【手続補正書】
【提出日】平成18年12月8日(2006.12.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式Ｉを有する化合物：
2006515871.tif 000001
式中、Ｑ１はＸ−Ｗ（＝Ｙ）−Ｚであり、および、Ｑ２は、水素、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、アルキルアミノおよびアミノからなる群から選択され、または、
Ｑ１は、水素、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、アルキルアミノおよびアミノからなる群から選択され、および、Ｑ２はＸ−Ｗ（＝Ｙ）−Ｚである；
Ｘは、−ＮＲ１−、−Ｏ−、−ＮＨ−ＮＲ１−、−Ｏ−ＮＲ１−、−ＮＨ−ＣＨＲ１−、−ＣＨＲ１−ＮＨ−、−ＣＨＲ１−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨＲ１−、−ＣＨＲ１−ＣＨ２−および−ＣＨＲ１−Ｓ−からなる群から選択されるか、または非存在である；
Ｗは炭素である；
Ｙは、酸素およびイオウからなる群から選択される；
Ｚは−ＣＲ２Ｒ３Ｒ４である；
Ｒａは、水素、または１個〜８個の炭素原子を有するアルキルからなる群から選択される；
Ａ、Ｂ、ＣおよびＤはそれぞれが独立して、水素および第１の誘導体化基からなる群から選択される；
Ｒ１は、水素、および、１個〜６個の炭素原子を有する置換または非置換のアルキルからなる群から選択される；
Ｒ２は脱離基である；および
Ｒ３およびＲ４はそれぞれが独立して、水素および第２の誘導体化基からなる群から選択される。
【請求項２】
前記第１の誘導体化基は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、カルバルコキシ、チオカルボキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、スルフィニル、スルホニル、アミノ、アルキルアミノ、カルバミル、ニトロおよびシアノからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記第２の誘導体化基は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、複素脂環、アリール、ヘテロアリール、カルボキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボニル、チオアルコキシ、チオヒドロキシ、チオアリールオキシ、チオカルボキシ、チオカルボニル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、アルキルアミノ、カルバミル、ニトロおよびシアノからなる群から選択され、または、Ｒ３およびＲ４は共に、５員環または６員環を形成する請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記脱離基は、ハロゲン、アルコキシ、アリールオキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、アジド、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、ホスホニル、ホスフィニル、カルボキシおよびカルバミルからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記アルコキシはモルホリノ基を含む請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
前記アルキルアミノはＮ−ピペラジニル基を含む請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｑ１はＸ−Ｗ（＝Ｙ）−Ｚであり、および、Ｑ２は、水素、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、アルキルアミノおよびアミノからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｑ１はＸ−Ｗ（＝Ｙ）−Ｚであり、Ｑ２は、水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｑ１はＸ−Ｗ（＝Ｙ）−Ｚであり、Ｑ２は、アルコキシである請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
前記アルコキシはモルホリノ基を含む請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｑ１はＸ−Ｗ（＝Ｙ）−Ｚであり、Ｑ２は、アルキルアミノである請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
前記アルキルアミノはＮ−ピペラジニル基を含む請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘは−ＮＲ１−であり、Ｙは酸素である請求項８に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１、Ｒ３およびＲ４のそれぞれが水素である請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２は、アルコキシおよびハロゲンからなる群から選択される脱離基である請求項８〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
