(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の新規な６−ヘテロシクリル−４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−オン化合物、そのような化合物を含む医薬組成物、および炎症性疾患、神経変性疾患、心血管疾患、およびウイルス感染症を含む疾患の治療にそのような化合物を用いる方法を提供する。2019505595.tif 000125（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＡは、明細書の中で定義されている）。
2019505595.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2019505595.tif 000118
（式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は、独立に、水素、Ｃ1−Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ3アルキルから選択され；
Ａは、
【化２】
2019505595.tif 000119
（式中、
Ｘは、ＣＨ2、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＲ5、ＮＣＯＲ5、ＮＣＯＲ9、ＮＣＯＣＨ2Ｒ9、Ｏ、または結合を表わし；
Ｙは、Ｎ、ＣＨ、またはＣを表わし；
ｎは、１、２、３、４から選択され；）
Ｒ4は、水素、ハロゲン、ＣＯＲ6、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシＣ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ6ヘテロシクリル、Ｃ1−Ｃ3シアノアルキル、  Ｃ1−Ｃ3ハロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、ここで、アリールとヘテロアリールは、場合によっては１個以上のＲ7で置換されており；
Ｒ5は、水素、Ｃ1−Ｃ3フルオロアルキル、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシＣ1−Ｃ3アルキル、およびＣ3−Ｃ6シクロアルキルから選択され；
Ｒ6は、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｎ−Ｃ1−Ｃ3アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジＣ1−Ｃ3アルキルアミノ、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−アゼチジニルから選択され；
Ｒ7は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシＣ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3ハロアルキル、ハロゲン、Ｎ−Ｃ1−Ｃ3アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジＣ1−Ｃ3アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ3ハロアルコキシ、およびＣ1−Ｃ3アルコキシから選択され；
Ｒ9は、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、および単環ヘテロアリールから選択され；ここで、ヘテロシクリル、フェニル、単環ヘテロアリールは、場合によっては１個または２個のＲ8で置換されており；
Ｒ8は、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3ハロアルキル、およびＣ1−Ｃ3アルキルから選択される））
および、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、および互変異性体。
【請求項２】
ＹがＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1とＲ3が、独立に、水素およびメチルから選択される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ2が水素である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1が水素である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ3がメチルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ3が水素である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ5がＣ1−Ｃ3アルキルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ6がジメチルアミノである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ7が、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、メチル、エチル、シクロプロピル、ジメチルアミノから選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ9が、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、ヘテロシクリル、フェニル、および単環ヘテロアリールから選択され、ここで、ヘテロシクリル、フェニル、および単環ヘテロアリールが、場合によっては１個または２個のＲ8で置換されている、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ9が、ヘテロシクリル、フェニル、および単環ヘテロアリールから選択され、ここで、ヘテロシクリル、フェニル、および単環ヘテロアリールが、場合によっては１個または２個のＲ8で置換されている、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ9が、テトラヒドロフラン、フェニル、およびピリジルから選択され、各々が、場合によっては１個または２個のＲ8で置換されている、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ8がハロゲンである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ4の中の単環ヘテロアリールが、ピリジル、フリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、およびチアゾリルから選択され、各々が、場合によっては１個以上のＲ7で置換されている、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ4が、
【化３】
2019505595.tif 000120
から選択される、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ7が、フッ素、塩素、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3フルオロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ3フルオロアルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、およびＮ，Ｎ−ジＣ1−Ｃ3アルキルアミノから選択される、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ7が、フッ素、塩素、メチル、エチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、シクロプロピル、およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノから選択される、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｘが結合を表わす、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ4が、
【化４】
2019505595.tif 000121
から選択される、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ａが、
【化５】
2019505595.tif 000122
を表わす、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｘが、ＣＨ2、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＲ5、ＮＣＯＲ5、ＮＣＯＲ9、ＮＣＯＣＨ2Ｒ9、またはＯのいずれかを表わし；Ｒ5がＣ1−Ｃ3アルキルである、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ4が、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ3ハロアルキル、およびフェニルから選択され、ここで、フェニルが、場合によっては１個以上のＲ7で置換されている、請求項１〜１４、１７、１８、２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ａが、
【化６】
2019505595.tif 000123
を表わす、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｘが、ＣＨ2、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＲ5、ＮＣＯＲ5、ＮＣＯＲ9、ＮＣＯＣＨ2Ｒ9、Ｏ、または結合のいずれかを表わし；
Ｒ4が、水素、ＣＯＲ6、Ｃ1−Ｃ3アルキル、メトキシＣ1−Ｃ3アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ3フルオロアルキル、フェニル、単環ヘテロアリールから選択され、その中のフェニルと単環ヘテロアリールが、場合によっては１個または２個のＲ7で置換されており；
Ｒ5がＣ1−Ｃ3アルキルであり；
Ｒ6がＮ，Ｎ−ジＣ1−Ｃ3アルキルアミノであり；
Ｒ7が、フッ素、塩素、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3フルオロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ3フルオロアルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、およびＮ，Ｎ−ジＣ1−Ｃ3アルキルアミノから選択される、請求項１〜７、１１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
ＹがＣＨまたはＣであり；ＸがＯであり；Ｒ4が水素である、請求項１、３〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ1とＲ2が水素であり；
Ｒ3がメチルであり；
Ｘが、ＣＨ2、Ｏ、ＮＣＯＲ5、ＮＣＯＲ9、ＮＣＯＣＨ2Ｒ9、および結合から選択され；
ＹがＮであり；
Ｒ4が、水素、フェニル、またはトリフルオロメチルであり；
Ｒ5がメチルであり；
Ｒ7がメトキシであり；
Ｒ9がピリジル、フェニルから選択され；
Ｒ8がフッ素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3が、独立に、水素およびメチルから選択され；
Ａが、
【化７】
2019505595.tif 000124
を表わす、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
４−モルホリノ−６−（２−フェニルピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
１−メチル−４−モルホリノ−６−（２−フェニルピロリジン−１−イル）ピリジン−２−オン；
４−モルホリノ−６−［（２Ｓ）−２−フェニルピロリジン−１−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−モルホリノ−６−［（２Ｒ）−２−フェニルピロリジン−１−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−（３−メチルモルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−（３−メチルモルホリン−４−イル）−６−テトラヒドロピラン−４−イル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−［２−（３−メトキシフェニル）ピロリジン−１−イル］−４−（３−メチルモルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−（３−メチルモルホリン−４−イル）−６−［２−（３−ピリジル）ピロリジン−１−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−（３−メチルモルホリン−４−イル）−６−（２−フェニルピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド；
６−［２−（１−メトキシ−１−メチル−エチル）ピロリジン−１−イル］−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−（２−シクロヘキシルピロリジン−１−イル）−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−［２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−［２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピロリジン−１−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−１−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−［２−（３−メトキシフェニル）ピロリジン−１−イル］−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（２−フェニルピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［２−（１−メチルピラゾル−４−イル）ピロリジン−１−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−［２−（１，５−ジメチルピラゾル−３−イル）ピロリジン−１−イル］−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−［２−（１−エチルピラゾル−３−イル）ピロリジン−１−イル］−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−［２−（５−メチル−２−フリル）ピロリジン−１−イル］−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−［２−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］ピロリジン−１−イル］−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（３−メチルモルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［２−（トリフルオロメチル）−１−ピペリジル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（３−フェニルモルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（１−オキソ−１，４−チアジナン−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［（２Ｒ）−２−フェニル−１−ピペリジル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（４−メチル−２−フェニル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［３−（トリフルオロメチル）モルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−（３−シクロプロピルモルホリン−４−イル）−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［（２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［（２Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−［２−（３−クロロフェニル）ピロリジン−１−イル］−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−［２−（３−シクロプロピルフェニル）ピロリジン−１−イル］−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［２−（２−ピリジル）ピロリジン−１−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（２−チアゾル−２−イルピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−［２−（５−メチルイソオキサゾル−３−イル）ピロリジン−１−イル］−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
１−メチル−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［（２Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）−１−ピペリジル］ピリジン−２−オン；
４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（８−オキサ−５−アザスピロ［３．５］ノナン−５−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−［２−（３−メトキシフェニル）−１−ピペリジル］−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−［４−アセチル−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−［４−（５−フルオロピリジン−３−カルボニル）−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−［４−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［４−（テトラヒドロフラン−２−カルボニル）−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
および、その薬学的に許容可能な塩、互変異性体、立体異性体から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
疾患の治療または予防に用いるための、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
がんの治療に用いるための、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
トリプルネガティブ乳がん、膵臓がん、白血病、メラノーマ、および肺がんから選択されるがんの治療に用いるための、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
糖尿病の治療に用いるための、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
ＩＩ型糖尿病の治療に用いるための、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
炎症性疾患、神経変性疾患、心血管疾患、ウイルス感染症から選択される疾患の治療に用いるための、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３６】
がんを治療するための薬の調製における、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項３７】
トリプルネガティブ乳がん、膵臓がん、白血病、メラノーマ、および肺がんから選択されるがんを治療するための薬の調製における、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項３８】
糖尿病を治療するための薬の調製における、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項３９】
ＩＩ型糖尿病を治療するための薬の調製における、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項４０】
炎症性疾患、神経変性疾患、心血管疾患、およびウイルス感染症から選択される疾患を治療するための薬の調製における、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項４１】
がんを治療する方法であって、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物の治療に有効な量を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項４２】
前記がんが、トリプルネガティブ乳がん、膵臓がん、白血病、メラノーマ、肺がんから選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
糖尿病を治療する方法であって、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物の治療に有効な量を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項４４】
前記糖尿病がＩＩ型糖尿病である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
炎症性疾患、神経変性疾患、心血管疾患、およびウイルス感染症から選択される疾患を治療する方法であって、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物の治療に有効な量を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項４６】
請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に許容可能な希釈剤および／または基剤および／または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項４７】
請求項１に記載の化合物の治療に有効な量を含むとともに、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗がんカンプトテシン誘導体、植物由来の抗がん剤、抗生剤、酵素、白金錯体、チロシンキナーゼ阻害剤、ホルモン、ホルモン拮抗剤、モノクローナル抗体、インターフェロン、および生物反応調節剤から選択される別の抗がん剤を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）の新規な６−ヘテロシクリル−４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−オン化合物、そのような化合物を含有する医薬組成物、およびがんと糖尿病を含む疾患の治療にそのような化合物を用いる方法に関する。
【０００２】
背景技術
ホスファチジルイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）のファミリーに属する酵素は、いくつかの重要な細胞イベントの調節因子である。このファミリーは３つのクラスＩ、ＩＩ、ＩＩＩからなり、クラスＩのグループは長年にわたって興味深い医薬標的であったが、クラスＩＩとＩＩＩのほうは、開発がより遅れている。ＰＩ３ＫクラスＩＩＩの液胞タンパク質選別３４（Ｖｐｓ３４、ＰＩ３ＫＣ３）は、その調節サブユニットｐ１５０（Ｖｐｓ１５）とヘテロ二量体を形成し、この二量体は、小胞輸送イベント（例えば、オートファジー、エンドサイトーシス、エキソサイトーシス、微飲作用）を調節するいくつかの複合体の一部をなす（Ａｍａｒａｖａｄｉ他、Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２０１１年、第１７巻：６５４〜６６６ページ；Ｃａｒｐｅｎｔｉｅｒ他、２０１３年、Ｔｒａｆｆｉｃ）。この酵素によってホスファチジルイノシトール（ＰＩ）がリン酸化されてホスファチジルイノシトール（３）−リン酸（ＰＩ３Ｐ）になる。ＰＸドメインとＦＹＶＥドメインにリガンドが結合すると、これらエフェクタタンパク質のリクルートと脱局在化が起こり、小胞体が形成され、伸長し、運動するに至る（Ｂａｃｋｅｒ他、Ｊ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  ２００８年、第４１０巻：１〜１７ページ）。
【０００３】
オートファジーは、プロテアーゼ含有リソソームと融合するオートファゴソームという二重膜小胞の中に細胞成分を閉じ込めることによってそれら細胞成分を分解の標的とする異化プロセスである。これは、細胞が、損傷を受けたオルガネラと間違って折り畳まれたタンパク質を処理することで細胞機能を維持することを意味している。この経路は、細胞の内容物を新たな建築ブロックの中へと再循環させる手段でもある（Ｂｏｙａ他、Ｎａｔ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ２０１３年、第１５巻；７１３〜７２０ページ）。オートファジーは、栄養失調、酸性血症、低酸素症といった高ストレス条件に対する細胞応答であるだけでなく、薬を用いた治療に対する細胞応答でもある。したがってオートファジーの抑制は、がん治療薬の効果を増大させ、薬剤抵抗性腫瘍を再び感受性にする１つの手段である（Ｎａｇｅｌｋｅｒｋｅ他、Ｓｅｍｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌ  ２０１４年、第３１巻；９９〜１０５ページ）。進行したたいていの腫瘍は、オートファジーフラックスが大きく上方調節されている（Ｌｅｏｎｅ他、Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎ  Ｍｅｔａｂ  ２０１３年、第２４巻；２０９〜２１７ページ）。オートファジーフラックスを研究するための確立されている１つのマーカーは、オートファゴソームの表面にある脂質化されたＬＣ３タンパク質の形態のオートファジー斑点の検出である。Ｖｐｓ３４を抑制するとオートファジーが抑制され、それがＬＣ３の再分布による斑点となって測定される（Ｄｏｗｄｌｅ他、Ｎａｔ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ２０１４年、第１６巻；１０６９〜１０７９ページ）。
【０００４】
最近報告されているように、調節サブユニットｐ１５０を除去するとインスリン受容体の内部化が減少することで生体内のインスリン感受性が増大する（Ｎｅｍａｚａｎｙｙ、Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｏｍｍｕｎ、２０１５年、第６巻：８２８３ページ）。キナーゼ阻害ヘテロ接合動物モデルから、耐糖能の増大とインスリン感受性の増大を伴うこの結果が確認される（ＷＯ２０１３０７６５０１）。
【０００５】
いくつかの疾患状態（がん、炎症性疾患、神経変性疾患、心血管疾患、糖尿病、ウイルス感染症）が、Ｖｐｓ３４抑制の恩恵を受ける可能性がある（Ｒｕｂｉｎｓｚｔｅｉｎ他、Ｎａｔ  Ｒｅｖ  ２０１２年、第１１巻；７０９〜７３０ページに概説）。Ｖｐｓ３４抑制の恩恵を受けると考えられるがんの形態の非限定的な例に含まれるのは、トリプルネガティブ乳がん、膵臓がん、白血病、メラノーマ、肺がんである。したがってＶｐｓ３４の新規かつ強力な阻害剤が必要とされている。
【０００６】
Ｖｐｓ３４阻害剤を利用して疾患に影響を与えることが記載されている以前の公開文献には、ＷＯ２０１５１５０５５５；ＷＯ２０１５１５０５５７；ＷＯ２０１５１０８８６１；ＷＯ２０１５１０８８８１；ＷＯ２０１２０８５８１５；ＷＯ２０１２０８５２４４；ＷＯ２０１３１９０５１０；Ｆａｒｋａｓ、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．、２０１１年  第２８６巻（４５）  ３８９０４〜３８９１２ページが含まれる。
【０００７】
発明の詳細な説明
本発明の１つの目的は、Ｖｐｓ３４の新規かつ強力な阻害剤を提供することである。本発明の別の目的は、がんの治療とそれ以外の疾患（例えば糖尿病）の治療に使用できるＶｐｓ３４の新規かつ強力な阻害剤を提供することである。
【０００８】
本発明の１つの側面によれば、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2019505595.tif 000003
（式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は、独立に、水素、Ｃ1−Ｃ3ハロアルキル、およびＣ1−Ｃ3アルキルから選択され；
Ａは、
【化２】
2019505595.tif 000004
（式中、
Ｘは、ＣＨ2、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＲ5、ＮＣＯＲ5、ＮＣＯＲ9、ＮＣＯＣＨ2Ｒ9、Ｏ、または結合のいずれかを表わし；
Ｙは、Ｎ、ＣＨ、またはＣのいずれかを表わし；
ｎは、１、２、３、および４から選択され；
Ｒ4は、水素、ハロゲン、ＣＯＲ6、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシＣ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ6ヘテロシクリル、Ｃ1−Ｃ3シアノアルキル、Ｃ1−Ｃ3ハロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、前記アリールとヘテロアリールは、場合によっては１個以上のＲ7で置換されており；
Ｒ5は、水素、Ｃ1−Ｃ3フルオロアルキル、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシＣ1−Ｃ3アルキル、およびＣ3−Ｃ6シクロアルキルから選択され；
Ｒ6は、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｎ−Ｃ1−Ｃ3アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジＣ1−Ｃ3アルキルアミノ、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、および１−アゼチジニルから選択され；
Ｒ7は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシＣ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3ハロアルキル、ハロゲン、Ｎ−Ｃ1−Ｃ3アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジＣ1−Ｃ3アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ3ハロアルコキシ、およびＣ1−Ｃ3アルコキシから選択され；
Ｒ9は、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、および単環ヘテロアリールから選択され；ここで、ヘテロシクリル、フェニル、単環ヘテロアリールは、場合によっては１個または２個のＲ8で置換されており；
Ｒ8は、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3ハロアルキル、およびＣ1−Ｃ3アルキルから選択される））
および、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、および互変異性体が提供される。
【０００９】
この側面の一実施態様では、Ｒ4は、水素、ハロゲン、ＣＯＲ6、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシＣ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ3シアノアルキル、Ｃ1−Ｃ3ハロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、ここで、アリールとヘテロアリールは、場合によっては１個以上のＲ7で置換されている。
【００１０】
この側面の一実施態様では、ＹはＮである。
【００１１】
この側面の一実施態様では、Ｒ1とＲ3は、独立に、水素およびメチルから選択される。
【００１２】
この側面の一実施態様では、Ｒ2は水素である。
【００１３】
この側面の一実施態様では、Ｒ1は水素である。
【００１４】
この側面の一実施態様では、Ｒ3はメチルである。
【００１５】
この側面の一実施態様では、Ｒ3は水素である。
【００１６】
この側面の一実施態様では、Ｒ5はＣ1−Ｃ3アルキルである。
【００１７】
この側面の一実施態様では、Ｒ6は、Ｎ−Ｃ1−Ｃ3アルキルアミノまたはＮ，Ｎ−ジＣ1−Ｃ3アルキルアミノ、例えばＮ，Ｎ−ジＣ1−Ｃ3アルキルアミノである。
【００１８】
この側面の一実施態様では、Ｒ6はジメチルアミノである。
【００１９】
この側面の一実施態様では、Ｒ7は、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3フルオロアルキル、Ｃ1−Ｃ3フルオロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、およびＮ，Ｎ−ジＣ1−Ｃ3アルキルアミノから選択される。
【００２０】
この側面の一実施態様では、Ｒ7は、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、メチル、エチル、シクロプロピル、およびジメチルアミノから選択される。
【００２１】
この側面の一実施態様では、Ｒ9は、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、ヘテロシクリル、フェニル、および単環へテロアリールから選択され、ここで、ヘテロシクリル、フェニル、および単環ヘテロアリールは、場合によっては１個または２個のＲ8で置換されている。
【００２２】
この側面の一実施態様では、Ｒ9は、ヘテロシクリル、フェニル、および単環へテロアリールから選択され、ここで、ヘテロシクリル、フェニル、単環ヘテロアリールは、場合によっては１個または２個のＲ8で置換されている。
【００２３】
この側面の一実施態様では、Ｒ9は、テトラヒドロフリル、フェニル、およびピリジルから選択され、各々は、場合によっては１個または２個のＲ8で置換されている。
【００２４】
この側面の一実施態様では、Ｒ8はハロゲンである。
【００２５】
この側面の一実施態様では、Ｒ4の中の単環へテロアリールは、ピリジル、フリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、およびチアゾリルから選択され、各々が、場合によっては１個以上のＲ7で置換されている。
【００２６】
