(57)【要約】  ＧＬＰ−１を模倣してＩＩ型糖尿病を治療するための薬物組成物及びその製造方法を提供する。薬物組成物はポリエチレングリコールロキセナチド、ｐＨ値が３．０−７．０である生理的に許容可能な緩衝液及び薬学的に許容可能な賦形剤を含有する。該薬物組成物は良好な薬物安定性を有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性成分のポリエチレングリコールロキセナチドと、緩衝液と、等張調整剤と、を含み、前記ポリエチレングリコールロキセナチドの構造は以下のとおりである、
【化１】
2019530700.tif 000009
ポリエチレングリコールロキセナチド（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌｌｏｘｅｎａｔｉｄｅ）の薬物組成物。
【請求項２】
前記薬物組成物の剤形は注射液であり、ここで単位用量においてポリエチレングリコールロキセナチドの濃度は０．１ｍｇ／ｍｌ〜１００ｍｇ／ｍｌであり、好ましくは０．１ｍｇ／ｍｌ〜２０ｍｇ／ｍｌである、請求項１に記載の薬物組成物。
【請求項３】
前記注射液は０．０５％〜５．０％（Ｗ／Ｖ）のポリエチレングリコールロキセナチドを含み、好ましくは０．１％〜２％（Ｗ／Ｖ）であり、より好ましくは０．１％〜０．５％（Ｗ／Ｖ）である、請求項２に記載の薬物組成物。
【請求項４】
前記組成物は０．１％〜５．０％（Ｗ／Ｖ）の緩衝塩を含み、好ましくは０．３％〜３．０％（Ｗ／Ｖ）であり、より好ましくは０．５％〜１．５％である、請求項２に記載の薬物組成物。
【請求項５】
前記組成物は１．０％〜１０．０％（Ｗ／Ｖ）の等張調整剤を含み、好ましくは２．０％〜５．０％（Ｗ／Ｖ）である、請求項２に記載の薬物組成物。
【請求項６】
前記緩衝液はリン酸塩緩衝液、酢酸塩緩衝液、クエン酸塩緩衝液、炭酸塩緩衝液、酒石酸塩緩衝液、トリス緩衝液またはヒスチジン塩緩衝液から選択され、好ましくは酢酸塩緩衝液またはリン酸塩緩衝液である、請求項４に記載の薬物組成物。
【請求項７】
前記等張調整剤は塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、グリセリン、グルコースまたはキシリトールのから選択される一つまたは複数のもの、好ましくはマンニトールまたは塩化ナトリウムである、請求項５に記載の薬物組成物。
【請求項８】
０．１％〜２％（Ｗ／Ｖ）のポリエチレングリコールロキセナチドと、０．３％〜３．０％（Ｗ／Ｖ）の酢酸／酢酸ナトリウムと、２．０％〜５．０％（Ｗ／Ｖ）のマンニトールと、を含み；好ましくは、０．１％〜２％（Ｗ／Ｖ）のポリエチレングリコールロキセナチドと、０．５％〜１．５％（Ｗ／Ｖ）の酢酸／酢酸ナトリウムと、２．０％〜５．０％（Ｗ／Ｖ）のマンニトールと、を含む、請求項６または７に記載の薬物組成物。
【請求項９】
前記薬物組成物のｐＨは３．０〜７．０、好ましくは４．０〜６．０である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の薬物組成物。
【請求項１０】
前記緩衝塩における遊離酸とその塩の重量比は１：１〜１０であり、好ましくは１：２〜５である、請求項６に記載の薬物組成物。
【請求項１１】
前記ポリエチレングリコールロキセナチドと緩衝塩の重量比は１：０．１〜１０であり、好ましくは１：０．３〜５である、請求項６に記載の薬物組成物。
【請求項１２】
前記ポリエチレングリコールロキセナチドと等張調整剤の重量比は１：０．１〜１００であり、好ましくは１：１〜２０である、請求項７に記載の薬物組成物。
【請求項１３】
前記薬物組成物の酸素含有量が１０％以下である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の薬物組成物。
【請求項１４】
ポリエチレングリコールロキセナチド薬物組成物の製造方法であって、以下のステップ
（１）緩衝塩及び等張調整剤を注射用水に溶解するステップと、
（２）活性炭を加え、次いで濾過により前記活性炭を除去して中間溶液を得るステップと、
（３）ポリエチレングリコールロキセナチドをステップ（２）の溶液に溶解し、撹拌して溶解させ、濾過し、分注するステップと、を含む、製造方法。
【請求項１５】
