(57)【要約】  二重ロイシンジッパー（ＤＬＫ）キナーゼ（ＭＡＰ３Ｋ１２）のキナーゼ活性を阻害する化合物と、医薬組成物と、中枢神経系および末梢神経系ニューロンへの外傷（例えば、脳卒中、外傷性脳損傷、脊髄損傷）に起因する神経疾患、または慢性神経変性状態（例えば、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄小脳失調症、進行性核上性麻痺、レビー小体病、ケネディ病、および他の関連状態）、神経損傷から生じる神経障害（化学療法誘発性末梢神経障害、糖尿病性神経障害、および関連の状態）、ならびに薬理学的介入によって起こる認知障害（例えば、ケモブレインとしても知られている化学療法誘発性認知障害）に起因する神経疾患などのＤＬＫ介在性疾患の処置方法とが本明細書において開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ：
【化１】
2019528319.tif 000084
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロアルコキシ、およびハロシクロアルコキシから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルコキシから選択され；
Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびハロアルキルから独立して選択され、これらはどれも、任意選択的に１〜３個のＲ７基によって置換されているか、またはＲ３およびＲ４は一緒に、介在原子と組み合わせて、Ｃ、Ｎ、およびＯから選択される原子を含有する環を形成し、前記環は、任意選択的に１〜３個のＲ７基によって置換されており；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルコキシから選択され；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、ＨおよびＣ１〜４アルキルから独立して選択され；
Ｒ７は、アシル、アルコキシ、アルキル、アミノ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、スルホニルアルキル、スルホンアミドアルキル、カルボキシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールから選択され、これらはどれも、任意選択的に１〜３個のＲ８基によって置換されており；かつ
Ｒ８は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシアルキル、アミノ、カルボキシル、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、アリール、およびヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲ８は、介在原子と組み合わせて、Ｃ、Ｎ、およびＯから選択される原子からなる４〜７員環を形成し、前記環は、任意選択的にアミノ、ハロ、およびヒドロキシから選択される１〜３個の基によって置換されている）
の化合物、またはその塩もしくはエステル。
【請求項２】
Ｒ３およびＲ４が、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびハロアルキルから独立して選択され、これらがどれも、任意選択的に１〜３個のＲ７基によって置換されている、請求項１に記載の化合物、またはその塩もしくはエステル。
【請求項３】
Ｒ１がトリフルオロメチルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２およびＲ５がＨである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ６ａおよびＲ６ｂがＨである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イルおよび３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イルから選択され、任意選択的に１つまたは複数のＲ７基によって
置換されている、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イルおよび３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イルから選択され、任意選択的に１つまたは複数のＲ７基によって置換されている、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
前記化合物が、構造式ＩＩＩ：
【化２】
2019528319.tif 000085
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロアルコキシ、およびハロシクロアルコキシから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルコキシから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびハロアルキルから選択され、これらはどれも、任意選択的に１〜３個のＲ７ａ基によって置換されており；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルコキシから選択され；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、ＨおよびＣ１〜４アルキルから独立して選択され；
Ｒ７ａは、アシル、アルコキシ、アルキル、アミノ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、スルホニルアルキル、スルホンアミドアルキル、カルボキシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールから選択され、これらはどれも、任意選択的に１〜３個のＲ８基によって置換されており；
Ｒ７ｂは、Ｈ、アシル、アルキル、スルホニルアルキル、スルホンアミドアルキル、カルボキシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールから選択され、これらはどれも、任意選択的に１〜３個のＲ８基によって置換されており；かつ
Ｒ８は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシアルキル、アミノ、カルボキシル、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、アリール、およびヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲ８は、介在原子と組み合わせて、Ｃ、Ｎ、およびＯから選択される原子からなる４〜７員環を形成し、前記環は、任意選択的にアミノ、ハロ、およびヒドロキシから選択される１〜３個の基によって置換されている）
を有する、請求項２に記載の化合物、またはその塩もしくはエステル。
【請求項９】
７−アザビシクロ［３．１．０］ヘプタン環がエキソ立体化学を有する、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１がトリフルオロメチルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２およびＲ５がＨである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ６ａおよびＲ６ｂがＨである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３およびＲ４が一緒に、介在原子と組み合わせて、任意選択的に１〜３個のＲ７基によって置換された環を形成する、請求項１に記載の化合物、またはその塩もしくはエステル。
【請求項１４】
構造式ＩＶ：
【化３】
2019528319.tif 000086
（式中、
Ｙは、Ｏ、Ｎ（Ｒ７ｂ）、およびＣＨ（Ｒ７ｂ）から選択され；
Ｒ７ａは、Ｈ、アシル、アルコキシ、アルキル、アミノ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、スルホニルアルキル、スルホンアミドアルキル、カルボキシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールから選択され、これらはどれも、任意選択的に１〜３個のＲ８基によって置換されており；
Ｒ７ｂは、Ｈ、アシル、アルキル、スルホニルアルキル、スルホンアミドアルキル、カルボキシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールから選択され、これらはどれも、任意選択的に１〜３個のＲ８基によって置換されており；かつ
Ｒ８は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、カルボキシル、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、アリール、およびヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲ８は、介在原子と組み合わせて、Ｃ、Ｎ、およびＯから選択される原子からなる４〜７員環を形成し、前記環は、任意選択的にアミノ、ハロ、およびヒドロキシから選択される１〜３個の基によって置換されている）
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその塩もしくはエステル。
【請求項１５】
前記化合物が、構造式Ｖ：
【化４】
2019528319.tif 000087
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロアルコキシ、およびハロシクロアルコキシから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルコキシから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびハロアルキルから選択され、これらはどれも、任意選択的に１〜３個のＲ７ｂ基によって置換されており；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルコキシから選択され；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、ＨおよびＣ１〜４アルキルから独立して選択され；
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、アシル、アルコキシ、アルキル、アミノ、ハロ、ヒドロキシル、スルホニルアルキル、スルホンアミドアルキル、カルボキシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールから独立して選択され、これらはどれも、任意選択的に１〜３個のＲ８基によって置換されており；かつ
Ｒ８は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシアルキル、アミノ、カルボキシル、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、アリール、およびヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲ８は、介在原子と組み合わせて、Ｃ、Ｎ、およびＯから選択される原子からなる４〜７員環を形成し、前記環は、任意選択的にアミノ、ハロ、およびヒドロキシから選択される１〜３個の基によって置換されている）
を有する、請求項２に記載の化合物、またはその塩もしくはエステル。
【請求項１６】
ビシクロ［３．１．０］ヘプタン環がエキソ立体化学を有する、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ７ａが、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアキルから選択され、任意選択的に１〜３個のＲ８基によって置換されている、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ７ａが、ピペラジン−１−イル、モルホリン−１−イル、１，４−ジアゼパン−１−イル、および１，４−オキサゼパン−４−イルから選択され、任意選択的に１つまたは２つのＲ８基によって置換されている、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１がトリフルオロメチルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２およびＲ５がＨである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ６ａおよびＲ６ｂがＨである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ８が、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシアルキル、アミノ、カルボキシル、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、アリール、およびヘテロアリールから選択される、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ８が、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、およびＣ１〜４ハロアルコキシから選択される、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ８が、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルから選択される、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ７ａが、
【化５】
2019528319.tif 000088
から選択される、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
前記化合物が、
【化６】
2019528319.tif 000089
【化７】
2019528319.tif 000090
【化８】
2019528319.tif 000091
【化９】
2019528319.tif 000092
【化１０】
2019528319.tif 000093
【化１１】
2019528319.tif 000094
【化１２】
2019528319.tif 000095
【化１３】
2019528319.tif 000096
【化１４】
2019528319.tif 000097
【化１５】
2019528319.tif 000098
【化１６】
2019528319.tif 000099
【化１７】
2019528319.tif 000100
【化１８】
2019528319.tif 000101
【化１９】
2019528319.tif 000102
から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその塩もしくはエステル。
【請求項２７】
前記化合物が、
【化２０】
2019528319.tif 000103
から選択される構造式を有する、請求項１に記載の化合物、またはその塩もしくはエステル。
【請求項２８】
薬剤として使用するための、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
ＤＬＫの阻害により改善される疾患または状態を予防または処置するための薬剤の製造において使用するための、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
ＤＬＫキナーゼにより介在される疾患の処置において使用するための、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
前記疾患が中枢神経系または末梢神経系ニューロンへの外傷に起因する、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
前記外傷が、脳卒中、外傷性脳損傷、および脊髄損傷から選択される、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
前記疾患が慢性神経変性状態に起因する、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３４】
前記神経変性状態が、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄小脳失調症、進行性核上性麻痺、レビー小体病、化学療法誘発性末梢神経障害、糖尿病性神経障害およびケネディ病から選択される、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
前記疾患が、神経損傷から生じる神経障害に起因する、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３６】
前記神経損傷が、化学療法誘発性末梢神経障害および糖尿病性神経障害から選択される、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
認知障害の処置において使用するための、請求項１に記載の化合物。
【請求項３８】
前記認知障害が薬理学的介入によって起こる、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
請求項１に記載の化合物を、薬学的に許容可能な担体と共に含む医薬組成物。
【請求項４０】
ＤＬＫを請求項１に記載の化合物と接触させることを含む、ＤＬＫの阻害方法。
【請求項４１】
治療的に有効な量の請求項１に記載の化合物を、それを必要としている患者に投与することを含む、ＤＬＫ介在性疾患の処置方法。
【請求項４２】
前記疾患が神経疾患である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記神経疾患が中枢神経系または末梢神経系ニューロンへの外傷に起因する、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記外傷が、脳卒中、外傷性脳損傷、および脊髄損傷から選択される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記神経疾患が慢性神経変性状態に起因する、請求項４２に記載の方法。
【請求項４６】
前記慢性神経変性状態が、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄小脳失調症、進行性核上性麻痺、レビー小体病、およびケネディ病から選択される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記神経疾患が、神経損傷から生じる神経障害に起因する、請求項４２に記載の方法。
【請求項４８】
前記神経損傷が、化学療法誘発性末梢神経障害および糖尿病性神経障害から選択される、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記疾患が認知障害である、請求項４１に記載の方法。
【請求項５０】
前記認知障害が薬理学的介入によって起こる、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
ａ．治療的に有効な量の請求項１に記載の化合物と、
ｂ．別の治療薬と
を投与することを含む、ＤＬＫ介在性疾患の処置方法。
【請求項５２】
前記ＤＬＫ介在性疾患が、薬理学的介入によって起こる認知障害である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記認知障害が化学療法誘発性認知障害である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
治療的に有効な量の請求項１に記載の化合物を患者に投与することを含む、患者において効果を達成するための方法であって、前記効果が、ニューロン消失の低下、大脳萎縮の低減、神経機能の改善、認知の改善、および精神能力の改善から選択される方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１６年８月２９日に出願された米国仮特許出願第６２／３８０，８２２号の利益を主張し、その全体は、あたかもその全体が本明細書中に記載されたかのように参照によって本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
新規の置換イミダゾール置換アミノピリジン、および組成物、および疾患の処置のための医薬品としてのその適用が本明細書において開示される。中枢神経系および末梢神経系ニューロンへの外傷、神経変性状態、神経損傷から生じる神経障害に起因する神経疾患などの疾患を処置するため、そして薬理学的介入によって起こる痛みおよび認知障害を処置するために、ヒトまたは動物対象において二重ロイシンジッパーのキナーゼ活性を阻害する方法も提供される。
【０００３】
二重ロイシンジッパーキナーゼ（ＤＬＫ）は、ｃ−ＪｕｎＮ末端キナーゼ（ＪＮＫ）のストレス誘発性のニューロン活性化に必要とされる混合系統キナーゼ（ＭＬＫ）ファミリーの一員である。次に、ＪＮＫは、アポトーシスおよび細胞増殖を含む細胞制御に重要な経路に関与する。ＪＮＫは、自然に起こる細胞死および病理学的なニューロンの死の両方に関与している。この理由から、ＤＬＫを阻害し、その結果としてＪＮＫの活性を調節する化合物は、神経保護における使用、および神経変性を予防するための使用の両方に対して魅力的な候補である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
新規の化合物および医薬組成物（そのうちのいくつかは、ＤＬＫのキナーゼ活性を阻害することが見出された）が、その化合物の合成および使用方法（化合物を投与することにより患者のＤＬＫ介在性疾患を処置するための方法を含む）と共に発見された。
【発明を実施するための形態】
【０００５】
本発明の特定の実施形態において、化合物は、構造式Ｉ：
【化１】
2019528319.tif 000002
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロアルコキシ、およびハロシクロアルコキシから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルコキシから選択され；
Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびハロアルキルから独立して選択され、これらはどれも、任意選択的に１〜３個のＲ７基によって置換されているか、またはＲ３およびＲ４は一緒に、介在原子と組み合わせて、Ｃ、Ｎ、およびＯから選択される原子を含有する環を形成し、前記環は、任
意選択的に１〜３個のＲ７基によって置換されており；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルコキシから選択され；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、ＨおよびＣ１〜４アルキルから独立して選択され；
Ｒ７は、アシル、アルコキシ、アルキル、アミノ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、スルホニルアルキル、スルホンアミドアルキル、カルボキシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールから選択され、これらはどれも、任意選択的に１〜３個のＲ８基によって置換されており；かつ
Ｒ８は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシアルキル、アミノ、カルボキシル、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、アリール、およびヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲ８は、介在原子と組み合わせて、Ｃ、Ｎ、およびＯから選択される原子からなる４〜７員環を形成し、前記環は、任意選択的にアミノ、ハロ、およびヒドロキシから選択される１〜３個の基によって置換されている）
を有するか、またはその塩もしくはエステルである。
【０００６】
本明細書に開示される特定の化合物は有用なＤＬＫ阻害活性を有し、ＤＬＫが活性な役割を果たす疾患または状態の処置または予防において使用され得る。従って、広範な態様において、特定の実施形態は、１つまたは複数の本明細書に開示される化合物を、薬学的に許容可能な担体と共に含む医薬組成物、ならびに本化合物および組成物の製造および使用方法も提供する。特定の実施形態は、ＤＬＫを阻害するための方法を提供する。他の実施形態は、このような処置を必要としている患者においてＤＬＫ介在性障害を処置するための方法を提供し、本方法は、治療的に有効な量の本明細書に開示される化合物または組成物を前記患者に投与することを含む。また、ＤＬＫの阻害により改善される疾患または状態を処置するための薬剤の製造において使用するための、本明細書に開示される特定の化合物の使用も提供される。
【０００７】
特定の実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびハロアルキルから独立して選択され、これらはどれも、任意選択的に１〜３個のＲ７基によって置換されている。
【０００８】
特定の実施形態では、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つは、アルキル、シクロアルキル、およびシクロアルキルで置換されたアルキルから選択される。
【０００９】
特定の実施形態では、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つは、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イルであり、任意選択的に１〜３個のＲ７基によって置換されている。特定のさらなる実施形態では、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル基はエキソ立体化学を有する。
【００１０】
特定の実施形態では、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つは、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イルであり、任意選択的に１つまたは複数のＲ７基によって置換されている。特定のさらなる実施形態では、７−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル基はエキソ立体化学を有する。
【００１１】
特定の実施形態では、Ｒ１はハロアルキルである。
【００１２】
特定の実施形態では、Ｒ１はトリフルオロメチルである。
【００１３】
特定の実施形態では、Ｒ２およびＲ５の少なくとも１つはＨである。
【００１４】
特定の実施形態では、Ｒ２およびＲ５はＨである。
【００１５】
特定の実施形態では、Ｒ６ａおよびＲ６ｂの少なくとも１つはＨである。
【００１６】
特定の実施形態では、Ｒ６ａおよびＲ６ｂはＨである。
【００１７】
特定の実施形態では、化合物は、構造式ＩＩ：
【化２】
2019528319.tif 000003
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロアルコキシ、およびハロシクロアルコキシから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルコキシから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびハロアルキルから選択され、これらはどれも、任意選択的に１〜３個のＲ７基によって置換されており；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルコキシから選択され；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、ＨおよびＣ１〜４アルキルから独立して選択され；
Ｒ７は、アシル、アルコキシ、アルキル、アミノ、ハロ、ヒドロキシル、スルホニルアルキル、スルホンアミドアルキル、カルボキシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールから選択され、これらはどれも、任意選択的に１〜３個のＲ８基によって置換されており；かつ
Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシアルキル、アミノ、カルボキシル、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択されるか、またはＲ８ａおよびＲ８ｂは、介在原子と組み合わせて、Ｃ、Ｎ、およびＯから選択される原子からなる４〜７員環を形成し、前記環は、任意選択的にアミノ、ハロ、およびヒドロキシから選択される１〜３個の基によって置換されている）
を有するか、またはその塩もしくはエステルである。
【００１８】
特定の実施形態では、化合物は、構造式ＩＩＩ：
【化３】
2019528319.tif 000004
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロアルコキシ、およびハロシクロアルコキシから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルコキシから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびハロアルキルから選択され、これらはどれも、任意選択的に１〜３個のＲ７ａ基によって置換されており；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルコキシから選択され；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、ＨおよびＣ１〜４アルキルから独立して選択され；
Ｒ７ａは、アシル、アルコキシ、アルキル、アミノ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、スルホニルアルキル、スルホンアミドアルキル、カルボキシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールから選択され、これらはどれも、任意選択的に１〜３個のＲ８基によって置換されており；
