【手続補正書】
【提出日】平成19年11月7日(2007.11.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  一般式(I)
【化１】
2003513959.tif 000001
の化合物、その互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー又はそれらの混合物、又はそれらの薬理学上許される酸付加塩。
〔式中、
R1はC1-C6-アルキルを表し、
R2は-C(=NH)NH2を表し、
R3はC1-C6-アルキル基、C1-C6-ヒドロキシアルキル基又はC1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル基（これらは１個、２個又は３個の基-NR5R6、-C(=NH)NH2又は-NH-C(=NH)NH2により一置換又は二置換されていてもよい）、又は
直接又はC1-C4-アルキレンブリッジもしくはC2-C4-アルケニレンブリッジを介して結合された５員、６員又は７員の飽和又は不飽和複素環（これらは酸素、窒素又は硫黄の中から選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を含んでもよく、また必要によりヒドロキシ、C1-C4-アルキル、-COO-C1-C4-アルキル、-CONH2、ベンジル、ジフェニルメチル、フェニル又はピリジルメチル、ピリジルにより一置換又は二置換されていてもよく、またそのフェニル置換基はC1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、ハロゲン、C1-C4-アルキル-ハロゲン及び-NH2の中から選ばれた一つ以上の基により一置換、二置換又は三置換されていてもよい）、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル（これらの夫々は１個又は２個の基-NR5R6、-C(=NH)NH2又は-NH-C(=NH)NH2により一置換又は二置換されていてもよい）、又は
フェニル-C1-C4-アルキル又はナフチル-C1-C4-アルキル（これらは必要によりアルキレンブリッジの位置で-NR5R6により置換されていてもよく、またフェニル環の位置で１個又は２個の基-NO2、-NR5R6、-C1-C4-アルキル-NR5R6、-C(=NH)NH2又は-NH-C(=NH)NH2により一置換又は二置換されていてもよい）
を表し、
R4は水素又はC1-C6-アルキル（これは必要によりフラニル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、アントラセニル、フェニル、ピリジル及びナフチルの中から選ばれた１個又は２個の基により一置換又は二置換されていてもよく、その置換基フェニル及びナフチルは順にC1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、ハロゲン、C1-C4-アルキル-ハロゲン、-NH2、-NH(C1-C4-アルキル)、-N(C1-C4-アルキル)2、NO2、ヒドロキシ、-CF3、-NHCO-C1-C4-アルキル、-COOH、-COO(C1-C4-アルキル)、-CONH2、-CONH(C1-C4-アルキル)、-CON(C1-C4-アルキル)2、-CONH(C1-C4-アルキル)-COO(C1-C4-アルキル)及びフェニル-C1-C6-アルキルの中から選ばれた基の一つ以上により一置換、二置換又は三置換されていてもよい）を表し、
R5及びR6（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は水素、C1-C4-アルキル、フェニル、ピリジル又はベンジルを表し、これらは必要によりハロゲン、ハロ-C1-C4-アルキル、-OH、C1-C4-アルキル、-O-C1-C4-アルキル、-CO-O-C1-C4-アルキル、-NO2、フェニル、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、-NH2、-NH-C1-C4-アルキル、-N(C1-C4-アルキル)2及び-C(=NH)NH2-NH2の中から選ばれた基により置換されていてもよい〕
【請求項２】
R1がC1-C6-アルキルを表し、
R2が-C(=NH)NH2を表し、
R3がC1-C6-アルキル基（これは１個又は２個の基-NR5R6、-C(=NH)NH2又は-NH-C(=NH)NH2により一置換又は二置換されていてもよい）、又は
