【誤訳訂正書】
【提出日】平成19年2月23日(2007.2.23)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【書類名】  明細書
【発明の名称】  α4β7レセプターアンタゴニストとして有用なα−アミノ酢酸誘導体
【特許請求の範囲】
【請求項１】  式Ｉ：
【化１】
2002538135.tif 000001
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、個々の異性体、異性体の混合物およびプロドラッグであって、ここで：
Ａは、−ＣＨ−およびＷと一緒になって、複素環式、置換複素環式、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルからなる群より選択される環式基を形成し；
Ｑは、アルキレン、置換アルキレン、−ＣＯ−、−ＮＲ5−（ここで、Ｒ5は、水素、アルキルまたはアシルである）、−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）qからなる群より選択され、ここでｑは、０〜２の整数であり；
Ｗは、−ＣＨ−または−Ｎ−であり；
Ｚは、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
Ｒ1は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ2は、水素、Ｒaから独立して選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換されるアルキルおよびＲbから独立して選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換されるＣｙからなる群より選択され、ここで、ＲaおよびＲbは、以下に定義される通りであり；
Ｒ3は、以下の（ａ）および（ｂ）からなる群より選択され：
（ａ）−（アルキレン）−Ａｒ−Ｒ6、−（アルケニレン）−Ａｒ−Ｒ6または−（アルキニレン）−Ａｒ−Ｒ6
ここで：
Ａｒは、アリール、ヘテロアリールまたは複素環式からなる群より選択され、ここで該アリール、ヘテロアリールおよび複素環式環は、Ｒaから独立して選択される１または２個の置換基で必要に応じて置換され、ここでＲaは以下に定義される通りであり；
Ｒ6は、−Ｏ−Ｙ−ＮＲ7Ｒ8および−Ｏ−Ｙ−Ｒ9からなる群より選択され、ここでＹは、−Ｃ（Ｏ）−および−ＳＯ2−からなる群より選択され；Ｒ7およびＲ8は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、複素環式および置換複素環式からなる群より独立して選択されるか；あるいはＲ7およびＲ8は結合して複素環または置換複素環を形成し；そしてＲ9は複素環または置換複素環であり；
（ｂ）−（アルキレン）−Ａｒ2−Ａｒ1、−（アルケニレン）−Ａｒ2−Ａｒ1および−（アルキニレン）−Ａｒ2−Ａｒ1、ここで、Ａｒ1およびＡｒ2は、独立してアリールまたはヘテロアリールであり、該アリールまたはヘテロアリールの各々は、以下に定義されるＲbから独立して選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換され；そしてアルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは、以下に定義されるＲaから独立して選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換され；
Ｒ4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリール−Ｃ1-10アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ1-10アルキルからなる群より選択され、ここでアルキル、アルケニルおよびアルキニルは、以下で定義されるＲaから選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換され；そしてアリールおよびヘテロアリールは、以下に定義されるＲbから独立して選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換され；
Ｒaは、Ｃｙ、−ＯＲd、−ＮＯ2、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）mＲd、−ＳＲd、−Ｓ（Ｏ）2ＯＲd、−Ｓ（Ｏ）mＮＲdＲe、−ＮＲdＲe、−Ｏ（ＣＲfＲg）nＮＲdＲe、−Ｃ（Ｏ）Ｒd、−ＣＯ2Ｒd、−ＣＯ2（ＣＲfＲg）nＣＯＮＲdＲe、−ＯＣ（Ｏ）Ｒd、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲdＲe、−ＮＲdＣ（Ｏ）Ｒe、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲdＲe、−ＮＲdＣ（Ｏ）ＯＲe、−ＮＲdＣ（Ｏ）ＮＲdＲe、−ＣＲd（Ｎ−ＯＲe）、ＣＦ3および−ＯＣＦ3からなる群より選択され；ここでＣｙは、Ｒcから独立して選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換され、ここで：
Ｒcは、ハロゲン、アミノ、カルボキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、アリール、アリール−Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、ＣＦ3およびアリールオキシからなる群より選択され；
ＲdおよびＲeは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ＣｙおよびＣｙ−アルキルから独立して選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニルおよびＣｙは、Ｒcから独立して選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換されるか；またはＲdおよびＲeは、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を含む５〜７個の原子の複素環式環を形成し；そして
ＲfおよびＲgは、水素、アルキル、ＣｙおよびＣｙ−アルキルから独立して選択されるか；またはＲfおよびＲgはこれらが結合している炭素と一緒になって、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む５〜７個の原子の環を形成し；
Ｒbは、上記で定義されるＲa、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール−Ｃ1-10アルキル、ヘテロアリール−Ｃ1-10アルキルからなる群より選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールは、Ｒcから独立して選択される基で必要に応じて置換され；
Ｃｙは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；そして
Ｒ10は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲd、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲd）（ＯＲe）、−Ｐ（Ｏ）（Ｒd）（ＯＲe）、−Ｓ（Ｏ）mＯＲd、−Ｃ（Ｏ）ＮＲdＲhおよび−５−テトラゾリルからなる群より選択され、ここで：
ＲdおよびＲeは上記で定義した通りであり；
Ｒhは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、アリール、アリール−Ｃ1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1-10アルキルまたは−ＳＯ2Ｒiからなる群より選択され、ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒaから独立して選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換され；そしてアリールおよびヘテロアリールは各々、Ｒbから独立して選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換され、ここで、ＲaおよびＲbは、上記で定義した通りであり；
Ｒiは、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールからなる群より選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールは各々、Ｒcから独立して選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換され；
ｍは、１〜２の整数であり；そして
ｎは、１〜１０の整数である、化合物。
【請求項２】  Ａが、−ＣＨ−およびＷと一緒になってシクロアルキル基を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】  Ｒ1がアリールまたは置換アリールであり；
Ｒ2およびＲ4が水素であり；そして
Ｒ10が−ＣＯＯＲdであり、ここでＲdが水素またはアルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】  Ｑがアルキレンであり；Ｚが−Ｏ−であり；そしてＲ3が（アルキレン）−Ａｒ−Ｒ6であり、ここでＡｒが、Ｒaから独立して選択された１または２個の置換基で必要に応じて置換されたアリールであり；そしてＲ6が、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8であり、ここでＲ7およびＲ8は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、複素環式または置換複素環式からなる群より独立して選択されるか；あるいはＲ7およびＲ8は結合して、複素環または置換複素環を形成する、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】  Ａが、−ＣＨ−およびＷと一緒になってシクロヘキシル環を形成し；Ｑが−ＣＨ2−であり；そしてＲ3が−（ＣＨ2）−Ａｒ−Ｒ6であり、ここでＡｒは、Ｒaから独立して選択された１または２個の置換基で必要に応じて置換されたアリールであり；そしてＲ6は、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8であり、ここで、Ｒ7およびＲ8は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、複素環式または置換複素環式からなる群より独立して選択されるか；あるいはＲ7およびＲ8は結合して、複素環または置換複素環を形成する、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】  Ｒ1がアリールまたは置換アリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】  Ｚが−Ｏ−であり；Ｒ2およびＲ4が水素であり；そしてＲ10が−ＣＯＯＲdであり、ここで、Ｒdが水素またはアルキルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】  Ｒ1がヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】  Ｚが−Ｏ−であり；Ｒ2およびＲ4が水素であり；そしてＲ10が−ＣＯＯＲdであり、ここで、Ｒdが水素またはアルキルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】  Ｒ3が−（アルキレン）−Ａｒ−Ｒ6であり、ここでＡｒが、Ｒaから独立して選択された１または２個の置換基で必要に応じて置換されたアリールであり；そしてＲ6が、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8であり、ここでＲ7およびＲ8は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、複素環式または置換複素環式からなる群より独立して選択されるか；あるいはＲ7およびＲ8は結合して、複素環または置換複素環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】  Ｒ3が−（ＣＨ2）−Ａｒ−Ｒ6であり、ここでＡｒが、Ｒaから独立して選択された１または２個の置換基で必要に応じて置換されたアリールであり；そしてＲ6が、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8であり、ここでＲ7およびＲ8は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、複素環式または置換複素環式からなる群より独立して選択されるか；あるいはＲ7およびＲ8は結合して、複素環または置換複素環を形成する、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】  Ｚが−Ｏ−であり；Ｒ2およびＲ4が水素であり；Ｒ10が−ＣＯＯＲdであり、ここで、Ｒdが水素またはアルキルであり；そしてＲ3が、−（ＣＨ2）−Ａｒ−Ｒ6であり、ここでＡｒがフェニルであり、そしてＲ6が、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8であり、ここでＲ7およびＲ8は、水素またはアルキルからなる群より独立して選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】  Ａが、−ＣＨ−およびＷと一緒になって複素環式または置換複素環式基を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】  Ｚが−Ｏ−であり；Ｒ2およびＲ4が水素であり；そしてＲ10が−ＣＯＯＲdであり、ここで、Ｒdが水素またはアルキルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】  Ｒ3が−（アルキレン）−Ａｒ−Ｒ6であり、ここでＡｒが、Ｒaから独立して選択された１または２個の置換基で必要に応じて置換されたアリールであり；そしてＲ6が、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8であり、ここでＲ7およびＲ8は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、複素環式または置換複素環式からなる群より独立して選択されるか；あるいはＲ7およびＲ8は結合して、複素環または置換複素環を形成する、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】  生物学的サンプル中のα4β7レセプターを結合するための方法であって、該方法は、該生物学的サンプルを、請求項１に記載の化合物と、該化合物がα4β7レセプターに結合する条件下で接触させる工程を包含する、方法。
【請求項１７】  薬学的組成物であって、薬学的に受容可能なキャリアおよび治療有効量の１以上の請求項１に記載の化合物を含む、組成物。
【請求項１８】  α4β7レセプターアンタゴニストの投与により処置可能な哺乳動物における疾患の処置のための組成物あって、該組成物は、治療有効量の請求項１に記載の化合物を含む、組成物。
【請求項１９】  α4β7レセプターアンタゴニストの投与によって処置可能な哺乳動物における疾患の処置のための請求項１７に記載の組成物であって、該組成物は、治療有効量で存在する、組成物。
【請求項２０】  前記疾患が炎症性疾患である、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】  α4β7レセプターアンタゴニストの投与によって処置可能な哺乳動物における疾患の処置のための医薬の製造における請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２２】  α4β7レセプターアンタゴニストの投与により処置可能な哺乳動物における疾患の処置のための医薬の製造における請求項１７に記載の組成物の使用。
【請求項２３】  前記疾患が炎症性疾患である、請求項２２の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の背景）
（発明の分野）
本発明は、白血球接着、そして特にα4β7によって媒介される白血球接着を阻害する化合物に関する。従って、本発明の化合物は、α4β7結合ならびに細胞接着および細胞活性化によって媒介される疾患（例えば、多発性硬化症、ぜん息、アレルギー性鼻炎、リウマチ様動脈炎、敗血性関節症、再狭窄、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸およびクローン病を含む）、皮膚炎、乾癬など）の処置および予防に有用である。
【０００２】
（技術水準）
（参考文献）
以下の刊行物、特許および特許出願は、上付きの数字の通りに本出願中に引用される。
【０００３】
【表１】
2002538135.tif 000002
上記の刊行物、特許および特許出願のすべては、各個々の刊行物、特許または特許出願が、その全体が特異的かつ個々に参考として援用されることが示される程度と同じ程度まで、その全体が参考として本明細書中で参考として援用される。
【０００４】
インテグリンは、細胞−細胞および細胞−細胞外マトリックス相互作用を媒介するへテロダイマー接着レセプターである。β7インテグリンサブファミリーは、２つの公知のメンバー：α4β7およびαEβ7を有する。これらのβ7インテグリンは、白血球によって最初に発現される。β7インテグリンは、粘膜器官における内皮細胞および上皮細胞の表面上で発現される特定のリガンドを認識するためのそれらの能力において公知のインテグリンの中で独特である1。
【０００５】
α4β7は、白血球収容（ｈｏｍｉｎｇ）レセプターであり、そしてこれらの細胞の腸および関連する白血球組織（例えば、腸におけるパイアー斑）への移動において重大に役立つ。α4β7は、パイアー斑の高内皮性小静脈（「ＨＥＶ４」）上のリガンドに接着剤を媒介する。パイアー斑のＨＥＶ上のリガンドは、ＭＡｄＣＡＭ−１（Ｉｇスーパーファミリーにおける糖タンパク質）である。ＭＡｄＣＡＭ−１は、パイアー斑のＨＥＶ、腸間膜リンパ節のＨＥＶ、および腸内の薄膜固有小静脈上で発現される。α4またはβ7サブユニットに対する抗体は、循環する白血球のパイアー斑のＨＥＶへのインビボでの付着を阻害する1。
【０００６】
腸組織に優先的に循環するメモリＴ細胞は、α4β7の高レベルを発現し、一方で、他の器官へ循環するメモリＴ細胞は、たいていはα4β7である。これらのα4β7メモリＴ細胞は、関連するインテグリンα4β1を発現し、これは、ＭＡｄＣＡＭ−１への細胞接着を媒介し得ない。しかし、α4β7およびα4β1の両方は、ＶＣＡＭ−１およびフィブロネクチンへの接着を媒介し得る1。
【０００７】
α4β7および他の細胞表面レセプターによって媒介される細胞内接着は、多くの炎症性応答に関連する。傷害および他の炎症性刺激の部位において、活性化脈管内皮細胞は、白血球に接着する分子を発現する。白血球の内皮細胞への接着の機構は、認識および白血球上の細胞表面レセプターの内皮細胞上の対応する細胞表面分子への結合を部分的に含む。一旦結合されると、白血球は、傷ついた部位に入りそして感染と戦う化学媒介物を放出するために、血管壁を横切って移動する。免疫系の接着レセプターの再考のために、例えば、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ2およびＯｓｂｏｒｎ3を参照のこと。
【０００８】
炎症性脳障害（例えば、実験的自己免疫脳脊髄炎（ＥＡＥ）、多発性硬化症（ＭＳ）および髄膜炎）は、中枢神経系疾患の例であり、ここで、内皮／白血球接着機構は、他の健康な脳組織に対する破壊を生じる。多数の白血球は、これらの炎症性疾患を有する被験体中の血液脳障壁（ＢＢＢ）を横切って移動する。白血球は、広範な組織損傷に傷害性の神経伝導および麻酔を生じさせる毒性媒介物を放出する。
【０００９】
他の器官系において、組織損傷はまた、白血球の移動または活性化を生じる接着機構を介して生じる。例えば、心臓組織に対する心筋虚血後の初期の傷害は、なおさらに傷害を引き起こす傷ついた組織への白血球の侵入によってさらに完了され得ることが示されている（Ｖｅｄｄｅｒら4）。接着機構によって媒介される他の炎症性条件としては、例として、ぜん息5〜7、アルツハイマー病、大動脈硬化症8〜9、ＡＩＤＳ痴呆10、糖尿病11〜13（急性若年性糖尿病を含む）、炎症性腸疾患14（潰瘍性大腸およびクローン病を含む）、多発性硬化症15〜16、リウマチ様動脈炎17〜20、組織移植21、腫瘍転移22〜27、髄膜炎、脳炎、発作、および他の大脳傷害、腎炎、網膜炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、心筋虚血および成人呼吸窮迫症候群において生じるような急性白血球媒介肺損傷が挙げられる。
【００１０】
上記の観点において、α4β7を含む生物学的サンプル中のα4β7レベルを決定するためのアッセイは、例えば、α4β7媒介条件の診断に有用である。従って、白血球接着の理解において進歩しているにもかかわらず、当該分野は、近年、炎症性脳疾患および他の炎症性条件の処置において接着のインヒビターの使用を行うのみである。本発明は、これらのかつ他の必要性に取り組む。
【００１１】
（発明の要旨）
１つの局面では、本発明は、以下の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩、個々の異性体、異性体の混合物およびプロドラッグを提供する：
【００１２】
【化２】
2002538135.tif 000003
ここで：
Ａは、−ＣＨ−およびＷと一緒になって、複素環式、置換複素環式、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルからなる群より選択される環式基を形成し；
Ｑは、アルキレン、置換アルキレン、−ＣＯ−、−ＮＲ5−（ここで、Ｒ5は、水素、アルキルまたはアシルである）、−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）qからなる群より選択され、ここでｑは、０〜２の整数であり；
Ｗは、−ＣＨ−または−Ｎ−であり；
Ｚは、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
Ｒ1は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ2は、水素、Ｒaから独立して選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換されるアルキルおよびＲbから独立して選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換されるＣｙからなる群より選択され、ここで、ＲaおよびＲbは、以下に定義される通りであり；
Ｒ3は、以下の（ａ）および（ｂ）からなる群より選択され：
（ａ）−（アルキレン）−Ａｒ−Ｒ6、−（アルケニレン）−Ａｒ−Ｒ6または−（アルキニレン）−Ａｒ−Ｒ6
ここで：
Ａｒは、アリール、ヘテロアリールまたは複素環式からなる群より選択され、ここで該アリール、ヘテロアリールおよび複素環式環は、Ｒaから独立して選択される１または２個の置換基で必要に応じて置換され、ここでＲaは以下に定義される通りであり；
Ｒ6は、−Ｏ−Ｙ−ＮＲ7Ｒ8および−Ｏ−Ｙ−Ｒ9からなる群より選択され、ここでＹは、−Ｃ（Ｏ）−および−ＳＯ2−からなる群より選択され；Ｒ7およびＲ8は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、複素環式および置換複素環式からなる群より独立して選択されるか；あるいはＲ7およびＲ8は結合して複素環または置換複素環を形成し；そしてＲ9は複素環または置換複素環であり；
（ｂ）−（アルキレン）−Ａｒ2−Ａｒ1、−（アルケニレン）−Ａｒ2−Ａｒ1および−（アルキニレン）−Ａｒ2−Ａｒ1、ここで、Ａｒ1およびＡｒ2は、独立してアリールまたはヘテロアリールであり、該アリールまたはヘテロアリールの各々は、以下に定義されるＲbから独立して選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換され；そしてアルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは、以下に定義されるＲaから独立して選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換され；
Ｒ4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリール−Ｃ1-10アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ1-10アルキルからなる群より選択され、ここでアルキル、アルケニルおよびアルキニルは、以下で定義されるＲaから選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換され；そしてアリールおよびヘテロアリールは、以下に定義されるＲbから独立して選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換され；
Ｒaは、Ｃｙ、−ＯＲd、−ＮＯ2、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）mＲd、−ＳＲd、−Ｓ（Ｏ）2ＯＲd、−Ｓ（Ｏ）mＮＲdＲe、−ＮＲdＲe、−Ｏ（ＣＲfＲg）nＮＲdＲe、−Ｃ（Ｏ）Ｒd、−ＣＯ2Ｒd、−ＣＯ2（ＣＲfＲg）nＣＯＮＲdＲe、−ＯＣ（Ｏ）Ｒd、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲdＲe、−ＮＲdＣ（Ｏ）Ｒe、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲdＲe、−ＮＲdＣ（Ｏ）ＯＲe、−ＮＲdＣ（Ｏ）ＮＲdＲe、−ＣＲd（Ｎ−ＯＲe）、ＣＦ3および−ＯＣＦ3からなる群より選択され；ここでＣｙは、Ｒcから独立して選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換され、ここで：
Ｒcは、ハロゲン、アミノ、カルボキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、アリール、アリール−Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、ＣＦ3およびアリールオキシからなる群より選択され；
ＲdおよびＲeは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ＣｙおよびＣｙ−アルキルから独立して選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニルおよびＣｙは、Ｒcから独立して選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換されるか；またはＲdおよびＲeは、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を含む５〜７個の原子の複素環式環を形成し；そして
ＲfおよびＲgは、水素、アルキル、ＣｙおよびＣｙ−アルキルから独立して選択されるか；またはＲfおよびＲgはこれらが結合している炭素と一緒になって、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む５〜７個の原子の環を形成し；
Ｒbは、上記で定義されるＲa、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール−Ｃ1-10アルキル、ヘテロアリール−Ｃ1-10アルキルからなる群より選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールは、Ｒcから独立して選択される基で必要に応じて置換され；
Ｃｙは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；そして
