(57)【要約】  本発明は、耐久性のあるユニットと、交換可能な（カートリッジ）ユニットとを備える吸入器であって、「開−吸入−閉」の使用者の経験を与えるようにシステム、サブシステム、および要素を備える吸入器に関する。耐久性のあるユニットは、呼吸作動式トリガ機構と、使用者にフィードバックを与える適宜のエレクトロニクスとを備え、遠隔医療が可能な機能である。交換可能なユニットは、マウスピースと、ブリスタストリップと、エアロゾル経路と、投与量カウンタと、ブリスタ穿孔およびエアロゾル化エンジン組立体とを備える。ロックアウト機構が、投与量カウンタがゼロなどの予め設定された限度に到達したときにカートリッジのさらなる使用を防ぐために設けられてもよい。
2019501753.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
内部空洞、および閉位置から開位置へ移動できるキャップを有する本体と、
前記本体の前記内部空洞の中に取り外し可能に挿入可能であり、エアロゾル化した粉末薬剤を使用者に送達することができるマウスピースを有するカートリッジと
を備えた複数回投与粉末吸入装置であって、
前記キャップは、前記キャップが前記閉位置にあるときに前記マウスピースを覆うとともに、前記キャップが前記開位置にあるときに前記マウスピースを露出させ、前記キャップの移動によって自動レセプタクル開封機構のためのエネルギーを蓄え、
前記カートリッジは、複数のレセプタクルからなるストリップであって、各レセプタクルが投与１回分の粉末薬剤を収容するように適合されている前記ストリップと、穿孔機構と、エアロゾルエンジンとを収納し、
前記本体は、プライミング機構と、前記複数のレセプタクルからなるストリップを選択的に前進させるように前記カートリッジ内の前記複数のレセプタクルからなるストリップに通じている呼吸作動式機構とを備え、前記本体は、前記穿孔機構に１つまたは複数の開口をレセプタクルに選択的に創らせるように前記カートリッジ内の前記穿孔機構と通じているアクチュエータ機構をさらに備える、前記複数回投与粉末吸入装置。
【請求項２】
前記アクチュエータ機構は、穿孔位置内にあるレセプタクル内の１つまたは複数の開口を前記穿孔機構に創らせるように働き、前記レセプタクル内の粉末薬剤が、エアロゾル発生機構によってエアロゾル化され前記マウスピースを通じて前記使用者に送達され得るようになっている、請求項１に記載の複数回投与粉末吸入装置。
【請求項３】
前記本体は、前記吸入器本体内の前記機構の状態を監視し、前記機構の状態変化に応じてフィードバックインジケータを点灯する電子回路をさらに備える、請求項１に記載の複数回投与粉末吸入装置。
【請求項４】
前記エアロゾルエンジンは第１および第２のベンチュリを備え、各ベンチュリは細まりセクションおよび広がりセクションを有し、各細まりセクションは最小口径、最大口径、および軸長Ｌ１を有し、各広がりセクションは最小口径、最大口径、および軸長Ｌ２を有し、前記細まりおよび広がりセクションはそれぞれの前記最小口径が当接してスロートを形成するように配置され、各広がりおよび細まりセクションはほぼ円錐形であり、前記細まりセクションの前記最大口径は空気吸入口を画定し、前記広がりセクションの前記最大口径は空気吹出口を画定し、前記第１および第２のベンチュリは前記第１のベンチュリと第２のベンチュリの中間に中心軸があるように配設され、
前記エアロゾルエンジンは、前記細まりセクションに動作可能に接続され、前記中心軸に平行であるが前記中心軸から変位されている第１および第２の粉末レセプタクル穿刺要素と、前記中心軸を中心にして配置される第３の粉末穿刺要素とをさらに備え、各粉末レセプタクル穿刺要素は、刃または穿孔要素を備えており、
それぞれの前記細まりおよび広がりセクションならびにスロートが気道を画定し、この気道を通じて吸入粒子が移動し吹出口を介して供給される、請求項１に記載の複数回投与粉末吸入装置。
【請求項５】
前記呼吸作動式は、ピニオンギアに結合された手動操作可能なレバーと、第１のラッチ手段を備えたラックを第１の方向に促すように前記ピニオンギアに係合されているラックギアと、前記ラックギアを前記第１の方向とは反対の方向に付勢する付勢手段と、前記第１のラッチ手段に係合するための第２のラッチ手段を有し、呼吸作動フラップに機械的に通じている枢動可能なリンクバーとを備え、前記ラックが前記第１の方向に促され、前記第１および第２のラッチ手段が係合するときに、前記リンクバーの移動によって前記ラックおよびピニオンを介して前記付勢手段にエネルギーを蓄え、前記フラップの呼吸作動があると、前記ラッチ手段が係合解除し、蓄えられた前記エネルギーを解放し、
呼吸作動エネルギーは、２ｋＰａ以下である、請求項１に記載の複数回投与粉末吸入装置。
【請求項６】
内部空洞を有する本体と、
前記本体の前記内部空洞の中に取り外し可能に挿入可能であり、エアロゾル化した粉末薬剤を使用者に送達することができるマウスピースを有するカートリッジと
を備えた複数回投与粉末吸入装置であって、
前記カートリッジは、複数のレセプタクルからなるストリップであって、各レセプタクルが投与１回分の粉末薬剤を収容するように適合されている前記ストリップと、投与量カウント機構と、自動レセプタクル開封機構と、エアロゾル発生機構とを収納し、
前記本体は、前記カートリッジ上の前記マウスピースを覆う閉位置から前記マウスピースを露出させる開位置へ移動できるキャップを備え、前記開位置への前記キャップの移動によって、ばねが付勢位置でラッチされることになるようにさせ、
前記自動レセプタクル開封機構は、付勢された前記ばねをラッチ解除しレセプタクルが穿孔されるようにする、前記本体上の少なくとも一部配設された呼吸作動式機構を備える、前記複数回投与粉末吸入装置。
【請求項７】
内部空洞、プライミング機構、ブリスタ穿孔用アクチュエータ機構、および駆動インデクシング機構を有する本体と、
前記本体の前記内部空洞の中に取り外し可能に挿入可能であり、エアロゾル化した粉末薬剤を使用者に送達することができるマウスピースを有するカートリッジと
を備えた複数回投与粉末吸入装置であって、
前記カートリッジは、複数のレセプタクルからなるストリップであって、各レセプタクルが投与１回分の粉末薬剤を収容するように適合されている前記ストリップを備え、前記カートリッジは、レセプタクル穿孔機構と、エアロゾル発生機構とをさらに備え、
前記本体は、前記穿孔機構を作動させるとともに、前記複数のレセプタクルからなるストリップを前進させるように、前記カートリッジと通じており、前記本体は、前記吸入器本体内の前記機構の状態を監視し、前記機構の状態変化に応じてフィードバックインジケータを点灯する電子回路をさらに備える、前記複数回投与粉末吸入装置。
【請求項８】
内部空洞を有する本体と、
前記本体の前記内部空洞の中に取り外し可能に挿入可能であり、エアロゾル化した粉末薬剤を使用者に送達することができるマウスピースを有するカートリッジと
を備えた複数回投与粉末吸入装置であって、
前記カートリッジは、複数のレセプタクルからなるストリップであって、各レセプタクルが投与１回分の粉末薬剤を収容するように適合されている前記ストリップと、自動レセプタクル穿孔機構と、エアロゾルエンジンとを収納し、
前記本体は、前記カートリッジ上の前記マウスピースを覆う閉位置から前記マウスピースを露出させる開位置へ移動できるキャップを備え、前記開位置から前記閉位置への前記キャップの移動によって、前記複数のレセプタクルからなるストリップを前記カートリッジに前進させる、前記複数回投与粉末吸入装置。
【請求項９】
内部空洞、レセプタクルインデックス機構、プライミング機構、ラッチングおよびラッチング解除機構、レセプタクル穿孔駆動機構を有する本体と、
前記本体の前記内部空洞の中に取り外し可能に挿入可能であり、エアロゾル化した粉末薬剤を使用者に送達することができるマウスピース、レセプタクル穿孔機構、投与量カウンタ、投与ロックアウト機構、およびエアロゾル発生機構を備えるカートリッジと
を備えた複数回投与粉末吸入装置であって、
前記カートリッジは、複数のレセプタクルからなるストリップであって、各レセプタクルが投与１回分の粉末薬剤を収容するように適合されている前記ストリップを備え、
前記本体は、前記穿孔機構を作動させる、および／または前記複数のレセプタクルからなるストリップを前進させるように前記カートリッジに通じており、
前記カートリッジロックアウト機構は、所定の条件下で前記カートリッジのさらなる使用を防ぐ、複数回投与粉末吸入装置。
【請求項１０】
肺内投与によって薬剤を粉末の形態で送達する方法であって、
複数投与ブリスタ吸入器を用意するステップであって、前記複数投与ブリスタ吸入器は、
力学的エネルギーを蓄える手段に機械的に結合された開くことができるカバー、電子式吸入検知手段、および蓄えられた前記エネルギーを作動させる呼吸作動式機構を備えた本体を有する第１のユニットと、
マウスピース、投与量カウント機構、穿孔機構を備えたエアロゾル化エンジン、エアロゾル経路、およびブリスタストリップ搬送手段、および２０回から６５回の投与量を備えるブリスタストリップを有する第２のユニットと
からなる、ステップと、
前記カバーを開き、前記薬剤を吸入し、前記カバーを閉じるステップと
を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬剤の肺送達のための吸入器装置に関し、より詳細には、粉末状薬剤を収容する複数のブリスタ（blister）を備えるブリスタストリップ（blister strip）を利用する複数投与吸入器装置に関する。一態様では、本発明は、患者による吸入のために乾燥粉末薬剤を拡散させる装置および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
吸入可能な薬物送達は、エアロゾル化した薬剤が患者によって経口的または経鼻的に吸入されて調合薬有効成分が患者の呼吸道まで送達される場合、特に有効な方法、および／または他の形態の薬物送達の望ましい代替であることが立証されている。多くのタイプの吸入装置は、使用者が薬剤を吸入して内部に含有される調合薬有効成分を受け取ることを可能にするように構成されており、乾燥粉末薬剤をエアロゾル化する装置を含む。一部の吸入器は、使用者によって順次アクセスすることができる投与複数回分の薬剤を収容する一方、他のものは、カプセル／ブリスタベースであり、使用者が、送達ごとに少なくとも１つのカプセル／ブリスタを装置に挿入することを必要とする。
【０００３】
吸入器装置（または単に「吸入器」）などの供給装置を用いて、患者に薬剤を経肺的に送達することが、しばしば望ましいまたは好都合である。吸入器装置は、ブリスタから製品を供給（例えば薬剤投与）するように適合され得るものであり、ブリスタ内には別々の投与量の薬剤が加えられている。そのような吸入器では、典型的には、薬剤は、患者によって吸入される粉末状形態である。従来から、ブリスタベースのユニットの投与吸入器は、単一のブリスタ空洞のみを有するブリスタパックを使用しており、これが挿入され、開封され、そこから薬剤が吸入され得る。しかしながら、そのような単一の投与吸入器は、患者がある期間にわたって複数回投与を行うために、吸入器装置とは別に追加の個々のブリスタを運ばなければならないので、全ての患者にとって都合が良いものとはならないかもしれない。さらに、薬剤投与が望まれる毎に、ユニット投与吸入器は、患者がブリスタを設置し、操作し、挿入し、取り外すことを要求する。
【０００４】
したがって、ブリスタストリップを使用する複数回投与吸入器（multiple dose inhaler）が、開発されている。そのような吸入器では、ブリスタストリップは、複数のブリスタをその上に有し、ストリップは（長手方向または回転方向に）移動され、それによってブリスタは供給位置に順次送られ、吸入中などに、そこから薬剤が患者へ供給され得る。ブリスタは、ブリスタが供給位置に配置されているときに、またはブリスタが供給位置へ移動されるときに開かれる。
【０００５】
乾燥粉末吸入器（DPI：Dry-Powder Inhaler）は、人気のある吸入可能な薬物送達装置の１つであり、カプセル／ブリスタから患者の気道、例えば肺への薬剤の送達を可能にすることが意図されている。薬剤は、乾燥粉末配合物であり得るとともに、１つまたは複数の病態を治療するための１つまたは複数の活性化合物を含有し得る。乾燥粉末薬物配合物などの薬剤は、いくつかの薬理学的なしばしば有益な効果をもたらす薬品、薬物、製剤、化合物、それらの物質の調合物または混合物を含む１つまたは複数の活性薬剤を含有し得る。適宜、薬剤は、肺内投与に適している１つまたは複数の医薬品添加物と混合することもできる。また、薬剤は、実質的に活性成分を有さなくてもよく、例えば、薬剤は、ブラセボであってもよい。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、耐久性のあるユニットまたは本体と、交換可能な（カートリッジ）ユニットとを備える吸入器を含む。本発明は、機構、エアロゾル化エンジン、レセプタクル穿孔（receptacle piercing）機構および／または粉末流動化機構、呼吸作動式トリガ機構、投与量カウントおよびロックアウト機構またはシステム、遠隔医療および／またはモニタリング機能、ならびに装置モジュール性などの装置の要素、態様、またはサブ組立体にさらに向けられている。本発明の各態様では、主要なサブシステムは、プライミング（priming）、ラッチング／ラッチング解除、レセプタクル穿孔、レセプタクルインデクシング（receptacle indexing）、および寿命末期ロックアウトであると考えられる。本発明の各態様では、プライミング、ラッチング／ラッチング解除、およびレセプタクル穿孔を備える機構は、自動ブリスタ開封機構を規定すると考えられる。本発明の各態様では、装置モジュール性は、任意のモジュール方式で要素を配置し、装置の異なる構成および／または異なる機能のための柔軟性をもたらす能力を指している。そのような要素または態様は、例えば調合物の肺送達のための機器などの機器に使用され得る。
【０００７】
本発明の実施形態は、複数投与乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）を備え、これは、（限定するものではないが）喘息およびＣＯＰＤの治療に使用するように意図および設計されたものである。
【０００８】
本発明は、耐久性のあるユニットと、交換可能な（カートリッジ）ユニットとを備えるブリスタストリップ吸入器に関する。本発明の実施形態では、耐久性のあるユニットは、約１年にわたって持続することが意図されており、自動ブリスタ開封機構と、プライミング機構と、呼吸作動式トリガ機構と、自動投与量カウント機構（適宜、ロックアウトを有する）とを備える。本発明の実施形態では、使用者にフィードバックを与えるエレクトロニクスが提供され、適宜、遠隔医療機能が提供される。交換可能なユニットは、マウスピースと、ブリスタストリップと、エアロゾル経路と、投与量カウンタと、ブリスタ穿孔組立体と、エアロゾル化エンジン組立体とを備える。ロックアウト機構は、投与量カウンタがゼロなどの予め設定された限度に到達したときにカートリッジのさらなる使用を防ぐ。
【０００９】
