【手続補正書】
【提出日】平成18年11月17日(2006.11.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＴＧＦ−β受容体を介するＴＧＦ−βのシグナルシリングを阻害することができる化合物を有効成分として含んでなる、β−アドレナリン作動性シグナル伝達経路における病理学的変化を打ち消すための医薬製剤。
【請求項２】
請求項１に記載の医薬製剤であって、ＴＧＦ−β受容体がＴＧＦβ−Ｒ１受容体キナーゼである、上記製剤。
【請求項３】
請求項２に記載の製剤であって、上記化合物がＴＧＦβ−Ｒ１受容体キナーゼに特異的に結合することができる、上記製剤。
【請求項４】
請求項２に記載の製剤であって、上記化合物がＴＧＦβ−Ｒ１受容体キナーゼにより媒介される生物学的活性を優先的に阻害する、上記製剤。
【請求項５】
請求項１に記載の製剤であって、病理学的変化が、（ａ）β−アドレナリン受容体のｍＲＮＡレベルにおける低下、（ｂ）β−アドレナリン受容体の結合部位数の低下、（ｃ）ＴＧＦ−βが誘導するＳｍａｄ３発現のダウンレギュレーション、および（ｄ）β−アドレナリン作動性の感受性の低下からなる群から選択される、上記製剤。
【請求項６】
請求項５に記載の製剤であって、β−アドレナリン作動性の感受性の低下がβ−アドレナリンアゴニストの投与に付随する、上記製剤。
【請求項７】
請求項６に記載の製剤であって、β−アドレナリン作動性の感受性の低下がβ−アドレナリンアゴニストの長期または過剰投与から生じる、上記製剤。
【請求項８】
請求項７に記載の製剤であって、β−アドレナリンアゴニストが、プロカテロール、アルブテロール、サルメテロール、ホルモテロールおよびドプタミンからなる群から選択される、上記製剤。
【請求項９】
請求項１に記載の製剤であって、病理学的変化が肺組織で観察される、上記製剤。
【請求項１０】
請求項９に記載の製剤であって、病理学的変化が肺機能の改善から利益を得る疾患または状態を生じる、上記製剤。
【請求項１１】
請求項１０に記載の製剤であって、疾患または状態が気管支収縮疾患である、上記製剤。
【請求項１２】
請求項１０に記載の製剤であって、疾患または状態が、気腫、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺水腫、嚢胞性線維症（ＣＦ）、閉塞性肺疾患、急性呼吸不全症候群（ＡＲＤＳ）、喘息、放射線が誘発する肺の損傷、および感染源、吸入した毒素、または循環している外因性毒素、老化および肺機能の減損に対する遺伝的素因のような他の因子から生じる肺の損傷からなる群から選択される、上記製剤。
【請求項１３】
請求項１２に記載の製剤であって、気管支拡張を必要とするヒト個体に投与される、上記製剤。
【請求項１４】
請求項１に記載の製剤であって、病理学的変化が心臓組織で観察される、上記製剤。
【請求項１５】
請求項１に記載の製剤であって、心臓疾患と診断されたヒト個体に投与される、上記製剤。
【請求項１６】
請求項１５に記載の製剤であって、心臓疾患が慢性またはうっ血性心不全（ＣＨＦ）である、上記製剤。
【請求項１７】
請求項３に記載の製剤であって、化合物がさらなる受容体キナーゼに結合することができる、上記製剤。
【請求項１８】
請求項１７に記載の製剤であって、さらなる受容体キナーゼがアクチビン受容体（Ａｌｋ４）である、上記製剤。
【請求項１９】
請求項２に記載の製剤であって、化合物が小有機分子である、上記製剤。
【請求項２０】
請求項１９に記載の製剤であって、小有機分子が、式（１）
【化１】
2006524633.tif 000001
［式中、
Ｒ3は非妨害置換基であり；
各ＺはＣＲ2またはＮであり、環Ａ中の２より多くのＺ位がＮではなく、そして環Ａ中
の２つの隣接するＺ位はＮであることはできず；
各Ｒ2は独立して非妨害置換基であり；
Ｌはリンカーであり；
ｎは０または１であり；そして
Ａｒ'は、１〜３個の非妨害置換基で場合により置換された環式脂肪族、環式ヘテロ脂肪族、芳香族またはヘテロ芳香族部分の残基である］
の化合物またはそれらの製薬学的に許容され得る塩である、上記製剤。
【請求項２１】
請求項２０に記載の製剤であって、化合物がキナゾリン誘導体である、上記製剤。
