(57)【要約】  開示されているのは、キナゾリン誘導体、そのための調製方法、医薬組成物、および適用である。提供されているのは、式Ｉで示される化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、結晶形、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物、またはプロドラッグである。細胞因子の生成または活性を調整することができ、従って、癌と炎症性疾患を効率的に治療することができる。  【化１】2019501977.tif 000074【選択図】  なし
2019501977.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2019501977.tif 000056
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物、もしくはプロドラッグ。
［ここで、Ｘはハロゲン、ヒロドキシル、シアノ、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、および６〜１０員環アリールにより置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から選択され；
ここで「６〜１０員環アリールにより置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ」における「６〜１０員環アリール」は、下記の基；
Ｄ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、および置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシ、
の１つ以上によって任意に置換されており、ここで２つ以上の置換基が存在しているときには、それらは同一であるかまたは異なっており；
Ｚは
【化２】
2019501977.tif 000057
であり、ここで＊でマークされた炭素は不斉中心であり；
Ｒ１はヒドロキシル、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシ、および−ＮＲ１’Ｒ２’からなる群から選択され；ここでＲ１’とＲ２’はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｄ、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ３’からなる群から選択され；Ｒ３’は置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立にＨまたはＤであり；
Ｒ４はＣＨ３、ＣＨ２Ｄ、ＣＨＤ２またはＣＤ３であり；
上記の「置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシ」と「置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル」の中の「置換」は、下記の基；
Ｄ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、および４〜１０員環ヘテロシクロアルキル、
の１つ以上による置換を独立に表し、ここで２つ以上の置換基が存在しているときには、それらは同一であるかまたは異なっている。］
【請求項２】
請求項１に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物、もしくはプロドラッグ。
［ここで、
Ｘのハロゲンはフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素であり；
および／または「６〜１０員環アリール」が任意にハロゲンにより置換されているときに、その「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素であり；
および／または「置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシ」と「置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル」の中の「置換」は、独立に「ハロゲン」による置換を表し、その「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素であり；
および／または「置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル」の中の「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」であり；
および／または「置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシ」の中の「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」は「Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ」であり；
および／または「４〜１０員環ヘテロシクロアルキル」は、「５〜６員環ヘテロシクロアルキルであって、ここでヘテロ原子はＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１つ以上であり、ここでヘテロ原子の数は１または２である」からなる群から選択され、好ましくはピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり；
および／または「６〜１０員環アリールにより置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ」は、フェニルで置換されたＣ１〜Ｃ４アルコキシからなる群から選択され；ここでフェニルは下記の基；
Ｄ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、またはピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルにより置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、
の１つ以上により任意に置換され；、ここで２つ以上の置換基が存在するときには、それらは同一であるかまたは異なっている。］
【請求項３】
請求項１に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物、もしくはプロドラッグ。
［ここで、Ｚは下記の構造；
【化３】
2019501977.tif 000058
の何れかからなる群から選択される。］
【請求項４】
請求項１に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物、もしくはプロドラッグ。
［ここで、
Ｒ１は−ＮＲ１’Ｒ２’であり；
および／またはＲ１’とＲ２’はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｄ、置換または非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ３’からなる群から選択され；好ましくはＲ１’とＲ２’はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｄ、メチル、エチル、イソプロピル、アセチル、プロピオニル、およびイソブチリルからなる群から選択され；
および／またはＲ３’は置換または非置換のＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択され；Ｒ３’は好ましくは、メチル、エチル、およびイソプロピルからなる群から選択される。］
【請求項５】
請求項１に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物、もしくはプロドラッグ。
［ここで、
Ｘはハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、置換または非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル、およびフェニルにより置換されたメトキシからなる群から選択され；ここで、フェニルは下記の基；
Ｄ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、およびモルホリニルにより置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル
の１つ以上により任意に置換され、ここで２つ以上の置換基が存在するときには、それらは同一であるかまたは異なっている。］
【請求項６】
請求項５に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物、もしくはプロドラッグ。
［ここで、
Ｘはフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、シアノ、ベンジルオキシ、２−フルオロ−４−（モルホリニル−１−メチル）ベンジルオキシ、メチル、エチル、ＣＤ３、Ｃ２Ｄ５、およびＣＨ２ＣＤ３からなる群から選択される。］
【請求項７】
請求項１に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物、もしくはプロドラッグ。
［ここで、
Ｘはハロゲンであり、Ｒ１はＮＨ２、ＮＨＤまたはＮＤ２であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立にＨまたはＤであり；
Ｒ４はＣＨ３、ＣＨ２Ｄ、ＣＨＤ２またはＣＤ３である。］
【請求項８】
請求項１に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物、もしくはプロドラッグ。
［ここで、式Ｉの化合物は下記の構造；
【化４−１】
2019501977.tif 000059
【化４−２】
2019501977.tif 000060
【化４−３】
2019501977.tif 000061
【化４−４】
2019501977.tif 000062
【化４−５】
2019501977.tif 000063
の何れかから選択される。］
【請求項９】
請求項１〜８の何れか１項に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物、もしくはプロドラッグを調製するための工程であって、その工程は下記の群からなる何れか１つから選択される；
下記のステップを含む工程Ａであって：
化合物Ａ１を還元または脱保護して式Ｉの化合物を与え、
【化５】
2019501977.tif 000064
ここでＲ１ａはニトロ、アジド、または
【化６】
2019501977.tif 000065
であり；Ｒ１ｂ’とＲ１ｂ’’は独立に、Ｈ、Ｄまたはアミノ保護基であり、ただしＲ１ｂ’とＲ１ｂ’’が同時にＨまたはＤとなることはなく；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＸおよびＺの定義は請求項１〜８の何れか１項において規定されたとおりである、工程Ａ；
下記のステップを含む工程Ｂ−１であって：
Ｂ３の化合物を脱保護して化合物Ｂ２を与え；その後化合物Ｂ２をアミド化にかけて式Ｉの化合物を与える、
【化７】
2019501977.tif 000066
工程Ｂ−１；
下記のステップを含む工程Ｂ−２であって：
化合物Ｂ３を環化反応にかけて式Ｉの化合物を与える、
【化８】
2019501977.tif 000067
工程Ｂ−２；
ここで工程Ｂ−１とＢ−２において、ＲａとＲｂの一方は
【化９】
2019501977.tif 000068
であり、もう一方は
【化１０】
2019501977.tif 000069
であり；
Ｒａ’とＲｂ’の一方は
【化１１】
2019501977.tif 000070
であり、もう一方は
【化１２】
2019501977.tif 000071
であり；
Ｒａ’’とＲｂ’’はそれぞれ独立にＨまたはＤであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ＸおよびＺの定義は請求項１〜８の何れか１項において規定されたとおりであり；
下記のステップを含む工程Ｃ−１であって：
化合物Ｃ−１と化合物Ｚ−ＮＨ２を下記に示すように反応させて式Ｉの化合物を与え、
【化１３】
2019501977.tif 000072
ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＸおよびＺの定義は請求項１〜８の何れか１項において規定されたとおりである工程Ｃ−１。
【請求項１０】
式Ａ１、Ａ１−１、Ａ１−２、Ｂ２、Ｂ３、Ｃ１、またはＣ１−１の中間体化合物であって、
【化１４】
2019501977.tif 000073
ここでＲ１ａ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒａ’、Ｒｂ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ＸおよびＺは請求項１〜９の何れか１項において規定されたとおりである。
【請求項１１】
請求項１〜８の何れか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物、もしくはプロドラッグ、および、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１２】
ＴＮＦ−αの生成または活性を調整するための方法であって、
それを必要とする被験体に、請求項１〜８の何れか１項に記載の式Ｉの化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物、もしくはプロドラッグ、または請求項１１に記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含む；または
それを必要とする被験体に、請求項１〜８の何れか１項に記載の式Ｉの化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物、もしくはプロドラッグ、または請求項１１に記載の医薬組成物の治療有効量、および、血管新生阻害剤、免疫調整剤、免疫治療剤、化学療法剤、またはホルモン化合物からなる群から選択される１つ以上の他の治療剤の治療有効量を投与することを含む、方法。
【請求項１３】
請求項１〜８の何れか１項に記載の式Ｉの化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物、もしくはプロドラッグの、ＴＮＦ−αの生成または活性のための調整剤を製造するための使用、または、
請求項１〜８の何れか１項に記載の式Ｉの化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物、もしくはプロドラッグ、および、血管新生阻害剤、免疫調整剤、免疫治療剤、化学療法剤、またはホルモン化合物からなる群から選択される１つ以上の他の治療剤の組み合わせの、ＴＮＦ−αの生成または活性のための調整剤を製造するための使用。
【請求項１４】
疾患、障害、または病気を治療または予防するための方法であって、前記方法は、
請求項１〜８の何れか１項に記載の式Ｉの化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物、もしくはプロドラッグ、または請求項１１に記載の医薬組成物の治療有効量を、それを必要とする被験体に投与することを含むか、
または、請求項１〜８の何れか１項に記載の式Ｉの化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物、もしくはプロドラッグ、または請求項１１に記載の医薬組成物の治療有効量、および、血管新生阻害剤、免疫調整剤、免疫治療剤、化学療法剤、またはホルモン化合物からなる群から選択される１つ以上の他の治療剤の治療有効量を、それを必要とする被験体に投与することを含み、
前記疾患、障害、または病気は、ＴＮＦ−α関連疾患、癌、望ましくない血管新生に関連した疾患または障害、疼痛、黄斑変性症候群、皮膚疾患、角化症、呼吸器系疾患、免疫不全疾患、中枢神経系疾患、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、遺伝性疾患、アレルギー、ウイルス、睡眠障害および関連症候群、炎症性疾患、ＰＤＥ−４関連疾患またはＩＬ−２関連疾患からなる群から選択され；
前記疾患、障害、または病気は、好ましくは、骨髄異形成症候群、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、中枢神経系リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、乳頭および濾胞性甲状腺癌、乳癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、アミロイド症、Ｉ型複合性局所疼痛症候群、悪性黒色腫、神経根障害、骨髄線維症、グリア芽腫、神経膠肉腫、悪性神経膠腫、難治性形質細胞腫、慢性骨髄単球性白血病、濾胞性リンパ腫、毛様体および慢性メラノーマ、虹彩メラノーマ、再発性眼内黒色種、眼球外伸展黒色腫、固形癌、Ｔ細胞リンパ腫、赤血球リンパ腫、単芽球および単球性白血病、骨髄性白血病、脳腫瘍、髄膜腫、脊髄腫瘍、甲状腺癌、非小細胞肺癌、卵巣癌、腎細胞癌、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、大細胞リンパ腫、星状細胞腫、肝細胞癌、または原発性マクログロブリン血症からなる群から選択される、方法。
【請求項１５】
請求項１〜８の何れか１項に記載の式Ｉの化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物、もしくはプロドラッグの、疾患、障害、または病気を治療または予防するための薬剤を製造するための使用、または、
請求項１〜８の何れか１項に記載の式Ｉの化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物、もしくはプロドラッグ、および、血管新生阻害剤、免疫調整剤、免疫治療剤、化学療法剤、またはホルモン化合物の組み合わせの、疾患、障害、または病気を治療または予防するための薬剤を製造するための使用であって；
前記疾患、障害、または病気は、ＴＮＦ−α関連疾患、癌、望ましくない血管新生に関連した疾患または障害、疼痛、黄斑変性症候群、皮膚疾患、角化症、呼吸器系疾患、免疫不全疾患、中枢神経系疾患、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、遺伝性疾患、アレルギー、ウイルス、睡眠障害および関連症候群、炎症性疾患、ＰＤＥ−４関連疾患またはＩＬ−２関連疾患からなる群から選択され；
前記疾患、障害、または病気は、好ましくは、骨髄異形成症候群、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、中枢神経系リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、乳頭および濾胞性甲状腺癌、乳癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、アミロイド症、Ｉ型複合性局所疼痛症候群、悪性黒色腫、神経根障害、骨髄線維症、グリア芽腫、神経膠肉腫、悪性神経膠腫、難治性形質細胞腫、慢性骨髄単球性白血病、濾胞性リンパ腫、毛様体および慢性メラノーマ、虹彩メラノーマ、再発性眼内黒色種、眼球外伸展黒色腫、固形癌、Ｔ細胞リンパ腫、赤血球リンパ腫、単芽球および単球性白血病、骨髄性白血病、脳腫瘍、髄膜腫、脊髄腫瘍、甲状腺癌、非小細胞肺癌、卵巣癌、腎細胞癌、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、大細胞リンパ腫、星状細胞腫、肝細胞癌、または原発性マクログロブリン血症からなる群から選択される、使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の概要】
【０００１】
本出願は、２０１６年１月１４日に出願された中国特許出願ＣＮ２０１６１００２３８４０．９の優先権を主張し、その内容は全体として参照によってここに組み込まれる
発明の分野
キナゾリン誘導体、その調製工程、医薬組成物、および使用が提供される。
【０００２】
発明の背景
腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）は一種の炎症性サイトカインであって、免疫の恒常性、炎症、および宿主防御において重要な役割を果たす。ＴＮＦ−αは炎症の主要なメディエーターの１つであることが証明されている。ＴＮＦ−αは癌によっても作製される。癌の形成を促進することができる一方で、ＴＮＦ−αは、癌細胞のプログラム細胞死も引き起こすこともできる。加えてＴＮＦ−αは、アポトーシス、ネクローシス、血管新生、免疫細胞活性化、分化と細胞移動などの過程にも影響し、これらは全て腫瘍形成と腫瘍進行において重要な役割を果たす。
【０００３】
制御されないＴＮＦ−αの活性またはＴＮＦ−αの過剰生成は種々の疾患の病理と関連しており、それは結腸癌、直腸癌、乳癌、脳腫瘍、および腸癌などの癌；および炎症性疾患、特に癌関連の炎症を含むが、それに限定されるものではない。ＴＮＦ−αの調節異常は自己免疫疾患、毒素性ショック症候群、悪液質、関節炎、乾癬、ＨＩＶ感染およびＡＩＤＳ、神経系疾患および中枢神経系疾患、敗血症、鬱血性心不全、移植拒絶反応およびウイルス感染にも至ることがある。よってＴＮＦ−αのレベルを下げること、またはＴＮＦ−αの活性を調整することは、多くの免疫学的、炎症性および悪性疾患（例えば癌および炎症）の治療における有望な戦略である。例えば、Ｓｅｔｈｉ  ｅｔ  ａｌ．  Ｆｒｏｎｔ．Ｂｉｏｓｃｉ．（２００８）１３，５０９４−５１０７およびＲｅｓｕｌｔｓ  Ｐｒｏｂ，Ｃｅｌｌ  Ｄｉｆｆｅｒ．（２００９）４９，１−１５。
【０００４】
