(57)【要約】化合物１（２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド）、またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、医薬的に許容される塩、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、あるいは多形体の凍結乾燥製剤が本明細書に提供される。本製剤及び投与形態を、がんを治療し、管理し、及び／または予防するために使用する方法も本明細書に提供される。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物１（２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド）、またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、医薬的に許容される塩、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、あるいは多形体と、緩衝液と、増量剤とを含む凍結乾燥製剤。
【請求項２】
化合物１が、（２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド）の固形形態を含む、請求項１に記載の凍結乾燥製剤。
【請求項３】
化合物１が、（２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド）の非晶質形態を含む、請求項１に記載の凍結乾燥製剤。
【請求項４】
化合物１が、前記凍結製剤の総重量に基づいて、約０．１〜約２％の量で存在する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の凍結乾燥製剤。
【請求項５】
化合物１が、前記凍結製剤の総重量に基づいて、約０．１〜約１％の量で存在する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の凍結乾燥製剤。
【請求項６】
化合物１が、前記凍結製剤の総重量に基づいて、約０．３６％の量で存在する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の凍結乾燥製剤。
【請求項７】
前記緩衝液が、クエン酸塩緩衝液である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の凍結乾燥製剤。
【請求項８】
クエン酸塩緩衝液が、前記凍結製剤の総重量に基づいて、約５％〜約２５％の量で存在する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の凍結乾燥製剤。
【請求項９】
クエン酸塩緩衝液が、無水クエン酸と無水クエン酸ナトリウムとを含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の凍結乾燥製剤。
【請求項１０】
無水クエン酸が、前記凍結製剤の総重量に基づいて、約２％〜約１０％の量で存在する、請求項９に記載の凍結乾燥製剤。
【請求項１１】
無水クエン酸が、前記凍結製剤の総重量に基づいて、約５％〜約８％の量で存在する、請求項９または１０に記載の凍結乾燥製剤。
【請求項１２】
無水クエン酸が、前記凍結製剤の総重量に基づいて、約６％〜約８％の量で存在する、請求項９〜１１のいずれか一項に記載の凍結乾燥製剤。
【請求項１３】
無水クエン酸が、前記凍結製剤の総重量に基づいて、約６．４１％の量で存在する、請求項９に記載の凍結乾燥製剤。
【請求項１４】
無水クエン酸ナトリウムが、前記凍結製剤の総重量に基づいて、約２％〜約１５％の量で存在する、請求項９に記載の凍結乾燥製剤。
【請求項１５】
無水クエン酸ナトリウムが、前記凍結製剤の総重量に基づいて、約４％〜約１０％の量で存在する、請求項９または１４に記載の凍結乾燥製剤。
【請求項１６】
無水クエン酸ナトリウムが、前記凍結製剤の総重量に基づいて、約６．３７％の量で存在する、請求項１４または１５に記載の凍結乾燥製剤。
【請求項１７】
前記増量剤が、マンニトール、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン及びメチル化β−シクロデキストリンから選択される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の凍結乾燥製剤。
【請求項１８】
前記増量剤が、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンである、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の凍結乾燥製剤。
【請求項１９】
前記増量剤が、前記凍結製剤の総重量に基づいて、約７０％〜約９５％の量で存在する、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の凍結乾燥製剤。
【請求項２０】
前記増量剤が、前記凍結製剤の総重量に基づいて、約８０％〜約９０％の量で存在する、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の凍結乾燥製剤。
【請求項２１】
ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンが、前記凍結製剤の総重量に基づいて、約８０％〜約９０％の量で存在する、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の凍結乾燥製剤。
【請求項２２】
ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンが、前記凍結製剤の総重量に基づいて、約８６．８６％の量で存在する、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の凍結乾燥製剤。
【請求項２３】
前記凍結乾燥製剤の総重量に基づいて、化合物１が、約０．１〜約１％で存在し、無水クエン酸が、約６％〜約８％の量で存在し、無水クエン酸ナトリウムが、約４％〜約１０％の量で存在し、前記増量剤が、約７０％〜約９５％の量で存在する、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の凍結乾燥製剤。
【請求項２４】
前記凍結乾燥製剤の総重量に基づいて、化合物１が、約０．３６％で存在し、無水クエン酸が、約６．４１％で存在し、無水クエン酸ナトリウムが、約６．３７％で存在し、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンが、約８６．８６％で存在する、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の凍結乾燥製剤。
【請求項２５】
希釈剤を含む、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の前記凍結製剤から得られる再構成製剤。
【請求項２６】
前記希釈剤が水である、請求項２５に記載の再構成水性製剤。
【請求項２７】
化合物１が、約０．１〜１ｍｇ／ｍＬの量で存在する、請求項２５または２６に記載の再構成水性製剤。
【請求項２８】
化合物１が、約０．５ｍｇ／ｍＬの量で存在する、請求項２６または２７に記載の再構成水性製剤。
【請求項２９】
前記水溶液が、約４〜約５の範囲のｐＨを有する、請求項２５〜２８のいずれか一項に記載の再構成水性製剤。
【請求項３０】
前記水溶液が、約４．３のｐＨを有する、請求項２５〜２８のいずれか一項に記載の再構成水性製剤。
【請求項３１】
がんを治療する方法であって、がんを有する哺乳動物に、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の前記凍結乾燥製剤、または請求項２５〜３０のいずれか一項に記載の前記水溶液を投与することを含む、前記方法。
【請求項３２】
前記方法が、請求項２５〜３０のいずれか一項に記載の前記水溶液を投与することを含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記がんが、白血病である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
前記白血病が、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、または急性骨髄性白血病である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記白血病が、急性骨髄性白血病である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記白血病が、従来の療法に対して再発しているか、不応性または耐性である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
治療有効量の別の第２の活性薬剤を投与すること、または支持療法を施すことをさらに含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記第２の活性薬剤が、がん抗原に特異的に結合する治療用抗体、造血増殖因子、サイトカイン、抗がん剤、抗生物質、ｃｏｘ−２阻害剤、免疫調節剤、免疫抑制剤、コルチコステロイド、またはそれらの医薬的に活性な変異体もしくは誘導体である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
請求項３１〜３６のいずれか一項に記載のがんを治療するための方法における、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の製剤の使用。
【請求項４０】
凍結製剤を調製するための方法であって、増量剤と化合物１とを緩衝液中に溶解して、溶液を生成することと、前記得られた溶液を凍結乾燥して、粉末を生成することと、を含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、本出願は、２０１６年１月８日に出願された米国仮特許出願第６２／２７６，７５６号の優先権の利益を主張するものであり、その開示はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２− ジフルオロアセトアミドまたはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、医薬的に許容される塩、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接体、あるいは多形体の製剤及び投与形態が本明細書に提供される。がんを治療、管理、及び／または予防するための製剤及び投与形態の使用方法もまた、本明細書に提供される。
【背景技術】
【０００３】
薬剤物質は、通常、多様かつ特殊な医薬的機能を果たす１つ以上の他の薬剤と組み合わせて製剤の一部として投与される。様々なタイプの投与形態が、医薬的賦形剤の選択的使用を通して作製され得る。医薬的賦形剤は、様々な機能を有し、多くの異なる方法、例えば、可溶化、希釈、増粘、安定化、保存、着色、香り付けなどにおいて医薬製剤に寄与する。活性薬剤物質を製剤化するときに考慮される医薬的賦形剤の特性には、生物学的利用能、製造の容易性、投与の容易さ、及び投与形態の安定性が含まれる。製剤化される活性薬剤物質の様々な性質、及び賦形剤間の交差反応性のために、投与形態は、典型的には、有利な物理的及び医薬的特性を達成するために活性薬剤物質に独自に適応される医薬的賦形剤を必要とする。
【０００４】
それにもかかわらず、投与形態の製剤化における医薬的賦形剤の使用は、場合によっては、例えば、長期保存または水との接触で顕在化する有効成分との望ましくない有害反応を引き起こす可能性がある。実際に、最終投与形態の特性（例えば、その生物学的利用能及び安定性）が、その大部分において、選択される賦形剤、それらの濃度及び活性化合物とお互いとの両方の相互作用に大きく依存することは周知である。賦形剤は、不活性または非活性成分より多く、また製剤中の有効成分及び他の賦形剤との望ましくない交差反応を避けるように選択しなければならない。適合する賦形剤を選択することは、活性成分が適切に送達され、投与形態が安定した製剤であることを確実にするために、投与形態の製剤化において重要である。
【０００５】
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミドまたはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、医薬的に許容される塩、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、あるいは多形体は、抗がん活性を有することが示されている。がんの治療のための、２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミドまたはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、医薬的に許容される塩、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、あるいは多形体の製剤が必要とされている。
【発明の概要】
【０００６】
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミドまたはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、医薬的に許容される塩、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、あるいは多形体（「化合物１」）と、医薬的に許容される賦形剤とを含む凍結乾燥製剤が本明細書に提供される。化合物１は、米国特許第９，４９９，５１４号及び国際公開第ＷＯ２０１６／００７８４８号に記載されており、これらそれぞれの開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。一実施形態では、化合物１は２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミドの多形体Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、Ｅ型または非晶質形態である。一実施形態では、化合物１は２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミドの多形体Ｃ型である。２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミドの多形体は、本明細書において、及び「ＳＯＬＩＤ  ＦＯＲＭＳ  ＯＦ  ２−（４−ＣＨＬＯＲＯＰＨＥＮＹＬ）−Ｎ−（（２−（２，６−ＤＩＯＸＯＰＩＰＥＲＩＤＩＮ−３−ＹＬ）−１−ＯＸＯＩＳＯＩＮＤＯＬＩＮ−５−ＹＬ）ＭＥＴＨＹＬ）−２，２−ＤＩＦＬＵＯＲＯＡＣＥＴＡＭＩＤＥ，  ＡＮＤ  ＴＨＥＩＲ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＣＯＭＰＯＳＩＴＩＯＮＳ  ＡＮＤ  ＵＳＥＳ」と題された、本願と同時に出願された米国仮特許出願に記載されており、その開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００７】
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される凍結乾燥製剤は、２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミドの固形形態を含む。ある特定の実施形態では、本明細書に提供される凍結乾燥製剤は、２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−  （（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミドの非晶質形態を含む。
【０００８】
一態様では、本明細書に提供される凍結乾燥製剤は、投与前に好適な希釈剤で適切な濃度に再構成するために適している。一実施形態では、凍結乾燥製剤は室温で安定である。一実施形態では、凍結乾燥製剤は室温で最長約２４ヶ月間安定である。一実施形態では、凍結乾燥製剤は、室温で最長約２４ヶ月間、最長約１８ヶ月間、最長約１２ヶ月間、最長約６ヶ月間、最長約３ヶ月間まで、または最長約１ヶ月間、安定である。一実施形態では、凍結乾燥製剤は、４０℃／７５％ＲＨの加速条件下での保存の際に、最長約１２ヶ月間、最長約６ヶ月間、または最長約３ヶ月間、安定である。
【０００９】
一態様では、本明細書に提供される凍結乾燥製剤は、静脈内投与のための水溶液による再構成に適している。一態様では、本明細書に提供される凍結乾燥製剤は、水で再構成するために適している。一実施形態では、再構成された水溶液は、再構成する際に、室温で最長約２４時間まで安定である。一実施形態では、再構成された水溶液は、再構成する際に、室温で約１〜２４、２〜２０、２〜１５、２〜１０時間安定である。一実施形態では、再構成された水溶液は、再構成する際に、室温で、最長約２０、１５、１２、１０、８、６、４または２時間安定である。ある特定の実施形態では、凍結乾燥製剤は再構成する際に、約４〜５のｐＨを有する。
【００１０】
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される凍結乾燥製剤は、化合物１、ｐＨ調節剤、及び増量剤を含む。
【００１１】
一実施形態では、本明細書に提供される凍結乾燥製剤は、凍結乾燥製剤の総重量に基づいて約０．１〜２％の化合物１、約１〜１５％の緩衝液及び約７０〜９５％の増量剤を含む。
【００１２】
別の態様では、凍結乾燥製剤の総重量に基づいて、約０．１〜約２％で化合物１を含む凍結乾燥製剤が提供される。さらに別の態様では、バイアル中に、例えば２０ｃｃのバイアル中に、約０．１ｍｇ〜約５ｍｇの量の化合物１を含む凍結乾燥製剤が本明細書に提供される。
【００１３】
一態様では、本明細書に提供される製剤は、凍結乾燥製剤の総重量に基づいて、約５％〜約２５％の量のクエン酸塩緩衝液を含む。一実施形態では、クエン酸塩緩衝液は、無水クエン酸及び無水クエン酸ナトリウムを含む。
【００１４】
一態様では、本明細書に提供される製剤中の増量剤は、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）、マンニトールもしくはＫｌｅｐｔｏｓｅ（登録商標）、例えばβ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン及びメチル化β−シクロデキストリンを含む。
【００１５】
ある特定の実施形態では、凍結乾燥製剤を含む単位投与形態が本明細書で提供され、ここで、凍結乾燥製剤は、化合物１、緩衝液及び増量剤を含む。
【００１６】
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される凍結乾燥製剤を含む容器が本明細書に提供される。一態様では、容器はガラスバイアルである。
【００１７】
ある特定の実施形態では、固形腫瘍及び血液由来の腫瘍、またはその１つ以上の症状もしくは病因を含む、がんを治療、予防もしくは改善する方法が本明細書に提供される。ある特定の実施形態では、固形腫瘍及び血液由来の腫瘍、またはその１つ以上の症状もしくは原因を含む、がんを予防する方法が本明細書に提供される。ある特定の実施形態では、固形腫瘍及び血液由来の腫瘍、またはその１つ以上の症状もしくは病因を含む、がんを改善する方法が本明細書に提供される。ある特定の実施形態では、血液由来の腫瘍は白血病である。ある特定の実施形態では、本明細書に提供される方法は、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病及び急性骨髄芽球性白血病などの様々な形態の白血病を治療する方法を包含する。ある特定の実施形態では、本明細書に提供される方法は、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病及び急性骨髄芽球性白血病などの様々な形態の白血病を予防する方法を包含する。ある特定の実施形態では、本明細書に提供される方法は、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病及び急性骨髄芽球性白血病などの様々な形態の白血病を管理する方法を包含する。本明細書に提供される方法は、再発した、不応性または耐性である白血病の治療を含む。本明細書に提供される方法は、再発した、不応性または耐性である白血病の予防を含む。本明細書に提供される方法は、再発した、不応性または耐性である白血病の管理を含む。一実施形態では、本明細書に提供される方法は、急性骨髄性白血病を治療する方法を包含する。一実施形態では、本明細書に提供される方法は、急性骨髄性白血病を予防する方法を包含する。一実施形態では、本明細書に提供される方法は、急性骨髄性白血病を管理する方法を包含する。一実施形態では、本明細書に提供される方法は、骨髄異形成症候群を治療する方法を包含する。一実施形態では、本明細書に提供される方法は、骨髄異形成症候群を予防する方法を包含する。一実施形態では、本明細書に提供される方法は、骨髄異形成症候群を管理する方法を包含する。
【００１８】
一実施形態では、化合物１を含む製剤の静脈内投与による急性骨髄性白血病の治療方法が本明細書に提供される。一実施形態では、化合物１を含む製剤の静脈内投与による骨髄異形成症候群の治療方法が本明細書に提供される。
【００１９】
本方法の実施において、治療上有効な濃度の化合物１を含有する組成物は、治療される疾患または障害の症状を示す個体に投与される。この量は、疾患または障害の１つ以上の症状を改善または排除するために有効である。
【００２０】
医薬組成物の成分のうちの１つ以上で充填された１つ以上の容器を含む医薬パックまたはキットがさらに提供される。任意選択で、そのような容器（複数可）に付随するものは、医薬品または生物学的製品の製造、使用または販売を監督する政府機関によって定められた形式による注意書きであることができ、この注意書きは、ヒトへの投与のための製造、使用または販売に対する政府機関の認可を示している。パックまたはキットは、投与のモード、薬剤投与の順序（例えば、別個に、逐次的にまたは同時に）などに関する情報を貼付することができる。
【００２１】
本明細書に記載される主題のこれらの及び他の態様は、以下の詳細な説明を参照することにより明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】化合物１のＡ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型及びＥ型のＸ線粉末ディフラクトグラムのスタックプロットを描写。
【００２３】
【図２】化合物１のＡ型のＸ線粉末ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）プロットを描写する。
【００２４】
【図３】化合物１のＡ型のＳＥＭ画像を描写する。
【００２５】
【図４】化合物１のＡ型の熱重量分析（ＴＧＡ）プロットを描写する。
【００２６】
【図５】化合物１のＡ型の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムプロットを描写する。
【００２７】
【図６】化合物１のＡ型の動的蒸気収着（ＤＶＳ）等温線プロットを提供する。
【００２８】
【図７】化合物１のＡ型の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを提供する。
【００２９】
【図８】圧縮前（ａ）及び後（ｂ）の、化合物１のＡ型のＸ線粉末ディフラクトグラムプロットの比較を描写する。
【００３０】
【図９】化合物１のＢ型のＸＲＰＤプロットを描写する。
【００３１】
【図１０】化合物１のＢ型のＳＥＭ画像を描写する。
【００３２】
【図１１】化合物１のＢ型のＴＧＡサーモグラムプロットを描写する。
【００３３】
【図１２】化合物１のＢ型のＤＳＣサーモグラムプロットを描写する。
【００３４】
【図１３】化合物１のＢ型のＤＶＳ等温線プロットを提供する。
【００３５】
【図１４】化合物１のＢ型の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを提供する。
【００３６】
【図１５】圧縮前（ａ）及び後（ｂ）の化合物１のＢ型のＸ線粉末ディフラクトグラムプロットの比較を描写する。
【００３７】
【図１６】化合物１のＣ型のＸＲＰＤプロットを描写する。
【００３８】
【図１７】化合物１のＣ型のＳＥＭ画像を描写する。
【００３９】
【図１８】化合物１のＣ型のＴＧＡサーモグラムプロットを描写する。
【００４０】
【図１９】化合物１のＣ型のＤＳＣサーモグラムを描写する。
【００４１】
【図２０】化合物１のＣ型のＤＶＳ等温線プロットを提供する。
【００４２】
【図２１】化合物１のＣ型の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを提供する。
【００４３】
【図２２】圧縮前（ａ）及び後（ｂ）の化合物１のＣ型のＸ線粉末ディフラクトグラムプロットの比較を描写する。
【００４４】
【図２３】化合物１のＤ型のＸＲＰＤプロットを描写する。
【００４５】
【図２４】化合物１のＤ型のＴＧＡサーモグラムプロットを描写する。
【００４６】
【図２５】化合物１のＥ型のＸＲＰＤプロットを描写する。
【００４７】
【図２６】化合物１のＥ型のＴＧＡサーモグラムプロットを描写する。
【００４８】
【図２７】非晶質化合物１の変調ＤＳＣサーモグラムプロットを描写する。
【００４９】
【図２８】非晶質化合物１のＸＲＰＤプロットを描写する。
【００５０】
【図２９】非晶質化合物１の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを描写する。
【００５１】
【図３０】図３０Ａ、３０Ｂ及び３０Ｃは、第２のスクリーンにおける凍結乾燥製剤のＸＲＰＤプロファイルを図示する。
【００５２】
【図３１】最終凍結乾燥プロセスの温度プロファイルを図示する。
【００５３】
【図３２】化合物１製剤のプロセス図を図示する。
【発明を実施するための形態】
【００５４】
６．１定義
一般的に、本明細書で使用される命名法及び本明細書に記載の有機化学、医薬品化学、及び薬理学における実験室手順は、当該技術分野において周知であり一般的に採用されているものである。他に別段の規定がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、概して、本開示が属する当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。
【００５５】
「化合物１」という用語は、以下の構造を有する「２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド」、及びその立体異性体もしくはその立体異性体の混合物、医薬的に許容される塩、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、あるいは多形体の混合物を指す。
【化１】
2019501191.tif 000003
ある特定の実施形態では、化合物１は、２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド及びその互変異性体を指す。ある特定の実施形態では、化合物１は、２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミドの多形体を指す。ある特定の実施形態では、化合物１は、２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミドの多形体Ｃ型を指す。一実施形態では、立体異性体はエナンチオマーである。
【００５６】
本明細書中で使用される場合、かつ他で特に定めない限り、「凍結乾燥」という用語は、固体物質を溶液から単離する工程及び／または溶媒を除去するプロセスを指す。いくつかの実施形態では、これは、例えば、蒸発（例えば、真空下で、例えば、凍結乾燥によって、及び／または溶液を凍結し、そして凍結した溶媒を真空または減圧条件下で蒸発させることによってなど）を含む、当業者に既知の様々な技術によって達成され得る。
【００５７】
本明細書で使用される場合、「共溶媒」という用語は、本明細書に提供される凍結乾燥製剤の製造中に活性薬剤の水への可溶化を助ける溶媒を指す。共溶媒は、製造中に中間製剤の十分な安定性も提供する溶媒とすることができる。共溶媒はまた、製造中に凍結乾燥製剤から除去されるか、または許容レベルまで低下させることができる。共溶媒の例には、アセトニトリル、クロロホルム、ｔｅｒｔ−ブタノール、ジメチルアセトアミド、メタノール、テトラヒドロフラン、酢酸、アセトン、アニソール、ブタノール、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、エタノール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３−メチル−ブタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２−メチル−１−プロパノール、ペンタン、１−ペンタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、及び酢酸プロピルが挙げられる。
【００５８】
本明細書中で使用される場合、かつ他で特に定めない限り、「非経口」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内及び頭蓋内注射または注入技術を含む。
【００５９】
本明細書中で使用される場合、かつ他で特に定めない限り、「実質的に含まない」という用語は、ほんのわずかな量しか含有しないことを意味する。いくつかの実施形態では、組成物または調製物が、５重量％、４重量％、３重量％、２重量％または１重量％未満の要素を含有する場合、列挙された要素を「実質的に含まない」。いくつかの実施形態では、組成物または調製物は、０．９％、０．８％、０．７％、０．６％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％未満またはそれより少ない列挙された要素を含有する。いくつかの実施形態では、組成物または調製物は、検出不可能な量の列挙された要素を含有する。
【００６０】
本明細書で使用される場合、「再構成水溶液」または「再構成水性組成物」もしくは「再構成水性製剤」は、本明細書に提供される凍結乾燥組成物を水性溶媒に溶解することによって得られる水溶液を指す。
【００６１】
本明細書で使用される場合、「水性希釈剤」という用語は、非経口製剤中に含まれることが可能な水性液体を指す。このような水性希釈剤には、例えば、必要に応じて生理食塩水またはデキストロース、ならびに非経口製剤の一部として一般的に見出される既知の補助防腐剤または賦形剤のいずれかを挙げることができる。例示的な水性希釈剤には、水、５％デキストロース溶液などが挙げられる。
【００６２】
本明細書中で使用される場合、「単位用量」という表現は、治療される対象に適した製剤の物理的に個別の単位（例えば、単回用量）を指し、各単位は、所望の治療効果を生じるように選択された活性薬剤の所定量を含有し（所望のまたは最適な効果を達成するために複数の用量が必要とされることが理解される）、任意に、医薬的に許容される担体と一緒に、所定量で提供され得る。単位用量は、例えば、所定量の１つ以上の治療剤、所定量の１つ以上の固形投与形態の治療剤、所定量の１つ以上の治療薬剤を含有する徐放性製剤または薬物送達デバイスなどを含有するある容量の液体（例えば、許容される担体）であり得る。単位用量は、治療剤（複数可）に加えて様々な成分を含有し得ることが理解されよう。例えば、以下に記載されるように、許容される担体（例えば、医薬的に許容される担体）、希釈剤、安定剤、緩衝液、防腐剤などが含まれてもよい。しかしながら、本開示の製剤の１日総使用量は健全な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることが理解されよう。任意の具体的な対象または生物体に対する特定の有効用量レベルは、治療される障害及び障害の重篤度；採用される特定の活性化合物の活性；採用される特定の組成物；対象の年齢、体重、全身の健康状態、性別及び食事；投与時間、及び採用される特定の活性化合物の排泄速度；治療の持続時間；採用される特定の化合物（複数可）と併用して、または同時に使用される薬物及び／もしくは追加の療法、ならびに医学分野において周知の同様の因子を含む様々な因子に依存し得る。
【００６３】
本明細書で使用される場合、「固形形態」という用語は、２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミドまたは立体異性体もしくはその立体異性体の混合物、医薬的に許容される塩、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、あるいは多形体の結晶型または非晶質形態もしくはそれらの混合物を指す。
【００６４】
