(57)【要約】【課題】  ポリエチレンオキサイド共重合体とエポキシ化合物からなる架橋構造体を製造するにあたり、特に医療材料等に好適に用いることができる十分な強度を有し、さらには溶出物の低減された架橋構造体を、高収率で得るための製造方法を提供する。【解決手段】  実質的に水の非存在下で、側鎖に一級水酸基を有するポリエチレンオキサイド共重合体とエポキシ化合物を反応させることを特徴とする架橋構造体の製造方法。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
実質的に水の非存在下で、側鎖に一級水酸基を有するポリエチレンオキサイド共重合体とエポキシ化合物を反応させることを特徴とする架橋構造体の製造方法。
【請求項２】
ポリエチレンオキサイド共重合体が、下記一般式（１）で表される繰り返し単位からなることを特徴とする請求項１に記載の架橋構造体の製造方法。
（CH2CH2O）l 、（CH2CH(CH2OH)O ）m、（CH2CHRO）n        （１）
（式中、ｌ  ｍ  ｎはそれぞれ繰り返し単位の数を表し、ｌ、ｍはそれぞれ１以上の整数、ｎは０以上の整数を示し、ｍ／（ｌ＋ｍ＋ｎ）＝０．００１〜１の範囲である。Ｒは炭素数１〜３０の化合物に由来する官能基またはハロゲン基である。）
【請求項３】
上記一般式（１）中、ｎ＝０であることを特徴とする請求項２記載の架橋構造体の製造方法。
【請求項４】
非プロトン性有機溶剤の存在下で反応させることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の架橋構造体の製造方法。
【請求項５】
無溶剤下で反応させることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の架橋構造体の製造方法。
【請求項６】
下記（Ａ）、（Ｂ）、次いで（Ｃ）からなる工程を含むポリエチレンオキサイド共重合体からなる架橋構造体の製造方法であって、少なくとも（Ｃ）が実質的に水の非存在下であることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の架橋構造体の製造方法。
（Ａ）ポリエチレンオキサイド共重合体とエポキシ化合物との混合物を得る工程
（Ｂ）該混合物を所望の形状に成形する工程
（Ｃ）成形された該混合物を加熱架橋する工程
【請求項７】
工程（Ｂ）におけるエポキシ化合物の反応率が５０％未満である請求項６記載の架橋構造体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ポリエチレンオキサイド共重合体とエポキシ化合物からなる架橋構造体を高収率で得るための製造方法に関する。さらに詳しくは、医療材料等に有用な強度を有し、簡便な精製で溶出物の低減された架橋構造体を得るための製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来より、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、高分子量ポリエチレングリコールであるポリエチレンオキサイド等に代表されるポリアルキレンオキサイドは、分散作用、凝集作用、増粘作用等に優れていることから、各種産業用途に広く用いられている。例えば、紙処理剤や樹脂改質剤、凝集剤などの一般工業用添加剤用途、界面活性剤、増粘剤、皮膚平滑剤などの化粧品や食品工業用途、蛋白質処理剤、医療容器、医薬品、生化学用材料としての医療用途等が挙げられる。
特に、ポリエチレンオキサイドは高い水和能を有し、タンパク質吸着抑制能があり、さらには、一般的に生体組織に対して不活性であることが知られており、多くの医療用具や医療用材料として、特に皮膚等の生体組織や血液等の体液と接触する部材として有用である。
一方、ポリエチレングリコールやポリエチレンオキサイドを、γ線等の放射線により架橋したり、その末端の水酸基を利用して、種々の架橋剤により架橋して得られる架橋構造体も、同様に、生体組織に対して不活性となる傾向にあることが知られており、創傷被覆材用途やドラッグデリバリーシステム用担体用途等での利用が提案されている。
【０００３】
これら一般的なポリアルキレンオキサイドからなる架橋構造体は、例えば、創傷被覆材等の医療用具や医療用材料として用いられる場合には、使用中に破断しない等の破断強度に代表される十分な物理的強度が要求される。
ところで、これら通常用いられるポリアルキレンオキサイドからなる架橋構造体は、一般に吸水性を有しており、吸水した状態であるハイドロゲルとしても有用である。例えば、上記創傷被覆材用途では、ハイドロゲル状態での利用が提案されており、さらには創傷部位の湿潤状態の保持や、創傷部位から出る体液の吸収性が要求され、これら医療用材料としては該吸水性能が高いことが、上記物理的強度と同時に、架橋構造体の性能として強く求められている。
しかしながら、ポリエチレンオキサイドに代表されるポリアルキレンオキサイドは、一般的には、水酸基を分子鎖の両末端のみに有するため、得られる架橋構造体は、破断強度等の物理的強度が低い傾向にある。その傾向は、ポリエチレンオキサイドの分子量の増加にともない顕著であり、例えば、重量平均分子量が１万を超える高分子量のポリエチレングリコールを用いて架橋剤により架橋することにより得られる架橋構造体は、十分な吸水性は有するものの、破断強度が低い。また、ポリエチレンオキサイドの分子量が低い場合には、破断強度が増加する傾向にある一方で、吸水性が低下する傾向にある。
【０００４】