この側面の一実施態様では、Ｒ4は、
【化３】
2019505595.tif 000005
から選択される。
【００２７】
この側面の一実施態様では、Ｒ7は、フッ素、塩素、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3フルオロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ3フルオロアルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｎ，Ｎ−ジＣ1−Ｃ3アルキルアミノから選択される。
【００２８】
この側面の一実施態様では、Ｒ7は、フッ素、塩素、メチル、エチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、シクロプロピル、およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノから選択される。
【００２９】
この側面の一実施態様では、Ｘは結合を表わす。
【００３０】
この側面の一実施態様では、Ｒ4は、
【化４】
2019505595.tif 000006
から選択される。
【００３１】
この側面の一実施態様では、Ａは、
【化５】
2019505595.tif 000007
を表わす。
【００３２】
この側面の一実施態様では、Ｘは、ＣＨ2、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＲ5、ＮＣＯＲ5、ＮＣＯＲ9、ＮＣＯＣＨ2Ｒ9、またはＯのいずれかを表わし；Ｒ5はＣ1−Ｃ3アルキルである。
【００３３】
この側面の一実施態様では、Ｒ4は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ3ハロアルキル、およびフェニルから選択され、ここで、フェニルは、場合によっては１個以上のＲ7で置換されている。
【００３４】
この側面の一実施態様では、Ａは、
【化６】
2019505595.tif 000008
を表わす。
【００３５】
この側面の一実施態様では、Ｘは、ＣＨ2、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＲ5、ＮＣＯＲ5、ＮＣＯＲ9、ＮＣＯＣＨ2Ｒ9、Ｏ、または結合のいずれかを表わし；
Ｒ4は、水素、ＣＯＲ6、Ｃ1−Ｃ3アルキル、メトキシＣ1−Ｃ3アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ3フルオロアルキル、フェニル、および単環ヘテロアリールから選択され、ここで、フェニルと単環ヘテロアリールは、場合によっては１個または２個のＲ7で置換されており；
Ｒ5は、Ｃ1−Ｃ3アルキルであり；
Ｒ6は、Ｎ，Ｎ−ジＣ1−Ｃ3アルキルアミノであり；
Ｒ7は、フッ素、塩素、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3フルオロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ3フルオロアルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、およびＮ，Ｎ−ジＣ1−Ｃ3アルキルアミノから選択される。
【００３６】
この側面の一実施態様では、ＹはＣＨまたはＣであり；ＸはＯであり；Ｒ4は水素である。
【００３７】
この側面の一実施態様では、Ｒ1とＲ2は水素であり；
Ｒ3はメチルであり；
Ｘは、ＣＨ2、Ｏ、ＮＣＯＲ5、ＮＣＯＲ9、ＮＣＯＣＨ2Ｒ9、および結合から選択され；
ＹはＮであり；
Ｒ4は、水素、フェニル、またはトリフルオロメチルのいずれかであり；
Ｒ5はメチルであり；
Ｒ7はメトキシであり；
Ｒ9は、ピリジル、フェニルから選択され；
Ｒ8はフッ素である。
【００３８】
この側面の一実施態様では、Ｒ1とＲ2は水素であり；
Ｒ3はメチルであり；
Ｘは、ＣＨ2、Ｏ、ＮＣＯＲ5、ＮＣＯＣＨ2Ｒ9、および結合から選択され；
ＹはＮであり；
Ｒ4は、フェニルまたはトリフルオロメチルであり、そのフェニルは、１個以上のＲ7で置換されており；
Ｒ5はメチルであり；
Ｒ7は、メトキシまたはハロゲン（例えばメトキシまたは塩素）であり；
Ｒ9はフェニルであり、そのフェニルは１個以上のＲ8で置換されており；
Ｒ8はハロゲン（例えばフッ素）である。
【００３９】
この側面の一実施態様では、Ｒ4は、トリフルオロメチルまたはフェニルであり、そのフェニルはメトキシまたは塩素でメタ置換されている。
【００４０】
一実施態様では、本発明の化合物は、実施例５１に示したように、ＨＯＳ細胞におけるオートファジーの強力な阻害剤である。
【００４１】
この側面の一実施態様では、Ｒ7はメトキシまたは塩素であり；Ｒ8はフッ素である。
【００４２】
この側面の一実施態様では、Ａは
【化７】
2019505595.tif 000009
を表わす。
【００４３】
この側面の一実施態様では、Ａは
【化８】
2019505595.tif 000010
を表わす。この実施態様において、Ｒ4が位置する炭素がこの配置の本発明による化合物は、下記の実施例５０に示してあるように、インビトロでＶｓｐ３４のより強力な阻害剤である。実施例の化合物３と４の比較と、化合物３４と３５の比較を参照されたい。
【００４４】
この側面の一実施態様では、Ｒ1とＲ2は水素であり；
Ｒ3はメチルであり；
ＸはＮＣＯＲ9またはＮＣＯＣＨ2Ｒ9を表わし；
Ｒ4はトリフルオロメチルまたはフェニルであり、前記フェニルは、場合によってはメトキシまたは塩素で置換されており；
Ｒ9は、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、および単環ヘテロアリールから選択され；ここで、ヘテロシクリル、フェニル、および単環ヘテロアリールは、場合によっては１個または２個のＲ8で置換されており；
Ｒ8は、フッ素、塩素、Ｃ1−Ｃ3ハロアルキル、およびＣ1−Ｃ3アルキルから選択される。
【００４５】
この側面の一実施態様では、Ｒ1とＲ2は水素であり；
Ｒ3はメチルであり；
ＸはＮＣＯＲ9またはＮＣＯＣＨ2Ｒ9を表わし；
Ｒ4はトリフルオロメチルであり；
Ｒ9は、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、オキサゾリル、テトラヒドロフリル、モルホリニル、ピリジル、およびフェニルから選択され；ここで、オキサゾリル、テトラヒドロフリル、モルホリニル、ピリジル、フェニルは、場合によっては１個または２個のＲ8で置換されており；
Ｒ8は、フッ素、塩素、Ｃ1−Ｃ3ハロアルキル、およびＣ1−Ｃ3アルキルから選択される。
【００４６】
一実施態様では、本発明の化合物は、Ｒ9について複数の可能性を許容する。この化合物の生物活性を有する配置は、Ｖｐｓ３４に結合するとき、Ｒ9が結合ポケットの内側ではなく溶媒内に位置するからである。
【００４７】
この側面の一実施態様では、Ｘは、ＣＨ2、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＲ5、ＮＣＯＲ5、ＮＣＯＲ9、ＮＣＯＣＨ2Ｒ9、またはＯのいずれかを表わし；
Ｒ1とＲ3は、独立に、水素とメチルから選択され；
Ｒ2は水素であり；
Ｒ4は、
【化９】
2019505595.tif 000011
から選択され；
Ｒ5はＣ1−Ｃ3アルキルであり；
Ｒ7は、フッ素、塩素、メチル、エチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、シクロプロピル、およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノから選択され；
Ｒ9は、テトラヒドロフリル、フェニル、およびピリジルから選択され、その各々は、場合によっては１個または２個のＲ8で置換されており；
Ｒ8はハロゲンである。
【００４８】
この側面の一実施態様では、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は、独立に、水素およびメチルから選択され；
Ａは、
【化１０】
2019505595.tif 000012
を表わす。
【００４９】
この側面の一実施態様では、化合物は、
４−モルホリノ−６−（２−フェニルピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
１−メチル−４−モルホリノ−６−（２−フェニルピロリジン−１−イル）ピリジン−２−オン；
４−モルホリノ−６−［（２Ｓ）−２−フェニルピロリジン−１−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−モルホリノ−６−［（２Ｒ）−２−フェニルピロリジン−１−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−（３−メチルモルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−（３−メチルモルホリン−４−イル）−６−テトラヒドロピラン−４−イル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−［２−（３−メトキシフェニル）ピロリジン−１−イル］−４−（３−メチルモルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−（３−メチルモルホリン−４−イル）−６−［２−（３−ピリジル）ピロリジン−１−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−（３−メチルモルホリン−４−イル）−６−（２−フェニルピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド；
６−［２−（１−メトキシ−１−メチル−エチル）ピロリジン−１−イル］−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−（２−シクロヘキシルピロリジン−１−イル）−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−［２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−［２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピロリジン−１−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−１−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−［２−（３−メトキシフェニル）ピロリジン−１−イル］−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（２−フェニルピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［２−（１−メチルピラゾル−４−イル）ピロリジン−１−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−［２−（１，５−ジメチルピラゾル−３−イル）ピロリジン−１−イル］−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−［２−（１−エチルピラゾル−３−イル）ピロリジン−１−イル］−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−［２−（５−メチル−２−フリル）ピロリジン−１−イル］−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−［２−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］ピロリジン−１−イル］−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（３−メチルモルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［２−（トリフルオロメチル）−１−ピペリジル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（３−フェニルモルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（１−オキソ−１，４−チアジナン−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［（２Ｒ）−２−フェニル−１−ピペリジル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（４−メチル−２−フェニル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［３−（トリフルオロメチル）モルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−（３−シクロプロピルモルホリン−４−イル）−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［（２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［（２Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−［２−（３−クロロフェニル）ピロリジン−１−イル］−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−［２−（３−シクロプロピルフェニル）ピロリジン−１−イル］−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［２−（２−ピリジル）ピロリジン−１−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（２−チアゾル−２−イルピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−［２−（５−メチルイソオキサゾル−３−イル）ピロリジン−１−イル］−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
１−メチル−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［（２Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）−１−ピペリジル］ピリジン−２−オン；
４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（８−オキサ−５−アザスピロ［３．５］ノナン−５−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−［２−（３−メトキシフェニル）−１−ピペリジル］−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−［４−アセチル−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−［４−（５−フルオロピリジン−３−カルボニル）−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−［４−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［４−（テトラヒドロフラン−２−カルボニル）−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン、および
その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、互変異性体から選択される。
【００５０】
本発明の１つの側面によれば、式（Ｉ）：
【化１１】
2019505595.tif 000013
の化合物、
（式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は、独立に、水素、Ｃ1−Ｃ3ハロアルキル、およびＣ1−Ｃ3アルキルから選択され；
Ａは、
【化１２】
2019505595.tif 000014
（式中、
Ｘは、ＣＨ2、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＲ5、ＮＣＯＲ5、ＮＣＯＲ9、ＮＣＯＣＨ2Ｒ9、Ｏ、または結合のいずれかを表わし；
Ｙは、Ｎ、ＣＨ、Ｃのいずれかを表わし；
Ｒ4は、水素、ハロゲン、ＣＯＲ6、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシＣ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ3シアノアルキル、  Ｃ1−Ｃ3ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールから選択され、ここで、アリールとヘテロアリールは単環または二環であって、場合によっては１個以上のＲ7で置換されており；
Ｒ5は、水素、Ｃ1−Ｃ3フルオロアルキル、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシＣ1−Ｃ3アルキル、およびＣ3−Ｃ6シクロアルキルから選択され；
Ｒ6は、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｎ−Ｃ1−Ｃ3アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジＣ1−Ｃ3アルキルアミノ、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、および１−アゼチジニルから選択され；
Ｒ7は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシＣ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3ハロアルキル、ハロゲン、Ｎ−Ｃ1−Ｃ3アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジＣ1−Ｃ3アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ3ハロアルコキシ、およびＣ1−Ｃ3アルコキシから選択され；
Ｒ9は、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、および単環ヘテロアリールから選択され；その中のヘテロシクリル、フェニル、単環ヘテロアリールは、場合によっては１個または２個のＲ8で置換されており；
Ｒ8は、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ3アルキルから選択される）
および、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体および互変異性体が提供される。
【００５１】
Ａ環において、「−−」は、単結合または二重結合を表わす。その環内のＹがＣ（第四級ｓｐ2混成炭素）であるとき、結合は二重結合である。その環内のＹがＮまたはＣＨであるとき、結合は単結合である。
【００５２】
この側面の一実施態様では、Ｒ1とＲ2は水素であり；
Ｒ3はメチルであり；
ＸはＮＣＯＲ9またはＮＣＯＣＨ2Ｒ9を表わし；
Ｒ4はトリフルオロメチルであり；
Ｒ9は、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、オキサゾリル、テトラヒドロフリル、モルホリニル、ピリジル、およびフェニルから選択され、ここで、オキサゾリル、テトラヒドロフリル、モルホリニル、ピリジル、およびフェニルは、場合によっては１個または２個のＲ8で置換されており；
Ｒ8は、フッ素、塩素、Ｃ1−Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ3アルキルから選択される。
【００５３】
一実施態様では、本発明の化合物は、Ｒ9の複数の可能性を許容する。というのもこの化合物の生物活性を有する配置は、Ｖｐｓ３４に結合するとき、Ｒ9が結合ポケットの内側ではなく溶媒内に位置するからである。
【００５４】
この側面の一実施態様では、Ｒ9は、メチル、メトキシ、シクロブチル、２−メチル−１，３−オキサゾル−４−イル、２−テトラヒドロフリル、４−モルホリニル、３−ピリジル、３−フルオロ−５−ピリジルから選択される。
【００５５】
この側面の一実施態様では、ＹはＮである。
【００５６】
この側面の一実施態様では、Ｒ1とＲ3は、独立に、水素およびメチルから選択される。
【００５７】
この側面の一実施態様では、Ｒ2は水素である。
【００５８】
この側面の一実施態様では、Ｒ1は水素である。
【００５９】
この側面の一実施態様では、Ｒ1はメチルである。
【００６０】
この側面の一実施態様では、Ｒ3はメチルである。
【００６１】
この側面の一実施態様では、Ｒ3は水素である。
【００６２】
この側面の一実施態様では、
Ｘは、ＣＨ2、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＲ5、ＮＣＯＲ5、Ｏ、または結合のいずれかを表わし；
Ｒ4は、水素、ＣＯＲ6、Ｃ1−Ｃ6アルキル、メトキシＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ3フルオロアルキル、フェニル、および単環ヘテロアリールから選択され、ここで、フェニルと単環ヘテロアリールは、場合によっては１個または２個のＲ7で置換されており；
Ｒ5は、Ｃ1−Ｃ3アルキルであり；
Ｒ6は、Ｎ，Ｎ−ジＣ1−Ｃ3アルキルアミノであり；
Ｒ7は、フッ素、塩素、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3フルオロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ3フルオロアルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｎ，Ｎ−ジＣ1−Ｃ3アルキルアミノから選択される。
【００６３】
この側面の一実施態様では、Ｒ4の中の単環ヘテロアリールは、ピリジル、フリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、およびチアゾリルから選択される。
【００６４】
この側面の一実施態様では、Ｒ4は、
【化１３】
2019505595.tif 000015
（式中、
Ｒ6はジメチルアミノであり；
Ｒ7は、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、メチル、エチル、シクロプロピル、ジメチルアミノから選択される）
から選択される。
【００６５】
この側面の一実施態様では、Ｘは結合を表わす。
【００６６】
この側面の一実施態様では、Ａは、
【化１４】
2019505595.tif 000016
を表わす。
【００６７】
この側面の一実施態様では、Ｘは、ＣＨ2、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＲ5、ＮＣＯＲ5、またはＯのいずれかを表わし；Ｒ5はＣ1−Ｃ3アルキルである。
【００６８】
この側面の一実施態様では、Ａは、
【化１５】
2019505595.tif 000017
を表わす。
【００６９】
この側面の一実施態様では、ＹはＣＨまたはＣであり；ＸはＯであり；Ｒ4は水素である。
【００７０】
この側面の一実施態様では、
Ｒ1とＲ2は水素であり；
Ｒ3はメチルであり；
Ｘは、ＣＨ2、Ｏ、結合から選択され；
ＹはＮであり；
Ｒ4はフェニルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ7は、メトキシ、トリフルオロメチル、塩素、シクロプロピルから選択される。
【００７１】
この側面の一実施態様では、
Ｒ1とＲ3は、独立に、水素とメチルから選択され；
Ｒ2は水素であり；
Ａは、
【化１６】
2019505595.tif 000018
を表わす。
【００７２】
この側面の一実施態様では、
４−モルホリノ−６−（２−フェニルピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
１−メチル−４−モルホリノ−６−（２−フェニルピロリジン−１−イル）ピリジン−２−オン；
４−モルホリノ−６−［（２Ｓ）−２−フェニルピロリジン−１−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−モルホリノ−６−［（２Ｒ）−２−フェニルピロリジン−１−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−（３−メチルモルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−（３−メチルモルホリン−４−イル）−６−テトラヒドロピラン−４−イル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−［２−（３−メトキシフェニル）ピロリジン−１−イル］−４−（３−メチルモルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−（３−メチルモルホリン−４−イル）−６−［２−（３−ピリジル）ピロリジン−１−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−（３−メチルモルホリン−４−イル）−６−（２−フェニルピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド；
６−［２−（１−メトキシ−１−メチル−エチル）ピロリジン−１−イル］−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−（２−シクロヘキシルピロリジン−１−イル）−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−［２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−［２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピロリジン−１−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−１−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−［２−（３−メトキシフェニル）ピロリジン−１−イル］−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（２−フェニルピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［２−（１−メチルピラゾル−４−イル）ピロリジン−１−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−［２−（１，５−ジメチルピラゾル−３−イル）ピロリジン−１−イル］−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−［２−（１−エチルピラゾル−３−イル）ピロリジン−１−イル］−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−［２−（５−メチル−２−フリル）ピロリジン−１−イル］−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−［２−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］ピロリジン−１−イル］−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（３−メチルモルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［２−（トリフルオロメチル）−１−ピペリジル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（３−フェニルモルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（１−オキソ−１，４−チアジナン−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［（２Ｒ）−２−フェニル−１−ピペリジル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（４−メチル−２−フェニル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［３−（トリフルオロメチル）モルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−（３−シクロプロピルモルホリン−４−イル）−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［（２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［（２Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−［２−（３−クロロフェニル）ピロリジン−１−イル］−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−［２−（３−シクロプロピルフェニル）ピロリジン−１−イル］−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［２−（２−ピリジル）ピロリジン−１−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（２−チアゾル−２−イルピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−［２−（５−メチルイソオキサゾル−３−イル）ピロリジン−１−イル］−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
１−メチル−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［（２Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）−１−ピペリジル］ピリジン−２−オン
から選択される化合物、およびその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、互変異性体が提供される。
【００７３】
本発明の一態様において、疾患の治療または予防に用いるため本発明の化合物が提供される。
【００７４】
本発明の一態様において、がんの治療に用いるため本発明の化合物が提供される。典型的には、がんは、乳がん（例えばトリプルネガティブ乳がん）、膵臓がん、白血病、メラノーマ、肺がんから選択される。
【００７５】
本発明の一態様において、糖尿病の治療に用いるため本発明の化合物が提供される。典型的には、糖尿病はＩＩ型糖尿病である。
【００７６】
本発明の一態様において、炎症性疾患、神経変性疾患、心血管疾患、糖尿病、およびウイルス感染症から選択される疾患の治療に用いるため、本発明の化合物が提供される。
【００７７】
本発明の一態様において、がんを治療するための薬の調製における本発明の化合物の使用が提供される。典型的には、がんは、乳がん（例えばトリプルネガティブ乳がん）、膵臓がん、白血病、メラノーマ、肺がんから選択される。
【００７８】
本発明の一態様において、糖尿病を治療するための薬の調製における本発明の化合物の使用が提供される。典型的には、糖尿病はＩＩ型糖尿病である。
【００７９】
本発明の一態様において、炎症性疾患、神経変性疾患、心血管疾患、糖尿病、およびウイルス感染症から選択される疾患を治療するための薬の調製における本発明の化合物の使用が提供される。
【００８０】
本発明の一態様において、がんを治療する方法として、本発明の化合物の治療に有効な量を、それを必要とする患者に投与することを含む方法が提供される。典型的には、がんは、乳がん（例えばトリプルネガティブ乳がん）、膵臓がん、白血病、メラノーマ、肺がんから選択される。
【００８１】
本発明の一態様において、がんの治療に用いるため、本発明の化合物が提供される。そのがんの治療には、放射線療法がさらに含まれる。
【００８２】
本発明の一態様において、がんを治療する方法として、本発明の化合物の治療に有効な量を、それを必要とする患者に投与することを、放射線療法と組み合わせて含む方法が提供される。
【００８３】
本発明の化合物は、放射線療法および／または外科的介入と組み合わせたがんの治療においても用いることができる。一般に、細胞毒性剤および／または細胞増殖抑制剤を本発明の化合物または組成物と組み合わせて使用すると、
（１）いずれかの薬の単独投与と比較して、腫瘍の増殖を減らす効果が改善される、またはむしろ腫瘍が消失する、および／または
（２）投与される化学療法剤の量がより少なくなる、および／または
（３）単剤化学療法や、他のいくつかの併用療法で見られるよりも薬による有害な合併症がより少ない、耐性の改善された化学療法を提供する、および／または
（４）哺乳動物、特にヒトで、より広範なさまざまなタイプのがんが治療される、および／または
（５）治療した患者でより大きな奏効率が得られる、および／または
（６）治療した患者で、標準的な化学療法と比べて生存期間がより長くなる、および／または
（７）腫瘍が進行するのにより長い時間がかかる、および／または
（８）抗がん剤の他の組み合わせで生じる既知の拮抗効果と比べて、単独で使用する薬剤と少なくとも同等な優れた効果と耐性の結果が得られる。
【００８４】
本発明の一態様において、糖尿病を治療する方法として、本発明の化合物の治療に有効な量を、それを必要とする患者に投与することを含む方法が提供される。典型的には、糖尿病はＩＩ型糖尿病である。
【００８５】
本発明の一態様において、炎症性疾患、神経変性疾患、心血管疾患、糖尿病、ウイルス感染症から選択される疾患を治療する方法として、本発明の化合物の治療に有効な量を、それを必要とする患者に投与することを含む方法が提供される。
【００８６】
本発明の一態様において、本発明の化合物と、薬学的に許容可能な希釈剤および／または基剤および／または賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
【００８７】
本発明の一態様において、請求項１に記載の化合物の治療に有効な量を含むとともに、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗がんカンプトテシン誘導体、植物由来の抗がん剤、抗生剤、酵素、白金錯体、チロシンキナーゼ阻害剤、ホルモン、ホルモン拮抗剤、モノクローナル抗体、インターフェロン、生体応答調節剤から選択される別の抗がん剤を含む医薬組成物が提供される。
【００８８】
本明細書では、「Ｃ1−Ｃ6アルキル」という用語は、炭素原子が１〜６個の直鎖と分岐鎖両方の飽和炭化水素基を意味する。Ｃ1−Ｃ6アルキル基の例に含まれるのは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、４−メチル−ブチル基、ｎ−ヘキシル基、２−エチル−ブチル基である。分岐していないＣ1−Ｃ6アルキル基の典型例は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基である。分岐したアルキル基の中では、イソプロピル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、４−メチル−ブチル基、２−エチル−ブチル基を挙げることができる。
【００８９】
本明細書では、「Ｃ1−Ｃ3アルキル」という用語は、炭素原子が１〜３個の直鎖と分岐鎖両方の飽和炭化水素基を意味する。Ｃ1−Ｃ3アルキル基の例には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基が含まれる。