本明細書中で使用される場合、本明細書で使用される「医薬的に許容される塩（複数可）」という用語は、これらに限定されるものではないが、本明細書に記載の化合物の酸性または塩基性部分（例えば、化合物１）の塩を含む。塩基性部分は、様々な無機酸及び有機酸と多種多様な塩を形成することができる。このような塩基性化合物の医薬的に許容される酸付加塩を調製するために使用することができる酸は、非毒性酸付加塩、例えば薬理学的に許容されるアニオンを含有する塩を形成するものである。適切な有機酸には、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、酢酸、ギ酸、シュウ酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、マンデル酸、桂皮酸、オレイン酸、タンニン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、グリコール酸、グルタミン酸、グルコン酸、グルカゴン酸、糖酸、イソニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、またはパモ（例えば、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ）酸が挙げられるが、これらに限定されない。好適な無機酸には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、または硝酸が挙げられるが、これらに限定されない。アミン部分を含む化合物は、上記の酸に加えて、様々なアミノ酸と医薬的に許容される塩を形成することができる。本質的に酸性である化学的部分は、様々な薬理学的に許容されるカチオンと塩基性塩を形成することができる。そのような塩の例は、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、及び、特に、カルシウム、マグネシウム、ナトリウム、リチウム、亜鉛、カリウム、もしくは鉄塩である。
【００６５】
本明細書中で使用される場合、かつ他で特に定めない限り、「溶媒和物」は、非共有結合分子間力によって結合された化学量論的または非化学量論的量の溶媒をさらに含む、本明細書に提供される化合物またはその塩を意味する。溶媒が水である場合、溶媒和物は水和物である。
【００６６】
本明細書中で使用される場合、他で特に定めない限り、「プロドラッグ」という用語は、生物学的条件下で（インビトロまたはインビボで）加水分解、酸化、ないしは別の方法で反応して化合物を提供することができる化合物の誘導体を意味する。プロドラッグの例には、これらに限定されるものではないが、生物加水分解性アミド、生加水分解性エステル、生加水分解性カルバメート、生加水分解性カーボネート、生加水分解性ウレイド、及び生加水分解性リン酸類似体などの生加水分解性部分を含む、本明細書に記載される化合物の誘導体（例えば、化合物１）が挙げられる。プロドラッグの他の例には、ＮＯ、ＮＯ２、ＯＮＯ、またはＯＮＯ２部分を含む本明細書に記載される化合物（例えば、化合物１）の誘導体が含まれる。
【００６７】
「医薬的に許容される賦形剤」は、例えば、活性薬剤の安定性を修正することによって、または投与時に対象による吸収を修正することによって、活性薬剤の対象への投与を助ける物質を指す。医薬的に許容される賦形剤は、典型的には、患者に対して有意な有害な毒物学的影響を有さない。医薬的に許容される賦形剤の例には、例えば、水、ＮａＣｌ（塩溶液を含む）、通常生理食塩水、スクロース、グルコース、増量剤、緩衝液、結合剤、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、被膜剤、甘味剤、着香剤、アルコール、油、ゼラチン、アミロースまたはデンプンなどの炭水化物、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリジン、及び着色剤などが挙げられる。当業者は、当該分野で周知の他の医薬的賦形剤が本発明において有用であり、例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，Ｒｏｗｅ  Ｒ．Ｃ．，Ｓｈｅｓｋｙ  Ｐ．Ｊ．及びＱｕｉｎｎ  Ｍ．Ｅ．，６ｔｈ  Ｅｄ．，Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，ＲＰＳ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ（２００９）に列挙されるものを含むことを認識するであろう。「増量剤」及び「緩衝液」という用語は、当該技術分野における平易で通常の意味に従って使用される。
【００６８】
本明細書中で使用される場合、「投与する」または「投与」は、体外に存在する物質を対象に物理的に送達する行為を指す。投与は、治療剤を送達するための当技術分野で周知の全ての形態を含み、これらに限定されるものではないが、局所、粘膜、注射、皮内、静脈内、筋肉内送達、または本明細書に記載される物理的送達もしくは当該分野で既知の他の方法（例えば、ミニ浸透圧ポンプのような徐放性デバイスの対象への移植；リポソーム製剤；口腔；舌下；口蓋；歯肉；鼻腔；膣；直腸；細動脈内；腹腔内；脳室内；頭蓋内；または経皮）を含む。
【００６９】
「抗がん剤」は、抗代謝剤（例えば、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、フルダラビン）、微小管阻害剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチンなどのビンカアルカロイド、パクリタキセル、ドセタキセルなどのタキサン）、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、メルファラン、カルムスチン、ビスクロロエチルニトロソ尿素及びヒドロキシ尿素などのニトロソ尿素）、白金剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ＪＭ−２１６またはサトラプラチン、ＣＩ−９７３）、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン）、抗腫瘍抗生物質（例えば、マイトマイシン、イダルビシン、アドリアマイシン、ダウノマイシン）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド、カンプトテシン）、抗血管新生剤（例えば、Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）及びベバシズマブ）、または任意の他の細胞傷害剤（リン酸エストラムスチン、プレドニムスチン）、ホルモン剤もしくはホルモンアゴニスト、アンタゴニスト、部分的アゴニストあるいは部分的アンタゴニスト、キナーゼ阻害剤、チェックポイント阻害剤、及び放射線治療を指す。
【００７０】
「共投与する」とは、本明細書に記載される組成物が、例えば抗がん剤を含む１つ以上の追加の治療用組成物と同時に、直前に、または直後に投与されることを意味する。共投与は、化合物を個々にまたは組み合わせて（２つ以上の化合物または薬剤）同時にもしくは逐次的に投与することを含むことを意味する。共投与には、２つの活性薬剤を同時に、ほぼ同時に（例えば、互いに約１、５、１０、１５、２０、または３０分以内に）、または任意の順序で逐次的に投与することが含まれる。これにより、共投与は、第２の活性薬剤の０．５、１、２、４、６、８、１０、１２、１６、２０、または２４時間以内に１つの活性薬剤（例えば、本明細書に記載される化合物）を投与することを含むことができる。共投与はまた、同時処方、例えば、両方の活性薬剤を含む単一の投与形態を調製することによって達成することもできる。活性薬剤は個別に製剤することができる。このような場合、活性薬剤は混合され、投与量単位の最終形態中に一緒に含まれる。あるいは、本明細書に記載される共投与は、少なくとも２つの個別の活性薬剤（例えば、本明細書に記載される化合物１及び第２の活性薬剤）の２つの別個の単位投与形態を投与することを含むことができる。
【００７１】
本明細書中で使用される場合、「毎日」という用語は、化合物１などの治療用化合物が、毎日１回または２回以上、ある期間投与されることを意味することを意図する。「連続的」という用語は、化合物１などの治療化合物が、少なくとも１０日〜５２週間の中断されない期間にわたって毎日投与されることを意味することを意図する。本明細書で使用される場合、「断続的」または「断続的に」という用語は、規則的または不規則的のいずれかの間隔で停止及び開始することを意味することを意図する。例えば、化合物１の断続的投与は、１週間に１〜６日間の投与であり、サイクル投与（例えば、２８日間のサイクルの１〜１０日間の連続日の間に毎日投与し、次いで、２８日間のサイクルの残りの期間は投与を伴わない休止期間であるか、または２〜８週間連続して毎日投与し、次いで、残りの期間は最長１週間の投与を伴わない休止期間である）、または隔日投与である。本明細書で使用される場合、「サイクリング」という用語は、化合物１などの治療用化合物を毎日または連続的に投与するが、休止期間があることを意味することを意図する。
【００７２】
「有効量」は、それが投与される効果を達成するために十分な（例えば、疾患を治療する、または疾患もしくは状態の１つ以上の症状を軽減する）量である。これにより、本明細書に記載される化合物の「量」の投与は、所望の治療結果を達成するために「有効な量」の投与を指す。本明細書の目的のために本明細書に記載される化合物の「治療有効量」は、これにより当技術分野において既知のこのような考慮事項によって決定される。本明細書に記載される組成物の「治療有効量」という用語は、投与されるとき、本明細書に記載される疾患（例えば、ＡＭＬ）の１つ以上の症状を治療するために十分な組成物の量を指す。本明細書に記載される化合物の投与は、例えば、病状、年齢、性別、及び個体の体重などの因子に応じて決定することができる。治療有効量はまた、治療上有益な効果が、化合物１のいかなる毒性または有害な効果をも上回ることを指す。
【００７３】
本明細書で使用される場合、「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」及び「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、対象が本明細書に記載される疾患（例えば、ＡＭＬを含む白血病）の疑いがあるか、診断されたか、または罹患している間に生じる、疾患の重篤度または症状を軽減するか、または疾患の進行もしくは症状を遅延させるか、あるいは遅らせる行為を企図する。
【００７４】
「対象」、「患者」、「それを必要とする対象」、及び「それを必要とする患者」という用語は、本明細書では互換的に使用され、本明細書に記載される組成物の投与によって治療することができる本明細書に記載される１つ以上の疾患（例えば、ＡＭＬ）に罹患している、生存生物を指す。生物の非限定的な例には、ヒト、他の哺乳動物、ウシ、ラット、マウス、イヌ、サル、ヤギ、ヒツジ、ウシ、シカ、及び他の非哺乳類動物が含まれる。実施形態では、対象はヒトである。ヒト対象は、約１歳〜約１００歳の間の年齢であり得る。実施形態では、本明細書中の対象は、治療される疾患によって特徴付けることができる（例えば、「ＡＭＬ対象」、「がん対象」、または「白血病対象」）。
【００７５】
本明細書中で使用される場合、かつ他で特に定めない限り、「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」、「予防すること（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」、及び「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」という用語は、疾患または障害、またはその１つ以上の症状の発症、再発または蔓延の予防を指す。「予防する」、「予防すること」、及び「予防」という用語は、患者が特定の疾患または障害またはその症状に罹患し始める前に起こる、疾患または障害の重篤度を阻害または軽減する行為を企図する。
【００７６】
本明細書中で使用される場合、かつ他で特に支持の無い限り、「管理する（ｍａｎａｇｅ）」、「管理すること（ｍａｎａｇｉｎｇ）」及び「管理（ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ）」という用語は、既に疾患または障害に罹患している患者における特定の疾患もしくは障害の再発を予防すること、あるいは疾患または障害に罹患している患者が寛解期に留まる時間を延ばすことを包含する。本用語は、疾患または障害の閾値、発症または持続時間の調節すること、もしくは患者が疾患または障害に応答する方法の変更することを包含する。
【００７７】
本明細書中で使用される場合、かつ他で特に定めない限り、「約」という用語は、組成物もしくは投与形態の用量、量、または重量パーセントに関連して使用されるとき、特定の用量、量または重量パーセントが得られものと同等の薬理学的効果を提供するために、当業者によって認識される用量、量または重量パーセントを包含することを意味する。具体的には、「約」という用語は、特定の用量、量、または重量パーセントの３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、または５％以内の用量、量、または重量パーセントを包含する。
【００７８】
本明細書中で使用される場合、かつ他で特に定めない限り、「安定した」という用語は、製剤または投与形態に関連して使用されるとき、製剤または投与形態の有効成分が特定の時間量の間に可溶化したままであり、著しく分解または凝集せず、ないしは別に方法で変質しない（例えば、例としてＨＰＬＣによって決定されるように）ことを意味する。いくつかの実施形態では、化合物の約７０％以上、約８０％以上、または約９０％以上が特定期間後に可溶化したままである。安定性はまた、本明細書に記載される医薬的に許容される賦形剤の適合性を指すこともできる。したがって、投与形態は、本明細書に記載される組み合わされた医薬的に許容される賦形剤と活性薬剤（複数可）とが、本明細書に記載される活性薬剤の有効性または治療値を低下ないしは別の方法で修正（例えば、反応）しない場合に、安定であると見なすことができる。
【００７９】
本明細書で使用される場合、「腫瘍」という用語は、悪性であろうとまたは良性であろうと、全ての新生物細胞成長及び増殖、ならびに全ての前がん性及びがん性の細胞及び組織を指す。本明細書で使用される場合、「新生物」は、異常な組織増殖をもたらす、悪性であろうとまたは良性であろうと、調節不全もしくは制御されていない細胞増殖を指す。したがって、「新生物細胞」は、調節不全もしくは制御されていない細胞増殖を有する悪性及び良性の細胞を含む。
【００８０】
本明細書で使用される場合、「血液悪性腫瘍」は、身体の血液形成及び免疫系、つまり骨髄及びリンパ組織のがんを指す。このようながんには、白血病、リンパ腫（非ホジキンリンパ腫）、ホジキン病（ホジキンリンパ腫とも称される）、及び骨髄腫が挙げられる。一実施形態では、骨髄腫は多発性骨髄腫である。いくつかの実施形態では、白血病は、例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、成人Ｔ細胞白血病、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、有毛状細胞性白血病、骨髄異形成、骨髄増殖性障害、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、ヒトリンパ球向性ウイルス１型（ＨＴＬＶ１）白血病、肥満細胞症、またはＢ細胞急性リンパ芽球性白血病である。いくつかの実施形態では、リンパ腫は、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、Ｂ細胞免疫芽球性リンパ腫、小型非切れ込み核細胞性リンパ腫、ヒトリンパ球向性ウイルス１型（ＨＴＬＶ−１）白血病／リンパ腫、成人Ｔ細胞リンパ腫、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、濾胞性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、Ｔ細胞／組織球に豊富型大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、形質転換リンパ腫、縦隔原発（胸腺）大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、脾臓周辺帯リンパ腫、リヒター（Ｒｉｃｈｔｅｒ’ｓ）トランスフォーメーション、結節部辺縁帯リンパ腫、またはＡＬＫ陽性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫である。一実施形態では、血液癌は、例えば、ＤＬＢＣＬ、濾胞性リンパ腫、または辺縁帯リンパ腫を含む緩慢性リンパ腫である。
【００８１】
「白血病」という用語は、血液形成組織の悪性新生物を指す。白血病には、限定されるものではないが、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、及び急性骨髄芽球性白血病が挙げられる。白血病は再発し、従来の療法に対して不応性または耐性である可能性がある。
【００８２】
「骨髄異形成症候群」という用語は、血液の細胞成分（赤血球、白血球（リンパ球以外）及び血小板（またはそれらの前駆細胞、巨核球））のうちの１つ以上の生成異常を特徴とする血液学的状態を指し、以下の障害、すなわち、不応性貧血（ＲＡ）；環状鉄芽球を伴うＲＡ（ＲＡＲＳ）；過剰な芽細胞を伴うＲＡ（ＲＡＥＢ）；多発性硬化症を伴う不応性細胞減少（ＲＣＭＤ）、一線性異形成を伴う不応性細胞減少（ＲＣＵＤ）；分類不能な骨髄異形成症候群（ＭＤＳ−Ｕ）、単離されたｄｅｌ（５ｑ）染色体異常に関連する骨髄異形成症候群、治療関連骨髄新生物及び慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を含む。
【００８３】
本明細書で使用される場合、「前骨髄球性白血病」または「急性前骨髄球性白血病」は、骨髄系の細胞において成熟した血球が欠乏しており、前骨髄球と呼ばれる過剰の未成熟細胞が存在する骨髄の悪性腫瘍を指す。これは、通常、染色体１５及び１７の領域の交換によって印付けられる。
【００８４】
本明細書で使用される場合、「急性リンパ芽球性白血病」としても知られる「急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）」は、初期非神経白血球またはリンパ球の異常な増殖及び発達によって引き起こされる悪性疾患を指す。
【００８５】
本明細書で使用される場合、「Ｔ細胞白血病」は、Ｔリンパ球またはＴ細胞と呼ばれるリンパ系のある特定の細胞が悪性である疾患を指す。Ｔ細胞は、通常、ウイルス感染細胞、外来細胞、及びがん細胞を攻撃し、免疫応答を調節する物質を産生する白血球である。
【００８６】
「再発した」という用語は、療法後に白血病を寛解させた患者が、骨髄中に戻った白血病細胞を有し、及び正常な血液細胞を減少させる状況を指す。
【００８７】
「不応性または耐性」という用語は、患者が、集中治療後であっても、それらの骨髄において、残存する白血病細胞を有する状況を指す。
【００８８】
本明細書で使用される場合、任意の保護基、アミノ酸及び他の化合物についての略語は、他で特に支持されない限り、それらの一般的な使用、認識される略語、または生化学命名法に関するＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ委員会（ＩＵＰＡＣ  ＩＵＢ  Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ  ｏｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ）に従う（Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９７２，１１：９４２  ９４４を参照のこと）。
【００８９】
６．２  ２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミドの多形体
一実施形態では、化合物１は、２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミドの多形体Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、Ｅ型または非晶質体である。２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミドの多形体は、「ＳＯＬＩＤ  ＦＯＲＭＳ  ＯＦ  ２−（４−ＣＨＬＯＲＯＰＨＥＮＹＬ）−Ｎ−（（２−（２，６−ＤＩＯＸＯＰＩＰＥＲＩＤＩＮ−３−ＹＬ）−１−ＯＸＯＩＳＯＩＮＤＯＬＩＮ−５−ＹＬ）ＭＥＴＨＹＬ）−２，２−ＤＩＦＬＵＯＲＯＡＣＥＴＡＭＩＤＥ，  ＡＮＤ  ＴＨＥＩＲ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＣＯＭＰＯＳＩＴＩＯＮＳ  ＡＮＤ  ＵＳＥＳ」と題された、本出願と同時期に出願された米国仮特許出願に記載されており、その開示はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミドの多形体を、本明細書に簡単に記載する。
【００９０】
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミドのＡ型
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される凍結乾燥製剤は、化合物１のＡ型から調製される。
【００９１】
一実施形態では、Ａ型は、化合物１の無水形態である。別の実施形態では、化合物１のＡ型は結晶質である。
【００９２】
ある特定の実施形態では、Ａ型は、ある特定の溶媒系、例えば以下の溶媒、すなわち、アセトン及びイソプロパノールと水との室温での溶媒混合物のうち１つ以上を含む溶媒系からの結晶化によって得られる。ある特定の実施形態では、Ａ型は、エタノール／水（１：１）、アセトンまたはアセトニトリル中で、高温、例えば約５０℃でスラリーから中間体固形形態として得られる。
【００９３】
ある特定の実施形態では、Ａ型は、例えば、Ｘ線粉末回折測定によって示されるように、実質的に結晶質である。一実施形態では、化合物１のＡ型は、実質的に図２に示すＸ線粉末回折パターンを有する。
【００９４】
一実施形態では、化合物１のＡ型は、図２に描写するように、約１１．５、１５．６、１６．６、１７．２、１８．１、１９．０、１９．６、２１．１、２３．２または２４．８度２θの２−シータ角で１つ以上の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態では、化合物１のＡ型は、約１５．６、１６．６、１７．２または２４．８度２θの２−シータ角で、１、２、３または４個の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態では、化合物１のＡ型は、表１に示すように、１、２、３、４、５、６または７個の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態では、化合物１のＡ型は、表１に示すように、１、２、または３個の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。
【００９５】
一実施形態では、化合物１のＡ型は、図３に示すＳＥＭ写真を有する。
【００９６】
一実施形態では、化合物１の結晶質形態は、図４に示すような代表的なＴＧＡサーモグラムに実質的に相応する熱重量（ＴＧＡ）サーモグラフを有する。ある特定の実施形態では、Ａ型についてのＴＧＡ重量損失は観察されない。
【００９７】
一実施形態では、化合物１の結晶質のＡ型は、図５に描写するように、実質的に相応するＤＳＣサーモグラムを有する。ある特定の実施形態では、Ａ型は、２２９℃の開始温度及び１１８Ｊ／ｇの融解熱を有する溶融事象を含むＤＳＣプロットによって特徴付けられる。
【００９８】
ある特定の実施形態では、Ａ型は、動的蒸気収着分析によって特徴付けられる。代表的な動的蒸気収着（ＤＶＳ）等温線プロットを図６に示す。ある特定の実施形態では、相対湿度（「ＲＨ」）が約０％から約９０％ＲＨまで増加するとき、Ａ型は１．５％未満、１．２％未満、または約１．２重量％（％ｗ／ｗ）の水取り込みを示す。ある特定の実施形態では、Ａ型は、２２５℃で設定されたオーブン試料処理装置を備えたカール・フィッシャー（ＫＦ）電量滴定装置で決定される０．１％未満の水分を含む。
【００９９】
ある特定の実施形態では、１Ｈ  ＮＭＲによって、Ａ型についての著しい分解または残留溶媒は観察されない（図７）。
【０１００】
ある特定の実施形態では、化合物１のＡ型は、圧縮時のその安定性プロファイルによって特徴付けられる。ある特定の実施形態では、２０００ｐｓｉの圧力を約１分間加えると、Ａ型は安定であり、例えば、そのＸＲＰＤパターンは、よりブロードの回折ピークを伴い、実質的に変化しないままである（図８）。
【０１０１】
さらに別の実施形態では、化合物１のＡ型は、実質的に純粋である。ある特定の実施形態では、化合物１の実質的に純粋なＡ型は、他の固形形態、例えば非晶質形態を実質的に含まない。ある特定の実施形態では、化合物１の実質的に純粋なＡ型の純度は、約９５％以上純粋、約９６％以上純粋、約９７％以上純粋、約９８％以上純粋、約９８．５％以上純粋、約９９％以上純粋、約９９．５％以上純粋、または約９９．８％以上純粋である。
【０１０２】
ある特定の実施形態では、化合物１のＡ型は実質的に純粋である。本明細書のある特定の実施形態では、化合物１のＡ型は、例えば、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、Ｅ型及び／または化合物１を含む非晶質固形形態が含まれる化合物１を含む他の固形形態を実質的に含まない。ある特定の実施形態では、Ａ型は、化合物１を含む固形形態の混合物であり、例えば、以下の、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、Ｅ型及び化合物１を含む非晶質固形形態のうちの１つ以上を含む混合物を含める、化合物１を含む固形形態の混合物である。
【０１０３】
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミドのＢ型
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される凍結乾燥製剤は、化合物１の無水型Ｂから調製される。
【０１０４】
ある特定の実施形態では、Ｂ型は、ある特定の溶媒系、例えば、以下の溶媒：メタノール／水、ＤＭＳＯ／イソプロパノール、ＤＭＳＯ／トルエン、及びＤＭＳＯ／水のうちの１つ以上を含む溶媒系からの貧溶媒再結晶（ａｎｔｉ−ｓｏｌｖｅｎｔ  ｒｅｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ）によって得られる。ある特定の実施形態では、Ｂ型は、ＴＨＦ／水（１：１）からの冷却再結晶によって得られる。
【０１０５】
ある特定の実施形態では、Ｂ型は、例えば、粉末Ｘ線回折測定によって示されるように、結晶質である。一実施形態では、化合物１のＢ型は、図９に示されるような実質的にＸ線粉末回折パターンを有する。
【０１０６】
一実施形態では、化合物１のＢ型は、図９に描写するように、約１５．４、１６．３、１６．７、１７．７、２０．４、２５．６または２７．５度２θの２−シータ角で１つ以上の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態では、化合物１のＢ型は、約１６．７、２５．６、１５．４または１６．３度２θの２−シータ角で、１、２、３または４個の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態では、化合物１のＢ型は、表２に記載される１、２、３、４、５、６または７個の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態では、化合物１のＢ型は、表２に記載するように、１、２、または３個の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。
【０１０７】
一実施形態では、化合物１のＢ型は、図１０に示すＳＥＭ写真を有する。一実施形態では、化合物１の結晶型は、図１１に描写するような代表的なＴＧＡサーモグラムに実質的に相応する熱重量（ＴＧＡ）サーモグラフを有する。ある特定の実施形態では、Ｂ型は、１７０℃未満のＴＧＡ重量損失を示さない。ある特定の実施形態では、Ｂ型は、１７０〜２３０℃の間で０．４％のＴＧＡ重量損失を示す。
【０１０８】
一実施形態では、化合物１の結晶質型Ｂは、図１２に描写するような実質的に相応するＤＳＣサーモグラムを有する。ある特定の実施形態では、Ｂ型は、２１９〜２２４℃での溶融／再結晶事象と２３１℃のピーク温度での主要な溶融事象とを含むＤＳＣプロットによって特徴付けられる。
【０１０９】
ある特定の実施形態では、Ｂ型は、動的蒸気収着分析によって特徴付けられる。代表的な動的蒸気収着（ＤＶＳ）等温線プロットを図１３に示す。ある特定の実施形態では、相対湿度（「ＲＨ」）が約０％から約９０％ＲＨまで増加すると、Ｂ型は約１．４重量％（％ｗ／ｗ）の水取り込みを示す。ある特定の実施形態では、Ｂ型は、２２５℃で設定されたオーブン試料処理装置を備えたカール・フィッシャー（ＫＦ）電量滴定装置で測定して０．１％未満の水分を含む。
【０１１０】
ある特定の実施形態では、Ｂ型は、１Ｈ  ＮＭＲによって著しい分解または残留溶媒を示さない（図１４）。
【０１１１】
ある特定の実施形態では、化合物１のＢ型は、圧縮時のその安定性形状によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、２０００ｐｓｉの圧力を約１分間加えると、Ｂ型は安定であり、例えば、そのＸＲＰＤパターンは、よりブロードの回折ピークを伴い、実質的に変化しないままである（図１５）。
【０１１２】
さらに別の実施形態では、化合物１のＢ型は、実質的に純粋である。ある特定の実施形態では、化合物１の実質的に純粋なＢ型は、他の固形形態、例えば、非晶質形態を実質的に含まない。ある特定の実施形態では、化合物１の実質的に純粋なＢ型の純度は、約９５％以上純粋、約９６％以上純粋、約９７％以上純粋、約９８％以上純粋、約９８．５％以上純粋、約９９％以上純粋、約９９．５％以上純粋、または約９９．８％以上純粋である。
【０１１３】
ある特定の実施形態では、化合物１のＢ型は実質的に純粋である。ある特定の実施形態では、化合物１のＢ型は、例えば、Ａ型、Ｃ型、Ｄ型、Ｅ型、及び／または化合物１を含む非晶質固形形態が含まれる化合物１を含む他の固形形態を実質的に含まない。ある特定の実施形態では、Ｂ型は、化合物１を含む固形形態の混合物であり、例えば以下：Ａ型、Ｃ型、Ｄ型、Ｅ型、及び化合物１を含む非晶質固形形態のうちの１つ以上を含む混合物を含む。
【０１１４】
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミドのＣ型
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される凍結乾燥製剤は、化合物１の無水Ｃ型から調製される。ある特定の実施形態では、Ｃ型は、化合物１の結晶型の中で最も熱力学的に安定な無水物である。
【０１１５】
ある特定の実施形態では、Ｃ型は、化合物１をある特定の溶媒系、例えば、以下の溶媒、：アセトニトリル／水、アセトン、またはエタノール／水のうちの１つ以上を含む溶媒系中で長時間スラリー化することによって得られる。
【０１１６】
ある特定の態様では、Ｃ型は、例えば６０〜８０℃または７０〜７５℃の高温で少なくとも２４時間、アセトン（３０倍容量）中のＢ型（１倍重量）をスラリー化し、混合物を室温に冷却することによって得られる。一態様では、スラリー化は、５０〜５５ｐｓｉの窒素圧下で、７０〜７５℃の温度で行われる。一態様では、混合物は、少なくとも６時間にわたって室温に冷却される。
【０１１７】
ある特定の実施形態では、Ｃ型は、例えば、粉末Ｘ線回折測定によって示されるように、結晶質である。一実施形態では、化合物１のＣ型は、図１６に実質的に示されるようなＸ線粉末回折パターンを有する。
【０１１８】
一実施形態では、化合物１のＣ型は、図１６に描写するように、約７．４、１１．５、１５．８、１６．７、１６．９、１７．７、１８．４、１９．２、１９．５、２１．１、２３．４、２４．７、または２９．９度２θの２−シータ角において１つ以上の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態では、化合物１のＣ型は、約１６．７、１６．９、１７．７または２４．７度の２θの２−シータ角において、１、２、３または４個の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態では、化合物１のＣ型は、表３に記載される１、２、３、４、５、６または７個の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態では、化合物１のＣ型は、表３に記載される、１、２、または３個の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。
【０１１９】
一実施形態では、化合物１のＣ型は、図１７に示すＳＥＭ写真を有する。一実施形態では、化合物１の結晶質型は、図１８に示すような代表的なＴＧＡサーモグラムに実質的に相応する熱重量（ＴＧＡ）サーモグラフを有する。ある特定の実施形態では、Ｃ型は、ＴＧＡの重量減少を示さない。
【０１２０】
一実施形態では、化合物１の結晶質Ｃ型は、図１９に実質的に相応するＤＳＣサーモグラムを有する。ある特定の実施形態では、Ｃ型は、２３２℃の開始温度及び１２６Ｊ／ｇの融解熱を有する融解事象を含むＤＳＣプロットによって特徴付けられる。
【０１２１】
ある特定の実施形態では、Ｃ型は、動的蒸気収着分析によって特徴付けられる。代表的な動的蒸気収着（ＤＶＳ）等温線プロットを図２０に示す。ある特定の実施形態では、相対湿度（「ＲＨ」）が約０％から約９０％ＲＨまで増加するとき、Ｃ型は約０．６％ｗ／ｗの水取り込みを示す。ある特定の実施形態では、Ｃ型は、２２５℃に設定されたオーブン試料処理装置を備えたカール・フィッシャー（ＫＦ）電量滴定装置で測定して０．１％未満の水を含む。
