(57)【要約】  ａ）熱ＩＲカメラ（７０１）を使用して、容器壁部の熱ＩＲ画像を捕捉するステップ（１４０１）と、ｂ）容器壁部の外側表面上に配置された地点の温度値を計算することにより熱ＩＲ画像を処理するステップ（１４０２）と、ｃ）熱フローのモデル化および乾燥処理の進行のモデル化を実行する数理モデルを使用して、容器中の製品の最高温度を計算するステップ（１４０３）と、ｄ）計算された最高製品温度（Ｔｐｒｏｄ＿ｍａｘ）および温度安全マージン（Ｔｓｍ）に基づいて、容器に供給されるパワーの量を制御するステップとを含む、容器（７０３）中に格納された冷凍製品を乾燥（昇華または脱離）する方法。前述の方法を実行するためのフリーズドライ装置。係る処理における使用のための特定形状を有する容器。【選択図】図７
2019528425.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
冷凍製品を保持する空隙を画成する容器壁部を有する容器（７０３）に格納された前記製品を乾燥する方法であって、昇華により乾燥する方法であるか、または脱離により乾燥する方法であり、
ａ）少なくとも１つの熱ＩＲカメラを使用して、前記容器壁部の少なくとも１部分の熱ＩＲ画像を捕捉するステップ（１４０１）と、
ｂ）画像処理モジュール（７０２）を使用して、前記容器壁部の外側表面上に配置された複数の地点に関連付けられた複数の温度値を決定することにより熱ＩＲ画像を処理するステップ（１４０２）と、
ｃ）熱フローのモデル化および前記乾燥処理の進行のモデル化を実行する数理モデルを使用して、前記容器内の前記製品の最高温度（Ｔｐｒｏｄ＿ｍａｘ）を計算するステップ（１４０３）と、
ｄ）前記計算された最高製品温度（Ｔｐｒｏｄ＿ｍａｘ）と温度安全マージン（Ｔｓｍ）に基づいて、前記容器の少なくとも一部分に供給されるパワーの量を制御するステップと、
ｅ）少なくとも１度前記ステップａ）〜前記ステップｅ）を反復するステップと
を含む、方法。
【請求項２】
ステップｄ）に先行して、前記計算された進行に基づいて、前記製品の前記温度（Ｔｐｒｏｄ）と事前定義された臨界温度（Ｔｃｒｉｔ）との間の温度差として温度安全マージン（Ｔｓｍ）を決定する（１４０４）ステップｆ）
をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ステップｆ）は、
−前記製品の事前決定された内容物、
−ステップｂ）で計算された前記温度値の少なくとも部分集合、
−前記容器に提供されたかまたは前記容器により吸収された熱エネルギーの推定または計算された累計量
のうちの少なくとも１つを考慮に入れることにより前記数理モデルを使用して前記温度安全マージン（Ｔｓｍ）を計算することを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記容器は、長手方向軸を有し、前記長手方向軸を中心に回転され、前記長手方向軸に対して垂直な平面において実質的に円形の断面を有し、
前記数理モデルは、前記容器壁部の外側から、前記容器壁部を通り、依然として氷結晶を含む前記製品の部分（Ｚ１）を通る、熱伝達に主に基づく、
請求項１〜請求項３のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記乾燥する方法は昇華の方法であり、前記数理モデルは以下のモデル：
Ａ）ａ）前記容器物質により形成された外側円筒（１０５）、
ｂ）前記外側円筒（１０５）に物理的に接触し、かつ、依然として氷結晶を含む冷凍製品を含む、中間円筒（１０１）、
ｃ）氷結晶を実質的に含まない冷凍製品を含む内側リング（１０３）
を含む３つの同心円筒形状を含む本体に熱エネルギーを供給するモデル、
または、
Ｂ）複数（Ｎ）の少なくとも２つのディスク（１７６、１７７）を含む本体であって、各ディスクが、
ａ）前記容器物質により形成された外側リング（１７５）、
ｂ）前記外側リング（１７５）に物理的に接触し、かつ、依然として氷結晶を含む冷凍製品を含む、中間リング（１７１）、
ｃ）氷結晶を実質的に含まない冷凍製品を含む内側リング（１７３）
を含む３つの同心環状リング（１７５、１７１、１７３）を含む本体に、熱エネルギーを供給することに基づくモデル
のうちの１つに基づく、請求項１〜請求項４のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記乾燥の方法は脱離の方法であるか、または脱離の方法をさらに含み、
前記数理モデルは以下のモデル：
Ａ）ａ）前記容器物質により形成された外側円筒（１０５）、
ｂ）前記外側円筒に物理的に接触し、かつ、氷結晶も水分量も実質的に含まない製品を含む、中間円筒（１０１）、
ｃ）氷結晶は実質的に含まないが依然として水分量を含む製品を含む内側円筒（１０３）
を含む３つの同心円筒形状を含む本体に熱エネルギーを供給するモデル、
または、
Ｂ）複数（Ｎ）の少なくとも２つのディスク（１７６、１７７）を含む本体であって、各ディスクが、
ａ）前記容器物質により形成された外側リング（１７５）、
ｂ）前記外側リング（１７５）に物理的に接触し、かつ、氷結晶も水分含量も実質的に含まない製品を含む、中間リング（１７１）、
ｃ）氷結晶は実質的に含まないが依然として水分含量を含む製品を含む内側リング（１７３）
を含む３つの同心環状リングを含む本体に、熱エネルギーを供給するモデル
のうちの１つに基づく、
請求項１〜請求項５のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記容器は、前記容器の前記高さの少なくとも１部分にわたり、円筒形状、または円錐形状、または切頭状円錐形状、または放物面形状、または切頭状放物面形状（２２１）を有する側壁部分を有する、
請求項１〜請求項６のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
ステップｄ）は以下の動作：
ｉ）前記少なくとも１つの加熱器（７０５）に供給されるパワーの量を制御すること、
ｉｉ）前記少なくとも１つの加熱器（７０５）と前記円筒（７０３）との間の距離（ｄｈ）を制御すること、
ｉｉｉ）前記少なくとも１つの加熱器と前記円筒との間の方向を制御すること、
ｖｉ）前記少なくとも１つの容器の曝露時間を制御すること、
ｖ）前記円筒の前記並進および／または回転運動を制御すること
のうちの１つまたは複数を含む、請求項１〜請求項７のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
ステップｄ）は、第１加熱器（１８０３）に提供されるパワーの少なくとも第１量を制御することにより、および、前記容器に対して異なる位置に配置された第２加熱器（１８０４）に提供されるパワーの少なくとも第２量を制御することにより、前記容器に供給されるパワーの量を制御することを含む、
請求項１〜請求項８のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記少なくとも１つの加熱器（図８：７０５）は前記容器（７０３）に対して可動である、請求項１〜請求項９のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
ステップｄ）は、前記中間円筒（１０１）にまたは前記中間リング（１７１）に配置された前記製品の少なくとも１つの地点の少なくとも１つの温度（Ｔｐｒｏｄ）を、前記数理モデルを使用して推定または計算することを含み、
前記少なくとも１つの加熱器（７０３）を制御することは、前記製品温度（Ｔｐｒｏｄ）が臨界温度（Ｔｃｒｉｔ）から前記安全マージン（Ｔｓｍ）を引いた値以下となるよう、前記加熱器を制御することを含む、
請求項１〜請求項１０のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
ｇ）容器を提供することと、
ｈ）前記容器に前記液体製品を挿入することと、
ｋ）事前定義された速さで前記容器をその長手方向軸を中心に回転させている間に前記容器中の前記製品を冷凍することと、
−請求項１〜請求項１１のうちのいずれか１項に記載の方法を使用して、前記製品から氷結晶を除去するための第１乾燥ステップを適用すること、または、請求項１〜請求項１１のうちのいずれか１項に記載の方法を使用して、前記製品から水分含量を除去するための第２乾燥ステップを適用することと
を含む、液体製品をフリーズドライする方法。
【請求項１３】
ステップｇ）は、実質的に一定の厚さを有し、かつ、前記容器の前記高さの少なくとも１／４にわたり実質的に放物面形状または切頭状放物面形状を有する、側壁部分（２２１）を含む容器を提供することを含み、
ステップｋ）は、前記製品が前記側面壁部に対して実質的に一定の厚さの層を形成するよう、前記放物線形状の曲率に対応する選択された事前定義された速さで前記容器をその長手方向軸を中心に回転させている間に前記容器中の前記製品を冷凍することを含む、
請求項１２に記載の液体製品をフリーズドライする方法。
【請求項１４】
冷凍製品を保持するキャビティを画成する容器壁部を有する容器（７０２）に格納された前記製品を乾燥するフリーズドライ装置（７００）であって、昇華により、および／または脱離により、前記製品（７０２）を乾燥させるよう適応され、
ａ）前記容器壁部の少なくとも１部分の熱ＩＲ画像を捕捉するための熱ＩＲカメラ（７０１）と、
ｂ）前記容器壁部の外側表面上に配置された複数の地点に関連付けられた複数の温度値を計算することにより前記熱ＩＲ画像を処理するよう適応された画像処理モジュール（７０２）と、
ｃ）前記容器壁部の前記外側表面の少なくとも１部分を加熱するよう配置された少なくとも１つの加熱器（７０３、Ｈ１、Ｈ）と、
−以下の構成要素：前記少なくとも１つの加熱器（Ｈ１）にパワーを供給するための手段、前記少なくとも１つの加熱器（Ｈ１）を移動させるための手段（７１５）、前記容器（７０３）を移動させるための手段（７０４）のうちの少なくとも１つの構成要素と、
ｄ）繰り返し、
＊熱フローのモデル化および前記乾燥処理の進行のモデル化を実行する数理モデルを使用して前記容器中の前記製品の温度（Ｔｐｒｏｄ）を計算すること、
＊熱フローおよび前記容器中の前記製品の前記乾燥処理の進行をモデル化する数理モデルを使用して、温度安全マージン（Ｔｓｍ）を計算すること、
＊前記製品の前記温度（Ｔｐｒｏｄ）と前記製品に関する事前定義された臨界温度（Ｔｃｒｉｔ）との間の温度安全マージン（Ｔｓｍ）を計算すること、
＊パワーを供給するための前記手段、前記少なくとも１つの加熱器を移動させるための前記手段（７１５）、および前記容器（７０３）を移動させるための前記手段（７０４）のうちの少なくとも１つを制御することにより、前記容器（７０２）の少なくとも一部分に供給されるパワーの量を制御すること、
を実行するよう適応された制御器（７１３）と
を含む、装置。
【請求項１５】
請求項１４に記載のフリーズドライ装置（７００）、および前記フリーズドライ装置における使用に対して適切な容器（２２００）を含む部品のキットであって、
前記容器（２２００）は、長手方向軸を有し、フリーズドライされる製品を保持するためのキャビティを画成する容器壁部を含み、
前記容器壁部は、底部分（２２０３）、および少なくとも下方側面部分（２２０１）、および所望により上方側面部分（２２０２）を有し、
前記下方側面部分（２２０１）は、その高さの少なくとも１部分にわたり実質的に一定の厚さを有し、
前記長手方向軸を含む平面における前記下方側面部分（２２０１）の断面は、少なくとも１つの実質的に放物線形状または切頭状放物線形状を画成し、
前記長手方向軸に対して垂直な平面における前記下方側面部分（２２０１）の断面は実質的に円形の形状を有する、
部品のキット。
【請求項１６】
前記容器（２２００）は、前記側面部分の内側表面に配置された、冷凍医薬組成物、または冷凍生物学的組成物、または冷凍化粧品組成物、または冷凍医療栄養製品を含む、請求項１５に記載の部品のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬組成物、生物学的組成物、化粧品組成物、または医療栄養製品を含むがこれらに限定されない製品のフリーズドライの分野に関する。特に、本発明は、冷凍製品を乾燥（昇華および／または脱離）する方法、ならびに前述の方法を実行するための装置、および、係る方法における使用のために特に適応された容器に関する。
【背景技術】
【０００２】
凍結乾燥としても知られる「フリーズドライ」の技術は、数十年にわたり知られている。簡略に述べるとフリーズドライは、腐敗しやすい物質（例えば医療製品または食品製品）に対して、または、係る物質を、貯蔵、分配、および／または輸送に対してより簡便なものとするために、典型的に使用される処理である。
【０００３】
凍結乾燥またはフリーズドライ処理の間、水分は、氷が液体状態を通過することなく固体から蒸気状態へと直接的に変化することが可能となるよう、組成物が冷凍され、真空下に置かれた後、除去される。この処理は、３つの主要な別個の処理、すなわち、（Ｉ）冷凍段階、（ＩＩ）一次乾燥段階（昇華）、および（ＩＩＩ）二次乾燥段階（脱離）、からなる。
【０００４】
凍結乾燥処理を実施するための従来の方法は、１ロット分の容器（各容器内には組成物が水分中に分散または溶解されている）を密閉チャンバ内の中空棚上に配置することである。熱流体が中空棚を通って流れるため中空棚が冷却され、それにより容器および容器内の組成物の温度が低下する。冷凍サイクル（Ｉ）の終了時、組成物は容器の底部におけるプラグとして冷凍され、その後、チャンバは減圧され、同時に中空棚は、冷凍済みの組成物中に形成された氷結晶を昇華させるために、加熱される。昇華過程（ＩＩ）の間、水蒸気が発生し、水蒸気は容器の底部に位置するプラグの表面から流出する。昇華過程の進行とともに氷−蒸気境界面（「昇華面」とも呼ばれ、本明細書ではさらにＳＦと略称される）は、容器の底部の方向および棚の方向で下方に緩やかに低下する（図３参照）。氷結晶のかなりの部分が除去されると、組成物の多孔質構造が残される。一般に、引き続き、二次乾燥ステップ（ＩＩＩ）が実施されると、凍結乾燥サイクルが完了する。この段階で、残留水分（例えば水和水、無定形基質内に溶解された水）が高温および／または低圧を用いた脱離により配合間隙基質（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ  ｍａｔｒｉｘ）から取り除かれる。
【０００５】
乾燥された組成物粉末の安定性および保存寿命が向上すること、および組成物の再構成が迅速かつ容易であることを含むフリーズドライの様々な利点の他に、既知の方法は様々な短所も有する。既知の方法に関する主要な短所は、既知の方法が低速かつ非効率的な処理であることである。凍結乾燥のサイクル全体は、製品、処理状態、および容器の寸法に応じて、２０〜６０時間を要し得る。さらに、現在の工業用フリーズドライヤでは、ロット単位で処理される大量の容器を用いた処理が適用され、処理状態における局所的変動に起因してロット内で変動が生じ得、係る変動はロット処理の間に補償することが不可能である。大量の容器の使用は工業規模では可能であり得るが、この手法は開発または実験の段階では実現可能ではない。現在のフリーズドライヤでは、冷凍サイクルを高度に制御された様式で最適化することも不可能であり、ロット品質を一定化もさらに困難となる。処理が技術上の問題に直面した場合、係る課題に関連するビジネスリスクも、ロット全体に対する影響力のために、大きくなる。
【０００６】
ＵＳ８６７７６４９では、凍結乾燥装置および少なくとも１つのカメラを含む、医療中空本体における医薬組成物溶液の大規模な凍結乾燥のための装置が記載されている。凍結冷凍される医薬組成物容器の画像がカメラにより記録される。この画像は、凍結乾燥処理の制御および／または監視のために使用され得る。
【０００７】
ＷＯ２０１３／０３６１０７では、Ａ）注入可能な組成物の一定量の分散液または溶液を、少なくとも１つの使用準備済みのバイアル内の水性分散液または溶液媒体に格納することと、Ｂ）バイアルの周辺壁部の内側表面に分散液または溶液の層を形成するために、少なくとも一定の時間的期間にわたりバイアルを回転させることと、Ｃ）ステップＢ）にしたがってバイアルを回転させる間、固体化させ、特に、バイアルの周辺壁部の内側表面に氷結晶を形成するために、バイアルを冷却することと、Ｄ）バイアルの周辺壁部を実質的に均一加熱することにより分散液または溶液中に形成された氷結晶の少なくとも１部分を昇華させるために、冷却された組成物を乾燥させることと、を含む、注入可能な組成物をフリーズドライする方法が開示されている。
【０００８】
「Ｌｙｏｐｈｉｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ」  （Ｃｏｓｔａｎｔｉｎｏ，  Ｈ．  Ｒ．  ａｎｄ  Ｐｉｋａｌ，  Ｍ．Ｊ．  ｅｄｓ），  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｔｉｓｔｓ，  ｐｐ．１１３−１３８に掲載の「Ｆｒｅｅｚｅ−ｄｒｙｉｎｇ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｆｏｒ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ」では、Ｃｈａｎｇらは、異なる段階のタンパク質フリーズドライ処理に対するタンパク質凝集変数（ｐｒｏｔｅｉｎ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ｖａｒｉａｂｌｅ）の影響に関する概要を提供している（本明細書ではさらに［Ｃｈａｎｇ］と呼ぶこととする）。
【０００９】
「Ｔｈｅ  Ｎｏｎｓｔｅａｄｙ  Ｓｔａｔｅ  Ｍｏｄｅｌｉｎｇ  ｏｆ  Ｆｒｅｅｚｅ  Ｄｒｙｉｎｇ：  Ｉｎ−Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ  ａｎｄ  Ｍｏｉｓｔｕｒｅ  Ｃｏｎｔｅｎｔ  Ｍａｐｐｉｎｇ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｑｕａｌｉｔｙ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」において、米国コネチカット大学薬学部のＭ．Ｊ．Ｐｉｋａｌらはフリーズドライ処理の理論的モデルについて説明している。このモデルは、１組の連結された異なる方程式に基づくものであり、このモデルでは、数値結果は有限要素解析を使用して得られる（本明細書ではさらに［Ｐｉｋａｌ］と呼ぶこととする）。
【００１０】
「Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｐｉｎ  ｆｒｅｅｚｉｎｇ  ｖｅｒｓｕｓ  ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ  ｆｒｅｅｚｉｎｇ  ａｓ  ｐａｒｔ  ｏｆ  ａ  ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｆｒｅｅｚｅ−ｄｒｙｉｎｇ  ｃｏｎｃｅｐｔ  ｆｏｒ  ｕｎｉｔ  ｄｏｓｅｓ」では、Ｌ．Ｄｅ  Ｍｅｙｅｒらは、ロット処理型フリーズドライヤにおけるスピン冷凍バイアルと従来型の冷凍バイアルとの昇華速度を比較している。ＮＩＲスペクトロスコピーが処理を監視するために使用された（本明細書ではさらに［Ｄｅ  Ｍｅｙｅｒ］と呼ぶこととする）。
【００１１】
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙに掲載の「Ｎｏｎｃｏｎｔａｃｔ  Ｉｎｆｒａｒｅｄ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｈｅａｔ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  Ｄｕｒｉｎｇ  Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  Ｆｒｅｅｚｅ−Ｄｒｙｉｎｇ  ｏｆ  Ｕｎｉｔ  Ｄｏｓｅｓ」において、Ｐｉｅｔｅｒ−Ｊａｎ  Ｖａｎ  Ｂｏｃｋｓｔａｌらは、赤外線（ＩＲ）加熱器および近赤外線スペクトロスコピーを使用するフリーズドライ処理について記載している（本明細書では、さらに［Ｖａｎ  Ｂｏｃｋｓｔａｌ］と呼ぶこととする）。
【００１２】
「Ｉｎｆｒａｒｅｄ  Ｔｈｅｒｍｏｇｒａｐｈｙ  ｆｏｒ  Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  ｏｆ  Ｆｒｅｅｚｅ−Ｄｒｙｉｎｇ  Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ：  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ  Ｒｅｓｕｌｔｓ」においてＨＡＫＡＮ  ＥＭＴＥＢＯＲＧらは、熱赤外線（ＩＲ）カメラを使用してのバルク製品（特に棚上に格納されたチーズスラリー）の監視について記載している（本明細書ではさらに［Ｅｍｔｅｂｏｒｇ］と呼ぶこととする）。この文書では、好適な較正により、および適切に放出を考慮することにより、熱ＩＲカメラを使用して複数の温度を非接触的な様式で測定することが可能であることが、（とりわけ）示されている。この文書は、特に較正および放出の側面において、参照することによりその全体が本明細書に含まれる。
【００１３】
Ｃｈａｋｒａｂｏｒｔｙらによる「Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｏｐｔｉｍａｌ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｉｎｆｒａｒｅｄ  ａｓｓｉｓｔｅｄ  ｆｒｅｅｚｅ−ｄｒｙｉｎｇ  ｏｆ  ａｌｏｅ  ｖｅｒａ  （Ａｌｏｅ  ｂａｒｂａｄｅｎｓｉｓ）  ｕｓｉｎｇ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｓｕｒｆａｃｅ  ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙ」，  ＳＥＰＡＲＡＴＩＯＮ  ＡＮ  Ｄ  ＰＵ  ＲＩ  ＦＩＣＡＴＩＯＮ  ＴＥＣＨ  ＮＯＬＯＧＹ，  ｖｏｌ．  ８０，  ｎｏ．  ２，  ｐｐ．３７５−３８４では、統計分析と結合された赤外線（ＩＲ）の支援によるアロエベラ（アロエ・バーバデンシス）のフリーズドライに関する実験的研究について開示されている。多変量回帰モデルが、フリーズドライ処理済みアロエベラ粉末の品質に対する処理パラメータの影響を評価するために使用される。ＩＲパワー、製品温度、および乾燥時間の最適フリーズドライ条件が決定された。導出された最適条件における別個の検証実験が、モデル方程式の予測能力を検証するために実施された。
【００１４】
ＷＯ２０１５／１８９６５５では、凍結乾燥システムの凝縮器上で凝固された物質の量を測定することにより、凍結乾燥処理が施される製品から抽出された溶媒の量を検出するためのシステムが開示されている。凍結乾燥される製品から昇華により抽出される液体の量は、固体の形態で凝縮器上に蓄積され、それにより、形成された物質の量の測定は秤量セルまたは他の測定システムを通して検出可能である。したがって当該の開示は、必要な場合に、処理を監視し、それにより、確定的な様式で終止点を確立すること、および一定の再現性を保証すること、に介在するために、凍結乾燥が施される基質から抽出される溶媒の量を、凍結乾燥処理の任意の段階において、決定することを目的とする。
【００１５】
ＵＳ２００６／２３９３３１では、凍結乾燥における使用のためのフラスコ用のワイヤレス式パラメータ検知システムと、検出された表示値に基づいて凍結乾燥処理を制御する方法と、が開示されている。このワイヤレス式パラメータ検知システムは、フラスコの開放端部に着脱可能に固定されるよう適応された栓を含み得る。制御ユニットが栓の内側部分内に配置され得る。パラメータセンサが制御ユニットに接続され得る。無線周波数送信器が制御ユニットに接続され得る。この制御ユニットは、パラメータセンサからのパラメータ表示値を送信器を用いて周期的に送信するよう動作可能である。
【００１６】
フリーズドライの方法をさらに改善することが必要である。
【発明の概要】
【００１７】
本発明の様々な実施形態の目的は、製品をフリーズドライ処理するための信頼性を有する方法と、係る方法を実施する装置と、を提供することである。
【００１８】
本発明の特定の実施形態の目的は、改善された処理制御を支援する方法および装置を提供することである。
【００１９】
本明細書の特定の実施形態の目的は、個々の製品品質を保証しつつ処理能力の増強を可能にする方法および装置を提供することである。
【００２０】
本発明の特定の実施形態の目的は、増強された品質制御および／または品質保証を可能にするかまたは提供する方法および装置を提供することである。
【００２１】
これらの目的は、本発明の様々な実施形態に係る方法ならびに装置、および容器ならびの部品のキットにより達成される。
【００２２】
良好な処理効率および／または良好な製品品質（例えば製品の良好な均一性）の達成が可能であることは、本発明の様々な実施形態の利点である。
【００２３】