レナリドミド（３−（４−アミノ−１，３−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン）は、小分子の免疫調整剤である。レナリドミドはＴＮＦ−αと他の炎症性サイトカインの分泌を阻害し、抗炎症性サイトカインの分泌を増加させることが証明された。レナリドミドは（２００６年に）多発性骨髄腫、（２００５年に）骨髄異形成症候群、および（２０１３年に）マントル細胞リンパ腫の治療について認可された。加えて臨床試験において、レナリドミドは単独または他の治療剤との組み合わせにおいて、非ホジキンリンパ腫、乳頭および濾胞性甲状腺癌（papillary and follicular thyroid carcinoma）、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、アミロイド症、Ｉ型複合性局所疼痛症候群、悪性黒色腫、神経根障害、骨髄線維症、グリア芽腫、神経膠肉腫、悪性神経膠腫、骨髄性白血病、難治性形質細胞腫、慢性骨髄単球性白血病、濾胞性リンパ腫、毛様体および慢性メラノーマ（ciliary body and chronic melanoma）、虹彩メラノーマ、再発性眼内黒色種、眼球外伸展黒色腫、固形癌、Ｔ細胞リンパ腫、赤血球リンパ腫、単芽球および単球リンパ腫、骨髄性白血病、脳腫瘍、髄膜腫、脊髄腫瘍、甲状腺癌、マントル細胞リンパ腫、非小細胞肺癌、卵巣癌、腎細胞癌、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、大細胞リンパ腫、およびマクログロブリン血症を治療することができる（ＷＯ２０１２/０１５９８６を参照のこと）。
【０００５】
しかしながら、レナリドミドは多くの副作用を有している。レナリドミドの処方情報には、その薬剤は骨髄抑制、深部静脈血栓症、肺塞栓症、および催奇形性の危険を有していることが明確に述べられている。臨床試験の間に、レナリドミドを摂取している患者の多くは、血液学的な毒性のために用量の低減を要した。よってレナリドミドは有益な活性があるものの、副作用の著しい発生によってその有効性は限定される。よって本技術分野において、レナリドミドの誘導体の構造を改善してその性能を最適化することは望ましい。
【０００６】
発明の開示
キナゾリン誘導体、その調製工程、医薬組成物、および使用が提供される。本発明のキナゾリン誘導体は、ＴＮＦ−αなどのサイトカインの生成と活性を調整することができ、それによって、癌と炎症性疾患を効果的に治療することができる。
【０００７】
本発明の１態様において、式Ｉ
【０００８】
【化１】
2019501977.tif 000003
【０００９】
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物、もしくはプロドラッグが提供され、
［ここで、Ｘはハロゲン、ヒロドキシル、シアノ、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、および６〜１０員環アリールにより置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から選択され；
ここで「６〜１０員環アリールにより置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ」における「６〜１０員環アリール」は、下記の基；
Ｄ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、および置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシ、
の１つ以上によって任意に置換されており、ここで２つ以上の置換基が存在しているときには、それらは同一であるかまたは異なっており；
Ｚは
【００１０】
【化２】
2019501977.tif 000004
【００１１】
であり、ここで＊でマークされた炭素は不斉中心であり；
Ｒ１はヒドロキシル、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシ、および−ＮＲ１’Ｒ２’からなる群から選択され；ここでＲ１’とＲ２’はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｄ、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ３’からなる群から選択され；Ｒ３’は置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立にＨまたはＤであり；
Ｒ４はＣＨ３、ＣＨ２Ｄ、ＣＨＤ２またはＣＤ３であり；
上記の「置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシ」と「置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル」の中の「置換」は、下記の基；
Ｄ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、および４〜１０員環ヘテロシクロアルキル、
の１つ以上による置換を独立に表し、ここで２つ以上の置換基が存在しているときには、それらは同一であるかまたは異なっている。］。
【００１２】
本発明の１態様において不斉中心は好ましくはＳ体配置の炭素原子、濃縮されたＳ体配置の炭素原子、Ｒ体配置の炭素原子、濃縮されたＲ体配置の炭素原子、またはラセミ体炭素原子である。
【００１３】
本発明の１態様において、Ｘの「ハロゲン」は好ましくはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、より好ましくはフッ素、塩素、または臭素である。
【００１４】
本発明の１態様において、「６〜１０員環アリール」は任意にハロゲンによって置換されており、その「ハロゲン」は好ましくはフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素であり、より好ましくはフッ素、塩素、または臭素である。
【００１５】
本発明の１態様において、「置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシ」と「置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル」の中の用語「置換」は、独立に「ハロゲン」による置換をいい、その「ハロゲン」は好ましくはフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素であり、より好ましくはフッ素、塩素、または臭素である。
【００１６】
本発明の１態様において、「置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル」の中の「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は好ましくは「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」である。その「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」は好ましくはメチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、またｔｅｒｔ−ブチルであり、より好ましくはメチルまたはエチルである。
【００１７】
本発明の１態様において、「置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシ」の中の「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」は好ましくは「Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ」である。「Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ」は好ましくはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、またはｎ−ヘキシルオキシであり、より好ましくはメトキシである。
【００１８】
本発明の１態様において、「４〜１０員環ヘテロシクロアルキル」は、好ましくは「５〜６員環ヘテロシクロアルキルであって、ここでヘテロ原子はＮ、ＯおよびＳからなる群から選択された１つ以上であり、ここでヘテロ原子の数は１または２」（例えばピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニル）であり、最も好ましくは
【００１９】
【化３】
2019501977.tif 000005
【００２０】
である。
【００２１】
本発明の１態様において、「６〜１０員環アリールにより置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ」は、好ましくはフェニルで置換されたＣ１〜Ｃ４アルコキシであり；ここでフェニルは任意に下記の基：
Ｄ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、および４〜１０員環により置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルにより置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル）；
の１つ以上により任意に置換され；より好ましくはフェニルにより置換されたメトキシから選択され、ここでフェニルは下記の基：
Ｄ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、およびモルホリニルにより置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル
の１つ以上により任意に置換され、ここで２つ以上の置換基が存在するときに、それらは同一であるかまたは異なっている。
【００２２】
本発明の１態様において、Ｚは下記の構造；
【００２３】
【化４】
2019501977.tif 000006
【００２４】
の何れかより選択される。
【００２５】
本発明の１態様において、Ｒ１は−ＮＲ１’Ｒ２’である。
【００２６】
本発明の１態様において、Ｒ１’とＲ２’はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｄ、置換または非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ３’からなる群から選択される。
【００２７】
本発明の１態様において、Ｒ３’は置換または非置換のＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【００２８】
本発明の１態様において、Ｒ３’はメチル、エチル、およびイソプロピルからなる群から選択される。
【００２９】
本発明の１態様において、Ｒ１’とＲ２’はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｄ、メチル、エチル、イソプロピル、アセチル、プロピオニル、およびイソプロピオニルからなる群から選択される。
【００３０】
本発明の１態様において、Ｘはハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、置換または非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル、およびフェニルにより置換されたメトキシからなる群から選択され；ここで、フェニルは下記の基；
Ｄ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、およびモルホリニルにより置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル
の１つ以上により任意に置換され、ここで２つ以上の置換基が存在するときには、それらは同一であるかまたは異なっている。
【００３１】
本発明の１態様において、Ｘはフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、シアノ、ベンジルオキシ、２−フルオロ−４−（モルホリニル−１−メチル）ベンジルオキシ、メチル、エチル、ＣＤ３、Ｃ２Ｄ５、およびＣＨ２ＣＤ３からなる群から選択される。
【００３２】
本発明の１態様において、Ｘはハロゲンであり、Ｒ１はＮＨ２、ＮＨＤまたはＮＤ２であり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は独立にＨまたはＤであり；Ｒ４はＣＨ３、ＣＨ２Ｄ、ＣＨＤ２またはＣＤ３である。
【００３３】
好ましくは式Ｉの化合物は下記の構造；
【００３４】
【化５−１】
2019501977.tif 000007
【００３５】
【化５−２】
2019501977.tif 000008
【００３６】
【化５−３】
2019501977.tif 000009
【００３７】
【化５−４】
2019501977.tif 000010
【００３８】
の何れかより選択される。
【００３９】
市販の出発材料を用いて既知の工程により合成することができる、式Ｉの化合物を調製するための工程も提供される。本発明は特に、下記の何れかの１つを特に優先する。
【００４０】
工程Ａは下記のステップを含み：
化合物Ａ１を還元または脱保護して式Ｉの化合物を与え、
【００４１】
【化６】
2019501977.tif 000011
【００４２】
ここでＲ１ａはニトロ、アジド、または
【００４３】
【化７】
2019501977.tif 000012
【００４４】
であり；Ｒ１ｂ’とＲ１ｂ’’は独立にＨ、Ｄまたはアミノ保護基であり、ただしＲ１ｂ’とＲ１ｂ’’が同時にＨまたはＤとなることはない。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＸおよびＺの定義は上記において規定されたとおりである。
【００４５】
アミノ保護基は本技術分野で一般的に使用されているアミノ保護基であってもよく、非限定的な例は、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、ベンジル（Ｂｚ）などである。
【００４６】
工程Ｂ−１は下記のステップを含み；
Ｂ３の化合物を脱保護して化合物Ｂ２を与え；その後化合物Ｂ２をアミド化にかけて式Ｉの化合物を与える。
【００４７】
【化８】
2019501977.tif 000013
【００４８】
工程Ｂ−２は下記のステップを含み：
化合物Ｂ３を環化反応にかけて式Ｉの化合物を与える。
【００４９】
【化９】
2019501977.tif 000014
【００５０】
工程Ｂ−１とＢ−２において、ＲａとＲｂの一方は
【００５１】
【化１０】
2019501977.tif 000015
【００５２】
であり、もう一方は
【００５３】
【化１１】
2019501977.tif 000016
【００５４】
であり；
Ｒａ’とＲｂ’の一方は
【００５５】
【化１２】
2019501977.tif 000017
【００５６】
であり、もう一方は
【００５７】
【化１３】
2019501977.tif 000018
【００５８】
であり；Ｒａ’’とＲｂ’’はそれぞれ独立にＨまたはＤである。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ＸおよびＺの定義は上記で規定されたとおりである。
【００５９】
工程Ｃ−１は下記のステップを含み：
化合物Ｃ１と化合物Ｚ−ＮＨ２を下記に示すように反応させて式Ｉの化合物を与え、
【００６０】
【化１４】
2019501977.tif 000019
【００６１】
ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＸおよびＺの定義は上記において規定されたとおりである。
【００６２】
一方、工程Ｃ−１において、化合物Ｚ−ＮＨ２の中のＺ基は、
【００６３】
【化１５】
2019501977.tif 000020
【００６４】
によって置換されていてもよく、および／または化合物Ｃ１の中のＲ１基はＲ１ａ（すなわち
【００６５】
【化１６】
2019501977.tif 000021
【００６６】
）によって置換されていてもよく、対応する反応が行われて中間体化合物Ｂ３またはＢ２またはＡ１を与える。同様に工程Ａにおいて化合物Ａ１の中のＺ基は
【００６７】
【化１７】
2019501977.tif 000022
【００６８】
または
【００６９】
【化１８】
2019501977.tif 000023
【００７０】
によって置換されており、対応する反応が行われて中間体化合物Ｂ３またはＢ２を与え、ここでＲ１ａ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒａ’、Ｒｂ’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９、ＸおよびＺは上記において規定されたとおりである。
【００７１】
上記の工程に関連する化学反応において適用されている条件とステップは、本技術分野におけるこの型の反応のためのありふれた条件とステップを参照して行うことができ、上記の工程によって得られる化合物を周辺位置において更に改変し、本発明の他の標的化合物を得ることができる。
【００７２】
式Ａ１、Ａ１−１、Ａ１−２、Ｂ２、Ｂ３、Ｃ１、Ｃ１−１の中間体化合物も提供され、
【００７３】
【化１９】
2019501977.tif 000024
【００７４】
ここでＲ１ａ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒａ’、Ｒｂ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ＸおよびＺは上記において規定されたとおりである。
【００７５】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物、もしくはプロドラッグ、および、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物も提供される。
【００７６】
その薬学的に許容可能な賦形剤は、薬剤の製造において広範に使用されているものでもよい。賦形剤は主として安全、安定であって、かつ機能を持った（functionalized）医薬組成物を提供するために使用されるものであってもよく、活性成分を望ましい速度で溶解するようにしたり、または、被験体に投与された後に活性成分を効果的な吸収を促進するようにするための方法も提供することができる。賦形剤は不活性の充填剤であってもよく、または、例えば組成物の全般的なｐＨ値を安定化させたり、または組成物の活性成分の分解を防ぐなど、いくつかの機能を提供するものであってもよい。薬学的に許容可能な賦形剤は、結合剤、懸濁剤、乳化剤、希釈剤、充填剤、造粒剤、付着剤、崩壊剤、滑沢剤、付着防止剤、流動促進剤、湿潤剤、ゲル化剤、吸収抑制剤、溶解阻害剤または強化剤、吸着剤、緩衝剤、キレート剤、保存剤、着色剤、矯味剤および甘味剤からなる群から選択される１つ以上の賦形剤を含んでもよい。
【００７７】
本発明の医薬組成物を、本技術分野の当業者に知られた何れかの方法に従って、本明細書中に開示された内容に基づいて調製することができる。例えば医薬組成物を、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物、もしくはプロドラッグを、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤と、薬剤のための一般的な調製技術に基づいて混合することにより調製することができる。その技術は、通常の混合、溶解、造粒、乳化、研和（levigating）、包装（wrapping）、包埋（embedding）、または凍結乾燥の工程を含むが、それらに限定されない。
【００７８】
本発明の医薬組成物は、何れかのありふれた経路で投与するために製剤化されてもよく、それは、注射（静脈内）、経粘膜投与、経口投与（固体および液体の調製物）、吸入、点眼投与、直腸投与、局所的または非経口（点滴、注射、注入、皮下、静脈、動脈、筋肉内）投与を含む。本発明の医薬組成物は制御放出または遅延放出の剤形であってもよい。固体製剤の例は、粉末、カプセル、カプレット、軟カプセルまたは錠剤を含むが、それらに限定されない。経口または経粘膜投与のための液体製剤の例は、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、および液剤を含むが、それらに限定されない。局所製剤の例は、乳剤、ゲル、軟膏、クリーム、パッチ、ペースト、泡、ローション、ドロップ、または血清製剤を含むが、それらに限定されない。非経口投与のための製剤の例は、注射溶液、薬学的に許容される担体の中に溶解または懸濁することができる乾燥製剤、注射可能な懸濁剤および注射可能な乳剤を含むが、それらに限定されない。医薬組成物の他の適した製剤の例は、目薬および他の点眼薬製剤；経鼻スプレーまたは吸入薬などのエアロゾル；非経口投与のために適した液体剤形；坐薬およびトローチを含むが、それらに限定されない。
【００７９】
本発明の医薬組成物は、１つ以上の他の治療剤を更に含んでもよい。本発明の医薬組成物に含めることができる他の治療剤に関する追加の情報を下記に述べる。他の治療剤の量と型は、治療または予防するべき疾患（disease）、障害（disorder）または病気（condition）、疾患、障害または病気の重篤度、および、年齢、体重、身体状態などの組成物を投与されるべき被験体の要因；および投与経路などに依る。
【００８０】
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物、もしくはプロドラッグ、その何れかの医薬組成物または製剤の治療的または予防的用量を、被験体に一定期間にわたって（薬物送達サイクル）投与し、その後にその化合物を投与しない期間（薬物非送達サイクル）を続けることができる。必要とされる時間のあいだ、薬物送達サイクルと薬物非送達サイクルを繰り返すことができる。薬物送達サイクルと薬物非送達サイクルに必要とされる長さと時間は、治療または予防するべき疾患、障害または病気の型および／または重篤度、および被験体の性別、年齢、体重および他のパラメーター（例えば、被験体の生物学的、身体的、および生理学的条件など）に依る。本技術分野の当業者は、本明細書中の開示の内容に基づいて、薬物送達サイクルと薬物非送達サイクルのための適切な長さと時間を十分に決定することができる。
【００８１】
本発明の他の観点において、ＴＮＦ−αの生成または活性を調整するための方法が提供され、その方法は、式Ｉの化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物、もしくはプロドラッグ、またはその医薬組成物の治療有効量を、それを必要とする被験体に投与することを含む。
【００８２】
本発明の他の観点において、式Ｉの化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物、もしくはプロドラッグの、ＴＮＦ−αの生成または活性のための調整剤を製造するための使用を提供する。
