【手続補正書】
【提出日】平成19年11月5日(2007.11.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I:
【化１】
2007530658.tif 000001
で示される化合物
[式中、R1は、-C1〜C20アルキル、-C2〜C20アルケニル、-C2〜C20アルキニル、-C3〜C20シクロアルキル、-C4〜C20シクロアルケニル、-(C5〜C11)ビもしくはトリシクロアルキル、-(C7〜C11)ビもしくはトリシクロアルケニル、-(3〜8員環)ヘテロシクロアルキル、-(5〜11員環)ヘテロビシクロアルキル、-C6〜C20アリール、および、-(5〜20員環)ヘテロアリールから選択され；
ここで、R1は、場合により独立して、1〜6個の-Fで、または基R1aから独立して選択される1〜3個の置換基で、置換され；
R1aは、いずれの場合においても、独立して、-OH、-C1〜C12アルキル、-C2〜C12アルケニル、-C2〜C12アルキニル、-C1〜C6アルコキシ、-C2〜C6アルケンオキシ、-C2〜C6アルキンオキシ、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-NR9R10、-C(=O)NR9R10、-S(O)2NR9R10、-C(=O)R11、-OC(=O)R11、-S(O)nR11、-C(=O)OR12、-C3〜C15シクロアルキル、-C4〜C15シクロアルケニル、-(C5〜C11)ビもしくはトリシクロアルキル、-(C7〜C11)ビもしくはトリシクロアルケニル、-(4〜20員環)ヘテロシクロアルキル、-C6〜C15アリール、-(5〜15員環)ヘテロアリール、-C6〜C15アリールオキシ、および、-(5〜15員環)ヘテロアリールオキシから選択され、ここで、R1aの前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ビもしくはトリシクロアルキル、ビもしくはトリシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、および、ヘテロアリールオキシは、それぞれ場合により独立して、基R1bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換され;
R1bは、いずれの場合においても、独立して、-OH、-C1〜C6アルキル、-C2〜C6アルケニル、-C2〜C6アルキニル、-C1〜C6アルコキシ、-C2〜C6アルケンオキシ、-C2〜C6アルキンオキシ、-C1〜C6ヒドロキシアルキル、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-NR9R10、-C(=O)NR9R10、-C(=O)R11、-S(O)2NR9R10、-S(O)nR11、-C6〜C15アリールオキシ、および、-(5〜15員環)ヘテロアリールオキシから選択され、ここで、R1bの前記アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれ場合により独立して、1〜6個の-Fで、または-C1〜C4アルコキシから独立して選択される1〜2個の置換基で、または(1個の)-OHで置換され；
R9およびR10は、いずれの場合においても、それぞれ独立して、-H、-C1〜C12アルキル、-C2〜C12アルケニル、-C2〜C12アルキニル、-CF3、-C(=O)R11、-S(O)nR11、-C(=O)OR12、-C(=O)NR11R12、-S(O)2NR11R12、-(C0〜C4アルキレン)-(C3〜C20シクロアルキル)、-(C0〜C4アルキレン)-(C4〜C8シクロアルケニル)、-(C0〜C4アルキレン)-((C5〜C11)ビもしくはトリシクロアルキル)、-(C0〜C4アルキレン)-((C7〜C11)ビもしくはトリシクロアルケニル)、-(C0〜C4アルキレン)-((5〜10員環)ヘテロシクロアルキル)、-(C0〜C4アルキレン)-(C6〜C10アリール)および-(C0〜C4アルキレン)-((5〜10員環)ヘテロアリール)から選択され、ここで、R9およびR10の前記アルキル、アルケニルおよびアルキニルはそれぞれ、場合により独立して、1〜6個の-Fで、または-C1〜C4アルコキシから独立して選択される1〜2個の置換基で、または(1個の)-OHで置換され、さらにここで、R9およびR10の前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ビもしくはトリシクロアルキル、ビもしくはトリシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ場合により独立して、-OH、-C1〜C12アルキル、-C2〜C12アルケニル、-C2〜C12アルキニル、-C1〜C6アルコキシ、-C2〜C6アルケンオキシ、-C2〜C6アルキンオキシ、-C1〜C6ヒドロキシアルキル、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CF3、-NR11R12、-C(=O)NR11R12、-SO2NR11R12、-C(=O)Hおよび-C(=O)OHから独立して選択される1〜3個の置換基で置換され、さらにここで、R9およびR10の前記アルキル、アルケニルおよびアルキニル置換基は、それぞれ場合により独立して、1〜6個の-Fで、または-C1〜C4アルコキシから独立して選択される1〜2個の置換基で、または(1個の)-OHでさらに置換され;