Ｒ７ｂは、Ｈ、アシル、アルキル、スルホニルアルキル、スルホンアミドアルキル、カルボキシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールから選択され、これらはどれも、任意選択的に１〜３個のＲ８基によって置換されており；かつ
Ｒ８は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシアルキル、アミノ、カルボキシル、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、アリール、およびヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲ８は、介在原子と組み合わせて、Ｃ、Ｎ、およびＯから選択される原子からなる４〜７員環を形成し、前記環は、任意選択的にアミノ、ハロ、およびヒドロキシから選択される１〜３個の基によって置換されている）
を有するか、またはその塩もしくはエステルである。
【００１９】
特定の実施形態では、７−アザビシクロ［３．１．０］ヘプタン環はエキソ立体化学を有する。
【００２０】
特定の実施形態では、化合物は、構造式ＩＶ：
【化４】
2019528319.tif 000005
（式中、
Ｙは、Ｏ、Ｎ（Ｒ７ｂ）、およびＣＨ（Ｒ７ｂ）から選択され；
Ｒ７ａは、Ｈ、アシル、アルコキシ、アルキル、アミノ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、スルホニルアルキル、スルホンアミドアルキル、カルボキシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールから選択され、これらはどれも、任意選択的に１〜３個のＲ８基によって置換されており；
Ｒ７ｂは、Ｈ、アシル、アルキル、スルホニルアルキル、スルホンアミドアルキル、カルボキシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールから選択され、これらはどれも、任意選択的に１〜３個のＲ８基によって置換されており；かつ
Ｒ８は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、カルボキシル、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、アリール、およびヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲ８は、介在原子と組み合わせて、Ｃ、Ｎ、およびＯから選択される原子からなる４〜７員環を形成し、前記環は、任意選択的にアミノ、ハロ、およびヒドロキシから選択される１〜３個の基によって置換されている）
を有するか、またはその塩もしくはエステルである。
【００２１】
特定の実施形態では、ＹはＯである。
【００２２】
特定の実施形態では、ＹはＮ（Ｒ７ｂ）である。
【００２３】
特定の実施形態では、ＹはＣＨ（Ｒ７ｂ）である。
【００２４】
特定の実施形態では、化合物は、構造式Ｖ：
【化５】
2019528319.tif 000006
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロアルコキシ、およびハロシクロアルコキシから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルコキシから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびハロアルキルから選択され、これらはどれも、任意選択的に１〜３個のＲ７ｂ基によって置換されており；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルコキシから選択され；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、ＨおよびＣ１〜４アルキルから独立して選択され；
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、アシル、アルコキシ、アルキル、アミノ、ハロ、ヒドロキシル、スルホニルアルキル、スルホンアミドアルキル、カルボキシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールから独立して選択され、これらはどれも、任意選択的に１〜３個のＲ８基によって置換されており；かつ
Ｒ８は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシアルキル、アミノ、カルボキシル、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、アリール、およびヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲ８は、介在原子と組み合わせて、Ｃ、Ｎ、およびＯから選択される原子からなる４〜７員環を形成し、前記環は、任意選択的にアミノ、ハロ、およびヒドロキシから選択される１〜３個の基によって置換されている）
を有するか、またはその塩もしくはエステルである。
【００２５】
特定の実施形態では、ビシクロ［３．１．０］ヘプタン環はエキソ立体化学を有する。
【００２６】
特定の実施形態では、Ｒ７ａは、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアキルから選択され、任意選択的に１〜３個のＲ８基によって置換されている。
【００２７】
特定の実施形態では、Ｒ７ａはヘテロシクロアルキルであり、任意選択的に１〜３個のＲ８基によって置換されている。
【００２８】
特定の実施形態では、Ｒ７ａは、ピペラジン−１−イル、モルホリン−１−イル、１，４−ジアゼパン−１−イル、および１，４−オキサゼパン−４−イルから選択され、任意選択的に１つまたは２つのＲ８基によって置換されている。
【００２９】
特定の実施形態では、Ｒ７ａは、
【化６】
2019528319.tif 000007
から選択される。
【００３０】
特定の実施形態では、Ｒ８は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシアルキル、アミノ、カルボキシル、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、アリール、およびヘテロアリールから選択される。
【００３１】
特定の実施形態では、Ｒ８は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、およびＣ１〜４ハロアルコキシから選択される。
【００３２】
特定の実施形態では、Ｒ８は、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシアルキル、およびＣ１〜４ハロアルキルから選択される。
【００３３】
特定の実施形態では、Ｒ８は、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルから選択される。
【００３４】
特定の実施形態では、Ｒ８はＣ１〜４フルオロアルキルである。
【００３５】
特定の実施形態では、Ｒ８は２−フルオロエチルである。
【００３６】
特定の実施形態では、Ｒ８はＣ１〜４アルキルである。
【００３７】
特定の実施形態では、Ｒ８はメチルである。
【００３８】
特定の実施形態では、化合物は、
【化７】
2019528319.tif 000008
【化８】
2019528319.tif 000009
【化９】
2019528319.tif 000010
【化１０】
2019528319.tif 000011
【化１１】
2019528319.tif 000012
【化１２】
2019528319.tif 000013
【化１３】
2019528319.tif 000014
【化１４】
2019528319.tif 000015
【化１５】
2019528319.tif 000016
【化１６】
2019528319.tif 000017
【化１７】
2019528319.tif 000018
【化１８】
2019528319.tif 000019
【化１９】
2019528319.tif 000020
【化２０】
2019528319.tif 000021
から選択される構造式を有する。
【００３９】
また、上記の任意の実施形態がこれらの実施形態のうちの任意の１つまたは複数と結合され得る実施形態も提供されるが、組合せは相互に排他的でないものとする。
【００４０】
本明細書で使用される場合、２つの実施形態は、一方が他方とは異なるものであると定義される場合に「相互に排他的である」。例えば、２つの基が結合してシクロアルキルを形成する実施形態は、一方の基がエチルであり、他方の基が水素である実施形態とは相互に排他的である。同様に、一方の基がＣＨ２である実施形態は、同じ基がＮＨである実施
形態とは相互に排他的である。
【００４１】
また、本明細書に開示される実施例から選択される化合物も提供される。
【００４２】
また、ＤＬＫを本明細書に記載される化合物と接触させるステップを含む、少なくとも１つのＤＬＫ機能を阻害する方法も提供される。細胞表現型、細胞増殖、ＤＬＫの活性、活性ＤＬＫにより産生される生化学的出力の変化、ＤＬＫの発現、またはＤＬＫと天然結合パートナーとの結合がモニターされ得る。このような方法は、疾患の処置のモード、生物学的アッセイ、細胞アッセイ、生化学的アッセイなどであり得る。
【００４３】
また、本明細書では、治療的に有効な量の本明細書に開示される化合物またはその塩を、それを必要としている患者に投与することを含む、ＤＬＫ介在性疾患の処置方法も提供される。
【００４４】
特定の実施形態では、疾患は神経変性疾患から選択される。
【００４５】
また、本明細書では、薬剤として使用するための、本明細書に開示される化合物も提供される。
【００４６】
また、本明細書では、ＤＬＫ介在性疾患の処置のための薬剤として使用するための、本明細書に開示される化合物も提供される。
【００４７】
また、薬剤としての、本明細書に開示される化合物の使用も提供される。
【００４８】
また、ＤＬＫ介在性疾患の処置のための薬剤としての、本明細書に開示される化合物の使用も提供される。
【００４９】
また、ＤＬＫ介在性疾患を処置するための薬剤の製造において使用するための、本明細書に開示される化合物も提供される。
【００５０】
また、ＤＬＫ介在性疾患の処置のための、本明細書に開示される化合物の使用も提供される。
【００５１】
また、本明細書では、ＤＬＫを本明細書に開示される化合物またはその塩と接触させることを含む、ＤＬＫの阻害方法も提供される。
【００５２】
また、本明細書では、治療的に有効な量の本明細書に開示される化合物またはその塩を患者に投与することを含む、患者において効果を達成するための方法も提供され、効果は、認知の増強から選択される。
【００５３】
特定の実施形態では、ＤＬＫ介在性疾患は、中枢神経系および末梢神経系ニューロンへの外傷（例えば、脳卒中、外傷性脳損傷、脊髄損傷）に起因する疾患、慢性神経変性状態（例えば、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄小脳失調症、進行性核上性麻痺、レビー小体病、ケネディ病、および他の関連状態）に起因する疾患、神経損傷から生じる神経障害（化学療法誘発性末梢神経障害、糖尿病性神経障害、および他の関連状態）に起因する疾患、ならびに薬理学的介入によって起こる認知障害（例えば、ケモブレイン（ｃｈｅｍｏｂｒａｉｎ）としても知られている化学療法誘発性認知障害）に起因する疾患から選択される。
【００５４】
また、治療的に有効な量の本明細書に開示される化合物を投与することを含む、対象に
おけるＤＬＫ介在性機能の調節方法も提供される。
【００５５】
また、本明細書に開示される化合物を薬学的に許容可能な担体と共に含む医薬組成物も提供される。
【００５６】
特定の実施形態では、医薬組成物は、経口投与のために処方される。
【００５７】
特定の実施形態では、経口医薬組成物は、錠剤およびカプセルから選択される。
【００５８】
定義
本明細書で使用される場合、以下の用語は指示される意味を有する。
【００５９】
値の範囲が開示され、「ｎ１・・・〜ｎ２」または「ｎ１・・・とｎ２との間」（ここで、ｎ１およびｎ２は数である）という表記が使用される場合、他に規定されない限り、この表記は、これらの数自体およびこれらの数の間の範囲を含むことが意図される。この範囲は、両端の値の間で、整数であっても連続していてもよく、両端の値を含む。例として、「２〜６個の炭素」という範囲は、炭素が整数単位になるので、２つ、３つ、４つ、５つ、および６つの炭素を含むことが意図される。例として、１μＭ、３μＭ、およびその間の任意の有効桁数のすべて（例えば、１．２５５μＭ、２．１μＭ、２．９９９９μＭなど）を含むことが意図される「１〜３μＭ（マイクロモル）」という範囲と比較されたい。
【００６０】
本明細書で使用される「約（ａｂｏｕｔ）」という用語は、この用語が修飾する数値がこのような値を誤差の範囲内の変数として示すものとすることが意図される。データのチャートまたは表で与えられる平均値に対する標準偏差などの特定の誤差の範囲が記載されていない場合、「約」という用語は、記載される値を包含し得る範囲を意味し、そして有効数字を考慮に入れて、その数字への切り上げまたは切り捨てによって含まれ得る範囲も意味すると理解されるべきである。
【００６１】
特定の実施形態では、例えばＲ７などのマーカッシュ基は、明確にするために提供されることが多いＲ７ａおよびＲ７ｂなどのサブセットを含むことができる。
【００６２】
本明細書で使用される「アシル」という用語は単独または組み合わせで、アルケニル、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、または任意の他の部分に結合したカルボニルを指し、カルボニルに結合される原子は炭素である。「アセチル」基は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３基を指す。「アルキルカルボニル」または「アルカノイル」基は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルキル基を指す。このような基の例としては、メチルカルボニルおよびエチルカルボニルが挙げられる。アシル基の例としては、ホルミル、アルカノイルおよびアロイルが挙げられる。
【００６３】
本明細書で使用される「アルケニル」という用語は単独または組み合わせで、１つまたは複数の二重結合を有し、かつ２〜２０個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルを指す。特定の実施形態では、前記アルケニルは２〜６個の炭素原子を含み得る。「アルケニレン」という用語は、エテニレン［（−ＣＨ＝ＣＨ−），（−Ｃ：：Ｃ−）］などの、２つ以上の位置で結合される炭素−炭素二重結合系を指す。適切なアルケニルラジカルの例としては、エテニル、プロペニル、２−メチルプロペニル、１，４−ブタジエニルなどが挙げられる。他に規定されない限り、「アルケニル」という用語は、「アルケニレン」基を含み得る。
【００６４】
本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は単独または組み合わせで、アルキル
エーテルラジカルを指し、ここで、アルキルという用語は以下に定義される通りである。適切なアルキルエーテルラジカルの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。
【００６５】
本明細書で使用される「アルキル」という用語は単独または組み合わせで、１〜２０個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキルラジカルを指す。特定の実施形態では、前記アルキルは、１〜１０個の炭素原子を含み得る。さらなる実施形態では、前記アルキルは、１〜８個の炭素原子を含み得る。アルキル基は、任意選択的に、以下に定義されるように置換される。アルキルラジカルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ｉｓｏ−アミル、ヘキシル、オクチル、ノニルなどが挙げられる。本明細書で使用される「アルキレン」という用語は単独または組み合わせで、メチレン（−ＣＨ２−）などの、２つ以上の位置で結合される直鎖または分枝鎖飽和炭化水素から誘導される飽和脂肪族基を指す。他に規定されない限り、「アルキル」という用語は、「アルキレン」基を含み得る。
【００６６】
本明細書で使用される「アルキルアミノ」という用語は単独または組み合わせで、アミノ基を介して親分子部分に結合されたアルキル基を指す。適切なアルキルアミノ基は、モノ−またはジアルキル化形成基、例えば、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−エチルメチルアミノなどであり得る。
【００６７】
本明細書で使用される「アルキリデン」という用語は単独または組み合わせで、炭素−炭素二重結合の１個の炭素原子が、アルケニル基が結合する部分に属するアルケニル基を指す。
【００６８】
本明細書で使用される「アルキルチオ」という用語は単独または組み合わせで、アルキルチオエーテル（Ｒ−Ｓ−）ラジカルを指し、ここで、アルキルという用語は上記の通りであり、硫黄は単一または二重に酸化され得る。適切なアルキルチオエーテルラジカルの例としては、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｉｓｏ−ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、メタンスルホニル、エタンスルフィニルなどが挙げられる。
【００６９】
本明細書で使用される「アルキニル」という用語は単独または組み合わせで、１つまたは複数の三重結合を有し、かつ２〜２０個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルを指す。特定の実施形態では、前記アルキニルは２〜６個の炭素原子を含む。さらなる実施形態では、前記アルキニルは、２〜４個の炭素原子を含む。「アルキニレン」という用語は、エチニレン（−Ｃ：：：Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−）などの、２つの位置で結合される炭素−炭素三重結合を指す。アルキニルラジカルの例としては、エチニル、プロピニル、ヒドロキシプロピニル、ブチン−１−イル、ブチン−２−イル、ペンチン−１−イル、３−メチルブチン−１−イル、ヘキシン−２−イルなどが挙げられる。他に規定されない限り、「アルキニル」という用語は、「アルキニレン」基を含み得る。
【００７０】
本明細書で使用される「アミド」および「カルバモイル」という用語は単独または組み合わせで、カルボニル基を介して親分子部分に結合された、以下に記載されるようなアミノ基（またはその逆も同様）を指す。本明細書で使用される「Ｃ−アミド」という用語は単独または組み合わせで、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＲ’）基を指し、ＲおよびＲ’は本明細書中で定義される通りであるか、あるいは特に列挙された指定の「Ｒ」基によって定義される通りである。本明細書で使用される「Ｎ−アミド」という用語は単独または組み合わせで、ＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−基を指し、ＲおよびＲ’は本明細書中で定義される通りである
か、あるいは特に列挙された指定の「Ｒ」基によって定義される通りである。本明細書で使用される「アシルアミノ」という用語は単独または組み合わせで、アミノ基を介して親部分に結合したアシル基を包含する。「アシルアミノ」基の一例は、アセチルアミノ（ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）である。
【００７１】
本明細書で使用される「アミノ」という用語は単独または組み合わせで、−ＮＲＲ’を指し、ここで、ＲおよびＲ’は、水素、アルキル、アシル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択され、これらはどれも、任意選択的に、それ自体が置換されていてもよい。さらに、ＲおよびＲ’は結合して、ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、そのいずれかは任意選択的に置換される。
【００７２】
本明細書で使用される「アリール」という用語は単独または組み合わせで、１つ、２つまたは３つの環を含有する炭素環式芳香族系を意味し、ここで、このような多環式環系は縮合される。「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、アントラセニル、およびフェナントリルなどの芳香族基を包含する。
【００７３】
本明細書で使用される「アリールアルケニル」または「アラルケニル」という用語は単独または組み合わせで、アルケニル基を介して親分子部分に結合されたアリール基を指す。
【００７４】
本明細書で使用される「アリールアルコキシ」または「アラルコキシ」という用語は単独または組み合わせで、アルコキシ基を介して親分子部分に結合されたアリール基を指す。
【００７５】
本明細書で使用される「アリールアルキル」または「アラルキル」という用語は単独または組み合わせで、アルキル基を介して親分子部分に結合されたアリール基を指す。
【００７６】
本明細書で使用される「アリールアルキニル」または「アラルキニル」という用語は単独または組み合わせで、アルキニル基を介して親分子部分に結合されたアリール基を指す。
【００７７】
本明細書で使用される「アリールアルカノイル」または「アラルカノイル」または「アロイル」という用語は単独または組み合わせで、ベンゾイル、ナフトイル、フェニルアセチル、３−フェニルプロピオニル（ヒドロシンナモイル）、４−フェニルブチリル、（２−ナフチル）アセチル、４−クロロヒドロシンナモイルなどのアリール置換アルカンカルボン酸から誘導されるアシルラジカルを指す。
【００７８】
本明細書で使用されるアリールオキシという用語は単独または組み合わせで、オキシを介して親分子部分に結合されたアリール基を指す。
【００７９】
本明細書で使用される「ベンゾ」および「ベンズ」という用語は単独または組み合わせで、ベンゼンから誘導される二価のラジカルＣ６Ｈ４＝を指す。例としては、ベンゾチオフェンおよびベンゾイミダゾールが挙げられる。
【００８０】
本明細書で使用される「カルバマート」という用語は単独または組み合わせで、窒素または酸末端のいずれかから親分子部分に結合され得るカルバミン酸のエステル（−ＮＨＣＯＯ−）を指し、本明細書中で定義されるように任意選択的に置換される。
【００８１】
本明細書で使用される「Ｏ−カルバミル」という用語は単独または組み合わせで、−Ｏ
Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’基を指し、ＲおよびＲ’は本明細書中で定義される通りである。
【００８２】
本明細書で使用される「Ｎ−カルバミル」という用語は単独または組み合わせで、ＲＯＣ（Ｏ）ＮＲ’−基を指し、ＲおよびＲ’は本明細書中で定義される通りである。
【００８３】
本明細書で使用される「カルボニル」という用語は、単独の場合はホルミル［−Ｃ（Ｏ）Ｈ］を含み、組み合わせられる場合は−Ｃ（Ｏ）−基である。
【００８４】
本明細書で使用される「カルボキシル」または「カルボキシ」という用語は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは対応する「カルボキシラート」アニオン（カルボン酸塩における場合など）を指す。「Ｏ−カルボキシ」基はＲＣ（Ｏ）Ｏ−基を指し、ここでＲは、本明細書中で定義される通りである。「Ｃ−カルボキシ」基は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を指し、ここでＲは、本明細書中で定義される通りである。
【００８５】
本明細書で使用される「シアノ」という用語は単独または組み合わせで、−ＣＮを指す。
【００８６】
本明細書で使用される「シクロアルキル」、または代替的に「炭素環」という用語は単独または組み合わせで、飽和または部分飽和の単環式、二環式または三環式アルキル基を指し、ここで、各環状部分は３〜１２個の炭素原子環員を含有し、任意選択的に、本明細書中で定義されるように任意選択的に置換されたベンゾ縮合環系であってもよい。特定の実施形態では、前記シクロアルキルは５〜７個の炭素原子を含み得る。特定の実施形態では、前記シクロアルキルはスピロ環系を含み得る。このようなシクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、オクタヒドロナフチル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、アダマンチルなどが挙げられる。
【００８７】
本明細書で使用される「二環式環系」という用語は、２つの別個の原子の環を含有する基を指す。特定の実施形態では、二環式環系は、両方の環系に共通の単一の原子を含有する。特定の実施形態では、二環式環系は、両方の環系に共通の２つ以上の原子を含有する。二環式環系を有する化合物の例としては、デカリン、ノルボルナン、およびピネンが挙げられる。二環式環系を有する化合物のさらなる例は、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、ビシクロ［３．１．０．］ヘキサン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，５−ジアザビシクロ（４．３．０）ノナ−５−エン、および７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタジエンである。
【００８８】
本明細書で使用される「三環式環系」という用語は、３つの別個の原子の環を含有する基を指す。特定の実施形態では、二環式環系は、２つの環に共通の単一の原子を含有する。特定の実施形態では、二環式環系は、２つの環に共通の２つ以上の原子を含有する。三環式環系を有する化合物の例としては、ペルヒドロアントラセン、セドレン、およびタキサジエンが挙げられる。三環式環系を有する化合物のさらなる例は、トリシクロ［３．１．０．０２，４］ヘキサン、トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン、およびシクロペンタジエンジエポキシドである。
【００８９】
本明細書で使用される「エステル」という用語は単独または組み合わせで、炭素原子で結合される２つの部分を架橋するカルボキシ基を指す。
【００９０】
本明細書で使用される「エーテル」という用語は単独または組み合わせで、炭素原子で結合される２つの部分を架橋するオキシ基を指す。
【００９１】
本明細書で使用される「ハロ」、または「ハロゲン」という用語は単独または組み合わせで、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指す。
【００９２】
本明細書で使用される「ハロアルコキシ」という用語は単独または組み合わせで、酸素原子を介して親分子部分に結合されたハロアルキル基を指す。
【００９３】
本明細書で使用される「ハロアルキル」という用語は単独または組み合わせで、１つまたは複数の水素がハロゲンによって置換された上記で定義されるような意味を有するアルキルラジカルを指す。特に、モノハロアルキル、ジハロアルキルおよびポリハロアルキルラジカルが包含される。一例として、モノハロアルキルラジカルは、ラジカル内にヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロ原子を有し得る。ジハロおよびポリハロアルキルラジカルは、２つ以上の同じハロ原子または異なるハロラジカルの組み合わせを有し得る。ハロアルキルラジカルの例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルが挙げられる。「ハロアルキレン」は、２つ以上の位置で結合されるハロアルキル基を指す。例としては、フルオロメチレン（−ＣＦＨ−）、ジフルオロメチレン（−ＣＦ２−）、クロロメチレン（−ＣＨＣｌ−）などが挙げられる。
【００９４】
本明細書で使用される「ヘテロアルキル」という用語は単独または組み合わせで、完全飽和であるかまたは１〜３度の不飽和を含有し、規定の数の炭素原子と、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子とからなる、安定した直鎖、分枝鎖、またはこれらの組み合わせを指し、ここで、ＮおよびＳ原子は任意選択的に酸化されていてもよいし、Ｎヘテロ原子は任意選択的に四級化されていてもよい。ヘテロ原子は、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に配置され得る。例えば−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３など、最大２つのヘテロ原子が連続し得る。
【００９５】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は単独または組み合わせで、３〜１５員不飽和ヘテロ単環式環、または縮合単環式、二環式、もしくは三環式環系を指し、ここで、縮合環の少なくとも１つは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される少なくとも１つの原子を含有する芳香族である。特定の実施形態では、前記ヘテロアリールは、環員として１〜４個のヘテロ原子を含み得る。さらなる実施形態では、前記ヘテロアリールは、環員として１〜２個のヘテロ原子を含み得る。特定の実施形態では、前記ヘテロアリールは、５〜７個の原子を含み得る。またこの用語は、複素環式環がアリール環と縮合されるか、ヘテロアリール環が他のヘテロアリール環と縮合されるか、ヘテロアリール環がヘテロシクロアルキル環と縮合されるか、あるいはヘテロアリール環がシクロアルキル環と縮合された縮合多環式基も包含する。ヘテロアリール基の例としては、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、ピラニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾロピリダジニル、テトラヒドロイソキノリニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニルなどが挙げられる。例示的な三環式複素環基としては、カルバゾリル、ベンジドリル、フェナントロリニル、ジベンゾフラニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどが挙げられる。
【００９６】