【０１２２】
ある特定の実施形態では、Ｃ型は、１Ｈ  ＮＭＲ（図２１）によって著しい分解または残留溶媒を示さない。
【０１２３】
ある特定の実施形態では、化合物１のＣ型は、圧縮時のその安定性形状によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、２０００ｐｓｉの圧力を１分間加えると、Ｃ型は安定であり、すなわち、そのＸＲＰＤパターンは、よりブロードの回折ピークを伴い、実質的に変化しないままである（図２２）。
【０１２４】
さらに別の実施形態では、化合物１のＣ型は実質的に純粋である。ある特定の実施形態では、化合物１の実質的に純粋なＣ型は、他の固形形態、例えば非晶質形態を実質的に含まない。ある特定の実施形態では、化合物１の実質的に純粋なＣ型の純度は、約９５％以上純粋、約９６％以上純粋、約９７％以上純粋、約９８％以上純粋、約９８．５％以上純粋、約９９％以上純粋、約９９．５％以上純粋、または約９９．８％以上純粋である。
【０１２５】
ある特定の実施形態では、化合物１のＣ型は、実質的に純粋である。ある特定の実施形態では、化合物１のＣ型は、例えば、Ａ型、Ｂ型、Ｄ型、Ｅ型、及び／または化合物１を含む非晶質固形形態が含まれる化合物１を含む他の固形形態を実質的に含まない。ある特定の実施形態では、Ｃ型は、化合物１を含む固形形態の混合物であり、例えば、以下：Ａ型、Ｂ型、Ｄ型、Ｅ型、及び化合物１を含む非晶質固形形態のうちの１つ以上を含む混合物を含む。
【０１２６】
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミドのＤ型
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される凍結乾燥製剤は、化合物１のＤ型から調製される。ある特定の実施形態では、化合物１のＤ型は、ＤＭＳＯ溶媒和物である。
【０１２７】
ある特定の実施形態では、Ｄ型は、Ｂ型をＤＭＳＯ／メチルイソブチルケトン中で加熱し、溶液を冷却することによって得られる。
【０１２８】
ある特定の実施形態では、Ｄ型は、例えば、粉末Ｘ線回折測定によって示されるように、結晶質である。一実施形態では、化合物１のＤ型は、図２３に示されるように実質的にＸ線粉末回折パターンを有する。
【０１２９】
一実施形態では、化合物１のＤ型は、図２３に描写するように、約１４．１、１４．３、１８．８、１９．１、２３．６または２４．０度の２θの２−シータ角において１つ以上の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態では、化合物１のＤ型は、約１４．１、１４．３、１８．８または１９．１度２θの２−シータ角において１、２、３または４個の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態では、化合物１のＤ型は、表４に記載する１、２、３、４、５、６または７個の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態では、化合物１のＤ型は、表４に記載される１、２または３個の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。
【０１３０】
一実施形態では、図２４に描写するような代表的なＴＧＡサーモグラムに実質的に相応する熱重量（ＴＧＡ）サーモグラフを有する化合物１の結晶質型が提供される。ある特定の実施形態では、Ｄ型は、最高１４０℃で約１４．１％のＴＧＡ重量損失を示す。
【０１３１】
ある特定の実施形態では、Ｄ型は、ガスクロマトグラフィーで測定するとき、約１４．３重量％でＤＭＳＯを含む。
【０１３２】
さらに別の実施形態では、化合物１のＤ型は実質的に純粋である。ある特定の実施形態では、化合物１の実質的に純粋なＤ型は、他の固形形態、例えば非晶質形態を実質的に含まない。ある特定の実施形態では、化合物１の実質的に純粋なＤ型の純度は、約９５％以上純粋、約９６％以上純粋、約９７％以上純粋、約９８％以上純粋、約９８．５％以上純粋、約９９％以上純粋、約９９．５％以上純粋、または約９９．８％以上純粋である。
【０１３３】
ある特定の実施形態では、化合物１のＤ型は、実質的に純粋である。ある特定の実施形態では、化合物１のＤ型は、例えば、Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｅ型、及び／または化合物１を含む非晶質固形形態が含まれる化合物１を含む他の固形形態を実質的に含まない。ある特定の実施形態では、Ｄ型は、化合物１を含む固形形態の混合物であり、例えば以下：Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｅ型、及び化合物１を含む非晶質固形形態のうちの１つ以上を含む混合物を含む。
【０１３４】
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミドのＥ型
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される凍結乾燥製剤は、化合物１のＥ型から調製される。ある特定の実施形態では、化合物１のＥ型は、ＤＭＳＯ溶媒和物である。
【０１３５】
ある特定の実施形態では、Ｅ型は、ＤＭＳＯ／ＭＩＢＫまたはＤＭＳＯ／ＩＰＡまたはＤＭＳＯ／アニソール中のＣ型から室温で得られる。
【０１３６】
ある特定の実施形態では、Ｅ型は、例えば、粉末Ｘ線回折測定によって示されるように、結晶質である。一実施形態では、化合物１のＥ型は、図２５に示されるような実質的にＸ線粉末回折パターンを有する。
【０１３７】
一実施形態では、化合物１のＥ型は、図２５に描写するように、約１０．５、１２．５、１６．１、１７．０、１８．５、２１．２、２１．７、２２．６、２２．９、２３．４、２３．８、２４．１、２５．１または２６．７度２θの２−シータ角において１つ以上の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態では、化合物１のＥ型は、約１６．１、１７．０、２１．２または２２．９度の２θの２−シータ角において、１、２、３または４個の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態では、化合物１のＥ型は、表５に記載される１、２、３、４、５、６または７個の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態では、化合物１のＥ型は、表５に記載される１、２または３個の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。
【０１３８】
一実施形態では、図２６に描写される代表的なＴＧＡサーモグラムに実質的に相応する熱重量（ＴＧＡ）サーモグラフを有する化合物１の結晶質型が本明細書に提供される。ある特定の実施形態では、Ｅ型は、最高１２０℃で約１９．４％のＴＧＡ重量損失を示す。ある特定の実施形態では、Ｅ型は、１２０〜２２０℃の間で２４．９％の追加の重量損失を示す。
【０１３９】
一実施形態では、化合物１のＥ型は実質的に純粋である。ある特定の実施形態では、化合物１の実質的に純粋なＥ型は、他の固形形態、例えば非晶質形態を実質的に含まない。ある特定の実施形態では、化合物１の実質的に純粋なＥ型の純度は、約９５％以上純粋、約９６％以上純粋、約９７％以上純粋、約９８％以上純粋、約９８．５％以上純粋、約９９％以上純粋、約９９．５％以上純粋、または約９９．８％以上純粋である。
【０１４０】
ある特定の実施形態では、化合物１のＥ型は、実質的に純粋である。ある特定の実施形態では、化合物１のＥ型は、例えば、Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、及び／または化合物１を含む非晶質固形形態が含まれる化合物１を含む他の固形形態を実質的に含まない。ある特定の実施形態では、Ｅ型は、化合物１を含む固形形態の混合物であり、例えば以下：Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、及び化合物１を含む非晶質固形形態のうちの１つ以上を含む混合物を含む。
【０１４１】
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミドの非晶質形態
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される凍結乾燥製剤は、非晶質化合物１を含む。
【０１４２】
ある特定の実施形態では、ＴＨＦ及び水中の化合物１を加熱し、溶液を冷却することによって非晶質形態を生成する方法が本明細書に提供される。
【０１４３】
一実施形態では、図２７に描写される変調ＤＳＣサーモグラムを有する化合物１の非晶質固形形態が本明細書に提供される。
【０１４４】
一実施形態では、非晶質化合物１は、図２８に示されるような実質的にＸ線粉末回折パターンを有する。
【０１４５】
一実施形態では、非晶質化合物１は、実質的に図２９に示されるような１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを有する。
【０１４６】
さらに別の実施形態では、非晶質化合物１は実質的に純粋である。ある特定の実施形態では、実質的に純粋な非晶質化合物１は、他の固形形態、例えば、Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型またはＥ型を実質的に含まない。特定の実施形態では、実質的に純粋な非晶質化合物１の純度は、約９５％以上純粋、約９６％以上純粋、約９７％以上純粋、約９８％以上純粋、約９８．５％以上純粋、約９９％以上純粋、約９９．５％以上純粋、または約９９．８％以上純粋である。
【０１４７】
６．３  例示的な製剤
化合物１の安定な凍結乾燥製剤が本明細書に提供される。一実施形態では、化合物１の凍結乾燥製剤は２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミドの固形形態を含む。一実施形態では、化合物１の凍結乾燥製剤は、２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミドの非晶質形態を含む。
【０１４８】
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される凍結乾燥製剤は、化合物１、緩衝液、及び増量剤を含む。一実施形態では、本明細書に提供される凍結乾燥製剤は、凍結乾燥製剤の総重量に基づいて、約０．１〜２％の化合物１、約２〜１５％の緩衝液、及び約７０〜９５％の増量剤を含む。
【０１４９】
一態様では、本明細書に提供される凍結乾燥製剤は、凍結乾燥製剤の総重量に基づいて約０．１〜約２％の量で化合物１を含む。ある特定の実施形態では、化合物１の量は、凍結乾燥製剤の総重量に基づいて、約０．１％〜約１．５％、約０．１％〜約１％、または約０．３５％〜約０．９％である。ある特定の実施形態では、化合物１の量は、化合物１の量は、凍結乾燥製剤の総重量に基づいて、約０．１％、０．２％、０．３％、０．３５％、０．３６％、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、または１．０％である。一実施形態では、凍結乾燥製剤中の化合物１の量は、凍結乾燥製剤の総重量に基づいて約０．３〜約０．４％である。一実施形態では、凍結乾燥製剤中の化合物１の量は、凍結乾燥製剤の総重量に基づいて約０．３６％である。一実施形態では、凍結乾燥製剤中の化合物１の量は、凍結乾燥製剤の総重量に基づいて約０．９〜約１％である。一実施形態では、凍結乾燥製剤中の化合物１の量は、凍結乾燥製剤の総重量に基づいて約０．９３％である。
【０１５０】
別の態様は、化合物１を２０ｃｃのバイアル中に約０．１ｍｇ〜約５ｍｇの量で含む凍結乾燥製剤である。さらに別の態様は、化合物１を２０ｃｃのバイアル中に約０．１ｍｇ〜約５ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約４ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約３ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約２ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約５ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約３ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約２ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約１．５ｍｇの量で含む凍結乾燥製剤がある。一態様では、化合物１は、２０ｃｃのバイアル中に約０．５、０．６、０．７、０．７５、０．７６、０．８、０．９、１．０、１．２ｍｇの量で存在する。一態様では、化合物１は、２０ｃｃのバイアル中に約０．７６ｍｇの量で存在する。一態様では、化合物１は、２０ｃｃのバイアル中に約１ｍｇの量で存在する。
【０１５１】
一態様では、本明細書に提供される凍結乾燥製剤は、クエン酸塩緩衝液を含有する。一態様では、本明細書に提供される製剤中のクエン酸塩緩衝液の量は、凍結乾燥製剤の総重量に基づいて約５％〜約２５％である。一態様では、本明細書に提供される製剤中のクエン酸塩緩衝液の量は、凍結乾燥製剤の総重量に基づいて約１０、１１、１２、１２．５、１２．７、１２．７８、１２．８、１３、１４、１５、１６、１７、１７．３、１７．４２、１７．５、１７．７、１８、１９または２０％である。一態様では、本明細書に提供される製剤中のクエン酸塩緩衝液の量は、凍結乾燥製剤の総重量に基づいて約１２．７８％である。一態様では、本明細書に提供される製剤中のクエン酸塩緩衝液の量は、凍結乾燥製剤の総重量に基づいて約１７．４２％である。
【０１５２】
一実施形態では、クエン酸塩緩衝液は、無水クエン酸と無水クエン酸ナトリウムとを含む。ある特定の実施形態では、無水クエン酸の量は、凍結乾燥製剤の総重量に基づいて、約２％〜約１０％、約３％〜約９％、約５％〜約８％または約６％〜約８％である。ある特定の実施形態では、凍結乾燥製剤中の無水クエン酸の量は、凍結乾燥製剤の総重量を基準にして、約２％、４％、６％、６．２％、６．４％、６．６％、６．８％、７％、７．３％、７．４％、７．５％、８％、８．５％または９％である。一実施形態では、凍結乾燥製剤中の無水クエン酸の量は、凍結乾燥製剤の総重量に基づいて約６％、６．２％、６．４％、６．４１％、６．６％、６．８％または７％である。一実施形態では、凍結乾燥製剤中の無水クエン酸の量は、凍結乾燥製剤の総重量に基づいて約７％、７．３％、７．４％、７．４３％、７．５％または８％である。一実施形態では、凍結乾燥製剤中の無水クエン酸の量は、凍結乾燥製剤の総重量に基づいて約６．４１％である。一実施形態では、凍結乾燥製剤中の無水クエン酸の量は、凍結乾燥製剤の総重量に基づいて約７．４３％である。
【０１５３】
さらに別の態様では、２０ｃｃのバイアル中に約５ｍｇ〜約２０ｍｇの量の無水クエン酸を含む凍結乾燥製剤である。一実施形態では、無水クエン酸の量は、２０ｃｃのバイアル中に約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０ｍｇである。一実施形態では、無水クエン酸の量は、２０ｃｃのバイアル中に約１７．７ｍｇである。一実施形態では、無水クエン酸の量は、２０ｃｃのバイアル中に約６．１ｍｇである。
【０１５４】
ある特定の実施形態では、無水クエン酸ナトリウムの量は、凍結乾燥製剤の総重量に基づいて、約２％〜約１５％、約４％〜約１５％または約５％〜約１０％である。ある特定の実施形態では、凍結乾燥製剤中の無水クエン酸ナトリウムの量は、凍結乾燥製剤の総重量に基づいて、約２％、３％、４％、５％、６％、６．２％、６．３７％、６．４％、６．６％、６．８％、７％、７．５％、８％、８．５％、９％、９．５％、１０％、１２％または約１５％である。一実施形態では、凍結乾燥製剤中の無水クエン酸ナトリウムの量は、凍結乾燥製剤の総重量に基づいて、約６％、６．２％、６．３７％、６．４％、６．６％、６．８％または７％である。一実施形態では、凍結乾燥製剤中の無水クエン酸ナトリウムの量は、凍結乾燥製剤の総重量に基づいて、約８％、８．５％、９％、９．５％、９．９９％、１０％または１０．５％である。一実施形態では、凍結乾燥製剤中の無水クエン酸ナトリウムの量は、凍結乾燥製剤の総重量に基づいて約６．３７％である。一実施形態では、凍結乾燥製剤中の無水クエン酸ナトリウムの量は、凍結乾燥製剤の総重量に基づいて約９．９９％である。
【０１５５】
さらに別の態様では、２０ｃｃのバイアル中に約５ｍｇ〜約２０ｍｇの量の無水クエン酸ナトリウムを含む凍結乾燥製剤である。一実施形態では、無水クエン酸ナトリウムの量は、２０ｃｃのバイアル中に約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０ｍｇである。一実施形態では、無水クエン酸ナトリウムの量は、２０ｃｃのバイアル中に約１７．６ｍｇである。一実施形態では、無水クエン酸ナトリウムの量は、２０ｃｃのバイアル中に約８．２ｍｇである。
【０１５６】
ある特定の実施形態では、凍結乾燥製剤の総重量に基づいて、凍結乾燥製剤中の無水クエン酸の量は、約２％、４％、６％、６．２％、６．４％、６．６％、６．８％、７％、７．３％、７．４％、７．５％、８％、８．５％または９％であり、凍結乾燥製剤中の無水クエン酸ナトリウムの量は、約２％、３％、４％、５％、６％、６．２％、６．４％、６．６％、６．８％、７％、７．５％、８％、８．５％、９％、９．５％、１０％、１２％または１５％である。一実施形態では、凍結乾燥製剤の総重量に基づいて、凍結乾燥製剤中の無水クエン酸の量は約６％、６．２％、６．４％、６．６％、６．８％または７％であり、凍結乾燥製剤中の無水クエン酸ナトリウムの量は約６％、６．２％、６．４％  、６．６％、６．８％または７％である。一実施形態では、凍結乾燥製剤の総重量に基づいて、凍結乾燥製剤中の無水クエン酸の量は約７％、７．３％、７．４％、７．５％または８％であり、凍結乾燥製剤中の無水クエン酸ナトリウムの量は約８％、８．５％、９％、９．５％、１０％または１０．５％である。一実施形態では、２０ｃｃバイアル中に、無水クエン酸の量は約６．１ｍｇであり、無水クエン酸ナトリウムの量は約８．２ｍｇである。一実施形態では、２０ｃｃバイアル中に、無水クエン酸の量は約１７．７ｍｇであり、無水クエン酸ナトリウムの量は約１７．６ｍｇである。
【０１５７】
一態様では、本明細書に提供される凍結乾燥製剤中の増量剤は、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）、マンニトール、またはＫｌｅｐｔｏｓｅ（登録商標）、例えばβ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン、及びメチル化β−シクロデキストリンを含む。ある特定の実施形態では、本明細書に提供される凍結乾燥製剤中の増量剤は、Ｋｌｅｐｔｏｓｅ（登録商標）ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（Ｋｌｅｐｔｏｓｅ（登録商標）ＨＰＢ）を含む。ある特定の実施形態では、本明細書に提供される凍結乾燥組成物中の増量剤の量は、凍結乾燥製剤の総重量に基づいて、約７０％〜約９５％、約７５％〜約９０％、または約８０％〜約９０％である。ある特定の実施形態では、本明細書に提供される凍結乾燥組成物中のヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンの量は、凍結乾燥製剤の全重量に基づいて、約７０％〜約９５％、約７５％〜約９０％、または約８０％〜約９０％である。ある特定の実施形態では、本明細書に提供される凍結乾燥組成物中のヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンの量は、凍結乾燥製剤の全重量に基づいて、約７５％、８０％、８１％、８１．６１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８６．８６％、８７％、８８％、８９％または９０％である。一実施形態では、本明細書に提供される凍結乾燥組成物中のヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンの量は、凍結乾燥製剤の総重量に基づいて約８６．８６％である。一実施形態では、本明細書に提供される凍結乾燥組成物中のヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンの量は、凍結乾燥製剤の総重量に基づいて約８１．６１％である。
【０１５８】
別の態様では、２０ｃｃのバイアル中に約６７ｍｇの量のＫｌｅｐｔｏｓｅ（登録商標）ＨＰＢを含む凍結乾燥製剤である。さらに別の態様では、２０ｃｃのバイアル中に約２４０ｍｇの量のＫｌｅｐｔｏｓｅ（登録商標）ＨＰＢを含む凍結乾燥製剤である。
【０１５９】
ある特定の実施形態では、再構成時の凍結乾燥製剤は、約４〜５のｐＨを有する。一実施形態では、再構成時の凍結乾燥製剤は、約４、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９または５のｐＨを有する。
【０１６０】
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される凍結乾燥組成物を含む容器が本明細書に提供される。一態様では、容器はガラスバイアルである。一態様では、容器は２０ｃｃのガラスバイアルである。
【０１６１】
ある特定の実施形態では、凍結乾燥製剤は、表２１に記載されるような組成を有する。ある特定の実施形態では、凍結乾燥製剤は、表３４に記載されるような組成を有する。
【０１６２】
本明細書に記載される化合物１の凍結乾燥製剤は、限定されるものではないが、本明細書に記載される方法が含まれる化合物１を送達するための標準的な治療方法を用いて、投与を必要としている患者に投与することができる。一実施形態では、本明細書に提供される凍結乾燥製剤は、医薬的に許容される溶媒中で再構成されて医薬的に許容される溶液を生成し、この溶液が患者に投与される（静脈注射などによって）。
【０１６３】
本明細書に提供される凍結乾燥製剤は、任意の医薬的に許容される希釈剤を用いて患者への非経口投与用に構成することができる。そのような希釈剤には、限定されるものではないが、注射用滅菌水（ＳＷＦＩ）、水中のデキストロース５％（Ｄ５Ｗ）、または共溶媒系が挙げられる。任意の量の希釈剤を使用して、注射に好適な溶液が調製されるように凍結乾燥製剤を構成することができる。したがって、希釈剤の量は、凍結乾燥製剤を溶解するために十分でなければならない。一実施形態では、１〜５ｍＬまたは１〜３ｍＬの希釈剤を用いて、凍結乾燥製剤を構成し、約０．１〜５ｍｇ／ｍＬ、約０．１〜１ｍｇ／ｍＬ、約０．５〜１ｍｇ／ｍＬの化合物１の最終濃度をもたらす。ある特定の実施形態では、再構成溶液中の化合物１の最終濃度は、約０．５ｍｇ／ｍＬである。ある特定の実施形態では、再構成希釈剤の容量は、２ｍｌ〜２０ｍｌの間で変化し、０．０５〜０．５ｍｇ／ｍＬの最終濃度をもたらす。ある特定の実施形態では、必要な用量に応じて、複数のバイアルが再構成に使用されてもよい。
【０１６４】
凍結乾燥製剤の構成された溶液は、最長約２４時間以内、約１２時間以内または約８時間以内で保管及び使用することができる。いくつかの実施形態では、溶液は、調製から８時間以内に使用される。いくつかの実施形態では、溶液は、調製から５時間以内に使用される。いくつかの実施形態では、溶液は、調製から１時間以内に使用される。
【０１６５】
凍結乾燥製剤は、表２１及び／または表３４に記載される製剤とすることができる。したがって、ある特定の実施形態では、凍結乾燥製剤は、表２１及び／または表３４の表記（例えば、製剤ＩＡ、製剤ＩＣ、製剤ＩＩ、製剤ＩＩＩ、製剤ＩＸまたは製剤ＩＤ）で表される。一実施形態では、製剤は製剤ＩＸである。一実施形態では、製剤は製剤ＩＣである。一実施形態では、製剤は製剤ＩＤである。
【０１６６】
一態様では、２０ｃｃのバイアル中に、本明細書に記載される、１ｍｇを提供する量での化合物１、２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミドと、本明細書に記載される緩衝液と増量剤とを含む医薬的に許容される担体または賦形剤を含む凍結乾燥製剤が本明細書に提供される。緩衝液及び増量剤は、本明細書に記載される量で存在することができる。
【０１６７】
一態様では、２０ｃｃのバイアル中に、本明細書に記載される、１ｍｇを提供する量での化合物１、２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミドと、１７．７ｍｇの無水クエン酸と、１７．６ｍｇの無水クエン酸ナトリウムと、２４０ｍｇのＨＰＢとを含む凍結乾燥製剤が本明細書に提供される。一実施形態では、２０ｃｃバイアル中の凍結乾燥製剤は、２ｍＬの注射用滅菌水で再構成される。
【０１６８】
一態様では、本明細書に提供される凍結乾燥製剤を含む水性組成物が本明細書に提供される。一実施形態では、水溶液は０．５ｍｇ／ｍＬの化合物１を含む。
【０１６９】
６．４  製剤を製造ためのプロセス
本明細書に提供される凍結乾燥製剤は、当該分野においてきちであり、かつ本明細書に記載される方法のいずれかによって調製することができるが、全ての方法は、活性成分を、１つ以上の必要な成分（緩衝液及び増量剤など）を構成する医薬的に許容される賦形剤と関連付けるように持っていく工程を含む。
【０１７０】
一態様では、本明細書に提供される製剤は、化合物１及び増量剤をクエン酸塩緩衝液に溶解して溶液を得ることと、溶液を凍結乾燥することとによって調製される。例示的なプロセスを図示するフローチャートが図３２に提示されている。一実施形態では、本方法は、２０ｍＭのクエン酸塩緩衝液（ｐＨ４．３）にＫｌｅｐｔｏｓｅ（登録商標）ＨＰＢを溶解して混合物を得ることと、本混合物にＤＭＡに溶解した化合物１を添加して溶液を得ることと、本溶液を２０ｃｃのバイアルに濾過して凍結乾燥することとを含む。一実施形態では、本溶液は、１つ以上の０．４５μｍ及び／または０．２２μｍのフィルタを通して濾過される。一実施形態では、凍結乾燥後にバイアルは窒素下で密封される。
【０１７１】
一態様では、凍結乾燥プロセスは、凍結、一次乾燥、及び二次乾燥の３段階を含有する。液体製剤は、凍結段階を通して完全凝固、一次乾燥による氷及び溶媒の昇華、及び二次乾燥による残留水分及び溶媒の脱着を進めることによって、凍結乾燥粉末形態に変換される。一次乾燥及び二次乾燥における棚温度及びチャンバ圧力は、最終製品の所望の品質が得られるように制御される。本方法の一態様では、ケーキの外観及び構造は目視検査によって特徴付けられた。
【０１７２】
６．５  キット
本明細書に提供される医薬組成物もしくは投与形態を含む医薬パックまたはキットも提供される。例示的なキットは、医薬品または生物学的製品の製造、使用または販売を監督する政府機関によって定められた形式による注意書きを含み、この注意書きは、ヒトへの投与のための製造、使用または販売に対する政府機関の認可を示している。
【０１７３】
６．６  治療方法
一実施形態では、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤を患者に投与することを含む、がんを治療及び予防する方法が本明細書に提供される。
【０１７４】
別の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤を患者に投与することを含む、がんを管理する方法が本明細書に提供される。
【０１７５】
がんについて以前に治療されているが、標準治療に非対応な患者、ならびに以前に治療されていない患者を治療する方法もまた、本明細書において提供される。本発明はまた、患者の年齢に関係なく患者を治療する方法を包含するが、ある特定の年齢群における一部の疾患または障害がより一般的である。本発明はさらに、問題の疾患または病態を治療しようと試みて手術を受けた患者、ならびに手術を受けていない患者を治療する方法を包含する。がん患者は、異なる臨床症状及び様々な臨床転帰を有するので、患者に供与される治療は、予後に応じて変化し得る。熟練した臨床医は、がんを有する個々の患者の治療に効果的に使用できる、ある特定の二次薬剤、手術の種類、及び非薬物ベースの標準療法の種類を、過度な実験なしで容易に決定することができる。
【０１７６】
本明細書中で使用される場合、「がん」という用語は、限定されるものではないが、固形腫瘍及び血液由来腫瘍を含む。「がん」という用語は、皮膚組織、器官、血液、及び脈管の疾患を指し、膀胱、骨、血液、脳、乳房、頸部、胸部、結腸、子宮内膜（ｅｎｄｒｏｍｅｔｒｉｕｍ）、食道、眼、頭部、腎臓、肝臓、リンパ節、肺、口、首、卵巣、膵臓、前立腺、直腸、胃、精巣、咽頭、及び子宮のがんが挙げられるが、これらに限定されない。特定のがんには、進行悪性腫瘍、アミロイドーシス、神経芽細胞腫、髄膜腫、血管周囲細胞腫、多発性脳転移、多形膠芽腫、膠芽腫、脳幹神経膠腫、予後不良悪性脳腫瘍、悪性神経膠腫、再発性悪性神経芽膠腫、未分化星状細胞腫、未分化乏突起膠腫、神経内分泌腫瘍、直腸腺腫、第３期及び第４期を含む結腸直腸癌、切除不可能結腸直腸癌、転移性肝細胞癌、カポジ肉腫、核型急性骨髄芽球性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、非皮膚Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫、低悪性度濾胞性リンパ腫、悪性黒色腫、悪性中皮腫、悪性胸水中皮腫症候群、腹膜癌、乳頭状漿液癌、婦人科肉腫、軟部組織肉腫、強皮症、皮膚血管炎、ランゲルハンス細胞組織球増殖症、平滑筋肉腫、進行性骨化性線維異形成症、ホルモン不応性前立腺癌、切除ハイリスク軟部組織肉腫、切除不能肝細胞癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、くすぶり型骨髄腫、無痛無症候性骨髄腫、ファロピウス管癌、アンドロゲン非依存性前立腺癌、アンドロゲン依存性第ＩＶ期非転移性前立腺癌、ホルモン不応性前立腺癌、化学療法不応性前立腺癌、乳頭状甲状腺癌、濾胞状甲状腺癌、髄様甲状腺癌、及び平滑筋腫が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７７】
ある特定の実施形態では、がんは固形腫瘍である。ある特定の実施形態では、固形腫瘍は転移性である。ある特定の実施形態では、固形腫瘍は薬剤耐性である。ある特定の実施形態では、固形腫瘍は、肝細胞癌、前立腺癌、卵巣癌、または膠芽細胞腫である。
【０１７８】
ある特定の実施形態では、がんは血液由来腫瘍である。ある特定の実施形態では、血液由来腫瘍は転移性である。ある特定の実施形態では、血液由来腫瘍は薬剤耐性である。ある特定の実施形態では、がんは白血病である。
【０１７９】
一実施形態では、本明細書に提供される方法は、本明細書に提供される治療有効量の凍結乾燥製剤を投与することによって、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、及び急性骨髄芽球性白血病（ＡＭＬ）などの様々な種類の白血病の治療、予防及び／または管理することを包含する。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法は、対象における急性白血病を治療、予防及び／または管理することを包含する。いくつかの実施形態では、急性白血病は急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）であり、未分化型ＡＭＬ（Ｍ０）、骨髄芽球性白血病（Ｍ１）、骨髄芽球性白血病（Ｍ２）、前骨髄球性白血病（Ｍ３またはＭ３変異型［Ｍ３Ｖ］）、骨髄単球性白血病（好酸球増多を伴うＭ４またはＭ４変異型［Ｍ４Ｅ］）、単球性白血病（Ｍ５）、赤白血病（Ｍ６）、及び巨核芽球性白血病（Ｍ７）が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、急性骨髄性白血病は未分化型ＡＭＬ（Ｍ０）である。一実施形態では、急性骨髄性白血病は骨髄芽球性白血病（Ｍ１）である。一実施形態では、急性骨髄性白血病は骨髄芽球性白血病（Ｍ２）である。一実施形態では、急性骨髄性白血病は前骨髄球性白血病（Ｍ３またはＭ３変異型［Ｍ３Ｖ］）である。一実施形態では、急性骨髄性白血病は骨髄単球性白血病（好酸球増多を伴うＭ４またはＭ４変異型［Ｍ４Ｅ］）である。一実施形態では、急性骨髄性白血病は単球性白血病（Ｍ５）である。一実施形態では、急性骨髄性白血病は赤白血病（Ｍ６）である。一実施形態では、急性骨髄性白血病は巨核芽球性白血病（Ｍ７）である。
【０１８１】
ある特定の実施形態では、対象における急性骨髄性白血病を治療、予防及び／または管理する方法は、急性骨髄性白血病を治療、予防及び／または管理するために有効な、本明細書に記載される化合物１の凍結乾燥製剤の量を単独でまたは併用して対象に投与する工程を含む。
【０１８２】
一実施形態では、化合物１の凍結乾燥製剤の静脈内投与による急性骨髄性白血病を治療、予防及び／または管理する方法が本明細書に提供される。一実施形態では、化合物１の凍結乾燥製剤が水に溶解されて、本明細書に提供される急性骨髄性白血病の治療、予防及び／または管理する方法における静脈内投与用の水溶液を形成する。
【０１８３】
いくつかの実施形態では、本方法は、急性骨髄性白血病を治療、予防及び／または管理するために有効な量で、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤を第２の活性薬剤と併用して対象に投与する工程を含む。
