(57)【要約】      （修正有）【課題】生物学的サンプルまたは生物学的試薬のような少量の選択された微量の液体を基板上に、迅速かつ正確な様式で分配するための方法および装置を提供する。【解決方法】このデバイスは、液体を含むように適応されたチューブを備える。伸長ファイバーは、チューブ内での上昇位置と下降位置の間の軸方向の運動のために、チューブ内に配置される。その上昇位置と下降位置との間でファイバーを移動または振動する際に、液体スポットは基板上の選択された位置に形成され得る。このデバイスは、多数の別個のスポットを有するマイクロアレイの製造に容易に適応可能である。【選択図】図１
2006010701.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
液体試薬を操作するための装置であって、以下：
複数のキャピラリーチャネルを含むマニホルドであって、各々が選択された液体を保持するように適応され、該チャネルが、対向する上端開口部および下端開口部を含み、該下端開口部が第１のアレイを規定し、該上端開口部が第２のアレイを規定する、マニホルド；
上昇位置と下降位置との間で、該マニホルドに対して移動可能である、支持体；および
それとの移動のために該支持体に結合した複数のチップであって、該支持体がその上昇位置と下降位置との間で移動する際に、各チップが、結合したチャネル内で長手軸方向に移動するように適応されている、複数のチップ、
を備える、装置。
【請求項２】
前記チャネルの各々が、親水性である内部領域を含む、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記チャネルの各々に隣接した外部表面が、疎水性を示す、請求項１に記載の装置。
【請求項４】
前記支持体をその上昇位置と下降位置との間で移動するための、該支持体に操作可能に接続された移動手段をさらに含む、請求項１に記載の装置。
【請求項５】
前記下降位置における前記チャネルの直径が、約２００μｍ未満である、請求項１に記載の装置。
【請求項６】
各チャネルが、前記チャネルの下端において終結するその下端領域に沿って延びる実質的に均一な直径を有する、請求項１に記載の装置。
【請求項７】
前記支持体によって保持された複数のファイバーをさらに含み、各ファイバーの遠位端が前記チップの１つを規定する、請求項１に記載の装置。
【請求項８】
前記第１のアレイの開口部の中心間の距離が、前記第２のアレイの開口部の中心間の距離と異なる、請求項１に記載の装置。
【請求項９】
前記第１のアレイの開口部の中心間の距離が、前記第２のアレイの開口部の中心間の距離に実質的に等しい、請求項１に記載の装置。
【請求項１０】
液体試薬を操作するための装置であって、以下：
複数のキャピラリーチャネルを含むマニホルドであって、各々が選択された液体を保持するように適応され、該チャネルが、対向する上端開口部および下端開口部を含み、該下端開口部が第１のアレイを規定し、該上端開口部が第２のアレイを規定する、マニホルド；および
前記マニホルドに対して、上昇位置と下降位置との間で移動可能である、複数のチップであって、該チップがその上昇位置と下降位置との間で移動する際に、各チップが、結合したチャネル内で長手軸方向に移動するように適応されている、複数のチップ、
を備える、装置。
【請求項１１】
前記チャネルの各々が、親水性である内部領域を含む、請求項１０に記載の装置。
【請求項１２】
前記チャネルの各々に隣接した外部表面が、疎水性を示す、請求項１０に記載の装置。
【請求項１３】
前記チャネルの直径が、約２００μｍ未満である、請求項１０に記載の装置。
【請求項１４】
各チャネルが、前記チャネルの下端において終結するその下端領域に沿って延びる実質的に均一な直径を有する、請求項１４に記載の装置。
【請求項１５】
複数のファイバーをさらに含み、各ファイバーの遠位端が前記チップの１つを規定する、請求項１０に記載の装置。
【請求項１６】
前記第１のアレイの開口部の中心間の距離が、前記第２のアレイの開口部の中心間の距離と異なる、請求項１０に記載の装置。
【請求項１７】
前記第１のアレイの開口部の中心間の距離が、前記第２のアレイの開口部の中心間の距離に実質的に等しい、請求項１０に記載の装置。
【請求項１８】
液体試薬を操作するための装置であって、以下：
第１および第２の実質的に平行な平面と、該表面の間で延びる複数のチャネルとを含むマニホルドであって、該チャネルが、対向する上端開口部および下端開口部を含み、該下端開口部が第１のアレイを規定し、該上端開口部が第２のアレイを規定する、マニホルドを備え、
ここで、該下端開口部の各々から延びる各チャネルの領域が、キャピラリーサイズを有し、その結果、該チャネルに配置された液体が、垂直に該チャネル内に維持され、
そして、ここで、該第１のアレイの開口部の中心間の距離が、該第２のアレイの開口部の中心間の距離と異なる、装置。
【請求項１９】
前記チャネルの各々が、親水性である内部領域を含む、請求項１８に記載の装置。
【請求項２０】
前記チャネルの各々に隣接した外部表面が、疎水性を示す、請求項１８に記載の装置。
【請求項２１】
前記チャネルの各々が、前記上端開口部から前記下端開口部まで進行するにつれて変化する内径を有する、請求項１８に記載の装置。
【請求項２２】
前記マニホルドに対して、上昇位置と下降位置との間で移動可能である、複数のチップをさらに備え、該チップがその上昇位置と下降位置との間で移動する際に、各チップが、結合したチャネル内で長手軸方向に移動するように適応されている、請求項１８に記載の装置。
【請求項２３】
複数のファイバーをさらに含み、各ファイバーの遠位端が前記チップのうちの１つを規定する、請求項２２に記載の装置。
【請求項２４】
複数のファイバーをさらに含み、各ファイバーが、該チャネルの各々１つ内で長手軸方向に移動するように適応されている、請求項１８に記載の装置。
【請求項２５】
前記ファイバーが、光学ファイバーである、請求項２４に記載の装置。
【請求項２６】
液体試薬を操作するための装置であって、以下：
第１および第２の実質的に平行な平面と、該表面の間で延びる複数のチャネルとを含むマニホルドであって、該チャネルが、対向する上端開口部および下端開口部を含み、該下端開口部が第１のアレイを規定し、該上端開口部が第２のアレイを規定する、マニホルドを備え、
ここで、該下端開口部の各々から延びる各チャネルの領域が、キャピラリーサイズを有し、その結果、該チャネルに配置された液体が、垂直に該チャネル内に維持され、
そして、ここで、該チャネルの各々が、該上端開口部から該下端開口部まで進行するにつれて変化する内径を有する、装置。
【請求項２７】
前記チャネルの各々が、親水性である内部領域を含む、請求項２６に記載の装置。
【請求項２８】
前記チャネルの各々に隣接した外部表面が、疎水性を示す、請求項２６に記載の装置。
【請求項２９】
前記第１のアレイの開口部の中心間の距離が、前記第２のアレイの開口部の中心間の距離と異なる、請求項２６に記載の装置。
【請求項３０】
前記マニホルドに対して、上昇位置と下降位置との間で移動可能である、複数のチップをさらに備え、該チップがその上昇位置と下降位置との間で移動する際に、各チップが、結合したチャネル内で長手軸方向に移動するように適応されている、請求項２６に記載の装置。
【請求項３１】
複数のファイバーをさらに含み、各ファイバーの遠位端が前記チップのうちの１つを規定する、請求項３０に記載の装置。
【請求項３２】
複数のファイバーをさらに含み、各ファイバーが、該チャネルの各々１つ内で長手軸方向に移動するように適応されている、請求項２６に記載の装置。
【請求項３３】
前記ファイバーが、光学ファイバーである、請求項３２に記載の装置。
【請求項３４】
液体試薬を操作するための装置であって、以下：
複数のチャネルを含むマニホルドであって、該チャネルが、対向する上端開口部および下端開口部を含み、該下端開口部が第１のアレイを規定し、該上端開口部が第２のアレイを規定する、マニホルド；
該マニホルド下に位置付けされた基板；および
該基板から延びる複数の隆起であって、該第１のアレイと同様のアレイ内に配置されている、隆起を備え、
ここで、該下端開口部の各々から延びる各チャネルの領域が、キャピラリーサイズを有し、その結果、該チャネルに配置された液体が、垂直に該チャネル内に維持され、
そしてさらに、該マニホルドが、該基板に向かう運動および該基板から離れる運動に適応している、装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、液体の分配に関する。より詳細には、本発明は、液体（例えば、生物学的サンプルまたは試薬）を基板上にスポットするための、装置および使用方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
サンプル中に存在する標的化合物または被分析物は、しばしば、そのサンプルの適切なプローブへの制御された曝露を通して同定され得、後に生じる反応が検出される。代表的な配置において、目的の被分析物を含有する試験溶液のサンプルは、検出可能なレポーターを保有するプローブに曝露される。このプローブは、それが、例えば、相補的ヌクレオチド配列のハイブリダイゼーションまたは抗体−抗原相互作用によって、被分析物を特異的に結合し得るように選択され得る。過剰のプローブ材料が除去（例えば、洗浄）された後、被分析物へのプローブの特異的結合が検出され得る。
【０００３】
分析技術の感度が改良し続けるにつれて、非常に小容量のサンプル／試薬を使用してこのような分析を実施することがますます所望される。これは、高価な化合物を含む状況において、特にあてはまる。従って、今日、基板（例えば、スライド、マイクロカード、またはチップ）の表面上に「スポット（ｓｐｏｔ）」として敷設された非常に少量のこのような液体を利用することが受け入れられている。
【０００４】
スポットの形態にある極少量の個々のサンプルおよび／または試薬をを提供することがしばしば所望されるだけでなく、基板上のアレイのように互いに密接した多数のスポットを配列することがますます受け入れられている。例えば、実験技術者は、広範な種類の標的生物学的化合物および／または化学化合物の存在のための標本を評価する必要があり、または１つ以上の試薬（例えば、標識されたプローブ）に対する多くの種々の標本の反応を決定する必要がある。高密度アレイ形式によって、多くの反応が実質的に同様の様式、節約空間、時間および費用で実施され得る。
【０００５】
非常に少量の流体を分配するための手動デバイスおよび自動デバイスの両方が、考案され、例えば、マイクロピペット、ピン、クイルおよびインクジェットデバイスが挙げられる。幾らかの目的に対して適切である一方で、これらの各々は、所定の不利益と関連している。例えば、マイクロピペットは、一般に、多くの存在する１日のプロトコールによって要求される極端に小容量の液体を正確に分配し得ない。ペンおよびクイルに関して、配置されるスポットのサイズおよび形状の差（スポットの生じるシグナル強度または重なりの差を導き得る）、「ミススポット（ｍｉｓｓｅｄ  ｓｐｏｔｓ）」（サンプルがほとんどまたは全く表面上に配置されない）、およびクリーニングおよび再補充に付随したオーバーヘッドに関連する多くの課題が、解決される必要がある。インクジェットデバイスは、制御された容量の液体をカートリッジ内に生成される圧力波（ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｗａｖｅ）の使用によって基板上に分配する。このアプローチは、比較的に脆弱な高分子を含有するサンプルのスポッティング（ｓｐｏｔｔｉｎｇ）に対して受け入れられない。なぜならば、それらは、せん断され得るか、または他の方法で損傷を受け得るからである。さらに、インクジェットデバイスは、程度の高い飛び散り（ｓｐｌａｔｔｅｒｉｎｇ）と関連しており、それによって、特に接近した空間のスポットにおいて、汚染の実質的な危険性が存在する。
【０００６】
追加の不利益として、公知のスポッティングデバイスのほとんどが、基板表面に対するスポッティングヘッドの非常に正確な配置を要求する。スポッティングヘッドと基板表面との間の距離の変動は、一貫しないスポットサイズおよび／またはミススポットを生じ得る。特に接触型デバイス（ｃｏｎｔａｃｔ−ｔｙｐｅ  ｄｅｖａｉｃｅ）に関して、基板に接近して配置される場合、スポッティングチップは、スポッティングチップおよび／または基板に損傷を与えるのに十分な力で基板表面と衝突し得る。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