【００９０】
本明細書では、「Ｃ1−Ｃ6アルコキシ」という用語は、「Ｃ1−Ｃ6アルキル」が上に記載したように用いられているＯ−アルキル基を意味する。Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基の非限定的な例に含まれるのは、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｎ−ヘキソキシ基、３−メチル−ブトキシ基である。
【００９１】
本明細書では、「Ｃ1−Ｃ3アルコキシ」という用語は、「Ｃ1−Ｃ3アルキル」が上に記載したように用いられているＯ−アルキル基を意味する。Ｃ1−Ｃ3アルコキシ基の非限定的な例に含まれるのは、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−プロポキシ基である。
【００９２】
本明細書では、「Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル」という用語は、炭素原子が１〜６個であり、１個〜すべての水素が異なるハロゲンまたは同じハロゲンで置換されている直鎖と分岐鎖両方の飽和炭化水素基を意味する。Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル基の例に含まれるのは、１〜３個のハロゲン原子で置換されたメチル基、１〜５個のハロゲン原子で置換されたエチル基、１〜７個のハロゲン原子で置換されたｎ−プロピル基またはイソプロピル基、１〜９個のハロゲン原子で置換されたｎ−ブチル基またはイソブチル基、１〜９個のハロゲン原子で置換されたｓ−ブチル基またはｔ−ブチル基である。
【００９３】
本明細書では、「Ｃ1−Ｃ3ハロアルキル」という用語は、炭素原子が１〜３個であり、１個〜すべての水素が異なるハロゲンまたは同じハロゲンで置換されている直鎖と分岐鎖両方の飽和炭化水素基を意味する。Ｃ1−Ｃ3ハロアルキル基の例に含まれるのは、１〜３個のハロゲン原子で置換されたメチル、１〜５個のハロゲン原子で置換されたエチル、１〜７個のハロゲン原子で置換されたｎ−プロピルまたはイソプロピルである。
【００９４】
本明細書では、「Ｃ1−Ｃ3ハロアルコキシ」という用語は、炭素原子が１〜３個であり、１個〜すべての水素が異なるハロゲンまたは同じハロゲンで置換されている直鎖と分岐鎖両方の飽和アルコキシ基を意味する。Ｃ1−Ｃ3ハロアルコキシ基の例に含まれるのは、１〜３個のハロゲン原子で置換されたメトキシ、１〜５個のハロゲン原子で置換されたエトキシ、１〜７個のハロゲン原子で置換されたｎ−プロポキシまたはイソプロポキシである。
【００９５】
本明細書では、「Ｃ1−Ｃ3フルオロアルキル」という用語は、炭素原子が１〜３個であり、１個〜すべての水素がフッ素原子で置換されている直鎖と分岐鎖両方の飽和炭化水素基を意味する。Ｃ1−Ｃ3フルオロアルキル基の例に含まれるのは、１〜３個のフッ素原子で置換されたメチル、１〜５個のフッ素原子で置換されたエチル、１〜７個のフッ素原子で置換されたｎ−プロピルまたはイソプロピルである。
【００９６】
本明細書では、「Ｃ1−Ｃ3フルオロアルコキシ」という用語は、炭素原子が１〜３個であり、１個〜すべての水素がフッ素で置換されている直鎖と分岐鎖両方の飽和アルコキシ基を意味する。Ｃ1−Ｃ3フルオロアルコキシ基の例に含まれるのは、１〜３個のフッ素原子で置換されたメトキシ、１〜５個のフッ素原子で置換されたエトキシ、１〜７個のフッ素原子で置換されたｎ−プロポキシまたはイソプロポキシである。
【００９７】
本明細書では、「Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル」という用語は、炭素原子が３〜６個の環式飽和炭化水素基を意味する。Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基の例に含まれるのは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルである。
【００９８】
本明細書では、「Ｃ1−Ｃ3アルコキシＣ1−Ｃ3アルキル」という用語は、炭素原子が１〜３個であり、１〜３個の炭素原子を持つアルコキシ基で置換されている直鎖と分岐鎖両方の飽和炭化水素基を意味する。Ｃ1−Ｃ3アルコキシＣ1−Ｃ3アルキル基の例を下に示す。
【化１７】
2019505595.tif 000019
【００９９】
本明細書では、「Ｃ1−Ｃ3シアノアルキル」という用語は、シアノ基の一部である炭素原子を含めて炭素原子が１〜３個の直鎖と分岐鎖両方のシアノ（ＣＮ）誘導体を意味する。Ｃ1−Ｃ3シアノアルキル基の例を下に示す。
【化１８】
2019505595.tif 000020
【０１００】
本明細書では、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素のいずれかを意味する。
【０１０１】
本明細書では、「アリール」という用語は、単環または二環の芳香族炭素環基を意味する。アリール基の例には、フェニルとナフチルが含まれる。ナフチル基は、１位または２位を通じて結合させることができる。二環アリールでは、環の一方を部分的に飽和させることができる。そのような基の例には、インダニルとテトラヒドロフランが含まれる。
【０１０２】
本明細書では、「単環アリール」という用語は、単環芳香族炭素環基を意味する。単環アリール基の例にはフェニルが含まれる。
【０１０３】
本明細書では、「ヘテロアリール」という用語は、炭素原子の単環または二環の芳香族基で、１〜３個の炭素原子が、窒素、酸素、イオウから独立に選択される１個以上のへテロ原子で置換されているものを意味する。二環ヘテロアリールでは、環の一方を部分的に飽和させることができる。そのような基の例には、インドリニル、ジヒドロベンゾフラン、および１，３−ベンゾジオキソリルが含まれる。
【０１０４】
本明細書では、「単環ヘテロアリール」という用語は、炭素原子の単環芳香族基で、１〜３個の炭素原子が、窒素、酸素、イオウから独立に選択される１個以上のへテロ原子で置換されているものを意味する。
【０１０５】
単環ヘテロアリール基の非限定的な例に含まれるのは、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリダジル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、およびピリミジニルである。
【０１０６】
二環ヘテロアリール基の非限定的な例に含まれるのは、キノキサリニル、キナゾリニル、ピリドピラジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ナフチリジニル、キノリニル、ベンゾフリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ピリドピリミジニル、およびイソキノリニルである。
【０１０７】
本明細書では、「ヘテロシクリル」という用語は、炭素原子の環式基で、１〜３個の炭素原子が、窒素、酸素、イオウから独立に選択される１個以上のへテロ原子で置換されているものを意味する。ヘテロシクリル基の非限定的な例に含まれるのは、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、およびジオキサニルである。
【０１０８】
式（Ｉ）の化合物の中に存在する置換基に応じ、化合物は、本発明の範囲に入るさまざまな塩を形成することができる。式（Ｉ）の化合物の塩のうちで医薬において用いるのに適したものは、その中に含まれる対イオンが薬学的に許容可能なものである塩である。
【０１０９】
本発明による適切な塩には、有機または無機の酸または塩基との間に形成される塩が含まれる。特に、酸との間に形成される本発明の適切な塩に含まれるのは、無機酸との間に形成される塩、または強い有機カルボン酸（例えば置換されていないか、例えばハロゲンで置換された炭素原子が１〜４個のアルカンカルボン酸（例えば飽和ジカルボン酸または不飽和ジカルボン酸（例えばヒドロキシカルボン酸（例えばアミノ酸））））との間に形成される塩、または有機スルホン酸（例えば置換されていないか、例えばハロゲンで置換された（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルホン酸またはアリールスルホン酸）との間に形成される塩である。薬学的に許容可能な酸添加塩に含まれるのは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、クエン酸、酒石酸、酢酸、リン酸、乳酸、ピルビン酸、トリフルオロ酢酸、コハク酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、グリコール酸、サリチル酸、オキサロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、イセチオン酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、フタル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシン、およびアルギニンから形成された塩である。
【０１１０】
薬学的に許容可能な塩基性塩に含まれるのは、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えばカリウム塩、ナトリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩、マグネシウム塩）、有機塩基との塩（例えばジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ低級アルキルアミン、ジ低級アルキルアミン、トリ低級アルキルアミン（例えばエチル、ｔ−ブチル、ジエチル、ジイソプロピル、トリエチル、トリブチル、ジメチルプロピルアミン）、モノヒドロキシ低級アルキルアミン、ジヒドロキシ低級アルキルアミン、トリヒドロキシ低級アルキルアミン（例えばモノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン））である。対応する内部塩もさらに形成することができる。
【０１１１】
本発明の化合物は、そのままで、または医薬組成物の形態で、予防および／または治療に用いることができる。活性成分は単独で投与できるが、医薬組成物の中に存在することも可能である。したがって本発明により、式（Ｉ）の化合物と、薬学的に許容可能な希釈剤および／または賦形剤および／または基剤を含む医薬組成物が提供される。本発明の医薬組成物は、下記のような医薬組成物の形態を取ることができる。
【０１１２】
経口投与のための組成物の例に含まれるのは、例えば増量するための微結晶セルロース、懸濁剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてのメチルセルロース、本分野で知られている甘味剤または香味剤を含んでいる可能性のある懸濁液と；例えば微結晶セルロース、および／またはリン酸二カルシウム、および／またはデンプン、および／またはステアリン酸マグネシウム、および／または硫酸カルシウム、および／またはソルビトール、および／またはグルコース、および／またはラクトース、および／または本分野で知られている他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤、潤滑剤を含んでいる可能性のある即時放出錠剤である。適切な結合剤に含まれるのは、デンプン、ゼラチン、天然糖（例えばグルコースまたはβ−ラクトース）、トウモロコシ甘味剤、天然ゴムと合成ゴム（例えば、アラビアゴム、トラガカントゴム）、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、蝋などである。崩壊剤の非限定的な例に含まれるのは、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどである。式（Ｉ）の化合物は、口腔を通じて、および／または舌下投与によって、および／または口内投与によって送達することもできる。湿製錠剤、圧縮錠剤、凍結乾燥錠剤が、使用できる形態の例である。組成物の例に含まれるのは、本発明の化合物と、素早く溶ける希釈剤（例えばマンニトール、および／またはラクトース、および／またはスクロース、および／またはシクロデキストリン）からなる組成物である。そのような組成物には、分子量の大きな賦形剤（例えばセルロース（アビセル）やポリエチレングリコール（ＰＥＧ））も含めることができる。そのような組成物は、粘膜に付着しやすくするための賦形剤（例えばヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース（ＳＣＭＣ）、無水マレイン酸コポリマー（例えばＧａｎｔｒｅｚ）、放出を制御する物質（例えばポリアクリル酸コポリマー（例えばＣａｒｂｉｐｏｌ  ９３４）））も含むことができる。製造と使用を容易にするため、潤滑剤、流動促進剤、香料、着色剤、安定剤も添加することができる。これらの剤形で用いられる潤滑剤に含まれるのは、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどである。液体形態で経口投与するため、経口薬の諸成分を、非毒性で薬学的に許容可能な任意の経口用不活性基剤（例えばエタノール、グリセロール、水など）と組み合わせることができる。
【０１１３】
経口投与に適した本発明の組成物は、所定量の活性成分を各々が含有する離散したユニット（例えばカプセル、カシェ、ピル、錠剤）として；粉末または顆粒として；水性液体または非水性液体の中の溶液または懸濁液（例えばエリキシル、チンキ、懸濁液、シロップ）として；水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョンとして提供することができる。活性成分は、ボーラス、舐剤、ペーストとして提供することもできる。
【０１１４】
錠剤は、場合によっては１種類以上の補助成分とともに圧縮または鋳造して製造することができる。圧縮錠剤は、自由に流動する形態の活性成分（例えば粉末または顆粒）を、場合によっては結合剤、潤滑剤、不活性な希釈剤、界面活性剤、分散剤と混合し、適切な機械の中で圧縮することによって調製できる。湿製錠剤は、不活性な液体希釈剤を用いて湿潤にした粉末化合物の混合物を適切な機械の中で鋳造することによって調製できる。錠剤は、場合によっては被覆するか刻みを付け、中に含まれる活性成分が遅延放出または制御放出されるようにすることができる。本発明の化合物は、例えば即時放出または持続放出に適した形態で投与することができる。即時放出または持続放出は、本発明の化合物を含む適切な医薬組成物を用いることによって、または特に持続放出の場合には、皮下インプラントや浸透ポンプなどの装置を用いることによって実現できる。本発明の化合物は、リポソームで投与することもできる。
【０１１５】
典型的な単位用量組成物は、活性成分を上記の有効な用量で含有するもの、または活性成分の有効な用量の適切な一部を含有するものである。
【０１１６】
本発明の組成物は、上に特に言及した諸成分に加え、問題にしているタイプの組成物で常用されている他の薬剤を含んでいてもよいこと、例えば経口投与に適した組成物は、香味剤を含んでいてもよいことを理解すべきである。
【０１１７】
組成物は、単位剤形で提供することができ、薬剤学の分野で周知の任意の方法で調製することができる。方法には、活性成分を、１種類以上の補助成分を構成する基剤と組み合わせる工程を含むことができる。組成物は、活性成分を、液体基剤と微粉化固体基剤の一方または両方と一様かつ密に組み合わせることによって調製することができ、その後、必要な場合にはその製品を成形して望む組成物にする。
【０１１８】
本発明の化合物は、リポソーム送達系の形態（例えば小さな単層膜小胞、大きな単層膜小胞、多層膜小胞）で投与することもできる。リポソームは、多彩なリン脂質（例えば、１，２−ジパルミトイルホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン（セファリン）、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ジホスファチジルグリセロール（カルジオリピン）、ホスファチジルコリン（レシチン））から形成することができる。
【０１１９】
非経口投与のための組成物に含まれるのは、抗酸化剤と、緩衝液と、静菌剤と、組成物を想定するレシピエントの血液と等張にする溶質を含んでいる可能性のある水性または非水性の無菌注射溶液と；懸濁剤と増粘剤を含んでいる可能性のある水性または非水性の無菌懸濁液である。組成物は、１回投与用または多回投与用の容器（例えば封をしたアンプルやバイアル）に入れて提供することができ、使用の直前に無菌液体基剤（例えば生理食塩水や注射用の水）を添加するだけでよい凍結乾燥状態で保管することができる。即席の注射用溶液と注射用懸濁液は、上記のタイプの無菌の粉末、顆粒、錠剤から調製することができる。非経口投与のための組成物の例に含まれるのは、例えば非毒性で非経口投与可能な適切な希釈剤または溶媒（例えばポリエチレングリコール、エタノール、１，３−ブタンジオール、水、リンゲル液、等張塩化ナトリウム溶液、他の適切な分散剤、湿潤剤、懸濁剤（例えば合成モノグリセリド、合成ジグリセリド、脂肪酸（例えばオレイン酸やクレモフォール）））を含むことのできる注射可能な溶液または懸濁液である。
【０１２０】
鼻腔投与、エアロゾル投与、吸入投与のための組成物の例に含まれるのは生理食塩水中の溶液であり、その溶液は、例えばベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、および／または生物学的利用能を大きくするための吸収促進剤、および／または本分野で知られている可溶剤または分散剤を含有することができる。
【０１２１】
直腸投与のための組成物は、通常の基剤（例えばカカオバター、合成グリセリドエステル、ポリエチレングリコール）との座薬として提供することができる。そのような基剤は、典型的には、通常の温度では固体だが、直腸内で液化および／または溶解して薬を放出する。
【０１２２】
口内（例えば口腔または舌下）に局所投与するための組成物に含まれるのは、香りを付けたベース（例えばスクロース、アラビアゴム、トラガカントゴム）の中に活性成分を含むロゼンジと、ベース（ゼラチンとグリセリン、またはスクロースとアラビアゴムなど）の中に活性成分を含むトローチである。局所投与のための組成物は、プラスチベース（ポリエチレンでゲル化した鉱物油）などの局所基剤を含んでいる。
【０１２３】
式（Ｉ）の化合物は、単独の薬学的に投与すること、または組み合わせても容認できない有害な効果が起こらないような１種類以上の追加治療薬との組み合わせで投与することができる。この医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物と１種類以上の追加治療薬を含有する１回投与の医薬組成物として投与する場合と、式（Ｉ）の化合物と各々の追加治療薬を個別投与の医薬組成物として投与する場合がある。例えば式（Ｉ）の化合物と１つの追加治療薬を患者に単一の経口組成物（例えばカプセルまたは錠剤）にして投与すること、または各々の薬剤を別々の用量の組成物にして投与することができる。
【０１２４】
別々の用量の組成物を用いる場合には、式（Ｉ）の化合物と１種類以上の追加治療薬を実質的に同じ時期に（例えば同時に）、または別々に時間をずらして（例えば順次）投与することができる。
【０１２５】
治療効果を実現するのに必要な活性成分の量は、もちろん、具体的な化合物、投与経路、治療中の対象（病型、人種、年齢、体重、性別、病状）、対象の腎臓と肝臓の機能、治療する具体的な異常または疾患とその重篤度によって異なるであろう。熟練した内科医、獣医師、臨床医は、疾患の進行を予防する、または相殺する、または停止させるのに必要な薬の有効量を容易に決定して処方することができる。
【０１２６】
本発明の経口用量は、示された効果を得るのに使用するとき、成人で１日に体重１  ｋｇ当たり約０．０１  ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）〜約１００  ｍｇ／ｋｇ／日になるであろうが、１日に体重１  ｋｇ当たり約０．０１  ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）〜１０  ｍｇ／ｋｇ／日が好ましく、０．１〜５．０  ｍｇ／ｋｇ／日が最も好ましい。経口投与するため、組成物は、錠剤の形態、または離散したユニットで提供される他の剤形で提供することができ、その中には、症状を調節するため治療する患者に投与する０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、５００ミリグラムの活性成分が含まれている。薬は、典型的には、活性成分を約０．０１  ｍｇ〜約５００  ｍｇ、好ましくは約１  ｍｇ〜約１００  ｍｇ含有している。静脈内投与では、最も好ましい用量は、定速注入している間、約０．１  ｍｇ／ｋｇ／分〜約１０  ｍｇ／ｋｇ／分の範囲になろう。本発明の化合物は、１日分の用量を一度に投与すること、または１日分の全用量を１日に２回、または３回、または４回に分けて投与することができる。さらに、本発明の化合物は、鼻腔内ビヒクルの局所的使用を通じて鼻腔内剤形で投与すること、または当業者に周知の経皮パッチの形態で経皮経路を通じて投与することができる。経皮送達系の形態で投与するには、もちろん投与計画の全期間を通じ、間欠的ではなく連続的に用量を投与することになろう。
【実施例】
【０１２７】
以下に、本発明の非限定的な多数の実施例を示す。
【０１２８】
以下の表は、この項で用いる略号のリストである。
【０１２９】
【表１】
2019505595.tif 000021
【０１３０】
化合物の調製
【０１３１】
下に示すスキーム１と２は、本発明による式（Ｉ）の化合物の一般的な合成経路を示しているが、合成経路がそれに限定されることは想定していない。本発明の化合物は、遊離塩基として、またはその薬学的に許容可能な塩として調製することができる。このような方法に関する以下の説明全体を通じ、必要な場合には、有機合成の当業者であれば容易に理解されるやり方で適切な保護基をさまざまな反応物や中間体に付加し、その後除去することを理解されたい。そのような保護基を利用する定型的な方法と、適切な保護基の例は、例えばＴ．Ｗ．  ＧｒｅｅｎｅとＰ．Ｇ．Ｍ  Ｗｕｔｚによる『Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ』、第４版、Ｗｉｌｅｙ−  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社、ニューヨーク、２００６年に記載されている。反応混合物を加熱するのにマイクロ波を代わりに使用できることを理解されたい。
【０１３２】
Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9は、特に断わらない限り、式（Ｉ）の中で定義した通りである。
【０１３３】
（ｉ）対応する式（ＩＩＩ）の化合物の形成
【０１３４】
式（ＩＩＩ）の化合物は、例えば式（ＩＩ）の化合物（式中、ＬＧは、離脱基（ハロゲン（例えば塩素、臭素、ヨウ素）など）、またはアルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩、ハロアルキルスルホン酸塩（トリフルオロ酢酸塩）のいずれかを表わす）から出発し、式（ＩＩ）のその化合物を、例えばＡ．  ｄｅ  ＭｅｉｊｅｒｅとＦ．  Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈによる『Ｍｅｔａｌ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ』完全改訂拡大第２版、Ｗｉｌｅｙ  ＶＣＨ社、２００４年に記載されている遷移金属触媒の条件下にて、適切なカップリングパートナーＡ＊（その代表例は、遊離塩基や塩（例えばＨＣｌ、ＴＦＡ、酢酸）としての適切な環状アミン、または適切なボロン酸やボロン酸誘導体である）と反応させて得ることができる（スキーム１）。
【０１３５】
【化１９】
2019505595.tif 000022
【０１３６】
反応は、式（ＩＩ）の化合物を適切なカップリングパートナーＡ＊とカップリングさせることによって行うことができる。この反応は、適切な金属触媒（例えばパラジウム触媒であるジ−ｔ−ブチルホスフィノフェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、パラジウムジフェニルホスフィノフェロセンジクロリド、酢酸パラジウム（ＩＩ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０））を用いて実施することができる。場合によっては適切なリガンド（例えばトリフェニルホスフィン、トリ−ｔ−ブチルホスフィン、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル）を使用する。反応では、適切な塩基（例えばトリエチルアミンなどのアルキルアミン）を用いるか、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩または水酸化物またはリン酸塩（例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、リン酸カリウム）を用いることができる。この反応は、適切な溶媒（例えばトルエン、テトラヒドロフラン、２−メチル−テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、アセトニトリル、水、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはこれらの混合物）の中で、＋２０℃〜＋１６０℃の範囲の温度にて実施することができる。鏡像異性体として純粋な化合物（ＩＩ）、または鏡像異性体が豊富な化合物（ＩＩ）をこの反応で用いる場合には、鏡像異性体として純粋な化合物（ＩＩＩ）、または鏡像異性体が豊富な化合物（ＩＩＩ）が得られる。
【０１３７】
（ｉｉ）対応する式（Ｉ）の化合物の形成
【０１３８】
【化２０】
2019505595.tif 000023
【０１３９】
式（Ｉ）の化合物は、例えば式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ10として、Ｆ、ＯＣＨ3、ＯＣ（ＣＨ3）3、ＯＳｉＲ’Ｒ”Ｒ’”のいずれかが可能である（Ｒ’、Ｒ”、Ｒ’”は、独立に、アリール（例えばフェニル）またはアルキル（例えばメチルまたはｔ−ブチル）である））から出発して得ることができる（スキーム２）。Ｒ10がＦである場合には、（Ｉ）への変換は、例えばＨＣｌ水溶液を用いた酸加水分解によって実現できる。Ｒ10がＯＣＨ3である場合には、（Ｉ）への変換は、適切な溶媒（例えばクロロホルム）の中で例えばＴＭＳＩと反応させることによって、または適切な溶媒（例えば酢酸）の中でＨＢｒと反応させることによって、または適切な溶媒（例えばジクロロメタン）の中でＢＢｒ3と反応させることによって実現できる。Ｒ10がＯＣ（ＣＨ3）3である場合には、（Ｉ）への変換は、適切な溶媒（例えばジクロロメタン）の中で例えばトリフルオロ酢酸と反応させることによって実現できる。Ｒ10がＯＳｉＲ’Ｒ”Ｒ’”である場合には、（Ｉ）への変換は、適切な溶媒（例えばメタノール）の中の例えばＨＣｌによって、またはテトラヒドロフランの中のテトラブチルアンモニウムフルオリドを用いることによって実現できる。この反応で鏡像異性体に関して純粋な化合物（ＩＩＩ）、または鏡像異性体が豊富な化合物（ＩＩＩ）を用いる場合には、鏡像異性体に関して純粋な化合物（Ｉ）、または鏡像異性体が豊富な化合物（Ｉ）が得られる。
【０１４０】
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）の化合物とカップリングパートナーＡ＊は、市場で入手できる化合物であるか、本分野で知られている標準的な方法によって調製される。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）の化合物は、本分野で知られている標準的な方法（例えばキラル固定相上のクロマトグラフィ）によって鏡像異性体に分離することができる。
【０１４１】
一般的な方法
【０１４２】
使用したすべての溶媒が分析グレードであり、反応では市販の無水溶媒を規定通りに使用した。出発材料は市場から入手するか、文献の方法に従って調製した。室温は、＋２０〜２５℃を意味する。溶媒混合組成物は、体積％または体積比で与える。
【０１４３】
Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波キャビティの中で２．４５  ＧＨｚを連続照射するマイクロ波加熱を実施した。反応混合物の加熱にマイクロ波を使用できることを理解されたい。
【０１４４】
順相クロマトグラフィを、指示された溶媒系を用い、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）上で手動で実施するか、ＳｉｌｉａＳｅｐ（商標）順相フラッシュカラムを用いるＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）システムを使用して自動的に実施した。
【０１４５】
適切な配置のプローブを備えた４００ＭＨｚ（またはそれよりも大きな磁場）ＮＭＲ分光器でＮＭＲスペクトルを記録した。特に断わらない限り、スペクトルは室温で記録した。ＮＭＲスペクトルは、ＣＤＣｌ3、ＤＭＳＯ−ｄ6、ＣＤ3ＯＤいずれかの中で取得した。化学シフトは、ＴＭＳ（０．００ｐｐｍ）からの上下の磁場をｐｐｍ単位で与える。参照シグナルとして、ＤＭＳＯ−ｄ5δ２．５の残留溶媒シグナル、またはＣＨＣｌ3δ７．２６の残留溶媒シグナル、またはＣＤ2ＨＯＤ３．３１の残留溶媒シグナルを用いた。共鳴の多重度は、一重線をｓ、二重線をｄ、三重線をｔ、四重線をｑ、多重線をｍ、幅広をｂｒで表わす。
【０１４６】
高圧（高速）液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）を逆相カラム上で実施した。例えば移動相Ａ（０．１％ＮＨ3水溶液、または０．１％酢酸水溶液、または０．１％ギ酸水溶液）と移動相Ｂ（アセトニトリルまたはメタノール）を用いた直線勾配を適用した。エレクトロスプレーイオン化（ＥＳ+）を利用した質量分析（ＭＳ）を正イオンモードで実施した。
【０１４７】
分取クロマトグラフィを、ソフトウエアとしてＴｒｉｌｕｔｉｏｎ  ｌｃ  を備えたＧｉｌｓｏｎ−ＰＲＥＰ  ＧＸ２７１またはＧＸ２８１を用いて逆相カラム上で実施した。例えば移動相Ａ（０．１％ＮＨ3水溶液、または０．１％酢酸水溶液、または０．１％ギ酸水溶液）と移動Ｂ（アセトニトリルまたはメタノール）を用いた直線勾配を適用した。
【０１４８】
鏡像異性体を分離するための分取キラルクロマトグラフィを、キラル固定相上の超臨界流体クロマトグラフィを利用してＴｈａｒ  ＳＦＣ上で実施した。例えば移動相Ａ（二酸化炭素）とＢ（アセトニトリル、またはメタノール、または２−プロパノール、またはこれらの任意の混合物）を用いた直線勾配を適用した。添加剤（例えばジエチルアミン、またはイソプロピルアミン、またはアンモニア、またはギ酸、またはＴＦＡ）を用いることができる。
【０１４９】
化合物にはＡｃｃｅｌｒｙｓ  Ｄｒａｗ  ４．１  ＳＰ１を用いて命名された。
【０１５０】
中間体製造例１
【０１５１】
４−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）モルホリン
【０１５２】
【化２１】
2019505595.tif 000024
【０１５３】
２，６−ジクロロ−４−ヨード−ピリジン（６  ｇ、２１．９１ミリモル）と、モルホリン（２  ｍｌ、２３．１２ミリモル）と、ＰＰｈ3（３５０  ｍｇ、１．３３ミリモル）と、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（１５０  ｍｇ、０．６７ミリモル）と、粉砕したばかりのＫ3ＰＯ4（１３  ｇ、６１．２４ミリモル）をＤＭＦ（４０  ｍｌ）の中に取り込み、得られた混合物を激しく撹拌しつつ、窒素を用いて５分間脱ガスした。この混合物をあらかじめ加熱しておいた油浴に入れ、１００℃で１時間撹拌した。ｒｔまで冷えたときにこの混合物を水（１５０  ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（５０  ｍｌ）の中に注いだ。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×３０  ｍｌ）で抽出した。１つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム上で精製し、１０〜６０％ＥｔＯＡｃを含むヘプタンで溶離させると、表題の化合物が得られた（２．５３  ｇ、４９％）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ２３３  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５４】
中間体製造例２
【０１５５】
４−（２−ｔ−ブトキシ−６−クロロ−４−ピリジル）モルホリン
【０１５６】
【化２２】
2019505595.tif 000025
【０１５７】
４−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）モルホリン（３．２  ｇ、１３．７３ミリモル）と、ＫＯｔＢｕ（３．８５  ｇ、３４．３２ミリモル）と、４Å分子篩（約１０ビーズ、４〜８メッシュ）を無水トルエン（５０  ｍｌ）の中に取り込み、９０℃で２時間撹拌した。ｒｔまで冷えたときにこの混合物をＥｔＯＡｃ（３０  ｍｌ）とブライン（４０  ｍｌ）と水（２０  ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２５  ｍｌ）で抽出した。１つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム上で精製し、０〜４０％ＥｔＯＡｃを含むヘプタンで溶離させると、表題の化合物が得られた（３．４  ｇ、９１％）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ２７１  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５８】
中間体製造例３
【０１５９】
４−［２−ｔ−ブトキシ−６−（２−フェニルピロリジン−１−イル）−４−ピリジル］モルホリン
【０１６０】
【化２３】
2019505595.tif 000026
【０１６１】
４−（２−ｔ−ブトキシ−６−クロロ−４−ピリジル）モルホリン（３．５５  ｇ，  １３．１１ミリモル）と、２−フェニルピロリジン（２．８  ｇ、１９．０２ミリモル）と、ＰＥＰＰＳＩ（商標）−ｉＰｒ（４６０  ｍｇ、０．６８ミリモル）と、ＫＯｔＢｕ（２．５  ｇ、２２．２８ミリモル）を、無水１，４−ジオキサン（５０  ｍｌ）の中に取り込み、窒素で５分間脱ガスした。得られた混合物を５０℃で１時間撹拌した。ｒｔまで冷えたときにブライン（２５  ｍｌ）と水（１５  ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２５  ｍｌ）を添加した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２０  ｍｌ）で抽出した。１つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム上で精製し、０〜５０％ＥｔＯＡｃを含むヘプタンで溶離させると、表題の化合物が得られた（５  ｇ、９９％）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ３８２  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１６２】
実施例１
【０１６３】
４−モルホリノ−６−（２−フェニルピロリジン−１−イル）−  １Ｈ−ピリジン−２−オン
【０１６４】
【化２４】
2019505595.tif 000027
【０１６５】
