【誤訳訂正書】
【提出日】平成19年9月6日(2007.9.6)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉを有する化合物、または薬剤として許容可能なその塩であり、
【化６】
2007506788.tif 000001
Ｉ
式中、
Ｒ１とＲ２は独立して、水素、Ｃ１−  Ｃ６−アルキル、複素環、Ｃ１−  Ｃ６−アルキル‐ＯＨ，アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、シアノ、−ＣＯ−Ｈ，−ＣＯ−ＯＨ，−ＣＯ−ＯＲ７、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨＲ７、−ＣＯ−ＮＲ７Ｒ７、−ＣＯ−ＮＨ−ＯＨ、−ＣＯ−ＮＨ−ＯＲ７、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ７）−ＯＲ７、−ＣＯ−Ｒ７、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＲ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アリール、−ＮＨＲ７、Ｃ１−  Ｃ６−アルキル−ＮＨ（Ｒ７）−アリール、−ＮＨ（Ｒ７）−アリール、−ＣＯ−ヘテロアリール、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ７−アリール，−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ２−アリール、−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲ７、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１−  Ｃ６−アルキル）または‐ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−  Ｃ６−アルキル）であって、ここでヘテロアリールとアリール基はそれぞれ任意に、Ｃ１−  Ｃ６−アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−  Ｃ６−アルコキシ、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−  Ｃ６−アルキル）、シアノ、−Ｏ−ハロ（Ｃ１−  Ｃ６−アルキル）、ハロ（Ｃ１−  Ｃ６−アルキル）またはハロゲンで置換されるか、またはＲ１とＲ２はつぎの構造式から選択される基であり、
【化７】
2007506788.tif 000002
式中、
Ｒ８は、水素またはヒドロキシであり、Ｘは＝ＮＨまたは＝Ｓ―であり、Ｙは  ＝Ｎ−であり、Ｒ９はヒドロキシ、Ｃ１−  Ｃ６−アルコキシまたはアリールで任意にヒドロキシまたはＣ１−  Ｃ６−アルキルで置換され、またはＲ１とＲ２は結合した炭素原子とともに、一環系のあるいは二環系のアリールまたはヘテロアリールを形成し、Ｒ３、Ｒ４，
Ｒ５とＲ６は、独立して水素、ニトロ、Ｃ１−  Ｃ６−アルキル、アリール、‐Ｏ−ハロ（Ｃ１−  Ｃ６−アルキル）、ハロ（Ｃ１−  Ｃ６−アルキル）、−Ｏ−（Ｃ３−  Ｃ６−シクロアルキル）、−Ｓ−（Ｃ１−  Ｃ６−アルキル）、複素環、Ｃ１−  Ｃ６−アルコキシ、−（Ｃ１−  Ｃ６−アルコキシ）−アリール、アジド、ハロゲン、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＯ−Ｈ、−ＣＯ−ＯＨ、−ＣＯ−ＯＲ７、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨＲ７、−ＣＯ−ＮＲ７Ｒ７、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ７）ＯＲ７、−ＣＯ−Ｒ７，  −ＳＯ２−（Ｃ１−  Ｃ６−アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＲ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、−ＣＯ−ヘテロアリール、−ＮＨ２、−ＮＨＲ７、−ＮＲ７Ｒ７、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ７）−ＣＯ−Ｒ７、−ＮＨＳＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）−ＣＯ−ＯＲ７、または、−Ｎ（Ｒ７）−ＣＯ−ＮＲ７Ｒ７、であり、Ｒ４とＲ５は結合した炭素原子とともにヘテロアリールを形成し、Ｒ７は陽イオン、Ｃ０−  Ｃ６−アルキル、−（Ｃ１−  Ｃ６−アルキル）−ＯＨ、−（Ｃ１−  Ｃ６−アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−  Ｃ６−アルキル）、−（Ｃ１−  Ｃ６−アルキル）−ＣＮ，−Ｃ２−  Ｃ６−アルケン、複素環、アリール、ヘテロアリール、または‐（Ｃ１−  Ｃ６−アルキル）−アリールであり、ここでアリール、複素環そしてヘテロアリール基のそれぞれは任意に、Ｃ１−  Ｃ６−アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−  Ｃ６−アルコキシ、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−  Ｃ６−アルキル）、シアノ、−Ｏ−ハロ（Ｃ１−  Ｃ６−アルキル）、ハロ（Ｃ１−  Ｃ６−アルキル）、またはハロゲンで置換されてもよく、Ａ１、Ａ２とＡ３は、独立して炭素、酸素、または窒素であり、ここで炭素または窒素は任意にハロまたはＣ１−  Ｃ６−アルキルで置換されてもよく、そしてＡ環は任意に一個から二個の窒素原子をもっていても良く、ただし、Ａ１、Ａ２とＡ３がＮの場合、Ｒ１からＲ６がすべて水素ではないこと；Ｒ２からＲ６が水素の場合、Ｒ１が‐ＣＨ３、−ＣＯ−フェニル、−ＣＯ−Ｈまたはクロロではないこと；Ｒ１とＲ３からＲ６が水素の場合、Ｒ２がブロモ、−ＣＨ２−ＯＨ，シアノ、ヨード、−ＣＯ−ＯＨ，−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、モルフォリノ、−ＣＨ２ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ３、ビニル、−ＣＨ２ＣＨ３、クロロ、−ＣＨ２ＮＨ２、またはアジドではないこと；Ｒ１からＲ３とＲ５からＲ６が水素である場合、Ｒ４がクロロ、エチニルまたは−ＣＨ３でないこと；Ｒ１からＲ４とＲ６が水素の場合、Ｒ５が−ＣＨ３または−ＣＨ２ＮＨ−イソプロピルではないこと；Ｒ１からＲ５が水素の場合、Ｒ６が−ＣＨ２Ｂｒ、クロロ、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＯ−Ｈ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、アセタミド、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＮ、プロピル、ヨードまたは−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３ではなく、構造式Ｉの化合物は、以下の組み合わせ：
【表１−１】
2007506788.tif 000003
【表１−２】
2007506788.tif 000004
の一つでない、化合物。
【請求項２】
請求項１の化合物であって、構造式ＩＩに代表されるものとその薬剤として許容可能な塩であり、
【化８】
2007506788.tif 000005
ＩＩ
式中、
Ｒ１とＲ２は独立して、水素、Ｃ１−  Ｃ６−アルキル、複素環、Ｃ１−  Ｃ６−アルキル‐ＯＨ，アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、シアノ、−ＣＯ−Ｈ，−ＣＯ−ＯＨ，−ＣＯ−ＯＲ７、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨＲ７、−ＣＯ−ＮＲ７Ｒ７、−ＣＯ−ＮＨ−ＯＨ、−ＣＯ−ＮＨ−ＯＲ７、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ７）−ＯＲ７、−ＣＯ−Ｒ７、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＲ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アリール、−ＮＨＲ７、Ｃ１−  Ｃ６−アルキル−ＮＨ（Ｒ７）−アリール、−ＮＨ（Ｒ７）−アリール、−ＣＯ−ヘテロアリール、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ７−アリール，−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ２−アリール、−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲ７、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１−  Ｃ６−アルキル）または‐ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−  Ｃ６−アルキル）であって、ここでヘテロアリールとアリール基はそれぞれ任意に、Ｃ１−  Ｃ６−アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−  Ｃ６−アルコキシ、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−  Ｃ６−アルキル）、シアノ、−Ｏ−ハロ（Ｃ１−  Ｃ６−アルキル）、ハロ（Ｃ１−  Ｃ６−アルキル）またはハロゲンで置換されるか、またはＲ１とＲ２はつぎの構造式から選択される基であり、
【化９】
2007506788.tif 000006
式中、
Ｒ８は、水素またはヒドロキシであり、Ｘは＝ＮＨまたは＝Ｓであり、Ｙは  ＝Ｎ−であり、Ｒ９はヒドロキシ、Ｃ１−  Ｃ６−アルキルあるいはヒドロキシまたはＣ１−  Ｃ６−アルコキシで任意に置換されるアリールであるか、またはＲ１とＲ２は結合した炭素原子とともに、一環系のあるいは二環系のアリールまたはヘテロアリールを形成し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５とＲ６は、独立して水素、ニトロ、Ｃ１−  Ｃ６−アルキル、アリール、‐Ｏ−ハロ（Ｃ１−  Ｃ６−アルキル）、ハロ（Ｃ１−  Ｃ６−アルキル）、−Ｏ−（Ｃ３−  Ｃ６−シクロアルキル）、−Ｓ−（Ｃ１−  Ｃ６−アルキル）、複素環、Ｃ１−  Ｃ６−アルコキシ、−（Ｃ１−  Ｃ６−アルコキシ）−アリール、アジド、ハロゲン、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＯ−Ｈ、−ＣＯ−ＯＨ、−ＣＯ−ＯＲ７、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨＲ７、−ＣＯ−ＮＲ７Ｒ７、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ７）−ＯＲ７、−ＣＯ−Ｒ７、−ＳＯ２−（Ｃ１−  Ｃ６−アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＲ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、−ＣＯ−ヘテロアリール、−ＮＨ２、−ＮＨＲ７、−ＮＲ７Ｒ７、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ７）−ＣＯ−Ｒ７、−ＮＨＳＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）−ＣＯ−ＯＲ７、または、−Ｎ（Ｒ７）−ＣＯ−ＮＲ７Ｒ７、であり、Ｒ４とＲ５は結合した炭素原子とともにヘテロアリールを形成し、Ｒ７は陽イオン、Ｃ０−  Ｃ６−アルキル、−（Ｃ１−  Ｃ６−アルキル）−ＯＨ、−（Ｃ１−  Ｃ６−アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−  Ｃ６−アルキル）、−（Ｃ１−  Ｃ６−アルキル）−ＣＮ，−Ｃ２−  Ｃ６−アルケン、複素環、アリール、ヘテロアリール、または‐（Ｃ１−  Ｃ６−アルキル）−アリールであり、ここでアリール、複素環そしてヘテロアリール基のそれぞれは任意に、Ｃ１−  Ｃ６−アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−  Ｃ６−アルコキシ、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−  Ｃ６−アルキル）、シアノ、−Ｏ−ハロ（Ｃ１−  Ｃ６−アルキル）、ハロ（Ｃ１−  Ｃ６−アルキル）またはハロゲンで置換されてもよく、ただし、Ｒ１からＲ６の全てが水素であるわけではなく、Ｒ２からＲ６が水素の場合、Ｒ１は−ＣＯ−フェニル、−ＣＯ−Ｈまたはクロロではないこと；Ｒ１とＲ３からＲ６が水素の場合、Ｒ２がブロモ、−ＣＨ２−ＯＨ，シアノ、ヨード、−ＣＯ−ＯＨ，−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、モルフォリノ、−ＣＨ２ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ３、ビニル、−ＣＨ２ＣＨ３、クロロ、−ＣＨ２ＮＨ２、またはアジドではないこと；Ｒ１からＲ３とＲ５からＲ６が水素の場合、Ｒ４がクロロ、エチニルまたは−ＣＨ３ではないこと；Ｒ１からＲ４とＲ６が水素の場合、Ｒ５が−ＣＨ３または−ＣＨ２ＮＨ−イソプロピルではないこと；Ｒ１からＲ５が水素の場合、Ｒ６が−ＣＨ２Ｂｒ、クロロ、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＯ−Ｈ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、アセタミド、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＮ、プロピル、ヨードまたは−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３ではなく、構造式のＩの化合物が以下の組み合わせ：
【表２】
2007506788.tif 000007
の一つでない、化合物。
【請求項３】
請求項２に記載の化合物であって、Ｒ１が−ＣＯ−ＮＨ−ＯＲ７であり、Ｒ５がハロゲンであり、Ｒ２からＲ４とＲ６が水素である化合物。                                  
【請求項４】
請求項３に記載の化合物であって、Ｒ７が水素でＲ５がクロロである化合物。
【請求項５】
請求項２に記載の化合物であって、Ｒ１がアリールで、任意に一個またはそれ以上のハロ（Ｃ１−  Ｃ６−アルキル）、シアノ、−Ｏ−ハロ（Ｃ１−  Ｃ６−アルキル）またはハロゲンで置換され、Ｒ５がハロゲンであり、Ｒ２からＲ４とＲ６が水素である化合物。
【請求項６】
請求項５に記載の化合物であって、Ｒ１が任意に一個またはそれ以上の−ＣＦ３またはＦで置換されたフェニルであり、Ｒ５がクロロである化合物。
【請求項７】
請求項２に記載の化合物であって、Ｒ１が−ＣＯ−ＮＨ−ＯＲ７であり、Ｒ６がハロゲンであり、Ｒ２からＲ５が水素である化合物。                                      
【請求項８】
請求項７に記載の化合物であって、Ｒ７がイソブチル、プロピル、イソプロピルまたはエチルで、そしてＲ６がクロロである化合物。
【請求項９】
請求項２に記載の化合物であって、Ｒ１が−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲ７であり、Ｒ５がハロゲンであり、Ｒ２からＲ４とＲ６が水素である化合物。                                  
【請求項１０】
請求項９に記載の化合物であって、Ｒ７が第三級ブチルであり、Ｒ５がクロロである化合物。
