【手続補正書】
【提出日】平成19年5月15日(2007.5.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９３】
ｂ) Ｓ−[５−[[(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ]−６−メトキシピラジニル]−Ｌ−システイン、メチルエステル
【化２６】
2006526618.tif 000001
Ｓ−[５−[[(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル][[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]アミノ]−６−メトキシピラジニル]−Ｎ−[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]−Ｌ−システイン、メチルエステル(０.３００ｇ)を用いて実施例１、工程ｅ)の手順に従った。収量０.０７５ｇ。
m/e 467 (M+1+, 100%)
1H NMR (DMSO) δ 8.17 (2H, bs), 7.96 (1H, dd), 7.68 (1H, dd), 7.40 (1H, t), 7.34 (1H, s), 4.20 (1H, t), 3.83 (3H, s), 3.52 (3H, s), 3.40 (2H, m)。
MP 170-4℃
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９８】
実施例５
(２Ｒ)−２−アミノ−３−[[５−[[(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ]−６−メトキシピラジニル]チオ]−Ｎ−メチル−プロパンアミド
ａ) [(１Ｒ)−１−[[[５−[[(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル][[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]アミノ]−６−メトキシピラジニル]チオ]メチル]−２−(メチルアミノ)−２−オキソエチル]カルバミン酸、１,１−ジメチルエチルエステル
【化３１】
2006526618.tif 000002
メチルアミンを用いて、実施例４、工程ｂ)の手順に従った。収量０.２３０ｇ。
m/e 696 (M+1+, 100%).
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１００
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１００】
実施例６
(２Ｒ)−２−アミノ−３−[[５−[[(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ]−６−メトキシピラジニル]チオ]−Ｎ,Ｎ−ジメチルプロパンアミド
ａ) [(１Ｒ)−１−[[[５−[[(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル][[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]アミノ]−６−メトキシピラジニル]チオ]メチル]−２−(ジメチルアミノ)−２−オキソエチル]カルバミン酸、１,１−ジメチルエチルエステル
【化３３】
2006526618.tif 000003
ジメチルアミンを用いて実施例４、工程ｂ)の手順に従った。収量０.２２０ｇ。
m/e 710 (M-1-, 100%).
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０４】
実施例８
Ｓ−[３−クロロ−５−[[(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ]−６−メトキシピラジニル]−Ｌ−システイン、メチルエステル
ａ) ３−メトキシ−５−ブロモ−６−クロロ−２−ピラジンアミド
【化３７】
2006526618.tif 000004
クロロホルム(１００ml)中の２−アミノ−６−クロロピラジン(２.０ｇ)およびＮ−ブロモスクシンイミド(１３.７１ｇ)の攪拌溶液を、２０時間還流温度に加熱した。反応混合物を冷却し、シリカゲル(２０ｇ)上へ濃縮し、残さをシリカゲルカラム(５ｃｍ×２ｃｍ)にローディングし、カラムをジクロロメタンで溶離した。濃縮して得た３,５−ジブロモ−６−クロロ−２−アミノピラジンを、メタノール(２００ml)中へ溶かし、ナトリウムメトキシド(メタノール中２５％の溶液、３２ｇ)を加えた。反応物を１.５時間７０℃に加熱し、冷却し、約５０ml容量に濃縮した。反応混合物を水(２００ml)中に注ぎ、副題付加物(２.０ｇ)をオフホワイト固体として集めた。
m/e 235, 237 (M+1+, 100%).
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０８】
ｅ) Ｓ−[３−クロロ−５−[[(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ]−６−メトキシピラジニル]−Ｌ−システイン、メチルエステル
【化４１】
2006526618.tif 000005
Ｓ−[３−クロロ−５−[[(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル][[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]アミノ]−６−メトキシピラジニル]−Ｎ−[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]−Ｌ−システイン、メチルエステル(０.３００ｇ)を用いて、実施例１、工程ｅ)の手順に従った。収量０.１２０ｇ。
m/e 503 (M+1+, 100%)
1H NMR (DMSO) δ 8.40 (2H, bs), 8.02 (1H, d), 7.65 (1H, d), 7.39 (1H, t), 4.30 (1H, m), 3.86 (3H, s), 3.66 (1H, m), 3.61 (3H, s), 3.34 (1H, m).
MP 170-3℃
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１０】
実施例１０
Ｎ−[５−[[(２Ｒ)−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル]チオ]−６−クロロ−３−メトキシピラジニル]−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド
ａ) [(１Ｒ)−２−[[３−クロロ−５−[[(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル][[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]アミノ]−６−メトキシピラジニル]チオ]−１−(ヒドロキシメチル)エチル]カルバミン酸、１,１−ジメチルエチルエステル
【化４３】
2006526618.tif 000006
Ｓ−[３−クロロ−５−[[(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル][[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]アミノ]−６−メトキシピラジニル]−Ｎ−[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]−Ｌ−システイン、メチルエステル(０.１７５ｇ)を用いて、実施例７、工程ａ)の手順に従った。収量０.１７０ｇ。
m/e 603 (M+1-BOC+, 100%).
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４２】
ａ) ２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−[[(２,３−ジヒドロキシプロピル)チオ]−３−メトキシピラジニル]−Ｎ−[[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]ベンゼンスルホンアミド
【化７５】
2006526618.tif 000007
３−メルカプトプロパン−１,２−ジオールを用いて、実施例１工程ｄ)と同じ手順に従った。収量０.３５０ｇ。
m/e 570(M+1)+
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４３】
ｂ) ２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−[(２,３−ジヒドロキシプロピル)チオ]−３−メトキシピラジニル]ベンゼンスルホンアミド
【化７６】
2006526618.tif 000008
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−[[(２,３−ジヒドロキシプロピル)チオ]−３−メトキシピラジニル]−Ｎ−[[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]ベンゼンスルホンアミドを用いて、実施例１工程ｅ)と同じ手順に従った。収量０.０１８ｇ。
m/e 440(M+1+, 100%)
1H NMR (DMSO) δ 11.27 (1H, bs), 8.02 (1H, d), 7.93 (1H, d), 7.67 (1H, s), 7.57 (1H, t), 3.89 (3H, s), 3.62 (1H, m), 3.40 (3H, m), 2.98 (1H, m).
MP 136-8℃