(57)【要約】  本発明は、個体の真皮層に簡便でかつ効果的にアレルゲンを注入することができるアレルギー疾患診断及び治療用マイクロニードルパッチ、この製造方法及びこれをアレルギー疾患診断のために操作する方法に関する。本発明の実施例によるマイクロニードルパッチは、アレルゲンを個体に注入するように構成された複数のマイクロニードル及び前記複数のマイクロニードルを支持するパッドを含む。本発明の実施例によるマイクロニードルパッチによると、個体の真皮層に簡便でかつ効果的にアレルゲンを注入することができ、患者に大きな苦痛を与えることなく、簡便でかつ効率的にアレルギー疾患を診断したり治療することができる。また、マイクロニードルパッチに含有されたアレルゲンの種類及び含量を調節することで、正確にアレルギー疾患を診断したり治療することができる。
2019528108.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アレルゲンを個体に注入するように構成された複数のマイクロニードルと、
前記複数のマイクロニードルを支持するパッドとを含む、マイクロニードルパッチ。
【請求項２】
前記複数のマイクロニードルは、生分解性マイクロニードルであり、
前記アレルゲンは、前記複数のマイクロニードルに含まれ、前記複数のマイクロニードルの生分解によって前記個体に注入される、請求項１に記載のマイクロニードルパッチ。
【請求項３】
前記複数のマイクロニードルは、ヒアルロン酸を含む、請求項２に記載のマイクロニードルパッチ。
【請求項４】
前記複数のマイクロニードルは、中空のマイクロニードルであり、
前記アレルゲンは、前記パッドに含まれ、前記中空のマイクロニードルを貫通して前記個体に注入される、請求項１に記載のマイクロニードルパッチ。
【請求項５】
前記アレルゲンは、コナヒョウヒダニ、カビ、花粉、動物の毛、金属、プラスチック、ゴム、薬物、微生物及び食べ物からなる群より選ばれたいずれか一つまたはこれらの組み合わせを含む、請求項１に記載のマイクロニードルパッチ。
【請求項６】
前記アレルゲンは、コナヒョウヒダニを含む、請求項１に記載のマイクロニードルパッチ。
【請求項７】
前記コナヒョウヒダニは、Ｄ．ｆａｒｉｎａｅ種である、請求項６に記載のマイクロニードルパッチ。
【請求項８】
前記アレルゲンは、パッチ当り５μｇ以上含まれる、請求項１に記載のマイクロニードルパッチ。
【請求項９】
前記アレルゲンは、パッチ当り１０μｇ以上含まれる、請求項１に記載のマイクロニードルパッチ。
【請求項１０】
前記アレルゲンは、前記マイクロニードルパッチの製造後に４週期間の経過時点に少なくとも最初のアレルゲン含有量の６０％以上で維持される、請求項１に記載のマイクロニードルパッチ。
【請求項１１】
前記アレルゲンは、前記マイクロニードルパッチの製造後に８週期間の経過時点に少なくとも最初のアレルゲン含有量の６０％以上で維持される、請求項１に記載のマイクロニードルパッチ。
【請求項１２】
前記複数のマイクロニードルは、前記個体に挿入された後３時間以内に少なくとも９０％以上生分解される、請求項２に記載のマイクロニードルパッチ。
【請求項１３】
前記複数のマイクロニードルに含まれたアレルゲンと同一の種類のアレルゲンを含むアレルゲン塗布層をさらに含む、請求項２に記載のマイクロニードルパッチ。
【請求項１４】
前記アレルゲン塗布層は、前記複数のマイクロニードルと前記パッドとの間で前記パッドを覆うように形成される、請求項１３に記載のマイクロニードルパッチ。
【請求項１５】
前記アレルゲン塗布層は、前記複数のマイクロニードルを覆うように形成される、請求項１３に記載のマイクロニードルパッチ。
【請求項１６】
前記複数のマイクロニードルの長さは、２００μｍ以上３５０μｍ以下である、請求項１に記載のマイクロニードルパッチ。
【請求項１７】
第１基板上の互いに離隔した複数の地点にアレルゲンを含む粘性組成物をスポッティングする段階と、
前記スポッティングされた複数の粘性組成物に第２基板を接触する段階と、
前記第１基板と前記第２基板との間の垂直方向距離を相対的に離隔させて前記粘性組成物を引っ張る段階と、
前記引っ張られた粘性組成物を凝固する段階と、
前記凝固された粘性組成物を切断して複数のマイクロニードルを形成する段階とを含む、マイクロニードルパッチの製造方法。
【請求項１８】
第１基板及び第２基板上の互いに離隔した複数の地点にアレルゲンを含む粘性組成物をスポッティングする段階と、
前記第１基板にスポッティングされた複数の粘性組成物の位置と前記第２基板にスポッティングされた複数の粘性組成物の位置とが互いに対応するように、前記第１基板及び前記第２基板をアラインする段階と、
前記第１基板にスポッティングされた複数の粘性組成物に前記第２基板にスポッティングされた複数の粘性組成物を接触する段階と、
前記第１基板と前記第２基板との間の垂直方向距離を相対的に離隔させて前記粘性組成物を引っ張る段階と、
前記引っ張られた粘性組成物を凝固する段階と、
前記凝固された粘性組成物を切断して複数のマイクロニードルを形成する段階とを含む、マイクロニードルパッチの製造方法。
【請求項１９】
請求項１７または請求項１８に記載のマイクロニードルパッチの製造方法において、
前記形成されたマイクロニードルに前記アレルゲンと同一の種類のアレルゲンを含む組成物を塗布する段階をさらに含む、マイクロニードルパッチの製造方法。
【請求項２０】
請求項１から請求項１６のいずれか一項に記載のマイクロニードルパッチをアレルギー疾患の診断のために操作する方法であって、
生体の事前設定された領域に前記マイクロニードルパッチを付着する段階と、
事前設定された時間経過後に前記付着したマイクロニードルパッチを除去する段階と、
前記事前設定された領域と前記事前設定された領域と隣接した領域とを比較してアレルギー反応を確認する段階とを含む、方法。
【請求項２１】
前記アレルギー反応を確認する段階は、
前記事前設定された領域と前記隣接した領域とのイメージをそれぞれ獲得する段階と、
前記獲得されたイメージを処理する段階と、
