【手続補正書】
【提出日】平成19年8月20日(2007.8.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  式
【化１】
2003508433.tif 000001
[式中、
R = C1からC6アルキル、C1からC6分枝アルキル、C4からC8シクロアルキル、C1からC6ヒドロキシアルキル、分枝C1からC6ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ置換C4からC8アリール、第一級、第二級または第三級C1からC6アルキルアミノ、第一級、第二級または第三級分枝C1からC6アルキルアミノ、第一級、第二級または第三級C4からC8アリールアミノ、C1からC6アルキルカルボン酸、分枝C1からC6アルキルカルボン酸、C1からC6アルキルエステル、分枝C1からC6アルキルエステル、C4からC8アリール、C4からC8アリールカルボン酸、C4からC8アリールエステル、C4からC8アリール置換C1からC6アルキル、環中にO、NまたはSを有するC4からC8複素環アルキルまたはアリール、環中にO、NまたはSを有するアルキル置換またはアリール置換C4からC8複素環アルキルまたはアリール、またはそのハロ置換型であり、この場合、ハロはクロロ、ブロモ、フルオロまたはヨードであり、
R1 = C1からC6アルキル、C1からC6分枝アルキル、C4からC8シクロアルキル、C4からC8アリール、C4からC8アリール置換C1からC6アルキル、C1からC6アルコキシ、C1からC6分枝アルコキシ、C4からC8アリールオキシ、またはそのハロ置換型またはR1はハロであり、この場合、ハロはクロロ、フルオロ、ブロモ、またはヨードであり、
R2 = 水素、C1からC6アルキルまたはC1からC6分枝アルキルであり、
R3 = C1からC6アルキル、C4からC8アロイル、C4からC8アリール、環中にO、NまたはSを有するC4からC8複素環アルキルまたはアリール、C4からC8アリール置換C1からC6アルキル、環中にO、NまたはSを有するアルキル置換またはアリール置換C4からC8複素環アルキルまたはアリール、アルキル置換C4からC8アロイル、またはアルキル置換C4からC8アリール、またはそのハロ置換型またはR1はハロであり、この場合、ハロはクロロ、ブロモ、またはヨードであり、
n = 1、2、3、または4であり、そして
X = O、NH、またはN-R4であり、この場合、R4 = C1からC6アルキルまたはC1からC6分枝アルキルである］
の化合物であって、シクロオキシゲナーゼ-2の阻害への選択性を有する当該化合物。
【請求項２】  式中、
Rは、バレリル、メチル-フェニル、フェネチル、メトキシ-フェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、およびヨードフェニルからなる群より選択され；
R1は、メチルであり；
R2は、メチルであり；
R3は、クロロベンゾイル、ブロモベンゾイル、ヨードベンゾイル、クロロベンジル、ブロモベンジル、およびヨードベンジルからなる群より選択され；そして
X は、Oである、
請求項1の化合物。
【請求項３】  化合物が、N-(p-クロロベンゾイル)-5-メトキシ-2-メチルインドール-3-エチル-バリレート、N-(p-クロロベンゾイル)-5-メトキシ-2-メチルインドール-3-エチル-(p-メチル)ベンゾエート、N-(p-クロロベンゾイル)-5-メトキシ-2-メチルインドール-3-エチル-(p-メトキシ)ベンゾエート、N-(p-クロロベンゾイル)-5-メトキシ-2-メチルインドール-3-エチル-(o-メトキシ)ベンゾエート、N-(p-クロロベンゾイル)-5-メトキシ-2-メチルインドール-3-エチル-(p-クロロ)ベンゾエート、N-(p-クロロベンゾイル)-5-メトキシ-2-メチルインドール-3-エチル-(p-ブロモ)ベンゾエート、N-(p-クロロベンゾイル)-5-メトキシ-2-メチルインドール-3-エチル-(p-ヨード)ベンゾエート、N-(p-ブロモベンジル)-5-メトキシ-2-メチルインドール-3-エチル-(p-クロロ)ベンゾエート、およびN-(p-クロロベンゾイル)-5-メトキシ-2-メチルインドール-3-エチル-(2-フェニル)アセテートからなる群より選択される、請求項2の化合物。
【請求項４】  式中、
Rは、バレリル、メチル-フェニル、フェネチル、メトキシ-フェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、およびヨードフェニルからなる群より選択され；
R1は、メチルであり；
