【手続補正書】
【提出日】平成19年5月10日(2007.5.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式：
【化１】
2007500747.tif 000001
を有するジケトピペラジンまたはその生理学的に受容可能な塩の有効量を、該ジケトピペラジンまたはその塩を必要とする動物に投与する工程を含む、Ｔ細胞媒介性疾患を処置する方法であって、
ここで：
Ｒ１およびＲ２は同一であっても異なってもよく、Ｒ１およびＲ２の各々は、
（ａ）アミノ酸の側鎖であって、該アミノ酸がグリシン、アラニン、バリン、ノルバリン、α−アミノイソ酪酸、２，４−ジアミノ酪酸、２，３−ジアミノ酪酸、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、セリン、ホモセリン、スレオニン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、リジン、ヒドロキシリジン、ヒスチジン、アルギニン、ホモアルギニン、シトルリン、フェニルアラニン、ｐ−アミノフェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、チロキシン、システイン、ホモシステイン、メチオニン、ペニシラミン、またはオルニチンであるが、Ｒ１がアスパラギンまたはグルタミンの側鎖である場合は、Ｒ２はリジンまたはオルニチンの側鎖ではあり得ず、Ｒ１がリジンまたはオルニチンの側鎖の場合は、Ｒ２はアスパラギンまたはグルタミンの側鎖ではあり得ない、アミノ酸の側鎖であるか；
（ｂ）Ｒ１は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−であり、かつ隣接する環窒素と一緒になってプロリンもしくはヒドロキシプロリンを形成するか、Ｒ２は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−であり、かつ隣接する環窒素と一緒になってプロリンもしくはヒドロキシプロリンを形成するか、または、Ｒ１およびＲ２の両方がそれぞれ独立して−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−であり、かつ隣接する環窒素と一緒になってプロリンもしくはヒドロキシプロリンを形成するか；あるいは
（ｃ）アミノ酸側鎖の誘導体であって、ここで、該アミノ酸は上記（ａ）に記載のアミノ酸の１つであり、該誘導体化された側鎖は、以下：
（ｉ）−ＮＨＲ３基または−Ｎ（Ｒ３）２基に置き換えられた−ＮＨ２基であって、ここで、Ｒ３の各々は独立して、置換されたまたは非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールであってもよい、−ＮＨＲ３基または−Ｎ（Ｒ３）２基に置き換えられた−ＮＨ２基、
（ｉｉ）−ＯＰＯ３Ｈ２基または−ＯＲ３基に置き換えられた−ＯＨ基であって、ここで、Ｒ３の各々は独立して、置換されたまたは非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールであってもよい、−ＯＰＯ３Ｈ２基または−ＯＲ３基に置き換えられた−ＯＨ基
（ｉｉｉ）−ＣＯＯＲ３基に置き換えられた−ＣＯＯＨ基であって、ここで、Ｒ３の各々は独立して、置換されたまたは非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールであってもよい、−ＣＯＯＲ３基に置き換えられた−ＣＯＯＨ基、
（ｉｖ）−ＣＯＮ（Ｒ４）２基に置き換えられた−ＣＯＯＨ基であって、Ｒ４の各々は独立して、Ｈあるいは置換されたまたは非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールであってもよい、−ＣＯＮ（Ｒ４）２基に置き換えられた−ＣＯＯＨ基、
（ｖ）−Ｓ−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＯＯＨまたは−Ｓ−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＯＯＨに置き換えられた−ＳＨ基、
（ｖｉ）−ＣＨ（ＮＨ２）−または−ＣＨ（ＯＨ）−基に置き換えられた−ＣＨ２−基、
（ｖｉｉ）−ＣＨ２−ＮＨ２または−ＣＨ２−ＯＨ基に置き換えられた−ＣＨ３基、
および／または
（ｖｉｉｉ）ハロゲンに置き換えられた炭素原子に結合しているＨ
を有する、
方法。
【請求項２】
上記Ｔ細胞媒介性疾患が、組織不適合性、移植片対宿主疾患、所望されない遅延型超過敏反応、Ｔ細胞媒介性肺疾患または自己免疫疾患である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
