(57)【要約】  本発明は、歯牙または歯牙周辺部付着用の製剤を提供する。本発明の歯牙または歯牙周辺部付着用の製剤は、歯牙の隙間や歯牙の屈曲にもかかわらず希望部位に高い密着力を付与することができる。薬物の放出性を調節しながらも取扱いが容易である。
2019501941.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
歯牙または歯牙周辺部付着用の製剤であって、
マウスバンドが、合成シリカまたはアルジネート化合物を含むスライムハイドロゲルを含むことを特徴とする、歯牙または歯牙周辺部付着用の製剤。
【請求項２】
前記合成シリカは、シリカ粉末、ヒュームドシリカ、沈殿シリカ、コロイドシリカ、エアロゲル、シリカゾルより選択されたいずれか一つ以上であることを特徴とする請求項１に記載の歯牙または歯牙周辺部付着用の製剤。
【請求項３】
前記アルジネート化合物が、カルシウムアルジネート、ポタシウムアルジネート、ナトリウムアルジネート、トリエタノールアミンアルジネートまたはこれらの混合物であることを特徴とする請求項１に記載の歯牙または歯牙周辺部付着用の製剤。
【請求項４】
前記アルジネート化合物が、製剤の総重量に対して０．１重量％〜２０重量％含まれることを特徴とする請求項１に記載の歯牙または歯牙周辺部付着用の製剤。
【請求項５】
前記ハイドロゲルが、ポリビニルアルコール及び前記ポリビニルアルコールの−ＯＨ基と架橋結合を形成する塩を含むことを特徴とする請求項１に記載の歯牙または歯牙周辺部付着用の製剤。
【請求項６】
前記ポリビニルアルコールの−ＯＨ基と架橋結合を形成する塩が、ホウ酸塩、リン酸塩またはこれらの混合物であることを特徴とする請求項５に記載の歯牙または歯牙周辺部付着用の製剤。
【請求項７】
前記製剤が、口腔内への伝達を目的とする薬効成分を含むことを特徴とする請求項１に記載の製剤。
【請求項８】
口腔内への伝達のための薬効成分を含み、
相転移化合物と、相転移速度を調節する高分子と、を含む、歯牙または歯牙周辺部付着用の口腔製剤。
【請求項９】
前記相転移化合物が、カラギーナン、ペクチン、キシログルカン、ジェランガム、アルギン酸アンモニウム、アルギン酸マグネシウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸リチウム、キトサン、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）、ポリ（ＤＬ−ラクチド−ｃｏ−グリコライド）、ポリカプロラクトン、ポリアクリル酸、ポリビニルアセタルジエチルアミノアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ（メタクリル酸）−ポリ（エチレングリコール）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）−ブロック−ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ＰＥＧ−オリゴグリコリル−アクリレート、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）、スクロースアセテートイソブチレート、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、モノオレイン酸グリセリル、モノリノール酸グリセリル、モノアラキドン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、またはこれらの混合物であることを特徴とする請求項８に記載の製剤。
【請求項１０】
前記相転移化合物が、アルギン酸アンモニウム、アルギン酸マグネシウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸リチウムまたはこれらの混合物であることを特徴とする請求項８に記載の製剤。
【請求項１１】
前記相転移速度を調節する高分子は水溶性であり、カルボキシル基を作用基として含むことを特徴とする請求項８に記載の製剤。
【請求項１２】
前記相転移速度を調節する高分子が、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、カルボマー、カーボポール、アクリレートコポリマー、ポリクォタニウム−３９、メチルビニルエーテル／マレイン酸無水物共重合体からなる群より選択されたいずれか一種以上であることを特徴とする請求項１１に記載の製剤。
【請求項１３】
前記相転移速度を調節する高分子は、メチルビニルエーテル及びマレイン酸無水物の共重合体であることを特徴とする請求項１２に記載の製剤。
【請求項１４】
前記製剤は、アルギン酸アンモニウム、アルギン酸マグネシウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸リチウムまたはこれらの混合物より選択された相転移化合物と、
メチルビニルエーテル／マレイン酸無水物共重合体と、を含むことを特徴とする請求項８に記載の製剤。
【請求項１５】
前記製剤が、製剤の総重量に対して０．０１重量％〜１０重量％の相転移速度を調節する高分子を含むことを特徴とする請求項８に記載の製剤。
【請求項１６】
前記製剤に含まれた、相転移化合物と相転移速度を調節する高分子との混合比率は、
相転移化合物：相転移速度を調節する高分子が、５：０．０１〜０．０７の重量比で混合されることを特徴とする請求項８に記載の製剤。
【請求項１７】
前記製剤は、１５分以内に製剤内に含有された薬効成分の７０重量％以上が製剤から放出されることを特徴とする請求項８に記載の製剤。
【請求項１８】
口腔内への伝達のための薬効成分を含み、
アルギン酸またはこの塩と、
前記アルギン酸またはこの塩と混合してから１分後の製剤の硬度が、１４０ｇ〜３５０ｇになり、１０分後の製剤の硬度が５，２００ｇ〜１３，０００ｇになる高分子と、を含み、
前記薬効成分を口腔内へ伝達することを特徴とする、歯牙または歯牙周辺部付着用の製剤。
【請求項１９】
前記製剤は、アルギン酸またはこの塩と、メチルビニルエーテル／マレイン酸無水物共重合体とを混合し、混合してから１分後に測定した硬度と１０分後に測定した硬度との差が、５，０００ｇ〜１２，０００ｇであることを特徴とする請求項１８に記載の製剤。
【請求項２０】
前記アルギン酸またはこの塩と混合してから１分後の製剤の硬度が１４０ｇ〜３５０ｇになり、１０分後の製剤の硬度が５，２００ｇ〜１３，０００ｇになる高分子が、製剤の総重量に対して０．０１重量％〜１０重量％含まれることを特徴とする請求項１８に記載の製剤。
【請求項２１】
前記製剤は、付着後１５分以内に、製剤内に含有された薬効成分の７０重量％以上が製剤から放出されることを特徴とする請求項１８に記載の製剤。
【請求項２２】
歯牙または歯牙周辺部付着用の製剤であって、
前記製剤は、薬効成分、相転移化合物、及び水不溶性でありながらエタノールに溶解される高分子を含み、前記製剤は溶剤としてエタノールを含み、
前記製剤は液状であって、歯牙または歯牙周辺部に塗布され、口腔内の唾液によって相転移されて歯牙または歯牙周辺部への付着性を有する、歯牙または歯牙周辺部付着用の製剤。
【請求項２３】
前記相転移化合物が、モノオレイン酸グリセリル、モノリノール酸グリセリル、モノアラキドン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリルまたはこれらの混合物より選択されることを特徴とする請求項２２に記載の歯牙または歯牙周辺部付着用の製剤。
【請求項２４】
前記相転移化合物が、前記製剤の総重量に対して５〜８０重量％含まれることを特徴とする請求項２２に記載の歯牙または歯牙周辺部付着用の製剤。
【請求項２５】
前記水不溶性でありながらエタノールに溶解される高分子が、エチルセルロース、メチルビニルエーテル／マレイン酸無水物共重合体のブチルエステル、ポリビニルアセテート、ポリビニルアセテートフタレート、セラック、ロジン、メタクリル酸共重合体またはこれらの混合物であることを特徴とする請求項２２に記載の歯牙または歯牙周辺部付着用の製剤。
【請求項２６】
水分と接触する前は１０，０００ｃＰｓ以下の粘性を有し、
歯牙または口腔内に塗布された後、歯牙または口腔内の組織への付着性を有するゲルまたは固体へ相転移する、歯牙または歯牙周辺部付着用の製剤。
【請求項２７】
前記製剤は、水不溶性であってエタノールに溶解される高分子及び相転移化合物を含むことを特徴とする請求項２６に記載の歯牙または歯牙周辺部付着用の製剤。
【請求項２８】
前記製剤が、モノオレイン酸グリセリル、モノリノール酸グリセリル、モノアラキドン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリルまたはこれらの混合物より選択された高分子と、
エチルセルロース、メチルビニルエーテル／マレイン酸無水物共重合体のブチルエステル、ポリビニルアセテート、ポリビニルアセテートフタレート、セラック、ロジン、メタクリル酸共重合体、またはこの混合物より選択された高分子と、を共に含むことを特徴とする請求項２６に記載の歯牙または歯牙周辺部付着用の製剤。
【請求項２９】
前記薬効成分が、フッ化ナトリウム、フッ化スズ、フッ化インジウム、フッ化アミン、モノフルオロリン酸ナトリウム、ピロリン酸四ナトリウム、酸性ピロリン酸ナトリウム、トリポリリン酸ナトリウム、ピロリン酸ナトリウムカリウム、ピロリン酸カリウム、酸性メタリン酸ナトリウム、酸性ポリリン酸ナトリウム、トリクロサン、クロルヘキシジン、アレキシジン、ヘキセチジン、サンギナリン、塩化ベンザルコニウム、サリチルアニリド、臭化ドミフェン、塩化セチルピリジニウム、塩化テトラデシルピリジニウム、アスピリン、ケトロラク、フルルビプロフェン、ピロキシカム、メクロフェナム酸、チアミン、リボフラビン、ニコチン酸、パントテン酸、ピリドキシン、ビオチン、葉酸、ビタミンＢ１２、リポ酸、アスコルビン酸、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、トウモロコシ不けん化定量抽出物、厚朴抽出物、没薬、ラタニア、カモマイル、ポリクレスレン、センテラ定量抽出物、ニクズク抽出物、デクスパンテノール、β-シトステロール、アセチルサリチル酸、塩化亜鉛、リン酸カリウム、二リン酸カリウム、塩化カルシウム、シュウ酸、シュウ酸カリウム、シュウ酸鉄、またはこれらの混合物であることを特徴とする請求項７、請求項８、請求項１８または請求項２２に記載の歯牙または歯牙周辺部付着用の製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、歯牙または歯牙周辺部に付着して薬効成分を口腔内へ伝達できるマウスバンドに関し、より詳しくは、密着力が優秀であり、十分な付着時間を確保して口腔内へ薬効成分を効果的に伝達できるマウスバンドに関する。
【０００２】
本出願は、２０１６年１月１３日出願の韓国特許出願第１０−２０１６−０００４３５３号、２０１６年２月２日出願の韓国特許出願第１０−２０１６−００１２９６４号及び２０１６年３月１１日出願の韓国特許出願第１０−２０１６−００２９８２０号に基づく優先権を主張し、該当出願の明細書及び図面に開示された内容は、すべて本出願に援用される。
【背景技術】
【０００３】
口腔薬効成分を口腔内へ伝達するためには、薬効成分との接触時間及び伝達量が重要な役割を果たす。
【０００４】
歯磨き粉のようなペースト剤形は、粘度が十分でなく溶解度が高いことにより、ターゲット部位に十分な接触時間を提供しにくいという短所があり、口腔内への薬物伝達を目的とするマウストレイは、異物感がひどく、形態の特性上、局所的薬物伝達が難しいという短所がある。パッチ形態またはストリップ形態は、薄いことから薬効成分が十分伝達され難く、柔軟性に劣り、歯牙の隙間、歯ぐきと歯牙との境界部位などへの密着が困難であるという短所がある。
【０００５】