R2は、メチルであり；
R3は、クロロベンゾイル、ブロモベンゾイル、ヨードベンゾイル、クロロベンジル、ブロモベンジル、およびヨードベンジルからなる群より選択され；そして
Xは、NHである、
請求項1の化合物。
【請求項５】  化合物が、N-(p-クロロベンゾイル)-5-メトキシ-2-メチルインドール-3-エチル-バレルアミド、N-(p-クロロベンゾイル)-5-メトキシ-2-メチルインドール-3-エチル-(p-メチル)ベンズアミド、N-(p-クロロベンゾイル)-5-メトキシ-2-メチルインドール-3-エチル-(p-メトキシ)ベンズアミド、N-(p-クロロベンゾイル)-5-メトキシ-2-メチルインドール-3-エチル-(o-メトキシ)ベンズアミド、N-(p-クロロベンゾイル)-5-メトキシ-2-メチルインドール-3-エチル-(p-クロロ)ベンズアミド、N-(p-クロロベンゾイル)-5-メトキシ-2-メチルインドール-3-エチル-(p-ブロモ)ベンズアミド、N-(p-クロロベンゾイル)-5-メトキシ-2-メチルインドール-3-エチル-(p-ヨード)ベンズアミド、N-(p-ブロモベンジル)-5-メトキシ-2-メチルインドール-3-エチル-(p-クロロ)ベンズアミド、およびN-(p-クロロベンゾイル)-5-メトキシ-2-メチルインドール-3-エチル-(2-フェニル)エチルアミドからなる群より選択される、請求項4の化合物。
【請求項６】  化合物が、式IまたはIIであり、表3に挙げたR、R1、R2、R3、またはR4から選択された置換基を有する、請求項1の化合物。
【請求項７】  式
【化２】
2003508433.tif 000002
[式中、
R = C1からC6アルキル、C1からC6分枝アルキル、C4からC8シクロアルキル、C1からC6ヒドロキシアルキル、分枝C1からC6ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ置換C4からC8アリール、第一級、第二級または第三級C1からC6アルキルアミノ、第一級、第二級または第三級分枝C1からC6アルキルアミノ、第一級、第二級または第三級C4からC8アリールアミノ、C1からC6アルキルカルボン酸、分枝C1からC6アルキルカルボン酸、C1からC6アルキルエステル、分枝C1からC6アルキルエステル、C4からC8アリール、C4からC8アリールカルボン酸、C4からC8アリールエステル、C4からC8アリール置換C1からC6アルキル、環中にO、NまたはSを有するC4からC8複素環アルキルまたはアリール、環中にO、NまたはSを有するアルキル置換またはアリール置換C4からC8複素環アルキルまたはアリール、またはそのハロ置換型であり、この場合、ハロはクロロ、ブロモ、フルオロまたはヨードであり、
R1 = C1からC6アルキル、C1からC6分枝アルキル、C4からC8シクロアルキル、C4からC8アリール、C4からC8アリール置換C1からC6アルキル、C1からC6アルコキシ、C1からC6分枝アルコキシ、C4からC8アリールオキシ、またはそのハロ置換型またはR1はハロであり、この場合、ハロはクロロ、フルオロ、ブロモ、またはヨードであり、
R2 = 水素、C1からC6アルキルまたはC1からC6分枝アルキルであり、
R3 = C1からC6アルキル、C4からC8アロイル、C4からC8アリール、環中にO、NまたはSを有するC4からC8複素環アルキルまたはアリール、C4からC8アリール置換C1からC6アルキル、環中にO、NまたはSを有するアルキル置換またはアリール置換C4からC8複素環アルキルまたはアリール、アルキル置換C4からC8アロイル、またはアルキル置換C4からC8アリール、またはそのハロ置換型であり、この場合、ハロはクロロ、ブロモ、またはヨードであり、
n = 1、2、3、または4である]
のインドールアルキルエステルを製造する方法であって、
(a) 5-メトキシ-2-メチルインドール-3-酢酸を提供すること、および当該酸を、メチルアルコールおよびビス(2-オキソ-3-オキサゾリジニル)ホスホン酸クロリド存在下、相当するメチルエステルにエステル化すること；
(b)合成された該メチルエステルを、水素化ホウ素リチウムで5-メトキシ-2-メチルインドール-3-エタノールに還元すること；
(c) 合成された該エタノールを、カルボキシレート活性剤としての1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド・HClで、アシル化およびアルキル化されてないインドール窒素原子を有する前駆体エステルに変換すること、