【請求項１１】
請求項２に記載の化合物であって、Ｒ１が−ＣＯ−ＯＲ７であり、Ｒ６がハロ（Ｃ１−  Ｃ６−アルキル）であり、Ｒ２からＲ５が水素である化合物。                        
【請求項１２】
請求項１１に記載の化合物であって、Ｒ７が水素であり、Ｒ６が−ＣＦ３である化合物。
【請求項１３】
請求項２に記載の化合物であって、Ｒ１が−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ２−アリール、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１−  Ｃ６−アルキル）、Ｃ１−  Ｃ６−アルキル−ＯＨ、−ＣＯ−Ｈ、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ―Ｒ７、−ＣＯ−ＮＨ−ＯＲ７、−ＳＯ２−アリール、、−ＳＯ２−ヘテロアリール、ヘテロアリール、−ＣＯ−ＯＲ７、または次の構造式によって代表される基であって、
【化１０】
2007506788.tif 000008
式中、
Ｒ８は、水素またはヒドロキシであり、Ｘは＝Ｎまたは＝Ｓであり、Ｙは−Ｎ−であり、Ｒ９はヒドロキシまたはＣ１−  Ｃ６−アルコキシであり、Ｒ４とＲ５は独立して水素、−Ｓ−（Ｃ１−  Ｃ６−アルキル）、Ｃ１−  Ｃ６−アルキル、−Ｏ−（Ｃ３−  Ｃ６−シクロアルキル）、Ｃ１−  Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン、−ＳＯ２−（Ｃ１−  Ｃ６−アルキル）、複素環、‐Ｏ−ハロ（Ｃ１−  Ｃ６−アルキル）、ハロ（Ｃ１−  Ｃ６−アルキル）、−ＮＨ２から選択されるか、または結合した炭素原子とともにヘテロアリール基を形成し、Ｒ２、Ｒ３とＲ６が水素であり、ここで、アリール、ヘテロアリールそして複素環の基がそれぞれ任意に−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−  Ｃ６−アルキル）、Ｃ１−  Ｃ６−アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−  Ｃ６−アルコキシ、シアノ、−Ｏ−ハロ（Ｃ１−  Ｃ６−アルキル）、ハロ（Ｃ１−  Ｃ６−アルキル）またはハロゲンで置換されてもよい化合物。
【請求項１４】
請求項２に記載の化合物であって、Ｒ１とＲ２が独立して，−ＮＨ（Ｒ７）−アリール、−ＣＯ−ＯＨ，−ＣＯ−ＯＲ７、−Ｃ１−  Ｃ６−アルキル、アリールから選択されるか、または結合した炭素原子と共に二環系ヘテロアリールを形成し、Ｒ３からＲ６が水素であり、ここでアリールおよびヘテロアリール基のそれぞれが、任意に−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−  Ｃ６−アルキル）、Ｃ１−  Ｃ６−アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−  Ｃ６−アルコキシ、シアノ、−Ｏ−ハロ（Ｃ１−  Ｃ６−アルキル）、ハロ（Ｃ１−  Ｃ６−アルキル）またはハロゲンで置換されてもよい化合物。
【請求項１５】
請求項２に記載の化合物であって、Ｒ１が−ＣＯ−ＯＨ，−ＣＯ−ＯＲ７、−ＣＯ−ＮＨ−ＯＲ７であり、Ｒ６がＣ１−  Ｃ６−アルキル、ハロゲンまたは−Ｏ−（Ｃ１−  Ｃ６−アルキル）であり、Ｒ２からＲ５が水素である化合物。
【請求項１６】
請求項２に記載の化合物であって、Ｒ１が−ＣＯ−ＯＲ７であり、Ｒ３がアジドまたはＣ１−  Ｃ６−アルキルであり、Ｒ２、Ｒ４からＲ６が水素である化合物。
【請求項１７】
請求項１に記載の化合物であって、Ａ１，Ａ２とＡ３が独立して、それぞれが任意にハロまたはＣ１−Ｃ６−アルキルで置換された炭素または窒素である化合物。
【請求項１８】
請求項１７に記載の化合物であって、Ａ１，Ａ２とＡ３のいずれか一つが、任意にハロまたはＣ１−Ｃ６−アルキルで置換された炭素である化合物。
【請求項１９】
請求項１８に記載の化合物であって、Ａ１，Ａ２とＡ３のいずれか一つが、ハロで置換された化合物。
【請求項２０】
請求項１９に記載の化合物であって、ハロがクロロである化合物。
【請求項２１】
請求項１８に記載の化合物であって、Ａ１，Ａ２とＡ３のいずれか一つが、Ｃ１−Ｃ６−アルキルで置換された化合物。
【請求項２２】
請求項２１に記載の化合物であって、Ｃ１−Ｃ６−アルキルがメチルである化合物。
【請求項２３】
請求項１に記載の化合物であって、
８−クロロ−４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン、
８−クロロ−テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−４−カルボキサミド、
８−クロロ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン、（８−クロロテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
９−（トリフルオロメチル）テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−４−カルボン酸、
９−クロロ−Ｎ−イソブトキシテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−４−カルボキサミド、
９−クロロ−Ｎ−プロポキシテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−４−カルボキサミド、９−クロロ−Ｎ−イソプロポキシテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−４−カルボキサミド、
９−クロロ−Ｎ−エトキシテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−４−カルボキサミド、
８−クロロ−Ｎ−ヒドロキシテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−４−カルボキサミド、
または薬剤として許容可能なそれらの塩である、化合物。
【請求項２４】
請求項１に記載の化合物であって、
８−クロロ−４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン、
８−クロロ−テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−４−カルボキサミド、
８−クロロ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン、ｔｅｒｔ−ブチル（８−クロロテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−４−イル）カルバメイト、
９−（トリフルオロメチル）テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−４−カルボン酸、
９−クロロ−Ｎ−イソブトキシテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−４−カルボキサミド、
９−クロロ−Ｎ−プロポキシテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−４−カルボキサミド、９−クロロ−Ｎ−イソプロポキシテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−４−カルボキサミド、
９−クロロ−Ｎ−エトキシテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−４−カルボキサミド、
８−クロロ−Ｎ−ヒドロキシテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−４−カルボキサミド、Ｎ−ベンジルテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−５−アミン、
５−メチルテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−４−カルボン酸、
５−フェニルテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−４−カルボン酸、
８−クロロ−４−（ピリジン−２−イルスルフォニル）テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン、
２−（８−クロロテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−４−イル）ベンゾニトリル、
８−（シクロペンチルオキシ）テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−４−カルボアルデヒド、
８−クロロ−７−メトキシテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−４−カルボアルデヒド、８−クロロ−７−メトキシテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−４−カルボン酸、
テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−４−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−４−カルボキシミダミド、
テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−４−カルボキシミダミド、
Ｎ−｛［（８−クロロテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−４−イル）アミノ］カルボニル｝ベンゼンスルフォンアミド、
７−メトキシテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−４−カルボアルデヒドオキシム、
４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン、
９Ｈ−インドロ［３，２−ｃ］テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン、
８−（メチルスルフォニル）テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−４−カルボン酸、
８−エチルテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−４−カルボン酸、
８−エチルテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−４−カルボアルデヒド  Ｏ−メチルオキシム、
７−ブロモテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−４−カルボン酸、
８−イソプロピルテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−４−カルボン酸、
Ｎ−（８−クロロテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−４−イル）−Ｎ’−メチルウレア、
８−クロロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン、８−クロロ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン、
８−クロロ−４−（３−フルオロフェニル）テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン、
４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−８−クロロテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン、
メチル２−［（８−クロロテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−４−イル）スルフォニル］安息香酸エステル、
８−クロロ−４−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン、
エチル７−フルオロ−８−ピペリジン−１−イルテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−４−カルボキシレート、
８−（メチルチオ）テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−４−カルボアルデヒド、
８−メトキシテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−４−カルボアルデヒド、
Ｎ−ベンジル−８−クロロテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−４−カルボキサミド、
８−（トリフルオロメトキシ）テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−４−カルボン酸、
８、９−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−４−カルボン酸、
７−クロロテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−４−カルボン酸、
８−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２‐イルオキシ）テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−４‐カルボキサミド、  
８−（トリフルオロメチル）テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−４−カルボン酸ナトリウム、
８−（トリフルオロメトキシ）テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−４−カルボン酸ナトリウム、
６−アジドテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−４−カルボン酸エチルエステル、
８−アミノテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−４−カルボン酸メチルエステル、
９−メチルテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−４−カルボン酸、
９−クロロテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−４−カルボン酸ブチルエステル、
６−メチルテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−４−カルボン酸、
Ｎ−（アリルオキシ）−９−クロロテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−４−カルボキサミド、
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−９−クロロテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−４−カルボキサミド、
８‐フルオロ−Ｎ−１Ｈ‐テトラゾール−５−イルテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−４−カルボキサミド、
７，８−ジメチルテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−４−カルボン酸、
７，８−ジメトキシテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−４−カルボン酸、
７，８−ジメトキシテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−４−カルボアルデヒド、