歯牙の隙間、歯ぐきと歯牙との境界部位などへの密着の問題を解決するために、韓国登録特許第１０−０６２３８５９号は、用時ゲル化を用いた歯牙美白成分伝達システムを開示しているが、使用時、表面に塗布するに際して流動性が強くて別の支持層を備えて使用しなければならぬ短所があった。また、ＷＯ２００３／０３７２７６は、初期粘度が低くてスプレー形態で口腔内に塗布する製剤を開示しているが、通常の保管温度（特に、夏）と口腔内の温度との差が少なくて、非常に薄く塗られなければ、速く相転移が起こらないため、除去が困難であるという問題があった。
【０００６】
ＵＳ５，９８９，５６９は、ストリップの表面に薬物を塗布し、圧力によって薬物を伝達する内容を開示しているが、ストリップの表面に薬物を塗布したままに歯牙に付着するため、薬効成分が一時的に放出される効果があり、歯牙周辺の歯ぐきなどに強い刺激を誘発し得るという問題があった。また、ストリップと塗布する薬物の物性、特に、柔軟性が異なり、歯牙の隙間への密着が難しいという短所があった。
【０００７】
本発明の発明者は、使用が便利であり、かつ口腔内へ薬物を効果的に伝達できる新たな形態の製剤についての鋭意研究結果、本発明を完成するに至った。特に、歯牙の隙間や屈曲にまで密着力を向上させ、かつ口腔内という特殊条件における使用が容易な剤形を考慮するために努力した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】韓国登録特許第１０−０６２３８５９号
【特許文献２】ＷＯ２００３／０３７２７６
【特許文献３】ＵＳ５，９８９，５６９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、上記問題点に鑑みてなされたものであり、口腔内の希望部位への付着が容易であり、十分な接触時間が確保可能な新しい形態の口腔付着用の製剤を提供することを目的とする。
【００１０】
また、本発明は、使用前に形態を変形することができ、歯牙の隙間や歯牙と歯ぐきとの間に優秀に密着可能な形態の製剤を提供することを他の目的とする。
【００１１】
本発明の製剤は、初期付着時、流れ落ちず、歯牙の表面、歯牙と歯ぐきとの境界のみならず、歯牙と歯牙との隙間にまで優秀に密着でき、薬物が充分放出した後、取り外す時点には刺激なく歯牙から除去できる新しい形態の製剤を提供する。
【００１２】
本発明は、柔軟性を有しながらも流れ落ちず、便利に使用可能であり、ターゲット部位との接触時間を十分確保することができる新しい形態の口腔用製剤を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、歯牙または歯牙周辺部付着用の製剤を提供する。
【００１４】
本発明の一実施例において、前記歯牙または歯牙周辺部付着用の製剤は、マウスバンドの形態として提供され得る。
【００１５】
本発明の一実施例による歯牙または歯牙周辺部付着用の製剤は、合成シリカを含むスライムハイドロゲル（ｓｌｉｍｅ  ｈｙｄｒｏｇｅｌ）であって、口腔内に付着され得る。
【００１６】
本発明において用いられた「マウスバンド」は、口腔内において、歯牙、歯ぐきまたは頬の内側（ｂｕｃｃａｌ）などに付着可能な剤形を意味し得る。一例で、帯のような形態で付着され得る。前記マウスバンドは、例えば、長方形、円形などの形態を有し得、目的とするターゲット部位との付着時間などを考慮して多様な形態として製作され得る。必要に応じて特定の形状なく粘土のような練り粉の形態としても提供され得る。
【００１７】
本発明の発明者は、歯牙の隙間にまで薬物が伝達できるよう、小さい圧力によっても形態変形が容易であり、付着部位から流れ落ちないほどの接着力と形態維持力を有する口腔用製剤の剤形についての研究結果、本発明を完成した。
【００１８】
本明細書において用いられた「スライムハイドロゲル（ｓｌｉｍｅ  ｈｙｄｒｏｇｅｌ）」とは、伸び率が優秀でよく伸びるハイドロゲルを意味するものとして用いられた。ハイドロゲルは、三次元高分子網目（ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  ｎｅｔｗｏｒｋ）を形成して膨潤性を有している。流体を吸収する能力を有しており、薬物を一定の濃度で放出できるという特徴があるが、前記ハイドロゲルは硬くて（ｓｔｉｆｆ）歯牙の屈曲や隙間に密着しにくく、前記ハイドロゲルを伸ばす場合、よく切れ得る。
【００１９】
スライムハイドロゲルは、ゼリーのように軟性が優秀でよく伸び、三次元高分子網目の構造をなしていることから、薬物の放出調節が卓越で、自由に形態変形が可能な新しい剤形である。
【００２０】
本発明の一実施例において、スライムハイドロゲルは、ＰＶＡの−ＯＨ基と塩（例えば、ホウ酸塩）との水素結合によって、三次元ネットワークが形成された状態よりも弾力性があり、形態変形の可能性を有する状態を意味し得る。スライムハイドロゲルは、スライムよりは流動性が大きくなくて形態固定力があるが、ハイドロゲルよりは柔軟性が強く、よく伸びる性質を有する剤形であって、スライムとハイドロゲルとの中間程度の形態変形の可能性を有する。
【００２１】
本発明の一実施例において、前記スライムハイドロゲル剤形は、合成シリカまたはアルジネート化合物によって達成できる。
【００２２】
シリカは、無機増粘剤であって、非常に小さくて一定の大きさを有し、水不溶性であり、水溶液への分散力に優れている。水素結合の特性を有するため、揺変性（ｔｈｉｘｏｔｒｏｐｙ）を向上させることができることから、スライムハイドロゲル剤形を達成するのに卓越であることを確認したが、本発明は、このような理論に制限されて解釈されない。
【００２３】
前記合成シリカは、シリカ粉末、ヒュームドシリカ、沈殿シリカ、コロイドシリカ、エアロゲル、シリカゾルより選択されたいずれか一つ以上であり得、望ましくは、ヒュームドシリカを用い得る。前記ヒュームドシリカは、例えば、ＥＶＯＮＩＫ社のＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）類を用いることができる。例えば、ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）２００、ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）３００などを用いることができる。前記合成シリカは、歯牙または歯牙周辺部付着用の製剤の乾燥重量に対して０．１重量％〜２０重量％含まれ得、望ましくは、０．５重量％〜１０重量％含まれ得る。
【００２４】
前記含量範囲内であるとき、剤形のレオロジー面で望ましい。
【００２５】
本発明の一実施例において、前記スライムハイドロゲルは、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）及び前記ポリビニルアルコールの−ＯＨ基と反応して水素結合を形成し得る。前記ポリビニルアルコールは、生体安定性が立証された高分子であって、薄膜の形成が可能なフィルム形成高分子である。前記ポリビニルアルコールが含む−ＯＨ基は、塩と水素結合によるブリッジ構造から、ゲルの形成時における伸縮性が優秀で、本発明の合成シリカとの使用によって本発明が目的とする剤形の特性を達成することができる。
【００２６】
前記ポリビニルアルコールの−ＯＨ基と水素結合を形成する塩は、ホウ酸塩（ｂｏｒａｔｅ）、リン酸塩（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）またはこの混合物を用い得、前記ホウ酸塩には、ホウ酸カリウム、ホウ酸ナトリウムなどが挙げられ、前記リン酸塩には、ピロリン酸四ナトリウム、ピロリン酸カリウムなどが挙げられる。
【００２７】
望ましくは、前記ＰＶＡ、合成シリカとの相溶性などを考慮すれば、前記塩は、ホウ酸ナトリウムであり得る。
【００２８】
本発明のまた他の実施例による製剤は、アルジネート化合物を含むスライムハイドロゲルとして口腔内に付着され得る。
【００２９】
前記アルジネート化合物の水素結合特性がスライムハイドロゲルの形成に影響を及ぼし、スライムハイドロゲルに揺変性を付与する剤形を達成するのに卓越した効果を奏することを確認したが、本発明は、このような理論に制限されて解釈されない。望ましくは、前記アルジネート化合物は、製剤の乾燥重量に対して０．１重量％〜２０重量％含まれ得、望ましくは５重量％以下、より望ましくは２重量％以下、最も望ましくは０．５重量％以下であるとき、スライムハイドロゲルが均一に形成されるため、望ましい。
【００３０】
前記アルジネート化合物は、カルシウムアルジネート、ポタシウムアルジネート、ナトリウムアルジネート、トリエタノールアミンアルジネート、またはこれらの混合物を含み得る。
【００３１】
本発明の製剤は、口腔内へ伝達できる薬効成分を含むことができる。前記薬効成分としては、口腔内へ伝達できる薬効成分であれば、全て含まれ得、望ましくは、口腔内疾患の治療または予防、改善などを目的とする薬効成分を含み得る。
【００３２】
前記薬効成分としては、例えば、歯牙美白成分、フッ素イオン供給源を含む虫歯予防成分、歯石生成抑制成分、抗炎症成分、抗菌成分、その他のビタミン、ミネラル成分などを含み得る。また、しみる歯の改善及び症状緩和成分などを含み得る。より具体的には、フッ化ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｆｌｕｏｒｉｄｅ）、フッ化スズ（ｓｔａｎｎｏｕｓ  ｆｌｕｏｒｉｄｅ）、フッ化インジウム（ｉｎｄｉｕｍ  ｆｌｕｏｒｉｄｅ）、フッ化アミン（ａｍｉｎｅ  ｆｌｕｏｒｉｄｅ）、モノフルオロリン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｍｏｎｏｆｌｕｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）からなる群より選択されたいずれか一種以上のフッ素イオン供給源；ヒドロキシアパタイト（ｈｙｄｒｏｘｙａｐａｔｉｔｅ）を含む再石灰化剤（ｒｅｍｉｎｅｒａｌｉｚａｔｉｏｎ  ａｇｅｎｔ）；歯牙美白成分として過酸化水素（ｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｐｅｒｏｘｉｄｅ）、過酸化カルバミド（ｃａｒｂａｍｉｄｅ  ｐｅｒｏｘｉｄｅ）、過酸化カルシウム（ｃａｌｃｉｕｍ  ｐｅｒｏｘｉｄｅ）、 過ホウ酸塩（ｐｅｒｂｏｒａｔｅ）、過炭酸塩（ｐｅｒｃａｒｂｏｎａｔｅ）、ペルオキシ酸（ｐｅｒｏｘｙａｃｉｄｓ）、過硫酸塩（ｐｅｒｓｕｌｆａｔｅｓ）、亜塩素酸カルシウム（ｃａｌｃｉｕｍ   ｃｈｌｏｒｉｔｅ）、亜塩素酸バリウム（ｂａｒｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｔｅ）、亜塩素酸マグネシウム（ｍａｇｎｅｓｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｔｅ）、亜塩素酸リチウム（ｌｉｔｈｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｔｅ）、亜塩素酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｔｅ）またはこれらの混合物を含み得、美白効果の向上のために縮合リン酸塩を過酸化物とともに使用可能であり、使用可能な縮合リン酸塩としては、ピロリン酸四ナトリウム（ｔｅｔｒａｓｏｄｉｕｍ  ｐｙｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ，ＴＳＰＰ）、酸性ピロリン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ａｃｉｄ  ｐｙｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ，ＳＡＰＰ）、トリポリリン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｔｒｉｐｏｌｙｐｈｏｓｐｈａｔｅ，ＳＴＰ）、ピロリン酸ナトリウムカリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｐｙｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、ピロリン酸カリウム（ｔｅｔｒａｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｐｙｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、酸性メタリン酸ナトリウム（ａｃｉｄｉｃ  ｓｏｄｉｕｍ  ｍｅｔａｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、酸性ポリリン酸ナトリウム（ａｃｉｄｉｃ  ｓｏｄｉｕｍ  ｐｏｌｙｐｈｏｓｐｈａｔｅ）のうち一種または二種以上を前記過酸化物とともに用い得る。