【０１８４】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法は、対象における急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）を治療、予防及び／または管理することを包含する。いくつかの実施形態では、急性リンパ球性白血病には、骨髄の芽球細胞（Ｂ細胞）、胸腺（Ｔ細胞）、及びリンパ節に由来する白血病が挙げられる。急性リンパ性白血病は、Ｌ１−成熟出現リンパ芽球（Ｔ細胞またはプレＢ細胞）、Ｌ２−未成熟及び多形性（様々な形状の）リンパ芽球（Ｔ細胞またはプレＢ細胞）、ならびにＬ３−リンパ芽球（Ｂ細胞、バーキット細胞）として、フランス−アメリカ−イギリス（ＦＡＢ）形態分類スキームに従って分類することができる。一実施形態では、急性リンパ球性白血病は、骨髄の芽球細胞（Ｂ細胞）に由来する。一実施形態では、急性リンパ球性白血病は胸腺（Ｔ細胞）に由来する。一実施形態では、急性リンパ球性白血病はリンパ節に由来する。一実施形態では、急性リンパ球性白血病は、成熟したリンパ芽球（Ｔ細胞またはプレＢ細胞）によって特徴付けられるＬ１型である。一実施形態では、急性リンパ球性白血病は、未成熟及び多形性（様々な形状の）リンパ芽球（Ｔ細胞またはプレＢ細胞）によって特徴付けられるＬ２型である。一実施形態では、急性リンパ球性白血病は、リンパ芽球（Ｂ細胞、バーキット細胞）によって特徴付けられるＬ３型である。ある特定の実施形態では、急性リンパ球性白血病はＴ細胞白血病である。一実施形態では、Ｔ細胞白血病は末梢Ｔ細胞白血病である。別の実施形態では、Ｔ細胞白血病は、Ｔ細胞リンパ芽球性白血病である。別の実施形態では、Ｔ細胞白血病は、皮膚Ｔ細胞白血病である。別の実施形態では、Ｔ細胞白血病は、成人Ｔ細胞白血病である。したがって、対象における急性リンパ球性白血病を治療、予防及び／または管理するための方法は、急性リンパ球性白血病を治療、予防及び／または管理するために有効な本明細書に提供される量の凍結乾燥製剤の化合物１を単独でまたは第２の活性薬剤と併用して対象に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、本方法は、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤を第２の活性薬剤と併用して、急性リンパ球性白血病を治療、予防及び／または管理するために有効な量で対象に投与する工程を含む。
【０１８５】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法は、対象における慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を治療、予防及び／または管理することを包含する。本方法は、慢性骨髄性白血病を治療、予防及び／または管理するために有効な、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤の量を対象に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、本方法は、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤を第２の活性薬剤と併用して、慢性骨髄性白血病を治療、予防及び／または管理するために有効な量で対象に投与する工程を含む。
【０１８６】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法は、対象における慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）を治療、予防及び／または管理することを包含する。本方法は、慢性リンパ球性白血病を治療、予防及び／または管理するために有効な、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤の量を対象に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、本方法は、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤を第２の活性薬剤と併用して、慢性リンパ球性白血病を治療、予防及び／または管理するために有効な量で対象に投与する工程を含む。
【０１８７】
ある特定の実施形態では、腎機能障害を有する患者の疾患を治療、予防及び／または管理する方法が本明細書に提供される。ある特定の実施形態では、腎機能障害を有する患者のがんを治療、予防、及び／または管理する方法が本明細書に提供される。ある特定の実施形態では、限定されるものではないが、疾患、老化、または他の患者因子による腎機能障害を有する患者のための適切な用量調整を提供する方法が本明細書に提供される。
【０１８８】
ある特定の実施形態では、非ホジキンリンパ腫を含むリンパ腫を治療、予防、及び／または管理する方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、予後因子を用いる、限定されるものではないが、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）が含まれる、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）の治療及び／または管理方法が本明細書に提供される。
【０１８９】
ある特定の実施形態では、腎機能障害またはその症状を有する患者における再発した／不応性多発性骨髄腫が含まれる多発性骨髄腫を治療、予防及び／または管理する方法が本明細書に提供され、本方法は、腎機能障害を有する再発した／難治性多発性骨髄腫を有する患者に、治療有効量の本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤を投与することを含む。
【０１９０】
一実施形態では、治療有効量の本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤を投与することによって骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を治療、予防、及び／または管理する方法が本明細書に提供される。本方法は、治療有効量の本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤を対象に投与する工程を含む。一実施形態では、ＭＤＳは再発した、耐性または不応性ＭＤＳである。一実施形態では、ＭＤＳは、不応性貧血（ＲＡ）；環状鉄芽球を伴うＲＡ（ＲＡＲＳ）；過剰な芽球細胞を伴うＲＡ（ＲＡＥＢ）；多発性硬化症を伴う不応性細胞減少（ＲＣＭＤ）、一線性異形成を伴う不応性細胞減少（ＲＣＵＤ）；分類不能な骨髄異形成症候群（ＭＤＳ−Ｕ）、単離されたｄｅｌ（５ｑ）染色体異常に関連する骨髄異形成症候群、治療関連骨髄新生物及び慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）から選択される。
【０１９１】
ある特定の実施形態では、化合物１の治療有効量または予防有効量は、１日当たり約０．００５〜約１，０００ｍｇ、１日当たり約０．０１〜約５００ｍｇ、１日当たり約０．０１〜約２５０ｍｇ、１日当たり約０．０１〜約１００ｍｇ、１日当たり約０．１〜約１００ｍｇ、１日当たり約０．５〜約１００ｍｇ、１日当たり約１〜約１００ｍｇ、１日当たり約０．０１〜約５０ｍｇ、１日当たり約０．１〜約５０ｍｇ、１日当たり約０．５〜約５０ｍｇ、１日当たり約１〜約５０ｍｇ、１日当たり約０．０２〜約２５ｍｇ、１日当たり約０．０５〜約１０ｍｇ、１日当たり約０．０５〜約５ｍｇ、１日当たり約０．１〜約５ｍｇ、または１日当たり約０．５〜約５ｍｇである。
【０１９２】
ある特定の実施形態では、治療有効量または予防有効量は、１日当たり約０．１、約０．２、約０．５、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約４０、約４５、約５０、約６０、約７０、約８０、約９０、約１００、または約１５０ｍｇである。一部のこのような実施形態では、治療有効量または予防有効量は、１日当たり約２、約３、約４、約５、約６または約７ｍｇである。
【０１９３】
一実施形態では、本明細書に記載された病態に対する、化合物１の推奨される１日の用量範囲は、１日当たり約０．０５ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲内、好ましくは１日１回の単回用量として、または１日を通して分割した用量として与えられる。いくつかの実施形態では、投与量は、１日当たり約１ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲である。他の実施形態では、投与量は、１日当たり約０．５〜約５ｍｇの範囲である。１日当たりの特定の用量には、１日当たり０．１、０．２、０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９または５０ｍｇが挙げられる。
【０１９４】
具体的な実施形態では、推奨される開始時の投与量は、１日当たり０．１、０．５、１、２、３、４、５、１０、１５、２０、２５または５０ｍｇであってもよい。別の実施形態では、推奨される開始時の投与量は、１日当たり０．１、０．５、１、２、３、４、または５ｍｇであってもよい。用量は、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５及び５０ｍｇ／日に段階的に増加させてもよい。ある特定の実施形態では、化合物１は、ＡＭＬを含む白血病に罹患した患者に約２５ｍｇ／日の量で投与することができる。特定の実施形態では、化合物１は、ＡＭＬを含む白血病に罹患した患者に約１０ｍｇ／日の量で投与することができる。特定の実施形態では、化合物１は、ＡＭＬを含む白血病に罹患した患者に約５ｍｇ／日の量で投与することができる。特定の実施形態では、化合物１は、ＡＭＬを含む白血病に罹患した患者に約４ｍｇ／日の量で投与することができる。特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１は、ＡＭＬを含む白血病に罹患した患者に約３ｍｇ／日の量で投与することができる。特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１は、ＡＭＬを含む白血病に罹患した患者に約２ｍｇ／日の量で投与することができる。特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１は、ＡＭＬを含む白血病に罹患した患者に約１ｍｇ／日の量で投与することができる。特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１は、ＡＭＬを含む白血病に罹患した患者に約０．５ｍｇ／日の量で投与することができる。
【０１９５】
具体的な実施形態では、化合物１は、ＭＤＳに罹患した患者に約２５ｍｇ／日の量で投与することができる。特定の実施形態では、化合物１は、ＭＤＳに罹患した患者に約１０ｍｇ／日の量で投与することができる。特定の実施形態では、化合物１は、ＭＤＳに罹患した患者に約５ｍｇ／日の量で投与することができる。特定の実施形態では、化合物１は、ＭＤＳに罹患した患者に約４ｍｇ／日の量で投与することができる。特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１は、ＭＤＳに罹患した患者に約３ｍｇ／日の量で投与することができる。特定の実施形態において、本明細書に提供される化合物１は、ＭＤＳに罹患した患者に約２ｍｇ／日の量で投与することができる。特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１は、ＭＤＳに罹患した患者に約１ｍｇ／日の量で投与することができる。特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１は、ＭＤＳに罹患した患者に約０．５ｍｇ／日の量で投与することができる。
【０１９６】
ある特定の実施形態では、治療有効量または予防有効量は、約０．００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約９ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約８ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約７ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約６ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約４ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約３ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約２ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約１ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１〜約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０１９７】
投与用量は、ｍｇ／ｋｇ／日以外の単位で表すこともできる。例えば、非経口投与のための用量はｍｇ／ｍ２／日として表すことができる。当業者であれば、対象の身長または体重のいずれか、もしくはその両方を考慮に入れて、用量をｍｇ／ｋｇ／日からｍｇ／ｍ２／日に変換する方法を容易に知るであろう（ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／ｃａｎｃｅｒ／ａｎｉｍａｌｆｒａｍｅ．ｈｔｍを参照されたい）。例えば、６５ｋｇのヒトに対する１ｍｇ／ｋｇ／日の用量は、３８ｍｇ／ｍ２／日にほぼ等しい。
【０１９８】
ある特定の実施形態では、投与される化合物１の量は、約０．００１〜約５００μＭ、約０．００２〜約２００μＭ、約０．００５〜約１００μＭ、約０．０１〜約５０μＭ、約１〜約５０μＭ、約０．０２〜約２５μＭ、約０．０５〜約２０μＭ、約０．１〜約２０μＭ、約０．５〜約２０μＭ、または約１〜約２０μＭの範囲に及ぶ、定常状態での化合物の血漿濃度を提供するために十分なものである。
【０１９９】
他の実施形態では、投与される化合物１の凍結乾燥製剤の量は、約５〜約１００ｎＭ、約５〜約５０ｎＭ、約１０〜約１００ｎＭ、約１０〜約５０ｎＭ、または約５０〜約１００ｎＭの範囲に及ぶ、定常状態での化合物の血漿濃度を提供するために十分なものでありる。
【０２００】
本明細書で使用される場合、「定常状態での血漿濃度」という用語は、本明細書に提供される凍結乾燥製剤の投与期間後に到達する濃度である。定常状態に達すると、固形形態の血漿濃度の時間依存曲線上に小さなピーク及びトラフが存在する。
【０２０１】
ある特定の実施形態では、投与される化合物１の凍結乾燥製剤の量は、約０．００１〜約５００μＭ、約０．００２〜約２００μＭ、約０．００５〜約１００μＭ、約０．０１〜約５０μＭ、約１〜約５０μＭ、約０．０２〜約２５μＭ、約０．０５〜約２０μＭ、約０．１〜約２０μＭ、約０．５〜約２０μＭ、または約１〜約２０μＭの範囲に及ぶ、化合物の最大血漿濃度（ピーク濃度）を提供するために十分なものである。
【０２０２】
ある特定の実施形態では、投与される化合物１の凍結乾燥製剤の量は、約０．００１〜約５００μＭ、約０．００２〜約２００μＭ、約０．００５〜約１００μＭ、約０．０１〜約５０μＭ、約１〜約５０μＭ、約０．０１〜約２５μＭ、約０．０１〜約２０μＭ、約０．０２〜約２０μＭ、約０．０２〜約２０μＭ、または約０．０１〜約２０μＭの範囲に及ぶ、化合物の最小血漿濃度（トラフ濃度）を提供するために十分なものである。
【０２０３】
ある特定の実施形態では、投与される化合物１の凍結乾燥製剤の量は、約１００〜約１００，０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１，０００〜約５０，０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約５，０００〜約２５，０００ｎｇ＊時／ｍＬ、または約５，０００〜約１０，０００ｎｇ＊時／ｍＬの範囲に及ぶ、化合物の曲線下面積（ＡＵＣ）を提供するために十分である。
【０２０４】
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法のうちの１つを用いて治療される患者は、本明細書で提供される化合物１の凍結乾燥製剤の投与前に抗がん療法で治療されていない。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法のうちの１つを用いて治療される患者は、本明細書で提供される化合物１の凍結乾燥製剤の投与の前に抗がん療法で治療されている。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法のうちの１つを用いて治療される患者は、抗がん療法に対する薬剤耐性を発現している。
【０２０５】
本明細書で提供される方法は、患者の年齢に関係なく患者を治療することを包含するが、いくつかの疾患または障害は、ある特定の年齢群においてより一般的である。
【０２０６】
本明細書で提供される化合物１の凍結乾燥製剤は、例えば、単回ボーラス注射などの単回投与として、または、例えば、経時的な連続注入もしくは経時的な分割ボーラス投与など経時的に送達することができる。化合物１の凍結乾燥製剤は、患者の疾患もしくは退縮が安定するまで、または患者が疾患進行もしくは許容できない毒性を経験するまで、必要であれば繰り返して投与することができる。例えば、固形腫瘍について、疾患が安定するとは、一般に、測定可能な病変部の垂直直径（ｐｅｒｐｅｎｄｉｃｕｌａｒ  ｄｉａｍｅｔｅｒ）が、最後の測定から２５％以上増大していないことを意味する。固形腫瘍の治療効果評価基準（ＲＥＣＩＳＴ）ガイドライン（Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｉｎ  Ｓｏｌｉｄ  Ｔｕｍｏｒｓ（ＲＥＣＩＳＴ）Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ）、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅr  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ９２（３）：２０５−２１６（２０００）を参照のこと。疾患の安定またその欠如は、患者の症状の評価、理学的検査、Ｘ線、ＣＡＴ、ＰＥＴ、またはＭＲＩスキャンを使用して画像化される腫瘍の視覚化、及び他の一般に認められている評価様式など、当技術分野において既知の方法によって決定される。
【０２０７】
本明細書で提供される化合物１の凍結乾燥製剤は、１日１回（ＱＤ）、または１日量を複数回に分けて、例えば１日２回（ＢＩＤ）、１日３回（ＴＩＤ）、及び１日４回（ＱＩＤ）、投与することができる。加えて、投与は、連続的（すなわち、連続した日数または毎日）、断続的、例えば、サイクルで（すなわち、薬物が投与されない休薬の日、週、または月が含まれる）であり得る。本明細書中で使用される場合、「毎日」という用語は、治療化合物を毎日、例えば、ある期間にわたって１日１回または２回以上投与されることを意味することを意図する。「連続的」という用語は、治療化合物が、少なくとも１０日間〜５２週間の中断されない期間に毎日投与することを意味することが意図される。本明細書で使用される場合、「断続的」または「断続的に」という用語は、規則的または不規則的のいずれかの間隔で停止及び開始を意味するものとする。例えば、化合物１の凍結乾燥製剤の断続的投与は、１週間当たり１〜６日間の投与、サイクルでの投与（例えば、２８日のサイクルの連続した１〜１０日間の毎日投与、次いで２８日周期の残りの期間の投与を行わない休止期間、または連続した２〜８週の毎日投与、次いで１週間までの投与を行わない休止期間）、または交互の投与を含む。本明細書で使用される場合、「サイクリング（ｃｙｃｌｉｎｇ）」という用語は、治療化合物を、休薬期間の中断を伴って、毎日、または一定期間連続的に投与することを意味することを意図する。いくつかのそのような実施形態では、投与は２〜６日間に１日１回であり、次いで５〜７日間の休止期間を伴う。いくつかの他のそのような実施形態では、投与は、２８日周期の最初の２〜５日または１０日間は１日に１回であり、その後の２８日周期の残りの期間は投与を行わない休止期間を伴う。
【０２０８】
いくつかの実施形態では、投与の頻度は、およそ１日１回からおよそ１ヶ月に１回の範囲である。特定の実施形態では、投与は１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日おきに１回、１週間に２回、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、または４週間に１回である。一実施形態では、化合物１は１日１回投与される。別の実施形態では、化合物１は１日２回投与される。さらに別の実施形態では、本明細書で提供される化合物１は、１日３回投与される。さらにまた別の実施形態において、本明細書で提供される化合物１は、１日に４回投与される。
【０２０９】
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される化合物１の凍結乾燥製剤を、１日〜６ヶ月間、１週間〜３ヶ月間、１週間〜４週間、１週間〜３週間、または１週間〜２週間に１日に１回投与される。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される化合物１の凍結乾燥製剤は、１週間、２週間、３週間、または４週間の間、１日１回投与される。一実施形態では、本明細書で提供される化合物１の凍結乾燥製剤は、１日間の間、１日１回投与される。一実施形態では、本明細書で提供される化合物１の凍結乾燥製剤は、２日間の間、１日１回投与される。一実施形態では、本明細書で提供される化合物１の凍結乾燥製剤は、３日間の間、１日１回投与される。一実施形態では、本明細書で提供される化合物１の凍結乾燥製剤を４日間の間、１日１回投与されるる。一実施形態では、本明細書で提供される化合物１の凍結乾燥製剤は、５日間の間、１日１回投与される。一実施形態では、本明細書で提供される化合物１の凍結乾燥製剤は、６日間の間、１日１回投与される。一実施形態では、本明細書で提供される化合物１の凍結乾燥製剤は、１週間の間、１日１回投与される。一実施形態では、本明細書で提供される化合物１の凍結乾燥製剤は、１０日間の間、１日当たり１回投与される。別の実施形態では、本明細書で提供される化合物１の凍結乾燥製剤は、２週間の間、１日１回投与される。さらに別の実施形態では、本明細書で提供される化合物１の凍結乾燥製剤は、３週間の間、１日１回投与される。さらにまた別の実施形態では、本明細書で提供される化合物１の凍結乾燥製剤は、４週間の間、１日１回投与される。
【０２１０】
６．６．１  併用療法
本明細書で提供される化合物１の凍結乾燥製剤はまた、本明細書に記載されるがんの治療及び／または予防に有用な他の治療剤と組み合わせるか、または併用して使用することもできる。
【０２１１】
一実施形態では、本明細書で提供される化合物１の凍結乾燥製剤を、１つ以上の第２の活性薬剤と併用して、任意選択で放射線療法、輸血、または外科手術と併用して、患者に投与することを含む、がんを治療、予防、及び／または管理する方法が本明細書に提供される。第２の活性薬剤の例は、本明細書に開示されている。
【０２１２】
本明細書で提供される化合物１の凍結乾燥製剤はまた、本明細書に記載されるＭＤＳの治療及び／または予防に有用な他の治療剤と組み合わせるか、または併用して使用することもできる。
【０２１３】
一実施形態では、本明細書で提供される化合物１の凍結乾燥製剤を、１つ以上の第２の活性薬剤と併用して、任意選択で放射線療法、輸血、または外科手術と併用して、患者に投与することを含む、ＭＤＳを治療、予防、及び／または管理する方法が本明細書に提供される。第２の活性薬剤の例は、本明細書に開示されている。
【０２１４】
本明細書中で使用される場合、「併用して」という用語は、２つ以上の療法（例えば、１つ以上の予防剤及び／または治療剤）の使用を含む。しかしながら、「併用して」という用語の使用は、療法（例えば、予防剤及び／または治療剤）が疾患または障害を有する患者に投与される順序を制限するものではない。第１の治療薬（例えば、本明細書で提供される化合物１の凍結乾燥製剤などの予防剤または治療剤）は、第２の治療薬（例えば、予防剤または治療剤）の対象への投与の前に（例えば５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間前）、第２の治療薬の投与と同時に、またはその後に（例えば５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間後）に投与することができる。本明細書では、３剤併用もまた企図される。
【０２１５】
本明細書で提供される化合物１の凍結乾燥製剤及び１つ以上の第２の活性薬剤の患者への投与は、同一または異なる投与経路によって、同時にもしくは逐次的に行うことができる。特定の活性薬剤に採用される特定の投与経路の適合性は、活性薬剤自体（例えば、それが血流に入る前に分解することなく経口投与できるかどうか）及び治療されるがんに依存するであろう。
【０２１６】
化合物１の凍結乾燥製剤の投与経路は、第２の療法の投与経路と無関係である。したがって、これらの実施形態によれば、化合物１の凍結乾燥製剤を静脈内投与し、そして第２の治療薬を、経口的に、非経口的に、腹腔内に、静脈内に、動脈内に、経皮的に、舌下に、筋肉内に、直腸に、頬に（ｔｒａｎｓｂｕｃｃａｌｌｙ）、鼻腔内に、リポソーム的に、吸引を介して、経膣的に、眼内に（ｉｎｔｒａｏｃｃｕｌａｒｌｙ）、カテーテルもしくはステントによって局所送達を介して、皮下に、脂肪内に（ｉｎｔｒａａｄｉｐｏｓａｌｌｙ）、関節内に、髄腔内に、または徐放性剤形で投与することができる。一実施形態では、化合物１の凍結乾燥製剤及び第２の療法は、ＩＶによる同じ投与モードによって投与される。別の実施形態では、化合物１の凍結乾燥製剤は、１つの投与モード（例えば、ＩＶ）によって投与され、第２の薬剤（抗がん剤）は別の投与モード、例えば経口的に投与される。
【０２１７】
一実施形態では、第２の活性薬剤は、静脈内または皮下に、及び約１〜約１０００ｍｇ、約５〜約５００ｍｇ、約１０〜約３５０ｍｇ、または約５０〜約２００ｍｇの量で１日１回または２回投与される。第２の活性薬剤の具体的な量は、使用される具体的な薬剤、治療及び／または管理される疾患の種類、疾患の重篤度及び段階、ならびに患者に同時に投与される化合物１及び任意選択の追加の活性薬剤の量に依存するであろう。
【０２１８】
１つ以上の第２の活性成分または薬剤は、本明細書で提供される方法及び組成物において化合物１の凍結乾燥製剤と一緒に使用することができる。第２の活性薬剤は、大型分子（例えば、タンパク質）または小型分子（例えば、合成無機、有機金属、または有機分子）とすることができる。
【０２１９】
大型分子活性薬剤の例には、造血増殖因子、サイトカイン、及びモノクローナルならびにポリクローナル抗体、特にがん抗原に対する治療抗体が挙げられるが、これらに限定されない。典型的な大型分子活性薬剤は、天然由来のタンパク質または合成タンパク質もしくは組換えタンパク質などの生物学的分子である。本明細書で提供される方法及び組成物において特に有用なタンパク質には、造血前駆細胞及び免疫賦活細胞（ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ  ａｃｉｔｉｖｅ  ｐｏｉｅｔｉｃ  ｃｅｌｌ）の生存及び／または増殖をインビトロまたはインビボで刺激するタンパク質が挙げられる。他の有用なタンパク質は、細胞において拘束赤血球プロジェニターの分裂及び分化をインビトロまたはインビボで刺激する。特定のタンパク質には、ＩＬ−２（組換えＩＬ−ＩＩ（「ｒＩＬ２」）及びカナリア痘ＩＬ−２を含む）、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、及びＩＬ−１８などのインターロイキン；インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−ｎ１、インターフェロンアルファ−ｎ３、インターフェロンベータ−Ｉａ、及びインターフェロンガンマ−Ｉｂなどのインターフェロン；ＧＭ  ＣＦ及びＧＭ−ＣＳＦ；及びＥＰＯが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２０】
ある特定の実施形態では、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、ＳＣＦまたはＥＰＯは、約１〜約７５０ｍｇ／ｍ２／日、約２５〜約５００ｍｇ／ｍ２／日、約５０〜約２５０ｍｇ／ｍ２／日、または約５０〜約２００ｍｇ／ｍ２／日の範囲の量で、４週間または６週間のサイクルで約５日間皮下に投与される。ある特定の実施形態では、ＧＭ−ＣＳＦは、約６０〜約５００ｍｃｇ／ｍ２の量で静脈内に２時間にわたって、または約５〜約１２ｍｃｇ／ｍ２の量で皮下に投与されてもよい。ある特定の実施形態では、Ｇ−ＣＳＦを最初に約１ｍｃｇ／ｋｇ／日の量で皮下に投与することができ、全顆粒球数の上昇に応じて調整することができる。Ｇ−ＣＳＦの維持用量は、約３００（より小さい患者において）または４８０ｍｃｇの量で皮下に投与されてもよい。ある特定の実施形態では、ＥＰＯは、１週間に３回、１０，０００単位の量で皮下に投与されてもよい。
【０２２１】
本方法及び組成物に使用することができる特定のタンパク質としては、商品名Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標）（Ａｍｇｅｎ，Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ，ＣＡ））として米国販売されているフィルグラスチム、商品名Ｌｅｕｋｉｎｅ（登録商標）（Ｉｍｍｕｎｅｘ，Ｓｅａｔｔｌｅ，ＷＡ）として米国で販売されているサルグラモスチム、及び商品名Ｅｐｏｇｅｎ（登録商標）（Ａｍｇｅｎ，Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ，ＣＡ）として米国で販売されている組換えＥＰＯが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２２】
ＧＭ−ＣＳＦの組換え型及び突然変異形態は、米国特許第５，３９１，４８５号、同第５，３９３，８７０号、及び同第５，２２９，４９６号に記載されるように調製することができ、これらの全ては、参照により本明細書に組み込まれるものとする。Ｇ−ＣＳＦの組換え形態及び突然変異形態は、米国特許第４，８１０，６４３号、同第４，９９９，２９１号、同第５，５２８，８２３号、及び同第５，５８０，７５５に記載されるように調製することができ、これらはいずれも参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【０２２３】
本明細書で提供される化合物１の凍結乾燥製剤と併用して使用するために、未変性、天然由来の、及び組換えタンパク質もまた提供される。さらに、ベースとなるタンパク質の薬理活性の少なくとも一部分をインビボで呈する、天然のタンパク質の突然変異及び誘導体（例えば、修飾された形態）を包含する。突然変異体の例には、天然形態のタンパク質の対応する残基とは異なる、１つ以上のアミノ酸残基を有するタンパク質が挙げられるが、これらに限定されない。「突然変異体」という用語には、天然の形態で通常存在する炭水化物部分が欠如しているタンパク質（例えば、非グリコシル化形態）も包含される。誘導体の例には、ＩｇＧ１またはＩｇＧ３を対象タンパク質または対象タンパク質の活性部分に融合させることによって形成されるタンパク質などの、ペグ化誘導体及び融合タンパク質が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、Ｐｅｎｉｃｈｅｔ，Ｍ．Ｌ．ａｎｄ  Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｓ．Ｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２４８：９１−１０１（２００１）を参照されたい。
【０２２４】
本明細書で提供される化合物１の凍結乾燥製剤と組み合わせて使用することができる抗体には、モノクローナル及びポリクローナル抗体が挙げられる。抗体の例には、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、ペルツズマブ（Ｏｍｎｉｔａｒｇ（商標））、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））、（Ｐａｎｏｒｅｘ（登録商標））、及びＧ２５０が挙げられるが、これらに限定されない。化合物１の凍結乾燥製剤はまた、例えば、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）またはパニツムマブなどの、抗ＴＮＦ−α抗体、及び／または抗ＥＧＦＲ抗体と組み合わせるか、または併用して使用することもできる。
【０２２５】
大型分子活性薬剤は、抗がんワクチンの形態で投与されてもよい。例えば、ＩＬ−２、Ｇ−ＣＳＦ及びＧＭ−ＣＳＦなどのサイトカインを分泌する、またはその分泌を引き起こすワクチンは、提供される方法及び医薬組成物において使用することができる。例えば、Ｅｍｅｎｓ，Ｌ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ  Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．３（１）：７７−８４  （２００１）を参照されたい。