Ａ、Ｂ、ＣおよびＤの少なくとも１つがフッ素である請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｄがフッ素である請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
ＡおよびＢはそれぞれが塩素であり、Ｃは水素である請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ａは臭素である請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ａはヨウ素である請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｂ、ＣおよびＤはそれぞれが水素である請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｂ、ＣおよびＤはそれぞれが水素である請求項２０に記載の化合物。
【請求項２３】
ＡおよびＢはそれぞれが塩素であり、Ｃは水素であり、Ｄはフッ素である請求項８〜１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
Ａは臭素であり、Ｂ、ＣおよびＤはそれぞれが水素である請求項８〜１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項２５】
Ａはヨウ素であり、Ｂ、ＣおよびＤはそれぞれが水素である請求項８〜１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項２６】
有効成分としての請求項１に記載の化合物と、医薬的に許容され得るキャリアとを含む医薬組成物。
【請求項２７】
ＥＧＦＲチロシンキナーゼに関連づけられる疾患または障害の処置における使用のために、包装物に包装され、および、包装物内または包装物上において印刷で識別される請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記ＥＧＦＲチロシンキナーゼに関連づけられる疾患または障害は細胞増殖障害である請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記細胞増殖障害は、乳頭腫、芽球神経膠腫、カポジ肉腫、黒色腫、肺ガン、卵巣ガン、前立腺ガン、扁平上皮ガン、星状膠腫、頭部ガン、頸部ガン、膀胱ガン、乳ガン、肺ガン、直腸結腸ガン、甲状腺ガン、膵臓ガン、胃ガン、肝細胞ガン、白血病、リンパ腫、ホジキン病およびバーキット病からなる群から選択される請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
必要性のある対象において、ＥＧＦＲチロシンキナーゼに関連づけられる疾患または障害を処置する方法であって、請求項２６に記載の医薬組成物の治療に効果的な量を対象に投与することを含む方法。
【請求項３１】
前記ＥＧＦＲチロシンキナーゼに関連づけられる疾患または障害は細胞増殖障害である請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記細胞増殖障害は、乳頭腫、芽球神経膠腫、カポジ肉腫、黒色腫、肺ガン、卵巣ガン、前立腺ガン、扁平上皮ガン、星状膠腫、頭部ガン、頸部ガン、膀胱ガン、乳ガン、肺ガン、直腸結腸ガン、甲状腺ガン、膵臓ガン、胃ガン、肝細胞ガン、白血病、リンパ腫、ホジキン病およびバーキット病からなる群から選択される請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
細胞を請求項１に記載の化合物に供することを含む細胞増殖を阻害する方法。
【請求項３４】
下記の一般式ＩＩを有する化合物を合成する方法：
2006515871.tif 000002
式中、Ｘ−Ｗ（＝Ｙ）−Ｚはキナゾリン環の６位または７位にあり；
Ｘは、−ＮＲ１−、−Ｏ−、−ＮＨ−ＮＲ１−、−Ｏ−ＮＲ１−、−ＮＨ−ＣＨＲ１−、−ＣＨＲ１−ＮＨ−、−ＣＨＲ１−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨＲ１−、−ＣＨＲ１−ＣＨ２−および−ＣＨＲ１−Ｓ−からなる群から選択されるか、または非存在である；
Ｗは炭素である；
Ｙは、酸素およびイオウからなる群から選択される；
Ｚは−ＣＲ２Ｒ３Ｒ４である；
Ｒａは、水素、または１個〜８個の炭素原子を有するアルキルからなる群から選択される；
Ａ、Ｂ、ＣおよびＤはそれぞれが独立して、水素および第１の誘導体化基からなる群から選択される；
Ｒ１は、水素、および、１個〜６個の炭素原子を有する置換または非置換のアルキルからなる群から選択される；
Ｒ２は脱離基である；および
Ｒ３およびＲ４はそれぞれが独立して、水素および第２の誘導体化基からなる群から選択される；
ただし、前記方法は、（ａ）前記Ｒａ、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤによって誘導体化されたアニリン化合物を、少なくとも１つの反応性基によって６位および／または７位が置換された４−クロロキナゾリン化合物とカップリングして、その結果、前記Ａ、Ｂ、ＣおよびＤによって誘導体化された反応性の４−（フェニルアミノ）キナゾリン化合物を得るようにすること；および（ｂ）前記反応性の４−（フェニルアミノ）キナゾリン化合物を、前記Ｒ２、Ｒ３およびＲ４によってα位が置換された反応性カルボン酸誘導体と反応することを含む。
【請求項３５】