前記処理されたイメージを通じてアレルギー反応を確認する段階とを含む、請求項２０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、マイクロニードルパッチ、この製造方法及びこれをアレルギー疾患診断のために操作する方法に関し、さらに詳しくは、個体の真皮層に簡便でかつ効果的にアレルゲンを注入することができるアレルギー疾患診断及び治療用マイクロニードルパッチ、この製造方法及びこれをアレルギー疾患診断のために操作する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
生体は、異種物質に対してその抗原に特異的に反応する抗体とリンパ球を生産し、再び抗原と接すると様々な免疫反応を起こす。この免疫反応は、生体の自己保存のための重要な防御メカニズムであり、一般的に生体に対して保護的に作用する。
【０００３】
しかし、このような免疫反応が花粉、薬物、食べ物、動物の毛、コナヒョウヒダニ、食品添加物のように生体に有害でない物質にも誘発されて生体に有害に作用する場合があるが、このような免疫過敏反応をアレルギー（ａｌｌｅｒｇｙ）という。アレルギーによって気管支喘息、アレルギー性鼻炎、じんま疹、むくみ、アトピー性皮膚炎、薬疹、アナフィラキシーショックのような疾患が発生し得る。
【０００４】
通常、アレルギーが疑われる患者のアレルギー誘発物質（以下、アレルゲン（ａｌｌｅｒｇｅｎ））を糾明するために、疑われるアレルゲンを選択して皮膚組織内に注入した後、膨疹と発疹のような皮膚反応を察する皮膚プリックテスト（ｓｋｉｎ  ｐｒｉｃｋ  ｔｅｓｔ）を行うか、患者の血液を採取して数十種のアレルゲンに対する同時検査を実施する多重選別検査（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ａｌｌｅｒｇｅｎ  ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ  ｔｅｓｔ；ＭＡＳＴ）を行うなどによりアレルギー診断が行なわれている。
【０００５】
しかし、皮膚プリックテストは、皮膚を通じて注射針が挿入されて、診断時に患者に相当な苦痛を与えるだけでなく、診断者の注入方式などによって診断結果が変わる場合があり、正確な診断が難しいという限界点を持つ。多重選別検査は、患者から血液を採取して実験室で別途に行われる検査であり、診断結果の正確性は高くても、検査にかかる費用が大きく、検査時点から結果を確認するまで長時間が所要されるという限界点がある。
【０００６】
このような限界点を改善するために、アレルゲンが塗布されているパッチを直接皮膚に付着して皮膚反応を察するパッチ検査（ｐａｔｃｈ  ｔｅｓｔ）が導入された（先行特許文献１参照）。しかし、このようなパッチによると、アレルゲンが表皮層を通り真皮層に注入されてアレルギー反応が起こるまでおおよそ４８時間〜９６時間程度の長時間が所要されるため、患者がこのようなパッチを付ける場合、シャワーなどの日常生活に不便があるという問題点が発生する。
【０００７】
そこで、患者に苦痛や不便を与えることなく、アレルゲンを真皮層に効果的に注入することができるアレルゲン注入方法または装置に対する必要性が増大している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、前述した問題点を解決するために案出されたもので、本発明は、個体の真皮層に簡便でかつ効果的にアレルゲンを注入することができ、構造的に簡単であり、簡便にアレルギー疾患を診断したり治療することができるマイクロニードルパッチを提供することにその目的がある。
【０００９】
また、本発明は、このようなマイクロニードルパッチを製造する方法及びこのようなマイクロニードルパッチを利用したアレルギー疾患を診断する方法を提供することにその目的がある。
【００１０】
本発明の課題は、以上で言及した課題に制限されず、言及されなかったまた他の課題は、下記の記載から当業者に明確に理解できるであろう。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
上記課題を解決するための本発明の実施例によるマイクロニードルパッチは、アレルゲンを個体に注入するように構成された複数のマイクロニードル及び前記複数のマイクロニードルを支持するパッドを含む。
【００１２】
本発明の実施例による他の特徴によると、前記マイクロニードルは、生分解性マイクロニードルであり、前記アレルゲンは、前記マイクロニードルに含まれ、前記マイクロニードルの生分解によって前記個体に注入されることができる。
【００１３】
本発明の実施例によるまた他の特徴によると、前記マイクロニードルは、ヒアルロン酸を含むことができる。
【００１４】
本発明の実施例によるまた他の特徴によると、前記マイクロニードルは、中空のマイクロニードルであり、前記アレルゲンは、前記パッドに含まれ、前記中空のマイクロニードルを貫通して前記個体に注入されることができる。
【００１５】
本発明の実施例によるまた他の特徴によると、前記アレルゲンは、コナヒョウヒダニ、カビ、花粉、動物の毛、金属、プラスチック、ゴム、薬物、微生物及び食べ物からなる群より選ばれたいずれか一つまたはこれらの組み合わせを含むことができる。
【００１６】
本発明の実施例によるまた他の特徴によると、前記アレルゲンは、コナヒョウヒダニを含むことができる。
【００１７】
本発明の実施例によるまた他の特徴によると、前記コナヒョウヒダニは、Ｄ．ｆａｒｉｎａｅ種であることができる。
【００１８】
本発明の実施例によるまた他の特徴によると、前記アレルゲンは、パッチ当り５μｇ以上含まれることができる。
【００１９】
本発明の実施例によるまた他の特徴によると、前記アレルゲンは、パッチ当り１０μｇ以上含まれることができる。
【００２０】
本発明の実施例によるまた他の特徴によると、前記アレルゲンは、前記パッチの製造後に４週期間の経過時点に少なくとも最初のアレルゲン含有量の６０％以上で維持されることができる
【００２１】
本発明の実施例によるまた他の特徴によると、前記アレルゲンは、前記パッチの製造後に８週期間の経過時点に少なくとも最初のアレルゲン含有量の６０％以上で維持されることができる。
【００２２】
本発明の実施例によるまた他の特徴によると、前記マイクロニードルは、前記個体に挿入された後３時間以内に少なくとも９０％以上生分解されることができる。
【００２３】
本発明の実施例によるまた他の特徴によると、前記マイクロニードルに含まれたアレルゲンと同一の種類のアレルゲンが分散された塗布層をさらに含むことができる。
【００２４】
