【手続補正書】
【提出日】平成19年1月12日(2007.1.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＰＱ：
【化１】
2005539068.tif 000001
で表される化合物。
【請求項２】
式Ｐ又は式Ｑ：
【化２】
2005539068.tif 000002
で表される請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の、（１Ｓ，４Ｒ）−トランス４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミン。
【請求項４】
請求項１に記載の、（１Ｒ，４Ｓ）−トランス４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミン。
【請求項５】
薬剤学的に許容することのできる担体及び請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項６】
請求項５に記載の錠剤又はカプセル剤。
【請求項７】
（ａ）式Ｐ：
【化３】
2005539068.tif 000003
で表される（１Ｒ，４Ｓ）−トランス４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミン；
（ｂ）式Ｑ：
【化４】
2005539068.tif 000004
で表される（１Ｓ，４Ｒ）−トランス４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミン；
（ｃ）前記式（Ｐ）で表される化合物と前記式（Ｑ）で表される化合物との混合物；又は
（ｄ）薬剤学的に許容することのできるそれらの塩
の治療有効量を含む、ヒトの中枢神経系障害の治療用医薬組成物。
【請求項８】
中枢神経系障害がムード障害である、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
ムード障害がうつ病である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
中枢神経系障害が不安関連障害である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
不安関連障害が強迫性人格障害である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
中枢神経系障害が破壊的行動障害である、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
破壊的行動障害が、注意欠陥障害（ＡＤＤ）又は注意欠陥／過活動性障害（ＡＤＨＤ）の一つである、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
中枢神経系障害が性的機能不全である、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
中枢神経系障害が物質乱用障害である、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
中枢神経系障害が摂食障害である、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
中枢神経系障害が月経前症候群障害である、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
（ａ）式Ｐ：
【化５】
2005539068.tif 000005
で表される（１Ｒ，４Ｓ）−トランス４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミン；
（ｂ）式Ｑ：
【化６】
2005539068.tif 000006
で表される（１Ｓ，４Ｒ）−トランス４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミン；
（ｃ）前記式（Ｐ）で表される化合物と前記式（Ｑ）で表される化合物との混合物；及び
（ｄ）薬剤的に許容することのできるそれらの塩
から選んだ化合物の治療有効量を含む、ヒトの片頭痛の予防用医薬組成物。
【請求項１９】
（ａ）式Ｐ：
【化７】
2005539068.tif 000007
で表される（１Ｒ，４Ｓ）−トランス４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミン；
（ｂ）式Ｑ：
【化８】
2005539068.tif 000008
で表される（１Ｓ，４Ｒ）−トランス４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミン；
（ｃ）前記式（Ｐ）で表される化合物と前記式（Ｑ）で表される化合物との混合物；又は
（ｄ）薬剤的に許容することのできるそれらの塩
の治療有効量を
（ｅ）Ｄ２アンタゴニスト、又は薬剤学的に許容することのできるその塩の治療有効量と共に含む、ヒトの精神病の治療用医薬組成物。
【請求項２０】
Ｄ２アンタゴニストがオランザピンである、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
（ａ）式Ｐ：
【化９】
2005539068.tif 000009
で表される（１Ｒ，４Ｓ）−トランス４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミン；
（ｂ）式Ｑ：
【化１０】
2005539068.tif 000010
で表される（１Ｓ，４Ｒ）−トランス４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミン；
（ｃ）前記式（Ｐ）で表される化合物と前記式（Ｑ）で表される化合物との混合物；又は
（ｄ）薬剤学的に許容することのできるそれらの塩、
の治療有効量を、
（ｅ）典型的な抗精神薬又は薬剤学的に許容することのできるその塩の治療有効量と共に含む、ヒトの精神病の治療用医薬組成物。
【請求項２２】
（ａ）式Ｐ：
【化１１】
2005539068.tif 000011
で表される（１Ｒ，４Ｓ）−トランス４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミン；
（ｂ）式Ｑ：
【化１２】
2005539068.tif 000012
で表される（１Ｓ，４Ｒ）−トランス４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミン；
（ｃ）前記式（Ｐ）で表される化合物と前記式（Ｑ）で表される化合物との混合物；又は
（ｄ）薬剤学的に許容することのできるそれらの塩
の治療有効量を、
（ｅ）異型の抗精神病薬又は薬剤学的に許容することのできるその塩の治療有効量と共に含む、ヒトの精神病の治療用医薬組成物。
【請求項２３】
（ａ）４−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−ナフタレノンと過剰なギ酸及びホルムアミドとを反応させて、Ｎ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］ホルムアミドを提供し、そして