４−［２−ｔ−ブトキシ−６−（２−フェニルピロリジン−１−イル）−４−ピリジル］モルホリン（５  ｇ、１３．１１ミリモル）をＤＣＭ（４０  ｍｌ）に溶かし、ＴＦＡ（２．９２  ｍｌ、３９．３２ミリモル）をｒｔでゆっくりと添加した。得られた混合物をｒｔで１時間撹拌した。追加のＴＦＡ（２  ｍｌ、２６．９２ミリモル）を添加し、ｒｔで２．５時間撹拌を続けた。この混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０  ｍｌ）の中に取り込み、０℃まで冷却した。２８％ＮＨ4ＯＨ（３０  ｍｌ）をゆっくりと添加し、得られた混合物を１０分間激しく撹拌した。沈殿物を濾過して取り出し、水（２×５  ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２×５  ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた。固形物をＥｔＯＡｃ：ヘプタン（１：１、３０  ｍｌ）の中に懸濁させ、ｒｔで１５分間撹拌した後、濾過した。濾過ケークをＥｔＯＡｃ：ヘプタン（１：１、２×１０  ｍｌ）で洗浄した後、ペンタン（１０  ｍｌ）の中に懸濁させ、濾過し、乾燥させると表題の化合物が得られた（２．３  ｇ、５４％）。1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．３０（ｔ，２Ｈ）、７．２４−７．１６（ｍ，３Ｈ）、５．０７−４．９８（ｍ，２Ｈ）、４．９１（ｓ，１Ｈ）、３．７８−３．７１（ｍ，１Ｈ）、３．６７−３．５５（ｍ，４Ｈ）、３．５２−３．４２（ｍ，１Ｈ）、３．１１−３．０１（ｍ，２Ｈ）、３．０１−２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．３６−２．２９（ｍ，１Ｈ）、１．９４−１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．８２−１．７５（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ３２６  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１６６】
実施例２
【０１６７】
１−メチル−４−モルホリノ−６−（２−フェニルピロリジン−１−イル）ピリジン−２−オン
【０１６８】
【化２５】
2019505595.tif 000028
【０１６９】
４−モルホリノ−６−（２−フェニルピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（７５  ｍｇ、０．２３ミリモル）とＫ2ＣＯ3（５０  ｍｇ、０．３６ミリモル）をＭｅＣＮ（１  ｍｌ）の中に取り込んだ。ヨードメタン（０．０２  ｍｌ、０．３２ミリモル）を添加し、得られた混合物をｒｔで３０分間撹拌した。ＤＭＡｃ（０．５  ｍｌ）を添加し、得られた混合物をｒｔで一晩撹拌した。ＭｅＯＨ（１  ｍｌ）とヨードメタン（０．０５  ｍｌ、０．８ミリモル）を添加し、ｒｔで一晩撹拌を続けた。この混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣによって精製すると、表題の化合物が得られた（５  ｍｇ、６％）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ３４０  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７０】
中間体製造例４
【０１７１】
４−［２−ｔ−ブトキシ−６−［（２Ｓ）−２−フェニルピロリジン−１−イル］−４−ピリジル］モルホリン
【０１７２】
【化２６】
2019505595.tif 000029
【０１７３】
４−（２−ｔ−ブトキシ−６−クロロ−４−ピリジル）モルホリン（１２０  ｍｇ、０．４４ミリモル）と、（２Ｓ）−２−フェニルピロリジン（９８  ｍｇ、０．６６ミリモル）と、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（２０  ｍｇ、０．０２ミリモル）と、ＸａｎｔＰｈｏｓ（２５  ｍｇ、０．０４ミリモル）と、ＫＯｔＢｕ（１５０  ｍｇ、１．３３ミリモル）をトルエン（３  ｍｌ）の中に取り込み、得られた混合物を１００℃で週末の間撹拌した。追加のＰｄ2（ｄｂａ）3（２０  ｍｇ、０．０２ミリモル）と、ＸａｎｔＰｈｏｓ（２５  ｍｇ、０．０４ミリモル）と、ＫＯｔＢｕ（１５０  ｍｇ、１．３３ミリモル）を添加し、１００℃で一晩撹拌を続けた。追加のＰｄ2（ｄｂａ）3（２０  ｍｇ、０．０２ミリモル）と、ＸａｎｔＰｈｏｓ（２５  ｍｇ、０．０４ミリモル）と、ＫＯｔＢｕ（１５０  ｍｇ、１．３３ミリモル）を添加し、１００℃で５時間撹拌を続けた。ｒｔまで冷えたとき、ＥｔＯＡｃ（５  ｍｌ）とブライン（１０  ｍｌ）を添加した。この混合物を濾過し、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５  ｍｌ）で抽出した。１つにまとめた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム上で精製し、０〜４０％ＥｔＯＡｃを含むヘプタンで溶離させると、表題の化合物が得られた（７５  ｍｇ、４４％）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ３８２  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７４】
実施例３
【０１７５】
４−モルホリノ−６−［（２Ｓ）−２−フェニルピロリジン−１−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０１７６】
【化２７】
2019505595.tif 000030
【０１７７】
４−［２−ｔ−ブトキシ−６−［（２Ｓ）−２−フェニルピロリジン−１−イル］−４−ピリジル］モルホリン（７５  ｍｇ、０．２ミリモル）をＤＣＭ（３  ｍｌ）に溶かし、ＴＦＡ（７３μｌ、０．９８ミリモル）を添加した。得られた混合物をｒｔで３時間撹拌し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製すると、表題の化合物が得られた（２３  ｍｇ、３６％）。1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．３８−７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．２６−７．１２（ｍ，３Ｈ）、５．０８−４．９４（ｍ，２Ｈ）、４．８８（ｓ，１Ｈ）、３．７８−３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．６５−３．５２（ｍ，４Ｈ）、３．５０−３．４１（ｍ，１Ｈ）、３．１３−２．８９（ｍ，４Ｈ）、２．３８−２．２７（ｍ，１Ｈ）、１．９６−１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．８２−１．７１（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ３２６  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７８】
実施例４
【０１７９】
４−モルホリノ−６−［（２Ｒ）−２−フェニルピロリジン−１−イル］−  １Ｈ−ピリジン−２−オン
【０１８０】
【化２８】
2019505595.tif 000031
【０１８１】
４−（２−ｔ−ブトキシ−６−クロロ−４−ピリジル）モルホリン（３００  ｍｇ、１．１１ミリモル）と、（２Ｒ）−２−フェニルピロリジン（２４５  ｍｇ、１．６６ミリモル）と、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（５１  ｍｇ、０．０６ミリモル）と、ＸＰｈｏｓ（５３  ｍｇ、０．１１ミリモル）と、ＫＯｔＢｕ（３７３  ｍｇ、３．３２ミリモル）をトルエン（５  ｍｌ）の中に取り込み、得られた混合物を１０５℃で２時間撹拌した。ｒｔまで冷えたとき、ＥｔＯＡｃ（５  ｍｌ）とブライン（１０  ｍｌ）を添加した。この混合物を濾過し、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５  ｍｌ）で抽出した。１つにまとめた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム上で精製し、０〜４０％ＥｔＯＡｃを含むヘプタンで溶離させた。得られた材料をＤＣＭ（５  ｍｌ）の中に取り込み、ＴＦＡ（０．３１  ｍｌ、４．１９ミリモル）を添加した。この反応混合物をｒｔで４５分間撹拌した。追加のＴＦＡ（０．３１  ｍｌ、４．１９ミリモル）を添加し、１時間撹拌を続けた。この混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（５  ｍｌ）と２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２  ｍｌ）の中に取り込んだ。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×３  ｍｌ）で抽出した。１つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製すると、表題の化合物が得られた（５２  ｍｇ、１９％）。1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．５０（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．３４−７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．２４−７．１５（ｍ，３Ｈ）、５．０４−４．９６（ｍ，２Ｈ）、４．８８（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．７８−３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．６３−３．５３（ｍ，４Ｈ）、３．４９−３．４１（ｍ，１Ｈ）、３．０７−３．００（ｍ，２Ｈ）、３．００−２．９３（ｍ，２Ｈ）、２．３８−２．２６（ｍ，１Ｈ）、１．９４−１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．７８（ｄｄ，１Ｈ）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ３２６  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８２】
中間体製造例５
【０１８３】
４−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−３−メチル−モルホリン
【０１８４】
【化２９】
2019505595.tif 000032
【０１８５】
２，６−ジクロロ−４−ヨード−ピリジン（１．５  ｇ、５．４８ミリモル）と、３−メチルモルホリン（０．６１  ｍｌ、６．０２ミリモル）と、ＰＰｈ3（１４４  ｍｇ、０．５５ミリモル）と、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（６１  ｍｇ、０．２７ミリモル）と、粉砕したばかりのＫ3ＰＯ4（３．４９  ｇ、１６．４３ミリモル）をＤＭＦ（３０  ｍｌ）の中に取り込み、得られた混合物を１００℃で１時間撹拌した。ｒｔまで冷えたときにこの混合物を水（５０  ｍｌ）の中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５  ｍｌ）で抽出した。１つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム上で精製し、０〜６０％ＥｔＯＡｃを含むヘプタンで溶離させると、表題の化合物が得られた（８００  ｍｇ、５９％）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ２４７  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８６】
中間体製造例６
【０１８７】
４−（２−ｔ−ブトキシ−６−クロロ−４−ピリジル）−３−メチル−モルホリン
【０１８８】
【化３０】
2019505595.tif 000033
【０１８９】
４−（２，６−ジクロロ４−ピリジル）−３−メチル−モルホリン（２．２  ｇ、８．９ミリモル）と、ＫＯｔＢｕ（２．５  ｇ、２２．２６ミリモル）と、４Å分子篩（約１０ビーズ、４〜８メッシュ）を無水トルエン（４０  ｍｌ）の中に取り込み、９０℃で２時間撹拌した。ｒｔまで冷えたときにこの混合物をＥｔＯＡｃ（３０  ｍｌ）とブライン（４０  ｍｌ）と水（２０  ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２５  ｍｌ）で抽出した。１つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム上で精製し、０〜４０％ＥｔＯＡｃを含むヘプタンで溶離させると、表題の化合物が得られた（２．２  ｇ、８７％）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ２８５  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９０】
実施例５
【０１９１】
６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−（３−メチルモルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０１９２】
【化３１】
2019505595.tif 000034
【０１９３】
４−（２−ｔ−ブトキシ−６−クロロ−４−ピリジル）−３−メチル−モルホリン（０．２  ｇ、０．７ミリモル）と、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．１８  ｇ、０．８４ミリモル）と、ＰｄＣｌ2（ａｍｐｈｏｓ）（４．９７  ｍｇ、７．０２マイクロモル）と、Ｋ2ＣＯ3（２９１．１８  ｍｇ、２．１１ミリモル）を２−ＭｅＴＨＦ（３  ｍｌ）と水（１  ｍｌ）に溶かし、得られた混合物をマイクロ波反応装置の中で１時間１３５℃に加熱した。ｒｔまで冷えたときにブライン（５  ｍｌ）と水（４  ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（５  ｍｌ）を添加した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１０  ｍｌ）で抽出した。１つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料をＤＣＭ（５  ｍｌ）の中に取り込み、ＴＦＡ（３４５．９３  ｍｇ、３．０３ミリモル）を添加した。この反応混合物をｒｔで一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、得られた残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２×１０  ｍｌ）で洗浄した。有機層を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製すると、表題の生成物が固体として得られた（８０  ｍｇ、４１％）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１０．４６（ｂｒｓ，１Ｈ）、６．５１（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．９９（ｓ，１Ｈ）、５．３２（ｓ，１Ｈ）、４．１８（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．９６（ｂｒｄ，１Ｈ）、３．８８（ｂｒｄ，１Ｈ）、３．７９−３．５７（ｍ，４Ｈ）、３．４９−３．３３（ｍ，２Ｈ）、３．０２（ｔｄ，１Ｈ）、２．３７（ｂｒｓ，２Ｈ）、１．０８（ｄ，３Ｈ）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ２７７  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９４】
実施例６
【０１９５】
４−（３−メチルモルホリン−４−イル）−６−テトラヒドロピラン−４−イル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０１９６】
【化３２】
2019505595.tif 000035
【０１９７】
６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−（３−メチルモルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（８０  ｍｇ、０．２９ミリモル）と、炭素上の１０％Ｐｄ（１２０  ｍｇ、１．１６ミリモル）と、ギ酸アンモニウム（１１０  ｍｇ、１．７４ミリモル）を窒素下でＭｅＯＨ（４  ｍｌ）に溶かし、得られた混合物を５０℃で１時間撹拌した。ｒｔまで冷えたとき、この混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣによって精製すると、表題の生成物が固体として得られた（３０  ｍｇ、３７％）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ６．０５（ｓ，１Ｈ）、５．５４（ｓ，１Ｈ）、４．０６−３．９４（ｍ，４Ｈ）、３．８０−３．６８（ｍ，２Ｈ）、３．６１−３．４２（ｍ，４Ｈ）、３．２０（ｔｄ，１Ｈ）、２．７６−２．６６（ｍ，１Ｈ）、１．８６−１．７２（ｍ，４Ｈ）、１．２６−１．１８（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ２７９  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９８】
実施例７
【０１９９】
６−［２−（３−メトキシフェニル）ピロリジン−１−イル］−４−（３−メチルモルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０２００】
【化３３】
2019505595.tif 000036
【０２０１】
４−（２−ｔ−ブトキシ−６−クロロ−４−ピリジル）−３−メチル−モルホリン（２００  ｍｇ、０．７ミリモル）と、２−（３−メトキシフェニル）ピロリドン（ミリモル１５０  ｍｇ、０．８４ミリモル）と、ＰＥＰＰＳＩ（商標）−ｉＰｒ（２４  ｍｇ、０．０４ミリモル）と、ＫＯｔＢｕ（１６０  ｍｇ、１．４ミリモル）を無水１，４−ジオキサン（５  ｍｌ）の中に取り込み、窒素で５分間脱ガスした。得られた混合物を９０℃で１時間撹拌した。ｒｔまで冷えたとき、ブライン（５  ｍｌ）、水（４  ｍｌ）、ＥｔＯＡｃ（５  ｍｌ）を添加した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１０  ｍｌ）で抽出した。１つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、濾過し、濃縮した。得られた残留物をＤＣＭ（１０  ｍｌ）に溶かし、ＴＦＡ（０．３８  ｍｌ、５．０６ミリモル）をｒｔでゆっくりと添加した。得られた混合物をｒｔで一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製すると、表題の化合物が得られた（９０  ｍｇ、３７％）。1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．５０（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．２３（ｔｄ，１Ｈ）、６．７１−６．８２（ｍ，３Ｈ）、４．９０−５．０２（ｍ，１Ｈ）、４．８８（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．８１（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．６８−３．８４（ｍ，５Ｈ）、３．５７−３．６７（ｍ，２Ｈ）、３．３３−３．５５（ｍ，４Ｈ）、３．１８（ｂｒｄ，１Ｈ）、３．０９（ｂｒｄ，１Ｈ）、２．８１−２．９３（ｍ，１Ｈ）、２．２７−２．４８（ｍ，１Ｈ）、１．８３−１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．７９（ｂｒｄｄ，１Ｈ）、１．０５（ｄ，１Ｈ）、０．７７（ｂｒｄ，２Ｈ）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ３７０  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２０２】
実施例８
【０２０３】
４−（３−メチルモルホリン−４−イル）−６−［２−（３−ピリジル）ピロリジン−１−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０２０４】
【化３４】
2019505595.tif 000037
【０２０５】
４−（２−ｔ−ブトキシ−６−クロロ−４−ピリジル）−３−メチル−モルホリン（２００  ｍｇ、０．７ミリモル）と３−ピロリジン−２−イルピリジン（１２０  ｍｇ、０．８４ミリモル）から出発して実施例７に記載されているようにして表題の化合物を調製することにより、その生成物が得られた（８０  ｍｇ、３４％）。1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１０．７２（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．４０−８．４９（ｍ，２Ｈ）、７．５７（ｔ，１Ｈ）、７．３３（ｄｔ，１Ｈ）、５．１０（ｂｒｄ，１Ｈ）、４．９６−５．０５（ｍ，１Ｈ）、４．９３（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．７２−３．８６（ｍ，２Ｈ）、３．５９−３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．３７−３．５５（ｍ，３Ｈ）、３．１６−３．３１（ｍ，１Ｈ）、３．１１（ｂｒｄ，１Ｈ）、２．８７（ｑｄ，１Ｈ）、２．３０−２．４８（ｍ，１Ｈ）、１．８１−１．９７（ｍ，６Ｈ）、１．０４（ｄ，２Ｈ）、０．７６（ｂｒｄ，１Ｈ）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ３４１  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２０６】
実施例９
【０２０７】
４−（３−メチルモルホリン−４−イル）−６−（２−フェニルピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０２０８】
【化３５】
2019505595.tif 000038
【０２０９】
４−（２−ｔ−ブトキシ−６−クロロ−４−ピリジル）−３−メチル−モルホリン（２００  ｍｇ、０．７ミリモル）と２−フェニルピロリジン（１２０  ｍｇ、０．８４ミリモル）から出発して実施例７に記載されているようにして表題の化合物を調製することにより、その生成物が得られた（１１０  ｍｇ、４６％）。1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．５４（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．２６−７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．１７−７．２６（ｍ，３Ｈ）、４．８９−５．０６（ｍ，２Ｈ）、４．７３−４．８８（ｍ，１Ｈ）、３．７０−３．８６（ｍ，２Ｈ）、３．５５−３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．３３−３．５５（ｍ，４Ｈ）、３．１７（ｂｒｄ，１Ｈ）、３．０８（ｂｒｄ，１Ｈ）、２．７９−２．９４（ｍ，１Ｈ）、２．２８−２．４８（ｍ，１Ｈ）、２．０８（ｓ，１Ｈ）、１．８４−１．９７（ｍ，２Ｈ）、１．７５−１．８４（ｍ，１Ｈ）、１．０４（ｄ，１Ｈ）、０．７４（ｂｒｄ，２Ｈ）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ３４０  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２１０】
中間体製造例７
【０２１１】
（３Ｒ）−４−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−３−メチル−モルホリン
【０２１２】
【化３６】
2019505595.tif 000039
【０２１３】
中間体製造例５に記載されているようにして、３−メチルモルホリンの代わりに（Ｒ）−３−メチルモルホリンを用いて表題の化合物を調製することにより、その生成物が得られた（９００  ｍｇ、６６％）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ２４７  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２１４】
中間体製造例８
【０２１５】
（３Ｒ）−４−（２−ｔ−ブトキシ−６−クロロ−４−ピリジル）−３−メチル−モルホリン
【０２１６】
【化３７】
2019505595.tif 000040
【０２１７】
（３Ｒ）−４−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−３−メチル−モルホリン（７００  ｍｇ）から出発して中間体製造例６に記載されているようにして表題の化合物を調製することにより、その生成物が得られた（５１０  ｍｇ、６３％）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ６．２９（ｓ，１Ｈ）、５．９２−５．８１（ｍ，１Ｈ）、４．０４−３．９２（ｍ，１Ｈ）、３．８５−３．６９（ｍ，３Ｈ）、３．６５−３．５２（ｍ，１Ｈ）、３．２９−３．１０（ｍ，２Ｈ）、１．５９−１．５３（ｍ，９Ｈ）、１．２１（ｄ，３Ｈ）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ２８５  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２１８】
中間体製造例９
【０２１９】
１−［６−ｔ−ブトキシ−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−ピリジル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピロリジン−２−カルボキサミド
【０２２０】
【化３８】
2019505595.tif 000041
【０２２１】
（３Ｒ）−４−（２−ｔ−ブトキシ−６−クロロ−４−ピリジル）−３−メチル−モルホリン（２５０  ｍｇ、０．８８ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−２−カルボキサミドＨＣｌ塩（１８８  ｍｇ、１．０５ミリモル）、ＰＥＰＰＳＩ（商標）−ｉＰｒ（３０  ｍｇ、０．０４４ミリモル）、ＫＯｔＢｕ（１９７  ｍｇ、１．７６ミリモル）を無水１，４−ジオキサン（５  ｍｌ）の中に取り込み、窒素で５分間脱ガスした。得られた混合物を９０℃で１時間撹拌した。ｒｔまで冷えたとき、この混合物をセライトで濾過し、濾液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。１つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム上で精製し、２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶離させると、表題の化合物が得られた（１６０  ｍｇ、４６％）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ３９１  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２２２】
実施例１０
【０２２３】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド
【０２２４】
【化３９】
2019505595.tif 000042
【０２２５】
１−［６−ｔ−ブトキシ−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−ピリジル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピロリジン−２−カルボキサミド（１５０  ｍｇ、０．３８ミリモル）を０℃のＤＣＭ（３  ｍｌ）に溶かした溶液にＴＦＡ（０．２９  ｍｌ、３．８ミリモル）を添加し、得られた混合物をｒｔで一晩撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で塩基化し、ＤＣＭで抽出した。１つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム上で精製し、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離させると、表題の化合物が得られた（５０  ｍｇ、３９％）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ５．２１−５．０２（ｍ，２Ｈ）、４．８３（ｓ，１Ｈ）、３．９５（ｂｒｄ，１Ｈ）、３．８１−３．６９（ｍ，３Ｈ）、３．６４−３．５３（ｍ，２Ｈ）、３．４１（ｄｔ，１Ｈ）、３．２７−３．１４（ｍ，２Ｈ）、３．０９（ｓ，３Ｈ）、２．９２（ｄ，３Ｈ）、２．３９−２．３２（ｍ，１Ｈ）、２．０９−１．９３（ｍ，３Ｈ）、１．２７−１．１５（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ３３５  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２２６】
中間体製造例１０
【０２２７】
（３Ｒ）−４−［２−ｔ−ブトキシ−６−［２−（１−メトキシ−１−メチル−エチル）ピロリジン−１−イル］−４−ピリジル］−３−メチル−モルホリン
【０２２８】
【化４０】
2019505595.tif 000043
【０２２９】
（３Ｒ）−４−（２−ｔ−ブトキシ−６−クロロ−４−ピリジル）−３−メチル−モルホリン（５００  ｍｇ、１．７６ミリモル）と２−（１−メトキシ−１−メチル−エチル）ピロリジン（３０２  ｍｇ、２．１１ミリモル）から出発して中間体製造例９に記載されているようにして表題の化合物を調製することにより、その生成物が得られた（３７５  ｍｇ、５４％）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ３９２  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２３０】
実施例１１
【０２３１】
（Ｒ）および（Ｓ）  ６−［２−（１−メトキシ−１−メチル−エチル）ピロリジン−１−イル］−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０２３２】
【化４１】
2019505595.tif 000044
【０２３３】
（３Ｒ）−４−［２−ｔ−ブトキシ−６−［２−（１−メトキシ−１−メチル−エチル）ピロリジン−１−イル］−４−ピリジル］−３−メチル−モルホリン（３５０  ｍｇ、０．８９ミリモル）から出発して中間体製造例１０に記載されているようにして表題の化合物を調製することにより、その生成物が得られた（１７０  ｍｇ、５７％）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１０．４８（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．２５（ｓ，１Ｈ）、４．９４−４．９１（ｍ，１Ｈ）、３．９６（ｂｒｄｄ，１Ｈ）、３．８３−３．７２（ｍ，４Ｈ）、３．６２−３．５４（ｍ，１Ｈ）、３．３７−３．１５（ｍ，７Ｈ）、２．０７−１．８６（ｍ，４Ｈ）、１．３２−１．１８（ｍ，６Ｈ）、１．０８（ｄ，３Ｈ）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ３３６  ［Ｍ＋Ｈ］+。ＳＦＣによるキラル分離で２つの異性体が得られた。
【０２３４】
実施例１１−１、溶離した絶対配置が未知の第１の異性体：
【０２３５】
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１０．７０−１０．４４（ｍ，１Ｈ）、５．３３−５．２１（ｍ，１Ｈ）、４．９９−４．８８（ｍ，１Ｈ）、３．９６（ｂｒｄｄ，１Ｈ）、３．８５−３．７１（ｍ，４Ｈ）、３．５８（ｔｄ，１Ｈ）、３．３９−３．２９（ｍ，５Ｈ）、３．２８−３．１６（ｍ，２Ｈ）、２．０８−１．８５（ｍ，４Ｈ）、１．２７−１．１９（ｍ，６Ｈ）、１．０９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ３３６  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２３６】
実施例１１−２、溶離した絶対配置が未知の第２の異性体：
【０２３７】
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１０．６２−１０．４０（ｍ，１Ｈ）、５．２５（ｓ，１Ｈ）、４．９３（ｓ，１Ｈ）、３．９６（ｂｒｄｄ，１Ｈ）、３．８５−３．６８（ｍ，４Ｈ）、３．５８（ｔｄ，１Ｈ）、３．４１−３．２６（ｍ，５Ｈ）、３．１９（ｔｄ，１Ｈ）、２．１０−１．８７（ｍ，５Ｈ）、１．２８−１．１７（ｍ，６Ｈ）、１．０８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ３３６  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２３８】
中間体製造例１１
【０２３９】
（３Ｒ）−４−［２−ｔ−ブトキシ−６−（２−シクロヘキシルピロリジン−１−イル）−４−ピリジル］−３−メチル−モルホリン
【０２４０】
【化４２】
2019505595.tif 000045
【０２４１】
（３Ｒ）−４−（２−ｔ−ブトキシ−６−クロロ−４−ピリジル）−３−メチル−モルホリン（５００  ｍｇ、１．７６ミリモル）と２−シクロヘキシルピロリジン（３２３  ｍｇ、２．１１ミリモル）から出発して中間体製造例９に記載されているようにして表題の化合物を調製することにより、その生成物が得られた（３１０  ｍｇ、４４％）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ４０２  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２４２】
実施例１２
【０２４３】
（Ｒ）および（Ｓ）  ６−（２−シクロヘキシルピロリジン−１−イル）−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０２４４】
【化４３】
2019505595.tif 000046
【０２４５】