例えば、特許文献１では両末端にエポキシ基を導入した低分子量のポリエチレングリコールと、ヒドロキシル基、アミノ基、チオール基を有する親水性ポリマーとを、水溶液中で混合してハイドロゲルを作製する方法が開示されている。しかしながら、該製造法では水溶液中での収率が低い傾向にあり、得られる架橋構造体は溶出物が多く、破断強度も十分でないため医療材料として不適である。特許文献２では、ポリエチレンオキサイドを含有する水溶液を放射線架橋により医療材料用ゲルを製造する方法が開示されている。ここでは、ガンマ線照射によりポリエチレンオキサイドの主鎖に発生するラジカルを利用して化学架橋することにより架橋構造体を製造しているが、この製造方法では架橋反応と同時に主鎖の分解反応も生じるため、一般的に高い破断強度を有する架橋構造体は得られない。このように、ポリアルキレンオキサイドを主成分とし、強度があり、かつ溶出物が低減された架橋構造体を、高収率で製造することは困難であった。
【０００５】
【特許文献１】特表２００４−５２２１７５号公報
【特許文献２】特開２０００−２１０３７５号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、ポリエチレンオキサイド共重合体とエポキシ化合物からなる架橋構造体を製造するにあたり、特に医療材料等に好適に用いることができる十分な強度を有し、さらには溶出物の低減された架橋構造体を、高収率で得るための製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、実質的に水の非存在下において、側鎖に一級水酸基を有するポリエチレンオキサイド共重合体とエポキシ化合物を反応させることにより、高収率かつ十分な強度を有する架橋構造体を製造できることを見出した。さらにこの製造法によれば、例えば、本発明の架橋構造体を医療用材料として使用するときに、洗浄等の簡便な精製法により溶出物の少ない架橋構造体を製造することが可能であることを見出し、本発明に至った。
すなわち、本発明は以下の通りである。
１．実質的に水の非存在下で、側鎖に一級水酸基を有するポリエチレンオキサイド共重合体とエポキシ化合物を反応させることを特徴とする架橋構造体の製造方法。
２．ポリエチレンオキサイド共重合体が、下記一般式（１）で表される繰り返し単位からなることを特徴とする上記１．に記載の架橋構造体の製造方法。
（CH2CH2O）l 、（CH2CH(CH2OH)O ）m、（CH2CHRO）n        （１）
（式中、ｌ、ｍ、ｎはそれぞれ繰り返し単位の数を表し、ｌ、ｍはそれぞれ１以上の整数、ｎは０以上の整数を示し、ｍ／（ｌ＋ｍ＋ｎ）＝０．００１〜１の範囲である。Ｒは炭素数１〜３０の化合物に由来する官能基またはハロゲン基である。）
【０００８】
３．上記一般式（１）中、ｎ＝０であることを特徴とする上記１．または２．に記載の架橋構造体の製造方法
４．非プロトン性有機溶剤の存在下で反応させることを特徴とする上記１．〜３．のいずれかに記載の架橋構造体の製造方法。
５．無溶剤下で反応させることを特徴とする上記１．〜３．のいずれかに記載の架橋構造体の製造方法。
６．下記（Ａ）、（Ｂ）、次いで（Ｃ）からなる工程を含むポリエチレンオキサイド共重合体からなる架橋構造体の製造方法であって、少なくとも（Ｃ）が実質的に水の非存在下であることを特徴とする上記１．〜５．のいずれかに記載の架橋構造体の製造方法。
（Ａ）ポリエチレンオキサイド共重合体とエポキシ化合物との混合物を得る工程
（Ｂ）該混合物を所望の形状に成形する工程
（Ｃ）成形された該混合物を加熱架橋する工程
７．工程（Ｂ）におけるエポキシ化合物の反応率が５０％未満である上記項６．に記載の架橋構造体の製造方法。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の製造方法により、高収率でかつ医療用材料として十分な強度を有する架橋構造体を作製することができる。さらに該製造方法によれば、簡便な精製法により溶出物の少ない架橋構造体を作製することができ、医療用材料等に好適に利用することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明に用いられるポリエチレンオキサイド共重合体は、側鎖に一級水酸基を有することを特徴とする。該共重合体とエポキシ化合物とを反応させる際、末端及び側鎖の一級水酸基を利用して容易に架橋する事ができる。その結果、本発明の製造方法により硬化体を作製することができる。具体的な構造としては、下記一般式（１）で表される繰り返し単位からなる構造を有するポリエチレンオキサイド共重合体である。
（CH2CH2O）l 、（CH2CH(CH2OH)O ）m、（CH2CHRO）n        （１）
式中、ｌ、ｍ、ｎはそれぞれ繰り返し単位の数を表し、ｌ、ｍはそれぞれ１以上の整数、ｎは０以上の整数を示し、ｍ／（ｌ＋ｍ＋ｎ）＝０．００１〜１の範囲である。Ｒは炭素数１〜３０の化合物に由来する官能基またはハロゲン基である。
本発明で使用するポリエチレンオキサイド共重合体はｍ／（ｌ＋ｍ＋ｎ）＝０．００１〜１の範囲である。０．００１未満では、共重合体に含まれるヒドロキシル基の割合が不十分のため、得られる架橋構造体の強度も不十分となる。硬化体の生産性と得られる架橋構造体の強度を向上させるには、０．０１〜０．５の範囲であることが好ましい。
【００１１】
本発明に用いる共重合体の構成成分である−（CH2CH(CH2OH)O）−からなる繰り返し単位は、該繰り返し単位中に含まれるヒドロキシル基を保護した化合物である保護グリシジルエーテルなどのような単量体を用いて形成され、共重合体を製造した後に、該保護基を脱保護することにより目的とする共重合体が得られる。このような単量体としては、ｔ−ブチルグリシジルエーテル、グリシジルテトラヒドロピラニルエーテル、（１−エトキシ）エチルグリシジルエーテル、グリシジルトリメチルシリルエーテル、グリシジルトリメトキシメチルエーテル、ベンジルグリシジルエーテル、アセチルグリシジルエーテルなどが挙げられる。入手の容易さ、取り扱いの良さなどから、ｔ−ブチルグリシジルエーテル、アセチルグリシジルエーテルが好ましい。
【００１２】