９−メトキシテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−４−カルボン酸、
５−［（３−ヒドロキシフェニル）アミノ］８−（トリフルオロメチル）テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−４−カルボン酸エチルエステル、
Ｎ−ヒドロキシ−９−メチルテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−４−カルボキサミド、９−クロロ−Ｎ−ヒドロキシテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−４−カルボキサミド、８−クロロ−Ｎ−ヒドロキシテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−４−カルボキサミド、７−クロロ−Ｎ−ヒドロキシテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−４−カルボキサミド、Ｎ−ヒドロキシテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−４−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−８−（トリフルオロメトキシ）テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−４−カルボキサミド、
８−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−７−メトキシテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−４−カルボキサミド、
８−クロロ−７−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−４−カルボキサミド、
８−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−４−カルボキサミド、
７−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−４−カルボキサミド、
７，８−ジメトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−４−カルボキサミド、
９−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−４−カルボキサミド、
テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−４−カルボン酸メチルエステル、
Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−４−カルボキサミド、
Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−８−（トリフルオロメトキシ）テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−４−カルボキサミド、
８−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−４−カルボキサミド、
９−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−４−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−８，９−ジヒドロ［１，４］ジオキシノル［２，３−ｇ］テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−４−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−７，８−ジメトキシテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−４−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−８−（トリフルオロメチル）テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−４−カルボキサミド、
７−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−４−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−８−メトキシテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−４−カルボキサミド、
Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−５−カルボキサミド、
テトラゾロ［１，５−ａ］チエノ［２，３−ｅ］ピリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）テトラゾロ［１，５−ａ］  チエノ［２，３−ｅ］  ピリジン−４−カルボン酸、
Ｎ−ヒドロキシテトラゾロ［１，５−ａ］  チエノ［２，３−ｅ］  ピリジン−４−カルボキサミド，
７，９−ジメチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−４−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−７，９−ジメチルテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−４−カルボキサミド、
７，９−ジクロロ−Ｎ−ヒドロキシテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−４−カルボキサミド、
７，９−ジクロロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−４−カルボキサミド、
８−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン−４−カルボン酸メチルエステル、
８−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン−４−カルボン酸、
７−クロロ−１−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン−４−カルボン酸エチルエステル、
７，９−ジクロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン−４−カルボン酸エチルエステル、
７，９−ジクロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン−４−カルボン酸、
７−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン−４−カルボン酸エチルエステル、
７，９−ジクロロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）  −［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン−４−カルボキサミド、
５−（５−（ジクロロメチル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン、
１−クロロ−８−フルオロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）  −［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン−４−カルボキサミド、
７−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）  −［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン−４−カルボキサミド、
６−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）  トトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−４−カルボキサミド、
７−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−  ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン−４−カルボキサミド、
６−クロロ−Ｎ−ヒドロキシテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−４−カルボキサミド、７，９−ジクロロ−Ｎ−ヒドロキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン−４−カルボキサミド、
７−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−１−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン−４−カルボキサミド、
１−クロロ−８−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン−４−カルボキサミド
と薬剤として許容可能なそれらの塩。
【請求項２５】
請求項１から２４のいずれか一つに記載の化合物と、薬剤として許容可能な担体を含有する組成物。
【請求項２６】
請求項１から２４のいずれか一つにおいて記載の化合物を含有する、ＨＣＶの増殖を阻害するための組成物。
【請求項２７】
ＨＣＶに感染した哺乳動物を治療するための、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２８】
請求項２７に記載の組成物であって、哺乳動物が人である組成物。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【発明の詳細な説明】
【発明の名称】ＨＣＶ感染阻害剤とその使用法
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、ＨＣＶ感染の小分子阻害剤とＨＣＶ感染を阻害するためにそれらを使用する方法の分野に属する。
【背景技術】
【０００２】
（背景技術の概要）
（発明の背景）
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、米国における慢性肝疾患の、最も重要な原因の一つ  （ｏｎｅ  ｏｆ）である。急性ウイルス性肝炎の１５％、慢性肝炎の６０から７０％、そして肝硬変，末期の肝疾患や肝癌の５０％までもがＨＣＶに起因する。ほぼ４百万人のアメリカ人が、または米国人口の１．８％が、ＨＣＶに対する抗体（抗ＨＣＶ抗体）を有することは、それらの人々のウイルスによる進行中の、あるいは以前の感染を示唆している。Ｃ型肝炎は、米国において、年間約８，０００から１０，０００人の死をもたらす。
【０００３】
Ｃ型肝炎の主要な、際立った特徴は、慢性肝疾患の原因になりがちであるということである。急性Ｃ型肝炎の患者の少なくとも７５％において、結果的に慢性の感染に発展し、これらの患者のほとんどがそれに伴う慢性肝疾患を患う。
【０００４】
慢性Ｃ型肝炎は、その経過と結果において、多様である、広範な病態の一方では、肝疾患の徴候や症状が全くなく、血清中の肝酵素の測定値も完璧に正常であるような患者がいる。肝の生検は通常、ある程度の慢性肝炎を示すが、損傷の程度は、通常は、軽度なものであり、全体的な予後はおそらく悪くない。広範な病態の他方では、症状をもち、血清中にＨＣＶのＲＮＡが検出され、血清中の肝酵素のレベルが上昇し、結果的に肝硬変と末期肝疾患を発展させる重篤なＣ型肝炎の患者がいる。その中間には、症状がほとんど無いか全く無く、肝酵素の中程度の上昇を示し、予後が不確かな、多くの患者がいる。研究者の査定によると、慢性Ｃ型肝炎の患者の、少なくとも２０％が、肝硬変へと発展し、その過程は１０から２０年かかる。２０から４０年後に、慢性疾患のある患者のうちの少数のパーセントが、肝癌へと発展する。慢性のＣ型肝炎の治療については、１０年以上も前に、アルファインターフェロンが最初にこの疾患の治療薬として認可されて以来、着実な発展が見られる。現時点では、最適な治療法はポリエチレングリコール化（ＰＥＧ化）したアルファインターフェロンとリバビリンの組み合わせによる２４  あるいは    ４８週間の治療過程であるとされる。
【０００５】
二通りの型のペグインターフェロンが開発され、大規模な臨床試験によって試されたがそれは、ペグインターフェロン  アルファ−２ａ（ペガシス（登録商標）、ホフマン  ラ  ロッシュ社、ナトレイ市、ニュージャージイ州）とペグインターフェロン  アルファ−２ｂ（ペジントロン（登録商標）、シェリングプラウ  コーポレーション社、ケニルワース市、ニュージャージー州）である。これら二つの製品は薬効と安全性においてはほぼ同等であるが、治療のための投与量に違いがある。ペグインターフェロン  アルファ−２ａ  は一週あたり、１８０マイクログラムを皮下投与する。ペグインターフェロン  アルファ‐２ｂは、一週あたり、体重１ｋｇにつき１．５マイクログラムを皮下投与する（従って、一週あたり７５から１５０マイクログラム）。
【０００６】
リバビリンは抗ウイルス経口薬で、幅広い範囲のウィルスに対する活性を持つ。それ自体では、リバビリンはＨＣＶ  にほとんど効果がないが、インターフェロンに加えることで、継続的な反応率を２から３倍に増加させる。このために、現在では組み合わせによる治療が、Ｃ型肝炎には薦められており、インターフェロン単独療法は、リバビリンを使えない特別な理由があるときにのみ、適用される。
【０００７】
リバビリンは、経口薬であり、一日投与量の総計が体重とペグインターフェロンの型に基づいて、８００から１２００  ｍｇとなるように２００  ｍｇのカプセルを用いて一日二回投与する。ペグインターフェロン  アルファ‐２ｂと組み合わせるときには、一日当たり、８００  ｍｇのリバビリンが薦められる。ペグインターフェロン  アルファ‐２ａと組み合わせるときには、リバビリンの量は、体重が７５  ｋｇ（１６５  ポンド）以下の患者には１，０００  ｍｇ、７５  ｋｇ以上の人には１，２００  ｍｇである。全ての場合に、リバビリンは毎日、二回に分けて投与される。
【０００８】
現時点では、ペグインターフェロン  アルファ‐２ａは米国では、慢性Ｃ型肝炎への適用が認可されておらず、臨床試験においてのみ適用可能である。従って、一般的な適用にはペグインターフェロン  アルファ‐２ｂのみが入手可能である。
【０００９】
組み合わせ療法は、患者の７０％までに、急速な血清ＡＬＴのレベルの改善と検出可能なＨＣＶのＲＮＡ  の消失をもたらす。しかしながら、Ｃ型肝炎の長期的な改善は、もしもＨＣＶのＲＮＡが治療中に消失し、いったん治療が中止されても、検出できない状態が続く場合にのみ起こる。治療中にＨＣＶのＲＮＡが陰性になる患者のなかで、その一部は、治療が中止されると再発を起こす。再発の起こる比率は、単独療法に比較して、組み合わせの治療を受ける患者において低い。従って、ペグインターフェロンとリバビリンの組み合わせによる４８週間の治療過程は、ほぼ５５％の持久的な反応率を生じる。ペグインターフェロン単独による同様な治療過程は、持久的な反応率を３５％しか生じない。反応はもしもＨＣＶのＲＮＡ  が、治療中止後の６ヶ月またはそれ以上にわたって、検出されない場合に”持久的な”とみなされる。
【００１０】
治療の最適な期間は、ＨＣＶの遺伝子型のみでなく、インターフェロンの単独療法であるか、組み合わせ療法であるかによって異なる。ペグインターフェロンの単独療法によって治療を受ける患者には、ウィルスの遺伝子型には関わらず、４８週間の治療過程が薦められる。組み合わせ療法によって治療を受ける患者には、治療の最適期間はウィルスの遺伝子型に依存する。遺伝子型２および３のウィルスを持った患者は、組み合わせ治療に対する反応率が高く（７０から８０％）、２４週間の組み合わせ治療は、４８週間の治療過程の結果と同等な結果を生じる。それとは対照的に、遺伝子型１のウィルスをもった患者は組み合わせ治療に対してより低い反応率を持ち（４０から４５％）、４８週間の治療過程は有意に高い持久的反応率を生じる。繰り返すが、治療法に対する反応が多様であるので、ＨＣＶの遺伝子型をテストすることは、組み合わせ治療を用いる時には、臨床的に有用である。