このような縮合リン酸塩は、歯石除去や歯石形成の抑制にも用いることができる。また、これらは、キレート化剤として、歯牙のステイン（ｓｔａｉｎ）の形成に影響を及ぼす金属を除去することで、美白効果の向上にも寄与できる。トリクロサン（ｔｒｉｃｌｏｓａｎ）、クロルヘキシジン（ｃｈｌｏｒｈｅｘｉｄｉｎｅ）、アレキシジン（ａｌｅｘｉｄｉｎｅ）、ヘキセチジン（ｈｅｘｅｔｉｄｉｎｅ）、サンギナリン（ｓａｎｇｕｉｎａｒｉｎｅ）、塩化ベンザルコニウム（ｂｅｎｚａｌｋｏｎｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、サリチルアニリド（ｓａｌｉｃｙｌａｎｉｌｉｄｅ）、臭化ドミフェン（ｄｏｍｉｐｈｅｎ  ｂｒｏｍｉｄｅ）、塩化セチルピリジニウム（ｃｅｔｙｌｐｙｒｉｄｉｎｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ，��ＰＣ）、塩化テトラデシルピリジニウム（ｔｅｔｒａｄｅｃｙｌｐｙｒｉｄｉｎｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ，ＴＰＣ）、またはこれらの混合物を含む抗微生物剤；アスピリン（ａｓｐｉｒｉｎ）、ケトロラク（ｋｅｔｏｒｏｌａｃ）、フルルビプロフェン（ｆｌｕｒｂｉｐｒｏｆｅｎ）、ピロキシカム（ｐｉｒｏｘｉｃａｍ）、メクロフェナム酸（ｍｅｃｌｏｆｅｎａｍｉｃ  ａｃｉｄ）、またはこれらの混合物を含む抗炎症剤；または、チアミン（ｔｈｉａｍｉｎｅ）、リボフラビン（ｒｉｂｏｆｌａｖｉｎ）、ニコチン酸（ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）、パントテン酸（ｐａｎｔｏｔｈｅｎｉｃ  ａｃｉｄ）、ピリドキシン（ｐｙｒｉｄｏｘｉｎｅ）、ビオチン（ｂｉｏｔｉｎ）、葉酸（ｆｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）、ビタミンＢ１２（ｖｉｔａｍｉｎ  Ｂ１２）、リポ酸（ｌｉｐｏｉｃ  ａｃｉｄ）、アスコルビン酸（ａｓｃｏｒｂｉｃ  ａｃｉｄ）、ビタミンＡ（ｖｉｔａｍｉｎ  Ａ）、ビタミンＤ（ｖｉｔａｍｉｎ  Ｄ）、ビタミンＥ（ｖｉｔａｍｉｎ  Ｅ）、ビタミンＫ（ｖｉｔａｍｉｎ  Ｋ）またはこれらの混合物；もしくはこれらの混合物を含み得るが、これらに限定されない。また、歯周疾患の予防及び改善に効果的な薬物としては、トウモロコシ不けん化定量抽出物、厚朴抽出物、没薬、ラタニア、カモマイル、ポリクレスレン、センテラ定量抽出物、ニクズク抽出物、デクスパンテノール（ｄｅｘｐａｎｔｈｅｎｏｌ）、β−シトステロール（β−ｓｉｔｏｓｔｅｒｏｌ）、アセチルサリチル酸（ａｃｅｔｙｌ  ｓａｌｉｃｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）などを単独でまたは一定比の混合物として含み得る。しみる歯の症状改善及び緩和成分としては、塩化亜鉛、リン酸カリウム、二リン酸カリウム、塩化カルシウム、シュウ酸、シュウ酸カリウム、シュウ酸鉄（ｆｅｒｒｉｃ  ｏｘａｌａｔ）などを単独でまたは二種以上を含み得る。
【００３３】
前記薬効成分が製剤のスライムハイドロゲル内に均一または不均一に分散して存在し得る。
【００３４】
本発明の一実施例による製剤は、スライムハイドロゲルの内部に分散した薬効成分の放出を助ける物質をさらに含み得、例えば、前記薬物放出を助ける物質として、剤形内にチャンネル構造や多孔性構造、または泡（ｆｏａｍ）を形成するものであれば、用いることができる。例えば、ｉ）酢酸、乳酸、リンゴ酸、グルコン酸、アスコルビン酸などの酸、またはこれらの水溶性塩、例えば、 クエン酸ナトリウムと、ｉｉ）水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、炭酸水素ナトリウム（ｂａｋｉｎｇ  ｓｏｄａ）、炭酸ナトリウムのような塩基（ｂａｓｅ）が入っている群より選択されたいずれか一種を含み得、望ましくは、酸は酢酸、塩基は炭酸水素ナトリウムであり得、より望ましくは、歯磨き粉に主に使われる酸と塩基であるクエン酸ナトリウムと炭酸水素ナトリウムであり得る。
【００３５】
本発明の一実施例による製剤は、スライムハイドロゲル自体として存在し得、製剤に支持体（例えば、水不溶性フィルム膜）などをさらに付着した形態としても存在し得る。歯牙または歯牙周辺部への付着時、必要に応じて支持層（ｂａｃｋｉｎｇ  ｆｉｌｍ）をさらに含み得る。
【００３６】
前記支持層は、本発明の一実施例による製剤を付着するとき、希望しない部位への接触を防止する役割を果たすこともできる。前記支持層は、口腔用フィルムに通常使用される水不溶性高分子を含み得、例えば、ポリエチレン（ＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、エチレンビニルアセテート（ＥＶＡ）、セルロースアセテートフタレート、セラック（Ｓｈｅｌｌａｃ）、ポリビニルアセテート、エチルセルロース、ポリメチルメタクリレート、メタクリロイルエチルベタイン／メタクリレート共重合体（ｍｅｔｈａｃｒｙｌｏｙｌｅｔｈｙｌ  ｂｅｔａｉｎ／ｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ  ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ；Ｙｕｋａｆｏｒｍｅｒ，Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ社製）、メタクリル酸共重合体（ｍｅｔｈａｃｒｙｌｉｃ  ａｃｉｄ  ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ；Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ  １００，Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ  １２，５，  Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ  １００−５５， Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ  ３０Ｄ−５５）及びアミノアルキルメタクリレート共重合体（ａｍｉｎｏａｌｋｙｌ  ｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ  ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ；Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ  １００，Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ  １２，５，Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ  １００，Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ  ３０Ｄ）などを用い得る。
【００３７】
本明細書で用いられた「歯牙周辺部」とは、通常、歯ぐきとして呼ばれる部位を含む概念であり、歯牙周辺の粘膜部位を全て含む意味として用いられ得る。また、「歯牙周辺部」とは、製剤の構造上、歯牙に製剤が塗布されるとき、歯牙のみならず、口腔内への伝達のための薬効成分が共に伝達される部位を包括する意味として用いられ得る。本明細書においては、歯牙または歯牙周辺部を「歯牙」と混用して記載することがあり、「歯牙」のみを記載していても、歯牙または歯牙周辺部を共に含む意味として本明細書において理解され得る。
【００３８】
本発明の一実施例においては、製剤の薬物が放出されて歯牙から除去される時点に容易に取り外すことができ、表面に残余物をほとんど残さず除去することができる。本発明の一実施例による合成シリカを含む場合、ポリビニルアルコールとホウ酸ナトリウムとを混合して歯牙への密着力を向上させることができる。また、薬物が放出した後に除去するとき、歯牙の表面にべたつきを残すことなく簡便に除去することができる。
【００３９】
本発明の他の実施例において、本発明は、相転移化合物と、前記相転移化合物と混合して相転移化合物の硬化速度を調節できる高分子と、を含む、歯牙または歯牙周辺部付着用の口腔製剤を提供する。前記製剤は、口腔内へ伝達できる薬効成分を含み得る。前記製剤を歯牙または歯牙周辺部に付着した後、前記製剤内に含まれた薬効成分は、口腔内の目的部位へ放出されて伝達される。
【００４０】
通常、相転移剤形の場合、第１剤と第２剤とが混合されて相転移が起これば、固定された一つの固まりで存在するようになり、本発明の発明者は、本発明に用いられた相転移速度を調節する成分を共に用いる場合、相転移化合物の硬化速度を調節して薬物放出に効果的な新しい形態の製剤を提供することができるということを見出し、本発明を完成するに至った。
【００４１】
本発明の発明者は、使用が便利で口腔内へ薬物を効果的に伝達できる新しい形態の製剤を開発するための長期間の研究結果、本発明を提案した。
【００４２】
既存の相転移剤形の場合、通常、相転移完了後に一つの固まりになり、取り外し（ｐｅｅｌ−ｏｆｆ）方式で除去する。本発明の一実施例による相転移速度調節物質を共に用いれば、除去時、一体の固まりではなく小さい固まりが弱い結合によって一つに固まっている構造を有するようになることによって、歯ブラシによる歯磨き（ｂｒｕｓｈ−ｏｆｆ）によって除去することができる。即ち、歯磨きによって本発明の製剤を歯牙の表面から除去し、使用後、口腔内に綺麗さを与えることが特徴である。
【００４３】
本明細書で用いられた「歯牙周辺部」とは、通常、歯ぐきとして呼ばれる部位を含む概念であり、歯牙周辺の粘膜部位を全て含む意味として用いられ得る。また、「歯牙周辺部」とは、製剤の構造上、歯牙に製剤が塗布されるとき、歯牙のみならず、口腔内への伝達のための薬効成分が共に伝達される部位を包括する意味として用いられ得る。本明細書においては、歯牙または歯牙周辺部を「歯牙」と混用して記載することがあり、「歯牙」のみを記載していても、歯牙または歯牙周辺部を共に含む意味として本明細書において理解され得る。
【００４４】
本明細書で用いられた「製剤」とは、薬効成分の効果には影響を及ぼすことなく治療効果を十分発揮するように加工して作られた製品を意味する。
【００４５】
本明細書で用いられた「歯牙に塗布される」という意味は、本発明の製剤を歯牙または歯牙周辺部に位置させた後、使用者が圧力を加えて歯牙に製剤を密着させる前までを含み得る。
【００４６】
本発明の「製剤が歯牙に密着時」という意味は、歯牙に塗布してから一定時間の経過後に使用者が圧力を加えて、製剤を、歯牙屈曲、歯牙の隙間、歯牙と歯ぐきとの間に密着させる時点を意味し得る。
