(57)【要約】本出願は、２−フェニルベンゾフラン誘導体化合物および組成物、ならびに本明細書で開示される通りの化合物および組成物を使用して、患者において眼疾患、神経学的障害およびタンパク質凝集関連障害を処置するための方法を開示する。本明細書ではさらに、眼疾患を処置することを必要とする患者において眼疾患を処置する方法であって、患者に、治療有効量の上述した通りの式Ｉの化合物を投与するステップを含む方法が記載されている。眼疾患は、黄斑変性症、網膜色素変性症、網膜症、緑内障および白内障からなる群から選択され得る。
2019501875.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化６３】
2019501875.tif 000072
［式中、
Ｒ６は、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｒ３、−ＯＲ３およびハロからなる群から選択され、かつ
Ｒ５は、−（ＣＲ＝ＣＲ−）ｎ（ＣＲ＝ＣＲ２−）ｍＲ１であるか
または
Ｒ６は、−（ＣＲ＝ＣＲ−）ｎ（ＣＲ＝ＣＲ２−）ｍＲ１であり、かつ
Ｒ５は、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｒ３、−ＯＲ３およびハロからなる群から選択されるか
のいずれかであり、
さらにここで、ｍは、０または１であり、
ｎは、０から１０までの整数であり、
Ｒ１およびＲ２は、−Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮ（Ｈ）ＯＲ、−ＳＯ３Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＯＳＯ３Ｒ、−ＰＯ３ＨＲおよび−ＯＰＯ３ＨＲからなる群から独立して選択され、さらにここで、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方は−Ｈではなく、ｎ＝ｍ＝０であれば、Ｒ１は−Ｈではなく、
各Ｒは、−ＨおよびＣ１〜６直鎖または分枝鎖アルキルから独立して選択され、
Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、置換または非置換直鎖または分枝鎖Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、置換または非置換フェニル、置換または非置換Ｃ６〜Ｃ１０アリール、置換または非置換Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、置換または非置換Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルキルおよび置換または非置換Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択されるか；あるいはＮと結合しているＲ３およびＲ４は、一緒になって、置換または非置換Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである環を形成する］。
【請求項２】
式ＩＩ：
【化６４】
2019501875.tif 000073
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式ＩＩＩ：
【化６５】
2019501875.tif 000074
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式ＩＶ：
【化６６】
2019501875.tif 000075
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ６が、−ＮＲ３Ｒ４である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ６が、ジエチルアミノ、ジフェニルアミノ、メチル（フェニル）アミノ、シクロヘキシル（メチル）アミノ、ビス（４−メトキシフェニル）アミノ、ビス（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）アミノ、ジ（ピリジン−２−イル）アミノ、ジ（ピリジン−３−イル）アミノ、ジ（ピリジン−４−イル）アミノ、ピペリジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−フェニルピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イルおよびモルホリノからなる群から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ６が、−Ｒ３または−ＯＲ３である、請求項４に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ６が、３’，４’−ジメトキシフェニル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェノキシおよびメトキシからなる群から選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ６が、ハロである、請求項４に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ６が、ブロモである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３およびＲ４が、置換または非置換フェニルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１およびＲ２が、一緒になって、−ＣＮおよび−ＣＯＯＨである、請求項４に記載の化合物。
【請求項１３】
治療有効量の請求項１に記載の化合物と、薬学的に許容される添加剤とを含む、医薬組成物。
【請求項１４】
眼疾患を処置することを必要とする患者において眼疾患を処置する方法であって、前記患者に、治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
【請求項１５】
前記眼疾患が、黄斑変性症、網膜色素変性症、網膜症、緑内障および白内障からなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
神経学的障害または疾患を処置することを必要とする患者において神経学的障害または疾患を処置するための方法であって、前記患者に、治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
【請求項１７】
前記神経学的障害または疾患が、神経変性、神経発達または神経精神障害である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記神経変性障害または疾患が、アルツハイマー病（ＡＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、運動ニューロン疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、プリオン病、エイズまたはＨＩＶ関連認知症、脳虚血、脳血管疾患、脳出血、ダウン症候群、てんかん、外傷性脳損傷、慢性外傷性脳症、外傷性脊髄損傷、フリードライヒ運動失調症、前頭側頭型認知症、出血性脳卒中、脳鉄蓄積を伴う神経変性、レビー小体病、虚血性脳卒中、多発性硬化症、ピック病、進行性核上麻痺、老年性認知症、軽度認知機能障害、遺伝性脳出血、外傷性虚血発作、鉛脳症、硬膜下血腫、放射線脳損傷、ニーマン・ピック病および神経セロイドリポフスチン症（ＮＣＬ；バッテン病）からなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
患者においてタンパク質凝集を阻害するまたは逆転させるための方法であって、前記患者に、治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
【請求項２０】
前記治療有効量が、２型真性糖尿病、アルツハイマー病（ＡＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、運動ニューロン疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病およびプリオン病からなる群から選択される疾患を処置するために有効である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記治療有効量が、ＡＡアミロイドーシス、軽鎖アミロイドーシス、家族性アミロイドポリニューロパチー、ＡＡ（炎症）アミロイドーシス、アミリン関連アミロイドーシス、家族性内臓アミロイドーシス、原発性皮膚アミロイドーシス、脳アミロイド血管症、家族性角膜アミロイドーシスおよび甲状腺髄様癌からなる群から選択される疾患を処置するために有効である、請求項１９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本明細書では、眼疾患、神経学的障害および疾患、ならびにタンパク質凝集関連疾患の処置のための、化合物、組成物および方法が記載されている。
【背景技術】
【０００２】
背景
現在、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）およびプリオン病（ＰｒＤ）等の神経変性疾患または障害のための公知の予防法も治癒法もない。異常なタンパク質がある特定の状況下で凝集する傾向を有することが実証されている。本出願は、そのような疾患または障害の処置のための、化合物、組成物および方法を開示する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
要旨
本明細書では、眼疾患、神経学的障害および疾患、ならびにタンパク質凝集関連疾患の処置のための、化合物、組成物および方法が記載されている。
【０００４】
したがって、本明細書では、式Ｉの化合物：
【化１】
2019501875.tif 000003
【０００５】
［式中、Ｒ６は、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｒ３、−ＯＲ３およびハロからなる群から選択され、かつＲ５は、−（ＣＲ＝ＣＲ−）ｎ（ＣＲ＝ＣＲ２−）ｍＲ１であるか；またはＲ６は、−（ＣＲ＝ＣＲ−）ｎ（ＣＲ＝ＣＲ２−）ｍＲ１であり、かつＲ５は、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｒ３、−ＯＲ３およびハロからなる群から選択されるかのいずれかであり、さらにここで、ｍは、０または１であり、ｎは、０から１０までの整数であり、Ｒ１およびＲ２は、−Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮ（Ｈ）ＯＲ、−ＳＯ３Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＯＳＯ３Ｒ、−ＰＯ３ＨＲおよび−ＯＰＯ３ＨＲからなる群から独立して選択され、さらにここで、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方は−Ｈではなく、ｎ＝ｍ＝０であれば、Ｒ１は−Ｈではなく；各Ｒは、−ＨおよびＣ１〜６直鎖または分枝鎖アルキルから独立して選択され；Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、置換または非置換直鎖または分枝鎖Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、置換または非置換フェニル、置換または非置換Ｃ６〜Ｃ１０アリール、置換または非置換Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、置換または非置換Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルキルおよび置換または非置換Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択されるか；あるいはＮと結合しているＲ３およびＲ４は、置換または非置換Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである環を一緒に形成する］
が記載されている。
【０００６】
本明細書では、治療有効量の上述した通りの式Ｉの化合物と、薬学的に許容される添加剤とを含む、医薬組成物も記載されている。
【０００７】
本明細書ではさらに、眼疾患を処置することを必要とする患者において眼疾患を処置する方法であって、患者に、治療有効量の上述した通りの式Ｉの化合物を投与するステップを含む方法が記載されている。眼疾患は、黄斑変性症、網膜色素変性症、網膜症、緑内障および白内障からなる群から選択され得る。
【０００８】
本明細書ではまたさらに、神経学的障害または疾患を処置することを必要とする患者において神経学的障害または疾患を処置するための方法であって、患者に、治療有効量の上述した通りの式Ｉの化合物を投与するステップを含む方法が記載されている。神経学的障害または疾患は、神経変性、神経発達または神経精神障害であってよく、さらに、アルツハイマー病（ＡＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、運動ニューロン疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、プリオン病、エイズまたはＨＩＶ関連認知症、脳虚血、脳血管疾患、脳出血、ダウン症候群、てんかん、外傷性脳損傷、慢性外傷性脳症、外傷性脊髄損傷、フリードライヒ運動失調症、前頭側頭型認知症、出血性脳卒中、脳鉄蓄積を伴う神経変性、レビー小体病、虚血性脳卒中、多発性硬化症、ピック病、進行性核上麻痺、老年性認知症、軽度認知機能障害、遺伝性脳出血、外傷性虚血発作、鉛脳症、硬膜下血腫、放射線脳損傷、ニーマン・ピック病および神経セロイドリポフスチン症（ＮＣＬ；バッテン病）からなる群から選択され得る。
【０００９】
本明細書では、患者においてタンパク質凝集を阻害するまたは逆転させるための方法であって、患者に、治療有効量の上述した通りの式Ｉの化合物を投与するステップを含む方法も記載されている。この方法は、２型真性糖尿病、アルツハイマー病（ＡＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、運動ニューロン疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病およびプリオン病からなる群から選択される疾患、または代替として、ＡＡアミロイドーシス、軽鎖アミロイドーシス、家族性アミロイドポリニューロパチー、ＡＡ（炎症）アミロイドーシス、アミリン関連アミロイドーシス、家族性内臓アミロイドーシス、原発性皮膚アミロイドーシス、脳アミロイド血管症、家族性角膜アミロイドーシスおよび甲状腺髄様癌からなる群から選択される疾患を処置するために有効である。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図１は、１５μＭのＡβ４２を含有する溶液中におけるビス−ＡＮＳ（１５μＭ）の蛍光をプロットする。時間ゼロにおいて、ビス−ＡＮＳの若干の蛍光が観測される。矢印で指示されている約３００秒における１５μＭ  Ｚｎ２＋の添加は、亜鉛誘発性Ａβ４２凝集体の形成を示すビス−ＡＮＳ蛍光における増大をもたらす。約２６５０秒における矢印で指示されている６０．０、１５．０、３．７５、０．９３８または０．２３４μＭの濃度のＢＣ−１４７の添加は、亜鉛誘発性Ａβ４２凝集体の解離を実証するビス−ＡＮＳ蛍光における減少をもたらす。
【００１１】
【図２】図２は、１５μＭのＡβ４２を含有する溶液中におけるビス−ＡＮＳ（１５μＭ）の蛍光をプロットする。時間ゼロにおいて、自然発生Ａβ４２凝集体の若干の形成を示すビス−ＡＮＳの若干の蛍光が観測される。約２６５０秒における矢印で指示されている６０．０、１５．０、３．７５、０．９３８または０．２３４μＭの濃度のＢＣ−１４７の添加は、亜鉛非依存性Ａβ４２凝集体の解離を実証するビス−ＡＮＳ蛍光における減少をもたらす。
【００１２】
【図３】図３は、亜鉛誘発性Ａβ４２凝集体の試験化合物による解離についてのＥＣ５０を示す。データは、表２からのものである（いずれも１５μＭにおけるＡβ４２およびＺｎ２＋）。
【００１３】
【図４】図４は、亜鉛非依存性Ａβ４２凝集体の試験化合物による解離についてのＥＣ５０を示す。データは、表２からのものである（１５μＭにおけるＡβ４２）。
【００１４】
【図５】図５は、１５μＭアミリンを含有する溶液中におけるビス−ＡＮＳ（１５μＭ）の蛍光をプロットする。最初の２４時間（１４４０分）にわたって、アミリン凝集体の形成を示すビス−ＡＮＳの蛍光の増大が観測される。約１４４０分における矢印で指示されている６０．０、１５．０、３．７５、０．９３８または０．２３４μＭの濃度のＢＣ−１５８の添加は、アミリン凝集体の解離を実証するビス−ＡＮＳ蛍光における減少をもたらす。
【００１５】
【図６】図６は、アミリン凝集体の試験化合物またはＥＧＣＧによる解離についてのＥＣ５０を示す。データは、表３からのものである（１５μＭにおけるアミリン）。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
詳細な説明
定義
本明細書において具体的に別段の注記がない限り、使用されている用語の定義は、有機化学および薬学の分野において使用されている標準的な定義である。例示的な実施形態、態様および変形形態は、図および図面において例示され、本明細書で開示される実施形態、態様および変形形態、ならびに図および図面は、例示であり限定するものではないとみなされることが意図されている。
【００１７】
特定の実施形態が本明細書において示され記載されているが、そのような実施形態はほんの一例として提供されていることが、当業者には明らかであろう。当業者は今や多数の変形形態、変更および置換に想到するであろう。本明細書において記載されている実施形態の種々の代替物が、本明細書において記載されている方法を実践する際に用いられ得ることを理解すべきである。添付の特許請求の範囲が本発明の範囲を定義すること、ならびにこれらの特許請求の範囲内の方法および構造ならびにそれらの等価物がそれによって包括されることが意図されている。
【００１８】
別段の定義がない限り、本明細書において使用されるすべての技術的および科学的用語は、当業者によって一般に理解されているのと同じ意味を有する。本明細書において参照されるすべての特許および刊行物は、参照により組み込まれる。
【００１９】
本明細書および特許請求の範囲において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈上明らかに他の意味に解すべき場合を除き、複数の参照物を含む。
【００２０】
用語「有効量」または「治療有効量」は、以下で定義する通りの疾患処置を含むがこれに限定されない目的とする用途を達成するために十分な、本明細書において記載されている化合物の量を指す。治療有効量は、目的とする用途（ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏ）、または処置されている対象および疾患状態、例えば、対象の体重および年齢、疾患状態の重症度、投与様式等に応じて変動してよく、当業者によって容易に決定され得る。当該用語は、標的細胞における特定の応答、例えば、血小板粘着の低減および／または細胞移動を誘発することになる用量にも当てはまる。具体的な用量は、選択された特定の化合物、それが他の化合物と組み合わせて投与されるか否かにかかわらず準拠すべき投薬レジメン、投与時期、それが投与される組織、およびそれを運搬する物理的送達系に応じて変動することになる。
【００２１】
用語「処置」、「処置すること」、「緩和すること」および「寛解すること」は、本明細書において交換可能に使用される。これらの用語は、治療的利益および／または予防的利益を含むがこれらに限定されない有益なまたは所望の結果を得るためのアプローチを指す。治療的利益は、処置されている基礎的障害の根絶または寛解を意味している。また、治療的利益は、患者が依然として基礎的障害を患っているかもしれないにもかかわらず、患者において改善が観測されるような基礎的障害に関連する生理的症状のうちの１つまたは複数の根絶または寛解で実現される。予防的利益のために、組成物は、特定の疾患を発病するリスクがある患者に、あるいは疾患の生理的症状のうちの１つまたは複数を報告している患者に、この疾患の診断が為されていないかもしれなくても、投与され得る。
【００２２】
「治療効果」は、本明細書において使用される場合、上述した通りの治療的利益および／または予防的利益を包含する。予防効果は、疾患または状態の出現を遅延させるまたは排除すること、疾患または状態の症状の発症を遅延させるまたは排除すること、疾患または状態の進行を減速させる、停止させるまたは逆転させること、あるいはそれらの任意の組合せを含む。
【００２３】
用語「共投与」、「と組み合わせて投与される」、およびそれらの文法的等価物は、本明細書において使用される場合、両方の作用物質および／またはそれらの代謝物が同時に動物中に存在するような、動物への２つまたはそれよりも多い作用物質の投与を包含する。共投与は、別個の組成物での同時投与、別個の組成物での異なる時間における投与、または両方の作用物質が存在する組成物での投与を含む。
【００２４】
「薬学的に許容される塩」は、概して所望の薬理活性を有するとみなされており、安全、非毒性であるとみなされており、獣医学およびヒトの薬学への応用に許容される、塩組成物を意味する。薬学的に許容される塩は、当該技術分野において周知である多様な有機および無機対イオンから誘導され得、ほんの一例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウム等；分子が塩基性官能基を含有する場合、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩等の有機酸または無機酸の塩等を含む。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸と形成され得る。塩が誘導され得る無機酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等を含む。塩が誘導され得る有機酸は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等を含む。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機および有機塩基と形成され得る。塩が誘導され得る無機塩基は、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム等を含む。塩が誘導され得る有機塩基は、例えば、第１級、第２級および第３級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂等、具体的には、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミンおよびエタノールアミン等を含む。一部の実施形態では、薬学的に許容される塩基付加塩は、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩から選択される。
【００２５】
「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容される添加剤」は、ありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗菌および抗真菌剤、等張および吸収遅延剤等を含む。そのような媒体および作用物質の薬学的活性物質への使用は、当該技術分野において周知である。いずれかの従来の媒体または作用物質が活性原料と不適合である場合を除いて、本明細書において記載されている治療用組成物におけるその使用が企図されている。補助的な活性原料を組成物に組み込むこともできる。
【００２６】
用語「アンタゴニスト」および「阻害剤」は、交換可能に使用され、標的タンパク質の活性または発現いずれを阻害することによるものかにかかわらず、標的タンパク質の生物学的機能を阻害する能力を有する化合物を指す。したがって、用語「アンタゴニスト」および「阻害剤」は、標的タンパク質の生物学的役割の文脈で定義される。本明細書における好ましいアンタゴニストは、標的と特異的に相互作用する（例えば、結合する）が、標的タンパク質がそのメンバーであるシグナル伝達経路の他のメンバーと相互作用することによって標的タンパク質の生物学的活性を阻害する化合物も、この定義内に特に含まれる。アンタゴニストによって阻害される好ましい生物学的活性は、腫瘍の発生、成長もしくは広がり、または自己免疫疾患において現れるような望ましくない免疫応答に関連する。
【００２７】
用語「アゴニスト」は、本明細書において使用される場合、標的タンパク質の活性または発現いずれを阻害することによるものかにかかわらず、標的タンパク質の生物学的機能を開始するまたは強化する能力を有する化合物を指す。したがって、用語「アゴニスト」は、標的ポリペプチドの生物学的役割の文脈で定義される。本明細書における好ましいアゴニストは、標的と特異的に相互作用する（例えば、結合する）が、標的ポリペプチドがそのメンバーであるシグナル伝達経路の他のメンバーと相互作用することによって標的ポリペプチドの生物学的活性を開始するまたは強化する化合物も、この定義内に特に含まれる。
【００２８】
本明細書において使用される場合、「作用物質」または「生物学的活性剤」は、生物学的、薬学的もしくは化学的化合物または他の部分を指す。非限定的な例は、単純もしくは複雑な有機もしくは無機分子、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、抗体、抗体誘導体、抗体断片、ビタミン誘導体、炭水化物、毒素、または化学療法化合物を含む。種々の化合物、例えば、小分子およびオリゴマー（例えば、オリゴペプチドおよびオリゴヌクレオチド）、ならびに種々のコア構造に基づく合成有機化合物を合成することができる。加えて、植物または動物抽出物等、種々の天然源は、スクリーニングのための化合物を提供することができる。当業者ならば、本明細書において記載されている作用物質の構造的性質の限界を容易に認識することができる。
【００２９】
「シグナル伝達」は、刺激または阻害シグナルが細胞内におよび細胞内で送信されて、細胞内応答を引き出すプロセスである。シグナル伝達経路のモジュレーターは、同じ特異的なシグナル伝達経路にマッピングされた１つまたは複数の細胞タンパク質の活性を変調する化合物を指す。モジュレーターは、シグナル伝達分子の活性を増強（アゴニスト）または抑制（アンタゴニスト）し得る。
【００３０】
用語「細胞増殖」は、分裂の結果として細胞数が変化した現象を指す。この用語は、増殖シグナルと一致して細胞形態学が変化した（例えば、サイズが増大した）細胞成長も包含する。
【００３１】
用語「選択的阻害」または「選択的に阻害する」は、生物学的活性剤に適用される場合、標的との直接または対話（interact）相互作用を介して、オフターゲットシグナル伝達活性と比較して標的シグナル伝達活性を選択的に低減させる作用物質の能力を指す。
【００３２】
「対象」は、動物、例えばヒト等の哺乳動物を指す。本明細書において記載されている方法は、ヒトの治療学的および獣医学的応用の両方において有用となり得る。一部の実施形態では、患者は哺乳動物であり、一部の実施形態では、患者はヒトである。
【００３３】