Ｒ10は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲd、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲd）（ＯＲe）、−Ｐ（Ｏ）（Ｒd）（ＯＲe）、−Ｓ（Ｏ）mＯＲd、−Ｃ（Ｏ）ＮＲdＲhおよび−５−テトラゾリルからなる群より選択され、ここで：
ＲdおよびＲeは上記で定義した通りであり；
Ｒhは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、アリール、アリール−Ｃ1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1-10アルキルまたは−ＳＯ2Ｒiからなる群より選択され、ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒaから独立して選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換され；そしてアリールおよびヘテロアリールは各々、Ｒbから独立して選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換され、ここで、ＲaおよびＲbは、上記で定義した通りであり；
Ｒiは、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールからなる群より選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールは各々、Ｒcから独立して選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換され；
ｍは、１〜２の整数であり；そして
ｎは、１〜１０の整数である。
【００１３】
第２の局面では、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物および薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。
【００１４】
第３の局面では、本発明は、α4β7レセプターアンタゴニストの投与により処置可能な哺乳動物における疾患の処置方法を提供し、この方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。
【００１５】
（発明の詳細な説明）
（定義）
他に述べない限り、明細書および特許請求の範囲において用いられる以下の用語は、以下に示す意味を有する：
「アルキル」とは、１〜１０個の炭素原子、より好ましくは１〜６個の炭素原子の直鎖または分枝状の一価の飽和炭化水素ラジカルを意味する。この用語は、例えば、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘプチル、オクチルなどのような基によって例示される。
【００１６】
「アルキレン」とは、１〜１０個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子の直鎖状または分枝状の二価の飽和炭化水素ラジカルを意味する。この用語は、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ペンチレンなどのような基によって例示される。
【００１７】
「アルケニル」とは、少なくとも１つの二重結合、好ましくは１または２の二重結合を含む、２〜１０個の炭素原子、好ましくは２〜６個の炭素原子の直鎖状または分枝状の一価の炭化水素ラジカルを意味する。この用語は、エテニル、プロペニルなどのような基によって例示される。
【００１８】
「アルケニレン」とは、少なくとも１つの二重結合を含む、２〜１０個の炭素原子、好ましくは２〜６個の炭素原子の直鎖状または分枝状の一価の炭化水素ラジカルを意味する。この用語は、エテニレン、２−プロペニレンなどのような基によって例示される。
【００１９】
「アルキニル」とは、少なくとも１つの三重結合、好ましくは１または２の三重結合を含む、２〜１０個の炭素原子、好ましくは２〜６個の炭素原子の直鎖状または分枝状の一価の炭化水素ラジカルを意味する。この用語は、エチニル、プロピニルなどのような基によって例示される。
【００２０】
「アルキニレン」とは、少なくとも１つの三重結合を含む、２〜１０個の炭素原子、好ましくは２〜６個の炭素原子の直鎖状または分枝状の一価の炭化水素ラジカルを意味する。この用語は、エチニレン、２−プロピニレンなどのような基によって例示される。
【００２１】
「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードをいい、そして好ましくはクロロまたはブロモのいずれかである。
【００２２】
「置換アルキル」とは、以下からなる群より選択される１〜５個の置換基を有する、アルキル基、好ましくは１〜１０個の炭素原子のアルキル基をいう：アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル−置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル−置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル−置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル−置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環式、カルボキシル−置換複素環式、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環式、置換チオ複素環式、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−ＯＳ（Ｏ）2−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）2−アリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）2−複素環式、−ＯＳ（Ｏ）2−置換複素環式、−ＯＳＯ2−ＮＲＲ（ここで、Ｒは水素またはアルキルである）、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−複素環式、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換複素環式、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−複素環式、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換複素環式（ここで、Ｒは水素またはアルキルである）、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−およびジ−アリールアミノ、モノ−およびジ−置換アリールアミノ、モノ−およびジ−ヘテロアリールアミノ、モノおよびジ−置換ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−複素環式アミノ、モノおよびジ−置換複素環式アミノ、異なる置換基（この異なる置換基は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式から選択される）を有する非対称ジ−置換アミン、ならびに従来のブロック基（例えば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなど）によってブロックされ��アミノ基を有する置換アルキル基、あるいはアルキルまたは−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アルケニル、−ＳＯ2−置換アルケニル、−ＳＯ2−シクロアルキル、−ＳＯ2−置換シクロアルキル、−ＳＯ2−アリール、−ＳＯ2−置換アリール、−ＳＯ2−ヘテロアリール、−ＳＯ2−置換ヘテロアリール、−ＳＯ2−複素環式、−ＳＯ2−置換複素環式および−ＳＯ2ＮＲＲ（ここで、Ｒは水素またはアルキルである）で置換された置換アルキル基。
【００２３】
「置換アルキレン」とは、以下からなる群より選択される１〜５個の置換基を有する、アルキル基、好ましくは１〜１０個の炭素原子のアルキル基をいう：アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル−置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル−置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル−置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル−置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環式、カルボキシル−置換複素環式、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環式、置換チオ複素環式、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−ＯＳ（Ｏ）2−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）2−アリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）2−複素環式、−ＯＳ（Ｏ）2−置換複素環式、−ＯＳＯ2−ＮＲＲ（ここで、Ｒは水素またはアルキルである）、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−複素環式、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換複素環式、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−複素環式、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換複素環式（ここで、Ｒは水素またはアルキルである）、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−およびジ−アリールアミノ、モノ−およびジ−置換アリールアミノ、モノ−およびジ−ヘテロアリールアミノ、モノおよびジ−置換ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−複素環式アミノ、モノおよびジ−置換複素環式アミノ、異なる置換基（この異なる置換基は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式から選択される）を有する非対称ジ−置換アミン、ならびに従来のブロック基（例えば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなど）によってブロックさ��たアミノ基を有する置換アルキル基、あるいはアルキルまたは−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アルケニル、−ＳＯ2−置換アルケニル、−ＳＯ2−シクロアルキル、−ＳＯ2−置換シクロアルキル、−ＳＯ2−アリール、−ＳＯ2−置換アリール、−ＳＯ2−ヘテロアリール、−ＳＯ2−置換ヘテロアリール、−ＳＯ2−複素環式、−ＳＯ2−置換複素環式および−ＳＯ2ＮＲＲ（ここで、Ｒは水素またはアルキルである）で置換された置換アルキル基。
【００２４】
「置換アルケニル」とは、以下からなる群より選択される１〜５個の置換基を有するアルケニル基をいう：アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル−置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル−置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル−置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル−置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環式、カルボキシル−置換複素環式、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環式、置換チオ複素環式、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−ＯＳ（Ｏ）2−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）2−アリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）2−複素環式、−ＯＳ（Ｏ）2−置換複素環式、−ＯＳＯ2−ＮＲＲ（ここで、Ｒは水素またはアルキルである）、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−複素環式、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換複素環式、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アリール、ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−複素環式、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換複素環式（ここで、Ｒは水素またはアルキルである）、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−およびジ−アリールアミノ、モノ−およびジ−置換アリールアミノ、モノ−およびジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−置換ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ複素環式アミノ、モノ−およびジ−置換複素環式アミノ、異なる置換基（この異なる置換基は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式から選択される）を有する非対称ジ−置換アミン、ならびに従来のブロック基（例えば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなど）によってブロックされたアミノ基を有する置換アルケニル基、あるい��アルケニルまたは−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アルケニル、−ＳＯ2−置換アルケニル、−ＳＯ2−シクロアルキル、−ＳＯ2−置換シクロアルキル、−ＳＯ2−アリール、−ＳＯ2−置換アリール、−ＳＯ2−ヘテロアリール、−ＳＯ2−置換ヘテロアリール、−ＳＯ2−複素環式、−ＳＯ2−置換複素環式および−ＳＯ2ＮＲＲ（ここで、Ｒは水素またはアルキルである）で置換された置換アルケニル基。
【００２５】
「置換アルキニル」とは、以下からなる群より選択される１〜５個の置換基を有するアルキニル基をいう：アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル−置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル−置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル−置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル−置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環式、カルボキシル−置換複素環式、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環式、置換チオ複素環式、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−ＯＳ（Ｏ）2−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）2−アリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）2−複素環式、−ＯＳ（Ｏ）2−置換複素環式、−ＯＳＯ2−ＮＲＲ（ここで、Ｒは水素またはアルキルである）、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−複素環式、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換複素環式、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ複素環式、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換複素環式（ここで、Ｒは水素またはアルキルである）、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−およびジ−アリールアミノ、モノ−およびジ−置換アリールアミノ、モノ−およびジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−置換ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−複素環式アミノ、モノ−およびジ−置換複素環式アミノ、異なる置換基（この異なる置換基は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式から選択される）を有する非対称ジ−置換アミン、ならびに従来のブロック基（例えば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなど）によってブロックされたアミノ基を有する置換アルキニル基、ある��はアルキニルまたは−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アルケニル、−ＳＯ2−置換アルケニル、−ＳＯ2−シクロアルキル、−ＳＯ2−置換シクロアルキル、−ＳＯ2−アリール、−ＳＯ2−置換アリール、−ＳＯ2−ヘテロアリール、−ＳＯ2−置換ヘテロアリール、−ＳＯ2−複素環式、−ＳＯ2−置換複素環式および−ＳＯ2ＮＲＲ（ここで、Ｒは水素またはアルキルである）で置換された置換アルキニル基。
【００２６】
「シクロアルキル」とは、アリール、ヘテロアリール、置換アリールまたは置換ヘテロアリール環に必要に応じて縮合している単一の環式環を有する３〜８個の炭素原子の環式アルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなど）をいう。
【００２７】
「シクロアルケニル」とは、単一または複数の不飽和を有する３〜８個の炭素原子の環式アルケニル基であって、芳香族でないものをいう。
【００２８】
「置換シクロアルキル」および「置換シクロアルケニル」とは、以下から選択される１〜５個の置換基を有する、シクロアルキル基およびシクロアルケニル基、好ましくは３〜８個の炭素原子のシクロアルキル基およびシクロアルケニル基をいう：オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル−置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル−置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル−置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環式、カルボキシル−置換複素環式、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環式、置換チオ複素環式、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−ＯＳ（Ｏ）2−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）2−アリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）2−複素環式、−ＯＳ（Ｏ）2−置換複素環式、−ＯＳＯ2−ＮＲＲ（ここで、Ｒは水素またはアルキルである）、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−複素環式、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換複素環式、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−複素環式、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換複素環式（ここで、Ｒは水素またはアルキルである）、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−およびジ−アリールアミノ、モノ−およびジ−置換アリールアミノ、モノ−およびジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−置換ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−複素環式アミノ、モノ−およびジ−置換複素環式アミノ、異なる置換基（この異なる置換基は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式から選択さ��る）を有する非対称ジ−置換アミン、ならびに従来のブロック基（例えば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなど）によってブロックされたアミノ基を有する置換アルキニル基、あるいはアルキニルまたは−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アルケニル、−ＳＯ2−置換アルケニル、−ＳＯ2−シクロアルキル、−ＳＯ2−置換シクロアルキル、−ＳＯ2−アリール、−ＳＯ2−置換アリール、−ＳＯ2−ヘテロアリール、−ＳＯ2−置換ヘテロアリール、−ＳＯ2−複素環式、−ＳＯ2−置換複素環式および−ＳＯ2ＮＲＲ（ここで、Ｒは水素またはアルキルである）で置換された置換アルキニル基。
【００２９】
「アリール」すなわち「Ａｒ」とは、必要に応じてヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環式環へと縮合され得る、単一の環（例えば、フェニル）または複数の縮合環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する、６〜１４個の炭素原子の不飽和の芳香族炭素環式基（例えば、２−ベンズオキサゾリノン、２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−３（４Ｈ）−オン−７イルなど）をいう。好ましいアリールとしては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００３０】
「置換アリール」とは、以下からなる群より選択される１〜３個の置換基によって置換されているアリール基をいう：ヒドロキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルオキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル−置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル−置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル−置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル−置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環式、カルボキシル−置換複素環式、カルボキシルアミド、シアノ、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオ複素環式、置換チオ複素環式、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−Ｓ（Ｏ）2−アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−置換アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）2−置換シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）2−アルケニル、−Ｓ（Ｏ）2−置換アルケニル、−Ｓ（Ｏ）2−アリール、−Ｓ（Ｏ）2−置換アリール、−Ｓ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）2−複素環式、−Ｓ（Ｏ）2−置換複素環式、−ＯＳ（Ｏ）2−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）2−アリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）2−複素環式、−ＯＳ（Ｏ）2−置換複素環式、−ＯＳＯ2−ＮＲＲ（ここで、Ｒは水素またはアルキルである）、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−複素環式、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換複素環式、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−複素環式、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換複素環式（ここで、Ｒは水素またはアルキルである）、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−およびジ−ア��ールアミノ、モノ−およびジ−置換アリールアミノ、モノ−およびジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−置換ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−複素環式アミノ、モノ−およびジ−置換複素環式アミノ、異なる置換基（この異なる置換基は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式から選択される）を有する非対称ジ−置換アミン、ならびに従来のブロック基（例えば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなど）によってブロックされたかまたは−ＳＯ2ＮＲＲ（ここで、Ｒは水素またはアルキルである）で置換された置換アリール上のアミノ基。
【００３１】
「ヘテロアリール」とは、２〜１０個の炭素原子、ならびに環内の酸素、窒素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子の芳香族炭素環式基をいう。ヘテロアリール基は、アリール、置換アリールまたは複素環式環へと必要に応じて縮合され得る。このようなヘテロアリール基は、単一の環（例えば、ピリジルまたはフリル）または複数の縮合環（例えば、インドリジニルまたはベンゾチエニル）を有し得る。好ましいヘテロアリールとしては、ピリジル、ピロリル、インドリルおよびフリルが挙げられる。
【００３２】