【００４７】
本発明の「製剤を除去する時点」とは、歯牙または歯牙周辺組織に密着させた後、薬物が放出されてから口腔内から脱落させる時点を意味し得、製剤の目的及び用途、薬物の放出量に応じて２時間付着後に除去し得るが、使用の便利性の観点から、歯牙に密着させた後３０分以内、より望ましくは１０分以内に除去し得る。除去時点における製剤の硬度は、製剤が歯牙に塗布される時点および密着する時点に比べて増加し得る。
【００４８】
本明細書で用いられた「相転移速度を調節する」とは、製剤の硬化速度、硬化程度を調節することと同一の意味で用いられ得、時間によって相転移による製剤の固まり程度を調節することができることを意味する。
【００４９】
本発明の発明者は、口腔内に薬効成分を伝達できる薬物伝達システムについての研究を重ねた結果、新たな形態の薬物伝達システム、このようなシステムを用いて口腔内に薬効成分を伝達することができる新しい方法を提案するに至った。
【００５０】
本発明の発明者は、薬効成分を効果的に口腔内の特定部位（例えば、歯牙美白が必要な部位、口腔内の炎症発生部位、歯周疾患発生部位など）に伝達できる新たな薬物伝達システムについて長期間研究した。その結果、歯牙または口腔内の粘膜部位に便利に塗布して、屈曲部位、歯牙の隙間にまでも優秀に密着して希望部位への薬物到達率を増加させることができる新しい形態の口腔用製剤を開発した。
【００５１】
歯牙の隙間への薬物伝達に有利な剤形は、通常、液状であるか、流動性が高い形態として認識してきた。しかし、初期粘度が非常に低くてよく流れ落ち、使用が不便であるだけでなく、ターゲット部位への密着時間が少なくて十分な接触時間を確保できないという問題があった。
【００５２】
このような問題を解決するために、練り粉のような形態として、歯牙と口腔内のターゲット部位に付着して初期密着力を向上させるながらも、流れ落ちにくい剤形を開発するに至った。ひいては、本発明の発明者は、特に、口腔内の歯ぐき及び歯牙への接着性が強く、かつ相転移メカニズムに関与する性質を有する高分子が、相転移化合物と混合して用いられれば、初期使用時の粘度と除去時の粘度との偏差が大きくないことから、付着は容易で刺激なく除去できることを実験によって確認し、新たな形態の製剤を開発した。
【００５３】
本明細書で用いられた「歯牙に塗布される」という意味は、本発明の製剤を歯牙または歯牙周辺部に位置させた後、使用者が圧力を加えて歯牙に製剤を密着させる前までを含み得る。
【００５４】
本発明の「製剤が歯牙に密着時」という意味は、歯牙に塗布してから一定時間の経過後に使用者が圧力を加えて、製剤を、歯牙屈曲、歯牙の隙間、歯牙と歯ぐきとの間に密着させる時点を意味し得る。
【００５５】
本発明の「製剤を除去する時点」とは、歯牙または歯牙周辺組織に密着させた後、薬物が放出されてから口腔内から脱落させる時点を意味し得、製剤の目的及び用途、薬物の放出量に応じて２時間付着後に除去し得るが、使用の便利性の観点から、歯牙に密着させた後３０分以内、より望ましくは１０分以内に除去し得る。除去時点における製剤の硬度は、製剤が歯牙に塗布される時点および密着する時点に比べて増加し得る。
【００５６】
本発明の一実施例で、本発明の製剤は、相転移化合物の硬化速度を調節する高分子を含み得る。本発明の一実施例による製剤は、前記相転移化合物の硬化速度を調節する高分子を含むことで、使用に便利な初期硬度を有し得、薬物が放出してから除去すべき時点には、硬度値が相対的に少なくて除去が容易となり、付着部位への刺激が軽減する口腔用製剤を提供することができる。
【００５７】
例えば、相転移化合物のうちアルジネート粉末の場合、水分と接触すれば、初期に急激に固まり、時間の経過につれ硬度が相当増加してしまい、製剤内に分散した薬効成分の放出が円滑でないことがある。しかし、本発明の一実施例において、アルジネートと同一の反応基であるカルボキシル基を複数有している高分子、例えば、ＰＶＭ／ＭＡ（Ｇａｎｔｒｅｚ）高分子を混合して製造された製剤は、急激な硬度の変化なく薬物放出に有利である。
【００５８】
本明細書において用いられた「硬度（ｈａｒｄｎｅｓｓ）」とは、製剤を圧縮するために必要な力の程度を意味し得る。本発明における製剤の硬度は、ＴＡ  ＸＴ  ＰＬＵＳ（ステーブルマイクロシステムズ社製）の圧縮テストモード（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｔｅｓｔ  ｍｏｄｅ）で測定した硬度である。５０ｍＬのビーカーに２０ｇを入れた後、硬度測定のための直径２０ｍｍのアルミニウムプローブをセットし、テスト速度は１．５ｍｍ／ｓ、ターゲットモードは距離、ディスタンスは１０ｍｍにして硬度を測定した。硬度は、算出される一回目のサイクルのピーク値として理解される。単位は、ｇ（ｇ  ｆｏｒｃｅ）で表す。
【００５９】
前記相転移物質は、口腔組成物に粘性を誘発する物質として、カラギーナン（ｃａｒｒａｇｅｅｎａｎ）、ペクチン（ｐｅｃｔｉｎ）、キシログルカン（ｘｙｌｏｇｌｕｃａｎ）、ジェランガム（ｇｅｌｌａｎ  ｇｕｍ）、アルギン酸アンモニウム（ａｍｍｏｎｉｕｍ  ａｌｇｉｎａｔｅ）、アルギン酸マグネシウム（ｍａｇｎｅｓｉｕｍ  ａｌｇｉｎａｔｅ）、アルギン酸カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ａｌｇｉｎａｔｅ）、アルギン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ａｌｇｉｎａｔｅ）、アルギン酸リチウム（ｌｉｔｈｉｕｍ  ａｌｇｉｎａｔｅ）、キトサン（ｃｈｉｔｏｓａｎ）、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）（ｐｏｌｙ（Ｄ，Ｌ−ｌａｃｔｉｃ  ａｃｉｄ））、ポリ（ＤＬ−ラクチド−ｃｏ−グリコライド）（ｐｏｌｙ（ＤＬ−ｌａｃｔｉｄｅ−ｃｏ−ｇｌｙｃｏｌｉｄｅ））、ポリカプロラクトン（ｐｏｌｙ−ｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ）、ポリアクリル酸（ｐｏｌｙａｃｒｙｌｉｃ  ａｃｉｄ（ｃａｒｂｏｐｏｌ））、ポリビニルアセタルジエチルアミノアセテート（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌａｃｅｔａｌ  ｄｉｅｔｈｙｌ  ａｍｉｎｏａｃｅｔａｔｅ（ＡＥＡ））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｍｅｔｈｙｌ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、ポリ（メタクリル酸）−ポリ（エチレングリコール）（ｐｏｌｙ（ｍｅｔｈａｃｒｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）−ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ））、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）−ブロック−ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）（ｐｏｌｙ（Ｄ，Ｌ−ｌａｃｔｉｄｅ）−ｂｌｏｃｋ−ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ）−ｂｌｏｃｋ−ｐｏｌｙ（Ｄ，Ｌ−ｌａｃｔｉｄｅ））、ＰＥＧ−オリゴグリコリル−アクリレート（ＰＥＧ−ｏｌｉｇｏｇｌｙｃｏｌｙｌ−ａｃｒｙｌａｔｅ）、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）（ｐｏｌｙ（Ｎ−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ  ａｃｒｙｌａｍｉｄｅ））、スクロースアセテートイソブチレート（ｓｕｃｒｏｓｅ  ａｃｅｔａｔｅ  ｉｓｏｂｕｔｙｒａｔｅ）、ポリビニルアルコール（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ  ａｌｃｏｈｏｌ）、ポリビニルアセテート（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ）、モノオレイン酸グリセリル、モノリノール酸グリセリル（ｇｌｙｃｅｒｙｌ  ｍｏｎｏｌｉｎｏｌｅａｔｅ）、モノアラキドン酸グリセリル（ｇｌｙｃｅｒｙｌ  ｍｏｎｏａｒａｃｈｉｄｏｎａｔｅ）、モノステアリン酸グリセリル（ｇｌｙｃｅｒｙｌ  ｍｏｎｏｓｔｅａｒａｔｅ）などを単独でまたは二種以上を共に用い得、業界において相転移物質として使用可能な物質であれば、いずれも用いることができ、前記例示に限定されない。
【００６０】
望ましくは、前記相転移化合物は、アルギン酸アンモニウム（ａｍｍｏｎｉｕｍ  ａｌｇｉｎａｔｅ）、アルギン酸マグネシウム（ｍａｇｎｅｓｉｕｍ  ａｌｇｉｎａｔｅ）、アルギン酸カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ａｌｇｉｎａｔｅ）、アルギン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ａｌｇｉｎａｔｅ）、アルギン酸リチウム（ｌｉｔｈｉｕｍ  ａｌｇｉｎａｔｅ）またはこれらの混合物を用いることができる。
【００６１】
前記相転移化合物は、相転移化合物の硬化速度調節特性を有する高分子とともに製剤に含まれ得る。前記相転移化合物の硬化速度調節特性を有する高分子は、相転移化合物が含む作用基と同一の作用基（例えば、カルボキシル基）を有し得る。
【００６２】
本発明の製剤に含まれる相転移化合物の硬化速度調節特性を有する高分子は、カルボキシル基、ヒドロキシ基など、相転移化合物の相転移メカニズムに関与する作用基を有する高分子より選択されたいずれか一種以上を含み得る。例えば、本発明の一実施例の製剤がアルギン酸とこの塩による相転移反応をする場合、前記高分子は、カルボキシル基を有する高分子、例えば、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、カルボマー、カーボポール、アクリレートコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ−１００）、ポリクォタニウム−３９、メチルビニルエーテル／マレイン酸無水物共重合体（ＰＶＭ／ＭＡ  ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ）からなる群より選択されたいずれか一種以上の高分子であり得る。望ましくは、前記高分子は、メチルビニルエーテル／マレイン酸無水物共重合体の一つであるＧａｎｔｒｅｚを用いることができ、最も望ましくは、水溶性でありながら口腔製品に適用可能な等級であるＧａｎｔｒｅｚ  Ｓ−９７を用いることができる。  前記高分子は、歯牙及び歯ぐきへの接着力も優秀で、本発明の目的に望ましく用いられる。これに対し、ポリビニルアルコールによる相転移反応である場合、ヒドロキシ基を有する高分子、例えば、ポリエチレングリコール、ヒアルロン酸塩、微結晶セルロースヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、アルギン酸、カラギーナンのうち一種以上を用いることができる。
【００６３】
前記相転移化合物の硬化速度調節特性を有する高分子は、相転移化合物と水溶性カルシウムとの結合を妨害し、自身が含んでいるカルボキシル基（−ＣＯＯＨ）が水溶性カルシウムと結合することで、相転移化合物の硬化を妨害することと考えられるが、このような理論に限定されることではない。
【００６４】