第１の態様では、本発明では、容器に格納された冷凍製品を乾燥する方法が提供される。なお、この容器は前述の製品を保持するためのキャビティを画成する容器壁部を有する。この方法は、昇華により乾燥する方法、または脱離により乾燥する方法である。この方法は、ａ）少なくとも１つの熱ＩＲカメラを使用して容器壁部の少なくとも１部分の熱ＩＲ画像を捕捉するステップと、ｂ）画像処理モジュールを使用して、容器壁部の外側表面上に配置された複数の地点に関連付けられた複数の温度値を決定することにより熱ＩＲ画像を処理するステップと、ｃ）熱フローのモデル化および乾燥処理の進行のモデル化を実行する数理モデルを使用して、容器内の製品の最高温度を計算するステップと、ｄ）計算された最高製品温度と温度安全マージンに基づいて、容器の少なくとも一部分に供給されるパワー量を制御するステップと、ｅ）少なくとも１度ステップａ）〜ステップｅ）を反復するステップとを含む。
【００２４】
パワー量は、少なくとも１つの加熱器に供給されるパワー、容器に対する少なくとも１つの加熱器の位置、容器に対する少なくとも１つの加熱器の方向、および、前述の加熱器に対する容器の曝露時間、からなる群より選択される少なくとも１つのパラメータを制御することにより、容器に供給され得る。
【００２５】
温度安全マージンは、臨界製品温度と製品温度自体との間の温度差を示す（特定の製品に応じて）事前定義された定数であってもよく、または、（特定の製品に、および、モデルから取得された進行に、応じて）動的に計算されてもよい。
【００２６】
熱ＩＲカメラの使用により、製品に対して物理的に接触することなく温度を決定することが可能となり、（カメラの解像度に応じて、単一画像において）一度に大量の温度を捕捉することが可能となるため、および、測定が略瞬時であるため、および、例えば製品に挿入されるプローブの使用とは対照的に熱ＩＲカメラの使用により汚染のリスクが低減されるため、熱ＩＲカメラの使用は有益である。
【００２７】
例えば製品自体の温度を捕捉するために画像が製品上方の位置から取得され、容器の温度が無視される先行技術に係る方法とは対照的に、本発明では、容器壁部の温度が測定され、このデータが何らかの方法で前述の特定容器における前述の特定製品の昇華過程をモデル化する数理モデルに提供される。その結果、製品を有する各個別の容器の昇華面における温度が既知となる。なお、これは先行技術では達成不可能である。
【００２８】
この方法は、実質的に容器の内側壁部に当接する薄層の形状を有する冷凍製品を含む円筒形容器に適用され得る。その場合、少なくとも１つの熱ＩＲカメラは、好適には、容器の円筒形壁部の大部分を捕捉するよう適応される。
【００２９】
容器壁部の当該部分は、外側壁部表面と容器の長手方向軸を通る仮想平面との交差部分により画成される線分を含み得る。
【００３０】
容器壁部の当該部分は、外側壁部表面と容器の長手方向軸に対して垂直な仮想平面との交差部分により画成される曲線部分を含み得る。
【００３１】
容器壁部の当該部分は、容器の長手方向軸に対して垂直である第１平面および第２平面（例えば直立姿勢で懸下された円筒形容器の場合には、第１平面および第２平面は水平面である）であって、互いから第１距離だけ離間された第１平面と第２平面との間に、および、容器の長手方向軸（例えば前述の事例では垂直平面）を含む第３平面と第４平面との間に、配置された表面部分を含み得る。
【００３２】
一実施形態では、この方法は、ステップｄ）の前に、前述の計算された進行に基づいて、製品の温度と、製品に対する事前定義された臨界温度と、の間の温度差として温度安全マージンを決定するステップｆ）をさらに含む。
【００３３】
固定された安全マージンが使用される先行技術に係る方法とは対照的に、安全マージンが動的に計算されることが、この方法の主要な利点である。安全マージンを動的に調整することにより、製品を過熱するリスクが比較的低い乾燥処理のいくつかの部分（例えば昇華過程の開始時、および脱離過程の終了時）の間に安全マージンを小さくし、その一方で、製品を過熱するリスクが比較的大きい乾燥処理の他の部分（例えば脱離過程の開始時および昇華過程の終了時）の間に安全マージンを大きくすることが可能である。安全マージンを動的に調整することにより、乾燥処理の全過程は、より速く、しかも、製品の品質を損なうことなく完全な信頼性を保ったままで、進行することが可能となる。
【００３４】
簡略には（図１２（ｂ）示されているように）、温度安全マージンの値は、例えば、昇華または脱離の進行が既知である場合、決定され得る。
【００３５】
容器は、好適には、直立姿勢で配置される。この直立姿勢とは、その長手方向軸が「垂直線」に対して（すなわち重力の方向）４５度未満の、好適には２５度未満の、好適には１０度未満の、角度を形成することを意味する。
【００３６】
少なくとも１つの加熱器は好適には少なくとも１つのＩＲ放熱器である。
【００３７】
少なくとも１つの加熱器は、好適には、物質がまったく配置されない容器の上方部分を除いて、および好適には、（例えば、上方からの直接的放熱により）容器内部の製品を直接的に加熱することがないよう、物質が配置されている高さの位置の上方において容器の側面壁部を加熱するよう好適には構成される。
【００３８】
好適な実施形態では、製品は、医薬組成物物質および水性溶媒を含むが、本発明は医療製品に限定されず、他の製品（例えば生物学的組成物、化粧品組成物、医療栄養製品、およびアルコールなどの非水性溶媒）に対しても使用可能である。
【００３９】
好適な実施形態では、容器は底壁部分および側壁部分を有する。好適には、底部壁部は、実質的に平板状もしくは平坦であり、または、容器が脱落することなく水平表面上に配置可能となるような形状を少なくとも有する。好適には、側壁部分は、側壁部分と、容器の長手方向軸に対して垂直な平面と、の交差部分が円形となるような形状を有する。好適には、側壁部分の壁部厚さは容器の高さ上で実質的に一定である。
【００４０】
一実施形態では、ステップｆ）は、前述の製品の事前決定された含有量と、ステップｂ）において計算された温度値の少なくとも１つの部分集合と、容器に提供された、または容器により吸収された熱エネルギーの推定または計算される累積量と、のうちの少なくとも１つを考慮に入れることにより、数理モデルを使用して温度安全マージンを計算することを含む。
【００４１】
「事前決定された含有量」は、事前決定された量および事前決定された組成物を含む。この量は通常、０．１ｍｌ〜１００．０ｍｌの範囲内の量である。
【００４２】
温度値の部分集合は、容器壁部の外側表面上の、上述した「線分」または「曲線部分」または「表面部分」上に配置された対応個数の地点に対応する、少なくとも２つ、または少なくとも３つ、または４つ以上の温度値を含み得る。
【００４３】
容器により吸収される熱エネルギーの累積量は、例えば、少なくとも１つの加熱器に供給されるエネルギーの量に基づいて、および加熱器から容器に伝達されたエネルギーの量を計算または推定することにより、および、容器により放出または反射されたエネルギーの量を計算または推定することにより、計算され得る。
【００４４】
一実施形態では、容器は、長手方向軸を有し、その長手方向軸を中心に回転され、前述の長手方向軸に対して垂直な平面において実質的に円形の断面を有し、数理モデルは、容器壁部の外側から、容器壁部を通り、依然として氷結晶を含む製品の部分を通る、熱伝達に主に基づく。
【００４５】
この実施形態の基底をなす概念は、容器壁部の外側上で測定される温度に基づいて、および、容器壁部の物質上で計算される第１温度差に基づいて、および、依然として氷結晶を含む冷凍製品の「外側部分」上での計算される第２温度差に基づいて、容器により吸収される熱エネルギーの累積量を正確に決定（例えば推定または計算）することが可能であるということである。
【００４６】
乾燥処理の実行中に容器を回転させることは有利である。なぜなら、容器を回転させることにより、容器に供給されるエネルギーの量が、容器の周円上で実質的に均一に分配されることが保証され得るためである（しかし高さ方向においては必ずしも均一に分配されるものではない）。このことにより、比較的簡単な数理モデルの使用が可能となる。
【００４７】
一実施形態では、乾燥の方法は昇華の方法であり、数理モデルは以下のモデルのうちの１つに基づく。
Ａ）ａ）容器物質により形成された外側円筒、ｂ）外側円筒に物理的に接触し、かつ、依然として氷結晶を含む冷凍製品を含む中間円筒、ｃ）氷結晶を実質的に含まない冷凍製品を含む内側円筒を含む３つの同心円筒形状を含む本体に熱エネルギーを供給するモデル、または、
Ｂ）少なくとも２つの複数のディスクを含む本体であって、各ディスクは、ａ）容器物質により形成された外側リング、ｂ）外側リングに物理的に接触し、かつ、依然として氷結晶を含む冷凍製品を含む中間リング、ｃ）氷結晶を実質的に含まない冷凍製品を含む内側リングを含む３つの同心環状リングを含む本体に熱エネルギーを供給することに基づくモデル。
【００４８】
両方のモデルでは、外側円筒に供給されたエネルギーが氷結晶を昇華させるために完全に使用されるものと仮定される。
【００４９】
モデル（Ａ）の利点はその簡単さにある。このモデルは、容器中の製品の厚さが高さ方向において実質的に変化しない場合に特に好適である。
【００５０】
モデル（Ｂ）の利点は、容器内の製品の厚さ変動を考慮に入れることが可能であり、それにより、例えば、加熱器を移動させて、故意に容器を非均一的に加熱することにより、または２つ以上の加熱器を制御することにより、加熱を制御することが可能であることである。
【００５１】
一実施形態では、乾燥の方法は、脱離の方法であるか、または脱離の方法をさらに含み、数理モデルは、以下のモデルのうちの１つに基づく。
Ａ）ａ）容器物質により形成された外側円筒、ｂ）外側円筒に物理的に接触し、かつ、氷結晶も水分含量も実質的に含まない製品を含む中間円筒、ｃ）氷結晶は実質的に含まないが依然として水分含量を含む製品を含む内側円筒を含む３つの同心円筒形状を含む本体に熱エネルギーを供給するモデル、または、
Ｂ）少なくとも２つの複数のディスクを含む本体であって、各ディスクは、ａ）容器物質により形成された外側リング、ｂ）外側リングに物理的に接触し、かつ、氷結晶も水分含量も実質的に含まない製品を含む中間リング、ｃ）氷結晶は実質的に含まないが依然として水分含量を含む製品を含む内側リングを含む３つの同心環状リングを含む本体に熱エネルギーを供給するモデル。
【００５２】
両方のモデルでは、容器に供給されるエネルギーが、製品を暖めるために、および水分含量を蒸発させるために、使用されるものと仮定される。
【００５３】
一実施形態では、容器は、容器の高さの少なくとも１部分にわたり円筒形状、または円錐形状、または切頭状円錐形状、または放物面形状、または切頭状放物面形状を有する側壁部分を有する。
【００５４】
好適には、容器の側壁部分は径方向に実質的に一定の厚さを有する。
【００５５】
容器高さの少なくとも１部分（例えば前述の高さの少なくとも１／４、好適には前述の高さの少なくとも５０％、またはさらに好適には前述の高さの少なくとも７５％）にわたり上記で指定した形状のうちの任意の形状を有する容器を使用することは有利である。なぜなら、この容器がその長手方向軸を中心に回転されるとき、近傍の熱源により提供される熱（例えばＩＲ熱源により放射される）が円周方向において実質的に均等に分散されることが可能であるため、換言すると、容器が（特に容器の円周方向における）局所的温度変動の防止または低減を支援するためである。
【００５６】
一実施形態では、ステップｅ）は、以下の動作、すなわち、ｉ）少なくとも１つの加熱器に供給されるパワーの量を制御すること、ｉｉ）少なくとも１つの加熱器と円筒との間の距離を制御すること、ｉｉｉ）少なくとも１つの加熱器と円筒との間の方向を制御すること、容器に対する少なくとも１つの加熱器の曝露時間、ｖｉ）少なくとも１つの加熱器の前方に位置する容器の曝露時間を制御すること、のうちの１つまたは複数を含む。
【００５７】
好適な実施形態では、少なくとも１つの加熱器に供給されるパワーの量の少なくとも１部分は（所望により、距離、方向、または曝露時間も）、例えば、容器に対して加熱器を移動させる事により、または加熱器に対して容器を移動させることにより、または、その両方により、制御される。
【００５８】
好適な実施形態では、少なくとも１つの加熱器に供給されるパワーの量の少なくとも１部分は（所望により、距離、方向、または曝露時間も）、例えば、容器に対して加熱器を移動させる事により、または加熱器に対して容器を移動させることにより、または、その両方により、制御される。
【００５９】
一実施形態では、ステップｄ）は、少なくとも、第１加熱器に提供されるパワーの第１量を制御することにより、および、少なくとも、第２加熱器（容器に対して異なる位置に配置されている）に提供されるパワーの第２量を制御することにより、容器に供給されるパワーの量を制御することを含む。
【００６０】
異なる量の熱エネルギーを例えば、冷凍製品の層が冷凍製品の上方部分よりもより大きい厚さを有し得る容器の底部分に提供することが可能であることは、２つの別個の加熱器を使用することの利点である。
【００６１】
２つの加熱器を適切に制御することにより、（昇華過程の間に）昇華面が容器壁部の内部に到達する時間が影響され得る。理想的には、昇華面は高さ位置に対して独立的に同時に到達するであろう。
【００６２】
一実施形態では、少なくとも１つの加熱器が容器に対して移動可能である。
【００６３】
移動は、並進、または回転、または傾斜、またはこれらの組み合わせを意味し得る。
【００６４】
加熱器のパワー、および／または距離、および／または方向のうちの少なくとも１つを制御することにより、例えばパワーおよび距離の両方を制御することにより、または例えばパワーおよび方向の両方を制御することにより、昇華面ＳＦが容器壁部の内部に到達する時間が影響され得る。
【００６５】
一実施形態では、ステップｄ）は、中間円筒にまたは中間リングに配置された製品の少なくとも１つの地点の少なくとも１つの温度を数理モデルを使用して推定または計算することを含み、少なくとも１つの加熱器を制御することは、製品温度が、臨界温度から安全マージンを引いた値以下となるよう、前述の加熱器を制御することを含む。
【００６６】
上述のように、製品温度は、臨界温度Ｔｃｒｉｔを決して越えてはならない。さもなければ製品は失われてしまう。しかし処理の高速化を図るため、制御ループは、処理の間、結果的に生じた製品温度が可能な限りＴｃｒｉｔ−Ｔｓｍに近づくような様式で、理想的には、計算上の（最高）製品温度Ｔｐｒｏｄ＿ｍａｘが（Ｔｃｒｉｔ−Ｔｓｍ）と等しくなるよう、加熱しようとするであろう。
【００６７】
好適な制御アルゴリズム、例えばいわゆる「比例」制御、または任意の他の好適な制御が、少なくとも１つの加熱器を制御するために使用され得る。
【００６８】
一実施形態では、少なくとも１つの加熱器に供給されるパワーの量は、計算による製品温度が、臨界温度から安全マージンを引いた値よりも低い場合、増加され、少なくとも１つの加熱器に供給されるパワーの量は、計算による製品温度が、臨界温度から安全マージンを引いた値よりも高い場合、低減される。
【００６９】
第２の態様の態様によれば、本発明は、液体製品をフリーズドライする方法を提供し、この方法は、ｇ）容器を提供することと、ｈ）前述の容器に液体製品を挿入することと、ｋ）事前定義された速さで容器をその長手方向軸を中心に回転させている間に前述の容器内の製品を冷凍することと、第１の態様に係る方法を使用して、製品から氷結晶を除去するための第１乾燥ステップを適用すること、または、第１の態様に係る方法を使用して、製品から水分含量を除去するための第２乾燥ステップを適用すること、または、その両方と、を含む。
【００７０】
一実施形態では、ステップｇ）は、実質的に一定の厚さを有し、かつ、容器の高さの少なくとも１／４にわたり実質的に放物面形状または切頭状放物面形状を有する、側壁部分を含む容器を提供することを含み、ステップｋ）は、製品が側面壁部に当接する実質的に一定の厚さの層を形成するよう、放物線形状の曲率に対応する選択された事前定義された速さで容器をその長手方向軸を中心に回転させている間に前述の容器内の製品を冷凍することを含む。
【００７１】
液体製品は医療製品であり得る。
【００７２】
少なくとも１つの加熱器は、容器の側面部分を均一に加熱するために、より正確には、特に製品が配置されている高さの部分の上方で前述の容器に熱を提供するために、配置され得る。
【００７３】
適度な速度で回転しているときでさえも容器の側面壁部に対して配置された冷凍製品を容器に提供することが可能であることは、実質的に放物面形状、または切頭状放物面形状、および例えば底部における平板状部分を有する容器の利点である。このことは特に、高速回転に起因する高い遠心力が許容されないいくつかの医療製品に対して有益である。
【００７４】
さらに、その後、容器内の製品の昇華および／または脱離の処理がより良好に制御され、モデルの確度がさらに改善され得る。これは、処理効率に対して有益であり得るが、特に乾燥される製品の品質に対して有益であり得る。実際に、製品層が実質的に一定の厚さを有するため、（高さ方向における）温度変動が低減され、昇華面（ＳＦ）は製品全体に対して略同時に容器壁部に到達するであろう。したがって氷結晶は、同時にすべての場所において除去され、昇華過程と脱離過程と間のいくらか恣意的な遷移期間が、製品の全体を通して同時に発生する。
【００７５】
冷凍の間の回転速度が、昇華の間または脱離の間の回転速度から独立的に選択され得ることに注意すべきである。冷凍後、冷凍製品の形状が固定されるため、冷凍の間の速度のみが放物面形状の曲率に関連する。
【００７６】
流体を含む円筒形容器が回転すると、重力および遠心力の組み合わせにより流体表面が放物線形状を有することとなることは周知であるが、相補的な放物線形状を有する容器を提供することにより、係る容器内の製品の厚さが、一定の厚さを有する放物面形状となり、係る放物面形状は、一般にフリーズドライ処理の第１ステップにおいて実行されるように容器を回転させつつ製品を冷凍することにより、固定され得ることは、発明者らが知る限りでは、当該技術分野で知られていないか、または少なくとも十分に認識されていない。
【００７７】
そのことは、係る容器を使用することの主要な利点である。なぜなら、１つの容器あたり複数の加熱器を使用しない場合でさえも、または、１つもしくは複数の加熱器を移動させなくても、昇華面が製品の上方部分におよび製品の下方部分に到達する時間が、定義により、略同時であるためである。これにより、昇華面の下方部分がまだ到達していない一方で昇華面の上方部分がすでに容器壁部に到達したときに、製品の上方側面上において臨界温度を「通過」するリスクも低減される。
【００７８】
好適には、底側面は、平板状部分を含むか、または実質的に平板状部分である。なぜなら、それにより、容器が転倒することなく直立姿勢で平板状表面上に配置されることが可能となるためである。これは、容器が含むべき製品の量の関数として容器の適切な直径および高さを選択することにより、容易に達成され得る。
【００７９】
少なくとも１つの容器は、実質的に均一な加熱を前述の容器に提供するために、放物面反射器またはミラーを有し得る。しかし２つ以上の加熱器が使用されてもよい。１つまたは複数の加熱器は、固定的に取り付けられてもよく、または移動可能（例えば取り替え可能または回転可能）であってもよい。
【００８０】
第３の態様では、本発明は、容器内に格納された冷凍製品を乾燥させるためのフリーズドライ装置も提供する。なおこの容器は前述の製品を保持するためのキャビティを画成する容器壁部を有する。この装置は、昇華により、および／または脱離により、前述の製品を乾燥させるよう、適応されており、この装置は、ａ）容器壁部の少なくとも１部分の熱ＩＲ画像を捕捉するための熱ＩＲカメラと、ｂ）容器壁部の外側表面上に配置された複数の地点に関連付けられた複数の温度値を計算することにより熱ＩＲ画像を処理するよう適応された画像処理モジュールと、ｃ）容器壁部の外側表面の少なくとも１部分を加熱するための少なくとも１つの加熱器と、以下の構成要素、すなわち、少なくとも１つの加熱器にパワーを供給するための手段、少なくとも１つの加熱器を移動させるための手段、容器を移動させるための手段、のうちの少なくとも１つと、ｄ）繰り返し、
＊熱フローをモデル化し、および、乾燥処理の進行をモデル化する数理モデルを使用して容器内の製品の温度を計算すること、
＊熱フローおよび前述のコンテナ内の前述の製品の乾燥処理の進行をモデル化する数理モデルを使用して、温度安全マージンを計算すること、
＊製品の温度と製品に関する事前定義された臨界温度との間の温度安全マージンを計算すること、
＊パワーを供給するための手段、少なくとも１つの加熱器を移動させるための手段、および容器を移動させるための手段のうちの少なくとも１つを制御することにより、容器の少なくとも一部分に供給されるパワーの量を制御すること、を実行するよう適応された制御器と、を含む。
【００８１】
第４の態様では、本発明は、第１もしくは第２の態様に係る方法における使用に対して、または第３の態様に係るフリーズドライ装置における使用に対して、好適な容器も提供する。この装置は、長手方向軸を有し、フリーズドライされる製品を保持するためのキャビティを画成する容器壁部を含み、容器壁部は、底部分、少なくとも下方側面部分、および、所望により上方側面部分を有し、下方側面部分は、その高さの少なくとも１部分にわたり実質的に一定の厚さを有し、長手方向軸を含む平面における下方側面部分の断面は、少なくとも１つの実質的に放物線形状または切頭状放物線形状を画成し、長手方向軸に対して垂直な平面における下方側面部分の断面は実質的に円形の形状を有する。
【００８２】
好適には、下方側面部分は、その高さの少なくとも５０％にわたり、その高さの少なくとも６０％にわたり、またはその高さの少なくとも７０％にわたり、またはその高さの少なくとも８０％にわたり、一定の厚さを有する。放物面形状が高さ方向において延長する範囲は、実際、容器内に格納される製品の最大量に依存し、その範囲に対しては一定の層厚さが望まれる。高さ全体が放物線状である場合、上方側面部分は存在せず、下方側面部分のみが存在する。
【００８３】
一実施形態では、第４の態様の容器は、前述の側面部分の内側表面に配置された、冷凍医薬組成物、または冷凍生物学的組成物、または冷凍化粧品組成物、または冷凍医療栄養製品を含む。
【００８４】
一実施形態では、第４の態様の容器は、前述の側壁部分の内側表面に配置された、フリーズドライ済み医薬組成物、またはフリーズドライ済み生物学的組成物、またはフリーズドライ済み化粧品組成物、またはフリーズドライ済み医療栄養製品を含む。
【００８５】
一実施形態では、第４の態様の容器は、第１の態様または第２の態様に係る方法で生産された、乾燥済み医薬組成物、または乾燥済み生物学的組成物、または乾燥済み化粧品組成物、または乾燥済み医療栄養製品を含む。
【００８６】
第５の態様では、本発明は、好適には本発明の第４の態様の実施形態に係るフリーズドライ装置と、好適には本発明の第４の態様の実施形態に係る容器と、を含む、部品のキットも提供する。
【００８７】
本発明の特定の好適な態様は、添付のおよび従属請求項独立請求項において説明される。従属請求項の特徴は、請求項において明示的に説明されるものに限らず、独立請求項の特徴と、および他の従属請求項の特徴と、適宜組み合わせられ得る。
【００８８】
本発明の上記の態様および他の態様は、以下に説明する実施形態（単数または複数）から明らかとなり、以下に説明する実施形態（単数または複数）を用いて説明する。
【図面の簡単な説明】
【００８９】
【図１】当該技術分野で周知のフリーズドライ処理の主要なステップを示す図である。本発明の主要な焦点は、第１乾燥ステップ１０２および／または第２乾燥ステップ１０３に関連する。第２乾燥ステップでは通常、冷凍されていない水（例えばイオン結合された水）が除去される。
【図２】当該技術分野で周知の容器内の物質を冷凍させる２つの方法を示す図である。図２（ａ）は容器が直立姿勢において静止状態で保持されている間に冷凍された物質を含む容器の一例を示す。図２（ｂ）は容器がその長手方向軸を中心に回転されている間に冷凍された物質を含む容器の一例を示す。係る回転の目的は、物質が遠心力により容器の周辺壁部の内側表面において分散液または溶液の層を形成することである。
【図３】時間の関数としての図２（Ａ）の容器中の冷凍物質の第１乾燥ステップ（昇華）の進行を示す図である。
【図４（Ａ）】冷凍製品が容器壁部の内側表面に対して一定の厚さの分散液または溶液の層を形成し、容器の側面壁部が均一に加熱されるものと仮定して、時間の関数として図２（Ｂ）のスピン冷凍容器中の冷凍物質の第１乾燥ステップ（昇華）の進行を示す図である。
【図４（Ｂ）】冷凍製品が容器壁部の内側表面に対して一定の厚さの分散液または溶液の層を形成し、容器の側面壁部が均一に加熱されるものと仮定して、時間の関数として図２（Ｂ）のスピン冷凍容器中の冷凍物質の第１乾燥ステップ（昇華）の進行を示す図である。
【図４（Ｃ）】冷凍製品が容器壁部の内側表面に対して一定の厚さの分散液または溶液の層を形成し、容器の側面壁部が均一に加熱されるものと仮定して、時間の関数として図２（Ｂ）のスピン冷凍容器中の冷凍物質の第１乾燥ステップ（昇華）の進行を示す図である。
【図５】熱赤外線（ＩＲ）カメラが容器の外側表面の温度を主に測定するために使用され得ることを示す図である。
【図６】カメラは傾斜姿勢で取り付けられることも可能であること、および、容器に対してより高い位置またはより低い位置にも取り付けられることが可能であることを示す、図５の構成の変化例を示す図である。
【図７】本発明の一実施形態に係るフリーズドライ装置またはシステムの一例を示す図である。
【図８】本発明の様々な実施形態に係る方法およびシステムにおいて使用され得る例示的なデータフローチャートを示す図である。
【図９】先行技術に係る制御方法が機能すると考えられる方法の一例を示す図である。係る方法は通常、昇華面における実際の製品温度を知ることなく棚温度を調節する。
