(57)【要約】  式Iの化合物、及びこのような化合物を含む組成物によって、ウイルス感染を処置する方法が開示される。2019501143.tif 000402【選択図】なし
2019501143.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの化合物:
【化１】
2019501143.tif 000400
(式中、
各Yは、独立して、C=O、CH-R6又はN-L-R3R3であり、但し少なくとも1つのYは、CH-R6でなければならず、
Xは、O又はCH2であり、
R1は、C1〜6アルキルであり、前記アルキルは、シクロアルキル部分を含有していてもよく、
Wは、結合、-CH=CH-、-C≡C-、C1〜3アルキレン、-CH2C(O)NH-、-NHC(O)-、-N(CH3)C(O)-、-N(CH3)C(O)CH2-、-C(O)-、-CH2(CO)-又は-NHC(O)CH2-であり、各Wは、1つ又は2つのメチル基により場合により置換されており、
R2は、H、C1〜6アルキル、C5〜14アリール、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルケニル、C3〜9複素環又はC5〜9ヘテロアリールであり、ここで、各R2基は、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ヘテロアルキル又はC1〜6アルキレン又はC1〜6ヘテロアルキレンから選択される1〜4つの置換基により場合により置換されており、前記C1〜6アルキレン又はC1〜6ヘテロアルキレンは、前記C5〜14アリール、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルケニル、C3〜9複素環又はC5〜9ヘテロアリール上の隣接する炭素原子に結合して、縮合環を形成し、
各Lは、独立して、結合、-CH2(CO)-、-C1〜3アルキレン-、-SO2-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NH)-、-C(O)NH-、-C(O)NHCH2-、-C(O)N-、-C(O)OCH2-、-C(O)O-、-C(O)C(O)-、-SO2-NH-又は-CH2C(O)-であり、
各R3は、独立して、H、CN、オキソ、C1〜6アルキル、C5〜14アリール、CH2C5〜14アリール、CH2C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7スピロシクロアルキル、C3〜7シクロアルケニル、C3〜9複素環若しくはC5〜9ヘテロアリールであるか、又はR3は、R6又はR3と一緒になって縮合5〜7員環を形成してもよく、各R3基は、ハロ、オキソ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜3フルオロアルキル、-OC1〜6アルキル、-C(O)R4、-C(O)NR4、-C(O)NHR4、C5〜14アリール、C1〜6ヘテロアルキル、-B(OH)2、C3〜9複素環、C5〜9ヘテロアリール、-C(O)OC1〜6アルキルから選択される1〜4つの置換基により場合により置換されているか、又は2つの置換基は一緒に結合して、縮合環、スピロ環又は架橋環を形成してもよく、この縮合環、スピロ環又は架橋環は、R4により場合により置換されていてもよく、
R4は、CN、ハロ、-OC1〜6アルキル、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜9複素環又はC5〜14アリールであり、
各R5は、独立して、H、C1〜3アルキル、C3〜6シクロアルキル、CH2F、CHF2又はCF3であり、
各R6は、独立して、H、オキソ、C1〜3アルキル、C5〜14アリール、C3〜9複素環、C5〜9ヘテロアリール、-C(O)NR4若しくは-C(O)NHR4であるか、又はR6の両方は一緒になって2〜4個の炭素原子を含み、一緒になって架橋環系を形成してもよく、又はR6は、ジェミナルなジ-C1〜3アルキルを表してもよく、
複素環、ヘテロアリール、ヘテロアルキル及びヘテロアルキレンは、それぞれ、S、N、B又はOから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む)。
【請求項２】
R1がC1〜6アルキルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
Wが結合である、請求項1又は請求項2に記載の化合物。
【請求項４】
各R6がHである、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
R2が、場合により置換されているフェニルである、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
R2が、フッ素、メチル、-CH2CH2CH2O-(式中前記-CH2CH2CH2O-は、前記フェニル上の隣接する炭素原子に結合して、二環式環を形成する)、又は-NHCH2CH2O-(式中前記-NHCH2CH2O-は、前記フェニル上の隣接する炭素原子に結合して、二環式環を形成する)から選択される1〜4つの置換基により置換されているフェニルである、請求項5に記載の化合物。
【請求項７】
各R3が、独立して、C1〜6アルキル、フェニル、ナフチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピリジル又はテトラヒドロピラニルであり、それらのそれぞれが、ハロゲン、C1〜6アルキル、-OC1〜6アルキル、C1〜3フルオロアルキル又はフェニルから選択される1〜3つの置換基により場合により置換されている、請求項1〜6のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
各R5がメチルである、請求項1〜7のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
XがOである、請求項1〜8のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
1つのY基がN-L-R3である、請求項1〜9のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
XR1が結合している炭素上の立体化学が、以下に図示されている通りである、請求項1〜10のいずれかに記載の化合物。
【化２】
2019501143.tif 000401
【請求項１２】
請求項1〜11のいずれかに記載の化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
請求項1〜12のいずれかに記載の化合物又は塩を含む医薬組成物。
【請求項１４】
患者における、ウイルスのレトロウイルスファミリー中のウイルスによって少なくとも部分的に媒介されるウイルス感染を処置する方法であって、前記患者に請求項13に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項１５】
前記ウイルス感染が、HIVウイルスによって媒介される、請求項14に記載の方法。
【請求項１６】
医療的治療において使用するための、請求項1〜12のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項１７】
ヒトにおけるウイルス感染の処置に使用するための、請求項1〜12のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項１８】
ヒトにおけるウイルス感染の処置に使用するための医薬の製造における、請求項1〜12のいずれかに記載の化合物又は塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換テトラヒドロイソキノリン化合物、医薬組成物、及びそのような化合物を投与することによって、(i)HIVに感染している対象におけるHIV複製を阻害するための、又は(ii)HIVに感染している対象を処置するための、それらの使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
1型ヒト免疫不全ウイルス(HIV-1)は、後天性免疫不全症候群(AIDS)の罹患を引き起こす。HIVの症例数は上昇し続けており、現在、世界中で、2500万人を超える個体がこのウイルスに罹患している。現在、抗レトロウイルス薬によるウイルス複製の長期抑制が、HIV-1感染を処置するための唯一の選択肢である。実際に、米国食品医薬品局は、6種の異なる阻害剤クラスにわたり25種の薬物を承認し、これらは患者の生存率及び生活の質を大幅に向上させることが示されている。しかし、望ましくない薬物-薬物相互作用、薬物-食物相互作用、治療に対する不履行、及び標的酵素の変異による薬物耐性のために、さらなる治療法が依然として必要とされている。
【０００３】
現在、HIV陽性患者のほとんどすべてが、高活性抗レトロウイルス療法(「HAART」)と名付けられた、抗レトロウイルス薬の組合せの治療レジメンにより処置されている。しかし、薬物耐性HIV-1変異体が短期間に出現することを回避するために、多くの場合、異なる薬物の組合せが患者に毎日、投与されなければならないので、HAART治療法は複雑になることが多い。HAARTは、患者生存率にポジティブな影響を及ぼすにもかかわらず、薬物耐性が依然として起こる恐れがある。多剤耐性HIV-1分離株の出現は、深刻な臨床的結果を有しており、サルベージ療法として知られている新規薬物レジメンにより抑制されなければならない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
現在のガイドラインは、サルベージ療法が、少なくとも2種、好ましくは3種の十分に活性な薬物を含むことを推奨している。通常、第1選択治療法は、ウイルスの酵素である逆転写酵素及びプロテアーゼを標的とする、3〜4種の薬物を組み合わせるものである。サルベージ療法に対する選択肢の1つは、耐性分離株に対して依然として活性がある、同一の機構クラスからの薬物の異なる組合せを投与することである。しかし、この手法に関する選択肢は、耐性変異により、同一クラスの異なる薬物に対して幅広い交差耐性をもたらすことが多いので、多くの場合、制限がある。最近、融合阻害剤、進入阻害剤及びインテグラーゼ阻害剤の開発により、代替治療戦略が利用可能となっている。しかし、研究室及び患者の両方において、既に、3種の新規薬物クラスのすべてに耐性が報告されている。したがって、抗レトロウイルス薬物によるHIV-1感染患者の持続的に成功をもたらす処置には、新規標的及び作用機序による、新規且つ改善された薬物の継続的な開発が必要となろう。
【０００５】
例えば、最近の10年間にわたり、HIV阻害剤は、HIV-1インテグラーゼと水晶体上皮細胞由来成長因子/p75(「LEDGF」)の間のタンパク質-タンパク質相互作用を標的とすることが報告されている。LEDGFとは、クロマチンにプレインテグレーション複合体を繋ぐことにより、逆転写されたウイルスのcDNAの、宿主細胞のゲノムへのウイルス組込みを促進する、HIV-1インテグラーゼの細胞転写補因子である。HIV複製の早期ステップにおけるその重要な役割のため、LEDGFとインテグラーゼとの間の相互作用は、HIV薬物療法に対する、別の魅力的な標的となる。
【０００６】
米国仮特許出願第62/027,359号は、以下の式:
【化１】
2019501143.tif 000003
を有する、ある種のイソインドリン化合物を開示している。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
手短に言えば、一態様では、本発明は、式Iの化合物:
【化２】
2019501143.tif 000004
(式中、
各Yは、独立して、C=O、CH-R6又はN-L-R3であり、但し少なくとも1つのYは、CH-R6でなければならず、
Xは、O又はCH2であり、
R1は、C1〜6アルキルであり、前記アルキルは、シクロアルキル部分を含有していてもよく、
Wは、結合、-CH=CH-、-C≡C-、C1〜3アルキレン、-CH2C(O)NH-、-NHC(O)-、-N(CH3)C(O)-、-N(CH3)C(O)CH2-、-C(O)-、-CH2(CO)-又は-NHC(O)CH2-であり、各Wは、1つ又は2つのメチル基により場合により置換されており、
R2は、H、C1〜6アルキル、C5〜14アリール、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルケニル、C3〜9複素環又はC5〜9ヘテロアリールであり、ここで、各R2基は、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ヘテロアルキル又はC1〜6アルキレン又はC1〜6ヘテロアルキレンから選択される1〜4つの置換基により場合により置換されており、前記C1〜6アルキレン又はC1〜6ヘテロアルキレンは、前記C5〜14アリール、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルケニル、C3〜9複素環又はC5〜9ヘテロアリール上の隣接する炭素原子に結合して、縮合環を形成し、
各Lは、独立して、結合、-CH2(CO)-、-C1〜3アルキレン-、-SO2-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NH)-、-C(O)NH-、-C(O)NHCH2-、-C(O)N-、-C(O)OCH2-、-C(O)O-、-C(O)C(O)-、-SO2-NH-又は-CH2C(O)-であり、
各R3は、独立して、H、CN、オキソ、C1〜6アルキル、C5〜14アリール、CH2C5〜14アリール、CH2C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7スピロシクロアルキル、C3〜7シクロアルケニル、C3〜9複素環若しくはC5〜9ヘテロアリールであるか、又はR3は、R6又はR3と一緒になって縮合5〜7員環を形成してもよく、各R3基は、ハロ、オキソ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜3フルオロアルキル、-OC1〜6アルキル、-C(O)R4、-C(O)NR4、-C(O)NHR4、C5〜14アリール、C1〜6ヘテロアルキル、-B(OH)2、C3〜9複素環、C5〜9ヘテロアリール、-C(O)OC1〜6アルキルから選択される1〜4つの置換基により場合により置換されているか、又は2つの置換基は一緒に結合して、縮合環、スピロ環若しくは架橋環を形成してもよく、この縮合環、スピロ環又は架橋環は、R4により場合により置換されていてもよく、
R4は、CN、ハロ、-OC1〜6アルキル、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜9複素環又はC5〜14アリールであり、
各R5は、独立して、H、C1〜3アルキル、C3〜6シクロアルキル、CH2F、CHF2又はCF3であり、
各R6は、独立して、H、オキソ、C1〜3アルキル、C5〜14アリール、C3〜9複素環、C5〜9ヘテロアリール、-C(O)NR4若しくは-C(O)NHR4であるか、又はR6の両方は一緒になって2〜4個の炭素原子を含み、一緒になって架橋環系を形成してもよく、又はR6は、ジェミナルな(gem)ジ-C1〜3アルキルを表してもよく、
複素環、ヘテロアリール、ヘテロアルキル及びヘテロアルキレンは、それぞれ、S、N、B又はOから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む)
を開示している。
【０００８】
別の態様では、本発明は、式Iの化合物の薬学的に許容される塩を開示している。
【０００９】
別の態様では、本発明は、式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を開示している。
【００１０】
別の態様では、本発明は、患者における、ウイルスのレトロウイルスファミリー中のウイルスによって少なくとも部分的に媒介されるウイルス感染を処置する方法であって、前記患者に式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む組成物を投与するステップを含む方法を開示している。一部の実施形態では、ウイルス感染は、HIVウイルスにより媒介される。
【００１１】
別の態様では、本発明の特定の実施形態は、HIVに感染している対象を処置する方法であって、対象に、治療有効量の式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。
【００１２】
さらに別の態様では、本発明の特定の実施形態は、HIVに感染するリスクのある対象における、HIV感染の進行を阻害する方法であって、対象に、治療有効量の式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。それらの実施形態及び他の実施形態は、以下に続く本文にさらに記載されている。
【００１３】
本発明の別の実施形態によれば、哺乳動物における、ウイルスのレトロウイルスファミリー中のウイルスによって少なくとも部分的に媒介されるウイルス感染を予防又は処置する方法が提供され、この方法は、前記ウイルス感染であると診断された、又は前記ウイルス感染を発症するリスクのある哺乳動物に、式Iに定義されている化合物を投与するステップを含み、前記ウイルスは、HIVウイルスであり、さらに上記の方法は、治療有効量のHIVウイルスに対して活性な1種以上の薬剤を投与するステップを含み、HIVウイルスに対して活性な前記薬剤は、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤;非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤;プロテアーゼ阻害剤;進入阻害剤、付着阻害剤及び融合阻害剤;インテグラーゼ阻害剤;成熟阻害剤;CXCR4阻害剤;並びにCCR5阻害剤からなる群から選択される。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
好ましくは、Wは、結合である。
【００１５】
好ましくは、Yの1つは、N-L-R3である。
【００１６】
好ましくは、R1は、C1〜6アルキルである。最も好ましくは、R1は、t-ブチルである。
【００１７】
好ましくは、XはOである。
【００１８】
好ましくは、R2は、場合により置換されているフェニルである。最も好ましくは、R2は、フッ素、メチル、-CH2CH2CH2O-(式中前記-CH2CH2CH2O-は、前記フェニル上の隣接する炭素原子に結合して、二環式環を形成する)、又は-NHCH2CH2O-(式中前記-NHCH2CH2O-は、前記フェニル上の隣接する炭素原子に結合して、二環式環を形成する)から選択される1〜4つの置換基により置換されているフェニルである。
【００１９】
好ましくは、各R3は、独立して、C1〜6アルキル、フェニル、ナフチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピリジル又はテトラヒドロピラニルであり、それらのそれぞれは、ハロゲン、C1〜6アルキル、-OC1〜6アルキル、C1〜3フルオロアルキル又はフェニルから選択される1〜3つの置換基により場合により置換されている。
【００２０】
好ましくは、各R5は、メチルである。
【００２１】
好ましくは、各R6は、Hである。
【００２２】
好ましくは、XR1が結合している炭素上の立体化学は、以下に図示されている通りである。
【００２３】
【化３】
2019501143.tif 000005
【００２４】
「薬学的に許容される塩」とは、当分野において周知の様々な有機及び無機対イオンから誘導される、薬学的に許容される塩を指し、単なる例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム及びテトラアルキルアンモニウムを含み、分子が、塩基性官能基を含有する場合、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩及びシュウ酸塩などの有機酸又は無機酸の塩を含む。好適な塩には、P. Heinrich Stahl、Camille G. Wermuth(編)、Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection, and Use、2002年に記載されているものが含まれる。
【実施例】
【００２５】
本発明の化合物は、周知の標準的な合成法を含む、様々な方法により作製することができる。例示的な一般的合成法は、以下に説明されており、具体的な本発明の化合物は、実施例において調製される。
【００２６】
以下の実施例は、上記の発明を行う及び使用する方法を一層十分に説明する役割を果たす。これらの実施例は、本発明の真の範囲を決して限定する役割を果たす訳ではなく、むしろ例示的目的のために示されているものと理解されたい。以下の実施例及び上記の合成スキームにおいて、以下の略語は以下の意味を有する。略語が定義されていない場合、その一般に許容されている意味を有する。
【００２７】
aq.=水溶液
μL=マイクロリットル
μM=マイクロモル濃度
NMR=核磁気共鳴
BINAP=(2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル)
boc=tert-ブトキシカルボニル
br=幅広
Cbz=ベンジルオキシカルボニル
d=二重線
δ=ケミカルシフト
℃=摂氏度
DCE=1,2-ジクロロエタン
DCM=ジクロロメタン
dd=二重の二重線
DIEA=N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMEM=ダルベッコの改変イーグル培地
DMF=N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホキシド
EtOAc=酢酸エチル
g=グラム
h又はhr=時間
HCV=C型肝炎ウイルス
HPLC=高速液体クロマトグラフィー
Hz=ヘルツ
IU=国際単位
IC50=50%阻害における阻害濃度
J=カップリング定数(特に示さない限りHzで与えられている)
m=多重線
M=モル濃度
M+H+=親の質量スペクトルピーク  + H+
mg=ミリグラム
min=分間
mL=ミリリットル
mM=ミリモル濃度
mmol=ミリモル
MS=質量スペクトル
nm=ナノモル濃度
ppm=百万分率
q.s.=十分な量
s=一重線
RT=室温
sat.=飽和
t=三重線
THF=テトラヒドロフラン
TFA=トリフルオロ酢酸
TMS=トリメチルシリル
T3P=プロピルホスホン酸無水物
TFA=トリフルオロ酢酸
Z=ベンジルオキシカルボニル
【００２８】
【化４】
2019501143.tif 000006
【００２９】
[実施例1]
2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(3-フルオロベンジル)-5,8-ジメチル-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)酢酸
【００３０】
【化５】
2019501143.tif 000007
【００３１】
ステップ1:ベンジル5,8-ジメチル-6-オキソ-3,4,6,7,8,8a-ヘキサヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート
【００３２】
【化６】
2019501143.tif 000008
【００３３】
ベンジル4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(25g、107mmol)及びピロリジン(44.3mL、536mmol)のトルエン(60mL)溶液をディーンスタークトラップを用いて、48時間還流した。トルエンを使用してピロリジンを共沸し、溶媒を除去した。琥珀色油状物をトルエン(60mL)に再溶解し、(E)-ヘキサ-4-エン-3-オン(12.26mL、107mmol)及びヒドロキノン(0.118g、1.072mmol)を加えた。溶液を加熱還流し、一晩撹拌し、室温に冷却し、EtOAc及び1M HClで希釈し、EtOAcで抽出し、Na2SO4で脱水して、溶媒を除去した。褐色油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%のEtOAc/ヘキサンのグラジエント溶出)によって精製して、表題化合物を黄色油状物として得た(23.25g、74.2mmol、69.2%収率)。LCMS(ES+)(m/z):314.28(M+1)。
【００３４】
ステップ2:ベンジル6-ヒドロキシ-5,8-ジメチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート
【００３５】
【化７】
2019501143.tif 000009
【００３６】
ベンジル5,8-ジメチル-6-オキソ-1,4,4a,5,6,8a-ヘキサヒドロイソキノリン-2(3H)-カルボキシレート(12.37g、39.5mmol)のTHF(60mL)溶液に、-78℃でLHMDS(53.1mL、53.1mmol)を滴下添加した。溶液を30分間撹拌し、次に、TMSCl(6.05mL、47.4mmol)を滴下添加した。溶液を2時間撹拌し、次に、室温に加温し、15分間撹拌し、ジ-エチルエーテルで希釈し、氷及びNaHCO3上に注ぎ入れて、ジエチルエーテルで抽出した。溶液を濃縮し、アセトニトリル(300mL)に溶解して、酢酸パラジウム(II)(18.32g、82mmol)を加えた。懸濁液を一晩撹拌し、色の変化を観察した。濁りのない褐色から濁りのある黒色になった。溶液をセライト上でろ過し、溶媒を除去した。褐色油状物をEtOAc(300mL)に再溶解し、TBAF(148mL、148mmol)を滴下添加した。溶液を2時間撹拌し、次に、H2O、EtOAc及び1M HClで希釈し、EtOAcで抽出し、Na2SO4で脱水して、溶媒を除去した。褐色油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜30%のEtOAc/ヘキサンのグラジエント溶出)によって精製して、表題化合物を白色固体として得た(10.3g、33.1mmol、44.6%収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46-7.29 (m, 5H), 6.53 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.70 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.73 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.23-2.05 (m, 6H). LCMS(ES+)(m/z): 312.27 (M+1); 334.30 (M+23).
【００３７】
ステップ3:ベンジル7-ブロモ-6-ヒドロキシ-5,8-ジメチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート
【００３８】
【化８】
2019501143.tif 000010
【００３９】
ベンジル6-ヒドロキシ-5,8-ジメチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(4g、12.85mmol)のDCM(250mL)溶液に、炭酸水素ナトリウム(1.403g、16.70mmol)、次いでNBS(2.52g、14.13mmol)を加えた。オフホワイトから黄色へと、色の変化が観察された。溶液を30分間撹拌し、次に、DCM及び10%チオ硫酸ナトリウムで希釈し、DCMで抽出し、Na2SO4で脱水して、溶媒を除去した。黄色泡状物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜20%のEtOAc/ヘキサンのグラジエント溶出)によって精製して、表題化合物をオフホワイトの固体として得た(4.15g、10.63mmol、83%収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.29 (m, 5H), 5.64 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.71 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.41-2.11 (m, 6H).LCMS(ES+)(m/z): 390.34 (M+1); 412.23 (M+23); 801.34 (2M+23).
【００４０】
ステップ4:ベンジル6-ヒドロキシ-5,8-ジメチル-7-ビニル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート
【００４１】
【化９】
2019501143.tif 000011
【００４２】
ベンジル7-ブロモ-6-ヒドロキシ-5,8-ジメチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(6.82g、17.48mmol)の1-プロパノール(170mL)溶液を10分間脱気した。ビニルトリフルオロボレート(9.36g、69.9mmol)、TEA(17.05mL、122mmol)及びPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(1.613g、1.975mmol)を加え、溶液を130℃で1時間還流した。溶液を室温に冷却し、EtOAc及び水で希釈し、EtOAcで抽出し、Na2SO4で脱水して、溶媒を除去した。褐色油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%のEtOAc/ヘキサンのグラジエント溶出)によって精製して、表題化合物を黄色油状物として得た(4.776g、14.15mmol、81%収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.29 (m, 5H), 6.71 (m, 1H), 5.75 (m, 1H), 5.64 (s, 1H), 5.50 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.72 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.22-2.01 (m, 6H).LCMS(ES+)(m/z): 338.41 (M+1); 360.36 (M+23); 697.56 (2M+23).
【００４３】
ステップ5:ベンジル5,8-ジメチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-7-ビニル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート
【００４４】
【化１０】
2019501143.tif 000012
【００４５】
ベンジル6-ヒドロキシ-5,8-ジメチル-7-ビニル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(4.776g、14.15mmol)のDMF(50mL)溶液に、K2CO3(3.91g、28.3mmol)、次いで、PhNTf2(10.62g、29.7mmol)を加えた。懸濁液を1時間撹拌し、ジ-エチルエーテル及び水で希釈し、ジ-エチルエーテルで抽出し、Na2SO4で脱水して、溶媒を除去した。得られた黄色油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜20%のEtOAc/ヘキサンのグラジエント溶出)によって精製して、表題化合物を濁りのない油状物として得た(5.54g、11.80mmol、83%収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.29 (m, 5H), 6.66 (m, 1H), 5.68 (m, 1H), 5.37 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.75 (m, 2H), 2.76 (m, 2H), 2.33-2.12 (m, 6H). LCMS(ES+)(m/z): 470.28 (M+1); 492.28 (M+23).
【００４６】
ステップ6:ベンジル5,8-ジメチル-6-(p-トリル)-7-ビニル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート
【００４７】
【化１１】
2019501143.tif 000013
【００４８】
ベンジル5,8-ジメチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-7-ビニル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(1.84g、3.92mmol)、p-トリルボロン酸(1.332g、9.80mmol)のDMF(12mL)溶液を5分間脱気した。Pd(PPh3)4(0.906g、0.784mmol)及びNa2CO3(5.88ml、11.76mmol)を加え、次に、溶液を30分間撹拌しながら、マイクロ波中で120℃に加熱した。溶液をジエチルエーテル及び水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水して、溶媒を除去した。得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%のEtOAc/ヘキサンのグラジエント溶出)によって精製して、表題化合物を黄色油状物として得た(1.34g、3.26mmol、83%収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46-7.29 (m, 5H), 7.18 (m, 2H), 6.96 (m, 2H), 6.32 (m, 1H), 5.28-5.16 (m, 3H), 4.94 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.79 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.91 (s, 3H). LCMS(ES+)(m/z): 412.35 (M+1); 434.35 (M+23).
【００４９】
ステップ7:ベンジル7-ホルミル-5,8-ジメチル-6-(p-トリル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート
【００５０】
【化１２】
2019501143.tif 000014
【００５１】
ベンジル5,8-ジメチル-6-(p-トリル)-7-ビニル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(4g、9.72mmol)のTHF/H2O(3:1、266mL)溶液に、オスミウム酸カリウム二水和物(1.074g、2.92mmol)、次いで過ヨウ素酸ナトリウム(12.47g、58.3mmol)を加えた。溶液を1時間撹拌し、EtOAc及び10%チオ硫酸ナトリウムで希釈し、EtOAcで抽出し、Na2SO4で脱水して、溶媒を除去した。得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜20%のEtOAc/ヘキサンのグラジエント溶出)によって精製して、表題化合物を白色固体として得た(1.81g、4.38mmol、45.0%収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.73 (s, 1H), 7.44-7.31 (m, 5H), 7.24 (m, 2H), 7.04 (m, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.78 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.54-2.37 (m, 6H), 1.96 (s, 3H). LCMS(ES+)(m/z): 414.44 (M+1); 436.43 (M+23); 827.60 (2M+1).
【００５２】
ステップ8:ベンジル7-(シアノ((トリメチルシリル)オキシ)メチル)-5,8-ジメチル-6-(p-トリル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート
【００５３】
【化１３】
2019501143.tif 000015
【００５４】
ベンジル7-ホルミル-5,8-ジメチル-6-(p-トリル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(1.81g、4.38mmol)のDCM(35mL)溶液に、0℃でヨウ化亜鉛(0.699g、2.189mmol)、次いでTMS-CN(5.87mL、43.8mmol)を加えた。溶液を1時間撹拌し、DCMで希釈し、氷上に注ぎ入れ、DCMで抽出し、Na2SO4で脱水して、溶媒を除去した。得られた黄色油状物を、さらに精製することなく、次のステップに供した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44-7.21 (m, 7H), 7.01 (m, 2H), 5.35 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.76 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.58-2.37 (m, 6H), 1.87 (s, 3H), 0.00 (s, 9H).LCMS(ES+)(m/z): 513.37 (M+1); 535.49 (M+23); 1026.18 (2M+1).
【００５５】
ステップ9:メチル2-(5,8-ジメチル-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-2-ヒドロキシアセテート
【００５６】
【化１４】
2019501143.tif 000016
【００５７】
0℃でMeOHにHClガスを20分間、吹き込んで、飽和HCl溶液を作製した。この溶液(200mL)を、0℃でベンジル7-(シアノ((トリメチルシリル)オキシ)メチル)-5,8-ジメチル-6-(p-トリル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(2.29g、4.47mmol)の入ったフラスコに加えた。溶液を0℃で5分間撹拌し、室温に加温し、2時間撹拌し、冷却して0℃に戻し、溶液に1時間HClを吹き込んで、0℃で1時間撹拌し、室温に加温して、1時間撹拌した。水浴に浸けないで、回転蒸発によってMeOHを除去した。得られた濁りのない油状物を1M HCl(150mL)に懸濁させて、2.5時間、90℃に加熱し、氷/水上に注ぎ入れて、50%NaOH及び1M NaOHで中和し、1:3 IPA/CHCl3で抽出し、溶媒を除去して、濁りのない無色油状物を、さらに精製することなく、次のステップに供した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.09 (m, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.15 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.86 (s, 3H).LCMS(ES+)(m/z): 340.47 (M+1); 679.65 (2M+1).
【００５８】
ステップ10:メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)アセテート
【００５９】
【化１５】
2019501143.tif 000017
【００６０】
メチル2-(5,8-ジメチル-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-2-ヒドロキシアセテート(330mg、0.972mmol)の酢酸tert-ブチル(50mL、370mmol)溶液に、過塩素酸(1mL、16.62mmol)を加えた。溶液を30分間撹拌し、次に、EtOAc及び水で希釈し、1M NaOH及び50%NaOHで塩基性にし、EtOAcで抽出し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水して、溶媒を除去した。黄褐色固体をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜10%MeOH/DCMのグラジエント溶出)によって精製して、表題化合物を白色固体として得た(700mg、1.770mmol、41.1%収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21 (m, 3H), 7.05 (m, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 0.95 (s, 9H).LCMS(ES+)(m/z): 396.44 (M+1); 791.69 (2M+1).
【００６１】
ステップ11:メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(3-フルオロベンジル)-5,8-ジメチル-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)アセテート
【００６２】
【化１６】
2019501143.tif 000018
【００６３】
メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)アセテート(20mg、0.051mmol)のDCE(2mL)溶液に、3-フルオロベンズアルデヒド(8.05μl、0.076mmol)を加えた。溶液を10分間撹拌し、次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(16.92mg、0.076mmol)を加えた。30分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(5.64mg、0.025mmol)を加え、その溶液を30分間撹拌し、DCM及びNaHCO3で希釈し、DCMで抽出し、Na2SO4で脱水して、溶媒を除去した。紫色油状物を、さらに精製することなく、次のステップに供した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35-6.92 (m, 8H), 5.02 (s, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 2.82-2.63 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 0.94 (s, 9H).LCMS(ES+)(m/z): 504.51 (M+1); 526.45 (2M+1).
【００６４】
ステップ12:2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(3-フルオロベンジル)-5,8-ジメチル-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)酢酸
【００６５】
【化１７】
2019501143.tif 000019
【００６６】
メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(3-フルオロベンジル)-5,8-ジメチル-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)アセテート(25mg、0.050mmol)の1,4-ジオキサン(4mL)溶液に、LiOH(0.745mL、0.745mmol)を加えた。溶液を70℃で、一晩撹拌した。溶液を濃縮し、EtOAcを加え、1M HCl、食塩水で洗浄し、溶媒を除去し、油状物を逆相HPLCにより精製して、表題化合物を白色固体として得た(13.2mg、0.027mmol、54.3%収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (m, 1H), 7.39-7.15 (m, 6H), 7.08 (m, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.72-2.84 (m, 8H), 2.42 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 0.98 (s, 9H).LCMS(ES+)(m/z): 490.70 (M+1); 979.86 (2M+1).
【００６７】
[実施例2]
2-(tert-ブトキシ)-2-(2-シクロヘキシル-5,8-ジメチル-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)酢酸
【００６８】
【化１８】
2019501143.tif 000020
【００６９】
表題化合物は、実施例1に記載されている方法と同様の方法で、シクロヘキサノンから作製し、逆相HPLC後、白色固体として単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.08 (m, 4H), 5.15 (s, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.47-3.13 (m, 3H), 2.92 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.30-2.14 (m, 5H), 2.00 (m, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.83-1.56 (m, 2H), 1.50-1.19 (m, 4H), 0.98 (s, 9H).LCMS(ES+)(m/z): 464.51 (M+1).
【００７０】
[実施例3]
2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(シクロヘキシルメチル)-5,8-ジメチル-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)酢酸
【００７１】
【化１９】
2019501143.tif 000021
【００７２】
表題化合物は、実施例1に記載されている方法と同様の方法で、シクロヘキサンカルボアルデヒドから作製し、逆相HPLC後、白色固体として単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 (m, 1H), 7.26 (m,2H), 7.09 (m, 1H), 5.16 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 3.99-3.76 (m, 1H), 3.25-2.82 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.99-1.66 (m, 9H), 1.39-1.05 (m, 8H), 0.97 (s, 9H).LCMS(ES+)(m/z): 479.49 (M+1); 955.95 (2M+1).
【００７３】
[実施例4]
2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(シクロヘキサンカルボニル)-5,8-ジメチル-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)酢酸
【００７４】
【化２０】
2019501143.tif 000022
【００７５】
ステップ1:メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(シクロヘキサンカルボニル)-5,8-ジメチル-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)アセテート
【００７６】
【化２１】
2019501143.tif 000023
【００７７】
塩化シクロヘキサンカルボニル(0.034mL、0.253mmol)のDCM(2mL)溶液に、TEA(0.042mL、0.303mmol)、次いでメチル2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)アセテート(20mg、0.051mmol)のDCM(1mL)溶液を加えた。溶液を24時間撹拌し、DCM及び1M HClで希釈し、食塩水で洗浄して、溶媒を除去した。得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%のEtOAc/ヘキサンのグラジエント溶出)によって精製して、表題化合物を白色固体として得た(12.5mg、0.025mmol、48.9%収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21 (m, 3H), 7.05 (m, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.66 (m, 2H), 4.04-3.59 (m, 5H), 2,87-2.54 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.94-1.20 (m, 13H), 0.97 (s, 9H).LCMS(ES+)(m/z): 506.56 (M+1); 1012.00 (2M+1).
【００７８】
ステップ2:2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(シクロヘキサンカルボニル)-5,8-ジメチル-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)酢酸
【００７９】
【化２２】
2019501143.tif 000024
【００８０】
メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(シクロヘキサンカルボニル)-5,8-ジメチル-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)アセテート(12.5mg、0.025mmol)の1,4-ジオキサン(2mL)溶液に、KOTMS(12.68mg、0.099mmol)を加えた。溶液を100℃に加熱し、2時間撹拌し、次に、EtOAc及び1M HClで希釈し、EtOAcで抽出し、Na2SO4で脱水して、溶媒を除去した。得られた褐色油状物を逆相HPLCにより精製して、表題化合物を白色固体として得た(6.4mg、0.013mmol、52.7%収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.07 (m, 1H), 5.18 (m, 1H), 4.89 (m, 1H), 4.63-4.43 (m, 1H), 3.99-3.59 (m, 1H), 2.87-2.69 (m, 2H), 2.61 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.93-1.67 (m, 9H), 1.67-1.49 (m, 2H), 1.31 (m, 3H), 0.98 (s, 9H).LCMS(ES+)(m/z): 492.57 (M+1); 984.02 (2M+1).
【００８１】
[実施例5]
2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-2-(2-オキソ-2-(ピペリジン-1-イル)アセチル)-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)酢酸
【００８２】
【化２３】
2019501143.tif 000025
【００８３】
ステップ1:メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-2-(2-オキソ-2-(ピペリジン-1-イル)アセチル)-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)アセテート
【００８４】
【化２４】
2019501143.tif 000026
【００８５】
2-オキソ-2-(ピペリジン-1-イル)酢酸(15.89mg、0.101mmol)のEtOAc(1mL)溶液に、TEA(0.021mL、0.152mmol)及びT3P(0.075mL、0.126mmol)を加えた。溶液を10分間撹拌し、次に、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)アセテート(20mg、0.051mmol)を加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、EtOAc及びNaHCO3で希釈し、食塩水で洗浄して、溶媒を除去した。紫色油状物を、さらに精製することなく、次のステップに供した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (回転異性体の混合物) 7.22 (m, 3H), 7.05 (m, 1H), 5.03 (m, 1H), 4.81-4.42 (m, 2H), 3.80-3.57 (m, 6H), 3.41 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.42 (m, 3H), 2.35-2.18 (m, 3H), 1.86 (m, 3H), 1.77-1.55 (m, 6H), 0.95 (m, 9H).LCMS(ES+)(m/z): 557.57 (M+23); 1070.02 (2M+1).
【００８６】
ステップ2:2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-2-(2-オキソ-2-(ピペリジン-1-イル)アセチル)-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)酢酸
【００８７】
【化２５】
2019501143.tif 000027
【００８８】
表題化合物は、実施例4のステップ2に記載されている方法と同様の方法で作製し、逆相HPLC後、白色固体として単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (回転異性体の混合物) 7.33 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 5.16 (m, 1H), 4.90-4.40 (m, 2H), 4.05-3.16 (m, 6H), 2.83 (m, 2H), 2.42 (m, 3H), 2.30-2.13 (m, 3H), 1.88 (m, 3H), 1.67 (m, 7H), 0.98 (m, 9H).LCMS(ES+)(m/z): 521.51 (M+1); 543.44 (M+23); 1041.98 (2M+1).
【００８９】
[実施例6]
2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(3-フルオロベンジル)-5,8-ジメチル-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)酢酸
【００９０】
【化２６】
2019501143.tif 000028
【００９１】
表題化合物は、実施例5に記載されている方法と同様の方法で、3-フルオロ安息香酸から作製し、逆相HPLC後、白色固体として単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (回転異性体の混合物) 7.59-6.85 (m, 8H), 5.15 (br. s., 1H), 4.93 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.76-3.43 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 2.90-2.66 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.28 (br. s., 2H), 1.99 (m, 1H), 1.87 (s, 3H), 0.98 (s, 9H)LCMS(ES+)(m/z): 504.34 (M+1).
【００９２】
[実施例7]
2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-2-(2-オキソ-2-(ピペリジン-1-イル)エチル)-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)酢酸
【００９３】
【化２７】
2019501143.tif 000029
【００９４】
ステップ1:メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-5,8-ジメチル-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)アセテート
【００９５】
【化２８】
2019501143.tif 000030
【００９６】
メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)アセテート(10mg、0.025mmol)のDMF(2mL)溶液に、2-ブロモ酢酸メチル(4.31μl、0.046mmol)及び炭酸セシウム(12.36mg、0.038mmol)を加えた。溶液を室温で一晩撹拌し、ジエチルエーテル及び水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出し、Na2SO4で脱水して、溶媒を除去した。得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜20%のEtOAc/ヘキサンのグラジエント溶出)によって精製して、表題化合物を白色固体として得た(11.4mg、0.024mmol、96%収率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20 (m, 3H), 7.04 (m, 1H), 5.01 (s, 1H), 3.89-3.58 (m, 8H), 3.49 (s, 2H), 2.96-2.75 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 0.94 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 468.50 (M+1); 935.87 (2M+1).