上記の点で、迅速かつ正確な様式で基板上に微量の液体を送達するために有用なデバイスおよび方法の必要とされることは、明らかである。好ましくは、このデバイスは、比較的使用が容易で、コスト効率が高く、大多数の個々のスポットを有するマイクロアレイの製造に対して容易に受け入れられ得るべきである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の要旨）
本発明によれば、以下が提供される。
（１）基板（単数または複数）上の複数の間隔をあけた領域に予め決定された容量の液体をミクロスポッティングするための装置であって、以下：
該液体を含むように適応され、約２００μｍ未満の内径を有するオリフィスを規定する下端を有する、チューブ；
該基板を保持するためのワークピースホルダー、
約１００μｍ未満の直径および遠位端を有する、伸長した可撓性ファイバーであって、該ファイバーが、上昇位置と下降位置との間で、該チューブ内の軸方向の運動のために該チューブ内に配置され、ここで、該上昇位置のファイバーの自由端が該基板の表面から離れ、そして該下降位置のファイバーが該基板の表面と接触し、該基板が該ワークピース内に保持される、ファイバー、
該上昇位置と該下降位置との間に該ファイバーを移動するために該ファイバーに作動可能に接続された、移動手段、
該基板に対して選択された堆積位置に、該ホルダーに対して、該チューブおよび付随のファイバーを側方的に位置付けするための、位置付け手段、および
連続的に、（ｉ）基板に対する選択された堆積位置で該チューブおよび付随のファイバーを位置付けし、そして（ｉｉ）該下方位置にファイバーを移動して、該基板上に選択された容量の液体を堆積する際における使用のために、該位置付け手段および移動手段に作動可能に接続された、制御ユニットであって、該チューブの下端と該基板との間の距離の変動が該ファイバーのたわみによって適応される、制御ユニット、
を備える、装置。
（２）上記位置付け手段が、上記チューブおよび上記移動手段に作動可能に接続される、項目（１）に記載の装置。
（３）項目（１）または（２）に記載の装置であって、上記ワークピースホルダー内の複数の異なる基板の各々上の予め選択された位置に、予め決定された容量の液体をミクロスポットする際における使用のための装置であって、上記制御ユニットが、各基板上の該予め選択された位置において連続的に上記チューブを位置付けするのに作動可能である、装置。
（４）項目（１）〜（３）のいずれかに記載の装置であって、上記オリフィスの上記直径が、上記ファイバーの直径より約１０〜１００μｍ大きい、装置。
（５）項目（１）〜（４）のいずれかに記載の装置であって、上記チューブが、実質的に均一な直径を有し、上記液体を保持するためのより大きな直径の上方リザーバをさらに備える、装置。
（６）項目（１）〜（５）のいずれかに記載の装置であって、上記チューブの内径が、上記オリフィスの上記直径を有する規定された容量のチューブ末端領域へ下向きに向かって先細となり、該チューブ末端領域の直径が上記ファイバーの直径と実質的に同じであり、上昇位置にある該ファイバーの末端が、該チューブ末端領域上に配置され、その結果、該ファイバーの上昇位置から下降位置までの該ファイバーの移動が、該チューブ末端領域内に含まれるある容量の液体を該チューブから放出するのに効果的である、装置。
（７）項目（１）〜（６）のいずれかに記載の装置であって、基板上の選択された堆積領域において予め決定された容量の上記液体を同時にミクロスポッティングする際における使用のための装置であって、複数の上記チューブ、付随のファイバーおよび移動手段をさらに備える、装置。
（８）基板上で予め決定された容量の液体をミクロスポッティングするための装置であって、該装置は、以下：
該液体を含むように適応され、約５００μｍ未満の実質的に均一な直径を有する規定された容量のチューブ末端領域へ下向きに向かって先細となる内径を有する、チューブ；
該チューブ末端領域の直径と実質的に同じ直径を有する伸長ファイバーであって、該ファイバーが、上昇位置と下降位置との間で、該チューブ内の軸方向の運動のために該チューブ内に配置され、ここで、該上昇位置のファイバーの自由端が該チューブ末端領域の上に配置され、そして該下降位置のファイバーが該チューブ末端領域の下に配置される、ファイバー、および
該上昇位置と該下降位置との間に該ファイバーを移動するために該ファイバーに作動可能に接続された、移動手段であって、それによって該チューブ末端領域内に含まれる規定された容量の液体が、該チューブから該チューブの下に配置された該基板上に放出される、移動手段、
を備える、装置。
（９）上記チューブ末端領域が、約２００μｍ未満の直径を有する、項目（８）に記載の装置。
（１０）項目（８）または（９）のいずれかに記載の装置であって、上記ファイバーが可撓性ファイバーであり、そして下降位置にある該ファイバーが、該基板と接触するように適応される、装置。
（１１）項目（８）〜（１０）のいずれかに記載の装置であって、複数の基板の各々の予め選択された位置に予め決定された容量の液体をミクロスポッティングする際における使用のための装置であって、該装置が、該予め選択された位置において上記チューブおよび付随のファイバーを連続的に位置付けするための位置付け手段をさらに備え、該チューブの下端と該異なる基板位置との間の距離の変動がファイバーのたわみによって適応される、装置。
（１２）項目（８）〜（１１）のいずれかに記載の装置であって、基板上の複数の選択された堆積領域において予め決定された容量の該液体を同時にミクロスポッティング際における使用のための装置であって、複数の該チューブおよび付随のファイバーおよび移動手段をさらに備える、装置。
（１３）上記チューブ末端領域が約２００μｍ未満の直径を有し、該ファイバーが可撓性ファイバーであり、下降位置にあるファイバーが、該基板と接触するように適応され、該チューブの下端と該基板上の関連した位置との間の距離の変動がファイバーのたわみによって適応される、項目（８）〜（１２）のいずれかに記載の装置。
（１４）基板上に液体−試薬スポットのアレイを製造するための装置であって、該装置が以下：
複数の毛細管チャネルを有するマニホルドであって、各々が、選択された液体を保持するように適応され、該チャネルが対向する上端開口部および下端開口部を有し、その内径が該上端開口部から該下端開口部へ向かって減少し、該下端開口部が該アレイを形成する、マニホルド、
上記マニホルドに対して、上昇位置と下降位置との間で可動性である支持体、および
支持体との運動のために該支持体上に保有された複数のファイバーであって、該支持体が上昇位置と下降位置との間で運動する際に、各々のファイバーが、付随のチャネル内で長手軸方向に移動するように適応される、複数のファイバーであって、上昇位置から下降位置までの該ファイバーの運動が、該マニホルド内の各チャネルから選択された容量の液体を堆積するのに効果的である、複数のファイバー、
を備える、装置。
（１５）上記上端開口部間の間隔が、隣接する下端開口部間の間隔より大きい、項目（１４）に記載の装置。
（１６）項目（１４）または（１５）のいずれかに記載の装置であって、上昇位置と下降位置との間で上記支持体を移動するために該支持体に作動可能に接続された接続された移動手段をさらに備える、装置。
（１７）項目（１４）〜（１６）のいずれかに記載の装置であって、上記下端の上記チャネルの直径が約２００μｍ未満であり、付随のファイバーの直径より約１０〜約１００μｍ大きい、装置。
（１８）項目（１４）〜（１７）のいずれかに記載の装置であって、上記ファイバーが、上記基板を下方位置の支持体と接触するように適応され、そして付随のチャネル末端と該基板上の接触点との間で延びるファイバーの長さの変動がファイバーのたわみによって適応される、装置。
（１９）項目（１４）〜（１８）のいずれかに記載の装置であって、各チャネルが、該チャネルの下端で終結する下端領域に沿って延びる実質的に均一な直径を有し、各チャネル末端領域の直径が、付随のファイバーの直径と実質的に同じであり、上昇位置のファイバーの末端が、該チャネル末端領域の上に配置され、その結果、上昇位置から下降位置への該ファイバーの移動が、該チャネル末端領域内に含まれる上記容量の液体を該チャネルから放出するのに効果的である、装置。
（２０）基板の表面上の選択された量の液体を測定する際における使用のためのバルブ装置であって、以下：
該液体を保持するためのリザーバ、
該リザーバから延び、そして該基板の表面によって占められるように適応された面に隣接した下端オリフィスで終端する、チューブ、
軸方向の振動運動のために該チューブ内に配置されたファイバーであって、該ファイバーの下方部分が該オリフィスを通って延び、該チューブの内径および該ファイバーの直径が、ファイバー振動の非存在下で流体流れが該オリフィスを通ることを防止するような寸法である、ファイバー、
該ファイバーを振動するために該ファイバーに作動可能に接続された振動手段であって、該ファイバーに適用される振動振幅、振動周波数および振動時間を決定するための制御ユニットを備え、それによって、該量の液体が該チューブオリフィスを通過することが可能となる、振動手段、
を備える、バルブ装置。
（２１）上記振動手段が、少なくとも約１０Ｈｚの振動周波数を生じるように適応される、項目（２０）に記載の装置。
（２２）上記振動手段が、少なくとも約１００Ｈｚの振動周波数を生じるように適応される、項目（２０）または（２１）のいずれかに記載の装置。
（２３）上記振動手段が、少なくとも約１０μｍの振動周波数を生じるように適応される、項目（２０）〜（２２）のいずれかに記載の装置。
（２４）上記振動手段が、少なくとも約１００μｍの振動振幅を生じるように適応される、項目（２０）〜（２３）のいずれかに記載の装置。
（２５）上記チューブが、約１００μｍ未満の下端直径を有し、そして上記ファイバーと下端のチューブとの間の間隔が約２５μｍ未満である、項目（２０）〜（２４）のいずれかに記載の装置。
（２６）上記ファイバーが、振動サイクルの少なくとも一部の間に上記基板と接触するように適応される、項目（２０）〜（２５）のいずれかに記載の装置。
（２７）上記ファイバーが、振動サイクルにわたって、上記基板と接触したままであるように適応される、項目（２０）〜（２６）のいずれかに記載の装置。
（２８）項目（２０）〜（２７）のいずれかに記載の装置であって、一方の選択された側方位置から他方の選択された側方位置まで、上記基板に対して上記チューブおよびファイバーを位置付けするための位置付け手段をさらに備える、装置。
（２９）上記位置付け手段が、上記チューブ、ファイバーおよび振動手段に作動可能に接続される、項目（２０）〜（２８）のいずれかに記載の装置。
（３０）基板上に試薬スポットを形成するための方法であって、該方法は以下：
上記チューブの下端においてオリフィスを通して選択された液体の一部をポンプ上げするのに十分な周波数および振幅で、該選択された液体を保持する毛細管チューブ内で長手軸方向に伸長した可撓性ファイバーを往復運動する工程であって、それによってペンダントドロップを形成する、工程；および
該ペンダントドロップを該基板上の選択された領域に配置する工程、
を包含する、方法。
（３１）上記ペンダントドロップが、上記ファイバーの末端を上記基板の上記選択された領域と接触させる工程によって該基板上に配置される、項目（３０）に記載の方法。
（３２）上記選択された領域上に間隔をあけてファイバーを維持し、そして重力下で上記ペンダントドロップが落下するまで該ペンダントドロップを拡大することによって、該ペンダントドロップが、該基板上に配置される、項目（３０）または（３１）のいずれかに記載の方法。
（３３）基板（単数または複数）上の複数の間隔をあけた領域において予め決定された容量の液体をミクロスポッティングするための装置であって、以下：
該液体を含むように適応され、そして約２００μｍ未満の内径を有するオリフィスを規定する下端を有する、チューブ；
該基板を保持するためのワークピースホルダー、
約１００μｍ未満の直径および遠位自由端を有する、伸長した可撓性ファイバーであって、該ファイバーが、上昇位置と下降位置との間で該チューブ内での軸方向の運動のために該チューブ内に配置され、該上昇位置のファイバーの自由端が該基板の表面から離れ、該下降位置のファイバーの自由端が該基板の表面と接触し、該基板が該ワークピースホルダー内に保持される、ファイバー、