「置換ヘテロアリール」とは、以下からなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されているヘテロアリール基をいう：ヒドロキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルオキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル−置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル−置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル−置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル−置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環式、カルボキシル−置換複素環式、カルボキシルアミド、シアノ、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオ複素環式、置換チオ複素環式、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−Ｓ（Ｏ）2−アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−置換アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）2−置換シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）2−アルケニル、−Ｓ（Ｏ）2−置換アルケニル、−Ｓ（Ｏ）2−アリール、−Ｓ（Ｏ）2−置換アリール、−Ｓ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）2−複素環式、−Ｓ（Ｏ）2−置換複素環式、−ＯＳ（Ｏ）2−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）2−アリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）2−複素環式、−ＯＳ（Ｏ）2−置換複素環式、−ＯＳＯ2−ＮＲＲ（ここで、Ｒは水素またはアルキルである）、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−複素環式、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換複素環式、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−複素環式、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換複素環式（ここで、Ｒは水素またはアルキルである）、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−およ��ジ−アリールアミノ、モノ−およびジ−置換アリールアミノ、モノ−およびジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−置換ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−複素環式アミノ、モノ−およびジ−置換複素環式アミノ、異なる置換基（この異なる置換基は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式から選択される）を有する非対称ジ−置換アミン、ならびに従来のブロック基（例えば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなど）によってブロックされるかまたはＳＯ2ＮＲＲ（ここで、Ｒは水素またはアルキルである）で置換されている、置換アリール上のアミノ基。
【００３３】
「複素環」または「複素環式」とは、１〜１０個の炭素原子および環内の窒素、硫黄または酸素から選択される１〜４個のヘテロ原子の、単一の環または複数の縮合環を有する、飽和または不飽和の基であって、ここで、縮合環構造において、１以上の環がアリールまたはヘテロアリールであり得る基をいう。
【００３４】
「置換複素環式」とは、以下からなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されている複素環基をいう：オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル−置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル−置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル−置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル−置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環式、カルボキシル−置換複素環式、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環式、置換チオ複素環式、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−ＯＳ（Ｏ）2−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）2−アリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）2−複素環式、−ＯＳ（Ｏ）2−置換複素環式、−ＯＳＯ2−ＮＲＲ（ここで、Ｒは水素またはアルキルである）、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−複素環式、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換複素環式、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−複素環式、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換複素環式（ここで、Ｒは水素またはアルキルである）、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−およびジ−アリールアミノ、モノ−およびジ−置換アリールアミノ、モノ−およびジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−置換ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−複素環式アミノ、モノ−およびジ−置換複素環式アミノ、異なる置換基（この異なる置換基は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式から選択される）を有する非対称ジ−置換アミン、ならびに従来のブロック基（例えば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなど）によってブロックされた��ミノ基を有する置換アルキニル基、あるいはアルキニルまたは−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アルケニル、−ＳＯ2−置換アルケニル、−ＳＯ2−シクロアルキル、−ＳＯ2−置換シクロアルキル、−ＳＯ2−アリール、−ＳＯ2−置換アリール、−ＳＯ2−ヘテロアリール、−ＳＯ2−置換ヘテロアリール、−ＳＯ2−複素環式、−ＳＯ2−置換複素環式および−ＳＯ2ＮＲＲ（ここで、Ｒは水素またはアルキルである）で置換された置換アルキニル基。
【００３５】
複素環およびヘテロアリールの例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ピロリジン、テトラヒドロフラニルなど。
【００３６】
「アルコキシ」とは、「アルキル−Ｏ−」基をいう。この基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシなどが挙げられる。
【００３７】
「置換アルコキシ」とは、「置換アルキル−Ｏ−」基をいう。
【００３８】
「アルケニルオキシ」とは、「アルケニル−Ｏ−」基をいう。
【００３９】
「置換アルケニルオキシ」とは、「置換アルケニル−Ｏ−」基をいう。
【００４０】
「アシル」とは、−Ｃ（Ｏ）−Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）−アルキル基、−Ｃ（Ｏ）−置換アルキル基、−Ｃ（Ｏ）−アルケニル基、−Ｃ（Ｏ）−置換アルケニル基、−Ｃ（Ｏ）−アルキニル基、−Ｃ（Ｏ）置換アルキニル基、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル基、−Ｃ（Ｏ）−置換シクロアルキル基、−Ｃ（Ｏ）アリール基、−Ｃ（Ｏ）−置換アリール基、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール基、−Ｃ（Ｏ）−置換ヘテロアリール基、−Ｃ（Ｏ）−複素環式基および−Ｃ（Ｏ）−置換複素環式基であって、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式が、本明細書中に定義される通りである、基をいう。
【００４１】
「アシルアミノ」とは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ基であって、ここで各Ｒが、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式からなる群より独立して選択され、そしてここで各Ｒが結合して、窒素原子と一緒になって、複素環式環または置換複素環式環を形成し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式が本明細書中に定義される通りである、基をいう。
【００４２】
「チオカルボニルアミノ」とは、−Ｃ（Ｓ）ＮＲＲ基であって、ここで各Ｒが、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式からなる群より独立して選択され、そしてここで各Ｒが結合して、窒素原子と一緒になって、複素環式環または置換複素環式を形成し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式が本明細書中に定義される通りである、基をいう。
【００４３】
「アシルオキシ」とは、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル基、−ＯＣ（Ｏ）−置換アルキル基、−ＯＣ（Ｏ）−アルケニル基、−ＯＣ（Ｏ）−置換アルケニル基、−ＯＣ（Ｏ）−アルキニル基、−ＯＣ（Ｏ）−置換アルキニル基、−ＯＣ（Ｏ）−アリール基、−ＯＣ（Ｏ）−置換アリール基、−ＯＣ（Ｏ）シクロアルキル基、−ＯＣ（Ｏ）−置換シクロアルキル基、−ＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリール基、−ＯＣ（Ｏ）置換ヘテロアリール基、−ＯＣ（Ｏ）−複素環式基および−ＯＣ（Ｏ）−置換複素環式基であって、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式が本明細書中に定義される通りである、基をいう。
【００４４】
「カルボキシアルキル」、「カルボキシ−置換アルキル」、「カルボキシシクロアルキル」、「カルボキシ−置換シクロアルキル」、「カルボキシアリール」、「カルボキシ−置換アリール」、「カルボキシヘテロアリール」、「カルボキシ−置換ヘテロアリール」、「カルボキシ複素環式」、「カルボキシ−置換複素環式」とは、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ基であって、ここで、Ｒが、本明細書中に定義される通りの、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式である、基をいう。
【００４５】
「アミジノ」とは、Ｈ2ＮＣ（＝ＮＨ）−基をいい、そして用語「アルキルアミジノ」とは、１〜３個のアルキル基を有する化合物（例えば、アルキルＨＮＣ（＝ＮＨ）−）をいう。
【００４６】
「チオアミジノ」とは、ＲＳＣ（＝ＮＨ）−基であって、ここで、Ｒが水素またはアルキルである、基をいう。
【００４７】
「アミノアシル」とは、−ＮＲＣ（Ｏ）アルキル基、−ＮＲＣ（Ｏ）−置換アルキル基、−ＮＲＣ（Ｏ）−シクロアルキル基、−ＮＲＣ（Ｏ）−置換シクロアルキル基、−ＮＲＣ（Ｏ）アルケニル基、−ＮＲＣ（Ｏ）−置換アルケニル基、−ＮＲＣ（Ｏ）−アルキニル基、−ＮＲＣ（Ｏ）置換アルキニル基、−ＮＲＣ（Ｏ）−アリール基、−ＮＲＣ（Ｏ）−置換アリール基、−ＮＲＣ（Ｏ）ヘテロアリール基、−ＮＲＣ（Ｏ）−置換ヘテロアリール基、−ＮＲＣ（Ｏ）−複素環式基および−ＮＲＣ（Ｏ）−置換複素環式基であって、ここで、Ｒが水素またはアルキルであり、そしてここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式が本明細書中に定義される通りである、基をいう。
【００４８】
「アミノカルボニルオキシ」とは、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル基、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル基、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−アルケニル基、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル基、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−アルキニル基、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル基、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル基、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル基、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−アリール基、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−置換アリール基、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール基、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール基、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−複素環式基および−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−置換複素環式であって、ここで、Ｒが水素またはアルキルであり、そしてここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式が、本明細書中に定義される通りである、基をいう。
【００４９】
「オキシカルボニルアミノ」とは、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ2基、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ基、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−アルキル基、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−置換アルキル基、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−アルケニル基、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−置換アルケニル基、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−アルキニル基、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−置換アルキニル基、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−シクロアルキル基、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−置換シクロアルキル基、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−アリール基、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−置換アリール基、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−ヘテロアリール基、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−置換ヘテロアリール基、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−複素環式基および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−置換複素環式基であって、ここでＲが水素、アルキルであるか、または各Ｒが結合して、窒素原子と一緒になって複素環式環または置換複素環式環を形成し、そしてここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式が、本明細書中に定義される通りである、基をいう。
【００５０】
「オキシチオカルボニルアミノ」とは、−ＯＣ（Ｓ）ＮＨ2基、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲＲ基、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−アルキル基、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−置換アルキル基、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲアルケニル基、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−置換アルケニル基、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−アルキニル基、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−置換アルキニル基、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−シクロアルキル基、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−置換シクロアルキル基、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−アリール基、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−置換アリール基、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−ヘテロアリール基、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−置換ヘテロアリール基、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−複素環式基および−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−置換複素環式基であって、ここで、Ｒが水素、アルキルであるかまたは各Ｒが結合して窒素原子と一緒になって複素環式環または置換複素環式環を形成し、そしてアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式が、本明細書中に定義した通りである、基をいう。
【００５１】
「アミノカルボニルアミノ」とは、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ基、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−アルキル基、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−置換アルキル基、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−アルケニル基、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−置換アルケニル基、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−アルキニル基、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−置換アルキニル基、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−アリール基、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−置換アリール基、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−シクロアルキル基、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−置換シクロアルキル基、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−ヘテロアリール基および−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−置換ヘテロアリール基、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−複素環式基および−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−置換複素環式基であって、ここで、各Ｒが独立して、水素、アルキルであるか、またはここで、各Ｒが結合されて、窒素原子と一緒になって形成されて、複素環式環または置換複素環式環を形成し、ならびにアミノ基のうちの１つが、従来のブロック基（例えば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなど）によってブロックされ、そしてアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式が本明細書中に定義される通りである、基をいう。
【００５２】
「アミノチオカルボニルアミノ」とは、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲＲ基、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−アルキル基、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−置換アルキル基、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−アルケニル基、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−置換アルケニル基、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−アルキニル基、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−置換アルキニル基、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−アリール基、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−置換アリール基、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−シクロアルキル基、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−置換シクロアルキル基、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲヘテロアリール基およびＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−複素環式、および−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−置換複素環式であって、ここで、各Ｒは独立して、水素、アルキルであるかまたは各Ｒが結合して、窒素原子と一緒になって複素環式環または置換複素環式環を形成し、ならびに、アミノ基のうちの１つが、従来のブロック基（例えば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなど）によってブロックされ、そしてここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式は本明細書中に定義される通りである、基をいう。
【００５３】
「アリールオキシ」とは、アリール−Ｏ−基をいい、アリール−Ｏ−基の例としては、フェノキシ、ナフトキシなどが挙げられる。
【００５４】
「置換アリールオキシ」とは、置換アリール−Ｏ−基をいう。
【００５５】
「アリールオキシアリール」とは、−アリール−Ｏ−アリール基をいう。
【００５６】
「シクロアルコキシ」とは、−Ｏ−シクロアルキル基をいう。
【００５７】
「置換シクロアルコキシ」とは、−Ｏ−置換シクロアルキル基をいう。
【００５８】
「シクロアルケニルオキシ」とは、−Ｏ−シクロアルケニル基をいう。
【００５９】
「置換シクロアルケンオキシ」とは、−Ｏ−置換シクロアルケニル基をいう。
【００６０】
「置換アリールオキシアリール」とは、一方または両方のアリール環上で、以下からなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されたアリールオキシアリール基をいう：ヒドロキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルオキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル−置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル−置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル−置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル−置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環式、カルボキシル−置換複素環式、カルボキシルアミド、シアノ、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオ複素環式、置換チオ複素環式、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−Ｓ（Ｏ）2−アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−置換アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）2−置換シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）2−アルケニル、−Ｓ（Ｏ）2−置換アルケニル、−Ｓ（Ｏ）2−アリール、−Ｓ（Ｏ）2−置換アリール、−Ｓ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）2−複素環式、−Ｓ（Ｏ）2−置換複素環式、−ＯＳ（Ｏ）2−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）2−アリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）2−複素環式、−ＯＳ（Ｏ）2−置換複素環式、−ＯＳＯ2−ＮＲＲ（ここで、Ｒは水素またはアルキル基である）、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−複素環式、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換複素環式、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−複素環式、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換複素環式（ここで、Ｒは水素またはアルキル基である）、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モ��−およびジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−およびジ−アリールアミノ、モノ−およびジ−置換アリールアミノ、モノ−およびジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−置換ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−複素環式アミノ、モノ−およびジ−置換複素環式アミノ、異なる置換基（この異なる置換基は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式から選択される）を有する非対称ジ−置換アミン、ならびに従来のブロック基（例えば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなど）によってブロックされたかまたはＳＯ2ＮＲＲ（ここで、Ｒは水素またはアルキルである）で置換された、置換アリール上のアミノ基。
