(57)【要約】【課題】  工業的大量生産に適した光学活性トレオ−β−アルキルトリプトファン誘導体の製造法を提供する。【解決手段】  式（Ｉ）：【化１】2006001919.tif 000126［式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ同一または異なって置換されていてもよい低級アルキル基を、Ｒ３は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、アシル基、エステル化もしくはアミド化されてもよいカルボキシル基、エステル化もしくはアミド化されてもよいスルホニル基または置換されていてもよいシリル基を、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ同一または異なって水素原子または置換されていてもよい低級アルキル基を示す。］で表される２種類の光学活性化合物またはその塩の混合物と、式（ＩＩ）：【化２】2006001919.tif 000127［式中、Ｒ６はアシル基を示す。］で表される光学活性化合物とを反応させることを特徴とする式（Ｉ）で表される光学活性化合物またはその塩の製造法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2006001919.tif 000105
［式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ同一または異なって置換されていてもよい低級アルキル基を、Ｒ３は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、アシル基、エステル化もしくはアミド化されてもよいカルボキシル基、エステル化もしくはアミド化されてもよいスルホニル基または置換されていてもよいシリル基を、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ同一または異なって水素原子または置換されていてもよい低級アルキル基を示す。］で表される２種類の光学活性化合物またはその塩の混合物と、
式（ＩＩ）：
【化２】
2006001919.tif 000106
［式中、Ｒ６はアシル基を示す。］で表される光学活性化合物とを反応させることを特徴とする式（Ｉ）で表される光学活性化合物またはその塩の製造法。
【請求項２】
請求項１記載の式（Ｉ）で表される光学活性化合物またはその塩を加水分解することを特徴とする式（ＩＩＩ）：
【化３】
2006001919.tif 000107
［式中、Ｒ１は置換されていてもよい低級アルキル基を、Ｒ３は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、アシル基、エステル化もしくはアミド化されてもよいカルボキシル基、エステル化もしくはアミド化されてもよいスルホニル基または置換されていてもよいシリル基を、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ同一または異なって水素原子または置換されていてもよい低級アルキル基を示す。］で表される光学活性化合物またはその塩の製造法。
【請求項３】
Ｒ６がベンゾイル基、ｐ−トルオイル基、ｐ−アニソイル基、ｐ−クロロベンゾイル基、３，５−ジメチルベンゾイル基、１−ナフトイル基またはアセチル基である請求項１記載の製造法。
【請求項４】
式（ＩＶ）：
【化４】
2006001919.tif 000108
［式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ同一または異なって置換されていてもよい低級アルキル基を、Ｒ３は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、アシル基、エステル化もしくはアミド化されてもよいカルボキシル基、エステル化もしくはアミド化されてもよいスルホニル基または置換されていてもよいシリル基を、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ同一または異なって水素原子または置換されていてもよい低級アルキル基を、Ｒ６はアシル基を示す。］で表される光学活性化合物。
【請求項５】
Ｒ２がエチル基であり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水素原子である請求項４記載の光学活性化合物。
【請求項６】
Ｒ２がメチル基であり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水素原子である請求項４記載の光学活性化合物。
【請求項７】
Ｒ１がメチル基であり、Ｒ６がベンゾイル基、ｐ−トルオイル基、ｐ−アニソイル基、３，５−ジメチルベンゾイル基、１−ナフトイル基またはアセチル基である請求項５記載の光学活性化合物。
【請求項８】
Ｒ１がメチル基であり、Ｒ６がベンゾイル基、ｐ−アニソイル基、ｐ−クロロベンゾイル基または３，５−ジメチルベンゾイル基である請求項６記載の光学活性化合物。
【請求項９】
式（Ｖ）：
【化５】
2006001919.tif 000109
［式中、Ｒ１ａは低級アルキル基を、Ｒ３ａは水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、アシル基、エステル化もしくはアミド化されてもよいカルボキシル基、またはエステル化もしくはアミド化されてもよいスルホニル基を、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ同一または異なって水素原子または置換されていてもよい低級アルキル基を示す。］で表される光学活性化合物またはその塩。
【請求項１０】
Ｒ１ａがメチル基であり、Ｒ３ａ、Ｒ４およびＲ５が水素原子である請求項９記載の光学活性化合物またはその塩。
【請求項１１】
メタンスルホン酸との塩である請求項１０記載の光学活性化合物の塩。
【請求項１２】
式（Ｉ）：
【化６】
2006001919.tif 000110
［式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ同一または異なって置換されていてもよい低級アルキル基を；Ｒ３は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、アシル基、エステル化もしくはアミド化されてもよいカルボキシル基、エステル化もしくはアミド化されてもよいスルホニル基または置換されていてもよいシリル基を；Ｒ４およびＲ５はそれぞれ同一または異なって水素原子または置換されていてもよい低級アルキル基を示す。］で表される２種類の光学活性化合物またはその塩の混合物と、
式（VI）：
【化７】
2006001919.tif 000111
［式中、Ｒ７は置換されていてもよい炭化水素基を；Ｒ８は置換されていてもよい低級アルキル基、アシル基、エステル化もしくはアミド化されたカルボキシル基、エステル化もしくはアミド化されてもよいスルホニル基または置換されていてもよいシリル基を示す。］、
式（VIII）：
【化８】
2006001919.tif 000112
［式中、Ｒ９は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、アシル基、エステル化もしくはアミド化されたカルボキシル基、エステル化もしくはアミド化されてもよいスルホニル基または置換されていてもよいシリル基を示す。］、
式（Ｘ）：
【化９】
2006001919.tif 000113
［式中、Ｒ１０は置換されていてもよい炭化水素基を；Ｒ１１は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、アシル基、エステル化もしくはアミド化されたカルボキシル基、エステル化もしくはアミド化されてもよいスルホニル基または置換されていてもよいシリル基を示す。］、
式（XII）：
【化１０】
2006001919.tif 000114
［式中、Ｒ１２は置換されていてもよい炭化水素基を示す。］、
式（XIV）：
【化１１】
2006001919.tif 000115
式（XVI）：
【化１２】
2006001919.tif 000116
または式（XVIII）：
【化１３】
2006001919.tif 000117
で表される光学活性化合物とを反応させることを特徴とする式（Ｉ）で表される光学活性化合物またはその塩の製造法。
【請求項１３】
式（ＶII）：
【化１４】
2006001919.tif 000118
［式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ同一または異なって置換されていてもよい低級アルキル基を；Ｒ３は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、アシル基、エステル化もしくはアミド化されてもよいカルボキシル基、エステル化もしくはアミド化されてもよいスルホニル基または置換されていてもよいシリル基を；Ｒ４およびＲ５はそれぞれ同一または異なって水素原子または置換されていてもよい低級アルキル基を；Ｒ７は置換されていてもよい炭化水素基を；Ｒ８は置換されていてもよい低級アルキル基、アシル基、エステル化もしくはアミド化されたカルボキシル基、エステル化もしくはアミド化されてもよいスルホニル基または置換されていてもよいシリル基を示す。］、
式（IX）：
【化１５】
2006001919.tif 000119
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記と同意義を；Ｒ９は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、アシル基、エステル化もしくはアミド化されたカルボキシル基、エステル化もしくはアミド化されてもよいスルホニル基または置換されていてもよいシリル基を示す。］、
式（XI）：
【化１６】
2006001919.tif 000120
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記と同意義を；Ｒ１０は置換されていてもよい炭化水素基を；Ｒ１１は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、アシル基、エステル化もしくはアミド化されたカルボキシル基、エステル化もしくはアミド化されてもよいスルホニル基または置換されていてもよいシリル基を示す。］、
式（XIII）：
【化１７】
2006001919.tif 000121
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記と同意義を；Ｒ１２は置換されていてもよい炭化水素基を示す。］、
式（XV）：
【化１８】
2006001919.tif 000122
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記と同意義を示す。］、
式（XVII）：
【化１９】
2006001919.tif 000123
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記と同意義を示す。］、または
式（XIX）：
【化２０】
2006001919.tif 000124
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記と同意義を示す。］で表される光学活性化合物。
【請求項１４】
式（Ｉ）：
【化２１】
2006001919.tif 000125
［式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ同一または異なって置換されていてもよい低級アルキル基を、Ｒ３は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、アシル基、エステル化もしくはアミド化されてもよいカルボキシル基、エステル化もしくはアミド化されてもよいスルホニル基または置換されていてもよいシリル基を、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ同一または異なって水素原子または置換されていてもよい低級アルキル基を示す。］で表される２種類の光学活性化合物またはその塩の混合物と、光学活性な酸とを反応させることを特徴とする式（Ｉ）で表される光学活性化合物またはその塩の製造法。
【請求項１５】
光学活性な酸が酒石酸誘導体でない請求項１４記載の製造法。
【請求項１６】
光学活性な酸が一塩基酸である請求項１４記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬として有用なソマトスタチン受容体（特に、ＳＳＴＲ２）作動作用を有する化合物、ホスホジエステラーゼ（特に、ＰＤＥ５）阻害作用を有する化合物やメラノコルチン受容体（特に、ＭＣ４−Ｒ）結合阻害作用等を有する化合物の合成中間体である光学活性トレオ−β−アルキルトリプトファン誘導体の新規な製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
光学活性トレオ−β−アルキルトリプトファン誘導体の製造方法としては、不斉合成法またはラセミ体を光学分割する方法が知られている。
不斉合成法としては、例えば、
１）非特許文献１には下記反応式のようにオキサゾリジノンを不斉補助基に用いる方法が記載されている。
【化１】
2006001919.tif 000002
２）非特許文献２には下記反応式のようにβ−デヒドロアミノ酸誘導体を不斉還元する方法が記載されている。
【化２】
2006001919.tif 000003
またラセミ体のトレオ−β−アルキルトリプトファン誘導体を光学分割する方法として例えば、
３）非特許文献３には下記反応式のようにカルボキシペプチターゼＡを用いた速度論的分割法が記載されている。
【化３】
2006001919.tif 000004
４）特許文献１には下記反応式のようにＲ−（＋）−α−メチルベンジルアミンを用いたジアステレオマー塩分別晶出法が開示されている。
【化４】
2006001919.tif 000005
５）非特許文献４には下記反応式のように（−）−ノルエフェドリンを用いたジアステレオマー塩分別晶出法が記載されている。
【化５】
2006001919.tif 000006
これらの光学分割に使用されるラセミ体のトレオ−β−アルキルトリプトファン誘導体の合成法としては例えば、
６）非特許文献５には下記反応式のようにアセトアミドマロン酸エステルを使用する方法が記載されている。
【化６】
2006001919.tif 000007
７）非特許文献６には下記反応式のようにニトロ酢酸メチルエステルを使用する方法が記載されている。
【化７】
2006001919.tif 000008
８）非特許文献７には下記反応式のようにニトロ酢酸エチルエステルを使用する方法が記載されている。
【化８】
2006001919.tif 000009
【特許文献１】国際公開第９７／３６８７３号パンフレット
【非特許文献１】テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）、５０巻、２３９１頁、１９９４年
【非特許文献２】テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）、３９巻、３４５５頁、１９９８年
【非特許文献３】バイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー（Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．）、７巻、１４９７頁、１９９９年
【非特許文献４】ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ（Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．）、１１４巻、８２９０頁、１９９２年
【非特許文献５】ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ（Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．）、７９巻、２２１７頁、１９５７年
【非特許文献６】ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（Ｊ．  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．）、２５巻、１６２７頁、１９８８年
【非特許文献７】ヒミヤゲテロッツィフラ  セレディニ（Ｋｈｉｍｉｙａ  ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌ．  ｓｏｅｄｎｉ．）、６巻、７８０頁、１９７８年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
上記非特許文献１の不斉合成法は工程数が多いことが問題であり、工業的に有利な製造方法であるとは言えない。また、上記非特許文献２の不斉還元法は、還元基質であるβ−デヒドロアミノ酸誘導体を立体選択的に製造することが困難であり、工業的に有利な製造方法であるとは言えない。さらに、上記非特許文献３の酵素を用いた速度論的分割法および上記非特許文献４のジアステレオマー塩分別晶出法では、ラセミ体のトレオ−β−アルキルトリプトファン誘導体を上記非特許文献６の方法で製造しているが、トレオ−β−アルキルトリプトファン誘導体とほぼ同量混入するエリトロ−β−アルキルトリプトファン誘導体を数回の再結晶により分別精製しているため収率が低いことが問題であり、工業的に有利な製造方法であるとは言えない。また、上記非特許文献５のジアステレオマー塩分別晶出法では、上記非特許文献７の方法で製造したラセミ体のトレオ−β−アルキルトリプトファン誘導体の保護基を変換して光学分割を実施しているが、保護基の変換に数工程必要であるため工程数が多いことが問題であり、工業的に有利な製造方法であるとは言えない。
上記の状況に鑑み、本発明は、工業的大量生産に適した光学活性トレオ−β−アルキルトリプトファン誘導体の製造法およびその中間体を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者は上記課題を解決すべく、工業的大量生産に適した光学活性トレオ−β−アルキルトリプトファン誘導体の製造法について鋭意研究を行った結果、式（Ｉ）：
【化９】
2006001919.tif 000010
［式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ同一または異なって置換されていてもよい低級アルキル基を、Ｒ３は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、アシル基、エステル化もしくはアミド化されてもよいカルボキシル基、エステル化もしくはアミド化されてもよいスルホニル基または置換されていてもよいシリル基を、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ同一または異なって水素原子または置換されていてもよい低級アルキル基を示す。］で表される２種類の光学活性化合物またはその塩の混合物を式（ＩＩ）：
【化１０】
2006001919.tif 000011
［式中、Ｒ６はアシル基を示す。］で表される光学活性化合物と反応させ、生成した塩を分離し、ついで光学活性体を単離する製法（光学分割法）が、化学収率、光学収率および操作の容易性、安全性等の点で工業的に優れた製造法であることを見い出し、これらに基づいて本発明を完成するに至った。
【０００５】
すなわち本発明は、
〔１〕式（Ｉ）：
【化１１】
2006001919.tif 000012
［式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ同一または異なって置換されていてもよい低級アルキル基を、Ｒ３は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、アシル基、エステル化もしくはアミド化されてもよいカルボキシル基、エステル化もしくはアミド化されてもよいスルホニル基または置換されていてもよいシリル基を、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ同一または異なって水素原子または置換されていてもよい低級アルキル基を示す。］で表される２種類の光学活性化合物またはその塩の混合物と、
式（ＩＩ）：
【化１２】
2006001919.tif 000013
［式中、Ｒ６はアシル基を示す。］で表される光学活性化合物とを反応させることを特徴とする式（Ｉ）で表される光学活性化合物またはその塩の製造法；
〔２〕上記〔１〕記載の式（Ｉ）で表される光学活性化合物またはその塩を加水分解することを特徴とする式（ＩＩＩ）：