上記Ｔ細胞媒介性疾患が、多発性硬化症、神経炎、多発性筋炎、乾癬、白斑、シェーグレン症候群、慢性関節リウマチ、Ｉ型糖尿病、自己免疫性膵炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、セリアック病、糸球体腎炎、強皮症、サルコイドーシス、自己免疫性甲状腺疾患、橋本甲状腺炎、甲状腺機能亢進症、重症筋無力症、アジソン病、自己免疫性ぶどう膜網膜炎、尋常性天疱瘡、原発性胆汁性肝硬変、悪性貧血または結合線維組織増殖症候群である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
上記Ｔ細胞媒介性疾患が、肺線維症または特発性肺線維症である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
以下の式：
【化２】
2007500747.tif 000002
を有するジケトピペラジンまたはその生理学的に受容可能な塩の有効量を、該ジケトピペラジンまたはその塩を必要とする動物に投与する工程を含む、Ｔ細胞の活性化を抑制する方法であって、
ここで：
Ｒ１およびＲ２は同一であっても異なってもよく、Ｒ１およびＲ２の々は、
（ａ）アミノ酸の側鎖であって、該アミノ酸がグリシン、アラニン、バリン、ノルバリン、αアミノイソ酪酸、２，４−ジアミノ酪酸、２，３−ジアミノ酪酸、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、セリン、ホモセリン、スレオニン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、リジン、ヒドロキシリジン、ヒスチジン、アルギニン、ホモアルギニン、シトルリン、フェニルアラニン、ｐアミノフェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、チロキシン、システイン、ホモシステイン、メチオニン、ペニシラミン、またはオルニチンであるが、Ｒ１がアスパラギンまたはグルタミンの側鎖である場合は、Ｒ２はリジンまたはオルニチンの側鎖ではあり得ず、Ｒ１がリジンまたはオルニチンの側鎖の場合は、Ｒ２はアスパラギンまたはグルタミンの側鎖ではあり得ない、アミノ酸の側鎖であるか；
（ｂ）Ｒ１は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−であり、かつ隣接する環窒素と一緒になってプロリンもしくはヒドロキシプロリンを形成するか、Ｒ２は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−であり、かつ隣接する環窒素と一緒になってプロリンもしくはヒドロキシプロリンを形成するか、または、Ｒ１およびＲ２の両方がそれぞれ独立して−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−であり、かつ隣接する環窒素と一緒になってプロリンもしくはヒドロキシプロリンを形成するか；あるいは
（ｃ）アミノ酸側鎖の誘導体であって、ここで、該アミノ酸は上記（ａ）に記載のアミノ酸の１つであり、該誘導体化された側鎖は、以下：
（ｉ）−ＮＨＲ３基または−Ｎ（Ｒ３）２基に置き換えられた−ＮＨ２基であって、ここで、Ｒ３の各々は独立して、置換されたまたは非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールであってもよい、−ＮＨＲ３基または−Ｎ（Ｒ３）２基に置き換えられた−ＮＨ２基、
（ｉｉ）−ＯＰＯ３Ｈ２基または−ＯＲ３基に置き換えられた−ＯＨ基であって、ここで、Ｒ３の各々は独立して、置換されたまたは非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールであってもよい、−ＯＰＯ３Ｈ２基または−ＯＲ３基に置き換えられた−ＯＨ基
（ｉｉｉ）−ＣＯＯＲ３基に置き換えられた−ＣＯＯＨ基であって、ここで、Ｒ３の各々は独立して、置換されたまたは非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールであってもよい、−ＣＯＯＲ３基に置き換えられた−ＣＯＯＨ基、
（ｉｖ）−ＣＯＮ（Ｒ４）２基に置き換えられた−ＣＯＯＨ基であって、Ｒ４の各々は独立して、Ｈあるいは置換されたまたは非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールであってもよい、−ＣＯＮ（Ｒ４）２基に置き換えられた−ＣＯＯＨ基、
（ｖ）−Ｓ−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＯＯＨまたは−Ｓ−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＯＯＨに置き換えられた−ＳＨ基、
（ｖｉ）−ＣＨ（ＮＨ２）−または−ＣＨ（ＯＨ）−基に置き換えられた−ＣＨ２−基、
（ｖｉｉ）−ＣＨ２−ＮＨ２または−ＣＨ２−ＯＨ基に置き換えられた−ＣＨ３基、
および／または
（ｖｉｉｉ）ハロゲンに置き換えられた炭素原子に結合しているＨ
を有する、
方法。
【請求項６】