前記第１の誘導体化基は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、カルバルコキシ、チオカルボキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、スルフィニル、スルホニル、アミノ、アルキルアミノ、カルバミル、ニトロおよびシアノからなる群から選択される請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記第２の誘導体化基は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、複素脂環、アリール、ヘテロアリール、カルボキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボニル、チオアルコキシ、チオヒドロキシ、チオアリールオキシ、チオカルボキシ、チオカルボニル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、アルキルアミノ、カルバミル、ニトロおよびシアノからなる群から選択され、または、Ｒ３およびＲ４は共に、５員環または６員環を形成する請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
前記脱離基は、ハロゲン、アルコキシ、アリールオキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、アジド、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、ホスホニル、ホスフィニル、カルボキシおよびカルバミルからなる群から選択される請求項３４に記載の方法。
【請求項３８】
前記Ｘ−Ｗ（＝Ｙ）−Ｚはキナゾリン環の６位にある請求項３１に記載の方法。
【請求項３９】
前記反応性の４−（フェニルアミノ）キナゾリン化合物が４−（フェニルアミノ）−６−ニトロキナゾリンである請求項３１に記載の方法であって、工程（ｂ）の前に、（ｃ）前記４−（フェニルアミノ）−６−ニトロキナゾリン化合物を還元して、その結果、前記Ａ、Ｂ、ＣおよびＤによって誘導体化された４−（フェニルアミノ）−６−アミノキナゾリン化合物を得るようにすることをさらに含む方法。
【請求項４０】
前記４−クロロキナゾリン化合物が６位および７位において第１および第２の反応性基によって置換されている請求項３１に記載の方法であって、工程（ｂ）の前に、（ｄ）前記反応性の４−（フェニルアミノ）キナゾリン化合物を化学的に反応性の基と反応させることをさらに含む方法。
【請求項４１】
前記化学的に反応性の基はモルホリノアルコキシ基を含む請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記化学的に反応性の基はＮ−ピペラジニル基を含む請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
前記反応性カルボン酸誘導体は、α−クロロアセチルクロリドおよびα−メトキシアセチルクロリドからなる群から選択される請求項３４に記載の方法。
【請求項４４】
下記の一般式ＩＩＩを有する放射能標識された化合物：
2006515871.tif 000003
式中、Ｑ１はＸ−Ｗ（＝Ｙ）−Ｚであり、および、Ｑ２は、水素、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、アルキルアミノおよびアミノからなる群から選択され、または、
Ｑ１は、水素、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、アルキルアミノおよびアミノからなる群から選択され、および、Ｑ２はＸ−Ｗ（＝Ｙ）−Ｚである；
Ｘは、−ＮＲ１−、−Ｏ−、−ＮＨ−ＮＲ１−、−Ｏ−ＮＲ１−、−ＮＨ−ＣＨＲ１−、−ＣＨＲ１−ＮＨ−、−ＣＨＲ１−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨＲ１−、−ＣＨＲ１−ＣＨ２−および−ＣＨＲ１−Ｓ−からなる群から選択されるか、または非存在である；
Ｗは炭素である；
Ｙは、酸素およびイオウからなる群から選択される；
Ｚは−ＣＲ２Ｒ３Ｒ４である；
Ｒａは、水素、または１個〜８個の炭素原子を有するアルキルからなる群から選択される；
Ａ、Ｂ、ＣおよびＤはそれぞれが独立して、水素、第１の非放射性の誘導体化基、ならびに、放射性臭素、放射性ヨウ素および放射性フッ素から選択される第１の放射性の誘導体化基からなる群から選択される；
Ｒ１は、水素、および、１個〜６個の炭素原子を有する置換または非置換のアルキルからなる群から選択される；
Ｒ２は脱離基である；かつ
Ｒ３およびＲ４はそれぞれが独立して、水素、第２の非放射性の誘導体化基、ならびに、放射性炭素、放射性フッ素、放射性臭素および／または放射性ヨウ素を含有する第２の放射性の誘導体化基からなる群から選択される；
ただし、化合物は少なくとも１つの放射性原子を含む。
【請求項４５】
前記第１の非放射性の誘導体化基は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、カルバルコキシ、チオカルボキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、スルフィニル、スルホニル、アミノ、アルキルアミノ、カルバミル、ニトロおよびシアノからなる群から選択される請求項４４に記載の放射能標識された化合物。
【請求項４６】
前記第２の非放射性の誘導体化基は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、複素脂環、アリール、ヘテロアリール、カルボキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボニル、チオアルコキシ、チオヒドロキシ、チオアリールオキシ、チオカルボキシ、チオカルボニル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、アルキルアミノ、カルバミル、ニトロおよびシアノからなる群から選択され、または、Ｒ３およびＲ４は共に、５員環または６員環を形成する請求項４４に記載の放射能標識された化合物。