「プロドラッグ」は、生理的条件下でまたは加溶媒分解によって、本明細書において記載されている生物学的活性化合物に変換され得る化合物を示すことを意図される。故に、用語「プロドラッグ」は、薬学的に許容される、生物学的活性化合物の前駆体を指す。プロドラッグは、対象に投与されるときは不活性であり得るが、例えば加水分解によって活性化合物にｉｎ  ｖｉｖｏで変換される。プロドラッグ化合物は、多くの場合、哺乳類の生物において、溶解性、組織適合性または遅延放出という利点を提供する（例えば、Bundgard,  H.、Design  of  Prodrugs（１９８５年）、７〜９、２１〜２４頁（Elsevier、Amsterdam）を参照）。プロドラッグの考察は、Higuchi,  T.ら、「Pro-drugs  as  Novel  Delivery  Systems」、A.C.S.  Symposium  Series、１４巻、およびBioreversible  Carriers  in  Drug  Design、編Edward  B.  Roche、American  Pharmaceutical  Association  and  Pergamon  Press、１９８７年において提供されており、これらはいずれも、参照により全体が本明細書に組み込まれる。用語「プロドラッグ」は、そのようなプロドラッグが哺乳類対象に投与されると活性化合物をｉｎ  ｖｉｖｏで放出する、任意の共有結合した担体も含むことを意図される。活性化合物のプロドラッグは、本明細書において記載されている通り、慣用的操作またはｉｎ  ｖｉｖｏのいずれかで修飾が開裂されて、親活性化合物となるような手法で、活性化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製され得る。プロドラッグは、活性化合物のプロドラッグが哺乳類対象に投与されると、開裂して、遊離ヒドロキシ、遊離アミノまたは遊離メルカプト基をそれぞれ形成する任意の基と、ヒドロキシ、アミノまたはメルカプト基が結合する、化合物を含む。プロドラッグの例は、アルコールまたはアセトアミドのアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体、活性化合物中のアミン官能基のホルムアミドおよびベンズアミド誘導体等を含むがこれらに限定されない。
【００３４】
用語「ｉｎ  ｖｉｖｏ」は、対象の体内で起こる事象を指す。
【００３５】
用語「ｉｎ  ｖｉｔｒｏ」は、対象の体外で起こる事象を指す。例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイは、対象アッセイの外で実行する任意のアッセイを包含する。ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイは、生存または死滅した細胞が用いられる細胞ベースのアッセイを包含する。ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイは、無傷細胞が用いられない無細胞アッセイも包含する。
【００３６】
別段の記載がない限り、本明細書において描写されている構造は、１つまたは複数の同位体富化された原子の存在だけが異なる化合物も含むことを意図される。例えば、１個または複数の水素が、重水素または三重水素によって置き換えられている、本明細書において記載されている通りの化合物、あるいは、１３Ｃ−または１４Ｃ−富化炭素同位体による１個または複数の炭素原子の置き換え。さらに、より重い同位体、特に重水素（２ＨまたはＤ）による置換は、より大きい代謝安定性、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増大、必要投薬量の減少または治療指数の改善から生じるある特定の治療上の利点を供与し得る。この文脈における重水素は、式（Ｉ）の化合物の置換基とみなされることが理解される。
【００３７】
本明細書において記載されている化合物は、そのような化合物を構成する原子のうちの１つまたは複数において、不自然な割合の原子同位体を含有してもよい。例えば、化合物は、例えば三重水素（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）または炭素−１４（１４Ｃ）等の放射性同位体で放射性標識されていてよい。本明細書において記載されている化合物のすべての同位体変化物は、放射性であるか否かにかかわらず、包含される。
【００３８】
「異性体」は、同じ分子式を有する異なる化合物である。「立体異性体」は、空間における原子の配置のされ方のみが異なる異性体である。「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体の対である。エナンチオマーの対の１：１混合物は、「ラセミ」混合物である。用語「（．．＋−．．）」は、適切な場合、ラセミ混合物を指定するために使用される。「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２個の不斉原子を有するがそれらは互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、カーン・インゴルド・プレローグのＲ−Ｓシステムに従って明示される。化合物が純粋なエナンチオマーである場合、各キラル炭素における立体化学は、ＲまたはＳのいずれかによって明示され得る。分割された化合物は、その絶対配置が未知である場合、それらがナトリウムＤ線の波長における平面偏光を回転させる方向（右旋性または左旋性）に応じて、（＋）または（−）と指定され得る。本明細書において記載されている化合物のうち、ある特定のものは、１つまたは複数の不斉中心を含有し、故に、エナンチオマー、ジアステレオマー、および絶対立体化学の観点から（Ｒ）−または（Ｓ）−として定義され得る他の立体異性形態を生じさせることができる。本発明の化学実体、医薬組成物および方法は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態および中間混合物を含むそのような可能な異性体をすべて含むことを意図される。光学活性（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製すること、または従来の技術を使用して分割することができる。化合物の光学活性は、キラルクロマトグラフィーおよび偏光分析法を含むがこれらに限定されない任意の好適な方法を介して分析することができ、１つの立体異性体の他の異性体に対する優位性の程度を決定することができる。
【００３９】
本明細書において記載されている化合物が、オレフィン性二重結合または幾何学的不斉の他の中心を含有する場合、別段の明示がない限り、化合物は、ＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むことが意図されている。
【００４０】
「置換されている」または「任意選択で置換されている」基は、基（アルキル、アリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル等）が、具体的に別段の注記がない限り、１、２または３個の−Ｈ基が、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、−ＣＯＯＨ、−ＣＨＯ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＭｅ、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＮ等から選択される１、２または３個の置換基（substitutents）によって置換され得ることを意味する。
【００４１】
「互変異性体」は、互変異性によって相互変換する構造的に異なった異性体である。「互変異性」は、異性化の形態であり、プロトトロピックまたはプロトンシフト互変異性を含み、これは、酸−塩基化学のサブセットとみなされる。「プロトトロピック互変異性」または「プロトンシフト互変異性」は、結合次数の変更、多くの場合、単結合の隣接する二重結合との交換が付随するプロトン移動を伴う。互変異性が可能である場合（例えば溶液中で）、互変異性体の化学平衡に到達することができる。互変異性の例は、ケト−エノール互変異性である。ケト−エノール互変異性の具体例は、ペンタン−２，４−ジオンと４−ヒドロキシペンタ−３−エン−２−オンとの互変異性体の相互変換である。互変異性の別の例は、フェノール−ケト互変異性である。フェノール−ケト互変異性の具体例は、ピリジン−４−オールとピリジン−４（１Ｈ）−オンとの互変異性体の相互変換である。
【００４２】
本明細書において記載されている化合物は、例えば、化合物の多形、擬多形、溶媒和物、水和物、非溶媒和多形（無水物を含む）、立体配座多形および非晶質形態を含む、それらの化合物の結晶性および非晶質形態、ならびにそれらの混合物も含む。「結晶性形態」、「多形」および「新規形態」は、本明細書において交換可能に使用されてよく、特定の結晶性または非晶質形態が言及されているのでない限り、上記に挙げた化合物の結晶性および非晶質形態ならびにそれらの混合物をすべて含むことを意図される。
【００４３】
「溶媒」、「有機溶媒」および「不活性溶媒」は、それぞれ、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、クロロホルム、塩化メチレン（またはジクロロメタン）、ジエチルエーテル、メタノール、Ｎ−メチルピロリドン（「ＮＭＰ」）、ピリジン等を含む、それに関連して記載されている反応の条件下で不活性な溶媒を意味する。それに反する明示がない限り、本明細書において記載されている反応において使用される溶媒は、不活性有機溶媒である。それに反する明示がない限り、制限試薬１グラムにつき１ｃｃ（またはｍＬ）の溶媒が体積当量を構成する。
組成物
【００４４】
式Ｉの化合物：
【化２】
2019501875.tif 000004
［式中、Ｒ６は、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｒ３、−ＯＲ３およびハロからなる群から選択され、かつＲ５は、−（ＣＲ＝ＣＲ−）ｎ（ＣＲ＝ＣＲ２−）ｍＲ１であるか、あるいは
Ｒ６は、−（ＣＲ＝ＣＲ−）ｎ（ＣＲ＝ＣＲ２−）ｍＲ１でありかつ、Ｒ５は、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｒ３、−ＯＲ３およびハロからなる群から選択されるか
のいずれかであり、さらにここで、
ｍは、０または１であり、
ｎは、０から１０までの整数であり、
Ｒ１およびＲ２は、−Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮ（Ｈ）ＯＲ、−ＳＯ３Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＯＳＯ３Ｒ、−ＰＯ３ＨＲおよび−ＯＰＯ３ＨＲからなる群から独立して選択され、さらにここで、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方は−Ｈではなく、ｎ＝ｍ＝０であれば、Ｒ１は−Ｈではなく、
各Ｒは、−ＨおよびＣ１〜６直鎖または分枝鎖アルキルから独立して選択され、
Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、置換または非置換直鎖または分枝鎖Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、置換または非置換フェニル、置換または非置換Ｃ６〜Ｃ１０アリール、置換または非置換Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、置換または非置換Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルキルおよび置換または非置換Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択されるか；あるいは、Ｎ、Ｒ３およびＲ４は、置換または非置換Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである環を一緒に形成する］
が、本明細書において記載されている。
【００４５】
好ましい実施形態では、化合物は、式ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶ：
【化３】
2019501875.tif 000005
のものであってよい。
【００４６】
本明細書において記載されている化合物の構造は、式Ｉ〜ＩＶに示される通り、２つの置換基部分Ｒ５およびＲ６がそれらに結合しているフェニル−ベンゾフラニル中心構造を有する。式Ｉに示される通り、一方の置換基部分は、フェニル部分上の任意の位置に結合しており、他方の置換基部分は、ベンゾフラニル部分のフェニル環上の任意の位置に結合している。好ましい実施形態では、置換基部分は、式ＩＩ〜ＩＶに示される通り、フェニルおよびベンゾフラニル部分上の好ましい位置に結合している。
【００４７】
概して、置換基部分の一方（Ｒ５またはＲ６）は、パイ電子供与部分となり、他方の置換基部分（Ｒ６またはＲ５）は、パイ電子求引部分となる。パイ電子供与部分は、好ましくは、本明細書において−ＮＲ３Ｒ４、−Ｒ３または−ＯＲ３によって表される、アミノ、アルキルまたはアルコキシ部分である。特に好ましいパイ電子供与部分は、アミノ部分−ＮＲ３Ｒ４であり、さらに一層好ましい実施形態では、ジエチルアミノ、ジフェニルアミノ、メチル（フェニル）アミノ、シクロヘキシル（メチル）アミノ、ビス（４−メトキシフェニル）アミノ、ビス（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）アミノ、ジ（ピリジン−２−イル）アミノ、ジ（ピリジン−３−イル）アミノ、ジ（ピリジン−４−イル）アミノ、ピペリジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−フェニルピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イルおよびモルホリノからなる群から選択される。他の好ましい実施形態では、パイ電子供与部分は、−Ｒ３または−ＯＲ３であり、好ましくは、３’，４’−ジメトキシフェニル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェノキシ（phenyoxy）およびメトキシからなる群から選択される。また別の好ましい実施形態では、パイ電子供与部分は、フルオロ、ブロモ、クロロおよびヨードから選択されるハロであり、最も好ましくは、ブロモである。
【００４８】
パイ電子求引部分は、−Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮ（Ｈ）ＯＲ、−ＳＯ３Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＯＳＯ３Ｒ、−ＰＯ３ＨＲまたは−ＯＰＯ３ＨＲであってよく、中心構造と直接結合していてもよいし、１から約１０個までの共役した炭素−炭素二重結合を介して連結していてもよい。したがって、この部分は、本明細書において、構造−（ＣＲ＝ＣＲ−）ｎ（ＣＲ＝ＣＲ２−）ｍＲ１［式中、ｍは、０または１であり；ｎは、０から１０までの整数であり；Ｒ１およびＲ２は、−Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮ（Ｈ）ＯＲ、−ＳＯ３Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＯＳＯ３Ｒ、−ＰＯ３ＨＲまたは−ＯＰＯ３ＨＲからなる群から独立して選択され、さらにここで、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方は−Ｈではなく、ｎ＝ｍ＝０であれば、Ｒ１は−Ｈではない］によって表される。本明細書において使用される場合、各Ｒは、−ＨおよびＣ１〜６直鎖または分枝鎖アルキルから独立して選択される。特に好ましい実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、−ＣＮおよび−ＣＯＯＨであり、ｎ＝０であり、ｍ＝１である。
【００４９】
本明細書において記載されている化合物中、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、置換または非置換直鎖または分枝鎖Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、置換または非置換フェニル、置換または非置換Ｃ６〜Ｃ１０アリール、置換または非置換Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、置換または非置換Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルキルおよび置換または非置換Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択されるか；あるいは、Ｎ、Ｒ３およびＲ４は、一緒になって、置換または非置換Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである環を形成する。特に好ましい実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、メチル、エチル、シクロヘキシル、フェニル、４−メトキシフェニル、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イルであるか、あるいは、Ｎ、Ｒ３およびＲ４は、一緒になって、ピペリジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−フェニルピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イルまたはモルホリノである。
【００５０】
本発明に従う例示的な化合物を、以下の表に示す。
【表Ａ−１】
2019501875.tif 000006
【表Ａ−２】
2019501875.tif 000007
【表Ａ−３】
2019501875.tif 000008
【表Ａ−４】
2019501875.tif 000009
【００５１】
本明細書において記載されている化学実体および中間体の単離および精製は、所望ならば、例えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーもしくは厚層クロマトグラフィー、またはこれらの手順の組合せ等の任意の好適な分離または精製手順によって達成することができる。好適な分離および単離手順の具体的例証は、本明細書における実施例を参照することにより為され得る。しかしながら、他の同等の分離または単離手順を使用することもできる。
【００５２】
所望される場合、存在するならば、本明細書において記載されている化合物の（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体を、当業者に公知の方法によって、例えば、例えば結晶化によって分離され得るジアステレオマー塩または錯体の形成によって；例えば結晶化、気液または液体クロマトグラフィーによって分離され得るジアステレオマー誘導体の形成を介して；１つのエナンチオマーとエナンチオマー特異的試薬との選択的反応、例えば酵素的酸化または還元、続いて、修飾エナンチオマーと非修飾エナンチオマーとの分離；あるいは、キラル環境における、例えば、結合キラルリガンドを加えたシリカ等のキラル支持体での、またはキラル溶媒の存在下での気液または液体クロマトグラフィーによって、分割してよい。代替として、特定のエナンチオマーは、光学活性試薬、基質、触媒もしくは溶媒を使用する不斉合成によって、または１つのエナンチオマーを不斉転換により他のものに変換することによって、合成され得る。
【００５３】
本明細書において記載されている化合物を、薬学的に許容される酸と任意選択で接触させて、対応する酸付加塩を形成することができる。本明細書において列挙されている化合物の薬学的に許容される形態は、薬学的に許容される塩、キレート、非共有結合錯体または誘導体、プロドラッグ、およびそれらの混合物を含む。ある特定の実施形態では、本明細書において記載されている化合物は、薬学的に許容される塩の形態である。加えて、本明細書において記載されている化合物が酸付加塩として得られるならば、遊離塩基は、酸塩の溶液を塩基性化することによって得ることができる。逆に、生成物が遊離塩基ならば、付加塩、特に薬学的に許容される付加塩は、塩基性化合物から酸付加塩を調製するための従来の手順に従い、この遊離塩基を好適な有機溶媒に溶解し、この溶液を酸で処理することによって生成され得る。当業者であれば、非毒性の薬学的に許容される付加塩を調製するために使用され得る種々の合成方法論を認識するであろう。
【００５４】
本明細書において、分子量等の物理的特性または化学式等の化学的特性について範囲が使用される場合、範囲およびその中の具体的な実施形態の組合せおよびサブ組合せがすべて含まれることが意図されている。用語「約」は、数字または数値範囲を参照する場合、参照されている数字または数値範囲が、実験の変動性内（または統計的な実験誤差内）の近似値であり、故に、数字または数値範囲は、例えば、記載されている数字または数値範囲の１％から１５％の間で変動し得ることを意味する。用語「を含む（comprising）」（および「を含む（comprise）」または「を含む（comprises）」または「を有する」または「を含む（including）」等の関連用語）は、記載されている特色「からなる」または「から本質的になる」実施形態、例えば、任意の組成物、組成、方法またはプロセス等の実施形態を含む。
【００５５】
本発明の医薬組成物は、典型的には、治療有効量の式Ｉの化合物を、活性原料、またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘導体として提供するために製剤化される。所望される場合、医薬組成物は、薬学的に許容される塩および／またはその配位錯体、ならびに１つまたは複数の薬学的に許容される添加剤、不活性固体賦形剤および充填剤を含む担体、滅菌水溶液および種々の有機溶媒を含む賦形剤、透過促進剤、可溶化剤、およびアジュバントを含有する。
【００５６】
本発明の医薬組成物は、単独で、または１つもしくは複数の他の作用物質（これもまた、典型的には医薬組成物の形態で投与される）と組み合わせて投与することができる。所望される場合、式Ｉの化合物および他の作用物質（単数または複数）は、調製物中に混合されてもよいし、両方の成分を別個の調製物に製剤化して、それらを別個にまたは同時に組み合わせて使用してもよい。本明細書において記載されている通りの化合物を、対象における本明細書において挙げられている疾患の処置のために、他の作用物質、例えば、式Ｉのものであるまたはそうではない追加の脱凝集剤と組み合わせて使用してもよい。式（Ｉ）の化合物およびその亜属を含む本明細書において記載されている化合物と組み合わせて使用するための好適な作用物質は、式Ｖの化合物：
【化４】
2019501875.tif 000010
［式中、Ｘ１は、−ＯＲ１または−ＮＲ１Ｒ２であり；Ｘ２は、−ＮＲ３−、−Ｏ−および−Ｓ（Ｏ）１〜２−からなる群から選択され；Ａ１は、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−および−Ｃ（ＮＲ６）−からなる群から選択され；Ａ２は、−Ｃ（Ｒ７Ｒ８）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−および−Ｃ（ＮＲ９）−からなる群から選択され；Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、Ｘ−Ｃ１〜６アルキル、置換または非置換Ｃ５〜１０アリール、置換または非置換−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ６〜１０アリール、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）−、Ｘ−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）−、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）１〜２−、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルＮＲ’Ｃ（Ｏ）−、Ｘ−Ｃ１〜６アルキルＮＲ’Ｃ（Ｏ）−、Ｘ−Ｃ１〜６アルコキシＣ（ＮＲ’’）−および置換または非置換Ｃ１〜６アルコキシＣ（ＮＲ’’）−であり；Ｒ’およびＲ’’は、Ｈ、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルならびに置換および非置換−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ６〜１０アリールからなる群からそれぞれ独立して選択され；Ｒ３は、Ｈであるか、あるいは、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、置換または非置換Ｃ５〜１０アリール、置換または非置換−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ６〜１０アリール、置換または非置換−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ５〜１０ヘテロアリール、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）−、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）１〜２−、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルＮＨＣ（Ｏ）−および置換または非置換Ｃ１〜６アルコキシＣ（ＮＲ’）−からなる群から選択され；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、Ｈであるか、あるいは、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）−、置換または非置換Ｃ１〜６アルコキシＣ（Ｏ）−、置換または非置換−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ６〜１０アリールおよび置換または非置換Ｃ５〜１０アリールからなる群から選択され；Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、Ｈであるか、あるいは、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、Ｘ−Ｃ１〜６アルキル、Ｘ−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）−および置換または非置換Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）−からなる群から選択され；Ｒ１３は、Ｈであるか、あるいは、Ｘ、ハロ、−ＯＲ’、−ＣＮ、−ＳＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ’、−ＳＯ３Ｒ’、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｘ、−Ｃ１〜６アルキル−ＳＨ、置換または非置換Ｃ１〜６アルコキシ−、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）−、Ｘ−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）−、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｓ）−、Ｘ−Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｓ）−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ１〜６アルキルＣ（ＮＲ’）−、Ｘ−Ｃ１〜６アルキルＣ（ＮＲ’）−、Ｘ−Ｃ１〜６アルキルＣ（ＮＯＨ）−、Ｃ１〜６アルキルＣ（ＮＯＨ）−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（ＮＯＨ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ５〜１０アリール、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜１０ヘテロアリールおよび−Ｃ３〜１０ヘテロアリールからなる群から選択され；各Ｘは、１３１Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、３Ｈ、１２３Ｉ、１８Ｆ、１９Ｆ、１１Ｃ、７５Ｂｒ、１３Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏおよび７６Ｂｒからなる群から独立して選択され；ｍおよびｎは、それぞれ独立して、１、２または３である］を含む。この式の好適な化合物は、ＷＯ２０１４／０５２９０６において記載されている。
【００５７】
