(57)【要約】本発明の開示は、一般的に、式（Ｉ）の化合物の細胞シグナル伝達阻害剤、これを含む組成物および製剤、その方法、プロセス、および使用に関する。特に、本発明の開示は、低下させた毒性を伴うＣＳＦ／ＣＳＦ１Ｒシグナル伝達経路の持続的阻害を実証するＣＳＦ−１Ｒ阻害剤を提供する。本発明の開示はまた、ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤が、化学療法剤、キナーゼ阻害剤、および免疫制御剤（これらのそれぞれが脂質と任意選択でコンジュゲートしている）のうちの１種または複数種と組み合わされる、超分子コンビナトリアル治療薬を提供する。本発明の開示はまた、がん、アレルギー、全身性エリテマトーデス、腎炎、慢性閉塞性肺疾患、および異常なマクロファージ機能またはこれらの任意の組合せを処置するための方法を提供する。2019505537.tif 000108
2019505537.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化７４】
2019505537.tif 000078
（式中、「Ｘａ」は、
【化７５】
2019505537.tif 000079
であり、「Ｘｂ」は、
【化７６】
2019505537.tif 000080
であり、
「Ｚ」は、「Ｘｂ」を「Ｌ」と繋げるリンカーであり、
「Ｌ」は、脂質、脂質誘導体もしくは脂質コンジュゲートまたはこれらの任意の組合せである）
または
その任意の誘導体、塩、互変異性形態、異性体、多形、溶媒和物、もしくは式Ｉの化合物の中間体。
【請求項２】
前記リンカーが、直接結合、または原子、例えば、酸素もしくは硫黄、単位、例えば、ＮＲ１、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＨ、または原子の鎖、例えば、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルアリールアルキル、アルキルアリールアルケニル、アルキルアリールアルキニル、アルケニルアリールアルキル、アルケニルアリールアルケニル、アルケニルアリールアルキニル、アルキニルアリールアルキル、アルキニルアリールアルケニル、アルキニルアリールアルキニル、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリールアルケニル、アルキルヘテロアリールアルキニル、アルケニルヘテロアリールアルキル、アルケニルヘテロアリールアルケニル、アルケニルヘテロアリールアルキニル、アルキニルヘテロアリールアルキル、アルキニルヘテロアリールアルケニル、アルキニルヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロシクリルアルキル、アルキルヘテロシクリルアルケニル、アルキルヘテロシクリルアルキニル、アルケニルヘテロシクリルアルキル、アルケニルヘテロシクリルアルケニル、アルケニルヘテロシクリルアルキニル、アルキニルヘテロシクリルアルキル、アルキニルヘテロシクリルアルケニル、アルキニルヘテロシクリルアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリール、アルキニルアリール、アルキルヘテロアリール、アルケニルヘテロアリール、またはアルキニルヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、１つまたは複数のメチレンを、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１）２、Ｃ（Ｏ）、切断可能な連結基、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロ環式により分断または終結することができ、ここで、Ｒ１が、水素、アシル、脂肪族または置換脂肪族である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記リンカーが、直接結合、エステル、エーテル、アミドまたは任意の官能基を含有する共有結合リンカーからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記リンカーが、少なくとも１つの切断可能な基を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記リンカーが、コハク酸、フマル酸、プロパルギル酸、エチレングリコール、ジエチレングリコール、または天然もしくは非天然アミノ酸、またはこれらの任意の組合せを含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
前記リンカーが、シュウ酸、マロン酸、グルタル酸、エチレンジアミン、エチレングリコール、ジエチレングリコール、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、アクリル酸、ブタ−２−エン酸、ペンタ−２−エン酸、ヘキサ−２−エン酸、２−プロピン酸、ブタ−２−イン酸、ペンタ−２−イン酸、ヘキサ−２−イン酸、エチレン、プロピレン、１−ブテン、１−ペンテン、１−ヘキセン、アセチレン、プロピン、ブタ−１−インもしくはペンタ−１−イン、またはこれらの任意の組合せのうちの少なくとも１つを含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
前記リンカーが、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−（式中、「ｎ」は１〜１０であり、「ｍ」は１〜４である）；−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｘＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２）ｎ−（式中、「ｎ」は１〜１０であり、「ｘ」は０〜３である）；−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）−（式中、「ｎ」は１〜１０であり、「ｍ」は１〜４である）；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨ−（式中、「ｍ」は１〜４である）；−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣＨ２（Ｒ）ＮＨＣ（Ｏ）−（式中、「ｎ」は１〜１０であり、ＲはＨ、アルキル、酸、アミン、アリール、またはチオールである）；−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣＨ２（Ｒ）ＮＨＣ（Ｏ）−（式中、「ｎ」は１〜１０であり、ＲはＨ、アルキル、酸、アミン、アリールまたはチオールである）；Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２（Ｒ）ＣＨ２）ｎＣ（Ｙ）Ｘ−（式中、「ｎ」は１〜１０であり、ＲはＨ、アルキル、酸、アミン、アリールまたはチオールであり、ＹはＣ、Ｏ、ＮＨ、Ｓであり、ＸはＣ、Ｏ、ＮＨ、Ｓである）；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−（式中、ＲはＨ、ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＨ２−フェニルである）；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−（式中、ＲはＨ、ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＨ２−フェニルである）：−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ）ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）−（式中、ＲはＨ、ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＨ２−フェニルであり、「ｎ」は１、２、または３である）；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−（式中、ＲはＨ、ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＨ２−フェニルである）；−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−（式中、「ｎ」は１、２または３である）；−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２）ｎ−（式中、「ｎ」は０、１、または２である）；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）−（式中、「ｎ」は０、１、２、または３である）；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎ−（式中、「ｎ」は１、２、または３である）；および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
前記脂質、脂質誘導体または脂質コンジュゲートが、スペーサーを介した、コレステロール、コレステロール誘導体、オレイン酸、オレイン酸誘導体、アルファトコフェロール、アルファトコフェロール誘導体、リン脂質、リン脂質誘導体、脂肪酸、薬物分子にコンジュゲートしている天然に存在する脂質分子、１，３−プロパンジオールジカプリレート／ジカプレート、１０−ウンデセン酸、１−ドトリアコンタノール、１−ヘプタコサノール、１−ノナコサノール、２−エチルヘキサノール、アンドロスタン、アラキジン酸、アラキドン酸、アラキジルアルコール、ベヘン酸、ベヘニルアルコール、Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ  Ｃ１０、カプリン酸、カプリンアルコール、カプリルアルコール、カプリル酸、飽和脂肪アルコールＣ１２〜Ｃ１８のカプリル酸／カプリン酸エステル、トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル、トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル、セラミドホスホリルコリン（スフィンゴミエリン、ＳＰＨ）、セラミドホスホリルエタノールアミン（スフィンゴミエリン、Ｃｅｒ−ＰＥ）、セラミドホスホリルグリセロール、セロプラスチン酸、セロチン酸、セロチン酸、セリルアルコール、セテアリルアルコール、セテス−１０、セチルアルコール、コラン、コレスタン、コレステロール、ｃｉｓ−１１−エイコセン酸、ｃｉｓ−１１−オクタデセン酸、ｃｉｓ−１３−ドコセン酸、クルイチルアルコール、ジホモ−γ−リノレン酸、ドコサヘキサエン酸、卵レシチン、エイコサペンタエン酸、エイコセン酸、エライジン酸、エライドリノレニルアルコール、エライドリノレイルアルコール、エライジルアルコール、エルカ酸、エルシルアルコール、エストラン、ジステアリン酸エチレングリコール（ＥＧＤＳ）、ゲダ酸、ゲジルアルコール、ジステアリン酸グリセロール（Ｉ型）ＥＰ（Ｐｒｅｃｉｒｏｌ  ＡＴＯ  ５）、トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセロール；トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセロール（ＣＡＰＴＥＸ（登録商標）３５５  ＥＰ／ＮＦ）；モノカプリル酸グリセリル（Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ  Ｃ８  ＥＰ）、三酢酸グリセリル、トリカプリル酸グリセリル、トリ（カプリル酸／カプリン酸／ラウリン酸）グリセリル、トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル、トリパルミチン酸グリセリル（トリパルミチン）、ヘントリアコンタン酸、ヘンイコシルアルコール、ヘンイコシル酸、ヘプタコシル酸、ヘプタデカン酸、ヘプタデシルアルコール、ヘキサトリアコンタン酸、イソステアリン酸、イソステアリルアルコール、ラクセロン酸、ラウリン酸、ラウリルアルコール、リグノセリン酸、リグノセリルアルコール、リノエライジン酸、リノール酸、リノレニルアルコール、リノレイルアルコール、マルガリン酸、ミード酸、メリシン酸、メリシルアルコール、モンタン酸、モンタニルアルコール、ミリシルアルコール、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、ミリスチルアルコール、ネオデカン酸、ネオヘプタン酸、ネオノナン酸、ネルボン酸、ノナコシル酸、ノナデシルアルコール、ノナデシル酸、ノナデシル酸、オレイン酸、オレイルアルコール、パルミチン酸、パルミトレイン酸、パルミトレイルアルコール、ペラルゴン酸、ペラルゴンアルコール、ペンタコシル酸、ペンタデシルアルコール、ペンタデシル酸、ホスファチジン酸（ホスファチデート、ＰＡ）、ホスファチジルコリン（レシチン、ＰＣ）、ホスファチジルエタノールアミン（セファリン、ＰＥ）、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、ホスファチジルイノシトールビスリン酸（ＰＩＰ２）、ホスファチジルイノシトールリン酸（ＰＩＰ）、ホスファチジルイノシトール三リン酸（ＰＩＰ３）、ホスファチジルセリン（ＰＳ）、ポリグリセリル−６−ジステアレート、プレグナン、プロピレングリコールジカプレート、プロピレングリコールジカプリロカプレート、プロピレングリコールジカプリロカプレート、プシリン酸、リシノール酸、リシノレイルアルコール、サピエン酸、ダイズレシチン、ステアリン酸、ステアリドン酸、ステアリルアルコール、トリコシル酸、トリデシルアルコール、トリデカン酸、トリオレイン、ウンデシルアルコール、ウンデシレン酸、ウンデシル酸、バクセン酸、α−リノレン酸、およびγ−リノレン酸からなる群から選択され、ここで、前記スペーサーが、脂肪族ジカルボン酸、不飽和ジカルボン酸、アルダル酸、フマル酸、プロパルギル酸、アセチレンジカルボン酸、芳香族／ヘテロ芳香族ジカルボン酸、エチレングリコール、ジエチレングリコール、天然もしくは非天然アミノ酸、またはこれらの誘導体を、個別にまたはこれらの任意の組合せで含む基から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
前記脂質、脂質誘導体または脂質コンジュゲートが、スペーサーを介して薬物分子にコンジュゲートしている、コレステロール、コレステロール誘導体、オレイン酸、オレイン酸誘導体、アルファトコフェロール、アルファトコフェロール誘導体、リン脂質、リン脂質誘導体、脂肪酸または天然に存在する脂質分子からなる群から選択され、ここで、前記スペーサーが、脂肪族ジカルボン酸、不飽和ジカルボン酸、アルダル酸、フマル酸、プロパルギル酸、アセチレンジカルボン酸、芳香族／ヘテロ芳香族ジカルボン酸、エチレングリコール、ジエチレングリコール、天然もしくは非天然アミノ酸、またはこれらの誘導体を、個別にまたはこれらの任意の組合せで含む基から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
前記脂質コンジュゲートが、ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤、キナーゼ阻害剤、化学療法薬および免疫調節剤またはこれらの任意の組合せを含む群から選択される化合物とコンジュゲートしている脂質または脂質誘導体である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
前記免疫調節剤が、抗体、サイトカインまたはこれらの組合せである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
前記抗体が、治療用抗体もしくは標的化抗体またはこれらの組合せである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記サイトカインが、インターフェロン、インターロイキンまたはこれらの組合せである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
前記化合物が式２３の化合物：
【化７７】
2019505537.tif 000081
であり、式中、「ｎ」は１〜１０であり、「ｍ」は１〜４である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
前記化合物が式２４の化合物：
【化７８】
2019505537.tif 000082
であり、式中、「ｎ」は１〜１０であり、「ｘ」は０〜３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
前記化合物が式２５の化合物：
【化７９】
2019505537.tif 000083
であり、式中、「ｎ」は１〜１０であり、「ｍ」は１〜４である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
前記化合物が式２６の化合物：
【化８０】
2019505537.tif 000084
であり、式中、「ｍ」は１〜４である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
前記化合物が式２７の化合物：
【化８１】
2019505537.tif 000085
であり、式中、「ｎ」は１〜１０であり、ＲはＨ、アルキル、酸、アミン、アリールまたはチオールであり、ＹはＣ、Ｏ、ＮＨ、Ｓであり、ＸはＣ、Ｏ、ＮＨ、Ｓである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
【化８２】
2019505537.tif 000086
【化８３】
2019505537.tif 000087
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
前記化合物がＢＬＮ１０１：
【化８４】
2019505537.tif 000088
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
式Ｉの化合物：
【化８５】
2019505537.tif 000089
（式中、「Ｘａ」は、
【化８６】
2019505537.tif 000090
であり、「Ｘｂ」は、
【化８７】
2019505537.tif 000091
であり、
「Ｚ」は、「Ｘｂ」を「Ｌ」と繋げるリンカーであり、
「Ｌ」は、脂質、脂質誘導体もしくは脂質コンジュゲートまたはこれらの任意の組合せである）
または
その任意の誘導体、塩、互変異性形態、異性体、多形、溶媒和物、もしくは式Ｉの化合物の中間体を、薬学的に許容される賦形剤と共に含む、組成物。
【請求項２２】
前記組成物が、約１％〜約９９％（ｗ／ｗ）の前記式Ｉの化合物を含む、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
前記組成物が、キナーゼ阻害剤、化学療法剤もしくは免疫調節剤またはこれらの任意の組合せをさらに含む、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２４】
前記組成物が、共脂質をさらに含む、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２５】
前記組成物が、約１％〜約９９％（ｗ／ｗ）の前記キナーゼ阻害剤を含む、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２６】
前記組成物が、約１％〜約９９％（ｗ／ｗ）の前記化学療法剤を含む、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２７】
前記組成物が、約１％〜約９９％（ｗ／ｗ）の前記免疫調節剤を含む、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２８】
前記化学療法剤が、ＰＩ３Ｋ阻害剤；白金化合物；トポイソメラーゼＩおよびＩＩの阻害剤；アルキル化剤；微小管阻害剤；および血管新生阻害剤；またはこれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２９】
前記化学療法剤が、ゲルミシチビン；アルデスロイキン；アレムツズマブ；アリトレチノイン；アロプリノール；アルトレタミン；アミホスチン；アナストロゾール；三酸化ヒ素；アスパラギナーゼ；生ＢＣＧ；ベキサロテンカプセル剤；ベキサロテンゲル剤；ブレオマイシン；ブスルファン（静脈内）；ブスルファン（経口）；カルステロン；カペシタビン；プラチネート；カルムスチン；ポリフェプロザンインプラントを有するカルムスチン；セレコキシブ；クロラムブシル；クラドリビン；シクロホスファミド；シタラビン；シタラビンリポソーム；ダカルバジン；ダクチノマイシン；アクチノマイシンＤ；ダルベポエチンアルファ；ダウノルビシンリポソーム；ダウノルビシン、ダウノマイシン；デニロイキンジフチトクス、デクスラゾキサン；ドセタキセル；ドキソルビシン；ドキソルビシンリポソーム；プロピオン酸ドロモスタノロン；エリオットのＢ溶液；エピルビシン；エポエチンアルファエストラムスチン；リン酸エトポシド；エトポシド（ＶＰ−１６）；エキセメスタン；フィルグラスチム；フロクスウリジン（動脈内）；フルダラビン；フルオロウラシル（５−ＦＵ）；フルベストラント；ゲムツズマブオゾガマイシン；酢酸ゴセレリン；ヒドロキシウレア；イブリツモマブチウキセタン；イダルビシン；イホスファミド；メシル酸イマチニブ；インターフェロンアルファ２ａ；インターフェロンアルファ２ｂ；イリノテカン；レトロゾール；ロイコボリン；レバミソール；ロムスチン（ＣＣＮＵ）；メクロレタミン（ナイトロジェンマスタード）；酢酸メゲストロール；メルファラン（Ｌ−ＰＡＭ）；メルカプトプリン（６−ＭＰ）；メスナ；メトトレキセート；メトキサレン；マイトマイシンＣ；ミトタン；ミトキサントロン；フェンプロピオン酸ナンドロロン；ノフェツモマブ；ＬＯｄｄＣ；オプレルベキン；パミドロネート；ペガデマーゼ；ペグアスパルガーゼ；ペグフィルグラスチム；ペントスタチン；ピポブロマン；プリカマイシン；ミトラマイシン；ポルフィマーナトリウム；プロカルバジン；キナクリン；ラスブリカーゼ；リツキシマブ；サルグラモスチム；ストレプトゾシン；タルブビジン（ＬＤＴ）；タルク；タモキシフェン；テモゾロミド；テニポシド（ＶＭ−２６）；テストラクトン；チオグアニン（６−ＴＧ）；チオテパ；トポテカン；トレミフェン；トシツモマブ；トラスツズマブ；トレチノイン（ＡＴＲＡ）；ウラシルマスタード；バルルビシン；バルトルシタビン（モノval  ＬＤＣ）；ビンブラスチン；ビノレルビン；およびゾレドロネート；またはこれらの任意の混合物からなる群から選択される、請求項２６に記載の組成物。
【請求項３０】
前記ＰＩ３Ｋ阻害剤が、ＰＩ１０３；Ｐ１８２８；ＬＹ２９４００２；ワートマニン；デメトキシビリジン；ＩＣ４８６０６８；ＩＣ８７１１４；ＧＤＣ−０９４１；ペリホシン；ＣＡＬ１０１；ＰＸ−８６６；ＩＰＩ−１４５；ＢＡＹ８０−６９４６；ＢＥＺ２３５；Ｐ６５０３；ＴＧＲ１２０２；ＳＦ１１２６；ＩＮＫ１１１７；ＢＫＭ１２０；ＩＬ１４７；ＸＬ７６５；Ｐａｌｏｍｉｄ  ５２９；ＧＳＫ１０５９６１５；ＺＳＴＫ４７４；ＰＷＴ３３５９７；ＴＧ１００−１１５；ＣＡＬ２６３；ＧＮＥ−４４７；ＣＵＤＣ−９０７；およびＡＥＺＳ−１３６、またはこれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３１】
前記化学療法剤が、前記組成物の構成成分とコンジュゲートしている、請求項２３に記載の組成物。
【請求項３２】
前記化学療法剤がＰＥＧとコンジュゲートしている、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３３】
前記化学療法剤が脂質または脂質誘導体とコンジュゲートしている、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３４】
前記共脂質が、ＨＳＰＣ、ＤＳＰＣ、ＤＰＰＣ、ＤＯＰＣ、ＰＯＰＣ、ＳＯＰＣ、卵ＰＣ、およびＤＳＰＥ−ＰＥＧ、ＤＰＰＥ−ＰＥＧ、ＤＭＰＥ−ＰＥＧまたはこれらの任意の組合せを含む群から選択される、請求項２４に記載の組成物。
【請求項３５】
前記組成物がリポソーム、エマルジョン、またはミセルである、請求項２１に記載の組成物。
【請求項３６】
前記組成物がナノ粒子である、請求項２１に記載の組成物。
【請求項３７】
前記ナノ粒子は、直径が約１ｎｍ〜約４００ｎｍである、請求項３６に記載の組成物。
【請求項３８】
前記組成物が薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項２１に記載の組成物。
【請求項３９】
前記組成物が薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項２１に記載の組成物。
【請求項４０】
前記薬学的に許容される賦形剤が、アジュバント、希釈剤、担体、造粒剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、甘味剤、流動促進剤、粘着防止剤、帯電防止剤、界面活性剤、抗酸化剤、ガム、コーティング剤、着色剤、香味剤、コーティング剤、可塑剤、保存剤、懸濁化剤、乳化剤、植物セルロース材料、球形化剤、および他の慣例的に公知の薬学的に許容される賦形剤、またはこれらの賦形剤の任意の組合せを含む群から選択される、請求項３９に記載の組成物。
【請求項４１】
前記組成物が、コロニー刺激因子−１受容体（ＣＳＦ−１Ｒ）を阻害し、静脈内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、肝門脈投与、関節内投与および膵臓十二指腸動脈投与、またはこれらの任意の組合せを含む群から選択されるモードを介して、それを必要とする対象に投与される、請求項２１に記載の組成物。
【請求項４２】
請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその誘導体、塩、互変異性形態、異性体、多形、溶媒和物、もしくは中間体、あるいは請求項２１に記載の組成物を、がんに対する処置を必要とする対象に投与することを含む、がんを処置する方法。
【請求項４３】
前記がんが、乳がん；卵巣がん；神経膠腫；消化器がん；前立腺がん；癌腫、肺癌、肝細胞癌、精巣がん；子宮頸がん；子宮内膜がん；膀胱がん；頭頸部がん；肺がん；胃食道がん、および婦人科系がん、またはこれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
１種または複数種の追加の抗がん療法を前記対象に同時に施すことをさらに含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】
前記追加の療法が、手術、化学療法、放射線療法、温熱療法、免疫療法、ホルモン療法、レーザー療法、および抗血管新生療法、またはこれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記追加の療法が、キナーゼ阻害剤、化学療法剤、免疫調節剤またはこれらの任意の組合せを前記対象に投与することを含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