直接又はC1-C4-アルキレンブリッジを介して結合された５員、６員又は７員の飽和又は不飽和複素環（これらは酸素、窒素又は硫黄の中から選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を含んでもよく、また必要によりヒドロキシ、C1-C4-アルキル、ベンジル、フェニル又はピリジルにより一置換又は二置換されていてもよく、またそのフェニル置換基はC1-C3-アルキル、C1-C3-アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル及び-NH2の中から選ばれた一つの基により置換されていてもよい）、
シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシル（これらの夫々は１個又は２個の基-NR5R6、-C(=NH)NH2又は-NH-C(=NH)NH2により一置換又は二置換されていてもよい）、又は
フェニル-C1-C4-アルキル又はナフチル-C1-C4-アルキル（これらは必要によりアルキレンブリッジの位置で-NR5R6により置換されていてもよく、またフェニル環の位置で１個又は２個の基-NO2、-NR5R6、-C1-C4-アルキル-NR5R6、-C(=NH)NH2又は-NH-C(=NH)NH2により一置換又は二置換されていてもよい）
を表し、
R4が水素又はC1-C6-アルキル（これは必要によりフェニル、ピリジル及びナフチルの中から選ばれた１個又は２個の基により一置換又は二置換されていてもよく、その置換基フェニル及びナフチルは順にC1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、ハロゲン、C1-C4-アルキル-ハロゲン、-NH2の中から選ばれた基の一つにより置換されていてもよい）を表し、
R5及びR6（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素、C1-C4-アルキル、ピリジル又はベンジルを表し、これらは必要により-OH、-O-C1-C3-アルキル、-NO2、フェニル、ピロリジン-1-イル、-NH2、-NH-C1-C4-アルキル、-N(C1-C4-アルキル)2及び-C(=NH)NH2の中から選ばれた基により置換されていてもよい請求の範囲第１項記載の一般式(I)の化合物、その互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー又はそれらの混合物、又はそれらの薬理学上許される酸付加塩。
【請求項３】
R1がC1-C4-アルキルを表し、
R2が-C(=NH)NH2を表し、
R3がC1-C4-アルキル基（これは１個又は２個の基-NR5R6、-C(=NH)NH2又は-NH-C(=NH)NH2により一置換又は二置換されていてもよい）、又は
直接又はメチレンブリッジもしくはエチレンブリッジを介して結合された５員、６員又は７員の飽和又は不飽和複素環（これらは酸素又は窒素の中から選ばれた１個又は２個のヘテロ原子を含んでもよく、また必要によりメチル又はベンジルにより置換されていてもよい）、
ナフチルメチル、ベンジル又はフェニルエチル（これらは必要によりアルキレンブリッジの位置で-NR5R6により置換されていてもよく、またフェニル環の位置で-NR5R6、-C1-C4-アルキル-NR5R6、-C(=NH)NH2及び-NH-C(=NH)NH2の中から選ばれた基により置換されていてもよい）
を表し、
R4が水素又はC1-C5-アルキル（これは必要によりフェニル、ピリジル及びナフチルの中から選ばれた１個又は２個の基により一置換又は二置換されていてもよい）を表し、
R5及びR6（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ピリジル又はベンジルを表し、これらは必要により-OH、メトキシ、-NO2、フェニル、ピロリジン-1-イル、-NH2、-NH-メチル、-N(メチル)2、-NH-エチル、-N(エチル)2及び-C(=NH)NH2の中から選ばれた基により置換されていてもよい請求の範囲第１項又は第２項記載の一般式(I)の化合物、その互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー又はそれらの混合物、又はそれらの薬理学上許される酸付加塩。
【請求項４】
R1がメチル、エチル、プロピル又はブチルを表し、
R2が-C(=NH)NH2を表し、
R3がC2-C4-アルキル基（これは１個又は２個の基-NR5R6、-C(=NH)NH2又は-NH-C(=NH)NH2により一置換又は二置換されていてもよい）、又は