一部の実施形態では、本明細書において記載されている医薬組成物中の式Ｉの化合物のうちの１つまたは複数の濃度は、ｗ／ｗ、ｗ／ｖまたはｖ／ｖで、１００％未満、９０％未満、８０％未満、７０％未満、６０％未満、５０％未満、４０％未満、３０％未満、２０％未満、１９％未満、１８％未満、１７％未満、１６％未満、１５％未満、１４％未満、１３％未満、１２％未満、１１％未満、１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１％未満、０．５％未満、０．４％未満、０．３％未満、０．２％未満、０．１％未満、０．０９％未満、０．０８％未満、０．０７％未満、０．０６％未満、０．０５％未満、０．０４％未満、０．０３％未満、０．０２％未満、０．０１％未満、０．００９％未満、０．００８％未満、０．００７％未満、０．００６％未満、０．００５％未満、０．００４％未満、０．００３％未満、０．００２％未満、０．００１％未満、０．０００９％未満、０．０００８％未満、０．０００７％未満、０．０００６％未満、０．０００５％未満、０．０００４％未満、０．０００３％未満、０．０００２％未満または０．０００１％未満である。
【００５８】
一部の実施形態では、式Ｉの化合物のうちの１つまたは複数の濃度は、ｗ／ｗ、ｗ／ｖまたはｖ／ｖで、９０％よりも大きいか、８０％よりも大きいか、７０％よりも大きいか、６０％よりも大きいか、５０％よりも大きいか、４０％よりも大きいか、３０％よりも大きいか、２０％よりも大きいか、１９．７５％よりも大きいか、１９．５０％よりも大きいか、１９．２５％よりも大きいか、１９％よりも大きいか、１８．７５％よりも大きいか、１８．５０％よりも大きいか、１８．２５％よりも大きいか、１８％よりも大きいか、１７．７５％よりも大きいか、１７．５０％よりも大きいか、１７．２５％よりも大きいか、１７％よりも大きいか、１６．７５％よりも大きいか、１６．５０％よりも大きいか、１６．２５％よりも大きいか、１６％よりも大きいか、１５．７５％よりも大きいか、１５．５０％よりも大きいか、１５．２５％よりも大きいか、１５％よりも大きいか、１４．７５％よりも大きいか、１４．５０％よりも大きいか、１４．２５％よりも大きいか、１４％よりも大きいか、１３．７５％よりも大きいか、１３．５０％よりも大きいか、１３．２５％よりも大きいか、１３％よりも大きいか、１２．７５％よりも大きいか、１２．５０％よりも大きいか、１２．２５％よりも大きいか、１２％よりも大きいか、１１．７５％よりも大きいか、１１．５０％よりも大きいか、１１．２５％よりも大きいか、１１％よりも大きいか、１０．７５％よりも大きいか、１０．５０％よりも大きいか、１０．２５％よりも大きいか、１０％よりも大きいか、９．７５％よりも大きいか、９．５０％よりも大きいか、９．２５％よりも大きいか、９％よりも大きいか、８．７５％よりも大きいか、８．５０％よりも大きいか、８．２５％よりも大きいか、８％よりも大きいか、７．７５％よりも大きいか、７．５０％よりも大きいか、７．２５％よりも大きいか、７％よりも大きいか、６．７５％よりも大きいか、６．５０％よりも大きいか、６．２５％よりも大きいか、６％よりも大きいか、５．７５％よりも大きいか、５．５０％よりも大きいか、５．２５％よりも大きいか、５％よりも大きいか、４．７５％よりも大きいか、４．５０％よりも大きいか、４．２５％よりも大きいか、４％よりも大きいか、３．７５％よりも大きいか、３．５０％よりも大きいか、３．２５％よりも大きいか、３％よりも大きいか、２．７５％よりも大きいか、２．５０％よりも大きいか、２．２５％よりも大きいか、２％よりも大きいか、１．７５％よりも大きいか、１．５０％よりも大きいか、１２５％よりも大きいか、１％よりも大きいか、０．５％よりも大きいか、０．４％よりも大きいか、０．３％よりも大きいか、０．２％よりも大きいか、０．１％よりも大きいか、０．０９％よりも大きいか、０．０８％よりも大きいか、０．０７％よりも大きいか、０．０６％よりも大きいか、０．０５％よりも大きいか、０．０４％よりも大きいか、０．０３％よりも大きいか、０．０２％よりも大きいか、０．０１％よりも大きいか、０．００９％よりも大きいか、０．００８％よりも大きいか、０．００７％よりも大きいか、０．００６％よりも大きいか、０．００５％よりも大きいか、０．００４％よりも大きいか、０．００３％よりも大きいか、０．００２％よりも大きいか、０．００１％よりも大きいか、０．０００９％よりも大きいか、０．０００８％よりも大きいか、０．０００７％よりも大きいか、０．０００６％よりも大きいか、０．０００５％よりも大きいか、０．０００４％よりも大きいか、０．０００３％よりも大きいか、０．０００２％よりも大きいか、または０．０００１％よりも大きい。
【００５９】
一部の実施形態では、式Ｉの化合物のうちの１つまたは複数の濃度は、ｗ／ｗ、ｗ／ｖまたはｖ／ｖで、およそ０．０００１％からおよそ５０％まで、およそ０．００１％からおよそ４０％まで、およそ０．０１％からおよそ３０％まで、およそ０．０２％からおよそ２９％まで、およそ０．０３％からおよそ２８％まで、およそ０．０４％からおよそ２７％まで、およそ０．０５％からおよそ２６％まで、およそ０．０６％からおよそ２５％まで、およそ０．０７％からおよそ２４％まで、およそ０．０８％からおよそ２３％まで、およそ０．０９％からおよそ２２％まで、およそ０．１％からおよそ２１％まで、およそ０．２％からおよそ２０％まで、およそ０．３％からおよそ１９％まで、およそ０．４％からおよそ１８％まで、およそ０．５％からおよそ１７％まで、およそ０．６％からおよそ１６％まで、およそ０．７％からおよそ１５％まで、およそ０．８％からおよそ１４％まで、およそ０．９％からおよそ１２％まで、およそ１％からおよそ１０％までの範囲内である。
【００６０】
一部の実施形態では、式Ｉの化合物のうちの１つまたは複数の濃度は、ｗ／ｗ、ｗ／ｖまたはｖ／ｖで、およそ０．００１％からおよそ１０％まで、およそ０．０１％からおよそ５％まで、およそ０．０２％からおよそ４．５％まで、およそ０．０３％からおよそ４％まで、およそ０．０４％からおよそ３．５％まで、およそ０．０５％からおよそ３％まで、およそ０．０６％からおよそ２．５％まで、およそ０．０７％からおよそ２％まで、およそ０．０８％からおよそ１．５％まで、およそ０．０９％からおよそ１％まで、およそ０．１％からおよそ０．９％までの範囲内である。
【００６１】
一部の実施形態では、式Ｉの化合物のうちの１つまたは複数の量は、１０ｇ、９．５ｇ、９．０ｇ、８．５ｇ、８．０ｇ、７．５ｇ、７．０ｇ、６．５ｇ、６．０ｇ、５．５ｇ、５．０ｇ、４．５ｇ、４．０ｇ、３．５ｇ、３．０ｇ、２．５ｇ、２．０ｇ、１．５ｇ、１．０ｇ、０．９５ｇ、０．９ｇ、０．８５ｇ、０．８ｇ、０．７５ｇ、０．７ｇ、０．６５ｇ、０．６ｇ、０．５５ｇ、０．５ｇ、０．４５ｇ、０．４ｇ、０．３５ｇ、０．３ｇ、０．２５ｇ、０．２ｇ、０．１５ｇ、０．１ｇ、０．０９ｇ、０．０８ｇ、０．０７ｇ、０．０６ｇ、０．０５ｇ、０．０４ｇ、０．０３ｇ、０．０２ｇ、０．０１ｇ、０．００９ｇ、０．００８ｇ、０．００７ｇ、０．００６ｇ、０．００５ｇ、０．００４ｇ、０．００３ｇ、０．００２ｇ、０．００１ｇ、０．０００９ｇ、０．０００８ｇ、０．０００７ｇ、０．０００６ｇ、０．０００５ｇ、０．０００４ｇ、０．０００３ｇ、０．０００２ｇまたは０．０００１ｇと等しいまたはそれ未満である。
【００６２】
一部の実施形態では、式Ｉの化合物のうちの１つまたは複数の量は、０．０００１ｇよりも多いか、０．０００２ｇよりも多いか、０．０００３ｇよりも多いか、０．０００４ｇよりも多いか、０．０００５ｇよりも多いか、０．０００６ｇよりも多いか、０．０００７ｇよりも多いか、０．０００８ｇよりも多いか、０．０００９ｇよりも多いか、０．００１ｇよりも多いか、０．００１５ｇよりも多いか、０．００２ｇよりも多いか、０．００２５ｇよりも多いか、０．００３ｇよりも多いか、０．００３５ｇよりも多いか、０．００４ｇよりも多いか、０．００４５ｇよりも多いか、０．００５ｇよりも多いか、０．００５５ｇよりも多いか、０．００６ｇよりも多いか、０．００６５ｇよりも多いか、０．００７ｇよりも多いか、０．００７５ｇよりも多いか、０．００８ｇよりも多いか、０．００８５ｇよりも多いか、０．００９ｇよりも多いか、０．００９５ｇよりも多いか、０．０１ｇよりも多いか、０．０１５ｇよりも多いか、０．０２ｇよりも多いか、０．０２５ｇよりも多いか、０．０３ｇよりも多いか、０．０３５ｇよりも多いか、０．０４ｇよりも多いか、０．０４５ｇよりも多いか、０．０５ｇよりも多いか、０．０５５ｇよりも多いか、０．０６ｇよりも多いか、０．０６５ｇよりも多いか、０．０７ｇよりも多いか、０．０７５ｇよりも多いか、０．０８ｇよりも多いか、０．０８５ｇよりも多いか、０．０９ｇよりも多いか、０．０９５ｇよりも多いか、０．１ｇよりも多いか、０．１５ｇよりも多いか、０．２ｇよりも多いか、０．２５ｇよりも多いか、０．３ｇよりも多いか、０．３５ｇよりも多いか、０．４ｇよりも多いか、０．４５ｇよりも多いか、０．５ｇよりも多いか、０．５５ｇよりも多いか、０．６ｇよりも多いか、０．６５ｇよりも多いか、０．７ｇよりも多いか、０．７５ｇよりも多いか、０．８ｇよりも多いか、０．８５ｇよりも多いか、０．９ｇよりも多いか、０．９５ｇよりも多いか、１ｇよりも多いか、１．５ｇよりも多いか、２ｇよりも多いか、２．５よりも多いか、３ｇよりも多いか、３．５よりも多いか、４ｇよりも多いか、４．５ｇよりも多いか、５ｇよりも多いか、５．５ｇよりも多いか、６ｇよりも多いか、６．５ｇよりも多いか、７ｇよりも多いか、７．５ｇよりも多いか、８ｇよりも多いか、８．５ｇよりも多いか、９ｇよりも多いか、９．５ｇよりも多いか、または１０ｇよりも多い。
【００６３】
一部の実施形態では、式Ｉの化合物のうちの１つまたは複数の量は、０．０００１〜１０ｇ、０．０００５〜９ｇ、０．００１〜８ｇ、０．００５〜７ｇ、０．０１〜６ｇ、０．０５〜５ｇ、０．１〜４ｇ、０．５〜４ｇまたは１〜３ｇの範囲内である。
【００６４】
本明細書において記載されている式Ｉの化合物は、広い投薬量範囲にわたって有効である。例えば、成人の処置において、１日当たり０．０１から１０００ｍｇまで、０．５から１００ｍｇまで、１から５０ｍｇまで、および１日当たり５から４０ｍｇまでの投薬量は、使用され得る投薬量の例である。例示的な投薬量は、１日当たり１０から３０ｍｇである。正確な投薬量は、投与経路、式Ｉの化合物が投与される形態、処置される対象、処置される対象の体重、ならびに担当医の優先傾向および経験によって決まることになる。
【００６５】
本明細書において記載されている医薬組成物は、典型的には、活性原料（例えば、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩および／もしくは配位錯体）、ならびに１つまたは複数の薬学的に許容される添加剤、不活性固体賦形剤および充填剤を含むがこれらに限定されない担体、賦形剤、滅菌水溶液、ならびに種々の有機溶媒、透過促進剤、可溶化剤およびアジュバントを含有する。
【００６６】
非限定的な例示的な医薬組成物およびそれらを調製するための方法について、以下に記載する。
経口投与のための医薬組成物
【００６７】
式Ｉの化合物と、経口投与に好適な医薬添加剤とを含有する、経口投与のための医薬組成物が、本明細書において記載されている。
【００６８】
（ｉ）有効量の式Ｉの化合物、任意選択で（ｉｉ）有効量の第２の作用物質、および（ｉｉｉ）経口投与に好適な医薬添加剤を含有する、経口投与のための固体医薬組成物も、本明細書において記載されている。一部の実施形態では、組成物は、（ｉｖ）有効量の第３の作用物質をさらに含有する。
【００６９】
一部の実施形態では、医薬組成物は、経口摂取に好適な液体医薬組成物であってよい。経口投与に好適な医薬組成物は、カプセル剤、カシェ剤もしくは錠剤等の不連続な剤形、またはそれぞれが所定量の活性原料を粉末としてもしくは顆粒で含有する液体もしくはエアゾールスプレー、水性もしくは非水性液体中の液剤もしくは懸濁剤、水中油型乳剤、または油中水型液体乳剤として提供され得る。そのような剤形は、薬学の方法のいずれかによって調製され得るが、すべての方法は、活性原料を、１つまたは複数の必須成分を構成する担体と合わせるステップを含む。概して、組成物は、活性原料を液体担体もしくは微粉化した固体担体または両方と均一かつ密接に混合し、次いで、必要ならば、生成物を所望の提供物に成形することによって調製される。例えば、錠剤は、任意選択で１つまたは複数の副原料とともに、圧縮または成型することによって調製され得る。圧縮錠剤は、結合剤、滑沢剤、不活性賦形剤、および／または表面活性もしくは分散剤等であるがこれらに限定されない添加剤と任意選択で混合した、粉末または顆粒等の易流動性形態の活性原料を、好適なマシン内で圧縮することによって調製され得る。成型錠剤は、不活性液体賦形剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を、好適なマシン内で成型することによって作製され得る。
【００７０】
水は一部の化合物の分解を容易にし得ることから、活性原料を含む無水医薬組成物および剤形も、本明細書において記載されている。例えば、医薬品分野において、貯蔵寿命または経時的な製剤の安定性等の特徴を決定するために長期貯蔵を模倣する手段として、水が添加され得る（例えば、５％）。無水医薬組成物および剤形は、無水または低水分含有原料および低水分または低湿度条件を使用して調製され得る。ラクトースを含有する医薬組成物および剤形は、製造、パッケージおよび／または貯蔵中に水分および／または湿度との実質的な接触が予測されるならば、無水にされ得る。無水医薬組成物は、その無水性質が維持されるように調製され、貯蔵されてよい。したがって、好適な処方キットに含むことができるように、水への曝露を防止することが既知である材料を使用して、無水組成物をパッケージすることができる。好適なパッケージの例は、密封ホイル、プラスチック等、単位用量容器、ブリスターパックおよびストリップパックを含むがこれらに限定されない。
【００７１】
従来の医薬配合技術に従って、活性原料を医薬担体と密接な混合物中で組み合わせることができる。担体は、投与に望ましい調製物の形態に応じて、多種多様な形態をとることができる。経口剤形のための組成物を調製する際、経口液体調製物（懸濁剤、液剤およびエリキシル剤等）またはエアゾール剤の場合には、例えば、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、着色剤等の通常の医薬媒体のいずれかを担体として用いることができ、あるいは、経口固体調製物の場合には、一実施形態ではラクトースの使用を採用することなく、デンプン、糖、微結晶性セルロース、賦形剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤および崩壊剤等の担体を使用することができる。例えば、固体経口調製物の場合、好適な担体としては、散剤、カプセル剤および錠剤が挙げられる。所望ならば、錠剤を標準的な水性または非水性技術によってコーティングすることができる。
【００７２】
医薬組成物および剤形において使用するために好適な結合剤は、コーンスターチ、バレイショデンプンまたは他のデンプン、ゼラチン、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギネート、トラガント末、グァーガム等の天然および合成ガム、セルロースおよびその誘導体（例えば、エチルセルロース、セルロースアセテート、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、ならびにそれらの混合物を含むがこれらに限定されない。
【００７３】
本明細書で開示される医薬組成物および剤形において使用するために好適な充填剤の例は、タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒または粉末）、微結晶性セルロース、粉末状セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、およびそれらの混合物を含むがこれらに限定されない。
【００７４】
水性環境に曝露されると崩壊する錠剤を提供するために、本明細書において記載されている組成物において崩壊剤を使用してよい。多すぎる崩壊剤は、ボトル中で崩壊し得る錠剤を生成し得る。少なすぎると、崩壊が発生するのに不十分なことがあり、故に、剤形からの活性原料の放出の速度および程度を改変し得る。故に、活性原料の放出を有害に改変するほど少なすぎることも多すぎることもない十分な量の崩壊剤を使用して、本明細書で開示される化合物の剤形を形成してよい。使用される崩壊剤の量は、製剤の種類および投与モードに基づいて変動してよく、当業者には容易に識別可能となり得る。約０．５から約１５重量パーセントの崩壊剤、または約１から約５重量パーセントの崩壊剤を、医薬組成物において使用してよい。医薬組成物および剤形を形成するために使用され得る崩壊剤は、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、バレイショもしくはタピオカデンプン、他のデンプン、アルファ化デンプン、他のデンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ガム、またはそれらの混合物を含むがこれらに限定されない。
【００７５】
医薬組成物および剤形を形成するために使用され得る滑沢剤は、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽鉱油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油（例えば、落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル（ethylaureate）、寒天、またはそれらの混合物を含むがこれらに限定されない。追加の滑沢剤は、例えば、シロイドシリカゲル、合成シリカの凝固エアゾール、またはそれらの混合物を含む。任意選択で、滑沢剤を医薬組成物の約１重量パーセント未満の量で添加することができる。
【００７６】
水性懸濁剤および／またはエリキシル剤が経口投与のために所望される場合、その中の必須活性原料を、種々の甘味もしくは香味剤、着色物質または染料、ならびに、そうすることが望ましければ、乳化剤および／または懸濁化剤と、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびそれらの種々の組合せ等の賦形剤も一緒に組み合わせてよい。
【００７７】
錠剤は、コーティングされていなくてもよいし、胃腸管における崩壊および吸収を遅延させ、それにより、より長期間にわたって持続作用を提供するための公知の技術によってコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル等の時間遅延材料を用いることができる。経口使用のための製剤は、活性原料が、不活性固体賦形剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合される硬ゼラチンカプセル剤として、または、活性原料が、水もしくは油状媒体、例えば、落花生油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合される軟ゼラチンカプセル剤としても提供され得る。
【００７８】
医薬組成物および剤形を形成するために使用され得る界面活性剤は、親水性界面活性剤、親油性界面活性剤、およびそれらの混合物を含むがこれらに限定されない。すなわち、親水性界面活性剤の混合物を用いてよく、親油性界面活性剤の混合物を用いてよく、または、少なくとも１つの親水性界面活性剤および少なくとも１つの親油性界面活性剤の混合物を用いてよい。
【００７９】
好適な親水性界面活性剤は、概して、少なくとも１０のＨＬＢ値を有し得、一方、好適な親油性界面活性剤は、概して、約１０またはそれ未満のＨＬＢ値を有し得る。非イオン性両親媒性化合物の相対的親水性および疎水性を特徴付けるために使用される経験的パラメータが、親水性親油性バランス（「ＨＬＢ」値）である。より低いＨＬＢ値を持つ界面活性剤は、より親油性または疎水性であり、油へのより大きい溶解性を有し、一方、より高いＨＬＢ値を持つ界面活性剤は、より親水性であり、水溶液へのより大きい溶解性を有する。親水性界面活性剤は、概して、約１０よりも大きいＨＬＢ値を有する化合物、および、ＨＬＢスケールが概して適用可能ではないアニオン性、カチオン性または両性イオン性化合物であるとみなされる。同様に、親油性（すなわち、疎水性）界面活性剤は、約１０と等しいまたはそれ未満のＨＬＢ値を有する化合物である。しかしながら、界面活性剤のＨＬＢ値は、工業、医薬および化粧用乳剤の製剤を可能にするために概して使用されるおおよその目安にすぎない。
【００８０】
親水性界面活性剤は、イオン性または非イオン性のいずれかであってよい。好適なイオン性界面活性剤は、アルキルアンモニウム塩；フシジン酸塩；アミノ酸、オリゴペプチドおよびポリペプチドの脂肪酸誘導体；アミノ酸、オリゴペプチドおよびポリペプチドのグリセリド誘導体；レシチンおよび水素化レシチン；リゾレシチンおよび水素化リゾレシチン；リン脂質およびその誘導体；リゾリン脂質およびその誘導体；カルニチン脂肪酸エステル塩；アルキル硫酸の塩；脂肪酸塩；ドキュセートナトリウム；アシルアクチレート（acylactylates）；モノ−およびジ−グリセリドのモノ−およびジ−アセチル化酒石酸エステル；スクシニル化モノ−およびジ−グリセリド；モノ−およびジ−グリセリドのクエン酸エステル；ならびにそれらの混合物を含むがこれらに限定されない。
【００８１】
前述の群の中で、イオン性界面活性剤は、例として、レシチン、リゾレシチン、リン脂質、リゾリン脂質およびそれらの誘導体；カルニチン脂肪酸エステル塩；アルキル硫酸の塩；脂肪酸塩；ドキュセートナトリウム；アシルアクチレート；モノ−およびジ−グリセリドのモノ−およびジ−アセチル化酒石酸エステル；スクシニル化モノ−およびジ−グリセリド；モノ−およびジ−グリセリドのクエン酸エステル；ならびにそれらの混合物を含む。
【００８２】
イオン性界面活性剤は、レシチン、リゾレシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルセリン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン、リゾホスファチジルグリセロール、リゾホスファチジン酸、リゾホスファチジルセリン、ＰＥＧ−ホスファチジルエタノールアミン、ＰＶＰ−ホスファチジルエタノールアミン、脂肪酸のラクチルエステル、ステアロイル−２−ラクチレート、ステアロイルラクチレート、スクシニル化モノグリセリド、モノ／ジグリセリドのモノ／ジアセチル化酒石酸エステル、モノ／ジグリセリドのクエン酸エステル、コリルサルコシン、カプロン酸塩、カプリル酸塩、カプリン酸塩、ラウリン酸塩、ミリスチン酸塩、パルミチン酸塩、オレイン酸塩、リシノール酸塩、リノール酸塩、リノレン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリル硫酸塩、テラセシル（teracecyl）硫酸塩、ドキュセート、ラウロイルカルニチン、パルミトイルカルニチン、ミリストイルカルニチンならびにそれらの塩および混合物のイオン化形態であってよい。
【００８３】
親水性非イオン性界面活性剤は、アルキルグルコシド；アルキルマルトシド；アルキルチオグルコシド；ラウリルマクロゴールグリセリド；ポリエチレングリコールエーテル等のポリオキシアルキレンアルキルエーテル；ポリエチレングリコールアルキルフェノール等のポリオキシアルキレンアルキルフェノール；ポリエチレングリコール脂肪酸モノエステルおよびポリエチレングリコール脂肪酸ジエステル等のポリオキシアルキレンアルキルフェノール脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル；ポリグリセロール脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル等のポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル；ポリオールと、グリセリド、植物油、水素化植物油、脂肪酸およびステロールからなる群の少なくとも１つのメンバーとの親水性エステル交換生成物；ポリオキシエチレンステロール、その誘導体および類似体；ポリオキシエチル化ビタミンおよびその誘導体；ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー；およびそれらの混合物；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、ならびにポリオールと、トリグリセリド、植物油および水素化植物油からなる群の少なくとも１つのメンバーとの親水性エステル交換生成物を含み得るがこれらに限定されない。ポリオールは、グリセロール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、プロピレングリコール、ペンタエリトリトールまたはサッカリドであってよい。
【００８４】
他の親水性非イオン性界面活性剤は、限定されないが、ラウリン酸ＰＥＧ−１０、ラウリン酸ＰＥＧ−１２、ラウリン酸ＰＥＧ−２０、ラウリン酸ＰＥＧ−３２、ジラウリン酸ＰＥＧ−３２、オレイン酸ＰＥＧ−１２、オレイン酸ＰＥＧ−１５、オレイン酸ＰＥＧ−２０、ジオレイン酸ＰＥＧ−２０、オレイン酸ＰＥＧ−３２、オレイン酸ＰＥＧ−２００、オレイン酸ＰＥＧ−４００、ステアリン酸ＰＥＧ−１５、ジステアリン酸ＰＥＧ−３２、ステアリン酸ＰＥＧ−４０、ステアリン酸ＰＥＧ−１００、ジラウリン酸ＰＥＧ−２０、トリオレイン酸ＰＥＧ−２５グリセリル、ジオレイン酸ＰＥＧ−３２、ラウリン酸ＰＥＧ−２０グリセリル、ラウリン酸ＰＥＧ−３０グリセリル、ステアリン酸ＰＥＧ−２０グリセリル、オレイン酸ＰＥＧ−２０グリセリル、オレイン酸ＰＥＧ−３０グリセリル、ラウリン酸ＰＥＧ−３０グリセリル、ラウリン酸ＰＥＧ−４０グリセリル、ＰＥＧ−４０パーム核油、ＰＥＧ−５０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ−４０ヒマシ油、ＰＥＧ−３５ヒマシ油、ＰＥＧ−６０ヒマシ油、ＰＥＧ−４０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ−６０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ−６０トウモロコシ油、カプリン酸／カプリル酸ＰＥＧ−６グリセリド、カプリン酸／カプリル酸ＰＥＧ−８グリセリド、ラウリン酸ポリグリセリル−１０、ＰＥＧ−３０コレステロール、ＰＥＧ−２５植物ステロール、ＰＥＧ−３０大豆ステロール、トリオレイン酸ＰＥＧ−２０、オレイン酸ＰＥＧ−４０ソルビタン、ラウリン酸ＰＥＧ−８０ソルビタン、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ＰＯＥ−９ラウリルエーテル、ＰＯＥ−２３ラウリルエーテル、ＰＯＥ−１０オレイルエーテル、ＰＯＥ−２０オレイルエーテル、ＰＯＥ−２０ステアリールエーテル、コハク酸トコフェリルＰＥＧ−１００、ＰＥＧ−２４コレステロール、オレイン酸ポリグリセリル−１０、Ｔｗｅｅｎ  ４０、Ｔｗｅｅｎ  ６０、モノステアリン酸スクロース、モノラウリン酸スクロース、モノパルミチン酸スクロース、ＰＥＧ１０−１００ノニルフェノールシリーズ、ＰＥＧ１５−１００オクチルフェノールシリーズおよびポロキサマーを含む。
【００８５】
好適な親油性界面活性剤は、ほんの一例として、脂肪アルコール；グリセロール脂肪酸エステル；アセチル化グリセロール脂肪酸エステル；低級アルコール脂肪酸エステル；プロピレングリコール脂肪酸エステル；ソルビタン脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル；ステロールおよびステロール誘導体；ポリオキシエチル化ステロールおよびステロール誘導体；ポリエチレングリコールアルキルエーテル；糖エステル；糖エーテル；モノ−およびジ−グリセリドの乳酸誘導体；ポリオールと、グリセリド、植物油、水素化植物油、脂肪酸およびステロールからなる群の少なくとも１つのメンバーとの疎水性エステル交換生成物；油溶性ビタミン／ビタミン誘導体；ならびにそれらの混合物を含む。この群の中でも、好ましい親油性界面活性剤は、グリセロール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステルおよびそれらの混合物を含むか、または、ポリオールと、植物油、水素化植物油およびトリグリセリドからなる群の少なくとも１つのメンバーとの疎水性エステル交換生成物である。
【００８６】
