【手続補正書】
【提出日】平成19年1月12日(2007.1.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2006515373.tif 000001
[式中、Ｒ１は、所望によりＣ１−６アルキルによって置換されている、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはＣ３−６シクロアルキルであって、上記のそれぞれは、所望により１個以上のハロゲン原子によって、置換されており；
Ｒ２はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、ＣＯ−ＧまたはＳＯ２−Ｇ{ここで、Ｇは、窒素原子、および窒素に隣接して酸素および硫黄から選択される第二のヘテロ原子を含む、５員環もしくは６員環であって、所望により、ヒドロキシルおよびＣ１−４アルキルから選択される３個までの基によって置換されている}であり；
Ｑは、ＣＲ５Ｒ６{ここで、Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、またはフッ素であり、そしてＲ６は、水素、ＯＨ、またはフッ素であるか、またはＲ５およびＲ６は一体となって＝Ｏ基となり、ただしＲ６がＯＨである場合Ｒ５がフッ素であり得ない}であり；
Ｒ４は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される、０から４個のヘテロ原子を含む、５員環から１０員環の単環式もしくは二環式の芳香環系であり、該環系は、所望により、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、(ポリ)ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、(ポリ)ハロ−Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、(ポリ)ハロ−Ｃ１−４−アルキルスルホニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ヒドロキシメチル、メチルチオ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯ−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、または５員環もしくは６員環の芳香環系(ここで、３個までの環原子が、酸素、硫黄、および窒素から独立して選択されるヘテロ原子であってもよく、そして、それ自身ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、(ポリ)ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、(ポリ)ハロ−Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、(ポリ)ハロ−Ｃ１−４−アルキルスルホニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ヒドロキシメチル、メチルチオ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯ−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８から選択される、４個までの基によって置換されていてもよい)から独立して選択される、４個までの基によって置換されており；
Ｒ７とＲ８は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキルであるか、または
Ｒ７とＲ８は、それらが結合している窒素原子と一体となって、５員環から７員環の飽和ヘテロ環式環を形成してもよい]
の化合物、およびその薬学的に許容される塩および溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１がＣ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２がメチルである請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３がＣＯ−Ｇである請求項１から３の何れか１項に記載の化合物。
【請求項５】
ＱがＣＨ２である、請求項１から４の何れか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が、所望により請求項１で定義した通りに置換されている、２個のヘテロ原子を含む５員環の芳香環である、請求項１から５の何れか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が、式(ｉ)：
【化２】
2006515373.tif 000002
{式中、Ｒ１０とＲ１１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、またはハロＣ１−６アルキルから独立して選択され；そして
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、またはハロＣ１−６アルキル、または５員環もしくは６員環の芳香環系(ここで、３個までの環原子が、酸素、硫黄、および窒素から独立して選択されるヘテロ原子であってもよい)から選択される}の基である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１０とＲ１１がメチルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
２−[(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−３−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル−５−メチル−７−(１−メチルエチル)チエノ[２,３,−ｄ]ピリダジン−４(５Ｈ)−オン；
２−[(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−３−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−５−メチル−７−(２−メチルプロピル)チエノ[２,３−ｄ]ピリダジン−４(５Ｈ)−オン；
２−[(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−７−エチル−３−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−５−メチル−チエノ[２,３−ｄ]ピリダジン−４(５Ｈ)−オン；
７−シクロプロピル−２−[(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−３−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−５−メチル−チエノ[２,３−ｄ]ピリダジン−４(５Ｈ)−オン；
７−シクロプロピル−２−[(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−５−エチル−３−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−チエノ[２,３−ｄ]ピリダジン−４(５Ｈ)−オン；
２−[(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−３−[[(４Ｓ)−４−メチル−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル−５−メチル−７−(１−メチルエチル)チエノ[２,３,−ｄ]ピリダジン−４(５Ｈ)−オン；
