【誤訳訂正書】
【提出日】平成18年11月17日(2006.11.17)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アミノ末端からＺ−Ｙｍ−Ｘｎ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−ＡＡ５−ＡＡ６を含むアミノ酸配列を含むガストリン化合物であって、ここで、ＡＡ１はＴｙｒまたはＰｈｅであり、ＡＡ２はＧｌｙ、Ａｌａ、またはＳｅｒであり、ＡＡ３はＴｒｐ、Ｖａｌ、またはＩｌｅであり、ＡＡ４は、ＭｅｔまたはＬｅｕであり、ＡＡ５はＡｓｐまたはＧｌｕであり、該ＡＡ６はＰｈｅまたはＴｙｒであり、該ＡＡ６はアミド化されており；ここで、Ｚはポリマーであり、該ポリマーがタンパク質である場合、Ｚは該タンパク質のアミノ酸配列であり；Ｙｍは小さい中性アミノ酸のｍ個のアミノ酸残基を含む任意のスペーサー領域であり、Ｘは、配列番号１の残基１〜２８、配列番号２の残基１〜２８、配列番号３の残基１〜１１、および配列番号４の残基１〜１１の任意の連続する部分から選択され、但し、該ガストリン化合物は、ガストリン／ＣＣＫレセプターに結合する、ガストリン化合物。
【請求項２】
ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−ＡＡ５−ＡＡ６が、Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−ＰｈｅまたはＴｙｒ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｐｈｅである、請求項１に記載のガストリン化合物。
【請求項３】
Ｚが、タンパク質である、請求項１または２に記載のガストリン化合物。
【請求項４】
Ｚが、ヒト血清アルブミンである、請求項３に記載のガストリン化合物。
【請求項５】
Ｙが、グリシンをアラニンと交互に有しているか、またはグリシンおよびアラニンのランダムな配列を有しているｍ個の残基を含む配列である、請求項１〜４のいずれか１項に記載のガストリン化合物。
【請求項６】
Ｘが、配列番号３の１位から１１位；配列番号４の１位から１１位；配列番号３の２位から１１位；および配列番号４の２位から１１位の配列の群より選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載のガストリン化合物。
【請求項７】
ｍが１より大きい場合、Ｙのアミノ末端に、または、ｍが０である場合、Ｘのアミノ末端に、システイン残基をさらに含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載のガストリン化合物。
【請求項８】
Ｘｎ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−ＡＡ５−ＡＡ６が、ｍが０である場合に、Ｚへの結合のための二官能性架橋剤をさらに含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載のガストリン化合物。
【請求項９】
請求項１に記載のガストリン化合物であって、該ガストリン化合物が、アミノ末端からＺ−Ｙｍ−Ｘ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−ＡＡ５−ＡＡ６を含むアミノ酸配列を含み、ここで、ＡＡ１はＴｙｒであり、ＡＡ２はＧｌｙであり、ＡＡ３はＴｒｐであり、ＡＡ４はＬｅｕであり、ＡＡ５はＡｓｐであり、ＡＡ６はＰｈｅ−ＮＨ２であり；Ｚはヒト血清アルブミンであり；Ｙｍは小さい中性アミノ酸のｍ個のアミノ酸残基を含む任意のスペーサー領域であり、Ｘは、Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａを含み、そしてｍが１より大きい場合、Ｙのアミノ末端にシステイン残基が存在するか、またはｍが０である場合、Ｘのアミノ末端にシステイン残基が存在し、但し、該ガストリン化合物は、ガストリン／ＣＣＫＢレセプターに結合する、ガストリン化合物。
【請求項１０】
前記ガストリン化合物がＹｍを含み、ここで、ｍが５であり、かつＹが（Ｇｌｙ−Ａｌａ）である、請求項９に記載のガストリン化合物。
【請求項１１】
ｍが０である、請求項９に記載のガストリン化合物。
【請求項１２】
糖尿病を処置するための請求項１〜１１のいずれかに記載のガストリン化合物。
【請求項１３】
ガストリンのアミノ酸配列を有するペプチドの血清レベルと比較してガストリン血清レベルの増加の期間を延長するための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載のガストリン化合物。
【請求項１４】
糖尿病を処置するための医薬の調製のための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載のガストリン化合物の使用。
【請求項１５】
ガストリンのアミノ酸配列を有するペプチドの血清レベルと比較して、ガストリン血清レベルの増加の期間を延長するための医薬の調製のための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載のガストリン化合物の使用。
【請求項１６】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載のガストリン化合物および薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤を含有する、薬学的組成物。