本発明の実施例によるまた他の特徴によると、前記塗布層は、前記マイクロニードルと前記パッドとの間で前記パッドを覆うように形成されることができる。
【００２５】
本発明の実施例によるまた他の特徴によると、前記塗布層は、前記マイクロニードルを覆うように形成されることができる。
【００２６】
本発明の実施例によるさらに他の特徴によると、前記マイクロニードルの長さは、２００μｍ以上３５０μｍ以下であることができる。
【００２７】
上記課題を解決するための本発明の実施例によるマイクロニードルパッチの製造方法は、第１基板上の互いに離隔した複数の地点にアレルゲンを含む粘性組成物をスポッティングする段階と、前記スポッティングされた複数の粘性組成物に第２基板を接触する段階と、前記第１基板と前記第２基板との間の垂直方向距離を相対的に離隔させて前記粘性組成物を引っ張る段階と、前記引っ張られた粘性組成物を凝固する段階と、前記凝固された粘性組成物を切断して複数のマイクロニードルを形成する段階とを含むことができる。
【００２８】
上記課題を解決するための本発明の実施例によるマイクロニードルパッチの他の製造方法は、第１基板及び第２基板上の互いに離隔した複数の地点にアレルゲンを含む粘性組成物をスポッティングする段階と、前記第１基板にスポッティングされた複数の粘性組成物の位置と前記第２基板にスポッティングされた複数の粘性組成物の位置とが互いに対応するように、前記第１基板及び前記第２基板をアラインする段階と、前記第１基板にスポッティングされた複数の粘性組成物に前記第２基板にスポッティングされた複数の粘性組成物を接触する段階と、前記第１基板と前記第２基板との間の垂直方向距離を相対的に離隔させて前記粘性組成物を引っ張る段階と、前記引っ張られた粘性組成物を凝固する段階と、前記凝固された粘性組成物を切断して複数のマイクロニードルを形成する段階とを含むことができる。
【００２９】
本発明の実施例による他の特徴によると、前記形成されたマイクロニードルに前記アレルゲンと同一の種類のアレルゲンを含む組成物を塗布する段階をさらに含むことができる。
【００３０】
上記の課題を解決するための本発明の実施例によるアレルギー疾患の診断方法は、本発明の実施例によるマイクロニードルパッチを利用して、生体の事前設定された領域に前記マイクロニードルパッチを付着する段階と、事前設定された時間経過後に前記付着したマイクロニードルパッチを除去する段階と、前記事前設定された領域と前記事前設定された領域と隣接した領域とを比較してアレルギー反応を確認する段階とを含むことができる。
【００３１】
本発明の実施例による他の特徴によると、前記アレルギー反応を確認する段階は、前記事前設定された領域と前記隣接した領域とのイメージをそれぞれ獲得する段階と、前記獲得されたイメージを処理する段階と、前記処理されたイメージを通じてアレルギー反応を確認する段階とを含むことができる。
【発明の効果】
【００３２】
本発明の実施例によるマイクロニードルパッチによると、個体の真皮層に簡便でかつ効果的にアレルゲンを注入することができ、患者に大きな苦痛を与えることなく、簡便でかつ効率的にアレルギー疾患を診断したり治療することができる。また、マイクロニードルパッチに含有されたアレルゲンの種類及び含量を調節することで、正確にアレルギー疾患を診断したり治療することができ、高濃度でアレルゲンが含有されたマイクロニードルパッチを使用することで、より効果的にアレルギー疾患を診断したり治療することができる。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】本発明の多様な実施例によるマイクロニードルパッチ及びそれぞれのアレルゲン注入機作を示した平面図である。
【００３４】
【図２】本発明の実施例による生分解性マイクロニードルパッチの多様な形態を示した平面図である。
【００３５】
【図３】図２の（ａ）及び（ｂ）に示したマイクロニードルパッチの製造方法を示したフローチャートである。
【００３６】
【図４】図２の（ｃ）に示したマイクロニードルパッチの製造方法を示したフローチャートである。
【００３７】
【図５】図２の（ｄ）に示したマイクロニードルパッチの製造方法を示したフローチャートである。
【００３８】
【図６】Ｄ．ｆａｒｉｎａｅ種のコナヒョウヒダニアレルゲンが１０μｇ含有されたマイクロニードルの写真である。
【００３９】
【図７】アレルゲン含量の増加による血清内ＩｇＥ（ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ  Ｅ）の濃度変化及び４５０ｎｍ波長の吸光度変化を測定して示した実験グラフである。
【００４０】
【図８】製造されたマイクロニードルパッチに放射線滅菌過程を経た後、パッチ内に含有されたアレルゲンの濃度変化を測定して示した実験グラフである。
【００４１】
【図９】時間経過によるアレルゲンの濃度変化を測定して示した実験グラフである。
【００４２】
【図１０】個体の皮膚に本発明の実施例によるマイクロニードルパッチを付着した後、時間経過によるマイクロニードルの生分解過程を示した写真である。
【００４３】
【図１１】真皮層におけるＭＨＣ２マーカーとＤ．ｆａｒｉｎａｅアレルゲンの活性度を測定して示した写真である。
【００４４】
【図１２】本発明の実施例によるマイクロニードルパッチと従来のパッチとを個体の皮膚にそれぞれ付着した後、効果を比較して示した写真である。
【００４５】
【図１３】本発明の実施例によるマイクロニードルパッチを使用してアレルギー疾患を診断する方法を示したフローチャートである。
【００４６】
【図１４】図１３のアレルギー反応を確認する段階を具体的に示したフローチャートである。
【発明を実施するための形態】
【００４７】
本発明の利点及び特徴、そしてそれらを達成する方法は、添付の図面と共に詳しく後述する実施例を参照すれば明確になるであろう。しかし、本発明は以下で開示される実施例に限定されるものではなく、互いに異なる多様な形態で具現され、単に本実施例は本発明の開示を完全にして、本発明が属する技術分野で通常の知識を持った者に発明の範疇を完全に知らせるために提供されるものであり、本発明は請求項の範疇によって定義されるだけである。
【００４８】
本発明の実施例を説明するための図面に開示された形状、大きさ、比率、角度、個数などは例示的なものであるので、本発明が図示した事項に限定されるものではない。また、本発明を説明するにあたって、関連した公知技術に対する具体的な説明が本発明の要旨を不要に曖昧にすると判断される場合、その詳しい説明は省略する。