吸入器には、信頼性および患者による使いやすさを保証するために、「開−吸入−閉」の機能を可能にする適切な機構が与えられる。さらに、本発明のいくつかの実施形態では、機械的クリック音などによる可聴の警告音とＬＥＤ信号光などによる視覚的な警告の両方、または可聴の警告音で、投与の確認が行われ、投与量が適切に得られなかった場合に、使用者に警告するために（エレクトロニクスまたは機械的インジケータによって）適切なエラーメッセージが得られる。いくつかの実施形態では、機械的インジケータのみが提供され、いくつかの実施形態では、電子的に可能にされるインジケータのみが提供される。
【００１０】
吸入器システムを駆動するためのおよび最終的にはブリスタ（レセプタクルと呼ばれる場合もある）を穿孔するためのエネルギーが、マウスピースを覆うキャップの開口によって発生する。このエネルギーは、エネルギー蓄積手段、例えば、ばねまたは他の付勢手段に蓄えられ、本明細書中に記載される適切な機構に動力を供給するために開放される。したがって、キャップを開くことは、（プライミング機構を定める関連した機構を用いた）プライミングステップを構成し、一次ギアトレインを使用してばねにエネルギーを与える。本発明の実施形態では、キャップが開かれるとき、エネルギーは、一次ギアトレインを構成する一連のギアを介してラックギアに機械的に伝達される。ラックギアは、上向きに、すなわち装置の使用者の方向に引っ張られ、ラックギアは、エネルギーをばねに伝達する。キャップが完全に開かれるとき、ばねは十分にエネルギーが与えられ、ラック部品はラッチ要素に係合し、今度は、ラックを一次ギアトレインから脱係合する。呼吸作動式トリガ機構は、患者の吸入を感知し、適切な時点でラッチ要素を解除し、ばねに蓄えられたエネルギーを解放させ、エネルギーをエアロゾル化エンジンに伝達する。穿孔要素をさらに備えるエアロゾル化エンジンは、第１の位置から第２の位置に直線的に平行移動し、ブリスタが穿孔されるようにし、エアロゾル化が進行することを可能にする。穿孔の後、ばねなどの付勢手段は、エアロゾル化エンジンをその第１の位置に戻す。本発明の実施形態では、ラッチおよびラッチ解除するように設計および構成された機構は、プライミング機構のサブセットとして見ることができる。
【００１１】
キャップを閉じると、インデクシング機構は、一連のギアを介してブリスタストリップを前進させる。インデクシング機構の一部は、耐久性のあるユニット内に存在し、一部は交換可能なユニットまたはカートリッジ内に存在する。ブリスタが穿孔されない場合、インデクシング機構は係合せず、それによってむだな投与量を最小にする。
【００１２】
いくつかの実施形態では、吸入器装置は、通常スリープ状態にあるが、キャップが開かれると、アウェイクされ、開始され、またはオンにされるエレクトロニクスを備える。この装置エレクトロニクスは、機構が準備完了状態にあるか、すなわち、装置が、プライミングを受け、適切にラッチされ、患者の吸入の準備ができているか感知する。この時点で、吸入によって蓄えられたエネルギーをラッチ解除し、ブリスタを穿孔する機構をトリガし、稼働させる。いくつかの実施形態では、圧力センサまたはフローセンサは、吸入によって引き起こされる圧力低下または流れの変化を検出するように設けられ、このようにして、吸入を監視する手段を与える。適切な処理エレクトロニクス／ソフトウェアは、吸入の時間、圧力低下、経時的な圧力低下などを含む吸入についての様々なパラメータを記録することができる。１つまたは複数のＬＥＤなどの視覚的な信号手段は、装置の使用準備完了、投与完了、およびエラー状態を含む代替のまたはさらなる使用者フィードバックを提供するように与えられ得る。加えてまたは代替として、可聴の信号および他の人間が知覚できる信号の形態および形式を用いて、装置のコンディション状態情報を使用者に与えることができ、および／または患者のコンプライアンス、使用法、および周囲コンディション情報などの装置の状態に関係のないものであり得る情報を伝達または与えることもできる。
【００１３】
ブリスタストリップは、カートリッジ内に装填され、実施形態においては３１個の投与量を収容し、各投与量は、その自体の封止容器内にある。ブリスタストリップは、一連のトラックに沿って装置を通して引っ張られる。使用されると、ブリスタストリップは、同じトラックに引っ張り戻され、したがってスペースの節約によってコンパクトな装置になる。
【００１４】
二連ベンチュリ構成を含むエアロゾルエンジンは、乾燥粉末吸入器内の粉末投与量の有効なエアロゾル化をもたらし、これは塊状の投与量を空気の流れによって発生した揚力および抵抗力にさらすことによって実現することができる。これらの力の大きさは、塊状の粒子の速度の気流速度間で実現される差に基づく。スロート要素およびディフューザ要素を含むベンチュリ構造は、高いピーク流速、したがって大きいエアロゾル力を実現するのに有効であるが、これは、ディフューザによって、スロートを通じて空気を引くために必要な静圧の大部分を回復することができるからである。これは、高いピーク流速が実現されることを可能にする一方、気道の抵抗を制限する。エアロゾル化エンジンの出口に２つの円錐形または広がりセクションを有する二連ベンチュリは、流れの速度を落とさせて、口咽頭の付着を最小にするよう助け、コンパクトな装置も可能にする。
【００１５】
大きい抵抗は、狭いスロートによって発生させることができ、これについて所与の流量は、空気速度を増大させる傾向があり、したがってエアロゾル力を増加させる。また、高い抵抗は、所与の圧力低下について、流量が減じられ、したがって装置を出て行く空気の最高速度が低下し、これによって患者の口内の微細粒子付着を減少させるように働くことを意味する。しかしながら、一部の患者については、高い抵抗の吸入器は、吸入器装置を、使い心地の悪いものにさせ得る。さもなければ、２つの高い抵抗ベンチュリ気道を平行に配置することによって、個々に気道ごとの抵抗よりもかなり低い全体抵抗をもたらし、結果として、予期される圧力低下の範囲にわたって使用がより簡単である装置になり、したがって約０．５から６ｋＰａの間、約１から５ｋＰａの間、または約１．５から４．５ｋＰａの間などの大部分の患者の吸入能力と適合する。
【００１６】
本発明の実施形態では、ボタンまたはレバーなどのアクチュエータの比較的粗い直線的な動きに応じてフォイルブリスタを穿孔するための穿孔または穿刺要素の精密な直線的平行移動を与える作動機構が提供される。作動機構は、アクチュエータの動きの性質とは別に、穿孔に必要な正確さを与える。この機構は、作動機構とアクチュエータの非常に精密な位置合わせの必要も軽くし、これによって装置の組立プロセスを簡単にする。この構成は、有益なことに、作動機構が、耐久性のあるユニット上などの一方の組立体上にあることをさらに可能にするとともに、穿孔機構がカートリッジなどの別の組立体上にあることをさらに可能にする。好ましくは、機構は、機構が次の作動に常に準備完了であるように自己リセットである。
【００１７】
本発明の実施形態では、患者に投与量が残っていることを警告するために、投与量カウンタは、数字表示器を備える。いくつかの実施形態では、投与量カウンタは、カートリッジ内の窓を通じて現れる離間した数字を有する同心のリングを備える。様々な色のスキームを使用して、赤いインジケータ９から０の色分けなどさらなる患者情報を与えて、限られた数の投与量の残りを強調するとともに、患者に補充の注文を思い出させることができる。機械的な噛み合いは、投与量カウンタがゼロに到達すると可能にされ、これによって空のカートリッジがさらに使用されることを防ぐ。
【００１８】
装置は、ノバルティスプルモスフィア（Novartis PulmoSphere）（商標）の人工的な粒子およびラクトースブレンド（lactose blend）を利用する吸入配合物、ならびに他の吸入配合物によく適している。いくつかの実施形態は、プルモスフィア（PulmoSphere）（商標）の人工的な粒子配合物に最適化されているが、送達効率および有効性は、装置と共に使用される吸入配合物とは関わりなしに改善されることが期待される。典型的な人工的な粒子配合物は、米国特許第６，５６５，８８５号、米国特許第７，８７１，５９８号明細書、米国特許第８３４９２９４号明細書、および米国特許第８１６８２２３号明細書に見ることができる。
【００１９】
いくつかの態様では、本発明は、内部空洞を備えた本体と、本体の内部空洞の中に取り外し可能に挿入可能であり、エアロゾル化した粉末薬剤を使用者に送達することができるマウスピースを備えるカートリッジとを備えた複数回投与粉末吸入装置であって、カートリッジは、複数のレセプタクルからなるストリップであって、各レセプタクルが投与１回分の粉末薬剤を収容するように適合されている、ストリップと、穿孔機構と、エアロゾルエンジンとを収納し、本体は、プライミング機構と、複数のレセプタクルからなるストリップを選択的に前進させるようにカートリッジ内の複数のレセプタクルからなるストリップに通じている呼吸作動式機構とを備え、本体は、穿孔機構に１つまたは複数の開口をレセプタクルに選択的に創らせるようにカートリッジ内の穿孔機構と通じているアクチュエータ機構をさらに備える、複数回投与粉末吸入装置を含む。
【００２０】
いくつかの態様では、本発明は、内部空洞を備えた本体と、本体の内部空洞の中に取り外し可能に挿入可能であり、エアロゾル化した粉末薬剤を使用者に送達することができるマウスピースを備えるカートリッジとを備える複数回投与粉末吸入装置であって、カートリッジは、複数のレセプタクルからなるストリップであって、各レセプタクルが投与１回分の粉末薬剤を収容するように適合されている、ストリップと、投与量カウント機構と、自動レセプタクル開封機構と、エアロゾル発生機構とを収納し、本体は、カートリッジ上のマウスピースを覆う閉位置からマウスピースを露出させる開位置へ移動できるキャップを備え、開位置へのキャップの移動によって、ばねにエネルギーを蓄え、次いでこれによって付勢位置でラッチされることになり、自動レセプタクル開封機構は、付勢されたばねをラッチ解除しレセプタクルが穿孔されるようにする、本体上の少なくとも一部配設された呼吸作動式機構を備える、複数回投与粉末吸入装置を含む。
【００２１】
いくつかの態様では、本発明は、内部空洞を備えた本体と、本体の内部空洞の中に取り外し可能に挿入可能であり、エアロゾル化した粉末薬剤を使用者に送達することができるマウスピースを備えるカートリッジとを備える複数回投与粉末吸入装置であって、カートリッジは、複数のレセプタクルからなるストリップであって、各レセプタクルが投与１回分の粉末薬剤を収容するように適合されている、ストリップと、レセプタクル穿孔機構と、エアロゾル発生機構とを収納し、エアロゾル発生機構は、気流方向に対して平行に配置された各ベンチュリを有する二連ベンチュリを備える、複数回投与粉末吸入装置を含む。
【００２２】
いくつかの態様では、本発明は、内部空洞を備えた本体と、本体の内部空洞の中に取り外し可能に挿入可能であるカートリッジとを備える複数回投与粉末吸入装置であって、カートリッジは、エアロゾル化した粉末薬剤を使用者に送達することができるマウスピースを備え、カートリッジは、複数のレセプタクルからなるストリップであって、各レセプタクルが投与１回分の粉末薬剤を収容するように適合されている、ストリップと、穿孔機構と、エアロゾル発生機構とを収納し、本体は、穿孔機構の作動をさせる、および／または複数のレセプタクルからなるストリップを前進させるようにカートリッジに通じており、本体は、吸入器本体内の機構の状態を監視し、機構の状態変化に応じてフィードバックインジケータを点灯または通電する電子回路をさらに備える、複数回投与粉末吸入装置を含む。
【００２３】
いくつかの態様では、本発明は、内部空洞、プライミング機構、ブリスタ穿孔用アクチュエータ機構、および駆動インデクシング機構を備えた本体と、本体の内部空洞の中に取り外し可能に挿入可能であり、エアロゾル化した粉末薬剤を使用者に送達することができるマウスピースを備えるカートリッジとを備える複数回投与粉末吸入装置であって、カートリッジは、複数のレセプタクルからなるストリップであって、各レセプタクルが投与１回分の粉末薬剤を収容するように適合されている、ストリップを備え、カートリッジは、レセプタクル穿孔機構と、エアロゾル発生機構とをさらに備え、本体は、穿孔機構を作動させるとともに、複数のレセプタクルからなるストリップを前進させるように、カートリッジと通じており、本体は、吸入器本体内の機構の状態を監視し、機構の状態変化に応じてフィードバックインジケータを点灯する電子回路をさらに備える、複数回投与粉末吸入装置を含む。
【００２４】
いくつかの態様では、本発明は、内部空洞、レセプタクルインデックス機構、プライミング機構、ラッチングおよびラッチング解除機構、レセプタクル穿孔駆動機構を備えた本体と、本体の内部空洞の中に取り外し可能に挿入可能であり、エアロゾル化した粉末薬剤を使用者に送達することができるマウスピース、レセプタクル穿孔機構、投与量カウンタ、投与ロックアウト機構、およびエアロゾル発生機構を備えるカートリッジとを備える複数回投与粉末吸入装置であって、カートリッジは、複数のレセプタクルからなるストリップであって、各レセプタクルが投与１回分の粉末薬剤を収容するように適合されている、ストリップを備え、本体は、穿孔機構を作動させる、および／または複数のレセプタクルからなるストリップを前進させるようにカートリッジに通じており、カートリッジロックアウト機構は、１つまたは複数の所定の条件下でカートリッジのさらなる使用を防ぐ、複数回投与粉末吸入装置を含む。
【００２５】
いくつかの態様では、本発明は、肺内投与によって薬剤を粉末の形態で送達する方法であって、複数投与ブリスタ吸入器を用意するステップであって、複数投与ブリスタ吸入器は、力学的エネルギーを蓄える手段に機械的に結合された開くことができるカバー、電子式吸入検知手段、および蓄えられたエネルギーを作動させる呼吸作動式機構を備えた本体を備える第１のユニットと、マウスピース、投与量カウント機構、穿孔機構を備えたエアロゾル化エンジン、エアロゾル経路、およびブリスタストリップ搬送手段、および２０回から６５回の投与量を備えるブリスタストリップを備える第２のユニットとからなる、ステップと、カバーを開き、薬剤を吸入し、カバーを閉じるステップとを含む、方法を含む。
【００２６】
用語
「薬剤」は、診断、治療法、処置、または病気予防に使用される薬物であり、調合薬、医薬品、薬、薬品などと呼ぶ。
【００２７】
呼吸道という用語は、上気道と下気道とを含む。上気道または上呼吸道は、鼻および鼻腔、副鼻腔、咽頭、ならびに声帯の上方の咽頭の一部で構成される。下気道または下呼吸道は、声帯の下方の咽頭の一部、気管、気管支、および細気管支で構成される。肺は、下呼吸道にまたは別個の実体として含まれ得るとともに、呼吸細気管支、肺胞管、肺胞嚢、および肺胞を含む。
【００２８】
受動的ＤＰＩという用語は、患者の呼気努力を用いて、バルク粉末を解凝集させ、それをエアロゾルに拡散させる粉末吸入器を指す。対照的に、能動的ＤＰＩは、エアロゾルの発生器の少なくとも一部として機器内の機構を使用する。
【００２９】
「上向き」、「下向き」、「垂直」等などの本明細書中に使用される相対位置の用語は、文脈から別段明らかでない限り、吸入中に使用者によって向けられる装置を参照して解釈される。同様に、「時計回り」または「反時計回り」などの方向は、それらが参照する図の状況において解釈されるものとする。