【化１３】
2006001919.tif 000014
［式中、Ｒ１は置換されていてもよい低級アルキル基を、Ｒ３は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、アシル基、エステル化もしくはアミド化されてもよいカルボキシル基、エステル化もしくはアミド化されてもよいスルホニル基または置換されていてもよいシリル基を、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ同一または異なって水素原子または置換されていてもよい低級アルキル基を示す。］で表される光学活性化合物またはその塩の製造法；
〔３〕Ｒ６がベンゾイル基、ｐ−トルオイル基、ｐ−アニソイル基、ｐ−クロロベンゾイル基、３，５−ジメチルベンゾイル基、１−ナフトイル基またはアセチル基である上記〔１〕記載の製造法；
〔４〕式（ＩＶ）：
【化１４】
2006001919.tif 000015
［式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ同一または異なって置換されていてもよい低級アルキル基を、Ｒ３は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、アシル基、エステル化もしくはアミド化されてもよいカルボキシル基、エステル化もしくはアミド化されてもよいスルホニル基または置換されていてもよいシリル基を、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ同一または異なって水素原子または置換されていてもよい低級アルキル基を、Ｒ６はアシル基を示す。］で表される光学活性化合物；
〔５〕Ｒ２がエチル基であり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水素原子である上記〔４〕記載の光学活性化合物；
〔６〕Ｒ２がメチル基であり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水素原子である上記〔４〕記載の光学活性化合物；
〔７〕Ｒ１がメチル基であり、Ｒ６がベンゾイル基、ｐ−トルオイル基、ｐ−アニソイル基、３，５−ジメチルベンゾイル基、１−ナフトイル基またはアセチル基である上記〔５〕記載の光学活性化合物；
〔８〕Ｒ１がメチル基であり、Ｒ６がベンゾイル基、ｐ−アニソイル基、ｐ−クロロベンゾイル基または３，５−ジメチルベンゾイル基である上記〔６〕記載の光学活性化合物；
〔９〕式（Ｖ）：
【化１５】
2006001919.tif 000016
［式中、Ｒ１ａは低級アルキル基を、Ｒ３ａは水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、アシル基、エステル化もしくはアミド化されてもよいカルボキシル基、またはエステル化もしくはアミド化されてもよいスルホニル基を、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ同一または異なって水素原子または置換されていてもよい低級アルキル基を示す。］で表される光学活性化合物またはその塩；
〔１０〕Ｒ１ａがメチル基であり、Ｒ３ａ、Ｒ４およびＲ５が水素原子である上記〔９〕記載の光学活性化合物またはその塩；
〔１１〕メタンスルホン酸との塩である上記〔１０〕記載の光学活性化合物の塩；
〔１２〕式（Ｉ）：
【化１６】
2006001919.tif 000017
［式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ同一または異なって置換されていてもよい低級アルキル基を；Ｒ３は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、アシル基、エステル化もしくはアミド化されてもよいカルボキシル基、エステル化もしくはアミド化されてもよいスルホニル基または置換されていてもよいシリル基を；Ｒ４およびＲ５はそれぞれ同一または異なって水素原子または置換されていてもよい低級アルキル基を示す。］で表される２種類の光学活性化合物またはその塩の混合物と、
式（VI）：
【化１７】
2006001919.tif 000018
［式中、Ｒ７は置換されていてもよい炭化水素基を；Ｒ８は置換されていてもよい低級アルキル基、アシル基、エステル化もしくはアミド化されたカルボキシル基、エステル化もしくはアミド化されてもよいスルホニル基または置換されていてもよいシリル基を示す。］、
式（VIII）：
【化１８】
2006001919.tif 000019
［式中、Ｒ９は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、アシル基、エステル化もしくはアミド化されたカルボキシル基、エステル化もしくはアミド化されてもよいスルホニル基または置換されていてもよいシリル基を示す。］、
式（Ｘ）：
【化１９】
2006001919.tif 000020
［式中、Ｒ１０は置換されていてもよい炭化水素基を；Ｒ１１は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、アシル基、エステル化もしくはアミド化されたカルボキシル基、エステル化もしくはアミド化されてもよいスルホニル基または置換されていてもよいシリル基を示す。］、
式（XII）：
【化２０】
2006001919.tif 000021
［式中、Ｒ１２は置換されていてもよい炭化水素基を示す。］、
式（XIV）：
【化２１】
2006001919.tif 000022
式（XVI）：
【化２２】
2006001919.tif 000023
または式（XVIII）：
【化２３】
2006001919.tif 000024
で表される光学活性化合物とを反応させることを特徴とする式（Ｉ）で表される光学活性化合物またはその塩の製造法；
〔１３〕式（ＶII）：
【化２４】
2006001919.tif 000025
［式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ同一または異なって置換されていてもよい低級アルキル基を；Ｒ３は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、アシル基、エステル化もしくはアミド化されてもよいカルボキシル基、エステル化もしくはアミド化されてもよいスルホニル基または置換されていてもよいシリル基を；Ｒ４およびＲ５はそれぞれ同一または異なって水素原子または置換されていてもよい低級アルキル基を；Ｒ７は置換されていてもよい炭化水素基を；Ｒ８は置換されていてもよい低級アルキル基、アシル基、エステル化もしくはアミド化されたカルボキシル基、エステル化もしくはアミド化されてもよいスルホニル基または置換されていてもよいシリル基を示す。］、
式（IX）：
【化２５】
2006001919.tif 000026
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記と同意義を；Ｒ９は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、アシル基、エステル化もしくはアミド化されたカルボキシル基、エステル化もしくはアミド化されてもよいスルホニル基または置換されていてもよいシリル基を示す。］、
式（XI）：
【化２６】
2006001919.tif 000027
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記と同意義を；Ｒ１０は置換されていてもよい炭化水素基を；Ｒ１１は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、アシル基、エステル化もしくはアミド化されたカルボキシル基、エステル化もしくはアミド化されてもよいスルホニル基または置換されていてもよいシリル基を示す。］、
式（XIII）：
【化２７】
2006001919.tif 000028
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記と同意義を；Ｒ１２は置換されていてもよい炭化水素基を示す。］、
式（XV）：
【化２８】
2006001919.tif 000029
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記と同意義を示す。］、
式（XVII）：
【化２９】
2006001919.tif 000030
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記と同意義を示す。］、または
式（XIX）：
【化３０】
2006001919.tif 000031
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記と同意義を示す。］で表される光学活性化合物；
〔１４〕式（Ｉ）で表される２種類の光学活性化合物またはその塩の混合物と、光学活性な酸とを反応させることを特徴とする式（Ｉ）で表される光学活性化合物またはその塩の製造法；
〔１５〕光学活性な酸が酒石酸誘導体でない上記〔１４〕記載の製造法；
〔１６〕光学活性な酸が一塩基酸である上記〔１４〕記載の製造法；等を提供する。
【発明の効果】
【０００６】
本発明の製造法によれば、医薬として有用なソマトスタチン受容体（特に、ＳＳＴＲ２）結合作動作用を有する化合物、ホスホジエステラーゼ（特に、ＰＤＥ５）阻害作用を有する化合物やメラノコルチン受容体（特に、ＭＣ４−Ｒ）結合阻害作用等を有する化合物の合成中間体として有用な光学活性トレオ−β−アルキルトリプトファン誘導体を、高い化学収率および光学収率で、工業的大量規模で製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本明細書の化学式中、炭素原子に付された記号「＊」は、該炭素原子が不斉炭素原子であることを意味する。
以下に、まず、本発明において用いられる用語の説明を行う。本明細書中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ同一または異なって置換されていてもよい低級アルキル基を示す。
Ｒ１およびＲ２で表される「置換されていてもよい低級アルキル基」の低級アルキル基としては、例えばＣ１−６アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなど）などが挙げられる。
【０００８】
Ｒ１およびＲ２で表される「置換されていてもよい低級アルキル基」の置換基としては、例えばハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ１−３アルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなど）、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルケニル基、ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルキニル基、ハロゲン化されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−６アルコキシ基（例、エトキシカルボニルメチルオキシなど）、ヒドロキシ基、Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェニルオキシ、１−ナフチルオキシ、２−ナフチルオキシなど）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシなど）、メルカプト基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、Ｃ６−１４アリールチオ基（例、フェニルチオ、１−ナフチルチオ、２−ナフチルチオなど）、Ｃ７−１６アラルキルチオ基（例えば、ベンジルチオ、フェネチルチオなど）、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノなど）、モノ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ、１−ナフチルアミノ、２−ナフチルアミノなど）、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノなど）、ジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例、ジフェニルアミノなど）、ホルミル基、カルボキシ基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニルなど）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなど）、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイルなど）、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基（例、フェニルアセチル、３−フェニルプロピオニルなど）、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェノキシカルボニルなど）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニルなど）、５ないし６員複素環カルボニル基（例、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、ピペラジン−１−イルカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニルなど）、カルバモイル基、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイルなど）、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイルなど）、Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル、１−ナフチルカルバモイル、２−ナフチルカルバモイルなど）、５ないし６員複素環カルバモイル基（例、２−ピリジルカルバモイル、３−ピリジルカルバモイル、４−ピリジルカルバモイル、２−チエニルカルバモイル、３−チエニルカルバモイルなど）、Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニルなど）、Ｃ６−１４アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニルなど）、ホルミルアミノ基、Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノなど）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ基（例、ベンゾイルアミノ、ナフトイルアミノなど）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノなど）、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノなど）、Ｃ６−１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ、２−ナフチルスルホニルアミノ、１−ナフチルスルホニルアミノなど）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセトキシ、プロピオニルオキシなど）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ、ナフチルカルボニルオキシなど）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ基（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシなど）、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシなど）、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ基（例、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシなど）、Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ基（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシなど）、ニコチノイルオキシ基、５ないし７員飽和環状アミノ基（例、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、ピペラジン−１−イル、モルホリノ、チオモルホリノ、テトラヒドロアゼピン−１−イルなど）、５ないし１０員芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、オキサゾリル、トリアゾリル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリダジニル、イソチアゾリル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニルなど）などが挙げられる。
【０００９】
上記「ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルケニル基」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）を有していてもよいＣ２−６アルケニル基（例、ビニル、プロペニル、イソプロペニル、２−ブテン−１−イル、４−ペンテン−１−イル、５−へキセン−１−イルなど）などが挙げられる。
【００１０】
上記「ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルキニル基」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）を有していてもよいＣ２−６アルキニル基（例、２−ブチン−１−イル、４−ペンチン−１−イル、５−へキシン−１−イルなど）などが挙げられる。
【００１１】
上記「ハロゲン化されていてもよいＣ３−６シクロアルキル」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）を有していてもよいＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）などが挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、４，４−ジクロロシクロヘキシル、２，２，３，３−テトラフルオロシクロペンチル、４−クロロシクロヘキシルなどが挙げられる。
【００１２】
上記「置換されていてもよいＣ６−１４アリール基」の「Ｃ６−１４アリール基」としては、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、２−アンスリルなどが挙げられる。
上記「置換されていてもよいＣ６−１４アリール基」の「置換基」としては、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基などが１ないし５個挙げられる。
【００１３】
上記「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなど）などが挙げられる。具体例としては、例えばメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが挙げられる。
【００１４】
上記「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオなど）などが挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオなどが挙げられる。
【００１５】
Ｒ１としては、低級アルキル基が好ましく、さらにメチル基が好ましい。
Ｒ２としては、低級アルキル基が好ましく、さらにメチル基またはエチル基が好ましい。
本明細書中、Ｒ３は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、アシル基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいスルホニル基または置換されていてもよいシリル基を示す。
Ｒ３で表される「置換されていてもよい低級アルキル基」とは、上記のＲ１およびＲ２で表される「置換されていてもよい低級アルキル基」と同様のものを示す。
