【誤訳訂正書】
【提出日】平成18年12月28日(2006.12.28)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
長循環性非ペギレート化リポソームの製造方法であって、以下の工程、
(1) １種以上のリン脂質と、１種以上のステロールとを、溶媒又は溶媒の混合物に溶解する工程、
(2)  前記溶媒を除去する工程、
を含む、
前記溶媒の除去の前後において、得られた脂質を、脂質溶液中に存在するリン脂質各ミリモルに対して10〜35mlの範囲内で、水性水和媒体で水和して、非ペギレート化リポソームを形成する方法において、前記水性水和媒体が、硫酸アンモニウム及びスクロースを含むことを特徴とする方法。
【請求項２】
前記水性水和媒体中の硫酸アンモニウムの濃度が、125ミリモル/リットル以上である、請求項２に記載の方法。
【請求項３】
前記水性水和媒体中のスクロースの濃度が、０．１Ｍ〜０．５Ｍである、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記スクロースの濃度が、０．２５Ｍ〜０．３Ｍである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記スクロースの濃度が、約０．２９Ｍである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記リポソーム組成物におけるリポソームが、0.06μm〜0.2μmのサイズ調整されている請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
リポソーム外水和塩が、透析緩衝溶液を使用して前記リポソーム組成物から除去される請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
使用される水性水和媒体の量が、前記脂質溶液におけるリン脂質の各ミリモル当り２０〜３０ｍｌである、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
使用される水性水和媒体の量が、前記脂質溶液におけるリン脂質の各ミリモル当り約３０ｍｌである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
リン脂質のステロールに対するモル比が、１：0.1〜１：２である、請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
リン脂質のステロールに対するモル比が、約１：0.7である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記リン脂質が、ジステアロイルホスファチジルコリン(DSPC)、ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)、水素化大豆ホスファチジルコリン(HSPC)及びこれらのリン脂質の誘導体から成る群より選択される、請求項１〜１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
前記リン脂質が、ジステアロイルホスファチジルコリン(DSPC)である、請求項１〜１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
前記ステロールが、コレステロールである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
更に、前記リポソームに、治療薬又は診断薬を装填する工程を含む、請求項１〜１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
前記治療薬が、抗腫瘍薬である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記抗腫瘍薬が、塩酸ドキソルビシン、塩酸ダウノルビシン、及び塩酸エピルビシンから成る群より選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記抗腫瘍薬が、塩酸ドキソルビシンである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記リン脂質が、ジステアロイルホスファチジルコリン(DSPC)であり、かつ前記ステロールが、コレステロールである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記リポソーム中に封入されるドキソルビシンの濃度が、塩酸ドキソルビシンとして表して１mM〜10mMである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記ドキソルビシンの濃度が、３mM〜７mMである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記ドキソルビシンの濃度が、約３．４５mMである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記ドキソルビシンの濃度が、約６．９mMである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
ジステアロイルホスファチジルコリン：コレステロールのモル比が、１：０．６〜１：０．８である、請求項１９〜２３のいずれかに記載の方法。
【請求項２５】