または、NR9R10は、いずれの場合においても、独立して場合により-(4〜10員環)ヘテロシクロアルキル、または、-(4〜10員環)ヘテロシクロアルケニルを形成していてもよく、ここで、NR9R10の前記ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルは、それぞれ場合により独立して、N、OおよびSから独立して選択される1〜2個のさらなるヘテロ原子を含み、さらにここで、NR9R10の前記ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルの炭素原子は、それぞれ場合により独立して、-OH、-C1〜C12アルキル、-C2〜C12アルケニル、-C2〜C12アルキニル、-C1〜C6アルコキシ、-C2〜C6アルケンオキシ、-C2〜C6アルキンオキシ、-F、-Cl、-Br、-I、-CF3、-NR11R12、-C(=O)NR11R12、-SO2NR11R12、-C(=O)NR11、-SO2R11、(C0〜C4アルキレン)-(C6〜C10シクロアルキル)、-(C0〜C4アルキレン)-((5〜10員環)ヘテロシクロアルキル)、(C0〜C4アルキレン)-(C6〜C10アリール)、および-(C0〜C4アルキレン)-((5〜10員環)ヘテロアリール)から独立して選択される1〜3個の置換基で置換され、さらにここで、前記ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルの窒素原子は、それぞれ場合により独立して、-C1〜C12アルキル、-C2〜C12アルケニル、-C2〜C12アルキニル、-C(=O)NH2、-SO2NH2、-C(=O)R11、-SO2R11、(C0〜C4アルキレン)-(C6〜C10シクロアルキル)、-(C0〜C4アルキレン)-((5〜10員環)ヘテロシクロアルキル)、(C0〜C4アルキレン)-(C6〜C10アリール)、および-(C0〜C4アルキレン)-((5〜10員環)ヘテロアリール)から選択される1個の置換基で置換され、さらにここで、NR9R10の前記ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルの前記アルキル、アルケニル、および、アルキニル置換基は、それぞれ場合により独立して、1〜6個の-Fで、または-C1〜C4アルコキシから独立して選択される1〜2個の置換基で、または(1個の)-OHでさらに置換され;
R11およびR12は、それぞれ独立して、-H、-C1〜C15アルキル、-C2〜C15アルケニル、-C2〜C15アルキニル、-(C0〜C4アルキレン)-(C3〜C15シクロアルキル)、-(C0〜C4アルキレン)-(C4〜C8シクロアルケニル)、-(C0〜C4アルキレン)-((C5〜C11)ビもしくはトリシクロアルキル)、-(C0〜C4アルキレン)-((C7〜C11)ビもしくはトリシクロアルケニル)、-(C0〜C4アルキレン)-((5〜15員環)ヘテロシクロアルキル)、-(C0〜C4アルキレン)-(C6〜C15アリール)、および、-(C0〜C4アルキレン)-((5〜15員環)ヘテロアリール)から選択され、ここで、R11およびR12はそれぞれ場合により独立して、1〜6個の-Fで、または-C1〜C4アルコキシから独立して選択される1〜2個の置換基で、または(1個の)-OHで置換され、さらにここで、R11およびR12の前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ビもしくはトリシクロアルキル、ビもしくはトリシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ場合により独立して、-OH、-C1〜C12アルキル、-C2〜C12アルケニル、-C2〜C12アルキニル、-C1〜C6アルコキシ、-C2〜C6アルケンオキシ、-C2〜C6アルキンオキシ、-C1〜C6ヒドロキシアルキル、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CF3、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1〜C6アルキル)、-C(=O)N(C1〜C6アルキル)2、-SO2NH2、-SO2NH(C1〜C6アルキル)、-SO2N(C1〜C6アルキル)2、-C(=O)H、-C(=O)OHおよび-C(=O)O(C1〜C6アルキル)から独立して選択される1〜3個の置換基で置換され、ここで、R11およびR12の前記アルキル、アルケニルおよびアルキニル置換基は、それぞれ場合により独立して、1〜6個の-Fで、または-C1〜C4アルコキシから独立して選択される1〜2個の置換基で、または(1個の)-OHでさらに置換され;