【００９７】
ステップ2:2-(7-(1-(tert-ブトキシ)-2-メトキシ-2-オキソエチル)-5,8-ジメチル-6-(p-トリル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)酢酸
【００９８】
【化２９】
2019501143.tif 000031
【００９９】
メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-5,8-ジメチル-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)アセテート(11.6mg、0.025mmol)の1,4-ジオキサン(2mL)溶液に、LiOH(0.099mL、0.099mmol)を加え、溶液を室温で1時間撹拌し、さらなるLiOH(0.099mL、0.099mmol)を加えて、1時間撹拌し、1M HClで希釈し、EtOAcで抽出し、食塩水で洗浄して、溶媒を除去した。得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜20%MeOH/DCMのグラジエント溶出)によって精製して、表題化合物を濁りのない油状物として得た(8mg、0.018mmol、71.1%収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24-7.09 (m, 3H), 7.02 (m, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.38 (m, 2H), 3.92 (m, 2H), 3.74-3.34 (m, 5H), 3.00 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 0.92 (s, 9H).LCMS(ES+)(m/z): 454.49 (M+1); 907.83 (2M+1).
【０１００】
ステップ3:メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-2-(2-オキソ-2-(ピペリジン-1-イル)エチル)-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)アセテート
【０１０１】
【化３０】
2019501143.tif 000032
【０１０２】
2-(7-(1-(tert-ブトキシ)-2-メトキシ-2-オキソエチル)-5,8-ジメチル-6-(p-トリル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)酢酸(25mg、0.055mmol)、TEA(0.023mL、0.165mmol)及びT3P(0.082mL、0.138mmol)のEtOAc(1mL)溶液に、ピペリジン(10.89μl、0.110mmol)を加えた。紫色溶液を一晩撹拌し、NaHCO3でクエンチし、EtOAcで抽出し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水して、溶媒を除去した。紫色油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%のEtOAc/ヘキサンのグラジエント溶出)によって精製して、表題化合物を白色固体として得た(9mg、0.017mmol、31.4%収率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26-7.16 (m, 3H), 7.05 (m, 1H), 5.04 (s, 1H), 3.76-3.33 (m, 11H), 2.97-2.66 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.74-1.45 (m, 7H), 0.95 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 521.69 (M+1); 1064.21 (2M+23).
【０１０３】
ステップ4:2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-2-(2-オキソ-2-(ピペリジン-1-イル)エチル)-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)酢酸
【０１０４】
【化３１】
2019501143.tif 000033
【０１０５】
表題化合物は、実施例4のステップ2に記載されている方法と同様の方法で作製し、逆相HPLC後、白色固体として単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 (m, 3H), 7.08 (m, 1H), 5.16 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.23 (m, 2H), 3.97-2.80 (m, 8H), 2.43 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.63 (m, 6H), 0.98 (s, 9H).LCMS(ES+)(m/z): 507.52 (M+1).
【０１０６】
[実施例8]
2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-2-フェニル-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)酢酸
【０１０７】
【化３２】
2019501143.tif 000034
【０１０８】
ステップ1:メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-2-フェニル-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)アセテート
【０１０９】
【化３３】
2019501143.tif 000035
【０１１０】
メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)アセテート(25mg、0.063mmol)のTHF(2ml)溶液に、Ruphosパラダサイクル(Palladacycle)(5.16mg、6.32μmol)及びヨードベンゼン(0.021mL、0.190mmol)を加えた。溶液を5分間、N2雰囲気下で撹拌し、次に、LHMDS(0.158mL、0.158mmol)を滴下添加した。色の変化が起こり、溶液を30分間撹拌し、0℃に冷却し、飽和NH4Clでクエンチし、EtOAcで抽出し、Na2SO4で脱水して、溶媒を除去した。得られた褐色油状物を、さらに精製することなく、次のステップに供した。
LCMS(ES+)(m/z):472.51(M+1);494.48(M+23)。
【０１１１】
ステップ2:2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-2-フェニル-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)酢酸
【０１１２】
【化３４】
2019501143.tif 000036
【０１１３】
表題化合物は、実施例4のステップ2に記載されている方法と同様の方法で作製し、逆相HPLC後、白色固体として単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50-7.33 (m, 5H), 7.25 (m, 3H), 7.10 (m, 1H), 5.19 (m, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 3.87-3.62 (m, 2H), 3.12-2.83 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 0.99 (s, 9H).LCMS(ES+)(m/z): 458.03 (M+1); 915.79 (2M+1).
【０１１４】
[実施例9]
2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-2-(ピペリジン-1-カルボニル)-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)酢酸
【０１１５】
【化３５】
2019501143.tif 000037
【０１１６】
表題化合物は、実施例4に記載されている方法と同様の方法で、塩化ピペリジン-1-カルボニルから作製し、逆相HPLC後、白色固体として単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 4.35 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.27 (m, 4H), 2.81 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.61 (m, 6H), 1.50-1.19 (m, 4H), 0.98 (s, 9H).LCMS(ES+)(m/z): 493.53 (M+1); 985.99 (2M+1).
【０１１７】
[実施例10]
2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(シクロヘキシルカルバモイル)-5,8-ジメチル-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)酢酸
【０１１８】
【化３６】
2019501143.tif 000038
【０１１９】
ステップ1:メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(シクロヘキシルカルバモイル)-5,8-ジメチル-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)アセテート
【０１２０】
【化３７】
2019501143.tif 000039
【０１２１】
メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)アセテート(10mg、0.025mmol)のDCE(1mL)溶液に、TEA(10.57μl、0.076mmol)、次いでイソシアナトシクロヘキサン(6.46μl、0.051mmol)を加えた。溶液を室温で30分間撹拌し、1M HClでクエンチし、DCMで抽出し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水して、溶媒を除去した。得られた紫色油状物を、さらに精製することなく、次のステップに供した。LCMS(ES+)(m/z):543.47(M+23);1041.99(2M+1)。
【０１２２】
ステップ2:2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(シクロヘキシルカルバモイル)-5,8-ジメチル-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)酢酸
【０１２３】
【化３８】
2019501143.tif 000040
【０１２４】
表題化合物は、実施例1のステップ12に記載されている方法と同様の方法で作製し、逆相HPLC後、白色固体として単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.01 (m, 4H), 5.17 (s, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.78-3.50 (m, 3H), 2.78 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.00 (m, 2H), 1.88 (s, 3H), 1.79-1.57 (m, 3H), 1.47-1.07 (m, 5H), 0.97 (s, 9H).LCMS(ES+)(m/z): 507.46 (M+1); 1014.02 (2M+1).
【０１２５】
[実施例11]
2-(tert-ブトキシ)-2-(2-((3-フルオロフェニル)スルホニル)-5,8-ジメチル-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)酢酸
【０１２６】
【化３９】
2019501143.tif 000041
【０１２７】
表題化合物は、実施例4に記載されている方法と同様の方法で、塩化3-フルオロベンゼン-1-スルホニルから作製し、逆相HPLC後、白色固体として単離した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (m, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.38-7.18 (m, 4H), 7.04 (m, 1H), 5.14 (m, 1H), 4.43-3.98 (m, 2H),  2.83 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 0.97 (s, 9H).LCMS(ES+)(m/z): 562.47 (M+23); 1101.77 (2M+23).
【０１２８】
【化４０】
2019501143.tif 000042
【０１２９】
[実施例12]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-2-(ピペリジン-1-カルボニル)-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)酢酸
【０１３０】
【化４１】
2019501143.tif 000043
【０１３１】
ステップ1:(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-2-(ピペリジン-1-カルボニル)-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)アセテート
【０１３２】
【化４２】
2019501143.tif 000044
【０１３３】
表題化合物は、実施例4のステップ1に記載されている方法と同様の方法で、塩化ピペリジン-1-カルボニルから作製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22 (m, 3H), 7.05 (m, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.35 (s, 2H),  3.67 (s, 3H), 3.62-3.40 (m, 2H), 3.26 (m, 4H), 2.80 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.61 (m, 6H), 0.96 (s, 9H).LCMS(ES+)(m/z): 507.53 (M+1); 1013.98 (2M+1).
【０１３４】
ステップ2:(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-2-(ピペリジン-1-カルボニル)-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)アセテート
【０１３５】
【化４３】
2019501143.tif 000045
【０１３６】
キラルクロマトグラフィーを使用して、(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-2-(ピペリジン-1-カルボニル)-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)アセテート(40mg、0.079mmol)を精製して、(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-2-(ピペリジン-1-カルボニル)-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)アセテート(8.5mg、0.017mmol、21.25%収率)を白色固体として得た。精製は、以下の条件下で行った:23℃に維持した高圧条件下、Whelk-O(S,S)カラム(250×30mm内径、5μm;Regis Technologies、Morton Grove、Illinois)。DAD検出器を装備したAgilent HPLC1100/1200システム(Agilent Technologies;Santa Clara、CA)で、45%EtOH、55%ヘキサンの混合流速42.5ml/分で送液し、280nmでモニタリングした。これらの条件下での表題化合物の保持時間は、6.77分であり、望ましくない鏡像異性体の保持時間は、7.75分であった。
【０１３７】
キラル純度は、23℃に維持した高圧条件下、Whelk-O(S,S)カラム(250×4.6mm内径、5μm;Regis Technologies、Morton Grove、Illinois)を使用する、キラル分析用HPLCにより決定した。DAD検出器を装備したAgilent HPLC1100/1200システム(Agilent Technologies;Santa Clara、CA)で、50%EtOH、50%ヘキサンの混合流速1ml/分で送液し、280nmでモニタリングした。これらの条件下での表題化合物の保持時間は、6.67分であり、望ましくない鏡像異性体の保持時間は、7.56分であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22 (m, 3H), 7.05 (m, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.35 (s, 2H),  3.67 (s, 3H), 3.62-3.40 (m, 2H), 3.26 (m, 4H), 2.80 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.61 (m, 6H), 0.96 (s, 9H).LCMS(ES+)(m/z): 507.52 (M+1); 1014.02 (2M+1).
【０１３８】
ステップ3:(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-2-(ピペリジン-1-カルボニル)-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)酢酸
【０１３９】
【化４４】
2019501143.tif 000046
【０１４０】
表題化合物は、実施例4のステップ2に記載されている方法と同様の方法で作製し、逆相HPLC後、白色固体として単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 5.18 (m, 1H), 4.35 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.26 (m, 4H), 2.80 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.61 (m, 6H), 0.98 (s, 9H).LCMS(ES+)(m/z): 493.44 (M+1); 985.89 (2M+1).
【０１４１】
【化４５】
2019501143.tif 000047
【０１４２】
[実施例13]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(4,4-ジメチルピペリジン-1-カルボニル)-5,8-ジメチル-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)酢酸
【０１４３】
【化４６】
2019501143.tif 000048
【０１４４】
ステップ1:(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)アセテート
【０１４５】
【化４７】
2019501143.tif 000049
【０１４６】
キラルSFCクロマトグラフィーを使用して、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)アセテート(650mg、1.643mmol)を精製して、(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)アセテート(229.1mg、0.579mmol、35.2%収率)を白色固体として得た。精製は、以下の条件下で行った:40℃、100barに維持した、超臨界条件下での、Chiral Tech ICカラム(250×20mm内径、5μm;Chiral Tech、West Chester、PA)。PIC分取SFCシステム(PIC Solution;Avignon、フランス)で、メタノール改変CO2(24.9%MeOH、0.1%NH4OH、75%CO2)を混合流速45ml/分で送液した。選択的な回収(triggered collection)は、Knauerの選択可能な、220nmの波長UV-可視光検出器を使用して行った。これらの条件下での表題化合物の保持時間は、12.84分であり、望ましくない鏡像異性体の保持時間は、10.45分であった。
【０１４７】
キラル純度は、40℃、140barに維持した、超臨界条件下での、Chiral Tech ICカラム(250×4.6mm内径、5μm;Chiral Tech、West Chester、PA)で、キラル分析用SFCにより決定した。DAD検出器を装備したPIC Solution分析用SFCシステム(Avignon、フランス)で、メタノール改変CO2(24.9%MeOH、0.1%NH4OH、75%CO2)を混合流速2ml/分で送液し、215nmでモニタリングした。これらの条件下での表題化合物の保持時間は、9.38分であり、望ましくない鏡像異性体の保持時間は、8.16分であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22 (m, 3H), 7.06 (m, 1H), 5.04 (s, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.15 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 0.95 (s, 9H).LCMS(ES+)(m/z): 396.48 (M+1); 791.81 (2M+1).
【０１４８】
ステップ2:(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(4,4-ジメチルピペリジン-1-カルボニル)-5,8-ジメチル-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)酢酸
【０１４９】
【化４８】
2019501143.tif 000050
【０１５０】
表題化合物は、実施例4のステップ1に記載されている方法と同様の方法で、塩化4,4-ジメチルピペリジン-1-カルボニルから作製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22 (m, 3H), 7.05 (m, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.61-3.40 (m, 2H), 3.28 (m, 4H), 2.80 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.40 (m, 4H), 0.97 (s, 15H).LCMS(ES+)(m/z): 535.53 (M+1); 557.53 (M+23).
【０１５１】
ステップ3:(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(4,4-ジメチルピペリジン-1-カルボニル)-5,8-ジメチル-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)酢酸
【０１５２】
【化４９】
2019501143.tif 000051
【０１５３】
表題化合物は、実施例4のステップ2に記載されている方法と同様の方法で作製し、逆相HPLC後、白色固体として単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.34 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.29 (m, 4H), 2.80 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.40 (m, 4H), 0.98 (s, 15H).LCMS(ES+)(m/z): 521.50 (M+1); 1042.09 (2M+1).
【０１５４】
[実施例14]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-2-(ピロリジン-1-カルボニル)-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)酢酸
【０１５５】
【化５０】
2019501143.tif 000052
【０１５６】
表題化合物は、実施例4に記載されている方法と同様の方法で、塩化ピロリジン-1-カルボニルから作製し、逆相HPLC後、白色固体として単離した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.40 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.46 (m, 4H), 2.81 (m, 2H), 2.42 (m, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.88 (m, 7H), 0.98 (s, 9H).LCMS(ES+)(m/z): 501.63 (M+23); 958.21 (2M+1).
【０１５７】
[実施例15]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-((4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)スルホニル)-5,8-ジメチル-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)酢酸
【０１５８】
【化５１】
2019501143.tif 000053
【０１５９】
表題化合物は、実施例4に記載されている方法と同様の方法で、塩化4,4-ジメチルピペリジン-1-スルホニルから作製し、逆相HPLC後、TFA塩として白色固体として単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.72 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.33 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.27 (m, 4H), 2.82 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.43 (m, 4H), 0.97 (m, 15H).LCMS(ES+)(m/z): 557.45 (M+1); 1135.97 (2M+23).
【０１６０】
[実施例16]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-2-(ピペリジン-1-イルスルホニル)-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)酢酸
【０１６１】
【化５２】
2019501143.tif 000054
【０１６２】
表題化合物は、実施例4に記載されている方法と同様の方法で、塩化ピペリジン-1-スルホニルから作製し、逆相HPLC後、TFA塩として白色固体として単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.74 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.32 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.26 (m, 4H), 2.81 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.68-1.45 (m, 6H), 0.98 (s, 9H).LCMS(ES+)(m/z): 529.53 (M+1); 1057.98 (2M+1).
【０１６３】
[実施例17]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(tert-ブトキシカルボニル)-5,8-ジメチル-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)酢酸
【０１６４】
【化５３】
2019501143.tif 000055
【０１６５】
ステップ1:(S)-tert-ブチル7-(1-(tert-ブトキシ)-2-メトキシ-2-オキソエチル)-5,8-ジメチル-6-(p-トリル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート
【０１６６】
【化５４】
2019501143.tif 000056
【０１６７】
(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)アセテート(10mg、0.025mmol)のMeOH(2mL)溶液に、TEA(10.57μl、0.076mmol)、次いでジ-tert-ブチルジカーボネート(11.04mg、0.051mmol)を加えた。溶液を30分間撹拌し、次に、EtOAc及び1M HClで希釈し、EtOAcで抽出し、食塩水で洗浄し、溶媒を除去して、得られた紫色油状物を、さらに精製することなく、次のステップに供した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.51 (m, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.74 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.50 (m, 9H), 0.96 (s, 9H).LCMS(ES+)(m/z): 518.54 (M+23); 992.00 (2M+1).
【０１６８】
ステップ2:(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(tert-ブトキシカルボニル)-5,8-ジメチル-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)酢酸
【０１６９】
【化５５】
2019501143.tif 000057
【０１７０】
表題化合物は、実施例4のステップ2に記載されている方法と同様の方法で作製し、逆相HPLC後、白色固体として単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.07 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 4.51 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.51 (s, 9H), 0.99 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 504.43 (M+23).
【０１７１】
[実施例18]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-((シクロヘキシルメチル)スルホニル)-5,8-ジメチル-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)酢酸
【０１７２】
【化５６】
2019501143.tif 000058
【０１７３】
表題化合物は、実施例4に記載されている方法と同様の方法で、塩化シクロヘキシルメタンスルホニルから作製し、逆相HPLC後、TFA塩として白色固体として単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.72 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.57-4.17 (m, 2H), 3.78-3.34 (m, 2H), 2.86 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.02 (m, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.72 (m, 3H), 1.40-1.05 (m, 5H), 0.98 (s, 9H).LCMS(ES+)(m/z): 564.42 (M+23); 1106.74 (2M+23).
【０１７４】
[実施例19]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(シクロヘキシルスルホニル)-5,8-ジメチル-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)酢酸
【０１７５】
【化５７】
2019501143.tif 000059
【０１７６】
表題化合物は、実施例4に記載されている方法と同様の方法で、塩化シクロヘキサンスルホニルから作製し、逆相HPLC後、TFA塩として白色固体として単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.73 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.07 (m, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.57-4.29 (m, 2H), 3.78-3.49 (m, 2H), 3.77-3.47 (m, 2H), 3.09-2.71 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.25 2.09 (m, 5H), 1.96-1.84 (m, 5H), 1.66-1.47 (m, 6H), 0.98 (s, 9H).LCMS(ES+)(m/z): 550.41 (M+23); 1077.97 (2M+23).
【０１７７】
[実施例20]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(3,3-ジメチルブタノイル)-5,8-ジメチル-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)酢酸
【０１７８】
【化５８】
2019501143.tif 000060
【０１７９】
表題化合物は、実施例4に記載されている方法と同様の方法で、塩化3,3-ジメチルブタノイルから作製し、逆相HPLC後、白色固体として単離した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (回転異性体の混合物) 7.36 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.07 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 4.98-4.44 (m, 2H), 4.01-3.59 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.49-2.14 (m, 8H), 1.88 (s, 3H),1.16-0.92 (m, 18H).LCMS(ES+)(m/z): 480.60 (M+1); 960.14 (2M+1).
【０１８０】
【化５９】
2019501143.tif 000061
【０１８１】
[実施例21]
2-(tert-ブトキシ)-2-(2-シクロヘキシル-5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【０１８２】
【化６０】
2019501143.tif 000062
【０１８３】
ステップ1:ベンジル6-ヒドロキシ-5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート
【０１８４】
【化６１】
2019501143.tif 000063
【０１８５】
ベンジル7-ブロモ-6-ヒドロキシ-5,8-ジメチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(270mg、0.692mmol)のDMF(100mL)溶液を5分間脱気し、p-トリルボロン酸(235mg、1.730mmol)、Pd(Ph3P)4(160mg、0.138mmol)及びNa2CO3(0.899mL、1.799mmol)を加えて、溶液を80℃に加熱し、1.5時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、ジ-エチルエーテル及び水で希釈し、ジ-エチルエーテルで抽出し、Na2SO4で脱水して、溶媒を除去した。得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜20%のEtOAc/ヘキサンのグラジエント溶出)によって精製して、表題化合物を黄色油状物として得た(21g、52.3mmol、91%収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.28 (m, 7H), 7.14 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.73 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.77 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.92 (s, 3H).LCMS(ES+)(m/z): 402.43 (M+1); 803.79 (2M+1).
【０１８６】
ステップ2:ベンジル5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート
【０１８７】
【化６２】
2019501143.tif 000064
【０１８８】
ベンジル6-ヒドロキシ-5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(2.94g、7.32mmol)溶液に、K2CO3(2.226g、16.11mmol)及びPhNTf2(5.76g、16.11mmol)を加えた。懸濁液を室温で2時間撹拌し、ジエチルエーテル及び水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出し、Na2SO4で脱水して、溶媒を除去した。得られた黄色油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜15%のEtOAc/ヘキサンのグラジエント溶出)によって精製して、表題化合物を白色泡状物として得た(3.49g、6.54mmol、89%収率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.29 (m, 5H), 7.24 (m, 2H), 7.08 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.79 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.98 (s, 3H).LCMS(ES+)(m/z): 534.43 (M+1); 1067.83 (2M+1).
【０１８９】
ステップ3:ベンジル5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-6-ビニル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート
【０１９０】
【化６３】
2019501143.tif 000065
【０１９１】
ベンジル5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(3.49g、6.54mmol)の1-プロパノール(100mL)溶液を10分間、N2で脱気した。ビニルトリフルオロボレート(3.50g、26.2mmol)、TEA(6.38mL、45.8mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(0.604g、0.739mmol)を加え、懸濁液を2時間、135℃に加熱し、EtOAc及び水で希釈し、氷水上に注ぎ入れ、EtOAcで抽出し、Na2SO4で脱水して、溶媒を除去した。得られた赤色油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜20%のEtOAc/ヘキサンのグラジエント溶出)によって精製して、表題化合物を黄色油状物として得た(2.48g、6.03mmol、92%収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47-7.29 (m, 5H), 7.18 (m, 2H), 6.96 (m, 2H), 6.34 (m, 1H), 5.29-5.14 (m, 3H), 4.95 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.79 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.91 (s, 3H).LCMS(ES+)(m/z): 412.45 (M+1); 823.73 (2M+1).
【０１９２】
ステップ4:ベンジル6-ホルミル-5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート
【０１９３】
【化６４】
2019501143.tif 000066
【０１９４】
ベンジル5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-6-ビニル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(2.68g、6.51mmol)のTHF/H2O(3:1、13mL)溶液に、オスミウム酸カリウム二水和物(0.720g、1.954mmol)、次いで過ヨウ素酸ナトリウム(8.36g、39.1mmol)を加えた。溶液を1時間撹拌し、EtOAc及びチオ硫酸ナトリウムで希釈し、EtOAcで抽出し、Na2SO4で脱水して、溶媒を除去した。得られた褐色油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%のEtOAc/ヘキサンのグラジエント溶出)によって精製して、表題化合物を白色固体として得た(1.446g、3.50mmol、53.7%収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.73 (s, 1H), 7.46-7.29 (m, 5H), 7.24 (m, 2H), 7.04 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 3.79 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.96 (s, 3H).LCMS(ES+)(m/z): 414.41 (M+1); 827.67 (2M+1).
【０１９５】
ステップ5:ベンジル6-(シアノ((トリメチルシリル)オキシ)メチル)-5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート
【０１９６】
【化６５】
2019501143.tif 000067
【０１９７】
ベンジル6-ホルミル-5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(1.446g、3.50mmol)のDCM(50mL)溶液に、0℃でヨウ化亜鉛(0.558g、1.748mmol)、次いでTMS-CN(6.56mL、49.0mmol)を加えた。溶液を1時間撹拌し、DCMで希釈し、氷上に注ぎ入れ、DCMで抽出し、Na2SO4で脱水して、溶媒を除去した。得られた濁りのない黄色油状物を、さらに精製することなく、次のステップに供した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44-7.31 (m, 5H), 7.26 (m, 2H), 7.01 (m, 2H), 5.36 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.88-3.64 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 0.00 (s, 9H).LCMS(ES+)(m/z): 535.44 (M+23).
【０１９８】
ステップ6:メチル2-(5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート
【０１９９】
【化６６】
2019501143.tif 000068
【０２００】
0℃でMeOHにHClガスを20分間吹き込んで、飽和HCl溶液を作製した。溶液(150mL)を、0℃でベンジル6-(シアノ((トリメチルシリル)オキシ)メチル)-5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(1.519g、2.96mmol)の入ったフラスコに加えた。溶液を0℃で5分間撹拌し、室温に加温し、2時間撹拌し、冷却して0℃に戻し、溶液に1時間HClを吹き込んで、0℃で1時間撹拌し、室温に加温して、1時間撹拌した。水浴に浸けないで、回転蒸発によってMeOHを除去した。得られた濁りのない油状物を1M HCl(100mL)に懸濁させ、2.5時間、90℃に加熱し、氷/水上に注ぎ入れ、50%NaOH及び1M NaOHで中和し、1:3 IPA/CHCl3で抽出し、溶媒を除去して、濁りのない無色油状物をさらに精製することなく供した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43-6.98 (m, 4H), 5.09 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.18 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.81 (s, 3H).LCMS(ES+)(m/z): 340.39 (M+1), 679.65 (2M+1).
【０２０１】
ステップ7:メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
【０２０２】
【化６７】
2019501143.tif 000069
【０２０３】
メチル2-(5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート(1g、2.95mmol)の酢酸tert-ブチル(200mL、1481mmol)溶液に、過塩素酸(0.886mL、14.73mmol)を加えた。溶液を30分間、撹拌し、次に、EtOAc及び水で希釈し、0℃に冷却し、1M NaOH及び50%NaOHで塩基性(pH10)にし、EtOAcで抽出し、Na2SO4で脱水して、溶媒を除去した。得られた黄褐色固体をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜10%MeOH/DCMのグラジエント溶出)によって精製して、表題化合物を白色固体として得た(618mg、1.562mmol、53.0%収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21(m, 3H), 7.05 (m, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.24 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.791 (s, 3H), 0.95 (s, 9H).LCMS(ES+)(m/z): 396.50 (M+1), 791.95 (2M+1).
【０２０４】
ステップ8:メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(2-シクロヘキシル-5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
【０２０５】
【化６８】
2019501143.tif 000070
【０２０６】
表題化合物は、実施例1のステップ11に記載されている方法と同様の方法で、シクロヘキサノンから作製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20 (m, 3H), 7.05 (m, 1H), 5.00 (s, 1H), 3.76-3.57 (m, 5H), 2.93-2.72 (m, 4H), 2.58-2.31 (m, 5H), 2.25 (s, 3H), 2.03-1.52 (m, 12H), 0.94 (s, 9H).LCMS(ES+)(m/z): 478.58 (M+1); 500.56 (M+23).
【０２０７】
ステップ9:2-(tert-ブトキシ)-2-(2-シクロヘキシル-5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【０２０８】
【化６９】
2019501143.tif 000071
【０２０９】
表題化合物は、実施例1のステップ12に記載されている方法と同様の方法で作製し、逆相HPLC後、白色固体として単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.10 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.45-3.11 (m, 3H), 2.96 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.23 (m, 5H), 1.99 (m, 2H), 1.87 (s, 3H), 1.81-1.32 (m, 6H), 0.94 (s, 9H).LCMS(ES+)(m/z): 464.31 (M+1); 927.93 (2M+1).
【０２１０】
[実施例22]
2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(3-フルオロベンゾイル)-5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【０２１１】
【化７０】
2019501143.tif 000072
【０２１２】
表題化合物は、実施例5に記載されている方法と同様の方法で、3-フルオロ安息香酸から作製し、逆相HPLC後、残留物として単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (回転異性体の混合物) 7.61-6.62 (m, 8H), 5.34-5.04 (m, 1H), 5.02-4.81 (m, 1H), 4.74-3.20 (m, 4H), 3.05-2.57 (m, 2H), 2.45-1.79 (m, 9H), 0.97 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 526.31 (M+23).
【０２１３】
[実施例23]
2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-2-(ピペリジン-1-カルボニル)-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【０２１４】
【化７１】
2019501143.tif 000073
【０２１５】
表題化合物は、実施例4に記載されている方法と同様の方法で、塩化ピペリジン-1-カルボニルから作製し、逆相HPLC後、白色固体として単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.07 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 4.31 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.27 (m, 3H), 2.82 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.60 (m, 6H), 0.98 (s, 9H).LCMS(ES+)(m/z): 493.52 (M+1); 985.94 (2M+1).
【０２１６】
【化７２】
2019501143.tif 000074
【０２１７】
[実施例24]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-2-ピバロイル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【０２１８】
【化７３】
2019501143.tif 000075
【０２１９】
ステップ1:(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
【０２２０】
【化７４】
2019501143.tif 000076
【０２２１】
キラルSFCクロマトグラフィーを使用して、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)アセテート(550mg、1.391mmol)を精製して、(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(200.1mg、0.506mmol、36.4%収率)を白色固体として得た。精製は、以下の条件下で行った:40℃、140barに維持した、超臨界条件下での、Chiral Tech CC4カラム(250×30mm内径、10μm;Chiral Tech、West Chester、PA)。PIC分取SFCシステム(PIC Solution;Avignon、フランス)で、メタノール改変CO2(19.9%MeOH、0.1%NH4OH、80%CO2)を混合流速90ml/分で送液した。選択的な回収は、Knauerの選択可能な、220nmの波長UV-可視光検出器を使用して行った。これらの条件下での表題化合物の保持時間は、11.58分であり、望ましくない鏡像異性体の保持時間は、9.17分であった。
【０２２２】
キラル純度は、40℃、140barに維持した、超臨界条件下での、Chiral Tech CC4カラム(250×4.6mm内径、5μm;Chiral Tech、West Chester、PA)で、キラル分析用SFCにより決定した。DAD検出器を装備したPIC Solution分析用SFCシステム(Avignon、フランス)で、メタノール改変CO2(19.9%MeOH、0.1%NH4OH、80%CO2)を混合流速2ml/分で送液し、220nmでモニタリングした。これらの条件下での表題化合物の保持時間は、8.12分であり、望ましくない鏡像異性体の保持時間は、6.88分であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22 (m, 3H), 7.06 (m, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.04-3.56 (m, 5H), 3.40-3.60 (m, 5H), 2.42 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 0.95 (s, 9H).
LCMS(ES+)(m/z): 396.39 (M+1); 791.88 (2M+1).
【０２２３】
ステップ2:(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-2-ピバロイル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
【０２２４】
【化７５】
2019501143.tif 000077
【０２２５】
表題化合物は、実施例4のステップ1に記載されている方法と同様の方法で、塩化ピバロイルから作製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21 (m, 3H), 7.04 (m, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.66 (m, 2H), 4.03-3.76 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.80 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.34 (s, 9H), 0.95 (s, 9H).LCMS(ES+)(m/z): 480.47 (M+1); 502.47 (M+23).
【０２２６】
ステップ3:(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-2-ピバロイル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【０２２７】
【化７６】
2019501143.tif 000078
【０２２８】
表題化合物は、実施例4のステップ2に記載されている方法と同様の方法で作製し、逆相HPLC後、白色固体として単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.91-4.41 (m, 2H), 4.08-3.68 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.35 (s, 9H), 0.97 (s, 9H).LCMS(ES+)(m/z): 466.65 (M+1); 488.61 (M+23).
【０２２９】
[実施例25]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(3,3-ジメチルブタノイル)-5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【０２３０】
【化７７】
2019501143.tif 000079
【０２３１】
表題化合物は、実施例4に記載されている方法と同様の方法で、塩化3,3-ジメチルブタノイルから作製し、逆相HPLC後、白色固体として単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (回転異性体の混合物) 7.35 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.07 (m, 1H), 5.18 (m, 1H), 4.98-4.38 (m, 2H), 4.03-3.60 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.48-2.29 (m, 5H), 2.23 (m, 3H), 1.90 (m, 3H), 1.17-0.90 (m, 18H).LCMS(ES+)(m/z): 480.58 (M+1); 960.12 (2M+1).
【０２３２】
[実施例26]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(3-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)-5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【０２３３】
【化７８】
2019501143.tif 000080
【０２３４】
表題化合物は、実施例5に記載されている方法と同様の方法で、3-フルオロ-2-メトキシ安息香酸から作製し、逆相HPLC後、白色固体として単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (回転異性体の混合物) 7.42-6.95 (m, 7H), 5.18 (m, 1H), 5.05-4.61 (m, 1H), 4.44-3.80 (m,4H), 3.53 (m, 2H), 2.96-2.62 (m, 2H), 2.41 (m, 3H), 2.24 (m, 3H), 1.96 (m, 3H), 0.99 (m, 9H).LCMS(ES+)(m/z): 534.59 (M+1); 1068.03 (2M+1).
【０２３５】
[実施例27]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(tert-ブトキシカルボニル)-5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【０２３６】
【化７９】
2019501143.tif 000081
【０２３７】
表題化合物は、実施例17に記載されている方法と同様の方法で、ジ-tert-ブチルジカーボネートから作製し、逆相HPLC後、TFA塩として白色固体として単離した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.77 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 5.18 (m, 1H), 4.53 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 2.76 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.50 (s, 9H), 0.98 (s, 9H).LCMS(ES+)(m/z): 504.41 (M+23).
【０２３８】
[実施例28]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【０２３９】
【化８０】
2019501143.tif 000082
【０２４０】
表題化合物は、実施例1に記載されている方法と同様の方法で、ジヒドロ-2H-ピラン-4(3H)-オンから作製し、逆相HPLC後、TFA塩として白色固体として単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.79 (m, 1H), 7.39-7.21 (m, 3H), 7.09 (m, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.24-3.94 (m, 1H), 3.88-3.57 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 2.99 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.05 (m, 4H), 1.87 (s, 3H), 0.96 (s, 9H).LCMS(ES+)(m/z): 466.54 (M+1); 932.00 (2M+1).
【０２４１】
[実施例29]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-シクロヘキシル-5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【０２４２】
【化８１】
2019501143.tif 000083
【０２４３】
表題化合物は、実施例1に記載されている方法と同様の方法で、シクロヘキサノンから作製し、逆相HPLC後、白色固体として単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 (m, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.10 (m, 1H), 5.16 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.09-2.88 (m, 5H), 2.43 (s, 3H), 2.23 (m, 5H), 1.98 (m, 2H), 1.87 (s, 3H), 1.81-1.18 (m, 7H), 0.95 (s, 9H).
LCMS(ES+)(m/z): 464.52 (M+1).
【０２４４】
[実施例30]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(3-フルオロベンジル)-5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【０２４５】
【化８２】
2019501143.tif 000084
【０２４６】
表題化合物は、実施例1に記載されている方法と同様の方法で、3-フルオロベンズアルデヒドから作製し、逆相HPLC後、白色固体として単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (m, 1H), 7.36-7.15 (m, 6H), 7.06 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 4.63-2.92 (m, 6H), 2.42 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.79 (s, 3H), 0.96 (s, 9H).LCMS(ES+)(m/z): 490.41 (M+1); 512.41 (M+23).
【０２４７】
[実施例31]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(シクロヘキシルメチル)-5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【０２４８】
【化８３】
2019501143.tif 000085
【０２４９】
表題化合物は、実施例1に記載されている方法と同様の方法で、シクロヘキサンカルボアルデヒドから作製し、逆相HPLC後、TFA塩として白色固体として単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.03 (m, 1H), 5.11 (s, 1H), 3.95-3.58 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 2.75-2.52 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.98-1.63 (m, 10H), 1.39-0.80 (m, 13H).LCMS(ES+)(m/z): 478.48 (M+1).
【０２５０】
[実施例32]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-シクロペンチル-5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【０２５１】
【化８４】
2019501143.tif 000086
【０２５２】
表題化合物は、実施例1に記載されている方法と同様の方法で、シクロペンタノンから作製し、逆相HPLC後、TFA塩として白色固体として単離した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.29 (m, 1H), 7.36-7.23 (m, 3H), 7.09 (m, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.03-3.76 (m, 2H), 3.57 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.11 (m, 4H), 1.99-1.79 (m, 5H), 1.68 (m, 2H), 0.96 (s, 9H).LCMS(ES+)(m/z): 450.56 (M+1).
【０２５３】
[実施例33]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-2-ネオペンチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【０２５４】
【化８５】
2019501143.tif 000087
【０２５５】
表題化合物は、実施例1に記載されている方法と同様の方法で、ピバルアルデヒドから作製し、逆相HPLC後、白色固体として単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.07 (m, 1H), 5.17 (s, 1H), 3.60 (m, 2H), 2.95-2.06 (m, 12H), 1.80 (m, 3H), 1.07-0.82 (m, 18H).LCMS(ES+)(m/z): 452.47 (M+1); 474.48 (2M+1).
【０２５６】
[実施例34]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-2-フェネチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【０２５７】
【化８６】
2019501143.tif 000088
【０２５８】
表題化合物は、実施例1に記載されている方法と同様の方法で、2-フェニルアセトアルデヒドから作製し、逆相HPLC後、TFA塩として白色固体として単離した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 7.41-7.18 (m, 7H), 7.05 (m, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.14-3.89 (m, 2H), 337-2.81 (m, 8H), 2.42 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 0.97 (s, 9H).LCMS(ES+)(m/z): 486.45 (M+1); 508.47 (M+23).
【０２５９】
[実施例35]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(シクロヘキシルカルバモイル)-5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【０２６０】
【化８７】
2019501143.tif 000089
【０２６１】
表題化合物は、実施例10に記載されている方法と同様の方法で、イソシアナトシクロヘキサンから作製し、逆相HPLC後、TFA塩として白色固体として単離した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.67 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 5.17 (m, 1H),4.61-4.23  (m, 2H), 3.78-3.53 (m, 3H), 3.99-3.59 (m, 1H), 3.31 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.09-1.94 (m, 4H), 1.90 (s, 3H), 1.79-1.58 (m, 3H), 1.47-1.22 (m, 3H), 0.98 (s, 9H).LCMS(ES+)(m/z): 507.66 (M+1); 1014.27 (2M+1).
【０２６２】
[実施例36]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-2-フェニル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【０２６３】
【化８８】
2019501143.tif 000090
【０２６４】
表題化合物は、実施例8に記載されている方法と同様の方法で、ヨードベンゼンから作製し、逆相HPLC後、白色固体として単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50-7.33 (m, 5H), 7.27 (m, 3H), 7.10 (s, 1H), 5.20 (m, 1H), 4.78-4.24 (m, 2H), 3.92-3.55 (m, 2H), 3.21-2.86 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 0.98 (s, 9H).LCMS(ES+)(m/z): 458.42 (M+1); 480.37 (M+23).