Ｒ３で表される「アシル基」とは、式―Ｃ（Ｏ）Ｒａ（式中、Ｒａは水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す）で表される基を示す。
Ｒａで表される「置換されていてもよい炭化水素基」の炭化水素基としては、例えばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基などが挙げられる。
上記「アルキル基」としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどのＣ１−６アルキル基などが挙げられる。
上記「アルケニル基」としては、ビニル、アリル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、ブタジエニル、２−メチルアリル、ヘキサトリエニル、３−オクテニルなどのＣ２−６アルケニル基などが挙げられる。
上記「アルキニル基」としては、エチニル、２−プロピニル、ブチニル、３−ヘキシニルなどのＣ２−６アルキニル基などが挙げられる。
上記「シクロアルキル基」としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのＣ３−６シクロアルキル基などが挙げられる。
上記「アリール基」としては、フェニル、ナフチルなどのＣ６−１０アリール基などが挙げられる。
上記「アラルキル基」としては、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル基などのＣ７−１２アラルキル基などが挙げられる。
【００１６】
Ｒａで表される「置換されていてもよい炭化水素基」の置換基としては、（１）ニトロ基、（２）ニトロソ基、（３）シアノ基、（４）ヒドロキシ基、（５）Ｃ１−６アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシなど）、（６）ホルミル基、（７）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイルなど）、（８）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルなど）、（９）カルボキシル基、（１０）Ｎ−モノＣ１−６アルキル−カルバモイル基（例えば、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ−ブチルカルバモイル、Ｎ−イソブチルカルバモイル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルなど）、（１１）Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキル−カルバモイル基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイルなど）、（１２）ハロゲン原子、（１３）Ｃ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオなど）などが挙げられる。これらの置換基から選ばれる１ないし３個を置換可能な位置に有していてもよい。
【００１７】
Ｒ３で表される「エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基」としては、式−ＣＯ２Ｒｂ（式中、Ｒｂは水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す）および式−ＣＯＮＲｃＲｄ（式中、ＲｃおよびＲｄはそれぞれ同一または異なって、水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す）で表される基が挙げられる。
Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄで表される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、上記のＲａで表される「置換されていてもよい炭化水素基」と同様のものが挙げられる。
Ｒ３で表される「エステル化もしくはアミド化されていてもよいスルホニル基」としては、式−ＳＯ３Ｒｅ（式中、Ｒｅは置換されていてもよい炭化水素基を示す）、式−ＳＯ２Ｒｅ’（式中、Ｒｅ'は置換されていてもよい炭化水素基を示す）および式−ＳＯ２ＮＲｆＲｇ（式中、ＲｆおよびＲｇはそれぞれ同一または異なって、水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す）で表される基が挙げられる。
Ｒｅ、Ｒｅ'、ＲｆおよびＲｇで表される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、上記のＲａで表される「置換されていてもよい炭化水素基」と同様のものが挙げられる。
Ｒ３で表される「シリル基」としては、式−ＳｉＲｈＲｉＲｊ（式中、Ｒｈ、ＲｉおよびＲｊはそれぞれ同一または異なって、置換されていてもよい炭化水素基を示す）で表される基が挙げられる。
Ｒｈ、ＲｉおよびＲｊで表される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、上記のＲａで表される「置換されていてもよい炭化水素基」と同様のものが挙げられる。
Ｒ３としては、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、アシル基、エステル化もしくはアミド化されてもよいカルボキシル基、およびエステル化もしくはアミド化されてもよいスルホニル基が好ましく、さらに水素原子が好ましい。
【００１８】
本明細書中、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ同一または異なって水素原子または置換されていてもよい低級アルキル基を示す。
Ｒ４およびＲ５で表される「置換されていてもよい低級アルキル基」としては、上記のＲ１およびＲ２で表される「置換されていてもよい低級アルキル基」と同様のものが挙げられる。
Ｒ４としては、水素原子が好ましい。
Ｒ５としては、水素原子が好ましい。
本明細書中、Ｒ６はアシル基を示す。
Ｒ６で表される「アシル基」としては、上記のＲ３で表される「アシル基」と同様のものが挙げられる。
Ｒ６としては、式―Ｃ（Ｏ）Ｒａ（式中、Ｒａは水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す）で表されるアシル基のＲａが置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいアルキル基である場合が好ましい。なかでも、Ｒ６がベンゾイル基、ｐ−トルオイル基、ｐ−アニソイル基、ｐ−クロロベンゾイル基、３，５−ジメチルベンゾイル基、１−ナフトイル基またはアセチル基である場合が特に好ましい。Ｒ６としては、ピバロイル基なども好ましい。
【００１９】
本発明の製造法で用いる式（Ｉ）で表される化合物としては、Ｒ１がメチル基、Ｒ２がエチル基またはメチル基、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水素原子である場合が最も好ましい。式（Ｉ）で表される化合物は２種類の光学異性体〔（２Ｒ，３Ｓ）体および（２Ｓ，３Ｒ）体〕もしくはその混合物として用いられる。
本発明の製造法で用いる式（ＩＩ）で表される化合物は、Ｒ６がベンゾイル基、ｐ−トルオイル基、ｐ−アニソイル基、ｐ−クロロベンゾイル基、３，５−ジメチルベンゾイル基、１−ナフトイル基またはアセチル基である場合が最も好ましい。式（ＩＩ）で表される化合物は光学活性体として用いられる。
【００２０】
本発明の製造法では、まず、下記のように式（Ｉ）で表される２種類の光学活性化合物またはその塩の混合物を式（ＩＩ）で表される光学活性化合物と反応させ、式（ＩＶ）で表される光学活性化合物を製造する。
【化３１】
2006001919.tif 000032
式中、各記号は上記と同意義である。
式（Ｉ）で表される２種類の光学活性化合物またはその塩の混合物は、市販されている場合には、市販品をそのまま用いてもよく、また自体公知の方法（例えば、非特許文献７記載の方法）またはこれに準じた方法等に従って製造してもよい。
本反応において、式（Ｉ）で表される２種類の光学活性化合物、すなわち、（２Ｒ，３Ｓ）体および（２Ｓ，３Ｒ）体の混合物が用いられる。該混合物における（２Ｒ，３Ｓ）体および（２Ｓ，３Ｒ）体の混合割合は任意であってよいが、通常、１：１の混合割合が採用される。
本明細書中、式（Ｉ）で表される２種類の光学活性化合物またはその塩の混合物が（２Ｒ，３Ｓ）体および（２Ｓ，３Ｒ）体の１：１の混合物である場合、該混合物を特にラセミ体と称する。ここで、ラセミ体は、ラセミ化合物、ラセミ固溶体およびラセミ混合物を含む。また、式（Ｉ）で表される２種類の光学活性化合物またはその塩の混合物としてラセミ体を用い、式（Ｉ）で表される光学活性化合物またはその塩を製造する方法を、特にラセミ体の光学分割法と称する。
式（ＩＩ）で表される光学活性化合物は、市販されている場合には、市販品をそのまま用いてもよく、また、自体公知の方法またはこれに準じた方法等に従って製造してもよい。該光学活性化合物は、Ｄ体またはＬ体のいずれか単品であってもよいし、両者の任意の割合での混合物であってもよい。Ｄ体またはＬ体の選択は、目的物の光学活性体の種類に応じて行われる。
【００２１】
式（Ｉ）で表される化合物と式（ＩＩ）で表される化合物との反応は、所望により、反応に不活性な溶媒中で行うのが好ましい。
式（ＩＩ）で表される化合物の使用量は、式（Ｉ）で表される化合物に対し、通常約０．１〜１０倍モル、好ましくは約０．１〜２倍モルである。
該「反応に不活性な溶媒」の使用量は、式（Ｉ）で表される化合物に対し、通常約１〜１００倍（容量）、好ましくは約５〜３０倍（容量）である。
該「反応に不活性な溶媒」としては、例えば脂肪族炭化水素類（例、ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン、ヘプタンなど）、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼンなど）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素など）、エステル類（例、酢酸エチル、酢酸n−ブチルなど）、ケトン類（例、アセトン、メチルエチルケトンなど）、ニトリル類（例、アセトニトリル、プロピオニトリルなど）、スルホキシド類（例、ジメチルスルホキシドなど）、アミド類（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルホスホリックトリアミドなど）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、２−メチル−２−ブタノールなど）、水などを単独またはこれら二種以上の混合物等が用いられる。このうち、好ましくはイソプロピルアルコールと水との混合物、エタノールと水との混合物、アセトニトリルと水との混合物、アセトンと水との混合物、メタノールとエタノールとの混合物、イソプロピルアルコールとエタノールとの混合物、メタノールおよびエタノールである。
反応温度は、通常約０〜１００℃、好ましくは約０〜４０℃である。
反応時間は、通常０．５時間〜1週間、好ましくは約０．５〜４８時間、さらに好ましくは約０．５〜２４時間である。
【００２２】
得られた式（ＩＶ）で表される光学活性化合物は、新規化合物であり、自体公知の分離手段（例、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなど）により、反応混合物から単離、精製することができる。とりわけ、晶出法により式（ＩＶ）で表される光学活性化合物を単離することが望ましい。晶出法で使用する溶媒としては、式（Ｉ）で表される化合物と式（ＩＩ）で表される化合物との反応で使用する「反応に不活性な溶媒」と同様のものを用いることができる。
晶出温度は、通常約−７０〜１００℃、好ましくは約０〜４０℃である。
晶出時間は、通常約０．５〜４８時間、好ましくは約０．５〜２４時間である。
【００２３】
式（ＩＶ）で表される光学活性化合物の好ましい例としては、
（１）Ｒ１がメチル基、Ｒ２がエチル基、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水素原子、Ｒ６がベンゾイル基、ｐ−トルオイル基、ｐ−アニソイル基、３，５−ジメチルベンゾイル基、１−ナフトイル基またはアセチル基である化合物、
（２）Ｒ１がメチル基、Ｒ２がメチル基、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水素原子、Ｒ６がベンゾイル基、ｐ−アニソイル基、ｐ−クロロベンゾイル基または３，５−ジメチルベンゾイル基である化合物などが挙げられる。
【００２４】
本発明の製造法では、さらに、下記のように式（ＩＶ）で表される光学活性化合物を複分解し、式（Ｉ）で表される光学活性化合物またはその塩を得る。
【化３２】
2006001919.tif 000033
式中、各記号は上記と同意義である。
式（ＩＶ）で表される光学活性化合物の複分解は、所望により反応に不活性な溶媒中で、塩基または酸と反応させることにより行うことができる。
該「塩基」の使用量は、式（ＩＶ）で表される化合物に対して約１〜１００倍モル、好ましくは１〜１０倍モルである。
該「塩基」としては、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなど）などが挙げられる。
該「酸」の使用量は、式（ＩＶ）で表される化合物に対し、約１〜１００倍モル、好ましくは約１〜１０倍モルである。
該「酸」としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸などが挙げられる。
【００２５】
該「反応に不活性な溶媒」の使用量は、式（ＩＶ）で表される化合物に対し、通常約１〜１００倍（容量）、好ましくは約５〜３０倍（容量）である。
該「反応に不活性な溶媒」としては、例えば脂肪族炭化水素類（例、ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン、ヘプタンなど）、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼンなど）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素など）、エステル類（例、酢酸エチル、酢酸n−ブチルなど）、ケトン類（例、メチルエチルケトンなど）、水などを単独またはこれら二種以上の混合物等が用いられる。このうち、トルエンと水の混合物、酢酸エチルと水の混合物が好ましい。
反応温度は、通常約０〜１００℃、好ましくは約０〜４０℃である。
反応時間は、通常約０．５〜４８時間、好ましくは約１〜２４時間である。
得られた式（Ｉ）で表される光学活性化合物またはその塩は、自体公知の分離手段（例、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなど）により、反応混合物から単離、精製することができる。とりわけ、晶出法により式（Ｉ）で表される化合物を単離することが望ましい。
【００２６】
式（Ｉ）で表される光学活性化合物の好ましい例としては、
（１）Ｒ１が置換されていてもよい低級アルキル基、かつＲ２がエチル基である化合物、
（２）Ｒ１がＲ１ａ（Ｒ１ａは低級アルキル基を示す）、Ｒ２がエチル基、かつＲ３がＲ３ａ（Ｒ３ａは水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、アシル基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基、またはエステル化もしくはアミド化されていてもよいスルホニル基を示す）である化合物、すなわち、式（Ｖ）で表される化合物（Ｒ１ａは好ましくはメチル基、Ｒ３ａは好ましくは水素原子である）、
（３）Ｒ１がメチル基、Ｒ２がエチル基、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水素原子である化合物などが挙げられる。
【００２７】
本発明の製造法では、必要に応じて下記のように式（Ｉ）で表される光学活性化合物またはその塩をさらに加水分解して、式（ＩＩＩ）で表される光学活性化合物またはその塩を製造する。
【化３３】
2006001919.tif 000034
式中、各記号は上記と同意義である。
式（Ｉ）で表される光学活性化合物またはその塩の加水分解は、所望により反応に不活性な溶媒中で、塩基または酸と反応させることにより行うことができる。
該「塩基」の使用量は、式（Ｉ）で表される化合物に対して約１〜１００倍モル、好ましくは１〜１０倍モルである。
該「塩基」としては、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなど）などが挙げられる。
該「酸」の使用量は、式（Ｉ）で表される化合物に対し、約１〜１００倍モル、好ましくは約１〜１０倍モルである。
該「酸」としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸などが挙げられる。
該「反応に不活性な溶媒」の使用量は、式（Ｉ）で表される化合物に対し、通常約１〜１００倍（容量）、好ましくは約５〜３０倍（容量）である。
該「反応に不活性な溶媒」としては、式（Ｉ）で表される化合物と式（ＩＩ）で表される化合物との反応で使用する「反応に不活性な溶媒」と同様のものを用いることができる。該「反応に不活性な溶媒」として好ましくはイソプロピルアルコールと水との混合物、エタノールと水との混合物、アセトニトリルと水との混合物、アセトンと水との混合物、メタノールとエタノールとの混合物、イソプロピルアルコールとエタノールとの混合物、メタノールおよびエタノールである。
反応温度は、通常約０〜１００℃、好ましくは約０〜４０℃である。
反応時間は、通常約０．５〜４８時間、好ましくは約１〜８時間である。
得られた式（ＩＩＩ）で表される光学活性化合物またはその塩は、自体公知の分離手段（例、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなど）により、反応混合物から単離、精製することができる。とりわけ、晶出法により式（ＩＩＩ）で表される化合物を単離することが望ましい。
【００２８】
式（Ｉ）で表される化合物もしくは式（ＩＩＩ）で表される化合物については、必要に応じて塩として単離、精製することもできる。式（Ｉ）で表される化合物の塩もしくは式（ＩＩＩ）で表される化合物の塩としては、例えば無機酸との塩、有機酸との塩、無機塩基との塩、有機塩基との塩などが挙げられる。
無機酸との塩としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。
有機酸との塩としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
無機塩基との塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩などが挙げられる。
有機塩基との塩としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
式（Ｉ）で表される化合物および式（ＩＩＩ）で表される化合物の塩は、好ましくは有機酸との塩、さらに好ましくは、メタンスルホン酸塩である。
【００２９】
式（Ｉ）で表される化合物の有機酸との塩への変換の例を以下に示す。
有機酸の塩への変換は、所望により反応に不活性な溶媒中で、式（Ｉ）で表される化合物を有機酸と反応させることにより行うことができる。
該「有機酸」の使用量は、式（Ｉ）で表される化合物に対し、約０．１〜１０倍モル、好ましくは約０．１〜５倍モルである。
該「反応に不活性な溶媒」の使用量は、式（Ｉ）で表される化合物に対し、通常約１〜１００倍（容量）、好ましくは約５〜３０倍（容量）である。
該「反応に不活性な溶媒」としては、例えば脂肪族炭化水素類（例、ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン、ヘプタンなど）、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼンなど）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素など）、エステル類（例、酢酸エチル、酢酸n−ブチルなど）、ケトン類（例、アセトン、メチルエチルケトンなど）、ニトリル類（例、アセトニトリル、プロピオニトリルなど）、スルホキシド類（例、ジメチルスルホキシドなど）、アミド類（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルホスホリックトリアミドなど）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、２−メチル−２−ブタノールなど）、水などを単独またはこれら二種以上の混合物等が用いられる。このうち、エタノールと酢酸エチルとの混合物が好ましい。