または、NR11R12は、いずれの場合においても、独立して場合により、-(4〜10員環)ヘテロシクロアルキル、または、(4〜10員環)ヘテロシクロアルケニルを形成していてもよく、ここで、NR11R12の前記ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルは、それぞれ場合により独立して、N、OおよびSから独立して選択される1〜2個のさらなるヘテロ原子を含み、さらにここで、NR11R12の前記ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルの炭素原子は、それぞれ場合により独立して、-OH、-C1〜C12アルキル、-C2〜C12アルケニル、-C2〜C12アルキニル、-C1〜C6アルコキシ、-C2〜C6アルケンオキシ、-C2〜C6アルキンオキシ、-C1〜C6ヒドロキシアルキル、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CF3、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1〜C6アルキル)、-C(=O)N(C1〜C6アルキル)2、-SO2NH2、-SO2NH(C1〜C6アルキル)、-SO2N(C1〜C6アルキル)2、-C(=O)H、-C(=O)OHおよび-C(=O)O(C1〜C6アルキル)から独立して選択される1〜3個の置換基で置換され、さらにここで、NR11R12の前記ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルの前記アルキル、アルケニルおよびアルキニル置換基は、それぞれ場合により独立して、1〜6個の-Fで、または-C1〜C4アルコキシから独立して選択される1〜2個の置換基で、または(1個の)-OHでさらに置換され;
R3は、-C1〜C6アルキル、-C2〜C6アルケニル、-C2〜C6アルキニル、および、-(C0〜C4アルキレン)-(C3〜C6シクロアルキル)から選択され、ここで、R3の前記アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれ場合により独立して、-C1〜C4アルコキシ、-OHおよび-S(C1〜C4アルキル)から選択される置換基で置換され;
R5は、-Hおよび-C1〜C4アルキルから選択され、ここで、R5は場合により独立して、1〜3個の置換基R1aで置換され;
または、R5およびR1は、それら双方が結合している窒素原子と共に、場合により、-(5〜8員環)ヘテロシクロアルキル、-(5〜8員環)ヘテロシクロアルケニル、または、(5〜14員環)ヘテロアリールを形成していてもよく、ここで、前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルおよびヘテロアリールは、場合により独立して、N、OおよびSから選択される1個または2個のさらなるヘテロ原子を含み、さらにここで、前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルおよびヘテロアリールは、場合により独立して、1〜3個の置換基R1bで置換され;
R6は、-H、-C1〜C4アルキル、-C2〜C4アルケニル、-C2〜C4アルキニル、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-CF3、-C(=O)NR9R10、-S(O)2NR9R10、-C(=O)R11、-S(O)nR11、-C(=O)OR12、-(C0〜C4アルキレン)-C(=O)OR12、-C3〜C20シクロアルキル、-C4〜C20シクロアルケニル、および、-C6〜C10アリールから選択され、ここで、R6の前記シクロアルキル、シクロアルケニル、および、アリールは、それぞれ場合により独立して、基R1bから独立して選択される1〜3個の置換基R1bで置換され;