【００３０】
本発明のこれらの特徴、態様、および利点は、本発明の典型的な特徴を示す以下の明細書、添付の特許請求の範囲、および添付図面を参照してより良く理解されよう。しかしながら、各特徴は、特定の図面の状況だけでなく、一般に本発明に使用することができ、本発明はこれらの特徴の任意の組み合わせを含むことを理解されたい。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１−１】組み立てられた吸入器、本体または耐久性のあるユニット、およびカートリッジとしての、本発明の吸入器装置の典型的な実施形態の様々な斜視図である。
【図１−２】組み立てられた吸入器、本体または耐久性のあるユニット、およびカートリッジとしての、本発明の吸入器装置の典型的な実施形態の様々な斜視図である。
【図１−３】組み立てられた吸入器、本体または耐久性のあるユニット、およびカートリッジとしての、本発明の吸入器装置の典型的な実施形態の様々な斜視図である。
【図２】本発明の吸入器装置の一実施形態による自動ブリスタ開口システムを含む構成要素の典型的な図である。
【図３】本発明の一実施形態によるブリスタトラック構成を示す本発明の交換可能なカートリッジの一部の概略平面図である。
【図４】エアロゾルエンジンおよび自動ブリスタ開口システムの細部を示す本発明の一実施形態の部分分解組立図である。
【図５】それぞれ、本発明のエアロゾル化エンジンの一実施形態の破断図、斜視図、および底面図である。
【図６】気流速度を毎秒メートル（ｍ／ｓ）で示す、本発明の一実施形態に係る数値流体力学（ＣＦＤ）解析の結果を示す説明図である。
【図７】本発明の実施形態に係る結果として得られる粒子速度と従来のベンチュリを用いて得られる粒子速度と比較した粒子トラッキングの結果を示すグラフである。
【図８】本発明の一実施形態による自動ブリスタ開口システムの一部を含むプライミングシステム（priming system）の要素を示す図である。
【図９】本発明の一実施形態による自動ブリスタ開口システムの一部を含む呼吸作動式トリガ機構の要素を示す図である（呼吸作動式トリガ機構は、呼吸作動式機構、またはＢＡＭと呼ばれる場合もある）。
【図１０】本発明の実施形態による投与量カウントシステムの様々な動作段階における構成要素を示す図である。
【図１１】装置のエレクトロニクスの典型的な回路概略図である。
【図１２】可能な使用者メッセージを示す典型的なソフトウェア状態図である。
【図１３】動作サイクルに沿ってある時点で装置の要素を示す装置の状態グラフである。
【図１４】本発明の実施形態による装置を用いて３つの異なる吸気圧低下に対して放出した投与量対ブリスタ個数のグラフである。
【図１５】吸入器のいくらかのシステムおよびサブシステムの関係および配置を示すブロック概略図である。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
以下の説明は、本発明の一般原理を説明するためになされるものであり、本明細書中で主張される発明の概念を限定することは意味されていない。
【００３３】
さらに、本明細書中に記載される特定の特徴は、様々な可能な組合せおよび置換の各々において他の記載される特徴と組み合わせて使用することができる。
【００３４】
本明細書中に他に特段の定めがない限り、全ての用語は、その最も広い可能な解釈で与えられるものとし、本明細書から示唆される意味、ならびに当業者によって理解されるおよび／または辞書、論文などにおいて定められる意味を含む。
【００３５】
本明細書および添付の特許請求の範囲中に使用されるとき、別段の定めがない限り、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、複数形を含むことも留意しなければならない。
【００３６】
本発明の実施形態では、機械的なシステムは、別個であるが相互に関係のあるサブシステムとして見ることができる。したがって、一実施形態では、サブシステムは、ばねなどの力学的エネルギー蓄積構成要素に最初にエネルギーを与える機構であるプライミング機構を備える。本発明の実施形態では、吸入器装置の患者インターフェース端部またはマウスピース部分を覆うキャップまたはカバーを使用者が開くとき、エネルギーは、ばね内に保存される。本発明の実施形態では、プライミングシステムは、キャップ、プライミングギヤトレイン（priming gear train）、枢動ラック、ガイドトラック、および主ばねを備える。
【００３７】
本発明の実施形態における別のシステムには、呼吸作動式トリガ機構が設けられ、この呼吸作動式トリガ機構は、ばねによって供給される力学的エネルギーを保持するとともに、患者が吸入すると力学的エネルギーを解放するように設計された機構である。このシステムは、枢動ラック、リンクバー、および空気フラップ、ならびにエアボックスの各要素を備える。
【００３８】
別のシステムでは、本発明の実施形態において、ブリスタ穿刺または穿孔機構が設けられており、このブリスタ穿刺または穿孔機構は、（例えば、ばねから）蓄えられたエネルギーを使用してブリスタを穿孔し、それによって内容物を患者の吸入に役立たせる機構である。このブリスタ穿孔システムは、主ばね、ラックギア、アクチュエータアーム、マウスピースサブ組立体、特別に構成されたカム、穿孔アーム、およびエアロゾルエンジンの各要素を備える。
【００３９】
本発明のいくつかの実施形態では、自動ブリスタ開封機構があり、この自動ブリスタ開封機構は、患者が吸入するときにブリスタを自動的に開封するように設計および構成されている。いくつかの実施形態では、この自動ブリスタ開封機構は、プライミング機構システム、呼吸作動式トリガ機構、およびブリスタ穿孔機構を集めたものを備える。
【００４０】
上記および下記のシステムおよびサブシステムは、便宜のためにおよび本発明の要素および特徴の理解の向上のためにそのようなものとして説明されるが、限定であることは意図されておらず、これらのシステム、サブシステム、および個々の要素の様々な組合せおよび置換が本発明の範囲内にあると考えられることに留意されたい。
【００４１】
モジュール性
吸入器は、吸入器本体（「耐久性のあるユニットまたは部分」と呼ばれる場合もある）と、交換可能なカートリッジ（「カートリッジ」または「交換可能なユニットまたは部分」と呼ばれる場合もある）といった２つの主要な組立体からなる複数投与乾燥粉末吸入器である。本発明の実施形態では、カートリッジは、フォイルフォイルブリスタストリップ（foil-foil blister strip）収容される投与３１回分（１日に１回の治療について１か月の使用に対応する）までの薬品を保持する。ストリップ内の全ての投与量が使用されたとき、カートリッジは、吸入器本体から除去され交換することができる。本発明と共に使用することが考えられるブリスタは、フォイルストリップ上のフォイルタブ構成を備えるが、本発明は、それに限定されない。典型的なブリスタおよびブリスタストリップは、当業界によく知られており、２０１４年９月２５日に出願され、本発明と同じ譲受人に譲渡された同時係属中の米国特許出願公開第２０１５−００９０２６２号明細書に全般的に開示されている。
【００４２】
本発明の実施形態では、吸入器本体は、少なくとも１年の有効年限を有する。
【００４３】
図１ａ〜図１ｆは、全体的に参照符号１０によって呼ばれる本発明の吸入器装置を示す。吸入器１０は、吸入器本体２０とカートリッジ３０とを備える。吸入器装置内の薬品は、（図３に示された）ブリスタタブ（または単に「ブリスタ」）４２内の一連の個々に封止された投与量を含むブリスタストリップ４０内に収容される。まず、投与シーケンスは、粉末にアクセスするためにブリスタフォイルに穴抜きされる小さい穴を必要とする。本発明の実施形態では、穴は、直径１ｍｍなどの直径０．５から２ｍｍであり得る。患者の吸入のエネルギーは、ブリスタタブ４２から粉末を吸い出すのに十分である。投与の終わりに、ブリスタストリップ４０は、次のブリスタタブ４２へ前進されて、次の投与を準備する。
【００４４】
カートリッジ３０は、薬物送達に必要な全ての要素を収容する。本発明の実施形態では、カートリッジ３０は、投与シーケンス中にこれらの要素を駆動するのに必要な機構を収容することができず、そのような機構は、部分的に本体２０内におよび部分的にカートリッジ３０内にあり得る。図２を参照すると、カートリッジ３０は、複数の穿孔要素５２とカム５４とを有するエアロゾルエンジン５０を収容し、穿孔要素の動きを精密に制御するようになっており、それによって穿孔要素がその上面のあたりでブリスタフォイルを穿刺することを可能にし、その中の粉末内容物の漏出およびエアロゾル化を可能にするようになっている。いくつかの実施形態では、３つの穿孔要素５２は、ブリスタフォイル内に３つの穴を作製するために設けられている。本体２０内に存在するアクチュエータアームまたはレバー５６によってカム５４が駆動されるまで、カム５４は移動しない（図２では、アクチュエータアーム５６は、カートリッジ３０に関連して見えているが、実際には、それは、他の図に示されているように本体２０上に位置することに留意されたい）。同様に、ブリスタストリップ４０は、一連のトラック４４によってガイドされ、駆動またはインデックスホイール４６と係合されており、全てはカートリッジ内にある。しかしながら、インデックスホイールは、本体２０内の機構が適切な時間でホイールを駆動するまで、ブリスタストリップを移動させない。このようにして、本体とカートリッジの間に２つの主要な機械的なインターフェースがあり、穿孔カムの作動、およびブリスタ前進機構の駆動がある。
【００４５】
本発明の実施形態では、本体２０がカートリッジ３０に機械的な入力を生じさせることができるように使用され得る他の可能な設計が存在する。例えば、カートリッジ内の穿孔カムを駆動する機構は、吸入器本体２０上のボタンの押圧、または蓄えられたばねエネルギーを解放してカムを駆動するより精巧な呼吸作動式ラッチであり得、あるいはソレノイドなどの電気的に動力が供給されるアクチュエータさえもあり得る。これらの機構の全部は、同じ機能、すなわち、カートリッジ内で穿孔カムを駆動するために設定距離だけ要素を平行移動することを実行する異なるやり方である。したがって、本発明の各態様では、これらの機構は、カートリッジと同じように見え、したがって、使用者の経験および投与量の送達に関する限り交換可能である。
【００４６】
カートリッジと接続する機構に加えて、吸入器本体が患者に正しい操作のフィードバックを行うことができるいくつかのやり方が存在する。本発明の実施形態では、フィードバック機構は、吸入器本体内の機構の状態を監視し、および／または使用者に情報を伝達することができるが、これらの機構の挙動には影響を与えない。したがって、どのフィードバック機構が実施するかの選択は、装置からのエアロゾル送達に影響しない。
【００４７】
様々なフィードバックインジケータは、吸入器本体と統合され得る。本発明の実施形態では、投与量カウンタの真上の機械的なフラグは、装置が正確に動作していること、すなわち、投与を受け入れるために患者が装置を適切に操作していること、を示すように（例えば、白から緑へ）色を変化させる。これらのフィードバックインジケータは、単純な触覚または可聴のフィードバック、またはポジションを変化させる機械的なフラグを含んでもよく、あるいは装置の動作を監視するおよび光または一連の光を照らすエレクトロニクスを含めてより精巧であってもよい。本発明の実施形態では、機械的なフラグは、使用者に吸入後のギア回転を確認させる目に見えるギアの色付き部分などの使用者が知覚できる信号であり得る。やはり、これらのインジケータが吸入器本体からカートリッジへの機械的な入力を変更しない限り、投与量の送達は、影響を受けない。
【００４８】
上述したように、本発明の実施形態において、吸入器装置は、モジュールを備える。一方のモジュールはカートリッジで構成され、このカートリッジは、装置のエアロゾル送達を制御するのに不可欠である全ての要素を収容する。別のモジュールは吸入器本体を備え、それは、使用者に装置のためのインターフェースを与えるとともに、カートリッジ内の穿孔機構およびブリスタ前進機構を駆動するための機構を有する。さらに別のモジュールは電子回路であり、この電子回路は、吸入器本体内の機構の状態を監視し、機構の状態の変化に応じてフィードバックインジケータを照明する。モジュール間のインターフェースが実質的に一貫しているままである限り、個々の各モジュール内の変化は、システムにとっておよび装置の患者または使用者に対して機能的に等価である。
【００４９】
本発明の実施形態では、このモジュール性の利益は、エアロゾル送達が、これらのモジュールのうち１つのモジュール内で完全に要素によって決定され、他のモジュールの変化によって影響を受けないことである。同様に、各モジュールの細部の変化は、それらが隣接したモジュールへのインターフェースを変化させないのであれば機能的に等価である。既存のモジュールに新しい吸入器本体モジュール、または新しい特徴を加えることは、薬物送達が影響を受けないことを証明するためにさらなる臨床試験を必要としないであろうから、これは、薬物製品の登録において潜在的な利点をもたらす。したがって、本発明の実施形態において、吸入器と少なくとも１つの薬剤を収容するカートリッジとが、使用者にカートリッジを吸入器装置に挿入するとともに、キャップを開き、吸入し、キャップを閉じることによって装置を動作させるように指示する（パッケージ情報リーフレットなどの）使用のための命令と共に与えられる。
【００５０】
エアロゾル化エンジン
図４を参照すると、エアロゾルエンジン５０が示されており、このエアロゾルエンジン５０は、ブリスタ４２から粉末を吸い出す（または引き出す）と共に、その中に収容された粉末を解凝集させ、さらに患者への送達のために粉末を流体化およびエアロゾル化するように機能する。いくつかの実施形態では、エアロゾルエンジン５０は、ブリスタストリップのフォイル蓋材（foil lidstock）を穿孔する手段と、各ブリスタから粉末を抽出し解凝集させるように気流を向ける構造的要素または特徴との両方を与える単一の成型部品である。フォイル積層物の穿孔は、エアロゾルエンジンを垂直に（いくつかの実施形態では、約２ｍｍだけ）平行移動させ、次いで、その第１の位置または元（開始）の位置まで戻すようにそれを引き込むことによって行われる。エアロゾルエンジンを平行移動すると、エアロゾルエンジン５０の底部のある穿刺要素５２を備える３つの鋭い突起は、ブリスタ４２の蓋材に３つの対応する開口を創る。いくつかの実施形態では、穿刺要素５２は、ダイヤモンド形状であるが、様々な形状が考えられ、本発明の範囲内である。
【００５１】
穿孔／引込み機構６０は、エアロゾルエンジン５０の平行移動を駆動および制御するために使用される。この機構は、カムアーム６４上の軸６２に取り付けられる３ローブカム５４からなる。カムアーム６４は、フィード板６５に移動可能に取り付けられ、それによって、カムアーム６４は、垂直に平行移動することができる。エアロゾルエンジン５０は、カムアーム６４に機械的に結合される。カム、カムアーム、およびエアロゾルエンジン５０は、付勢ばね６８と共に、ブリスタ穿孔組立体６６を形成する。穿孔／引込み機構６０は、ブリスタ穿孔組立体６６、加えて、ばね６８、およびフィード板６５の要素全てを備える。ばね６８は、組立体６６を上向きに（マウスピース７０に向けて）付勢し、エアロゾルエンジン５０の上面に作用するマウスピース７０内の止め部（図示せず）によってその上向きの動きが制限される。