本明細書で使用される「ヘテロシクロアルキル」および互換的に「複素環」という用語は単独または組み合わせで、それぞれ、環員として少なくとも１つのヘテロ原子を含有する飽和、部分不飽和、または完全不飽和（しかし非芳香族）の単環式、二環式、または三環式複素環基を指し、ここで、前記ヘテロ原子のそれぞれは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択され得る。特定の実施形態では、前記ヘテロシクロアルキルはスピロ環系を含み得る。特定の実施形態では、前記ヘテロシクロアルキルは、環員として１〜４個のヘテロ原子を含み得る。さらなる実施形態では、前記ヘテロシクロアルキルは、環員として１〜２個のヘテロ原子を含み得る。特定の実施形態では、前記ヘテロシクロアルキルは、各環内に３〜８個の環員を含み得る。さらなる実施形態では、前記ヘテロシクロアルキルは、各環内に３〜７個の環員を含み得る。またさらなる実施形態では、前記ヘテロシクロアルキルは、各環内に５〜６個の環員を含み得る。さらなる実施形態では、前記複素環は二環式環系を含み得る。さらなる実施形態では、前記複素環は三環式環系を含み得る。さらなる実施形態では、前記複素環は二環式環系を含み、前記二環式環系は３個の原子の環を含み得る。さらなる実施形態では、前記複素環は二環式環系を含み、前記二環式環系は４個の原子の環を含み得る。さらなる実施形態では、前記複素環は二環式環系を含み、前記二環式環系は５個の原子の環を含み得る。さらなる実施形態では、前記複素環は二環式環系を含み、前記二環式環系はピロリジン環を含み得る。「ヘテロシクロアルキル」および「複素環」は、スルホン、スルホキシド、第３級窒素環員のＮ−オキシド、ならびに炭素環式縮合およびベンゾ縮合環系を含むことが意図され、さらに、両方の用語とも、本明細書中で定義されるようなアリール基、または付加的な複素環基に複素環が縮合された系も含む。複素環基の例としては、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル、アジリジニル、アゼチジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロシンノリニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピリジニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、イソインドリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニルなどが挙げられる。特に禁止されない限り、複素環基は、任意選択的に置換される。
【００９７】
本明細書で使用される「ヒドラジニル」という用語は単独または組み合わせで、単結合で結合された２つのアミノ基、すなわち−Ｎ−Ｎ−を指す。
【００９８】
本明細書で使用される「ヒドロキシ」という用語は単独または組み合わせで、−ＯＨを指す。
【００９９】
本明細書で使用される「ヒドロキシアルキル」という用語は単独または組み合わせで、アルキル基を介して親分子部分に結合されたヒドロキシ基を指す。
【０１００】
本明細書で使用される「イミノ」という用語は単独または組み合わせで、＝Ｎ−を指す。
【０１０１】
本明細書で使用される「イミノヒドロキシ」という用語は単独または組み合わせで、＝Ｎ（ＯＨ）および＝Ｎ−Ｏ−を指す。
【０１０２】
「主鎖中で」という語句は、本明細書に開示される式のいずれか１つの化合物に対する基の結合点から始まる最も長い近接または隣接する炭素原子の鎖を指す。
【０１０３】
「イソシアナト」という用語は、−ＮＣＯ基を指す。
【０１０４】
「イソチオシアナト」という用語は、−ＮＣＳ基を指す。
【０１０５】
「原子の直鎖」という語句は、炭素、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される原子の最も長い直鎖を指す。
【０１０６】
本明細書で使用される「低級」という用語は単独または組み合わせで、他で特に定義されない場合には１〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）を含有することを意味する。
【０１０７】
本明細書で使用される「低級アリール」という用語は単独または組み合わせで、フェニルまたはナフチルを意味し、これらはいずれも規定されるように任意選択的に置換される。
【０１０８】
本明細書で使用される「低級ヘテロアリール」という用語は単独または組み合わせで、１）５個または６個の環員を含み、そのうちの１〜４個の前記環員がＮ、Ｏ、およびＳから選択されるヘテロ原子であり得る単環式ヘテロアリール、あるいは２）縮合環のいずれかが５個または６個の環員を含み、これらの間に、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む二環式ヘテロアリールのいずれかを意味する。
【０１０９】
本明細書で使用される「低級シクロアルキル」という用語は単独または組み合わせで、３〜６個の環員を有する単環式シクロアルキル（すなわち、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）を意味する。低級シクロアルキルは不飽和であってもよい。低級シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。
【０１１０】
本明細書で使用される「低級ヘテロシクロアルキル」という用語は単独または組み合わせで、３〜６個の環員を有し、そのうちの１〜４個がＮ、Ｏ、およびＳから選択されるヘテロ原子であり得る単環式ヘテロシクロアルキル（すなわち、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル）を意味する。低級ヘテロシクロアルキルの例としては、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルホリニルが挙げられる。低級ヘテロシクロアルキルは不飽和であってもよい。
【０１１１】
本明細書で使用される「低級アミノ」という用語は単独または組み合わせで、−ＮＲＲ’を指し、ここで、ＲおよびＲ’は、水素および低級アルキルから独立して選択され、これらのいずれかは、任意選択的に置換されている。
【０１１２】
本明細書で使用される「メルカプチル」という用語は単独または組み合わせで、ＲＳ−基を指し、ここで、Ｒは本明細書において定義される通りである。
【０１１３】
本明細書で使用される「ニトロ」という用語は単独または組み合わせで、−ＮＯ２を指す。
【０１１４】
本明細書で使用される「オキシ」または「オキサ」という用語は単独または組み合わせで、−Ｏ−を指す。
【０１１５】
本明細書で使用される「オキソ」という用語は単独または組み合わせで、＝Ｏを指す。
【０１１６】
「ペルハロアルコキシ」という用語は、水素原子が全てハロゲン原子によって置換されたアルコキシ基を指す。
【０１１７】
本明細書で使用される「ペルハロアルキル」という用語は単独または組み合わせで、水
素原子が全てハロゲン原子によって置換されたアルキル基を指す。
【０１１８】
「スピロ環系」という用語は、単一の原子が両方の環に共通であるような２つの環を含む多環式環系を指す。
【０１１９】
本明細書で使用される「スルホナート」、「スルホン酸」、および「スルホニック」という用語は単独または組み合わせで、−ＳＯ３Ｈ基およびそのアニオン（スルホン酸が塩の形態で使用される場合）を指す。
【０１２０】
本明細書で使用される「スルファニル」という用語は単独または組み合わせで、−Ｓ−を指す。
【０１２１】
本明細書で使用される「スルフィニル」という用語は単独または組み合わせで、−Ｓ（Ｏ）−を指す。
【０１２２】
本明細書で使用される「スルホニル」という用語は単独または組み合わせで、−Ｓ（Ｏ）２−を指す。
【０１２３】
「Ｎ−スルホンアミド」という用語はＲＳ（＝Ｏ）２ＮＲ’−基を指し、ＲおよびＲ’は本明細書において定義される通りである。
【０１２４】
「Ｓ−スルホンアミド」という用語は−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＲ’，基を指し、ＲおよびＲ’は本明細書において定義される通りである。
【０１２５】
本明細書で使用される「チア」および「チオ」という用語は単独または組み合わせで、−Ｓ−基または酸素が硫黄で置換されたエーテルを指す。チオ基の酸化誘導体、すなわちスルフィニルおよびスルホニルは、チアおよびチオの定義に含まれる。
【０１２６】
本明細書で使用される「チオール」という用語は単独または組み合わせで、−ＳＨ基を指す。
【０１２７】
本明細書で使用される「チオカルボニル」という用語は、単独の場合はチオホルミル−Ｃ（Ｓ）Ｈを含み、組み合わせられる場合は−Ｃ（Ｓ）−基である。
【０１２８】
「Ｎ−チオカルバミル」という用語はＲＯＣ（Ｓ）ＮＲ’−基を指し、ＲおよびＲ’は本明細書中で定義される通りである。
【０１２９】
「Ｏ−チオカルバミル」という用語は−ＯＣ（Ｓ）ＮＲＲ’基を指し、ＲおよびＲ’は本明細書中で定義される通りである。
【０１３０】
「チオシアナト」という用語は−ＣＮＳ基を指す。
【０１３１】
「トリハロメタンスルホンアミド」という用語は、Ｘ３ＣＳ（Ｏ）２ＮＲ−基を指し、Ｘはハロゲンであり、Ｒは本明細書中で定義される通りである。
【０１３２】
「トリハロメタンスルホニル」という用語は、Ｘ３ＣＳ（Ｏ）２−基を指し、ここで、Ｘはハロゲンである。
【０１３３】
「トリハロメトキシ」という用語は、Ｘ３ＣＯ−基を指し、ここで、Ｘはハロゲンである。
【０１３４】
本明細書で使用される「三置換シリル」という用語は単独または組み合わせで、本明細書中で置換アミノの定義において記載された基によってその３つの遊離原子価において置換されたシリコーン基を指す。例としては、トリメチシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、トリフェニルシリルなどが挙げられる。
【０１３５】
本明細書中の任意の定義は、任意の他の定義と組み合わせて使用されて、複合構造基を記述することができる。慣例により、任意のこのような定義の後方要素は、親部分に結合される要素である。例えば、複合基アルキルアミドは、アミド基を介して親分子に結合されたアルキル基を表し、アルコキシアルキルという用語は、アルキル基を介して親分子に結合されたアルコキシ基を表し得る。
【０１３６】
基が「ｎｕｌｌ（無）である」と定義される場合、この基が存在しないことが意味される。
【０１３７】
「任意選択的に置換された」という用語は、先行する基が置換されていても、非置換であってもよいことを意味する。置換される場合、「任意選択的に置換された」基の置換基は、以下の基または特定の指定された基のセットから独立して選択される１つまたは複数の置換基を単独または組み合わせで含み得るが、これらに限定されない：低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルカノイル、低級ヘテロアルキル、低級ヘテロシクロアルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルケニル、低級ハロアルキニル、低級ペルハロアルキル、低級ペルハロアルコキシ、低級シクロアルキル、フェニル、アリール、アリールオキシ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、オキソ、低級アシルオキシ、カルボニル、カルボキシル、低級アルキルカルボニル、低級カルボキシエステル、低級カルボキサミド、シアノ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アリールアミノ、アミド、ニトロ、チオール、低級アルキルチオ、低級ハロアルキルチオ、低級ペルハロアルキルチオ、アリールチオ、スルホナート、スルホン酸、三置換シリル、Ｎ３、ＳＨ、ＳＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、ピリジニル、チオフェン、フラニル、低級カルバマート、および低級尿素。構造的に実現可能である場合、２つの置換基が一緒に連結されて、０〜３個のヘテロ原子からなる縮合された５員、６員、または７員炭素環式環または複素環式環を形成してもよく、例えば、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシが形成される。任意選択的に置換された基は、非置換であっても（例えば、−ＣＨ２ＣＨ３）、完全に置換されていても（例えば、−ＣＦ２ＣＦ３）、一置換されていても（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）、あるいは完全置換と一置換との間のいずれかのレベルで置換されていてもよい（例えば、−ＣＨ２ＣＦ３）。置換についての限定なしに置換基が記載される場合、置換形態および非置換形態の両方が包含される。置換基が「置換された」と限定される場合、置換形態が特に意図される。さらに、必要に応じて、特定の部分に対して異なる任意選択的な置換基セットが定義されてもよく、これらの場合、任意選択的な置換は、多くの場合、「ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ
ｗｉｔｈ（〜によって任意選択的に置換された）」という語句の直後に定義される通りであろう。
【０１３８】
単独で、かつ番号の指定なしに現れるＲまたはＲ’という用語は、他に定義されない限り、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択される部分を指し、これらはいずれも、任意選択的に置換される。このようなＲおよびＲ’基は、本明細書中で定義されるように任意選択的に置換されると理解されるべきである。Ｒ基が番号の指定を有するかどうかにかかわらず、Ｒ、Ｒ’およびＲｎ（ここで、ｎ＝（１、２、３、…ｎ）である）を含む全てのＲ基、全ての置換基、並びにすべての用語は、群からの選択に関して他の全てから独立していると理解されるべきである。任意の変数、置換基、または用語（例えば、アリール、複素環、Ｒ
など）が式または一般構造中に２回以上出現すれば、各出現におけるその定義は、他の全ての出現における定義から独立している。当業者はさらに、特定の基が親分子に結合され得ること、あるいは記載されるようないずれかの端部からの元素鎖中の位置を占有し得ることを認識するであろう。例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−などの非対称基は、炭素または窒素のいずれかにおいて親部分に結合され得る。
【０１３９】
本明細書に開示される化合物中には不斉中心が存在する。これらの中心は、キラル炭素原子のまわりの置換基の立体配置に応じて記号「Ｒ」または「Ｓ」で表される。本発明が、ジアステレオマー、エナンチオマー、およびエピマー形態、ならびにｄ−異性体およびｌ−異性体、そしてこれらの混合物を含む全ての立体化学的異性体を包含することは理解されるべきである。化合物の個々の立体異性体は、キラル中心を含有する市販の出発材料から合成的に調製することもできるし、あるいはエナンチオマー生成物の混合物を調製した後に、ジアステレオマー混合物への変換などの分離を行い、その後、分離または再結晶、クロマトグラフィ技術、キラルクロマトグラフィカラムにおけるエナンチオマーの直接分離、または当該技術分野で知られている任意の他の適切な方法を行うことによって調製することもできる。特定の立体化学の出発化合物は、市販されているか、あるいは当該技術分野で知られている技術によって作製および分割することができる。さらに、本明細書に開示される化合物は、幾何異性体として存在し得る。本発明は、全てのシス、トランス、シン、アンチ、ｅｎｔｇｅｇｅｎ（反対）（Ｅ）、およびｚｕｓａｍｍｅｎ（一緒）（Ｚ）異性体、ならびにこれらの適切な混合物を含む。さらに、化合物は、互変異性体として存在することができ、全ての互変異体は、本発明によって提供される。さらに、本明細書に開示される化合物は、非溶媒和形態、および水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒との溶媒和形態で存在することができる。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であると考えられる。
【０１４０】
本開示における特定の化合物は、７位に置換を有するビシクロ［３．１．０］ヘプタン部分を含有する。エンドおよびエキソと呼ばれる２つの異性体がこの部分に対して存在することは認識されるであろう。エンドおよびエキソ異性体のジオメトリは、以下の代表的な構造で示される。
【化２１】
2019528319.tif 000022
【０１４１】
本開示における特定の化合物は、７位に置換を有する７−アザビシクロ［３．１．０］ヘプタン部分を含有する。エンドおよびエキソと呼ばれる２つの異性体がこの部分に対して存在することは認識されるであろう。エンドおよびエキソ異性体のジオメトリは、以下の代表的な構造で示される。
【化２２】
2019528319.tif 000023
【０１４２】
「結合」という用語は、２つの原子の間、または結合によって結合された原子がより大きい部分構造の一部であると考えられる場合には２つの部分の間の共有結合を指す。結合は、他に規定されない限り、単結合、二重結合、または三重結合であり得る。分子の図に
おける２つの原子間の破線は、その位置に付加的な結合が存在してもしなくてもよいことを示す。
【０１４３】
本明細書で使用される「疾患」という用語は「障害」、「症候群」、および「状態」（病状などの場合）という用語と通常同義であることが意図され、そして互換的に使用され、ここで、これらは全て、正常な機能を損なうヒトまたは動物の身体またはその器官の１つの異常な状態を示し、通常、際立った徴候および症状によって顕在化され、ヒトまたは動物に寿命または生活の質の低下を引き起こす。
【０１４４】
本明細書で使用される「認知障害」は、認知機能の消失が主要な症状であり、主に、学習、記憶、知覚、および／または問題解決が影響を受けるメンタルヘルス障害を指す。認知障害は、健忘症、認知症、およびせん妄を含む。原因は、外傷か化学療法かにかかわらず、脳の記憶部分への損傷を含み得る。
【０１４５】
「併用療法」という用語は、本開示において記載される治療状態または障害を処置するための２つ以上の治療薬の投与を意味する。このような投与は、実質的に同時的な（例えば、固定された比率の活性成分を有する単一のカプセル、または各活性成分用の複数の別々のカプセルにおける）、これらの治療薬の同時投与を包含する。さらに、このような投与は、各タイプの治療薬の連続的な使用も包含する。いずれの場合も、処置計画は、本明細書に記載される状態または障害の処置において、薬物併用の有益な効果を提供するであろう。
【０１４６】
「ＤＬＫ結合剤」は、本明細書において、本明細書に概略的に記載されるＤＬＫ結合アッセイにおいて測定したときに、約１００μＭ以下、より一般的には約５０μＭ以下のＤＬＫに関するＫｄを示す化合物を指すために使用される。ＤＬＫ結合アッセイは、化合物と、ＤＬＫの活性部位との結合のためのＫｄ（解離定数）を測定する。本明細書に開示される特定の化合物は、ＤＬＫに結合することが発見された。特定の実施形態では、化合物は、本明細書に記載されるＤＬＫアッセイで測定したときに、約１０μＭ以下のＤＬＫに関するＫｄを示し得る；さらなる実施形態では、化合物は、約１μＭ以下のＤＬＫに関するＫｄを示し得る；またさらなる実施形態では、化合物は、約０．１μＭ以下のＤＬＫに関するＫｄを示し得る；またさらなる実施形態では、化合物は、約１０ｎＭ以下のＤＬＫに関するＫｄを示し得る。
【０１４７】
「治療的に有効な」という語句は、疾患または障害の処置において、または臨床的エンドポイントの達成において使用される活性成分の量を制限することが意図される。
【０１４８】
「治療的に許容可能」という用語は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応なしに患者の組織と接触させて使用するのに適しており、合理的な利益／リスク比とつり合い、かつその意図される使用に対して効果的である化合物（または塩、プロドラッグ、互変異性体、両性イオン形態など）を指す。
【０１４９】
本明細書で使用される場合、患者の「処置」への言及は、予防を含むことが意図される。処置は本質的に先行的であってもよく、すなわち疾患の防止を含み得る。疾患の防止は、例えば病原体による感染の防止の場合など、疾患からの完全な保護を含むこともあるし、疾患の進行の防止を含むこともある。例えば、疾患の防止は、任意のレベルの疾患に関連するあらゆる効果の完全な排除を意味しなくてもよく、その代わりに、臨床的に有意なレベルまたは検出可能なレベルへの疾患の症状を防止することを意味し得る。また疾患の防止は、疾患が疾患の後期まで進行するのを防止することも意味し得る。
【０１５０】
「患者」という用語は、一般に、「被験者」という用語と同義であり、ヒトを含む全て
の哺乳類が含まれる。患者の例としては、ヒト、雌ウシ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、およびウサギなどの家畜、ならびにイヌ、ネコ、ウサギ、およびウマなどのコンパニオンアニマルが挙げられる。好ましくは、患者はヒトである。
【０１５１】
「プロドラッグ」という用語は、インビボでより活性化される化合物を指す。本明細書に開示される特定の化合物は、「薬物およびプロドラッグ代謝における加水分解：化学、生化学、および酵素学（Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  ａｎｄ  Ｐｒｏｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ａｎｄ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ）」（Ｔｅｓｔａ，Ｂｅｒｎａｒｄ  ａｎｄ  Ｍａｙｅｒ，Ｊｏａｃｈｉｍ  Ｍ．Ｗｉｌｅｙ−ＶＨＣＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ  ２００３）に記載されるように、プロドラッグとして存在することもできる。本明細書に記載される化合物のプロドラッグはその化合物の構造的に修飾された形態であり、生理的条件下で容易に化学変化を受けてその化合物を提供する。さらに、プロドラッグは、エキソビボ環境において、化学的または生化学的な方法によって化合物に変換され得る。例えば、プロドラッグは、適切な酵素または化学試薬と共に経皮パッチリザーバー内に配置されたときに、化合物にゆっくり変換され得る。プロドラッグは、いくつかの状況では、化合物、または親薬物よりも投与するのが容易であり得るので、有用であることが多い。プロドラッグは、例えば、親薬物はそうではないが、経口投与により生体利用可能であり得る。またプロドラッグは、親薬物と比較して、医薬組成物中で改善された溶解性を有し得る。プロドラッグの加水分解切断または酸化的活性化に依存するものなどの様々な種類のプロドラッグ誘導体が当該技術分野において知られている。プロドラッグの一例（限定はされない）は、エステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、その後、活性の実体であるカルボン酸に代謝的に加水分解される化合物であり得る。付加的な例としては、化合物のペプチジル誘導体が挙げられる。
【０１５２】
本明細書に開示される化合物は、治療的に許容可能な塩として存在することができる。本発明は、酸付加塩を含む塩の形態での上記の化合物を含む。適切な塩としては、有機酸および無機酸の両方によって形成される塩が挙げられる。このような酸付加塩は、通常、薬学的に許容可能であろう。しかしながら、問題の化合物の調製および精製において薬学的に許容可能でない塩の塩が有用であることもある。塩基付加塩も形成され、薬学的に許容可能であり得る。塩の調製および選択のより完全な議論については、「薬学的な塩：特性、選択、および使用（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ）」（Ｓｔａｈｌ，Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ．Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ，２００２）を参照されたい。
【０１５３】
本明細書で使用される「治療的に許容可能な塩」という用語は、水溶性または油溶性または分散性であり、本明細書で定義されるように治療的に許容可能である、本明細書に開示される化合物の塩または両性イオン形態を表す。塩は、化合物の最終の単離および精製の間に、あるいは別途、遊離塩基の形態の適切な化合物を適切な酸と反応させることによって調製され得る。代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、Ｌ−アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、ジグルコン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、ゲンチジン酸塩、グルタル酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸）、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、ＤＬ−マンデル酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ホスホン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ピログルタミン酸塩、コハク酸塩、ス
ルホン酸塩、酒石酸塩、Ｌ−酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩（ｐ−トシル酸塩）、およびウンデカン酸塩が含まれる。また本明細書に開示される化合物中の塩基性基は、塩化、臭化、およびヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチル；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル；塩化、臭化、およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステリル（ｓｔｅｒｙｌ）；ならびに臭化ベンジルおよびフェネチルによって四級化することができる。治療的に許容可能な付加塩を形成するために使用可能な酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸などの無機酸と、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸、およびクエン酸などの有機酸とが挙げられる。また塩は、化合物と、アルカリ金属またはアルカリ土類金属イオンとの配位によって形成することもできる。従って、本発明は、本明細書に開示される化合物のナトリウム、カリウム、マグネシウム、およびカルシウム塩などを企図する。
【０１５４】
塩基付加塩は、カルボキシ基を、金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、または重炭酸塩などの適切な塩基と、あるいはアンモニアまたは有機第１級、第２級、もしくは第３級アミンと反応させることによって、化合物の最終の単離および精製の間に調製され得る。治療的に許容可能な塩のカチオンには、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアルミニウム、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェネチルアミン、１−エフェンアミン、およびＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどの非毒性第４級アミンカチオンが含まれる。塩基付加塩の形成のために有用な他の代表的な有機アミンには、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、およびピペラジンが含まれる。
【０１５５】
主題の発明の化合物をそのままの化学物質として投与することが可能であり得るが、医薬製剤として提供することも可能である。従って、本明細書に開示される特定の化合物の１つまたは複数、またはその１つまたは複数の薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、アミド、もしくは溶媒和物を、その１つまたは複数の薬学的に許容可能な担体および任意選択的に１つまたは複数の他の治療成分と一緒に含む医薬製剤が本明細書において提供される。担体（単数または複数）は、製剤の他の成分と適合性であり、かつそのレシピエントに対して有害でないという意味において「許容可能」でなければならない。適切な製剤は、選択される投与経路によって決まる。適切であり、かつ当該技術分野において理解されるような周知の技術、担体、および賦形剤はどれも使用することができる。本明細書に開示される医薬組成物は、当該技術分野において知られている任意の方法、例えば、従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠作製、糊状化（ｌｅｖｉｇａｔｉｎｇ）、乳化、カプセル化、封入または圧縮プロセスによって製造され得る。
【０１５６】
製剤には、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内、関節内、および髄内を含む）、腹腔内、経粘膜、経皮、直腸および局所（真皮、頬側、舌下および眼内を含む）投与に適したものが含まれるが、最も適切な経路は、例えば、レシピエントの状態および障害に依存し得る。製剤は、都合よく、単位剤形で提供することができ、製薬の技術分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。通常、これらの方法は、主題の発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、アミド、プロドラッグまたは溶媒和物（「活性成分」）と、１つまたは複数の補助的な成分を構成する担体とを関連させるステップを含む。一般に、製剤は、活性成分と、液体担体または微粉化した固体担体またはその両方とを均一かつ密接に関連させ、次に必要に応じて生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。
【０１５７】
経口投与に適した本明細書に開示される化合物の製剤は、所定の量の活性成分をそれぞれが含有するカプセル、カシェ剤もしくは錠剤などの個別の単位として；粉末もしくは顆粒として；水性液体もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として；または水中油液体エマルションもしくは油水中液体エマルションとして提供され得る。また活性成分は、ボーラス、舐剤またはペーストとして提供されてもよい。
【０１５８】
