(57)【要約】  本発明は、ＰＡＤ４の阻害剤として有用な化合物およびその組成物、ならびにＰＡＤ４関連疾患を治療する方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ'：
【化１】
2019505597.tif 000251
[式中、
環Ａは、
【化２】
2019505597.tif 000252
であるか、または
環Ａは、フッ素、−ＣＮ、−ＯＲまたはＣ１−６脂肪族(１〜３個のフッ素原子で所望により置換されていてもよい)から選択される１〜４つの基で所望により置換されていてもよく；
環Ｂは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環であり；
Ｒ１は、水素、−ＣｙまたはＣ１−６脂肪族(−Ｃｙで所望により置換されていてもよく、かつフッ素、−ＣＮまたは−ＯＲから選択される１〜４つの基で所望によりさらに置換されていてもよい)であり；
各々−Ｃｙは、独立して、０〜２個の窒素原子を含有する６員アリール環であるか、または窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和単環式環であり、ここで−Ｃｙは、フッ素、−ＣＮまたは−ＯＲから選択される１〜４つの基で所望により置換されていてもよい；
Ｒ２は、水素、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＣｙまたはＣ１−１０脂肪族(−Ｃｙで所望により置換されていてもよく、かつフッ素、−ＣＮまたは−ＯＲから選択される１〜５つの基で所望によりさらに置換されていてもよい)であり；または
同一炭素上の２つのＲ２基は、所望により一緒になって、＝Ｏを形成していてもよく；
ｎは、１、２または３であり；
Ｘ１は、ＮまたはＣ(Ｒ３)であり；
Ｒ３は、−Ｒ、ハロゲンまたは−ＯＲであり；
各Ｒは、独立して、水素であるか、または１〜３個のフッ素原子で所望により置換されていてもよいＣ１−６脂肪族であり；
Ｌは、共有結合から選択されるか、またはＣ１−６員の直鎖または分枝鎖の飽和または不飽和炭化水素鎖であり、ここでＬの１つのメチレン単位は、−Ｓ(Ｏ)２−または−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒｙ)−により所望により置換されていてもよく、ここでＲｙは、Ｒであるか、または−ＣＨ２フェニルであり；
Ｒ４は、ハロゲン、Ｒ、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリール環(窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する)であり、ここでＲ４は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨまたはＣ１−６脂肪族(１〜３個のフッ素原子で所望により置換されていてもよい)から独立して選択される１〜４つの基で所望により置換されていてもよい]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
式Ｉ'−ａ：
【化３】
2019505597.tif 000253
である、請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
式Ｉ'−ｂ：
【化４】
2019505597.tif 000254
である、請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
環Ａが、
【化５】
2019505597.tif 000255
である、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
環Ａが、
【化６】
2019505597.tif 000256
である、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
環Ｂが、１〜２個の窒素を有する６員ヘテロアリール環である、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
環Ｂが、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環である、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
環Ｂが、ピリジルである、請求項６記載の化合物。
【請求項９】
環Ｂが、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリルまたはチアゾリルである、請求項７記載の化合物。
【請求項１０】
環Ｂがピロリルである、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４が、フェニルまたはピリジルである、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
前記化合物が、表１に記述した化合物から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物、および医薬的に許容し得る担体、アジュバンドまたはビヒクルを含む、医薬的に許容し得る組成物。
【請求項１４】
別の治療薬と組み合わせる、請求項１３記載の組成物。
【請求項１５】
ＰＡＤ４を、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物と接触させる工程を特徴とする、対象または生物学的試料中のＰＡＤ４を阻害する方法。
【請求項１６】
ＰＡＤ４介在性の疾患、障害または症状を治療する方法であって、前記対象に請求項１３記載の組成物を投与する工程を特徴とする、方法。
【請求項１７】
前記対象がヒト対象である、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
前記対象が家畜対象である、請求項１６記載の方法。
【請求項１９】
ＰＡＤ４介在性疾患、障害または症状が、酸誘発性肺傷害、座瘡(PAPA)、急性リンパ性白血病、急性呼吸窮迫症候群、アジソン病、副腎過形成、副腎皮質機能不全、老化、エイズ、アルコール性肝炎、アルコール性肝炎、アルコール性肝疾患、アレルギー性喘息、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、アレルギー性結膜炎、脱毛症、アルツハイマー病、アミロイドーシス、筋萎縮性側索硬化症および体重減少、狭心症、血管性浮腫、無汗性外胚葉形成不全症(AHED-ID)、強直性脊椎炎、前眼部炎症、抗リン脂質症候群、アフタ性口内炎、虫垂炎、関節炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、アトピー性皮膚炎、自己免疫性疾患、自己免疫性肝炎、蜂刺傷誘発炎症、ベーチェット病、ベーチェット症候群、ベル麻痺、ベリリウム中毒症、ブラウ症候群、骨痛、細気管支炎、火傷、滑液包炎、癌、心臓肥大、手根管症候群、異化障害、白内障、脳動脈瘤、化学的刺激物誘発性炎症、脈絡網膜炎、慢性心疾患、未熟児の慢性肺疾患、慢性リンパ性白血病、慢性閉塞性肺疾患、大腸炎、複合性局所疼痛症候群、膠原病、角膜潰瘍、クローン病、クリオピリン関連周期熱症候群、クリプトコッカス症、嚢胞性線維症、インターロイキン-1-受容体アンタゴニスト(DIRA)欠損症、皮膚炎、皮膚炎内毒素血症、皮膚筋炎、小児脳幹部グリオーマ、子宮内膜症、内毒素血症、上顆炎、赤芽球減少症、家族性アミロイド多発性神経障害、家族性寒冷蕁麻疹、家族性地中海熱、胎児発育遅延、緑内障、糸球体疾患、糸球体腎炎、痛風、痛風性関節炎、移植片対宿主病、消化器疾患、頭部外傷、頭痛、難聴、心臓病、溶血性貧血、ヘノッホ・シェーライン紫斑病、肝炎、遺伝性周期性発熱症候群、帯状疱疹と単純ヘルペス、HIV-1、ホジキン病、ハンチントン病、新生児特発性呼吸障害症(hyaline membrane disease)、高アンモニア血症、高カルシウム血症、高コレステロール血症、周期熱(HIDS)を伴う高免疫グロブリン血症Ｄ症候群、再生不良性貧血および他の貧血、再生不良性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、色素失調症、伝染性単核球症、炎症性腸疾患、炎症性肺疾患、炎症性神経障害、炎症性疼痛、虫刺さ誘発性炎症、虹彩炎、刺激性誘発性炎症、虚血/再灌流、若年性関節リウマチ、角膜炎、腎臓病、寄生虫感染により起こる腎障害、寄生虫感染により起こる腎障害、腎臓移植拒絶反応の予防、レプトスピラ症、白血病、レフラー症候群、肺外傷、肺外傷、狼瘡、狼瘡、狼瘡性腎炎、リンパ腫、髄膜炎、中皮腫、混合型膠原病、マックルウェルズ症候群(蕁麻疹の難聴アミロイドーシス)、多発性硬化症、筋肉疲労、筋ジストロフィー、重症筋無力症、心筋炎、菌状息肉症、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、筋炎、副鼻腔炎、壊死性全腸炎、新生児期発症多臓器系炎症性疾患(NOMID)、ネフローゼ症候群、神経炎、神経病理学的疾患、非アレルギー誘導性の喘息、肥満、眼アレルギー、視神経炎、臓器移殖、骨関節炎、中耳炎、ページェット病、疼痛、膵炎、パーキンソン病、天疱瘡、心膜炎、周期熱、歯周炎、腹膜子宮内膜症、百日咳、咽頭炎やリンパ節炎(PFAPA症候群)、植物刺激誘発性炎症、肺炎(pneumonia)、肺臓炎(pneumonitis)、ニューモシスチス肺炎、アメリカツタウルシ/ウルシオール油誘導性炎症、結節性多発動脈炎、多発性軟骨炎、多発性嚢胞腎疾患、多発性筋炎、乾癬��乾癬、乾癬、乾癬、心理社会的ストレス疾患、肺疾患、肺高血圧症、肺線維症、壊疽性膿皮症、化膿性無菌性関節炎、腎疾患、網膜疾患、リウマチ性心炎、リウマチ性疾患、関節リウマチ、サルコイドーシス、脂漏症、敗血症、激痛、鎌状赤血球症、鎌状赤血球貧血、シリカ誘発性疾患、シェーグレン症候群、皮膚疾患、睡眠時無呼吸、固形腫瘍、脊髄損傷、スティーヴンス・ジョンソン症候群、卒中、クモ膜下出血、日焼け、側頭動脈炎、腱滑膜炎、血小板減少症、甲状腺炎、組織移植、TNF受容体関連周期性症候群(TRAPS)、トキソプラズマ症、移殖、外傷性脳損傷、結核、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、潰瘍性大腸炎、蕁麻疹様ブドウ膜炎、ブドウ膜炎およびウェゲナー肉芽腫症からなる群から選択される、請求項１６記載の方法。
【請求項２０】
ＰＡＤ４介在性疾患、障害または症状が、関節リウマチ、血管炎、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、癌、嚢胞性線維症、喘息、皮膚エリテマトーデスおよび乾癬から選択される、請求項１６記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(発明の背景)
ＰＡＤ４は、ペプチド配列中のアルギニンをシトルリンへとシトルリン化し得る触媒作用を有するペプチジルアルギニンデイミナーゼ(PAD:peptidylarginine deiminase)ファミリーの酵素のメンバーである。ＰＡＤ４は、様々な疾患において多様な機能性応答を結果として生じる生体外及び生体内における様々なタンパク質の脱イミン化又はシトルリン化に関与している(Jones J. E. et. al., Curr. Opin. Drug Discov. Devel., 12(5), (2009), 616-627)。例示的な疾患の例には、腫瘍学的適応症の他に、関節リウマチ、病因に好中球が関与している疾患(例えば、血管炎、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎)が含まれる。ＰＡＤ４阻害剤は、ヒトの後成的(epigenetic)機序による疾患へのツール及び治療法としてより広い適用性を有することもできる。
【０００２】
ＰＡＤ４の阻害剤は、関節リウマチ(RA:Rheumatoid Arthritis)に対して有用性を有する。ＲＡは、人口の約１％が罹患している自己免疫性疾患である(Wegner N et. al., Immunol. Rev., 233(1)(2010), 34-54)。ＲＡは、骨及び軟骨の脆弱性破壊へと至る関節(articular joints)の炎症を特徴とする。多くの個体群の研究において、不整合性はあるが、ＰＡＤ４多形性とＲＡに対する感受性との間に弱い遺伝的関連性が示唆されている(Kochi Y. et. al., Ann. Rheum. Dis., 70,(2011), 512-515)。ＰＡＤ４は(ファミリーメンバーＰＡＤ２と一緒に)、様々な関節タンパク質の脱イミン化に関与している滑膜組織中において検出されている。この過程は、ＲＡ関節中のフィブリノーゲン、ビメンチン及びコラーゲンなどのシトルリン化基質への、耐容性の打開及び免疫応答の開始につながると推測される。これらの抗シトルリン化タンパク質抗体(ACPA:anti-citrullinated protein antibodies)は、疾患の病因の一因となっており、ＲＡの診断検査としても使用され得る(例えば、市販のＣＣＰ２又は環状シトルリン化タンパク質２試験)。さらに、シトルリン化の増加は、いくつかの関節の機能及び炎症介在物質(例えば、フィブリノーゲン、抗トロンビン、複数のケモカイン)に直接影響を及ぼすその能力によって、さらなる疾患発症への直接的な関与を招く恐れもある。より小さなサブセット(亜群)のＲＡ患者において、抗ＰＡＤ４抗体を測定することができ、また高いびらん性形態の疾患との相関関係を示し得る。
【０００３】
ＰＡＤ４阻害剤は、様々な疾患において病態的好中球活性の軽減にも有用であり得る。研究により、好中球細胞外トラップ(NET:Neutrophil Extracellular Trap)形成、すなわち好中球が固定化され、病原体を殺すことができる生得的防御機序の過程は、ヒストンのシトルリン化と関連しており、ＰＡＤ４ノックアウトマウスには欠けていることが示唆される(Neeli I. et. al., J. Immunol., 180, (2008), 1895-1902 および Li P. et. al., J. Exp. Med., 207(9), (2010), 1853-1862)。従って、ＰＡＤ４阻害剤は、組織中でのＮＥＴ形成が局所的損傷および疾患病態学に関与している疾患に対して適用性を有し得る。このような疾患には、小血管血管炎(Kessenbrock K. et. al., Nat. Med., 15(6), (2009), 623-625)、全身性エリテマトーデス(Hakkim A. et. al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 107(21), (2010), 9813-9818 及び Villanuevar E. et. al., J.Immunol., 187(1), (2011), 538-52)、潰瘍性大腸炎(Savchenko A. et. al., Pathol. Int., 61(5),(2011), 290-7)、嚢胞性線維症、喘息(Dworski R. et. al., J. Allergy Clin. Immunol., 127(5), (2011), 1260-6)、深静脈血栓症(Fuchs T. et. al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 107(36), (2010), 15880-5)、歯周病(Vitkov L. et. al., Ultrastructural Pathol., 34(1), (2010), 25-30)、敗血症(Clark S. R. et. al., Nat. Med., 13(4), (2007), 463-9)、虫垂炎(Brinkmann V. et. al., Science, 303, (2004), 1532-5)および脳卒中が含まれるが、それらに限定されない。さらに、ＮＥＴが、皮膚に影響を及ぼす疾患、例えば皮膚エリテマトーデスの病因(Villanueva E. et al., J. Immunol., 187(1), (2011), 538-52)および乾癬の病因(Lin A.M. et. al., J.Immunol., 187(1), (2011), 490-500)に寄与できる証拠があり、従って、ＰＡＤ４阻害剤は、全身的経路もしくは皮膚経路で投与した場合に、ＮＥＴ皮膚疾患に取り組む上で利点を示すことができる。ＰＡＤ４阻害剤は、好中球内のさらなる機能に影響を及ぼし、好中球関連疾患に対してより広範な適用性を示すことができる。
【０００４】
コラーゲン誘発による関節炎(Willis V. C. et al, J. Immunol., 186(7), (2011), 4396-4404)、硫酸デキストランナトリウム(DSS:dextran sulfate sodium)誘発による実験的大腸炎(Chumanevich A.A. et al, Am. J. Pysiol. Gastrointest. Liver Physiol., 300(6), (2011), G929-G938)、脊髄修復(Lange S. et al, Dev. Biol., 355(2), (2011), 205-14)および実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE:experimental autoimmune encephalomyelitis)を含めた疾患に関する多くの動物モデルにおいて、ツールとしてのＰＡＤ阻害剤(例えば、クロロアミジン(chloro-amidine))の効力が研究により実証されている。ＤＳＳ大腸炎の報告では、クロロアミジンが、生体外及び生体内の両方で炎症性細胞のアポトーシスを促進させることも実証しており、ＰＡＤ４阻害剤が、より一般的に、広範な炎症性疾患において有効であり得ることを示唆している。
【０００５】
ＰＡＤ４阻害剤は、癌の治療においても有用であり得る(Slack. J. L. et al, Cell. Mol. Life Sci., 68(4), (2011), 709-720)。ＰＡＤ４の過剰発現は数多くの癌種で実証されている(Chang X. et al, BMC Cancer, 9, (2009), 40)。細胞分裂サイクル停止およびアポトーシス誘発に関与しているｐ２１などのｐ５３標的遺伝子のプロモータ部位のヒストンにおいて、ＰＡＤ４がアルギニン残基をシトルリン化するという観察から、ＰＡＤ４阻害剤についての抗増殖的な役割が示唆されている(Li P. et al, Mol. Cell Biol., 28(15), (2008), 4745-4758)。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
ヒストン中のアルギニン残基を脱イミン化するＰＡＤ４の前述の役割は、後成的遺伝子発現調節におけるＰＡＤ４の役割の指標とすることができる。ＰＡＤ４は、核ならびに原形質中に存在することが観察される一次ＰＡＤファミリーメンバーである。ＰＡＤ４が、ヒストンデメチルイミナーゼ(histone demethyliminase)ならびにデイミナーゼとして作用し得るとの初期の証拠は首尾一貫せず、証明されていない。しかし、ＰＡＤ４は、シトルリンへの変換によって使用できるアルギニン残基を減少させることにより、間接的にヒストンのアルギニンメチル化(即ち、この特徴に関連して後成的に調節する)を低減させる可能性がある。ＰＡＤ４阻害剤は、さらなる疾患の状況における様々な目標遺伝子の発現に影響を及ぼす後成的ツールまたは治療法として有用である。このような機構によって、ＰＡＤ４阻害剤は、幹細胞におけるシトルリン化レベルの調節においても有効となり得るため、様々な幹細胞(例えば、胚幹細胞、神経性幹細胞、造血幹細胞及び癌幹細胞を含むが、これらに限定されない)の分化多能性および分化潜在性に、治療的影響を及ぼすことができる。従って、ＰＡＤ４介在性疾患の治療のためのＰＡＤ４阻害剤を同定かつ開発するという未解決の必要性が依然として存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
(発明の要旨)
式Ｉ：
【化１】
2019505597.tif 000002
(式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、ＬおよびＲ４の各々は、本明細書に規定かつ記述したとおりである)
の化合物またはその医薬的に許容される塩は、ＰＡＤ４の阻害剤として有用であることが判った。
【０００８】
式Ｉ'：
【化２】
2019505597.tif 000003
(式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｌ、Ｒ４およびｎの各々は、本明細書に規定かつ記述したとおりである)
の化合物またはその医薬的に許容される塩もまた、ＰＡＤ４の阻害剤として有用であることも見出された。
【０００９】
ある実施態様において、本願化合物は、ＰＡＤ２に関するよりもＰＡＤ４についての選択性を示す。本発明は、本願化合物を含んでいる医薬的に許容し得る組成物も提供する。本願化合物は、ＰＡＤ４に関連する様々な疾患の治療に有用である。かかる疾患は、本明細書に詳述されており、例えば、関節リウマチ、血管炎、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、癌、嚢胞性線維症、喘息、皮膚エリテマトーデスおよび乾癬が挙げられる。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
(発明の詳細な説明)
１.本発明の幾つかの態様の一般的な記述
ある実施態様において、前記化合物は、本明細書において記述された製剤あるいはその医薬的に許容される塩であって、式中の各可変部は、本明細書において規定され、かつ実施態様に記述されたとおりである。本願化合物は、式Ｉ：
【化３】
2019505597.tif 000004
の構造を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、
式中：
環Ａは、
【化４】
2019505597.tif 000005
であり、ここで環Ａは、フッ素、−ＣＮ、−ＯＲまたはＣ１−６脂肪族(１〜３個のフッ素原子で所望により置換されていてもよい)から選択される１〜４つの基で所望により置換されていてもよい；
環Ｂは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環であり；
Ｒ１は、水素、−ＣｙまたはＣ１−６脂肪族(−Ｃｙで所望により置換されていてもよく、かつフッ素、−ＣＮまたは−ＯＲから選択される１〜４つの基で所望によりさらに置換されていてもよい)であり；
各々−Ｃｙは、独立して、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和単環式環であり、ここで−Ｃｙは、フッ素、−ＣＮまたは−ＯＲから選択される１〜４つの基で所望により置換されていてもよい；
Ｒ２は、水素、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＣｙまたはＣ１−１０脂肪族(−Ｃｙで所望により置換されていてもよく、かつフッ素、−ＣＮまたは−ＯＲから選択される１〜５つの基でさらに所望により置換されていてもよい)であり；
Ｘ１は、ＮまたはＣ(Ｒ３)であり；
Ｒ３は、−Ｒまたは−ＯＲであり；
各Ｒは、独立して、水素であるか、または１〜３個のフッ素原子で所望により置換されていてもよいＣ１−６脂肪族であり；
Ｌは、共有結合またはＣ１−６員の直鎖または分枝鎖の飽和または不飽和炭化水素鎖から選択され、ここでＬの１つのメチレン単位は、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒｙ)−により所望により置換されていてもよく、ここでＲｙは、Ｒであるか、または−ＣＨ２フェニルであり；および
Ｒ４は、ハロゲン、Ｒ、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリール環(窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する)であり、ここでＲ４は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲまたはＣ１−６脂肪族(１〜３個のフッ素原子で所望により置換されていてもよい)から独立して選択される１〜４つの基で所望により置換されていてもよい。
【００１１】
ある実施態様において、前記化合物は、本明細書に記述された式の化合物またはその医薬的に許容される塩を包含しており、各可変基は、本明細書に規定され、かつ実施態様において記述されたとおりである。かかる化合物は、式Ｉ'：
【化５】
2019505597.tif 000006
Ｉ'
の構造を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、
式中：
環Ａは、
【化６】
2019505597.tif 000007
であり、ここで環Ａは、フッ素、−ＣＮ、−ＯＲまたはＣ１−６脂肪族(１〜３個のフッ素原子で所望により置換されていてもよい)から選択される１〜４つの基で所望により置換されていてもよく；
環Ｂは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環であり；
Ｒ１は、水素、−ＣｙまたはＣ１−６脂肪族(−Ｃｙで所望により置換されていてもよく、かつフッ素、−ＣＮまたは−ＯＲから選択される１〜４つの基で所望によりさらに置換されていてもよい)であり；
各々−Ｃｙは、独立して、０〜２個の窒素原子を含有する６員アリール環であるか、または窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和単環式環であり、ここで前記−Ｃｙは、フッ素、−ＣＮまたは−ＯＲから選択される１〜４つの基で所望により置換されていてもよい；
Ｒ２は、水素、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＣｙまたはＣ１−１０脂肪族(−Ｃｙで所望により置換されていてもよく、かつフッ素、−ＣＮまたは−ＯＲから選択される１〜５つの基で所望によりさらに置換されていてもよい)であるか；または
同一炭素原子上の２つのＲ２基は、所望により一緒になって、＝Ｏを形成していてもよく；
ｎは、１、２または３であり；
Ｘ１は、ＮまたはＣ(Ｒ３)であり；
Ｒ３は、−Ｒ、ハロゲンまたは−ＯＲであり；
各Ｒは、独立して、水素であるか、または１〜３個のフッ素原子で所望により置換されていてもよいＣ１−６脂肪族であり；
Ｌは、共有結合またはＣ１−６員の直鎖または分枝鎖の飽和または不飽和炭化水素鎖から選択される、ここでＬの１つのメチレン単位は、−Ｓ(Ｏ)２−または−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒｙ)−により所望により置換されていてもよく、ここでＲｙは、Ｒであるか、または−ＣＨ２フェニルであり；
Ｒ４は、ハロゲン、Ｒ、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリール環(窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する)であり、ここでＲ４は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨまたはＣ１−６脂肪族(１〜３個のフッ素原子で所望により置換されていてもよい)から独立して選択される１〜４つの基で所望により置換されていてもよい。
【００１２】
２.定義
本発明の化合物は、本明細書に概説されるものを含み、本明細書に記載の分類、下位分類および種類によりさらに説明される。特に明記されていない限り、本明細書に用いられる以下の定義が適用される。本発明のために、化学元素は、Handbook of Chemistry and Physics, 75th Edの元素周期表, CAS版にしたがって特定される。さらに、有機化学の一般的原理は、“Organic Chemistry”, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito:1999, and “March's Advanced Organic Chemistry”, 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001に記載されており、その全内容は本明細書によって引用される。
【００１３】
用語「脂肪族」または「脂肪族基」は、本明細書に使用されている通り、完全飽和または１以上の不飽和の単位を含有している直鎖(即ち、非分枝鎖)または分枝鎖の置換または非置換の炭化水素鎖を意味するか、あるいは完全飽和または１以上の不飽和の単位を含有しており(しかし、芳香族ではない)(本明細書において「炭素環(carbocycle)」、「脂環式」または「シクロアルキル」としても表される)、かつ分子の残余部への１つの結合点を有する単環式炭化水素または二環式炭化水素を意味する。別段の記載が無ければ、脂肪族基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含有する。ある実施態様において、脂肪族基は、１〜５個の脂肪族炭素原子を含有する。別の実施態様において、脂肪族基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を含有する。更に別の実施態様において、脂肪族基は、１〜３個の脂肪族炭素原子を含有しており、また更に実施態様において、脂肪族基は、１〜２個の脂肪族炭素原子を含有する。ある実施態様において、“脂環式”(または“炭素環”または“シクロアルキル”)とは、完全飽和である単環式Ｃ３−Ｃ６炭化水素を指すか、または分子の残余部に結合する１つの結合点を有する芳香族ではない１以上の不飽和のユニットを含有する単環式Ｃ３−Ｃ６炭化水素を指す。適切な脂肪族基は、直線または分枝鎖の置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル基およびその混成物、例えば、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルケニル)アルキルまたは(シクロアルキル)アルケニルを包含するが、これらに限定するものではない。
【００１４】
本明細書に用いられる、用語「医薬的に許容される塩」とは、正確な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、炎症、アレルギー反応などを伴うことなくヒトおよび下等動物の組織と接触させて用いるのに適しており、かつ、妥当なリスク・ベネフィット比に見合う塩を指す。医薬的に許容される塩は、当該分野にて周知である。例えば、S. M. Bergeらは、本明細書に引用される、J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19において医薬的に許容される塩を詳述している。本発明の化合物の医薬的に許容される塩には、適切な無機および有機の酸および塩基から得られたものが含まれる。医薬的に許容される非毒性酸付加塩の例として、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸もしくは過塩素酸または有機酸、例えば酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸と形成されるか、あるいは、当該分野において用いられる他の方法、例えばイオン交換法を用いて形成されるアミノ基の塩がある。その他の医薬的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる。
【００１５】
適当な塩基から得られる塩には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋(Ｃ１−４アルキル)４塩が含まれる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどの塩が含まれる。さらなる医薬的に許容される塩には、適当な場合、対イオン、例えばハライド、ヒドロキシド、カルボキシレート、スルフェート、ホスフェート、ナイトレート、低級アルキルスルホネートおよびアリールスルホネートを用いて形成される、非毒性アンモニウム、第四級アンモニウムおよびアミンカチオンが含まれる。
【００１６】
別段の記載が無い限り、本明細書で示される構造は、その構造の全ての異性体(例えば、鏡像異性体、ジアステレオマーおよび幾何学(または立体配座))形態；例えば、各不斉中心についてのＲ型およびＳ型配置、Ｚ型およびＥ型二重結合異性体ならびにＺ型およびＥ型の配座異性体を含むことも意味する。そのため、本発明の化合物の１つの立体化学異性体ならびに鏡像異性体、ジアステレオマー体および幾何学体(または立体配座的)の混合物は、本発明の範囲内である。別段の記載が無い限り、本発明の化合物の全ての互変異性体は本発明の範囲内である。さらに、別段の記載が無い限り、本明細書で示される構造は、１以上の同位体が富化された原子が存在する点だけが異なる化合物を含むことも意味する。例えば、本発明の構造を有する化合物は、水素を重水素または三重水素で置き換えられているもの、あるいは、炭素を１３Ｃ−または１４Ｃ−富化炭素で置き換えられているものを含み、これらは本発明の範囲内である。該化合物は、例えば、分析ツール、生物学的アッセイにおけるプローブ、または本発明による治療薬として有用である。
【００１７】
本明細書において使用されるとおり、用語「測定可能な程度の(measurable)親和性」および「測定可能な程度の(measurable)阻害」は、ＰＡＤ４、本発明の化合物またはその組成物を含有する試料ならびに前記化合物またはその組成物の非存在下におけるＰＡＤ４を含む等価の試料間において、ＰＡＤ４活性の測定可能な程度の変化を意味する。
【００１８】
３．例示化合物についての記述
一態様に従って、本発明は、式Ｉ：
【化７】
2019505597.tif 000008
[式中：
環Ａは、
【化８】
2019505597.tif 000009
であり、ここで環Ａは、フッ素、−ＣＮ、−ＯＲまたはＣ１−６脂肪族(１〜３個のフッ素原子で所望により置換されていてもよい)から選択された１〜４つの基で所望により置換されていてもよい；
環Ｂは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環であり；
Ｒ１は、水素、−ＣｙまたはＣ１−６脂肪族(−Ｃｙで所望により置換されていてもよく、かつフッ素、−ＣＮまたは−ＯＲから選択される１〜４つの基で所望によりさらに置換されていてもよい)であり；
各々−Ｃｙは、独立して、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和単環式環であり、ここで−Ｃｙは、フッ素、−ＣＮまたは−ＯＲから選択される１〜４つの基で所望により置換されていてもよい；
Ｒ２は、水素、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＣｙまたはＣ１−１０脂肪族(−Ｃｙで所望により置換されていてもよく、かつフッ素、−ＣＮまたは−ＯＲから選択される１〜５つの基で所望によりさらに置換されていてもよい)であり；
Ｘ１は、ＮまたはＣ(Ｒ３)であり；
Ｒ３は、−Ｒまたは−ＯＲであり；
各Ｒは、独立して、水素であるか、または１〜３個のフッ素原子で所望により置換されていてもよいＣ１−６脂肪族であり；
Ｌは、共有結合またはＣ１−６員の直鎖または分枝鎖の飽和または不飽和炭化水素鎖から選択される、ここでＬの１つのメチレン単位は、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒｙ)−により所望により置換されていてもよく、ここでＲｙは、Ｒであるか、または−ＣＨ２フェニルであり；
Ｒ４は、ハロゲン、Ｒ、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリール環(窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する)であり、ここでＲ４は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、Ｃ１−６脂肪族(１〜３個のフッ素原子で所望により置換されていてもよい)から独立して選択される１〜４つの基で所望により置換されていてもよい]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００１９】
別の態様に従って、本発明は、式Ｉ'：
【化９】
2019505597.tif 000010
の化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供するものであり、
式中：
環Ａは、
【化１０】
2019505597.tif 000011
であるか、または環Ａは、フッ素、−ＣＮ、−ＯＲまたはＣ１−６脂肪族(１〜３個のフッ素原子で所望により置換されていてもよい)から選択される１〜４つの基で所望により置換されていてもよく；
環Ｂは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環であり；
Ｒ１は、水素、−ＣｙまたはＣ１−６脂肪族(−Ｃｙで所望により置換されていてもよく、かつフッ素、−ＣＮまたは−ＯＲから選択される１〜４つの基で所望によりさらに置換されていてもよい)であり；
各々−Ｃｙは、独立して、０〜２個の窒素原子を含有する６員アリール環であるか、または窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和単環式環であり、ここで−Ｃｙは、フッ素、−ＣＮまたは−ＯＲから選択される１〜４つの基で所望により置換されていてもよい；
Ｒ２は、水素、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＣｙまたはＣ１−１０脂肪族(−Ｃｙで所望により置換されていてもよく、かつフッ素、−ＣＮまたは−ＯＲから選択される１〜５つの基で所望によりさらに置換されていてもよい)であるか；または、
同一炭素原子上の２つのＲ２基は、所望により、一緒になって、＝Ｏを形成していてもよく；
ｎは、１、２または３であり；
Ｘ１は、ＮまたはＣ(Ｒ３)であり；
Ｒ３は、−Ｒ、ハロゲンまたは−ＯＲであり；
各Ｒは、独立して、水素であるか、または１〜３個のフッ素原子で所望により置換されていてもよいＣ１−６脂肪族であり；
Ｌは、共有結合またはＣ１−６員の直鎖または分枝鎖の飽和または不飽和炭化水素鎖から選択され、ここでＬの１つのメチレン単位は、−Ｓ(Ｏ)２−または−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒｙ)−により所望により置換されていてもよく、ここでＲｙは、Ｒであるか、または−ＣＨ２フェニルであり；
Ｒ４は、ハロゲン、Ｒ、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリール環(窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する)であり、ここでＲ４は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨまたはＣ１−６脂肪族(１〜３個のフッ素原子で所望により置換されていてもよい)から独立して選択される１〜４つの基で所望により置換されていてもよい。
【００２０】
上記に規定したとおり、Ｘ１はＮまたはＣ(Ｒ３)である。いくつかの実施態様において、Ｘ１はＮである。いくつかの実施態様において、Ｘ１はＣ(Ｒ３)である。特定の実施態様において、本発明は、式Ｉ−ａまたはＩ−ｂ：
【化１１】
2019505597.tif 000012
の化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供するものであって、
式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＬおよびＲ４の各々は、本明細書に規定し、かつ記述したとおりである。
【００２１】
特定の実施態様において、本発明は、式Ｉ'−ａまたはＩ'−ｂ：
【化１２】
2019505597.tif 000013