反応温度は、通常約０〜１００℃、好ましくは約０〜４０℃である。
反応時間は、通常約０．５〜４８時間、好ましくは約１〜８時間である。
【００３０】
得られた式（Ｉ）で表される光学活性化合物の塩は、自体公知の分離手段（例、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなど）により、反応混合物から単離、精製することができる。とりわけ、晶出法により式（Ｉ）で表される光学活性化合物の塩を単離することが望ましい。
晶出法で使用する溶媒としては、式（Ｉ）で表される化合物と有機酸との反応で使用する「反応に不活性な溶媒」と同様のものを用いることができる。
晶出温度は、通常約−７０〜１００℃、好ましくは約０〜４０℃である。
晶出時間は、通常約０．５〜４８時間、好ましくは約０．５〜２４時間である。
式（Ｉ）で表される光学活性化合物の塩の好ましい例としては、Ｒ１がメチル基、Ｒ２がエチル基、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水素原子であり、メタンスルホン酸塩であるものが挙げられる。
式（Ｉ）で表される光学活性化合物のうち、Ｒ２がエチル基である化合物、すなわち、式（Ｖ）で表される光学活性化合物は新規化合物である。
【００３１】
本発明は、さらに、下記のように式（Ｉ）で表される２種類の光学活性化合物またはその塩の混合物を式（ＶＩ）で表される光学活性化合物と反応させ、式（ＶＩＩ）で表される光学活性化合物を製造する方法を提供する。
【化３４】
2006001919.tif 000035
式中、Ｒ７は置換されていてもよい炭化水素基を、Ｒ８は置換されていてもよい低級アルキル基、アシル基、エステル化もしくはアミド化されたカルボキシル基、エステル化もしくはアミド化されてもよいスルホニル基または置換されていてもよいシリル基を、その他の記号は上記と同意義を示す。
Ｒ７で表される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、上記のＲａで表される「置換されていてもよい炭化水素基」と同様のものが挙げられる。ただし、該「置換されていてもよい炭化水素基」における置換基としては、（１）ニトロ基、（２）ニトロソ基、（３）シアノ基、（４）ヒドロキシ基、（５）Ｃ１−６アルコキシ基、（６）ホルミル基、（７）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、（８）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、（９）Ｎ−モノＣ１−６アルキル−カルバモイル基、（１０）Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキル−カルバモイル基、（１１）ハロゲン原子および（１２）Ｃ１−６アルキルチオ基が好ましい。
Ｒ７は、好ましくはＣ１−６アルキルチオ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ７−１２アラルキル基であり、さらに好ましくはメチル基、イソプロピル基、イソブチル基、２−メチルチオエチル基、ベンジル基またはナフタレン−２−イルメチル基である。
Ｒ８で表される「置換されていてもよい低級アルキル基」、「アシル基」、「エステル化もしくはアミド化されてもよいスルホニル基」および「置換されていてもよいシリル基」としては、それぞれ上記のＲ３として例示したものが挙げられる。
Ｒ８で表される「エステル化もしくはアミド化されたカルボキシル基」としては、上記のＲ３として例示した「エステル化もしくはアミド化されてもよいカルボキシル基」のうち、カルボキシル基でないものが挙げられる。
Ｒ８で表される「置換されていてもよい低級アルキル基」、「アシル基」、「エステル化もしくはアミド化されたカルボキシル基」、「エステル化もしくはアミド化されてもよいスルホニル基」および「置換されていてもよいシリル基」は、それぞれカルボキシル基を有しない基であることが好ましい。
Ｒ８は、好ましくはアシル基であり、さらに好ましくはアセチル基である。
【００３２】
本反応において、式（Ｉ）で表される２種類の光学活性化合物、すなわち、（２Ｒ，３Ｓ）体および（２Ｓ，３Ｒ）体の混合物が用いられる。該混合物における（２Ｒ，３Ｓ）体および（２Ｓ，３Ｒ）体の混合割合は任意であってよいが、通常、１：１の混合割合が採用される。
式（ＶＩ）で表される光学活性化合物は、市販されている場合には、市販品をそのまま用いてもよく、また、自体公知の方法またはこれに準じた方法等に従って製造してもよい。該光学活性化合物は、Ｄ体またはＬ体のいずれか単品であってもよいし、両者の任意の割合での混合物であってもよい。Ｄ体またはＬ体の選択は、目的物の光学活性体の種類に応じて行われる。
【００３３】
本反応は、所望により、反応に不活性な溶媒中で行われる。
式（ＶＩ）で表される化合物の使用量は、式（Ｉ）で表される化合物に対し、通常約０．１〜１０倍モル、好ましくは約０．１〜２倍モルである。
該「反応に不活性な溶媒」の使用量は、式（Ｉ）で表される化合物に対し、通常約１〜１００倍（容量）、好ましくは約５〜３０倍（容量）である。
該「反応に不活性な溶媒」としては、上記した式（Ｉ）で表される化合物と式（ＩＩ）で表される化合物との反応において用いられるものが挙げられる。なかでも、水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル、酢酸n−ブチルおよびこれら溶媒の任意の割合での混合物が好ましい。
反応温度は、通常約０〜１００℃、好ましくは約０〜４０℃である。
反応時間は、通常約０．５時間〜1週間、好ましくは約０．５〜２４時間である。
【００３４】
このようにして得られた式（VII）で表される光学活性化合物は、自体公知の分離手段（例、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなど）により、反応混合物から単離、精製することができる。とりわけ、晶出法により式（VII）で表される光学活性化合物を単離することが望ましい。晶出法で使用する溶媒としては、上記した式（Ｉ）で表される化合物と式（ＩＩ）で表される化合物との反応において用いられるものが挙げられる。
晶出温度は、通常約−７０〜１００℃、好ましくは約０〜４０℃である。
晶出時間は、通常約０．５〜４８時間、好ましくは約０．５〜２４時間である。
【００３５】
式（VII）で表される光学活性化合物として好ましい例としては、Ｒ１がメチル基；Ｒ２がエチル基；Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水素原子；Ｒ７がメチル基、イソプロピル基、イソブチル基、２−メチルチオエチル基、ベンジル基またはナフタレン−２−イルメチル基；Ｒ８がアセチル基である化合物などが挙げられる。
【００３６】
下記のように，式（VII）で表される光学活性化合物を複分解することにより、式（Ｉ）で表される光学活性化合物またはその塩を得ることができる。
【化３５】
2006001919.tif 000036
式中、各記号は上記と同意義である。
式（VII）で表される光学活性化合物の複分解は、上記した式（ＩＶ）で表される光学活性化合物の複分解と同様にして行うことができる。
得られた式（Ｉ）で表される光学活性化合物またはその塩は、自体公知の分離手段（例、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなど）により、反応混合物から単離、精製することができる。とりわけ、晶出法により単離することが望ましい。
【００３７】
本発明は、さらに、下記のように式（Ｉ）で表される２種類の光学活性化合物またはその塩の混合物を式（ＶＩＩＩ）で表される光学活性化合物と反応させ、式（IX）で表される光学活性化合物を製造する方法を提供する。
【化３６】
2006001919.tif 000037
式中、Ｒ９は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、アシル基、エステル化もしくはアミド化されたカルボキシル基、エステル化もしくはアミド化されてもよいスルホニル基または置換されていてもよいシリル基を、その他の記号は上記と同意義を示す。
Ｒ９で表される「置換されていてもよい低級アルキル基」としては、上記のＲ１およびＲ２で表される「置換されていてもよい低級アルキル基」と同様のものが挙げられる。
Ｒ９で表される「アシル基」、「エステル化もしくはアミド化されてもよいスルホニル基」および「置換されていてもよいシリル基」としては、ぞれぞれ上記のＲ３として例示したものが挙げられる。
Ｒ９で表される「エステル化もしくはアミド化されたカルボキシル基」としては、上記のＲ３として例示した「エステル化もしくはアミド化されてもよいカルボキシル基」のうち、カルボキシル基でないものが挙げられる。
Ｒ９で表される「置換されていてもよい低級アルキル基」、「アシル基」、「エステル化もしくはアミド化されたカルボキシル基」、「エステル化もしくはアミド化されてもよいスルホニル基」および「置換されていてもよいシリル基」は、それぞれカルボキシル基を有しない基であることが好ましい。
Ｒ９は、好ましくはアシル基であり、さらに好ましくはアセチル基である。
【００３８】
本反応において、式（Ｉ）で表される２種類の光学活性化合物、すなわち、（２Ｒ，３Ｓ）体および（２Ｓ，３Ｒ）体の混合物が用いられる。該混合物における（２Ｒ，３Ｓ）体および（２Ｓ，３Ｒ）体の混合割合は任意であってよいが、通常、１：１の混合割合が採用される。
式（VIII）で表される光学活性化合物は、市販されている場合には、市販品をそのまま用いてもよく、また、自体公知の方法またはこれに準じた方法等に従って製造してもよい。該光学活性化合物は、Ｄ体またはＬ体のいずれか単品であってもよいし、両者の任意の割合での混合物であってもよい。Ｄ体またはＬ体の選択は、目的物の光学活性体の種類に応じて行われる。
【００３９】
本反応は、所望により、反応に不活性な溶媒中で行われる。
式（ＶＩＩＩ）で表される化合物の使用量は、式（Ｉ）で表される化合物に対し、通常約０．１〜１０倍モル、好ましくは約０．１〜２倍モルである。
該「反応に不活性な溶媒」の使用量は、式（Ｉ）で表される化合物に対し、通常約１〜１００倍（容量）、好ましくは約５〜３０倍（容量）である。
該「反応に不活性な溶媒」としては、上記した式（Ｉ）で表される化合物と式（ＩＩ）で表される化合物との反応において用いられるものが挙げられる。なかでも、水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル、酢酸n−ブチルおよびこれら溶媒の任意の割合での混合物が好ましい。
反応温度は、通常約０〜１００℃、好ましくは約０〜４０℃である。
反応時間は、通常約０．５時間〜1週間、好ましくは約０．５〜２４時間である。
【００４０】
このようにして得られた式（ＩＸ）で表される光学活性化合物は、自体公知の分離手段（例、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなど）により、反応混合物から単離、精製することができる。とりわけ、晶出法により式（ＩＸ）で表される光学活性化合物を単離することが望ましい。晶出法で使用する溶媒としては、上記した式（Ｉ）で表される化合物と式（ＩＩ）で表される化合物との反応において用いられるものが挙げられる。
晶出温度は、通常約−７０〜１００℃、好ましくは約０〜４０℃である。
晶出時間は、通常約０．５〜４８時間、好ましくは約０．５〜２４時間である。
【００４１】
式（ＩＸ）で表される光学活性化合物の好ましい例としては、Ｒ１がメチル基、Ｒ２がエチル基、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水素原子、Ｒ９がアセチル基である化合物などが挙げられる。
【００４２】
下記のように、式（ＩＸ）で表される光学活性化合物を複分解することにより、式（Ｉ）で表される光学活性化合物またはその塩を得ることができる。
【化３７】
2006001919.tif 000038
式中、各記号は上記と同意義である。
式（ＩＸ）で表される光学活性化合物の複分解は、上記した式（ＩＶ）で表される光学活性化合物の複分解と同様にして行うことができる。
得られた式（Ｉ）で表される光学活性化合物またはその塩は、自体公知の分離手段（例、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなど）により、反応混合物から単離、精製することができる。とりわけ、晶出法により単離することが望ましい。
【００４３】
本発明は、さらに、下記のように式（Ｉ）で表される２種類の光学活性化合物またはその塩の混合物を式（Ｘ）で表される光学活性化合物と反応させ、式（ＸＩ）で表される光学活性化合物を製造する方法を提供する。
【化３８】
2006001919.tif 000039
式中、Ｒ１０は置換されていてもよい炭化水素基を；Ｒ１１は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、アシル基、エステル化もしくはアミド化されたカルボキシル基、エステル化もしくはアミド化されてもよいスルホニル基または置換されていてもよいシリル基を；その他の記号は上記と同意義を示す。
Ｒ１０およびＲ１１で表される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、上記Ｒａとして例示したものが用いられる。ただし、該「置換されていてもよい炭化水素基」における置換基としては、（１）ニトロ基、（２）ニトロソ基、（３）シアノ基、（４）ヒドロキシ基、（５）Ｃ１−６アルコキシ基、（６）ホルミル基、（７）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、（８）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、（９）Ｎ−モノＣ１−６アルキル−カルバモイル基、（１０）Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキル−カルバモイル基、（１１）ハロゲン原子および（１２）Ｃ１−６アルキルチオ基が好ましい。
Ｒ１１で表される「アシル基」、「エステル化もしくはアミド化されてもよいスルホニル基」および「置換されていてもよいシリル基」としては、それぞれ上記Ｒ３として例示したものが挙げられる。
Ｒ１１で表される「エステル化もしくはアミド化されたカルボキシル基」としては、上記のＲ３として例示した「エステル化もしくはアミド化されてもよいカルボキシル基」のうち、カルボキシル基でないものが挙げられる。
Ｒ１１で表される「アシル基」、「エステル化もしくはアミド化されたカルボキシル基」、「エステル化もしくはアミド化されてもよいスルホニル基」および「置換されていてもよいシリル基」は、それぞれカルボキシル基を有しない基であることが好ましい。
Ｒ１０は好ましくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、Ｃ１−６アルキル基であり、さらに好ましくは２−クロロフェニル基またはメチル基である。特に、メチル基が好ましい。
Ｒ１１は好ましくは水素原子、置換されていてもよい炭化水素基であり、さらに好ましくは水素原子、ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基である。なかでも水素原子またはｐ−ヒドロキシフェニル基が好ましく、特にｐ−ヒドロキシフェニル基が好ましい。
【００４４】
本反応において、式（Ｉ）で表される２種類の光学活性化合物、すなわち、（２Ｒ，３Ｓ）体および（２Ｓ，３Ｒ）体の混合物が用いられる。該混合物における（２Ｒ，３Ｓ）体および（２Ｓ，３Ｒ）体の混合割合は任意であってよいが、通常、１：１の混合割合が採用される。
式（Ｘ）で表される光学活性化合物は、市販されている場合には、市販品をそのまま用いてもよく、また、自体公知の方法またはこれに準じた方法等に従って製造してもよい。該光学活性化合物は、Ｒ体またはＳ体のいずれか単品であってもよいし、両者の任意の割合での混合物であってもよい。Ｒ体またはＳ体の選択は、目的物の光学活性体の種類に応じて行われる。
【００４５】
本反応は、所望により、反応に不活性な溶媒中で行われる。
式（Ｘ）で表される化合物の使用量は、式（Ｉ）で表される化合物に対し、通常約０．１〜１０倍モル、好ましくは約０．１〜２倍モルである。
該「反応に不活性な溶媒」の使用量は、式（Ｉ）で表される化合物に対し、通常約１〜１００倍（容量）、好ましくは約５〜３０倍（容量）である。
該「反応に不活性な溶媒」としては、上記した式（Ｉ）で表される化合物と式（ＩＩ）で表される化合物との反応において用いられるものが挙げられる。なかでも、水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル、酢酸n−ブチルおよびこれら溶媒の任意の割合での混合物が好ましい。
反応温度は、通常約０〜１００℃、好ましくは約０〜４０℃である。
反応時間は、通常約０．５時間〜1週間、好ましくは約０．５〜２４時間である。
【００４６】
このようにして得られた式（ＸＩ）で表される光学活性化合物は、自体公知の分離手段（例、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなど）により、反応混合物から単離、精製することができる。とりわけ、晶出法により式（ＸＩ）で表される光学活性化合物を単離することが望ましい。晶出法で使用する溶媒としては、上記した式（Ｉ）で表される化合物と式（ＩＩ）で表される化合物との反応において用いられるものが挙げられる。
晶出温度は、通常約−７０〜１００℃、好ましくは約０〜４０℃である。
晶出時間は、通常約０．５〜４８時間、好ましくは約０．５〜２４時間である。
【００４７】
式（ＸＩ）で表される光学活性化合物の好ましい例としては、
（１）Ｒ１がメチル基、Ｒ２がエチル基、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水素原子、Ｒ１０が２−クロロフェニル基、Ｒ１１が水素原子である塩、
（２）Ｒ１がメチル基、Ｒ２がエチル基、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水素原子、Ｒ１０がメチル基、Ｒ１１がｐ−ヒドロキシフェニル基である化合物などが挙げられる。
【００４８】
下記のように、式（ＸＩ）で表される光学活性化合物を複分解することにより、式（Ｉ）で表される光学活性化合物またはその塩を得ることができる。
【化３９】
2006001919.tif 000040
式中、各記号は上記と同意義である。
式（ＸＩ）で表される光学活性化合物の複分解は、上記した式（ＩＶ）で表される光学活性化合物の複分解と同様にして行うことができる。
得られた式（Ｉ）で表される光学活性化合物またはその塩は、自体公知の分離手段（例、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなど）により、反応混合物から単離、精製することができる。とりわけ、晶出法により単離することが望ましい。
【００４９】
本発明は、さらに、下記のように式（Ｉ）で表される２種類の光学活性化合物またはその塩の混合物を式（ＸＩＩ）で表される光学活性化合物と反応させ、式（ＸIII）で表される光学活性化合物を製造する方法を提供する。
【化４０】
2006001919.tif 000041
式中、Ｒ１２は置換されていてもよい炭化水素基を、その他の記号は上記と同意義を示す。
Ｒ１２で表される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、上記のＲａで表される「置換されていてもよい炭化水素基」と同様のものが挙げられる。ただし、該「置換されていてもよい炭化水素基」における置換基としては、（１）ニトロ基、（２）ニトロソ基、（３）シアノ基、（４）ヒドロキシ基、（５）Ｃ１−６アルコキシ基、（６）ホルミル基、（７）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、（８）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、（９）Ｎ−モノＣ１−６アルキル−カルバモイル基、（１０）Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキル−カルバモイル基、（１１）ハロゲン原子および（１２）Ｃ１−６アルキルチオ基が好ましい。
Ｒ１２は好ましくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基であり、さらに好ましくは２，４−ジクロロフェニル基である。