２つの位置の間で可動性であるアクチュエータであって、該アクチュエータが、該ファイバーの上昇位置と下降位置との間で該ファイバーを移動するために該ファイバーに作動可能に接続された、アクチュエータ、および
該基板に対する選択された堆積位置で、該ホルダーに対して側方的に該チューブおよび付随のファイバーを位置付けするために該チューブに作動可能に接続されたｘ−ｙポジショナー、および
連続的に、（ｉ）基板に対する選択された堆積位置に該チューブおよび付随のファイバーを位置付けし、そして（ｉｉ）該下方位置にファイバーを移動して、該基板上に選択された容量の液体を堆積する際における使用のために、該ｘ−ｙポジショナーおよび垂直なアクチュアルに作動可能に接続される、制御ユニットであって、該チューブの下端と該基板との間の距離の変動が、該ファイバーのたわみによって適応される、制御ユニット、
を備える、装置。
（３４）基板上に予め決定された容量の液体をミクロスポッティングするための装置であって、該装置は以下：
該液体を含むように適応され、そして約５００μｍ未満の実質的に均一な直径を有する規定された容量のチューブ末端領域に下向きに向かって先細となる内径を有する、チューブ、
上記チューブ末端領域の直径と実質的に同じ直径を有する伸長したファイバーであって、該ファイバーが、該チューブ内での上昇位置と下降位置との間の軸方向の運動のための該チューブ内に配置され、該上昇位置のファイバーの自由端が該チューブ末端領域の上に配置され、該下降位置のファイバーの自由端が該チューブ末端領域の下に配置される、ファイバー、および
２つの位置間で可動性であるアクチュエータであって、該アクチュエータが、該ファイバーの上昇位置と下降位置との間で該ファイバーを移動するために該ファイバーに作動可能に接続され、それによって、該チューブ末端領域内に含まれる規定された容量の液体が、該チューブから該チューブの下に配置された該基板上に放出される、アクチュエータ、
を備える、装置。
（３５）基板の表面上に、選択された量の液体を測定する際における使用のためのバルブ装置であって、以下：
該液体を保持するためのリザーバ、
該リザーバから延び、そして該基板の表面によって占められるように適応された面に隣接する下端オリフィスにおいて終結する、チューブ、
該チューブ内での軸方向の振動運動のために該チューブ内に配置されたファイバーであって、該ファイバーの下方部分が該オリフィスを通って延び、そして該チューブの内径および該ファイバーの直径が、ファイバーの振動の非存在下で流体流れが該オリフィスを通るのを防止するような寸法にされた、ファイバー、
該ファイバーを振動するために該ファイバーに作動可能に接続された振動ユニットであって、該ファイバーに適用される振動振幅、振動周波数、および振動時間を決定するための制御ユニットを備え、それによって該量の液体が該チューブオリフィスを通過することが可能となる、振動ユニット、
を備える、バルブ装置。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明の局面の１つにおいて、本発明は、基板（単数または複数）上の複数の間隔をあけた領域に予め決定された容量の液体をミクロスポッティング（ｍｉｃｒｏ−ｓｐｏｔｔｉｎｇ）するための装置を提供する。
【００１０】
１実施形態において、この装置は、選択された液体（生物学的サンプル、生物学的試薬など）を含むように適応されたチューブを含む。このチューブの下端は、約１ｍｍ未満の直径を有するオリフィスを規定する。例示的な構成において、このオリフィスの直径は、約５００μｍ未満であり、好ましくは、約２００μｍ未満である。伸長ファイバーは、上昇位置と下降位置との間の軸方向の運動のためにチューブ内に配置される。このファイバー（自由端を有する）は、チューブの下端の内径未満である直径を有して提供される。１つの例示的な配置において、ファイバーの直径は、オリフィスの直径より小さく、約１０〜１００μｍの間にある。例えば、約１００μｍの直径を有するファイバーは、約１１０〜２００μｍの間の内径を有するチューブ内に配置され得る。ワークピースホルダーは、スポッティングのための選択された基板（単数または複数）を保持するために使用され得る。その上昇位置において、ファイバー自由端は、このような基板の表面から間隔があけられる。その下降位置において、ファイバー自由端はその基板の表面と接触する。
【００１１】
移動手段は、上昇位置と下降位置との間でファイバーを移動するためにファイバーに作動可能に接続される。この移動手段は、例えば、線形アクチュエータまたは垂直アクチュエータなどのようなアクチュエータであり得る。位置付け手段（ｐｏｓｉｔｉｏｎｉｎｇ  ｍｅａｎｓ）は、ワークピースホルダーに対して側方的に、基板に対して選択された堆積位置に、チューブおよび付随のファイバーを位置付けするために、提供される。この位置付け手段は、基板および／またはチューブ、ファイバーおよび移動手段を移動するように適応され得る。１実施形態において、例えば、位置付け手段は、チューブおよび移動手段に作動可能に接続されたｘ−ｙポジショナー（例えば、自動制御されたｘ−ｙ可動アーム）である。
【００１２】
制御ユニットは、連続的に、（ｉ）基板に対する選択された堆積位置でチューブおよび付随のファイバーを位置付けし、そして（ｉｉ）その下方位置にファイバーを移動して、このような基板上に選択された容量の液体を堆積する場合における使用のための、位置付け手段および移動手段に作動可能に接続される。好ましい実施形態において、ファイバーは、（ｉ）側方的に可撓性であり、そして（ｉｉ）その長手軸に沿って実質的に非圧縮性である。このような特性を有する適切なファイバーは、例えば、光ファイバーを含む。有利なことに、これらの特性により、移動手段からファイバーへの運動の効率的な伝達、およびファイバーのたわみまたはそりによってチューブの下端と基板との間の距離の変動の適応が可能となる。
【００１３】
１実施形態に従って、装置は、ワークピースホルダー内の複数の異なる基板の各々上の予め選択された位置に予め決定された容量の液体をミクロスポッティングする際における使用に適応される。この実施形態において、制御ユニットは、各基板上のこのような予め選択された位置に連続してチューブを位置付けするのに作動可能である。
【００１４】
１実施形態において、チューブは、実質的に均一な直径を有し、選択された液体を保持するためのより大きな直径の上方リザーバを含む。このチューブおよびリザーバは、別々に形成されて、後に一緒に取り付けられ得るか、またはそれらは一体的に形成され得る。
【００１５】
別の実施形態において、チューブの内径は、オリフィスの直径を有する規定された容量のチューブ末端領域に下向きに向かって先細になっている。チューブ末端領域の直径は、この実施形態において、ファイバーの直径と実質的に同じである。上昇位置にあるファイバー末端は、チューブ末端領域上に配置され、その結果、その上昇位置から下降位置までのファイバーの移動は、チューブ末端領域内に含まれる容量の液体をチューブから放出するのに有効である。
【００１６】
特に、基板上の選択された堆積領域において同時に予め決定された容量の１つ以上の選択された液体をミクロスポッティングにおいて特に有用である装置の１実施形態は、複数のチューブ、および付随のファイバー、および移動手段を備える。このチューブは、例えば、マニホルド内に設けられたチャネルの形態をとり得る。ファイバーのたわみは、チューブの下端と基板の関連した位置との間の距離の変動に適応する。
【００１７】
本発明は、さらに、基板上に予め決定された容量の選択された液体をミクロスポッティングするための装置を提供し、これは、約１ｍｍ未満の実質的に均一の直径を有する規定された容量のチューブ末端領域へ下向きにむかって先細になっている内径を有するチューブを含む。１実施形態によれば、チューブ末端領域に沿った直径は、約５００μｍ未満であり、好ましくは、約２００μｍ未満である。このチューブは、毛細管または表面張力によって選択された液体を含むように適応される。チューブ末端領域の直径と実質的に同じ直径を有する伸長ファイバーは、チューブ内で上昇位置と下降位置との間の軸方向の運動のためにチューブ内に配置され、ここでファイバーの自由端は、それぞれ、チューブ末端領域の上下に配置される。移動手段（例えば、線形アクチュエータまたは垂直アクチュエータのようなアクチュエータなど）は、ファイバーの上昇位置と下降位置との間でファイバーを移動するためにファイバーに作動可能に接続され、それによってチューブ末端領域内に含まれる規定された容量の液体が、チューブからこのチューブの下に配置された選択された基板上に放出される。
【００１８】
好ましい実施形態において、ファイバーは、その長手軸に沿って、（ｉ）側方的に可撓性であり、かつ（ｉｉ）実質的に非圧縮性である。例えば、このファイバーは光ファイバーであり得る。有利なことに、これらの特徴によって、移動手段からファイバーへの運動の効率的な伝達を可能にし、そしてファイバーのたわみまたはそりによって、チューブの下端と基板との間の距離の変動の適応を可能にする。
【００１９】
１実施形態によれば、ファイバーがその下降位置に移動したとき、基板と接触する。別の実施形態において、このファイバーは、その下降位置に移動したとき、基板から間隔をあける。
【００２０】
ミクロスポッティング装置は、複数の基板の各々において予め選択された位置で予め決定された容量の液体をミクロスポットするために使用され得る。１つのこのような実施形態において、この装置は、さらに予め選択された位置においてチューブおよび付随のファイバーを連続的に位置付けするための位置付け手段を含む。ファイバーのたわみは、チューブの下端と異なる基板位置との間の距離の変動に適応する。
【００２１】
別の実施形態において、この装置は、基板上の複数の選択された堆積領域に予め決定された容量の１つ以上の選択された液体を同時にミクロスポットする際の使用に適応する。この実施形態において、この装置は、複数のチューブ、および付随のファイバーおよび移動手段をさらに備える。例示的な配置において、チューブ末端領域は、約２００μｍ未満の直径を有し、このファイバーは可撓性ファイバーであり、そしてこの下降位置にあるファイバーは、基板と接触するように適応される。さらに、ファイバーのたわみは、チューブの下端と基板上の関連した位置との間の距離の変動に適応する。
【００２２】
本発明の別の局面は、基板上の液体−試薬スポットのアレイを製造するための装置を提供する。
【００２３】
１実施形態において、このアレイ製造装置は、マニホルド、または複数の毛細管チャネルを有するチャネルアセンブリを備え、各々は、選択された液体を保持するように適応される。このチャネルは、対向する上端開口部および下端開口部を有し、その上端開口部から下端開口部へ向かうにつれ内径が減少する。この実施形態における下端開口部は、スポットアレイのパターン、中心間の間隔、またはピッチを規定する。支持体は、マニホルドに対して上昇位置と下降位置との間で可動性である。複数のファイバーは、それらとの運動のための支持体から懸架される。各ファイバーは、支持体がその上昇位置と下降位置との間で運動される場合、付随のチャネル内で長手軸方向に運動するように適応される。それらの上昇位置から下降位置までのファイバーの運動は、マニホルド内の各チャネルからの選択された容量の液体を堆積するのに有効である。
【００２４】
１実施形態は、上昇位置と下降位置との間で支持体を移動するために支持体に作動可能に接続された移動手段をさらに提供する。
【００２５】
マニホルドの隣接する上端開口部間の間隔は、隣接する下端開口部間の間隔と同じであり得るか、または異なり得る。１実施形態において、隣接する上端開口部間の間隔は、隣接する下端開口部間の間隔より実質的に大きい。例えば、下端開口部間の間隔は、上端開口部の２分の１、３分の１、または４分の１であり得る。
【００２６】
１実施形態によれば、このファイバーは、横たわる基板をその下降位置の支持体と接触させるように適応され、そしてその付随チャネル末端と基板上の接触点との間で延びるファイバーの長さの変動は、ファイバーのたわみによって適応される。
【００２７】
１つの特定の構成において、チャネルのそれらの下端における直径は、約２００μｍ未満であり、そして付随のファイバーの直径より約１０〜１００μｍ大きい。
【００２８】