(d)該前駆体エステルのインドール窒素原子を、C1からC6アルキル、C4からC8アロイル、C4からC8アリール、環中にO、NまたはSを有するC4からC8複素環アルキルまたはアリール、C4からC8アリール置換C1からC6アルキル、環中にO、NまたはSを有するアルキル置換またはアリール置換C4からC8複素環アルキルまたはアリール、アルキル置換C4からC8アロイル、またはアルキル置換C4からC8アリールまたはそのハロ置換型(この場合、ハロはクロロ、ブロモ、フルオロまたはヨードである)のハロ塩で、N-アシル化またはN-アルキル化すること；そして
(e)当該インドールアルキルエステルを得ること、この場合、当該インドールアルキルエステルは、シクロオキシゲナーゼ-2の阻害への選択性を有する、
を含む当該方法。
【請求項８】  インドールアルキルエステルが、N-(p-クロロベンゾイル)-5-メトキシ-2-メチルインドール-3-エチル-バリレート、N-(p-クロロベンゾイル)-5-メトキシ-2-メチルインドール-3-エチル-(p-メチル)ベンゾエート、N-(p-クロロベンゾイル)-5-メトキシ-2-メチルインドール-3-エチル-(p-メトキシ)ベンゾエート、N-(p-クロロベンゾイル)-5-メトキシ-2-メチルインドール-3-エチル-(o-メトキシ)ベンゾエート、N-(p-クロロベンゾイル)-5-メトキシ-2-メチルインドール-3-エチル-(p-クロロ)ベンゾエート、N-(p-クロロベンゾイル)-5-メトキシ-2-メチルインドール-3-エチル-(p-ブロモ)ベンゾエート、N-(p-クロロベンゾイル)-5-メトキシ-2-メチルインドール-3-エチル-(p-ヨード)ベンゾエート、N-(p-ブロモベンジル)-5-メトキシ-2-メチルインドール-3-エチル-(p-クロロ)ベンゾエート、およびN-(p-クロロベンゾイル)-5-メトキシ-2-メチルインドール-3-エチル-(2-フェニル)アセテートからなる群より選択される、請求項7の方法。
【請求項９】  インドールアルキルエステルが、表3から選択されたR基置換基を有する、請求項7の方法。
【請求項１０】  式
【化３】
2003508433.tif 000003
[式中、
R = C1からC6アルキル、C1からC6分枝アルキル、C4からC8シクロアルキル、C1からC6ヒドロキシアルキル、分枝C1からC6ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ置換C4からC8アリール、第一級、第二級または第三級C1からC6アルキルアミノ、第一級、第二級または第三級分枝C1からC6アルキルアミノ、第一級、第二級または第三級C4からC8アリールアミノ、C1からC6アルキルカルボン酸、分枝C1からC6アルキルカルボン酸、C1からC6アルキルエステル、分枝C1からC6アルキルエステル、C4からC8アリール、C4からC8アリールカルボン酸、C4からC8アリールエステル、C4からC8アリール置換C1からC6アルキル、環中にO、NまたはSを有するC4からC8複素環アルキルまたはアリール、環中にO、NまたはSを有するアルキル置換またはアリール置換C4からC8複素環アルキルまたはアリール、またはそのハロ置換型であり、この場合、ハロはクロロ、ブロモ、フルオロまたはヨードであり、
R1 = C1からC6アルキル、C1からC6分枝アルキル、C4からC8シクロアルキル、C4からC8アリール、C4からC8アリール置換C1からC6アルキル、C1からC6アルコキシ、C1からC6分枝アルコキシ、C4からC8アリールオキシ、またはそのハロ置換型またはR1はハロであり、この場合、ハロはクロロ、フルオロ、ブロモ、またはヨードであり、
R2 = 水素、C1からC6アルキルまたはC1からC6分枝アルキルであり、
R3 = C1からC6アルキル、C4からC8アロイル、C4からC8アリール、環中にO、NまたはSを有するC4からC8複素環アルキルまたはアリール、C4からC8アリール置換C1からC6アルキル、環中にO、NまたはSを有するアルキル置換またはアリール置換C4からC8複素環アルキルまたはアリール、アルキル置換C4からC8アロイル、またはアルキル置換C4からC8アリール、またはそのハロ置換型であり、この場合、ハロはクロロ、ブロモ、またはヨードであり、
R4 = 水素、C1からC6アルキル、または分枝C1からC6アルキルであり、
n = 1、2、3、または4である]
のインドールアルキルアミドを生成する方法であって、
(a)5-メトキシ-2-メチルインドール-3-酢酸を提供すること、および当該酸を、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド・HCl、ヒドロキシベンゾトリアゾール、およびジイソプロピルエチルアミンの存在下に、相当する第一級アミドに変換すること、