【００５２】
カムアーム６４およびエアロゾルエンジン５０は、それらが上下（垂直）に一致して移動するように機械的に結合されている。カム５４は、カムアーム６４の軸６２に保持されこの軸周りに自由にスピンすることができる。ばね６８は、マウスピース７０に対してブリスタ穿孔組立体６６を上向きに付勢する。マウスピースに固定された平坦面７２は、カム５４のための軸受面を与える。カムがスピンするとき、カムは、マウスピース７０の平坦面に対して動き、１から３ｍｍなどの所望の距離だけアーム６４を下向きに引っ張る。
【００５３】
カム５４の形状は、エアロゾルエンジン５０の移動を決定し、このエアロゾルエンジン５０の移動は、完全で一貫したレセプタクルの穿孔を確実にするように選択される。本発明の実施形態では、カム５４は、正三角形の頂点に配置される３つの同一ローブを有する。通常、エアロゾルエンジン５０は、ばね６８によってマウスピース７０に対して上向きに付勢される。この位置において、カム５４のローブのうち２つは、マウスピースの軸受面７２に支えられている。カム５４が回転されるとき、カムローブのうち１つは軸受面７２に対して摺動し、成型アーム６４は、下向きに押される。組立体６６の最大下向き移動は、カム５４のローブが、「死点」として準安定の状態であるカムアーム６４の軸６２の真上にあるときに行われる。カム５４が死点を過ぎて回転すると、ばね６８は、カムローブの２つがマウスピース７０の軸受面７２に接触するときである安定条件をそれが実現することができるまで、組立体を上向きに駆動する。このようにして、完全な穿孔および引き込みのサイクルは、カムが１２０度回転するときに生じる。
【００５４】
吸入器装置１０において（および図２および図８を参照すると）、自動ブリスタ開封機構７５の構成要素は、装置を通じての患者の吸入に応じて、予め選択された距離（例えば、９から１５ｍｍ（１０から１３ｍｍなど））だけアクチュエータアーム５６を平行移動させる。結果として得られる穿孔の動きの公差は、アクチュエータによってではなく、カム５４によって大きく決定され、それによってより制御しやすい動きにさせる。したがって、本発明の実施形態では、アクチュエータアーム５６は、穿孔要素を収容するサブシステムから分離しており分離可能である唯一のサブシステムである。したがって、アクチュエータアームの位置は、製造公差、または２つのサブシステムの軽微な調整不良により、穿孔カムに対してわずかに変化し得る。２つのサブシステムが完全に位置合わせされていなくても、アクチュエータアーム５６の移動は、穿孔カムが正確な量の到達距離（throw）または変位だけ駆動されることを確実にするのに必要なものよりも長い。穿孔機構は、ブリスタに一貫した開口を創るためにより精密な移動を必要とする。この精密な移動は、穿孔要素５２と同じサブシステム内に存在するカム５４によって主として決定される。カムと穿孔要素との間の公差は、ずっとより優れた程度の精度まで制御することができる。カム５４は、正三角形の各頂点でカムローブに同様に配置されるがカム三角形に対して回転する３つのほぼ同様または同一の駆動用ポスト８０を有することができる。アクチュエータアーム５６が下向きに平行移動されるとき、アクチュエータアーム５６上の駆動面７８は、駆動用ポスト８０の１つに接触し、それを下向きに押す（図２参照）。駆動用ポストに対する下向きの力は、カムを回転させる。カム５４が死点に到達すると、付勢ばね６８は、いくつかの実施形態において、完全な穿孔および引き込みのために利用される１２０度を通じてのカムの回転を完了する。
【００５５】
穿孔／引込み機構６０の全周期が、エアロゾルエンジン５０の穿孔および引き込みを含むので、３ローブカム５４の機構は、その開始時と同じ状態で終わる。アクチュエータアーム５６のリセットは、リセットばね（図示せず）によって駆動することができ、リセットは、即時であってもよく、またはある他のイベント（例えば、キャップの閉鎖）が生じるまで遅延されてもよい。この遅延は、次の投与を開始する前に投薬サイクルが完了していること（機構のリセットを含む）を確実にするために利用することができる。アクチュエータアーム５６上の駆動面７８は、カム５４上の駆動用ポスト８０を押し退けて通過するように設けられ、これによってカムをわずかに後方に回転させるが、エアロゾルエンジンの穿孔要素をブリスタに接触させるには十分でない。したがって、機構のリセットは、本質的に自動である。
【００５６】
本設計の利点は、手動作動または自動作動に対してのその適応性である。作動におけるこの柔軟性によって、機構は、補助組立体としてアクチュエータアーム５６とカム５４との間のインターフェースで容易に分離することが可能でもあり、または複数のブリスタ４２とカートリッジ３０にある穿孔／後退機構６０とを用いるカートリッジベースのシステムを助けることが可能であり、アクチュエータアーム５６は、耐久性のあるユニット２０に存在する。
【００５７】
正三角形を形成するように３つのローブを有するカム５４が示されたが、同じ概念は、２つ、４つ、またはより多くのローブを有してもよい。カム到達距離は、カムローブによって説明される多角形に関する内接円および外接円の半径の差によって決定される（２ローブシステムの場合、それは、カムの厚さの半分とカムの長さの半分の間の差となる）。ローブの数が増加するにつれて、カムの全体サイズは、任意の所与のカム到達距離のためにより大きくなる。理論上、２ローブカムは最小であるが、この幾何学的形状は、最小の力を用いた回転運動にとってあまり好ましくないものであり得る。したがって、いくつかの実施形態では、３ローブカム５４が好ましい。
【００５８】
穿孔／後退機構６０の構成の設計の結果として、精密な直線カム運動が、フォイルブリスタを穿孔するために、アクチュエータの別個の粗い運動から有利に得られる。公差は、カム５４によって制御され、したがって、アクチュエータは、穿孔の動きの精度に悪影響を及ぼすことなく別個の組立体上にあり得る。これは、信頼できる精密なフォイルブリスタの穿孔を有益に実現する。多くの実施形態では、穿孔機構は、自動ブリスタ開封機構７５、例えば、投与アクセス（dose access）の呼吸作動式トリガ（および／またはそのサブセット）と適合している。（図５に示された）エアロゾル経路の性質は、機構６０がブリスタを穿孔すると、次いで機構６０がブリスタから引っ込むので、穿孔要素５２によって作製されたブリスタ内の開口が妨げられないようになっている。これは、エアロゾル経路が妨げられないことを意味するが、それは、穿孔要素５２およびブリスタに入るときのそれらの動きの公差、ならびに投与送達中に結果として得られるブリスタ上方の抜き穴の位置が、ブリスタの粉末内容物の最適なエアロゾル化および送達を確実にするために、精密に制御されるべきであることも意味する。
【００５９】
本発明のさらなる態様は、吸入器１０用の解凝集エンジン（deagglomeration engine）と呼ばれる場合もあるエアロゾルエンジン５０を備える。エアロゾルエンジン５０は、（単一のベンチュリエンジンに比べて）エアロゾルエンジン５０のスロート領域内に増加した空気速度を発生させるように平行な２つのベンチュリの幾何学的形状の組み合わせを使用する。これは、より大きい解凝集用のずり力に塊状の粒子をさらすことによって、吸入器の性能を向上させる。さらに、微細粒子が吸入器から出る最高速度は、同じ全長の単一のベンチュリエンジンと比べて減少する。これは、喉および患者の舌に微細粒子が付着する傾向を減少させるとともに、肺深くに到達する投与量の割合を増加させることによって吸入器の性能を向上させる。
【００６０】
二連ベンチュリ構成１００の実施形態が、図５ａ〜図５ｂに概略的に示されている。二連ベンチュリ構成は、第１のベンチュリ１０２と、第２のベンチュリ１０４とを備える。各ベンチュリは、細まりセクション１０６と、広がりセクション１０８とを有する。各細まりセクション１０６は、最小口径、最大口径、および軸長Ｌ１を有し、一方、各広がりセクションは、最小口径、最大口径、および軸長Ｌ２を有する。細まりセクション１０６および広がりセクション１０８は、細まりおよび広がりセクションそれぞれの最小口径がスロート１１０を形成するよう当接するように配置される。各広がりおよび細まりセクションは、概して円錐形である。各細まりセクション１０６の最大口径は空気吸入口１１２を集合的に定め、各広がりセクションの最大口径は、空気吹出口１１４を定める。第１のベンチュリ１０２および第２のベンチュリ１０４は、第１のベンチュリと第２のベンチュリの中間に中心軸Ａがあるように配設される。それぞれの細まりセクションおよび広がりセクションならびにスロートは、気道を定め、この気道を通じて、個々の粒子であり得るまたは状況次第では微細粒子またはナノ粒子の塊状であり得る微粒子１１８で構成される吸入粉末は、空気吸入口から移動し、空気吹出口を通じて供給される。
【００６１】
一バージョンでは、二連ベンチュリ構成１００の各気道は、空気吸入口からスロートに向かって体積が徐々に減少するとともに、各気道は、スロートから空気吹出口に向かって体積が徐々に増加する。各気道は、中心軸に沿って他の１つに平行であるように選択的に構成される。動作可能なように、各ベンチュリは、断面が概して円形であり得る。さらに、スロート内の各気道は、断面が同一であるように選択的に構成される。
【００６２】
別のバージョンでは、二連ベンチュリ構成の細まりセクションは、中央の細まりセクションに統合する。中央の細まりセクションは、断面がほぼ円形であるように構成される。別のバージョンでは、各細まりセクション内の気道は、中央の気道に合流することができる。
【００６３】
エアロゾルエンジン５０は、レセプタクル穿刺要素５２をさらに備える。本発明の実施形態では、細まりセクションに動作可能に接続され、中心軸Ａに平行であるが中心軸Ａから変位されている第１および第２のレセプタクル穿刺要素５２が存在する。第３のレセプタクル穿刺要素は、中心軸Ａを中心にして配置されるように構成される。各レセプタクル穿刺要素５２は、刃または穿孔要素を備える。
【００６４】
一バージョンでは、エアロゾルエンジン５０の各気道は、空気吸入口からスロートに向かって体積が徐々に減少するとともに、各気道は、スロートから空気吹出口に向かって体積が徐々に増加する。各気道は、中心軸に沿って互いにほぼ平行であるように構成される。動作可能なように、各ベンチュリは、断面が概して円形であり得る。ベンチュリの細まりセクションは、ブリスタまたはレセプタクル４２の近位であり、一方、ベンチュリの広がりセクションは、マウスピース７０の近位である。
【００６５】
３つ以上のベンチュリが、２つのベンチュリの構成１００と同じ機能を実現するように構成されてもよいことが理解される。また、吸入器１０、または一般的には、吸入微粒子を供給する装置の文脈において、単一のベンチュリ、または複数のベンチュリの組み合わせ、例えば、トリプルベンチュリなどのエアロゾルエンジン５０の他の構成が可能である。
【００６６】
エアロゾルエンジン５０の概略斜視図の１つは、図５ｂに示されている。エアロゾルエンジン５０、細まりセクション１０６、および広がりセクション１０８の様々な全長が実施され得るが、一実施形態では、エアロゾルエンジン５０は、空気吸入口１１２の端の底部から空気吹出口端１１４の上部まで測定されるとき、中心軸Ａに沿って約２５ｍｍ以下である。いくつかの実施形態では、エアロゾルエンジン５０の全体寸法は、長さが約２５ｍｍ以下、幅が約２０ｍｍ以下、および深さが約１２ｍｍ以下である。これらの寸法は、エアロゾルエンジンの比較的短い全長が比較的短い気流経路という結果になる点で有利であり、これは、良好な粉末解凝集および／または流動化および／またはエアロゾル化の特性を維持しつつ、吸入器装置１０全体のコンパクトさに貢献する。短い気流経路は、装置内の不要な粉末付着を最小にするのも助ける。また、複数のベンチュリを用いることによって、適切な流動化および解凝集の力が肺内の目標部位への吸入粒子送達を最適化するように適用されることが有利である。
【００６７】
図５ｃは、エアロゾルエンジン５０の概略底面図である。特定の寸法に限定されるものではないが、一実施形態では、空気吸入口１１２の幅は、約１２から１７ｍｍの間である。同様に、各スロート１１０の各々の直径は、約１から２ｍｍであり得る。スロート１１０内の気道は、同一であってもよく、または選択的にはサイズおよび／または形状が異なってもよい。
【００６８】
エアロゾルエンジン５０のＣＦＤ解析は、細まりセクションにおける各気道の気流速度が吸入口からスロートへ急速に加速されることを示している。約８０から１２０ｍ／ｓなどの高い気流速度が気道のスロートごとに発生した後、続いて、各気道の気流速度は、本発明の広がりセクションによってスロートから吹出口まで約１０から３０ｍ／ｓへ減速される。
【００６９】
塊状の公称直径１０μｍの（粒子空気速度差を含む）ＣＦＤ粒子トラッキングは、（乾燥粉末薬物配合物が含有され得る）塊状の粒子が、スロート内で気道のディフューザ全体にわたって大きいエアロゾル力にさらされることを示す。粒子空気速度差は、塊状の粒子が、スロート内でエアロゾルエンジン５０のディフューザ全体にわたって大きいエアロゾル力にさらされることを示す。図６および図７を参照されたい。
【００７０】
２つの大きい抵抗を配置すると、本発明内の平行なベンチュリ気道は、個々に各気道よりもかなり小さい全体抵抗を発生させる。これは、式１によって示され、ただし、Ｒｐａｒａｌｌｅｌは、並列のＲ１とＲ２の合成抵抗である。したがって、より小さい粒子に対する高いピーク流速およびより良い肺沈着を発生させる大きい抵抗の幾何学的形状の利点が維持され得る一方、本発明の全体抵抗は下がり、患者経験に快適な装置抵抗をもたらす。
【００７１】
【数１】
2019501753.tif 000003
【００７２】
粒子トラッキングの結果は、本発明の実施形態と従来のベンチュリの比較は、図８に示されている。従来の単一のベンチュリと、等しい長さおよび抵抗を有する本発明の実施形態による二連ベンチュリ構成との直接の比較は、ＣＦＤを用いて実行された。図８によって示されるように、本発明の実施形態によるエアロゾル化エンジンからの３μｍの粒子についての平均流出速度は、約１２．０ｍ／ｓである一方、従来技術の単一のベンチュリは約２２．０ｍ／ｓである。同様に、１０μｍの粒子についての平均時間アベレージの粒子空気速度差は、約１１．０ｍ／ｓであるのに対して、単一のベンチュリのものは、ほとんど同じである。本発明の一実施形態の（１０μｍの粒子についての）平均最大粒子空気速度差は、約１２２．０ｍ／ｓである一方、単一のベンチュリのものは、約６８．０ｍ／ｓである。これは、塊状の１０μｍについてより大きい最大粒子空気速度差を実現する観点で、本発明の利点を定量化するものであり、より大きい最大粒子空気速度差は、改善されたエアロゾル性能を示す。言い換えれば、本発明のエアロゾルエンジンは、従来技術の単一のベンチュリエアロゾルエンジンに比べてより大きい解凝集を実現する一方、より小さい粒子流出速度という結果にもなる。これは、より良い解凝集および低い不要な舌および喉への付着を意味する。