別の例示的な構成において、各チャネルは、チャネルの下端で終結する下端領域に沿って延びる実質的に均一な直径を有する。さらに、各チャネル末端および領域の直径は、実質的に付随のファイバーの直径と同じである。このファイバー末端は、その上昇位置にある場合、チャネル末端領域上に配置され、その結果、その上昇位置から下降位置までのファイバーの移動は、チャネル末端領域に含まれる容量の液体をチャネルから放出するのに有効である。
【００２９】
本発明のさらなる局面は、選択された量の液体を測量する際における使用のためのバルブ装置（ｖａｌｖｉｎｇ  ａｐｐａｒａｔｕｓ）を基板の表面上に提供する。
【００３０】
１実施形態によれば、本発明のバルブ装置は、選択された液体を保持ためのリザーバを含む。チューブは、リザーバから延び、選択された基板の表面によって占められるように適応された面に隣接する下端オリフィスにて終結する。ファイバーは、チューブ内の軸方向の振動運動のためにチューブ内に配置され、ファイバーの下方部分はオリフィスを通って延びる。チューブの内径およびファイバーの直径は、ファイバー振動の非存在下で、流体流れがオリフィスを通過することを防止するような寸法にされる。振動手段（例えば、振動ユニット）は、ファイバーを振動するためにファイバーに作動可能に接続し、ファイバーに適用される振動振幅、振動周波数および振動時間を決定するための制御ユニットを含み、それによってその量の液体がチューブオリフィスを通過することが可能となる。
【００３１】
バルブ装置の一実施形態は、チューブおよびファイバーを、１つの選択した側方位置から別の位置に、基板に対して位置決めするための位置付け手段を備える。例示の配置において、この位置付け手段は、チューブ、ファイバーおよび振動手段に作動可能に連結される。
【００３２】
一実施形態において、振動手段は、少なくとも約１０ヘルツ、好ましくは、少なくとも１００ヘルツの振動数を生成するように適合される。別の実施形態において、振動手段は、少なくとも１０μｍ、好ましくは、少なくとも１００μｍの振幅を生成するように適合される。
【００３３】
１つの例示の構成において、バルブ装置のチューブは、約１００μｍ未満の下側末端の直径を有し、そしてその下側末端におけるファイバーとチューブとの間の間隔は、約２５μｍ未満である。
【００３４】
バルブ装置のファイバーは、その振動サイクルの間、選択された基板から間隔をあけられたままであり得るか、またはこれはその振動サイクルの少なくとも一部の間、この基板と接触するように適合され得る。一実施形態において、例えば、このファイバーは、その振動サイクルの間中、基板と接触したままである。
【００３５】
別のこの局面において、本発明は、基板上に試薬スポットを形成する方法を提供する。一実施形態によると、この方法は以下の工程を包含する：（ｉ）細長の可撓性ファイバーを、一部の液体をチューブの下側末端のオリフィスを通して汲み出し、それにより垂下した液滴を形成するのに十分な振動数および振幅で、選択された液体を保持するキャピラリーチューブ内で長手軸方向に相反的に移動させる工程；および（ｉｉ）この垂下した液滴を基板上の選択された領域に配置する工程。
【００３６】
１つの一般的な実施形態によると、この垂下した液滴は、基板の選択された領域内で、液滴および／またはファイバーの先端と接触することによって、基板上に配置される。別の実施形態において、この垂下した液滴は、ファイバーを選択された領域上で間隔のあいた関係に維持し、そしてこの垂下した液滴が重力下で落下するまで、この液滴を拡大することによって、基板上に配置される。
【００３７】
本発明のこれらおよび他の特徴および利点は、以下の記載から明らかになる。
【００３８】
（発明の詳細な説明）
本発明の好ましい実施形態の以下の議論は、単なる特徴の例示にすぎない。従って、この議論は、決して本発明の範囲を限定することを意図しない。
【００３９】
本発明の１つの局面は、少量の液体試薬を基板上に分配するためのデバイスを提供する。一般に、このデバイスは、液体を含むように適合されたチューブを備える。細長ファイバーは、隆起した位置と低下した位置との間の軸方向の移動のために、チューブ内に配置される。その隆起した位置と低下した位置との間でファイバーを移動または振動させると、液体スポットが基板上の選択された位置で形成され得る。
【００４０】
図１に一般に記載されるスポッティングデバイスの１つの例示の配置において、図１２に記載されるファイバーは、図１４に記載される、その下部末端にオリフィス１６を有するチューブ内で、長手軸方向に伸長する。チューブ１４は、以下でより詳細に議論されるように、基板上への制御された分配のために、液体試薬（例えば１８）を含むように適合される。チューブ１４は、例えば、金属、プラスチック、ガラス、セラミック、または当業者が適切であると認める他の材料から形成され得る。チューブ１４と流体連絡して配置されるリザーバ２０は、液体試薬の供給源を受容および保持するように適合される。レザーバ２０は、チューブの試薬内容物が使い果たされると、液体試薬をチューブ１４に供給する。例示の構成において、皮下注射針（ゲージ３０、１／４インチ長、９０°のブラントエンド）は、チューブとして用いられ、そして付随のプラスチックルアーハブはレザーバとして使用される。
【００４１】
通常、毛管力または表面張力は、チューブの下側オリフィスからの液体試薬のフリーフローを防止する。この点において、このチューブの下側領域は、キャピラリーサイズであり得、その結果、毛管力はオリフィス１６からの液体試薬１８のフリーフローを防止する。例えば、オリフィス１６、およびそれらから上向きに伸長しているチューブ１４の領域は、２ｍｍ未満、好ましくは、約１ｍｍ未満の内径で形成され得る。１つの特定の構成において、チューブ１４の下側領域に沿った内径は、約２００μｍ未満である。所望の毛管作用をさらに与えるために、チューブ１４のキャピラリーサイズ領域は、親水性、すなわち、水和性である内面を設けられ得る。例えば、チューブ１４の内面は、親水性材料から形成され得、そして／または親水特性を示すように処理され得る。一実施形態において、内面は、未変性か、結合したかまたは共有結合した荷電した基を有する。１つの適切な表面は、ポリカチオン性ポリマー（例えば、ポリ−１−リジン）の吸収層を有するガラス表面である。
【００４２】
チューブ１４は、疎水性である外面（すなわち、基板上に配置された水性媒体を玉にする表面）を備えられ得る。例えば、チューブ１４の外面は、疎水性材料から形成され得、そして／または疎水特性を示すように処理され得る。これは、例えば、オリフィス１６の領域に形成された液滴がチューブの外面に沿って広がるのを防止するために有用であり得る。最下部の先端において、液滴を小球の形態に維持することもまた有用であり得る。様々な公知の疎水性ポリマー（例えば、ポリスチレン、ポリプロピレンおよび／またはポリエチレン）が、所望の疎水特性を得るために利用され得る。さらに、または代替として、種々の潤滑剤または他の従来的な疎水性フィルムが、チューブの外面、特に出口１６に近接したチューブの下側領域に沿って塗布され得る。
【００４３】
続いて図１の実施形態を参照すると、ファイバー１２の直径は、チューブ１４の内径より小さい、約１０〜５００μｍの間である。この点において、ファイバー１２は、約２５〜１，０００μｍの直径を有し得る。一実施形態によると、ファイバー１２は、約２００μｍ未満、好ましくは約１００μｍ未満の直径を有する。１つの特定の配置において、約７５μｍの直径を有するファイバーは、その下側領域に沿って約１００μｍの内径、および約２００μｍの外径を有するチューブ内で長手軸方向に伸長する。別の配置において、約５０μｍの直径を有するファイバーは、その下側領域に沿って約７５μｍの内径、および約２００μｍの外径を有するチューブ内で長手軸方向に伸長する。
【００４４】
明らかになる理由のため、ファイバー１２は、好ましくは、側方に可撓性であり、そして長手軸方向に収縮可能であるように構成される。ファイバー１２を形成するのに適切な材料には、光ファイバーの作製に典型的に用いられる材料（例えば、ガラス、プラスチック、シリカ、石英など）が挙げられる。適切な光ファイバーは、多数の市販の供給源から入手可能である。約０．００２インチ（すなわち、約５０．８μｍ）の直径を有する１つの特に好ましいファイバーは、Ｅｄｍｕｎｄ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃｏ．（Ｂａｒｒｉｎｇｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）により、カタログ番号Ｆ５４０１４で供給されるものである。
【００４５】
以前に示されたように、ファイバー１２は、隆起した位置と低下した位置と間の軸方向の運動のために、チューブ１４内に配置される。本実施形態において、隆起した位置にある場合、ファイバーの自由端またはチップ１２ａは、選択された基板の表面（例えば、スライド２２）から間隔をあけられる。低下した位置まで移動される場合、チップ１２ａは、基板２２の表面に接近する。
【００４６】
移動手段は、その隆起した位置と低下した位置との間で、この手段を移動するためのファイバー１２に作動可能に連結される。この移動手段は、例えば、２つの位置の間で移動可能なアクチュエーター（例えば、直線アクチュエーターまたは垂直アクチュエーターなど）を備え得る。図１の実施形態において、例えば、ソレノイドアセンブリ２４は、ソレノイドピストン２６を下に下げ、次いで、例えば、ピストンバイアス下で、ピストンを通常の持ち上がった位置（点線で示される）まで解放するように作動可能である。多くのソレノイドは、市販の供給源から入手可能であり、そして適切なモデルは、当業者によって容易に選択される。本明細書中で使用するために考案される１つの特定のソレノイドは、Ｊａｍｅｃｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ  Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ（Ｂｅｌｍｏｎｔ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）から、部品番号１４５３１４（１２ＶＤＣ  Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  Ｔｕｂｕｌａｒ  Ｐｕｓｈ／Ｐｕｌｌ  Ｓｏｌｅｎｏｉｄ）として入手可能である。一実施形態において、ソレノイドは約１ｍｍのストロークで、ファイバーを上下に移動させるように作動可能である。
【００４７】
ファイバーを移動するために有用な他のアクチュエーターには、例えば、空気圧式アクチュエータ、水圧式アクチュエータ、磁気アクチュエータおよび圧電式アクチュエーター、ならびに下向きの運動力を生じ、続いてレシプロケーションを生じるように作動可能なモーターアセンブリ（例えば、ステッパー）が挙げられる。いくつかの特定のアセンブリ（これは、移動手段として本明細書中で使用するために容易に適合され得る）は、例えば、米国特許第３，１６４，３０４号；同第３，３２９，９６４号；同第３，３３４，３５４号；同第５，４４３，７９１号；同第５，５２５，５１５号；同第５，５５１，４８７号；同第５，６０１，９８０号；および同第５，８０７，５２２号に開示され、これらの各々は、本明細書中で参考として援用される。
【００４８】
位置付け手段は、スポッティングデバイスを、直線的にか、またはｘ−ｙ平面内で移動し、選択された沈着位置にスポッティングデバイスを位置決めするために、使用され得る。この点において、特定の実施形態は、標的の基板を静止したままに保ちつつ、チューブの運動を提供する。他の実施形態によると、基板が所定の位置で往復しつつ、チューブは固定位置に維持される。なおさらなる実施形態は、チューブおよび標的の基板の両方の、連続または並行のいずれかの運動を提供する。
【００４９】
位置付け手段の１つの代表的な配置において、スポッティングデバイスは、ｘ−ｙポジショナーのアーム上に移送される。この配置において、アームは直線的かまたはｘ−ｙ平面に沿ってのいずれかで移動し、スポッティングデバイスを選択された沈着位置に位置決めし得る。このような運動は、例えば、ロボットアセンブリなどを使用して達成され得る。代表的なロボットデバイスには、例えば、電気的に制御された連結または交差した移動可能アーム（例えば、ＳＣＡＲＡ、ガントリーおよびＣａｒｔｅｓｉａｎロボット）が挙げられる。もちろん、実質的に同じ目的が達成され得、そして実質的に同じ結果が確保され得さえすれば、任意の他のロボットメカニズムが、本発明に従って使用され得ることが理解される。この点において、円筒形ロボット、ポーラーロボット、連接ロボットなどが利用され得る。一実施形態において、位置付け手段は、電動式ｘ−ｙキャリジまたはレールアセンブリを備える。例えば、ＡＵＴＯＭＯＶＥ（登録商標）４０２（Ａｓｙｍｔｅｋ（Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）から入手可能）は、ｘ−ｙの位置決めおよびソレノイドの活性化のために使用され得る。