【００４９】
本明細書上で言及された「含む」、「有する」、「なる」などが使用される場合、「〜のみ」が使用されない限り、他の部分が追加されることができる。構成要素を単数で表現した場合に特に明示的な記載事項がない限り、複数を含む場合を含む。構成要素を解釈するにあたって、別途の明示的記載がなくても誤差範囲を含むと解釈する。
【００５０】
明細書全体にわたって同一の参照符号は同一の構成要素を指称する。
【００５１】
図面で示した各構成の大きさ及び厚さは、説明の便宜のために図示したものであり、本発明が図示した構成の大きさ及び厚さに必ずしも限定されるものではない。
【００５２】
本発明の様々な実施例のそれぞれの特徴が部分的にまたは全体的に互いに結合または組み合わせ可能であり、当業者が充分に理解できるように技術的に多様な連動及び駆動が可能であり、各実施例が互いに対して独立的に実施可能であってもよく、連関関係で共に実施可能であってもよい。
【００５３】
一方、本発明において「アレルギー」は、特定のアレルゲンに対する反応がこれを表す宿主自分に有害な全ての形態の免疫学的な過敏反応と、これにより発生する現象を指称する。最近、個体の外部環境に存在するアレルゲンに対するＩｇＥ抗体−媒介型即時型過敏反応（ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｔｙｐｅ  Ｉ）をアレルギー反応と狭く指称することもあるが、本発明において、アレルギー反応はこれに限定されるものではなく、個体の外部及び内部に存在する全てのアレルゲンに対する過敏反応（ｔｙｐｅ  Ｉ−ＩＶ）を含む広い意味のアレルギー反応として解釈しなければならない。
【００５４】
従って、本発明において「アレルゲン」は、個体内で上述した免疫過敏反応を誘発し得る全ての種類の物質を意味し、外部的アレルゲンと内部的アレルゲン（即ち、自家アレルゲン）のいずれの種類に限定されず、個体内で免疫過敏反応を誘発する物質を意味することができる。従って、本発明におけるアレルゲンは、コナヒョウヒダニ、カビ、花粉、動物の毛、金属、プラスチック、ゴム、薬物、微生物、食べ物、自家タンパク質のようなタンパク質系列またはコリン系列の物質がなす群中から選ばれたいずれか一つまたはこれらの組み合わせであることができる。以下では、説明の便宜上、アレルゲンをＤ．ｆａｒｉｎａｅ種のコナヒョウヒダニと想定して記述するが、本発明の実施例によるアレルゲンがこれに限定されるものではないという点に留意しなければならない。
【００５５】
以下、添付の図１及び図２を参照して、本発明の多様な実施例によるマイクロニードルパッチについて説明する。
【００５６】
図１は、本発明の多様な実施例によるマイクロニードルパッチ及びそれぞれのアレルゲン注入機作を示した平面図であり、図２は、本発明の実施例による生分解性マイクロニードルパッチの多様な形態を示した平面図である。
【００５７】
図１を参照すると、本発明の実施例によるマイクロニードルパッチ１００ａ、１００ｂ、１００ｃ、１００ｄは、アレルゲン１０を個体に注入するように構成された複数のマイクロニードル１１０ａ、１１０ｂ、１１０ｃ、１１０ｄ及び複数のマイクロニードルを支持するパッド１２０ａ、１２０ｂ、１２０ｃ、１２０ｄを含んで構成される。
【００５８】
また、多様な実施例によるマイクロニードルパッチは、パッド１２０ａ、１２０ｂ、１２０ｃ、１２０ｄに重ねて纎維機織または不織布シートをさらに含んでもよく、パッチが個体の皮膚に付着する場合、マイクロニードルパッチが動かないようにするためにパッド１２０ａ、１２０ｂ、１２０ｃ、１２０ｄに接着部がさらに形成されてもよい。
【００５９】
図１の（ａ）は、ソリッドタイプ（ｓｏｌｉｄ  ｔｙｐｅ）のマイクロニードルパッチ１００ａと、該タイプのマイクロニードルを使用して個体の皮膚１内にアレルゲン１０を注入する方法を示す。ソリッドタイプのマイクロニードル１１０ａは、皮膚１にチャンネルを生成させてアレルゲン１０の通路を作り、アレルゲン１０が含まれた別途のパッチを該チャンネル上に付着することで、アレルゲン１０が個体の皮膚１内に注入可能にする。
【００６０】
図１の（ｂ）は、コーティングタイプ（ｃｏａｔｅｄ  ｔｙｐｅ）のマイクロニードルパッチ１００ｂと、該タイプのマイクロニードル１１０ｂを使用して個体の皮膚１内にアレルゲン１０を注入する方法を示す。コーティングタイプのマイクロニードル１１０ｂは、上述したソリッドタイプのマイクロニードル１１０ａ上にアレルゲン１０が含まれた組成物が塗布されており、パッチを個体に付着する場合、塗布されたアレルゲン１０が皮膚１内に注入可能にする。
【００６１】
図１の（ｃ）は、生分解タイプ（ｄｉｓｓｏｌｖｉｎｇ  ｔｙｐｅ）のマイクロニードルパッチ１００ｃと、該タイプのマイクロニードル１１０ｃを使用して個体の皮膚１内にアレルゲン１０を注入する方法を示す。生分解タイプのマイクロニードル１１０ｃは、個体の皮膚１内で生分解され、アレルゲン１０が注入されるようにする。生分解タイプのマイクロニードルパッチ１００ｃについては、図２を参照してより具体的に後述する。
【００６２】
図１の（ｄ）は、中空タイプ（ｈｏｌｌｏｗ  ｔｙｐｅ）のマイクロニードルパッチ１００ｄと、該タイプのマイクロニードル１１０ｄを使用して個体の皮膚１内にアレルゲン１０を注入する方法を示す。中空タイプのマイクロニードル１１０ｄは、パッド１２０ｄに含まれたアレルゲン１０が貫通する通路を提供し、該通路によって移動されたアレルゲン１０が皮膚１に注入可能にする。
【００６３】
このようなソリッドタイプ１００ａ、コーティングタイプ１００ｂ、生分解タイプ１００ｃ、中空タイプのマイクロニードルパッチ１００ｄは、互いに異なるアレルゲン１０注入方式を有するが、アレルギー反応を起こすアレルゲン１０を個体の皮膚１内に注入可能なことは同一であるので、本発明の実施例によるマイクロニードルパッドは、上述した図１の（ａ）〜（ｄ）タイプが全て適用されることができる。
【００６４】
図２を参照すると、図１の（ｃ）のような生分解性マイクロニードルパッチ１００ｃは、多様な変形例によって形成されることができる。
【００６５】