【００７３】
図５を再び参照すると、吸入微粒子（図示せず）を供給する一般化された装置は、フィード板１５０とエアロゾルエンジン５０とを備える。フィード板１５０は、繰り出しチューブ１５２と、バイパス環１５４と、バイパス環１５４の構成となるように空気吸入口１１２内にエアロゾルエンジン５０に対して配置されている円錐形要素１５５とをさらに備える。バイパス環１５４は、繰り出しチューブ１５２の周りに孔を備え、それを通じて非微粒子を運ぶ空気が、ベンチュリ１０２および１０４に流れ込むことができる。言い換えれば、この空気は、ブリスタ４２を通過しないバイパス空気である。エアロゾルエンジン５０は、吸入粒子が吸入粒子を収容する保管部分１５６（例えば、ブリスタ４２）から気道の中に繰り出しチューブ１５２を通過することしかできないようにフィード板１５０のあたりに配置される。どのように吸気が（保管部分１５６に向けられる）エアロゾル化空気と（空気吸入口１１２に向けられる）バイパス空気とに分割されるかを示す図５ａの矢印を参照されたい。各細まりセクション内で、吸入粒子を有さない空気は、各細まりセクション１０６内でバイパス環１５４を通過して気道の中に入ることのみできる。保管部分１５６は、蓄積吹出口を選択的に備え、これを通じて微粒子は、保管部分から出て繰り出しチューブ１５２の中に入ることができる。ブリスタ４２、ブリスタストリップ４０、バッグ、二連アルミホイル（軟または硬）等などの保管部分は、任意の形態のパッケージとすることができる。
【００７４】
多くの実施形態では、吸入器１０が共に働くように設計されている保管部分１５６（例えば、ブリスタ４２）は、０．５から１０ミリグラムの充填質量（fill mass）を有することができる。本発明の実施形態では、充填質量は、１から５ミリグラムであり、例えば、送達される配合物が人工粉末を含むときに特に１から３ミリグラムである。
【００７５】
本発明の一バージョンでは、中心に配設された粉末レセプタクル穿刺要素５２は、繰り出しチューブと軸方向に整合されおり、一方、その刃または穿孔要素は、保管部分の中に下がり、次いで保管部分から引き込まれ、それによって吹出口が保管部分内に形成され、吹出口を通じてエアロゾル化した粉末が引き出されるまたは抽出される。
【００７６】
本発明の実施形態では、概して、本発明の実施形態によるエアロゾル化エンジンを用いる吸入器装置から吸入粒子を供給する方法が提供される。本発明の実施形態では、適切には、吸入器装置は、本明細書中に記載されている通りであり得、フィード板とエアロゾルエンジンとを備える。適切には、エアロゾルエンジンは、エアロゾルエンジン５０である。適切には、フィード板は、フィード板１５０である。エアロゾルエンジンは、吸入粒子だけが、吸入粒子を収容するための保管部分（例えば、ブリスタ）から繰り出しチューブを通じて気道の中に通ることができるように、細まりセクションごとにフィード板に結合することができ、吸入粒子を有さない空気だけが、細まりセクションごとにバイパス環を通じて気道の中に通ることができる。したがって、方法は、以下のステップを含む。
ｉ）  保管部分をフィード板へ結合するステップ
ｉｉ）  保管部分を穿孔して保管部吹出口を形成するように穿刺要素または複数の穿刺要素を操作するステップ
ｉｉｉ）  吸入粒子を有さない空気が細まりセクションごとに気道の中にバイパス環を通じて入ることを可能にしつつ、吸入粒子を保管部分から各細まりセクションの気道の中に繰り出しチューブを通じて移動させるように供給装置を操作するステップ
ｉｖ）  各細まりセクション、スロート、および各広がりセクションを通じて気道を順次通すことによって、各広がりセクションの空気吹出口を通じて吸入粒子を供給するステップ。
【００７７】
いくつかの実施形態では、保管部分は、１つまたは複数の保管部分穿刺要素によって形成された孔または開口を介してフィード板と流体的に結合することができる。
【００７８】
薬剤吸入粒子は、肺の関心の特定領域がターゲットとされるように、例えば１から４μｍの直径を有する適切に小さいものであるように製造または設計される。適切なサイズの範囲は、製造時に実現されることがしばしば実際的であるが、吸入粒子を含有する粉末は、充填ステップならびに粉末の移送、および保管を含む取扱いおよび／または処理中に塊状になる傾向がしばしばある。そのような場合、粉末は、最適な粒子よりも大きいものになる塊状になる傾向を有する。これらの粉末は、例えば、薬物プラス添加剤、または薬物とキャリア粒子の混合物（または、場合によっては、純薬（neat drug））を含有し得る。したがって、好ましくは、吸入粉末は、吸入前および／または吸入中に解凝集される。伝統的なまたは従来の乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）は、これらのステップに通常従い、薬剤は１つまたは複数の有効成分プラスキャリアまたは添加剤と共に運ばれ、容器またはレセプタクル内に保管され、例えば、ブリスタ（および場合によっては、リザーバ）は、受動的手段または能動的手段によりＤＰＩによって粒子に解凝集される。解凝集させる必要性は、場合によっては、気道への有効な薬物送達のために比較的高い吸気流を必要とし得る。したがって、受動的ＤＰＩを設計する際の課題１つは、呼吸流量などの患者の呼気努力を最小にしつつ、解凝集させるのに有効である構造を設計することである。
【００７９】
揚力および抵抗力の大きさは、気流速度と塊状の粒子の速度の間の差によって決まる。スロートおよび広がりセクションのベンチュリ構造は、高いピーク流速、したがって大きいエアロゾル力を実現するのに有効である。細まりセクションは、スロートを通じて空気を引くために必要な静圧の大部分を回復することができる。これらは、高いピーク流速が実現されることを可能にする一方、気道の抵抗を制限する。特に、二連ベンチュリエアロゾルエンジンを備える本発明の実施形態は、十分に大きいエアロゾル力を発生させることができ、それによって患者の呼気努力をやはり最小にしつつ有効な解凝集という結果になり、慣性衝突が最小になるように速度を十分遅くさせてマウスピースへ微粒子をさらに送達させ、これによって肺のターゲット領域への送達を強化し、良好なエアロゾル化の結果をもたらす。本発明の実施形態は、プルモスフィア（PulmoSphere）（商標）の人工的な粒子を含む両配合物に関する、ならびに他の人工的な粒子の配合物、およびより従来の粒子のブレンド配合物についての使用結果をもたらすことを示してきた。
【００８０】
大きい抵抗は、狭いスロートを有するベンチュリによって発生させることができ、これについて所与の流量は、空気速度を増大させる傾向があり、したがってエアロゾル力を増加させる。しかしながら、大きい抵抗の吸入器は、使い心地がよくないものであり得、さらに、そのような大きい抵抗の吸入器の設計に関する一般に高い粒子流出速度は、不要な喉および舌への付着という結果になり得る。
【００８１】
したがって、微細薬物粒子の流出速度をかなり大きく減少させつつ、エアロゾル力の大きさを改善することが望ましい。薬剤の最適なエアロゾル化を保証し、さらに容易に製造可能および使用可能な吸入器装置において改善されたエアロゾル特性を与えることも望ましい。ブリスタベースの受動的乾燥粉末吸入器において上記のものを達成することができることも、またさらに望ましいものであり得る。
【００８２】
本発明の一態様では、乾燥粉末吸入器のためのエアロゾルエンジンは第１および第２のベンチュリを備え、各ベンチュリは細まりセクションおよび広がりセクションを有し、各細まりセクションは最小口径、最大口径、および軸長Ｌ１を有し、各広がりセクションは最小口径、最大口径、および軸長Ｌ２を有し、細まりおよび広がりセクションはそれぞれの最小口径が当接してスロートを形成するように配置され、各広がりおよび細まりセクションはほぼ円錐形であり、細まりセクションの最大口径は空気吸入口を画定し、広がりセクションの最大口径は空気吹出口を画定し、第１および第２のベンチュリは第１のベンチュリと第２のベンチュリの中間に中心軸があるように配設され、エンジンは、細まりセクションに動作可能に接続され、中心軸に平行であるが中心軸から変位されている第１および第２の粉末レセプタクル穿刺要素と、中心軸を中心にして配置される第３の粉末レセプタクル穿刺要素をさらに備え、各粉末レセプタクル穿刺要素は、刃または穿孔要素を備えており、それぞれの細まりおよび広がりセクションならびにスロートが気道を画定し、この気道を通じて吸入粒子がレセプタクルから移動し吹出口を介して供給される。
【００８３】
本発明の一バージョンでは、各気道は、空気吸入口からスロートに向かって体積が徐々に減少するとともに、次いで、各気道は、スロートから空気吹出口に向かって体積が徐々に増加する。本発明の別のバージョンでは、各気道は、中心軸に沿って互いに平行である。本発明の別のバージョンでは、各ベンチュリは、断面が概して円形である。
【００８４】
本発明の別の態様は、吸入粒子を供給する供給装置を備え、この装置は、フィード板と、エアロゾルエンジンとを備え、エアロゾルエンジンは、上述されたようなものであり、フィード板は、繰り出しチューブと、円錐形要素とを備え、エアロゾルエンジン５０の吸入口１１２と共にバイパス環を作り出すようになっている。エアロゾルエンジンは、フィード板に結合され、それによって吸入粒子だけが、細まりセクションごとに、吸入粒子を収容する保管部分から気道の中に繰り出しチューブを通じて通ることができ、吸入粒子を有さない空気だけが、細まりセクションごとに気道の中にバイパス環を通じて通ることができるようになっている。本発明の一バージョンでは、保管部分は、吸入粒子が保管部分から内部を通じて繰り出しチューブの中に出て行くことができる保管部吹出口をさらに備える。本発明の別のバージョンでは、第３の粉末レセプタクル穿刺要素は、繰り出しチューブの中に突出し、一方、第３の粉末レセプタクル穿刺要素の刃または穿孔要素は、保管部分の上方で停止し、それによって第３の粉末レセプタクル穿刺要素は、保管部吹出口を形成するように保管部分を穿孔するように操作することができる。
【００８５】
本発明の別の態様は、供給装置を用いて吸入粒子を供給する方法を含み、この供給装置は、フィード板と、エアロゾルエンジンとを備え、エアロゾルエンジンは、上述されたようなものであり、フィード板は、繰り出しチューブと、バイパス環を備える円錐形要素とを備え、エアロゾルエンジンは、フィード板に結合され、それによって吸入粒子だけが、細まりセクションごとに、吸入粒子を収容するための保管部分から気道の中に繰り出しチューブを通じて通ることができ、吸入粒子を有さない空気だけが、細まりセクションごとに、気道の中にバイパス環を通じて通ることができ、この方法は、ｉ）保管部分をフィード板へ結合するステップ、ｉｉ）吸入粒子を有さない空気が細まりセクションごとに気道の中にバイパス環を通じて入ることを可能にしつつ、保管部分からの吸入粒子を、細まりセクションごとに、気道の中に繰り出しチューブを通じて入らせるように保管部分を操作するステップ、およびｉｉｉ）各細まりセクション、スロート、および各広がりセクション内に気道を順次通すことによって各広がりセクションの空気吹出口を通じて吸入粒子を供給するステップを含む。
【００８６】
ブリスタトラック
一実施形態では本発明は、カートリッジ３０を備えた吸入器装置を含み、図３を再び参照すると、ブリスタ４２から吸入粉末を引き出す、または吸い出すように機能する構造的要素を収容するブリスタ吸い出し組立体２０６が与えられている。いくつかの実施形態では、ブリスタ吸い出し組立体２０６は、カートリッジ３０内に配設された穿孔／後退機構６０を備える。このブリスタ吸い出し組立体２０６は、ブリスタストリップ４０の目標ブリスタ４２から薬剤を引き出すのを容易にするとともに、吸入器装置１０の外部に向かって薬剤を搬送するように適合されている。
【００８７】
ブリスタトラック４４は、カートリッジ３０を備えるハウジング内に配設され、ブリスタトラック４４は、ブリスタストリップのブリスタの使用前、使用中、および使用後に、ブリスタストリップ４０の各ブリスタをブリスタ吸い出し組立体２０６へ連続してガイドし、ブリスタストリップ４０を蓄えるように適合されている。前進機構２２０であって、その一要素として、インデックスホイール４６を有する前進機構２２０がさらに設けられ、この前進機構は、ブリスタストリップ４０を前進させるように前進機構が係合されるごとに予め決定された距離だけブリスタストリップ４０を前進させるようになされており、前進機構２２０は、装置１０の使用者によって作動される。
【００８８】
いくつかの実施形態では、前進機構２２０は、通常はマウスピース７０を覆う（図９に示される）キャップ３００を使用者が手動で開くときに蓄えられるエネルギーによってそれに動力を供給されるという点で自動である。同様に、本発明の実施形態では、ブリスタ吸い出し組立体２０６は、使用者が手動でキャップ３００を開くときに蓄えられるエネルギーによってそれに動力を供給されるという点で自動である。システムは、吸入器１０の「開−吸入−閉」機能を与えるように働く。「開−吸入−閉」という言い回しによって、これらは、所望の投与量を得るため、および次の使用のために装置を準備完了するために、使用者が必要である全てアクションであることが意味される。したがって、キャップ３００を開くことによって、様々なシステムおよびサブシステムのためのエネルギーの全てを供給し、使用者の吸入によって、投薬およびブリスタストリップの前進のために必要なシステムを作動させるために、閾値、またはトリガを与える。キャップ３００を閉じることによって、装置を準備完了状態に戻し、それが次の使用のために利用可能であるようにする。
【００８９】
ブリスタ吸い出し組立体２０６は、ブリスタ４２を開き、その内容物をエアロゾル化しマウスピース７０へ搬送するための構成要素、要素、または手段を備え、これは、本発明の実施形態において、ブリスタ穿孔要素５２と、それらの関連した平行移動機構とを備え、一方、（吸入粉末が引き出されるブリスタである）目標ブリスタは、ブリスタ吸い出し組立体２０６に配置される。
【００９０】
いくつかの実施形態では、ブリスタトラック４４は、第１の半径を有する一次コイル構造２１０と、第２の半径、第３の半径、および第５の半径を有する二次コイル構造２１２と、第２の半径、第４の半径、および第５の半径を有する三次コイル構造２１４とを備える。
【００９１】
本発明のいくつかの実施形態では、吸入器装置は、ハウジングと、ハウジング内に少なくとも部分的に配設されるブリスタ吸い出し組立体とであって、ブリスタストリップの目標ブリスタから薬剤の引き出しを容易にするとともに、吸入器装置の外部に向かって薬剤を搬送するように適合されており、目標ブリスタがブリスタ吸い出し組立体内に配置される一方で、ブリスタストリップの目標ブリスタを開くようになされている開口要素を備えるブリスタ吸い出し組立体と、吸入器装置の外部に向かって薬剤の引き出しを指示するように適合される供給要素であって、ハウジング内に配設され、ブリスタストリップの各ブリスタを連続してブリスタ吸い出し組立体へ案内し、ブリスタストリップのブリスタの使用前、使用中、および使用後にブリスタストリップを蓄えるようになされているブリスタトラックであって、第１の半径を有する一次コイル構造と、第２の半径、第３の半径、および第５の半径を有する二次コイル構造と、第２の半径、第４の半径、および第５の半径を有する三次コイル構造とを備える、ブリスタトラックと、ハウジング内に配設される前進機構であって、前進機構が係合される度に予め決定された距離だけブリスタストリップを前進させるように適合されている前進機構と、ブリスタストリップを前進させるために前進機構を係合するようになされ、使用者によって動作可能である係合要素とを備える。