ステップ（３）の溶解温度が２℃〜２５℃の間である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記中間溶液の酸素含有量が１０％以下である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記ポリエチレングリコールロキセナチド薬物組成物は無菌濾過、分注、窒素充填密封される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
バイアル、プレフィルドシリンジまたは携帯用ボトルを用いて分注する、請求項１７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はポリペプチド系薬物製剤の分野に関する。具体的には、本発明はポリエチレングリコールロキセナチド（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌｌｏｘｅｎａｔｉｄｅ）を含む薬物製剤及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は世界の第三大疾患であり、糖尿病による死亡は、現在の世界死亡原因の第４位にある。糖尿病は、通常、Ｉ型（インスリン依存型）糖尿病とＩＩ型（非インスリン依存型）糖尿病の２種類に分類される。ここでＩＩ型糖尿病は糖尿病患者の総数の９０％を占める。II型糖尿病の血糖制御は時間の経過に伴い、徐々に悪化する傾向がある；食事制御及び運動療法が効かない後、平均３〜４年に新たな血糖降下薬物の介入の治療手段を使用する必要があり、それにより良好な血糖制御を達成するかまたは維持する。最終的に、現在の併用薬物治療及び／またはインスリン治療の場合であっても、かなりの割合の患者が良好な血糖制御を達成することができない。かついくつかの薬物は低血糖を引き起こし、肝臓毒性を有し、肥満及び体内の水分および塩分の保留なとの毒性や副作用を誘発することができる。
【０００３】
２００５年４月、ＦＤＡはＢｙｅｔｔａ（一般名Ｅｘｅｎａｔｉｄｅ）を米国で販売することを承認した。これは、ＧＬＰ−１を模倣するII型糖尿病の最初の承認された新しい治療薬である。Ｅｘｅｎａｔｉｄｅのアミノ酸配列は、ヒトのＧＬＰ-１配列と部分的に重複し、ヒトＧＬＰ-１受容体に結合してインビトロで該受容体を活性化することが示されている。この結果は、ｃＡＭＰおよび／または他の細胞内シグナル伝達経路に作用することによって、血糖依存性インスリン合成およびインビボでの膵臓ベータ細胞によるインスリンの分泌の増加をもたらす。Ｅｘｅｎａｔｉｄｅはインスリンのベータ細胞分泌を促進し、血糖依存性です。インビボでＥｘｅｎａｔｉｄｅを注射すると、ＧＬＰ−１の主な血糖降下作用と同様の作用をもたらす。
【０００４】
天然のＧＬＰ-１と比較して、Ｅｘｅｎａｔｉｄｅの最大の利点は、インビボでジペプチジルペプチダーゼＩＶによって急速には分解されず、従ってより長い半減期およびより強い生物学的活性を有することである。Ｅｘｅｎａｔｉｄｅは以前の血糖降下薬よりも優れた利点を有しているが、ペプチド薬としては、人体の半減期はまだ２〜３時間に過ぎず、１日に２回の皮下注射は患者のコンプライアンスに直接影響する。
【０００５】
Ｅｘｅｎａｔｉｄｅを修飾することによって、それはさらにインビボでのＤＰＰ-４の急速な分解に抵抗することができるとともに、多くのタンパク質およびペプチド薬物はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）によって修飾された後に、薬物の毒性を減らしての薬物を延長できることに、本願発明者が気づいた。体内での半減期および作用期間は生物学的利用能を増大させ、それにより薬物の治療効果を改善し、投与間隔を延長し、投与回数を減らし、そして有効性を保証するという前提の下で患者のコンプライアンスを改善する。以上の２点を踏まえ、Ｅｘｅｎａｔｉｄｅに対しアミノ酸修正およびＰＥＧ化修飾を行い、ポリエチレングリコールロキセナチドを得るところ、ｔ１／２の半減期は最大８０時間であり、Ｅｘｅｎａｔｉｄｅよりはるかに長かった。良好なグルコース促進インスリン分泌は正常なラットに見られ、用量との関連性が示されている。II型糖尿病ｄｂ／ｄｂマウスは、３回の皮下注射後に、空腹時血糖値および血清フルクトサミン濃度を有意に減少させ、耐糖能を改善し、体重を減少させることができる。その有効性はＥｘｅｎａｔｉｄｅの１日２回の皮下注射に匹敵する。
【０００６】
