；Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合している炭素原子と一緒に、場合により３〜７員の飽和又は部分的に不飽和又は芳香族の炭素環式又は複素環式の単環式環に縮合、架橋縮合、又はスピロ縮合、より詳細には架橋縮合又はスピロ縮合される３〜７員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環式又は複素環式単環式環を含む既知の環系Ｃを形成し；ここで環系Ｃは、先に定義されたように場合により置換される。より詳細には、Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合している炭素原子と一緒に、３〜７員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環式又は複素環式の単環式環を含む既知の環系Ｃを形成し、ここで環系Ｃは、先に定義されたように場合により置換される。更により詳細には、環Ｃは、１以上の置換基Ｒａ及び／又はＺ１で場合により置換され、より詳細にはＺ１は、１以上の置換基Ｒａで場合により置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【０１７８】
別の実施形態において、場合により、上記又は下記にて記載される種々の実施形態の１以上の特徴を組み合わせて、本発明は、先に記載された式（Ｉ）の化合物に関し、ここでＲは、以下の残基からなる群から選択される式（Ｅ）（即ち、化合物（ＩＥ））の基である。
【０１７９】
【化１８】
2019501904.tif 000020
【０１８０】
上記で定義された実施形態は、可能であれば、式（Ｉ）の全ての化合物、即ち、本発明の態様及び実施形態のいずれかで定義される全ての化合物に適用される。
【０１８１】
本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物において、Ｒは式（Ａ）の基であり、式（Ｉ）の化合物は以下からなる群から選択される。
【０１８２】
【化１９】
2019501904.tif 000021
2019501904.tif 000022
【０１８３】
本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物において、Ｒは式（Ｂ）の基であり、式（Ｉ）の化合物は以下からなる群から選択される。
【０１８４】
【化２０】
2019501904.tif 000023
【０１８５】
本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物において、Ｒは式（Ｃ）の基であり、式（Ｉ）の化合物は以下からなる群から選択される。
【０１８６】
【化２１】
2019501904.tif 000024
【０１８７】
本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物において、Ｒは式（Ｄ）の基であり、式（Ｉ）の化合物は以下からなる群から選択される。
【０１８８】
【化２２】
2019501904.tif 000025
【０１８９】
本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物において、Ｒは式（Ｅ）の基であり、式（Ｉ）の化合物は以下からなる群から選択される。
【０１９０】
【化２３】
2019501904.tif 000026
【０１９１】
式（Ｉ）の化合物の製造方法も、これらの方法で使用される中間体も、本発明の一部である。
【０１９２】
式（Ｉ）の化合物の製造方法も、これらの方法で使用される中間体も、本発明の一部である。
【０１９３】
例えば、式（ＩＡ）の化合物又は式（ＩＢ）の化合物である式（Ｉ）の化合物は、それぞれ下のスキームに示すように、式（ＩＩ）の化合物から、それらを式（ＩＩＩ）の化合物又は式（ＩＶ）の化合物と反応させることによって得ることができる。
【０１９４】
【化２４】
2019501904.tif 000027
【０１９５】
式中、Ｒ１〜Ｒ５及び環Ｂは先に定義された通りであり、ＰＧはアミノ保護基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）である。
【０１９６】
両方の場合において、式（ＩＡ）の化合物又は式（ＩＢ）の化合物を得るための反応は、場合によりｐ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）の存在下、適切な溶媒、例えばｔｅｒｔ−ブタノール中、適切な温度、好ましくは約１００〜１２０℃の温度で加熱して行われる。
【０１９７】
式（ＩＣ）の化合物である式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物から得ることができ、これを、以下のスキームに示すように、最初に式（Ｖ）の化合物に転化し、次いで式（ＶＩ）の化合物と続いて反応させる。
【０１９８】
【化２５】
2019501904.tif 000028
【０１９９】
式中、Ｒ１〜Ｒ３及びＲ６は先に定義された通りであり、ＬＧはメタンスルホネート（Ｍｓ）のような脱離基である。
【０２００】
第１の転化は、ホウ酸誘導体、例えば４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロランを用いて、パラジウム触媒、例えば［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）及びＫＯＡｃの存在下、適切な溶媒、例えばジオキサン中、適切な温度にて、好ましくは約１００〜１２０℃の温度で加熱して；次いで適切な溶媒、例えばジクロロメタン中で、得られた中間体を過酸化水素と反応させることにより行われる。
【０２０１】
第２の転化は、塩基、例えばＣｓ２ＣＯ３の存在下、適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中、好ましくは約８０〜１２０℃の温度で加熱して行われ；次いで得られた中間体をＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ又はＨＣｌ／ＭｅＯＨのような酸と反応させる。最後に、得られた中間体を、還元剤、例えばＮａＢＨ（ＯＡｃ）３又はＮａＢＨ３ＣＮの存在下、ＨＣＯＯＨの存在下、適切な溶媒、例えばメタノール中で、適切な温度にて、好ましくは４０〜７０℃で加熱して、アルデヒド、例えば（ＨＣＨＯ）ｎと反応させる。
【０２０２】
代替的に、式（ＩＩ）の化合物は、場合によりｐ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）の存在下、適切な温度にて、好ましくは約１００〜１２０℃の温度で加熱して、式（ＶＩ’）ＨＯ−Ｒ６の化合物と反応させることによって、式（ＩＣ）の化合物に直接転化できる。
【０２０３】
式（ＩＤ）の化合物である式（Ｉ）の化合物（ここで点線は環系Ａが存在することを意味し；Ｒ７は存在せず；Ｒ８及びＲ９は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｒ８及びＲ９が結合している炭素原子と隣接炭素原子との間に少なくとも１つの不飽和を含有する既知の環系Ａを形成する）（即ち、式（ＩＤ’）の化合物）は、以下のスキームに示すように、式（ＩＩ）の化合物を式（ＶＩＩ）のボロン酸誘導体と反応させることによって得ることができる。
【０２０４】
【化２６】
2019501904.tif 000029
【０２０５】
式中、Ｒ１〜Ｒ３及びＲ８〜Ｒ９及び環Ａは先に定義した通りであり、各ＲはＨ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、あるいは代替的に２つのＲ基は、それらが結合しているＢ原子と一緒に環を形成してもよい。この転化は、パラジウム触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）及びＫＯＡｃ又はＫ２ＣＯ３の存在下、適切な溶媒、例えば水と場合により混合されるジオキサン中、適切な温度にて、好ましくは約１００〜１２０℃の温度で加熱して、行われる。
【０２０６】
式（ＩＥ）の化合物である式（Ｉ）の化合物は、下記スキームに示すように、式（ＩＩ）の化合物を式（ＶＩＩＩ）のボロン酸誘導体と反応させることにより得ることができる。
【０２０７】
【化２７】
2019501904.tif 000030
【０２０８】
式中、Ｒ１〜Ｒ３及びＲ１０〜Ｒ１１及び環Ｃは先に定義した通りであり、各ＲはＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は代替的に、２つのＲ基が、それらが結合しているＢ原子と一緒に環を形成してもよい。
【０２０９】
この転化は、式（ＩＩ）の化合物の式（ＩＤ’）の化合物への転化について先に記載した条件と同じ条件で行われる。
【０２１０】
化合物（ＩＥ）は、式（ＩＤ）の化合物に転化されてもよく、ここで点線は、環系Ａが存在しないことを意味する。この転化は、水素化によって、例えばＰｄ／Ｃの存在下、適切な溶媒、例えばメタノール中、適切な温度、好ましくは室温で行われる。
【０２１１】
式（ＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＩ）のキノリンから得ることができ、これを最初に式（ＸＩ）の化合物に転化する。次いで、この化合物を式（Ｘ）の化合物と反応させて式（ＩＸ）の化合物を得、これを化合物（ＩＩ）に転化する。
【０２１２】
【化２８】
2019501904.tif 000031
【０２１３】
式中、Ｒ１〜Ｒ３は先に定義した通りであり、各ＲはＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は代替的に２つのＲ基が、それらが結合しているＢ原子と一緒に環を形成してもよい。
【０２１４】
式（ＸＩＩ）の化合物の式（ＸＩ）の化合物への還元は、水素化によって、例えばＰｄ／Ｃの存在下、適切な溶媒、例えばメタノール中で行われ、一方で式（ＸＩ）の化合物の式（ＩＸ）の化合物への転化は、ハロゲン化剤、例えばＰＯＣｌ３の存在下、適切な温度にて、好ましくは加熱して行われる。
【０２１５】
式（ＩＸ）の化合物の式（ＩＩ）の化合物への転化は、パラジウム触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）及び塩基、例えば、Ｋ２ＣＯ３又はＮａ２ＣＯ３の存在下、適切な溶媒、例えば水と場合により混合されるジオキサン中、適切な温度にて、好ましくは加熱して、特に約１００〜１２０℃で、行われる。
【０２１６】
代替的に、上記で記載される反応は異なる順序で行うことができる。従って、例えば、既に置換基Ｒ１〜Ｒ３を含有する中間体で行われる上記で記載された反応は、後で基Ｒ１〜Ｒ３に変換される置換基Ｒ１〜Ｒ３の１以上の前駆体を含有する類縁中間体にて行うことができる。
【０２１７】
式（Ｉ）の化合物はまた、当該技術分野で周知の反応によって式（Ｉ）の他の化合物に転化されてもよい。式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（Ｘ）、及び（ＸＩＩＩ）の化合物は、市販されているか、又は従来の合成方法によって得ることができる。
【０２１８】
本発明はまた、有効量の上記で定義されたような式（Ｉ）の化合物又はその医薬的若しくは獣医学的に許容される塩、あるいは式（Ｉ）の化合物又はそれらの医薬的若しくは獣医学的に許容される塩のいずれかの立体異性体と、医薬的又は獣医学的に許容される賦形剤又は担体とを含む医薬組成物又は獣医学的組成物に関する。
【０２１９】
本明細書で使用される「治療上有効量」という表現は、投与された場合、対処される疾患の症状の１以上の発症を予防するか又はその症状をある程度緩和するのに十分な化合物の量を指す。治療上の利益を得るための本発明の化合物の具体的な用量は、とりわけ、患者の身長、体重、年齢及び性別、疾患の性質及び段階、疾患の攻撃性、並びに投与経路を含む個々の患者の特定の状況に依存して変化し得る。例えば、約０．０１〜約３００ｍｇ／ｋｇの用量が使用されてもよい。
【０２２０】
「医薬的又は獣医学的に許容される賦形剤又は担体」という表現は、医薬的又は獣医学的に許容される材料、組成物、又はビヒクルを指す。各成分は、医薬的又は獣医学的組成物の他の成分と適合性があるという意味で、医薬的又は獣医学的に許容されなければならない。合理的な利益／リスク比に見合うが、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性、若しくは他の問題又は合併症なしに、ヒト及び動物の組織又は臓器との接触での使用にも適していなければならない。
【０２２１】
医薬製剤又は獣医学的製剤の選定は、活性化合物の性質及びその投与経路に依存する。任意の投与経路、例えば、経口、非経口、及び局所投与を使用してもよい。
【０２２２】
例えば、医薬組成物又は獣医学的組成物は、経口投与のために製剤化されてもよく、固体又は液体の形態で１以上の生理学的に適合する担体又は賦形剤を含有してもよい。これらの調製物は、結合剤、充填剤、滑沢剤、及び許容される湿潤剤などの従来の成分を含有してもよい。
【０２２３】
医薬組成物又は獣医学的組成物は、従来の注射可能な液体担体、例えば水又は適切なアルコールと組み合わせて非経口投与用に製剤化されてもよい。注射用の従来の医薬的又は獣医学的賦形剤、例えば安定剤、可溶化剤、及びバッファーが、こうした組成物に含まれていてもよい。これらの医薬組成物又は獣医学的組成物は、筋肉内、腹腔内、又は静脈内に注射されてもよい。
【０２２４】
医薬組成物は、局所投与のために製剤化されてもよい。製剤には、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、及びパッチ剤が含まれ、ここで化合物は適切な賦形剤に分散又は溶解される。
【０２２５】
医薬組成物は、即時又は遅延放出のための、とりわけ、錠剤、ペレット、カプセル、水性若しくは油性溶液、懸濁液、エマルジョン、又は使用前に水若しくは他の適切な液体媒体で再構成するのに適した乾燥粉末形態を含む任意の形態であってもよい。
【０２２６】
適切な賦形剤及び／又は担体並びにそれらの量は、調製される製剤のタイプに従って当業者によって容易に決定できる。
【０２２７】
上記のように、２，４，６，７−四置換キノリンコアを有し、先に定義されたように置換された本発明の化合物は、ＤＮＭＴの阻害剤である。本発明の趣旨上、これは、上記で定義されたような化合物が、ＤＮＭＴ１、ＤＮＭＴ３Ａ、及びＤＮＭＴ３Ｂ、特にＤＮＭＴ１からなる群から選択される１以上のＤＮＭＴを阻害することができることを意味し、ＩＣ５０値が、ＤＮＭＴの阻害が本発明に記載のものと同様の酵素アッセイにおいて測定される場合には≦１０μＭ、好ましくは≦１μＭ、より好ましくは≦５００ｎＭである。
【０２２８】
一実施形態において、場合により、上記又は下記にて記載される種々の実施形態の１以上の特徴を組み合わせて、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、これは更にＧ９ａの阻害剤である。本発明の趣旨上、これは、上記で定義されたような化合物が、Ｇ９ａの阻害が本発明に記載されるような酵素アッセイにおいて測定される場合に、≦１０μＭ、好ましくは≦１μＭ、より好ましくは≦５００ｎＭのＩＣ５０値でＧ９ａを阻害でき、上記で記述されるような１つ以上のＤＮＭＴを阻害できる。
【０２２９】
従って、本発明は、薬剤として使用するための、上記で定義されたような式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物に関する。
【０２３０】
更に、本発明は、癌、線維症、及び／又は免疫調節；特にＤＮＭＴ１、ＤＮＭＴ３Ａ、及びＤＮＭＴ３Ｂ、特にＤＮＭＴ１からなる群から選択される１つ以上のＤＮＭＴの阻害によって媒介される癌、線維症、及び／又は免疫調節の治療に使用するための、上記で定義された式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物に関する。
【０２３１】
従って、本発明のこの態様は、上記で定義された式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物の、癌、線維症、及び／又は免疫調節；特にＤＮＭＴ１、ＤＮＭＴ３Ａ、及びＤＮＭＴ３Ｂ、特にＤＮＭＴ１からなる群から選択される１以上のＤＮＭＴの阻害によって媒介される癌、線維症、及び／又は免疫調節の治療及び／又は予防のための薬剤の製造のための使用に関する。
【０２３２】
それはまた、癌、線維症、及び／又は免疫調節；特にＤＮＭＴ１、ＤＮＭＴ３Ａ、及びＤＮＭＴ３Ｂ、特にＤＮＭＴ１からなる群から選択される１以上のＤＮＭＴの阻害によって媒介される癌、線維症、及び／又は免疫調節の治療及び／又は予防のための方法として製剤化されてもよく、有効量の先に定義された式（Ｉ）の化合物又は上記で定義されたような式（Ｉ）の化合物及び１以上の医薬的若しくは獣医学的に許容される賦形剤又は担体を含む医薬組成物を、それを必要とする被検体（ヒトを含む）に投与することを含む。