【００６１】
「グアニジノ」とは、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＲ基、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−アルキル基、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−置換アルキル基、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−アルケニル基、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−置換アルケニル基、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−アルキニル基、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−置換アルキニル基、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−アリール基、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−置換アリール基、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−シクロアルキル基、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−ヘテロアリール基、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−置換ヘテロアリール基、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−複素環式基および−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−置換複素環式であって、ここで各Ｒは独立して、水素およびアルキルであり、ならびにアミノ基のうちの１つは、従来のブロック基（例えば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなど）によってブロックされており、そしてここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式は本明細書中で定義される通りである、基をいう。
【００６２】
「グアニジノスルホン」とは、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ2−アルキル基、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ2−置換アルキル基、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ2−アルケニル基、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ2−置換アルケニル基、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ2−アルキニル基、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ2−置換アルキニル基、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ2−アリール基、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ2−置換アリール基、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ2−シクロアルキル基、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ2−置換シクロアルキル基、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ2−ヘテロアリール基および−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ2−置換ヘテロアリール基、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ2−複素環式および−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ2−置換複素環式であって、ここで、各Ｒは独立して、水素およびアルキルであり、そしてアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式は、本明細書中に定義される、基をいう。
【００６３】
「ヘテロアリールオキシ」とは、−Ｏ−ヘテロアリール基をいい、そして「置換ヘテロアリールオキシ」とは、−Ｏ−置換ヘテロアリール基をいう。
【００６４】
「ヘテロシクリルオキシ」とは、−Ｏ−複素環式基をいい、そして「置換ヘテロシクリルオキシ」とは、−Ｏ−置換複素環式基をいう。
【００６５】
「ラクタム」とは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−基を環の一部として含む環であって、ここで、Ｒが、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環式、置換複素環式、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＲである、環をいう。
【００６６】
「チオール」とは、−ＳＨ基をいう。
【００６７】
「チオアルキル」とは、−Ｓ−アルキル基をいう。
【００６８】
「置換チオアルキル」とは、−Ｓ−置換アルキル基をいう。
【００６９】
「チオシクロアルキル」とは、−Ｓ−シクロアルキル基をいう。
【００７０】
「置換チオシクロアルキル」とは、−Ｓ−置換シクロアルキル基をいう。
【００７１】
「チオアリール」とは、−Ｓ−アリール基をいい、そして「置換チオアリール」とは、−Ｓ−置換アリール基をいう。
【００７２】
「チオヘテロアリール」とは、−Ｓ−ヘテロアリール基をいい、そして「置換チオヘテロアリール」とは、−Ｓ−置換ヘテロアリール基をいう。
【００７３】
「チオ複素環式」とは、−Ｓ−複素環式基をいい、そして「置換チオ複素環式」とは、−Ｓ−置換複素環式基をいう。
【００７４】
「プロドラッグ」とは、このようなプロドラッグが哺乳動物被験体に投与された場合に、式（Ｉ）による活性な親薬物をインビボで放出する、任意の化合物を意味する。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、改変が、インビボで切断されて親化合物を放出し得るように、式（Ｉ）の化合物中に存在する官能基を改変することにより調製される。プロドラッグとしては、化合物（Ｉ）中のヒドロキシ、アミノ、カルボキシまたはスルフヒドリル基が、インビボで切断されてそれぞれ遊離のヒドロキシル、アミノ、カルボキシまたはスルフヒドリル基を再生し得る任意の基に結合している、式（Ｉ）の化合物が挙げられる。プロドラッグの例としては、式（Ｉ）の化合物におけるエステル（例えば、酢酸誘導体、蟻酸誘導体および安息香酸誘導体）などが挙げられるがこれらに限定されない。
【００７５】
「任意の」または「必要に応じて」とは、その後に記載された事象または環境が、起こり得るが、起こる必要はないこと、およびこの記載が、事象または環境が起こる場合の例および起こらない場合の例を含むことを意味する。例えば、「アルキル基で必要に応じてモノ−またはジ−置換された、複素環式基」とは、アルキルが存在し得るがその必要はないこと、およびこの記載は、複素環式基が、アルキル基でモノ−またはジ置換される場合、および複素環式基がアルキル基で置換されていない状況を含むことを意味する。
【００７６】
同じ分子式を有するが、それらの原子の結合の性質もしくは順序またはそれらの原子の空間的な配置が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれる。空間的な原子配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。別の立体異性体の鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオマー」と呼ばれ、互いに重ねられない鏡像である立体異性体は、「エナンチオマー」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、その不斉中心に４つの異なる基が結合している場合、一対のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置によって特徴付けられ得、そしてＣａｈｎおよびＰｒｅｌｏｇのＲ−およびＳ−配列決定法則によって、またはこの分子が、偏光面を回転させる様式によって記載され、そして右旋性または左旋性（すなわち、ぞれぞれ、（＋）または（−）異性体として）命名される。キラル化合物は、個々のエナンチオマーまたはそれらの混合物のいずれかとして存在し得る。等しい比率のエナンチオマーを含む混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００７７】
本発明の化合物は、１以上の不斉中心を有し得る；それゆえ、このような化合物は、個々の（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−立体異性体として、またはそれらの混合物として産生され得る。例えば、−Ｑ−Ａｒ1基が式（Ｉ）の化合物に結合しているＣ炭素原子が、不斉中心である場合、それゆえ、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−または（Ｓ）−立体異性体として存在し得る。他に示さない限り、明細書および特許請求の範囲における特定の化合物の説明および名称は、個々のエナンチオマーおよびそれらの混合物、ラセミ体などの両方を含むことが意図される。立体化学の決定方法および立体異性体の分離方法は当該分野で周知である（「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第４版、Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９２の第４章の考察を参照のこと）。
【００７８】
「薬学的に受容可能な賦形剤」は、全体として安全で、非中毒性でかつ生物学的に不快でも他の点で不快でもない、薬学的組成物の調製において有用である賦形剤を意味し、そして獣医学的用途ならびにヒトの薬学的用途で受け入れられ得る賦形剤を含む。「薬学的に受容可能な賦形剤」は、本明細書および特許請求の範囲において用いられる場合、１以上のこのような賦形剤を含む。
【００７９】
「薬学的に受容可能な塩」は、式Ｉの化合物の薬学的に受容可能な塩であって、この塩が、当該分野で周知の種々の有機および無機の対イオンから誘導される塩をいい、そしてこの塩としては、例としての目的でのみ、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなどが挙げられ；そして、分子が塩基性官能基を含む場合は、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシレート、酢酸、マレイン酸塩、シュウ酸塩などの有機酸または無機酸の塩である。
【００８０】
疾患の「処置すること」または「処置」としては、以下が挙げられる：
（１）この疾患を予防すること、すなわち、この疾患の臨床的症状が、疾患に曝露され得るかまたはその素因を有し得るが、未だにこの疾患の症状を経験していないかまたは提示しない哺乳動物において発達しないようにすること、
（２）この疾患を阻害すること、すなわち、この疾患またはその臨床症状の発達を阻止または低減すること、あるいは
（３）この疾患を緩和すること、すなわち、この疾患またはその臨床症状の後退を引き起こすことを意味する。
【００８１】
「治療有効量」は、疾患を処置するために哺乳動物に投与した場合、この疾患についてのこのような処置をもたらすに充分である化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患およびその重篤度、ならびに処置されるべき哺乳動物の年齢、体重などに依存して変動する。
【００８２】
式（Ｉ）の代表的な化合物：
Ｉ．Ｑが−ＣＨ2−であり、Ａが−ＣＨ−およびＷと一緒にシクロヘキサンを形成し、Ｚが−Ｏ−であり、Ｒ2およびＲ4が水素であり、Ｒ10が−ＣＯＯＨであり、そして他の基が以下に定義される通りである、式（Ｉ）の代表的な化合物は、以下である：
【００８３】
【化３】
2002538135.tif 000004
【００８４】
【表２】
2002538135.tif 000005
ＩＩ．Ｑが−ＣＨ2−であり、Ａが−ＣＨ−およびＷと一緒に２−オキサゾリドンを形成し、Ｚが−Ｏ−であり、Ｒ2およびＲ4が水素であり、Ｒ10が−ＣＯＯＨであり、そして他の基が以下に定義される通りである、式（Ｉ）の代表的な化合物は、以下である：
【００８５】
【化４】
2002538135.tif 000006
【００８６】
【表３】
2002538135.tif 000007
（好ましい実施形態）
本発明の最も広範な定義が発明の要旨において記載される一方で、式（Ｉ）の特定の化合物が好ましい。
【００８７】
（グループＩ）
１．式（Ｉ）の化合物の好ましいグループは、以下：
Ａが−ＣＨ−およびＷと一緒に、シクロアルキル基、好ましくはシクロプロピル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル、最も好ましくはシクロヘキシルを形成する
グループである。
【００８８】
２．化合物の別の好ましいグループは、以下：
Ａが−Ｃ（Ｈ）p−およびＷと一緒に、複素環式基または置換複素環式基、好ましくは２−オキソ−オキサゾリジンを形成する
グループである。
【００８９】
この好ましいグループ（Ｉ）（１−２）において、化合物のより好ましいグループは、以下：
Ｚが−Ｏ−であり；
Ｒ2およびＲ4が水素であり；そして
Ｒ10が−ＣＯＯＲdであり、ここでＲdは水素またはアルキル、好ましくは水素である
グループである。
【００９０】
これらの好ましいグループおよびより好ましいグループにおいて、化合物のさらにより好ましいグループは、以下：
Ｏがアルキレン、−ＣＨ（ＯＨ）−、または−ＣＯ−；好ましくはメチレンであり；そして
Ｒ3が以下の（ａ）または（ｂ）であるグループである：
（ａ）−（アルキレン）−Ａｒ−Ｒ6、好ましくは−ＣＨ2−Ａｒ−Ｏ−ＣＯＮＲ7Ｒ8、ここで、Ａｒはアリールであり、そしてＲ7およびＲ8は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、複素環式、または置換複素環式からなる群より独立して選択されるか；またはＲ7およびＲ8は結合して複素環式または置換複素環式、好ましくは以下を形成する：
３−［（ＣＨ3）2ＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（ＣＨ3）2ＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（ピペリジン１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（ピペリジン４−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（４−ホルミルオキシピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（４−エトキシカルボニルピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（４−カルボキシピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（３−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（４−フェニル−１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（４−ピペリドン−１−イル  エチレンケタール）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（ピペラジン−４−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（１−Ｂｏｃ−ピペラジン−４−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（４−メチルホモピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（４−（２−ヒドロキシエチルピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（４−（フェニルピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（４−（ピペリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（４−（４−トリフルオロメチルピリジン−２イル）ピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（４−（ピリジン−４−イル  カルボニル）ピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（４−（フェニルＮＨＣＯ−）ピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（４−（フェニルＮＨＣＳ−）ピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（４−トリフルオロメタンスルホニルピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（モルホリン−４−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
３−ニトロ−４−［（モルホリン−４−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（チオモルホリン−４−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（ピロリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（２−メチルピロリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（２−メトキシカルボニルピロリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）（メチル）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−４−トルイルスルホニルアミノエチル）（メチル）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（２−モルホリン−４−イル  エチル）（メチル）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［ビス（２−ヒドロキシエチル）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（２−ホルミルオキシエチル）（メチル）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（ＣＨ3ＯＣＯＣＨ2）ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（２−（フェニルＮＨＣＯＯ）エチル］ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
３−クロロ−４−［（ＣＨ3）2ＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
３−クロロ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
３−クロロ−４−［（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
３−クロロ−４−［（チオモルホリン−４−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；および
３−フルオロ−４−［（ＣＨ3）2ＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；または
（ｂ）Ｒ3が、ＰＣＴ出願番号ＷＯ９８／５３８１７（この出願は本明細書中でその全体が参考として援用される）に見出されるＲ6基（好ましい実施形態を含む）に対応する。好ましくは、Ｒ3は−ＣＨ2−Ａｒ2−Ａｒ1である。
【００９１】
これらの好ましいグループ、より好ましいグループ、そしてさらにより好ましいグループにおいて、化合物の特に好ましいグループは、以下：
Ｒ1がアリール環または置換アリール環、好ましくはフェニルまたは置換フェニルであるか；あるいは
Ｒ1がヘテロアリール環または置換へテロアリール環である、
グループである。
【００９２】
（グループＩＩ）
化合物の別の好ましいグループは、
Ｒ3が以下の（ａ）または（ｂ）であるグループである：
（ａ）−（アルキレン）−Ａｒ−Ｒ6、好ましくは−ＣＨ2−Ａｒ−Ｏ−ＣＯＮＲ7Ｒ8、ここで、Ａｒはアリールであり、そしてＲ7およびＲ8は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、複素環式、または置換複素環式からなる群より独立して選択されるか；またはＲ7およびＲ8は結合して複素環式または置換複素環式、好ましくは以下を形成する：
３−［（ＣＨ3）2ＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（ＣＨ3）2ＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（ピペリジン−４−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（１−メチルピペリジン−４−ｙｌ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（４−ホルミルオキシピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（４−エトキシカルボニルピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（４−カルボキシピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（３−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（４−フェニル−１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（４−ピペリドン−１−イル  エチレンケタール）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（ピペラジン−４−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（１−Ｂｏｃ−ピペラジン−４−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（４−メチルホモピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（４−（２−ヒドロキシエチルピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（４−（４−トリフルオロメチルピリジン−２イル）ピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（４−（ピリジン−４−イル  カルボニル）ピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（４−（フェニルＮＨＣＯ−）ピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（４−（フェニルＮＨＣＳ−）ピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（４−トリフルオロメタンスルホニルピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（モルホリン−４−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
３−ニトロ−４−［（モルホリン−４−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（チオモルホリン−４−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（ピロリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（２−メチルピロリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（２−メトキシカルボニルピロリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）（メチル）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−４−トルイルスルホニルアミノエチル）（メチル）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（２−モルホリン−４−イル  エチル）（メチル）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［ビス（２−ヒドロキシエチル）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（２−ホルミルオキシエチル）（メチル）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（ＣＨ3ＯＣＯＣＨ2）ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（２−（フェニルＮＨＣＯＯ）エチル］ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
３−クロロ−４−［（ＣＨ3）2ＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
３−クロロ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
３−クロロ−４−［（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
３−クロロ−４−［（チオモルホリン−４−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；および
３−フルオロ−４−［（ＣＨ3）2ＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；または
（ｂ）Ｒ3が、ＰＣＴ出願番号ＷＯ９８／５３８１７（この出願は本明細書中でその全体が参考として援用される）に見出されるＲ6基（好ましい実施形態を含む）に対応する。好ましくは、Ｒ3は−ＣＨ2−Ａｒ2−Ａｒ1であり；そしてＲ4は水素である。