【００８３】
１態様において「調整（regulate）」という用語は、特定の分子の活性または生成を述べるために使用され、その分子の活性または生成を阻害することをいう。他の態様において「調整」という用語は、特定の分子の活性または生成を述べるために使用され、その分子の活性または生成を増加させることをいう。しかしながら他の態様において、「調整」という用語は、特定の分子の活性または生成を述べるために使用され、それはその分子の活性または生成を低下させることまたは増加させることをいう。
【００８４】
式Ｉの化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、同位体化合物、代謝産物、もしくはプロドラッグの、疾患、障害、または病気を治療または予防するための薬剤を製造するための使用を提供する。他の態様において、式Ｉの化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、同位体化合物、代謝産物、もしくはプロドラッグ、またはその医薬組成物の治療または予防有効量を被験体に投与することを含む、疾患、障害、または病気を治療または予防するための方法を提供する。治療または予防されるべき疾患、障害、または病気の例は、ＴＮＦ−α関連疾患、癌、望ましくない血管新生に関連した疾患または障害、疼痛、黄斑変性症（ＭＤ）候群、皮膚疾患、角化症、呼吸器系疾患（例えば肺疾患）、免疫不全疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、遺伝性疾患（heredity）、アレルギー、ウイルス、睡眠障害および関連症候群、炎症性疾患、ＰＤＥ−４関連疾患またはＩＬ−２関連疾患を含むが、それらに限定されない。本技術分野で良く知られた疾患、障害、または病気の例は、ＰＣＴ特許公報ＷＯ２０１２０１５９８６、ＷＯ２００６０１８１８２および米国特許公報ＵＳ２０１００２０４２２７に述べられたものを含むが、それらに限定されない。
【００８５】
本発明のＴＮＦ−α関連疾患の例は、ＷＯ９８０３５０２の中で述べられた疾患または障害を含むが、それらに限定されない。特定の例は炎症；癌；内毒素または毒素性ショック症候群；悪液質；成人呼吸窮迫症候群；関節炎などの骨吸収疾患；高カルシウム血症；対宿主性移植片反応；脳型疾患（brain type disease）；慢性肺炎症性疾患；再灌流障害；心筋梗塞；脳卒中；循環性ショック；関節リウマチ；クローン病；ＨＩＶ感染およびＡＩＤＳ；リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、乾癬性関節炎、敗血症性ショック、敗血症、消耗性疾患、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデスなどの他の疾患；喘息；自己免疫疾患；放射線障害；高酸素肺胞障害；ヘルペスウイルスによって引き起こされたものなどのウイルス感染；ウイルス性結膜炎またはアトピー性皮膚炎を含むが、それらに限定されない。
【００８６】
好適な態様において、本発明のＴＮＦ−α関連疾患、障害、または病気は、骨髄異形成症候群、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、中枢神経系リンパ腫、非ホジキンリンパ腫；乳頭および濾胞性甲状腺癌；乳癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、アミロイド症、Ｉ型複合性局所疼痛症候群、悪性黒色腫、神経根障害、骨髄線維症、グリア芽腫、神経膠肉腫、悪性神経膠腫、難治性形質細胞腫、慢性骨髄単球性白血病、濾胞性リンパ腫、毛様体および慢性メラノーマ、虹彩メラノーマ、再発性眼内黒色種、眼球外伸展黒色腫、固形癌、Ｔ細胞リンパ腫、赤血球リンパ腫、単芽球および単球性白血病、骨髄性白血病、脳腫瘍、髄膜腫、脊髄腫瘍、甲状腺癌、非小細胞肺癌、卵巣癌、腎細胞癌、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、大細胞リンパ腫、星状細胞腫、肝細胞癌、原発性マクログロブリン血症（ヴァルデンストレームマクログロブリン血症）から選択される。ある態様において、癌は転移性である。他の態様において癌は難治性であるか、または、化学療法または放射線療法の治療について無効である。
【００８７】
本発明の疾患、障害、または病気を治療または予防するための方法は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、同位体化合物、代謝産物、およびプロドラッグを、被験体に、注射剤、経粘膜剤、経口剤、吸入剤、点眼剤、経直腸剤、長時間作用インプラント、リポソーム、乳剤または持続放出法などの何れかの適した手段によって投与することを含む。
【００８８】
本技術分野の当業者は、本発明で使用される化合物の治療有効量または予防有効量は、年齢、食餌、健康などの特定の被験体の要因、治療または予防されるべき疾患、障害、または病気の重篤度、合併症、ならびに型、および使用される製剤などによって変化するであろうことを理解する。本技術分野の当業者は本発明の開示に基づいて、被験体に投与すべき化合物の治療有効量または予防有効量を容易に決定することができ、それによって被験体において望ましい生物学的または医学的反応を誘導することができる。
【００８９】
本発明において述べられた何れの方法または適用においても、式Ｉの化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物またはプロドラッグは、単独で、または、放射線療法または放射免疫療法などと組み合わせて使用することができ、および、薬学的活性を有する治療剤（以下「他の治療剤」と称する）の１つ以上と更に組み合わせて使用することができる。
【００９０】
本発明の態様では、他の治療剤は、天然、半合成または合成化合物であってもよい。別の態様では、他の治療剤は、小分子、たとえば合成有機もしくは無機分子、または大型分子、または生体分子、たとえば薬理学的に活性なタンパク質もしくは核酸であってもよい。他の態様では、他の治療剤は、血管新生阻害剤、免疫調整剤、免疫治療剤、化学療法剤またはホルモン化合物であってもよい。
【００９１】
本発明の態様では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形体、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物もしくはプロドラッグを含む組成物、および別の治療剤は、被験体に同時に投与される。別の態様では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形体、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物もしくはプロドラッグ、および他の治療剤は、連続して投与される。別の態様では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体化合物、代謝産物もしくはプロドラッグ、および他の治療剤は、別々に投与される。他の治療剤は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形体、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物もしくはプロドラッグの投与の前に、それに連続して、またはその後に投与され得る。
【００９２】
本発明によれば、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形体、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物もしくはプロドラッグと組み合わせて投与され得る１つ以上の他の治療剤は、多様な要因、たとえば治療または予防される疾患、障害もしくは病気などによって決まる。当業者は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形体、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物もしくはプロドラッグと組み合わせて投与される、適切な他の治療剤を、ここで開示されている内容に基づいて容易に決定できる。
【００９３】
本発明の方法に使用される他の治療剤の治療有効量は、当業者に公知であり、投与指導は、ここで引用されている、特許および公開出願、ならびにＷｅｌｌｓら編、Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ、第２版、Ａｐｐｌｅｔｏｎ  ａｎｄ  Ｌａｎｇｅ、Ｓｔａｍｆｏｒｄ，Ｃｏｎｎ．（２０００）；ＰＤＲ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ、Ｔａｒａｓｃｏｎ  Ｐｏｃｋｅｔ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ  ２０００、Ｄｅｌｕｘｅ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｔａｒａｓｃｏｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、Ｌｏｍａ  Ｌｉｎｄａ、Ｃａｌｉｆ．（２０００）およびここで引用されている他の医学文献で参照できる。しかし、当業者は、他の治療剤の理想的な用量範囲を決定することが可能である。
【００９４】
本発明の態様によれば、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形体、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物もしくはプロドラッグの治療有効量は、他の治療剤と組み合わせて投与される場合には、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形体、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物もしくはプロドラッグと他の治療剤を組み合わせないときの要求される治療有効量より少ない。別の態様では、他の治療剤の治療有効量は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形体、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物もしくはプロドラッグなしで投与が行われる場合の治療有効量より少ない。この手段により、何らかの薬物の高用量に関連する副作用は、最小化できる。他の潜在的な利点、たとえば、投与レジメンの改善および／または薬物のコストの削減は、当業者に明らかである。
【００９５】
本発明の態様によれば、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形体、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物もしくはプロドラッグ、および他の治療剤が、疾患、障害または病気を治療または予防するために、被験体に投与される場合、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形体、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物もしくはプロドラッグ、および他の治療剤は、同一または異なる経路で投与され得る。他の治療剤は、経口、吸入、注入、眼内、粘膜、直腸、エマルション、リポソーム、長時間作用型インプラントまたは持続放出法を含むが、それらに限定されない、ここで記載されているいずれかの手法で投与され得る。他の治療剤の具体的な投与経路は、作用剤そのものおよび調製物、ならびに予防または治療される疾患、障害または病気によって決まる。本開示によれば、ここで、当業者は、他の治療剤の投与経路を決定することが可能である。
【００９６】
本出願は、多様な公報、論文および特許を引用または記載し、これらの参考文献を引用もしくは記載する、またはこれらの参考文献の全体を組み込む、またはこれらの参考文献を論じる目的は、これらの参考文献の内容が本発明の従来技術の一部に寄与することの承認ではなく、背景技術を例証することである。
【００９７】
特に定義がない限り、ここで使用される技術および科学用語は、当業者により一般的に理解されるものと同じ意味を有する。そうでなければ、ここで使用されるある用語は、本明細書において特定された意味を有する。ここで引用されている、すべての特許、公開出願および公報は、ここで詳細に述べられているように、参照によりここで組み込まれる。文脈において別段明白な指示がない限り、ここで、および添付の特許請求の範囲で使用される単数形は、複数の意味を包含することに留意すべきである。
【００９８】
ここで使用されるように、特定の塩、組成物および賦形剤などが、「薬学的に許容される」と呼ばれる場合、これは、塩、組成物または賦形剤などが、一般的に非毒性、安全であり、かつ被験体、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒトへの投与に適していることを意味する。
【００９９】
ここで使用される「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的に許容される有機または無機塩を指す。塩の例は、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゾスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびエンボン酸塩（すなわち１−１−メチレン−ビス（２−ヒドロキシル−３−ナフトエ酸塩））を含むが、それらに限定されない。本発明の化合物は、薬学的に許容される塩を形成するために、様々なアミノ酸と使用されていてもよい。適切なアルカリ塩は、アルミニウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩、ビスマス塩およびジエタノールアミン塩を含むが、それらに限定されない。薬学的に許容される塩に関する概説は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ（Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ編、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２）を参照する。
【０１００】
ここで使用されるように、「代謝産物」という用語は、ｉｎ  ｖｉｖｏでの化学構造の変化を起こした薬物分子により生成される活性物質を指し、活性物質は、一般的に、前述の薬物分子の誘導体であり、化学的に修飾されていてもよい。
【０１０１】
ここで使用されるように、また、別段の定めがない限り、「多形体」という用語は、結晶化の際に、格子空間における異なる分子の配置により形成される１種類以上の結晶構造を指す。
【０１０２】
ここで使用されるように、「共結晶」という用語は、１以上のＡＰＩ（医薬有効成分）分子および１つ以上の対象（またはリガンド）分子を含む多成分系を指す。共結晶において、ＡＰＩ分子および対象（またはリガンド）分子は、これらが純粋な形態のみで使用される場合（溶媒和物または水和物と共結晶を区別するために）、室温にて固体として存在する。この詳細な定義から、ＡＰＩ分子とゲスト分子の間で顕著な、または完全なプロトン交換が発生する塩は、排除される。共結晶では、ＡＰＩおよびリガンドは、水素結合、および他の考えられる非共有結合相互作用によって相互作用する。共結晶そのものが、水和物を含む溶媒和物を形成していてもよいことが留意される。
【０１０３】
ここで使用されるように、「溶媒和物」という用語は、結晶構造中に組み込まれた１つ以上の溶媒分子をさらに有する、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、多形体、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物もしくはプロドラッグの結晶形態を指す。溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量の溶媒を含んでいてもよく、溶媒中の溶媒分子は、規則または不規則配列で存在していてもよい。非化学量論量の溶媒分子を含有する溶媒和物は、溶媒和物から少なくとも１つの溶媒分子（しかしすべてではない）を失うことによって形成されていてもよい。詳細な態様では、溶媒和物は、水分子をさらに含む化合物の結晶を意味し、水が溶媒として使用される水和物を指す。
【０１０４】
ここで使用されるように、また、別段の定めがない限り、「プロドラッグ」という用語は、生物学的に反応性の官能基を含む化合物の誘導体を指し、生物学的に反応性の官能基は、化合物から切断できる、または、生物学的条件下（ｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏ）で、他の手法で反応させて、化合物を得ることができる。プロドラッグは、通常不活性であり、または、少なくとも化合物より低い活性を有し、これにより、化合物は、生物学的に反応性の官能基から切断された後で活性を呈する。生物学的に反応性の官能基は、生物学的条件下で加水分解または酸化して、化合物を得ることができる。たとえば、プロドラッグは、生物学的に加水分解性の基を含有していてもよい。生物学的に加水分解性の基の例は、生物学的に加水分解性のホスフェート、生物学的に加水分解性のエステル、生物学的に加水分解性のアミド、生物学的に加水分解性の炭酸エステル、生物学的に加水分解性のカルバメートおよび生物学的に加水分解性のウレイドを含むが、それらに限定されない。プロドラッグに関する概説は、たとえばＪ．Ｒａｕｔｉｏら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（２００８）７、２５５−２７０およびＰｒｏｄｒｕｇｓ：Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｗａｒｄｓ（Ｖ．Ｓｔｅｌｌａら編、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ、２００７）を参照する。
【０１０５】
本発明における式Ｉの化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形体、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物もしくはプロドラッグは、１つ以上の不斉中心（「立体異性体」）を含有し得る。ここで使用されるように、「立体異性体」という用語は、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エピ異性体、核−核外異性体、アトロプ異性体、位置異性体、シスおよびトランス異性体を含むすべての立体異性体を指す。ここで「立体異性体」という用語は、様々な前述の立体異性体の「純粋立体異性体」および「濃縮立体異性体」または「ラセミ異性体」も含む。これらの立体異性体は、不斉合成工程に従って調製することもでき、またはキラル分離工程（薄層クロマトグラフィー、回転クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高圧液体クロマトグラフィーなどを含むが、それらに限定されない）により分離、精製、および濃縮することもでき、他のキラル化合物との結合（化学結合など）または塩化（物理結合など）によるキラル分離で得ることもできる。ここで「純粋立体異性体」という用語は、化合物の立体異性体の質量含有率が、化合物の他の立体異性体に対して９５％以上であることを指す。ここで「濃縮立体異性体」という用語は、化合物の立体異性体の質量含有率が、化合物の他の立体異性体に対して５０％以上であることを指す。ここで「ラセミ異性体」という用語は、化合物の立体異性体の質量含有率が、化合物の別の立体異性体のものに等しいことを指す。
【０１０６】
ここで使用される「同位体化合物」という用語は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形体、共結晶、立体異性体、代謝産物もしくはプロドラッグ中に含有される１つ以上の原子同位体が天然または非天然の存在量で存在することを指す。非天然の存在量の原子同位体は、重水素（2ＨもしくはＤ）、三重水素（3ＨもしくはＴ）、ヨウ素−１２５（125Ｉ）、リン−３２（32Ｐ）、炭素−１３（13Ｃ）または炭素−１４（14Ｃ）を含むが、それらに限定されない。前述の同位体化合物は、治療もしくは診断剤（すなわち、体内現像剤）または研究ツールとしても使用され得る。本発明の化合物の同位体変異体はいずれも、放射性であろうとなかろうと、本発明の範囲に含まれる。
【０１０７】
ここで使用される「同位体濃縮」という用語は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形体、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物もしくはプロドラッグに含有される１つ以上の原子同位体が非天然の存在量で存在することを指す。「同位体濃縮」という用語は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形体、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物もしくはプロドラッグ化合物が、少なくとも１個の同位体の原子を、非天然の存在量で含有することも指す。
【０１０８】
ここで使用されるように、「患者」または「被験体」という用語は、本発明の態様による化合物または組成物で治療される、または治療された、あらゆる動物を指し、哺乳類が好ましく、ヒトが最も好ましい。ここで使用される「哺乳類」という用語は、あらゆる哺乳動物を含む。哺乳動物の例は、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、サル、ヒトなどを含むが、それらに限定されず、ヒトが最も好ましい。「被験体」および「患者」という用語は、ここで互換的に使用される。
【０１０９】