【０２３３】
一実施形態において、場合により、上記又は下記に記載される種々の実施形態の１以上の特徴と組み合わせて、癌、線維症、及び／又は免疫調節は、ヒストンメチルトランスフェラーゼＧ９ａ並びにＤＮＭＴ１、ＤＮＭＴ３Ａ、及びＤＮＭＴ３Ｂ、特にＤＮＭＴ１からなる群から選択される１以上のＤＮＭＴの二重阻害によって媒介される。
【０２３４】
本発明の趣旨上、疾患の「治療」という用語は、疾患発症の症状を示す被検体において薬物が使用される場合に、疾患の進行を停止又は遅延させることを指す。「予防」という用語は、疾患発症の症状を示さないが疾患発症のリスクが高い被検体において薬物が使用される場合に、疾患発症の症状の停止又は遅延を指す。
【０２３５】
一実施形態では、場合により、上記又は下記に記載される種々の実施形態の１以上の特徴と組み合わせて、癌は、血液がん及び固形腫瘍からなる群から選択される。より詳細には、血液がんは、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）及び急性骨髄性白血病を含む白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）及びマントル細胞リンパ腫及び多発性骨髄腫を含むリンパ腫からなる群から選択され；固形腫瘍は、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、神経膠芽細胞腫、肝細胞癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌を含む肺癌、メラノーマ、膵臓癌、前立腺癌、及び腎臓癌からなる群から選択される。
【０２３６】
別の実施形態において、場合により、上記又は下記に記載される種々の実施形態の１以上の特徴と組み合わせて、癌は、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、神経膠芽細胞腫、肝細胞癌、黒色腫、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、急性骨髄性白血病、マントル細胞リンパ腫、及び多発性骨髄腫からなる群から選択される。
【０２３７】
明細書及び特許請求の範囲を通して、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という語及びその変形語は、他の技術的特徴、添加剤、構成要素、又は工程を排除することを意図したものではない。更に、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という語は、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」の場合を包含する。本発明の更なる目的、利点、及び特徴は、説明を検討することにより当業者に明らかになるか、あるいは本発明の実施によって習得されるであろう。以下の実施例は例示として提供され、本発明を限定することを意図しない。更に、本発明は、本明細書に記載の特定の実施形態及び好ましい実施形態の全ての可能な組み合わせを包含する。
【実施例】
【０２３８】
分取ＨＰＬＣ精製方法の一般的手順：
ＨＰＬＣ測定は、２３３ポンプ（バイナリ）を備えたＧｉｌｓｏｎ  ２８１、オートサンプラー、及びＵＶ検出器を用いて行った。フラクションをＬＣ−ＭＳによって検出した。ＭＳ検出器はエレクトロスプレーイオン化源で構成された。供給源温度は３００〜３５０℃に維持した。
【０２３９】
ＨＰＬＣ方法（精製方法）：
方法１−２、５−１４、１７−４２の一般的条件：Ｌｕｎａ  Ｃ１８（１００×３０ｍｍ；５μｍ）で逆相ＨＰＬＣを行った。溶媒Ａ：０．１％のトリフルオロ酢酸を含む水。溶媒Ｂ：アセトニトリル。ＵＶ検出器。
【０２４０】
方法３、１５の一般的条件：Ｌｕｎａ  Ｃ１８（１００×３０ｍｍ；４μｍ）で逆相ＨＰＬＣを行った。溶媒Ａ：０．０７５％のトリフルオロ酢酸を含む水；溶媒Ｂ：０．０７５％のトリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル。ＵＶ検出器。
【０２４１】
方法４の一般的条件：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ（１５０×２５ｍｍ；５μｍ）で逆相ＨＰＬＣを行った。溶媒Ａ：水；溶媒Ｂ：アセトニトリル。ＵＶ検出器。
【０２４２】
方法１６の一般的条件：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ（１５０×３０ｍｍ；５μｍ）で逆相ＨＰＬＣを行った。溶媒Ａ：水性ＮＨ４ＨＣＯ３  １０ｍＭ；溶媒Ｂ：アセトニトリル。ＵＶ検出器。
【０２４３】
【数１】
2019501904.tif 000032
【０２４４】
ＨＰＬＣ分析の一般的手順
ＨＰＬＣ分析は、Ｌｕｎａ−Ｃ１８（２）カラム（２．０×５０ｍｍ、５μｍ）を用いたＳｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−２０ＡＢ又はＬＣ−２０ＡＤを用いて４０℃で行い、ＵＶ検出を行った。
【０２４５】
方法１：溶媒Ａ：０．０５６％のＴＦＡを含む水；溶媒Ｂ：０．０５６％のＴＦＡを含むアセトニトリル。勾配：１００％のＡの初期条件で０．０１分後、溶媒Ｂを４分間かけて６０％まで増加させ、０．８分間６０％に維持し、次いで初期条件への直線勾配を０．０２分間適用し、０．６８分間維持し、カラムを再平衡させ、５．９０分のサイクル時間を与えた。流速は０．８ｍＬ／分で０．０１〜５．２１分であり、０．０２分で１．２ｍＬ／分に増加し、運転が終了するまで維持した。
【０２４６】
方法２：溶媒Ａ：０．０５６％のＴＦＡを含む水；溶媒Ｂ：０．０５６％のＴＦＡを含むアセトニトリル。勾配：９０％のＡ及び１０％のＢの初期条件で０．１分後、溶媒Ｂを４分間で８０％まで増加させ、０．９分間８０％に維持し、次いで初期条件への直線勾配を０．０２分間適用し、０．５８分間維持し、カラムを再平衡させ、５．５０分のサイクル時間を与えた。流速は０．８ｍＬ／分で０．０１〜４．９０分であり、０．０３分で１．２ｍＬ／分に増加し、運転の終了時まで維持した。
【０２４７】
方法３：溶媒Ａ：０．０３７％のＴＦＡを含む水；溶媒Ｂ：０．０１８％のＴＦＡを含むアセトニトリル。勾配：９０％のＡ及び１０％のＢの初期条件で０．０１分後、溶媒Ｂを４分間かけて８０％まで増加させ、０．９分間８０％に維持し、次いで初期条件への直線勾配を０．０２分間適用し、０．５８分間維持し、カラムを再平衡させ、５．５０分のサイクル時間を与えた。流速は０．８ｍＬ／分で０．０１〜４．９０分であり、０．０３分で１．２ｍＬ／分に増加し、運転の終了時まで維持した。
【０２４８】
以下の略語が実施例で使用されている。
【０２４９】
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィ；ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィ；ＭＷ：マイクロ波；ｃａｌｃ．：計算値：ｒｔ：室温；Ｒｔ：保持時間；ｍｉｎ：分；Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ｅｑ：当量；ＥＳＩ−ＭＳ：エレクトロスプレーイオン化質量分析；Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＤＥＡＤ：ジエチルアゾジカルボキシレート；ＢＩＮＡＰ：２，２´−ビス（ジフェニルホスフィニオ）−１，１´−ビナフチル；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＥｔＯＨ：エタノール；ＭｅＯＨ：メタノール；ｔ−ＢｕＯＨ：ｔｅｒｔ−ブタノール；ｎ−ＢｕＬｉ：ｎ−ブチルリチウム；Ｐｈ：フェニル；ＰＴＳＡ：ｐ−トルエンスルホン酸；ＵＶ：紫外線；ＭｓＣｌ：塩化メタンスルホニル；ＰＧ：保護基；Ｂｎ：ベンジル；Ｐｒｅｐ：分取；ｉ−ＰＲＯＨ：イソプロピルアルコール。
【０２５０】
試薬Ｒ−０２ｂの調製：２−（５−エチル−２−フリル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
【０２５１】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２−エチルフラン（１．９２ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（８．８ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、混合物を−２５℃で２時間撹拌した。次いで、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３．７２ｇ、２０ｍｏｌ）を−７８℃で反応混合物に添加し、溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡＣで抽出した。有機層を真空下で濃縮して、所望の試薬Ｒ−０２ｂ（１ｇ、２２％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２２３  Ｃ１２Ｈ１９ＢＯ３についてのｃａｌｃ．：２２２．１。
【０２５２】
試薬Ｒ−０２ｄの調製：２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロール
【０２５３】
磁性撹拌棒、セプタム式注入口、及び冷却器を備えた４０ｍＬのフラスコに、（１Ｚ，５Ｚ）−シクロオクタ−１，５−ジエン；２，４−ジメチル−ＢＬＡＨビシクロ［１．１．０］ブタン（１６０ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）、４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピリジル）ピリジン（１３０ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）、及び４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１．５３ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）を充填し、次いで窒素でフラッシュした。乾燥ヘキサン（６０ｍＬ）及び２−メチル−１Ｈ−ピロール（９８０ｍｇ、１２．０８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィにより精製して、試薬Ｒ−０２ｄ（１．１ｇ、４４％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２０８．１  Ｃ１１Ｈ１８ＢＮＯ２についてのｃａｌｃ．：２０７．１。
【０２５４】
試薬Ｒ−０３ｄの調製：Ｎ，７−ジメチル−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−アミン
【０２５５】
１，２−ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の市販のｔｅｒｔ−ブチル２−オキソ−７−アザスピロ［３．５］−ノナン−７−カルボキシレート（１．９０ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（１．５０ｇ、２３．８２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−１−フェニル−メタンアミン（１．１５ｇ、９．５３ｍｍｏｌ、１．２３ｍＬ）、及びＣＨ３ＣＯＯＨ（４７７ｍｇ、７．９４ｍｍｏｌ、０．４５４ｍＬ）をＮ２下、２０℃で添加し、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下、４０℃で濃縮した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して粗生成物を得、これをｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（一般的手順、方法１）によって精製して、中間体ｔｅｒｔ−ブチル２−［ベンジル（メチル）アミノ］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート（１．００ｇ、３６％）を黄色固体として得た。次いで、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ、２Ｎ）中のこの中間体（１．００ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）の混合物を２０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下、４０℃で濃縮して、粗Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−アミン（７００ｍｇ、８５％）を無色油として得、これを更に精製することなく次の工程で使用た。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のこの中間体（３００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（２３１ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）、（ＨＣＨＯ）ｎ（３３２ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）、及びＨＣＯＯＨ（１７７ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）をＮ２下、２０℃で添加し、反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して粗生成物を得、これをｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（一般的手順、方法２）により更に精製して、中間体Ｎ−ベンジル−Ｎ，７−ジメチル−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−アミン（１５０ｍｇ、４７％）を無色油として得た。最後に、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のこの中間体（１９０ｍｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下、Ｐｄ／Ｃ（１０％、５０ｍｇ）を添加した。懸濁液を脱気し、Ｈ２で３回パージした。反応混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下、３０℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固させて、試薬Ｒ−０３ｄ（１００ｍｇ、８１％）を無色油として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：１６９．２  Ｃ１０Ｈ２０Ｎ２についてのｃａｌｃ．：１６８．２。
【０２５６】
試薬Ｒ−０３ｅの調製：７−イソプロピル−Ｎ−メチル−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−アミン
【０２５７】
試薬Ｒ−０３ｄについて上記で記載されたように調製した、ｉ−ＰＲＯＨ（１０ｍＬ）中のＮ−ベンジル−Ｎ−メチル−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−アミン（３００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、アセトン（４２９ｍｇ、７．３８ｍｍｏｌ、０．５４２ｍＬ）、ＮａＢＨ３ＣＮ（２３２ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）、及びＣＨ３ＣＯＯＨ（２２２ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ、０．２１１ｍＬ）をＮ２下、２０℃で添加した。混合物を６０℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（一般的手順、方法２）により精製して、中間体Ｎ−ベンジル−７−イソプロピル−Ｎ−メチル−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−アミン（２００ｍｇ、６９８．２０μｍｏｌ、５６．７６％収率）を黄色油として得た。最後に、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のこの中間体（１２０ｍｇ、４１８．９２μｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下、Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ、１０％）を添加した。懸濁液を脱気し、Ｈ２で３回パージした。次いで、混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下、３０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固して、試薬Ｒ−０３ｅ（５０ｍｇ、２５４．６７μｍｏｌ、６０．７９％収率）を無色油として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：１９６．２  Ｃ１２Ｈ２４Ｎ２についてのｃａｌｃ．：１９７．３。