【００５０】
上記の配置において、チューブを支持するアームは、チューブを解放可能に把持し得るクランプを備え得る。この配置により、所望ならば、チューブは異なるチューブ（例えば、異なる液体試薬を充填されたチューブ）と交換され得る。
【００５１】
本明細書中で使用するために考案される１つの特定の位置付け手段が、ここで詳細に記載される。この装置は、平面の部分概略図で図２に示される。この装置におけるスポッティングデバイス８は、図１に関して上で記載される基本構造を有し、そして下側オリフィスで終結するチューブ１４を備える。このスポッティングデバイス８のチューブ１４内で軸方向に配置されるファイバー１２は、基板の表面に向かいそしてこれから離れて移動するように適合されて、本明細書中で記載されるように、選択された容量の液体サンプルまたは試薬を分配する。ソレノイド２４または他の移動手段は、この運動を行う。ソレノイド２４は、制御装置５２の制御下にあり、この制御装置の作動は、以下に記載される。
【００５２】
スポッティングデバイスは、アーム５４上に移送され、このアーム５４もまたステッパーモーター６２によって装置５２の制御下で、所望の方向に駆動（または回転）されるウォームスクリュー５８にネジで取り付けられる。この図の左末端において、スクリュー５８は、スクリューの軸の周りの回転のためにスリーブ６４内に移送される。この他方の末端において、このスクリューは、ステッパーモーターのドライブシャフトに取り付けられ、次にスリーブ６６上に移送される。スポッティングデバイス、ウォームスクリュー、このウォームスクリューを取り付ける２つのスリーブ、およびこのデバイスを図において「ｘ」（水平）方向に移動するのに使用されるステッパーモーターは、変位アセンブリ６６とまとめて称されるものを形成する。
【００５３】
この変位アセンブリは、スクリューの方向の正確なミクロ範囲の移動（すなわち、図のｘ軸に沿う）を生成するように構成される。１つの様式において、このアセンブリは、スポッティングデバイスを、５〜５００μｍの範囲の選択された距離を有するｘ軸の増加量ずつ移動させるように機能する。別の様式において、スポッティングデバイスは、スポッティングデバイスを隣接する基板上の関連した位置に位置決めするために、数ミクロン以上の正確なｘ軸増加量ずつ移動され得る。
【００５４】
次いで、図の「ｙ」（垂直）軸の移動のため、スポッティングデバイスを選択されたｙ軸の位置に位置決めするための変位アセンブリが取り付けられる。このアセンブリを取り付ける構造は、一対のフレームバー７０、７２の間に固く取り付けられた固定ロッド６８、および一対のフレームバー７６、７８の間の回転のために取り付けられたウォームスクリュー７４を備える。ウォームスクリューは、装置５２の制御下で作動するステッパーモーター８０によって駆動（回転）される。このモーターは、示されるように、バー７９に取り付けられる。
【００５５】
ウォームスクリュー７４およびモーター８０を備えるすぐ上で記載された構造は、スクリューの正確なミクロ範囲の方向の移動（すなわち、図のｙ軸に沿う）を生成するように構成される。上記のように、１つの様式において、この構造は、スポッティングヘッドを、隣接する基板上の関連した位置に位置決めするために、スポッティングヘッドを５〜５００μｍの範囲の選択された距離を有するｙ軸の増加量ずつ移動させるように機能し、第２の様式において、スポッティングヘッドを数ミクロン以上のｙ軸の正確な増加量ずつ移動させるように機能する。
【００５６】
この装置におけるワークピースホルダー８２は、複数の基板（例えば、基板２２）（この基板上で、試薬領域のマイクロアレイがこの装置により形成される）を保持するように機能する。ホルダーは、多数の溝型スロット（例えば、スロット８６）を提供し、これは基板を受容し、そしてこれらをスポッティングデバイスの位置付け手段が取り付けられたフレームバーに関して正確な選択された位置に位置決めする。
【００５７】
上記のように、このデバイスにおける制御装置は、試薬領域の選択されたマイクロアレイを各複数の基板上に形成する際に、装置の自動作動のために設計された順で、２つのステッパーおよびソレノイドを作動するように機能する。
【００５８】
制御装置は、従来のマイクロプロセッサー制御原理に従って構成され、適切なシグナルを、所定のタイミングの順で、適切なシグナル伝達時間の間、ソレノイドおよびステッパーモーターの各々に提供する。この装置の構成、および所望のアレイパターンを達成するように使用者によって選択される設定は、典型的な装置の作動の以下の説明から理解される。
【００５９】
最初に、１つ以上の基板が、ホルダー中の１つ以上のスロット内に配置される。モーター６２、８０は、次いで、スポッティングデバイスを、第１基板の選択されたアレイの位置に位置決めするように作動される。スポッティングデバイスのソレノイドの作動は、次いで、この位置において、試薬の選択された容量のアリコートを分配する。この作動は、例えば、好ましくは約１μｌより少ない選択された容量（例えば、約２ｐｌと２ｎｌとの間）の液体試薬を分配するのに有効である。
【００６０】
スポッティングデバイスは、ここで、隣接する基板の対応する位置まで移動され、そして同じ容量の液体試薬がこの位置で分配される。このプロセスは、試薬が各基板上のこの予め選択された対応する位置で分配されるまで繰り返される。
【００６１】
単一の試薬を基板上の２つより多いアレイの位置に分配することが所望される場合、このスポッティングデバイスは、スポッティングデバイスを新たな基板まで移動させる前に、各基板の異なるアレイ位置まで移動され得るか、または液体試薬は、１つの選択された位置において、各基板上の別個の位置で分配され得、次いでこのサイクルが各新たなアレイ位置ごとに繰り返される。
【００６２】
次の試薬を分配するために、スポッティングデバイスは、異なる選択された試薬を含む別のこのようなデバイスと交換される。対応する第２のアレイ位置の各々で試薬を分配するプロセスは、次いで、上記のように行われる。このプロセスは、各基板上の液体試薬のマイクロアレイ全体が形成されるまで繰り返される。
【００６３】
位置付け手段として本明細書中で使用するために容易に適合され得るいくつかの他のｘ−ｙ位置決めアセンブリは、例えば、米国特許第５，４４３，７９１号；同第５，５５１，４８７号；同第５，５８７，５２２号（これらの各々は、本明細書中で参考として援用される）に開示される。
【００６４】
以前に記載されたように、位置付け手段は、代わりに、またはさらに、基板をスポッティング位置まで移動させるように適合され得る。この点において、基板はロボットアセンブリによる操作のために適合され得るか、またはコンベア、またはｘ−ｙ移動可能ステージもしくはプラットフォーム上で支持され得る。
【００６５】
任意の所望の基板（単数または複数）が、本発明と共に使用され得、これにはスライド、カード、プレート、チップなどが挙げられる。１つの一般的な実施形態において、基板表面は比較的親水性、すなわち、水和性である。例えば、表面は、未変性か、結合したかまたは共有結合した荷電基を有し得る。１つのこのような表面は、ポリカチオン性ポリマー（例えば、ポリ−１−リジン）の吸収層を有するガラス表面である。一実施形態において、例えば、水性または大部分が水性の試薬溶液または生物学的サンプルが親水性表面を有するスライド上にスポットされる。別の実施形態において、基板表面は比較的疎水特性（すなわち、表面上に配置された水性媒体を玉にする）を有するかまたはこの特性を有するように形成される。様々な公知の疎水性ポリマー（例えば、ポリスチレン、ポリプロピレン、またはポリエチレン）は、所望の疎水特性を有し、基板表面に塗布され得る様々な潤滑剤または他の疎水性フィルムとして働く。
【００６６】
いくつかの場合、液滴がアレイ操作が完了するまで乾かないように、湿った環境に試薬をスポットすることが所望される。
【００６７】
基板をスポットするいくつかの例示的デバイスおよび方法を、図３〜図６に示す。概して、本発明のスポッティングデバイスは、基板の選択領域上に配置される。典型的な動作では、これは、基板の選択領域をスポッティングデバイスに合わせることにより達成され、それにより、選択領域は、スポッティングデバイスの中心縦軸の捕外法（ｅｘｔｒａｐｏｌａｔｉｏｎ）により規定される直線を横切る。次いで、アリコートの液体をチューブから基板の選択領域上に移動させるために効果的な方法で、スポッティングデバイス内で軸方向に動きを適合させた細長いファイバーを、スポッティングデバイスの上位と下位との間で移行するか、または振動させる。上記の移動手段および位置付け手段のうちのいずれもが、以下の実施形態と共に使用され得ることに留意されたい。また、任意の適切な制御装置（例えば、図２の５２）が利用され得る。
【００６８】
ファイバーは、サイクル内で上位から下位まで往復移動し逆行するにつれ、ファイバーの終端および末端は、本明細書中で「ストローク」と呼ばれる経路を介して移動することもまた留意されたい。フォワードストロークに沿って、先端は前端から後端に移動する。バックストロークに沿って、先端は、後端から先端に逆に移動する。
【００６９】
図３Ａ〜図３Ｃに示す１実施形態において、ストロークの始点（すなわち、前端）において、ファイバー１２の先端１２ａは、ファイバー１２の断面が、オリフィス１６でチューブ１４の末端リムが規定する平面を横切るように、チューブ１４の外部に位置する。ファイバーの先端１２ａは、図３Ａに図示された開始位置から選択基板（例えば、スライド２２）の表面に移動させられ、結果的に、図３ｂに示すように、先端１２ａが選択基板領域２２ａと接触する後端に至る。ファイバー１２が、先端１２ａの表面を含む自身の内部表面上で共に液体試薬１８の層を運ぶことに留意されたい。基板と接触して、液体試薬の少量部および制御部は、先端１２ａから基板２２の選択領域２２ａに届けられる。基板２２と接触した後、ファイバー１２は、上位から移し戻され、基板の表面上２８において液体のスポットを残す。次いで、スポッティングデバイスは他の選択領域上に配置され、所望ならばさらなるスポットを横たえ得る。利用される繰り返し率は、２〜３ストローク／秒（例えば、約１〜１０Ｈｚの領域内）であり得る。１実施形態において、繰り返し率は、約５ストローク／秒である。
【００７０】
スポッティングデバイスと基板との間の正確な公差は、本発明のスポッティングデバイスを使用して好結果を達成するために重要でないことが理解されるべきである。つまり、ファイバーは、基板表面とほんのわずかに接触した後、自身の上位まで後退し得るか、またはファイバーは、ファイバーの先端を基板との接点に運ぶために、基板表面に向かい必要とされるものよりさらに低くなり得る。一旦、先端が基板表面に接触すると、ファイバーの可撓性はファイバーが撓むことまたは曲がることを有利に可能にする。つまり、ファイバーが撓むことにより、スポッティングデバイスの低端部と基板の表面との間の距離の差異が調整され得る。図示を簡略化するために、これを図３Ｂに誇張様式で示す。
【００７１】
ファイバーの縦方向の非圧縮性は、移動手段からファイバーの先端までの、効果的な伝送の運動を提供する。有利に、この特性は，比較的長いファイバー（例えば、１０、２０、３０ｃｍ、またはそれ以上）を含む、長さを変化させるファイバーの使用を可能にする。
【００７２】
他の実施形態（図示せず）において、今述べた実施形態と同様に、フォワードストロークは、接触を実質的に行うことなく、基板の選択表面領域と非常に近いファイバーの先端を運ぶ。これは、ファイバーの末端部の液体試薬が、基板表面と接触し付着することを可能にすると同時に、先端自身と基板表面との間の物理的接触を回避する。この実施形態は、特定の目的に有利である一方、この場合、スポッティングデバイスと基板との間の正確な公差が必要とされるために、先に記載の実施形態よりも概して好ましくないことが理解されるべきである。
【００７３】