一態様において、「治療する」および「治療すること」という用語は、疾患もしくは障害、またはそれらの少なくとも１つの確認可能な症状の改善、予防または好転、たとえば、癌または疾患の症状を低下または安定させることによる癌の治療を指す。別の態様では、「治療する」または「治療すること」は、治療される疾患または障害の、測定可能な身体パラメータの少なくとも１つの改善、予防または好転を指し、疾患または障害は、哺乳動物で確認されていなくてもよい。しかし、別の態様では、「治療する」または「治療すること」という用語は、身体的に、たとえば確認可能な症状の安定化、または生理学的に、たとえば身体的パラメータの安定化、またはその両方で、疾患または障害の進行を遅くすることを指す。別の態様では、「治療する」または「治療すること」という用語は、疾患または障害の発症を遅延させることを指す。
【０１１０】
いくつかの態様では、化合物は、予防する目的で投与される。ここで使用されるように、「予防する」または「予防すること」は、所定の疾患または症状の危険性の低下を指す。好ましい様式の態様では、指定された化合物は、被験体、たとえば、癌または自己免疫性疾患の家族歴または傾向がある被験体に、予防する目的で投与される。
【０１１１】
ここで使用されるように、「治療有効量」は、組織系、動物またはヒトに、疾患の症状または治療される症状の緩和を含んでいてもよい、（研究者、獣医、医師または他の臨床家により求められている）生物学的または医学的応答を引き起こすことができる化合物または組成物の量を指す。好ましい態様では、治療有効量は、望ましくない血管形成またはＴＮＦ−αに関連する癌、症状または障害を有効に治療する、改善可能に治療する、または予防するのに十分な量である。
【０１１２】
「予防的有効量」という用語は、被験体において、疾患の発症を阻害できる、（研究者、獣医、医師または他の臨床家により求められている）活性化合物または作用剤の量を指す。化合物の予防的有効量は、単体で、または他の活性化合物と組み合わせて使用され、これにより、疾患、障害または病気を治療または予防するための治療利益をもたらすことができる、治療剤の量を指す。
【０１１３】
別段の定めがない限り、ここで使用される用語の単数形、「ａ」または「ａｎ」は、複数の意味も含む。
【０１１４】
別段の定めがない限り、ここで使用される「または」または「および」という用語は、「および／または」を指す。
【０１１５】
別段の定めがない限り、ここで、特定の基における
【０１１６】
【化２０】
2019501977.tif 000025
【０１１７】
は、連結位置を指す。
【０１１８】
「任意の」または「任意に」という用語は、発生していてもよく、または発生していなくてもよい、それに続いて記載されている事象または状況を意味する。この用語は、事象または状況が、発生していてもよく、または発生していなくてもよいケースを包含する。たとえば、「任意の置換」または「任意に置換されている」は、無置換の、または置換されているケースを包含する。
【０１１９】
重水素（Ｄまたは2Ｈ）は、水素の安定な非放射性同位体であり、その原子量は、２．０１４４である。水素は、Ｈ（水素またはプロチウム）、Ｄ（2Ｈまたは重水素）およびＴ（3Ｈまたは三重水素）の同位体混合物の形態で天然に存在し、重水素の存在量は０．０１５６％である。当分野の一般的な技術知識によれば、構造が天然の水素原子を含有する化合物はいずれも、水素原子が、実際にはＨ、ＤおよびＴの混合物を表す。したがって、化合物は、重水素を、いずれかの位置で存在量が天然の存在量０．０１５６％を超えて含有する場合、これらの化合物は、非天然または濃縮された重水素と考えるべきであり、したがって、これらの化合物は、その非濃縮類似体と比較して新規である。
【０１２０】
本発明では、「重水素濃縮」化合物は、重水素の存在量が、何れかの関連する位置においてその天然の存在量を超える式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形体、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物もしくはプロドラッグを指す。したがって、「重水素濃縮」化合物において、重水素の存在量は、何れかの関連する位置において、０．０１５６％超乃至１００％になり得る。重水素が濃縮されている位置は、Ｄにより表される一方、重水素が濃縮されていない位置は、Ｈにより表される。当分野の一般的な技術知識によれば、記号Ｈは、重水素が濃縮されていない位置では省略していてもよい。重水素濃縮化合物を調製するための工程の例では、水素を重水素で置きかえて、または、重水素が濃縮された開始材料を用いて化合物を合成する。
【０１２１】
本発明では、濃縮重水素における重水素の百分率、または重水素の存在量は、モル百分率を指す。
【０１２２】
本発明では、濃縮されていない重水素は、同位体Ｈ（水素またはプロチウム）、Ｄ（2Ｈまたは重水素）およびＴ（3Ｈまたは三重水素）の混合物の形態である天然の水素を指す。
【０１２３】
前述の好ましいそれぞれの状態は、当業界の一般知識から逸脱することなく、あらゆる手法で組み合わせることができ、それにより、本発明の様々な好ましい態様を形成する。
【０１２４】
ここで使用される試薬および開始材料は、すべて市販である。
【０１２５】
本発明により達成されるプラス効果は、式Ｉの化合物が、サイトカインの生成および／または活性（たとえばＴＮＦ−α）を調整して、その結果、癌および炎症性疾患を有効に治療できるということである。
態様の詳細な説明
本発明は、以下の例によりさらに例証されるが、本発明がこの例の範囲に限定されると解釈すべきではない。以下の例で詳細に特定されない実験方法は、従来方法および状態、または生成マニュアルによるものである。
【０１２６】
例１
化合物Ｋ１０１の合成
合成スキーム
【０１２７】
【化２１】
2019501977.tif 000026
【０１２８】
工程１：化合物Ｋ１０１−ｂの合成
濃Ｈ2ＳＯ4（１５０ｍＬ）中のＫ１０１−ａ（６０ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）の溶媒に、濃ＨＮＯ3（３６ｍＬ）および濃Ｈ2ＳＯ4（２００ｍＬ）の混合物を、０℃にて２時間かけて滴下添加しつつ、反応混合物の温度を０℃〜１５℃にて制御した。反応混合物をさらに１時間撹拌し、砕氷中に注ぐことによりクエンチした。次いで、水層をＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機溶液を無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これをクロマトグラフィーカラムによりシリカゲル上で精製して、生成物Ｋ１０１−ｂ（１６ｇ、２１％）を得た。
【０１２９】
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.78 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H).
工程２：化合物Ｋ１０１−ｃの合成
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中のＫ１０１−ｂ（９．０ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ）中のＮａ2Ｓ（１６．２ｇ、６７．５ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃にて３０分かけて滴下添加した。混合物を４時間撹拌し、次いで、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をＨ2Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮し、残渣をクロマトグラフィーカラムにより精製（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）して、生成物Ｋ１０１−ｃ（５．０ｇ、６５％）を得た。
【０１３０】
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 6.84 (dd, J = 6.3 ,1.8 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 5.90 (br s, 2H), 2.03 (s, 3H).
工程３：化合物Ｋ１０１−ｅの合成
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のＫ１０１−ｃ（１．６０ｇ、９．４０ｍｍｏｌ）の溶液に（Ｂｏｃ）2Ｏ（２．２５、１０．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１．１５ｇ、９．４０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃にて１８時間撹拌し、濃縮して、ＴＨＦを除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、次いで１Ｎ／ＨＣｌ（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物（１．７ｇ）を得た。粗生成物を、ピリジン（３０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１５ｍＬ）の混合物に添加した。混合物を８０℃に加熱し、次いでＫＭｎＯ4（３．２ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）を４バッチで２時間かけて添加した（３０分ごとに１バッチ）。生じた混合物を終夜撹拌した。反応溶液を濾過し、ケーキを温水で洗浄した。濾液をＤＣＭ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィーカラムによりシリカゲル上で精製（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／５）して、生成物Ｋ１０１−ｅ（２工程で１．０ｇ、３０％）を得た。
【０１３１】
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 10.53 (br s, 1H), 8.01 (dd, J = 11.4, 2.4 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 7.8, 2.4 Hz, 1H ), 1.45 (s, 9H).
工程４：化合物Ｋ１０１−ｇの合成
１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）中の４Ｎ／ＨＣｌの溶液に、Ｋ１０１−ｅ（１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃にて２時間撹拌し、濃縮して粗生成物（８００ｍｇ）を得た。粗生成物およびＡｃ2Ｏ（１０ｍＬ）の混合物を加熱還流し、４時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣を（ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ2Ｏ＝１／２、３０ｍＬ）で３０分間撹拌した。固体不純物を濾過によって除去した。濾液を濃縮して、生成物Ｋ１０１−ｇ（６７０ｍｇ、２工程で９１％）を得た。
【０１３２】
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.14 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H ), 2.42 (s, 3H).
工程５：化合物Ｋ１０１−ｈの合成
ＭｅＣＮ（２５ｍＬ）中のＫ１０１−ｇ（５００ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）の混合物に、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４，５−ジアミノ−５−オキソペンタノエートヒドロクロリド（６４０ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）、イミダゾール（３３４ｍｇ、４．９１ｍｍｏｌ）および亜リン酸トリフェニル（８３２ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を還流状態で１６時間撹拌した。この混合物を濃縮し、Ｈ2Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を、クロマトグラフィーカラムを用いてシリカゲル上で精製（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／３）して、生成物Ｋ１０１−ｈ（６００ｍｇ、６６％）を得た。
【０１３３】
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7.98 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 9.9, 2.4 Hz, 1H ), 7.42-7.49 (m,1H), 7.13-7.21 (m, 1H), 4.68-4.92 (m,1H), 2.54 (s, 3H), 2.05-2.43 (m, 4H), 1.28 (s, 9H).
工程６：化合物Ｋ１０１−ｊの合成
ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中のＫ１０１−ｈ（６００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）を添加した。混合物を８０℃に加熱し、Ｆｅ粉末（６００ｍｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を撹拌しながらさらに３時間加熱し、濾過し、濃縮して、ＥｔＯＨの大多数を除去した。留まった混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮して、生成物Ｋ１０１−ｊ（５４０ｍｇ、９７％）を得た。
【０１３４】
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 6.97-7.50 (m, 4H), 6.30-6.33 (m, 2H ), 4.56-4.73 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.06-2.32 (m, 4H), 1.32 (s, 9H).
工程７：化合物Ｋ１０１−ｋの合成
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の４Ｎ／ＨＣｌの溶液に、Ｋ１０１−ｊ（５４０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃にて２時間撹拌し、次いで、濃縮して、生成物Ｋ１０１−ｋ（４９２ｍｇ）を得た。
【０１３５】
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7.12-7.56 (m, 4H), 6.64 (d, J = 6.0 Hz, 1H ), 6.51 (d, J = 6.0 Hz,1H), 4.80 (br s, 1H), 2.76 (s, 3H), 1.98-2.38 (m, 4H).
工程８：化合物Ｋ１０１の合成
ＭｅＣＮ中のＫ１０１−ｋ（４００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＤＩ（４００ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を９５℃に加熱し、終夜撹拌し、次いで濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ＨＰＬＣにより精製して、生成物Ｋ１０１（２１０ｍｇ、５６％）を得た。
【０１３６】
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 10.99 (s, 1H), 7.32 (br s, 2H), 6.34 (d, J = 10.8 Hz, 2H ), 5.13-5.19(m, 1H), 2.82-2.88 (m, 1H), 2.58-2.78 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.11-2.18 (m, 1H).  LCMS: 305.1 ([M+1]+).
例２
化合物Ｋ１０５の合成
【０１３７】
【化２２】
2019501977.tif 000027
【０１３８】
工程１：化合物Ｋ１０５−ｂの合成
ＣＨ3ＣＮ（３０ｍＬ）中のＫ１０１−ｇ（８００ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ１０５−ａ（７２６ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）、イミダゾール（５３３ｍｇ、７．８５ｍｍｏｌ）および亜リン酸トリフェニル（１．３３ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を、還流状態で、１６時間撹拌した。この混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで連続して洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を、クロマトグラフィーカラムを用いてシリカゲル上で精製（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／１）して、生成物Ｋ１０５−ｂを得た（４８０ｍｇ、収率：３３％）。
【０１３９】
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.00 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 9.6, 2.1 Hz, 1H), 7.21-7.38 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.24-2.51 (m, 2H), 2.08-2.18 (m, 2H), 1.31 (s, 9H).
工程２：化合物Ｋ１０５−ｃの合成
ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中のＫ１０５−ｂ（４８０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）を添加した。混合物を８０℃に加熱し、Ｆｅ粉末（６５７０ｍｇ、１１．７２ｍｍｏｌ）を反応溶液に添加した。混合物を８０℃にて３時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮して、ＥｔＯＨの大多数を除去した。留まった水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、クロマトグラフィーカラムを用いてシリカゲル上で精製（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／１）して、生成物Ｋ１０５−ｃを得た（４３７ｍｇ、収率：９８％）。
【０１４０】
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7.07-7.49 (m, 4H), 6.30-6.35 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.07-2.34 (m, 4H), 1.33 (s, 9H).
工程３：化合物Ｋ１０５の合成
１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の６Ｎ／ＨＣｌの溶液に、Ｋ１０５−ｃ（４３７ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、２５℃にて２時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をＤＭＦ（３ｍＬ）およびＤＣＭ（３０ｍＬ）中に溶解した。混合物を−４０℃に冷却し、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＳＯＣｌ2（６８５ｍｇ、５．７６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。次いで、混合物を−４０〜−３０℃にて１．５時間反応させた。ＤＣＭ（２ｍＬ）中のピリジン（９１２ｍｇ、１１．５２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を−４０〜−３０℃にて１時間撹拌した。ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＥｔ3Ｎ（２３７ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を−４０〜−３０℃にて１時間撹拌した。次いで、Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ）を添加して、反応をクエンチした。混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｋ１０５（６８ｍｇ）を得た。
【０１４１】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.94 (br s, 1H), 7.35 (br s, 2H), 6.36 (s, 1H ), 6.33 (s, 1H ), 5.14-5.19 (m, 0.21H), 2.87-2.77 (m, 1H), 2.63-2.54 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.11-2.16 (m, 1H).MS: 306.1 ([M+1]+).
例３
化合物Ｋ１０２の合成
【０１４２】
【化２３】
2019501977.tif 000028
【０１４３】
化合物Ｋ１０２は、工程１における化合物Ｋ１０５−ａの代わりに対応する基材を使用することを除いて、例２に記載されているＫ１０５と類似した方法により合成した。
【０１４４】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.01 (s, 1H), 7.32 (br s, 2H), 6.32-6.36 (m, 2H ), 5.16 (dd, J = 11.6, 5.6 Hz, 1H), 2.78-2.83 (m, 1H), 2.57-2.66 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.08-2.17 (m, 1H). MS: 305.1 ([M+1]+).