【０２５８】
試薬Ｒ−０３ｇの調製：Ｎ，２−ジメチル−２−アザスピロ［３．５］ノナン−７−アミン
【０２５９】
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の市販のｔｅｒｔ−ブチル２−オキソ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート（４ｇ、１６．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（１．５８ｇ、２５．０７ｍｍｏｌ）、１−（２，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−メチル−メタンアミン（３．０３ｇ、１６．７１ｍｍｏｌ）、及びＣＨ３ＣＯＯＨ（１００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、９５．５９μＬ）をＮ２下、２０℃で添加した。混合物を５０℃で１６時間撹拌し、次いで２０℃に冷却し、４０℃で減圧濃縮した。残渣を水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗中間体ｔｅｒｔ−ブチル２−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル−メチル−アミノ］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート（７ｇ）を黄色油として得た。ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１００ｍＬ、２Ｍ）中のこの中間体（７ｇ、１７．３０ｍｍｏｌ）の混合物を１８℃で３時間撹拌した。混合物を４０℃で減圧濃縮して、粗中間体Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−アミン（６ｇ）を黄色油として得た。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のこの中間体（１．００ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）、ＨＣＯＯＨ（１５８ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）、（ＨＣＨＯ）ｎ（８８８ｍｇ、９．８５ｍｍｏｌ）、及びＮａＢＨ３ＣＮ（６７９ｍｇ、１０．８１ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物をＮ２下、６０℃で１６時間撹拌した。混合物を４０℃で減圧濃縮し、残渣を水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を得、これをｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（一般的手順、方法３１）によって精製し、Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−Ｎ，７−ジメチル−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−アミン（４００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、３８．３０％収率）を無色油として得た。最後に、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のこの中間体（４００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２雰囲気下でＰｄ／Ｃ（１０％、５０ｍｇ）を添加した。懸濁液を脱気し、Ｈ２で３回パージした。混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下、３０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して試薬Ｒ−０３ｇ（２００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、９４．３３％収率）を無色油として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：１６９．３  Ｃ１０Ｈ２０Ｎ２についてのｃａｌｃ．：１６８．２。
【０２６０】
試薬Ｒ−０４ａの調製：ｔｅｒｔ−ブチル４−（メチルスルホニルオキシメチル）−ピペリジン−１−カルボキシレート
【０２６１】
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の市販のｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３．００ｇ、１３．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（４．２３ｇ、４１．７９ｍｍｏｌ、５．７９ｍＬ）を添加した。次いで、Ｎ２下、０℃でＭｓＣｌ（２．３９ｇ、２０．９０ｍｍｏｌ、１．６２ｍＬ）を上記溶液に添加した。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、試薬Ｒ−０４ａ（３．００ｇ、７３％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１−５６）：２３８．１  Ｃ１２Ｈ２３ＮＯ５についてのｃａｌｃ．：２９３．１。
【０２６２】
試薬Ｒ−０６ｃの調製：ｔｅｒｔ−ブチル３−（メチルアミノ）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート
【０２６３】
ＭｅＯＨ（１．１５ｇ、１０．４５ｍｍｏｌ、純度３０％）中の市販のｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＮＨ２の混合物、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＮａＢＨ３ＣＮ（１９７ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）、及びＣＨ３ＣＯＯＨ（１８８．２６ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ、１７９．３０μＬ）を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下、４０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して残渣を得、これをカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００：１〜５：１；保持係数０．１９）によって精製し、試薬Ｒ−０６ｃ（２８０．００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、５２．６７％収率）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２５５．３  Ｃ１４Ｈ２６Ｎ２Ｏ２についてのｃａｌｃ．：２５４．２。
【０２６４】
試薬Ｒ−０６ｄの調製：ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−アミノ−１−メチル−エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０２６５】
無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の無水ＣｅＣｌ３（２７．０８ｇ、１０９．８６ｍｍｏｌ）の懸濁液を４５℃に３時間加熱した。スラリーをｒｔに冷却し、市販のｔｅｒｔ−ブチル４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート（７．０ｇ、３３．２９ｍｍｏｌ）で処理した。−７８℃に更に冷却した後、ＴＨＦ（９９．８７ｍＬ、９９．８７ｍｍｏｌ）中のＭｅＬｉの１．０Ｍ溶液を３０分かけて滴下して褐色スラリーを得、これを更に３０分間経年（ａｇｅｄ）させた。次いで、反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。−７８℃でＮＨ３・Ｈ２Ｏ  ７０ｍＬを添加して反応混合物をクエンチし、次いで２５℃に１時間加温した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して残渣を得、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得、これをｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（一般的手順、方法３４）によって精製し、試薬Ｒ−０６ｄ（１．４ｇ、５．７８ｍｍｏｌ、１７．３％収率）をピンク色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ−５６）：１８７．２．３  Ｃ１３Ｈ２６Ｎ２Ｏ２についてのｃａｌｃ．：２４２．２。
【０２６６】
試薬Ｒ−０８ａ（本明細書においてＲ−０４ｂとも称される）の調製：ｔｅｒｔ−ブチル６−メチルスルホニルオキシ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート
【０２６７】
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の市販のｔｅｒｔ−ブチル６−ヒドロキシ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート（２．４ｇ、１１．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．７１ｇ、１６．８８ｍｍｏｌ）をＮ２下、１８℃で、ＭｓＣｌ（１．２９ｇ、１１．２５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物をＮ２下、０℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を水に注ぎ、有機相を分離した。水相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、試薬Ｒ−０８ａ（３．４ｇ、１００％粗製）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２９２．２  Ｃ１２Ｈ２１ＮＯ５Ｓについてのｃａｌｃ．：２９１．１。
【０２６８】
試薬Ｒ−１０ａの調製：ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）メチレン］ピペリジン−１−カルボキシレート
【０２６９】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−メチレンピペリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾリジン−２−イリデン］−ジクロロ−［（２−イソプロポキシフェニル）メチレン］ルテニウム（１５９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（３９０ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）をＮ２下、２０℃で添加した。混合物を６５℃で１６時間撹拌し、次いで反応混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して試薬Ｒ−１０ａ（１４０ｍｇ、１７％）を無色油として得た。
【０２７０】
【化２９】
2019501904.tif 000033
【０２７１】
条件：ａ）ＰＰｈ３（２．０ｅｑ）、ＤＥＡＤ（２．０ｅｑ）、Ｒ−０１（１．０ｅｑ）、０℃、次いでｒｔ、５時間；ｂ）Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ、Ｈ２（１気圧）、ｒｔ、３時間；ｃ）ＰＯＣｌ３、マロン酸（１．１ｅｑ）、ｒｔ、４時間、次いで９０℃で一晩。
【０２７２】
上記スキームにおいて、Ｒ２はＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒａは窒素及び／又は酸素原子を含む炭化水素鎖である。
【０２７３】
中間体Ｉ−０２ａの調製：１−［３−（２−メトキシ−５−ニトロ−フェノキシ）プロピル］−ピロリジン
【０２７４】
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の市販の２−メトキシ−５−ニトロ−フェノール（Ｉ−０１ａ、１９．６ｇ、０．１２ｍｏｌ）の溶液に、ＰＰｈ３（６１ｇ、０．２３ｍｏｌ）、市販の３−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オール（Ｒ−０１ａ、１５ｇ、０．１２ｍｏｌ）、及びＤＥＡＤ（４０ｇ、０．２３ｍｏｌ）を０℃で添加し、溶液を室温で５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィで精製して中間体Ｉ−０２ａ（１４ｇ、４２％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２８１  Ｃ１４Ｈ２０Ｎ２Ｏ４についてのｃａｌｃ．：２８０．１。
【０２７５】
中間体Ｉ−０３ａの調製：４−メトキシ−３−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）アニリン
【０２７６】
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の中間体Ｉ−０２ａ（１４ｇ、０．０５ｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３ｇ）を添加した。溶液を室温で３時間、Ｈ２雰囲気（１気圧）中で撹拌した。次いで、溶液を濾過し、濃縮して中間体Ｉ−０３ａ（１２ｇ、９６％）を黄色油として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２５１  Ｃ１４Ｈ２２Ｎ２Ｏ２についてのｃａｌｃ．：２５０．１。
【０２７７】
中間体Ｉ−０４ａの調製：２，４−ジクロロ−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キノリン
【０２７８】
ＰＯＣｌ３（２００ｍＬ）中の中間体Ｉ−０３ａ（１２．４ｇ、０．０４９ｍｏｌ）の溶液に、室温でマロン酸（５．６７、０．０５５ｍｏｌ）を添加した。室温で４時間撹拌後、溶液を９０℃で一晩加熱した。次いで、溶液を濃縮し、氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体Ｉ−０４ａ（１０ｇ、５８％）を淡黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３５５  Ｃ１７Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２についてのｃａｌｃ．：３５４．１。
【０２７９】
【化３０】
2019501904.tif 000034
【０２８０】
条件：ａ）Ｒ−０２（１．０〜１．２ｅｑ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１〜０．２ｅｑ）、Ｎａ２ＣＯ３又はＫ２ＣＯ３（２．０〜３．０ｅｑ）、１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１：１、３：１、１０：１、又は１５：１）、９０〜１２０℃、ＭＷ、２〜４時間又は従来の加熱１６時間；ｂ）Ｒ−０３（１．０〜１０ｅｑ）、ＰＴＳＡ（１．１〜１．５ｅｑ）、ｔ−ＢｕＯＨ、１２０〜１３０℃、ＭＷ又は従来の加熱、１６〜７２時間。