【００１１】
前述したことから考えて、ＨＣＶ感染の治療のために、代替となる、より効果的な薬物が熱望される。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
（発明の概要）
本発明は、ＨＣＶの感染を治療するための化合物とその使用法を提供する。本発明は新しいＨＣＶの阻害剤を提供する。
【００１３】
最初の局面においては、本発明はＨＣＶの阻害剤として有用な化合物を提供する。
【００１４】
二番目の局面においては、本発明は、本発明によるＨＣＶ阻害剤と薬剤として許容可能な担体、医薬品添加物または希釈剤とを含む組成物を提供する。
【００１５】
三番目の局面においては、本発明は、本発明のＨＣＶ阻害剤を、ＨＣＶの阻害が望まれる細胞に接触させることを包含する細胞内でのＨＣＶを阻害する方法を提供する。
【００１６】
前述したことは単に本発明のある局面を要約しているにすぎず、その本質を限定することを意図したものではない。これらの局面とその他の局面や実施形態については、以下にさらに十分に説明される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
（好適な実施形態の詳細な説明）
本発明の最初の局面は構造式Ｉに代表される化合物または薬剤として許容可能なその塩を提供し、
【化１】
2007506788.tif 000009
Ｉ
式中、
Ｒ１とＲ２は独立して、水素、Ｃ１−  Ｃ６−アルキル、複素環、Ｃ１−  Ｃ６−アルキル‐ＯＨ，アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、シアノ、−ＣＯ−Ｈ，−ＣＯ−ＯＨ，−ＣＯ−ＯＲ７、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨＲ７、−ＣＯ−ＮＲ７Ｒ７、−ＣＯ−ＮＨ−ＯＨ、−ＣＯ−ＮＨ−ＯＲ７、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ７）−ＯＲ７、−ＣＯ−Ｒ７、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＲ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アリール、−ＮＨＲ７、Ｃ１−  Ｃ６−アルキル−ＮＨ（Ｒ７）−アリール、−ＮＨ（Ｒ７）−アリール、−ＣＯ−ヘテロアリール、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ７−アリール，−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ２−アリール、−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲ７、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１−  Ｃ６−アルキル）または‐ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−  Ｃ６−アルキル）であって、ここでヘテロアリールとアリール基はそれぞれ任意に、Ｃ１−  Ｃ６−アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−  Ｃ６−アルコキシ、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−  Ｃ６−アルキル）、シアノ、−Ｏ−ハロ（Ｃ１−  Ｃ６−アルキル）、ハロ（Ｃ１−  Ｃ６−アルキル）またはハロゲンで置換されるか、またはＲ１とＲ２はつぎの構造式から選択される基であり、
【化２】
2007506788.tif 000010
式中、
Ｒ８は、水素またはヒドロキシであり、Ｘは＝ＮＨまたは＝Ｓであり、Ｙは  ＝Ｎ−，  そしてＲ９はヒドロキシ、Ｃ１−  Ｃ６−アルコキシあるいは任意にヒドロキシまたはＣ１−  Ｃ６−アルキルで置換されるアリールであり、またはＲ１とＲ２は結合した炭素原子とともに、一環系のあるいは二環系のアリールまたはヘテロアリールを形成し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５とＲ６は独立して水素、ニトロ、Ｃ１−  Ｃ６−アルキル、アリール、‐Ｏ−ハロ（Ｃ１−  Ｃ６−アルキル）、ハロ（Ｃ１−  Ｃ６−アルキル）、−Ｏ−（Ｃ３−  Ｃ６−シクロアルキル）、−Ｓ−（Ｃ１−  Ｃ６−アルキル）、複素環、Ｃ１−  Ｃ６−アルコキシ、−（Ｃ１−  Ｃ６−アルコキシ）−アリール、アジド、ハロゲン、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＯ−Ｈ、−ＣＯ−ＯＨ、−ＣＯ−ＯＲ７、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨＲ７、−ＣＯ−ＮＲ７Ｒ７、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ７）ＯＲ７、−ＣＯ−Ｒ７，  −ＳＯ２−（Ｃ１−  Ｃ６−アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＲ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、−ＣＯ−ヘテロアリール、−ＮＨ２、−ＮＨＲ７、−ＮＲ７Ｒ７、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ７）−ＣＯ−Ｒ７、−ＮＨＳＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）−ＣＯ−ＯＲ７、または、−Ｎ（Ｒ７）−ＣＯ−ＮＲ７Ｒ７であり、Ｒ４とＲ５は結合した炭素原子とともにヘテロアリールを形成し、Ｒ７は陽イオン、Ｃ０−  Ｃ６−アルキル、−（Ｃ１−  Ｃ６−アルキル）−ＯＨ、−（Ｃ１−  Ｃ６−アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−  Ｃ６−アルキル）、−（Ｃ１−  Ｃ６−アルキル）−ＣＮ，Ｃ２−  Ｃ６−アルケン、複素環、アリール、ヘテロアリール、または‐（Ｃ１−  Ｃ６−アルキル）−アリールであり、ここでアリール、複素環そしてヘテロアリール基のそれぞれは任意に、Ｃ１−  Ｃ６−アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−  Ｃ６−アルコキシ、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−  Ｃ６−アルキル）、シアノ、−Ｏ−ハロ（Ｃ１−  Ｃ６−アルキル），  ハロ（Ｃ１−  Ｃ６−アルキル）またはハロゲンで置換されてもよく、Ａ１、Ａ２とＡ３は、独立して炭素、酸素、または窒素であり、ここで炭素または窒素は任意にハロまたはＣ１−  Ｃ６−アルキルで置換されてもよく、そしてＡ環は任意に一個から二個の窒素原子をもっていても良く、ただし、Ａ１、Ａ２とＡ３がＮの場合、Ｒ１からＲ６がすべて水素であるわけではないこと；Ｒ２からＲ６が水素の場合、Ｒ１が‐ＣＨ３、−ＣＯ−フェニル、−ＣＯ−Ｈまたはクロロではないこと；Ｒ１とＲ３からＲ６が水素の場合、Ｒ２がブロモ、−ＣＨ２−ＯＨ，シアノ、ヨード、−ＣＯ−ＯＨ，−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、モルフォリノ、−ＣＨ２ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ３、ビニル、−ＣＨ２ＣＨ３、クロロ、−ＣＨ２ＮＨ２、またはアジドではないこと；Ｒ１からＲ３、そしてＲ５からＲ６が水素の場合、Ｒ４がクロロ、エチニルまたは−ＣＨ３ではないこと；Ｒ１からＲ４とＲ６が水素の場合、Ｒ５が−ＣＨ３または−ＣＨ２ＮＨ−イソプロピルではないこと；Ｒ１からＲ５が水素の場合、Ｒ６が−ＣＨ２Ｂｒ、クロロ、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＯ−Ｈ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、アセタミド、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＮ、プロピル、ヨードまたは−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３ではなく、そして構造式Ｉの化合物が以下の組み合わせの一つでないものを提供する。
【表３−１】
2007506788.tif 000011
【表３−２】
2007506788.tif 000012
【００１８】
本発明の実施形態の一例においては、構造式Ｉの化合物は、Ａ１、Ａ２とＡ３が独立して、それぞれが任意にハロまたはＣ１−  Ｃ６−アルキルで置換されても良い炭素または窒素である化合物である。好ましい実施形態においては、Ａ１、Ａ２とＡ３の一つが任意にハロまたはＣ１−  Ｃ６−アルキルで置換されても良い炭素である。好ましくは、ハロはクロロ、フルオロ、またはブロモで、Ｃ１−  Ｃ６−アルキルはメチル、エチル、またはプロピルである。さらに好ましくは、ハロはクロロであり、Ｃ１−  Ｃ６−アルキルはメチルである。
【００１９】
本発明はまた、構造式ＩＩで代表される化合物、または薬剤として許容可能なそれらの塩を提供するが、
【化３】
2007506788.tif 000013
ＩＩ
式中、
Ｒ１とＲ２は独立して、水素、Ｃ１−  Ｃ６−アルキル、複素環、Ｃ１−  Ｃ６−アルキル‐ＯＨ，アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、シアノ、−ＣＯ−Ｈ，−ＣＯ−ＯＨ，−ＣＯ−ＯＲ７、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨＲ７、−ＣＯ−ＮＲ７Ｒ７、−ＣＯ−ＮＨ−ＯＨ、−ＣＯ−ＮＨ−ＯＲ７、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ７）−ＯＲ７、−ＣＯ−Ｒ７、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＲ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アリール、−ＮＨＲ７、Ｃ１−  Ｃ６−アルキル−ＮＨ（Ｒ７）−アリール、−ＮＨ（Ｒ７）−アリール、−ＣＯ−ヘテロアリール、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ７−アリール，−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ２−アリール、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−ＯＲ７、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１−  Ｃ６−アルキル）または‐ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−  Ｃ６−アルキル）であって、ここでヘテロアリールとアリール基はそれぞれ任意に、Ｃ１−  Ｃ６−アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−  Ｃ６−アルコキシ、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−  Ｃ６−アルキル）、シアノ、−Ｏ−ハロ（Ｃ１−  Ｃ６−アルキル）、ハロ（Ｃ１−  Ｃ６−アルキル）またはハロゲンで置換されるか、またはＲ１あるいはＲ２はつぎの構造式から選択される基であり、
【化４】
2007506788.tif 000014
式中、
Ｒ８は、水素またはヒドロキシであり、Ｘは＝ＮＨまたは＝Ｓであり、Ｙは＝Ｎ−，そしてＲ９はヒドロキシ、Ｃ１−  Ｃ６−アルコキシあるいはヒドロキシまたはＣ１−  Ｃ６−アルキルで任意に置換されるアリールであり、またはＲ１とＲ２は結合した炭素原子とともに、一環系のあるいは二環系のアリールまたはヘテロアリールを形成し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５とＲ６は、独立して水素、ニトロ、Ｃ１−  Ｃ６−アルキル、アリール、‐Ｏ−ハロ（Ｃ１−  Ｃ６−アルキル）、ハロ（Ｃ１−  Ｃ６−アルキル）、−Ｏ−（Ｃ３−  Ｃ６−シクロアルキル）、−Ｓ−（Ｃ１−  Ｃ６−アルキル）、複素環、Ｃ１−  Ｃ６−アルコキシ、−（Ｃ１−  Ｃ６−アルコキシ）−アリール、アジド、ハロゲン、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＯ−Ｈ、−ＣＯ−ＯＨ、−ＣＯ−ＯＲ７、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨＲ７、−ＣＯ−ＮＲ７Ｒ７、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ７）ＯＲ７、−ＣＯ−Ｒ７、−ＳＯ２−（Ｃ１−  Ｃ６−アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＲ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、−ＣＯ−ヘテロアリール、−ＮＨ２、−ＮＨＲ７、−ＮＲ７Ｒ７、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ７）−ＣＯ−Ｒ７、−ＮＨＳＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）−ＣＯ−ＯＲ７、または、−Ｎ（Ｒ７）−ＣＯ−ＮＲ７Ｒ７であり、Ｒ４とＲ５は結合した炭素原子とともにヘテロアリールを形成し、Ｒ７は陽イオン、Ｃ０−  Ｃ６−アルキル、−（Ｃ１−  Ｃ６−アルキル）−ＯＨ、−（Ｃ１−  Ｃ６−アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−  Ｃ６−アルキル）、−（Ｃ１−  Ｃ６−アルキル）−ＣＮ，Ｃ２−  Ｃ６−アルケン、複素環、アリール、ヘテロアリール、または‐（Ｃ１−  Ｃ６−アルキル）−アリールであり、ここでアリール、複素環そしてヘテロアリール基のそれぞれは任意に、Ｃ１−  Ｃ６−アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−  Ｃ６−アルコキシ、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−  Ｃ６−アルキル）、シアノ、−Ｏ−ハロ（Ｃ１−  Ｃ６−アルキル）、ハロ（Ｃ１−  Ｃ６−アルキル）またはハロゲンで置換されてもよく、ただし、Ｒ１からＲ６の全てが水素であるわけではなく、Ｒ２からＲ６が水素の場合、Ｒ１は−ＣＯ−フェニル、−ＣＯ−Ｈまたはクロロでないこと；Ｒ１とＲ３からＲ６が水素の場合、Ｒ２がブロモ、−ＣＨ２−ＯＨ，シアノ、ヨード、−ＣＯ−ＯＨ，−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、モルフォリノ、−ＣＨ２ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ３、ビニル、−ＣＨ２ＣＨ３、クロロ、−ＣＨ２ＮＨ２、またはアジドでないこと；Ｒ１からＲ３とＲ５からＲ６が水素の場合、Ｒ４がクロロ、エチニルまたは−ＣＨ３でないこと；Ｒ１からＲ４とＲ６が水素の場合、Ｒ５が−ＣＨ３または−ＣＨ２ＮＨ−イソプロピルでないこと；Ｒ１からＲ５が水素の場合、Ｒ６が−ＣＨ２Ｂｒ、クロロ、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＯ−Ｈ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、アセタミド、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＮ、プロピル、ヨードまたは−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３でなく、構造式ＩＩの化合物が以下の組み合わせの一つでないものを提供する。