例４
化合物Ｋ１０６の合成
【０１４５】
【化２４】
2019501977.tif 000029
【０１４６】
化合物Ｋ１０６は、工程１におけるＫ１０５−ａの代わりに、対応する基材
【０１４７】
【化２５】
2019501977.tif 000030
【０１４８】
を使用することを除いて、例２に記載されている化合物Ｋ１０５と類似した方法により合成した。
【０１４９】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.03 (s, 1H), 7.34 (br s, 2H), 6.36 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.14-5.18 (m, 0.11H), 2.76-2.87 (m, 1H), 2.59-2.63 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.13-2.17 (m, 1H).  LCMS: 306.0 ([M+1]+).
例５
化合物Ｋ１０３の合成
【０１５０】
【化２６】
2019501977.tif 000031
【０１５１】
化合物Ｋ１０３は、工程１におけるＫ１０５−ａの代わりに、対応する基材
【０１５２】
【化２７】
2019501977.tif 000032
【０１５３】
を使用することを除いて、例２に記載されている化合物Ｋ１０５と類似した方法により合成した。
【０１５４】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (s, 1H), 7.32 (br s, 2H), 6.36 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.14-5.18 (m, 1H), 2.78-2.87 (m, 1H), 2.59-2.67 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.08-2.17 (m, 1H).  LCMS: 305.1 ([M+1]+).
例６
化合物Ｋ１０４の合成
【０１５５】
【化２８】
2019501977.tif 000033
【０１５６】
化合物Ｋ１０４は、工程１におけるＫ１０５−ａの代わりに、対応する基材
【０１５７】
【化２９】
2019501977.tif 000034
【０１５８】
を使用することを除いて、例２に記載されている化合物Ｋ１０５と類似した方法により合成した。
【０１５９】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 7.33 (brs, 1H), 6.33-6.36 (m, 2H), 2.79-2.83 (m, 1H), 2.57-2.62 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.12-2.16 (m, 1H).  LCMS: 306.1 ([M+1]+).
例７
化合物Ｋ５０１の合成
【０１６０】
【化３０】
2019501977.tif 000035
【０１６１】
工程１：化合物Ｋ５０１−Ｂの合成
ＴＨＦ（９０ｍＬ）中の化合物Ｋ５０１−Ａ（１４．０ｇ、５１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（６．４ｇ、１５３ｍｍｏｌ）およびＨ2Ｏ（３０ｍＬ）を添加した。反応混合物を２５℃にて終夜撹拌し、次いで濃縮した。留まった液体をＥｔ2Ｏ（６０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離した。水層を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝２に調整し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｋ５０１−Ｂ（１２．９ｇ）を黄色固体として得た。
【０１６２】
1H NMR (400 MHz ,DMSO-d6): δ 8.30 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.14 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 2.45 (s, 3H)
工程２：化合物Ｋ５０１−Ｃの合成
ｔ−ＢｕＯＨ（２００ｍＬ）中のＫ５０１−Ｂ（１２．９ｇ、４９．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ホスホルアジド酸ジフェニルエステル（２０．５ｇ、７４．４２ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（７．５ｇ、７４．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃にて終夜撹拌した。反応溶液を濃縮し、留まった液体を、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）で希釈し、有機層を飽和ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。固体残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で、ＰＥ：ＥＡ（１０：１）で精製して、Ｋ５０１−Ｃ（１５．３ｇ）を黄色固体として得た。
【０１６３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (s, 1H), 7.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.53 (s, 9H).
工程３：化合物Ｋ５０１−Ｄの合成
ピリジン（３００ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１５０ｍＬ）の混合物に、Ｋ５０１−Ｃ（１５．３ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃に加熱し、ＫＭｎＯ4（２９．２ｇ、１８４．８ｍｍｏｌ）を６バッチで３時間かけて添加した（３０分ごとに１バッチ）。生じた混合物を終夜撹拌し、次いで、反応溶液を濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）および温水（２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝２に調整し、ＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水し、次いで濾過し、濃縮して、固体残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製（ＰＥ：ＥＡ  ３０：１〜５：１）して、Ｋ５０１−Ｄ（９．８ｇ）を黄色固体として得た。
【０１６４】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.55 (s, 1H), 8.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H).
工程４：化合物Ｋ５０１−Ｅの合成
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のＫ５０１−Ｄの溶液に、ＣＦ3ＣＯＯＨを０℃にて添加した。混合物を終夜２５℃にて反応し、次いで濃縮した。１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）中のＨＣｌを添加した。混合物を２５℃にて２０分間撹拌し、次いで濃縮して、Ｋ５０１−Ｅ（６．７ｇ）を得た。
【０１６５】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.19-7.24 (m, 1H), 7.11-7.13 (m, 1H).
工程５：化合物Ｋ５０１−Ｆの合成
Ａｃ2Ｏ（２０ｍＬ）およびＨＯＡｃ（６０ｍＬ）中のＫ５０１−Ｅ（２．８ｇ）の溶液を加熱還流し、３時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣を撹拌し、ＥｔＯＡｃ：ＰＥ（２：１、１５ｍＬ）で１時間スラリー化し、次いで、濾過して、Ｋ５０１−Ｆ（２．３ｇ）を黄色固体として得た。
【０１６６】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H).
工程６：化合物Ｋ５０１−Ｇの合成
ＣＨ3ＣＮ（２０ｍＬ）中のＫ５０１−Ｆ（５００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、３−アミノピペリジン−２，６−ジオンヒドロクロリド（４３３ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）の混合物に、イミダゾール（２６２ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）、（ＰｈＯ）3Ｐ（８１６ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８５℃にて１６時間撹拌した。反応が完了した後で、溶媒を真空中で除去した。残渣に９ｍＬのＥｔＯＡｃおよび９ｍＬのＨ2Ｏを添加し、混合物を撹拌し、１時間スラリー化し、濾過して、Ｋ５０１−Ｇ（３８２ｍｇ、粗製物）を灰色固体として得た。
工程７：化合物Ｋ５０１の合成
ＨＯＡｃ（１５ｍＬ）中のＫ５０１−Ｇの混合物を、８０℃に加熱し、次いでＦｅ粉末（９６５ｍｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間反応させ、次いで、濾過して、Ｆｅ粉末を除去した。ＨＯＡｃを真空中で除去して、粗生成物を得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製（ＣＨ3ＣＮ：ＤＣＭ  １：１）して生成物を得、これを分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、Ｋ５０１（１８０ｍｇ）を得た。
【０１６７】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.00 (s, 1H), 7.24 (s, 2H), 6.74 (dd, J = 13.2, 1.6 Hz, 2H), 5.15-5.19 (m, 1H), 2.78-2.87 (m, 1H), 2.59-2.65 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.14-2.18 (m, 1H).LCMS: 367.0 ([M+2]+).
例８
化合物Ｋ４０１の合成
化合物Ｋ４０１は、化合物Ｋ５０１−Ｂの代わりに、対応する開始材料５−クロロ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸を使用することを除いて、例７に記載されている化合物Ｋ５０１と類似した方法により合成した。
【０１６８】
【化３１】
2019501977.tif 000036
【０１６９】
1H NMR (400 MHz ,DMSO-d6): δ 11.00 (s, 1H), 7.24 (br s, 2H), 6.76 (d, J = 1.6 Hz, 1H ), 6.73 (d, J = 1.6 Hz, 1H ), 5.15-5.19 (m, 1H), 2.82-2.83 (m, 1H), 2.58-2.62 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.07-2.16 (m, 1H).  LCMS: 321.0 ([M+1]+).
例９
化合物Ｋ６３３およびＫ６３５の合成
【０１７０】
【化３２】
2019501977.tif 000037
【０１７１】
化合物Ｋ６３３の合成
１０ｍＬのＤＭＦ中のＫ１０１（３００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｃ2Ｏ（１ｍＬ）を添加した。混合物を油浴中で５０℃に加熱し、５時間反応させ、２５℃に冷却し、減圧下で濃縮乾固した。残渣をＣＨ3ＣＮから再結晶化し、次いで分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｋ６３３（２５０ｍｇ）を得た。
【０１７２】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.82 (s, 1H), 11.09 (s, 1H), 8.36 (dd, J = 12.8, 2.4 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 5.32-5.36 (m, 1H), 2.81-2.91 (m, 1H), 2.61-2.73 (m, 5H),  2.19-2.23 (m, 4H).  LCMS: 347.1 [(M+1)]+.
化合物Ｋ６３５の合成
化合物Ｋ６３５は、Ａｃ2Ｏの代わりに、対応する基材の無水イソ酪酸を使用することを除いて、化合物Ｋ６３３と類似した方法により合成した。
【０１７３】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.96 (s, 1H), 11.11 (s, 1H), 8.39 (dd, J = 12.4, 2.4 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 9.6, 2.8 Hz, 1H), 5.34 (dd, J = 11.6, 5.6 Hz, 1H), 2.81-2.90 (m, 1H), 2.51-2.73 (m, 6H), 2.17-2.23 (m 1H), 1.16 (d, J = 7.2 Hz, 6H).  LCMS: 375.0 [(M+1)]+.
例１０
化合物Ｋ６２７の合成
【０１７４】
【化３３】
2019501977.tif 000038
【０１７５】
工程１：化合物Ｋ６２７−Ｂの合成
Ｋ６２７−Ａ（１０．０ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ／ジオキサン（５Ｍ、１００ｍＬ）中に溶解し、１５℃にて２時間撹拌した。溶媒をロータリー蒸発により除去した。残渣を、１５℃にてＰＥ（１００ｍＬ）で１時間スラリー化して、生成物Ｋ６２７−Ｂ（７．１ｇ）を固体として得た。
【０１７６】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (br s, 2H), 6.92 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 2.06 (s, 3H).
工程２：化合物Ｋ６２７−Ｃの合成
濃Ｈ2ＳＯ4（７５ｍＬ）および水（３７ｍＬ）の混合した溶媒に、０℃にてＫ６２７−Ｂ（６．５ｇ）を添加した。ＮａＮＯ2（２．８６ｇ、４２ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、反応溶液を０℃にてさらに２時間撹拌した。混合物を１１５℃に加熱し、Ｈ2ＳＯ4（５０％、１１０ｍＬ）を滴下添加した。次いで、混合物を１１５℃にてさらに２時間撹拌した。室温に冷却した後で、混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を飽和ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮して粗生成物Ｋ６２７−Ｃ（５．４ｇ）を得た。
【０１７７】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.91 (s, 1H), 7.26 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H).
工程３：化合物Ｋ６２７−Ｄの合成
Ｋ６２７−Ｃ（５．４ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（２１．８ｇ、１５８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中に溶解した。混合物に、ＣＨ3Ｉ（１３．５ｇ、９４．７ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。混合物を２０℃にて終夜撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で溶解し、水（３００ｍＬ×２）および飽和ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、Ｋ６２７−Ｄ（５．２３ｇ）を褐色固体として得た。
【０１７８】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.39-7.41 (m, 1H), 7.28-7.31 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.19 (s, 3H).
工程４：化合物Ｋ６２７−Ｅの合成
ＫＭｎＯ4（１３．６ｇ、８６ｍｍｏｌ）およびＨ2Ｏ（５５０ｍＬ）の混合した溶液に、Ｋ６２７−Ｄ（５．２ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）および５％ＮａＯＨ水溶液（５５ｍＬ）を添加した。この混合物を、３時間加熱還流した。反応溶液を濾過し、濾過ケーキを温水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、濾液を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝２に調整して、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮して、Ｋ６２７−Ｅ（２．５ｇ）を黄色固体として得た。
【０１７９】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.70 (br s, 1H), 7.64 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 10.8, 2.4 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H).
工程５：化合物Ｋ６２７−Ｆの合成
Ｋ６２７−Ｅ（２．５ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ、５０％水）を添加した。混合物を、Ｈ2雰囲気下（５０ｐｓｉ）で、２５℃にて終夜撹拌した。混合物を濾過した。濾液をロータリー蒸発により濃縮して、Ｋ６２７−Ｆ（１．９ｇ）を白色固体として得た。
【０１８０】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.14 (dd, J = 11.6, 2.4 Hz, 1H), 6.07 (dd, J = 11.6, 2.4 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H).
工程６：化合物Ｋ６２７−Ｇの合成
化合物Ｋ６２７−Ｆ（１．９ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を、Ａｃ2Ｏ（２０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（６０ｍＬ）に溶解した。混合物を１００℃に加熱し、６時間反応させた。混合物をロータリー蒸発により濃縮して、固体を得た。固体をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）およびＰＥ（５ｍＬ）に分散させ、２０℃にて０．５時間撹拌し、濾過して、Ｋ６２７−Ｇ（１．９６ｇ）を黄色固体として得た。
【０１８１】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.09 (dd, J = 12.0, 2.4 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.34 (s, 3H).
工程７：化合物Ｋ６２７の合成
ＣＨ3ＣＮ（２０ｍＬ）中のＫ６２７−Ｇ（２５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、３−アミノピペリジン−２，６−ジオンヒドロクロリド（２５７ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、イミダゾール（２４５ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）およびリン酸トリフェニル（１．１２ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を、Ｎ2条件下で終夜加熱還流した。混合物を２５℃に冷却し、ロータリー蒸発により濃縮乾固した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、Ｋ６２７（１６８ｍｇ）を得た。
【０１８２】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 6.88-6.94 (m, 2H), 5.12-5.18 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.77-2.87 (m, 1H), 2.57-2.64 (m, 5H), 2.08-2.15 (m, 1H).  LCMS: 320.1 [(M+1)]+.
例１１
化合物Ｋ６３１の合成
【０１８３】
【化３４】
2019501977.tif 000039
【０１８４】
工程１：化合物Ｋ６３１−Ｇの合成
化合物Ｋ６２７−Ｇ（１．０ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４，５−ジアミノ−５−オキソペンタノエート（１．２６ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０．９８ｇ、１４．３４ｍｍｏｌ）およびリン酸トリフェニル（４．４５ｇ、１４．３４ｍｍｏｌ）をＣＨ3ＣＮ（１００ｍＬ）に溶解し、次いで、混合物をＮ2下で終夜還流させた。混合物を２５℃に冷却し、ロータリー蒸発により濃縮乾固した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ  １：１）して、Ｋ６３１−Ｇ（１．１８ｇ）をオフホワイト固体として得た。
【０１８５】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.99-7.36 (m, 2H), 6.83-6.91 (m, 2H), 4.67 (br s, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.43-2.45 (m, 3H), 2.07-2.31 (m, 4H), 1.32 (s, 9H).
工程２：化合物Ｋ６３１の合成
Ｋ６３１−Ｇ（６００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した。ＢＢｒ3（１．１５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。混合物を５０℃にて終夜撹拌し、次いで氷（１０ｇ）中に注いだ。溶媒をロータリー蒸発により除去した。水（２０ｍＬ）を残渣に添加した。混合物を２５℃にて３時間撹拌し、濾過し、固体を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｋ６３１（８０ｍｇ）をオフホワイト固体として得た。
【０１８６】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.48 (br s, 1H), 11.17 (br s, 1H), 6.90 (dd, J = 10.2, 2.4 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 11.1, 2.4 Hz, 1H), 5.33-5.39 (m, 1H), 2.85-2.86 (m, 1H), 2.58-2.80 (m, 5H), 2.19-2.26 (m, 1H).  LCMS: 306.1 [(M+1)]+
例１２
化合物Ｋ７００の合成
【０１８７】
【化３５】
2019501977.tif 000040
【０１８８】
工程１：化合物Ｋ７００−Ａの合成
ＣＨ3ＣＮ（４０ｍＬ）中のＫ５０１−Ｆ（５００ｇ、１．７５４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４，５−ジアミノ−５−オキソペンタノエート（４３３ｍｇ、２．６３１ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（５２５ｍｇ、７．７１７ｍｍｏｌ）、（ＰｈＯ）3Ｐ（１．３ｇ、４．２０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８５℃に加熱し、１６時間反応させた。反応が完了したら、溶媒を真空により除去した。残渣に、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）およびＨ2Ｏ（５０ｍＬ）を添加した。有機相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ  ３：１〜１：１）して、Ｋ７００−Ａ（１．２９ｇ）を黄色固体として得た。
【０１８９】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.47 (br s, 1H), 7.19 (br s, 1H), 4.83 (br s, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.27-2.47 (m, 2H), 2.20-2.23 (m, 1H), 2.07-2.09 (m, 1H), 1.23 (s, 9H).