一実施形態では、組成物は、本明細書において記載されている化合物の良好な可溶化および／または溶解を確実にし、本明細書において記載されている化合物の沈殿を最小限に抑えるための可溶化剤を含み得る。これは、とりわけ、非経口使用のための組成物、例えば注射用組成物にとって重要となり得る。可溶化剤はまた、親水性薬物および／または界面活性剤等の他の成分の溶解性を増大させるため、あるいは組成物を安定なまたは均質な溶液または分散液として維持するために添加され得る。
【００８７】
好適な可溶化剤の例は、下記を含むがこれらに限定されない：エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタンジオールおよびそれらの異性体等のアルコールおよびポリオール、グリセロール、ペンタエリトリトール、ソルビトール、マンニトール、トランスクトール、ジメチルイソソルビド、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび他のセルロース誘導体、シクロデキストリンおよびシクロデキストリン誘導体；テトラヒドロフルフリルアルコールＰＥＧエーテル（グリコフロール）またはメトキシＰＥＧ等の、約２００から約６０００の平均分子量を有するポリエチレングリコールのエーテル；アミドならびに２−ピロリドン、２−ピペリドン、ε−カプロラクタム、Ｎ−アルキルピロリドン、Ｎ−ヒドロキシアルキルピロリドン、Ｎ−アルキルピペリドン、Ｎ−アルキルカプロラクタム、ジメチルアセトアミドおよびポリビニルピロリドン等の他の窒素含有化合物；プロピオン酸エチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、酪酸エチル、トリアセチン、一酢酸プロピレングリコール、二酢酸プロピレングリコール、ε−カプロラクトンおよびその異性体、δ−バレロラクトンおよびその異性体、β−ブチロラクトンおよびその異性体等のエステル；ならびに、ジメチルアセトアミド、ジメチルイソソルビド、Ｎ−メチルピロリドン、モノオクタノイン、ジエチレングリコールモノエチルエーテルおよび水等の、当該技術分野において公知である他の可溶化剤。
【００８８】
可溶化剤の混合物を使用してもよい。例は、トリアセチン、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−ヒドロキシエチルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、エタノール、ポリエチレングリコール２００−１００、グリコフロール、トランスクトール、プロピレングリコールおよびジメチルイソソルビドを含むがこれらに限定されない。特に好ましい可溶化剤は、ソルビトール、グリセロール、トリアセチン、エチルアルコール、ＰＥＧ−４００、グリコフロールおよびプロピレングリコールを含む。
【００８９】
含まれ得る可溶化剤の量は、特に限定されない。所与の可溶化剤の量は、生物学的に許容される量に限定されてよく、これは、当業者によって容易に決定され得る。一部の状況では、例えば薬物の濃度を最大化するために、生物学的に許容される量をはるかに超過する量の可溶化剤を含み、組成物を患者に提供する前に、蒸留または蒸発等の従来の技術を使用して、過剰な可溶化剤を除去することが有利になり得る。故に、存在するならば、可溶化剤は、薬物および他の添加剤の組み合わせた重量に基づき、１０重量％、２５重量％、５０重量％、１００重量％または最大約２００重量％の重量比であってよい。所望ならば、５％、２％、１％またはそれよりも少ない等、極めて少量の可溶化剤を使用してもよい。典型的には、可溶化剤は、約１重量％から約１００重量％、より典型的には約５重量％から約２５重量％の量で存在してよい。
【００９０】
組成物は、１つまたは複数の薬学的に許容される添加物および添加剤をさらに含み得る。そのような添加物および添加剤は、限定されないが、粘着防止剤、消泡剤、緩衝剤、ポリマー、抗酸化剤、保存剤、キレート剤、粘度調節剤、等張化剤、香味剤、着色剤、着臭剤、乳白剤、懸濁化剤、結合剤、充填剤、可塑剤、滑沢剤、およびそれらの混合物を含む。
【００９１】
加えて、加工を容易にするため、安定性を強化するため、または他の理由のために、酸または塩基を組成物に組み込んでよい。薬学的に許容される塩基の例は、アミノ酸、アミノ酸エステル、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ハイドロタルサイト（hydrocalcite）、水酸化マグネシウムアルミニウム、ジイソプロピルエチルアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリイソプロパノールアミン、トリメチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）等を含む。また、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノンスルホン酸（hydroquinosulfonic  acid）、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、シュウ酸、パラ−ブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸等、薬学的に許容される酸の塩である塩基も好適である。リン酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウムおよびリン酸二水素ナトリウム等の多塩基酸の塩を使用することもできる。塩基が塩である場合、カチオンは、アンモニウム、アルカリ金属、アルカリ土類金属等の任意の好都合な薬学的に許容されるカチオンであってよい。例は、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム、カルシウムおよびアンモニウムを含み得るがこれらに限定されない。
【００９２】
好適な酸は、薬学的に許容される有機または無機酸である。好適な無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、ホウ酸、リン酸等を含む。好適な有機酸の例は、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノスルホン酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パラ−ブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸等を含む。
注射のための医薬組成物
【００９３】
式Ｉの化合物と、注射に好適な医薬添加剤とを含有する、注射のための医薬組成物が、本明細書において記載されている。組成物中の成分および作用物質の量は、本明細書において記載されている通りである。
【００９４】
本明細書において記載されている新規組成物が組み込まれ得る注射による投与のための形態は、水性または油懸濁剤、あるいはゴマ油、トウモロコシ油、綿実油もしくは落花生油を加えた乳剤、ならびにエリキシル剤、マンニトール、デキストロース、または滅菌水溶液および同様の医薬ビヒクルを含む。
【００９５】
生理食塩水中の水溶液も、注射のために慣例的に使用される。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等（およびそれらの好適な混合物）、シクロデキストリン誘導体および植物油を用いてもよい。適正な流動性は、例えば、分散液の場合には求められる粒径の維持のためにレシチン等のコーティングの使用によって、および界面活性剤の使用によって、維持することができる。微生物の作用の防止は、種々の抗菌および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等によってもたらすことができる。
【００９６】
滅菌注射溶液は、求められる量の式Ｉの化合物を、適切な溶媒に、上記で列挙した種々の他の原料とともに組み込み、続いて必要に応じて滅菌濾過することによって調製される。概して、分散液は、種々の滅菌活性原料を、塩基性分散媒および上記で列挙したものから求められる他の原料を含有する滅菌ビヒクルに組み込むことによって調製される。滅菌注射溶液の調製のための滅菌粉末の場合、ある特定の望ましい調製方法が真空乾燥およびフリーズドライ技術であり、これは、活性原料と、予め滅菌濾過したその溶液からの任意の追加の所望の原料との粉末を産出するものである。
局所（例えば経皮）送達のための医薬組成物
【００９７】
式Ｉの化合物と、経皮送達に好適な医薬添加剤とを含有する、経皮送達のための医薬組成物も、本明細書において記載されている。
【００９８】
本明細書において記載されている組成物は、ゲル剤、水溶性ゼリー剤、クリーム剤、ローション剤、懸濁剤、発泡剤、散剤、スラリー剤、軟膏剤、液剤、油剤、ペースト剤、坐剤、スプレー剤、乳剤、生理食塩水またはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）ベースの液剤等の局部または局所投与に好適な固体、半固体または液体形態の調製物に製剤化することができる。概して、より高い密度を持つ担体は、領域に活性原料への長期曝露を提供することができる。対照的に、溶液製剤は、選択領域に対する活性原料のより即時的な曝露を提供し得る。
【００９９】
医薬組成物は、皮膚の角質層透過性障壁を通る治療分子の浸透を増大させる、またはその送達を補助する化合物である、好適な固体またはゲル相の担体または添加剤を含んでもよい。局所製剤分野の当業者に公知である、多くのこれらの浸透強化分子がある。そのような担体および添加剤の例は、湿潤剤（例えば、尿素）、グリコール（例えば、プロピレングリコール）、アルコール（例えば、エタノール）、脂肪酸（例えば、オレイン酸）、界面活性剤（例えば、ミリスチン酸イソプロピルおよびラウリル硫酸ナトリウム）、ピロリドン、モノラウリン酸グリセロール、スルホキシド、テルペン（例えば、メントール）、アミン、アミド、アルカン、アルカノール、水、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリエチレングリコール等のポリマーを含むがこれらに限定されない。
【０１００】
本明細書において記載されている方法において使用するための別の例示的な製剤は、経皮送達デバイス（「パッチ」）を用いる。そのような経皮パッチを使用して、別の作用物質を加えてまたは加えずに、制御量の式Ｉの化合物の連続的または非連続的注入を提供することができる。
【０１０１】
医薬作用物質の送達のための経皮パッチの構築および使用は、当該技術分野において周知である。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号、同第４，９９２，４４５号および同第５，００１，１３９号を参照されたい。そのようなパッチは、医薬作用物質の連続的、拍動性またはオンデマンド送達のために構築され得る。
吸入のための医薬組成物
【０１０２】
吸入または吹送のための組成物は、薬学的に許容される水性もしくは有機溶媒またはそれらの混合物中の液剤および懸濁剤、ならびに散剤を含む。液体または固体組成物は、上述した通りの好適な薬学的に許容される添加剤を含有し得る。好ましくは、組成物は、局部または全身性作用のために、経口または鼻呼吸経路によって投与される。好ましくは薬学的に許容される溶媒中の組成物は、不活性ガスの使用によって噴霧化され得る。噴霧化液剤を、噴霧デバイスから直接吸入することができるか、あるいは、噴霧デバイスは、フェイスマスクテントまたは間欠的陽圧呼吸機に取り付けられていてよい。液剤、懸濁剤または散剤組成物は、適切な様式で製剤を送達するデバイスから、好ましくは経口的にまたは鼻内に投与することができる。
他の医薬組成物
【０１０３】
医薬組成物は、本明細書において記載されている組成物および舌下、頬側、経直腸、骨内、眼内、鼻腔内、硬膜外または髄腔内投与に好適な１つまたは複数の薬学的に許容される添加剤からも調製され得る。そのような医薬組成物の調製は、当該技術分野において周知である。例えば、Anderson,  Philip  O.；Knoben,  James  E.；Troutman,  William  G編、Handbook  of  Clinical  Drug  Data、第１０版、McGraw-Hill、２００２年；PrattおよびTaylor編、Principles  of  Drug  Action、第３版、Churchill  Livingston、N.Y.、１９９０年；Katzung編、Basic  and  Clinical  Pharmacology、第９版、McGraw  Hill、２００４年；GoodmanおよびGilman編、The  Pharmacological  Basis  of  Therapeutics、第１０版、McGraw  Hill、２００１年；Remington’s  Pharmaceutical  Sciences、第２０版、Lippincott  Williams  &  Wilkins.、２０００年；Martindale、The  Extra  Pharmacopoeia、第３２版（The  Pharmaceutical  Press、London、１９９９年）を参照されたく、これらはいずれも、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０１０４】
本明細書において記載されている式Ｉの化合物または医薬組成物の投与は、作用部位への化合物の送達を可能にする任意の方法によって達成することができる。これらの方法は、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、動脈内、皮下、筋肉内、血管内、腹腔内または注入を含む）、局所（例えば経皮適用）、経直腸投与、カテーテルもしくはステントによる局部送達、または吸入を介するものを含む。化合物は、脂肪内にまたはくも膜下腔内に投与することもできる。
【０１０５】
投与される式Ｉの化合物の量は、処置されている哺乳動物、障害または状態の重症度、投与速度、化合物の性質および処方医師の裁量に依存することになる。しかしながら、有効投薬量は、単回または分割用量で、１日につき体重１ｋｇ当たり約０．００１から約１００ｍｇ、好ましくは約１から約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。７０ｋｇのヒトについては、これは、約０．０５から７ｇ／日、好ましくは約０．０５から約２．５ｇ／日の量になるであろう。一部の事例において、前記の範囲の下限未満の投薬量レベルは十分すぎる場合があり、一方、他の場合、例えば、さらに大きい用量を、１日を通して投与するためにいくつかの小さい用量に分割することによって、いかなる有害な副作用も引き起こすことなく、そのような大きい用量を用いることができる。
【０１０６】
一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、単回用量で投与される。典型的には、そのような投与は、作用物質を急速に導入するために、注射、例えば、静脈内注射によるものとなる。しかしながら、適宜他の経路を使用してもよい。
【０１０７】
一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、複数回用量で投与される。投薬は、１日あたり約１回、２回、３回、４回、５回、６回、または６回を超えてもよい。投薬は、約１か月に１回、隔週に１回、週に１回、または１日おきに１回であってよい。別の実施形態では、化合物および別の作用物質は、１日当たり約１回から１日当たり約６回、一緒に投与される。別の実施形態では、式Ｉの化合物および作用物質の投与は、約７日未満にわたって継続する。さらに別の実施形態では、投与は、約６、１０、１４、２８日、２か月、６か月、または１年超にわたって継続する。一部の場合、連続的投薬が実現され、必要な限り維持される。
【０１０８】
式Ｉの化合物の投与は、必要な限り継続してよい。一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、１、２、３、４、５、６、７、１４または２８日超にわたって投与される。一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、２８、１４、７、６、５、４、３、２または１日未満にわたって投与される。一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、例えば慢性作用の処置のために、継続方式で慢性的に、投与される。
【０１０９】
有効量の式Ｉの化合物は、単回または複数回用量のいずれかで、経直腸、頬側、鼻腔内および経皮経路を含む、同様の利用性を有する作用物質の許容される投与モードのいずれかによって、動脈内注射によって、静脈内に、腹腔内に、非経口的に、筋肉内に、皮下に、経口的に、局所的に、または吸入剤として、投与され得る。
【０１１０】
本明細書において記載されている組成物は、例えばステント等の含浸またはコーティング済みデバイス、または動脈挿入型円筒ポリマーを介して送達されてもよい。式Ｉの化合物は、例えば、ステントの支柱から、ステントグラフトから、グラフトから、またはステントのカバーもしくはシースからの局部送達によって、投与され得る。一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、マトリックスと混合される。そのようなマトリックスは、ポリマーマトリックスであってよく、化合物をステントに結合するのに役立ち得る。そのような使用に好適なポリマーマトリックスは、例えば、ポリラクチド、ポリカプロラクトングリコリド、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリアミノ酸、多糖、ポリホスファゼン、ポリ（エーテル−エステル）コポリマー（例えば、ＰＥＯ−ＰＬＬＡ）等のラクトンベースのポリエステルまたはコポリエステル；ポリジメチルシロキサン、ポリ（エチレン−酢酸ビニル）、アクリレートベースのポリマーまたはコポリマー（例えば、ポリヒドロキシエチルメチルメタクリレート、ポリビニルピロリドン）、ポリテトラフルオロエチレン等のフッ素化ポリマーおよびセルロースエステルを含む。好適なマトリックスは、非分解性であってよく、または経時的に分解して、１つまたは複数の化合物を放出することができる。式Ｉの化合物は、浸漬／スピンコーティング、スプレーコーティング、浸漬コーティングおよび／または刷毛コーティング等の種々の方法によって、ステントの表面に塗布することができる。化合物を溶媒中で塗布してよく、溶媒を蒸発させ、それにより、化合物の層をステント上に形成することができる。代替として、式Ｉの化合物を、ステントまたはグラフトの本体内に、例えばマイクロチャネルまたは微細孔内に位置付けてよい。埋め込まれる場合、化合物は、ステントの本体から拡散して、動脈壁に接触する。そのようなステントは、そのような微細孔またはマイクロチャネルを含有するように製造されたステントを、好適な溶媒中の式Ｉの化合物の溶液に浸漬し、続いて、溶媒を蒸発させることによって調製され得る。ステントの表面上の過剰な薬物は、追加の簡単な溶媒洗浄を介して除去することができる。さらに他の実施形態では、式Ｉの化合物は、ステントまたはグラフトと共有結合していてよい。ｉｎ  ｖｉｖｏで分解し、式Ｉの化合物の放出に至る共有結合のリンカーを使用してよい。そのような目的のために、エステル、アミドまたは無水結合等の生体内で不安定な任意の結合を使用してよい。式Ｉの化合物は、さらに、血管形成術中に使用されるバルーンから血管内に投与され得る。本明細書において記載されている製剤の、心膜（pericard）を介するまたは外膜適用を介する式Ｉの化合物の血管外投与も、再狭窄を減少させるために実施され得る。
【０１１１】
記載されている通りに使用され得る多様なステントデバイスは、例えば、それらのすべてが参照により本明細書に組み込まれる下記の参考文献：米国特許第５，４５１，２３３号、米国特許第５，０４０，５４８号、米国特許第５，０６１，２７３号、米国特許第５，４９６，３４６号、米国特許第５，２９２，３３１号、米国特許第５，６７４，２７８号、米国特許第３，６５７，７４４号、米国特許第４，７３９，７６２号、米国特許第５，１９５，９８４号、米国特許第５，２９２，３３１号、米国特許第５，６７４，２７８号、米国特許第５，８７９，３８２号、米国特許第６，３４４，０５３号において開示されている。
【０１１２】
式Ｉの化合物は、１回分の投薬量で投与され得る。化合物の薬物動態における対象間のばらつきにより、最適な療法のためには投薬レジメンの個別化が必要であることが、当該技術分野において公知である。式Ｉの化合物の服用量は、本開示に照らして慣用的な実験によって見出すことができる。
【０１１３】
式Ｉの化合物が、１つまたは複数の作用物質を含む組成物で投与され、作用物質が、式Ｉの化合物よりも短い半減期を有する場合、作用物質および式Ｉの化合物の単位剤形は、それに応じて調整され得る。
【０１１４】
本発明の医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、持続放出製剤、液剤または懸濁剤として経口投与に、滅菌液剤、懸濁剤または乳剤として非経口注射に、軟膏剤またはクリーム剤として局所投与に、あるいは坐剤として経直腸投与に好適な形態であってよい。医薬組成物は、正確な投薬量の単回投与に好適な単位剤形であってよい。医薬組成物は、従来の医薬担体または添加剤および活性原料としての式Ｉの化合物を含むことになる。加えて、医薬組成物は、他の薬剤または医薬作用物質、担体、アジュバント等を含んでよい。
【０１１５】
例示的な非経口投与形態は、滅菌水溶液、例えば、プロピレングリコール水溶液またはデキストロース溶液中の活性化合物の液剤または懸濁剤を含む。そのような剤形は、所望ならば、好適に緩衝され得る。
【０１１６】
キットも本明細書において記載されている。キットは、好適なパッケージ内の１つまたは複数の本明細書において記載されている通りの式Ｉの化合物、および使用説明書、臨床研究の考察、副作用の一覧等を含み得る資料を含む。そのようなキットは、組成物の活性および／または利点を指示し、または確立し、ならびに／あるいは投薬、投与、副作用、薬物相互作用、または医療提供者にとって有用な他の情報を記載した、科学的参考文献、添付文書、臨床試験の結果および／またはこれらの概要等の情報を含んでもよい。そのような情報は、種々の研究、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏモデルを伴う実験動物を使用する研究およびヒト臨床試験に基づく研究の結果に基づくものであってよい。キットは、別の作用物質をさらに含有し得る。一部の実施形態では、式Ｉの化合物および作用物質は、キット内の別個の容器中の別個の組成物として提供される。一部の実施形態では、本明細書において記載されている化合物および作用物質は、キット内の容器に入れた単一組成物として提供される。好適なパッケージおよび使用のための追加物品（例えば、液体調製物のための測定カップ、空気への曝露を最小限に抑えるためのホイルラッピング等）は、当該技術分野において公知であり、キットに含まれてよい。本明細書において記載されているキットは、医師、看護師、薬剤師、処方職員（formulary  officials）等を含む医療専門家に、提供、販売および／または販促することができる。キットは、一部の実施形態では、消費者に直接販売することもできる。
治療方法
【０１１７】
本明細書において記載されている化合物および医薬組成物は、治療有効量で、上述した通りに、眼疾患、神経学的疾患およびタンパク質凝集関連疾患を処置するための方法において有用である。
【０１１８】
一実施形態では、本明細書において記載されている化合物および医薬組成物は、黄斑変性症、網膜色素変性症、網膜症、緑内障および白内障からなる群から選択される眼疾患を処置するための方法において使用される。
【０１１９】
別の実施形態では、本明細書において記載されている化合物および医薬組成物は、神経学的障害もしくは疾患または神経変性疾患を処置するための方法において使用される。
【０１２０】
上記の一態様では、神経学的障害または疾患は、神経変性、神経発達または神経精神障害である。上記の方法の別の態様では、神経変性障害または疾患は、アルツハイマー病（ＡＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、運動ニューロン疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、プリオン病、エイズまたはＨＩＶ関連認知症、脳虚血、脳血管疾患、脳出血、ダウン症候群、てんかん、外傷性脳損傷、慢性外傷性脳症、外傷性脊髄損傷、フリードライヒ運動失調症、前頭側頭型認知症、出血性脳卒中、脳鉄蓄積を伴う神経変性、レビー小体病、虚血性脳卒中、多発性硬化症、ピック病、進行性核上麻痺、老年性認知症、軽度認知機能障害、遺伝性脳出血、外傷性虚血発作、鉛脳症、硬膜下血腫、放射線脳損傷、ニーマン・ピック病および神経セロイドリポフスチン症（ＮＣＬ；バッテン病）からなる群から選択される。
【０１２１】
別の実施形態では、本明細書において記載されている化合物および医薬組成物は、タンパク質凝集関連疾患を持つ患者においてタンパク質凝集を阻害するための方法において使用される。上記の方法の一態様では、疾患は、２型真性糖尿病、アルツハイマー病（ＡＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、運動ニューロン疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ（Creutzfeldt-Jacob）病およびプリオン病からなる群から選択される。別の態様では、治療有効量は、ＡＡアミロイドーシス、軽鎖アミロイドーシス、家族性アミロイドポリニューロパチー、ＡＡ（炎症）アミロイドーシス、アミリン関連アミロイドーシス、家族性内臓アミロイドーシス、原発性皮膚アミロイドーシス、脳アミロイド血管症、家族性角膜アミロイドーシスおよび甲状腺髄様癌からなる群から選択される疾患を処置するために有効である。
【実施例】
【０１２２】
材料
すべての試薬は市販供給元から購入し、特に明記しない限り供給されたまま使用した。反応は特に明記しない限り空気中で行った。４００ＭＨｚの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルはＪＥＯＬ  ＡＳ  ４００分光計で得た。低分解能マススペクトル（ＬＲＭＳ）はＪＥＯＬ  ＪＭＳ−Ｔ１００ＬＣ  ＤＡＲＴ／ＡｃｃｕＴＯＦ質量分析計で得た。タンパク質凝集の逆行の測定は、例えばW.T.Chenら、J.Biol.Chem、２０１１年、２８６巻（１１号）、９６４６頁に記載されているビス−ＡＮＳ蛍光等のアッセイを使用して行うことができる。
（実施例１）
ＢＣ−１４６および−１４７の合成
【０１２３】
２種の化合物ＢＣ−１４６［２−シアノ−３−（６−（ジフェニルアミノ）ベンゾフラン−２−イル）アクリル酸］およびＢＣ−１４７［２−シアノ−３−（４−（６−（ジフェニルアミノ）ベンゾフラン−２−イル）フェニル）アクリル酸］を、共通の中間体の３−ヒドロキシトリフェニルアミンから合成した。トリフェニルアミン上の３−ヒドロキシ官能基は環化が可能であり、ベンゾフランのベンゾ環として３つのフェニル基のうちの１つを組み込んでいる。
Ａ．  ３−ヒドロキシトリフェニルアミンの合成
【化５】
2019501875.tif 000011
【０１２４】
３−ヒドロキシトリフェニルアミンの合成は、M.-k.Leungら、Organic  Letters（２００６年）８巻：２６２３〜２６２６頁により報告されている手順を適用した。窒素でパージした３−メトキシトリフェニルアミン（２．９０ｇ）を含有するフラスコに、無水ジクロロメタン（２１ｍＬ）を加えた。反応物を−７８℃に冷却し、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１．０Ｍ、２１ｍＬ）をシリンジにより１０分かけて滴下添加した。反応物を室温に１８時間かけてゆっくり温めた。反応を炭酸カリウムの１０％水溶液を注意深く加えることによりクエンチした。次いで反応物を室温で２０分間撹拌した後、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、３−ヒドロキシトリフェニルアミン（２．７５ｇ）を得、これをさらには精製せずに使用した。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.27  -  7.21  (m,  4H),  7.11  -  7.05  (m,  5H),  7.04  -  6.98  (m,  2H),  6.63  (ddd,  1H),  6.52  (t,  1H),  6.45  (ddd,  Hz,  1H),  4.50  (広幅なs,  1H).