【００９３】
この好ましいグループＩＩにおいて、化合物のより好ましいグループは、以下：
Ｒ2が水素であり；そして
Ｒ10が−ＣＯＯＨである、
グループである。
【００９４】
これらの好ましいグループおよびより好ましいグループにおいて、化合物のさらにより好ましいグループは、以下：
Ｑがアルキレン、好ましくはメチレンであり；
Ｒ1がアリールまたは置換アリール、好ましくはフェニルまたは置換フェニルである、
グループである。
【００９５】
これらの好ましいグループ、より好ましいグループ、およびさらにより好ましいグループにおいて、化合物の特に好ましいグループは、以下：
１．Ａが−ＣＨ−およびＷと一緒に、シクロアルキル基、好ましくはシクロプロピル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル、最も好ましくはシクロヘキシルを形成する、
グループである。
【００９６】
２．化合物の別の好ましいグループは、以下：
Ａが−ＣＨ−およびＷと一緒に、複素環式基または置換複素環式基、好ましくは２−オキソ−オキサゾリジンを形成する、
グループである。
【００９７】
（グループＩＩＩ）
化合物の別の好ましいグループは、Ｒ1がアリールまたは置換アリール；好ましくはフェニルであるか；あるいは
Ｒ1がヘテロアリールまたは置換へテロアリールである
グループである。
【００９８】
これらのグループにおいて、化合物のより好ましいグループは、Ｘが−Ｏ−であり、Ｒ2およびＲ4が水素であり；そしてＲ10が−ＣＯＯＲdであり、ここでＲdは水素またはアルキルである、グループである。
【００９９】
これらの好ましいグループにおいて、化合物のより好ましいグループは、以下：
Ｑがアルキレン、−ＣＨ（ＯＨ）−、または−ＣＯ−；好ましくはメチレンであり；そしてＲ3が以下の（ａ）であるグループである：
（ａ）−（アルキレン）−Ａｒ−Ｒ6、好ましくは−ＣＨ2−Ａｒ−Ｏ−ＣＯＮＲ7Ｒ8、ここで、Ａｒはアリールであり、そしてＲ7およびＲ8は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、複素環式、または置換複素環式からなる群より独立して選択されるか；またはＲ7およびＲ8は結合して複素環式または置換複素環式、好ましくは以下を形成する：
３−［（ＣＨ3）2ＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（ＣＨ3）2ＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（ピペリジン−４−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（４−ホルミルオキシピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（４−エトキシカルボニルピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（４−カルボキシピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（３−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（４−フェニル−１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（４−ピペリドン−１−イル  エチレンケタール）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（ピペラジン−４−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（１−Ｂｏｃ−ピペラジン−４−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（４−メチルホモピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（４−（２−ヒドロキシエチルピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（４−（４−トリフルオロメチルピリジン−２イル）ピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（４−（ピリジン−４−イル  カルボニル）ピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（４−（フェニルＮＨＣＯ−）ピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（４−（フェニルＮＨＣＳ−）ピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（４−トリフルオロメタンスルホニルピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（モルホリン−４−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
３−ニトロ−４−［（モルホリン−４−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（チオモルホリン−４−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（ピロリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（２−メチルピロリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（２−メトキシカルボニルピロリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）（メチル）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−４−トルイルスルホニルアミノエチル）（メチル）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（２−モルホリン−４−イル  エチル）（メチル）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［ビス（２−ヒドロキシエチル）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（２−ホルミルオキシエチル）（メチル）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（ＣＨ3ＯＣＯＣＨ2）ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
４−［（２−（フェニルＮＨＣＯＯ）エチル］ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
３−クロロ−４−［（ＣＨ3）2ＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
３−クロロ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
３−クロロ−４−［（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；
３−クロロ−４−［（チオモルホリン−４−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル；および
３−フルオロ−４−［（ＣＨ3）2ＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル。
【０１００】
これらの好ましいグループ、より好ましいグループにおいて、化合物のさらにより好ましいグループは、以下：
１．Ａが−ＣＨ−およびＷと一緒に、シクロアルキル基、好ましくはシクロプロピル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル、最も好ましくはシクロヘキシルを形成する、
グループである。
【０１０１】
２．化合物の別の好ましいグループは、以下：
Ａが−Ｃ（Ｈ）p−およびＷと一緒に、複素環式基または置換複素環式基、好ましくは２−オキソ−オキサゾリジンを形成する、
グループである。
【０１０２】
（一般的合成）
本発明の化合物は、以下に示される反応スキームに示される方法によって作製され得る。
【０１０３】
これらの化合物を調製する際に使用される出発物質および試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，ＵＳＡ）、Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）、Ｅｍｋａ−Ｃｈｅｍｉｅ、またはＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉ，ＵＳＡ）のような市販の供給業者から入手可能であるか、またはＦｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第１巻〜第１５巻（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９１）；Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、第１巻〜第５巻および補遺（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９）、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、第１巻〜第４０巻（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９１）、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、第４版）、およびＬａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．、１９８９）のような参考文献に記載される手順に従って、当業者に公知である方法によって調製されるかのいずれかである。これらのスキームは、本発明の化合物が合成され得るいくつかの方法の例示にすぎず、これらのスキームに対する種々の改変がなされ得、本開示を参照した当業者に提案される。
【０１０４】
本反応の出発物質および中間体は、所望であれば、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含むが、これらに限定されない従来技術を使用して、単離され、精製され得る。このような物質は、物理定数およびスペクトルデータを含む従来の手段を使用して特徴付けされ得る。
【０１０５】
さらに、当業者に明らかなように、特定の官能基が所望でない反応を受けることを防ぐために、従来の保護基が必要であり得る。種々の官能基に対する適切な保護基ならびに特定の官能基を保護および脱保護するための適切な条件は、当該分野で周知である。例えば、多くの保護基が、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＧ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第二版、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９１およびそこに引用される参考文献に記載される。
【０１０６】
さらに、本発明の化合物は、典型的には、１つ以上の不斉中心を含む。従って、所望であれば、このような化合物は、純粋な立体異性体として（すなわち、個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして、または立体異性体濃縮混合物として）調製または単離され得る。全てのこのような立体異性体（および濃縮混合物）は、他に示されない限り、本発明の範囲内に含まれる。純粋な立体異性体（または濃縮混合物）は、例えば、当該分野で周知の光学活性出発物質または立体選択的試薬を使用して調製され得る。あるいは、このような化合物のラセミ混合物は、例えば、キラルカラムクロマトグラフィー、キラル分割試薬などを使用して分離され得る。
【０１０７】
式（Ｉ）の化合物の合成は、以下のスキームＡおよびスキームＢに記載される。
【０１０８】
Ｚが−Ｏ−であり、他の基が発明の要旨に規定される通りである式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームＡに示されるように調製される。
【０１０９】
【化５】
2002538135.tif 000008
Ｚが−Ｏ−であり、他の基が発明の要旨に規定される通りである式（Ｉ）の一般的な化合物は、従来のアミノ酸カップリング条件下で、式１のカルボン酸誘導体（Ｒ1、Ｑ、ＡおよびＷが発明の要旨に規定される通りである）と、式２のα−アミノ酸誘導体（Ｒ2、Ｒ3、およびＲ10が本明細書中に規定される通りである）とのカップリングによって調製される。いくつかの場合において、従来の保護基は、所望でない副反応を防ぐ（例えば、Ｒ10が−ＣＯＯＨである）ために必要とされ得る。このような場合において、エステル（すなわち、Ｒ10が−ＣＯＯＲであり、Ｒがアルキルである）が、典型的には使用される。
【０１１０】
このカップリング反応は、典型的には、カルボジイミド、ＢＯＰ試薬（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスホネート）などのような周知のカップリング試薬を使用して行われる。適切なカルボジイミドには、例として、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）などが挙げられる。所望であれば、ポリマー支持された形態のカルボジイミドカップリング試薬がまた、使用され得、これには、例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，３４（４８），７６８５（１９９３）に記載されるものが挙げられる。さらに、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどのような周知のカップリング助触媒が、カップリング反応を容易にさせるために使用され得る。
【０１１１】
このカップリング反応は、典型的には、酸１と、約１〜約２当量のカップリング試薬および少なくとも１当量（好ましくは、約１〜約１．２当量）のアミノ酸誘導体２とを、不活性な希釈剤（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中で接触させることによって行われる。一般的に、この反応は、約０℃〜約３７℃の範囲の温度で、約１２〜約２４時間行われる。反応の完了時に、式（Ｉ）の化合物は、中和、抽出、沈澱、クロマトグラフィー、濾過などを含む従来の方法によって回収される。
【０１１２】
あるいは、酸１は、酸ハライドに変換され得、これは次いで、アミノ酸誘導体２とカップリングされ、式（Ｉ）の化合物を提供する。１の酸ハライドは、１と、無機酸ハライド（例えば、チオニルクロライド、三塩化リン、三臭化リンまたは五塩化リン）とを、または好ましくは、オキサリルクロライドとを従来の条件下で接触させることによって調製され得る。一般的に、この反応は、約１〜５モル当量の無機酸ハライドまたはオキサリルクロライドを、ニートまたは不活性な溶媒（ジクロロメタンまたは四塩化炭素）中で使用して、約０℃〜約８０℃の範囲の温度で、約１〜約４８時間行われる。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような触媒もまた、この反応に使用され得る。
【０１１３】
次いで、酸１の酸ハライドは、少なくとも１当量（好ましくは、約１．１〜約１．５当量）のアミノ酸誘導体２と、不活性な希釈剤（例えば、ジクロロメタン）中で、約−７０℃〜約４０℃の範囲の温度で、約１〜約２４時間接触される。好ましくは、この反応は、この反応の間に生成される酸を除去するために適切な塩基の存在下で行われる。適切な塩基には、例として、三級アミン（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなど）が挙げられる。あるいは、この反応は、水性アルカリ（例えば、水酸化ナトリウムなど）を使用して、Ｓｃｈｏｔｔｅｎ−Ｂａｕｍａｎｎ型条件下で行われ得る。反応の完了時に、式（Ｉ）の化合物は、中和、抽出、沈澱、クロマトグラフィー、濾過などを含む従来の方法によって回収される。
【０１１４】
上記カップリング反応に使用される式１の酸は、市販であるか、または従来の手順および試薬を使用して、市販の出発物質から調製され得る。例えば、Ｑが−ＣＯ−、−ＣＨ2−、または−ＣＨＯＨである式１の化合物は、以下に示される式３の無水物から調製され得る。
【０１１５】
【化６】
2002538135.tif 000009
式１の化合物（ここで、Ｑが−ＣＯ−である）は、式３の無水物（ここで、ＡおよびＷが発明の要旨に規定された通りである）と、有機金属試薬（例えば、式Ｒ1ＭｇＸまたはＲ1Ｌｉのそれぞれグリニャール試薬または有機リチウム試薬（ここで、Ｒ1は、発明の要旨に規定された通りである））とを反応させることによって調製される。この反応に適切な溶媒は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのような非プロトン性有機溶媒である。グリニャール試薬および有機リチウム試薬は、市販であるか、または当該分野で周知の方法によって調製され得る。例えば、Ｒ1Ｌｉは、Ｘがハロ基である式Ｒ1Ｘの有機ハライドをブチルリチウムのような有機塩基で処理することによって調製され得る。
【０１１６】
式１の化合物（ここで、Ｑが−ＣＯ−である）は、カルボニル基の還元によって、対応する式１の化合物（ここで、Ｑが−ＣＨ2−または−ＣＨＯＨである）に変換され得る。−ＣＯ−を−ＣＨＯＨに変換するための適切な還元試薬は、水素化ホウ酸ナトリウムのような適切な還元試薬を用いてこれらを処理することによる。−ＣＯ−から−ＣＨ2−への変換は、標準的な触媒的水素化反応条件下で達成され得る。
【０１１７】
式３の無水物は、市販である。例えば、無水ｃｉｓ−１，２−シクロヘキサンジカルボン酸は、市販である。
【０１１８】
上記反応に使用される式２のアミノ酸誘導体は、公知の化合物であるか、または従来の合成手順によって公知の化合物から調製され得る。例えば、式２のアミノ酸誘導体は、市販のジエチル２−アセトアミドマロネート（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ．Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，ＵＳＡ）を、アルキルハライドまたは置換アルキルハライドを用いてＣアルキル化することによって調製され得る。この反応は、典型的には、ジエチル２−アセトアミドマロネートを、少なくとも１当量のナトリウムエトキシドおよび少なくとも１当量のアルキルハライドまたは置換アルキルハライドを用いて、還流するエタノール中、約６〜約１２時間処理することによって行われる。次いで、得られたＣ−アルキル化マロネートを脱アセチル化し、加水分解し、そして水性塩酸中で約６〜約１２時間還流して加熱することによって脱炭酸し、アミノ酸を、典型的には塩酸塩として提供する。
【０１１９】
上記反応における使用に適切な式２のアミノ酸誘導体の例には、Ｌ−チロシンメチルエステル、Ｌ−３，５−ジヨードチロシンメチルエステル、Ｌ−３−ヨードチロシンメチルエステル、β−（４−ヒドロキシナフト−１−イル）−Ｌ−アラニンメチルエステル、β−（６−ヒドロキシナフト−２−イル）−Ｌ−アラニンメチルエステル、Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンエチルエステルなどが挙げられるが、これらには限定されない。所望であれば、もちろん、上記化合物の他のエステルまたはアミドもまた使用され得る。
【０１２０】
合成の容易さのために、式（Ｉ）の化合物は、典型的には、エステルとして、すなわち、Ｒ10が−ＣＯＯＲである（ここで、Ｒは、アルキルまたは置換アルキルなどである）として調製される。所望であれば、エステル基は、従来の条件および試薬を使用して加水分解され得、対応するカルボン酸を与える。典型的には、この反応は、エステルを、少なくとも１当量のアルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウム）を用いて、不活性な希釈剤（例えば、メタノールまたはメタノールおよび水の混合物）中で、約０℃〜約２４℃の範囲の温度で約１〜約１２時間処理することによって行われる。あるいは、ベンジルエステルは、パラジウム触媒（例えば、炭素担持パラジウム）を使用する水素化分解によって除去され得る。得られたカルボン酸は、所望であれば、β−アラニンエチルエステル、ヒドロキシアミン（例えば、ヒドロキシルアミンおよびＮ−ヒドロキシスクシイミド）、アルコキシアミンおよび置換アルコキシアミン（例えば、Ｏ−メチルヒドロキシルアミンおよびＯ−ベンジルヒドロキシルアミン）などのようなアミンに、従来のカップリング試薬および上記の条件を使用してカップリングされ得る。
【０１２１】
（スキームＢ）
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、酸（１）を式５のポリマー結合アミノ酸誘導体（ここで、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が本明細書に規定されるとおりであり、そしてＰがポリマーまたは樹脂を表す）にカップリングすることによって調製される。ポリマー結合アミノ酸は、市販であるか、または従来の手順によって調製され得る。
【０１２２】
【化７】
2002538135.tif 000010
上記のカップリング手順を使用して、式（Ｉ）の化合物は、ポリマー結合アミノ酸誘導体５にカップリングされ得、次いで、ポリマーから切断され得、式（Ｉ）の化合物を提供する。ポリマー結合アミノ酸を調製、カップリングおよび切断するための方法は、周知である。このような方法は、例えば、１９９８年１２月３日に公開された、国際公開番号ＷＯ９８／５３８１４に記載され、この開示は、その全体において参考として本明細書中で援用される。
【０１２３】
当業者に明らかなように、カルバメート型官能基に加えて、式（Ｉ）の化合物の置換基のいずれかに存在する他の官能基は、周知の合成手順を使用して、上記の合成反応の前または後のいずれかで、容易に改変または誘導体化され得る。例えば、式（Ｉ）の化合物またはその中間体の置換基に存在するニトロ基は、パラジウム触媒（例えば、炭素担持パラジウム）の存在下での水素化によって容易に還元され得、対応するアミノ基を提供する。この反応は、典型的に、約２０℃〜約５０℃の温度で、約６〜約２４時間、不活性な希釈剤（例えば、メタノール）中で行われる。Ｒ1置換基上にニトロ基を有する化合物は、例えば、上記のカップリング反応において４−ニトロベンゼン誘導体などを使用することによって調製され得る。
【０１２４】
同様に、ピリジル基は、酸性希釈剤中で白金触媒（例えば、酸化白金）の存在下で、水素化され得、対応するピペリジニルアナログを提供する。一般的に、この反応は、ピリジン化合物を、約２０ｐｓｉ〜約６０ｐｓｉ（好ましくは、約４０ｐｓｉ）の範囲の圧力の水素を用いて、触媒の存在下、約２０℃〜約５０℃の範囲の温度で約２〜約２４時間、酸性希釈剤（例えば、メタノールおよび水性塩酸の混合物）中で処理することによって行われる。
【０１２５】
さらに、式（Ｉ）の化合物のＲ1置換基またはその中間体が、１級または２級アミノ基を含む場合、このようなアミノ基は、上記カップリング反応の前または後のいずれかでさらに誘導体化され得、例として、アミド、スルホンアミド、尿素、チオ尿素、カルバメート、２級または３級アミンなどを提供する。１級アミノ基をＲ1置換基上に有する化合物は、例えば、上記のように対応するニトロ化合物の還元によって調製され得る。
【０１２６】
例示として、１級または２級アミノ基を含む置換基を有する式（Ｉ）の化合物、またはその中間体（例えば、Ｒ1が４−アミノフェニル基である）は、従来のアシル化試薬および条件を使用して、容易にＮアシル化され得、対応するアミドを提供する。このアシル化反応は、典型的には、アミノ化合物を少なくとも１当量（好ましくは、約１．１〜約１．２当量）のカルボン酸を用いて、カップリング試薬（例えば、カルボジイミド、ＢＯＰ試薬（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスホネート）など）の存在下、不活性な希釈剤（ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中、約０℃〜約３７℃の範囲の温度で約４〜約２４時間処理することによって行われる。好ましくは、助触媒（例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールなど）は、アシル化反応を容易にするために使用される。
【０１２７】
あるいは、１級アミノ基または２級アミノ基を含む、式（Ｉ）の化合物またはその中間体を、ハロゲン化アシルまたはカルボン酸無水物を使用してＮ−アシル化し、対応するアミドを形成し得る。この反応は、代表的に、不活性な希釈剤（例えばジクロロメタン）中でアミノ化合物を、少なくとも１当量、好ましくは、約１．１当量〜約１．２当量のハロゲン化アシルまたはカルボン酸無水物と、約−７０℃〜約４０℃の範囲の温度で、約１〜２４時間接触させることによって処理される。所望であれば、アシル化触媒（例えば、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ピリジンを使用して、アシル化反応を促進し得る。このアシル化反応は、好ましくは、反応の間に発生する酸を捕捉するために適切な塩の存在下で処理される。適切な塩としては、例として、３級アミン（例えば、トリエチルアミン）、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどが挙げられる。あるいは、この反応物は、水酸化ナトリウムなどのような水性アルカリを使用するＳｃｈｏｔｔｅｎ−Ｂａｕｍａｎｎタイプの条件下で処理され得る。
【０１２８】
この反応での使用に適したハロゲン化アシルおよびカルボン酸無水物の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：２−メチルプロピオニルクロリド、トリメチルアセチルクロリド、フェニルアセチルクロリド、ベンゾイルクロリド、２−ブロモベンゾイルクロリド、２−メチルベンゾイルクロリド、２−フルオロ−メチルベンゾイルクロリド、イソニコチノイル（ｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎｏｙｌ）クロリド、ニコチノイルクロリド、ピコリノイル（ｐｉｃｏｌｉｎｏｙｌ）クロリド、無水酢酸、無水コハク酸などが挙げられる。Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルクロリド、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバミルクロリドなどのようなカルバミルクロリドもまた、尿素を提供するためにこの反応において使用され得る。同様に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートのようなジカルボネートを使用して、カルバメートを提供し得る。
【０１２９】
同様な様式で、１級アミノ基または２級アミノ基を含む式（Ｉ）の化合物またはその中間体を、ハロゲン化スルホニルまたはスルホン酸無水物を使用して、スルホンアミドを形成するためにＮ−スルホン化し得る。この反応での使用のために適した、ハロゲン化スルホニルおよびスルホン酸無水物としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：メタンスルホニルクロリド、クロロメタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホン酸無水物など。同様に、ジメチルスルファモイルクロリドのようなスルファモイルクロリドを使用して、スルファミド（例えば、＞Ｎ−ＳＯ3−Ｎ＜）を提供し得る。
【０１３０】