生分解性マイクロニードルパッチ２０、２０'、２０"は、複数の生分解性マイクロニードル２１、２１'、２１"及びこれを支持するパッド２２、２２'、２２"を含む。さらに、本発明の実施例による生分解性マイクロニードルパッチ２０、２０'、２０"は、アレルゲン塗布層２３'、２３"をさらに含んで構成されることができる。
【００６６】
複数の生分解性マイクロニードル２１、２１'、２１"は、アレルゲン１０を含み、生体内で体液、酵素または微生物などによって分解されることができる物質で構成される。ここで、生分解は、生体内にアレルゲン１０が注入されて体液に溶解されるものと、体内の酵素などによって生分解されるものを全て包括すると解釈されることができる。
【００６７】
この時、マイクロニードル２１、２１'、２１"は、個体に挿入時に副作用を最小化し、効果的に薬物を伝達することができる生分解性物質で形成されることが好ましい。このような物質は、好ましくはヒアルロン酸（ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ  ；ＨＡ）であることができる。
【００６８】
但し、これに限定されるものではなく、生分解性マイクロニードル２１、２１'、２１"は、キトサン（ｃｈｉｔｏｓａｎ）、コラーゲン（ｃｏｌｌａｇｅｎ）、ゼラチン（ｇｅｌａｔｉｎ）、ミリスチン酸（ｍｙｒｉｓｔｉｃ  ａｃｉｄ）、ベヘン酸（ｂｅｈｅｎｉｃ  ａｃｉｄｓ）、セルロースまたはその誘導体、マルトース、デキストリン、グルコサミン、ヘパリン、ポリリジン（ｐｏｌｙｌｙｓｉｎｅ）、その他の動物性ワックスなどのような生体由来可溶性物質で形成されてもよく、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリ乳酸（ｐｏｌｙｌａｃｔｉｃ  ａｃｉｄ）、ポリグリコール酸（ｐｏｌｙｇｌｙｃｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）などのような生体適合物質で形成されることもできる。さらに、上述したものに限らず、公知された任意の生分解性物質で形成可能なことは勿論である。
【００６９】
パッド２２、２２'、２２"は、複数のマイクロニードル２１、２１'、２１"を支持するためにマイクロニードル２１、２１'、２１"と連結された板状の構造である。パッド２２、２２'、２２"は、複数のマイクロニードル２１、２１'、２１"と一体化するように形成されることが好ましい。但し、これに限定されず、複数のマイクロニードル２１、２１'、２１"と分離した別個の部材で形成されてもよい。
【００７０】
パッド２２、２２'、２２"は、生分解されない別途の公知された物質で形成されてもよく、上述したマイクロニードル２１、２１'、２１"の材料と同一の生分解性物質を含み、マイクロニードル２１、２１'、２１"と共に生分解されるように形成されてもよい。パッド２２、２２'、２２"が複数のマイクロニードル２１、２１'、２１"を支持可能な支持力を提供し、本発明の実施例によるマイクロニードルパッチ２０、２０'、２０"が個体の皮膚に付着する場合、マイクロニードル２１、２１'、２１"がアレルゲン１０を個体に注入するようにできれば、パッド２２、２２'、２２"の形態及び成分は特に制限されない。
【００７１】
アレルゲン塗布層２３'、２３"は、マイクロニードル２１'、２１"に含まれたアレルゲン１０と同一の種類のアレルゲン１０を含む。アレルゲン塗布層２３'、２３"は、パッチ当りアレルゲンの含有量をさらに高めることができることに技術的意義がある。
【００７２】
図２の（ｂ）のように、アレルゲン塗布層２３'は、複数のマイクロニードル２１'とパッド２２'との間でパッド２２'を覆うように形成されてもよい。アレルギー塗布層２３'は、複数のマイクロニードル２１'間のみに塗布され、マイクロニードル２１'下には配置されず、マイクロニードル２１'とパッド２２'とは直接接するように構成されてもよい。
【００７３】
多様な実施例において、図２の（ｃ）のように、アレルゲン塗布層２３"は、複数のマイクロニードル２１"上でマイクロニードル２１"を覆うように形成されてもよい。
【００７４】
一方、本発明の実施例によるマイクロニードルパッチ２０、２０'、２０"のマイクロニードル２１、２１'、２１"は、アレルゲン１０が人の皮膚内の約２５０μｍの深さに注入されることができるように、２００μｍ以上３５０μｍ以下の長さを有することが好ましい。但し、この長さは、例示的なものであり、必ずしも限定されるものではなく、アレルゲン１０を注入する地点が事前設定されれば、それに合わせてマイクロニードル２１、２１'、２１"の長さが決定可能なことは勿論である。
【００７５】
以下、図３〜図５を参照して、上述した図２の多様な生分解性マイクロニードルパッチ２０、２０'、２０"の製造方法を説明する。
【００７６】
図３は、図２の（ａ）に示したマイクロニードルパッチ２０の製造方法を示したフローチャートであり、図４は、図２の（ｂ）に示したマイクロニードルパッチ２０'の製造方法を示したフローチャートであり、図５は、図２の（ｃ）に示したマイクロニードルパッチ２０"の製造方法を示したフローチャートである。
【００７７】
図３を参照すると、本発明の実施例によるマイクロニードルパッチ２０の製造方法は、パッド２２を形成する段階と、アレルゲン１０を含む粘性組成物３０をスポッティングする段階と、スポッティングされた粘性組成物３０を引っ張る段階、凝固する段階と、凝固された粘性組成物３０を切断してマイクロニードル２１を形成する段階とを含む。
【００７８】
パッド２２を形成する段階は、図３の（ａ）のように、第１基板３上に組成物を塗布した後、これを乾燥することで行われることができる。この時、乾燥を円滑にするために、送風を実施することもできる。
【００７９】
ここで、第１基板３は、図示したように平板状であり、その素材が特に制限されない。但し、第１基板３は、医薬用で使用されるマイクロニードルパッチを製作することに使用されるため、人体に有害でない素材で形成されることが好ましい。
【００８０】
組成物は、第１基板３上でパッドの構造を形成するように粘性を有する物質を意味する。組成物は、上述したパッドをなす物質を含み、好ましくは、ヒアルロン酸を含むことができる。また、パッドを形成する組成物は、アレルゲンを含むこともできる。ここでアレルゲンは、後述するマイクロニードル２１を形成する粘性組成物３０に含まれたアレルゲン１０と同一であることが好ましい。
【００８１】