【０２６５】
[実施例37]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(2-シクロヘキシルアセチル)-5,8-ジメチル-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)酢酸
【０２６６】
【化８９】
2019501143.tif 000091
【０２６７】
表題化合物は、実施例4に記載されている方法と同様の方法で、塩化2-シクロヘキシルアセチルから作製し、逆相HPLC後、白色固体として単離した。
1H NMR (CDCl3)  δ : 7.35 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.07 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 4.97-4.41 (m, 2H), 3.99-3.57 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 2.47-2.15 (m, 8H), 1.97-1.55 (m, 2H), 1.46-0.78 (m, 14H). LCMS ES+ (m/z): 506.60 (M+1), 1012.15 (2M+1).
【０２６８】
[実施例38]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-2-(ピペリジン-1-イルスルホニル)-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【０２６９】
【化９０】
2019501143.tif 000092
【０２７０】
表題化合物は、実施例4に記載されている方法と同様の方法で、塩化ピペリジン-1-スルホニルから作製し、逆相HPLC後、白色固体として単離した。1H NMR (CDCl3) ∂ : 7.35 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.07 (m, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.29 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.25 (m, 4H), 2.85 (m, 2H), 2.42 (m, 3H), 2.23 (m, 3H), 1.85 (m, 3H), 1.68-1.52 (m, 6H), 0.98 (m, 9H). LCMS ES+ (m/z): 529.59 (M+1), 1058.08 (2M+1).
【０２７１】
[実施例39]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(2-シクロヘキシルエチル)-5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【０２７２】
【化９１】
2019501143.tif 000093
【０２７３】
表題化合物は、実施例1に記載されている方法と同様の方法で、2-シクロヘキシルアセトアルデヒドから作製し、逆相HPLC後、白色固体として単離した。1H NMR (CDCl3) ∂ : 7.36-7.22 (m, 3H), 7.08 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.19 (m, 4H), 2.95 (m, 1H), 2.42 (m, 3H), 2.24 (m, 3H), 1.85 (m, 3H), 1.72 (m, 7H), 1.43-1.10 (m, 6H), 0.96 (m, 9H). LCMS ES+ (m/z): 492.63 (M+1), 984.19 (2M+1).
【０２７４】
[実施例40]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(4,4-ジメチルシクロヘキシル)-5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【０２７５】
【化９２】
2019501143.tif 000094
【０２７６】
表題化合物は、実施例1に記載されている方法と同様の方法で、4,4-ジメチルシクロヘキサノンから作製し、逆相HPLC後、白色固体として単離した。1H NMR (CDCl3) ∂ : 7.36-7.22 (m, 3H), 7.09 (m, 1H), 5.16 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.24 (m, 3H), 2.94 (m, 1H), 2.41 (m, 3H), 2.23 (m, 3H), 2.02 (m, 2H), 1.86 (m, 5H), 1.59 (m, 4H), 0.96 (m, 15H). LCMS ES+ (m/z): 492.64 (M+1).
【０２７７】
[実施例41]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-2-(フェニルスルホニル)-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【０２７８】
【化９３】
2019501143.tif 000095
【０２７９】
表題化合物は、実施例4に記載されている方法と同様の方法で、塩化ベンゼンスルホニルから作製し、逆相HPLC後、白色固体として単離した。1H NMR (CDCl3) ∂ : 7.87 (m, 2H), 7.66-7.51 (m, 3H), 7.37-7.18 (m, 3H), 7.04 (m, 1H), 5.14 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.86 (m, 2H), 2.41 (m, 3H), 2.18 (m, 3H), 1.82 (m, 3H), 0.95 (m, 9H). LCMS ES+ (m/z): 522.38 (M+1), 1065.90 (2M+23).
【０２８０】
[実施例42]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-2-ピコリノイル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【０２８１】
【化９４】
2019501143.tif 000096
【０２８２】
表題化合物は、実施例5に記載されている方法と同様の方法で、ピコリン酸から作製し、逆相HPLC後、白色固体として単離した。1H NMR (CDCl3) ∂ : 8.69 (m, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.52-6.95 (m, 5H), 5.26-4.50 (m, 3H), 4.14-3.54 (m, 2H), 3.02-2.70 (m, 2H), 2.41 (m, 3H), 2.24 (m, 3H), 2.01-1.62 (m, 3H), 0.98 (m, 9H). LCMS ES+ (m/z): 487.44 (M+1), 973.98 (2M+1).
【０２８３】
[実施例43]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-2-ニコチノイル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【０２８４】
【化９５】
2019501143.tif 000097
【０２８５】
表題化合物は、実施例5に記載されている方法と同様の方法で、ニコチン酸から作製し、逆相HPLC後、白色固体として単離した。1H NMR (CDCl3) ∂ : 8.86 (m, 1H), 8.17 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.46-7.17 (m, 4H), 7.08 (m, 1H), 5.19 (m, 1H), 5.07-4.44 (m, 2H), 4.18-3.54 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.42 (m, 3H), 2.25 (m, 3H), 2.03-1.59 (m, 3H), 0.99 (m, 9H). LCMS ES+ (m/z): 487.53 (M+1).
【０２８６】
[実施例44]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-イソニコチノイル-5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【０２８７】
【化９６】
2019501143.tif 000098
【０２８８】
表題化合物は、実施例5に記載されている方法と同様の方法で、イソニコチン酸から作製し、逆相HPLC後、白色固体として単離した。1H NMR (CDCl3) ∂ : 8.87 (m, 2H), 7.67 (m, 2H), 7.38-7.25 (m, 3H), 7.04 (m, 1H), 5.18 (m, 1H), 4.99-4.65 (m, 2H), 4.11-3.50 (m, 2H), 2.97-2.76 (m, 2H), 2.41 (m, 3H), 2.24 (m, 3H), 1.98-1.59 (m, 3H), 0.98 (m, 9H). LCMS ES+ (m/z): 487.54 (M+1).
【０２８９】
[実施例45]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(シクロヘキシルスルホニル)-5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【０２９０】
【化９７】
2019501143.tif 000099
【０２９１】
表題化合物は、実施例4に記載されている方法と同様の方法で、塩化シクロヘキサンスルホニルから作製し、逆相HPLC後、白色固体として単離した。1H NMR (CDCl3) ∂ : 7.35 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.07 (m, 1H), 5.18 (m, 1H), 4.57-4.21 (m, 2H), 3.81-3.40 (m, 3H), 3.08-2.74 (m, 3H), 2.42 (m, 3H), 2.27-2.07 (m, 5H), 1.96-1.79 (m, 5H), 1.66-1.44 (m, 5H), 0.98 (m, 9H). LCMS ES+ (m/z): 528.26 (M+1), 550.11 (M+23), 1077.88 (2M+23).
【０２９２】
[実施例46]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-2-(2-オキソ-2-(ピペリジン-1-イル)アセチル)-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【０２９３】
【化９８】
2019501143.tif 000100
【０２９４】
表題化合物は、実施例5に記載されている方法と同様の方法で、2-オキソ-2-(ピペリジン-1-イル)酢酸から作製し、逆相HPLC後、白色固体として単離した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) (回転異性体の混合物) δ ppm 7.37 - 7.20 (m, 3H), 7.13 - 7.00 (m, 1H), 5.11 - 5.02 (m, 1H), 4.76 - 4.43 (m, 2H), 4.00 - 3.50 (m, 4H), 3.47 - 3.21 (m, 2H), 2.88 (t, J=5.4 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.29 (br. s., 3H), 1.96 - 1.79 (m, 3H), 1.78 - 1.50 (m, 5H), 1.44 - 1.26 (m, 1H), 0.92 (s, 9H); LCMS (m/z) ES- = 519.1 (M-1).
【０２９５】
[実施例47]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(シクロヘキサンカルボニル)-5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【０２９６】
【化９９】
2019501143.tif 000101
【０２９７】
表題化合物は、実施例5に記載されている方法と同様の方法で、シクロヘキサンカルボン酸から作製し、逆相HPLC後、白色固体として単離した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) (回転異性体の混合物) δ ppm 7.39 - 7.18 (m, 3H), 7.15 - 6.99 (m, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.75 - 4.51 (m, 2H), 3.95 - 3.75 (m, 2H), 2.94 - 2.69 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.36 - 2.21 (m, 3H), 1.96 - 1.65 (m, 8H), 1.60 - 1.19 (m, 5H), 0.92 (s, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 492.1 (M+1), ES- = 490.1 (M-1).
【０２９８】
[実施例48]
(S)-2-(2-ベンゾイル-5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸
【０２９９】
【化１００】
2019501143.tif 000102
【０３００】
表題化合物は、実施例5に記載されている方法と同様の方法で、安息香酸から作製し、逆相HPLC後、白色固体として単離した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) (回転異性体の混合物) δ ppm 7.62 - 7.39 (m, 5H), 7.36 - 7.17 (m, 3H), 7.15 - 6.93 (m, 1H), 5.14 - 4.99 (m, 1H), 4.83 - 4.46 (m, 2H), 4.10 - 3.62 (m, 2H), 2.99 - 2.73 (m, 2H), 2.52 - 2.36 (m, 3H), 2.30 (br. s., 3H), 2.02 - 1.50 (m, 3H), 0.93 (s, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 486.1 (M+1), ES- = 484.1 (M-1).
【０３０１】
[実施例49]
(2S)-2-(2-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸
【０３０２】
【化１０１】
2019501143.tif 000103
【０３０３】
表題化合物は、実施例1のステップ11に記載されている方法と同様の方法で、ノルカンファーから作製し、実施例4のステップ2に記載されている方法と同様の方法で加水分解した。生成物は、逆相HPLC後、TFA塩として白色固体として単離した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.36 - 7.19 (m, 3H), 7.14 - 6.98 (m, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.56 - 4.18 (m, 2H), 3.93 - 3.80 (m, 1H), 3.77 - 3.57 (m, 1H), 3.48 - 3.26 (m, 1H), 3.18 - 3.04 (m, 2H), 2.88 - 2.75 (m, 1H), 2.49 - 2.39 (m, 4H), 2.38 - 2.15 (m, 4H), 1.95 - 1.83 (m, 3H), 1.75 (br. s., 2H), 1.68 - 1.41 (m, 4H), 1.41 - 1.23 (m, 1H), 1.04 - 0.80 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 476.2 (M+1), LCMS (m/z) ES- = 474.1 (M-1).
【０３０４】
[実施例50]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-シクロヘプチル-5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【０３０５】
【化１０２】
2019501143.tif 000104
【０３０６】
表題化合物は、還元的アミノ化を80℃に加熱したことを除いて、実施例49に記載されている方法と同様の方法で、シクロヘプタノンから作製した。最終生成物は、逆相HPLC後、TFA塩として白色固体として単離した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.34 - 7.22 (m, 3H), 7.11 - 6.99 (m, 1H), 5.10 - 5.03 (m, 1H), 4.49 - 4.27 (m, 2H), 3.83 - 3.70 (m, 1H), 3.69 - 3.57 (m, 1H), 3.44 - 3.26 (m, 1H), 3.18 - 3.04 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.38 - 2.28 (m, 3H), 2.27 - 2.09 (m, 2H), 2.03 - 1.81 (m, 7H), 1.77 - 1.54 (m, 6H), 1.00 - 0.84 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 478.1 (M+1), ES- = 476.0 (M-1).
【０３０７】
[実施例51]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-2-(スピロ[2.5]オクタン-6-イル)-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【０３０８】
【化１０３】
2019501143.tif 000105
【０３０９】
表題化合物は、実施例49に記載されている方法と同様の方法で、スピロ[2.5]オクタン-6-オンから作製し、逆相HPLC後、ギ酸塩として白色固体として単離した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.35 (s, 1H), 7.40 - 7.19 (m, 3H), 7.06 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.69 - 3.55 (m, 2H), 3.49 (t, J=12.0 Hz, 1H), 3.11 (t, J=5.9 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.19 (d, J=10.4 Hz, 2H), 2.07 - 1.75 (m, 7H), 1.14 (d, J=12.8 Hz, 2H), 0.91 (s, 9H), 0.49 - 0.29 (m, 4H); LCMS (m/z) ES+ = 490.6 (M+1).
【０３１０】
[実施例52]
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(3,3-ジメチルシクロヘキシル)-5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【０３１１】
【化１０４】
2019501143.tif 000106
【０３１２】
表題化合物は、実施例50に記載されている方法と同様の方法で、3,3-ジメチルシクロヘキサノンから作製し、逆相HPLC後、TFA塩として白色固体として単離した(ジアステレオマーの1:1混合物)。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.34 - 7.21 (m, 3H), 7.06 (t, J=8.7 Hz, 1H), 5.10 - 5.04 (m, 1H), 4.45 - 4.33 (m, 2H), 3.86 (br. s., 1H), 3.70 - 3.57 (m, 1H), 3.42 - 3.01 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.38 - 2.29 (m, 3H), 2.00 - 1.77 (m, 5H), 1.76 - 1.21 (m, 6H), 1.09 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.99 - 0.85 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 492.2 (M+1), ES- = 490.1 (M-1).
【０３１３】
[実施例53]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-2-(2-(ピペリジン-1-イル)アセチル)-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【０３１４】
【化１０５】
2019501143.tif 000107
【０３１５】
表題化合物は、実施例5に記載されている方法と同様の方法で、2-(ピペリジン-1-イル)酢酸から作製し、逆相HPLC後、ギ酸塩として白色固体として単離した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) (回転異性体の混合物) δ ppm 8.40 (br. s., 1H), 7.40 - 7.20 (m, 3H), 7.06 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.75 - 4.47 (m, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.96 - 3.65 (m, 2H), 3.29 - 3.11 (m, 4H), 2.98 - 2.75 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.36 - 2.22 (m, 3H), 1.96 - 1.75 (m, 7H), 1.74 - 1.56 (m, 2H), 0.91 (s, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 507.2 (M+1), ES- = 505.1 (M-1).
【０３１６】
[実施例54]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-2-(2-オキソ-2-(ピペリジン-1-イル)エチル)-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【０３１７】
【化１０６】
2019501143.tif 000108
【０３１８】
表題化合物は、実施例4に記載されている方法と同様の方法で、2-クロロ-1-(ピペリジン-1-イル)エタノンから作製し、逆相HPLC後、ギ酸塩として白色固体として単離した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.37 (br. s., 1H), 7.39 - 7.20 (m, 3H), 7.06 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.23 - 4.00 (m, 4H), 3.68 - 3.55 (m, 2H), 3.53 - 3.42 (m, 2H), 3.40 - 3.24 (m, 2H), 3.09 - 2.96 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.79 - 1.52 (m, 6H), 0.92 (s, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 507.1 (M+1), ES- = 505.1 (M-1).
【０３１９】
[実施例55]
(S)-2-(2-ベンジル-5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸
【０３２０】
【化１０７】
2019501143.tif 000109
【０３２１】
ステップ1:(S)-メチル2-(2-ベンジル-5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート
【０３２２】
【化１０８】
2019501143.tif 000110
【０３２３】
(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(10mg、0.025mmol)のメタノール(0.5mL)溶液をベンズアルデヒド(10μl、0.099mmol)、酢酸(10μl、0.175mmol)で処理し、室温で1時間撹拌し、次に、18時間、85℃に加熱した。反応物をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(8.04mg、0.038mmol)で処理し、室温で4時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、EtOAcで抽出し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過して濃縮した。得られた薄黄色油状物を、さらに精製することなく、次のステップに供した。LCMS(m/z) ES+=486.6(M+1)。
【０３２４】
ステップ2:(S)-2-(2-ベンジル-5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸
【０３２５】
【化１０９】
2019501143.tif 000111
【０３２６】
表題化合物は、実施例4のステップ2に記載されている方法と同様の方法で作製し、逆相HPLC後、ギ酸塩として白色固体として単離した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.56 - 7.31 (m, 6H), 7.24 (t, J=7.7 Hz, 2H), 7.02 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.21 - 4.00 (m, 2H), 3.96 - 3.78 (m, 2H), 3.23 - 3.07 (m, 2H), 3.01 - 2.81 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.75 (s, 3H), 0.89 (s, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 472.4 (M+1), ES- = 470.4 (M-1).
【０３２７】
[実施例56]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【０３２８】
【化１１０】
2019501143.tif 000112
【０３２９】
表題化合物は、実施例49に記載されている方法と同様の方法で、4,4-ジフルオロシクロヘキサノンから作製し、逆相HPLC後、TFA塩として白色固体として単離した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.40 - 7.17 (m, 3H), 7.06 (d, J=6.8 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.89 (br. s., 1H), 3.73 - 3.55 (m, 1H), 3.50 - 3.35 (m, 1H), 3.14 (br. s., 2H), 2.43 (s, 3H), 2.38 - 2.18 (m, 7H), 2.14 - 1.83 (m, 7H), 0.92 (s, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 500.5 (M+1), ES- = 498.4 (M-1).
【０３３０】
[実施例57]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-((3-フルオロフェニル)スルホニル)-5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【０３３１】
【化１１１】
2019501143.tif 000113
【０３３２】
ステップ1:(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(2-((3-フルオロフェニル)スルホニル)-5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
【０３３３】
【化１１２】
2019501143.tif 000114
【０３３４】
(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(20mg、0.051mmol)の氷冷ジクロロメタン(DCM)(1mL)溶液を、ピリジン(4.50μl、0.056mmol)、塩化3-フルオロベンゼン-1-スルホニル(49.2mg、0.253mmol)で処理し、室温で18時間撹拌した。反応物を1N HClで希釈し、DCMで抽出し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過して濃縮した。カラムクロマトグラフィー(0〜50%EtOAc/ヘキサン)で精製して、表題化合物を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.66 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.61 - 7.49 (m, 2H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 7.26 - 7.13 (m, 3H), 7.02 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.27 - 4.06 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.51 - 3.41 (m, 1H), 3.40 - 3.30 (m, 1H), 2.95 - 2.76 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 0.94 (s, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 576.5 (M+23, 強度は小さい).
【０３３５】
ステップ2:(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-((3-フルオロフェニル)スルホニル)-5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【０３３６】
【化１１３】
2019501143.tif 000115
【０３３７】
表題化合物は、実施例4のステップ2に記載されている方法と同様の方法で作製し、逆相HPLC後、白色固体として単離した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.76 - 7.55 (m, 3H), 7.47 - 7.35 (m, 1H), 7.32 - 7.20 (m, 3H), 7.05 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.33 - 4.10 (m, 2H), 3.58 - 3.45 (m, 1H), 3.45 - 3.37 (m, 1H), 2.81 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 0.90 (s, 9H); LCMS (m/z) ES- = 538.3 (M-1).
【０３３８】
[実施例58]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-((シクロヘキシルメチル)スルホニル)-5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【０３３９】
【化１１４】
2019501143.tif 000116
【０３４０】
表題化合物は、室温で撹拌した後、45℃に加熱したことを除いて、実施例57に記載されている方法と同様の方法で、塩化シクロヘキシルメタンスルホニルから作製した。最終生成物は、逆相HPLC後、白色固体として単離した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.36 - 7.21 (m, 3H), 7.08 (d, J=7.1 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.46 - 4.26 (m, 2H), 3.69 - 3.47 (m, 2H), 2.97 (d, J=5.9 Hz, 2H), 2.87 (t, J=5.9 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.98 - 1.90 (m, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.79 - 1.59 (m, 3H), 1.38 - 1.04 (m, 6H), 0.93 (s, 9H); LCMS (m/z) ES- = 540.4 (M-1).
【０３４１】
[実施例59]
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-2-(3-フェニルシクロヘキシル)-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【０３４２】
【化１１５】
2019501143.tif 000117
【０３４３】
表題化合物は、実施例49に記載されている方法と同様の方法で、3-フェニルシクロヘキサノンから作製し、2つのジアステレオマー混合物を、逆相HPLC後、TFA塩として白色固体として単離した。ジアステレオマー混合物1: 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.46 - 7.15 (m, 8H), 7.14 - 6.97 (m, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.97 - 3.85 (m, 1H), 3.63 - 3.51 (m, 1H), 3.50 - 3.37 (m, 1H), 3.37 - 3.23 (m, 1H), 3.12 (br. s., 2H), 2.63 - 2.39 (m, 4H), 2.38 - 2.24 (m, 4H), 2.21 - 1.98 (m, 3H), 1.97 - 1.62 (m, 6H), 1.00 - 0.84 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 540.5 (M+1), ES- = 538.5 (M-1).ジアステレオマー混合物2: 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm  7.40 - 7.14 (m, 8H), 7.13 - 6.94 (m, 1H), 5.12 - 5.01 (m, 1H), 4.55 - 4.34 (m, 2H), 4.01 - 3.81 (m, 1H), 3.77 - 3.59 (m, 1H), 3.46 - 3.23 (m, 1H), 3.20 - 3.02 (m, 2H), 2.78 (t, J=11.4 Hz, 1H), 2.50 - 2.07 (m, 9H), 2.01 - 1.45 (m, 8H), 1.08 - 0.76 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 540.5 (M+1), ES- = 538.5 (M-1).
【０３４４】
[実施例60]
(2S)-2-(2-(ビシクロ[3.2.1]オクタン-2-イル)-5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸
【０３４５】
【化１１６】
2019501143.tif 000118
【０３４６】
ステップ1:(2S)-メチル2-(2-(ビシクロ[3.2.1]オクタン-2-イル)-5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート
【０３４７】
【化１１７】
2019501143.tif 000119
【０３４８】
(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(20mg、0.051mmol)の1,2-ジクロロエタン(DCE)(1mL)溶液を、ビシクロ[3.2.1]オクタン-2-オン(9.42mg、0.076mmol)で処理し、室温で15分間撹拌した。反応物をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(16.08mg、0.076mmol)で処理し、室温で18時間撹拌し、次に、3時間、50Cに加熱した。反応物を酢酸(10μl、0.175mmol)で処理し、室温で2時間撹拌し、2時間、50Cに加熱し、次に週末にかけて室温に冷却した。反応物をチタン(IV)イソプロポキシド(100μl、0.341mmol)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(4.77mg、0.076mmol)で処理し、室温で5時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、DCMで抽出し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗製(2S)-メチル2-(2-(ビシクロ[3.2.1]オクタン-2-イル)-5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(16.1mg、0.032mmol、63.2%収率)を濁りのない油状物として得た。LCMS(m/z) ES+=504.6(M+1)。
【０３４９】
ステップ2:(2S)-2-(2-(ビシクロ[3.2.1]オクタン-2-イル)-5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸
【０３５０】
【化１１８】
2019501143.tif 000120
【０３５１】
表題化合物は、実施例4のステップ2に記載されている方法と同様の方法で作製した。逆相HPLC後、TFA塩としてジアステレオマーの1:1混合物を白色固体として単離した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.35 - 7.21 (m, 3H), 7.13 - 7.00 (m, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.64 - 4.22 (m, 2H), 4.09 - 3.94 (m, 1H), 3.55 - 3.38 (m, 1H), 3.37 - 3.19 (m, 1H), 3.18 - 3.02 (m, 2H), 2.92 - 2.73 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.39 - 2.14 (m, 5H), 2.09 - 1.94 (m, 1H), 1.90 (br. s., 3H), 1.87 - 1.43 (m, 8H), 1.01 - 0.84 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 490.5 (M+1), ES- = 488.5 (M-1).
【０３５２】
[実施例61]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-シクロブチル-5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【０３５３】
【化１１９】
2019501143.tif 000121
【０３５４】
ステップ1:(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(2-シクロブチル-5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
【０３５５】
【化１２０】
2019501143.tif 000122
【０３５６】
(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(20mg、0.051mmol)の1,2-ジクロロエタン(DCE)(1mL)溶液を、シクロブタノン(17.72mg、0.253mmol)で処理し、室温で15分間撹拌した。反応物をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(16.08mg、0.076mmol)で処理し、室温で18時間撹拌した。反応物を3時間、50℃に加熱した。反応物を酢酸(10μl、0.175mmol)で処理し、室温で2時間、次に、50℃で1.5時間撹拌した。反応物を追加のシクロブタノン(57mg)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(16.08mg、0.076mmol)で処理し、50℃で1時間撹拌し、次に週末にかけて室温に冷却した。混合物を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、DCMで抽出し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、26mgの粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー(0〜100%EtOAc/ヘキサン) で精製して、混合物(mix)の(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(2-シクロブチル-5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(9.2mg、0.020mmol、40.5%収率)を濁りのない膜状物として得た。LCMS(m/z) ES+=450.6(M+1)。
【０３５７】
ステップ2:(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-シクロブチル-5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【０３５８】
【化１２１】
2019501143.tif 000123
【０３５９】
表題化合物は、実施例4のステップ2に記載されている方法と同様の方法で作製し、逆相HPLC後、TFA塩として白色固体として単離した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.35 - 7.21 (m, 3H), 7.13 - 7.00 (m, 1H), 5.07 (br. s., 1H), 4.41 (d, J=15.4 Hz, 1H), 4.07 (d, J=15.4 Hz, 1H), 3.91 (五重線, J=8.1 Hz, 1H), 3.82 - 3.66 (m, 1H), 3.26 - 2.98 (m, 3H), 2.57 - 2.25 (m, 10H), 2.03 - 1.84 (m, 5H), 0.92 (br. s., 9H); LCMS (m/z) ES+ = 436.4 (M+1), ES- = 434.4 (M-1).
【０３６０】
[実施例62]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-2-(ネオペンチルスルホニル)-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【０３６１】
【化１２２】
2019501143.tif 000124
【０３６２】
ステップ1:(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-2-(ネオペンチルスルホニル)-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
【０３６３】
【化１２３】
2019501143.tif 000125
【０３６４】
(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(20mg、0.051mmol)の氷冷ジクロロメタン(DCM)(1mL)溶液を、ピリジン(4.50μl、0.056mmol)、塩化2,2-ジメチルプロパン-1-スルホニル(43.1mg、0.253mmol)で処理し、室温で18時間撹拌した。反応物を2時間、50℃に加熱し、追加のピリジン(10uL)、塩化2,2-ジメチルプロパン-1-スルホニル(43.1mg、0.253mmol)で処理し、50℃で1時間撹拌した。反応物をDMAP(3.09mg、0.025mmol)、Et3N(0.014mL、0.101mmol)で処理し、50℃で1.5時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、1N HClで希釈し、DCMで抽出し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過して濃縮した。カラムクロマトグラフィー(0〜70%EtOAc/ヘキサン)で精製して、(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-2-(ネオペンチルスルホニル)-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(6.9mg、0.013mmol、25.8%収率)を濁りのない膜状物として得た。LCMS(m/z) ES+=530.6(M+1、強度は小さい)、552.5(M+23)。
【０３６５】
ステップ2:(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-2-(ネオペンチルスルホニル)-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【０３６６】
【化１２４】
2019501143.tif 000126
【０３６７】
表題化合物は、実施例4のステップ2に記載されている方法と同様の方法で作製し、逆相HPLC後、白色固体として単離した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.37 - 7.20 (m, 3H), 7.08 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.47 - 4.23 (m, 2H), 3.62 - 3.54 (m, 1H), 3.53 - 3.44 (m, 1H), 3.00 (s, 2H), 2.88 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.19 (s, 9H), 0.93 (s, 9H); LCMS (m/z) ES- = 514.4 (M-1).
【０３６８】
[実施例63]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(N-シクロヘキシルスルファモイル)-5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【０３６９】
【化１２５】
2019501143.tif 000127
【０３７０】
表題化合物は、50℃に加熱したことを除いて、実施例57に記載されている方法と同様の方法で、塩化シクロヘキシルスルファモイルから作製した。最終生成物は、逆相HPLC後、白色固体として単離した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.35 - 7.19 (m, 3H), 7.07 (d, J=7.5 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.32 - 4.17 (m, 2H), 3.56 - 3.39 (m, 2H), 3.18 - 3.03 (m, 1H), 2.85 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.93 (br. s., 2H), 1.84 (s, 3H), 1.79 - 1.52 (m, 3H), 1.35 - 1.09 (m, 5H), 0.92 (s, 9H); LCMS (m/z) ES- = 541.4 (M-1).
【０３７１】
[実施例64]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-((3-フルオロ-2-メトキシフェニル)スルホニル)-5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【０３７２】
【化１２６】
2019501143.tif 000128
【０３７３】
表題化合物は、45〜55℃に加熱したことを除いて、実施例57に記載されている方法と同様の方法で、塩化3-フルオロ-2-メトキシ-ベンゼン-1-スルホニルから作製した。最終生成物は、逆相HPLC後、白色固体として単離した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.72 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.49 - 7.36 (m, 1H), 7.32 - 7.18 (m, 4H), 7.06 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.48 - 4.25 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.75 - 3.46 (m, 2H), 2.75 (t, J=5.9 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 0.91 (s, 9H); LCMS (m/z) ES- = 568.3 (M-1).
【０３７４】
[実施例65]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(シクロペンチルスルホニル)-5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【０３７５】
【化１２７】
2019501143.tif 000129
【０３７６】
ステップ1:(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(シクロペンチルスルホニル)-5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
【０３７７】
【化１２８】
2019501143.tif 000130
【０３７８】
(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(20mg、0.051mmol)の氷冷ジクロロメタン(DCM)(1mL)溶液を、ピリジン(4.50μl、0.056mmol)、塩化シクロペンタンスルホニル(42.6mg、0.253mmol)で処理し、室温で4.5時間撹拌した。反応物を45℃で1時間加熱し、追加のピリジン(10uL)で処理し、55℃で18時間撹拌し、週末にかけて室温に冷却した。混合物をDMAP(3.09mg、0.025mmol)で処理し、1.5時間撹拌し、Et3N(0.014mL、0.101mmol)で処理して、50℃で2.5時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、1N HClで希釈し、DCMで抽出し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過して濃縮した。カラムクロマトグラフィー(0〜50%EtOAc/ヘキサン)で精製して、(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(シクロペンチルスルホニル)-5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(9.7mg、0.018mmol、36.4%収率)を白色固体として得た。LCMS(m/z) ES+=550.5(M+23、強度は小さい)。
【０３７９】
ステップ2:(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(シクロペンチルスルホニル)-5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【０３８０】
【化１２９】
2019501143.tif 000131
【０３８１】
表題化合物は、実施例4のステップ2に記載されている方法と同様の方法で作製し、逆相HPLC後、白色固体として単離した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.34 - 7.21 (m, 3H), 7.08 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.50 - 4.32 (m, 2H), 3.80 - 3.55 (m, 3H), 2.85 (t, J=5.9 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.12 - 1.89 (m, 4H), 1.85 (s, 3H), 1.82 - 1.57 (m, 4H), 0.92 (s, 9H); LCMS (m/z) ES- = 512.4 (M-1).
【０３８２】
[実施例66]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(イソプロピルスルホニル)-5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【０３８３】
【化１３０】
2019501143.tif 000132
【０３８４】
表題化合物は、45〜55℃に加熱したことを除いて、実施例57に記載されている方法と同様の方法で、塩化プロパン-2-スルホニルから作製した。最終生成物は、逆相HPLC後、白色固体として単離した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.36 - 7.20 (m, 3H), 7.08 (d, J=7.1 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.51 - 4.34 (m, 2H), 3.78 - 3.55 (m, 2H), 3.50 - 3.37 (m, 1H), 2.85 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.39 - 1.27 (m, 6H), 0.92 (s, 9H); LCMS (m/z) ES- = 486.4 (M-1).
【０３８５】
【化１３１】
2019501143.tif 000133
【０３８６】
[実施例67]
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-シクロヘキシル-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【０３８７】
【化１３２】
2019501143.tif 000134
【０３８８】
ステップ1:4-メトキシ-2,5-ジメチルベンズアルデヒド
【０３８９】
【化１３３】
2019501143.tif 000135
【０３９０】
DMF(50mL)中の4-ヒドロキシ-2,5-ジメチルベンズアルデヒド(10.0g、66.6mmol)の撹拌した溶液に、ヨウ化メチル(4.37mL、69.9mmol)、次いでK2CO3(18.4g、133mmol)を加えた。得られた混合物を室温で撹拌した。1.5時間後、TLC(シリカゲル、75:25ヘキサン/EtOAc)により、出発原料が、Rfがより高い新しい成分に完全に変換したことが示された。混合物を水とEtOAcとの間で分配して、相を分離した。水溶液をEtOAcで1回、抽出した。合わせたEtOAc溶液を、水(2回)、食塩水(1回)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧で濃縮乾固して、表題化合物(10.7g、98%)を淡黄色液体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ
10.13 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.22 (s, 3H). LCMS(ES+)(m/z): 165.21 (M+1).
【０３９１】
ステップ2:(E)-1-メトキシ-2,5-ジメチル-4-(2-ニトロビニル)ベンゼン
【０３９２】
【化１３４】
2019501143.tif 000136
【０３９３】
4-メトキシ-2,5-ジメチルベンズアルデヒド(10.6g、64.6mmol)の氷AcOH(52mL)溶液に、ニトロメタン(10.4mL、194mmol)、次いでNH4OAc(1.99g、25.8mmol)を加えた。得られた溶液を、窒素下で加熱還流した。18時間後、溶液を室温に冷却すると、この時点で固体が形成した。混合物を水(250mL)で希釈した。得られた懸濁液を30分間、激しく撹拌した。固体をろ過により採集し、水で2回、洗浄した。固体を1時間、吸引して空気乾燥し、次に、真空中で2時間乾燥して、オレンジ-褐色固体12.0gを得た。熱ヘキサン/EtOAcからこの物質を再結晶化して、表題化合物(8.89g、67%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (d, J=13.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J=13.5 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.19 (s, 3H).
【０３９４】
ステップ3:2-(4-メトキシ-2,5-ジメチルフェニル)エタンアミン
【０３９５】
【化１３５】
2019501143.tif 000137
【０３９６】
1M BH3/THF(212mL、212mmol)に、(E)-1-メトキシ-2,5-ジメチル-4-(2-ニトロビニル)ベンゼン(8.80g、42.5mmol)の無水THF(65mL)溶液を5分間かけて、ゆっくりと加えた。得られた溶液を窒素下で撹拌しながら、加熱還流した。3時間後、溶液を室温に冷却し、一晩撹拌した。溶液を0℃に冷却し、10分間かけてゆっくりと加えることにより6M HCl水溶液(142mL、849mmol)で処理した。混合物を水で希釈し、室温で30分間撹拌した。溶液をエーテルで抽出(3回)した。水溶液を氷水浴中で冷却し、10M NaOH水溶液(106mL、1062mmol)でゆっくりと処理した。得られた濁りのある溶液をエーテルで抽出(3回)した。合わせたエーテル抽出物を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧で濃縮して、表題化合物(6.94g、91%)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.91 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.85 - 2.94 (m, 2H), 2.63 - 2.74 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.24 - 1.61 (br s, 2 H).  LCMS(ES+)(m/z): 180.26 (M+1).
【０３９７】
ステップ4:メチル4-メトキシ-2,5-ジメチルフェネチルカルバメート
【０３９８】
【化１３６】
2019501143.tif 000138
【０３９９】
DCM(51mL)中の2-(4-メトキシ-2,5-ジメチルフェニル)エタンアミン(6.94g、38.78mmol)及びDIEA(10.1mL、58.1mmol)の撹拌した溶液を、0℃で滴下添加によりクロロギ酸メチル(3.00mL、38.7mmol)で処理した。30分後、LCMSにより反応が完了したことが示された。溶液を濃縮乾固し、残留物をEtOAcに溶解した。溶液を10%クエン酸水溶液(2回)、飽和NaHCO3水溶液(2回)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧で濃縮乾固して、表題化合物を定量的収率で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.88 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.72 (br s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.35 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).  LCMS(ES+)(m/z): 238.32 (M+1).
【０４００】
ステップ5:7-メトキシ-5,8-ジメチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン
【０４０１】
【化１３７】
2019501143.tif 000139
【０４０２】
ポリリン酸(30g)をメチル4-メトキシ-2,5-ジメチルフェネチルカルバメート(9.10g、38.3mmol)に加え、ゆっくりと撹拌しながら、混合物を100℃に加熱した。反応進行は、LCMSによってモニタリングした。2.5時間後、反応温度を110℃に昇温した。さらに1.5時間後、LCMSにより反応が完了したことが示された。混合物を約60℃に冷却し、残留物を1:1 EtOAc/水に溶解した。得られた二相混合物を30分間激しく撹拌し、次に、相を分離した。水相を追加分のEtOAcで2回抽出した。合わせたEtOAc溶液を飽和NaHCO3水溶液(2回)、食塩水(1回)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧で濃縮乾固して、灰色固体を得た。この物質をヘキサンで粉砕し、ろ過し、真空中で乾燥して、表題化合物(3.87g、49%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.82 (s, 1H), 6.30 (br s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.43 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).  LCMS(ES+)(m/z): 206.27 (M+1).
【０４０３】
ステップ6:7-メトキシ-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
【０４０４】
【化１３８】
2019501143.tif 000140
【０４０５】
窒素下、1M LAH/THF(56.4mL、56.4mmol)を無水THF(70mL)に加えた。溶液を0℃に冷却して、滴下添加により7-メトキシ-5,8-ジメチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン(3.86g、18.8mmol)の無水THF(80mL)溶液で処理した。得られた溶液を撹拌しながら、加熱還流した。2.5時間後、濁りのある溶液を0℃に冷却し、水(2.1mL)、次いで15% NaOH水溶液(2.1mL)、次に水(6.3mL)を滴下添加することによりクエンチした。室温に加温し、1時間撹拌した後、セライトを加え、混合物をろ過して、過剰のEtOAcで洗浄した。ろ液を減圧で濃縮すると、表題化合物(3.56g、99%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.65 (s, 1H), 3.66 - 3.76 (m, 5H), 2.89 (t, J=5.9 Hz, 2H), 2.45 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.93 (s, 3H). LCMS(ES+)(m/z): 192.08 (M+1).
【０４０６】
ステップ7:5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-オール臭化水素酸塩
【０４０７】
【化１３９】
2019501143.tif 000141
【０４０８】
48% HBr水溶液(50mL)中の7-メトキシ-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(3.56g、18.6mmol)の懸濁液を、窒素下で撹拌しながら、100℃に加熱した。18時間後、混合物を室温に冷却した。次に、懸濁液を0℃に冷却し、1時間撹拌し、固体を真空ろ過により採集した。フィルターケーキを氷冷水(2回)、エーテル(1回)で洗浄し、真空中で乾燥して、表題化合物(4.34g、90%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (s, 1H), 9.03 (br s, 2H), 6.65 (s, 1H), 4.12 (br s, 2H), 3.25 - 3.41 (m, 2H), 2.73 (t, J=6.1 Hz, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.96 (s, 3H). LCMS(ES+)(m/z): 178.24 (M+1).