前記免疫調節剤が、がん細胞に対する免疫応答を活性化する、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記免疫調節剤が、抗体、ナチュラルキラー細胞、リンホカイン活性化キラー細胞、細胞傷害性Ｔ細胞および樹状細胞、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＰＤ−１抗体、抗ＣＤ５２抗体、抗ＶＥＧＦ−Ａ抗体、抗ＣＤ３０抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、抗ＣＤ３３抗体、抗ＣＤ２０抗体、抗ＣＴＬＡ４抗体、抗ＨＥＲ−２抗体、インターフェロン、およびインターロイキン、またはこれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項４６に記載の方法。
【請求項４９】
前記抗体が、治療用抗体もしくは標的化抗体またはこれらの組合せである、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
細胞内でＣＳＦまたはＣＳＦ−１Ｒシグナル伝達経路を阻害するための方法であって、前記方法が、前記細胞を、請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその誘導体、塩、互変異性形態、異性体、多形、溶媒和物、もしくは中間体、あるいは請求項２１に記載の組成物と接触させることを含む、方法。
【請求項５１】
請求項１に記載の式Ｉの化合物を調製するためのプロセスであって、前記プロセスが、
・脂質、脂質誘導体もしくは脂質コンジュゲートまたはこれらの任意の組合せを、リンカーと反応させて、分子Ｉを得るステップと、
・前記分子Ｉを、「Ｎ−Ｂｏｃアミノ−アルコールの脂環式誘導体」と反応させて、分子ＩＩを得るステップと、
・前記分子ＩＩを、「化合物２２」と反応させて、式Ｉの化合物を得るステップとを含み、
前記「Ｎ−Ｂｏｃアミノ−アルコールの脂環式誘導体」が、
【化８８】
2019505537.tif 000092
であり、前記化合物２２が、
【化８９】
2019505537.tif 000093
である、プロセス。
【請求項５２】
請求項１４に記載の式２３の化合物を調製するためのプロセスであって、前記プロセスが、
・式４の化合物を、Ｎ−Ｂｏｃアミノ−アルコールの脂環式誘導体と反応させ、これに続いて、トリフルオロ酢酸およびジクロロメタンを使用して脱保護して、式１６の化合物を得るステップであって、
前記式４の化合物が、
【化９０】
2019505537.tif 000094
であり、
前記式１６の化合物が、
【化９１】
2019505537.tif 000095
であるステップと、
・前記式１６の化合物を、前記式２２の化合物と反応させて、前記式２３の化合物を得るステップとを含む、プロセス。
【請求項５３】
請求項１５に記載の式２４の化合物を調製するためのプロセスであって、前記プロセスが、
・式８の化合物を、Ｎ−Ｂｏｃアミノ−アルコールの脂環式誘導体と反応させ、これに続いて、トリフルオロ酢酸およびジクロロメタンを使用して脱保護して、式１７の化合物を得るステップであって、
前記式８の化合物が、
【化９２】
2019505537.tif 000096
であり、
前記式１７の化合物が、
【化９３】
2019505537.tif 000097
（式中、ｎ＝１〜１０およびｘ＝０〜３）であるステップと、
・前記式１７の化合物を、前記式２２の化合物と反応させて、前記式２４の化合物を得るステップとを含む、プロセス。
【請求項５４】
請求項１６に記載の式２５の化合物を調製するためのプロセスであって、前記プロセスが、
・式１１の化合物を、Ｎ−Ｂｏｃアミノ−アルコールの脂環式誘導体と反応させ、これに続いて、トリフルオロ酢酸およびジクロロメタンを使用して脱保護して、式１８の化合物を得るステップであって、
前記式１１の化合物が、
【化９４】
2019505537.tif 000098
（式中、「ｎ」は１〜１０であり、「ｍ」は１〜４である）であり、
前記式１８の化合物が、
【化９５】
2019505537.tif 000099
（式中、「ｎ」は１〜１０であり、「ｍ」は１〜４である）であるステップと、
・前記式１８の化合物を、前記式２２の化合物と反応させて、前記式２５の化合物を得るステップとを含む、プロセス。
【請求項５５】
請求項１７に記載の式２６の化合物を調製するためのプロセスであって、前記プロセスが、
・式１４の化合物を、Ｎ−Ｂｏｃアミノ−アルコールの脂環式誘導体と反応させ、これに続いて、トリフルオロ酢酸およびジクロロメタンを使用して脱保護して、式１９の化合物を得るステップであって、
前記式１４の化合物が、
【化９６】
2019505537.tif 000100
（式中、「ｍ」は１〜４である）
であり、
前記式１９の化合物が、
【化９７】
2019505537.tif 000101
（式中、「ｍ」は１〜４である）であるステップと、
・前記式１９の化合物を、前記式２２の化合物と反応させて、前記式２６の化合物を得るステップとを含む、プロセス。
【請求項５６】
請求項１８に記載の式２７の化合物を調製するためのプロセスであって、前記プロセスが、
・式１５の化合物を、Ｎ−Ｂｏｃアミノ−アルコールの脂環式誘導体と反応させ、これに続いて、トリフルオロ酢酸およびジクロロメタンを使用して脱保護して、式２０の化合物を得るステップであって、
前記式１５の化合物が、
【化９８】
2019505537.tif 000102
（式中、「ｎ」は１〜１０であり、ＲはＨ、アルキル、酸、アミン、アリール、チオールであり、ＹはＣ、Ｏ、ＮＨ、Ｓであり、ＸはＣ、Ｏ、ＮＨ、Ｓである）
であり、
前記式２０の化合物が、
【化９９】
2019505537.tif 000103
（式中、「ｎ」は１〜１０であり、ＲはＨ、アルキル、酸、アミン、アリール、チオールであり、ＹはＣ、Ｏ、ＮＨ、Ｓであり、ＸはＣ、Ｏ、ＮＨ、Ｓである）
であるステップと、
・前記式２０の化合物を、前記式２２の化合物と反応させて、前記式２７の化合物を得るステップとを含む、プロセス。
【請求項５７】
前記プロセスが、約−１０℃〜約１００℃の範囲の温度で、約５分間〜約９６時間の範囲のある期間にわたって行われる、請求項５１に記載のプロセス。
【請求項５８】
前記ステップが、前記対応する生成物の単離、精製またはこれらの組合せをさらに含み、前記単離および精製が、溶媒の添加、溶媒での洗浄、冷却、クエンチ、濾過、抽出、およびクロマトグラフィーまたはこれらの行為の任意の組合せを含む群から選択される行為により行われる、請求項５１に記載のプロセス。
【請求項５９】
式Ｉの化合物：
【化１００】
2019505537.tif 000104
（式中、「Ｘａ」は、
【化１０１】
2019505537.tif 000105
であり、「Ｘｂ」は、
【化１０２】
2019505537.tif 000106
であり、
「Ｚ」は、「Ｘｂ」を「Ｌ」と繋げるリンカーであり、
「Ｌ」は、脂質、脂質誘導体もしくは脂質コンジュゲートまたはこれらの任意の組合せである）またはその任意の誘導体、塩、互変異性形態、異性体、多形、溶媒和物、もしくは式Ｉの化合物の中間体を、リン脂質もしくはＰＥＧ化リン脂質またはこれらの組合せと共に含む、製剤。
【請求項６０】
前記リン脂質またはＰＥＧ化リン脂質が、ＨＳＰＣ、ＤＳＰＣ、ＤＰＰＣ、ＤＯＰＣ、ＰＯＰＣ、ＳＯＰＣ、卵ＰＣ、ＤＰＰＥ−ＰＥＧ、ＤＭＰＥ−ＰＥＧおよびＤＳＰＥ−ＰＥＧまたはこれらの任意の組合せを含む群から選択され、前記組成物が、約１％〜約９９％（ｗ／ｗ）のこれらのリン脂質およびＰＥＧ化リン脂質またはこれらの任意の組合せを含む、請求項５９に記載の製剤。
【請求項６１】
前記製剤が、前記化合物を、ＨＳＰＣ、ＰＯＰＣおよびＤＳＰＥ−ＰＥＧと共に比率５：５５：３５：５で含む、請求項５９に記載の製剤。
【請求項６２】
前記製剤が、前記化合物を、ＨＳＰＣ、ＰＯＰＣおよびＤＳＰＥ−ＰＥＧと共に比率１０：５０：３５：５で含む、請求項５９に記載の製剤。
【請求項６３】
前記製剤が、前記化合物を、ＨＳＰＣ、ＰＯＰＣおよびＤＳＰＥ−ＰＥＧと共に比率１５：５０：３０：５で含む、請求項５９に記載の製剤。
【請求項６４】
化合物ＢＬＮ１０１を調製するためのプロセスであって、前記プロセスが、
・コレステロールを、コハク酸無水物と反応させて、ＢＬＮ−ＩＮＴを得るステップであって、
ＢＬＮ−ＩＮＴが、
【化１０３】
2019505537.tif 000107
であるステップと、
・ＢＬＮ−ＩＮＴをＢＬＺ−９４５とカップリングさせて、ＢＬＮ１０１を得るステップとを含む、プロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１６年２月１１日に出願された米国特許出願第６２／２９３，９２８号の利益を米国特許法§１１９（ａ）〜１１９（ｄ）のうちの一つまたは複数の下、主張する。この米国特許出願の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
技術分野
本発明の開示は、一般的に、細胞シグナル伝達阻害剤、これを含む組成物および製剤、ならびにその使用に関する。特に、本発明の開示は、低下させた毒性を伴うＣＳＦ／ＣＳＦ−１Ｒシグナル伝達経路の持続的阻害を実証するＣＳＦ−１Ｒ阻害剤を提供する。本発明の開示はまた、ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤が、化学療法剤、キナーゼ阻害剤、および免疫制御剤（immunoregulator）（これらのそれぞれが脂質と任意選択でコンジュゲートしている）のうちの１種または複数種と組み合わされる、超分子コンビナトリアル治療薬を提供する。
【背景技術】
【０００３】
背景
標的療法は、ここ何年かの間、がん治療薬として注目を浴びてきた。標的療法は、がんを患う患者において、高い応答率および全生存期間の改善をもたらした。しかし、他の癌遺伝子標的療法と一致して、最初の患者応答は永続性に限界があり、腫瘍は最終的には再発する。ｉ
【０００４】
腫瘍微小環境が、腫瘍増殖、侵入、転移、および化学療法抵抗性に重要な役割を果たすことは増々認識されている。この腫瘍微小環境は、免疫抑制を介して腫瘍にとって助けとなる適所を提供する。腫瘍微小環境のこの免疫抑制的性質を克服することが、がん療法の特別な目的であった。腫瘍細胞は、細胞傷害性Ｔ細胞を抑制し、免疫抑制細胞を集めるサイトカインを産生することにより周辺環境を操作する。ｉｉ
【０００５】
コロニー刺激因子１（ＣＳＦ−１）は、いくつかのがん細胞型により分泌される１つのこのようなサイトカインである。ＣＳＦ−１は、細胞表面上のＣＳＦ−１受容体（ＣＳＦ−１Ｒ）に結合することによって、免疫抑制骨髄性細胞、例えば、Ｍ２分極マクロファージおよび骨髄由来のサプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）の増殖および分化を誘導する。ｉｉｉコロニー刺激因子１（ＣＳＦ１）およびその受容体ＣＳＦ−１Ｒにより媒介される細胞シグナル伝達は、単球の分化ならびに組織定住マクロファージの発生および活性において決定的役割を果たす。ＣＳＦ１の過剰発現は、乳房、卵巣、および前立腺がんの芳しくない予後に関連する。同時に、ＴＡＭ（腫瘍関連マクロファージ）密度の増加はまた予後の値が悪いことを意味し、ＣＳＦ１−ＣＳＦ１Ｒ軸がＴＡＭの活性に対して重要な役割を果たし得ることを示唆している。ｉｖ、ｖ、ｖｉ
【０００６】
ＣＳＦ１／ＣＳＦ１Ｒシグナル伝達経路は、乳房、白血病、および神経膠芽細胞腫を含む多くの悪性腫瘍に対する処置において標的となっている。ＴＡＭがＣＳＦ−１Ｒ依存方式で代謝回転を受けることが研究により実証されており、ＣＳＦ−１Ｒ経路の連続的阻害はＴＡＭの枯渇に不可欠であり、抗がん療法としての役目を果たす。したがって、ＣＳＦ−１により媒介される免疫抑制腫瘍環境は、腫瘍細胞が免疫細胞による死滅から逃れることを助け、それらが転移するのを援助する。ＣＳＦ−１Ｒがマクロファージの機能を調節して、腫瘍進行に影響を与えるので、ＣＳＦ−１Ｒ経路を阻害することは、がんにおける主要な治療目標に挙げられた。最近になってＣＳＦ−１Ｒ阻害剤の一部が、ｃＦＭＳキナーゼ活性の潜在能力、選択性およびバイオアベイラビリティーの点で有望な結果を示した。ｖｉｉ
【０００７】
中でも、治験の臨床期にある周知の阻害剤の１つがＢＬＺ−９４５である。潜在能力の高さにもかかわらず、この阻害剤は、ＣＳＦ−１Ｒの持続的阻害の達成に失敗し、正常細胞の毒性に関連する。したがって、低下させた毒性を示しながら、改善された活性プロファイルを有するＣＳＦ−１Ｒ阻害剤に対する差し迫った必要性が依然として存在する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
概要
本発明は、例えば、長い循環時間、取り込みの増加および腫瘍の内側での薬物の遅延放出などの改善された薬物動態プロファイルを有する超分子構造へとアセンブル可能なＢＬＺ−９４５のプロドラッグについて記載している。腫瘍へのＢＬＺ−９４５の取り込みは、平均粒径４００ｎｍ未満のナノ粒子を形成するためのある共脂質（co-lipid）の添加と連動して、超分子集合体を作製することにより、より多い量で達成することができる。超分子の集合体ならびにプロドラッグの分解により、細胞の内側で有効薬物を放出する。ＢＬＺ−９４５のプロドラッグの医薬組成物はリンカーを含み、ここで、ＢＬＺ−９４５は、エステル、エーテル、アミドまたは他の共有結合的コンジュゲーションを介してリンカーとカップリングしている。脂質分子は、適切なリンカー／スペーサーを介して薬物分子にコンジュゲートしている、コレステロール、オレイン酸、アルファトコフェロール、脂肪酸または他の天然に存在する脂質分子であり得る。スペーサーは、脂肪族ジカルボン酸、不飽和ジカルボン酸、アルダル酸、フマル酸、プロパルギル酸、アセチレンジカルボン酸、芳香族／ヘテロ芳香族ジカルボン酸、エチレングリコール、ジエチレングリコール、天然もしくは非天然アミノ酸から、個別にまたは任意の組合せから構成され得る。
【０００９】
したがって、本発明の開示は、式ＩのＢＬＺ−９４５−脂質コンジュゲートの化合物
【化１】
2019505537.tif 000003
（式中、「Ｘａ」は、
【化２】
2019505537.tif 000004
であり、「Ｘｂ」は、
【化３】
2019505537.tif 000005
であり、
「Ｚ」は、「Ｘｂ」を「Ｌ」と繋げるリンカーであり、
「Ｌ」は、脂質、脂質誘導体もしくは脂質コンジュゲートまたはこれらの任意の組合せである）
または
その任意の誘導体、互変異性形態、異性体、多形、溶媒和物、もしくは式Ｉの化合物の中間体を提供する。
【００１０】
本開示は、超分子コンビナトリアル治療薬（ＳＣＴ）を提供する。本開示はまた、組成物、例えば、超分子コンビナトリアル治療薬を含む医薬組成物を提供する。本明細書で使用される場合、「超分子コンビナトリアル治療薬」または「ＳＣＴ」という用語は、ナノサイズまたはミクロサイズの構造物であって、その中またはその上で、送達される活性剤が共有結合により（またはそうでない場合は化学的に）結合していないが、代わりに物理的または機械的に構造物内部に含有されているか、または構造物により保持されている、ナノサイズまたはミクロサイズの構造物を指す。これらの構造物は、ファンデルワールス力または非共有結合の他の形態により安定化できる。超分子コンビナトリアル治療薬は、これらに限定されないが、粒子、リポソーム、ミセル、エマルジョンの形態であり得る。一部の実施形態では、超分子コンビナトリアル治療薬は、ナノ粒子またはミクロ粒子の形態である。一部の実施形態では、超分子コンビナトリアル治療薬は、粒子が内腔を形成する脂質層を有する粒子の形態であり、ＢＬＺ−９４５コンジュゲートはこの脂質層内または脂質層の外表面上に存在する。
【００１１】
ある特定の例示的な実施形態は、ＢＬＺ−９４５−脂質コンジュゲートが、キナーゼ阻害剤、化学療法剤および免疫制御剤（immunoregulator）（これらのそれぞれが脂質と任意選択でコンジュゲートしている）のうちの１種または複数種と組み合わされる、超分子コンビナトリアル治療薬を提供する。
【００１２】
本発明の開示はまた、ＢＬＺ−９４５−脂質コンジュゲートおよび薬学的に許容される賦形剤を含む組成物を提供する。
【００１３】
一態様では、細胞を本発明の開示のＢＬＺ−９４５−脂質コンジュゲートまたは組成物または製剤と接触させることによって、細胞内でＣＳＦまたはＣＳＦ−１Ｒシグナル伝達経路の阻害のための方法が本明細書に記載されている。
【００１４】
別の態様では、がんを処置する方法であって、がんへの処置を必要とする患者に本明細書に記載の超分子コンビナトリアル治療薬を投与することを含む、方法が本明細書に記載されている。一部の実施形態では、がんは、乳がん；卵巣がん；神経膠腫；消化器がん；前立腺がん；癌腫、肺癌、肝細胞癌、精巣がん；子宮頸がん；子宮内膜がん；膀胱がん；頭頸部がん；肺がん；胃食道がん、および婦人科系がんからなる群から選択される。一部の実施形態では、本方法は、１種または複数種の追加の抗がん療法を患者に共に施すことをさらに含む。一部の実施形態では、追加の療法は、手術、化学療法、放射線療法、温熱療法、免疫療法、ホルモン療法、レーザー療法、抗血管新生療法、およびこれらの任意の組合せからなる群から選択される。一部の実施形態では、追加の療法は、抗がん剤を患者に投与することを含む。
【００１５】
本発明の開示はまた、本明細書に記載のＢＬＺ−９４５−脂質コンジュゲートに到達するプロセスを提供する。
【００１６】
本発明の開示はまた、リン脂質もしくはＰＥＧ化リン脂質またはこれらの組合せと共にＢＬＺ−９４５−脂質コンジュゲートの製剤を提供する。
【００１７】
本発明を容易に理解し、実行することができるように、添付の図を参照して例示されるような例示的実施形態についてここで言及する。図は、以下の詳細な説明と一緒に、明細書に組み込まれ、明細書の一部を形成し、実施形態をさらに例示し、本発明の開示による、様々な原理および利点を説明する役目を果たす。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】（ｂ）ＢＬＮ１０１の量子機械的エネルギー最小化構造である。（ｃ）２０モル％のＢＬＮ１０１を含有する脂質二重層のすべての原子論的シミュレーションによりＡＫ７５０と呼ばれる安定した超分子構造の形成が明らかとなった。（ｄ）安定性の尺度としての重水素の秩序パラメーター、すなわち脂質テールの秩序の分析は、純粋な脂質のみの二重層の秩序と同様の脂質テールの秩序を両親媒質がもたらしたことを示した。さらに、発明者らは、不安定さの第２の尺度としてリップル形成を測定し、これを、リン脂質テールの塊の中心と、Ｚ軸（二重層面に対して垂直な軸）とを繋げるベクトル間の「傾き」角度として定量化した。０°という傾き角度が達成されるということは、リップルが形成されないことを意味し、広範な分布は、大きな傾き角度および二重層の高い不安定度を示している。（ｅ）ＡＫ７５０二重層は、傾き角度０°の周辺で狭い分布を示し、これは安定性をさらに確証するものであった。（ｆ）共脂質（ＰＣおよびＤＳＰＥ−ＰＥＧ）と共に製作されたＢＬＮ１０１脂質ナノ粒子の代表的な高分解能Ｃｒｙｏ−ＴＥＭ画像である。（ｇ）動的レーザー散乱は、水力学的半径１００〜２００ｎｍを有するナノ粒子の狭いサイズ分布を示している。
【００１９】
【図２】（ａ）ｍＣＳＦでの処理後の異なる時点でのＲＡＷ２６４．７細胞におけるホスホ−ＣＳＦ１Ｒの発現。（ｂ〜ｃ）異なる時点にわたるＢＬＺ−９４５（現在の至適基準であるＣＳＦ１Ｒの小分子阻害剤）またはＡＫ７５０（ＢＬＮ１０１の製剤化した形態）での処理、これに続く２０分間のＣＳＦ−１（１０ｎｇ／ｍＬ）刺激。刺激後、細胞を冷ＰＢＳで洗浄し、細胞溶解物を採取した。ウエスタンブロット法を使用して、ＣＳＦ１Ｒに対する阻害作用を検出した。（ｄ）グラフは、ＣＳＦ−１Ｒリン酸化の定量化を示している。
【００２０】
【図３】ＢＬＮ１０１（製剤ＡＫ７５０で）は、Ｍ１の系列を暗示するｉＮＯＳ発現の持続したおよび増強された増加を示している。（ａ）ＡＫ７５０での処理は、ＢＬＺ９４５とは対照的に、細胞を等モル濃度の両方の薬物で処理した場合、より後の時点で細胞内濃度の上昇をもたらしている。内部化した薬物の量をＵＶ−ｖｉｓ分光法で定量化した。示されたデータは少なくとも３回の繰り返しからの平均値±ＳＥＭである；＊ｐ＜０．０５；＊＊ｐ＜０．０１。（ｂ）Ｂ１６／Ｆ１０腫瘍馴化培地での処理は、時間の経過と共にマクロファージのＣＳＦ１Ｒシグナル伝達（受容体のリン酸化）を活性化した。ＢＬＮ１０１（ＡＫ７５０製剤として）でのマクロファージの処理は、ウエスタンブロット法を用いて観察されるように、ＣＳＦ１Ｒ活性化の持続的阻害を示している。（ｃ）ＴＣＭでの処理はまた、ウエスタンブロット法を使用して検出されるようにマクロファージにおけるｉＮＯＳの発現を低下させる。（ｄ）細胞をＴＣＭで２４時間処理し、これに続いて、ＴＣＭをＤＭＥＭ基本培地と置き換え、ＴＣＭで処理した細胞をＢＬＺ−９４５またはＢＬＮ１０１（ＡＫ７５０製剤で）に曝露し、細胞溶解物をそれぞれ５分、１時間、６時間および２４時間の時点で採取した。ウエスタンブロット法は、ＡＫ７５０での処理が、マクロファージにおけるｉＮＯＳ発現の活性化において、ＢＬＺ９４５より大きな作用を有することを明らかにしている。ｅ）ｉＮＯＳレベルの定量化を示すグラフである。
【００２１】
【図４】Ｍ１−マクロファージ表現型へのＩＬ−４での刺激の際に形成されるＭ２−マクロファージ表現型の再分極におけるＢＬＺ−９４５およびＢＬＮ１０１（ＡＫ７５０として製剤化）の作用。単球をＩＬ−４で２４時間処理し、これに続いて、これらをＤＭＥＭ基本培地中のＢＬＺ−９４５またはＢＬＮ１０１（ＡＫ７５０として製剤化）で処理し、異なる時点において細胞を採取した。マクロファージおよびこれらのイソタイプ対照上でのＭ１およびＭ２マーカーの発現をＦＡＣＳで別々に評価した。グラフは、ＦＡＣＳを使用して分析した様々な個々のＭ１およびＭ２マーカーを考慮することによって、代表的なＭ１／Ｍ２比率を表している。データは３つの別個の実験の代表的なデータである。
【００２２】
【図５】ＢＬＮ１０１（製剤ＡＫ７５０として投与）の効力についての機構的洞察。（ａ）ＢＬＮ１０１の効力の根底にある機序（ａ）ＣＳＦ１Ｒとの直接的および間接的タンパク質相互作用のストリングマップである。（ｂ）マクロファージをＡＫ７５０、ＢＬＺ９４５またはＰＬＸ３３９７と共に４時間インキュベートし、次いで、７時間（早期の時点）または４８時間（遅い時点）のウォッシュアウト期間後に２時間、ＭＣＳＦに曝露させた。これにより、主要経路の線引き、および薬物ウォッシュアウト後の処理の持続性作用の分析が可能となった。（ｃ）ウエスタンブロット法は、固形腫瘍の処理のために現在臨床にあるＣＳＦ１Ｒ阻害剤、ＢＬＺ９４５およびＰＬＸ３３９７と比較した、ＢＬＮ１０１（製剤ＡＫ７５０として）の作用を示している。ＡＫ７５０は、他のＣＳＦ１Ｒ阻害剤と比較して、より長い期間にわたり特定の下流経路のより大きな阻害をもたらす。
【００２３】
【図６】腫瘍成長阻害に対するＢＬＮ１０１の作用。（ａ）動物の腫瘍の代表的な画像は、時間の経過と共に近赤外線の色素でタグを付けた超分子が腫瘍全域に実際に分配されるのを示している。（ｂ）液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ−ＭＳ）は、ＢＬＺ９４５とＡＫ７５０の両方が同じ用量レベルで動物に投与された場合、ＢＬＺ９４５とは対照的に、腫瘍においてほぼ８倍へのＡＫ７５０濃度の増加を明らかにした。ＡＫ７５０の治療効果を検証するために、Ｂ１６／Ｆ１０黒色腫保持マウスを３つのグループにランダムに分け、各グループを以下のうちの１つで処置した：ブランクビヒクル（対照）；ＡＫ７５０；およびＢＬＺ９４５。ビヒクルを注射したマウスは、１０日目までに（注射した最初の日を０日目とする）大きな腫瘍が形成され、結果的に死滅した。他のグループの動物もまた同じ時点で殺し、腫瘍病理に対する処置の作用を評価した。（ｃ〜ｄ）グラフは、ＢＬＺ９４５での処置は、ビヒクル処置した動物と比較して、腫瘍成長を低下させたが、ＡＫ７５０での処置は、腫瘍成長の完全な阻害をもたらしたことを示している。体重の変化は、許容される限度内であった。（ｅ）腫瘍溶解物のウエスタンブロット分析は、ＡＫ７５０で処置した腫瘍におけるＣＳＦ１Ｒリン酸化の完全な阻害を明らかにした（Ｔ１〜３は３つの代表的な腫瘍である）。（ｆ）ＦＡＣＳを使用する腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）の定量分析は、ＡＫ７５０での処置が、Ｍ２マクロファージマーカー（ＣＣＤ２０６）を有意に低減し、かつＭ１プール（ＭＨＣＩＩ＋、ＣＤ８０＋、ＣＤ８６＋）を増加させたことを明らかにし、このことは、ｉｎ  ｖｉｖｏでの効力を機構的に説明している可能性がある。
【００２４】
【図７】乳房腫瘍成長阻害に対するＢＬＮ１０１の作用。ＢＬＮ１０１（ＡＫ７５０製剤として）の治療効果を検証するため、４Ｔ１乳がん保持マウスを４つのグループにランダムに分け、各グループを以下のうちの１つで処置した：ブランクビヒクル（対照）；ＡＫ７５０；抗ＣＳＦ１抗体、およびＢＬＺ９４５。腫瘍が約７５ｍｍ３の体積に到達した時点で処置を開始した。最初の注射の日を０日目とした。ビヒクル処置した動物は、１２日目までに大きな腫瘍が形成され、結果的に死滅した。他のグループの動物もまた同じ時点で殺し、腫瘍病理に対する処置の作用を評価した。（ａ）グラフは、ＢＬＺ９４５での処置がビヒクル処置した動物と比較して腫瘍成長を低下させた一方で、ＡＫ７５０での処置は腫瘍成長の完全な阻害をもたらしたことを示している。（ｂ）体重の変化は、許容される限度内であった。（ｃ）グラフは、異なる処置グループにおける肺の転移性小節の数を示している。（ｄ）Ｋａｐｌａｎ  Ｍｅｉｒグラフは、生存に対する処置の作用を示している。（ｅ）ＦＡＣＳを使用する腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）の定量分析は、ＡＫ７５０での処置が、Ｍ２マクロファージマーカー（ＣＣＤ２０６）を有意に低減し、かつＭ１プール（ＭＨＣＩＩ＋、ＣＤ８６＋）を増加させたことを明らかにし、このことは、ｉｎ  ｖｉｖｏでの効力を機構的に説明している可能性がある。
【００２５】
【図８】単一製剤に製剤化されたＢＬＮ１０１および抗ＳＩＲＰα抗体の組合せの作用。構成ブロックにコンジュゲートされた抗ＳＩＲＰα抗体は、ＢＬＮ１０１と共にアセンブルして、安定した超分子構造とすることができる。この超分子製剤を抗ＳＩＲＰａ−ＡＫ７５０と名付ける。代表的なＦＡＣＳは、非特異的結合とは対照的に、抗ＳＩＲＰａ−ＡＫ７５０のマクロファージへの改善された結合を示す。（ｂ）グラフは、標識化抗ＳＩＲＰａ−ＡＫ７５０のマクロファージへの結合の定量化を示す。（ｃ）Ｂ１６／Ｆ１０黒色腫保持マウスを４つのグループにランダムに分け、各グループを、以下のうちの１つの単回用量で処置した：ブランクビヒクル（対照）；ＡＫ７５０；抗ＳＩＲＰα抗体、および抗ＳＩＲＰａ−ＡＫ７５０。腫瘍が約７５ｍｍ３の体積に到達した時点で処置を開始した。最初の注射の日を０日目とする。ビヒクル処置した動物は、１０日目までに大きな腫瘍が形成され、結果的に死滅した。他のグループの動物もまた同じ時点で殺し、腫瘍病理に対する処置の作用を評価した。（ｃ）グラフは、腫瘍成長に対する処置の作用を示し、組合せ手法が相乗的結果をもたらすことを示している。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