の化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供するものであって、
式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ、Ｒ４およびｎは、本明細書に規定し、かつ記述したとおりである。
【００２２】
上記に規定し、かつ本明細書に記述した通り、Ｒ１は、水素、−ＣｙまたはＣ１−６脂肪族(−Ｃｙで所望により置換されていてもよく、かつフッ素、−ＣＮまたは−ＯＲから選択される１〜４つの基で所望によりさらに置換されていてもよい)であり；各々−Ｃｙは、独立して、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和単環式環であり、ここで−Ｃｙは、所望により、フッ素、−ＣＮまたは−ＯＲから選択される１〜４つの基で置換されていてもよい。
【００２３】
いくつかの実施態様において、Ｒ１は、水素である。いくつかの実施態様において、Ｒ１は、−Ｃｙである。いくつかの実施態様において、Ｒ１は、Ｃ１−６脂肪族(フッ素、−ＣＮまたは−ＯＲから選択される１〜４つの基で所望により置換されていてもよい)である。いくつかの実施態様において、Ｒ１は、Ｃ１−３脂肪族である。いくつかの実施態様において、Ｒ１は、メチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ１は、エチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ１は、プロピルである。いくつかの実施態様において、Ｒ１は、−ＣＨ２−シクロブチル(所望によりメチルおよび−ＯＨで置換されていてもよい)である。いくつかの実施態様において、各Ｃｙは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和単環式環である。いくつかの実施態様において、−Ｃｙは、所望により、フッ素、−ＣＮまたは−ＯＲから選択される１〜４つの基で置換されていてもよい。いくつかの実施態様において、−Ｃｙはフェニルである。いくつかの実施態様において、−Ｃｙはピリジルである。
【００２４】
いくつかの実施態様において、−Ｃｙは０〜２個の窒素原子を含有する６員アリール環である。
【００２５】
いくつかの実施態様において、Ｒ１は、フェニルである。いくつかの実施態様において、Ｒ１は、
【化１３】
2019505597.tif 000014
である。いくつかの実施態様において、Ｒ１は、
【化１４】
2019505597.tif 000015
である。いくつかの実施態様において、Ｒ１は、
【化１５】
2019505597.tif 000016
である。
【００２６】
上記に規定し、かつ本明細書に記述した通り、Ｒ２は、水素、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＣｙまたはＣ１−１０脂肪族(−Ｃｙで所望により置換されていてもよく、かつフッ素、−ＣＮまたは−ＯＲから選択される１〜５つの基で所望によりさらに置換されていてもよい)である。いくつかの実施態様において、Ｒ２は、水素である。いくつかの実施態様において、Ｒ２は、フッ素、−ＣＮまたは−ＯＲから選択される１〜５つの基で所望により置換されていてもよいＣ１−１０脂肪族である。いくつかの実施態様において、Ｒ２は、Ｃ１−１０脂肪族(−Ｃｙで所望により置換されていてもよく、かつフッ素、−ＣＮまたは−ＯＲから選択される１〜５つの基で所望によりさらに置換されていてもよい)である。いくつかの実施態様において、Ｒ２は、−Ｃｙである。いくつかの実施態様において、Ｒ２は、メチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ２は、エチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ２は、プロピルである。いくつかの実施態様において、Ｒ２は、ブチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ２は、ペンチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ２は、ヘキシルである。いくつかの実施態様において、Ｒ２は、シクロプロピルである。いくつかの実施態様において、Ｒ２は、シクロブチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ２は、シクロペンチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ２は、シクロヘキシルである。いくつかの実施態様において、Ｒ２は、シクロプロピルメチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ２は、シクロブチルメチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ２は、シクロペンチルメチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ２は、シクロヘキシルメチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ２は、シクロプロピルエチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ２は、シクロブチルエチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ２は、シクロペンチルエチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ２は、シクロヘキシルエチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ２は、−ＣＨ２−シクロプロピルまたは−ＣＨ２−シクロブチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ１は、メチルおよび−ＯＨで所望により置換されていてもよい−ＣＨ２−シクロブチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ１は、以下の表１に記述した化合物から選択される。
【００２７】
いくつかの実施態様において、Ｒ２は、１〜５個のフッ素原子で置換されたＣ１−１０脂肪族である。いくつかの実施態様において、Ｒ２は、１〜５個のフッ素原子で置換されたＣ１−１０脂肪族である。いくつかの実施態様において、Ｒ２は、１個のフッ素原子で置換されたＣ１−１０脂肪族である。いくつかの実施態様において、Ｒ２は、２個のフッ素原子で置換されたＣ１−１０脂肪族である。いくつかの実施態様において、Ｒ２は、３個のフッ素原子で置換されたＣ１−１０脂肪族である。いくつかの実施態様において、Ｒ２は、４個のフッ素原子で置換されたＣ１−１０脂肪族である。いくつかの実施態様において、Ｒ２は、５個のフッ素原子で置換されたＣ１−１０脂肪族である。いくつかの実施態様において、Ｒ２は、１〜３個のフッ素原子で置換されたメチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ２は、トリフルオロメチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ２は、１〜５個のフッ素原子で置換されたエチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ２は、２,２,２−トリフルオロエチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ２は、１〜５個のフッ素原子で置換されたプロピルである。いくつかの実施態様において、Ｒ２は、３,３,３−トリフルオロプロピルである。いくつかの実施態様において、Ｒ２は、１〜５個のフッ素原子で置換されたブチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ２は、４,４,４−トリフルオロブチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ２は、１〜５個のフッ素原子で置換されたペンチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ２は、５,５,５−トリフルオロペンチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ２は、１〜５個のフッ素原子で置換されたヘキシルである。いくつかの実施態様において、Ｒ２は、６,６,６−トリフルオロヘキシルである。いくつかの実施態様において、Ｒ２は、以下の表１に記述した化合物から選択される。
【００２８】
いくつかの実施態様において、Ｒ２は、フェニルである。いくつかの実施態様において、Ｒ２は、ｎ−プロピルである。いくつかの実施態様において、Ｒ２は、イソ−プロピルである。いくつかの実施態様において、Ｒ２は、ピリジルである。いくつかの実施態様において、Ｒ２は、フルオロである。いくつかの実施態様において、Ｒ２は、ブロモである。いくつかの実施態様において、Ｒ２は、ベンジルである。いくつかの実施態様において、Ｒ２は、−Ｏｍｅである。いくつかの実施態様において、Ｒ２は、−ＯＨである。いくつかの実施態様において、Ｒ２は、−ＣＮである。いくつかの実施態様において、２つのＲ２基は、一緒になって、＝Ｏを形成している。
【００２９】
いくつかの実施態様において、Ｒ２は、
【化１６】
2019505597.tif 000017
である。いくつかの実施態様において、Ｒ２は、
【化１７】
2019505597.tif 000018
である。いくつかの実施態様において、Ｒ２は、
【化１８】
2019505597.tif 000019
である。いくつかの実施態様において、Ｒ２は、
【化１９】
2019505597.tif 000020
である。いくつかの実施態様において、Ｒ２は、
【化２０】
2019505597.tif 000021
である。いくつかの実施態様において、Ｒ２は、
【化２１】
2019505597.tif 000022
である。いくつかの実施態様において、Ｒ２は、
【化２２】
2019505597.tif 000023
である。いくつかの実施態様において、Ｒ２は、
【化２３】
2019505597.tif 000024
である。いくつかの実施態様において、Ｒ２は、
【化２４】
2019505597.tif 000025
である。
【００３０】
いくつかの実施態様において、Ｒ２は、
【化２５】
2019505597.tif 000026
である。いくつかの実施態様において、Ｒ２は、
【化２６】
2019505597.tif 000027
である。いくつかの実施態様において、Ｒ２は、
【化２７】
2019505597.tif 000028
である。いくつかの実施態様において、Ｒ２は、
【化２８】
2019505597.tif 000029
である。いくつかの実施態様において、Ｒ２は、
【化２９】
2019505597.tif 000030
である。
【００３１】
いくつかの実施態様において、Ｒ２は、
【化３０】
2019505597.tif 000031
である。いくつかの実施態様において、Ｒ２は、
【化３１】
2019505597.tif 000032
である。いくつかの実施態様において、Ｒ２は、
【化３２】
2019505597.tif 000033
である。いくつかの実施態様において、Ｒ２は、
【化３３】
2019505597.tif 000034
である。いくつかの実施態様において、Ｒ２は、
【化３４】
2019505597.tif 000035
である。いくつかの実施態様において、Ｒ２は、
【化３５】
2019505597.tif 000036
である。いくつかの実施態様において、Ｒ２は、
【化３６】
2019505597.tif 000037
である。いくつかの実施態様において、Ｒ２は、
【化３７】
2019505597.tif 000038
である。
【００３２】
上記に規定し、かつ本明細書に記述した通り、Ｒ３は、−Ｒまたは−ＯＲである。いくつかの実施態様において、Ｒ３は、水素である。いくつかの実施態様において、Ｒ３は、１〜３個のフッ素原子で所望により置換されていてもよいＣ１−６脂肪族である。いくつかの実施態様において、Ｒ３は、−ＯＣＨ３である。いくつかの実施態様において、Ｒ３は、以下の表１に記述した化合物から選択される。
【００３３】
いくつかの実施態様において、Ｒ３は、ハロゲンである。いくつかの実施態様において、Ｒ３は、フルオロである。
【００３４】
上記に規定したとおり、環Ａは、
【化３８】
2019505597.tif 000039
であり、環Ａは、フッ素、−ＣＮ、−ＯＲまたはＣ１−６脂肪族(１〜３個のフッ素原子で所望により置換されていてもよい)から選択される１〜４つの基で所望により置換されていてもよい。
【００３５】
いくつかの実施態様において、環Ａは、
【化３９】
2019505597.tif 000040
から選択される。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化４０】
2019505597.tif 000041
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化４１】
2019505597.tif 000042
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化４２】
2019505597.tif 000043
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化４３】
2019505597.tif 000044
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化４４】
2019505597.tif 000045
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化４５】
2019505597.tif 000046
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化４６】
2019505597.tif 000047
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化４７】
2019505597.tif 000048
である。
【００３６】
いくつかの実施態様において、環Ａは
【化４８】
2019505597.tif 000049
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化４９】
2019505597.tif 000050
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化５０】
2019505597.tif 000051
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化５１】
2019505597.tif 000052
である。
【００３７】
いくつかの実施態様において、環Ａは
【化５２】
2019505597.tif 000053
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化５３】
2019505597.tif 000054
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化５４】
2019505597.tif 000055
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化５５】
2019505597.tif 000056
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化５６】
2019505597.tif 000057
である。いくつかの実施態様において、環Ａは、以下の表１に記述した化合物から選択される。
【００３８】
いくつかの実施態様において、環Ｂは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環である。別の実施態様において、環Ｂは、１〜２個の窒素を有する６員ヘテロアリール環である。
【００３９】
いくつかの実施態様において、環Ｂは、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジルまたはチアゾリルである。いくつかの実施態様において、環Ｂは、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリルまたはチアゾリルである。いくつかの実施態様において、環Ｂは、ピリジルである。いくつかの実施態様において、環Ｂは、以下の表１に記述した化合物から選択される。
【００４０】
いくつかの実施態様において、環Ｂは、ピロリルである。いくつかの実施態様において、環Ｂは、
【化５７】
2019505597.tif 000058
である。いくつかの実施態様において、環Ｂは、
【化５８】
2019505597.tif 000059
である。いくつかの実施態様において、環Ｂは、
【化５９】
2019505597.tif 000060
である。いくつかの実施態様において、環Ｂは、
【化６０】
2019505597.tif 000061
である。いくつかの実施態様において、環Ｂは、
【化６１】
2019505597.tif 000062
である。
【００４１】
いくつかの実施態様において、環Ｂは、イミダゾリルである。いくつかの実施態様において、環Ｂは、
【化６２】
2019505597.tif 000063
である。
【００４２】
いくつかの実施態様において、環Ｂは、フェニレニルである。いくつかの実施態様において、環Ｂは、ピリドネニル(pyridonenyl)である。いくつかの実施態様において、環Ｂは、ピリジニルである。いくつかの実施態様において、環Ｂは、ピロレニルである。いくつかの実施態様において、環Ｂは、ピラゾレニルである。いくつかの実施態様において、環Ｂは、チアゾレニルである。
【００４３】
いくつかの実施態様において、そのＲ２および−Ｌ−Ｒ４置換基を有する環Ｂは、
【化６３】
2019505597.tif 000064
である。いくつかの実施態様において、そのＲ２および−Ｌ−Ｒ４置換基を有する環Ｂは
【化６４】
2019505597.tif 000065
である。いくつかの実施態様において、そのＲ２および−Ｌ−Ｒ４置換基を有する環Ｂは
【化６５】
2019505597.tif 000066
である。いくつかの実施態様において、そのＲ２および−Ｌ−Ｒ４置換基を有する環Ｂは
【化６６】
2019505597.tif 000067
である。いくつかの実施態様において、そのＲ２および−Ｌ−Ｒ４置換基を有する環Ｂは
【化６７】
2019505597.tif 000068
である。いくつかの実施態様において、そのＲ２および−Ｌ−Ｒ４置換基を有する環Ｂは
【化６８】
2019505597.tif 000069
である。いくつかの実施態様において、そのＲ２および−Ｌ−Ｒ４置換基を有する環Ｂは
【化６９】
2019505597.tif 000070
である。いくつかの実施態様において、そのＲ２および−Ｌ−Ｒ４置換基を有する環Ｂは
【化７０】
2019505597.tif 000071
である。いくつかの実施態様において、そのＲ２および−Ｌ−Ｒ４置換基を有する環Ｂは
【化７１】
2019505597.tif 000072
である。いくつかの実施態様において、そのＲ２および−Ｌ−Ｒ４置換基を有する環Ｂは
【化７２】
2019505597.tif 000073
である。いくつかの実施態様において、そのＲ２および−Ｌ−Ｒ４置換基を有する環Ｂは
【化７３】
2019505597.tif 000074
である。いくつかの実施態様において、そのＲ２および−Ｌ−Ｒ４置換基を有する環Ｂは
【化７４】
2019505597.tif 000075
である。いくつかの実施態様において、そのＲ２および−Ｌ−Ｒ４置換基を有する環Ｂは、
【化７５】
2019505597.tif 000076
である。いくつかの実施態様において、そのＲ２および−Ｌ−Ｒ４置換基を有する環Ｂは
【化７６】
2019505597.tif 000077
である。いくつかの実施態様において、そのＲ２および−Ｌ−Ｒ４置換基を有する環Ｂは
【化７７】
2019505597.tif 000078
である。いくつかの実施態様において、そのＲ２および−Ｌ−Ｒ４置換基を有する環Ｂは
【化７８】
2019505597.tif 000079
である。いくつかの実施態様において、そのＲ２および−Ｌ−Ｒ４置換基を有する環Ｂは
【化７９】
2019505597.tif 000080
である。いくつかの実施態様において、そのＲ２および−Ｌ−Ｒ４置換基を有する環Ｂは
【化８０】
2019505597.tif 000081
である。いくつかの実施態様において、そのＲ２および−Ｌ−Ｒ４置換基を有する環Ｂは
【化８１】
2019505597.tif 000082
である。いくつかの実施態様において、そのＲ２および−Ｌ−Ｒ４置換基を有する環Ｂは
【化８２】
2019505597.tif 000083
である。いくつかの実施態様において、そのＲ２および−Ｌ−Ｒ４置換基を有する環Ｂは
【化８３】
2019505597.tif 000084
である。いくつかの実施態様において、そのＲ２および−Ｌ−Ｒ４置換基を有する環Ｂは
【化８４】
2019505597.tif 000085
である。いくつかの実施態様において、そのＲ２および−Ｌ−Ｒ４置換基を有する環Ｂは
【化８５】
2019505597.tif 000086
である。いくつかの実施態様において、そのＲ２および−Ｌ−Ｒ４置換基を有する環Ｂは
【化８６】
2019505597.tif 000087
である。いくつかの実施態様において、そのＲ２および−Ｌ−Ｒ４置換基を有する環Ｂは
【化８７】
2019505597.tif 000088
である。いくつかの実施態様において、そのＲ２および−Ｌ−Ｒ４置換基を有する環Ｂは
【化８８】
2019505597.tif 000089
である。いくつかの実施態様において、そのＲ２および−Ｌ−Ｒ４置換基を有する環Ｂは
【化８９】
2019505597.tif 000090
である。いくつかの実施態様において、そのＲ２および−Ｌ−Ｒ４置換基を有する環Ｂは
【化９０】
2019505597.tif 000091
である。いくつかの実施態様において、そのＲ２および−Ｌ−Ｒ４置換基を有する環Ｂは
【化９１】
2019505597.tif 000092
である。いくつかの実施態様において、そのＲ２および−Ｌ−Ｒ４置換基を有する環Ｂは
【化９２】
2019505597.tif 000093
である。いくつかの実施態様において、そのＲ２および−Ｌ−Ｒ４置換基を有する環Ｂは
【化９３】
2019505597.tif 000094
である。いくつかの実施態様において、そのＲ２および−Ｌ−Ｒ４置換基を有する環Ｂは
【化９４】
2019505597.tif 000095
である。いくつかの実施態様において、そのＲ２および−Ｌ−Ｒ４置換基を有する環Ｂは
【化９５】
2019505597.tif 000096
である。いくつかの実施態様において、そのＲ２および−Ｌ−Ｒ４置換基を有する環Ｂは
【化９６】
2019505597.tif 000097
である。いくつかの実施態様において、そのＲ２および−Ｌ−Ｒ４置換基を有する環Ｂは
【化９７】
2019505597.tif 000098
である。
【００４４】
いくつかの実施態様において、そのＲ２および−Ｌ−Ｒ４置換基を有する環Ｂは、
【化９８】
2019505597.tif 000099
である。いくつかの実施態様において、そのＲ２および−Ｌ−Ｒ４置換基を有する環Ｂは
【化９９】
2019505597.tif 000100
である。いくつかの実施態様において、そのＲ２および−Ｌ−Ｒ４置換基を有する環Ｂは
【化１００】
2019505597.tif 000101
である。いくつかの実施態様において、そのＲ２および−Ｌ−Ｒ４置換基を有する環Ｂは
【化１０１】
2019505597.tif 000102
である。いくつかの実施態様において、そのＲ２および−Ｌ−Ｒ４置換基を有する環Ｂは
【化１０２】
2019505597.tif 000103
である。いくつかの実施態様において、そのＲ２および−Ｌ−Ｒ４置換基を有する環Ｂは
【化１０３】
2019505597.tif 000104
である。いくつかの実施態様において、そのＲ２および−Ｌ−Ｒ４置換基を有する環Ｂは
【化１０４】
2019505597.tif 000105
である。いくつかの実施態様において、そのＲ２および−Ｌ−Ｒ４置換基を有する環Ｂは
【化１０５】
2019505597.tif 000106
である。いくつかの実施態様において、そのＲ２および−Ｌ−Ｒ４置換基を有する環Ｂは
【化１０６】
2019505597.tif 000107
である。いくつかの実施態様において、そのＲ２および−Ｌ−Ｒ４置換基を有する環Ｂは
【化１０７】
2019505597.tif 000108
である。いくつかの実施態様において、そのＲ２および−Ｌ−Ｒ４置換基を有する環Ｂは
【化１０８】
2019505597.tif 000109
である。いくつかの実施態様において、そのＲ２および−Ｌ−Ｒ４置換基を有する環Ｂは
【化１０９】
2019505597.tif 000110
である。いくつかの実施態様において、そのＲ２および−Ｌ−Ｒ４置換基を有する環Ｂは
【化１１０】
2019505597.tif 000111
である。いくつかの実施態様において、そのＲ２および−Ｌ−Ｒ４置換基を有する環Ｂは
【化１１１】
2019505597.tif 000112
である。いくつかの実施態様において、そのＲ２および−Ｌ−Ｒ４置換基を有する環Ｂは
【化１１２】
2019505597.tif 000113
である。いくつかの実施態様において、そのＲ２および−Ｌ−Ｒ４置換基を有する環Ｂは
【化１１３】
2019505597.tif 000114
である。いくつかの実施態様において、そのＲ２および−Ｌ−Ｒ４置換基を有する環Ｂは
【化１１４】
2019505597.tif 000115
である。いくつかの実施態様において、そのＲ２および−Ｌ−Ｒ４置換基を有する環Ｂは
【化１１５】
2019505597.tif 000116
である。いくつかの実施態様において、そのＲ２および−Ｌ−Ｒ４置換基を有する環Ｂは
【化１１６】
2019505597.tif 000117
である。いくつかの実施態様において、そのＲ２および−Ｌ−Ｒ４置換基を有する環Ｂは
【化１１７】
2019505597.tif 000118
である。いくつかの実施態様において、そのＲ２および−Ｌ−Ｒ４置換基を有する環Ｂは
【化１１８】
2019505597.tif 000119
である。いくつかの実施態様において、そのＲ２および−Ｌ−Ｒ４置換基を有する環Ｂは
【化１１９】
2019505597.tif 000120
である。いくつかの実施態様において、そのＲ２および−Ｌ−Ｒ４置換基を有する環Ｂは
【化１２０】
2019505597.tif 000121
である。いくつかの実施態様において、そのＲ２および−Ｌ−Ｒ４置換基を有する環Ｂは
【化１２１】
2019505597.tif 000122
である。
【００４５】
いくつかの実施態様において、そのＲ２および−Ｌ−Ｒ４置換基を有する環Ｂは、
【化１２２】
2019505597.tif 000123
である。いくつかの実施態様において、そのＲ２および−Ｌ−Ｒ４置換基を有する環Ｂは
【化１２３】
2019505597.tif 000124
である。いくつかの実施態様において、そのＲ２および−Ｌ−Ｒ４置換基を有する環Ｂは
【化１２４】
2019505597.tif 000125
である。いくつかの実施態様において、そのＲ２および−Ｌ−Ｒ４置換基を有する環Ｂは
【化１２５】
2019505597.tif 000126
である。いくつかの実施態様において、そのＲ２および−Ｌ−Ｒ４置換基を有する環Ｂは
【化１２６】
2019505597.tif 000127
である。いくつかの実施態様において、そのＲ２および−Ｌ−Ｒ４置換基を有する環Ｂは
【化１２７】
2019505597.tif 000128
である。いくつかの実施態様において、そのＲ２および−Ｌ−Ｒ４置換基を有する環Ｂは
【化１２８】
2019505597.tif 000129
である。いくつかの実施態様において、そのＲ２および−Ｌ−Ｒ４置換基を有する環Ｂは
【化１２９】
2019505597.tif 000130
である。いくつかの実施態様において、そのＲ２および−Ｌ−Ｒ４置換基を有する環Ｂは
【化１３０】
2019505597.tif 000131
である。いくつかの実施態様において、そのＲ２および−Ｌ−Ｒ４置換基を有する環Ｂは
【化１３１】
2019505597.tif 000132
である。いくつかの実施態様において、そのＲ２および−Ｌ−Ｒ４置換基を有する環Ｂは
【化１３２】
2019505597.tif 000133
である。いくつかの実施態様において、そのＲ２および−Ｌ−Ｒ４置換基を有する環Ｂは
【化１３３】
2019505597.tif 000134
である。いくつかの実施態様において、そのＲ２および−Ｌ−Ｒ４置換基を有する環Ｂは
【化１３４】
2019505597.tif 000135
である。いくつかの実施態様において、そのＲ２および−Ｌ−Ｒ４置換基を有する環Ｂは
【化１３５】
2019505597.tif 000136
である。いくつかの実施態様において、そのＲ２および−Ｌ−Ｒ４置換基を有する環Ｂは
【化１３６】
2019505597.tif 000137
である。いくつかの実施態様において、そのＲ２および−Ｌ−Ｒ４置換基を有する環Ｂは
【化１３７】
2019505597.tif 000138
である。いくつかの実施態様において、そのＲ２および−Ｌ−Ｒ４置換基を有する環Ｂは
【化１３８】
2019505597.tif 000139
である。いくつかの実施態様において、そのＲ２および−Ｌ−Ｒ４置換基を有する環Ｂは
【化１３９】
2019505597.tif 000140
である。いくつかの実施態様において、そのＲ２および−Ｌ−Ｒ４置換基を有する環Ｂは
【化１４０】
2019505597.tif 000141
である。いくつかの実施態様において、そのＲ２および−Ｌ−Ｒ４置換基を有する環Ｂは
【化１４１】
2019505597.tif 000142
である。いくつかの実施態様において、そのＲ２および−Ｌ−Ｒ４置換基を有する環Ｂは
【化１４２】
2019505597.tif 000143
である。
【００４６】
いくつかの実施態様において、そのＲ２および−Ｌ−Ｒ４置換基を有する環Ｂは、
【化１４３】
2019505597.tif 000144
である。いくつかの実施態様において、そのＲ２および−Ｌ−Ｒ４置換基を有する環Ｂは
【化１４４】
2019505597.tif 000145
である。いくつかの実施態様において、そのＲ２および−Ｌ−Ｒ４置換基を有する環Ｂは
【化１４５】
2019505597.tif 000146
である。いくつかの実施態様において、そのＲ２および−Ｌ−Ｒ４置換基を有する環Ｂは
【化１４６】
2019505597.tif 000147
である。いくつかの実施態様において、そのＲ２および−Ｌ−Ｒ４置換基を有する環Ｂは
【化１４７】
2019505597.tif 000148
である。
【００４７】
いくつかの実施態様において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はシクロプロピルメチルであり、Ｘ１はＣ(Ｒ３)であり、Ｒ３は−Ｈであり、環Ａは
【化１４８】
2019505597.tif 000149
である。いくつかの実施態様において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はシクロプロピルメチルであり、Ｘ１はＣ(Ｒ３)であり、Ｒ３は−Ｈであり、環Ａは
【化１４９】
2019505597.tif 000150
である。いくつかの実施態様において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はシクロプロピルメチルであり、Ｘ１はＣ(Ｒ３)であり、Ｒ３は−ＯＣＨ３であり、環Ａは、
【化１５０】
2019505597.tif 000151
であり、環Ｂは、
【化１５１】
2019505597.tif 000152
である。
【００４８】
上記に規定し、かつ本明細書に記述した通り、Ｌは、共有結合またはＣ１−６員の直鎖または分枝鎖の飽和または不飽和炭化水素鎖から選択され、ここでＬの１つのメチレン単位は、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒｙ)−により所望により置換されていてもよく、Ｒｙは、Ｒであるか、または−ＣＨ２フェニルである。いくつかの実施態様において、Ｌは、共有結合である。いくつかの実施態様において、Ｌは−(ＣＨ２)−である。いくつかの実施態様において、Ｌは、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒｙ)−である。いくつかの実施態様において、ＲｙはＲである。いくつかの実施態様において、Ｒｙは水素である。いくつかの実施態様において、Ｒｙは、１〜３個のフッ素原子で所望により置換されていてもよいＣ１−６脂肪族である。いくつかの実施態様において、Ｒｙは、−ＣＨ２フェニルである。いくつかの実施態様において、−Ｌ−は、以下の表１に記述した化合物から選択される。
【００４９】
いくつかの実施態様において、Ｌは、Ｃ１−６員の直鎖または分枝鎖の飽和または不飽和炭化水素鎖であり、ここでＬの１つのメチレン単位は、−Ｓ(Ｏ)２−により所望により置換されていてもよい。いくつかの実施態様において、Ｌは、−Ｓ(Ｏ)２−である。いくつかの実施態様において、Ｌは、−ＣＨ２ＣＨ２−である。
【００５０】
いくつかの実施態様において、Ｌは、
【化１５２】
2019505597.tif 000153
である。いくつかの実施態様において、Ｌは、
【化１５３】
2019505597.tif 000154
である。いくつかの実施態様において、Ｌは、
【化１５４】
2019505597.tif 000155
である。いくつかの実施態様において、Ｌは、
【化１５５】
2019505597.tif 000156
である。いくつかの実施態様において、Ｌは、
【化１５６】
2019505597.tif 000157
である。いくつかの実施態様において、Ｌは、
【化１５７】
2019505597.tif 000158
である。
【００５１】
上記に規定し、かつ本明細書に記述した通り、Ｒ４は、ハロゲン、Ｒ、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリール環(窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する)であり、ここでＲ４は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲまたはＣ１−６脂肪族(１〜３個のフッ素原子で所望により置換されていてもよい)から独立して選択される１〜４つの基で所望により置換されていてもよい。
【００５２】
いくつかの実施態様において、Ｒ４はハロゲンである。いくつかの実施態様において、Ｒ４は−Ｂｒである。いくつかの実施態様において、Ｒ４はシアノである。いくつかの実施態様において、Ｒ４はフェニルである。いくつかの実施態様において、Ｒ４はピリジルである。いくつかの実施態様において、Ｒ４は、５〜６員ヘテロアリール環(窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する)であり、ここでＲ４は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲまたはＣ１−６脂肪族(１〜３個のフッ素原子で所望により置換されていてもよい)から独立して選択される１〜４つの基で所望により置換されていてもよい。いくつかの実施態様において、Ｒ４は以下の表１に記述した化合物から選択される。
【００５３】
いくつかの実施態様において、Ｒ４は、−Ｃ(Ｏ)ＯＨで置換されている。
【００５４】
いくつかの実施態様において、Ｒ４はメチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ４はエチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ４は水素である。いくつかの実施態様において、Ｒ４はシクロプロピルである。いくつかの実施態様において、Ｒ４はシクロブチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ４はｎ−プロピルである。いくつかの実施態様において、Ｒ４はイソプロピルである。いくつかの実施態様において、Ｒ４はフルオロである。
【００５５】
いくつかの実施態様において、Ｒ４は、
【化１５８】
2019505597.tif 000159
である。いくつかの実施態様において、Ｒ４は、
【化１５９】
2019505597.tif 000160
である。いくつかの実施態様において、Ｒ４は、
【化１６０】
2019505597.tif 000161
である。いくつかの実施態様において、Ｒ４は、
【化１６１】
2019505597.tif 000162
である。いくつかの実施態様において、Ｒ４は、
【化１６２】
2019505597.tif 000163
である。いくつかの実施態様において、Ｒ４は、
【化１６３】
2019505597.tif 000164
である。いくつかの実施態様において、Ｒ４は、
【化１６４】
2019505597.tif 000165
である。いくつかの実施態様において、Ｒ４は、
【化１６５】
2019505597.tif 000166
である。
【００５６】
いくつかの実施態様において、Ｒ４は、
【化１６６】
2019505597.tif 000167
である。いくつかの実施態様において、Ｒ４は、
【化１６７】
2019505597.tif 000168
である。
【００５７】
いくつかの実施態様において、Ｒ４は、
【化１６８】
2019505597.tif 000169
である。いくつかの実施態様において、Ｒ４は、
【化１６９】
2019505597.tif 000170
である。いくつかの実施態様において、Ｒ４は、
【化１７０】
2019505597.tif 000171
である。いくつかの実施態様において、Ｒ４は、
【化１７１】
2019505597.tif 000172
である。いくつかの実施態様において、Ｒ４は、
【化１７２】
2019505597.tif 000173
である。
【００５８】
上記に規定し、かつ本明細書に記述した通り、ｎは、１、２または３である。いくつかの実施態様において、ｎは１である。いくつかの実施態様において、ｎは２である。いくつかの実施態様において、ｎは３である。いくつかの実施態様において、ｎは、以下の表１に記述したものから選択される。
【００５９】
いくつかの実施態様において、式Ｉまたは式Ｉ'の化合物は、下記表１に記述した化合物から選択される。
【表１】
2019505597.tif 000174
【表２】
2019505597.tif 000175
【表３】
2019505597.tif 000176
【表４】
2019505597.tif 000177
【表５】
2019505597.tif 000178
【表６】
2019505597.tif 000179
【表７】
2019505597.tif 000180
【表８】
2019505597.tif 000181
【表９】
2019505597.tif 000182
【表１０】
2019505597.tif 000183
【表１１】
2019505597.tif 000184
【表１２】
2019505597.tif 000185
【表１３】
2019505597.tif 000186
【表１４】
2019505597.tif 000187
【００６０】