（３Ｒ）−４−［２−ｔ−ブトキシ−６−（２−シクロヘキシルピロリジン−１−イル）−４−ピリジル］−３−メチル−モルホリン（３００  ｍｇ、０．７５ミリモル）から出発して中間体製造例１０に記載されているようにして表題の化合物を調製することにより、その生成物がジアステレオマー混合物として得られた（２１８  ｍｇ、８１％）。1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）  δ  ５．１９  （ｓ，  １Ｈ）、４．８２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）、３．９７  （ｂｒ  ｄ，  １Ｈ）、３．８３−３．７２  （ｍ，  ３Ｈ）、３．６８−３．５５  （ｍ，  ２Ｈ）、３．３９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）、３．３３−３．１８  （ｍ，  ３Ｈ）、２．０４−１．８８  （ｍ，  ４Ｈ）、１．８０−１．６１  （ｍ，  ７Ｈ）、１．２７−１．２２  （ｍ，  ３Ｈ）、１．１６−０．９６  （ｍ，  ４Ｈ）．  ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ３４６  ［Ｍ＋Ｈ］+。ＳＦＣによるキラル分離で２つの異性体が得られた。
【０２４６】
実施例１２−１、溶離した絶対配置が未知の第１の異性体：
【０２４７】
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）  δ  ５．１７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）、４．８１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）、３．９７  （ｂｒ  ｄ，  １Ｈ）、３．８１−３．７０  （ｍ，  ３Ｈ）、３．６８−３．５６  （ｍ，  ２Ｈ）、３．３８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）、３．３１−３．１７  （ｍ，  ３Ｈ）、２．０６−１．８７  （ｍ，  ４Ｈ）、１．８１−１．５０  （ｍ，  ８Ｈ）、１．２３  （ｂｒ  ｄ，  ３Ｈ）、１．１７−１．０８  （ｍ，  ３Ｈ）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ３４６  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２４８】
実施例１２−２、溶離した絶対配置が未知の第２の異性体：
【０２４９】
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）  δ  ５．１９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）、４．８２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）、３．９７  （ｂｒ  ｄ，  １Ｈ）、３．８２−３．５６  （ｍ，  ５Ｈ）、３．３９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）、３．３２−３．１６  （ｍ，  ３Ｈ）、１．９９  （ｂｒ  ｓ，  ４Ｈ）、１．７４  （ｂｒ  ｓ，  ８Ｈ）、１．２４  （ｂｒ  ｄ，  ３Ｈ）、１．１４−１．００  （ｍ，  ３Ｈ）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ３４６  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２５０】
中間体製造例１２
【０２５１】
（３Ｒ）−４−［２−ｔ−ブトキシ−６−［２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−４−ピリジル］−３−メチル−モルホリン
【０２５２】
【化４４】
2019505595.tif 000047
【０２５３】
（３Ｒ）−４−（２−ｔ−ブトキシ−６−クロロ−４−ピリジル）−３−メチル−モルホリン（６５０  ｍｇ、２．２８ミリモル）と２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン（４５３  ｍｇ、２．７４ミリモル）から出発し、混合物を３時間撹拌したこと以外は中間体製造例９に記載されているようにして表題の化合物を調製することにより、その生成物が得られた（３７３  ｍｇ、３９％）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ４１４  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２５４】
実施例１３
【０２５５】
（Ｒ）および（Ｓ）  ６−［２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０２５６】
【化４５】
2019505595.tif 000048
【０２５７】
（３Ｒ）−４−［２−ｔ−ブトキシ−６−［２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−４−ピリジル］−３−メチル−モルホリン（４３０  ｍｇ、１．０４ミリモル）から出発して実施例１０に記載したようにして表題の化合物を調製することにより、その生成物がジアステレオマー混合物として得られた（３００  ｍｇ、８１％）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．２９（ｂｒｄ，１Ｈ）、６．９９−６．９４（ｍ，２Ｈ）、６．８８（ｂｒｄ，１Ｈ）、５．１４（ｄｄ，１Ｈ）、４．８１−４．６４（ｍ，２Ｈ）、３．９５−３．８８（ｍ，１Ｈ）、３．７７−３．６４（ｍ，３Ｈ）、３．５８−３．４５（ｍ，３Ｈ）、３．１９−３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．４９−２．３７（ｍ，１Ｈ）、２．０８−１．９２（ｍ，３Ｈ）、１．２０（ｄ，１．５Ｈ）、０．９７（ｂｒｄ，１．５Ｈ）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ３５８  ［Ｍ＋Ｈ］+。ＳＦＣによるキラル分離で２つの異性体が得られた。
【０２５８】
実施例１３−１、溶離した絶対配置が未知の第１の異性体：
【０２５９】
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．３１（ｂｒｄ，１Ｈ）、７．０１−６．９４（ｍ，２Ｈ）、６．８７（ｂｒｄ，１Ｈ）、５．１６（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．７９−４．７２（ｍ，２Ｈ）、３．９２（ｂｒｄ，１Ｈ）、３．７３−３．６２（ｍ，４Ｈ）、３．５８−３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．１９−３．０６（ｍ，２Ｈ）、２．４８−２．３８（ｍ，１Ｈ）、２．０８−１．９４（ｍ，３Ｈ）、１．２０（ｂｒｄ，３Ｈ）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ３５８  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２６０】
実施例１３−２、溶離した絶対配置が未知の第２の異性体：
【０２６１】
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．３０（ｂｒｄ，１Ｈ）、７．００−６．９３（ｍ，２Ｈ）、６．８８（ｂｒｄ，１Ｈ）、５．１６（ｓ，１Ｈ）、４．７５（ｂｒｄｄ，１Ｈ）、４．６７（ｓ，１Ｈ）、３．９２（ｂｒｄ，１Ｈ）、３．７５（ｂｒｄ，１Ｈ）、３．６７（ｓ，２Ｈ）、３．５９−３．４７（ｍ，３Ｈ）、３．１３−３．０８（ｍ，２Ｈ）、２．４５（ｑｄ，１Ｈ）、２．１０−１．９４（ｍ，３Ｈ）、０．９８（ｄ，３Ｈ）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ３５８  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２６２】
中間体製造例１３
【０２６３】
（３Ｒ）−４−［２−ｔ−ブトキシ−６−［２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−４−ピリジル］−３−メチル−モルホリン
【０２６４】
【化４６】
2019505595.tif 000049
【０２６５】
（３Ｒ）−４−（２−ｔ−ブトキシ−６−クロロ−４−ピリジル）−３−メチル−モルホリン（７００  ｍｇ、２．４６ミリモル）と２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン（５４１  ｍｇ、２．９５ミリモル）から出発し、混合物を１６時間撹拌したこと以外は実施例９に記載したようにして表題の化合物を調製することにより、その生成物が得られた（６００  ｍｇ、５７％）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ４３２  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２６６】
実施例１４
【０２６７】
（Ｒ）および（Ｓ）  ６−［２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０２６８】
【化４７】
2019505595.tif 000050
【０２６９】
（３Ｒ）−４−［２−ｔ−ブトキシ−６−［２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−４−ピリジル］−３−メチル−モルホリン（６５０  ｍｇ、１．５ミリモル）から出発して実施例１０に記載したようにして表題の化合物を調製することにより、その生成物がジアステレオマー混合物として得られた（４５０  ｍｇ、８０％）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．０６（ｄｔ，１Ｈ）、６．９５（ｂｒｓ，１Ｈ）、６．７８−６．７１（ｍ，１Ｈ）、５．５０（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．１３−５．０５（ｍ，１Ｈ）、４．９３（ｂｒｄ，１Ｈ）、４．００−３．９１（ｍ，２Ｈ）、３．７５−３．４６（ｍ，５Ｈ）、３．２５−３．０６（ｍ，２Ｈ）、２．５４−２．４２（ｍ，１Ｈ）、２．１７−２．００（ｍ，３Ｈ）、１．２６−１．１９（ｍ，１．５Ｈ）、０．９８（ｄ，１．５Ｈ）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ３７６  ［Ｍ＋Ｈ］+。ＳＦＣによるキラル分離で２つの異性体が得られた。
【０２７０】
実施例１４−１、溶離した絶対配置が未知の第１の異性体：
【０２７１】
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．３１（ｂｒｄ，１Ｈ）、７．０１−６．９４（ｍ，２Ｈ）、６．８７（ｂｒｄ，１Ｈ）、５．１６（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．７９−４．７２（ｍ，２Ｈ）、３．９２（ｂｒｄ，１Ｈ）、３．７３−３．６２（ｍ，４Ｈ）、３．５８−３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．１９−３．０６（ｍ，２Ｈ）、２．４８−２．３８（ｍ，１Ｈ）、２．０８−１．９４（ｍ，３Ｈ）、１．２０（ｂｒｄ，３Ｈ）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ３５８  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２７２】
実施例１４−２、溶離した絶対配置が未知の第２の異性体：
【０２７３】
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．３０（ｂｒｄ，１Ｈ）、７．００−６．９３（ｍ，２Ｈ）、６．８８（ｂｒｄ，１Ｈ）、５．１６（ｓ，１Ｈ）、４．７５（ｂｒｄｄ，１Ｈ）、４．６７（ｓ，１Ｈ）、３．９２（ｂｒｄ，１Ｈ）、３．７５（ｂｒｄ，１Ｈ）、３．６７（ｓ，２Ｈ）、３．５９−３．４７（ｍ，３Ｈ）、３．１３−３．０８（ｍ，２Ｈ）、２．４５（ｑｄ，１Ｈ）、２．１０−１．９４（ｍ，３Ｈ）、０．９８（ｄ，３Ｈ）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ３５８  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２７４】
中間体製造例１４
【０２７５】
（３Ｒ）−４−［２−ｔ−ブトキシ−６−［２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピロリジン−１−イル］−４−ピリジル］−３−メチル−モルホリン
【０２７６】
【化４８】
2019505595.tif 000051
【０２７７】
（３Ｒ）−４−（２−ｔ−ブトキシ−６−クロロ−４−ピリジル）−３−メチル−モルホリン（５００  ｍｇ、１．７６ミリモル）と２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピロリジン（４８８  ｍｇ、２．１１ミリモル）から出発し、混合物を１６時間撹拌したこと以外は実施例９に記載したようにして表題の化合物を調製することにより、その生成物が得られた（１７０  ｍｇ、２０％）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ４８０  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２７８】
実施例１５
【０２７９】
（Ｒ）および（Ｓ）  ４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピロリジン−１−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０２８０】
【化４９】
2019505595.tif 000052
【０２８１】
（３Ｒ）−４−［２−ｔ−ブトキシ−６−［２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−４−ピリジル］−３−メチル−モルホリン（２２５  ｍｇ、０．４６ミリモル）から出発して実施例１０に記載したようにして表題の化合物を調製することにより、その生成物がジアステレオマー混合物として得られた（１２０  ｍｇ、６０％）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．３８−７．３３（ｍ，１Ｈ）、７．１２（ｂｒｄ，２Ｈ）、７．０４（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．１４（ｄｄ，１Ｈ）、４．７７（ｄｄｄ，１Ｈ）、４．６８−４．５９（ｍ，１Ｈ）、３．９３−３．７４（ｍ，２Ｈ）、３．７０−３．４６（ｍ，５Ｈ）、３．１６−３．０１（ｍ，２Ｈ）、２．５０−２．３９（ｍ，１Ｈ）、２．０９−２．０１（ｍ，２Ｈ）、１．９８−１．９１（ｍ，１Ｈ）、１．１９（ｄ，１．５Ｈ）、０．９２（ｄ，１．５Ｈ）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ４２４  ［Ｍ＋Ｈ］+。ＳＦＣによるキラル分離で２つの異性体が得られた。
【０２８２】
実施例１５−１、溶離した絶対配置が未知の第１の異性体：
【０２８３】
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．３８−７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．１２（ｂｒｄ，２Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、５．１４（ｄ，１Ｈ）、４．７５（ｄｄ，１Ｈ）、４．６１（ｄ，１Ｈ）、３．９０（ｂｒｄ，１Ｈ）、３．８２−３．７６（ｍ，１Ｈ）、３．６５（ｓ，２Ｈ）、３．５９−３．４６（ｍ，３Ｈ）、３．１０−３．０７（ｍ，２Ｈ）、２．４６（ｑｄ，１Ｈ）、２．０９−１．９１（ｍ，３Ｈ）、０．９２（ｄ，３Ｈ）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ４２４  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２８４】
実施例１５−２、溶離した絶対配置が未知の第２の異性体：
【０２８５】
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４０−７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．１３（ｂｒｔ，２Ｈ）、７．０５−６．９９（ｍ，１Ｈ）、５．１５（ｓ，１Ｈ）、４．７７（ｂｒｄ，１Ｈ）、４．６９（ｓ，１Ｈ）、３．９１（ｂｒｄ，１Ｈ）、３．７４−３．４６（ｍ，６Ｈ）、３．１７−３．０２（ｍ，２Ｈ）、２．５０−２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．０８−１．９３（ｍ，３Ｈ）、１．１９（ｂｒｄ，３Ｈ）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ４２４  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２８６】
中間体製造例１５
【０２８７】
（３Ｒ）−４−［２−ｔ−ブトキシ−６−［２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−１−イル］−４−ピリジル］−３−メチル−モルホリン
【０２８８】
【化５０】
2019505595.tif 000053
【０２８９】
（３Ｒ）−４−（２−ｔ−ブトキシ−６−クロロ−４−ピリジル）−３−メチル−モルホリン（７００  ｍｇ、２．４６ミリモル）と２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン（６３６  ｍｇ、２．９５ミリモル）から出発し、混合物を３時間撹拌したこと以外は実施例９に記載したようにして表題の化合物を調製することにより、その生成物が得られた（８００  ｍｇ、７０％）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ４６４  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２９０】
実施例１６
【０２９１】
（Ｒ）および（Ｓ）  ４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−１−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０２９２】
【化５１】
2019505595.tif 000054
【０２９３】
（３Ｒ）−４−［２−ｔ−ブトキシ−６−［２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−１−イル］−４−ピリジル］−３−メチル−モルホリン（８００  ｍｇ、１．７２ミリモル）から出発して実施例１０に記載したようにして表題の化合物を調製することにより、その生成物がジアステレオマー混合物として得られた（３００  ｍｇ、４２％）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．５４−７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．４７−７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．３９−７．３５（ｍ，１Ｈ）、５．１４（ｄｄ，１Ｈ）、４．８９−４．７８（ｍ，１Ｈ）、４．６８−４．５８（ｍ，１Ｈ）、３．９３−３．７６（ｍ，２Ｈ）、３．７１−３．４５（ｍ，５Ｈ）、３．１６−３．０１（ｍ，２Ｈ）、２．５２−２．４１（ｍ，１Ｈ）、２．１０−２．００（ｍ，２Ｈ）、１．９８−１．９２（ｍ，１Ｈ）、１．１９（ｄ，１．５Ｈ）、０．８８（ｂｒｄ，１．５Ｈ）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ４０８  ［Ｍ＋Ｈ］+。ＳＦＣによるキラル分離で２つの異性体が得られた。
【０２９４】
実施例１６−１、溶離した絶対配置が未知の第１の異性体：
【０２９５】
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．５５−７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．４９−７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．３７（ｂｒｄ，１Ｈ）、５．１３（ｓ，１Ｈ）、４．７９（ｂｒｄｄ，１Ｈ）、４．６２（ｓ，１Ｈ）、３．９０（ｂｒｄ，１Ｈ）、３．８０−３．７４（ｍ，１Ｈ）、３．６５（ｓ，２Ｈ）、３．５８−３．４６（ｍ，３Ｈ）、３．０９（ｂｒｄ，２Ｈ）、２．５４−２．４４（ｍ，１Ｈ）、２．１１−２．０４（ｍ，２Ｈ）、２．００−１．９３（ｍ，１Ｈ）、０．９２（ｄ，３Ｈ）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ４０８  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２９６】
実施例１６−２、溶離した絶対配置が未知の第２の異性体：
【０２９７】
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．５６−７．４４（ｍ，３Ｈ）、７．３７（ｂｒｄ，１Ｈ）、５．１６（ｓ，１Ｈ）、４．８２（ｂｒｄ，１Ｈ）、４．７１（ｓ，１Ｈ）、３．９１（ｂｒｄ，１Ｈ）、３．７１−３．４７（ｍ，６Ｈ）、３．１７−３．０３（ｍ，２Ｈ）、２．５０−２．４３（ｍ，１Ｈ）、２．０９−１．９８（ｍ，３Ｈ）、１．２０（ｂｒｄ，３Ｈ）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ４０８  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２９８】
中間体製造例１６
【０２９９】
（３Ｒ）−４−［２−ｔ−ブトキシ−６−［２−（３−メトキシフェニル）ピロリジン−１−イル］−４−ピリジル］−３−メチル−モルホリン
【０３００】
【化５２】
2019505595.tif 000055
【０３０１】
（３Ｒ）−４−（２−ｔ−ブトキシ−６−クロロ−４−ピリジル）−３−メチル−モルホリン（５００  ｍｇ、１．７６ミリモル）と２−（３−メトキシフェニル）ピロリジン（３７４  ｍｇ、２．１ミリモル）から出発し、１１０℃で６時間撹拌したこと以外は実施例９に記載したようにして表題の化合物を調製することにより、その生成物が得られた（５５０  ｍｇ、７３％）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ４２６  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３０２】
実施例１７
【０３０３】
（Ｒ）および（Ｓ）  ６−［２−（３−メトキシフェニル）ピロリジン−１−イル］−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０３０４】
【化５３】
2019505595.tif 000056
【０３０５】
（３Ｒ）−４−［２−ｔ−ブトキシ−６−［２−（３−メトキシフェニル）ピロリジン−１−イル］−４−ピリジル］−３−メチルモルホリン（５００  ｍｇ、１．１７ミリモル）から出発して実施例１０に記載したようにして表題の化合物を調製することにより、その生成物がジアステレオマー混合物として得られた（３２５  ｍｇ、７５％）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3−ｄ）δ７．２５−７．２２（ｍ，１Ｈ）、６．８１−６．７５（ｍ，２Ｈ）、６．７０（ｓ，１Ｈ）、５．１３（ｄｄ，１Ｈ）、４．７７−４．６９（ｍ，２Ｈ）、３．９５−３．８９（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｄ，３Ｈ）、３．７５−３．６５（ｍ，４Ｈ）、３．６０−３．４３（ｍ，３Ｈ）、３．２１−３．０６（ｍ，２Ｈ）、２．４７−２．３６（ｍ，１Ｈ）、２．１２−１．９３（ｍ，３Ｈ）、１．２０（ｄ，１Ｈ）、１．００（ｄ，１Ｈ）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ３７０  ［Ｍ＋Ｈ］+。ＳＦＣによるキラル分離で２つの異性体が得られた。
【０３０６】
実施例１７−１、溶離した絶対配置が未知の第１の異性体：
【０３０７】
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．２７（ｂｒｓ，０．５Ｈ）、７．２３（ｓ，０．５Ｈ）、６．８１−６．７５（ｍ，２Ｈ）、６．７０（ｓ，１Ｈ）、５．１３（ｄ，１Ｈ）、４．７７−４．７１（ｍ，２Ｈ）、３．９２（ｂｒｄｄ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．７２−３．６５（ｍ，４Ｈ）、３．５８−３．４３（ｍ，２Ｈ）、３．２１−３．０６（ｍ，２Ｈ）、２．４６−２．３６（ｍ，１Ｈ）、２．０８−１．９３（ｍ，３Ｈ）、１．２０（ｄ，３Ｈ）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ３７０  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３０８】
実施例１７−２、溶離した絶対配置が未知の第２の異性体：
【０３０９】
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．２４−７．２２（ｍ，１Ｈ）、６．８０−６．７５（ｍ，２Ｈ）、６．７１（ｓ，１Ｈ）、５．１２（ｄ，１Ｈ）、４．７２−４．６８（ｍ，２Ｈ）、３．９１（ｂｒｄ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｔｄ，１Ｈ）、３．６７（ｄ，２Ｈ）、３．６０−３．４７（ｍ，３Ｈ）、３．１６−３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．４７−２．３７（ｍ，１Ｈ）、２．１０−１．９３（ｍ，３Ｈ）、０．９９（ｄ，３Ｈ）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ３７０  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３１０】
中間体製造例１７
【０３１１】
（３Ｒ）−４−［２−ｔ−ブトキシ−６−（２−フェニルピロリジン−１−イル）−４−ピリジル］−３−メチル−モルホリン
【０３１２】
【化５４】
2019505595.tif 000057
【０３１３】
（３Ｒ）−４−（２−ｔ−ブトキシ−６−クロロ−４−ピリジル）−３−メチル−モルホリン（４００  ｍｇ、１．４ミリモル）と２−フェニルピロリジン（３８４  ｍｇ、２．５３ミリモル）から出発し、１１０℃で６時間撹拌したこと以外は実施例９に記載したようにして表題の化合物を調製することにより、その生成物が得られた（３２５  ｍｇ、５８％）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ３９６  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３１４】
実施例１８
【０３１５】
（Ｒ）および（Ｓ）  ４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（２−フェニルピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０３１６】
【化５５】
2019505595.tif 000058
【０３１７】
（３Ｒ）−４−［２−ｔ−ブトキシ−６−（２−フェニルピロリジン−１−イル）−４−ピリジル］−３−メチルモルホリン（３２０  ｍｇ、０．８６ミリモル）から出発して実施例１０に記載したようにして表題の化合物を調製することにより、その生成物がジアステレオマー混合物として得られた（２３０  ｍｇ、５５％）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ７．３２（ｂｒｄｄ，３Ｈ）、７．１７（ｂｒｄ，２Ｈ）、５．１３（ｄｄ，１Ｈ）、４．７９−４．６７（ｍ，２Ｈ）、３．９４−３．８８（ｍ，１Ｈ）、３．７２−３．４５（ｍ，６Ｈ）、３．１９−３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．４８−２．３７（ｍ，１Ｈ）、２．１１−１．９４（ｍ，３Ｈ）、１．２５（ｓ，１Ｈ）、１．２０（ｂｒｄ，１Ｈ）、０．９７（ｄ，１Ｈ）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ３４０  ［Ｍ＋Ｈ］+。ＳＦＣによるキラル分離で２つの異性体が得られた。
【０３１８】
実施例１８−１、溶離した絶対配置が未知の第１の異性体：
【０３１９】
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．３６−７．２８（ｍ，３Ｈ）、７．１７（ｂｒｄ，２Ｈ）、５．１３（ｄ，１Ｈ）、４．７９−４．７３（ｍ，２Ｈ）、３．９１（ｂｒｄｄ，１Ｈ）、３．７１−３．４５（ｍ，６Ｈ）、３．１９−３．０４（ｍ，２Ｈ）、２．４７−２．３７（ｍ，１Ｈ）、２．０８−１．９３（ｍ，３Ｈ）、１．２７（ｄｄ，１Ｈ）、１．２０（ｄ，２Ｈ）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ３４０  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３２０】
実施例１８−２、溶離した絶対配置が未知の第２の異性体：
【０３２１】
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．３４−７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．２５−７．１５（ｍ，３Ｈ）、５．１２（ｄ，１Ｈ）、４．７６−４．６６（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｂｒｄ，１Ｈ）、３．７５（ｔｄ，１Ｈ）、３．６５（ｓ，２Ｈ）、３．５７−３．４６（ｍ，３Ｈ）、３．１３−３．０７（ｍ，２Ｈ）、２．４９−２．３９（ｍ，１Ｈ）、２．１０−１．９３（ｍ，３Ｈ）、０．９５（ｄ，３Ｈ）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ３４０  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３２２】
中間体製造例１８
【０３２３】
（３Ｒ）−４−［２−ｔ−ブトキシ−６−［２−（１−メチルピラゾル−４−イル）ピロリジン−１−イル］−４−ピリジル］−３−メチル−モルホリン
【０３２４】
【化５６】
2019505595.tif 000059
【０３２５】
（３Ｒ）−４−（２−ｔ−ブトキシ−６−クロロ−４−ピリジル）−３−メチル−モルホリン（１  ｇ、３．４２ミリモル）と１−メチル−４−ピロリジン−２−イル−ピラゾール（６３８  ｍｇ、４．２ミリモル）から出発し、混合物を９０℃で１６時間撹拌したこと以外は中間体製造例９に記載されているようにして表題の化合物を調製することにより、その生成物が得られた（８００  ｍｇ、５７％）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ４００  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３２６】
実施例１９
【０３２７】
（Ｒ）および（Ｓ）  ４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［２−（１−メチルピラゾル−４−イル）ピロリジン−１−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０３２８】
【化５７】
2019505595.tif 000060
【０３２９】
（３Ｒ）−４−［２−ｔ−ブトキシ−６−［２−（１−メチルピラゾル−４−イル）ピロリジン−１−イル］−４−ピリジル］−３−メチル−モルホリン（８００  ｍｇ、１．９９ミリモル）から出発して実施例１０に記載したようにして表題の化合物を調製することにより、その生成物がジアステレオマー混合物として得られた（５００  ｍｇ、７３％）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．３２（ｓ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，１Ｈ）、５．１５（ｓ，１Ｈ）、４．８０（ｄｄ，２Ｈ）、３．９４（ｂｒｄ，１Ｈ）、３．８４（ｄ，３Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．６１−３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．４１−３．３２（ｍ，１Ｈ）、３．２５−３．１１（ｍ，２Ｈ）、２．３６−２．２４（ｍ，１Ｈ）、２．１０−２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．９７−１．９１（ｍ，１Ｈ）、１．２２（ｄ，１．５Ｈ）、１．１４（ｂｒｄ，１．５Ｈ）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ３４４  ［Ｍ＋Ｈ］+。ＳＦＣによるキラル分離で２つの異性体が得られた。
【０３３０】
実施例１９−１、溶離した絶対配置が未知の第１の異性体：
【０３３１】
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．３２（ｓ，１Ｈ）、７．１９（ｓ，１Ｈ）、５．１５（ｄ，１Ｈ）、４．８４−４．８０（ｍ，２Ｈ）、３．９４（ｂｒｄｄ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．７４−３．６６（ｍ，３Ｈ）、３．６１−３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．３６（ｑ，１Ｈ）、３．２５−３．１１（ｍ，２Ｈ）、２．３４−２．２４（ｍ，１Ｈ）、２．０８−２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．９６−１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．２１（ｄ，３Ｈ）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ３４４  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３３２】
実施例１９−２、溶離した絶対配置が未知の第２の異性体：
【０３３３】
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．３２（ｓ，１Ｈ）、７．１９（ｓ，１Ｈ）、５．１５（ｄ，１Ｈ）、４．８３−４．７９（ｍ，２Ｈ）、３．９６−３．９１（ｍ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．７３−３．６８（ｍ，３Ｈ）、３．６３−３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．３８（ｑ，１Ｈ）、３．２２−３．１１（ｍ，２Ｈ）、２．３５−２．２６（ｍ，１Ｈ）、２．１０−２．０１（ｍ，２Ｈ）、１．９７−１．９１（ｍ，１Ｈ）、１．１３（ｄ，３Ｈ）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ３４４  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３３４】
中間体製造例１９
【０３３５】
（３Ｒ）−４−［２−ｔ−ブトキシ−６−［２−（１，５−ジメチルピラゾル−３−イル）ピロリジン−１−イル］−４−ピリジル］−３−メチル−モルホリン
【０３３６】
【化５８】
2019505595.tif 000061
【０３３７】