Ｒ１、Ｒ２またはその両方が、アスパラギン酸の側鎖、グルタミン酸の側鎖またはアスパラギン酸もしくはグルタミン酸の側鎖の誘導体であり、ここで、−ＣＯＯＨ基は−ＣＯＯＲ３基または−ＣＯＮ（Ｒ４）２基に置き換えられた、請求項１から５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ１がアスパラギン酸の側鎖またはアスパラギン酸の側鎖の誘導体であり、ここで、−ＣＯＯＨ基は−ＣＯＯＲ３基または−ＣＯＮ（Ｒ４）２基に置き換えられており、Ｒ２はアラニンの側鎖である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ１がアスパラギン酸の側鎖またはアスパラギン酸の側鎖の誘導体であり、ここで、−ＣＯＯＨ基は−ＣＯＯＲ３基または−ＣＯＮ（Ｒ４）２基に置き換えられており、Ｒ２はチロシンの側鎖である、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ１がグルタミン酸の側鎖またはグルタミン酸の側鎖の誘導体であり、ここで、−ＣＯＯＨ基は−ＣＯＯＲ３基または−ＣＯＮ（Ｒ４）２基に置き換えられており、Ｒ２はアラニンの側鎖である、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ１がグルタミン酸の側鎖またはグルタミン酸の側鎖の誘導体であり、ここで、−ＣＯＯＨ基は−ＣＯＯＲ３基または−ＣＯＮ（Ｒ４）２基に置き換えられており、Ｒ２がチロシンの側鎖である、請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ１がアスパラギン酸またはグルタミン酸の側鎖であり、Ｒ２がアラニンの側鎖である、請求項６に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ１がアスパラギン酸またはグルタミン酸の側鎖であり、Ｒ２がチロシンの側鎖である、請求項６に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ１およびＲ２の両方が疎水性側鎖または疎水性側鎖の誘導体である、請求項１から５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
請求項１３に記載の方法であって、ここで：
（ａ）Ｒ１およびＲ２は同一であっても異なってもよく、Ｒ１およびＲ２の々は、グリシン、アラニン、バリン、ノルバリン、α−アミノイソ酪酸、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシンまたはフェニルアラニンの側鎖であるか；
（ｂ）Ｒ１は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、かつ隣接する環窒素と一緒になってプロリンを形成し、Ｒ２は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、かつ隣接する環窒素と一緒になってプロリンを形成するか；あるいは
（ｃ）Ｒ１は、グリシン、アラニン、バリン、ノルバリン、α−アミノイソ酪酸、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシンまたはフェニルアラニンの側鎖であり、Ｒ２は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、かつ隣接する環窒素と一緒になってプロリンを形成する、
方法。
【請求項１５】
Ｒ１はグリシンの側鎖であり、Ｒ２はロイシンの側鎖である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ１は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、かつ隣接する環窒素と一緒になってプロリンを形成し、Ｒ２はフェニルアラニンの側鎖である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ１は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、かつ隣接する環窒素と一緒になってプロリンを形成し、Ｒ２はアラニンの側鎖である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ１、Ｒ２またはその両方が、メチオニンの側鎖、アルギニンの側鎖、またはメチオニンの側鎖もしくはアルギニンの側鎖の誘導体である、請求項１から５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ１がメチオニンの側鎖であり、Ｒ２がアルギニンの側鎖である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
上記動物がヒトである、請求項１から１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
薬学的に受容可能な担体、および、以下の式：
【化３】
2007500747.tif 000003
を有するジケトピペラジンまたはその生理学的に受容可能な塩を含む薬学的組成物であって、
ここで：