【表４】
2007506788.tif 000015
【００２０】
本発明の実施形態の一例においては、構造式ＩＩの化合物は、Ｒ１が−ＣＯ−ＮＨ−ＯＲ７であり、Ｒ５がハロゲンであり、Ｒ２からＲ４とＲ６が水素である。さらに好ましくは、Ｒ７が水素でＲ５がクロロである。
【００２１】
別の実施形態の一例では、構造式ＩＩの化合物は、Ｒ１がアリールで、任意に一個またはそれ以上が、ハロ（Ｃ１−  Ｃ６−アルキル）、シアノ、−Ｏ−ハロ（Ｃ１−  Ｃ６−アルキル）またはハロゲンで置換され、Ｒ５がハロゲンであり、Ｒ２からＲ４とＲ６が水素である。さらに好ましくは、Ｒ１が任意に一個またはそれ以上の−ＣＦ３またはＦで置換されたフェニルであり、Ｒ５がクロロである。
【００２２】
さらに別の実施形態においては、構造式ＩＩの化合物はＲ１が−ＣＯ−ＮＨ−ＯＲ７であり、Ｒ６がハロゲンであり、Ｒ２からＲ５が水素である。この実施形態の好ましい化合物はＲ７がイソブチル、プロピル、イソプロピルまたはエチルで、そしてＲ６がクロロである。
【００２３】
実施形態の一例においては、構造式ＩＩの化合物は、Ｒ１が−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲ７であり、Ｒ５がハロゲンであり、Ｒ２からＲ４とＲ６が水素であり、好ましくはＲ７が第三級ブチルであり、Ｒ５がクロロである。
【００２４】
構造式ＩＩによる別の実施形態では、化合物は、Ｒ１が−ＣＯ−ＯＲ７であり、Ｒ６がハロ（Ｃ１−  Ｃ６−アルキル）であり、Ｒ２からＲ５が水素であり、好ましくはＲ７が水素であり、Ｒ６が−ＣＦ３である化合物である。
【００２５】
さらに別の実施形態においては、構造式ＩＩによる化合物は、Ｒ１が−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ２−アリール、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１−  Ｃ６−アルキル）、Ｃ１−  Ｃ６−アルキル−ＯＨ、−ＣＯ−Ｈ、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ―Ｒ７、−ＣＯ−ＮＨ−ＯＲ７、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、ヘテロアリール、−ＣＯ−ＯＲ７、または次の構造式によって代表される基であって、
【化５】
2007506788.tif 000016
式中、
Ｒ８は、水素またはヒドロキシであり、Ｘは＝Ｎまたは＝Ｓであり、Ｙは＝Ｎ−であり、Ｒ９はヒドロキシまたはＣ１−  Ｃ６−アルコキシであり、Ｒ４とＲ５は独立して水素、−Ｓ−（Ｃ１−  Ｃ６−アルキル）、Ｃ１−  Ｃ６−アルキル、−Ｏ−（Ｃ３−  Ｃ６−シクロアルキル）、Ｃ１−  Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン、−ＳＯ２−（Ｃ１−  Ｃ６−アルキル）、複素環、‐Ｏ−ハロ（Ｃ１−  Ｃ６−アルキル）、ハロ（Ｃ１−  Ｃ６−アルキル）、−ＮＨ２、または結合した炭素原子とともにヘテロアリール基を形成し、Ｒ２、Ｒ３とＲ６が水素であり、ここで、アリール、ヘテロアリールそして複素環の基がそれぞれ任意に−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−  Ｃ６−アルキル）、Ｃ１−  Ｃ６−アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−  Ｃ６−アルコキシ、シアノ、−Ｏ−ハロ（Ｃ１−  Ｃ６−アルキル）、ハロ（Ｃ１−  Ｃ６−アルキル）またはハロゲンで置換されてもよい化合物である。
【００２６】
また別の実施形態においては、構造式ＩＩによる化合物は、Ｒ１とＲ２が独立して，−ＮＨ（Ｒ７）−アリール、−ＣＯ−ＯＨ，−ＣＯ−ＯＲ７、−Ｃ１−  Ｃ６−アルキル、アリールまたは結合した炭素原子と共に二環系ヘテロアリールを形成し、Ｒ３からＲ６が水素であり、ここでアリールおよびヘテロアリール基のそれぞれが、任意に−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−  Ｃ６−アルキル）、Ｃ１−  Ｃ６−アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−  Ｃ６−アルコキシ、シアノ、−Ｏ−ハロ（Ｃ１−  Ｃ６−アルキル）、ハロ（Ｃ１−  Ｃ６−アルキル）またはハロゲンで置換されてもよい化合物である。
【００２７】
別の実施形態においては、構造式ＩＩの化合物は、Ｒ１が−ＣＯ−ＯＨ，−ＣＯ−ＯＲ７、または−ＣＯ−ＮＨ−ＯＲ７であり、Ｒ６がＣ１−  Ｃ６−アルキル、ハロゲンまたは−Ｏ−（Ｃ１−  Ｃ６−アルキル）であり、Ｒ２からＲ５が水素である。
【００２８】
さらに別の実施形態では、構造式ＩＩ  による化合物は、Ｒ１が−ＣＯ−ＯＲ７であり、Ｒ３がアジドまたはＣ１−  Ｃ６−アルキルであり、Ｒ２とＲ４からＲ６が水素である。
【００２９】
二番目の局面においては、本発明は［００１７］‐［００２８］の項のいずれかで説明した化合物と、薬剤として許容可能な担体、医薬品添加物または希釈剤とからなる組成を含む。
【００３０】
三番目の局面においては、本発明は細胞内でＨＣＶ感染を阻害する方法であって、それは、［００１７］‐［００２８］の項のいずれかで説明した化合物と［００２９］の項による組成物によるＨＣＶの阻害剤と、ＨＣＶの阻害が望まれる細胞との接触を含む。本発明の化合物はＨＣＶを阻害するので、それらはまた細胞内および細胞系でのＨＣＶ感染をインビトロで研究するための有用な研究材料でもある。
【００３１】
三番めの局面の好ましい実施形態の一例においては、本発明は、哺乳動物、好ましくは人において、ＨＣＶ感染を治療する方法からなり、それは［００２９］の項による組成物の治療上薬効のある量を哺乳動物に投与することからなる。
【００３２】
（定義）
そうでないと明白に記載されない限り、以下の定義が本発明の全体にわたって一様に適用される。単純化のために、置換基は主として、一価の化合物部分として（例えば、アルキル、アリール等）定義される。それにもかかわらず、適当な構造上の状況においては、それらの用語は対応する多価の化合物部分を意味するためにも使われる。全ての原子は結合形成のために正常な原子価を有すると了解される（すなわち、炭素は４、Ｎは３、Ｏは２、ＳはＳの酸化状態によって２，  ４または６）。また、化学構造に複数の互変異性体が存在する場合には、それらの全てが本発明の一部であると考えられる。
【００３３】
’ハイドロカービル’という用語は飽和されたか、一または多不飽和の直鎖、分枝状、または環状の炭化水素であって、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ‐ブチル、ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、アセチレニル、プロピニル、シクロプロピル、および−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２（アルキル）（  −Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２（ＣＨ３）を含めて）を含む。ハイドロカービル部分は、”Ｃ０−  Ｃｎ−ハイドロカービル”または”Ｃ０−  Ｃｎ−アルキル”またはその類似体を包含するように定義され得、ここで”アリール−Ｃ０−  Ｃ３−アルキル”にみられるようにｎは整数である。これらの場合に、”Ｃ０”の部分は直接の結合を意味する。従って、例えば、”アリール−Ｃ０−  Ｃ３−アルキル”はアリールの部分（Ｃ０−アルキル）と同様に  アリール−Ｃ１−  Ｃ６−アルキルの部分も包含する。
【００３４】
”アリール”基は、任意に置換された一個から三個の芳香族環を含むＣ６−  Ｃ１４の芳香族部分である。好ましくは、アリール基はＣ６−  Ｃ１０のアリール基である。好ましいアリール基には、制限はないが、フェニル、ナフチル、アントラセニル、そしてフルオレニル基が含まれる。”アラルキル”または”アリールアルキル”基はそのいずれかが独立して任意に置換されているかまたは置換されていないアルキル基に共有結合したアリール基を含む。好ましくは、アラルキル基は（Ｃ６−  Ｃ１０）アリール−（Ｃ１−  Ｃ６）アルキルであり、制限はないが、ベンジル、フェネチルおよびナフチルメチルが含まれる。
【００３５】
ヘテロ原子という用語は、Ｏ，ＳまたはＮを意味する。
【００３６】
”ヘテロサイクリル（複素環）”基とは３個から１４個の原子をもった一、二または三環系の構造であって、ここで、一個またはそれ以上の環状の原子がＮ，ＯそしてＳからなるグループから選択されたものである。複素環からなる基は任意に、一つまたはそれ以上の位置の炭素において置換があってもよい。複素環からなる基はまた、独立して、任意に窒素においてアルキル、アリール、アラルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルフォニル、アリールカルボニル、アリールスルフォニル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルで置換され、硫黄原子においてオキソまたは低級アルキルで置換されている。好ましい複素環からなる基には、制限はないが、エポキシ、アジリジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリジノニルおよびモルフォリノが含まれる。好ましい実施形態のある例では、複素環からなる基はアリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキル基と縮合している。このような縮合した複素環の例には、制限はないが、テトラヒドロキノリンとジヒドロベンゾフランが含まれる。この用語の範囲から特異的に除外されたものは隣接する環状のＯそして／またはＳの原子を持つ化合物である。
【００３７】
好ましい実施例のある例においては、複素環を含む基はヘテロアリール基である。ここで用いられるように、”ヘテロアリール”という用語は、５から１４個の、好ましくは５、６、９、または１０個の環をなす原子を有し、環状の配列に共有する６、１０、または１４のπ電子を有し、炭素原子に加えて、Ｎ，ＯそしてＳからなるグループから選択されたゼロから三個のヘテロ原子を一環あたり有する基を意味し、ただし、少なくとも一個のヘテロ原子が存在する。”ヘテロアラルキル”または”ヘテロアリールアルキル”基はアルキル基に共有結合したヘテロアリール基を含み、そのうちのいずれかが独立して、任意に置換されたり、置換されなかったりする基である。好ましいヘテロアルキル基は、−（Ｃ１−  Ｃ６）アルキル基と５、６、９または１０個の環をなす原子をもったヘテロアリール基を含む。この用語の範囲から特異的に除外されたものは、隣接する環状のＯそして／またはＳ原子を持った化合物である。
【００３８】
簡明にするために、”Ｃｎ−  Ｃｍ”ヘテロサイクリルまたは”Ｃｎ−  Ｃｍ”ヘテロアリールに言及するときは、”ｎ”と”ｍ”が整数で”ｎ”から”ｍ”の環状の原子をもったヘテロサイクリルまたはヘテロアリールを意味する。従って、例えば、Ｃ５−  Ｃ６ヘテロサイクリルは、少なくとも一個のヘテロ原子を有する５または６員環であって、ピロリジニル（Ｃ５）とピペリジニル（Ｃ６）を含み、Ｃ６−ヘテロアリールは例えば、ピリジルおよびピリミジルを含む。
【００３９】
好ましい複素環基およびヘテロアリールは、これらに制限されることはないが、アクリジニル、アゾシニル、ベンジミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンソチオフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾキサゾイル、ベンズチアゾイル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾイル、ベンズイミダゾリル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾイル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルフォリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナヂニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾル、ピリドチアゾル、ピリドティアゾール，  ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キニキサリニル、キノクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−ティアジアゾリル，  チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル，  １，３，４−トリアゾリルおよびキサンテニル基を含む。
【００４０】
ここで説明されたラジカル部分の開放された原子価は分子中のどの一個の（二価のラジカルについてはそれ以上の）原子にも起こり得るものである。例えば、Ｃ３アルキル部分はプロピルおよびイソプロピルの両方を含む。別の例においては、二価のＣ４アルキレン部分はテトラメチレン（−ＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ２−）およびエチルエチレン（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２−）の両方を含む。
【００４１】
置換された部分は、一個またはそれ以上の水素が独立して別の化学置換基によって置き換えられたものである。制限のない例としては、置換フェニルには２−フルロフェニル、３、４‐ジクロロフェニル、３‐クロロ−４−フルオロ−フェニル、２−フルオロ−３−プロピルフェニルが含まれる。別の制限のない例としては、置換ｎ−オクチルには、２、４ジメチル−５−エチル−オクチルおよび３−シクロペンチルオクチルが含まれる。別の例では、オキソ−置換部分は、メチレン（−ＣＨ２−）の両方の水素が一個の酸素に置き換えられてカルボニル（−ＣＯ−）を形成するものである。
【００４２】
置換基は必要に応じて、保護されたり、脱保護されたりでき、それはその分野の熟練した専門家にはよく知られていて、また、例えば、グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）等による『有機化学の保護基』、ジョン  ワイリー  アンド  サンズ、第三版、１９９９年、に教示されている。
【００４３】
ここで用いられるように、’薬剤として許容可能な塩’とは上記の化合物の望ましい生物活性を保留し、望ましくない毒性効果が最小限であるか、全くない塩について言及する。それらの塩の例には、酸の添加によって無機酸との間に形成された塩に限定されず、（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、硝酸や類似の酸）、酢酸、シュウ酸、酒石酸、サリチル酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモイン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルフォン酸、ナフタルエンジサルフォニク酸，  そしてポリガラクツロン酸のような有機酸との間に形成された塩も含む。別の好ましい実施形態においては、本発明は、その分野の熟練した専門家にはよく知られている、薬剤として許容可能な第四級の塩として投与ができる化合物を含み、特に、構造式−ＮＲ＋Ｚ−で代表され、ここでＲが水素、アルキルまたはベンジルであり、Ｚが対イオンである化合物で、塩化物、臭化物、ヨウ化物、−Ｏ−アルキル、トルエンスルフォン酸塩、メチルスルフォン酸塩、スルフォン酸塩，  燐酸塩またはカルボン酸塩（安息香酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ケイ皮酸塩、マンデル酸塩、ベンジル酸塩およびジフェニル酢酸塩のような）を含む。明細書と請求項のために、塩という用語は複合体も同様に含むことを意図している。