(b)合成された該第一級アミドを、リチウムアルミニウムヒドリドで相当する第一級アミンに還元すること、および該第一級アミンを、蓚酸およびジエチルエーテルでの処置によりそのオキサレート塩に変換すること、
(c)合成された該オキサレート塩を1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド・HClと結合させ、アシル化およびアルキル化されていないインドール窒素原子を有する前駆体アミドを提供すること、
(d)該前駆体エステルのインドール窒素原子を、C1からC6アルキル、C4からC8アロイル、C4からC8アリール、環中にO、NまたはSを有するC4からC8複素環アルキルまたはアリール、C4からC8アリール置換C1からC6アルキル、環中にO、NまたはSを有するアルキル置換またはアリール置換C4からC8複素環アルキルまたはアリール、アルキル置換C4からC8アロイル、またはアルキル置換C4からC8アリールのまたはそのハロ置換型(この場合、ハロはクロロ、ブロモ、またはヨードである)のハロ塩で、N-アシル化またはN-アルキル化すること；そして
(e)当該インドールアルキルアミドを得ること、この場合、当該インドールアルキルアミドは、シクロオキシゲナーゼ-2の阻害への選択性を有する、
を含む、当該方法。
【請求項１１】  インドールアルキルアミドが、N-(p-クロロベンゾイル)-5-メトキシ-2-メチルインドール-3-エチル-バレルアミド、N-(p-クロロベンゾイル)-5-メトキシ-2-メチルインドール-3-エチル-(p-メチル)ベンズアミド、N-(p-クロロベンゾイル)-5-メトキシ-2-メチルインドール-3-エチル-(p-メトキシ)ベンズアミド、N-(p-クロロベンゾイル)-5-メトキシ-2-メチルインドール-3-エチル-(o-メトキシ)ベンズアミド、N-(p-クロロベンゾイル)-5-メトキシ-2-メチルインドール-3-エチル-(p-クロロ)ベンズアミド、N-(p-クロロベンゾイル)-5-メトキシ-2-メチルインドール-3-エチル-(p-ブロモ)ベンズアミド、N-(p-クロロベンゾイル)-5-メトキシ-2-メチルインドール-3-エチル-(p-ヨード)ベンズアミド、N-(p-ブロモベンジル)-5-メトキシ-2-メチルインドール-3-エチル-(p-クロロ)ベンズアミド、およびN-(p-クロロベンゾイル)-5-メトキシ-2-メチルインドール-3-エチル-(2-フェニル)エチルアミドからなる群より選択される、請求項10の方法。
【請求項１２】  インドールアルキルアミドが表3から選択される、請求項10の方法。
【請求項１３】  温血脊椎動物における鎮痛性、抗炎症性または解熱性処置の方法であって、
式
【化４】
2003508433.tif 000004
[式中、
R = C1からC6アルキル、C1からC6分枝アルキル、C4からC8シクロアルキル、C1からC6ヒドロキシアルキル、分枝C1からC6ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ置換C4からC8アリール、第一級、第二級または第三級C1からC6アルキルアミノ、第一級、第二級または第三級分枝C1からC6アルキルアミノ、第一級、第二級または第三級C4からC8アリールアミノ、C1からC6アルキルカルボン酸、分枝C1からC6アルキルカルボン酸、C1からC6アルキルエステル、分枝C1からC6アルキルエステル、C4からC8アリール、C4からC8アリールカルボン酸、C4からC8アリールエステル、C4からC8アリール置換C1からC6アルキル、環中にO、NまたはSを有するC4からC8複素環アルキルまたはアリール、環中にO、NまたはSを有するアルキル置換またはアリール置換C4からC8複素環アルキルまたはアリール、またはそのハロ置換型であり、この場合、ハロはクロロ、ブロモ、フルオロまたはヨードであり、
R1 = C1からC6アルキル、C1からC6分枝アルキル、C4からC8シクロアルキル、C4からC8アリール、C4からC8アリール置換C1からC6アルキル、C1からC6アルコキシ、C1からC6分枝アルコキシ、C4からC8アリールオキシ、またはそのハロ置換型またはR1はハロであり、この場合、ハロはクロロ、フルオロ、ブロモ、またはヨードであり、
R2 = 水素、C1からC6アルキルまたはC1からC6分枝アルキルであり、