他のスポッティング方法を図４Ａ〜図４Ｃに示す。ここで、ストロークの開始点（すなわち、前端）において、ファイバー１２の先端１２ａは、オリフィス１６でチューブ１４の末端リムが規定する平面上でチューブ１４内に置かれる。ファイバーの先端１２ａは、図４Ａに示すこの開始点から選択された基板（例えば、スライド２２）へと移動される。先端１２ａの、プランジャーまたはピストンのような作用は、チューブ１４の低端部領域１８から液体試薬１８のアリコートを押し出すように作用する。このような方法で押し出された液体量は、先端１２ａが基板２２へと移動する時に、先端１２ａの下側領域を占有する液体容積に部分的に依存する。従って、本実施形態において、チューブ内の先端の前端の位置は、基板上にスポットすることを所望される液体量により、典型的に少なくとも部分的に規定される。本実施形態において堆積された液体量を制御するために調節され得る他の変数は、先端１２ａの表面領域およびファイバーをチューブの内部表面から分離する間隙の距離を含む。
【００７４】
先端１２ａが先端のストロークを介して基板へと移動されるにつれて、先端１２ａは結果的に基板２２と接触するファイバーの末端に到達する。基板２２と接触した後、ファイバー１２は、図４Ｃの２８におけるように液体のスポットを基板表面上に残してファイバーの上位に逆移行される。次いで、スポッティングデバイスは他の選択領域上に配置され、所望ならばさらなるスポットを横たえ得る。先に記載された実施形態と同様に、利用される繰り返し率は、２〜３ストローク／秒（例えば、約１〜１０Ｈｚの領域内）であり得る。１実施形態において、繰り返し率は、約５ストローク／秒である。
【００７５】
ファイバー１２のピストンのような作用は、今述べたように、図３Ａ〜図３Ｃの実施形態と比較して液体の厚い層をファイバーの低端部領域で生成させることが理解されるべきである。従って、本実施形態は、より大きな容積を有する試薬スポットを生成するために使用される。
【００７６】
他の実施形態（図示せず）において、今述べた実施形態と同様にファイバーの先端は、基板と接触することなく基板の選択表面領域へと移動され得る。例えば、基板に向かうファイバーの先端は、例えば、慣性により、基板上のファイバーから液体が投じられるまたは排出されるように突然停止するか、または反転する。または、ファイバーの先端は、ファイバー上で運ばれる液体試薬が基板に届いて付着するように、物理的に基板と接触することなく、基板表面と非常に接近した近傍に移動させられ得る。
【００７７】
本発明のさらなる局面は、バルブ装置に、選択された量の液体を基板の表面で計測する使用方法を提供する。１実施形態において、図５および図６に示すように、チューブ１４は、先に記載されたスポッティングデバイス同様に、上端部において試薬供給リザーバ２０に通じて、低端部においてオリフィス１６で終端する。ファイバー１２は、軸方向の振動運動用にチューブ１４中に配置される。
【００７８】
チューブ１４の直径およびファイバー１２の直径は、ファイバーの振動がない状態でオリフィス１６を介する流体フローを妨げるように設計される。例えば、１実施形態において、チューブ１４は、約２００μｍ未満の低端部直径、および好適には、約１００μｍ未満の低端部直径を有し、低端部におけるファイバーとチューブとの間隔は、約５０μｍ未満、および好適には約２５μｍ未満である。
【００７９】
振動手段は、ファイバー１２を振動させるために、ファイバー１２と有効に接続する。振動手段は、例えば、ファイバーに適応される振動振幅、振動周波数、および振動時間を規定する制御ユニットを備える振動ユニットを含み、それにより、液体量がオリフィス１６を通過することを可能にする。振動ユニットは、このように制御された方法で、ファイバーをチューブ内で軸方向に振動させることが可能な任意のデバイスを備える。適切な振動ユニットは、例えば、ソレノイドまたはモータアセンブリか、あるいは含気性、水硬性、磁気ひずみ、または圧電性のアクチュエータを備え得る。１実施形態において、振動手段は、少なくとも約１０Ｈｚの、および好適には、少なくとも約１００ＭＨｚの振動周波数を生成するために適合される。好適に、振動手段は、少なくとも約１０μｍ、および好適には少なくとも１００μｍの振動振幅を生成するために適合される。
【００８０】
バルブ装置は、基板に関するチューブおよびファイバーを、選択された側方変位から他の選択された側方変位へ配置する位置付け手段をさらに備え得る。１実施形態において、位置付け手段はチューブ、ファイバー、および振動手段と有効に接続される。位置付け手段は、スポッティングデバイスに関して上記したようなデバイスを備え得る。
【００８１】
動作において、ファイバー１２は、相反様式（ｒｅｃｉｐｒｏｃａｌ  ｆａｓｈｉｏｎ）で、液体保持チューブ内で軸方向に移動し得る。このような振動運動は周波数および振幅において、ならびにチューブ１４の低端部でオリフィス１６を介して選択液体試薬量１８を吸い出すのに十分な時間長さで発生し、これにより、図５の１８ａにおけるような、ぶら下がった液滴を形成する。ぶら下がった液滴は、液滴を選択基板領域に接触させることにより、基板の選択領域において配置され得る。１実施形態において、ファイバーの先端１２ａは、基板との接触点に移動される。このような接触点は周期的（例えば、ファイバーの振動につき１回）であり得るか、または、ファイバーが自身の振動サイクル全体にわたり基板と連動するように連続的であり得る。図６に示すような「液体ブリッジ」のような構成は、比較的大きな試薬スポットの生成を可能にすることが理解されるべきである。あるいは、ぶら下がった液滴は、選択領域上で間隔の開いた関係を維持し、ぶら下がった液滴が重力で落下するまで、自身を増大させることにより基板上に配置され得る。
【００８２】
本発明の他の例示的スポッティングデバイスを、図７Ａ〜図７Ｅに示す。先の実施形態と同様に、可撓性ファイバー１２は、低オリフィス１６を有するチューブ１４を介して縦方向に伸張する。しかしながら、本実施形態において、チューブ１４の内径は、規定量のチューブおよび領域の下側に進むにつれて次第に細くなり、概して１４ａに示すように、実質的に均一な直径を有する。好適に、チューブの端部領域１４ａの直径は、オリフィス１６の直径と実質的に同一である。さらに、チューブ１４の低端部領域１４ａ、近接オリフィス１６に沿う内径は、ファイバー１２の直径と非常に近く（例えば、約１０μｍ）、好適には、実質的にファイバー１２の直径と同一である。例えば、１実施形態において、領域１４ａに沿うファイバーの直径およびチューブの内径の両方は、約２００μｍ未満であり、好適には約１００μｍ未満である。他の実施形態において、これらの量は約５０μｍである。チューブの上位のより大きな直径部は、スポッティング動作が達成されるにつれて、液体試薬を下位のチューブ部に搬送するための供給リザーバ２０として機能し得る。
【００８３】
移動手段は、上位と下位との間でファイバーを移行するために、ファイバー１２と効果的に接続される。上記装置は、１つの選択された側方変位から他の選択された側方変位へ、基板に関してチューブおよびファイバーを配置する位置付け手段をさらに備え得る。１実施形態において、位置付け手段は、チューブ、ファイバー、および振動手段と効果的に接続される。移動手段および位置付け手段は、本明細書中で先に述べられたようなデバイスを備える。
【００８４】
典型的な動作の工程を、図７Ａ〜図７Ｅに実質的に示す。まず、移動手段（図示せず）は、ファイバー１２を、図７Ａの自身の上位からスライド２２のような基板へと移行する。特に、ファイバー１２が自身の上位にあると、ファイバーの先端１２ａは、チューブの端部領域１４ａ上に配置される。ファイバー１２が、自身の上位から下位に移行するにつれて、チューブの端部領域１４ａを占有する液体試薬１８の容積は、図７Ｂに示すようにチューブ１４から放出される。図７Ｃに示すように、ファイバー１２が自身の下位に到達すると、放出された液体試薬は基板２２の選択領域２２ａに移動させられる。図７Ｄおよび図７Ｅに示すように、ファイバー１２を、自身の上位へ逆移行させるにつれて、液体試薬２８のスポットは基板２２の表面上に残される。ファイバーが流体コンテナ（図７Ｅ）中へ完全に縮まされると、所望ならば、他の配置サイクルは開始される状態にある。
【００８５】
ファイバーと基板との間の接触を含む先の実施形態と同様に、スポッティングデバイスと基板との間の正確な公差は、今述べたスポッティングデバイスを使用し好結果を達成するために重要でないことが理解されるべきである。図示の簡略化のために図７Ｃに誇張様式で示すように、一旦、先端が基板表面に接触すると、ファイバーの可撓性は、有利にファイバーが撓むことまたは曲がることを可能にする。つまり、ファイバーの可撓性は、スポッティングデバイスの低端部と基板の表面との間の距離の差異を調整し得る。ファイバーの縦方向の非圧縮性は、移動手段からファイバーの先端までの効果的な伝送の運動を提供することがまた理解されるべきである。
【００８６】
１実施形態は、ファイバーの低先端が基板表面と決して接触しないことを除いて、図７Ａ〜図７Ｅの動作と実質的に同様の動作を提供する。例えば、慣性により、基板上のファイバーから液体が投じられるまたは排出されるように、基板へのファイバーの先端の運動は突然停止し得るか、または反転し得る。または、ファイバーの先端は、ファイバー上で運ばれる液体試薬が基板に届いて付着するように、物理的に基板と接触することなく、基板表面と非常に接近した近傍に移動させられ得る。
【００８７】
本発明のさらなる局面は、手動可能なスポッティングデバイス（図示せず）を提供する。本実施形態において、チューブは、操作者の手中に十分適合するように設計される。この点において、ハンドデバイスの外形寸法は、好適に標準的な筆記用具（例えば、インクペン、シャープペン等）の外形寸法と類似する。例えば、チューブは約０．７５〜１．５０ｃｍの間の外径および約１０〜２０ｃｍの間の長さを有し得る。細長い可撓性ファイバー、例えば光ファイバーは、チューブ内で、軸方向の運動のために上位と下位との間に配置される。チューブは、（例えば、毛細管力（ｃａｐｉｌｌａｒｙ  ｆｏｒｃｅ）を手段として）堆積用の選択液体試薬を保持するように適合される。チューブの内側寸法およびファイバーの寸法は先の実施形態のいずれかについて設計され得る。
【００８８】
ハンドデバイスのファイバーは、ファイバーの上端部において、チューブ内の逆運動に適合させる位置に取りつける。通常、その位置は、コイルスプリングまたは他の偏向機構により、チューブの低オリフィスから離れてチューブの頂点へと向けられる。この位置において、ファイバーは自身の上位へと移行され、実質的にチューブ内へ縮まされる。本実施形態において、移動手段は、チューブの上端部において開口部を通して突き出る端部領域を有する下降シャフトを備える。チューブ内に位置する他の移行の終端は、効果的にピストンを行う。（例えば、操作者の握り手の親指を使用して）ロッドを押し下げる際に、ピストンがチューブを通して下側に押されるように、コイルスプリングの通常の偏向力は超越し得る。ピストンのこのような運動は、ファイバーの低端部がチューブの低オリフィスから突き出るように、ファイバーをチューブ内の軸方向に移動させる。この位置において、液体スポットはファイバーの先端から、基板の選択位置に伝送され得る。押し下げシャフトを解放する際に、コイルスプリングは自身の上位へファイバーを戻す。
【００８９】
他の局面において、本発明は、基板上に液体試薬スポットの配列を生成するスポッティングヘッドを提供する。以下でより完全に記述するように、本発明のスポッティングヘッドは、１秒につき、多数の（例えば、数百、数千の）スポットを横たえるように適応され得る。
【００９０】
スポッティングヘッドの１実施形態を図８に示す。本実施形態において、マニホルドとして本明細書中でまた参照されるコンデットまたはチャネルアセンブリ１０１は、１１４ａ〜１１４ｂのような複数のチャネルを備える。各チャネル１１４ａ、１１４ｂは、それぞれ１１５ａ〜１１５ｂおよび１１６ａ〜１１６ｂにおいて、逆の上端部および下端部を有する。チャネルは、互いに間隔をあけ固定して維持される。１実施形態において、チャネルはチューブ、バレル、または漏斗の形状を取り、フレームまたはラック本体中に固定される。他の実施形態において、チャネルはモノリシックな構造である。例えば、チャネルアセンブリは、射出成形プロセスを使用し、プラスチックを材料として完全に作製され得るか、または各チャネルは、１単位の材料（例えば、ガラス、プラスチック、金属等）に穴を開けることにより、形成され得る。
【００９１】