【図１０（ａ）】［Ｖａｎ  Ｂｏｃｋｓｔａｌ］の図１の複製を示す図である。
【図１０（ｂ）】容器中の物質が３つの同心円状円筒により表される第１の簡単な数理モデルを示す図である。
【図１０（ｃ）】容器壁部を通る、および物質内部の、対応する温度プロファイルを示す図である。
【図１１】図１０（ｂ）において示されるような、異なる量の加熱力が供給された場合の、３つの温度プロファイルを示す図である。図１１（ａ）は昇華面が可能な限り速く移動する最適加熱の場合における温度プロファイルを示す。図１１（ｂ）は過剰な加熱力が容器に供給された場合における温度プロファイルを示す。図１１（ｃ）はより大きい加熱力が容器に供給され得た場合における温度プロファイルを示す。
【図１２】本発明に係る方法の重要な原則を一例として示す図である。
【図１３】容器の外側壁部表面上の１つまたは複数の地点における温度が、熱ＩＲカメラから取得された熱ＩＲ画像および適切な処理を介して取得可能であることを、一例として示す図である。
【図１４】本発明の一実施形態に係る方法の簡略化されたフローチャートを示す図である。根底をなす物理学、モデルのパラメータ（例えば熱係数）、および制約条件（例えば、関連する臨界温度）が異なったとしても、この方法は、第１乾燥ステップ（昇華）および／または第２乾燥ステップ（脱離）のために使用され得る。
【図１５】図４に示すものと同様であるが分散液または溶液の層の厚さの変動が考慮された場合の容器を示す図である。本発明によれば、この状況は第２の多少より高度な数理モデルによりモデル化され得、ここでは、容器中の物質は、図１７で示されるように、少なくとも２つの複数の積み重ねられたディスクによりモデル化される。
【図１６（ａ）】図１５の容器中における製品の昇華の進行を示す図である。
【図１６（ｂ）】図１５の容器中における製品の昇華の進行を示す図である。
【図１６（ｃ）】図１５の容器中における製品の昇華の進行を示す図である。
【図１７】容器中の物質が複数の少なくとも２つのディスクによりモデル化される本発明に係る第２（高度な）モデルを示す図である。図１７では、上方ディスクおよび下方ディスクの２つのみのディスクが示されている。各ディスクは、３つの環状リング、すなわち、容器壁部の物質を含む外側リング、氷結晶を有する物質を含む中間リング、および氷結晶を有さない物質を含む内側リング、からなる。中間リングおよび内側リングは、「昇華面」として知られる境界面により分離される。昇華面の厚さは、例示目的のために、図面において誇張される場合もある。
【図１８】図１５の容器を非均一的に故意に加熱するための区分化された放熱器を有する構成（本発明に係る方法および装置において使用可能）を示す図である。
【図１９】例えば図１８で示される少なくとも２つの加熱器を使用して昇華を制御するための本発明の一実施形態に係る方法のフローチャートである。
【図２０】本発明の一実施形態に係る脱離の方法を示すフローチャートである。
【図２１】単一の加熱器のみを使用して図１５の容器中に格納された物質をフリーズドライするよう適応された本発明の一実施形態に係る他の装置を示す図である。
【図２２（Ａ）】当該技術分野で本質的に知られているように、円筒形容器中に格納された液体物質が、その長手方向軸を中心に一定速度で回転されたとき、放物面表面を形成することを示す図である。
【図２２（Ｂ）】当該技術分野で本質的に知られているように、円筒形容器中に格納された液体物質が、その長手方向軸を中心に一定速度で回転されたとき、切頭状放物面を形成することを示す図である。
【図２２（Ｃ）】冷凍の間に容器が対応する速度で回転されたときに、容器内部の物質が前述の壁部部分に対して一定の厚さの層を形成するよう、放物面形状または切頭状放物面形状を有する壁部部分を有する本発明の一実施形態に係る容器を示す図である。
【図２３】複数の容器中に格納された複数回分の物質を同時にフリーズドライするよう適応された本発明に係る装置またはシステムを示す図である。
【図２４】本発明の様々な実施形態に係る、回転するスピン冷凍バイアルおよびＩＲ加熱器が真空チャンバ内に配置され、かつ、外側に配置されたＩＲカメラがＩＲ窓を通して９０度の角度で測定する状態にある、初期乾燥の間のＩＲカメラの構成を示す図（上面図）である。
【図２５】本発明の例示的な実施形態に関する、−５０℃〜５０℃の範囲で変動するバイアル温度に対する波長の関数におけるスペクトル放射Ｂλを示す図である。
【図２６】本発明の例示的な実施形態に関する、特定の温度および半径を有する、初期乾燥の間のスピン冷凍バイアルの断面図である。
【図２７】本発明の例示的な実施形態における、ＩＲ加熱器の活性化直前のスピン冷凍バイアルの熱画像である。
【図２８】本発明の例示的な実施形態における、ＩＲ加熱器を活性化した２０分後のスピン冷凍バイアルの熱画像である。
【図２９】本発明の例示的な実施形態における、初期乾燥の１００分後のスピン冷凍バイアルの熱画像である。
【図３０】本発明の例示的な実施形態における、乾燥時間の関数における外側バイアル壁部における温度を示す図である。
【図３１】本発明の例示的な実施形態における、乾燥時間の関数における、外側バイアル壁部における温度（点線）、および、昇華面における温度（実線）を示す図である。
【図３２】本発明の例示的な実施形態における、乾燥済み層厚さの関数としての、乾燥済み製品質量移動抵抗を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００９０】
これらの図面は単に概略的であり、限定的ではない。これらの図面では、これらの要素のうちのいつくかの要素の寸法は例示目的のために誇張され、寸法通りでない場合もある。請求項における任意の参照符号は範囲を限定するものと解釈されるべきでない。異なる図面において、同一の参照符号は同一または類似の要素を指す。
【００９１】
本発明について、特定の実施形態に関して、および、特定の図面を参照して、説明するが、本発明はこれらには限定されず、請求項のみにより限定される。説明される図面は単に概略的であり、限定的ではない。これらの図面では、これらの要素のうちのいつくかの要素の寸法は例示目的のために誇張され、寸法通りでない場合もある。これらの寸法および相対的寸法は本発明を実施するにあたっては実際の縮小に対応しない。
【００９２】
さらに、本明細書および請求項における第１、第２、その他の用語は、同様の要素間を区別するために使用され、必ずしも、時間的な順序、空間的な順序、等級的な順序、またはいかなる他の様式における順序を説明するために使用されるものではない。そのように使用される用語が適切な状況下で相互交換可能であること、および、本明細書で説明される本発明の様々な実施形態が本明細書で記載の順序とは異なる他の順序でも実施可能であることは、理解されるべきである。
【００９３】
さらに、本明細書および請求項における上部、下方、その他の用語は、説明目的のために使用され、必ずしも相対位置を説明するために使用されるものではない。そのように使用される用語が適切な状況下で相互交換可能であること、および、本明細書で説明される本発明の様々な実施形態が本明細書で記載の方向とは異なる他の方向でも実施可能であることは、理解されるべきである。
【００９４】
請求項で使用される「〜を含む」という用語は、当該用語の後方に記載される手段に限定されないと解釈されるべきであり、他の要素またはステップを除外しない。したがって、この用語は、記載される特徴、整数、ステップ、または参照される構成要素の存在を指定するものと解釈されるべきであるが、１つまたは複数の他の特徴、整数、ステップ、もしくは構成要素、またはこれらの群の存在または追加を除外しない。したがって「手段ＡおよびＢを含む装置」という表現の範囲は、構成要素ＡおよびＢのみからなる装置に限定されるべきではない。この表現は、本発明に関しては、当該装置の関連構成要素がＡおよびＢであることのみを意味する。
【００９５】
本明細書の全体を通して「１つの実施形態」または「一実施形態」を参照することは、当該の実施形態に関連して説明される特定の特徴、構造、または特性が、本発明の少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。したがって、本明細書全体を通じて様々な場所でみられる表現「１つの実施形態」または「一実施形態」は、必ずしも全て同じ実施形態を指すものではない。さらに本開示から当業者には明らかであるように特定の特徴、構造、または特性は、任意の好適な様式で１つまたは複数の実施形態に組み合わされ得る。
【００９６】
同様に、本発明の例示的な実施形態に関する説明では、本開示を簡略化し、本発明の様々な態様のうちの１つまたは複数の態様の理解を支援する目的のために、本発明の様々な特徴が、単一の実施形態、図面、またはその説明にまとめられる場合もあることが理解されるべきである。しかし開示のこの方法は、請求される発明が各請求項で明示的に記載されるよりも多数の特徴を要求するという意図を反映するものと解釈されるべきではない。むしろ、以下の請求項が反映するように、本発明の態様は、単一の上記で開示された実施形態の全部の特徴よりも少ない特徴の中に存在する。したがって詳細な説明の後に添付される請求項は、各請求項が本発明の別個の実施形態としてそれ自体が存在する状態で、この詳細な説明に明示的に組み込まれる。
【００９７】
さらに、本明細書で記載のいくつかの実施形態が他の実施形態に含まれるいくつかの特徴を含むが他の特徴を含まない一方で、異なる実施形態の特徴の組み合わせは、当業者により理解されるであるように、本発明の範囲に含まれ、異なる実施形態を形成することが意図される。例えば、以下の請求項では、請求される実施形態のうちの任意の実施形態が任意の組み合わせにおいて使用され得る。
【００９８】
本明細書で提供される説明では、多数の固有の詳細が説明される。しかし、本発明の様々な実施形態がこれらの固有の詳細なしに実施され得ることが理解されるべきである。換言すると、周知の方法、構造、および技術については、本明細書の理解が不明瞭化されることを避けるために、詳細には示されていない。
【００９９】
本明細書では、「乾燥」という用語は、「昇華」（「第１乾燥ステップ」とも呼ばれる）または「脱離」（「第２乾燥ステップ」とも呼ばれる）を指すために使用される。文脈に応じて、これらのステップの一方のみ、または両方のステップが、参照される。
【０１００】
「加熱器および容器の相対位置」または「カメラおよび容器の相対位置」が参照される場合、その長手方向軸を中心とする容器の角度位置は考慮されないことに注意すべきである。当該の表現の実際の意味は「容器の回転軸に対する、および、容器の底面に接する平面に対する、加熱器の相対位置」であるが、説明を簡素化を図るために、前述の表現が使用されるであろう。
【０１０１】
本明細書では、「局所的加熱器」という用語は、少なくとも一時的に近傍の容器に関連付けられた加熱器であって、駆動されたときに、好適には他の容器に熱エネルギーを提供することなく、または他の容器には低減された量の熱エネルギーのみを提供する、主に前述の関連付けられた容器に熱を供給する加熱器を示すために使用される。
【０１０２】
「容器壁部の温度を測定する」が参照された場合、それは、熱ＩＲ画像が容器壁部から取得され、熱ＩＲ画像から温度情報が抽出されることを意味する。
【０１０３】
本発明は、フリーズドライの処理に関し、および、フリーズドライ装置に関し、および、フリーズドライ処理ならびに装置における使用に対して好適である特定の容器に、関する。本発明に関する詳細について説明する前に、フリーズドライの処理について、図１を参照して簡潔に説明する。
【０１０４】
図１では、当該技術分野で周知のフリーズドライ処理の主要なステップが示されている。フリーズドライの方法は様々な製品（例えば食品製品）に適用可能であるが、本発明は個々の容器（例えば１つまたは複数のバイアル）中に格納された医薬組成物溶液をフリーズドライすることに関して説明する。しかし本発明はこれに限定されず、他の製品（例えば生物学的組成物、化粧品組成物、または医療栄養製品）を、または他の容器中に格納された製品を、フリーズドライするためにも使用され得る。
【０１０５】
図１を参照すると、フリーズドライされる製品を提供するステップ（例えば水溶液を準備することが一例として挙げられ得るが、これに限定されない）は、フリーズドライ自体の方法の一部とはみなされない。フリーズドライされる冷凍製品を含む少なくとも１つの容器が提供されることが考えられる。特記なき限り、「製品」または「物質」または「組成物」という語は、フリーズドライされる素材を示すための同義語として使用される。
【０１０６】
第１のステップ１０１では、製品を保持する容器が従来の様式で冷凍される。このステップは通常、大気圧下にあるチャンバ内に容器（例えばバイアル）を配置し、容器を包囲する温度を低下させることを含む。図２２（Ｃ）で説明されるように特殊な容器を使用した場合に有利な効果の取得が可能であるが、このステップは本発明の主要な焦点ではない。
【０１０７】
一般に「第１乾燥ステップ」または「昇華ステップ」として知らされる第２のステップ１０２では、氷結晶が昇華により冷凍製品から除去される。このステップは通常、真空条件下で実施される。
【０１０８】
一般に「第２乾燥ステップ」または「脱離ステップ」として知られる第３ステップ１０３では、残存する湿気が容器中の製品から除去される。
【０１０９】
２つの乾燥ステップは通常、フリーズドライされた製品の特性、容器寸法、および適用される処理条件に応じて、完了にあたり２０〜６０時間を要する。本発明の主要な焦点は、第１乾燥ステップ１０２および／または第２乾燥ステップ１０３に関する。
【０１１０】
図２では、当該技術分野で周知の容器内の物質を冷凍させる２つの方法が示されている。
【０１１１】
図２（ａ）では、冷凍された物質２１を含む容器２０の１例が示されている。なおここでは、物質２１は、容器２０が立位で静止状態に保たれている間に冷凍されたものである。この場合、冷凍製品は容器の底側面に配置されるであろう。
【０１１２】
図２（ｂ）では、冷凍された物質２１を含む容器２０の１例が示されている。なおここでは物質２１は、容器２０が容器２０の長手方向軸を中心に回転され、それにより物質２１が、遠心力のために、容器の周辺壁部の内側表面において層（例えば、比較的薄い層、または展開された層）を形成している間に、冷凍されたものである。先行技術では通常、４０００ＲＰＭの回転速度が、一定の厚さを有する層を取得するために使用される。しかし係る高速は必ずしもすべての製品に対して好適であるわけではない。例えば、特定のタンパク質を含むいくつかの医薬組成物は係る高い遠心力に曝露されるべきではない。したがって係る製品に対しては、製品は静止姿勢で冷凍される（図２Ａ参照）か、またはスピン冷凍が低速で適用され、それにより、非均一な厚さ（図２Ｂ参照）が生成されなければならない。しかし、これは、後続の乾燥ステップに対する結果を有する。
【０１１３】
図３では、時間の関数としての、図２（Ａ）の容器中の物質に対する第１乾燥ステップ（昇華）の通常の進行が示されている。この方式の乾燥は通常、「バッチ式フリーズドライ」と呼ばれ、この方式では通常、数百、または、ときには数千のバイアルが同時にフリーズドライされる。容器３０は通常、棚（図示せず）上に格納され、昇華過程は通常、チャンバ圧力および棚温度を一定に保つことにより実施される。いわゆる「昇華面」３２は徐々に下方に移動する。昇華面３２は、氷結晶を有さない物質３３（比較的乾燥している）と、依然として氷結晶を有する冷凍物質３１と、の間に位置している。昇華過程の間、容器３０は通常、低圧下（真空に近い）のチャンバ内に配置される。参照番号３４は、物質から脱した水蒸気を含む大気を示し、凝縮器（図示せず）により収集される。
【０１１４】
発明者らが知る限り、この処理の製品品質は、低速処理および比較的大きい安全マージンを選択することにより保証されると考えられる。係る選択は本質的に処理能力を低下させる。発明者らが知る限り、測定データは各個別の容器に対して提供されない。
【０１１５】
図４（Ａ）〜図４（Ｃ）では、冷凍製品が容器壁部の内側表面に当接する一定の厚さの分散液または溶液の層を形成し、容器が均一に加熱されるものと仮定して、スピン冷凍容器内の物質に対する第１乾燥ステップ（昇華）の進行が時間の関数として示されている。
【０１１６】
図４（Ａ）で示されているように昇華過程の開始時において、冷凍物質４１の全体が氷結晶を含む。熱エネルギーが周辺容器壁部に対して均一に提供されると、熱が容器壁部を通って、および容器内部の物質を通って、中心に向かって径方向内向きに伝導される。氷結晶は、外側ゾーン４１（依然として氷結晶を含む）と内側ゾーン４３との間に位置するいわゆる「昇華面」４２において昇華される。水蒸気４４（水溶液の場合）は内側ゾーン４３の乾燥済み物質の細孔から容器４０の外部に流出する。当該技術分野で周知のように、内側ゾーン４３は実際にはいくからの水分含量（例えば物質中に存在する未冷凍状態の水または例えばイオン結合された水の形態で）を依然として含み、この水分含量は第２乾燥ステップ（脱離）の間に実質的に除去されるであろう。好適には、容器は、均一な加熱を提供するために、その長手方向軸を中心に回転される（矢印により示されるように）。
【０１１７】
図４（Ｂ）では、しばらく後の図４（Ａ）の容器４０が示されている。図示のように、昇華面４２は径方向外向きに移動している。昇華面４２は、依然として氷結晶を含む外側ゾーン４１を、氷結晶を実質的に含まない内側ゾーン４３から分離する。この処理は、昇華面４２が図４（Ｃ）に示すように容器壁部４５に到達するまで継続する。理想的には昇華面４２は製品の全体を通して略同時に容器壁部４５に到達する。しかし実際上、特に層の厚さが一定でない場合には、これは成立しない場合もある。
【０１１８】
図５では、熱ＩＲカメラ５１が容器壁部の外側表面の温度を「測定」するために使用され得ることが示されている。実際には、このカメラは温度自体を検出するものではないが、ＩＲ放射を検出し、このＩＲ放射が画像処理モジュールを使用して温度情報に変換され得る。可視光を捕捉する通常のカメラとは異なり、容器がガラス製である場合でさえも熱ＩＲカメラは実際に容器５０の「内部を見る」ものではなく、したがって昇華面が移動するにしたがって昇華面の位置を「実際に見る」ことは不可能である。この点に関しては、例えばホウケイ酸ガラスを通るＩＲ透過が必ずしも正確にゼロではなく、有効な透過が通常は１０％より低いことについて留意すべきである。本発明では、熱ＩＲカメラ５０が容器５０の外側表面における温度を測定するものと仮定される。
【０１１９】
実際、熱ＩＲカメラが、容器自体の内部の製品に向けられるよりもむしろ、周辺容器壁部５４の外側表面の熱ＩＲ画像を取得するよう構成されるため、これが、容器内部の製品の温度を判定するために熱ＩＲカメラを使用することが率直ではないことの理由の１つである。これは、いくつかの先行技術に係る方法（この方法でも、熱ＩＲカメラが温度情報を取得するために使用されるが、熱ＩＲカメラは容器の外側壁部５４に向けられるよりもむしろ製品自体に向けられている）との重要な差異である。換言すると、本発明の様々な実施形態では、容器内部の製品はカメラの視野域５２の内部にあることは要求されない。事実、本明細書で記載の方法は通常、図１３について論じる際にさらに説明するように、係るデータを無視するであろう。
【０１２０】
本発明の基底をなすを概念によれば、熱ＩＲカメラにより捕捉された熱画像は、または、むしろ前述の熱画像から抽出された熱情報は、昇華の進行をリアルタイムで「監視」するために数理モデルと併せて使用される。さらに、何が起きているかを単に観察するよりもむしろ、数理モデルは、より効率的に、しかも、さらに明らかにされるように、製品の品質を損なうことなく、昇華過程を動的に制御するためにも使用され得る。
【０１２１】
当該技術分野では、例えば［Ｅｍｔｅｂｏｒｇ］から、熱カメラから得られた画像データが正確な温度情報に変換され得ることが知られている。したがって、これについては本明細書ではさらに詳細な説明を加える必要はない。敢えて述べるならば、これは、例えば適切な較正により、および／または、熱画像データを既知の温度情報（例えば、Ｐｔ１００プローブおよび／または熱電対などの他の手段、または他の温度検出手段を用いて取得された温度情報）に関連付けることにより、達成され得る。この計算は通常、熱係数（たば物質およびその表面の反射係数および／または放出計数など）を考慮に入れることを含む。
【０１２２】
図６は図５の構成の変化例であり、図６では、熱ＩＲカメラ６１が傾斜姿勢でも取り付けられ得、容器６０に対してより高い位置、またはより低い位置にも取り付けられ得ることが示されている。しかしもちろん、これは単なる一例であり、明示的に図示されている姿勢の他の姿勢も可能である。例えば熱ＩＲカメラは、上部および底部に関するデータが通常は廃棄されるにもかかわらず、実際的な理由（例えば装置の空間的制約）のために、熱画像が容器の上部の一部または底部の一部を含むよう、取り付けられ得る。係る取り付けは、例えば、加熱器がカメラの視野域６２内に配置されることを避けるために、または望ましくない反射を避けるために、または任意の他の理由のために、１つまたは複数のＩＲ放熱器（図６では図示しない）により熱が容器に供給される構成において使用され得る。
【０１２３】
カメラ６１は固定的に取り付けられてもよく、または着脱可能に取り付けられてもよい。後者の場合、この装置またはシステムはカメラ６１を移動させるための手段（図示せず）をさらに含み、この手段は、カメラを、容器６０の長手方向軸に対して実質的に平行な方向に、もしくは回転軸に対して実質的に垂直な平面において、上／下に移動させるよう適応されてもよく、または、カメラを、容器の長手方向軸に対して垂直な軸を中心に回転させるよう、適応されてもよく、または、これらの組み合わせであってもよい。係る取り付け手段は当該技術分野で周知であり、したがって詳細に説明を加える必要はない。カメラを移動させることは、単一のカメラにより、複数の少なくとも２つの、または少なくとも３つの容器を、さらにはさらに多数の容器さえも、監視するために使用され得る。可能であれば、カメラは、少なくとも２つの容器、または少なくとも３つの容器の熱ＩＲ画像を同時に捕捉することが可能となるよう、十分に大きい距離において取り付けられ得る。係る取り付けは、例えば、カメラ６１を取り付けるにあたり制限された空間しか有さないチャンバにおいて使用され得る。
【０１２４】
図２３について論じる際には３つの熱ＩＲカメラＣ１、Ｃ２、Ｃ３を含むフリーズドライシステムまたは装置２３００の１例についてさらに説明するが、もちろん本発明は、説明または図示される具体例に限定されない。
【０１２５】
図７では、本発明の様々な実施形態に係る「乾燥方法」を実施するために使用され得る代表的なフリーズドライシステムまたは装置７００が示されている。装置７００は一度に１つの容器７０３のみをフリーズドライするよう、または同時に複数の容器７０３をフリーズドライするよう、適応され得る。図７では１つのみの容器７０３が示されている。容器７０３は、例えば、医薬組成物を保持するバイアルまたはシリンジであり得るが、回転軸に対して垂直な平面において円形断面を有する他の本体が使用されてもよい。
【０１２６】
説明を容易にするため、装置７００およびその構成要素およびその機能性は、単一の容器７０３により保持される内容物を昇華もしくは脱離することに関して、または昇華および脱離の両方に関して、説明されるが、しかし本発明はこれに限定されず、当該技術分野における通常の知識を有する読者は、複数の容器を乾燥させるための装置に本明細書の教示を容易に適用し得る。
【０１２７】
装置７００は、容器７０３をその長手方向軸を中心に回転させるための移動機構７０４を有する。上記のように回転されることにより、容器の側表面は、その高さ全体にわたり、または、物質が配置されている高さの少なくとも１部分にわたり、実質的に均一に加熱器７０５（例えば局所的ＩＲ加熱器）に曝露されること、および、少なくとも１つの熱ＩＲカメラ７０１により閲覧されること、が可能となる。移動機構７０４は、容器を並進させるようにも適応され得る（連続的なフリーズドライシステム２３００を示す図２３も参照のこと）。１つまたは複数の容器７０３を回転および／または並進させる能力を有する係る移動機構７０４は当該技術分野で周知であり、したがって本明細書でさらに詳細に説明する必要はない。しかし、並進が本発明では必ずしも要求されない点、および乾燥の間の容器の回転速度がより低い値（例えば冷凍の間に言及された４０００ＲＰＭよりもはるかに低い）であり得る点、は留意すべきである。約１０〜１２００ＲＰＭの範囲内、または約３０〜６００ＲＰＭの範囲内、特に約３０〜１００ＲＰＭの範囲内の回転速度が乾燥の間に良好な結果をもたらすであろう。
【０１２８】
装置７００は少なくとも１つの熱ＩＲカメラ７０１を含む。図７で示される代表的なフリーズドライ装置７００は、回転する容器７０３から距離「ｄｃ」に固定的に取り付けられた単一の熱ＩＲカメラ７０１を有し、回転軸に対して事前決定された９０度の角度で向けられているが、しかし上記で説明したように（図５および図６）、カメラは移動可能に取り付けられ（例えば並進、または傾斜、または回転）、および／または容器７０３を異なる角度（例えば２０度〜１６０度の範囲の角度、または例えば４５度〜１３５度の範囲の角度）で閲覧し得る。
【０１２９】
図７では単一の熱ＩＲカメラ７０１が示されるのみであるが、本発明に係るフリーズドライ装置は２つ以上の熱ＩＲカメラ（例えば少なくとも２つ、または少なくとも３つの熱ＩＲカメラ）を含み得る。係るカメラは、少なくとも１つの容器７０３（少なくとも２つまたは少なくとも３つの容器）を同時に、または異なる時間的瞬間に、監視するよう構成され得る。