望ましくは、前記相転移化合物の硬化速度調節特性を有する高分子は、水溶性でありながら、相転移化合物が含む作用基と同一の作用基を含み得る。例えば、ＰＶＭ／ＭＡが含んでいる−ＣＯＯＨ基は、水溶性カルシウムと結合するようになり、アルジネートが水溶性カルシウムと結合することを妨害することで、硬化を遅延させることができる。
【００６５】
前記相転移反応の速度を調節する特性を有する高分子は、製剤内の総重量に対して０．０１重量％〜１０重量％含まれ得、望ましくは、０．０５重量％〜５重量％含まれ得る。前記範囲である場合、水と接触したときに本発明が目的とする硬度範囲を有することができ、優れた密着力を提供することができる。また、前記高分子の含量比率が前記範囲を超過する場合、相転移化合物との結合が強くなってしまい、分散した薬効成分の放出に影響を及ぼして薬効成分の放出を阻害する恐れがある。前記相転移化合物と、相転移反応の速度を調節する特性を有する高分子とは、相転移化合物：相転移反応の速度を調節する特性を有する高分子の混合比率が、５：０．０１〜０．０７の重量比率であって、望ましくは５：０．０３〜０．０５の重量比率で混合され得る。前記重量比率であるとき、目的とする製剤の硬度を達成することができる。
【００６６】
前記薬効成分が口腔組成物内に均一に分散され得、分散がばらついている場合も、本発明の混合に含まれ得る。
【００６７】
本発明の一実施例によれば、本発明の製剤は、半固体（ｓｅｍｉ−ｓｏｌｉｄ）特性を共に有していることから、屈曲や隙間に密着できる。
【００６８】
本発明の製剤は、練り粉や粘土のような形態を有し得、軟膏形態で歯牙または歯牙周辺部位に塗布され得る。
【００６９】
本発明の一実施例において、前記製剤は二剤形として用いてもよく、必要に応じて三剤形として用いてもよい。例えば、ｉ）相転移化合物が含まれた第１剤と、相転移反応の速度を調節する高分子、水、薬効成分、その他の製剤に含まれ得る成分を含む第２剤と、を混合して用いることができ、ｉｉ）相転移化合物が含まれた第１剤と、相転移反応の速度を調節する高分子を含む第２剤と、 水、薬効成分、その他の製剤に含まれ得る成分を含む第３剤と、を混合して用いることができる。
【００７０】
前記第１剤及び第２剤、または第１剤、第２剤及び第３剤は、混合（ｍｉｘｉｎｇ）して歯牙または歯牙周辺部に塗布され得る。
【００７１】
本発明のまた他の実施例によれば、相転移化合物と、前記相転移化合物と混合してから１分後の製剤の硬度が１４０ｇ〜３５０ｇに至り、前記相転移化合物と混合してから１０分後の製剤の硬度が５，２００ｇ〜１３，０００ｇに至る高分子とを含み、製剤内に含まれた薬効成分を口腔内へ伝達する歯牙または歯牙周辺部付着用の製剤を提供する。
【００７２】
前記相転移化合物は、本明細書に含まれた粘性を誘発する物質であれば、制限なく用いることができ、望ましくは、カラギーナン（ｃａｒｒａｇｅｅｎａｎ）、ペクチン（ｐｅｃｔｉｎ）、キシログルカン（ｘｙｌｏｇｌｕｃａｎ）、ジェランガム（ｇｅｌｌａｎ  ｇｕｍ）、アルギン酸アンモニウム（ａｍｍｏｎｉｕｍ  ａｌｇｉｎａｔｅ）、アルギン酸マグネシウム（ｍａｇｎｅｓｉｕｍ  ａｌｇｉｎａｔｅ）、アルギン酸カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ａｌｇｉｎａｔｅ）、アルギン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ａｌｇｉｎａｔｅ）、アルギン酸リチウム（ｌｉｔｈｉｕｍ  ａｌｇｉｎａｔｅ）、キトサン（ｃｈｉｔｏｓａｎ）、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）（ｐｏｌｙ（Ｄ，Ｌ−ｌａｃｔｉｃ  ａｃｉｄ））、ポリ（ＤＬ−ラクチド−ｃｏ−グリコライド）（ｐｏｌｙ（ＤＬ−ｌａｃｔｉｄｅ−ｃｏ−ｇｌｙｃｏｌｉｄｅ））、ポリカプロラクトン（ｐｏｌｙ−ｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ）、ポリアクリル酸（ｐｏｌｙａｃｒｙｌｉｃ  ａｃｉｄ（ｃａｒｂｏｐｏｌ））、ポリビニルアセタルジエチルアミノアセテート（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌａｃｅｔａｌ  ｄｉｅｔｈｙｌ  ａｍｉｎｏａｃｅｔａｔｅ（ＡＥＡ））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｍｅｔｈｙｌ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、ポリ（メタクリル酸）−ポリ（エチレングリコール）（ｐｏｌｙ（ｍｅｔｈａｃｒｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）−ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ））、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）−ブロック−ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）（ｐｏｌｙ（Ｄ，Ｌ−ｌａｃｔｉｄｅ）−ｂｌｏｃｋ−ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ）−ｂｌｏｃｋ−ｐｏｌｙ（Ｄ，Ｌ−ｌａｃｔｉｄｅ））、ＰＥＧ−オリゴグリコリル−アクリレート（ＰＥＧ−ｏｌｉｇｏｇｌｙｃｏｌｙｌ−ａｃｒｙｌａｔｅ）、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）（ｐｏｌｙ（Ｎ−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ  ａｃｒｙｌａｍｉｄｅ））、スクロースアセテートイソブチレート（ｓｕｃｒｏｓｅ  ａｃｅｔａｔｅ  ｉｓｏｂｕｔｙｒａｔｅ）、ポリビニルアルコール（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ  ａｌｃｏｈｏｌ）、ポリビニルアセテート（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ）、モノオレイン酸グリセリル、モノリノール酸グリセリル（ｇｌｙｃｅｒｙｌ  ｍｏｎｏｌｉｎｏｌｅａｔｅ）、モノアラキドン酸グリセリル（ｇｌｙｃｅｒｙｌ  ｍｏｎｏａｒａｃｈｉｄｏｎａｔｅ）、モノステアリン酸グリセリル（ｇｌｙｃｅｒｙｌ  ｍｏｎｏｓｔｅａｒａｔｅ）などを、単独でまたは二種以上を共に用いることができ、当業界において相転移物質として用いられる物質であれば、いずれも用いることができ、前記例示に限定されない。望ましくは、前記相転移化合物は、アルギン酸またこの塩であり得、望ましくは、前記アルギン酸またはこの塩は、アルギン酸アンモニウム、アルギン酸マグネシウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸リチウムまたはこれらの混合物を用いることができる。
【００７３】
前記相転移化合物が含まれた製剤に含有された薬効成分の効果的な放出と、歯牙、歯牙の隙間または歯牙周辺組織部位への密着のために、前記製剤は、第１剤と第２剤とを混合してから１分間は、操作が容易な程度の粘性と硬度を有すべきであり、望ましくは、１４０ｇ〜３５０ｇの硬度を有することが容易となり得る。そして、製剤の成分を混合してから１０分後は、薬物の放出が円滑に起こることができ、形態固定力と付着力を維持するために、５，２００ｇ〜１３，０００ｇの硬度を有することが望ましい。本発明が目的とする製剤の硬度を提供するために、望ましくは、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、カルボマー、カーボポール、アクリレートコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ−１００）、ポリクォタニウム−３９、メチルビニルエーテル／マレイン酸無水物共重合体（ＰＶＭ／ＭＡ  ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ）からなる群より選択されたいずれか一種以上の高分子であり得る。望ましくは、前記高分子は、メチルビニルエーテル／マレイン酸無水物共重合体であり得る。
【００７４】
本発明の製剤によって達成できる形態固定力は、薬物の到達が必要な部位との十分な接触時間を確保可能にするため、目的とする効果達成にさらに有利である。
【００７５】
本発明の一実施例による製剤は、混合してから１分後に測定した硬度と、１０分後に測定した硬度との差が、５，０００ｇ〜１２，０００ｇ、望ましくは、６，０００ｇ〜１０，０００ｇであり得る。前記硬度範囲の差であるとき、付着が容易で取り扱いやすく、薬物の放出に効果的であり、除去が容易となり、本発明の目的達成に有利である。
【００７６】
本発明の製剤は、前記薬物放出を助ける物質をさらに含み得、前記薬物放出を助ける物質としては、剤形内にチャンネル構造や多孔性構造、または泡を形成するものであれば、用いることができる。例えば、第１剤と第２剤との二つの構成からなる場合、第１剤には酸（ａｃｉｄ）が、第２剤には塩基（ｂａｓｅ）が入っており、二つの剤形が混合されて粘性のある形態を形成するとき、剤形内に泡が形成される。即ち、第１剤には、酢酸、乳酸、リンゴ酸、グルコン酸、アスコルビン酸などの酸またはこれらの水溶性塩、例えば、クエン酸ナトリウムが入っており、第２剤には、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、炭酸水素ナトリウム（ｂａｋｉｎｇ  ｓｏｄａ）、炭酸ナトリウムのような塩基が入っている群より選択されたいずれか一種を含み得、望ましくは、酸は酢酸、塩基は炭酸水素ナトリウムであり得、より望ましくは、歯磨き粉に主に使われる酸と塩基であるクエン酸ナトリウムと炭酸水素ナトリウムであり得る。
【００７７】
本発明の製剤は、第１剤と第２剤とを混合して相転移化合物が水分と接触してから硬度が徐々に増加して歯牙への付着が容易となり、除去時点における硬度は、通常の相転移化合物と水とが接触したときに有する硬度範囲よりは硬くないながらも形態固定力があり、除去時に歯牙及び歯ぐきに刺激を誘発しない。
【００７８】
本発明の他の実施例で提供する、歯牙または歯牙周辺部付着用の製剤は、ｉ）薬効成分、ｉｉ）相転移化合物、及びｉｉｉ）水不溶性でありながら、エタノールに溶解される高分子、を含む。本発明の製剤は、液状として歯牙または歯牙周辺部に塗布され、塗布後、口腔内の唾液と接触して相転移することで、歯牙または歯牙周辺部への付着性を有する。
【００７９】
前記製剤を製造するための溶剤として、エタノールが用いられる。本発明の製剤は、水には一切溶解されないか、または、水には一定の条件（例えば、水とエタノールとの一定比率（例えば、エタノールと水との混合物においてエタノールの含量が８０％以上）または一定のｐＨ条件）でのみ溶解されながら、エタノールには溶解される高分子を含む。前記製剤は、前記水不溶性でありながらエタノールに溶解される高分子を含み得る。前記水不溶性でありながらエタノールに溶解される高分子は、３５〜３８℃の温度、ｐＨ７の条件において水に溶解されず、エタノールには溶解される高分子を含み得る。
【００８０】
前記製剤は、歯牙または歯牙周辺部への塗布時、広がりがよく、口腔内で一定時間が経過した後には、歯牙または歯牙周辺部への付着性を有する。
【００８１】
本発明の発明者は、製剤内に含まれた成分が唾液と接触して相転移を誘導すると共に、水不溶性でありながらエタノールに溶解される高分子を一緒に用いることで、ターゲット部位に多い量をロード（ｌｏａｄｉｎｇ）して厚く塗布されても、製剤が速く固まり、口腔内のターゲット部位に十分な付着時間を有することができることを実験によって確認した。
【００８２】