【請求項１７】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の少なくとも１種のガストリン化合物の有効用量を含むキット。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、種々の実施形態において、ガストリンペプチドよりも生体内で長い間活性な機能を有するガストリン組成物、および糖尿病の処置のためのガストリン組成物を作製し、使用する方法を提供する。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００３】
多くのペプチドホルモンは血流中では極めて短い半減期を有しており、これによって投与後間もなく生物学的活性が失われる。ガストリンは、他の成長因子との組合せで糖尿病の処置に有効であることが示されているペプチドホルモンである。しかし、ガストリンを単独で投与した場合には、ごく限られた効力しか得られない。さらに、ガストリンは比較的半減期が短いことが明らかにされている。ガストリン−１７は、例えば、約５〜９分の血液循環中での半減期を有しており、一方で、ガストリン−３４は約３５分の血液循環中での半減期を有している。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００７】
Ｙｍはグリシンとアラニンを交互に、例えば、［Ｇｌｙ−Ａｌａ］５を有しているか、またはグリシンおよびアラニンのランダムな配列を有しているｍ個の残基を含むアミノ酸配列であることができる。ガストリン化合物はさらに、ｍが１より大きい場合はＹのアミノ末端に、またｍが０である場合にはＸのアミノ末端に、システイン残基を有することができる。ガストリン化合物はさらに、Ｚへの結合のための二官能性架橋剤を含むことができる。一般的には、ｍは０から約２０残基である。特定の実施形態では、ｍが０である場合は、Ｘｎ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−ＡＡ５−ＡＡ６は、Ｚの結合のための二官能性架橋剤をさらに含む。
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１２】
本明細書中で提供されるガストリン化合物の別の実施形態は、構造Ｃ−Ｙｍ−Ｘを含む。式中、ＣはＣｙｓまたはＬｙｓであり、Ｙｍは小さい中性アミノ酸のｍ個のアミノ酸残基を含む任意的なスペーサー領域であり、Ｘは、ガストリン−１７（配列番号３および４）の少なくとも１２位〜１７位、およびガストリン−３４（配列番号１および２）の少なくとも２９位〜３４位から選択される配列を有する少なくとも６個のアミノ酸残基である。ガストリン化合物は、さらに高分子に、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはデキストランに結合させられる。ガストリン化合物はさらに、タンパク質に別の方法で結合させられる。特定の実施形態では、ガストリン化合物は、さらに二官能性架橋剤を含む。ここでは、架橋剤の第１の反応性末端がＣに共有結合させられる。架橋剤の第２の反応性末端は高分子またはタンパク質に共有結合させられている。Ｃ−Ｙｍ−Ｘは組み換えによって生産することができ、また、ペプチド合成によって合成することもできる。
【誤訳訂正６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１４】
糖尿病の被験体を処置するための医薬品の製造方法を含む本発明の実施形態もまた、本明細書中で提供される。この方法には、本明細書中に記載されるもののいずれかになるようにガストリン化合物を処方する段階、およびガストリン化合物を被験体に投与する段階が含まれる。この方法の特定の実施形態では、ガストリン化合物の投与頻度は、自然界に存在しているガストリンの投与頻度よりも少ない。この方法にはさらに、島新生の生理学的指標を測定する段階、例えば、空腹時血糖（ＦＢＧ）を測定する段階が含まれ得る。この方法には、インシュリン依存性を軽減することも含まれる場合がある。
【誤訳訂正７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１９】
（発明の詳細な説明）
長期間作用するガストリン化合物を使用することにより、ガストリンのクリアランスを減少させることができるか、または酵素によるガストリンの分解を少なくすることができ、それによって、高濃度の血漿ガストリンを長い間維持し、そして／またはガストリンの半減期を長くして、結果として効力を高めることができる。用量レジュメは、糖尿病患者に対して、低い用量を使用するか、および／またはガストリンの投与頻度を少なくすることによって改良することができる。さらに、ガストリンをキャリアに結合させることを用いて、一部のキャリアは免疫系からガストリンを隠すことができ、それによってガストリンが免疫反応を誘発することを減少させるか、またはそれを防ぐことができ、さらに、血清ガストリンの半減期を長くし、そして／または高い血清ガストリン濃度を維持することもできる。
【誤訳訂正８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２３】
別の実施形態では、反応性の成分である二官能性架橋剤が、修飾されたガストリンに、特に、アミノ末端に反応基（例えば、システイン）が付加されているガストリンに対して、またはスペーサーを有している修飾されたガストリンに対して、架橋基のホモ二官能性部分もしくはヘテロ二官能性部分を介して、一方の末端にチオールもしくはアミノ基のような反応基を有している修飾されたガストリンを生じるように（例えば、カルボキシ末端から列挙する場合、ガストリン−スペーサー−ｃｙｓ−架橋基−キャリア；ガストリン−ｃｙｓ−架橋基−キャリア；ガストリン−スペーサー−ｃｙｓ／−露出させられている反応基を有している架橋基、およびガストリン−ｃｙｓ−露出させられている反応基を有している架橋基を形成するように）付加される。