R3 = C1からC6アルキル、C4からC8アロイル、C4からC8アリール、環中にO、NまたはSを有するC4からC8複素環アルキルまたはアリール、C4からC8アリール置換C1からC6アルキル、環中にO、NまたはSを有するアルキル置換またはアリール置換C4からC8複素環アルキルまたはアリール、アルキル置換C4からC8アロイル、またはアルキル置換C4からC8アリール、またはそのハロ置換型であり、この場合、ハロはクロロ、ブロモ、またはヨードであり、
n = 1、2、3、または4であり、そして X = O、NH または N-R4 = C1からC6アルキルまたはC1からC6分枝アルキルである]
の化合物(当該化合物は、シクロオキシゲナーゼ-2の阻害への選択性を有する)の鎮痛性、抗炎症性または解熱性効果を生じるために十分な処置有効量を該動物に投与することを含む、当該方法。
【請求項１４】  鎮痛性、抗炎症性または解熱性効果を生ずるために十分な処置有効量が、約0.5mgから約7.0mg／動物体重kg／日の範囲である、請求項13の方法。
【請求項１５】  鎮痛性、抗炎症性または解熱性効果を生ずるために十分な処置有効量が、約1.5mgから約6.0mg／動物体重kg／日の範囲である、請求項13の方法。
【請求項１６】  鎮痛性、抗炎症性または解熱性効果を生ずるために十分な処置量が、約2.0mgから約5.0mg／動物体重kg／日の範囲である、請求項13の方法。
【請求項１７】  化合物が、N-(p-クロロベンゾイル)-5-メトキシ-2-メチルインドール-3-エチル-バリレート、N-(p-クロロベンゾイル)-5-メトキシ-2-メチルインドール-3-エチル-(p-メチル)ベンゾエート、N-(p-クロロベンゾイル)-5-メトキシ-2-メチルインドール-3-エチル-(p-メトキシ)ベンゾエート、N-(p-クロロベンゾイル)-5-メトキシ-2-メチルインドール-3-エチル-(o-メトキシ)ベンゾエート、N-(p-クロロベンゾイル)-5-メトキシ-2-メチルインドール-3-エチル-(p-クロロ)ベンゾエート、N-(p-クロロベンゾイル)-5-メトキシ-2-メチルインドール-3-エチル-(p-ブロモ)ベンゾエート、N-(p-クロロベンゾイル)-5-メトキシ-2-メチルインドール-3-エチル-(p-ヨード)ベンゾエート、N-(p-ブロモベンジル)-5-メトキシ-2-メチルインドール-3-エチル-(p-クロロ)ベンゾエート、N-(p-クロロベンゾイル)-5-メトキシ-2-メチルインドール-3-エチル-(2-フェニル)アセテート; N-(p-クロロベンゾイル)-5-メトキシ-2-メチルインドール-3-エチル-バレルアミド、N-(p-クロロベンゾイル)-5-メトキシ-2-メチルインドール-3-エチル-(p-メチル)ベンズアミド、N-(p-クロロベンゾイル)-5-メトキシ-2-メチルインドール-3-エチル-(p-メトキシ)ベンズアミド、N-(p-クロロベンゾイル)-5-メトキシ-2-メチルインドール-3-エチル-(o-メトキシ)ベンズアミド、N-(p-クロロベンゾイル)-5-メトキシ-2-メチルインドール-3-エチル-(p-クロロ)ベンズアミド、N-(p-クロロベンゾイル)-5-メトキシ-2-メチルインドール-3-エチル-(p-ブロモ)ベンズアミド、N-(p-クロロベンゾイル)-5-メトキシ-2-メチルインドール-3-エチル-(p-ヨード)ベンズアミド、N-(p-ブロモベンジル)-5-メトキシ-2-メチルインドール-3-エチル-(p-クロロ)ベンズアミド、およびN-(p-クロロベンゾイル)-5-メトキシ-2-メチルインドール-3-エチル-(2-フェニル)エチルアミド、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項13に記載の方法。
【請求項１８】  化合物が、式IまたはIIであり、表3に挙げたR、R1、R2、R3、またはR4から選択された置換基を有する、請求項13の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００３】
略語表
【表１】
2003508433.tif 000005
【表２】
2003508433.tif 000006
【表３】
2003508433.tif 000007
【表４】
2003508433.tif 000008
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
したがって、本発明は、式
【化７】
2003508433.tif 000009
[式中、