詳細な説明
本発明の開示は、技術の必要性に対処し、低下させた毒性を伴うＣＳＦ／ＣＳＦ−１Ｒシグナル伝達経路の効率的な持続的阻害によってがんを処置するためのＢＬＺ−９４５−脂質コンジュゲートを提供する。
【００２７】
したがって、本発明の開示は式Ｉの化合物に関する
【化４】
2019505537.tif 000006
（式中、「Ｘａ」は、
【化５】
2019505537.tif 000007
であり、「Ｘｂ」は、
【化６】
2019505537.tif 000008
であり、
「Ｚ」は、「Ｘｂ」を「Ｌ」と繋げるリンカーであり、
「Ｌ」は、脂質、脂質誘導体もしくは脂質コンジュゲートまたはこれらの任意の組合せである）。
【００２８】
非限定的実施形態では、本発明の開示はまた、その式Ｉの化合物の任意の誘導体、塩、互変異性形態、異性体、多形、溶媒和物、または中間体を包含する。
【００２９】
非限定的実施形態では、本発明の開示の式Ｉの化合物（複数可）のリンカー基（複数可）は、直接結合または原子、例えば、酸素もしくは硫黄、単位、例えば、ＮＲ１、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＨ、または原子の鎖、例えば、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルアリールアルキル、アルキルアリールアルケニル、アルキルアリールアルキニル、アルケニルアリールアルキル、アルケニルアリールアルケニル、アルケニルアリールアルキニル、アルキニルアリールアルキル、アルキニルアリールアルケニル、アルキニルアリールアルキニル、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリールアルケニル、アルキルヘテロアリールアルキニル、アルケニルヘテロアリールアルキル、アルケニルヘテロアリールアルケニル、アルケニルヘテロアリールアルキニル、アルキニルヘテロアリールアルキル、アルキニルヘテロアリールアルケニル、アルキニルヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロシクリルアルキル、アルキルヘテロシクリルアルケニル、アルキルヘテロシクリルアルキニル、アルケニルヘテロシクリルアルキル、アルケニルヘテロシクリルアルケニル、アルケニルヘテロシクリルアルキニル、アルキニルヘテロシクリルアルキル、アルキニルヘテロシクリルアルケニル、アルキニルヘテロシクリルアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリール、アルキニルアリール、アルキルヘテロアリール、アルケニルヘテロアリール、アルキニルヘテロアリールを含む群から選択され、ここで、１つまたは複数のメチレンを、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１）２、Ｃ（Ｏ）、切断可能な連結基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロ環式により分断または終結することができ、ここで、Ｒ１は水素、アシル、脂肪族または置換脂肪族である。
【００３０】
別の非限定的実施形態では、本発明の開示の式Ｉの化合物（複数可）のリンカー基（複数可）は、直接結合、エステル、エーテル、アミドまたは任意の官能基を含有する共有結合リンカーを含む群から選択される。
【００３１】
また別の非限定的実施形態では、本発明の開示の式Ｉの化合物（複数可）のリンカー基（複数可）は、コハク酸、フマル酸、プロパルギル酸、エチレングリコール、ジエチレングリコール、および天然もしくは非天然アミノ酸のうちの１つまたは複数を含む基から選択される。
【００３２】
さらなる別の非限定的実施形態では、本発明の開示の式Ｉの化合物（複数可）のリンカー基（複数可）は、シュウ酸、マロン酸、グルタル酸、エチレンジアミン、エチレングリコール、ジエチレングリコール、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、アクリル酸、ブタ−２−エン酸、ペンタ−２−エン酸、ヘキサ−２−エン酸、２−プロピン酸、ブタ−２−イン酸、ペンタ−２−イン酸、ヘキサ−２−イン酸、エチレン、プロピレン、１−ブテン、１−ペンテン、１−ヘキセン、アセチレン、プロピン、ブタ−１−イン、ペンタ−１−イン、およびこれらの任意の組合せのうちの少なくとも１つを含む群から選択される。
【００３３】
さらなる別の非限定的実施形態では、本発明の開示の式Ｉの化合物（複数可）のリンカー基（複数可）は、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−（式中、「ｎ」は１〜１０であり、「ｍ」は１〜４である）；−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｘＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２）ｎ−（式中、「ｎ」は１〜１０であり、「ｘ」は０〜３である）；−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）−（式中、「ｎ」は１〜１０であり、「ｍ」は１〜４である）；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨ−（式中、「ｍ」は１〜４である）；−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣＨ２（Ｒ）ＮＨＣ（Ｏ）−（式中、「ｎ」は１〜１０であり、ＲはＨ、アルキル、酸、アミン、アリール、またはチオールである）；−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣＨ２（Ｒ）ＮＨＣ（Ｏ）−（式中、「ｎ」は１〜１０であり、ＲはＨ、アルキル、酸、アミン、アリールまたはチオールである）；Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２（Ｒ）ＣＨ２）ｎＣ（Ｙ）Ｘ−（式中、「ｎ」は１〜１０であり、ＲはＨ、アルキル、酸、アミン、アリールまたはチオールであり、ＹはＣ、Ｏ、ＮＨ、Ｓであり、ＸはＣ、Ｏ、ＮＨ、Ｓである）；Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−（式中、ＲはＨ、ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＨ２−フェニルである）；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−（式中、ＲはＨ、ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＨ２−フェニルである）；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ）ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）−（式中、ＲはＨ、ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＨ２−フェニルであり、ｎは１、２、または３である）；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−（式中、ＲはＨ、ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＨ２−フェニルである）；−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−（式中、ｎは１、２または３である）；−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは０、１、または２である）；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）−（式中、ｎは０、１、２、または３である）；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは１、２、または３である）；および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）−を含ら選択される。
【００３４】
非限定的実施形態では、本発明の開示の式Ｉの化合物（複数可）の脂質（複数可）は、スペーサーを介した、コレステロール、コレステロール誘導体、オレイン酸、オレイン酸誘導体、アルファトコフェロール、アルファトコフェロール誘導体、リン脂質、リン脂質誘導体、脂肪酸、薬物分子にコンジュゲートしている天然に存在する脂質分子、１，３−プロパンジオールジカプリレート／ジカプレート、１０−ウンデセン酸、１−ドトリアコンタノール、１−ヘプタコサノール、１−ノナコサノール、２−エチルヘキサノール、アンドロスタン、アラキジン酸、アラキドン酸、アラキジルアルコール、ベヘン酸、ベヘニルアルコール、Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ  Ｃ１０、カプリン酸、カプリンアルコール（capric  alcohol）、カプリルアルコール、カプリル酸、飽和脂肪アルコールＣ１２〜Ｃ１８のカプリル酸／カプリン酸エステル、トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル（Caprylic/Capric  Triglyceride）、トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル、セラミドホスホリルコリン（スフィンゴミエリン、ＳＰＨ）、セラミドホスホリルエタノールアミン（スフィンゴミエリン、Ｃｅｒ−ＰＥ）、セラミドホスホリルグリセロール、セロプラスチン酸、セロチン酸、セロチン酸、セリルアルコール、セテアリルアルコール、セテス−１０、セチルアルコール、コラン、コレスタン、コレステロール、ｃｉｓ−１１−エイコセン酸、ｃｉｓ−１１−オクタデセン酸、ｃｉｓ−１３−ドコセン酸、クルイチルアルコール、ジホモ−γ−リノレン酸（Dihomo-γ-linolenic）、ドコサヘキサエン酸、卵レシチン、エイコサペンタエン酸、エイコセン酸、エライジン酸、エライドリノレニルアルコール、エライドリノレイルアルコール、エライジルアルコール、エルカ酸、エルシルアルコール、エストラン、ジステアリン酸エチレングリコール（ＥＧＤＳ）、ゲダ酸、ゲジルアルコール（geddyl  alcohol）、ジステアリン酸グリセロール（Ｉ型）ＥＰ（Ｐｒｅｃｉｒｏｌ  ＡＴＯ  ５）、トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセロール；トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセロール（ＣＡＰＴＥＸ（登録商標）３５５  ＥＰ／ＮＦ）；モノカプリル酸グリセリル（Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ  Ｃ８  ＥＰ）、三酢酸グリセリル、トリカプリル酸グリセリル、トリ（カプリル酸／カプリン酸／ラウリン酸）グリセリル、トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル、トリパルミチン酸グリセリル（トリパルミチン）、ヘントリアコンタン酸（Henatriacontylic  acid）、ヘンイコシルアルコール、ヘンイコシル酸、ヘプタコシル酸、ヘプタデカン酸、ヘプタデシルアルコール、ヘキサトリアコンタン酸(Hexatriacontylic  acid)、イソステアリン酸、イソステアリルアルコール、ラクセロン酸、ラウリン酸、ラウリルアルコール、リグノセリン酸、リグノセリルアルコール、リノエライジン酸、リノール酸、リノレニルアルコール、リノレイルアルコール、マルガリン酸、ミード酸（Mead）、メリシン酸、メリシルアルコール、モンタン酸、モンタニルアルコール、ミリシルアルコール、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、ミリスチルアルコール、ネオデカン酸、ネオヘプタン酸、ネオノナン酸、ネルボン酸（Nervonic）、ノナコシル酸、ノナデシルアルコール、ノナデシル酸、ノナデシル酸��オレイン酸、オレイルアルコール、パルミチン酸、パルミトレイン酸、パルミトレイルアルコール、ペラルゴン酸、ペラルゴンアルコール、ペンタコシル酸、ペンタデシルアルコール、ペンタデシル酸、ホスファチジン酸（ホスファチデート、ＰＡ）、ホスファチジルコリン（レシチン、ＰＣ）、ホスファチジルエタノールアミン（セファリン、ＰＥ）、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、ホスファチジルイノシトールビスリン酸（ＰＩＰ２）、ホスファチジルイノシトールリン酸（ＰＩＰ）、ホスファチジルイノシトール三リン酸（ＰＩＰ３）、ホスファチジルセリン（ＰＳ）、ポリグリセリル−６−ジステアレート、プレグナン、プロピレングリコールジカプレート、プロピレングリコールジカプリロカプレート、プロピレングリコールジカプリロカプレート、プシリン酸（Psyllic  acid）、リシノール酸（recinoleaic  acid）、リシノレイルアルコール（recinoleyl  alcohol）、サピエン酸、ダイズレシチン、ステアリン酸、ステアリドン酸（Stearidonic）、ステアリルアルコール、トリコシル酸、トリデシルアルコール、トリデカン酸、トリオレイン、ウンデシルアルコール、ウンデシレン酸、ウンデシル酸、バクセン酸、α−リノレン酸、およびγ−リノレン酸を含む群から選択され、ここで、スペーサーは、脂肪族ジカルボン酸、不飽和ジカルボン酸、アルダル酸、フマル酸、プロパルギル酸、アセチレンジカルボン酸、芳香族／ヘテロ芳香族ジカルボン酸、エチレングリコール、ジエチレングリコール、天然もしくは非天然アミノ酸、またはこれらの誘導体を、個別にまたはこれらの任意の組合せで含む基から選択される。
【００３５】
別の非限定的実施形態では、本発明の開示の式Ｉの化合物（複数可）の脂質（複数可）または脂質誘導体（複数可）は、コレステロール、コレステロール誘導体、オレイン酸、オレイン酸誘導体、アルファトコフェロール、アルファトコフェロール誘導体、リン脂質、リン脂質誘導体、脂肪酸または天然に存在する脂質分子を含む群から選択され、それらはスペーサーを介して薬物分子にコンジュゲートしており、ここで、スペーサーは、脂肪族ジカルボン酸、不飽和ジカルボン酸、アルダル酸、フマル酸、プロパルギル酸、アセチレンジカルボン酸、芳香族／ヘテロ芳香族ジカルボン酸、エチレングリコール、ジエチレングリコール、天然もしくは非天然アミノ酸、またはこれらの誘導体を、個別にまたはこれらの任意の組合せで含む基から選択される。
【００３６】
非限定的実施形態では、式Ｉの化合物（複数可）の脂質コンジュゲート（複数可）は、キナーゼ阻害剤、ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤、化学療法薬、免疫調節剤（immunomodulator）もしくは抗体またはこれらの任意の組合せを含む群から選択される化合物とコンジュゲートした脂質または脂質誘導体である。
【００３７】
本発明の開示の非限定的実施形態では、式Ｉの化合物はＢＬＺ−９４５−脂質コンジュゲート（複数可）である。
【００３８】
一般的に、本発明の開示の超分子コンビナトリアル治療薬はＢＬＺ−９４５−脂質コンジュゲートを含む。超分子コンビナトリアル治療薬は、１種類のみのＢＬＺ−９４５コンジュゲートまたは異なる２もしくはそれを超える種類のＢＬＺ−９４５コンジュゲートを含むことができることを認識されたい。したがって、一部の実施形態では、超分子コンビナトリアル治療薬は、１種類のみのＢＬＺ−９４５コンジュゲートを含む。一部の他の実施形態では、超分子コンビナトリアル治療薬は、異なる少なくとも２（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０またはそれを超える）種類のＢＬＺ−９４５コンジュゲートを含む。異なる種類のＢＬＺ−９４５コンジュゲートとは、コンジュゲート中の少なくとも１種の元素が互いに異なることを意味する。例えば、異なる種類のコンジュゲートは、コンジュゲート中の特定のＢＬＺ−９４５が異なっていても、コンジュゲート中の特定の脂質が異なっていても、ＢＬＺ−９４５および脂質が一緒に、すなわち、リンカーを介してコンジュゲートしている方式が異なっていてもよい。
【００３９】
ＢＬＺ−９４５コンジュゲートに加えて、超分子コンビナトリアル治療薬は、脂質コンジュゲートキナーゼ阻害剤をさらに含むことができる。したがって、一部の実施形態では、超分子コンビナトリアル治療薬は、ＢＬＺ−９４５−脂質コンジュゲートおよびキナーゼ阻害剤コンジュゲートを含む。ＢＬＺ−９４５コンジュゲートおよびキナーゼ阻害剤コンジュゲートを含む超分子コンビナトリアル治療薬は、任意の所望の組合せまたは比率でコンジュゲートを有することができる。例えば、超分子コンビナトリアル治療薬は、異なる２またはそれを超える（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０またはそれを超える）種類のＢＬＺ−９４５コンジュゲートおよび１種類のキナーゼ阻害剤コンジュゲートを含むことができる。一部の他の例では、超分子コンビナトリアル治療薬は、１種類のＢＬＺ−９４５コンジュゲートおよび異なる２またはそれを超える（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０またはそれを超える）種類のキナーゼ阻害剤コンジュゲートを含むことができる。また一部の他の例では、超分子コンビナトリアル治療薬は、異なる２またはそれを超える（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０またはそれを超える）種類のＢＬＺ−９４５コンジュゲートおよび異なる２またはそれを超える（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０またはそれを超える）種類のキナーゼ阻害剤コンジュゲートを含むことができる。ある特定の例示的な実施形態では、キナーゼ阻害剤はＣＳＦ−１ＲまたはＦＭＳチロシンキナーゼ阻害剤である。阻害剤として、これらに限定されないが、コロニー刺激因子１受容体（ＣＳＦ−１Ｒ）の活性を標的とする、低下させるまたは阻害する化合物、例えば、ＡＣ７１０、ＡＲＲＹ−３８２、ＡＺＤ６４９５、ＢＬＺ９４５、ＣＣ−２２３、セジラニブ、セルデュラチニブ、クレノラニブ、ドビチニブ、ＧＴＰ−１４５６４、ＧＷ−２５８０、ＪＮＪ−２８３１２１４１、ＪＮＪ−４０３４６５２７、Ｋｉ−２０２２７、リニファニブ、ＯＳＩ−９３０、パゾパニブ、ペキシダルチニブ、キザルチニブ、タンズチニブ、ＴＧ０２などが挙げられる。また一部の他の実施形態では、超分子コンビナトリアル治療薬は、異なる２またはそれを超える（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０またはそれを超える）種類の化学療法剤、異なる２またはそれを超える（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０またはそれを超える）種類のＢＬＺ−９４５コンジュゲート、および異なる２またはそれを超える（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０またはそれを超える）種類のキナーゼ阻害剤コンジュゲートを含むことができる。一部の実施形態では、超分子コンビナトリアル治療薬は、任意選択で脂質とコンジュゲートしている、抗体（またはその抗原結合性フラグメント）をさらに含む。
【００４０】
一部の実施形態では、超分子コンビナトリアル治療薬は、脂質とコンジュゲートした抗体（または、その抗原結合性フラグメント）をさらに含む。制限なしで、抗体は、治療の目的で（すなわち、治療用抗体）、または超分子コンビナトリアル治療薬を所望の部位に向けるのに（すなわち、標的化抗体）有用であり得る。一部の実施形態では、標的化リガンドは、がん細胞の表面上に発現するタンパク質、受容体、またはマーカーに結合する。がん細胞の膜に優先的に結合し、そして／または該膜を横断する標的化リガンド、例えばｉＲＧＤ、ＲＧＤ、Ｌｙｐ−１ペプチド（ＣＧＮＫＲＴＲＧＣ）、ＮＧＲペプチド、ｉＮＧＲ、ＲＧＲペプチド、ＣＡＲペプチド、ｔＣＡＲペプチド（ＣＡＲＳＫＮＫ）；ＦＳＨ−３３、アラトスタチン１、ペンタペプチドＣＲＥＫＡ、肝細胞癌標的化ペプチド、ペプチドＧＦＥ、抗ＥＧＦＲ抗体および／または抗体フラグメント、特にセツキシマブ、ＣｅｎｄＲ、ｉＲＧＤペプチド（ＲＧＤ−ＣｅｎｄＲハイブリッドペプチド）、がんに特異的なエピトープ、例えば、ＣＥＡ、ガストリン放出ペプチド受容体、ソマトスタチン受容体、ガラニン受容体、ろ胞刺激ホルモン受容体、ｐ３２タンパク質、線維芽細胞成長因子受容体、ＨｅｐＧ２、上皮成長因子受容体、インテグリンανβ６、ニューロピリン−１受容体およびＶＥＧＦ受容体などに結合する小分子、抗体および／または抗体フラグメントならびにこれらの変化形または組合せは当技術分野で公知である。一部の実施形態では、標的化剤は、ｉＲＧＤ、例えば、配列ＣＲＧＤＫＧＰＤＣを有するペプチドであり得る。一部の実施形態では、標的化リガンドはＥＧＦＲに結合する。一部の実施形態では、標的化リガンドはエピトープ結合活性または抗体をベースとする結合部分を保持するポリクローナル抗体もしくはモノクローナル抗体またはそのフラグメントである。一部の実施形態では、標的化リガンドは、がん細胞の表面上で発現するタンパク質受容体と結合可能なポリクローナル抗体もしくはモノクローナル抗体、抗体フラグメント、ペプチド、または分子である。一部の実施形態では、標的化リガンドは、Ｃ２４２抗体（ＣａｎＡｇ）、リツキシマブ（ＣＤ２０）、トラスツズマブ（Ｈｅｒ２）、セツキシマブ（ＥＧＦＲ）、ベバシズマブ（ＶＥＧＦ）、パニツムマブ、アレムツズマブ、オファツムマブ、ゲムツズマブ（ＣＤ３３）、イノツズマブ（ＣＤ２２）、ロルボツズマブ（ＣＤ５６）、ブレンツキシマブ（ＣＤ３０）、グレンバツムマブ（ＧＰＮＭＢ）、そのエピトープ結合フラグメントおよびこれらの任意の組合せからなる群から選択される抗体である。
【００４１】
一部の実施形態では、超分子コンビナトリアル治療薬は、脂質とコンジュゲートした抗体（またはその抗原結合性フラグメント）をさらに含む。制限なしで、抗体は、治療の目的で（すなわち、治療用抗体）、または超分子コンビナトリアル治療薬を所望の部位に向けるのに（すなわち、標的化抗体）有用であり得る。
【００４２】
一部の実施形態では、超分子コンビナトリアル治療薬は、免疫調節剤をさらに含む。免疫調節剤は、免疫療法の活性剤であり、免疫応答を活性化するまたは抑制することができる。ある特定の実施形態では、免疫調節剤は、がん細胞に対する免疫応答を活性化および刺激し、その非限定的例として、免疫細胞（例えば、ナチュラルキラー細胞、リンホカイン活性化キラー細胞、細胞傷害性Ｔ細胞および樹状細胞）、抗体（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１および抗ＰＤ−１抗体、抗ＣＤ５２、抗ＶＥＧＦ−Ａ、抗ＣＤ３０、抗ＥＧＦＲ、抗ＣＤ３３、抗ＣＤ２０、抗ＣＴＬＡ４、および抗ＨＥＲ−２抗体）、およびサイトカイン（例えば、インターフェロンおよびインターロイキン）が挙げられる。ある特定の具体的な実施形態では、免疫調節剤は脂質とコンジュゲートしている。
【００４３】
別の態様では、本明細書に記載の超分子コンビナトリアル治療薬を、がんに対する処置を必要とする患者に投与することを含む、がんを処置する方法が本明細書に記載されている。一部の実施形態では、がんは、乳がん；卵巣がん；神経膠腫；消化器がん；前立腺がん；癌腫、肺癌、肝細胞癌、精巣がん；子宮頸がん；子宮内膜がん；膀胱がん；頭頸部がん；肺がん；胃食道がん、および婦人科系がんからなる群から選択される。
【００４４】
一部の実施形態では、本方法は、１種または複数種の追加の抗がん療法を患者へ同時に施すことをさらに含む。一部の実施形態では、追加の療法は、手術、化学療法、放射線療法、温熱療法、免疫療法、ホルモン療法、レーザー療法、抗血管新生療法、およびこれらの任意の組合せからなる群から選択される。一部の実施形態では、追加の療法は抗がん剤を患者に投与することを含む。一部の実施形態では、本方法は、１種または複数種の免疫調節剤の対象への同時投与をさらに含む。
【００４５】
腫瘍へのＢＬＺ−９４５の取り込みは、２００ｎｍ未満の平均粒径を有するナノ粒子を形成するためのある共脂質の添加と連動して、超分子集合体により、より多い量で達成することができる。超分子集合体ならびにプロドラッグの分解は、有効な薬物を細胞内側に放出する。ＢＬＺ−９４５のプロドラッグの医薬組成物はリンカーを含み、ここで、ＢＬＺ−９４５は、エステル、エーテル、アミドまたは他の共有結合的コンジュゲーションを介してリンカーとカップリングしている。脂質分子は、適切なリンカー／スペーサーを介して薬物分子にコンジュゲートしている、コレステロール、オレイン酸、アルファトコフェロール、脂肪酸または別の天然に存在する脂質分子であり得る。スペーサーは、脂肪族ジカルボン酸、不飽和ジカルボン酸、アルダル酸、フマル酸、プロパルギル酸、アセチレンジカルボン酸、芳香族／ヘテロ芳香族ジカルボン酸、エチレングリコール、ジエチレングリコール、天然もしくは非天然アミノ酸から、個別にまたは任意の組合せから構成され得る。
【００４６】
別の態様では、アレルギーを処置する方法であって、アレルギーに対する処置を必要とする患者に、本明細書に記載の超分子コンビナトリアル治療薬を投与することを含む、方法が本明細書に記載されている。
【００４７】
別の態様では、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を処置する方法であって、全身性エリテマトーデスに対する処置を必要とする患者に、本明細書に記載の超分子コンビナトリアル治療薬を投与することを含む、方法が本明細書に記載されている。
【００４８】
別の態様では、腎炎を処置する方法であって、腎炎に対する処置を必要とする患者に、本明細書に記載の超分子コンビナトリアル治療薬を投与することを含む、方法が本明細書に記載されている。
【００４９】
別の態様では、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を処置する方法であって、ＣＯＰＤに対する処置を必要とする患者に、本明細書に記載の超分子コンビナトリアル治療薬を投与することを含む、方法が本明細書に記載されている。
【００５０】
別の態様では、異常なマクロファージ機能を処置する方法であって、異常なマクロファージ機能に対する処置を必要とする患者に、本明細書に記載の超分子コンビナトリアル治療薬を投与することを含む、方法が本明細書に記載されている。
【００５１】