【０２８１】
上記のスキームにおいて、Ｒ２はＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒａは窒素及び／又は酸素原子を含有する炭化水素鎖であり、Ｒ１はアリール又はヘテロアリールであり、ＲはＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、又は代替的に２つのＲ基はそれらが結合しているＢ原子と一緒に環を形成してもよく、Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、環（Ｃｙ）、又は場合により窒素酸素及び／若しくはフッ素原子を含有する炭化水素鎖である。
【０２８２】
中間体Ｉ−０５ａの調製：４−クロロ−６−メトキシ−２−（５−メチル−２−フリル）−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キノリン
【０２８３】
１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１５：１、１６ｍＬ）中の中間体Ｉ−０４ａ（６００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（０．５４ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２２ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、及び市販の４，４，５，５−テトラメチル−２−（５−メチル−２−フリル）−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｒ−０２ａ、０．３９ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液をマイクロ波下、１１０℃で４時間撹拌した。次いで、混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、これをｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（一般的手順、方法３）により精製して中間体Ｉ−０５ａ（４００ｍｇ、５９％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４０１．２  Ｃ２２Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ３についてのｃａｌｃ．：４００．１。
【０２８４】
以下の表に別段の指示がない限り、中間体Ｉ−０５ａと同じ合成経路に従って、同じ試薬及び中間体を使用して、以下の中間体を得た。
【０２８５】
【数２】
2019501904.tif 000035
【０２８６】
化合物１−０１の調製：Ｎ−ベンジル−６−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（５−メチル−２−フリル）−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キノリン−４−アミン
【０２８７】
ｔ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）中の中間体Ｉ−０５ａ（１００ｍｇ、２４９μｍｏｌ）及び市販のＮ−メチル−１−フェニル−メタンアミン（Ｒ−０３ａ、３３ｍｇ、２７４μｍｏｌ）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（４７ｍｇ、２７４μｍｏｌ）を添加し、混合物をマイクロ波反応器中、１２０℃で７２時間撹拌した。次いで、反応液を真空中で濃縮して残渣を得、これをｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（一般的手順、方法４）により精製して、化合物１−０１（１１ｍｇ、９％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４８６．３  Ｃ３０Ｈ３５Ｎ３Ｏ３についてのｃａｌｃ．：４８５．３。ＨＰＬＣ分析方法１、Ｒｔ＝３．３４分。
【０２８８】
以下の表に別段の指示がない限り、化合物１−０１と同じ合成経路に従って、同じ試薬及び中間体を使用して、以下の化合物を得た。
【０２８９】
【数３】
2019501904.tif 000036
【０２９０】
化合物１−２１の調製：２−シクロヘキシル−６−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１−メチル−４−ピペリジル）メチル］−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キノリン−４−アミン
【０２９１】
化合物１−０１と同じ合成経路に従い、中間体Ｉ−０５ｆ及び試薬Ｎ−メチル−１−（１−メチル−４−ピペリジル）メタンアミン（Ｒ−０３ｃ）から出発して、中間体化合物２−（シクロヘキセン−１−イル）−６−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１−メチル−４−ピペリジル）メチル］−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キノリン−４−アミン（６０ｍｇ、粗製）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５０７．４  Ｃ３１Ｈ４６Ｎ４Ｏ２についてのｃａｌｃ．：５０６．４。次いで、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のこの中間体（６０ｍｇ、１１８．４１μｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２雰囲気下、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１０ｍｇ）を添加した。懸濁液を脱気し、Ｈ２で３回パージした。混合物をＨ２（３０ｐｓｉ）下、２０℃で３時間撹拌し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（一般的手順、方法３７）により精製して、化合物１−２１（２１．８ｍｇ、３６％収率）を黄色シロップとして得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５０９．５  Ｃ３１Ｈ４８Ｎ４Ｏ２についてのｃａｌｃ．：５０８．４。ＨＰＬＣ分析方法３、Ｒｔ＝１．６３分。
【０２９２】
化合物１−２３の調製：６−メトキシ−Ｎ−メチル−２−フェニル−Ｎ−（４−ピペリジルメチル）−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キノリン−４−アミン
【０２９３】
化合物１−０１と同じ合成経路に従って、中間体Ｉ−０５ｇおよび市販の試薬ｔｅｒｔ−ブチル４−（メチルアミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｒ−０３ｇ、本明細書ではＲ−０６ｆとも称される）から出発して、中間体化合物ｔｅｒｔ−ブチル４−［［［６−メトキシ−２−フェニル−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−４−キノリル］−メチル−アミノ］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレートを黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５８９．４  Ｃ３５Ｈ４８Ｎ４Ｏ４についてのｃａｌｃ．：５８８．４。次いで、ＤＣＭ（４ｍＬ）中のこの中間体（７０ｍｇ、９９．６０μｍｏｌ、１．００ｅｑ、ＴＦＡ）の溶液に、０℃でＴＦＡ（１．０８ｇ、９．４５ｍｍｏｌ、６９９．９８μＬ）を添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌し、減圧下、４０℃で濃縮した。粗生成物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（一般的手順、方法１０）により精製して、化合物１−２３（１９．２ｍｇ、３９％収率）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４８９．３  Ｃ３０Ｈ４０Ｎ４Ｏ２についてのｃａｌｃ．：４８８．３。ＨＰＬＣ分析方法３、Ｒｔ＝１．３７分。
【０２９４】
【化３１】
2019501904.tif 000037
【０２９５】
条件：ａ）Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ、Ｈ２（４０ｐｓｉ）、ｒｔ、２４時間；ｂ）ＰＯＣｌ３、マロン酸（２．０ｅｑ）、ｒｔ、１０分、次いで９５℃、１２時間。
【０２９６】
上記スキームにおいて、Ｒ２  Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル。
【０２９７】
中間体Ｉ−０６ａの調製：５−アミノ−２−メトキシ−フェノール
【０２９８】
ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の市販の２−メトキシ−５−ニトロ−フェノール：Ｉ−０１ａ（４０ｇ、２３６．５ｍｍｏｌ）の溶液にＡｒ下でＰｄ／Ｃ（３ｇ）を添加した。懸濁液を真空下で脱気し、数回Ｈ２でパージした。反応混合物を室温で２４時間、Ｈ２（４０ｐｓｉ）下で撹拌した。次いで、混合物を濾過し、濾液を濃縮して中間体Ｉ−０６ａ（２５ｇ、７６％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：１４０．１  Ｃ７Ｈ９ＮＯ２についてのｃａｌｃ．：１３９．０６。
【０２９９】
中間体Ｉ−０７ａの調製：２，４−ジクロロ−６−メトキシ−キノリン−７−オール
【０３００】
中間体Ｉ−０６ａ（４．９１ｇ、３５．２９ｍｍｏｌ）及びマロン酸（７．３４ｇ、７０．５７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２雰囲気下、室温でＰＯＣｌ３（７０ｍＬ）を一度に添加した。混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで９５℃で１２時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、減圧下、６０℃で濃縮して、ＰＯＣｌ３を除去した。残渣を水に注ぎ、２０分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、中間体Ｉ−０７ａを得た（２．１０ｇ、２４％収率）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２４４．０  Ｃ２３Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ３についてのｃａｌｃ．：２４２．９。
【０３０１】
【化３２】
2019501904.tif 000038
【０３０２】
条件：ａ）Ｃｓ２ＣＯ３（１．０〜２．０ｅｑ）、Ｒ−０４（１．５ｅｑ）、ＤＭＦ、７０〜１００℃、１６時間；ｂ）ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（２．０Ｍ）、２０℃、２〜４時間又はＴＦＡ／ＤＣＭ、２０℃、１〜２時間；ｃ）ＨＣＯＯＨ（１．０ｅｑ）、Ｒ−０５（３．０ｅｑ）、ＮａＢＨ３ＣＮ（３．０ｅｑ）、ＭｅＯＨ、６０℃、１６時間；ｄ）ＫＩ、Ｋ２ＣＯ３、ＣＨ３ＣＮ、８５℃、Ｒ−１２ｅ）ＰＰｈ３（１．３０ｅｑ）、ＤＥＡＤ（１．３０ｅｑ）、Ｒ−１３（１ｅｑ）、２０℃、１６時間；ｆ）Ｋ２ＣＯ３（２．０ｅｑ）、Ｒ−０２（０．６〜０．７ｅｑ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１ｅｑ）、１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０：２）、１１０℃、１６時間；ｇ）ＰＴＳＡ（１．５ｅｑ）、Ｒ−０３（１．５ｅｑ）、ｔ−ＢｕＯＨ又はｎ−ＢｕＯＨ、１１０〜１３０℃、１６時間。
【０３０３】
上記のスキームにおいて、Ｒ２はＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒａは窒素及び／又は酸素原子を含有する炭化水素鎖であり、Ｒ１はアリール又はヘテロアリールであり、ＲはＨ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか、あるいは代替的に２つのＲ基はそれらが結合しているＢ原子と一緒に、環を形成してもよく、Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、環（Ｃｙ）、又は場合により窒素酸素及び／若しくはフッ素原子を含有する炭化水素鎖であり、Ｒ１２はＨ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ＰＧは保護基であり、（）ｎはｎ回繰り返された−ＣＨ２−リンカーであり、Ｑは窒素原子を含有する部分である。
【０３０４】
中間体Ｉ−０８ａの調製：ｔｅｒｔ−ブチル４−［（２，４−ジクロロ−６−メトキシ−７−キノリル）オキシメチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
【０３０５】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の中間体Ｉ−０７ａ（４００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（５３４ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−（メチルスルホニルオキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｒ−０４ａ、７２１ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）をＮ２下、２０℃で添加した。混合物を７０℃で１６時間撹拌し、次いで混合物を減圧下、４０℃で濃縮した。得られた残渣を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、中間体Ｉ−０８ａ（５００ｍｇ、６９％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４４１．２  Ｃ２１Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４についてのｃａｌｃ．：４４０．１。
【０３０６】
中間体Ｉ−０９ａの調製：２，４−ジクロロ−６−メトキシ−７−（４−ピペリジルメトキシ）キノリン
【０３０７】
中間体Ｉ−０８ａ（５００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ、２．０Ｍ）の混合物をＮ２下、２０℃で４時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下、４０℃で濃縮して、中間体Ｉ−０９ａ（５００ｍｇ、粗製）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３４１．１  Ｃ１６Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２についてのｃａｌｃ．：３４０．１。
【０３０８】
中間体Ｉ−１０ａの調製：２，４−ジクロロ−６−メトキシ−７−［（１−メチル−４−ピペリジル）メトキシ］キノリン
【０３０９】
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の中間体Ｉ−０９ａ（５００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣＯＯＨ（７０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、（ＨＣＨＯ）ｎ（Ｒ−０５ａ、３９６ｍｇ、４．４０ｍｍｏｌ）、及びＮａＢＨ３ＣＮ（２７６ｍｇ、４．４０ｍｍｏｌ）をＮ２下、２０℃で添加し、混合物を６０℃で１６時間撹拌した。次いで、混合物を２０℃に冷却し、減圧下、４０℃で濃縮した。残渣を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、中間体Ｉ−１０ａ（６００ｍｇ、粗製）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３５５．４  Ｃ１７Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２についてのｃａｌｃ．：３５４．１。