【０４０９】
ステップ8:ベンジル7-ヒドロキシ-5,8-ジメチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート
【０４１０】
【化１４０】
2019501143.tif 000142
【０４１１】
THF(80mL)中の5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-オール臭化水素酸塩(4.34g、16.8mmol)及びDIEA(4.40mL、25.2mmol)の撹拌した懸濁液に、0℃でCbzCl(2.40mL、16.8mmol)を滴下添加により加えた。反応混合物を室温に加温した。30分後、LCMSにより反応が完了したことが示された。懸濁液を0.5M HCl水溶液とEtOAcとの間で分配して、相を分離した。EtOAc溶液を水(2回)、食塩水(1回)で洗浄し、Na2SO4で脱水して、減圧で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜70%EtOAc/ヘキサン、グラジエント溶出)に供して、表題化合物(4.02g、77%)を白色泡状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (s, 1H), 7.26 - 7.44 (m, 5H), 6.55 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.36 - 4.51(m, 2H), 3.60 (br s, 2H), 2.55 (t, J=5.9 Hz, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.86 - 2.00 (m, 3H).  LCMS(ES+)(m/z): 312.31 (M+1).
【０４１２】
ステップ9:5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-オール
【０４１３】
【化１４１】
2019501143.tif 000143
【０４１４】
ベンジル7-ヒドロキシ-5,8-ジメチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(4.02g、12.9mmol)のMeOH(150mL)溶液を、10%Pd/C(0.40g)の存在下、40psiで水素化に供した。2時間後、LCMSにより反応が完了したことが示され、生成物を沈殿させた。触媒を除去するため、混合物をMeOH(100mL)及びDCM(100mL)で希釈し、窒素下で、固体生成物がすべて溶解するまで、加熱還流した。触媒をセライトに通してろ過によって除去し、ろ液を減圧で濃縮乾固して、表題化合物(2.24g、98%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (br s, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.68 (s, 2H), 2.88 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.41 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.90 (s, 3H). LCMS(ES+)(m/z): 178.23 (M+1).
【０４１５】
ステップ10:2,2,2-トリフルオロ-1-(7-ヒドロキシ-5,8-ジメチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エタノン
【０４１６】
【化１４２】
2019501143.tif 000144
【０４１７】
無水DCM(65mL)中の5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-オール(2.24g、12.6mmol)の撹拌した懸濁液に、-10℃でDIEA(2.65mL、15.2mmol)を加えた。この後に、トリフルオロ酢酸無水物(1.80mL、12.6mmol)のDCM(8mL)溶液を5分間かけて滴下添加した。-10℃で1時間撹拌した後、LCMSにより反応が完了したことが示された。溶液をDCMで希釈して、1N HCl水溶液(2回)、水(1回)で洗浄し、Na2SO4で脱水して、減圧で濃縮乾固した。熱ヘキサン/EtOAcから粗生成物を再結晶化して、表題化合物(2.18g、63%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 回転異性体の混合物) δ 9.04 - 9.18 (m, 1H), 6.50 - 6.64 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.71 - 3.83 (m, 2H), 2.60 - 2.72 (m, 2H), 1.90 - 2.16 (m, 6H).  LCMS(ES+)(m/z): 274.26 (M+1).
【０４１８】
ステップ11:(S)-(1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル2-ヒドロキシ-2-(7-ヒドロキシ-5,8-ジメチル-2-(2,2,2-トリフルオロアセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
【０４１９】
【化１４３】
2019501143.tif 000145
【０４２０】
無水DCM(65mL)中の2,2,2-トリフルオロ-1-(7-ヒドロキシ-5,8-ジメチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エタノン(1.98g、7.25mmol)の撹拌した溶液に、0℃で1M TiCl4/DCM(8.70mL、8.70mmol)を5分間かけて加えた。暗赤褐色溶液が生成し、これを0℃で撹拌した。10分後、(1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル2-オキソアセテート(2.46g、11.6mmol)のDCM(20mL)溶液を滴下添加した。得られた混合物を0℃で撹拌した。1.5時間後、LCMSにより所望の生成物に完全に変換したことが示された。混合物をDCMと1N HCl水溶液との間で分配して、相を分離した。水相をDCM(2回)で抽出した。合わせたDCM溶液をNa2SO4で脱水して、減圧で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜100%EtOAc/ヘキサン、グラジエント溶出)に供して、定量的収率で表題化合物を薄黄褐色泡状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 回転異性体の混合物) δ 8.62 - 8.76 (m, 1H), 5.56 - 6.66 (m, 2H), 4.50 - 4.68 (m, 3H), 3.66 - 3.88 (m, 2H), 2.63 - 2.82 (m, 2H), 0.57 - 2.23 (m, 24H).  LCMS(ES+)(m/z): 486.48 (M+1).
【０４２１】
ステップ12:(S)-(1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル2-(7-ヒドロキシ-5,8-ジメチル-2-(2,2,2-トリフルオロアセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-((トリエチルシリル)オキシ)アセテート
【０４２２】
【化１４４】
2019501143.tif 000146
【０４２３】
無水DCM(48mL)中の(S)-(1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル2-ヒドロキシ-2-(7-ヒドロキシ-5,8-ジメチル-2-(2,2,2-トリフルオロアセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(3.50g、7.21mmol)及びイミダゾール(0.74g、10.8mmol)の撹拌した溶液に、0℃でTES-Cl(1.10mL、6.49mmol)のDCM(5mL)溶液を滴下添加により加えた。これにより白色懸濁液が生じ、これを0℃で撹拌した。30分後、LCMSにより約50%の変換であることが示された。この溶液を追加のイミダゾール(0.25g、0.50当量)、及びDCM(2mL)中のTES-Cl(0.363mL、0.30当量)により処理し、0℃で撹拌を継続した。さらに30分後、さらに0.363mLのTES-Clを加えた。さらに30分後、混合物を1N HCl水溶液とDCMとの間で分配して、相を分離した。水相を一追加分のDCMで抽出した。合わせたDCM溶液を1N HCl(1回)、食塩水(1回)で洗浄し、Na2SO4で脱水して、減圧で濃縮した。粗製残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜70%EtOAc/ヘキサン、グラジエント溶出)に供して、表題化合物(3.59g、83%)を白色粘着性泡状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 回転異性体の混合物) δ 8.37 - 8.51 (m, 1H), 5.96 (br s, 1H), 4.52 - 4.71 (m, 3H), 3.71 - 3.89 (m, 2H), 2.61 - 2.82 (m, 2H), 2.00 - 2.16 (m, 6H), 1.74 - 1.95 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.24 - 1.52 (m, 2H), 0.45 - 1.14 (m, 27H).  LCMS(ES+)(m/z): 622.67 (M+Na).
【０４２４】
ステップ13:(S)-(1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル2-(5,8-ジメチル-2-(2,2,2-トリフルオロアセチル)-7-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-((トリエチルシリル)オキシ)アセテート
【０４２５】
【化１４５】
2019501143.tif 000147
【０４２６】
無水DCM(60mL)中の(S)-(1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル2-(7-ヒドロキシ-5,8-ジメチル-2-(2,2,2-トリフルオロアセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-((トリエチルシリル)オキシ)アセテート(3.55g、5.92mmol)及びTEA(2.06mL、14.8mmol)の撹拌した溶液に、-78℃で1Mトリフルオロメタンスルホン酸無水物/DCM(7.40mL、7.40mmol)を滴下添加により加えた。1時間後、LCMSにより反応が完了したことが示された。溶液を1N HCl水溶液とDCMとの間で分配して、相を分離した。水溶液を一追加分のDCMで抽出した。合わせたDCM溶液を1N HCl水溶液(1回)、食塩水(1回)で洗浄し、Na2SO4で脱水して、減圧で濃縮した。粗製物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜15%EtOAc/ヘキサン、グラジエント溶出)に供して、表題化合物(4.00g、92%)を白色泡状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 回転異性体の混合物) δ 5.58 - 5.81 (m, 1H), 4.58 - 4.82 (m, 3H), 3.71 - 3.97 (m, 2H), 2.73 - 2.96 (m, 2H), 2.15 - 2.24 (m, 7H), 1.91 - 2.00 (m, 1H), 1.76 - 1.83 (m, 1H), 1.57 - 1.66 (m, 2H), 1.26 - 1.36 (m, 1H), 0.78 - 0.92 (m, 18H), 0.71 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.47 - 0.63 (m, 6H).  LCMS(ES+)(m/z): 754.64 (M+Na).
【０４２７】
ステップ14:(S)-(1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル2-(5,8-ジメチル-2-(2,2,2-トリフルオロアセチル)-7-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート
【０４２８】
【化１４６】
2019501143.tif 000148
【０４２９】
テフロン容器中のTHF(50mL)中の(S)-(1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル2-(5,8-ジメチル-2-(2,2,2-トリフルオロアセチル)-7-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-((トリエチルシリル)オキシ)アセテート(4.00g、5.47mmol)の撹拌した溶液に、48% HF水溶液を加えた。得られた溶液を室温で撹拌した。18時間後、LCMSにより反応が完了したことが示された。溶液をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液(3回)で洗浄し、Na2SO4で脱水して、濃縮乾固した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜100%EtOAc/ヘキサン、グラジエント溶出)に供して、表題化合物(3.12g、92%)を白色泡状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.36 - 6.45 (m, 1H), 5.46 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.56 - 4.81 (m, 3H), 3.69 - 3.97 (m, 2H), 2.71 - 2.93 (m, 2H), 2.12 - 2.26 (m, 6H), 1.71 - 1.93 (m, 2H), 1.54 - 1.65 (m, 2H), 1.34 - 1.50 (m, 1H), 1.19 - 1.31 (m, 1H), 0.61 - 1.09 (m, 12H).  LCMS(ES+)(m/z): 635.56 (M+18).
【０４３０】
ステップ15:(S)-(1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-2-(2,2,2-トリフルオロアセチル)-7-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
【０４３１】
【化１４７】
2019501143.tif 000149
【０４３２】
t-BuOAc(20mL)中の(S)-(1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル2-(5,8-ジメチル-2-(2,2,2-トリフルオロアセチル)-7-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート(0.250g、0.41mmol)の撹拌した溶液に、過塩素酸(49uL、0.81mmol)を加えた。50分後、溶液を迅速に撹拌した飽和NaHCO3水溶液に注ぎ入れた。数分間、撹拌した後、相を分離した。水溶液をEtOAcで1回抽出した。合わせた有機溶液を飽和NaHCO3水溶液(1回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して、減圧で濃縮乾固した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜50%EtOAc/ヘキサン)に供して、表題化合物を白色泡状物として得た(0.214g、78%)。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 5.60 - 5.50 (m, 1H), 4.89 - 4.51 (m, 3H), 4.16 - 3.66 (m, 2H), 2.98 - 2.68 (m, 2H), 2.33 - 2.19 (m, 6H), 2.12 - 1.83 (m, 2H), 1.66 (d, J=11.9 Hz, 2H), 1.52 - 1.30 (m, 2H), 1.26 - 1.13 (m, 10H), 1.11 - 0.97 (m, 1H), 0.88 (t, J=6.0 Hz, 7H), 0.76 (d, J=6.8 Hz, 3H); LC/MS (m/z) ES+ = 696 (M+23).
【０４３３】
ステップ16:(S)-(1S,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-2-(2,2,2-トリフルオロアセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
【０４３４】
【化１４８】
2019501143.tif 000150
【０４３５】
1,2-ジメトキシエタン(1.0mL)中の(S)-(1S,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-2-(2,2,2-トリフルオロアセチル)-7-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(50.0mg、0.074mmol)、(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)ボロン酸(39.0mg、0.186mmol)及びCsF(64.0mg、0.421mmol)の脱気した混合物を(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシ-1,1'-ビフェニル)[2-(2-アミノエチルフェニル)]パラジウム(II)クロリド-メチル-t-ブチルエーテル付加物(16.94mg、0.022mmol)で処理し、さらに数分間、脱気して、次に、混合物に、130℃で40分間、マイクロ波を照射した。追加のCsF(80mg)、(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)ボロン酸(39.0mg、0.186mmol)、及び最後に、Pd S-phosプレ触媒(16.94mg、0.022mmol)を加えながら、混合物を脱気した。混合物に130℃で30分間、マイクロ波を照射した。LCMSにより、出発原料が完全に消費されたことが示された。追加のバッチと共に処理するため、粗製反応混合物を残しておいた。溶媒として1,2-ジメトキシエタン又は1,4-ジオキサンのどちらか一方を使用して、31mg及び84mgのトリフレート出発原料で2回の追加実験を同様に行った。反応が完了すると、粗製反応混合物を合わせてEtOAcで希釈し、水、次に食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル(12gのカラム、0〜15%ヘキサン/EtOAcのグラジエント溶出)上で精製して、表題化合物を淡黄色残留物として(31mg、18%)得た。1H NMRにより、9:1のジアステレオマーの混合物であることが示された。LC/MS(m/z) ES+=712(M+23)。
【０４３６】
ステップ17:(S)-(1S,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
【０４３７】
【化１４９】
2019501143.tif 000151
【０４３８】
(S)-(1S,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-2-(2,2,2-トリフルオロアセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(31.0mg、0.045mmol)のメタノール(0.8mL)溶液を炭酸カリウム(3.60mg、0.026mmol)で処理し、混合物を周囲温度で7時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。水を加えて、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、淡黄色残留物(28mg)を得、これを精製することなく、次のステップに使用した。LC/MS(m/z) ES+=594(M+1)。
【０４３９】
ステップ18:(S)-(1S,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-2-シクロヘキシル-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
【０４４０】
【化１５０】
2019501143.tif 000152
【０４４１】
1,2-ジクロロエタン(0.8mL)中の粗製(S)-(1S,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(28mg、0.046mmol)の混合物をシクロヘキサノン(7.45μl、0.072mmol)、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(19.05mg、0.090mmol)で処理し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、次いで食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して、次に、減圧下で濃縮した。残留物を逆相HPLCにより精製して、淡黄色残留物(19mg、63%)を得た。LC/MS(m/z) ES+=676(M+1)。
【０４４２】
ステップ19:(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-2-シクロヘキシル-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【０４４３】
【化１５１】
2019501143.tif 000153
【０４４４】
エタノール(0.5mL)及びテトラヒドロフラン(0.5mL)中の(S)-(1S,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-2-シクロヘキシル-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(19mg、0.028mmol)の溶液を2M LiOH(0.5mL)で処理した。混合物を80℃で1時間、加熱し、この時間の後、LCMSにより反応が起こっていないことが示された。混合物をマイクロ波用バイアルに移し、4時間にわたり、100〜140℃で、10〜30分間の間隔でマイクロ波を照射した。断続的に、反応混合物を50%NaOH(230uL、3分割で加えた)及びMeOH(600uL、2分割で加えた)で処理した。混合物を減圧下で濃縮した。水を加え、混合物を1N HClで約pH7に調節した。得られた混合物をEtOAcで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して濃縮した。残留物を逆相HPLCにより精製して、表題化合物を、白色固体(5.3mg、35%)として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 6.63 (d, J=11.5 Hz, 1H), 4.85 - 4.13 (m, 3H), 3.85 - 3.75 (m, 1H), 3.50 (s, 1H), 2.84 - 2.53 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.19 - 1.94 (m, 4H), 1.90 - 1.78 (m, 2H), 1.74 - 1.47 (m, 6H), 1.44 - 0.99 (m, 18H); LC/MS (m/z) ES+ = 538 (M+1).
【０４４５】
[実施例68]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(シクロヘプチルスルホニル)-5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【０４４６】
【化１５２】
2019501143.tif 000154
【０４４７】
表題化合物は、50℃に加熱したことを除いて、実施例57に記載されている方法と同様の方法で、塩化シクロヘプタンスルホニルから作製した。最終生成物は、逆相HPLC後、白色固体として単離した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.38 - 7.20 (m, 3H), 7.08 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.53 - 4.32 (m, 2H), 3.76 - 3.54 (m, 2H), 3.42 - 3.22 (m, 1H), 2.93 - 2.74 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.23 - 2.08 (m, 2H), 1.94 - 1.73 (m, 7H), 1.69 - 1.45 (m, 6H), 0.93 (s, 9H); LCMS (m/z) ES- = 540.4 (M-1).
【０４４８】
[実施例69]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-シクロオクチル-5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【０４４９】
【化１５３】
2019501143.tif 000155
【０４５０】
ステップ1:(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(2-シクロオクチル-5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
【０４５１】
【化１５４】
2019501143.tif 000156
【０４５２】
(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(20mg、0.051mmol)の1,2-ジクロロエタン(DCE)(1mL)溶液を、シクロオクタノン(9.57mg、0.076mmol)で処理し、室温で15分間撹拌した。反応物をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(16.08mg、0.076mmol)で処理し、室温で18時間撹拌した。反応物を、追加のシクロオクタノン(9.57mg、0.076mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(16.08mg、0.076mmol)で処理し、室温で1.5時間撹拌した。混合物を酢酸(5.79μl、0.101mmol)で処理し、室温で1.5時間撹拌し、次に、2.5時間、50℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、飽和NaHCO3水溶液で希釈し、DCMで抽出し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過して濃縮した。カラムクロマトグラフィー(0〜100%EtOAc/ヘキサン)で精製して、表題化合物(8mg、0.016mmol、31.3%収率)を濁りのない膜状物として得た。LCMS(m/z) ES+=506.6(M+1)。
【０４５３】
ステップ2:(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-シクロオクチル-5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【０４５４】
【化１５５】
2019501143.tif 000157
【０４５５】
表題化合物は、実施例4のステップ2に記載されている方法と同様の方法で作製し、逆相HPLC後、TFA塩として白色固体として単離した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.37 - 7.21 (m, 3H), 7.12 - 6.97 (m, 1H), 5.11 - 5.01 (m, 1H), 4.49 - 4.27 (m, 2H), 3.83 - 3.65 (m, 2H), 3.46 - 3.34 (m, 1H), 3.18 - 3.01 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.38 - 2.25 (m, 3H), 2.19 - 1.85 (m, 9H), 1.79 - 1.47 (m, 8H), 1.00 - 0.81 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 492.5 (M+1), ES- = 490.4 (M-1).
【０４５６】
[実施例70]
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(1-シクロヘキシルエチル)-5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【０４５７】
【化１５６】
2019501143.tif 000158
【０４５８】
ステップ1:(2S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(1-シクロヘキシルエチル)-5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
【０４５９】
【化１５７】
2019501143.tif 000159
【０４６０】
(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(20mg、0.051mmol)の1,2-ジクロロエタン(DCE)(1mL)溶液を1-シクロヘキシルエタノン(9.57mg、0.076mmol)で処理し、室温で15分間撹拌した。反応物をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(16.08mg、0.076mmol)で処理し、室温で18時間撹拌した。反応物を追加の1-シクロヘキシルエタノン(9.57mg、0.076mmol)、酢酸(5.79μl、0.101mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(16.08mg、0.076mmol)で処理し、室温で1.5時間、次に、50℃で1.5時間撹拌した。反応物をチタン(IV)イソプロポキシド(0.059mL、0.202mmol)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(6.36mg、0.101mmol)で処理し、50℃で5.5時間撹拌した。反応物を一晩で室温に冷却し、飽和NaHCO3水溶液で希釈し、DCMで抽出し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過して濃縮した。カラムクロマトグラフィー(0〜50%EtOAc/ヘキサン)で精製して、表題化合物(5.5mg、10.88μmol、21.51%収率)を濁りのない膜状物として得た。LCMS(m/z) ES+=506.5(M+1)。
【０４６１】
ステップ2:(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(1-シクロヘキシルエチル)-5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【０４６２】
【化１５８】
2019501143.tif 000160
【０４６３】
表題化合物は、実施例4のステップ2に記載されている方法と同様の方法で作製し、逆相HPLC後、TFA塩として白色固体として単離した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) (ジアステレオマーの混合物) δ ppm 7.37 - 7.21 (m, 3H), 7.13 - 6.98 (m, 1H), 5.12 - 5.02 (m, 1H), 4.58 - 4.27 (m, 2H), 3.94 - 3.76 (m, 1H), 3.47 - 3.23 (m, 2H), 3.18 - 3.04 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.38 - 2.28 (m, 3H), 2.00 - 1.13 (m, 17H), 1.00 - 0.82 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 492.5 (M+1), ES- = 490.5 (M-1).
【０４６４】
[実施例71及び72]
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-2-((3R)-3-メチルシクロヘキシル)-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【０４６５】
【化１５９】
2019501143.tif 000161
【０４６６】
表題化合物は、実施例49に記載されている方法と同様の方法で、(R)-3-メチルシクロヘキサノンから作製した。異性体1及び両方の異性体の混合物を、逆相HPLC後、TFA塩として白色固体として単離した。
異性体1: 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.36 - 7.20 (m, 3H), 7.13 - 6.97 (m, 1H), 5.13 - 5.01 (m, 1H), 4.40 (br. s., 2H), 3.96 - 3.79 (m, 1H), 3.75 - 3.58 (m, 1H), 3.41 - 3.21 (m, 1H), 3.11 (br. s., 2H), 2.43 (s, 3H), 2.37 - 2.04 (m, 5H), 2.03 - 1.82 (m, 5H), 1.82 - 1.42 (m, 5H), 1.11 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.00 - 0.80 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 478.4 (M+1), ES- = 476.4 (M-1).
1:1の異性体混合物: 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.39 - 7.20 (m, 3H), 7.13 - 6.97 (m, 1H), 5.06 (br. s., 1H), 4.40 (br. s., 2H), 3.96 - 3.77 (m, 1H), 3.74 - 3.43 (m, 1H), 3.38 - 3.24 (m, 1H), 3.19 - 2.97 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.37 - 2.08 (m, 5H), 2.06 - 1.83 (m, 5H), 1.82 - 1.44 (m, 5H), 1.16 - 1.03 (m, 3H), 0.99 - 0.83 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 478.5 (M+1), ES- = 476.3 (M-1).
【０４６７】
[実施例73]
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-2-((3R)-3-メチルシクロペンチル)-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【０４６８】
【化１６０】
2019501143.tif 000162
【０４６９】
表題化合物は、実施例49に記載されている方法と同様の方法で、(R)-3-メチルシクロペンタノンから作製し、逆相HPLC後、TFA塩として白色固体として単離した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) (ジアステレオマーの混合物) δ ppm 7.36 - 7.20 (m, 3H), 7.13 - 6.97 (m, 1H), 5.10 - 5.01 (m, 1H), 4.57 - 4.17 (m, 2H), 3.96 - 3.73 (m, 2H), 3.44 - 3.24 (m, 1H), 3.19 - 3.00 (m, 2H), 2.53 - 2.21 (m, 8H), 2.20 - 1.75 (m, 6H), 1.52 - 1.27 (m, 2H), 1.18 - 1.05 (m, 3H), 1.01 - 0.80 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 464.4 (M+1).
【０４７０】
[実施例74]
(2S)-2-(2-(ビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸
【０４７１】
【化１６１】
2019501143.tif 000163
【０４７２】
表題化合物は、実施例70に記載されている方法と同様の方法で、ビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オンから作製し、逆相HPLC後、TFA塩として白色固体として単離した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.38 - 7.20 (m, 3H), 7.15 - 6.97 (m, 1H), 5.06 (br. s., 1H), 4.53 - 4.20 (m, 2H), 4.04 - 3.81 (m, 1H), 3.74 - 3.55 (m, 1H), 3.42 - 3.18 (m, 1H), 3.17 - 2.95 (m, 2H), 2.57 - 2.39 (m, 5H), 2.33 (br. s., 3H), 2.24 - 2.02 (m, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.86 - 1.46 (m, 8H), 1.02 - 0.79 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 490.4 (M+1), ES- = 488.4 (M-1).
【０４７３】
[実施例75]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(シクロヘプタンカルボニル)-5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【０４７４】
【化１６２】
2019501143.tif 000164
【０４７５】
表題化合物は、実施例5に記載されている方法と同様の方法で、シクロヘプタンカルボン酸から作製し、逆相HPLC後、白色固体として単離した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δppm 7.37 - 7.19 (m, 3H), 7.13 - 7.01 (m, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.73 - 4.51 (m, 2H), 3.92 - 3.75 (m, 2H), 3.06 - 2.65 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.34 - 2.20 (m, 3H), 1.95 - 1.42 (m, 15H), 0.92 (s, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 506.5 (M+1), ES- = 504.5 (M-1).
【０４７６】
[実施例76]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-2-(1-メチルシクロヘキサンカルボニル)-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【０４７７】
【化１６３】
2019501143.tif 000165
【０４７８】
ステップ1:(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-2-(1-メチルシクロヘキサンカルボニル)-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
【０４７９】
【化１６４】
2019501143.tif 000166
【０４８０】
(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(20mg、0.051mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(1mL)溶液を1-メチルシクロヘキサンカルボン酸(10.79mg、0.076mmol)、DIEA(0.018mL、0.101mmol)、HATU(23.07mg、0.061mmol)で処理し、室温で2時間撹拌した。反応物を別のバッチの粗製物質(0.051mmolスケールの反応)と合わせ、水で希釈し、EtOAcで抽出し、水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗製(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-2-(1-メチルシクロヘキサンカルボニル)-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(72mg、0.139mmol、182%収率)を黄色油状物として得た。LCMS(m/z) ES+=520.5(M+1)。残留物をさらに精製することなく使用した。
【０４８１】
ステップ2:(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-2-(1-メチルシクロヘキサンカルボニル)-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【０４８２】
【化１６５】
2019501143.tif 000167
【０４８３】
表題化合物は、実施例4のステップ2に記載されている方法と同様の方法で作製し、逆相HPLC後、白色固体として単離した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.37 - 7.20 (m, 3H), 7.07 (d, J=7.1 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.77 - 4.56 (m, 2H), 4.09 - 3.75 (m, 2H), 2.81 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.20 - 2.04 (m, 2H), 1.88 (s, 3H), 1.68 - 1.23 (m, 11H), 0.92 (s, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 506.5 (M+1), ES- = 504.5 (M-1).
【０４８４】
[実施例77]
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-2-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【０４８５】
【化１６６】
2019501143.tif 000168
【０４８６】
表題化合物は、実施例49に記載されている方法と同様の方法で、ベータ-テトラロンから作製し、逆相HPLC後、TFA塩として白色固体として単離した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.37 - 7.25 (m, 3H), 7.24 - 7.13 (m, 4H), 7.07 (br. s., 1H), 5.08 (s, 1H), 4.60 - 4.44 (m, 2H), 4.06 - 3.81 (m, 2H), 3.57 - 3.41 (m, 1H), 3.40 - 3.24 (m, 2H), 3.20 - 2.93 (m, 4H), 2.57 - 2.39 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.19 - 1.97 (m, 1H), 1.92 (s, 3H), 0.93 (br. s., 9H); LCMS (m/z) ES+ = 512.5 (M+1), ES- = 510.4 (M-1).
【０４８７】
[実施例78]
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-2-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボニル)-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【０４８８】
【化１６７】
2019501143.tif 000169
【０４８９】
表題化合物は、実施例5に記載されている方法と同様の方法で、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸から作製し、逆相HPLC後、白色固体として単離した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.37 - 7.21 (m, 3H), 7.15 - 6.92 (m, 5H), 5.07 (s, 1H), 4.78 - 4.57 (m, 2H), 4.01 - 3.79 (m, 2H), 3.28 - 3.15 (m, 1H), 3.08 - 2.75 (m, 6H), 2.42 (br. s., 3H), 2.30 (s, 3H), 2.15 - 1.78 (m, 5H), 0.93 (s, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 540.5 (M+1), ES- = 538.5 (M-1).
【０４９０】
【化１６８】
2019501143.tif 000170
【０４９１】
[実施例79]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-2-(シクロヘキサンカルボニル)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【０４９２】
【化１６９】
2019501143.tif 000171
【０４９３】
ステップ1:2-ニトロ-N-(ペンタ-3-イン-1-イル)ベンゼンスルホンアミド
【０４９４】
【化１７０】
2019501143.tif 000172
【０４９５】
THF(107mL)中のtert-ブチル(2-ニトロフェニル)スルホニルカルバメート(21.0g、69.5mmol)、トリフェニルホスフィン(21.9g、83.0mmol)及びペンタ-3-イン-1-オール(6.43g、76.0mmol)の撹拌した懸濁液に、0℃でジ-tert-ブチルアゾジカルボキシレート(19.2g、83.0mmol)を15分間かけて、少量ずつゆっくりと加えた。最後の添加まで、各添加後に黄色はゆっくりと消え、この時点で色は残った。黄色溶液を0℃で15分間撹拌し、次に、室温に加温した。LCMSによりさらに3時間、反応をモニタリングすると、反応は、約90%に進行し、次に、停止していることが示された。溶液を冷却して0℃に戻し、追加の2.73g(0.15当量)のトリフェニルホスフィン、0.86g(0.15当量)のペンタ-3-イン-1-オール、次いで2.40g(0.15当量)のジ-tert-ブチルジアゼン-1,2-ジカルボキシレートで処理した。0℃で10分間、撹拌した後、溶液を室温に加温した。さらに2時間後、溶液を回転蒸発により濃縮すると、シロップ状物になった。エーテルを加え(約300mL)、溶液を撹拌すると、トリフェニルホスフィンオキシド副生物が結晶化した。20分間撹拌した後、固体をろ過により除去し、少量のエーテルで2回洗浄した。ろ液を室温で一晩置き、この間に、さらなるトリフェニルホスフィンオキシドが結晶化した。固体をろ別し、ろ液を減圧で濃縮した。残留物をDCMに再溶解し、再度、濃縮して、tert-ブチル(2-ニトロフェニル)スルホニル(ペンタ-3-イン-1-イル)カルバメートを淡黄色シロップ状物として得た(61.8g)。この物質をDCM(150mL)に溶解し、溶液をTFA(150mL)で処理して、室温で撹拌した。激しいガスの発生が観察された。1.5時間後、溶液を減圧で濃縮した。残留物を250mLのDCMに再溶解し、再度、濃縮して、黄色油状物を得た。この物質をEtOAc(300mL)に溶解した。溶液を水(2×150mL)、食塩水(1×150mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧で濃縮して、淡黄色油状物(51.2g)を得た。室温で短時間の撹拌後、固体がこの物質中で結晶化し始めた。1:1エーテル/ヘキサン(150mL)の添加により、混合物を粉砕し、さらに結晶化を誘発させた。懸濁液を0℃で1時間撹拌した。固体をろ過により採集し、1:1の冷エーテル/ヘキサンで2回洗浄し、真空中で乾燥して、表題化合物(16.9g、91%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 - 8.19 (m, 1H), 7.88 - 7.94 (m, 1H), 7.73 - 7.80 (m, 2H), 5.73 (br s, 1H), 3.22 (q, J=6.4 Hz, 2H), 2.32 - 2.40 (m, 2H), 1.73 (m, 3H).  LCMS(ES+)(m/z): 269.15 (M+1).
【０４９６】
ステップ2:N-(ブタ-2-イン-1-イル)-2-ニトロ-N-(ペンタ-3-イン-1-イル)ベンゼンスルホンアミド
【０４９７】
【化１７１】
2019501143.tif 000173
【０４９８】
2-ニトロ-N-(ペンタ-3-イン-1-イル)ベンゼンスルホンアミド(16.8g、62.6mmol)及び1-ブロモブタ-2-イン(5.48mL、62.6mmol)の撹拌したMeCN溶液に、K2CO3(17.3g、125mmol)を加えた。得られた混合物を室温で撹拌した。5時間後、混合物を追加分の1-ブロモブタ-2-イン(1.10mL、12.5mmol)で処理した。さらに2時間後、混合物をろ過して固体を除去し、MeCN(3回)で洗浄した。ろ液を減圧で濃縮し、残留物をEtOAc(250mL)に溶解した。溶液を希食塩水(1回)、飽和食塩水(1回)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧で濃縮して、黄色シロップ状物(22.0g)を得た。この物質をエーテル(50mL)に溶解し、この間に、白色固体が結晶化し始めた。混合物を撹拌し、15分間かけて、ヘキサン(75mL)で処理した。得られた懸濁液を3日間、室温で撹拌した。固体を真空ろ過により採集し、3:2のヘキサン/エーテルで洗浄した。真空中で乾燥して、表題化合物(18.8g、94%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 - 8.11 (m, 1H), 7.61 - 7.74 (m, 3H), 4.21 (d, J=2.0 Hz, 2H), 3.53 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.46 (m, 2H), 1.74 (m, 3H), 1.70 (s, 3H).  LCMS(ES+)(m/z): 321.19 (M+1).
【０４９９】
ステップ3:(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-2-((2-ニトロフェニル)スルホニル)-7-(トリメチルシリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート及び(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-2-((2-ニトロフェニル)スルホニル)-6-(トリメチルシリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)アセテート
【０５００】
【化１７２】
2019501143.tif 000174
【０５０１】
無水DCM(75mL)中の[Rh(cod)2]BF4(0.950g、2.34mmol)及びBINAP(1.46g、2.34mmol)の懸濁液に5分間、H2をスパージし、1atm(バルーン)のH2下で撹拌した。1時間後、溶液を濃縮乾固した。残留物をDCM(50mL)に溶解し、溶液を(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-4-(トリメチルシリル)ブタ-3-イノエート(3.00g、11.7mmol)のDCM(50mL)溶液で処理した。窒素雰囲気下、得られた溶液を40℃に加熱し、2時間かけて添加漏斗から、N-(ブタ-2-イン-1-イル)-2-ニトロ-N-(ペンタ-3-イン-1-イル)ベンゼンスルホンアミド(7.50g、23.4mmol)のDCM(75mL)溶液で処理した。次に、溶液を40℃でさらに1時間撹拌し、室温に冷却した。溶液を減圧で濃縮乾固し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜50%EtOAc/ヘキサン、グラジエント溶出)に供して、表題化合物(4.12g、61%)を白色泡状物として、位置異性体の混合物(LCMSにより決定した)として得て、これを分離することなく、次のステップに供した。LCMS(ES+)(m/z):577.46(M+1)。
【０５０２】
ステップ4:(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(7-ヨード-5,8-ジメチル-2-((2-ニトロフェニル)スルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
【０５０３】
【化１７３】
2019501143.tif 000175
【０５０４】
MeCN(71mL)中の(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-2-((2-ニトロフェニル)スルホニル)-7-(トリメチルシリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート及び(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-2-((2-ニトロフェニル)スルホニル)-6-(トリメチルシリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)アセテート(4.12g、7.14mmol)の撹拌した溶液に、N-ヨードスクシンイミド(1.93g、8.57mmol)、次いで、TMS-Cl(91μL、0.714mmol)を加えた。40分間、室温で撹拌した後、溶液をEtOAcとNaHCO3水溶液との間で分配し、相を分離した。水相を一追加分のEtOAcで抽出した。合わせたEtOAc溶液をチオ硫酸ナトリウム水溶液(1回)、飽和NaHCO3水溶液(2回)、飽和食塩水(1回)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧で濃縮して、淡黄色泡状物(4.47g)を得た。所望の位置異性体(低い方のRf)をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜100%(5:4:1ヘキサン/DCM/EtOAc)/ヘキサン、グラジエント溶出)によって単離した。これにより、表題化合物(2.91g、65%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 - 8.09 (m, 1H), 7.61 - 7.77 (m, 3H), 5.92 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.04 - 4.26 (m, 2H), 3.52 - 3.66 (m, 2H), 2.74 - 2.85 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.22 (s, 12H). LCMS(ES+)(m/z): 631.28 (M+1).
【０５０５】
ステップ5:(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-2-((2-ニトロフェニル)スルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
【０５０６】
【化１７４】
2019501143.tif 000176
【０５０７】
封管中の、DMF(8mL)中の(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(7-ヨード-5,8-ジメチル-2-((2-ニトロフェニル)スルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(0.500g、0.793mmol)、(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)ボロン酸(0.333g、1.59mmol)、K3PO4(0.505g、2.38mmol)及びMePhos(58mg、0.159mmol)の混合物に、5分間、窒素をスパージし、Pd(dba)2(91mg、0.159mmol)で処理した。容器にキャップをして、混合物を撹拌しながら、80℃に加熱した。2時間後、混合物を室温に冷却した。混合物をEtOAcで希釈し、固体をセライトに通してろ過によって除去し、過剰のEtOAcで洗浄した。ろ液を希食塩水(2回)、飽和食塩水(1回)で洗浄し、Na2SO4で脱水して、減圧で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜40%EtOAc/ヘキサン、グラジエント溶出)により精製して、表題化合物(0.50g、94%)を黄褐色泡状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 - 8.09 (m, 1H), 7.68 - 7.76 (m, 2H), 7.61 - 7.67 (m, 1H), 6.63 (d, J=11.2 Hz, 1H), 4.94 (s, 1H), 3.98 - 4.50 (m, 6H), 3.68 - 3.77 (m, 1H), 3.48 - 3.59 (m, 1H), 2.88 (t, J=5.68 Hz, 2H), 2.72 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.10 - 2.19 (m, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.76 (s, 3H), 1.14 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.09 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 669.56 (M+1).
【０５０８】
ステップ6:(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
【０５０９】
【化１７５】
2019501143.tif 000177
【０５１０】
DMF(8mL)中の(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-2-((2-ニトロフェニル)スルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(0.876g、1.31mmol)の撹拌した溶液に、Cs2CO3(1.71g、5.24mmol)、次いでチオフェノール(0.54mL、5.24mmol)を加えた。1時間後、混合物を水とEtOAcとの間で分配して、相を分離した。水相を一追加分のEtOAcで抽出した。合わせたEtOAc溶液を希食塩水(2回)、飽和食塩水(1回)で洗浄し、Na2SO4で脱水して、減圧で濃縮した。得られた黄色油状物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜10%(MeOH中の2M NH3)/DCM、グラジエント溶出)に供して、表題化合物(0.520g、82%)を白色泡状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.67 (d, J=11.4 Hz, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.28 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.98 - 4.12 (m, 2H), 3.89 - 3.95 (m, 2H), 3.05 - 3.26 (m, 2H), 2.62 - 2.77 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.08 - 2.21 (m, 2H), 1.80 (s, 3H), 1.69 (s, 3H), 1.14 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.09 (s, 9H).  LCMS(ES+)(m/z): 484.49 (M+1).