【請求項２２】
請求項２１に記載の製剤であって、Ｚ3がＮであり；そしてＺ5−Ｚ8がＣＲ2である、上記製剤。
【請求項２３】
請求項２１に記載の製剤であって、Ｚ3がＮであり；そしてＺ5−Ｚ8の少なくとも１つが窒素である、上記製剤。
【請求項２４】
請求項２１に記載の製剤であって、Ｒ3が場合により置換されたフェニル部分である、上記製剤。
【請求項２５】
請求項２４に記載の製剤であって、Ｒ3が２−、４−、５−、２，４−および２，５−置換フェニル部分からなる群から選択される、上記製剤。
【請求項２６】
請求項２５に記載の製剤であって、フェニル部分の少なくとも１つの置換基がアルキル（１−６Ｃ）またはハロである、上記製剤。
【請求項２７】
請求項１９に記載の製剤であって、上記小有機分子が、式（４）
【化４】
2006524633.tif 000002
［式中、
Ａｒが５−１２の環の員を含む場合により置換されていてもよい芳香族または場合により置換されていてもよい１個以上のＯ、Ｓおよび／またはＮを含有するヘテロ芳香族部分を表すが、但し、場合により置換されていてもよいＡｒは
【化５】
2006524633.tif 000003
｛式中、Ｒ5がＨ、アルキル（１−６Ｃ）、アルケニル（２−６Ｃ）、アルキニル（２−６Ｃ）、５−１１の環の員を含む芳香族またはヘテロ芳香族部分である｝
でなく；
ＸがＮＲ1、ＯまたはＳであり；
Ｒ1が、Ｈ、アルキル（１−８Ｃ）、アルケニル（２−８Ｃ）またはアルキニル（２−
８Ｃ）であり；
Ｚが、ＮまたはＣＲ4を表し；
各Ｒ3およびＲ4が独立して、Ｈまたは非妨害置換基であり；
各Ｒ2が独立して、非妨害置換基であり；そして
ｎが０、１、２、３、４または５であり、１つの態様では、ｎ＞２、そしてＲ2'が隣接する場合、それらは一緒に連結して、各ヘテロ原子が独立してＯ、ＮまたはＳであることができる１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜７員の非芳香族、ヘテロ芳香族または芳香族環を形成することができる。］
の化合物またはその製薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグである、上記製剤。
【請求項２８】
請求項１９に記載の製剤であって、上記小有機分子が、式（５）
【化６】
2006524633.tif 000004
［式中、
各Ｚ5、Ｚ6、Ｚ7およびＺ8がＮまたはＣＨであり、そしてＺ5、Ｚ6、Ｚ7およびＺ8の１または２個がＮであり、そして２つの隣接するＺ位はＮであることはできず；
ｍおよびｎがそれぞれ独立して０−３であり；
２つの隣接するＲ1基は連結して、５〜６員の脂肪族複素環式環を形成することができ；
Ｒ2が非妨害置換基であり；そして
Ｒ3がＨまたはＣＨ3である］
の化合物またはその製薬学的に許容され得る塩である、上記製剤。
【請求項２９】
ＴＧＦ−β受容体を介するＴＧＦ−βシグナリングを阻害することができる化合物を有効成分として含んでなるβ−アドレナリン受容体の感受性の低下を打ち消すための医薬製剤。
【請求項３０】
請求項２９に記載の製剤であって、β−アドレナリン受容体の感受性の低下がアゴニストにより誘導される、上記製剤。
【請求項３１】
請求項３０に記載の製剤であって、β−アドレナリン受容体の感受性の低下が、アゴニストにより誘導されるβ−アドレナリン受容体の脱共役、封鎖、分解および脱感作からなる群から選択される１以上の原因から生じる、上記製剤。
【請求項３２】
請求項２９に記載の製剤であって、β−アドレナリン受容体の感受性における損失がアゴニスト非依存的メカニズムによる、上記製剤。
【請求項３３】
請求項３２に記載の製剤であって、気管支拡張の必要があるヒト個体に投与される、上記製剤。
【請求項３４】
請求項３２に記載の製剤であって、肺機能の改善から利益を得る疾患または状態を有するとすでに診断されたヒト個体に投与される、上記製剤。
【請求項３５】
請求項３４に記載の製剤であって、肺機能の改善から利益を得る疾患または状態が、気腫、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺水腫、嚢胞性線維症、閉塞性肺疾患、急性呼吸不全症候群（ＡＲＤＳ）、喘息、放射線が誘発する肺の損傷、および感染源、吸入した毒素、または循環している外因性毒素、老化および肺機能の減損に対する遺伝的素因のような他の因子から生じる肺の損傷からなる群から選択される、上記製剤。