【０２２６】
小型分子である第２の活性薬剤はまた、本明細書で提供される化合物１の凍結乾燥製剤の投与に関連する有害作用を軽減するために使用することもできる。しかしながら、いくつかの大型分子のように、多くは、本明細書で提供される化合物１の凍結乾燥製剤と共に（例えば、前、後または同時に）投与されるとき、相乗効果を提供することができると考えられる。小型分子である第２活性薬剤の例には、抗がん剤、抗生物質、免疫抑制剤、及びステロイドが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２７】
ある特定の実施形態では、第２の薬剤は、ＨＳＰ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、またはＴＯＲキナーゼ阻害剤である。
【０２２８】
本明細書に記載される方法または組成物中で使用される抗がん剤の例には、アシビシン；アクラルビシン；塩酸アコダゾール；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アムボマイシン；酢酸アメタントロン；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；塩酸ビサントレン；二メシル酸ビスナフィド；ビゼレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナール・ナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カーベタイマー；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼレシン；セデフィンゴール；セレコキシブ（ＣＯＸ−２阻害剤）；クロラムブシル；シロレマイシン；シスプラチン；クラドリビン；クロファラビン；メシル酸クリスナトール；シクロホスファミド；Ａｒａ−Ｃ；ダカルバジン；ダクチノマイシン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；メシル酸デザグアニン；ジアジコン；ドセタキセル；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；デュアゾマイシン；エダトレキセート；塩酸エフロルニチン；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロメート；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾール；塩酸エソルビシン；エストラムスチン；リン酸エストラムスチン・ナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシタビン；ホスキドン；ホストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；ヒドロキシ尿素；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イルモホシン；イプロプラチン；イリノテカン；塩酸イリノテカン；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸ロイプロリド；塩酸リアロゾール；ロメトレキソール・ナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコール；マイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン：メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサート・ナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン；ミトクロミン；ミトギリン；ミトマルシン；ミトマイシン；ミトスペル；ミトタン；塩酸ミトキサントロン；マイコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；パクリタキセル；ペガスパルガーゼ；ペリオマイシン； ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマー・ナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；塩酸プロカルバジン；プロマイシン；塩酸プロマイシン；ピラゾフリン；リボプリン；サフィンゴール；塩酸サフィンゴール；セムスチン；シムトラゼン；ソラフェニブ；スパルホセート・ナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；スト��プトゾシン；スロフェヌル；タリソマイシン；テコガラン・ナトリウム；タキソテレ；テガフル；塩酸テロキサントロン；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン；リン酸トリシリビン；トリメトレキセート；グルクロン酸トリメトレキセート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビンピジン；硫酸ビングリシネート；硫酸ビンロイロシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；及び塩酸ゾルビシンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２９】
本方法または組成物中に含まれる他の抗がん剤には、２０−ｅｐｉ−１，２５ジヒドロキシビタミンＤ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドックス；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラホリド；血管形成阻害剤；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリックス；抗背側化形態発生タンパク質１；抗アンドロゲン、前立腺癌；抗エストロゲン；抗ネオプラストン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；アフィジコリングリシネート；アポトーシス遺伝子モジュレーター；アポトーシス調節物質；アプリン酸；ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベンゾコリン；ベンゾイルスタウロスポリン；ベータラクタム誘導体；ベータ-アレチン；ベタクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害剤；ビカルタミド；ビサントレン；ビスアジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ビゼレシン；ブレフレート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニン・スルホキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カペシタビン；カルボキシアミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔ  Ｍ３；ＣＡＲＮ  ７００；軟骨誘導阻害剤；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリックス；クロルルンス；クロロキノキサリン・スルホンアミド；シカプロスト；シス−ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；クランベシジン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；クラシンＡ；シクロペントアントラキノン；シクロプラタム；シペマイシン；Ａｒａ−Ｃオクホスフェート；細胞溶解因子；サイトスタチン；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシホスファミド；デキスラゾキサン；デキスベラパミル；ジアジコン；ジデムニンＢ；ジドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−５−アザシチジン；ジヒドロタキソール；９−ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドセタキセル；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドキソルビシン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルホシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフル；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド���フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；塩酸フルオロダウノルニシン；ホルフェニメックス；ホルメスタン；ホストリエシン；ホテムスチン；テキサフィリン・ガドリニウム；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリックス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタット；イマチニブ（例えば、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））、イミキモド；免疫刺激ペプチド；インスリン様増殖因子−１受容体阻害剤；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；イオベングアン；ヨードドキソルビシン；イポメアノール、４−；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラライドＦ；ラメラリン−Ｎトリアセテート；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプトルスタチン；レトロゾール；白血病阻害因子；白血球アルファインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；ロイプロレリン；レバミソール；リアロゾール；線状ポリアミン類似体；親油性ジサッカリドペプチド；親油性白金化合物；リソクリナミド７；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロキソリビン；ルルトテカン；テキサフィリン・ルテチウム；リソフィリン；溶菌ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリリシン阻害剤；基質メタロプロテイナーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテホシン；ミリモスチム；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシン類似体；ミトナフィド；マイトトキシン線維芽細胞増殖因子−サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；エルビタックス（Ｅｒｂｉｔｕｘ）、ヒト絨毛膜ゴナドトロピン；モノホスホリルリピドＡ＋マイコバクテリア細胞壁ｓｋ；モピダモール；マスタード抗がん剤；ミカペルオキシドＢ；マイコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ−アセチルジナリン；Ｎ−置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチップ；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ネフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素モジュレーター；ニトロキシド抗酸化剤；ニトルリン；オブリメルセン（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（登録商標））、Ｏ６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカイン誘導剤；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パクリタキセル；パクリタキセル類似体；パクリタキセル誘導体；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペガスパルガーゼ；ペルデシン；ペントサン多硫酸ナ���リウム；ペントスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロン；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；酢酸フェニル；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニル；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノーゲン活性化物質阻害剤；白金錯体；白金化合物；白金-トリアミン錯体；ポルフィマー・ナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニソン；プロピルビスアクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害剤；タンパク質Ａ−に基づく免疫モジュレーター；タンパク質キナーゼＣ阻害剤；ミクロアルガル；タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレンコンジュゲート；ｒａｆアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤；レテリプチン脱メチル化；エチドロン酸レニウムＲｅ  １８６；リゾキシン；リボザイム；ＲＩＩレチナミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメックス；ルビギノンＢ１；ルボキシル；サフィンゴール；サイントピン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ  １模擬物；セムスチン；セネッセンス誘導阻害剤１；センスオリゴヌクレオチド；シグナル形質導入阻害剤；シゾフィラン；ソブゾキサン；ナトリウムボロカプテイト；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルホス酸；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンギスタチン１；スクアラミン；スチピアミド；ストロメリシン阻害剤；スルフィノシン；過度活動性血管作動性腸ペプチドアンタゴニスト；スラジスタ；スラミン；スワインソニン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガラン・ナトリウム；テガフル；テルラピリリウム；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；チオコラリン；トロンボポイエチン；トロンボポイエチン模擬物；チマルファシン；チモポイエチン受容体アゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；スズエチルエチオプルプリン；チラパザミン；チタノセンビクロリド；トプセンチン；トレミフェン；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキセート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チルホスチン；ＵＢＣ阻害剤；ウベニメックス；尿生殖器洞誘導増殖阻害因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンＢ；ベラレソール；ベラミン；ベルジン；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタキシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；及びジノスタチン・スチマラマーが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３０】
ある特定の実施形態において、化合物１の凍結乾燥製剤は、チェックポイント阻害剤と併用して投与される。一実施形態では、１つのチェックポイント阻害剤が、本明細書に提供される方法に関連して、化合物１の凍結乾燥製剤と併用して用いられる。別の実施形態では、２つのチェックポイント阻害剤が、本明細書に提供される方法に関連して、化合物１の凍結乾燥製剤と併用して用いられる。さらに別の実施形態では、３つ以上のチェックポイント阻害剤が、本明細書に提供される方法に関連して、化合物１の凍結乾燥製剤と併用して用いられる。
【０２３１】
本明細書で使用される場合、「免疫チェックポイント阻害剤」または「チェックポイント阻害剤」という用語は、１つ以上のチェックポイントタンパク質を完全にもしくは部分的に低減し、阻害し、妨害または調節する分子を指す。特定の理論によって限定されるものではないが、チェックポイントタンパク質は、Ｔ細胞の活性化または機能を制御する。ＣＴＬＡ−４ならびにそのリガンドＣＤ８０とＣＤ８６、及びＰＤ−１と共にそのリガンドＰＤ−Ｌ１とＰＤ−Ｌ２などの多くのチェックポイントタンパク質が既知である（Ｐａｒｄｏｌｌ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ，２０１２，１２，２５２−２６４）。これらのタンパク質は、Ｔ細胞応答の共刺激相互作用または阻害相互作用を担っていると思われる。免疫チェックポイントタンパク質は、自己免疫寛容及び生理学的免疫応答の持続時間ならびに振幅を制御かつ維持すると思われる。免疫チェックポイント阻害剤は、抗体を含むか、または抗体に由来する。
【０２３２】
一実施形態では、チェックポイント阻害剤はＣＴＬＡ−４阻害剤である。一実施形態では、ＣＴＬＡ−４阻害剤は、抗ＣＴＬＡ−４抗体である。抗ＣＴＬＡ−４抗体の例には、限定されるものではないが、米国特許第５，８１１，０９７号；同第５，８１１，０９７号；同第５，８５５，８８７号；同第６，０５１，２２７号；同第６，２０７，１５７号；同第６，６８２，７３６号；同第６，９８４，７２０号；及び同第７，６０５，２３８号に記載されているものが挙げられ、これらの全ては、その全体が本明細書に組み込まれる。一実施形態では、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、トレメリムマブ（チシリムマブまたはＣＰ−６７５，２０６としても知られる）である。別の実施形態では、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、リピリムマブ（ＭＤＸ−０１０またはＭＤＸ−１０１としても知られる）である。リピリムマブは、ＣＴＬＡ−４に結合する完全ヒトモノクローナルＩｇＧ抗体である。リピリムマブは、商品名Ｙｅｒｖｏｙ（商標）で販売されている。
【０２３３】
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤である。ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤の例には、限定されるものではないが、米国特許第７，４８８，８０２号；同第７，９４３，７４３号；同第８，００８，４４９号；同第８，１６８，７５７号；同第８，２１７，１４９号、ならびにＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ２００３０４２４０２号、同第ＷＯ２００８１５６７１２号、同第ＷＯ２０１００８９４１１号、同第ＷＯ２０１００３６９５９号、同第ＷＯ２０１１０６６３４２号、同第ＷＯ２０１１１５９８７７号、同第ＷＯ２０１１０８２４００号、及び同第ＷＯ２０１１１６１６９９号に記載されているものが挙げられ、これらの全ては、その全体が本明細書に組み込まれる。
【０２３４】
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１阻害剤である。一実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体である。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブ（ＯＮＯ−４５３８、ＢＭＳ−９３６５５８、またはＭＤＸ１１０６としても知られる）またはペムブロリズマブ（ＭＫ−３４７５、ＳＣＨ９００４７５、またはラムブロリズマブとしても知られる）である。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブである。ニボルマブは、ヒトＩｇＧ４抗ＰＤ−１モノクローナル抗体であり、商品名Ｏｐｄｉｖｏ（商標）で販売されている。別の実施形態では、抗ＰＤ−１抗体はペムブロリズマブである。ペムブロリズマブは、ヒト化モノクローナルＩｇＧ４抗体であり、商品名Ｋｅｙｔｒｕｄａ（商標）で販売されている。さらに別の実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、ヒト化抗体のＣＴ−０１１である。単独で投与されたＣＴ−０１１は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の再発時に治療において応答を示すことに失敗している。さらに別の実施形態では、抗−ＰＤ−１抗体は、融合タンパク質のＡＭＰ−２２４である。
【０２３５】
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１阻害剤である。一実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）である。別の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＢＭＳ−９３６５５９（ＭＤＸ−１１０５−０１としても知られる）である。さらに別の実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ、及びＴｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標）としても知られる）である。
【０２３６】
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ２阻害剤である。一実施形態では、ＰＤ−Ｌ２阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ２抗体である。一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ２抗体は、ｒＨＩｇＭ１２Ｂ７Ａである。
【０２３７】
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、リンパ球活性化遺伝子−３（ＬＡＧ−３）阻害剤である。一実施形態では、ＬＡＧ−３阻害剤は、可溶性Ｉｇ融合タンパク質のＩＭＰ３２１である（Ｂｒｉｇｎｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００７，１７９，４２０２−４２１１）。別の実施形態では、ＬＡＧ−３阻害剤は、ＢＭＳ−９８６０１６である。
【０２３８】
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、Ｂ７阻害剤である。一実施形態では、Ｂ７阻害剤は、Ｂ７−Ｈ３阻害剤またはＢ７−Ｈ４阻害剤である。一実施形態では、Ｂ７−Ｈ３阻害剤は、抗Ｂ７−Ｈ３抗体のＭＧＡ２７１である（Ｌｏｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２０１２，３８３４）。
【０２３９】
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＴＩＭ３（Ｔ細胞免疫グロブリンドメイン及びムチンドメイン３）阻害剤である（Ｆｏｕｒｃａｄｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，２０１０，２０７，２１７５−８６；Ｓａｋｕｉｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，２０１０，２０７，２１８７−９４）。
【０２４０】
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＯＸ４０（ＣＤ１３４）アゴニストである。一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗ＯＸ４０抗体である。一実施形態では、抗ＯＸ４０抗体は、抗ＯＸ−４０である。別の実施形態では、抗ＯＸ４０抗体は、ＭＥＤＩ６４６９である。
【０２４１】
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＧＩＴＲアゴニストである。一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗ＧＩＴＲ抗体である。一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体は、ＴＲＸ５１８である。
【０２４２】
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＣＤ１３７アゴニストである。一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗ＣＤ１３７抗体である。一実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体は、ウレルマブである。別の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体は、ＰＦ−０５０８２５６６である。
【０２４３】
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＣＤ４０アゴニストである。一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗ＣＤ４０抗体である。一実施形態では、抗ＣＤ４０抗体は、ＣＦ−８７０，８９３である。
【０２４４】
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、組換えヒトインターロイキン−１５（ｒｈＩＬ−１５）である。
【０２４５】
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＩＤＯ阻害剤である。一実施形態では、ＩＤＯ阻害剤は、ＩＮＣＢ０２４３６０である。別の実施形態では、ＩＤＯ阻害剤は、インドキシモドである。
【０２４６】
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される併用療法は、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤の２つ以上（同一または異なる部類のチェックポイント阻害剤が含まれる）を含む。さらに、本明細書に記載される併用療法は、本明細書に記載され、かつ当該技術分野において理解される疾患を治療するために適切である場合、本明細書に記載される第２の活性薬剤と併用して使用することができる。
【０２４７】
ある特定の実施形態では、化合物１は、それらの表面に１つ以上のキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現する１つ以上の免疫細胞（例えば、改変免疫細胞）と併用して使用することができる。一般的に、ＣＡＲは、第１のタンパク質由来の細胞外ドメイン（例えば、抗原結合タンパク質）、膜貫通ドメイン、及び細胞内シグナル伝達ドメインを含む。ある特定の実施形態では、細胞外ドメインが腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）または腫瘍特異抗原（ＴＳＡ）などの標的タンパク質に結合すると、例えば、標的タンパク質を発現する細胞を標的化し殺傷するために、免疫細胞を活性化する細胞内シグナル伝達ドメインを介してシグナルが生成される。
【０２４８】
細胞外ドメイン：ＣＡＲの細胞外ドメインは、対象の抗原に結合する。ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外ドメインは、該抗原に結合する受容体、または受容体の一部を含む。ある特定の実施形態では、細胞外ドメインは、抗体またはその抗原結合部分を含むか、もしくは抗体またはその抗原結合部分である。具体的な実施形態では、細胞外ドメインは、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）ドメインを含むか、または単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）ドメインである。単鎖Ｆｖドメインは、例えば、フレキシブルリンカーによってＶＨに連結されたＶＬを含むことができ、該ＶＬ及びＶＨは、該抗原に結合する抗体からのものである。
【０２４９】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドの細胞外ドメインによって認識される抗原は、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）または腫瘍特異抗原（ＴＳＡ）である。様々な具体的な実施形態では、腫瘍関連抗原または腫瘍特異抗原は、限定されないが、Ｈｅｒ２、前立腺幹細胞抗原（ＰＳＣＡ）、アルファ−フェトプロテイン（ＡＦＰ）、がん胎児性抗原（ＣＥＡ）、がん抗原−１２５（ＣＡ−１２５）、ＣＡ１９−９、カルレチニン、ＭＵＣ−１、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）、上皮膜タンパク質（ＥＭＡ）、上皮腫瘍抗原（ＥＴＡ）、チロシナーゼ、メラノーマ−２４関連抗原（ＭＡＧＥ）、ＣＤ１９、ＣＤ２２、ＣＤ２７、ＣＤ３０、ＣＤ３４、ＣＤ４５、ＣＤ７０、ＣＤ９９、ＣＤ１１７、ＥＧＦＲｖＩＩＩ（上皮増殖因子変異体ＩＩＩ）、メソセリン、ＰＡＰ（前立腺酸性ホスファターゼ）、プロシュタイン、ＴＡＲＰ（Ｔ細胞受容体ガンマの選択的リーディングフレームタンパク質）、Ｔｒｐ−ｐ８、ＳＴＥＡＰＩ（前立腺１の６−膜貫通上皮抗原）、クロモグラニン、サイトケラチン、デスミン、グリア線維性酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）、総嚢胞性疾患流体タンパク質（ＧＣＤＦＰ−１５）、ＨＭＢ−４５抗原、タンパク質メラン−Ａ（Ｔリンパ球によって認識されるメラノーマ抗原；ＭＡＲＴ−Ｉ）、ｍｙｏ−Ｄ１、筋肉特異的アクチン（ＭＳＡ）、ニューロフィラメント、ニューロン特異的エノラーゼ（ＮＳＥ）、胎盤アルカリホスファターゼ、シナプトフィシス、チログロブリン、甲状腺転写因子−１、二量体形態のピルビン酸キナーゼアイソザイムＭ２型（腫瘍Ｍ２−ＰＫ）、異常なｒａｓタンパク質、または異常なｐ５３タンパク質である。ある特定の他の実施形態では、ＣＡＲの細胞外ドメインによって認識されるＴＡＡまたはＴＳＡは、インテグリンαｖβ３（ＣＤ６１）、ガラクチン、またはＲａｌ−Ｂである。
【０２５０】
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外ドメインによって認識されるＴＡＡまたはＴＳＡは、がん／精巣（ＣＴ）抗原、例えば、ＢＡＧＥ、ＣＡＧＥ、ＣＴＡＧＥ、ＦＡＴＥ、ＧＡＧＥ、ＨＣＡ６６１、ＨＯＭ−ＴＥＳ−８５、ＭＡＧＥＡ、ＭＡＧＥＢ、ＭＡＧＥＣ、ＮＡ８８、ＮＹ−ＥＳ０−１、ＮＹ−ＳＡＲ−３５、ＯＹ−ＴＥＳ−１、ＳＰＡＮＸＢＩ、ＳＰＡ１７、ＳＳＸ、ＳＹＣＰＩ、またはＴＰＴＥである。
【０２５１】
ある特定の他の実施形態では、ＣＡＲの細胞外ドメインによって認識されるＴＡＡまたはＴＳＡは、炭水化物またはガングリオシド、例えば、ｆｕｃ−ＧＭＩ、ＧＭ２（がん胎児性抗原−免疫原−１、すなわちＯＦＡ−Ｉ−１）、ＧＤ２（ＯＦＡ−Ｉ−２）、ＧＭ３、ＧＤ３などである。
【０２５２】
ある特定の他の実施形態では、ＣＡＲの細胞外ドメインによって認識されるＴＡＡまたはＴＳＡは、アルファ−アクチニン−４、Ｂａｇｅ−ｌ、ＢＣＲ−ＡＢＬ、Ｂｃｒ−Ａｂｌ融合タンパク質、ベータ−カテニン、ＣＡ  １２５、ＣＡ  １５−３（ＣＡ  ２７．２９＼ＢＣＡＡ）、ＣＡ  １９５、ＣＡ  ２４２、ＣＡ−５０、ＣＡＭ４３、Ｃａｓｐ−８、ｃｄｃ２７、ｃｄｋ４、ｃｄｋｎ２ａ、ＣＥＡ、ｃｏａ−ｌ、ｄｅｋ−ｃａｎ融合タンパク質、ＥＢＮＡ、ＥＦ２、エプスタイン・バーウイルス抗原、ＥＴＶ６−ＡＭＬ１融合タンパク質、ＨＬＡ−Ａ２、ＨＬＡ−Ａｌｌ、ｈｓｐ７０−２、ＫＩＡＡ０２０５、Ｍａｒｔ２、Ｍｕｍ−１、２及び３、ネオＰＡＰ、ミオシンクラスＩ、ＯＳ−９、ｐｍｌ−ＲＡＲα融合タンパク質、ＰＴＰＲＫ、Ｋ−ｒａｓ、Ｎ−ｒａｓ、トリオースリン酸イソメラーゼ、Ｇａｇｅ  ３、４、５、６、７、ＧｎＴＶ、Ｈｅｒｖ−Ｋ−ｍｅｌ、Ｌａｇｅ−１、ＮＡ−８８、ＮＹ−Ｅｓｏ−１／Ｌａｇｅ−２、ＳＰ１７、ＳＳＸ−２、ＴＲＰ２−Ｉｎｔ２、ｇｐ１００（Ｐｍｅｌ１７）、チロシナーゼ、ＴＲＰ−１、ＴＲＰ−２、ＭＡＧＥ−１、ＭＡＧＥ−３、ＲＡＧＥ、ＧＡＧＥ−１、ＧＡＧＥ−２、ｐ１５（５８）、ＲＡＧＥ、ＳＣＰ−１、Ｈｏｍ／Ｍｅｌ−４０、ＰＲＡＭＥ、ｐ５３、時ａｓ、ＨＥＲ−２／ｎｅｕ、Ｅ２Ａ−ＰＲＬ、Ｈ４−ＲＥＴ、ＩＧＨ−ＩＧＫ、ＭＹＬ−ＲＡＲ、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）抗原Ｅ６及びＥ７、ＴＳＰ−１８０、ＭＡＧＥ−４、ＭＡＧＥ−５、ＭＡＧＥ−６、ｐ１８５ｅｒｂＢ２、ｐ１８０ｅｒｂＢ−３、ｃ−ｍｅｔ、ｎｍ−２３Ｈ１、ＰＳＡ、ＴＡＧ−７２−４、ＣＡ  １９−９、ＣＡ  ７２−４、ＣＡＭ  １７．１、ＮｕＭａ、Ｋ−ｒａｓ、１３−カテニン、Ｍｕｍ−１、ｐ１６、ＴＡＧＥ、ＰＳＭＡ、ＣＴ７、テロメラーゼ、４３−９Ｆ、５Ｔ４、７９１Ｔｇｐ７２、１３ＨＣＧ、ＢＣＡ２２５、ＢＴＡＡ、ＣＤ６８／ＫＰ１、Ｃ０−０２９、ＦＧＦ−５、Ｇ２５０、Ｇａ７３３（ＥｐＣＡＭ）、ＨＴｇｐ−１７５、Ｍ３４４、ＭＡ−５０、ＭＧ７−Ａｇ、ＭＯＶ１８、ＮＢ＼７０Ｋ、ＮＹ−Ｃ０−１、ＲＣＡＳ１、ＳＤＣＣＡＧ１６、ＴＡ−９０、ＴＡＡＬ６、ＴＡＧ７２、ＴＬＰ、またはＴＰＳである。