一部の実施形態では、超分子コンビナトリアル治療薬は粒子の形態であり、この粒子は、内腔を形成する脂質層を有し、ＢＬＺ−９４５コンジュゲートは、この脂質層内に、または脂質層の外表面上に存在する。
【００５２】
一態様では、本開示は、ＢＬＺ−９４５コンジュゲートを含む超分子コンビナトリアル治療薬を提供する。超分子コンビナトリアル治療薬中のコンジュゲートの量は、約１％〜約９９％（ｗ／ｗ）の範囲であり得る。例えば、超分子コンビナトリアル治療薬中のコンジュゲートの量は、約５％〜約９５％、約１０％〜約９０％、約１５％〜約８５％、約２０％〜約７５％、または約２５％〜約５０％であり得る。
【００５３】
一部の実施形態では、組成物は、２つまたはそれより多くの（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０またはそれを超える）異なるＢＬＺ−９４５コンジュゲートを含むことができる。異なるコンジュゲートは任意の所望の比率で存在できる。例えば、異なるコンジュゲートは約１００：１〜１：１００の範囲の比率であってよい。一部の実施形態では、異なるコンジュゲートは、約５０：１〜１：５０、２５：１〜１：２５、１０：１〜１：１０、５：１〜１：５、または２．５：１〜１：２．５の範囲の比率であってよい。一部の実施形態では、異なるコンジュゲートは約１：１の比率であってよい。
【００５４】
制限なしで、超分子コンビナトリアル治療薬は、任意の形状、サイズまたは形態であってよい。例えば、超分子コンビナトリアル治療薬はナノ構造またはミクロ構造の形態であってよい。このような構造として、これらに限定されないが、リポソーム、エマルジョン、およびミセルを挙げることができる。一部の実施形態では、超分子コンビナトリアル治療薬はリポソームの形態であってよい。本明細書で使用される場合、「リポソーム」という用語は、脂質層により封入された任意の区画を包含する。リポソームは１つまたは複数の脂質膜を有することができる。リポソームは、膜の種類およびサイズで特徴付けることができる。小さな単層ベシクル（ＳＵＶ）は、単一の膜を有し、通常、直径が０．０２〜０．０５μｍの間の範囲である。大きな単層ベシクル（ＬＵＶ）は通常０．０５μｍより大きい。オリゴラメラ大型ベシクルおよび多層ベシクルは、複数の、普通は同心の、膜層を有し、通常０．１μｍより大きい。いくつかの非同心膜、すなわち、より大きなベシクル内に含有されたいくつかの小さなベシクルを有するリポソームは、多胞体ベシクルと呼ばれる。
【００５５】
一部の実施形態では、超分子コンビナトリアル治療薬の脂質コンジュゲート構成成分は、脂質層内または脂質層の表面上に存在する。一部の実施形態では、超分子コンビナトリアル治療薬はリポソームの形態であり、脂質コンジュゲート構成成分の非脂質部分（例えば、コンジュゲートのＢＬＺ−９４５、キナーゼ阻害剤、化学療法剤、免疫調節剤、または抗体の部分）は脂質層の外表面上にある。
【００５６】
超分子コンビナトリアル治療薬はまた、油中水型（ｗ／ｏ）または水中油型（ｏ／ｗ）のいずれかの種類であってよいエマルジョンの形態であり得る。医薬添加剤、例えば、乳化剤、安定剤、色素、保存剤、および抗酸化剤もまた、必要に応じて、エマルジョン中に存在し得る。薬学的エマルジョンはまた、例えば、油中の水中油型（ｏ／ｗ／ｏ）および水中の油中水型（ｗ／ｏ／ｗ）エマルジョンの場合など、２相超から構成されるマルチプルエマルジョンであり得る。ｏ／ｗエマルジョンの個々の油滴が小さな水滴を封入しているマルチプルエマルジョンはｗ／ｏ／ｗエマルジョンを構成する。同様に油性の連続相において安定化された水の小球体の中に封入された油滴系は、ｏ／ｗ／ｏエマルジョンを提供する。
【００５７】
超分子コンビナトリアル治療薬は粒子の形態であり得る。本明細書で使用される場合、「粒子」という用語は、リポソーム、エマルジョン、ベシクルおよび脂質粒子を包含する。一般的に、粒子は、任意の形状または形態、例えば、球状、棒状、楕円形、円柱状、カプセル、またはディスクであり得、これらの粒子は網状組織または凝集物の一部であり得る。制限なしで、粒子は、ｎｍからミリメートルの任意のサイズを有することができる。一部の実施形態では、粒子はマイクロ粒子またはナノ粒子である。本明細書で使用される場合、「マイクロ粒子」という用語は、約１μｍ〜約１０００μｍの粒径を有する粒子を指す。本明細書で使用される場合，「ナノ粒子」という用語は、約０．１ｎｍ〜約１０００ｎｍの粒径を有する粒子を指す。一般的に、本明細書で開示されている粒子はナノ粒子であり、約５ｎｍ〜約５００ｎｍの平均直径を有する。一部の実施形態では、粒子は、約７５ｎｍ〜約５００ｎｍ、約２５ｎｍ〜約２５０ｎｍ、約５０ｎｍ〜約１５０ｎｍ、約７５ｎｍ〜約１２５ｎｍ、約５０ｎｍ〜約５００ｎｍ、約７５ｎｍ〜約２００ｎｍ、約１００〜約１７５ｎｍ、約１２５ｎｍ〜約１７５ｎｍ、約４０ｎｍ〜約９０ｎｍ、または約５０ｎｍ〜約８０ｎｍの平均直径を有する。
【００５８】
一部の実施形態では、ナノ粒子は、直径が約１ｕｍ未満、例えば、直径が約１ｕｍもしくはそれ未満、直径が約５００ｎｍもしくはそれ未満、直径が約４００ｎｍもしくはそれ未満、直径が約３００ｎｍもしくはそれ未満、直径が約２００ｎｍもしくはそれ未満、直径が約１００ｎｍもしくはそれ未満、直径が約５０ｎｍもしくはそれ未満、または直径が約１０ｎｍもしくはそれ未満であってよい。一部の実施形態では、ナノ粒子は、直径が１ｕｍ未満、例えば、直径が１ｕｍもしくはそれ未満、直径が５００ｎｍもしくはそれ未満、直径が４００ｎｍもしくはそれ未満、直径が３００ｎｍもしくはそれ未満、直径が２００ｎｍもしくはそれ未満、直径が１００ｎｍもしくはそれ未満、直径が５０ｎｍもしくはそれ未満、または直径が１０ｎｍもしくはそれ未満であってよい。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子は、直径が約１ｎｍ〜約１ｕｍ、例えば、直径が約１ｎｍ〜約５００ｎｍ、直径が約１ｎｍ〜約２００ｎｍ、直径が約１０ｎｍ〜約２００ｎｍ、直径が約１００ｎｍ〜約２００ｎｍ、または直径が約１０ｎｍ〜約１００ｎｍであってよい。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子は、直径が１ｎｍ〜１ｕｍ、例えば直径が１ｎｍ〜５００ｎｍ、直径が１ｎｍ〜２００ｎｍ、直径が１０ｎｍ〜２００ｎｍ、直径が１００ｎｍ〜２００ｎｍ、または直径が１０ｎｍ〜１００ｎｍであってよい。
【００５９】
一部の実施形態では、ナノ粒子は、特定のサイズ、例えば、直径が約２００ｎｍ未満のものとなるように選択されてよい。特定のサイズおよび／またはサイズの範囲のナノ粒子を選択する方法は当技術分野で公知であり、非限定的例として、濾過、沈降、遠心分離、および／またはクロマトグラフィー法、例えばＳＥＣを挙げることができる。
【００６０】
ＢＬＺ−９４５コンジュゲートに加えて、超分子コンビナトリアル治療薬は、１種または複数種の追加の脂質および／または他の構成成分をさらに含むことができる。理論に制約されることを望むことなく、他の脂質は、例えば、脂質酸化を予防するため、二重層を安定化させるため、形成中の凝集を低減するため、または粒子表面上へリガンドを付着させるためになどの様々な目的で、上記超分子コンビナトリアル治療薬中に含めることができる。これらに限定されないが、両親媒性、中性、カチオン性、アニオン性の脂質、ステロール、およびリン脂質を含めた、いくつかの脂質のいずれかが存在し得る。さらに、このような脂質は、単独でまたは互いと任意に組み合わせて使用することができる。一部の実施形態では、超分子コンビナトリアル治療薬は、リポタンパク質粒子、例えば、ＨＤＬまたはＬＤＬをさらに含む。超分子コンビナトリアル治療薬は、約１％〜約９９％（ｗ／ｗ）の追加の脂質または構成成分を含むことができる。さらに、追加の脂質または構成成分は、コンジュゲートと１０：１〜１：１０の比率で存在できる。２種またはそれより多種の異なる追加の脂質が超分子コンビナトリアル治療薬中に存在する場合、各脂質は独立して、コンジュゲートと１０：１〜１：１０の比率であってよい。さらに、２種またはそれより多種の異なる追加の脂質が超分子コンビナトリアル治療薬中に存在する場合、２種の脂質は１０：１〜１：１０の比率であってよい。制限なしで、超分子コンビナトリアル治療薬の２種の異なる構成成分（コンジュゲートおよび脂質または２種の異なる脂質）は、比率１０：１〜１：１０、５：１〜１：５、または２．５：１〜１：２．５であってよい。一部の実施形態では、超分子コンビナトリアル治療薬中の２種の異なる構成成分は、約１：１、約１：１．２、約１：１．５、約１：１．７、約１：２、約１：２．５、約１：３、約１：３．５、約１：４、約１：４．５、約１：５、約１：５．５、約１：６、約１：６．５、約１：７、約１：７．５、約１：８、約１：８．５、約１：９、約１：９．５、または約１：１０の比率であってよい。超分子コンビナトリアル治療薬が２種超の構成成分を含む場合、任意の２種の構成成分間の比率は、任意の他の２種の構成成分間の比率とは無関係であってよい。
【００６１】
「脂質」という用語は、本明細書で使用される場合、有機溶媒に溶解可能な物質を意味し、これらに限定されないが、油、脂肪、ステロール、トリグリセリド、脂肪酸、リン脂質などを含む。制限なしで、脂質は、ステロール脂質、脂肪酸、脂肪アルコール、グリセロ脂質（例えば、モノグリセリド、ジグリセリド、およびトリグリセリド）、リン脂質、グリセロリン脂質、スフィンゴ脂質、プレノール脂質、サッカロ脂質、ポリケチド、およびこれらの任意の組合せからなる群から選択することができる。脂質は多価不飽和脂肪酸またはアルコールであってよい。「多価不飽和脂肪酸」または「多価不飽和脂肪アルコール」という用語は、本明細書で使用される場合、その炭化水素鎖内に２つまたはそれより多くの炭素−炭素二重結合を有する脂肪酸またはアルコールを意味する。脂質はまた、高度不飽和脂肪酸またはアルコールであり得る。「高度多価不飽和脂肪酸」または「高度多価不飽和脂肪アルコール」という用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも１８個の炭素原子および少なくとも３つの二重結合を有する脂肪酸またはアルコールを意味する。脂質はオメガ−３脂肪酸であってよい。「オメガ−３脂肪酸」という用語は、本明細書で使用される場合、最初の二重結合が、酸基と反対の末端から３番目の炭素−炭素結合で生じる多価不飽和脂肪酸を意味する。
【００６２】
一部の実施形態では、脂質は、コレステロール、１，３−プロパンジオールジカプリレート／ジカプレート、１０−ウンデセン酸、１−ドトリアコンタノール、１−ヘプタコサノール、１−ノナコサノール、２−エチルヘキサノール、アンドロスタン、アラキジン酸、アラキドン酸、アラキジルアルコール、ベヘン酸、ベヘニルアルコール、Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ  Ｃ１０、カプリン酸、カプリンアルコール、カプリルアルコール、カプリル酸、飽和脂肪アルコールＣ１２〜Ｃ１８のカプリル酸／カプリン酸エステル、トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル、トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル、セラミドホスホリルコリン（スフィンゴミエリン、ＳＰＨ）、セラミドホスホリルエタノールアミン（スフィンゴミエリン、Ｃｅｒ−ＰＥ）、セラミドホスホリルグリセロール、セロプラスチン酸、セロチン酸、セリルアルコール、セテアリルアルコール、セテス−１０、セチルアルコール、コラン、コレスタン、コレステロール、ｃｉｓ−１１−エイコセン酸、ｃｉｓ−１１−オクタデセン酸、ｃｉｓ−１３−ドコセン酸、クルイチルアルコール、ジホモ−γ−リノレン酸（Dihomo-γ-linolenic）、ドコサヘキサエン酸、卵レシチン、エイコサペンタエン酸、エイコセン酸、エライジン酸、エライドリノレニルアルコール、エライドリノレイルアルコール、エライジルアルコール、エルカ酸、エルシルアルコール、エストラン、ジステアリン酸エチレングリコール（ＥＧＤＳ）、ゲダ酸、ゲジルアルコール、ジステアリン酸グリセロール（Ｉ型）ＥＰ（Ｐｒｅｃｉｒｏｌ  ＡＴＯ  ５）、トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセロール、トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセロール（ＣＡＰＴＥＸ（登録商標）３５５  ＥＰ／ＮＦ）、モノカプリル酸グリセリル（Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ  Ｃ８  ＥＰ）、三酢酸グリセリル、トリカプリル酸グリセリル、トリ（カプリル酸／カプリン酸／ラウリン酸）グリセリル、トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル、トリパルミチン酸グリセリル（トリパルミチン）、ヘントリアコンタン酸（Henatriacontylic  acid）、ヘンイコシルアルコール、ヘンイコシル酸、ヘプタコシル酸、ヘプタデカン酸、ヘプタデシルアルコール、ヘキサトリアコンタン酸(Hexatriacontylic  acid)、イソステアリン酸、イソステアリルアルコール、ラクセロン酸、ラウリン酸、ラウリルアルコール、リグノセリン酸、リグノセリルアルコール、リノエライジン酸、リノール酸、リノレニルアルコール、リノレイルアルコール、マルガリン酸、ミード酸（Mead）、メリシン酸、メリシルアルコール、モンタン酸、モンタニルアルコール、ミリシルアルコール、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、ミリスチルアルコール、ネオデカン酸、ネオヘプタン酸、ネオノナン酸、ネルボン酸（Nervonic）、ノナコシル酸、ノナデシルアルコール、ノナデシル酸、ノナデシル酸、オレイン酸、オレイルアルコール、パルミチン酸、パルミトレイン酸、パルミトレイルアルコール、ペラルゴン酸、ペラルゴンアルコール、ペンタコシル酸、ペンタデシルアルコール、ペンタデシル酸、ホスファチジン酸（ホスファチデート、ＰＡ）、ホスファチジルコリン（レシチン、ＰＣ）、ホスファチジルエタノールアミン（セファリン、ＰＥ）、ホスファチ���ルイノシトール（ＰＩ）、ホスファチジルイノシトールビスリン酸（ＰＩＰ２）、ホスファチジルイノシトールリン酸（ＰＩＰ）、ホスファチジルイノシトール三リン酸（ＰＩＰ３）、ホスファチジルセリン（ＰＳ）、ポリグリセリル−６−ジステアレート、プレグナン、プロピレングリコールジカプレート、プロピレングリコールジカプリロカプレート、プロピレングリコールジカプリロカプレート、プシリン酸、リシノール酸、リシノレイルアルコール、サピエン酸、ダイズレシチン、ステアリン酸、ステアリドン酸（Stearidonic）、ステアリルアルコール、トリコシル酸、トリデシルアルコール、トリデカン酸、トリオレイン、ウンデシルアルコール、ウンデシレン酸、ウンデシル酸、バクセン酸、α−リノレン酸、およびγ−リノレン酸からなる群から選択することができる。
【００６３】
制限なしで、リン脂質は、天然の起源（例えば、卵黄、またはダイズリン脂質）、または合成もしくは半合成の起源のものであり得る。リン脂質は、部分的に精製または分画することによって、ホスファチジルコリンの純粋な画分または混合物、６〜２２個の炭素原子を有する定義されたアシル基を有するホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジン酸、ホスファチジルセリン、スフィンゴミエリンまたはホスファチジルグリセロールを含むことができる。適切なリン脂質として、これらに限定されないが、ホスファチジルコリン、ホスファチジルグリセロール、レシチン、β，γ−ジパルミトイル−α−レシチン、スフィンゴミエリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸、Ｎ−（２，３−ジ（９−（Ｚ）−オクタデセニルオキシ））−プロパ−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムクロリド、ホスファチジルエタノールアミン、リゾレシチン、リゾホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、セファリン、カルジオリピン、セレブロシド、ジセチルホスフェート、ジオレオイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール、ジオレオイルホスファチジルグリセロール、パルミトイル−オレオイル−ホスファチジルコリン、ジ−ステアロイル−ホスファチジルコリン、ステアロイル−パルミトイル−ホスファチジルコリン、ジ−パルミトイル−ホスファチジルエタノールアミン、ジ−ステアロイル−ホスファチジルエタノールアミン、ジ−ミリストイル−ホスファチジルセリン（di-myrstoyl-phosphatidylserine）、ジ−オレイル−ホスファチジルコリン、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン（ＰＯＰＣ）、卵ホスファチジルコリン（ＥＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、ジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジオレオイルホスファチジルグリセロール（ＤＯＰＧ）、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）、−ホスファチジルエタノールアミン（ＰＯＰＥ）、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン４−（Ｎ−マレイミドメチル）−シクロヘキサン−１−カルボキシレート（ＤＯＰＥ−ｍａｌ）、１−ステアロイル−２−オレオイルホスファチジルコリン（ＳＯＰＣ）、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（1,2-distearoyl-sn-glycem-3-phosphoethanolamine）（ＤＳＰＥ）、およびこれらの任意の組合せなどが挙げられる。リンを含有しない脂質もまた使用できる。これらとして、例えば、ステアリルアミン、ドデシルアミン（docecylamine）、アセチルパルミテート、脂肪酸アミドなどが挙げられる。他のリンを含まない化合物、例えば、スフィンゴ脂質、グリコスフィンゴリピドファミリー、ジアシルグリセロール、およびβ−アシルオキシ酸もまた使用することができる。
【００６４】
一部の実施形態では、超分子コンビナトリアル治療薬中のリン脂質は、１，２−ジデカノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジエルコイル−ｓｎ−グリセロ−３−リン酸（ナトリウム塩）、１，２−ジエルコイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジエルコイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、１，２−ジエルコイル−ｓｎ−グリセロ−３［ホスホ−ｒａｃ−（１−グリセロール）（ナトリウム塩）、１，２−ジリノレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジラウロイル−ｓｎ−グリセロ−３−リン酸（ナトリウム塩）、１，２−ジラウロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジラウロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、１，２−ジラウロイル−ｓｎ−グリセロ−３［ホスホ−ｒａｃ−（１−グリセロール）（ナトリウム塩）、１，２−ジラウロイル−ｓｎ−グリセロ−３−［ホスホ−ｒａｃ−（１−グリセロール）（アンモニウム塩）、１，２−ジラウロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホセリン（ナトリウム塩）、１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−リン酸（ナトリウム塩）、１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３［ホスホ−ｒａｃ−（１−グリセロール）（ナトリウム塩）、１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３［ホスホ−ｒａｃ−（１−グリセロール）（アンモニウム塩）、１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３［ホスホ−ｒａｃ−（１−グリセロール）（ナトリウム／アンモニウム塩）、１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホセリン（ナトリウム塩）、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−リン酸（ナトリウム塩）、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３［ホスホ−ｒａｃ−（１−グリセロール）（ナトリウム塩）、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホセリン（ナトリウム塩）、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−リン酸（ナトリウム塩）、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３［ホスホ−ｒａｃ−（１−グリセロール）（ナトリウム塩）、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３［ホスホ−ｒａｃ−（１−グリセロール）（アンモニウム塩）、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホセリン（ナトリウム塩）、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−リン酸（ナトリウム塩）、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３［ホスホ−ｒａｃ−（１−グリセロール）（ナトリウム塩）、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３［ホスホ−ｒａｃ−（１−グリセロール）（アンモニウム塩）、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホセリン（ナトリウム塩）、卵−ＰＣ、水素添加卵ＰＣ、水素添加ダイズＰＣ、１−ミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１−パルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１−ステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１−ミリストイル−２−パルミトイル−ｓｎ−グリセロ  ３−ホスホコリン、１−ミリストイル−２−ステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１−パルミトイル−２−ミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３［ホスホ−ｒａｃ−（１−グリセロール）］（ナトリウム塩）、１−パルミトイル−２−ステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１−ステアロイル−２−ミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１−ステアロイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、および１−ステアロイル−２−パルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリンからなる群から選択される。
【００６５】
一部の実施形態では、リン脂質はＳＰＯＣ、卵ＰＣ、または水素添加ダイズＰＣ（ＨＳＰＣ）である。１つの実施形態では、組成物中のリン脂質はＳＯＰＣである。
【００６６】
一部の実施形態では、超分子コンビナトリアル治療薬は標的化リガンドをさらに含む。本明細書で使用される場合、「標的化部分」または「標的化リガンド」という用語は、選択された標的、例えば、細胞、細胞型、組織、器官、身体の領域、または区画、例えば、細胞、組織または器官の区画に対する増強された親和性を提供する任意の分子を指す。標的化部分またはリガンドは多種多様な実体を含むことができる。このようなリガンドとして、天然に存在する分子、または組換え型分子もしくは合成分子を挙げることができる。例示的な標的化リガンドとして、これらに限定されないが、抗体（ポリクローナルまたはモノクローナル）、抗体の抗原結合性フラグメント、抗原、フォレート（folate）、ＥＧＦＲ、アルブミン、受容体リガンド、炭水化物、アプタマー、インテグリン受容体リガンド、ケモカイン受容体リガンド、トランスフェリン、ビオチン、セロトニン受容体リガンド、ＰＳＭＡ、エンドセリン、ＧＣＰＩＩ、ソマトスタチン、ＬＤＬおよびＨＤＬリガンドが挙げられる。追加の例示的なリガンドとして、これらに限定されないが、ポリリジン（ＰＬＬ）、ポリＬ−アスパラギン酸、ポリＬ−グルタミン酸、スチレン−マレイン酸無水物コポリマー、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）コポリマー、ジビニルエーテル−無水マレイン酸コポリマー、Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミドコポリマー（ＨＭＰＡ）、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ−２Ｋ、ＰＥＧ−５Ｋ、ＰＥＧ−１０Ｋ、ＰＥＧ−１２Ｋ、ＰＥＧ−１５Ｋ、ＰＥＧ−２０Ｋ、ＰＥＧ−４０Ｋ）、ＭＰＥＧ、［ＭＰＥＧ］２、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリウレタン、ポリ（２−エチルアクリル酸）、Ｎ−イソプロピルアクリルアミドポリマー、ポリホスファジン、ポリエチレンイミン、カチオン性基、スペルミン、スペルミジン、ポリアミン、シュードペプチド−ポリアミン、ペプチド模倣ポリアミン、デンドリマーポリアミン、アルギニン、アミジン、プロタミン、カチオン性脂質、カチオン性ポルフィリン、ポリアミンの第四級塩、甲状腺刺激ホルモン、メラノトロピン、レクチン、糖タンパク質、サーファクタントタンパク質Ａ、ムチン、グリコシル化ポリアミノ酸、トランスフェリン、ビスホスホネート、ポリグルタメート、ポリアスパルテート、アプタマー、アシアロフェチュイン、ヒアルロナン、プロコラーゲン、イムノグロブリン（例えば、抗体）、インスリン、トランスフェリン、アルブミン、糖−アルブミンコンジュゲート、挿入剤（例えば、アクリジン）、架橋剤（例えば、プソラレン、マイトマイシンＣ）、ポルフィリン（例えば、ＴＰＰＣ４、テキサフィリン、サフィリン）、多環式芳香族炭化水素（例えば、フェナジン、ジヒドロフェナジン）、人工のエンドヌクレアーゼ（例えば、ＥＤＴＡ）、親油性分子（例えば、ステロイド、胆汁酸、コレステロール、コール酸、アダマンタン酢酸、１−ピレン酪酸、ジヒドロテストステロン、１，３−ビス−Ｏ（ヘキサデシル）グリセロール、ゲラニルオキシヘキシル基、ヘキサデシルグリセロール、ボルネオール、メントール、１，３−プロパンジオール、ヘプタデシル基、パルミチン酸、ミリスチン酸、Ｏ３−（オレオイル）リトコール酸、Ｏ３−（オレオイル）コレン酸、ジメトキシトリチル、またはフェノキサジン）、ペプチド（例えば、アルファ螺旋ペプチド、両親媒性ペプチド、ＲＧＤペプチド、細胞透過ペプチド、エンドソーム溶解／融合ペプチド）、アルキル化剤、ホスフェート、アミノ、メルカプト、ポリアミノ、アルキル、置換アルキル、放射標識マーカー、酵素、ハプテン（例えばビオチン）、輸送／吸収促進剤（例えば、ナプロキセン、アスピリン、ビタミンＥ、葉酸）、合成リボヌクレアーゼ（例えば、イミダゾール、ビスイミダゾール、ヒスタミン、イミダゾールクラスター、アクリジン−イミダゾールコンジュゲート、テトラアザマクロ環のＥｕ３＋複合体）、ジニトロフェニル、ＨＲＰ、ＡＰ、抗体、ホルモンおよびホルモン受容体、レクチン、炭水化物、多価炭水化物、ビタミン（例えば、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、ビタミンＢ、例えば、葉酸、Ｂ１２、リボフラビン、ビオチンおよびピリドキサール）、ビタミンコファクター、リポ多糖、ｐ３８  ＭＡＰキナーゼの活性因子、ＮＦ−κＢの活性因子、タキソン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、サイトカラシン、ノコダゾール、ジャプラキノリド、ラトルンクリンＡ、ファロイジン、スウィンホリドＡ、インダノシン、ミオセルビン、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦアルファ）、インターロイキン−１ベータ、ガンマインターフェロン、天然または組換え型低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）、天然または組換え型高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）、および細胞透過剤（例えば、螺旋状細胞透過剤）が挙げられる。