本発明に用いる共重合体の構成成分である−（CH2CHRO）−からなる繰り返し単位は、Ｒは炭素数１〜３０の化合物に由来する官能基またはハロゲン基であれば、何ら限定されない。このような置換基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、シクロヘキシル基、シクロデシル基、シクロオクチル基、ベンジル基、アリル基などの炭化水素基や、メトキシメチル基、エトキシメチル基、ブトキシメチル基、フェノキシメチル基などのアルコキシメチル基、塩素、臭素などのハロゲン等が挙げられる。Ｒの炭素数が３０を超えると、基材の疎水性が強くなり、水を吸収しにくくなるため好ましくない。
【００１３】
また、−（CH2CHRO）−からなる繰り返し単位の量としてはｎ＝０以上の整数である。ｎ＝０の時は本発明の共重合体中に該繰り返し単位は含まれない、即ちエチレンオキサイドと−（CH2CH(CH2OH)O）−からなる繰り返し単位の二元系共重合となり、共重合体の反応制御や生産性の面から好ましい。
本発明に用いる共重合体の重量平均分子量は５００〜１，０００，０００の範囲である。重量平均分子量が５００未満では得られる架橋構造体の強度が不十分であり、１，０００，０００を超えると本発明の共重合体とエポキシ化合物の混合時の粘度が高く均一に混合できないため、いずれも好ましくない。更に、得られるハイドロゲルの強度と生産性を鑑みた場合、重量平均分子量は５，０００〜１００，０００の範囲であることが望ましい。
本発明の共重合体は、ランダム共重合体であってもブロック共重合体であっても良いが、反応制御の観点から、ランダム共重合体が好ましい。
【００１４】
以下に本発明に用いる共重合体の製造方法を説明する。
本発明に用いる共重合体の製造方法には、開環重合が好適である。本発明に使用される開環重合は、塊状重合、溶液重合、懸濁重合、乳化重合等の形態で適宜実施可能であるが、反応熱の制御と重合触媒除去の観点から、溶液重合が好ましい。
そこで、以下に溶液重合による開環重合によって共重合体を得る方法を例に挙げて本発明に用いることができる共重合体の製造条件について説明する。
【００１５】
本発明において使用される重合溶媒としては、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、メチルエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテルのような炭素数２〜６のエーテル化合物、アセトン、メチルエチルケトンのような炭素数２〜６のケトン化合物、ノーマルペンタン、シクロペンタン、ノーマルヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、デカリンのような炭素数５〜１０の飽和炭化水素化合物、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、テトラリンのような炭素数６〜１０の芳香族炭化水素化合物、酢酸メチル、酢酸エチルのような炭素数３〜６のエステル化合物、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンのような炭素数２〜１０の含窒素化合物、ジメチルスルホキシドのような含硫黄化合物が挙げられる。また、無溶媒中でも実施される。これらは工業的な生産性、次反応への影響などを考慮して任意に選択可能であり、必要に応じて１種、あるいは２種以上の混合物であっても良い。特に好ましい溶媒としては炭素数２〜６のエーテル化合物および炭素数５〜１０の飽和炭化水素化合物が挙げられる。
【００１６】
本発明における重合触媒は特に制限されないが、トリアルキルアルミニウム、水酸化物、アルカリ金属アルコキシドなどの公知の化合物から適宜選択できる。具体的なこれらの化合物には、トリエチルアルミニウム、トリフェニルアルミニウム、トリブチルアルミニウムなどのトリアルキルアルミニウムや三フッ化ホウ素エーテル錯体、あるいは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウムなどの水酸化物、あるいはナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムプロポキシド、ナトリウム-tert-ブトキシド、カリウムプロポキシド、カリウム-tert-ブトキシド、カリウム-tert-２−メチル−２−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドが挙げられる。また、必要に応じて１種、あるいは２種以上の混合物であっても良い。この中でも特に、入手の容易さや反応の制御の観点からカリウム-tert-ブトキシド、トリエチルアルミニウム、トリフェニルアルミニウム、トリブチルアルミニウムが好ましい。
【００１７】
本発明における重合温度は１５〜１２０℃の範囲で実施することが好ましい。１５℃未満では重合反応が進行せず、また１２０℃を超えると重合触媒が失活するため、いずれも好ましくない。好ましい温度範囲は２０〜１００℃、さらに好ましくは２０〜８０℃である。
重合反応に要する時間は、目的あるいは重合条件によって異なるが、通常は９６時間以内であり、特に好適には０．５〜３０時間の範囲で実施される。
重合終了後における、本発明の共重合体の回収は、重合溶液中の固体を減圧濾過することに行うことができる。
以上、本発明に用いる共重合体を溶液重合方法による開環重合で得る方法を例として記載した。
【００１８】
続いて、上記重合方法により得られるヒドロキシル基を保護した共重合体から、保護基を脱保護する方法について記載する。
脱保護方法としては、導入した保護基によって、公知の方法を適宜選択可能である。例えば、ｔ−ブチル基やエトキシエチル基などが保護基の場合は酸処理、アセチル基などが保護基の場合は塩基処理、ベンジル基などが保護基の場合には水素添加処理などが挙げられる。
そこで、以下に保護基としてｔ−ブチル基を用いた場合の共重合体を得る方法を例に挙げて、本発明に用いることができる共重合体の製造方法について説明する。
【００１９】