さらに、式（Ｉ）の化合物またはその中間体の置換基上に存在する１級アミノ基および２級アミノ基は、イソシアネートまたはチオイソシアネートと反応して、それぞれ尿素またはチオ尿素を得る。この反応は、代表的に、不活性な希釈剤（例えばトルエンなど）中でアミノ化合物を、少なくとも１当量、好ましくは、約１．１当量〜約１．２当量のイソシアネートまたはチオイソシアネートと、約２４℃〜約３７℃の範囲の温度で、約１２〜２４時間接触させることによって処理される。この反応で使用されるイソシアネートおよびチオイソシアネートは、市販されるか、または周知の合成手順を使用して市販の化合物から調製され得る。例えば、イソシアネートおよびチオイソシアネートは、適切なアミンをホスゲンまたはチオホスゲンと反応させることによって容易に調製される。この方法での使用に適したイソシアネートおよびチオイソシアネートの例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：エチルイソシアネート、ｎ−プロピルイソシアネート、４−シアノフェニルイソシアネート、３−メトキシフェニルイソシアネート、２−フェニルエチルイソシアネート、メチルチオイソシアネート、エチルチオイソシアネート、２−フェニルエチルチオイソシアネート、３−フェニルプロピルチオイソシアネート、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピルチオイソシアネート、フェニルチオイソシアネート、ベンジルチオイソシアネート、３−ピリジルチオイソシアネート、フルオレセインイソチオシアネート（異性体Ｉ）など。
【０１３１】
さらに、式（Ｉ）の化合物またはその中間体が、１級アミノ基または２級アミノ基を含む場合、このアミノ基は、アルデヒドまたはケトンを使用する還元アルキル化により、２級アミノ基または３級アミノ基を形成し得る。この反応は、代表的に、不活性な希釈剤（例えばメタノール、テトラヒドロフラン、それらの混合物など）中でアミノ化合物を、アミノ化合物をベースとして少なくとも１当量、好ましくは、約１．１当量〜約１．５当量のアルデヒドまたはケトン、および少なくとも１当量の金属ハイブリッド還元剤（例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウム）と、約０℃〜約５０℃の範囲の温度で、約１〜７２時間接触させることによって処理される。この反応での使用に適したアルデヒドおよびケトンとしては、例として、ベンズアルデヒド、４−クロロベンズアルデヒド、バレルアルデヒド（ｖａｌｅｒａｌｄｅｈｙｄｅ）などが、挙げられる。
【０１３２】
類似の様式で、式（Ｉ）の化合物またはその中間体が、ヒドロキシル基を含む置換基を有する場合、例として、エーテル、カルバメートなどを提供するために上記のカップリング反応の前または後のいずれかに、ヒドロキシル基を、さらに改変または誘導体化し得る。Ｒ3置換基上にヒドロキシル基を有する化合物は、例えば、上述の反応においてチロシンなどから誘導されるアミノ酸誘導体を使用して調製され得る。
【０１３３】
例として、ヒドロキシル基を含有する置換基を有する式（Ｉ）の化合物またはその中間体（例えば、Ｒ1が（４−ヒドロキシフェニル）メチル基である場合）は、容易にＯ−アルキル化され、エーテルを形成する。このＯ−アルキル反応は、代表的に、不活性な希釈剤（例えばアセトン、２−ブタノンなど）中で、ヒドロキシ化合物を、適切なアルカリまたはアルカリ土類金属塩（例えば、炭酸カリウム）と接触させることにより処理され、ヒドロキシル基のアルカリまたはアルカリ土類金属塩を形成する。この塩を、一般に、単離せずに、少なくとも１当量のハロゲン化アルキルまたはスルホン化アルキルあるいはハロゲン化置換アルキルまたはスルホン化置換アルキル（例えば、塩化アルキル、臭化アルキル、ヨウ化アルキル、アルキルメシレートまたはアルキルトシレート）とインサイチュで反応させて、エーテルを得る。一般に、この反応は、約６０℃〜約１５０℃の範囲の温度で約２４〜約７２時間処理される。塩化アルキルまたは臭化アルキルが、この反応において使用される場合、好ましくは、触媒量のヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムを反応混合物に添加する。
【０１３４】
この反応の使用に適した、ハロゲン化アルキルまたはスルホン化アルキルあるいはハロゲン化置換アルキルまたはスルホン化置換アルキルの例としては、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルクロロアセトアミド、１−ブロモエチルベンゼン、エチルα−ブロモフェニルアセテート、２−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルアミノ）エチルクロリド、２−（Ｎ，Ｎ−エチルアミノ）エチルクロリド、２−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）エチルクロリド、２−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）エチルクロリド、３−（Ｎ，Ｎ−エチルアミノ）プロピルクロリド、３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）プロピルクロリド、Ｎ−（２−クロロエチル）モルホリン、２−（ヘキサメチレンイミノ）エチルクロリド、３−（Ｎ−メチルピペラジン）プロピルクロリド、１−（３−クロロフェニル）−４−（３−クロロプロピル）ピペラジン、２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペラジン）エチルクロリド、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−３−ピペリジンメチルトシレートなど。
【０１３５】
あるいは、式（Ｉ）の化合物またはその中間体の置換基上に存在するヒドロキシル基は、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応を使用してＯ−アルキル化され得る。この反応において、不活性な希釈剤（例えば、テトラヒドロフラン）中で、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−プロパノールなどのようなアルコールを、約１．０〜約１．３当量のトリフェニルホスフィンおよび約１．０〜約１．３当量のジエチルアゾジカルボキシレートとを、約−１０℃から約５℃の範囲の温度で、約０．２５〜約１時間反応させる。次いで、約１．０〜約１．３当量のヒドロキシ化合物（例えば、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルチロシンメチルエステル）を添加し、そしてこの反応混合物を、約０℃〜約３０℃の温度で約２〜約４８時間攪拌させて、Ｏ−アルキル化生成物を提供する。
【０１３６】
同様の様式で、アリールヒドロキシ基を含む式（Ｉ）の化合物またはその中間体を、ヨウ化アリールと反応させて、ジアリールエーテルを提供し得る。一般に、この反応は、不活性な希釈剤（例えば、キシレン）中で、適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム）を約−２５℃〜約１０℃で使用してヒドロキシル基のアルカリ金属塩を形成することによって処理される。次いで、この塩を、約１．１〜約１．５当量の臭化銅（Ｉ）ジメチルスルフィド複合体で約１０℃〜約３０℃の範囲の温度で約０．５〜約２．０時間処理し、続いて、約１．１〜約１．５当量のヨウ化アリール（例えば、２−ヨード安息香酸ナトリウムなど）で処理する。次いで、この反応物を、約７０℃〜約１５０℃で約２〜約２４時間加熱し、ジアリールエーテルを提供する。
【０１３７】
さらに、ヒドロキシ含有化合物はまた、容易に誘導体化され、カルバメートを形成し得る。このようなカルバメートを調製するための１つの方法において、式（Ｉ）のヒドロキシ化合物またはその中間体を、不活性な希釈剤（例えば、ジクロロメタン）中で、約１．０〜約１．２当量の４−ニトロフェニルクロロホルメートと、約−２５℃〜約０℃の範囲の温度で、約０．５〜約２．０時間接触させる。得られたカルボネートを、過剰の、好ましくは、約２〜約５当量のトリアルキルアミン（例えば、トリエチルアミン）で、約０．５〜２時間処理し、続いて、約１．０〜約１．５当量の１級アミンまたは２級アミンで処理し、カルバメートを得る。この反応に使用するのに適したアミンの例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：ピペラジン、１−メチルピペラジン、１−アセチルピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロリジン、ピペリジンなど。
【０１３８】
あるいは、カルバメートを調製するための別の方法において、ヒドロキシ含有化合物を、不活性な希釈剤（例えば、ジクロロメタン）中で、約１．０〜約１．５当量のカルバミルクロリドと、約２５℃〜約７０℃の範囲の温度で約２〜約７２時間接触させる。代表的に、この反応を、反応中に発生する酸を捕捉するために、適切な塩基の存在下で処理する。適切な塩基としては、例として、以下が挙げられる：ｔｅｔｒ−アミン（例えば、トリエチルアミン）、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなど。さらに、少なくとも１当量（ヒドロキシ化合物をベースとして）の４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンが、好ましくは、この反応を促進するためにこの反応混合物中に添加される。この反応での使用に適したカルバミルクロリドの例としては、例として、ジメチルカルバミルクロリド、ジエチルカルバミルクロリドなどが挙げられる。
【０１３９】
同様に、式（Ｉ）の化合物またはその中間体が、１級ヒドロキシル基または２級ヒドロキシル基を含む場合、このようなヒドロキシル基は、容易に脱離基に変換され、そして置換され得、例えば、アミン、スルフィドおよびフルオリドを形成する。一般に、キラル化合物がこの反応において使用される場合、誘導体化ヒドロキシル基に付加された炭素原子での立体化学が、代表的に、反転する。
【０１４０】
これらの反応は、代表的に、ピリジン中で少なくとも１当量のハロゲン化スルホニル（例えば、ｐ−トルエンスルホニルクロリドなど）を用いてヒドロキシ化合物を処理することにより、第１にヒドロキシル基を脱離基（例えば、トシレート（ｔｏｓｙｌａｔｅ））に変換することによって処理される。この反応は、一般に、約０℃〜約７０℃の温度で約１〜約４８時間処理される。次いで、得られたトシレートは、例えば、不活性な希釈剤（例えば，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび水の混合物）中で、少なくとも１当量のアジ化ナトリウムを用いてトシレートを、約０℃〜約３７℃の範囲の温度で約１〜約１２時間処理することにより、容易にアジ化ナトリウムで置換され、対応するアミド化合物を得る。次いで、アジド基は、例えば、炭素担持パラジウム触媒を使用する水素化により還元され得、アミノ（−ＮＨ2）化合物を得る。
【０１４１】
同様に、トシレート基は、チオールによって容易に置換され得、スルフィドを形成する。この反応は、代表的に、不活性な希釈剤（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中で、適切な塩基（例えば、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデック−７−エン（ＤＢＵ））の存在下、少なくとも１当量のチオール（例えば、チオフェノール）とトシレートを、約０℃〜約３７℃の温度で約１〜約１２時間接触させることにより処理することで、スルフィドを得る。さらに、不活性な希釈剤（ジクロロメタン）中で、フッ化モルホリノ硫黄（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｓｕｌｆｕｒ  ｔｒｉｆｌｕｏｒｉｄｅ）とトシレートとを、約０℃〜約３７℃の範囲の温度で約１２〜約２４時間処理することで、対応するフッ化化合物を得る。
【０１４２】
さらに、ヨウ化アリール基を含む置換基を有する式（Ｉ）の化合物またはその中間体は、例えば、Ｒ3が（４−ヨードフェニル）メチル基である場合、上記のカップリング反応の前または後のいずれかにビアリール化合物に容易に変換され得る。代表的に、この反応は、不活性な希釈剤（例えば、テトラヒドロフラン）中で、パラジウム触媒（例えば、パラジウムテトラ（トリフェニルホスフィン）の存在下、約１．１〜約２当量のヨウ化アリール亜鉛（ａｒｙｌｚｉｎｃ  ｉｏｄｉｄｅ）（例えば、ヨウ化２−（メトキシカルボニル）フェニル亜鉛）でヨウ化アリール化合物を、約２４℃〜約３０℃の範囲の温度で反応が完了するまで処理することにより導かれる。さらに、この反応は、例えば、Ｒｉｅｋｅ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９１，５６，１４４５に記載される。ビアリール誘導体を調製するためのさらなる方法が、国際公開ＷＯ９８／５３８１７（１９９８年１２月３日刊行）に記載され、この開示は、本明細書中においてその全体が参考として援用される。
【０１４３】
いくつかの場合において、式（Ｉ）の化合物またはその中間体は、１以上の硫黄原子を有する置換基を含み得る。存在する場合、このような硫黄原子は、上記カップリング反応の前または後のいずれかに酸化され得、従来の試薬および反応条件を用いてスルホキシドまたはスルホン化合物を得る。スルフィド化合物をスルホキシドに酸化するための適切な試薬としては、例として、以下が挙げられる：過酸化水素、３−クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、過ヨウ素酸ナトリウムなど。この酸化反応は、代表的に、不活性な希釈剤（例えば、ジクロロメタン）中で、約０．９５〜約１．１当量の酸化剤とスルフィド化合物を、約−５０℃〜約７５℃の範囲の温度で約１〜２４時間接触させることによって処理される。次いで、得られたスルホキシドは、このスルホキシドをさらに少なくとも１当量の酸化剤（例えば、過酸化水素、ＭＣＰＢＡ、過マンガン酸カリウムなど）と接触させることによって、対応するスルホンにさらに酸化し得る。あるいは、スルホンは、このスルフィドを少なくとも２当量、好ましくは過剰の酸化剤と接触させることによって、直接調製され得る。このような反応は、Ｍａｒｃｈ「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第４版、１２０１〜１２０２頁、Ｗｉｌｅｙ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ、１９９２にさらに記載される。
【０１４４】
本発明の化合物を調製するための他の手順および反応条件は、以下の実施例に記載される。
【０１４５】
（薬学的処方物および投与）
薬剤として用いられる場合、本発明の化合物は、通常、薬学的組成物の形態で投与される。これらの化合物は、種々の経路（経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、および鼻腔内を含む）によって投与され得る。これらの化合物は、注射組成物および経口組成物の両方として効果的である。このような組成物は、薬学分野において周知の様式で調製され、そして少なくとも１つの活性化合物を含む。
【０１４６】
本発明はまた、薬学的に受容可能なキャリアとともに、上記の式（Ｉ）の１以上の化合物を活性成分として含む薬学的組成物を含む。本発明の組成物を作製する際に、活性成分は、通常、賦形剤と混合されるか、賦形剤によって希釈されるか、またはカプセル剤、小袋（ｓａｃｈｅｔ）、紙または他の容器の形態であり得るキャリア内に包まれる。賦形剤が希釈剤として作用する場合には、これは、活性成分についてビヒクル、キャリアまたは媒体として作用する固体物質、半固体物質、または液体物質であり得る。従って、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ、小袋、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル（例えば、固体としてまたは液体媒体において）、軟膏剤（例えば、１０重量％の活性化合物まで）、軟ゼラチンカプセル剤および硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、滅菌注射溶液、および滅菌包装散剤の形態であり得る。
【０１４７】
処方物の調製において、他の成分と組み合わせる前に、活性化合物を製粉して適切な粒子サイズを提供することが必要であり得る。活性成分が実質的に不溶性である場合、これは、通常、２００メッシュ未満の粒子サイズに製粉される。活性化合物が実質的に水溶性である場合、粒子サイズは、通常、処方物において実質的に均一な分布（例えば、約４０メッシュ）を提供するように製粉することによって調節される。
【０１４８】
適切な賦形剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、およびメチルセルロースが挙げられる。処方物はさらに、滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油）；湿潤剤；乳化剤および懸濁剤；保存剤（例えば、メチル安息香酸およびプロピルヒドロキシ安息香酸）；甘味剤；ならびに芳香剤を含む。本発明の化合物は、当該分野で公知の手順を用いることによって患者への投与後に活性成分の迅速な放出、持続性放出または遅延性放出を提供するように処方され得る。
【０１４９】
組成物は、好ましくは、各投薬量が約５〜約１００ｍｇ、より一般的には約１０〜約３０ｍｇの活性成分を含む、単位投薬形態において処方される。用語「単位投薬形態」は、各々の単位が適切な薬学的賦形剤とともに所望の治療効果を生じるように算定された所定の量の活性物質を含む、ヒト被験体および他の哺乳動物に対する単一の投薬量として適切な物理的に別々の単位をいう。
【０１５０】
活性化合物は、広範な用量範囲にわたって有効であり、そして一般に、薬学的に有効量において投与される。しかし、実際に投与される化合物の量は、関連する状況（処置される状態、選択された投与経路、投与される実際の化合物、年齢、体重、および個々の患者の応答、患者の症状の重篤度などを含む）を考慮して医師によって決定されることが理解される。
【０１５１】
固体組成物（例えば、錠剤）の調製に関して、主要な活性成分は、本発明の化合物の均質な混合物を含む固体前処方組成物を形成するように、薬学的賦形剤とともに混合される。これらの前処方組成物を均質という場合には、組成物が等しい有効単位投薬形態（例えば、錠剤、丸剤およびカプセル剤）に容易にさらに分割され得るように、活性成分が組成物全体に一様に分散されることを意味する。次いで、固体の前処方物は、例えば、本発明の活性化合物を０．１〜約５００ｍｇ含む上記の型の単位投薬形態にさらに分割される。
【０１５２】
本発明の錠剤または丸剤は、コーティングされ得るか、またはそうでなければ延長した作用の利点を与える投薬形態を提供するために配合される。例えば、錠剤または丸剤は、内部投薬および外部投薬の成分を含み、後者は、前者に対する外皮の形態であり得る。この２つの成分は、胃での崩壊に抵抗するように作用し、そして十二指腸中に内部成分がインタクトで通過するか、または放出が遅延することを可能にする、腸溶層によって分離され得る。種々の物質が、このような腸溶層またはコーティングのために使用され得る。このような物質としては、多数のポリマー酸およびシェラック、セチルアルコールおよびセルロースアセテートのような物質とポリマー酸の混合物が挙げられる。
【０１５３】
本発明の新規組成物が経口投与のためにまたは注射によって組み入れられ得る液体形態としては、適切に芳香付けられたシロップの水溶液、水性懸濁液または油性懸濁液、および食用油（例えば、綿実油、ゴマ油、ココナツ油またはピーナツ油）で芳香付けられた乳剤、ならびにエリキシル剤および同様の薬学的ビヒクルが挙げられる。
【０１５４】
吸入または通気のための組成物としては、薬学的に受容可能な水性溶媒または有機溶媒における溶液および懸濁液、またはその混合物、および散剤が挙げられる。液体または固体の組成物は、上記の適切な薬学的に受容可能な賦形剤を含み得る。好ましくは、組成物は、局所効果または全身効果のために経口または鼻呼吸経路によって投与される。好ましくは薬学的に受容可能な溶媒中の組成物は、不活性な気体の使用によって噴霧され得る。噴霧溶液は、噴霧デバイスから直接的に吹き込まれ得るか、または噴霧デバイスは、フェースマスクテント（ｆａｃｅ  ｍａｓｋ  ｔｅｎｔ）または間欠性の陽性圧力呼吸器に取り付けられ得る。溶液、懸濁液または粉末組成物は、適切な様式で処方物を送達するデバイスから、好ましくは、経口または鼻腔に投与され得る。
【０１５５】
本発明の方法に用いられる別の好ましい処方物は、経皮送達デバイス（「パッチ剤」）を用いる。このような経皮パッチ剤は、制御された量において、本発明の化合物の連続的または非連続的な注入を提供するために使用され得る。薬剤の送達のための経皮パッチ剤の構築物および使用は、当該分野において周知である。例えば、本明細書中で参考として援用される米国特許第５，０２３，２５２号（１９９１年６月１１日発行）を参照のこと。このようなパッチ剤は、薬剤の連続的送達、拍動性送達、または需要送達のために構築され得る。
【０１５６】
脳に薬学的組成物を導入することが所望されるかまたは必要である場合に、直接的または間接的な配置技術が使用され得る。直接的な技術としては、通常、血液脳関門を迂回するために、宿主の血管系に薬物送達カテーテルを配置することが挙げられる。身体の特定の解剖学的領域に生物学的因子を輸送するために使用される、１つのこのような移殖可能な送達系は、米国特許第５，０１１，４７２号（これは、参考として本明細書中に援用される）に記載されている。
【０１５７】
一般的に好ましい間接的な技術としては、通常、親水性薬物を脂溶性薬物に変換することによって薬物の潜伏化（ｌａｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ）を提供するために組成物を処方することが挙げられる。潜伏化は、一般に、薬物がより脂溶性になりかつ血液脳関門を横切る輸送に受け入れられるように、薬物上に存在するヒドロキシ基、カルボニル基、硫酸基および一級アミン基をブロックすることを通じて達成される。あるいは、親水性薬物の送達は、血液脳関門を一過性的に開き得る高張溶液の動脈内注入によって増強され得る。
【０１５８】
（有用性）
本発明の化合物は、生物学的サンプル中のα4β7インテグリンを結合するするために用いられ得、従って、例えば、α4β7インテグリンについてこのようなサンプルをアッセイする有用性を有する。このようなアッセイにおいて、化合物が、固体支持体に結合され得、そしてα4β7インテグリンサンプルが、この固体支持体に添加され得る。サンプル中のα4β7インテグリンの量は、サンドイッチＥＬＩＳＡアッセイの使用のような従来の方法によって決定され得る。あるいは、標識されたα4β7インテグリンが、サンプル中のα4β7インテグリンの存在について測定するために、競合アッセイで使用され得る。他の適切なアッセイは、当該分野において周知である。
【０１５９】
さらに、本発明の特定の化合物は、α4β7インテグリンによって媒介される粘膜器官中の内皮細胞および上皮細胞への白血球のインビボでの接着を阻害し、従って、α4β7インテグリンによって媒介される疾患の処置に使用され得る。このような疾患としては、喘息のような哺乳動物の患者における炎症疾患、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、ＡＩＤＳ、痴呆、糖尿病（急性若年発症糖尿病を含む）、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む）、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、組織移殖、腫瘍の転移、髄膜炎、脳炎、発作、ならびに他の大脳外傷、腎炎、網膜炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、心筋虚血および急性白血病媒介肺損傷（例えば、成人呼吸促進症候群を生じるもの）が挙げられる。
【０１６０】
上記で同定される化合物の生物学的活性は、種々の系によってアッセイされ得る。例えば、化合物は、固体表面上に固定化され得、そしてα4β7インテグリンを発現する細胞の接着が、測定され得る。このような形式を用いて、多数の化合物がスクリーニングされ得る。このアッセイに適切な細胞としては、α4β7インテグリンを発現することが公知の任意の白血球（例えば、記憶Ｔ細胞および好酸球）が挙げられる。多数の白血球細胞株もまた使用され、例としては、ＲＰＭＩ−８８６６が挙げられる。
【０１６１】
試験化合物もまた、α4β7インテグリンとＭＡｄＣＡＭ−１との間、またはα4β7インテグリンとα4β7インテグリンを結合することが公知の標識された化合物（例えば、本発明の化合物、またはα4β7インテグリンに対する抗体）との間の結合を競合阻害する能力について試験され得る。これらのアッセイにおいて、ＭＡｄＣＡＭ−１は、固体表面上に固定化され得る。ＭＡｄＣＡＭ−１もまた、Ｉｇテイル（例えば、ＩｇＧ  Ｆｃ）を有する組換え融合タンパク質として発現され得、その結果、α4β7インテグリンへの結合は、イムノアッセイにおいて検出され得る。あるいは、ＭＡｄＣＡＭ−１発現細胞（例えば、活性化された内皮細胞またはＭＡｄＣＡＭ−１をトランスフェクトされた線維芽細胞）が使用され得る。
【０１６２】
上記で議論されるように、α4β7およびα4β1の両方が、ＶＣＡＭ−１およびフィブロネクチンへの接着を媒介し得る。ＶＣＡＭ−１およびフィブロネクチンへの接着をブロックする能力を測定するアッセイに関して、国際特許出願公開番号ＷＯ  ＵＳ９８／１５３２４に記載されるアッセイが、特に好ましい。本出願は、その全体において本明細書中に参考として援用される。
【０１６３】
多くのアッセイ形式は、標識されたアッセイ成分を用いる。標識系は、種々の形式であり得る。標識は、当該分野において周知の方法に従って、アッセイの所望の成分に直接的または間接的に結合され得る。広範な種々の標識が使用され得る。成分は、いくつかの方法のうちのいずれか１つによって標識され得る。検出の最も一般的な方法は、3Ｈ、125Ｉ、35Ｓ、14Ｃ、または32Ｐ標識した化合物などを用いるオートラジオグラフィーの使用である。非放射性標識としては、標識抗体に結合するリガンド、蛍光団、化学発光剤、酵素および標識リガンドに対する特異的な結合対メンバーとして作用し得る抗体が挙げられる。標識の選択は、必要とされる感度、化合物との結合体化の状況、安定性の要件、および利用可能な機器に依存する。
【０１６４】
炎症応答を処置する有効性を実証するための適切なインビボ方法としては、マウス、ラット、モルモットまたは霊長類におけるＥＡＥ（実験的な自己免疫脳脊髄炎）、およびα４インテグリンに依存する他の炎症モデルが挙げられる。
【０１６５】
所望の生物学的活性を有する化合物が、薬理学的特性の改善のような所望の特性（例えば、インビボ安定性、バイオアベイラビリティ）または診断適用において検出される能力を提供するように必要に応じて改変され得る。例えば、本発明のスルホンアミドに１以上のＤ−アミノ酸を含めることは、代表的には、インビボでの安定性を増強する。安定性は、ペプチダーゼまたはヒト血漿または血清とのインキュベーションの間にタンパク質の半減期を測定することによってのような、種々の様式においてアッセイされ得る。多数のこのようなタンパク質安定性アッセイが、記載されている（例えば、Ｖｅｒｈｏｅｆら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．，１９９０，１５（２）８３〜９３を参照のこと）。
【０１６６】
診断目的に関しては、広範な種々の標識が、直接的または間接的に検出可能なシグナルを提供し得る化合物に結合され得る。従って、本発明の化合物は、生物学的活性をなお保持しつつ、種々の最終目的のために種々の様式において改変され得る。さらに、種々の反応部位が、粒子、固体基板、高分子などに結合させるために、末端に導入され得る。
【０１６７】
標識化合物は、種々のインビボまたはインビトロでの適用において使用され得る。広範な種々の標識が使用され得る（例えば、放射性核種（例えば、テクネチウム−９９またはインジウム−１１１のようなγ放射放射性同位体）、蛍光剤（例えば、フルオレセイン）、酵素、酵素基質、酵素補因子、酵素インヒビター、化学発光化合物、生物発光化合物など）。当業者は、複合体に結合するための他の適切な標識を知っているか、または慣用的な実験を使用してのように確認し得る。これらの標識の結合は、当業者に一般的な標準的な技術を使用して達成される。
【０１６８】