経口的に使用することができる医薬調製物には、錠剤、ゼラチン製の押し込み型カプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤（グリセロールまたはソルビトールなど）で製造された密封ソフトカプセルが含まれる。錠剤は、任意選択的に１つまたは複数の補助成分と共に、圧縮または成形により製造され得る。圧縮錠剤は、結合剤、不活性希釈剤、または潤滑剤、界面活性剤もしくは分散剤と任意選択的に混合された、粉末または顆粒などの自由に流動する形態の活性成分を適切な機械で圧縮することによって調製され得る。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械で成形することによって製造され得る。錠剤は、任意選択的に、コーティングしたり、または割線を付けたりすることができ、そしてその中の活性成分の持続または制御放出を提供するように処方することもできる。経口投与のための全ての製剤は、このような投与に適した投薬量でなければならない。押し込み型カプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、ならびに任意選択的に、安定剤と混合して、活性成分を含有することができる。ソフトカプセルにおいて、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体中に溶解または懸濁され得る。さらに、安定剤が添加され得る。糖衣錠コアには適切なコーティングが提供される。この目的のために、濃縮糖溶液を使用することができ、これは、任意選択的に、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポール（ｃａｒｂｏｐｏｌ）ゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒または溶媒混合物を含有し得る。識別のため、または活性化合物用量の種々の組み合わせを特徴付けるために、染料または顔料を錠剤または糖衣錠コーティングに添加することができる。
【０１５９】
化合物は、注射により、例えばボーラス注入または持続注入により、非経口投与のために処方され得る。注射用製剤は、保存料が添加された単位剤形、例えば、アンプルまたは複数回投与容器において提供され得る。組成物は、油性または水性媒体中の懸濁液、溶液またはエマルションのような形態をとることができ、懸濁化剤、安定剤および／または分散剤などの製剤化剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔ）を含有することができる。製剤は、単回投与または複数回投与容器、例えば、密封アンプルおよびバイアルで提供することができ、使用の直前に無菌液体担体、例えば、生理食塩水または無菌のパイロジェンフリー水の添加だけを必要とする、粉末形態またはフリーズドライ（凍結乾燥した）状態で貯蔵することができる。即時注射溶液および懸濁液は、上記の種類の無菌粉末、顆粒および錠剤から調製され得る。
【０１６０】
非経口投与のための製剤には、酸化防止剤、緩衝剤、静菌薬、および対象とするレシピエントの血液と製剤を等張にする溶質を含有し得る活性化合物の水性および非水性（油性）無菌注射溶液、ならびに懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性および非水性無菌懸濁液が含まれる。適切な親油性溶媒または媒体には、ゴマ油などの脂肪油、またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームが含まれる。水性注射懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどの、懸濁液の粘度を増大させる物質を含有し得る。任意選択的に、懸濁液は、適切な安定剤、または化合物の溶解度を増大させて非常に濃縮された溶液の調製を可能にする薬剤も含有し得る。
【０１６１】
前述の製剤に加えて、化合物は、デポー製剤として処方されてもよい。このような長時間作用型製剤は、移植（例えば、皮下または筋肉内）によって、あるいは筋肉内注射によって投与され得る。従って、例えば、化合物は、適切な高分子または疎水性材料（例えば、許容可能な油中のエマルションとして）またはイオン交換樹脂と共に、または難溶性誘導体として、例えば、難溶性の塩として処方され得る。
【０１６２】
頬側または舌下投与の場合、組成物は、従来の方法で処方される錠剤、ロゼンジ、トローチ、またはゲルの形態をとることができる。このような組成物は、スクロースおよびアカシアまたはトラガカントなどの風味付けされた基剤中に活性成分を含み得る。
【０１６３】
化合物は、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、または他のグリセリドなどの従来の坐薬基剤を含有する、坐薬または停留浣腸などの直腸組成物において処方されてもよい。
【０１６４】
本明細書に開示される特定の化合物は、局所的に、すなわち非全身性投与により投与され得る。これには、化合物が血流中にあまり入らないように、本明細書に開示される化合物の上皮または頬側口腔への外側からの適用、ならびにこのような化合物の耳、眼および鼻への滴下が含まれる。対照的に、全身性の投与は、経口、静脈内、腹腔内および筋肉内投与を指す。
【０１６５】
局所投与に適した製剤には、ゲル、リニメント、ローション、クリーム、軟膏またはペーストなどの、皮膚を通した炎症部位への浸透に適した液体または半液体調製物、ならびに眼、耳または鼻への投与に適した点滴剤が含まれる。局所投与のための活性成分は、例えば、製剤の０．００１％〜１０％ｗ／ｗ（重量による）を含み得る。特定の実施形態では、活性成分は、１０％ｗ／ｗを含み得る。他の実施形態では、５％ｗ／ｗ未満を含み得る。特定の実施形態では、活性成分は、２％ｗ／ｗ〜５％ｗ／ｗを含み得る。他の実施形態では、製剤の０．１％〜１％ｗ／ｗを含み得る。
【０１６６】
吸入による投与の場合、化合物は、都合よく、注入器、ネブライザー加圧パック、またはエアロゾルスプレーを送達するのに便利な他の手段から送達され得る。加圧パックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切なガスなどの適切な噴射剤を含み得る。加圧エアロゾルの場合、投薬単位は、計量された量を送達するためのバルブを提供することにより決定することができる。あるいは、吸入または注入による投与の場合、本発明に従う化合物は、乾燥粉末組成物、例えば、化合物と、ラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤との粉末混合物の形態をとることができる。粉末組成物は、単位剤形、例えば、カプセル、カートリッジ、ゼラチンまたはブリスターパックにおいて提供することができ、吸入器または注入器を用いて、単位剤形から粉末が投与され得る。
【０１６７】
好ましい単位剤形は、本明細書中で以下に記載されるような有効用量またはその適切な画分の活性成分を含有するものである。
【０１６８】
特に上記で挙げた成分に加えて、上記の製剤が、問題の製剤のタイプを考慮して当該技術分野で慣習的な他の薬剤を含み得ることは理解されるべきであり、例えば、経口投与に適したものは風味剤を含み得る。
【０１６９】
化合物は、１日当たり０．１〜５００ｍｇ／ｋｇの用量で、経口的にまたは注射により投与され得る。成人の用量範囲は、一般に、５ｍｇ〜２ｇ／日である。個別の単位で提供される錠剤または他の提示の形態は、このような投薬量またはその複数回で有効である量の１つまたは複数の化合物を都合よく含有することができ、例えば、単位は、５ｍｇ〜５
００ｍｇ、通常約１０ｍｇ〜２００ｍｇを含有する。
【０１７０】
単一の剤形を製造するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、処置される宿主および特定の投与モードに応じて異なるであろう。
【０１７１】
化合物は、種々のモードで、例えば、経口的に、局所的に、または注射により投与され得る。患者に投与される化合物の正確な量は、主治医の責任であり得る。任意の特定の患者に対する特定の用量レベルは、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康、性別、食事、投与の時間、投与経路、排出速度、複合薬、処置中の正確な障害、および処置中の徴候または状態の重症度を含む様々な因子に依存し得る。また、投与経路は、状態およびその重症度に応じて異なり得る。
【０１７２】
特定の例では、本明細書に記載される化合物（またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、またはプロドラッグ）の少なくとも１つを、別の治療薬と組み合わせて投与することが適切であり得る。ほんの一例として、本明細書の化合物の１つを受けるときに患者が経験する副作用の１つが高血圧である場合、降圧薬を最初の治療薬と組み合わせて投与することが適切であり得る。あるいは、ほんの一例として、本明細書に記載される化合物の１つの治療有効性は、補助剤の投与によって増強され得る（すなわち、補助剤は、それ自体では、最小の治療利益しか有さないかもしれないが、別の治療薬と組み合わせて、患者に対する全体の治療利益が増強される）。あるいは、ほんの一例として、患者が経験する利益は、本明細書に記載される化合物の１つを、同様に治療利益を有する別の治療薬（治療レジメンも含む）と共に投与することにより増大され得る。ほんの一例として、本明細書に記載される化合物の１つを投与することを含む糖尿病の処置において、患者に糖尿病のための別の治療薬も提供することにより、治療利益の増大が生じ得る。いずれの場合も、処置される疾患、障害または状態にかかわらず、患者が経験する全体の利益は、単に２つの治療薬の相加利益であることもあり、または患者は相乗利益を経験することもある。
【０１７３】
可能性のある併用療法の特定の非限定的な例としては、本発明の特定の化合物と、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、およびメマンチンとの使用が挙げられる。さらなる例としては、抗アミロイド抗体およびワクチン、抗Ａｂ抗体およびワクチン、抗ｔａｕ抗体およびワクチン、β−セクレターゼ阻害薬、５−ＨＴ４アゴニスト、５−ＨＴ６アンタゴニスト、５−ＨＴ１ａアンタゴニスト、α７ニコチン受容体アゴニスト、５−ＨＴ３受容体アンタゴニスト、ＰＤＥ４阻害薬、Ｏ−ｇｌｙｃｎａｃａｓｅ阻害薬、およびアルツハイマー病の処置に認可された他の医薬が挙げられる。さらなる例としては、メトホルミン、ミノサイクリン、組織プラスミノーゲン活性化因子、およびニューロンの生存を改善する他の治療法が挙げられる。
【０１７４】
いずれの場合も、複数の治療薬（そのうちの少なくとも１つは、本明細書に開示される化合物である）は、任意の順序で、またはさらには同時に投与され得る。同時の場合、複数の治療薬は、単一の統合形態または複数の形態で（ほんの一例として、単一の丸薬または２つの別々の丸薬として）提供され得る。治療薬の１つが複数回投与で与えられることもあり、または両方が複数回投与で与えられることもある。同時ではない場合、複数回投与の間のタイミングは、数分から４週までの範囲の任意の期間であり得る。
【０１７５】
従って、別の態様では、特定の実施形態は、このような処置を必要としているヒトまたは動物対象においてＤＬＫ介在性障害を処置するための方法を提供し、本方法は、当該技術分野で知られている前記障害の処置のための少なくとも１つの付加的な薬剤と組み合わせて、前記対象における障害を低減または予防するのに有効な量の本明細書に開示される化合物を前記対象に投与することを含む。関連の態様では、特定の実施形態は、ＤＬＫ介在性障害の処置のための１つまたは複数の付加的な薬剤と組み合わせて、少なくとも１つ
の本明細書に開示される化合物を含む治療組成物を提供する。
【０１７６】
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、組成物、および方法は、中枢神経系および末梢神経系ニューロンへの外傷に起因する神経疾患の処置のために有用であり得る。
【０１７７】
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、組成物、および方法は、脳卒中の処置のために有用であり得る。
【０１７８】
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、組成物、および方法は、外傷性脳損傷の処置のために有用であり得る。
【０１７９】
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、組成物、および方法は、脊髄損傷の処置のために有用であり得る。
【０１８０】
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、組成物、および方法は、慢性神経変性状態に起因する神経疾患の処置のために有用であり得る。
【０１８１】
特定の実施形態では、神経変性状態はアルツハイマー病である。
【０１８２】
特定の実施形態では、神経変性状態は前頭側頭型認知症である。
【０１８３】
特定の実施形態では、神経変性状態はパーキンソン病である。
【０１８４】
特定の実施形態では、神経変性状態はハンチントン病である。
【０１８５】
特定の実施形態では、神経変性状態は筋萎縮性側索硬化症である。
【０１８６】
特定の実施形態では、神経変性状態はアルツハイマー病である。
【０１８７】
特定の実施形態では、神経変性状態は脊髄小脳失調症である。
【０１８８】
特定の実施形態では、神経変性状態は進行性核上性麻痺である。
【０１８９】
特定の実施形態では、神経変性状態はレビー小体病である。
【０１９０】
特定の実施形態では、神経変性状態はケネディ病である。
【０１９１】
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、組成物、および方法は、神経損傷に起因する神経障害の処置のために有用であり得る。
【０１９２】
特定の実施形態では、神経障害は化学療法誘発性末梢神経障害である。
【０１９３】
特定の実施形態では、神経障害は糖尿病性神経障害である。
【０１９４】
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、組成物、および方法は、認知障害の処置のために有用であり得る。
【０１９５】
特定の実施形態では、認知障害は薬理学的介入によって起こる。
【０１９６】
特定の実施形態では、認知障害は化学療法誘発性認知障害である。
【０１９７】
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、組成物、および方法は、別の治療薬と同時投与され得る。
【０１９８】
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、組成物、および方法は、認知障害の処置のための別の治療薬と同時投与され得る。
【０１９９】
ヒトの処置に有用であることに加えて、本明細書に開示される特定の化合物および製剤は、コンパニオンアニマル、エキゾチックアニマルおよび家畜（哺乳類、げっ歯類などを含む）の獣医学処置のためにも有用であり得る。より好ましい動物は、ウマ、イヌ、およびネコを含む。
【０２００】
略語のリスト
Ａｃ２Ｏ＝無水酢酸；ＡｃＣｌ＝塩化アセチル；ＡｃＯＨ＝酢酸；ＡＩＢＮ＝アゾビスイソブチロニトリル；ａｑ．＝含水；Ａｒ＝芳香族基；ＢＡＳＴ＝ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド；Ｂｕ＝ブチル；Ｂｕ３ＳｎＨ＝水素化トリブチルスズ；ＣＤ３ＯＤ＝重水素化メタノール；ＣＤＣｌ３＝重水素化クロロホルム；ＣＤＩ＝１，１’−カルボニルジイミダゾール；ＤＡＳＴ＝（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド；ｄｂａ＝ジベンジリデンアセトン；ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＤＥＡＤ＝アゾジカルボン酸ジエチル；ＤＩＢＡＬ−Ｈ＝水素化ジ−イソ−ブチルアルミニウム；ＤＩＥＡ＝ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ−ｄ６＝重水素化ジメチルスルホキシド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＤＰＰＡ＝ジフェニルホスホリルアジド；ｄｐｐｆ＝１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン；ＥＤＣ・ＨＣｌ＝ＥＤＣＩ・ＨＣｌ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩；Ｅｔ＝エチル；Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ＥｔＯＨ＝エタノール；ｈ＝時間；ＨＡＴＵ＝２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートメタンアミニウム；ＨＭＤＳ＝ヘキサメチルジシラザン；ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ｉ−Ｐｒ＝イソプロピル＝２−プロピル；ｉ−ＰｒＯＨ＝イソプロパノール；ＬＡＨ＝水素化アルミニウムリチウム；ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド；ＬｉＨＭＤＳ＝リチウムビス（トリメチルシリル）アミド；ＭｅＣＮ＝アセトニトリル；ＭｅＩ＝ヨウ化メチル；ＭｅＯＨ＝メタノール；ＭＰ−カーボネート樹脂＝マクロ多孔質トリエチルアンモニウムメチルポリスチレンカーボネート樹脂；ＭｓＣｌ＝塩化メシル；ＭＴＢＥ＝メチル第３級ブチルエーテル；ｎ−ＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム；ＮａＨＭＤＳ＝ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド；ＮａＯＥｔ＝ナトリウムエトキシド；ＮａＯＭｅ＝ナトリウムメトキシド；ＮａＯｔＢｕ＝ナトリウムｔ−ブトキシド；ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド；ＮＣＳ＝Ｎ−クロロスクシンイミド；ＮＩＳ＝Ｎ−ヨードスクシンイミド；ＮＭＰ＝Ｎ−メチル−２−ピロリドン；Ｐｄ（ＰＰｈ３）４＝テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）；Ｐｄ２（ｄｂａ）３＝トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）；ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２＝ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド；ＰＧ＝保護基；Ｐｈ＝フェニル；ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ＝分取高速液体クロマトグラフィ；ＰＭＢ＝パラ−メトキシベンジル；ＰＭＢＣｌ＝パラ−メトキシベンジルクロリド；ＰＭＢＯＨ＝パラ−メトキシベンジルアルコール；ＰｙＢｏｐ＝ヘキサフルオロリン酸（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム；Ｐｙｒ＝ピリジン；ＲＴ＝室温；ＲｕＰｈｏｓ＝２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル；ｓａｔ．＝飽和；ｓｓ＝飽和溶液；ｔＢｕ＝ｔ−Ｂｕ＝ｔｅｒｔ−ブチル＝１，１−ジメチルエチル；ＴＢＡＦ＝テトラブチルアンモニウムフルオリ
ド；ＴＢＤＰＳ＝ｔ−ブチルジフェニルシリル；ｔ−ＢｕＯＨ＝ｔｅｒｔ−ブタノール；Ｔ３Ｐ＝プロピルホスホン酸無水物；ＴＥＡ＝Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＴＦＡＡ＝無水トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＴＩＰＳ＝トリイソプロピルシリル；Ｔｏｌ＝トルエン；ＴｓＣｌ＝塩化トシル；Ｔｒｔ＝トリチル＝（トリフェニル）メチル；Ｘａｎｔｐｈｏｓ＝４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン；ＸＰｈｏｓ＝２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル。
【０２０１】
化合物を調製するための一般的な合成方法
以下のスキームは、本発明を実施するために使用することができる。
【０２０２】
【化２３】
2019528319.tif 000024
本開示の特定の化合物は、スキームＩに示される一般的な合成手順を用いることにより合成することができる。アルデヒドＩ−０１、グリオキサール、およびアンモニアからのイミダゾールＩ−０２の形成の後、アミンのアルキル化が行なわれ、Ｉ−０３が提供される。モノヨード化合物Ｉ−０５の選択的な形成は、２段階手順で達成される：２当量のＮＩＳとの反応により４，５−ジヨード化合物Ｉ−０４が得られる。グリニャール試薬によるトランスメタル化が５位において選択的に起こり、得られた有機金属種はＨ＋によりクエンチされ、４−ヨード化合物Ｉ−０５が得られる。標的化合物Ｉ−０６は、十分に確立されたカップリング技術を用いるアリールボロン酸エステルとヨード−イミダゾールとの反応により得られる。
【０２０３】
【化２４】
2019528319.tif 000025
本開示の特定の化合物は、スキームＩＩに示される一般的な合成手順を用いることにより合成することができる。二置換イミジアゾール（ｉｍｉｄｉａｚｏｌｅ）ＩＩ−０２の形成は、アルデヒドＩＩ−０１、グリオキサール、および置換第１級アミンの反応によっ
て達成される。モノヨウ化物ＩＩ−０３は、スキーム１で使用された同じ２段階手順によって得られる。最後に、アリールボロン酸エステルとのカップリング反応により生成物ＩＩ−０４が得られる。
【０２０４】
【化２５】
2019528319.tif 000026
本開示の特定の化合物は、スキームＩＩＩに示される一般的な合成手順を用いることにより合成することができる。確立された転位（ｒｅａｒｒａｎｇｍｅｎｔ）方法を用いて、カルボン酸ＩＩＩ−０１は、４段階シーケンスによりアミンＩＩＩ−０２に転換される。このアミンはグリオキサールおよび置換アルデヒドと反応されて、二重置換イミダゾールＩＩＩ−０３を生じる。モノヨウ化物ＩＩＩ−０４は、スキームＩで導入された２段階手順を用いて得られる。この時点で、シリルエーテルは、フッ化物イオンを用いて切断され、得られたアルコールは、カルボニル化合物ＩＩＩ−０５へ酸化される。カルボニル化合物の還元的アミノ化により、アミンＩＩＩ−０６が得られる。最後に、ヨード官能性はアリールボロン酸エステルによる置換に適しており、標的化合物ＩＩＩ−０７が得られる。
【０２０５】
【化２６】
2019528319.tif 000027
本開示の特定の化合物は、スキームＩＶに示される一般的な合成手順を用いることにより合成することができる。イミダゾールＩＶ−０１は、アルキル化と、その後のスルフィンアミドとの縮合からなる２段階手順によってＩＶ−０２に転換される。イミン官能性はグリニャール試薬と反応されて、ＩＶ−０３を生じる。塩基性条件下で閉環が起こり、二環式化合物ＩＶ−０４が生じる。スルフィンアミド基はＢｏｃ保護基と交換され、カルバマートＩＶ−０５を生じる。モノヨウ化物は上記のスキームで提示された２段階手順によって得られ、ＩＶ−０６が生じる。Ｂｏｃ保護基は酸性条件下で除去され、新しく脱保護されたアミンは、還元的アミノ化条件下で縮合されて、置換化合物ＩＶ−０７が生じる。最後に、遷移金属に促進されるカップリングにより、生成物ＩＶ−０８が得られる。
【０２０６】
【化２７】
2019528319.tif 000028
本開示の特定の化合物は、スキームＶに示される一般的な合成手順を用いることにより合成することができる。アルデヒドＶ−０１は、アミン保護、グリニャール反応、およびアミン脱保護の３段階シーケンスにより第２級アルコールＶ−０２に転換される。Ｖ−０３の縮合環構造の形成は、１，２−ジブロモエタンによるアミノアルコールのアルキル化によって達成される。モノヨウ化物（ｍｏｎｏ−ｉｏｄｏｄｅ）Ｖ−０４は、上記の実施例のような２段階手順によって得られ、この化合物は有機ボロン酸とカップリングされて、標的化合物Ｖ−０５を生じる。
【０２０７】
【化２８】
2019528319.tif 000029
本開示の特定の化合物は、スキームＶＩに示される一般的な合成手順を用いることにより合成することができる。アミンＶＩ−０１は、グリオキサールおよび適切なアルデヒドＲ２ＣＨＯにより二置換イミダゾールＶＩ−０２に転換される。上記で開示されるように、モノヨード化合物ＶＩ−０３の選択的な形成は、２段階手順で達成される。アリールボロン酸エステルとのカップリングにより、三置換イミダゾールＶＩ−０４が得られる。Ｂｏｃ基は酸性条件下で除去され、第２級アミンＶＩ−０５が生じる。これは、還元的アミノ化、アシル化、またはアルキル化によるさらなるエラボレーション（ｅｌａｂｏｒａｔｉｏｎ）に利用することができる。
【０２０８】
【化２９】
2019528319.tif 000030
本開示の特定の化合物は、スキームＩＩＩのエラボレーションであるスキームＶＩＩに示される一般的な合成手順を用いることにより合成することができる。合成は中間体ＩＩＩ−０５から始まり、これは、スキームＩＩＩの２段階手順（還元的アミノ化と、その後のアリール化）によってアミンＩＩＩ−０７に転換させることができる。あるいは、シーケンスの逆転により、アミンＩＩＩ−０７を提供することができ、これを分離して、異性体ＶＩＩ−０７およびＶＩＩ−０８を得ることができる。
【０２０９】
【化３０】
2019528319.tif 000031
本開示の特定の化合物は、スキームＶＩＩＩに示される一般的な合成手順を用いることにより合成することができる。保護されたグリコールアルデヒドＶＩＩＩ−０１は二置換イミダゾールＶＩＩＩ−０２に転換され、その後、上記で開示される２段階手順によりモノヨード化合物ＶＩＩＩ−０３が形成される。アリールボロン酸エステルとの反応により、三置換イミダゾールＶＩＩＩ−０４が得られる。酸性条件下でＢｎ保護基の除去を達成することができ、得られた第１級アルコールは、カルボキシアルデヒドＶＩＩＩ−０５に酸化される。最後に、グリニャール試薬との反応により、第２級アルコールＶＩＩＩ−０６が得られる。
【０２１０】
【化３１】
2019528319.tif 000032
本開示の特定の化合物は、スキームＩＸに示される一般的な合成手順を用いることにより合成することができる。エステルＩＸ−０１は、還元／酸化シーケンスにより、カルボキシアルデヒドＩＸ−０２に転換される。アンモニアの存在下でのグリオキサールによる縮合により、イミダゾールＩＸ−０３が得られる。モノヨウ化物ＩＸ−０４は、スキームＩで導入された２段階手順を用いて得られる。この時点で、酸を用いてＢｏｃ基が切断され、第２級アミンＩＸ−０５が得られる。還元的アミノ化条件下での適切なカルボニル化合物との反応により、アミンＩＸ−０６が得られる。最後に、ヨード官能性はアリールボロン酸エステルによる置換に適しており、標的化合物ＩＸ−０７が得られる。
【実施例】
【０２１１】
実施例１
５−（１−（シクロプロピルメチル）−２−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
【化３２】
2019528319.tif 000033
ステップ１：３−ｔｅｒｔ−ブチル６−エチル３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３，６−ジカルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラート（１５．０ｇ、８８．６ｍｍｏｌ）およびＲｈ２（ＯＡｃ）４（０．５９０ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）中の溶液に、６０時間かけて、ジアゾ酢酸エチル（１３．０５ｍＬ、１２４．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の溶液を液滴で添加した。反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（石油エーテル中０％〜５０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を薄黄色の油として得た（４．８ｇ、２１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ４．１３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０６（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２１２】
ステップ２：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラート
前のステップからの生成物（４．８ｇ、１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４５ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（０．７１４ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。混合物をＲＴで２時間攪拌してから、１ＭのＮａＯＨ水で処理し、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ４５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物が黄色の油として得られ、これをさらに精製することなく使用した（３．５６ｇ、８９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ３．６３−３．５３（ｍ，３Ｈ），３．４９−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．３３（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．４１（ｍ，１２Ｈ），０．９５（ｍ，１Ｈ）．
【０２１３】
ステップ３：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−ホルミル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラート
前のステップからの生成物（３．５ｇ、１６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中の溶液に、３，３，３−トリアセトキシ−３−ヨードフタリド（１０．７６ｇ、２４．６２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴで２時間攪拌してから、減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（５：１  石油エーテル：ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（２．０５ｇ、５９％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ１７ＮＯ３  理論値：２１１，実測値：２３４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０２１４】