特定の実施態様において、本発明は、上記および本明細書に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩のいずれかを提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、上記表１に記述した化合物を提供するか、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００６１】
いくつかの実施態様において、本発明は、上記および本明細書に記載した化合物のいずれかを単離形態にて提供する。
【００６２】
4. 用途、製剤および投与
医薬的に許容し得る組成物
別の実施態様によれば、本発明は、本発明の化合物またはその医薬的に許容される誘導体および医薬的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む組成物を提供する。本発明の組成物中の化合物の量は、生物試料または患者において、ＰＡＤ４を測定可能な程度に阻害するのに有効な量である。ある実施態様において、本発明の組成物中の化合物の量は、生物試料または患者において、ＰＡＤ４を測定可能な程度に阻害するのに有効な量である。ある実施態様において、本発明の組成物は、該組成物を必要とする患者に投与するために処方される。ある実施態様において、本発明の組成物は、患者に経口投与するために処方される。
【００６３】
本明細書に用いられる、用語「対象」とは、用語「患者」と互換的に使用され、動物、好ましくは哺乳類を意味する。ある実施態様において、対象または患者はヒトである。別の実施態様において、対象(または患者)は、獣医学的対象(または患者)である。ある実施態様において、獣医学的対象(または患者)は、イヌ、ネコまたは同等の対象である。
【００６４】
用語「医薬的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクル」とは、化合物と共に処方される化合物の薬理活性を失わせない非毒性の担体、アジュバントまたはビヒクルを示す。本発明の組成物中に使用されてもよい医薬的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルには、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、植物性飽和脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられる。
【００６５】
本発明の組成物は、経口、非経口、吸入噴霧、局所、経直腸、経鼻、口腔、経膣または埋め込み式リザーバーにより投与されてもよい。本明細書に用いられる、用語「非経口」には、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、髄液嚢内、胸骨内、くも膜下、肝内、病巣内および頭蓋内の注射または注入技術が含まれる。好ましくは、該組成物は、経口、腹腔内または静脈内投与される。無菌注射用形態の本発明の組成物は、水性または油性懸濁剤であってもよい。これらの懸濁剤は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて当該分野における公知技術に従って処方されうる。無菌注射用製剤はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射用液剤または懸濁剤であってもよく、例えば１,３−ブタンジオール溶液としてもよい。使用可能な許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の不揮発性油は、溶媒または懸濁化媒体として慣用的に使用されている。
【００６６】
この目的のために、合成のモノまたはジグリセリドを含むいずれの無菌の不揮発性油も使用できる。脂肪酸、例えばオレイン酸およびそのグリセリド誘導体は、注射剤の調製に有用であり、天然の医薬的に許容される油、例えばオリーブ油またはヒマシ油、特にそのポリオキシエチル化されたものも同様に有用である。これらの油状液剤または懸濁剤はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤、例えばカルボキシメチルセルロースまたは乳剤および懸濁剤を含む医薬的に許容される剤形を製造する際に通常用いられる同様の分散剤を含んでいてもよい。他の通常用いられる界面活性剤、例えばＴｗｅｅｎｓ、Ｓｐａｎｓおよび医薬的に許容される固体、液体または他の剤形を製造する際に通常用いられる他の乳化剤またはバイオアベイラビリティエンハンサーもまた、製剤の目的で用いてもよい。
【００６７】
本発明の医薬的に許容される組成物は、カプセル剤、錠剤、水性懸濁剤または液剤を含む経口的に許容される任意の投薬剤形で経口投与されてもよい。経口用錠剤の場合、通常用いられる担体には、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが含まれる。滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムも通常加えられる。カプセル形態での経口投与に有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンが含まれる。水性懸濁剤が経口使用に必要な場合、活性成分は、乳化剤および懸濁化剤と組み合わされる。所望により、特定の甘味剤、香味剤または着色剤を加えてもよい。
【００６８】
あるいは、本発明の医薬的に許容される組成物は、直腸投与のために坐剤の形態で投与してもよい。これらは、その薬剤と、室温では固体であるが直腸温度で液体となり、そのため直腸内では溶解して薬剤を放出する適当な非刺激性賦形剤とを混合することによって調製することができる。そのような材料には、ココアバター、蜜ろうおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【００６９】
本発明の医薬的に許容される組成物は、特に、治療の標的が、眼、皮膚または下部腸管の疾患などの局所使用により容易に到達できる領域または器官を含む場合に、局所投与することができる。適切な局所製剤は、これらの各領域または器官に対して容易に調製される。
【００７０】
下部腸管の局所適用は、直腸坐薬製剤(上記参照)または適切な浣腸製剤にて実施され得る。局所用経皮パッチ剤を使用してもよい。
【００７１】
局所適用のために、提供される医薬的に許容される組成物は、１以上の担体中に懸濁または溶解させた活性成分を含む適当な軟膏剤へと製剤され得る。本発明の化合物の局与投与用担体には、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水が含まれる。あるいは、提供される医薬的に許容される組成物は、１以上の医薬的に許容される担体中に懸濁または溶解させた活性成分を含む適当なローション剤またはクリーム剤に処方されてもよい。適当な担体には、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が含まれる。
【００７２】
眼用用途のために、提供される医薬的に許容される組成物は、保存剤、例えば塩化ベンジルアルコニウムを用いて、または用いずに、等張性のｐＨ調節滅菌生理食塩水中の微粉末懸濁剤として、または、好ましくは等張性のｐＨ調節滅菌生理食塩水中の液剤として処方されてもよい。あるいは、眼科使用のために、医薬的に許容される組成物は、軟膏剤、例えばワセリンに製剤されてもよい。
【００７３】
本発明の医薬的に許容される組成物は、経鼻エアロゾルまたは吸入により投与されてもよい。かかる組成物は、医薬製剤分野で周知の技法に従って調製され、生理食塩水中でベンジルアルコールまたは他の適当な保存剤、バイオアベイラビリティを強化する吸収促進剤、フルオロカーボンおよび／または他の慣習的な可溶化剤または分散剤を用いて、液剤として調製されうる。
【００７４】
最も好ましくは、本発明の医薬的に許容される組成物は、経口投与用に処方される。かかる製剤は、食事の有無に関わらず投与され得る。ある実施態様において、本発明の医薬的に許容される組成物は、食事を取らずに投与してもよい。他の実施態様において、本発明の医薬的に許容される組成物は、食事と一緒に投与される。
【００７５】
本発明の医薬的に許容し得る組成物は、治療を受ける感染症の重篤度に応じて、経口、経直腸、非経口、嚢内、経膣、腹腔内、局所(粉末、軟膏剤または点滴剤として)、口腔、経口または経鼻スプレーなどにより、ヒトおよび他の動物に投与することができる。ある実施態様において、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日に対象体重当たり約０.０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの投薬レベルで、１日１回または複数回、経口または非経口投与されてもよい。
【００７６】
経口投与用の液体剤形には、医薬的に許容される乳剤、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。活性化合物に加えて、液体剤形は、当該分野にて通常用いられる不活性希釈剤、例えば水もしくはその他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１,３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油(特に、綿実油、ラッカセイ油、コーンオイル、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルならびにそれらの混合物を含有していてもよい。不活性希釈剤に加えて、経口組成物は、アジュバント、例えば湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤および芳香剤も含んでいてもよい。
【００７７】
注射用製剤、例えば水性または油性の無菌注射用懸濁剤は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて公知技術にしたがって製剤されうる。滅菌注射用製剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用液剤、懸濁剤または乳剤、例えば１,３−ブタンジオール溶液であってもよい。使用可能な許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液、Ｕ.Ｓ.Ｐ.および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の不揮発性油は、溶媒または懸濁化媒体として慣習的に使用されている。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含めたいずれの無菌の不揮発性油も使用できる。さらに、脂肪酸、例えばオレイン酸は、注射剤の調製に使用される。
【００７８】
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターで濾過することによるか、あるいは、使用前に滅菌水または滅菌注射用媒体中に溶解または分散させることができる滅菌固体組成物の形態に滅菌剤を導入することによって滅菌され得る。
【００７９】
本発明の化合物の効果を持続させるために、皮下または筋肉内注射による化合物の吸収を遅らせることがしばしば望まれる。これは、水への溶解性が低い結晶性または無定型の物質の液体懸濁液を使用することによって達成されうる。化合物の吸収率は、その溶解率に依存し、溶解率は結晶の大きさおよび結晶形態に依存しうる。あるいは、非経口投与される化合物形態の吸収速度を遅延させることは、化合物を油性ビヒクルに溶解または懸濁させることによって達成される。注射用デポー形態は、生分解性ポリマー、例えばポリラクチド−ポリグリコリド中に、化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成させることによって製造される。化合物とポリマーの比、および使用する特定のポリマーの特性に応じて、化合物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例として、ポリ(オルトエステル)およびポリ(無水物)が挙げられる。デポー注射用製剤は、生体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルジョン中に化合物を取り込むことによっても調製される。
【００８０】
直腸または膣投与用の組成物は、好ましくは、本発明の化合物と、適当な非刺激性賦形剤または担体、例えばココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤用ワックスとを混合することによって調製可能な坐剤であり、それは室温では固体であるが体温で液体となるため、直腸または膣腔内で溶けて活性化合物を放出する。
【００８１】
経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸薬、散剤および顆粒剤が含まれる。該固体剤形では、活性化合物は、少なくとも１種の不活性な医薬的に許容される賦形剤または担体(例えば、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム)および／または、ａ)充填剤もしくは増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸、ｂ)結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアカシア、ｃ)保湿剤、例えばグリセロール、ｄ)崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩および炭酸ナトリウム、ｅ)溶解遅延剤、例えばパラフィン、ｆ)吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物、ｇ)湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール、ｈ)吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土、ならびにｉ)滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングルコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびその混合物と混合される。カプセル剤、錠剤および丸薬の場合、剤形は緩衝剤も含みうる。
【００８２】
同種の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量のポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、軟ゼラチンカプセルおよび硬ゼラチンカプセル内の充填剤として使用されうる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸薬および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティングおよび医薬製剤分野において周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製され得る。それらは、乳白剤を所望により含有していてもよく、また活性成分(複数でも可)のみを放出するか、または腸管の特定の部位において、所望により遅延様式において活性成分を優先的に放出する組成物として存在することができる。使用可能な埋め込み型組成物の例として、高分子物質およびワックスが挙げられる。同種の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量のポリエチレングリコールなどの賦形剤を、軟ゼラチンカプセルおよび硬ゼラチンカプセル内の充填剤としても使用され得る。
【００８３】
活性化合物は、上記の１以上の賦形剤と共にマイクロカプセル化形態をとることができる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸薬および顆粒剤の固形剤形は、コーティングおよびシェル、例えば腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび医薬製剤分野において周知の他のコーティングを用いて調製され得る。該固体剤形において、活性化合物は、少なくとも１種の不活性希釈剤、例えばスクロース、ラクトースまたはデンプンと混合され得る。該剤形は、通常実施されるように、不活性希釈剤以外の追加物質、例えばステアリン酸マグネシウムおよび結晶セルロースのような錠剤化用滑沢剤および他の錠剤化用補助剤を含んでいてもよい。カプセル剤、錠剤および丸薬の場合、これらの剤形は、緩衝剤を含んでもよい。それらは、乳白剤を所望により含有していてもよく、また、活性成分(複数でも可)のみを放出するか、または優先的に腸管の特定の部分において、所望により遅延様式において活性成分を放出する組成物として存在することができる。使用可能な埋め込み型組成物の例としては、高分子物質およびワックスが挙げられる。
【００８４】
本発明の化合物の局所または経皮投与用の剤形には、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、噴霧剤、吸入剤またはパッチ剤が含まれる。活性成分は、無菌条件下で、医薬的に許容される担体および必要に応じて保存剤または緩衝剤と混合される。眼科用製剤、点耳剤および点眼剤もまた、本発明の範囲内にあると考えられる。さらに、本発明は、体に化合物を制御送達するというさらなる利点を有する経皮パッチ剤の使用にも関する。該剤形は、適当な媒体中に化合物を溶解または分散させて調製することができる。吸収促進剤は、皮膚を通過する化合物の流入量を増大させるためにも使用され得る。その速度は、速度制御膜を設けるか、または、ポリマーマトリックスまたはゲル中に化合物を分散させることによって制御することができる。
【００８５】
単一剤形にて組成物を投与するために担体材料と組み合わせ得る本発明の化合物の量は、治療を受ける宿主および特定の投与様式によって変化するであろう。好ましくは、提供される組成物は、０.０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投薬量が、この組成物を服薬する患者に投与され得るように処方されるべきである。
【００８６】
本発明の化合物は、単独で、もしくは一つまたはそれ以上の他の治療化合物と組み合わせて投与することができ、可能な組み合わせ療法は、固定された組み合わせの形態をとるか、互いに独立して、時間を少しずらすかまたは所定の時間で、任意に本発明の化合物と、一つまたはそれ以上の他の治療化合物を投与する形態をとるか、または固定された組み合わせと、一つまたはそれ以上の治療化合物とを組み合わせた投与形態をとり得る。更に、あるいは追加として、本発明の化合物は、特に、化学療法、放射線療法、免疫療法、光線療法、外科的処置、またはこれらを組み合わせて、特に腫瘍治療のために投与することができる。長期療法は、上記に述べられているように、他の治療手段との状況の中で補助療法としても同様に可能である。他の可能性のある治療とは、腫瘍の退縮後の患者の状態、または例えば、危険な状態の患者における予防的化学療法後の患者の状態を維持するための治療である。
【００８７】
これらの追加の薬剤は、複数の投薬レジメンの一部として、本発明の化合物含有組成物とは別々に投与されてもよい。あるいは、これらの薬剤は、単一組成物中に本発明の化合物と共に混合される、単一剤形の一部であり得る。複数の投薬レジメンの一部として投与される場合、２種の活性薬剤を、同時に、逐次的に、または互いに一定時間内に、通常互いに５時間以内に提供してもよい。
【００８８】
本明細書に用いられる、用語「組み合わせ」、「組み合わせた」および関連する用語とは、本発明に記載の治療剤の同時投与または逐次的投与を示す。例えば、本発明の化合物は、別々の単位剤形で同時にもしくは逐次的に、または単一の単位剤形で別の治療剤と一緒に投与されうる。従って、本発明は、本発明の化合物、追加の治療剤および医薬的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含むある単一の単位剤形を提供する。
【００８９】
単一剤形を製造するために担体材料と組み合わされてもよい本発明の化合物および追加の治療薬(上記の追加の治療剤を含むその組成物中)の量は、治療を受ける宿主および特定の投与方法によって変化するであろう。好ましくは、本発明の組成物は、０.０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投薬量の本発明の化合物を投与できるように処方すべきである。
【００９０】
追加の治療剤を含む組成物では、その追加の治療剤と本発明の化合物は、相乗的に作用し得る。したがって、該組成物中の追加の治療剤の量は、その治療剤のみを使用する単剤療法で必要とされる量よりも少ない。
【００９１】
本発明の組成物中に存在する追加の治療剤の量は、その治療薬を唯一の活性薬剤として含む組成物で通常投与される量以下となる。好ましくは、本発明に記載の組成物中の追加の治療剤の量は、その薬剤を唯一の治療用活性薬剤として含む組成物中に通常存在する量の約５０％〜１００％の範囲に及ぶ。
【００９２】
任意の特定の患者についての、特定の投与量および治療レジメンが、様々な因子、例えば使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全身健康状態、性別および食事、投与時間、排出速度、薬剤の組合せならびに担当医の判断および治療される特定疾患の重症度に依存することは理解されよう。組成物中の本発明の化合物の量は、その組成物中の特定の化合物にも依存する。
【００９３】
化合物および医薬的に許容される組成物の使用
本明細書に記述した化合物および組成物は、ＰＡＤ４の阻害のために広く有用である。
【００９４】
ＰＡＤ４の阻害として本発明において用いられる化合物の活性は、インビトロ、インビボまたは細胞ラインにてアッセイされ得る。インビトロでのアッセイには、ＰＡＤ４の阻害を測定するアッセイが挙げられる。ＰＡＤ４の阻害剤として本発明において用いられる化合物をアッセイするための詳細な条件は、以下の実施例に記載したとおりである。ある実施態様において、本願化合物は、ＰＡＤ２に比べて選択的にＰＡＤ４を阻害する。
【００９５】
本明細書において使用されるとおり、用語「治療」、「治療する」および「治療すること」とは、本明細書に記載の疾患もしくは障害または１以上のその症候を、回復させるか、軽減するか、その発症を遅延させるか、またはその進行を阻害することをいう。ある実施態様において、治療は、１以上の症状を発症した後に投与してもよい。他の実施態様において、治療は、症状がない場合に施与されてもよい。例えば、治療は、(例えば、症状の病歴および／または遺伝的もしくは他の感受性因子を考慮して)症状の発症前に罹患し易い患者に施与されてもよい。治療は、症状がなくなった後も、例えば、それらの再発を阻止または遅延させるために継続されてもよい。
【００９６】
本願化合物は、ＰＡＤ４の阻害剤であり、それ故、ＰＡＤ４の活性と関連のある１以上の疾患を治療するために有用である。従って、ある実施態様において、本発明は、本発明の化合物またはその医薬的に許容し得る組成物を、それが必要な患者に投与する工程を特徴とする、ＰＡＤ４介在性疾患を治療する方法を提供する。
【００９７】
ある実施態様において、ＰＡＤ４介在性疾患は、不適切なＰＡＤ４活性により媒介される疾患、症状または障害である。ある実施態様において、ＰＡＤ４介在性疾患は、関節リウマチ、血管炎、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、癌、嚢胞性線維症、喘息、皮膚エリテマトーデスおよび乾癬からなる群から選択される。さらなる実施形態において、不適切なＰＡＤ４活性により媒介される疾患は、関節リウマチである。さらなる実施形態において、不適切なＰＡＤ４活性により媒介される疾患は、全身性エリテマトーデスである。さらなる実施形態において、不適切なＰＡＤ４活性により媒介される疾患は、血管炎である。さらなる実施形態において、不適切なＰＡＤ４活性により媒介される疾患は、皮膚エリテマトーデスである。さらなる実施形態において、不適切なＰＡＤ４活性により媒介される疾患は、乾癬である。
【００９８】
一実施形態において、関節リウマチ、血管炎、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、癌、嚢胞性線維症、喘息、皮膚エリテマトーデスまたは乾癬の治療方法を提供するものであって、この方法は、その必要のあるヒト対象に、治療上有効量の本願化合物あるいはその医薬的に許容される塩を投与することを特徴とする。
【００９９】
一実施形態において、関節リウマチの治療方法を提供するものであって、この方法は、その必要のあるヒト対象に、治療上有効量の本願化合物あるいはその医薬的に許容される塩を投与することを特徴とする。一実施形態において、全身性エリテマトーデスの治療方法を提供するものであって、この方法は、その必要のあるヒト対象に、治療上有効量の本願化合物あるいはその医薬的に許容される塩を投与することを特徴とする。一実施形態において、血管炎の治療方法を提供するものであって、この方法は、その必要のあるヒト対象に、治療上有効量の本願化合物あるいはその医薬的に許容される塩を投与することを特徴とする。一実施形態において、皮膚エリテマトーデスの治療方法を提供するものであって、この方法は、その必要のあるヒト対象に、治療上有効量の本願化合物あるいはその医薬的に許容される塩を投与することを特徴とする。一実施形態において、乾癬の治療方法を提供するものであって、この方法は、その必要のあるヒト対象に、治療上有効量の本願化合物あるいはその医薬的に許容される塩を投与することを特徴とする。
【０１００】
ある実施態様において、ＰＡＤ４介在性疾患は、酸誘発性肺傷害、座瘡(PAPA)、急性リンパ性白血病、急性呼吸窮迫症候群、アジソン病、副腎過形成、副腎皮質機能不全、老化、エイズ、アルコール性肝炎、アルコール性肝炎、アルコール性肝疾患、アレルギー性喘息、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、アレルギー性結膜炎、脱毛症、アルツハイマー病、アミロイドーシス、筋萎縮性側索硬化症および体重減少、狭心症、血管性浮腫、無汗性外胚葉形成不全症(AHED-ID)、強直性脊椎炎、前眼部疾患、炎症、抗リン脂質症候群、アフタ性口内炎、虫垂炎、関節炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、アトピー性皮膚炎、自己免疫性疾患、自己免疫性肝炎、蜂刺傷誘発炎症、ベーチェット病、ベーチェット症候群、ベル麻痺、ベリリウム中毒症、ブラウ症候群、骨痛、細気管支炎、火傷、滑液包炎、癌、心臓肥大、手根管症候群、異化障害、白内障、脳動脈瘤、化学的刺激物誘発性炎症、脈絡網膜炎、慢性心疾患、未熟児の慢性肺疾患、慢性リンパ性白血病、慢性閉塞性肺疾患、大腸炎、複合性局所疼痛症候群、膠原病、角膜潰瘍、クローン病、クリオピリン関連周期熱症候群、クリプトコッカス症、嚢胞性線維症、インターロイキン-1-受容体アンタゴニスト(DIRA)欠損症、皮膚炎、皮膚炎内毒素血症、皮膚筋炎、小児脳幹部グリオーマ、子宮内膜症、内毒素血症、上顆炎、赤芽球減少症、家族性アミロイド多発性神経障害、家族性寒冷蕁麻疹、家族性地中海熱、胎児発育遅延、緑内障、糸球体疾患、糸球体腎炎、痛風、痛風性関節炎、移植片対宿主病、消化器疾患、頭部外傷、頭痛、難聴、心臓病、溶血性貧血、ヘノッホ・シェーライン紫斑病、肝炎、遺伝性周期性発熱症候群、帯状疱疹と単純ヘルペス、HIV-1、ホジキン病、ハンチントン病、肺硝子膜症、高アンモニア血症、高カルシウム血症、高コレステロール血症、周期熱(HIDS)を伴う高免疫グロブリン血症D症候群、再生不良性貧血および他の貧血、再生不良性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、色素失調症、伝染性単核球症、炎症性腸疾患、炎症性肺疾患、炎症性神経障害、炎症性疼痛、虫刺さ誘発性炎症、虹彩炎、刺激性誘発性炎症、虚血/再灌流、若年性関節リウマチ、角膜炎、腎臓病、寄生虫感染により起こる腎障害、寄生虫感染により起こる腎障害、腎臓移植拒絶反応の予防、レプトスピラ症、白血病、レフラー症候群、肺外傷、肺外傷、狼瘡、狼瘡、狼瘡性腎炎、リンパ腫、髄膜炎、中皮腫、混合型膠原病、マックルウェルズ症候群(蕁麻疹の難聴アミロイドーシス)、多発性硬化症、筋肉疲労、筋ジストロフィー、重症筋無力症、心筋炎、菌状息肉症、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、筋炎、副鼻腔炎、壊死性全腸炎、新生児期発症多臓器系炎症性疾患(NOMID)、ネフローゼ症候群、神経炎、神経病理学的疾患、非アレルギー誘導性の喘息、肥満、眼アレルギー、視神経炎、臓器移殖、骨関節炎、中耳炎、ページェット病、疼痛、膵炎、パーキンソン病、天疱瘡、心膜炎、周期熱、歯周炎、腹膜子宮内膜症、百日咳、咽頭炎やリンパ節炎(PFAPA症候群)、植物刺激誘発性炎症、肺炎(pneumonia)、肺臓炎(pneumonitis)、ニューモシスチス肺炎、アメリカツタウルシ/ウルシオール油誘導性炎症、結節性多発動脈炎、多発性軟骨炎、多発性嚢胞腎疾患、多発性筋炎、乾癬、乾癬、乾癬、乾癬、心理社会的ストレス疾患、肺疾患、肺高血圧症、肺線維症、壊疽性膿皮症、化膿性無菌性関節炎、腎疾患、網膜疾患、リウマチ性心炎、リウマチ性疾患、関節リウマチ、サルコイドーシス、脂漏症、敗血症、激痛、鎌状赤血球症、鎌状赤血球貧血、シリカ誘発性疾患、シェーグレン症候群、皮膚疾患、睡眠時無呼吸、固形腫瘍、脊髄損傷、スティーヴンス・ジョンソン症候群、卒中、クモ膜下出血、日焼け、側頭動脈炎、腱滑膜炎、血小板減少症、甲状腺炎、組織移植、TNF受容体関連周期性症候群(TRAPS)、トキソプラズマ症、移殖、外傷性脳損傷、結核、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、潰瘍性大腸炎、蕁麻疹様ブドウ膜炎、ブドウ膜炎およびウェゲナー肉芽腫症からなる群から選択される。
【０１０１】
一実施形態において、本発明は、治療において使用するための本願化合物あるいはその医薬的に許容される塩を提供する。別の実施形態において、本発明は、不適切なＰＡＤ４活性により媒介される疾患の治療において使用するための本願化合物あるいはその医薬的に許容される塩を提供する。別の実施形態において、本発明は、関節リウマチ、血管炎、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、癌、嚢胞性線維症、喘息、皮膚エリテマトーデスまたは乾癬の治療において使用するための本願化合物あるいはその医薬的に許容される塩を提供する。別の実施形態において、本発明は、関節リウマチの治療において使用するための本願化合物あるいはその医薬的に許容される塩を提供する。別の実施形態において、本発明は、全身性エリテマトーデスの治療において使用するための本願化合物あるいはその医薬的に許容される塩を提供する。別の実施形態において、本発明は、血管炎の治療において使用するための本願化合物あるいはその医薬的に許容される塩を提供する。別の実施形態において、本発明は、皮膚エリテマトーデスの治療において使用するための本願化合物あるいはその医薬的に許容される塩を提供する。別の実施形態において、本発明は、乾癬の治療において使用するための本願化合物あるいはその医薬的に許容される塩を提供する。別の実施形態において、本発明は、不適切なＰＡＤ４活性により媒介される疾患の治療において使用するための医薬製造における本願化合物あるいはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。別の実施形態において、本発明は、関節リウマチ、血管炎、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、癌、嚢胞性線維症、喘息、皮膚エリテマトーデスまたは乾癬の治療において使用するための医薬製造における本願化合物あるいはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。別の実施形態において、本発明は、関節リウマチの治療において使用するための医薬製造における本願化合物あるいはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。別の実施形態において、本発明は、全身性エリテマトーデスの治療において使用するための医薬製造における本願化合物あるいはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。別の実施形態において、本発明は、血管炎の治療において使用するための医薬製造における本願化合物あるいはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。別の実施形態において、本発明は、皮膚エリテマトーデスの治療において使用するための医薬製造における本願化合物あるいはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。別の実施形態において、本発明は、乾癬の治療において使用するための医薬製造における本願化合物あるいはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。さらなる実施形態において、本発明は、不適切なＰＡＤ４活性により媒介される疾患の治療または予防のための本願化合物あるいはその医薬的に許容される塩を含んでいる医薬組成物を提供する。さらなる実施形態において、本発明は、関節リウマチ、血管炎、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、癌、嚢胞性線維症、喘息、皮膚エリテマトーデスまたは乾癬の治療または予防のための、本願化合物あるいはその医薬的に許容される塩を含んでいる医薬組成物を提供する。さらなる実施形態において、本発明は、関節リウマチの治療または予防のための、本願化合物あるいはその医薬的に許容される塩を含んでいる医薬組成物を提供する。さらなる実施形態において、本発明は、全身性エリテマトーデスの治療または予防のための、本願化合物あるいはその医薬的に許容される塩を含んでいる医薬組成物を提供する。さらなる実施形態において、本発明は、血管炎の治療または予防のための、本願化合物あるいはその医薬的に許容される塩を含んでいる医薬組成物を提供する。さらなる実施形態において、本発明は、皮膚エリテマトーデスの治療または予防のための、本願化合物あるいはその医薬的に許容される塩を含んでいる医薬組成物を提供する。さらなる実施形態において、本発明は、乾癬の治療または予防のための、本願化合物あるいはその医薬的に許容される塩を含んでいる医薬組成物を提供する。
【０１０２】
本発明の各態様の全ての特徴は、全ての他の態様に適用する。
【０１０３】
本明細書に記載された発明をより完全に理解し得るために、以下の実施例が下記に示される。これらの実施例は、説明を目的とするものであり、かついずれの様式においても本発明を制限することを意図するものではないと理解されたい。
【実施例】
【０１０４】
以下の実施例において示したとおり、ある実施態様の例示において、化合物を以下の一般方法に従って製造した。一般方法は、本発明のある特定の化合物の合成を表しているが、以下の一般方法および当業者には既知の別法が、本明細書に記載したような全ての化合物およびこれらの各化合物のサブクラスおよび系統に適用され得ることは理解されよう。
【０１０５】
分取ＨＰＬＣ法
塩基性のＨＰＬＣ分取方法
カラム：XBridgeTM Prep. C18 10 um OBDTM，30 x 100 mm
移動相：１４分かけて５〜９５％アセトニトリル(０.２％水酸化アンモニウム)／水(０.２％水酸化アンモニウム)
流速：４０ｍＬ／分
ＵＶ検出：２１５および２５４ｎｍ
【０１０６】
酸性のＨＰＬＣ分取方法
カラム：SunfireTM Prep. C18 10 um OBDTM，30 x 100 mm
移動相：１４分かけて５〜９５％アセトニトリル(０.１％ギ酸)／水(０.１％ギ酸)
流速：４０ｍＬ／分
ＵＶ検出：２１５および２５４ｎｍ
【０１０７】
分析ＬＣＭＳ方法：
方法Ａ
ＭＥＴ／ｕ−ＨＰＬＣ(低ｐＨ ＭＳＱ１ ７分 方法)
カラム：Phenomenex Kinetex-XB C18，2.1 mm x 100 mm，1.7 μm
流速：０.６ｍｌ／分
移動相：Ａ，ギ酸(水溶液)０.１％、およびＢ，ギ酸(ＭｅＣＮ)０.１％
インジェクション容量：３μｌ
温度：４０℃
検出：２１５ｎｍ(公称値)
グラジエント時間(分)−％Ｂ
０.００−５
５.３０−１００
５.８０−１００
５.８２−５
【０１０８】
方法Ｂ
ＭＥＴ／ＣＲ／１６００(高ｐＨ ＭＳ１０ ７分 方法)
カラム：Phenomenex Gemini C18, 2.0mm x 100mm, 3μm
流速：０.５ｍｌ／分
移動相：Ａ，２ｍＭ 炭酸水素アンモニウム塩／ＨＰＬＣグレートの水 ｐＨ１０；Ｂ，ＨＰＬＣグレード  ＭｅＣＮ 
インジェクション容量：３μｌ
温度：５０℃
検出：２１５ｎｍ
グラジエント時間：(分)−％Ｂ
０.０−５
５.５０−１００
５.９０−１００
５.９２−５
９.００−５
【０１０９】
方法Ｃ
ＭＥＴＣＲ  １４１６(低ｐＨ Shimadzu ７分 方法)
カラム：Waters Atlantis dC18, 2.1mm x 100mm，3μm column
流速：０.６ｍｌ／分
移動相：Ａ，ギ酸(水溶液)０.１％、およびＢ，ギ酸(アセトニトリル)０.１％
インジェクション容量：３μｌ
温度：４０℃
検出：２１５ｎｍ(公称値)
グラジエント時間(分)−％Ｂ
０.００−５
５.００−１００
５.４０−１００
５.４２−５
【０１１０】
方法Ｄ
ＭＥＴＣＲ  １４１０(低ｐＨ Shimadzu ２分 方法)
カラム：Kinetex Core-Shell C18, 2.1mm x 50mm，5μm column
流速：１.２ｍｌ／分
移動相：Ａ，ギ酸(水溶液)０.１％、およびＢ，ギ酸(アセトニトリル)０.１％
インジェクション容量：３μｌ
温度：４０℃
検出：２１５ｎｍ(公称値)
グラジエント時間(分)−％Ｂ
０.００−５
１.２０−１００
１.３０−１００
１.３１−５
【０１１１】
方法Ｈ
ＭＥＴ／ｕ−ＨＰＬＣ(高ｐＨ ＭＳ１６ ７分 方法)
カラム：Waters UPLC CSH C18, 2.1mm x 100mm, 5μm column
流速：０.６ｍｌ／分
移動相：Ａ，水酸化アンモニウム(水溶液)を用いてｐＨ１０に調整した２ｍＭ 炭酸水素アンモニウム溶液、およびＢ，アセトニトリル
インジェクション容量：３μｌ
温度：４０℃
検出：２１５ｎｍ(公称値)
グラジエント時間(分)−％Ｂ
０.００−５
５.３０−１００
５.８０−１００
５.８２−５
【０１１２】
方法Ｊ
ＭＥＴ／ＣＲ／０９９０(高ｐＨ ３分 方法)
カラム：Phenomenex Gemini C18, 2.0mm x 100mm, 3μm
流速：１ｍｌ／分
移動相：Ａ，２ｍＭ 炭酸水素アンモニウム／ＨＰＬＣグレートの水(ｐＨ１０)，Ｂ，ＨＰＬＣグレードＭｅＣＮ
インジェクション容量：３μｌ
温度：６０℃
検出：２１５ｎｍ
グラジエント時間：(分)−％Ｂ
０.０−１
１.８０−１００
２.１０−１００
２.３０−１
【０１１３】
分析および分取キラルＨＰＬＣ方法：
方法Ｅ：
キラルＨＰＬＣ分取方法
カラム：Chiralpak IC 250mm x 4.6mm, 5μm column
流速：１５ｍｌ／分
移動相：３５％エタノール：６５％ＣＯ２
試料希釈液：エタノール
温度：４０℃
検出：２１５ｎｍ(公称値)
【０１１４】
方法Ｆ：
キラル純度分析方法
カラム：Chiralpak IC 250mm x 4.6mm, 5μm column
流速：４ｍｌ／分
インジェクション容量：１０μＬ
温度：４０℃
検出：２１５ｎｍ
アイソクラティック条件：４０％エタノール：６０％ＣＯ２
【０１１５】
本発明の特定の化合物を、以下のスキーム１および２に従って製造した。
【化１７３】
2019505597.tif 000188
【０１１６】
(３Ｒ)−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル]−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}ピペリジン−３−アミン塩酸塩 Ｉ−９ ＥＯＡＩ３４２８２５２(ＥＶ−ＡＲ００６７−００２)の合成