Ｂ．  ４−（ジフェニルアミノ）−２−ヒドロキシベンズアルデヒドの合成
【化６】
2019501875.tif 000012
【０１２５】
３−ヒドロキシトリフェニルアミン（１．４７ｇ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２８ｍＬ）中溶液を、０℃に冷却した。分離フラスコ中、亜リン酸オキシクロリド（１．５７ｍＬ）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２８ｍＬ）に滴下添加した。１０分後、亜リン酸オキシクロリド溶液を、反応物にカヌーレにより２０分かけて滴下添加した。反応混合物を０℃で３時間撹拌し、次いで水（２０ｍＬ）を加えることによりクエンチし、室温に温めた。水性混合物をジクロロメタン（４×５０ｍＬ）で抽出し、次いで合わせたジクロロメタン画分を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。ジクロロメタン溶液を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン中０から１０％酢酸エチルで溶出）により精製して、４−（ジフェニルアミノ）−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．０７ｇ）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  11.40  (s,  1H),  9.59  (s,  1H),  7.35  (dd,  4H),  7.22  -  7.15  (m,  7H),  6.46  (dd,  1H),  6.34  (d,  1H).
Ｃ．  ２−（２，２−ジエトキシエトキシ）−４−（ジフェニルアミノ）ベンズアルデヒドの合成
【化７】
2019501875.tif 000013
【０１２６】
４−（ジフェニルアミノ）−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．５０ｇ）および炭酸カリウム（０．２６ｇ）を含有するフラスコを、窒素で２０分間フラッシュした。無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．５ｍＬ）およびブロモジエトキシエタン（０．３３ｍＬ）を加え、反応物を１５５℃に２時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水（１５ｍＬ）を加えた。水層を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機画分を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、２−（２，２−ジエトキシエトキシ）−４−（ジフェニルアミノ）ベンズアルデヒド（０．７０ｇ）を得、これをさらには精製せずに使用した。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  10.26  (d,  1H),  7.65  (d,  1H),  7.38  -  7.27  (m,  4H),  7.21  -  7.10  (m,  6H),  6.53  (ddd,  1H),  6.42  (d,  1H),  4.79  (t,  1H),  3.83  (d,  2H),  3.79  -  3.67  (m,  2H),  3.59  (m,  2H),  1.21  (t,  6H).
Ｄ．  ６−（ジフェニルアミノ）ベンゾフラン−２−カルバルデヒドの合成
【化８】
2019501875.tif 000014
【０１２７】
２−（２，２−ジエトキシエトキシ）−４−（ジフェニルアミノ）ベンズアルデヒド（０．２１ｇ）の酢酸（２．５ｍＬ）中溶液を加熱還流した。５．５時間後、反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した。洗液が塩基性になるまで、有機層を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した（４×１０ｍＬ）。合わせた水性洗液を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出し、次いで合わせた有機画分を飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出）により精製して、６−（ジフェニルアミノ）ベンゾフラン−２−カルバルデヒド（０．１２ｇ）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  9.72  (s,  1H),  7.51  (d,  1H),  7.45  (d  ,  1H),  7.33  -  7.26  (m,  4H),  7.17  -  7.07  (m,  7H),  7.05  (dd,  1H).
Ｅ．  ２−シアノ−３−（６−（ジフェニルアミノ）ベンゾフラン−２−イル）アクリル酸（ＢＣ−１４６）の合成
【化９】
2019501875.tif 000015
【０１２８】
６−（ジフェニルアミノ）ベンゾフラン−２−カルバルデヒド（０．１６ｇ）のアセトニトリル（２．６ｍＬ）中溶液に、シアノ酢酸（０．０４９ｇ）およびピペリジン（０．０７８ｍＬ）を加えた。反応物を２時間加熱還流し、次いで室温に冷却した。水（１０ｍＬ）を加え、反応物のｐＨを１Ｍ  ＨＣｌで２〜３に調整した。合わせた水層をジクロロメタン（４×２０ｍＬ）で抽出し、次いで合わせた有機画分を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。固体を６０℃で真空乾固して、２−シアノ−３−（６−（ジフェニルアミノ）ベンゾフラン−２−イル）アクリル酸（ＢＣ−１４６、０．１９ｇ）を単一の同定されていないオレフィン異性体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  13.78  (s,  1H),  8.08  (s,  1H),  7.72  (s,  1H),  7.64  (d,  1H),  7.35  (t,  4H),  7.13  (dd,  6H),  6.90  (dd,  1H),  6.84  (s,  1H).質量（ｍ／ｚ）：３８１（Ｍ＋１）＋。
Ｆ．  ５−（ジフェニルアミノ）−２−ヨードフェノールの合成
【化１０】
2019501875.tif 000016
【０１２９】
フラスコに３−ヒドロキシトリフェニルアミン（０．８７ｇ）およびＮ−ヨードスクシンイミド（０．７５ｇ）を入れ、窒素でパージした。無水アセトニトリル（１６．６ｍＬ）を窒素でパージすることにより脱気し、次いで反応混合物に加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。次いで反応混合物を濃縮し、次いで残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン中０から１０％酢酸エチルで溶出）により精製して、５−（ジフェニルアミノ）−２−ヨードフェノール（１．１３ｇ）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.41  (d,  1H),  7.31  -  7.20  (m,  4H),  7.13  -  7.04  (m,  4H),  7.04  (s,  2H),  6.68  (d,  1H),  6.42  (dd,  1H),  5.14  (s,  1H).
Ｇ．  ４−（（４−（ジフェニルアミノ）−２−ヒドロキシフェニル）エチニル）ベンズアルデヒドの合成
【化１１】
2019501875.tif 000017
【０１３０】
フラスコに５−（ジフェニルアミノ）−２−ヨードフェノール（０．１４ｇ）、４−エチニルベンズアルデヒド（０．７３ｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（０．００８ｇ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．００６ｇ）を入れた。フラスコを窒素で２０分間パージした。窒素を１０分間吹き込むことによりテトラヒドロフランを脱気し、次いで１．８６ｍＬを反応物に加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、トリエチルアミン（０．１０ｍＬ）を加え、次いで反応物を室温で３時間撹拌した。反応物を５０℃に３時間加熱し、室温に冷却し、次いで水（１０ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）を加えた。水性画分を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン中０から２５％酢酸エチルで溶出）により精製して、４−（（４−（ジフェニルアミノ）−２−ヒドロキシフェニル）エチニル）ベンズアルデヒド（０．０９４ｇ）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  10.01  (s,  1H),  7.86  (d,  2H),  7.64  (d,  2H),  7.30  (dd,  4H),  7.16  -  7.07  (m,  7H),  6.60  -  6.54  (m,  2H),  5.66  (s,  1H).
Ｈ．  ４−（６−（ジフェニルアミノ）ベンゾフラン−２−イル）ベンズアルデヒドの合成
【化１２】
2019501875.tif 000018
【０１３１】
窒素でフラッシュした４−（（４−（ジフェニルアミノ）−２−ヒドロキシフェニル）エチニル）ベンズアルデヒド（０．０９４ｇ）を含有するフラスコに、無水トルエン（４．８５ｍＬ）およびテトラブチルアンモニウムフルオリド（１．０Ｍ、０．４８ｍＬ）を加えた。反応物を８０℃に１．５時間加熱し、次いで室温に冷却した。水（１０ｍＬ）を加え、水層を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、４−（６−（ジフェニルアミノ）ベンゾフラン−２−イル）ベンズアルデヒド（０．１１ｇ）を得、これをさらには精製せずに使用した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.98  (s,  1H),  8.03  (d,  2H),  7.96  (d,  2H),  7.62  (d,  1H),  7.58  (dd,  1H),  7.29  (dd,  4H),  7.14  (s,  1H),  7.07  -  7.00  (m,  6H),  6.93  (dd,  1H).
Ｉ．  ２−シアノ−３−（４−（６−（ジフェニルアミノ）ベンゾフラン−２−イル）フェニル）アクリル酸（ＢＣ−１４７）の合成
【化１３】
2019501875.tif 000019
【０１３２】
４−（６−（ジフェニルアミノ）ベンゾフラン−２−イル）ベンズアルデヒド（０．０４８ｇ）に、アセトニトリル（０．６１ｍＬ）、シアノ酢酸（０．０１２ｇ）およびピペリジン（０．０１８ｍＬ）を加えた。反応物を２．５時間加熱還流し、次いで室温に冷却した。水（１０ｍＬ）を加え、水性画分を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ＝２に酸性化し、次いでジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を濃縮した。濃縮した残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０から１５％メタノールで溶出）により精製して、２−シアノ−３−（４−（６−（ジフェニルアミノ）ベンゾフラン−２−イル）フェニル）アクリル酸（ＢＣ−１４７、０．０３４ｇ）を単一の同定されていないオレフィン異性体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  13.96  (s,  1H),  8.22  (s,  1H),  8.07  (d,  2H),  7.99  (d,  2H),  7.57  (d,  2H),  7.29  (t,  4H),  7.12  (s,  1H),  7.04  (t,  6H),  6.93  (dd,  1H).質量（ｍ／ｚ）：４５７（Ｍ＋１）＋。
（実施例２）
ＢＣ−１４９、−１５２、−１５３、−１５４、−１５５、−１６０、−１６１、−１６３および−１７０の合成
【０１３３】
本実施例の化合物（および本明細書の他の化合物）を合成スキームＩに従って合成した：
【化１４】
2019501875.tif 000020
Ａ．  共通の中間体の２−（４−（ジフェニルアミノ）フェニル）ベンゾフラン−６−カルバルデヒドの合成
【化１５】
2019501875.tif 000021
【０１３４】
５０ｍＬのフラスコに、４−エチニルトリフェニルアミン（１．０１ｇ）、３−ヒドロキシ−４−ヨードベンズアルデヒド（０．７７ｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（０．０６６ｇ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．０５４ｇ）を加えた。フラスコを窒素で２０分間パージした。トリエチルアミン（２．１８ｍＬ）の無水アセトニトリル（１５．６ｍＬ）中溶液を、窒素を２０分間吹き込むことにより脱気した。トリエチルアミン溶液を反応物に加え、次いで反応物を５０℃に３時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水（２５ｍＬ）を加えた。水層を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機画分をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。有機層を濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン中０から１３％酢酸エチルで溶出）により精製して、２−（４−（ジフェニルアミノ）フェニル）ベンゾフラン−６−カルバルデヒド（１．０８ｇ）を得た。1H-NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  10.04  (s,  1H),  8.11  (d,  1H),  7.86  (d,  2H),  7.80  (s,  2H),  7.42-7.34  (m,  5H),  7.17-7.10  (m,  6H),  7.03  (d,  2H).
Ｂ．  ２−シアノ−３−（２−（４−（ジフェニルアミノ）フェニル）ベンゾフラン−６−イル）アクリル酸（ＢＣ−１４９）
【化１６】
2019501875.tif 000022
【０１３５】
酢酸（１．７０ｍＬ）を、２−（４−（ジフェニルアミノ）フェニル）−ベンゾフラン−６−カルバルデヒド（０．１３ｇ）、シアノ酢酸（０．０６９ｇ）および酢酸アンモニウム（０．０７８ｇ）に加え、反応物を２時間加熱還流した。反応物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで沈殿物を濾取した。固形物を水（５０ｍＬ）およびヘキサン（５０ｍＬ）で洗浄し、５０℃で真空乾固して、２−シアノ−３−（２−（４−（ジフェニルアミノ）フェニル）ベンゾフラン−６−イル）アクリル酸（ＢＣ−１４９、０．１４ｇ）を単一の同定されていないオレフィン異性体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  13.88  (広幅なs,  1H),  8.38  (s,  1H),  8.28  (s,  1H),  7.93  (dd,  J  =  8.4,  1.4  Hz,  1H),  7.87  -  7.79  (m,  2H),  7.75  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.40  -  7.30  (m,  5H),  7.15  -  7.06  (m,  6H),  7.01  -  6.94  (m,  2H).質量（ｍ／ｚ）：４５７（Ｍ＋１）＋。
Ｃ．  ２−シアノ−３−（２−（４−（ジフェニルアミノ）フェニル）ベンゾフラン−６−イル）アクリルアミド（ＢＣ−１５２）
【化１７】
2019501875.tif 000023
【０１３６】
２−（４−（ジフェニルアミノ）フェニル）ベンゾフラン−６−カルバルデヒド（０．１５ｇ）およびシアノアセトアミド（０．０３５ｇ）に、アセトニトリル（１．９ｍＬ）およびピペリジン（０．０１９ｍＬ）を加えた。反応物を２２時間加熱還流し、次いで室温に冷却した。水（１０ｍＬ）およびジクロロメタン（１５ｍＬ）を加え、水層を１Ｍ  ＨＣｌで酸性化した。層を分離し、水性画分をジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン中０から７５％酢酸エチルで溶出）により精製して、２−シアノ−３−（２−（４−（ジフェニルアミノ）フェニル）ベンゾフラン−６−イル）アクリルアミド（ＢＣ−１５２、０．０７７ｇ）を単一の同定されていないオレフィン異性体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.41  (s,  1H),  8.20  (s,  1H),  7.77  (dd,  1H),  7.75  -  7.69  (d,  2H),  7.60  (d,  1H),  7.35  -  7.26  (m,  4H),  7.18  -  7.06  (m,  8H),  6.93  (d,  1H),  6.29  (広幅なs,  1H),  5.59  (広幅なs,  1H).質量（ｍ／ｚ）：４４６（Ｍ＋１）＋。
Ｄ．  （Ｅ）−３−（２−（４−（ジフェニルアミノ）フェニル）ベンゾフラン−６−イル）アクリル酸（ＢＣ−１５３）
【化１８】
2019501875.tif 000024
【０１３７】
２−（４−（ジフェニルアミノ）フェニル）ベンゾフラン−６−カルバルデヒド（０．１５ｇ）およびマロン酸（０．０４３ｇ）に、アセトニトリル（１．９ｍＬ）およびピペリジン（０．０９４ｍＬ）を加えた。反応物を２２時間加熱還流し、次いで室温に冷却した。水（１０ｍＬ）およびジクロロメタン（１５ｍＬ）を加え、水層を１Ｍ  ＨＣｌで酸性化した。層を分離し、水層をジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、（Ｅ）−３−（２−（４−（ジフェニルアミノ）フェニル）ベンゾフラン−６−イル）アクリル酸（ＢＣ−１５３、０．１６６ｇ）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.29  (広幅なs,  1H),  7.93  (s,  1H),  7.78  (d,  2H),  7.66  (d,  1H),  7.62  -  7.52  (m,  2H),  7.37  -  7.29  (m,  4H),  7.26  (d,  1H),  7.12  -  7.04  (m,  6H),  6.99  (d,  2H),  6.54  (d,  J  =  16.0  Hz,  1H).質量（ｍ／ｚ）：４３２（Ｍ＋１）＋。
Ｅ．  ２−（（２−（４−（ジフェニルアミノ）フェニル）ベンゾフラン−６−イル）メチレン）マロノニトリル（ＢＣ−１５４）
【化１９】
2019501875.tif 000025
【０１３８】
２−（４−（ジフェニルアミノ）フェニル）ベンゾフラン−６−カルバルデヒド（０．１６ｇ）およびマロノニトリル（０．０２９ｇ）に、アセトニトリル（２．０ｍＬ）およびピペリジン（０．０２０ｍＬ）を加えた。反応物を２２時間加熱還流し、次いで室温に冷却した。水（１０ｍＬ）およびジクロロメタン（１５ｍＬ）を加え、水層を１Ｍ  ＨＣｌで酸性化した。層を分離し、水層をジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン中０から２０％酢酸エチルで溶出）により精製して、２−（（２−（４−（ジフェニルアミノ）フェニル）ベンゾフラン−６−イル）メチレン）マロノニトリル（ＢＣ−１５４、０．０５１ｇ）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.53  (s,  1H),  8.17  (s,  1H),  7.88  -  7.77  (m,  4H),  7.39  (d,  2H),  7.35  -  7.31  (m,  3H),  7.17  -  7.07  (m,  6H),  6.97  (d,  2H).質量（ｍ／ｚ）：４３８（Ｍ＋１）＋。
Ｆ．  ２−（（２−（４−（ジフェニルアミノ）フェニル）ベンゾフラン−６−イル）メチレン）マロンアミド（ＢＣ−１５５）
【化２０】
2019501875.tif 000026
【０１３９】
２−（４−（ジフェニルアミノ）フェニル）ベンゾフラン−６−カルバルデヒド（０．１６ｇ）およびマロンアミド（０．０４６ｇ）に、アセトニトリル（２．１ｍＬ）およびピペリジン（０．０２０ｍＬ）を加えた。反応物を２４時間加熱還流し、次いでさらにマロンアミド（０．０４６ｇ）、ピペリジン（０．０２ｍＬ）および１，２−ジクロロエタン（１．０ｍＬ）を加え、反応物をさらに１２時間加熱還流した。３回目のマロンアミド（０．０４６ｇ）およびピペリジン（０．０４ｍＬ）を加え、反応物をさらに２４時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）および酢酸エチル（１５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで沈殿物を濾取した。沈殿物を６０℃で真空乾固して、２−（（２−（４−（ジフェニルアミノ）フェニル）ベンゾフラン−６−イル）メチレン）マロンアミド（ＢＣ−１５５、０．６４ｇ）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.86  (s,  1H),  7.82  -  7.75  (m,  3H),  7.58  (d,  1H),  7.54  (s,  1H),  7.43  -  7.36  (m,  2H),  7.36  -  7.29  (m,  4H),  7.26  (広幅なs,  1H),  7.25  (d,  1H),  7.13  (広幅なs,  1H),  7.12  -  7.03  (m,  6H),  6.98  (d,  2H).質量（ｍ／ｚ）：４７４（Ｍ＋１）＋。
Ｇ．  ジメチル２−（（２−（４−（ジフェニルアミノ）フェニル）ベンゾフラン−６−イル）メチレン）マロネート（ＢＣ−１６０）
【化２１】
2019501875.tif 000027
【０１４０】
２−（４−（ジフェニルアミノ）フェニル）ベンゾフラン−６−カルバルデヒド（０．１５ｇ）およびジメチルマロネート（０．１０ｇ）に、アセトニトリル（１．９ｍＬ）およびピペリジン（０．０３８ｍＬ）を加えた。反応物を２１時間加熱還流し、次いで室温に冷却した。水（１０ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（１Ｍ、１．０ｍＬ）を加え、反応物を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物質をＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、６×１０ｍＬ）で洗浄し、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、ジメチル２−（（２−（４−（ジフェニルアミノ）フェニル）ベンゾフラン−６−イル）メチレン）マロネート（ＢＣ−１６０、０．１１ｇ）にした。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.86  (s,  1H),  7.70  (d,  2H),  7.58  (s,  1H),  7.52  (d,  1H),  7.34  -  7.26  (m,  5H),  7.18  -  7.03  (m,  8H),  6.88  (s,  1H),  3.90  (s,  3H),  3.86  (s,  3H).質量（ｍ／ｚ）：５０４（Ｍ＋１）＋。
Ｈ．  メチル２−シアノ−３−（２−（４−（ジフェニルアミノ）フェニル）ベンゾフラン−６−イル）アクリレート（ＢＣ−１６１）
【化２２】
2019501875.tif 000028
【０１４１】
酢酸（１．３ｍＬ）を、２−（４−（ジフェニルアミノ）フェニル）ベンゾフラン−６−カルバルデヒド（０．１０ｇ）、シアノ酢酸メチル（０．０６４ｇ）および酢酸アンモニウム（０．０６２ｇ）に加え、反応物を２時間加熱還流した。反応物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで沈殿物を濾取した。固形物を水（５０ｍＬ）およびヘキサン（５０ｍＬ）で洗浄し、５０℃で真空乾固して、メチル２−シアノ−３−（２−（４−（ジフェニルアミノ）フェニル）ベンゾフラン−６−イル）アクリレート（ＢＣ−１６１、０．１２ｇ）を単一の同定されていないオレフィン異性体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.34  (s,  1H),  8.30  (s,  1H),  7.78  (dd,  1H),  7.72  (d,  2H),  7.60  (d,  1H),  7.30  (dd,  5H),  7.18  -  7.06  (m,  7H),  6.93  (d,  1H),  3.94  (s,  3H).質量（ｍ／ｚ）：４７１（Ｍ＋１）＋。
Ｉ．  ２−シアノ−３−（２−（４−（ジフェニルアミノ）フェニル）ベンゾフラン−６−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アクリルアミド（ＢＣ−１６３）
【化２３】
2019501875.tif 000029
【０１４２】
シアノ酢酸（０．５１ｇ）および２−ピカロイルアミン（０．６２ｍＬ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５．１ｍＬ）中０℃溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボジイミド（１．１２ｍＬ）を加えた。反応物を０℃で１０分間撹拌し、次いでこの氷浴を除去し、反応物を室温で６５時間撹拌した。沈殿物を濾別し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０から６％メタノールで溶出）により精製して、中間体の２−シアノ−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アセトアミド（０．９１ｇ）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.56  (d,  1H),  7.69  (td,  2H),  7.51  (広幅なs,  1H),  7.28  -  7.18  (m,  2H),  4.59  (d,  3H),  3.45  (s,  3H).