（３Ｒ）−４−（２−ｔ−ブトキシ−６−クロロ−４−ピリジル）−３−メチル−モルホリン（５００  ｍｇ、１．７６ミリモル）と１，５−ジメチル−３−ピロリジン−２−イル−ピラゾール（３４２  ｍｇ、２．１ミリモル）から出発し、混合物を１００℃で２時間撹拌したこと以外は中間体製造例９に記載されているようにして表題の化合物を調製することにより、その生成物が得られた（４００  ｍｇ、５５％）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ４１４  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３３８】
実施例２０
【０３３９】
（Ｒ）および（Ｓ）  ６−［２−（１，５−ジメチルピラゾル−３−イル）ピロリジン−１−イル］−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０３４０】
【化５９】
2019505595.tif 000062
【０３４１】
（３Ｒ）−４−［２−ｔ−ブトキシ−６−［２−（１，５−ジメチルピラゾル−３−イル）ピロリジン−１−イル］−４−ピリジル］−３−メチル−モルホリン（４００  ｍｇ、０．９６ミリモル）から出発して実施例１０に記載したようにして表題の化合物を調製することにより、その生成物がジアステレオマー混合物として得られた（２００  ｍｇ、５８％）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ５．８２（ｄ，１Ｈ）、５．１５（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．８７（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．７７（ｂｒｄ，１Ｈ）、３．９４（ｂｒｄｄ，１Ｈ）、３．７７−３．７０（ｍ，６Ｈ）、３．５９−３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．３５（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．２６−３．１４（ｍ，２Ｈ）、２．３５−２．２９（ｍ，１Ｈ）、２．２２−２．０９（ｍ，６Ｈ）、１．２０（ｄ，１．５Ｈ）、１．１４（ｄ，１．５Ｈ）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ３５８  ［Ｍ＋Ｈ］+。ＳＦＣによるキラル分離で２つの異性体が得られた。
【０３４２】
実施例２０−１、溶離した絶対配置が未知の第１の異性体：
【０３４３】
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ５．８３（ｓ，１Ｈ）、５．１５（ｄ，１Ｈ）、４．８７（ｄ，１Ｈ）、４．７８−４．７５（ｍ，１Ｈ）、３．９４（ｂｒｄｄ，１Ｈ）、３．７７−３．６８（ｍ，６Ｈ）、３．６０−３．４９（ｍ，２Ｈ）、３．３７−３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．２６−３．１１（ｍ，２Ｈ）、２．３４−２．２９（ｍ，１Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、２．１７−２．０５（ｍ，３Ｈ）、１．２０（ｄ，３Ｈ）。ＭＳＥＳ＋ｍ／ｚ３５８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３４４】
実施例２０−２、溶離した絶対配置が未知の第２の異性体：
【０３４５】
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ５．８１（ｓ，１Ｈ）、５．１４（ｄ，１Ｈ）、４．８７（ｄ，１Ｈ）、４．７６（ｄｄ，１Ｈ）、３．９４（ｄｄ，１Ｈ）、３．７７−３．６８（ｍ，６Ｈ）、３．５９−３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．３９−３．３３（ｍ，１Ｈ）、３．２５−３．１１（ｍ，２Ｈ）、２．３７−２．２９（ｍ，１Ｈ）、２．２２−２．０４（ｍ，６Ｈ）、１．１４（ｄ，３Ｈ）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ３５８  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３４６】
中間体製造例２０
【０３４７】
（３Ｒ）−４−［２−ｔ−ブトキシ−６−［２−（１−エチルピラゾル−３−イル）ピロリジン−１−イル］−４−ピリジル］−３−メチル−モルホリン
【０３４８】
【化６０】
2019505595.tif 000063
【０３４９】
（３Ｒ）−４−（２−ｔ−ブトキシ−６−クロロ−４−ピリジル）−３−メチル−モルホリン（５００  ｍｇ、１．７６ミリモル）と１−エチル−３−ピロリジン−２−イル−ピラゾール（３４８  ｍｇ、２．１１ミリモル）から出発し、混合物を１０時間撹拌したこと以外は中間体製造例９に記載されているようにして表題の化合物を調製することにより、その生成物が得られた（３８０  ｍｇ、５２％）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ４１４  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３５０】
実施例２１
【０３５１】
（Ｒ）および（Ｓ）  ６−［２−（１−エチルピラゾル−３−イル）ピロリジン−１−イル］−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０３５２】
【化６１】
2019505595.tif 000064
【０３５３】
（３Ｒ）−４−［２−ｔ−ブトキシ−６−［２−（１−エチルピラゾル−３−イル）ピロリジン−１−イル］−４−ピリジル］−３−メチル−モルホリン（３７０  ｍｇ、０．８９ミリモル）から出発して実施例１０に記載したようにして表題の化合物を調製することにより、その生成物がジアステレオマー混合物として得られた（２６０  ｍｇ、８１％）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．３１−７．２９（ｍ，１Ｈ）、６．０３（ｄ，１Ｈ）、５．１５（ｂｒｄ，１Ｈ）、４．８５（ｂｒｄ，２Ｈ）、４．１６−４．１２（ｍ，２Ｈ）、３．９３（ｂｒｄｄ，１Ｈ）、３．７６−３．７０（ｍ，３Ｈ）、３．５５−３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．３５（ｂｒｄ，１Ｈ）、３．２５−３．１５（ｍ，２Ｈ）、２．１９（ｄ，１Ｈ）、２．１４−１．８８（ｍ，３Ｈ）、１．５０−１．４７（ｍ，３Ｈ）、１．２０（ｄ，３Ｈ）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ３５８  ［Ｍ＋Ｈ］+。ＳＦＣによるキラル分離で２つの異性体が得られた。
【０３５４】
実施例２１−１、溶離した絶対配置が未知の第１の異性体：
【０３５５】
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．３０（ｓ，１Ｈ）、６．０３（ｄ，１Ｈ）、５．１４（ｓ，１Ｈ）、４．８５（ｂｒｓ，２Ｈ）、４．１３（ｑ，２Ｈ）、３．９３（ｂｒｄ，１Ｈ）、３．７５−３．６９（ｍ，３Ｈ）、３．５８−３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．４１−３．３４（ｍ，１Ｈ）、３．２４−３．１４（ｍ，２Ｈ）、２．３９−２．３２（ｍ，１Ｈ）、２．１７（ｂｒｄ，３Ｈ）、１．４８（ｔ，３Ｈ）、１．１３（ｂｒｄ，３Ｈ）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ３５８  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３５６】
実施例２１−２、溶離した絶対配置が未知の第２の異性体：
【０３５７】
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．３１（ｓ，１Ｈ）、６．０５（ｓ，１Ｈ）、５．１６（ｓ，１Ｈ）、４．８７−４．８３（ｍ，２Ｈ）、４．１４（ｑ，２Ｈ）、３．９３（ｂｒｄ，１Ｈ）、３．７６−３．６９（ｍ，３Ｈ）、３．５４（ｂｒｄ，２Ｈ）、３．３５（ｂｒｄ，１Ｈ）、３．２５−３．１３（ｍ，２Ｈ）、２．３７−２．３１（ｍ，１Ｈ）、２．２０（ｂｒｄ，３Ｈ）、１．５１−１．４７（ｍ，３Ｈ）、１．２０（ｂｒｄ，３Ｈ）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ３５８  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３５８】
中間体製造例２１
【０３５９】
（３Ｒ）−４−［２−ｔ−ブトキシ−６−［２−（５−メチル−２−フリル）ピロリジン−１−イル］−４−ピリジル］−３−メチル−モルホリン
【０３６０】
【化６２】
2019505595.tif 000065
【０３６１】
（３Ｒ）−４−（２−ｔ−ブトキシ−６−クロロ−４−ピリジル）−３−メチル−モルホリン（６００  ｍｇ、２．１１ミリモル）と２−（５−メチル−２−フリル）ピロリジン（３８３  ｍｇ、２．５３ミリモル）から出発し、混合物を１６時間撹拌したこと以外は中間体製造例９に記載されているようにして表題の化合物を調製することにより、その生成物が得られた（４２０  ｍｇ、５０％）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ４００  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３６２】
実施例２２
【０３６３】
（Ｒ）および（Ｓ）  ６−［２−（５−メチル−２−フリル）ピロリジン−１−イル］−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０３６４】
【化６３】
2019505595.tif 000066
【０３６５】
（３Ｒ）−４−［２−ｔ−ブトキシ−６−［２−（５−メチル−２−フリル）ピロリジン−１−イル］−４−ピリジル］−３−メチル−モルホリン（４２０  ｍｇ、１．０５ミリモル）から出発して実施例１０に記載したようにして表題の化合物を調製することにより、その生成物がジアステレオマー混合物として得られた（２５０  ｍｇ、６９％）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ６．０６−６．０３（ｍ，１Ｈ）、５．８６（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．１７−５．１５（ｍ，１Ｈ）、４．８７（ｄ，１Ｈ）、４．７５（ｂｒｄ，１Ｈ）、３．９５（ｂｒｄｄ，１Ｈ）、３．７８−３．７０（ｍ，３Ｈ）、３．６１−３．５３（ｍ，２Ｈ）、３．４１−３．３３（ｍ，１Ｈ）、３．２４−３．１２（ｍ，２Ｈ）、２．２７−２．１５（ｍ，６Ｈ）、２．０８−２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．２４−１．１４（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ３４４  ［Ｍ＋Ｈ］+。ＳＦＣによるキラル分離で２つの異性体が得られた。
【０３６６】
実施例２２−１、溶離した絶対配置が未知の第１の異性体：
【０３６７】
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ６．０４（ｄ，１Ｈ）、５．８６（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．１６（ｓ，１Ｈ）、４．８６（ｓ，１Ｈ）、４．７４（ｂｒｄ，１Ｈ）、３．９５（ｂｒｄ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．６０−３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．３９−３．３４（ｍ，１Ｈ）、３．２５−３．１６（ｍ，２Ｈ）、２．２７−２．１６（ｍ，６Ｈ）、２．０６（ｂｒｓ，１Ｈ）、１．１６（ｂｒｄ，３Ｈ）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ３４４  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３６８】
実施例２２−２、溶離した絶対配置が未知の第２の異性体：
【０３６９】
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ６．０５（ｄ，１Ｈ）、５．８７（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．１７（ｓ，１Ｈ）、４．８７（ｓ，１Ｈ）、４．７４（ｂｒｄ，１Ｈ）、３．９５（ｂｒｄ，１Ｈ）、３．７８−３．７１（ｍ，３Ｈ）、３．６１−３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．３７−３．１８（ｍ，３Ｈ）、２．２７−２．１６（ｍ，６Ｈ）、２．０６（ｂｒｓ，１Ｈ）、１．２２（ｄ，３Ｈ）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ３４４  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３７０】
中間体製造例２２
【０３７１】
３−［１−［６−ｔ−ブトキシ−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−ピリジル］ピロリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アニリン
【０３７２】
【化６４】
2019505595.tif 000067
【０３７３】
（３Ｒ）−４−（２−ｔ−ブトキシ−６−クロロ−４−ピリジル）−３−メチル−モルホリン（１００  ｍｇ、０．３５ミリモル）とＮ，Ｎ−ジメチル−３−ピロリジン−２−イル−アニリン（１００  ｍｇ、０．５３ミリモル）から出発し、混合物を７０℃で２時間撹拌したこと以外は中間体製造例９に記載されているようにして表題の化合物を調製することにより、その生成物が得られた（１３６  ｍｇ、８８％）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ４３９  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３７４】
実施例２３
【０３７５】
（Ｒ）および（Ｓ）  ６−［２−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］ピロリジン−１−イル］−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０３７６】
【化６５】
2019505595.tif 000068
【０３７７】
３−［１−［６−ｔ−ブトキシ−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−ピリジル］ピロリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アニリン（１３６  ｍｇ、０．３１ミリモル）から出発して実施例１０に記載したようにして表題の化合物を調製することにより、その生成物がジアステレオマー混合物として得られた（３３  ｍｇ、２８％）。1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．１４−７．０４（ｍ，１Ｈ）、６．６３−６．５３（ｍ，２Ｈ）、６．５０−６．３９（ｍ，１Ｈ）、４．９４−４．７４（ｍ，３Ｈ）、３．８６−３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．７５−３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．６２（ｂｒｄ，２Ｈ）、３．５６−３．４２（ｍ，４Ｈ）、３．１８（ｂｒｄ，１Ｈ）、３．０８（ｂｒｄ，１Ｈ）、２．８８−２．８５（ｍ，６Ｈ）、２．３９−２．２５（ｍ，１Ｈ）、１．９７−１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．８０（ｂｒｄ，１Ｈ）、１．０９−１．００（ｍ，１．５Ｈ）、０．７７（ｂｒｄ，１．５Ｈ）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ３８３  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３７８】
中間体製造例２３
【０３７９】
（３Ｒ）−４−［２−ｔ−ブトキシ−６−（３−メチルモルホリン−４−イル）−４−ピリジル］−３−メチル−モルホリン
【０３８０】
【化６６】
2019505595.tif 000069
【０３８１】
（３Ｒ）−４−（２−ｔ−ブトキシ−６−クロロ−４−ピリジル）−３−メチル−モルホリン（５００  ｍｇ、１．７６ミリモル）と３−メチルモルホリン（２１３  ｍｇ、２．１ミリモル）から出発し、混合物を１１０℃で６時間撹拌したこと以外は中間体製造例９に記載されているようにして表題の化合物を調製することにより、その生成物が得られた（４７０  ｍｇ、７６％）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ３５０  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３８２】
実施例２４
【０３８３】
（Ｒ）および（Ｓ）  ４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（３−メチルモルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０３８４】
【化６７】
2019505595.tif 000070
【０３８５】
（３Ｒ）−４−［２−ｔ−ブトキシ−６−（３−メチルモルホリン−４−イル）−４−ピリジル］−３−メチル−モルホリン（５００  ｍｇ、１．４２ミリモル）から出発して実施例１０に記載したようにして表題の化合物を調製することにより、その生成物がジアステレオマー混合物として得られた（２３０  ｍｇ、５５％）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ５．３０（ｓ，１Ｈ）５．０８（ｄ，１Ｈ）、４．００−３．５５（ｍ，１０Ｈ）、３．３２−３．１６（ｍ，３Ｈ）、３．０８（ｂｒｔ，１Ｈ）、１．２６−１．１７（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ２９４  ［Ｍ＋Ｈ］+。ＳＦＣによるキラル分離で２つの異性体が得られた。
【０３８６】
実施例２４−１、溶離した絶対配置が未知の第１の異性体：
【０３８７】
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ５．２９（ｄ，１Ｈ）、５．０７（ｄ，１Ｈ）、３．９５（ｂｒｄ，３Ｈ）、３．８５−３．６９（ｍ，７Ｈ）、３．２５−３．１９（ｍ，３Ｈ）、３．０５（ｂｒｄ，１Ｈ）、１．２２−１．１７（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ２９４  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３８８】
実施例２４−２、溶離した絶対配置が未知の第２の異性体：
【０３８９】
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ５．２８（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．０３（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．９９−３．７２（ｍ，１０Ｈ）、３．３３−３．１８（ｍ，４Ｈ）、１．２５−１．１８（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ２９４  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３９０】
中間体製造例２４
【０３９１】
（３Ｒ）−４−［２−ｔ−ブトキシ−６−［２−（トリフルオロメチル）−１−ピペリジル］−４−ピリジル］−３−メチル−モルホリン
【０３９２】
【化６８】
2019505595.tif 000071
【０３９３】
（３Ｒ）−４−（２−ｔ−ブトキシ−６−クロロ−４−ピリジル）−３−メチル−モルホリン（５００  ｍｇ、１．７６ミリモル）と２−（トリフルオロメチル）ピペリジン（３２３  ｍｇ、２．１１ミリモル）から出発して中間体製造例９に記載されているようにして表題の化合物を調製することにより、その生成物が得られた（５７５  ｍｇ、８１％）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ４０２  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３９４】
実施例２５
【０３９５】
（Ｒ）および（Ｓ）  ４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［２−（トリフルオロメチル）−１−ピペリジル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０３９６】
【化６９】
2019505595.tif 000072
【０３９７】
（３Ｒ）−４−［２−ｔ−ブトキシ−６−［２−（トリフルオロメチル）−１−ピペリジル］−４−ピリジル］−３−メチル−モルホリン（５００  ｍｇ、１．２４ミリモル）から出発して実施例１０に記載したようにして表題の化合物を調製することにより、その生成物がジアステレオマー混合物として得られた（２３０  ｍｇ、５３％）。1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．７１（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．５９−５．５５（ｍ，１Ｈ）、５．３２（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．８９（ｂｒｓ，３Ｈ）、３．６９−３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．６１（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．３４−３．３２（ｍ，２Ｈ）、１．９１（ｂｒｓ，１Ｈ）、１．６５（ｂｒｓ，５Ｈ）、１．０６（ｂｒｓ，３Ｈ）。ＭＳＥＳ＋ｍ／ｚ３４６［Ｍ＋Ｈ］+。ＳＦＣによるキラル分離で２つの異性体が得られた。
【０３９８】
実施例２５−１、溶離した絶対配置が未知の第１の異性体：
【０３９９】
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ５．２９（ｄ，１Ｈ）、５．２０（ｄ，１Ｈ）、４．７８−４．７４（ｍ，１Ｈ）、３．９９−３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．８３−３．７５（ｍ，３Ｈ）、３．６３−３．５８（ｍ，１Ｈ）、３．３９（ｂｒｄ，１Ｈ）、３．２４−３．１８（ｍ，３Ｈ）、２．１３−２．０３（ｍ，２Ｈ）、１．８０−１．６９（ｍ，４Ｈ）、１．２１（ｄ，３Ｈ）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ３４６  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４００】
実施例２５−２、溶離した絶対配置が未知の第２の異性体：
【０４０１】
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ５．３０（ｄ，１Ｈ）、５．２０（ｄ，１Ｈ）、４．７５−４．７０（ｍ，１Ｈ）、３．９７（ｂｒｄｄ，１Ｈ）、３．８１−３．７４（ｍ，３Ｈ）、３．６４−３．５９（ｍ，１Ｈ）、３．３９（ｂｒｄ，１Ｈ）、３．３１−３．２０（ｍ，３Ｈ）、２．１１−１．９９（ｍ，２Ｈ）、１．８０−１．６９（ｍ，４Ｈ）、１．２３（ｄ，３Ｈ）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ３４６  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４０２】
中間体製造例２５
【０４０３】
４−［６−ｔ−ブトキシ−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−ピリジル］−３−フェニル−モルホリン
【０４０４】
【化７０】
2019505595.tif 000073
【０４０５】
（３Ｒ）−４−（２−ｔ−ブトキシ−６−クロロ−４−ピリジル）−３−メチル−モルホリン（４００  ｍｇ、１．４ミリモル）と３−フェニルモルホリン（２７５  ｍｇ、１．６９ミリモル）から出発して中間体製造例９に記載されているようにして表題の化合物を調製することにより、その生成物が得られた（３６０  ｍｇ、６２％）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ４１２  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４０６】
実施例２６
【０４０７】
（Ｒ）および（Ｓ）  ４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（３−フェニルモルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０４０８】
【化７１】
2019505595.tif 000074
【０４０９】
４−［６−ｔ−ブトキシ−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−ピリジル］−３−フェニル−モルホリン（３５０  ｍｇ、０．８５ミリモル）から出発して実施例１０に記載したようにして表題の化合物を調製することにより、その生成物がジアステレオマー混合物として得られた（１００  ｍｇ、３３％）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．３６−７．２７（ｍ，３Ｈ）、７．２５−７．１９（ｍ，２Ｈ）、５．３５−５．２１（ｍ，１Ｈ）、５．０８−４．９８（ｍ，１Ｈ）、４．４９−４．４３（ｍ，０．５Ｈ）、４．３３−４．２７（ｍ，０．５Ｈ）、４．０１−３．８２（ｍ，４Ｈ）、３．７４−３．５８（ｍ，３Ｈ）、３．５７−３．３８（ｍ，３Ｈ）、３．１５−２．９３（ｍ，３Ｈ）、１．１７−１．０６（ｍ，１．５Ｈ）、０．７８−０．６３（ｍ，１．５Ｈ）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ３５６  ［Ｍ＋Ｈ］+。ＳＦＣによるキラル分離で２つの異性体が得られた。
【０４１０】
実施例２６−１、溶離した絶対配置が未知の第１の異性体：
【０４１１】
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．３６−７．２８（ｍ，３Ｈ）、７．２５−７．１９（ｍ，２Ｈ）、５．２６（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．０２（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．３５−４．２６（ｍ，１Ｈ）、４．００−３．８７（ｍ，４Ｈ）、３．７２−３．６２（ｍ，４Ｈ）、３．５２−３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．００（ｂｒｓ，３Ｈ）、０．７６−０．６６（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ３５６  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４１２】
実施例２６−２、溶離した絶対配置が未知の第２の異性体：
【０４１３】
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４０−７．２７（ｍ，３Ｈ）、７．２３（ｂｒｓ，２Ｈ）、５．３５−５．２１（ｍ，１Ｈ）、５．０９−４．９０（ｍ，１Ｈ）、４．５７−４．３６（ｍ，１Ｈ）、４．１１−３．７３（ｍ，５Ｈ）、３．７１−３．２９（ｍ，４Ｈ）、３．７１−３．２９（ｍ，１Ｈ）、３．２０−２．９０（ｍ，３Ｈ）、１．１３（ｂｒｄ，３Ｈ）。ＭＳＥＳ＋ｍ／ｚ３５６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４１４】
中間体製造例２６
【０４１５】
４−［６−ｔ−ブトキシ−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−ピリジル］−１，４−チアジナン  １−オキシド
【０４１６】
【化７２】
2019505595.tif 000075
【０４１７】
（３Ｒ）−４−（２−ｔ−ブトキシ−６−クロロ−４−ピリジル）−３−メチル−モルホリン（１００  ｍｇ、０．３５ミリモル）と１，４−チアジン  １−オキシド（６７  ｍｇ、０．５６ミリモル）から出発し、混合物を７０℃で一晩撹拌したこと以外は中間体製造例９に記載されているようにして表題の化合物を調製することにより、その生成物が得られた（７０  ｍｇ、５４％）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ３６８  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４１８】
実施例２７
【０４１９】
４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（１−オキソ−１，４−チアジナン−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０４２０】
【化７３】
2019505595.tif 000076
【０４２１】
４−［６−ｔ−ブトキシ−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−ピリジル］−１，４−チアジナン  １−オキシド（７０  ｍｇ、０．１９ミリモル）から出発して実施例１０に記載したようにして表題の化合物を調製することにより、その生成物が得られた（１４  ｍｇ、２４％）。1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ５．６１（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．２７（ｓ，１Ｈ）、３．９５−３．８４（ｍ，４Ｈ）、３．８２−３．７３（ｍ，２Ｈ）、３．７１−３．６４（ｍ，１Ｈ）、３．６４−３．５７（ｍ，１Ｈ）、３．５２−３．４２（ｍ，１Ｈ）、２．９９（ｔｄ，１Ｈ）、２．９２−２．８１（ｍ，２Ｈ）、２．６７−２．５９（ｍ，２Ｈ）、２．０４−２．１１（ｍ，２Ｈ）、１．０７（ｄ，３Ｈ）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ３１２  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４２２】
中間体製造例２７
【０４２３】
４−［６−ｔ−ブトキシ−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−ピリジル］−１，４−チアジナン  １，１−ジオキシド
【０４２４】
【化７４】
2019505595.tif 000077
【０４２５】
（３Ｒ）−４−（２−ｔ−ブトキシ−６−クロロ−４−ピリジル）−３−メチル−モルホリン（１００  ｍｇ、０．３５ミリモル）と１，４−チアジン  １，１−ジオキシド（７１  ｍｇ、０．５３ミリモル）から出発し、混合物を７０℃で一晩撹拌したこと以外は中間体製造例９に記載されているようにして表題の化合物を調製することにより、その生成物が得られた（８６  ｍｇ、６４％）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ３８４  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４２６】
実施例２８
【０４２７】
６−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０４２８】
【化７５】
2019505595.tif 000078
【０４２９】
４−［６−ｔ−ブトキシ−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−ピリジル］−１，４−チアジナン  １，１−ジオキシド（８６  ｍｇ、０．２２ミリモル）から出発して実施例１０に記載したようにして表題の化合物を調製することにより、その生成物が得られた（３８  ｍｇ、５２％）。1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ５．７２（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．３７（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．９６−３．８６（ｍ，６Ｈ）、３．７２−３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．６３−３．５７（ｍ，１Ｈ）、３．５０−３．４３（ｍ，１Ｈ）、３．３８（ｍ，２Ｈ）、３．１８（ｂｒｄ，１Ｈ）、３．０９−３．０５（ｍ，３Ｈ）、３．０３−２．９４（ｍ，１Ｈ）、１．０７（ｄ，３Ｈ）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ３２８  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４３０】
中間体製造例２８
【０４３１】
１−［４−［６−ｔ−ブトキシ−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−ピリジル］ピペラジン−１−イル］エタノン
【０４３２】
【化７６】
2019505595.tif 000079
【０４３３】
（３Ｒ）−４−（２−ｔ−ブトキシ−６−クロロ−４−ピリジル）−３−メチル−モルホリン（１００  ｍｇ、０．３５ミリモル）と１−ピペラジン−１−イルエタノン（６７  ｍｇ、０．５６２ミリモル）から出発し、混合物を７０℃で２時間撹拌したこと以外は中間体製造例９に記載されているようにして表題の化合物を調製することにより、その生成物が得られた（６７  ｍｇ、４８％）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ３７８  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４３４】
実施例２９
【０４３５】
６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０４３６】
【化７７】
2019505595.tif 000080
【０４３７】
１−［４−［６−ｔ−ブトキシ−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−ピリジル］ピペラジン−１−イル］エタノン（６７  ｍｇ、０．１８ミリモル）から出発して実施例１０に記載したようにして表題の化合物を調製することにより、その生成物が得られた（３１  ｍｇ、５４％）。1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ５．４２（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．２０（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．９７−３．８３（ｍ，２Ｈ）、３．７６−３．６３（ｍ，１Ｈ）、３．６３−３．５４（ｍ，１Ｈ）、３．５４−３．３９（ｍ，５Ｈ）、３．３２−３．２８（ｍ，２Ｈ）、３．２７−３．１６（ｍ，３Ｈ）、２．９９（ｔｄ，１Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、１．０７（ｄ，３Ｈ）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ３２１  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４３８】