【誤訳訂正９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３２】
ガストリン化合物−キャリア複合体は、ガストリン化合物−キャリア複合体の調製もしくは単離を容易にするか、またはガストリン化合物の機能的活性を高めるかもしくは維持することができる、スペーサーアームまたはエレメントまたは他の成分を含む、さらなる調節成分を含むことができる。スペーサーアームは、１つ以上のアミノ酸、ペプチド、ペプチド模倣物、または小さい有機分子であり得、ホモ二官能性もしくはヘテロ二官能性架橋剤、またはキチンオリゴマーもしくはポリエチレングリコールまたは関連する高分子を含むことができる。
【誤訳訂正１０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３３】
別の実施形態では、キャリアとガストリン化合物とは、スペーサーアームを伴って、またはスペーサーアームを伴うことなく共有的に架橋結合することができる。スペーサーアームを含まない（ゼロ長架橋）例として、ＥＤＣが挙げられる。スペーサーアームを形成するホモ二官能性架橋基は、例えば、ジスクシンイミジルスベレートであり得、スペーサーアームを形成するヘテロ二官能性架橋基は、例えば、２−イミノチオラン、スクシンイミジル６−［３−（２−ピリジルジチオ）プロピオンアミド］ヘキサノエート（ＬＣ−ＳＰＤＰ）および４−（Ｎ−マレイミドメチル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート（ＳＭＣＣ）であり得る。
【誤訳訂正１１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３８】
大きなガストリン−３４と小さいガストリン−１７の配列が本明細書中に示される。大きなガストリン−３４は、本質的には、小さいガストリン−１７の伸張形態であり、Ｎ末端にさらにアミノ酸配列を有している。大きなガストリンは、生体内で切断されて小さいガストリン−１７を遊離させる。Ｎ末端の記号「Ｇｌｐ」はピログルタミン酸残基であり、これはグルタミン酸の自然に生じる環状形態である。種々の実施形態において、Ｎ末端にピログルタミン酸残基を有しているガストリンは、グルタミン酸またはグルタミンでピログルタミン酸を置換すること、あるいはピログルタミン酸を欠失させることのいずれかによって、Ｎ末端にシステインまたはリジン残基を含むように修飾される。さらに、ガストリン３４とガストリン−１７のそれぞれは、配列番号１〜２において本明細書中にそれぞれ示されるように３２位に、または配列番号３〜４にそれぞれ示されるように１５位に、メチオニンまたはロイシンを有する修飾された形態で使用することができる。
【誤訳訂正１２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４１】
用語「ＦＡＣＧＩＮＴ」には、これらの用語が通常理解されているように、多くの種々の成長因子および成長ホルモン、１つ以上の成長ホルモンを修飾する試薬、ならびにこれらの成長ホルモンおよび成長因子の結合に関与している１つ以上の受容体についてのリガンドおよびエフェクターが含まれ、例として、ＥＧＦ受容体リガンド、ＰＴＨｒＰのようなＰＴＨ関連タンパク質（ＰＴＨｒＰ）受容体リガンド（ＰＴＨｒＰ；Ｇａｒｃｉａ−Ｏｃａｎａ，Ａ等，２００１，Ｊ．ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｍｅｔａｂ．８６：９８４−９８８）；ＨＧＦのような肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）受容体リガンド（ＨＧＦ；Ｎｉｅｌｓｅｎ，Ｊ．等，１９９９、Ｊ  Ｍｏｌ  Ｍｅｄ  ７７：６２−６６）；ＦＧＦのような線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、ＫＧＦのような角質細胞増殖因子（ＫＧＦ）受容体リガンド；ＮＧＦのような神経成長因子（ＮＧＦ）受容体リガンド；ＧＩＰのような胃抑制ペプチド（ＧＩＰ）受容体；ＴＧＦβのようなトランスフォーミング増殖因子β（ＴＧＦβ）受容体リガンド（２００２年６月１３日に公開された米国特許出願番号第２００２／００７２１１５）、ラミニン−１のようなラミニン受容体リガンド；ＩＮＧＡＰのような島新生関連タンパク質（ＩＮＧＡＰ）受容体リガンド；ＢＭＰ−２のような骨形成因子（ＢＭＰ）受容体リガンド；ＶＩＰのような血管作動性小腸ペプチド（ＶＩＰ）受容体リガンド；ＧＬＰ−１およびエキセンディン−４のようなグルカゴン様ペプチド１受容体リガンド、ＧＬＰ−２のようなグルカゴン様ペプチド２（ＧＬＰ−２）受容体リガンド、ならびにその完全性に関与している酵素を阻害することによりＧＬＰ−１のレベルに間接的に影響を与える、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害因子（Ｈｕｇｈｅｓ，Ｔ．等，２００２，Ａｍ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ａｓｓｏｃ  Ａｂｓｔｒａｃｔ  ２７２−ｏｒ）；ＲＥＧタンパク質のようなＲＥＧ受容体リガンド；ＧＨのような成長ホルモン（ＧＨ）受容体リガンド、ＰＲＬおよび胎盤性ラクトゲン（ＰＬ）のようなプロラクチン（ＰＲＬ）受容体リガンド；ＩＧＦ−１およびＩＧＦ−２のようなインシュリン様成長因子（１型および２型）受容体リガンド；ＥＰＯのようなエリスロポエチン（ＥＰＯ）受容体リガンド（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｄｒｉｎｅｔ．ｏｒｇ／ｈｔｍｌ／ａｕｇｕｓｔ＿２００２＿．