【０３１０】
中間体Ｉ−１１ａの調製：４−クロロ−６−メトキシ−２−（５−メチル−２−フリル）−７−［（１−メチル−４−ピペリジル）メトキシ］キノリン
【０３１１】
１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０：２、１２ｍＬ）中の中間体Ｉ−１０ａ（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（５−メチル−２−フリル）−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｒ−０２ａ、３５ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（３３ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）をＮ２下、２０℃で添加し、混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。次いで、混合物を４０℃で減圧濃縮して残渣を得て、これを水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を得、これをｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（一般的手順、方法１８）により精製して中間体Ｉ−１１ａ（５０ｍｇ、７３％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４０１．２  Ｃ２２Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ３についてのｃａｌｃ．：４００．２。
【０３１２】
化合物１−０８の調製：６−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（７−メチル−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−２−（５−メチル−２−フリル）−７−［（１−メチル−４−ピペリジル）メトキシ］キノリン−４−アミン
【０３１３】
ｔ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）中の中間体Ｉ−１１ａ（５０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＴＳＡ（３２ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）及びＮ，７−ジメチル−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−アミン（Ｒ−０３ｄ、３１ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）をＮ２下、２０℃で添加し、反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。次いで、混合物を真空下、４０℃で濃縮して粗生成物を得、これをｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（一般的手順、方法１０）により更に精製して化合物１−０８（１０．８ｍｇ、１６％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５３３．４  Ｃ３２Ｈ４４Ｎ４Ｏ３についてのｃａｌｃ．：５３２．３。ＨＰＬＣ分析方法２、Ｒｔ＝１．６１分。
【０３１４】
以下の表に別段の指示がない限り、化合物１−０８の同じ合成経路に従って、同じ試薬及び中間体を使用して、以下の化合物を得た。
【０３１５】
【数４】
2019501904.tif 000039
【０３１６】
【化３３】
2019501904.tif 000040
【０３１７】
条件：ａ）Ｒ−０６（１．２〜１．５ｅｑ）、ＰＴＳＡ（１．２〜２．０ｅｑ）、ｔ−ＢｕＯＨ、１２０〜１３０℃、１２〜４８時間。
【０３１８】
上記のスキームにおいて、Ｒ２はＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒａは窒素及び／又は酸素原子を含む炭化水素鎖であり、Ｒ１はアリール又はヘテロアリールであり、Ｂは先に定義された通りである。
【０３１９】
化合物２−０１の調製：１−［６−メトキシ−２−（５−メチル−２−フリル）−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−４−キノリル］−Ｎ−メチル−ピペリジン−４−アミン
【０３２０】
ｔ−ＢｕＯＨ（７．５ｍＬ）中の中間体Ｉ−０５ａ（３００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、市販のｔｅｒｔ−ブチル４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｒ−０６ａ、１９２ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、及びＰＴＳＡ（１５５ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下、１２０℃で４８時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮して粗生成物を得、これをｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（一般的手順、方法１１）により精製して化合物２−０１（６１．１ｍｇ、１７％）を黄色油として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４７９．３  Ｃ２８Ｈ３８Ｎ４Ｏ３についてのｃａｌｃ．：４７８．３。ＨＰＬＣ分析方法２、Ｒｔ＝１．３１分。
【０３２１】
以下の表に別段の指示がない限り、化合物２−０１の同じ合成経路に従って、同じ試薬及び中間体を使用して、以下の化合物を得た。
【０３２２】
【数５】
2019501904.tif 000041
【０３２３】
化合物２−０５の調製：１−［６−メトキシ−２−（５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−４−キノリル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピペリジン−４−アミン
【０３２４】
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の化合物２−０３（１０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣＯＯＨ（１ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ３ＣＮ（４ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、及び（ＨＣＨＯ）ｎ（５ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）をＮ２下、２０℃で添加し、混合物を６０℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（一般的手順、方法１４）により精製して、化合物２−０５（３．４０ｍｇ、３２％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４９２．３  Ｃ２９Ｈ４１Ｎ５Ｏ２についてのｃａｌｃ．：４９１．３。ＨＰＬＣ分析方法２、Ｒｔ＝１．３５分。
【０３２５】
化合物２−０８の調製：１−［１−［２−シクロヘキシル−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−４−キノリル］−４−ピペリジル］−Ｎ−メチル−メタンアミン
【０３２６】
ｎ−ＢｕＯＨ（３０ｍＬ）中の中間体Ｉ−０５ｆ（５００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（メチルアミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｒ−０６ｆ、４２８ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、ＰＴＳＡ（３２２ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下、１３０℃で１６時間撹拌した。混合物を２０℃に冷却し、４０℃で減圧濃縮して粗生成物を得、これをｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（一般的手順、方法３６）により精製して、中間体化合物１−［１−［２−（シクロヘキセン−１−イル）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−４−キノリル］−４−ピペリジル］−Ｎ−メチル−メタンアミンを得、これを真空下で濃縮し、凍結乾燥（６０ｍｇ、１２１．７８μｍｏｌ、９．７４％収率）を黄色油として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４９３．４  Ｃ３０Ｈ４４Ｎ４Ｏ２についてのｃａｌｃ．：４９２．３。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のこの中間体（６０ｍｇ、１２１．７８μｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２雰囲気下、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１０ｍｇ）を添加した。懸濁液を脱気し、Ｈ２で３回パージした。混合物をＨ２（３０ｐｓｉ）下、２０℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を得、これをｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（一般的手順、方法３５）で精製して化合物２−０８（２３．３ｍｇ、３８．７％）を黄色シロップとして得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４９５．５  Ｃ３０Ｈ４６Ｎ４Ｏ２についてのｃａｌｃ．：４９４．４。ＨＰＬＣ分析方法３、Ｒｔ＝１．５２分。
【０３２７】
【化３４】
2019501904.tif 000042
【０３２８】
条件：ａ）４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１．１ｅｑ）、ＫＯＡｃ（２．５ｅｑ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．２ｅｑ）、１，４−ジオキサン、１１０℃、１６時間；ｂ）Ｈ２Ｏ２、ＤＣＭ、１５℃、１６時間；ｃ）Ｒ−０７ａ（１．５〜２．０ｅｑ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．０〜３．０ｅｑ）、ＤＭＦ、８０〜１２０℃、１２〜１６時間；ｄ）ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ又はＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２．０Ｍ）、１５〜４０℃、５〜１２時間；ｅ）（ＨＣＨＯ）ｎ（２．０〜３．０ｅｑ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３又はＮａＢＨ３ＣＮ（２．５〜３．０ｅｑ）、ＨＣＯＯＨ（０．１〜１．０ｅｑ）、ＭｅＯＨ、４０〜７０℃、１２〜１６時間；ｆ）ＰＴＳＡ（１．５〜３．０ｅｑ）、Ｒ−１１、１２０℃、１２時間。
【０３２９】
上記のスキームにおいて、Ｒ２はＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒａは窒素及び／又は酸素原子を含有する炭化水素鎖であり、Ｒ１はアリール又はヘテロアリールであり、Ｒ６は、環（Ｃｙ）又は場合により窒素酸素及び／若しくはフッ素原子を含有する炭化水素鎖である。上記の転化ｆ）を中間体Ｉ−１１上で実施して類似の化合物３ｂを得ることもできる。
【０３３０】
中間体Ｉ−１２ａの調製：６−メトキシ−２−（５−メチル−２−フリル）−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キノリン−４−オール
【０３３１】
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の中間体Ｉ−０５ａ（３００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（２０９ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１８３ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、中間体６−メトキシ−２−（５−メチル−２−フリル）−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン（３５０ｍｇ、９５％）を黒色固体として得た。ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のこの中間体（３５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液にＨ２Ｏ２（２４１ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を水２０ｍＬに注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液で洗浄し、ヨウ化カリウム−デンプン試験紙でチェックし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗中間体Ｉ−１２ａ（３００ｍｇ、粗製）を得て、これを更に黒色固体として精製することなく次の工程に使用した。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３８３．３  Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２Ｏ４についてのｃａｌｃ．：３８２．２。
【０３３２】
化合物３−０１の調製：６−メトキシ−２−（５−メチル−２−フリル）−４−［（１−メチル−４−ピペリジル）オキシ］−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キノリン
【０３３３】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体Ｉ−１２ａ（３００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及び市販のｔｅｒｔ−ブチル４−メチルスルホニルオキシピペリジン−１−カルボキシレート（Ｒ−０７ａ、３２８ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（７６６ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮して残渣を得、これをＴＬＣで精製して、中間体ｔｅｒｔ−ブチル４−［［６−メトキシ−２−（５−メチル−２−フリル）−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−４−キノリル］オキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ、２７％）を黄色固体として得た。次いで、この中間体（１２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（２．０Ｍ、２０ｍＬ）に溶解し、１５℃で５時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮して、粗生成物６−メトキシ−２−（５−メチル−２−フリル）−４−（４−ピペリジルオキシ）−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キノリン（１００ｍｇ、粗製）を黄色固体として得た。最後に、この中間体（５０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）及び（ＨＣＨＯ）ｎ（２９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）中に溶解させ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びＨＣＯＯＨ（５ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加した。混合物を７０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮して残渣を得、これをｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（一般的手順、方法１５）により精製して、化合物３−０１（２６．３ｍｇ、５１％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４８０．４  Ｃ２８Ｈ３７Ｎ３Ｏ４についてのｃａｌｃ．：４７９．３。