【０１３０】
特定の実施形態では、各容器７０３は少なくとも２つの異なるカメラにより監視される。１つのカメラが冗長となったとしても、これにより、処理の信頼性の向上が可能となり、偏移または誤差を検出することが可能となるが、処理中に１つのカメラが故障しロギングデータが利用可能ではなくなった場合に容器内の内容物を「保存」することも可能となる。
【０１３１】
比較的高いサンプルレート（例えば少なくとも５Ｈｚ）で画像を捕捉することは技術的に可能であるが、熱定数が関与することを考慮して（真空における温度の上昇および下降が同時に発生しないことを意味する）、５Ｈｚ未満のサンプル周波数も使用され得る。しかし、処理に対して影響を及ぼすことなく、または処理を制御することなく、熱ＩＲカメラが処理を監視するためにのみ使用されるいくつかの先行技術に係る方法とは対照的に、例えば１２０秒あたりわずか１画像のサンプルレートは、さらに説明する制御アルゴリズムに対しては不十分であろう。約０．１Ｈｚ〜約１０Ｈｚの、または約０．５Ｈｚ〜約１０Ｈｚの、または約１Ｈｚ〜約１０Ｈｚのオーダーのサンプルレートが使用されると考えられる。
【０１３２】
カメラは、真空チャンバの内部に、またはチャンバの外部に物理的に配置され得る。後者の場合、カメラは、例えば、想定される波長範囲（０．１〜２５μｍ）のＩＲ放射に対して実質的に透明である窓の前方に配置され得る。熱ＩＲカメラ７０１は熱画像を画像処理モジュール７０２に提供する。この画像処理モジュール７０２は、スタンドアロン型のユニットであってもよく、またはより大きいシステムの一部であってもよい。画像処理ユニットまたはモジュール７０２は、図１３でさらに説明されるように、ピクセルデータを温度データに変換する。熱ＩＲカメラ７０１により捕捉される熱ＩＲデータ自体が、容器の内側に格納された製品または物質自体よりもむしろ、容器壁部の外側表面の温度に緊密に関連する情報を含むことを理解することは、重要である。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、想定される容器の容器壁部は実質的にＩＲ放射に対して不透明であり、例えば、ＩＲカメラが反応する周波数範囲において最大で２０％、好適には最大で１５％、または最大で１０％の透過係数を有し、さらには最大で５％の透過係数さえも有する。
【０１３４】
容器壁部がＩＲ放射に対する透明性がより大きい（例えば、いくつかのセラミック物質に対する場合におけるように２０％を越える透過係数を有する）他の実施形態では、捕捉されたＩＲデータは、容器の外側表面の温度を表さないが、容器壁部の外側表面における第１温度と製品に接触する容器壁部の内側表面における第２温度との間の平均または加重平均を表し、さらに説明する同一の技術が依然として使用され得る。
【０１３５】
通常は行列形式で配置される温度データは、画像処理モジュール７０２により、制御器７０６（例えばプログラム可能な制御器またはデジタルコンピュータ７１３）に提供される。実際的な実現形態では、画像処理ブロックまたはモジュール７０２は、画像処理ソフトウェアモジュールとして、ソフトウェアにおいて実装され得、熱ＩＲカメラ７０１は、好適なポート（例えばＵＳＢポート）へのケーブルを介してコンピュータ７１３に直接的に接続され得が、しかし本発明はこれに限定されず、他の装置および／またはインターフェースも、十分な高速性を有する限り、使用され得る。
【０１３６】
制御器７０６は制御アルゴリズムを実行する。これについては、さらに詳細に説明する。図７のシステム７００の働きを理解するにあたっては、制御器７０６が、その環境（特に真空チャンバおよびその局所的加熱器７０５の近傍）における容器７０３およびその内容物の数理モデルを使用することを理解すれば現段階では十分である。この数理モデルの基底をなす基本的な式は、エネルギーの保存則および質量の保存則に基づくが、１組の２次元または３次元における異なる方程式によりこのモデルを記述し、この１組の方程式を有限要素を使用して数値的に解く（このことは強力なコンピュータを要求し、（少なくとも極度に高額な機材を用いない限り）リアルタイムでは実行不可能である）よりもむしろ、発明者らは非常に実践的なアプローチを採用した。
【０１３７】
本発明により提示される特定のモデル（単数または複数）をより詳細に説明する前に、図７のシステムに関与する要素は、閉ループシステムとして機能するものとして認識されるべきである。
【０１３８】
簡略に述べると、熱ＩＲカメラ７０１は容器壁部７０３の外側表面の熱ＩＲ画像を（例えば時間Ｔ１、時間Ｔ２、その他において）捕捉し、このデータは、温度情報に変換され、画像処理モジュール７０２により処理（例えば、フィルタ処理、平均処理、その他）され、制御器７０６に提供される。制御器７０６は加熱器７０５を駆動し、かくして、加熱器に提供されるエネルギーを認識する。制御器７０６は容器７０３の、および容器７０３内の製品または物質の、および環境（例えば、容器７０３に対する加熱器７０５の空間的配置、チャンバ内の圧力、その他）の、数理モデルを有し、吸収されることが期待されるエネルギーの量、および、製品に対する熱吸収の影響、および、容器の外側表面上の温度に対するその影響、を判定、または推定、または計算することが可能である。容器壁部の外側における実際の温度と、モデルにより予測される温度と、を比較することにより、制御器は、加熱器により提供されることが意図されたよりも多くのエネルギーが吸収された（例えば時間Ｔ２における壁部の温度が期待または予測されるよりも低い場合）ことを、または、加熱器により提供されることが意図されたよりも少ないエネルギーが吸収された（例えば時間Ｔ２における壁部の温度が期待または予測されるよりも高い場合）ことを、判定（例えば推定、または計算）することが可能である。次に制御器は通常、「測定温度データ」（または、より正確には、捕捉されたＩＲ画像から抽出された温度データ）および提供されたエネルギーの量を考慮に入れることにより、モデルの変数（例えば昇華面の位置）を訂正し、乾燥の進行を制御するために、加熱器７０５へのパワーを調整するであろう。以上の内容が、本発明の基底をなす原則を、その全般的な形態において、極めて簡単に説明する。このアルゴリズムに関するさらなる詳細については、さらに説明する（主に図１０〜図２０）。
【０１３９】
図７の説明に戻ると、システム（例えばフリーズドライ装置７００）は、事前定義された一定の、または調整可能である、容器７０３からの距離「ｄｈ」に配置され、かつ、容器７０３の回転軸に対して事前定義された角度に向けられた、少なくとも１つの加熱器７０５（例えば局所的赤外線放射器７０５）を含む。図７の事例では、加熱器７０５は、容器の側面壁部を均一に加熱するために、据置型であり、９０度の角度に向けられ、容器７０３と実質的に同じ高さに配置されている。しかし本発明はこの特定の構成に限定されず、加熱器７０５は移動可能であり得、その場合、システムまたはフリーズドライ装置７００は、加熱器７０５を並進、および／または、回転、および／または傾斜させるための移動手段７１５（図７では図示せず。図８および図２１を参照のこと）をさらに含むであろう。移動手段７１５が存在する場合、移動手段７１５は、信号８１５により制御器７０６によっても制御される（図８および図２１参照）。図７ではただ１つの加熱器７０５が示されているが、フリーズドライ装置７００は、２つ以上の加熱器（例えば少なくとも２つのＩＲ加熱器７０５）を、または複数のフィラメントを有する加熱器（例えば、２つの個別に制御可能な加熱フィラメント１８０３、１８０４を有する加熱器に関しては図１８を参照のこと）を、含み得る。
【０１４０】
完全性のために、フリーズドライ装置７００が通常は真空ポンプ７０７、チャンバ（特にチャンバの壁部）を加熱または冷却するための全般的加熱・冷却手段７０８、および、重要には、１次（昇華）および／または２次（脱離）乾燥ステップの間に容器７０３から流出する水蒸気を捕捉するための凝縮器７０９も含むであろうことが述べられる。好適には制御器７０６は、これらの装置７０７〜７０９を制御するようさらに適応される。「全般的加熱または冷却手段」という用語が、全般的なチャンバの温度制御（チャンバに格納された２つ以上の全容器に関する）と、「局所的加熱器」（特定の容器７０３に提供される熱の量を制御するよう特に適応される）と、を区別するために使用されることに留意すべきである。図２３で示されるように、複数容器が同一のチャンバ内で同時にフリーズドライされる場合、それぞれ個々の容器は、好適には、永久的にまたは一時的に、それ自体の１つの局所的加熱器を、またはそれ自体の複数の局所的加熱器（例えば互いの上部に積み重ねられた２つの加熱器（図２３で図示せず））を、有するであろう。
【０１４１】
図７に戻って参照すると、フリーズドライ装置７００は通常、１つまたは複数の圧力センサ７１０と、熱ＩＲカメラ７０１以外の１つまたは複数の温度センサ７１１（例えば１つまたは複数のＰｔ１００プローブ、および／または１つまたは複数の熱電対を含む）と、１つまたは複数の湿度センサ７１２と、も含む。存在する場合、制御器７０６は、これらの装置のうちの１つまたは複数の装置から入力を受け取るようさらに適応され得る。１つまたは複数の温度センサ７１１から受け取られるかまたは取得されるデータは、例えば、当該技術分野で本来周知の手法で、熱ＩＲカメラ７０１を較正するために使用され得る。１つまたは複数の圧力センサ７１０から、および／または１つまたは複数の湿度センサ７１２から、受け取られるかまたは取得されるデータは、特に、昇華段階の終止点を検出するために、数理モデルにより使用されてもよい。昇華段階の終止点は、時間において重要な瞬間である。なぜならその瞬間以降、製品の温度が次第に大きくなることが可能となるためである。
【０１４２】
フリーズドライ装置７００自体の一部ではないが、容器７０３は、この処理において重要な構成要素であり、したがって少々説明を加える必要がある。本発明に係る方法は（特記なき限り）特定形状を有する容器に限定されないが、容器が底部分５５（例えば図５参照）と、側面部分５４と、上部部分５３と、を有することが一般に述べられ得る。容器が棚上に格納されるいくつかの先行技術に係るフリーズドライ処理とは対照的に、底部分５５の形状は、実際的な理由により、容器５０が平板状表面上に立位で立つことが可能となるような形状を底部分５５が有すると有利であるが、本発明にはあまり関連しない。上部部分５３の形状も、本発明にはあまり関与しない。なぜなら数理モデルは、主に容器の周辺側面壁部の温度情報に基づくためである。実際上の理由のために、容器の上部は好適には、容易に閉止されることが可能な形状を有する。また上部の形状は、把持手段（図示せず）により容器が保持されるよう、およびその長手方向軸を中心に容器が回転されるよう、選択され得る。しかし熱力学的観点からは、底部分５５および上部部分５３は、上部部分５３の開口部が十分に大きく、それにより、昇華または脱離ステップの間に生成される水蒸気が、いわゆる「チョーク流れ」状態を回避するために十分に低い圧力低下で流出することが可能である限り、顕著な影響は及ぼさない。好適な形状は当技術分野で周知である。
【０１４３】
一方、側面部分５４の形状は乾燥処理に対して顕著な影響を及ぼす。図７の事例において、本明細書では容器の「周辺壁部部分」とも呼ばれる「側面壁部」は、本発明が機能するためには円筒形が必ずしも要求されるものではなく、他の好適な形状（例えば切頭状円錐形状）も使用され得るが、実質的に円筒形である。しかし、容器が実質的な円形の断面（例えば、製品が配置されている容器高さ「ｈ」（図５参照）の少なくとも１部分にわたりその長手方向軸に対して垂直な平面における円形断面）であることは重要である。なぜなら、これにより、容器が回転されるときに熱吸収が実質的に均一となるという利点が提供されるためである。
【０１４４】
しかし、円筒形状を有する容器を使用することは、製品が、スピン冷凍を使用すると内側壁部表面において比較的薄い層に配置され得るという利点、および、容器の外部表面から容器の内部への、および製品への熱伝達がより均一となり、その結果として数理モデルが簡素化されるという利点が提供される。
【０１４５】
１つの特定の実施形態では、容器は、図２２（Ｃ）で論じるように、実質的に放物面または切頭状放物面部分を有する。この形状が、円筒形状よりも、さらに他の利点を提供することが、さらに明らかとなるであろう。
【０１４６】
図８では、本発明に係る方法において使用が可能である代表的なデータフロー図が示されている。読者は、図７で示される構成要素に対する対応をただちに認識するであろう。図８の中央に、数理モデルを有するコンピュータ７１３の１例がさらに詳細に示されている。
【０１４７】
制御器（例えばコンピュータ７１３）は以下の入力を信号またはデータとして受け取る。
ｉ）容器壁部の外部表面上に配置された地点における温度を示す熱ＩＲ画像８０１、
ｉｉ）容器７０３に関する情報（例えば、容器の幾何学的配置、形状、およびサイズならびに物質）および容器内の物質の内容に関する情報（特に物質の量および組成）。
【０１４８】
物質に関する重要なパラメータは昇華の間の最高許容製品温度であり、最高許容製品温度は本明細書では臨界温度「Ｔｃｒｉｔ＿ｓｕｂ」と呼ばれ、フリーズドライされる製品に応じた一定温度であると考えられる。Ｔｃｒｉｔ＿ｓｕｂは、物質がその構造を失う（崩壊する）温度として選択され得る。係る崩壊は、移動性が増加すること（ガラス相に対する崩壊温度（Ｔｃｏｌ））により、または、結晶構造が失われること（Ｔｅｕｔｅｃｔｉｃを越える温度）により、生じさせられ得る。この両者の結果として、許容不能な視覚的な製品固体様相（ｃａｋｅ  ａｓｐｅｃｔ）、および、乾燥後の最終的残留水分が過剰となり得ること、が生じ、および／または、復元の間の分解のための許容不能な時間が生じ得る。
【０１４９】
物質に関する他の重要なパラメータは、脱離の間の最高許容製品温度である。これは一定の温度値ではなく、残留水分含量「Ｔｃｒｉｔ＿ｄｅｓ［ｍｏｉｓｔｕｒｅ］」の関数として、または２次乾燥時間「Ｔｃｒｉｔ＿ｄｅｓ［Ｔｉｍｅ］」の関数として、変動する温度である。「Ｔｃｒｉｔ＿ｄｅｓ」のデータは、一覧、または曲線、または表面の形態で、または数学的関数として、または任意の他の好適な様式で、提供され得る。装置または方法によりステップのうちのいずれが実行されるかに応じて、値「Ｔｃｒｉｔ＿ｓｕｂ」および「Ｔｃｒｉｔ＿ｄｅｓ［．］」の一方または両方が、例えば、データもしくは信号８１４の一部としてアルゴリズムに提供され、または、予め制御器内に、例えば不揮発性メモリに、またはハードディスク上に、格納され、そこから取得されてもよい。
【０１５０】
本発明の様々な実施形態では、容器７０３内の物質はスピン冷凍され、したがって、容器７０３の側面壁部の内側表面に、主にまたは排他的に配置されると考えられる。以下の３つの特殊なケースが考えられる。
（ａ）例えば図４〜図６および図１０〜図１１で示されるように、物質を一定厚さの懸架層に保持する円筒形容器、
（ｂ）例えば図１５〜図１８で示されるように、物質を一定でない厚さを有する懸架層に保持する円筒形容器、
（ｃ）図２２（Ｃ）で示されるように、比較的低速でスピン冷凍されるときでさえも物質を一定厚さの懸架層に保持する、高さ全体または側面部分の高さの一部にわたり放物面または切頭状放物面部分を有する容器発明者らが知る限りでは、フリーズドライの目的のために、さらに詳細には、医療製品を保持するための目的のために、特に適応された、係る形状を有する容器は、未だに存在しない。
【０１５１】
すべての場合において、容器壁部は、製造時の誤差は無視するものとして、一定厚さを有するものと考えられる。
【０１５２】
所望により制御器７１３（例えばコンピュータ）は、次の３つの情報を追加的入力としてさらに受け取り得る。
ｉｉｉ）チャンバ内の圧力を示すか、または、水の水蒸気分圧を示すか、またはその両方を示す、圧力信号８１０、
ｉｖ）例えば容器により受け取られる熱エネルギーを計算するときに考慮されるチャンバ壁部の温度を、および／または、較正目的のために使用され得る局所的プローブ（例えばＰｔ１００プローブなど）の温度を、示す、温度信号８１１、
ｖ）製品品質および処理の準備度に関する独立的監視としてＮＩＲセンサにより決定される容器内の製品の湿度（［Ｖａｎ  Ｂｏｃｋｓｔａｌ］参照）を示す、湿度信号８１２。
【０１５３】
本発明の一態様によれば、制御器７１３は容器７０３中の物質の乾燥処理を制御する。この目的のために、本発明は（ｉ）フリーズドライ処理の第１乾燥ステップにおいて使用が可能である容器７０３中の冷凍製品を昇華する方法を提供する。本発明は（ｉｉ）容器７０３中の冷凍製品を脱離する方法も提供する。この方法は、フリーズドライ処理の第２乾燥ステップの間に使用され得る。先行技術に係る脱離方法と併せて（ｉ）本発明に係る昇華の方法のみを使用すること、または、（ｉｉ）本発明に係る脱離の方法と併せて先行技術に係る昇華方法を使用すること、または、（ｉ）本発明に係る昇華の方法、および（ｉｉ）本発明に係る脱離の方法の両方を使用すること、が可能である。
【０１５４】
本発明の基底をなす原理によれば、制御器７１３は、個々の容器７０３により吸収される熱を制御することにより、特に、以下の項目のうちの少なくとも１つの項目を制御すること、または係る少なくとも１つの項目に影響を及ぼすことにより、個々の容器７０３中の製品の乾燥処理を制御する。
ｉ）少なくとも１つの局所的加熱器７０５に供給されるパワー（例えば電力）。
ｉｉ）少なくとも１つの局所的加熱器７０５および関連する容器７０３の相対位置。この相対位置は、例えば、局所的加熱器７０５を容器７０３に対して離間する方向または近接する方向に移動させることにより、または容器７０３を局所的加熱器７０５に対して近接する方向にまたは離間する方向に移動させることにより、および／または、局所的加熱器７０５を容器の長手方向軸に対して平行な方向に移動させることにより、影響され得る。
ｉｉｉ）例えば、容器７０３の長手方向軸に対する加熱器７０５の主要ビームの角度位置を制御することによる、少なくとも１つの加熱器７０５および容器７０３の相対方向。
ｉｖ）例えば、連続的な生産処理（例えば図２３で示される）において、より高速またはより低速で加熱器を通過するように容器を移動させることによる、加熱器により提供される熱に対する容器７０３の曝露時間。
またはこれらの任意の組み合わせ。
【０１５５】
本発明の特定の実施形態では、局所的加熱器７０５に提供されるパワーのみが制御され、相対位置および方向は固定される。この場合、加熱器７０５に提供される制御信号８０５は、単一のパワー信号であるか、または単一のパワー信号を含み（例えば単一の加熱要素を有する加熱器の場合）、または複数のパワー信号を含む（複数の局所的加熱器の場合、または個別にパワー供給され得る複数の加熱要素を含む単一の加熱器の場合）。これらの実施形態については、本発明の原理を示すために、より詳細に説明されるであろう。しかし本発明はこれらの事例に限定されず、同じ効果が、パワー制御に代わって、またはパワー制御と併せて、１つまたは複数の加熱器の移動を制御することによっても、得られ得る。
【０１５６】
本発明の他の特定の実施形態では、加熱器（単数または複数）７０５に提供されるパワー、および、加熱器（単数または複数）７０５に対する容器７０３の曝露時間の両方が制御される。この場合、制御器７１３は、加熱器（単数または複数）７０５にパワー制御信号８０５を、および容器（単数または複数）７０３を移動させる移動機構７０４に移動制御信号８０４を、および／または、加熱器を移動させる移動機構７１５に制御信号８１５を、提供するであろう。
【０１５７】
完全性のために、制御器７１３がもちろん、真空ポンプ７０７に圧力制御信号８０７も、および／または、チャンバの全般的加熱または冷却ユニット７０８に加熱または冷却制御信号８０８も、および／または、凝縮器ユニット７０９に凝縮器制御信号８０９も、その他も、先行技術において周知の様式で提供し得ることが述べられる。
【０１５８】
本発明の特定の制御方法を説明する前に、本発明の差異および利点をより良好に理解するために、先行技術で典型的に使用される制御方法について最初に説明する。図３では、乾燥処理が、棚上に格納された複数の容器のうちの１つの容器である１つの容器３０に対してどのように進行するかが示されている。図９では、実際の製品温度を知ることなく棚温度を調節する、先行技術に係る制御方法の１例が示されている。水平軸上に、処理の異なるステップまたは段階、すなわちａ）冷凍段階、ｂ）昇華ステップまたは「第１乾燥」ステップ、およびｃ）脱離ステップまたは「第２乾燥ステップ」が示される。
【０１５９】
冷凍ステップの間、チャンバの温度、および、さらに詳細には、棚の温度、およびしたがって間接的に前述の棚上に格納された容器の、および容器中に格納された製品の温度も、製品に応じて、例えば−２０℃に、または他の好適な温度に低下され、チャンバ内の圧力なども低下される。容器は棚上に、上向きかつ静止状態の姿勢で格納される。以前に述べたように、第１ステップは、特記なき限り、本発明の主要な焦点ではない。
【０１６０】
昇華ステップの間、先行技術に係る処理の作業課題は、製品温度が臨界温度「Ｔｃｒｉｔ」を越えないことを保証すること、および、昇華の発生を可能にするために棚に熱エネルギーを（したがって間接的に容器に、および製品に）提供することである。この目的のために、熱エネルギーは棚に提供される必要があるが、過剰な熱は提供されてはならない。さもなければ製品温度が局所的に臨界温度を越えて上昇し得る。係る温度上昇は許可されない。先行技術では、これは通常、臨界温度の下に、比較的大きい安全マージン「Ｔｓｍ＿ｐａ」（ここで「ｓｍ」は安全マージンを（ｓａｆｅｔｙ  ｍａｒｇｉｎ）、「ｐａ」は先行技術（ｐｒｉｏｒ  ａｒｔ）を、意味する）を設定することにより達成される。通常、温度Ｔｓｅｔは、次のように定義される。
Ｔｓｅｔ＝Ｔｃｒｉｔ＿ｓｈｅｌｆ−Ｔｓｍ＿ｐａ  ［１］
式中、Ｔｃｒｉｔ＿ｓｈｅｌｆは、製品の臨界温度に対応する、棚の臨界温度であり、先行技術の制御器は、棚に接続された管を流れる冷却液体の温度および／または流速を増減させることにより、棚温度をこの設定温度「Ｔｓｅｔ」に可能な限り等しい値に保つためのアルゴリズム（制御ループ）を実行する。係る制御処理の効果が図９に示されている。制御処理に対しては通常、設定温度値の周りに小さい波形または変動が常に存在する。製品温度自体は知られていないが、Ｔｃｒｉｔよりある程度低い値であると考えられる。この仮定は、「昇華面」が図３で示されるように移動するよう、熱エネルギーが容器の底部を介して非常に低い速度で加えられる限り、正当化される。
【０１６１】
図３（Ｅ）および図３（Ｆ）から理解され得るように、昇華過程の終止点に近づいたとき（すなわち、すべての氷結晶が製品から除去されたとき）、容器の底部に接触する製品のいくつかの部分は、もはや氷結晶を含まず、したがって昇華面により消費される潜在エネルギーにより「冷却」されず、しかし、物質が実質的に乾燥状態にあるため熱を良好に伝導することもないであろう。製品を「加熱」する（すなわちＴｐｒｏｄｕｃｔ＞Ｔｃｒｉｔとなる）リスクは大きいが、しかしこのリスクは先行技術では実質的にすべての氷結晶が除去されるまで比較的大きい安全マージン（Ｔｓｍ＿ｐａ）を維持することにより「解決済み」である。
【０１６２】
図９に戻って参照すると、第１乾燥ステップが完了すると、２次乾燥ステップが開始し得る。実際には第１乾燥ステップと２次乾燥ステップとの間に「明確な境界」が存在しないことに注意すべきである。正確な瞬間が未知であるため、先行技術では通常、凝縮器から得られる情報に、および／または水蒸気分圧に基づいてこの瞬間を検出するための努力もなされてきたように見受けられるが、昇華過程の期間も安全性のために延長される。これらの方法は、複数の容器の累積的条件に関し、したがって個々の容器の正確な情報に欠ける。これは、むしろ大きい安全マージンを使用することに関する別の議論である。もちろん棚温度がすべての場所において同一ではないが、これは比較的高い安全マージンに対するさらに他の理由である。
【０１６３】
２次乾燥ステップ（脱離）では、臨界温度Ｔｃｒｉｔ＿ｄｅｓ（すなわち、脱離の間の製品の最高許容温度）は、製品の水分含量が減少するにつれて増加し、したがって時間とともに増加する。このステップでも、先行技術に係る方法は、次の式に基づいて制御アルゴリズムを使用する。
Ｔｓｅｔ＝Ｔｃｒｉｔ＿ｓｈｅｌｆ−Ｔｓｍ＿ｐａ  ［２］
実際に製品温度を知ることなく、最高許容温度（Ｔｃｒｉｔ）からの安全な距離に棚温度を維持するために、実際には、製品の水分含量を直接的に測定することが容易ではなく、またはさらには不可能であることに注意すべきである。再び、この点は、通常、低速処理を使用することにより、および、十分な安全マージンを取ることにより、および、臨界温度が水分含量よりもむしろ時間の関数として表現されるデータまたは公式を使用することにより、先行技術において解決されている。
【０１６４】
（安全マージンが十分に大きく選択され、処理が十分に低速で実施される限り）先行技術に係るアプローチが安全なアプローチであることが理解され得る。しかし安全マージンを大きく取り、処理が十分に低速で実施されることは、処理能力時間の観点では最も効果的なアプローチではない。
【０１６５】
先行技術の方法の効率を改善し、および／または、製品の品質を改善または保証することを希望して、発明者らは次のステップ：
ａ）少なくとも１つの熱ＩＲカメラ７０１を使用して容器壁部の少なくとも１部分の熱ＩＲ画像を捕捉するステップ、
ｂ）画像処理ユニットまたはモジュール７０２を使用して、容器壁部の外側表面上に配置された複数の地点に関連付けられた複数の温度値を決定（例えば計算または推定）することにより熱ＩＲ画像を処理するステップ、