【化２４】
2019501875.tif 000030
【０１４３】
酢酸（２．０ｍＬ）を、２−（４−（ジフェニルアミノ）フェニル）ベンゾフラン−６−カルバルデヒド（０．１５ｇ）、２−シアノ−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アセトアミド（０．１０ｇ）および酢酸アンモニウム（０．０９１ｇ）に加え、反応物を３時間加熱還流した。反応物を室温に冷却し、水（１５ｍＬ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで沈殿物を濾取した。固形物を水（５０ｍＬ）およびヘキサン（５０ｍＬ）で洗浄し、５０℃で真空乾固して、２−シアノ−３−（２−（４−（ジフェニルアミノ）フェニル）ベンゾフラン−６−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アクリルアミド（ＢＣ−１６３、０．１８ｇ）を単一の同定されていないオレフィン異性体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.97  (t,  1H),  8.50  (ddd,  1H),  8.33  (s,  1H),  8.24  (s,  1H),  7.91  -  7.79  (m,  3H),  7.78  -  7.69  (m,  2H),  7.41  -  7.29  (m,  6H),  7.26  (dd,  1H),  7.16  -  7.05  (m,  6H),  6.99  (d,  2H),  4.51  (d,  2H).質量（ｍ／ｚ）：５４７（Ｍ＋１）＋。
Ｊ．  メチル（Ｅ）−３−（２−（４−（ジフェニルアミノ）フェニル）ベンゾフラン−６−イル）アクリレート（ＢＣ−１７０）
【０１４４】
酢酸（２．７ｍＬ）を、２−（４−（ジフェニルアミノ）フェニル）ベンゾフラン−６−カルバルデヒド（０．２１ｇ）、マロン酸メチルカリウム（０．２０ｇ）および酢酸アンモニウム（０．１２ｇ）に加え、反応物を６時間加熱還流した。反応物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）を加えた。反応物を室温で１２時間撹拌し、水性物質を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物質をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０から５％メタノールで溶出）により精製して、メチル（Ｅ）−３−（２−（４−（ジフェニルアミノ）フェニル）ベンゾフラン−６−イル）アクリレート（ＢＣ−１７０、０．０５６ｇ）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.79  (d,  1H),  7.70  (d,  1H),  7.64  (s,  1H),  7.52  (d  1H),  7.40  (dd,  1H),  7.29  (dd,  4H),  7.18  -  7.04  (m,  9H),  6.88  (d,  1H),  6.46  (d,  1H),  3.82  (s,  3H).質量（ｍ／ｚ）：４４６（Ｍ＋１）＋。
（実施例３）
ＢＣ−１６７、−１６８および−１７１の合成
【０１４５】
ＢＣ−１６７（３−（２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）ベンゾフラン−６−イル）−２−シアノアクリル酸）を、合成スキームＩ（式中、Ｚ＝Ｒ３）に示した通りに合成した。１−（Ｒ３）−４−エチニルベンゼン（式中、Ｒ３はｔｅｒｔ−ブチルである）を３−ヒドロキシ−４−ヨードベンズアルデヒドと縮合し、続いてＲ２ＣＨ２Ｒ１を加えて、２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）ベンゾフラン−６−カルバルデヒドにした。
【０１４６】
中間体の２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）ベンゾフラン−６−カルバルデヒドを以下の通りに合成した：
【化２５】
2019501875.tif 000031
２５ｍＬのフラスコに、３−ヒドロキシ−４−ヨードベンズアルデヒド（０．２５ｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（０．０２１ｇ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．０１７ｇ）を加えた。フラスコを窒素で２０分間パージした。トリエチルアミン（０．７０ｍＬ）の無水アセトニトリル（５．０ｍＬ）中溶液を、窒素をこれに２０分間吹き込むことにより脱気した。トリエチルアミン溶液および１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−エチニルベンゼン（０．２２ｍＬ）を反応物に加え、これを室温で１８時間撹拌した。水（５ｍＬ）および酢酸エチル（５ｍＬ）を加え、反応物を室温で１時間撹拌した。水（５ｍＬ）および１Ｍ  ＨＣｌ（１ｍＬ）を加え、次いで水性物質を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン中０から１０％酢酸エチルで溶出）により精製して、２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）ベンゾフラン−６−カルバルデヒド（０．２４ｇ）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  10.06  (s,  1H),  8.01  (s,  1H),  7.84  (d,  2H),  7.77  (dd,  1H),  7.68  (d,  1H),  7.51  (d,  2H),  7.05  (d,  1H),  1.36  (s,  9H).
【０１４７】
次いでＢＣ−１６７を以下の通りに合成した：
【化２６】
2019501875.tif 000032
【０１４８】
酢酸（４．３１ｍＬ）を、２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）ベンゾフラン−６−カルバルデヒド（０．２４ｇ）、シアノ酢酸（０．１８ｇ）および酢酸アンモニウム（０．２０ｇ）に加え、反応物を２時間加熱還流した。反応物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）を加えた。反応物を室温で１７時間撹拌し、次いで沈殿物を濾取した。固形物を水（５０ｍＬ）およびヘキサン（５０ｍＬ）で洗浄し、５０℃で真空乾固して、３−（２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）ベンゾフラン−６−イル）−２−シアノアクリル酸（ＢＣ−１６７、０．２８ｇ）を単一の同定されていないオレフィン異性体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  13.88  (広幅なs,  1H),  8.42  (s,  1H),  8.33  (s,  1H),  7.97  (dd,  1H),  7.90  (d,  2H),  7.80  (d,  1H),  7.57  -  7.48  (m,  3H),  1.29  (s,  9H).質量（ｍ／ｚ）：３４６（Ｍ＋１）＋。
【０１４９】
ＢＣ−１６８および−１７１もまた、合成スキームＩ（Ｚが得られた２−（４−（Ｘ）フェニル）−ベンゾフラン−６−カルバルデヒド中間体および最終生成物の４位にて電子供与基のＸ−である）に従って合成した。
【０１５０】
２−シアノ−３−（２−（４−メトキシフェニル）ベンゾフラン−６−イル）アクリル酸（ＢＣ−１６８）を、以下の通りに中間体の２−（４−メトキシフェニル）ベンゾフラン−６−カルバルデヒドから製造した：
【化２７】
2019501875.tif 000033
【０１５１】
２５ｍＬのフラスコに、３−ヒドロキシ−４−ヨードベンズアルデヒド（０．２５ｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（０．０２１ｇ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．０１７ｇ）を加えた。フラスコを窒素で２０分間パージした。トリエチルアミン（０．７０ｍＬ）の無水アセトニトリル（５．０ｍＬ）中溶液を、窒素を２０分間吹き込むことにより脱気した。次いでトリエチルアミン溶液および１−エチニル−４−メトキシベンゼン（０．１６ｍＬ）を反応混合物に加えた。次いで反応混合物を室温で１８時間撹拌した。水（５ｍＬ）および酢酸エチル（５ｍＬ）を加え、反応物を室温で１時間撹拌した。水（５ｍＬ）および１Ｍ  ＨＣｌ（１ｍＬ）を加え、次いで水層を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン中０から１５％酢酸エチルで溶出）により精製して、２−（４−メトキシフェニル）ベンゾフラン−６−カルバルデヒド（０．２５ｇ）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  10.05  (s,  1H),  7.99  (s,  1H),  7.84  (d,  2H),  7.76,  (dd,  1H),  7.65  (d,  1H),  7.01  (d,  2H),  6.95  (d,  1H),  3.88  (s,  3H).
【０１５２】
最終生成物ＢＣ−１６８を以下の通りに中間体から誘導した：
【化２８】
2019501875.tif 000034
【０１５３】
酢酸（４．８７ｍＬ）を、２−（４−メトキシフェニル）ベンゾフラン−６−カルバルデヒド（０．２５ｇ）、シアノ酢酸（０．２０ｇ）および酢酸アンモニウム（０．２３ｇ）に加え、反応物を２時間加熱還流した。反応物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）を加えた。反応物を室温で１７時間撹拌し、次いで沈殿物を濾取した。固形物を水（５０ｍＬ）およびヘキサン（５０ｍＬ）で洗浄し、５０℃で真空乾固して、２−シアノ−３−（２−（４−メトキシフェニル）ベンゾフラン−６−イル）アクリル酸（ＢＣ−１６８、０．２７ｇ）を単一の同定されていないオレフィン異性体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  13.85  (s,  1H),  8.41  (s,  1H),  8.31  (s,  1H),  7.98  -  7.88  (m,  3H),  7.77  (d,  1H),  7.42  (d,  1H),  7.07  (d,  2H),  3.81  (s,  3H).質量（ｍ／ｚ）：３２０（Ｍ＋１）＋。
【０１５４】
２−シアノ−３−（２−（４−フェノキシフェニル）ベンゾフラン−６−イル）アクリル酸（ＢＣ−１７１）を、以下の通りに中間体の２−（４−フェノキシフェニル）ベンゾフラン−６−カルバルデヒドから製造した：
【化２９】
2019501875.tif 000035
【０１５５】
２５ｍＬのフラスコに、３−ヒドロキシ−４−ヨードベンズアルデヒド（０．２５ｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（０．０２１ｇ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．０１７ｇ）を加えた。フラスコを窒素で２０分間パージした。トリエチルアミン（０．７０ｍＬ）の無水アセトニトリル（５．０ｍＬ）中溶液を、窒素を２０分間吹き込むことにより脱気した。トリエチルアミン溶液および１−エチニル−４−フェノキシベンゼン（０．２２ｍＬ）を反応物に加え、これを４０℃に２．５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水（５ｍＬ）および１Ｍ  ＨＣｌ（１ｍＬ）を加えた。水性物質を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン中０から１３％酢酸エチルで溶出）により精製して、２−（４−フェノキシフェニル）ベンゾフラン−６−カルバルデヒド（０．２５ｇ）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  10.06  (s,  1H),  8.00  (s,  1H),  7.86  (d,  2H),  7.78  (dd,  1H),  7.67  (d,  1H),  7.39  (dd,  2H),  7.18  (d,  1H),  7.12  -  7.05  (m,  4H),  7.00  (d,  1H).
【０１５６】
最終生成物ＢＣ−１７１を以下の通りに中間体から誘導した：
【化３０】
2019501875.tif 000036
【０１５７】
酢酸（３．９８ｍＬ）を、２−（４−フェノキシフェニル）ベンゾフラン−６−カルバルデヒド（０．２５ｇ）、シアノ酢酸（０．１６ｇ）および酢酸アンモニウム（０．１８ｇ）に加え、反応物を２時間加熱還流した。反応物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで沈殿物を濾取した。固形物を水（５０ｍＬ）およびヘキサン（５０ｍＬ）で洗浄し、５０℃で真空乾固して、２−シアノ−３−（２−（４−フェノキシフェニル）ベンゾフラン−６−イル）アクリル酸（ＢＣ−１７１、０．２８ｇ）を単一の同定されていないオレフィン異性体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  13.87  (s,  1H),  8.42  (s,  1H),  8.32  (s,  1H),  8.06  -  7.90  (m,  3H),  7.80  (d),  7.49  (d,  1H),  7.47  -  7.36  (m,  2H),  7.19  (t,  1H),  7.13  -  7.04  (m,  4H).質量（ｍ／ｚ）：３８２（Ｍ＋１）＋。
（実施例４）
合成スキームＩＩ−ＢＣ−１５１の合成
合成スキームＩＩ：
【化３１】
2019501875.tif 000037
【０１５８】
２−シアノ−３−（２−（４−（ジフェニルアミノ）フェニル）ベンゾフラン−５−イル）アクリル酸（ＢＣ−１５１）を、４−（Ｚ）エチニルベンゼン（式中、Ｚ＝ジフェニルアミン）を３−ブロモ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドと縮合して２−（４−（Ｚ）フェニル）ベンゾフラン−５−カルバルデヒドを形成することから始め、続いてＲ２ＣＨ２Ｒ１を加えてカルバルデヒドにする、合成スキームＩＩに従って合成した。
【０１５９】
ＢＣ−１５１を、以下の通りに中間体の２−（４−（ジフェニルアミノ）フェニル）−ベンゾフラン−５−カルバルデヒドから製造した：
【化３２】
2019501875.tif 000038
【０１６０】
窒素を充填したフラスコに、４−エチニル−Ｎ，Ｎ−ジフェニルアニリン（０．４９ｇ）、３−ブロモ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．３０ｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（０．０３２ｇ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．０２６ｇ）を加え、フラスコを窒素で２０分間パージした。脱気した１，４−ジオキサン（７．５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．３ｍＬ）を反応物に加え、反応物を８０℃に２時間加熱した。反応温度を１００℃に２２時間上げた。反応混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）を加えた。水層を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン中０から１０％酢酸エチルで溶出）により精製して、２−（４−（ジフェニルアミノ）フェニル）ベンゾフラン−５−カルバルデヒド（０．２４ｇ）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  10.04  (s,  1H),  7.98  (s,  1H),  7.78  -  7.71  (m,  3H),  7.64  (d,  2H),  7.33  -  7.27  (m,  4H),  7.18  -  7.06  (m,  7H),  6.94  (d,  1H).
【０１６１】
最終生成物ＢＣ−１５１を以下の通りに中間体から誘導した：
【化３３】
2019501875.tif 000039
【０１６２】
２−（４−（ジフェニルアミノ）フェニル）ベンゾフラン−５−カルバルデヒド（０．２４ｇ）に、アセトニトリル（３．０ｍＬ）、シアノ酢酸（０．０５７ｇ）およびピペリジン（０．０９０ｍＬ）を加えた。反応物を３時間加熱還流し、次いで室温に冷却した。水（１０ｍＬ）およびジクロロメタン（２０ｍＬ）を加え、水性物質を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ＝２に酸性化した。層を分離し、水性物質をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物質をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０から１５％メタノールで溶出）により精製して、２−シアノ−３−（２−（４−（ジフェニルアミノ）フェニル）ベンゾフラン−５−イル）アクリル酸（ＢＣ−１５１、０．１４ｇ）を単一の同定されていないオレフィン異性体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  13.96  (広幅なs,  1H),  8.38  (s,  1H),  8.31  (s,  1H),  7.95  (d,  1H),  7.78  (t,  3H),  7.39  (s,  1H),  7.33  (t,  4H),  7.09  (dd,  6H),  6.99  (d,  2H).質量（ｍ／ｚ）：４５７（Ｍ＋１）＋。
（実施例５）
合成スキームＩＩＩ−ＢＣ−１５６、−１５７、−１５８、−１５９および−１７５の合成
合成スキームＩＩＩ：
【化３４】
2019501875.tif 000040
【０１６３】
生成物ＢＣ−１５６、−１５７、−１５８、−１５９および−１７５を、すべて合成スキームＩＩＩに従って合成した。最初に、１−ブロモ−４−エチニルベンゼンを、触媒（アセトニトリル中のビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウムジクロリド／ヨウ化銅（Ｉ））およびプロトン捕捉剤（トリエチルアミン）の存在下、３−ヒドロキシ−４−ヨードベンズアルデヒドと縮合させて、中間体の２−（４−ブロモフェニル）ベンゾフラン−６−カルバルデヒドを形成した。次いで中間体をＲ’（Ｒ”）’Ｎと縮合させて２−（４−（Ｒ’（Ｒ”）アミノ）フェニル）−ベンゾフラン−６−カルバルデヒドを形成し、これに続いてＲ２ＣＨ２Ｒ１を加えてそれぞれのＢＣ生成物を形成した。
Ａ．  中間体の２−（４−ブロモフェニル）ベンゾフラン−６−カルバルデヒドの合成
【化３５】
2019501875.tif 000041
【０１６４】
１００ｍＬのフラスコに、１−ブロモ−４−エチニルベンゼン（１．７５ｇ）、３−ヒドロキシ−４−ヨードベンズアルデヒド（２．００ｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（０．１７ｇ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．１４ｇ）を加えた。フラスコを窒素で２０分間パージした。トリエチルアミン（５．６２ｍＬ）の無水アセトニトリル（４０．３ｍＬ）中溶液を、窒素を２０分間吹き込むことにより脱気した。脱気したトリエチルアミン溶液を反応物に加え、反応物を４０℃に１．５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン中０から２５％酢酸エチルで溶出）により精製して、２−（４−ブロモフェニル）ベンゾフラン−６−カルバルデヒド（２．５０ｇ）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  10.07  (s,  1H),  8.01  (s,  1H),  7.86  -  7.74  (m,  3H),  7.70  (d,  1H),  7.66  -  7.56  (m,  2H),  7.10  (d,  1H).
Ｂ．  中間体の２−（４−（ビス（４−メトキシフェニル）アミノ）フェニル）−ベンゾフラン−６−カルバルデヒドの合成
【化３６】
2019501875.tif 000042
【０１６５】
２−（４−ブロモフェニル）ベンゾフラン−６−カルバルデヒド（０．０５３ｇ）、ビス（４−メトキシフェニル）アミン（０．０４１ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．００４１ｇ）、ＱＰｈｏｓ（０．００６３ｇ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０２６ｇ）を含有する１０ｍＬのフラスコを、窒素で２０分間パージした。無水トルエン（０．８９ｍＬ）を、窒素を２０分間吹き込むことにより脱気し、次いで反応物に加えた。反応物を室温で２．５時間撹拌し、水（１０ｍＬ）を加えることによりクエンチした。水性物質を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物質を硫酸マグネシウムで脱水した。有機層を濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン中０から２０％酢酸エチルで溶出）により精製して、２−（４−（ビス（４−メトキシフェニル）アミノ）フェニル）ベンゾフラン−６−カルバルデヒド（０．０４６ｇ）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  10.03  (s,  1H),  7.96  (s,  1H),  7.74  (dd,  1H),  7.66  (d,  2H),  7.61  (d,  1H),  7.10  (dd,  4H),  6.95  (dd,  2H),  6.89  -  6.83  (m,  5H),  3.81  (s,  6H).