【００６７】
一部の実施形態では、標的化リガンドは、エピトープ結合活性または抗体ベースの結合部分を保持する、ポリクローナル抗体もしくはモノクローナル抗体またはそのフラグメントである。
【００６８】
一部の実施形態では、標的化リガンドは、がん細胞の表面に発現したタンパク質受容体と結合可能な、ポリクローナル抗体もしくはモノクローナル抗体、抗体フラグメント、ペプチド、または分子である。
【００６９】
一部の実施形態では、標的化リガンドは、Ｃ２４２抗体（ＣａｎＡｇ）、リツキシマブ（ＣＤ２０）、トラスツズマブ（Ｈｅｒ２）、セツキシマブ（ＥＧＦＲ）、ベバシズマブ（ＶＥＧＦ）、パニツムマブ、アレムツズマブ、オファツムマブ、ゲムツズマブ（ＣＤ３３）、イノツズマブ（ＣＤ２２）、ロルボツズマブ（ＣＤ５６）、ブレンツキシマブ（ＣＤ３０）、グレンバツムマブ（ＧＰＮＭＢ）、これらのエピトープ結合フラグメントおよびこれらの任意の組合せからなる群から選択される抗体である。
【００７０】
一部の実施形態では、ＢＬＺ−９４５−脂質コンジュゲートの組成物は、ＢＬＺ−９４５−脂質コンジュゲートに加えて治療剤をさらに含むことができる。超分子コンビナトリアル治療薬中に存在する場合、制限なしで、治療剤は、超分子コンビナトリアル治療薬に封入され得る；超分子コンビナトリアル治療薬の脂質層中に存在し得る；または超分子コンビナトリアル治療薬の表面上に存在し得る。
【００７１】
本明細書で使用される場合、「治療剤」という用語は、診断用、治療用、予防医学的、または獣医学的目的で生物に投与される分子、分子の群、複合体または物質を意味する。本明細書で使用される場合、「治療剤」という用語は「薬物」または「ワクチン」を含む。この用語は、外部および内部で投与される局所的、限局性および全身性の、ヒトおよび動物の医薬品、処置、改善措置、栄養補助食品、薬用化粧品、生物学的製剤、デバイス、診断法および避妊薬を含み、これには、臨床的および獣医学的スクリーニング、予防、予防法、治癒、健康維持、検出、画像化、診断、療法、手術、モニタリング、化粧品、補綴、法医学などに有用な調製物が含まれる。この用語はまた、細胞の受容体、膜受容体、ホルモン受容体、治療的受容体、微生物、ウイルス、または植物、動物および／もしくはヒトを含むもしくはこれらと接触可能な選択された標的を認識することが可能な選択された分子または選択された核酸配列を含む、農業、職場、軍事用、工業用および環境用の治療剤または改善措置に関連して使用することもできる。この用語はまた、治療効果をもたらす、核酸および核酸を含む化合物、例えばデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）、リボ核酸（ＲＮＡ）、または例えば、ＤＮＡナノプレックスを含めた、これらの混合物または組合せを特異的に含むこともできる。
【００７２】
「治療剤」という用語はまた、これが適用される生体系において、局所的または全身性の生物学的、生理学的、または治療的効果を提供することが可能な薬剤を含む。例えば、治療剤は、他の機能の中でも、感染症または炎症を制御する、細胞成長および組織再生を増強する、腫瘍成長を制御する、鎮痛剤として作用する、細胞接着防止を促進する、および骨成長を増強するために作用することができる。他の適切な治療剤は、抗ウイルス剤、ホルモン、抗体、または治療用タンパク質を含むことができる。他の治療剤は、投与される時点では生物学的に活性でないが、対象へ投与すると、代謝またはある他の機序を経由して生物学的に活性な物質へと変換される薬剤である、プロドラッグを含む。さらに、絹ベースのドラッグデリバリー組成物は、２種またはそれより多種の治療剤の組合せを含有することができる。
【００７３】
治療剤は、化学的化合物および化学的化合物の混合物、例えば、有機小分子または無機小分子；サッカリン；オリゴ糖；多糖；生物学的巨大分子、例えば、ペプチド、タンパク質、ならびにペプチド類似体および誘導体；ペプチド模倣物；抗体（ポリクローナルおよびモノクローナル）およびその抗原結合性フラグメント；核酸；核酸類似体および誘導体；生物学的物質、例えば、細菌、植物、真菌、または動物細胞から作製される抽出物；動物組織；天然に存在する組成物または合成組成物；ならびにこれらの任意の組合せを含む多種多様な異なる化合物を含むことができる。一部の実施形態では、治療剤は小分子である。
【００７４】
本明細書で使用される場合、「小分子」という用語は「天然産物様」である化合物を指すことができるが、「小分子」という用語は「天然産物様」化合物に限定されない。むしろ、小分子は通常、それがいくつかの炭素−炭素結合を含有し、５０００ダルトン（５ｋＤａ）未満、好ましくは３ｋＤａ未満、依然としてより好ましくは２ｋＤａ未満、最も好ましくは１ｋＤａ未満の分子量を有することを特徴とする。場合によっては、小分子が７００ダルトンと等しいまたはそれ未満の分子量を有することが好ましい、
【００７５】
例示的な治療剤は、これらに限定されないが、完全な内容がすべて本明細書に参照により組み込まれているHarrison's  Principles  of  Internal  Medicine、第１３版、T.R.  Harrisonら編、McGraw-Hill  N.Y.、NY；Physicians'  Desk  Reference、第５０版、１９９７年、Oradell  New  Jersey、Medical  Economics  Co.；Pharmacological  Basis  of  Therapeutics、第８版、GoodmanおよびGilman、１９９０年；  United  States  Pharmacopeia、The  National  Formulary、USP  XII  NF  XVII、１９９０年；Goodman  and  Oilman's  The  Pharmacological  Basis  of  Therapeutics、現行版；およびThe  Merck  Indexの現行版に見出されるものを含む。
【００７６】
治療剤は、超分子コンビナトリアル治療薬の構成成分に連結することができる。例えば、治療剤は、超分子コンビナトリアル治療薬の脂質またはリン脂質構成成分に連結することができる。治療剤および超分子コンビナトリアル治療薬の構成成分は、結合によりまたはリンカーを介して一つに連結することができる。このリンカーは、用途に応じて、切断可能であっても切断不可能であってもよい。ある特定の実施形態では、切断可能なリンカーを使用して、所望の標的へ輸送した後、治療剤を放出することができる。コンジュゲーションもしくはカップリング相互作用の意図した性質、または所望の生物学的作用が、リンカー基の選択を決定する。一部の実施形態では、脂質コンジュゲート治療剤中の脂質はコレステロールである。
【００７７】
超分子コンビナトリアル治療薬は、約１％〜約９９％（ｗ／ｗ）の治療剤またはそのコンジュゲートを含むことができる。さらに治療剤またはそのコンジュゲートは、ＢＬＺ−９４５−脂質コンジュゲートと１０：１〜１：１０の比率で存在し得る。制限なしで、超分子コンビナトリアル治療薬中のＢＬＺ−９４５−脂質コンジュゲートおよび治療剤（またはそのコンジュゲート）は、比率１０：１〜１：１０、５：１〜１：５、または２．５：１〜１：２．５であってよい。一部の実施形態では、超分子コンビナトリアル治療薬中のＢＬＺ−９４５−脂質コンジュゲートおよび治療剤（またはそのコンジュゲート）は、約１：１、約１：１．２、約１：１．５、約１：１．７、約１：２、約１：２．５、約１：３、約１：３．５、約１：４、約１：４．５、約１：５、約１：５．５、約１：６、約１：６．５、約１：７、約１：７．５、約１：８、約１：８．５、約１：９、約１：９．５、または約１：１０の比率であってよい。
【００７８】
一部の実施形態では、治療剤は抗体（例えば、ポリクローナル抗体もしくはモノクローナル抗体）またはその抗原結合性フラグメントである。一実施形態では、治療剤は、脂質（例えば、コレステロール）とコンジュゲートした抗体（例えば、ポリクローナル抗体もしくはモノクローナル抗体）、またはその抗原結合性フラグメントである。一部の実施形態では、抗体は、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体およびその組合せを含む免疫調節剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、脂質（例えば、本明細書で開示されているコレステロールまたは他の脂質）とコンジュゲートしている。
【００７９】
一部の実施形態では、治療剤は化学療法剤または抗がん剤である。本明細書で使用される場合、「化学療法剤」という用語は、異常な細胞成長により特徴付けられる疾患の処置において治療的有用性を有する任意の化学的または生物学的作用物質を指す。このような疾患として、腫瘍、新生物およびがんならびに過形成成長により特徴付けられる疾患を含む。これらの薬剤は、がん細胞が継続した増殖のために依存している細胞活性を阻害するために機能することができる。すべての実施形態の一部の態様では、化学療法剤は細胞周期阻害剤または細胞分裂阻害剤である。本発明の方法において有用な化学療法剤のカテゴリーは、アルキル化剤／アルカロイド剤、代謝拮抗剤、ホルモンまたはホルモン類似体、および様々な抗悪性腫瘍薬を含む。これらの薬剤の大部分は、がん細胞に対して、直接的にまたは間接的に毒性を持つ。一実施形態では、化学療法剤は放射性分子である。当業者は、使用の化学療法剤を容易に同定することができる（例えば、SlapakおよびKufe、Principles  of  Cancer  Therapy、第８６章、Harrison's  Principles  of  Internal  Medicine、第１４版；Perryら、Chemotherapy、第１７章、Abeloff、Clinical  Oncology、第２版、２０００年、Churchill  Livingstone,  Inc；Baltzer  L,  Berkery  R（編）：Oncology  Pocket  Guide  to  Chemotherapy、第２版、St.Louis、Mosby-Year  Book、１９９５年：Fischer  D  S、Knobf  M  F、  Durivage  H  J  （編）：The  Cancer  Chemotherapy  Handbook、第４版、St.  Louis,  Mosby-Year  Book、１９９３年を参照されたい）。一部の実施形態では、化学療法剤は、細胞傷害性化学療法剤であってよい。「細胞傷害性剤」という用語は、本明細書で使用される場合、細胞の機能を阻害もしくは阻止するおよび／または細胞の破壊を引き起こす物質を指す。この用語は、そのフラグメントおよび／または変化形を含めた、放射性同位体（例えば、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２およびＬｕの放射性同位体）、化学療法剤、および毒素、例えば、細菌性、菌類、植物または動物起源の小分子毒素または酵素活性のある毒素を含むことを意図する。
【００８０】
化学療法剤という用語は、異なる作用機序を有する多くの化学療法剤を網羅する広範なものである。一般的に、化学療法剤は作用機序に従い分類される。利用可能な薬剤の多くは、様々な腫瘍の発症経路の代謝拮抗剤であるか、または腫瘍細胞のＤＮＡと反応する。酵素、例えば、トポイソメラーゼＩおよびトポイソメラーゼＩＩを阻害する薬剤、または有糸分裂阻害剤である薬剤も存在する。
【００８１】
化学療法剤は、これらに限定されないが，アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン、抗アンドロゲン（特に前立腺がんの場合）またはゴナドレリンアゴニスト；トポイソメラーゼＩ阻害剤またはトポイソメラーゼＩＩ阻害剤；微小管活性剤、アルキル化剤、抗新生物抗代謝産物もしくは白金（platin）化合物；タンパク質もしくは脂質キナーゼ活性またはタンパク質もしくは脂質ホスファターゼ活性を標的とする／低下させる化合物、さらなる抗血管新生化合物、または細胞分化プロセスを誘導する化合物；ブラジキニン１受容体またはアンジオテンシンＩＩアンタゴニスト；シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ビスホスホネート、ヘパラナーゼ阻害剤（ヘパラン硫酸分解を阻止する）、例えば、ＰＩ−８８、生物学的応答調節物質、好ましくはリンホカインまたはインターフェロン、例えばインターフェロンγ、ユビキチン化阻害剤または抗アポトーシス経路を遮断する阻害剤；Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害剤またはファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤；テロメラーゼ阻害剤、例えば、テロメスタチン；プロテアーゼ阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤、例えば、ベンガミドまたはその誘導体；プロテアソーム阻害剤、例えば、ＰＳ−３４１（ボルテゾミブ／ベルケイド）；血液悪性腫瘍の処置に使用される薬剤またはＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤；ＨＳＰ９０阻害剤；ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；ソマトスタチン受容体アンタゴニスト；インテグリンアンタゴニスト；抗白血病化合物；腫瘍細胞を損傷させる手法、例えば、電離放射線；ＥＤＧ結合剤；アントラニル酸アミドクラスのキナーゼ阻害剤；リボヌクレオチド還元酵素阻害剤；Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤；ＶＥＧＦまたはＶＥＧＦＲに対する抗体；光力学療法；血管新生抑制ステロイド；ＡＴ１受容体アンタゴニスト；ＡＣＥ阻害剤などを含む。
【００８２】
他の化学療法剤は、これらに限定されないが、植物アルカロイド、ホルモン剤およびアンタゴニスト、生物学的応答調節物質、好ましくはリンホカインもしくはインターフェロン、アンチセンスオリゴヌクレオチドもしくはオリゴヌクレオチド誘導体；あるいは様々な薬剤または他のもしくは未知の作用機序を有する薬剤を含む。
【００８３】
化学療法剤は、超分子コンビナトリアル治療薬の構成成分に連結することができる。例えば、化学療法剤は、超分子コンビナトリアル治療薬の脂質またはリン脂質構成成分に連結することができる。化学療法剤および超分子コンビナトリアル治療薬の構成成分は、結合によりまたはリンカーを介して一つに連結することができる。このリンカーは、用途に応じて、切断可能であっても切断不可能であってもよい。ある特定の実施形態では、切断可能なリンカーを使用して、所望の標的へ輸送した後、化学療法剤を放出することができる。コンジュゲーションまたはカップリング相互作用の意図した性質、または所望の生物学的作用が、リンカー基の選択を決定する。一部の実施形態では、脂質コンジュゲート化学療法剤中の脂質はコレステロールである。
【００８４】
超分子コンビナトリアル治療薬は、約１％〜約９９％（ｗ／ｗ）の化学療法剤またはそのコンジュゲートを含むことができる。さらに化学療法剤またはそのコンジュゲートは、ＢＬＺ−９４５−脂質コンジュゲートと１０：１〜１：１０の比率で存在し得る。制限なしで、超分子コンビナトリアル治療薬中のＢＬＺ−９４５−脂質コンジュゲートおよび化学療法剤（またはそのコンジュゲート）は、比率１０：１〜１：１０、５：１〜１：５、または２．５：１〜１：２．５であってよい。一部の実施形態では、超分子コンビナトリアル治療薬中のＢＬＺ−９４５−脂質コンジュゲートおよび化学療法剤（またはそのコンジュゲート）は、約１：１、約１：１．２、約１：１．５、約１：１．７、約１：２、約１：２．５、約１：３、約１：３．５、約１：４、約１：４．５、約１：５、約１：５．５、約１：６、約１：６．５、約１：７、約１：７．５、約１：８、約１：８．５、約１：９、約１：９．５、または約１：１０の比率であってよい。
【００８５】
一部の実施形態では、化学療法剤は、キナーゼ阻害剤、例えばホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３−キナーゼまたはＰＩ３Ｋ）阻害剤であってよい。ホスホイノシチド３−キナーゼは、ホスファチジルイノシトールのイノシトール環の３位ヒドロキシル基をリン酸化することが可能な関連酵素のファミリーである。これらはまたホスファチジルイノシトール−３−キナーゼとしても公知である。ＰＩ３Ｋは、一連のリン酸化事象を経由してグルコースの取り込みを調節するために、ＩＲＳ（インスリン受容体基質）と相互作用する。ホスホイノシトール−３−キナーゼファミリーは、クラスＩ、ＩＩおよびクラスＩＩＩから構成され、クラスＩは原形質膜の内側葉状部分上でＰＩ（４，５）Ｐ２をＰＩ（３，４，５）Ｐ３に変換できる唯一のクラスである。
【００８６】
クラスＩ  ＰＩ３Ｋは、調節および触媒サブユニットから構成されるヘテロダイマー分子である。これらは、配列類似性の点で、ＩＡとＩＢサブセットの間でさらに分割される。クラスＩＡ  ＰＩ３Ｋは、ｐ１１０α、βまたはδ触媒サブユニットに結合している５つの調節ｐ８５α、ｐ５５α、ｐ５０α、ｐ８５βまたはｐ５５γサブユニットのうちの１つから構成される。最初の３つの調節サブユニットはすべて同じ遺伝子（Ｐｉｋ３ｒ１）のスプライスバリアントであり、他の２つは他の遺伝子により発現する（それぞれＰｉｋ３ｒ２およびＰｉｋ３ｒ３、ｐ８５βおよびｐ５５γ）。大部分の高発現の調節サブユニットはｐ８５αであり、３つの触媒サブユニットはすべて別個の遺伝子により発現する（ｐ１１０α、ｐ１１０βおよびｐ１１０δに対してそれぞれ、Ｐｉｋ３ｃａ、Ｐｉｋ３ｃｂおよびＰｉｋ３ｃｄ）。最初の２つのｐ１１０アイソフォーム（αおよびβ）は、すべての細胞内で発現するが、ｐ１１０δは主に白血球で発現し、適応性免疫系と並行して進化することが示唆されている。調節ｐ１０１および触媒ｐ１１０γサブユニットは、ＩＢ  ＰＩ３Ｋ型を含み、単一遺伝子によりそれぞれコードされている。
【００８７】
クラスＩＩは、３つの触媒アイソフォーム（Ｃ２α、Ｃ２β、およびＣ２γ）を含むが、クラスＩおよびＩＩＩとは異なり、調節タンパク質を含まない。これらの酵素は、ＰＩからのＰＩ（３）Ｐの産生を触媒する（また、ＰＩ（４）ＰからＰＩ（３，４）Ｐ２を産生し得る）。Ｃ２αおよびＣ２βは全身の至る所で発現するが、Ｃ２γの発現は肝細胞に限定される。クラスＩＩ  ＰＩ３Ｋの明確な特徴はＣ末端Ｃ２ドメインである。このドメインにはＣａ２＋に配位結合する重大なＡｓｐ残基がなく、これは、クラスＩＩ  ＰＩ３ＫがＣａ２＋と独立した方式で脂質に結合することを示唆している。クラスＩＩＩは、ＰＩからのＰＩ（３）Ｐの産生を偏らせるという点でＩＩと同様ではあるが、クラスＩＩＩは触媒（Ｖｐｓ３４）および調節（ｐ１５０）サブユニットのヘテロ二量体として存在するので、構造はクラスＩにより類似している。クラスＩＩＩは、タンパク質およびベシクルのトラフィッキングに主に関与しているようにみえる。
【００８８】
本明細書で使用される場合，「ＰＩ３Ｋ阻害剤」とは、ホスファチジルイノシトールのイノシトール環の３位ヒドロキシル基のリン酸化レベルにより測定した場合、またはＰＩ３Ｋの下流の分子の活性および／またはリン酸化（リン酸化の増加はＰＩ３Ｋ活性を示す）により測定した場合、ＰＩ３Ｋの活性を阻害する薬剤を指す。このような下流分子の例は当技術分野で公知であり、これらに限定されないが、ＡＫＴ、ＳＧＫ、ｍＴＯＲ、ＧＳＫ３β、ＰＳＤ−９５、Ｓ６、および４ＥＢＰ１を含むことができる。ＰＩ３Ｋの活性を直接的または間接的に測定する方法は当技術分野において周知であり、非限定的例として、市販されているホスホ−アイソフォーム特異的抗体（例えば、抗−ホスホ−ＡＫＴ抗体、カタログ番号ａｂ６６１３８  Ａｂｃａｍ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）を使用して、ＰＩ３Ｋの分子下流のリン酸化レベルを決定することを含む。
【００８９】
一部の実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＬＹ２９４００２、ＰＩ１０３、および／またはＰＩ８２８であり得る。ＰＩ３Ｋ阻害剤のさらなる非限定的例として、ワートマニン、デメトキシビリジン、ＩＣ４８６０６８、ＩＣ８７１１４、ＧＤＣ−０９４１、ペリホシン、ＣＡＬ１０１、ＰＸ−８６６、ＩＰＩ−１４５、ＢＡＹ８０−６９４６、ＢＥＺ２３５、Ｐ６５０３、ＴＧＲ１２０２、ＳＦ１１２６、ＩＮＫ１１１７、ＢＫＭ１２０、ＩＬ１４７、ＸＬ７６５、Ｐａｌｏｍｉｄ  ５２９、ＧＳＫ１０５９６１５、ＺＳＴＫ４７４、ＰＷＴ３３５９７、ＴＧ１００−１１５、ＣＡＬ２６３、ＧＮＥ−４４７、ＣＵＤＣ−９０７、およびＡＥＺＳ−１３６を挙げることができる。
【００９０】
一部の実施形態では、コンジュゲートは、脂質と共有結合で連結されたＰＩ３Ｋ阻害剤を含む。一部の実施形態では、脂質コンジュゲートＰＩ３Ｋ阻害剤は、
【化７】
2019505537.tif 000009
である。
脂質と共有結合で連結された追加のＰＩ３Ｋ阻害剤は、例えば、ＰＣＴ特許公開ＷＯ２０１３１８８７６３（その内容は、参照により全体が本明細書に組み込まれている）に記載されている。
【００９１】
一部の実施形態では、超分子コンビナトリアル治療薬は、少なくとも１種のＢＬＺ−９４５−脂質コンジュゲート（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０またはそれを超える異なる種類の脂質コンジュゲートＰＩ３Ｋ阻害剤）を含む。超分子コンビナトリアル治療薬は、約１％〜約９９％（ｗ／ｗ）のＰＩ３Ｋ阻害剤コンジュゲートを含むことができる。さらに、ＰＩ３Ｋ阻害剤コンジュゲートは、ＢＬＺ−９４５−脂質コンジュゲートと１０：１〜１：１０の比率で存在し得る。異なる２種またはそれより多種のＰＩ３Ｋ阻害剤コンジュゲートが組成物中に存在する場合、各ＰＩ３Ｋ阻害剤コンジュゲートは、独立して、コンジュゲートと１０：１〜１：１０の比率であってよい。さらに、異なる２種またはそれより多種のＰＩ３Ｋ阻害剤コンジュゲートが組成物中に存在する場合、これら２種のＰＩ３Ｋ阻害剤コンジュゲートは、１０：１〜１：１０の比率であってよい。制限なしで、超分子コンビナトリアル治療薬の２種の異なる構成成分（コンジュゲートおよびＰＩ３Ｋ阻害剤コンジュゲート）は、比率１０：１〜１：１０、５：１〜１：５、または２．５：１〜１：２．５であってよい。一部の実施形態では、超分子コンビナトリアル治療薬中の２種の異なる構成成分は、約１：１、約１：１．２、約１：１．５、約１：１．７、約１：２、約１：２．５、約１：３、約１：３．５、約１：４、約１：４．５、約１：５、約１：５．５、約１：６、約１：６．５、約１：７、約１：７．５、約１：８、約１：８．５、約１：９、約１：９．５、または約１：１０の比率であってよい。超分子コンビナトリアル治療薬が２種超の構成成分を含む場合、任意の２種の構成成分間の比率は、任意の他の２種の構成成分間の比率とは無関係であってよい。
【００９２】
一部の実施形態では、超分子コンビナトリアル治療薬は、ＢＬＺ−９４５−脂質コンジュゲートおよびＰＩ３Ｋ阻害剤−脂質コンジュゲートを含む。
【００９３】
一部の実施形態では、超分子コンビナトリアル治療薬は、ＢＬＺ−９４５−脂質コンジュゲートおよび白金−脂質コンジュゲートを含む。
【００９４】
一部の実施形態では、超分子コンビナトリアル治療薬は、ＢＬＺ−９４５−脂質コンジュゲートおよび抗体（またはその抗原結合性フラグメント）脂質コンジュゲートを含む。抗体、またはその抗原結合性フラグメントは、治療剤または標的化リガンドであってよい。
【００９５】
一部の実施形態では、超分子コンビナトリアル治療薬は、ＢＬＺ−９４５−脂質コンジュゲートおよび抗体（またはその抗原結合性フラグメント）脂質コンジュゲートを含み，抗体は、治療用抗体もしくは標的化抗体またはこれらの組合せである。
【００９６】
本発明の開示の非限定的実施形態では、ＢＬＺ−９４５−脂質コンジュゲートは式２３の化合物である
【化８】
2019505537.tif 000010
（式中、「ｎ」は１〜１０であり、「ｍ」は１〜４である）。
【００９７】
本発明の開示の別の非限定的実施形態では、ＢＬＺ−９４５−脂質コンジュゲートは式２４の化合物である
【化９】
2019505537.tif 000011
（式中、「ｎ」は１〜１０であり、「ｘ」は０〜３である）。
【００９８】
本発明の開示のまた別の非限定的実施形態では、ＢＬＺ−９４５−コンジュゲートは式２５の化合物である
【化１０】
2019505537.tif 000012
（式中、「ｎ」は１〜１０であり、「ｍ」は１〜４である）。
【００９９】
本発明の開示のさらに別の非限定的実施形態では、ＢＬＺ−９４５−脂質コンジュゲートは式２６の化合物である
【化１１】
2019505537.tif 000013