【００９２】
本発明の実施形態では、ブリスタ吸い出し組立体、開口要素、および前進機構は、使用者によって全て作動され、最初の使用者の作動、例えば、装置１０上のキャップ３００またはカバー部分を使用者が開くことによって装置に蓄えられるエネルギーに頼る。しかしながら、代替としてまたは加えて、装置１０に他の形態の蓄えられたエネルギーを供給し、その解放は使用者が作動できるようにすることは、本発明の範囲内である。そのような他の形態の蓄えられたエネルギーは、バッテリーなどの装置１０内の自己充足的なエネルギー供給装置、または光電池等などのエネルギー収集手段を含み得る。
【００９３】
本発明のいくつかの実施形態では、吸入器装置は、ハウジングと、ハウジング内に少なくとも部分的に配設されるブリスタ吸い出し組立体であって、ブリスタストリップの目標ブリスタから薬剤の引き出しを容易にするとともに、吸入器装置の外部に向かって薬剤を搬送するように適合されているブリスタ吸い出し組立体と、ハウジング内に配設され、ブリスタストリップの前縁が一次コイル内に配置される初期位置からブリスタストリップの前縁が二次コイル内に配置される最終位置までブリスタストリップを前進させるようになされているブリスタ前進機構とを備え、ブリスタストリップの少なくとも前縁が、ブリスタストリップが初期位置から最終位置へ前進するときに、一次コイルに沿ってブリスタストリップの後縁の開始位置を通過する。
【００９４】
本発明のいくつかの実施形態では、吸入器装置は、ブリスタトラック経路と、それを通じてのブリスタストリップ４０の移動にほぼ一貫した抵抗を与えるように構成されるブリスタ前進機構とを備える。
【００９５】
本発明のいくつかの実施形態では、吸入器装置は、ブリスタトラック経路と、ブリスタ前進機構とを備え、どのブリスタストリップのブリスタが目標ブリスタとして配置されているかに関わらず、係合要素の操作に対してほぼ等しい量の抵抗を使用者に与えるように構成されている。
【００９６】
本発明のいくつかの実施形態では、吸入器装置は、ブリスタトラック経路と、ブリスタ前進機構とを備え、第１のブリスタを過ぎてブリスタストリップを前進させるための係合要素の操作に対する抵抗量は、最終のブリスタを過ぎてブリスタストリップを前進させるための係合要素の操作に対する抵抗量にほぼ等しい。
【００９７】
ブリスタトラックシステムの構造、配置、および構成は、２０１４年９月２５日に出願され、本発明と同じ譲受人に譲渡された同時係属中の米国特許出願公開第２０１５−００９０２６２号明細書により完全に記載されている。
【００９８】
呼吸作動機構
吸入器装置の実施形態は、患者が吸入するときにブリスタを自動的に開くために自動ブリスタ開封機構７５を備える。一実施形態では、自動ブリスタ開封機構は、（吸入器のキャップを開くことなどによる）患者からの入力エネルギーを用いてばね負荷式機構にエネルギーを与えるとともにラッチする手段を含む。ラッチは、機構が患者の吸入を検出するときに解除される。ラッチが解除されるとき、ばねからのエネルギーを使用して、ブリスタを穿孔するとともに、キャップが閉じられるときに、次の投与へブリスタストリップを割り出すように別個の機構の作動もさせる。この自動ブリスタ開封機構７５は、本明細書中に記載されるような吸作動式トリガ機構２６８と結合される。
【００９９】
本発明の実施形態では、呼吸作動式トリガ機構は、以下の主要な構成要素を含む。
呼吸検出フラップ、ばねは時計回りに付勢される、
リンクアーム、ばねは反時計回りに付勢される、
アクチュエータアーム、ばねは上向きに付勢される、
プライミングギヤトレイン支持アーム、ばねは時計回りに付勢される、
プライミングギヤトレイン、
主ばねに取り付けられる枢動ラック、
主ばね、
エンクロージャーまたはハウジング、および
エアボックス。
【０１００】
本発明の実施形態では、システムの構成要素は、以下の通り、構造的および機能的である。図８〜図１０を参照すると、吸入器装置１０の患者／使用者は、最初に、マウスピース７０を覆っているキャップ３００を開ける。プライミングギヤトレイン３０１は、キャップ３００と機械的に係合されるとともに、それと共に回転する。キャップが開かれると、一次ギアトレイン３０１は、回転運動をプライミングギア３０２に取り入れ、これによって枢動ラック３０４を使用者に向かっている方向である上向きに駆動する。枢動ラック３０４上の枢動軸３０６は、吸入器本体２０内に適切に配設されるガイド３０８内で垂直に乗る。それによって、主ばね３１２は伸ばされ、これによってカウンタまたは下向きの力を枢動ラック３０４に加え、これによって枢動ラックを反時計回りに（図１１に示される矢印Ａの方向に）回転させようとする働きをするトルクという結果になる。このトルクは、カートリッジ２０内に配設されたガイドリブ３０９ａおよび３０９ｂ（図８参照）に対して乗る枢動ラック３０４上の（ラック３０４の最小寸法と比較して）単一のより厚いまたは持ち上がった歯３１４によって抵抗を受ける。
【０１０１】
図９Ａ〜図９Ｄは、歯３１４がガイドリブ３０９ａの上部をクリアにするときに、枢動ラック３０４の垂直移動の最大限を示す。この時点で、枢動ラックは、軸３０６周りに（アクチュエータアーム５６に向けて）反時計回りに回転自在であり、これによってプライミングギア３０２から枢動ラックを係合解除する。係合解除されると、キャップ３００およびプライミングギア３０２は、エネルギーが解除されてしまい（ブリスタの穿孔、および粉末エアロゾル化を実現する）、キャップが閉じられてしまう後まで機構に対してさらなる影響を何ら有さない。
【０１０２】
枢動ラック上の歯３１４がガイドリブ３０９ａをクリアにすると、枢動ラックは、反時計回りに回転し（図９Ｂ参照）、フック３２０は、リンクアーム３２４上のレッジ３２２によって捕捉される。リンクアーム３２４に対する結果として得られるトルクは、止め部３２７を形成する呼吸検出フラップ３２８の軸３２６（図９Ｃ参照）に当接するリンクアーム３２４の縁部によって抵抗を受ける。リンクアーム３２４は、主ばね３１２からの大きい下向きの力が、フック３２０およびレッジ３２２とほとんど一直線であるような幾何学的形状を有するように設計および構成され、したがってリンクアーム３２４について枢動軸３２９に対して小さいモーメントアーム（Ｄ２）を構成し、比較的小さいトルクという結果になる。軸からリンクアームの縁部までの長さ（Ｄ１）は、より長いモーメントアームをもたらし、このモーメントアームは、呼吸検出フラップ軸３２６における接触力を最小にする。加えて、リンクアームを反時計回りに付勢するばね（図示せず）が存在してもよく、呼吸検出フラップ軸３２６で接触力をさらに減少させる。このインターフェースにおける接触力が小さいさくなるにつれて、患者の吸入努力に応じた呼吸検出フラップを回転させるのに必要なエネルギーはより小さくなる。いくつかの実施形態では、呼吸検出フラップを回転させるのに必要な力は、Ｄ１／Ｄ２の比によって微調整される。
【０１０３】
図８および図９を特に参照すると、患者が吸い込むとき、バイパス、または補助の空気は、カートリッジ３０の上部近くに配設されたバイパス空気吸入口の孔を通じてエアボックス３３０の中に流れる。エアボックス３３０は、その側面のあたりでマウスピース７０に結合されるプレナムであり、他方、マウスピース７０に入る全ての空気がフラップ３２８を通り過ぎるとともにエアボックス３３０を通過しなければならないように呼吸検出フラップ３２８を保持する。フラップ３２８は、閉じられているとき、通常、エアボックス３３０を封止し、気流が通過するのを防ぐ。患者の吸入によって、フラップ３２８を下向きに回転させ、これによって、約３０度のフラップの回転（または移動）があった後、フラップは、エアボックス内でバイパスと出くわし、その結果として封止されていない構成内にあり、バイパス空気吸入口からエアボックスを通じてマウスピース７０の外への気流を可能にする。
【０１０４】
図９Ａ〜図９Ｄを再び参照すると、吸入気流によって付与されるエネルギーは、図９から見て反時計回りの方向に呼吸検出フラップ３２８を回転させ、これによってリンクアーム３２４の先端３３０が、呼吸検出フラップ３２８の軸上の止め部３２７をクリアにすることを可能にする。リンクアーム３２４は、主ばね３１２によって枢動ラック３０４へ加えられる力にもはや抵抗することができず、リンクアームは、時計回りに回転し、枢動ラックを解除する。解除されると、枢動ラック上のフック３２０は、アクチュエータアーム５６上のレッジ３３２を捕らえ、アクチュエータアームを下向きに引っ張る。アクチュエータアーム５６の下向きの動きは、（図２および図４に示される）ブリスタ穿孔機構６０を駆動させるとともに、図３および図９〜図１０に見られるように、インデクシング機構を作動させる。インデクシング機構は、インデックスホイール４６上の切欠きに係合し、ブリスタ前進を正確に増加させるように働くラチェットホイールからなる。このインデクシング機構は、上で参照した米国特許出願公開第２０１５−００９０２６２号明細書により完全に説明されている。噛みあいタブ３４２は、機構がリセットされ、ブリスタが次の投与へ前進する前に、カートリッジ３０が本体２０から取り外されることを防ぐために使用される。
【０１０５】
投与量が送達された後、しかしキャップ３００がまだ開いている状態で、枢動ラック３０４の下向きの動きは、本体２０上の柱３５０によって停止される。この時点で、エネルギーは、主ばね３１０内のままであり、次いでこのエネルギーは、支点として柱３５０を用いて、（図９の斜視図から見られる）枢動ラック３０４に時計回りにトルクを及ぼす。このトルクは、枢動ラックを後ろに促してプライミングギアと係合させるように働くが、プライミングギア３０２上のフランジ３５２を支える枢動ラック上のより厚い／持ち上がった歯３１４によって防がれる。フランジは、キャップが完全に閉じられるときのギアの位置に対応する位置３５４でのみ中断される。したがって、枢動ラックは、キャップが完全に閉じられるまで、プライミングギヤトレインに再係合することはできない。
【０１０６】
アクチュエータアーム５６は、枢動ラック３０４がプライミングギヤトレイン３０１に再係合するまでアクチュエータアームを下に保持するレッジ３５５を有する。これは、プライミングギア３０２が正しい位置で枢動ラック３０４に再係合することを確実にする。
【０１０７】
キャップが完全に閉じられると、機構は、図９Ｄに示された状態に戻る。このようにして、主ばね内の残りのエネルギーは、（正しい投与量を示すために使用される機械的な実施形態におけるフラグを含む）機構をリセットするために使用され、この装置は次の投与のための準備ができる。
【０１０８】
呼吸作動式トリガ機構２６８のさらなる特徴は、カートリッジが存在するか否かを検出し、カートリッジが存在しない場合には自動ブリスタ開封機構７５を無効にする。プライミングギヤトレイン支持アーム３５６は、動作中に所定位置に一次ギアトレイン支持アームを保持するために、カートリッジ３０上の（図１０に示された）ロックアウトラッチ（lockout latch）４２８に係合するフック３５７を有する。カートリッジ３０が存在しない場合、アームは、反時計回りに回転自在であり、これによってプライミングギア３０２が枢動ラック３０４に係合するのを維持する。この特徴は、投与量がカートリッジ内に残っていない場合、機構を無効にするためにも使用される。新しいカートリッジが取り付けられると、プライミングギヤトレイン支持アーム３５６上の付勢ばね（図示せず）が、フックをカートリッジ３０上の相補的なフックと再係合するために使用され、それによってプライミングギヤトレイン３０１を所定の位置に保持し、それと枢動ラック３０４の係合を許可する。
【０１０９】
サブ組立体の設計この構成の結果として、機構全体は、単純で比較的失敗のない使用のシナリオが可能であり、「開−吸入−閉」の使用者の経験を与える。
【０１１０】
枢動ラック要素３０４は、ばね被駆動機構から駆動要素（キャップ、およびプライミングギヤトレイン）を結合、結合解除、およびリセットする効率的なやり方である。これは、使用を簡単にするために、エネルギー蓄積が別の使用者ステップ（すなわち、キャップの開放）と組み合わせられることを可能にする。
【０１１１】
プライミングギヤトレイン支持アーム３５６は、カートリッジ３０内に投与量が残っていない場合、またはカートリッジが存在しない場合、一時的におよび可逆的に自動開封機構２６６を無効にするという特徴を有する。これは、本明細書中に記載される使用者のエラーを最小にするのに役立つ。
【０１１２】
リンクアーム３２４は、（図９の斜視図に見られるような）下向きの力を及ぼす関連した付勢ばね（図示せず）を有することができ、呼吸検出フラップでラッチ解除するためのエネルギーができるだけ小さくなるように、ラッチされる力がラッチ解除の力よりも大きくても、ラッチサブシステムにさらなる機械的利点を与える。これは、従来技術の呼吸作動式装置よりも、装置を動作させるためのずっと低い呼吸閾値という結果になる。本発明の実施形態では、呼吸作動式機構２６８をトリガし、自動開封機構２６６の作動という結果になるような十分な圧力低下は、約２ｋＰａ未満、または約１．５ｋＰａ未満、または約１ｋＰａ未満である。
【０１１３】
自動開封ブリスタ機構７５と呼吸作動式トリガ機構２６８の両方は、装置動作の電子モニタリングと適合しており、インジケータ光を通じて使用者へのさらなるフィードバックを可能にする。さらなるフィードバックを行う能力は、使用者のエラーを最小限にするのを助けることができる。
【０１１４】
投与量カウンタ
本発明の吸入器の実施形態では、図１０を参照すると、投与量カウンタ４００が示され、カートリッジ３０上に存在しており、投与量カウントの数字は、耐久性のあるユニット２０中の開口４０２を通じて目に見る。カートリッジ３０が空であるとき、投与量カウンタ４００は、そのことを耐久性のあるユニットに通じていなければならない。これによって装置１０は、新しいカートリッジが挿入されるまで、自動ブリスタ開封機構２６６を無効にすることが可能になる。本発明の実施形態では、無効化は、一次ギアトレイン３０１に働き、この一次ギアトレイン３０１が枢動ラック３０４にエネルギーを与えるのを防ぐ。本発明の実施形態では、投与量カウント機構４００は、改良されたジェネバ機構である。
【０１１５】
伝統的なジェネバ機構において、駆動またはインデックスホイール４６のフル回転すると、被駆動ホイール４０６の突然の部分回転を引き起こす。図に示されるように、駆動ホイール上のピン４０８は、被駆動ホイール４１１内の細穴４１０に係合し、被駆動ホイールを９０度回転させ、ピン４０８が再び回り、次の細穴４１０に係合するまで一時停止する。回転および一時停止の量は、幾何学的形状を調整することによって微調整され得る。
【０１１６】