メチレンブリッジ又はエチレンブリッジを介して結合された６員の飽和又は不飽和複素環（これは１個又は２個の窒素原子を含み、また必要によりメチル又はベンジルにより置換されていてもよい）、
ナフチルメチル、ベンジル又はフェニルエチル（これらは必要によりアルキレンブリッジの位置で-NR5R6により置換されていてもよく、またフェニル環の位置で-NR5R6、-C1-C4-アルキル-NR5R6、-C(=NH)NH2及び-NH-C(=NH)NH2の中から選ばれた基により置換されている）
を表し、
R4が水素又はメチル、エチル、プロピル、ブチル及びペンチルの中から選ばれたアルキル基（これは必要によりフェニル、ピリジル及びナフチルの中から選ばれた１個又は２個の基により一置換又は二置換されていてもよい）を表し、
R5及びR6（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ピリジル又はベンジルを表し、これらは必要により-OH、メトキシ、-NO2、フェニル、ピロリジン-1-イル、-NH2、-NH-メチル、-N(メチル)2及び-C(=NH)NH2の中から選ばれた基により置換されていてもよい請求の範囲第１項、第２項又は第３項記載の一般式(I)の化合物、その互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー又はそれらの混合物、又はそれらの薬理学上許される酸付加塩。
【請求項５】
R1がメチル、エチル又はプロピルを表し、
R2が-C(=NH)NH2を表し、
R3がピリジルアミノ、ベンジルアミノ、N-ベンジル-N-メチルアミノ、N-(アミジノベンジル)アミノ、N-(アミジノベンジル)-N-メチル-アミノ、N-(ジメチルアミノベンジル)アミノ、（ピロリジン-1-イルベンジル）アミノ及びN-(ジメチルアミノベンジル)-N-メチル-アミノの中から選ばれた基により置換されているメチル、もしくは
エチル及びプロピルの中から選ばれたアルキル基（これは-NH2及び-NH-C(=NH)NH2の中から選ばれた１個又は２個の基により一置換又は二置換されていてもよい）、又は
ピペリジン、モルホリン及びピペラジンの中から選ばれた、エチレンブリッジを介して結合された複素環（これは必要によりメチル、ベンジル又はジフェニルメチルにより置換されていてもよい）、
フェニルエチル（これは必要によりエチレンブリッジの位置で-NH2により置換されていてもよく、またフェニル環の位置でピロリジン-1-イル、-NH2、-N(メチル)2、-CH2-NH2及び-C(=NH)NH2の中から選ばれた基により置換されている）
を表し、
R4が水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ベンジル、ピリジルメチル、ナフタリニルメチル又はジフェニルプロピルを表す請求の範囲第１項、第２項、第３項又は第４項の一項記載の一般式(I)の化合物、その互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー又はそれらの混合物、又はそれらの薬理学上許される酸付加塩。
【請求項６】
R1がメチル、エチル又はプロピルを表し、
R2が-C(=NH)NH2を表し、
R3がN-(アミジノベンジル)アミノ、N-(アミジノベンジル)-N-メチル-アミノ、N-(ジメチルアミノベンジル)アミノ、（ピロリジン-1-イルベンジル）アミノ及びN-(ジメチルアミノベンジル)-N-メチル-アミノの中から選ばれた基により置換されているメチル、もしくは
エチレンブリッジを介して結合されたピペリジン又はピペラジン（これは必要によりベンジルにより置換されていてもよい）、
フェニルエチル（これは必要によりエチレンブリッジの位置で-NH2により置換されていてもよく、またフェニル環の位置で-C(=NH)NH2により置換されている）を表し、
R4が水素、メチル、ブチル、ベンジル、ナフタリニルメチル又はジフェニルプロピルを表してもよい請求の範囲第１項、第２項、第３項、第４項又は第５項の一項記載の一般式(I)の化合物、その互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー又はそれらの混合物、又はそれらの薬理学上許される酸付加塩。
【請求項７】  一般式(IA)
【化２】
2003513959.tif 000002
の化合物、その互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー又はそれらの混合物、又はそれらの薬理学上許される酸付加塩。
〔式中、