【００５０】
本反応において、式（Ｉ）で表される２種類の光学活性化合物、すなわち、（２Ｒ，３Ｓ）体および（２Ｓ，３Ｒ）体の混合物が用いられる。該混合物における（２Ｒ，３Ｓ）体および（２Ｓ，３Ｒ）体の混合割合は任意であってよいが、通常、１：１の混合割合が採用される。
式（ＸII）で表される光学活性化合物は、市販されている場合には、市販品をそのまま用いてもよく、また、自体公知の方法またはこれに準じた方法等に従って製造してもよい。該光学活性化合物は、Ｒ体またはＳ体のいずれか単品であってもよいし、両者の任意の割合での混合物であってもよい。Ｒ体またはＳ体の選択は、目的物の光学活性体の種類に応じて行われる。
【００５１】
本反応は、所望により、反応に不活性な溶媒中で行われる。
式（ＸＩＩ）で表される化合物の使用量は、式（Ｉ）で表される化合物に対し、通常約０．１〜１０倍モル、好ましくは約０．１〜２倍モルである。
該「反応に不活性な溶媒」の使用量は、式（Ｉ）で表される化合物に対し、通常約１〜１００倍（容量）、好ましくは約５〜３０倍（容量）である。
該「反応に不活性な溶媒」としては、上記した式（Ｉ）で表される化合物と式（ＩＩ）で表される化合物との反応において用いられるものが挙げられる。なかでも、水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル、酢酸n−ブチルおよびこれら溶媒の任意の割合での混合物が好ましい。
反応温度は、通常約０〜１００℃、好ましくは約０〜４０℃である。
反応時間は、通常約０．５時間〜1週間、好ましくは約０．５〜２４時間である。
【００５２】
このようにして得られた式（ＸＩＩＩ）で表される光学活性化合物は、自体公知の分離手段（例、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなど）により、反応混合物から単離、精製することができる。とりわけ、晶出法により式（ＸＩＩＩ）で表される光学活性化合物を単離することが望ましい。晶出法で使用する溶媒としては、上記した式（Ｉ）で表される化合物と式（ＩＩ）で表される化合物との反応において用いられるものが挙げられる。
晶出温度は、通常約−７０〜１００℃、好ましくは約０〜４０℃である。
晶出時間は、通常約０．５〜４８時間、好ましくは約０．５〜２４時間である。
【００５３】
式（ＸＩＩＩ）で表される光学活性化合物の好ましい例としては、Ｒ１がメチル基、Ｒ２がエチル基、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水素原子、Ｒ１２が２，４−ジクロロフェニル基である化合物などが挙げられる。
【００５４】
下記のように、式（ＸＩＩＩ）で表される光学活性化合物を複分解することにより、式（Ｉ）で表される光学活性化合物またはその塩を得ることができる。
【化４１】
2006001919.tif 000042
式中、各記号は上記と同意義である。
式（ＸIII）で表される光学活性化合物の複分解は、上記した式（ＩＶ）で表される光学活性化合物の複分解と同様にして行うことができる。
得られた式（Ｉ）で表される光学活性化合物またはその塩は、自体公知の分離手段（例、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなど）により、反応混合物から単離、精製することができる。とりわけ、晶出法により単離することが望ましい。
【００５５】
本発明は、さらに、下記のように式（Ｉ）で表される２種類の光学活性化合物またはその塩の混合物を式（ＸIV）で表される光学活性化合物と反応させ、式（ＸＶ）で表される光学活性化合物を製造する方法を提供する。
【化４２】
2006001919.tif 000043
式中、各記号は上記と同意義である。
本反応において、式（Ｉ）で表される２種類の光学活性化合物、すなわち、（２Ｒ，３Ｓ）体および（２Ｓ，３Ｒ）体の混合物が用いられる。該混合物における（２Ｒ，３Ｓ）体および（２Ｓ，３Ｒ）体の混合割合は任意であってよいが、通常、１：１の混合割合が採用される。
式（ＸIV）で表される光学活性化合物は、市販品をそのまま用いてもよく、また、自体公知の方法またはこれに準じた方法等に従って製造してもよい。該光学活性化合物は、Ｄ体またはＬ体のいずれか単品であってもよいし、両者の任意の割合での混合物であってもよい。Ｄ体またはＬ体の選択は、目的物の光学活性体の種類に応じて行われる。
【００５６】
本反応は、所望により、反応に不活性な溶媒中で行われる。
式（ＸIV）で表される化合物の使用量は、式（Ｉ）で表される化合物に対し、通常約０．１〜１０倍モル、好ましくは約０．１〜２倍モルである。
該「反応に不活性な溶媒」の使用量は、式（Ｉ）で表される化合物に対し、通常約１〜１００倍（容量）、好ましくは約５〜３０倍（容量）である。
該「反応に不活性な溶媒」としては、上記した式（Ｉ）で表される化合物と式（ＩＩ）で表される化合物との反応において用いられるものが挙げられる。なかでも、水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル、酢酸n−ブチルおよびこれら溶媒の任意の割合での混合物が好ましい。
反応温度は、通常約０〜１００℃、好ましくは約０〜４０℃である。
反応時間は、通常約０．５時間〜1週間、好ましくは約０．５〜２４時間である。
【００５７】
このようにして得られた式（ＸＶ）で表される光学活性化合物は、自体公知の分離手段（例、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなど）により、反応混合物から単離、精製することができる。とりわけ、晶出法により式（ＸＶ）で表される光学活性化合物を単離することが望ましい。晶出法で使用する溶媒としては、上記した式（Ｉ）で表される化合物と式（ＩＩ）で表される化合物との反応において用いられるものが挙げられる。
晶出温度は、通常約−７０〜１００℃、好ましくは約０〜４０℃である。
晶出時間は、通常約０．５〜４８時間、好ましくは約０．５〜２４時間である。
【００５８】
式（ＸＶ）で表される光学活性化合物の好ましい例としては、Ｒ１がメチル基、Ｒ２がエチル基、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水素原子である化合物などが挙げられる。
【００５９】
下記のように、式（ＸＶ）で表される光学活性化合物を複分解することにより、式（Ｉ）で表される光学活性化合物またはその塩を得ることができる。
【化４３】
2006001919.tif 000044
式中、各記号は上記と同意義である。
式（ＸＶ）で表される光学活性化合物の複分解は、上記した式（ＩＶ）で表される光学活性化合物の複分解と同様にして行うことができる。
得られた式（Ｉ）で表される光学活性化合物またはその塩は、自体公知の分離手段（例、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなど）により、反応混合物から単離、精製することができる。とりわけ、晶出法により単離することが望ましい。
【００６０】
本発明は、さらに、下記のように式（Ｉ）で表される２種類の光学活性化合物またはその塩の混合物を式（ＸVI）で表される光学活性化合物と反応させ、式（ＸVII）で表される光学活性化合物を製造する方法を提供する。
【化４４】
2006001919.tif 000045
式中、各記号は上記と同意義である。
【００６１】
本反応において、式（Ｉ）で表される２種類の光学活性化合物、すなわち、（２Ｒ，３Ｓ）体および（２Ｓ，３Ｒ）体の混合物が用いられる。該混合物における（２Ｒ，３Ｓ）体および（２Ｓ，３Ｒ）体の混合割合は任意であってよいが、通常、１：１の混合割合が採用される。
式（ＸＶＩ）で表される光学活性化合物は、市販品をそのまま用いてもよく、また、自体公知の方法またはこれに準じた方法等に従って製造してもよい。該光学活性化合物は、Ｄ体またはＬ体のいずれか単品であってもよいし、両者の任意の割合での混合物であってもよい。Ｄ体またはＬ体の選択は、目的物の光学活性体の種類に応じて行われる。
【００６２】
本反応は、所望により、反応に不活性な溶媒中で行われる。
式（ＸＶＩ）で表される化合物の使用量は、式（Ｉ）で表される化合物に対し、通常約０．１〜１０倍モル、好ましくは約０．１〜２倍モルである。
該「反応に不活性な溶媒」の使用量は、式（Ｉ）で表される化合物に対し、通常約１〜１００倍（容量）、好ましくは約５〜３０倍（容量）である。
該「反応に不活性な溶媒」としては、上記した式（Ｉ）で表される化合物と式（ＩＩ）で表される化合物との反応において用いられるものが挙げられる。なかでも、水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル、酢酸n−ブチルおよびこれら溶媒の任意の割合での混合物が好ましい。
反応温度は、通常約０〜１００℃、好ましくは約０〜４０℃である。
反応時間は、通常約０．５時間〜1週間、好ましくは約０．５〜２４時間である。
【００６３】
このようにして得られた式（ＸＶＩＩ）で表される光学活性化合物は、自体公知の分離手段（例、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなど）により、反応混合物から単離、精製することができる。とりわけ、晶出法により式（ＸＶＩＩ）で表される光学活性化合物を単離することが望ましい。晶出法で使用する溶媒としては、上記した式（Ｉ）で表される化合物と式（ＩＩ）で表される化合物との反応において用いられるものが挙げられる。
晶出温度は、通常約−７０〜１００℃、好ましくは約０〜４０℃である。
晶出時間は、通常約０．５〜４８時間、好ましくは約０．５〜２４時間である。
【００６４】
式（ＸＶＩＩ）で表される光学活性化合物の好ましい例としては、Ｒ１がメチル基、Ｒ２がエチル基、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水素原子である化合物などが挙げられる。
【００６５】
下記のように、式（ＸＶＩＩ）で表される光学活性化合物を複分解することにより、式（Ｉ）で表される光学活性化合物またはその塩を得ることができる。
【化４５】
2006001919.tif 000046
式中、各記号は上記と同意義である。
式（ＸＶＩＩ）で表される光学活性化合物の複分解は、上記した式（ＩＶ）で表される光学活性化合物の複分解と同様にして行うことができる。
得られた式（Ｉ）で表される光学活性化合物またはその塩は、自体公知の分離手段（例、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなど）により、反応混合物から単離、精製することができる。とりわけ、晶出法により単離することが望ましい。
【００６６】
本発明は、さらに、下記のように式（Ｉ）で表される２種類の光学活性化合物またはその塩の混合物を式（ＸＶＩＩＩ）で表される光学活性化合物と反応させ、式（ＸＩＸ）で表される光学活性化合物を製造する方法を提供する。
【化４６】
2006001919.tif 000047
式中、各記号は上記と同意義である。
【００６７】
本反応において、式（Ｉ）で表される２種類の光学活性化合物、すなわち、（２Ｒ，３Ｓ）体および（２Ｓ，３Ｒ）体の混合物が用いられる。該混合物における（２Ｒ，３Ｓ）体および（２Ｓ，３Ｒ）体の混合割合は任意であってよいが、通常、１：１の混合割合が採用される。
式（ＸVIII）で表される光学活性化合物は、市販品をそのまま用いてもよく、また、自体公知の方法またはこれに準じた方法等に従って製造してもよい。該光学活性化合物は、Ｒ体またはＳ体のいずれか単品であってもよいし、両者の任意の割合での混合物であってもよい。Ｒ体またはＳ体の選択は、目的物の光学活性体の種類に応じて行われる。
【００６８】
本反応は、所望により、反応に不活性な溶媒中で行われる。
式（ＸVIII）で表される化合物の使用量は、式（Ｉ）で表される化合物に対し、通常約０．１〜１０倍モル、好ましくは約０．１〜２倍モルである。
該「反応に不活性な溶媒」の使用量は、式（Ｉ）で表される化合物に対し、通常約１〜１００倍（容量）、好ましくは約５〜３０倍（容量）である。
該「反応に不活性な溶媒」としては、上記した式（Ｉ）で表される化合物と式（ＩＩ）で表される化合物との反応において用いられるものが挙げられる。なかでも、水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル、酢酸n−ブチルおよびこれら溶媒の任意の割合での混合物が好ましい。
反応温度は、通常約０〜１００℃、好ましくは約０〜４０℃である。
反応時間は、通常約０．５時間〜1週間、好ましくは約０．５〜２４時間である。
【００６９】
このようにして得られた式（ＸＩＸ）で表される光学活性化合物は、自体公知の分離手段（例、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなど）により、反応混合物から単離、精製することができる。とりわけ、晶出法により式（ＸＩＸ）で表される光学活性化合物を単離することが望ましい。晶出法で使用する溶媒としては、上記した式（Ｉ）で表される化合物と式（ＩＩ）で表される化合物との反応において用いられるものが挙げられる。
晶出温度は、通常約−７０〜１００℃、好ましくは約０〜４０℃である。
晶出時間は、通常約０．５〜４８時間、好ましくは約０．５〜２４時間である。
【００７０】
式（ＸＩＸ）で表される光学活性化合物の好ましい例としては、Ｒ１がメチル基、Ｒ２がエチル基、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水素原子である化合物などが挙げられる。
【００７１】
下記のように、式（ＸＩＸ）で表される光学活性化合物を複分解することにより、式（Ｉ）で表される光学活性化合物またはその塩を得ることができる。
【化４７】
2006001919.tif 000048
式中、各記号は上記と同意義である。
式（ＸＩＸ）で表される光学活性化合物の複分解は、上記した式（ＩＶ）で表される光学活性化合物の複分解と同様にして行うことができる。
得られた式（Ｉ）で表される光学活性化合物またはその塩は、自体公知の分離手段（例、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなど）により、反応混合物から単離、精製することができる。とりわけ、晶出法により単離することが望ましい。
【００７２】
本発明は、さらに、式（Ｉ）で表される２種類の光学活性化合物またはその塩の混合物と、光学活性な酸とを反応させることを特徴とする式（Ｉ）で表される光学活性化合物またはその塩の製造法を提供する。
本反応において、式（Ｉ）で表される２種類の光学活性化合物、すなわち、（２Ｒ，３Ｓ）体および（２Ｓ，３Ｒ）体の混合物が用いられる。該混合物における（２Ｒ，３Ｓ）体および（２Ｓ，３Ｒ）体の混合割合は任意であってよいが、通常、１：１の混合割合が採用される。
「光学活性な酸」としては、例えばカンファー酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、リンゴ酸、メチルコハク酸、フェニルコハク酸、メチルグルタル酸、3-メチルアジピン酸、上記した式（II）または式（XIV）で表される光学活性化合物；カンファースルホン酸、シクロヘキシルヒドロキシ酢酸、ヒドロオロチン酸、1-(1’-フェニルエチル)-5-オキソ-3-ピロリジンカルボン酸、上記した式（VI）、（VIII）、（Ｘ）、（XII）、（XVI）または（XVIII）で表される光学活性化合物などの一塩基酸などが挙げられる。
「光学活性な酸」としては、酒石酸誘導体（具体的には、式（II）で表される光学活性化合物）でない酸が好ましい。
「光学活性な酸」は、さらに好ましくは一塩基酸であり、なかでも、式（VI）、（VIII）、（Ｘ）、（XII）、（XVI）または（XVIII）で表される光学活性化合物が好ましい。
「光学活性な酸」は、特に好ましくは式（Ｘ）で表される光学活性化合物である。
「光学活性な酸」は、（＋）体または（−）体のいずれか単品であってもよいし、両者の任意の割合での混合物であってもよい。（＋）体または（−）体の選択は、目的物の光学活性体の種類に応じて行われる。
本反応は、式（Ｉ）で表される２種類の光学活性化合物またはその塩の混合物と、式（II）、（VI）、（VIII）、（Ｘ）、（XII）、（XIV）、（XVI）または（XVIII）で表される光学活性化合物との反応と同様にして行われる。
本反応により、式（Ｉ）で表される２種類の光学活性化合物またはその塩と光学活性な酸との塩が得られ、該塩を複分解することにより、式（Ｉ）で表される光学活性化合物またはその塩を得ることができる。
ここで、複分解は、上記した式（ＩＶ）で表される光学活性化合物の複分解と同様にして行うことができる。
得られた式（Ｉ）で表される光学活性化合物またはその塩は、自体公知の分離手段（例、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなど）により、反応混合物から単離、精製することができる。とりわけ、晶出法により単離することが望ましい。
【００７３】
以下に実施例および参考例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。本明細書中、室温は、１０℃ないし３５℃を示す。本明細書中で用いられている略号は下記の意味を示す。
ｓ：シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｂｒｓ：幅広いシングレット（ｂｒｏａｄ  ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｄ：ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｔ：トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｍ：マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
Ｊ：カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ  ｃｏｎｓｔａｎｔ）
Ｈｚ：ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＤＭＳＯ−ｄ６：重ジメチルスルホキシド
１Ｈ−ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、内部基準としてテトラメチルシランを用いてブルッカーＤＰＸ  ３００（３００ＭＨｚ）型スペクトルメーターまたはＪＮＭ−ＡＬ４００型核磁気共鳴装置（日本電子社製）で測定し、全δ値をｐｐｍで示す。
融点は、ＢＵＣＨＩ  Ｍｅｌｔｉｎｇ  Ｐｏｉｎｔ  Ｂ−５４０またはＭＰ−５００Ｄ  融点測定装置（Ｙａｎａｃｏ社製）で測定した。
鏡像体過剰率（％ｅｅ）、ジアステレオマー過剰率（％ｄｅ）は高速液体クロマトグラフィーにより測定した。
高速液体クロマトグラフィー（条件Ａ）
カラム  ：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｒ  （１５０ｍｍＬ×４．６ｍｍ  ＩＤ）（ダイセル化学工業株式会社製）
移動相  ：０．０５Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４  （ｐＨ６．５）／ＭｅＣＮ  （７５：２５）
流速    ：０．５ｍｌ／ｍｉｎ
検出    ：ＵＶ（２５４ｎｍ）
温度    ：１５℃
高速液体クロマトグラフィー（条件Ｂ）
カラム  ：Ｃｈｉｒｏｂｉｏｔｉｃ  Ｒ  （２５０ｍｍＬ×４．６ｍｍ  ＩＤ）（アステック製）
移動相  ：Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ  （７０：３０）
流速    ：０．７５ｍｌ／ｍｉｎ
検出    ：ＵＶ（２５４ｎｍ）
温度    ：１５℃
高速液体クロマトグラフィー（条件Ｃ）
カラム  ：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−Ｈ  （２５０ｍｍＬ×４．６ｍｍ  ＩＤ）（ダイセル化学工業株式会社製）
移動相  ：Ｈｅｘａｎｅ−ＥｔＯＨ−ＴＦＡ    ９５：５：０．１
流速        ：０．７ｍｌ／ｍｉｎ．
検出    ：ＵＶ  （２２５ｎｍ）
温度    ：３０℃
【実施例１】
【００７４】
（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インド−ル−３−イル）ブタン酸エチルエステル  Ｏ，Ｏ’−ジアセチル−Ｌ−酒石酸塩
【化４８】
2006001919.tif 000049