本発明の製剤は、多湿な口腔内で製剤の溶解度に変化が起こり、即ち、製剤の溶媒であるエタノールには溶解されており、口腔内における多量のｐＨ７以下の水（唾液）と接触しながら溶解度が減少することで、口腔内のターゲット部位に十分な時間留まり、希望する効果を得ることができる。
【００８３】
本発明の製剤は、口腔内への塗布直後は流動性に優れた液状の形態であり、歯牙の隙間及び歯牙と歯ぐきとの境界部位によく染み込まれる。本発明の製剤は、塗布後、時間の経過につれ唾液と反応して製剤が徐々に固まってゲル化し、歯牙または歯牙周辺部に付着される。
【００８４】
本明細書で用いられた「ゲル（ｇｅｌ）化」とは、ゾル（ｓｏｌ）がゲルへ変わる現象を含むのみならず、系の明らかな弾性増加または粘性の上昇を伴う現象を含む意味である。唾液と接触して液状が徐々に固まる現象を含み、ゲル化によって弾性や粘度がどのぐらい増加するかは、特に制限されない。
【００８５】
前記相転移化合物は、モノオレイン酸グリセリル、モノリノール酸グリセリル、モノアラキドン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリルまたはこれらの混合物より選択されたいずれか一種のモノグリセリド（ｍｏｎｏｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ）を含み得、望ましくは、モノオレイン酸グリセリル、及び／またはモノリノール酸グリセリルを用い得る。
【００８６】
前記相転移化合物は、水分と接触して相転移を誘導する本発明の目的上、モノオレイン酸グリセリルであることが望ましい。前記相転移化合物は、製剤の総重量に対して５〜８０重量％含まれ得る。前記含量範囲における少量の水または唾液との接触時、相転移の特徴を有するので、本発明の目的に望ましい。
【００８７】
本発明の製剤は、エタノールのみに解け、水にはほとんど溶解されない高分子を共に用いて、前記エタノールのみに溶解される高分子も水との接触時、可溶性相（ｓｏｌｕｂｌｅ  ｐｈａｓｅ）から不溶性相（ｉｎｓｏｌｕｂｌｅ  ｐｈａｓｅ）に転換される。そのため、前記エタノールのみに溶解される高分子も、他の意味の相転移が起こることから、前記のような含量範囲として製剤内に相転移化合物が含まれ得る。
【００８８】
本発明の一実施例に含まれる水不溶性でありながらエタノールに溶解される高分子は、エタノールには溶解されるが、ａ）水には溶解されない高分子、またはｂ）通常は水に溶解されないが、口腔内のｐＨ（ｐＨ７）よりも高いｐＨのような特定条件で水に溶解される高分子、例えば、酸性条件である胃、中性条件の剤形内では解けないが、塩基性条件である腸のみで溶ける通常の腸溶性コーティングポリマー（ｅｎｔｅｒｉｃ  ｃｏａｔｉｎｇ  ｐｏｌｙｍｅｒ）を含み得る。例えば、ｂ）通常は水に溶解されないが一般的な口腔のｐＨよりも高い条件のような特定条件では水に溶解される高分子は、エタノールに溶解されるながらもｐＨ７以下の水には溶解されない高分子を含み得る。
【００８９】
モノグリセリドは、温度と水分の含量によって相転移される特徴があり、相が変わることにつれ、構造的な形態及び物性が変わる特性を有する。前記モノグリセリドは、相転移が起これば、流動性のある構造から流動性なく付着性を有する固形構造となる。しかし、モノグリセリドが速く相転移するためには厚く塗ってはいけないため、スプレイタイプで可能な限り薄くターゲット部位に塗布することが特徴であった。モノグリセリドを用いた相転移製剤は、薄すぎる厚さから十分な量の薬物伝達には不適切であり、一部の口臭除去剤のように十分な付着時間による薬物伝達を必要としない製剤において一部のみが用いられていた。
【００９０】
本発明は、このような問題を解決し、十分な付着時間を確保しながら薬物を効果的に伝達することができる方案を提示する。
【００９１】
前記水には溶解されずエタノールに溶解される高分子は、エチルセルロース（ｅｔｈｙｌ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、メチルビニルエーテル／マレイン酸無水物共重合体のブチルエステル（Ｂｕｔｈｙｌ  ｅｓｔｅｒ  ｏｆ  ＰＶＭ／ＭＡ  ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ）、ポリビニルアセテート（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ）、ポリビニルアセテートフタレート（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ  ｐｈｔｈａｌａｔｅ）、セラック（ｓｈｅｌｌａｃ）、ロジン（ｒｏｓｉｎ）、メタクリル酸共重合体（例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）  Ｌ１００，Ｌ１００−５５）、またはこれらの混合物であり得、望ましくは、エチルセルロース、メチルビニルエーテル／マレイン酸無水物共重合体のブチルエステル、またはこの混合物であり得る。
【００９２】
本発明の一実施例において、前記薬効成分は、水には溶解されにくく、エタノールのみに溶解される薬効成分が特に望ましく用いられ得る。また、他の実施例において、前記薬効成分としては、水に溶けにくく、水に均一に分散する薬効成分であるものが望ましく用いられ得る。
【００９３】
本発明の他の実施例による製剤は、通常の流れ落ちる溶液やゲルの粘性に類似な粘性を有し得、例えば、ブルックフィールド粘度計によって、常温でＲＶ６スピンドル、速度２０で測定したとき、１０，０００以下、望ましくは５，０００以下、より望ましくは１００〜１０，０００、さらに望ましくは５００〜５，０００の粘性を有し得る。本発明は、実施例によって唾液と接触する前は前記粘度範囲を有し、歯牙または口腔内に塗布された後は、歯牙または口腔内組織への付着性を有するゲルまたは固体へ相転移する、歯牙または歯牙周辺部付着用の製剤を提供する。前記相転移は、望ましくは口腔内の温度条件、３６〜３８℃の温度条件で測定し得る。
【００９４】
前記粘性は、業界で通常使用されるブルックフィールド粘度計を用いて、ＲＶ６スピンドル、常温または口腔の温度条件で粘度を測定した結果として得ることができ、前記粘性は粘度を有する性質を意味し、粘性と粘度は混用して用いることがある。単位は、ｃＰｓとして表す。
【００９５】
前記製剤は、本発明の水不溶性でありながらエタノールに溶解される高分子及び本発明の相転移化合物を含み得る。
【００９６】
前記製剤は、一実施例で、モノオレイン酸グリセリル、モノリノール酸グリセリル、モノアラキドン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、またはこれらの混合物より選択された高分子；及びエチルセルロース、メチルビニルエーテル／マレイン酸無水物共重合体のブチルエステル、ポリビニルアセテート、ポリビニルアセテートフタレート、セラック、ロジン、メタクリル酸共重合体、またはこれらの混合物より選択された高分子を共に含み得る。
【００９７】
本明細書で用いられた「歯牙周辺部」とは、通常、歯ぐきとして呼ばれる部位を含む概念であり、歯牙周辺の粘膜部位を全て含む意味として用いられ得る。また、「歯牙周辺部」とは、製剤の構造上、歯牙に製剤が塗布されるとき、歯牙のみならず、口腔内への伝達のための薬効成分が共に伝達される部位を包括する意味として用いられ得る。本明細書においては、歯牙または歯牙周辺部を「歯牙」と混用して記載することがあり、「歯牙」のみを記載していても、歯牙または歯牙周辺部を共に含む意味として本明細書において理解され得る。
【００９８】
本明細書で用いられた「製剤」とは、薬効成分の効果には影響を及ぼすことなく治療効果を十分発揮するように加工して作られた製品を意味する。
【００９９】
本明細書で用いられた「歯牙に塗布される」という意味は、本発明の製剤を歯牙または歯牙周辺部の一部でも接触させる場合であれば、塗布の意味に含まれ得る。
【０１００】
本発明の発明者は、口腔内に薬効成分を伝達できる薬物伝達システムについての研究を重ねた結果、新たな形態の薬物伝達システム、このようなシステムを用いて口腔内に薬効成分を伝達することができる新しい方法を提案するに至った。
【０１０１】
前記製剤は、歯牙または歯牙周辺部に付着するとき、必要に応じて支持層（ｂａｃｋｉｎｇ  ｆｉｌｍ）をさらに含み得る。前記支持層は、本発明の一実施例による製剤が固まる時間が長い場合、歯ぐきなどの希望しない部位についてしまうことを防止する役割も果たす。前記支持層は、口腔用フィルムに通常使用される水不溶性高分子を含み得、例えば、ポリエチレン（ＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、エチレンビニルアセテート（ＥＶＡ）、セルロースアセテートフタレート、セラック（Ｓｈｅｌｌａｃ）、ポリビニルアセテート、エチルセルロース、ポリメチルメタクリレート、メタクリロイルエチルベタイン／メタクリレート共重合体（ｍｅｔｈａｃｒｙｌｏｙｌｅｔｈｙｌ  ｂｅｔａｉｎ／ｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ  ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ；Ｙｕｋａｆｏｒｍｅｒ，Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ社製）、メタクリル酸共重合体（ｍｅｔｈａｃｒｙｌｉｃ  ａｃｉｄ  ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ；Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ  １００，Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ  １２，５，  Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ  １００−５５， Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ  ３０Ｄ−５５）及びアミノアルキルメタクリレート共重合体（ａｍｉｎｏａｌｋｙｌ  ｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ  ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ；Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ  １００，Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ  １２，５，Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ  １００，Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ  ３０Ｄ）などを用い得る。
【０１０２】
本発明の一実施例では、製剤の薬物が放出されてから除去される時点で歯磨きをすることで容易に除去することができる。
【０１０３】
一使用例によれば、支持層に本発明の練り粉状態の製剤を塗布した後、口腔内のターゲット部位に付着し、一定時間が経過してから（ある程度固まって歯ぐきなどに付け出さないとき）支持体を除去することができる。支持体を除去した後、除去時点には普段使っていた歯ブラシで歯磨きをすることで本発明の製剤を除去することができる。取り外し（Ｐｅｅｌ−ｏｆｆ）の形態で用いる場合、固まる過程で支持体を途中除去せず、除去時点で共に除去してもよい。
【０１０４】