【化１７４】
2019505597.tif 000189
【０１１７】
メチル ５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＲ００５４−００２)−工程１
【０１１８】
５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸(５００ｍｇ，２.６７ｍｍｏｌ)／トルエン(１０ｍｌ)およびメタノール(３ｍｌ)の溶液に、２Ｍ(ジアゾメチル)(トリメチル)シラン／ヘキサン(２ｍｌ)を加えて、混合物を、窒素下にて室温で３０分間攪拌した。反応混合物に、酢酸(１ｍｌ)を加えて、混合物を、真空濃縮して、メチル ５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＲ００５４−００２)[５３０ｍｇ(９９％)]を、淡黄色粉末として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.１４分，Ｍ／ｚ＝２０２.０(Ｍ＋１)．
【０１１９】
１−(シクロプロピルメチル)−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸(ＥＶ−ＡＲ００５６−００３)−工程２
【０１２０】
メチル ５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＲ００５４−００２,５３０ｍｇ，２.６３ｍｍｏｌ)／無水ＤＭＦ(１０ｍｌ)の溶液に、水素化ナトリウム(６０％，１２０ｍｇ，３.００ｍｍｏｌ)を少量ずつ加えて、得られた混合物を、１５分間攪拌した。この時点の後に、(ブロモメチル)シクロプロパン(２８５μｌ，２.９４ｍｍｏｌ)を加えて、混合物を、窒素下にて、室温で７２時間攪拌した。混合物を、更なる(ブロモメチル)シクロプロパン(４５０μｌ，４.６５ｍｍｏｌ)および水素化ナトリウム(６０％，６０ｍｇ，１.５０ｍｍｏｌ)で処理して、４０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を、真空濃縮して、残留物をエタノール(８ｍｌ)および水(２ｍｌ)に溶解した。５Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液(２ｍｌ)を加えて、得られた混合物を、８０℃で２時間、耐圧管内で攪拌した。反応混合物を、真空濃縮して、水(５ｍｌ)中にとり、沈殿が見られるまで５Ｎ 塩酸水溶液(〜５ｍｌ)で処理した。得られる懸濁液を、氷浴上で１５分間攪拌して、真空下でフィルターペーパーを通して濾過した。得られる固体を乾燥させて、１−(シクロプロピルメチル)−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸(ＥＶ−ＡＲ００５６−００３)[４９５ｍｇ(７８％)]を、ベージュの粉末として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.１７分，Ｍ／ｚ＝２４２.０(Ｍ＋１)．
【０１２１】
メチル ４−(メチルアミノ)−３−ニトロベンゾエート(ＥＶ−ＡＲ００２０−００２)−工程３
メチル ４−フルオロ−３−ニトロベンゾエート(１０.０ｇ，５０.２ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(１００ｍｌ)の攪拌溶液に、メタンアミン塩酸塩(１：１)(４.００ｇ，５９.２ｍｍｏｌ)を加えた。炭酸カリウム(９９％，９.００ｇ，６４.５ｍｍｏｌ)を加えて、混合物を、窒素下にて室温で１８時間攪拌した。反応粗製物を、真空濃縮して、酢酸エチル(４００ｍｌ)および１Ｍ 塩酸水溶液(２ｘ２５ｍｌ)の間に分配した。有機層を、食塩水(２５ｍｌ)で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、真空濃縮して、メチル ４−(メチルアミノ)−３−ニトロベンゾエート(ＥＶ−ＡＲ００２０−００２)[６.００ｇ(５７％)]を、黄色粉末として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.２３分，Ｍ／ｚ＝２１０.９(Ｍ＋１)．
【０１２２】
メチル ３−アミノ−４−(メチルアミノ)ベンゾエート(ＥＶ−ＡＲ００２１−００２)−工程４
【０１２３】
メチル ４−(メチルアミノ)−３−ニトロベンゾエート(ＥＶ−ＡＲ００２０−００２,６.００ｇ，２８.６ｍｍｏｌ)／エタノール(１００ｍｌ)の溶液に、１０％ｗ／ｗ Ｐｄ／Ｃ(０.１５ｇ，１.４１ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、水素雰囲気下にて、室温で１８時間攪拌した。反応粗製物を、Ｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒを通して濾過して、メタノール(２００ｍｌ)で洗った。濾液を、真空濃縮して、メチル ３−アミノ−４−(メチルアミノ)ベンゾエート(ＥＶ−ＡＲ００２１−００２)[５.００ｇ(９７％)]を、紫色の固体として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間０.８４分，Ｍ／ｚ＝１８１.０(Ｍ＋１)．
【０１２４】
メチル ２−[１−(シクロプロピルメチル)−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル]−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＲ００６１−００３)−工程５
【０１２５】
１−(シクロプロピルメチル)−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸(ＥＶ−ＡＲ００５６−００３,２９５ｍｇ，１.２２ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(５ｍｌ)の溶液に、ＤＩＰＥＡ(２２５μｌ，１.３６ｍｍｏｌ)、次いでＨＡＴＵ(５２０ｍｇ，１.３７ｍｍｏｌ)を加えて、得られた混合物を、室温で３０分間攪拌した。メチル ３−アミノ−４−(メチルアミノ)ベンゾエート(ＥＶ−ＡＲ００２１−００２，２５０ｍｇ，１.３９ｍｍｏｌ)を加えて、混合物を、窒素下にて、室温で３時間、６０℃で３時間攪拌して、室温で１６時間攪拌した。混合物を、次いで真空濃縮して、残留物を、酢酸(３ｍｌ)に懸濁して、得られた混合物を、窒素下にて、８０℃で７時間攪拌した。溶媒を、真空除去して、残っている物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して(１０〜２５％酢酸エチル／ヘプタン)、固体を得て、これをジエチルエーテル(５ｍｌ)よりトリチュレートして、メチル ２−[１−(シクロプロピルメチル)−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル]−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＲ００６１−００３)[１４０ｍｇ(２９％)]を、白色粉末として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.２８分，Ｍ／ｚ＝３８６.１(Ｍ＋１)．
【０１２６】
２−[１−(シクロプロピルメチル)−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル]−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボン酸(ＥＶ−ＡＲ００６４−００２)−工程６
【０１２７】
メチル ２−[１−(シクロプロピルメチル)−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル]−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＲ００６１−００３，１４０ｍｇ，０.３６ｍｍｏｌ)／ＴＨＦ(３ｍｌ)の溶液に、水酸化リチウム(２６ｍｇ，１.０９ｍｍｏｌ)／水(３ｍｌ)の溶液を加えて、得られた混合物を、窒素下にて、５０℃で１６時間攪拌した。反応粗製物を、真空濃縮して、水(５ｍｌ)中にとり、更なる沈殿が観察されるまで、５Ｎ 塩酸水溶液(〜０.５ｍｌ)を用いて酸性化した。得られる懸濁液を、３０分間攪拌させて、フィルターペーパーを通して濾過した。得られる固体を乾燥させて、２−[１−(シクロプロピルメチル)−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル]−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボン酸(ＥＶ−ＡＲ００６４−００２)[１３０ｍｇ(９６％)]を、白色粉末として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.１３分，Ｍ／ｚ＝３７２.０(Ｍ＋１)．
【０１２８】
Ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(３Ｒ)−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル]−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}ピペリジン−３−イル]カルバメート(ＥＶ−ＡＲ００６６−００２)−工程７
【０１２９】
２−[１−(シクロプロピルメチル)−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル]−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボン酸(ＥＶ−ＡＲ００６４−００２,５０ｍｇ，０.１３ｍｍｏｌ)／２：１ ＤＭＳＯ:アセトニトリル(３ｍｌ)の溶液に、ＤＩＰＥＡ(２６μｌ，０.１６ｍｍｏｌ)、次いでＨＡＴＵ(６０ｍｇ，０.１６ｍｍｏｌ)を加えて、得られた混合物を、室温で１５分間攪拌した。この溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ)−ピペリジン−３−イルカルバメート(３０ｍｇ，０.１５ｍｍｏｌ)を加えて、混合物を、窒素下にて、室温で１６時間攪拌した。混合物に、３：２のアセトニトリルと水(０.５ｍｌ)、２：１のＤＭＳＯとアセトニトリル(２ｍｌ)および水(５ｍｌ)を加えて、得られる懸濁液を、真空下においてフィルターペーパーを通して濾過した。固体を、水(１０ｍｌ)で洗い、乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(３Ｒ)−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル]−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}ピペリジン−３−イル]カルバメート(ＥＶ−ＡＲ００６６−００２)[５３ｍｇ(７１％)]を、白色粉末として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.２０分，Ｍ／ｚ＝５５４.２(Ｍ＋１)．
【０１３０】
(３Ｒ)−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル]−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}ピペリジン−３−アミン塩酸塩(Ｉ−９)(ＥＶ−ＡＲ００６７−００２)−工程８
【０１３１】
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(３Ｒ)−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル]−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}ピペリジン−３−イル]カルバメート(ＥＶ−ＡＲ００６６−００２，５３ｍｇ，０.１０ｍｍｏｌ)／メタノール(２ｍｌ)の懸濁液に、４Ｍ塩酸／ジオキサン(１ｍｌ)を加えて、得られる溶液を、空気下において、室温で２時間攪拌した。反応粗製物を、真空濃縮して、残留物を、水(４ｍｌ)から凍結乾燥させて、(３Ｒ)−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル]−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}ピペリジン−３−アミン塩酸塩(ＥＶ−ＡＲ００６７−００２)[４６ｍｇ(９８％)]を、白色粉末として得た。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：保持時間２.１７分，Ｍ／ｚ＝４５４.２(Ｍ＋１)．
【０１３２】
スキーム１に対する特別な場合
Ｉ−１２
【０１３３】
(３Ｒ)−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−５−(ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロール−２−イル]−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}ピペリジン−３−アミン Ｉ−１２ ＥＶ−ＡＳ５７２４−００３(ＥＯＡＩ３４３５３７３)を、スキーム１.１に従って合成したメチル １−(シクロプロピルメチル)−５−(ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＳ５７１４−００４)を介して、スキーム１に記載の方法に従って合成した。
【化１７５】
2019505597.tif 000190
【０１３４】
メチル ５−ブロモ−１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＳ５７１１−００２)−工程１
【０１３５】
メチル ５−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(ＣＡＳ ９３４−０７−６，５００ｍｇ，２.４５ｍｍｏｌ)／無水ＤＭＦ(５ｍｌ)の溶液に、水素化ナトリウム(６０％，１５０ｍｇ，３.７５ｍｍｏｌ)を加えた。この溶液に、(ブロモメチル)シクロプロパン(３５０μｌ，３.６１ｍｍｏｌ)を加えて、混合物を、窒素下において、３０℃で８時間、密封管内で攪拌した。反応混合物を、濃縮して、メタノールでクエンチして、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して(０〜５０％酢酸エチル／ヘプタン)、メチル ５−ブロモ−１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＳ５７１１−００２)[５６６ｍｇ(８９％)]を、黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.４４分，Ｍ／ｚ＝２５８／２６０(Ｍ＋１)．
【０１３６】
メチル １−(シクロプロピルメチル)−５−(ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＳ５７１４−００４)−工程２
【０１３７】
メチル ５−ブロモ−１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＳ５７１１−００２，５６６ｍｇ，２.１９ｍｍｏｌ)／トルエン(３ｍｌ)の溶液に、パラジウム−トリフェニルホスファン(１：４)(１００ｍｇ，０.０９ｍｍｏｌ)を加えた。この溶液に、２−(トリブチルスタンナン)ピリジン(０.８４ｍＬ，２.６３ｍｍｏｌ)を加えて、混合物を、１１０℃で１８時間、窒素下にて攪拌した。反応混合物を冷却して、酢酸エチル(５ｍｌ)で希釈して、１Ｍ フッ化カリウム(２.５ｍｌ)でクエンチした。混合物を、１５分間攪拌して、得られる懸濁液を、Ｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒを通して濾過して、フルターを酢酸エチル(１００ｍｌ)で洗った。有機層を、１Ｍ フッ化カリウム(２ｘ６ｍｌ)、飽和塩化ナトリウム水溶液(６ｍｌ)で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して(０〜５０％酢酸エチル／ヘプタン)、メチル １−(シクロプロピルメチル)−５−(ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＳ５７１４−００４)[１７６ｍｇ(３１％)]を、黄色のガム状物として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.２２分，Ｍ／ｚ＝２５７(Ｍ＋１)．
【０１３８】
Ｉ−１７  
【０１３９】
(３Ｒ)−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−５−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−ピロール−２−イル]−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}ピペリジン−３−アミン  Ｉ−１７  ＥＶ−ＡＳ５７５２−００２(ＥＯＡＩ３４３５９７０)を、スキーム１.２に従って合成したメチル １−(シクロプロピルメチル)−５−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＳ５７４１−００２)を介して、スキーム１に記載の方法に従って合成した。
【化１７６】
2019505597.tif 000191
【０１４０】
メチル １−(シクロプロピルメチル)−５−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＳ５７４１−００２)−工程１
【０１４１】
メチル ５−ブロモ−１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＳ５７１４−００３,１３５ｍｇ，０.５２ｍｍｏｌ)／ジオキサン(１ｍｌ)の溶液に、ピリジン−３−イルボロン酸(７５ｍｇ，０.６１ｍｍｏｌ)を加えた。この溶液に、１,１'−ビス(ジフェニルホスファニル)フェロセン−ジクロロパラジウム(１：１)(１５ｍｇ，０.０２ｍｍｏｌ)を加えて、混合物を、窒素下にて、１００℃で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して(８〜５０％酢酸エチル／ヘプタン)、メチル １−(シクロプロピルメチル)−５−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＳ５７４１−００２)[１００ｍｇ(７１％)]を、黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.０８分，Ｍ／ｚ＝２５７(Ｍ＋１)．
【０１４２】
Ｉ−２２
(３Ｒ)−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル]−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}ピペリジン−３−アミン Ｉ−２２ ＥＶ−ＡＳ５４８０−００１(ＥＯＡＩ３４４１１６９)を、スキーム１.３に従って合成したメチル １−(シクロプロピルメチル)−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＳ５４６９−００２)を介して、スキーム１に記載の方法に従って合成した。
【化１７７】
2019505597.tif 000192
【０１４３】
メチル １−(シクロプロピルメチル)−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＳ５４６９−００２)−工程１
【０１４４】
メチル ２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート(スキーム１.１０に記述したように製造したＥＶ−ＡＳ５４６８−００２，６８３ｍｇ，３.３８ｍｍｏｌ)／ＴＨＦ(２０ｍｌ)の溶液に、０℃で、カリウム ヘキサメチルジシラザン(トルエン中で１５％溶液，５.６４ｍＬ，３.７２ｍｍｏｌ)を加えて、５分間攪拌して、(ブロモメチル)シクロプロパン(３６０μｌ，３.７２ｍｍｏｌ)を加えて、７０℃で２０時間攪拌した。反応混合物を、０℃に冷却して、飽和塩化アンモニウム水溶液(２０ｍｌ)を加えた。反応混合物をＤＣＭ(２ｘ２０ｍｌ)で抽出して、有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して(０〜５０％酢酸エチル／ヘプタン)、メチル １−(シクロプロピルメチル)−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＳ５４６９−００２)[３８１ｍｇ(４３％)]を、肌色粉末として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.１２分，Ｍ／ｚ＝２５７(Ｍ＋１)．
【０１４５】
Ｉ−３２
【０１４６】
(３Ｒ)−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−５−(２−フェニルエチル)−１Ｈ−ピロール−２−イル]−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}ピペリジン−３−アミン塩酸塩 Ｉ−３２ ＥＶ−ＡＵ３４２５−００３(ＥＯＡＩ３４４７７４１)を、スキーム１および１.１に記載の方法に従って合成したｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(３Ｒ)−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−５−[(Ｅ)−２−フェニルエテニル]−１Ｈ−ピロール−２−イル]−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}ピペリジン−３−イル]カルバメート(ＥＶ−ＡＵ３４１８−００４)から、スキーム１.４に従って得た。
【化１７８】
2019505597.tif 000193
【０１４７】
(３Ｒ)−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−５−(２−フェニルエチル)−１Ｈ−ピロール−２−イル]−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}ピペリジン−３−アミン塩酸塩(ＥＶ−ＡＵ３４２５−００３)−工程１
【０１４８】
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(３Ｒ)−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−５−[(Ｅ)−２−フェニルエテニル]−１Ｈ−ピロール−２−イル]−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}ピペリジン−３−イル]カルバメート(ＥＶ−ＡＵ３４１８−００４,１７ｍｇ，０.０３ｍｍｏｌ)／エタノール(２ｍｌ)の溶液に、１０％ｗ／ｗ Ｐｄ／Ｃ(２ｍｇ，０.０２ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を、水素雰囲気下にて、室温で５時間攪拌して、Ｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒを通して濾過した。フィルターを、メタノール(２０ｍｌ)で洗い、濾液を真空濃縮した。得られた物質を、ＤＣＭ(２ｍｌ)に溶解して、２Ｍ 塩化水素／ジエチルエーテル(０.５ｍｌ)を加えた。混合物を、室温で２時間攪拌した。次いで、溶媒を、窒素ストリーム下にて除去して、この物質を、真空オーブン内で１６時間更に乾燥させて、(３Ｒ)−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−５−(２−フェニルエチル)−１Ｈ−ピロール−２−イル]−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}ピペリジン−３−アミン塩酸塩(ＥＶ−ＡＵ３４２５−００３)[１３ｍｇ(８５％)]を、白色粉末として得た。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：保持時間２.４８分，Ｍ／ｚ＝４８２(Ｍ＋１)．
【０１４９】
Ｉ−２１
【０１５０】
(３Ｒ)−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロール−２−イル]−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}ピペリジン−３−アミン塩酸塩Ｉ−２１ ＥＶ−ＡＳ５７６６−００１(ＥＯＡＩ３４３７８３０)を、スキーム１に記載した方法に従って合成されたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(３Ｒ)−１−{２−[５−ブロモ−１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロール−２−イル]−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}ピペリジン−３−イル]カルバメート(ＥＶ−ＡＳ５７６３−００２)から開始して、スキーム１.５に従って得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(３Ｒ)−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロール−２−イル]−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}ピペリジン−３−イル]カルバメート(ＥＶ−ＡＳ５７６５−００２)の脱保護により得た。
【０１５１】
【化１７９】
2019505597.tif 000194
【０１５２】
Ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(３Ｒ)−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロール−２−イル]−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}ピペリジン−３−イル]カルバメート(ＥＶ−ＡＳ５７６５−００１)−工程１
【０１５３】
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(３Ｒ)−１−{２−[５−ブロモ−１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロール−２−イル]−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}ピペリジン−３−イル]カルバメート(ＥＶ−ＡＳ５７６３−００２，５０ｍｇ，０.０９ｍｍｏｌ，スキーム１に記述した方法に従って合成した)／エタノール(２ｍｌ)の溶液に、１０％ｗ／ｗ Ｐｄ／Ｃ(５ｍｇ，０.０５ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を、水素雰囲気下にて、室温で１７ｈ攪拌して、Ｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒを通して濾過した。フィルターを、メタノール(４０ｍｌ)で洗い、濾液を、真空濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(３Ｒ)−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロール−２−イル]−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}ピペリジン−３−イル]カルバメート(ＥＶ−ＡＳ５７６５−００２)[４３ｍｇ(９９％)]を、白色粉末として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.０７分，Ｍ／ｚ＝４７８(Ｍ＋１)．
【０１５４】
(３Ｒ)−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロール−２−イル]−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}ピペリジン−３−アミン塩酸塩(ＥＶ−ＡＳ５７６６−００２)−工程２
【０１５５】
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(３Ｒ)−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロール−２−イル]−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}ピペリジン−３−イル]カルバメート(ＥＶ−ＡＳ５７６５−００２,４０ｍｇ，０.０８ｍｍｏｌ)／エタノール(１ｍｌ)の溶液に、１.２５Ｍ 塩化水素／エタノール(１ｍｌ)を加えた。混合物を、４０℃で４.５時間攪拌した。溶媒を、窒素ストリーム下で除去し、残留物を塩基性ＨＰＬＣ分取方法により精製した。残留物を、２Ｍ 塩化水素水溶液(１ｍｌ)に溶解して、溶媒を真空除去した。残留物を、水(４ｍｌ)に溶解して、凍結乾燥器で乾燥させて、(３Ｒ)−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロール−２−イル]−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}ピペリジン−３−アミン塩酸塩(ＥＶ−ＡＳ５７６６−００２)[３１ｍｇ(８９％)]を、黄色粉末として得た。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：保持時間１.４６分，Ｍ／ｚ＝３７８(Ｍ＋１)．
【０１５６】
Ｉ−６およびＩ−７
【０１５７】
(３Ｒ)−１−[２−(１−シクロブチル−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル]ピペリジン−３−アミン Ｉ−６ ＥＶ−ＡＲ００５０−００２(ＥＯＡＩ３４２７６１７)を、スキーム１.６.に記載したようなメチル １−シクロブチル−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＲ００３４−００３)の合成を介して、スキーム１に記載した方法に従って合成した。(３Ｒ)−１−[２−(１−シクロブチル−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル]ピペリジン−３−アミン Ｉ−７ ＥＶ−ＡＲ００５１−００２(ＥＯＡＩ３４２７６１８)を、スキーム１.６に記述したようなメチル １−シクロブチル−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＲ００３４−００４)の合成を介して、スキーム１に記載した方法に従って合成した。
【０１５８】
【化１８０】
2019505597.tif 000195
【０１５９】
メチル １−シクロブチル−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＲ００３４−００３)およびメチル １−シクロブチル−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＲ００３４−００４)−工程１
【０１６０】
メチル ３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート(ＣＡＳ １０３６７３３−１１−５，５００ｍｇ，３.０１ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(５ｍｌ)の溶液に、炭酸カリウム(８３２ｍｇ，６.０２ｍｍｏｌ)、ヨウ化カリウム(７５０ｍｇ，４.５２ｍｍｏｌ)およびブロモシクロブタン(ＣＡＳ ４３９９−４７−７，３１５μｌ，３.３５ｍｍｏｌ)を加えた。得られた混合物を、８０℃で１７時間攪拌した。追加のブロモシクロブタン(７０μｌ，０.７４ｍｍｏｌ)を加えて、混合物を、８０℃で２４時間攪拌した。溶媒を、真空除去して、残留物を酢酸エチル(１００ｍｌ)に溶解して、水(３ｘ１０ｍｌ)で洗い、次いで飽和塩化ナトリウム(１０ｍｌ)で洗った。有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空濃縮した。粗製物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して(２５％酢酸エチル／ヘプタン)、２つの生成物を得た。
【０１６１】
第一の溶出アイソマー：メチル １−シクロブチル−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＲ００３４−００３)[２３０ｍｇ(３１％)]を、黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.２６分，Ｍ／ｚ＝２２１(Ｍ＋１)．
第二の溶出アイソマー：メチル １−シクロブチル−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＲ００３４−００４)[１３０ｍｇ(１９％)]を、無色油状物として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.１２分，Ｍ／ｚ＝２２１(Ｍ＋１)．
【０１６２】
Ｉ−３６
【０１６３】
(３Ｒ)−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−４−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}ピペリジン−３−アミン ＥＶ−ＡＵ７２１３−００１(ＥＯＡＩ３４４７８７１)を、スキーム１.７に従って合成された１−(シクロプロピルメチル)−４−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸 ＥＶ−ＡＴ８６５６−００１を介して、スキーム１に記載の方法に従って合成した。
【０１６４】
【化１８１】
2019505597.tif 000196
【０１６５】
エチル ２−ブロモ−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＴ８６４８−００１)−工程１
【０１６６】
エチル ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート(ＣＡＳ ５１６０５−３２−４，５００ｍｇ，３.２４ｍｍｏｌ)／アセトニトリル(１０ｍｌ)およびクロロホルム(１０ｍｌ)の攪拌溶液に、Ｎ−ブロモコハク酸イミド(５７７ｍｇ，３.２４ｍｍｏｌ)を加えて、この反応を、室温で１８時間窒素雰囲気下にて攪拌した。反応混合物を濃縮して、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して(１０〜１００％酢酸エチル／ヘプタン)、エチル ２−ブロモ−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＴ８６４８−００１)[５６０ｍｇ(７３％)]を、オフホワイトの固形物として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間０.８７分，Ｍ／ｚ＝２３３／２３５(Ｍ＋１)．
【０１６７】
エチル ２−ブロモ−１−(シクロプロピルメチル)−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＴ８６５０−００１)−工程２
【０１６８】
エチル ２−ブロモ−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＴ８６４８−００１，５５０ｍｇ，２.３６ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(１０ｍｌ)に、炭酸カリウム(６５２ｍｇ，４.７２ｍｍｏｌ)、次いで(ブロモメチル)シクロプロパン(０.２５ｍＬ，２.６０ｍｍｏｌ)を加えて、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(１５０ｍｌ)を、反応混合物に加えて、水層を酢酸エチル(２ｘ１５０ｍｌ)で抽出した。有機層を合わせて、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して(０〜１００％酢酸エチル／ヘプタン)、エチル ２−ブロモ−１−(シクロプロピルメチル)−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＴ８６５０−００１)[５４３ｍｇ(８０％)]を、無色油状物として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.２３分，Ｍ／ｚ＝２８７／２８９(Ｍ＋１)．
【０１６９】
１−(シクロプロピルメチル)−４−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸(ＥＶ−ＡＴ８６５６−００１)−工程３
【０１７０】
耐圧管に、エチル ２−ブロモ−１−(シクロプロピルメチル)−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＴ８６５０−００１，２００ｍｇ，０.７０ｍｍｏｌ)、フェニルボロン酸(１２７ｍｇ，１.０４ｍｍｏｌ)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(２０ｍｇ，０.０１７ｍｍｏｌ)および炭酸カリウム(１５４ｍｇ，１.１１ｍｍｏｌ)／ジオキサン(２ｍｌ)および水(０.６７ｍｌ)を入れた。混合物を、１０分間、窒素によりパージして、１００℃で３時間攪拌した。反応混合物を、酢酸エチル(１００ｍｌ)および水(８０ｍｌ)の間に分配した。有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(０〜３５％酢酸エチル／ヘプタン)を用いて精製して、１−(シクロプロピルメチル)−４−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸(ＥＶ−ＡＴ８６５６−００１)[１７２ｍｇ(８２％)]を、黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.０５分，Ｍ／ｚ＝２８５(Ｍ＋１)．
【０１７１】
Ｉ−４３
【０１７２】
５−{５−[(３Ｒ)−３−アミノピペリジン−１−カルボニル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−２−イル}−Ｎ−ベンジル−１−(シクロプロピルメチル)−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド Ｉ−４３ ＥＶ−ＡＵ３４６８−００２(ＥＯＡＩ３４５０８４９)を、スキーム１.８に記述したような５−[ベンジル(フェニル)カルバモイル]−１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸(ＥＶ−ＡＵ３４６１−００３)の合成を介して、スキーム１に記載の方法に従って合成した。
【化１８２】
2019505597.tif 000197
【０１７３】
エチル ５−[ベンジル(フェニル)カルバモイル]−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＵ３４５９−００３)−工程１
【０１７４】