工程２：化合物Ｋ７００−Ｂの合成
ＥｔＯＨ（１８０ｍＬ）中のＫ７００−Ａ（１．２９ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（６０ｍｌ）を添加した。混合物を８０℃に加熱し、Ｆｅ粉末（１．５４ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３時間反応させた。次いで、反応溶液を濾過して、Ｆｅ粉末を除去した。ＥｔＯＨを真空により除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出し、分割し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ  １：１〜１：５）して、Ｋ７００−Ｂ（９９４ｍｇ）を黄色固体として得た。
【０１９０】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.37-7.42 (m, 1H), 7.22-7.33 (m, 2H), 7.02-7.06 (m, 1H), 6.69-6.73 (m, 2H), 4.70 (br s, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.02-2.37 (m, 4H), 1.32 (s, 9H).
工程３：化合物Ｋ７００−Ｃの合成
ジオキサン（５０ｍＬ）中のＫ７００−Ｂ（８９４ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．０３ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）、ＣＨ3ＣＯ2Ｋ（３９９ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（１５６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＡｒ下で１００℃に加熱し、３時間反応させた。反応溶液を濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（２０：１）で精製して、Ｋ７００−Ｃ（１．２６ｇ）を得た。
工程４：化合物Ｋ７００−Ｄの合成
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＫ７００−Ｃ（１．４５ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ2Ｏ（１５ｍＬ）中のＮＨ4Ｃｌ（１５９ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を添加し、Ｈ2Ｏ2（２２．５ｍＬ）を２５℃にて滴下添加した。混合物を終夜撹拌した。混合物をＮａ2ＳＯ3水溶液により洗浄し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｋ７００−Ｄ（４３７ｍｇ）を黄色固体として得た。
【０１９１】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.86 (s, 1H), 7.31-7.36 (m, 1H), 6.97-7.03 (m, 3H), 5.99 (s, 2H), 4.56 (br s, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.05-2.27 (m, 4H), 1.34 (s, 9H).
工程５：化合物Ｋ７００−Ｅの合成
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の８Ｎ  ＨＣｌの溶液に、Ｋ７００−Ｄ（３００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃にて２時間撹拌し、次いで、濃縮して、粗生成物Ｋ７００−Ｅ（３０７ｍｇ）を得た。
工程６：化合物Ｋ７００の合成
ＣＨ3ＣＮ（２０ｍＬ）中のＫ７００−Ｅ（３０７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の混合物に、２５℃にてＣＤＩ（４６６ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８５℃に加熱し、終夜反応させた。反応溶液に、Ｈ2Ｏ（２０ｍＬ）を添加した。混合物を６０℃に加熱し、３時間反応させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、粗生成物を得、次いで、これを撹拌し、ＣＨ3ＣＮ（５ｍＬ）中で１時間スラリー化して、Ｋ７００（１１９ｍｇ）を黄色固体として得た。
【０１９２】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.91 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 6.93 (s, 2H), 5.99-6.01 (m, 2H), 5.04-5.08 (m, 1H), 2.76-2.81 (m, 1H), 2.55-2.61 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.009-2.13 (m, 1H).  LCMS: 303.0 ([M+1]+).
例１３
化合物Ｋ６１３の合成
【０１９３】
【化３６】
2019501977.tif 000041
【０１９４】
工程１：化合物Ｋ６１３−Ｂの合成
Ｋ１０１−ｅ（３．４ｇ、１１．３２ｍｍｏｌ）を、２５℃にて３０ｍＬのＤＭＦ中に溶解し、Ｃｓ2ＣＯ3（９．２３ｇ、２８．３１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間撹拌した。ＣＨ3Ｉ（２．１ｍＬ、３４．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃にて終夜撹拌し、２００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、水および飽和ブラインで連続して洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濃縮乾固して、Ｋ６１３−Ｂ（３．５ｇ）を得た。
【０１９５】
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.09 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.28 (s, 9H).
工程２：Ｋ６１３−Ｃの合成
１００ｍＬのＭｅＯＨ中のＫ６１３−Ｂ（３．５ｇ、１０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（７００ｍｇ、５０％水）を添加した。混合物を、Ｈ2雰囲気下において、５０ｐｓｉで終夜撹拌した。Ｐｄ／Ｃを、濾過によって除去し、濾液を濃縮乾固して、生成物Ｋ６１３−Ｃ（３．０ｇ）を得た。
【０１９６】
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 6.43-6.48 (m, 1H), 6.38 (s, 2H), 6.29-6.33 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 1.24 (s, 9H).
工程３：化合物Ｋ６１３−Ｄの合成
６０ｍＬのＭｅＯＨおよび２０ｍＬのＨ2Ｏ中のＫ６１３−Ｃ（３．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ2Ｏ（２．１１ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃に加熱し、５時間反応させ、次いで、２５℃に冷却し、５０ｍＬのＨ2Ｏを添加した。混合物を濃縮して、ＭｅＯＨを除去し、次いで、氷水で冷却し、２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝２に調整した。固体沈殿物が形成された。濾過を実施した。固体を冷水および石油エーテルで洗浄し、次いで、乾燥させて生成物Ｋ６１３−Ｄ（２．８ｇ）を得た。
【０１９７】
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 6.40-6.45 (m, 1H), 6.27 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 3.03 (s, 3H), 1.26 (s, 9H).
工程４：化合物Ｋ６１３−Ｅの合成
Ｋ６１３−Ｄ（２．８ｇ、９．８５ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＡｃ2Ｏに溶解した。混合物を５０℃に加熱し、５時間反応させ、次いで、２５℃に冷却し、濃縮乾固して、粗生成物Ｋ６１３−Ｅ（３．０ｇ）を得、これを次の工程で直接使用した。
工程５：化合物Ｋ６１３−Ｆの合成
Ｋ６１３−Ｅ（３．０ｇ、９．８５ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＣＨ3ＣＮに溶解した。混合物に、３−アミノピペリジン−２，６−ジオンヒドロクロリド（２．４３ｇ、１４．７８ｍｍｏｌ）、亜リン酸トリフェニル（６．７２ｇ、２１．６７ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（２．０１ｇ、２９．５５ｍｍｏｌ）を直ちに添加した。混合物を終夜還流させ、次いで、２５℃に冷却し、濃縮乾固した。５０ｍＬの氷水および３０ｍＬの石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１：１）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、濾過し、氷水および石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（１：１）で連続して洗浄し、乾燥させて生成物Ｋ６１３−Ｆ（２．８ｇ）を得た。
工程６：化合物Ｋ６１３の合成
Ｋ６１３−Ｆ（２．８ｇ）を、５０ｍＬ  ＤＣＭに溶解し、氷水で冷却し、５０ｍＬのＴＦＡを滴下添加した。次いで、反応溶液を２５℃にて２時間撹拌し、濃縮乾固した。次いで、２０ｍＬの氷水を添加し、混合物を飽和ＮａＨＣＯ3で塩基性化した。固体沈殿物が形成された。濾過を実施した。固体を氷水および石油エーテルで洗浄し、乾燥させ、分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｋ６１３（７１９ｍｇ）を白色固体として得た。
【０１９８】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 6.38 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 12.8, 2.4 Hz, 1H), 5.19 (dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 1H), 2.80-2.84 (m, 4H), 2.56-2.65 (m, 5H), 2.13-2.19 (m, 1H).  LCMS: ([M+1]+) = 319.2
例１４
化合物Ｋ６１７の合成
【０１９９】
【化３７】
2019501977.tif 000042
【０２００】
化合物Ｋ６１７は、工程１におけるＣＨ3Ｉの代わりに、（ＣＨ3）2ＣＨＩを使用することを除いて、例１３に記載されている化合物Ｋ６１３と類似した方法により合成した。
【０２０１】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.02 (s, 1H), 8.52 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.35-6.38 (m, 2H), 5.17-5.21 (m, 1H), 3.67-3.72 (m, 1H), 2.79-2.83 (m, 1H), 2.55-2.63 (m, 5H), 2.11-2.17 (m, 1H), 1.18-1.20 (m, 6H).  LCMS:[(M+1)]+ = 347.0
例１５
化合物Ｋ７０４の合成
【０２０２】
【化３８】
2019501977.tif 000043
【０２０３】
開始材料Ｋ７０２−Ｄは、工程１におけるｔｅｒｔ−ブチル４，５−ジアミノ−５−オキソペンタノエートの代わりに、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４，５−ジアミノ−５−オキソペンタノエートヒドロクロリドを使用することを除いて、例１２に記載されている化合物Ｋ７００−Ｄと類似した方法により合成した。
【０２０４】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.85 (s, 1H), 7.35 (br s, 1H), 6.98-6.99 (m, 3H), 5.98 (s, 2H), 4.54 (br s, 1H), 2.10-2.38 (m, 7H), 1.33 (s, 9H).
工程１：化合物Ｋ７０４−Ａの合成
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のＫ７０２−Ｄ（８００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ2ＣＯ3（３５２ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（４３６ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を２５℃にて添加した。混合物を２５℃にて１６時間反応させた。反応溶液を氷水（１００ｍＬ）でクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによりＣ１８上で精製して、Ｋ７０４−Ａ（５６７ｍｇ）を得た。
【０２０５】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.32-7.44 (m, 6H), 7.06 (br s, 3H), 6.19-6.22 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.60 (br s, 1H), 2.05-2.41 (m, 7H), 1.33 (s, 9H).
工程２：化合物Ｋ７０４の合成
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の４．５Ｎ／ＨＣｌの溶液に、Ｋ７０４−Ａ（５６７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃にて４時間撹拌した。濃縮後、１５ｍＬのＣＨ3ＣＮを添加し、次いで濃縮して（３回繰り返した）、粗生成物（５７０ｍｇ）を得た。粗生成物をＭｅＣＮ（１５ｍＬ）に溶解した。ＣＤＩ（６７５ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８５℃に加熱し、終夜反応させた。氷水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ×２）で抽出し、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーによりＣ１８上で精製して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｋ７０４（７１ｍｇ）を得た。
【０２０６】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.96 (s, 1H), 7.35-7.43 (m, 5H), 7.02 (br s, 2H), 6.21-6.24 (m, 2H), 5.04-5.18 (m, 3H), 2.77-2.81 (m, 1H), 2.51-2.62 (m, 5H), 2.08-2.11 (m, 1H). LC-MS: 393.0 ([M+1]+).
例１６
化合物Ｋ７０６の合成
【０２０７】
【化３９】
2019501977.tif 000044
【０２０８】
化合物Ｋ７０６は、工程１における臭化ベンジルの代わりに、対応する基材を使用することを除いて、例１５に記載されている化合物Ｋ７０４と類似した方法により合成した。
【０２０９】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.96 (s, 1H), 7.48 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16-7.20 (m, 2H), 7.02 (s, 2H), 6.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.09-5.13 (m, 3H), 3.56-3.59 (m, 4H), 3.49 (s, 2H), 2.76-2.87 (m, 1H), 2.55-2.61 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.36 (s, 4H), 2.08-2.17 (m, 1H).  LCMS: 510.0 ([M+1]+).
例１７
化合物Ｋ７２０の合成
【０２１０】
【化４０】
2019501977.tif 000045
【０２１１】
化合物Ｋ７２０−Ａは、ｔｅｒｔ−ブチル４，５−ジアミノ−５−オキソペンタノエートの代わりに、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４，５−ジアミノ−５−オキソペンタノエートヒドロクロリドを使用することを除いて、例１２に記載されている化合物Ｋ７００−Ｂと類似した方法により合成した。
工程１：化合物Ｋ７２０−Ｂの合成
Ｋ７２０−Ａ（１．５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（１．２３ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（０．５ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（０．９４ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）の混合物溶液に溶解した。混合物を、Ｎ2下で、１００℃にて終夜加熱した。水（１００ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ  １：２）して、化合物Ｋ７２０−Ｂ（０．８ｇ）を得た。
【０２１２】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.96-7.39 (m, 4H), 6.40 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.61 (br s, 1H), 2.09-2.50 (m, 10H), 1.33 (s, 9H).
工程２：化合物Ｋ７２０の合成
化合物Ｋ７２０−Ｂ（０．８ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ／ジオキサン溶液（４．５Ｎ、１００ｍＬ）に添加した。混合物を２０℃にて３時間撹拌し、濃縮して溶媒を除去した。残渣をＣＨ3ＣＮ（６０ｍＬ）に溶解した。ＣＤＩ（０．６９ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。反応溶液を８０℃に加熱し、終夜撹拌した。混合物を濃縮し、次いで分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物Ｋ７２０（８５ｍｇ）をオフホワイト固体として得た。
【０２１３】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H), 6.94 (br s, 2H), 6.44 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.12 (dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 1H), 2.78-2.87 (m, 1H), 2.58-2.62 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.10-2.16 (m, 1H).  LCMS: [(M+1)+] = 301.0
例１８
化合物Ｋ７２２の合成
【０２１４】
【化４１】
2019501977.tif 000046
【０２１５】
化合物Ｋ７２２は、工程１におけるメチルボロン酸の代わりに、エチルボロン酸を使用することを除いて、例１７に記載されている化合物Ｋ７２０と類似した方法により合成した。
【０２１６】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H), 6.94 (s, 2H), 6.47 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.12 (dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 1H), 2.78-2.82 (m, 1H), 2.51-2.63 (m, 7H), 2.11-2.14 (m, 1H), 1.16 (t, J = 7.6 Hz, 3H).  LCMS: [(M+1)+] = 315.0.
例１９
化合物Ｋ７２４の合成
【０２１７】
【化４２】
2019501977.tif 000047
【０２１８】
工程１：化合物Ｋ７２４−Ａの合成
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のＫ７２０−Ａ（１．０ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）およびＣｕＣＮ（１．０２ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の溶媒を、Ｎ2下で１４０℃にて終夜反応させた。Ｈ2Ｏ（２００ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出し、飽和ブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ  １：３）して、生成物Ｋ７２４−Ａ（０．２４ｇ）を黄色固体として得た。
【０２１９】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.05-7.44 (m, 4H), 6.90 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.71 (br s, 1H), 2.16-2.48 (m, 7H), 1.32 (s, 9H).