R7は、H、-C1〜C20アルキル、-C2〜C20アルケニル、-C2〜C20アルキニル、-C1〜C20アルコキシ、-C2〜C20アルケンオキシ、-C2〜C20アルキンオキシ、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CF3、-NR9R10、-C(=O)NR9R10、-C(=O)R11、-CHO、-S(O)nR11、-S(O)2NR9R10、-C(=O)OR12、-(C0〜C4アルキレン)-(C3〜C20シクロアルキル)、-(C0〜C4アルキレン)-(C4〜C20シクロアルケニル)、-(C0〜C4アルキレン)-((C10〜C20)ビもしくはトリシクロアルキル)、-(C0〜C4アルキレン)-((C10〜C20)ビもしくはトリシクロアルケニル)、-(C0〜C4アルキレン)-((3〜20員環)ヘテロシクロアルキル)、-(C0〜C4アルキレン)-((5〜20員環)ヘテロシクロアルケニル)、-(C0〜C4アルキレン)-((5〜20員環)ヘテロシクロアルキニル)、-(C0〜C4アルキレン)-(C6〜C15アリール)、および、-(C0〜C4アルキレン)-((5〜15員環)ヘテロアリール)から選択され；
ここで、R7は場合により独立して、1〜6個の-Fで、または基R1aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換され;
または、R6およびR7は、それらがそれぞれ結合している炭素原子と共に、場合により、式Iで示されるXおよびYを含む5員環に縮合した、-C5〜C14シクロアルキル、-C5〜C14シクロアルケニル、-(5〜14員環)ヘテロシクロアルキル、-(5〜14員環)ヘテロシクロアルケニル、-C10〜C14ビシクロアルキル、-C10〜C14ビシクロアルケニル、-(10〜14員環)ビシクロヘテロアルキル、または、-(10〜14員環)ビシクロヘテロアルケニルを形成していてもよく、ここで、前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ビシクロヘテロアルキルおよびビシクロヘテロアルケニルは、それぞれ独立して、N、OおよびSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、さらにここで、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、ビシクロヘテロアルキルおよびビシクロヘテロアルケニルは、それぞれ場合により独立して、基R1bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換され;
XはN、OまたはSであり；
XがNのときYはO又はSであり、そしてXがOまたはSのときYはNであり；および
nは、いずれの場合においても、独立してゼロ、1、2または3から選択される整数である]
または、その製薬上許容できる塩。
【請求項２】
R1が、-C2〜C12アルキル、-C3〜C8シクロアルキル、-C5〜C8シクロアルケニル、-(C5〜C11)ビもしくはトリシクロアルキル、-(C7〜C11)ビもしくはトリシクロアルケニル、(3〜8員環)ヘテロシクロアルキル、(7〜11員環)ヘテロビシクロアルキル、-C6〜C10アリール、および、-(5〜10員環)ヘテロアリールから選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R1が、R1aで置換されたC1〜C4アルキルであり、ここで、R1aは、-(C6〜C10)アリールまたは-(5〜10員環)ヘテロアリールから選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
R1が、直鎖C2〜C10アルキル、または、分岐鎖C3〜C10アルキルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項５】
R1が、-(C7〜C11)ビもしくはトリシクロアルキル、および、(7〜11員環)ヘテロビシクロアルキルから選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項６】
R1が、場合により1〜3個のフッ素または塩素原子で置換された1，2，3，4-テトラヒドロナフタレニルまたはインダニルである、請求項5に記載の化合物。
【請求項７】
R7が、-C1〜C12アルキル、-C2〜C12アルケニル、-C3〜C12シクロアルキル、および、-(3〜12員環)ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、R7の前記アルキルおよびアルケニルの水素原子はそれぞれ、場合により独立して、-Fで置換され、さらにここで、R7の前記シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、それぞれ場合により、1〜6個の-Fで置換され、さらにここで、R7の前記アルキル、アルケニル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、それぞれ場合により独立して、-OH、-C1〜C6アルコキシ、-C2〜C6アルケンオキシ、-C2〜C6アルキンオキシ、-NR9R10、-(CH2)1〜6NR9R10、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR9R10、-S(O)2NR9R10、-(4〜12員環)ヘテロシクロアルコキシ、-C6〜C15アリール、-(5〜15員環)ヘテロアリール、-C6〜C12アリールオキシ、および、-(6〜12員環)ヘテロアリールオキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換される、請求項1に記載の化合物。