中間体製造例２９
【０４３９】
（３Ｒ）−４−［２−ｔ−ブトキシ−６−［（２Ｒ）−２−フェニル−１−ピペリジル］−４−ピリジル］−３−メチル−モルホリン
【０４４０】
【化７８】
2019505595.tif 000081
【０４４１】
（３Ｒ）−４−（２−ｔ−ブトキシ−６−クロロ−４−ピリジル）−３−メチル−モルホリン（１００  ｍｇ、０．３５ミリモル）と（２Ｒ）−２−フェニルピペリジン（８５  ｍｇ、０．５３ミリモル）から出発し、混合物を７０℃で２時間撹拌したこと以外は中間体製造例９に記載されているようにして表題の化合物を調製することにより、その生成物が得られた（１３７  ｍｇ、９１％）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ４１０  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４４２】
実施例３０
【０４４３】
４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［（２Ｒ）−２−フェニル−１−ピペリジル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０４４４】
【化７９】
2019505595.tif 000082
【０４４５】
（３Ｒ）−４−［２−ｔ−ブトキシ−６−［（２Ｒ）−２−フェニル−１−ピペリジル］−４−ピリジル］−３−メチル−モルホリン（１３７  ｍｇ、０．３３ミリモル）から出発して実施例１０に記載したようにして表題の化合物を調製することにより、その生成物が得られた（３０  ｍｇ、２５％）。1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．０７（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．３９−７．０９（ｍ，５Ｈ）、５．４２−５．２７（ｍ，１Ｈ）、５．１２−５．０４（ｍ，１Ｈ）、５．０３−４．９２（ｍ，１Ｈ）、３．８７−３．７８（ｍ，１Ｈ）、３．７５−３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．６３−３．５８（ｍ，１Ｈ）、３．５７−３．５２（ｍ，１Ｈ）、３．５２−３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．４２−３．２９（ｍ，２Ｈ）、３．２６−３．１９（ｍ，１Ｈ）、３．１５−３．０９（ｍ，１Ｈ）、２．９３−２．８３（ｍ，１Ｈ）、２．０１−１．９１（ｍ，１Ｈ）、１．８７−１．７８（ｍ，１Ｈ）、１．７１−１．５５（ｍ，１Ｈ）、１．５４−１．４３（ｍ，２Ｈ）、０．８６−０．７３（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ３５４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４６】
中間体製造例３０
【０４４７】
（３Ｒ）−４−［２−ｔ−ブトキシ−６−（４−メチル−２−フェニル−ピペラジン−１−イル）−４−ピリジル］−３−メチル−モルホリン
【０４４８】
【化８０】
2019505595.tif 000083
【０４４９】
（３Ｒ）−４−（２−ｔ−ブトキシ−６−クロロ−４−ピリジル）−３−メチル−モルホリン（１００  ｍｇ、０．３５ミリモル）と１−メチル−３−フェニル−ピペラジン（９３  ｍｇ、０．５３ミリモル）から出発し、混合物を７０℃で２時間撹拌したこと以外は中間体製造例９に記載されているようにして表題の化合物を調製することにより、その生成物が得られた（１４９  ｍｇ、９５％）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ４２５  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４５０】
実施例３１
【０４５１】
４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（４−メチル−２−フェニル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０４５２】
【化８１】
2019505595.tif 000084
【０４５３】
（３Ｒ）−４−［２−ｔ−ブトキシ−６−（４−メチル−２−フェニル−ピペラジン−１−イル）−４−ピリジル］−３−メチル−モルホリン（１４９  ｍｇ、０．３５ミリモル）から出発して実施例１０に記載したようにして表題の化合物を調製することにより、その生成物が得られた（４２  ｍｇ、３２％）。1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．４１−７．０９（ｍ，５Ｈ）、５．８４−５．６８（ｍ，１Ｈ）、５．４１−５．２０（ｍ，１Ｈ）、５．１９−４．８８（ｍ，１Ｈ）、３．８８−３．７８（ｍ，１Ｈ）、３．７８−３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．６５−３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．４７−３．０８（ｍ，５Ｈ）、３．０２−２．９４（ｍ，０．５Ｈ）、２．９４−２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．７３−２．６３（ｍ，１Ｈ）、２．６１−２．５５（ｍ，０．５Ｈ）、２．４５−２．３８（ｍ，０．５Ｈ）、２．３７−２．２８（ｍ，０．５Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、１．０９−０．９７（ｍ，１．５Ｈ）、０．８４−０．７１（ｍ，１．５Ｈ）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ３６９  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５４】
中間体製造例３１
【０４５５】
４−［６−ｔ−ブトキシ−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−ピリジル］−３−（トリフルオロメチル）モルホリン
【０４５６】
【化８２】
2019505595.tif 000085
【０４５７】
（３Ｒ）−４−（２−ｔ−ブトキシ−６−クロロ−４−ピリジル）−３−メチル−モルホリン（１００  ｍｇ、０．３５ミリモル）と３−（トリフルオロメチル）モルホリンヒドロクロリド（１０１  ｍｇ、０．５３ミリモル）から出発し、混合物を７０℃で一晩撹拌したこと以外は中間体製造例９に記載されているようにして表題の化合物を調製することにより、その生成物が得られた（７４  ｍｇ、５２％）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ４０４  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４５８】
実施例３２
【０４５９】
４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［３−（トリフルオロメチル）モルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０４６０】
【化８３】
2019505595.tif 000086
【０４６１】
４−［６−ｔ−ブトキシ−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−ピリジル］−３−（トリフルオロメチル）モルホリン（７４  ｍｇ、０．１８ミリモル）から出発して実施例１０に記載したようにして表題の化合物を調製することにより、その生成物が得られた（１６  ｍｇ、２６％）。1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ６．３９−６．３２（ｍ，０．５Ｈ）、５．８７−５．７９（ｍ，０．５Ｈ）、５．６９−５．５８（ｍ，１Ｈ）、５．４４−５．３６（ｍ，１Ｈ）、５．２４−５．０９（ｍ，１Ｈ）、４．２１−４．０９（ｍ，１Ｈ）、３．９９−３．８２（ｍ，３Ｈ）、３．７５−３．６３（ｍ，３Ｈ）、３．６３−３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．５５−３．２７（ｍ，４Ｈ）、３．２６−３．１５（ｍ，１Ｈ）、３．０８−２．９２（ｍ，１Ｈ）、１．１６−０．９９（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ３４８  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４６２】
中間体製造例３２
【０４６３】
（３Ｒ）−４−［２−ｔ−ブトキシ−６−（３−シクロプロピルモルホリン−４−イル）−４−ピリジル］−３−メチル−モルホリン
【０４６４】
【化８４】
2019505595.tif 000087
【０４６５】
（３Ｒ）−４−（２−ｔ−ブトキシ−６−クロロ−４−ピリジル）−３−メチル−モルホリン（１００  ｍｇ、０．３５ミリモル）と３−シクロプロピルモルホリン（６７  ｍｇ、０．５６ミリモル）から出発し、混合物を７０℃で２時間撹拌したこと以外は中間体製造例９に記載されているようにして表題の化合物を調製することにより、その生成物が得られた（９３  ｍｇ、７０％）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ３７６  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４６６】
実施例３３
【０４６７】
６−（３−シクロプロピルモルホリン−４−イル）−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０４６８】
【化８５】
2019505595.tif 000088
【０４６９】
４−［６−ｔ−ブトキシ−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−ピリジル］−３−（トリフルオロメチル）モルホリン（９３  ｍｇ、０．２５ミリモル）から出発して実施例１０に記載したようにして表題の化合物を調製することにより、その生成物が得られた（６  ｍｇ、７％）。1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ５．３０（ｄ，１Ｈ）、５．１５（ｔ，１Ｈ）、３．８４−３．７３（ｍ，５Ｈ）、３．７０−３．５３（ｍ，４Ｈ）、３．５２−３．４６（ｍ，１Ｈ）、３．４６−３．３６（ｍ，１Ｈ）、３．３３−３．１８（ｍ，３Ｈ）、３．０８−２．９９（ｍ，１Ｈ）、２．９１−２．７８（ｍ，２Ｈ）、２．７３−２．６３（ｍ，１Ｈ）、１．３２−１．２１（ｍ，１Ｈ）、１．０８（ｄ，１Ｈ）、１．０５（ｄ，２Ｈ）、０．３７−０．２２（ｍ，３Ｈ）、０．１４−０．０７（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ３２０  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４７０】
中間体製造例３３
【０４７１】
（３Ｒ）−４−［２−ｔ−ブトキシ−６−［（２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−４−ピリジル］−３−メチル−モルホリン
【０４７２】
【化８６】
2019505595.tif 000089
【０４７３】
（３Ｒ）−４−（２−ｔ−ブトキシ−６−クロロ−４−ピリジル）−３−メチル−モルホリン（１００  ｍｇ、０．３５ミリモル）と（２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン（７３  ｍｇ、０．５３ミリモル）から出発し、混合物を７０℃で２時間撹拌したこと以外は中間体製造例９に記載されているようにして表題の化合物を調製することにより、その生成物が得られた（７９  ｍｇ、５８％）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ３８８  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４７４】
実施例３４
【０４７５】
４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［（２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０４７６】
【化８７】
2019505595.tif 000090
【０４７７】
（３Ｒ）−４−［２−ｔ−ブトキシ−６−［（２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−４−ピリジル］−３−メチル−モルホリン（７９  ｍｇ、０．２ミリモル）から出発して実施例１０に記載したようにして表題の化合物を調製することにより、その生成物が得られた（３６  ｍｇ、５３％）。1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．７４（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．４４（ｓ，１Ｈ）、５．３４（ｓ，１Ｈ）、４．９９（ｍ，１Ｈ）、３．９４−３．８３（ｍ，２Ｈ）、３．７２−３．６４（ｍ，１Ｈ）、３．６４−３．５４（ｍ，２Ｈ）、３．４６（ｔｄ，１Ｈ）、３．３９−３．３４（ｍ，２Ｈ）、３．３１−３．２２（ｍ，１Ｈ）、２．９９（ｔｄ，１Ｈ）、２．０５−１．９７（ｍ，３Ｈ）、１．０７（ｄ，３Ｈ）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ３３２  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４７８】
中間体製造例３４
【０４７９】
（３Ｒ）−４−［２−ｔ−ブトキシ−６−［（２Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−４−ピリジル］−３−メチル−モルホリン
【０４８０】
【化８８】
2019505595.tif 000091
【０４８１】
（３Ｒ）−４−（２−ｔ−ブトキシ−６−クロロ−４−ピリジル）−３−メチル−モルホリン（１００  ｍｇ、０．３５ミリモル）と（２Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン（７３  ｍｇ、０．５３ミリモル）から出発し、混合物を７０℃で２時間撹拌したこと以外は中間体製造例９に記載されているようにして表題の化合物を調製することにより、その生成物が得られた（７６  ｍｇ、５６％）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ３８８  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４８２】
実施例３５
【０４８３】
４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［（２Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０４８４】
【化８９】
2019505595.tif 000092
【０４８５】
（３Ｒ）−４−［２−ｔ−ブトキシ−６−［（２Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−４−ピリジル］−３−メチル−モルホリン（７６  ｍｇ、０．２ミリモル）から出発して実施例１０に記載したようにして表題の化合物を調製することにより、その生成物が得られた（３４  ｍｇ、５２％）。1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．７５（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．４４（ｓ，１Ｈ）、５．３３（ｓ，１Ｈ）、４．９８（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｍ，２Ｈ）、３．７３−３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．６５−３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．４６（ｔｄ，１Ｈ）、３．３２−３．２４（ｍ，２Ｈ）、２．９９（ｔｄ，１Ｈ）、２．１２−１．９５（ｍ，４Ｈ）、１．０７（ｄ，３Ｈ）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ３３２  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０４８６】
実施例３６
【０４８７】
（Ｒ）および（Ｓ）  ６−［２−（３−クロロフェニル）ピロリジン−１−イル］−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０４８８】
【化９０】
2019505595.tif 000093
【０４８９】
（３Ｒ）−４−（２−ｔ−ブトキシ−６−クロロ−４−ピリジル）−３−メチル−モルホリン（１  ｇ、３．５２ミリモル）と、２−（３−クロロフェニル）ピロリジン（７６４  ｍｇ、４．２ミリモル）と、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（１１０  ｍｇ、０．３５ミリモル）と、Ｋ3ＰＯ4（１．５  ｇ、７．０４ミリモル）を無水１，４−ジオキサン（１０  ｍｌ）の中に取り込み、窒素で５分間脱ガスした。得られた混合物をマイクロ波反応装置の中で１時間１００℃に加熱した。ｒｔまで冷えたとき、混合物をセライトで濾過し、濾液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。１つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム上で精製し、２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶離させた。この中間体をＤＣＭ（１０  ｍｌ）に溶かし、ＴＦＡ（１．８７  ｍｌ、２４．５ミリモル）を０℃でゆっくりと添加した。この反応混合物をｒｔで１時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で塩基化し、ＤＣＭで抽出した。１つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム上で精製し、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離させると、表題の化合物が得られた（１９０  ｍｇ、１４％）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．２７（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．２５−７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、７．０７（ｂｒｄ，１Ｈ）、５．１５（ｄｄ，１Ｈ）、４．７７−４．６４（ｍ，２Ｈ）、３．９５−３．８９（ｍ，１Ｈ）、３．７６−３．６５（ｍ，３Ｈ）、３．５９−３．４５（ｍ，３Ｈ）、３．２０−３．０６（ｍ，２Ｈ）、２．４９−２．３８（ｍ，１Ｈ）、２．０８−１．９１（ｍ，３Ｈ）、１．２１（ｄ，１．５Ｈ）、０．９９（ｄ，１．５Ｈ）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ３７４  ［Ｍ＋Ｈ］+。ＳＦＣによるキラル分離で２つの異性体が得られた。
【０４９０】
実施例３６−１、溶離した絶対配置が未知の第１の異性体：
【０４９１】
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．３３（ｄ，１Ｈ）、７．２９−７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｂｒｄ，１Ｈ）、５．０５−４．９０（ｍ，３Ｈ）、３．８３（ｂｒｄｄ，１Ｈ）、３．７３−３．４０（ｍ，６Ｈ）、３．１９（ｂｒｄ，１Ｈ）、２．８６（ｄｔ，１Ｈ）、２．３５−２．２７（ｍ，１Ｈ）、１．９３−１．７７（ｍ，３Ｈ）、１．０４（ｄ，３Ｈ）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ３７４  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４９２】
実施例３６−２、溶離した絶対配置が未知の第２の異性体：
【０４９３】
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ７．３３  （ｄ，  １Ｈ）、７．２８  −  ７．２４  （ｍ，  ２Ｈ）、７．１７  （ｂｒ  ｄ，  １Ｈ）、４．９９−４．７９  （ｍ，  ３Ｈ）、３．８４−３．７３  （ｍ，  ２Ｈ）、３．６２−３．３３  （ｍ，  ５Ｈ）、３．１０  （ｂｒ  ｄ，  １Ｈ）、２．８８  （ｄｔ，  １Ｈ）、２．３８−２．３０  （ｍ，  １Ｈ）、１．９３−１．７５  （ｍ，  ３Ｈ）、０．７７  （ｂｒ  ｄ，  ３Ｈ）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ３７４  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４９４】
実施例３７
【０４９５】
６−［２−（３−シクロプロピルフェニル）ピロリジン−１−イル］−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０４９６】
【化９１】
2019505595.tif 000094
【０４９７】
２−シクロプロピル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１８９  ｍｇ、１．１３ミリモル）と、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（２９  ｍｇ、０．０９ミリモル）と、０．５Ｍ  Ｋ3ＰＯ4水溶液（５  ｍｌ）をＴＨＦ（１０  ｍｌ）の中に取り込み、得られた混合物をアルゴンで１５分間脱ガスした。６−［２−（３−クロロフェニル）ピロリジン−１−イル］−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（３５０  ｍｇ、０．９３ミリモル）を添加し、得られた混合物をマイクロ波反応装置の中で１時間１００℃に加熱した。この反応混合物をセライトで濾過し、濾液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。１つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸を含むＭｅＣＮを使用）によって精製した。粗生成物をシリカゲルカラム上でさらに精製し、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離させると、表題の化合物が得られた（４５  ｍｇ、４％）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．１９（ｔｄ，１Ｈ）、６．９５−６．８８（ｍ，３Ｈ）、５．１２（ｄｄ，１Ｈ）、４．７７−４．６６（ｍ，２Ｈ）、３．９５−３．８９（ｍ，１Ｈ）、３．７２−３．６４（ｍ，３Ｈ）、３．５９−３．４３（ｍ，３Ｈ）、３．２１−３．０９（ｍ，２Ｈ）、２．４１（ｂｒｄｄ，１Ｈ）、２．１０−１．９２（ｍ，３Ｈ）、１．８６（ｔｄ，１Ｈ）、１．２１（ｂｒｄ，２Ｈ）、１．００−０．９３（ｍ，３Ｈ）、０．６８−０．６３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ３８０  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４９８】
中間体製造例３５
【０４９９】
（３Ｒ）−４−［２−ｔ−ブトキシ−６−［２−（２−ピリジル）ピロリジン−１−イル］−４−ピリジル］−３−メチル−モルホリン
【０５００】
【化９２】
2019505595.tif 000095
【０５０１】
（３Ｒ）−４−（２−ｔ−ブトキシ−６−クロロ−４−ピリジル）−３−メチル−モルホリン（７５０  ｍｇ、２．６４ミリモル）と、２−ピロリジン−２−イルピリジン（４６９  ｍｇ、３．１６ミリモル）と、ＫＯｔＢｕ（５９１  ｍｇ、５．３ミリモル）を無水１，４−ジオキサン（１０  ｍｌ）の中に取り込み、得られた反応混合物を窒素で１５分間脱ガスした。その後、ＸＰｈｏｓ（２０７  ｍｇ、０．２６ミリモル）とＰｄ（ＯＡｃ）2（５９  ｍｇ、０．２６ミリモル）を添加し、得られた反応混合物を密封した試験管の中で１１０℃にて１６時間撹拌した。ｒｔまで冷えたとき、混合物をセライトで濾過し、濾液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。１つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム上で精製し、２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶離させると、表題の化合物が得られた（４７０  ｍｇ、４５％）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ３９７  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５０２】
実施例３８
【０５０３】
（Ｒ）および（Ｓ）  ４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［２−（２−ピリジル）ピロリジン−１−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０５０４】
【化９３】
2019505595.tif 000096
【０５０５】
（３Ｒ）−４−［２−ｔ−ブトキシ−６−［２−（２−ピリジル）ピロリジン−１−イル］−４−ピリジル］−３−メチル−モルホリン（４７０  ｍｇ、１．１８ミリモル）から出発して実施例１０に記載したようにして表題の化合物を調製することにより、その生成物がジアステレオマー混合物として得られた（２３０  ｍｇ、５７％）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．６１−８．５７（ｍ，１Ｈ）、７．６９−７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．１９（ｂｒｔ，２Ｈ）、５．１５（ｂｒｄ，１Ｈ）、４．８８−４．８２（ｍ，１Ｈ）、４．７３−４．６７（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｂｒｄ，１Ｈ）、３．８２−３．７４（ｍ，１Ｈ）、３．７１−３．４６（ｍ，５Ｈ）、３．１７−３．０２（ｍ，２Ｈ）、２．５４−２．４１（ｍ，１Ｈ）、２．２１−２．０５（ｍ，３Ｈ）、１．１７（ｂｒｄ，１．５Ｈ）、０．９３（ｂｒｄ，１．５Ｈ）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ３４１  ［Ｍ＋Ｈ］+。ＳＦＣによるキラル分離で２つの異性体が得られた。
【０５０６】
実施例３８−１、溶離した絶対配置が未知の第１の異性体：
【０５０７】
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．６０（ｄ，１Ｈ）、７．６６（ｄｔ，１Ｈ）、７．２３−７．１７（ｍ，２Ｈ）、５．１６（ｄ，１Ｈ）、４．８７（ｄｄ，１Ｈ）、４．７３（ｄ，１Ｈ）、３．９１（ｄｄ，１Ｈ）、３．７７−３．６２（ｍ，４Ｈ）、３．５６−３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．１８−３．０２（ｍ，２Ｈ）、２．４６（ｑｄ，１Ｈ）、２．２２−２．０６（ｍ，３Ｈ）、１．１８（ｄ，３Ｈ）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ３４１  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５０８】
実施例３８−２、溶離した絶対配置が未知の第２の異性体：
【０５０９】
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５８（ｄｄ，１Ｈ）、７．６４（ｄｔ，１Ｈ）、７．２１−７．１６（ｍ，２Ｈ）、５．１４（ｄ，１Ｈ）、４．８４（ｄｄ，１Ｈ）、４．６７（ｄ，１Ｈ）、３．９２−３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．６６−３．４６（ｍ，５Ｈ）、３．１４−３．０３（ｍ，２Ｈ）、２．５４−２．４４（ｍ，１Ｈ）、２．１８−２．０５（ｍ，３Ｈ）、０．９３（ｄ，３Ｈ）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ３４１  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５１０】
中間体製造例３６
【０５１１】
（３Ｒ）−４−［２−ｔ−ブトキシ−６−（２−チアゾル−２−イルピロリジン−１−イル）−４−ピリジル］−３−メチル−モルホリン
【０５１２】
【化９４】
2019505595.tif 000097
【０５１３】
（３Ｒ）−４−（２−ｔ−ブトキシ−６−クロロ−４−ピリジル）−３−メチル−モルホリン（４００  ｍｇ、１．４ミリモル）と２−ピロリジン−２−イルチアゾールヒドロクロリド（３２１  ｍｇ、１．６９ミリモル）から出発して中間体製造例３５に記載されているようにして表題の化合物を調製することにより、その生成物が得られた（１１０  ｍｇ、１９％）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ４０３  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５１４】
実施例３９
【０５１５】
（Ｒ）および（Ｓ）  ４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（２−チアゾル−２−イルピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０５１６】
【化９５】
2019505595.tif 000098
【０５１７】
（３Ｒ）−４−［２−ｔ−ブトキシ−６−（２−チアゾル−２−イルピロリジン−１−イル）−４−ピリジル］−３−メチル−モルホリン（１００  ｍｇ、０．２４ミリモル）から出発して実施例１０に記載したようにして表題の化合物を調製することにより、その生成物がジアステレオマー混合物として得られた（１０  ｍｇ、１２％）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．７５（ｄｄ，１Ｈ）、５．２５−５．１２（ｍ，２Ｈ）、４．８８（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．９２（ｂｒｄ，１Ｈ）、３．７２−３．６４（ｍ，４Ｈ）、３．５４−３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．２１−３．１１（ｍ，２Ｈ）、２．４８（ｂｒｄ，１Ｈ）、２．２８−２．１４（ｍ，４Ｈ）、１．２５（ｓ，１Ｈ）、１．１９（ｂｒｄ，１Ｈ）、１．０１（ｂｒｄ，１Ｈ）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ３４７  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５１８】
実施例４０
【０５１９】
（Ｒ）および（Ｓ）  ６−［２−（５−メチルイソオキサゾル−３−イル）ピロリジン−１−イル］−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０５２０】
【化９６】
2019505595.tif 000099
【０５２１】
（３Ｒ）−４−（２−ｔ−ブトキシ−６−クロロ−４−ピリジル）−３−メチル−モルホリン（５００  ｍｇ、１．７６ミリモル）と、５−メチル−３−ピロリジン−２−イル−イソオキサゾール（３２１  ｍｇ、２．１１ミリモル）と、ＫＯｔＢｕ（３．９４  ｍｇ、３．５ミリモル）をトルエン（１０  ｍｌ）の中に取り込み、得られた反応混合物を窒素で１５分間脱ガスした。その後、ＸＰｈｏｓ（１３８  ｍｇ、０．１７ミリモル）とＰｄ（ＯＡｃ）2（３９  ｍｇ、０．１７ミリモル）を添加し、得られた反応混合物を密封した試験管の中で１１０℃にて１６時間撹拌した。ｒｔまで冷えたとき、混合物をセライトで濾過し、濾液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。１つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸を含むＭｅＣＮを使用）によって精製すると、表題の生成物がジアステレオマー混合物として得られた（２００  ｍｇ、３３％）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ５．８３（ｂｒｄ，１Ｈ）、５．１７（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．９２−４．８７（ｍ，２Ｈ）、３．９４（ｂｒｄ，１Ｈ）、３．７４−３．６８（ｍ，４Ｈ）、３．５２（ｂｒｄ，２Ｈ）、３．２４−３．１０（ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｄ，４Ｈ）、２．１２（ｂｒｓ，３Ｈ）、１．２０（ｂｒｄ，１．５Ｈ）、１．０５（ｂｒｄ，１．５Ｈ）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ３４５  ［Ｍ＋Ｈ］+。ＳＦＣによるキラル分離で２つの異性体が得られた。
【０５２２】
実施例４０−１、溶離した絶対配置が未知の第１の異性体：
【０５２３】
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ５．８４（ｓ，１Ｈ）、５．１６（ｓ，１Ｈ）、４．９２−４．８９（ｍ，２Ｈ）、３．９４（ｂｒｄｄ，１Ｈ）、３．７５−３．６８（ｍ，４Ｈ）、３．５５−３．４９（ｍ，２Ｈ）、３．２４−３．１９（ｍ，１Ｈ）、３．１２（ｂｒｄｄ，１Ｈ）、２．３８（ｓ，４Ｈ）、２．１２（ｂｒｔ，３Ｈ）、１．２０（ｂｒｄ，３Ｈ）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ３４５  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５２４】
実施例４０−２、溶離した絶対配置が未知の第２の異性体：
【０５２５】
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ５．８３（ｓ，１Ｈ）、５．１６（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．９０（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．９２（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．７０（ｂｒｄ，４Ｈ）、３．５３（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．１６（ｂｒｓ，２Ｈ）、２．３７（ｓ，４Ｈ）、２．１２（ｂｒｓ，３Ｈ）、１．０６（ｂｒｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ３４５  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５２６】