工程２：化合物Ｋ７２４−Ｂの合成
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物Ｋ７２４−Ａ（０．２２ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加した。混合物を２０℃にて４時間撹拌し、次いで濃縮し、Ｃ１８カラムにより精製（ＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ  １０：９０）して、生成物Ｋ７２４−Ｂ（０．１８ｇ）を黄色固体として得た。
工程３：化合物Ｋ７２４の合成
ＣＨ3ＣＮ（４０ｍＬ）中のＫ７２４−Ｂ（１８０ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＤＩ（１３３ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を８０℃に加熱し、終夜撹拌し、次いで濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｋ７２４（４５ｍｇ）を得た。
【０２２０】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.05 (s, 1H), 7.42 (s, 2H), 6.93 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.22 (dd, J = 11.2, 5.6 Hz, 1H), 2.79-2.88 (m, 1H), 2.57-2.65 (m, 5H), 2.14-2.20 (m, 1H).  LCMS: ([M+1]+) = 312.0
例２０
化合物Ｋ４０２〜Ｋ４０６および化合物Ｋ５０２〜Ｋ５０６の合成
【０２２１】
【化４３】
2019501977.tif 000048
【０２２２】
これらの化合物は、工程１における化合物Ｋ１０１−ｇの代わりに、出発化合物
【０２２３】
【化４４】
2019501977.tif 000049
【０２２４】
を使用すること、および対応する基材を使用してＫ１０５−ａを置きかえることを除いて、例２に記載されている化合物Ｋ１０５と類似した方法により合成した。
Ｋ４０１−Ｆを、例７に記載されている化合物Ｋ５０１−Ｆと類似した方法により合成した。
【０２２５】
有効例１：ＴＮＦ−α活性阻害アッセイ
アッセイ用試薬
ＤＰＢＳ（１０×）：Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｔ＃１４１９０
ＲＰＭＩ１６４０：ＲＰＭＩ１６４０培地（１×）、液体、ＧＩＢＣＯ、Ｃａｔ＃２２４００−１０５
熱不活化ＦＢＳ：Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｔ＃１０１００１４７
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、Ｓｉｇｍａ、Ｃａｔ＃Ｄ８４１８
ＬＰＳ：Ｓｉｇｍａ、Ｃａｔ＃Ｌ６５２９
Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ（１００×）：Ｇｉｂｃｏ、Ｃａｔ＃１５１４０
ｈＰＢＭＣ：ＣＴＬ、Ｃａｔ＃ＣＴＬ−ＵＰ１
ＣＴＬ−Ａｎｔｉ−Ａｇｇｒｅｇａｔｅ  Ｗａｓｈ  ２０Ｘ：ＣＴＬ、Ｃａｔ＃ＣＴＬ−ＡＡ−００５
ヒトＴＮＦ  ＥＬＩＳＡセット：ＢＤ、Ｃａｔ＃５５５２１２
【０２２６】
ＰＢＭＣ回収および細胞播種工程
１．細胞回収
１）かき混ぜを３７℃の水浴中で継続的に行って、細胞を急速に解凍した。
２）細胞を１５ｍｌの遠心管に穏やかに添加し、次いでこれに、新鮮な、予熱した１０ｍｌの回収培地を穏やかに添加し、次いで遠心分離を１０００ｒｐｍで１０分間行った。
３）上清培地を廃棄し、新鮮な、予熱した１０ｍｌのＲＰＭＩ１６４０完全培地で再懸濁を行った。
２．９６ウェルプレート播種
１）実験に必要な細胞の合計数を計算し、ｍｌ当たりの適切な細胞濃度に調整した。ウェル当たり１００ｕｌおよび細胞１０5個。
２）細胞懸濁液を適切な体積の細胞培養培地で希釈した。
３）細胞懸濁液を使い捨ての無菌試料ウェルに添加した。
４）１００ｕｌの細胞懸濁液を９６ウェルプレートの各ウェルに添加した。
５）プレートを、３７℃、５％ＣＯ2のインキュベーターで２時間インキュベートした。
【０２２７】
化合物の調製工程
１．ＬＰＳ：１ｍｇ／ｍＬのストック溶液は、水で希釈し、アリコートにし、−８０℃にて保存した。各試験の前に、ＬＰＳの使用液をストック溶液から、無血清ＲＰＭＩ１６４０培地で希釈した。
２．試験化合物
２０ｍＭストック溶液を、ＤＭＳＯに溶解し、化合物を溶解度についてチェックし、アリコートにし、−８０℃にて保存した。
８×化合物グラジエント調製：
ＤＭＳＯで希釈した一連の化合物の濃度グラジエント：１０ｍＭ、２ｍＭ、０．４ｍＭ、８０ｕＭ、１６ｕＭ、３．２ｕＭ、０．６４ｕＭ、０．１２８ｕＭを得、次いで、化合物を無血清ＲＰＭＩ１６４０培地で１２５倍に希釈し、最終的に８×に希釈した。細胞培養におけるＤＭＳＯの最終濃度は０．１％であった。
【０２２８】
化合物の加工実験手順および上清の収集
１．細胞播種：新鮮な細胞を、上の手順に従って、ウェル当たり１００ｕｌおよび細胞１０5個で、９６ウェル細胞培養プレートに播種し、次いで、３７℃、５％ＣＯ2のインキュベーターで２時間インキュベートした。
２．化合物の調製：試験前に、上の説明に従って、化合物をプレートに添加した。８×濃度での用量の化合物を、無血清ＲＰＭＩ１６４０培地を用いて調製し、すべてのグラジエントの溶液を化合物プレートに添加した。
３．化合物の添加：１６．７ｕｌの化合物溶液を、作用濃度で、細胞培養プレートの各ウェルに添加した。プレートを、３７℃、５％ＣＯ2のインキュベーターで１時間インキュベートした。
４．ウェル当たり１６．７ｕｌの８×ＬＰＳ（最終濃度のＬＰＳはＥＣ８０である、判定に必要な各ＰＢＭＣの量）を添加した。プレートを、３７℃、５％ＣＯ2のインキュベーターで１８時間インキュベートした。
５．ウェル当たり８０ｕｌの上清を収集し、次いで、ＴＮＦ−αＥＬＩＳＡアッセイを施した。収集した上清は、−８０℃にて保存できる。上清は、様々な比で希釈して、実験用量が、別のドナーにおいて放出されたＴＮＦ−αの量に応じて、ＴＮＦ−α標準曲線の直線範囲を超えないことを確実にするために必要であった。典型的には、２０〜１００ｕｌの上清を２００ｕｌに希釈し、次いで、ＥＬＩＳＡ実験に使用した。
【０２２９】
ＴＮＦ−αＥＬＩＳＡ工程
ＴＮＦ−αＥＬＩＳＡ試験手順は、ＢＤヒトＴＮＦ−αＥＬＩＳＡキット実験手順を参照した。
実験計画
プレート当たり４種の化合物。１０ｕＭから開始して、８種のグラジエントにより５倍希釈を行い、同様のウェルを作った。合計１６種の化合物を試験した。
【０２３０】
ＴＮＦ−α標準を各プレートに添加した（第１のウェル、５００ｐｇ／ｍｌから開始、２倍希釈、７種のグラジエント）。
【０２３１】
ＺＰＥ（０％阻害）は、１５ｐｇ／ｍｌ  ＬＰＳ＋０．１％ＤＭＳＯを使用したが、ＨＰＥ（１００％阻害）は０．１％ＤＭＳＯのみを使用した。
【０２３２】
阻害率の統計を計算した。阻害率（％）＝［１−（最大−最小）／（試験化合物−最小）］*１００％。ＩＣ５０を使用して、試験化合物の濃度（ｎＭ）を５０％阻害で評価した。２つの実験結果が、表１および表１−１で示されている。
【０２３３】
本有効例および有効例２では、本発明の化合物のコードに対応する構造は、いずれも上に記載されている。参照化合物のコードおよび構造は、表Ｎで要約されている。
【０２３４】
【表１】
2019501977.tif 000050
【０２３５】
【表２−１】
2019501977.tif 000051
【０２３６】
【表２−２】
2019501977.tif 000052
【０２３７】
有効例２：ＣＴＧ細胞増殖の実験方法
ＭＭ．１Ｓ細胞（骨髄腫細胞）（ＡＴＣＣ、カタログナンバーＣＲＬ−２９７４）、ＤＯＨＨ２細胞（マントル細胞リンパ腫細胞）（ＤＳＭＺ、カタログナンバーＡＣＣ−４７）、ＮＣＩ−Ｈ９２９細胞（骨髄腫細胞）（ＡＴＣＣ、カタログナンバーＣＲＬ−９０６８）、またはＷＳＵ−ＤＬＣＬ−２細胞（びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫細胞）（ＤＳＭＺ、カタログナンバーＡＣＣ−５７５）、Ｎａｍａｌｗａ．ＣＳＮ／７０細胞（非ホジキンリンパ腫細胞、ＤＳＭＺ、カタログナンバーＡＣＣ−７０）を、３７℃、５％ＣＯ2のインキュベーターで２４時間培養した特定の媒体（Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログナンバーＣＬＳ３９０３）を含有する、壁が白色の底面が透き通った９６ウェルプレートにおいて、ウェル当たり（１．８〜１５）×１０3として接種した。化合物を、１５０ｍＭストックとしてＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ、カタログナンバー２７６８５５）中に配合し、これを要求される濃度に培養培地中に希釈し（ＤＭＳＯ最終濃度は０．２％である）、２ウェル／濃度で各ウェルに添加した。プレートを３７℃、５％ＣＯ2のインキュベーターで７２〜１２０時間インキュベートした。その後、１００μｌのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）細胞活性アッセイ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログナンバーＧ７５７０）を各ウェルに添加し、これをプレートシェーカーで１０分間混合して、細胞溶解を誘導した。９６ウェルプレートを室温にて１０分間放置して、発光シグナルを安定させる。白色ベースフィルムをプレートの底面に貼り付け、ＥｎＳｐｉｒｅを使用してプレートを読み取った。ＸＬｆｉｔソフトウェアでデータ処理を行って、ＩＣ50値を得た。様々なバッチに対する特定の実験データは、表２、表３および表４に示されている。
【０２３８】
【表３】
2019501977.tif 000053
【０２３９】
【表４】
2019501977.tif 000054
【０２４０】
【表５】
2019501977.tif 000055
【手続補正書】
【提出日】平成30年9月14日(2018.9.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2019501977.tif 000075
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物、もしくはプロドラッグ。
［ここで、Ｘはハロゲン、ヒロドキシル、シアノ、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、および６〜１０員環アリールにより置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から選択され；
ここで「６〜１０員環アリールにより置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ」における「６〜１０員環アリール」は、下記の基；
Ｄ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、および置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシ、
の１つ以上によって任意に置換されており、ここで２つ以上の置換基が存在しているときには、それらは同一であるかまたは異なっており；
Ｚは
【化２】
2019501977.tif 000076
であり、ここで＊でマークされた炭素は不斉中心であり；
Ｒ１はヒドロキシル、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシ、および−ＮＲ１’Ｒ２’からなる群から選択され；ここでＲ１’とＲ２’はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｄ、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ３’からなる群から選択され；Ｒ３’は置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立にＨまたはＤであり；
Ｒ４はＣＨ３、ＣＨ２Ｄ、ＣＨＤ２またはＣＤ３であり；
上記の「置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシ」と「置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル」の中の「置換」は、下記の基；
Ｄ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、および４〜１０員環ヘテロシクロアルキル、
の１つ以上による置換を独立に表し、ここで２つ以上の置換基が存在しているときには、それらは同一であるかまたは異なっている。］
【請求項２】
請求項１に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物、もしくはプロドラッグ。
［ここで、
Ｘのハロゲンはフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素であり；
および／または「６〜１０員環アリール」が任意にハロゲンにより置換されているときに、その「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素であり；
および／または「置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシ」と「置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル」の中の「置換」は、独立に「ハロゲン」による置換を表し、その「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素であり；
および／または「置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル」の中の「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」であり；
および／または「置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシ」の中の「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」は「Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ」であり；
および／または「４〜１０員環ヘテロシクロアルキル」は、「５〜６員環ヘテロシクロアルキルであって、ここでヘテロ原子はＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１つ以上であり、ここでヘテロ原子の数は１または２である」からなる群から選択され、好ましくはピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり；
および／または「６〜１０員環アリールにより置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ」は、フェニルで置換されたＣ１〜Ｃ４アルコキシからなる群から選択され；ここでフェニルは下記の基；
Ｄ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、またはピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルにより置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、
の１つ以上により任意に置換され；、ここで２つ以上の置換基が存在するときには、それらは同一であるかまたは異なっている。］
【請求項３】
請求項１に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物、もしくはプロドラッグ。
［ここで、Ｚは下記の構造；
【化３】
2019501977.tif 000077
の何れかからなる群から選択される。］
【請求項４】
請求項１に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物、もしくはプロドラッグ。
［ここで、
Ｒ１は−ＮＲ１’Ｒ２’であり；
および／またはＲ１’とＲ２’はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｄ、置換または非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ３’からなる群から選択され；好ましくはＲ１’とＲ２’はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｄ、メチル、エチル、イソプロピル、アセチル、プロピオニル、およびイソブチリルからなる群から選択され；
および／またはＲ３’は置換または非置換のＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択され；Ｒ３’は好ましくは、メチル、エチル、およびイソプロピルからなる群から選択される。］
【請求項５】
請求項１に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物、もしくはプロドラッグ。
［ここで、
Ｘはハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、置換または非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル、およびフェニルにより置換されたメトキシからなる群から選択され；ここで、フェニルは下記の基；
Ｄ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、およびモルホリニルにより置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル
の１つ以上により任意に置換され、ここで２つ以上の置換基が存在するときには、それらは同一であるかまたは異なっている。］
【請求項６】
請求項５に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物、もしくはプロドラッグ。
［ここで、
Ｘはフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、シアノ、ベンジルオキシ、２−フルオロ−４−（モルホリニル−１−メチル）ベンジルオキシ、メチル、エチル、ＣＤ３、Ｃ２Ｄ５、およびＣＨ２ＣＤ３からなる群から選択される。］
【請求項７】
請求項１に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物、もしくはプロドラッグ。
［ここで、
Ｘはハロゲンであり、Ｒ１はＮＨ２、ＮＨＤまたはＮＤ２であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立にＨまたはＤであり；
Ｒ４はＣＨ３、ＣＨ２Ｄ、ＣＨＤ２またはＣＤ３である。］
【請求項８】
請求項１に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物、もしくはプロドラッグ。
［ここで、式Ｉの化合物は下記の構造；
【化４−１】
2019501977.tif 000078
【化４−２】
2019501977.tif 000079
【化４−３】
2019501977.tif 000080
【化４−４】
2019501977.tif 000081
【化４−５】
2019501977.tif 000082
の何れかから選択される。］
【請求項９】
請求項１〜８の何れか１項に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物、もしくはプロドラッグを調製するための工程であって、その工程は下記の群からなる何れか１つから選択される；
下記のステップを含む工程Ａであって：
化合物Ａ１を還元または脱保護して式Ｉの化合物を与え、
【化５】
2019501977.tif 000083
ここでＲ１ａはニトロ、アジド、または
【化６】
2019501977.tif 000084
であり；Ｒ１ｂ’とＲ１ｂ’’は独立に、Ｈ、Ｄまたはアミノ保護基であり、ただしＲ１ｂ’とＲ１ｂ’’が同時にＨまたはＤとなることはなく；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＸおよびＺの定義は請求項１〜８の何れか１項において規定されたとおりである、工程Ａ；
下記のステップを含む工程Ｂ−１であって：
Ｂ３の化合物を脱保護して化合物Ｂ２を与え；その後化合物Ｂ２をアミド化にかけて式Ｉの化合物を与える、
【化７】
2019501977.tif 000085
工程Ｂ−１；
下記のステップを含む工程Ｂ−２であって：
化合物Ｂ３を環化反応にかけて式Ｉの化合物を与える、
【化８】
2019501977.tif 000086
工程Ｂ−２；
ここで工程Ｂ−１とＢ−２において、ＲａとＲｂの一方は
【化９】
2019501977.tif 000087
であり、もう一方は
【化１０】
2019501977.tif 000088
であり；
Ｒａ’とＲｂ’の一方は
【化１１】
2019501977.tif 000089
であり、もう一方は
【化１２】
2019501977.tif 000090
であり；
Ｒａ’’とＲｂ’’はそれぞれ独立にＨまたはＤであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ＸおよびＺの定義は請求項１〜８の何れか１項において規定されたとおりであり；
下記のステップを含む工程Ｃ−１であって：
化合物Ｃ−１と化合物Ｚ−ＮＨ２を下記に示すように反応させて式Ｉの化合物を与え、
【化１３】
2019501977.tif 000091
ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＸおよびＺの定義は請求項１〜８の何れか１項において規定されたとおりである工程Ｃ−１。
【請求項１０】
式Ａ１、Ａ１−１、Ａ１−２、Ｂ２、Ｂ３、Ｃ１、またはＣ１−１の中間体化合物であって、
【化１４】
2019501977.tif 000092