５−(エトキシカルボニル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸(ＣＡＳ ９５２５６９−５８−３，２００ｍｇ，１.０９ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(５ｍｌ)の溶液に、ＤＩＰＥＡ(１９０μｌ，１.１５ｍｍｏｌ)、次いでＨＡＴＵ(４３６ｍｇ，１.１５ｍｍｏｌ)を加えた。反応を３０分間攪拌して、Ｎ−ベンジルアニリン(ＣＡＳ １０３−３２−２，２２０ｍｇ，１.２０ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を、窒素下にて、室温で１７時間攪拌して、次いで５０℃で２３時間攪拌した。反応混合物を、真空濃縮して、残留物を、ＤＣＭ(３０ｍｌ)および水(２５ｍｌ)で希釈した。水層をＤＣＭ(２ｘ３０ｍｌ)で抽出して、有機抽出物を合わせて、水(２ｘ１０ｍｌ)、飽和塩化ナトリウム水溶液(１０ｍｌ)で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥して、真空濃縮した。粗製物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して(１００％ＤＣＭ)、エチル ５−[ベンジル(フェニル)カルバモイル]−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート ＥＶ−ＡＵ３４５９−００３[１７４ｍｇ(４６％)]を、白色粉末として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間２.２８分。Ｍ／ｚ＝３４９(Ｍ＋１)．
【０１７５】
５−[ベンジル(フェニル)カルバモイル]−１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸(ＥＶ−ＡＵ３４６１−００３)−工程２
【０１７６】
エチル ５−[ベンジル(フェニル)カルバモイル]−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(１７４ｍｇ，０.５０ｍｍｏｌ)／無水ＤＭＦ(３ｍｌ)の溶液に、水素化ナトリウム(６０％，３０.１ｍｇ，０.７５ｍｍｏｌ)、次いで(ブロモメチル)シクロプロパン(７３μｌ，０.７５ｍｍｏｌ)を加えた。得られた混合物を、窒素下において室温で１７時間、次いで５０℃で８時間、次いで室温で５２時間攪拌した。反応混合物を、真空濃縮して、残留物を、メタノール(５ｍｌ)に溶解した。５Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液(０.８６ｍｌ)を加えて、反応を５０℃で６時間攪拌した。この反応を、室温まで冷却させて、５Ｎ 塩化水素水溶液(６ｍｌ)を用いて酸性化した。得られる懸濁液を、真空濃縮して、水(３ｍｌ)中にとった。懸濁液を、次いで濾過し、固体を風乾させて、５−[ベンジル(フェニル)カルバモイル]−１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸(ＥＶ−ＡＵ３４６１−００３)[５５ｍｇ(８３％)]を、淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.２３分。Ｍ／ｚ＝３７５(Ｍ＋１)．
【０１７７】
Ｉ−４８
【０１７８】
５−{５−[(３Ｒ)−３−アミノピペリジン−１−カルボニル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−２−イル}−１−(シクロプロピルメチル)−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド Ｉ−４８ ＥＶ−ＡＵ３４９１−００２(ＥＯＡＩ３４５４０７２)を、スキーム１.９に記述したようなエチル １−(シクロプロピルメチル)−５−(フェニルカルバモイル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＵ３４８３−００２)の合成を介して、スキーム１に記載の方法に従って合成した。
【化１８３】
2019505597.tif 000198
【０１７９】
エチル ５−(フェニルカルバモイル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＵ３４８１−００４)−工程１
【０１８０】
５−(エトキシカルボニル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸(ＣＡＳ ９５２５６９−５８−３，１００ｍｇ，０.５５ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(２ｍｌ)の溶液に、ＤＩＰＥＡ(１１０μｌ，０.６７ｍｍｏｌ)、次いでＨＡＴＵ(２５０ｍｇ，０.６６ｍｍｏｌ)を加えた。１５分間攪拌した後に、アニリン(ＣＡＳ ６２−５３−３，６０μｌ，０.６６ｍｍｏｌ)を加えて、混合物を、窒素下にて室温で１.５時間攪拌した。反応混合物を、真空濃縮して、残留物を、酢酸エチル(１００ｍｌ)で希釈し、１Ｎ 塩化水素水溶液(２ｘ２０ｍｌ)、水(３ｘ２０ｍｌ)、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液(２０ｍｌ)で洗った。有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して、粗製物質を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して(０〜１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)、エチル ５−(フェニルカルバモイル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＵ３４８１−００４)[１１４ｍｇ(８１％)]を、白色粉末として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.０８分，Ｍ／ｚ＝２５９(Ｍ＋１)．
【０１８１】
エチル １−(シクロプロピルメチル)−５−(フェニルカルバモイル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＵ３４８３−００２)−工程２
【０１８２】
ＤＩＡＤ(１７４μｌ，０.８８ｍｍｏｌ)／無水ＴＨＦ(５ｍｌ)の溶液に、トリフェニルホスファン(２３２ｍｇ，０.８８ｍｍｏｌ)を−２０℃で加えた。３０分間攪拌した後に、エチル ５−(フェニルカルバモイル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＵ３４８１−００４，１１４ｍｇ，０.４４ｍｍｏｌ)／無水ＴＨＦ(５ｍｌ)の溶液を加えた。溶液を、更に３０分間攪拌して、次いでシクロプロピルメタノール(５４μｌ，０.６７ｍｍｏｌ)を加えて、混合物を、１７時間かけて、窒素雰囲気下において、室温まで昇温させた。溶媒を、真空除去して、粗製物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して(５〜２５％酢酸エチル／ヘプタン)、エチル １−(シクロプロピルメチル)−５−(フェニルカルバモイル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＵ３４８３−００２)[１５０ｍｇ(８０％)]を、白色粉末として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.２９分，Ｍ／ｚ＝３１３(Ｍ＋１)．
【０１８３】
Ｉ−２３
【０１８４】
(３Ｒ)−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}ピペリジン−３−アミン  Ｉ−２３  ＥＶ−ＡＴ８６７６−００１(ＥＯＡＩ３４４１２８６)を、スキーム１.１０に記述したようなメチル １−(シクロプロピルメチル)−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＴ８６６７−００１)の合成を介して、スキーム１に記載した方法に従って合成した。
【０１８５】
【化１８４】
2019505597.tif 000199
【０１８６】
メチル ２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＴ８６６６−００１)−工程１
【０１８７】
Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド(ＣＡＳ ６１３−９２−３，３.９１ｇ，２８.７ｍｍｏｌ)／メタノール(２０ｍｌ)の懸濁液に、メチルプロパ−２−イノエート(ＣＡＳ ９２２−６７−８，２.５５ｍＬ，２８.７ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を、窒素下において、６０℃で１時間攪拌して、真空濃縮して、トルエン(２０ｍｌ)と共に共沸させて、溶媒を真空除去した。ジフェニルエーテルを、得られる固体に加えて、混合物を２００℃で３０分間攪拌した。反応を室温まで冷却して、ジエチルエーテル(１００ｍｌ)を加えた。得られる固体を濾去して、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して(１０〜８０％酢酸エチル／ヘプタン)、メチル ２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＴ８６６６−００１)[０.５２ｇ(８.６％)]を、オフホワイト粉末として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間０.８０分，Ｍ／ｚ＝２０３(Ｍ＋１)．
【０１８８】
メチル １−(シクロプロピルメチル)−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＴ８６６７−００１)−工程２
【０１８９】
メチル ２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＴ８６６６−００１，６２４ｍｇ，３.０９ｍｍｏｌ)および炭酸カリウム(８５３ｍｇ，６.１７ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(１０ｍｌ)の懸濁液に、(ブロモメチル)シクロプロパン(０.３６ｍＬ，３.７０ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を、室温で１６時間攪拌し続けて、次いで混合物を、酢酸エチル(１００ｍｌ)および水(１００ｍｌ)の間に分配した。有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して(１０〜６０％酢酸エチル／ヘプタン)、メチル １−(シクロプロピルメチル)−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＴ８６６７−００１)[２３５ｍｇ(２９％)]を、黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.０５分，Ｍ／ｚ＝２５７(Ｍ＋１)．
【０１９０】
Ｉ−５８
【０１９１】
(３Ｒ)−１−[２−(１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル]ピペリジン−３−アミン Ｉ−５８ ＥＶ−ＡＷ５５０８−００１(ＥＯＡＩ３４５６１８７)を、スキーム１.１１に記述したようなメチル １−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＶ３８８８−００１)の合成を介して、スキーム１に記載の方法に従って合成した。
【０１９２】
【化１８５】
2019505597.tif 000200
【０１９３】
(Ｚ)−Ｎ−ヒドロキシエテンカルボンイミドイルクロリド(ＥＶ−ＡＶ３８８３−００１)−工程１
【０１９４】
(Ｅ)−Ｎ−エチリデンヒドロキシルアミン(ＣＡＳ １０７−２９−９，０.５０ｇ，８.４６ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(２０ ｍＬ)の溶液に、１−クロロピロリジン−２,５−ジオン(６８５.０６μｌ，８.４６ｍｍｏｌ)を加えて、この反応を、２時間室温で攪拌させた。混合物を、水(１０ｍｌ)で希釈して、酢酸エチル(２ｘ１０ｍｌ)を用いて抽出した。有機抽出物を合わせて、水(３ｘ１０ｍｌ)、飽和塩化ナトリウム水溶液(１０ｍｌ)で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空濃縮して、(Ｚ)−Ｎ−ヒドロキシエテンカルボンイミドイルクロリド(ＥＶ−ＡＶ３８８３−００１)[０.７９ｇ(推定定量)]を、無色油状物として得た。
【０１９５】
(Ｚ)−Ｎ−ベンジル−Ｎ'−ヒドロキシエテンイミドアミド(ＥＶ−ＡＶ３８８６−００１)−工程２
【０１９６】
(Ｚ)−Ｎ−ヒドロキシエテンカルボンイミドイルクロリド(ＥＶ−ＡＶ３８８３−００１，０.８０ｇ，８.５６ｍｍｏｌ)／ジエチルエーテル(２０ｍｌ)の溶液に、０℃で、トリエチルアミン(１.１９ｍＬ，８.５６ｍｍｏｌ)およびフェニルメタンアミン(０.９３ｍＬ，８.５６ｍｍｏｌ)を加えて、反応を、０℃で２時間攪拌した。混合物を、次いで、水(１０ｍｌ)で希釈し、ＤＣＭ(３ｘ１０ｍｌ)で抽出した。有機抽出物を合わせて、水(１０ｍｌ)で洗い、飽和塩化ナトリウム水溶液(１０ｍｌ)で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して、(Ｚ)−Ｎ−ベンジル−Ｎ'−ヒドロキシエテンイミドアミド(ＥＶ−ＡＶ３８８６−００１)[７３０ｍｇ(５２％)]を、白色粉末として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間０.３７分，Ｍ／ｚ＝１６５(Ｍ＋１)．
【０１９７】
メチル １−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＶ３８８８−００１)−工程３
【０１９８】
(Ｚ)−Ｎ−ベンジル−Ｎ'−ヒドロキシエテンイミドアミド(ＥＶ−ＡＶ３８８６−００１,７３０ｍｇ，４.４５ｍｍｏｌ)／メタノール(１２ｍｌ)の溶液に、メチル プロパ−２−イノエート(ＣＡＳ ９２２−６７−８，４０４.２６μｌ，４.５４ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を、６５℃で５時間、窒素下にて攪拌した。混合物を、次いで真空濃縮して、トルエン(３ｍｌ)を加えて、混合物を、真空濃縮して、橙色の油状物を得た。ジフェニルエーテル(１２ｍｌ)を加えて、混合物を２００℃で２０分間攪拌し続けた。反応を、室温に冷却して、混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して(１０〜１００％酢酸エチル／ヘプタン、次いで０〜２０％ＭｅＯＨ／酢酸エチル)、メチル １−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＶ３８８８−００１)[３２０ｍｇ(３０％)]を、褐色油状物として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間０.７７分，Ｍ／ｚ＝２３１(Ｍ＋１)．
【０１９９】
Ｉ−５５
【０２００】
５−{５−[(３Ｒ)−３−アミノピペリジン−１−カルボニル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−２−イル}−１−ベンジル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル Ｉ−５５ ＥＶ−ＡＷ５３００−００１(ＥＯＡＩ３４５５８９７)を、スキーム１.１２に記述したようなメチル １−ベンジル−５−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＵ７２９２−００１)の合成を介して、スキーム１に記載の方法に従って合成した。
【０２０１】
【化１８６】
2019505597.tif 000201
【０２０２】
メチル １−ベンジル−５−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＵ７２９０−００１)−工程１
【０２０３】
ＤＩＡＤ(１.０３ｍＬ，４.９０ｍｍｏｌ)／乾燥ＴＨＦ(５ｍｌ)の溶液に、−２０℃で、窒素下において、トリフェニルホスフィン(１.３０ｇ，４.９０ｍｍｏｌ)／乾燥ＴＨＦ(１０ｍｌ)の溶液を加えた。混合物を、３０分間攪拌して、メチル ５−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(ＣＡＳ ９３４−０７−６，５００ｍｇ，２.４５ｍｍｏｌ)／乾燥ＴＨＦ(５ｍｌ)の溶液を加えた。混合物を、−２０℃で更に３０分間攪拌して、フェニルメタノール(ＣＡＳ １００−５１−６，０.３８ｍＬ，３.６７ｍｍｏｌ)／乾燥ＴＨＦ(５ｍｌ)を、−２０℃で滴加して、反応混合物を、室温まで昇温させて、６２時間攪拌した。溶媒を、真空除去して、粗製物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して(５〜３０％酢酸エチル／ヘプタン)、メチル １−ベンジル−５−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＵ７２９０−００１)[７３０ｍｇ(９９％)]を、淡黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.３２分，Ｍ／ｚ＝２９４／２９６(Ｍ＋１)．
【０２０４】
メチル １−ベンジル−５−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＵ７２９２−００１)−工程２
【０２０５】
メチル １−ベンジル−５−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＵ７２９０−００１,３００ｍｇ，１.００ｍｍｏｌ)／ＮＭＰ(５ｍｌ)の溶液に、シアン化銅(１０７ｍｇ，１.２ｍｍｏｌ)を加えた。得られた混合物を、密封管内で、１６０℃で１６時間加熱した。この反応を、室温まで冷却させて、１０％ＥＤＴＡ水溶液／１Ｍ 水酸化ナトリウム(３０ｍｌ)に注ぎ入れた。得られた混合物を、室温で３０分間攪拌した。混合水溶液を、酢酸エチル(３ｘ２０ｍｌ)で抽出して、有機抽出物を合わせて、飽和塩化ナトリウム水溶液(１０ｍｌ)で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。粗製物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して(５〜３０％酢酸エチル／ヘプタン)、メチル １−ベンジル−５−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＵ７２９２−００１)[１４２ｍｇ(５８％)]を、無色油状物として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.２１分，Ｍ／ｚ＝２４１(Ｍ＋１)．
【０２０６】
Ｉ−５６
【０２０７】
５−{５−[(３Ｒ)−３−アミノピペリジン−１−カルボニル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−２−イル}−１−ベンジル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド Ｉ−５６ ＥＶ−ＡＷ５３０２−００１(ＥＯＡＩ３４５５８９８)を、Ｉ−５５(スキーム１.１２)の合成経路の副生成物から合成した。
【０２０８】
Ｉ−５７
【０２０９】
(３Ｒ)−１−[７−メトキシ−１−メチル−２−(１−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル)−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル]ピペリジン−３−アミン Ｉ−５７ ＥＶ−ＡＷ１３７７−００１(ＥＯＡＩ３４５６１８３)を、スキーム１.１３に記述したようなメチル １−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＷ１３６７−００１)の合成を介して、スキーム１に記載の方法に従って合成した。
【化１８７】
2019505597.tif 000202
【０２１０】
メチル １−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＷ１３６７−００１)−工程１
メチル １Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(ＣＡＳ １１９３−６２−０，１００ｍｇ，０.８０ｍｍｏｌ)およびヨードベンゼン(ＣＡＳ ５９１−５０−４，１０７μｌ，０.９６ｍｍｏｌ)を、トルエン(２ｍｌ)に溶解して、Ｎ,Ｎ'−ジメチルエタン−１,２−ジアミン(３５μｌ，０.３２ｍｍｏｌ)およびリン酸カリウム(３５６ｍｇ，１.６８ｍｍｏｌ)を加えた。この反応混合物を、５分間窒素でパージして、次いでヨウ化銅(Ｉ)(３０ｍｇ，０.１６ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を、１１０℃で１７時間攪拌した。反応混合物を、室温まで冷却して、酢酸エチル(２０ｍｌ)で希釈して、水(５ｘ１０ｍｌ)で洗った。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。粗製物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して(０〜１００％酢酸エチル／ヘプタン)、メチル １−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＷ１３６７−００１)[１２７ｍｇ(７９％)]を、白色粉末として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.１５分，Ｍ／ｚ＝２０２(Ｍ＋１)．
【０２１１】
Ｉ−１３
【０２１２】
(３Ｒ)−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}ピペリジン−３−アミン Ｉ−１３ ＥＶ−ＡＳ５４４８−００２(ＥＯＡＩ３４３５７４５)を、スキーム１.１４に記述したようなエチル １−(シクロプロピルメチル)−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＳ５４３７−００１)の合成を介して、スキーム１に記載の方法に従って合成した。
【化１８８】
2019505597.tif 000203
【０２１３】
１−(シクロプロピルメチル)−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール(ＥＶ−ＡＳ５４２９−００２)−工程１
５−フェニル−１,３−オキサゾール(ＣＡＳ １００６−６８−４，１.００ｇ，６.９０ｍｍｏｌ)およびシクロプロピル−メチルアミン(ＣＡＳ ２５１６−４７−４，９８０ｍｇ，１３.８ｍｍｏｌ)／ｏ−ジクロロベンゼン(１０ｍｌ)の溶液に、トリフルオロ酢酸(１.０５４ｍＬ，１３.７８ｍｍｏｌ)を加えた。反応を、マイクロウェーブ照射下において、２００℃で１.５時間攪拌した。混合物を、１Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液(２０ｍｌ)および飽和塩化ナトリウム水溶液(４０ｍｌ)の混合液に注ぎ入れて、酢酸エチル(３ｘ２０ｍｌ)を用いて抽出した。有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空濃縮した。粗製物質をＳＣＸ−ＩＩカートリッジを用いて精製した。カートリッジを、順に、ＭｅＯＨ、２Ｍ アンモニア／ＭｅＯＨを用いて洗った。アンモニア／ＭｅＯＨの洗液を、真空濃縮して、１−(シクロプロピルメチル)−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール(ＥＶ−ＡＳ５４２９−００２)[２５０ｍｇ]を、褐色固体として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間０.７１分，Ｍ／ｚ＝１９９(Ｍ＋１)．
【０２１４】
エチル １−(シクロプロピルメチル)−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＳ５４３７−００１)−工程２
【０２１５】
１−(シクロプロピルメチル)−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール(ＥＶ−ＡＳ５４２９−００２，５０ｍｇ，０.２５ｍｍｏｌ)／無水ＴＨＦ(５ｍｌ)の溶液に、−６０℃で、窒素下にて、２.５Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ／ヘキサン溶液(１１９μｌ，０.３０ｍｍｏｌ)を加えた。３０分間攪拌の後、エチルクロロホルメート(４７μｌ，０.５０ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を、室温で１６時間攪拌して、水(１０ｍｌ)の添加によりクエンチして、次いで酢酸エチル(２ｘ２０ｍｌ)で抽出した。有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空濃縮して、エチル １−(シクロプロピルメチル)−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＳ５４３７−００１)[６６ｍｇ(８５％)]を、黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.１７分，Ｍ／ｚ＝２７１(Ｍ＋１)．
【０２１６】
Ｉ−６２
【０２１７】
５−{５−[(３Ｒ)−３−アミノピペリジン−１−カルボニル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−２−イル}−１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル，Ｉ−６２，ＥＶ−ＡＷ１３９４−００１(ＥＯＡＩ３４５８４２０)を、スキーム１.１５に記述したようなメチル ７−シアノ−２−{１−エチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル}−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＷ１３８６−００１)の合成を介して、スキーム１に記述した方法に従って合成した。
【０２１８】
【化１８９】
2019505597.tif 000204
【０２１９】
メチル ７−シアノ−２−{１−エチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル}−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＷ１３８６−００１)−工程１
【０２２０】
シアン化銅(Ｉ)(３１ｍｇ，０.３５ｍｍｏｌ)を、メチル ２−[５−ブロモ−１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロール−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボキシレート(スキーム１，工程１〜５に従って合成したＥＶ−ＡＷ１３８３−００１，９０％，１６２ｍｇ，０.３５ｍｍｏｌ)／ＮＭＰ(３ｍｌ)の攪拌溶液に添加した。反応混合物を、１６℃で１７時間攪拌して、室温に冷却して、更にシアン化銅(Ｉ)(１６ｍｇ，０.１７ｍｍｏｌ)を加えた。この反応を５時間攪拌した。反応混合物を、０℃に冷却して、水(３０ｍｌ)、その後酢酸エチル(３０ｍｌ)を加えた。有機相を単離して、水溶液を酢酸エチル(２ｘ１０ｍｌ)で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空濃縮した。粗製物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して(０〜１００％酢酸エチル／ヘプタン)、エチル ７−シアノ−２−{１−エチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル}−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＷ１３８６−００１)[８８ｍｇ(４９％)]を、白色粉末として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.２５分，Ｍ／ｚ＝３６５(Ｍ＋１)．
【０２２１】
Ｉ−７１
【０２２２】
(１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−２−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−２−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−アミン，Ｉ−７１，ＥＶ−ＡＷ６２８５−００１(ＥＯＡＩ３４６１３７４)を、スキーム１.１６に記述したような１−(シクロプロピルメチル)−２−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸(ＥＶ−ＡＷ６２６８−００２)の合成を介して、スキーム１に記載の方法に従って合成した。
【０２２３】
【化１９０】
2019505597.tif 000205
【０２２４】
メチル ２−[(シクロプロピルメチル)アミノ]アセテートＥＶ−ＡＷ６２５６−００１−工程１
シクロプロピルメタンアミン(ＣＡＳ ２５１６−４７−４，４.００ｇ，５６.２ｍｍｏｌ)／アセトニトリル(４０ｍｌ)の攪拌溶液に、炭酸カリウム(７.７７ｇ，５６.２ｍｍｏｌ)、次いでメチル ２−クロロアセテート(ＣＡＳ ９６−３４−４，４.９３ｍＬ，５６.２ｍｍｏｌ)／アセトニトリル(２０ｍｌ)を滴加した。混合物を、室温で１７時間攪拌し続けた。反応混合物を濾過して、固体を別のアセトニトリル(６０ｍｌ)で洗い、濾液を真空濃縮して、メチル ２−[(シクロプロピルメチル)アミノ]アセテート(ＥＶ−ＡＷ６２５６−００１)[８.０７ｇ(８２％)]を、淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間 溶媒先端，Ｍ／ｚ＝１４３.９(Ｍ＋１)．
【０２２５】
メチル ２−[Ｎ−(シクロプロピルメチル)−１−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)ホルムアミド]アセテート ＥＶ−ＡＷ６２６０−００２−工程２
【０２２６】
トリエチルアミン(２.９８ｍＬ，２１.４ｍｍｏｌ)を、窒素雰囲気下にて、メチル ２−[(シクロプロピルメチル)アミノ]アセテート(ＥＶ−ＡＷ６２５６−００１，２.００ｇ，１０.２ｍｍｏｌ)／乾燥ＴＨＦ(８０ｍｌ)の攪拌溶液に、０℃で滴加して、攪拌を５分間継続した。１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロリド(ＣＡＳ ７９５８３−１９−０，１.６２ｇ，１１.２ｍｍｏｌ)を、少量ずつ反応混合物に０℃で加えて、攪拌をこの温度で１時間続けた。反応を、水(８０ｍｌ)でクエンチして、混合物を減圧濃縮した。得られる水性残留物を、酢酸エチル(２ｘ８０ｍｌ)で抽出した。有機層を合わせて、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して(０〜５％メタノール／ＤＣＭ)、メチル ２−[Ｎ−(シクロプロピルメチル)−１−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)ホルムアミド]アセテート(ＥＶ−ＡＷ６２６０−００２)[１.８２ｇ(６５％)]を、淡黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間０.８６分，Ｍ／ｚ＝２５２(Ｍ＋１)．
【０２２７】
ナトリウム ２−[Ｎ−(シクロプロピルメチル)−１−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)ホルムアミド]アセテートＥＶ−ＡＷ６２６１−００１−工程３
【０２２８】
メチル ２−[Ｎ−(シクロプロピルメチル)−１−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)ホルムアミド]アセテート(ＥＶ−ＡＷ６２６０−００２、およびＥＶ−ＡＷ６２６０−００２として得たＥＶ−ＡＷ６２５７−００３，２.２３ｇ，８.２５ｍｍｏｌ)／ＴＨＦ(１５ｍｌ)に、２Ｍ 水酸化ナトリウム(１０.３ｍｌ)を加えた。反応混合物を、２.５時間攪拌しながら５０℃で加熱した。混合物を、濃縮乾固させて、ナトリウム ２−[Ｎ−(シクロプロピルメチル)−１−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)ホルムアミド]アセテート(ＥＶ−ＡＷ６２６１−００１)[３.００ｇ(９８％)]を得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間０.７９分，Ｍ／ｚ＝２３８(Ｍ＋１)．
【０２２９】
１−[１−(シクロプロピルメチル)−２−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]−２,２,２−トリフルオロエタン−１−オン ＥＶ−ＡＷ６２６５−００２−工程４
【０２３０】
ナトリウム ２−[Ｎ−(シクロプロピルメチル)−１−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)ホルムアミド]アセテート(ＥＶ−ＡＷ６２６１−００１，２.７４ｇ，７.４０ｍｍｏｌ)／ＤＣＭ(３０ｍｌ)の攪拌溶液に、トリフルオロ無水酢酸(４.１２ｍＬ，２９.６ｍｍｏｌ)を０℃で加えて、混合物を、室温で２時間攪拌した。さらなるトリフルオロ無水酢酸(４.１２ｍＬ，２９.６ｍｍｏｌ)を０℃で、室温で１７時間攪拌し続けた。溶媒を、真空除去して、残留物をＤＭＦ(５０ｍｌ)に溶解して、混合物を、０℃に冷却して、メタンイミドアミド酢酸(２.３１ｇ，２２.２ｍｍｏｌ)および炭酸カリウム(３.０７ｇ，２２.２ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を、７０℃で３時間加熱して、水(３０ｍｌ)で希釈し、酢酸エチル(２ｘ３０ｍｌ)を用いて抽出した。有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して(０〜７５％酢酸エチル／ヘプタン)、１−[１−(シクロプロピルメチル)−２−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]−２,２,２−トリフルオロエタン−１−オン(ＥＶ−ＡＷ６２６５−００２)[１.３２ｇ(６０％)]を、オフホワイトの固形物として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.１８分，Ｍ／ｚ＝２９９(Ｍ＋１)．
【０２３１】
１−(シクロプロピルメチル)−２−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸 ＥＶ−ＡＷ６２６８−００２−工程５
１−[１−(シクロプロピルメチル)−２−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]−２,２,２−トリフルオロエタン−１−オン(ＥＶ−ＡＷ６２６５−００２，１.３１ｇ，４.０８ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(２０ｍｌ)の溶液に、窒素雰囲気下で、ＮａＨ(６０％，０.６５ｇ，１６.３ｍｍｏｌ)を、氷水冷却しながら、少量ずつ添加した。反応混合物を７０℃で加熱して、この温度で３時間攪拌した。溶媒を、真空除去して、残留物を水(６０ｍｌ)に溶解して、１Ｍ ＨＣｌを用いてｐＨ４まで酸性化した。水層を、１：４ ２−プロパノール：クロロホルム(２ｘ６０ｍｌ)の溶液で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して、減圧濃縮した。粗生成物および濃縮水層を、逆相クロマトグラフィー(５〜３０％アセトニトリル／水(０.１％ギ酸付加物)により精製して、１−(シクロプロピルメチル)−２−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸(ＥＶ−ＡＷ６２６８−００２)[０.９０ｇ(８９％)]を、クリーム状の色の付いた固体として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間０.７４分，Ｍ／ｚ＝２４７(Ｍ＋１)．
【０２３２】
Ｉ−１０９
【０２３３】
(１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−２−[２−(２−シクロブチル−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル]−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−アミン，Ｉ−１０９，ＥＶ−ＡＹ４６７６−００１(ＥＯＡＩ３４８２３１１)を、スキーム１.１７に記述したようなメチル ２−シクロブチル−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＹ４６６３−００２)の合成を介して、スキーム１に記載の方法に従って合成した。
【０２３４】
【化１９１】
2019505597.tif 000206
【０２３５】
メチル ２−シクロブチル−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＹ４６６３−００２)−工程１
【０２３６】
硝酸銀(１＋)(１６１ｍｇ，０.９５ｍｍｏｌ)およびシクロブタンカルボン酸(ＣＡＳ ３７２１−９５−７，４７３ｍｇ，４.７３ｍｍｏｌ)／１０％Ｈ２ＳＯ４水溶液(１５ｍｌ)の懸濁液に、メチル １−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＹ４６５９−００１，２４３ｍｇ，１.５８ｍｍｏｌ)を加えて、反応混合物を、７０℃で加熱した。０.２Ｍ 過硫酸塩アンモニウム水溶液(２３.６ｍｌ)を、１０分間の間、少量ずつ加えた。反応混合物を、室温に冷却して、１０分間攪拌して、氷に注ぎ入れて、アンモニア水溶液(約３３％)を用いて塩基性とし、次いで酢酸エチル(２ｘ２０ｍｌ)を用いて抽出した。合わせた有機性物質を、飽和塩化ナトリウム水溶液(２ｘ２０ｍｌ)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥して、真空濃縮した。粗製物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して(５〜５０％酢酸エチル／ヘプタン)、メチル ２−シクロブチル−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＹ４６６３−００２)[７２ｍｇ(２２％)]を、青白い油状物として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間０.８２分，Ｍ／ｚ＝２０９(Ｍ＋１)．
【０２３７】
Ｉ−１１２
【０２３８】
６−{５−[(１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−７−アミノ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−カルボニル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−２−イル}−１−(シクロプロピルメチル)−３−メチル−１,２−ジヒドロピリジン−２−オン，Ｉ−１１２，ＥＶ−ＡＹ２０８０−００１(ＥＯＡＩ３６５５１７３)を、スキーム１およびスキーム１.１８に記載の方法に従って合成した。
【０２３９】
【化１９２】
2019505597.tif 000207