封入されたドキソルビシン（塩酸塩として）：ジステアロイルホスファチジルコリンのモル比が、１：２〜１：１５である、請求項１９〜２４のいずれかに記載の方法。
【請求項２６】
封入されたドキソルビシン（塩酸塩として）：ジステアロイルホスファチジルコリンのモル比が、約１：３．５である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
（ａ）水和リポソーム組成物におけるリポソームをサイズ調整し、
（ｂ）塩酸ヒスチジン及びスクロースを含有するスクロース−ヒスチジン緩衝液を使用して、サイズ調整されたリポソーム組成物から、リポソーム外硫酸アンモニウムを除去し、
（ｃ）リポソーム外硫酸アンモニウムのないリポソーム組成物を、塩酸ヒスチジン及びスクロースを含有するスクロース−ヒスチジン緩衝液に溶解している少なくとも２５ｍＭの塩酸ドキソルビシンの溶液と混合して、ドキソルビシンの装填されたリポソーム組成物を得、及び
（ｄ）リポソーム外塩酸ドキソルビシンを前記リポソーム組成物から分離する、
請求項１９〜２６のいずれかに記載の方法。
【請求項２８】
リポソーム外硫酸アンモニウムを除去するための等張性緩衝液におけるスクロース：塩酸ヒスチジンのモル比が、29：0.1〜29：10である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記スクロースの濃度が、0.1Ｍ〜0.5Ｍである、請求項２５又は２６に記載の方法。
【請求項３０】
前記ヒスチジン塩酸塩の濃度が、８mM〜12mMである、請求項２７〜２９のいずれかに記載の方法。
【請求項３１】
請求項１〜３０のいずれかに記載の方法で製造され得るリポソーム。
【請求項３２】
請求項３１に記載の非ペギレート化ドキソルビシンリポソーム、塩酸ヒスチジン及びスクロースを含有することを特徴とする非経口投与用の長循環性非ペギレート化リポソームドキソルビシン組成物。
【請求項３３】
非ペギレート化ドキソルビシンリポソーム、塩酸ヒスチジン及びスクロースを含有する非経口投与用の長循環性非ペギレート化リポソームドキソルビシン組成物であって、前記非ペギレート化ドキソルビシンリポソームが、リン脂質、コレステロール及びスクロースを含有することを特徴とする組成物。
【請求項３４】
前記リポソームのサイズ及び／又は成分が、請求項６、１０〜１４、１９〜２６、２９及び３０のいずれかに記載のものである、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３５】
前記ドキソルビシン（塩酸塩として）が、約２mg/mlで存在し、前記ドキソルビシンのリン脂質に対するモル比が、約１：3.5であり、かつ前記リン脂質のコレステロールに対する比が、約１：0.7である、請求項３１〜３４のいずれかに記載の組成物。
【請求項３６】
前記ドキソルビシン（塩酸塩として）が、約４mg/mlで存在し、前記ドキソルビシンのリン脂質に対するモル比が、約１：3.5であり、かつ前記リン脂質のコレステロールに対する比が、約１：0.7である、請求項３１〜３４のいずれかに記載の組成物。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１４】
ステロール類をリン脂質と一緒にリポソーム中に組み入れて、リポソーム膜の堅さと浸透性を変える。典型的なステロールはコレステロール及びその誘導体又は類似体である。コレステロールはリポソーム膜の堅さを増し、かつ浸透性を減らす傾向がある。コレステロールは両親媒性分子であり、その水性表面に配向したヒドロキシル基でリン脂質膜内にそれ自体を挿入する。リポソーム膜に最適な浸透性を与えるが、膜の堅さも維持する濃度でコレステロールを組み入れる。リン脂質対コレステロール比の選択は、内容物のリポソームからの溶解速度を画定する。本発明のリポソームは１：0.1〜１：２の範囲のリン脂質のステロールに対するモル比を有する。好ましくは、範囲は１：0.5〜１：1.5である。ジステアロイルホスファチジルコリン(DSPC)がリン脂質で、かつコレステロールがステロールの場合、好ましいリン脂質のステロールに対するモル比は、１：0.6〜１：0.8である。好ましモル比は約１：0.7である。
溶媒又は溶媒混合物は真空下で蒸発させる。水和を溶媒の除去後に行う方法では、形成された脂質膜を水性水和媒体で水和してリポソームを形成する。撹拌しながら或いはミキシング下で水性水和媒体を加えて脂質膜を水和してリポソームを形成する。当業者は、利用に好適な水性水和媒体を認識している。好ましい水性水和媒体は、後に種々の薬剤をリポソーム内に装填するときに補助するためのプロセスで化学的勾配を確立するために利用しうるように緩衝液／塩を含有する。典型的な水性水和媒体として、限定するものではないが、水酸化アンモニウム、硫酸アンモニウム、炭酸アンモニウム及び炭酸水素アンモニウムが挙げられる。好ましい水性水和媒体は、硫酸アンモニウムを含む。また、水性水和媒体は、限定するものではないが、スクロース、塩化ナトリウム、デキストロース、又はマンニトールのような等浸透圧薬を含む。等浸透圧薬は、該溶液の他成分及びリポソーム自体と非反応性であることが好ましい。スクロースが最も反応性が低いので、等浸透圧薬は好ましくはスクロースである。水性水和媒体が硫酸アンモニウムを含む場合、好ましくは等浸透圧薬はスクロースである。スクロースはリポソーム膜を保護かつ堅くするときに役立ち、またリポソーム組成物の等張性を維持するためにも役立つ。