Ｃ．  ３−（２−（４−（ビス（４−メトキシフェニル）アミノ）フェニル）ベンゾフラン−６−イル）−２−シアノアクリル酸（ＢＣ−１５６）および３−（２−（４−（ビス（４−メトキシフェニル）アミノ）フェニル）−ベンゾフラン−６−イル）アクリロニトリル（ＢＣ−１５７）の合成
【化３７】
2019501875.tif 000043
【０１６６】
２−（４−（ビス（４−メトキシフェニル）アミノ）フェニル）ベンゾフラン−６−カルバルデヒド（０．２０ｇ）およびシアノ酢酸（０．０４２ｇ）のアセトニトリル（２．２７ｍＬ）中溶液に、ピペリジン（０．０６７ｍＬ）を加えた。反応物を２４時間加熱還流した。さらにシアノ酢酸（０．０４２ｇ）およびピペリジン（０．０６７ｍＬ）を加え、反応物をさらに４時間加熱還流した。反応物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）およびジクロロメタン（２０ｍＬ）を加えた。水層を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ＝２に酸性化し、層を分離した。水性画分をジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機画分を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０から１５％メタノール）により精製して、不純物を含むＢＣ−１５６および不純物を含むＢＣ−１５７を得た。ＢＣ−１５６をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（第１のカラム：ジクロロメタン中０から１０％メタノールで溶出；第２のカラム：ヘキサン中０から１００％酢酸エチル、次いでジクロロメタン中０から２０％メタノールで溶出）によりさらに精製して、３−（２−（４−（ビス（４−メトキシフェニル）アミノ）フェニル）ベンゾフラン−６−イル）−２−シアノアクリル酸（ＢＣ−１５６、０．０３７ｇ）を単一の同定されていないオレフィン異性体として得た。不純物を含むＢＣ−１５７をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０から２０％酢酸エチルで溶出）によりさらに精製して、３−（２−（４−（ビス（４−メトキシフェニル）アミノ）フェニル）ベンゾフラン−６−イル）アクリロニトリル（ＢＣ−１５７、０．０６４ｇ）をＥ：Ｚオレフィン異性体のおよそ５：１混合物として得た。
【０１６７】
ＢＣ−１５６：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.11  (s,  1H),  8.01  (広幅なs,  1H),  7.72  (d,  3H),  7.63  (d,  1H),  7.21  (s,  1H),  7.08  (dd,  4H),  6.92  (dd,  4H),  6.76  (dd,  2H),  3.72  (s,  6H).質量（ｍ／ｚ）：５１７（Ｍ＋１）＋。ＢＣ−１５７、主要な異性体（Ｅ異性体）：1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.69  -  7.56  (m,  2H),  7.54  (s,  1H),  7.50  (d,  1H),  7.47  (d,  1H),  7.29  (dd,  1H),  7.14  -  7.05  (m,  4H),  6.94  (dd,  2H),  6.90  -  6.79  (m,  5H),  5.85  (d,  J  =  16.6  Hz,  1H),  3.81  (s,  6H).質量（ｍ／ｚ）：４７３（Ｍ＋１）＋。
Ｄ．  中間体の２−（４−（ビス（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）アミノ）フェニル）−ベンゾフラン−６−カルバルデヒドの合成
【化３８】
2019501875.tif 000044
【０１６８】
２−（４−ブロモフェニル）ベンゾフラン−６−カルバルデヒド（０．２１ｇ）、ビス（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）アミン（０．１９ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．０１６ｇ）、ＱＰｈｏｓ（０．０２４ｇ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０９９ｇ）を含有する１０ｍＬのフラスコを、窒素で２０分間パージした。無水トルエン（３．４３ｍＬ）を、窒素を２０分間吹き込むことにより脱気し、次いで反応物に加えた。反応物を室温で３時間撹拌し、水（１５ｍＬ）および１Ｍ  ＨＣｌ（１．０２ｍＬ）を加えることによりクエンチした。水性物質を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機画分を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン中０から１０％酢酸エチルで溶出）により精製して、２−（４−（ビス（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）アミノ）フェニル）ベンゾフラン−６−カルバルデヒド（０．２０ｇ）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  10.03  (s,  1H),  7.97  (s,  1H),  7.75  (dd,  1H),  7.70  (d,  2H),  7.62  (d,  1H),  7.30  (d,  4H),  7.07  (dd,  Hz,  6H),  6.91  (d,  1H),  1.32  (s,  18H).
Ｅ．  ３−（２−（４−（ビス（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）アミノ）フェニル）ベンゾフラン−６−イル）−２−シアノアクリル酸（ＢＣ−１５８）の合成
【化３９】
2019501875.tif 000045
【０１６９】
酢酸（０．４９ｍＬ）を、２−（４−（ビス（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）アミノ）フェニル）ベンゾフラン−６−カルバルデヒド（０．０４９ｇ）、シアノ酢酸（０．０２０ｇ）および酢酸アンモニウム（０．０２３ｇ）に加え、反応物を１．５時間加熱還流した。反応物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、次いで沈殿物を濾取した。固形物を水（５０ｍＬ）およびヘキサン（５０ｍＬ）で洗浄し、５０℃で真空乾固して、３−（２−（４−（ビス（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）アミノ）フェニル）ベンゾフラン−６−イル）−２−シアノアクリル酸（ＢＣ−１５８、０．０４９ｇ）を単一の同定されていないオレフィン異性体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.38  (s,  1H),  8.28  (s,  1H),  7.93  (d,  1H),  7.80  (d,  2H),  7.74  (d,  1H),  7.40  -  7.29  (m,  5H),  7.02  (d,  4H),  6.90  (d,  2H),  1.25  (s,  18H).質量（ｍ／ｚ）：５６９（Ｍ＋１）＋。
Ｆ．  ２−シアノ−３−（２−（４−（ジ（ピリジン−３−イル）アミノ）フェニル）ベンゾフラン−６−イル）アクリル酸（ＢＣ−１５９）の合成
【０１７０】
中間体のジ（ピリジン−３−イル）アミン：
【化４０】
2019501875.tif 000046
は、ＷＯ２００７０８９７３５Ａ２を適用した手順により合成した。３−アミノピリジン（０．３０ｇ）、３−ヨードピリジン（０．９９ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．０２９１ｇ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．０８４ｇ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．３７ｇ）を含有する２５ｍＬのフラスコを、窒素で２０分間パージした。無水トルエン（６．４１ｍＬ）を、窒素を２０分間吹き込むことにより脱気し、次いで反応物に加えた。反応物を５０℃に２４時間加熱し、次いで室温に冷却した。反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、次いで水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０から１０％メタノールで溶出）により精製して、ジ（ピリジン−３−イル）アミン（０．５４ｇ）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.41  (d,  J  =  2.8  Hz,  2H),  8.23  (dd,  J  =  4.7,  1.3  Hz,  2H),  7.41  (ddd,  J  =  8.2,  2.5,  1.2  Hz,  2H),  7.21  (dd,  J  =  8.3,  4.8  Hz,  2H),  5.81  (広幅なs,  1H).
【０１７１】
次に、中間体の２−（４−（ジ（ピリジン−３−イル）アミノ）フェニル）ベンゾフラン−６−カルバルデヒドを以下の通りに合成した：
【化４１】
2019501875.tif 000047
【０１７２】
２−（４−ブロモフェニル）ベンゾフラン−６−カルバルデヒド（０．１９ｇ）、ジ（ピリジン−３−イル）アミン（０．１１ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．０１４ｇ）、ＱＰｈｏｓ（０．０２２ｇ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０８９ｇ）を含有する１０ｍＬのフラスコを、窒素で３０分間パージした。無水トルエン（３．１ｍＬ）を、窒素を３０分間吹き込むことにより脱気し、次いで反応物に加えた。反応物を室温で３時間撹拌し、水（１５ｍＬ）を加えることによりクエンチした。水性物質をジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機画分を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０から５％メタノールで溶出）により精製して、２−（４−（ジ（ピリジン−３−イル）アミノ）フェニル）ベンゾフラン−６−カルバルデヒド（０．０９６ｇ）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  10.05  (s,  1H),  8.45  (d,  2H),  8.36  (dd,  2H),  8.00  (s,  1H),  7.84  -  7.79  (m,  2H),  7.77  (dd,  1H),  7.67  (d,  1H),  7.46  (ddd,  2H),  7.25  (m,  2H),  7.15  (d,  2H),  7.01  (d,  1H).
【０１７３】
最終生成物２−シアノ−３−（２−（４−（ジ（ピリジン−３−イル）アミノ）フェニル）−ベンゾフラン−６−イル）アクリル酸（ＢＣ−１５９）を合成した：
【化４２】
2019501875.tif 000048
【０１７４】
酢酸（１．０４ｍＬ）を、２−（４−（ジ（ピリジン−３−イル）アミノ）フェニル）ベンゾフラン−６−カルバルデヒド（０．０９６ｇ）、シアノ酢酸（０．０４３ｇ）および酢酸アンモニウム（０．０４８ｇ）に加え、反応物を２．５時間加熱還流した。反応物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）を加えた。反応物を室温で０．５時間撹拌し、次いで沈殿物を濾取した。固形物を水（５０ｍＬ）およびヘキサン（５０ｍＬ）で洗浄し、５０℃で真空乾固した。物質をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０から２０％メタノールで溶出）により精製して、２−シアノ−３−（２−（４−（ジ（ピリジン−３−イル）アミノ）フェニル）ベンゾフラン−６−イル）アクリル酸（ＢＣ−１５９、０．０６６ｇ）を単一の同定されていないオレフィン異性体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.35  (d,  2H),  8.33  (dd,  2H),  8.21  (s,  1H),  8.17  (広幅なs,  1H),  7.91  (d,  2H),  7.84  (d,  1H),  7.73  (d,  1H),  7.55  (ddd,  2H),  7.42  (s,  1H),  7.38  (dd,  2H),  7.09  (d,  2H).質量（ｍ／ｚ）：４５９（Ｍ＋１）＋。
Ｇ．  ２−シアノ−３−（２−（４−（メチル（フェニル）アミノ）フェニル）ベンゾフラン−６−イル）アクリル酸（ＢＣ−１７５）の合成
【０１７５】
最初に、中間体の２−（４−（メチル（フェニル）アミノ）フェニル）ベンゾフラン−６−カルバルデヒドを以下の通りに製造した：
【化４３】
2019501875.tif 000049
【０１７６】
２−（４−ブロモフェニル）ベンゾフラン−６−カルバルデヒド（０．１９ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．０１４ｇ）、ＱＰｈｏｓ（０．０２２ｇ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０８９ｇ）を含有する１０ｍＬのフラスコを、窒素で３０分間パージした。窒素を３０分間吹き込むことにより無水トルエン（３．１ｍＬ）を脱気した。脱気したトルエンおよびＮ−メチルアニリン（０．０７ｍＬ）をフラスコに加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、水（１０ｍＬ）および１Ｍ  ＨＣｌ（１ｍＬ）を加えることによりクエンチした。水層を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機画分をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン中０から１５％酢酸エチルで溶出）により精製して、２−（４−（メチル（フェニル）アミノ）フェニル）ベンゾフラン−６−カルバルデヒド（０．１２ｇ）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  10.03  (s,  1H),  7.97  (s,  1H),  7.77  -  7.71  (m,  3H),  7.62  (d,  1H),  7.38  (dd,  2H),  7.20  (dd,  2H),  7.18  -  7.12  (m,  1H),  6.94  (d,  2H),  6.89  (d,  1H),  3.39  (s,  3H).
【０１７７】
最終生成物ＢＣ−１７５を以下の通りに中間体から製造した：
【化４４】
2019501875.tif 000050
【０１７８】
アセトニトリル（１．９２ｍＬ）およびピペリジン（０．０７６ｍＬ）を、２−（４−（メチル（フェニル）アミノ）フェニル）ベンゾフラン−６−カルバルデヒド（０．１２ｇ）およびシアノ酢酸（０．０４９ｇ）に加えた。反応物を２時間加熱還流した。反応物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）および酢酸（１ｍＬ）を加えた。反応物を室温で４時間撹拌し、次いで沈殿物を濾取した。固形物を水（５０ｍＬ）およびヘキサン（５０ｍＬ）で洗浄し、５０℃で真空乾固して、２−シアノ−３−（２−（４−（メチル（フェニル）アミノ）フェニル）ベンゾフラン−６−イル）アクリル酸（ＢＣ−１７５、０．１３５ｇ）を単一の同定されていないオレフィン異性体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  13.9  (広幅なs,  1H),  8.37  (s,  1H),  8.27  (s,  1H),  7.92  (d,  1H),  7.84  -  7.76  (m,  2H),  7.72  (d,  1H),  7.42  -  7.35  (m,  2H),  7.30  (d,  1H),  7.21  (dd,  2H),  7.15  (t,  1H),  6.96  -  6.88  (d,  2H),  3.32  (s,  3H).質量（ｍ／ｚ）：３９５（Ｍ＋１）＋。
（実施例６）
ＢＣ−１６６、−１６９、−１７２および−１７３の合成
【０１７９】
最終生成物ＢＣ−１６６、−１６９、−１７２および−１７３を、２−（４−ブロモフェニル）ベンゾフラン−６−カルバルデヒド（上記実施例５Ａにて合成）から合成した。これらの分子に関して、環状第二級アミンをアセタールに付加することを（説明の目的で）示している合成スキームＩＶに示したように、カルバルデヒドをアセタールとして保護した後、第二級アミンと反応させた。アミンと縮合し、続いてカルバルデヒドを脱保護し、これをＲ２ＣＨ２Ｒ１と反応させた（合成スキームＩにおいてと同様）。
合成スキームＩＶ：
【化４５】
2019501875.tif 000051
Ａ．  共通の中間体の２−（４−ブロモフェニル）−６−（ジエトキシメチル）−ベンゾフランの合成
【化４６】
2019501875.tif 000052
【０１８０】
窒素でフラッシュした２−（４−ブロモフェニル）ベンゾフラン−６−カルバルデヒド（１．０ｇ）を含有するフラスコに、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０６３ｇ）、エタノール（２００プルーフ、８．３ｍＬ）、酢酸エチル（８．３ｍＬ）およびオルトギ酸トリエチル（５．５ｍＬ）を加えた。反応物を室温で２２時間撹拌した。トルエン（１５ｍＬ）を加え、反応物を濃縮した。トルエン（１５ｍＬ）を再度加え、反応物を再度濃縮して、２−（４−ブロモフェニル）−６−（ジエトキシメチル）ベンゾフランを得、これをさらには精製せずに使用した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.84  (d,  2H),  7.68  (d,  2H),  7.62  (d,  1H),  7.58  (s,  1H),  7.48  (d,  1H),  7.29  (dd,  1H),  5.57  (s,  1H),  3.57  -  3.42  (m,  4H),  1.13  (t,  6H).
Ｂ．  ２−シアノ−３−（２−（４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）ベンゾフラン−６−イル）アクリル酸（ＢＣ−１６６）の合成
【０１８１】
最初に、中間体の２−（４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）ベンゾフラン−６−カルバルデヒドを以下の通りに製造した：
【化４７】
2019501875.tif 000053
【０１８２】
２−（４−ブロモフェニル）−６−（ジエトキシメチル）ベンゾフラン（０．０７５ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．００５ｇ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（０．００３ｇ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０２９ｇ）を含有する１０ｍＬのフラスコを、窒素で２０分間パージした。無水トルエン（０．４０ｍＬ）を、窒素を２０分間吹き込むことにより脱気し、次いで反応物に加えた。ピペリジン（０．０２４ｍＬ）を加え、反応物を８０℃に２時間加熱し、次いで室温に冷却した。酢酸エチル（１０ｍＬ）および１Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加え、反応物を室温で１．５時間撹拌した。水層を飽和重炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン中０から１０％酢酸エチルで溶出）により精製して、２−（４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）ベンゾフラン−６−カルバルデヒド（０．０４４ｇ）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  10.03  (s,  1H),  7.96  (s,  1H),  7.81  -  7.71  (m,  3H),  7.61  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  6.97  (d,  J  =  7.9  Hz,  2H),  6.88  (s,  1H),  3.36  -  3.24  (m,  4H),  1.68  (d,  J  =  29.2  Hz,  6H).
【０１８３】
次いで最終生成物ＢＣ−１６６を以下の通りに製造した：
【化４８】
2019501875.tif 000054
【０１８４】
酢酸（１．５１ｍＬ）を、２−（４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）ベンゾフラン−６−カルバルデヒド（０．０９２ｇ）、シアノ酢酸（０．０６２ｇ）および酢酸アンモニウム（０．０７０ｇ）に加え、反応物を２．５時間加熱還流した。反応物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）を加えた。反応物を室温で１．５時間撹拌し、次いで沈殿物を濾取した。固形物を水（５０ｍＬ）で次いでヘキサン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで５０℃で真空乾固して、２−シアノ−３−（２−（４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）ベンゾフラン−６−イル）アクリル酸（ＢＣ−１６６、０．０９０ｇ）を単一の同定されていないオレフィン異性体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.35  (s,  1H),  8.25  (s,  1H),  7.91  (dd,  1H),  7.77  (d,  2H),  7.70  (d,  1H),  7.27  (d,  1H),  7.01  (d,  2H),  3.30  (広幅なs,  4H),  1.56  (広幅なs,  6H).質量（ｍ／ｚ）：３７３（Ｍ＋１）＋。
Ｃ．  ２−シアノ−３−（２−（４−モルホリノフェニル）ベンゾフラン−６−イル）アクリル酸（ＢＣ−１６９）の合成
【０１８５】
最初に、中間体の２−（４−モルホリノフェニル）ベンゾフラン−６−カルバルデヒドを以下の通りに製造した：
【化４９】
2019501875.tif 000055
【０１８６】
２−（４−ブロモフェニル）−６−（ジエトキシメチル）ベンゾフラン（０．３０９ｇ、０．８２４ｍｍｏｌ）に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１９ｍｇ）、トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィンテトラフルオロボレート（１２ｍｇ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１１８ｍｇ）を加えた。反応混合物を窒素で２０分間パージした。乾燥トルエン（３ｍＬ）を窒素で２０分間パージすることにより脱気し、次いで反応混合物に加えた。モルホリン（０．０８６ｍＬ）を加え、反応混合物を８０℃に加熱した。４時間後、反応物を室温に冷却し、１Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌した。次いで反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。固体をヘキサン：酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラム（０〜５０％の勾配としての酢酸エチル）により精製して、２−（４−モルホリノフェニル）−ベンゾフラン−６−カルバルデヒド（１３５ｍｇ、５３％）を得た。1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  10.03  (s,  1H),  7.96  (s,  1H),  7.80  (d,  2H),  7.74  (dd,  1H),  7.62  (d,  1H),  6.99  (d,  2H),  6.91  (d,  1H),  3.88  (t,  4H),  3.26  (t,  4H).質量（ｍ／ｚ）：３０８（Ｍ＋１）＋。
【０１８７】
次いで酢酸アンモニウムの存在下、酢酸中で２−（４−モルホリノフェニル）ベンゾフラン−６−カルバルデヒドをシアノ酢酸と反応させることにより、最終生成物ＢＣ−１６９を製造した（実施例６Ｂにてこの対応するアルデヒドからのＢＣ−１６６の合成にて記載した方法と同様）：
【化５０】
2019501875.tif 000056
【０１８８】
収量は１４３ｍｇであった。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  8.40  (s,  1H),  8.28  (s,  1H),  7.95  (dd,  1H),  7.82  (d,  2H),  7.73  (d,  1H),  7.33  (s,  1H),  7.05  (d,  2H),  3.73  (t,  4H),  3.22  (t,  4H).質量（ｍ／ｚ）：３７５（Ｍ＋１）＋。
Ｄ．  ２−シアノ−３−（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ベンゾフラン−６−イル）アクリル酸（ＢＣ−１７２）の合成
【０１８９】
最初に、実施例６Ｃで２−（４−モルホリノフェニル）ベンゾフラン−６−カルバルデヒドの合成にて記載した方法と同様に、中間体の２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ベンゾフラン−６−カルバルデヒドを製造した。
【化５１】
2019501875.tif 000057
収量は１５３ｍｇ（５８％）であった。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  8.27  (s,  1H),  8.23  (s,  1H),  7.88  (dd,  1H),  7.83  (d,  2H),  7.71  (d,  1H),  7.32  (s,  1H),  7.09  (d,  2H),  3.42  (br  s,  4H),  2.88  (br  s,  4H),  2.49  (s,  3H).質量（ｍ／ｚ）：３８８（Ｍ＋１）＋。
【０１９０】
実施例６ＢでＢＣ−１６６の合成にて記載した方法と同様に、最終生成物ＢＣ−１７２を製造し、６４ｍｇ、７０％で得た。1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  10.02  (s,  1H),  7.95  (s,  1H),  7.78  (d,  2H),  7.73  (dd,  1H),  7.61  (d,  1H),  6.98  (d,  2H),  6.89  (d,  1H),  3.35  (t,  4H),  2.64  (t,  4H),  2.40  (s,  3H).質量（ｍ／ｚ）：３２１（Ｍ＋１）＋。
【化５２】
2019501875.tif 000058
Ｅ．  ２−シアノ−３−（２−（４−（ジエチルアミノ）フェニル）ベンゾフラン−６−イル）アクリル酸（ＢＣ−１７３）の合成
【０１９１】
最初に、中間体の２−（４−（ジエチルアミノ）フェニル）ベンゾフラン−６−カルバルデヒドを以下の通りに製造した：
【化５３】
2019501875.tif 000059
【０１９２】
２−（４−ブロモフェニル）−６−（ジエトキシメチル）ベンゾフラン（０．２２ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．０１３ｇ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（０．００８ｇ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０８３ｇ）を含有する１０ｍＬのフラスコを、窒素で２０分間パージした。無水トルエン（１．２ｍＬ）を、窒素を２０分間吹き込むことにより脱気し、次いで反応物に加えた。ジエチルアミン（０．１２ｍＬ）を加え、反応物を８０℃に２時間加熱し、次いで室温に冷却した。酢酸エチル（５ｍＬ）および１Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を加え、反応物を室温で１時間撹拌した。水層を飽和重炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン中０から１０％酢酸エチルで溶出）により精製して、２−（４−（ジエチルアミノ）フェニル）−ベンゾフラン−６−カルバルデヒド（０．０９７ｇ）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.98  (s,  1H),  8.02  (s,  1H),  7.78  -  7.70  (m,  3H),  7.68  (d,  1H),  7.19  (d,  1H),  6.75  (d,  2H),  3.39  (q  ,  4H),  1.10  (t,  6H).