次に、アレルゲン１０を含む粘性組成物３０をスポッティングする段階が行われる。ここで、アレルゲン１０を含む粘性組成物３０は、個体に注入されて生分解される上述した生分解性物質を含む。
【００８２】
一方、スポッティングする段階は、公知のディスペンサーを使用して事前設定された間隔でスポッティングされるように行われることができる。
【００８３】
アレルゲン１０を含む粘性組成物３０のスポッティングが行なわれれば、図３の（ｃ）のようにスポッティングされた複数の粘性組成物３０に第２基板４を接触させる。
【００８４】
第２基板４は、第１基板３と同一に平板の形状であってもよく、事前設定された部分（スポッティングされた地点と対応する部分）が突き出してマイクロニードル２１を形成するのに適合するように形成されたものでもよい。
【００８５】
第２基板４とスポッティングされた粘性組成物３０の一部が触れると、図３の（ｄ）及び（ｅ）のように第１基板３と第２基板４との間の垂直方向距離を相対的に離隔させることで粘性組成物３０を引っ張り、引っ張られた粘性組成物３０を凝固する段階が行われる。通常、引っ張る段階が先行されるが、引っ張る段階及び凝固する段階の開始は同時に行なわれてもよく、二つの段階の前後関係は特に制限されない。
【００８６】
引っ張り及び凝固する過程で、引っ張られた粘性組成物３０に送風を実施してもよい。
【００８７】
最後に、図３の（ｆ）のように、凝固された粘性組成物３０を切断して複数のマイクロニードル２１を形成する。
【００８８】
ここで、アレルゲン１０を含む粘性組成物３０の粘度、第１基板３と第２基板４との相対移動速度及び送風の強さなどの製作法上の変数によって、形成されるマイクロニードル２１の長さ、上端部及び下端部の直径、縦横比などが変わることができる。所望のマイクロニードル２１の製造仕様によって上述した各段階が適切に設計変更されて行われることができる。また、マイクロニードル２１の強度及び形状を調節してマイクロニードルパッチ２０を製造する方法は、上述した方法の他にも、韓国公開特許第１０−２０１４−００５１６４８号に開示された技術を参照して行なわれることができる。
【００８９】
一方、図３のように、第１基板上のみに粘性組成物をスポッティングしてマイクロニードルを製造してもよいが、これに限定されず、第１基板及び第２基板の両方に粘性組成物をスポッティングまたは塗布し、第１基板にスポッティングされた粘性組成物と第２基板の粘性組成物とを接触してマイクロニードルを製造してもよいことは勿論である。ここで、第２基板にスポッティングまたは塗布される粘性組成物は、第１基板にスポッティングされた粘性組成物と同一の成分を含むことが好ましい。
【００９０】
第１基板上の複数の離隔した地点に粘性組成物をスポッティングし、第２基板にもその対応する地点に粘性組成物をスポッティングして、第１基板及び第２基板の粘性組成物がそれぞれ対応するように第１基板及び第２基板をアライン（ａｌｉｇｎ）した後、粘性組成物を引っ張ってマイクロニードルを製造することができる。
【００９１】
また、第１基板上の複数の離隔した地点に粘性組成物をスポッティングし、第２基板に粘性組成物を均一に塗布した後、粘性組成物を接触した後に引っ張ってマイクロニードルを製造することもできる。
【００９２】
図４及び図５のマイクロニードルパッチ２０'、２０"の製造方法は、上述した図３の製造方法にアレルゲン塗布層２３'、２３"を形成する段階がさらに行われることを示す。
【００９３】
図４の（ｂ）のアレルゲン塗布層２３'を形成する段階は、パッド２２'を形成する段階直後に行われて、アレルゲン塗布層２３'がパッド２２'を覆うように形成されてもよい。また、図５の（ｇ）のアレルゲン塗布層２３"を形成する段階は、凝固されたマイクロニードル２１"を切断する段階以後に行われて、アレルゲン塗布層２３"が複数のマイクロニードル２１"を覆うように形成されてもよい。図示していないが、多様な実施例において、図４でアレルゲン塗布層２３'は、マイクロニードル２１'が形成された後にマイクロニードル２１'の間に塗布されてもよい。
【００９４】
図４及び図５において、その他の段階は、上述した図３のマイクロニードルパッチ２０の製造方法の各段階と対応するので、重複した説明は省略する。
【００９５】
図６は、上述した方法のいずれか一つの方法によって製造されたマイクロニードルパッチと、その中の一つのマイクロニードルを拡大（図６の（ｂ）参照）して撮影した写真である。
【００９６】
具体的に図６の（ａ）のマイクロニードルパッチは、Ｄ．ｆａｒｉｎａｅ種のコナヒョウヒダニを含むアレルゲン１０μｇとヒアルロン酸で製造された。図６の（ｂ）を参照すると、製造されたマイクロニードルは、全体長さが２７４．３７μｍ、マイクロニードルの上部の直径が２８．８８μｍであることを確認することができる。
【００９７】
以下、図７〜図１２の実験結果または写真を参照して、本発明の実施例によるマイクロニードルパッチについて説明する。
【００９８】
図７は、アレルゲン伝達による免疫反応の活性度を確認するために、パッチ当りアレルゲン含量の増加による血清内ＩｇＥの濃度変化及び４５０ｎｍ波長の吸光度変化を測定して示した実験グラフである。
【００９９】
具体的に、図７の（ａ）は、パッチ当りアレルゲンの含量を０．２μｇ、２μｇ、１０μｇに増加させて製造したマイクロニードルパッチを個体に付着した後、４週経過後の個体の血清内ＩｇＥ抗体の濃度を測定した結果を示す。実験に使用したアレルゲンは、Ｄ．ｆａｒｉｎａｅ種のコナヒョウヒダニであり、該アレルゲンは、ＩｇＥ抗体−媒介型即時型アレルギー反応を起こす代表的なものであると知られている。
【０１００】
対照群から０．２μｇのアレルゲンを含むパッチを付着した場合、２μｇのアレルゲンを含むパッチを付着した場合までは、個体の血清内ＩｇＥ抗体の濃度が約５００ｎｇ／ｍｌから約７００ｎｇ／ｍｌに小幅増加する一方、１０μｇにアレルゲンのパッチ当り含量を高める場合、血清内ＩｇＥ抗体濃度が約１２００ｎｇ／ｍｌと大幅に増加したことが確認できた。パッチ当りアレルゲンの含量を０．２μｇから２μｇに１０倍増加させた場合、血清内ＩｇＥ抗体の濃度が約２００ｎｇ／ｍｌの増加に過ぎなかった一方、パッチ当りアレルゲンの含量を２μｇから１０μｇに１０倍の半分程度である５倍増加させた場合、血清内ＩｇＥ抗体の濃度が約５００ｎｇ／ｍｌ増加することが確認できた。これは、パッチ当りアレルゲンの含量を０．２μｇとした場合より２倍以上血清内ＩｇＥ抗体の濃度が上昇したもので、パッチ当りアレルゲンの含量を１０μｇ以上に高めることがアレルゲン伝達による免疫反応を起こすことに重要なことを確認することができる。