【０３３４】
以下の表に別段の指示がない限り、化合物３−０１の同じ合成経路に従って、同じ試薬及び中間体を使用して、以下の化合物を得た。
【０３３５】
【数６】
2019501904.tif 000043
【０３３６】
化合物３−０４の調製：７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−４−ブトキシ−６−メトキシ−２−（５−メチルフラン−２−イル）キノリン
【０３３７】
ｎ−ＢｕＯＨ（Ｒ−１１ａ、１０ｍＬ）中の中間体Ｉ−０５ａ（５０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）及びＰＴＳＡ（６４．４３ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下、１２０℃で１２時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空下で濃縮し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（一般的手順、方法１８）により精製して、化合物３−０４（４．７０ｍｇ、８％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４３９．３  Ｃ２６Ｈ３４Ｎ２Ｏ４についてのｃａｌｃ．：４３８．３。ＨＰＬＣ分析方法２、Ｒｔ＝２．０１分。
【０３３８】
以下の表に別段の指示がない限り、化合物３−０４の同じ合成経路に従って、同じ試薬及び中間体を使用して、以下の化合物を得た：
【０３３９】
【数７】
2019501904.tif 000044
【０３４０】
【化３５】
2019501904.tif 000045
【０３４１】
条件：ａ）ＢｒＢｎ（１．５ｅｑ）、ＣＨ３ＣＮ、１５℃、４０時間；ｂ）ＮＨ４Ｃｌ（３．０ｅｑ）、Ｆｅ（８．０ｅｑ）、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１）、１００℃、２時間；ｃ）ピリジン（３．５ｅｑ）、ＤＭＡＰ（０．１ｅｑ）、３−クロロ−３−オキソ−プロパノエート（０．９ｅｑ）、ＤＣＭ、−７８℃、次いで１８℃、２時間；ｄ）ＮａＯＨ（２．０ｅｑ）、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０：３：３）、１８℃、５時間；ｅ）ＰＯＣｌ３、１００℃、２時間。
【０３４２】
上記スキームにおいて、Ｒ２はＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ＰＧは保護基である。
【０３４３】
中間体Ｉ−１３ａの調製：２−ベンジルオキシ−１−メトキシ−４−ニトロ−ベンゼン
【０３４４】
ＣＨ３ＣＮ（３Ｌ）中の２−メトキシ−５−ニトロ−フェノール（Ｉ−０１ａ、３００ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）及びＢｒＢｎ（４５４．０８ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）の混合物を１５℃で４０時間撹拌した。次いで、残渣を水（１５Ｌ）に注ぎ、セライトパッドで濾過した。濾過ケークを真空中で濃縮して中間体Ｉ−１３ａ（４００ｇ、８７％）を褐色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２６０．１  Ｃ１４Ｈ１３ＮＯ４についてのｃａｌｃ．：２５９．１。
【０３４５】
中間体Ｉ−１４ａの調製：３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−アニリン
【０３４６】
ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２Ｌ、１：１）中の中間体Ｉ−１３ａ（２００ｇ、７７１ｍｍｏｌ）の溶液に、バッチで、ＮＨ４Ｃｌ（１２３．７９ｇ、２．３１ｍｏｌ）及びＦｅ（３４４．６７ｇ、６．１７ｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で２時間撹拌した。次いで、セライトパッドを通して、混合物を濾過した。濾液を真空中で濃縮して残渣を得、これを１Ｌの水及び１ＬのＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、中間体Ｉ−１４ａ（１６６ｇ、９４％）を黄色固体として得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
【０３４７】
中間体Ｉ−１５ａの調製：エチル３−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−アニリノ）−３−オキソ−プロパノエート
【０３４８】
ＤＣＭ（２Ｌ）中の中間体Ｉ−１４ａ（１６６ｇ、７２４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下、１８℃でピリジン（２００ｇ、２．５３ｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（８．８５ｇ、７２．４０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のエチル３−クロロ−３−オキソ−プロパノエート（９８．１１ｇ、６５１．６４ｍｍｏｌ）を上記溶液に−７８℃で滴下し、混合物を１８℃で２時間撹拌した。次いで、残渣を水（１Ｌ）に注いだ。水相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をブラインで２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して中間体Ｉ−１５ａ（２５０ｇ、粗製）を赤色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３４４．２  Ｃ１９Ｈ２１ＮＯ５についてのｃａｌｃ．：３４３．１。
【０３４９】
中間体Ｉ−１６ａの調製：３−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−アニリノ）−３−オキソ−プロパン酸
【０３５０】
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１．６Ｌ、１０：３：３）中の中間体Ｉ−１５ａ（２５０ｇ、７２８ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＨ（５８．２５ｇ、１．４６ｍｏｌ）を添加し、混合物を１８℃で５時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮して有機相を除去した。残渣を水に注ぎ、ｐＨを２Ｍ  ＨＣｌ水溶液を徐々に加えて５に調整した。溶液を濾過し、濾過ケークを空気中で乾燥して、中間体Ｉ−１６ａ（１６５ｇ、７２％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３１６．２  Ｃ１７Ｈ１７ＮＯ５についてのｃａｌｃ．：３１５．１。
【０３５１】
中間体Ｉ−１７ａの調製：７−ベンジルオキシ−２，４−ジクロロ−６−メトキシ−キノリン
【０３５２】
中間体Ｉ−１６ａ（５６ｇ、１７７ｍｍｏｌ）を１８℃で、バッチでＰＯＣｌ３（８１１ｇ、５．２９ｍｏｌ）にゆっくりと添加し、得られた混合物を１００℃で２時間撹拌した。次いで溶液を減圧下、４５℃で濃縮し、残渣を冷水に注ぎ、１０分間撹拌した。水相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製して純粋な中間体Ｉ−１７ａ（８ｇ、１４％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３３４．１  Ｃ１７Ｈ１３Ｃｌ２ＮＯ２についてのｃａｌｃ．：３３３．０。
【０３５３】
【化３６】
2019501904.tif 000046
【０３５４】
条件：ａ）Ｒ−０２（１．１ｅｑ）、Ｋ２ＣＯ３（２．０ｅｑ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１ｅｑ）、１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１：１）、１１０℃、１６時間；ｂ）４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１．１ｅｑ）、ＫＯＡｃ（３．０ｅｑ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１ｅｑ）、１，４−ジオキサン、１００℃、１２時間；ｃ）ＮａＯＨ（３．０ｅｑ）、Ｈ２Ｏ２（３．０ｅｑ）、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２０：３）、２５℃、１２時間；ｄ）Ｒ−０７（１．５ｅｑ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．０ｅｑ）、ＤＭＦ、１２０℃、１２時間；ｅ）ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２．０Ｍ）、２５℃、１２時間；ｆ）（ＨＣＨＯ）ｎ（２．０〜３．０ｅｑ）、ＮａＢＨ３ＣＮ（２．５〜３．０ｅｑ）、ＨＣＯＯＨ（０．１〜１．０ｅｑ）、ＭｅＯＨ、４０〜６０℃、１２〜１６時間；ｇ）Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ、Ｈ２（１５Ｐｓｉ）、２５℃、６時間；ｈ）Ｒ−０８（１．５ｅｑ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．０ｅｑ）、ＤＭＦ、１００℃、１６時間；ｉ）ＴＦＡ（１．０ｅｑ）、ＤＣＭ、２０℃、５時間。
【０３５５】
上記のスキームにおいて、Ｒ２はＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ１はアリール又はヘテロアリールであり、ＲはＨ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか、あるいは代替的に２つのＲ基は、それらが結合しているＢ原子と一緒に環を形成してもよく、Ｒ６は環（Ｃｙ）又は場合により窒素酸素及び／若しくはフッ素原子を含有する炭化水素鎖であり、Ｒ１２はＨ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ＰＧは保護基である。
【０３５６】
中間体Ｉ−１８ａの調製：７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシ−２−（５−メチル−２−フリル）キノリン
【０３５７】
１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ、１：１）中の中間体Ｉ−１７ａ（８ｇ、２４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６．６２ｇ、４８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２．７７ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）、及び４，４，５，５−テトラメチル−２−（５−メチル−２−フリル）−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｒ−０２ａ、５．９８ｇ、２８．７３ｍｍｏｌ）を１８℃で添加し、得られた混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物をＮ２下、１１０℃で１６時間撹拌し、次いで減圧下、４５℃で濃縮した。残渣を水に注ぎ、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、純粋な中間体Ｉ−１８ａ（６．７ｇ、７４％）を褐色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３８０．２  Ｃ２２Ｈ１８ＣｌＮＯ３についてのｃａｌｃ．：３７９．１。
【０３５８】
中間体Ｉ−１９ａの調製：７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−２−（５−メチル−２−フリル）キノリン−４−オール
【０３５９】
１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の中間体Ｉ−１８ａ（５００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（４０１ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３８７ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で１２時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、中間体７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−２−（５−メチル−２−フリル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン（５００ｍｇ、８０％）を黒色固体として得た。ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２３ｍＬ、２０：３）中のこの中間体（５００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（１２７ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）、及びＨ２Ｏ２（１０８ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物を２５℃で１２時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。次いで、反応混合物をＮａ２ＳＯ３（２ｇ）の添加によりクエンチし、更に３０分間撹拌し、続いてＨＣｌ（２Ｍ、５ｍＬ）を添加し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体Ｉ−１９ａ（２５０ｍｇ、６５％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３６２．２  Ｃ２２Ｈ１９ＮＯ４についてのｃａｌｃ．：３６１．１。
【０３６０】
中間体Ｉ−２０ａの調製：７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−２−（５−メチル−２−フリル）−４−［（１−メチル−４−ピペリジル）オキシ］キノリン
【０３６１】
ＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の中間体Ｉ−１９ａ（５００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、市販のｔｅｒｔ−ブチル４−メチルスルホニルオキシピペリジン−１−カルボキシレート（Ｒ−０７ａ、５８０ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（９０２ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物をＮ２雰囲気下、１２０℃で１２時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、中間体ｔｅｒｔ−ブチル４−［［７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−２−（５−メチル−２−フリル）−４−キノリル］オキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、粗製）を黄色固体として得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。次いで、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２０．００ｍＬ、２Ｍ）中のこの中間体（５００ｍｇ、０．９１８ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、混合物をＮ２雰囲気下、２５℃で１２時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空下で濃縮し、中間体７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−２−（５−メチル−２−フリル）−４−（４−ピペリジルオキシ）キノリン（４００ｍｇ、９８％）を黄色固体として得た。最後に、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のこの中間体（５００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、（ＨＣＨＯ）ｎ（２０２ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、ＨＣＯＯＨ（５．３８ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）、及びＮａＢＨ３ＣＮ（１７６ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下、４０℃で１２時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空下で濃縮して粗生成物を得、これをｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（一般的手順、方法１９）により精製して中間体Ｉ−２０ａ（２６０ｍｇ、５１％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４５９．３  Ｃ２８Ｈ３０Ｎ２Ｏ４についてのｃａｌｃ．：４５８．２。
【０３６２】
中間体Ｉ−２１ａの調製：６−メトキシ−２−（５−メチル−２−フリル）−４−［（１−メチル−４−ピペリジル）オキシ］キノリン−７−オール
【０３６３】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体Ｉ−２０ａ（２５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。次いで、混合物をＨ２雰囲気（１５ｐｓｉ）下、２５℃で６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して中間体Ｉ−２１ａ（１９０ｍｇ、９４５％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３６９．２  Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ４についｃａｌｃ．：３６８．２。
【０３６４】
中間体Ｉ−２２ａの調製：ｔｅｒｔ−ブチル６−［［６−メトキシ−２−（５−メチル−２−フリル）−４−［（１−メチル−４−ピペリジル）オキシ］−７−キノリル］オキシ］−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート
【０３６５】
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の中間体Ｉ−２１ａ（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３５４ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル６−メチルスルホニルオキシ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート（Ｒ−０８ａ、２３８ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）をＮ２下、２０℃で添加し、混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して中間体Ｉ−２２ａ（４５０ｍｇ、粗製）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５６４．４  Ｃ３２Ｈ４１Ｎ３Ｏ６についてのｃａｌｃ．：５６３．３。
【０３６６】
中間体Ｉ−２３ａの調製：７−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルオキシ）−６−メトキシ−２−（５−メチル−２−フリル）−４−［（１−メチル−４−ピペリジル））オキシ］キノリン
【０３６７】
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の中間体Ｉ−２２ａ（３００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴＦＡ（６１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、３９．４０μＬ）を添加し、混合物を２０℃で５時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮して、中間体Ｉ−２３ａ（６５０ｍｇ、粗製）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４６４．３  Ｃ２７Ｈ３３Ｎ３Ｏ４についてのｃａｌｃ．：４６３．３。
【０３６８】
化合物３−０６の調製：６−メトキシ−７−［（２−メチル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）オキシ］−２−（５−メチル−２−フリル）−４−［（１−メチル−４−ピペリジル）オキシ］キノリン
【０３６９】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体Ｉ−２３ａ（６５０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣＯＯＨ（６８ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ３ＣＮ（２６５ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ）、及び（ＨＣＨＯ）ｎ（Ｒ−０５ａ、３７９ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して残渣を得、これをｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（一般的手順、方法２０）により精製して化合物３−０６（１８ｍｇ、３％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４７８．３  Ｃ２８Ｈ３５Ｎ３Ｏ４についてのｃａｌｃ．：４７７．３。ＨＰＬＣ分析方法２、Ｒｔ＝１．３３分。
【０３７０】
【化３７】
2019501904.tif 000047
【０３７１】
条件：ａ）Ｒ−０９（１．５ｅｑ）、ＫＯＡｃ（２．０ｅｑ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１ｅｑ）、１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０：１）、１２０℃、１２時間；ｂ）ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２．０Ｍ）、２５℃、１２時間；ｃ）Ｒ−０５（２．０ｅｑ）、ＨＣＯＯＨ（０．１ｅｑ）、ＮａＢＨ３ＣＮ（２．０ｅｑ）、ＭｅＯＨ、６０℃、１２時間；ｄ）Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ、Ｈ２（１５〜５０Ｐｓｉ）、２５〜６０℃、１２〜１５時間。
【０３７２】
上記スキームにおいて、Ｒ２はＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒａは、窒素及び／又は酸素原子を含有する炭化水素鎖であり、Ｒ１は、アリール又はヘテロアリールであり、Ｒは、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか、あるいは代替的に２つのＲ基は、それらが結合しているＢ原子と一緒に環を形成してもよく、Ｒ１２はＨ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ＰＧは保護基である。
【０３７３】
中間体Ｉ−２４ａの調製：ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−メトキシ−２−（５−メチル−２−フリル）−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−４−キノリル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート
【０３７４】
１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１１ｍＬ、１０：１）中のＩ−０５ａ（３００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（Ｒ−０９ａ、３４７ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１４７ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（８６ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下、１２０℃で１２時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して中間体Ｉ−２４ａ（３５０ｍｇ、粗製）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５４８．４  Ｃ３２Ｈ４１Ｎ３Ｏ５についてのｃａｌｃ．：５４７．３。
【０３７５】
中間体Ｉ−２５ａの調製：６−メトキシ−２−（５−メチル−２−フリル）−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）キノリン
【０３７６】
中間体Ｉ−２４ａ（３００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ、２Ｍ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。次いで、混合物をＮ２雰囲気下、２５℃で１２時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空下で濃縮して、中間体Ｉ−２５ａ（２２０ｍｇ、８９％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４４８．３  Ｃ２７Ｈ３３Ｎ３Ｏ３についてのｃａｌｃ．：４４７．３。
【０３７７】
化合物４−０１の調製：６−メトキシ−４−（１−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル）−２−（５−メチル−２−フリル）−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キノリン
【０３７８】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の中間体Ｉ−２５ａ（２２０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、（ＨＣＨＯ）ｎ（Ｒ−０５ａ、８９ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、ＨＣＯＯＨ（２．３６ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、及びＮａＢＨ３ＣＮ（６２ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下、６０℃で１２時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空下で濃縮して残渣を得、これをｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（一般的手順、方法２１）により精製して化合物４−０１（１５０ｍｇ、６６％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４６２．３  Ｃ２８Ｈ３５Ｎ３Ｏ３についてのｃａｌｃ．：４６１．３。ＨＰＬＣ分析方法２、Ｒｔ＝１．３６分。
【０３７９】
化合物４−０２の調製：６−メトキシ−２−（５−メチル−２−フリル）−４−（１−メチル−４−ピペリジル）−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キノリン
【０３８０】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物４−０１（１００ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ）の混合物を脱気し、Ｈ２で３回パージし、次いで混合物を２５℃でＨ２雰囲気下（１５ｐｓｉ）、１２時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して残渣を得、これをｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（一般的手順、方法２２）により精製して、化合物４−０２（４０．３ｍｇ、４０％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４６４．３  Ｃ２８Ｈ３７Ｎ３Ｏ３についてのｃａｌｃ．：４６３．３。ＨＰＬＣ分析方法２、Ｒｔ＝１．２８分。
【０３８１】
化合物４−０３の調製：６−メトキシ−４−（１−メチル−４−ピペリジル）−２−（５−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キノリン
【０３８２】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物４−０１（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ）の混合物を脱気し、Ｈ２で３回パージし、次いで混合物をＨ２雰囲気下（５０ｐｓｉ）、６０℃で１２時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して残渣を得、これをｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（一般的手順、方法２３）により精製して化合物４−０３（１５ｍｇ、２９％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４６８．３  Ｃ２８Ｈ４１Ｎ３Ｏ３についてのｃａｌｃ．：４６７．３。ＨＰＬＣ分析方法２、Ｒｔ＝１．０６分。
【０３８３】
【化３８】
2019501904.tif 000048
【０３８４】
条件：ａ）Ｒ−１０（１．０ｅｑ）、Ｋ２ＣＯ３（１．０ｅｑ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１ｅｑ）、１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（６：１）、１１０℃、１６時間；ｂ）ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（２．０Ｍ）、１５℃、３０分；ｃ）Ｒ−０５（３．０ｅｑ）、ＨＣＯＯＨ（１．０ｅｑ）、ＮａＢＨ３ＣＮ（３．０ｅｑ）、ＭｅＯＨ、６０℃、１６時間；ｄ）Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ、Ｈ２（１５Ｐｓｉ）、２０℃、１時間。
【０３８５】
上記スキームにおいて、Ｒ２はＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒａは、窒素及び／又は酸素原子を含有する炭化水素鎖であり、Ｒ１は、アリール又はヘテロアリールであり、Ｒは、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか、あるいは代替的に２つのＲ基は、それらが結合しているＢ原子と一緒に環を形成してもよく、Ｒ１２はＨ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ＰＧは保護基である。
【０３８６】