【００４４】
ここで使用されるように、ある部分（例えば、シクロアルキル、ヒドロカービル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環の、尿素等）が”任意に置換された”と説明されるときは、その基が任意に一個から四個の、好ましくは、一個から三個の、さらに好ましくは一個から二個の、水素でない置換基を有するという意味である。適切な置換基は、制限はないが、ハロ、ヒドロキシ、オキソ（例えば、環状の−ＣＨ−がオキソで置換されれば、−Ｃ（Ｏ）−である）、ニトロ、ハロヒドロカーボニル、ヒドロカービル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アシクラアミノ、アルキルカルバモイル、アリールアルキルカルバモイル、アミノアルキル、アシル、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、アルカンスルフォニル、アレーンスルフォニル、アルカンスルフォンアミド、アレーンスルフォンアミド、アラルキルスルファンアミド、アルキルカルボニル、アシルオキシ、シアノおよびウレイド基を含む。それ自体はそれ以上に置換されていない（そうでないと明白に記載されない限り）好ましい置換基は、（ａ）ハロ、シアノ、オキソ、ｃａｒｂｏｘｙ，  フォルミル、ニトロ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、（ｂ）  Ｃ１−  Ｃ５−アルキルまたはアルケニル、またはアリールアルキルイミノ、カルバモイル、アジド、カルボキサミド、メルカプト、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、Ｃ１−  Ｃ８−アルキル、Ｃ１−  Ｃ８−アルケニル、Ｃ１−  Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−  Ｃ８−アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、Ｃ２−  Ｃ８−アシル、Ｃ２−  Ｃ８−アシルアミノ、Ｃ１−  Ｃ８−アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールチオ、Ｃ１−  Ｃ８−アルキルスルフィニル、アリールアルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、Ｃ１−  Ｃ８−アルキルスルフォニル、アリールアルキルスルフォニル、アリールスルフォニル、Ｃ０−  Ｃ６Ｎ−アルキル  カルバモイル、Ｃ２−  Ｃ１５Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、Ｃ３−  Ｃ７−シクロアルキル、アロイル、アリールオキシ、アリールアルキル  エーテル、アリール、シクロアルキルまたはヘテロ環または別のアリール環に縮合したアリール、Ｃ３−  Ｃ７−ヘテロ環、Ｃ５−  Ｃ１５−ヘテロアリールまたはこれらのいずれかの環が、シクロアルキル、ヘテロシクリル、あるいはアリールに縮合またはスピロ縮合したもので、上記のそれぞれがさらに任意に、上記の（ａ）に表記されたもう一つの部分で置換されたものであり、そして、（ｃ）
-（ＣＨ２）ｓ−ＮＲ３０Ｒ３１であって、Ｓが０（この場合、窒素が直接置換された
部分に結合されている）から６であり、Ｒ３０とＲ３１はそれぞれ独立して、水素、シアノ、オキソ、カルボキサミド、アミジノ、Ｃ１−  Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１−  Ｃ３アルキルアリール、アリールＣ１−  Ｃ３アルキル、Ｃ１−  Ｃ８アルキル、Ｃ１−  Ｃ８アルケニル、Ｃ１−  Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−  Ｃ８アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリール−Ｃ１−  Ｃ３アルコキシカルボニル、Ｃ２−  Ｃ８アシル、Ｃ１−  Ｃ８アルキルスルフォニル、アリールアルキルスルフォニル、アロイル、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールであって、前述のそれぞれがさらに任意に、上記の（ａ）に列記されたもう一つの部分で置換されているか、またはＲ３０とＲ３１は結合したＮと合わせて、それぞれ任意に、上記も（ａ）の一個から三個の置換基で置換されているものである。
【００４５】
ここで用いられる”ハロゲン”または”ハロ”という用語は、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素を指す。ここで用いられるように、”アシル”という用語はアルキルカルボニルまたはアリールカルボニル置換基のことである。”アシルアミノ”という用語は窒素原子で結合したアミド基を指す（すなわち、Ｒ−ＣＯ−ＮＨ−）。”カルバモイル”という用語はカルボニル炭素原子に結合したアミド基を指す（すなわち、ＮＨ２−ＣＯ−）。アシルアミノまたはカルバモイル置換基の窒素原子がさらに置換されている。”スルフォンアミド”という用語は硫黄または窒素原子のいずれかによって結合したスルフォンアミド置換基を指す。”アミノ”という用語は、ＮＨ２、アルキルアミノ、アリールアミノそして環状のアミノ基を含むことを意図する。ここで用いられる”ウレイド”という用語は、置換された、または置換されていない尿素の分子をさす。
【００４６】
ここで使われる”ラジカル”という用語は、一個またはそれ以上の不対電子からなる分子部分を意味する。
【００４７】
置換された部分というのは、一個またはそれ以上の水素が独立して別の置換基によって置き換えられたものである。制限のない例としては、置換フェニルは、２−フルロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロ−４フルオロ−フェニル、そして２−フルオロ−３プロピルフェニルを含む。別の制限のない例としては、置換ｎ−オクチルは２、４ジメチル−５−エチル−オクチルそして３−シクロペンチルオクチル含む。この定義に含まれるものは、酸素で置換されて、カルボニル（−ＣＯ−）を形成するメチレン（−ＣＨ２−）である。
【００４８】
上記のように定義された”置換されていない、未置換の”部分は（例えば、未置換シクロアルキル、未置換ヘテロアルキル等）、その部分（上記の）の定義がそれとは別のものであるとするような、任意の如何なる置換も持たない上記のように定義された部分である。従って、例えば、”アリール”はフェニルや一個のハロによって置換されたフェニルを含むが、”未置換アリール”はハロで置換されたフェニルを含まない。
【００４９】
本発明の特定の種類の化合物に関する好ましい実施形態は、好ましい実施形態の組み合わせからなるものを含む。
【００５０】
ここで用いられる’薬剤として許容可能な塩’という用語は、上記の同定された化合物の望ましい生物活性を保留し、望ましくない毒性作用が最小限であるか、全くない塩について言及する。それらの塩の例には、酸の添加によって無機酸との間に形成された塩に限定されず、（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、硝酸や類似の酸）、酢酸、シュウ酸、酒石酸、サリチル酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモイン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルフォン酸、ナフタルエンジサルフォニク酸，  そしてポリガラクツロン酸のような有機酸との間に形成された塩も含む。本発明の化合物はまた、その分野の熟練した専門家にはよく知られている、薬剤として許容可能な第四級の塩として投与ができ、特に、構造式−ＮＲ＋Ｚ−で代表され、ここでＲが水素、アルキルまたはベンジルであり、Ｚが対イオンである化合物で、塩化物、臭化物、ヨウ化物、−Ｏ−アルキル、トルエンスルフォン酸塩、メチルスルフォン酸塩、ｓｕｌｆｏｎａｔｅ，  燐酸塩またはカルボン酸塩（安息香酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、アルコルビン酸塩、安息香酸塩、ケイ皮酸塩、マンデル酸塩、ベンジル酸塩およびジフェニル酢酸塩のような）を含む。
【００５１】
活性のある化合物は、薬剤として許容可能な担体や希釈剤中に、治療される患者に重度な副作用を起こすことなく、治療上の有効量を患者に送達するために十分な量として含まれる。”治療上の有効量”という用語は、患者におけるウィルスの増殖を阻害するために十分な投与量を表すことを意図している。前述の全ての疾患にたいして、活性化合物の好ましい投与量は、約０．０１から３００  ｍｇ／ｋｇの範囲にあり、好ましくは、一日あたり０．１から１００  ｍｇ／ｋｇで、さらに一般的には、患者の体重あたり、そして一日あたり０．５から約２５  ｍｇ／ｋｇである。典型的な外用投与量は適切な担体中の重量比で０．０１−３％  ｗｔ／ｗｔの範囲となる。薬剤として許容可能な誘導体の有効投与量の範囲は、到達されるべき親化合物の重量に基づいて計算できる。もしも誘導体それ自体が活性を示す場合には、その有効量は誘導体の重量を用いて上記のように算定するか、あるいは技術分野の専門家に知られている別の方法で算定する。
【００５２】
本発明の化合物は、都合よく、適切な単位投与量のいずれによっても投与され、それには、制限はないが、１から３０００  ｍｇ、好ましくは５から５００  ｍｇの活性成分を単位投与量型あたり有するものが含まれる。１−５００、好ましくは１０−２５０、さらに好ましくは２５−２５０  ｍｇの経口投与量が適切である。
【００５３】
活性成分は、活性化合物のピーク血漿中濃度が約０．００１−３０  μＭ、好ましくは約０．０１−１０  μＭに達するように投与されるべきである。これは、例えば、任意で生理食塩水または水媒体を用いた活性成分の溶液や薬剤処方を静脈注射したり、静脈内一時投与することで達成できる。
【００５４】
薬剤組成中の活性化合物の濃度は、技術分野の専門家には知られているその他の因子とともに、その薬物の吸収、分布、不活化および排泄の速度に依存する。投与量の値はまた、緩和されるべき症状の重篤度によっても異なることに注意するべきである。さらに、どの特定の患者に対しても、特異的な治療上の投与量は、個々の患者における必要と、薬剤を投与したり、投与を指導する人の職業的な判断によって、治療期間にわたって調節されるべきものであって、ここで設定された濃度の範囲は見本でしかなく、ここで請求される薬剤組成の適用の範囲や実施において制限する意図はないことを理解するべきである。活性成分は、一度に投与されてもよいし、複数の少い投与量にに分けて、異なる時間間隔で投与されてもよい。
【００５５】
経口用の薬剤組成は、一般的に不活性な希釈剤と食用の担体を含む。それらはゼラチンカプセルに包埋されたり、圧搾することで錠剤とされてもよい。治療用の経口投与の目的で、活性化合物は医薬品添加物に組み込まれ、錠剤、トローチ剤またはカプセル剤の剤型で使用される。薬剤適合性のある結合剤そして／または補佐剤も組成の一部として含まれてもよい。
【００５６】
錠剤、丸薬、カプセル剤、トローチ剤やその類似物は以下の組成材、または同様な性質の化合物を含むことができ、それらはすなわち微細結晶セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチンのような結合剤、デンプンまたはラクトースのような添加物、アルギン酸、プリモゲルまたはコーンスターチのような分散剤、ステアリン酸マグネシウムまたはストレロスのような潤滑剤、コロイド状のシリコンジオキシドのような潤滑剤、ショ糖やサッカリンのような甘味料、またはペッパーミント、メチルサリチル酸あるいはオレンジ風味料のような風味剤などである。投与量の単位剤型がカプセル剤である場合は、上記のタイプの添加物に加えて、脂肪油のような液状担体を含むことが出来る。さらに、投与量の単位剤型はその物理的な形体を修正する多様な他の物質を含むことがあり、例えば、砂糖、シェラックまたは腸溶剤によるコーティングがそれである。一般的知識については、『レミントンの薬剤科学』、マックパブリッシング社、イーストン市、ペンシルバニア州、を参照のこと。
【００５７】
活性化合物または薬剤として許容可能なその塩は、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、ウェファース、チューイングガムまたはその類似物の組成として投与されることが出来る。シロップは活性化合物に加えて、甘味料としてのショ糖やある種の保存剤、染料、着色剤そして風味剤を含んでも良い、
【００５８】
活性化合物または薬剤として許容可能なその塩は、望ましい活性を損なわない他の活性物資または抗生物質、抗真菌性物質、他の抗炎症剤または抗ウィルス化合物などの、望ましい活性を補充する物質を混合することも出来る。
【００５９】
非経口、皮内、皮下または外用投与のための溶液または懸濁液は、以下の組成分を含むことができるが、それらは注入用の水、生理食塩水、所定のオイル、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒のような滅菌希釈剤、ベンジルアルコールやメチルパラベンスなどの抗菌剤、アスコルビン酸または亜硫酸ナトリウムのような抗酸化剤、エチレンジアミンテトラ酢酸のようなキレート剤、酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩のような緩衝剤、そして塩化ナトリウムやデキストロースのような等張性の調節のための化学物質などである。非経口用の調剤は、ガラスまたはプラスチックで作られたアンプル、使い捨て注射器または複数の投与量のバイアルなどに充填されることが出来る。
【００６０】
静脈内投与される場合には、好ましい担体は生理学的食塩水または燐酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）である。
【００６１】
実施形態の一例においては、活性化合物は、移植やマイクロカプセルによる送達系を含め、放出制御薬剤処方のような体外への急速な排泄から化合物を保護する担体で調剤される。エチレンビニル酢酸、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルソエステルそしてポリ酢酸のような生体内分解可能な、生体適合性のポリマーが使用できる。このような処方の調製法はその分野の専門家には、よく知られている。これらの組成材はまた、アルザコーポレーション社（Ａｌｚａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）（カリフォルニア州）やギルフォードファーマシューティカル社（Ｇｉｌｆｏｒｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）（バルチモア市、メリーランド州）からも販売されていて、入手できる。リポソームの懸濁液もまた薬剤として許容可能でありうる。これらはその分野の専門家には知られる方法で調製できるが、例えば、米国特許番号４，５２２，８１１（その全体を文献としてここに掲載してある）に記載がある。例えば、リポソームの処方は、適切な脂肪を（ステアロイルフォスファチジルエタノールアミン、ステアロイルフォスファチジルコリン、アラカドイルフォスファチジルコリンそしてコレステロール）を無機溶媒に溶解させた後に溶媒を蒸発させ、容器の表面に乾燥した脂肪の薄いフィルムを残す。活性化合物またはその一燐酸、二燐酸そして／または三燐酸誘導体の水溶液を容器に導入する。容器を次に手で回転させ、脂肪物質を容器壁から遊離させて脂肪の集合体を分散させてリポソームの懸濁液を形成させる。
【実施例】