これは、ポリエチレングリコールロキセナチドは糖尿病のクラシックモデル動物において良好な血糖降下作用を有し、ＩＩ型糖尿病に対して明らかな治療効果を有し、そして低血糖症および体重増加の有害反応を回避し得ることを示唆する。Ｅｘｅｎａｔｉｄｅと比較して、それは長期的な特徴を有し、侵襲的薬物投与の数を有意に減少させ、良好な開発見通しを有する。
【０００７】
しかしながら、ペプチド薬は臨床研究または治療過程において広く使用されているが、安定した、高品質の、工業生産可能な治療的ペプチド系薬物製剤は、依然として研究者にとって大きな課題である。安定性を改善するために、ペプチド薬物製剤の開発においては、異なる調製方法および異なる種類の安定剤の添加がしばしば使用される。非経口製剤の場合、有効期間は少なくとも１年以上である。試料の輸送中の温度変化および振動を考慮すると、ポリエチレングリコールロキセナチド注入液の安定性を改善することが必要である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、ポリエチレングリコールロキセナチドの安定な薬物組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
具体的には、本発明は主に以下の技術手段により実施される。
【００１０】
ポリエチレングリコールロキセナチドの薬物組成物は、活性成分ポリエチレングリコールロキセナチド、緩衝剤および等張調整剤を含み、ポリエチレングリコールロキセナチドの構造は以下の通りである。
【化１】
2019530700.tif 000002
【００１１】
好ましくは、前記ポリエチレングリコールロキセナチドの濃度は０．１ｍ／ｍｍｇ／ｍｌ〜１００ｍ／ｍｍｇ／ｍｌから選択され、好ましくは０．１ｍ／ｍｍｇ／ｍｌ〜２０ｍ／ｍｍｇ／ｍｌである。
【００１２】
好ましくは、前記ポリエチレングリコールロキセナチド薬物組成物はポリエチレングリコールロキセナチド注射液であり、０．０５％〜５．０％（Ｗ／Ｖ）のポリエチレングリコールロキセナチドと、０．１％〜５．０％（Ｗ／Ｖ）の緩衝塩と、１．０％〜１０．０％（Ｗ／Ｖ）の等張調整剤とを含む。ここでＷ／Ｖの単位はｇ／ｍＬである。
【００１３】
好ましくは、前記ポリエチレングリコールロキセナチド注射液は０．１％〜２％（Ｗ／Ｖ）のポリエチレングリコールロキセナチド、０．３％〜３．０％（Ｗ／Ｖ）の緩衝塩、２．０％〜５．０％（Ｗ／Ｖ）の等張調整剤を含む。
【００１４】
好ましくは、前記ポリエチレングリコールロキセナチド注射液は０．１％〜２％（Ｗ／Ｖ）のポリエチレングリコールロキセナチド、０．５％〜１．５％（Ｗ／Ｖ）の緩衝塩、２．０％〜５．０％（Ｗ／Ｖ）の等張調整剤を含む。
【００１５】
好ましくは、前記緩衝液はリン酸塩緩衝液、酢酸塩緩衝液、クエン酸塩緩衝液、炭酸塩緩衝液、酒石酸塩緩衝液、トリス緩衝液、ヒスチジン塩から選択され、好ましくは酢酸塩緩衝液またはリン酸塩緩衝液である。そのうちの酢酸塩緩衝液は酢酸及び酢酸塩を含み、酢酸は３６％〜３８％の酢酸溶液である。
【００１６】
好ましくは、等張調整剤は塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、グリセリン、グルコース、キシリトールの一つまたは複数から選択され、好ましくはマンニトールまたは塩化ナトリウムである。
【００１７】
好ましくは、前記ポリエチレングリコールロキセナチド注射液は０．１％〜２％（Ｗ／Ｖ）のポリエチレングリコールロキセナチド、０．５％〜１．５％（Ｗ／Ｖ）の酢酸／酢酸ナトリウム、２．０％〜５．０％（Ｗ／Ｖ）のマンニトールを含む。
【００１８】
より好ましくは、前記ポリエチレングリコールロキセナチド注射液は０．１％〜０．５％（Ｗ／Ｖ）のポリエチレングリコールロキセナチド、０．５％〜１．５％（Ｗ／Ｖ）の酢酸／酢酸ナトリウム、２．０％〜５．０％（Ｗ／Ｖ）のマンニトールを含む。
【００１９】
任意選択的に、ポリエチレングリコールロキセナチド薬物組成物はさらに界面活性剤または安定剤を含む。
【００２０】
界面活性剤はポリソルベート８０、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０またはポロキサマー１８８から選択され、好ましくはポリソルベート８０またはポロキサマー１８８である；その使用量は０．０１％〜１０％（Ｗ／Ｖ）であり、好ましくは０．０５％〜５％（Ｗ／Ｖ）である。
【００２１】