（ｂ）Ｎ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］ホルムアミドを水性酸で加水分解し、４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミンを得る、
ことを含む、４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミンの製造方法。
【請求項２４】
式：
【化１３】
2005539068.tif 000013
で表される化合物。
【請求項２５】
式Ｅ：
【化１４】
2005539068.tif 000014
で表される請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
式Ｆ：
【化１５】
2005539068.tif 000015
で表される請求項２４に記載の化合物。
【請求項２７】
式Ａ、Ｂ、Ｃ、又はＤ：
【化１６】
2005539068.tif 000016
で表される請求項２４に記載の化合物。
【請求項２８】
請求項２４に記載の、（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］ホルムアミド。
【請求項２９】
請求項２４に記載の、（１Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］ホルムアミド。
【請求項３０】
請求項２４に記載の、（１Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］ホルムアミド。
【請求項３１】
請求項２４に記載の、（１Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］ホルムアミド。
【請求項３２】
薬剤学的に許容することのできる担体及び請求項２４〜３１のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項３３】
請求項３２に記載の錠剤又はカプセル剤。
【請求項３４】
Ｎ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］ホルムアミドの治療有効量を含む、ヒトの中枢神経系障害の治療用医薬組成物。
【請求項３５】
（ａ）式Ａ：
【化１７】
2005539068.tif 000017
で表される（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］ホルムアミド；
（ｂ）式Ｂ：
【化１８】
2005539068.tif 000018
で表される（１Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］ホルムアミド；
（ｃ）式Ｃ：
【化１９】
2005539068.tif 000019
で表される（１Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］ホルムアミド；
（ｄ）式Ｄ：
【化２０】
2005539068.tif 000020
で表される（１Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］ホルムアミド；
（ｅ）前記式（Ａ）で表される化合物と前記式（Ｂ）で表される化合物との混合物； 
（ｆ）前記式（Ｃ）で表される化合物と前記式（Ｄ）で表される化合物との混合物；又は
（ｇ）薬剤学的に許容することのできるそれらの塩
の治療有効量を含む、ヒトの中枢神経系障害の治療用医薬組成物。
【請求項３６】
中枢神経系障害がムード障害である、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
ムード障害がうつ病である、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
中枢神経系障害が不安関連障害である、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
不安関連障害が強迫性人格障害である、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
中枢神経系障害が破壊的行動障害である、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
破壊的行動障害が、注意欠陥障害（ＡＤＤ）又は注意欠陥／過活動性障害（ＡＤＨＤ）の一つである、請求項４０に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
中枢神経系障害が性的機能不全である、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
中枢神経系障害が物質乱用障害である、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
中枢神経系障害が摂食障害である、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
中枢神経系障害が月経前症候群障害である、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
Ｎ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］ホルムアミドの治療有効量を含む、ヒトの片頭痛の予防用医薬組成物。
【請求項４７】
（ａ）式Ａ：
【化２１】
2005539068.tif 000021
で表される（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］ホルムアミド；
（ｂ）式Ｂ：
【化２２】
2005539068.tif 000022
で表される（１Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］ホルムアミド；
（ｃ）式Ｃ：
【化２３】
2005539068.tif 000023
で表される（１Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］ホルムアミド；
（ｄ）式Ｄ：
【化２４】
2005539068.tif 000024
で表される（１Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］ホルムアミド；
（ｅ）前記式（Ａ）で表される化合物と前記式（Ｂ）で表される化合物との混合物； 
（ｆ）前記式（Ｃ）で表される化合物と前記式（Ｄ）で表される化合物との混合物；又は
（ｇ）薬剤学的に許容することのできるそれらの塩
の治療有効量を含む、ヒトの片頭痛の予防用医薬組成物。
【請求項４８】
Ｎ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］ホルムアミドの治療有効量を含む、ヒトの精神病の治療用医薬組成物。
【請求項４９】
（ａ）式Ａ：
【化２５】
2005539068.tif 000025
で表される（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］ホルムアミド；
（ｂ）式Ｂ：
【化２６】
2005539068.tif 000026
で表される（１Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］ホルムアミド；
（ｃ）式Ｃ：
【化２７】