ｈｔｍ）；ベータセルリン（ＥＧＦファミリーのメンバーとも考えられる）；アクチビン−Ａのようなアクチビン−Ａ受容体リガンド；ＶＥＧＦのような血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）受容体リガンド；ＢＭＰ−２のような骨形成因子（ＢＭＰ）受容体リガンド；ＶＩＰのような血管作動性小腸ペプチド（ＶＩＰ）受容体リガンド；ＶＥＧＦのような血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）受容体リガンド；ＰＡＣＡＰのような下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド（ＰＡＣＡＰ）受容体リガンド；Ｇ−ＣＳＦのような顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）受容体リガンド；ＧＭ−ＣＳＨのような顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）受容体リガンド；ＰＤＧＦのような血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）受容体リガンド；ならびに、セクレチンのようなセクレチン受容体リガンドが挙げられるが、���れらに限定されない。
【誤訳訂正１３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４９】
エキセンディン−４は、アメリカドクトカゲ（Ｈｅｌｏｄｅｒｍａ  ｓｕｓｐｅｃｔｕｍ）（Ｇｉｌａ  ｍｏｎｓｔｅｒ）の毒液に由来する新規のペプチドであり、これは、ＧＬＰ−１（７−３６）アミドに対して５３％の相同性を有している。これは、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）受容体の長期作用性の強力なアゴニストとして作用する。なぜなら、これはＤＤＰ−ＩＶによる分解に対して抵抗性であるからである。エキセンディン−４は、ＧＬＰ−１に類似する特性を有しており、胃内容排出、インシュリンの分泌、食物摂取、およびグルカゴン（ｓｌｕｃａｇｏｎ）の分泌を調節する。エキセンディン−４の例としては、エクセナチド（ＡＣ２９９３としても知られている合成の形態、Ａｍｙｌｉｎ）；エクセナチドＬＡＲ（長期作用性の形態）；ＺＰ１０（６個のリジン残基が付加されている修飾されたエキセンディン−４、Ａｖｅｎｔｉｓ／Ｚｅａｌａｎｄ  Ｐｈａｒｍａ）；およびＡＰ１０（長期作用性処方物、Ａｌｋｅｒｍｅｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  ＭＡ）が挙げられる。生理学的研究は、トランスジェニック哺乳動物でのエキセンディン−４の持続的な発現によっては、グルコースの恒常性、細胞量、または食物摂取が乱されることはないことを示している（Ｂｉａｇｇｉｏ，Ｌ．等，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ
２７５：３４４７２−３４４７７，２０００）。つまり、エキセンディン−４の生理学的作用は完全には理解されていない。
【誤訳訂正１４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００６３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００６３】
本明細書中で使用される場合は、用語「哺乳動物」は、ヒト、類人猿、マウス、またはラットのような齧歯動物、イヌ、ネコ、農業上重要である動物、またはブタ（ｐｒｏｔｅｉｎ  ｐｉｇ）、ヤギ、ヒツジ、ウマ、あるいはゴリラもしくはチンパンジーのような類人猿のような哺乳動物のあらゆるメンバーが含まれるが、これらに限定されない。個々の哺乳動物は、本明細書中に記載されるように、糖尿病ではなくてもよく、前糖尿病であってもよく、また、糖尿病であってもよい。
【誤訳訂正１５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００６７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００６７】
（血漿タンパク質）
血漿タンパク質の結合は、ガストリンのようなそうでなければ長くは存在できない分子の薬物動態特性を改善する有効な手段であり得る。血漿タンパク質の他の特徴は、腎臓ろ過のカットオフ（約４５ｋＤａ）よりも大きい自然な状態での分子量であり、これにより血漿中での持続時間が延長させられる。血漿タンパク質としては、アルブミン、α−１酸性糖タンパク質、α−１抗キモトリプシン、α−１抗トリプシン、α−２−抗プラスミン、α−２−ＨＳ−糖タンパク質、α−２−マクログロブリン、アンギオテンシノゲン、アンチトロンビンＩＩＩ、アポリポタンパク質ＡＩ（ＨＤＬ）、アポリポタンパク質ＡＩＩ（ＨＤＬ）、アポリポタンパク質Ｂ（ＬＤＬ）、アポリポタンパク質ＣＩ（ＶＬＤＬ）、アポリポタンパク質ＣＩＩ（ＶＬＤＬ）、アポリポタンパク質ＣＩＩＩ（ＶＬＤＬ）、アポリポタンパク質Ｅ（ＶＬＤＬ）、アポトランスフェリン、Ｃ１エステラーゼ阻害因子、セルロプラスミン、フェリチン、フィブリノーゲン、ＧＣグロブリン、ハプトグロビン（混合型）、ヘモグロビン、免疫グロブリンＡ、免疫グロブリンＡ１、免疫グロブリンＡ１、免疫グロブリンＡ２、免疫グロブリンＤ、免疫グロブリンＥ、免疫グロブリンＧ、Ｆａｂ断片、免疫グロブリンＧ，Ｆｃ断片、免疫グロブリンＧ、免疫グロブリンＧ１、免疫グロブリンＧ２、免疫グロブリンＧ３、免疫グロブリンＧ４、免疫グロブリンＭ、μ鎖、免疫グロブリンＭ、Ｆｃ５μ、免疫グロブリンＭ、免疫グロブリン重鎖（Ｈ）、免疫グロブリン軽鎖（Ｌ）−Ｋ−軽鎖、γ−軽鎖、免疫グロブリンのＦａｂ断片、免疫グロブリンのＦｃ断片、ラクトフェリン、リポタンパク質ａ、［Ｌｐ（ａ）］、リポタンパク質（高密度）、リポタンパク質（低密度）、リポタンパク質（超低密度）、プレアルブミン、プロトロンビン、プロチモシン−α、リウマトイド因子、ステロイド結合タンパク質、トランスコルチン、チロキシン結合グロブリン、トランスフェリンおよびα−フェトプロテインが挙げられるが、これらに限定されない。血漿タンパク質のリストは、Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ａｎｄ  Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ  ２００２，１．１１：８４５に見ることができる。