【０２５３】
様々な特定の実施形態では、腫瘍関連抗原または腫瘍特異抗原は、Ｓ．Ａｎｇｕｉｌｌｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｌｅｕｋｅｍｉａ（２０１２），２６，２１８６−２１９６に記載されているように、ＡＭＬ関連腫瘍抗原である。
【０２５４】
他の腫瘍関連及び腫瘍特異抗原は、当業者に既知である。
【０２５５】
キメラ抗原受容体を構築するために有用な、ＴＳＡ及びＴＡＡに結合する受容体、抗体、及びｓｃＦｖは、それらをコードするヌクレオチド配列として、当該技術分野において知られている。
【０２５６】
ある特定の実施形態では、キメラ抗原受容体の細胞外ドメインによって認識される抗原は、一般的には、ＴＳＡまたはＴＡＡであると見なされないが、それにも関わらず、これは、腫瘍細胞、または腫瘍によって引き起こされる損傷に関連している。例えば、ある特定の実施形態では、抗原は、例えば増殖因子、サイトカインまたはインターロイキンであり、例えば、血管新生または血管発生に関連する増殖因子、サイトカイン、またはインターロイキンである。このような増殖因子、サイトカイン、またはインターロイキンには、例えば、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インスリン様増殖因子（ＩＧＦ）、またはインターロイキン−８（ＩＬ−８）を挙げることができる。腫瘍は、腫瘍に対して局所的な低酸素環境も作り出す可能性がある。そのため、他の具体的な実施形態では、抗原は、低酸素関連因子、例えば、ＨＩＦ−１α、ＨＩＦ−１β、ＨＩＦ−２α、ＨＩＦ−２β、ＨＩＦ−３α、またはＨＩＦ−３βである。腫瘍はまた、正常な組織への局所的な損傷を引き起こし、障害関連分子パターン（ＤＡＭＰ、アラーミン（ａｌａｒｍｉｎ）としても知られる）の放出を引き起こす可能性がある。したがって、ある特定の他の具体的な実施形態では、抗原はＤＡＭＰ、例えば、熱ショックタンパク質、クロマチン関連タンパク質高移動度群ｂｏｘ１（ＨＭＧＢ  １）、Ｓ１００Ａ８（ＭＲＰ８、カルグラヌリンＡ）、Ｓ１００Ａ９（ＭＲＰ１４、カルグラヌリンＢ）、血清アミロイドＡ（ＳＡＡ）であるか、またはデオキシリボ核酸、アデノシン三リン酸、尿酸、または硫酸ヘパリンとすることができる。
【０２５７】
膜貫通ドメイン：ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外ドメインは、リンカー、スペーサ、またはヒンジポリペプチド配列、例えばＣＤ２８からの配列もしくはＣＴＬＡ４からの配列によって、ポリペプチドの膜貫通ドメインに結合される。膜貫通ドメインは、任意の膜貫通タンパク質の膜貫通ドメインから得られるか、またはこれらに由来することができ、このような膜貫通ドメインの全てまたは一部を含むことができる。具体的な実施形態では、膜貫通ドメインは、例えば、ＣＤ８、ＣＤ１６、サイトカイン受容体、及びインターロイキン受容体、または増殖因子受容体などのから得られるか、またはこれらに由来することができる。
【０２５８】
細胞内シグナル伝達ドメイン：ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞内ドメインは、Ｔ細胞の表面上で発現されるタンパク質の細胞内ドメインもしくはモチーフであるか、またはこれらを含み、該Ｔ細胞の活性化及び／または増殖をトリガする。このようなドメインもしくはモチーフは、ＣＡＲの細胞外部分への抗原の結合に応答してのＴリンパ球の活性化に必要である一次抗原結合シグナルを伝達することができる。典型的には、このドメインもしくはモチーフは、ＩＴＡＭ（免疫受容活性化チロシンモチーフ）を含むか、またはＩＴＡＭである。ＣＡＲに好適なＩＴＡＭ含有ポリペプチドには、例えば、ゼータＣＤ３鎖（ＣＤ３ζ）またはそのＩＴＡＭ含有部分が挙げられる。具体的な実施形態では、細胞内ドメインは、ＣＤ３ζ細胞内シグナル伝達ドメインである。他の具体的な実施形態では、細胞内ドメインは、リンパ球受容体鎖、ＴＣＲ／ＣＤ３複合タンパク質、Ｆｅ受容体サブユニットまたはＩＬ−２受容体サブユニットである。ある特定の実施形態では、ＣＡＲは、例えば、ポリペプチドの細胞内ドメインの一部として、１つ以上の共刺激ドメインもしくはモチーフをさらに含む。１つ以上の共刺激ドメインもしくはモチーフは、共刺激ＣＤ２７ポリペプチド配列、共刺激ＣＤ２８ポリペプチド配列、共刺激ＯＸ４０（ＣＤ１３４）ポリペプチド配列、共刺激４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）ポリペプチド配列、または共刺激誘導性Ｔ細胞共刺激（ＩＣＯＳ）ポリペプチド配列、または他の共刺激ドメインもしくはモチーフ、あるいはこれらの組み合わせとすることができるか、またはこれらを含むことができる。
【０２５９】
ＣＡＲはまた、Ｔ細胞生存モチーフを含み得る。Ｔ細胞生存モチーフは、抗原による刺激後にＴリンパ球の生存を促進する任意のポリペプチド配列またはモチーフとすることができる。ある特定の実施形態では、Ｔ細胞生存モチーフは、ＣＤ３、ＣＤ２８、ＩＬ−７受容体（ＩＬ−７Ｒ）の細胞内シグナル伝達ドメイン、ＩＬ−１２受容体の細胞内シグナル伝達ドメイン、ＩＬ−１５受容体の細胞内シグナル伝達ドメイン、ＩＬ−２１受容体の細胞内シグナル伝達ドメイン、または形質転換増殖因子β（ＴＧＦβ）受容体の細胞内シグナル伝達ドメインであるか、またはこれらに由来する。
【０２６０】
ＣＡＲを発現する改変免疫細胞は、例えば、Ｔリンパ球（Ｔ細胞、例えば、ＣＤ４＋Ｔ細胞またはＣＤ８＋Ｔ細胞）、細胞傷害性リンパ球（ＣＴＬ）またはナチュラルキラー（ＮＫ）細胞であり得る。本明細書に提供される組成物及び方法で使用されるＴリンパ球は、ナイーブＴリンパ球またはＭＨＣ拘束性Ｔリンパ球であってもよい。ある特定の実施形態では、Ｔリンパ球は、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）である。ある特定の実施形態では、Ｔリンパ球は、腫瘍生検から単離されたものであるか、腫瘍生検から単離されたＴリンパ球から増殖されたものである。ある特定の他の実施形態では、Ｔ細胞は、末梢血、臍帯血、またはリンパ液から単離されたＴリンパ球から単離されたものであるか、またはこれらから増殖されるものである。ＣＡＲを発現する改変免疫細胞を生成するために使用される免疫細胞は、当該技術分野において認められた常法、例えば、採血とその後のアフェレーシス、任意に抗体媒介性細胞単離または選別を用いて単離することができる。
【０２６１】
改変免疫細胞は、改変免疫細胞が投与されることになる個体に対して自己由来であることが好ましい。ある特定の他の実施形態では、改変免疫細胞は、改変免疫細胞が投与されることになる個体に対して同種異系である。同種異系Ｔリンパ球またはＮＫ細胞が改変Ｔリンパ球を調製するために使用される場合、個体において移植片対宿主疾患（ＧＶＨＤ）の可能性を低減すると思われるＴリンパ球またはＮＫ細胞を選択することが好ましい。例えば、ある特定の実施形態では、ウイルス特異的Ｔリンパ球は、改変Ｔリンパ球の調製のために選択され、このようなリンパ球は、いかなるレシピエント抗原にも結合する、したがって、いかなるレシピエント抗原によっても活性化されるようになる、大幅に低減された固有の能力を有することが期待されるであろう。ある特定の実施形態では、同種異系Ｔリンパ球のレシピエント媒介性拒絶反応は、１つ以上の免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、シクロホスファミドなどの宿主への同時投与によって低減することができる。
【０２６２】
Ｔリンパ球、例えば、非改変Ｔリンパ球、またはＣＤ３及びＣＤ２８を発現するか、もしくはＣＤ３ζシグナル伝達ドメインとＣＤ２８共刺激ドメインとを構成するポリペプチドを含むＴリンパ球は、ＣＤ３及びＣＤ２８に対する抗体、例えば、ビーズに取り付けられた抗体を用いて増殖させることができる（例えば、米国特許第５，９４８，８９３号、同第６，５３４，０５５号、同第６，３５２，６９４号、同第６，６９２，９６４号、同第６，８８７，４６６号、及び同第６，９０５，６８１号を参照されたい）。
【０２６３】
改変免疫細胞、例えば、改変Ｔリンパ球は、必要に応じて、改変免疫細胞の実質的に全てを殺傷することができる「自殺遺伝子」または「セーフティスイッチ」を任意選択で含むことができる。例えば、改変Ｔリンパ球は、ある特定の実施形態では、ガンシクロビルとの接触時に、改変Ｔリンパ球の死を引き起こすＨＳＶチミジンキナーゼ遺伝子（ＨＳＶ−ＴＫ）を含むことができる。別の実施形態では、改変Ｔリンパ球は、誘導型カスパーゼ、例えば誘導型カスパーゼ９（ｉｃａｓｐａｓｅ９）、例えば、特定の小分子薬剤を用いて二量体化を可能にするカスパーゼ９とヒトＦＫ５０６結合タンパク質との間の融合タンパク質を含む。Ｓｔｒａａｔｈｏｆ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  １０５（１１）：４２４７−４２５４（２００５）を参照されたい。
【０２６４】
本方法または組成物において特に有用な特定の第２の活性薬剤には、リツキシマブ、オブリメルセン（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（登録商標））、レミケード、ドセタキセル、セレコキシブ、メルファラン、デキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））、ステロイド、ゲムシタビン、シスプラチナム、テモゾロミド、エトポシド、シクロホスファミド、テモダール、カルボプラチン、プロカルバジン、グリアデル、タモキシフェン、トポテカン、メトトレキサート、Ａｒｉｓａ（登録商標）、タキソール、タキソテール、フルオロウラシル、ロイコボリン、イリノテカン、ゼローダ、インターフェロンアルファ、ペグ化インターフェロンアルファ（例えば、ＰＥＧ  ＩＮＴＲＯＮ−Ａ）、カペシタビン、シスプラチン、チオテパ、フルダラビン、カルボプラチン、リポソームダウノルビシン、Ａｒａ−Ｃ、ドキセタキソール、パクリタキセル、ビンブラスチン、ＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦ、ダカルバジン、ビノレルビン、ゾレドロン酸、パルミトロネート、ビアキシン、ブスルファン、プレドニゾン、ビスホスホネート、三酸化ヒ素、ビンクリスチン、ドキソルビシン（Ｄｏｘｉｌ（登録商標））、パクリタキセル、ガンシクロビル、アドリアマイシン、エストラムスチンリン酸ナトリウム（Ｅｍｃｙｔ（登録商標））、スリンダック、及びエトポシドが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２６５】
本明細書に提供される方法のある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤と併用する第２の活性薬剤の使用は、当業者の施術者によって適切と見なされるように、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤の投与中またはその投与のすぐ後に変更もしくは遅延されてもよい。ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤を単独で、または他の療法と併用して投与される対象は、適切な場合には、制吐薬、骨髄増殖因子、及び血小板輸血を含む支持療法を受容してもよい。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤を投与される対象は、当業者の施術者の判断に従って、増殖因子を第２の活性薬剤として投与されてもよい。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤のエリスロポイエチンまたはダルベポエチン（アラネスプ）と併用しての投与が提供される。
【０２６６】
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤は、ゲムシタビン、シスプラチナム、５−フルオロウラシル、マイトマイシン、メトトレキサート、ビンブラスチン、ドキソルビシン、カルボプラチン、チオテパ、パクリタキセルまたはドセタキセルと共に、局所進行したまたは転移性移行上皮膀胱癌の患者に投与される。
【０２６７】
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤は、次のような第２の活性成分と併用して投与される：再発したもしくは進行性の脳腫瘍または再発性神経芽細胞腫を有する小児患者に対してテモゾロミド；再発したまたは進行性のＣＮＳ癌に対してセレコキシブ、エトポシド、及びシクロホスファミド；再発性もしくは進行性の髄膜腫、悪性髄膜腫、血管周囲細胞腫、多発性脳転移、再発脳腫瘍、または新たに診断された多形膠芽腫の患者に対してテモダール；再発性膠芽腫の患者に対してイリノテカン；脳幹神経膠腫の小児患者に対してカルボプラチン；進行性悪性神経膠腫の小児患者に対してプロカルバシン；予後不良悪性脳腫瘍、新たに診断されたかもしくは再発性の多形膠芽腫の患者に対してシクロホスファミド；高悪性度の再発性悪性神経膠腫に対してＧｌｉａｄｅｌ（登録商標）；あるいは、神経膠腫、膠芽腫、未分化星状細胞腫、または未分化乏突起膠腫に対してトポテカン。
【０２６８】
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤は、メトトレキサート、シクロホスファミド、５−フルオロウラシル、タキサン、エベロリムス、アブラキサン、ラパチニブ、ハーセプチン、パミドロン酸二ナトリウム、エリブリンメシル酸塩、エベロリムス、ゲムシタビン、パルボシクリブ、イキサベピロン、カドサイラ、ペルツズマブ、チオテパ、アロマターゼ阻害剤、エキセメスタン、選択的エストロゲン調節薬、エストロゲン受容体アンタゴニスト、アントラサイクリン、エムタンシン、及び／またはペキシダルチニブと共に、転移性乳癌の患者に投与される。
【０２６９】
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤は、テモゾロミド、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、フルオロウラシル（アドルシル、５−フルオロウラシル）、またはストレプトゾシン（ザノサー）と共に神経内分泌腫瘍の患者に投与される。
【０２７０】
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤は、メトトレキサート、ゲムシタビン、シスプラチン、セツキシマブ。５−フルオロウラシル、ブレオマイシン、ドセタキセル、またはカルボプラチンと共に、再発性もしくは転移性頭頸部癌の患者に投与される。
【０２７１】
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤は、ゲムシタビン、アブラキサン、５−フルオロウラシル、アフィニトール、イリノテカン、マイトマイシンＣ、スニチニブ、またはタルセバと共に、膵臓癌の患者に投与される。
【０２７２】
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤は、大腸癌の患者に、ＡＲＩＳＡ（登録商標）、アバスタチン、オキサリプラチン、５−フルオロウラシル、イリノテカン、カペシタビン、セツキシマブ、ラムシルマブ、パニツムマブ、ベバシズマブ、ロイコボリンカルシウム、リンサーフ、レゴラフェニブ、ｚｉｖ−アフリベルセプト、タキソール、及び／またはタキソテールと併用して投与される。
【０２７３】
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤は、カペシタビン及び／またはベムラフェニブと共に、不応性大腸癌の患者、または第一選択治療に失敗したか、もしくは結腸もしくは直腸腺癌において成果が振るわなかった患者に投与される。
【０２７４】
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤は、フルオロウラシル、ロイコボリン、及びイリノテカンと併用して、デュークスＣ＆Ｄ結腸直腸癌の患者に、または転移性結腸直腸癌の治療をこれまでに受けた患者に投与される。
【０２７５】
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤は、不応性結腸直腸癌の患者に、カペシタビン、ゼローダ、及び／またはイリノテカンと併用して投与される。
【０２７６】
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤は、不応性大腸癌の患者に、または切除不能もしくは転移性大腸癌の患者に、カペシタビン及びイリノテカンと共に投与される。
【０２７７】
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤は、単独で、またはインターフェロンアルファもしくはカペシタビンと併用して、切除不能もしくは転移性肝細胞癌の患者に投与されるか、あるいはシスプラチン及びチオテパと共に、またはソラフェニブトシル酸塩と共に、原発性もしくは転移性肝臓癌の患者に投与される。
【０２７８】
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤は、ドキソルビシン、パクリタキセル、ビンブラスチン、またはペグ化インターフェロンアルファと併用して、カポジ肉腫の患者に投与される。
【０２７９】
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤は、三酸化ヒ素、フルダラビン、カルボプラチン、ダウノルビシン、シクロホスファミド、シタラビン、ドキソルビシン、イダルビシン、塩酸ミトキサントロン、チオグアニン、ビンクリスチン、及び／またはトポテカンと併用して、不応性または再発した、もしくはハイリスクの急性骨髄性白血病を含む急性骨髄性白血病の患者に投与される。
【０２８０】
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤は、リポソームダウノルビシン、トポテカン、及び／またはシタラビンと併用して、予後不良型（ｕｎｆａｖｏｒａｂｌｅ  ｋａｒｏｔｙｐｅ）の急性骨髄芽球性白血病の患者に投与される。
【０２８１】
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤は、メトトレキサート、塩酸メクロレタミン、アファチニブマレイン酸塩、ペメトレキセド、ベバシズマブ、カルボプラチン、シスプラチン、セリチニブ、クリゾチニブ、ラムシルマブ、ペムブロリズマブ、ドセタキセル、ビノレルビン酒石酸塩、ゲムシタビン、アブラキサン、エルロチニブ、ゲフィチニブ、及び／またはイリノテカンと併用して、非小細胞肺癌の患者に投与される。
【０２８２】
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤は、カルボプラチン及びイリノテカンと併用して、非小細胞肺癌の患者に投与される。
【０２８３】
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤は、ドキセタキソールと共に、ｃａｒｂｏ／エトポシド及び放射線療法で治療された非小細胞肺癌の患者に投与される。
【０２８４】
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤は、カルボプラチン及び／またはタキソテールと併用して、またはカルボプラチン、パクリタキセル、及び／もしくは胸部放射線療法と併用して、非小細胞肺癌の患者に投与される。
【０２８５】
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤は、タキソールと併用して、第ＩＩＩＢ期またはＩＶ期非小細胞肺癌の患者に投与される。
【０２８６】
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤は、オブリマーセン（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（登録商標））、メトトレキサート、塩酸メクロレタミン、エトポシド、トポテカン、またはドキソルビシンと併用して、小細胞肺癌の患者に投与される。
【０２８７】
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤は、ＡＢＴ−７３７（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）及び／またはオバトクラックス（ＧＸ１５−０７０）と併用して、リンパ腫または他の血液癌の患者に投与される。
【０２８８】
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤は、単独で、またはビンブラスチンもしくはフルダラビン・アドセトリス、アムボクロリン、ベセヌム、ブレオマイシン、ブレンツキシマブ・ベドチン、カルムスチンクロラムブシル、シクロホスファミド、ダカルバジン、ドキソルビシン、ロムスチン、マチュレーン（ｍａｔｕｌａｎｅ）、塩酸メクロレタミン、プレドニゾン、塩酸プロカルバジン、またはビンクリスチンなどの第２の活性成分と併用して、種々のタイプのリンパ腫、例えば、限定されるものではないが、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫、または再発したもしくは不応性低悪性度濾胞性リンパ腫の患者に投与される。
【０２８９】
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤は、タキソテール、ダブラフェニブ、イムリジック、イピリムマブ、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、トラメチニブ、ベムラフェニブ、タリモジーン・ラハーパレプベック、ＩＬ−２、ＩＦＮ、ＧＭ−ＣＳＦ、及び／またはダカルバジンと併用して、種々のタイプまたは病期の黒色腫の患者に投与される
【０２９０】
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤は、単独で、またはビノレルビンと併用して、悪性中皮腫、または胸膜転移を有する第ＩＩＩＢ期の非小細胞肺癌、もしくは悪性胸水中脾腫症候群の患者に投与される。
【０２９１】
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤は、デキサメタゾン、ゾレドロン酸、パルミトロネート、ＧＭ−ＣＳＦ、ビアキシン、ビンブラスチン、メルファラン、ブスルファン、シクロホスファミド、ＩＦＮ、プレドニゾン、ビスホスホネート、セレコキシブ、三酸化ヒ素、ＰＥＧ  ＩＮＴＲＯＮ−Ａ、ビンクリスチン、ベセヌム、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、ドキソルビシン、パノビノスタット、レナリドミド、ポマリドミド、サリドマイド、モゾビル、またはそれらの組み合わせと併用して、種々のタイプまたは病期の多発性骨髄腫の患者に投与される。
【０２９２】
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞と併用して、種々のタイプまたは病期の多発性骨髄腫の患者に投与される。
【０２９３】
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤は、ドキソルビシン（Ｄｏｘｉｌ（登録商標））、ビンクリスチン、及び／またはデキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））と併用して、再発したもしくは不応性の多発性骨髄腫の患者に投与される。
【０２９４】
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤は、タキソール、カルボプラチン、ドキソルビシン、ゲムシタビン、シスプラチン、キセローダ、パクリタキセル、デキサメタゾン、アバスチン、シクロホスファミド、トポテカン、オラパリブ、チオテパ、またはそれらの組み合わせと併用して、腹膜癌、乳頭状漿液性癌、不応性卵巣癌、または再発性卵巣癌などの種々のタイプまたは病期の卵巣癌の患者に投与される。
【０２９５】
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤は、キセローダ、５ＦＵ／ＬＶ、ゲムシタビン、イリノテカン＋ゲムシタビン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、デキサメタゾン、ＧＭ−ＣＳＦ、セレコキシブ、タキソテール、ガンシクロビル、パクリタキセル、アドリアマイシン、ドセタキセル、エストラムスチン、Ｅｍｃｙｔ、デンデロン、ザイティガ、ビカルタミド、カバジタキセル、デガレエイクス、エンザルタミド、ゾラデックス、酢酸ロイプロリド、塩酸ミトキサントロン、プレドニゾン、シプリューセル−Ｔ、二塩化ラジウム２２３、またはそれらの組み合わせと併用して、種々のタイプまたは病期の前立腺癌の患者に投与される。
【０２９６】
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤は、カペシタビン、ＩＦＮ、タモキシフェン、ＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標）、またはそれらの組み合わせと併用して、種々のタイプまたは病期の腎細胞癌の患者に投与される。
【０２９７】
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤は、ＩＦＮ、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、メシル酸イマチニブ、塩酸パゾパニブ、トラバクテジン、Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標）などのＣＯＸ−２阻害剤、及び／またはスリンダクと０併用して、種々のタイプまたは病期の婦人科系、子宮、または軟部組織肉腫のがんの患者に投与される。
【０２９８】
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤は、セレブレックス、エトポシド、シクロホスファミド、ドセタキセル、カペシタビン、ＩＦＮ、タモキシフェン、ＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦ、またはそれらの組み合わせと併用して、種々のタイプまたは病期の固形腫瘍を有する患者に投与される。
【０２９９】
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤は、セレブレックス、エトポシド、シクロホスファミド、ドセタキセル、カペシタビン、ＩＦＮ、タモキシフェン、ＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦ、またはそれらの組み合わせと併用して、強皮症（ｓｃｌｅｒｏｄｅｒｍａ）または皮膚血管炎の患者に投与される。
【０３００】
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤は、アザシチジン、シタラビン、ダウノルビシン、デシタビン、イダルビシン、レナリドミド、またはそれらの組み合わせと併用して、ＭＤＳの患者に投与される。
【０３０１】
本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤を患者（例えば、ヒト）に投与することを含む、患者に安全かつ効果的に投与することができる抗がん薬または抗がん剤の投与量を増加させる方法を本明細書に包含する。この方法の恩恵に浴することができる患者は、皮膚、皮下組織、リンパ節、脳、肺、肝臓、骨、腸、結腸、心臓、膵臓、副腎、腎臓、前立腺、乳房、結腸直腸の特定のがん、またはそれらの組み合わせを治療するための抗がん薬に伴う有害作用を受ける恐れがある患者である。本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤の投与は、それを用いなければ抗がん薬の量を制限しなければならないほど極めて大きな有害作用を緩和または軽減する。
【０３０２】
一実施形態では、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤は、患者への抗がん薬の投与に伴う有害作用が和え合われる前、その間、またはその後に、約０．１〜約１５０ｍｇ、約１〜約５０ｍｇ、約２〜約２５ｍｇ、または約１〜約１０ｍｇの範囲の量で毎日投与される。ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤は、ヘパリン、アスピリン、クマジン、またはＧ−ＣＳＦなどの特定の作用剤と併用して、抗がん薬に伴う有害作用、例えば、限定されるものではないが、好中球減少または血小板減少を回避すべく投与される。
【０３０３】
一実施形態では、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤は、追加の活性成分、例えば、限定されるものではないが、抗がん薬、抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、抗生物質、及びステロイドと併用して、望ましくない血管新生に関連付けられるかまたはそれにより特徴付けられる疾患及び障害を患う患者に投与される。
【０３０４】
別の実施形態では、がんを治療、予防、及び／または管理する方法が本明細書で包含され、この方法には、従来療法、例えば、限定されるものではないが、がんを治療、予防、または管理するために使用されている手術、免疫療法、生物学的療法、放射線療法、または他の非薬物ベースの療法と組み合わせて、（例えば、その前に、その間に、またはその後に）、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤を投与することが含まれる。本明細書に提供される化合物と従来療法との併用により、特定の患者に予想外に有効であるユニークな処置レジメンを提供することが可能である。理論により限定されるものではないが、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤は、従来療法と同時に投与される場合、相加的または相乗的な効果を提供し得るものと考えられる。
【０３０５】
本明細書中の他の部分で論述されているように、従来療法、例えば、限定されるものではないが、手術、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、生物学的療法、及び免疫療法に伴う有害作用または望ましくない作用を軽減、処置、及び／または予防する方法が本明細書に包含される。本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤及び他の活性成分は、従来療法に伴う有害作用が現れる前、その間、またはその後に投与することができる。
【０３０６】
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される方法は、カルシウム、カルシトリオール、及びビタミンＤ補充療法を、化合物１の凍結乾燥製剤と共に投与することを含む。ある特定の実施形態では、本明細書に提供される方法は、化合物１の凍結乾燥製剤による処置の前に、カルシウム、カルシトリオール、及びビタミンＤ補充療法を施すことを含む。
【０３０７】
ある特定の実施形態では、カルシウム補充療法は、分割投与で提供される１日当たり少なくとも１２００ｍｇの元素カルシウムを送達するように施される。ある特定の実施形態では、カルシウム補充療法は、１日３回の経口投与で（ＰＯ）投与される５００ｍｇの用量で炭酸カルシウムとして施される。
【０３０８】
ある特定の実施形態では、カルシトリオール補充療法は、０．２５μｇのカルシトリオール（ＰＯ）を送達するように１日１回施される。
【０３０９】
ある特定の実施形態では、ビタミンＤ補充療法は、約５００ＩＵ〜約５０００ＩＵのビタミンＤを送達するように、１日１回施される。ある特定の実施形態では、ビタミンＤ補充療法は、約５０，０００ＩＵのビタミンＤを毎週送達するように施される。ある特定の実施形態では、ビタミンＤ補充療法は、約１０００ＩＵのビタミンＤ２またはＤ３を送達するように、１日１回施される。ある特定の実施形態では、ビタミンＤ補充療法は、約５０，０００ＩＵのビタミンＤ２またはＤ３を毎週送達するように施される。
【０３１０】
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤及びドキセタキソールは、これまでにｃａｒｂｏ／ＶＰ  １６及び放射線療法で治療された非小細胞肺癌の患者に投与される。
【０３１１】
６．６．２  移植療法との使用