2005539068.tif 000027
で表される（１Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］ホルムアミド；
（ｄ）式Ｄ：
【化２８】
2005539068.tif 000028
で表される（１Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］ホルムアミド；
（ｅ）前記式（Ａ）で表される化合物と前記式（Ｂ）で表される化合物との混合物； 
（ｆ）前記式（Ｃ）で表される化合物と前記式（Ｄ）で表される化合物との混合物；又は
（ｇ）薬剤学的に許容することのできるそれらの塩、
の治療有効量を、
（ｈ）Ｄ２アンタゴニスト、又は薬剤学的に許容することのできるその塩の治療有効量と共に含む、ヒトの精神病の治療用医薬組成物。
【請求項５０】
Ｄ２アンタゴニストがオランザピンである、請求項４９に記載の医薬組成物。
【請求項５１】
（ａ）式Ａ：
【化２９】
2005539068.tif 000029
で表される（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］ホルムアミド；
（ｂ）式Ｂ：
【化３０】
2005539068.tif 000030
で表される（１Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］ホルムアミド；
（ｃ）式Ｃ：
【化３１】
2005539068.tif 000031
で表される（１Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］ホルムアミド；
（ｄ）式Ｄ：
【化３２】
2005539068.tif 000032
で表される（１Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］ホルムアミド；
（ｅ）前記式（Ａ）で表される化合物と前記式（Ｂ）で表される化合物との混合物； 
（ｆ）前記式（Ｃ）で表される化合物と前記式（Ｄ）で表される化合物との混合物；又は
（ｇ）薬剤学的に許容することのできるそれらの塩、
の治療有効量を、
（ｈ）抗精神薬又は薬剤学的に許容することのできるその塩の治療有効量と共に含む、ヒトの精神病の治療用医薬組成物。
【請求項５２】
４−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−ナフタレノンと過剰なギ酸及びホルムアミドとを反応させて、Ｎ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］ホルムアミドを提供することを含む、Ｎ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］ホルムアミドの製造方法。
【請求項５３】
前記４−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−ナフタレノンが、（Ｓ）配置のものであり、前記Ｎ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］ホルムアミドが、（１Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］ホルムアミド及び（１Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］ホルムアミドの１：１の混合物である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
更に、（１Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］ホルムアミドと（１Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］ホルムアミドとを分離することを含む、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記４−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−ナフタレノンが、（Ｒ）配置のものであり、前記Ｎ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］ホルムアミドが、（１Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］ホルムアミド及び（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］ホルムアミドの１：１の混合物である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５６】
更に、（１Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］ホルムアミドと（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］ホルムアミドとを分離することを含む、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記４−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−ナフタレノンが、ラセミ化合物であり、前記方法が、更にＮ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］ホルムアミドを、シス−Ｎ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］ホルムアミドと、トランス−Ｎ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］ホルムアミドとに分離することを含む、請求項５２に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
本発明の化合物の調製を、反応工程式１及びその関連記載によって以下に説明する。
【化４】
2005539068.tif 000033
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５９】
表１に示されているように、化合物Ｐ及びＱは、ＮＥ、ＤＡ及び５ＨＴのニューロン摂取において類似の阻害ポテンシーを示す。現在では、ヒトの情動障害の治療アプローチは、これらの分子ターゲット２つのシングルモノアミン摂取メカニズムの選択的阻害又は二重阻害である。ＮＥ、ＤＡ及び５ＨＴのニューロン摂取の同等の阻害は、脳において同様に、そして個々の医薬を漸増させる必要なしに同じ投与量範囲で、モノアミンレベルの全てを向上させることにより、情動障害及び摂食障害をより有効に治療する能力を臨床医に提供するものである。ドーパミン、ノルエピネフリン又は混合ＤＡ−ＮＥ摂取阻害薬で現在治療されているこれらの中枢神経系障害（例えば、ＯＣＤ、ＡＤＤ、ＡＤＨＤ、性的機能不全及び物質乱用）に対して、ＮＥ、ＤＡ及び５ＨＴのニューロン摂取の同等の阻害は、セロトニン効果を付加することによってより有効な治療を提供する。
【表２】
〔欠番〕
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６２】
【表４】
2005539068.tif 000034