本発明において使用される脱保護溶媒としては、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、メチルエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテルのような炭素数２〜６のエーテル化合物、アセトン、メチルエチルケトンのような炭素数２〜６のケトン化合物、ノーマルペンタン、シクロペンタン、ノーマルヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、デカリンのような炭素数５〜１０の飽和炭化水素化合物、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、テトラリンのような炭素数６〜１０の芳香族炭化水素化合物、酢酸メチル、酢酸エチルのような炭素数３〜６のエステル化合物、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンのような炭素数２〜１０の含窒素化合物、ジメチルスルホキシドのような含硫黄化合物および水が挙げられる。
また、無溶媒中でも実施される。これらは工業的な生産性、次反応への影響などを考慮して任意に選択可能であり、必要に応じて１種、あるいは２種以上の混合物であっても良い。特に好ましい溶媒としては水、炭素数２〜６のエーテル化合物および炭素数３〜６のエステル化合物が挙げられる。
【００２０】
本発明の脱保護に用いる酸は、特に制限されないが、無機酸、有機酸、ルイス酸およびイオン交換樹脂などの公知の化合物から適宜選択できる。具体的なこれらの化合物としては、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸などの無機酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸などの有機酸、三臭化ホウ素などのルイス酸などが挙げられる。また、必要に応じて１種、あるいは２種以上の混合物であっても良い。この中でも特に、入手の容易さや反応の制御の観点から塩酸、硫酸、硝酸、イオン交換樹脂が好ましく、塩酸、イオン交換樹脂が特に好ましい。
本発明における脱保護反応温度は１５〜１２０℃の範囲で実施することが好ましい。１５℃未満であると反応が進行せず、また１２０℃を超えると副反応等が生じるため、いずれも好ましくない。好ましい温度範囲は２０〜１００℃、さらに好ましくは２０〜９５℃である。
【００２１】
脱保護反応に要する時間は、反応条件によって異なるが、通常は９６時間以内であり、特に好適には０．５〜３０時間の範囲で実施される。
脱保護反応終了後における本発明に用いる共重合体の回収は、反応溶液中の固体を減圧濾過することに行うことができる。
本発明の共重合体の精製方法としては、共重合体を溶解させた後に、蒸留水を外液とする透析により行うことができる。得られた透析液を０．２２μｍのフィルターを用いて濾過することにより、更に精製することができる。これらの精製方法を繰り返すことにより、残留金属原子を必要十分な濃度に達するまで除去することができる。更に特別に高純度な共重合体が必要な場合は二酸化炭素超臨界法による抽出法も可能である。重合体中の残量金属原子濃度は、上記の精製法を用いて１５００ｗｔｐｐｍ以下にすることができる。１５００ｗｔｐｐｍを超えると、得られる架橋構造体の着色が懸念され好ましくない。好ましくは３００ｗｔｐｐｍ以下、更に好ましくは１０ｗｔｐｐｍ以下である。
以上、本発明に用いるポリエチレンオキサイド共重合体の製造方法について説明した。
【００２２】
本発明に用いられるエポキシ化合物とは、１分子中にエポキシドを２個以上持った化合物である。具体的には、例えば、エピクロロヒドリンと多価アルコール類やフェノール類から誘導されるグリシジルエーテル型エポキシ化合物、エピクロロヒドリンと多価カルボン酸類や酸無水物類から誘導されるグリシジルエステル型エポキシ化合物、エピクロロヒドリンとアミン類から誘導されるグリシジルアミン型エポキシ化合物、脂環式エポキシ化合物などが挙げられる。
上記多価アルコール類としては、例えば、エチレングリコール、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ブタンジオール、ペンタンジオール、ヘキサンジオール、シクロペンタンジオール、シクロヘキサンジオール、シクロヘキサンジメタノール、シクロドデカンジオール、グリセリン、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール、水素化ビスフェノールＡ等が挙げられる。
【００２３】
上記フェノール類としては、ビスフェノールＡ型、ビスフェノールＦ型、ビスフェノールＳ型、水添ビスフェノールＡ型、臭素化ビスフェノールＡ型などのビスフェノール類、ビフェノール類、ナフタレン類、フルオレン類、フェノールノボラックやオルソクレゾールノボラックなどのフェノールノボラック類、テトラフェニノールエタンなどが挙げられる。
上記多価カルボン酸類や酸無水物類とは、カルボキシル基を２個以上または酸無水物環を一個以上有する化合物であり、例えば、無水フタル酸、無水マレイン酸、フタル酸、マレイン酸、イソフタル酸、テレフタル酸、メチルテレフタル酸、ナフタレンジカルボン酸、ビフェニルジカルボン酸、４，４’−カルボニル二安息香酸、４，４’−オキシ二安息香酸、４，４’−スルホニル二安息香酸、フェニレン二安息香酸、コハク酸、フマル酸、グルタル酸、シクロプロパンジカルボン酸、シクロブタンジカルボン酸、シクロペンタンジカルボン酸、シクロヘキサンジカルボン酸、１，４−（２−ノルボルネン）ジカルボン酸、２，３−ビシクロ［２．２．２］オクタンジカルボン酸及びその無水物、シクロヘキサン二酢酸及びその無水物、１，３−アダマンタンジカルボン酸、アジピン酸などが挙げられる。
【００２４】
上記アミン類としては、アニリン、トルイジン、アミノフェノール、ヒダントイン、ジアミノジフェニルメタン、イソシアヌレートなどが挙げられる。