【０１０１】
さらに、図７の（ｂ）は、パッチ当りアレルゲンの含量を０．２μｇ、２μｇ、１０μｇに増加させて製造したマイクロニードルパッチを個体に付着する場合、４週経過後の個体の血清内Ｄ．ｆａｒｉｎａｅコナヒョウヒダニアレルゲンの特異的ＩｇＥ抗体の濃度変化を確認するためのもので、４５０ｎｍ波長の吸光度を測定したものの結果を示す。
【０１０２】
対照群から０．２μｇのアレルゲンを含むパッチを付着した場合、２μｇのアレルゲンを含むパッチを付着した場合までは、血清内Ｄ．ｆａｒｉｎａｅコナヒョウヒダニアレルゲンの特異的ＩｇＥ抗体が些細な変化を示した一方、１０μｇにアレルゲンのパッチ当り含量を高める場合、血清内Ｄ．ｆａｒｉｎａｅコナヒョウヒダニアレルゲンの特異的ＩｇＥ抗体が大幅に増加し、これで４５０ｎｍ波長の吸光度が大幅に増加したことが確認できる。パッチ当りアレルゲンの含量を１０μｇにした場合に、パッチ当りアレルゲンの含量を２μｇにした場合より４５０ｎｍ波長の吸光度が約５倍以上上昇し、パッチ当りアレルゲンの含量を１０μｇ以上高めることがアレルゲン伝達による免疫反応を起こすことに重要なことを確認することができる。このように１０μｇ以上の高濃度でアレルゲンが含有されたマイクロニードルパッチをアレルギー疾患の診断や治療に使用することで、従来のアレルギー診断及び治療方法より短時間で効果的にアレルギー疾患を診断したり治療することができることに利点がある。
【０１０３】
図８は、製造されたマイクロニードルパッチに放射線滅菌過程を経た後、パッチ内に含有されたアレルゲンの濃度変化を測定して示した実験グラフである。
【０１０４】
本発明の実施例によるマイクロニードルパッチが人体に付着してアレルギー疾患を診断したり治療する用途で使用される場合に発生し得る細菌感染などの問題を予防するために、製造されたマイクロニードルパッチに放射線滅菌過程を行う。
【０１０５】
放射線強度を２．５ｋｇｙ、５ｋｇｙ、１０ｋｇｙに高め、マイクロニードルパッチに滅菌過程を行っても、対照群と比べてＤ．ｆａｒｉｎａｅ種のコナヒョウヒダニアレルゲンのパッチ当り濃度変化がほとんどないことが確認できる。
【０１０６】
図９は、時間経過によるＤ．ｆａｒｉｎａｅ種のコナヒョウヒダニアレルゲンの濃度変化を測定して示した実験グラフである。具体的に、常温に放置されたアレルゲンの濃度変化、４℃に放置されたアレルゲンの濃度変化と本発明の実施例によるマイクロニードルパッチに含有されたアレルゲンの濃度変化を測定して比較した実験グラフである。
【０１０７】
本発明の実施例によるマイクロニードルパッチにアレルゲンを含有させた場合、含有しない場合より時間経過につれてアレルゲンの含量低下（ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ）の比率が低いことが確認できる。アレルゲンがパッチの製造後に４週期間の経過時点で、少なくともパッチ内の最初のアレルゲン含有量の６０％以上に維持される耐久性を確認することができる。
【０１０８】
図１０は、個体の皮膚に本発明の実施例によるマイクロニードルパッチを付着した後、時間経過によるマイクロニードルの生分解過程を示した写真である。
【０１０９】
本発明の実施例によるマイクロニードルパッチを人体の皮膚に付着した場合、皮膚の深さによってマイクロニードルの挿入有無を断層撮影を通じて確認し、１時間、１時間３０分、２時間の時間経過につれてマイクロニードルが生分解される過程を確認する。マイクロニードルパッチの付着時に、マイクロニードルが皮膚表皮（ｅｐｉｄｅｒｍｉｓ）である顆粒層（ｇｒａｎｕｌａｒ  ｌａｙｅｒ）、有棘層（ｓｐｉｎｏｕｓ  ｌａｙｅｒ）及び表皮と真皮（ｄｅｒｍｉｓ）の境界の下地点である乳頭層（ｐａｐｉｌｌａｒｙ  ｌａｙｅｒ）の深さまで挿入されることを確認することができる。
【０１１０】
また、時間が経過するほど次第に挿入されたマイクロニードルが生分解されることが確認でき、パッチの付着後２時間が経過した時点でほとんど生分解されて消えることが確認できる。そこで、本発明の実施例による生分解性マイクロニードルパッチを使用して個体内にアレルゲンを注入する場合、約２時間または３時間以内に挿入されたマイクロニードルが約９０％以上生分解されて、個体の真皮層に短時間で簡便かつ効果的にアレルゲンが注入可能であるという利点を有する。
【０１１１】
マイクロニードルの生分解によってマイクロニードルに含有されたアレルゲンが表皮と真皮層に注入されるが、アレルゲンが実際に注入されて人体でアレルギー反応を誘発するかについて確認するために、下記の図１１及び図１２を参照して説明する。
【０１１２】
図１１は、真皮層におけるＭＨＣ２マーカーとＤ．ｆａｒｉｎａｅアレルゲンの活性度を測定して示した写真である。
【０１１３】
ＭＨＣ２マーカーを通じて皮膚真皮層の樹状細胞の分布を確認する。マイクロニードルパッチの付着後、皮膚にＤ．ｆａｒｉｎａｅ種のコナヒョウヒダニアレルゲンが注入されたことを検出する。パッチの付着時点から付着後の４時間が経過した時点に撮影された写真を通じて、実際に皮膚内にアレルゲンが伝達されたことが確認できる。さらに、ＭＨＣ２マーカーを通じて確認した樹状細胞の活性度測定結果とＤ．ｆａｒｉｎａｅ種のコナヒョウヒダニアレルゲンの活性度測定結果を併合（ｍｅｒｇｅ）した結果を確認すると、アレルゲンが注入された地点と樹状細胞の活性地点が対応することから、注入されたアレルゲンがアレルギー反応を起こすことが確認できる。
【０１１４】
図１２は、本発明の実施例によるマイクロニードルパッチと従来のパッチを個体の皮膚にそれぞれ付着した後、効果を比較して示した写真である。
【０１１５】
実験対象は、通常の付着型アレルギー診断パッチ（ｆｉｎｎ  ｃｈａｍｂｅｒ）にアレルギー反応を起こさなかった人である。この人に本発明の実施例によるマイクロニードルパッチを付着してアレルギー反応を観察した結果、アレルギー反応が発生した兆候を確認することができる。通常の付着型アレルギー診断パッチを使用した場合、皮膚の表面で皮膚色の変化が全く観測されなかったが、本発明の実施例によるマイクロニードルパッチを付着した場合、赤色に皮膚が変わったことからボアレルギー反応が起きたことが確認できる。