【請求項８】
R7が、-NR9R10、モルホリノ、ピロリジニルまたはピペリジニルで置換された、-C1〜C12アルキルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項９】
以下の構造：
【化２】
2007530658.tif 000002
を有する、請求項1に記載の化合物。
【請求項１０】
以下からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物、および、それらの製薬上許容できる塩:
2-(S)-(6-フルオロ-1，2，3，4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルアミノ)-ペンタン酸(5-シクロペンチルメチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミド;
2-(S)-(6-フルオロ-1，2，3，4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルアミノ)-ペンタン酸[5-(6-メトキシ-2,6-ジメチル-ヘプチル)-イソオキサゾール-3-イル]-アミド;
2-(S)-(6,8-ジフルオロ-1，2，3，4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルアミノ)-ペンタン酸{5-[2-(4-tert-ブチル-フェニル)-1-メチル-エチル]-イソオキサゾール-3-イル}-アミド;
2-(S)-(8-フルオロ-1，2，3，4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルアミノ)-ペンタン酸{5-[2-(4-tert-ブチル-フェニル)-1-メチル-エチル]-イソオキサゾール-3-イル}-アミド;
2-(S)-(5,7-ジフルオロ-1，2，3，4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルアミノ)-ペンタン酸{5-[2-(4-tert-ブチル-フェニル)-1-メチル-エチル]-イソオキサゾール-3-イル}-アミド;および
2-(S)-(6-フルオロ-1，2，3，4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルアミノ)-ペンタン酸{5-[2-(4-tert-ブチル-フェニル)-1-メチル-エチル]-イソオキサゾール-3-イル}-アミド。
【請求項１１】
哺乳動物における、アルツハイマー病、アミロイド症を伴う遺伝性の脳内出血、脳のアミロイド血管症、プリオンが介在する病気、封入体筋炎、卒中、多発性硬化症、頭部外傷、軽度認知機能障害、および、ダウン症候群からなる群より選択される病気または状態を治療するための医薬組成物であって、Aβ-ペプチド生産を阻害するのに有効な量、または、このような病気または状態を治療するのに有効な量の請求項1に記載の化合物、および、製薬上許容できるキャリアーを含む、前記医薬組成物。
【請求項１２】
哺乳動物におけるAβ-ペプチド生産を阻害するための医薬組成物であって、請求項1に記載の化合物を含む、前記医薬組成物。
【請求項１３】
哺乳動物におけるAβ-ペプチド生産に関連する病気または状態を治療するための医薬組成物であって、(a)請求項1に記載の化合物；および、(b)記憶増強剤、抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬、睡眠障害薬、抗炎症薬、抗酸化剤、コレステロール調節剤、ヒスタミン(H2)アンタゴニスト、または抗高血圧薬；の組み合わせを含む、前記医薬組成物。
【請求項１４】
請求項1に記載の式Iで示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩を含む、ノッチシグナル伝達経路の調節に関連する病気または状態を治療するための医薬組成物。
【請求項１５】
前記病気または状態が、癌、動脈硬化症、糖尿病性網膜症、リウマチ様関節炎、乾癬、炎症性腸疾患、炎症、喘息、移植片拒絶反応、移植片対宿主疾患、自己免疫疾患、および、移植による拒絶反応からなる群より選択される、請求項14に記載の組成物。