【手続補正書】
【提出日】平成19年3月16日(2007.3.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
メラガトラン又はその医薬的に許容される誘導体を含む、コレステロール低下療法に使用するための医薬組成物。
【請求項２】
メラガトラン又はその医薬的に許容される誘導体を含む、高コレステロール血症、高リポタンパク血症、及び／又は高トリグリセリド血症の処置に使用するための医薬組成物。
【請求項３】
療法／処置が、コレステロール、低密度リポタンパク質、超低密度リポタンパク質、トリグリセリド及び／又はアポリポタンパク質Ｂの血清レベルの減少；及び／又は、高密度リポタンパク質及び／又はアポリポタンパク質Ａ−Ｉの血清レベルの増加をもたらす、請求項１又は請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
メラガトランの誘導体がメラガトランのプロドラッグである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
プロドラッグが式：
Ｒ１Ｏ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ
［式中、Ｒ１は、直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルキルを表し、ＯＨ基は、Ｐａｂ中のアミジノ水素の１つに置き換わる］のものである、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
Ｒ１が、メチル、エチル又はプロピルを表す、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
Ｒ１がエチルを表す、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
式Ｉ：
【化１】
2006520813.tif 000001
［式中：
Ｒａは、−ＯＨ又は−ＣＨ２ＯＨを表し；
Ｒ１は、少なくとも１つの随意のハロ置換基を表し；
Ｒ２は、１又は２のＣ１−３アルコキシ置換基を表し、該置換基のアルキル部分は、１以上のフルオロ置換基でそれ自身置換され；
Ｙは、−ＣＨ２−又は−（ＣＨ２）２−を表し；そして
Ｒ３は、式Ｉ（ｉ）又はＩ（ｉｉ）：
【化２】
2006520813.tif 000002
｛式中：
Ｒ４は、Ｈ又は１以上のフルオロ置換基を表し；そして
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の１又は２つは−Ｎ−を表し、その他は−ＣＨ−を表す｝の構造断片を表す］
のトロンビン阻害剤又はその医薬的に許容される誘導体を含む、コレステロール低下療法に使用するための医薬組成物。
【請求項９】
請求項８に記載の式Ｉのトロンビン阻害剤又はその医薬として許容される誘導体を含む、高コレステロール血症、高リポタンパク血症、及び／又は高トリグリセリド血症の処置に使用するための医薬組成物。
【請求項１０】
療法／処置が、コレステロール、低密度リポタンパク質、超低密度リポタンパク質、トリグリセリド及び／又はアポリポタンパク質Ｂの血清レベルの減少；及び／又は、高密度リポタンパク質及び／又はアポリポタンパク質Ａ−Ｉの血清レベルの増加をもたらす、請求項８又は請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
トロンビン阻害剤が：
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ；
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）；又は
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂである、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
トロンビン阻害剤の誘導体がその阻害剤のプロドラッグである、請求項１０又は請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
プロドラッグが式Ｉａ：
【化３】
2006520813.tif 000003
［式中、Ｒ３ａは、式Ｉ（ｉｉｉ）又はＩ（ｉｖ）：
【化４】
2006520813.tif 000004
｛式中、Ｒ５は、ＯＲ６又はＣ（Ｏ）ＯＲ７を表し；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−３アルキルアリール、又はＣ１−３アルキルオキシアリールを表し（後の２つの基のアルキル部分は、１以上の酸素原子により随意に中断されていてもよく、そして後の２つの基のアリール部分は、ハロ、フェニル、メチル又はメトキシより選択される１以上の置換基により随意に置換されていてもよく、ここで後の３つの基も、１以上のハロ置換基により随意に置換されていてもよい）；
Ｒ７は、Ｃ１−１０アルキル（この基は、１以上の酸素原子により随意に中断されていてもよい）、又はＣ１−３アルキルアリール、又はＣ１−３アルキルオキシアリールを表す（後の２つの基のアルキル部分は、１以上の酸素原子により随意に中断されていてもよく、後の２つの基のアリール部分は、ハロ、フェニル、メチル又はメトキシより選択される１以上の置換基により随意に置換されていてもよく、ここで後の３つの基も、１以上のハロ置換基により随意に置換されていてもよい）｝の構造断片を表し；そして
Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、請求項８に定義される通りである］のものである、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
プロドラッグが：