【０１１６】
これにより、本発明の実施例によるマイクロニードルパッチは、個体の真皮層に簡便でかつ効果的にアレルゲンを注入することができ、患者に大きな苦痛を与えることなく、簡便でかつ効率的にアレルギー疾患を診断したり治療することができることが確認できる。
【０１１７】
以下、図１３及び図１４を参照して、本発明の実施例によるマイクロニードルパッチを使用してアレルギー疾患を診断する方法について説明する。
【０１１８】
図１３は、本発明の実施例によるマイクロニードルパッチを使用してアレルギー疾患を診断する方法を示したフローチャートであり、図１４は、図１３のアレルギー反応を確認する段階を具体的に示したフローチャートである。
【０１１９】
本発明の実施例によるアレルギー疾患の診断方法は、生体の事前設定された領域にマイクロニードルパッチを付着する段階（Ｓ１０）、事前設定された時間経過後に付着したマイクロニードルパッチを除去する段階（Ｓ２０）、及び事前設定された領域と事前設定された領域の隣接した領域とを比較してアレルギー反応を確認する段階（Ｓ３０）を含む。
【０１２０】
マイクロニードルパッチを付着する段階（Ｓ１０）において、パッチを付着する地点は、腕または背中のようにパッチを付着して診断し易い地点に選択することができる。
【０１２１】
事前設定された時間の経過後に付着したマイクロニードルパッチを除去する段階（Ｓ２０）において、事前設定された時間はマイクロニードルパッチの種類によって調整することができる。例えば、アレルギー疾患の診断時に、本発明の実施例による生分解性マイクロニードルパッチを使用する場合は、マイクロニードルが皮膚に挿入された後ほとんど生分解される２時間後にパッチが除去されることができる。
【０１２２】
事前設定された領域と隣接した領域とを比較してアレルギー反応を確認する段階（Ｓ３０）は、事前設定された領域と隣接した領域とのイメージをそれぞれ獲得する段階（Ｓ３１）、獲得されたイメージを処理する段階（Ｓ３２）、及び処理されたイメージを通じてアレルギー反応を確認する段階（Ｓ３３）を含んで行われることができる。
【０１２３】
通常、マイクロニードルパッチが付着されてアレルギー反応が起きた地点（即ち、事前設定された地点）は、膨疹と発疹現象によって赤く変わる。アレルギー反応が起きた地点とアレルギー反応が起きない地点との赤の程度を比較することで、注入されたアレルゲンに対して個体がアレルギー反応を起こすか否かを確認するために、事前設定された領域と隣接した領域とのイメージをそれぞれ獲得する（Ｓ３１）。
【０１２４】
この段階は、例えば、それぞれの地点の写真を撮影することで行われることができる。
【０１２５】
獲得されたそれぞれのイメージを処理する段階（Ｓ３２）は、事前設定された領域のイメージと隣接した領域のイメージとを重畳（ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ）させ、重畳されたイメージで共通した部分を相殺させて二つのイメージの差異だけが確認できるようにイメージを処理する方式で行われることができる。
【０１２６】
但し、イメージを処理する方法は、このような方法に限定されず、通常の多様なイメージ処理方法が適用されて行われることができる。
【０１２７】
最後に、処理されたイメージを通じてアレルギー反応を確認（Ｓ３３）することで、注入されたアレルゲンに対して個体がアレルギー疾患を有するか否かを診断することができる。
【０１２８】
以上、添付の図面を参照して本発明の実施例をさらに詳しく説明したが、本発明は必ずしもこのような実施例に限られるものではなく、本発明の技術思想から外れない範囲内で多様に変形実施されることができる。従って、本発明に開示された実施例は、本発明の技術思想を限定するためではなく説明するためのもので、このような実施例によって本発明の技術思想の範囲が限定されるものではない。従って、以上で記述した実施例は、全ての面で例示的なものであり、限定的ではないと理解しなければならない。本発明の保護範囲は、下記の特許請求の範囲によって解釈されるべきであり、それと同等な範囲内にある全ての技術思想は、本発明の権利範囲に含まれると解釈されなければならない。
【図１】
2019528108.tif 000003
【図２（ａ）】
2019528108.tif 000004
【図２（ｂ）】
2019528108.tif 000005
【図２（ｃ）】
2019528108.tif 000006
【図３（ａ）】
2019528108.tif 000007
【図３（ｂ）】
2019528108.tif 000008
【図３（ｃ）】
2019528108.tif 000009
【図３（ｄ）】
2019528108.tif 000010
【図３（ｅ）】
2019528108.tif 000011
【図３（ｆ）】
2019528108.tif 000012
【図４】
2019528108.tif 000013
【図５（ａ）】
2019528108.tif 000014
【図５（ｂ）】
2019528108.tif 000015
【図５（ｃ）】
2019528108.tif 000016
【図５（ｄ）】
2019528108.tif 000017
【図５（ｅ）】
2019528108.tif 000018
【図５（ｆ）】
2019528108.tif 000019
【図５（ｇ）】
2019528108.tif 000020
【図５（ｈ）】
2019528108.tif 000021
【図６】
2019528108.tif 000022
【図７】
2019528108.tif 000023
【図８】
2019528108.tif 000024
【図９】
2019528108.tif 000025
【図１０】
2019528108.tif 000026
【図１１】
2019528108.tif 000027
【図１２】
2019528108.tif 000028
【図１３】
2019528108.tif 000029
【図１４】
2019528108.tif 000030
【国際調査報告】
2019528108.tif 000031
2019528108.tif 000032
2019528108.tif 000033
2019528108.tif 000034
2019528108.tif 000035
2019528108.tif 000036