【０２４０】
Ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−３−[２−[１−(シクロプロピルメチル)−５−メチル−６−オキソ−２−ピリジル]−７−メトキシ−１−メチル−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル]−３−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−イル]カルバメート(ＥＶ−ＡＹ２０７５−００２)−工程１
【０２４１】
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−３−[２−[５−ブロモ−１−(シクロプロピルメチル)−６−オキソ−２−ピリジル]−７−メトキシ−１−メチル−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル]−３−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−イル]カルバメート(スキーム１に従って合成されたＥＶ−ＡＹ２０７２−００２，１４２ｍｇ，０.１２ｍｍｏｌ)／ジオキサン(１.５ｍｌ)および水(０.１５ｍｌ)の溶液に、メチルボロン酸(ＣＡＳ １００４３−３５−３，１４ｍｇ，０.２３ｍｍｏｌ)、リン酸三カリウム(１９μｌ，０.２３ｍｍｏｌ)およびトリシクロヘキシルホスファン(７μｌ，０.０２ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、５分間、窒素でパージして、酢酸パラジウム(２＋)(３ｍｇ，０.０１ｍｍｏｌ)を一度に加えた。反応容器を密封して、１６時間１２０℃に加熱した。混合物を、水(５ｍｌ)で希釈して、ＤＣＭ(２ｘ１５ｍｌ)で抽出した。有機性物質を合わせて、濃縮して、カラムクロマトグラフィーにより精製して(０〜１０％メタノール／酢酸エチル)、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−３−[２−[１−(シクロプロピルメチル)−５−メチル−６−オキソ−２−ピリジル]−７−メトキシ−１−メチル−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル]−３−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−イル]カルバメート(ＥＶ−ＡＹ２０７５−００２)[３７ｍｇ(４６％)]を、黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.１５分，Ｍ／ｚ＝５６２(Ｍ＋１)．
【０２４２】
Ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−３−[２−[１−(シクロプロピルメチル)−５−メチル−６−オキソ−２−ピリジル]−７−メトキシ−１−メチル−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル]−３−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−イル]カルバメート(ＥＶ−ＡＹ２０８０−００１)−工程２
【０２４３】
Ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−３−[２−[１−(シクロプロピルメチル)−５−メチル−６−オキソ−２−ピリジル]−７−メトキシ−１−メチル−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル]−３−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−イル]カルバメート(ＥＶ−ＡＹ２０７５−００２，３７ｍｇ，０.０７ｍｍｏｌ)を、ＤＣＭ(１ｍｌ)に溶解して、窒素雰囲気下で、トリフルオロ酢酸(０.２２ｍＬ，２.８３ｍｍｏｌ)を用いて処理して、室温で１時間攪拌した。混合物を、真空濃縮して、トルエン／アセトニトリルと共に共沸させた。残留物を、分取ＨＰＬＣ(塩基性方法)により精製して、Ｓｍｏｐｅｘ−１０５(５ｍｇ)を用いて１時間処理して、凍結乾燥させて、６−[５−[(１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−７−アミノ−３−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−３−カルボニル]−７−メトキシ−１−メチル−ベンゾイミダゾール−２−イル]−１−(シクロプロピルメチル)−３−メチル−ピリジン−２−オン  Ｉ−１１２(ＥＶ−ＡＹ２０８０−００１)[０.０１６ｇ(４９％)]を、白色粉末として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｈ)：保持時間２.２８分，Ｍ／ｚ＝４６２(Ｍ＋１)．
【０２４４】
Ｉ−１１８
【０２４５】
(１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−２−[２−(３−エチルピリジン−４−イル)−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル]−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−アミン，Ｉ−１１８，ＥＶ−ＢＡ１１２１−００１(ＥＯＡＩ３６９４０８４)を、スキーム１.１９に記述したようなメチル ３−エチルピリジン−４−カルボキシレート(ＥＶ−ＢＡ１１０８−００１)の合成を介して、スキーム１に記載の方法に従って合成した。
【０２４６】
【化１９３】
2019505597.tif 000208
【０２４７】
メチル ３−エテニルピリジン−４−カルボキシレート(ＥＶ−ＢＡ１１０３−００２)−工程１
【０２４８】
メチル ３−ブロモピリジン−４−カルボキシレート(ＣＡＳ ５９７８６−３１−１，０.５０ｇ，２.３１ｍｍｏｌ)、フッ化セシウム(１.０５ｇ，６.９４ｍｍｏｌ)および２,４,６−エテニルボロキシン−ピリジン錯体(ＣＡＳ ９５０１０−１７−６，１.３９ｇ，５.７９ｍｍｏｌ)／ＴＨＦ(２０ｍｌ)の懸濁液を、５分間、窒素でパージして、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(０.３４ｇ，０.４６ｍｍｏｌ)を加えて、反応混合物を、７０℃で２時間加熱した。混合物を、室温まで冷却して、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過して、固体を酢酸エチルで洗った。濾液を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過して、真空濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して(１２〜１００％酢酸エチル／ヘプタン)、メチル ３−エテニルピリジン−４−カルボキシレート(ＥＶ−ＢＡ１１０３−００２)[０.３７ｇ(９７％)]を得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間０.８８分，Ｍ／ｚ＝１３７(Ｍ＋１)．
【０２４９】
メチル ３−エテニルピリジン−４−カルボキシレート(ＥＶ−ＢＡ１１０８−００１)−工程２
【０２５０】
メチル ３−エテニルピリジン−４−カルボキシレート(ＥＶ−ＢＡ１１０３−００２，１００ｍｇ，０.６１ｍｍｏｌ)およびＰｄ／Ｃ(１０％，３３ｍｇ，０.０３ｍｍｏｌ)／エタノール(２ｍｌ)の懸濁液を、水素雰囲気下において、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過して、濾液を濃縮して、メチル ３−エチルピリジン−４−カルボキシレート(ＥＶ−ＢＡ１１０８−００１)[１４０ｍｇ(５５％)]を得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間０.８５分，Ｍ／ｚ＝１６６(Ｍ＋１)．
【０２５１】
【化１９４】
2019505597.tif 000209
【０２５２】
(３Ｒ)−１−[１−メチル−２−(５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル]ピペリジン−３−アミン塩酸塩，Ｉ−５９,ＥＯＡＩ３４２６７５１(ＥＶ−ＡＯ７８９４−００１)の合成
【化１９５】
2019505597.tif 000210
【０２５３】
メチル １−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＰ４０７５−００１)−工程１
【０２５４】
メチル ３−アミノ−４−(メチルアミノ)ベンゾエート(スキーム１に記述したように合成したＥＶ−ＡＮ２４８７−００１，１００ｍｇ，０.５４ｍｍｏｌ)／無水ＤＣＭ(３ｍｌ)の溶液に、１,１'−カルボニルジイミダゾール(１１０ｍｇ，０.６８ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を、室温で１６時間攪拌した。沈殿物を、真空濾過により回収して、氷冷ジエチルエーテル(２ｘ２ｍｌ)で洗った。固体を、２時間風乾させて、メチル １−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＰ４０７５−００１)[８２ｍｇ(７３％)]を、白色粉末として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間０.９４分，Ｍ／ｚ＝２０７(Ｍ＋１)．
【０２５５】
メチル ２−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＰ４０７６−００１)−工程２
【０２５６】
リン酸オキシブロミド(２１７ｍｇ，０.７６ｍｍｏｌ)／ジクロロエタン(３ｍｌ)の溶液に、耐圧管内で、メチル １−メチル− ２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＰ４０７５−００１，７８ｍｇ，０.３８ｍｍｏｌ)を加えた。容器を密封して、混合物を、８０℃で１６時間攪拌した。混合物を、室温まで冷却して、リン酸オキシブロミド(２１７ｍｇ，０.７６ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を、８０℃で５時間加熱して、次いで室温で６２時間加熱した。リン酸オキシブロミド(４３４ｍｇ，１.５２ｍｍｏｌ)を加えて、この反応混合物を８０℃で２０時間加熱した。この反応混合物を、室温まで冷却して、水(１０ｍｌ)および２Ｍ 炭酸ナトリウム水溶液(１０ｍｌ)で希釈した。水性の混合液を、ＤＣＭ(３ｘ８ｍｌ)で抽出し、有機抽出物を合わせて、水(３ｘ５ｍｌ)で洗い、飽和塩化ナトリウム水溶液(１０ｍｌ)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空濃縮して、メチル ２−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＰ４０７６−００１)[７２ｍｇ(６８％)]を、白色粉末として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.０９分，Ｍ／ｚ＝２６９／２７１(Ｍ＋１)．
【０２５７】
メチル １−メチル−２−(５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＱ１９２６−００１)−工程３
【０２５８】
メチル ２−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＰ４０９６−００１，５７ｍｇ，０.２０ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(１ｍｌ)の溶液に、耐圧管内で、炭酸カリウム(５６.２ｍｇ，０.４１ｍｍｏｌ)、次いで３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール(ＣＡＳ ２４５８−２６−６，４４.０ｍｇ，０.３１ｍｍｏｌ)を加えた。容器を密封して、反応混合物を、１２０℃で３時間攪拌した。混合物を、室温まで冷却して、酢酸エチル(５ｍｌ)および水(５ｍｌ)の間に分配した。水層を、酢酸エチル(５ｍｌ)で抽出して、次いで有機抽出物を合わせて、蒸発乾固させて、ヘプタンを用いて共沸させた。粗製物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して(０〜６０％酢酸エチル／ヘプタン)、メチル １−メチル−２−(５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＱ１９２６−００１)[２４ｍｇ(３５％)]を、白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.４８分，Ｍ／ｚ＝３３３(Ｍ＋１)．
【０２５９】
１−メチル−２−(５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボン酸(ＥＶ−ＡＯ７８８９−００１)−工程４
【０２６０】
ＴＨＦ／水(１：１，４ｍｌ)中のメチル １−メチル−２−(５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＱ１９２６−００１，２４ｍｇ，０.０７ｍｍｏｌ)の溶液に、水酸化リチウム(６.０ｍｇ，０.２５ｍｍｏｌ)を加えた。得られた混合物を、５０℃で２時間攪拌した。溶媒を、真空除去して、１−メチル−２−(５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボン酸(ＥＶ−ＡＯ７８８９−００１)[２３ｍｇ(推定定量)]を白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.３１分，Ｍ／ｚ＝３１９(Ｍ＋１)．
【０２６１】
Ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(３Ｒ)−１−[１−メチル−２−(５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル]ピペリジン−３−イル]カルバメート(ＥＶ−ＡＯ７８９０−００１)−工程５
【０２６２】
１−メチル−２−(５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボン酸(ＥＶ−ＡＯ７８８９−００１，２２ｍｇ，０.０７ｍｍｏｌ)およびＤＩＰＥＡ(１４μｌ，０.０８ｍｍｏｌ)／無水ＤＭＦ(３ｍｌ)の溶液に、ＨＡＴＵ(３１ｍｇ，０.０８ｍｍｏｌ)を加えた。反応を、室温で１０分間攪拌して、ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ)−ピペリジン−３−イルカルバメート(１４ｍｇ，０.０７ｍｍｏｌ)を加えて、この反応を、６０時間続けた。更に、ＨＡＴＵ(３１ｍｇ，０.０８ｍｍｏｌ)、ＤＩＰＥＡ(１４μｌ，０.０８ｍｍｏｌ)およびｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ)−ピペリジン−３−イルカルバメート(１４ｍｇ，０.０７ｍｍｏｌ)を加えた。反応溶液を、６０℃で２.５ｈ攪拌した。混合物を、真空濃縮して、残留物を、酸性のＨＰＬＣ分取方法により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(３Ｒ)−１−[１−メチル−２−(５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル]ピペリジン−３−イル]カルバメート(ＥＶ−ＡＯ７８９０−００１)[１６ｍｇ(４７％)]を、白色粉末として得た。
【０２６３】
(３Ｒ)−１−[１−メチル−２−(５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル]ピペリジン−３−アミン塩酸塩，Ｉ−５９,(ＥＶ−ＡＯ７８９４−００１)−工程６
【０２６４】
４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン(２ｍｌ)を、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(３Ｒ)−１−[１−メチル−２−(５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル]ピペリジン−３−イル]カルバメート(ＥＶ−ＡＯ７８９０−００１,１６ｍｇ，０.０３ｍｍｏｌ)／ジオキサン(２ｍｌ)の溶液に室温で加えた。混合物を、室温で２時間攪拌した。溶媒を、真空除去して、残留物を、アセトニトリル：水(１：１,２ｍｌ)から凍結乾燥させて、(３Ｒ)−１−[１−メチル−２−(５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル]ピペリジン−３−アミン塩酸塩，Ｉ−５９,(ＥＶ−ＡＯ７８９４−００１)[１４ｍｇ(９９％)]を、無色結晶固体として得た。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：保持時間２.０４分，Ｍ／ｚ＝４０１.２(Ｍ＋１)．
【０２６５】
【化１９６】
2019505597.tif 000211
【０２６６】
１−(シクロプロピルメチル)−５−ホルミル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル(ＥＶ−ＡＸ５３１４−００２)−工程１
【０２６７】
５−ホルミル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル(ＣＡＳ ８１６９８−０１−３，７４９ｍｇ，６.２４ｍｍｏｌ)／アセトニトリル(２５ｍｌ)の溶液に、炭酸カリウム(２.１５ｇ，１５.６ｍｍｏｌ)、次いで(ブロモメチル)シクロプロパン(１.５１ｍＬ，１５.６ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を、５０℃で１７時間攪拌した。反応混合物を、室温まで冷却して、水(７５ｍｌ)に注いで、酢酸エチル(３ｘ７５ｍｌ)を用いて抽出した。有機層を合わせて、水(１００ｍｌ)、飽和塩化ナトリウム水溶液(１００ｍｌ)で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して(０〜２０％酢酸エチル／ヘプタン)、１−(シクロプロピルメチル)−５−ホルミル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル[８９８ｍｇ(７９％)](ＥＶ−ＡＸ５３１４−００２)を、白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.０８分，Ｍ／ｚ＝１７５(Ｍ＋１)．
【０２６８】
Ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(３Ｒ,６Ｓ)−１−[３−メトキシ−４−(メチルアミノ)−５−ニトロベンゾイル]−６−メチルピペリジン−３−イル]カルバメート(ＥＶ−ＡＸ５３１５−００２)−工程２
【０２６９】
３−メトキシ−４−(メチルアミノ)−５−ニトロ安息香酸(ＣＡＳ １５４９８１２−２３−８，２６４ｍｇ，１.１７ｍｍｏｌ)およびＨＡＴＵ(４４０ｍｇ，１.１７ｍｍｏｌ)／乾燥ＤＭＦ(５ｍｌ)の溶液に、ＤＩＰＥＡ(０.４１ｍＬ，２.３３ｍｍｏｌ)を加えて、混合物を、室温で３０分間攪拌した。Ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(３Ｒ,６Ｓ)−６−メチルピペリジン−３−イル]カルバメート(ＣＡＳ １２２７９１７−６３−６，２５０ｍｇ，１.１７ｍｍｏｌ)を加えて、この反応混合物を１７時間攪拌した。反応混合物を、真空濃縮して、酢酸エチル(５０ｍｌ)および飽和塩化ナトリウム水溶液(５０ｍｌ)の間に分配した。水層を、酢酸エチル(３０ｍｌ)で抽出して、有機層を合わせて、水(４０ｍｌ)で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。粗製物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して(０〜１００％酢酸エチル／ヘプタン)、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(３Ｒ,６Ｓ)−１−[３−メトキシ−４−(メチルアミノ)−５−ニトロベンゾイル]−６−メチルピペリジン−３−イル]カルバメート(ＥＶ−ＡＸ５３１５−００２)[４２１ｍｇ(８５％)]を、橙色の泡沫状物として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.１８分，Ｍ／ｚ＝４２３(Ｍ＋１)．
【０２７０】
Ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(３Ｒ,６Ｓ)−１−{２−[５−シアノ−１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロール−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−６−メチルピペリジン−３−イル]カルバメート(ＥＶ−ＡＸ５３１６−００２)−工程３
【０２７１】
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(３Ｒ,６Ｓ)−１−[３−メトキシ−４−(メチルアミノ)−５−ニトロベンゾイル]−６−メチルピペリジン−３−イル]カルバメート(ＥＶ−ＡＸ５３１５−００２，１５０ｍｇ，０.３６ｍｍｏｌ)および１−(シクロプロピルメチル)−５−ホルミル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル(ＥＶ−ＡＸ５３１４−００２，６４ｍｇ，０.３７ｍｍｏｌ)／エタノール(４ｍｌ)の混合物に、ナトリウムハイドロサルファイト(ＣＡＳ ７７７５−１４−６，１８５ｍｇ，１.０７ｍｍｏｌ)／水(２ｍｌ)の溶液を少量ずつ加えた。混合物を、窒素でパージして、９０℃で１７時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却して、真空濃縮した。ＤＣＭ(３０ｍｌ)を残留物に加えて、均一な溶液を、硫酸ナトリウムで乾燥した。固体を濾去して、濾液を真空濃縮した。粗製物質を、分取ＨＰＬＣ(酸性方法)により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(３Ｒ,６Ｓ)−１−{２−[５−シアノ−１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロール−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−６−メチルピペリジン−３−イル]カルバメート(ＥＶ−ＡＸ５３１６−００２)[１４３ｍｇ(７４％)]を、白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.２８分，Ｍ／ｚ＝５４７(Ｍ＋１)．
【０２７２】
ＥＶ−ＡＸ５３１６−００２を使用して、スキーム１に記述した方法に従って５−{５−[(２Ｓ,５Ｒ)−５−アミノ−２−メチルピペリジン−１−カルボニル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−２−イル}−１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル，Ｉ−６９，ＥＶ−ＡＸ５３１８−００１(ＥＯＡＩ３４６０９３４)を合成した。
【０２７３】
スキーム３についての特別な場合
Ｉ−７３
【０２７４】
５−{５−[(１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−７−アミノ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−カルボニル]−７−メトキシ−１−{[(１Ｒ,３Ｓ)−３−メトキシ−３−メチルシクロブチル]メチル}−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−２−イル}−１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル，Ｉ−７３，ＥＶ−ＡＸ７８２７−００１(ＥＯＡＩ３４６１３８４)を、スキーム３.１に記述したメチル ２−[５−シアノ−１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロール−２−イル]−７−メトキシ−１−{[(１Ｒ,３Ｓ)−３−メトキシ−３−メチルシクロブチル]メチル}−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＸ７８２０−００１)の合成を介して、スキーム３およびスキーム１に記載の方法に従って合成した。
【０２７５】
【化１９７】
2019505597.tif 000212
【０２７６】
メチル−２−[５−シアノ−１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロール−２−イル]−７−メトキシ−１−{[(１Ｒ,３Ｓ)−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル]メチル}−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＸ７８１９−００１)−工程１
【０２７７】
メチル−３−アミノ−５−メトキシ−４−({[(１Ｒ,３Ｓ)−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル]メチル}アミノ)ベンゾエート(ＥＶ−ＡＸ２００６−００１，９１％，５５７ｍｇ，１.７２ｍｍｏｌ)および１−(シクロプロピルメチル)−５−ホルミル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル(ＥＶ−ＡＸ５３１４−００２，３００ｍｇ，１.７２ｍｍｏｌ)を、ＤＭＦ(３ｍｌ)に溶解して、Ｎａ２Ｓ２Ｏ５(９８２ｍｇ，５.１７ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、８０℃で１７時間攪拌して、室温に冷却した。混合物を、酢酸エチル(２０ｍｌ)で希釈して、水(３ｘ１０ｍｌ)および飽和塩化ナトリウム水溶液(５ｍｌ)で洗った。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して(０〜１００％酢酸エチル／ヘプタン)、メチル−２−[５−シアノ−１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロール−２−イル]−７−メトキシ−１−{[(１Ｒ,３Ｓ)−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル]メチル}−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＸ７８１９−００１)[５７４ｍｇ(７０％)]を、黄色粉末として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.１９分，Ｍ／ｚ＝４４９(Ｍ＋１)．
【０２７８】
メチル−２−[５−シアノ−１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロール−２−イル]−７−メトキシ−１−{[(１Ｒ,３Ｓ)−３−メトキシ−３−メチルシクロブチル]メチル}−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＸ７８２０−００２)−工程２
【０２７９】
メチル−２−[５−シアノ−１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロール−２−イル]−７−メトキシ−１−{[(１Ｒ,３Ｓ)−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル]メチル}−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＸ７８１９−００１，５７４ｍｇ，１.２０ｍｍｏｌ)を、ＤＭＦ(７ｍｌ)に溶解して、ＮａＨ(６０％，９６ｍｇ，２.４１ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、室温で１０分間攪拌して、次いでヨードメタン(３７４μｌ，６.０１ｍｍｏｌ)を加えた。この反応混合物を、室温で４時間攪拌して、次いで真空濃縮した。残留物を、水(２０ｍｌ)で希釈して、酢酸エチル(３ｘ３０ｍｌ)に抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発乾固させた。得られる物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して(０〜１００％酢酸エチル／ヘプタン)、その後分取ＨＰＬＣ(酸性方法)により精製して、メチル−２−[５−シアノ−１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロール−２−イル]−７−メトキシ−１−{[(１Ｒ,３Ｓ)−３−メトキシ−３−メチルシクロブチル]メチル}−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＸ７８２０−００２)[２８２ｍｇ(５０％)]を、白色粉末として得た。
【０２８０】
Ｉ−８１
【０２８１】
５−{５−[(１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−７−アミノ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−カルボニル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−２−イル}−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル，Ｉ−８１，ＥＶ−ＡＹ４３３７−００１(ＥＯＡＩ３４６８８３７)を、スキーム３.２に記述したように合成された１−シクロプロピル−５−ホルミル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル ＥＶ−ＡＹ４３２３−００１を介して、スキーム３.１に記述した方法に従って合成した。
【０２８２】
【化１９８】
2019505597.tif 000213
【０２８３】
１−シクロプロピル−５−ホルミル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル(ＥＶ−ＡＹ４３２３−００１)−工程１
【０２８４】
５−ホルミル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル(ＣＡＳ ８１６９８−０１−３，２５０ｍｇ，１.９８ｍｍｏｌ)、シクロプロピルボロン酸(ＣＡＳ ４１１２３５−５７−９，５１０ｍｇ，５.９３ｍｍｏｌ)およびＮａ２ＣＯ３(６２９ｍｇ，５.９３ｍｍｏｌ)／ＤＣＥ(１ｍｌ)の溶液に、酢酸銅(ＩＩ)(５３９ｍｇ，２.９７ｍｍｏｌ)および２,２'−ビピリジン(４６３ｍｇ，２.９７ｍｍｏｌ)／ＤＣＥ(２ｍｌ)の懸濁液を加えた。反応混合物を、７０℃で４時間攪拌して、室温に冷却して、１Ｍ ＨＣｌ(１５ｍｌ)でクエンチした。得られる物質を、酢酸エチル(３ｘ１０ｍｌ)で抽出した。有機画分を合わせて、５Ｎ ＮａＯＨ(１０ｍｌ)、飽和塩化ナトリウム水溶液(１０ｍｌ)で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して(０〜５０％酢酸エチル／ヘプタンを用いて溶出する)、１−シクロプロピル−５−ホルミル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル(ＥＶ−ＡＹ４３２３−００１)[１２０ｍｇ(３８％)]を、白色粉末として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間０.９８分，Ｍ／ｚ＝１６１(Ｍ＋１)．
【０２８５】
Ｉ−８２
【０２８６】
５−{５−[(１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−７−アミノ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−カルボニル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−２−イル}−１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル，Ｉ−８２，ＥＶ−ＡＹ４３３８−００１(ＥＯＡＩ３４６８８３８)を、スキーム３.３に記述したように５−ホルミル−１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル  ＥＶ−ＡＹ４３３２−００１の合成を介して、スキーム３に記載の方法に従って合成した。
【０２８７】
スキーム３.３
【化１９９】
2019505597.tif 000214
【０２８８】
５−ホルミル−１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル(ＥＶ−ＡＹ４３３２−００１)−工程１
【０２８９】
５−ホルミル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル(ＣＡＳ ８１６９８−０１−３，３００ｍｇ，２.３７ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(１０ｍｌ)の溶液に、ＮａＨ(６０％，１１４ｍｇ，２.８５ｍｍｏｌ)および２,２,２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート(５８２μｌ，４.０３ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、室温で２０時間攪拌した。反応混合物を、水(１０ｍｌ)で希釈して、酢酸エチル(３ｘ１０ｍｌ)を用いて抽出した。有機抽出物を合わせて、５Ｎ ＮａＯＨ(１０ｍｌ)、飽和塩化ナトリウム水溶液(１０ｍｌ)で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して(０〜５０％酢酸エチル／ヘプタン)、５−ホルミル−１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル(ＥＶ−ＡＹ４３３２−００１)[４０６ｍｇ(８５％)]を、白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)．保持時間１.０８分，質量イオンは観察されなかった。
【０２９０】
Ｉ−８６
【０２９１】
(１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−２−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]−１−エチル−７−メトキシ−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−アミン，Ｉ−８６，ＥＶ−ＡＹ４５３０−００１(ＥＯＡＩ３４６９９２５)を、スキーム３.４に記述したような１−(シクロプロピルメチル)−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒド(ＥＶ−ＡＷ６２９９−００２)の合成を介して、スキーム３に記載の方法に従って合成した。
【０２９２】
【化２００】
2019505597.tif 000215
【０２９３】
Ｎ'−(シクロプロピルメチル)ベンゼンカルボキシイミドアミド(ＥＶ−ＡＷ６２９８−００１)−工程１
【０２９４】
シクロプロピルメタンアミン(ＣＡＳ ２５１６−４７−４，２７６ｍｇ，３.８８ｍｍｏｌ)およびベンゾニトリル(ＣＡＳ １００−４７−０，４００ｍｇ，３.８８ｍｍｏｌ)／ＴＨＦ(８ｍｌ)の溶液に、１,４−ジアザビシクロ[２.２.２]オクタン−トリメチルアルミニウム(１：２)(９９４ｍｇ，３.８８ｍｍｏｌ)をゆっくりと加えた。反応混合物を、マイクロ波条件下にて、１３０℃で６時間加熱した。反応混合物を、０℃に冷却して、酢酸エチル(４０ｍｌ)でゆっくりとクエンチした。飽和ロッシェル塩溶液を加えて、有機層を分離して、硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過して、濃縮して、Ｎ'−(シクロプロピルメチル)ベンゼンカルボキシイミドアミド(ＥＶ−ＡＷ６２９８−００１)[５９４ｍｇ(８８％)]を、無色油状物として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間０.６６分，Ｍ／ｚ＝１７４(Ｍ＋１)．
【０２９５】
１−(シクロプロピルメチル)−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒド(ＥＶ−ＡＷ６２９９−００２)−工程２
【０２９６】
イソプロパノール(４ｍｌ)、(Ｚ)−Ｎ'−(シクロプロピルメチル)ベンゼン−１−カルボキシイミドアミド(ＥＶ−ＡＷ６２９８−００１，５９４ｍｇ，３.４１ｍｍｏｌ)、トリエチルアミン(０.４４ｍＬ，３.１４ｍｍｏｌ)および酢酸(２０５μｌ，３.５８ｍｍｏｌ)の混合物を、室温で５分間攪拌した。ブロモプロパンジアル(ＣＡＳ ２０６５−７５−０，５１４ｍｇ，３.４１ｍｍｏｌ)／イソプロパノール(４ｍｌ)を滴加して、反応混合物を８２℃で１６時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却して、更なるブロモプロパンジアル(１５４ｍｇ，１.０２ｍｍｏｌ)で再度処理して、８０℃での攪拌を３時間続けた。溶媒を蒸発させて、残留物を水(２５ｍｌ)で希釈し、酢酸エチル(２ｘ２５ｍｌ)を用いて抽出した。有機相を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(１０〜７０％酢酸エチル／ヘプタン)、１−(シクロプロピルメチル)−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒド(ＥＶ−ＡＷ６２９９−００２)[１７３ｍｇ(２０％)]を、橙色の油状物として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.０８分，Ｍ／ｚ＝２２７(Ｍ＋１)．
【０２９７】
Ｉ−８９
【０２９８】
５−{５−[(１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−７−アミノ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−カルボニル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−２−イル}−１−{[(１Ｒ,３Ｓ)−３−メトキシ−３−メチルシクロブチル]メチル}−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル，Ｉ−８９，ＥＶ−ＡＹ４５４１−００１(ＥＯＡＩ３４７０２６１)を、スキーム３.５に記述したような５−ホルミル−１−[(３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル)メチル]−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル(ＥＶ−ＡＺ４５３５−００１)の合成を介して、スキーム３に記載の方法に従って合成した。
【０２９９】
【化２０１】
2019505597.tif 000216
【０３００】
メチル(１Ｒ,３Ｓ)−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブタン−１−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＹ４５１３−００２)−工程１