一実施形態では、本発明の投与量カウンタ４００は、（インデックスホイールと呼ばれる場合もある）駆動ホイール４６を備えたジャネバ駆動機構を備え、この駆動ホイール４６は、ブリスタストリップ４０に機械的に通じている。駆動ホイールのフル回転によってブリスタストリップは１０投与分だけ前進する。投与量カウンタは、２桁の表示装置である。本発明の実施形態では、１の位の数字は、駆動ホイール４６に直接リンクした一次カウンタ４１１を備える被駆動ホイールに基づく。１０番目の投与の後、駆動ホイール４６上のピン４０８は、二次ホイール（ジェネバホイール）４０６を９０度だけ回転させる。１０の位の数字は、二次ホイール４０６に機械的に通じている二次カウンタホイール４１３に基づく。
【０１１７】
カートリッジ３０がブリスタストリップ４０の終わりに到達したときにロックアウトを実現するために、ジャネバ駆動機構は、カウンタが「００」と読めるときに、特有の状態が与えられる。この特有の状態は、二次ホイール４０６のローブに係合する駆動ホイールに関する補助ランプ（auxiliary ramp）４１６を含む。二次カホイール４０６は二次カウンタホイール４１３に基づく１０の位「０」に対応する。
【０１１８】
本発明の実施形態では、したがって、主要な構成要素は、
１０個のカウンタ（ジェネバホイールに回転可能にリンクされるが、その回転軸に沿って伸縮自在である）、
１つのカウンタ（インデックスホイールに回転可能にリンクされる）、
ジェネバホイール（被駆動ホイール）、
ロックアウトラッチ、および
インデックスホイール（駆動ホイール）
で構成される。
【０１１９】
図１０を再び参照すると、本発明の投与量カウンタ機構４００の一実施形態の分解組立図が示されている。インデックスホイール４６は、ブリスタストリップのブリスタタブ４２に係合するために１０個のリブ４１８を有する。駆動ピン４１２および補助ランプ４１６は、３つの他のローブ４２２とは異なる高さに第１のローブ４２０を有するジェネバホイールを係合する。したがって、第１のローブ４２０は、他の３つのローブ４２２よりも低い。ジェネバホイール４０６がインデックスホイールの中心に向かって第１のローブ４２０を置くように回転するとき、ランプ４１６は、最終的に第１のローブ４２０に接触し、ジェネバホイール４０６を外側に押す。ジェネバホイール４０６のシャフト端部４２４は、通常、ロックアウトラッチ４２８上のアーチ状表面４２６と係合しており、ロックアウトラッチ４２８がその軸に関して回転するのを妨げている。ロックアウトラッチ４２８は、通常、柱４２４に係合するように付勢される。ジェネバホイールがランプ４１６によって外側に押されると、そのとき、ロックアウトラッチ４２８は、（図１０Ｃの矢印によって示されるように）回転自由になり、これによってプライミングギヤトレイン３０１を無効にし、それによって主ばね３１２にエネルギーを与えるのを防ぐ。
【０１２０】
図１０Ｂは、投与番号１０から０９へ変化する直前の投与量カウンタ４００を示す。この図では、インデックスホイール４６が投与番号１０から投与番号０９へ回転するときに、ピン４１２がジェネバホイール４０６に係合しようとしていることが見られる。ジェネバホイールの第１の低いローブ４２０は、現在、インデックスホイール４６の中心に向かう位置であり、それによってジェネバホイールのシャフト端部４２４は、ロックアウトラッチ４２８のアーチ状表面４２６と接触を維持している。機構は、インデックスホイール４６の回転の次の９／１０のついての状態のままである。
【０１２１】
図１０Ｃは、投与番号０１から００へ変化した直後の投与量カウンタ４００を示す。この図では、ランプ４１６は、ランプ４１６がジェネバホイールの低いローブ４２０の下方で押した直後が示されている。その結果として、シャフト端部４２４は、ロックアウトラッチのアーチ状表面４２６との係合が解除され、したがって、ロックアウトラッチ４２８は、その軸を中心とした回転に対してもはや制限を受けない。結果として、ロックアウトラッチは回転することができ、それによってプライミングギヤトレイン３０１を無効にし、このことは、プライミングギアが枢動ラックと係合できないとともに、エネルギー付与が妨げられることを意味する。
【０１２２】
ロックアウトラッチ４２８上のフックは、プライミングギヤトレイン３０１が吸入器装置１０の本体２０に係合されるのを維持するために使用される。ロックアウトラッチ４２８が回転自在である場合、プライミングギヤトレイン３０１は係合することができず、機構は新しいカートリッジが挿入されるまで無効にされる。述べたように、プライミング機構（priming mechanism）が無効にされるとき、これはエネルギー蓄積機構も無効にし、さらなるブリスタ穿孔を妨げる。
【０１２３】
本明細書中に記載される本発明の実施形態は、装置構造の相互接続された要素のいくつかを含む。本発明の実施形態では、様々なシステム、サブシステム、および要素の構造構成および構造は、単純で比較的失敗のない使用者の経験をもたらす。これは、投与エラー、例えば薬剤の実際の吸入失敗、定期的なおよびそれ以外の投与量の投与の失敗の潜在的に大きい原因を軽減する。
【０１２４】
本発明の実施形態では、投与量カウンタ機構４００は交換可能なカートリッジ３０であるが、耐久性のあるユニットまたは本体２０に状態を伝えることができるということが有利である。これは、カートリッジ３０が空であるときに装置全体を無効にするための投与量カウンタ４００の有益な能力になり得る。有益には、本発明の実施形態では、カートリッジ３０が無い場合、投与量カウンタ機構４００は、装置がプライミングされることを可能にしない。これは、使用者が投与量を受け取っていると考えることができるが、実際には誰も利用できていないエラーを防ぐ。
【０１２５】
エレクトロニクス
いくつかの実施形態では、吸入器装置は、適宜、自動ブリスタ開封機構７５の状態を感知し、マウスピース７０を介して患者の呼吸を検出するために電子回路を使用する。本発明の実施形態では、この回路は、装置１０の動作を監視するためにのみ機能し、薬物送達の何らかの態様を制御しない。しかしながら、本発明の実施形態では、電子回路は、装置および／または薬物送達のいくらかの態様を制御するまたは制御を支援するように実施することができる。また、装置１０は、電気システムに機械的冗長性を伴って設計されており、それによって可聴および／または触覚の使用者フィードバック、例えば投与が受け取られたことを示すクリック音が存在する。本発明の実施形態では、クリック音は、ラッチがばねエネルギーを解除し、穿孔機構を駆動するラッチの音によって与えられる。
【０１２６】
図１１の典型的な回路図を参照すると、エレクトロニクスと呼吸作動式トリガ機構の間のインターフェースが設けられ、吸入を検出するための圧力センサ、流量センサ、または他の適用可能なセンサと、キャップが完全に閉じられているとき、およびキャップが十分に開かれているときを検出するための第１および第２のスイッチと、ばねエネルギーが、呼吸作動式投与アクセス機構によって使用されるために機構内に蓄えられているときを検出するための第３のスイッチとを備える。回路およびソフトウェアは、これらの電気機械的な入力に応答して３つのＬＥＤのうち１つをオンにする論理を実行するために使用される。例えば、キャップが十分に開いており、ばねエネルギーが機構内に適切に蓄えられている場合、この装置は、使用の準備ができていると考えられ、青いＬＥＤが点灯される。呼吸が行われ、ばねエネルギーが解除されたことを圧力センサが示す場合、この装置は、投与量が送達されたことを知り、緑のＬＥＤが点灯される。主回路基板は、キャップが開かれるときを検出するスイッチと、ばねエネルギーがラッチされるときを検出する別のスイッチとを有する。キャップ開放スイッチは、エレクトロニクスをオンにする。エレクトロニクスがオンにされた後、ばねエネルギーがラッチされていることをスイッチが検出した場合には、装置は、患者が吸入する準備ができている。青いＬＥＤが点灯され、装置が準備できていることを伝える。
【０１２７】
本発明の実施形態において、患者の吸入および呼気努力は、呼吸作動式トリガ機構を作動させるために使用され、蓄えられたばねエネルギーを解放してレバーを駆動しこれによってブリスタを穿孔する。このレバーも、ブリスタインデクシング機構を作動させるために使用される。
【０１２８】
ばねエネルギーが解放されるとき、本発明の実施形態では、エレクトロニクスは、ラッチスイッチの状態の変化を検出する。圧力センサは、ラッチが解除されたときと同時に患者が吸入しているかを検出することができる。そうであれば、装置は正確に動作しており、緑のＬＥＤが点灯されて、投与量が送達されたことを知らせる。この時点で、装置は、ハブに投与に関するデータを送信するためにＢｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標）などの近距離無線プロトコルを使用してもよい。
【０１２９】
インデクシング機構の作動に続いて、キャップを閉じることによって、インデクシングギアトレインを駆動して、次の投与へブリスタを駆動する。インデクシングギアトレインは、投与量カウンタへキャップ３００の移動を知らせる。投与量カウンタは、ブリスタが前進されるとカウントを減らす（すなわち、３１から０へ減少する）。キャップが完全に閉じられるとき、ばね内の残りのエネルギーは、機構をその初期状態にリセットするために使用され、次いで装置は、次の投与のために準備完了できる。
【０１３０】
本発明の実施形態では、ミニチュアスナップアクションスイッチ（miniature snap action switch）、またはマイクロスイッチなどのスイッチが、ブランクに取り付けられ、キャップ３００と機械的に通じている。スイッチは、キャップが完全に閉じられるときを検出する。閉じられると、エレクトロニクスはオフになり、全部のＬＥＤがオフになる。エレクトロニクスは、キャップが再び開かれるまでスリープモードのままである。
【０１３１】
本発明の実施形態では、使用のエラーがあったとソフトウェアが判定した場合に、黄色のＬＥＤが点灯する。これは、使用エラー（例えば、ＢＡＭをトリガするのに十分な強い吸入をしなかった）、機械的エラー（例えば、装置が落下し、ＢＡＭが作動する（fire））などによるものであり得る。
【０１３２】
本装置の全部機械の実施形態と機械に電子を加えた実施形態との両方において、カートリッジを有してないまたは空のカートリッジを有するときに装置の状態を検出する要素が設けられる。カートリッジがないことまたは空のカートリッジを装置が検出する場合、上述したような装置の機械的特徴は、装置が最適であることを妨げる。監視用エレクトロニクスが設けられる実施形態では、ＬＥＤは、この状態のさらなる使用者フィードバックを与えるように点灯される。
【０１３３】
いくつかのバージョンでは、エラー状態の警告に対する使用者の応答は、使用者が投与の残りがあるかチェックすることに向かわせ、次いでキャップを完全に閉じ、キャップを再び開けることである。エラーが持続する場合、装置は、交換の必要があり得る。
【０１３４】
本発明の実施形態は、装置と遠隔コンピューティング装置（ハブ、サーバ、スマートフォン、タブレットなど）の間の接続性を与える。接続性は、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標）、ＢＬＥ等などの無線の規格およびプロトコルによって当業界で知られているように実現することができ、またはベースステーションへの誘導結合によってでもよく、あるいは有線接続でもよい。本発明の実施形態では、使用は、トラックおよびダウンロードされる。本発明の実施形態では、加えてまたは代替として、使用者フィードバックは、ダウンロードおよび続くアップロードによって与えられてもよく、またはスマートフォンなどの代替装置を介して独立して与えられてもよい。
【０１３５】
カートリッジは様々な異なる吸入器本体によってまさに駆動され得るので、圧力センサなどの利用可能なセンサおよび／または適切な時にＬＥＤを点灯するスイッチからの入力をとることができる様々な回路基板設計が存在する。特定の電子部品の利用可能性が変更し得るので、このモジュール性は、装置のエアロゾル送達、または患者の使用者の経験に影響を及ぼすことなく、適切な代替物を用いるそれらの部品の置換を可能にする。
【０１３６】
本発明の実施形態では、エレクトロニクスは、装置の準備性、投薬が利用可能かなどの装置の状態を監視するが、投与量の送達に対しては必要とされない。本発明の実施形態では、エレクトロニクスに加えてまたは代替として、あるいはイベントが重要な電子部品の無効または故障を引き起こす場合、正しい投与のフィードバックなど使用者にフィードバックを与えるために、機械部品が利用可能とすることができる。そのような機械部品には、フラグなどの視覚的なインジケータ、クリック音または容易に区別できる音等などの可聴インジケータが含まれ得る。
【０１３７】
図１２は、ソフトウェアがセンサおよびスイッチからの様々な入力にどのように応答するかを示す、本発明の実施形態に一貫した典型的なソフトウェア状態図を表す。図は、様々な状態のプロトコルおよび結果として視覚的なインジケータを示す。
【０１３８】
図１３は、装置が停止し、キャップが１２０°開かれ、患者が吸入し、キャップ閉鎖が開始されてキャップが完全に閉じられるなど、ある使用者が開始し、装置が作用を開始し、アクションが起こるときの経時的な装置１０の様々な構成要素の状態を示す装置状態図である。
【０１３９】
吸入器の使用／ヒューマンファクタの工学
本発明の実施形態では、いくつかのヒューマンファクタの特徴が、吸入器１０に組み込まれている。したがって、吸入器１０が、簡単化された使いやすさの特徴および使用のための指示を含むことが重要である。ヒューマンファクタの研究は、２つの関連したユーザコミュニティ、すなわち慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ：chronic obstructive pulmonary disease）および喘息の患者と、その治療ヘルスケア開業医との間で行われたものであり、発見が本発明の吸入器の設計に組み込まれて直感的である装置になっており、正しい使用に関して患者に聴覚的および視覚的なフィードバックを与え、通常の患者の行動の差に関して寛容である。
【０１４０】
この設計プロセスの機能的な利点は、３段ステップの使用法、すなわち、開−吸入−閉の利点を含み、これによって典型的な人の行動を考慮に入れるとともに無駄な投薬の可能性をなくす。１回の投与量を投与するステップを最小限にすることによって、カプセルの準備および挿入するステップ、または投与量の装填する（例えば、ボタンを押す、装置をねじる）ステップを除外することによって、使用の機会またはエラーを減少させる。本発明の吸入器は、投与準備エラーを最小限にすることが分かっている。本発明の実施形態では、投与準備エラーは、３％未満、または２％未満、または１％未満である。
【０１４１】