R3はN-(アミジノベンジル)アミノ、N-(アミジノベンジル)-N-メチル-アミノ、N-(ジメチルアミノベンジル)アミノ、（ピロリジン-1-イルベンジル）アミノ及びN-(ジメチルアミノベンジル)-N-メチル-アミノの中から選ばれた基により置換されているメチル、又は
エチレンブリッジを介して結合されたピペリジン又はピペラジン（これは必要によりベンジルにより置換されていてもよい）、
フェニルエチル（これは必要によりエチレンブリッジの位置で-NH2により置換されていてもよく、またフェニル環の位置で-C(=NH)NH2により置換されている）を表し、
R4は水素、メチル、ブチル、ベンジル、ナフタリニルメチル又はジフェニルプロピルを表す〕
【請求項８】  一般式(II)
【化３】
2003513959.tif 000003
のプロドラッグ、その互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー又はそれらの混合物、又はそれらの薬理学上許される酸付加塩。
〔式中、
R1及びR4は先に示された意味を有してもよく、かつ
R3は先に定義されたとおりであってもよく、又はC1-C4-アルキル（これは-C(=NOH)NH2、-C(=NCOO-C1-C12-アルキル)NH2又は-C(=NCOO-C1-C8-アルキル-フェニル)NH2の中から選ばれた基により置換されている）を表してもよく、
R7はヒドロキシ、-COO-C1-C12-アルキル、-CO-フェニル、-CO-ピリジル又は-COO-C1-C8-アルキル-フェニルを表してもよく、上記基中でフェニル環はC1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、OH、ハロゲン又はCF3により置換されていてもよい〕
【請求項９】  
R1及びR4が先に定義されたとおりであってもよく、かつ
R3が先に示された意味を有してもよく、又はC1-C4-アルキル（これは-C(=NOH)NH2、-C(=NCOO-C1-C6-アルキル)NH2又は-C(=NCOO-C1-C6-アルキル-フェニル)NH2の中から選ばれた基により置換されている）を表し、
R7がヒドロキシ、-COO-C1-C6-アルキル、-CO-フェニル、-CO-ピリジル又は-COO-C1-C6-アルキル-フェニルを表してもよく、上記基中でフェニル環はC1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、OH、ハロゲン又はCF3により置換されていてもよい請求の範囲第８項記載の一般式(II)のプロドラッグ、その互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー又はそれらの混合物、又はそれらの薬理学上許される酸付加塩。
【請求項１０】
R1、R3及びR4が先に定義されたとおりであってもよく、かつ
R7がヒドロキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル、ブチルオキシカルボニル、ベンゾイル、ベンジルオキシカルボニル又はニコチノイルを表してもよい請求の範囲第８項又は第９項記載の一般式(II)のプロドラッグ、その互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー又はそれらの混合物、又はそれらの薬理学上許される酸付加塩。
【請求項１１】  一般式(III)
【化４】
2003513959.tif 000004
（式中、基R1、R3及びR4は請求の範囲第１項〜第６項に示された意味を有してもよい）
の化合物。
【請求項１２】  トリプターゼインヒビターが治療上の利益を与え得る疾患を予防し、かつ／又は治療するための医薬組成物を調製するための請求の範囲第１項〜第６項の一項記載の一般式(I)の化合物の使用。
【請求項１３】  トリプターゼインヒビターが治療上の利益を与え得る疾患を予防し、かつ／又は治療するための医薬組成物を調製するための請求の範囲第８項、第９項又は第１０項の一項記載の一般式(II)のプロドラッグの使用。
【請求項１４】  請求の範囲第１項〜第１０項の一項記載の一種以上の化合物を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１５】  一般式(I)
【化５】
2003513959.tif 000005
（式中、基R1、R2、R3及びR4は請求の範囲第１項〜第６項に示された意味を有してもよい）
の化合物の調製方法であって、一般式(III)
【化６】
2003513959.tif 000006
（式中、基R1、R3及びR4は請求の範囲第１項〜第６項に示された意味を有してもよい）
の化合物を一般式(I)の化合物に直接変換することを特徴とする前記化合物の調製方法。