各チャネルの内径は、上端部の開口から低端部の開口まで進行するにつれて減少する。例えば、チャネルは、概して、円錐形状か、または角型形状であり得る。各チャネルの縦軸は直線状、角状、曲線状、または他の適切な形状であり得る。この点について、図８に示す一般的な形状のチャネルに注意が向けられる。
【００９２】
低端部開口のうちの各開口から伸びる各チャネルの領域は、液体（例えば、チャネルに配置される生体サンプルまたは試薬溶液）が通常、毛細管力を用いてチャネル中で保持されるような毛細管サイズ（ｃａｐｉｌｌａｒｙ  ｓｉｚｅ）である。所望の毛細管作用（ｃａｐｉｌｌａｒｙ  ａｃｔｉｏｎ）をもたらす任意の内径は、本発明の精神内で利用され得る。例えば、毛細管サイズの領域は、約１ｍｍ未満の内径、好適には約２００μｍの内径を用いて使用され得る。所望の毛細管作用をさらに促進するために、各コンデットの毛細管サイズの領域は、親水性の内部表面を提供され得る。
【００９３】
直線様式で並列に配列された６つのチャネルのみが、図８において視覚可能である一方、任意の適度な数のチャネルが、任意の所望の空間配置に配置され得ることが理解されるべきである。例えば、マニホルドは、２４，４８，９６，３８４，１０２４，１５３６個、またはそれ以上のチャネルを備え得る。他のレイアウトが可能であるが、このような配列においては、上端部および低端部の開口部は、典型的には規則的配列（例えば、８×１２、１６×２４、３２×３２、または３２×４８配列）に配列される。
【００９４】
１０５に示すような支持材を、マニフォルド１０１に関する上位と下位との間の運動に適合させる。図８の実施形態において、これらは、支持材１０５が先導される、１０９ａおよび１０９ｂとして示すような間隔の開いた平行直線レイル部から構成されるトラックを有するフレーム（例えば、１０７）を提供することにより達成される。例えば、支持材１０５は、側端領域の各々に沿って形成される溝またはスロット（図示せず）、各レイル上で滑走可能に取り付けられる各スロットを有する近接レイル１０９ａ、１０９ｂを備え得る。
【００９５】
トラックに沿う支持材１０５の運動または配置は、手動または自動以降手段により達成され得る。この点について、図９を追加的に参照して、モータアセンブリ１２１がコントローラ１２３および電力供給源１２５と通じている。可撓性ワイアまたはライン１２７は、モータ１２１と支持材１０５との間で伸長する。ワイヤ１２７の一端は、支持材１０５の上側で接続される。ワイヤ１２７の他の側は、モータアセンブリ１２１が、回転用に適合させるスプール（図示せず）に固定される。１形態において、モータアセンブリ１２１は、ワイヤ１２７をそれらの周りで巻くために、スプールを回転させ得、それにより支持材１０５をトラックに沿ってトラックの上位（図８）へと上に移行させる。他の形態において、モータアセンブリ１２１は、ワイヤ１２７をそれらから巻き戻し、次いで伸ばすために、スプールを回転させ得、それにより支持材１０５をトラックに沿ってトラックの下位（図９）へと下に移行させる。モータを支持材とつなぐワイヤを利用することよりもむしろ、他の実施形態では、ギアアセンブリの使用が考えられる。本明細書中の使用に適切な他の自動移動手段が、例えば、水硬性、または圧電性のアクチュエータを備えることに留意されたい。あるいは、支持材１０５は手動で移行され得る。
【００９６】
複数のファイバー（例えば、光ファイバー１１２ａ〜１１２ｂ）は、支持材との運動のために支持材１０５上に搬送される。ファイバーは、任意の適切な方法で支持材に固定され得る。例えば、各ファイバーの上端部領域は、支持材１０５の下側から伸びる各穴の中で受け取られ得る。各ファイバーの上端部は、例えば、摩擦力を用いおよび／または従来の接着剤を用いて、ファイバーの穴で保持され得る。ファイバーは配列され、その結果、隣接するファイバー間の空間が、マニホルド１０１の隣接する上端部の開口の間の空間と実質的に一致し、これにより、支持材１０５が低位置へと向かうにつれて、チャネルにつき１つのファイバーの挿入が可能にされる。典型的な配列において、ファイバーは、規則的配列で配置される。
【００９７】
支持体１０５から延びるファイバーの直径、およびチャネルの毛細管サイズの領域の内部寸法は、前述の実施形態のいずれかについて設定されたものと同様である。例示的な配置において、各チャネルの直径は、約２００μｍ未満であり、そして各チャネルは、付随のファイバーの直径より約１０〜１００μｍ大きい。別の配置において、各チャネルの下端領域に沿った内径は、実質的に付随のファイバーの直径と実質的に同じである。
【００９８】
支持体１０５をその下方部分に移動する際、各ファイバーの下方チップは、マニホルド１０１の各チャネルを通して通過され、基板によって占められるように適応される面に導かれる。図９に示されるように、プレート２２のような基板がこのような面を占める場合、ファイバーチップは、この位置で基板の表面に当接する。この様式において、各ファイバーはその各チャネル内に保持された液体試薬のアリコートを基板の表面へ移動し得る。マニホルド１０１の下端開口部アレイが基板２２上に形成されたスポットのアレイを規定することは注目されるべきである。
【００９９】
図８に最もよく見られるように、支持体１０５から延びるファイバーは、全て同じ長さではない。むしろ、それらのファイバーは、それらの各チャネルを通って下降する際に、ファイバーがほぼ同時にまたは互いの間隔が短時間で、下に横たわる基板と接触するように、切断される。適切なファイバー長は、チャネルを通してファイバーを通過させることによって確立され得、次いで基板の表面によて占められるように適応された面と交差する領域で各ファイバーを切断する。種々のファイバーが基板面に対してそれぞれ厳密な精度で切断されることは、本発明の首尾一貫した操作にとって重要ではない。なぜなら、ファイバーの付随のチャネルと基板上のファイバーの接触点との間で延びるファイバーの長さの変動はファイバーのたわみによって適応され得るためである。
【０１００】
ファイバーアレイの隣接ファイバー間と同じ中心間の間隔、またはピッチを有する試薬スポットのアレイの形成を必要とする適用において、上方開口部アレイと下方開口部アレイの両方のピッチは、ほぼ等しく形成され得る。例えば、１実施形態において、（ｉ）ファイバーアレイ、（ｉｉ）上端開口部アレイ、および（ｉｉｉ）下端開口部アレイ、の各々は、全て、実質的に同じ中心間の間隔を有する。他方では、ファイバーアレイと比較して減少したピッチを有する試薬スポットアレイの形成を必要とする適用において、ピッチの異なる上端開口部アレイと下端開口部アレイを有するチャネルアセンブリを利用することは有利である。この型の１つの例示的な実施形態において、チャネル下端開口部アレイは、上端開口部アレイの中心間のピッチより小さい中心間のピッチを有して設けられる。図８および図９は、例えば、下端開口部アレイのピッチが上端開口部アレイのピッチより実質的に小さい実施形態を示す。例えば、下端開口部アレイの中心間のピッチは、上端開口部アレイの約１／２〜１／４の間であり得る。１つの特定の実施形態において、下端開口部アレイの中心間の間隔は、上端開口部アレイの中心間の間隔の約１／３である。
【０１０１】
１実施形態によれば、複数の基板は、スポッティングヘッド下で実質的に折り返される。例えば、コンベアは、マニホルド下を通過する輸送通路にそって多数の直列配置した基板を運び得る。マニホルドのチャネルは、単一の型の液体試薬、または複数の型の液体試薬を保持し得る。マニホルド下に選択された基板を位置付けする際に、コンベアは休止し得る。この地点で、ファイバーは、それらの上昇位置と下降位置との間を移動し得、基板上にスポットのアレイを置く。所望される場合、このような移動は、１回以上繰り返され、追加の液体を基板に移し得る。所望される場合、このような追加の液体は、すでに置かれたスポットに設置され得るか、またはマニホルド下で側方的に基板を漸進的に移動する際に、以前に基板のスポットされていない領域に設置され得る。次いで、ちょうどスポットされた基板は、マニホルド下から移動され得、新たな上流の基板がスポッティングのための位置まで移動され得る。所望される場合、幾つかのスポッティングヘッドは、輸送通路に沿って各位置に置かれ得る。１実施形態において、コンベアは、互いから側方的にズレた位置で実質的に輸送通路に沿って配置される幾つかのスポッティングヘッド下で延びる輸送通路に沿って１つ以上の基板を折り返す。たとえ、いずれか１つのスポッティングヘッドによって置かれたスポットが広い間隔を有する場合であっても、この配置は、所与の基板上に非常に緻密なスポットの交互配列（ｉｎｔｅｒｌｅａｖｉｎｇ）を提供し得る。
【０１０２】
一組の液体試薬から異なる組への転換、または空のマニホルドの充填されたマニホルドとの置換は、迅速かつ効率的な様式で達成され得る。例えば、オペレーターまたはロボットは、単純に、存在するマニホルドを除去し得、そしてその位置に別のマニホルドを挿入し得る。この点において、マニホルドは、フレーム内に取り外し可能にスナップロック（ｓｎａｐ−ｌｏｃｋ）するように構成され得る。第１組の液体試薬を保持する１つのマニホルドが第２の異なる組の試薬を保持する別のマニホルドと交換される位置で、ファイバーアレイは容易に変更され得る。この目的のために、ファイバー支持体はまた、フレーム内に取り外し可能にスナップフィット（ｓｎａｐ−ｆｉｔ）するように構成され得る。
【０１０３】
マニホルドの不十分なまたは空のチャネルを再充填することはまた、容易に達成され得る。この点において、チャネルの上端開口部は、ピペットまたはシリンジのような流体充填の従来の手段へ即時アクセスを可能にするのに十分大きい（例えば、直径３ｍｍより大きい）寸法にされ得る。
【０１０４】
１実施形態において、マニホルドおよびファイバー支持体の両方とも、比較的安価な材料（例えば、プラスチック、金属またはガラス）から、従来のツールおよび／またはモールド手順を使用して構成される。この構成要素のコストを低く維持することによって、新しい試薬セットが導入される際に、ファイバー支持体（ファイバーを有する）および／またはマニホルドを捨てることがコスト効率を良くし得る。これらの構成要素の洗浄および再使用よりむしろ、これらの構成要素の１つまたは両方の廃棄が、夾雑の潜在的原因を除去する。さらに、廃棄可能な構成要素の利用は、洗浄／乾燥の試みに付随する時間、設備、および労働コストを回避するのに役立つ。対照的に、クイル、インクジェット、またはピンのような最も従来のスポッティングシステムは、新たな流体が堆積される各時間において洗浄されなければならない。
【０１０５】
上記のスポッティングデバイスおよび方法は、液体堆積への比較的低エネルギーアプローチを提供する。例えば、スポッティングヘッドは、１秒間あたり多くのスポット（例えば、数百または数千）を置くための高度に平行なアプローチを利用し得る。注目すべきことに、任意の単一のスポットを置くプロセスは、比較的遅いプロセスである。例えば、各々の別個のファイバーは、１秒間あたり１つのみかまたは幾つかのスポットを置き得る。結果として、スパッタリングおよび誤方向射出（サテライト（ｓａｔｅｌｌｉｔｅ））のような非常にエネルギー性のあるスポット堆積、およびそれらから生じる夾雑に関する問題は、本発明によって回避される。
【０１０６】
本明細書中に記載されるスポッティングデバイスは、最も従来の堆積システムと比べて減少した試薬損失を提供する。本発明によれば、基板上に堆積される液体は、チューブまたはチャネルから、基板の表面上に、使用媒介容器なしに、直接、移される。回避されずに残る残渣およびフィルムのために、媒介容器が代表的に流体を浪費することは、理解されるべきである。非常に少量の流体（例えば、１μｍ以下）を必要とする適用において、インクジェット内のリザーバまたはクイル内のスプリットのような媒介容器は、許容できない量の流体を浪費し得る。
【０１０７】
本発明のなおさらなる局面は、例えば、トレイまたはプレート内に形成されるウェルまたは凹部内に液体試薬を分配するための方法および装置を提供する。図１０Ａ〜１０Ｅを参照して、スパイク２１７のような突出部は、マルチウェルトレイ２２２のウェル２１９の底部から上向きに延びる。伸長チューブ２１６のような液体容器は、分配のための液体２１８を保持する。チューブ２１６は、毛細管または表面張力によって液体を保持するように適応される。図１０Ａ〜１０Ｂに示されるように、メニスカス２１８ａは、チューブ２１６の下方領域で形成し得る。液体２１８は、スパイク２１７がメニスカス２１８ａを貫通するまで、ウェル２１９に向かってチューブ２１６を移動することによって分配される。好ましくは、湿潤性の表面を有するスパイクは、チューブからウェル内に液体を引き出す。