（式中、「ｍ」は１〜４である）。
【０１００】
本発明の開示のさらに別の非限定的実施形態では、ＢＬＺ−９４５−脂質コンジュゲートは式２７の化合物である
【化１２】
2019505537.tif 000014
（式中、「ｎ」は１〜１０であり、ＲはＨ、アルキル、酸、アミン、アリールまたはチオールであり、ＹはＣ、Ｏ、ＮＨ、Ｓであり、ＸはＣ、Ｏ、ＮＨ、Ｓである）。
【０１０１】
本発明の開示のさらに別の非限定的実施形態では、ＢＬＺ−９４５−脂質コンジュゲートはＢＬＮ１０１である。
【化１３】
2019505537.tif 000015
【０１０２】
本発明の開示は、
【化１４】
2019505537.tif 000016
【化１５】
2019505537.tif 000017
から選択されるＢＬＺ−９４５−脂質コンジュゲート化合物をさらに提供する。
【０１０３】
本発明の開示はまた、式Ｉの化合物
【化１６】
2019505537.tif 000018
（式中、「Ｘａ」は、
【化１７】
2019505537.tif 000019
であり、「Ｘｂ」は、
【化１８】
2019505537.tif 000020
であり、
「Ｚ」は、「Ｘｂ」を「Ｌ」と繋げるリンカーであり、
「Ｌ」は、脂質、脂質誘導体もしくは脂質コンジュゲートまたはこれらの任意の組合せである）
または
その任意の誘導体、塩、互変異性形態、異性体、多形、溶媒和物、もしくは式Ｉの化合物の中間体を、薬学的に許容される賦形剤と共に含む組成物（複数可）を提供する。
【０１０４】
本発明の開示の非限定的実施形態では、組成物は、約１％〜約９９％（ｗ／ｗ）の式Ｉの化合物を含む。
【０１０５】
本発明の開示の別の非限定的実施形態では、組成物は、キナーゼ阻害剤、化学療法剤もしくは免疫調節剤またはこれらの任意の組合せをさらに含む。
【０１０６】
本発明の開示のまた別の非限定的実施形態では、組成物は、共脂質をさらに含む。
【０１０７】
本発明の開示のさらに別の非限定的実施形態では、共脂質は、ＨＳＰＣ、ＤＳＰＣ、ＤＰＰＣ、ＤＯＰＣ、ＰＯＰＣ、ＳＯＰＣ、卵−ＰＣ、およびＤＳＰＥ−ＰＥＧ、ＤＰＰＥ−ＰＥＧ、ＤＭＰＥ−ＰＥＧまたはこれらの任意の組合せからなる群から選択される。
【０１０８】
本発明の開示の非限定的実施形態では、組成物は、約１％〜約９９％（ｗ／ｗ）のキナーゼ阻害剤を含む。
【０１０９】
本発明の開示の非限定的実施形態では、組成物は、約１％〜約９９％（ｗ／ｗ）の化学療法剤を含む。
【０１１０】
本発明の開示の別の非限定的実施形態では、化学療法剤は、ＰＩ３Ｋ阻害剤；白金化合物；トポイソメラーゼＩおよびＩＩの阻害剤；アルキル化剤；微小管阻害剤；および血管新生阻害剤；またはこれらの任意の組合せからなる群から選択される。
【０１１１】
本発明の開示のまた別の非限定的実施形態では、化学療法剤は、ゲルミシチビン；アルデスロイキン；アレムツズマブ；アリトレチノイン；アロプリノール；アルトレタミン；アミホスチン；アナストロゾール；三酸化ヒ素；アスパラギナーゼ；生ＢＣＧ；ベキサロテンカプセル剤；ベキサロテンゲル剤；ブレオマイシン；ブスルファン（静脈内）；ブスルファン（経口）；カルステロン；カペシタビン；プラチネート；カルムスチン；ポリフェプロザンインプラントを有するカルムスチン；セレコキシブ；クロラムブシル；クラドリビン；シクロホスファミド；シタラビン；シタラビンリポソーム（cytarabine  liposomal）；ダカルバジン；ダクチノマイシン；アクチノマイシンＤ；ダルベポエチンアルファ；ダウノルビシンリポソーム（daunorubicin  liposomal）；ダウノルビシン、ダウノマイシン；デニロイキンジフチトクス、デクスラゾキサン；ドセタキセル；ドキソルビシン；ドキソルビシンリポソーム（doxorubicin  liposomal）；プロピオン酸ドロモスタノロン；エリオットのＢ溶液；エピルビシン；エポエチンアルファエストラムスチン；リン酸エトポシド；エトポシド（ＶＰ−１６）；エキセメスタン；フィルグラスチム；フロクスウリジン（動脈内）；フルダラビン；フルオロウラシル（５−ＦＵ）；フルベストラント；ゲムツズマブオゾガマイシン；酢酸ゴセレリン；ヒドロキシウレア；イブリツモマブチウキセタン；イダルビシン；イホスファミド；メシル酸イマチニブ；インターフェロンアルファ２ａ；インターフェロンアルファ２ｂ；イリノテカン；レトロゾール；ロイコボリン；レバミソール；ロムスチン（ＣＣＮＵ）；メクロレタミン（ナイトロジェンマスタード）；酢酸メゲストロール；メルファラン（Ｌ−ＰＡＭ）；メルカプトプリン（６−ＭＰ）；メスナ；メトトレキセート；メトキサレン；マイトマイシンＣ；ミトタン；ミトキサントロン；フェンプロピオン酸ナンドロロン；ノフェツモマブ；ＬＯｄｄＣ；オプレルベキン；パミドロネート；ペガデマーゼ；ペグアスパルガーゼ；ペグフィルグラスチム；ペントスタチン；ピポブロマン；プリカマイシン；ミトラマイシン；ポルフィマーナトリウム；プロカルバジン；キナクリン；ラスブリカーゼ；リツキシマブ；サルグラモスチム；ストレプトゾシン；タルブビジン（ＬＤＴ）；タルク；タモキシフェン；テモゾロミド；テニポシド（ＶＭ−２６）；テストラクトン；チオグアニン（６−ＴＧ）；チオテパ；トポテカン；トレミフェン；トシツモマブ；トラスツズマブ；トレチノイン（ＡＴＲＡ）；ウラシルマスタード；バルルビシン；バルトルシタビン（モノval  ＬＤＣ）；ビンブラスチン；ビノレルビン；およびゾレドロネート；またはこれらの任意の混合物からなる群から選択される。
【０１１２】
本発明の開示のさらに別の非限定的実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＰＩ１０３；Ｐ１８２８；ＬＹ２９４００２；ワートマニン；デメトキシビリジン；ＩＣ４８６０６８；ＩＣ８７１１４；ＧＤＣ−０９４１；ペリホシン；ＣＡＬ１０１；ＰＸ−８６６；ＩＰＩ−１４５；ＢＡＹ８０−６９４６；ＢＥＺ２３５；Ｐ６５０３；ＴＧＲ１２０２；ＳＦ１１２６；ＩＮＫ１１１７；ＢＫＭ１２０；ＩＬ１４７；ＸＬ７６５；Ｐａｌｏｍｉｄ  ５２９；ＧＳＫ１０５９６１５；ＺＳＴＫ４７４；ＰＷＴ３３５９７；ＴＧ１００−１１５；ＣＡＬ２６３；ＧＮＥ−４４７；ＣＵＤＣ−９０７；およびＡＥＺＳ−１３６、またはこれらの任意の組合せからなる群から選択される。
【０１１３】
本発明の開示の非限定的実施形態では、化学療法剤は、組成物の構成成分とコンジュゲートしている。
【０１１４】
本発明の開示の非限定的実施形態では、化学療法剤は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）とコンジュゲートしている。
【０１１５】
本発明の開示の非限定的実施形態では、組成物は、約１％〜約９９％（ｗ／ｗ）の免疫調節剤を含む。
【０１１６】
本発明の開示の非限定的実施形態では、組成物は、リポソーム、エマルジョン、またはミセルである。
【０１１７】
本発明の開示の別の非限定的実施形態では、組成物はナノ粒子であり、このナノ粒子は直径が約１ｎｍ〜約４００ｎｍである。
【０１１８】
本発明の開示の非限定的実施形態では、組成物は、薬学的に許容される担体をさらに含む。
【０１１９】
本発明の開示の非限定的実施形態では、組成物は、薬学的に許容される賦形剤をさらに含む。
【０１２０】
本発明の開示の別の非限定的実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、アジュバント、希釈剤、担体、造粒剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、甘味剤、流動促進剤、粘着防止剤、帯電防止剤、界面活性剤、抗酸化剤、ガム、コーティング剤、着色剤、香味剤、コーティング剤、可塑剤、保存剤、懸濁化剤、乳化剤、植物セルロース材料、球形化剤、および他の慣例的に公知の薬学的に許容される賦形剤、または賦形剤のこれらの任意の組合せを含む群から選択される。
【０１２１】
本発明の開示の非限定的実施形態では、組成物は、コロニー刺激因子またはコロニー刺激因子−１受容体（ＣＳＦ−１Ｒ）シグナル伝達経路を阻害し、静脈内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、肝門脈投与、関節内投与および膵臓十二指腸動脈投与、またはこれらの任意の組合せを含む群から選択されるモードを介して、それを必要とする対象に投与される。
【０１２２】
本発明の開示はまた、がんを処置する方法であって、式Ｉの化合物もしくはその誘導体、塩、互変異性形態、異性体、多形、溶媒和物、もしくは中間体、またはその組成物を、がんに対する処置を必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
【０１２３】
本発明の開示の非限定的実施形態では、がんは、乳がん；卵巣がん；神経膠腫；消化器がん；前立腺がん；癌腫、肺癌、肝細胞癌、精巣がん；子宮頸がん；子宮内膜がん；膀胱がん；頭頸部がん；肺がん；胃食道がん、および婦人科系がん、またはこれらの任意の組合せからなる群から選択される。
【０１２４】
本発明の開示の別の非限定的実施形態では、本方法は、１種または複数種の追加の抗がん療法を対象に同時に施すことを含む。
【０１２５】
本発明の開示のまた別の非限定的実施形態では、追加の抗がん療法は、手術、化学療法、放射線療法、温熱療法、免疫療法、ホルモン療法、レーザー療法、および抗血管新生療法、またはこれらの任意の組合せからなる群から選択される。
【０１２６】
本発明の開示のさらに別の非限定的実施形態では、追加の抗がん療法は、キナーゼ阻害剤、化学療法剤、免疫調節剤またはこれらの任意の組合せを、対象に投与することを含む。
【０１２７】
本発明の開示の非限定的実施形態では、免疫調節剤はがん細胞に対する免疫応答を活性化し、ここで、免疫調節剤は、抗体、ナチュラルキラー細胞、リンホカイン活性化キラー細胞、細胞傷害性Ｔ細胞および樹状細胞、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＰＤ−１抗体、抗ＣＤ５２抗体、抗ＶＥＧＦ−Ａ抗体、抗ＣＤ３０抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、抗ＣＤ３３抗体、抗ＣＤ２０抗体、抗ＣＴＬＡ４抗体、抗ＨＥＲ−２抗体、インターフェロン、およびインターロイキン、またはこれらの任意の組合せからなる群から選択される。
【０１２８】
本発明の開示の別の非限定的実施形態では、抗体は治療用抗体もしくは標的化抗体またはこれらの組合せである。
【０１２９】
本発明の開示はまた、細胞内のＣＳＦまたはＣＳＦ−１Ｒシグナル伝達経路の阻害のための方法であって、前記方法が、細胞を式Ｉの化合物、その誘導体、塩、互変異性形態、異性体、多形、溶媒和物、もしくは中間体、またはその組成物に接触させる作用を含む、方法を提供する。
【０１３０】
一部の実施形態では、本明細書に記載の技術は、超分子コンビナトリアル治療薬および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。薬学的に許容される担体および希釈剤として、食塩水、水性緩衝液、溶媒および／または分散媒が挙げられる。このような担体および希釈剤の使用は当技術分野で周知である。薬学的に許容される担体としての役目を果たすことができる物質の一部の非限定的例として以下が挙げられる：（１）糖、例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース；（２）デンプン、例えば、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン；（３）セルロース、およびその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース、微結晶性セルロースおよび酢酸セルロース；（４）粉末トラガント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルク；（８）賦形剤、例えば、ココアバターおよび坐剤ワックス；（９）油、例えば、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油；（１０）グリコール、例えば、プロピレングリコール；（１１）ポリオール、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；（１２）エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；（１３）寒天；（１４）緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；（１５）アルギン酸；（１６）パイロジェンを含まない水；（１７）等張食塩水；（１８）リンゲル溶液；（１９）エチルアルコール；（２０）ｐＨ緩衝液；（２１）ポリエステル、ポリカーボネートおよび／またはポリ酸無水物；（２２）充填剤、例えば、ポリペプチドおよびアミノ酸；（２３）血清構成成分、例えば、血清アルブミン、ＨＤＬおよびＬＤＬ；（２２）Ｃ２〜Ｃ１２アルコール、例えば、エタノール；ならびに（２３）医薬製剤に利用されている他の無毒性相容性物質。湿潤剤、着色剤、剥離剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、芳香剤、保存剤および抗酸化剤もまた製剤中に存在し得る。例えば「賦形剤」、「担体」、「薬学的に許容される担体」などの用語は、本明細書では互換可能に使用される。一部の実施形態では、担体は、活性剤、例えば、本明細書に記載の組成物の分解を阻害する。
【０１３１】
一部の実施形態では、超分子コンビナトリアル治療薬を含む医薬組成物は、非経口の用量形態であり得る。非経口剤形の投与は通常混入物に対する患者の天然の防御を迂回するので、非経口剤形は好ましくは滅菌であるか、または患者への投与前に滅菌されることが可能である。非経口剤形の例として、これらに限定されないが、注射のための準備ができている溶液、注射のために薬学的に許容されるビヒクル中に溶解または懸濁させる準備ができている乾燥製品、注射のための準備ができている懸濁液、およびエマルジョンが挙げられる。加えて、これらに限定されないが、ＤＵＲＯＳ（登録商標）型剤形および過量放出を含めた制御放出性非経口剤形を、患者への投与のために調製することができる。
【０１３２】
本明細書に記載の組成物の非経口剤形を提供するために使用することができる適切なビヒクルは当業者に周知である。例として、制限なしで：滅菌水；注射用の水（ＵＳＰ）；食塩水溶液；グルコース溶液；水性ビヒクル、例えば、これらに限定されないが、塩化ナトリウム注射液、リンガー注射液、ブドウ糖注射液、ブドウ糖および塩化ナトリウム注射液、および乳酸リンガー注射液；水混和性ビヒクル、例えば、これらに限定されないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコール；ならびに非水性ビヒクル、例えば、これらに限定されないが、トウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、および安息香酸ベンジルが挙げられる。薬学的に許容される塩の溶解度を変化させるまたは改変する化合物もまた、従来のおよび制御放出性の非経口剤形を含めた、本開示の非経口剤形に組み込むことができる。
【０１３３】
医薬組成物はまた、経口投与に対して適切となるよう、例えば、別個の剤形として、例えば、これらに限定されないが、錠剤（制限なしで、刻みをいれたまたはコーティングされた錠剤を含む）、丸剤、カプレット剤、カプセル剤、咀嚼錠、パケット化した粉末（powder  packet）、カシェ剤、トローチ剤、ウエハー、エアゾールスプレー剤、または液体、例えば、これらに限定されないが、シロップ剤、エリキシル剤、水性液体、非水性液体の液剤もしくは懸濁剤、水中油型エマルジョンまたは油中水型エマルジョンへと製剤化することができる。このような組成物は、既定の量の開示化合物の薬学的に許容される塩を含有し、当業者に周知の薬学の方法により調製することができる。一般的には、Remington:  The  Science  and  Practice  of  Pharmacy、第２１版、Lippincott,  WilliamsおよびWilkins、Philadelphia  PA.（２００５年）を参照されたい。
【０１３４】
本発明の開示は、式Ｉの化合物の調製のためのプロセスであって、前記プロセスが、
・脂質、脂質誘導体もしくは脂質コンジュゲートまたはこれらの任意の組合せを、リンカーと反応させて、分子Ｉを得るステップと、
・分子Ｉを、「Ｎ−Ｂｏｃアミノ−アルコールの脂環式誘導体」と反応させて、分子ＩＩを得るステップと、
・分子ＩＩを、「化合物２２」と反応させて、式Ｉの化合物を得るステップとを含み、
前記「Ｎ−Ｂｏｃアミノ−アルコールの脂環式誘導体」が、
【化１９】
2019505537.tif 000021
であり、前記化合物２２が、
【化２０】
2019505537.tif 000022
である、プロセスをさらに提供する。
【０１３５】
非限定的実施形態では、本発明の開示は、式２３の化合物の調製のためのプロセスであって、前記プロセスが、
・式４の化合物を、Ｎ−Ｂｏｃアミノ−アルコールの脂環式誘導体と反応させ、これに続いて、トリフルオロ酢酸およびジクロロメタンを使用して脱保護して、式１６の化合物を得るステップであって、
前記式４の化合物が、
【化２１】
2019505537.tif 000023
であり、
前記式１６の化合物が、
【化２２】
2019505537.tif 000024
であるステップと、
・式１６の化合物を式２２の化合物と反応させて、式２３の化合物を得るステップとを含む、プロセスを提供する。
【０１３６】
また別の非限定的実施形態では、本発明の開示は、式２４の化合物の調製のためのプロセスであって、前記プロセスが、
・式８の化合物を、Ｎ−Ｂｏｃアミノ−アルコールの脂環式誘導体と反応させ、これに続いて、トリフルオロ酢酸およびジクロロメタンを使用して脱保護して、式１７の化合物を得るステップであって、
前記式８の化合物が、
【化２３】
2019505537.tif 000025
であり、
前記式１７の化合物が、
【化２４】
2019505537.tif 000026
（式中、ｎ＝１〜１０およびｘ＝０〜３）であるステップと、
・式１７の化合物を、式２２の化合物と反応させて、式２４の化合物を得るステップとを含む、プロセスを提供する。
【０１３７】
さらなる別の非限定的実施形態では、本発明の開示は、式２５の化合物の調製のためのプロセスであって、前記プロセスが、
・式１１の化合物を、Ｎ−Ｂｏｃアミノ−アルコールの脂環式誘導体と反応させ、これに続いて、トリフルオロ酢酸およびジクロロメタンを使用して脱保護して、式１８の化合物を得るステップであって、
前記式１１の化合物が、
【化２５】
2019505537.tif 000027
（式中、「ｎ」は１〜１０であり、「ｍ」は１〜４である）であり、
前記式１８の化合物が、
【化２６】
2019505537.tif 000028
（式中、「ｎ」は１〜１０であり、「ｍ」は１〜４である）であるステップと、
・式１８の化合物を、式２２の化合物と反応させて、式２５の化合物を得るステップとを含む、プロセスを提供する。
【０１３８】
さらなる別の非限定的実施形態では、本発明の開示は、式２６の化合物の調製のためのプロセスであって、前記プロセスが、
・式１４の化合物を、Ｎ−Ｂｏｃアミノ−アルコールの脂環式誘導体と反応させ、これに続いて、トリフルオロ酢酸およびジクロロメタンを使用して脱保護して、式１９の化合物を得るステップであって、
前記式１４の化合物が、
【化２７】
2019505537.tif 000029
（式中、「ｍ」は１〜４である）
であり、
前記式１９の化合物が、
【化２８】
2019505537.tif 000030
（式中、「ｍ」は１〜４である）であるステップと、
・式１９の化合物を、式２２の化合物と反応させて、式２６の化合物を得るステップとを含む、プロセスを提供する。
【０１３９】
さらなる別の非限定的実施形態では、本発明の開示は、式２７の化合物の調製のためのプロセスであって、前記プロセスが、
・式１５の化合物を、Ｎ−Ｂｏｃアミノ−アルコールの脂環式誘導体と反応させ、これに続いて、トリフルオロ酢酸およびジクロロメタンを使用して脱保護して、式２０の化合物を得るステップであって、
前記式１５の化合物が、
【化２９】
2019505537.tif 000031
（式中、「ｎ」は１〜１０であり、ＲはＨ、アルキル、酸、アミン、アリール、チオールであり、ＹはＣ、Ｏ、ＮＨ、Ｓであり、ＸはＣ、Ｏ、ＮＨ、Ｓである）
であり、
前記式２０の化合物が、
【化３０】
2019505537.tif 000032
（式中、「ｎ」は１〜１０であり、ＲはＨ、アルキル、酸、アミン、アリール、チオールであり、ＹはＣ、Ｏ、ＮＨ、Ｓであり、ＸはＣ、Ｏ、ＮＨ、Ｓである）であるステップと、
・式２０の化合物を、式２２の化合物と反応させて、式２７の化合物を得るステップとを含む、プロセスを提供する。
【０１４０】
本発明の開示のさらに別の非限定的実施形態では、式Ｉの化合物の調製のためのプロセスは、約−１０℃〜約１００℃の範囲の温度で、約５分間〜約２４時間の範囲のある期間にわたって行われる。
【０１４１】
本発明の開示のさらに別の非限定的実施形態では、式Ｉの化合物の調製のためのプロセスは、対応する生成物の単離、精製またはその組合せのステップを含み、ここで、前記単離および精製は、溶媒の添加、溶媒での洗浄、冷却、クエンチ、濾過、抽出、およびクロマトグラフィーまたはこれらの行為の任意の組合せを含む群から選択される行為により行われる。
【０１４２】
本発明の開示は、式Ｉの化合物
【化３１】
2019505537.tif 000033
（式中、「Ｘａ」は、
【化３２】
2019505537.tif 000034
であり、「Ｘｂ」は、
【化３３】
2019505537.tif 000035
であり、
「Ｚ」は、「Ｘｂ」を「Ｌ」と繋げるリンカーであり、
「Ｌ」は、脂質、脂質誘導体もしくは脂質コンジュゲートまたはこれらの任意の組合せである）
または
その任意の誘導体、塩、互変異性形態、異性体、多形、溶媒和物、もしくは式Ｉの化合物の中間体を、リン脂質もしくはＰＥＧ化リン脂質またはこれらの組合せと共に含む製剤をさらに提供する。
【０１４３】
本発明の開示の非限定的実施形態では、リン脂質またはＰＥＧ化リン脂質は、ＨＳＰＣ、ＤＳＰＣ、ＤＰＰＣ、ＤＯＰＣ、ＰＯＰＣ、ＳＯＰＣ、卵ＰＣ、ＤＰＰＥ−ＰＥＧ、ＤＭＰＥ−ＰＥＧおよびＤＳＰＥ−ＰＥＧまたはこれらの任意の組合せを含む群から選択され、組成物は、約１％〜約９９％（ｗ／ｗ）のこれらのリン脂質およびＰＥＧ化リン脂質またはこれらの任意の組合せを含む。
【０１４４】
本発明の開示の非限定的実施形態では、製剤は、化合物を、ＨＳＰＣ、ＰＯＰＣおよびＤＳＰＥ−ＰＥＧと共に比率５：５５：３５：５で含む。
【０１４５】
本発明の開示の非限定的実施形態では、製剤は、化合物を、ＨＳＰＣ、ＰＯＰＣおよびＤＳＰＥ−ＰＥＧと共に比率１０：５０：３５：５で含む。
【０１４６】
本発明の開示の非限定的実施形態では、製剤は、化合物を、ＨＳＰＣ、ＰＯＰＣおよびＤＳＰＥ−ＰＥＧと共に比率１５：５０：３０：５で含む。
【０１４７】
本明細書に記載の化合物、組成物および方法は、がんを有するまたはがんを有すると診断された対象に投与することができる。一部の実施形態では、本明細書に記載の方法は、がんの症状を緩和するために本明細書に記載の組成物の有効量を対象に投与することを含む。本明細書で使用される場合、「がんの症状を緩和する」とは、がんに関連する任意の状態または症状を回復させることである。同等の未処置の対照と比較した場合、このような低減は、任意の標準的技術で測定した場合、少なくとも５％、１０％、２０％、４０％、５０％、６０％、８０％、９０％、９５％、９９％の低減、またはそれを超える低減である。本明細書に記載の組成物を対象に投与するための様々な手段が当業者には公知である。このような方法として、これらに限定されないが経口、非経口、静脈内、筋肉内、皮下、経皮、気道（エアゾール）、肺、皮膚、局所的、注射、または腫瘍組織内投与を挙げることができる。投与は局所的または全身性であり得る。
【０１４８】
「有効量」という用語は、本明細書で使用される場合、疾患または障害の少なくとも１つまたはそれより多くの症状を緩和するのに必要とされる本明細書に記載の組成物の量を指し、所望の作用を提供するのに十分な、薬理学的組成物の量に関する。「治療有効量」という用語は、したがって、典型的な対象に投与された場合、特定の抗腫瘍作用を提供するのに十分な、本明細書に記載の組成物の量を指す。有効量はまた、本明細書で使用される場合、様々な状況において、疾患の症状の発症を遅延させる、症状疾患の過程を変更する（例えば、これらに限定されないが、疾患の症状の進行を遅らせる）、または疾患の症状を逆転させるのに十分な量を含む。したがって、正確な「有効量」を特定することは一般的には実用的ではない。しかし、任意の所与の症例に対して、適当な「有効量」は、規定通りの実験のみを使用して当業者により決定することができる。
【０１４９】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の組成物の有効用量は、患者に１回投与することができる。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の組成物の有効用量は、患者に繰り返し投与することができる。全身投与に対して、対象には、本明細書に記載の組成物の治療量、例えば、例えば０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、またはそれを超える量を投与することができる。
【０１５０】
一部の実施形態では、最初の処置レジメン後、処置は、より低い頻度ベースで投与することができる。例えば、隔週の処置を３カ月間行った後、処置は、１カ月１回を６カ月間または１年間またはそれより長い期間繰り返すことができる。本明細書に記載の方法による処置は、マーカーのレベルまたは状態の症状、例えば腫瘍サイズおよび／または成長を少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％または少なくとも９０％の低減またはそれを超える低減であり得る。
【０１５１】
本明細書に記載の組成物の投与量は、医師により決定することができ、必要に応じて、処置の観測された作用に適合するように調節することができる。処置の期間および頻度に関して、処置が治療上の利益をいつ提供しているかを決定するために、および投与量を増やすか減らすかどうか、投与頻度を増やすか減らすかどうか、処置を中断するかどうか、処置を再開するかどうか、または処置レジメンに他の変更を行うかどうかを決定するために対象をモニターすることは、熟練した臨床医にとって典型的である。投薬計画は、いくつかの臨床的要因、例えば、本明細書に記載の組成物に対する対象の感受性に応じて、週１回から毎日まで異なってもよい。活性化の所望の用量または量は、一度に投与されてもよく、副用量、例えば、２〜４の副用量に分割されて、ある期間、例えば、１日を通して適当な間隔で、または他の適当なスケジュールで投与されてもよい。一部の実施形態では、投与は、習慣的であってよく、例えば、１つまたは複数の用量および／または処置を数週間または数カ月間の期間にわたり毎日行ってもよい。投薬および／または処置スケジュールの例は、毎日、毎日２回、毎日３回または毎日４回またはそれを超える回数での、１週間、２週間、３週間、４週間、１カ月間、２カ月間、３カ月間、４カ月間、５カ月間、または６カ月間、またはそれを超える期間にわたる投与である。本明細書に記載の組成物は、ある期間にわたり、例えば、５分間、１０分間、１５分間、２０分間、または２５分間の期間にわたり投与することができる。