また、上記脂環式エポキシ樹脂系とは、分子内にエポキシシクロヘキシル環を有する環式脂肪族の化合物であり、例えば、ビス（３，４−エポキシシクロヘキシル）アジペート、３，４−エポキシシクロヘキシルメチル−３，４−エポキシシクロヘキサンカルボキシレート、ビス（３，４−エポキシシクロヘキシルメチル）オキサレート、ビス（３，４−エポキシ−６−メチルシクロヘキシルメチル）アジペート、ビス（３，４−エポキシシクロヘキシルメチル）ピメレート、６−メチル−３，４−エポキシシクロヘキシルメチル−６−メチル−３，４−エポキシシクロヘキサンカルボキシレート、３，４−エポキシ−１−メチルシクロヘキシルメチル−３，４−エポキシ−１−メチルシクロヘキサンカルボキシレート、３，４−エポキシ−５−メチル−シクロヘキシルメチル−３，４−エポキシ−５−メチルシクロヘキサンカルボキシレート、ビニルシクロヘキセンジオキサイド、ジペンテンジオキサイド、２−（３，４−エポキシシクロヘキシル−５，５−スピロ−３，４−エポキシ）シクロヘキサンメタン等が挙げられる。
【００２５】
本発明で用いられる上記エポキシ化合物のエポキシ当量は、その用途または分子量にも左右されるが、通常、１００〜２００００ｇ／当量のものが用いられる。これらのエポキシ化合物は単独、又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
使用するエポキシ化合物の配合量は、エポキシ化合物の種類や得られる樹脂組成物の用途等に応じて選択できるが、通常、本発明で使用するポリアルキレンオキサイド共重合体中に存在する水酸基に対して０．０１〜５当量の範囲、特に０．１〜２当量の範囲が好ましい。０．０１等量未満の場合は架橋が不十分となり十分な強度を持つ架橋構造体が得られず、５当量を超えると副反応が生じるため、いずれも好ましくない。
【００２６】
本発明の製造方法において、必要に応じて硬化促進剤を併用することもできる。かかる硬化促進剤としては、従来公知の化合物が使用でき、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属塩、２，４−ジヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルペンタンのナトリウムアルコレート等のアルカリ金属アルコレート類、２−エチル−４−メチルイミダゾール、２−メチルイミダゾール、１−ベンジル−２−メチルイミダゾール等のイミダゾール類、ジメチルシクロヘキシルアミン、ベンジルジメチルアミン、トリス（ジアミノメチル）フェノール等の第３級アミン類、１，８−ジアザビシクロ（５，４，０）ウンデセン−７等のジアザビシクロアルケン類およびそれらの塩類、オクチル酸亜鉛、オクチル酸錫やアルミニウムアセチルアセトン錯体等の有機金属化合物、トリフェニルホスフィン、亜リン酸トリフェニル等の有機リン系化合物、三フッ化硼素、トリフェニルボレート等の硼素系化合物、塩化亜鉛、塩化第二錫等の金属ハロゲン化物、第四アンモニウム化合物、カルダノールアルカリ金属塩、アナカルド酸アルカリ金属塩、カルドールアルカリ金属塩等が挙げられる。
【００２７】
これら硬化促進剤の配合量は、硬化促進剤の種類やエポキシ化合物の種類、得られる樹脂組成物の用途等に応じて選択でき、用いるエポキシ化合物１当量に対し、通常、０．００１〜１０当量の範囲にある。０．００１当量未満では十分な効果が得られず、１０当量を超えると副反応による収率の低下が生じるため、いずれも好ましくない。
本発明でいう実質的に水の非存在下とは、本発明で使用するポリマーとエポキシ化合物との混合物中の水含有量が１０重量％以下であることをいう。混合物中の水含有量は、好ましくは５重量％以下、さらに好ましくは１重量％以下である。混合物中の水含有量が１０重量％を超える場合、副反応が併発し、収率や強度の低下する。本発明における混合物中の水含有量は、例えば、カールフィッシャー水分測定装置を用いて定量することができる。
【００２８】
本発明は、無溶剤下でポリエチレンオキサイド共重合体とエポキシ化合物を反応させることにより架橋構造体を製造することができ、無溶剤下で実施した場合、簡便な洗浄等の精製により溶出物の少ない架橋構造体を得ることができ、さらに連続生産技術の適用も可能である。
本発明は有機溶剤の存在下でも製造することができ、有機溶剤の存在下で実施した場合、ポリエチレンオキサイド共重合体とエポキシ化合物を効率よく混練することができ、さらに続く成形工程でも容易に成形することが可能である。
本発明に用いる有機溶剤は、分子内に酸素原子や窒素原子に結合した水素原子を持たない非プロトン性有機溶媒と分子内に酸素原子や窒素原子に結合した水素原子を持つプロトン性有機溶剤に大別することができる。
【００２９】
非プロトン性有機溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メトキシエタノールなどのエーテル系溶剤類、酢酸メチル、酢酸エチル、プロピオン酸メチル等のエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトン、プロピレンカーボネート、ヘキサメチルホスホロトリアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等などの極性溶剤類、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系炭化水素系溶剤類が挙げられる。プロトン性溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール類、フェノール、クレゾール、ナフトール等のフェノール類等が挙げられる。
【００３０】
本発明の製造方法では、非プロトン性有機溶剤を用いることが好ましい。これは、エポキシ化合物がフェノール類、アミン類、アルコール類などの活性水素を有するプロトン性有機溶剤と反応することにより、本発明で得られる架橋構造体の収率や強度が低下するためである。