【請求項３６】
請求項３４に記載の製剤であって、肺機能の改善から利益を得る疾患または状態が急性肺損傷を含む、上記製剤。
【請求項３７】
請求項３４に記載の製剤であって、肺機能の改善から利益を得る疾患または状態が肺線維症を伴わない、上記製剤。
【請求項３８】
請求項３４に記載の製剤であって、肺機能の改善から利益を得る疾患または状態が肺線維症が主な症状ではない時の段階である、上記製剤。
【請求項３９】
請求項３４に記載の製剤であって、肺機能の改善から利益を得る疾患または状態が肺の炎症を伴う、上記製剤。
【請求項４０】
請求項３４に記載の製剤であって、肺機能の改善から利益を得る疾患または状態が有害な粒子またはガスに対する肺の異常な炎症応答を伴う、上記製剤。
【請求項４１】
請求項３４に記載の製剤であって、肺機能の改善から利益を得る疾患または状態が慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である、上記製剤。
【請求項４２】
請求項３４に記載の製剤であって、ヒト個体がβ−アドレナリンアゴニストで処置される、上記製剤。
【請求項４３】
請求項４２に記載の製剤であって、β−アドレナリン受容体がβ２−アドレナリン受容体である、上記製剤。
【請求項４４】
請求項４３に記載の製剤であって、β２−アドレナリンアゴニストが気管支拡張薬である、上記製剤。
【請求項４５】
請求項４３に記載の製剤であって、β２−アドレナリンアゴニストが、プロカテロール、アルブテロール、サルメテロールおよびホルモテロールからなる群から選択される、上記製剤。
【請求項４６】
請求項３２に記載の製剤であって、心臓疾患と診断された哺乳動物個体に投与される、上記製剤。
【請求項４７】
請求項４６に記載の製剤であって、心臓疾患がうっ血性心不全である、上記製剤。
【請求項４８】
請求項４６に記載の製剤であって、投与がイオノトロピーの上昇を生じる、上記製剤。
【請求項４９】
請求項４６に記載の製剤であって、投与が循環するカテコールアミンの減少を生じる、上記製剤。
【請求項５０】
請求項４６に記載の製剤であって、投与が不整脈および末梢血管収縮の減少を生じる、上記製剤。
【請求項５１】
請求項４６に記載の製剤であって、ヒト個体が脳由来ナトリウム排出増加性ペプチド（ＢＮＰ）で処置される、上記製剤。
【請求項５２】
請求項２９に記載の製剤であって、上記受容体がＴＧＦβ−Ｒ１受容体キナーゼである、上記製剤。
【請求項５３】
請求項５２に記載の製剤であって、上記ＴＧＦβ−Ｒ１受容体キナーゼを介するＴＧＦ−βのシグナリングを阻害することができる化合物が、β−アドレナリン受容体の感受性の低下を生じる化合物を用いた処置と同時に投与される、上記製剤。
【請求項５４】
請求項５２に記載の製剤であって、上記ＴＧＦβ−Ｒ１受容体キナーゼを介するＴＧＦ−βのシグナリングを阻害することができる化合物が、β−アドレナリン受容体の感受性の低下を生じる化合物を用いた処置により断続的に投与される、上記製剤。
【請求項５５】
請求項５２に記載の製剤であって、上記ＴＧＦβ−Ｒ１受容体キナーゼを介するＴＧＦβのシグナリングを阻害することができる化合物が、β−アドレナリン受容体の脱感作を生じる化合物を用いた処置後に投与される、上記製剤。
【請求項５６】
ＴＧＦ−β受容体を介するＴＧＦ−βのシグナリングを可能にする化合物を有効成分として含んでなる、β−アドレナリン受容体アンタゴニストに対するβ２−アドレナリン受容体（β２−ＡＲ）の発現および応答の選択的阻害用医薬製剤。
【請求項５７】
請求項５６に記載の製剤であって、ＴＧＦ−β受容体がＴＧＦβ−Ｒ１キナーゼである、上記製剤。
【請求項５８】
請求項５７に記載の製剤であって、心臓細胞に投与される、上記製剤。
【請求項５９】
請求項５８に記載の製剤であって、心臓細胞が罹患している、上記製剤。
【請求項６０】
請求項５９に記載の製剤であって、心臓細胞がうっ血性心不全（ＣＨＦ）を有する個体の細胞である、上記製剤。