【０１５２】
本明細書に記載の方法による、本明細書に記載の組成物の投与に対する投与量範囲は、例えば、本明細書に記載の組成物の形態、その潜在能力、および本明細書に記載の状態の症状、マーカー、または指標の望まれる低減の程度、例えば、腫瘍成長に対して望まれる低減のパーセンテージに依存する。投与量は有害な副作用を引き起こす程大量であるべきではない。一般的に、投与量は患者の年齢、状態、および性別により異なり、当業者により決定され得る。投与量はまた、任意の合併症が生じた場合には、個々の医師により調整され得る。
【０１５３】
例えば、本明細書に記載の状態の処置における、または本明細書に記載の応答を誘導するための、本明細書に記載の組成物の効力は、熟練した臨床医により決定することができる。しかし、本明細書に記載の方法による処置の後、例えば、少なくとも１０％の分だけ、本明細書に記載の状態の徴候または症状の１つまたは複数が有益な方式で変化した場合、他の臨床的に一般に認められた症状が改善した、もしくはさらに回復までした場合、または所望の応答が誘導された場合には、処置が、この用語が本明細書で使用されているように、「有効な処置」であると考えられる。効力は、例えば、本明細書に記載の方法に従い処置した状態のマーカー、指標、症状、および／もしくは発症率を、または例えば腫瘍サイズおよび／もしくは成長などの適当な任意の他の測定可能なパラメーターを測定することによって評価することができる。効力はまた、入院により評価した場合、個体の悪化が起きないこと、または医学的介入（すなわち、疾患の進行を停止させる）に対する必要性により測定することができる。これらの指標を測定する方法は、当業者には公知であり、そして／または本明細書に記載されている。処置は、個体または動物（一部の非限定的例は、ヒトまたは動物を含む）における疾患の任意の処置を含み、（１）疾患を阻害すること、例えば、症状の悪化（例えば、疼痛または炎症）を阻止すること；または（２）疾患の重症度を軽減すること、例えば、症状の退縮を引き起こすことを含む。疾患の処置に対する有効量とは、それを必要とする対象に投与された場合、この用語が本明細書で定義されているとおり、その疾患に対して有効な処置をもたらすのに十分である量を意味する。薬剤の効力は、状態の物理的指標または所望の応答（例えば、腫瘍サイズおよび／または成長）を評価することにより決定することができる。このようなパラメーターのいずれか１つまたはパラメーターの任意の組合せを測定することにより、投与および／または処置の効力をモニターすることは、当業者の能力の十分範囲内にある。効力は、本明細書に記載の状態、例えば、がんの処置の動物モデルにおいて評価することができる。実験動物モデルを使用する場合、処置の効力は、マーカーにおいて統計学的に有意な変化、例えば、腫瘍サイズおよび／または成長の低下が観察された際に証明される。
【０１５４】
本明細書で使用される場合、「対象」とはヒトまたは動物を意味する。普通、動物は、脊椎動物、例えば、霊長類、げっ歯類、飼育動物または狩猟動物である。霊長類は、チンパンジー、カニクイザル、クモサル、およびマカク、例えば、赤毛猿を含む。げっ歯類は、マウス、ラット、ウッドチャック、フェレット、ウサギおよびハムスターを含む。飼育動物および狩猟動物は、雌ウシ、ウマ、ブタ、シカ、バイソン、バッファロー、ネコ種、例えば、飼いネコ、イヌ種、例えば、イヌ、キツネ、オオカミ、鳥類、例えば、ニワトリ、エミュー、ダチョウ、および魚、例えば、マス、ナマズおよびサケを含む。一部の実施形態では、対象は哺乳動物、例えば、霊長類、例えば、ヒトである。「個体」、「患者」および「対象」という用語は、本明細書で互換可能に使用される。
【０１５５】
好ましくは、対象は哺乳動物である。哺乳動物は、ヒト、ヒト以外の霊長類、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウマ、または雌ウシであってよいが、これらの例に限定されない。ヒト以外の哺乳動物をがんの動物モデルを代表する対象として有利に使用することができる。対象は雄性であっても雌性であってもよい。
【０１５６】
対象は、処置を必要とする状態（例えばがん）、またはこのような状態に関係した１つもしくは複数の合併症を患っているまたは有すると、以前に診断されたまたは特定された、および任意選択で、がんまたはがんに関係した１つもしくは複数の合併症に対する処置をすでに受けている対象であってよい。代わりに、対象は、がんまたはがんに関係した１つもしくは複数の合併症を有すると以前に診断されたことのない対象であってもよい。例えば、対象は、がんに対する１つもしくは複数のリスクファクターまたはがんに関係した１つもしくは複数の合併症を示す対象であってもよいし、リスクファクターを示さない対象であってもよい。
【０１５７】
特定の状態に対する処置を「必要とする対象」とは、その状態を有する、その状態を有すると診断された、またはその状態を発症するリスクがある対象であってよい。
【０１５８】
「薬剤」という用語は、一般的に、通常存在しない、または細胞、組織もしくは対象に投与されるレベルで存在しない任意の実体を指す。薬剤は、これらに限定されないが、ポリヌクレオチド；ポリペプチド；小分子；および抗体またはその抗原結合性フラグメントを含む群から選択することができる。ポリヌクレオチドは、ＲＮＡまたはＤＮＡであり得、一重鎖または二重鎖であり得、例えば、ポリペプチドをコードする核酸および核酸類似体を含む群から選択することができる。ポリペプチドは、これらに限定されないが、天然に存在するポリペプチド、変異したポリペプチドまたは目的の機能を保持するそのフラグメントであり得る。薬剤のさらなる例として、これらに限定されないが、核酸アプタマー、ペプチド−核酸（ＰＮＡ）、ロックド核酸（ＬＮＡ）、有機小分子または無機小分子；糖類；オリゴ糖；多糖；生物学的マクロ分子、ペプチド模倣物；核酸類似体および誘導体；生物学的物質、例えば、細菌、植物、真菌、または哺乳動物の細胞または組織から作製される抽出物、ならびに天然に存在するまたは合成組成物が挙げられる。薬剤は媒体に適用することができ、媒体内で薬剤を細胞に接触させ、その作用を誘導する。代わりに、薬剤は、薬剤を細胞にコードする核酸配列の導入の結果として細胞内であり得、その転写は細胞内での核酸および／またはタンパク質の環境刺激の生成をもたらす。一部の実施形態では、薬剤は、制限なしで合成のおよび天然に存在する非タンパク質実体を含む、任意の化学物質、実体または部分である。ある特定の実施形態では、薬剤は、例えば、非置換のまたは置換された、アルキル、芳香族、またはヘテロシクリル部分から選択される化学部分を有する小分子であり、それらは、マクロライド、レプトマイシンおよび関連した天然産物またはその類似体を含む。薬剤は、所望の活性および／または特性を有することが公知であってよく、または多様な化合物のライブラリーから選択することができる。本明細書で使用される場合、「小分子」という用語は、「天然産物様」である化合物を指し得るが、「小分子」という用語は、「天然産物様」化合物に限定されない。むしろ、小分子は通常、いくつかの炭素−炭素結合を含有し、約５０ダルトン超、ただし、約５０００ダルトン（５ｋＤ）未満の分子量を有することを特徴とする。好ましくは、小分子は、３ｋＤ未満、より好ましくは２ｋＤ未満、最も好ましくは１ｋＤ未満の分子量を有する。場合によっては、小分子は、７００ダルトンと等しいまたはそれ未満の分子質量を有することが好ましい。
【０１５９】
本明細書で使用される場合、「阻害剤」という用語は、標的とする発現生成物（例えば、標的をコードしているｍＲＮＡまたは標的ポリペプチド）の発現および／または活性を、例えば、少なくとも１０％またはそれを超えて、例えば、１０％もしくはそれを超えて、５０％もしくはそれを超えて、７０％もしくはそれを超えて、８０％もしくはそれを超えて、９０％もしくはそれを超えて、９５％もしくはそれを超えて、または９８％もしくはそれを超えて、低下させることができる薬剤を指す。例えば、ＰＩ３Ｋの阻害剤の効力、例えば、ＰＩ３Ｋのレベルおよび／または活性を低下させるその能力は、例えば、ＰＩ３Ｋポリペプチド（および／またはこのようなポリペプチドをコードしているｍＲＮＡ）のレベルおよび／またはＰＩ３Ｋの活性を測定することにより決定することができる。所与のｍＲＮＡおよび／またはポリペプチドのレベルを測定するための方法は当業者には公知であり、例えばプライマーを用いたＲＴＰＣＲを使用して、ＲＮＡのレベルを決定することができ、抗体を用いたウエスタンブロット法を使用して、ポリペプチドのレベルを決定することができる。例えばＰＩ３Ｋの活性は、当技術分野で公知のおよび本明細書で上に記載されている方法を使用して決定することができる。
【０１６０】
本明細書で使用される場合、「処置する」、「処置」、「処置すること」または「回復」という用語は、治療的処置を指し、この目的は、疾患または障害、例えばがんに関連する状態の進行または重症度を逆転する、緩和する、回復させる、阻害する、減速させるまたは停止させることにある。「処置すること」という用語は、がんに関連する状態、疾患または障害の少なくとも１つの有害作用または症状を低減するまたは緩和することを含む。処置は、１つまたは複数の症状または臨床的マーカーが低減される場合、一般的に「有効」である。代わりに、処置は、疾患の進行が低減または停止した場合、「有効」である。すなわち、「処置」には、症状またはマーカーの改善ばかりでなく、処置の非存在で予想されるものと比較して、症状の進行または悪化を停止させること、または少なくとも減速させることも含まれる。有益なまたは所望の臨床結果は、これらに限定されないが、検出可能であるかないかに関わらず、１つもしくは複数の症状の緩和、疾患範囲の減退、疾患の安定化した（すなわち、悪化していない）状態、疾患進行の遅延もしくは減速、病態の回復もしくは寛解、緩解（部分的または全部）、および／または死亡率の低下を含む。疾患の「処置」という用語はまた、疾患の症状または副作用からの軽減を提供することも含む（寛解的処置を含む）。
【０１６１】
本明細書で使用される場合、「組成物」または「医薬組成物」という用語は、互換可能に使用され、薬学的に許容される担体、例えば、医薬品業界で一般的に使用されている担体と組み合わせた活性剤を指す。「薬学的に許容される」という句は、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性も、刺激も、アレルギー反応も、他の問題および合併症もなしで、妥当な損益比に見合う、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適切である化合物、物質、組成物、および／または剤形を指すために本明細書で利用されている。
【０１６２】
本明細書で使用される場合、「投与する」という用語は、所望の部位において薬剤の少なくとも部分的送達をもたらす方法または経路による、本明細書で開示されている化合物の対象中への配置を指す。本明細書で開示されている化合物を含む医薬組成物は、対象において有効な処置をもたらす任意の適当な経路により投与することができる。
【０１６３】
本明細書で使用される場合，「両親媒性」という用語は、疎水性部分と疎油性部分の両方を有する、すなわち少なくとも１つの極性、水溶性基と、少なくとも１つの非極性、水不溶性基とを有する分子を指す。通常、極性である水相および非極性である非水相を有する２相系では、両親媒性分子は２相の境界面を仕切る。より単純な非限定的用語では、両親媒質は、水性環境と非水性環境の両方において溶解性がある分子である。「両親媒質」という用語は両親媒性分子を指す。
【０１６４】
本明細書で使用される場合、「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」という用語は、本方法または組成物に必要不可欠であるが、ただし必要不可欠であるかないかに関わらず、特定されていない要素を自由に包含する組成物、方法、およびそれらの各々の構成成分（複数可）に関連して使用される。
【０１６５】
単数の「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」という用語は、文脈が他を明確に示していない限り、複数の指示対象を含む。同様に、単語「または」は、文脈が明らかに他を示していない限り、「および」を含むことを意図する。本開示の実施または試験において本明細書に記載の方法および物質と同様または同等の方法および物質を使用することができるが、適切な方法および物質は以下に記載されている。略語、「例えば（ｅ．ｇ．）」は、ラテン語のｅｘｅｍｐｌｉ  ｇｒａｔｉａに由来し、非限定的例を示すために本明細書で使用されている。したがって、略語「例えば（ｅ．ｇ．）」は「例えば（ｆｏｒ  ｅｘａｍｐｌｅ）」という用語と同じ意味である。
【０１６６】
本開示の実施形態の記載は、網羅的であることも、本開示を開示された正確な形態に限定することも意図されていない。本開示の特定の実施形態、および本開示に対する実施例は例示目的で本明細書に記載されているが、当業者であれば認識しているとおり、様々な同等の修正形が本開示の範囲内で可能である。例えば、方法のステップまたは機能が所与の順序で提示されているが、代替の実施形態は、異なる順序で機能を実施することができ、または機能は実質的に並行して実施することができる。本明細書に提供されている開示の教示は、必要に応じて他の手順または方法に適用することができる。本明細書に記載の様々な実施形態を組み合わせることによって、さらなる実施形態を提供することができる。本開示の態様は、必要に応じて修正することによって、上記の言及および用途の組成物、機能および概念を利用して、本開示のなおもさらなる実施形態を提供することができる。これらおよび他の変更は、詳細な記載を考慮して本開示に施すことができる。すべてのこのような修正形は、添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれることが意図される。
【０１６７】
前述の実施形態のうちのいずれかの特定の要素は、他の実施形態における要素と組み合わせるまたは他の実施形態における要素の代わりに用いることができる。さらに、本開示のある特定の実施形態に関連する利点がこれらの実施形態と関連して記載されているが、他の実施形態もまたこのような利点を示すことができ、このような利点が本開示の範囲内に入ることを、すべての実施形態が示す必要は必ずしもない。
【実施例】
【０１６８】
以下の実施例は、本発明の一部の実施形態および態様を例示している。本発明の趣旨または範囲を改変することなく、様々な修正、付加、置換などを実施できること、およびこのような修正および変化形は、以下に続く特許請求の範囲において定義されている本発明の範囲内に包含されることは当業者には明らかである。以下の実施例は、決して本発明を限定することはない。
（実施例１）
ＢＬＺ−９４５−脂質コンジュゲートおよびその中間体の調製
【０１６９】
ＢＬＺ−９４５−脂質コンジュゲートの調製のためのプロセスにおいて、最終化合物の調製のためのスキームを２つの部分に分割した。
・リガンドの調製
・他の部分を分子に結合して、最終化合物を生成する。
リガンドの調製
【０１７０】
スキーム１では、報告された手順を使用して、コレステロールを化合物３に変換した。ピリジンの存在下、室温で終夜、化合物３を環式酸無水物でさらに処理することによって、化合物４を生成した。
【０１７１】
以前に報告された化合物３から出発して、公知の手順を使用して、ヒドロキシル基のトシル化を実施し、次いで、アジ化ナトリウムを使用して、化合物６に室温で変換した。（スキーム２）。こうして調製したアジドをアミンに還元し、これを、環式酸無水物で再度処理することによって、カルボン酸誘導体８を得た。
【０１７２】
スキーム３では、市販のコレステリル（cholesteroyl）クロリドを最初に異なる鎖長のジアミンで処理して、化合物１０を得た。アミン１０を再度環式酸無水物で処理して、異なる鎖長のカルボン酸誘導体１１を得た。
【０１７３】
公知の手順に従って、ＢＦ３．Ｅｔ２Ｏおよびトリメチルシリルアジドの存在下、化合物２をアジド誘導体１２に変換した（スキーム４）。こうして生成されたアジドを逐次的に還元し、次いで異なる鎖長の環式酸無水物で処理して、化合物１４を調製した。
【０１７４】
公知のアルカリ性条件で、異なる鎖長を有する異なるアミノ酸ならびに様々な組合せのジ／トリペプチドを市販のコレステリルクロリドに直接結合して、異なるコレステロール酸誘導体１５を得た。（スキーム５）
スキーム１
【化３４】
2019505537.tif 000036
スキーム２
【化３５】
2019505537.tif 000037
スキーム３
【化３６】
2019505537.tif 000038
スキーム４
【化３７】
2019505537.tif 000039
スキーム５
【化３８】
2019505537.tif 000040
化合物２２の調製
【０１７５】
化合物２１をメタクロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）の存在下で酸化して、化合物２２を得る。（スキーム６）
スキーム６
【化３９】
2019505537.tif 000041
他の部分を分子に結合して、ＢＬＧ９４５−脂質コンジュゲートを生成する
【０１７６】
次いで、こうして調製した酸化合物（スキーム１、スキーム２、スキーム３、スキーム４、スキーム５からそれぞれ得た化合物４、化合物８、化合物１１、化合物１４、化合物１５）を、市販のＮ−Ｂｏｃアミン−アルコールの脂環式誘導体とカップリングし、続いて脱保護して、アミンを得た。（スキーム７）
スキーム７
【化４０】
2019505537.tif 000042
【０１７７】
こうして生成したアミン塩（１６〜２０）を、新たに調製したスルホキシド誘導体すなわち化合物２２（スキーム６で得たもの）と共に、Ｎ−メチルモルホリン中ジイソプロピルエチルアミンを使用して高温で３日間処理した。ｖｉｉｉＴＬＣ方法を使用して化合物の形成をモニターした。（スキーム８）次いで、粗製の反応混合物を蒸発させ、次いでカラムクロマトグラフィーで精製することによって、最終化合物を得た。
スキーム８
【化４１】
2019505537.tif 000043
【０１７８】
上に記載されているスキームによると、化合物ＩＯ−８０１＿０１は、以下に記述のスキームに従い合成する。（スキーム９）市販のコレステロールから開始して、公知の中間体２８ｉｘを調製した。アルコール２８をコハク酸無水物でさらに処理して、対応する酸２９を得、これを、市販のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバメートでさらにカップリングして、化合物３０を生成した。こうして形成した化合物３０を、次いで、Ｂｏｃ基の脱保護のために１：１  ＤＣＭ：ＴＦＡで処理し、こうして得た粗生成物を、新たに調製した化合物２２との最後の交換反応に引き続いて使用して、中程度の収率で最終化合物を生成した。
スキーム９
【化４２】
2019505537.tif 000044
【０１７９】
最終化合物ＩＯ−８０１＿０１の調製のために他のスキームもまた研究されてきた。中間体の酸２９から出発して、市販の（１Ｓ，２Ｓ）−シクロヘキサン−１，２−ジオールを最初に酸に通常のＤＣＣカップリング条件下でカップリングして、化合物３１を得た。次いで、アルコールをケトンに酸化し、次いでアミン３２で逐次的に還元アミノ化することによって、最終化合物ＩＯ−８０１＿０１を得た。（スキーム１０）
スキーム１０
【化４３】
2019505537.tif 000045
【０１８０】
スキーム１１では、化合物３０を最初にＴＦＡ：ジクロロメタンで処理して、Ｂｏｃ基を脱保護し、２−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−オールとの反応にさらに使用して、中程度の収率で化合物を生成した。こうして生成した化合物３０を４−クロロ−Ｎ−メチルピコリンアミドで処理して、低い収率で化合物２３を得た。
スキーム１１
【化４４】
2019505537.tif 000046
スキーム１２
【化４５】
2019505537.tif 000047
【０１８１】
化合物ＩＯ−８０１＿０２、中間体の酸３７の調製のために、以前に記載した同様の手順に従う。（スキーム１３）次いで、前記酸を市販のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバメートとカップリングし、次いで、こうして形成した化合物を、Ｂｏｃ基脱保護のために、１：１  ＤＣＭ：ＴＦＡで処理し、こうして得た粗生成物を、新たに調製した化合物２２との最後の交換反応に引き続いて使用することによって、中程度の収率で最終化合物を生成した。
スキーム１３
【化４６】
2019505537.tif 000048
スキーム１４
【化４７】
2019505537.tif 000049
スキーム１５
【化４８】
2019505537.tif 000050
スキーム１６
【化４９】
2019505537.tif 000051
スキーム１７
【化５０】
2019505537.tif 000052
化合物２８の調製のための一般的手順
【０１８２】
コレステロール（１当量）のクロロホルム（８ｍＬ）溶液に、ピリジン（８ｍＬ）を加え、続いて塩化トシル（１．２当量）を０℃で加えた。溶液を同じ温度で６時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした。溶媒を減圧下で蒸発させ、水を加え、クロロホルムで抽出し、層を分離した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥させ、蒸発させた。粗化合物を４０ｍＬのＣＨＣｌ３に溶解させ、ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）を加えることによって、白色の沈殿物を得、これを濾過し、乾燥させることによって、好収率で中間体トシレートを得た。
【化５１】
2019505537.tif 000053
【０１８３】
中間体トシレート（１当量）の１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）溶液に、モノ／ジ／トリ／ポリエチレングリコール（１．２当量）を加え、内容物を８０℃で１６時間加熱した。反応物の塊を冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。水を加え、クロロホルム（１００ｍＬ）で抽出した。層を分離し、有機層を炭酸水素ナトリウム飽和溶液（１００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗化合物を、１０〜１５％酢酸エチル：ヘキサンを使用して、カラムクロマトグラフィーで精製することによって、中程度の収率の化合物を得た。
化合物２８：
【化５２】
2019505537.tif 000054
化合物４４：
【化５３】
2019505537.tif 000055
ＭＳ（ＥＳ−ＭＳ）［Ｍ＋Ｎａ］＋  Ｃ３５Ｈ６２Ｏ５Ｎａ  ｍ／ｚの計算値  ５８５．４５、ｍ／ｚの実測値  ５８５．４６。
アジド形成のための一般的手順
【０１８４】
実験的手順：トシレート（１当量）の乾燥ＤＭＦ溶液に、アジ化ナトリウム（１．２当量）を加え、室温で１６時間撹拌し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、ブラインでの洗浄を有機層に施し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗化合物をカラムクロマトグラフィーで精製することによって、中程度の収率のアジドを得た。
化合物３５：
【化５４】
2019505537.tif 000056
【０１８５】
化合物４１：トシレート（１当量）の無水ＣＨ２Ｃｌ２溶液に、ＴＭＳＮ３（１．１当量）を加え、続いて三フッ化ホウ素エーテレート（２当量）を加えた。反応物を２２℃で２時間撹拌した。出発材料がもはやＴＬＣ分析（ヘキサン）で見えなくなった時点で、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）にゆっくりと注ぎ入れ、１０分間激しく撹拌した。有機層を分離し、水層をジエチルエーテル（６０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、脱イオン水（１００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２Ｓ０４で乾燥させ、減圧下で濃縮することによって、淡黄色の固体として粗生成物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）により、白色の固体として生成物を得た。
化合物４１：
【化５５】
2019505537.tif 000057
アミンへのアジド還元のための一般的手順
【０１８６】
実験的手順：アジド（１当量）の乾燥ＴＨＦ溶液に、トリフェニルホスフィン（１．５当量）を加え、２時間還流させた。出発材料の完全な変換をチェックするためにＴＬＣをモニタリングした後、水を反応混合物に加え、もう３０分間さらに還流させた。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル中に取り入れ、撹拌しながら酢酸エチル中のＨＣｌを滴下添加した。固体を沈殿させ、固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させた。
化合物３６：
【化５６】
2019505537.tif 000058
ＭＳ（ＥＳ−ＭＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２９Ｈ５１ＮＯ  ｍ／ｚの計算値  ４３０．４０、ｍ／ｚの実測値  ４３０．２２。
化合物４２：
【化５７】
2019505537.tif 000059
コレステリルクロロホルメートを用いたカルバメート形成のための一般的手順
【０１８７】
実験的手順：コレステリルクロロホルメート（１当量）をアルキル−ジアミン（８０ｍＬ）に溶解させ、混合物を１８時間撹拌した。次いで、反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２Ｓ０４）、溶媒を真空中で除去することによって、残渣を生成し、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。
化合物３９：
【化５８】
2019505537.tif 000060
【０１８８】
実験的手順：コレステリルクロロホルメート（１当量）のＴＨＦ溶液に、アミノ酸（１．２当量）および１０％炭酸ナトリウム溶液を加え、混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応物を２Ｎ  ＨＣｌ溶液で中和し、ＤＣＭで抽出し、有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。
化合物４６：
【化５９】
2019505537.tif 000061