ｃ）熱フローをモデル化し、その特定の容器中で発生中のそれぞれの乾燥処理（昇華または脱離）の進行をモデル化する数理モデルを使用して容器中に格納された製品の１つの温度（Ｔｐｒｏｄ）を決定（例えば計算または推定）するステップ、
ｄ）製品の温度Ｔｐｒｏｄと、特定の容器内容物に関する事前定義された臨界温度Ｔｃｒｉｔと、の間の温度安全マージン「Ｔｓｍ」を決定（例えば計算または推定）するステップ、
ｅ）少なくとも１つの局所的加熱器７０５に供給されるパワー、容器に対する少なくとも１つの局所的加熱器の位置、容器に対する少なくとも１つの局所的加熱器の方向、および、前述の局所的加熱器に対する容器の曝露時間、からなる群より選択される少なくとも１つのパラメータを制御することにより、容器７０３、特に容器７０３の周辺側面壁部の少なくとも１部分に、供給されるパワーの量を制御するステップ
を有する方法を提案する。
【０１６６】
ステップｃ）において、製品の「一定」の温度ではなく、「１つ」の温度が決定されることに注意すべきである。なぜなら、製品の温度は、容器の位置に応じて変動し得るものであり、通常に変化するであろう。昇華過程の間は、しかし脱離過程の間も、好適には、容器壁部の内側表面付近の位置における製品の温度が決定される。なぜなら、この位置において、製品温度が最高であると期待されるためである。
【０１６７】
図１０（ａ）は、［Ｖａｎ  Ｂｏｃｋｓｔａｌ］からの図１の複製であり、熱がＩＲ放射の形態で、回転する容器に供給されることが示されている（しかし、Ｖａｎ  Ｂｏｃｋｓｔａｌでは、氷結晶により選択的に反射される放射を測定するためにＮＩＲスペクトロスコピーが使用され、それにより氷および水分含量に関連する情報が提供され、その一方で、本発明では、容器壁部の外側表面上の温度を検出するために熱ＩＲカメラが使用され、これらが完全に異なることに注意すべきである）。
【０１６８】
図１０（ｂ）および図１０（ｃ）では、円筒形容器中のスピン冷凍された製品の昇華をモデル化するために本発明の様々な実施形態において使用され得る第１数理モデルが示されている。なお、この製品は、容器の周辺壁部１０５の内側表面に配置された一定の厚さの層の形態にある。
【０１６９】
この数理モデルは、３つの同心円筒形状を含む本体（図１０（ｂ）に断面が示されている）に熱エネルギーを供給することに基づく。この本体は、以下の３つを含む。
ａ）容器物質により形成された外側円筒１０５、
ｂ）外側円筒１０５に物理的に接触し、かつ、依然として氷結晶を含む冷凍製品を含む、中間円筒１０１（「ゾーン１」とも呼ばれる）、
ｃ）氷結晶を実質的に含まない冷凍製品を含む内側円筒１０３（「ゾーン２」とも呼ばれる）。
【０１７０】
３次元形状が提示されるが、対称的な理由により、この本体は、１次元モデルとして説明され得る。この１次元モデルは、図１０（ｃ）で示される線形温度勾配により近似され得る。換言すると、数理モデルは、例えば、以下の５つの変数またはパラメータのなどのいくつかのパラメータのみにより説明され得る。
−容器壁部の外側における温度を表すＴｃｗ、
−依然として氷結晶を含む第１製品ゾーン「ゾーン１」の外径における温度に等しいと考えられる容器壁部の内側における温度を表すＴ１ｏｕｔ、
−昇華面の温度に等しいと考えられる第１製品ゾーン「ゾーン１」の内径における温度を表すＴ１ｉｎ、
−円筒壁部の半径（または厚さ）を表すＲｃｗ、
−昇華面の位置に等しいと考えられる第１ゾーンの内径を表すＲｚ１、しかし他のパラメータも使用され得る。
【０１７１】
このモデルは、エネルギーの保存則および質量の保存則にさらに基づく。係るモデルの代表的な詳細にわたる説明は、付録において紹介されているが本発明はこれに限定されない。このモデルでは、氷結晶を昇華させるために、エネルギーが、外側円筒１０５を通って本体に進入し、中間円筒１０１を通過し、中間円筒１０１と内側円筒１０３との間の「昇華面」ＳＦとして知られる境界面に吸収されるものと仮定される。氷結晶が除去されるにつれて、昇華面は次第に外向きに（図１０（ｂ）の左側に）移動する。換言すると、中間円筒１０１の厚さが減少し、その一方で、内側円筒１０３の厚さが増加する。蒸発は潜在熱エネルギーを使用するため、昇華面ＳＦの両側での温度は、実質的に一定であると考えられ、したがって、外側円筒１０５に進入し中間層１０１を通過する全エネルギーは氷内容物を蒸発させるために使用されるものと考えられる。製品内容物（量および特性、その他）が既知であり、容器に進入するエネルギーの量が（とりわけ熱ＩＲ画像データに基づいて）決定可能であるため、上記に変換される氷結晶の量は計算可能であり、したがって昇華面の進行は計算可能である。
【０１７２】
次に水蒸気は、内側ゾーンであるゾーン２（参照番号１０３）の細孔を通過することにより、製品から出る。第２ゾーンに直接的に提供される熱の量が実質的にゼロであると仮定すると、昇華は潜熱を消費するため、第２ゾーンであるゾーン２の温度は実質的に一定であると考えられる。図１０（ｂ）では、容器の左半体のみが示されているが、同様の状況が反対側にも存在する（もちろんのこと鏡面反射後の反対側のことではあるが）ことは当業者には明らかである。したがって、容器の左半体の実質的に乾燥した内側ゾーン１０３は、容器の右半体上の実質的に乾燥した内側ゾーン１０３に対向し、容器のこの部分に対して直接的に供給される熱エネルギーはまったくなく、少なくとも意図的な形で供給されることはない。もちろん、チャンバの壁部からの放射はつねにいくらかは存在するが、この熱の量は１次近似において無視可能であると考えられる。
【０１７３】
さらにこのモデルでは、容器に供給される熱エネルギーが実質的に均一（容器が回転されるため）であり、容器の外側表面の温度が（周方向および高さ方向の両方において）実質的に一定であり、単一の温度値Ｔｃｗにより表され得るものと考えられる。熱ＩＲ画像は、この単一の温度値を「測定」するために使用され、熱エネルギーの均一な量（容器の高さ方向において均一）が、熱を容器に供給するために、制御される。この熱は、例えば、単一の加熱器により、または、同様の様式で制御される複数の加熱要素を有する加熱器により、または、同一の様式で制御される複数の加熱器により、提供され得る。
【０１７４】
通常のオーダーの規模の効果を得るために、本発明をこの事例に限定することなく、冷凍製品の厚さは通常、約０．１ｍｍ〜３．０ｍｍ（例えばａｂｏｕｔ０．５ｍｍ〜２．５ｍｍ）であり、容器の外径は通常、約１０．０〜２５０．０ｍｍ（例えば、約１ｃｍ〜１０ｃｍ）であり、容器壁部の厚さは通常、約１．０〜３．０ｍｍであり、昇華面ＳＦの厚さは、わずか数分の１ミリメートルである（図面では、昇華面は、例示目的のためのみに、故意に比較的厚い層として示される場合もある）。
【０１７５】
図１０（ｃ）ではこのモデルの通常の温度プロファイルが示されている。最低温度「Ｔ１ｉｎ」は、氷結晶が昇華されている位置（すなわち、中間ゾーン「ゾーン１」と内側ゾーン「ゾーン２」との間の境界面に配置された昇華面ＳＦ）に見られる。第１温度降下が容器壁部１０５の上方に存在し、第２温度降下が第１製品ゾーン「ゾーン１」の上方に存在する。これらの温度降下は、それぞれの第１傾斜（第１温度勾配ともよばれる）および第２傾斜（第２温度勾配ともよばれる）を有する線形関数により１次近似され得る。
【０１７６】
したがって、円筒壁部１０５の外側における温度Ｔｃｗを（熱ＩＲデータに基づいて）決定することにより、および、第１温度勾配および第２温度勾配を決定（例えば計算または推定）することにより、製品の温度プロファイル全体が既知となる。見られ得るように、最高製品温度「Ｔｏｕｔ１」はゾーン１の左側で発生する。
【０１７７】
製品の温度が製品のあらゆる位置で臨界温度Ｔｃｒｉｔより低い値となることを保証するために、制御アルゴリズムの主要な作業課題は、結果的に生成される温度Ｔ１ｏｕｔが昇華ステップの全体を通して事前定義された臨界温度「Ｔｃｒｉｔ」よりも低い値となるよう、１つまたは複数の局所的加熱器７０５を制御することである。Ｔ１ｏｕｔが直接的に影響または測定されることが不可能であるという事実にも関わらず、数理モデルはＴ１ｏｕｔを決定することを可能にする。常に波形および測定誤差が存在するため、本発明に係る方法も、何らかの安全マージンを考慮に入れるであろうが、しかし先行技術とは対照的に、この安全マージンは、より小さく選択することが可能であり、昇華が進行するにつれて、例えばモデルにより決定または予測される進行を考慮に入れることにより、調整され得る。昇華の進行（このモデルでは、昇華面が径方向外向きに移動することと同一視され得る）は、例えば、容器の外側における温度Ｔｃｗを考慮に入れることにより、および、例えば局所的ＩＲ加熱器により供給された熱、加熱器と容器との間の距離、チャンバ壁部により放射された熱、その他を考慮に入れることにより求められる、昇華が開始した以降に容器に提供された熱の累積量により、計算されることが可能である。
【０１７８】
したがって、昇華面の瞬間位置をかなり正確に予測することが可能であり、係る予測位置に基づいて第１および第２のゾーンであるゾーン１およびゾーン２の熱的特性を予測することが可能である。第１ゾーン１０１は熱を昇華面に伝導する必要がある。第２ゾーン１０３は水蒸気を除去する必要がある。いつ昇華面が容器壁部に到達するかは推定が可能である。本発明の重要な原理によれば、加熱器に供給される熱がそれに応じて調整され、好適には、安全マージンもこの進行を考慮に入れて動的に調整される。
【０１７９】
本発明に係る方法の重要な利点は、製品温度と臨界温度との間の温度差として次の式で定義される温度安全マージンＴｓｍを、
Ｔｓｍ＝Ｔｐｒｏｄ−Ｔｃｒｉｔ  ［３］
いかなる瞬間的時間においても製品の品質を損なうことなく、安全に減少させることが可能である。実際、この数理モデルは、製品中に依然として存在する氷結晶の量を比較的正確に予測することが可能であり、したがって、特に開始点または第１部分（例えば昇華過程の第１四半期または第１半期）において、安全マージンを相当に減少させることが可能である。なぜなら、昇華が依然として第１ゾーン１０１において生じていること、および水蒸気が、製品の第２ゾーン１０３における細孔を介して流出するにあたり依然としてさほど困難に遭遇しないこと、が確実であるためである。
【０１８０】
加えて、容器壁部の外側表面における温度を監視することにより、製品が依然としてこの数理モデルにしたがって挙動し、それに応じて数理モデルが調整され得ることが確認され得る。したがって、昇華過程のスピードのみが本発明により改善され得るが、監視能力も改善され得る。昇華に関するかなりの時間（したがってコスト）を考慮に入れると、たとえ処理能力がわずかに改善されるだけでも、コストが、および、装置またはシステムの生産能力は、顕著に影響されることが理解され得る。さらに、研究室規模においても、監視能力の向上と組み合わされた「処理能力向上」または処理時間の全体的短縮化の利点は過小評価することができない。
【０１８１】
図１１では、容器に供給される熱の量が（ａ）最適である、または（ｂ）最適値よりも高い、または（ｃ）最適値よりも低い場合に生じる現象を示すために、図１０（ｃ）の温度プロファイルと同様の３つの温度プロファイルが示されている。
【０１８２】
図１１（ａ）では、最適加熱の場合の温度プロファイルが示されている。この場合、加熱器により供給されるパワーと昇華により使用されるパワーとの間に平衡が存在し（Ｐｒ加熱器＝Ｐ昇華）、容器壁部１０５の外側上の温度Ｔｃｗは時間の経過において実質的に一定である。この場合、昇華面１１２は径方向外向きに「可能な限り速く」移動し、したがって昇華過程は可能な限り速く進行する。
【０１８３】
図１１（ｂ）では過剰な加熱力が容器に供給された場合における温度プロファイルが示されている。この場合、Ｐ加熱器＞Ｐ昇華が成り立ち、昇華面は「追随不可能」である。平衡は存在せず、その結果として、容器壁部の外側上の温度Ｔｃｗは時間の経過とともに上昇する。これは望ましくない。なぜなら、この結果として最高製品温度Ｔ１ｏｕｔも上昇するためである。制御器は温度Ｔｃｗが時間とともに増加することを容易に検出可能であり、このことを解決するために、加熱器（単数または複数）のパワーを低下させるであろう。
【０１８４】
図１１（ｃ）では、より多くの加熱力が容器に供給され得た場合における温度プロファイルが示されている。この場合、平衡が存在し（Ｐ加熱器＝Ｐ昇華）、しかし昇華面はより速く移動することが可能であるが、十分なパワーを得ないため（これは全昇華過程の間に先行技術に発生する状況と同じである）、昇華面は速く移動することができない。見られ得るように、容器壁部１１５上および第１ゾーン１１１上での温度勾配は、この場合では、それぞれ小さい。この方法の加熱は、昇華過程の少なくとも第１四半期または第１半期の間は望ましくないが、昇華ステップの終止点付近で（特に昇華面１１２が容器壁部１１５にまさに到達しようとする時点では）望ましい。
【０１８５】
図１２では、例として、本発明に係る方法がいかにして作用するかが示され、および本方法が、昇華の間の製品温度が常に臨界温度よりも低く、その一方で同時に処理が加速化され得ることを保証し得ることが示されている。
【０１８６】
図９で示されたものと同一である、冷凍、昇華、および脱離の３ステップがここでも示されているが、遷移ゾーンが追加され得る。垂直軸上に、先行技術の棚温度Ｔｓｅｔ＿ｐａならびに臨界温度Ｔｃｒｉｔが示されている。臨界温度Ｔｃｒｉｔは、同一の製品が乾燥される場合、もちろん先行技術の場合と同じである。
【０１８７】
図１０（ｂ）に示されたように、容器壁部１０５の外側上の温度Ｔｃｗは、製品の最高温度に等しい容器壁部の内部上の温度Ｔ１ｏｕｔよりも高い。制御方法の作業課題は、製品の任意の場所における製品温度が臨界温度Ｔｃｒｉｔよりも常に低く、すなわち、Ｔ１ｏｕｔが製品内部の最高温度であるため、Ｔ１ｏｕｔが常にＴｃｒｉｔよりも低いことを保証することである。数理モデルを使用すると、容器壁部１０５上での温度差ΔＴｃｗ（＝Ｔｃｗ−Ｔ１ｏｕｔ）が計算され得、したがって、製品温度Ｔｐｒｏｄが決定または推定され得る。
【０１８８】
この方法は棚温度を盲目的に制御しない（容器が懸架される場合、棚が存在し得ない）が、製品温度を「知」っているため、より高い量（好適には、図１１（ａ）で示されるように昇華面が依然として「追随」することが可能である最大量）の熱エネルギーを容器に加えることが可能である。熱エネルギーの量が増加されることは、氷結晶がより速く昇華されることを、換言すると、処理能力が向上すること、または昇華ステップの時間が短縮化されることを、意味する。換言すると、本発明では安全マージンＴｓｍも使用されるが、安全マージンの値が一定に保たれる先行技術とは対照的に、その値は不必要に大きい値である必要がなく、時間の経過とともに調整され得る。
【０１８９】
図示の事例では、加熱器は、容器壁部の外側上での温度Ｔｃｗが、昇華ステップの開始時に臨界温度Ｔｃｒｉｔにかなり近接するようアプローチすることが可能となるよう、さらには、望まれる場合にはＴｃｒｉｔよりもわずかに大きくなることさえあり得るよう、制御される。昇華が進行するにつれて、臨界温度Ｔｃｒｉｔと容器壁部の外側温度Ｔｃｗと間の温度差が次第に増加し、それによりＴｃｒｉｔとＴ１ｏｕｔとの間に何らかの余分なマージンが作られることとなる。製品の典型的な温度プロファイルも示されている（曲線（Ｔｉｏｕｔ））。見られ得るように、この温度も通常、小さい波形を示す。
【０１９０】
図１２（ｂ）で示されているように、当業者は、昇華の開始点では比較的小さく（例えば少なくとも１℃または少なくとも２℃）、昇華の終止点では比較的大きい（例えば約５℃）、好適な安全マージン曲線を選択することができる。しかし、もちろん他の値も選択され得る。これらの値の間で、任意の好適な曲線、例えば直線１２０１、または区分的な線形曲線（図示せず）、または階段関数１２０２、または２次関数１２０３、または指数関数（図示せず）、または任意の他の好適な曲線（好適には単調増加曲線）が使用され得る。
【０１９１】
特定の実施形態では、一定曲線１２０４が安全マージンとして選択されるが、しかしその場合でも、本発明の方法は先行技術とはまったく異なる様式で作用する。なぜなら、アルゴリズムが依然として製品温度を決定（例えば計算）し、容器の外側壁部における温度Ｔｃｗが、昇華の間の選択された安全マージン値「Ｔｓｍ＿ｓｕｂ」に実質的に等しくなるよう選択／設定／調節された、製品温度と臨界温度との間の温度差「Ｔｃｒｉｔ−Ｔｐｒｏｄ」を生じさせるよう、加熱を調整するためである。その一方で先行技術では、棚温度と臨界温度との間の温度差「Ｔｓｈｅｌｆ−Ｔｃｒｉｔ」は安全マージン値Ｔｓｍに実質的に等しくなるよう選択／設定／調節されるであろう。もちろん曲線１０２４は最適なスピードを提供しないであろうが、しかし本発明の安全マージンが昇華の間一定となるよう（一定となることは好適ではないが）選択され得ることを示す。
【０１９２】
図１２（ａ）に戻って参照すると、昇華が進行し氷結晶の量が減少するにつれて、安全マージンΔＴｓｍ＿ｓｕｂは、昇華面が容器壁部に到達し熱がもはや氷結晶の昇華により吸収されない昇華ステップの終止点において、製品の温度が突然上昇し（図１２（ａ）における点「Ａ」）、それにより温度Ｔｃｗが上昇するよう、十分に高い値となる必要がある。これは、１つまたは複数の加熱器に供給されるエネルギーに基づいて、一方の容器の外側表面上の温度を測定／監視することにより、しかし特に、容器の外側上の温度が期待されるより速く上昇することを認識することにより、制御システムにより検出される。これは検出するべき重要な点である。ひとたび検出されると、加熱器に供給された熱エネルギーは、好適には急激に低下される。図１２（ａ）で示されているように、昇華過程の終止点における、または係る終止点付近の安全マージンＴｓｍ＿ｓｕｂは、最高製品温度Ｔｐｒｏｄ＿ｍａｘと臨界温度Ｔｃｒｉｔとの間にマージン「Ｍ」が依然として存在するよう、十分に高く選択されるべきである。このマージン「Ｍ」が、例えば温度プロファイルＴｃｗを、特に地点Ａに接近したとき（例えば、（予測にしたがって）係る接近の数分間）に低下させることにより、必要に応じて増加され得ることが理解されるであろう。
【０１９３】
全体的に、本発明に係る方法を使用することにより、昇華ステップの期間が、品質を損なうことなく、少なくともいくつかの医療製品に対して、少なくとも５％〜１０％だけ、短縮され得ることが期待される。これはかなりの改善である。
【０１９４】
上記で説明したように、昇華ステップと脱離ステップとの間の遷移は漸次的である。先行技術で成り立つように、この遷移の間に供給される熱は、製品を加熱することを避けるため、適度でなければならない。この遷移期間の間、先行技術において使用されたものと同一の処理がここでも使用され得る。単なる例として、１つまたは複数の加熱器（単数または複数）は、容器壁部の外側上の温度Ｔｃｗが一定の事前定義された温度に維持されるよう、制御され得る。なおこの事前定義された温度の値は製品に依存する。
【０１９５】
昇華ステップに関しては、さほど詳細には示さないが、上記と同様の方法も図１２（ａ）の右部分で示されるように脱離ステップに対して使用され得ることが理解されるであろう。
【０１９６】
第１乾燥ステップ後の製品の脱離に対する数理モデルは、この場合では、開始物質が、氷結晶を含む冷凍製品ではなく、氷結晶を有さず、かつ、除去されるべきいくらかの水分含量を依然として含む多孔性構造を有する比較的乾燥した製品である点を除き、上記で説明した簡単な昇華モデルの数理モデルと主として同一または同様であり得る。図１０（ｂ）で示される３つの同心円筒を有するモデルがここでも使用され得るが、ここでは第１ゾーン１０１は湿気が大量に除去されたゾーン（すなわち乾燥ゾーン）であり、第２ゾーン１０３は、実質的に除去されるべき湿気を依然として含み、脱離の間、第１ゾーン１０１と第２ゾーン１０３との間に昇華面が存在しない。
【０１９７】
また、製品の最も乾燥した部分がここでは、容器の中心に対向するよりもむしろ、容器壁部１０５に近接して配置されるため、第１ゾーン１０１の、および第２ゾーン１０３の、熱特性は劇的に異なる。脱離の間、第１ゾーン１０１の厚さ（または範囲）は次第に増加し、その一方で第２ゾーン１０３の厚さは次第に減少する。脱離の進行は、第１ゾーンと第２ゾーンとの間の仮想的境界面の位置により表され得、径方向内向きに移動する。
【０１９８】
熱が十分に低速で供給される場合、温度勾配は、Ｔｃｗ＞Ｔ１ｏｕｔ＞Ｔ１ｉｎとなるという点で、図１０（ｃ）で示される温度勾配に類似するが、しかし、傾斜が異なり得、エネルギーは昇華によるよりもむしろ蒸発により吸収されるが、数学的には同一のモデルが使用され得る。さらに、臨界温度は、一定の温度であるが、しかし製品の水分含量に依存し、これは、時間の関数として事前定義された曲線（例えば線形曲線）により近似され得る。代替的に水分含量は、例えば、ＮＩＲセンサおよび適切な較正を使用して決定され得る。既知の製品特性（すなわちＴｃｒｉｔと水分含量との間の関係）を用いて、加熱器（単数または複数）の設定はそれに応じて調整され得る。
【０１９９】
パラメータ値が異なる一方で、熱赤外線カメラ７０１、画像処理ユニットまたはモジュール７０２、および制御器７１３（例えば、製品における温度または温度プロファイルを計算するために数理モデルを使用し、かつ、少なくとも１つの加熱器７０５を駆動するよう適応された、コンピュータ）を使用する、図７と同じハードウェア設定が再び使用され得る。
【０２００】
脱離方法の主要な作業課題は、製品の温度「Ｔｐｒｏｄ」が事前定義された（しかし一定ではない）臨界温度（しばしば当該技術分野では「ガラス温度」Ｔｇと呼ばれる）より常に低い値となることが保証されるよう、少なくとも１つの加熱器７０５を制御することである。ガラス温度Ｔｇは、特定の製品に依存するが、その水分含量にも依存する、最高許容温度であるが、本発明では単に臨界温度と呼ばれる。水分含量が低下するにつれて、臨界温度は既知の関係にしたがって上昇する。
【０２０１】
本発明に係る昇華方法に対して上述したものと同じ特長が本発明に係る脱離方法にも適用可能である。とりわけ、棚の温度を制御し、過度に安全マージンに依存し、そのために、処理が低速化されることよりもむしろ、本発明に係る方法は、進行をモデル化し、それにより、処理をより正確に制御することが可能である数理モデルを考慮に入れ、真の製品温度を計算または推定することにより、および、臨界温度と製品温度との間の安全マージンを考慮に入れることにより、製品品質を損なうことなく処理を高速化し得る。なおこの安全マージンは一定であってもよく、または進行の間に適応されてもよい。
【０２０２】
上記で説明したように、数理モデルを使用することにより、プロセッサまたはコンピュータ、その他は、直接的に測定することが不可能である製品のパラメータを計算することが可能であり、製品の熱挙動を予測することが可能である。さらに脱離の進行は、処理の間、例えばリアルタイムで、例え間接的であったとしても、とりわけ容器に供給された熱の累積量に基づいて、容器７０３の外側表面上の温度の測定値を取ることにより、および、これらの値を期待される温度値に相互に関連付けることにより、確認され得る。
【０２０３】
昇華方法との他の差異は、脱離過程の開始点においてマージンがほとんどなく、しかし時間の経過とともに、マージンのための余地が生じるにつれて、数理モデルは、過度に広いマージンを使用するよりもむしろ、マージンの利点を利用することを支援する点である。
【０２０４】
図１３では、例として、容器壁部の外側表面上の１つまたは複数の地点における温度が、熱ＩＲカメラにより捕捉された熱ＩＲ画像１３００を介して、および好適な処理により、取得され得ることが示されている。画像処理技術は当該技術分野で周知であり、したがって本明細書では詳細な説明を加える必要はない。
【０２０５】
本発明に関して、画像処理モジュール７０２（図７参照）は、容器の位置を特定（またはより正確には、容器に関連付けられた画像ピクセルを特定）し、複数の容器が存在する場合には、各容器のそれぞれの位置を特定するであろう。または、画像処理モジュールは通常、容器の境界上に位置するピクセルは無視するであろう。なぜなら、これらのピクセルは背景に関する情報も提供するためである。
【０２０６】
図１３で示される事例では、縦列Ｘ＝３〜５、および横列Ｙ＝３〜１０に位置するピクセル（すなわち、合計で、３×８＝２４のピクセル）は、容器壁部の外側表面の温度Ｔｃｗを決定するために使用され得るが、もちろん本発明はこの具体例に限定されない。
【０２０７】
どの数理モデルが使用されるかに応じて、これらの２４個のピクセルの部分集合が使用され得る。例えば、容器および製品が３つの同心円筒により表される上記で説明したモデルでは、容器壁部の外側表面全体が単一の温度Ｔｃｗを有すると考えられる。このモデルでは、外側表面の温度は例えば、上記の２４個のピクセルの平均として計算され得るが、他の区域も機能するであろう。例えば、縦列Ｘ＝４上に位置する８個のピクセルの平均も、容器壁部の外側表面上の温度を示す良好な温度値をもたらすであろう。
【０２０８】
いくつかの実施形態では、カメラ７０１（例えば図７、または図８、または図２３参照）は、視野域を遮蔽または阻止するための、特に、容器の背後に配置された加熱器７０５からの放射を受容することを回避するための、さらなる手段を含み得る。係る実施形態では、画像処理ユニット７０２は、画像の「垂直」線上に配置されたピクセル（図１３の事例では、例えばＸ＝３、およびＹ＝３〜Ｙ＝１０に配置されたピクセル）の平均を計算し、他のすべての情報を無視するよう適応され得る。容器がその長手方向軸を中心に回転されるため、この回転により、容器表面全体の温度に関する情報が依然として提供される。カメラのサンプリング周波数は、各ＩＲ画像が容器壁部の異なる位置に関係するよう選択されるべきである。