これらの有機溶剤は１種類で使用しても、複数の種類を混合して使用しても構わない。これらのなかでも、反応系内から溶媒を蒸留除去・回収することや、回収する際の樹脂組成物の着色、使用する有機溶剤の分解物の残存による悪臭発生防止を考えると、本発明で用いる有機溶剤としては常圧における沸点が１５０℃以下であることが望ましい。また、上記有機溶剤は、水分含有量が１，０００ｐｐｍ以下であることが好ましい。水分含有量が１，０００ｐｐｍを超えると、有機溶剤中の水分による副反応により、架橋構造体の収率や強度が低下する。
【００３１】
これら有機溶剤の種類や添加量は、硬化促進剤の種類やエポキシ化合物の種類、得られる樹脂組成物の用途等に応じて選択でき、用いる有機溶剤の量はポリアルキレンオキサイド共重合体とエポキシ化合物の合計重量１００重量部に対し０〜１０００重量部の範囲で選択することができる。ここで、０重量部とは本発明でいう無溶剤下で実施することである。添加する有機溶剤の範囲は、好ましくは０〜２００重量部である。有機溶剤の量が１０００重量部を超えると、ポリアルキレンオキサイド共重合体とエポキシ化合物の反応確率が低下し、本発明の架橋構造体が得られないため好ましくない。
また、本発明の製造方法において、必要に応じてその他成分を添加することもできる。その他成分としては、例えば、反応希釈剤や改質剤、可塑剤、着色剤、酸化防止剤、抗菌剤、防腐剤、紫外線吸収剤、光安定剤、レベリング剤、界面活性剤などが挙げられる。
【００３２】
本発明で得られた架橋構造体は、必要に応じて水や水溶液、あるいは各種有機溶媒など吸収させることも可能であるが、本発明の架橋構造体はこれにより限定されるものではない。例えば、本発明で得られた架橋構造体に水を添加した場合、水のしみ出しのない含水したハイドロゲルとなる。この状態においても、本発明の架橋構造体は医療用材料として十分な強度を有することができる。
さらに、本発明の架橋構造体に、使用する目的に応じて、各種成分を含有させることもできる。本発明の架橋構造体あるいは液体成分を吸収させたゲルに各種成分を含有させることにより、揮発や拡散により該成分を徐放させることが可能となり、薬剤の叙放担体や化粧品あるいは美容用途等に利用することができる。これらの成分は本発明の効果を損なわない範囲で配合することができ、具体的には、厚生労働省薬事法に記載の医薬品、医薬部外品、化粧品等の原料であり、例えば、抗生物質、抗ウイルス剤、抗炎症剤、ステロイド、ペプチド、ポリペプチド、抗アレルギー剤等の各種薬剤、ビタミンＣ、プラセンターエキス等の美白成分、コラーゲンやエラスチン等の皺防止用成分、香料、防腐剤、粉末、薬剤、紫外線吸収剤、ｐＨ調整剤等の各成分を含有させることができる。
【００３３】
次に、本発明の製造方法を詳しく説明する。
本発明における工程（Ａ）を説明する。まず、ポリアルキレンオキサイド共重合体と必要に応じて有機溶剤、硬化促進剤、その他成分を混合する。この状態において、混合物中に含まれる水分を除去することが可能である。水分の除去方法は任意であるが、例えば、風乾、熱風乾燥、赤外線乾燥、真空乾燥、電磁波による乾燥法などが使用できる。次いでエポキシ化合物を混合し、架橋前組成物〔１〕を調製する。
工程（Ａ）に続き、工程（Ｂ）を説明する。工程（Ａ）で得られた該架橋前組成物〔１〕を所望の形状に成形することにより、任意の形状に成形された架橋前組成物〔２〕となる。ここでいう任意の形状とは、例えば、フィルム状（シート状、リボン状などを含む）、繊維状、注型物、塗膜状、含浸物などである。工程（Ａ）における成形手段も任意であり、例えば、押出し、流延、注型、塗布、含浸、浸漬など成形手段である。
【００３４】
工程（Ｂ）は、エポキシ化合物の反応率が５０％未満の状態において処理することが好ましい。反応率が５０％以上の場合は、該組成物の硬化が進行し、所望の形状に成形しにくくなるため好ましくない。エポキシ化合物の反応率は、架橋前組成物〔１〕または〔２〕の抽出液をガスクロマトグラフィーで測定してエポキシ化合物由来のピーク面積の変化から求めるか、または赤外吸収スペクトル（ＦＴ−ＩＲ）測定やラマン散乱測定、あるいは核磁気共鳴吸収（ＮＭＲ）測定によるスペクトル面積や強度変化から求めることができる。
工程（Ｂ）の処理温度は、成形の容易さやエポキシ化合物の反応率を上述の範囲を超えないようにコントロールする等の理由から、０〜１００℃の範囲で行うことが好ましい。さらに、ポリアルキレンオキサイド共重合体の融点をＴｍとした場合、Ｔｍ＋１０℃〜Ｔｍ＋３０℃の温度範囲が好ましい。０℃より低い場合は架橋前組成物〔１〕の流動性が低下して成形しにくくなり、１００℃を超える場合、エポキシ化合物の反応率が５０％を超えて成形しにくくなるため、いずれも好ましくない。
【００３５】
工程（Ａ）及び工程（Ｂ）に続き、工程（Ｃ）について説明する。工程（Ｂ）にて調製した硬化前組成物〔２〕を加熱することにより、本発明の架橋構造体を作製することができる。工程（Ｃ）における温度は、０〜３００℃の温度範囲から選択でき、好ましくは５０〜２００℃の温度範囲である。工程（Ｃ）の温度が０℃未満の場合、硬化速度が非常に遅く、製造に膨大な時間がかかり、未反応のエポキシ化合物が残存することが懸念され好ましくない。３００℃を超えて高い温度の場合、硬化前組成物の熱分解が生じるため好ましくない。
工程（Ｃ）の加熱時間は、使用するエポキシ化合物やブレンド組成、硬化促進剤の種類、処理温度により大きく異なり、０．１〜４８時間の範囲で行われるが、本発明の架橋構造体が得られるできるだけ最小の時間が好ましい。そのような時間最適値は、架橋前組成物の硬化時間を測定することで見出すことができる。具体的には、硬化前組成物を目的とする温度で加熱開始した時間を測定開始時間とし、スパーテルで該組成物をつついて離す操作を繰り返し、離す際にスパーテルに該組成物が付着することにより糸を引く現象がなくなるまでの時間を硬化時間とし、加熱時間の目安とすることができる。
【００３６】
本発明で製造した架橋構造体は、製造後、必要に応じてろ過や洗浄などの精製法により不純物を取り除くことが可能である。