【０１０８】
図１１は、プレートまたはトレイの複数のウェル内に１つ以上の液体試薬を同時に送達するための自動化システムを示す。このシステムは、マルチウェルトレイ３２２のような、基板上の上昇位置と下降位置との間を移動するために適応された、図８および９に関して上で記載されたものと同じマニホルドまたはチャネルアセンブリ３０１を備える。マニホルド３０１は、３１４ａおよび３１４ｂのような複数のチャネルを備え、各々は、図１０Ａ〜１０Ｅのチューブ２１６の内部と実質的に同じ下端領域を有する。移動手段は、上昇位置と下降位置との間でマニホルド３０１を移動するように作動可能である。図１１の実施形態において、例えば、支持体３０５は、マニホルド３０１の上方領域と取り外し可能に係合するように構成される。次いで、支持体３０５は、フレームアセンブリ３０７上に設けられた一対の平行レール３０９ａ、３０９ｂに沿って乗るように適応される。モーター３２１、コントローラ３２３、および電源３２５は、支持体３０５、従ってマニホルド３０１をレール３０９ａ、３０９ｂに沿ってワイア３２７を介して、上下に移動するように作動可能である。図１１に示していないが、トレイ３２２の各トレイは、その床部から上向きに延びるスパイクのような突出部を備える。このスパイクは、実質的に図１０Ａ〜１０Ｅに示されるような様式で、マニホルド３０１がその下降位置に向かって移動される際に、各チャネルから液体試薬を抽出するように適応される。
【０１０９】
ここで、当業者は、本発明の広範な教示が種々の形態で実施され得ることを前述の記載から理解し得る。それ故に、本発明は特定の実施形態およびそれらの実施例と組み合わせて記載される一方で、本発明の真の範囲は限定されるべきではない。種々の変更および改変は、添付の特許請求の範囲によって規定されるように、本発明の範囲から逸脱することなく行なわれ得る。
【図面の簡単な説明】
【０１１０】
本発明の構造および操作様式は、それらのさらなる目的および利点と一緒に、添付の図面と共に理解される以下の記載を参照することによって、最も良く理解され得る。
【図１】図１は、部分概略側面図であり、本発明の実施形態に従って構成されたスポッティングデバイスの部分を断面で示す。
【図２】図２は、部分概略上面図であり、本発明に従う、アレイを形成するための自動化装置の要素を示す。
【図３Ａ】図３Ａは、本発明の一実施形態に従って、マイクロ容量の液体を基板の表面に送達するためのスポッティングデバイス、および使用方法を示す。
【図３Ｂ】図３Ｂは、本発明の一実施形態に従って、マイクロ容量の液体を基板の表面に送達するためのスポッティングデバイス、および使用方法を示す。
【図３Ｃ】図３Ｃは、本発明の一実施形態に従って、マイクロ容量の液体を基板の表面に送達するためのスポッティングデバイス、および使用方法を示す。
【図４Ａ】図４Ａは、本発明のさらなる実施形態に従って、マイクロ容量の液体を基板の表面に送達するためのスポッティングデバイス、および使用方法を示す。
【図４Ｂ】図４Ｂは、本発明のさらなる実施形態に従って、マイクロ容量の液体を基板の表面に送達するためのスポッティングデバイス、および使用方法を示す。
【図４Ｃ】図４Ｃは、本発明のさらなる実施形態に従って、マイクロ容量の液体を基板の表面に送達するためのスポッティングデバイス、および使用方法を示す。
【図５】図５は、本発明により教示されるように、バルブ装置を使用して、チューブから基板の表面までマイクロ容量の液体を移動させるための非接触送達方法を示す。
【図６】図６は、本発明によって教示されるように、バルブ装置を使用して、チューブから基板の表面までマイクロ容量の液体を移動させるための接触送達方法を示す。
【図７Ａ】図７Ａは、本発明の実施形態に従って、マイクロ容量の液体を基板の表面に送達するためのスポッティングデバイス、および使用方法を示す。
【図７Ｂ】図７Ｂは、本発明の実施形態に従って、マイクロ容量の液体を基板の表面に送達するためのスポッティングデバイス、および使用方法を示す。
【図７Ｃ】図７Ｃは、本発明の実施形態に従って、マイクロ容量の液体を基板の表面に送達するためのスポッティングデバイス、および使用方法を示す。
【図７Ｄ−Ｅ】図７Ｄ〜７Ｅは、本発明の実施形態に従って、マイクロ容量の液体を基板の表面に送達するためのスポッティングデバイス、および使用方法を示す。
【図８】図８は、本発明の実施形態に従って、液体スポットのアレイを基板の表面上に下ろすためのスポッティングヘッドの部分概略側面図である。
【図９】図９は、本発明の実施形態に従って、液体スポットのアレイを基板の表面上に下ろすためのスポッティングヘッドの部分概略側面図である。
【図１０Ａ】図１０Ａは、本発明により教示されるように、液体試薬をチューブからマイクロプレートのウェルまで送達するための装置、および使用方法を示す。
【図１０Ｂ】図１０Ｂは、本発明により教示されるように、液体試薬をチューブからマイクロプレートのウェルまで送達するための装置、および使用方法を示す。
【図１０Ｃ】図１０Ｃは、本発明により教示されるように、液体試薬をチューブからマイクロプレートのウェルまで送達するための装置、および使用方法を示す。
【図１０Ｄ】図１０Ｄは、本発明により教示されるように、液体試薬をチューブからマイクロプレートのウェルまで送達するための装置、および使用方法を示す。
【図１０Ｅ】図１０Ｅは、本発明により教示されるように、液体試薬をチューブからマイクロプレートのウェルまで送達するための装置、および使用方法を示す。
【図１１】図１１は、１つ以上の液体試薬をマイクロプレートの複数のウェルに同時に送達するための自動化システムの部分概略側面図である。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図５】
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【図６】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図７Ｄ−Ｅ】
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【図８】
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【図９】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１０Ｃ】
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【図１０Ｄ】
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【図１０Ｅ】
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【図１１】
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【手続補正書】
【提出日】平成17年8月9日(2005.8.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１０】
本発明の構造および操作様式は、それらのさらなる目的および利点と一緒に、添付の図面と共に理解される以下の記載を参照することによって、最も良く理解され得る。
【図１】図１は、部分概略側面図であり、本発明の実施形態に従って構成されたスポッティングデバイスの部分を断面で示す。
【図２】図２は、部分概略上面図であり、本発明に従う、アレイを形成するための自動化装置の要素を示す。
【図３Ａ】図３Ａは、本発明の一実施形態に従って、マイクロ容量の液体を基板の表面に送達するためのスポッティングデバイス、および使用方法を示す。
【図３Ｂ】図３Ｂは、本発明の一実施形態に従って、マイクロ容量の液体を基板の表面に送達するためのスポッティングデバイス、および使用方法を示す。
【図３Ｃ】図３Ｃは、本発明の一実施形態に従って、マイクロ容量の液体を基板の表面に送達するためのスポッティングデバイス、および使用方法を示す。
【図４Ａ】図４Ａは、本発明のさらなる実施形態に従って、マイクロ容量の液体を基板の表面に送達するためのスポッティングデバイス、および使用方法を示す。
【図４Ｂ】図４Ｂは、本発明のさらなる実施形態に従って、マイクロ容量の液体を基板の表面に送達するためのスポッティングデバイス、および使用方法を示す。
【図４Ｃ】図４Ｃは、本発明のさらなる実施形態に従って、マイクロ容量の液体を基板の表面に送達するためのスポッティングデバイス、および使用方法を示す。
【図５】図５は、本発明により教示されるように、バルブ装置を使用して、チューブから基板の表面までマイクロ容量の液体を移動させるための非接触送達方法を示す。
【図６】図６は、本発明によって教示されるように、バルブ装置を使用して、チューブから基板の表面までマイクロ容量の液体を移動させるための接触送達方法を示す。
【図７Ａ】図７Ａは、本発明の実施形態に従って、マイクロ容量の液体を基板の表面に送達するためのスポッティングデバイス、および使用方法を示す。
【図７Ｂ】図７Ｂは、本発明の実施形態に従って、マイクロ容量の液体を基板の表面に送達するためのスポッティングデバイス、および使用方法を示す。
【図７Ｃ】図７Ｃは、本発明の実施形態に従って、マイクロ容量の液体を基板の表面に送達するためのスポッティングデバイス、および使用方法を示す。
【図７Ｄ】図７Ｄ〜７Ｅは、本発明の実施形態に従って、マイクロ容量の液体を基板の表面に送達するためのスポッティングデバイス、および使用方法を示す。
【図８】図８は、本発明の実施形態に従って、液体スポットのアレイを基板の表面上に下ろすためのスポッティングヘッドの部分概略側面図である。
【図９】図９は、本発明の実施形態に従って、液体スポットのアレイを基板の表面上に下ろすためのスポッティングヘッドの部分概略側面図である。
【図１０Ａ】図１０Ａは、本発明により教示されるように、液体試薬をチューブからマイクロプレートのウェルまで送達するための装置、および使用方法を示す。
【図１０Ｂ】図１０Ｂは、本発明により教示されるように、液体試薬をチューブからマイクロプレートのウェルまで送達するための装置、および使用方法を示す。
【図１０Ｃ】図１０Ｃは、本発明により教示されるように、液体試薬をチューブからマイクロプレートのウェルまで送達するための装置、および使用方法を示す。
【図１０Ｄ】図１０Ｄは、本発明により教示されるように、液体試薬をチューブからマイクロプレートのウェルまで送達するための装置、および使用方法を示す。
【図１０Ｅ】図１０Ｅは、本発明により教示されるように、液体試薬をチューブからマイクロプレートのウェルまで送達するための装置、および使用方法を示す。
【図１１】図１１は、１つ以上の液体試薬をマイクロプレートの複数のウェルに同時に送達するための自動化システムの部分概略側面図である。
【手続補正２】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】全図
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図５】
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【図６】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図７Ｄ】
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【図８】
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【図９】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１０Ｃ】
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【図１０Ｄ】
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【図１０Ｅ】
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【図１１】
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