インビトロでの使用としては、α4β7インテグリンを発現する白血球の存在を検出することによって炎症応答をモニターすることのような診断適用が挙げられる。本発明の化合物はまた、このような細胞を単離または標識するために使用され得る。さらに、上記のように、本発明の化合物は、α4β7インテグリン／ＭＡｄＣＡＭ−１相互作用の潜在的インヒビターについてアッセイするために使用され得る。
【０１６９】
例えば、炎症部位を同定するインビボ診断画像化に関しては、放射性同位体が、代表的には、周知の技術に従って使用される。放射性同位体は、媒介官能基を使用して直接的または間接的のいずれかでペプチドに結合され得る。例えば、キレート化剤（例えば、ジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＤＴＰＡ）およびエチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ））および同様な分子が、タンパク質を金属イオンの放射性同位体に結合させるために使用されている。
【０１７０】
この複合体はまた、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）または電子スピン共鳴（ＥＳＲ）におけるように（これらはともに周知である）インビボ診断の目的で常磁性放射性同位体で標識され得る。一般に、診断画像を可視化するための従来の任意の方法が使用され得る。通常、γおよび陽電子放射の放射性同位体は、カメラ画像化のために使用され、そして常磁性放射性同位体はＭＲＩに使用される。従って、その化合物を使用して、個体における炎症応答の改善の経過をモニタリングし得る。α4β7インテグリンを発現するリンパ球における増加または減少を測定することにより、この疾患を改善することを目的とした特定の治療的レジメンが有効であるか否かを決定することが可能になる。
【０１７１】
本発明の薬学的組成物を使用して、多数の疾患および障害に関連する細胞接着をブロックまたは阻害し得る。例えば、多数の炎症性障害が、インテグリンまたは白血球に関連する。処置可能な障害としては以下が挙げられる：例えば、移植拒絶（例えば、同種異系移植片拒絶）、アルツハイマー病、動脈硬化、ＡＩＤＳ、痴呆、糖尿病（急性若年性発症の糖尿病を含む）、網膜炎、癌転移、慢性関節リウマチ、急性白血病媒介性肺損傷（例えば、成人性呼吸困難症候群）、喘息、腎炎、急性および慢性の炎症（アトピー性皮膚炎）、乾癬、心筋虚血、ならびに炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性結腸炎を含む）。
【０１７２】
好ましい実施形態において、この薬学的組成物を使用して、炎症性の脳障害（例えば、多発性硬化症、ウイルス性髄膜炎および脳炎）を処置し得る。炎症性腸疾患は、クローン病および潰瘍性結腸炎として称される２つの類似の疾患についての総称である。クローン病は、突発性の慢性潰瘍狭窄性炎症疾患であり、肉芽腫性炎症反応による腸壁のすべての層の、鋭敏に限定され、かつ代表的には経壁への関与によって特徴付けられる。口から肛門までの胃腸管の任意のセグメントが関与し得るが、この疾患は、下部回腸および／または結腸に最も一般的に影響を与える。潰瘍性結腸炎は、おもに結腸粘膜および結腸粘膜下部組織に限定される炎症性応答である。リンパ球およびマクロファージは、炎症性腸疾患の損傷において多数であり、そして炎症性の傷害に寄与し得る。
【０１７３】
喘息は、気管支気道の発作性狭窄を増強する種々の刺激に対する気管気管支の樹の増加した応答によって特徴付けられる。この刺激は、ＩｇＥコーティングされたマスト細胞からの種々の炎症性メディエーター（ヒスタミン、好酸球性および好中球性の化学誘引因子、ロイコトリエン、プロスタグランジン、および血小板活性化因子を含む）の放出を生じる。これらの因子の放出は、好塩基球、好酸球および好中球の補充をし、これは、炎症性傷害を引き起こす。
【０１７４】
動脈硬化は、動脈（例えば、冠状動脈、頚動脈、大動脈、および腸骨動脈（ｉｌｉａｃ））の疾患である。基本的な損傷であるアテロームは、最も内側内の惹起された病巣斑からなり、これは、脂質のコアおよび繊維性のカバーキャップを有する。アテローマは、動脈の血流を減弱し、そして影響を受けた動脈を衰弱させる。心筋高速および脳梗塞は、この疾患の主要な結果である。マクロファージおよび白血球は、アテローマに対して補充され、そして炎症性損傷に寄与する。
【０１７５】
慢性関節リウマチは、慢性の再発性の炎症性疾患であり、おもに、関節の障害および破壊を引き起こす。慢性関節リウマチは、通常、まず、手および足の小関節に罹患するが、次いで、手首、肘、足首および膝にも罹患する。この関節炎は、滑膜細胞と、白血球の相互作用から生じる。この白血球は、循環から、関節の滑膜内膜へと滲出する。例えば、Ｐａｕｌ，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（第３版，Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９９３）を参照のこと。
【０１７６】
本発明の化合物は、α4β7４によって媒介される器官または移植片の拒絶の処置において使用され得る。過去何年もの間、皮膚、腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓、および骨髄のような組織および器官を移植するための外科的技術の効率はかなり改善されてきた。おそらく、最も顕著な現存する問題は、移植される移植片または器官に対する、レシピエントにおける免疫寛容を誘発するための満足いく薬剤が欠如していることである。同種異系細胞または器官は、宿主へと移植され（すなわち、ドナーおよび受け手（ｄｏｎｅｅ）は、同じ種由来の異なる個体である）、その宿主免疫系は、おそらく、移植において外来抗原に対する免疫応答を惹起し（宿主対移植片疾患）、これは、移植された組織の破壊を生じる。ＣＤ８+細胞、ＣＤ４細胞および単球は、すべて、移植組織の拒絶に関与する。α４インテグリンに結合する、本発明の化合物は、とりわけ、受け手における同種異系抗原誘発免疫応答をブロックし、それにより、そのような細胞が、移植された組織または器官の破壊に関与することを妨害するために有用である。例えば、Ｐａｕｌら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ９，４２０−４２５（１９９６）；Ｇｅｏｒｃｚｙｎｓｋｉら、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ８７，５７３−５８０（１９９６）；Ｇｅｏｒｃｙｚｎｓｋら，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３，５５−６１（１９９５）；Ｙａｎｇら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  ６０，７１−７６（１９９５）；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、ＡＰＭＩＳ  １０２，２３−２７（１９９４）を参照のこと。
【０１７７】
α4β7に結合する、本発明の化合物についての関連する使用は、「移植片対宿主」病（ＧＶＨＤ）に関与する免疫応答を調節することにおいてである。ＧＶＨＤは、免疫学的に応答性の細胞が、同種異系レシピエントに移入されるときに生じる潜在的に致命的な疾患である。この状況において、ドナーの免疫応答性の細胞は、そのレシピエント中の組織を攻撃し得る。皮膚、腸上皮および肝臓の組織は、しばしば、標的化され、そしてＧＶＨＤの経過の間に破壊され得る。この疾患は、免疫組織が移植されるとき（例えば、骨髄移植）に、特に重篤な問題を提示するが、他の症例においても、いくらか重篤ではないＧＶＤＨもまた報告されており、それには、心臓および肝臓の移植が含まれている。本発明の治療剤は、とりわけ、ドナーＴ細胞の活性化をブロックし、それにより、宿主における標的細胞を溶解する能力を妨害するために使用される。
【０１７８】
本発明の化合物のさらなる使用は、多発性硬化症においてである。多発性硬化症は、進行性の神経学的自己免疫疾患であり、米国において２５万から３５万人に罹患すると見積もられる。多発性硬化症は、特定の自己免疫反応の結果であると考えられており、ここでは、特定の白血球がミエリンを攻撃し、そしてその破壊を開始する。ミエリンは、神経線維を覆う絶縁鞘である。
【０１７９】
本発明の薬学的組成物は、種々の薬物送達系における使用に適切である。本発明における使用のための適切な処方物は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，第１７版（１９８５）に見出される。血清半減期を増強するために、その化合物は、カプセル化され得、リポソームの内腔へと導入され得、コロイドとして調製され得、またはその化合物の血清半減期を延長する他の従来技術が使用され得る。以下のように、リポソームを調製するための種々の方法が利用可能である：例えば、Ｓｚｏｋａ，ら、米国特許第４．２３５，８７１号、同第４，５０１，７２８号および同第４，８３７，０２８号（これらの各々は、本明細書において参考として援用される）。
【０１８０】
その患者に投与される量は、投与されるもの、投与の目的（例えば、予防または治療）、患者の状態、投与の様式などに依存して変動する。治療適用において、組成物は、すでに疾患に罹患している患者に対して、その疾患およびその合併症の症状を治癒または少なくとも部分的に停止させるに充分な量で投与される。これを達成するに適切な量は、「治療有効用量」と定義される。この使用のために有効な量は、処置される疾患状態、ならびに炎症の重篤度、患者の年齢、体重および一般的な状態などのような因子に依存して、診察する臨床医の判断に依存する。
【０１８１】
患者に投与される組成物は、上記の薬学的組成物の形態である。これらの組成物は、従来の滅菌技術によって滅菌され得るか、または滅菌濾過され得る。得られる水溶液は、そのままでの使用のためにパッケージングされ得るか、または凍結乾燥され得、その凍結乾燥された調製物は、投与前に滅菌水性キャリアと併せられる。化合物調製物のｐＨは、代表的には、３〜１１であり、より好ましくは５〜９であり、そして最も好ましくは７〜８である。上記の賦形剤、キャリアまたは安定化剤の特定の使用は、薬学的塩の形成を生じることが理解される。
【０１８２】
本発明の化合物の治療的投薬は、例えば、その処置がなされる特定の使用、その化合物の投与の様式、患者の健康および状態、ならびに処方する内科医の判断に従って変動する。例えば、静脈内投与のために、その用量は、代表的に、２０μｇ〜約５００μｇ／ｋｇ体重の範囲であり、好ましくは約１００μｇ〜約３００μｇ／ｋｇ体重の範囲である。鼻内投与のための適切な投薬量範囲は、一般に、約０．１ｐｇ〜１ｍｇ／ｋｇ体重である。有効用量は、インビトロまたは動物モデル試験系に由来する用量応答曲線から推定され得る。
【０１８３】
本発明の化合物はまた、α6β1、α9β1、α4β7、αdβ2、αeβ7インテグリン（ただし、α4β1およびα4β7が本発明において好ましい）。従って、本発明の化合物はまた、これらのインテグリンがそのそれぞれのリガンドに結合することによって生じる、症状、障害または疾患を予防または反転させるために有用である。
【０１８４】
例えば、国際公開第ＷＯ  ９８／５３８１７号（１９９８年１２月３日公開）その開示は、本明細書において参考としてその全体が援用される）およびそこで引用される参考文献は、α4β7によって媒介される疾患を記載する。この参考文献はまた、ＶＣＡＭ−Ｉｇ融合タンパク質へのα4β7依存性結合の拮抗を決定するためのアッセイを記載する。
【０１８５】
さらに、αdβ2およびαeβ7インテグリンを結合する化合物は、喘息および関連する肺疾患の処置に有用である。例えば、Ｍ．Ｈ．Ｇｒａｙｓｏｎら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ，１８８（１１）２１８７−２１９１（１９９８）を参照のこと。αeβ7インテグリンを結合する化合物はまた、全身性エリテマトーデスの処置に有用である（例えば、Ｍ．Ｐａｎｇら、ＡｒｔｈｒｉｔｉｓＲｈｅｕｍ．４１（８），１４５６−１４６３（１９９８）を参照のこと）；クローン病、潰瘍性結腸炎および炎症成長疾患（ＩＢＤ）（例えば、Ｄ．Ｅｌｅｗａｕｔら、Ｓｃａｎｄ  Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．３３（７）７４３−７４８（１９９８）を参照のこと）；シェ−グレン症候群（例えば、Ｕ．Ｋｒｏｎｅｌｄら、Ｓｃａｎｄ  Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２７（３），２１５−２１８（１９９８）を参照のこと）；ならびに慢性関節リウマチ（例えば、Ｓｃａｎｄ  Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．４４（３），２９３−２９８（１９９６）を参照のこと）。そして、α6β1を結合する化合物は、受精を防止するに有用であり得る（例えば、Ｈ．Ｃｈｅｎら、Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．６，１−１０（１９９９）を参照のこと）。
【０１８６】
以下の合成の実施例および生物学的な実施例は、本発明を例示するために提供され、いかなる方法によっても本発明の範囲を限定するものとして解釈されない。他に記載しない限り、すべての温度は摂氏温度である。
【０１８７】
【実施例】
以下の実施例においては、以下の略語は、以下の意味を有する。略語を定義していない場合は、その一般的に受け入れられている意味を有する。
【０１８８】
ａｑまたはａｑ．＝水性
ｂｄ＝ブロードな二重線
ｂｍ＝ブロードな多重線
ｂｓ＝ブロードな一重線
Ｂｏｃ＝Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシルカルボニル
Ｂｏｃ2Ｏ＝ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート
ＢＯＰ＝ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＣＨ2Ｃｌ2＝ジクロロメタン
ｄ＝二重線
ｄｄ＝二重二重線
ｄｔ＝二重三重線
ＤＭＡＰ＝４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
Ｅｔ2Ｏ＝ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ｇ＝グラム
ｈ＝時間
Ｈ2Ｏ＝水
ＨＣｌ＝塩酸
ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ｈｒ＝時間
Ｋ2ＣＯ3＝炭酸カリウム
Ｌ＝リットル
ｍ＝多重線
ＭｇＳＯ4＝硫酸マグネシウム
ｍＬ＝ミリリットル
ｍｍ＝ミリメートル
ｍＭ＝ミリモル濃度
ＮａＣｌ＝塩化ナトリウム
Ｎａ2ＣＯ3＝炭酸ナトリウム
ＮａＨＣＯ3＝炭酸水素ナトリウム
ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム
ｑ＝四重線
ｑｕｉｎｔ．＝五重線
ｒｔ＝室温
ｓ＝一重線
ｓａｔ＝飽和
ｔ＝三重線
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣまたはｔｌｃ＝薄層クロマトグラフィー。
【０１８９】
（合成実施例）
以下の方法は、本発明の化合物を調製するために使用され得る。
【０１９０】
（方法Ａ）
（メチルエステル調製手順）
アミノ酸メチルエステルは、ＢｒｅｎｎｅｒおよびＨｕｂｅｒ  Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ  １９５３、３６、１１０９の方法を使用して調製され得る。
【０１９１】
（方法Ｂ）
（ＢＯＰカップリング手順）
所望のエステルを、カルボン酸（１当量）の、適切なアミノ酸エステルまたはアミノ酸エステル塩酸塩（１当量）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート［ＢＯＰ］（２．０当量）、トリエチルアミン（１．１当量）、およびＤＭＦとの反応によって調製した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ジペプチドエステルを得る。
【０１９２】
（方法Ｃ）
（水素化手順Ｉ）
水素化を、メタノール中で１０％炭素担持パラジウム（１０重量％）を使用して、３０ｐｓｉで一晩かけて実施した。この混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドを通して濾過し、濾液を濃縮して所望の化合物を得た。
【０１９３】
（方法Ｄ）
（加水分解手順Ｉ）
適切なエステルの冷却した（０℃）ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ溶液（２：１、５〜１０ｍＬ）に、ＬｉＯＨ（またはＮａＯＨ）（０．９５当量）を添加した。温度を０℃に維持し、この反応は１〜３時間内に完了した。この反応混合物を酢酸エチルで抽出し水相を凍結乾燥し、所望のカルボン酸を得た。
【０１９４】
（方法Ｅ）
（エステル加水分解手順ＩＩ）
適切なエステルの冷却した（０℃）ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ溶液（２：１、５〜１０ｍＬ）に、ＬｉＯＨ（１．１当量）を添加した。温度を０℃に維持し、この反応は１〜３時間で完了した。この反応混合物を濃縮し、残渣をＨ2Ｏに溶解し、ｐＨをＨＣｌ水溶液で２〜３に調整した。この生成物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、所望の酸を得た。
【０１９５】
（方法Ｆ）
（エステル加水分解手順ＩＩＩ）
適切なエステルをジオキサン／Ｈ2Ｏ（１：１）に溶解し、０．９当量の０．５Ｎ  ＮａＯＨを添加した。この反応物を３〜１６時間撹拌し、次いで濃縮した。この得られる残渣をＨ2Ｏに溶解し、酢酸エチルで抽出した。この水相を凍結乾燥し、所望のカルボン酸ナトリウム塩を得た。
【０１９６】
（方法Ｇ）
（ＢＯＣ除去手順）
無水塩酸（ＨＣｌ）ガスを適切なＢｏｃ−アミノ酸エステルのメタノール溶液を通して０℃で１５分間バブリングし、反応混合物を３時間撹拌した。この溶液をシロップ状になるまで濃縮し、Ｅｔ2Ｏ中に溶解し、再濃縮した。この手順を繰り返し、得られる固体を高真空下で一晩置いた。
【０１９７】
（方法Ｈ）
（ｔｅｒｔ−ブチルエステル加水分解手順Ｉ）
ｔｅｒｔ−ブチルエステルをＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、ＴＦＡで処理した。この反応は１〜３時間で完了し、この時点で反応混合物を濃縮し、残渣をＨ2Ｏに溶解し、凍結乾燥して、所望の酸を得た。
【０１９８】
（方法Ｉ）
（ＥＤＣカップリング手順Ｉ）
カルボン酸（１当量）のＣＨ2Ｃｌ2溶液（５〜２０ｍＬ）に、適切なアミノ酸エステル塩酸塩（１当量）、Ｎ−メチルモルホリン（１．１〜２．２当量）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２当量）を混合し、氷浴中で置き、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（１．１当量）を添加した。この反応物を室温まで上げ、一晩撹拌した。この反応混合物をＨ2Ｏに注ぎ入れ、この有機相を飽和ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4またはＮａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。この粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０１９９】
（方法Ｊ）
（ＥＤＣカップリング手順ＩＩ）
カルボン酸（１当量）のＤＭＦ溶液（５〜２０ｍＬ）に、適切なアミノ酸エステル塩酸塩（１当量）、Ｅｔ3Ｎ（１．１当量）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２当量）を混合し、氷浴中に置き、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（１．１当量）を添加した。この反応物を室温まで上げ、一晩撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとの間で分配し、この有機相を０．２Ｎクエン酸、Ｈ2Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4またはＮａ2ＳＯ4）、濾過しそして濃縮した。この粗生成物をカラムクロマトグラフィーまたは分取ＴＬＣによって精製した。
【０２００】
（方法Ｋ）
（ｔｅｒｔ−ブチルエステル加水分解手順ＩＩ）
ｔｅｒｔ−ブチルエステルをＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（５ｍＬ）で処理した。この反応は１〜３時間で完了し、この時点でこの反応混合物を濃縮し、この残渣をＨ2Ｏに溶解し、濃縮した。この残渣をＨ2Ｏに再溶解し、凍結乾燥して、所望の生成物を得た。
【０２０１】
（方法Ｌ）
（カルバメート形成手順Ｉ）
反応バイアル中で、１５．２ｍｍｏｌ、１．０当量の出発ヒドロキシ化合物（典型的には、チロシン誘導体）および１．８６ｇ（１５．２ｍｍｏｌ、１．０当量）ＤＭＡＰを合わせた。次いで、塩化メチレン（５０ｍＬ）、トリエチルアミン（２．１２ｍＬ、１．５４ｇ、１５．２ｍｍｏｌ、１．０当量）、および塩化ジメチルカルバミル（１．６８ｍＬ、１．９６ｇ、１８．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。このバイアルをしっかりキャップし、この反応溶液を振り、均一な溶液を得た。次いで、この反応溶液を４０℃に加熱した。４８時間後、得られる無色溶液のＴＬＣは、完全な転換を示した。この反応溶液のワークアップ（ｗｏｒｋ−ｕｐ）は以下の通りであった：５０ｍＬ  ＥｔＯＡｃおよび５０ｍＬヘキサンを反応混合物に添加し、得られる混合物を０．５Ｍクエン酸（３×５０ｍＬ）、水（２×５０ｍＬ）、１０％Ｋ2ＣＯ3（２×５０ｍＬ）、および飽和ＮａＣｌ（１×５０ｍＬ）で洗浄し；ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートして所望の化合物を得た。
【０２０２】
（方法Ｍ）
（カルバメート形成手順ＩＩ）
反応バイアル中で、８４．３４ｍｍｏｌ（１．０当量）の出発ヒドロキシ化合物（典型的には、チロシン誘導体）および１７．０ｇ（８４．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）の４−ニトロフェニルクロロホルメートを合わせた。塩化メチレン（７００ｍＬ）を添加し、このバイアルを隔膜でキャップした。窒素ラインを取り付け、このバイアルを４：１の水／エタノールドライアイススラリー中に攪拌しながら浸漬し、−１５℃まで冷却した。トリエチルアミン（２９．３８ｍＬ、２１．３３ｇ、２１０．８１ｍｍｏｌ、２．５当量）を５分間にわたって攪拌しながら添加し、−１０〜−１５℃で１時間攪拌を続けた。Ｎ−メチルピペラジン（９．３５ｍＬ、８．４５ｇ、８４．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）を３分にわたって攪拌しながら添加し、室温まで温めながらこの攪拌を一晩続けた。この反応混合物を７００ｍＬヘキサンで希釈し、水層中に黄色（４−ニトロフェノール由来）が観察されなくなるまで、得られる混合物を１０％Ｋ2ＣＯ3で繰り返し洗浄した。次いで、この混合物を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、エバポレートした。この残渣を５００ｍＬのエタノールに溶解し、エバポレートしてトリエチルアミンを除去した。この残渣を再び５００ｍＬのエタノールに溶解し、エバポレートしてトリエチルアミンを除去した。次いで、この残渣を４００ｍＬのエタノールに溶解し、６００ｍＬの水を攪拌しながら添加し、固体または油状物を沈殿させた。油状物が形成される場合、この油状物を激しく攪拌しそれの固化を誘導する。次いで、この固体を濾過によって単離する。溶解、沈殿、および濾過を１回繰り返し、得られる固体を水でリンスし、僅かな黄色を除く。次いで、この固体をその質量が一定になるまで高真空に供し、それによって所望のカルバミルオキシ化合物を得る。
【０２０３】
（方法Ｎ）
（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３，５−ジフルオロベンジル）シクロヘキサンカルボン酸の合成）
【０２０４】
【化８】
2002538135.tif 000011
（工程１）
還流コンデンサーを備えた、乾燥した３つ口の丸底フラスコに、削り状マグネシウム（１．８９ｇ、７８ｍｍｏｌ）およびヨウ素（０．１３１ｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）を装填した。この装置を、セプタムで密接にキャップし、そしてＮ2でパージし、次いで、無水ジエチルエーテル（８０ｍＬ）を、カニューレにより添加した。反応混合物を、２時間撹拌し、この間ヨウ素は消費された。フラスコを、氷浴中で冷却し、次いで、１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼン（１０ｇ、５１．８ｍｍｏｌ）を撹拌しながら一部ずつ注入した。氷浴を除去し、そしてこの反応混合物を１時間撹拌し、この間発熱し、大部分のＭｇが消費された。グリニャール反応の上清溶液を無水エーテル（１２０ｍＬ）中のシス−１，２−シクロヘキサン無水ジカルボン酸（７．９８ｇ、５１．８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液中に、カニューレによりゆっくりと移し、Ｎ2下で−７８℃に維持した。生じた溶液を、−７８℃で１時間撹拌し、次いで２０℃まで１８時間温めた。反応混合物を１Ｍの硫酸（１５０ｍＬ）中に注ぎ、そして２００ｍＬのヘキサンで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、エバポレートして、シス−２−（３，５−ジフルオロフェニルカルボニル）−シクロヘキサンカルボン酸を油状物として得、これを次の工程で即座に使用した。
【０２０５】
（工程２）
シス−２−（３，５−ジフルオロフェニルカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸を、１０％  ＮａＯＨ（２５０ｍＬ）中に溶解し、そしてこの溶液を２０℃にて１６時間撹拌した。この水溶液をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で抽出し、次いで、１Ｍ  塩酸で酸性化した。生じた沈殿物を収集し、そしてＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサンから再結晶し、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル−カルボニル）シクロヘキサンカルボン酸を白色固体（４ｇ、シス−１，２−シクロヘキサン無水ジカルボン酸から３０％）として得た。
【０２０６】
（工程３）
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３，５−ジフルオロフェニルカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸（１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、炭素（１ｇ）担持１０％  Ｐｄ（ＯＨ）2、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および酢酸（０．５ｍＬ）を、水素雰囲気下で５０ｐｓｉにて９６時間振った。この反応混合物を、セライト（登録商標）を通して濾過し、濾液をエバポレートして、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル−メチル）シクロヘキサンカルボン酸を白色の固体（０．９ｇ、９５％）として得た。
【０２０７】
（方法Ｏ）
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ピリジン−４−イルメチル）シクロヘキサンカルボン酸の合成）
【０２０８】
【化９】
2002538135.tif 000012
（工程１）