本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥剤は、移植片対宿主疾患（ＧＶＨＤ）のリスクを減少させるために使用することができる。したがって、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤を移植療法と組み合わせて投与することを含む、がんを治療、予防、及び／または管理する方法が、本明細書に包含される。
【０３１２】
当業者が認識しているように、がんの治療は、疾患の病期及び機序に基づいて行われることが多い。例えば、がんの特定の病期に白血病への回避不能な転化が進行するにつれて、末梢血幹細胞、造血幹細胞調製物、または骨髄の移植が必要になる可能性がある。本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤と移植療法との併用使用は、ユニークかつ予想外な相乗効果を提供する。特に、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤は、がん患者において移植療法と同時に投与される場合、相加効果または相乗効果を提供することができる免疫調節活性を呈する。
【０３１３】
本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤は、移植療法と併用して、移植の侵襲的手技に伴う合併症及びＧＶＨＤのリスクを軽減するように働くことができる。本明細書には、がんを治療、予防、及び／または管理する方法であって、臍帯血、胎盤血、末梢血幹細胞、造血幹細胞調製物、または骨髄を移植する前に、その間に、またはその後に、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤を患者（例えば、ヒト）に投与することを含む方法が包含される。本明細書に提供される方法で使用するのに好適な幹細胞のいくつかの例は、その開示がその全体において参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第７，４９８，１７１号に開示されている。
【０３１４】
一実施形態では、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤は、移植の前に、その間に、またはその後に、急性骨髄性白血病の患者に投与される。
【０３１５】
一実施形態では、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤は、自己由来末梢血前駆細胞を移植する前に、その間に、またはその後に、多発性骨髄腫の患者に投与される。
【０３１６】
一実施形態では、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤は、自己由来末梢血前駆細胞を移植する前に、その間に、またはその後に、ＮＨＬ（例えば、ＤＬＢＣＬ）の患者に投与される。
【０３１７】
６．６．３  サイクル療法
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される予防剤または治療剤は、患者に周期的に投与される。サイクル療法は、ある期間にわたり活性剤の投与を行い、その後、残りの期間にわたり投与を行い、この逐次的投与を繰り返すことを伴う。サイクル療法は、療法のうちの１つ以上に対する耐性の発生を軽減し、療法のうちの１つの副作用を回避もしくは軽減し、及び／または治療の効力を向上させることができる。
【０３１８】
したがって、ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤は、毎日、単回または複数回の用量で４週間〜６週間のサイクルで約１週間または２週間の休止期間を設けて投与される。ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤は、毎日、単回または複数回の用量で、２８日間のサイクルうちの１日間〜１０日間連続で投与され、その後、２８日間のサイクルの残り期間にわたり投与が行われない。サイクル療法は、投与サイクルの頻度、数、及び長さをさらに増大させることを可能にする。したがって、本明細書において、ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤は、それが単独で投与される場合の典型的なサイクル数よりも多くのサイクル数で投与されることが包含される。ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤は、第２の活性成分も投与されていない患者で典型的には用量制限毒性を惹起する恐れのあるより多くのサイクル数で投与される。
【０３１９】
一実施形態では、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤は、約０．１〜約１５０ｍｇ／日の用量で３週間または４週間にわたり連続して毎日投与され、その後、１週間〜２週間の休止期間が設けられる。
【０３２０】
別の実施形態では、４〜６週のサイクル中に、第２の活性成分の投与の３０〜６０分前に化合物１の凍結乾燥製剤の投与を行う形で、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤は、静脈内投与され、第２の活性成分は経口投与される。ある特定の実施形態では、１サイクル毎に約９０分間かけて、本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤と第２の活性成分との組み合わせが静脈内注入により投与される。ある特定の実施形態では、１サイクルには、約０．１〜約１５０ｍｇ／日の本明細書に提供される化合物１の凍結乾燥製剤及び約５０〜２００ｍｇ／ｍ２／日の第２の活性成分を、３〜４週間にわたり投与した後に、１週間または２週間の休止期間を設けることが含まれる。ある特定の実施形態では、併用治療を患者に施す期間内のサイクル数は、約１〜２４サイクル、約２〜約１６サイクル、または約４〜約３サイクルの範囲である。
【０３２１】
６．６．４  患者集団
本明細書に提供される方法のある特定の実施形態では、対象は、動物であり、好ましくは哺乳動物であり、より好ましくは、非ヒト霊長類である。特定の実施形態では、対象はヒトである。対象は、男性または女性の対象である。
【０３２２】
本明細書に提供される方法に特に有用な対象には、ヒト癌患者が含まれ、例えば、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、及び慢性骨髄性白血病が含まれる白血病と診断された患者である。ある特定の実施形態では、対象は、急性前骨髄球性白血病とは診断されていない。
【０３２３】
いくつかの実施形態では、正常な芽球集団よりも高い芽球集団を有する。いくつかの実施形態では、対象は、少なくとも１０％の芽球集団を有する。いくつかの実施形態では、対象は、１０〜１５％の芽球集団を有する。いくつかの実施形態では、対象は、少なくとも１５％の芽球集団を有する。いくつかの実施形態では、対象は、１５〜２０％の芽球集団を有する。いくつかの実施形態では、対象は、少なくとも２０％の芽球集団を有する。いくつかの実施形態では、対象は、約１０〜１５％、約１５〜２０％、または約２０〜２５％の芽球集団を有する。他の実施形態では、対象は、１０％未満の芽球集団を有する。本明細書に記載される方法に関連して、１０％未満の芽球集団を有する有用な対象には、当該技術分野における熟練した施術者による判断による何らかの理由で、本明細書に提供される化合物単独で、または第２の活性薬剤と併用して治療される必要がある対象が含まれる。
【０３２４】
いくつかの実施形態では、対象は、白血病についての対象の米国東部がん治療共同研究グループ（Ｅａｓｔｅｒｎ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータススコアに基づいて治療される。ＥＣＯＧパフォーマンスステータスは、０〜５のスケールで採点することができ、０は無症状を示し、１は症状があるが、完全な歩行が可能であることを示し、２は症状があり、１日のうち５０％未満はベッド外で過ごすことを示し、３は症状があり５０％を超えてベッドで過ごすが、一日中ベッドで過ごしてはいないことを示し、４は完全にベッドで過ごすことを示し、５は死を示す。いくつかの実施形態では、対象は０または１のＥＣＯＧパフォーマンスステータススコアを有する。いくつかの実施形態では、対象は０のＥＣＯＧパフォーマンスステータススコアを有する。いくつかの実施形態では、対象は１のＥＣＯＧパフォーマンスステータススコアを有する。いくつかの実施形態では、対象は２のＥＣＯＧパフォーマンスステータススコアを有する。
【０３２５】
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される方法は、これまでに白血病を治療されていない対象の治療を包含する。いくつかの実施形態では、対象は、同種骨髄移植を受けたことがない。いくつかの実施形態では、対象は、幹細胞移植を受けたことがない。いくつかの実施形態では、対象はヒドロキシウレア治療を受けたことがない。いくつかの実施形態では、対象は、白血病に対する治験薬を受けたことがない。いくつかの実施形態では、対象は、グルココルチコイドの全身投与を受けたことがない。
【０３２６】
他の実施形態では、本方法は、白血病の治療を今までに受けたことがあるか、または現在治療中である対象を治療することを包含する。例えば、対象は、白血病のための標準処置レジメンでこれまでに治療されたことがあるか、または現在治療されていてもよい。対象は、当業者の施術者に既知である任意の標準白血病処置レジメンで治療されていてもよい。ある特定の実施形態では、対象は、今までに、少なくとも１つの寛解導入／再寛解導入または地固めＡＭＬレジメンで治療されたことがある。いくつかの実施形態では、対象は、自己由来骨髄移植または幹細胞移植を地固めレジメンの一部として受けている。いくつかの実施形態では、骨髄または幹細胞移植は、本明細書に提供される方法に従う治療の少なくとも３ヶ月前に行われている。いくつかの実施形態では、対象は、ヒドロキシウレア治療を受けたことがある。いくつかの実施形態では、ヒドロキシウレア治療は、本明細書に提供される方法に従う治療を行う前、２４時間以内に行われたものである。いくつかの実施形態では、対象は、寛解導入または地固め療法より前にシタラビン（Ａｒａ−Ｃ）による治療を受けている。いくつかの実施形態では、対象は、グルココルチコイドの全身投与を受けている。いくつかの実施形態では、グルココルチコイド治療は、本明細書に記載される方法に従う治療より前、２４時間以内に行われたものである。他の実施形態では、本方法は、これまでにがんの治療を受けたが、標準療法に反応しない対象を治療することを包含する。
【０３２７】
再発したかもしくは不応性白血病を有する対象を治療する方法も包含される。いくつかの実施形態では、対象は、世界保健機構（Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ）（ＷＨＯ）によって定義されたような再発したもしくは不応性ＡＭＬサブタイプと診断されている。再発したもしくは不応性疾患は、例えば、デノボＡＭＬまたは二次性ＡＭＬ、例えば、悪性腫瘍の治療後に発症する白血病（ｔｈｅｒａｐｙ−ｒｅｌａｔｅｄＡＭＬ（ｔ−ＡＭＬ））であり得る。
【０３２８】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）などの薬物耐性白血病を治療するために使用される。したがって、本明細書に提供される化合物による治療は、治療の他の方法に対して反応しない患者に選択肢を提供することができる。いくつかの実施形態では、このような治療の他の方法は、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）（メシル酸イマチニブ）による治療を包含する。いくつかの実施形態では、フィラデルフィア染色体陽性（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ  ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ  ｐｏｓｉｔｉｖｅ）慢性骨髄性白血病（Ｐｈ＋ＣＭＬ）の治療の方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）（メシル酸イマチニブ）耐性フィラデルフィア染色体陽性慢性骨髄性白血病（Ｐｈ＋ＣＭＬ）の治療の方法が本明細書に提供される。
【０３２９】
いくつかの疾患または障害がある特定の年齢の群に共通しているが、対象の年齢に無関係に、対象を治療する方法も包含される。いくつかの実施形態では、対象は、少なくとも１８歳である。いくつかの実施形態では、対象は、１８、２５、３５、４０、４５、５０、６０、６５、または７０歳を超える。他の実施形態では、対象は６５歳未満である。いくつかの実施形態では、対象は１８歳未満である。いくつかの実施形態では、対象は、１８、１５、１２、１０、９、８、または７歳未満である。
【０３３０】
いくつかの実施形態では、より若い対象が本方法から同様に恩恵に浴することができるが、少なくとも５０歳の年齢の対象に用途を見出すことができる。他の実施形態では、対象は、少なくとも５５、少なくとも６０、少なくとも６５、及び少なくとも７０歳の年齢である。別の実施形態では、対象は、有害な細胞遺伝を有する。「有害な細胞遺伝」とは、任意の非二倍体核型、または３つ以上の染色体異常として定義される。別の実施形態では、対象は少なくとも６０〜６５歳の年齢であり、かつ有害な細胞遺伝を有する。別の実施形態では、対象は、６５〜７０歳の年齢であり、かつ有害な細胞遺伝を有する。
【０３３１】
ある特定の実施形態では、治療される対象は、本明細書に提供される方法に従う治療を行う３ヶ月以内に心筋梗塞の病歴を有さない。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に提供される方法に従う治療を行う３ヶ月以内に脳血管障害または一過性虚血発作の病歴を有さない。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に提供される方法に従う治療を行う２８日以内に、深部静脈血栓症または肺塞栓症を含む血栓塞栓事象に罹患していない。他の実施形態では、対象は、制御不能な播種性血管内凝固症候群を経験したことがないか、または経験していない。
【０３３２】
癌の対象が、異種の臨床症状及び様々な臨床転帰を有しているために、患者に提供される治療は、彼／彼女の予後に応じて変化してもよい。熟練した臨床医であれば、がんを有する個々の対象を治療するために効果的に使用することができる特定の二次薬剤、手術のタイプ、及び非薬物ベースの標準療法のタイプを容易に決定することができるであろう。
【０３３３】
本明細書に提供される化合物と前述した化合物のうちの１つ以上と、任意選択で１つ以上のさらなる医薬的に活性な物質とのあらゆる好適な組み合わせが、本明細書において想定されることが理解されよう。
【０３３４】
５．８  活性の評価
化合物が所望の抗増殖活性を有することを特定するように化合物をテストするために、標準的な生理学的、薬理学的及び生化学的手法が利用可能である。
【０３３５】
このようなアッセイには、例えば、結合アッセイなどの生化学アッセイ、放射活性取込みアッセイ、ならびに実施例セクションに記載されるＫＧ−１細胞増殖アッセイを含む、様々な細胞ベースアッセイが含まれる。
【０３３６】
本明細書に提供される実施形態は、以下の実施例を参照することによって、より完全に理解することができる。これらの実施例は、本明細書に提供される医薬組成物及び投与形態の例示を意味するものであって、多少なりとも限定することを意味するものではない。
【実施例】
【０３３７】
７．実施例
以下の実施例は例示として提示されており、限定するものではない。以下の略語は、説明及び実施例で使用される。
ＳＷＦＩ−滅菌注射用水
ＷＦＩ−注射用水
Ｄ５Ｗ−水中デキストロース５％
ＨＰβＣＤ−ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン
ＳＢＥβＣＤ−スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンナトリウム塩
ＴＢＡ−ｔｅｒｔ−ブチルアルコール
ＤＭＡ−ジメチルアセトアミド
ＨＡＳ−ヒト血清アルブミン
ＦＤＭ−凍結乾燥顕微鏡
ＳＥＭ−走査型電子顕微鏡
ＬＴ−ＤＳＣ−低温示差走査熱量測定
ＤＳＣ−示差走査熱量測定
ＤＶＳ−動的水蒸気吸着測定
ＴＧＡ−熱重量分析
ＧＣ−ガスクロマトグラフィー
ＫＦ−カール・フィッシャー
【０３３８】
本明細書の実施例における「化合物１、Ｃ型」または「Ｃ型」または「ＡＰＩ」は、２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミドの多形体Ｃを指す。本明細書の実施例における「化合物１、Ａ型」または「Ａ型」は、２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミドの多形体Ａを指す。２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミドの物理的及び化学的特性を、表１にまとめる。
表１：２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミドの物理的及び化学的特性の概要
【表１】
2019501191.tif 000004
【０３３９】
実施例１：第１の製剤選抜
化合物１の不良な水溶性のために、凍結乾燥の前に、この薬剤化合物を溶液中で可溶化するために共溶媒系を必要とした。この実施例で検討される可溶化剤及び溶媒には、ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンナトリウム塩（ＳＢＥβＣＤ；Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（ＴＢＡ）、及びジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）が挙げられる。化合物１、Ａ型の様々な共溶媒系における溶解度を決定し、その結果を表２に示す。
表２：
【表２】
2019501191.tif 000005
【０３４０】
ＨＰβＣＤ及びＳＢＥβＣＤが、５〜２０％の濃度範囲でＡ型に及ぼす同等な可溶化効果を有することが判明した。ＳＢＥβＣＤ濃度が３０％から４０％に増加すると、薬剤溶解度における増強は非常に限定された。ＴＢＡ／水の比が８０：２０であるとき、薬剤溶解度が最高に達することも判明した。選択された共溶媒系におけるＣ型の溶解度測定を行い、その結果も表２に示している。
【０３４１】
第１の製剤選抜においては、焦点を、凍結乾燥及び最終生成物の貯蔵のプロセス全体を通して適切な薬剤可溶性及び安定性を可能にする媒体を提供する、溶媒及び賦形剤の様々な組み合わせに合わせた。薬剤化合物がｐＨ５以上の溶液中で加水分解による劣化を受ける点に注目して、２０ｍＭのクエン酸塩緩衝溶液、ｐＨ４．５を水相として使用した。２ｍｇ／バイアルの標的薬物負荷量及び２０ｃｃのバイアル容器中に８ｍｌの最大充填容量であると仮定すると、バルク溶液中の最小の実現可能な薬剤濃度は、０．２５ｍｇ／ｍｌであった。表２に示すように、ＡＰＩは、８０：２０  ＴＢＡ／ｐＨ４．５緩衝液中で０．３３ｍｇ／ｍｌの最高の溶解度を有する。しかしながら、マンニトール、スクロース、及びグリシンなどの多くの一般的に使用される増量剤の溶解度は、７０体積パーセント（％ｖ／ｖ）以上のＴＢＡ溶液中では著しく制限される。バルク溶液中のＡＰＩ及び賦形剤の両方の溶解度のバランスをとるために、６０：４０のＴＢＡ／ｐＨ４．５クエン酸塩緩衝液溶液を、出発点としての第１の選抜で使用した。
【０３４２】
製剤選抜の第１番目の実行において、異なる賦形剤：マンニトール、スクロース、Ｐｌａｓｄｏｎｅ  Ｃ１７、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）、プロリン及びグリシンを用いて７つのプロトタイプ製剤を調製した。
【０３４３】
表３は、第１の選抜における４つの複ロットの製剤組成を示す。
表３
【表３】
2019501191.tif 000006
【０３４４】
製剤Ｉ、ＩＩ及びＶにおいて、賦形剤を、先ず２０ｍＭのクエン酸塩緩衝溶液（ｐＨ＝４．７）中に溶解し、次いでＴＢＡと混合した。続いて、ＡＰＩをＴＢＡ／緩衝液混合物中に溶解した。製剤ＩＶ及びＶＩにおいては、賦形剤を精製水中に溶解し、その後ＨＣｌでｐＨ調節し、ＴＢＡを添加した。次いで薬剤をＴＢＡ／水混合物中に直接溶解した。製剤ＩＩＩ及びＶＩＩにおいては、先ず、ＡＰＩを少量のＤＭＡ中に溶解して、次いでＴＢＡ／緩衝液またはＴＢＡ／水溶液に添加した。製剤ＩＶ及びＶＩＩでは、ＴＢＡの添加後に、溶液にモヤモヤが現れるようになることを観察した。これらの製剤中のグリシンが、ＴＢＡ／水溶液中でその溶解度限界に達した可能性があることが疑われた。
【０３４５】
各調製工程におけるバルク溶液のｐＨ値を測定し、表４に報告する。
表４
【表４】
2019501191.tif 000007
【０３４６】
ＡＰＩの添加及び濾過は、溶液のｐＨに影響を及ぼさなかった。溶液へのＴＢＡの添加は、ｐＨ読み取り値に大きな増加を引き起こし、有機溶媒の存在がｐＨメータープローブの測定を妨害することが多いために、溶液の真のｐＨを反映し得ない。精製水による再構成後の溶液のｐＨ値は、製剤ＶＩ以外は、全て５．０以下に維持された。一般的かつ保守的な凍結乾燥サイクルを全ての７つの選抜された製剤に適用し、各凍結乾燥工程のプロセスパラメータを表５に記載した。
表５
【表５】
2019501191.tif 000008
【０３４７】
全ての７つの製剤は、凍結乾燥後に許容可能なケーキ外観を表した。凍結乾燥ケーキのアッセイ及び純度をＨＰＬＣにより測定し、各製剤の水分含量をカール・フィッシャー法で測定した。結果を表６に示す。
表６
【表６】
2019501191.tif 000009
【０３４８】
製剤ＶＩＩは、グリシン及びプロリンが、凍結乾燥プロセスにおいて適切な安定化剤ではない可能性を示唆する、その低アッセイ及び純度のために除外した。製剤ＩＩは、ＨＰＬＣクロマトグラフにおけるポリマー賦形剤の多くの妨害ピークに起因する低純度を示した。これは、次の実行において検討されねばならない。
【０３４９】
第１の選抜から結論付けられたいくつかの重要な観察は、ＨＣｌ及び／またはＮａＯＨを用いてｐＨを調節することが、制限された緩衝能を呈し、プロセス中のｐＨ変化をもたらしたことである。クエン酸塩緩衝液の使用は、より一貫かつロバストなｐＨ制御を提供した。
【０３５０】
原薬を最初にＤＭＡに溶解し、次いでＡＰＩ／ＤＭＡプレミックスを、原薬の初期溶解において補助した対応のＴＢＡ／緩衝溶液に添加することが、最終バルク溶液中のより高い薬剤濃度及びより低いＴＢＡ濃度を可能にしたことである。
【０３５１】
製剤ＶＩ、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）を含有する製剤は、精製水または０．２４〜０．５ｍｇ／ｍｌの濃度でのＤ５Ｗ単独によって再構成されることができたことである。全ての他の製剤は、再構成を完了するために、エタノールまたはＰＥＧ３００などのいくつかの共溶媒を必要とした。
【０３５２】
実施例２：第２の製剤選抜
第１の製剤選抜からの予備的な結果は、薬剤化合物の凍結乾燥の実現可能性を立証した。第２の製剤選抜を、製剤の複数のプロトタイプの物理的及び化学的安定性を評価し、また最有力な製剤候補を選択するように設計した。第１の選抜で使用したものと同じ一般的な凍結乾燥サイクルを採用した。２０ｍＭのクエン酸塩緩衝液、ｐＨ４．５を、グリシンを含有するもの（製剤ＸＩＶ）を除いて、全ての製剤で使用した。ＡＰＩを、最初に、ＤＭＡ中に４０ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解した。次いで、ＡＰＩ／ＤＭＡプレミックスを、賦形剤を含有するＴＢＡ／緩衝溶液に添加した。Ｄｅｘｏｌｖｅ及びＫｌｅｐｔｏｓｅ（登録商標）ＨＰＢは、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）と同様な物理的及び化学的特性を有するシクロデキストリンの２つの誘導体である。これらは、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）の代替品として製剤ＶＩＩＩ、ＩＸ及びＸ中に含まれた。マンニトール、Ｐｌａｓｄｏｎｅ、スクロース及びグリシンは、第１の選抜において許容される製剤特性を呈しており、したがって、第２の選抜における評価を続けた。賦形剤レベルを、透明かつ無色のバルク溶液を得るために、経験的に調整した。ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）を含有する製剤である製剤ＸＩは、ＡＰＩの不完全な溶解のために、棄却された。７つの副ロットの製剤組成を表７に示す。
表７
【表７】
2019501191.tif 000010
【０３５３】
各バイアルの充填容量は、０．７５〜０．７７ｍｇ／バイアルの薬物負荷を供給するために、約２．５〜３ｍｌであった。凍結乾燥ケーキの総固形含量は、バイアル当たり４０ｍｇ〜７５ｍｇの範囲であった。表８に示すように、再構成後のバルク溶液のｐＨ値は、４．５周辺で全て保たれ、これは、製剤の緩衝能を確立するものであった。
表８
【表８】
2019501191.tif 000011
【０３５４】
凍結乾燥後の７つの製剤の物理的構造を完全に特性化し、その結果を表９に示す。
表９
【表９】
2019501191.tif 000012
【０３５５】
製剤ＶＩＩＩ、ＸＩＸ及びＸＶは、洗練されたケーキ外観を呈したが、一方製剤Ｘ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ及びＸＩＶは、バイアル中の粉末の潰れた、または破砕した塊を有して、良好なケーキ構造を保持しなかった。
【０３５６】
全ての凍結乾燥試料を、２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨでの安定性条件に置いた。各製剤のアッセイ及び純度データを表１０に示す。結果は、第２の背選抜における全ての製剤が、長期及び加速安定性条件において少なくとも１ヶ月間、化学的に安定のままであることを示した。
表１０
【表１０】
2019501191.tif 000013
【０３５７】
７つの製剤の物理的安定性は、ＸＲＰＤにより特性評価した。結果を図３０Ａ、３０Ｂ及び３０Ｃに図示する。初期試料については、製剤ＸＩＶ及びＸＶ以外の全ての製剤は、非晶形を示した。さらなるスキャンは、製剤ＸＩＶのピークが、グリシンのβ型に相応し、製剤ＸＶのピークが混合されたマンニトールのα型及びδ型に相応することを確認した。安定性試料を２５℃／６０％ＲＨで１ヶ月間保存した後に、グリシンピークに加えて、製剤ＸＩＶのＸＲＰＤプロファイルにおいてスクロースの数個の小さいピークが現れ、このスクロースピークはまた、製剤ＸＩＩＩ試料のＸＰＲＤパターンでも現れた。ＸＲＰＤパターンにおける同様な変化は、製剤ＸＩＩＩ及びＸＩＶの４０℃／７５％ＲＨでの１ヶ月の安定性試料でより一層観察された。その一方で、４０℃／７５％ＲＨでの１ヶ月間の保存後の２つの製剤ＸＩＩＩ及びＸＩＶ試料は、灰白色から黄色がかかった色へのわずかな変色を呈することが判明し、凍結乾燥粉末は粘着性になった。
【０３５８】
再構成試験を、４つの異なる希釈剤、すなわち、精製水、Ｄ５Ｗ、５０体積％のエタノール溶液、及びＤ５Ｗ中の５０体積％のＰＥＧ３００を有する各製剤で行った。再構成溶液の完全な溶解及び物理的外観に必要な振盪時間を検査した。結果を表１１に示す。
表１１
【表１１】
2019501191.tif 000014
【０３５９】
ｄｅｘｏｌｖｅベースの製剤である製剤ＶＩＩＩは、２〜３ｍｌの精製水またはＤ５Ｗ単独で、２０秒以内に透明で無色の溶液に再構成することができた。Ｋｌｅｐｔｏｓｅ（登録商標）ベースの製剤である製剤ＩＸ及びＸは、２〜３ｍｌの精製水またはＤ５Ｗ単独で同様に再構成することができたが、完全な再構成には４０〜６０秒を要した。３つの製剤全ての再構成溶液は、２時間後にモヤモヤが現れるようになり、より大量の再構成希釈剤が、薬剤が溶液から析出する前に長時間の実使用安定性を得るために必要とされ得ることを暗示している。残りの４つの製剤は、同じ容量の精製水またはＤ５Ｗ単独によっては再構成することができなかった。５０：５０エタノール／水溶液または５０：５０  ＰＥＧ３００／Ｄ５Ｗ溶液を再構成希釈剤として使用するとき、全ての７つの製剤は、２ｍｌの希釈剤で３０秒以内に再構成することができた。無溶媒希釈剤が、製剤調整の容易さ及び賦形剤の忍容性に関して最も好ましいので、ＤｅｘｏｌｖｅまたはＫｌｅｐｔｏｓｅ（登録商標）ベースの製剤は、他の製剤候補に対して有利である。
【０３６０】
凍結乾燥試料の水分含量は、その物理的及び化学的安定性に及ぼす大きな影響を有し得る。各凍結乾燥試料の水分含量を、カール・フィッシャー法によって測定した。表１２に示すように、１．２５％の水分含量を有した製剤ＸＩＶを除いて、全ての製剤の水分含量は０．５％未満であった。
表１２
【表１２】
2019501191.tif 000015
【０３６１】
室温から最高２００℃までの加熱時の各凍結乾燥製剤の総重量損失を、ＴＧＡ測定から得た。カール・フィッシャー測定で示されたように、各試料の低含水量を仮定すると、重量損失の大部分は、凍結乾燥ケーキ中に保持された残留溶媒に起因したものである。全ての製剤に対する重量損したが２．８％〜１１．４％の範囲であることが表１２に示されており、これは、凍結乾燥試料の大部分が比較的高い残留溶媒を保有したことを示唆している。最終医薬品の残留溶媒レベルは、深刻な毒性の懸念を引き起こす可能性があり、したがって、ＩＣＨガイドラインＱ３Ｃに従って厳密に制御される必要がある。さらなる開発研究のために、この凍結乾燥製剤の残留溶媒レベルの定量化をしようとして、ＧＣ法を開発した。ＤＳＣ測定もまた、凍結乾燥材料の熱応答を特性評価するために、各試料で行った。ＤＳＣプロファイルから特定された第１の吸熱イベントの最低ピーク温度は、非晶質材料のガラス転移温度を反映している。製剤ＶＩＩＩ、ＩＸ及びＸＶは、他の製剤よりも比較的高いガラス転移温度を示した。これと対応して、これら３つの製剤は、他のものよりも良好なケーキ外観及び一体性も呈した。製剤ＸＩＩＩ及びＸＩＶは、７つの選抜された製剤の中で最も低いガラス転移温度を有しており、これは、加速安定性条件において観察されたそれらの弱い物理的安定性を部分的に説明した。
【０３６２】
実施例３：第３の製剤選抜
第２の選抜におけるいくつかの製剤のケーキ一体性が予測したほど良好でなかったために、凍結乾燥サイクル中のケーキ構造を安定化することの助けとするために、製剤中の増量剤レベルを増加させた。増量剤が５０ｍｇ／ｍｌの濃度を得るために、バルク溶液中のＴＢＡ濃度が５５体積％以下に保持されねばならないことが判明した。ＡＰＩ材料の新しいロットをＤＭＡ中に６０ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解し、次いでクエン酸塩緩衝溶液中５０％のＴＢＡに添加した。最終バルク溶液中の薬剤濃度は、ＡＰＩ／ＤＭＡ濃縮液の比が増大しながら、以前の０．３ｍｇ／ｍｌから最大１ｍｇ／ｍｌまで増加し得る。第３の選抜では、２ｍｇ／バイアルの目標の薬物負荷を達成するために、最終バルク溶液中の薬剤濃度を、バイアル中の４ｍｌの充填容量に相応する０．５ｍｇ／ｍｌに設定した。製剤ＸＶＩ〜ＸＸＩＩは、これまでの選抜で使用したものと同じではあるが、５０ｍｇ／ｍｌのより高い増量剤レベルで増量剤を保有した。製剤ＸＸＩＩＩにおいて、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）及びＰｌａｓｄｏｎｅ  Ｃ１７の組み合わせを増量剤として使用して、５０体積％の代わりに３０体積％のより低いＴＢＡレベルにおいて同じ薬剤濃度を達成することができるように、ポリマーの添加が薬剤化合物の溶解度を増強させるかどうかを試験した。表１３は、第３の選抜におけるバルク溶液の製剤組成を示している。
表１３
【表１３】
2019501191.tif 000016
【０３６３】
全ての選抜された製剤の最終バルク溶液及び再構成後の溶液のｐＨ値は、表１４に示すように、５．０よりも低く良い状態で保たれた。
表１４
【表１４】
2019501191.tif 000017
【０３６４】
第１の選抜で使用したものと同じ一般的な凍結乾燥サイクルを、本試験で採用した。８つの凍結乾燥製剤の物理的構造を完全に特性評価し、その結果を表１５に示す。
表１５
【表１５】
2019501191.tif 000018
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【０３６５】
増量剤の増加したレベルを用いることによって、スクロース及びグリシンを含有するものである製剤ＸＸＩＩを除いて、全ての製剤は、許容可能なケーキ外観を得た。この観察は、低レベルのスクロース及びグリシンを含む製剤ＸＩＶで見られたものと一致した。第２の選抜で観察された不良なケーキ一体性及び劣化した物理的安定性の結果として、スクロース及び／またはグリシンを含有する製剤を除外した。
【０３６６】
第３の選抜における８つの製剤の再構成性能は、第２の選抜で観察されたものと一致した。シクロデキストリンベースの製剤である製剤ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩは、精製水またはＤ５Ｗ単独によって再構成することができるわずか３つの製剤である。製剤ＸＸＩＩＩを含める全ての残りの製剤は、完全な溶解のために共溶媒希釈剤を必要とした。驚くべきことに、製剤ＸＸＩＩＩはＣａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）を含んだが、製剤ＸＸＩＩＩの薬剤安定性は、Ｐｌａｓｄｏｎｅの存在によって増強されるよりもむしろ制限された。したがって、製剤ＸＸＩＩＩを選抜から棄却した。