【０５１１】
ステップ7:(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-2-(シクロヘキサンカルボニル)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
【０５１２】
【化１７６】
2019501143.tif 000178
【０５１３】
無水DMF(4mL)中の(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(50mg、0.103mmol)、シクロヘキサンカルボン酸(20mg、0.155mmol)及びDIEA(54μL、0.310mmol)の撹拌した溶液に、0℃で50% T3P/EtOAc(0.13mL、0.207mmol)を滴下添加により加えた。2時間後、溶液をEtOAcで希釈した。得られた溶液を10%クエン酸水溶液/食塩水(2回)、飽和NaHCO3水溶液(2回)で洗浄し、Na2SO4で脱水して、減圧で濃縮乾固した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜100%EtOAc/ヘキサン、グラジエント溶出)により精製して、表題化合物(47mg、77%)を白色泡状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3, 回転異性体の混合物) δ 6.60 - 6.71 (m, 1H), 4.96 (s, 1H), 3.62 - 4.85 (m, 8H), 2.52 - 2.91 (m, 5H), 2.32 - 2.41 (m, 3H), 2.10 - 2.20 (m, 2H), 1.49 - 1.90 (m, 13H), 1.04 - 1.40 (m, 15H).  LCMS(ES+)(m/z): 594.59 (M+1).
【０５１４】
ステップ8:(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-2-(シクロヘキサンカルボニル)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【０５１５】
【化１７７】
2019501143.tif 000179
【０５１６】
1,4-ジオキサン(3mL)中の(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-2-(シクロヘキサンカルボニル)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(45mg、0.076mmol)の撹拌した溶液に、KOTMS(49mg、0.379mmol)を加え、得られた混合物を90℃に加熱した。反応の進行は、LCMSによってモニタリングした。30分後、温度を100℃に昇温した。1時間後、LCMSにより、変換はほとんど又は全く起こっていないことが示された。混合物をさらに30mgのKOTMSで処理して、100℃で撹拌を継続した。さらに1.5時間後、混合物を室温に冷却し、DCMと0.5M HCl水溶液との間で分配して、相を分離した。水相をDCM(2回)で抽出した。合わせたDCM抽出物を一緒にして、減圧で濃縮した。残留物をRP-HPLC精製(C18、10〜100%MeCN/H2O(0.1%ギ酸を含む)に供して、表題化合物(19.5mg、46%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3, 回転異性体の混合物) δ 6.62 - 6.77 (m, 1H), 5.09 (br s, 1H), 4.47 - 4.70 (m, 2H), 4.22 - 4.32 (m, 2H), 3.68 - 3.93 (m, 2H), 2.50 - 2.93 (m, 5H), 2.26 (br s, 3H), 2.07 - 2.18 (m, 2H), 1.46 - 1.93 (m, 14H), 1.22 - 1.41 (m, 2 H) 1.12 (s, 9 H). LCMS(ES+)(m/z): 588.55(M+Na).
【０５１７】
[実施例80]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-2-(シクロヘキシルスルホニル)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【０５１８】
【化１７８】
2019501143.tif 000180
【０５１９】
ステップ1:(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-2-(シクロヘキシルスルホニル)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
【０５２０】
【化１７９】
2019501143.tif 000181
【０５２１】
無水DCM(4mL)中の(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(50mg、0.103mmol)及びDIEA(54μL、0.310mmol)の撹拌した溶液に、0℃で塩化シクロヘキサンスルホニル(28.3mg、0.155mmol)のDCM溶液を滴下添加により加えた。2時間後、溶液をEtOAcで希釈した。得られた溶液を10%クエン酸水溶液/食塩水(2回)、飽和NaHCO3水溶液(2回)で洗浄し、Na2SO4で脱水して、減圧で濃縮乾固した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜50%EtOAc/ヘキサン、グラジエント溶出)により精製して、表題化合物(34mg、52%)を白色泡状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.65 (d, J=11.4 Hz, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.22 - 4.49 (m, 4H), 3.96 - 4.15 (m, 2H), 3.51 - 3.74 (m, 2H), 2.95 - 3.07 (m, 1H), 2.84 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.72 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.08 - 2.22 (m, 4H), 1.85 - 1.94 (m, 2H), 1.50 - 1.66 (m, 10H), 1.04 - 1.38 (m, 14H). LCMS(ES+)(m/z): 630.69 (M+1).
【０５２２】
ステップ2:(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-2-(シクロヘキシルスルホニル)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【０５２３】
【化１８０】
2019501143.tif 000182
【０５２４】
表題化合物は、実施例79のステップ8に従い、(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-2-(シクロヘキシルスルホニル)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテートから72%収率で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.69 (d, J=11.2 Hz, 1H), 5.10 (br s, 1H), 4.19 - 4.51 (m, 5H), 3.57 - 3.72 (m, 2H), 2.95 - 3.08 (m, 1H),  2.81 - 2.91 (m, 2H), 2.60 - 2.78 (m, 2H), 2.07 - 2.34 (m, 6H), 1.48 - 1.98 (m, 12H), 1.06 - 1.41 (m, 11H). LCMS(ES+)(m/z): 602.50 (M+1).
【０５２５】
[実施例81]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-2-(4,4-ジメチルシクロヘキシル)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【０５２６】
【化１８１】
2019501143.tif 000183
【０５２７】
ステップ1:(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-2-(シクロヘキシルスルホニル)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
【０５２８】
【化１８２】
2019501143.tif 000184
【０５２９】
DCE(4mL)中の(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(50mg、0.103mmol)の撹拌した溶液に、4,4-ジメチルシクロヘキサノン(26mg、0.207mmol)のDCE(1mL)溶液を加えた。15分間後、溶液をNaBH(OAc)3(66mg、0.310mmol)で処理し、得られた混合物を室温で撹拌した。18時間後、溶液を10% Na2CO3水溶液、次いで、DCMで希釈した。二相の混合物を20分間激しく撹拌し、相を分離した。水溶液をDCM(2回)で抽出した。合わせたDCM溶液をNa2SO4で脱水して、減圧で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜10%(MeOH中の2M NH3)/DCM)に供して、表題化合物(55mg、90%)を白色泡状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.66 (d, J=11.4 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.28 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.92 - 4.09 (m, 2H), 3.77 (d, J=15.2 Hz, 1H), 3.59 (d, J=15.2 Hz, 1H), 2.98 - 3.09 (m, 1H), 2.58 - 2.88 (m, 5H), 2.31 - 2.49 (m, 4H), 2.07 - 2.21 (m, 2H), 1.43 - 1.91 (m, 12H), 1.21 - 1.34 (m, 2H), 1.05 - 1.17 (m, 12H), 0.90 - 0.98 (m, 6H).  LCMS(ES+)(m/z): 594.64 (M+1).
【０５３０】
ステップ2:(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-2-(4,4-ジメチルシクロヘキシル)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【０５３１】
【化１８３】
2019501143.tif 000185
【０５３２】
表題化合物は、実施例79のステップ8に従い、(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-2-(シクロヘキシルスルホニル)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテートから、ギ酸塩として31%収率で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (s, 1H, ギ酸塩プロトン), 6.63 (d, J=11.4 Hz, 1H), 4.79 (br s, 1H), 4.21 - 4.32 (m, 2H), 4.00 (d, J=15.0 Hz, 1H), 3.65 (d, J=14.5 Hz, 1H), 3.48 - 3.57 (m, 1H), 2.55 - 3.13 (m, 5H), 2.33 (s, 3H), 2.07 - 2.18 (m, 2H), 1.84 - 2.00 (m, 2H), 1.44 - 1.78 (m, 9H), 1.19 - 1.35 (m, 2H), 1.06 - 1.14 (2, 9H), 0.85 - 0.98 (m, 6H). LCMS(ES+)(m/z): 566.57 (M+1).
【０５３３】
[実施例82]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-2-(3-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【０５３４】
【化１８４】
2019501143.tif 000186
【０５３５】
ステップ1:(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-2-(3-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
【０５３６】
【化１８５】
2019501143.tif 000187
【０５３７】
表題化合物は、実施例79のステップ7に従い、(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート及び3-フルオロ-2-メトキシ安息香酸から81%収率で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3, 回転異性体の混合物) δ 6.97 - 7.22 (m, 3H), 6.54 - 6.74 (m, 1H), 4.56 - 5.12 (m, 2H), 3.39 - 4.41 (m, 9H), 2.59 - 2.98 (m, 4H), 2.28 - 2.44 (m, 3H), 2.07 - 2.22 (m, 2H), 1.76 - 1.91 (m, 4H), 1.44 - 1.63 (m, 3H),  1.02 - 1.33 (m, 12H).  LCMS(ES+)(m/z): 636.56 (M+1).
【０５３８】
ステップ2:(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-2-(3-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【０５３９】
【化１８６】
2019501143.tif 000188
【０５４０】
表題化合物は、実施例79のステップ8に従い、(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-2-(3-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテートから31%収率で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3, 回転異性体の混合物) δ 6.96 - 7.23 (m, 3H), 6.59 - 6.77 (m, 1H), 4.65 - 5.20 (m, 2H), 3.44 - 4.44 (m, 8H), 2.58 - 2.98 (m, 4H), 2.05 - 2.36 (m, 5H), 1.76 - 1.95 (m, 6H), 1.05 - 1.18 (m, 9H).  LCMS(ES+)(m/z): 608.54 (M+1).
【０５４１】
【化１８７】
2019501143.tif 000189
【０５４２】
[実施例83]
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(-2-(シクロヘキシルスルホニル)-5,8-ジメチル-7-(5-メチルクロマン-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【０５４３】
【化１８８】
2019501143.tif 000190
【０５４４】
ステップ1:(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-5,8-ジメチル-7-(5-メチルクロマン-6-イル)-2-((2-ニトロフェニル)スルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
【０５４５】
【化１８９】
2019501143.tif 000191
【０５４６】
N,N-ジメチルホルムアミド(2.5mL)中の(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(7-ヨード-5,8-ジメチル-2-((2-ニトロフェニル)スルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(150mg、0.238mmol)の脱気した混合物を、4,4,5,5-テトラメチル-2-(5-メチルクロマン-6-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(130mg、0.476mmol)、K3PO4(152mg、0.714mmol)、MePhos(17.34mg、0.048mmol)、最後に、Pd2dba3(43.6mg、0.048mmol)を加えながら脱気した。混合物を含有しているバイアルにキャップをして、次に、80℃の油浴に浸け、150分間撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、EtOAcで希釈し、水、次に食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル(0〜30%ヘキサン/EtOAc)上で精製して、表題化合物をオフホワイト色の泡状物(0.118g、76%)として得た。1H NMRにより、9:1のジアステレオマーの混合物であることが示された。LC/MS(m/z) ES+=673(M+23)。
【０５４７】
ステップ2:(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-5,8-ジメチル-7-(5-メチルクロマン-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
【０５４８】
【化１９０】
2019501143.tif 000192
【０５４９】
N,N-ジメチルホルムアミド(4.0mL)中の(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-5,8-ジメチル-7-(5-メチルクロマン-6-イル)-2-((2-ニトロフェニル)スルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(118mg、0.181mmol)及び炭酸セシウム(236mg、0.725mmol)の混合物を、チオフェノール(0.075mL、0.725mmol)で処理し、LCMSにより反応が完了するのが示されるまで(10分間)、混合物を周囲温度で撹拌した。水を加えて、混合物をEtOAcで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して濃縮した。残留物をシリカゲル(12gのカラム、0〜10%DCM/MeOH)上で精製して、白色泡状物(69mg、82%)を得た。LC/MS(m/z) ES+=466(M+1)。
【０５５０】
ステップ3:(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-2-(シクロヘキシルスルホニル)-5,8-ジメチル-7-(5-メチルクロマン-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
【０５５１】
【化１９１】
2019501143.tif 000193
【０５５２】
(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-5,8-ジメチル-7-(5-メチルクロマン-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(40.0mg、0.086mmol)のジクロロメタン(0.8mL)溶液をDIEA(0.045mL、0.258mmol)、次いで、塩化シクロヘキサンスルホニル(0.020mL、0.137mmol)で処理し、混合物を周囲温度で一晩、撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、次いで食塩水で洗浄した。次に、有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、淡褐色残留物(75mg)を得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。LC/MS(m/z) ES+=634(M+23)。
【０５５３】
ステップ4:(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(-2-(シクロヘキシルスルホニル)-5,8-ジメチル-7-(5-メチルクロマン-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【０５５４】
【化１９２】
2019501143.tif 000194
【０５５５】
粗製(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-2-(シクロヘキシルスルホニル)-5,8-ジメチル-7-(5-メチルクロマン-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(75mg)の1,4-ジオキサン(1.0mL)溶液を、カリウムトリメチルシラノレート(49.0mg、0.344mmol)で処理し、混合物を含有するフラスコを90℃の油浴に浸けて、次に、20分間撹拌した。LCMSにより反応が起こっていないことが示された。追加のカリウムトリメチルシラノレート(49.0mg、0.344mmol)を加え、90℃で25分間、撹拌を継続した。温度100℃に昇温し、70分間撹拌した。追加のカリウムトリメチルシラノレート(49.0mg、0.344mmol)を加え、100℃で50分間、撹拌を継続した。LCMSにより、所望の生成物が形成していないことが示された。混合物を周囲温度に冷却した。1N HClを加えて、混合物をEtOAcで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して濃縮した。残留物を逆相HPLCにより精製して、無色残留物を得た。残留物を1,4-ジオキサン(0.8mL)に溶解し、次に、2M LiOH(0.180mL)で処理し、混合物を密封したバイアル中、65℃で一晩撹拌した。LCMSにより、所望の生成物への変換は約30%であることが示された。撹拌を65℃で一晩継続した。LCMSにより、所望の生成物への変換は約40%であることが示された。さらに2M LiOH(0.180mL)及びジオキサン(0.5mL)を加え、温度を80℃に昇温した。混合物を80℃で4日間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。1N HClを得られた残留物に加えて、次に、EtOAcで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して濃縮した。残留物を逆相HPLCにより精製して、表題化合物を、白色固体(14mg、2ステップにわたり29%)として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 6.88 - 6.66 (m, 2H), 5.15 (m, 1H), 4.53 - 4.27 (m, 2H), 4.19 (t, J=4.9 Hz, 2H), 3.78 - 3.52 (m, 2H), 3.12 - 2.57 (m, 5H), 2.37 - 2.00 (m, 7H), 1.96 - 1.82 (m, 5H), 1.67 - 1.50 (m, 5H), 1.37 - 1.19 (m, 4H), 1.15 - 0.95 (m, 9H); LC/MS (m/z) ES+ = 584 (M+1).
【０５５６】
【化１９３】
2019501143.tif 000195
【０５５７】
[実施例84]
(S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-シクロヘキシル-5,8-ジメチル-7-(5-メチルクロマン-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【０５５８】
【化１９４】
2019501143.tif 000196
【０５５９】
ステップ1:(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-2-シクロヘキシル-5,8-ジメチル-7-(5-メチルクロマン-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
【０５６０】
【化１９５】
2019501143.tif 000197
【０５６１】
(2S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(5,8-ジメチル-7-(5-メチルクロマン-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(34.0mg、0.073mmol)の1,2-ジクロロエタン(0.8mL)溶液を、シクロヘキサノン(10.59μl、0.102mmol)、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(31.0mg、0.146mmol)で処理し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、次いで食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して、減圧下で濃縮すると、無色残留物(48mg)になり、これをさらに精製することなく、次のステップに使用した。
【０５６２】
ステップ2:(S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-シクロヘキシル-5,8-ジメチル-7-(5-メチルクロマン-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【０５６３】
【化１９６】
2019501143.tif 000198
【０５６４】
粗製(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-2-シクロヘキシル-5,8-ジメチル-7-(5-メチルクロマン-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(48mg)の1,4-ジオキサン(1.0mL)溶液をカリウムトリメチルシラノレート(41.6mg、0.292mmol)で処理し、混合物を含有するフラスコを90℃の油浴に浸けて、25分間撹拌した。LCMSにより、反応はほとんど又は全くないことが示された。追加のカリウムトリメチルシラノレート(41.6mg、0.292mmol)を加え、90℃で20分間、撹拌を継続した。温度を100℃に昇温し、70分間撹拌した。追加のカリウムトリメチルシラノレート(41.6mg、0.292mmol)を加え、100℃で50分間、撹拌を継続した。LCMSにより、所望の生成物がほとんど又は全く形成していないことが示された。混合物を周囲温度に冷却した。1N HClを加えて、混合物をEtOAcで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して減圧下で濃縮した。残留物を逆相HPLCにより精製して、無色残留物を得た。1,4-ジオキサン(0.6mL)及びエタノール(0.2mL)中の精製した生成物の溶液を2M LiOH(0.18mL、0.360mmol)で処理し、次に、密封したバイアル中、90℃で一晩撹拌した。LCMSにより、所望の生成物への変換は>80%であることが示された。90℃で撹拌を一晩継続した。混合物を濃縮した。得られた残留物に1N HClを加えて、次に、EtOAcで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して濃縮した。残留物を逆相HPLCにより精製して、表題化合物を淡黄色固体(6mg)として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 6.78 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.65 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.79 (br. s., 1H), 4.25 - 4.12 (m, 2H), 3.83 (d, J=14.7 Hz, 1H), 3.59 - 3.33 (m, 1H), 3.13 - 2.97 (m, 1H), 2.85 - 2.56 (m, 5H), 2.39 - 2.27 (m, 3H), 2.18 - 1.97 (m, 4H), 1.91 - 1.65 (m, 4H), 1.63 - 1.50 (m, 5H), 1.47 - 1.23 (m, 5H), 1.20 - 1.04 (m, 10H); LC/MS (m/z) ES+ = 520 (M+1).
【０５６５】
[実施例85]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-2-(シクロヘキシルメチル)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【０５６６】
【化１９７】
2019501143.tif 000199
【０５６７】
ステップ1:(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-2-(シクロヘキシルメチル)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
【０５６８】
【化１９８】
2019501143.tif 000200
【０５６９】
表題化合物は、実施例81のステップ1に従い、(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート及びシクロヘキサンカルボアルデヒドから88%収率で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.66 (d, J=11.5 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.28 (t, J=4.9 Hz, 2H), 3.92 - 4.12 (m, 2H), 3.57 (d, J=15.4 Hz, 1H), 3.45 (d, J=6.4 Hz, 1H), 3.36 (d, J=15.4 Hz, 1H), 2.62 - 2.90 (m, 4H), 2.47 - 2.59 (m, 1H), 2.28 - 2.40 (m, 5H), 2.06 - 2.21 (m, 2H), 1.51 - 1.95 (m, 13H), 0.84 - 1.39 (m, 16H). LCMS(ES+)(m/z): 580.61 (M+1).
【０５７０】
ステップ2:(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-2-(シクロヘキシルメチル)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【０５７１】
【化１９９】
2019501143.tif 000201
【０５７２】
ガラス圧力容器中、2:1ジオキサン/EtOH(3mL)中の(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-2-(シクロヘキシルメチル)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(52mg、0.090mmol)の撹拌した溶液に、2M LiOH水溶液(0.89mL、1.79mmol)を加えた。反応容器を密封し、混合物を80℃に加熱した。1時間後、LCMSにより、わずか数%の変換であり、かなりの量の固体が反応混合物中に懸濁して残留していることが示された。混合物を0.5mLの水で処理し、大部分の固体を溶解した。得られた混合物を18時間、85℃で加熱し、この時点で、LCMSにより、反応が完了したことが示された。混合物を室温に冷却し、DCMで希釈して、迅速に撹拌した1M HCl水溶液(25mL)に注ぎ入れた。1M NaOH水溶液を添加することにより、pHを約6.0に調節し、相を分離した。水相をDCM(2回)で抽出した。合わせたDCM溶液をNa2SO4で脱水して、減圧で濃縮乾固した。残留物をRP-HPLC精製(C18、10〜100%MeCN/H2O(0.1%ギ酸を含む))に供して、表題化合物(28.4mg、53%)をギ酸塩として白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (s, 1H, ギ酸塩プロトン), 6.63 (d, J=11.4 Hz, 1H), 4.85 (br s, 1H), 4.26 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.99 (d, J=15.6 Hz, 1H), 3.38 - 3.58 (m, 3H), 2.57 - 3.11 (m, 6H), 2.30 - 2.36 (s, 3H), 2.07 - 2.17 (m, 2H), 1.54 - 1.93 (m, 13H), 0.89 - 1.36 (m, 13H).  LCMS(ES+)(m/z): 552.48 (M+1).
【０５７３】
[実施例86]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(7-(4-クロロフェニル)-2-(シクロヘキシルスルホニル)-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【０５７４】
【化２００】
2019501143.tif 000202
【０５７５】
表題化合物は、実施例79のステップ1〜6、及び実施例83のステップ3〜4に記載されている方法と同様の方法で、(4-クロロフェニル)ボロン酸から調製し、逆相HPLC後、白色固体として単離した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 7.52 - 7.37 (m, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.51 - 4.34 (m, 2H), 3.73 - 3.54 (m, 2H), 3.24 - 3.13 (m, 1H), 2.89 - 2.80 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.13 (d, J=11.5 Hz, 2H), 1.94 - 1.81 (m, 5H), 1.75 - 1.66 (m, 1H), 1.59 - 1.46 (m, 2H), 1.43 - 1.14 (m, 3H), 0.95 (s, 9H); LC/MS (m/z) ES+ = 571 (M+23).
【０５７６】
[実施例87]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(7-(4-クロロフェニル)-2-シクロヘキシル-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【０５７７】
【化２０１】
2019501143.tif 000203
【０５７８】
表題化合物は、実施例84に記載されている方法と同様の方法で調製し、逆相HPLC後、黄褐色固体として単離した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 7.66 - 7.60 (m, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 7.17 - 7.12 (m, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.48 (br. s., 2H), 3.15 - 2.91 (m, 2H), 2.40 - 2.30 (m, 3H), 2.24 - 2.13 (m, 2H), 2.04 - 1.94 (m, 2H), 1.90 - 1.81 (m, 3H), 1.80 - 1.70 (m, 1H), 1.68 - 1.55 (m, 2H), 1.52 - 1.37 (m, 2H), 1.35 - 1.20 (m, 2H), 0.89 (s, 9H); LC/MS (m/z) ES+ = 484 (M+1).
【０５７９】
[実施例88]
(S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(7-(8-クロロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2-(シクロヘキシルスルホニル)-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【０５８０】
【化２０２】
2019501143.tif 000204
【０５８１】
表題化合物は、実施例79のステップ1〜6、及び実施例83のステップ3〜4に記載されている方法と同様の方法で、2-(8-クロロ-5-メチルクロマン-6-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランから調製し、逆相HPLC後、白色固体として単離した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 6.86 (s, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.26 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.65 (t, J=5.9 Hz, 2H), 3.23 - 3.12 (m, 1H), 2.84 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.74 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.17 - 2.05 (m, 4H), 1.92 - 1.81 (m, 5H), 1.76 (s, 3H), 1.74 - 1.66 (m, 1H), 1.59 - 1.45 (m, 2H), 1.42 - 1.17 (m, 3H), 1.08 (s, 9H);  LC/MS (m/z) ES+ = 641 (M+23).
【０５８２】
[実施例89]
(S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(7-(8-クロロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2-シクロヘキシル-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【０５８３】
【化２０３】
2019501143.tif 000205
【０５８４】
表題化合物は、実施例84に記載されている方法と同様の方法で調製し、逆相HPLC後、黄褐色固体として単離した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 6.82 (s, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.24 (t, J=5.0 Hz, 2H), 4.20 - 4.08 (m, 2H), 3.55 - 3.44 (m, 1H), 3.34 - 3.16 (m, 2H), 3.15 - 2.88 (m, 2H), 2.83 - 2.62 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.24 - 2.03 (m, 4H), 2.00 - 1.90 (m, 2H), 1.83 - 1.68 (m, 7H), 1.66 - 1.52 (m, 2H), 1.49 - 1.34 (m, 2H), 1.32 - 1.21 (m, 1H), 1.06 (s, 9H); LC/MS (m/z) ES+ = 554 (M+1).
【０５８５】
[実施例90]
(S)-2-((R)-2-ベンジル-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸
【０５８６】
【化２０４】
2019501143.tif 000206
【０５８７】
ステップ1:(2S)-エチル2-(2-ベンジル-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート
【０５８８】
【化２０５】
2019501143.tif 000207
【０５８９】
表題化合物は、実施例81のステップ1に従い、(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート及びベンズアルデヒドから89%収率で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24 - 7.46 (m, 5H), 6.65 (d, J=11.4 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.28 (t, J=5.1 Hz, 2H), 3.92 - 4.12 (m, 2H), 3.41 - 3.82 (m, 4H), 2.52 - 2.93 (m, 6H), 2.33 (s, 3H), 2.08 - 2.19 (m, 2H), 1.79 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 1.05 - 1.18 (m, 12H). LCMS(ES+)(m/z): 574.51 (M+1).
【０５９０】
ステップ2:(S)-2-((R)-2-ベンジル-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸
【０５９１】
【化２０６】
2019501143.tif 000208
【０５９２】
表題化合物は、実施例85のステップ2に従い、(2S)-エチル2-(2-ベンジル-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートから54%収率で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22 - 7.45 (m, 5H), 6.61 (d, J=11.4 Hz, 1H), 4.83 (br s, 1H), 4.19 - 4.36 (m, 2H), 3.97 (d, J=12.6 Hz, 1H), 3.67 - 3.83 (m, 2H), 3.26 - 3.48 (m, 1H), 2.41 - 3.00 (m, 6H), 2.29 (s, 3H), 2.03 - 2.19 (m, 2 H), 1.49 (s, 3H), 1.36 (br s, 3H), 1.07 - 1.19 (m, 9H).  LCMS(ES+)(m/z): 546.49 (M+1).
【０５９３】
[実施例91]
(S)-2-((R)-2-ベンゾイル-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸
【０５９４】
【化２０７】
2019501143.tif 000209
【０５９５】
ステップ1:(S)-エチル2-((R)-2-ベンゾイル-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート
【０５９６】
【化２０８】
2019501143.tif 000210
【０５９７】
表題化合物は、実施例80のステップ1に従い、(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート及び塩化ベンゾイルから92%収率で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3, 回転異性体の混合物) δ 7.36 - 7.56 (m, 5H), 6.58 - 6.75 (m, 1H), 4.58 - 5.03 (m, 2H), 4.23 - 4.34 (m, 2H), 3.96 - 4.18 (m, 2H), 3.49 - 3.84 (m, 1H), 2.61 - 2.96 (m, 5H), 2.38 (s, 3H), 2.08 - 2.21 (m, 2H), 1.41 - 1.96 (m, 7H), 1.05 - 1.21 (m, 12 H).  LCMS(ES+)(m/z): 588.53 (M+1).
【０５９８】
ステップ2:(S)-2-((R)-2-ベンゾイル-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸
【０５９９】
【化２０９】
2019501143.tif 000211
【０６００】
表題化合物は、実施例79のステップ8に従い、(S)-エチル2-((R)-2-ベンゾイル-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートから41%収率で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3, 回転異性体の混合物) δ 7.39 - 7.54 (m, 5H), 6.63 - 6.76 (m 1H), 5.10 (br s, 1H), 4.80 (br s, 1H), 4.22 - 4.32 (m, 3H), 3.68 (br s, 1H), 3.49 (br s, 1H),  2.58 - 2.97 (m, 4H), 2.27 (br s, 3H), 2.07 - 2.18 (m, 2 H) 1.86 (br s, 6H), 1.13 (s, 9H).  LCMS(ES+)(m/z): 560.44 (M+1).
【０６０１】
[実施例92]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-2-(3-フルオロ-4-メトキシベンゾイル)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【０６０２】
【化２１０】
2019501143.tif 000212
【０６０３】
ステップ1:(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-2-(3-フルオロ-4-メトキシベンゾイル)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
【０６０４】
【化２１１】
2019501143.tif 000213
【０６０５】
表題化合物は、実施例79のステップ7に従い、(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート及び3-フルオロ-4-メトキシ安息香酸から定量的収率で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3, 回転異性体の混合物) δ 7.20 - 7.32 (m, 2H), 7.01 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J=11.2 Hz, 1H), 4.97 (br s, 1H), 4.51 - 5.01 (m, 3H), 4.28 (t, J=4.7 Hz, 2H), 3.51 - 4.18 (m, 6H), 2.61 - 2.97 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.09 - 2.21 (m, 2H), 1.52 - 1.94 (m, 6H), 1.03 - 1.21 (m, 12H).  LCMS(ES+)(m/z): 636.48 (M+1).
【０６０６】
ステップ2:(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-2-(3-フルオロ-4-メトキシベンゾイル)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【０６０７】
【化２１２】
2019501143.tif 000214
【０６０８】
表題化合物は、実施例79のステップ8に従い、(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-2-(3-フルオロ-4-メトキシベンゾイル)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテートから24%収率で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3, 回転異性体の混合物) δ 7.22 - 7.33 (m, 2H), 7.02 (t, J=8.2 Hz, 1H), 6.69 (d, J=10.8 Hz, 1H), 4.67 - 5.18 (m, 1H), 4.27 (t, J=4.9 Hz, 2H), 3.58 - 4.05 (m, 8H), 1.72 - 2.96 (m, 14H), 1.13 (s, 9H).  LCMS(ES+)(m/z): 608.51 (M+1).
【０６０９】
[実施例93]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2-(3-イソプロポキシベンゾイル)-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【０６１０】
【化２１３】
2019501143.tif 000215
【０６１１】
ステップ1:(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2-(3-イソプロポキシベンゾイル)-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
【０６１２】
【化２１４】
2019501143.tif 000216
【０６１３】
表題化合物は、実施例79のステップ7に従い、(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート及び3-イソプロポキシ安息香酸から98%収率で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3, 回転異性体の混合物) δ 7.26 - 7.40 (m, 1H), 6.90 - 7.07 (m, 3H), 6.58 - 6.74 (m, 1H), 3.52 - 5.04 (m, 10H), 2.59 - 3.00 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.09 - 2.21 (m, 2H), 1.68 - 1.93 (m, 6H) 1.01 - 1.44 (m, 18H).  LCMS(ES+)(m/z): 646.57 (M+1).
【０６１４】
ステップ2:(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2-(3-イソプロポキシベンゾイル)-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【０６１５】
【化２１５】
2019501143.tif 000217
【０６１６】
表題化合物は、実施例79のステップ8に従い、(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2-(3-イソプロポキシベンゾイル)-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテートから24%収率で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3, 回転異性体の混合物) δ 7.25 - 7.40 (m, 1H), 6.91 - 7.07 (m, 3H), 6.63 - 6.76 (m, 1H), 3.60 - 5.18 (m, 8H), 2.58 - 2.98 (m, 4H), 2.27 (br s, 3H), 2.06 - 2.18 (m, 2H) 0.97 - 1.95 (m, 21 H).  LCMS(ES+)(m/z): 618.55 (M+1).
【０６１７】
[実施例94]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-2-(4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【０６１８】
【化２１６】
2019501143.tif 000218
【０６１９】
ステップ1:(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-2-(4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
【０６２０】
【化２１７】
2019501143.tif 000219
【０６２１】
表題化合物は、実施例79のステップ7に従い、(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート及び4-(トリフルオロメチル)安息香酸から98%収率で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3, 回転異性体の混合物) δ 7.54 - 7.84 (m, 4H), 6.59 - 6.76 (m, 1H), 3.90 - 5.19 (m, 9H), 3.49 - 3.79 (m, 1H), 2.59 - 3.02 (m, 4H), 0.89 - 2.46 (m, 22H). LCMS(ES+)(m/z): 656.50 (M+1).
【０６２２】
ステップ2:(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-2-(4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【０６２３】
【化２１８】
2019501143.tif 000220
【０６２４】
表題化合物は、実施例79のステップ8に従い、(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-2-(4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテートから11%収率で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3, 回転異性体の混合物) δ 7.53 - 7.81 (m, 4H), 6.60 - 6.77 (m, 1H), 3.53 - 5.18 (m, 7H), 2.59 - 2.99 (m, 5H), 2.04 - 2.34 (m, 5H), 1.87 (br s, 6H), 1.13 (s, 9H).  LCMS(ES+)(m/z): 628.50 (M+1).
【０６２５】
[実施例95]
(S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(シクロヘキシルスルホニル)-5,8-ジメチル-7-(5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【０６２６】
【化２１９】
2019501143.tif 000221
【０６２７】
表題化合物は、実施例79のステップ1〜6、及び実施例83のステップ3〜4に記載されている方法と同様の方法で、5-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンから調製し、逆相HPLC後、白色固体として単離した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 6.63 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.34 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.22 (t, J=4.1 Hz, 2H), 3.65 (t, J=5.9 Hz, 2H), 3.46 (d, J=3.8 Hz, 2H), 3.22 - 3.11 (m, 1H), 2.84 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.12 (d, J=11.4 Hz, 2H), 1.86 (d, J=12.8 Hz, 2H), 1.78 - 1.65 (m, 7H), 1.52 (dq, J=2.7, 12.3 Hz, 2H), 1.41 - 1.15 (m, 4H), 1.07 (s, 9H); LC/MS (m/z) ES+ = 585 (M+1).
【０６２８】
[実施例96]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-2-(6-メチルニコチノイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【０６２９】
【化２２０】
2019501143.tif 000222
【０６３０】
ステップ1:(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-2-(6-メチルニコチノイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
【０６３１】
【化２２１】
2019501143.tif 000223
【０６３２】
表題化合物は、実施例79のステップ7に従い、(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート及び6-メチルニコチン酸から98%収率で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3, 回転異性体の混合物) δ 8.65 (s, 1H), 7.73 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.17 - 7.32 (m, 1H), 6.56 - 6.73 (m, 1H), 3.49 - 5.05 (m, 9H), 2.53 - 2.98 (m, 7H), 2.37 (s, 3H), 2.09 - 2.21 (m, 2H), 1.47 - 1.96 (m, 6H), 1.02 - 1.22 (m, 12 H).  LCMS(ES+)(m/z): 603.50 (M+1).
【０６３３】
ステップ2:(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-2-(6-メチルニコチノイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【０６３４】
【化２２２】
2019501143.tif 000224
【０６３５】
表題化合物は、実施例79のステップ8に従い、(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-2-(6-メチルニコチノイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテートから20%収率で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3, 回転異性体の混合物) δ 8.66 (s, 1H), 7.76 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.20 - 7.32 (m, 1H), 6.59 - 6.79 (m, 1H), 3.57 - 5.19 (m, 7H), 2.52 - 2.99 (m, 7H), 2.29 (s, 3H), 2.05 - 2.19 (m, 2H), 1.85 (br s, 6H), 1.13 (s, 9H).  LCMS(ES+)(m/z): 575.45 (M+1).
【０６３６】
[実施例97]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2-(4-メトキシ-3-メチルベンゾイル)-5,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【０６３７】
【化２２３】
2019501143.tif 000225
【０６３８】
表題化合物は、実施例5に記載されている方法と同様の方法で、4-メトキシ-3-メチル安息香酸から作製し、逆相HPLC後、白色固体として単離した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.42 - 7.18 (m, 2H), 7.00 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.60 (d, J=10.4 Hz, 1H), 5.00 (br. s., 1H), 4.79 - 4.51 (m, 2H), 4.23 (br. s., 2H), 4.06 - 3.64 (m, 5H), 2.87 (br. s., 2H), 2.73 (br. s., 2H), 2.37 (s, 3H), 2.23 (br. s., 3H), 2.12 (br. s., 2H), 1.95 - 1.46 (m, 6H), 1.09 (s, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 604.4 (M+1), ES- = 602.4 (M-1).
【０６３９】
【化２２４】
2019501143.tif 000226
【０６４０】
[実施例98]
2-(2-ベンジル-5,8-ジメチル-3-オキソ-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸
【０６４１】
【化２２５】
2019501143.tif 000227
【０６４２】
ステップ1:N-ベンジル-N-(ブタ-2-イン-1-イル)ペンタ-3-インアミド
【０６４３】
【化２２６】
2019501143.tif 000228
【０６４４】
THF(15mL)中のN-ベンジルブタ-2-イン-1-アミン(1.43g、8.99mmol)、ペンタ-3-イン酸(800mg、8.16mmol)の混合物に、EDCI(2.33g、12.24mmol)及びTEA(1.65g、16.32mmol)を加えた。室温で1.5時間撹拌した後、得られた混合物をEtOAcとH2Oとの間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜10%EtOAc)により精製して、表題化合物(1.1g、56%収率)を無色油状物として得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=240.42。
【０６４５】
ステップ2:エチル(S)-2-(2-ベンジル-5,8-ジメチル-3-オキソ-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート
【０６４６】
【化２２７】
2019501143.tif 000229
【０６４７】
DCM(1mL)中のRh(cod)2BF4(10mg、0.023mmol)及びBINAP(15mg、0.023mmol)の混合物を、H2雰囲気下、5時間、室温で撹拌した。濃縮後、得られた混合物をDCM(1mL)に溶解し、エチル2-ヒドロキシ-4-(p-トリル)ブタ-3-イノエート(50mg、0.229mmol)を導入した。封管中で、反応混合物を40℃まで加熱し、N-ベンジル-N-(ブタ-2-イン-1-イル)ペンタ-3-インアミド(109mg、0.458mmol)をDCM溶液(1mL)として30分間かけて加えた。40℃で30分間撹拌した後、得られた混合物を濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜30%EtOAc)により精製して、表題化合物(16mg、15%収率)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=458.09。
【０６４８】
ステップ3:エチル2-(2-ベンジル-5,8-ジメチル-3-オキソ-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート
【０６４９】
【化２２８】
2019501143.tif 000230
【０６５０】
エチル(S)-2-(2-ベンジル-5,8-ジメチル-3-オキソ-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート(16mg、0.035mmol)のt-BuOAc(1.75mL)溶液に、HClO4(5mg、0.035mmol)を加えた。室温で30分間撹拌した後、得られた混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチして、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜50%EtOAc)により精製して、表題化合物(9mg、50%収率)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=514.12。
【０６５１】
ステップ4:2-(2-ベンジル-5,8-ジメチル-3-オキソ-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸
【０６５２】
【化２２９】
2019501143.tif 000231
【０６５３】
ジオキサン(1.0mL)及びH2O(0.2mL)中のエチル2-(2-ベンジル-5,8-ジメチル-3-オキソ-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(9mg、0.018mmol)の混合物にLiOH(7mg、0.18mmol)を加えた。80℃で4時間撹拌した後、得られた混合物を1N HClで酸性にして、pH3〜4にし、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得、これをHPLC(C18、0.1%ギ酸を含むH2O中の0〜100%MeCN)により精製して、表題化合物(2.3mg、27%収率)を得た。LC-MS (ESI): m/z (M+1) = 486.11. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.68 (br, 1H), 7.38 - 7.27 (m, 5H), 7.26 - 7.18 (m, 3H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.88 - 4.73 (m, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.69 (q, J = 20.3 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.76 (s, 3H), 0.97 (s, 9H).