ステップ４：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラート
前のステップからの生成物（２．０３ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＮＨ４ＯＨ溶液（１３．３６ｍＬ、９６．０９ｍｍｏｌ）およびグリオキサール（０．５３２５ｍＬ、１０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴで一晩攪拌してから、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２Ｘ６０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜５％のＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物を黄色の固体として得た（２．２４ｇ、９４％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ１９Ｎ３Ｏ２  理論値：２４９，実測値：２５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１５】
ステップ５：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラート
前のステップからの生成物（２．２４ｇ、８．９８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（８．８７ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の混合物に、ブロモメチルシクロプロパン（１．３１ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴで一晩攪拌してから、水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ４５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水（３Ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜５％のＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物を黄色の油として得た（１．７１ｇ、６３％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ２５Ｎ３Ｏ２  理論値：３０３，実測値：３０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１６】
ステップ６：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（１−（シクロプロピルメチル）−４，５−ジヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラート
前のステップからの生成物（１．７１ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＮＩＳ（３．４２ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で３日間攪拌してから、水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水（４Ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜２５％のＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（２．０７ｇ、６６％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ２３Ｉ２Ｎ３Ｏ２  理論値：５５５，実測値：５５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１７】
ステップ７：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（１−（シクロプロピルメチル）−４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］
ヘキサン−３−カルボキシラート
前のステップからの生成物（２．０７ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液を−４０℃において、ＥｔＭｇＢｒのＥｔ２Ｏ溶液（３．０Ｍ、１．７４ｍＬ、５．２２ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を−４０℃で３０分間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２Ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２中１０％〜４５％のＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（０．８９６ｇ、５６％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ２４ＩＮ３Ｏ２  理論値：４２９，実測値：４３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１８】
ステップ８：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（１−（シクロプロピルメチル）−４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
前のステップからの生成物（０．４２５ｇ、０．９９０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴで２時間攪拌してから、減圧下で濃縮して、表題化合物が油として得られ、これをさらに精製することなく使用した（０．３２０ｇ、９８％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１２Ｈ１６ＩＮ３  理論値：３２９，実測値：３３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１９】
ステップ９：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（１−（シクロプロピルメチル）−４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
前のステップからの生成物（０．３２０ｇ、０．９７２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、３−オキセタノン（０．３５０ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴで１時間攪拌した。この混合物にＮａＣＮＢＨ３（０．０６１１ｇ、０．９７２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴで一晩攪拌してから、減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（石油エーテル中２５％〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（０．３５６ｇ、９５％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１５Ｈ２０ＩＮ３Ｏ  理論値：３８５，実測値：３８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２０】
ステップ１０：５−（１−（シクロプロピルメチル）−２−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
前のステップからの生成物（７５．０ｍｇ、１９５ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（８４．１ｍｇ、２９２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１９０．３ｍｇ、５８４．０ｍｍｏｌ）およびＦｅ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６．２ｍｇ、１９．５ｍｍｏｌ）の５：１のジオキサン：水（５ｍＬ）中の混合物を脱気し、Ｎ２でパージしてから、１００℃で２時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィにより精製して、表題化合物を薄茶色の固体として得た（３０．０ｍｇ、３７％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ２４Ｆ３Ｎ５Ｏ  理論値：４１９，実測値：４２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５４（ａｐｐａｒ  ｓ，１Ｈ），８．０７（ａｐｐａｒ  ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），４．７０（ａｐｐａｒ  ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．６２（ａｐｐａｒ  ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１３（ｓ，２Ｈ）
，１．２７−１．２３（ｍ，１Ｈ），０．７０（ａｐｐａｒ  ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），０．４１（ａｐｐａｒ  ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）．
【０２２１】
実施例２
５−（２−（シクロプロピルメチル）−１−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
【化３３】
2019528319.tif 000034
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−（２−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラート
２−シクロプロピルアセトアルデヒド（１７０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の溶液に、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラート（２００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を液滴で添加し、次にＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の酢酸アンモニウム（７８ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を添加した。次に、この混合物にグリオキサール（１４６ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を液滴で添加し、反応をＲＴで２４時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈してから、飽和ＮａＨＣＯ３水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（２回の精製：ヘキサン中６０％〜１００％のＥｔＯＡｃ、次にＥｔＯＡｃ中０％〜４０％のＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物を無色の液体として得た（１１０ｍｇ、３６％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ２５Ｎ３Ｏ２  理論値：３０３，実測値：３０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２２】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−（２−（シクロプロピルメチル）−４，５−ジヨード−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラート
前のステップからの生成物（９７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＮＩＳ（１８０ｍｇ、０．７９９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）中の溶液を８０℃で２時間攪拌し、次に飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水で処理し、ＲＴで１時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよび水の間で分配させ、有機層を減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中１０％〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を茶色の液体として得た（１１８ｍｇ、６６％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ２３Ｉ２Ｎ３Ｏ２  理論値：５５５，実測値：５５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２３】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−（２−（シクロプロピルメチル）−４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラート
前のステップからの生成物（２７５ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍｌ）中の溶液に、−４０℃において、ＴＨＦ中のイソプロピルマグネシウムクロリド（２．０Ｍ、０．３２２ｍｌ、０．６４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃まで戻し、次にＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水で洗浄した。分
離した有機層を水、次に飽和ＮａＣｌ水で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０％〜５０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（１５１ｍｇ、７１％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ２４ＩＮ３Ｏ２  理論値：４２９，実測値：４３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２４】
ステップ４：（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−（２−（シクロプロピルメチル）−４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
前のステップからの生成物（０．２１５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の混合物を３０分間攪拌してから、減圧下で濃縮した。残渣をＴＨＦおよび飽和ＮａＨＣＯ３水の間で分配させ、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の表題化合物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１２Ｈ１６ＩＮ３  理論値：３２９，実測値：３３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２５】
ステップ５：（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−（２−（シクロプロピルメチル）−４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
前のステップからの粗生成物（理論値０．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中の溶液に、オキセタン−３−オン（１８０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで０．５時間攪拌してから、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５３０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）により１０分の間隔で４回に分けて処理した。水（１００ｍＬ）を混合物に添加し、層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜３％のＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物を淡黄色の固体として得た（１２０ｍｇ、６２％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１５Ｈ２０ＩＮ３Ｏ  理論値：３８５，実測値：３８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２６】
ステップ６：５−（２−（シクロプロピルメチル）−１−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
前のステップからの生成物（１２ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（１５．４４ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（６．５６ｍｇ、８．０４μｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．０８０ｍｌ、０．１６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の混合物を、ＲＴにおいてフラスコを３回排気し、窒素を充填し戻すことにより脱気した。反応混合物を９０℃で１時間攪拌した。混合物を綿によりろ過し、逆相分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％のＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％のＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝１０〜３０％；３０分；カラム：Ｃ１８）により精製して、トリフルオロ酢酸塩と推定される表題化合物を白色固体として得た（５．３ｍｇ、収率３９％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ２４Ｆ３Ｎ５Ｏ  理論値：４１９，実測値：４２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）δ  ８．４９（ｄ，Ｊ＝２．２１Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝２．２１Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ），４．７７（ｄｄ，Ｊ＝４．８１，７．７７Ｈｚ，２Ｈ），４．４０−４．５０（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝２．３３Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１１．４４Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１２．２１Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｄｄ，Ｊ＝４．４１，２．４７
Ｈｚ，２Ｈ），），１．１９（ｍ，１Ｈ），０．７６（ｍ，２Ｈ），０．４３（ｍ，２Ｈ）．
【０２２７】
実施例３
５−（２−イソプロピル−１−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−モルホリノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
【化３４】
2019528319.tif 000035
ステップ１：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ−［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸（３５０ｍｇ、０．９２０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２．１μｌ、０．０２８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の攪拌懸濁液に、塩化オキサリル（０．３２２ｍＬ、３．６８ｍｍｏｌ）を液滴で添加した。混合物をＲＴで１時間攪拌してから、減圧下で濃縮し、トルエン（１ｍＬ）で処理し、減圧下で再度濃縮した。残渣をトルエン（３ｍＬ）中に再度溶解させた。０℃の攪拌溶液に、ＮａＨＣＯ３（０．０９８ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、ＮａＮ３（０．１７９ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、およびＢｕＮ４Ｂｒ（０．０５９ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の水溶液を液滴で添加した。混合物を０℃で３時間攪拌した。層を分離し、冷却水（３ｍＬ）、次に２０％の冷ＮａＣｌ水（３ｍＬ）で有機層を連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ，３ｍＬのトルエンをすすぎに用いてろ過した。トルエン溶液を１００℃まで加熱し、４時間攪拌してから、減圧下で濃縮した。残渣をＴＨＦ（３ｍＬ）およびＮａＯＨ水（０．５Ｍ、２．７６ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）で処理し、混合物をＲＴで１０分間攪拌した。次に、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜１５％のＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物を無色の液体として得た（１２５ｍｇ、収率３９％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ２９ＮＯＳｉ  理論値：３５１，実測値：３５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２８】
ステップ２：１−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール
イソブチルアルデヒド（２０．５ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の溶液に、前のステップからの生成物（１００ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の溶液を液滴で添加した後、ＮＨ４ＯＡｃ（２１．９ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の溶液を添加した。この混合物にグリオキサール（４１．３ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）を液滴で添加し、混合物をＲＴで２４時間攪拌してから、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（２回の精製：ヘキサン中６０％〜１００％のＥｔＯＡｃ、次にＥｔＯＡｃ中０％〜４０％のＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物を無色の液体として得た（５０ｍｇ、４０％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２８Ｈ３６Ｎ２ＯＳｉ  理論値：４４４，実測値：４４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２９】
ステップ３：１−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−４，５−ジヨード−２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール
前のステップからの生成物（１１２１ｍｇ、２．５２０ｍｍｏｌ）およびＮＩＳ（１７０１ｍｇ、７．５６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）中の溶液を８０℃で３０分間攪拌してから、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水で処理し、ＲＴで３０分間急速に攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよび水の間で分配させ、有機層を減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中１０％〜６０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を無色の液体として得た（５５０ｍｇ、３１％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２８Ｈ３４Ｉ２Ｎ２ＯＳｉ  理論値：６９６，実測値：６９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３０】
ステップ４：１−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−４−ヨード−２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール
前のステップからの生成物（２５０ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）中の溶液に、−４０℃において、イソプロピルマグネシウムクロリドのＴＨＦ溶液（２．０Ｍ、０．２３３ｍｌ、０．４６７ｍｍｏｌ）を液滴で添加した。混合物を０℃まで戻してから、ＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水で洗浄した。層を分離し、水、そして次に飽和ＮａＣｌ水で有機層を連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０％〜５０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（１５１ｍｇ、７４％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２８Ｈ３５ＩＮ２ＯＳｉ  理論値：５７０，実測値：５７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３１】
ステップ５：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（４−ヨード−２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オール
前のステップからの生成物（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ中のＴＢＡＦ（１．０Ｍ、０．４２１ｍｌ、０．４２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．４ｍＬ）中の混合物をＲＴで２時間攪拌した。次に、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製の表題化合物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１２Ｈ１７ＩＮ２Ｏ  理論値：３３２，実測値：３３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３２】
ステップ６：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（４−ヨード−２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オン
前のステップからの生成物（４０．０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．２ｍＬ）中の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（１０２ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴで２時間攪拌してから、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）で処理し、３０分間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜２０％のＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（３８ｍｇ、９６％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１２Ｈ１５ＩＮ２Ｏ  理論値：３３０，実測値：３３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３３】
ステップ７：４−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（４−ヨード−２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）モルホリン