R = C1からC6アルキル、C1からC6分枝アルキル、C4からC8シクロアルキル、C1からC6ヒドロキシアルキル、分枝C1からC6ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ置換C4からC8アリール、第一級、第二級または第三級C1からC6アルキルアミノ、第一級、第二級または第三級分枝C1からC6アルキルアミノ、第一級、第二級または第三級C4からC8アリールアミノ、C1からC6アルキルカルボン酸、分枝C1からC6アルキルカルボン酸、C1からC6アルキルエステル、分枝C1からC6アルキルエステル、C4からC8アリール、C4からC8アリールカルボン酸、C4からC8アリールエステル、C4からC8アリール置換C1からC6アルキル、環中にO、NまたはSを有するC4からC8複素環アルキルまたはアリール、環中にO、NまたはSを有するアルキル置換またはアリール置換C4からC8複素環アルキルまたはアリール、またはそのハロ置換型であり、この場合、ハロはクロロ、ブロモ、フルオロまたはヨードであり、
R1 = C1からC6アルキル、C1からC6分枝アルキル、C4からC8シクロアルキル、C4からC8アリール、C4からC8アリール置換C1からC6アルキル、C1からC6アルコキシ、C1からC6分枝アルコキシ、C4からC8アリールオキシ、またはそのハロ置換型またはR1はハロであり、この場合、ハロはクロロ、フルオロ、ブロモ、またはヨードであり、
R2 = 水素、C1からC6アルキルまたはC1からC6分枝アルキルであり、
R3 = C1からC6アルキル、C4からC8アロイル、C4からC8アリール、環中にO、NまたはSを有するC4からC8複素環アルキルまたはアリール、C4からC8アリール置換C1からC6アルキル、環中にO、NまたはSを有するアルキル置換またはアリール置換C4からC8複素環アルキルまたはアリール、アルキル置換C4からC8アロイル、またはアルキル置換C4からC8アリール、またはそのハロ置換型であり、この場合、ハロはクロロ、ブロモ、またはヨードであり、
n = 1、2、3、または4であり、そして
X = O、NH、またはN-R4であり、この場合、R4 = C1からC6アルキルまたはC1からC6分枝アルキルである]
の化合物を提供し、当該化合物は、シクロオキシゲナーゼ-2の阻害への選択性を有する。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
本発明に有用な好ましい本発明の化合物は、以下の式Iおよび式II
【化８】
2003508433.tif 000010
[式中、
R = C1からC6アルキル、C1からC6分枝アルキル、C4からC8シクロアルキル、C1からC6ヒドロキシアルキル、分枝C1からC6ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ置換C4からC8アリール、第一級、第二級または第三級C1からC6アルキルアミノ、第一級、第二級または第三級分枝C1からC6アルキルアミノ、第一級、第二級または第三級C4からC8アリールアミノ、C1からC6アルキルカルボン酸、分枝C1からC6アルキルカルボン酸、C1からC6アルキルエステル、分枝C1からC6アルキルエステル、C4からC8アリール、C4からC8アリールカルボン酸、C4からC8アリールエステル、C4からC8アリール置換C1からC6アルキル、環中にO、NまたはSを有するC4からC8複素環アルキルまたはアリール、環中にO、NまたはSを有するアルキル置換またはアリール置換C4からC8複素環アルキルまたはアリール、またはそのハロ置換型であり、この場合、ハロはクロロ、ブロモ、フルオロまたはヨードであり、
R1 = C1からC6アルキル、C1からC6分枝アルキル、C4からC8シクロアルキル、C4からC8アリール、C4からC8アリール置換C1からC6アルキル、C1からC6アルコキシ、C1からC6分枝アルコキシ、C4からC8アリールオキシ、またはそのハロ置換型またはR1はハロであり、この場合、ハロはクロロ、フルオロ、ブロモ、またはヨードであり、
R2 = 水素、C1からC6アルキルまたはC1からC6分枝アルキルであり、
R3 = C1からC6アルキル、C4からC8アロイル、C4からC8アリール、環中にO、NまたはSを有するC4からC8複素環アルキルまたはアリール、C4からC8アリール置換C1からC6アルキル、環中にO、NまたはSを有するアルキル置換またはアリール置換C4からC8複素環アルキルまたはアリール、アルキル置換C4からC8アロイル、またはアルキル置換C4からC8アリール、またはそのハロ置換型であり、この場合、ハロはクロロ、ブロモ、またはヨードであり、
n = 1、2、3、または4であり、そして
R4 = 水素、C1からC6アルキルまたはC1からC6分枝アルキルである]
のエステルおよびアミドであり、当該化合物は、シクロオキシゲナーゼ-2の阻害への選択性を有する。