【０６５４】
[実施例99]
2-(2-ベンジル-5,8-ジメチル-3-オキソ-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸
【０６５５】
【化２３０】
2019501143.tif 000232
【０６５６】
ステップ1:エチル(S)-2-(2-ベンジル-5,8-ジメチル-3-オキソ-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-2-ヒドロキシアセテート
【０６５７】
【化２３１】
2019501143.tif 000233
【０６５８】
DCM(1mL)中のRh(cod)2BF4(10mg、0.023mmol)及びBINAP(15mg、0.023mmol)の混合物を、H2雰囲気下、5時間、室温で撹拌した。濃縮後、得られた混合物をDCM(1mL)に溶解し、エチル2-ヒドロキシ-4-(p-トリル)ブタ-3-イノエート(50mg、0.229mmol)を導入した。封管中で、反応混合物を40℃まで加熱し、N-ベンジル-N-(ブタ-2-イン-1-イル)ペンタ-3-インアミド(109mg、0.458mmol)をDCM溶液(1mL)として30分間かけて加えた。40℃で30分間撹拌した後、得られた混合物を濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜30%EtOAc)により精製して、表題化合物(20mg、19%収率)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=458.09。
【０６５９】
ステップ2:エチル2-(2-ベンジル-5,8-ジメチル-3-オキソ-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート
【０６６０】
【化２３２】
2019501143.tif 000234
【０６６１】
エチル(S)-2-(2-ベンジル-5,8-ジメチル-3-オキソ-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-2-ヒドロキシアセテート(20mg、0.043mmol)のt-BuOAc(2mL)溶液に、HClO4(6.2mg、0.043mmol)を加えた。室温で30分間撹拌した後、得られた混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチして、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜50%EtOAc)により精製して、表題化合物(17mg、77%収率)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=514.09。
【０６６２】
ステップ3:2-(2-ベンジル-5,8-ジメチル-3-オキソ-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸
【０６６３】
【化２３３】
2019501143.tif 000235
【０６６４】
ジオキサン(1.0mL)及びH2O(0.2mL)中のエチル2-(2-ベンジル-5,8-ジメチル-3-オキソ-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(17mg、0.033mmol)の混合物にLiOH(15.8mg、0.662mmol)を加えた。80℃で4時間撹拌した後、得られた混合物を1N HClで酸性にして、pH3〜4にし、EtOAcにより抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得、これをHPLC(C18、0.1%ギ酸を含むH2O中の0〜100%MeCN)により精製して、表題化合物(6.8mg、42%収率)を得た。LC-MS (ESI): m/z (M+1) = 486.39. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.68 (br, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 5H), 7.26 - 7.20 (m, 3H), 7.05 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.82 (dd, J = 54.3, 14.8 Hz, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.76 - 3.58 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 0.95 (s, 9H).
【０６６５】
[実施例100]
(S)-2-(2-ベンジル-5,8-ジメチル-3-オキソ-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸
【０６６６】
【化２３４】
2019501143.tif 000236
【０６６７】
ステップ1:(S)-エチル2-(2-ベンジル-5,8-ジメチル-3-オキソ-6-(トリメチルシリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-2-ヒドロキシアセテート
【０６６８】
【化２３５】
2019501143.tif 000237
【０６６９】
BINAP(62.2mg、0.100mmol)及びビス(1,5-シクロオクタジエン)ロジウム(I)テトラフルオロボレート(40.5mg、0.100mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液を、周囲温度で5分間撹拌した。混合物に1分間、水素ガスをパージし、次に、水素のバルーン下、1時間撹拌した。混合物を濃縮した。(S)-エチル2-ヒドロキシ-4-(トリメチルシリル)ブタ-3-イノエート(100mg、0.499mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液を加えた。混合物を40℃に加熱し、混合物にN-ベンジル-N-(ブタ-2-イン-1-イル)ペンタ-3-インアミド(358mg、1.498mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液を、2時間かけてゆっくりと加えた。混合物を40℃で18時間撹拌し、次に、周囲温度で週末にかけて静置した。LCMS/TLCにより、位置異性体の混合物が形成したことが示された。混合物を濃縮して、次に、シリカゲル(0〜50%ヘキサン/EtOAcのグラジエント溶出、早く溶出する位置異性体)上で精製して、表題化合物を淡黄色残留物として得た(84mg、38%)。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 7.38 - 7.22 (m, 5H), 5.55 (s, 1H), 4.86 - 4.71 (m, 2H), 4.37 - 4.23 (m, 3H), 4.20 - 4.09 (m, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.31 (br. s., 1H), 2.37 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.19 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.46 (s, 9H); LC/MS (m/z) ES+ = 440 (M+1).
【０６７０】
ステップ2:(S)-エチル2-(2-ベンジル-6-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-2-ヒドロキシアセテート
【０６７１】
【化２３６】
2019501143.tif 000238
【０６７２】
(S)-エチル2-(2-ベンジル-5,8-ジメチル-3-オキソ-6-(トリメチルシリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-2-ヒドロキシアセテート(84mg、0.191mmol)の氷冷ジクロロメタン(1.0mL)溶液を、ICl(ジクロロメタン中、1M溶液)(0.210mL、0.210mmol)でゆっくりと処理し、混合物を氷浴温度で10分間撹拌した。混合物を飽和チオ硫酸ナトリウムでクエンチし、次にジクロロメタンで抽出した。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム、次に食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、黄色残留物(102mg、定量的)を得た。LC/MS(m/z) ES+=494(M+1)。
【０６７３】
ステップ3:(S)-エチル2-(2-ベンジル-6-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート
【０６７４】
【化２３７】
2019501143.tif 000239
【０６７５】
酢酸t-ブチル(3.0mL)中の(S)-エチル2-(2-ベンジル-6-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-2-ヒドロキシアセテートの懸濁液を、過塩素酸(0.046mL、0.764mmol)で処理し、淡黄色溶液を周囲温度で45分間撹拌した。混合物をEtOAcと1N NaOHとの間で分配した。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル(12gのカラム、0〜50%ヘキサン/EtOAc)上で精製して、淡黄色泡状物(57mg、50%)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 7.38 - 7.28 (m, 5H), 5.92 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.23 - 4.04 (m, 2H), 3.72 (s, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.24 - 1.15 (m, 12H); LC/MS (m/z) ES+ = 550 (M+1).
【０６７６】
ステップ4:(S)-エチル2-(2-ベンジル-5,8-ジメチル-3-オキソ-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート
【０６７７】
【化２３８】
2019501143.tif 000240
【０６７８】
N,N-ジメチルホルムアミド(1.0mL)中の(S)-エチル2-(2-ベンジル-6-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(20.50mg、0.037mmol)の混合物を、p-トリルボロン酸(10.15mg、0.075mmol)、K3PO4(23.76mg、0.112mmol)、MePhos(2.72mg、7.46μmol)、及び最後に、Pd2dba3(6.83mg、7.46μmol)を加えながら脱気した。混合物を数分間脱気し、次に、80℃で一晩撹拌した。混合物を周囲温度に冷却してEtOAcで希釈し、水、次に食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して減圧下で濃縮した。残留物を逆相HPLCにより精製して、淡黄色残留物(7.4mg、39%)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 7.39 - 7.28 (m, 5H), 7.25 - 7.16 (m, 3H), 7.06 - 7.01 (m, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.22 - 3.98 (m, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.21 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.94 (s, 9H); LC/MS (m/z) ES+ = 514 (M+1).
【０６７９】
ステップ5:(S)-2-(2-ベンジル-5,8-ジメチル-3-オキソ-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸
【０６８０】
【化２３９】
2019501143.tif 000241
【０６８１】
テトラヒドロフラン(0.6mL)及びエタノール(0.3mL)中の(S)-エチル2-(2-ベンジル-5,8-ジメチル-3-オキソ-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(7.4mg、0.014mmol)の混合物を2M LiOH(0.3mL、0.600mmol)で処理した。混合物を70℃に加熱し、8時間撹拌した。次に、混合物を周囲温度で一晩を撹拌した。混合物を濃縮し、1N HClで希釈して、次に、EtOAcで抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して減圧下で濃縮して、淡黄色残留物にした。残留物を逆相HPLCにより精製して、表題化合物を白色固体(3.2mg、47%)として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 7.40 - 7.20 (m, 8H), 7.10 - 7.01 (m, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.93 - 4.85 (m, 1H), 4.79 - 4.71 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.78 - 3.56 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 0.96 (s, 9H); LC/MS (m/z) ES+ = 486 (M+1).
【０６８２】
【化２４０】
2019501143.tif 000242
【０６８３】
[実施例101]
(S)-2-(2-ベンジル-5,8-ジメチル-3-オキソ-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸
【０６８４】
【化２４１】
2019501143.tif 000243
【０６８５】
ステップ1:(S)-エチル2-(2-ベンジル-5,8-ジメチル-3-オキソ-7-(トリメチルシリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート
【０６８６】
【化２４２】
2019501143.tif 000244
【０６８７】
BINAP(62.2mg、0.100mmol)及びビス(1,5-シクロオクタジエン)ロジウム(I)テトラフルオロボレート(40.5mg、0.100mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液を、周囲温度で5分間撹拌した。混合物に1分間、水素ガスをパージし、次に、水素のバルーン下、1時間撹拌した。混合物を濃縮した。(S)-エチル2-ヒドロキシ-4-(トリメチルシリル)ブタ-3-イノエート(100mg、0.499mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液を加えた。混合物を40℃に加熱し、混合物にN-ベンジル-N-(ブタ-2-イン-1-イル)ペンタ-3-インアミド(358mg、1.498mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液を、2時間かけてゆっくりと加えた。混合物を40℃で18時間撹拌し、次に、周囲温度で週末にかけて静置した。LCMS/TLCにより、位置異性体の混合物が形成したことが示された。混合物を濃縮して、次に、シリカゲル(0〜50%ヘキサン/EtOAcのグラジエント溶出、後から溶出する位置異性体)上で精製して、表題化合物を淡黄色残留物(81mg、37%)として得られた。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 7.38 - 7.27 (m, 5H), 5.54 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.40 - 4.26 (m, 3H), 4.24 - 4.09 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.35 (s, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.22 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.44 (s, 9H); LC/MS (m/z) ES+ = 440 (M+1).
【０６８８】
ステップ2:(S)-エチル2-(2-ベンジル-7-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート
【０６８９】
【化２４３】
2019501143.tif 000245
【０６９０】
(S)-エチル2-(2-ベンジル-5,8-ジメチル-3-オキソ-7-(トリメチルシリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート(81mg、0.184mmol)の氷冷ジクロロメタン(1.0mL)溶液を、ICl(ジクロロメタン中、1M溶液)(0.202mL、0.202mmol)でゆっくりと処理し、混合物を氷浴温度で10分間撹拌した。混合物を飽和チオ硫酸ナトリウムでクエンチし、次にジクロロメタンで抽出した。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム、次に食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、淡黄色固体(85mg、94%)にした。LC/MS(m/z) ES+=494(M+1)。
【０６９１】
ステップ3:(S)-エチル2-(2-ベンジル-7-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート
【０６９２】
【化２４４】
2019501143.tif 000246
【０６９３】
酢酸t-ブチル(3.0mL)中の(S)-エチル2-(2-ベンジル-7-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート(85mg、0.176mmol)の懸濁液を過塩素酸(0.041mL、0.688mmol)で処理して混合物を得、これは数分間かけて、オレンジ色の溶液に変わった。混合物を周囲温度で45分間撹拌した。混合物をEtOAcと1N NaOHとの間で分配して、相を分離した。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル(12gのカラム、0〜50%ヘキサン/EtOAc)上で精製して、淡黄色残留物(56mg、59%)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 7.39 - 7.28 (m, 5H), 5.90 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.26 - 4.07 (m, 2H), 3.75 - 3.52 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.25 - 1.17 (m, 12H); LC/MS (m/z) ES+ = 550 (M+1).
【０６９４】
ステップ4:(S)-エチル2-(2-ベンジル-5,8-ジメチル-3-オキソ-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート
【０６９５】
【化２４５】
2019501143.tif 000247
【０６９６】
N,N-ジメチルホルムアミド(1.0mL)中の(S)-エチル2-(2-ベンジル-7-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(25.5mg、0.046mmol)の混合物を、p-トリルボロン酸(12.62mg、0.093mmol)、K3PO4(29.6mg、0.139mmol)、MePhos(3.38mg、9.28μmol)、及び最後に、Pd2dba3(8.50mg、9.28μmol)を加えながら脱気した。混合物を数分間脱気し、次に、80℃で一晩撹拌した。混合物を周囲温度に冷却してEtOAcで希釈し、水、次に食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して減圧下で濃縮した。残留物を逆相HPLCにより精製して、淡黄色残留物(11.8mg、50%)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 7.38 - 7.15 (m, 8H), 7.05 - 6.98 (m, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.41 - 4.33 (m, 2H), 4.25 - 4.04 (m, 2H), 3.78 - 3.61 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.23 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.98 - 0.90 (m, 9H); LC/MS (m/z) ES+ = 514 (M+1).
【０６９７】
ステップ5:(S)-2-(2-ベンジル-5,8-ジメチル-3-オキソ-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸
【０６９８】
【化２４６】
2019501143.tif 000248
【０６９９】
エタノール(0.5mL)及びテトラヒドロフラン(0.5mL)中の(S)-エチル2-(2-ベンジル-5,8-ジメチル-3-オキソ-7-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(11.8mg、0.023mmol)の混合物を2M LiOH(0.3mL、0.046mmol)で処理した。混合物を70℃に加熱し、10時間撹拌し、次に、周囲温度で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、1N HClで希釈して、次に、EtOAcで抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、淡黄色残留物にした。残留物を逆相HPLCにより精製して、白色固体(3.1mg、28%)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 7.40 - 7.18 (m, 8H), 7.07 - 6.98 (m, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.88 - 4.75 (m, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.81 - 3.59 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 0.98 (s, 9H); LC/MS (m/z) ES+ = 486 (M+1).
【０７００】
[実施例102]
(S)(M)-2-(2-ベンジル-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸
【０７０１】
【化２４７】
2019501143.tif 000249
【０７０２】
表題化合物は、実施例101に記載されている方法と同様の方法で、(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)ボロン酸から調製し、逆相HPLC後、白色固体として単離した。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 7.39 - 7.26 (m, 5H), 6.66 (d, J=11.4 Hz, 1H), 5.08 (br. s., 1H), 4.90 - 4.83 (m, 1H), 4.81 - 4.74 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.26 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 2.76 - 2.58 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.17 - 2.07 (m, 2H), 1.82 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.12 (s, 9H); LC/MS (m/z) ES+ = 560 (M+1).
【０７０３】
[実施例103]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2-(3-フルオロフェニル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【０７０４】
【化２４８】
2019501143.tif 000250
【０７０５】
ステップ1:N-(ブタ-2-イン-1-イル)-3-フルオロアニリン
【０７０６】
【化２４９】
2019501143.tif 000251
【０７０７】
3-フルオロアニリン(3.0g、27.0mmol)及びK2CO3(3.73g、27.0mmol)のDMF(50mL)溶液に、0℃で1-ブロモブタ-2-イン(3.95g、29.7mmol)を加えた。室温で一晩撹拌した後、得られた混合物をEtOAcとH2Oとの間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜20%EtOAc)により精製して、表題化合物(2.0g、45%収率)を無色油状物として得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=164.86。
【０７０８】
ステップ2:N-(ブタ-2-イン-1-イル)-N-(3-フルオロフェニル)ペンタ-3-インアミド
【０７０９】
【化２５０】
2019501143.tif 000252
【０７１０】
DMF(20mL)中のN-(ブタ-2-イン-1-イル)-3-フルオロアニリン(2.0g、12.4mmol)、ペンタ-3-イン酸(1.82g、18.6mmol)の混合物に、T3P(EtOAc中の50%溶液、19.7g、31.0mmol)及びDIPEA(5.6g、43.4mmol)を加えた。室温で3時間撹拌した後、得られた混合物をEtOAcとH2Oとの間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜20%EtOAc)により精製して、表題化合物(2.0g、66%収率)を黄色油状物として得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=244.40。
【０７１１】
ステップ3:エチル(S)-2-(2-(3-フルオロフェニル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-7-(トリメチルシリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート
【０７１２】
【化２５１】
2019501143.tif 000253
【０７１３】
DCM(5mL)中のRh(cod)2BF4(171mg、0.42mmol)及びBINAP(261mg、0.42mmol)の混合物を、H2雰囲気下、6時間、室温で撹拌した。濃縮後、得られた混合物をDCE(5mL)に溶解し、エチル(S)-2-ヒドロキシ-4-(トリメチルシリル)ブタ-3-イノエート(823mg、4.2mmol)を導入した。封管中で、反応混合物を80℃まで加熱し、N-(ブタ-2-イン-1-イル)-N-(3-フルオロフェニル)ペンタ-3-インアミド(500mg、2.1mmol)をDCE溶液(5mL)として3時間かけて加えた。80℃で30分間撹拌した後、得られた混合物を濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜50%EtOAc)により精製して、表題化合物(250mg、27%収率)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=444.32。
【０７１４】
ステップ4:エチル(S)-2-(2-(3-フルオロフェニル)-7-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート
【０７１５】
【化２５２】
2019501143.tif 000254
【０７１６】
エチル(S)-2-(2-(3-フルオロフェニル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-7-(トリメチルシリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート(100mg、0.23mmol)のDCM(2mL)溶液に、0℃でICl(DCM中の2.5M溶液、0.1mL、0.25mmol)を加えた。0℃で10分間撹拌した後、得られた混合物を飽和Na2S2O3水溶液でクエンチして、DCMで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、表題化合物を粗生成物として得、これをさらに精製することなく、次のステップに使用した。
【０７１７】
ステップ5:エチル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(3-フルオロフェニル)-7-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
【０７１８】
【化２５３】
2019501143.tif 000255
【０７１９】
エチル(S)-2-(2-(3-フルオロフェニル)-7-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート(前のステップからの粗生成物、0.23mmol)のt-BuOAc(2mL)溶液に、HClO4(20mg、0.2mmol)を加えた。室温で30分間撹拌した後、得られた混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチして、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜50%EtOAc)により精製して、表題化合物(90mg、2ステップにわたり71%収率)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=554.53。
【０７２０】
ステップ6:エチル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2-(3-フルオロフェニル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
【０７２１】
【化２５４】
2019501143.tif 000256
【０７２２】
ジオキサン(2mL)中のエチル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(3-フルオロフェニル)-7-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(90mg、0.16mmol)、(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)ボロン酸(136mg、0.65mmol)、Pd(Pt-Bu3)2(16mg、0.032mmol)及びCs2CO3(211mg、0.65mmol)の混合物を、N2雰囲気下、90℃で15分間撹拌した。得られた混合物をH2OとEtOAcとの間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜50%EtOAc)により精製して、表題化合物(70mg、73%収率)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=592.62。
【０７２３】
ステップ7:(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2-(3-フルオロフェニル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【０７２４】
【化２５５】
2019501143.tif 000257
【０７２５】
EtOH(1mL)及びジオキサン(2mL)中のエチル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2-(3-フルオロフェニル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(70mg、0.12mmol)の混合物にLiOH(2.5N、0.47mL、1.2mmol)を加えた。室温で1時間撹拌した後、得られた混合物を1N HClで酸性にして、pH3〜4にし、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをHPLC(C18、0.1%ギ酸を含むH2O中の0〜100%MeCN)により精製して生成物をジアステレオマー混合物として得、これをさらに、キラルSFC(CO2/EtOH=70/30(v/v)を用いる、Superchiral S-OZカラム)により分離して、表題化合物(20mg、30%収率)を得た。LC-MS (ESI): m/z (M+1) = 564.27. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.69 (br, 1H), 7.47 - 7.36 (m, 1H), 7.22 - 7.09 (m, 2H), 7.02 (td, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.88 - 4.74 (m, 2H), 4.33 - 4.21 (m, 2H), 3.88 - 3.73 (m, 2H), 2.77 - 2.62 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.17 - 2.06 (m, 2H), 1.87 (s, 3H), 1.79 (s, 3H), 1.14 (s, 9H).
【０７２６】
[実施例104]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-2-シクロヘキシル-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【０７２７】
【化２５６】
2019501143.tif 000258
【０７２８】
ステップ1:(S)-エチル2-(2-シクロヘキシル-5,8-ジメチル-3-オキソ-7-(トリメチルシリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート
【０７２９】
【化２５７】
2019501143.tif 000259
【０７３０】
表題化合物は、実施例101のステップ1に従い、(S)-エチル2-ヒドロキシ-4-(トリメチルシリル)ブタ-3-イノエート及びN-(ブタ-2-イン-1-イル)-N-シクロヘキシルペンタ-3-インアミドから収率30%で調製した。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 5.56 (s, 1H), 4.52 - 4.67 (m, 1H), 4.10 - 4.41 (m, 4H), 3.53 (s, 2H), 3.39 (s, 1 H), 2.38 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.09 - 1.95 (m, 13H), 0.48 (s, 9 H).
【０７３１】
ステップ2:(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(2-シクロヘキシル-7-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
【０７３２】
【化２５８】
2019501143.tif 000260
【０７３３】
表題化合物は、実施例101のステップ2〜3に記載されている方法と同様の方法で、黄色泡状物として45%収率で作製した。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 5.91 (s, 1H), 4.66 - 4.52 (m, 1H), 4.43 - 4.30 (m, 2H), 4.24 - 4.06 (m, 2H), 3.66 - 3.37 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.92 - 1.79 (m, 2H), 1.79 - 1.63 (m, 4H), 1.57 - 1.36 (m, 4H), 1.31 - 1.07 (m, 12H); LCMS (m/z) ES+ = 542.3 (M+1).
【０７３４】
ステップ3:(2S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(2-シクロヘキシル-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
【０７３５】
【化２５９】
2019501143.tif 000261
【０７３６】
(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(2-シクロヘキシル-7-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(46mg、0.085mmol)の1,4-ジオキサン(1.5mL)溶液を、(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)ボロン酸(71.4mg、0.340mmol)、Cs2CO3(83mg、0.255mmol)及びビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(0)(8.68mg、0.017mmol)を添加しながら、N2で脱気した。反応物を予め90℃に加熱した油浴中で、10分間撹拌した。混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過して濃縮した。カラムクロマトグラフィー(0〜80%EtOAc/ヘキサン)で精製して、約3:1の(2S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(2-シクロヘキシル-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテートのアトロプ異性体(M)(S):(P)(S)混合物(39.6mg、0.068mmol、80%収率)を黄色膜状物として得た。LCMS(m/z) ES+=580.5(M+1)。
【０７３７】
ステップ4:(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-2-シクロヘキシル-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【０７３８】
【化２６０】
2019501143.tif 000262
【０７３９】
1,4-ジオキサン(1.5mL)及びエタノール(0.5mL)中の(2S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(2-シクロヘキシル-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(67mg、0.116mmol)の溶液を、2M LiOH(0.5mL、1.000mmol)で処理し、100℃で12時間撹拌した。反応物を室温に冷却して、濃縮した。残留物をEtOAcで希釈し、1N HCl、食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過して濃縮した。逆相HPLC(30〜100%MeCN-0.1%ギ酸/H2O-0.1%ギ酸)で精製して、表題化合物((M)(S)アトロプ異性体)を白色固体として得た。NMRにより、およそ5%(P)(S)のアトロプ異性体であることが示された。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ  ppm 6.61 (d, J=11.4 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.56 - 4.37 (m, 3H), 4.23 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.73 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.19 - 2.06 (m, 2H), 1.95 - 1.84 (m, 5H), 1.83 - 1.77 (m, 3H), 1.76 - 1.58 (m, 5H), 1.53 - 1.36 (m, 2H), 1.31 - 1.19 (m, 1H), 1.12 - 0.94 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 552.4 (M+1), ES- = 550.3 (M-1).
【０７４０】
【化２６１】
2019501143.tif 000263
【０７４１】
[実施例105]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-2-(4,4-ジメチルシクロヘキシル)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【０７４２】
【化２６２】
2019501143.tif 000264
【０７４３】
ステップ1:tert-ブチルブタ-2-イン-1-イル(4,4-ジメチルシクロヘキシル)カルバメート
【０７４４】
【化２６３】
2019501143.tif 000265
【０７４５】
tert-ブチル(4,4-ジメチルシクロヘキシル)カルバメート(2.21g、9.7mmol)のDMF(20mL)溶液に、0℃でNaH(60%、467mg、11.67mmol)を加えた。得られた混合物を室温で30分間撹拌した後、1-ブロモブタ-2-イン(1.42g、10.7mmol)を導入した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、飽和NH4Cl水溶液でクエンチして、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜20%EtOAc)により精製して、表題化合物(1.0g、37%収率)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=280.56。
【０７４６】
ステップ2:N-(ブタ-2-イン-1-イル)-4,4-ジメチルシクロヘキサン-1-アミン
【０７４７】
【化２６４】
2019501143.tif 000266
【０７４８】
TEA(2mL)及びDCM(10mL)中のtert-ブチルブタ-2-イン-1-イル(4,4-ジメチルシクロヘキシル)カルバメート(1.0g、3.58mmol)の混合物を室温で3時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、DCMで希釈して、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、表題化合物(586mg、92%収率)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=180.58。
【０７４９】
ステップ3:N-(ブタ-2-イン-1-イル)-N-(4,4-ジメチルシクロヘキシル)ペンタ-3-インアミド
【０７５０】
【化２６５】
2019501143.tif 000267
【０７５１】
THF(10mL)中のN-(ブタ-2-イン-1-イル)-4,4-ジメチルシクロヘキサン-1-アミン(586mg、3.27mmol)、ペンタ-3-イン酸(480mg、4.9mmol)の混合物に、EDCI(936mg、4.9mmol)及びTEA(660mg、6.53mmol)を加えた。室温で3時間撹拌した後、得られた混合物をEtOAcとH2Oとの間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM中の0〜10%MeOH)により精製して、表題化合物(600mg、71%収率)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=260.40。
【０７５２】
ステップ4:エチル(S)-2-(2-(4,4-ジメチルシクロヘキシル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-7-(トリメチルシリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート
【０７５３】
【化２６６】
2019501143.tif 000268
【０７５４】
DCM(5mL)中のRh(cod)2BF4(130mg、0.32mmol)及びBINAP(199mg、0.32mmol)の混合物を、H2雰囲気下、6時間、室温で撹拌した。濃縮後、得られた混合物をDCE(5mL)に溶解し、エチル(S)-2-ヒドロキシ-4-(トリメチルシリル)ブタ-3-イノエート(648mg、3.2mmol)を導入した。封管中で、反応混合物を80℃まで加熱し、N-(ブタ-2-イン-1-イル)-N-(4,4-ジメチルシクロヘキシル)ペンタ-3-インアミド(420mg、1.6mmol)をDCE溶液(5mL)として3時間かけて加えた。80℃で30分間撹拌した後、得られた混合物を濃縮して粗生成物をが得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜30%EtOAc)により精製して、表題化合物(290mg、39%収率)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=460.16。
【０７５５】
ステップ5:エチル(S)-2-(2-(4,4-ジメチルシクロヘキシル)-7-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート
【０７５６】
【化２６７】
2019501143.tif 000269
【０７５７】
エチル(S)-2-(2-(4,4-ジメチルシクロヘキシル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-7-(トリメチルシリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート(290mg、0.63mmol)のDCM(2mL)溶液に、0℃でICl(DCM中の2.5M溶液、0.27mL、0.68mmol)を加えた。0℃で10分間撹拌した後、得られた混合物を飽和Na2S2O3水溶液でクエンチして、DCMで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、表題化合物を粗生成物として得、これをさらに精製することなく、次のステップに使用した。
【０７５８】
ステップ6:エチル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(4,4-ジメチルシクロヘキシル)-7-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
【０７５９】
【化２６８】
2019501143.tif 000270
【０７６０】
エチル(S)-2-(2-(4,4-ジメチルシクロヘキシル)-7-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート(前のステップからの粗生成物、0.63mmol)のt-BuOAc(4mL)溶液に、HClO4(63mg、0.62mmol)を加えた。室温で30分間撹拌した後、得られた混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチして、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜50%EtOAc)により精製して、表題化合物(200mg、2ステップにわたり56%収率)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=570.40。
【０７６１】
ステップ7:エチル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(4,4-ジメチルシクロヘキシル)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
【０７６２】
【化２６９】
2019501143.tif 000271
【０７６３】
DMF(2mL)中のエチル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(4,4-ジメチルシクロヘキシル)-7-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(50mg、0.08mmol)、(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)ボロン酸(73mg、0.35mmol)、MePhos(7mg、0.018mmol)、Pd2(dba)3(16mg、0.018mmol)及びCs2CO3(58mg、0.18mmol)の混合物を、N2雰囲気下、90℃で一晩撹拌した。得られた混合物をH2OとEtOAcとの間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜50%EtOAc)により精製して、表題化合物(41mg、85%収率)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=608.90。
【０７６４】
ステップ8:(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-2-(4,4-ジメチルシクロヘキシル)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【０７６５】
【化２７０】
2019501143.tif 000272
【０７６６】
EtOH(0.5mL)及びジオキサン(1mL)中のエチル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(4,4-ジメチルシクロヘキシル)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(41mg、0.067mmol)の混合物に、LiOH(2.5N、0.27mL、0.67mmol)を加えた。100℃で一晩撹拌した後、得られた混合物を1N HClで酸性にして、pH3〜4にし、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをHPLC(C18、0.1%ギ酸を含むH2O中の0〜100%MeCN)により精製して、表題化合物(15mg、38%収率)を得た。LC-MS (ESI): m/z (M+1) = 580.56. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.65 (br, 1H), 6.70 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.57 - 4.49 (m, 1H), 4.42 - 4.24 (m, 4H), 3.67 - 3.56 (m, 2H), 2.76 - 2.62 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.17 - 2.08 (m, 2H), 1.84 (d, J = 11.3 Hz, 6H), 1.78 - 1.68 (m, 2H), 1.59 - 1.47 (m, 6H), 1.11 (s, 9H), 0.96 (d, J = 11.0 Hz, 6H).
【０７６７】
[実施例106]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-2-(シクロヘキシルメチル)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【０７６８】
【化２７１】
2019501143.tif 000273
【０７６９】
ステップ1:N-(シクロヘキシルメチル)ブタ-2-イン-1-アミン
【０７７０】
【化２７２】
2019501143.tif 000274
【０７７１】
シクロヘキシルメタンアミン(10g、88.3mmol)に、0℃で1-ブロモブタ-2-イン(1.48g、11.1mmol)をゆっくりと加えた。0℃で30分間撹拌した後、得られた混合物をEtOAcとH2Oとの間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM中の0〜10%MeOH)により精製して、表題化合物(1.5g、82%収率)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=166.50。
【０７７２】
ステップ2:N-(ブタ-2-イン-1-イル)-N-(シクロヘキシルメチル)ペンタ-3-インアミド
【０７７３】
【化２７３】
2019501143.tif 000275
【０７７４】
THF(20mL)中のN-(シクロヘキシルメチル)ブタ-2-イン-1-アミン(1.5g、9.1mmol)、ペンタ-3-イン酸(1.3g、13.6mmol)の混合物に、EDCI(2.6g、13.6mmol)及びTEA(1.8g、17.8mmol)を加えた。室温で3時間撹拌した後、得られた混合物をEtOAcとH2Oとの間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜50%EtOAc)により精製して、表題化合物(1.3g、59%収率)を黄色油状物として得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=246.44。
【０７７５】
ステップ3:エチル(S)-2-(2-(シクロヘキシルメチル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-7-(トリメチルシリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート
【０７７６】
【化２７４】
2019501143.tif 000276
【０７７７】
DCM(5mL)中のRh(cod)2BF4(150mg、0.37mmol)及びBINAP(230mg、0.0.37mmol)の混合物を、H2雰囲気下、6時間、室温で撹拌した。濃縮後、得られた混合物をDCE(5mL)に溶解し、エチル(S)-2-ヒドロキシ-4-(トリメチルシリル)ブタ-3-イノエート(734mg、3.7mmol)を導入した。封管中で、反応混合物を80℃まで加熱し、N-(ブタ-2-イン-1-イル)-N-(シクロヘキシルメチル)ペンタ-3-インアミド(450mg、1.8mmol)をDCE溶液(5mL)として3時間かけて加えた。80℃で30分間撹拌した後、得られた混合物を濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜40%EtOAc)により精製して、表題化合物(150mg、19%収率)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=446.41。
【０７７８】
ステップ4:エチル(S)-2-(2-(シクロヘキシルメチル)-7-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート
【０７７９】
【化２７５】
2019501143.tif 000277
【０７８０】
エチル(S)-2-(2-(シクロヘキシルメチル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-7-(トリメチルシリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート(150mg、0.34mmol)のDCM(2mL)溶液に、0℃でICl(DCM中の2.5M溶液、0.15mL、0.37mmol)を加えた。0℃で10分間撹拌した後、得られた混合物を飽和Na2S2O3水溶液でクエンチして、DCMで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、表題化合物を粗生成物として得、これをさらに精製することなく、次のステップに使用した。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=500.32。
【０７８１】
ステップ5:エチル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(シクロヘキシルメチル)-7-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
【０７８２】
【化２７６】
2019501143.tif 000278
【０７８３】
エチル(S)-2-(2-(シクロヘキシルメチル)-7-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート(前のステップからの粗生成物、0.34mmol)のt-BuOAc(2mL)溶液に、HClO4(34mg、0.34mmol)を加えた。室温で30分間撹拌した後、得られた混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチして、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜50%EtOAc)により精製して、表題化合物(68mg、2ステップにわたり36%収率)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=556.71。
【０７８４】
ステップ6:(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-2-(シクロヘキシルメチル)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
【０７８５】
【化２７７】
2019501143.tif 000279
【０７８６】
ジオキサン(2mL)中のエチル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(シクロヘキシルメチル)-7-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(68mg、0.12mmol)、(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)ボロン酸(101mg、0.48mmol)、Pd(Pt-Bu3)2(12mg、0.024mmol)及びCs2CO3(156mg、0.48mmol)の混合物を、N2雰囲気下、90℃で15分間撹拌した。得られた混合物をH2OとEtOAcとの間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜50%EtOAc)により精製して、表題化合物(15mg、21%収率)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=594.72。
【０７８７】
ステップ7:(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-2-(シクロヘキシルメチル)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【０７８８】
【化２７８】
2019501143.tif 000280
【０７８９】
EtOH(0.5mL)及びジオキサン(1mL)中のエチル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(シクロヘキシルメチル)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(15mg、0.025mmol)の混合物にLiOH(2.5N、0.1mL、0.25mmol)を加えた。100℃で一晩撹拌した後、得られた混合物を1N HClで酸性にして、pH3〜4にし、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをHPLC(C18、0.1%ギ酸を含むH2O中の0〜100%MeCN)により精製して、表題化合物(9mg、63%収率)を得た。LC-MS (ESI): m/z (M+1) = 566.90. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.53 (br, 1H), 6.70 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.32 - 4.22 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.47 - 3.35 (m, 2H), 2.74 - 2.62 (m, 2H), 2.37 - 2.21 (m, 3H), 2.12 (dd, J = 6.1, 3.8 Hz, 2H), 1.89 - 1.56 (m, 13H), 1.25 - 0.99 (m, 13H).
【０７９０】
[実施例107]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-2-(3-フルオロ-2-メトキシフェニル)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【０７９１】
【化２７９】
2019501143.tif 000281
【０７９２】
ステップ1:N-(ブタ-2-イン-1-イル)-3-フルオロ-2-メトキシアニリン
【０７９３】
【化２８０】
2019501143.tif 000282
【０７９４】
DMF(15mL)中の3-フルオロ-2-メトキシアニリン(1.0g、7.1mmol)及びK2CO3(1.04g、7.8mmol)の混合物に、1-ブロモブタ-2-イン(981mg、7.1mmol)を加え、一晩、室温で撹拌した。得られた混合物をEtOAcとH2Oとの間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜20%EtOAc)により精製して、表題化合物(552mg、40%収率)を黄色油状物として得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=193.91。
【０７９５】
ステップ2:N-(ブタ-2-イン-1-イル)-N-(3-フルオロ-2-メトキシフェニル)ペンタ-3-インアミド
【０７９６】
【化２８１】
2019501143.tif 000283
【０７９７】
DMF(5mL)中のN-(ブタ-2-イン-1-イル)-3-フルオロ-2-メトキシアニリン(552mg、2.8mmol)、ペンタ-3-イン酸(421mg、4.3mmol)の混合物に、T3P(EtOAc中の50%溶液、4.5g、7.1mmol)及びDIPEA(1.3g、10mmol)を加えた。室温で30分間撹拌した後、得られた混合物をEtOAcとH2Oとの間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜20%EtOAc)により精製して、表題化合物(450mg、59%収率)を黄色油状物として得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=274.18。
【０７９８】
ステップ3:エチル(S)-2-(2-(3-フルオロ-2-メトキシフェニル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-7-(トリメチルシリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート
【０７９９】
【化２８２】
2019501143.tif 000284
【０８００】
DCM(5mL)中のRh(cod)2BF4(134mg、0.33mmol)及びBINAP(205mg、0.33mmol)の混合物を、H2雰囲気下、6時間、室温で撹拌した。濃縮後、得られた混合物をDCE(5mL)に溶解し、エチル(S)-2-ヒドロキシ-4-(トリメチルシリル)ブタ-3-イノエート(662mg、3.3mmol)を導入した。封管中で、反応混合物を80℃まで加熱し、N-(ブタ-2-イン-1-イル)-N-(3-フルオロ-2-メトキシフェニル)ペンタ-3-インアミド(450mg、1.65mmol)をDCE溶液(5mL)として3時間かけて加えた。80℃で30分間撹拌した後、得られた混合物を濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜50%EtOAc)により精製して、表題化合物(130mg、17%収率)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=474.42。
【０８０１】
ステップ4:エチル(S)-2-(2-(3-フルオロ-2-メトキシフェニル)-7-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート
【０８０２】
【化２８３】
2019501143.tif 000285
【０８０３】
エチル(S)-2-(2-(3-フルオロ-2-メトキシフェニル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-7-(トリメチルシリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート(130mg、0.27mmol)のDCM(2mL)溶液に、0℃でICl(DCM中の2.5M溶液、0.11mL、0.27mmol)を加えた。0℃で10分間撹拌した後、得られた混合物を飽和Na2S2O3水溶液でクエンチして、DCMで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、表題化合物を粗生成物として得、これをさらに精製することなく、次のステップに使用した。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=528.24。
【０８０４】
ステップ5:エチル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(3-フルオロ-2-メトキシフェニル)-7-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
【０８０５】
【化２８４】
2019501143.tif 000286
【０８０６】
エチル(S)-2-(2-(3-フルオロ-2-メトキシフェニル)-7-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート(前のステップからの粗生成物、0.27mmol)のt-BuOAc(2mL)溶液に、HClO4(28mg、0.28mmol)を加えた。室温で30分間撹拌した後、得られた混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチして、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜50%EtOAc)により精製して、表題化合物(100mg、2ステップにわたり63%収率)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=584.41。
【０８０７】
ステップ6:(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-2-(3-フルオロ-2-メトキシフェニル)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
【０８０８】
【化２８５】
2019501143.tif 000287
【０８０９】
ジオキサン(2mL)中のエチル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(3-フルオロ-2-メトキシフェニル)-7-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(50mg、0.085mmol)、(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)ボロン酸(71mg、0.34mmol)、Pd(Pt-Bu3)2(8mg、0.017mmol)及びCs2CO3(110mg、0.34mmol)の混合物を、N2雰囲気下、90℃で15分間撹拌した。得られた混合物をH2OとEtOAcとの間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜50%EtOAc)により精製して、表題化合物(35mg、66%収率)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=622.84。
【０８１０】
ステップ7:(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-2-(3-フルオロ-2-メトキシフェニル)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【０８１１】
【化２８６】
2019501143.tif 000288
【０８１２】
EtOH(0.5mL)及びジオキサン(1mL)中のエチル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(3-フルオロ-2-メトキシフェニル)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(35mg、0.056mmol)の混合物にLiOH(2.5N、0.23mL、0.56mmol)を加えた。100℃で一晩撹拌した後、得られた混合物を1N HClで酸性にして、pH3〜4にし、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをHPLC(C18、0.1%ギ酸を含むH2O中の0〜100%MeCN)により精製して、表題化合物(13mg、39%収率)を得た。LC-MS (ESI): m/z (M+1) = 594.66. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.60 (br, 1H), 7.18 - 6.98 (m, 3H), 6.70 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.81 - 4.60 (m, 2H), 4.36 - 4.17 (m, 2H), 3.92 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 3.81 (s, 2H), 2.77 - 2.62 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.17 - 2.07 (m, 2H), 1.87 (s, 3H), 1.75 (s, 3H), 1.14 (s, 9H).