モルホリン（０．１００ｍｌ、１．１５ｍｍｏｌ）および前のステップからの生成物（３８．０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１．５ｍｌ）中の混合物に、ＡｃＯＨ（０．０２０ｍｌ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を３０分間攪拌してから、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１９５ｍｇ、０．９２１ｍｍｏｌ）で処理し、ＲＴで８時間急速に攪拌した。次に、混合物を、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中に予め混合した濃ＨＣｌ水（１ｍＬ）溶液に添加し、新しい混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜２０％のＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物を無色のフィルムとして得た（４０ｍｇ、８７％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ２４ＩＮ３Ｏ  理論値：４０１，実測値：４０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３４】
ステップ８：５−（２−イソプロピル−１−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−モルホリノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
前のステップからの生成物（１０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（１１．９６ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（５．０９ｍｇ、６．２３μｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．０６２ｍｌ、０．１２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．４ｍｌ）中の混合物を、ＲＴにおいてフラスコを３回排気し、窒素を充填し戻すことにより脱気した。反応混合物を９０℃で１時間攪拌した。混合物を綿によりろ過し、逆相分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％のＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％のＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝１０〜３０％；３０分；カラム：Ｃ１８）により精製して、トリフルオロ酢酸塩と推定される表題化合物を白色固体として得た（４．３ｍｇ、収率４０％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ２８Ｆ３Ｎ５Ｏ  理論値：４３５，実測値：４３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）δ  ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），４．１５−３．９７（ｍ，３Ｈ），３．７７−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．５６（ｍ，３Ｈ），３．０５−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．８７（ｍ，２Ｈ），１．９２−２．３８（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｍ，６Ｈ）．ＮＭＲスペクトルは、シス／トランス異性体の１：２混合物を示唆する。
【０２３５】
実施例４
５−［８−シクロプロピル−７−（オキセタン−３−イル）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
【化３５】
2019528319.tif 000036
ステップ１：１−（２−クロロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド
ＮａＨ（鉱油中６０％、２３４ｍｇ、５．８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）中の懸濁液に、０〜５℃において、１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（５００ｍｇ、５．２１ｍｍｏｌ）を数回に分けて１０秒間にわたって添加し、得られたオフホワイトの混
合物をＲＴで１．５時間攪拌した（この間に、濁った黄色の溶液になる）。この溶液に１−ブロモ−２−クロロエタン（０．４８０ｍｌ、５．７７ｍｍｏｌ）を４５秒間かけて添加し、得られた濁った黄色の溶液をＲＴで１４時間攪拌した。水（０．５ｍＬ）を添加し、混合物を油状の褐色の固体になるまで減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０％〜５０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を無色の油として得た（５４９ｍｇ、６６％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ６Ｈ７ＣｌＮ２Ｏ  理論値：１５８，実測値：１５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３６】
ステップ２：（Ｅ）−Ｎ−（（１−（２−クロロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
前のステップからの生成物（５３９ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７ｍｌ）中の溶液に、２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３７９ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）およびＣｕＳＯ４（９９１ｍｇ、６．２１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた緑がかった青色の懸濁液をＲＴで１６．５時間攪拌した。青緑色の懸濁液をＣｅｌｉｔｅ  ５４５（登録商標）によりろ過し、黄緑色の油になるまで減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０％〜５０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（６８８ｍｇ、８４％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ１６ＣｌＮ３ＯＳ  理論値：２６１，実測値：２６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３７】
ステップ３：Ｎ−（（１−（２−クロロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）（シクロプロピル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
前のステップからの生成物（４８４ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８．５ｍＬ）中の溶液に、−７８℃において、２−メチルテトラヒドロフラン中のシクロプロピルマグネシウムブロミド（２．０Ｍ、３．７ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）を一度に添加した。淡黄色の溶液をＲＴまで急速に戻してから、１６時間攪拌した。この溶液に飽和ＮＨ４Ｃｌ水（２０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を水（２０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）の間で分配させた。水層をさらにＣＨ２Ｃｌ２（２Ｘ２０ｍＬ）で抽出し、合わせた３つの有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製の表題化合物が淡黄色の固体として得られ、これをさらに精製することなく使用した（６２６ｍｇ、粗収率１１１％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ２２ＣｌＮ３ＯＳ  理論値：３０３，実測値：３０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３８】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル８−シクロプロピル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシラート
前のステップからの粗生成物（６１０ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）中の溶液に、０〜５℃において、ＮａＨ（鉱油中６０％、２０５ｍｇ、５．１３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた淡黄色の混合物（最初、泡立つ）を０〜５℃で５分間攪拌してから、ＲＴで２．５時間攪拌した。橙色の混合物に水（０．５ｍＬ、泡立ちを観察）を添加し、次に混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ中０％〜５％のＭｅＯＨ）により精製して、４２６ｍｇの淡黄色の固体を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ２１Ｎ３ＯＳ  理論値：２６７，実測値：２６８［Ｍ＋Ｈ］＋。クロマトグラフィにより１つだけのピークが見られ、ＮＭＲスペクトルは、７−（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）−８−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジンおよびＮ−（シクロプロピル（１−ビニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの混合物と一致する。
【０２３９】
この混合物に、予め混合したメタノール（１６ｍｌ）および塩化アセチル（４ｍｌ）の溶液を添加し、黄色の溶液をＲＴで３時間攪拌してから、淡橙色の残渣になるまで濃縮し
た。メタノール（１６ｍＬ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．８３５ｍｌ、４．７８ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３４９ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を残渣に添加した。黄色の溶液を１Ｈ攪拌してから、橙色の油になるまで減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０％〜８０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、いくらかの脂肪族不純物で汚染された表題化合物が淡黄色の油として得られ、これをさらに精製することなく使用した（１３１ｍｇ、３１％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１４Ｈ２１Ｎ３Ｏ２  理論値：２６３，実測値：２６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４０】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル８−シクロプロピル−２，３−ジヨード−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシラート
前のステップからの純粋でない生成物（８８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）中の溶液に、ＮＩＳ（１９２．８ｍｇ、０．８５７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた淡黄色の溶液（これは、急速に橙色になる）を５０℃で２８時間攪拌した。橙色の溶液を冷却させてから、飽和チオ硫酸ナトリウム水（０．５ｍＬ）で処理した。得られた淡黄色の混合物を黄色の残渣になるまで減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０％〜２０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、表題化合物を白色固体として得た（１３１ｍｇ、７６％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１４Ｈ１９Ｉ２Ｎ３Ｏ２  理論値：５１５，実測値：５１６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４１】
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル８−シクロプロピル−２−ヨード−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシラート
前のステップからの生成物（７９．８ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍｌ）中の溶液に、０〜５℃において、エーテル中のＥｔＭｇＢｒ（３．０Ｍ、０．０５５ｍｌ、０．１６ｍｍｏｌ）を一度に添加し、得られた無色の溶液を０〜５℃で３５分間攪拌した。溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水（１ｍＬ）で処理し、得られた黄色の混合物をＲＴまで戻してから、水（５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）の間で分配させた。水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製の表題化合物が黄色の油として得られ、これをさらに精製することなく使用した（５８．７ｍｇ、９７％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１４Ｈ２０ＩＮ３Ｏ２  理論値：３８９，実測値：３９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４２】
ステップ７：８−シクロプロピル−２−ヨード−７−（オキセタン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
前のステップからの粗生成物（５８．７ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）に、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、橙色の溶液をＲＴで３０分間攪拌した。溶液を減圧下で濃縮し、１ｍＬのトルエンで処理し、橙色の残渣になるまで減圧下で再度濃縮した。ＤＣＥ（１．５ｍｌ）およびオキセタン−３−オン（０．０１３ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を残渣に添加した。橙色の混合物をＲＴで１５分間攪拌してから、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４８．９ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた橙色の混合物をＲＴで１８．５時間攪拌した（この間に、黄色になる）。この混合物に付加的なオキセタン−３−オン（０．０１３μｌ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４９．６ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）を添加した。黄色の溶液をＲＴで２時間攪拌してから、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）および２．０ＭのＮａＯＨ水（５ｍＬ）の間で分配させた。水層をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で抽出し、合わせた２つの有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、黄色の残渣になるまで減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ中０％〜１％のＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（２４．８ｍｇ、４８％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１２Ｈ１６ＩＮ３Ｏ  理論値：３４５，実測値：３４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４３】
ステップ８：５−（８−シクロプロピル−７−（オキセタン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
前のステップからの生成物（２７ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（５．７ｍｇ、０．００７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）中の溶液に、水中のＫ２ＣＯ３（２．０Ｍ、０．１０４ｍｌ、０．２０８ｍｍｏｌ）を添加した。溶解していない少量の白色固体を含有する橙黄色の混合物を、針を用いて窒素をその中に１分間バブリングすることにより脱気した。次に、混合物を９０℃で１２時間攪拌した。得られた暗黄色の混合物を冷却させてから、暗黄色の残渣になるまで減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ中０％〜５％のＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物を黄色の固体として得た（１６ｍｇ、６２％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ２０Ｆ３Ｎ５Ｏ  理論値：３７９，実測値：３８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５６（ｄ，Ｊ＝１．８９Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），６．３６（ｓ，２Ｈ），４．５８−４．６５（ｍ，２Ｈ），４．４６−４．５５（ｍ，２Ｈ），４．１２（ａｐｐａｒ  ｔ，Ｊ＝６．６１Ｈｚ，１Ｈ），３．８９−４．００（ｍ，２Ｈ），３．２６（ａｐｐａｒ  ｄｔ，Ｊ＝４．９１，８．８８Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ａｐｐａｒ  ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ），２．９２−２．９８（ｍ，１Ｈ），１．０３−１．１１（ｍ，１Ｈ），０．４０−０．５４（ｍ，３Ｈ），０．３２−０．４０（ｍ，１Ｈ）．
【０２４４】
実施例５
５−（８−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
【化３６】
2019528319.tif 000037
ステップ１：１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド
ＮａＨ（鉱油中６０％、１．４５ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の懸濁液に、２−イミダゾールカルボキシアルデヒド（３．００ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）を何回かに分けて添加し、混合物をＲＴで１時間攪拌してから、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（５．９１ｍＬ、３３．３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をＲＴで一晩攪拌してから、飽和ＮＨ４Ｃｌ水で処理し、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ４５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水（６Ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜２５％のＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を無色の油として得た（２．１８ｇ、３２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．８６（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），５．８０（ｓ，２Ｈ），３．６６−３．４７（ｍ，２Ｈ），０．９８−０．９０（ｍ，２Ｈ），０．０１（ｓ，９Ｈ）．
【０２４５】
ステップ２：１−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノール
前のステップからの生成物（１．００ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、０℃において、Ｅｔ２Ｏ中のＭｅＭｇＢｒ（３．０Ｍ、２．２１ｍＬ、６．６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間攪拌してから、ＲＴまで戻し、一晩攪拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水で処理してから、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物が黄色の油として得られ、これをさらに精製することなく使用した（１．０４ｇ、９７％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ２２Ｎ２Ｏ２Ｓｉ  理論値：２４２，実測値：２４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４６】
ステップ３：１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノール
前のステップからの生成物（１．１２ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。混合物をＲＴで一晩攪拌してから、濃縮して、表題化合物が黄色の油として得られ、これをさらに精製することなく使用した（０．５１０ｇ、９８％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ５Ｈ８Ｎ２Ｏ  理論値：１１２，実測値：１１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４７】
ステップ４：８−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン
前のステップからの生成物（０．５００ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．２４ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）および塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（０．１０３ｇ、４４６ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）中の混合物に、１，２−ジブロモエタン（０．７７０ｍＬ、８．９２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流させながら一晩攪拌してから、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜５％のＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物を黄色の固体として得た（０．２１７ｇ、３５％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ７Ｈ１０Ｎ２Ｏ  理論値：１３８，実測値：１３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４８】
ステップ５：２，３−ジヨード−８−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン
前のステップからの生成物（２１７ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＮＩＳ（９５４ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で一晩攪拌してから水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水（４Ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜２５％のＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を黄色の固体として得た（１００．０ｍｇ、１６％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ７Ｈ８Ｉ２Ｎ２Ｏ  理論値：３９０，実測値：３９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４９】
ステップ６：２−ヨード−８−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン
前のステップからの生成物（１００ｍｇ、２５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、−２０℃において、Ｅｔ２Ｏ中のＥｔＭｇＢｒ（３．０Ｍ、０．１２８ｍＬ、０．３８４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−２０℃で３０分間攪拌してから、飽和ＮＨ４Ｃｌ水で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２（２Ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ７Ｈ９ＩＮ２Ｏ  理論値：２６４，実測値：２６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５０】
ステップ７：５−（８−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
前のステップからの生成物（５０．０ｍｇ、１８９ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（６５．５ｍｇ、２２７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１８５．１ｍｇ、５６８．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５．８ｍｇ、１８．９ｍｍｏｌ）の５：１のジオキサン：水（５ｍＬ）中の混合物を脱気し、Ｎ２でパージした。混合物を９０℃で一晩加熱してから、減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜５％のＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物を薄茶色の固体として得た（８．０ｍｇ、１４％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ１３Ｆ３Ｎ４Ｏ  理論値：２９８，実測値：２９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５５（ａｐｐａｒ  ｓ，１Ｈ），８．１０（ａｐｐａｒ  ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．８９（ｑ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２８−４．１５（ｍ，２Ｈ），４．００−３．９４（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．６７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２５１】
実施例１１
５−（１−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
【化３７】
2019528319.tif 000038
ステップ１：（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラート
グリオキサール水（５８５．８ｍｇ、１０．１ｍｍｏｌ）およびイソブチルアルデヒド（１．４５ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）中の溶液に、（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラート（２．００ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中の溶液、および酢酸アンモニウム（７７７．７ｍｇ、１０．１０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中の溶液を連続して添加した。混合物をＲＴで１８時間攪拌してから、減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（２：１  石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を無色の油として得た（１．５７ｇ、５３％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ２５Ｎ３Ｏ２  理論値：２９１，実測値：２９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５２】