【請求項４７】
前記脱離基は、ハロゲン、アルコキシ、アリールオキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、アジド、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、ホスホニル、ホスフィニル、カルボキシおよびカルバミルからなる群から選択される請求項４４に記載の放射能標識された化合物。
【請求項４８】
前記アルコキシはモルホリノ基を含む請求項４４に記載の放射能標識された化合物。
【請求項４９】
前記アルキルアミノはＮ−ピペラジニル基を含む請求項４４に記載の放射能標識された化合物。
【請求項５０】
Ｑ１はＸ−Ｗ（＝Ｙ）−Ｚであり、および、Ｑ２は、水素、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、アルキルアミノおよびアミノからなる群から選択される請求項４４に記載の放射能標識された化合物。
【請求項５１】
Ｑ１はＸ−Ｗ（＝Ｙ）−Ｚであり、Ｑ２は、水素である請求項４４に記載の放射能標識された化合物。
【請求項５２】
Ｑ１はＸ−Ｗ（＝Ｙ）−Ｚであり、Ｑ２は、アルコキシである請求項４４に記載の放射能標識された化合物。
【請求項５３】
前記アルコキシはモルホリノ基を含む請求項５２に記載の放射能標識された化合物。
【請求項５４】
Ｑ１はＸ−Ｗ（＝Ｙ）−Ｚであり、Ｑ２は、アルキルアミノである請求項４４に記載の放射能標識された化合物。
【請求項５５】
前記アルキルアミノはＮ−ピペラジニル基を含む請求項５４に記載の放射能標識された化合物。
【請求項５６】
Ｘは−ＮＲ１−であり、Ｙは酸素である請求項５１に記載の放射能標識された化合物。
【請求項５７】
Ｒ１、Ｒ３およびＲ４のそれぞれが水素である請求項５６に記載の放射能標識された化合物。
【請求項５８】
Ｒ２は、アルコキシおよびハロゲンからなる群から選択される脱離基である請求項５１〜５７のいずれかに記載の放射能標識された化合物。
【請求項５９】
Ａ、Ｂ、ＣおよびＤの少なくとも１つが放射性フッ素である請求項４４に記載の放射能標識された化合物。
【請求項６０】
Ｄが前記放射性フッ素である請求項４４に記載の放射能標識された化合物。
【請求項６１】
ＡおよびＢはそれぞれが塩素であり、Ｃは水素である請求項６０に記載の放射能標識された化合物。
【請求項６２】
Ａ、Ｂ、ＣおよびＤの少なくとも１つが、放射性フッ素である請求項５１〜５８のいずれかに記載の放射能標識された化合物。
【請求項６３】
Ｄが放射性フッ素である請求項５１〜５８のいずれかに記載の放射能標識された化合物。
【請求項６４】
ＡおよびＢはそれぞれが塩素であり、Ｃは水素である請求項６３に記載の放射能標識された化合物。
【請求項６５】
Ａが放射性臭素である請求項４４に記載の放射能標識された化合物。
【請求項６６】
Ａが放射性臭素である請求項５１〜５８のいずれかに記載の放射能標識された化合物。
【請求項６７】
Ａが放射性ヨウ素である請求項４４に記載の放射能標識された化合物。
【請求項６８】
Ａが放射性ヨウ素である請求項５１〜５８のいずれかに記載の放射能標識された化合物。
【請求項６９】
前記放射性フッ素はフッ素−１８である請求項４４に記載の放射能標識された化合物。
【請求項７０】
前記放射性臭素は臭素−７６または臭素−７７である請求項４４に記載の放射能標識された化合物。
【請求項７１】
前記放射性ヨウ素はヨウ素−１２３、ヨウ素−１２４またはヨウ素−１３１である請求項４４に記載の放射能標識された化合物。
【請求項７２】
前記放射性ヨウ素はヨウ素−１２４である請求項７１に記載の放射能標識された化合物。
【請求項７３】
前記放射性炭素は炭素−１１である請求項４４に記載の放射能標識された化合物。
【請求項７４】
Ａ、Ｂ、ＣおよびＤの少なくとも１つが、放射性フッ素、放射性臭素および放射性ヨウ素からなる群から選択される放射性原子である請求項５１〜５８のいずれかに記載の放射能標識された化合物。
【請求項７５】
有効成分としての請求項４４に記載の放射能標識された化合物と、医薬的に許容され得るキャリアとを含む医薬組成物。
【請求項７６】
患者の体内における上皮増殖因子受容体のレベルをモニターする方法であって、（ａ）請求項４４に記載の放射能標識された化合物を患者に投与すること；および（ｂ）体内またはその一部の内部における化合物の分布をモニターするために核造影技術を用いることを含む方法。
【請求項７７】
前記技術は、陽電子放射断層撮影法である請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
前記技術は、単光子放射型コンピューター断層撮影法である請求項７６に記載の方法。
【請求項７９】
前記放射性原子は、放射性ヨウ素である請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
前記放射性原子は、放射性臭素である請求項７８に記載の方法。
【請求項８１】
前記放射性原子は、放射性フッ素である請求項７８に記載の方法。
【請求項８２】
請求項４４に記載の放射能標識された化合物の治療に効果的な量を患者に投与することを含む放射線治療方法。
【請求項８３】
前記放射性原子は、放射性ヨウ素である請求項８２に記載の放射線治療方法。
【請求項８４】
前記放射性原子は、放射性臭素である請求項８２に記載の放射線治療方法。
【請求項８５】