式1および2は、シクロオキシゲナーゼ-2の阻害への選択性を有する。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２０】
より具体的には、本発明に有用な好ましいエステルおよびアミドには、以下のものに限らないが、エステル化5-メトキシ-2-メチルインドール-3-エタノールおよびアミド化5-メトキシ-2-メチルインドール-3-エチルアミンの誘導体がそれぞれ含まれ、この場合、インドール窒素原子は、N-アシル化またはN-アルキル化されている。またより好ましいのは、以下のものに限らないが、N-(p-クロロベンゾイル)-5-メトキシ-2-メチルインドール-3-エチル-バリレート、N-(p-クロロベンゾイル)-5-メトキシ-2-メチルインドール-3-エチル-(p-メチル)ベンゾエート、N-(p-クロロベンゾイル)-5-メトキシ-2-メチルインドール-3-エチル-(p-メトキシ)ベンゾエート、N-(p-クロロベンゾイル)-5-メトキシ-2-メチルインドール-3-エチル-(o-メトキシ)ベンゾエート、N-(p-クロロベンゾイル)-5-メトキシ-2-メチルインドール-3-エチル-(p-クロロ)ベンゾエート、N-(p-クロロベンゾイル)-5-メトキシ-2-メチルインドール-3-エチル-(p-ブロモ)ベンゾエート、N-(p-クロロベンゾイル)-5-メトキシ-2-メチルインドール-3-エチル-(p-ヨード)ベンゾエート、N-(p-ブロモベンジル)-5-メトキシ-2-メチルインドール-3-エチル-(p-クロロ)ベンゾエート、およびN-(p-クロロベンゾイル)-5-メトキシ-2-メチルインドール-3-エチル-(2-フェニル)アセテートを含むエステル；以下に限らないが、N-(p-クロロベンゾイル)-5-メトキシ-2-メチルインドール-3-エチル-バレルアミド、N-(p-クロロベンゾイル)-5-メトキシ-2-メチルインドール-3-エチル-(p-メチル)ベンズアミド、N-(p-クロロベンゾイル)-5-メトキシ-2-メチルインドール-3-エチル-(p-メトキシ)ベンズアミド、N-(p-クロロベンゾイル)-5-メトキシ-2-メチルインドール-3-エチル-(o-メトキシ)ベンズアミド、N-(p-クロロベンゾイル)-5-メトキシ-2-メチルインドール-3-エチル-(p-クロロ)ベンズアミド、N-(p-クロロベンゾイル)-5-メトキシ-2-メチルインドール-3-エチル-(p-ブロモ)ベンズアミド、N-(p-クロロベンゾイル)-5-メトキシ-2-メチルインドール-3-エチル-(p-ヨード)ベンズアミド、N-(p-ブロモベンジル)-5-メトキシ-2-メチルインドール-3-エチル-(p-クロロ)ベンズアミド、およびN-(p-クロロベンゾイル)-5-メトキシ-2-メチルインドール-3-エチル-(2-フェニル)エチルアミドを含むアミド；ならびにこれらエステルおよび／またはアミドの任意の組み合わせである。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２９】
EDCI、HOBt、およびDIPEAの存在下、化合物1と塩化アンモニウムとの反応は、第一級アミド(化合物6)を生成する。CONH2を形成するCOOHのこの反応は、Wang et al., “A Selective Method for the Preparation of Primary Amides: Synthesis of Fmoc-L-4-Carboxamidophenylalanine and Other Compounds”, Vol. 40, Tett. Lett., pp. 2501-2504 (1999)に記載されている。化合物6の水素化アルミニウムリチウム還元は、(COOH)2およびEt2Oによる処理により安定なオキサレート塩として特性解析された第一級アミン(化合物7)を生成した。化合物7オキサレート塩の、適当なRCOOH(すなわち、化合物8eの場合は、4-クロロ安息香酸)とのEDCI保護下の反応は、前駆体アミド(化合物8aから8i)を生成し、後者は、NaHおよびDMF存在下、4-CBC(ただし、化合物9aを製造するためのN-アルキル化は4-BBBrにる)でのN-アシル化によって、標的化合物9aから9iを与えた。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５５】