（２ＲＳ，３ＳＲ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インド−ル−３−イル）ブタン酸エチルエステル（１４００ｇ）、イソプロピルアルコ−ル（２５Ｌ）、水（２．８Ｌ）およびＯ，Ｏ’−ジアセチル−Ｌ−酒石酸（１３３１ｇ）を室温で溶解した。種晶を添加した後、同温度で２時間撹拌した。氷冷して４時間撹拌した後、同温度で２０時間静置した。晶出結晶を分離、イソプロピルアルコ−ル（６Ｌ）で洗浄し、減圧乾燥して白色結晶の表題化合物（１００５ｇ）を得た。収率３７％。高速液体クロマトグラフィー分析（条件Ａ）の結果、ジアステレオマー過剰率は７４％ｄｅであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．０１（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５８−３．４９（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
【実施例２】
【００７５】
（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インド−ル−３−イル）ブタン酸エチルエステルＯ，Ｏ’−ジアセチル−Ｌ−酒石酸塩
【化４９】
2006001919.tif 000050
（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インド−ル−３−イル）ブタン酸エチルエステル  Ｏ，Ｏ’−ジアセチル−Ｌ−酒石酸塩（５０．０ｇ、７８％ｄｅ）、イソプロピルアルコ−ル（１５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を５０℃で３０分懸濁撹拌した後、室温に放冷して１時間撹拌した。イソプロピルアルコ−ル（３００ｍＬ）を滴下した後、同温度で２時間撹拌した。結晶を濾取、イソプロピルアルコ−ル（１００ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥して白色結晶の表題化合物（３８．９ｇ）を得た。収率７８％。高速液体クロマトグラフィー分析（条件Ａ）の結果、ジアステレオマー過剰率は９５％ｄｅであった。
【実施例３】
【００７６】
（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インド−ル−３−イル）  ブタン酸エチルエステル
【化５０】
2006001919.tif 000051
２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（７５ｍＬ）を氷冷し、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えた。（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インド−ル−３−イル）ブタン酸エチルエステル  Ｏ，Ｏ’−ジアセチル−Ｌ−酒石酸塩（５．００ｇ、８８％ｄｅ）を０〜１０℃で加え、同温度で２０分撹拌した。静置して分液した水層を酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出、有機層を合わせて減圧濃縮し、褐色油状物の表題化合物（２．７３ｇ）を得た。収率１００％。高速液体クロマトグラフィー分析（条件Ａ）の結果、鏡像体過剰率は８８％ｅｅであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．３３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２５−４．１７（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７２−３．６７（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｂｒｓ，１Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
【実施例４】
【００７７】
（２Ｒ，３Ｓ）−β−メチルトリプトファン
【化５１】
2006001919.tif 000052
（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インド−ル−３−イル）ブタン酸エチルエステル（１．５０ｇ、８８％ｅｅ）、エタノ−ル（１０ｍＬ）を氷冷して２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を滴下した。室温に昇温して２時間撹拌した後、氷冷して２Ｎ塩酸（１０ｍＬ）を滴下した。減圧濃縮した残渣（２．９５ｇ）に水（６ｍＬ）を加え室温で１時間撹拌した後、氷冷して１時間撹拌した。晶出結晶を濾取、冷水（２ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥した後、恒量になるまで室温で放置して白色結晶の表題化合物（８８０ｍｇ）を得た。収率６６％。高速液体クロマトグラフィー分析（条件Ｂ）の結果、鏡像体過剰率は１００％ｅｅであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．９８（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８１−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
【実施例５】
【００７８】
（２Ｒ，３Ｓ）−β−メチルトリプトファン
【化５２】
2006001919.tif 000053
トルエン（４．５Ｌ）、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４．５Ｌ）を氷冷して（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インド−ル−３−イル）ブタン酸エチルエステル  Ｏ，Ｏ’−ジアセチル−Ｌ−酒石酸塩（９００ｇ、７４％ｄｅ）を加え、１０℃まで昇温して溶解した。静置して分液した有機層を水（４．５Ｌ）で洗浄した。有機層を減圧濃縮した残渣にエタノ−ル（１．８Ｌ）を加えて再度減圧濃縮した。残渣（４５５ｇ）にエタノ−ル（０．９Ｌ）を加え、氷冷して２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．８Ｌ）を滴下し、室温に昇温して２時間撹拌した。氷冷して４Ｎ塩酸（０．９Ｌ）を滴下し、同温度で１時間撹拌した。晶出結晶を濾取、冷水（１．８Ｌ）で洗浄し、減圧乾燥した後、恒量になるまで室温で放置して白色結晶の表題化合物（２６８ｇ）を得た。収率６０％。高速液体クロマトグラフィー分析（条件Ｂ）の結果、鏡像体過剰率は１００％ｅｅであった。
比旋光度：［α］Ｄ＝＋３０°（２５℃，ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３）
【実施例６】
【００７９】
（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インド−ル−３−イル）ブタン酸エチルエステル  Ｏ，Ｏ’−ジアセチル−Ｌ−酒石酸塩
【化５３】
2006001919.tif 000054
実施例１の濾洗液（３５Ｌ）を減圧濃縮して白色固体の表題化合物（３３２５ｇ）を得た。高速液体クロマトグラフィー分析（条件Ａ）の結果、ジアステレオマー過剰率は５３％ｄｅであった。
【実施例７】
【００８０】
（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インド−ル−３−イル）ブタン酸エチルエステル
【化５４】
2006001919.tif 000055
トルエン（８Ｌ）、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（８Ｌ）懸濁液に（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インド−ル−３−イル）ブタン酸エチルエステル  Ｏ，Ｏ’−ジアセチル−Ｌ−酒石酸塩（３３２５ｇ、５３％ｄｅ）を加え、室温で５分間撹拌した。静置して分液した有機層を水（８Ｌ）で洗浄した。
有機層を減圧濃縮した残渣にエタノ−ル（３．２Ｌ）を加えて再度減圧濃縮し、褐色油状物の表題化合物（８２０ｇ）を得た。高速液体クロマトグラフィー分析（条件Ａ）の結果、鏡像体過剰率は５３％ｅｅであった。
【実施例８】
【００８１】
（２Ｓ，３Ｒ）−β−メチルトリプトファン
【化５５】
2006001919.tif 000056
（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インド−ル−３−イル）ブタン酸エチルエステル（８２０ｇ、５３％ｅｅ）にエタノ−ル（１．６Ｌ）を加えて溶解し、氷冷した。２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３．２Ｌ）を５〜２０℃で滴下し、室温で２時間撹拌した。４Ｎ塩酸（１．６Ｌ）を５〜１５℃で滴下し、氷冷下１時間撹拌した。晶出結晶を濾取、冷水（３．２Ｌ）で洗浄し、減圧乾燥した後、恒量になるまで室温で放置して白色結晶の表題化合物（４７６ｇ）を得た。高速液体クロマトグラフィー分析（条件Ｂ）の結果、鏡像体過剰率は７０％ｅｅであった。
【実施例９】
【００８２】
（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インド−ル−３−イル）ブタン酸エチルエステル  メタンスルホン酸塩
【化５６】
2006001919.tif 000057
トルエン（５０ｍＬ）と２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）混液を０〜５℃に冷却した。（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インド−ル−３−イル）ブタン酸エチルエステル  Ｏ，Ｏ’−ジアセチル−Ｌ−酒石酸塩（１０ｇ、７９．８％ｄｅ）を加えて０〜１０℃で１時間攪拌した。静置後分液し、有機層を水（５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えて再度減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（１３５ｍＬ）とエタノール（１５ｍＬ）混液に溶解し、メタンスルホン酸（２．１ｇ）を２０〜３０℃で滴下した。種晶を添加して２０〜３０℃で２時間攪拌した。晶出した結晶を濾取し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。５０℃で減圧乾燥して白色結晶の表題化合物（４．７９ｇ）を得た。収率６７％。高速液体クロマトグラフィー分析（条件Ａ）の結果、鏡像体過剰率は９９．０％ｅｅであった。
【実施例１０】
【００８３】
（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）ブタン酸エチルエステル・（２Ｓ，３Ｓ）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩
【化５７】
2006001919.tif 000058
（２ＲＳ，３ＳＲ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）ブタン酸エチルエステル（５０ｍｇ）、（２Ｓ，３Ｓ）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸（７６．４ｍｇ）を室温でメタノール（０．５ｍｌ）に溶解し、エタノール（０．５ｍｌ）を添加して、一晩静置した。晶出結晶をろ過し、表題化合物の白色結晶を得た。（２８．８ｍｇ）収率２３％。高速液体クロマトグラフィー分析（条件Ｃ）の結果、ジアステレオマー過剰率は５２％ｄｅであった。
【実施例１１】
【００８４】
（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）ブタン酸エチルエステル・（２Ｓ，３Ｓ）−Ｏ，Ｏ’−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩
【化５８】
2006001919.tif 000059
（２ＲＳ，３ＳＲ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）ブタン酸エチルエステル（５０ｍｇ）および（２Ｓ，３Ｓ）−Ｏ，Ｏ’−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸（７８．４ｍｇ）を室温でメタノール（０．５ｍｌ）に溶解し、エタノール（１．０ｍｌ）を添加して、一晩静置した。晶出結晶をろ過し、表題化合物の白色結晶を得た。（６９．１ｍｇ）収率５４％。高速液体クロマトグラフィー分析（条件Ｃ）の結果、ジアステレオマー過剰率は７７％ｄｅであった。
【実施例１２】
【００８５】
（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）ブタン酸エチルエステル・（２Ｓ，３Ｓ）−Ｏ，Ｏ’−ジ−ｐ−アニソイル−Ｄ−酒石酸塩
【化５９】
2006001919.tif 000060
（２ＲＳ，３ＳＲ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）ブタン酸エチルエステル（５０ｍｇ）および（２Ｓ，３Ｓ）−Ｏ，Ｏ’−ジ−ｐ−アニソイル−Ｄ−酒石酸（８４．９ｍｇ）を室温でメタノール（０．５ｍｌ）に溶解し、エタノール（０．５ｍｌ）を添加して、一晩静置した。晶出結晶をろ過し、表題化合物の白色結晶を得た（８２．５ｍｇ）。収率６１％。高速液体クロマトグラフィー分析（条件Ｃ）の結果、ジアステレオマー過剰率は６６％ｄｅであった。
【実施例１３】
【００８６】
（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）ブタン酸エチルエステル・（２Ｓ，３Ｓ）−Ｏ，Ｏ’−ジ−１−ナフトイル−Ｄ−酒石酸塩
【化６０】
2006001919.tif 000061
（２ＲＳ，３ＳＲ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）ブタン酸エチルエステル（５０ｍｇ）および（２Ｓ，３Ｓ）−Ｏ，Ｏ’−ジ−１−ナフトイル−Ｄ−酒石酸（９６．７ｍｇ）を室温でメタノール（１．５ｍｌ）に溶解して、一晩静置した。晶出結晶をろ過し、表題化合物の白色結晶を得た（７５．６ｍｇ）。収率５２％。高速液体クロマトグラフィー分析（条件Ｃ）の結果、ジアステレオマー過剰率は６０％ｄｅであった。
【実施例１４】
【００８７】
（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）ブタン酸エチルエステル・（２Ｓ，３Ｓ）−Ｏ，Ｏ’−ビス（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｄ−酒石酸塩
【化６１】
2006001919.tif 000062
（２ＲＳ，３ＳＲ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）ブタン酸エチルエステル（５０ｍｇ）および（２Ｓ，３Ｓ）−Ｏ，Ｏ’−ビス（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｄ−酒石酸（８４．４ｍｇ）を室温でメタノール（１．５ｍｌ）に溶解して、一晩静置した。晶出結晶をろ過し、表題化合物の白色結晶を得た（６２．２ｍｇ）。収率４６％。高速液体クロマトグラフィー分析（条件Ｃ）の結果、ジアステレオマー過剰率は３９％ｄｅであった。
【実施例１５】
【００８８】
（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）ブタン酸メチルエステル・（２Ｓ，３Ｓ）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩
【化６２】
2006001919.tif 000063
（２ＲＳ，３ＳＲ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）ブタン酸メチルエステル（５０ｍｇ）および（２Ｓ，３Ｓ）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸（８１．０ｍｇ）をエタノール（１．５ｍｌ）中で１時間還流し、室温にて一晩静置した。晶出結晶をろ過し、表題化合物の白色結晶を得た（６２．７ｍｇ）。収率４８％。高速液体クロマトグラフィー分析（条件Ｃ）の結果、ジアステレオマー過剰率は４８％ｄｅであった。
【実施例１６】
【００８９】
（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）ブタン酸メチルエステル・（２Ｓ，３Ｓ）−Ｏ，Ｏ’−ビス（ｐ−クロロベンゾイル）−Ｄ−酒石酸塩
【化６３】
2006001919.tif 000064
（２ＲＳ，３ＳＲ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）ブタン酸メチルエステル（５０ｍｇ）および（２Ｓ，３Ｓ）−Ｏ，Ｏ’−ビス（ｐ−クロロベンゾイル）−Ｄ−酒石酸（９２．０ｍｇ）をイソプロピルアルコール（１．０ｍｌ）、エタノール（０．３ｍｌ）中で２０分間還流し、室温にて一晩静置した。晶出結晶をろ過し、表題化合物の白色結晶を得た（５５．０ｍｇ）。収率３９％。高速液体クロマトグラフィー分析（条件Ｃ）の結果、ジアステレオマー過剰率は４３％ｄｅであった。
【実施例１７】
【００９０】
（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）ブタン酸メチルエステル・（２Ｓ，３Ｓ）−Ｏ，Ｏ’−ビス（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｄ−酒石酸塩
【化６４】
2006001919.tif 000065
（２ＲＳ，３ＳＲ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）ブタン酸メチルエステル（５０ｍｇ）をアセトニトリル（０．５ｍｌ）に溶解し、（２Ｓ，３Ｓ）−Ｏ，Ｏ’−ビス（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｄ−酒石酸（８９．２ｍｇ）及びメタノール（１．０ｍｌ）を加えて、室温で一晩撹拌した。晶出結晶をろ過し、表題化合物の白色結晶を得た（５５ｍｇ）。収率４０％。高速液体クロマトグラフィー分析（条件Ｃ）の結果、ジアステレオマー過剰率は５１％ｄｅであった。
【実施例１８】
【００９１】
（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）ブタン酸メチルエステル・（２Ｓ，３Ｓ）−Ｏ，Ｏ’−ジ−ｐ−アニソイル−Ｄ−酒石酸塩
【化６５】
2006001919.tif 000066
（２ＲＳ，３ＳＲ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）ブタン酸メチルエステル（５０ｍｇ）および（２Ｓ，３Ｓ）−Ｏ，Ｏ’−ジ−ｐ−アニソイル−Ｄ−酒石酸（９０．１ｍｇ）をメタノール（１．０ｍｌ）に溶解し、室温下で静置した。晶出結晶を分離後、減圧乾燥して表題化合物の白色結晶を得た（６２．４ｍｇ）。収率４５％。高速液体クロマトグラフィー分析（条件Ｃ）の結果、ジアステレオマー過剰率は７６％ｄｅであった。
【実施例１９】
【００９２】
（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）ブタン酸メチルエステル・（２Ｓ，３Ｓ）−Ｏ，Ｏ’−ジ−ｐ−アニソイル−Ｄ−酒石酸塩
【化６６】
2006001919.tif 000067
（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）ブタン酸メチルエステル・（２Ｓ，３Ｓ）−Ｏ，Ｏ’−ジ−ｐ−アニソイル−Ｄ−酒石酸塩（６０ｍｇ、７６％ｄｅ）をエタノール（３．０ｍｌ）より再結晶した。晶出結晶を分離後、減圧乾燥して、表題化合物の白色結晶を得た（３６ｍｇ）。収率６０％。高速液体クロマトグラフィー分析（条件Ｃ）の結果、ジアステレオマー過剰率は９７％ｄｅであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．０．（ｓ、１Ｈ）、７．８３−７．８８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、４Ｈ）、７．４９−７．５１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５−７．３７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６−７．１７（ｍ、７Ｈ）、５．６２（ｓ、２Ｈ）、４．０４（ｓ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、６Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、３．３８（ｍ、１Ｈ）、１．３５−１．３７（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、