【０３０１】
メチル ３−オキソシクロブタン−１−カルボキシレート(ＣＡＳ ６９５−９５−４，４.００ｇ，３１.２ｍｍｏｌ)／ＴＨＦ(１００ｍｌ)の溶液に、−７８℃で、１Ｍ 臭化メチルマグネシウム／ＴＨＦ(３５.９ｍＬ，３５.９ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を、−７８℃で２時間攪拌して、次いで室温まで昇温させて、１６時間攪拌した。反応混合物を−７８℃に冷却して、塩化アンモニウムの飽和溶液(１０ｍｌ)を加えた。得られた混合物を水(２００ｍｌ)で希釈し、酢酸エチル(２ｘ２００ｍｌ)を用いて抽出した。有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して(０〜１００％酢酸エチル／ヘプタン)、メチル(１Ｒ,３Ｓ)−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブタン−１−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＹ４５１３−００２)[２.０５ｇ(４６％)]を、無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ(５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ)  δ  ３.７０−３.６８(ｍ，３Ｈ)，２.７４−２.６４(ｍ，１Ｈ)，２.４０−２.２５(ｍ，４Ｈ)，１.４１−１.３６(ｍ，３Ｈ)．ＬＣＭＳデータはない。
【０３０２】
(１Ｒ,３Ｓ)−３−(ヒドロキシメチル)−１−メチルシクロブタン−１−オール(ＥＶ−ＡＹ４５２２−００１)−工程２
【０３０３】
メチル(１Ｒ,３Ｓ)−３−メトキシ−３−メチルシクロブタン−１−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＹ４５１３−００２,２５０ｍｇ，１.７３ｍｍｏｌ)および水素化ナトリウム(６０％，７３ｍｇ，１.８２ｍｍｏｌ)に、乾燥ＤＭＦ(３ｍｌ)を０℃で加えて、混合物を０℃で１５分間攪拌した。ヨウ化メチル(０.２２ｍＬ，３.４７ｍｍｏｌ)を加えて、混合物を室温まで昇温させて、４８時間攪拌した。反応混合物を、酢酸エチル(８０ｍｌ)および水(８０ｍｌ)に分配した。水性抽出物を、別の酢酸エチル(８０ｍｌ)で洗い、有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して、濃縮した。残留物を、ＴＨＦ(３ｍｌ)およびメタノール(０.３ｍｌ)で希釈し、水素化ホウ素ナトリウム(１９７ｍｇ，５.２０ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を、室温で１６時間攪拌して、真空濃縮して、カラムクロマトグラフィーにより精製して(０〜１００％酢酸エチル／ヘプタン)、[(１Ｒ,３Ｓ)−３−メトキシ−３−メチルシクロブチル]メタノール(ＥＶ−ＡＹ４５２２−００１)[１０７ｍｇ(４８％)]を、無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ(５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ)  δ  ３.６３(ｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，２Ｈ),３.１６(ｓ，３Ｈ)，２.１７−２.０９(ｍ，１Ｈ)，２.０３−１.９７(ｍ，２Ｈ)，１.８９−１.８１(ｍ，２Ｈ)，１.３３(ｓ，３Ｈ)．ＬＣＭＳデータはない。
【０３０４】
[(１Ｒ,３Ｓ)−３−メトキシ−３−メチルシクロブチル]メチル ４−メチルベンゼン−１−スルホネート(ＥＶ−ＡＹ４５３３−００１)−工程３
【０３０５】
氷冷しながら[(１Ｒ,３Ｓ)−３−メトキシ−３−メチルシクロブチル]メタノール(ＥＶ−ＡＹ４５２９−００１，３０５ｍｇ，１.７６ｍｍｏｌ)／ＤＣＭ(１０ｍｌ)の溶液に、トリエチルアミン(０.３２ｍＬ，２.２８ｍｍｏｌ)、ＤＭＡＰ(１１ｍｇ，０.０８８ｍｍｏｌ)および４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド(３５２ｍｇ，１.８４ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を室温まで昇温させて、４時間攪拌した。混合物を、ＤＣＭ(３０ｍｌ)および水(３０ｍｌ)に分配した。有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して、濃縮して、[(１Ｒ,３Ｓ)−３−メトキシ−３−メチルシクロブチル]メチル ４−メチルベンゼン−１−スルホネート(ＥＶ−ＡＹ４５３３−００１)[４８０ｍｇ(９６％)]を、粘性無色油状物として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.２９分，Ｍ／ｚ＝３０７(Ｍ＋２３)．
【０３０６】
５−ホルミル−１−{[(１Ｒ,３Ｓ)−３−メトキシ−３−メチルシクロブチル]メチル}−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル(ＥＶ−ＡＹ４５３５−００１)−工程４
【０３０７】
５−ホルミル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル(ＥＶ−ＡＹ４５３３−００１，１００ｍｇ，０.８３ｍｍｏｌ)／アセトニトリル(２ｍｌ)の溶液に、炭酸カリウム(２８８ｍｇ，２.０８ｍｍｏｌ)、次いで[(１Ｒ,３Ｓ)−３−メトキシ−３−メチルシクロブチル]メチル ４−メチルベンゼン−１−スルホネート(ＥＶ−ＡＹ４５３３−００１，２７２ｍｇ，０.９６ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を、６０℃で１６時間攪拌して、８０℃で加熱して、この温度で６時間攪拌し続けた。混合物を、水(３０ｍｌ)に注ぎ入れて、酢酸エチル(２ｘ３０ｍｌ)を用いて抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して、濃縮した。次いで、混合物を、炭酸カリウム(２８８ｍｇ，２.０８ｍｍｏｌ)およびアセトニトリル(２ｍｌ)で再処理して、８０℃で２４時間攪拌した。混合物を、水(３０ｍｌ)に注ぎ入れて、ＤＣＭ(２ｘ３０ｍｌ)で抽出した。有機層を合わせて、２Ｍ ＮａＯＨ(２０ｍｌ)で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して(０〜６０％酢酸エチル／ヘプタン)、５−ホルミル−１−{[(１Ｒ,３Ｓ)−３−メトキシ−３−メチルシクロブチル]メチル}−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル(ＥＶ−ＡＹ４５３５−００１)[６８ｍｇ(３５％)]を、オフホワイトの粉末として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.２９分，Ｍ／ｚ＝２４９(Ｍ＋水−１)．
【０３０８】
Ｉ−９１
【０３０９】
(１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−２−{２−[６−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−アミン，Ｉ−９１，ＥＶ−ＡＹ２０４３−００２(ＥＯＡＩ３４７６１５８)を、スキーム３.６に記述したようなｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−２−[７−メトキシ−１−メチル−２−(６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−２−イル)−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル]−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−イル]カルバメート(ＥＶ−ＡＹ２０３８−００１)の合成を介して、スキーム３.６に記載の方法に従って合成した。
【０３１０】
【化２０２】
2019505597.tif 000217
【０３１１】
Ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−２−{２−[６−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−イル]カルバメート(ＥＶ−ＡＹ２０４０−００１)−工程１
【０３１２】
Ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−２−[７−メトキシ−１−メチル−２−(６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−２−イル)−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル]−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−イル]カルバメート(１３７ｍｇ，０.２５ｍｍｏｌ)を、窒素雰囲気下で、乾燥ＤＭＦ(２ｍｌ)に溶解して、Ｃｓ２ＣＯ３(９８ｍｇ，０.３０ｍｍｏｌ)で処理した。得られる混合物を、室温で２〜３分間攪拌して、(ブロモメチル)シクロプロパン(ＣＡＳ ７０５１−３４−５，２７μｌ，０.２７ｍｍｏｌ)を一度に加えて、反応混合物を、室温で１６時間攪拌した。混合物を、水(１０ｍｌ)で希釈して、飽和塩化アンモニウム(６ｍｌ)、酢酸エチル(３ｘ２０ｍｌ)を用いて抽出した。有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して(０〜１５％メタノール／ＤＣＭ)、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−２−{２−[６−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−イル]カルバメート(ＥＶ−ＡＹ２０４０−００１)[１８４ｍｇ]を、淡黄色ガラス状物として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.３２分，Ｍ／ｚ＝５４８(Ｍ＋１)．
【０３１３】
Ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−２−[７−メトキシ−１−メチル−２−(６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−２−イル)−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル]−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−イル]カルバメート(ＥＶ−ＡＹ２０４３−００２)−工程２
【０３１４】
Ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−２−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−イル]カルバメート(ＥＶ−ＡＹ２０４０−００１，７６％，１８４ｍｇ，０.２６ｍｍｏｌ)を、窒素雰囲気下において、室温でＤＣＭ(４ｍｌ)に溶解して、トリフルオロ酢酸(０.６ｍｌ)で処理した。混合物を、室温で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、ｐｒｅｐＨＰＬＣ(酸性方法)により精製して、(１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−２−{２−[６−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−アミン(ＥＶ−ＡＹ２０４３−００２)[２７ｍｇ(２３％)]を、白色のガラス／泡状物として得た。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：保持時間２.０３分，Ｍ／ｚ＝４４８(Ｍ＋１)．
【０３１５】
Ｉ−１０２
【０３１６】
６−{５−[(１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−７−アミノ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−カルボニル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−２−イル}−１−(シクロプロピルメチル)−１,２−ジヒドロピリジン−２−オン，Ｉ−１０２，ＥＶ−ＡＹ２０６１−００２(ＥＯＡＩ３４７７３７７)を、スキーム３.７に記述したような５−ホルミル−１−[(３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル)メチル]−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル(ＥＶ−ＡＹ２０５０−００１)の合成を介して、スキーム３に記載の方法に従って合成した。
【０３１７】
【化２０３】
2019505597.tif 000218
【０３１８】
１−(シクロプロピルメチル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−２−カルバルデヒド(ＥＶ−ＡＹ２０５０−００１)−工程１
【０３１９】
６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−２−カルバルデヒド(ＣＡＳ ３５８７５１−７７−６，２９４ｍｇ，２.３９ｍｍｏｌ)を、窒素雰囲気下において、乾燥ＤＭＳＯ(１０ｍｌ)に溶解して、Ｃｓ２ＣＯ３(９３４ｍｇ，２.８７ｍｍｏｌ)および(ブロモメチル)シクロプロパン(ＣＡＳ ７０５１−３４−５，０.２５ｍＬ，２.６３ｍｍｏｌ)で処理した。反応混合物を、室温で１６時間攪拌して、水(２０ｍｌ)で希釈して、酢酸エチル(３ｘ２０ｍｌ)で抽出した。有機抽出物を合わせて、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して(１０〜１００％酢酸エチル／ヘプタン)、１−(シクロプロピルメチル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−２−カルバルデヒド(ＥＶ−ＡＹ２０５０−００１)[０.１６ｇ(３８％)]を、暗緑色のガム状物として得た：ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間０.９２分，Ｍ／ｚ＝１７８(Ｍ＋１)、そして６−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−２−カルバルデヒド(ＥＶ−ＡＹ２０５０−００２)[０.２１ｇ]を、無色油状物として得た：ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.１８分，Ｍ／ｚ＝１７８(Ｍ＋１)。
【０３２０】
Ｉ−１０６
【０３２１】
(１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−２−[２−(２−エチル−５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル)−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル]−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−アミン，Ｉ−１０６，ＥＶ−ＡＹ４６５７−００２(ＥＯＡＩ３４７８１９１)を、スキーム３.８に記述したように、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−２−[２−(２−エチル−５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル)−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル]−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−イル]カルバメート(ＥＶ−ＡＹ２０６４−００１)のＢｏｃ脱保護により合成した。
【０３２２】
【化２０４】
2019505597.tif 000219
【０３２３】
エチル ２−プロパノイルペンタ−４−エノエート(ＥＶ−ＡＹ２０５８−００２)−工程１
【０３２４】
エチル  ３−オキソペンタノエート(ＣＡＳ ４９４９−４４−４，５００ｍｇ，３.４７ｍｍｏｌ)を、窒素雰囲気下で、乾燥ＤＭＦ(２.５ｍｌ)に溶解して、得られた混合物を０℃に冷却した。反応混合物を、水素化ナトリウム(６０％，１６６ｍｇ，４.１６ｍｍｏｌ)で処理して、０℃で３０分間攪拌して、次いで３−ブロモプロパ−１−エン(ＣＡＳ １０６−９５−６，３６０μｌ，４.１６ｍｍｏｌ)を１０分間かけて滴加した。反応混合物を室温まで昇温させて、１７時間攪拌して、次いで水(２０ｍｌ)で希釈して、ＴＢＭＥ(３ｘ２５ｍｌ)で抽出した。有機相を合わせて、飽和塩化ナトリウム水溶液(３０ｍｌ)で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して(０〜５％酢酸エチル／ヘプタン)、エチル ２−プロパノイルペンタ−４−エノエート(ＥＶ−ＡＹ２０５８−００２)[３４１ｍｇ(４９％)]を、無色油状物として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.２１分，質量イオンは観察されなかった。
【０３２５】
エチル ２−エチル−５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＹ２０６２−００１)−工程２
【０３２６】
エチル ２−プロパノイルペンタ−４−エノエート(ＥＶ−ＡＹ２０５８−００２，３４１ｍｇ，１.６８ｍｍｏｌ)を、乾燥トルエン(３ｍｌ)に溶解して、アニリン(７７μｌ，０.８４ｍｍｏｌ)およびパラジウム(ＩＩ)ビス(トリフルオロアセテート)(２８ｍｇ，０.０８ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、６０℃で１８時間攪拌して、室温に冷却して、酢酸エチル(５ｍｌ)で希釈して、Ｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒのパッドを通して濾過して、酢酸エチル(３０ｍｌ)で洗った。濾液を、真空濃縮して、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して(０〜４０％酢酸エチル／ヘプタン)、エチル ２−エチル−５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＹ２０６２−００１)[３１３ｍｇ(３８％)]を、淡黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.３４分，Ｍ／ｚ＝２５８(Ｍ＋１)．
【０３２７】
２−エチル−５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸(ＥＶ−ＡＹ２０６３−００１)−工程３
【０３２８】
１Ｍ ＮａＯＨ水溶液(０.９５ｍｌ)を、エチル ２−エチル−５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＹ２０６２−００１，３１３ｍｇ，０.６３ｍｍｏｌ)／メタノール(５ｍｌ)の溶液に加えて、得られる混合物を、５０℃で２時間攪拌した。別の１Ｍ ＮａＯＨ(０.９５ｍｌ)を加えて、混合物を、６０℃で１６時間攪拌して、次いで８０℃で２０時間攪拌した。反応混合物を、室温に冷却して、真空濃縮して、水(７ｍｌ)に続いて、１Ｎ ＨＣｌをｐＨ２になるまで加えた。得られる沈殿物を濾去して、水(２ｘ３ｍｌ)で洗い、乾燥させて、２−エチル−５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸(ＥＶ−ＡＹ２０６３−００１)[８７ｍｇ(５８％)]を、淡い肌色の固体として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間０.８６分，Ｍ／ｚ＝２３０(Ｍ＋１)．
【０３２９】
Ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−２−[２−(２−エチル−５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル)−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル]−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−イル]カルバメート(ＥＶ−ＡＹ２０６４−００１)−工程４
【０３３０】
２−エチル−５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸(ＥＶ−ＡＹ２０６３−００１，８７ｍｇ，０.３６ｍｍｏｌ)を、窒素雰囲気下で、ＤＭＦに溶解して(１ｍｌ)、ＨＡＴＵ(１６６ｍｇ，０.４４ｍｍｏｌ)およびＤＩＰＥＡ(７６μｌ，０.４４ｍｍｏｌ)を用いて処理した。反応混合物を、室温で１５分間攪拌して、次いでｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−２−[３−アミノ−５−メトキシ−４−(メチルアミノ)ベンゾイル]−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−イル]カルバメート(ＥＶ−ＡＹ８８５８−００１，スキーム５に記述した方法に従って合成した，１４２ｍｇ，０.３６ｍｍｏｌ)を加えて、反応混合物を、室温で２.５時間攪拌して、次いで５０℃で２時間攪拌した。反応混合物を、室温で１８時間静置させて、その後４０℃で２２時間攪拌した。反応混合物を、真空濃縮して、トルエン(５ｍｌ)で共沸した。粗製物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して(５０〜１００％酢酸エチル／ヘプタン)、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−２−[２−(２−エチル−５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル)−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル]−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−イル]カルバメート(ＥＶ−ＡＹ２０６４−００１)を、黄色ガラス状固体として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.１９分，Ｍ／ｚ＝５８４(Ｍ＋１)．
【０３３１】
Ｉ−９７およびＩ−９８
【０３３２】
(１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−２−[２−(１−ベンジル−２−エチル−１Ｈ−ピロール−３−イル)−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル]−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−アミン，Ｉ−９７，ＥＶ−ＡＹ２０５６−００２(ＥＯＡＩ３４７６８１６)および(１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−Ｎ−ベンジル−２−[２−(１−ベンジル−２−エチル−１Ｈ−ピロール−３−イル)−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル]−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−アミン，Ｉ−９８，ＥＶ−ＡＹ２０５７−００２(ＥＯＡＩ３４７６８１７)を、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−２−[２−(１−ベンジル−２−エチル−１Ｈ−ピロール−３−イル)−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル]−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−イル]カルバメート(ＥＶ−ＡＹ２０５４−００２)およびｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−ベンジル−Ｎ−[(１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−２−[２−(１−ベンジル−２−エチル−１Ｈ−ピロール−３−イル)−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル]−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−イル]カルバメート(ＥＶ−ＡＹ２０５４−００３)の各々のＢｏｃ脱保護を介して得た。これらを、スキーム４に記述した方法に従って合成した。
【０３３３】
【化２０５】
2019505597.tif 000220
【０３３４】
Ｎ−[(１Ｅ)−フラン−３−イルメチリデン]−４−メチルベンゼン−１−スルホンアミド(ＥＶ−ＡＹ２０３３−００６)−工程１
【０３３５】
４−メチルベンゼンスルホンアミド(ＣＡＳ ７０−５５−３，１.００ｇ，５.８４ｍｍｏｌ)およびフラン−３−カルバルデヒド(ＣＡＳ ４９８−６０−２，０.４９ｍＬ，５.８４ｍｍｏｌ)を、テトラエチルオルトシリケート(１.４３ｍＬ，６.４２ｍｍｏｌ)に懸濁した。容器を密封して、１６０℃で４時間加熱した。この反応混合物を、室温に冷却して、ジエチルエーテル(４ｍｌ)で希釈して、攪拌して、Ｎ−[(１Ｅ)−フラン−３−イルメチリデン]−４−メチルベンゼン−１−スルホンアミド(ＥＶ−ＡＹ２０３３−００６)[０.８１ｇ(５２％)]を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.１２分，Ｍ／ｚ＝２５０(Ｍ＋１)．
【０３３６】
２−エチル−１−(４−メチルベンゼンスルホニル)−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド(ＥＶ−ＡＹ２０４１−００１)−工程２
【０３３７】
３Ｍ  ブロモ(エチル)マグネシウム(１.９０ｍｌ)を、窒素雰囲気下において、Ｎ−[(１Ｅ)−フラン−３−イルメチリデン]−４−メチルベンゼン−１−スルホンアミド(ＥＶ−ＡＹ２０３３−００６，６０４ｍｇ，２.２８ｍｍｏｌ)／乾燥ＴＨＦ(１０ｍｌ)の攪拌溶液に、０℃で５分かけて滴加した。混合物を、室温で３時間攪拌して、その後０℃に冷却して、１Ｍ ＨＣｌ／水(５.７ｍｌ)で処理した。反応混合物を、ＴＨＦ(１５ｍｌ)および１−ブロモピロリジン−２,５−ジオン(４０５ｍｇ，２.２８ｍｍｏｌ)で希釈して、一度に加えた。反応混合物を、室温で１６時間攪拌して、飽和塩化アンモニウム(１２ｍｌ)および水(５ｍｌ)で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機性物質を合わせて、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して(１０〜２０％酢酸エチル／ヘプタン)、２−エチル−１−(４−メチルベンゼンスルホニル)−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド(ＥＶ−ＡＹ２０４１−００１)[３４８ｍｇ(４７％)]を、無色油状物として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.３２分，Ｍ／ｚ＝２７８(Ｍ＋１)．
【０３３８】
２−エチル−１−(４−メチルベンゼンスルホニル)−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド(ＥＶ−ＡＹ２０４４−００２)−工程３
【０３３９】
Ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−２−[３−メトキシ−４−(メチルアミノ)−５−ニトロベンゾイル]−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−イル]カルバメート(スキーム５の工程１−３に従って合成されたＥＶ−ＡＹ４０１１−００２，０.７８ｇ，１.５７ｍｍｏｌ)および２−エチル−１−(４−メチルベンゼンスルホニル)−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド(ＥＶ−ＡＹ２０４１−００１，０.４３ｇ，１.５６ｍｍｏｌ)を、エタノール(１５ｍｌ)および水(７.５ｍｌ)に溶解した。亜ジチオン酸ナトリウム(２.４５ｇ，１４.１ｍｍｏｌ)を一度に加えて、反応混合物を、９０℃で４時間撹拌した。混合物を、室温に冷却して、水(１５ｍｌ)で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機性物質を合わせて、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して、真空濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して(０〜５％メタノール／ＤＣＭ)、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−２−{２−[２−エチル−１−(４−メチルベンゼンスルホニル)−１Ｈ−ピロール−３−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−イル]カルバメート(ＥＶ−ＡＹ２０４４−００２)[０.７１ｇ]を、白色泡状物として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.３２分，Ｍ／ｚ＝６４８.３(Ｍ＋１)．
【０３４０】
Ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−２−[２−(２−エチル−１Ｈ−ピロール−３−イル)−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル]−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−イル]カルバメート(ＥＶ−ＡＹ２０４９−００３)−工程４
【０３４１】
Ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−２−{２−[２−エチル−１−(４−メチルベンゼンスルホニル)−１Ｈ−ピロール−３−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−イル]カルバメート(ＥＶ−ＡＹ２０４４−００２，５７３ｍｇ，０.８ｍｍｏｌ)を、窒素雰囲気下において、ＴＨＦ(２.３９ｍｌ)中の、乾燥ＴＨＦ(１５ｍｌ)に溶解して、１Ｍ Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリブチルブタン−１−フッ化アミニウムで処理した。混合物を、室温で１６時間攪拌して、次いで４０℃で５時間撹拌した。更に１Ｍ Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリブチルブタン−１−フッ化アミニウム／ＴＨＦ(１.１ｍｌ)を加えて、５０℃で撹拌を１６時間続けた。混合物を、飽和塩化アンモニウム(２０ｍｌ)で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機性物質を合わせて、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、真空濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して(０〜１０％メタノール／ＤＣＭ)、その後ＳＣＸ−２カートリッジで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−２−[２−(２−エチル−１Ｈ−ピロール−３−イル)−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル]−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−イル]カルバメート(ＥＶ−ＡＹ２０４９−００３)[３１３ｍｇ，(７７％)]を、ピンクベージュの固体として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.０３分，Ｍ／ｚ＝４９４(Ｍ＋１)．
【０３４２】
Ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−２−[２−(１−ベンジル−２−エチル−１Ｈ−ピロール−３−イル)−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル]−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−イル]カルバメート(ＥＶ−ＡＹ２０５４−００２)およびｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−ベンジル−Ｎ−[(１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−２−[２−(１−ベンジル−２−エチル−１Ｈ−ピロール−３−イル)−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル]−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−イル]カルバメート(ＥＶ−ＡＹ２０５４−００３)−工程５
【０３４３】
Ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−２−[２−(２−エチル−１Ｈ−ピロール−３−イル)−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル]−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−イル]カルバメート(ＥＶ−ＡＹ２０４９−００３，１００ｍｇ，０.１９ｍｍｏｌ)を、窒素雰囲気下で、乾燥ＤＭＦ(２ｍｌ)に溶解して、０℃に冷却した。反応混合物を、一度で水素化ナトリウム(６０％，１１ｍｇ，０.２７ｍｍｏｌ)で処理して、０℃で１５分間攪拌した。反応混合物を、(ブロモメチル)ベンゼン(ＣＡＳ １００−３９−０，２３μｌ，０.１９ｍｍｏｌ)で処理して、さらに３時間室温で攪拌した。混合物を、飽和塩化アンモニウム(１２ｍｌ)および水(３ｍｌ)で希釈して、ヘプタン(８ｍｌ)を加えて、混合物を攪拌して、濾過して、固体をカラムクロマトグラフィーにより精製して(０〜５％メタノール／酢酸エチル)、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−２−[２−(１−ベンジル−２−エチル−１Ｈ−ピロール−３−イル)−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル]−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−イル]カルバメート(ＥＶ−ＡＹ２０５４−００２)[７４ｍｇ(５７％)]を、淡黄色ガラス状物として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.２４分，Ｍ／ｚ＝５８４(Ｍ＋１)．
【０３４４】
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−ベンジル−Ｎ−[(１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−２−[２−(１−ベンジル−２−エチル−１Ｈ−ピロール−３−イル)−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル]−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−イル]カルバメート(ＥＶ−ＡＹ２０５４−００３)[２１ｍｇ(１５.１％)]を、淡黄色ガラス状物として単離した。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.３７分，Ｍ／ｚ＝６７４(Ｍ＋１)．
【０３４５】
【化２０６】
2019505597.tif 000221
【０３４６】
メチル ３−メトキシ−４−(メチルアミノ)−５−ニトロベンゾエート(ＥＶ−ＡＸ９４８２−００２)−工程１
【０３４７】
炭酸カリウム(１１.３ｇ，８１.４ｍｍｏｌ)および２Ｍ ＭｅＮＨ２／ＴＨＦ(６１ｍｌ)を、室温で、メチル ４−クロロ−３−メトキシ−５−ニトロベンゾエート(ＣＡＳ ６３６０３−０９−８，１０.０ｇ，および４０.７１ｍｍｏｌ)／ＴＨＦ(１８０ｍｌ)の攪拌溶液に加えた。得られる混合物を、６０℃で２４時間攪拌して、真空濃縮した。残留物を、酢酸エチル(５００ｍｌ)に再懸濁して、水(２×２５０ｍｌ)、飽和塩化ナトリウム水溶液(２００ｍｌ)で洗った。有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥して、真空濃縮して、メチル ３−メトキシ−４−(メチルアミノ)−５−ニトロベンゾエート(ＥＶ−ＡＸ９４８２−００１)[９.３８ｇ(９６％)]を、橙色の粉末として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.３０分，Ｍ／ｚ＝２４１(Ｍ＋１)．
【０３４８】
３−メトキシ−４−(メチルアミノ)−５−ニトロ安息香酸(ＥＶ−ＡＸ９４８７−００１)−工程２
【０３４９】
２Ｍ ＬｉＯＨ水溶液(５８.２ｍｌ)を、メチル ３−メトキシ−４−(メチルアミノ)−５−ニトロベンゾエート(ＥＶ−ＡＸ９４８２−００２，９.３２ｇ，３８.８ｍｍｏｌ)／ＴＨＦ：メタノール(４：１)(７５ｍｌ)の溶液に加えて、得られる混合物を、５０℃で５時間攪拌した。反応混合物を、真空濃縮して、水(５０ ｍＬ)に再溶解して、２Ｍ ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ２に酸性化した。沈殿物を、真空濾過して、３−メトキシ−４−(メチルアミノ)−５−ニトロ安息香酸(ＥＶ−ＡＸ９４８７−００１)[９.７５ｇ(定量的)]を明橙色粉末として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.０１分，Ｍ／ｚ＝２２７(Ｍ＋１)．
【０３５０】
Ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−２−[３−メトキシ−４−(メチルアミノ)−５−ニトロベンゾイル]−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−イル]カルバメート(ＥＶ−ＡＸ９４９３−００２)−工程３
【０３５１】