本発明の製剤は、例えば、一定時間の経過後、歯牙または歯牙周辺部から除去する時点で、歯磨きによって除去（ｂｒｕｓｈ−ｏｆｆ）することができる。通常の歯磨きのような外部刺激や圧力によって本発明の製剤は脱落可能である。 歯磨きによる除去のための道具としては、例えば、歯ブラシ、スポンジなどを用いることができるが、種類は特に制限されない。
【発明の効果】
【０１０５】
本発明の製剤は、歯牙の隙間や歯牙の屈曲にもかかわらず希望部位に高い密着力を付与することができる。
【０１０６】
除去時において、表面にべたつきを残すことなく容易に除去することができる。
【０１０７】
本発明の製剤は、ガムや練り粉のように自己回復（ｓｅｌｆ−ｈｅａｌｉｎｇ）できる凝集性に優れている。薬物の放出性を調節しながらも取扱いが容易である。
【０１０８】
付着後、流れ落ちるか、唾液によって希薄されないことから、薬物の到達部位と本発明の製剤との接触時間を充分確保することができ、目的とする効能の達成に有利である。
【０１０９】
歯牙への塗布時、流れ落ちなくて便利に使うことができる。
【０１１０】
初期付着時には、硬度が相対的に高くてよく流れ落ちず取扱いが容易であり、付着後、一定時間が経過した時点では、相対的に硬度の増加幅が少なくて除去が有利で付着部位の周辺に刺激を誘発しにくい。
【０１１１】
通常の相転移物質を含む口腔製剤は、付着部位との十分な接触時間が確保できないくらいの薄い厚さで塗布すべきであったが、本発明は、厚く塗布しても多湿な口腔内で製剤の溶解度が速く転換され（可溶性から不溶性へ転換）、十分な接触時間を確保することができる。
【図面の簡単な説明】
【０１１２】
【図１】本発明の相転移化合物の硬化速度を調節することができる高分子の一例であるＰＶＭ／ＭＡを示し（左側）、アルジネートカルシウム複合体が形成された構造を図式化して示した（右側）。
【図２】製剤を混合してから１分後に確認された製剤の硬度変化を示す。縦軸の単位はｇで表した。図２から確認することができるように、実施例の場合、製剤を混合した直後から１分まで硬度がさらに速く増加することが分かり、１分後の硬度は比較例に比べて実施例の方がより大きい値を有することが分かる。即ち、混合してから１分後の実施例の方が、比較例に比べて使用者が製剤を取り扱いやすいことを確認することができる。
【図３】混合直前から１０分経過した時点で確認した製剤の硬度変化を示す。図３から確認することができるように、実施例の場合、１０分経過した時点における製剤の硬度が比較例に比べてさらに小さい値を有するということが分かる。即ち、付着後、一定時間が経過した後には比較例がさらに堅く固まることが分かる。
【図４】本発明の実施例による製剤を歯牙に塗布して密着させた後、固まる過程を例示的に示す図である。図４から確認することができるように、歯牙の隙間にまでも本発明の製剤が到達できる。Ｔは、歯牙を示し、１０は、歯牙または歯牙周辺部付着用の製剤を示す。
【発明を実施するための形態】
【０１１３】
以下、本発明を具体的な実施例を挙げて説明する。しかし、本発明による実施例は他の多くの形態に変形可能であり、本発明の範囲が後述する実施例に限定されると解釈されてはならない。本発明の実施例は、本発明の具体的な理解を助けるために例示的に提供されるものである。一方、特に言及しない限り、本願の明細書に記載の％は、重量％を意味する。
【０１１４】
［マウスバンド及び口腔用製剤の製造］
実施例及び比較例は、次のような方法によって製造した。
【０１１５】
下記の組成によって温度を５０℃に合わせた後、メカニカルミキサーで混合しながら製造した。
【０１１６】
【表１】
2019501941.tif 000003
【０１１７】
【表２】
2019501941.tif 000004
【０１１８】
［歯牙隙間（ｉｎｔｅｒｐｒｏｘｉｍａｌ）及び歯牙表面（ｂｕｃｃａｌ  ｓｕｒｆａｃｅ）の密着力評価］
１．歯間及び歯牙表面の密着力比較実験（人造歯面の細菌除去方法を応用）
（１）実験方法
−評価器機：ＩＴＰｌｕｓ  ４．０  Ｍｉｃｒｏｃａｍ
−評価方法：比較例及び実施例の付着前後における歯牙隙間及び歯牙表面部位の人造歯面細菌膜の除去力を面積で比較
【０１１９】
ａ）人造歯牙模型への人造歯面細菌膜のコーティング方法
顎態模型において、ブラシング（歯磨き）に適した上顎臼歯部の狭面をポリマー（Ｒｅｄ  Ｄｙｅ含有）に１０秒間入れて取り出し、室温で６０分乾燥した後、さらに乾燥室で６０分乾燥することで、人造歯面細菌膜を製作した。
【０１２０】
ｂ）歯間及び歯牙表面への密着力実験方法
実施例及び比較例に少量の水を噴射して多湿な口腔条件を形成した後、実験しようとする人造歯面細菌膜がコーティングされた人造歯牙に密着させ、１０分後に除去した後、同一の条件下で、歯牙の隙間、歯牙の前表面部位の人造歯面細菌膜を除去した後、付着前後の歯間（ｉｎｔｅｒｐｒｏｘｉｍａｌ）及び歯牙表面（ｂｕｃｃａｌ  ｓｕｒｆａｃｅ）の面積を測定して比較した。
【０１２１】
（２）実験結果
実施例及び比較例の使用による歯間（歯牙の隙間）、歯牙表面の人造歯面細菌膜を除去した面積を測定した。ここで、細菌膜の除去面積が大きいということは、その位置における密着力が高いことを意味する。
【０１２２】
【表３】
2019501941.tif 000005
【０１２３】
前記表３から確認することができるように、実施例１及び２は、歯牙の隙間及び歯牙の表面のいずれも細菌膜の除去面積が大きく示された。前記結果から、実施例１及び２は、歯牙の隙間までの密着能力が卓越であることが分かり、流動性が強くなくて歯牙表面との十分な接触時間を確保することができ、歯牙表面の細菌膜の除去能力が優秀であることが分かる。
【０１２４】
［形態維持力及び長さ拡張力の比較実験］
１．形態維持力
上顎及び下顎から構成された口腔歯牙模型に、実施例及び比較例を付着した後、形態が維持できず流れ落ち始めた時間を記録し、使用時間の間に付着形態が維持可能な物理的強度があるかを評価した。歯牙模型を用いて上顎部位の３つ程度の歯牙と歯ぐきとの境界部位を覆うように付着しておき、１０分後、下顎部位に流れ落ちるか、それとも付着状態を維持するかを観察し、５点尺度で、形態を初期と同一に維持すれば５点、少し流れ落ちるが、形態と位置をそのまま維持すれば４点、流れ落ちながら形態と位置が少し離脱すれば３点、大幅離脱すれば２点、付着部位から完全に離脱すれば１点として示した。
【０１２５】
【表４】
2019501941.tif 000006
【０１２６】
２．ストレッチ性および可鍛性の比較実験
前記表４において、形態維持力に優れた実施例に対し、長さ拡張可能性をさらに実験した。
【０１２７】
ＰＥＴシートに実施例を１ｇ採って横縦１ｃｍ×１ｃｍに位置させた後、その上に他のＰＥＴシートを載せて指で押し、破れるか穴があかないながら最大に拡張可能な長さを測定して比較した。
【０１２８】
【表５】
2019501941.tif 000007
【０１２９】
前記表５から確認することができるように、実施例は、歯牙表面に付着されて形態維持力が優秀であるとともに長さ拡張力が優秀であることから、ストレッチ性（ｓｔｒｅｔｃｈａｂｌｅ）を有することが分かる。特に、比較例４は、本発明の実施例と形態維持力面では大きい差がなかったが、押したとき、長さが拡張しない特性があった。このような差によって、比較例４の製剤は、歯牙の隙間まで完全に密着しにくかった。これに対し、本発明の製剤は、歯牙の屈曲や隙間まで完璧な密着力を有した。
【０１３０】
［人を対象にした使用の便利性についてのアンケート評価（接着力、形態維持力、密着力、除去力など）］
１）実験対象及び使い方：総１０人の支援者を対象にして実施例１〜３及び比較例１〜４を各々交互に各々３回ずつ使うようにした後、５段階リッカート尺度でアンケート評価を実施した。
【０１３１】
２）尺度基準
５段階：非常に満足する。（５点）
４段階：比較的満足する。（４点）
３段階：普通（３点）
２段階：少し劣る。（２点）
１段階：多く劣る。（１点）
【０１３２】
ガイドラインとして、接着力の場合、希望位置に容易に付着され、希望の付着時間の間に付着位置にそのまま付いている場合を接着力が優秀であるとし、形態維持力については、希望位置に付着した後、流れ落ちず形態をよく維持する場合を形態維持力が優秀であるとし、密着力については、指で剤形を軽く押して歯牙の隙間や歯牙と歯ぐきとの境界部位によく密着する場合を密着力が優秀であるとし、除去力については、下記のように５段階リッカート尺度でアンケート評価を実施した。
【０１３３】
５：除去が非常に便利であり、歯牙残余物かない。
４：除去が便利であるが、残余物が少し残る。
３：除去が便利でなく、残余物が残って不便だ。
２：除去が不便であり、残余物が多く残る。
１：除去が非常に不便であり、残余物が非常に多く残る。
【０１３４】
３）  実験結果
【０１３５】
【表６】
2019501941.tif 000008
【０１３６】
前記表６から確認することができるように、実施例の場合、接着力面で全般的に非常に優れた結果が得られた。即ち、付着してから流れ落ちるか、移動程度が比較例に比べて少なかった。
【０１３７】
また、密着力面で良い結果が得られ、形態維持面や接着力面で総合的に考慮するとき、実施例の場合、さらに優れた使用感の評価結果を得た。
【０１３８】
［人を対象にしたしみる歯または歯肉炎の改善に関わる臨床的アンケート評価］
１）実験対象及び使い方：実施例１〜３及び比較例１〜４を、一日１回、１０分間、しみる歯または歯ぐきの痛症部位に付着した後、除去した。
【０１３９】
２）各群当り、しみる歯または歯ぐきの痛症を感じる１５人の支援者を対象にして、１週間使用後、５段階リッカート尺度でアンケート評価を実施した。
【０１４０】
３）尺度基準
５段階：付着したしみる歯／歯ぐき痛症部位の全てにおいて、しみる歯／歯ぐき痛症の改善効果が一ヶ月持続した。（５点）
４段階：付着したしみる歯／歯ぐき痛症部位の全てにおいて、しみる歯／歯ぐき痛症の改善効果を確かに感じた。（４点）
３段階：付着したしみる歯／歯ぐき痛症部位の一箇所以上で、しみる歯／歯ぐき痛症の改善効果を確かに感じた。（３点）
２段階：使用前よりも冷たいものに対して、しみる歯または歯ぐき痛症の敏感度が低くなった。（２点）
１段階：しみる歯または歯ぐき痛症の改善効果が感じられない。（１点）
【０１４１】
下記のように実施例及び比較例の効能効果についてのアンケート結果を得た。
【０１４２】
【表７】
2019501941.tif 000009
【０１４３】
前記表７から確認することができるように、実施例のマウスバンドは、比較例に比べて口腔内でさらに優れた効能を示した。実施例のマウスバンドは、口腔内のターゲット部位への密着力が優秀であり、歯牙の隙間にまで薬物を伝達することができ、目的とする効果達成に有利であった。また、十分な接触時間を確保することができ、薬物伝達に容易であった。
【０１４４】
［口腔用製剤の製造］
下記の組成を有する実施例及び比較例の口腔用製剤を製造または購入した。
【０１４５】
実施例及び比較例は、次のような方法によって製造した。
【０１４６】
下記の組成によって、第２剤は、温度を５０℃に調整した後、メカニカルミキサーで混合しながら製造した。第２剤と混合するアルジネート粉末の含量は第２剤の１００倍重量を用いた。
【０１４７】
【表８】
2019501941.tif 000010
【０１４８】
［硬度（Ｈａｒｄｎｅｓｓ）比較実験（実験方法：テクスチャーアナライザーで測定）］
−評価器機：ＴＡ  ＸＴ  ＰＬＵＳ（ステーブルマイクロシステムズ社製）
−評価方法：比較例及び実施例の硬度をテクスチャーアナライザーで測定。
【０１４９】
硬度は、テクスチャーアナライザーであるＴＡ  ＸＴ  ＰＬＵＳの圧縮テストモード（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｔｅｓｔ  ｍｏｄｅ）で測定した。実施例及び比較例を５０ｍＬのビーカーに２０ｇ入れた後、硬度の測定のための直径２０ｍｍのアルミニウムプローブをセットし、テスト速度は１．５ｍｍ／ｓ、ターゲットモードは距離、ディスタンスは１０ｍｍにして硬度を測定した。機器的に算出される硬度は、一回目のサイクルのピーク値である。