ステップ２：（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（４，５−ジヨード−２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラート
前のステップからの生成物（１．５７ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（３．０２ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃で３時間攪拌した。次に、混合物を水で処理し、ＥｔＯＡｃ（４５ｍＬｘ３）で抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水（３０ｍＬｘ６）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（４：１  
石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を黄色の油として得た（１．００ｇ、３４％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ２３Ｉ２Ｎ３Ｏ２  理論値：５４３，実測値：５４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５３】
ステップ３：（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（４−ヨード−２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラート
前のステップからの生成物（１．００ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の溶液に、−７８℃において、エチルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液（２．０Ｍ、１．８４ｍＬ、３．６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間攪拌してから、ＲＴまで戻し、ＲＴで３０分間攪拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水で処理し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製の表題化合物が無色の油として得られ（３８０ｍｇ、４９％）、これをさらに精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ２４ＩＮ３Ｏ２  理論値：４１７，実測値：４１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５４】
ステップ４：（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（４−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラート
前のステップからの生成物（１２０ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（９９．４ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２８１ｍｇ；０．８６３ｍｍｏｌ）および（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（２３．５ｍｇ；０．０２９ｍｍｏｌ）の５：１の１，４−ジオキサン／水（５ｍＬ）中の混合物を脱気し、Ｎ２でパージしてから、８０℃で一晩攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０％〜５％のＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物を無色の油として得た（１００ｍｇ、７７％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ２８Ｆ３Ｎ５Ｏ２  理論値：４５１，実測値：４５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５５】
ステップ５：５−（１−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
前のステップからの生成物（１０ｍｇ、２２μｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加し、混合物をＲＴで４時間攪拌してから、減圧下で濃縮して粗製の表題化合物を得た。材料が次の反応に進行される類似の実験において、この化合物をさらに精製することなく使用した。この特定の実験のために、残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝１０ｍＭの重炭酸アンモニウム／水、Ｂ＝アセトニトリル；勾配：１８分でＢ＝６０％〜９５％；カラム：Ｃ１８）により精製して、表題化合物を得た（１．５ｍｇ、１９％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ２０Ｆ３Ｎ５  理論値：３５１，実測値：３５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．５０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），３．４０−３．２５（ｍ，３Ｈ），３．１７（ａｐｐａｒ  ｓ，１Ｈ），２．９９（ａｐｐａｒ  ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ａｐｐａｒ  ｓ，２Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，６Ｈ）．
【０２５６】
実施例１２
５−（２−イソプロピル−１−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
【化３８】
2019528319.tif 000039
実施例１１の化合物（１５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）およびオキセタン−３−オン（５．０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３．０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＲＴで１６時間攪拌してから、飽和ＮＨ４Ｃｌ水で処理し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝１０ｍＭの重炭酸アンモニウム／水、Ｂ＝アセトニトリル；勾配：１８分でＢ＝６０％〜９５％；カラム：Ｃ１８）により精製して、表題化合物を得た（４ｍｇ、２３％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２０Ｈ２４Ｆ３Ｎ５Ｏ  理論値：４０７，実測値：４０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．５２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），４．７０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ａｐｐａｒ  ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｓ，１Ｈ），３．２８−３．１８（ｍ，３Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），２．００（ｓ，２Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）．
【０２５７】
実施例１３
５−（２−イソプロピル−１−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
【化３９】
2019528319.tif 000040
実施例１１の化合物（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（１７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（８．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＲＴで１６時間攪拌してから、飽和ＮＨ４Ｃｌ水で処理し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝１０ｍＭの重炭酸アンモニウム／水、Ｂ＝アセトニトリル；勾配：１８分でＢ＝６０％〜９５％；カラム：Ｃ１８）により精製して、表題化合物を得た（５ｍｇ、１０％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ２８Ｆ３Ｎ５Ｏ  理論値：４３５，実測値：４３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５２（ａｐｐａｒ  ｓ，１Ｈ），８．０９（ａｐｐａｒ  ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），３．９７（ａｐｐａｒ  ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｓ，１Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，９．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２５−３．２０（ｍ，１Ｈ），２．５２（ａｐｐａｒ  ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ａｐｐａｒ  ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９９（ａｐｐａｒ  ｓ，２Ｈ），１．７６−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）．
【０２５８】
実施例１４
１−（６−（４−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）エタノン
【化４０】
2019528319.tif 000041
実施例１１の化合物（１５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、塩化アセチル（４．０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＲＴで３０分間攪拌してから、減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝１０ｍＭの重炭酸アンモニウム／水、Ｂ＝アセトニトリル；勾配：１８分でＢ＝６０％〜９５％；カラム：Ｃ１８）により精製して、表題化合物を得た（２ｍｇ、１２％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１９Ｈ２２Ｆ３Ｎ５Ｏ  理論値：３９３，実測値：３９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．５２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄｔ，Ｊ＝１０．５，７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ａｐｐａｒ  ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２８−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）．
【０２５９】
実施例１５
５−（２−イソプロピル−１−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−（２−メトキシエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
【化４１】
2019528319.tif 000042
実施例１１の化合物（２０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−メトキシエタン（１２ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（１１ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０℃で１６時間攪拌してから、減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝１０ｍＭの重炭酸ア
ンモニウム／水、Ｂ＝アセトニトリル；勾配：１８分でＢ＝６０％〜９５％；カラム：Ｃ１８）により精製して、表題化合物を得た（５ｍｇ、２１％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２０Ｈ２６Ｆ３Ｎ５Ｏ  理論値：４０９，実測値：４１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），３．５２（ａｐｐａｒ  ｓ，１Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ａｐｐａｒ  ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），１．９４（ｓ，２Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）．
【０２６０】
実施例１６
５−（１−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−（２−フルオロエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
【化４２】
2019528319.tif 000043
実施例１１の化合物（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−フルオロエタン（１４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で１６時間攪拌してから、減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝アセトニトリル；勾配：１８分でＢ＝６０％〜９５％；カラム：Ｃ１８）により精製して、表題化合物を得た（９．５ｍｇ、２７％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１９Ｈ２３Ｆ４Ｎ５  理論値：３９７，実測値：３９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５２（ａｐｐａｒ  ｓ，１Ｈ），８．０９（ａｐｐａｒ  ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），４．６４−４．５３（ｍ，１Ｈ），４．５１−４．４１（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｓ，１Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ａｐｐａｒ  ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９１−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），１．９６（ａｐｐａｒ  ｓ，２Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）．
【０２６１】
実施例１７
５−（１−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−（２，２−ジフルオロエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
【化４３】
2019528319.tif 000044
実施例１１の化合物（３０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）および２，２−ジフルオロエチ
ルトリフルオロメタンスルホナート（２７．０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（１６．０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を還流させながら１６時間攪拌してから、減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝１０ｍＭの重炭酸アンモニウム／水、Ｂ＝アセトニトリル；勾配：１８分でＢ＝６０％〜９５％；カラム：Ｃ１８）により精製して、表題化合物を得た（５ｍｇ、１４％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１９Ｈ２２Ｆ５Ｎ５  理論値：４１５，実測値：４１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．５１（ａｐｐａｒ  ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），５．８２（ｔｔ，Ｊ＝５５．９，４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｓ，１Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ａｐｐａｒ  ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｔｄ，Ｊ＝１５．１，４．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ａｐｐａｒ
ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），１．９８（ａｐｐａｒ  ｓ，２Ｈ），１．４１−１．２５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）．
【０２６２】
実施例１８
５−（２−イソプロピル−１−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
【化４４】
2019528319.tif 000045
実施例１１の化合物（１５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート（１５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（８．０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を還流させながら１６時間攪拌してから、減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝１０ｍＭの重炭酸アンモニウム／水、Ｂ＝アセトニトリル；勾配：１８分でＢ＝６０％〜９５％；カラム：Ｃ１８）により精製して、表題化合物を得た（５ｍｇ、２７％）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１９Ｈ２１Ｆ６Ｎ５  理論値：４３３，実測値：４３４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．５２（ａｐｐａｒ  ｓ，１Ｈ），８．０９（ａｐｐａｒ  ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｓ，１Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ａｐｐａｒ  ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｑ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ａｐｐａｒ  ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），２．００（ａｐｐａｒ  ｓ，２Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）．
【０２６３】
実施例１９ａおよび１９ｂ
５−（２−イソプロピル−１−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−モルホリノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミンおよび５−（２−イソプロピル−１−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−モルホリノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン
【化４５】
2019528319.tif 000046
ステップ１：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（４−（６−アミノ−５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オン
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（４−ヨード−２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オン（２．９５ｇ、８．９３ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン（３．５３ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、水中のＫ２ＣＯ３（２．０Ｍ、２２．３４ｍＬ、４４．６８ｍｍｏｌ）および（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１．１２ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の混合物を脱気し、Ｎ２でパージし、９０℃で３０分間攪拌し、冷却させてから、減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（石油エーテル中１０％〜８０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を黄色の固体として得た（２．７７ｇ、８２％）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ２  理論値：３８０，実測値：３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６４】
ステップ２：５−（２−イソプロピル−１−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−モルホリノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミンおよび５−（２−イソプロピル−１−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−モルホリノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン
前のステップからの生成物（２．７７ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）およびモルホリン（９５１．７ｍｇ、１０．９２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．３７ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＲＴで２日間攪拌してから、減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝１０ｍＭの重炭酸アンモニウム／水、Ｂ＝アセトニトリル；勾配：１８分でＢ＝５％〜９５％；カラム：Ｃ１８）により精製して、表題化合物を２つの分離された異性体として得た。
【０２６５】
実施例１９ａ：白色固体（７５９ｍｇ、２３％）；保持時間＝１．８６分。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ２８Ｆ３Ｎ５Ｏ２  理論値：４５１，実測値：４５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ａｐｐａｒ  ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），３．８２−３．５９（ｍ，４Ｈ），３．２３−３．１３（ｍ，１Ｈ），２．９２（ａｐｐａｒ  ｓ，１Ｈ），２．４５（ａｐｐａｒ  ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．３５−２．２１（ｍ，３Ｈ），１．９３−１．８３（ｍ，４Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）．
【０２６６】
実施例１９ｂ：白色固体（９０８ｍｇ、２８％）；保持時間＝１．９５分。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ２８Ｆ３Ｎ５Ｏ２  理論値：４５１，実測値：４５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３０（ａｐｐａｒ  ｓ，１Ｈ），７．７７（ａｐｐａｒ  ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），３．７０（ａｐｐａｒ  ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．３１−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．９５−
２．７９（ｍ，１Ｈ），２．４４（ａｐｐａｒ  ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．３５−２．２１（ｍ，２Ｈ），１．８４（ａｐｐａｒ  ｓ，２Ｈ），１．７８−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
【０２６７】
実施例２０ａおよび２０ｂ
５−（１−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（１，４−オキサゼパン−４−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミンおよび５−（１−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−（１，４−オキサゼパン−４−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン
【化４６】
2019528319.tif 000047
ステップ１：４−（６−（４−ヨード−２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−１，４−オキサゼパン
６−（４−ヨード−２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オン（２００ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）および１，４−オキサゼパン塩酸塩（１７５ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）のメタノール（８ｍＬ）中の溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１９０ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＲＴで一晩攪拌してから濃縮した。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０％〜５％のＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物を黄色の固体として得た（２１１ｍｇ、８４％）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ２６ＩＮ３Ｏ  理論値：４１５，実測値：４１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６８】
ステップ２：５−（１−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（１，４−オキサゼパン−４−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミンおよび５−（１−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−（１，４−オキサゼパン−４−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン
４−（６−（４−ヨード−２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−１，４−オキサゼパン（２１１ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン（３０９ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３水（２．０Ｍ、１．２７ｍＬ、２．５４ｍｍｏｌ）および（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（６３．５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の混合物を脱気し、Ｎ２でパージしてから、９０℃で３０分間攪拌した。混合物を冷却させてから、ろ過し、ろ液を逆相分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝１０ｍＭの重炭酸アンモニウム／水、Ｂ＝アセトニトリル；勾配：１８分でＢ＝５％〜９５％；カラム：Ｃ１８）により精製して、表題化合物を２つの分離された異性体として得た。