中間体Ｉ−２６ａの調製：ｔｅｒｔ−ブチル４−［［６−メトキシ−２−（５−メチル−２−フリル）−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−４−キノリル］メチレン］１−カルボキシレート
【０３８７】
１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（３．５ｍＬ、６：１）中のＩ−０５ａ（１８０ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５２ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）メチレン］ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｒ−１０ａ、１４０ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（６２ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下、２０℃で添加し、混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空下で濃縮して残渣を得、これを水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して粗生成物を得、これをｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（一般的手順、方法２４）により更に精製して、中間体Ｉ−２６ａ（１２０ｍｇ、４８％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５６２．４  Ｃ３３Ｈ４３Ｎ３Ｏ５についてのｃａｌｃ．：５６１．３。
【０３８８】
中間体Ｉ−２７ａの調製：６−メトキシ−２−（５−メチル−２−フリル）−４−（４−ピペリジリデンメチル）−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キノリン
【０３８９】
中間体Ｉ−２６ａ（１００ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ、２Ｍ）の混合物を１５℃で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下、４０℃で濃縮して、中間体Ｉ−２７ａ（１００ｍｇ、粗製）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４６２．４  Ｃ２８Ｈ３５Ｎ３Ｏ３についてのｃａｌｃ．：４６１．３。
【０３９０】
化合物５−０１：６−メトキシ−２−（５−メチル−２−フリル）−４−［（１−メチル−４−ピペリジリデン）メチル］−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キノリン及び化合物５−０２：２−［４−［［６−メトキシ−２−（５−メチル−２−フリル）−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−４−キノリル］メチレン］−１−ピペリジル］アセトニトリルの調製
【０３９１】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＩ−２７ａ（１００ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣＯＯＨ（１０ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ３ＣＮ（４１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、及び（ＨＣＨＯ）ｎ（Ｒ−０５ａ、５９ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をＮ２下、２０℃で添加し、混合物を６０℃で１６時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下、４０℃で濃縮して、残渣を得て、これをｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（一般的手順、方法２５）で精製して、化合物５−０１（１００ｍｇ、粗製）及び化合物５−０２（２０．５ｍｇ、１９％）を黄色固体として得た。２０ｍｇの粗化合物５−０１をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（一般的手順、方法２５）により再び精製して５．２ｍｇの適格試料（２５．４％収率）を黄色固体として得た。
【０３９２】
化合物５−０１：ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４７６．４  Ｃ２９Ｈ３７Ｎ３Ｏ３についてのｃａｌｃ．：４７５．３。ＨＰＬＣ分析方法２、Ｒｔ＝１．４１分。
【０３９３】
化合物５−０２：ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５０１．３  Ｃ３０Ｈ３６Ｎ４Ｏ３についてのｃａｌｃ．：５００．３。ＨＰＬＣ分析方法２、Ｒｔ＝１．８６分。
【０３９４】
化合物４−０４の調製：６−メトキシ−４−［（１−メチル−４−ピペリジル）メチル］−２−（５−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キノリン
【０３９５】
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の化合物５−０１（１７ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２雰囲気下でＰｄ／Ｃ（３ｍｇ）を添加し、懸濁液を脱気し、Ｈ２で３回パージした。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、２０℃で１時間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、濾液を減圧下、４０℃で濃縮して残渣を得、これをｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（一般的手順、方法２６）により精製して化合物４−０４（２．９０ｍｇ、１９％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４８２．４  Ｃ２９Ｈ４３Ｎ３Ｏ３についてのｃａｌｃ．：４８１．３。ＨＰＬＣ分析方法２、Ｒｔ＝１．２０分。
【０３９６】
生物学的試験
Ｇ９ａ酵素活性アッセイ
Ｇ９ａ酵素活性を測定するための生化学アッセイは、ユーロピウムクリプテート（ドナー）とＸＬ６６５（アクセプター）との間の時間分解蛍光エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）に基づく。ビオチン化ヒストンモノメチル−Ｈ３Ｋ９ペプチドを、Ｇ９ａの酵素反応の後、クリプテート標識抗ジメチルヒストンＨ３Ｋ９抗体（ＣｉｓＢｉｏカタログ番号６１ＫＢ２ＫＡＥ）及びストレプトアビジンＸＬ６６５（ＣｉｓＢｉｏカタログ番号６１０ＳＡＸＬＡ）と共にインキュベートする場合にＴＲ−ＦＲＥＴが観察される。
【０３９７】
バキュロウイルス感染Ｓｆ９細胞発現系で発現されたヒトＧ９ａ酵素は、ＢＰＳ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（カタログ番号５１００１）から得た。
【０３９８】
酵素活性アッセイを、以下のように、最終容量２０μｌの白色３８４ウェルプレート中で行った：
・４μｌのビヒクル又はアッセイバッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１０ｍＭ  ＮａＣｌ、４ｍＭ  ＤＴＴ、０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０  ｐＨ９）で調製した２．５倍濃縮された試験化合物。ＤＭＳＯの最終パーセンテージは０．５％であった。
・アッセイバッファーで希釈した１ｎＭ  Ｇ９ａ酵素２μｌ。最終濃度は０．２ｎＭであった。
・２０μＭのＳ−アデノシルメチオニンおよび４０ｎＭのビオチン化ヒストンモノメチル−Ｈ３Ｋ９ペプチドを含有する基質混合物４μｌを添加して反応を開始する。
・反応は室温で１時間行った。
・５μｌのクリプテート標識抗ジメチルヒストンＨ３Ｋ９抗体を添加して酵素活性を停止させた。最終濃度１５０ｎＭ。
・次いで５μｌのストレプトアビジンＸＬ６６５ビーズを添加する。最終濃度１６μＭ。
・室温で１時間インキュベートした後、プレートを読み取る。
【０３９９】
各ウェルについて、６２０ｎｍ及び６６５ｎｍで蛍光を測定した。次いで、培地の干渉を最小にするために比（６６５ｎｍ／６２０ｎｍ）を計算した。化合物のビヒクルの存在下でポジティブコントロールが得られた。ネガティブコントロールは、Ｇ９ａ酵素活性が存在していない状態で得られた。計算されたＩＣ５０値は、４パラメーター阻害曲線を用いてＧｒａｐｈＰｒｉｓｍを用いて決定した。
【０４００】
ＤＮＭＴ１酵素活性アッセイ
ＤＮＭＴ１酵素活性を測定する生化学アッセイは、ＥＰＩｇｅｎｅｏｕｓメチルトランスフェラーゼアッセイ（ＣｉｓＢｉｏ  カタログ番号６２ＳＡＨＰＥＢ）を用いてｌｕｍｉ４−Ｔｂ（ドナー）とｄ２（アクセプター）との間の時間分解蛍光エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）に基づく。ＴＲ−ＦＲＥＴは、Ｌｕｍｉ４−Ｔｂで標識したＳ−アデノシルホモシステインに特異的な抗体をｄ２標識Ｓ−アデノシルホモシステインと共にインキュベートする場合に観察される。ＴＲ−ＦＲＥＴシグナルは、試料中のＤＮＭＴ１酵素活性の産物であるＳＡＨの濃度に反比例する。
【０４０１】
ヒトＤＮＭＴ１は、Ｒｅａｃｔｉｏｎ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  Ｃｏｒｐ．（カタログ番号ＤＭＴ−２１−１２４）から得た。
【０４０２】
酵素活性アッセイを、以下のように、最終容量２０μｌの白色３８４ウェルプレート中で行った：
・４μｌのビヒクル又はアッセイバッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、５％グリセロールｐＨ７．５）で調製した２．５倍濃縮された試験化合物。ＤＭＳＯの最終パーセンテージは０．５％であった。
・アッセイバッファーで希釈した１ｎＭ  ＤＮＭＴ１酵素２μｌ。最終濃度は２０ｎＭであった。
・１μＭのＳ−アデノシルメチオニンと１μＭのポリデオキシイノシンポリデオキシシトシン（ｐｄＩ−ｐｄＣ）ＤＮＡを含有する基質混合物４μｌを添加して反応を開始する。
・反応は３７℃で１５分間行った。
・ＥＰＩｇｅｎｅｏｕｓメチルトランスフェラーゼアッセイのバッファー１を２μＬ添加することにより、酵素活性を停止させた。
・室温で１０分後、ＥＰＩｇｅｎｅｏｕｓメチルトランスフェラーゼアッセイのバッファー２で５０倍希釈したＬｕｍｉ４−Ｔｂで標識したＳ−アデノシルホモシステインに特異的な抗体４μｌを添加した。
・ＥＰＩｇｅｎｅｏｕｓメチルトランスフェラーゼアッセイのバッファー２で３１倍希釈したｄ２標識Ｓ−アデノシルホモシステイン４μｌを添加する。
・室温で１時間インキュベートした後、プレートを読み取る。
【０４０３】
各ウェルについて、６２０ｎｍ及び６６５ｎｍで蛍光を測定した。次いで、培地の干渉を最小にするために比（６６５ｎｍ／６２０ｎｍ）を計算した。化合物のビヒクルの存在下でポジティブコントロールが得られた。計算されたＩＣ５０値は、４パラメーター阻害曲線を用いてＧｒａｐｈＰｒｉｓｍを用いて決定した。
【０４０４】
表１は、選択された化合物についてのＤＮＭＴ１の阻害値（ＩＣ５０）及びＧ９ａの阻害値（ＩＣ５０）を示す；ここで１μＭ≦ＩＣ５０≦１０μＭ（＋）、５００ｎＭ≦ＩＣ５０＜１μＭ（＋＋）、１００ｎＭ≦ＩＣ５０＜５００ｎＭ（＋＋＋）、ＩＣ５０＜１００ｎＭ（＋＋＋＋）、及びＩＣ５０＞１０μＭ（Ｎ．Ａ．は活性でない）
【０４０５】
【表１】
2019501904.tif 000049
【０４０６】
細胞増殖アッセイ
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  ９６  Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｏｎｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｗ）を使用して４８時間のインビトロ処理後に細胞増殖を分析した。これは、増殖中の生存細胞の数を決定するための比色法である。
【０４０７】
アッセイのために、９６ウェルプレート中で１×１０６細胞／ｍｌ（１００，０００細胞／ウェル、１００μｌ／ウェル）の密度で３個ずつ懸濁細胞を培養したが、但しＨｅｐＧ２、Ｈｅｐ３Ｂ、及びＰＬＣ／ＰＲＦ／５細胞株は３０００細胞／ウェル、１００μｌ／ウェルの密度で培養した。
【０４０８】
接着細胞を８０〜９０％コンフルエントフラスコから得、１００μｌの細胞を９６ウェルプレートに５０００細胞／ウェルの密度で３個ずつ播種した。化合物の添加前に、接着細胞をウェルの底に１２時間付着させた。いずれの場合も、周辺効果を避けるために６０の内側ウェルのみが使用された。
【０４０９】
４８時間の処理後、懸濁細胞を含むプレートを８００ｇで１０分間遠心分離し、培地を除去した。接着細胞を有するプレートを軽くたたいて培地を除去した。次いで、細胞を１００μｌ／ウェルの培地及び２０μｌ／ウェルのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  ９６  Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｏｎｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ試薬と共にインキュベートした。３７℃で１〜３時間インキュベートした後、９６ウェルプレートリーダーにより４９０ｎｍで吸光度を測定した。バックグラウンド吸光度は、細胞株培地及び溶液試薬のみを用いてウェルで測定した。データは、処理細胞の全吸光度／非処理細胞の吸光度のパーセンテージとして計算した。
【０４１０】
表２は、確立された細胞株及び一次培養物に対する選択された化合物の機能的応答を示す（ＧＩ５０、細胞増殖の最大阻害の５０％に対する化合物の濃度である）；ここで、ＧＩ５０≧１０μＭ（＋）、１μＭ≦ＧＩ５０＜１０μＭ（＋＋）、１００ｎＭ≦ＧＩ５０＜１μＭ（＋＋＋）、及びＧＩ５０＜１００ｎＭ（＋＋＋＋）。これらの癌細胞株及び一次培養物は、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、ＣＥＭＯ−１に対応し、肝細胞癌細胞（ＨＣＣ）、ＨｅｐＧ２、Ｈｅｐ３Ｂ、及びＰＬＣ／ＰＲＦ／５に対応する。
【０４１１】
【表２】
2019501904.tif 000050
【０４１２】
表２の化合物は、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）及び肝細胞癌（ＨＣＣ）細胞株の増殖を阻害する。
【０４１３】
この出願に引用された参考文献
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−Ｓｈａｒｍａ  Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，「Ｌｙｓｉｎｅ  ｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ  Ｇ９ａ  ｉｓ  ｎｏｔ  ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｆｏｒ  ＤＮＭＴ３Ａ／３Ｂ  ａｎｃｈｏｒｉｎｇ  ｔｏ  ｍｅｔｈｙｌａｔｅｄ  ｎｕｃｌｅｏｓｏｍｅｓ  ａｎｄ  ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ  ｏｆ  ＤＮＡ  ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｓｏｍａｔｉｃ  ｃｅｌｌｓ」，Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｃｈｒｏｍａｔｉｎ  ２０１２，５，３。
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【国際調査報告】
2019501904.tif 000055
2019501904.tif 000056
2019501904.tif 000057
2019501904.tif 000058
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2019501904.tif 000060