本発明の架橋構造体は、例えば、市販の医療用具および化粧品全般に適応することができ、特に限定されるものではない。具体的には、例えば、血液回路、血液バッグ、血液透析膜、人工血管、人工臓器、血管内留置センサー、血液フィルター等の体液や血液と直接接触して使用される医療用具や、生体組織液との接触を回避できない肝臓、膵臓、腎臓、脾臓等の内臓組織、上皮組織、結合組織、血球・骨髄組織、筋肉、骨、軟骨、血管、目、脂肪組織、消化管・消化管粘膜、神経組織等の生体組織に用いる医療用材料など、多くの医療用具や医療用材料などが挙げられる。本発明の硬化体を医療用材料として用いる場合、単体であっても、他の既知材料との組み合わせであってもよい。
【実施例】
【００３７】
以下の実施例などにより本発明を具体的に説明するが、本発明はこれら実施例などにより限定されるものではない。
＜測定法＞
１．ＮＭＲ測定
本発明におけるＮＭＲ測定は、テトラメチルシランを基準物質とし、重ジメチルスルフォキシドを重溶媒として用いて、日本電子製ＪＮＭ−ＬＡ４００（４００ＭＨｚ）で 1Ｈ−ＮＭＲスペクトルの測定を行った。試料濃度は、共重合体５ｍｇに対して重ジメチルスルフォキシド０．５ｍｌの濃度で測定した。
【００３８】
２．重量平均分子量測定
本発明における重量平均分子量測定は、ＰＥＧ換算重量平均分子量測定の手法であるゲルパーミエーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）にて、下記の条件により測定を行った。
カラム：東ソー社製Ｇ４０００ＰＷＸＬ、
東ソー社製Ｇ５０００ＰＷＸＬ
以上２本を直列に配した。
移動層：２０％アセトニトリル（５０ｍＭ塩化リチウムを含む）
流速  ：０．８ｍｌ／分
ポンプ：Ｌ−６２００（（株）日立製作所製）
検出器：Ｌ−３３００（ＲＩ：示差屈折計、（株）日立製作所製）
Ｌ−４２００（ＵＶ−ＶＩＳ：紫外可視吸洸計、（株）日立製作所製）
また、該分子量を算出するための検量線は、スタンダードポリエチレンオキサイド（ＴＯＳＯＨ製、重量平均分子量が２．４×１０4 、５．００×１０4 、１０．７×１０4 、１４．０×１０4 ）を用いて作成した。
【００３９】
３．融点測定
本発明の融点測定は、Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  Ｓｃａｎｎｉｎｇ  Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｅｒ（ＴＡインスツルメント社製、ＭＤＳＣ２９２０）を用いて、化合物１０ｍｇをヘリウムガス雰囲気下において、１０℃／分の昇温速度で−７０〜１６０℃の温度範囲で測定した時に得られる融解吸熱曲線のピークの頂点を融点とした。
４．反応率測定
本発明の硬化前組成物中に含まれるエポキシ化合物の反応率測定は、ガスクロマトグラフ法により検出されるエポキシ化合物のピーク面積の減少から算出した。具体的には、硬化前組成物０．１ｇを１，２−ジメトキシエタン０．４ｍｌとスパーテルでよく混合し、抽出液を調製し、この抽出液を（株）島津製作所製ガスクロマトグラフィー、ＧＣ−１６Ｂで測定し、エポキシ化合物のピーク面積を測定した。硬化前組成物調製直後のエポキシ化合物のピーク面積を基準とし、ピーク面積の減少から反応率を算出した。
【００４０】
５．破断強度測定
本発明における架橋構造体の破断強度測定は、該構造体を試料台の上に置き、クリープメータ（（株）山電製、RHEONER33005）で、直径３ｍｍのプランジャー（ポリアセタール樹脂製）にて速度０．５ｍｍ／秒で圧縮した時の歪率２０％の応力を測定した。
６．含水率測定
本発明における架橋構造体の含水率は、以下のように測定した。
１００ｍｇの硬化体を２０ｍｌのガラス瓶に入れ、水１０ｍｌに２４時間浸漬させ、含水した架橋構造体の重量を秤量した。このガラス瓶を１００℃で３時間以上真空乾燥させることにより、乾燥した硬化体の重量を秤量した。これらの値から、下記式を用いて含水率を算出した。
含水率＝１００×（含水した硬化体重量−乾燥した硬化体重量）／含水した硬化体重量
７．全有機炭素（ＴＯＣ）測定
本発明におけるＴＯＣ測定は、試料（架橋構造体を浸漬させた水）１０μｌをＴＯＣ測定装置（（株）島津製作所製ＴＯＣ−Ｖｃ）で測定し、試料中に含まれる全有機炭素を測定した。
【００４１】
〔製造例１〕
アルゴン雰囲気下、耐圧反応容器にｔ−ブチルグリシジルエーテル１５ｍｌとエチレンオキサイド９１ｍｌおよびカリウムｔ−ブトキシド１Ｍテトラヒドロフラン溶液０．６ｍｌおよび溶媒としてエチレングリコールジメチルエーテル２００ｍｌを加え、８０℃で１９時間反応を行った。反応終了後、溶媒を除去することで目的とする化合物（Ｉ）８０ｇを白色固体として得た。得られた化合物（Ｉ）のＰＥＧ換算分子量をＧＰＣにより測定した結果は、５４，０００であった。 1Ｈ−ＮＭＲ分析によると、テトラメチルシランを標準とする重水素化ジメチルスルホキシド溶媒中での測定により、δ１．１１にｔ−ブチル基に由来する単線ピークが観測され、さらにδ３．４０〜３．８２に主にポリエチレングリコールに由来するピークが見られた。更に、 1Ｈ−ＮＭＲ分析によるｔ−ブチル基の導入率はモル比で５．５７％であった（ｔ−ブチル基はグリシドールの水酸基の保護基である）。
【００４２】
氷冷下、上記化合物（Ｉ）２０．３５ｇに、国産化学（株）製４Ｎ−塩化水素の１，４−ジオキサン溶液２００ｍｌを加えて室温下で３０時間反応させた。反応終了後、反応溶媒を減圧下留去し、米国スペクトラポア社製透析膜（Ｓｐｅｃｔｒａ／Ｐｏｒ２、分子量分画１２，０００〜１４，０００）を用い精製水を外液とした２日間の透析を行い、次いでミリポア社製メンブランフィルター（ＤＵＲＡＰＯＲＥ、０．２２μｍ）を用いたろ過、次いで凍結乾燥の工程を経て、白色非晶質の目的生成物化合物（ＩＩ）１７．７９ｇを得た。 1Ｈ−ＮＭＲ分析によると、テトラメチルシランを標準とする重水素化ＤＭＳＯ溶媒中での測定により、δ１．１１に存在したｔ−ブチル基に由来する単線ピークが消失し、ｔ−ブチル基が除去されたことが確認されたことにより、側鎖に一級水酸基を有するポリアルキレンオキサイド共重合体を得た。ここで、化合物（ＩＩ）の側鎖一級水酸基の導入率はｔ−ブチル基の導入率と等しく、モル比で５．５７％（一般式（１）におけるｍ／（ｌ＋ｍ＋ｎ）＝０．０５５７）となる。得られた化合物（ＩＩ）のＰＥＧ換算分子量をＧＰＣにより測定した結果は、５８，０００であり、Ｍｗ／Ｍｎ＝１．５４であった。ＧＰＣの結果を図１に示す。また、化合物（ＩＩ）の融点は４４．９℃であった。ＤＳＣの結果を図２に示す。