ＭＳ（ＥＳ−ＭＳ）［Ｍ＋Ｎａ］＋  Ｃ３１Ｈ５１ＮＮａＯ４  ｍ／ｚの計算値  ５２４．３７、ｍ／ｚの実測値  ５２４．３９。
酸無水物との反応のための一般的手順
【０１８９】
化合物２９：化合物２８（０．３ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍＬ）溶液にコハク酸無水物（０．０８３ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、水を加え、クロロホルム（２５ｍＬ）で抽出し、層を分離した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥させ、蒸発させた。粗化合物をカラムクロマトグラフィーで精製することによって、化合物２９を得た。収率：０．２５ｇ、６７．７５％。
化合物２９：
【化６０】
2019505537.tif 000062
化合物３７：ＭＳ（ＥＳ−ＭＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３３Ｈ５６ＮＯ４  ｍ／ｚの計算値  ５３０．４２、ｍ／ｚの実測値  ５３０．２８。
化合物４０：
【化６１】
2019505537.tif 000063
化合物４３：
【化６２】
2019505537.tif 000064
ＭＳ（ＥＳ−ＭＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３１Ｈ５２ＮＯ３  ｍ／ｚの計算値  ４８６．３９、ｍ／ｚの実測値  ４８６．３０。
化合物４５：
【化６３】
2019505537.tif 000065
ＭＳ（ＥＳ−ＭＳ）［Ｍ＋Ｎａ］＋  Ｃ３９Ｈ６６Ｏ８Ｎａ  ｍ／ｚの計算値  ６８５．４７、ｍ／ｚの実測値  ６８５．５５。
スルホキシドの調製のための一般的手順
【０１９０】
化合物２２：市販のＮ−メチル−４−（（２−（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）ピコリンアミド（０．１ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液にｍ−ＣＰＢＡ（０．０５７ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を使用して、反応をクエンチした。層を分離し、乾燥させ、蒸発させることによって、所望の生成物を得た。収率：０．０９ｇ、８６．５３％であり、次のステップへとそのまま進めた。化合物の質量および１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、報告された文献を実証している。ｘｉｉ
カップリング反応物２３〜２７のための一般的手順
【０１９１】
実験的手順：Ａ（１．５当量）のＤＭＦ溶液に、ＤＭＡＰ（０．５当量）を加え、続いて化合物Ｂ（１．０当量）を加え、０℃に冷却し、次いでＤＣＣ（１．５当量）を加え、室温で１６時間撹拌した。水を加え、ＤＣＭで抽出し、乾燥させ、蒸発させた。粗化合物をカラムクロマトグラフィーで精製した。いずれのさらなる特徴付けなしに、精製した化合物を続けて脱保護反応した。
【０１９２】
Ｎ−Ｂｏｃ保護されたアミン（１．０当量）のＤＣＭ溶液に、ＴＦＡ（２．０当量）を加え、室温で３時間撹拌した。溶媒を完全に蒸発させ、次のステップへと進めた。
【０１９３】
アミン塩（１当量）の乾燥ＮＭＰ溶液に、ＤＩＰＥＡ（５当量）を加え、続いて新たに調製した化合物２２（１．２当量）を加え、１１０℃で３日間加熱した。粗混合物を濃縮することによって、暗褐色の粘着性の液体を得、これをメタノール：ジクロロメタンを使用するカラムクロマトグラフィーでさらに精製することによって、最終化合物を得た。
ＩＯ−８０１＿０１：
【化６４】
2019505537.tif 000066
ＭＳ（ＥＳ−ＭＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ５３Ｈ７５Ｎ４Ｏ７Ｓ  ｍ／ｚの計算値  ９１１．５４、ｍ／ｚの実測値  ９１１．１９。
ＩＯ−８０１＿０２：
【化６５】
2019505537.tif 000067
ＭＳ（ＥＳ−ＭＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ５３Ｈ７６Ｎ５Ｏ６Ｓ  ｍ／ｚの計算値  ９１０．５５、ｍ／ｚの実測値  ９１０．２３。
ＩＯ−８０１＿０３：
【化６６】
2019505537.tif 000068
ＭＳ（ＥＳ−ＭＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ５４Ｈ７７Ｎ６Ｏ７Ｓ  ｍ／ｚの計算値  ９５３．５６、ｍ／ｚの実測値  ９５３．２４。
ＩＯ−８０３＿０１：
【化６７】
2019505537.tif 000069
ＭＳ（ＥＳ−ＭＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ５１Ｈ７２Ｎ５Ｏ５Ｓ  ｍ／ｚの計算値  ８６６．５３、ｍ／ｚの実測値  ８６６．４０。
ＩＯ−８０６＿０１：
【化６８】
2019505537.tif 000070
ＭＳ（ＥＳ−ＭＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ５９Ｈ８７Ｎ４Ｏ１０Ｓ  ｍ／ｚの計算値  １０４３．６１、ｍ／ｚの実測値  １０４３．４７。
ＩＯ−８０６＿０２：
【化６９】
2019505537.tif 000071
ＭＳ（ＥＳ−ＭＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ５１Ｈ７２Ｎ５Ｏ６Ｓ  ｍ／ｚの計算値  ８８２．５２、ｍ／ｚの実測値  ８８２．５５。
ＩＯ−８０６＿０３：
【化７０】
2019505537.tif 000072
ＭＳ（ＥＳ−ＭＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ５３Ｈ７７Ｎ４Ｏ７Ｓ  ｍ／ｚの計算値  ９１３．５５、ｍ／ｚの実測値  ９１３．５９。
【０１９４】
ＢＬＮ１０１−リンカー−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−を介して、薬物ＢＬＺ−９４５をコレステロールにコンジュゲートすることによって、ＢＬＮ１０１を得る。
【化７１】
2019505537.tif 000073
【０１９５】
化合物ＢＬＮ１０１を調製するためのプロセスであって、該プロセスが、
・ピリジンの存在下で、コレステロールをコハク酸無水物と反応させて、ＢＬＮ−ＩＮＴを得るステップであって、
ＢＬＮ−ＩＮＴが、
【化７２】
2019505537.tif 000074
であるステップと、
・ＢＬＮ−ＩＮＴをＢＬＺ−９４５とカップリングさせて、ＢＬＮ１０１を得るステップとを含む、プロセス。
スキーム１８
【化７３】
2019505537.tif 000075
（実施例２）
ＢＬＺ−９４５−脂質コンジュゲートを含む製剤
【０１９６】
薄膜水和方法を使用して、リン脂質（例えば、ＨＳＰＣ、ＰＯＰＣ、ＳＯＰＣ、卵ＰＣ）、ＰＥＧ化リン脂質（例えば、ＤＳＰＥ−ＰＥＧ）およびＣＳＦ１Ｒ阻害剤コンジュゲートの異なるモル比率を有する超分子ナノ構造物を製剤化した。超分子中のＣＳＦ１Ｒ阻害剤の％封入効率をＵＶ分光光度法により決定した。ナノ粒子の平均サイズ、多分散指数（ＰＤＩ）および表面電位を動的光散乱（ＤＬＳ）で測定した。
【０１９７】
これらの超分子を１６〜２０時間にわたり凍結乾燥した（５％ラクトース溶液を凍結保護物質として使用）。その後形成された非晶質の白色の固体粉末を、必要とされる体積の水を加えることによって再構成した。この再構成した超分子の製剤のＤＬＳ研究は、凍結乾燥の前と同様の超分子のサイズ、ＰＤＩ、表面電位を明示している。
【０１９８】
これらの超分子の特徴を明らかにするため、その実施の一部の例が本明細書に記載されている：
【０１９９】
製剤１
５５：３５：５：５モル％の比率で取得したＨＳＰＣ、ＰＯＰＣ、ＩＯ−８０６＿０３およびＤＳＰＥ−ＰＥＧをクロロホルムに溶解させた。丸底フラスコ内ですべての脂質溶液を均一に混合し、有機溶媒を回転式エバポレーターで蒸発させると、薄い脂質フィルムをもたらした。脂質フィルムを高真空下に３〜４時間維持した。次いで、これを湯浴内で、６０℃で１．０時間（５％ラクトース溶液をこれに加えることによって）水和させた。次に、ホットプレート上に支持されたＡｖａｎｔｉ押出し機を使用して、フィルターサポートで保持した４００ｎｍ、２００ｎｍおよび１００ｎｍの細孔サイズ膜を通して、水和したナノ粒子を６０℃で１１回逐次的に押し出した。４．２モル％のＩＯ−８０６＿０３が超分子に封入されたことがＵＶ測定から明らかである。ＤＬＳ測定は、ナノ粒子の平均サイズが１５３．４ｎｍ、ＰＤＩ  ０．１００であり、表面電位が−２０．９ｍＶであることを明示している。生成した溶液を凍結乾燥し、４℃で貯蔵した。
【０２００】
製剤２
５５：３５：５：５モル％の比率で取得したＨＳＰＣ、ＰＯＰＣ、ＩＯ−８０６＿０２およびＤＳＰＥ−ＰＥＧをクロロホルムに溶解させた。丸底フラスコ内ですべての脂質溶液を均一に混合し、有機溶媒を回転式エバポレーターで蒸発させると、薄い脂質フィルムをもたらした。脂質フィルムを高真空下に３〜４時間維持した。次いで、これを湯浴内で、６０℃で１．０時間（５％ラクトース溶液をこれに加えることによって）水和させた。次に、ホットプレート上に支持されたＡｖａｎｔｉ押出し機を使用して、フィルターサポートで保持した４００ｎｍ、２００ｎｍおよび１００ｎｍの細孔サイズ膜を通して、水和したナノ粒子を６０℃で１１回逐次的に押し出した。４．０モル％のＩＯ−８０６＿０２が超分子に封入されことがＵＶ測定から明らかである。ＤＬＳ測定は、ナノ粒子の平均サイズが１３１．５ｎｍ、ＰＤＩ  ０．０６４であり、表面電位が−２４．８ｍＶであることを明示している。生成した溶液を凍結乾燥し、４℃で貯蔵した。
【０２０１】
製剤３
５５：３５：５：５モル％の比率で取得したＨＳＰＣ、ＰＯＰＣ、ＩＯ−８０３＿０１およびＤＳＰＥ−ＰＥＧをクロロホルムに溶解させた。丸底フラスコ内ですべての脂質溶液を均一に混合し、有機溶媒を回転式エバポレーターで蒸発させると、薄い脂質フィルムをもたらした。脂質フィルムを高真空下に３〜４時間維持した。次いで、これを湯浴内で、６０℃で１．０時間（５％ラクトース溶液をこれに加えることによって）水和させた。次に，ホットプレート上に支持されたＡｖａｎｔｉ押出し機を使用して、フィルターサポートで保持した４００ｎｍ、２００ｎｍおよび１００ｎｍの細孔サイズ膜を通して、水和したナノ粒子を６０℃で１１回逐次的に押し出した。４．１モル％のＩＯ−８０３＿０１が超分子に封入されたことがＵＶ測定から明らかである。ＤＬＳ測定は、ナノ粒子の平均サイズが１３７．９ｎｍ、ＰＤＩ  ０．０５８であり、表面電位が−２４．５ｍＶであることを明示している。生成した溶液を凍結乾燥し、４℃で貯蔵した。
【０２０２】
製剤４
５０：３５：１０：５モル％の比率で取得したＨＳＰＣ、ＰＯＰＣ、ＩＯ−８０１＿０３およびＤＳＰＥ−ＰＥＧをクロロホルムに溶解させた。丸底フラスコ内ですべての脂質溶液を均一に混合し、有機溶媒を回転式エバポレーターで蒸発させると、薄い脂質フィルムをもたらした。脂質フィルムを高真空下に３〜４時間維持した。次いで、これを湯浴内で、６０℃で１．０時間（５％ラクトース溶液をこれに加えることによって）水和させた。次に、ホットプレート上に支持されたＡｖａｎｔｉ押出し機を使用して、フィルターサポートで保持した４００ｎｍ、２００ｎｍおよび１００ｎｍの細孔サイズ膜を通して、水和したナノ粒子を６０℃で１１回逐次的に押し出した。９．４モル％のＩＯ−８０１＿０３が超分子に封入されたことがＵＶ測定から明らかである。ＤＬＳ測定は、ナノ粒子の平均サイズが１４６．０ｎｍ、ＰＤＩ  ０．０４３であり、表面電位が−２８．２ｍＶであることを明示している。生成した溶液を凍結乾燥し、４℃で貯蔵した。
【０２０３】
製剤５
５０：３０：１５：５モル％の比率で取得したＨＳＰＣ、ＰＯＰＣ、ＩＯ−８０１＿０２およびＤＳＰＥ−ＰＥＧをクロロホルムに溶解させた。丸底フラスコ内ですべての脂質溶液を均一に混合し、有機溶媒を回転式エバポレーターで蒸発させると、薄い脂質フィルムをもたらした。脂質フィルムを高真空下に３〜４時間維持した。次いで、これを湯浴内で、６０℃で１．０時間（５％ラクトース溶液をこれに加えることによって）水和させた。次に、ホットプレート上に支持されたＡｖａｎｔｉ押出し機を使用して、フィルターサポートで保持した４００ｎｍ、２００ｎｍおよび１００ｎｍの細孔サイズ膜を通して、水和したナノ粒子を６０℃で１１回逐次的に押し出した。６．３モル％のＩＯ−８０１＿０２が超分子に封入されたことがＵＶ測定から明らかである。ＤＬＳ測定は、ナノ粒子の平均サイズが１８１．３ｎｍ、ＰＤＩ  ０．１３７であり、表面電位が３．４６ｍＶであることを明示している。生成した溶液を凍結乾燥し、４℃で貯蔵した。
（実施例３）
ＢＬＺ−９４５−脂質コンジュゲートのナノ粒子
【０２０４】
化合物ＢＬＮ１０１のナノ粒子
薬物が担体マトリックス内に充填されている古典的なナノ粒子、またはリポソームとは異なり、ＢＬＮ１は、ナノ粒子の超分子集合体（ＡＫ７５０と呼ばれる）を促進し、これは、＞２０モル％のＢＬＮ１０１において構造の安定性が優れていることを意味する。ＣＳＦ１Ｒを阻害する両親媒質の量子機械的エネルギーが最小化された構造が図１ｂに示されている。実際に、２０モル％のＢＬＮ１０１を含有する脂質二重層のすべての原子論的シミュレーションは、ＡＫ７５０と呼ばれる安定した超分子構造の形成を明示した（図１ｃ）。安定性の尺度としての重水素秩序パラメーター、すなわち脂質テールの秩序の分析は、両親媒質が純粋な脂質のみの二重層のものと同様の脂質テールの秩序をもたらすことを明示した（図１ｄ）。さらに、不安定さの第２の尺度としてリップル形成を測定し、これを、リン脂質テールの塊の中心を繋げるベクトルと、Ｚ軸（二重層面に対して垂直な軸）との間の「傾き」角度として定量化した。０°という傾き角度が達成されるということは、リップルが形成されないことを意味し、広範な分布は大きな傾き角度および二重層の高い不安定さを示している。図１ｅに示されている通り、ＡＫ７５０二重層は、傾き角度０°の周辺で狭い分布を示し、これは安定性をさらに確証するものであった。図１ｆは、共脂質（ＰＣおよびＤＳＰＥ−ＰＥＧ）と共に製作されたＢＬＮ１０１脂質ナノ粒子の代表的な高分解能Ｃｒｙｏ−ＴＥＭ画像を提供している。さらに、図１ｇの動的レーザー散乱は、１００〜２００ｎｍの水力学的半径を有するナノ粒子の狭いサイズ分布を示している。
（実施例４）
ＢＬＺ９４５−脂質コンジュゲートの活性
【０２０５】
式Ｉの化合物の活性についての研究
・ｉｎ  ｖｉｔｒｏでＣＳＦ１Ｒを阻害する能力に対する、ＢＬＮ１０１対ＢＬＺ９４５の効力を研究する。異なる時点にて、ＲＡＷ２６４．７細胞をＢＬＺ９４５（６７ｎＭ）またはＢＬＮ１０１（６７ｎＭ）で処理し、最後に細胞をＣＳＦ１（１０ｎｇ／ｍｌ）に２０分間曝露した。次いで、細胞を溶解させ、リン酸化ＣＳＦ１Ｒレベルについて分析した。図２に示されている通り、ＢＬＮ１０１は、ＢＬＺ９４５と比較して、持続したおよび統計学的に有意な、より大きなＣＳＦ１Ｒの阻害をもたらした。よって、活性についての研究はＢＬＺ１０１がＣＳＦ１Ｒの強力な阻害剤であることを実証した。
・ｉＮＯＳはＭ１マクロファージに対するマーカーである。ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのｉＮＯＳ発現の増加に対する、ＢＬＮ１０１（製剤ＡＫ７５０で）対ＢＬＺ９４５の効力を研究する。２４時間にわたる腫瘍馴化培地への曝露はＩＮＯＳレベルを低下させることが観察されている。Ｂ−１６腫瘍馴化培地での処理、それに続く、異なる時点にわたるＢＬＺ−９４５またはＢＬＮ１０１（ＡＫ７５０製剤として）での処理後、異なる時点でのＲＡＷ２６４．７細胞におけるｉＮＯＳの発現の測定。図３に示されている通り、ＡＫ７５０は、増強したｉＮＯＳの発現をもたらし、これは、Ｍ２表現型からＭ１表現型への切り替えを示唆している。
・マクロファージを主要なＭ１系列に切り替えるＢＬＮ１０１の効力について研究する。ＩＬ４での単球の処理は、単球のマクロファージへの分化を促進することが公知である。さらに、ＣＳＦ１Ｒの活性化は、これをＭ２表現型へと歪曲させる。単球を最初にＩＬ４で２４時間処理し、次いで細胞をＣＳＦ１Ｒ阻害剤、ＢＬＺ９４５およびＢＬＮ１０１に２４時間曝露する。異なる時点において、フローサイトメトリーを使用した、細胞上でのマーカーＣＤ１１ｂ＋ＣＤ２０６＋、ＣＤ１１ｂ＋ＭＨＣ−ＩＩ＋、ＣＤ１１ｂ＋ＣＤ８６＋およびＣＤ１１ｂ＋ＣＤ８０＋の発現についての細胞の分析。結果は、ＢＬＮ１０１での処理は、ビヒクルまたはＢＬＺ９４５による処理と比較して、Ｍ１マクロファージに関連するマーカーを有意に増加させる一方で、Ｍ２マクロファージマーカーを低減させることを示している（図４）。これらの結果は、Ｍ１マクロファージに向けた分化を促進することにおいて、ＢＬＮ１０１がより有効な薬物であることを示している。
・ＢＬＮ１０１（製剤ＡＫ７５０として投与）の効力の根底にある機序。ＣＳＦ１Ｒとの直接的および間接的タンパク質相互作用のストリングマップ（図５ａ）は、これらのタンパク質に対する異なるＣＳＦ１Ｒ阻害剤の作用を研究するものである。マクロファージをＡＫ７５０、ＢＬＺ９４５またはＰＬＸ３３９７と共に４時間インキュベートし、次いで、７時間（早期の時点）または４８時間（後期の時点）のウォッシュアウト期間の後、２時間ＭＣＳＦに曝露する（図５ｂ）。これによって、主要経路の線引き、薬物ウォッシュアウト後の処理の持続的作用の分析が可能となる。ＢＬＺ９４５とＰＬＸ３３９７の両方とも、現在固形腫瘍の処理のために臨床にある。図５ｃに示されている通り、ＰＬＸ３３９７およびＡＫ７５０は、７時間の時点でＣＳＦ１Ｒのリン酸化を阻害し、後者のみが、４８時間の時点で完全な阻害を誘導するのに有効であった。興味深いことに、ＢＬＺ９４５およびＰＬＸ３３９７ではなく、ＡＫ７５０により優位に、持続した方式で除去される下流シグナル伝達経路はＡＫＴ−ｍＴＯＲ−ｐ７０Ｓ６Ｋ経路であった。これは、ＰＩ３Ｋがマクロファージ炎症性応答を阻害することにより、免疫刺激と抑制との間のマクロファージの切り替えとして作用するという最近の観察と一致する。ＣＳＦ１Ｒシグナル伝達に関っているにもかかわらず、ＭＡＰＫシグナル伝達経路に対していかなる作用も観察されていない２１。さらに、ＡＫ７５０は、ＢＬＸＺ９４５およびＰＬＸ３３９７と比較して、サイトカインシグナル抑制因子（ＳＯＣＳ）３対ＳＯＣＳ１の持続した、高い比率をもたらした。ヒト腫瘍では、ＳＯＣＳ３の発現はＭ１分極環境および腫瘍死滅に関連し、一方でＳＯＣＳ１発現マクロファージは、腫瘍生存をサポートする２２。他の処理と比較して、ＡＫ７５０処理したマクロファージはまた、ｉＮＯＳ対アルギナーゼ−１の最も高い比率を示し、これはＭ１マクロファージの顕著な特徴である。ＳＯＣＳ１はＰＩ３Ｋ活性に関わり、これは、Ｍ２マクロファージにおけるアルギナーゼ１発現を媒介することができ、その一方でＳＯＣＳ３はＰＩ３Ｋシグナル伝達を遮断する。これらの結果は、ＡＫ７５０を使用したＣＳＦ１Ｒ−シグナル伝達の遮断は、未処理のマクロファージをＭ１状態へと分極させることを示している。リンホカインＩＬ４での処理は、ＣＳＦ１シグナル伝達とは無関係に、マクロファージをＭ２状態へと分極させることができる。これによって、ＡＫ７５０により生じるＣＳＦ１Ｒの持続的阻害がＭ２マクロファージをＭ１様状態へと再分極させることができるかどうか試験する機会が得られるが、これは現在の短時間作用性阻害剤では調査できない。マクロファージをＩＬ４と共に２４時間インキュベートして、マクロファージをＭ２状態へ歪曲させ、次いで４時間阻害剤を加える。次いで、細胞を洗浄し、新鮮な培地内で１２〜７２時間維持した。異なる時点において、細胞を採取し、蛍光活性化セルソーティングを使用して、Ｍ１（ＭＨＣＩＩ＋、ＣＤ８６＋、ＣＤ８０＋）またはＭ２（ＣＤ２０６＋）マーカーに対する集団を分析した（図５ｄ）。図５ｅ〜ｇに示されている通り、ＡＫ７５０での処理は、早くも１２時間にはＭ２表現型の有意な低減およびＭ１マクロファージの増加をもたらし、これは７２時間の時点においても持続した。早期の時点におけるＢＬＺ９４５によるＭ２マーカーの低減は観察されているが、後の時点ではこの作用は失われた。ＢＬＺ９４５とのインキュベーションは、Ｍ１マーカーを増加させなかった。ＦＡＣＳの結果は、ウエスタンブロット法により検証され、これによって、ＡＫ７５０での処理が最も高いＳＯＣＳ３対ＳＯＣＳ１の比率およびＩＮＯＳ対Ａｒｇ−１の比率をもたらし、これは、Ｍ１マクロファージ状態に向けた歪曲を示している。機構的に、ＡＫ７５０はベースラインＣＳＦ１Ｒ活性化および下流ＰＩ３Ｋシグナル伝達を低減した。
・ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの観察をｉｎ  ｖｉｖｏでの効力へと翻訳することの理解のための研究：最初に、研究を行って、これらの超分子構造物が腫瘍中へ優先的に誘導されるかどうか試験する。近赤外線の色素タグを付けた超分子が、時間と共に腫瘍の全域に実際に分配されたことが観察されている（図６ａ）。主要な器官の画像化により、腎臓、心臓または肺からの痕跡がないことが明らかになった。液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣ−ＭＳ）は、両方が同じ用量レベルで動物に投与された場合、ＢＬＺ９４５とは対照的に、腫瘍中のＡＫ７５０の濃度がほぼ８倍に増加したことを明らかにし（図６ｂ）、これは、ＡＫ７５０が腫瘍中へ優先的に誘導されることを示唆した。マクロファージおよび単球をＭ１マクロファージ系列へと切り替えるＢＬＮ１０１の能力を前提として、腫瘍成長に対するＢＬＮ１０１（製剤ＡＫ７５０として投与される）の効力を研究するために次の研究を行った。研究は、薬物を用いて、高度に免疫原性であるＢ１６／Ｆ１０黒色腫モデルで行う。ビヒクル（対照群に対して）、４５ｍｇ／ｋｇの遊離ＢＬＺ−９４５、４５ｍｇ／ｋｇのＢＬＮ１０１（ＡＫ７５０製剤で）のいずれかの３用量を０日目、４日目および８日目に各腫瘍保持動物に注射する。処置の最初の日を０日目とした。図７ｃに示されている通り、ＢＬＮ１０１（製剤ＡＫ７５０として）での処置はＢＬＺ−９４５よりも有意に有効であった。さらに、体重の損失が見られなかったように、いずれの有害作用も観察されなかった。これは、腫瘍中への優先的な蓄積と一致する。ウエスタンブロット法を使用して、ＣＳＦ１Ｒ活性化（すなわち、ＣＳＦ１Ｒのリン酸化）について切除した腫瘍を分析することによって、ＢＬＮ１０１（ＡＫ７５０製剤中の）で処置した腫瘍は、至適基準であるＢＬＺ９４５と比較して、ＣＳＦ１Ｒシグナル伝達の持続的およびより大きな阻害をもたらすことが明らかとなった（図６ｅ）。
後に、マクロファージを腫瘍から単離し、フローサイトメトリーを使用して、マーカーＣＤ１１ｂ＋ＣＤ２０６＋、ＣＤ１１ｂ＋ＭＨＣ−ＩＩ＋，ＣＤ１１ｂ＋ＣＤ８６＋およびＣＤ１１ｂ＋ＣＤ８０＋の細胞上への発現について細胞を分析する。結果は、ＢＬＮ１０１（ＡＫ７５０製剤として）での処置は、ビヒクル、またはＢＬＺ９４５での処置と比較して、Ｍ１マクロファージに関連するマーカーを有意に増加させる一方で、Ｍ２マクロファージマーカーを低減することを示している（図６ｆ）。これらの結果は、ＢＬＮ１０１が現在の至適基準より有効な抗がん性薬物であり、Ｍ１マクロファージに向けた分化を促進することにより作用を発揮することを示している。
・異なる腫瘍モデルにおけるｉｎ  ｖｉｖｏでの効力の知見の検証
雌のＢａｌｂ／ｃマウスを４Ｔ１乳がんモデルに使用する。ビヒクル（対照群に対して）、４５ｍｇ／ｋｇの遊離ＢＬＺ−９４５、４５ｍｇ／ｋｇのＢＬＮ１０１（ＡＫ７５０製剤中の）、または２５ｍｇ／ｋｇのＣＳＦ−１中和抗体のいずれかの３用量を、０日目、４日目および８日目に腫瘍保持動物に注射する。処置の最初の日を０日目とした。ＢＬＮ１０１（ＡＫ７５０として製剤化）での処置は、腫瘍進行の阻害において、ＢＬＺ−９４５およびＣＳＦ−１中和抗体よりも有意に有効であることが判明した（図７ａ）。さらに、動物の体重の変化は観察されず、これは、ＢＬＮ１０１（ＡＫ７５０製剤中の）に見られる効力の増加はいかなる毒性の増加を伴わないことを示している。これは、ＢＬＮ１０１が改善された治療指数を有することを示している。肺に存在する転移性小節の数もまた定量化する。上記処置から１２日後に、マウスから肺を取り出し、冷たいＰＢＳで洗浄し、続いて転移性小節の数を計数した。ＢＬＺ−９４５は、ＣＳＦ−１中和抗体およびビヒクル対照と比較して低減を示した。しかし、ＢＬＮ１０１は、転移性小節の形成の完全な阻害を示した（図７ｃ）。さらに、腫瘍保持動物の生存の分析が、ＢＬＮ１０１（ＡＫ７５０製剤中の）での処置が、ＢＬＺ９４５での処置と比較して、生存における有意な増加をもたらしたことを明らかにした。その後、マクロファージを腫瘍から単離し、フローサイトメトリーを使用して、マーカーＣＤ１１ｂ＋ＣＤ２０６＋、ＣＤ１１ｂ＋ＭＨＣ−ＩＩ＋，ＣＤ１１ｂ＋ＣＤ８６＋の細胞上の発現について細胞を分析する。結果は、ＢＬＮ１０１（ＡＫ７５０製剤として）での処置は、ビヒクル、またはＢＬＺ９４５での処置と比較して、Ｍ１マクロファージに関連するマーカー（ＭＨＣＩＩ、ＣＤ８６）を有意に増加させる一方で、Ｍ２マクロファージマーカー（ＣＤ２０６）を低減することを示している（図７ｅ）。これらの結果は、ＢＬＮ１０１は、Ｍ１マクロファージに向けて分化を促進することにより、現在の至適基準よりも有効な抗がん性薬物であり、作用を発揮することを示している。
・単一の製剤に製剤化したＢＬＮ１０１と抗ＳＩＲＰα抗体の組合せの効果：組成物（該組成物において、マクロファージ上でＳＩＲＰａを遮断する抗体と、ＢＬＮ１０１とが単一の超分子構造内で組み合わされる）が、ＢＬＮ１０１単独の場合と比較して、より大きな効力を発揮できるかどうかを理解するために研究を行う。ＳＩＲＰαは、「ｅａｔ−ｍｅ−ｎｏｔ」シグナル伝達であり、がん細胞はＣＤ４７リガンドと連動し、がん細胞のファゴサイトーシスを阻止する。ＳＩＲＰａを阻害する抗体を、ＡＫ７５０超分子ナノ粒子の表面上のＰＥＧ鎖にコンジュゲートした。非特異性ＩｇＧを対照として使用した。図８ａ〜ｂに示されている通り、ＳＩＲＰａ−コンジュゲートしたＡＫ７５０は、優先的にマクロファージに結合する。さらに、黒色腫保持マウスをＳＩＲＰａ抗体、ＡＫ７５０またはＳＩＲＰα−ＡＫ７５０の単回用量で処置する。図８ｃに示されている通り、１単回用量のＳＩＲＰα−ＡＫ７５０は、腫瘍成長の有意な相乗的阻害を発揮した。
【数１】
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【数２】
2019505537.tif 000077
【図１】
2019505537.tif 000109
【図２】
2019505537.tif 000110
【図３】
2019505537.tif 000111
【図４】
2019505537.tif 000112
【図５】
2019505537.tif 000113
【図６】
2019505537.tif 000114
【図７】
2019505537.tif 000115
【図８】
2019505537.tif 000116
【国際調査報告】
2019505537.tif 000117
2019505537.tif 000118
2019505537.tif 000119