【０８１３】
[実施例108]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【０８１４】
【化２８７】
2019501143.tif 000289
【０８１５】
ステップ1:tert-ブチルブタ-2-イン-1-イル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート
【０８１６】
【化２８８】
2019501143.tif 000290
【０８１７】
tert-ブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート(1g、5.0mmol)のTHF(10mL)溶液に、0℃でNaH(60%、240mg、6.0mmol)を加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌した後、1-ブロモブタ-2-イン(990mg、7.5mmol)を加えた。室温で一晩撹拌した後、得られた混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチして、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜20%EtOAc)により精製して、表題化合物(1.0g、79%収率)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=254.33。
【０８１８】
ステップ2:N-(ブタ-2-イン-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン
【０８１９】
【化２８９】
2019501143.tif 000291
【０８２０】
TEA(10mL)及びDCM(20mL)中のtert-ブチルブタ-2-イン-1-イル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート(1.0g、3.16mmol)の混合物を、室温で2時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物をDCMに溶解し、飽和NaHCO3水溶液及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、表題化合物(660mg、99%収率)を得、これをさらに精製することなく、次のステップに使用した。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=154.41。
【０８２１】
ステップ3:N-(ブタ-2-イン-1-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ペンタ-3-インアミド
【０８２２】
【化２９０】
2019501143.tif 000292
【０８２３】
THF(20mL)中のN-(ブタ-2-イン-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(600mg、3.9mmol)、ペンタ-3-イン酸(578mg、5.9mmol)の混合物に、EDCI(1.1g、5.9mmol)及びTEA(789mg、7.8mmol)を加えた。室温で3時間撹拌した後、得られた混合物をEtOAcとH2Oとの間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜20%EtOAc)により精製して、表題化合物(636mg、70%収率)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=234.47。
【０８２４】
ステップ4:エチル(S)-2-(5,8-ジメチル-3-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7-(トリメチルシリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート
【０８２５】
【化２９１】
2019501143.tif 000293
【０８２６】
DCM(5mL)中のRh(cod)2BF4(219mg、0.54mmol)及びBINAP(336mg、0.54mmol)の混合物を、H2雰囲気下、6時間、室温で撹拌した。濃縮後、得られた混合物をDCE(5mL)に溶解し、エチル(S)-2-ヒドロキシ-4-(トリメチルシリル)ブタ-3-イノエート(1.1g、5.4mmol)を導入した。封管中で、反応混合物を80℃まで加熱し、N-(ブタ-2-イン-1-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ペンタ-3-インアミド(636mg、2.7mmol)をDCE溶液(5mL)として3時間かけて加えた。80℃で30分間撹拌した後、得られた混合物を濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜50%EtOAc)により精製して、表題化合物(640mg、55%収率)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=434.94。
【０８２７】
ステップ5:エチル(S)-2-ヒドロキシ-2-(7-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
【０８２８】
【化２９２】
2019501143.tif 000294
【０８２９】
エチル(S)-2-(5,8-ジメチル-3-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7-(トリメチルシリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート(64mg、0.15mmol)のDCM(1mL)溶液に、0℃でICl(DCM中の2.5M溶液、0.06mL、0.15mmol)を加えた。0℃で10分間撹拌した後、得られた混合物を飽和Na2S2O3水溶液でクエンチして、DCMで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、表題化合物を粗生成物として得、これをさらに精製することなく、次のステップに使用した。
【０８３０】
ステップ6:エチル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(7-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
【０８３１】
【化２９３】
2019501143.tif 000295
【０８３２】
エチル(S)-2-ヒドロキシ-2-(7-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(前のステップからの粗生成物、0.15mmol)のt-BuOAc(2mL)溶液に、HClO4(15mg、0.15mmol)を加えた。室温で30分間撹拌した後、得られた混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチして、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜50%EtOAc)により精製して、表題化合物(50mg、2ステップにわたり61%収率)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=544.28。
【０８３３】
ステップ7:(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
【０８３４】
【化２９４】
2019501143.tif 000296
【０８３５】
ジオキサン(2mL)中のエチル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(7-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(50mg、0.09mmol)、(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)ボロン酸(38mg、0.18mmol)、Pd(Pt-Bu3)2(9mg、0.018mmol)及びCs2CO3(60mg、0.18mmol)の混合物を、N2雰囲気下、90℃で15分間撹拌した。得られた混合物をH2OとEtOAcとの間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜50%EtOAc)により精製して、表題化合物(35mg、67%収率)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=582.53。
【０８３６】
ステップ8:(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【０８３７】
【化２９５】
2019501143.tif 000297
【０８３８】
EtOH(0.5mL)及びジオキサン(1mL)中のエチル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(35mg、0.06mmol)の混合物にLiOH(2.5N、0.24mL、0.6mmol)を加えた。100℃で一晩撹拌した後、得られた混合物を1N HClで酸性にして、pH3〜4にし、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをHPLC(C18、0.1%ギ酸を含むH2O中の0〜100%MeCN)により精製して、表題化合物(16mg、48%収率)を得た。LC-MS (ESI): m/z (M+1) = 554.48. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.62 (br, 1H), 6.69 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.97 - 4.89 (m, 1H), 4.41 - 4.24 (m, 4H), 4.07 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.70 - 3.52 (m, 4H), 2.76 - 2.63 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.18 - 2.07 (m, 2H), 2.00 - 1.77 (m, 8H), 1.71 - 1.64 (m, 2H), 1.12 (s, 9H).
【０８３９】
【化２９６】
2019501143.tif 000298
【０８４０】
[実施例109]
((S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-2-シクロヘキシル-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-4,4,5,8-テトラメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【０８４１】
【化２９７】
2019501143.tif 000299
【０８４２】
ステップ1:N-(ブタ-2-イン-1-イル)シクロヘキサンアミン
【０８４３】
【化２９８】
2019501143.tif 000300
【０８４４】
シクロヘキサンアミン(5g、50.5mmol)に、0℃で1-ブロモブタ-2-イン(1g、7.5mmol)をゆっくりと加えた。0℃で30分間撹拌した後、得られた混合物をEtOAcとH2Oとの間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM中の0〜10%MeOH)により精製して、表題化合物(1.5g、80%収率)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=152.32。
【０８４５】
ステップ2:N-(ブタ-2-イン-1-イル)-N-シクロヘキシル-2,2-ジメチルペンタ-3-インアミド
【０８４６】
【化２９９】
2019501143.tif 000301
【０８４７】
2,2-ジメチルペンタ-3-イン酸(275mg、2.18mmol)のDCM(5mL)溶液に、0℃で(COCl)2(369mg、2.91mmol)及び1滴のDMFを加えた。0℃で2時間撹拌した後、得られた混合物を濃縮し、残留物をDCMに溶解して、N-(ブタ-2-イン-1-イル)シクロヘキサンアミン(220mg、1.46mmol)のDCM(5mL)溶液に導入した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜20%EtOAc)により精製して、表題化合物(225mg、60%収率)を黄色油状物として得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=260.32。
【０８４８】
ステップ3:エチル(S)-2-(2-シクロヘキシル-4,4,5,8-テトラメチル-3-オキソ-7-(トリメチルシリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート
【０８４９】
【化３００】
2019501143.tif 000302
【０８５０】
DCM(2mL)中のRh(cod)2BF4(36mg、0.09mmol)及びBINAP(56mg、0.09mmol)の混合物を、H2雰囲気下、6時間、室温で撹拌した。濃縮後、得られた混合物をDCE(5mL)に溶解し、エチル(S)-2-ヒドロキシ-4-(トリメチルシリル)ブタ-3-イノエート(184mg、0.92mmol)を導入した。封管中で、反応混合物を80℃まで加熱し、N-(ブタ-2-イン-1-イル)-N-シクロヘキシル-2,2-ジメチルペンタ-3-インアミド(120mg、0.46mmol)をDCE溶液(5mL)として3時間かけて加えた。80℃で30分間撹拌した後、得られた混合物を濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜50%EtOAc)により精製して、表題化合物(53mg、25%収率)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=460.54。
【０８５１】
ステップ4:エチル(S)-2-(2-シクロヘキシル-7-ヨード-4,4,5,8-テトラメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート
【０８５２】
【化３０１】
2019501143.tif 000303
【０８５３】
エチル(S)-2-(2-シクロヘキシル-4,4,5,8-テトラメチル-3-オキソ-7-(トリメチルシリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート(53mg、0.12mmol)のDCM(2mL)溶液に、0℃でICl(DCM中の2.5M溶液、0.05mL、0.12mmol)を加えた。0℃で10分間撹拌した後、得られた混合物を飽和Na2S2O3水溶液でクエンチして、DCMで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、表題化合物を粗生成物として得、これをさらに精製することなく、次のステップに使用した。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=514.30。
【０８５４】
ステップ5:エチル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-シクロヘキシル-7-ヨード-4,4,5,8-テトラメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
【０８５５】
【化３０２】
2019501143.tif 000304
【０８５６】
エチル(S)-2-(2-シクロヘキシル-7-ヨード-4,4,5,8-テトラメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート(前のステップからの粗生成物、0.12mmol)のt-BuOAc(2mL)溶液に、HClO4(12mg、0.12mmol)を加えた。室温で30分間撹拌した後、得られた混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチして、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜50%EtOAc)により精製して、表題化合物(21mg、2ステップにわたり31%収率)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=570.43。
【０８５７】
ステップ6:(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-2-シクロヘキシル-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-4,4,5,8-テトラメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
【０８５８】
【化３０３】
2019501143.tif 000305
【０８５９】
ジオキサン(2mL)中のエチル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-シクロヘキシル-7-ヨード-4,4,5,8-テトラメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(21mg、0.037mmol)、(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)ボロン酸(31mg、0.147mmol)、Pd(Pt-Bu3)2(4mg、0.007mmol)及びCs2CO3(36mg、0.111mmol)の混合物を、N2雰囲気下、90℃で15分間撹拌した。得られた混合物をH2OとEtOAcとの間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜50%EtOAc)により精製して、表題化合物(20mg、89%収率)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=608.71。
【０８６０】
ステップ7:(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-2-シクロヘキシル-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-4,4,5,8-テトラメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【０８６１】
【化３０４】
2019501143.tif 000306
【０８６２】
EtOH(0.5mL)及びジオキサン(1mL)中のエチル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-シクロヘキシル-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-4,4,5,8-テトラメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(20mg、0.033mmol)の混合物に、LiOH(2.5N、0.15mL、0.37mmol)を加えた。100℃で一晩撹拌した後、得られた混合物を1N HClで酸性にして、pH3〜4にし、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをHPLC(C18、0.1%ギ酸を含むH2O中の0〜100%MeCN)により精製して、表題化合物(9mg、47%収率)を得た。LC-MS (ESI): m/z (M+1) = 580.45. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.57 (br, 1H), 6.67 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.65 - 4.55 (m, 1H), 4.39 - 4.21 (m, 4H), 2.75 - 2.62 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.17 - 2.08 (m, 2H), 1.81 - 1.47 (m, 22H), 1.11 (s, 9H).
【０８６３】
[実施例110]
((S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2-イソブチル-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【０８６４】
【化３０５】
2019501143.tif 000307
【０８６５】
ステップ1:N-イソブチルブタ-2-イン-1-アミン
【０８６６】
【化３０６】
2019501143.tif 000308
【０８６７】
2-メチルプロパン-1-アミン(5g、68.4mmol)に、0℃で1-ブロモブタ-2-イン(1.82g、13.7mmol)をゆっくりと加えた。0℃で10分間撹拌した後、得られた混合物をEtOAcとH2Oとの間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜50%EtOAc)により精製して、表題化合物(850mg、50%収率)を黄色油状物として得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=126.24。
【０８６８】
ステップ2:N-(ブタ-2-イン-1-イル)-N-イソブチルペンタ-3-インアミド
【０８６９】
【化３０７】
2019501143.tif 000309
【０８７０】
THF(10mL)中のN-イソブチルブタ-2-イン-1-アミン(436mg、3.5mmol)、ペンタ-3-イン酸(513mg、5.2mmol)の混合物に、EDCI(1.33g、6.97mmol)及びTEA(2mL、13.9mmol)を加えた。室温で1時間撹拌した後、得られた混合物をEtOAcとH2Oとの間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜30%EtOAc)により精製して、表題化合物(365mg、51%収率)を黄色油状物として得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=206.32。
【０８７１】
ステップ3:エチル(S)-2-ヒドロキシ-2-(2-イソブチル-5,8-ジメチル-3-オキソ-7-(トリメチルシリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
【０８７２】
【化３０８】
2019501143.tif 000310
【０８７３】
DCM(5mL)中のRh(cod)2BF4(146mg、0.36mmol)及びBINAP(224mg、0.36mmol)の混合物を、H2雰囲気下、6時間、室温で撹拌した。濃縮後、得られた混合物をDCE(5mL)に溶解し、エチル(S)-2-ヒドロキシ-4-(トリメチルシリル)ブタ-3-イノエート(712mg、3.56mmol)を導入した。封管中で、反応混合物を80℃まで加熱し、N-(ブタ-2-イン-1-イル)-N-イソブチルペンタ-3-インアミド(365mg、1.78mmol)をDCE溶液(5mL)として3時間かけて加えた。80℃で30分間撹拌した後、得られた混合物を濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜50%EtOAc)により精製して、表題化合物(120mg、17%収率)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=406.56。
【０８７４】
ステップ4:エチル(S)-2-ヒドロキシ-2-(7-ヨード-2-イソブチル-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
【０８７５】
【化３０９】
2019501143.tif 000311
【０８７６】
エチル(S)-2-ヒドロキシ-2-(2-イソブチル-5,8-ジメチル-3-オキソ-7-(トリメチルシリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(120mg、0.296mmol)のDCM(2mL)溶液に、0℃でICl(DCM中の2.5M溶液、0.12mL、0.296mmol)を加えた。0℃で10分間撹拌した後、得られた混合物を飽和Na2S2O3水溶液でクエンチして、DCMで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過して、表題化合物を粗生成物として得、これをさらに精製することなく、次のステップに使用した。
【０８７７】
ステップ5:エチル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(7-ヨード-2-イソブチル-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
【０８７８】
【化３１０】
2019501143.tif 000312
【０８７９】
エチル(S)-2-ヒドロキシ-2-(7-ヨード-2-イソブチル-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(前のステップからの粗生成物、0.296mmol)のt-BuOAc(2mL)溶液に、HClO4(30mg、0.30mmol)を加えた。室温で30分間撹拌した後、得られた混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチして、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜50%EtOAc)により精製して、表題化合物(130mg、2ステップにわたり85%収率)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=516.43。
【０８８０】
ステップ6:(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2-イソブチル-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
【０８８１】
【化３１１】
2019501143.tif 000313
【０８８２】
ジオキサン(2mL)中のエチル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(7-ヨード-2-イソブチル-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(50mg、0.097mmol)、(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)ボロン酸(81mg、0.388mmol)、Pd(Pt-Bu3)2(10mg、0.0194mmol)及びCs2CO3(95mg、0.291mmol)の混合物を、N2雰囲気下、90℃で15分間撹拌した。得られた混合物をH2OとEtOAcとの間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜50%EtOAc)により精製して、表題化合物(42mg、78%収率)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=554.83。
【０８８３】
ステップ7:((S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2-イソブチル-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【０８８４】
【化３１２】
2019501143.tif 000314
【０８８５】
EtOH(0.5mL)及びジオキサン(1mL)中のエチル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2-イソブチル-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(42mg、0.076mmol)の混合物に、LiOH(2.5N、0.3mL、0.75mmol)を加えた。100℃で一晩撹拌した後、得られた混合物を1N HClで酸性にして、pH3〜4にし、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをHPLC(C18、0.1%ギ酸を含むH2O中の0〜100%MeCN)により精製して、表題化合物(22mg、55%収率)を得た。LC-MS (ESI): m/z (M+1) = 526.25. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.57 (br, 1H), 6.70 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.32 - 4.21 (m, 2H), 3.63 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.48 - 3.32 (m, 2H), 2.76 - 2.62 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.18 - 2.03 (m, 3H), 1.83 (d, J = 24.3 Hz, 6H), 1.12 (s, 9H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
【０８８６】
[実施例111]
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((7R)-2-(3,3-ジメチルシクロヘキシル)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【０８８７】
【化３１３】
2019501143.tif 000315
【０８８８】
ステップ1:N-(ブタ-2-イン-1-イル)-3,3-ジメチルシクロヘキサン-1-アミン
【０８８９】
【化３１４】
2019501143.tif 000316
【０８９０】
3,3-ジメチルシクロヘキサン-1-アミン(5g、39.4mmol)に、0℃で1-ブロモブタ-2-イン(1.04g、7.85mmol)をゆっくりと加えた。0℃で10分間撹拌した後、得られた混合物をEtOAcとH2Oとの間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜50%EtOAc)により精製して、表題化合物(1.03g、73%収率)を黄色油状物として得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=180.31。
【０８９１】
ステップ2:N-(ブタ-2-イン-1-イル)-N-(3,3-ジメチルシクロヘキシル)ペンタ-3-インアミド
【０８９２】
【化３１５】
2019501143.tif 000317
【０８９３】
THF(10mL)中のN-(ブタ-2-イン-1-イル)-3,3-ジメチルシクロヘキサン-1-アミン(460mg、2.57mmol)、ペンタ-3-イン酸(377mg、3.85mmol)の混合物に、EDCI(984mg、5.13mmol)及びTEA(1.04g、10.26mmol)を加えた。室温で1時間撹拌した後、得られた混合物をEtOAcとH2Oとの間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜30%EtOAc)により精製して、表題化合物(480mg、61%収率)を黄色油状物として得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=260.41。
【０８９４】
ステップ3:エチル(2S)-2-(2-(3,3-ジメチルシクロヘキシル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-7-(トリメチルシリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート
【０８９５】
【化３１６】
2019501143.tif 000318
【０８９６】
DCM(5mL)中のRh(cod)2BF4(128mg、0.315mmol)及びBINAP(196mg、0.315mmol)の混合物を、H2雰囲気下、6時間、室温で撹拌した。濃縮後、得られた混合物をDCE(5mL)に溶解し、エチル(S)-2-ヒドロキシ-4-(トリメチルシリル)ブタ-3-イノエート(630mg、3.15mmol)を導入した。封管中で、反応混合物を80℃まで加熱し、N-(ブタ-2-イン-1-イル)-N-(3,3-ジメチルシクロヘキシル)ペンタ-3-インアミド(408mg、1.57mmol)をDCE溶液(5mL)として3時間かけて加えた。80℃で30分間撹拌した後、得られた混合物を濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜50%EtOAc)により精製して、表題化合物(270mg、20%収率)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=460.85。
【０８９７】
ステップ4:エチル(2S)-2-(2-(3,3-ジメチルシクロヘキシル)-7-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート
【０８９８】
【化３１７】
2019501143.tif 000319
【０８９９】
エチル(2S)-2-(2-(3,3-ジメチルシクロヘキシル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-7-(トリメチルシリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート(270mg、0.587mmol)のDCM(10mL)溶液に、0℃でICl(DCM中の2.5M溶液、0.23mL、0.58mmol)を加えた。0℃で10分間撹拌した後、得られた混合物を飽和Na2S2O3水溶液でクエンチして、DCMで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、表題化合物を粗生成物として得、これをさらに精製することなく、次のステップに使用した。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=514.60。
【０９００】
ステップ5:エチル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(3,3-ジメチルシクロヘキシル)-7-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
【０９０１】
【化３１８】
2019501143.tif 000320
【０９０２】
エチル(2S)-2-(2-(3,3-ジメチルシクロヘキシル)-7-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート(前のステップからの粗生成物、0.587mmol)のt-BuOAc(5mL)溶液に、HClO4(60mg、0.60mmol)を加えた。室温で30分間撹拌した後、得られた混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチして、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜50%EtOAc)により精製して、表題化合物(100mg、2ステップにわたり30%収率)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=570.62。
【０９０３】
ステップ6:(2S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-((7R)-2-(3,3-ジメチルシクロヘキシル)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
【０９０４】
【化３１９】
2019501143.tif 000321
【０９０５】
ジオキサン(2mL)中のエチル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(3,3-ジメチルシクロヘキシル)-7-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(50mg、0.088mmol)、(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)ボロン酸(74mg、0.35mmol)、Pd(Pt-Bu3)2(9mg、0.0176mmol)及びCs2CO3(86mg、0.263mmol)の混合物を、N2雰囲気下、90℃で15分間撹拌した。得られた混合物をH2OとEtOAcとの間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜50%EtOAc)により精製して、表題化合物(50mg、94%収率)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=608.84。
【０９０６】
ステップ7:(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((7R)-2-(3,3-ジメチルシクロヘキシル)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【０９０７】
【化３２０】
2019501143.tif 000322
【０９０８】
EtOH(0.5mL)及びジオキサン(1mL)中のエチル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(3,3-ジメチルシクロヘキシル)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(50mg、0.0823mmol)の混合物に、LiOH(2.5N、0.33mL、0.823mmol)を加えた。100℃で一晩撹拌した後、得られた混合物を1N HClで酸性にして、pH3〜4にし、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをHPLC(C18、0.1%ギ酸を含むH2O中の0〜100%MeCN)により精製して、表題化合物(15.6mg、33%収率)を得た。LC-MS (ESI): m/z (M+1) = 580.46. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.57 (br, 1H), 6.69 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.89 - 4.78 (m, 1H), 4.44 - 4.17 (m, 4H), 3.69 - 3.48 (m, 2H), 2.78 - 2.62 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.17 - 2.08 (m, 2H), 1.84 (d, J = 13.5 Hz, 6H), 1.66 - 1.37 (m, 8H), 1.24 - 0.86 (m, 15H).
【０９０９】
[実施例112]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-2-(1-メチルピペリジン-4-イル)-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【０９１０】
【化３２１】
2019501143.tif 000323
【０９１１】
ステップ1: tert-ブチル4-(ブタ-2-イン-1-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０９１２】
【化３２２】
2019501143.tif 000324
【０９１３】
tert-ブチル4-アミノピペリジン-1-カルボキシレート(5g、25.0mmol)に、1-ブロモブタ-1-イン(1.0g、7.52mmol)を、0℃でゆっくりと加えた。0℃で30分間撹拌した後、得られた混合物をEtOAcとH2Oとの間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM中の0〜10%MeOH)により精製して、表題化合物(1.01g、35%収率)を白色固体として得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=253.20。
【０９１４】
ステップ2: tert-ブチル4-(N-(ブタ-2-イン-1-イル)ペンタ-3-インアミド)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０９１５】
【化３２３】
2019501143.tif 000325
【０９１６】
THF(10mL)中のtert-ブチル4-(ブタ-2-イン-1-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(500mg、1.98mmol)、ペンタ-3-イン酸(291mg、2.97mmol)の混合物に、EDCI(597mg、2.97mmol)及びTEA(400mg、3.96mmol)を加えた。室温で3時間撹拌した後、得られた混合物をEtOAcとH2Oとの間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM中の0〜10%MeOH)により精製して、表題化合物(500mg、75%収率)を白色固体として得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=333.26。
【０９１７】
ステップ3:tert-ブチル(S)-4-(6-(2-エトキシ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-7-(トリメチルシリル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０９１８】
【化３２４】
2019501143.tif 000326
【０９１９】
DCM(10mL)中のRh(cod)2BF4(146mg、0.36mmol)及びBINAP(224mg、0.36mmol)の混合物を、H2雰囲気下、6時間、室温で撹拌した。濃縮後、得られた混合物をDCE(10mL)に溶解し、エチル(S)-2-ヒドロキシ-4-(トリメチルシリル)ブタ-3-イノエート(720mg、3.6mmol)を導入した。封管中で、反応混合物を80℃まで加熱し、tert-ブチル4-(N-(ブタ-2-イン-1-イル)ペンタ-3-インアミド)ピペリジン-1-カルボキシレート(500mg、1.8mmol)をDCE溶液(10mL)として3時間かけて加えた。80℃で30分間撹拌した後、得られた混合物を濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜50%EtOAc)により精製して、表題化合物(200mg、25%収率)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=533.41。
【０９２０】
ステップ4: tert-ブチル(S)-4-(6-(2-エトキシ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)-7-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０９２１】
【化３２５】
2019501143.tif 000327
【０９２２】
tert-ブチル(S)-4-(6-(2-エトキシ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-7-(トリメチルシリル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(200mg、0.38mmol)のDCM(2mL)溶液に、0℃でICl(DCM中の2.5M溶液、0.15mL、0.38mmol)を加えた。0℃で10分間撹拌した後、得られた混合物を飽和Na2S2O3水溶液でクエンチして、DCMで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、表題化合物を粗生成物として得、これをさらに精製することなく、次のステップに使用した。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=587.22。
【０９２３】
ステップ5:エチル(S)-2-ヒドロキシ-2-(7-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-2-(ピペリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
【０９２４】
【化３２６】
2019501143.tif 000328
【０９２５】
tert-ブチル(S)-4-(6-(2-エトキシ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)-7-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(前のステップからの粗生成物、0.38mmol)のDCM(2mL)溶液に、ジオキサン中の4N HCl(2mL)を加えた。室温で1時間撹拌した後、得られた混合物を濃縮して、表題化合物を粗生成物(HCl塩)として得、これをさらに精製することなく、次のステップに使用した。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=487.25。
【０９２６】
ステップ6:エチル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(7-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-2-(ピペリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
【０９２７】
【化３２７】
2019501143.tif 000329
【０９２８】
エチル(S)-2-ヒドロキシ-2-(7-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-2-(ピペリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(前のステップからの粗生成物、0.38mmol)のt-BuOAc(2mL)溶液に、HClO4(38mg、0.38mmol)を加えた。室温で3時間撹拌した後、得られた混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチして、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM中の0〜10%MeOH)により精製して、表題化合物(44mg、3ステップにわたり21%収率)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=543.62。
【０９２９】
ステップ7:エチル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(7-ヨード-5,8-ジメチル-2-(1-メチルピペリジン-4-イル)-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
【０９３０】
【化３２８】
2019501143.tif 000330
【０９３１】
DCE(2mL)中のエチル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(7-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-2-(ピペリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(44mg、0.08mol)、パラホルムアルデヒド(3.6mg、0.12mmol)及びNaBH(OAc)3(37mg、0.176mmol)の混合物を室温で48時間撹拌した。得られた混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチして、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM中の0〜10%MeOH)により精製して、表題化合物(32mg、72%収率)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=557.41。
【０９３２】
ステップ8:(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-2-(1-メチルピペリジン-4-イル)-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
【０９３３】
【化３２９】
2019501143.tif 000331
【０９３４】
ジオキサン(2mL)中のエチル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(7-ヨード-5,8-ジメチル-2-(1-メチルピペリジン-4-イル)-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(32mg、0.057mmol)、(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)ボロン酸(48mg、0.23mmol)、Pd(Pt-Bu3)2(5.9mg、0.01mmol)及びCs2CO3(55mg、0.17mmol)の混合物を、N2雰囲気下、90℃で15分間撹拌した。得られた混合物をH2OとEtOAcとの間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM中の0〜10%MeOH)により精製して、表題化合物(27mg、79%収率)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=595.22。
【０９３５】
ステップ9:(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-2-(1-メチルピペリジン-4-イル)-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【０９３６】
【化３３０】
2019501143.tif 000332
【０９３７】
EtOH(0.5mL)及びジオキサン(1mL)中のエチル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-2-(1-メチルピペリジン-4-イル)-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(27mg、0.045mmol)の混合物に、LiOH(2.5N、0.18mL、0.45mmol)を加えた。100℃で一晩撹拌した後、得られた混合物を1N HClで酸性にして、pH3〜4にし、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをHPLC(C18、0.1%ギ酸を含むH2O中の0〜100%MeCN)により精製して、表題化合物(6mg、23%収率)を得た。LC-MS (ESI): m/z (M+1) = 567.41. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.63 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.59 - 4.52 (m, 1H), 4.33 - 4.15 (m, 4H), 3.79 - 3.63 (m, 2H), 3.38 - 3.12 (m, 4H), 2.74 - 2.35 (m, 10H), 2.17 - 2.10 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.76 - 1.67 (m, 5H), 1.08 (s, 9H) (酸プロトンは認められなかった).
【０９３８】
[実施例113]
((S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【０９３９】
【化３３１】
2019501143.tif 000333
【０９４０】
ステップ1:N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)ブタ-2-イン-1-アミン
【０９４１】
【化３３２】
2019501143.tif 000334
【０９４２】
(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンアミン(5g、43.5mmol)に、0℃で1-ブロモブタ-2-イン(1.0g、7.52mmol)をゆっくりと加えた。0℃で30分間撹拌した後、得られた混合物をEtOAcとH2Oとの間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM中の0〜10%MeOH)により精製して、表題化合物(1.1g、50%収率)を無色油状物として得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=168.12。
【０９４３】
ステップ2:N-(ブタ-2-イン-1-イル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)ペンタ-3-インアミド
【０９４４】
【化３３３】
2019501143.tif 000335
【０９４５】
THF(10mL)中のN-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)ブタ-2-イン-1-アミン(500mg、3.0mmol)、ペンタ-3-イン酸(441mg、4.5mmol)の混合物に、EDCI(860mg、4.5mmol)及びTEA(606mg、6.0mmol)を加えた。室温で3時間撹拌した後、得られた混合物をEtOAcとH2Oとの間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM中の0〜10%MeOH)により精製して、表題化合物(620mg、85%収率)を無色油状物として得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=248.49。
【０９４６】
ステップ3:エチル(S)-2-(5,8-ジメチル-3-オキソ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-7-(トリメチルシリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート
【０９４７】
【化３３４】
2019501143.tif 000336
【０９４８】
DCM(10mL)中のRh(cod)2BF4(130mg、0.32mmol)及びBINAP(200mg、0.32mmol)の混合物を、H2雰囲気下、6時間、室温で撹拌した。濃縮後、得られた混合物をDCE(10mL)に溶解し、エチル(S)-2-ヒドロキシ-4-(トリメチルシリル)ブタ-3-イノエート(648mg、3.2mmol)を導入した。封管中で、反応混合物を80℃まで加熱し、N-(ブタ-2-イン-1-イル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)ペンタ-3-インアミド(400mg、1.6mmol)をDCE溶液(10mL)として3時間かけて加えた。80℃で30分間撹拌した後、得られた混合物を濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜50%EtOAc)により精製して、表題化合物(200mg、27%収率)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=448.12。
【０９４９】
ステップ4:エチル(S)-2-ヒドロキシ-2-(7-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
【０９５０】
【化３３５】
2019501143.tif 000337
【０９５１】
エチル(S)-2-(5,8-ジメチル-3-オキソ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-7-(トリメチルシリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート(40mg、0.09mmol)のDCM(1mL)溶液に、0℃でICl(DCM中の2.5M溶液、0.03mL、0.09mmol)を加えた。0℃で10分間撹拌した後、得られた混合物を飽和Na2S2O3水溶液でクエンチして、DCMで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、表題化合物を粗生成物として得、これをさらに精製することなく、次のステップに使用した。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=502.24。
【０９５２】
ステップ5:エチル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(7-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
【０９５３】
【化３３６】
2019501143.tif 000338
【０９５４】
エチル(S)-2-ヒドロキシ-2-(7-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(前のステップからの粗生成物、0.09mmol)のt-BuOAc(1mL)溶液に、HClO4(9mg、0.09mmol)を加えた。室温で30分間撹拌した後、得られた混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチして、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜100%EtOAc)により精製して、表題化合物(30mg、2ステップにわたり60%収率)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=558.25。
【０９５５】
ステップ6:(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
【０９５６】
【化３３７】
2019501143.tif 000339
【０９５７】
ジオキサン(2mL)中のエチル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(7-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(30mg、0.054mmol)、(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)ボロン酸(45mg、0.22mmol)、Pd(Pt-Bu3)2(5.6mg、0.011mmol)及びCs2CO3(53mg、0.16mmol)の混合物を、N2雰囲気下、90℃で15分間撹拌した。得られた混合物をH2OとEtOAcとの間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜50%EtOAc)により精製して、表題化合物(25mg、91%収率)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=596.40。
【０９５８】
ステップ7:((S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【０９５９】
【化３３８】
2019501143.tif 000340
【０９６０】
EtOH(0.5mL)及びジオキサン(1mL)中のエチル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(27mg、0.045mmol)の混合物に、LiOH(2.5N、0.18mL、0.45mmol)を加えた。100℃で一晩撹拌した後、得られた混合物を1N HClで酸性にして、pH3〜4にし、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをHPLC(C18、0.1%ギ酸を含むH2O中の0〜100%MeCN)により精製して、表題化合物(12mg、47%収率)を得た。LC-MS (ESI): m/z (M+1) = 568.32. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.56 (br, 1H), 6.69 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.27 (dd, J = 10.2, 4.4 Hz, 2H), 3.98 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.53 - 3.33 (m, 4H), 2.75 - 2.60 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.15 - 2.02 (m, 3H), 1.87 - 1.76 (m, 6H), 1.63 - 1.57 (m, 2H), 1.47 - 1.37 (m, 2H), 1.12 (s, 9H).
【０９６１】
[実施例114]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【０９６２】
【化３３９】
2019501143.tif 000341
【０９６３】
ステップ1:tert-ブチルブタ-2-イン-1-イル(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)カルバメート
【０９６４】
【化３４０】
2019501143.tif 000342
【０９６５】
tert-ブチル(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)カルバメート(1.0g、4.25mmol)のDMF(10mL)溶液に、0℃でNaH(60%、255mg、6.38mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した後、1-ブロモブタ-2-イン(622mg、4.67mmol)を導入した。室温で一晩撹拌した後、得られた混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチして、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜20%EtOAc)により精製して、表題化合物(1.0g、81%収率)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=288.24。
【０９６６】
ステップ2:N-(ブタ-2-イン-1-イル)-4,4-ジフルオロシクロヘキサン-1-アミン
【０９６７】
【化３４１】
2019501143.tif 000343
【０９６８】
tert-ブチルブタ-2-イン-1-イル(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)カルバメート(500mg、1.74mmol)のDCM(5mL)溶液に、ジオキサン中の4N HCl(5mL)を加えた。室温で1時間撹拌した後、得られた混合物を濃縮して、表題化合物(粗製、HCl塩として)を得、これをさらに精製することなく、次のステップに使用した。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=188.65。
【０９６９】
ステップ3:N-(ブタ-2-イン-1-イル)-N-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ペンタ-3-インアミド
【０９７０】
【化３４２】
2019501143.tif 000344
【０９７１】
THF(10mL)中のN-(ブタ-2-イン-1-イル)-4,4-ジフルオロシクロヘキサン-1-アミン(250mg、1.34mmol)、ペンタ-3-イン酸(196mg、2.0mmol)の混合物に、EDCI(382mg、2.0mmol)及びTEA(270mg、2.68mmol)を加えた。室温で3時間撹拌した後、得られた混合物をEtOAcとH2Oとの間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜20%EtOAc)により精製して、表題化合物(360mg、78%収率)を無色油状物として得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=268.32。
【０９７２】
ステップ4:エチル(S)-2-(2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-7-(トリメチルシリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート
【０９７３】
【化３４３】
2019501143.tif 000345
【０９７４】
DCM(5mL)中のRh(cod)2BF4(85mg、0.21mmol)及びBINAP(131mg、0.21mmol)の混合物を、H2雰囲気下、6時間、室温で撹拌した。濃縮後、得られた混合物をDCE(10mL)に溶解し、エチル(S)-2-ヒドロキシ-4-(トリメチルシリル)ブタ-3-イノエート(420mg、2.1mmol)を導入した。封管中で、反応混合物を80℃まで加熱し、N-(ブタ-2-イン-1-イル)-N-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ペンタ-3-インアミド(280mg、1.05mmol)をDCE溶液(10mL)として3時間かけて加えた。80℃で30分間撹拌した後、得られた混合物を濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜50%EtOAc)により精製して、表題化合物(210mg、24%収率)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=468.35。
【０９７５】
ステップ5:エチル(S)-2-(2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-7-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート
【０９７６】
【化３４４】
2019501143.tif 000346
【０９７７】
エチル(S)-2-(2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-7-(トリメチルシリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート(120mg、0.26mmol)のDCM(2mL)溶液に、0℃でICl(DCM中の2.5M溶液、0.1mL、0.25mmol)を加えた。0℃で10分間撹拌した後、得られた混合物を飽和Na2S2O3水溶液でクエンチして、DCMで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、表題化合物を粗生成物として得、これをさらに精製することなく、次のステップに使用した。
【０９７８】
ステップ6:エチル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-7-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
【０９７９】
【化３４５】
2019501143.tif 000347
【０９８０】
エチル(S)-2-(2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-7-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート(前のステップからの粗生成物、0.26mmol)のt-BuOAc(2mL)溶液に、HClO4(26mg、0.26mmol)を加えた。室温で30分間撹拌した後、得られた混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチして、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜50%EtOAc)により精製して、表題化合物(80mg、2ステップにわたり53%収率)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=578.18。
【０９８１】
ステップ7:(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
【０９８２】
【化３４６】
2019501143.tif 000348
【０９８３】
DMF(1mL)中のエチル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-7-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(40mg、0.069mmol)、(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)ボロン酸(23mg、0.11mmol)、Pd2(dba)3(13mg、0.014mmol)、MePhos(5.1mg、0.014)及びK3PO4(44mg、0.208mmol)の混合物を、N2雰囲気下、80℃で一晩撹拌した。得られた混合物をH2OとEtOAcとの間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜50%EtOAc)により精製して、表題化合物(20mg、48%収率)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=616.28。
【０９８４】
ステップ8:(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【０９８５】
【化３４７】
2019501143.tif 000349
【０９８６】
EtOH(0.25mL)及びジオキサン(0.5mL)中のエチル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(20mg、0.0322mmol)の混合物に、LiOH(2.5N、0.13mL、0.32mmol)を加えた。100℃で一晩撹拌した後、得られた混合物を1N HClで酸性にして、pH3〜4にし、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをHPLC(C18、0.1%ギ酸を含むH2O中の0〜100%MeCN)により精製して、表題化合物(9.6mg、51%収率)を得た。LC-MS (ESI): m/z (M+1) = 588.51. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.54 (br, 1H), 6.68 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.78 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 4.40 - 4.18 (m, 4H), 3.71 - 3.54 (m, 2H), 2.77 - 2.61 (m, 2H), 2.36 - 2.07 (m, 7H), 2.04 - 1.70 (m, 12H), 1.12 (s, 9H).