【誤訳訂正１６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００７０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００７０】
（重合性キャリア）
結合パートナーには高分子もまた含まれる。種々の実施形態では、高分子は、自然界に存在しているものである場合も、合成のものである場合もある。高分子の例として、タンパク質、糖ペプチド、アミノデキストランまたはカルボキシメチルデキストランのようなデキストランのような多糖類、およびデキストラン硫酸のようなデキストランの生体高分子誘導体、ヒドロキシエチル澱粉、セルロースおよびセルロース誘導体（メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースを含む）、澱粉および澱粉誘導体、インシュリン、ヘパリン、ヘパリン断片；ＰＥＧおよびその誘導体のようなポリアルキルグリコール（ＰＡＧ）、ポリオキシエチル化グリセロール（ＰＯＧ）のようなポリオキシエチル化ポリオール（ＰＯＰ）、ポリトリメチレングリコール（ＰＴＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）、ポリヒドロキシエチルメタクリレート、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリアクリル酸、ポリエチルオキサゾリン、ポリアクリルアミド、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリアミノ酸、ポリウレタンおよびポリホスファゼン、ポリ（乳酸−コ−エチレングリコールＰＬＡ−ＰＥＧ、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸−コ−グリコール酸ＰＬＧＡ、ポリ（オルトエステル）、ポリ（乳酸−コ−グリコリド）−ブロック−ポリ（エチレングリコール、ポリオキシエチル化ポリオール、ポリビニルピロリドン、ポリヒドロキシエチルメタクリレート、ポリビニルアルコール、およびポリウレタン  オール）−ブロック−ポリ（乳酸−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ−ＰＥＧ−ＰＬＧＡ）、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド、ポリオキシエチル化ポリオール、ポリヒドロキシエチルメタクリレート、Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド（ＨＰＭＡ）、ヒドラゾンの合成共重合体、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリアミノ酸、ジビニルエーテルマレイン酸無水物、Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−メタクリルアミド、ポリプロピレングリコール、ポリアルキレングリコールおよびその誘導体、ポリアルキレングリコールおよびその誘導体の共重合体、ポリビニルエチルエーテル、およびα、β−ポリ［（２−ヒドロキシエチル）−ＤＬ−アスパルトアミド、ポリ（Ｎ−アクリロイルモルホリン）（ＰａｃＭ）のような合成高分子が挙げられる。通常は、合成高分子は、直鎖状または分岐状、置換または未置換、ホモ重合性、または２つ以上の異なる合成単量体の共重合体であり得る。
【誤訳訂正１７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００７１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００７１】
ペプチドおよびタンパク質のペグ化により、生物学的機能を保持している高い治療特性を得ることができる。分子量を大きくすることによるＰＥＧ（またはデキストランのような他の高分子）との結合により、腎臓ろ過、免疫応答、およびタンパク質分解性酵素による分解のプロセスを減少させることができる。これらの全ては、生体内での安定性を高めるように作用する。ＰＥＧ（ポリエチレングリコール）は、単量体を繰り返す直鎖であり、これは、末端の遊離のヒドロキシル基で化学的に活性化することができる。このような活性化により、スルフヒドリル基およびアミノ基を含む多数の官能基に対する反応性を得ることができる。架橋を防ぐために、１つまたは２つの末端ヒドロキシル基がメトキシ基（ｍＰＥＧ）で覆われる場合がある。複数のフォーク状構造または分岐を有しているＰＥＧもまた合成することができ、これにより、個々のＰＥＧ分子上の複数の点にペプチドを結合させることができる。
【誤訳訂正１８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００７４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００７４】