ここでＲ１ａ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒａ’、Ｒｂ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ＸおよびＺは請求項１〜９の何れか１項において規定されたとおりである。
【請求項１１】
請求項１〜８の何れか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物、もしくはプロドラッグ、および、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１２】
ＴＮＦ−αの生成または活性を調整するための、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
血管新生阻害剤、免疫調整剤、免疫治療剤、化学療法剤、またはホルモン化合物からなる群から選択される１つ以上の他の治療剤を更に含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
疾患、障害、または病気を治療または予防するための請求項１１に記載の医薬組成物であって、
前記疾患、障害、または病気は、ＴＮＦ−α関連疾患、癌、望ましくない血管新生に関連した疾患または障害、疼痛、黄斑変性症候群、皮膚疾患、角化症、呼吸器系疾患、免疫不全疾患、中枢神経系疾患、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、遺伝性疾患、アレルギー、ウイルス、睡眠障害および関連症候群、炎症性疾患、ＰＤＥ−４関連疾患またはＩＬ−２関連疾患からなる群から選択され；
前記疾患、障害、または病気は、好ましくは、骨髄異形成症候群、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、中枢神経系リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、乳頭および濾胞性甲状腺癌、乳癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、アミロイド症、Ｉ型複合性局所疼痛症候群、悪性黒色腫、神経根障害、骨髄線維症、グリア芽腫、神経膠肉腫、悪性神経膠腫、難治性形質細胞腫、慢性骨髄単球性白血病、濾胞性リンパ腫、毛様体および慢性メラノーマ、虹彩メラノーマ、再発性眼内黒色種、眼球外伸展黒色腫、固形癌、Ｔ細胞リンパ腫、赤血球リンパ腫、単芽球および単球性白血病、骨髄性白血病、脳腫瘍、髄膜腫、脊髄腫瘍、甲状腺癌、非小細胞肺癌、卵巣癌、腎細胞癌、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、大細胞リンパ腫、星状細胞腫、肝細胞癌、または原発性マクログロブリン血症からなる群から選択される、医薬組成物。
【請求項１５】
血管新生阻害剤、免疫調整剤、免疫治療剤、化学療法剤、またはホルモン化合物からなる群から選択される１つ以上の他の治療剤を更に含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２４０】
【表５】
2019501977.tif 000093
以下に、当初の特許請求の範囲に記載していた発明を付記する。
［１］  式Ｉ
【化４５】
2019501977.tif 000094
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物、もしくはプロドラッグ。
［ここで、Ｘはハロゲン、ヒロドキシル、シアノ、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、および６〜１０員環アリールにより置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から選択され；
ここで「６〜１０員環アリールにより置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ」における「６〜１０員環アリール」は、下記の基；
Ｄ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、および置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシ、
の１つ以上によって任意に置換されており、ここで２つ以上の置換基が存在しているときには、それらは同一であるかまたは異なっており；
Ｚは
【化４６】
2019501977.tif 000095
であり、ここで＊でマークされた炭素は不斉中心であり；
Ｒ１はヒドロキシル、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシ、および−ＮＲ１’Ｒ２’からなる群から選択され；ここでＲ１’とＲ２’はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｄ、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ３’からなる群から選択され；Ｒ３’は置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立にＨまたはＤであり；
Ｒ４はＣＨ３、ＣＨ２Ｄ、ＣＨＤ２またはＣＤ３であり；
上記の「置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシ」と「置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル」の中の「置換」は、下記の基；
Ｄ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、および４〜１０員環ヘテロシクロアルキル、
の１つ以上による置換を独立に表し、ここで２つ以上の置換基が存在しているときには、それらは同一であるかまたは異なっている。］
［２］  ［１］に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物、もしくはプロドラッグ。
［ここで、
Ｘのハロゲンはフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素であり；
および／または「６〜１０員環アリール」が任意にハロゲンにより置換されているときに、その「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素であり；
および／または「置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシ」と「置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル」の中の「置換」は、独立に「ハロゲン」による置換を表し、その「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素であり；
および／または「置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル」の中の「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」であり；
および／または「置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシ」の中の「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」は「Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ」であり；
および／または「４〜１０員環ヘテロシクロアルキル」は、「５〜６員環ヘテロシクロアルキルであって、ここでヘテロ原子はＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１つ以上であり、ここでヘテロ原子の数は１または２である」からなる群から選択され、好ましくはピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり；
および／または「６〜１０員環アリールにより置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ」は、フェニルで置換されたＣ１〜Ｃ４アルコキシからなる群から選択され；ここでフェニルは下記の基；
Ｄ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、またはピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルにより置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、
の１つ以上により任意に置換され；、ここで２つ以上の置換基が存在するときには、それらは同一であるかまたは異なっている。］
［３］  ［１］に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物、もしくはプロドラッグ。
［ここで、Ｚは下記の構造；
【化４７】
2019501977.tif 000096
の何れかからなる群から選択される。］
［４］  ［１］に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物、もしくはプロドラッグ。
［ここで、
Ｒ１は−ＮＲ１’Ｒ２’であり；
および／またはＲ１’とＲ２’はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｄ、置換または非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ３’からなる群から選択され；好ましくはＲ１’とＲ２’はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｄ、メチル、エチル、イソプロピル、アセチル、プロピオニル、およびイソブチリルからなる群から選択され；
および／またはＲ３’は置換または非置換のＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択され；Ｒ３’は好ましくは、メチル、エチル、およびイソプロピルからなる群から選択される。］
［５］  ［１］に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物、もしくはプロドラッグ。
［ここで、
Ｘはハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、置換または非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル、およびフェニルにより置換されたメトキシからなる群から選択され；ここで、フェニルは下記の基；
Ｄ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、およびモルホリニルにより置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルの１つ以上により任意に置換され、ここで２つ以上の置換基が存在するときには、それらは同一であるかまたは異なっている。］
［６］
［５］に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物、もしくはプロドラッグ。
［ここで、
Ｘはフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、シアノ、ベンジルオキシ、２−フルオロ−４−（モルホリニル−１−メチル）ベンジルオキシ、メチル、エチル、ＣＤ３、Ｃ２Ｄ５、およびＣＨ２ＣＤ３からなる群から選択される。］
［７］  ［１］に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物、もしくはプロドラッグ。
［ここで、
Ｘはハロゲンであり、Ｒ１はＮＨ２、ＮＨＤまたはＮＤ２であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立にＨまたはＤであり；
Ｒ４はＣＨ３、ＣＨ２Ｄ、ＣＨＤ２またはＣＤ３である。］
［８］  ［１］に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物、もしくはプロドラッグ。
［ここで、式Ｉの化合物は下記の構造；
【化４８−１】
2019501977.tif 000097
【化４８−２】
2019501977.tif 000098
【化４８−３】
2019501977.tif 000099
【化４８−４】
2019501977.tif 000100
【化４８−５】
2019501977.tif 000101
の何れかから選択される。］
［９］  ［１］〜［８］の何れか１に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物、もしくはプロドラッグを調製するための工程であって、その工程は下記の群からなる何れか１つから選択される；
下記のステップを含む工程Ａであって：
化合物Ａ１を還元または脱保護して式Ｉの化合物を与え、
【化４９】
2019501977.tif 000102
ここでＲ１ａはニトロ、アジド、または
【化５０】
2019501977.tif 000103
であり；Ｒ１ｂ’とＲ１ｂ’’は独立に、Ｈ、Ｄまたはアミノ保護基であり、ただしＲ１ｂ’とＲ１ｂ’’が同時にＨまたはＤとなることはなく；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＸおよびＺの定義は［１］〜［８］の何れか１において規定されたとおりである、工程Ａ；
下記のステップを含む工程Ｂ−１であって：
Ｂ３の化合物を脱保護して化合物Ｂ２を与え；その後化合物Ｂ２をアミド化にかけて式Ｉの化合物を与える、
【化５１】
2019501977.tif 000104
工程Ｂ−１；
下記のステップを含む工程Ｂ−２であって：
化合物Ｂ３を環化反応にかけて式Ｉの化合物を与える、
【化５２】
2019501977.tif 000105
工程Ｂ−２；
ここで工程Ｂ−１とＢ−２において、ＲａとＲｂの一方は
【化５３】
2019501977.tif 000106
であり、もう一方は
【化５４】
2019501977.tif 000107
であり；
Ｒａ’とＲｂ’の一方は
【化５５】
2019501977.tif 000108
であり、もう一方は
【化５６】
2019501977.tif 000109
であり；
Ｒａ’’とＲｂ’’はそれぞれ独立にＨまたはＤであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ＸおよびＺの定義は［１］〜［８］の何れか１において規定されたとおりであり；
下記のステップを含む工程Ｃ−１であって：
化合物Ｃ−１と化合物Ｚ−ＮＨ２を下記に示すように反応させて式Ｉの化合物を与え、
【化５７】
2019501977.tif 000110
ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＸおよびＺの定義は［１］〜［８］の何れか１において規定されたとおりである工程Ｃ−１。
［１０］  式Ａ１、Ａ１−１、Ａ１−２、Ｂ２、Ｂ３、Ｃ１、またはＣ１−１の中間体化合物であって、
【化５８】
2019501977.tif 000111
ここでＲ１ａ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒａ’、Ｒｂ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ＸおよびＺは［１］〜［９］の何れか１において規定されたとおりである。
［１１］  ［１］〜［８］の何れか１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物、もしくはプロドラッグ、および、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
［１２］
ＴＮＦ−αの生成または活性を調整するための方法であって、
それを必要とする被験体に、［１］〜［８］の何れか１に記載の式Ｉの化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物、もしくはプロドラッグ、または［１１］に記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含む；または
それを必要とする被験体に、［１］〜［８］の何れか１に記載の式Ｉの化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物、もしくはプロドラッグ、または［１１］に記載の医薬組成物の治療有効量、および、血管新生阻害剤、免疫調整剤、免疫治療剤、化学療法剤、またはホルモン化合物からなる群から選択される１つ以上の他の治療剤の治療有効量を投与することを含む、方法。
［１３］  ［１］〜［８］の何れか１に記載の式Ｉの化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物、もしくはプロドラッグの、ＴＮＦ−αの生成または活性のための調整剤を製造するための使用、または、
［１］〜［８］の何れか１に記載の式Ｉの化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物、もしくはプロドラッグ、および、血管新生阻害剤、免疫調整剤、免疫治療剤、化学療法剤、またはホルモン化合物からなる群から選択される１つ以上の他の治療剤の組み合わせの、ＴＮＦ−αの生成または活性のための調整剤を製造するための使用。
［１４］  疾患、障害、または病気を治療または予防するための方法であって、前記方法は、
［１］〜［８］の何れか１に記載の式Ｉの化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物、もしくはプロドラッグ、または［１１］に記載の医薬組成物の治療有効量を、それを必要とする被験体に投与することを含むか、
または、［１］〜［８］の何れか１に記載の式Ｉの化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物、もしくはプロドラッグ、または［１１］に記載の医薬組成物の治療有効量、および、血管新生阻害剤、免疫調整剤、免疫治療剤、化学療法剤、またはホルモン化合物からなる群から選択される１つ以上の他の治療剤の治療有効量を、それを必要とする被験体に投与することを含み、
前記疾患、障害、または病気は、ＴＮＦ−α関連疾患、癌、望ましくない血管新生に関連した疾患または障害、疼痛、黄斑変性症候群、皮膚疾患、角化症、呼吸器系疾患、免疫不全疾患、中枢神経系疾患、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、遺伝性疾患、アレルギー、ウイルス、睡眠障害および関連症候群、炎症性疾患、ＰＤＥ−４関連疾患またはＩＬ−２関連疾患からなる群から選択され；
前記疾患、障害、または病気は、好ましくは、骨髄異形成症候群、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、中枢神経系リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、乳頭および濾胞性甲状腺癌、乳癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、アミロイド症、Ｉ型複合性局所疼痛症候群、悪性黒色腫、神経根障害、骨髄線維症、グリア芽腫、神経膠肉腫、悪性神経膠腫、難治性形質細胞腫、慢性骨髄単球性白血病、濾胞性リンパ腫、毛様体および慢性メラノーマ、虹彩メラノーマ、再発性眼内黒色種、眼球外伸展黒色腫、固形癌、Ｔ細胞リンパ腫、赤血球リンパ腫、単芽球および単球性白血病、骨髄性白血病、脳腫瘍、髄膜腫、脊髄腫瘍、甲状腺癌、非小細胞肺癌、卵巣癌、腎細胞癌、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、大細胞リンパ腫、星状細胞腫、肝細胞癌、または原発性マクログロブリン血症からなる群から選択される、方法。
［１５］  ［１］〜［８］の何れか１に記載の式Ｉの化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物、もしくはプロドラッグの、疾患、障害、または病気を治療または予防するための薬剤を製造するための使用、または、
［１］〜［８］の何れか１に記載の式Ｉの化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物、もしくはプロドラッグ、および、血管新生阻害剤、免疫調整剤、免疫治療剤、化学療法剤、またはホルモン化合物の組み合わせの、疾患、障害、または病気を治療または予防するための薬剤を製造するための使用であって；
前記疾患、障害、または病気は、ＴＮＦ−α関連疾患、癌、望ましくない血管新生に関連した疾患または障害、疼痛、黄斑変性症候群、皮膚疾患、角化症、呼吸器系疾患、免疫不全疾患、中枢神経系疾患、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、遺伝性疾患、アレルギー、ウイルス、睡眠障害および関連症候群、炎症性疾患、ＰＤＥ−４関連疾患またはＩＬ−２関連疾患からなる群から選択され；
前記疾患、障害、または病気は、好ましくは、骨髄異形成症候群、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、中枢神経系リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、乳頭および濾胞性甲状腺癌、乳癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、アミロイド症、Ｉ型複合性局所疼痛症候群、悪性黒色腫、神経根障害、骨髄線維症、グリア芽腫、神経膠肉腫、悪性神経膠腫、難治性形質細胞腫、慢性骨髄単球性白血病、濾胞性リンパ腫、毛様体および慢性メラノーマ、虹彩メラノーマ、再発性眼内黒色種、眼球外伸展黒色腫、固形癌、Ｔ細胞リンパ腫、赤血球リンパ腫、単芽球および単球性白血病、骨髄性白血病、脳腫瘍、髄膜腫、脊髄腫瘍、甲状腺癌、非小細胞肺癌、卵巣癌、腎細胞癌、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、大細胞リンパ腫、星状細胞腫、肝細胞癌、または原発性マクログロブリン血症からなる群から選択される、使用。
【国際調査報告】
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