下記の一般式ＩＶを有する放射能標識された化合物を合成する方法：
2006515871.tif 000004
式中、Ｘ−Ｗ（＝Ｙ）−Ｚはキナゾリン環の６位または７位にあり；
Ｘは、−ＮＲ１−、−Ｏ−、−ＮＨ−ＮＲ１−、−Ｏ−ＮＲ１−、−ＮＨ−ＣＨＲ１−、−ＣＨＲ１−ＮＨ−、−ＣＨＲ１−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨＲ１−、−ＣＨＲ１−ＣＨ２−および−ＣＨＲ１−Ｓ−からなる群から選択されるか、または非存在である；
Ｗは炭素である；
Ｙは、酸素およびイオウからなる群から選択される；
Ｚは−ＣＲ２Ｒ３Ｒ４である；
Ｒａは、水素、または１個〜８個の炭素原子を有するアルキルからなる群から選択される；
Ａ、Ｂ、ＣおよびＤはそれぞれが独立して、水素、第１の非放射性の誘導体化基およびフッ素−１８からなる群から選択され、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤの少なくとも１つがフッ素−１８である；
Ｒ１は、水素、および、１個〜６個の炭素原子を有する置換または非置換のアルキルからなる群から選択される；
Ｒ２は脱離基である；および
Ｒ３およびＲ４はそれぞれが独立して、水素および第２の非放射性の誘導体化基からなる群から選択される；
ただし、前記方法は、（ａ）前記Ｒａ、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤによって誘導体化されたフッ素−１８標識アニリン化合物（この場合、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤの少なくとも１つが前記フッ素−１８である）を提供すること；（ｂ）前記Ｒａ、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤによって誘導体化された前記フッ素−１８標識アニリン化合物を、少なくとも１つの反応性基によって６位および／または７位が置換された４−クロロキナゾリン化合物とカップリングして、その結果、前記Ａ、Ｂ、ＣおよびＤによって誘導体化された反応性のフッ素−１８標識された４−（フェニルアミノ）キナゾリン化合物を得るようにすること；および（ｃ）前記反応性のフッ素−１８標識された４−（フェニルアミノ）キナゾリン化合物を、前記Ｒ２、Ｒ３およびＲ４によってα位が置換された反応性カルボン酸誘導体と反応することを含む。
【請求項８６】
前記第１の非放射性の誘導体化基は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、カルバルコキシ、チオカルボキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、スルフィニル、スルホニル、アミノ、アルキルアミノ、カルバミル、ニトロおよびシアノからなる群から選択される請求項８５に記載の方法。
【請求項８７】
前記第２の非放射性の誘導体化基は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、複素脂環、アリール、ヘテロアリール、カルボキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボニル、チオアルコキシ、チオヒドロキシ、チオアリールオキシ、チオカルボキシ、チオカルボニル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、アルキルアミノ、カルバミル、ニトロおよびシアノからなる群から選択され、または、Ｒ３およびＲ４は共に、５員環または６員環を形成する請求項８５に記載の方法。
【請求項８８】
前記脱離基は、ハロゲン、アルコキシ、アリールオキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、アジド、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、ホスホニル、ホスフィニル、カルボキシおよびカルバミルからなる群から選択される請求項８５に記載の方法。
【請求項８９】
前記Ｘ−Ｗ（＝Ｙ）−Ｚはキナゾリン環の６位にある請求項８５に記載の方法。
【請求項９０】
前記反応性のフッ素−１８標識された４−（フェニルアミノ）キナゾリン化合物がフッ素−１８標識された４−（フェニルアミノ）−６−ニトロキナゾリン化合物である請求項８５に記載の方法であって、工程（ｃ）の前に、（ｄ）前記フッ素−１８標識された４−（フェニルアミノ）−６−ニトロキナゾリン化合物を還元して、その結果、前記Ａ、Ｂ、ＣおよびＤによって誘導体化されたフッ素−１８標識された４−（フェニルアミノ）−６−アミノキナゾリン化合物を得るようにする工程をさらに含む方法。
【請求項９１】
前記４−クロロキナゾリン化合物が６位および７位において第１および第２の反応性基によって置換されている請求項８５に記載の方法であって、工程（ｃ）の前に、（ｅ）前記反応性のフッ素−１８標識された４−（フェニルアミノ）キナゾリン化合物を化学的に反応性の基と反応させることをさらに含む方法。
【請求項９２】
前記化学的に反応性の基はモルホリノアルコキシ基を含む請求項９１記載の方法。
【請求項９３】
前記化学的に反応性の基はＮ−ピペラジニル基を含む請求項９１に記載の方法。
【請求項９４】
前記反応性カルボン酸誘導体は、α−クロロアセチルクロリドおよびα−メトキシアセチルクロリドからなる群から選択される請求項８５に記載の方法。
【請求項９５】
下記の一般式Ｖを有する放射能標識された化合物を合成する方法：
2006515871.tif 000005
式中、Ｘ−Ｗ（＝Ｙ）−Ｚはキナゾリン環の６位または７位にあり；