【０２０９】
しかし異なる数理モデルが使用される場合（例えば、製品が、製品の高さ全体にわたる３つの同心円状円筒により表されるよりもむしろ、互いの上部上に積み重ねられた複数の少なくとも２つのディスクであって、各ディスクが３つの環状リングにより表される、モデル）、平均値が、各ディスク上の物理的位置に対応するピクセル位置に対して計算され得る。例えば、第１平均が、上方ディスクの表面温度を示すＹ＝７〜１０およびＸ＝３〜５に位置する１２個のピクセルに対して計算され得、第２平均が、下方ディスクの表面温度を示す、Ｙ＝３〜６、およびＸ＝３〜５に位置する１２個のピクセルに対して計算され得る。しかしもちろん、これは単なる例であり、当業者は他の好適なピクセルの部分集合を容易に見出し得る。
【０２１０】
製品の「最高」温度（すなわち図１０（ｃ）における温度Ｔ１ｏｕｔ）が好適にはピクセル値の部分集合の「平均」温度（容器の外部表面上に配置された異なる位置のＴｃｗ値の平均に対応する）から導出されることが指摘される。しかしピクセル値の「最高」または「中央値」温度を計算することから温度Ｔ１ｏｕｔを導出することも可能であり得る。
【０２１１】
図１４では、図７の制御器７０６、または図８のコンピュータ７１３、または図２３のコンピュータ２３１３により実行され得る、本発明の一実施形態に係る方法１４００の簡略化されたフローチャートが示されている。基底をなす数理モデルのパラメータおよび関連する臨界温度が異なるが、この方法は、第１乾燥ステップ（昇華）のために使用され得るが、第２乾燥ステップ（脱離）のためにも使用され得る。
【０２１２】
ステップ１４０１では熱ＩＲ画像が熱ＩＲカメラ７０１を使用して捕捉される。カメラは事前定義されたフレームレートで熱画像を取得し、この熱画像を制御器７０６（例えばコンピュータ７１３）に提供する。
【０２１３】
ステップ１４０２では、画像処理モジュール７０２は前述の熱画像から、所望により他の温度情報（例えばＰｔ１００プローブからの温度情報）も考慮に入れて、温度情報を抽出する。
【０２１４】
ステップ１４０３では、最高製品温度「Ｔｐｒｏｄ＿ｍａｘ」が数理モデルを使用して計算される。このモデルに対して、および図１０（ｂ）で示される状況では、最高温度はＴ１ｏｕｔである。
【０２１５】
ステップ１４０４では、温度安全マージン「Ｔｓｍ」は、昇華の進行に基づいて、計算される。図１２に関して論じられるように、製品温度Ｔｐｒｏｄと臨界温度Ｔｃｒｉｔとの間の安全マージンの値は、昇華ステップの開始点では比較的小さく選択される（温度ＴｃｗがＴｃｒｉｔよりもさらに高い値であり得ることを意味する）が、昇華ステップの終止点付近では十分に高く選択されなければならない（例えば、少なくとも５℃のオーダー）。
【０２１６】
ステップ１４０５では、最高製品温度「Ｔｐｒｏｄ＿ｍａｘ」がＴｃｒｉｔとＴｓｍとの間の差異によりも大きいかどうかが試され、その結果が真である場合にはステップ１４０６が実行され、その結果が偽である場合にはステップ１４０７が実行される。
【０２１７】
ステップ１４０６では、容器に供給される熱エネルギーは、例えば局所的加熱器７０５に供給されるパワーを減少させることにより、および／または局所的加熱器７０５と容器との間の距離を増加させることにより、および／または加熱器の方向を変化させることにより、および／または、局所的加熱器に対する容器の曝露時間を減少させることにより、減少される。
【０２１８】
ステップ１４０７では、容器に供給される熱エネルギーは、例えば局所的加熱器に供給されるパワーを増加させることにより、および／または加熱器と容器との間の距離を減少させることにより、および／または加熱器の方向を変化させることにより、および／または、局所的加熱器に対する容器の曝露時間を増加させることにより、増加される。
【０２１９】
先行技術の安全マージンが通常は、棚と容器との間の熱相互作用が仮定され、それにより、変動性を組み込むための、棚の臨界温度と、それに引き続き、安全マージンと、が導き出されることに基づき、その一方で本発明では、安全マージンが、製品温度と臨界温度との間の温度差として定義され、これらは完全に異なることに注意することが重要である。
【０２２０】
図１０（ａ）では、製品が容器壁部に当接する一定厚さの層を形成するものと仮定された。スピードが十分に高くないため、実際には、このことは完全に正しいわけではない。スピン冷凍の間のスピードが依然として非常に高い（例えば３０００ＲＰＭもしくは４０００ＲＰＭ、またはそれ以上）場合、製品層は実際に容器壁部に配置されるであろうが、一定でない厚さを有し、図１５で示されるような形状を有するであろう。スピン冷凍の間に容器が回転されるスピードに応じて、厚さ変動がより顕著となるであろう（実際には製品の内側表面は放物面形状を有するが、円錐形状として近似され、図１５の断面図における直線により表される）
【０２２１】
図１６（ａ）〜図１６（ｃ）では、均一な加熱が図１５の容器壁部に適用された場合の昇華過程の進行の様子が示されている。上部における昇華面１１２（ここでは製品層はより薄い）は、図１６（ｃ）で示されるように底部における昇華面よりも早く容器壁部１１５に到達するであろう。昇華が時間「ｔ３」ではまだ完了していないため（製品中に依然として氷結晶が存在する）、熱エネルギーが依然として昇華過程に供給されることが必要であるが、製品の上部がすでに比較的乾燥された状態にあるため、製品の当該部分が加熱されないよう、注意が必要である。明らかに、図１０および図１１の３つの同心円筒を有する簡単な数理モデルは、この状況に対しては好適ではない。
【０２２２】
本発明の特定の実施形態によれば、この状況は、第２の、ある程度より高度な数理モデルによりモデル化され得る。この数理モデルでは、要求中の物質は、互いの上部上に積み重ねられた複数のＮ個の少なくとも２つのディスク１７６、１７７により表される。しかしもちろん、より多くのディスク（例えば少なくとも３つ、または少なくとも４つ、または少なくとも５つのディスク）も使用され得る。図１７では、２つのディスク（上方ディスクおよび下方ディスク）のみを有する、係るモデルの１例が示されている。このモデルは、両方のディスクを別々に取り扱うことが可能であり、各ディスクは、それ自身の量の熱を受容するものと考えられ、各ディスクは、それ自身の外側温度（例えばＴｃｗ１、Ｔｃｗ２）を有する。モデルの簡素化のために、ディスク間で熱は交換されないものと仮定する。
【０２２３】
図１０（ｂ）の３円筒モデルと同様に、各ディスクは３つの環状リング（すなわち、容器壁部の物質を含む外側リング１７５、氷結晶を有する物質を含む中間リング１７１または第１ゾーン、および、氷結晶を有さない物質を含む内側リング１７３または第２ゾーン）からなる。第１ゾーン１７１および第２ゾーン１７３は「昇華面」１７２として知らされる境界面により隔てられる。昇華面の厚さは図面では誇張されている。
【０２２４】
少なくとも２つのディスクを有するこの数理モデルを使用して、単一の加熱器を使用する図１４の制御アルゴリズムが依然として使用され得るが、この数理モデルは、２つの製品温度（上方ディスクに対する第１温度Ｔｃｗ１および下方ディスクに対する第２温度Ｔｃｗ２）と、２つのディスクの昇華の進行に応じて、２つの安全マージン（上方ディスクのための１の安全マージン、および下方ディスクのための１つの安全マージン）と、を計算するであろう。単一の加熱器のみが存在するため、２つの安全マージンのうちの厳しいほうの安全マージンが適用される。全体として、これにより図１２の昇華過程と同様の昇華過程が、少なくとも当初は、もたらされるであろう。しかし「遷移期間」が遅かれ早かれ、すなわち、上方ディスクの昇華面１７２が容器壁部１７５に到達したとき、開始するであろう。しかし単一の加熱器のみにより加熱される場合であったとしても、複数の少なくとも２つのディスクを用いる数理モデルを使用する本発明に係る方法は、先行技術に対してスピードの改善を依然として提供し得る。本発明に係る方法は、数理モデルを使用して、ディスク１７６、１７７の各ディスク内部の製品温度を計算することにより、および、対応する安全マージンを計算することにより、および、最も厳しい要件を使用して加熱器を駆動することにより、いかなる瞬間においても製品品質を損なうことなく、スピードの改善を図る。
【０２２５】
しかし本発明の様々な実施形態では、異なる量のエネルギーが容器の異なる部分に故意に提供される。これは、例えば、別々にパワー供給される、少なくとも２つの別個のＩＲ加熱器により、または、区分化された放熱器１８０５を使用することにより、実装され得る。この区分化された放熱器は、図１８で示されるように別々にパワー供給されることが可能である複数の加熱要素１８０３、１８０４（例えばフィラメント）を有する単一の放熱器（例えば、２つの区画を有する加熱器１８０５）を意味する。しかしもちろん、本発明はこれらの事例に限定されず、３つ以上の加熱要素も使用され得る。
【０２２６】
本開示の利益を有する当業者は、図１８の複数の加熱器または複数フィラメント型加熱器と組み合わされた図１７の複数ディスクモデルの使用を理解するであろう。製品温度と臨界温度との間の事前定義された安全マージンが得られるよう各加熱器が制御される、上記で説明した制御アルゴリズムは、さらに良好に、図１５の容器および製品の昇華過程を制御することを可能にする。
【０２２７】
明示的には示されないが、図１８で示される２つの加熱器１８０３、１８０４、または２つの区域１８０３、１８０４を有する加熱器１８０５（図面は２つの方法で解釈され得る）は、例えば、上方加熱器区域１８０３からの放射が主に上方ディスク（単数または複数）を加熱し、下方ディスク（単数または複数）はほとんど加熱しないよう、および、下方加熱区域からの放射が主に下方ディスク（単数または複数）を加熱し、上方ディスク（単数または複数）はほとんど加熱しないよう、反射手段または収束手段（例えば、放射を特定方向に誘導するためのミラーまたは湾曲金属表面）をさらに含み得る。
【０２２８】
図１９では、容器の上部または底部における昇華面（図１６参照）が容器の高さ全体にわたり略同時に到着するよう、複数の少なくとも２つの加熱器１８０３、１８０４を、または、単一の加熱器１８０５の少なくとも２つのフィラメントを、駆動するための本発明の一実施形態に係る他の方法１９００が示されている。このアルゴリズムの背後にある概念は、「底部ディスク」の昇華面が上記で説明した様式で駆動され（したがって、昇華ステップの開始点では「最大スピード」で、しかし、容器壁部に接近すると次第に低速化される）、他のすべての加熱器は、他のディスクの相対スピードが底部ディスクの相対速度と実質的に同一となるよう、その設定点を調節するということである。「相対スピード」とは、製品層の平均厚さに対するスピードを意味する。例えば２つのディスクの場合、上方ディスクの平均厚さが下方ディスクの平均厚さより２０％小さい場合、上方加熱器は、昇華面が下方ディスクの昇華スピードよりも約２０％低速で移動するよう、駆動されるであろう。
【０２２９】
したがって、ステップ１９０１〜１９０７は、最高製品温度が底部ディスクの製品に対してのみ計算され（ステップ１９０３）、ステップ１９０６および１９０７に関与する加熱器が底部加熱器である点を除き、図１４のステップ１４０１〜１４０７と同一である。
【０２３０】
ステップ１９０８では、底部ディスクの昇華面の相対スピード「ｒｅｌ＿ｓｐｅｅｄ＿Ｂ」が計算される。
【０２３１】
所望によるステップ１９０９では、最高製品温度「Ｔｐｒｏｄ＿ｍａｘ＿ｉ」が、ディスク番号「ｉ」に対して計算される（ｉは２から始まる整数値であり、底部加熱器は加熱器＃ｉとみなされる）。
【０２３２】
所望によるステップ１９１０では、ディスク「ｉ」に対する安全マージン「Ｔｓｍｉ」が、ディスク「ｉ」の昇華面の進行に基づいて、計算される。
【０２３３】
ステップ１９１１では、ディスク「ｉ」に対する昇華面の相対スピード「ｒｅｌ＿ｓｐｅｅｄ＿ｉ」が計算される。
【０２３４】
所望によるステップ１９０９および１９１０が存在しない場合、ディスク番号「ｉ」の相対スピードは、底部における相対スピードの一部分であると推定され得る。なおこの「一部分」は製品層の厚さに比例する。
【０２３５】
ステップ１９１２では、ディスク「ｉ」の昇華面の相対スピードは、底部ディスクの昇華面の相対スピードと比較され、局所的加熱器「ｉ」のパワーは、ディスク「ｉ」の相対スピードが底部ディスクの相対スピードよりも高い場合には減少され（ステップ１９１３）、または、ディスク「ｉ」の相対スピードが底部ディスクの相対スピードよりも低い場合には増加され（ステップ１９１４）される。
【０２３６】
この方法は、容器の上部における昇華面が「可能な限り早く」移動することを意味しないが、この手法は（とりわけ）、上方部分における製品を過熱するリスクが低減され、昇華が実質的にすべての位置において同時に終了し、脱離が実質的にすべでの位置において同時に開始するという特長を提供する。
【０２３７】
図２０では、本発明の一実施形態に係る、脱離ステップの間に１つの局所的加熱器を制御するための方法２０００を示すフローチャートが示されている。この方法の特殊のケースが図１４に示されていることが見られ得る。
【０２３８】
製品を監視するステップ、および加熱器を制御するステップは、上記で説明したステップと同様であり、したがって簡単な説明を加えるに止める。
【０２３９】
ステップ２００１では、第１熱ＩＲ画像が捕捉される。
【０２４０】
ステップ２００２では温度情報が抽出される。
【０２４１】
ステップ２００３では、最高製品温度Ｔｐｒｏｄ＿ｍａｘ１は、例えば、ピクセル値に対応する温度値の部分集合の平均値、もしくは中間値、もしくは最大値、もしくは中央値を、および容器により吸収された熱エネルギー、および／または、加熱器により供給された熱エネルギーを、計算することにより、数理モデルを使用し、第１熱ＩＲ画像のデータを考慮に入れることにより計算される。
【０２４２】
ステップ２００４では、乾燥物質が熱エネルギーを伝導するためには時間がかかるため、事前定義された時間的期間ｄｅｌｔａ＿Ｔが待機される。
【０２４３】
ステップ２００５では、第１熱ＩＲ画像が捕捉される。
【０２４４】
ステップ２００６では、温度情報が第２ＩＲ画像から抽出される。
【０２４５】
ステップ２００７では、第２最高製品温度Ｔｐｒｏｄ＿ｍａｘ２が第２熱ＩＲ画像に基づいて計算される。
【０２４６】
ステップ２００８では、温度差ｄｅｌｔａ＿ＴｅｍｐがＴｐｒｏｄ＿ｍａｘ１とＴｐｒｏｄ＿ｍａｘ２との間の差異として計算される。
【０２４７】
ステップ２００９では、温度差ｄｅｌｔａ＿Ｔｅｍｐが、製品に対して特徴的である事前定義された設定点よりも小さいかどうかが試される。この試験の結果が真である場合、容器に供給される熱はステップ２０１０において増加される。この試験の結果が偽である場合、容器に供給される熱はステップ２０１１において減少される。上記で説明したように、「容器への熱を増加すること」はいくつかの方法で、例えば、加熱器のパワーを増加すること、加熱器と容器との間の距離を減少させること、容器に対する加熱器の方向に変化させること、または曝露時間を増加すること、その他により、具体化され得る。
【０２４８】
当業者は、この制御ループが実際に脱離の間の温度の傾斜を追跡することを理解するであろう。したがって、この場合、信号８１４（図８参照）は、水分含量の関数としての臨界温度Ｔｃｒｉｔ［ｍｃ］または時間の関数としてＴｃｒｉｔ［時間］は含まないが、大なり小なり等しい臨界曲線の傾斜ΔＴｃｒｉｔ／Δｔを含む（増分制御対絶対制御）。
【０２４９】
脱離は主に温度制御された処理である。一見すると方法２０００は先行技術で使用された方法と同じに見え得るが、しかし、先行技術では、棚温度が事前定義された曲線に追随するよう加熱／冷却手段が調整され、その一方で、本発明では、最高製品温度（数理モデルにより提供される）が事前定義された温度プロファイルに追随するよう局所的加熱手段が制御されるため、方法２０００は先行技術と同じではない。この点が根本的に異なる。
【０２５０】
代替的な実施形態では、ステップ２００３における最高製品温度Ｔｐｒｏｄ＿ｍａｘ１は、前述の製品の温度と残留水分のレベルとの間の事前定義された関係に基づいて決定される。このレベルはＮＩＲスペクトロスコピーセンサを使用して測定され得る。この場合では、制御ループは容器中の製品の状態に関する知識により決定される。
【０２５１】
本開示の利点を有する当業者は他の変化例を容易に想起し得る。
【０２５２】
戻って参照すると図１５では、一定でない厚さの氷層の形態にある製品を保持する円筒形部分を有する容器１５００が示されている。図１７では、この製品の挙動が、複数の少なくとも２つのディスクを含む数理モデルを使用して説明され得ることが示されている。図１８のハードウェアおよび図１９の方法は、（第１乾燥ステップの間の）製品の「昇華面」が製品の高さ全体にわたり略同時に容器壁部に到達するよう、容器を非均一的に加熱するための第１の解決策を説明する。
【０２５３】
図２１では非均一的厚さの問題を解決するための第２の解決策が示されており、この解決策では、容器２１０３の円周部分の表面を故意に非均一的に加熱するための単一の移動可能な加熱器２１０５が提供されている。図８で検討したように、この場合では制御器２１１３は加熱器２１０５のパワーを制御するのみではなく、この加熱器の位置および／または方向も制御するであろう。このシステム（ハードウェアおよびソフトウェア）は、製品層の厚さが実質的に一定である容器に対しても使用され得る。その場合、このシステムは、乾燥処理がより良好に制御されるよう、より大きい自由度を有し、それにより、容器底部の存在に起因する、容器上部の存在に起因する、またはチャンバ内の反射に起因する、またはその他に起因する、誤差を考慮に入れることができる。好適には、この場合、加熱器は容器の一部のみを加熱するために指向性ビームまたは非均一ビームを有する。
【０２５４】
図２２（ｃ）では、問題の根本的原因を解決することにより、一定でない厚さを有する製品層の問題を解決するための第３の解決策が示されている。実際、液体製品を有する円筒形容器を回転させると、製品は、重力および遠心力により、図２２（ａ）で示される放物面表面を有する形状を取るであろう。液体の量、および／または容器の内径、および／または回転スピードに応じて、容器の底部は中心部に液体を含む場合もあり、または含まない場合もあり、その場合には図２２（ｂ）で示される切頭状放物面表面が生じることとなる。いずれの場合にも液体は一定でない厚さを有する。
【０２５５】
先行技術では、非均一的な厚さの問題は、おそらくは、フリーズドライの伝統的な方法では大きい安全マージンが取られ、製品温度が直接的に測定されないため、そのように認識されていないように見受けられる。しかし本発明の発明者らは、製品温度が、容器の円周における温度を「測定」し、数理モデルに基づいて、間接的に決定され得るという洞察に至り、発明者らはさらに、一定でない層の厚さが、この方法をさらに最適化するための追加的な問題を作ることを認識し、この問題を解決するために第３の概念に着装した。
【０２５６】
図２２（ｃ）では、放物面形状または切頭状放物面形状を有する壁部部分を有する、本発明の特定の実施形態に係る容器が示されている。好適には、この放物面形状は、容器がその長手方向軸を中心に４０００ＲＰＭより低い事前定義された角速度で回転されたときに一定の厚さを有する製品層がこの放物面形状に作られるような寸法を有する。なお角速度は放物面形状の特定の寸法および／または曲率に対応する。
【０２５７】
容器は、ガラスまたはセラミック物質製であると好適であるが、他の物質（例えば、アルミニウムまたは鉄鋼、特にステンレス鋼）から作られた容器も使用され得る。
【０２５８】
実際的な理由のために、容器は好適には、平板状底部分、または、容器が立位の姿勢を取ることが可能となるような他の底部分（例えば、底部の中心に配置された上向きドームの形状、または任意の他の好適な形状）を有するが、底部分の正確な形状は本発明に対して重要ではない。
【０２５９】
好適には、放物面形状は容器の高さ全体にわたり延長するが、このことは必ずしも絶対的に要求されるものではなく、容器の側面壁部２２００の下方部分２２０１が放物面形状を有するだけで十分である。上方部分２２０２は例えば円筒形状または円錐形状または任意の他の形状を有し得る。
【０２６０】
好適には容器はその上部に開口部を有する。
【０２６１】
好適には、容器は１０００ｍｌより小さい（例えば２００ｍｌより小さい、好適には１００ｍｌより小さい、または２０ｍｌより地裁）キャビティを有する。特定の実施形態では、キャビティは医療製品に対する約１．０ｍｌ〜約３０．０ｍｌの範囲の体積を有する。
【０２６２】
ガラス容器の内径の誤差が通常は０．１０ｍｍであるため、本発明のいくつかの実施形態では、容器の放物面部分の第１位置における第１内径「Ｄ１」と容器の放物面部分の第２位置における第２内径「Ｄ２」との間の差異は、少なくとも０．２０ｍｍ、または少なくとも０．３０ｍｍ、または少なくとも０．５０ｍｍ、または少なくとも１．０ｍｍである。
【０２６３】
本発明は、係る容器内に格納された製品（特に医薬組成物、または生物学的組成物、または化粧品組成物、または医療栄養製品）をフリーズドライするために係る容器を使用することにも関する。
【０２６４】
本発明は放物面側壁部分を有する容器にも関する。この容器は、例えば図２２（ｃ）で示されるように、前述の側壁部分の内側表面に配置された冷凍済みの医薬組成物、または生物学的組成物、または化粧品組成物、または栄養組成物を含む。
【０２６５】
本発明は、放物線状側壁部分を有する容器にも関する。この容器は、例えば図２２（ｃ）で示されるように、前述の側壁部分の内側表面に配置されたフリーズドライ済みの医薬組成物、または生物学的組成物、または化粧品組成物、または栄養組成物を含む。
【０２６６】
本発明は放物面側壁部分を有する容器にも関する。この容器は、本発明に係る方法を用いて生産されたフリーズドライ済みの医薬組成物、または生物学的組成物、または化粧品組成物、または栄養組成物を含む。
【０２６７】
本発明は、放物面形状または切頭状放物面形状を有する壁部部分２２０１を有する容器に格納された製品をスピン冷凍する方法にも関する。
【０２６８】
この容器内部に格納された製品をフリーズドライするために、製品厚さが実質的に一定であるため、図１０の簡単な数理的３円筒モデルが使用され得る。
【０２６９】
製品の形状が正確に円筒形ではないという事実にも関わらず、層が実質的に一定の厚さを有し、容器が、容器の側面壁部（または、むしろ製品が配置された部分）を実質的に均一に放射するよう適応された単一の加熱器により加熱され得るため、３つの同心円筒の簡単な数理モデルが使用され得る。
【０２７０】
代替的に、図１７で示される、わずかにより高度な複数ディスク・３環状リング・モデルも使用され得る。このモデルは、これらの「ディスク」の直径が一定ではないため、さらに良好な結果をもたらし得る。この方法は、上記で説明したように、単一の据置型加熱器、または複数の加熱器、または複数のフィラメントを有する加熱器、または可動型加熱器、を使用し得る。
【０２７１】
図２２（ｃ）で示される放物面形状を有する容器と併せて本発明に係る方法を使用することの主要な特長は以下の２点である。
（ｉ）すべでの製品（例えばすべてのタンパク質）が高回転速度を耐える能力を有するとは限らないという事実、
（ｉｉ）乾燥のスピード（特に昇華のスピード）が品質を損なうことなく（図１９のアルゴリズムと比較して）向上し得ること。
【０２７２】
これまでのところでは、単一の容器のみが、その局所的加熱器と併せて、考えられた。図２３では、複数の容器中に格納された特定の製品が、好適には、複数のチャンバ、ドアロック、その他を有する「連続的システム」において同時にフリーズドライされる、本発明の一実施形態に係るシステム２３００が示されている。複数のチャンバおよびドアロックを有するシステムについては、例えばＷ０９６／２９５５６Ａ１で説明されている。Ｗ０９６／２９５５６Ａ１は参照することによりその全体が本願に援用される。係る連続的システムおよび関連する連続的方法の明確な事例がさらに以下で提供される。
【０２７３】
図２３は、反復的（例えば周期的）に熱ＩＲ画像を捕捉するよう適応された、３つの熱ＩＲカメラＣ１、Ｃ２、Ｃ３を含む例示的なシステム２３００の概略的表現である。第１カメラＣ１および第２カメラＣ２は可動型（例えば回転可能）であり、その一方で第３カメラＣ３は固定的に取り付けられている。各容器がフリーズドライされる製品（好適には同一量の同一の製品）を含む７つの容器が、それぞれの長手方向を中心に回転される。この事例では、第１カメラＣ１は第１容器、第２容器、および第３容器の画像を捕捉するよう適応され、第２カメラＣ２は第４容器、第５容器、および第６容器の画像を捕捉するよう適応され、第３カメラＣ３は第７容器の画像を捕捉するよう適応される。各容器は、それぞれの局所的加熱器Ｈ１〜Ｈ７を有する。コンピュータ２３１３は、各容器に対して本発明に係る方法を実行する。
【０２７４】
昇華の間、各局所的加熱器Ｈ１〜Ｈ７は独立的に制御され得る。脱離の間、各局所的加熱器も独立的に制御され得るが、共通の処理がチャンバの温度および圧力を追加的に制御するであろう。カメラおよび加熱器は好適には、加熱器がカメラの視野域内に配置されないよう、取り付けられる。カメラの視野域を制限するための省略可能な手段がカメラに追加されてもよく、または、例えば垂直スリットを有する遮蔽体が、容器の側面壁部の一部がカメラにより閲覧されると同時に加熱器とカメラとの間の直接的な見通し線がブロックされることが可能となるよう、容器とカメラとの間に取り付けられてもよい。当業者は好適な構成を良いに見出すことが可能である。