【０１５０】
−実験結果
表８に示した実施例及び比較例の第１剤と第２剤とを混合した後、時間による硬度比較の実験結果を下記の表９に示した。
【０１５１】
【表９】
2019501941.tif 000011
【０１５２】
前記表９から確認することができるように、混合後の初期には、実施例の硬度値がより大きく示されたことから、歯牙への塗布や取扱いが容易であることが分かり、混合してから１０分経過時点までの硬度変化が大きくないことから、刺激なく除去することができ、使用が便利であった。図２及び図３に、前記実施例及び比較例による硬度変化の結果をグラフで示した。
【０１５３】
［付着後の使用感テスト］
前記表８による組成を有する製剤を用いて、使用感をテストした。使用直前に第１剤と第２剤とを混合した後、支持層にこれらの混合物を塗布した。希望部位に支持層を用いて付着した後、密着するよう指で押した。支持層を除去しなくてもよいが、本実験では、付着してから２分経過した後、支持層を除去した。付着時間である１０分経過後に除去した。
【０１５４】
１．密着力アンケート
３０人の回答者は、比較例５〜７及び実施例４〜６の各剤形をグループによって上記使用方法のとおり使用するようにした。その後、各グループは製品を替えて使った後、歯牙の隙間への密着力についてのアンケートに回答した。
【０１５５】
−アンケート回答基準−
５点：指で軽く押して歯ぐき及び歯間によく密着し、除去が便利だ。
４点：指で軽く押して歯間には密着できるが、歯ぐきへの密着力は普通だ。
３点：指で軽く押して歯間には密着できるが、歯ぐきへの密着力は弱い。
２点：歯牙には強い接着力を示すが、歯間密着力は劣る。
１点：歯牙には強い接着力を示すが、歯ぐきへの密着力は劣る。
【０１５６】
２．除去力アンケート
３０人の応答者は、比較例５〜７及び実施例４〜６の各剤形を、グループによって上記使用方法のとおり使用するようにした。その後、各グループは製品を替えて使った後、除去力についてのアンケートに回答した。
【０１５７】
−アンケート回答基準−
５：除去が非常に便利であり、歯牙残余物かない。
４：除去が便利であるが、残余物が少し残る。
３：除去が便利でなく、残余物が残って不便だ。
２：除去が不便であり、残余物が多く残る。
１：除去が非常に不便であり、残余物が非常に多く残る。
【０１５８】
［人を対象にしたしみる歯または歯ぐき痛症の改善に関わる臨床的アンケート評価］
１）実験対象及び使い方：実施例５及び比較例１を、一日１回、１０分間、しみる歯または歯ぐきの痛症部位に付着した後、除去した。
【０１５９】
２）各群当り、しみる歯または歯ぐきの痛症を感じる１５人の支援者を対象にして、１週間使用後、５段階リッカート尺度でアンケート評価を実施した。
【０１６０】
３）尺度基準
５段階：付着したしみる歯または歯ぐき痛症部位の全てにおいて、しみる歯または歯ぐき痛症の改善効果が一ヶ月持続した。（５点）
４段階：付着したしみる歯または歯ぐき痛症部位の全てにおいて、しみる歯または歯ぐき痛症の改善効果を確かに感じた。（４点）
３段階：付着したしみる歯または歯ぐき痛症部位の一箇所以上で、しみる歯または歯ぐき痛症の改善効果を確かに感じた。（３点）
２段階：使用前よりも冷たいものに対して、しみる歯の敏感度が低くなったか、または歯ぐきの痛症が減少したことを感じた。（２点）
１段階：しみる歯または歯ぐき痛症の改善効果が感じられない。（１点）
【０１６１】
４．人を対象にした美白効果体感に関わるアンケート評価
１）実験対象及び使い方：実施例１と４、比較例２を、一日１回、３０分以上、上歯の中央６個の歯牙部位に付着した後、除去した。
【０１６２】
２）各群当り、普段に歯牙が変色したと思い歯牙美白の必要を感じる１５人の支援者を対象にして、１週間使用後、付着しなかった下歯と比較して体感美白効果を５段階リッカート尺度でアンケート評価を実施した。
【０１６３】
３）尺度基準
５段階：使用前よりも付着しなかった下歯に比べ、５日以内に確実な美白効果を体感した。（５点）
４段階：使用前よりも付着しなかった下歯に比べ、５日以内に確実に明るくなったことを感じた。（４点）
３段階：使用前よりも付着しなかった下歯に比べ、一週間使用時、確実に明るくなったことを感じた。（３点）
２段階：使用前よりも付着しなかった下歯に比べ、少し明るくなったことを感じた。（２点）
１段階：使用前との差が分からない。（１点）
【０１６４】
５．測定結果
下記の表１０は、比較例及び実施例の除去力及び密着力を示し、しみる歯の改善効果、歯肉炎の改善効果、及び美白効果の体感程度を表に示した。
【０１６５】
【表１０】
2019501941.tif 000012
【０１６６】
［薬物放出量の比較実験］
イ）操作
試験管に塩化ナトリウム０．９％溶液５００ｍＬを注ぎ、薬物放出試験中における試験液の温度を３２±０．５℃に維持した。吸収、妨害、反応することなくシンカーとして使用可能なディスクの上面に、検体である実施例または比較例をターゲット付着面が外側を向けるように固定した後、検体が付着された面が上方を向けるように試験管に入れ、この瞬間から薬物放出時間を計算した。検体を付着したディスクは、試験管の底とパドルの刃に平行に合わせる。パドルの刃は、検体の面と２５±２ｍｍとなるように距離を調整し、分当り回転数（ｒｐｍ）は２５にした。検液の採取時は、一定の位置（パドルの刃の上方と試験液面との中間位置であって、試験管の壁面から１ｃｍ離れた位置）で実験を開始してから３０分後、検液を１００ｍＬ採取する。前記薬物放出実験は、通常の実験室の温度である２５℃、相対湿度６５％の条件で実施した。
【０１６７】
ロ）薬物分析方法
薬物または含量によって適した分析方法を選択する。例えば、過酸化物の場合は滴定法、金属塩の場合はＩＣＰ分析、天然抽出物の場合はＨＰＬＣを選択して分析する。
【０１６８】
ハ）薬効成分放出の実験結果
【０１６９】
【表１１】
2019501941.tif 000013
【０１７０】
前記表１１から確認することができるように、実施例の場合、付着してから１０分経過時点で薬効成分の約７０％が放出することを確認した。しかし、比較例の場合、急増した硬度によって薬物の放出が円滑でなく、これによって薬物放出の程度を測定することができなかった。
【０１７１】
［口腔用製剤の製造］
下記の組成を有する実施例及び比較例の口腔用製剤を製造または購入した。
【０１７２】
【表１２】
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【０１７３】
比較例１１：パロドンタックスＴＭ（ＧＳＫ社製）
比較例１２：メディアンインテンシブ美白ゲル（ポリビニルピロリドン、エタノール、水など）（Ａｍｏｒｅｐａｃｉｆｉｃ社製）
比較例１３：Ｓｅｎｓｉ  ＳｔｏｐＴＭ（Ｐ＆Ｇ社製）
【０１７４】
前記表１２の実施例及び比較例は、次のような方法によって製造した。
【０１７５】
エタノール溶媒を５０℃付近に温度を高め、高分子の分散と溶解を助けるためにメカニカルかくはん器（ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  ｓｔｉｒｒｅｒ）で一定のｒｐｍで回転しながら高分子を溶かし、特に、多量が入っており溶解に時間が長くかかる高分子（例えば、モノオレイン酸グリセリル）を先に溶かしてから他の高分子も溶かし、他の成分及び薬効成分を入れて均一な溶液またはゲルにした。
【０１７６】
＜溶解速度及び残存量の評価＞
１．別途の物理力なく高温多湿な口腔条件による溶解度評価
高温多湿な口腔内における維持時間を評価するために、ヒドロキシアパタイトタブレット（ｈｙｄｒｏｘｙａｐａｔｉｔｅ  ｔａｂｌｅｔ）（直径１ｃｍ）に製作した人造歯牙をシリコーンモールドで固定したものの上に、実施例７〜９及び比較例８〜１２を各々０．５ｇずつロードして、温度３７℃、湿度９５％の恒温恒湿器に入れておいたとき、完全溶解する時間を測定した。比較例１３は、パッチ形態であって別の溶解実験は行わなかった。
【０１７７】
２．流れる唾液のような物理力が作用するようにした人工唾液における溶解度評価
ヒドロキシアパタイトタブレット（直径１ｃｍ）で作った人造歯牙をシリコーンモールドで固定したものの上に、実施例７〜９及び比較例８〜１２を各々１ｇずつロードして、唾液による維持時間を評価するために人工唾液を１ｍｌ／ｍｉｎの速度で上方から下方へ流したとき、完全溶解する時間を測定した。
【０１７８】
３．実験結果
別途の物理力なく高温多湿な条件による溶解度の評価結果、及び流れる唾液のような物理力を作用させた人工唾液における溶解度の評価結果を、下記の表１３に示した。
【０１７９】
【表１３】
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【０１８０】
前記表１３から確認することができるように、実施例の場合、３０分が経過した時点でも完全に溶解しないことが確認された。これに対し、比較例の場合、実験結果、容易に溶解してしまうことが分かった。
【０１８１】
＜パネル評価＞
１．臨床的しみる歯または歯ぐき痛症改善に関わるアンケート評価
１）実験対象及び使い方：実施例７、９、及び比較例８、１０〜１２を、一日１回、１０分間、しみる歯または歯ぐきの痛症部位に塗布または付着した後、除去した。
【０１８２】
２）各群当り、しみる歯または歯ぐきの痛症を感じる１５人の支援者を対象にして、１週間使用後、５段階リッカート尺度でアンケート評価を実施した。
【０１８３】
３）尺度基準
５段階：製品を適用したしみる歯または歯ぐき痛症部位の全てにおいて、痛症の改善効果が一ヶ月持続した。（５点）
４段階：製品を適用したしみる歯または歯ぐき痛症部位の全てにおいて、痛症の改善効果を確かに感じた。（４点）
３段階：製品を適用したしみる歯または歯ぐき痛症部位の一箇所以上で、痛症の改善効果を確かに感じた。（３点）
２段階：使用前よりも冷たいものに対して、しみる歯の敏感度が低くなったか、または歯ぐきの痛症が減少したことを感じた。（２点）
１段階：しみる歯または歯ぐき痛症の改善効果が感じられない。（１点）
【０１８４】
２．人を対象にした美白効果体感に関わるアンケート評価
１）実験対象及び使い方：実施例８、比較例９、１２を、一日１回、３０分以上、上歯の中央６個の歯牙部位に塗布した後、除去した。
【０１８５】
２）各群当り、普段に歯牙が変色したと思い歯牙美白の必要を感じる１５人の支援者を対象にして、１週間使用後、付着していない下歯と比較して体感美白効果を５段階リッカート尺度でアンケート評価を実施した。
【０１８６】
３）尺度基準
５段階：使用前よりも付着しなかった下歯に比べ、５日以内に確実な美白効果を体感した。（５点）
４段階：使用前よりも付着しなかった下歯に比べ、５日以内に確実に明るくなったことを感じた。（４点）
３段階：使用前よりも付着しなかった下歯に比べ、一週間使用時、確実に明るくなったことを感じた。（３点）
２段階：使用前よりも付着しなかった下歯に比べ、少し明るくなったことを感じた。（２点）
１段階：使用前との差が分からない。（１点）
【０１８７】
３．評価結果
【０１８８】
【表１４】
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【０１８９】
前記表１４から確認することができるように、本発明の実施例の組成を有する製剤は、薬効成分の伝達を容易にし、十分な付着時間を確保することで、優れた効能を有する。
【産業上の利用可能性】
【０１９０】
本発明は、歯牙または歯牙周辺部に付着して薬効成分を口腔内へ伝達できる口腔用製剤を提供することができる。本発明は、密着力に優れ、歯牙または歯牙周辺部への付着のための製剤である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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