薬物／装置組み合わせ製品についての重要な設計態様は、使いやすさを装置の設計に組み込むことであり、それによって患者がエラーを犯す可能性を最小限にする。装置に付随する課題は、吸入される投与量の準備時のエラー（すなわち、投与準備エラー）、および吸入イベント自体（すなわち、投与量吸入エラー）に関連し得る。このヒューマンファクタ設計の本質的な部分は、特有の使いやすさの特徴のセットである。したがって、本発明の吸入器は、最少の可能なステップ（すなわち‘開−吸入−閉’）を伴う最も簡単で最も便利な投与治療方式を提供する。呼吸作用式ブリスタアクセス機構（ＢＡＭ）は、所定の圧力低下時（約１．５ｋＰａを超過するときなど）に吸入するとブリスタを穿孔する。これは、ブリスタによる穿孔がキャップの開放と同時に起こる場合に吸入器に生じる無駄な投薬の可能性をなくす。また、ＢＡＭは、投与量準備と投与量吸入（すなわち、患者による装置の中への吐き出し）の間の時間に起こり得るエラーの影響を最小にする。一般に、本発明の吸入器の特徴、システム、態様、および実施形態は、患者アドヒアランスの改善に貢献し、それによってそれ自体が、所定の病気または状態に関してより有効な治療である改善結果をもたらすことができる。
【０１４２】
図１１および図１２を再び参照すると、さらに、装置の正しい使用に関する患者への知覚的フィードバックにおいて、発光ダイオード（ＬＥＤ）が、使用準備完了（青）、投与完了（緑）、およびエラー状態（黄）を含むフィードバックを与える。呼吸作動式トリガ機構によってトリガされる区別可能なクリック音があるとき、可聴のフィードバックは、吸入器が正しく動作していることを示す。本発明の実施形態は、投与量が利用できないときは明確なフィードバックを行う。例えば、投与量カウンタが「００」と読めるとき、黄色のＬＥＤが点灯し、キャップは、投与量がカートリッジ内に残っていないとき、より少ない抵抗によって開けるのがより容易である。黄色のＬＥＤは、カートリッジが存在しない場合に、またはカートリッジが耐久性のある本体に正しく挿入されていない場合に点灯する。
【０１４３】
本発明のいくつかの実施形態では、特に本明細書中に記載されたプルモスフィア（PulmoSpheres）（商標）の人工的な粒子配合物と共に使用されるとき、薬物の特有の配合物は、ＤＰＩを用いるときの吸入操作と伝統的に関連しているある種のエラーを軽減する。
【０１４４】
本発明の実施形態では、薬物／装置の特徴は、大容量が吸入される必要がない吸入を可能にする。
【０１４５】
本発明の実施形態では、薬物／装置の組み合わせの空力特性は、呼吸ホールドがない場合でも、粒子のかなりの発散を妨げる。
【０１４６】
本発明の実施形態では、吸入器の流量依存性はない。呼吸作動式トリガ機構は、約１．５ｋＰａでトリガするように設計され、吸入イベント全体が、約０．５Ｌ以内で完了し、軽症ぜんそくに関する小児科から深刻なＣＯＰＤに関する年配患者まで広範な患者にわたって薬物の送達を確実にする。
【０１４７】
薬物の吸入に関する複雑でないプロセスは、簡単にされた使用の指示を助け、これは患者が吸入器の特有の設計および使いやすさの特徴を明確に理解することを可能にする。
【０１４８】
２つの形成的評価が引き受けられ、一方は喘息／ＣＯＰＤ患者および代表的な使用者であり、もう一方はヘルスケア実務者に関する。評価から得られた発見は、開−吸入−閉の概念は理解が容易であり、ＬＥＤなどの視覚的なインジケータが直感的であり、状態エラー警告シンボルについてトラブル対処するために使用者は書面による指示に従うことができ、使用者／患者のトレーニングの必要性が最小限であり、ヘルスケア実務者および臨床家は本発明の吸入器の特徴が患者の使用に適していることを確認しており、その設計は患者に使い方を教授するのを簡単にするのを助けることを示す。
【０１４９】
呼気のために適切な薬物配合物と組み合わせて、吸入器１０は、投与量吸入に関連したエラーを軽減する。喘息およびＣＯＰＤ患者に関して行われた呼吸の研究は、約９７％の患者が呼吸作動式解放機構をトリガするのに必要な１．５ｋＰａの圧力低下を実現することができ、それによる自動機械動作の完全カスケード、ならびに有効な投与送達のために少なくとも約０．５Ｌの吸入体積を実現することを示唆する。例えば米国特許第６５６５８８５号明細書、第７３０６７８７号明細書、第８１６８２２３号明細書、第７４４２３８８号明細書、および第８７０９４８４号明細書などに記載されている小さい多孔質粒子（例えば、プルモスフィア（PulmoSphere）（商標）の人工的な粒子）で構成される配合物と共に使用されるとき、吸入器１０は、約１．０ｋＰａを上回る患者の吸気流プロファイルから独立して、公称投与量の約７０％を超える高いトータルの肺付着をもたらす。努力吸入は、吸入器１０を用いた有効な薬物送達のために前もって必要でない。呼吸作動式解放機構は、薬物送達に関する吸気流をピークにするために遅いランプレート（ranp rate）の影響もなくす。吸入器１０の実施形態の設計および構成から生じる高い肺送達効率は、口咽頭の粒子濾過に関連したエラーを減少させる。粉末（例えば、吸入粒子を含む）は、第１の吸入体積の０．２Ｌ内のボーラスとして吸入器１０から空になることが分かっている。これは、吸入前の吐き出しが有効な薬物送達において不可欠なステップでないことを確実にする。また、多孔質粒子の空力粒子サイズ分布は、粒子吐き出しの可能性を減少させるのに呼吸ホールドが不可欠でないことを確実にする。これらの設計の特徴は、使用のための患者の指示を簡単にし、それによって通常の患者の行動に関連した潜在的なエラーの多くを減少させるともに、指示の理解を高める。
【０１５０】
ブリスタベースの吸入器の観点で説明したが、ブリスタ以外の複数のレセプタクルと共にシステム、組立体、およびサブシステムを用いることも本発明の範囲内である。本発明の実施形態、またはその構成要素は、例えば、カプセルが、連続的または断続的なループを形成するように共にリンクまたはベルト付けされてもよい場合、薬剤を収容するカプセルと共に使用されてもよい。システム、サブシステム、および組立体は、ブリスタベースまたはカプセルベースの吸入器の様々な形態で適切に利用することができる。
【実施例１】
【０１５１】
タップ密度が大きく異なるプルモスフィア（PulmoSphere）（商標）薬物粉末の２つの異なるロットを用いた以下の表１のエアロゾル性能の実験データは、装置が粉末密度に敏感でないことを示す。（ＥＰＭ＝放出された粉末質量、ＳＤ＝標準偏差）
【０１５２】
【表１】
2019501753.tif 000004
【０１５３】
図１４は、本発明の実施形態による装置を用いて３つの異なる圧力低下におけるプルモスフィア（PulmoSphere）（商標）人工的な粒子配合物の放出された質量（ただし、ＥＰＭ＝放出された粉末質量）を示す。これら３つデータセットが同様であることは、装置が良好な流量独立性を示す。
【実施例２】
【０１５４】
（「アスパイア（Aspire）」吸入器として内部的にコード化されている）本発明の実施形態による吸入器を用いて送達された人工スプレー乾燥粉末のエアロゾル性能に対する流量の影響は、送達された投与量（ＤＤ）および合計‘肺’投与量（ＴＬＤ）を測定することによって評価された。ＤＤは、装置から出た後にフィルタ上で集められた粉末の質量によって測定され、ＴＬＤは、解剖学的なスロートモデル（アルバータ理想化スロート（Alberta Idealized Throat））における付着をバイパスできた粉末の質量によって測定された。
【０１５５】
人工スプレー乾燥粉末の送達された投与量（ＤＤ）および全肺投与量（ＴＬＤ）（total lung dose）は、異なる圧力低下でアスパイア吸入器を用いて送達された。データは、ＤＤおよびＴＬＤについてそれぞれ１０回および５回の繰り返しの平均および（カッコ内に示される）標準偏差として表２に示される。
【０１５６】
【表２】
2019501753.tif 000005
【０１５７】
流量依存性の程度を定量化するために、Ｑインデックスと呼ばれる基準値が定められる（Weers and Clark - The Impact of Inspiratory Flow Rate on Drug Delivery to the Lungs with Dry Powder Inhalers. Pharm. Res. 2016, 1-22.）。Ｑインデックスは、ＴＬＤ対吸入器圧力低下（ΔＰ）のプロットの線形回帰から計算される。それは、２つのＴＬＤ値のうち高い方によって正規化される、圧力低下１．０ｋＰａと６．０ｋＰａの間のＴＬＤのパーセント差を表しており、以下の通りである。
【０１５８】
【数２】
2019501753.tif 000006
【０１５９】
この圧力低下の範囲は、乾燥粉末吸入器を用いたときに大部分の患者が実現できることを網羅する。Ｑインデックスの符号は、ΔＰ（正）に伴ってＴＬＤが増加するか、またはΔＰ（負）に伴って減少するかを示す。ランキングのために、Ｑインデックスの絶対値｜Ｑインデックス｜が使用される。低い流量依存性は、｜Ｑインデックス｜が１５％未満として定義され、中くらいの流量依存性は｜Ｑインデックス｜が１５％から４０％の間であると定義され、高い流量依存性は｜Ｑインデックス｜が４０％よりも大きいと定義されている。
【０１６０】
表２のデータに基づいて、人工多孔質粒子を用いるアスパイア吸入器のＱインデックスは＋７％である。したがって、乾燥粉末吸入器と人工粉末のこの組み合わせは、低い流量依存性を示す。ＷｅｅｒｓおよびＣｌａｒｋによって報告されるような、幅広い装置／粉末の組み合わせ（アルバータ理想化スロートの推定された使用）のＱインデックス値は、表２に示される。特に、人工多孔質粒子を用いるアスパイア吸入器のＱインデックスの絶対値は、異なる配合物の手法を用いる粉末を用いた幅広い乾燥粉末吸入器のいずれかのものよりも低い。
【０１６１】
表３．ＷｅｅｒｓおよびＣｌａｒｋによって報告されるような、ある範囲の乾燥粉末吸入器を用いるマークした製品について報告された値の比較におけるアスパイアのＱインデックス値。エントリーは、｜Ｑインデックス｜の増加順に挙げられている。シムーン（Simoon）は、ノバルティス（Novartis）所有の単一の投与ＤＰＩ（マークせず）である。
【０１６２】
【表３】
2019501753.tif 000007
【０１６３】
図１５は、吸入器のあるシステムおよびサブシステムの関係および配置を示す理想的なブロック図である。この図では、第１のブロックは、キャップを開き、吸入し、キャップを閉じるという３つの単純な患者の操作を順に示す。第２のブロックは、監視用エレクトロニクスがどのように動作し得るかの典型である。第３および第４のブロックは、様々なシステムおよびサブシステム、ならびに本体２０およびカートリッジ３０に対してのそれらの相対的な実施位置との機能関係を示す。しかしながら、これらは例示であり、限定ではないことを理解されたい。したがって、本発明の実施形態では、本体２０に関連して説明される一部のシステムはカートリッジ３０の要素を含み得、カートリッジ３０に関連して説明される一部のシステムは本体２０の要素を含み得る。加えて、一部のシステムまたはサブシステムは、モジュールとしての例示であり、または独立しているものは、実施形態において、より大きいまたはより多くの複雑なシステムを含み得る。一部のシステムまたはサブシステムは、モジュールとしての例示であり、または独立しているものは、実施形態において、１個のシステムを含んでもよく、例えば、構造および機能は、より少ない個数のシステムまたはサブシステムに統合されてもよい。本発明の実施形態では、一部のシステムまたはサブシステムは、図に示されたものよりも多数のシステムまたはサブシステムを含んでもよい。
【０１６４】
本発明をこれで完全に説明したが、本発明の方法は、本発明またはその任意の実施形態の範囲から逸脱することなく、幅広い範囲および均等な範囲の条件、配合物、および他のパラメータを用いて実施できることは当業者に理解されよう。例えば、大部分の実施形態は、耐久性のあるまたは本体の部分および交換可能なまたはカートリッジの部分を独立した要素として有する観点で記載してきたが、１個のやり方でこれらを作製できることは、当業者に理解できよう。
【０１６５】
本明細書中に記載した全ての特許および刊行物は、参照によりそっくりそのまま完全に本明細書に組み込まれる。任意の刊行物の引用は、出願日前の開示のためであり、そのような刊行物が従来技術であるという自白として解釈されるべきではない。
【符号の説明】
【０１６６】
１０  吸入器装置、吸入器、本体、装置
２０  吸入器本体、本体、耐久性のあるユニット、カートリッジ
３０  カートリッジ
４０  ブリスタストリップ
４２  ブリスタタブ、ブリスタ、ブリスタまたはレセプタクル、ブリスタ、ブリスタタブ
４４  一連のトラック、ブリスタトラック
４６  駆動またはインデックスホイール、インデックスホイール、駆動ホイール
５０  エアロゾルエンジン
５２  穿孔要素、穿刺要素、第１および第２のレセプタクル穿刺要素
５４  カム
５６  アクチュエータアームまたはレバー、アクチュエータアーム
６０  穿孔／引込み機構、穿孔／後退機構、機構
６２  軸
６４  カムアーム、アーム
６５  フィード板
６６  ブリスタ穿孔組立体、組立体
６８  ばね
７０  マウスピース
７２  固定された平坦面、軸受面
７５  自動ブリスタ開封機構、自動ブリスタ開封機構、自動開封ブリスタ機構
７８  駆動面
８０  駆動用ポスト
１００  二連ベンチュリ構成
１０２  第１のベンチュリ
１０４  第２のベンチュリ
１０６  細まりセクション
１０８  広がりセクション
１１０  スロート
１１２  空気吸入口、吸入口
１１４  空気吹出口、空気吹出口端
１１８  微粒子
１５０  フィード板
１５２  繰り出しチューブ
１５４  バイパス環
１５５  円錐形要素
１５６  保管部分
２０６  ブリスタ吸い出し組立体
２１０  一次コイル構造
２１２  二次コイル構造
２１４  三次コイル構造
２２０  前進機構
２６６  自動開封機構、自動開封機構、自動ブリスタ開封機構
２６８  呼吸作動式トリガ機構、呼吸作動式機構
３００  キャップ
３０１  プライミングギヤトレイン、プライミングギヤトレイン
３０２  プライミングギア
３０４  枢動ラック、枢動ラック要素
３０６  枢動軸、軸
３０９ａ  ガイドリブ
３０９ｂ  ガイドリブ
３１２  主ばね
３１４  歯
３２０  フック
３２２  レッジ
３２４  リンクアーム
３２６  軸
３２８  呼吸検出フラップ、フラップ
３２９  枢動軸
３３０  エアボックス
３３２  レッジ
３４２  噛みあいタブ
３５０  柱
３５２  フランジ
３５４  位置
３５５  レッジ
３５６  プライミングギヤトレイン支持アーム
３５７  フック
４００  投与量カウンタ、投与量カウント機構、投与量カウンタ機構
４０２  開口
４０６  被駆動ホイール、二次ホイール、ジェネバホイール
４０８  ピン
４１０  細穴
４１１  被駆動ホイール
４１２  駆動ピン、ピン
４１３  二次カウンタホイール
４１６  補助ランプ、ランプ
４１８  リブ
４２０  第１のローブ、ローブ
４２２  他のローブ
４２４  シャフト端部、柱
４２６  アーチ状表面
４２８  ロックアウトラッチ
【図１−１】
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【図１−２】
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【図１−３】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【国際調査報告】
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