【００６２】
（合成）
本発明の化合物は以下に表示された合成方法案によって、技術分野の専門家にはよく知られている方法で合成できる。例えば、本発明の化合物の合成に使用できる方法は、シェハラ（Ｓｈｅｈａｒａ）等による月刊化学（Ｍｏｎａｔｓｈａｆｔｅ  ｆｕｒ  Ｃｈｅｍｉｅ）、１２１、１０１７−１０２１頁、とメス−コーン（Ｍｅｔｈ−Ｃｏｒｎ）等、Ｊ．Ｃ．Ｓ．  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｉ、２５０９−２５１７頁に説明があり、この両方の全体を文献としてここに掲載してある。その技術分野の専門家は、出発化合物１の置換基はよく知られる合成方法を用いて変えられることを認識できるであろう。例えば、多様なタイプの置換反応が化合物１のフェニル基に起こりえて、アルコキシ、アルキル、ハロアルキルまたはスルフォニルアルキル生成物を生じる。同様に、合成方法案１のいずれかの化合物においての多様な置換あるいは縮合反応は、本発明に説明した多様な化合物を生じる。例えば、化合物５はＨ２Ｎ−ＯＴＨＰの代わりに、適切な、どのアミンとも反応できる。
【化１２】
2007506788.tif 000017
合成方法案１
【００６３】
２，７−ジクロロキノリン−３−カルボキシアルデヒド（３ｃ）の代表的調製法
還流冷却器、磁気攪拌棒とＮ２ガス導入口をもったゴム製の隔壁を装備した乾燥した反応フラスコに、３−クロロアセトアニリド（２、８．４５  ｇ、５０  ｍｍｏｌ）とＰＯＣｌ３（３４  ｍＬ、３６５  ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を０℃まで冷却し、それにＤＭＦ（１０．５  ｍＬ、１３５  ｍｍｏｌ）を２０分間かけて加えた。その温度で一時間攪拌し、６５−７５  ℃で２４時間攪拌した。その結果生じたスラリーを室温まで冷まし、砕いた氷（１  ｋｇ）上にそそぎ、一時間熟成させ、その結果として生じた固体をろ過し、水でよく洗浄し乾燥させて、５．２６  ｇ（４７  ％）の希望した２，７−ジクロロキノリン−３−カルボキシアルデヒド（３ｃ）が得られた。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ１０．５４（ｓ、１Ｈ）、８．７４（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．９３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．６１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４と８．７Ｈｚ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２２６（Ｍ＋）。
【００６４】
２，７−ジクロロキノリン−３−カルボン酸（４ｃ）の代表的な調製方法
磁気攪拌棒とゴム製の隔壁を装備した乾燥した反応フラスコに、２，７−ジクロロキノリン−３−カルボキシアルデヒド（３ｃ、１．１  ｇ、５  ｍｍｏｌ）、ＰＤＣ（３．７６
ｇ、１０  ｍｍｏｌ）と乾燥したＤＭＦ（５ｍＬ）を入れ、室温で２４時間攪拌した。反応混合物を水（５００  ｍＬ）で希釈し、ろ過し、ろ液をＮａＣｌで飽和させ、その結果の溶液をＥｔＯＡｃ（３ｘ２００  ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて溶媒を除き、１．０２  ｇ（８５％）の希望する２，７−ジクロロキノリン−３−カルボン酸（４ｃ）を得た。ＴＬＣ  Ｒｆ：０．１２（２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）；１ＨＮＭＲ（アセトン  ｄ６、３００ＭＨｚ）：８．９６（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、８．０４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．９７（ｂｓ、１Ｈ）、７．７４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８と８．７Ｈｚ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２４１（ＭＨ＋）。
【００６５】
８−クロロテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−４−カルボン酸（５ｃ）の代表的な調製法
ねじぶた付きの乾燥した反応バイアルに、２，７−ジクロロキノリン−３−カルボン酸（０．２４１  ｇ、１  ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（０．０７８  ｇ、１．２  ｍｍｏｌ）と乾燥ＤＭＦ（３  ｍＬ）を加え、６５−７５  ℃で２４時間振蕩した。反応混合物を水（１００  ｍＬ）で希釈し、ＮａＣｌで飽和して、結果として得られた固体をろ過し乾燥して０．１００  ｇ（４１％）のカルボキシテトラゾール５ｃを得た。ＴＬＣ  Ｒｆ：０．０６（２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６＋ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ８．７１（ｂｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．７９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２４９（ＭＨ＋）。
【００６６】
８−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−４−カルボキシアミド（６ｃ）の代表的調製法
カルボキシテトラゾール（５ｃ、０．０５  ｇ、０．２  ｍｍｏｌ）  のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）懸濁液に、０℃でＮ２気流下にＤＭＦ（４滴）を加え、続いて、（ＣＯＣｌ）２（１Ｍ  ＣＨ２Ｃｌ２、０．１５  ｍＬ、０．３  ｍｍｏｌ）を加えて、一時間攪拌して反応させた。反応溶媒を除き、結果として生じた酸の塩化物を高真空中で乾燥させた。酸の塩化物を次にＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に懸濁させ、０℃まで冷やしてピリジン（０．０３３  ｍＬ、０．４  ｍｍｏｌ）を加え、続いてＨ２Ｎ−ＯＴＨＰ（０．０３５  ｇ、０．３  ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２溶液を水で洗って乾燥させ、溶媒を蒸発させた。必要とするオキサミン酸エステル６ｃを得るために、結果として生じた残渣をシリカゲルのパッドを通して濾過した。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ１１．５８（ｓ、１Ｈ）、８．９２（ｓ、１Ｈ）、８．７４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、８．１０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．７７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８Ｈｚと８．７Ｈｚ）、５．２６（ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｍ、１Ｈ）、２．１０−１．５０（ｍ、６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３４７（ＭＨ＋）。
【００６７】
８−クロロ−Ｎ−ヒドロキシテトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−４−カルボキシアミド（７ｃ）の代表的な調製法
ＴＨＰオキサメート６ｃ（０．０３５  ｇ、０．１  ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１  ｍＬ）溶液に２Ｎ  ＨＣｌ（１  ｍＬ）を加えて室温で６時間攪拌した。反応溶媒は、減圧下に除去し、結果としての水溶液を水で希釈した。沈殿した固体をろ過し、水で洗って乾燥させ、希望するオキサミン酸７ｃを得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ８．８０（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｂｄ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．７０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚと８．７Ｈｚ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２６４（ＭＨ＋）。
【化１３】
2007506788.tif 000018
合成方法案  ＩＩ
【００６８】
上記の代表的な方法で、化合物１０−１４が調製された。
【化１４】
2007506788.tif 000019
合成方法案  ＩＩＩ
【００６９】
２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコール（１７ａ）の代表的調製法
アントラニル酸１６ａ（２．０４  ｇ、１０  ｍｍｏｌ）とＮａＢＨ４（０．９１２  ｇ、２４  ｍｍｏｌ）のＴＦＨ（１０  ｍＬ）懸濁液に、Ｎ２気流下に０℃で、Ｉ２（２．５４  ｇ、１０  ｍｍｏｌ）のＴＦＨ（１０  ｍＬ）溶液を１０−１５分間かけて加えた。その結果の反応混合物を室温で３０分間攪拌し、次に２４時間還流した。その反応混合物を室温まで冷やして、ＭｅＯＨを、清澄な溶液ができるまでゆっくりと加えた。溶媒を除去し、残渣を室温で４時間、２０％のＫＯＨ  （２０  ｍＬ）と攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１００  ｍＬ）で抽出し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）溶媒を除き、１．９１  ｇ（１００％）の必要とするアルコール１７ａを得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ７．１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．９４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、４．７１（ｓ、２Ｈ）。
【００７０】
２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１８ａ）の代表的調製法
攪拌棒とゴムの隔壁を装備した乾燥した反応フラスコに、２−アミノ−４（トリフルオロメチル）ベンジルアルコール（１７ａ、１．９１  ｇ、１０  ｍｍｏｌ）、ＰＤＣ（４．５１  ｇ、１２  ｍｍｏｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（２０  ｍＬ）を加えた。その結果の混合物を室温で４時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００  ｍＬ）で希釈し、セライトの小さなパッドを通して濾過した。合わせた濾液を濃縮し乾燥させて、１．５４  ｇ（８１％）の希望するアミノアルデヒ１８ａを得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ９．９４（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．９５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）。
【００７１】
７−（トリフルオロメチル）−２−キノロン−３−カルボン酸エステルエチルエステル（１９ａ）の代表的調製法
乾燥した反応フラスコに、アルデヒド１８ａ（１．５４  ｇ、８．１４  ｍｍｏｌ）、マロン酸ジエチル（１２．７３  ｍＬ、８１．４  ｍｍｏｌ）、ピペリジン（３．２２  ｍＬ、３２．５９  ｍｍｏｌ）  とＥｔＯＨ（２５  ｍＬ）を加えた。その結果の混合物を２４時間還流し、濃縮し、ｎ−ヘキサン（１００  ｍＬ）で希釈し、生成物を沈殿させた。希望する生成物をろ過し、追加量のｎ−ヘキサンで洗って乾燥させ、０．７３８  ｇ（３２％）の２−キノロン１９ａを得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ８．５８（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、４．４７（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．４７（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
【００７２】
２−クロロ−７−（トリフルオロメチル）キノリン−３カルボン酸エチルエステル（２０ａ）の代表的調製法
乾燥した反応フラスコに、キノロン１９ａ（１  ｇ、３．５  ｍｍｏｌ）とＰＯＣｌ３（７  ｍＬ）を入れ、２４時間８０−９０℃に加熱した。反応混合物を室温まで冷やして、砕いた氷に注ぎ、１時間熟成させ、ＮａＣｌで飽和して、０．９４８  ｇ（８９％）の希望する生成物をろ過とフラッシュクロマトグラフィーに（シリカゲル、１０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）よって単離した。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．８０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚと８．７Ｈｚ）、４．５０  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ），  １．４７（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３０４（ＭＨ＋）。
【００７３】
８‐（トリフルオロメチル）テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−４−カルボン酸エチルエステル（２１ａ）の代表的調製法
乾燥した反応フラスコに、２−クロロ−７−（トリフルオロメチル）キノリン−３カルボン酸エチルエステル（２０ａ、０．０６５  ｇ、０．２１  ｍｍｏｌ）、ＮａＮ３（０．０１７  ｇ、０．２６  ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１．５  ｍＬ）を入れ、８時間６５−７５  ℃に加熱した。その結果の混合物を水（１００  ｍＬ）に注ぎ、ＮａＣｌで飽和させて、得られた固体をろ過し、水で洗って乾燥させ０．０３８  ｇ（５８％）の希望する化合物（２１ａ）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ９．０４（ｓ、１Ｈ）、８．７９（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、８．０２（ｂｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．６３（ｑ、２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．５４（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３１１（ＭＨ＋）。
【００７４】
８−（トリフルオロメチル）テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−４−カルボン酸（２２ａ）の代表的調製法