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＭｅ）；
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）（ＯＭｅ）；又は
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＭｅ）である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
メラガトラン又はその医薬的に許容される誘導体の、コレステロール低下療法に使用の医薬品の製造での使用。
【請求項１６】
メラガトラン又はその医薬的に許容される誘導体の、高コレステロール血症、高リポタンパク血症、及び／又は高トリグリセリド血症の治療用医薬品の製造での使用。
【請求項１７】
メラガトランの誘導体がメラガトランのプロドラッグである、請求項１５又は請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
式Ｉ：
【化５】
2006520813.tif 000005
［式中：
Ｒａは、−ＯＨ又は−ＣＨ２ＯＨを表し；
Ｒ１は、少なくとも１つの随意のハロ置換基を表し；
Ｒ２は、１又は２のＣ１−３アルコキシ置換基を表し、該置換基のアルキル部分は、１以上のフルオロ置換基でそれ自身置換され；
Ｙは、−ＣＨ２−又は−（ＣＨ２）２−を表し；そして
Ｒ３は、式Ｉ（ｉ）又はＩ（ｉｉ）：
【化６】
2006520813.tif 000006
｛式中：
Ｒ４は、Ｈ又は１以上のフルオロ置換基を表し；そして
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の１又は２つは−Ｎ−を表し、その他は−ＣＨ−を表す｝の構造断片を表す］
のトロンビン阻害剤又はその医薬的に許容される誘導体の、コレステロール低下療法に使用の医薬品の製造での使用。
【請求項１９】
請求項１８に記載の式Ｉのトロンビン阻害剤又はその医薬として許容される誘導体の、高コレステロール血症、高リポタンパク血症、及び／又は高トリグリセリド血症の処置のための医薬の製造での使用。
【請求項２０】
（Ａ）低分子量トロンビン阻害剤又はその医薬的に許容される誘導体；及び
（Ｂ）別のコレステロール低下、又は脂質低下／改善性の治療剤を含んでなり、成分（Ａ）及び（Ｂ）のそれぞれは、医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤又は担体と混合して製剤化される、組合せ製品。
【請求項２１】
トロンビン阻害剤又はその医薬的に許容される誘導体、他の治療剤、及び医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤又は担体が含まれる医薬製剤を含む、請求項２０に記載の組合せ製品。
【請求項２２】
成分：
（ａ）トロンビン阻害剤又はその医薬的に許容される誘導体が、医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含まれる医薬製剤；及び
（ｂ）他の治療剤が医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含まれる医薬製剤
を含んでなるパーツのキットを含み、成分（ａ）及び（ｂ）は、他と一緒の投与に適している形態でそれぞれ提供される、請求項２０に記載の組合せ製品。
【請求項２３】
トロンビン阻害剤がメラガトランである、請求項２０〜２２のいずれか１項に記載の組合せ製品。
【請求項２４】
メラガトランの誘導体がメラガトランのプロドラッグである、請求項２３に記載の組合せ製品。
【請求項２５】
プロドラッグが式：
Ｒ１Ｏ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ
［式中、Ｒ１は、直鎖又は分岐鎖のＣ１−６アルキルを表し、ＯＨ基は、Ｐａｂ中のアミジノ水素の１つに置き換わる］のものである、請求項２４に記載の組合せ製品。
【請求項２６】
Ｒ１が、メチル、エチル又はプロピルを表す、請求項２５に記載の組合せ製品。
【請求項２７】
Ｒ１がエチルを表す、請求項２６に記載の組合せ製品。
【請求項２８】
トロンビン阻害剤が、請求項８に記載の式Ｉの化合物である、請求項２０〜２２のいずれか１項に記載の組合せ製品。
【請求項２９】
トロンビン阻害剤が：
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ；
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）；又は
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂである、請求項２８に記載の組合せ製品。
【請求項３０】
トロンビン阻害剤の誘導体がその阻害剤のプロドラッグである、請求項２８又は請求項２９に記載の組合せ製品。
【請求項３１】
プロドラッグが、請求項１３に記載の式Ｉａの化合物である、請求項３０に記載の組合せ製品。
【請求項３２】
プロドラッグが：
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＭｅ）；
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）（ＯＭｅ）；又は
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＭｅ）
である、請求項３１に記載の組合せ製品。
【請求項３３】
他の治療剤がスタチンである、請求項２０〜３２のいずれか１項に記載の組合せ製品。
【請求項３４】
スタチンが、ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン、又はロスバスタチンである、請求項３３に記載の組合せ製品。