【０３６７】
カール・フィッシャー、ＤＳＣ、及びＴＧＡの結果を表１６にまとめる。
表１６
【表１６】
2019501191.tif 000020
2019501191.tif 000021
【０３６８】
カール・フィッシャー測定によって検出された含水量は、全ての製剤が、０．５％未満の水を含有することを示した。しかしながら、ＴＧＡの結果は、加熱時の各製剤の重量損失が、広範囲で変化することを示唆しており、これは主として、凍結乾燥ケーキ内の高レベルの残留溶媒に起因した。製剤ＸＶＩＩＩ及びＸＩＸは、他の製剤よりも比較的高い残留溶媒を含有しており、これは、シクロデキストリンの糖環及びポビドンのポリマー鎖と結合した溶媒分子の傾向性に起因する可能性が高い。マンニトールベースの製剤である製剤ＸＸは、１．６％の最低の残留溶媒を含有した。表１７は、第３の選抜から選択された製剤の残留溶媒を提供する。
表１７
【表１７】
2019501191.tif 000022
【０３６９】
第３の製剤選抜の完了によって、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）またはＤｅｘｏｌｅｖｅベースの製剤が、その良好な物理的及び化学的安定性ならびにその迅速かつ簡単な再構成のために、最有力候補として際立った。Ｋｌｅｐｔｏｓｅ（登録商標）ベースの製剤は、これが、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）ベースの製剤と同様な特性を示したために、代替品として見なされた。マンニトールベースの製剤もまた、全ての選抜された製剤の中でのその優れたケーキ構造及び最低の残留溶媒レベルのために、バックアップと見なされた。
【０３７０】
ＧＣ試験を前述の４つの最有力製剤で行い、各個々のバイアルにおいてより明確に限定された量の残留溶媒を取得した。したがって、製剤選抜の次の実行は、初期バルク溶液中で使用される溶媒レベルの低減に焦点を当てた。薬剤がＣａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）、Ｄｅｘｏｌｖｅ、またはＫｌｅｐｔｏｓｅ（登録商標）溶液中で同等の溶解度を有するという条件で、選抜においてＤｅｘｏｌｖｅを単独の増量剤として使用した。
【０３７１】
実施例４：第４の製剤選抜
全てのこれまでの製剤開発作業を、２ｍｇ／バイアルの薬物負荷で標的とした。ＡＰＩを先ずＤＭＡ中に６０ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解し、次いで５０：５０のＴＢＡ／クエン酸塩緩衝溶液中のＤＭＡ濃縮物を添加することによって、０．５ｍｇ／ｍｌほどの高さの薬剤濃度を達成した。完成凍結乾燥医薬品中の残留溶媒レベルを最小化するために、いくつかのアプローチを考慮した。
１．初期ＴＢＡの量を減少させることが、より少ない残留ＴＢＡをもたらし得ること。
２．初期ＤＭＡの量を減少させることが、より少ない残留ＤＭＡをもたらし得ること。
３．初期シクロデキストリンの量を減少させることが、この賦形剤中の溶媒捕捉を減少させ得ること。
４．凍結乾燥パラメータを最適化することが、昇華及び脱着プロセスの両方において溶媒の除去を容易にし得ること。
【０３７２】
製剤中の初期ＴＢＡの量を低減するために、小規模な試験を行い、Ｄｅｘｏｌｖｅベースの最有力製剤中のＴＢＡの変化するレベルにおいてＡＰＩ溶解度を評価した。ＡＰＩをＤＭＡ中に５０ｍｇ／ｍｌで溶解し、次いでＤｅｘｏｌｖｅ、クエン酸塩緩衝液及びＴＢＡを含有する溶液に添加した。表１８は、溶解度試験における製剤組成を示す。
表１８
【表１８】
2019501191.tif 000023
【０３７３】
ＴＢＡレベルが３０体積％以下であるとき、透明な溶液が得られないことが観察された。これは、バルク溶液中で薬剤濃度を０．５ｍｇ／ｍｌに維持するために、最小で３５〜４０体積％のＴＢＡが必要とされることを示唆した。ＤＭＡ及び／またはＤｅｘｏｌｖｅレベルも低減される場合、さらに高いレベルのＴＢＡが必要となるであろう。ＴＢＡレベルを第３の選抜において使用された５０体積％のレベルから繰り下げる余地はほとんどない。したがって、より低い溶媒含量を得るために、第４の選抜において標的薬剤濃度を低減することを決定した。２０ｃｃのバイアル中８ｍｌの最大充填容量及び２ｍｇ／バイアルに代えて１ｍｇ／バイアルの薬物負荷であると仮定すると、製剤化される最低薬剤濃度は、０．１２５ｍｇ／ｍｌである。
【０３７４】
第４の選抜における５つの製剤のバルク溶液組成を表１９に記載した。
表１９
【表１９】
2019501191.tif 000024
【０３７５】
製剤ＸＸＶＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ及びＸＸＩＸは全て、０．１２５ｍｇ／ｍｌの薬剤濃度で調製した。製剤ＸＸＶＩＩは、ＴＢＡを含有しなかったが、一方製剤ＸＸＶＩＩＩ及びＸＸＩＸは、２５体積％のＴＢＡを含有した。製剤ＸＸＩＸは、ＤＭＡを含有しなかったが、一方製剤ＸＸＶＩＩ及びＸＸＶＩＩＩは、ＤＭＡ中５０ｍｇ／ｍｌの溶液として添加された薬剤を有した。製剤ＸＸＸ及びＸＸＸＩは、それぞれ３０体積％及び３５体積％で、比較的高いレベルのＴＢＡを有した。その結果、これらは、それぞれ、０．２５ｍｇ／ｍｌ及び０．４０ｍｇ／ｍｌでより高い薬剤濃度を達成することができた。第１の選抜からの結果に基づくと、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）を１７ｍｇ／ｍｌで含有する製剤は、許容可能なケーキ構造を得た。したがって、溶媒捕捉傾向性を緩和するために、Ｄｅｘｏｌｖｅを５０ｍｇ／ｍｌに代えて２０ｍｇ／ｍｌの濃度で新しい選抜で使用した。第４の選抜の凍結乾燥サイクルにおいて、全てのサイクルパラメータを、二次乾燥を除いて、これまでの試験におけるものと同様に保持した。二次乾燥工程における棚温度を、２５℃から４０℃まで上昇させて、乾燥時間を６時間から１２時間まで延長させた。
【０３７６】
全ての５つの製剤は、良好な凍結乾燥ケーキ材料を得て、このうち製剤ＸＸＶＩＩが、最も見栄えの良いケーキ外観を提供した。４ｍｌのＤ５Ｗで再構成後に、薬剤の沈殿を、６０分以内にＲｘ３０バイアルで観察した。他の製剤は、再構成後に、目視観察に基づいて、少なくとも３時間、透明な溶液を維持した。
【０３７７】
ＴＧＡによって測定された凍結乾燥試料の重量損失は、以前のロットと比べて、より大きな程度まで低減した。これと対応して、表２０に示すように、ＧＣ法によって検出された各製剤の残留溶媒レベルも低減した。
表２０
【表２０】
2019501191.tif 000025
【０３７８】
ＴＢＡレベル及びＤＭＡレベルの両方が、凍結乾燥ケーキの総固形形態含量の減少と共に減少した。より少ない固形形態含量が、より小さいケーキ厚さをもたらし、これが、溶媒がケーキから除去されるためのより高い熱伝達効率を結果としてもたらすことを推測した。製剤ＸＸＶＩＩで見出されたごく微量のＴＢＡは、交差汚染に由来することが疑われた。ＴＢＡを含まない製剤は、毒性学及び規制の観点から最も好ましいので、製剤ＸＸＶＩＩが、製剤開発の次の段階に進めるための主要な製剤と見なされた。製剤ＸＸＸＩは、マンニトールベースの製剤である製剤ＸＸと共にバックアップとして見なされた。製剤の調製中に、Ｄｅｘｏｌｖｅは、未知の繊維及び大型の着色粒子の存在などのいくつかの品質問題を明らかにした。それに加えて、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）に匹敵するその物理的及び化学的特性にもかかわらず、ＤｅｘｏｌｖｅはいかなるＦＤＡ承認の第ＩＶ相医薬品にも使用されておらず、これが臨床試験におけるその使用に関する潜在的な規制上の障害である。したがって、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）及びＫｌｅｐｔｏｓｅ  （登録商標）を、さらなる開発作業で代わりに使用した。
【０３７９】
４つの製剤を、さらなるプロセス開発のための最有力な候補として、製剤選抜から選択した。４つの製剤を表２１に示す。
【表２１】
2019501191.tif 000026
【０３８０】
バルク溶液中のＤＭＡ共溶媒レベルをプロセス開発のためにさらに減少させることが予想されるために、２つのＴＢＡを含まない製剤、製剤ＩＡ及びＩＣのシクロデキストリンレベルを、２０ｍｇ／ｍｌから３０ｍｇ／ｍｌに増加させて、ある程度の溶解度裕度を提供した。他の２つの製剤、ＩＩ及びＩＩＩは、ＴＢＡを含まない製剤よりも高い薬物負荷に適合するために、４０〜５０％のＴＢＡを含有した。
【０３８１】
実施例５：凍結乾燥製剤の熱分析
プロセス開発作業に先立って、凍結乾燥プロセスにおける製剤の物理的及び化学的挙動を特性化するために、一連の低温熱分析作業を、表２１に列挙された４つの最有力製剤のそれぞれで行った。電気抵抗（ＥＲ）測定において、材料を平均制御速度で冷却かつ加温し、抵抗における偏差を用いて、加温時の相転移の開始温度を決定した。凍結乾燥顕微鏡（ＦＤＭ）測定において、材料を温度制御された凍結乾燥段階の下で、単一セル内で冷却かつ加温した。相転移中の試料の凍結かつ乾燥された部分を、顕微鏡下で目視観察し、開始温度を記録した。低温の示差走査熱量測定（ＬＴ−ＤＳＣ）法においては、試料を先ず完全に凍結するまで冷却し、次いで調節された加熱速度で加温した。ガラス転移事象を、得られた可逆熱流（ｒｅｖｅｒｓｉｎｇ  ｈｅａｔ  ｆｌｏｗ）において検出した。凍結中の完全な固化に必要な最低凍結温度、加温時の相転移温度、及び加温時にＦＤＭ下で凍結材料中の最初の空隙が観察された温度を特定し、表２２にまとめた。
表２２
【表２２】
2019501191.tif 000027
【０３８２】
一般的に、ＥＲの結果は参照値にすぎず、ＦＤＭまたはＬＴ−ＤＳＣの結果ほど明確ではない。ＦＤＭから得られた視覚的な結果は、バイアル中で生じることを最もよく描写していると考えられる。その後、一次乾燥中の推奨される生成物の温度範囲を、ケーキ構造の保持及び崩壊の不在を伴う完全な昇華のために決定した。一部の例では、生成物は、生成物の温度がガラス転移温度よりもわずかに高いと、生成物は安定した状態を保つことができる。典型的には、ある程度の安全裕度を提供するために、生成物は、凍結乾燥ケーキの崩壊温度をよく描写していると考えられる初期空隙形成温度よりも２〜３℃低く保たれる。マンニトールベースの製剤ＩＩＩについては、ＬＴ−ＤＳＣの結果は、２℃／分の走査において発熱事象を示したが、これは、１０℃／分の走査では見られなかった。これは、この事象が加温速度に依存的であることを示唆した。製剤は、結晶質増量剤のマンニトールの効率的な結晶化を可能にする、一次乾燥の前のアニ―リング工程から恩恵を受けることができる。熱分析の結果、特に一次乾燥に推奨される生成物温度範囲を、その後のプロセス開発作業において参照値として使用した。
【０３８３】
実施例６：凍結乾燥プロセスの開発
凍結乾燥プロセスは、３つの段階：凍結、一次乾燥、及び二次乾燥からなることができる。液体製剤は、凍結段階を通しての完全な固化、一次乾燥を通しての氷ならびに溶媒の昇華、及び二次乾燥を通しての残留水分ならびに溶媒の脱着を経由することによって凍結乾燥粉末に変換される。一次乾燥及び二次乾燥における棚温度とチャンバ圧力とは、完成した医薬品の品質に重大な影響を与える重要なプロセスパラメータである。５種のプロセス開発試験を実行し、それぞれの重要なプロセスパラメータが最終凍結乾燥生成物の品質に及ぼす影響を検討した。完成医薬品に対して一連の試験を行った。ケーキ外観及び構造は、目視検査によって特性化した。凍結乾燥ケーキの水分含量は、カール・フィッシャー法によって測定した。高温での乾燥ケーキの物理化学的挙動は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）及び熱重量分析（ＴＧＡ）によって特性化した。残留溶媒レベルは、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）法によって定量化した。アッセイ及び純度は、ＨＰＬＣによって測定した。
【０３８４】
実施例７：一次乾燥における棚温度の完成生成物に及ぼす影響
本試験の目的は、一次乾燥中の棚温度の生成物温度に及ぼす影響を評価することである。棚温度を、一次乾燥全体を通して６０ｍトル（Ｔｏｒｒ）の一定のチャンバ圧力で、−３４℃から−１６℃まで段階的に上昇させた。表２１に記載した４つの最有力製剤を配合して、２０ｍｌのガラスバイアルに充填し、１ｍｇ／バイアルの目標薬物負荷で凍結乾燥した。サイクルパラメータを表２３に表示する。
表２３
【表２３】
2019501191.tif 000028
【０３８５】
一次乾燥中に、各製剤の生成物温度が、棚温度における３°の上昇当たり平均で０．８〜１．４°上昇することを観察した。氷の昇華が完了する生成物温度が、製剤ＩＡ、ＩＣ、ＩＩ及びＩＩＩについて、それぞれ−３５．９℃、−３４．８℃、−４０．７℃、及び−４０．１℃であると示されたように、生成物温度変化は、製剤ＩＡ及びＩＣよりも製剤ＩＩ及びＩＩＩで顕著であった。製剤ＩＩを除いて、全ての製剤の破断温度は、低温熱分析から得られた推奨される生成物温度よりも低かった。これは、崩壊が製剤ＩＩで発生し得るが、一方で他の３つの製剤はケーキ構造の良好な保持を達成していることを示唆した。
【０３８６】
４つの副ロットの完成生成物は、種々の程度の収縮を有する許容可能なケーキ外観を示した。各副ロットのアッセイは、９５〜１０５％の許容可能な範囲内であった。４つの副ロットの残留水分は、全て０．２％未満であった。凍結乾燥材料を、２、４、及び８ｍｌの精製水で再構成した。製剤ＩＡ、ＩＣ及びＩＩは、透明かつ無色溶液を提供し、これらは、目視検査によって４時間物理的に安定なままであった。製剤ＩＩＩは濁り、有機溶媒を含有する代わりの希釈剤を必要とした。各再構成溶液のｐＨは、４．５〜４．９の範囲であった。各副ロットの残留溶媒レベルをＧＣによって定量化し、表２４に列記した。
表２４
【表２４】
2019501191.tif 000029
【０３８７】
ＩＣＨガイダンスによれば、ＤＭＡはクラス２の溶媒と見なされ、１日の最大摂取量を１０．９ｍｇ／日と設定されている。このガイダンスは、開発の臨床研究段階中に使用される新しい創薬製剤には適用しない。したがって、表明されたＤＭＡの限界は、ベンチマークとしてのみ使用される。ＴＢＡはＩＣＨガイドラインには記載されていない。残留ＴＢＡの１日の最大摂取量を、０．１５ｍｇ／日と設定した。２ｍｇ／日の最高用量と仮定すると、完成生成物中の残留ＤＭＡ及びＴＢＡは、それぞれ、５．４５ｍｇ／バイアル未満及び０．０７５ｍｇ／バイアル未満であると予想される。製剤ＩＩＩを除く全ての製剤は、残留溶媒限界を超えた。したがって、プロセスの最適化を、残留溶媒をさらに低減するために行った。
【０３８８】
実施例８：一次乾燥におけるチャンバ圧力の完成生成物に及ぼす影響
この試験は、一次乾燥中のチャンバ圧力が生成物温度に及ぼす影響を評価するために設計した。−３４℃における棚温度が一次乾燥全体にわたって一定の状態で、チャンバ圧力を４０ｍトルから２００ｍトルまで段階的に上昇させた。サイクルパラメータを表２５に記載した。
表２５
【表２５】
2019501191.tif 000030
【０３８９】
４つの副ロットをこの試験で製剤化した。製剤ＩＡ、ＩＩＩ及びＩＩＩは、表２１に示したものと同じであった。プロセス試験Ｒｕｎ  ＃１と唯一異なる点は、バルク溶液中のＤＭＡの初期量を低下させるために、ＤＭＡ中のＡＰＩの出発濃度を、７５ｍｇ／ｍｌから１２０ｍｇ／ｍｌに増加させたことであった。Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）を含有する製剤ＩＡが、Ｋｌｅｐｔｏｓｅ（登録商標）ベースの製剤である製剤ＩＣに匹敵する物理的及び化学的挙動を示し得ると理論立てられたために、製剤ＩＣは評価しなかった。この代わりに、バルク溶液をＴＢＡまたはＤＭＡの援助なしに配合する実現可能性を評価するために、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）ベースの溶媒を含まない製剤であるＲｘ４を試験計画に加えた。この製剤は、０．１２５ｍｇ／ｍｌのＣ型を、３００ｍｇ／ｍｌのＣａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）を有する同じ２０ｍＭのクエン酸塩緩衝液中に溶解している。Ｒｘ４では、配合プロセス中に薬剤の沈殿を観察し、沈殿薬剤を凍結乾燥の前に濾別した。その後のＲｘ４副ロットの凍結乾燥試料における２８．８％の低アッセイ値は、溶媒を含まない製剤が、薬剤の可溶化を促進するための１０倍高いシクロデキストリンを用いても、実行可能な選択肢ではないことを確認した。したがって、Ｒｘ４は、さらなる試験では考慮されなかった。
【０３９０】
一次乾燥中に、副ロットの製剤ＩＡ、２、及び３の生成物温度が、チャンバ圧の５０から７０ミクロンの増加で、平均で１０ミクロン当たり１．１℃上昇することを観察した。８０から１４０ミクロンまででは、生成物温度は、各１０ミクロンの増分に対しておよそ０．５℃上昇した。生成物破断温度は、Ｒｘ２及び３について、それぞれ−３６．７℃及び−３７．７℃であった。Ｒｘ３の破断温度は、推奨された生成物温度範囲内であって、Ｒｘ３副ロットが、崩壊の保持及び不在を伴って凍結乾燥されることを示唆した。対照的に、Ｒｘ２の生成物破断温度は、推奨された生成物温度範囲よりも高かった。明らかな崩壊が、数個のＲｘ２試料バイアルにおいて観察された。製剤ＩＡは、これらの副ロットバイアルにおける不完全な昇華を暗示する破断温度を受けなかった。
【０３９１】
４つの副ロットの完成生成物は、種々の程度の収縮を有する許容可能なケーキ外観を示した。３つの副ロットの製剤ＩＡ、ＩＩ、及びＩＩＩのアッセイは、全て９５〜１００％の許容可能な範囲内であった。プロセスＲｕｎ  ＃２における副ロットの製剤ＩＡ、ＩＩ及びＩＩＩの水分含量及び再構成の結果は、プロセスＲｕｎ  ＃１において得られたものと同様であった。各副ロットの残留溶媒レベルを、ＧＣによって定量化し、表２６に列記した。
表２６
【表２６】
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【０３９２】
本試験における全ての副ロットの低減した残留溶媒レベルは、バルク溶液中のＤＭＡ充填の初期量を減少させることが、完成医薬品における残留ＤＭＡレベルを最小化させるための有効なアプローチであることを示した。
【０３９３】
実施例９：二次乾燥におけるチャンバ圧力の完成生成物に及ぼす影響
本試験を、二次乾燥におけるより高いチャンバ圧力の完成医薬品の残留溶媒レベルに及ぼす影響を評価するために設計した。３つの製剤副ロット、製剤ＩＣ、ＩＩ、及びＩＩＩを、本試験において評価した。各製剤の組成は、表２１に列記したものと同じであった。本試験では、全ての３つの製剤において、ＡＰＩを１２０ｍｇ／ｍｌの濃度でＤＭＡ中に溶解した。Ｋｌｅｐｔｏｓｅ（登録商標）が、同様な化学的特性及びより低い材料コストのために、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）よりも有利であると見なされるために、製剤ＩＡはこの時点で棄却された。これまでの２つのプロセス試験で導出された生成物温度プロファイルに基づいて、−４０℃〜−４２℃の生成物温度範囲を得るために、本試験における一次乾燥の棚温度及びチャンバ圧力を、それぞれ−２２℃及び４０ミクロンに設定した。この保守的設定は、全ての３つの製剤が一次乾燥において崩壊なく構造を保持することを確実にするためのものである。本試験では、二次乾燥のチャンバ圧力を、４０ミクロンから６００ミクロンまで増加させた。より高いチャンバ圧力は、残留溶媒の脱着で支援し得るより窒素を豊富に含む環境及びより効率的な熱伝達を創出するであろうことを予想した。サイクルパラメータを表２７に記載する。
表２７
【表２７】
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【０３９４】
本試験において、製剤ＩＣの破断温度は、−１６℃〜−１８℃の推奨される生成物温度範囲よりも非常に低い−３５．２℃〜−３８．２℃の範囲であった。これは、さらなる凍結乾燥サイクルの最適化において十分に余地が残っていることを暗示した。製剤ＩＩ及びＩＩＩの生成物破断温度は、それぞれ−３８℃及び−３９℃であった。製剤ＩＩの破断温度は、推奨される生成物温度を超えており、崩壊を回避するために、この製剤に対してはより保守的なサイクルが必要であるだろう。
【０３９５】
３つの副ロットの完成生成物は、種々の程度の収縮を有する許容可能なケーキ外観を示した。プロセスＲＵＮ  ＃３における副ロットＩＣ、ＩＩ及びＩＩＩの水分含量及び再構成の結果は、これまでの試験における結果と同様であった。各副ロットの残留溶媒レベルをＧＣによって定量化し、表２８に列記した。
表２８
【表２８】
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【０３９６】
製剤ＩＣにおける残留ＤＭＡレベルが、所望の上限よりもなお高いことが示された。二次乾燥のチャンバ圧力における増加は、溶媒脱着に最小限の影響を及ぼした。
【０３９７】
実施例１０：二次乾燥における棚温度及び乾燥時間の完成生成物に及ぼす影響
本試験は、二次乾燥における棚温度及び乾燥時間の完成医薬品の残留レベルに及ぼす影響を評価するために設計した。製剤ＩＣを、その優れた再構成性能のために、前に進めるための最有力製剤として選択した。２つの多の変形型、製剤ＩＣ、ＸＸＸＩＩＩ及びＸＸＸＶを、賦形剤の残留溶媒に及ぼす影響を評価するために、本試験に加えた。製剤ＸＸＸＩＩＩは、２０ｍｇ／ｍｌのより低いＫｌｅｐｔｏｓｅ（登録商標）レベルを有する点で、ＩＣとは異なっていた。この意図するところは、Ｋｌｅｐｔｏｓｅ（登録商標）濃度を低減することが残留溶媒の低減の助けとなるかどうかを評価することであった。これまでの溶解度試験は、製剤ＩＣについては、バルク溶液中の完全な薬剤溶解を保証するための最小Ｋｌｅｐｔｏｓｅ（登録商標）濃度が２５ｍｇ／ｍｌであることを示した。したがって、Ｋｌｅｐｔｏｓｅ（登録商標）濃度を製剤ＸＸＸＩＩＩ副ロットで２０ｍｇ／ｍｌまで低減させたとき、バルク溶液中の完全な薬剤溶解を保証するためには、ＡＰＩを、１２０ｍｇ／ｍｌに代えて６０ｍｇ／ｍｌでＤＭＡ中に溶解させた。製剤ＸＸＸＶは、４０ｍｇ／ｍｌのマンニトールの添加を伴う点で、ＩＣとは異なっていた。この意図するところは、凍結乾燥ケーキ中のより多くの結晶質構造を提供するマンニトールの存在が、残留溶媒の除去を促進するかどうかを評価することであった。３つの製剤の組成を表２９に列記する。
表２９
【表２９】
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【０３９８】
本試験における一次乾燥の棚温度及びチャンバ圧力を、全ての製剤に対して保守的凍結乾燥サイクルを提供するために、それぞれ−２８℃及び６０ミクロンに設定した。製剤ＸＸＸＶにおけるマンニトールの結晶化を容易にするために、アニーリング工程を凍結段階中に付加した。二次乾燥を５０℃の上昇した棚温度で１２、１８、及び２４時間行った。試料バイアルをそれぞれの時間点で凍結乾燥機から引抜き、残留溶媒の変化を経時的にチェックした。サイクルパラメータを表３０に記載した。
表３０
【表３０】
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【０３９９】
生成物破断温度は、一次乾燥において−３３℃〜−３６℃であって、これは、ＬＴ−ＴＡからの製剤ＩＣの推奨される生成物温度をかなり下回った。これは、現凍結乾燥サイクルが余りに保守的であり、さらなる開発において、乾燥時間を短縮するために、一次乾燥での棚温度及び／またはチャンバ圧力を増加させる余地がまだあることを示唆した。３つの副ロットの完成生成物は、種々の程度の収縮を有する許容可能なケーキ外観を示した。各副ロットの残留溶媒をＧＣで定量化し、表３１に列記した。
表３１
【表３１】
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【０４００】
これは、製剤ＩＣ中の残留ＤＭＡレベルが、Ｒｕｎ  ＃３における６．２ｍｇ／バイアルから５．８ｍｇ／バイアルまでわずかに低減することを示した。１２時間を超える延長した乾燥時間は、残留溶媒の除去に影響を及ぼさなかった。製剤ＸＸＸＩＩＩは、３つの副ロットの中で最も高い残留ＤＭＡレベルを示し、これは主として、その初期ＤＭＡ充填量が他の２つの製剤における量の２倍であったためである。製剤ＸＸＸＶは、製剤ＩＣと同様な残留ＤＭＡレベルを有し、マンニトールの添加が残留ＤＭＡの除去にほとんど影響を及ぼさないことを示唆した。これらの結果が、バルク溶液への初期ＤＭＡ充填量と凍結乾燥ケーキ中の残留ＤＭＡとの間の強い相関関係を示したので、残留溶媒レベルを減少させるために、次の試験における製剤中の初期ＤＭＡ充填量をさらに低減することを決定した。
【０４０１】
実施例１１：製剤及び凍結乾燥プロセスパラメータの洗練化
本試験は、これまでのプロセス試験結果に基づいて、最有力製剤ＩＣの製剤及びプロセスパラメータを洗練化するように設計した。先ず第１に、ＤＭＡ中のＡＰＩの実現可能な最大濃度を評価するために、迅速溶解性試験を行った。ＡＰＩをＤＭＡ中に１５０ｍｇ／ｍｌで溶解し、バルク溶液に添加されたとき、濾過前に未溶解の粒子が観察され、終夜の貯蔵後に薬剤沈殿がバルク溶液中で生じた。ＡＰＩをＤＭＡ中に１３５ｍｇ／ｍｌで溶解し、バルク溶液に添加したとき、透明かつ無色の溶液が得られ、終夜の貯蔵後に安定のままであった。したがって、ＤＭＡ溶液中のＡＰＩ濃度を、新しい製剤ＩＤ中では、前に試験における１２０ｍｇ／ｍｌから１３５ｍｇ／ｍｌまで増加させた。製剤ＩＤ中の他の成分の組成は、製剤ＩＣと同じままであり、それを表３２に記載した。
表３２
【表３２】
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【０４０２】
ｐＨ４．５未満でのよりロバストな溶液安定性を確実にするために、クエン酸塩緩衝液の目標のｐＨ値を４．５から４．３に調整した。その後のＨＰＬＣ試験は、８時間以内に明らかな劣化が生じることなく、濾過したバルク溶液のアッセイ及び純度の両方が安定なままであることを確認した（データを示さず）。したがって、再構成時のバルク溶液についての推奨される保持時間は、周辺条件において８時間である。
【０４０３】
凍結乾燥サイクルにおいて、昇華速度を増強させるために、一次乾燥の棚温度及びチャンバ圧力は、それぞれ−１６℃及び１４０ミクロンに上昇させた。より積極的なプロセスパラメータは、一次乾燥温度を、これまでの試験における１００時間超から約６０時間まで短縮させた。いくらかの安全裕度を付加するために、最終一次乾燥温度を７０時間に設定した。二次乾燥を５０℃及び１４０ミクロンで１２時間処理した。サイクルパラメータを表３３に記載した。
表３３
【表３３】
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【０４０４】
凍結乾燥サイクルの温度プロファイルを図３１に示す。
【０４０５】
生成物破断温度範は、一次乾燥中に−２８℃からー３０℃の範囲に及び、生成物が崩壊なく乾燥され、さらなる開発において一次乾燥速度を改善する余地がさらにある。
【０４０６】
製剤ＩＤの完成生成物は、緻密かつ均一なケーキ外観を示した。水分含量は、カール・フィッシャー法の検出限界よりも低い。残留ＤＭＡレベルは４．２ｍｇ／バイアルまで低下し、これは、５．４５ｍｇ／バイアルの目標の上限よりも低かった。得られたアッセイ値は、１１０．８％で予想外に高かった。ＡＰＩをＤＭＡ中に用量での配合は、高アッセイに寄与する高リスクの工程であると特定された。将来の研究において、容量の代わりに重量によって配合することが示唆された。再構成性能は、これまでの製剤ＩＣ試料に匹敵した。全体的に、完成生成物試験の結果は、初回投与（ＦＩＨ）臨床試験に受け入れ可能であると見なされた。
【０４０７】
プロセス開発の概要
重要なプロセスパラメータの完成医薬品の品質に及ぼす影響、特に残留溶媒含量を検討するために、５つのプロセス試験を順次実行した。製剤の洗練化をプロセス開発と同時に行った。製剤中のシクロデキストリンの存在が、乾燥ケーキ中の残留ＤＭＡの捕捉をもたらすことが判明した。製剤中の初期ＤＭＡ充填量の低減及び一次乾燥におけるより積極的なサイクルパラメータの使用は、残留ＤＭＡを低減する助けとなった。前のプロセス試験で特定された製剤ＩＤ及び凍結乾燥プロセスを、評価用のスケールアップデモバッチとなった。配合、凍結−乾燥、濾過、充填、及び放送を含む完全なプロセス図を図３２に示した。
【０４０８】
実施例１２：完成医薬品の安定性
予備的安定性試験を、製剤選抜中に行っている。全てのプロトタイプ製剤の中でも、製剤ＩＸ組成が、ＦＩＨ製剤に最も近い。プロセス開発の終盤に向けて評価された製剤ＩＣは、残留溶媒レベル以外はＦＩＨ製剤と同じ組成を厳密に有する。表３４は、ＦＩＨ製剤に対して、ＩＸ及びＩＣの製剤組成を比較する
表３４
【表３４】
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【０４０９】
製剤ＩＸ及び製剤ＩＣの安定性データを表３５に提示する。
表３５
【表３５】
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【０４１０】
製剤ＩＸの試料は、４０℃／７５％ＲＨの加速条件において３ヶ月間、明らかな劣化の発生なく、安定のままであった。同様に、製剤ＩＣの試料は、４０℃／７５％ＲＨの加速条件において１ヶ月間安定のままであった。得られた加速安定性データは、今までのところ、完成医薬品が室温貯蔵条件下で許容可能な保存可能期間を有し得ることを示唆する非常に有望な結果を示した。
【０４１１】
実施例１３：再構成溶液の実際に使用される際の安定性
Ｄ５Ｗまたは精製水のいずれかを用いて、２ｍｌ〜８ｍｌの種々の容量で、再構成試験を行った。希釈剤の種類または容量に無関係に、同様な再構成性能を観察した。重量モル浸透圧濃度測定を各再構成溶液で行い、その結果を表３６に示す。
表３６
【表３６】
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【０４１２】
２ｍｌの精製水による再構成が、２８３ミリオスモル／ｋｇの重量モル浸透圧濃度にさせたことを判明した。この値は、２８５〜２９５ミリオスモル／ｋｇのヒト血漿重量オスモル濃度に非常に近く、一方他の３つの再構成溶液は、非常に異なる重量モル浸透圧濃度を呈した。その後、同じ測定を２ｍｌの注射用水（ＷＦＩ）で繰り返し、３０１ミリオスモル／ｋｇの重量モル浸透圧濃度値を得た。その結果、２ｍｌの注射用水を、その生理的等張特性のために、再構成希釈剤として推奨し、再構成溶液の実際に使用される際の安定性を評価するために、次の再構成試験で使用した。再構成溶液のアッセイ及び純度をＨＰＬＣによって、２時間毎に８時間にわたって測定した。その結果を表３７に示す。
表３７
【表３７】
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【０４１３】
実際に使用される際の安定性のデータは、製剤溶液が再構成時に、室温条件で８時間安定のままであることを立証した。その間、室温で終夜保管後の薬剤沈殿は、目視検査によって観察されず、再構成溶液の物理的安定性を保証した。
【０４１４】
前述の安定性試験に基づいて、提案される再構成手順は、以下の通りに説明される。
【０４１５】
各バイアルを２ｍｌの注射用滅菌水で再構成する。全ての固形形態が溶解するまで、バイアルを穏やかに振盪または揺れさせる。得られた溶液は、Ｃ型を０．５０ｍｇ／ｍＬ含有するであろう。溶液は透明かつ無色でなければならない。再構成溶液は、室温で８時間、バイアル中で安定なままである。投与前に、溶液を、微小粒子物質及び変色について目視検査する。Ｃ型溶液から必要量を引き取り、所望の用量を送達させる。
【０４１６】
上述した実施形態は、単に例示を意図するものであり、当業者であれば、わずかに通常の実験、特定の化合物、材料、及び手順の等価物だけを用いて理解され、あるいは解明することができるであろう。全てのこのような等価物は、本発明の範囲内であると見なされ、添付の特許請求の範囲に包含される。
【０４１７】
本発明の製剤は、医学の分野で使用するためのものである。
【０４１８】
本発明の製剤は、本明細書に提供される治療の方法で使用するためのものである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
2019501191.tif 000049
【図８】
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【図９】
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【図１０】
2019501191.tif 000052
【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０Ａ】
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【図３０Ｂ】
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【図３０Ｃ】
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【図３１】
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【図３２】
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【国際調査報告】
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