「活性化されたＰＥＧ」（または「ペグ化剤」）とは、タンパク質修飾因子として使用することができる任意のＰＥＧ誘導体である。なぜなら、これは、タンパク質／ペプチド中のいくつかの官能基と反応して、ＰＥＧ−タンパク質／ペプチド結合体を生じることができる官能基を含むからである。活性化されたＰＥＧとして、アルキル化ＰＥＧ、アシル化ＰＥＧ、およびアミノ酸アームを有しているＰＥＧを挙げることができる。また、ＰＥＧマレイミド（例えば、Ｓｈｅａｒｗａｔｅｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｈｕｎｔｓｖｉｌｌｅ，ＡＬによるｍＰＥＧ−マレイミド−２００００）を使用することにより、システイン残基をペグ化することもできる。アミノＰＥＧはカルボキシル基をペグ化するために使用することができる。活性なＰＥＧの例として、メトキシポリエチレングリコール、ジアミノメトキシ−ポリエチレングリコール、メトキシポリエチレングリコール−ｐ−ニトロ−フェニルカルボン酸、メトキシポリエチレングリコールスクシンイミジルスクシネート、メトキシポリエチレングリコールトレシレート、メトキシ−ポリオキシエチレンアミン（アミノＰＥＧ）、メトキシポリオキシエチレン−カルボン酸、モノメトキシ−ＰＥＧ  ｐ−ニトロフェニルカルボン酸、Ｎ−Ｎ’−カルボニルジイミダゾール活性化ＰＥＧ、およびメトキシポリオキシエチレンイミダゾール−カルボニルが挙げられる。種々の分子量のＰＥＧが市販されている。反応剤であるＰＥＧの平均分子量は、約５０００から約１０００００ダルトンの間の範囲であり得る。結合方法は重要ではないが、生物学的に活性な分子の活性を変化させないか、または最小限にのみ変化させることが好ましい。好ましい結合方法は、ポリペプチドへのＮ末端結合による方法である。ＰＥＧについての種々の活性化方法論の概要については、Ｖｅｒｏｎｅｓｅ，Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ  ２２（５）：４０５（２００１）を参照のこと。あるいは、ＰＥＧを、結合の前に最初に糖分子を用いてガストリンを誘導体化することによる糖ペグ化（ｇｌｙｃｏｐｅｇｙｌａｔｉｏｎ）によって、ペプチド／タンパク質に結合させることができる（すなわち、例えば、ＮｅｏｓｅのＧｌｙｃｏＰＥＧｙｌａｔｉｏｎ技術を使用する糖ペグ化手法）。
【誤訳訂正１９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００７６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００７６】
（脂溶性部分への結合）
脂溶性置換基を、ガストリンペプチドのＮ末端のアミノ酸の反応基に、または状況に応じて、ヘテロ二官能性もしくはホモ二官能性架橋基を介して作製した反応基に、結合させることができる。例えば、脂溶性置換基のカルボキシル基は、リジン上のアミノ基と反応することができる。例えば、脂溶性置換基は、具体的には、例えば、８〜４０個の炭素原子を含む、長鎖の基である。例えば、脂溶性置換基は、直鎖または分岐したアルキル基、直鎖または分岐した脂肪酸のアシル基、直鎖または分岐したアルカン、α，ω−ジカルボン酸のアシル基であり得る。例えば、ガストリンの脂溶性誘導体は、ラウリン酸（ｎ−ドデカン酸）、ミリスチン酸（ｎ−テトラデカン酸）、パルミチン酸（ｎ−ヘキサデカン酸）、パルミトレイン酸（ｎ−ヘキサデカン酸）、ステアリン酸（ｎ−オクタデカン酸）、オレイン酸（ｎ−オクタデセン酸）、酢酸、リノール酸、およびアラキドン酸を含む種々の脂肪酸との例えばＮ末端のアミノ基への化学結合によって、合成することができる。
【誤訳訂正２０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００７８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００７８】
（二官能性架橋剤）
架橋剤の例として以下が挙げられるが、これらに限定されない：
アミノ基に特異的であるホモ二官能性架橋試薬としては以下が挙げられる：ビスイミドエステル（ビスイミデート）、例えば、メチルアセトイミデート−ＨＣｌ、ジメチルスベルイミデート−２ＨＣｌ；ビス−Ｎ−スクシンイミジル誘導体、例えば、ビス（スルホスクシンイミジル−スベレート（ＢＳＳＳ）、スクシネートビス−（Ｎ−ヒドロキシ−スクシンイミドエステル）；二官能性ハロゲン化アリール、例えば、１，５−ジクロロ−２，４−ジニトロベンゼン；ジイソシアネートおよびジイソチオシアネート（例えば、１，６−ヘキサメチレンジイソシアネート）のような二官能性アシル化剤；二官能性ハロゲン化スルホニル、例えば、フェノール−２，４−ジスルホニル−クロライド；ビス−ニトロフェノールエステル、例えば、カルボン酸のビス−（ｐ−ニトロフェニルエステル）；ならびに、二官能性アシルアジド、例えば、タータリルジアジド；ジアルデヒド、例えば、グルタルアルデヒド；ジケトン、例えば、２，５−ヘキサンジオン；ならびに他のもの、例えば、ベンゾキノン、２−イミノチオラン、エリスレイトールビスカルボネート、ムコブロム酸、ムコクロル酸、エチルクロロホルメート、ｐ−ニトロフェニルクロロホルメート、スクシンイミジル６−ヒドラジノニコチネートアセトンヒドラゾン、およびスクシンイミジル４−ホルミル安息香酸（例えば、最初にヒドラジンリンカーでアミンを修飾し、次に、アミンをアルデヒドリンカーに修飾し、これを次いで、互いに架橋させることができる）。
【誤訳訂正２１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８０】