【実施例２０】
【００９３】
（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）ブタン酸メチルエステル・（２Ｓ，３Ｓ）−Ｏ，Ｏ’−ジ−ｐ−アニソイル−Ｄ−酒石酸塩
【化６７】
2006001919.tif 000068
（２ＲＳ，３ＳＲ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）ブタン酸メチルエステル（２００ｍｇ）および（２Ｓ，３Ｓ）−Ｏ，Ｏ’−ジ−ｐ−アニソイル−Ｄ−酒石酸（３６０．２ｍｇ）をメタノール（５．０ｍｌ）、エタノール（２．０ｍｌ）に溶解し、室温で３日間撹拌した。晶出結晶を分離後、減圧乾燥して表題化合物の白色結晶を得た（２５２．２ｍｇ）。収率４５％。高速液体クロマトグラフィー分析（条件Ｃ）の結果、ジアステレオマー過剰率は８０％ｄｅであった。
【実施例２１】
【００９４】
（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）ブタン酸メチルエステル・（２Ｓ，３Ｓ）−Ｏ，Ｏ’−ジ−ｐ−アニソイル−Ｄ−酒石酸塩
【化６８】
2006001919.tif 000069
（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）ブタン酸メチルエステル・（２Ｓ，３Ｓ）−Ｏ，Ｏ’−ジ−ｐ−アニソイル−Ｄ−酒石酸塩（２４８ｍｇ、８０％ｄｅ）をメタノール（４．２ｍｌ）、エタノール（１．８ｍｌ）に溶解し、種晶を加えて、室温で一晩撹拌した。晶出結晶を分離後、減圧乾燥して表題化合物の白色結晶を得た（１７０．１ｍｇ）。収率６９％。高速液体クロマトグラフィー分析（条件Ｃ）の結果、ジアステレオマー過剰率は９９％ｄｅであった。
【実施例２２】
【００９５】
（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）ブタン酸メチルエステル・（２Ｓ，３Ｓ）−Ｏ，Ｏ’−ジ−ｐ−アニソイル−Ｄ−酒石酸塩
【化６９】
2006001919.tif 000070
（２ＲＳ，３ＳＲ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）ブタン酸メチルエステル（２０．０ｇ）および（２Ｓ，３Ｓ）−Ｏ，Ｏ’−ジ−ｐ−アニソイル−Ｄ−酒石酸（３６．０ｇ）をメタノール（５６０ｍｌ）、エタノール（２４０ｍｌ）に溶解し、室温で一晩撹拌した。晶出結晶を分離後、減圧乾燥して表題化合物の白色結晶を得た（２６．９ｇ）。収率４８％。高速液体クロマトグラフィー分析（条件Ｃ）の結果、ジアステレオマー過剰率は７１％ｄｅであった。
【実施例２３】
【００９６】
（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）ブタン酸メチルエステル・（２Ｓ，３Ｓ）−Ｏ，Ｏ’−ジ−ｐ−アニソイル−Ｄ−酒石酸塩
【化７０】
2006001919.tif 000071
（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）ブタン酸メチルエステル・（２Ｓ，３Ｓ）−Ｏ，Ｏ’−ジ−ｐ−アニソイル−Ｄ−酒石酸塩（２６．９ｇ、７１％ｄｅ）をメタノール（６３０ｍｌ）、エタノール（４２０ｍｌ）に溶解し、室温で一晩撹拌した。晶出結晶を分離後、減圧乾燥して表題化合物の白色結晶を得た（１６．４ｇ）。収率６１％。高速液体クロマトグラフィー分析（条件Ｃ）の結果、ジアステレオマー過剰率は９７％ｄｅであった。
【実施例２４】
【００９７】
（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）ブタン酸メチルエステル・（２Ｓ，３Ｓ）−Ｏ，Ｏ’−ジ−ｐ−アニソイル−Ｄ−酒石酸塩
【化７１】
2006001919.tif 000072
（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）ブタン酸メチルエステル・（２Ｓ，３Ｓ）−Ｏ，Ｏ’−ジ−ｐ−アニソイル−Ｄ−酒石酸塩（２４．５ｇ、９７％ｄｅ）をメタノール（４９０ｍｌ）、エタノール（２１０ｍｌ）に溶解し、室温で一晩撹拌した。晶出結晶を分離後、減圧乾燥して表題化合物の白色結晶を得た（１８．２ｇ）。収率７４％。高速液体クロマトグラフィー分析（条件Ｃ）の結果、ジアステレオマー過剰率は９９％ｄｅであった。
融点；１８１℃
【実施例２５】
【００９８】
（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）ブタン酸メチルエステル
【化７２】
2006001919.tif 000073
炭酸水素ナトリウム（１１ｇ）を水（２００ｍｌ）に溶解し、氷冷しながら（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）ブタン酸メチルエステル・（２Ｓ，３Ｓ）−Ｏ，Ｏ’−ジ−ｐ−アニソイル−Ｄ−酒石酸塩（１８ｇ、９９％ｄｅ）と酢酸エチル（２５０ｍｌ）を加え、２０分間撹拌した。分液後、水層を塩析し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で２回抽出した。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮乾固して表題化合物を得た（６．１６ｇ）。収率９５％。高速液体クロマトグラフィー分析（条件Ｃ）の結果、鏡像体過剰率は９９％ｅｅであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．８４（ｓ、１Ｈ）、７．５０−７．５２（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２−７．３４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、７．０３−７．０７（ｄｄ、Ｊ＝７．９、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５−６．９８（ｄｄ、Ｊ＝７．６、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０−３．６１（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）、３．３３−３．３６（ｍ、１Ｈ）、１．２５−１．２７（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）
【実施例２６】
【００９９】
（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インド−ル−３−イル）ブタン酸エチルエステル  （R）−３−クロロマンデル酸塩
【化７３】
2006001919.tif 000074
（２ＲＳ，３ＳＲ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インド−ル−３−イル）ブタン酸エチルエステル（２４６ｍｇ）、（R）−３−クロロマンデル酸（１８７ｍｇ）に室温で酢酸エチル（０．５ｍL）を加えて溶解した。得られる溶液に種晶を添加した後、同温度で５日間静置した。晶出結晶を分離後、酢酸エチル（０．５ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥して白色結晶の表題化合物（３９ｍｇ）を得た。収率９％。高速液体クロマトグラフィー分析（条件Ａ）の結果、ジアステレオマー過剰率は９２％ｄｅであった。融点１０８―１１１℃
【実施例２７】
【０１００】
（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インド−ル−３−イル）ブタン酸エチルエステル  （L）−酒石酸塩
【化７４】
2006001919.tif 000075
（２ＲＳ，３ＳＲ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インド−ル−３−イル）ブタン酸エチルエステル（２４６ｍｇ）、Ｌ−酒石酸（１５０ｍｇ）に室温でエタノ−ル（５．０ｍＬ）を加え、同温度で４日間静置した。晶出結晶を分離後、エタノ−ル（２．０ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥して白色結晶の表題化合物（１７４ｍｇ）を得た。収率４４％。高速液体クロマトグラフィー分析（条件Ａ）の結果、ジアステレオマー過剰率は９％ｄｅであった。融点１５８−１６１℃
【実施例２８】
【０１０１】
（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インド−ル−３−イル）ブタン酸エチルエステル  Ｏ，Ｏ’−ジピバロイル−D−酒石酸塩
【化７５】
2006001919.tif 000076
（２ＲＳ，３ＳＲ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インド−ル−３−イル）ブタン酸エチルエステル（１２３ｍｇ）、Ｏ，Ｏ’−ジピバロイル−D−酒石酸（１５９ｍｇ）に室温でアセトニトリル（２．０ｍＬ）を加え、同温度で４日間静置した。晶出結晶を分離後、アセトニトリル（１．０ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥して白色結晶の表題化合物（８９ｍｇ）を得た。収率３２％。高速液体クロマトグラフィー分析（条件Ａ）の結果、ジアステレオマー過剰率は７４％ｄｅであった。融点１７３―１７４℃
【実施例２９】
【０１０２】
（２S，３R）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インド−ル−３−イル）ブタン酸エチルエステル  Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル−L−酒石酸塩
【化７６】
2006001919.tif 000077
（２ＲＳ，３ＳＲ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インド−ル−３−イル）ブタン酸エチルエステル（１２３ｍｇ）、Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル−L−酒石酸（１７９ｍｇ）に室温でエタノ−ル（５．０ｍＬ）を加え、同温度で１日静置した。得られる混合物に室温でエタノ−ル（５．０ｍＬ）を加えて攪拌した後、同温度で１日間静置した。さらにエタノ−ル（２．０ｍＬ）を加えて室温で攪拌した後、同温度で３日間静置した。晶出結晶を分離後、エタノ−ル（１．０ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥して白色結晶の表題化合物（８ｍｇ）を得た。収率３％。高速液体クロマトグラフィー分析（条件Ａ）の結果、ジアステレオマー過剰率は７３％ｄｅであった。融点１８９―１９０℃
【実施例３０】
【０１０３】
（２S，３R）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インド−ル−３−イル）ブタン酸エチルエステル  Ｏ，Ｏ’−ジ−p−トルオイル−L−酒石酸塩
【化７７】
2006001919.tif 000078
（２ＲＳ，３ＳＲ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インド−ル−３−イル）ブタン酸エチルエステル（１２３ｍｇ）、Ｏ，Ｏ’−ジ−p−トルオイル−L−酒石酸（１９３ｍｇ）に室温でエタノ−ル（３．０ｍＬ）を加え、同温度で１日静置した。得られる混合物に室温でエタノ−ル（７．０ｍＬ）を加えて攪拌した後、同温度で５日間静置した。晶出結晶を分離後、エタノ−ル（１．０ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥して白色結晶の表題化合物（７４ｍｇ）を得た。収率２３％。高速液体クロマトグラフィー分析（条件Ａ）の結果、ジアステレオマー過剰率は６９％ｄｅであった。融点１９７―１９８℃
【実施例３１】
【０１０４】
（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インド−ル−３−イル）ブタン酸エチルエステル  D−ピログルタミン酸塩
【化７８】
2006001919.tif 000079
（２ＲＳ，３ＳＲ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インド−ル−３−イル）ブタン酸エチルエステル（２４６ｍｇ）、D−ピログルタミン酸（１２９ｍｇ）に室温でエタノ−ル（５．０ｍＬ）を加えて溶解した。得られる溶液に種晶を添加し、同温度で１日攪拌した後、４日間静置した。晶出結晶を分離後、エタノ−ル（１．０ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥して白色結晶の表題化合物（８３ｍｇ）を得た。収率２２％。高速液体クロマトグラフィー分析（条件Ａ）の結果、ジアステレオマー過剰率は９９％ｄｅであった。融点１６７―１６９℃
【実施例３２】
【０１０５】
（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インド−ル−３−イル）ブタン酸エチルエステル  N−アセチル−L−アラニン塩
【化７９】
2006001919.tif 000080
（２ＲＳ，３ＳＲ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インド−ル−３−イル）ブタン酸エチルエステル（２４６ｍｇ）、N−アセチル−L−アラニン（１３１ｍｇ）に室温でアセトニトリル（１．０ｍＬ）を加えて溶解し、種晶を添加した。得られる混合物にアセトニトリル（５．０ｍＬ）を加えて攪拌した後、同温度で１日静置した。晶出結晶を分離後、アセトニトリル（３．０ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥して白色結晶の表題化合物（１１３ｍｇ）を得た。収率３０％。高速液体クロマトグラフィー分析（条件Ａ）の結果、ジアステレオマー過剰率は８８％ｄｅであった。融点１２６―１２７℃
【実施例３３】
【０１０６】
（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インド−ル−３−イル）ブタン酸エチルエステル  N−アセチル−L−プロリン塩
【化８０】
2006001919.tif 000081
（２ＲＳ，３ＳＲ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インド−ル−３−イル）ブタン酸エチルエステル（２４６ｍｇ）、N−アセチル−L−プロリン（１５７ｍｇ）に室温で酢酸エチル（２．０ｍＬ）、エタノール（０．５ｍＬ）を加えて溶解した。得られる溶液に種晶を添加した後、同温度で１日攪拌した。晶出結晶を分離後、酢酸エチル（０．８ｍＬ）、エタノール（０．２ｍＬ）の混液で洗浄し、減圧乾燥して白色結晶の表題化合物（５２ｍｇ）を得た。収率１３％。高速液体クロマトグラフィー分析（条件Ａ）の結果、ジアステレオマー過剰率は９６％ｄｅであった。融点１４１―１４２℃
【実施例３４】
【０１０７】
（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インド−ル−３−イル）ブタン酸エチルエステル  N−アセチル−L−バリン塩
【化８１】
2006001919.tif 000082
（２ＲＳ，３ＳＲ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インド−ル−３−イル）ブタン酸エチルエステル（２４６ｍｇ）、N−アセチル−L−バリン（１５９ｍｇ）に室温で酢酸エチル（１．０ｍＬ）を加えて溶解し、種晶を添加した。得られる混合物に酢酸エチル（６．０ｍＬ）を加えて攪拌した後、同温度で１日静置した。晶出結晶を分離後、酢酸エチル（３．０ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥して白色結晶（２１９ｍｇ）を得た。この白色結晶（２００ｍｇ）に室温でアセトニトリル（５．０ｍL）を加え、同温度で１時間攪拌した。晶出結晶を分離後、アセトニトリル（３．０ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥して白色結晶の表題化合物（７０ｍｇ）を得た。収率１９％。高速液体クロマトグラフィー分析（条件Ａ）の結果、ジアステレオマー過剰率は９６％ｄｅであった。融点１３６―１３７℃
【実施例３５】
【０１０８】
（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インド−ル−３−イル）ブタン酸エチルエステル  N−アセチル−L−ロイシン塩
【化８２】
2006001919.tif 000083
（２ＲＳ，３ＳＲ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インド−ル−３−イル）ブタン酸エチルエステル（２４６ｍｇ）、N−アセチル−L−ロイシン（１７３ｍｇ）に室温でアセトニトリル（１．０ｍＬ）を加えて溶解し、種晶を添加した。得られる混合物に室温でアセトニトリル（５．０ｍＬ）を加えて攪拌した後、同温度で１日静置した。晶出結晶を分離後、アセトニトリル（４．０ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥して白色結晶の表題化合物（１１３ｍｇ）を得た。収率２７％。高速液体クロマトグラフィー分析（条件Ａ）の結果、ジアステレオマー過剰率は９８％ｄｅであった。融点１３７―１３８℃
【実施例３６】
【０１０９】
（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インド−ル−３−イル）ブタン酸エチルエステル  N−アセチル−L−メチオニン塩
【化８３】
2006001919.tif 000084
（２ＲＳ，３ＳＲ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インド−ル−３−イル）ブタン酸エチルエステル（２４６ｇ）、N−アセチル−L−メチオニン（１９１ｍｇ）に室温でアセトニトリル（３．０ｍＬ）を加えて溶解した。得られる溶液に種晶を添加した後、同温度で４時間静置した。晶出結晶を分離後、アセトニトリル（２．０ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥して白色結晶の表題化合物（１４３ｇ）を得た。収率３３％。高速液体クロマトグラフィー分析（条件Ａ）の結果、ジアステレオマー過剰率は９１％ｄｅであった。融点１３３―１３４℃
【実施例３７】
【０１１０】
（２S，３R）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インド−ル−３−イル）ブタン酸エチルエステル  N−アセチル−L−フェニルアラニン塩
【化８４】
2006001919.tif 000085
（２ＲＳ，３ＳＲ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インド−ル−３−イル）ブタン酸エチルエステル（２４６ｍｇ）、N−アセチル−L−フェニルアラニン（２０７ｍｇ）に室温でエタノ−ル（２．０ｍＬ）を加えて溶解した。得られる溶液に種晶を添加した後、同温度で１日静置した。得られる混合物に室温でエタノ−ル（１．０ｍＬ）を加えて攪拌した。晶出結晶を分離後、エタノール（１．０ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥して白色結晶の表題化合物（３０ｍｇ）を得た。収率７％。高速液体クロマトグラフィー分析（条件Ａ）の結果、ジアステレオマー過剰率は９８％ｄｅであった。融点１５１―１５２℃
【実施例３８】
【０１１１】
（２S，３R）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インド−ル−３−イル）ブタン酸エチルエステル  （R）−N−アセチル−２−ナフチルアラニン塩
【化８５】
2006001919.tif 000086
（２ＲＳ，３ＳＲ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インド−ル−３−イル）ブタン酸エチルエステル（１２３ｍｇ）、（R）−N−アセチル−２−ナフチルアラニン（１２９ｍｇ）に室温でアセトニトリル（３．０ｍＬ）、水（０．３ｍＬ）を加えて溶解し、同温度で４日間静置した。晶出結晶を分離後、アセトニトリル（１．０ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥して白色結晶の表題化合物（６４ｍｇ）を得た。収率２５％。高速液体クロマトグラフィー分析（条件Ａ）の結果、ジアステレオマー過剰率は９９．５％ｄｅであった。融点１３１−１３３℃