【０２７５】
単一の局所的加熱器が各容器に対して示されているが、もちろん各容器は２つ以上の局所的加熱器を有してもよく、または局所的加熱器が図１８で説明されたように複数の区域を有してもよい。図２３で示されるシステムでは正確に１つのカメラにより各容器を監視することが（例えフルタイムでないにせよ）可能である一方で、各容器が冗長性の理由のために２つの異なるカメラにより（少なくとも全時間の一部にわたり）監視されることも、または、各容器がそれ自身のカメラを有することも、可能であろう。代替的に十分な空間が利用可能である場合、単一のカメラが同時に全容器を監視するために使用され得る。当業者は、システムの特定の要件に応じて（例えばコスト、複雑性、信頼性、その他に関して）、好適な交換条件を作ることが可能である。
【０２７６】
他の態様では、本発明は、本発明の様々な実施形態に係るフリーズドライ装置、および、本発明の様々な実施形態に係る容器と、を含む部品のキットにも関する。
【０２７７】
本発明が上記で図示および説明した例示的な実施形態に限定されるものではないこと、および添付の請求項の範囲では、本開示を読んだ後、当業者には自明となるであろう多数の変化例が可能であること、は明らかであろう。
【０２７８】
さらに以下で説明される本発明の様々な実施形態を説明するための事例では、単位用量を連続的にフリーズドライするための直列型処理が提示される。本発明の様々な実施形態はこれらの事例に必ずしも限定されない。しかし、この事例は、当業者が本発明を理解し、本発明を実施することを支援するために、本発明の様々な実施形態の特徴を支持および／または説明する働きを有し得る。
【０２７９】
生物薬剤学的治療は多くの場合、水溶液中での安定性が制限されているため、フリーズドライ（例えば凍結乾燥）を通して乾燥済み製品として公式化される。従来の医薬組成物フリーズドライは、ロット生産モードで操作され得る。すべてのバイアルは連続的に充填され、乾燥チャンバにおける棚に積載される。これらのバイアルが１回のロットを形成し、これらのバイアルが、最終的な乾燥製品が得られるまで、一連の連続的な処理ステップ（例えば冷凍、初期乾燥、および２次的乾燥）を通して処理される。このロット方式手法は本質的に不利である制御不能な最終製品変動性を有し得る。この事例では、この短所は、それぞれの単一処理ステップが連続的な生産フローに統合化される連続的フリーズドライ概念を単位用量に適用することにより克服され得る。
【０２８０】
典型的な連続的フリーズドライ処理の開始点において、殺菌済みガラス製バイアルは無菌状態で水性薬剤調合物が充填された後、冷凍ユニットに転送される。ここで、これらのバイアルが例えばおよそ毎分４０００回転（ｒｐｍ）で長手方向軸に沿って高速回転（例えば、円筒形壁部において把持されて高速回転）されると、内側バイアル壁部の全体にわたり拡がった製品の薄い層が形成される。次に、低温、不活性の殺菌済みガスの流れが溶液を冷却し、それにより次第に氷核形成が誘導され得る（例えばスピン冷凍）。さらに冷却が進むと、形成された氷結晶が成長し始め、溶質濃度が次第に高くなる。飽和溶液が到達される共融温度Ｔｅにおいて、いくつかの化合物（例えば、マンニトール、塩化ナトリウム、またはグリシン）は結晶化する傾向を有する。結晶化しない物質は冷凍凝縮が継続して、過飽和され、その結果、粘度が増加する。ガラス遷移温度Ｔｇ’において、粘度は、それを越えるとさらなる氷結晶化が阻害されるレベルまで上昇し、最大冷凍凝縮が到達されるＴｇ’における結晶成長の阻害のために、未冷凍状態の水のわずかな残留が非晶質固体中に存在する。
【０２８１】
スピン冷凍バイアルは、標準状態（例えば事前決定された環境状態）の下における溶液のさらなる結晶化および凝固のために、温度制御された焼鈍チャンバ内の連続的に長いベルトに転送される。望ましい形態学的構造が得られたとき、バイアルは初期乾燥ユニットにさらに処理される。初期乾燥ユニットは一定圧力（例えば１０〜３０Ｐａの範囲内）下に維持される。両方のこれらのユニットは、各チャンバにおける圧力および温度の特定状態を混乱させることなくバイアル転送を支援するために、適切なロードロックシステムにより分離され得る。スピン冷凍バイアルの連続的初期乾燥は、効率的かつ均一な氷昇華挙動が確実に行われるよう、バイアル壁部全体に向かって適切かつ均一なエネルギー伝達を要求し得る。このエネルギーを提供する１つの方法は、スピン冷凍バイアルを、個々の、ぴったり合った、温度制御されたポケットに配置することにより、伝導を介することである。しかし非接触型ＩＲ放射は、スピン冷凍バイアルの乾燥に要求されるエネルギーを供給するにあたり非常に適した方法であることが示されてきた。各バイアルは、個々の温度制御されたＩＲ加熱器の前で、その長手方向軸に沿って低速回転（例えば、およそ２０ｒｐｍ）される。初期乾燥の間のバイアルの回転は、均一な熱伝達を保証し得る。スピン冷凍バイアルのベルトが離散的ステップ状で移動すると、各バイアルは単一のＩＲ加熱器の前の既知の位置に配置され得る。個々のＩＲ加熱器は、各スピン冷凍バイアルに対して乾燥軌道が個別化および最適化されることを可能にする。非接触型ＩＲ放射は、好適なエネルギー伝達方法としての伝導と比較して、いくつかの利点を提供する。異なる寸法を有する全範囲のバイアル種類は、加熱可能なポケットのカスタマイズを必要とすることなく、処理され得る。加えて、乾燥挙動の監視および制御は非包囲バイアルにおいて支援される。最後に、加熱可能ポケットの熱慣性は、ＩＲ加熱器と比較すると、より高く、そのため、入力パラメータを変化させることに対してより早い反応が可能である。残留する未冷凍状態の水は、所望の水分含量が達成されるまで、二次乾燥段階の間、脱離により除去される。２次乾燥が初期乾燥とは異なる圧力レベルで行われなければならない場合、また適切なロードロックにより分離された２次連続乾燥ユニットが提供され得る。連続フリーズドライ処理の終止点において、バイアルは、殺菌済み窒素状態下で処理済みバイアルにストッパーおよびキャップを装着のために、他のロードロックシステムを介して乾燥モジュールから取り出され最終ユニットに転送され得る。
【０２８２】
製品の外観はフリーズドライされた薬剤製品の重要品質特性（ＣＱＡ：Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｑｕａｌｉｔｙ  Ａｔｔｒｉｂｕｔｅ）である。固体構造（ｃａｋｅ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）の損失（すなわち、崩壊）は、審美的目的のために、および、乾燥済み製品の迅速な復元を保証するために、回避されるべきである。したがって、昇華境界面における製品温度Ｔｉは初期乾燥処理の全体の間、臨界製品温度Ｔｉ，ｃｒｉｔより低く保たれるべきである。Ｔｉ，ｃｒｉｔは、それぞれ結晶質製品および非晶質製品に対してＴｅまたは崩壊温度Ｔｃとして定義される。全般に、Ｔｇ’付近のガラスの高粘度が分子運動を制限するため、Ｔｃはガラス遷移温度Ｔｇ’の数度上にある。以前の研究では、優れた製品外観を保ちつつ初期乾燥の効率を最大化するために、ＩＲ加熱器の最適な動的温度プロファイルの計算を可能にする機械論的モデルが開発された。特定の調合に対する最適なＩＲ加熱器プロファイルの開発はＴｉの信頼性の高い測定を要求する。従来のロット型フリーズドライでは、Ｔｉは一般に抵抗温度検出器（ＲＴＤ）を使用して、または好適には熱電対を使用して、測定される。ＲＴＤは、初期乾燥処理の大部分の間、乾燥済み物質と部分的に接触する検出要素の完全領域に対する平均表示値を提供し、そのため信頼性の低いデータがもたらされてしまう。異なる物質から作られた２つの薄いワイヤが接続される地点において温度が測定されるため、熱電対は好適であり、そのため熱電対はＴｉの測定においてＲＴＤと比較して信頼性がより高い。ＲＴＤおよび熱電対の侵襲的特性のために、冷凍および凝固（過冷却の程度）ならびに乾燥（熱伝達における差異）の間の処理条件はこれらのセンサを有さない状況とは異なり得る。したがって、熱電対を含むバイアルは、ロット処理の残りに対して典型的ではあり得ない。または、冷凍製品の温度勾配のために熱電対の応答は氷におけるその位置に大いに依存する。その位置における逸脱はＴｉの「正確」な値の測定に対する高い不確実性を増加させる。全般に、熱電対は手動によりバイアルに挿入される。そのため生産エリアにおいて、要求される殺菌状態を損なうリスクが大きくなってしまう。最後に、熱電対は連続的初期乾燥の間にＴｉを測定するにあたり好適ではない。ガラス製バイアルがスピン回転するため、連続的冷凍ステップの間に冷凍製品層に熱電対を挿入することは不可能である。ガラス壁部の温度を測定することを通して製品温度を評価しようとすることは、バイアルの回転に起因する接触不良のために、損なわれてしまう。
【０２８３】
ＩＲサーモグラフィにより、物体により放出されたＩＲ放射を検出し、検出されたＩＲ放射を熱画像に変換し、それにより空間的温度分布を表示することに基づいて、非接触型温度測定が可能である。ロット処理型フリーズドライの間に連続的温度監視を行うために、ＩＲカメラがフリーズドライヤの上部上に実装され得る。係る実装は、上部棚上のバイアルを可視化するために放射遮蔽体を一部を取り外すことによる設備のカスタマイズを要求した。この位置に対して、固体（ｃａｋｅ）の上部のみが可視化される。初期乾燥の間、昇華面が次第に下方に移動するにつれて、大部分の時間にわたり乾燥済み製品の温度が測定され、この値はＴｉに対する代表値にはなり得ない。連続フリーズドライでは、バイアルは棚上で梱包されず、個々のＩＲ加熱器の前で自由に回転し得る。このようにしてバイアルの長いラインが形成される。製品はスピン冷凍バイアルの壁部全体にわたり拡げられ、それによりＩＲカメラによる完全な可視化が可能となる。昇華面は、連続的初期乾燥ステップの間、バイアルの中心からガラス壁部に向って移動する。したがって、ガラス壁部および氷層にわたる温度勾配に対する補正の後、Ｔｉは初期乾燥ステップのまさに開始点から終止点まで、連続的に監視され得る。この事例は、連続的フリーズドライ概念と組み合わされたＩＲサーモグラフィの実現可能性を示す。第１のステップでは、ＩＲカメラの実装はモデルに基づくアプローチを介して説明される。第２に、バイアルの薄いガラス壁部および氷層にわたる温度勾配が、昇華境界面における温度Ｔｉを正確に測定するために計算される。最終的に、ＩＲサーモグラフィの使用は、２つの異なる用途に対して評価され、これら２つの用途とは、初期乾燥の終点の決定、および乾燥済み製品質量移動抵抗Ｒｐの計算である。
【０２８４】
タンパク質治療薬のフリーズドライは、非経口薬剤製品の無菌性生産に関する医薬品適正製造基準（ＧＭＰ）を満足する必要がある。これは、全生産接触エリアが、定置洗浄（ＣＩＰ：Ｃｌｅａｎｉｎｇ−ｉｎ−Ｐｌａｃｅ）手続き、および定置滅菌（ＳＩＰ：Ｓｔｅｒｉｌｉｚａｔｉｏｎ−ｉｎ−Ｐｌａｃｅ）手続きを使用して、消毒および滅菌される必要があることを含意する。ＩＲカメラは全般に係る処理に関して適合性を有さないため、このカメラは図２４で示されるように処理チャンバの外部に配置されなければならない。したがって、スピン冷凍バイアルの温度は、これらのバイアルにより放出される電磁放射に対して高い透過性を示す物質からなる窓を通して監視された。物体の放射スペクトルはその温度に大いに依存する。この関係はプランクの法則を介して説明される。この法則は、スペクトル放射Βλ（Ｗ／（ｓｒ  ｍ３））を、波長（ｍ）および絶対温度Ｔ（Ｋ）の関数において次の式のように計算する。
【数１】
2019528425.tif 000003
式中ｈはプランク定数（６．６３×１０３４Ｊｓ）、ｃは高速（３．００×１０８ｍ／ｓ）、およびｋＢはボルツマン定数（１．３８×１０２３Ｊ／Ｋ）である。温度が初期乾燥段階および二次乾燥段階の両方の間、監視されるべきであるため、Ｂλは、およそ−５０℃〜５０℃の範囲で変化し得るバイアル温度に対して計算された。この区間における各温度に対して、Ｂλは、図２５で示されるように、１．０×１０−６ｍ〜２５．０×１０−６ｍの領域における関数でプロットされる。これらのスペクトルは、最小損失の情報のために、異なる窓物質の透過特性と比較された。他の特性（例えば、乾燥チャンバにおる真空に対する窓物質の機械的抵抗）を考慮に入れて、対象となるスペクトル領域における良好な透過特性のために、ゲルマニウムが選択された。３ｍｍの厚さおよび反射防止コーティングを有するゲルマニウムディスクが、プラスチック境界面およびゴムリングを介して乾燥チャンバのポリカルボナート扉に実装され、最終的に、３０ｍｍの直径を有するＩＲ透明窓が作られた。
【０２８５】
本発明の様々な実施形態に係る代表的なフリーズドライ構成では、１０ｍＬのＩ型ガラス製バイアル（ドイツ国ミュルハイムのＳｃｈｏｔｔ社）は、３．９ｍＬの水性の３ｍｇ／ｍｌスクロース（米国ミズーリ州セントルイスのＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社）溶液が充填され、以前に上記で説明したようにスピン凍結が施された。ガラス製バイアルはバイアル保持器に配置され、およそ２９００ｒｐｍでその長手方向軸に沿って垂直に回転された。回転するバイアルが４０±５秒にわたり液体窒素に浸漬される前に、溶液はバイアル壁部全体にわたり均一に拡げられ、その後、製品は完全な凝固に達した。スピン冷凍後の１５±５秒内に、調合物がＴｇ’を越えることを回避するために、バイアルは液体窒素から、Ａｍｓｃｏ  ＦＩＮ  Ｎ−ＡＱＵＡ  ＧＴ４フリーズドライヤ（ドイツ国ケルンのＧＥＡ社）の乾燥チャンバに転送された。乾燥チャンバ内の棚は、乾燥の間のスピン冷凍バイアルに対するその放射の寄与を最小化するために、−１０℃の一定温度で冷却された。バイアルは、棚と接触することなく、バイアルの中心からＩＲ加熱器の加熱されたラメントまで測定された４ｃｍの距離に、１つのＩＲ加熱器（ベルギー国ゼリックのＷｅｉｓｓ  Ｔｅｃｈｎｉｋ社）の前方に懸下された。均一な放射エネルギー伝達を達成するために、スピン冷凍バイアルは５ｒｐｍで連続回転された。バイアルがバイアル中に配置されたとき、圧力は直ちに１３．３Ｐａに低下された。５分以内に、圧力は水の三重点より低くなった。１７分後、望ましい圧力が到達され、ＩＲ加熱器が活性化された。初期乾燥は、ＩＲ加熱器に対してＶｏｌｔｃｒａｆｔ  ＰＰＳ−１１３６０電源（ドイツ国ヒルシャウのＣｏｎｒａｄ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ社）により供給された７Ｗの一定パワー入力で行われた。初期圧力低下の間（すなわち、真空ポンプおよびＩＲ加熱器の作動間の１７分間継続する期間）に昇華された氷の量は重力測定法により３回決定された。
【０２８６】
スピン冷凍バイアルの温度は、４５°レンズおよび検出器としての非冷却マイクロボロメータが装備されたＦＬＩＲ  Ａ６５５ｓｃＩＲカメラ（ベルギー国ラヴェルスのＴｈｅｒｍａｌ  Ｆｏｃｕｓ社）を使用して連続的に開始された。ＩＲカメラは、ポリカルボナート扉の前方に配置され、図２４で示されているように、乾燥チャンバ内のゲルマニウム窓を通して測定した。スピン冷凍バイアルはカメラの３５０＋／−１０ｍｍの距離において低速回転された。被写界深度の合焦した最も近い限界および合焦した最も遠い限界は、それぞれおよそ３８０ｍｍおよび３２０ｍｍであった。したがってこれらの限界の範囲内に配置された各物体は合焦範囲内にあった。ＩＲ加熱器は９０°の角度で配置された。熱画像は、６４０×４８０ＩＲピクセルの画像サイズで記録された。特定の測定距離において、バイアルの幅（２４ｍｍ）はおよそ８０ピクセルを占め、空間解像度は０．３０ｍｍとなった。スピン冷凍バイアルの上部および底部の小さい部分はＩＲ窓境界面の背後に隠された。ＩＲカメラの熱解像度は３０ｍＫの雑音等価温度差（ＮＥＴＤ：Ｎｏｉｓｅ  Ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ  Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ）であった。毎分、熱画像はＦＬＩＲ  ＲｅｓｅａｒｃｈＩＲ  ＭＡＸソフトウェア（ベルギー国ラヴェルスのＴｈｅｒｍａｌ  Ｆｏｃｕｓ社）を介して記録された。データ処理は同じソフトウェアを使用し行われた。ゲルマニウム窓は、対象となる波長領域において８５％の透過率を有し、その一方で、ガラス製バイアルの放射率は０．９２であった。
【０２８７】
ＩＲカメラはバイアル壁部の外側の温度を測定する。初期乾燥の間、昇華境界面における温度Ｔｉの正確な測定は、互いに対して緊密に近接するガラス壁部および氷層にわたる温度勾配に対する適切な補償を要求する。処理の吸熱性のために、初期乾燥の間に提供される放射エネルギーは氷の昇華のために完全に消化され、Ｔｉは略一定に保たれる。したがって、このシステムは定常状態にあると考えられ得る。したがって温度勾配は、熱伝導に関するフーリエの法則により、定量化され得る。なおフーリエの法則は、単位面積あたりで熱が流れる割合が温度勾配に疲労することを記述するものである。特定の円筒形幾何学的形状（図２６参照）に対してガラス製バイアルの外径ｒｖ，ｏから内径ｒｖ，ｉまで積分した後、バイアルのガラス壁部にわたる１次元熱伝導は次の式により与えられる。
【数２】
2019528425.tif 000004
式中、Ｐｔｏｔはスピン冷凍バイアルに提供された全パワー（Ｗ）、ｋｇｌａｓｓはガラスの熱伝導率（１．０５Ｗ／（ｍ  Ｋ））、ｈはスピン冷凍製品の高さ（ｍ）、Ｔｖ，ｏはバイアル壁部の外側側面において測定された温度（Ｋ）、Ｔｖ，ｌはバイアル壁部の内側側面における温度（Ｋ）、ｒｖ，ｉはガラス製バイアルの内径（ｍ）、およびｒｖ，ｏはガラス製バイアルの外径（ｍ）である。薄い氷層にわたる温度勾配も、上記の方程式を介して計算される。なおこの計算では、Ｔｖ，ｏおよびＴｖ，ｉはＴｖ，ｉおよびＴｉ（Ｋ）に、ｒｖ，ｏおよびｒｖ，ｉは、ｒｖ，ｉおよびバイアルの中心からスピン冷凍層ｒｐ，ｉまでの半径（ｍ）と乾燥済み製品層Ｉの厚さ（ｍ）との合計に、それぞれ置き換えられる（図２６参照）。また氷の熱伝導率ｋｉｃｅ（２．１８Ｗ／（ｍ  Ｋ））もｋｇｌａｓｓに代わって考慮に入れられる。氷層とバイアル壁部との間の緊密な接触のため、ガラスと氷との間の接触熱抵抗も虫不可能であると考えられる。
【０２８８】
初期乾燥の間にＩＲ加熱器によりスピン冷凍バイアルに提供されるパワーは、次のシュテファン・ボルツマンの法則を介して計算され得る。
【数３】
2019528425.tif 000005
式中、ＡｒａｄはＩＲ加熱器の表面積であり（ｍ２）、Ｆは形態係数（−）、σはシュテファン・ボルツマン定数（５．６７×１０−８Ｗ／（ｍ２Ｋ４））、εはＩＲ加熱器の放射係数（−）、ＴｒａｄはＩＲ加熱器の温度（Ｋ）、およびαはガラス製バイアルの吸収率（−）である。一般に、αは所与の表面（この場合、ガラス製バイアル）に対する値として推定される。ＦはＩＲ加熱器の表面から出てターゲット表面（すなわちスピン冷凍バイアル）に直接的に入る全放射のパーセンテージとして定義される。ここで、ＩＲ加熱器は拡散放出器とみなされた。これは、表面が前方向に均一に放射を放出することを意味する。したがってＦは、スピン冷凍バイアル（円筒として表される）に対する放射するＩＲ加熱器表面（平坦プレートとして表される）の相対的な幾何学的向きのみに依存する。ＦはＭｏｒｔｉｅｒらにより説明されたモンテカルロ法に基づいて計算される。このモンテカルロ法は、定義された個数の光線がランダムに選択される角度で放出表面のランダムな位置から伝搬される、シミュレーション手法である。生成された各光線に対して、各光線がターゲット表面に直接的に当たったかどうかが評価される。Ｆは、ターゲット表面を打撃した光線の個数と放出された光線の総数との比により推定される。最終的に、包囲する表面（例えばチャンバ壁部および扉）によりスピン冷凍バイアルに提供される放射エネルギーＰｓｕｒは実験的に決定される。したがってＰｔｏｔは、この追加的エネルギー寄与に対して補償された。
Ｐｔｏｔ＝Ｐｒａｄ＋Ｐｓｕｒ
初期乾燥の間、昇華面は、バイアルの中心からガラス壁部に向って徐々に移動して、（接続された）多孔性製品基質を出る（図２６参照）。この昇華境界面において生成される水蒸気はこの多孔性構造体から脱出した後、次第に凝縮器に到達する。細孔を通過する水蒸気の流束は乾燥済み製品質量移動抵抗Ｒｐにより制限される。これを越えると、質量ｏｗ限界は、細孔の飽和のために、昇華境界面における蒸気圧Ｐｗ，ｉにおける局所的増加に関連付けられる。ＴｉがＰｗ，ｉと平衡状態にあるためＴｉも増加するであろう。しかし、Ｔｉは、製品の崩壊を回避するために初期乾燥ステップ全体の間はＴｉ．ｃｒｉｔより下に維持されるべきである。したがって、Ｒｐの決定は、特定の調合物に対する最適なフリーズドライサイクル（例えば、最適な動的ＩＲ加熱器温度プロファイル）の開発のために重要であり得、それにより、満足のいく固体様相（ｃａｋｅ  ａｓｐｅｃｔ）をもたらしながら最大初期乾燥効率が可能となる。
【０２８９】
乾燥済み製品質量移動抵抗Ｒｐ（ｍ／ｓ）は、次の方程式による、蒸気圧力勾配と質量流速との比に関連する。
【数４】
2019528425.tif 000006
式中、Ａｐは昇華に対して利用可能な製品表面積（ｍ２）、Ｐｗ，ｉは昇華境界面における氷の蒸気圧力（Ｐａ）、Ｐｗ，ｃは乾燥ユニットにおける水の分圧（Ｐａ）、および、
【数５】
2019528425.tif 000007
は初期乾燥の間の昇華速度である（ｋｇ／ｓ）。ロット式フリーズドライと同様に初期乾燥ユニットにおけるガス組成がほとんど全体的に水蒸気からなるため、Ｐｗ，ｃは乾燥ユニットにおける総圧力Ｐｃに等しいと考えられる。このこのシステムは定常状態にあると考えられ、したがってｍｓｕｂは直接的にＰｔｏｔにリンクされる。この関係は次の式により与えられる。
【数６】
2019528425.tif 000008
式中、Ｍは水の分子量（０．０１８ｋｇ／ｍｏｌ）、ΔＨＳは氷昇華の潜熱（５１１３９Ｊ／ｍｏｌ）である。Ｐｔｏｔは、Ｐｓｕｒに対する補償を含むＩＲカメラを使用してＴｖ，ｏの測定に基づいてシュテファン・ボルツマンの法則を介して決定される。代替的に、
【数７】
2019528425.tif 000009
も、一連の実験を容器希有する重量測定手順を介して決定され得る。Ｐｗ，ｉはＴｉに対して平衡状態にあり、次の経験的方程式により計算される。
【数８】
2019528425.tif 000010
式中Ｔｉは、ガラス壁部および氷層にわたる温度勾配を考慮に入れてＴｖ，ｏの測定値に基づいて決定される。スピン冷凍層のＡｐは次の式により計算される。
Ａｐ＝２π（ｒｐ，ｉ＋ｌ）ｈ
式中、ｒｐ，ｉは次の式により与えられる。
【数９】
2019528425.tif 000011
式中、Ｖは充填体積である（ｍ３）。固体の円筒形状のために、Ａｐは、昇華境界面がバイアルの内部かからバイアル壁部に向って徐々に移動するにつれて増加する（図２６参照）。
【０２９０】
Ｒｐは調合物特有の値であり、冷凍手順と、この冷凍ステップの間の過冷却の度合いと、により主に決定される、乾燥済み製品層における細孔のサイズにより強く影響される。加えて、昇華面から始まって乾燥済み製品層の細孔を通って流れる水蒸気の経路が初期乾燥の進行とともに延長するにつれて、Ｒｐは全般にｌにおける対応する増加とともに増加する。この関係は次の経験的方程式により与えられる。
【数１０】
2019528425.tif 000012
式中、Ｒｐ，ｏ（ｍ／ｓ）、ＡＲｐ（１／Ｓ）、およびＢＲｐ（１／ｍ）は、乾燥済み製品層の厚さｌの関数においてＲｐを説明する定数である。Ｒｐは、上記の方程式を解して特定の時間間隔Δｔ（例えば６０秒）に対する乾燥時間ｔの乾燥において計算される。
【数１１】
2019528425.tif 000013
【０２９１】
乾燥済み層厚さにおける増加Δｌ（ｍ）は次の式により同一のΔＴに対して計算される。
【数１２】
2019528425.tif 000014
ρｉｃｅは氷の密度（ｋｇ／ｍ３）、φは氷の体積率（−）である。この方程式は、非線形回帰を介してｌの関数において実験的Ｒｐデータに当てはめられると、Ｒｐ定数が求められる。
【０２９２】
拡散反射ＮＩＲスペクトルが継続的および連続的に、クオーツハロゲンランプ、マイケルソン干渉計、およびＩｎＧａＡｓ検出器が装備されたＡｎｔａｒｉｓＴＭ  ＩＩフーリエ変換ＮＩＲスペクトロメータ（ベルギー国エーレムボーデゲムのＴｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社）を用いて収集された。光ファイバプローブが、バイアルの回転に阻害または混乱を生じさせることなく、バイアルの中央付近の０．５＋／−０．１ｍｍの距離において実装された乾燥がバイアルの中心から内側バイアル壁部に進行するにつれて、連続的ＮＩＲスペクトロスコピーは完全な氷の除去（すなわち、初期乾燥の終点）を検出することを可能にした。２０秒毎に、ＮＩＲスペクトルが１６ｃｍ−１の解像度で４５００〜１００００ｃｍ−１領域において収集され、４回のスキャンにわたり平均された。ＮＩＲプローブを用いて得られた照射スポットサイズはおよそ２８ｍｍ２であった。測定の間のバイアルの回転のために、各スペクトルは特定の高さ上の固体の異なる位置において収集された。この監視対象部分が固体全体を表すものと仮定された。
【０２９３】