他の基に対して特異的なホモ二官能性架橋剤は、化学的架橋の分野で公知であり、例えば、カルボキシル基に特異的な試薬、例えば、ビスジアゾヘキサン；フェノレート、およびイミダゾリル基に特異的な試薬、例えば、ビス−ベンジジン；アルギニン試薬、例えば、ｐ−フェニレンジグリオキサール；および他のもの、例えば、シス−ジクロロジアミノ白金（ＩＩ）（α２−マクログロブリンを１つ以上のメチオニン残基と、認識部位またはその付近で架橋するために使用され、ＤＮＡアジピン酸（ａｄｉｐｉｄ  ａｃｉｄ）ジヒドラジドの相補鎖を架橋し、さらに糖タンパク質、酸性ホスファターゼ、およびインベルターゼを架橋することができる）、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｂ−アミノエチル）−タータルアミド（ｔａｒｔｒａｍｉｄｅ）である。
【誤訳訂正２２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８４】
本明細書中の組成物はさらに、湿潤剤または乳化剤、あるいはｐＨ緩衝剤を含むことができる。組成物は、液状の溶液、懸濁液、乳濁液、錠剤、丸剤、カプセル剤、徐放処方物、または散剤であり得る。組成物は、坐剤として、一般的な結合剤またはトリグリセリドのようなキャリアとともに処方することができる。経口処方物には、薬学的等級のマンニトール、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどのような標準的なキャリアを含めることができる。種々の投与システムが公知であり、本発明の組成物を、例えば、リポソーム、微粒子、マイクロカプセルなどに封入して、投与するために使用することができる。
【誤訳訂正２３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８７】
１つの態様では、本発明では、糖尿病を予防または処置するための方法が提供される。この方法は、ガストリン化合物の組成物を単独、またはＦＡＣＧＩＮＴと、もしくは血糖降下剤と、および／または免疫抑制剤と、それぞれを哺乳動物の膵臓のインシュリンを分泌するβ細胞の数を増加させるために十分な量で組み合わせた組成物を、糖尿病の予防または処置の必要がある哺乳動物に投与する段階；島新生の量を決定し、それによって糖尿病を処置または予防する段階が含まれる。島新生の量の決定は、血糖、血清グルコース、血中のグリコシル化ヘモグロビン、膵臓β細胞の量、血清インシュリン、および膵臓のインシュリン含量の群より選択されるパラメーターを測定することである。本明細書中に記載される組成物の投与により、組成物の投与前にアッセイした血糖と比較して血糖は減少する。例えば、組成物の投与により、血糖は、組成物の投与前にアッセイした血糖と比較して、約５０％、または約７０％減少する。グリコシル化ヘモグロビン濃度は、組成物の投与前にアッセイした哺乳動物中のグリコシル化ヘモグロビン濃度と比較して、減少する。血清インシュリン濃度は、組成物の投与前にアッセイした哺乳動物中の血清インシュリン濃度と比較して、上昇する。膵臓のインシュリン濃度は、組成物の投与前にアッセイした哺乳動物中の膵臓のインシュリン濃度と比較して、上昇する。
【誤訳訂正２４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８９】
特定の障害または症状の処置に有効である本発明の治療薬の量は、障害または症状の性質に応じて変化し、標準的な臨床的技術によって決定することができる。処方物において使用される正確な用量はまた、投与経路、疾患および障害の重篤度によっても異なり、医師の判断と、それぞれの患者の状況に従って決定されるべきである。血中インシュリン濃度または血中Ｃペプチド濃度、ならびに空腹時血糖値またはグルコースチャレンジの定期的な測定は、当業者によって決定される。有効用量は、生体外または動物モデル試験システムから導かれた用量応答曲線から、薬理学の当業者が推測することができる。被験体に投与される組成物の投与量は、吸収、分布、血液循環中での半減速度、代謝、排出、および本明細書中の実施形態の受容体リガンドの毒性についての規準を含む標準的なデータを使用して、種ごとに知られている変量について調整される。適切な投与量範囲は、通常、個々の活性のある化合物について、体重１キログラムあたり１日に、約０．０１μｇから約１００００μｇ、例えば、約０．０１μｇ／ｋｇから約１μｇ／ｋｇ、約０．１μｇ／ｋｇから約１０μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇから約５００μｇ／ｋｇ、または、約１０μｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日である。したがって、適切な投与量範囲は、通常、約０．０１μｇ／ｋｇ体重／日から約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日である。
【誤訳訂正２５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００９０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００９０】
本発明では、他の実施形態において、本発明の薬学的組成物の１つ以上の成分が充填された１つ以上の容器を含む、薬学的なパックまたはキットが提供される。このようなパックまたはキットの中には、幅広い用途のガストリン化合物の単位投与量を有している容器を見ることができる。このような容器（単数または複数）には、使用のための説明書、または薬学的または生物学的製品の製造、使用、または販売を管理する政府機関により定められた形式の注意書き（この注意書きは、ヒトへの投与に関する製造、使用、または販売についての政府機関による承認を反映する）のような、種々の資料が含まれる場合がある。
【誤訳訂正２６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００９４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００９４】