【００４３】
〔実施例１〕
＜収率と強度＞
ポリアルキレンオキサイド共重合体として化合物（ＩＩ）１ｇ、エポキシ化合物として
エチレングリコールジグリシジルエーテル（EGDGE）０．５当量（０．１４ｇ）、硬化促進剤としてナトリウムメトキシド（CH3ONa）０．３当量（０．０２ｇ）、有機溶剤として１，２−ジメトキシエタン（DME）０．９１ｇを５０℃で３０分間、撹拌・混合し、厚さ０．５ｍｍのシリコンスペーサーを挟んだ２枚のガラス板（１００×１００ｍｍ）に入れ、厚さ０．５ｍｍの架橋前組成物を得た。この架橋前組成物の水含有量は０．９重量％、エポキシ化合物の反応率は約１５％であった。
この架橋前組成物を６０℃で２４ｈｒ加熱することにより、架橋構造体を得た。この構造体中に含まれるエポキシ化合物の反応率は１００％であり、収率は８８．２％であった。この構造体を自重の１０倍量の蒸留水に入れ、室温で２４時間放置することにより、含水率８１．６％の含水した構造体を得た。この含水した構造体の強度測定を行った結果、破断応力は１１７，０００Ｎ／ｍ2で十分な強度を有していた。
【００４４】
〔実施例２〕
＜収率と強度＞
化合物（ＩＩ）１ｇ、８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．０５ｍｌ（０．３当量）を６０
℃で５分間撹拌・混合し組成物を得た。この状態における組成物中の水含有量は９．３重量％であった。この組成物を１２０℃、１０分間加熱したところ、水含有量は０．８重量％となった。この組成物を６０℃まで降温した後にEGDGE０．５当量（０．１４ｇ）を添加し、６０℃で５分間撹拌・混合し、架橋前組成物を得た。これを厚さ１ｍｍのシリコンスペーサーを挟んだ２枚のガラス板（１００×１００ｍｍ）に入れ、厚さ１ｍｍの架橋前組成物を得た。この架橋前組成物に含まれるエポキシ化合物の反応率は、約３０％であった。
この架橋前組成物を１００℃で１ｈｒ加熱することにより、架橋構造体を得た。この構造体中に含まれるエポキシ化合物の反応率は１００％であり、収率は９１．２％であった。この構造体を、自重の１０倍量の蒸留水に入れ室温で２４時間放置することにより、含水率７４．６％の構造体を得た。この含水した構造体の強度測定を行った結果、破断応力は１５６，０００Ｎ／ｍ2で十分な強度を有する構造体であった。
【００４５】
〔比較例１〕
＜収率と強度＞
化合物（ＩＩ）１ｇ、EGDGE０．５当量（０．１４ｇ）、硬化促進剤として水酸化ナト
リウム(NaOH)０．３当量（０．０２ｇ）、水０．９ｇを５０℃で３０分間、撹拌・混合し、厚さ０．５ｍｍのシリコンスペーサーを挟んだ２枚のガラス板（１００×１００ｍｍ）に入れ、厚さ０．５ｍｍの硬化前組成物を得た。この架橋前組成物の水含量は４２．５重量％、エポキシ化合物の反応率は約２１％であった。
この架橋前組成物を６０℃で２４ｈｒ加熱したが、室温に戻しても粘調性のある液状のままであり、構造体は得られなかった。この組成物中に含まれるエポキシ化合物の反応率は１００％であり、収率は０％であった。
【００４６】
〔比較例２〕
＜収率と強度＞
化合物（ＩＩ）１ｇ、EGDGE１当量（０．２１ｇ）、NaOH０．３当量（０．０２ｇ）、
水０．７ｇの配合量とする以外は、比較例１と同様の操作を行ったが、粘調性のある液状のままであり、硬化体の収率は０％であった。
【００４７】
〔比較例３〕
＜収率と強度＞
化合物（ＩＩ）１ｇ、EGDGE４当量（０．８２ｇ）、NaOH０．３当量（０．０２ｇ）、
水０．２ｇを５０℃で３０分間、撹拌・混合し、厚さ０．５ｍｍのシリコンスペーサーを挟んだ２枚のガラス板（１００×１００ｍｍ）に入れ、厚さ０．５ｍｍの架橋前組成物を得た。この架橋前組成物の水含有量は３１．６重量％、エポキシ化合物の反応率は、約３５％であった。
この架橋前組成物を６０℃で２４ｈｒ加熱することにより、架橋構造体を得た。この構造体中に含まれるエポキシ化合物の反応率は１００％であり、収率は８１．６％であった。この構造体を自重の１０倍量の蒸留水に入れ、室温で２４時間放置することにより、含水率９３．９％の硬化体を得た。この含水した硬化体の強度測定を行った結果、破断応力は２，４３０Ｎ／ｍ2で力学的に弱い硬化体であった。
【００４８】
〔実施例３〕
実施例１で作製した架橋構造体１ｇを蒸留水１０ｍｌ中に入れ、３７℃で１ｈｒ静置した。浸漬後、架橋構造体を取り出し、さらに新しい蒸留水１０ｍｌ中に入れ、３７℃で１ｈｒ浸漬させた。この操作を合計５回繰り返し、架橋構造体を浸漬させた水に含まれるＴＯＣ量を測定したところ、１回目は８，５１０ｐｐｍ、２回目は１，５７０ｐｐｍ、３回目は７８５ｐｐｍ、４回目は１５９ｐｐｍ、５回目は７５ｐｐｍであった。
【００４９】
〔比較例４〕
比較例３で作製した架橋構造体を使う以外は実施例３と同様の操作を行い、浸漬後の水のＴＯＣ量を測定したところ、１回目は３９，１６８ｐｐｍ、２回目は１０，５７０ｐｐｍ、３回目は５，０３６ｐｐｍ、４回目は２，３１２ｐｐｍ、５回目は１，０２９ｐｐｍであった。
【図面の簡単な説明】
【００５０】
【図１】本発明の〔製造例１〕で得られた化合物（ＩＩ）のＧＰＣの結果を示す図である。
【図２】本発明の〔製造例１〕で得られた化合物（ＩＩ）のＧＤＳＣの結果をを示す図である。
【図１】
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【図２】
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