ＤＩＰＥＡ(６.５８ｍＬ，３９.７９ｍｍｏｌ)およびＨＡＴＵ(１１.４ｇ，２９.８ｍｍｏｌ)を、３−メトキシ−４−(メチルアミノ)−５−ニトロ安息香酸(ＥＶ−ＡＸ９４８７−００１，９０％，５.００ｇ，１９.９ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(６０ｍｌ)の溶液に加えて、得られる混合物を、室温で１０分間攪拌した。Ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−イル]カルバメート(ＥＶ−ＡＸ２０５１−００１，４.４３ｇ，２０.８９ｍｍｏｌ)(Adv. Synth. Catal．2005, 347, 1242-1246の通りに合成した)を、反応混合物に加えて、室温で２時間攪拌し続けた。反応混合物を、真空濃縮して、得られた残渣を酢酸エチル(２５０ｍｌ)に溶解して、水(２×１００ｍｌ)、飽和塩化ナトリウム水溶液(１００ｍｌ)で洗った。有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥して、真空濃縮して、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して(０〜１００％酢酸エチル／ヘプタン)、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−２−[３−メトキシ−４−(メチルアミノ)−５−ニトロベンゾイル]−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−イル]カルバメート(ＥＶ−ＡＸ９４９３−００２)[６.３９ｇ(７６％)]を、赤色粉末として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.１９分，Ｍ／ｚ＝４２１(Ｍ＋１)．
【０３５２】
Ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−２−[３−アミノ−５−メトキシ−４−(メチルアミノ)ベンゾイル]−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−イル]カルバメート(ＥＶ−ＡＹ８８５８−００１)−工程４
【０３５３】
Ｎａ２Ｓ２Ｏ４(８５％，１４.６ｇ，７１.４ｍｍｏｌ)を、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−２−[３−メトキシ−４−(メチルアミノ)−５−ニトロベンゾイル]−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−イル]カルバメート(ＥＶ−ＡＸ９４９３−００２,３.００ｇ，７.１４ｍｍｏｌ)／エタノール(２０ｍｌ)および水(１０ｍｌ)の溶液に加えて、得られた混合物を、９０℃で３時間攪拌した。反応混合物を、水(５０ｍｌ)で希釈して、得られた溶液を、酢酸エチル(２×１００ｍｌ)で抽出した。有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−２−[３−アミノ−５−メトキシ−４−(メチルアミノ)ベンゾイル]−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−イル]カルバメート(ＥＶ−ＡＹ８８５８−００１)[２.７１ｇ(９７％)]を、オフホワイトの粉末として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間０.８２分，Ｍ／ｚ＝３９１(Ｍ＋１)．
【０３５４】
【化２０７】
2019505597.tif 000222
【０３５５】
メチル ２−エチルピリジン−３−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＹ８８３２−００２)−工程１
【０３５６】
Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(２９９ｍｇ，０.４１ｍｍｏｌ)および１Ｍ ジエチル亜鉛／ヘキサン(４.９ｍｌ)を、メチル ２−クロロピリジン−３−カルボキシレート(ＣＡＳ ２９４２−５９−８，５３２μｌ，４.０８ｍｍｏｌ)／乾燥ジオキサン(７ｍｌ)の溶液に加えて、得られる混合物を、窒素下にて６０℃で２時間攪拌した。反応混合物を、水(２０ｍｌ)で希釈して、酢酸エチル(３×５０ｍｌ)で抽出した。有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して(０〜１００％酢酸エチル／ヘプタン)、メチル ２−エチルピリジン−３−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＹ８８３２−００２)[６４７ｍｇ(９６％)]を、無色揮発性油状物として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間０.７９分，Ｍ／ｚ＝１６６(Ｍ＋１)．
【０３５７】
２−エチルピリジン−３−カルボン酸(ＥＶ−ＡＹ８８３５−００１)−工程２
１Ｍ ＮａＯＨ水溶液(５.５１ｍｌ)を、メチル ２−エチルピリジン−３−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＹ８８３２−００２，６０７ｍｇ，３.６７ｍｍｏｌ)／メタノール(５ｍｌ)の溶液に加え、得られる混合物を、５０℃で２時間攪拌した。反応混合物を、真空濃縮して、残留物を水(１０ｍｌ)に溶解して、２Ｍ ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ３に酸性化した。溶液を、酢酸エチル(２×５０ｍｌ)で抽出して、有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥して、真空濃縮して、２−エチルピリジン−３−カルボン酸(ＥＶ−ＡＹ８８３５−００１)[３５４ｍｇ(６４％)]を、オフホワイトの粉末として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間０.２２分，Ｍ／ｚ＝１５２(Ｍ＋１)．
【０３５８】
Ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−２−[２−(２−エチルピリジン−３−イル)−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル]−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−イル]カルバメート(ＥＶ−ＡＹ８８３０−００２)−工程３
【０３５９】
ＨＡＴＵ(２２４ｍｇ，０.５９ｍｍｏｌ)およびＤＩＰＥＡ(１０３μｌ，０.５９ｍｍｏｌ)を、２−エチルピリジン−３−カルボン酸(ＥＶ−ＡＹ８８３５−００１，７７ｍｇ，０.５１ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(３ｍｌ)の溶液に加えて、得られる混合物を、室温で１０分間攪拌した。Ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−２−[３−アミノ−５−メトキシ−４−(メチルアミノ)ベンゾイル]−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−イル]カルバメート(スキーム５に従って合成したＥＶ−ＡＹ８８５８−００１，２００ｍｇ，０.５１ｍｍｏｌ)を加えて、反応混合物を、室温で２４時間攪拌した。反応混合物を、真空濃縮して、酢酸(３ｍｌ)に溶解して、８０℃で４時間攪拌した。反応混合物を、真空濃縮して、得られる残留物を、分取ＨＰＬＣ(塩基性方法)により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−２−[２−(２−エチルピリジン−３−イル)−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル]−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−イル]カルバメート(ＥＶ−ＡＹ８８３０−００２)[１５３ｍｇ(５９％)]を、オフホワイトの粉末として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.１０分，Ｍ／ｚ＝５０６(Ｍ＋１)．
【０３６０】
(１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−２−[２−(２−エチルピリジン−３−イル)−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル]−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−アミン塩酸塩，Ｉ−９６(ＥＶ−ＡＹ８８３７−００１)−工程４
【０３６１】
１.２５Ｍ ＨＣｌ／エタノール(２ｍｌ)を、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−２−[２−(２−エチルピリジン−３−イル)−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル]−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−イル]カルバメート(ＥＶ−ＡＹ８８３０−００２，９５ｍｇ，０.１９ｍｍｏｌ)／エタノール(４ｍｌ)の溶液に加えて、得られる混合物を５０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を、真空濃縮して、白色粉末を得た。この化合物を、メタノール(１０ｍｌ)中に取り、Ｓｍｏｐｅｘ−１０５(ＣＡＳ ５２７７５１−９９−１)メタルスカベンジャー(９５ｍｇ)で処理して、室温で２時間攪拌した。繊維状物を、真空濾過により除去して、濾液を真空濃縮して、(１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−２−[２−(２−エチルピリジン−３−イル)−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル]−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−アミン塩酸塩，Ｉ−９６(ＥＶ−ＡＹ８８３７−００１)[８３ｍｇ(定量的)]を、白色粉末として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｈ)：保持時間２.１３分，Ｍ／ｚ＝４０６(Ｍ＋１)．
【０３６２】
スキーム６についての特別な場合
【０３６３】
Ｉ−１０３
(１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−２−[２−(２−エチル−５−メトキシピリジン−３−イル)−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル]−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−アミン，Ｉ−１０３，ＥＶ−ＡＹ８８５４−００１(ＥＯＡＩ３４７７３７９)を、スキーム６.１に記述したような２−エチル−５−メトキシピリジン−３−カルボン酸(ＥＶ−ＡＹ８８４６−００１)の合成を介して、スキーム６に記載の方法に従って合成した。
【０３６４】
【化２０８】
2019505597.tif 000223
【０３６５】
２−エチル−５−メトキシピリジン−３−カルボン酸(ＥＶ−ＡＹ８８４６−００１)−工程１
【０３６６】
ＮａＯＭｅ(１９９ｍｇ，３.６９ｍｍｏｌ)を、ＥＶ−ＡＹ８８４１−００１(ＣＡＳ １２１４３５１−１９−５から開始するスキーム６,工程１に従って合成した，２０８ｍｇ，１.２３ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(３ｍｌ)の溶液に加えて、得られる混合物を、１４０℃で２時間攪拌した。反応混合物を、水(２０ｍｌ)で希釈して、５Ｍ ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ３に酸性化した。得られる溶液を、酢酸エチル(２×１００ｍｌ)で抽出して、有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥して、真空濃縮して、２−エチル−５−メトキシピリジン−３−カルボン酸(ＥＶ−ＡＹ８８４６−００１)[１９０ｍｇ(８５％)]を、オフホワイトの粉末として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間０.３７分，Ｍ／ｚ＝１８２(Ｍ＋１)．
【０３６７】
Ｉ−９９およびＩ−１００
【０３６８】
(１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−２−[２−(２−エチル−６−メトキシピリジン−３−イル)−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル]−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−アミン，Ｉ−９９，ＥＶ−ＡＹ８８５０−００２(ＥＯＡＩ３４７７０１５)および５−{５−[(１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−７−アミノ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−カルボニル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−２−イル}−６−エチルピリジン−２−オール，Ｉ−１００，ＥＶ−ＡＹ８８５０−００３(ＥＯＡＩ３４７７０１６)を、スキーム６.２に記述したようなメチル ２−クロロ−６−メトキシピリジン−３−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＹ８８２７−００２)の合成を介してスキーム６に記述した方法に従って合成した。
【０３６９】
【化２０９】
2019505597.tif 000224
【０３７０】
メチル ２−クロロ−６−メトキシピリジン−３−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＹ８８２７−００２)−工程１
【０３７１】
Ａｇ２ＣＯ３(１１.０ｇ，３９.８ｍｍｏｌ)およびヨウ化メチル(３.７７ｍＬ，６０.５ｍｍｏｌ)を、２−クロロ−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸(ＣＡＳ １８０５６７０−７３−８，３.００ｇ，１７.３ｍｍｏｌ)／クロロホルム(３０ｍｌ)の溶液に加えて、得られる混合物を、５０℃で３時間攪拌した。反応混合物を、真空濾過して(クロロホルムにより洗う)、濾液を真空濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して(０〜１００％酢酸エチル／ヘプタン)、メチル ２−クロロ−６−メトキシピリジン−３−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＹ８８２７−００２)[２.４２ｇ(６９％)]を、白色粉末として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.１３分，Ｍ／ｚ＝２０２(Ｍ＋１)．
【０３７２】
Ｉ−１０５
【０３７３】
(１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−２−{２−[２−(シクロプロピルメチル)ピリジン−３−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−アミン，Ｉ−１０５，ＥＶ−ＡＹ８８７１−００１(ＥＯＡＩ３４７８０６８)を、スキーム６.３に記述したようなメチル ２−(シクロプロピルメチル)ピリジン−３−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＺ９６２６−００２)の合成を介して、スキーム６に記載の方法に従って合成した。
【０３７４】
【化２１０】
2019505597.tif 000225
【０３７５】
メチル ２−(プロパ−２−エン−１−イル)ピリジン−３−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＺ９６２２−００２)−工程１
【０３７６】
ＣｓＦ(２６.６ｇ，１７４.８ｍｍｏｌ)、４,４,５,５−テトラメチル−２−(プロパ−２−エン−１−イル)−１,３,２−ジオキサボロラン(ＣＡＳ ７２８２４−０４−５，２２.０１ｍＬ，１１６.６ｍｍｏｌ)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(４.２６ｇ，５.８３ｍｍｏｌ)を、メチル ２−クロロピリジン−３−カルボキシレート(ＣＡＳ ２９４２−５９−８，７.６１ｍＬ，５８.３ｍｍｏｌ)／アセトニトリル(７５０ｍｌ)の溶液に加えて、得られる混合物を、窒素下において、７０℃で１時間攪拌した。粘性の沈殿物が形成した。反応混合物を、水(３００ｍｌ)で希釈し、酢酸エチル(３×５００ｍｌ)を用いて抽出した。有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して(０〜８０％酢酸エチル／ヘプタン)、メチル ２−(プロパ−２−エン−１−イル)ピリジン−３−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＺ９６２２−００２)[１０.３１ｇ(定量的)]を、黄色の揮発性油として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間０.８８分，Ｍ／ｚ＝１７８(Ｍ＋１)．
【０３７７】
メチル ２−(シクロプロピルメチル)ピリジン−３−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＺ９６２６−００２)−工程２
【０３７８】
トリフルオロ酢酸(８.６４ｍＬ，１１２.９ｍｍｏｌ)／ＤＣＭ(５０ｍｌ)を、０℃で、１Ｍ ジエチル亜鉛／ヘプタン(１１２.９ｍｌ)／ＤＣＭの溶液(１５０ｍｌ)に滴加して、得られる混合物を、０℃で１０分間攪拌した。ジヨードメタン(９.０８ｍＬ，１１２.９ｍｍｏｌ)を、反応混合物に加えて、０℃で１０分間攪拌し続けた。メチル ２−(プロパ−２−エン−１−イル)ピリジン−３−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＺ９６２２−００２，１０ｇ，５６.４ｍｍｏｌ)／ＤＣＭ(１００ｍｌ)を滴加して、得られる混合物を、３時間かけて室温まで昇温させた。この反応を、水(１００ｍｌ)の添加によりクエンチして、有機層を分離した。水性混合物を、ＤＣＭ(３×１５０ｍｌ)で再抽出した。有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して(０〜１００％酢酸エチル／ヘプタン)、メチル ２−(シクロプロピルメチル)ピリジン−３−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＺ９６２６−００２)[８.２６ｇ(７６％)]を、黄色の揮発性油として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間０.８８分，Ｍ／ｚ＝１９２(Ｍ＋１)．
【０３７９】
Ｉ−１１７
【０３８０】
(１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−２−{２−[２−(シクロプロピルメチル)−６−フルオロピリジン−３−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−アミン，Ｉ−１１７，ＥＶ−ＡＺ９６４７−００２(ＥＯＡＩ３６９４０８２)を、スキーム６.４に記述したようなメチル ２−(シクロプロピルメチル)−６−フルオロピリジン−３−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＺ９６３２−００２)の合成を介して、スキーム６に記載の方法に従って合成した。
【０３８１】
【化２１１】
2019505597.tif 000226
【０３８２】
メチル ２−(シクロプロピルメチル)−６−フルオロピリジン−３−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＺ９６３２−００２)−工程１
【０３８３】
ＡｇＦ２(６.８７ｇ，４７.０６ｍｍｏｌ)を、メチル ２−(シクロプロピルメチル)ピリジン−３−カルボキシレート(スキーム６.３に従って合成したＥＶ−ＡＺ９６２６−００２，３.００ｇ，１５.７ｍｍｏｌ)／アセトニトリル(２５ｍｌ)の溶液に加えて、得られる混合物を、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を、真空濾過して、濾液を、真空濃縮して、橙油状物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して(０〜８０％酢酸エチル／ヘプタン)、メチル ２−(シクロプロピルメチル)−６−フルオロピリジン−３−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＺ９６３２−００２)[１.９９ｇ(６１％)]を、無色揮発性油状物として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.１９分，Ｍ／ｚ＝２１０(Ｍ＋１)．
【０３８４】
Ｉ−１１６
【０３８５】
(１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−２−{２−[２−(シクロプロピルメチル)−６−メトキシピリジン−３−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−アミン，Ｉ−１１６，ＥＶ−ＡＺ９６２８−００２(ＥＯＡＩ３６８９０４３)を、スキーム６.５に記述したような２−(シクロプロピルメチル)−６−メトキシピリジン−３−カルボン酸(ＥＶ−ＡＺ９６１５−００２)の合成を介して、スキーム６に記載の方法に従って合成した。
【０３８６】
【化２１２】
2019505597.tif 000227
【０３８７】
２−(シクロプロピルメチル)−６−メトキシピリジン−３−カルボン酸(ＥＶ−ＡＺ９６１５−００２)−工程１
【０３８８】
メタノール(３５μｌ，０.８６ｍｍｏｌ)およびｔＢｕＯＫ(９７ｍｇ，０.８６ｍｍｏｌ)を、メチル ２−(シクロプロピルメチル)−６−フルオロピリジン−３−カルボキシレート(スキーム６.４に従って合成したＥＶ−ＡＺ９６３２−００，１５０ｍｇ，０.７２ｍｍｏｌ)／ＴＨＦ(２ｍｌ)の溶液に加えて、得られた混合物を、室温で２時間攪拌した。反応混合物を、水(２０ｍｌ)で希釈して、２Ｍ ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ４に酸性化した。得られる溶液を、酢酸エチル(２×５０ｍｌ)で抽出して、有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥して、真空濃縮して、無色油状物を得た。残留物を、メタノール(５ｍｌ)に溶解して、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液(２.１５ｍｌ)を加えた。混合物を、６０℃で３時間攪拌して、水(２０ｍｌ)で希釈して、２Ｍ ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ３まで酸性化した。得られる溶液を、酢酸エチル(２×５０ｍｌ)を用いて抽出し、有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥して、真空濃縮して、２−(シクロプロピルメチル)−６−メトキシピリジン−３−カルボン酸(ＥＶ−ＡＺ９６１５−００２)[１２９ｍｇ(８２％)]を、オフホワイトの粉末として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.１０分，Ｍ／ｚ＝２０８(Ｍ＋１)．
【０３８９】
Ｉ−１２０
【０３９０】
(１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−２−{２−[２−(シクロプロピルメチル)−６−(モルホリン−４−イル)ピリジン−３−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−アミン，Ｉ−１２０，ＥＶ−ＡＺ９６５５−００１(ＥＯＡＩ３６９４３１７)を、スキーム６.６に記載したようなメチル ２−[２−(シクロプロピルメチル)−６−(モルホリン−４−イル)ピリジン−３−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＺ９６５１−００２)の合成を介して、スキーム６に記載の方法に従って合成した。
【０３９１】
【化２１３】
2019505597.tif 000228
【０３９２】
メチル ２−[２−(シクロプロピルメチル)−６−(モルホリン−４−イル)ピリジン−３−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＺ９６５１−００２)−工程１
ＤＩＰＥＡ(１３０μｌ，０.７３ｍｍｏｌ)およびモルホリン(６３μｌ，０.７３ｍｍｏｌ)を、メチル ２−[２−(シクロプロピルメチル)−６−フルオロピリジン−３−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボキシレート(スキーム６.４およびスキーム１に従って合成したＥＶ−ＡＺ９６４５−００２，９０％，２００ｍｇ，０.４９ｍｍｏｌ)／ＤＭＳＯ(２ｍｌ)の攪拌溶液に加えて、得られる混合物を、１００℃で２時間攪拌した。アセトニトリル(１ｍｌ)を、反応混合物に加えて、得られる溶液を、分取ＨＰＬＣ(塩基性方法)により精製して、メチル ２−[２−(シクロプロピルメチル)−６−(モルホリン−４−イル)ピリジン−３−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＺ９６５１−００２)[１６１ｍｇ(７６％)]を、オフホワイトの粉末として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.１５分，Ｍ／ｚ＝４３７(Ｍ＋１)．
【０３９３】
Ｉ−１２１
【０３９４】
５−{５−[(１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−７−アミノ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−カルボニル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−２−イル}−６−(シクロプロピルメチル)ピリジン−２−カルボニトリル，Ｉ−１２１，ＥＶ−ＡＺ９６５８−００２(ＥＯＡＩ３７０２８１２)を、スキーム６.７に記載したようなｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−２−{２−[６−シアノ−２−(シクロプロピルメチル)ピリジン−３−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−イル]カルバメート(ＥＶ−ＡＺ９６５７−００２)の合成を介して、スキーム６に記載の方法に従って合成した。
【０３９５】
【化２１４】
2019505597.tif 000229
【０３９６】
Ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−２−{２−[６−シアノ−２−(シクロプロピルメチル)ピリジン−３−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−イル]カルバメート(ＥＶ−ＡＺ９６５７−００２)−工程１
【０３９７】
ＫＣＮ(３８ｍｇ，０.５８ｍｍｏｌ)を、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−２−{２−[２−(シクロプロピルメチル)−６−フルオロピリジン−３−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−イル]カルバメート(スキーム６.５およびスキーム１に従って合成したＥＶ−ＡＺ９６４３−００２，８０ｍｇ，０.１５ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(２ｍｌ)の溶液に加えて、得られる混合物を１２０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を、酢酸エチル(５０ｍｌ)で希釈して、水(２×２５ｍｌ)で洗った。有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空濃縮して、黄色油状物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ(塩基性方法)により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−２−{２−[６−シアノ−２−(シクロプロピルメチル)ピリジン−３−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−イル]カルバメート(ＥＶ−ＡＺ９６５７−００２)[５８ｍｇ(７２％)]を、オフホワイトの粉末として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.２２分，Ｍ／ｚ＝５５７(Ｍ＋１)．
【０３９８】
Ｉ−１１４
【０３９９】
２−[(３−{５−[(１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−７−アミノ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−カルボニル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−２−イル}ピリジン−２−イル)メチル]シクロプロパン−１−カルボン酸，Ｉ−１１４，ＥＶ−ＡＺ９６２４−００１(ＥＯＡＩ３６６９０６２)を、スキーム６.８に記述したメチル ２−({２−[(ｔｅｒｔ−ブトキシ)カルボニル]シクロプロピル}メチル)ピリジン−３−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＺ９６０５−００２)の合成を介して、スキーム６に記載の方法に従って合成した。
【０４００】
【化２１５】
2019505597.tif 000230
【０４０１】
メチル ２−({２−[(ｔｅｒｔ−ブトキシ)カルボニル]シクロプロピル}メチル)ピリジン−３−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＺ９６０５−００２)−工程１
【０４０２】
Ｃｕ(ＯＴｆ)２(０.１８ｇ，０.５１ｍｍｏｌ)およびｔｅｒｔ−ブチルジアゾアセテート(ＣＡＳ ３５０５９−５０−８，１.９５ｍＬ，１２.７ｍｍｏｌ)を、０℃で、メチル ２−(プロパ−２−エン−１−イル)ピリジン−３−カルボキシレート(スキーム６.３,工程１に従って合成したＥＶ−ＡＺ９６２２−００２，９０％，１.００ｇ，５.０８ｍｍｏｌ)／ＨＦＩＰ(１０ｍｌ)の溶液に加えて、得られた混合物を、室温で２時間攪拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液(５０ｍｌ)でクエンチして、ＤＣＭ(２×１００ｍｌ)で抽出した。有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して(０〜８０％酢酸エチル／ヘプタン)、メチル ２−({２−[(ｔｅｒｔ−ブトキシ)カルボニル]シクロプロピル}メチル)ピリジン−３−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＺ９６０５−００２)[１.２３ｇ(８１％)]を、淡黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.２０分，Ｍ／ｚ＝２９２(Ｍ＋１)．
【０４０３】
【化２１６】
2019505597.tif 000231
【０４０４】
Ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−２−[２−(２−ブロモピリジン−３−イル)−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル]−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−イル]カルバメート(ＥＶ−ＡＸ９４８８−００２)−工程１
【０４０５】
２−ブロモピリジン−３−カルバルデヒド(ＣＡＳ １２８０７１−７５−０，３１０ｍｇ，１.６７ｍｍｏｌ)およびＮａ２Ｓ２Ｏ４(８５％，９３２ｍｇ，４.５５ｍｍｏｌ)を、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−２−[３−メトキシ−４−(メチルアミノ)−５−ニトロベンゾイル]−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−イル]カルバメート(スキーム５の通りに合成されたＥＶ−ＡＸ９４９３−００２，８５％，７５０ｍｇ，１.５２ｍｍｏｌ)／エタノール(５ｍｌ)および水(３ｍｌ)の溶液に加えて、得られる混合物を、９０℃で４時間攪拌した。反応混合物を、真空濾過して、濾液を、真空濃縮した。得られる残留物を、分取ＨＰＬＣ(塩基性方法)により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−２−[２−(２−ブロモピリジン−３−イル)−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル]−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−イル]カルバメート(ＥＶ−ＡＸ９４８８−００２)[３６０ｍｇ(４３％)]を、オフホワイトの粉末として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.１３分，Ｍ／ｚ＝５５６,５５８(Ｍ＋１)．
【０４０６】
(１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−２−[２−(２−ブロモピリジン−３−イル)−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル]−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−アミン塩酸塩，Ｉ−９０(ＥＶ−ＡＹ８８０２−００１)−工程２
【０４０７】
１.２５Ｍ ＨＣｌ／エタノール(２ｍｌ)を、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−２−[２−(２−ブロモピリジン−３−イル)−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル]−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−イル]カルバメート(ＥＶ−ＡＸ９４８８−００２，１０５ｍｇ，０.１９ｍｍｏｌ)／エタノール(４ｍｌ)の溶液に加えて、得られる混合物を、５℃で５時間攪拌した。反応混合物を、真空濃縮して、白色粉末を得た。この化合物を、メタノール(１０ｍｌ)中に取り、Ｓｍｏｐｅｘ−１０５(ＣＡＳ ５２７７５１−９９−１)メタルスカベンジャー(１０５ｍｇ)で処理して、室温で２時間攪拌した。繊維状物を、真空濾過により除去して、濾液を真空濃縮して、(１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−２−[２−(２−ブロモピリジン−３−イル)−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル]−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−アミン塩酸塩，Ｉ−９０,(ＥＶ−ＡＹ８８０２−００１)[９３ｍｇ(定量的)]を、白色粉末として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｈ)：保持時間２.１４分，Ｍ／ｚ＝４５７(Ｍ＋１)．
【０４０８】
以下の化合物を、上記方法に従って合成した：
【表１５】
2019505597.tif 000232
【表１６】
2019505597.tif 000233
【表１７】
2019505597.tif 000234
【表１８】
2019505597.tif 000235
【表１９】
2019505597.tif 000236
【表２０】
2019505597.tif 000237
【表２１】
2019505597.tif 000238
【表２２】
2019505597.tif 000239
【表２３】
2019505597.tif 000240
【表２４】
2019505597.tif 000241
【表２５】
2019505597.tif 000242
【表２６】
2019505597.tif 000243
【表２７】
2019505597.tif 000244
【表２８】
2019505597.tif 000245
【表２９】
2019505597.tif 000246
【表３０】
2019505597.tif 000247
【０４０９】
生物学的アッセイ
本発明の化合物を、下記のアッセイプロトコルを用いてＰＡＤ４の阻害剤としてアッセイした。
【０４１０】
化合物を、１００％ＤＭＳＯに溶解して、１００ｍＭ 化合物の最終濃度に到達させる。化合物のストック溶液をＲＴにて保存した。連続希釈物をＤＭＳＯ中で調製して、２０μＬの混合容積と共に８回混合した。最終のアッセイ条件は以下の通りである：
反応容量：２０μｌ
アッセイ緩衝液(前記の通り)：１００ｍＭ トリス−ＨＣｌ(ｐＨ７.６)，２ｍＭ ＤＴＴ,１ｍＭ ＣａＣｌ２
最終濃度：
−１００ｎＭ ｈＰＡＤ４酵素
−５０μＭ(８倍 Ｋｍ以下)基質ペプチド
−０.５％ ＤＭＳＯ
全インキュベーション時間：３７℃で６５分
停止溶液：４０μｌ ５％ ＴＣＡ／ＡＣＮ
化合物の溶液(０.２５μＬ)を、アッセイ緩衝液(１００ｍＭ トリス−ＨＣｌ(ｐＨ７.６),２ｍＭ ＤＴＴ)中の２００ｎＭ ＰＡＤ４(１０μＬ)に加えた。５分後に、緩衝液(１００ｍＭ トリス−ＨＣｌ(ｐＨ７.６)，２ｍＭ ＤＴＴ，２ｍＭ ＣａＣｌ２)中の１００μＭ 基質(１０μＬ)を加えて、この反応溶液を、６０分間、３７℃でインキュベートした。酵素反応を、５％ ＴＣＡ／ＡＣＮ(１.７％ ＴＣＡ最終濃度)停止溶液(４０μｌ)を添加することによりクエンチした。アルギニンを含有する基質およびシトルリンを含有する生成物(＋１Ｄａ 質量シフト)を、Agilent RapidFire(RF) 300 System上の固相抽出物に付して、定量するために複数の反応のモニタリング(ＭＲＭ)を用いて、二重極、三重極、四重極Agilent 6460 QQQ質量スペクトル分析(ＭＳ)装置で検出した。
【０４１１】
以下の表２は、上記したＰＡＤ４アッセイにおいて、本発明の選択された化合物の活性を示す。化合物番号は、表１中の化合物番号に対応している。「Ａ」として表される活性を示す化合物は、＜１μＭのＩＣ５０を提供する；「Ｂ」として表される活性を示す化合物は、１.０〜５.０μＭのＩＣ５０を提供する；「Ｃ」として表される活性を示す化合物は、５.０〜１０.０μＭのＩＣ５０を提供する；および「Ｄ」として表される活性を示す化合物は、＞１０.０μＭのＩＣ５０を提供する。用語ｐＩＣ５０＝−ｌｏｇ(ＩＣ５０)である。“Ｅ”として表される活性を示す化合物は、ｐＩＣ５０＜４を示す；“Ｆ”として表される活性を示す化合物は、４.０〜５.０のｐＩＣ５０を提供する；“Ｇ”として表される活性を示す化合物は、５.０〜６.０のｐＩＣ５０を提供する；“Ｈ”として表される活性を示す化合物は、ｐＩＣ５０＞６を提供する。“ＮＡ”は、“アッセイしていない”ことを表す。
【０４１２】
表２．ＰＡＤ４活性
【表３１】
2019505597.tif 000248
【表３２】
2019505597.tif 000249
【表３３】
2019505597.tif 000250
【国際調査報告】
2019505597.tif 000257
2019505597.tif 000258