２−[(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−３−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−５−メチル−７−(２−メチルプロピル)−チエノ[２,３,−ｄ]ピリダジン−４(５Ｈ)−オン；
２−[(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−７−エチル−３−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−５−メチル−チエノ[２,３−ｄ]ピリダジン−４(５Ｈ)−オン；
７−シクロプロピル−２−[(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−３−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−５−メチル−チエノ[２,３−ｄ]ピリダジン−４(５Ｈ)−オン；
３−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシイソオキサゾリジニル]カルボニル−５−メチル−７−(２−メチルプロピル)−２−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル)チエノ[２,３,−ｄ]ピリダジン−４(５Ｈ)−オン；
３−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−５−メチル−７−(２−メチルプロピル)−２−[(１,３,５−トリメチルピラゾール−４−イル)メチル]−チエノ[２,３,−ｄ]ピリダジン−４(５Ｈ)−オン；
２−[[３,５−ジメチル−１−(２−ピリジニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチル]−７−エチル−３−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−５−メチル−チエノ[２,３−ｄ]ピリダジン−４(５Ｈ)−オン；
２−[[３,５−ジメチル−１−(２−ピリジニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチル]−７−エチル−３−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−５−メチル−チエノ[２,３−ｄ]ピリダジン−４(５Ｈ)−オン；
７−エチル−３−{[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチルイソオキサゾリジン−２−イル]カルボニル}−５−メチル−２−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル)チエノ[２,３−ｄ]ピリダジン−４(５Ｈ)−オン；
２−[(３,５−ジメチル−１−(２−ピリジニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−３−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル−５−メチル−７−(１−メチルエチル)チエノ[２,３,−ｄ]ピリダジン−４(５Ｈ)−オン；
２−[(３,５−ジメチル−１−(２−ピリミジニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−３−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル−５−メチル−７−(１−メチルエチル)チエノ[２,３,−ｄ]ピリダジン−４(５Ｈ)−オン；
２−[(３,５−ジメチル−１−(２−チアゾリル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−３−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−イソオキサゾリジニル]カルボニル−５−メチル−７−(１−メチルエチル)チエノ[２,３,−ｄ]ピリダジン−４(５Ｈ)−オン；
およびそれらの薬学的に許容される塩から選択される式(Ｉ)の化合物。
【請求項１０】
治療に使用するために、請求項１から９の何れか１項に定義した化合物。
【請求項１１】
医薬担体と共に請求項１から９の何れか１項に定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項１２】
免疫抑制を起こす方法(例えば同種移植片拒絶反応の処置において)であって、請求項１から９の何れか１項に定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を、治療有効量で、患者に投与することを含む方法。
【請求項１３】
気道疾患(例えば喘息もしくはＣＯＰＤ)に罹患しているもしくはそのリスクがある患者において、気道疾患を処置するまたはそのリスクを軽減する方法であって、請求項１から９の何れか１項に定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を、治療有効量で、患者に投与することを含む方法。
【請求項１４】
式(Ｉ)の化合物を製造する方法であって、
(ａ) Ｒ３がＣＯＧである式(Ｉ)の化合物において、
式(II)：
【化３】
2006515373.tif 000003
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＱが式(Ｉ)で定義した通りであるか、またはその保護された誘導体である] の化合物を、式(III)：
【化４】
2006515373.tif 000004
[式中、Ｇが式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物と、カップリング試薬の存在下で反応させること；または
(ｂ) Ｒ３がＳＯ２−Ｇである式(Ｉ)の化合物において、
式(IV)：
【化５】
2006515373.tif 000005
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＱが式(II)で定義した通りであり、そしてＬとＬ’が脱離基である]の化合物を、上記で定義した式(III)の化合物と反応させること；および
所望により、プロセス(ａ)または(ｂ)の後に、何れかの順序で、
・保護基を除去すること；
・薬学的に許容される塩を形成すること；
を含む方法。
【請求項１５】
式(Ｉ)の化合物におけるＲ３またはＲ４を、それぞれ異なるＲ３またはＲ４に変換する段階をさらに含む、請求項１４に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５３】
ｃ) ２−ブロモ−５−メチル−７−(１−メチルエチル)−チエノ[２,３−ｄ]ピリダジン−４(５Ｈ)−オン
酢酸(１００ml)および水(１００ml)中のパートｂ)の生成物(３３.０９ｇ)の溶液から製造し、それを臭素(８.１６ml)で、５分間に渡って、窒素下で撹拌しながら滴下して処理した。混合物を７０℃で６時間加熱し、次に冷却し、亜硫酸ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル／ｉ−ヘキサン(１：１９)で、次に酢酸エチル／ｉ−ヘキサン(１：４)で溶出し、副題化合物を固体として得た(１３.０ｇ)。
MS (ESI) 287 and 289 [M+H]+ 
δ 1HCDCl3 1.35 (6H, d), 3.01 (1H, septet), 3.82 (3H, s), 7.71 (1H, s).