２１ａ（０．０３  ｇ、０．１  ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．０２１  ｇ、０．５  ｍｍｏｌ）  のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１、２  ｍＬ）懸濁液を室温で３時間攪拌し、濃縮して水で希釈し、ろ過した。濾液を酸性化（冷２Ｎ  ＨＣｌ）して固体を得、それをろ過して乾燥させ０．０２  ｇ（７１％）の希望する生成物２２ａを得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ＋ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ８．９９（ｓ、１Ｈ）、８．８１（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．９８（ｂｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２８２（ＭＨ＋）。
【００７５】
２３−２４の化合物は、化合物６と７の代表的な調製法を用いて調製された。
【００７６】
２６−３３の化合物は上記の代表的な調製法を用いて調製された。
【化１５】
2007506788.tif 000020
合成方法案  ＩＶ
【化１６】
2007506788.tif 000021
合成方法案  Ｖ
【００７７】
２−クロロキノリン−４−カルボン酸（３５）の調製法
２−ヒドロキシキノリン−４−カルボン酸（３４、２．５７  ｇ、１３．６  ｍｍｏｌ）とＰＯＣｌ３（２５  ｍＬ）を２４時間還流した。反応混合物を砕いた氷（３００  ｇ）上に注いだ。分離した固体をろ過し、水で洗って、高真空下でよく乾燥させ、２．４７  ｇ（８７％）の希望する白い生成物を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ８．６７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．９１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．５４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２０８（ＭＨ＋）。
【００７８】
３６−３８の化合物は、上記の５−７の化合物の代表的な調製法を用いて調製された。
【化１７】
2007506788.tif 000022
合成方法案  ＶＩ
【００７９】
８−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−４−カルボキサミド（４６）の調製
化合物６ｃ（６５  ｍｇ、０．１９  ｍｍｏｌ）を乾燥させたＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶かし、Ｃｓ２ＣＯ３（１２１  ｍｇ、０．３７  ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間攪拌し、次にジメチル硫酸エステル（２１□ｌ）を加えた。反応混合物を室温で２４時間攪拌し水に注ぎ、１時間放置して、分離された固体をろ過し、乾燥させて３２  ｍｇ（４７％）の希望する生成物を無色の液体として提供した。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ８．６６（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１と８．５Ｈｚ）、５．３６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、４．２６（ｓ、３Ｈ）、３．９７（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｍ、１Ｈ）、１．９０（ｍ、３Ｈ）、１．６６（ｍ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２７８（Ｍ−８４）。
【００８０】
化合物４７は上記の化合物７の調製法を用いて調製された。
【化１８】
2007506788.tif 000023
合成方法案  ＶＩＩ
【００８１】
６，８−ジクロロ−２−ヒドラジノキノリン−４−カルボン酸エチルエステル（４９ａ）の代表的調製法
化合物４８ａ（０．６８４８  ｇ、２．２６  ｍｍｏｌ）の温かい（４０℃）エタノール（１００  ｍＬ）溶液にヒドラジン水和物（０．１１  ｍＬ、２．２６  ｍｍｏｌ）を加え、４０  ℃で一夜、加熱した。再びヒドラジン水和物（０．１１  ｍＬ、２．２６  ｍｍｏｌ）を加えて同じ温度で２４時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、最少量のシリカゲルに吸収させて、クロマトグラフィーを行って（シリカゲル、フラッシュ、ｎ−ヘキサンの１０％から２０％から５０％のＥｔＯＡｃ溶液）０．５７６５  ｇ（８５％）の無色で固体の希望する生成物を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ８．８９（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、４．４０（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．３５（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、１．４３（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３００（ＭＨ＋）。
【００８２】
７，９−ジクロロ−ｓ−トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン−４−カルボン酸エチルエステル（５０ａ）の代表的調製法
化合物４９ａ（０．２８８  ｇ、０．９６  ｍｍｏｌ）と蟻酸（５  ｍＬ）を２４時間還流した。反応混合物を水（５０  ｍＬ）で希釈し、固体の重炭酸ナトリウムで中和した。固体をろ過し、水で洗ってよく乾燥させ、０．２７８３  ｇ（９３％）の無色で固体の希望する生成物を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ１０．２９（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｍ、２Ｈ）、４．５７（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、  １．５０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３０９（ＭＨ＋）。
【００８３】
化合物５１−５３は上記の化合物２２ａと６−７の代表的な調製法によって調製された。
【００８４】
実施例に用いられた省略語や頭字語はつぎのものを含む。ＰＯＣｌ３、オキシ塩化リン；ＰＤＣ、二クロム酸ピリジウム；ＣＨ２Ｃｌ２、ジクロロメタン；ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド；Ｉ２，ヨウ素；ＥｔＯＡｃ、酢酸エチル；ＥｔＯＨ，エチルアルコール；ｈ、時間；ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ、水酸化リチウム一水和物；ＨＰＬＣ、高速液体クロマトグラフィー；ＬＣＭＳ、液体クロマトグラフィー質量スペクトル（ＨＰＬＣを用いた）；エーテル、ジエチルエーテル；ＭｅＯＨ、メタノール；Ｎａ２ＳＯ４，硫酸ナトリウム；Ｃｓ２ＣＯ３，炭酸セシウム；ＮａＮ３，アジ化ナトリウム；ＫＯＨ，水酸化カリウム；ＮａＯＨ，水酸化ナトリウム；ＮａＢＨ４，水素化ホウ素ナトリウム；ＮＭＲ，核磁気共鳴分光法；（ＣＯＣｌ）２、塩化オキサリル；ｈｅｘ、ヘキサン；ＮａＣｌ，塩化ナトリウム；ＴＨＦ、テトラヒドロフラン；ＴＬＣ，薄層クロマトグラフィー。
【００８５】
（生物学的アッセイ）
以下のアッセイ実施例は、本発明の化合物のＨＣＶ阻害作用を例証する。
（アッセイ実施例１）
ＨＣＶレプリコンアッセイ
【００８６】
活発に分裂している５−２Ｌｕｃレプリコン細胞を９６ウェルプレートに、ウェルあたり９０μｌの容量で、５０００−７５００個の密度にて細胞を播いた。細胞を３７℃で５％  ＣＯ２の条件下に２４時間インキュベートした。５−２細胞はレプリコン細胞で、ラルフ  バーテンシュラガー（Ｒａｌｆ  Ｂａｒｔｅｎｓｃｈｌａｇｅｒ）（ドイツ）から許可をうけたもので、自己複製するＲＮＡ分子をＨｕｈ７細胞中にもったものであり、そのＲＮＡは自己複製を可能にするＨＣＶの非構造蛋白質を含んでいる。
【００８７】
細胞を播いた２４時間後に、多様な濃度の化合物（１０  μｌの容量で）が各ウェルに加えられた。細胞は、ルシフェラーゼのアッセイの前にさらに２４時間、インキュベートされた。
【００８８】
５−２Ｌｕｃレプリコン細胞を化合物と２４時間インキュベートした後に、各ウェルから培養液を吸引し、ブライトグロー（Ｂｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏ）（ファーマシア社）ルシフェラーゼアッセイ試薬を、製造業者の取り扱い説明書に従って、各ウェルに加えた。簡単にいえば、ブライトグロー試薬を等量のＰＢＳで希釈し、その一部（１００  μｌ）を各ウェルに加えた。室温で５分間プレートをインキュベートした後に、ルシフェラーゼの測定をルミノメーターを用いて行った。
（アッセイ実施例２）
ルシフェラーゼカウンターアッセイ
【００８９】
活発に分裂しているＣＭＶ−Ｌｕｃ細胞（ＣＭＶプロモーターに続けてルシフェラーゼの遺伝子をもったＤＮＡコンストラクトがＨｕｈ７細胞の染色体に永久的に組み込まれたＬｕｃ細胞）を、９６ウェルプレートに、ウェルあたり９０μｌの容量で、５０００−７５００個の密度にて細胞を播いた。細胞は３７℃で５％  ＣＯ２の条件下に２４時間インキュベートされた。
【００９０】
細胞培養の２４時間後に、多様な濃度の化合物（１０  μｌの容量で）が各ウェルに加えられた。細胞は、ルシフェラーゼのアッセイの前にさらに２４時間、化合物とインキュベートされた。
【００９１】
ＣＭＶ−Ｌｕｃ細胞を化合物と２４時間インキュベートした後に、各ウェルから培養液を吸引し、ブライトグロー（Ｂｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏ）（ファーマシア社）ルシフェラーゼアッセイ試薬を、製造業者の取り扱い説明書に従って、各ウェルに加えた。ルシフェラーゼの測定をルミノメーターを用いて行った。
【００９２】
ルシフェラーゼアッセイによって測定された、本発明による多数の化合物の活性を表１に示した。
（アッセイ実施例３）
免疫ブロットアッセイ
【００９３】
活発に分裂している９−１３レプリコン細胞（ＨＣＶレプリコンからなるＨｕｈ７細胞）を６ウェルプレートに、ウェルあたり、容量にして２  ｍｌで、１ｘ１０５の細胞を培養した。細胞は続いて、３７℃で５％  ＣＯ２の条件下で２４時間インキュベートされた。
【００９４】
細胞培養の２４時間後に、多様な濃度の化合物（１０  μｌの容量で）が各ウェルに加えられた。細胞は、さらに４８時間、化合物とインキュベートされた。
【００９５】
蛋白質サンプルは、培養細胞から調製され、ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルで分離された。
【００９６】
電気泳動の後に、ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲル上の蛋白質サンプルはニトロセルロース膜に移された。
【００９７】
その膜を５％無脂肪ミルクの入ったＰＢＳを使って、室温で１時間ブロックした。
【００９８】
第一抗体とのインキュベーションを室温で１時間行った後に、膜をＰＢＳＴ（ＰＢＳに０．１％のトウィーン２０を加えたもの）で、１５分ごと３回洗った。
【００９９】
第二抗体と複合体を形成させたホースラディッシュ過酸化酵素と室温で１時間インキュベートした後に、膜をＰＢＳＴ（ＰＢＳに０．１％のトウィーン２０を加えたもの）で、１５分ごと３回洗った。
【０１００】
その膜を次に基質の溶液（ピアス社）に浸し、フィルムを感光させた。
（アッセイ実施例４）
タックマンＲＴ−ＰＣＲアッセイ
【０１０１】
活発に分裂している９−１３レプリコン細胞を、２４ウェルプレートに、ウェルあたり、容量にして１  ｍｌで、３ｘ１０４の細胞を培養した。細胞は続いて、３７℃で５％ＣＯ２の条件下で２４時間インキュベートされた。
【０１０２】
細胞培養の２４時間後に、多様な濃度の化合物（１０  μｌの容量で）が各ウェルに加えられた。細胞は、さらに２４時間、化合物とインキュベートされた。
【０１０３】
９−１３レプリコン細胞を化合物と２４時間インキュベートした後に、各ウェルから培養液を吸引し、各細胞からのＲＮＡサンプルが調製された。
【０１０４】
ＲＮＡサンプルを用いて、タックマン（ＴａｑＭａｎ（登録商標））（ロッシュ  モレキュラー  システムズ社）によるワンステップＲＴ−ＰＣＲが製造業者の取り扱い説明書に従って、行われた。簡単に言えば、適当に希釈されたＲＮＡサンプル、上流プライマー、下流プライマー、ＦＡＭ標識プローブオリゴを混合し、水を加えて２５μｌとした。等量の２Ｘタックマンマスターミックスを加えて、反応はＡＢＩプリズム７７００配列検出器（アプライド  バイオシステムス社）で行った。
【０１０５】
引き続き以下に示す表１から３の化合物は、ここで説明し合成方法案に図示した方法を用いて調製された。ここで適用される全ての化合物は、ケムドロウウルトラ６．０．２版、（ケンブリッジソフト社、ケンブリッジ  パーク  ドライブ、１００番地、ケンブリッジ市、マサチューセッツ州０２１４０から入手）、ネームプロ５．０９版、（ＡＣＤラボ社、アデレイド  ストリート  ウエスト、９０番地、トロント市、オンタリオ州、Ｍ５Ｈ、３Ｖ９、カナダから入手）あるいはそれらに基づくソフトウェアを使って、名称した。
【０１０６】
下記の表１の化合物は、２０％以上の阻害活性を示した。
表１
【表５−１】
2007506788.tif 000024
【表５−２】
2007506788.tif 000025
【０１０７】
表２の化合物は、５％から２０％の阻害活性を示した。
表２
【表６−１】
2007506788.tif 000026
【表６−２】
2007506788.tif 000027
【表６−３】
2007506788.tif 000028
【表６−４】
2007506788.tif 000029
【表６−５】
2007506788.tif 000030
【表６−６】
2007506788.tif 000031
【表６−７】
2007506788.tif 000032
【表６−８】
2007506788.tif 000033
【０１０８】
５％以下の阻害作用を示した化合物を下記の表３に示す。
表３
【表７−１】
2007506788.tif 000034
【表７−２】
2007506788.tif 000035
【表７−３】
2007506788.tif 000036
【表７−４】
2007506788.tif 000037
【表７−５】
2007506788.tif 000038
【表７−６】
2007506788.tif 000039
【表７−７】
2007506788.tif 000040
【表７−８】
2007506788.tif 000041
【表７−９】
2007506788.tif 000042
【表７−１０】
2007506788.tif 000043
【表７−１１】
2007506788.tif 000044
【表７−１２】
2007506788.tif 000045
【表７−１３】
2007506788.tif 000046
【表７−１４】
2007506788.tif 000047
【０１０９】
下記の表４に記載される化合物もまた阻害作用を示した。
表４
【表８−１】
2007506788.tif 000048
【表８−２】
2007506788.tif 000049
【表８−３】
2007506788.tif 000050
【表８−４】
2007506788.tif 000051
【表８−５】
2007506788.tif 000052
【表８−６】
2007506788.tif 000053
＋＋＋は１０μＭ以下を意味する。
＋は１０μＭ以上を意味する。