実施例４１
【０５２７】
１−メチル−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［（２Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）−１−ピペリジル］ピリジン−２−オン
【０５２８】
【化９７】
2019505595.tif 000100
【０５２９】
４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［（２Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）−１−ピペリジル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（２４０  ｍｇ、０．７ミリモル）をアセトン（１０  ｍｌ）に溶かした溶液にＬｉＯｔＢｕ（１１１  ｍｇ、１．３９ミリモル）とヨウ化メチル（０．１９  ｍｌ、１．３９ミリモル）を添加し、得られた混合物を８０℃で１時間撹拌した。ｒｔまで冷えたときに混合物を濃縮した。水（１０  ｍｌ）を添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０  ｍｌ）で抽出した。１つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分離用ＨＰＬＣによって精製すると、表題の生成物が固体として得られた（４０  ｍｇ、１２％）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）ＶＴ９０℃：δ５．８０（ｓ，１Ｈ）、５．３１（ｄ，１Ｈ）、４．０４−３．８５（ｍ，３Ｈ）、３．６７−３．６１（ｍ，２Ｈ）、３．５０−３．４３（ｍ，１Ｈ）、３．２６−３．１８（ｍ，５Ｈ）、３．０６−３．０２（ｍ，１Ｈ）、２．８８−２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．００−１．９９（ｍ，１Ｈ）、１．８３−１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．７０−１．６０（ｍ，４Ｈ）、１．０８（ｄ，３Ｈ）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ３６０  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５３０】
中間体製造例３７
【０５３１】
５−［６−ｔ−ブトキシ−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−ピリジル］−８−オキサ−５−アザスピロ［３．５］ノナン
【０５３２】
【化９８】
2019505595.tif 000101
【０５３３】
（３Ｒ）−４−（２−ｔ−ブトキシ−６−クロロ−４−ピリジル）−３−メチル−モルホリン（１００  ｍｇ、０．３５ミリモル）と８−オキサ−５−アザスピロ［３．５］ノナン（５４  ｍｇ、０．４２ミリモル）から出発し、マイクロ波反応装置の中で２時間１３０℃に加熱したこと以外は中間体製造例９に記載されているようにして表題の化合物を調製することにより、その生成物が得られた（８６  ｍｇ、６５％）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ３７６  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５３４】
実施例４２
【０５３５】
４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（８−オキサ−５−アザスピロ［３．５］ノナン−５−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０５３６】
【化９９】
2019505595.tif 000102
【０５３７】
５−［６−ｔ−ブトキシ−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−ピリジル］−８−オキサ−５−アザスピロ［３．５］ノナン（１３０  ｍｇ、０．３５ミリモル）から出発して実施例１０に記載したようにして表題の化合物を調製することにより、その生成物が得られた（３５  ｍｇ、３１％）。1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１０．２１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、５．２１（ｓ，１Ｈ）、５．１１（ｓ，１Ｈ）、３．８８−３．８３（ｍ，２Ｈ）、３．６９−３．５８（ｍ，４Ｈ）、３．４８−３．４２（ｍ，３Ｈ）、３．３１−３．２８（ｍ，１Ｈ）、３．１８−３．１７（ｍ，２Ｈ）、２．９９−２．９６（ｍ，１Ｈ）、２．０８−２．００（ｍ，４Ｈ）、１．６４−１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．０７（ｄ，３Ｈ）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ３２０  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５３８】
中間体製造例３８
【０５３９】
４−［６−ｔ−ブトキシ−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−ピリジル］−３−（トリフルオロメチル）モルホリン
【０５４０】
【化１００】
2019505595.tif 000103
【０５４１】
（３Ｒ）−４−（２−ｔ−ブトキシ−６−クロロ−４−ピリジル）−３−メチル−モルホリン（４００  ｍｇ、１．４ミリモル）と３−（トリフルオロメチル）モルホリン（３３０  ｍｇ、１．６８ミリモル）から出発し、マイクロ波反応装置の中で３時間１５０℃に加熱したこと以外は中間体製造例９に記載されているようにして表題の化合物を調製することにより、その生成物が得られた（３３０  ｍｇ、５８％）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ４０４  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５４２】
実施例４３
【０５４３】
４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［３−（トリフルオロメチル）モルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０５４４】
【化１０１】
2019505595.tif 000104
【０５４５】
４−［６−ｔ−ブトキシ−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−ピリジル］−３−（トリフルオロメチル）モルホリン（３５０  ｍｇ、０．８７ミリモル）から出発して実施例１０に記載したようにして表題の化合物を調製することにより、その生成物がジアステレオマー混合物として得られた（２００  ｍｇ、６５％）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ３４８  ［Ｍ＋Ｈ］+。ＳＦＣによるキラル分離で２つの異性体が得られた。
【０５４６】
実施例４３−１、溶離した絶対配置が未知の第１の異性体：
【０５４７】
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．９−９．６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、５．６２（ｄ，１Ｈ）、５．３８（ｓ，１Ｈ）、５．１５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４．１３（ｄ，１Ｈ）、３．９１−３．８６（ｍ，２．３Ｈ）、３．６７−３．５８（ｍ，３Ｈ）、３．５−３．４（ｍ，２Ｈ）、３．３８−３．２５（ｍ，３Ｈ）、３．１７（ｑ，１Ｈ）、３．０１−２．９５（ｍ，１Ｈ）、１．０６（ｄ，３Ｈ）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ３４８  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５４８】
実施例４３−２、溶離した絶対配置が未知の第２の異性体：
【０５４９】
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．９−９．６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、５．６２（ｓ，１Ｈ）、５．３８（ｓ，１Ｈ）、５．１５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４．１３（ｄ，１Ｈ）、３．９１−３．８６（ｍ，３Ｈ）、３．６８−３．５７（ｍ，４Ｈ）、３．４９−３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．２８６（ｓ，１Ｈ）、３．１７（ｑ，１Ｈ）、３．０１−２．９４（ｍ，１Ｈ）、１．０６（ｄ，３Ｈ）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ３４８  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５５０】
中間体製造例３９
【０５５１】
（３Ｒ）−４−［２−ｔ−ブトキシ−６−［２−（３−メトキシフェニル）−１−ピペリジル］−４−ピリジル］−３−メチル−モルホリン
【０５５２】
【化１０２】
2019505595.tif 000105
【０５５３】
（３Ｒ）−４−（２−ｔ−ブトキシ−６−クロロ−４−ピリジル）−３−メチル−モルホリン（５００  ｍｇ、１．７ミリモル）と２−（３−メトキシフェニル）ピペリジン（４０４  ｍｇ、２．１１ミリモル）から出発し、４時間撹拌したこと以外は中間体製造例９に記載されているようにして表題の化合物を調製することにより、その生成物が得られた（４６０  ｍｇ、６１％）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ４４０  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５５４】
実施例４４
【０５５５】
６−［２−（３−メトキシフェニル）−１−ピペリジル］−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０５５６】
【化１０３】
2019505595.tif 000106
【０５５７】
（３Ｒ）−４−［２−ｔ−ブトキシ−６−［２−（３−メトキシフェニル）−１−ピペリジル］−４−ピリジル］−３−メチル−モルホリン（４６０  ｍｇ、１ミリモル）から出発して実施例１０に記載したようにして表題の化合物を調製することにより、その生成物がジアステレオマー混合物として得られた（３９０  ｍｇ、９８％）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ３８４  ［Ｍ＋Ｈ］+。ＳＦＣによるキラル分離で２つの異性体が得られた。
【０５５８】
実施例４４−１、溶離した絶対配置が未知の第１の異性体：
【０５５９】
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．２０（ｔ，１Ｈ）、６．８３−６．７１（ｍ，３Ｈ）、５．２１（ｄ，１Ｈ）、５．１１（ｄ，１Ｈ）、４．２８（ｂｒｄｄ，１Ｈ）、３．９２（ｂｒｄ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．６８（ｄ，２Ｈ）、３．５９−３．４３（ｍ，３Ｈ）、３．１６−３．０３（ｍ，３Ｈ）、２．０１−１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．８１−１．７０（ｍ，４Ｈ）、０．８９（ｄ，３Ｈ）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ３８４  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５６０】
実施例４４−２、溶離した絶対配置が未知の第２の異性体：
【０５６１】
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．２６−７．２０（ｍ，１Ｈ）、６．８４−６．７４（ｍ，３Ｈ）、５．２２（ｄ，１Ｈ）、５．１１（ｄ，１Ｈ）、４．５６（ｂｒｔ，１Ｈ）、３．９２（ｂｒｄｄ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．７２−３．６２（ｍ，３Ｈ）、３．５４（ｄｔ，１Ｈ）、３．４１−３．３１（ｍ，２Ｈ）、３．２０−３．０４（ｍ，２Ｈ）、２．１０−１．９３（ｍ，２Ｈ）、１．７３（ｂｒｄｄ，４Ｈ）、１．１９（ｄ，３Ｈ）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ３８４  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５６２】
中間体製造例４０
【０５６３】
４−［６−ｔ−ブトキシ−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−ピリジル］−３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
【０５６４】
【化１０４】
2019505595.tif 000107
【０５６５】
（３Ｒ）−４−（２−ｔ−ブトキシ−６−クロロ−４−ピリジル）−３−メチル−モルホリン（２００  ｍｇ、０．７ミリモル）と３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（２１４  ｍｇ、０．８４ミリモル）から出発し、マイクロ波反応装置の中で３時間１３０℃に加熱したこと以外は中間体製造例９に記載されているようにして表題の化合物を調製することにより、その生成物が得られた（１５０  ｍｇ、４３％）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ５０３  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５６６】
中間体製造例４１
【０５６７】
４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０５６８】
【化１０５】
2019505595.tif 000108
【０５６９】
４−［６−ｔ−ブトキシ−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−ピリジル］−３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（３００  ｍｇ、０．６ミリモル）から出発して実施例１０に記載したようにして表題の化合物を調製することにより、その生成物が得られた（１５０  ｍｇ、７２％）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ３４７  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５７０】
実施例４５
【０５７１】
６−［４−アセチル−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０５７２】
【化１０６】
2019505595.tif 000109
【０５７３】
４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１００  ｍｇ、０．３５ミリモル）をＤＣＭ（２  ｍｌ）に溶かした溶液に０℃で塩化アセチル（０．０４  ｍｌ、０．５３ミリモル）とＥｔ3Ｎ（０．１  ｍｌ、０．７ミリモル）を添加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌した。水（５  ｍｌ）を添加し、得られた混合物をＤＣＭ（３×５  ｍｌ）で抽出した。１つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＥｔＯＨ（１  ｍｌ）の中に取り込み、３Ｍメチルアミンを含むＥｔＯＨ（３  ｍｌ）をｒｔで添加した。得られた混合物をｒｔで１時間撹拌し、濃縮し、分離用ＨＰＬＣによって精製すると、表題の生成物が得られた（６０  ｍｇ、５３％）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．７７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、５．６５（ｓ，１Ｈ）、５．４３（ｓ，１Ｈ）、５．３３（ｂｓ，１Ｈ）、３．９０−３．８６（ｍ，４Ｈ）、３．６７−３．６３（ｍ，２Ｈ）、３．５１−３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．３４−３．２８（ｍ，３Ｈ）、３．２０−３．１８（ｍ，２Ｈ）、３．０８−３．０１（ｍ，２Ｈ）、２．０１（ｓ，２Ｈ）、１．１０−１．０８（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ３８９  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５７４】
実施例４６
【０５７５】
６−［４−（５−フルオロピリジン−３−カルボニル）−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０５７６】
【化１０７】
2019505595.tif 000110
【０５７７】
４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１００  ｍｇ、０．３ミリモル）と５−フルオロピリジン−３−カルボン酸（４５  ｍｇ、０．３２ミリモル）をＤＣＭ（２  ｍｌ）に溶かした溶液を撹拌している中に、ＤＩＰＥＡ（０．１５  ｍｌ、０．８７ミリモル）とＴ３Ｐ（０．１７  ｍｌ、０．５８ミリモル）を０℃で添加した。この反応混合物をｒｔで１時間撹拌した。この混合物を氷で冷やした水（１０  ｍｌ）の中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１０  ｍｌ）で抽出した。１つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分離用ＨＰＬＣによって精製すると、表題の生成物が得られた（３０  ｍｇ、２２％）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）ＶＴａｔ９０°Ｃ：δ９．４０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８．６４（ｄ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，１Ｈ）、５．６７（ｓ，１Ｈ）、５．４４（ｓ１Ｈ）、５．４０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４．３１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、３．９３−３．６７（ｍ，４Ｈ）、３．６７−３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．５０−３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．３４−２．２３（ｍ，３Ｈ）、３．０７−２．９６（ｍ，１Ｈ）、１．１０−１．０７（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ４７０  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５７８】
実施例４７
【０５７９】
６−［４−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０５８０】
【化１０８】
2019505595.tif 000111
【０５８１】
５−フルオロピリジン−３−カルボン酸の代わりに２−（４−フルオロフェニル）酢酸（４９  ｍｇ、０．３２ミリモル）を用い、実施例４９に記載したようにして表題の化合物を調製することにより、その生成物が得られた（４０  ｍｇ、２８％）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）ＶＴ９０℃：δ９．４０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｔ，２Ｈ）、７．０６（ｔ，２Ｈ）、５．６４（ｓ，１Ｈ）、５．４３（ｓ，１Ｈ）、５．３４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４．４６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４．００−３．８６（ｍ，４Ｈ）、３．７６−３．６０（ｍ，４Ｈ）、３．４８（ｔ，１Ｈ）、３．３４−３．０３（ｍ，５Ｈ）、１．０９（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ４８３  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５８２】
実施例４８
【０５８３】
４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［４−（テトラヒドロフラン−２−カルボニル）−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０５８４】
【化１０９】
2019505595.tif 000112
【０５８５】
５−フルオロピリジン−３−カルボン酸の代わりにテトラヒドロフラン−２−カルボン酸（３６  ｍｇ、０．３２ミリモル）を用い、実施例４９に記載したようにして表題の化合物を調製した。ＳＦＣによる精製で２つの生成物が得られた。
【０５８６】
実施例４８−１、溶離した絶対配置が未知の第１の異性体（１０  ｍｇ、８％）：
【０５８７】
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）ＶＴａｔ９０°Ｃ：δ９．４０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、５．６５（ｓ，１Ｈ）、５．４２（ｓ，１Ｈ）、５．３４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４．６２−４．５９（ｍ，１Ｈ）、４．４９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４．１１−４．０８（ｍ，１Ｈ）、３．９３−３．８５（ｍ，３Ｈ）、３．７５（ｔ，２Ｈ）、３．６７−３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．５０−３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．３４−３．１７（ｍ，３Ｈ）、３．０８−３．０４（ｍ，２Ｈ）、２．１５−２．１１（ｍ，１Ｈ）、１．９７−１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．８７−１．８１（ｍ２Ｈ）、１．１０−１．０８（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ４４５  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５８８】
実施例４８−２、溶離した絶対配置が未知の第２の異性体（１５  ｍｇ、１２％）：
【０５８９】
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）ＶＴａｔ９０°Ｃ：δ９．４５（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．６５（ｓ，１Ｈ）、５．４２（ｓ，１Ｈ）、５．３４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４．６６−４．６２（ｍ，１Ｈ）、４．４９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４．０４−４．０２（ｍ，１Ｈ）、３．８９−３．８５（ｍ，３Ｈ）、３．８２−３．７１（ｍ，２Ｈ）、３．６７−３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．５１−３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．３４−３．２８（ｍ，１Ｈ）、３．２０−３．１８（ｍ，２Ｈ）、３．０８−３．０４（ｍ，２Ｈ）、２．０５−２．００（ｍ，２Ｈ）、１．８８−１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．１１−１．０８（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ４４５  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５９０】
中間体製造例４２
【０５９１】
（３Ｒ）−４−［２−ｔ−ブトキシ−６−［２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−４−ピリジル］−３−メチル−モルホリン
【０５９２】
【化１１０】
2019505595.tif 000113
【０５９３】
４−［６−ｔ−ブトキシ−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−ピリジル］−３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（２５０  ｍｇ、０．５ミリモル）をＴＨＦ（５  ｍｌ）に溶かした溶液に水素化アルミニウムリチウム（５６  ｍｇ、１．５ミリモル）を０℃で添加した。この反応混合物をｒｔで一晩撹拌し、飽和Ｎａ2ＳＯ4水溶液とＥｔＯＡｃで反応を停止させた。この混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮すると、表題の生成物が得られた（１２０  ｍｇ、６０％）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ４０３  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５９４】
中間体製造例４３
【０５９５】
（３Ｒ）−４−［２−ｔ−ブトキシ−６−［４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−４−ピリジル］−３−メチル−モルホリン
【０５９６】
【化１１１】
2019505595.tif 000114
【０５９７】
（３Ｒ）−４−［２−ｔ−ブトキシ−６−［２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−４−ピリジル］−３−メチル−モルホリン（７５  ｍｇ、０．１９ミリモル）をＭｅＯＨ（２  ｍｌ）に溶かした溶液に３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．０５  ｍｌ、０．５６ミリモル）と酢酸（０．０３  ｍｌ、０．５６ミリモル）をｒｔで添加した。１０分後、ＮａＢＨ3ＣＮ（３５  ｍｇ、０．５６ミリモル）を添加し、得られた混合物をｒｔで１時間撹拌した。この混合物を濃縮し、得られた残留物を水（１０  ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（１０  ｍｌ）の中に取り込んだ。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１０  ｍｌ）で抽出した。１つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分離用ＨＰＬＣによって精製すると、表題の生成物が固体として得られた（３０  ｍｇ、３８％）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ４１７  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５９８】
実施例４９
【０５９９】
４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０６００】
【化１１２】
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【０６０１】
（３Ｒ）−４−［２−ｔ−ブトキシ−６−［４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−４−ピリジル］−３−メチル−モルホリン（６０  ｍｇ、０．１４ミリモル）から出発して実施例１０に記載されているようにして表題の化合物を調製することにより、その生成物が得られた（２５  ｍｇ、４８％）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．３３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．５７（ｓ，１Ｈ）、５．３６（ｓ，１Ｈ）、５．２６−５．２４（ｍ，１Ｈ）、３．８７−３．６６（ｍ３Ｈ）、３．６３−３．５９（ｍ，２Ｈ）、３．５０−３．４４（ｍ，１Ｈ）、３．３３−３．１７（ｍ，２Ｈ）、３．０６−３．０１（ｍ，２Ｈ）、２．７７−２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）、２．１５−２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．９４−１．８９（ｍ，１Ｈ）、１．１０−１．０７（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ３６１  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６０２】
実施例５０
【０６０３】
Ｖｐｓ３４生化学アッセイ
【０６０４】
最終アッセイ濃度の１００倍のＤＭＳＯの中で本発明の化合物の希釈系列を調製した（ｎ1＝ｎ0／３で１０点）。アッセイ緩衝液（Ｌｉｆｅ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社、緩衝液Ｑ、ＰＶ５１２５を５回希釈し、２  ｍＭ  ＤＴＴと２  ｍＭ  ＭｎＣｌ2を補足）の中で化合物をさらに希釈し、アッセイ濃度の４倍にした。希釈した化合物２．５μｌを３８４ウエルのアッセイプレートに添加した後、１６．５  ｎＭのＶｐｓ３４酵素（Ｌｉｆｅ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社、ＰＶ５１２６）を２．５μｌ添加した。酵素と化合物をｒｔで１５分間プレインキュベーションした。その後、アッセイ緩衝液の中に２０μＭのＡＴＰ（Ｌｉｆｅ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社、ＰＶ３２２７）と２００μＭのＰＩ：ＰＳ基質（Ｌｉｆｅ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社、ＰＶ５１２２）を含有する基質ミックス５μｌを、化合物と酵素が含まれたウエルに添加した。何回かピペットを操作することによって混合した。反応物を室温で１時間インキュベートした。その後、Ａｄａｐｔａ  Ｅｕ抗ＡＤＰ抗体（２．３  ｎＭ）と、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ６４７  ＡＤＰトレーサ（９  ｎＭ）と、ＥＤＴＡ（３０  ｍＭ）をＴＲ−ＦＲＥＴ緩衝液の中に含有する停止−検出ミックスをＡｄａｐｔａキナーゼアッセイキットの指示（Ｌｉｆｅ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社、ＰＶ５０９９）に記載されているようにして調製して５μｌ添加し、反応を停止させた。何回かピペットを操作することによって混合した。その後アッセイプレートを室温で３０分間インキュベートし、Ａｒｔｅｍｉｓマイクロプレートリーダーで読み取った。ＤＭＳＯで処理した対照サンプルと比較した化合物の抑制率を計算した。Ｄｏｔｍａｔｉｃｓソフトウエアを用いることにより、化合物の濃度と抑制率のグラフに適合させてＩＣ50値を得た。
【０６０５】
実施例の化合物はＶｐｓ３４を効果的に抑制した。アッセイの結果を表１に示す（中央値ＩＣ50μＭ  Ａｄａｐｔａ）。
【０６０６】
【表２】
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【０６０７】
実施例５１
【０６０８】
高含量スクリーニングオートファジーアッセイ
【０６０９】
ＬＣ３タグを付けた緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）（ＧＦＰ−ＬＣ３）を安定に発現するヒト骨肉腫細胞（ＨＯＳ）を用い、オートファジーに対する本発明の化合物の抑制効果を調べた。その目的で、５  ｎＭのＢａｆｉｌｏｍｙｃｉｎ  Ａ１（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社）の存在下で５００  ｎＭ  のｍＴＯＲ阻害剤ＫＵ−００６３７９４を用いてオートファジーを活性化させた。簡単に述べると、底が透明な９６ウエルプレートに入れたＤＭＥＭ−Ｈｉｇｈ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ培地（Ｈｉ−Ｃｌｏｎｅ社  カタログ番号ＳＨ３０２８５．０１）の中に細胞を播種して一晩放置した。実験を開始するとき、培地を除去し、ｍＴＯＲ阻害剤と、Ｂａｆｉｌｏｍｙｃｉｎ  Ａ１と、ビヒクルまたは指定の試験化合物を含有する新鮮な培地で置き換えた。６時間後、培地を取り出し、細胞を氷で冷やしたリン酸塩緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）で２回洗浄し、４％パラホルムアルデヒドを用いて室温で２０分間固定した。次に、細胞を氷で冷やしたＰＢＳで２回洗浄した後、核染色のため、１μｇ／ｍｌのＨｏｅｃｈｓｔ  ３３３４２を含むＰＢＳを添加した。細胞を４℃で一晩インキュベートした後、ＰＢＳで１回洗浄し、過剰な染料を除去し、１００μｌのＰＢＳを各ウエルに添加した。ＩｍａｇｅＸｐｒｅｓｓ自動化顕微鏡（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｉｎｃ．社）を用い、ウエル１つにつき画像６枚の割合で画像を２０倍の倍率にて取得し、ＭｅｔａＸｐｒｅｓｓソフトウエアを用いて分析し、ＬＣ３−ＧＦＰ輝点を同定した。細胞１個当たりの輝点の面積を用いて応答曲線を作成し、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ソフトウエアの中の非線形フィッティング分析を利用してＩＣ50値を計算した。
【０６１０】
調べた実施例の化合物は、ＨＯＳ細胞におけるオートファジーを効果的に抑制した。アッセイの結果を表２に示す（中央値ＩＣ50μＭ  ＨＯＳ−ＬＣ３）。
【０６１１】
【表３】
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【国際調査報告】
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