Ｘは、−ＮＲ１−、−Ｏ−、−ＮＨ−ＮＲ１−、−Ｏ−ＮＲ１−、−ＮＨ−ＣＨＲ１−、−ＣＨＲ１−ＮＨ−、−ＣＨＲ１−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨＲ１−、−ＣＨＲ１−ＣＨ２−および−ＣＨＲ１−Ｓ−からなる群から選択されるか、または非存在である；
Ｗは非放射性炭素である；
Ｙは、酸素およびイオウからなる群から選択される；
Ｚは−ＣＲ２Ｒ３Ｒ４である；
Ｒａは、水素、または１個〜８個の炭素原子を有するアルキルからなる群から選択される；
Ａ、Ｂ、ＣおよびＤはそれぞれが独立して、水素および第１の非放射性の誘導体化基、ならびに放射性臭素および放射性ヨウ素から選択される放射性原子からなる群から選択され、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤの少なくとも１つが前記放射性臭素または前記放射性ヨウ素である；
Ｒ１は、水素、および、１個〜６個の炭素原子を有する置換または非置換のアルキルからなる群から選択される；
Ｒ２は脱離基である；および
Ｒ３およびＲ４はそれぞれが独立して、水素および第２の非放射性の誘導体化基からなる群から選択される；
ただし、前記方法は、（ａ）前記Ｒａ、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤによって誘導体化されたアニリン化合物（この場合、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤの少なくとも１つがハロゲンである）を、少なくとも１つの反応性基によって６位および／または７位が置換された４−クロロキナゾリン化合物とカップリングして、その結果、前記Ａ、Ｂ、ＣおよびＤによって誘導体化された反応性の４−（フェニルアミノ）キナゾリン化合物（この場合、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤの少なくとも１つがハロゲンである）を得るようにすること；（ｂ）前記Ａ、Ｂ、ＣおよびＤによって誘導体化された前記反応性の４−（フェニルアミノ）キナゾリン化合物を放射性臭素または放射性ヨウ素で放射能標識して、その結果、前記Ａ、Ｂ、ＣおよびＤによって誘導体化された放射性臭素標識または放射性ヨウ素標識の反応性の４−（フェニルアミノ）キナゾリン化合物（この場合、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤの少なくとも１つが放射性臭素または放射性ヨウ素である）を得るようにすること；および（ｃ）前記放射性臭素標識または放射性ヨウ素標識の反応性の４−（フェニルアミノ）キナゾリン化合物を、前記Ｒ２、Ｒ３およびＲ４によってα位が置換された反応性カルボン酸誘導体と反応することを含む。
【請求項９６】
前記放射性臭素は臭素−７６または臭素−７７である請求項９５に記載の方法。
【請求項９７】
前記放射性ヨウ素はヨウ素−１２３、ヨウ素−１２４またはヨウ素−１３１である請求項９５に記載の方法。
【請求項９８】
前記第１の非放射性の誘導体化基は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、カルバルコキシ、チオカルボキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、スルフィニル、スルホニル、アミノ、アルキルアミノ、カルバミル、ニトロおよびシアノからなる群から選択される請求項９５に記載の方法。
【請求項９９】
前記第２の非放射性の誘導体化基は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、複素脂環、アリール、ヘテロアリール、カルボキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボニル、チオアルコキシ、チオヒドロキシ、チオアリールオキシ、チオカルボキシ、チオカルボニル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、アルキルアミノ、カルバミル、ニトロおよびシアノからなる群から選択され、または、Ｒ３およびＲ４は共に、５員環または６員環を形成する請求項９５に記載の方法。
【請求項１００】
前記脱離基は、ハロゲン、アルコキシ、アリールオキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、アジド、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、ホスホニル、ホスフィニル、カルボキシおよびカルバミルからなる群から選択される請求項９５に記載の方法。
【請求項１０１】
前記Ｘ−Ｗ（＝Ｙ）−Ｚはキナゾリン環の６位にある請求項９５に記載の方法。
【請求項１０２】
前記反応性の４−（フェニルアミノ）キナゾリン化合物が４−（フェニルアミノ）−６−ニトロキナゾリンである請求項９５に記載の方法であって、工程（ｂ）の前に、（ｄ）前記４−（フェニルアミノ）−６−ニトロキナゾリン化合物を還元して、その結果、前記Ａ、Ｂ、ＣおよびＤによって誘導体化された４−（フェニルアミノ）−６−アミノキナゾリン化合物を得るようにする（ただし、前記Ａ、Ｂ、ＣおよびＤの少なくとも１つは前記ハロゲンである）ことをさらに含む方法。
【請求項１０３】
前記ハロゲンは臭素である請求項９５に記載の方法。
【請求項１０４】
前記４−クロロキナゾリン化合物が６位および７位において第１および第２の反応性基によって置換されている請求項９５に記載の方法であって、工程（ｃ）の前に、（ｅ）前記反応性の放射性臭素標識されたまたは放射性ヨウ素標識された４−（フェニルアミノ）キナゾリン化合物を化学的に反応性の基と反応させることをさらに含む方法。