【０９８７】
【化３４８】
2019501143.tif 000350
【０９８８】
[実施例115]
((S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【０９８９】
【化３４９】
2019501143.tif 000351
【０９９０】
ステップ1:tert-ブチル(S)-4-(6-(1-(tert-ブトキシ)-2-エトキシ-2-オキソエチル)-7-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０９９１】
【化３５０】
2019501143.tif 000352
【０９９２】
DCM(2mL)中のエチル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(7-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-2-(ピペリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(20mg、0.04mmol)、Boc2O(8mg、0.06mmol)及びTEA(8mg、0.08mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物をEtOAcとH2Oとの間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜50%EtOAc)により精製して、表題化合物(15mg、60%収率)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=643.33。
【０９９３】
ステップ2: tert-ブチル4-((R)-6-((S)-1-(tert-ブトキシ)-2-エトキシ-2-オキソエチル)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０９９４】
【化３５１】
2019501143.tif 000353
【０９９５】
ジオキサン(1mL)中のtert-ブチル(S)-4-(6-(1-(tert-ブトキシ)-2-エトキシ-2-オキソエチル)-7-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(15mg、0.023mmol)、(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)ボロン酸(20mg、0.092mmol)、Pd(Pt-Bu3)2(2.4mg、0.0046mmol)及びCs2CO3(22.5mg、0.069mmol)の混合物を、N2雰囲気下、90℃で15分間撹拌した。得られた混合物をH2OとEtOAcとの間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜50%EtOAc)により精製して、表題化合物(10mg、63%収率)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=681.40。
【０９９６】
ステップ3:((S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【０９９７】
【化３５２】
2019501143.tif 000354
【０９９８】
EtOH(0.25mL)及びジオキサン(0.5mL)中のtert-ブチル4-(6-((S)-1-(tert-ブトキシ)-2-エトキシ-2-オキソエチル)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(10mg、0.015mmol)の混合物に、LiOH(2.5N、0.06mL、0.15mmol)を加えた。100℃で一晩撹拌した後、得られた混合物を1N HClにより酸性にして、pH3〜4にし、EtOAcにより抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをHPLC(C18、0.1%ギ酸を含むH2O中の0〜100%MeCN)により精製して、表題化合物(5.6mg、59%収率)を得た。LC-MS (ESI): m/z (M+1) = 653.43. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.68 (br, 1H), 6.69 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.86 - 4.73 (m, 1H), 4.56 - 3.98 (m, 6H), 3.64 (s, 2H), 2.94 - 2.77 (m, 2H), 2.76 - 2.57 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.18 - 2.06 (m, 2H), 1.91 - 1.59 (m, 10H), 1.47 (s, 9H), 1.12 (s, 9H).
【０９９９】
[実施例116]
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((7R)-2-(2,2-ジメチルシクロヘキシル)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【１０００】
【化３５３】
2019501143.tif 000355
【１００１】
ステップ1:N-(ブタ-2-イン-1-イル)-2,2-ジメチルシクロヘキサン-1-アミン
【１００２】
【化３５４】
2019501143.tif 000356
【１００３】
tert-ブチル(2,2-ジメチルシクロヘキシル)カルバメート(2.0g、8.8mmol)のDMF(20mL)溶液に、0℃でNaH(60%、528mg、13.2mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した後、1-ブロモブタ-2-イン(1.29g、9.7mmol)を導入した。室温で一晩撹拌した後、得られた混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチして、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜20%EtOAc)により精製して、表題化合物(2.0g、81%収率)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=280.34。tert-ブチルブタ-2-イン-1-イル(2,2-ジメチルシクロヘキシル)カルバメート(500mg、1.79mmol)のDCM(10mL)溶液に、ジオキサン中の4N HCl(5mL)を加えた。室温で1時間撹拌した後、得られた混合物を濃縮して、表題化合物(粗製、HCl塩として)を得、これをさらに精製することなく、次のステップに使用した。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=180.40。
【１００４】
ステップ2:N-(ブタ-2-イン-1-イル)-N-(2,2-ジメチルシクロヘキシル)ペンタ-3-インアミド
【１００５】
【化３５５】
2019501143.tif 000357
【１００６】
THF(10mL)中のN-(ブタ-2-イン-1-イル)-2,2-ジメチルシクロヘキサン-1-アミン(500mg、2.8mmol)、ペンタ-3-イン酸(411mg、4.2mmol)の混合物に、EDCI(802mg、4.2mmol)及びTEA(566mg、5.6mmol)を加えた。室温で3時間撹拌した後、得られた混合物をEtOAcとH2Oとの間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜50%EtOAc)により精製して、表題化合物(250mg、34%収率)を無色油状物として得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=260.36。
【１００７】
ステップ3:エチル(2S)-2-(2-(2,2-ジメチルシクロヘキシル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-7-(トリメチルシリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート
【１００８】
【化３５６】
2019501143.tif 000358
【１００９】
DCM(5mL)中のRh(cod)2BF4(77mg、0.19mmol)及びBINAP(118mg、0.19mmol)の混合物を、H2雰囲気下、6時間、室温で撹拌した。濃縮後、得られた混合物をDCE(10mL)に溶解し、エチル(S)-2-ヒドロキシ-4-(トリメチルシリル)ブタ-3-イノエート(386mg、1.93mmol)を導入した。封管中で、反応混合物を80℃まで加熱し、N-(ブタ-2-イン-1-イル)-N-(2,2-ジメチルシクロヘキシル)ペンタ-3-インアミド(250mg、0.96mmol)をDCE溶液(10mL)として3時間かけて加えた。80℃で30分間撹拌した後、得られた混合物を濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜30%EtOAc)により精製して、表題化合物(170mg、39%収率)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=460.42。
【１０１０】
ステップ4:エチル(2S)-2-(2-(2,2-ジメチルシクロヘキシル)-7-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート
【１０１１】
【化３５７】
2019501143.tif 000359
【１０１２】
エチル(2S)-2-(2-(2,2-ジメチルシクロヘキシル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-7-(トリメチルシリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート(170mg、0.37mmol)のDCM(4mL)溶液に、0℃でICl(DCM中の2.5M溶液、0.15mL、0.37mmol)を加えた。0℃で10分間撹拌した後、得られた混合物を飽和Na2S2O3水溶液でクエンチして、DCMで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、表題化合物を粗生成物として得、これをさらに精製することなく、次のステップに使用した。
【１０１３】
ステップ6:エチル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(2,2-ジメチルシクロヘキシル)-7-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
【１０１４】
【化３５８】
2019501143.tif 000360
【１０１５】
エチル(2S)-2-(2-(2,2-ジメチルシクロヘキシル)-7-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート(前のステップからの粗生成物、0.37mmol)のt-BuOAc(2mL)溶液に、HClO4(37mg、0.37mmol)を加えた。室温で30分間撹拌した後、得られた混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチして、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜50%EtOAc)により精製して、表題化合物(20mg、2ステップにわたり10%収率)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=570.37。
【１０１６】
ステップ7:(2S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-((7R)-2-(2,2-ジメチルシクロヘキシル)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
【１０１７】
【化３５９】
2019501143.tif 000361
【１０１８】
ジオキサン(2mL)中のエチル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(2,2-ジメチルシクロヘキシル)-7-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(20mg、0.035mmol)、(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)ボロン酸(30mg、0.141mmol)、Pd(Pt-Bu3)2(3.6mg、0.007mmol)及びCs2CO3(36mg、0.11mmol)の混合物を、N2雰囲気下、90℃で15分間撹拌した。得られた混合物をH2OとEtOAcとの間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜40%EtOAc)により精製して、表題化合物(18mg、86%収率)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=608.90。
【１０１９】
ステップ8:(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((7R)-2-(2,2-ジメチルシクロヘキシル)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【１０２０】
【化３６０】
2019501143.tif 000362
【１０２１】
EtOH(0.5mL)及びジオキサン(1.0mL)中のエチル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(2,2-ジメチルシクロヘキシル)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(18mg、0.029mmol)の混合物に、LiOH(2.5N、0.12mL、0.3mmol)を加えた。100℃で一晩撹拌した後、得られた混合物を1N HClで酸性にして、pH3〜4にし、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをHPLC(C18、0.1%ギ酸を含むH2O中の0〜100%MeCN)により精製して、表題化合物(8mg、47%収率)を得た。LC-MS (ESI): m/z (M+1) = 580.45. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.54 (br, 1H), 6.69 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.57 - 4.46 (m, 1H), 4.44 - 4.15 (m, 4H), 3.74 - 3.51 (m, 2H), 2.78 - 2.58 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.20 - 2.06 (m, 2H), 1.87 - 1.41 (m, 14H), 1.26 - 0.78 (m, 15H).
【１０２２】
[実施例117]
((2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((7R)-2-(3,3-ジフルオロシクロヘキシル)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【１０２３】
【化３６１】
2019501143.tif 000363
【１０２４】
ステップ1:tert-ブチル(3,3-ジフルオロシクロヘキシル)カルバメート
【１０２５】
【化３６２】
2019501143.tif 000364
【１０２６】
THF(20mL)中の3,3-ジフルオロシクロヘキサン-1-アミン(1.3g、9.6mmol)、Boc2O(4.2g、19.2mmol)及びTEA(1.95g、19.2mmol)の混合物を、室温で一晩撹拌した。得られた混合物をEtOAcとH2Oとの間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜20%EtOAc)により精製して、表題化合物(1.4g、62%収率)を黄色固体として得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=236.24。
【１０２７】
ステップ2:tert-ブチルブタ-2-イン-1-イル(3,3-ジフルオロシクロヘキシル)カルバメート
【１０２８】
【化３６３】
2019501143.tif 000365
【１０２９】
tert-ブチル(3,3-ジフルオロシクロヘキシル)カルバメート(1.3g、5.5mmol)のDMF(20mL)溶液に、0℃でNaH(60%、332mg、8.29mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した後、1-ブロモブタ-2-イン(808mg、6.08mmol)を導入した。室温で一晩撹拌した後、得られた混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチして、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜20%EtOAc)により精製して、表題化合物(1.5g、94%収率)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=288.31。
【１０３０】
ステップ3:N-(ブタ-2-イン-1-イル)-3,3-ジフルオロシクロヘキサン-1-アミン
【１０３１】
【化３６４】
2019501143.tif 000366
【１０３２】
ジオキサン中の4N HCl(15mL)及びDCM(20mL)中のtert-ブチルブタ-2-イン-1-イル(3,3-ジフルオロシクロヘキシル)カルバメート(1.5g、5.22mmol)の混合物を、室温で2時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液及び食塩水で洗浄してNa2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、表題化合物(936mg、96%収率)を得、これをさらに精製することなく、次のステップに使用した。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=188.50。
【１０３３】
ステップ4:N-(ブタ-2-イン-1-イル)-N-(3,3-ジフルオロシクロヘキシル)ペンタ-3-インアミド
【１０３４】
【化３６５】
2019501143.tif 000367
【１０３５】
THF(10mL)中のN-(ブタ-2-イン-1-イル)-3,3-ジフルオロシクロヘキサン-1-アミン(500mg、2.67mmol)、ペンタ-3-イン酸(393mg、4.0mmol)の混合物に、EDCI(764mg、4.0mmol)及びTEA(536mg、5.3mmol)を加えた。室温で3時間撹拌した後、得られた混合物をEtOAcとH2Oとの間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜30%EtOAc)により精製して、表題化合物(500mg、70%収率)を無色油状物として得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=268.56。
【１０３６】
ステップ5:エチル(2S)-2-(2-(3,3-ジフルオロシクロヘキシル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-7-(トリメチルシリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート
【１０３７】
【化３６６】
2019501143.tif 000368
【１０３８】
DCM(10mL)中のRh(cod)2BF4(150mg、0.37mmol)及びBINAP(230mg、0.37mmol)の混合物を、H2雰囲気下、6時間、室温で撹拌した。濃縮後、得られた混合物をDCE(10mL)に溶解し、エチル(S)-2-ヒドロキシ-4-(トリメチルシリル)ブタ-3-イノエート(748mg、3.74mmol)を導入した。封管中で、反応混合物を80℃まで加熱し、N-(ブタ-2-イン-1-イル)-N-(3,3-ジフルオロシクロヘキシル)ペンタ-3-インアミド(500mg、1.87mmol)をDCE溶液(10mL)として3時間かけて加えた。80℃で30分間撹拌した後、得られた混合物を濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜50%EtOAc)により精製して、表題化合物(300mg、34%収率)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=468.32。
【１０３９】
ステップ6:エチル(2S)-2-(2-(3,3-ジフルオロシクロヘキシル)-7-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート
【１０４０】
【化３６７】
2019501143.tif 000369
【１０４１】
エチル(2S)-2-(2-(3,3-ジフルオロシクロヘキシル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-7-(トリメチルシリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート(100mg、0.21mmol)のDCM(2mL)溶液に、0℃でICl(DCM中の2.5M溶液、0.13mL、0.32mmol)を加えた。0℃で10分間撹拌した後、得られた混合物を飽和Na2S2O3水溶液でクエンチして、DCMで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、表題化合物を粗生成物として得、これをさらに精製することなく、次のステップに使用した。
【１０４２】
ステップ7:エチル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(3,3-ジフルオロシクロヘキシル)-7-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
【１０４３】
【化３６８】
2019501143.tif 000370
【１０４４】
エチル(2S)-2-(2-(3,3-ジフルオロシクロヘキシル)-7-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-ヒドロキシアセテート(前のステップからの粗生成物、0.21mmol)のt-BuOAc(2mL)溶液に、HClO4(32mg、0.32mmol)を加えた。室温で30分間撹拌した後、得られた混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチして、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜50%EtOAc)により精製して、表題化合物(40mg、2ステップにわたり33%収率)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=578.66。
【１０４５】
ステップ8:(2S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-((7R)-2-(3,3-ジフルオロシクロヘキシル)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
【１０４６】
【化３６９】
2019501143.tif 000371
【１０４７】
ジオキサン(2mL)中のエチル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(3,3-ジフルオロシクロヘキシル)-7-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(40mg、0.069mmol)、(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)ボロン酸(58mg、0.277mmol)、Pd(Pt-Bu3)2(7.1mg、0.014mmol)及びCs2CO3(68mg、0.21mmol)の混合物を、N2雰囲気下、90℃で15分間撹拌した。得られた混合物をH2OとEtOAcとの間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜50%EtOAc)により精製して、表題化合物(12mg、28%収率)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=616.33。
【１０４８】
ステップ9:(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((7R)-2-(3,3-ジフルオロシクロヘキシル)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【１０４９】
【化３７０】
2019501143.tif 000372
【１０５０】
EtOH(0.5mL)及びジオキサン(1.0mL)中のエチル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(3,3-ジフルオロシクロヘキシル)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(10mg、0.016mmol)の混合物に、LiOH(2.5N、0.06mL、0.15mmol)を加えた。100℃で一晩撹拌した後、得られた混合物を1N HClで酸性にして、pH3〜4にし、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをHPLC(C18、0.1%ギ酸を含むH2O中の0〜100%MeCN)により精製して、表題化合物(4.6mg、48%収率)を得た。LC-MS (ESI): m/z (M+1) = 588.26. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.67 (br, 1H), 6.68 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.75 - 4.65 (m, 1H), 4.41 - 4.30 (m, 2H), 4.29 - 4.25 (m, 2H), 3.68 - 3.57 (m, 2H), 2.76 - 2.64 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.26 - 2.21 (m, 1H), 2.19 - 2.07 (m, 4H), 1.91 - 1.79 (m, 8H), 1.73 - 1.62 (m, 3H), 1.12 (s, 9H).
【１０５１】
[実施例118]
((S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-7-(8-クロロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2-シクロヘキシル-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【１０５２】
【化３７１】
2019501143.tif 000373
【１０５３】
ステップ1:(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-7-(8-クロロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2-シクロヘキシル-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
【１０５４】
【化３７２】
2019501143.tif 000374
【１０５５】
ジオキサン(2mL)中のエチル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(3,3-ジフルオロシクロヘキシル)-7-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(42mg、0.078mmol)、(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)ボロン酸(96mg、0.32mmol)、Pd(Pt-Bu3)2(8mg、0.0155mmol)及びCs2CO3(76mg、0.233mmol)の混合物を、N2雰囲気下、90℃で15分間撹拌した。得られた混合物をH2OとEtOAcとの間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜50%EtOAc)により精製して、表題化合物(30mg、67%収率)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M/M+2)=596.53/598.50。
【１０５６】
ステップ2:(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-7-(8-クロロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2-シクロヘキシル-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【１０５７】
【化３７３】
2019501143.tif 000375
【１０５８】
EtOH(0.5mL)及びジオキサン(1.0mL)中のエチル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(7-(8-クロロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2-シクロヘキシル-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(30mg、0.05mmol)の混合物に、LiOH(2.5N、0.2mL、0.5mmol)を加えた。100℃で一晩撹拌した後、得られた混合物を1N HClで酸性にして、pH3〜4にし、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをHPLC(C18、0.1%ギ酸を含むH2O中の0〜100%MeCN)により精製して、表題化合物(9.6mg、34%収率)を得た。LC-MS (ESI): m/z (M/M+2) = 568.69/570.70. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.74 (br, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.65 - 4.57 (m, 1H), 4.38 - 4.27 (m, 4H), 3.67 - 3.56 (m, 2H), 2.77 - 2.64 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.15 - 2.08 (m, 2H), 1.90 - 1.81 (m, 8H), 1.79 - 1.66 (m, 4H), 1.54 - 1.43 (m, 4H), 1.12 (s, 9H).
【１０５９】
[実施例119]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-2-シクロヘキシル-5,8-ジメチル-7-(5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【１０６０】
【化３７４】
2019501143.tif 000376
【１０６１】
ステップ1:エチル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-2-シクロヘキシル-5,8-ジメチル-7-(5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
【１０６２】
【化３７５】
2019501143.tif 000377
【１０６３】
DMF(2mL)中のエチル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-シクロヘキシル-7-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(20mg、0.037mmol)、5-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン(20mg、0.074mmol)、Pd2(dba)3(6.4mg、0.007mmol)、MePhos(2.5mg、0.007mmol)及びK3PO4(23mg、0.111mmol)の混合物を、N2雰囲気下、90℃で15分間撹拌した。得られた混合物をH2OとEtOAcとの間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜50%EtOAc)により精製して、表題化合物(9mg、45%収率)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=563.53。
【１０６４】
ステップ2:(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-2-シクロヘキシル-5,8-ジメチル-7-(5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【１０６５】
【化３７６】
2019501143.tif 000378
【１０６６】
EtOH(0.25mL)及びジオキサン(0.5mL)中のエチル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-シクロヘキシル-5,8-ジメチル-7-(5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(9mg、0.016mmol)の混合物に、LiOH(2.5N、0.06mL、0.15mmol)を加えた。100℃で一晩撹拌した後、得られた混合物を1N HClで酸性にして、pH3〜4にし、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをHPLC(C18、0.1%ギ酸を含むH2O中の0〜100%MeCN)により精製して、表題化合物(3.5mg、41%収率)を得た。LC-MS (ESI): m/z (M+1) = 535.65. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.62 (br, 1H), 6.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.40 - 5.28 (m, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.65 - 4.58 (m, 1H), 4.40 - 4.25 (m, 4H), 3.66 - 3.49 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 1.88 - 1.76 (m, 8H), 1.74 - 1.68 (m, 2H), 1.58 - 1.48 (m, 6H), 1.10 (s, 9H).
【１０６７】
[実施例120]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-2-シクロヘキシル-5,8-ジメチル-7-(5-メチルクロマン-6-イル)-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【１０６８】
【化３７７】
2019501143.tif 000379
【１０６９】
ステップ1:エチル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-シクロヘキシル-5,8-ジメチル-7-(5-メチルクロマン-6-イル)-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート
【１０７０】
【化３７８】
2019501143.tif 000380
【１０７１】
DMF(2mL)中のエチル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-シクロヘキシル-7-ヨード-5,8-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(42mg、0.08mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(5-メチルクロマン-6-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(44mg、0.16mmol)、Pd2(dba)3(15mg、0.016mmol)、MePhos(6mg、0.016mmol)及びK3PO4(51mg、0.24mmol)の混合物を、N2雰囲気下、90℃で15分間撹拌した。得られた混合物をH2OとEtOAcとの間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜50%EtOAc)により精製して、表題化合物(20mg、44%収率)を得た。LC-MS(ESI): m/z(M+1)=562.45。
【１０７２】
ステップ2:(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-2-シクロヘキシル-5,8-ジメチル-7-(5-メチルクロマン-6-イル)-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸
【１０７３】
【化３７９】
2019501143.tif 000381
【１０７４】
EtOH(0.5mL)及びジオキサン(1.0mL)中のエチル(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-シクロヘキシル-5,8-ジメチル-7-(5-メチルクロマン-6-イル)-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アセテート(20mg、0.036mmol)の混合物に、LiOH(2.5N、0.14mL、0.36mmol)を加えた。100℃で一晩撹拌した後、得られた混合物を1N HClで酸性にして、pH3〜4にし、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをHPLC(C18、0.1%ギ酸を含むH2O中の0〜100%MeCN)により精製して、表題化合物(7mg、37%収率)を得た。LC-MS (ESI): m/z (M+1) = 534.56. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.67 (br, 1H), 6.82 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.66 - 4.57 (m, 1H), 4.40 - 4.28 (m, 2H), 4.25 - 4.12 (m, 2H), 3.68 - 3.56 (m, 2H), 2.75 - 2.60 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.14 - 2.04 (m, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.79 - 1.67 (m, 3H), 1.62 - 1.44 (m, 7H), 1.10 (s, 9H).
【１０７５】
【化３８０】
2019501143.tif 000382
【１０７６】
[実施例121]
2-(2-ベンジル-5,8-ジメチル-1-オキソ-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸
【１０７７】
【化３８１】
2019501143.tif 000383
【１０７８】
ステップ1:ペンタ-3-イン-1-イル4-メチルベンゼンスルホネート
【１０７９】
【化３８２】
2019501143.tif 000384
【１０８０】
ペンタ-3-イン-1-オール(4g、47.6mmol)の氷冷ジクロロメタン(DCM)(90ml)溶液をEt3N(9.94ml、71.3mmol)、pTsCl(9.07g、47.6mmol)で処理し、次に、室温で1日間撹拌した。反応物を水で希釈し、DCMで抽出し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、表題化合物(11.31g、47.5mmol、100%収率)を淡黄色液体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.81 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.06 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.54 - 2.42 (m, 5H), 1.72 (t, J=2.4 Hz, 3H); LCMS (m/z) ES+= 239 (M+1) (強度は小さい).
【１０８１】
ステップ2:N-ベンジルペンタ-3-イン-1-アミン
【１０８２】
【化３８３】
2019501143.tif 000385
【１０８３】
ペンタ-3-イン-1-イル4-メチルベンゼンスルホネート(4.5g、18.88mmol)のアセトニトリル(45mL)溶液をベンジルアミン(8.25mL、76mmol)で処理し、密封したフラスコ中、90℃の油浴中で加熱した。2.5時間後、反応物を一晩、室温に冷却した。懸濁液をEt2Oで希釈し、ろ過して、ろ液を濃縮した。残留物を飽和NaHCO3で希釈し、Et2Oで抽出し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、5.3684gの褐色液体を得た。残留物をEt2Oで希釈し、飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、表題化合物(3.0111g、17.38mmol、92%収率)を黄色液体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.34 (d, J=4.8 Hz, 4H), 7.29 - 7.21 (m, 1H), 3.83 (s, 2H), 2.76 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.40 - 2.30 (m, 2H), 1.79 (t, J=2.5 Hz, 3H).
【１０８４】
ステップ3:N-ベンジル-N-(ペンタ-3-イン-1-イル)ブタ-2-インアミド
【１０８５】
【化３８４】
2019501143.tif 000386
【１０８６】
N-ベンジルペンタ-3-イン-1-アミン(3g、17.32mmol)のジクロロメタン(DCM)(55mL)溶液をDCC(4.11g、19.91mmol)及びDMAP(0.212g、1.732mmol)で処理して、0℃に冷却し、次に、ブタ-2-イン酸(1.601g、19.05mmol)のジクロロメタン(DCM)(10mL)溶液で処理した。反応物を室温で18時間撹拌し、ろ過してろ液を濃縮した。カラムクロマトグラフィー(0〜70%EtOAc/ヘキサン)で精製して、表題化合物(3.4306g、14.34mmol、83%収率)を薄黄色油状物として得た。NMRは、回転異性体の約1:1混合物であることを示している。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.44 - 7.18 (m, 5H), 4.90 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 3.61 (t, J=7.3 Hz, 1H), 3.42 (t, J=7.2 Hz, 1H), 2.38 (tddd, J=2.4, 4.7, 7.2, 14.3 Hz, 2H), 2.03 (d, J=17.3 Hz, 3H), 1.78 (td, J=2.6, 5.4 Hz, 3H); LCMS (m/z) ES+= 240 (M+1).
【１０８７】
ステップ4:2-ベンジル-6-(ベンジルジメチルシリル)-5,8-ジメチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン及び2-ベンジル-7-(ベンジルジメチルシリル)-5,8-ジメチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン
【１０８８】
【化３８５】
2019501143.tif 000387
【１０８９】
ベンゼン(83.6mL)中のN-ベンジル-N-(ペンタ-3-イン-1-イル)ブタ-2-インアミド(2g、8.36mmol)の脱気した溶液を、ベンジル(エチニル)ジメチルシラン(2.91g、16.71mmol)、[IrCl(cod)]2(0.561g、0.836mmol)、DPPE(0.666g、1.671mmol)で処理し、室温で18時間、撹拌した。反応物にN2を吹き込んで、追加のベンジル(エチニル)ジメチルシラン(493mg)、IrCl(cod)二量体(186mg)、dppe(235mg)で処理し、次に、1日間撹拌した。反応物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(0〜35%EtOAc/ヘキサン)で精製して、2-ベンジル-6-(ベンジルジメチルシリル)-5,8-ジメチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン及び2-ベンジル-7-(ベンジルジメチルシリル)-5,8-ジメチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オンの1:1混合物(2.1g、5.08mmol、60.7%収率)を褐色油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm  7.40 - 7.28 (m, 5H), 7.25 - 7.16 (m, 3H), 7.11 - 7.05 (m, 1H), 6.99 (dd, J=7.3, 12.5 Hz, 2H), 4.80 (d, J=4.3 Hz, 2H), 3.44 (dt, J=3.5, 6.3 Hz, 2H), 2.84 (s, 1.5H), 2.78 (td, J=6.4, 16.6 Hz, 2H), 2.70 (s, 1.5H), 2.42 (d, J=14.6 Hz, 2H), 2.32 - 2.20 (m, 3H), 0.30 (d, J=1.8 Hz, 6H); LCMS (m/z) ES+= 414 (M+1).
【１０９０】
ステップ5:2-ベンジル-6-ヒドロキシ-5,8-ジメチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン及び2-ベンジル-7-ヒドロキシ-5,8-ジメチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン
【１０９１】
【化３８６】
2019501143.tif 000388
【１０９２】
2-ベンジル-6-(ベンジルジメチルシリル)-5,8-ジメチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン及び2-ベンジル-7-(ベンジルジメチルシリル)-5,8-ジメチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン(2.1g、5.08mmol)の1:1の混合物の氷冷テトラヒドロフラン(THF)(12mL)溶液(空気に開放)を、TBAF(THF中1M)(20.32mL、20.32mmol)で滴下処理し、次に、室温で20分間撹拌した。混合物をメタノール(37mL)、KHCO3(1.017g、10.16mmol)、H2O2(30%)(5.19mL、50.8mmol)で処理し、室温で1.5時間撹拌した。混合物を飽和Na2S2O3水溶液で希釈し、EtOAcで抽出し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過して濃縮した。カラムクロマトグラフィー(0〜60%EtOAc/ヘキサン)で精製して、2-ベンジル-6-ヒドロキシ-5,8-ジメチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン及び2-ベンジル-7-ヒドロキシ-5,8-ジメチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オンの約1:1の混合物(0.56g、1.990mmol、39.2%収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.40 - 7.28 (m, 5H), 6.85 - 6.50 (m, 1H), 5.48 (s, 0.5H), 4.95 (s, 0.5H), 4.84 - 4.73 (m, 2H), 3.48 - 3.30 (m, 2H), 2.83 - 2.76 (m, 1H), 2.73 - 2.67 (m, 1H), 2.63 (d, J=19.1 Hz, 3H), 2.21 - 2.09 (m, 3H); LCMS (m/z) ES+= 282 (M+1).
【１０９３】
ステップ6:エチル2-(2-ベンジル-6-ヒドロキシ-5,8-ジメチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-2-ヒドロキシアセテート
【１０９４】
【化３８７】
2019501143.tif 000389
【１０９５】
2-ベンジル-6-ヒドロキシ-5,8-ジメチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン及び2-ベンジル-7-ヒドロキシ-5,8-ジメチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン(0.56g、1.990mmol)の1:1の混合物の氷冷ジクロロメタン(DCM)(9mL)溶液を、TiCl4(0.241mL、2.189mmol)で処理した。5分間撹拌した後、反応物を2-オキソ酢酸エチル(トルエン中の50%)(0.434mL、2.189mmol)で処理し、室温で2時間撹拌した。反応物を、追加の2-オキソ酢酸エチル(500uL)で処理し、室温で1.5時間撹拌した。追加のTiCl4(100uL)、2-オキソ酢酸エチル(500uL)を加え、室温で18時間撹拌した。反応物を冷1N HClでクエンチし、DCMで抽出し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過して濃縮した。カラムクロマトグラフィー(0〜60%EtOAc/DCM)で精製して、混合物のエチル2-(2-ベンジル-6-ヒドロキシ-5,8-ジメチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-2-ヒドロキシアセテート(202mg、0.527mmol、26.5%収率)を濁りのない油状物として得た。
【１０９６】
ステップ7:エチル2-(2-ベンジル-6-ヒドロキシ-5,8-ジメチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート
【１０９７】
【化３８８】
2019501143.tif 000390
【１０９８】
混合物のエチル2-(2-ベンジル-6-ヒドロキシ-5,8-ジメチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-2-ヒドロキシアセテート(200mg、0.522mmol)の酢酸tert-ブチル(5mL、37.0mmol)溶液を、過塩素酸(0.179mL、2.086mmol)で滴下処理し、室温で30分間撹拌した。混合物を15%NaOH水溶液及び飽和NaHCO3でクエンチし、EtOAcで抽出し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗製エチル2-(2-ベンジル-6-ヒドロキシ-5,8-ジメチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(131.5mg、0.299mmol、57.4%収率)を淡黄色油状物として得た。LCMS(m/z) ES+=440(M+1)。
【１０９９】
ステップ8:エチル2-(2-ベンジル-5,8-ジメチル-1-オキソ-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート
【１１００】
【化３８９】
2019501143.tif 000391
【１１０１】
粗製エチル2-(2-ベンジル-6-ヒドロキシ-5,8-ジメチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(131.5mg、0.299mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(2mL)溶液を、K2CO3(49.1mg、0.3552mmol)、N-フェニル-ビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(127mg、0.3552mmol)で処理し、室温で週末にかけて撹拌した。反応物を水で希釈し、EtOAcで抽出し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過して濃縮した。カラムクロマトグラフィー(0〜15%EtOAc/DCM)で精製して、エチル2-(2-ベンジル-5,8-ジメチル-1-オキソ-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(52mg、0.091mmol、30.7%収率)を得た。NOEにより構造を確認した。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.39 - 7.29 (m, 5H), 5.57 (s, 1H), 4.90 - 4.65 (m, 2H), 4.28 - 4.08 (m, 2H), 3.56 - 3.37 (m, 2H), 2.81 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.24 - 1.15 (m, 12H); LCMS (m/z) ES+= 572 (M+1).
【１１０２】
ステップ9:エチル2-(2-ベンジル-5,8-ジメチル-1-オキソ-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート
【１１０３】
【化３９０】
2019501143.tif 000392
【１１０４】
エチル2-(2-ベンジル-5,8-ジメチル-1-オキソ-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(52mg、0.091mmol)の1,2-ジメトキシエタン(DME)(2mL)溶液をp-トリルボロン酸(16.08mg、0.118mmol)、CsF(55.3mg、0.364mmol)及びSphosパラダサイクル(20.76mg、0.027mmol)で処理した。反応物に5分間、N2を吹き込んで、次に、130℃で20分間、マイクロ波を照射した。反応物を飽和NaHCO3で希釈し、EtOAcで抽出し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗製エチル2-(2-ベンジル-5,8-ジメチル-1-オキソ-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(56.8mg、0.111mmol、122%収率)を得た。LCMS(m/z) ES+=514(M+1)。次のステップに粗製物を使用した。
【１１０５】
ステップ10:2-(2-ベンジル-5,8-ジメチル-1-オキソ-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸
【１１０６】
【化３９１】
2019501143.tif 000393
【１１０７】
粗製エチル2-(2-ベンジル-5,8-ジメチル-1-オキソ-6-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(56.8mg、0.111mmol)の1,4-ジオキサン(2mL)溶液を、2M LiOH(0.455mL、0.910mmol)で処理し、80℃で11時間撹拌した。反応物を追加の2M LiOH(455uL)で処理し、120℃で40分間、マイクロ波を照射した。混合物を濃縮し、逆相HPLC(30〜100%MeCN/H2O-0.1%TFA)で精製して、表題化合物(20.3mg、0.041mmol、45.0%収率)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.42 - 7.33 (m, 4H), 7.32 - 7.24 (m, 4H), 7.10 (d, J=7.5 Hz, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.82 - 4.77 (m, 2H), 3.55 - 3.44 (m, 2H), 2.84 (s, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 0.95 (s, 9H); LCMS (m/z) ES+= 486 (M+1).
【１１０８】
抗HIV活性
MT4アッセイ
表1からの本発明の化合物に関する、抗ウイルスHIV活性及び細胞毒性の値は、以前に記載されている方法に基づいて、HTLV-1形質転換細胞系MT-4で、平行して測定した(Hazenら、2007年、In vitro antiviral activity of the novel, tyrosyl-based human immunodeficiency virus (HIV) type 1 protease inhibitor brecanavir (GW640385) in combination with other antiretrovirals and against a panel of protease inhibitor-resistant HIV(Hazenら、「In vitro antiviral activity of the novel, tyrosyl-based human immunodeficiency virus (HIV) type 1 protease inhibitor brecanavir (GW640385) in combination with other antiretrovirals and against a panel of protease inhibitor-resistant HIV」、Antimicrob. Agents Chemother. 2007年、51巻:3147〜3154頁;及びPauwelsら、「Sensitive and rapid assay on MT-4 cells for the detection of antiviral compounds against the AIDS virus」、J. of Virological Methods 1987年、16巻:171〜185頁)。
【１１０９】
ルシフェラーゼ活性は、cell titer glo(Promega、Madison、Wis)を加えることにより、96時間後に測定した。細胞保護データの阻害百分率を、無化合物対照に対してプロットした。同一条件下で、化合物の細胞毒性を、cell titer Glo(商標)(Promega、Madison、Wis)を用いて決定した。IC50は、各化合物について、>1000倍の濃度範囲に及ぶ、3〜4倍の段階希釈を使用する10点の用量応答曲線から決定した。
【１１１０】
これらの値を、標準4パラメーターロジスティック式を使用して、化合物のモル濃度に対してプロットする:
y=((Vmax*x^n)/(K^n+x^n))+Y2
(式中、
Y2=最小のy      n=傾き係数
Vmax=最大のy    x=化合物濃度[M]
K=EC50)。
【１１１１】
MT4アッセイで試験した場合、化合物は、表1に一覧表示されているIC50値を有することが分かった。
【１１１２】
【表１】
2019501143.tif 000394
2019501143.tif 000395
2019501143.tif 000396
2019501143.tif 000397
2019501143.tif 000398
2019501143.tif 000399
【国際調査報告】
2019501143.tif 000403
2019501143.tif 000404
2019501143.tif 000405
2019501143.tif 000406