(化合物5b) N-(p-クロロベンゾイル)-5-メトキシ-2-メチルインドール-3-エチル-(p-メチル)ベンゾエートが、CH2Cl2/ヘキサンによる再結晶において綿毛状白色固体として収率31％で得られた。mp = 127-128 ℃; 1H NMR (CDCl3) δ 7.83-7.86 (d, 1 H, J=8.7 Hz, ArH), 7.62-7.65 (d, 2 H, J=8.4 Hz, ArH), 7.37-7.45 (m, 3 H, ArH), 7.19-7.26 (m, 2 H, ArH), 7.00-7.01 (d, 1 H, J=2.2 Hz, ArH), 6.90-6.93 (d, 1 H, J=Hz, ArH), 6.65-6.69 (dd, 1 H, J=8.9 Hz & 2.3 Hz, ArH), 4.47-4.52 (t, 2 H, J=6.9 Hz, CH2), 3.80 (s, 3 H, OCH3), 3.11-3.15 (t, 2 H, J=6.9 Hz, CH2), 2.56 (s, 3 H, CH3), 2.36 (s, 3 H, CH3).  ESI-CID 462 (MH+), m/z 326, 139
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５８】
(化合物5e) N-(p-クロロベンゾイル)-5-メトキシ-2-メチルインドール-3-エチル-(p-クロロ)ベンゾエートは、CH2Cl2/ヘキサンによる再結晶において黄白色固体として収率35％で得られた。 mp = 102-104 ℃; 1H NMR (CDCl3) δ 7.91-7.96 (d, 2 H, J=8.5 Hz, ArH), 7.62-7.66 (d, 2 H, J=8.5 Hz, ArH), 7.38-7.46 (m, 4 H, ArH), 7.00-7.01 (d, 1 H, J=2.3 Hz, ArH), 6.86-6.91 (d, 1 H, J=9.0 Hz, ArH), 6.66-6.70 (dd, 1 H, J=9.0 Hz & 2.4 Hz, ArH), 4.47-4.54 (t, 2 H, J=7.0 Hz, CH2), 3.82 (s, 3 H, OCH3), 3.10-3.17 (t, 2 H, J=7.0 Hz, CH2), 2.38 (s, 3 H, CH3). ESI-CID 482 (MH+), 326, 188, 139
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５９】
(化合物5f) N-(p-クロロベンゾイル)-5-メトキシ-2-メチルインドール-3-エチル-(p-ブロモ)ベンゾエートが、CH2Cl2/ヘキサンによる再結晶において黄白色固体として収率41％で得られた。 mp = 97-99 ℃; 1H NMR (CDCl3) δ 7.84-7.88 (m, 3 H, ArH), 7.54-766 (m, 3 H, ArH), 7.42-7.46 (m, 2 H, ArH), 6.99-7.00 (d, 1 H, J=2.4 Hz, ArH), 6.86-6.91 (d, 1 H, J=9.0 Hz, ArH), 6.69-6.70 (dd, 1 H, J=9.0 Hz & 2.4 Hz, ArH), 4.47-4.54 (t, 2 H, J=7.0 Hz, CH2), 3.82 (s, 3 H, OCH3), 3.09-3.16 (t, 2 H, J=7.0 Hz, CH2), 2.37 (s, 3 H, CH3)
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６２】
(化合物5i) N-(p-クロロベンゾイル)-5-メトキシ-2-メチルインドール-3-エチル-(2-フェニル)アセテートは同様に得られ得る。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７４】
実施例III(阻害剤としてのエステル化合物5cおよびアミド化合物9eのカラゲーニン誘導性ラット肢浮腫アッセイ)
すべての手順を、認められている動物プロトコール(#M/98/251, Vanderbilt University Animal Care Committee)に従い行った。オスSprague Dawleyラット(Harlan Sprague Dawley, Indianapolis, Indiana)(150-175g)を18時間絶食させ、次いで、λ-カラゲーニン(0.85% 生理食塩水中1％懸濁液 0.1ml、Fluka BioChemika, Milwaukee, Wisconsin)を右後足に注射した。1時間後、DMSO中の阻害剤(化合物5cまたは化合物9eの何れか)90μlをコーンオイル6mlに添加し、ラットに、DMSOを含むかDMSOと阻害剤を含むコーンオイル0.5mlを胃管注入した。