【請求項１０５】
前記化学的に反応性の基はモルホリノアルコキシ基を含む請求項１０４に記載の方法。
【請求項１０６】
前記化学的に反応性の基はＮ−ピペラジニル基を含む請求項１０４に記載の方法。
【請求項１０７】
前記反応性カルボン酸誘導体は、α−クロロアセチルクロリドおよびα−メトキシアセチルクロリドからなる群から選択される請求項９５に記載の方法。
【請求項１０８】
下記の一般式ＩＶを有する放射能標識された化合物を合成する方法：
2006515871.tif 000006
式中、Ｘ−Ｗ（＝Ｙ）−Ｚはキナゾリン環の６位または７位にあり；
Ｘは、−ＮＲ１−、−Ｏ−、−ＮＨ−ＮＲ１−、−Ｏ−ＮＲ１−、−ＮＨ−ＣＨＲ１−、−ＣＨＲ１−ＮＨ−、−ＣＨＲ１−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨＲ１−、−ＣＨＲ１−ＣＨ２−および−ＣＨＲ１−Ｓ−からなる群から選択されるか、または非存在である；
Ｗは炭素である；
Ｙは、酸素およびイオウからなる群から選択される；
Ｚは−ＣＲ２Ｒ３Ｒ４である；
Ｒａは、水素、または１個〜８個の炭素原子を有するアルキルからなる群から選択される；
Ａ、Ｂ、ＣおよびＤはそれぞれが独立して、水素、第１の非放射性の誘導体化基およびフッ素−１８からなる群から選択され、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤの少なくとも１つがフッ素−１８である；
Ｒ１は、水素、および、１個〜６個の炭素原子を有する置換または非置換のアルキルからなる群から選択される；
Ｒ２は脱離基である；および
Ｒ３およびＲ４はそれぞれが独立して、水素および第２の非放射性の誘導体化基からなる群から選択される；
ただし、前記方法は、（ａ）アミンによって、前記Ｒａによって、および、前記フッ素−１８でない、前記Ａ、Ｂ、ＣおよびＤのうちの３つによって誘導体化されたアニリン化合物を、第１の反応性基によって６位および／または７位が置換された４−クロロキナゾリン化合物とカップリングして、その結果、前記アミン、前記Ｒａ、ならびに、前記フッ素−１８でない、前記Ａ、Ｂ、ＣおよびＤのうちの３つによって誘導体化された反応性の４−（アミノ置換フェニルアミノ）キナゾリン化合物を得るようにすること；（ｂ）前記アミン、前記Ｒａ、ならびに、前記フッ素−１８でない、前記Ａ、Ｂ、ＣおよびＤのうちの３つによって誘導体化された前記反応性の４−（アミノ置換フェニルアミノ）キナゾリン化合物をその第四級アンモニウム塩に変換すること；（ｃ）前記第四級アンモニウム塩をフッ素−１８標識されたイオンと反応させて、その結果、前記Ｒａ、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤによって誘導体化された反応性のフッ素−１８標識された４−（フェニルアミノ）キナゾリン化合物を得るようにすること；および（ｄ）前記反応性のフッ素−１８標識された４−（フェニルアミノ）キナゾリン化合物を、前記Ｒ２、Ｒ３およびＲ４によってα位が置換された反応性カルボン酸誘導体と反応することを含む。
【請求項１０９】
前記第１の非放射性の誘導体化基は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、カルバルコキシ、チオカルボキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、スルフィニル、スルホニル、アミノ、アルキルアミノ、カルバミル、ニトロおよびシアノからなる群から選択される請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１０】
前記第２の非放射性の誘導体化基は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、複素脂環、アリール、ヘテロアリール、カルボキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボニル、チオアルコキシ、チオヒドロキシ、チオアリールオキシ、チオカルボキシ、チオカルボニル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、アルキルアミノ、カルバミル、ニトロおよびシアノからなる群から選択され、または、Ｒ３およびＲ４は共に、５員環または６員環を形成する請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１１】
前記脱離基は、ハロゲン、アルコキシ、アリールオキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、アジド、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、ホスホニル、ホスフィニル、カルボキシおよびカルバミルからなる群から選択される請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１２】
前記Ｘ−Ｗ（＝Ｙ）−Ｚはキナゾリン環の６位にある請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１３】
前記反応性のフッ素−１８標識された４−（フェニルアミノ）キナゾリン化合物がフッ素−１８標識された４−（フェニルアミノ）−６−ニトロキナゾリン化合物である請求項１０８に記載の方法であって、工程（ｄ）の前に、（ｅ）前記フッ素−１８標識された４−（フェニルアミノ）−６−ニトロキナゾリン化合物を還元して、その結果、前記Ａ、Ｂ、ＣおよびＤによって誘導体化されたフッ素−１８標識された４−（フェニルアミノ）−６−アミノキナゾリン化合物を得るようにする工程をさらに含む方法。