【０２６９】
実施例２０ａ：白色固体（１９．６ｍｇ、８％）；保持時間＝１．８２分。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ３０Ｆ３Ｎ５Ｏ２  理論値：４６５，実測値：４６６［Ｍ＋Ｈ
］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ａｐｐａｒ  ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７７−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．９２（ａｐｐａｒ  ｓ，１Ｈ），２．８０−２．６８（ｍ，５Ｈ），２．３２−２．２２（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．８７（ｍ，６Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）．
【０２７０】
実施例２０ｂ：白色固体；保持時間＝１．８７分。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ３０Ｆ３Ｎ５Ｏ２  理論値：４６５，実測値：４６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ａｐｐａｒ  ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，４Ｈ），３．５８−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．１２（ｍ，２Ｈ），３．００−２．６３（ｍ，３Ｈ），２．５６−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．２５−１．７６（ｍ，７Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）．
【０２７１】
実施例２１
５−（２−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
【化４７】
2019528319.tif 000048
ステップ１：２−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール
２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール（１．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、０℃において、ＮａＨ（０．４８ｇ、２０ｍｍｏｌ）、そして次にヨードメタン（２．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間攪拌してから、ＲＴまで戻し、ＲＴで３時間攪拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水で処理してから、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製の表題化合物が黄色の油として得られ（１．２ｇ、９６％）、これをさらに精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ７Ｈ１２Ｎ２  理論値：１２４，実測値：１２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７２】
ステップ２：４，５−ジヨード−２−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール
前のステップからの生成物（５００ｍｇ、４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（２．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴで２時間攪拌した。混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水で処理し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製の表題化合物が白色固体として得られ（３００ｍｇ、２０％）、これをさらに精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ７Ｈ１０Ｉ２Ｎ２  理論値：３７６，実測値：３７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７３】
ステップ３：４−ヨード−２−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール
前のステップからの生成物（３００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中の溶液に、−７８℃において、エチルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液（２．５Ｍ、０．６４ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を液滴で添加した。得られた溶液を−７８℃で２時間攪拌し
てから、氷水で処理し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製の表題化合物が黄色の固体として得られ（１２０ｍｇ、６０％）、これをさらに精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ７Ｈ１１ＩＮ２  理論値：２５０，実測値：２５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７４】
ステップ４：５−（２−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
前のステップからの生成物（１２０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の混合物に、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（２０７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（３９ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３１２ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、および水（０．５ｍＬ）を添加した。Ｎ２下で混合物を９０℃で３時間攪拌してから、逆相分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝１０ｍＭの重炭酸アンモニウム／水、Ｂ＝アセトニトリル；勾配：１８分でＢ＝６０％〜９５％；カラム：Ｃ１８）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（３１ｍｇ、２２％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ１５Ｆ３Ｎ４  理論値：２８４，実測値：２８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．５３（ａｐｐａｒ  ｓ，１Ｈ），７．９６（ａｐｐａｒ  ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．０８−３．０５（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）．
【０２７５】
実施例２２
１−（４−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−シクロブチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オール
【化４８】
2019528319.tif 000049
ステップ１：２−（（ベンジルオキシ）メチル）−１−シクロブチル−１Ｈ−イミダゾール
２−（ベンジルオキシ）アセトアルデヒド（５９１ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５００ｍｌ）中の溶液に、室温において、シクロブタンアミン（２８０ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）、そして次に酢酸アンモニウム（３０３ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）を液滴で添加した。次に、この混合物にグリオキサール（５７１ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）を液滴で添加し、反応をＲＴで２４時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残った混合物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水で処理し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製の表題化合物が黄色の泡状物質として得られ（３２２ｍｇ、３４％）、これをさらに精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１５Ｈ１８Ｎ２Ｏ  理論値：２４２，実測値：２４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７６】
ステップ２：２−（（ベンジルオキシ）メチル）−１−シクロブチル−４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール
前のステップからの生成物（３２０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）中の溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（８９１ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を９０℃で２時間攪拌した。この混合物に、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水（１ｍｌ）および水（１０ｍｌ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０％〜４０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、ジ−ヨード中間体（３８５ｍｇ）を淡黄色の液体として得た。この液体をＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解させ、得られた溶液を−７８℃まで冷却してから、イソプロピルマグネシウムクロリドのＴＨＦ溶液（２．０Ｍ、０．５５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を−７８℃で１時間攪拌した。この混合物に飽和ＮＨ４Ｃｌ水（１０ｍＬ）を添加し、層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（３ｘ５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０％〜５０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（２０８ｍｇ、４３％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１５Ｈ１７ＩＮ２Ｏ  理論値：３６８，実測値：３６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７７】
ステップ３：５−（２−（（ベンジルオキシ）メチル）−１−シクロブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
前のステップからの生成物（２００ｍｇｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（１６４ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（２２．２ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３水（２．０Ｍ、０．５４３ｍｌ、１．０８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）中の脱気した混合物を９０℃で１時間攪拌した。水（３００ｍｌ）および１ＭのＨＣｌ水（５０ｍｌ）を混合物に添加し、次にこれをＥｔＯＡｃ（３ｘ３００ｍｌ）で抽出した。水相を１０％のＮａＯＨ水によりｐＨ５に、そして次に飽和ＮａＨＣＯ３水によりｐＨ８に塩基性化してから、再度ＥｔＯＡｃ（３ｘ２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０％〜５％のＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（２０５ｍｇ、９４％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｏ  理論値：４０２，実測値：４０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７８】
ステップ４：（４−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−シクロブチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノール
前のステップからの生成物（２００ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（３ｍｌ）中の溶液を７０℃で１６時間攪拌してから、減圧下で濃縮した。残渣を水で希釈し、ｐＨをＮａＨＣＯ３によりｐＨ８に調整した。ろ過により固体を単離して、表題化合物を白色固体として得た（１２８ｍｇ、８２％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１４Ｈ１５Ｆ３Ｎ４Ｏ  理論値：３１２，実測値：３１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７９】
ステップ５：４−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−シクロブチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド
前のステップからの生成物（１２８ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍｌ）中の溶液に、ＭｎＯ２（１７８ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２０℃で１６時間攪拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅによりろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０％〜５％のＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（９６ｍｇ、７５％）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１４Ｈ
１３Ｆ３Ｎ４Ｏ  理論値：３１０，実測値：３１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８０】
ステップ６：１−（４−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−シクロブチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オール
前のステップからの生成物（４５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）中の溶液に、０℃において、エチルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液（１．０Ｍ、０．７２５ｍｌ、０．７２５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２０℃で６時間攪拌した。この混合物に飽和ＮＨ４Ｃｌ水（５ｍＬ）を添加し、層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（３ｘ５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０％〜５％のＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物を黄色の固体として得た（８．０ｍｇ、１６％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ  理論値：３４０，実測値：３４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ  ８．５５（ａｐｐａｒ  ｓ，１Ｈ），８．３５（ａｐｐａｒ  ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），５．４８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．８０−４．６５（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．０６−１．７５（ｍ，４Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２８１】
ａ／ｂ対、例えば、１９ａおよび１９ｂとして開示される化合物の場合、「ａ」という表示は最初に溶出する化合物を指し、「ｂ」という表示は最後に溶出する化合物を指す。このような化合物は、通常、立体異性体、例えば立体中心において（Ｒ）または（Ｓ）配置を有するエピマーである。各化合物は本明細書において個々に例示されるが、絶対的な立体配置はまだ特徴付けおよび割り当てされていないかもしれない。ａおよびｂ（（Ｒ）および（Ｓ））の両方ならびにそのラセミ混合物は、本発明の範囲内であることが企図される。
【０２８２】
【表１】
2019528319.tif 000050
【０２８３】
【表２】
2019528319.tif 000051
【０２８４】
【表３】
2019528319.tif 000052
【０２８５】
【表４】
2019528319.tif 000053
【０２８６】
【表５】
2019528319.tif 000054
【０２８７】
【表６】
2019528319.tif 000055
【０２８８】
【表７】
2019528319.tif 000056
【０２８９】
【表８】
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【０２９０】
【表９】
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【０２９１】
【表１０】
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【０２９２】
【表１１】
2019528319.tif 000060
【０２９３】
【表１２】
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【０２９４】
【表１３】
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【０２９５】
【表１４】
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【０２９６】
【表１５】
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【０２９７】
【表１６】
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【０２９８】
【表１７】
2019528319.tif 000066
【０２９９】
【表１８】
2019528319.tif 000067
【０３００】
【表１９】
2019528319.tif 000068
【０３０１】
【表２０】
2019528319.tif 000069
【０３０２】
【表２１】
2019528319.tif 000070
【０３０３】
【表２２】
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【０３０４】
【表２３】
2019528319.tif 000072
【０３０５】
【表２４】
2019528319.tif 000073
【０３０６】
【表２５】
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【０３０７】
【表２６】
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【０３０８】
【表２７】
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【０３０９】
【表２８】
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【０３１０】
【表２９】
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【０３１１】
生物活性アッセイ
本明細書に記載される化合物は、インビトロでＤＬＫに結合し、細胞アッセイにおいて下流の分子標的のリン酸化を阻害することが示された。
【０３１２】
ＤＬＫのＫｄの決定
ＤＬＫ解離定数（Ｋｄ）は、ＤｉｓｃｏｖｅＲｘにおけるＫＩＮＯＭＥｓｃａｎ  ＫｄＥＬＥＣＴ  Ｓｅｒｖｉｃｅで決定された。
【０３１３】
ヒトＤＬＫの全長（アミノ酸１〜８５９）およびＮＦｋＢのＤＮＡ結合ドメインの融合タンパク質を、一過性にトランスフェクトされたＨＥＫ２９３細胞において発現させた。これらのＨＥＫ２９３細胞から、製造業者の説明書に従って、Ｐｒｏｔｅａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｃｏｃｋｔａｉｌ  Ｃｏｍｐｌｅｔｅ（Ｒｏｃｈｅ）およびＰｈｏｓｐｈａｔａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｃｏｃｋｔａｉｌ  Ｓｅｔ  ＩＩ（Ｍｅｒｃｋ）の存在下で、Ｍ−ＰＥＲ抽出緩衝液（Ｐｉｅｒｃｅ）中で抽出物を調製した。ＤＬＫ融合タンパク質を、ｑＰＣＲのリードアウトのためにアンプリコンに融合されたＮＦｋＢ結合部位（５’−ＧＧＧＡＡＴＴＣＣＣ−３’）を含有するキメラ二本鎖ＤＮＡタグにより標識化した（これは、発現抽出物に直接添加した）（結合反応におけるＤＮＡタグの最終濃度は０．１ｎＭである）。
【０３１４】
ストレプトアビジン被覆磁気ビーズ（Ｄｙｎａｌ  Ｍ２８０）をビオチン化小分子リガンドにより室温で３０分間処理して、結合アッセイのための親和性樹脂を作製した。リガンド結合したビーズを過剰のビオチンでブロックし、ブロッキング緩衝液（ＳｅａＢｌｏｃｋ（Ｐｉｅｒｃｅ）、１％のＢＳＡ、０．０５％のＴｗｅｅｎ  ２０、１ｍＭのＤＴＴ）で洗浄して、非結合リガンドを除去し、非特異的な結合を低減した。
【０３１５】
結合反応は、１６μｌのＤＮＡタグ付きキナーゼ抽出物、３．８μｌのリガンド結合親和性ビーズ、および０．１８μｌの試験化合物（ＰＢＳ／０．０５％のＴｗｅｅｎ  ２０／１０ｍＭのＤＴＴ／０．１％のＢＳＡ／２μｇ／ｍｌの超音波処理済サケ精子ＤＮＡ）］を混ぜ合わせることにより構築した。全体で１０，０００倍以上のストック希釈（最終ＤＮＡタグ付き酵素濃度＜０．１ｎＭ）において、任意の酵素精製ステップを用いることなく抽出物を結合アッセイにおいて直接使用した。抽出物にＤＮＡタグを負荷し、２段階プロセスで結合反応中へ希釈した。最初に、１０ｎＭＤＮＡタグを含有する１ｘ結合緩衝液（ＰＢＳ／０．０５％のＴｗｅｅｎ  ２０／１０ｍＭのＤＴＴ／０．１％のＢＳＡ／２μｇ／ｍｌの超音波処理済サケ精子ＤＮＡ）中に抽出物を１：１００で希釈した。この希釈を室温で１５分間平衡化させ、そして続いて、１ｘ結合緩衝液中に１：１００で希釈した。試験化合物は、１００％のＤＭＳＯ中の１１１ｘストックとして調製した。Ｋｄは、３点のＤＭＳＯ対照と共に１１点の３倍化合物希釈系列を用いて決定した。Ｋｄ測定のための全ての化合物は、１００％のＤＭＳＯ中で音響伝達（ａｃｏｕｓｔｉｃ  ｔｒａｎｓｆｅｒ）（非接触分注）により分配される。次に、ＤＭＳＯの最終濃度が０．９％であるように、化合物をアッセイ中へ直接希釈した。全ての反応は、ポリプロピレン３８４ウェルプレートで実施した。それぞれ、最終体積は０．０２ｍＬであった。室温で１時間振とうさせながらアッセイをインキュベートした。次に、ビーズをペレット化し、洗浄緩衝液（１ｘＰＢＳ、０．０５％のＴｗｅｅｎ  ２０）で洗浄して、置換キナーゼおよび試験化合物を除去した。洗浄した塩基を溶出緩衝液（１ｘＰＢＳ、０．０５％のＴｗｅｅｎ  ２０、０．５μＭの非ビオチン化親和性リガンド）中に再懸濁させ、振とうさせながら３０分間室温でインキュベートした。溶出液中のキナーゼ濃度をｑＰＣＲにより測定した。ｑＰＣＲ反応は、２．５μＬのキナーゼ溶出液を、０．１５μＭのアンプリコンプライマーおよび０．１５μＭのアンプリコンプローブを含有する７．５μＬのｑＰＣＲマスターミックスに添加することによって構築した。ｑＰＣＲプロトコルは、９５℃で１０分間のホットスタートの後、３５サイクルの９５℃で１５秒間、６０℃で１分間から構成した。
【０３１６】
試験化合物の取扱い。試験化合物は、１００％のＤＭＳＯ中の１１１ｘストックとして調製した。Ｋｄは、３点のＤＭＳＯ対照と共に１１点の３倍化合物希釈系列を用いて決定
した。Ｋｄ測定のための全ての化合物は、１００％のＤＭＳＯ中で音響伝達（非接触分注）により分配される。次に、ＤＭＳＯの最終濃度が０．９％であるように、化合物をアッセイ中へ直接希釈した。Ｋｄは、化合物の最大濃度の３０，０００ｎＭを用いて決定した。Ｋｄ測定をデュプリケートで実施した。
【０３１７】
結合定数（Ｋｄ）の計算。結合定数（Ｋｄ）は、ヒルの式を用いて標準用量応答曲線により計算した。
【数１】
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【０３１８】
ヒル勾配を−１に設定した。Ｌｅｖｅｎｂｅｒｇ−Ｍａｒｑｕａｒｄｔアルゴリズムにより非線形最小二乗適合を用いて曲線を適合させた（Ｌｅｖｅｎｂｅｒｇ，Ｋ．，Ａ  ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｅｒｔａｉｎ  ｎｏｎ−ｌｉｎｅａｒ  ｐｒｏｂｌｅｍｓ  ｉｎ  ｌｅａｓｔ  ｓｑｕａｒｅｓ，Ｑ．Ａｐｐｌ．Ｍａｔｈ．２，１６４−１６８（１９４４））。また、Ｆａｂｉａｎ，Ｍ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ａ  ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ−ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｍａｐ  ｆｏｒ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２３，３２９−３３６（２００５）；Ｗｏｄｉｃｋａ，Ｌ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｓｔａｔｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｏｆ  ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｉｎｓｉｇｈｔｓ  ｆｒｏｍ  ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ．１７，１２４１−９（２０１０）も参照されたい。
【０３１９】
より低い解離定数を有する化合物は、より高い親和性で標的に結合する。本明細書に開示される化合物は、特に（しかし、排他的ではない）、より低い解離定数を有するものは、標的活性を阻害し、ＤＬＫ介在性疾患の処置において有用であることが予想され得る。
【０３２０】
Ｐｈｏｓｐｈｏ−ｃＪｕｎ細胞アッセイ
１０％のウシ胎児血清、１．５μｇ／ｍｌのドキシサイクリンおよび１μｇ／ｍｌのピューロマイシンを含有する２０μｌ（４０，０００細胞／ウェル）のＤＭＥＭ培地（フェノールレッドを含まない）中で、Ｄｏｘ誘導性ヒトＤＬＫにより安定的にトランスフェクトされたＨＥＫ２９３細胞を３８４ウェルプレートに蒔いた。負の対照としての細胞は、ドキシサイクリンの非存在下で成長させた。プレートを３７℃、５％のＣＯ２で２０時間インキュベートした後、培地に希釈したＤＭＳＯ（対照）または化合物添加した。細胞を３７℃でさらに５時間インキュベートし、その後、溶解を行ない、製造業者のプロトコルに従ってｐ−ｃＪｕｎ（Ｓｅｒ６３）細胞アッセイキット（Ｃｉｓｂｉｏ）からの検出抗体を添加した。可変勾配モデル：
シグナル＝シグナル負の対照＋（シグナルＤＭＳＯ対照−シグナル負の対照）／（１＋（ＩＣ５０／用量）＾ヒル勾配）
を用いてＧｅｎｅｄａｔａ  Ｓｃｒｅｅｎｅｒソフトウェアにより、標準用量応答曲線を適合させた。式中のシグナルおよび用量のみを既知の値として処理した。
【０３２１】
【表３０】
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【０３２２】
【表３１】
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【０３２３】
【表３２】
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【０３２４】
【表３３】
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【０３２５】
本出願において引用される全ての参考文献、特許または特許出願（米国または海外）は、あたかもその全体が本明細書中に記載されたかのように本明細書に援用される。何か矛盾が生じる場合、本明細書に文字通り開示される材料が優先される。
【０３２６】
前述の説明から、当業者は本発明の本質的な特徴を容易に確認することができ、その趣旨および範囲から逸脱することなく、種々の使用および条件に適応させるように本発明の種々の変化および修飾をもたらすことができる。
【国際調査報告】
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