【０１９３】
次いで最終生成物ＢＣ−１７３を以下の通りに製造した：
【化５４】
2019501875.tif 000060
【０１９４】
２−（４−（ジエチルアミノ）フェニル）ベンゾフラン−６−カルバルデヒド（０．０９７ｇ）およびシアノ酢酸（０．０３１ｇ）に、アセトニトリル（１．６ｍＬ）およびピペリジン（０．０４９ｍＬ）を加えた。反応物を２時間加熱還流し、次いでさらにシアノ酢酸（０．００６ｇ）を加えた。さらに２時間後、さらにシアノ酢酸（０．００６ｍｇ）およびピペリジン（０．０２４ｍＬ）を加え、反応物を２０時間加熱還流した。反応物を室温に冷却し、次いで水（１０ｍＬ）および酢酸（１．０ｍＬ）を加え、反応物を室温で２時間撹拌した。沈殿物を濾取し、水（５０ｍＬ）およびヘキサン（５０ｍＬ）で洗浄した。固体を５０℃で真空乾固して、２−シアノ−３−（２−（４−（ジエチルアミノ）フェニル）−ベンゾフラン−６−イル）アクリル酸（ＢＣ−１７３、０．０９８ｇ）を単一の同定されていないオレフィン異性体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  13.76  (s,  1H),  8.38  (s,  1H),  8.25  (s,  1H),  7.91  (dd,  1H),  7.74  (d,  2H),  7.68  (d,  1H),  7.19  (d,  1H),  6.75  (d,  2H),  3.39  (q,  4H),  1.10  (t,  6H).質量（ｍ／ｚ）：３６１（Ｍ＋１）＋。
（実施例７）
ＢＣ−１６２およびＢＣ−１６５の合成
【０１９５】
ＢＣ−１６２およびＢＣ−１６５もまた、２−（４−ブロモフェニル）ベンゾフラン−６−カルバルデヒド（上記実施例５Ａにて合成）から合成した。
Ａ．  ３−（２−（４−ブロモフェニル）ベンゾフラン−６−イル）−２−シアノアクリル酸（ＢＣ−１６２）の合成
【化５５】
2019501875.tif 000061
【０１９６】
２−（４−ブロモフェニル）ベンゾフラン−６−カルバルデヒドを、実施例６ＢにおけるＢＣ−１６６の合成にて使用した方法と同様にシアノ酢酸および酢酸アンモニウムと反応させることにより、２３２ｍｇ、９８％の収量で３−（２−（４−ブロモフェニル）ベンゾフラン−６−イル）−２−シアノアクリル酸（ＢＣ−１６２）に変換した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  8.27  (s,  1H),  8.26  (s,  1H),  7.94  (d,  J  =  8.8  Hz,  2H),  7.90  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  7.80  (d,  J  =  8.32  Hz,  1H),  7.73  (d,  J  =  8.8  Hz,  2H),  7.62  (s,  1H),  7.22  (br  s,  1H).質量（ｍ／ｚ）：３６７（Ｍ−１）−。
Ｂ．  ２−シアノ−３−（２−（３’，４’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ベンゾフラン−６−イル）アクリル酸（ＢＣ−１６５）の合成
【０１９７】
最初に、中間体の２−（３’，４’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ベンゾフラン−６−カルバルデヒドを以下の通りに製造した：
【化５６】
2019501875.tif 000062
【０１９８】
丸底フラスコ（１０ｍＬ）に２−（４−ブロモフェニル）ベンゾフラン−６−カルバルデヒド（１５５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、３，４−ジメトキシフェニルボロン酸（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１７ｍｇ）を入れ、次いで窒素で２０分間パージした。１，２−ジメトキシエタンを、窒素を２０分間吹き込むことにより脱気した。１，２−ジメトキシエタン（３．５ｍＬ）を反応物に加え、続いてトリエチルアミン（１０１ｍｇ）を加え、窒素下９０℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空下で除去した。固体をシリカゲルカラム（ヘキサンおよび酢酸エチル０から３０％）により精製して、２−（３’，４’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ベンゾフラン−６−カルバルデヒド（８８ｍｇ、４９％）を薄黄色固体として得た。1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  10.06  (s,  1H),  8.02  (s,  1H),  7.94  (d,  2H),  7.78  (dd,  1H),  7.68  (m,  3H),  7.20  (m,  1H),  7.94  (d,  1H),  7.10  (s,  1H),  6.96  (d,  1H),  3.96  (s,  3H),  3.93  (s,  3H).質量（ｍ／ｚ）：３５９（Ｍ＋１）＋。
【０１９９】
次いで最終生成物ＢＣ−１６５を以下の通りに製造した：
【化５７】
2019501875.tif 000063
【０２００】
２−（３’，４’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ベンゾフラン−６−カルバルデヒド（２１０．９ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）に、シアノ酢酸（１２０ｍｇ）および酢酸アンモニウム（１３５ｍｇ）を加えた。酢酸（５ｍＬ）を加え、反応混合物を３時間加熱還流し、室温に冷却し、水（１０ｍＬ）を加え、室温で５時間撹拌した。固体を濾取し、次いで固体を水（４０ｍＬ）で、次いでヘキサン（４０ｍＬ）で洗浄した。次いで固体を高真空下６０℃で終夜乾燥して、２−シアノ−３−（２−（３’，４’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ベンゾフラン−６−イル）アクリル酸（ＢＣ−１６５、０．１６５ｇ、６６％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  8.44  (s,  1H),  8.36  (s,  1H),  8.04  (d,  2H),  8.00  (d,  1H),  7.84  (d,  3H),  7.63  (s,  1H),  7.39  (d,  2H),  7.06  (d,  1H),  3.87  (s,  3H),  3.80  (s,  3H).質量（ｍ／ｚ）：４２４（Ｍ−−１）。
（実施例８）
ＢＣ−１７６の合成
【０２０１】
２−（４−（ジフェニルアミノ）フェニル）ベンゾフラン−６−カルボン酸（ＢＣ−１７６）を合成スキームＶに従って合成した。
合成スキームＶ：
【化５８】
2019501875.tif 000064
【０２０２】
最初に、中間体のメチル２−ヒドロキシ−３−ヨードベンゾエートを製造した：
【化５９】
2019501875.tif 000065
【０２０３】
フラスコに還流冷却器を装着し、窒素でフラッシュし、無水メタノール（７．９ｍＬ）および塩化アセチル（０．０３ｍＬ）を入れた。１０分後、２−ヒドロキシ−３−ヨード安息香酸（１．０５ｇ）を加えた。反応物を５．５時間加熱還流し、次いで室温に冷却した。メタノールを真空下で除去し、次いで残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に再度溶解した。酢酸エチル溶液を飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、メチル２−ヒドロキシ−３−ヨードベンゾエート（１．１ｇ）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.74  (d,  1H),  7.61  (d,  1H),  7.33  (dd,  1H),  5.45  (s,  1H),  3.90  (s,  3H).
【０２０４】
次の中間体のメチル２−（４−（ジフェニルアミノ）フェニル）ベンゾフラン−６−カルボキシレートを以下の通りに製造した：
【化６０】
2019501875.tif 000066
【０２０５】
１００ｍＬのフラスコに、メチル２−ヒドロキシ−３−ヨードベンゾエート（１．１ｇ）、４−エチニルトリフェニルアミン（１．２８ｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（０．０８３ｇ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．０６８ｇ）を加えた。フラスコを窒素で２０分間パージした。トリエチルアミン（２．７６ｍＬ）の無水アセトニトリル（１９．８ｍＬ）中溶液を、窒素を２０分間吹き込むことにより脱気した。トリエチルアミン溶液を反応フラスコに加え、反応物を４０℃に２．５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。次いで層を分離し、水層を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を１Ｍ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン中０から８％酢酸エチルで溶出）により精製して、メチル２−（４−（ジフェニルアミノ）フェニル）ベンゾフラン−６−カルボキシレート（１．５ｇ）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.17  (s,  1H),  7.93  (dd,  1H),  7.72  (d,  2H),  7.56  (d,  1H),  7.29  (dd,  5H),  7.19  -  7.05  (m,  7H),  6.91  (d,  1H),  3.94  (s,  3H).
【０２０６】
次いで最終生成物ＢＣ−１７６を以下の通りに製造した：
【化６１】
2019501875.tif 000067
【０２０７】
メチル２−（４−（ジフェニルアミノ）フェニル）ベンゾフラン−６−カルボキシレート（０．５１ｇ）のＴＨＦ（６．０ｍＬ）中溶液に、１Ｍ  ＬｉＯＨ溶液（１．２ｍＬ）を加えた。反応物を室温で４０分間撹拌し、次いで４０℃に２．５時間加熱した。反応物を１９時間加熱還流し、次いで１Ｍ  ＬｉＯＨ（４．８ｍＬ）を加えた。さらに４．５時間後、反応物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）を加えた。水性物質を酢酸でｐＨ＝４に酸性化し、次いで酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、２−（４−（ジフェニルアミノ）フェニル）ベンゾフラン−６−カルボン酸（ＢＣ−１７６、０．４９ｇ）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.88,  (広幅なs,  1H),  8.04  (s,  1H),  7.85  -  7.77  (m,  3H),  7.66  (d,  1H),  7.39  -  7.29  (m,  5H),  7.15  -  7.04  (m,  6H),  7.04  -  6.96  (m,  2H).質量（ｍ／ｚ）：４０６（Ｍ＋１）＋。
（実施例９）
２−（４−（ジフェニルアミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシベンゾフラン−６−カルボキサミド（ＢＣ−１７７）の合成
【化６２】
2019501875.tif 000068
【０２０８】
２−（４−（ジフェニルアミノ）フェニル）ベンゾフラン−６−カルボン酸（ＢＣ−１７６、０．１３ｇ）の無水ジクロロメタン（３．１ｍＬ）中懸濁液を０℃に冷却し、塩化オキサリル（０．０５３ｍＬ）を加えた。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．００１ｍＬ）を加え、反応物を０℃で１０分間撹拌した。氷浴を除去し、反応物を室温で３時間撹拌した。反応物を濃縮し、無水トルエン（３ｍＬ）を加え、次いで真空で除去した。トルエン（３ｍＬ）を再度加え、真空で除去した。残留物を無水ジクロロメタン（３．１ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。トリエチルアミン（０．２２ｍＬ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（０．０４４ｇ）を加え、反応物を室温に終夜ゆっくり温めた。水（１０ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム（５ｍＬ）を加え、水性物質をジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物質を１Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０から５％メタノールで溶出）により精製して、２−（４−（ジフェニルアミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシベンゾフラン−６−カルボキサミド（ＢＣ−１７７、０．１１ｇ）を得た。
【０２０９】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.20  (広幅なs,  1H),  9.05  (広幅なs,  1H),  7.94  (d,  1H),  7.82  (d,  2H),  7.70  -  7.64  (m,  2H),  7.40  -  7.30  (m,  5H),  7.14  -  7.07  (m,  6H),  7.03(d,  2H).質量（ｍ／ｚ）：４２１（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例１０）
タンパク質凝集および脱凝集の検討。
Ａ．材料
【０２１０】
６．６１ｇのＴｒｉｚｍａ  ＨＣｌ（Ｓｉｇｍａ  Ｔ５９４１）および０．９７ｇのＴｒｉｚｍａ塩基（Ｓｉｇｍａ  Ｔ１５０３）ならびに８．７７ｇのＮａＣｌを脱イオン水９００ｍＬに加えることにより、ＴｒｉｓＨＣｌ−ＮａＣｌ緩衝液を調製し、必要な場合ｐＨを７．４に調整し、最終容量を１．０００Ｌにした。得られたＴｒｉｓＨＣｌ−ＮａＣｌ緩衝液は、ｐＨ７．４で５０ｍＭのＴｒｉｓＨＣｌおよび１５０ｍＭのＮａＣｌを含有する。
【０２１１】
無極性蛍光プローブの４，４’−ジアニリノ−１，１’−ビナフチル−５，５’−ジスルホン酸二カリウム塩（ビス−ＡＮＳ）をＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから入手した。脱イオン水中１５ｍＭのビス−ＡＮＳからなるストック溶液を、２０μＬのアリコートにて−８０℃で貯蔵した。使用する直前、ｐＨ７．４のＴｒｉｓＨＣｌ−ＮａＣｌ緩衝液１８０μＬを１５ｍＭのアリコート２０μＬに加えることにより、１．５ｍＭのビス−ＡＮＳを調製し、得られた溶液を遮光下で貯蔵した。
【０２１２】
アミロイドベータペプチド１−４２（Ａβ４２、分子量４．５１ｋＤ）をＣｈｉｎａ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓから入手した。Ａβ４２を１〜２ｍｇのアリコートにて−８０℃で貯蔵した。使用する直前、Ａβ４２アリコートをＤＭＳＯ中で１．５ｍＭに希釈し、緩やかにボルテックス撹拌し、室温で５分間静置し、次いで溶液をおよそ３秒間２００ｒｐｍで遠心分離した。
【０２１３】
亜鉛、亜鉛（ＩＩ）およびＺｎ２＋は、水性の２価の亜鉛イオンとして同義的に使用する。硫酸亜鉛を脱イオン水中５００ｍＭのストック溶液中で調製した。使用する直前、ストック２０μＬを脱イオン水１０ｍＬに加えることにより、ストックを１ｍＭのＺｎ（ＩＩ）に希釈した。
【０２１４】
ＥＤＴＡは、Ａβ４２脱凝集のビス−ＡＮＳ蛍光アッセイ用の陽性対照として使用される亜鉛キレート剤である。脱イオン水中１０ｍＭのＥＤＴＡでのストック溶液を、ＥＤＴＡ二水和物二ナトリウム塩、分子量３７２．２４ｇ／ｍｏｌから調製した。使用する直前、ストックをＴｒｉｓＨＣｌ−ＮａＣｌ緩衝液中で２ｍＭに希釈した。
【０２１５】
アミリン（分子量３．１８ｋＤ）をＣｈｉｎａ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓから入手し、１〜２ｍｇのアリコートにて−８０℃で貯蔵した。使用する直前、アミリンアリコートをＤＭＳＯ中で１．５ｍＭに希釈し、緩やかにボルテックス撹拌し、室温で５分間静置し、次いで溶液をおよそ３秒間２００ｒｐｍで遠心分離した。
【０２１６】
没食子酸エピガロカテキン（ＥＧＣＧ）を、アミリン脱凝集のビス−ＡＮＳ蛍光アッセイ用の陽性対照として使用する。ＥＧＣＧのストック溶液をＤＭＳＯ中１０ｍＭのストックで調製した。
【０２１７】
化合物を、１０ｍＭのストック溶液ＤＭＳＯとして試験用に調製した。使用する直前、１０ｍＭのストック３２０μＬを４８０ｕＬのＤＭＳＯに加えることにより、ストックをＤＭＳＯ中で４ｍＭに希釈した。次いで一組の４倍連続希釈を、溶液２００μＬを６００μＬのＤＭＳＯ中に連続的に加えることにより行って、これにより５種の濃度、４ｍＭ、１ｍＭ、０．２５ｍＭ、０．０６２５ｍＭおよび０．０１５２ｍＭを得た。
Ｂ．ビス−ＡＮＳ蛍光と同様の範囲での試験化合物の蛍光の決定。
【０２１８】
試験化合物の蛍光は、いずれの脱凝集データをも混乱させる場合がある。一部の化合物に関して、ビス−ＡＮＳ蛍光アッセイにて使用したように、４７５ｎｍのカットオフの３９０ｎｍ励起波長／４９０ｎｍ発光波長を使用して蛍光を決定し、これにより化合物の自然または亜鉛誘発性蛍光がビス−ＡＮＳアッセイを干渉するかどうかを決定した。Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液の基底蛍光を５分間確定し、次いで試験化合物（最終濃度１００μＭ）を緩衝液に加え、蛍光強度をさらに５分間記録した。次いで硫酸亜鉛（ＩＩ）（最終濃度０．１０ｍＭ）を試料に加え、蛍光をさらに５分間記録した。他の誘導体に関して、例えば、試料中にタンパク質を含まない、６０μＬの試験化合物を加えた、緩衝液中のビス−ＡＮＳからなる対照試料の蛍光を監視することにより、試験化合物の蛍光を、アッセイを用いて同時に決定した。
【０２１９】
表１に示したように、蛍光が観察されないもの、わずかな蛍光を有するもの、または強い蛍光を有するものとして、試験化合物を分類した。これらの蛍光が観察されない試験化合物は、ビス−ＡＮＳアッセイを干渉しない。いくつかの試験化合物のわずかな蛍光は、ビス−ＡＮＳアッセイの強度を補填することとなるが、その結果報告されるＥＣ５０をさらに不確実にする。強い蛍光を有すると分類されるものを試験化合物に使用すると、蛍光が極めて強いため、タンパク質凝集および脱凝集を決定するためにビス−ＡＮＳアッセイを使用することが出来なかった。
【表１】
2019501875.tif 000069
Ｃ．Ａβ４２凝集／脱凝集の検討
【０２２０】
ビス−ＡＮＳを、亜鉛（ＩＩ）の存在下または非存在下で各試験化合物の効果ＥＣ５０を決定するための、Ａβ４２凝集用および脱凝集用蛍光マーカーとして使用した。１５μＭのＡβ４２を含有するＴｒｉｓＨＣｌ−ＮａＣｌ緩衝液（ＴｒｉｓＨＣｌ−ＮａＣｌ緩衝液：０．５０ｍＭのＴｒｉｓＨＣｌ、１．５０ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ７．４）中で１５μＭのビス−ＡＮＳの蛍光を監視することにより、基底蛍光を確定した。５分後、Ｚｎ（ＩＩ）（硫酸亜鉛（ＩＩ）として、最終濃度１５μＭ）をＡβ４２溶液に加え、蛍光強度を２４〜４０分間監視した。蛍光は、凝集期間中Ｚｎ（ＩＩ）を加えるに従って増加する。凝集期間後、試験化合物の濃度（６０、１５、３．７５、０．９３８、０．２３４または０μＭの最終濃度）を変化させて加え、蛍光強度が頭打ちになるまで、通常２０〜２４分再度監視した。この時点で、ＴｒｉｓＨＣｌ−ＮａＣｌ緩衝液中１５μＭのビス−ＡＮＳおよび１５μＭのＡβ４２ペプチドからなり、Ｚｎ（ＩＩ）を加えていない試料を２９〜４５分間凝集させた後、試験化合物またはＥＤＴＡを加えた。試験化合物を用いる各組のアッセイを、陽性対照として働かせるために、２０μＭのＥＤＴＡを誘導体の代わりに用いたアッセイと共に行った。６０、１５、３．７５、０．９３８、０．２３４または０μＭのＥＤＴＡを試験化合物として添加する一連のアッセイを、亜鉛（ＩＩ）の存在下または非存在下でＥＤＴＡのＥＣ５０を決定するために別途行った。
【０２２１】
４７５ｎｍをカットオフした３９０ｎｍ励起波長／４９０ｎｍ発光波長で蛍光強度を決定した。半数効果濃度ＥＣ５０は、観察された最大応答の５０％を生じる化合物濃度である。応答Ｉ０−Ｉｆを、誘導体を加えていない試料にて決定された最終強度Ｉ０に対する各濃度でのアッセイの最後の最終蛍光強度Ｉｆ、ｃの差異として算出した。６０μＭの試験化合物を含有する試料の最終蛍光強度である最大応答Ｉ６０に対して応答を正規化した、正規化された応答＝（Ｉ０−Ｉｆ，）／（Ｉ０−Ｉ６０）。次いで蛍光強度を４パラメータのシグモイドロジスティック関数にフィットさせて、ＥＣ５０を決定した。
【０２２２】
可溶性Ａβ４２の存在下、亜鉛（ＩＩ）はミリ秒内で凝集を引き起こす。この凝集は、ビス−ＡＮＳ蛍光の増加により検出される。亜鉛依存性の凝集の脱凝集は、アッセイにおいてビス−ＡＮＳの蛍光の減少により検出できる。図１は、ビス−ＡＮＳ蛍光アッセイにより測定される、亜鉛（ＩＩ）誘発性のＡβ４２凝集および亜鉛誘発性の凝集のＢＣ−１４７による脱凝集を示す。
【０２２３】
試験化合物ＢＣ−１４７による、自発的に形成された亜鉛非依存性のＡβ４２凝集の脱凝集の代表例を図２に示す。亜鉛（ＩＩ）の非存在下では、可溶性Ａβ４２は、亜鉛（ＩＩ）の存在下での凝集よりもゆっくり亜鉛非依存性の凝集を引き起こす。このＡβ４２の自発的に形成された亜鉛非依存性の凝集は、ビス−ＡＮＳ蛍光の増加により検出される。亜鉛非依存性の凝集の脱凝集は、ビス−ＡＮＳ蛍光の減少により検出できる。図２は、自然発生、亜鉛非依存性のＡβ４２凝集のＢＣ−１４７による脱凝集を示す。
【０２２４】
ＢＣ−１４７に関して図１および図２に示したこれらのデータと同様に、それぞれの試験化合物に関するデータから、亜鉛誘発性および亜鉛非依存性のＡβ４２凝集の試験化合物による脱凝集に関してＥＣ５０を決定し、これを表２に示す。
【０２２５】
過剰のＥＤＴＡは、亜鉛（ＩＩ）と結合し、亜鉛誘発性の凝集の脱凝集を引き起こすことにより、陽性対照として働く。Ｚｎ（ＩＩ）の存在下でのＥＣ５０は、亜鉛誘発性のＡβ４２凝集のＥＤＴＡによる脱凝集に関して４６．１μＭ（９５％Ｃ．Ｉ．１９．９〜１０７．１μＭ）であることが分かった。表２。ＥＣ５０は、１：１比にて定量的ではないが、ＥＤＴＡ：Ｚｎ（ＩＩ）錯体として期待される１：１化学量論量にて期待される大きさである。
【０２２６】
ＥＤＴＡは亜鉛（ＩＩ）キレート化に作用すると考えられるので、ＥＤＴＡキレート剤の存在が亜鉛非依存性の凝集に対して効果を有するとは考えられない。この機構と合致するように、ＥＤＴＡは亜鉛非依存性のＡβ４２凝集に対して効果を示さなかった。すなわち、表２に示すように、Ｚｎ（ＩＩ）の非存在下、ビス−ＡＮＳ蛍光はＥＤＴＡ添加で変化せず、１０１１μＭのＥＣ５０で得られるデータと一致した。
【表２】
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Ｄ．  アミリン凝集の検討
【０２２７】
アミリン凝集のマーカーとしてビス−ＡＮＳ（１５μＭ）の蛍光を監視しながら、ＴｒｉｓＨＣｌ−ＮａＣｌ緩衝液中のアミリン（１５μＭ）を２４時間凝集させた。一般的には、蛍光は凝集期間中増加する。凝集期間後、次いで試験化合物の濃度（６０、１５、３．７５、０．９３８、０．２３４または０μＭの最終濃度）を変化させて試料に加え、蛍光強度が頭打ちになるまで、通常さらに２０〜２４時間監視した。ビス−ＡＮＳを含有するがアミリンは含有しない試料に試験化合物を加えることでコントロールを同時に行い、これによって何ら干渉されない試験化合物自体の本質的な蛍光を決定した（表１参照）。
【０２２８】
試験化合物をアッセイするのに使用した方法と同様に、２４時間後に６０、１５、３．７５、０．９３８、０．２３４または０μＭのＥＧＣＧを加えることによりＥＧＣＧのＥＣ５０を決定するための一連のアッセイも行った。
【０２２９】
以下の表３に示したように、実施例９Ｂにおける手順と同様に、蛍光強度は３９０ｎｍ励起波長／４９０ｎｍ発光波長で決定し、蛍光応答は最小蛍光強度で決定し、次いでこの蛍光強度をＥＣ５０値を決定するために使用した。
【表３】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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