【請求項１１４】
前記４−クロロキナゾリン化合物が６位および７位において第１および第２の反応性基によって置換されている請求項１０８に記載の方法であって、工程（ｄ）の前に、（ｆ）前記反応性のフッ素−１８標識された４−（フェニルアミノ）キナゾリン化合物を化学的に反応性の基と反応させることをさらに含む方法。
【請求項１１５】
前記化学的に反応性の基はモルホリノアルコキシ基を含む請求項１１４に記載の方法。
【請求項１１６】
前記化学的に反応性の基はＮ−ピペラジニル基を含む請求項１１４に記載の方法。
【請求項１１７】
前記反応性カルボン酸誘導体は、α−クロロアセチルクロリドおよびα−メトキシアセチルクロリドからなる群から選択される請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１８】
下記の一般式ＶＩを有する放射能標識された化合物を合成する方法：
2006515871.tif 000007
式中、Ｘ−Ｗ（＝Ｙ）−Ｚはキナゾリン環の６位または７位にあり；
Ｘは、−ＮＲ１−、−Ｏ−、−ＮＨ−ＮＲ１−、−Ｏ−ＮＲ１−、−ＮＨ−ＣＨＲ１−、−ＣＨＲ１−ＮＨ−、−ＣＨＲ１−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨＲ１−、−ＣＨＲ１−ＣＨ２−および−ＣＨＲ１−Ｓ−からなる群から選択されるか、または非存在である；
Ｗは炭素である；
Ｙは、酸素およびイオウからなる群から選択される；
Ｚは−ＣＲ２Ｒ３Ｒ４である；
Ｒａは、水素、または１個〜８個の炭素原子を有するアルキルからなる群から選択される；
Ａ、Ｂ、ＣおよびＤはそれぞれが独立して、水素および第１の非放射性の誘導体化基からなる群から選択される；
Ｒ１は、水素、および、１個〜６個の炭素原子を有する置換または非置換のアルキルからなる群から選択される；
Ｒ２は脱離基である；および
Ｒ３およびＲ４はそれぞれが独立して、水素、第２の非放射性の誘導体化基、ならびに放射性フッ素、放射性臭素、放射性ヨウ素および／または放射性ヨウ素から選択される第２の放射性誘導体化基からなる群から選択される；
ただし、前記方法は、（ａ）前記Ｒａ、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤによって誘導体化されたアニリン化合物を、少なくとも１つの反応性基によって６位および／または７位が置換された４−クロロキナゾリン化合物とカップリングして、その結果、前記Ａ、Ｂ、ＣおよびＤによって誘導体化された反応性の４−（フェニルアミノ）キナゾリン化合物を得るようにすること；および（ｂ）前記反応性の４−（フェニルアミノ）キナゾリン化合物を、前記Ｒ２、Ｒ３およびＲ４によってα位が置換された放射能標識された反応性カルボン酸誘導体と反応することを含む。
【請求項１１９】
前記第１の非放射性の誘導体化基は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、カルバルコキシ、チオカルボキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、スルフィニル、スルホニル、アミノ、アルキルアミノ、カルバミル、ニトロおよびシアノからなる群から選択される請求項１１８に記載の方法。
【請求項１２０】
前記第２の非放射性の誘導体化基は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、複素脂環、アリール、ヘテロアリール、カルボキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボニル、チオアルコキシ、チオヒドロキシ、チオアリールオキシ、チオカルボキシ、チオカルボニル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、アルキルアミノ、カルバミル、ニトロおよびシアノからなる群から選択され、または、前記Ｒ３およびＲ４は共に、５員環または６員環を形成する請求項１１８に記載の方法。
【請求項１２１】
前記脱離基は、ハロゲン、アルコキシ、アリールオキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、アジド、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、ホスホニル、ホスフィニル、カルボキシおよびカルバミルからなる群から選択される請求項１１８に記載の方法。
【請求項１２２】
前記Ｘ−Ｗ（＝Ｙ）−Ｚはキナゾリン環の６位にある請求項１１８に記載の方法。
【請求項１２３】
前記反応性の４−（フェニルアミノ）キナゾリン化合物が４−（フェニルアミノ）−６−ニトロキナゾリンである請求項１１８に記載の方法であって、工程（ｂ）の前に、（ｃ）前記４−（フェニルアミノ）−６−ニトロキナゾリン化合物を還元して、その結果、前記Ａ、Ｂ、ＣおよびＤによって誘導体化された４−（フェニルアミノ）−６−アミノキナゾリン化合物を得るようにすることをさらに含む方法。
【請求項１２４】
前記４−クロロキナゾリン化合物が６位および７位において第１および第２の反応性基によって置換されている請求項１１８に記載の方法であって、工程（ｂ）の前に、（ｄ）前記反応性の４−（フェニルアミノ）キナゾリン化合物を化学的に反応性の基と反応させることをさらに含む方法。
【請求項１２５】
前記化学的に反応性の基はモルホリノアルコキシ基を含む請求項１２４に記載の方法。
【請求項１２６】
前記化学的に反応性の基はＮ−ピペラジニル基を含む請求項１２４に記載の方法。