検証行程の間に収集されたＮＩＲスペクトルは多変量データ解析ソフトウェアＳＩＭＣＡ（スウェーデン国ウメオのＵｍｅｔｒｉｃｓ社、バージョン１４．０．０）の支援により解析された。加熱器の作動前に収集されたＮＩＲスペクトルは各データセットから除去された。Ｓａｖｉｔｚｋｙ−Ｇｏｌａｙフィルタはスペクトルの平滑化のために適用され、それぞれが１５のデータポイントを含むサブモデルを移動させために２次多項式関数が当てはめられた。加えて、標準正規変量（ＳＮＶ）前処理が、ＮＩＲプローブと回転するガラス製バイアルとの間の距離および製品密度における可能な差異により生じ得るスペクトルにおける付加的基線オフセット変動（ａｄｄｉｔｉｖｅ  ｂａｓｅｌｉｎｅ  ｏｆｆｓｅｔ  ｖａｒｉａｔｉｏｎ）および乗法的スケール効果（ｍｕｌｔｉｐｌｉｃａｔｉｖｅ  ｓｃａｌｉｎｇ  ｅｆｆｅｃｔ）を排除するために適用された。次に主成分解析（ＰＣＡ）が、前処理および平均センタリングが施されたＮＩＲスペクトルの解析のために使用された。
【０２９４】
ＰＣＡは、データセットにおける変動を抽出および表示する、教師なし多変量投影法である。本源的変数（例えばＮＩＲスペクトルの個々の波数）は、主成分（ＰＣ：ｐｒｉｎｃｉｐａｌ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）と呼ばれる新しいセットの潜在変数により置き換えられる。これらのＰＣはデータ行列の直交、双１次分解により順次得られる。各成分は、データにおける残存する変動性の大部分を説明する。ＰＣはスコアベクトルおよび負荷ベクトルからなる。スコアベクトルは、各スペクトルに対するスコア値を含み、他のスペクトルに対するその量的関係を説明する。負荷ベクトルは、本源的観察において存在するどのスペクトル特徴が、対応する成分により捕捉されるかについての定性的情報を提供する。
【０２９５】
３ｍｇ／ｍＬスクロース調合物のガラス遷移温度（Ｔｇ’）は示差走査熱量計Ｑ２０００（ベルギー国ゼリックのＴＡ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社）を使用して変調型示差走査熱量測定を介して決定された。気密閉止されたアルミニウムパン（ベルギー国ゼリックのＴＡ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社）がおよそ１２ｍｇの調合物で充填された。ＤＳＣセルは常時、５０ｍｌ／分の速度で乾燥窒素でパージされた。試料は当初−９０℃まで冷却された。この温度は５分間維持された。引き続き温度は、２℃／分の加熱速度で０℃まで線形に増加された。変調振幅および期間はそれぞれ、０．２１２℃および４０秒に設定された。解析は二重で実施された。サーモグラムは、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社のＵｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ２０００バージョン４．７Ａ（ベルギー国ゼリックのＴＡ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社）を使用して解析された。
【０２９６】
（回転式）スピン冷凍バイアルの初期乾燥の間の異なる時間点において取得された熱画像が図２７〜図２９で示されている。ＩＲ窓およびガラス製バイアルは、周囲の境界面から明らかに区別され得、１５℃より高い温度を有した。境界面から取得されたピクセルは有用な情報を全く含まないため、熱画像から部分的に除去された。このようにして、本源的画像のサイズは、２００×２００ＩＲピクセルに減少され、ゲルマニウム窓の中心に配置されたバイアルが強調表示された。
【０２９７】
図２７における熱画像では、ＩＲ加熱器の作動直前における一定真空（１３．３Ｐａ）の下にあるスピン冷凍バイアルが示されている。全般に、測定された温度Ｔは、方程式を介して計算された時点におけるＰｃに対する平衡温度よりもわずかに高いおよそ−３７℃であったが、氷昇華は、周囲から提供される熱入力によりすでに進行中であった。加えてＴｖ，ｏはガラス壁部および氷層にわたる温度勾配に対して補償される必要がある。バイアルの中央および縁部において、ガラス表面の残りの部分から逸脱する温度値を有する薄いバンドが存在する。これらのバンドはスピン冷凍バイアルが回転するにも関わらず同一位置に留まった。このことは、これらのバンドが監視されるバイアル自体の特性に起因するものではなく、外部要因に起因するものであることを示している。バイアルの中央におけるバンドは、実験構成に対して本質的である販社に起因して生じたものであり、その一方で、縁部におけるピクセルもＴｖ，ｏに対するより高い値の結果として生じたものである。これらの観察内容は乾燥処理全体の間に記録された各熱画像に存在した。これらの点における温度データは製品情報に関しては該当せず、これらの領域はさらなる解析から除外された。
【０２９８】
図２８におけるサーモグラムはＩＲ加熱器の作動後の２０分に捕捉された。増加されたエネルギー入力は、Ｐｗ，ｉの局所的増加に、さらにその結果として生じたＴｉの局所的増加に関連付けられた、より高い昇華速度を生じさせたため、Ｔｖ，ｏは図２７における熱画像と比較して上昇した。放出された放射エネルギーはＩＲ加熱器に対向するバイアル側面上で反射し、そのため、その位置では信頼性のないＴｖ，ｏデータがもたらされた。以前の発見と組み合わせてＴｖ，ｏの正確かつ信頼性が高い測定のための対象となる領域は、バイアルの縁部および中央において観察されたように、いかなる反射が影響力を有することも回避するための安全マージンを用いて、ＩＲ加熱器から離間する方向に対面するバイアル側面上に配置された。
【０２９９】
図２９における第３熱画像は１００分の初期乾燥後に取得された。提供される放射エネルギーがもはや氷の昇華のために消費されないため、Ｔｖ，ｏにおける急激な増加は完全な氷の除去を示す。代わって、エネルギーは、Ｔｖ，ｏに対するより高い値に関連付けられた、ガラス製バイアルおよびその内容部の加熱のために使用される。図２９におけるサーモグラムは、底部部分に比較してスピン冷凍層の上部において初期乾燥がより早期に終了したことを示す。この観察内容は、スピン冷凍ステップから生じる、固体の上部と底部との間の製品層の厚さにおける差異により説明される。バイアルの高速回転は、放物線形状の液体表面を有する薄い層を生じさせる。バイアルの上部と底部との間の層厚さにおける本質的な偏差は次の式により計算される。
【数１３】
2019528425.tif 000015
式中ΔＬｔｏｔはスピン冷凍層の平均厚さに対する偏差（ｍ）、ｇは重力加速度（９．８１ｍ／ｓ２）、およびωは角速度（ラジアン秒）である。現在の実験構成の最大回転速度（２９００ｒｐｍ）に対して、上部の固体とバイアルの底部との間の層厚さにおける相対偏差は８．９６％である。回転速度を４０００ｒｐｍに増加させることにより、この相対偏差は４．７２％まで低減させることが可能である。この回転速度は、およそ６０００ｒｐｍの最大値までさらに増加する能力を有し、生物薬剤に対して有害となることがない、連続的フリーズドライシステムに対する標準値として意図される。
【０３００】
ガラス製バイアルの平均温度Ｔｖ，ｏが図３０において、乾燥時間ｔの関数においてプロットされる。Ｔｖ，ｏの平均値は、周囲またはＩＲ加熱器からの反射寄与を全く有さない領域に対して計算された。この領域は、ｘ軸上のピクセル７５〜９０およびｙ軸上のピクセル１１０〜１３０の範囲内のバイアルのおよそ中央部に位置した（図２７〜図２９参照）。この位置において、層厚さは、スピン冷凍製品層の平均理論値に近づく。Ｔｖ，ｏにおけるわずかな変動はバイアルの回転から生じる。
【０３０１】
当初、Ｔｖ，ｏは、およそ２５分後に高平部値が到達されるまで、数度増加する。この漸進的温度上昇は、さらに以下で説明されるように、Ｒｐにおける増加に起因する。１００分後にのみＴｖ，ｏは再び上昇を始め、１２４分後に急激な上昇が生じる。図２９で観察されるように、Ｔｖ，ｏにおける急激な上昇は、提供されるエネルギーがもはや昇華のためには消費されず、ガラス製バイアルを加熱するために使用されるため、氷の量が減少しつつあることを示す。確認として、初期乾燥の終点は、ＮＩＲスペクトロスコピー法を介して決定された。ＮＩＲスペクトロスコピー法については文典で幅広く説明されている。この方法は、乾燥段階の間に連続的に収集されたＮＩＲスペクトルを解析するためのＰＣＡに基づく。このようにして、初期乾燥の終点は、１２８分後に到達したと推定された。この値は、ＩＲカメラにより取得されたデータにしたがうものであり、初期乾燥の終点を決定するためのＩＲサーモグラフィの適用可能性を確認する。
【０３０２】
ＩＲサーモグラフィが、追加的な空間情報を有する２次元画像を提供する一方で、ＮＩＲスペクトロスコピーを介して初期乾燥の進行は回転するバイアルの１つの特定高さにおいて監視される。したがってＩＲサーモグラフィは、スピン冷凍層全体に対する乾燥挙動の監視を可能にする。連続ベルトの複数のバイアルさえも１度に監視され得、単一プローブを活用してＮＩＲスペクトロスコピーに巨大な利点が提供される。ＮＩＲ化学画像が完全バイアルを撮像するために適用され得る一方で、多点ＮＩＲスペクトロスコピーは複数のバイアルの監視に対して代替物を提供し得る。ＮＩＲスペクトロスコピーは残留水分含量、タンパク質確認、または異なる成分（例えばマンニトール）の固体状態としていくつかのＣＱＡに関する詳細な連続的情報を提供し得、その一方で、ＩＲサーモグラフィは、Ｔｉを監視することによる製品外観に関する主要なツールであるため、ＮＩＲスペクトロスコピーおよびＩＲサーモグラフィは、高度に相補的である。最終的に、ＩＲサーモグラフィおよびＮＩＲスペクトロスコピーの両方の組み合わせは、最適なリアルタイム処理監視および制御のために連続的フリーズドライ機器において具体化されるであろう。
【０３０３】
昇華面における温度Ｔｉは、フーリエの法則を介して、外側バイアル壁部における測定温度Ｔｖ，ｏに基づいて計算される。Ｔｖ，ｏおよびＴｉは図３１において時間ｔの関数においてプロットされている。初期乾燥の間、最低温度は昇華が生じる境界面に配置されている。したがってＴｉはＴｖ，ｏよりも常に低く、エネルギーが外側ガラス壁部から昇華面に向かって転送される。初期乾燥の進行とともに、氷層の厚さは次第に減少する。エネルギー束が一定である限り、Ｔｖ，ｏとＴｉとの間の絶対温度差も減少する。初期乾燥ステップの開始点において温度勾配は０．８８℃であった。終止点に近づくとガラス壁部にわたる温度差は０．４７℃まで低下した。
【０３０４】
急激な温度上昇が初期乾燥の終点を示す前に、Ｔｖ，ｏは、１００分後急激に上昇を始め、その一方で、ＮＩＲデータは氷の痕跡が依然として製品中に存在することを示している。可能性としては、残留量（低量）の氷は、ガラス製バイアルを十分に冷却し得ず、それにより初期乾燥の終点に近づくに連れた観察されたＴｖ，ｏにおける漸進的上昇が発生し得た。この点から始まって、計算されたＴｉは、初期乾燥段階の最後の数分に対しては信頼性が低いものとなり得る。
【０３０５】
Ｔｉの測定に基づいて、乾燥済み製品質量移動抵抗Ｒｐは計算され、図３２において乾燥済み層厚さＩにおける関数としてプロットされる。ＲｐプロファイルはＴｉ曲線と同様の形状を有する。初期圧力低下の間の氷の昇華のために、Ｒｐは０．０００１ｍの乾燥済み層厚さから始まってプロットされる。およそ０．００１４ｍの乾燥済み層厚さにおける一見は急激に見えるＲｐにおける増加は、初期乾燥の終点の付近における温度上昇と異常な関連付けがなされる（図３１）。初期乾燥のまさに最終部分に対しＴｉは信頼性が低く、Ｒｐに対する過大評価を生じさせてしまうと考えられるため、Ｒｐプロファイルの最後の部分は、計算されるデータに当てはめられる方程式に対して含まれない。
【０３０６】
非線形回帰を介して、Ｒｐ，ｏ＝−９．２２×１０３ｍ／ｓ（９５％信頼区間［−２．１０×１０４ｍ／ｓ，２．６０×１０３ｍ／ｓ］）、ＡＲｐ＝４．２２×１０８１／ｓ（［２．７９×１０８１／ｓ，５．６５×１０８１／ｓ］）、およびＢＲｐ＝３．４８×１０３１／ｍ（［２．５０×１０３１／ｍ，４．４６×１０３１／ｍ］）が計算された。Ｒｐ，ｏに対する９５％信頼区間はゼロを含んだ。このことは、初期乾燥の開始点において（Ｉ＝０）、質量の流れを制限するための細孔が存在しなかったため、Ｒｐが最小であったことを示す。昇華の開始時はあらゆる製品抵抗が理論的に不在であるため、多くの場合、Ｒｐ，ｏはゼロとみなされる。この点が実験領域外部に配置されたため、この条件は回帰分析に対しては課されなかった。しかしＲｐ，ｏ係数はこの理論を確認するように見受けられる。
【０３０７】
Ｉにおける増加とともに、Ｒｐは高平部値に向かって増加した。それにより適合パラメータＢＲｐはゼロからは顕著に異なる値となった。この挙動は、純粋なスクロース調合物に関する以前の事例において観察され、係る調合物の非常に低いＴｇ’（−３２．５℃）に起因するマイクロ崩壊の到来に帰着される。
【０３０８】
算出されたＲｐプロファイルは、類似の調合物に対して報告されたものと大きさと同じオーダーである。しかし、製品の形状、およびＲｐ決定のための処理設定が異なるものであったため、取得された結果はこれらの文献によるデータと直接的に比較されない。
【０３０９】
結果は、ＩＲサーモグラフィが、スピン冷凍バイアルに対してＩの関数においてＲｐを決定するための好適な技術であることを示す。これは、広範囲の製品の連続的フリーズドライのための初期乾燥処理条件（例えば動的ＩＲ加熱器プロファイル）の開発および最適化における重要な結果である。加えて、提案される手続きは、異なる処理および調合パラメータのＲｐに対する影響を評価することを可能にし、実施するべき本発明の様々な実施形態に係る連続的フリーズドライ方法体系を低減させることにおいて容易に適用され得る。
【０３１０】
非侵襲的ＩＲサーモグラフィがこの事例では、連続的フリーズドライ外本の乾燥ステップの間の連続的温度監視に対して特に好適であることが示された。ＩＲカメラは、ＮＩＲスペクトロスコピーにより確認されるスピン冷凍バイアルの初期乾燥の終点を検出することを可能にした。これらの両方の相補的ＰＡＴツールの実装は、連続的フリーズドライの間の最適処理監視およびいくつかのＣＱＡの監視を提供する。スピン冷凍バイアルにおける昇華面がＩＲカメラの方向に移動するにつれて、この技術は、乾燥済み層厚さＩの関数において乾燥済み製品質量移動抵抗Ｒｐの測定を可能にした。ガラス壁部および氷層にわたる温度勾配は、昇華面の温度Ｔｉを計算するために熱伝導に関するフーリエの法則を介して補償された。さらに、温度測定値がシステム（バイアル＋製品）における最高温度を有するエリアから取られるため、係る温度測定値は、製品のあらゆる位置において過度に高い温度に到達するための予防措置を提供し得る。本明細書で記載の方法は、特定製品の連続的フリーズドライの間の動的ＩＲ加熱器プロファイルの最適化に対して有用であり、Ｒｐに対するいくつかの処理パラメータの影響を評価することを可能にするであろう。
【０３１１】
付録：より詳細な数理モデルの事例
この付録における情報が単なる事例であり、本発明がこれに限定されないことに注意されたい。「〜なければならない」等の語句が使用される場合、これらの語句は付録で説明される事例に限定される。
【０３１２】
昇華面における温度および動的安瀬マージンの決定
この代表的な計算方式は、容器に放射熱を供給する加熱器の応用を仮定する。
【０３１３】
放射熱は放射表面により供給される。放熱器から容器までのエネルギー伝達（単位：Ｊ／秒）はシュテファン・ボルツマンの法則を使用して計算される。
シュテファン・ボルツマン：ＱＲ＝ｅσＡＦ（Ｔ４ｒ−Ｔ４ｃ）  ［１］
式中ｅは放熱器の放射係数［−］であり、σはボルツマン定数（５．６７０３×１０−８Ｗ／（ｍ２．Ｋ４））であり、Ａは放射面積［ｍ２］である。Ｆは容器により捕捉された放射と放出された全放射との比である形態係数［−］である。Ｔｒ［Ｋ］およびＴｃ［Ｋ］はそれぞれ放熱器および受容表面の絶対温度である。Ｑ［Ｊ／秒］は伝達されたパワーである。形態係数は放熱器および容器の両方の幾何学的形状に依存する。簡単な幾何学において形態係数は解析的に決定され得るが、形態係数はレイトレーシングまたはモンテカルロ・シミュレーションを用いたシミュレーションによっても導出され得る。最適確度のために、効果的な放射熱は、放熱器の既知の設定を使用し、時間の経過とともに昇華する既知の温度を有する純粋な氷の量を測定することにより、較正されるべきである。このようにして式［１］における定数の集合、すなわちｅ、σ、Ａ、およびＦの決定が可能である。
【０３１４】
容器壁部の温度を測定し、この温度を放熱器の既知の設定と組み合わせることにより、放射熱伝達が決定される。この熱は、容器中の製品の氷結晶の昇華を駆動する潜熱に変換される。初期層厚さが既知であるため、累計熱伝達は乾燥済み層（すなわち氷結晶を奪われた層）の成長に変換され得る。氷結晶を含む層の厚さは、本源的層厚さから乾燥済み層厚さを引くことにより、等しく既知である。境界面の温度を決定し、最終気に昇華面における温度を知るために、１次元の形態におけるフーリエの法則が使用される。
フーリエの法則：ＱＣ＝−ｋＡΔＴ／Ｌ，  ［２］
式中ｋ［Ｗ／（ｍ．Ｋ］は熱伝導スラブの物質の熱伝導率であり、Ａ［ｍ２］は熱伝導スラブの面積であり、ΔＴ［Ｋ］はスラブの両端間の温度差であり、Ｌ［ｍ］はスラブの長さである。負号は熱が高温から低温に流れることを示す。容器物質の熱伝導率および氷の熱伝導率が既知であるため、昇華面における氷の温度は、放射熱伝達が伝導性熱伝達に等しいという事実（ＱＲ＝ＱＣ）を使用して決定され得る。代表的な理由のために、ｋｇの熱伝導率、ｄｇの厚さ、および露出表面積Ａｇを有するガラス容器に対する計算が示される。
−  Ｔｉｎ，ｇ＝Ｔｏｕｔ，ｇ−ＱＣ×ｄｇ／ｋｇＡｇ，  ［３］
−  ＱＣ＝ＱＲとして、Ｔｉｎ，ｇ＝Ｔｏｕｔ，ｇ−ＱＲ×ｄｇ／ｋｇＡｇ，  ［４］
式中、Ｔｏｕｔ，ｇ［Ｋ］およびＴｉｎ，ｇ［Ｋ］はガラス容器の外側温度および内側温度を示す。
−  Ｔｉｎ，ｇ＝Ｔｏｕｔ，ｉｃｅ  ［５］
【数１４】
2019528425.tif 000016
式中、Ｈｓｕｂｌｉｍａｔｉｏｎ［Ｊ／ｋｇ］は氷の昇華の潜熱、ρｉｃｅは氷の密度［ｋｇ／ｍ３］、Ａｉｃｅは氷の表面積［ｍ２］、ｄｉｃｅ（ｔ）は時間ｔ［秒］における氷の厚さ［ｍ］である。
−  次に、Ｔ昇華面（ｔ）＝Ｔｏｕｔ，ｉｃｅ−ＱＲ×ｄｉｃｅ（ｔ）／（ｋｉｃｅＡｉｃｅ）  ［７］
【０３１５】
このようにして昇華面における温度が常時、既知となる。これは、昇華過程の開始時に特に重要である。昇華面における温度は、以下の式を通して、この昇華面における水蒸気の圧力に関する情報を提供する。
【数１５】
2019528425.tif 000017
Ｔｏｒｒでのｐ昇華面をＰａに変換するために、以下の関係が使用され得る。
【数１６】
2019528425.tif 000018
ｐ昇華面とチャンバ中の水蒸気分圧との間の圧力差は、容器から出る方向に駆動される水蒸気の流れを決定する。この流れは、容器の開口部を通過するであろう。水蒸気の速さは、音速に到達することにより最大化される（チョーク流れ）。この状況では、容器中の圧力は上昇し、その結果として、昇華面における氷の温度が制御不能に上昇し、したがってガラス壁部付近の温度も上昇する。氷の融解は、望ましくない状況である当該位置において発生し得る。
【０３１６】
この事例から、冷凍製品の最高温度がＴｏｕｔ，ｉｃｅとして決定され、ガラス容器および氷の境界面において発生することも、明らかである。特定時間の後、氷結晶をもはや含まない層は、蒸気が物質から流出にあたって抵抗として作用するであろう。放射熱の量が昇華の開始と同一である場合、昇華面における圧力は、増加する抵抗に対して補償するために上昇しなければならないであろう。その結果、これは、昇華面における温度上昇ももたらした後、ガラス−氷境界面における温度上昇をもたらすであろう。崩壊と呼ばれる構造の損失が発生するであろう。したがって放射熱の量は昇華が進行するにつれて低下しなければならない。
【０３１７】
昇華の開始時に、チョーク流れ状態は回避されなければならないが、この状況は容易には発生せず、したがって処理設定に対する小さい安全マージンは許容される。それにも関わらず、氷−ガラス共鳴間における温度はＴｃｒｉｔを越え得るこの状況では、加熱器のパワーを制御してＴｏｕｔ，ｇ＝Ｔｃｒｉｔを達成すると全般に安全である。最大乾燥層厚さにおいて、崩壊を回避することが勧告され、したがって物質の全部に対してＴｃｒｉｔの下５℃に留まることが必要である。この事例では、われわれは乾燥層厚さと安全マージン（ＳＭ）との間の線形関係を提案する。しかし他の関数が、特定の物質に応じて実装され得る。したがって次の式が成り立つ。
【数１７】
2019528425.tif 000019
昇華の開始時には、ガラスの外側温度がＴｃｒｉｔを越えない限り、安全マージンは不必要である。昇華の終止点付近では、安全マージンは５Ｋに到達する。初期乾燥の終止点における残留水分の相対レベルは２０％のオーダーである。
【０３１８】
脱離の間の安全マージンの決定
脱離は、残留水分レベルを１〜３％に減少させるために使用される。脱離の間、熱は、現時点で氷結晶を含まない物質に供給される。したがって温度は氷の通常の融点を越えて上昇する。脱離の間、製品のガラス状組成における未冷凍状態の水および賦形剤は追い出され、現時点の多孔性構造（氷結晶が存在した箇所にキャビティが存在する）から流出する蒸気に変換される。この過程の正確な詳細はまだ理解されていないが、この過程が温度が高いほど最も速いことが知られている。したがって、脱離では、水分子は主に、温度が最高となるガラス／製品境界面付近から流出するであろう。この境界面における温度は、上述したように昇華過程と同様に決定される。文献（参照文献１）では、脱離の間、Ｔｃｒｉｔが残留水分レベルの低下とともに上昇することが記載されている。このことの結果は、当初はガラス壁部の温度は乾燥済み物質のＴｃｒｉｔの十分に下であるべきであるが、次第にこの安全マージンは、残留水分に応じて減少され得ると言うことである。この残留水分（ＲＭ）レベルは文献（参照文献２）で説明されているようにＮＩＲシステムにより決定される。次に安全マージンの決定は以下の式により説明され得る。
【数１８】
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式中、ＲＭａｃｔｕａｌおよびＲＭｆｉｎａｌはそれぞれ脱離過程の間の残留水分［％］および脱離過程の終止点における残留水分を定める。Ｔｓ［Ｋ］は脱離過程の終止点における許容される温度マージンであるこの温度は長期中の製品に依存する。
【０３１９】
式［１１］は実際の残留水分レベル間の線形関係を示すが、改善が、他の関係（例えば２次の指数など）を適用することにより、達成され得る。
【０３２０】
参考文献
［参照文献１］：“Ｍｏｉｓｔｕｒｅ  ｄｅｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｉｓｏｔｈｅｒｍｓ  ａｎｄ  ｇｌａｓｓ  ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅｓ  ｏｆ  ｏｓｍｏ−ｄｅｈｙｄｒａｔｅｄ  ａｐｐｌｅ  ａｎｄ  ｐｅａｒ”，  Ｎａｄｉａ  Ｄｊｅｎｄｏｕｂｉ  Ｍｒａｄ，  ｅｔ．ａｌ，  ＩＣｈｅｍＥ  Ｊ．  （Ｆｏｏｄｓ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ），  Ａｐｒｉｌ  ２０１３，  Ｖｏｌｕｍｅ  ９１，  Ｉｓｓｕｅ  ２，  Ｐａｇｅｓ  １２１−１２８．
【０３２１】
［参照文献２］：“Ｎｏｎｃｏｎｔａｃｔ  Ｉｎｆｒａｒｅｄ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｈｅａｔ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  Ｄｕｒｉｎｇ  Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  Ｆｒｅｅｚｅ−Ｄｒｙｉｎｇ  ｏｆ  Ｕｎｉｔ  Ｄｏｓｅｓ”，  Ｐ．Ｊ．  Ｖａｎ  Ｂｏｃｋｓｔａｌ  ｅｔ．ａｌ，  Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ．  ２０１６  Ｊｕｎ  １６．  ｐｉｉ：  Ｓ００２２−３５４９（  １６）４１４１４−０．  ｄｏｉ：  １０．１０１６／ｊ．ｘｐｈｓ．２０１６．０５．００３．
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４（Ａ）】
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【図４（Ｂ）】
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【図４（Ｃ）】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１（ａ）】
2019528425.tif 000033
【図１１（ｂ】
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【図１１（ｃ）】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２（ａ）】
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【図２２（ｂ）】
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【図２２（ｃ）】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【国際調査報告】
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