【実施例３９】
【０１１２】
（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インド−ル−３−イル）ブタン酸エチルエステル  （R）−２−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピオン酸塩
【化８６】
2006001919.tif 000087
（２ＲＳ，３ＳＲ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インド−ル−３−イル）ブタン酸エチルエステル（２４６ｍｇ）、（R）−２−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピオン酸（１８２ｇ）に室温で酢酸エチル（４．０ｍＬ）、アセトニトリル（０．５ｍL）を加えて溶解した。得られる溶液に種晶を添加した後、同温度で１日攪拌した。晶出結晶を分離後、酢酸エチル（０．５ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥して白色結晶の表題化合物（５７ｍｇ）を得た。収率１３％。高速液体クロマトグラフィー分析（条件Ａ）の結果、ジアステレオマー過剰率は９７％ｄｅであった。融点１３３―１３４℃
【実施例４０】
【０１１３】
（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インド−ル−３−イル）ブタン酸エチルエステル  （R）−（−）−１，１’−ビナフチル−２，2’−ジハイドロジェンホスフェイト塩
【化８７】
2006001919.tif 000088
（２ＲＳ，３ＳＲ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インド−ル−３−イル）ブタン酸エチルエステル（２４６ｍｇ）、（R）−（−）−１，１’−ビナフチル−２，2’−ジハイドロジェンホスフェイト（１７４ｍｇ）に室温でエタノ−ル（１．０ｍＬ）を加えて溶解した。得られる溶液に同温度でエタノ−ル（０．５ｍＬ）を加えて１日攪拌した。晶出結晶を分離後、エタノ−ル（１．０ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥して白色結晶の表題化合物（１６８ｍｇ）を得た。収率２８％。高速液体クロマトグラフィー分析（条件Ａ）の結果、ジアステレオマー過剰率は９４％ｄｅであった。融点１８９―１９９℃
【実施例４１】
【０１１４】
（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インド−ル−３−イル）ブタン酸エチルエステル  （R）−4−（２，４−ジクロロフェニル）−５，５−ジメチル−２−ヒドロキシ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−オキシド塩
【化８８】
2006001919.tif 000089
（２ＲＳ，３ＳＲ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インド−ル−３−イル）ブタン酸エチルエステル（２４６ｍｇ）、N−アセチル−L−バリン（１５９ｍｇ）に室温でアセトニトリル（0.5mL）を加えて溶解し、同温度で４日間静置した。得られる混合物に室温で酢酸エチル（７．０ｍＬ）を加えて攪拌した後、同温度で１日静置した。晶出結晶を分離後、酢酸エチル（３．０ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥して白色結晶（１５２ｍｇ）を得た。この白色結晶（１００ｍｇ）に室温で酢酸エチル（３．０ｍL）を加えて１時間攪拌した。晶出結晶を分離後、酢酸エチル（１．０ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥して白色結晶の表題化合物（６８ｍｇ）を得た。収率３７％。高速液体クロマトグラフィー分析（条件Ａ）の結果、ジアステレオマー過剰率は４６％ｄｅであった。融点１４４―１５６℃
【実施例４２】
【０１１５】
（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インド−ル−３−イル）ブタン酸エチルエステル  D−ピログルタミン酸塩
【化８９】
2006001919.tif 000090
（２ＲＳ，３ＳＲ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インド−ル−３−イル）ブタン酸エチルエステル（985ｍｇ）およびD−ピログルタミン酸（516ｍｇ）に室温でエタノ−ル（５．０ｍＬ）および水（0．5ｍＬ）を加えて溶解した。得られる溶液に種晶を添加した後、同温度で１日攪拌した。晶出結晶を分離後、エタノ−ル（１．０ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥して白色結晶の表題化合物（３22ｍｇ）を得た。収率２1％。高速液体クロマトグラフィー分析（条件Ａ）の結果、ジアステレオマー過剰率は９8％ｄｅであった。
【実施例４３】
【０１１６】
（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インド−ル−３−イル）ブタン酸エチルエステル  N−アセチル−L−アラニン塩
【化９０】
2006001919.tif 000091
（２ＲＳ，３ＳＲ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インド−ル−３−イル）ブタン酸エチルエステル（２４６ｍｇ）およびN−アセチル−L−アラニン（１３１ｍｇ）に室温でアセトニトリル（5．０ｍＬ）を加えて溶解した。得られる溶液に種晶を添加した後、同温度で１日攪拌した。晶出結晶を分離後、アセトニトリル（2．０ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥して白色結晶の表題化合物（１１9ｍｇ）を得た。収率３2％。高速液体クロマトグラフィー分析（条件Ａ）の結果、ジアステレオマー過剰率は８1％ｄｅであった。
【実施例４４】
【０１１７】
（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インド−ル−３−イル）ブタン酸エチルエステル  N−アセチル−L−プロリン塩
【化９１】
2006001919.tif 000092
（２ＲＳ，３ＳＲ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インド−ル−３−イル）ブタン酸エチルエステル（985ｍｇ）およびN−アセチル−L−プロリン（314ｍｇ）に室温で酢酸エチル（5．０ｍＬ）およびアセトニトリル（1．0ｍＬ）を加えて溶解した。得られる溶液に種晶を添加した後、同温度で１日攪拌した。晶出結晶を分離後、酢酸エチル（1．0ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥して白色結晶の表題化合物（５8２ｍｇ）を得た。収率３6％。高速液体クロマトグラフィー分析（条件Ａ）の結果、ジアステレオマー過剰率は84％ｄｅであった。
【実施例４５】
【０１１８】
（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インド−ル−３−イル）ブタン酸エチルエステル  N−アセチル−L−バリン塩
【化９２】
2006001919.tif 000093
（２ＲＳ，３ＳＲ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インド−ル−３−イル）ブタン酸エチルエステル（985ｍｇ）およびN−アセチル−L−バリン（318ｍｇ）に室温で酢酸エチル（１5．０ｍＬ）および水（0.1mL）を加えて溶解した。得られる溶液に種晶を添加した後、同温度で4時間攪拌した。晶出結晶を分離後、酢酸エチル（5．０ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥して白色結晶の表題化合物（515ｍｇ）を得た。収率32％。高速液体クロマトグラフィー分析（条件Ａ）の結果、ジアステレオマー過剰率は９2％ｄｅであった。
【実施例４６】
【０１１９】
（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インド−ル−３−イル）ブタン酸エチルエステル  N−アセチル−L−ロイシン塩
【化９３】
2006001919.tif 000094
（２ＲＳ，３ＳＲ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インド−ル−３−イル）ブタン酸エチルエステル（985ｍｇ）およびN−アセチル−L−ロイシン（693ｍｇ）に室温でアセトニトリル（１０．０ｍＬ）および酢酸エチル（１０．０ｍＬ）を加えて溶解した。得られる溶液に種晶を添加した後、室温でアセトニトリル（５．０ｍＬ）、酢酸エチル（5．０ｍＬ）を加えて同温度で１日攪拌した。晶出結晶を分離後、アセトニトリル（2．5ｍＬ）/酢酸エチル（2．5ｍＬ）混液で洗浄し、減圧乾燥して白色結晶の表題化合物（454ｍｇ）を得た。収率２７％。高速液体クロマトグラフィー分析（条件Ａ）の結果、ジアステレオマー過剰率は９８％ｄｅであった。
【実施例４７】
【０１２０】
（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インド−ル−３−イル）ブタン酸エチルエステル  N−アセチル−L−メチオニン塩
【化９４】
2006001919.tif 000095
（２ＲＳ，３ＳＲ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インド−ル−３−イル）ブタン酸エチルエステル（985mｇ）およびN−アセチル−L−メチオニン（383ｍｇ）に室温で酢酸エチル（15．０ｍＬ）および水（0．1mL）を加えて溶解した。得られる溶液に種晶を添加した後、同温度で４時間攪拌した。晶出結晶を分離後、酢酸エチル（5．０ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥して白色結晶の表題化合物（602mｇ）を得た。収率３4％。高速液体クロマトグラフィー分析（条件Ａ）の結果、ジアステレオマー過剰率は９2％ｄｅであった。
【実施例４８】
【０１２１】
（２S，３R）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インド−ル−３−イル）ブタン酸エチルエステル  N−アセチル−L−フェニルアラニン塩
【化９５】
2006001919.tif 000096
（２ＲＳ，３ＳＲ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インド−ル−３−イル）ブタン酸エチルエステル（985ｍｇ）およびN−アセチル−L−フェニルアラニン（829ｍｇ）に室温でエタノ−ル（5．０ｍＬ）および水（0．5ｍＬ）を加えて溶解した。得られる溶液に種晶を添加した後、同温度で１日攪拌した。晶出結晶を分離後、エタノール（2．０ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥して白色結晶の表題化合物（522ｍｇ）を得た。収率29％。高速液体クロマトグラフィー分析（条件Ａ）の結果、ジアステレオマー過剰率は９０％ｄｅであった。
【実施例４９】
【０１２２】
（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インド−ル−３−イル）ブタン酸エチルエステル  （R）−２−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピオン酸塩  1水和物
【化９６】
2006001919.tif 000097
酢酸n−ブチル（40mL）および水（0．5mL）の混液に室温で（R）−２−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピオン酸（１．８5ｇ）を加えて溶解した。得られる溶液に（２ＲＳ，３ＳＲ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インド−ル−３−イル）ブタン酸エチルエステル（5.00ｇ）、酢酸n−ブチル（10mL）を同温度で加えた。得られる混合物に種晶を添加した後、同温度で4時間攪拌した。晶出結晶を分離後、酢酸n−ブチル（10ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥した。恒量に達した後、室温で一夜空気に曝して、白色結晶の表題化合物（4.20g）を得た。収率48％。高速液体クロマトグラフィー分析（条件Ａ）の結果、ジアステレオマー過剰率は９2％ｄｅであった。
【実施例５０】
【０１２３】
（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インド−ル−３−イル）ブタン酸エチルエステル  （R）−（−）−１，１’−ビナフチル−２，2’−ジハイドロジェンホスフェイト塩
【化９７】
2006001919.tif 000098
（２ＲＳ，３ＳＲ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インド−ル−３−イル）ブタン酸エチルエステル（985ｍｇ）および（R）−（−）−１，１’−ビナフチル−２，2’−ジハイドロジェンホスフェイト（1393ｍｇ）に室温でエタノ−ル（5．０ｍＬ）および水（0．1ｍＬ）を加えて溶解した。得られる溶液に種晶を添加した後、同温度で4日攪拌した。晶出結晶を分離後、エタノール（2．0ｍＬ）/水（0.04ｍＬ）混液で洗浄し、減圧乾燥して白色結晶の表題化合物（782ｍｇ）を得た。収率33％。高速液体クロマトグラフィー分析（条件Ａ）の結果、ジアステレオマー過剰率は９6％ｄｅであった。
【実施例５１】
【０１２４】
（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インド−ル−３−イル）ブタン酸エチルエステル
【化９８】
2006001919.tif 000099
トルエン（２．５mL）および1N−水酸化ナトリウム水溶液（２．５mL）に室温で（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インド−ル−３−イル）ブタン酸エチルエステル  D−ピログルタミン酸塩（250mg、ジアステレオマー過剰率９8％ｄｅ）を加えて攪拌し溶解した。得られる溶液を静置した後、分液した。有機層を水（２．５mL）で洗浄し、減圧濃縮して無色油状物の表題化合物（140mg）を得た。収率8５％。高速液体クロマトグラフィー分析（条件Ａ）の結果、ジアステレオマー過剰率は９８％ｄｅであった。
【実施例５２】
【０１２５】
（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インド−ル−３−イル）ブタン酸エチルエステル
【化９９】
2006001919.tif 000100
トルエン（２．５mL）および1N−水酸化ナトリウム水溶液（２．５mL）に室温で（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インド−ル−３−イル）ブタン酸エチルエステル  N−アセチル−L−プロリン塩（500mg、ジアステレオマー過剰率84％ｄｅ）を加えて攪拌し溶解した。得られる溶液を静置した後、分液した。有機層を水（２．５mL）で洗浄し、減圧濃縮して無色油状物の表題化合物（305mg）を得た。収率100％。高速液体クロマトグラフィー分析（条件Ａ）の結果、ジアステレオマー過剰率は８4％ｄｅであった。
【実施例５３】
【０１２６】
（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インド−ル−３−イル）ブタン酸エチルエステル
【化１００】
2006001919.tif 000101
トルエン（２．５mL）および1N−水酸化ナトリウム水溶液（２．５mL）に室温で（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インド−ル−３−イル）ブタン酸エチルエステル  N−アセチル−L−ロイシン塩（250mg、ジアステレオマー過剰率９8％ｄｅ）を加えて攪拌し溶解した。得られる溶液を静置した後、分液した。有機層を水（２．５mL）で洗浄し、減圧濃縮して無色油状物の表題化合物（100mg）を得た。収率68％。高速液体クロマトグラフィー分析（条件Ａ）の結果、ジアステレオマー過剰率は９８％ｄｅであった。
【実施例５４】
【０１２７】
（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インド−ル−３−イル）ブタン酸エチルエステル
【化１０１】
2006001919.tif 000102
トルエン（5．0mL）、1N−水酸化ナトリウム水溶液（２．５mL）、ジメチルスルホキシド（1．0mL）および水（2．5mL）に室温で（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インド−ル−３−イル）ブタン酸エチルエステル  （R）−（−）−１，１’−ビナフチル−２，2’−ジハイドロジェンホスフェイト塩（500mg、ジアステレオマー過剰率９6％ｄｅ）を加えて攪拌し溶解した。得られる溶液を静置した後、分液した。水層をトルエン（2．5mL）で抽出し、有機層をあわせて水（２．５mL）で2回洗浄し、減圧濃縮して無色油状物の表題化合物（115mg）を得た。収率５6％。高速液体クロマトグラフィー分析（条件Ａ）の結果、ジアステレオマー過剰率は９5％ｄｅであった。
【実施例５５】
【０１２８】
（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インド−ル−３−イル）ブタン酸エチルエステル  メタンスルホン酸塩
【化１０２】
2006001919.tif 000103
トルエン（5．0mL）および1N−水酸化ナトリウム水溶液（5．0mL）に室温で（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インド−ル−３−イル）ブタン酸エチルエステル  （R）−２−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピオン酸塩  1水和物（1．00g、ジアステレオマー過剰率９2％ｄｅ）を加えて攪拌し溶解した。得られる溶液を静置した後、分液した。有機層を水（5．0mL）で洗浄し、減圧濃縮した。濃縮残渣に室温で酢酸n−ブチル（5．0mL）およびエタノール（0．5mL）を加えて溶解した。得られる溶液にメタンスルホン酸（215mg）を室温で滴下し、同温度で2時間攪拌した。晶出結晶を分離後、酢酸n−ブチル/エタノール（10：１）（1．0ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥して白色結晶の表題化合物（648mg）を得た。収率84％。高速液体クロマトグラフィー分析（条件Ａ）の結果、ジアステレオマー過剰率は９9％ｄｅであった。
【実施例５６】
【０１２９】
（２S，３R）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インド−ル−３−イル）ブタン酸エチルエステル  メタンスルホン酸塩
【化１０３】
2006001919.tif 000104
酢酸n−ブチル（40mL）および水（0．5mL）の混液に室温で（R）−２−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピオン酸（１．８5ｇ）を加えて溶解した。得られる溶液に（２ＲＳ，３ＳＲ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インド−ル−３−イル）ブタン酸エチルエステル（5.00ｇ）、酢酸n−ブチル（10mL）を同温度で加えた。得られる混合物に種晶を添加した後、同温度で4時間攪拌した。晶出結晶を分離後、酢酸n−ブチル（10ｍＬ）で洗浄した。濾洗液にエタノール（5．0mL）を加えた後、室温でメタンスルホン酸（980mg）を滴下し、同温度で2時間攪拌した。晶出結晶を分離後、酢酸n−ブチル（10mL）/エタノール（1．0ｍＬ）混液で洗浄し、減圧乾燥して白色結晶の表題化合物（2．76g）を得た。収率40％。高速液体クロマトグラフィー分析（条件Ａ）の結果、ジアステレオマー過剰率は100％ｄｅであった。
【産業上の利用可能性】
【０１３０】
本発明の製造法は、光学活性トレオ−β−アルキルトリプトファン誘導体の工業的大量製造法として適用することができる。