安定剤はＬ−グルタチオン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−ヒスチジン、アルギニン、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムまたは亜硫酸水素ナトリウムから選択され、好ましくはＬ−グルタチオンである；その使用量は０．０１〜５．０％（Ｗ／Ｖ）であり、好ましくは０．０２〜０．５％（Ｗ／Ｖ）である。
【００２２】
好ましくは、前記ポリエチレングリコールロキセナチドと緩衝塩の重量比は１：０．１〜１０であり、好ましくは１：０．３〜５である。
【００２３】
好ましくは、緩衝塩における遊離酸及びその塩の重量比は１：１〜１０であり、好ましくは１：２〜５である。
【００２４】
好ましくは、前記ポリエチレングリコールロキセナチドと等張化剤の重量比は１：０．１〜１００であり、好ましくは１：１〜２０である。
【００２５】
薬物組成物のｐＨは、３．０〜７．０であり、好ましくは、４．０〜６．０である。
【００２６】
本発明の別の目的は薬物組成物を製造する方法を提供することであり、緩衝塩及び等張調整剤を注射用水に溶解し、活性炭を加え、次いで濾過して活性炭を除去して中間溶液を得る；ポリエチレングリコールロキセナチドを上記溶液に溶解し、撹拌して溶解し、濾過し、分注する。
【００２７】
好ましくは、低温条件は２℃〜２５℃の間である。
【００２８】
好ましくは、中間溶液の酸素含有量が１０％以下である。
【００２９】
好ましくは、調製された薬物組成物を無菌濾過、分注、窒素充填密封を行う。
【００３０】
好ましくは、中間溶液の調製は窒素充填の保護を用いる。
【００３１】
好ましくは、中間溶液は窒素ガス圧濾過を用いる。
【００３２】
好ましくは、充填過程は窒素ガスの保護下で完了する。
【００３３】
好ましくは、薬物組成物は、バイアルを用いて分注する。
【００３４】
好ましくは、薬物組成物は、プレフィルドシリンジを用いて分注する。
【００３５】
好ましくは、薬物組成物は、携帯用ボトルを用いて分注する。
【００３６】
本発明は処方中の成分の選択により、各成分の比率を制御することにより、他の賦形剤を添加する必要せずに、安定性が高いポリエチレングリコールロキセナチド薬物組成物を得ることができる。さらに、溶液中の酸素含有量１０％以下に制御することにより、ポリエチレングリコールロキセナチド製剤の安定性を向上させる。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
本発明はさらに以下の実施例により説明され、これらの実施例は限定する意味を有しない。当業者であれば下記特定の方法及び結果は例示的なものに過ぎないことを理解できる。
【００３８】
実施例１
ポリエチレングリコールロキセナチド １．０６ｇ
酢酸                           ０．８ｇ
酢酸ナトリウム                   ２．５ｇ
マンニトール                     １０．５ｇ
注射用水                         ５００ｍｌまで加える
【００３９】
処方薬剤量の酢酸０．８ｇ及び酢酸ナトリウム２．５ｇを秤量して４００ｍの注射用水に溶解し、マンニトール１０．５ｇを加え、撹拌して溶解する；次に０．１％の活性炭を上記溶液に加えかつ６０℃の水浴に置いて１５ｍｉｎ保温し、熱いうちに濾過して活性炭を除去して、その連続濾過液を２０℃まで冷却した；処方薬剤量のポリエチレングリコールロキセナチド１．０６ｇを秤量し、ゆっくりと撹拌して溶解させ、酢酸または水酸化ナトリウムを併用してそれぞれ溶液ｐＨを３．０、４．０、６．０、７．０及び１０．０に調整した；注射用水で上記溶液をそれぞれ５００ｍｌに定容し、最後に溶液を０．２２μｍの微多孔膜で濾過し、バイアルに分注し、窒素ガスを充填した後に栓をして蓋をした。サンプルをそれぞれ２５℃と４０℃の条件下でその安定性を確認し、確認の基準は外観、濁度、関連物質及び含有量であり、結果は表１に示す。
【表１】
2019530700.tif 000003
【００４０】
実施例２
ポリエチレングリコールロキセナチド ５．１ｇ
酢酸                           １．１ｇ
酢酸ナトリウム                   ３．２ｇ
等張調整剤                       １２．０ｇ