それぞれの試料を、ＥＤＴＡを含むチューブに採取し、遠心分離するまで氷水の上で保った。試料を、１５００ｇ（ＲＣＦ）で最短で１０分間、冷却下で遠心分離し、得られた血漿を２つのチューブに移し、ドライアイス上においた。全ての試料を、以下に記載するようなＰＫ分析のために凍結保存した。
【誤訳訂正２７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００９７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００９７】
【表２】
2006513719.tif 000001
表２のデータは、化合物Ｂの比較的短い血漿ｔ１／２を示している。これは、３つの用量の群のそれぞれについて、平均しておよそ４〜５分である。化合物Ｂは、１回のボーラス投与の後、霊長類の血流から迅速にクリアランスされるようである。化合物Ｂの静脈内投与の用量を増加させると、ＣｍａｘおよびＡＵＣの値の増大が観察されたが、用量の増加でｔ１／２値には影響はないようであった。これらのデータは、より多量の化合物Ｂの投与によっても、このペプチドの血液循環中での短い半減期を長くすることはできないことを示している。まとめると、これらのデータは、ガストリンが数分のうちに血流からクリアランスされることを示している。したがって、血清中の生物学的活性のある化合物の存在は、血清からのガストリンの迅速なクリアランスによって制限される。
【誤訳訂正２８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００９９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００９９】
図１は、ビヒクルで処置した対照動物では、空腹時血糖（ＦＢＧ）値が、３５日後に２倍になったことを示す。対照的に、ガストリンでの処置では、糖尿病のＮＯＤマウスにおいて血糖値が上昇することがある程度妨げられたが、ＦＢＧ値は、正常なマウスにおいて観察される（約３〜７ｍＭ）よりも明らかに高いままであった。これらのデータは、正常なレベルにまで血糖値を下げるためには、ガストリンの効力を高めることが必要であり得ることを示している。
【誤訳訂正２９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１００
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１００】
膵臓でのインシュリン濃度は、ビヒクルで処置した群については、β細胞の崩壊が原因で３５日目に低下したが、ガストリンで処置した動物は、処置前の値と比較して、明らかに上昇した膵臓のインシュリン濃度を示した。図２を参照のこと。しかし、化合物Ｂでの処置後の、約０．６μｇのインシュリン／膵臓にまでの膵臓のインシュリン濃度の上昇は、正常なマウスの濃度（約１２μｇ／膵臓）よりもなお有意に低い。これらのデータは、実施例１の薬物動態分析と合わせて、未修飾のガストリンを用いた糖尿病のＮＯＤマウスの処置効力が、血漿ガストリンの比較的短い半減期（約５分）によって制限され得ることを示唆している。したがって、さらに長期間作用するガストリンを使用することが、島細胞新生を刺激し、膵臓のインシュリンを増加させ、ＮＯＤマウスにおいて糖尿病の進行を防ぐことにおいてより効率的であり得る。
【誤訳訂正３０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１０４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１０４】
【表３】
2006513719.tif 000002
（実施例４．ＰＥＧ−２００００とのガストリンの結合）
Ｎ末端にＣｙｓを有するように修飾したガストリンペプチドを（表３の化合物Ｄ、Ｅ、Ｆ，Ｇ、およびＨ）、ほぼ中性の条件（ｐＨ６．５〜７．５に緩衝化）で約３０分間、モル過剰のトリス［２−カルボキシエチル］ホスフィンハイドロクロライド（ＴＣＥＰ；マレイミド部分との反応性がない還元剤）とともにインキュベートして、Ｃｙｓ残基を確実に還元状態として、反応に利用できるようにする。
【誤訳訂正３１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１１３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１１３】
それぞれの試料を、ＥＤＴＡを含むチューブに採取し、遠心分離するまで氷水の上で保った。試料を、１５００ｇ（ＲＣＦ）で最短で１０分間、冷却下で遠心分離し、得られた血漿を２つのチューブに移し、ドライアイス上においた。全ての試料を、ＰＫ分析のために凍結保存した。
【誤訳訂正３２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１１７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１１７】
データは、Ｎ末端に官能基としてシステインを有する修飾されたガストリン化合物、またはＮ末端でＰＥＧまたはＨＳＡに結合させた修飾されたガストリン化合物が、自然界に存在しているガストリンと比較して明らかに長い半減期を有していることを示している。修飾されたガストリン化合物／結合体は、自然界に存在しているガストリン１７またはガストリン３４の投与と比較して、より長い期間、より高い濃度で血清中に存在する。これらのデータはまた、ＡＵＣもまたガストリン分子の化学的修飾によって増大することを示している。最長の期間、最高の濃度を提供する修飾されたガストリン誘導体／結合体が、糖尿病の動物における島細胞新生および血糖値の調節に必要な効力について最も高い可能性を有していると予想される。