Ｒ５およびＲ６は同一であっても異なってもよく、Ｒ５およびＲ６の々は、
（ａ）アミノ酸の側鎖であって、該アミノ酸がグリシン、アラニン、バリン、ノルバリン、αアミノイソ酪酸、２，４−ジアミノ酪酸、２，３−ジアミノ酪酸、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、セリン、ホモセリン、スレオニン、リジン、ヒドロキシリジン、ヒスチジン、アルギニン、ホモアルギニン、シトルリン、フェニルアラニン、ｐアミノフェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、チロキシン、またはオルニチンであるが、Ｒ５がアスパラギンまたはグルタミンの側鎖である場合は、Ｒ６はリジンまたはオルニチンの側鎖ではあり得ず、Ｒ５がリジンまたはオルニチンの側鎖の場合は、Ｒ６はアスパラギンまたはグルタミンの側鎖ではあり得ない、アミノ酸の側鎖であるか；
（ｂ）Ｒ５は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−であり、かつ隣接する環窒素と一緒になってプロリンもしくはヒドロキシプロリンを形成するか、Ｒ６は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−であり、かつ隣接する環窒素と一緒になってプロリンもしくはヒドロキシプロリンを形成するか、または、Ｒ５およびＲ６の両方がそれぞれ独立して−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−であり、かつ隣接する環窒素と一緒になってプロリンもしくはヒドロキシプロリンを形成するか；あるいは
（ｃ）アミノ酸側鎖の誘導体であって、ここで、該アミノ酸は上記（ａ）に記載のアミノ酸の１つであり、該誘導体化された側鎖は、以下：
（ｉ）−ＮＨＲ３基または−Ｎ（Ｒ３）２基に置き換えられた−ＮＨ２基であって、ここで、Ｒ３の各々は独立して、置換されたまたは非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールであってもよい、−ＮＨＲ３基または−Ｎ（Ｒ３）２基に置き換えられた−ＮＨ２基、
（ｉｉ）−ＯＰＯ３Ｈ２基または−ＯＲ３基に置き換えられた−ＯＨ基であって、ここで、Ｒ３の各々は独立して、置換されたまたは非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールであってもよい、−ＯＰＯ３Ｈ２基または−ＯＲ３基に置き換えられた−ＯＨ基、
（ｉｉｉ）−ＣＨ（ＮＨ２）−または−ＣＨ（ＯＨ）−基に置き換えられた−ＣＨ２−基、
（ｉｖ）−ＣＨ２−ＮＨ２または−ＣＨ２−ＯＨ基に置き換えられた−ＣＨ３基、
および／または
（ｖ）ハロゲンに置き換えられた炭素原子に結合しているＨ
を有する、
薬学的組成物。
【請求項２２】
Ｒ５およびＲ６の両方が疎水性側鎖または疎水性側鎖の誘導体である、請求項２１に記載の薬学的組成物。
【請求項２３】
請求項２２に記載の薬学的組成物であって、ここで：
（ａ）Ｒ５およびＲ６は同一であっても異なってもよく、Ｒ５およびＲ６の々は、グリシン、アラニン、バリン、ノルバリン、α−アミノイソ酪酸、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシンまたはフェニルアラニンの側鎖であるか；
（ｂ）Ｒ５は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、かつ隣接する環窒素と一緒になってプロリンを形成し、Ｒ６は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、かつ隣接する環窒素と一緒になってプロリンを形成するか；あるいは
（ｃ）Ｒ５は、グリシン、アラニン、バリン、ノルバリン、α−アミノイソ酪酸、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシンまたはフェニルアラニンの側鎖であり、Ｒ６は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、かつ隣接する環窒素と一緒になってプロリンを形成する、
組成物。
【請求項２４】
Ｒ５はグリシンの側鎖であり、Ｒ６はロイシンの側鎖である、請求項２３に記載の薬学的組成物。
【請求項２５】
Ｒ５は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、かつ隣接する環窒素と一緒になってプロリンを形成し、Ｒ６はフェニルアラニンの側鎖である、請求項２３に記載の薬学的組成物。
【請求項２６】
Ｒ５は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、かつ隣接する環窒素と一緒になってプロリンを形成し、Ｒ６はアラニンの側鎖である、請求項２３に記載の薬学的組成物。
【請求項２７】
Ｒ５、Ｒ６、またはその両方が、メチオニンの側鎖、アルギニンの側鎖またはメチオニンの側鎖もしくはアルギニンの側鎖の誘導体である、請求項２１に記載の薬学的組成物。