４−ブロモピリジンヒドロクロリド（１０．０５ｇ、５１．８ｍｍｏｌ）を、水（５０ｍＬ）中の炭酸カルシウム（７．１５ｇ、５１．８ｍｍｏｌ）で処理し、生じた溶液を塩化ナトリウムで飽和させた。４−ブロモピリジンがない塩基を、ジエチルエーテルで抽出し、そしてこの溶液をＮ2下で３オングストロームのモレキュラーシーブで覆って１時間保存した。４−ブロモピリジン溶液を、無水ジエチルエーテル（１００ｍＬ）中のヘキサン中の２．５Ｍ  ブチルリチウム（２１．２ｍＬ、５３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液中に、Ｎ2下で−７８℃に維持して、カニューレによってゆっくりと移した。この反応混合物を３０分間撹拌し、次いで、無水テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中のシス−１，２−シクロヘキサン無水ジカルボン酸（８．３３ｇ、５４ｍｍｏｌ）の溶液を、カニューレにより添加した。この反応混合物を、−７８℃にて１時間撹拌し、次いで２０℃まで温めた。この反応混合物を、水（２００ｍＬ）の添加によりクエンチし、そして水層を分離し、６Ｍの塩酸の添加によりｐＨ＝４まで酸性化した。水層を塩化ナトリウムで飽和し、酢酸エチルおよびテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）（１：１）の混合物で抽出した。有機層を、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートして、シス−２−（４−ピリジルカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸を固体として得、これを次の工程で即座に使用した。
【０２０９】
（工程２）
シス−２−（４−ピリジルカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸を、１０％の水酸化ナトリウム（３００ｍＬ）中に溶解し、そして２０℃にて１６時間撹拌した。この水溶液をジエチルエーテル（２００ｍＬ）で抽出し、次いで６Ｍの塩酸の添加によりｐＨ＝４まで酸性化した。生じた沈殿物を収集し、そして温かい水で再結晶し、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−ピリジルカルボニル）−シクロヘキサンカルボン酸を白色固体（４．８ｇ、シス−１，２−シクロヘキサン無水ジカルボン酸から４０％）として得た。
【０２１０】
（工程３）
８．５Ｍの塩酸（１０．５ｍＬ）、Ｚｎ（５．５７ｇ、８５．２ｍｍｏｌ）およびＨｇＣｌ2（０．５５７ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の混合物を１５分間撹拌し、次いで、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−ピリジルカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸（０．３０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、還流にて２０時間撹拌し、次いで、１０％のクエン酸（７５ｍＬ）で希釈し、次いで、１０Ｍ  ＮａＯＨの添加によりｐＨ＝４に調節した。この反応混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、エバポレートして（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−ピリジルメチル）−シクロヘキサンカルボン酸を白色の半固体（０．２５ｇ、９０％）として得た。
【０２１１】
（方法Ｐ）
（（４Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボン酸の合成）
【０２１２】
【化１０】
2002538135.tif 000013
（４Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボン酸を、Ｈｅｒｒａｎｚ，Ｒ．らＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５５（７），２２３２（１９９０）の方法によって調製した。
【０２１３】
（実施例１）
（Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ベンジルシクロヘックス−１−イルカルボニル］−Ｌ−４−（ジメチルアミノカルボニルオキシ）フェニルアラニンの合成）
【０２１４】
【化１１】
2002538135.tif 000014
１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼンをブロモベンゼンで置換した、上記の実施例Ｎに記載の通りの手順により、（１Ｓ，２Ｒ）−２−ベンジルシクロヘキサン−カルボン酸を得、次いで、これをＮ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ベンジルシクロヘックス−１−イルカルボニル］−Ｌ−４−（ジメチルアミノカルボニルオキシ）フェニルアラニンに、適切な出発物質を用いた、上記の方法Ｉ、ＬおよびＭに記載の手順に従って転換した。ＮＭＲデータは、以下であった：
【０２１５】
【数１】
2002538135.tif 000015
（実施例２）
（Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ベンジルシクロヘックス−１−イルカルボニル］−Ｌ−４−（チオモルフィン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンの合成）
【０２１６】
【化１２】
2002538135.tif 000016
１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼンをブロモベンゼンに置換した、上記の実施例Ｎに記載の通りの手順により、（１Ｓ，２Ｒ）−２−ベンジルシクロへキサンカルボン酸を得、次いで、これを適切な出発物質を使用した、方法Ｉ、Ｍ（ここで、Ｎ−メチルピペラジンをチオモルフィリンに置換した）およびＨに記載の手順に従って、Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ベンジルシクロヘックス−１−イルカルボニル］−Ｌ−４−（チオモルフィン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンに転換した。ＮＭＲデータは、以下であった：
【０２１７】
【数２】
2002538135.tif 000017
（実施例３）
（Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ベンジルシクロヘックス−１−イルカルボニル］−Ｌ−４−（１，１−ジオキソチオモルフィリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンの合成）
【０２１８】
【化１３】
2002538135.tif 000018
１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼンをブロモベンゼンに置換した、上記の実施例Ｎに記載の通りの手順により、（１Ｓ，２Ｒ）−２−ベンジルシクロへキサン−カルボン酸を得、次いで、これを上記の方法Ｉ、ＭおよびＨに記載の手順に従ってＮ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ベンジルシクロヘックス−１−イルカルボニル］−Ｌ−４−（１，１−ジオキソ−チオモルフィリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンに転換した。ＮＭＲデータは、以下であった：
【０２１９】
【数３】
2002538135.tif 000019
（実施例４）
（Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３，５−ジフルオロベンジル）シクロヘックス−１−イルカルボニル］−Ｌ−４−（ジメチルアミノカルボニルオキシ）フェニルアラニンの合成）
【０２２０】
【化１４】
2002538135.tif 000020
上記の方法Ｎで形成された生成物を、適切な出発物質を用いた、上記のＩ、ＬおよびＨに記載の方法に従って、Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３，５−ジフルオロベンジル）シクロヘックス−１−イルカルボニル］−Ｌ−４−（ジメチルアミノカルボニルオキシ）フェニルアラニンに転換した。ＮＭＲデータは、以下であった：
【０２２１】
【数４】
2002538135.tif 000021
（実施例５）
（Ｎ−（トランス−２−（３，４−ジフルオロベンジル）シクロヘックス−１−イルカルボニル）−Ｌ−４−（ジメチルアミノカルボニルオキシ）フェニルアラニンの合成）
【０２２２】
【化１５】
2002538135.tif 000022
１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼンを１−ブロモ−３，４−ジフルオロベンゼンで置換した、上記の実施例Ｎに記載の通りの手順により、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロベンジル）シクロヘキサンカルボン酸を得、次いで、これを適切な出発物質を用いた、上記の方法Ｉ、ＬおよびＨに記載の手順に従ってＮ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロベンジル）シクロヘックス−１−イルカルボニル）−Ｌ−４−（ジメチルアミノカルボニルオキシ）フェニルアラニンに転換した。ＮＭＲデータは、以下であった：
【０２２３】
【数５】
2002538135.tif 000023
（実施例６）
（Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ピリジン−３−イルメチル）シクロヘックス−１−イルカルボニル］−Ｌ−４−（ジメチルアミノカルボニルオキシ）フェニルアラニンの合成）
【０２２４】
【化１６】
2002538135.tif 000024
４−ブロモピリジンを３−ブロモピリジンで置換した、上記の実施例Ｏに記載の通りの手順により、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ピリジン−３−イルメチル）シクロヘキサンカルボン酸を得、次いで、これを適切な出発物質を用いた、上記の方法Ｉ、ＬおよびＨに記載の手順に従って、Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ピリジン−３−イルメチル）シクロヘックス−１−イルカルボニル］−Ｌ−４−（ジメチルアミノカルボニルオキシ）フェニルアラニンに転換した。ＮＭＲデータは、以下であった：
【０２２５】
【数６】
2002538135.tif 000025
（実施例７）
（Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ピリジン−４−イルメチル）シクロヘックス−１−イルカルボニル］−Ｌ−４−（ジメチルアミノカルボニルオキシ）フェニルアラニンの合成）
【０２２６】
【化１７】
2002538135.tif 000026
上記の方法Ｏで形成された生成物を、適切な出発物質を用いた、上記の方法Ｉ、ＬおよびＨに記載の手順に従って、Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ピリジン−４−イルメチル）シクロヘックス−１−イルカルボニル］−Ｌ−４−（ジメチルアミノカルボニルオキシ）フェニルアラニンに転換した。ＮＭＲデータは、以下であった：
【０２２７】
【数７】
2002538135.tif 000027
（実施例８）
（Ｎ−［（４Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルカルボニル］−Ｌ−４−（ジメチルアミノカルボニルオキシ）フェニルアラニンの合成）
【０２２８】
【化１８】
2002538135.tif 000028
上記の方法Ｐで形成された生成物を、適切な出発物質を用いた、上記の方法Ｉ、ＬおよびＨに記載の手順に従って、Ｎ−［（４Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルカルボニル］−Ｌ−４−（ジメチルアミノカルボニルオキシ）フェニルアラニンに転換した。ＮＭＲデータは、以下であった：
【０２２９】
【数８】
2002538135.tif 000029
（実施例９）
（Ｎ−［（４Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルカルボニル］−Ｌ−フェニルアラニンの合成）
【０２３０】
【化１９】
2002538135.tif 000030
上記の方法Ｐで形成された生成物を、適切な出発物質を用いた、上記の方法ＩおよびＨに記載の方法に従って、Ｎ−［（４Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルカルボニル］−Ｌ−４−フェニルアラニンに転換した。ＮＭＲデータは、以下であった：
【０２３１】
【数９】
2002538135.tif 000031
（処方実施例）
以下の処方物例は、本発明の薬学的組成物を例示する。
【０２３２】
（実施例１）
以下の成分を含む硬質ゼラチンカプセルを調製する：
量
成分 （ｍｇ／カプセル）
活性成分                                      ３０．０
デンプン                                    ３０５．０
ステアリン酸マグネシウム                        ５．０
上記の成分を混合し、そして３４０ｍｇの量で硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【０２３３】
（実施例２）
以下の成分を使用して、錠剤処方物を調製する：
量
成分 （ｍｇ／錠剤）
活性成分                                      ２５．０
セルロース、微結晶性                        ２００．０
コロイド状二酸化ケイ素                        １０．０
ステアリン酸                                    ５．０
この成分を混合し、そして圧縮して、各々が２４０ｍｇの重さの錠剤を形成する。
【０２３４】
（実施例３）
以下の成分を含む乾燥粉末吸入器処方物を調製する：
成分 重量％
活性成分                                          ５
ラクトース                                      ９５
活性混合物をラクトースと混合し、そしてこの混合物を、乾燥粉末吸入器具に添加する。
【０２３５】
（実施例４）
各々が３０ｍｇの活性成分を含む錠剤を、以下のように調製する：
量
成分 （ｍｇ／錠剤）
活性成分                                      ３０．０ｍｇ
デンプン                                      ４５．０ｍｇ
微結晶性セルロース                            ３５．０ｍｇ
ポリビニルピロリドン
（水中での１０％溶液として）                    ４．０ｍｇ
カルボキシメチルデンプンナトリウム              ４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                        ０．５ｍｇ
タルク                                          １．０ｍｇ
全量                                            １２０ｍｇ
この活性成分、デンプンおよびセルロースを、Ｎｏ．２０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、そして充分に混合する。得られた粉末に、ポリビニルピロリドンの溶液を混合し、次いで、これを、１６メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。そのように生成した顆粒を、５０℃〜６０℃で乾燥し、そして１６メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。次いで、この顆粒に、Ｎｏ．３０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに予め通したカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを添加し、混合後、打錠機で圧縮して、各々が１５０ｍｇの重さである錠剤を得る。
【０２３６】
（実施例５）
以下のようにして、各々が４０ｍｇの薬剤を含むカプセルを製造する：
量
成分 （ｍｇ／カプセル）
活性成分                                      ４０．０ｍｇ
デンプン                                    １０９．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                        １．０ｍｇ
全量                                        １５０．０ｍｇ
この活性成分、セルロース、デンプン、ステアリン酸マグネシウムを混合し、Ｎｏ．２０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、そして１５０ｍｇの量で、硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【０２３７】
（実施例６）
以下のようにして、各々が２５ｍｇの活性成分を含む坐剤を製造する：
成分 量
活性成分                                        ２５ｍｇ
飽和脂肪酸グリセリド                      ２，０００ｍｇまで
この活性成分を、Ｎｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、そして必要な最少の熱を用いて予め溶融した飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。次いで、この混合物を、２．０ｇの呼び容量の坐剤鋳型に注ぎ、そして冷却させる。
【０２３８】
（実施例７）
以下のようにして、各々が、５．０ｍｌの用量あたり５０ｍｇの薬剤を含む懸濁液を製造する：
成分 量
活性成分                                      ５０．０ｍｇ
キサンタンガム                                  ４．０ｍｇ
カルボキシメチルセルロースナトリウム（１１％）
微結晶セルロース（８９％）                  ５０．０ｍｇ
スクロース                                      １．７５ｇ
安息香酸ナトリウム                            １０．０ｍｇ
香料および着色料                                    任意
精製水                                            ５．０ｍｌまで
この薬剤、スクロースおよびキサンタンガムを混合し、Ｎｏ．１０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、次いで、微結晶セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムの予め製造した水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム、香料および着色料を、この水の一部で希釈し、そして攪拌しながら添加する。次いで、必要な容量を生じるのに充分な水を添加する。
【０２３９】
（実施例８）
量
成分 （ｍｇ／カプセル）
活性成分                                      １５．０ｍｇ
デンプン                                    ４０７．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                        ３．０ｍｇ
全量                                        ４２５．０ｍｇ
この活性成分、セルロース、デンプン、およびステアリン酸マグネシウムを混合し、Ｎｏ．２０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、そして５６０ｍｇの量で、硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【０２４０】
（実施例９）
以下のようにして、静脈内処方物を調製し得る：
成分 量
活性成分                                    ２５０．０ｍｇ
等張生理食塩水                            １０００ｍｌ
（実施例１０）
以下のようにして、局所処方物を調製し得る：
成分 量
活性成分                                      １〜１０ｇ
乳化ワックス                                      ３０ｇ
液体パラフィン                                    ２０ｇ
白色軟性パラフィン                              １００ｇまで
白色軟性パラフィンを、溶融するまで加熱する。液体パラフィンおよび乳化ワックスを組み込み、そして溶解するまで攪拌する。活性成分を添加し、そして分散するまで攪拌を続ける。次いで、この混合物を固体になるまで冷却する。
【０２４１】
（生物学的実施例）
（実施例１）
（細胞接着アッセイ）
本発明の化合物は、細胞接着を阻害するその能力について試験され得る。ＲＰＭＩ−８８６６細胞を使用して、固定された可溶性組換えＭａｄＣＡＭ−１への接着を測定する。このアッセイは、Ｔｉｄｓｗｅｌｌら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（１９９７）１５９（３）：１４９７−１５０５に記載される。
【０２４２】
（実施例２）
（可溶性ＭａｄＣＡＭ−１  ＦＡＣＳアッセイ）
このアッセイは、懸濁液における可溶性組換えＭａｄＣＡＭ−１とＲＰＭＩ−８８６６細胞との相互作用を測定する。可溶性組換えＭａｄＣＡＭ−１（「ｒｓＭａｄＣＡＭ−１」）は、ヒトＩｇＧ  Ｆｃテイル（ｔａｉｌ）との融合タンパク質として発現される（Ｔｉｄｓｗｅｌｌら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（１９９７）１５９（３）：１４９７−１５０５）。可溶性ＭａｄＣＡＭ−１は、低分子インヒビターの存在および非存在下でＲＰＭＩ−８８６６細胞と混合される。１ｍＭのＭｎＣｌ2を、α4β7インテグリンの活性を増加させるため、そしてＭａｄＣＡＭ−１構築物とのその相互作用を促進するために、このアッセイ緩衝液に含ませた。室温で３０分後、細胞を、１ｍＭのＭｎＣｌ2を含有する緩衝液で洗浄し、そして１ｍＭのＭｎＣｌ2の存在下で４℃にて３０分間、ＭａｄＣＡＭ−１融合タンパク質のＦｃテイルに対する蛍光標識化抗体に曝露した。この細胞を洗浄し、ＭｎＣｌ2含有緩衝液中に再懸濁し、そしてＦＡＣＳ分析によって試験した。同一のアッセイを実施して、可溶性組換えＶＣＡＭ−１と、α4β1を発現する細胞（例えば、Ｊｕｒｋａｔ  Ｔ細胞株）との相互作用を測定し得る。
【０２４３】
（実施例３）
（無細胞ＥＬＩＳＡアッセイ）
このアッセイは、可溶化したα4β7インテグリンと、プラスチック上に固定されたＭａｄＣＡＭ−１との相互作用を測定する。ＲＰＭＩ−８８６６細胞を界面活性剤で溶解して、α4β7インテグリンを可溶化する。β7インテグリンに対する抗体２Ｇ３（Ｔｉｄｓｗｅｌｌら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（１９９７）１５９（３）：１４９７−１５０５）を溶解産物に添加する。この抗体は、２つの目的を果たす。第１に、これはタグであり、これによってα4β7インテグリンは、このアッセイにおいて検出され得る。そして第２に、２Ｇ３は、β7インテグリンのリガンドに占有されるコンフォメーションを安定化し、そしてβ7インテグリン依存性相互作用を促進する抗体である。細胞溶解産物（ｌｙｓａｎｔｅ）２Ｇ３および試験化合物を、ＭａｄＣＡＭ−１でコーティングされたマイクロタイターウェルに添加する。この混合物を、室温で３０分間インキュベートさせた。このプレートを洗浄し、１％ＢＳＡでブロックし、そしてＨＲＰ−結合体化ヤギ抗マウスＩｇ（これは、アッセイウェルのＭａｄＣＡＭ−１に結合したα4β7インテグリンに関連した２Ｇ３を認識する）に曝露する。室温で３０分後、このウェルを洗浄し、そしてＨＲＰに対する基質に暴露して、ＭａｄＣＡＭ−１を結合したα4β7インテグリンの量を定量する。
【０２４４】
（実施例４）
（レセプター占有（ｏｃｃｕｐａｎｃｙ）についてのＦＡＣＳアッセイ）
このアッセイは、抗体２Ｇ３とＲＰＭＩ−８８６６細胞またはリンパ球との相互作用を測定する。この抗体は、ラットβ7インテグリンまたはヒトβ7インテグリンのいずれかのリガンド占有エピトープを認識する。増加する濃度の低分子リガンドは、β7インテグリンの２Ｇ３エピトープを誘導し、そしてより高レベルの抗体が細胞表面に結合することを可能にし、レセプター占有に必要とされるリガンドの濃度は、α4β7インテグリンに対するリガンドの親和性と直接相関する。類似のアッセイが、リガンドとα4β1インテグリンとの相互作用を試験するために記載されており、これはβ1インテグリンのリガンド占有エピトープに対する類似の抗体を利用する（抗体１５／７；Ｙｅｄｎｏｃｋら（１９９５）ＪＢＣ
２７０：２８７４０−５０）。β1インテグリンアッセイは、α4β7インテグリンではなくα4β1インテグリンを発現する細胞に依存する（例えば、Ｊｕｒｋａｔ細胞）。両方のアッセイにおいて、適切な細胞を、低分子リガンドの存在下で２Ｇ３または１５／７のいずれかと混合した。この細胞を室温で３０分間インキュベートし、そして洗浄して結合していない抗体を除去する。細胞に関連した２Ｇ３または１５／７を検出する、マウスＩｇＧに対する蛍光標識化抗体にこの細胞を曝露し、そして細胞（ｃｅｌｌａｒｅ）をＦＡＣＳ分析によって試験する。
【０２４５】
（実施例５）
（エキソビボ細胞接着アッセイ）
このアッセイは、パイアー斑（腸に関連したリンパ組織）の組織切片に曝露された高内皮細静脈へのリンパ球またはＲＰＭＩ−８８６６細胞の接着を測定する。これらの脈管は、高レベルのＭａｄＣＡＭ−１を発現する。このアッセイは、Ｙｅｄｎｏｃｋら、ＪＣＢ（１９８７）１０４：７２５−７３１によって記載される。
【０２４６】
（実施例６）
（インビボ遊走アッセイ）
Ｉｎ111標識化リンパ球または蛍光標識化リンパ球のインビボでのパイアー斑への遊走。このアッセイでは、リンパ球を１つの群の動物から単離し、そして放射性トレーサーまたは蛍光トレーサーで標識する。この細胞を、第２の群の動物に静脈注射する。１〜２４時間後、異なる組織への標識化細胞の局在化を、異なる組織に関連する放射性計数の数値をγ線計数器で決定するか、または組織からリンパ球を単離し、そして蛍光タグを有する細胞数を決定するか（ＦＡＣＳ分析によって決定される）のいずれかによってモニターし得る。この型のアッセイは、Ｒｏｓｅｎら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（１９８９）１４２：１８９５−１９０２によって記載されている。本発明の化合物は、このアッセイを使用して試験され、そして細胞の遊走を阻害することが示された。
【０２４７】
前述の本発明は、明瞭さおよび理解の目的で、例証および例によって幾分詳細に記載されている。変化および改変が、添付の特許請求の範囲の範囲内で実施され得ることは、当業者に明らかである。従って、上記の説明は、制限的ではなく例示的であると意図されることが理解されるべきである。従って、本発明の範囲は、上記の説明を参照して決定されるべきではなく、代わりに以下の添付の特許請求の範囲を参照し、このような特許請求の範囲が権利を付与される等価物の範囲全体と共に決定されるべきである。
【０２４８】
本願に引用したすべての特許、特許出願、および刊行物は、すべての目的のためにそれらの全体において、各個々の特許、特許出願または刊行物がそのように個々に示された場合と同じ程度に、本明細書中で参考として援用される。