【請求項２８】
Ｒ５がメチオニンの側鎖であり、Ｒ６がアルギニンの側鎖である、請求項２７に記載の薬学的組成物。
【請求項２９】
有効量の薬学的組成物を、該薬学的組成物を必要とする動物に投与する工程を包含するＴ細胞媒介性疾患を処置する方法であって、該薬学的組成物は、該動物において正常に見出されるタンパク質またはペプチドを含み、該薬学的組成物が該タンパク質またはペプチドから誘導される少なくとも１つのジケトピペラジンをまた含むように該タンパク質またはペプチドが処置される、方法。
【請求項３０】
有効量の薬学的組成物を、該薬学的組成物を必要とする動物に投与する工程を包含するＴ細胞の活性化を抑制する方法であって、該薬学的組成物は、該動物において正常に見出されるタンパク質またはペプチドを含み、該薬学的組成物が該タンパク質またはペプチドから誘導される少なくとも１つのジケトピペラジンをまた含むように該タンパク質またはペプチドが処置される、方法。
【請求項３１】
上記タンパク質がアルブミン、免疫グロブリンまたはエリスロポエチンである、請求項２９または３０に記載の方法。
【請求項３２】
上記薬学的組成物が経口投与される、請求項２９から３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
上記動物がヒトであり、上記タンパク質またはペプチドがヒトタンパク質またはヒトペプチドである、請求項２９から３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
ジケトピペラジンの形成を効率的に生じさせる条件下でタンパク質またはペプチドの溶液を加熱する工程を含む、ジケトピペラジンを合成する方法。
【請求項３５】
上記溶液が６０℃で４日間加熱される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
タンパク質またはペプチドの溶液を酵素に接触させる工程を含む、ジケトピペラジンを合成する方法であって、該酵素は、ジケトピペラジンを効率的に生成させる条件下で該タンパク質またはペプチドのＮ末端の２つのアミノ酸またはＣ末端の２つのアミノ酸を切断する、方法。
【請求項３７】
上記酵素がジペプチジルペプチダーゼまたはカルボキシペプチダーゼである、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
上記タンパク質がアルブミン、免疫グロブリンまたはエリスロポエチンである、請求項３４から３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
ジケトピペラジンが上記溶液から精製される、請求項３４から３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
タンパク質またはペプチドの改善された薬学的組成物であって、該改善が該組成物におけるジケトピペラジンの減量を含む、薬学的組成物。
【請求項４１】
上記タンパク質がアルブミン、免疫グロブリンまたはエリスロポエチンである、請求項４０に記載の薬学的組成物。
【請求項４２】
タンパク質またはペプチドの改善された薬学的組成物を生成する方法であって、該組成物中に存在する少なくともいくつかのジケトピペラジンを該組成物から取り除く工程を含む、方法。
【請求項４３】
上記タンパク質がアルブミン、免疫グロブリンまたはエリスロポエチンである、請求項４２に記載の薬学的組成物。
【請求項４４】
タンパク質またはペプチドの改善された薬学的組成物を生成する方法であり、ジケトピペラジンの量が増加するように該タンパク質またはペプチドの溶液を処置する工程を含む、改善された薬学的組成物を生成する方法。
【請求項４５】
上記溶液がジケトピペラジンを形成するのに有効な状況下で加熱される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
上記溶液が６０℃で４日間加熱される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
上記溶液が、ジケトピペラジンを生成するのに有効な状況下でタンパク質またはペプチドの２Ｎ末端または２Ｃ末端アミノ酸を開裂する酵素と接触している、請求項４４に記載の方法。
【請求項４８】
上記酵素がジペプチジルペプチダーゼまたはカルボキシペプチダーゼである、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
上記タンパク質がアルブミン、免疫グロブリンまたはエリスロポエチンである、請求項４４から４８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５０】
タンパク質またはペプチドの薬学的組成物であって、該改善が該組成物におけるジケトピペラジンの増量を含む、薬学的組成物。
【請求項５１】
上記タンパク質がアルブミン、免疫グロブリンまたはエリスロポエチンである、請求項５０に記載の薬学的組成物。
【請求項５２】
経口投与に好適な、請求項５０または５１に記載の組成物。