注射用水                         ５００ｍｌまで加える
【００４１】
処方薬剤量の酢酸１．１ｇ及び酢酸ナトリウム３．２ｇを秤量して４００ｍの注射用水に溶解し、処方量の等張調整剤１２．０ｇを加え、撹拌して溶解する；次に０．１％の活性炭を上記溶液に添加しかつ６０℃の水浴に置いて１５ｍｉｎ保温し、熱いうちに濾過して活性炭を除去して、その連続濾過液を２５℃まで冷却した；処方量のポリエチレングリコールロキセナチド５．１ｇを秤量し、ゆっくりと撹拌し溶解させ、必要に応じて適量の酢酸または酢酸ナトリウムを加えて溶液のｐＨを約５．０に調整した。注射用水で上記溶液をそれぞれ５００ｍｌに定容し、最後に溶液を０．２２μｍの微多孔膜で濾過し、プレフィルドシリンジに分注し、窒素ガスを充填した後に栓をして蓋をした。サンプルをそれぞれ２５℃と４０℃の条件下でその安定性を確認し、確認の基準は外観、濁度、関連物質及び含有量であり、結果は表２に示す。
【表２】
2019530700.tif 000004
【００４２】
実施例３
ポリエチレングリコールロキセナチド ７．３ｇ
酢酸                           ０．８７ｇ
酢酸ナトリウム                   ３．０ｇ
マンニトール                     適量
注射用水                         ５００ｍｌまで加える
【００４３】
処方薬剤量の酢酸０．８７ｇ及び酢酸ナトリウム４．３ｇを秤量して３００ｍｌの注射用水に溶解し、それぞれマンニトール５．０ｇ、１０ｇ、１５ｇ、２５、５０ｇを加え、撹拌して溶解させた；次に０．１％の活性炭を上記溶液に加え、かつ６０℃の水浴に置いて１５ｍｉｎ保温し、熱いうちに濾過して活性炭を除去して、その連続濾過液を２５℃まで冷却した；処方量のポリエチレングリコールロキセナチド７．３ｇを秤量し、ゆっくりと撹拌し溶解させ、必要に応じて適量の酢酸または酢酸ナトリウムを加えて溶液のｐＨを約５．５に調整し、注射用水で上記溶液をそれぞれ５００ｍｌに定容し、最後に溶液を０．２２μｍの微多孔膜で濾過し、携帯用ボトルに分注し、窒素ガスを充填した後に栓をして蓋をした。サンプルをそれぞれ２５℃と４０℃の条件下でその安定性を確認し、確認の基準は外観、濁度、関連物質及び含有量であり、結果は表３に示す。
【表３】
2019530700.tif 000005
【００４４】
実施例４
ポリエチレングリコールロキセナチド ２．０２ｇ
酢酸                           適量
酢酸ナトリウム                   適量
マンニトール                     １５ｇ
【００４５】
処方薬剤量の酢酸及び酢酸ナトリウムを秤量して２００ｍｌの注射用水に溶解し、マンニトール１５ｇを加え、撹拌して溶解させた；次に０．１％の活性炭を上記溶液に加え、かつ６０℃の水浴に置いて１５ｍｉｎ保温し、熱いうちに濾過して活性炭を除去して、その連続濾過液を２０℃まで冷却した；処方薬剤量のポリエチレングリコールロキセナチド２．０２ｇを秤量し、ゆっくりと撹拌して溶解させ、注射用水で上記溶液をそれぞれ５００ｍｌに定容し、最後に溶液を０．２２μｍの微多孔膜で濾過し、携帯用ボトルに分注し、窒素ガスを充填した後に栓をして蓋をした。サンプルをそれぞれ２５℃と４０℃の条件下でその安定性を確認し、確認の基準は外観、濁度、関連物質及び含有量である。結果は表４に示す。
【表４】
2019530700.tif 000006
【００４６】
実施例５
ポリエチレングリコールロキセナチド 適量
酢酸                           １．１ｇ
酢酸ナトリウム                   ３．５ｇ
マンニトール                     適量
注射用水                         ５００ｍｌまで加える
【００４７】
処方薬剤量の酢酸１．１ｇ及び酢酸ナトリウム３．５ｇを秤量して４２０ｍｌの注射用水に溶解し、それぞれマンニトール１０ｇ、２０ｇ及び５０ｇを加え、撹拌して溶解させた；次に０．１％の活性炭を加え、６０℃の水浴で１５ｍｉｎ保温し、熱いうちに濾過して活性炭を除去して、その連続濾過液を１５℃まで冷却した；それぞれ処方量のポリエチレングリコールロキセナチド１ｇ、１０ｇ及び５０ｇを秤量し、ゆっくりと撹拌して溶解させ、必要に応じて適量の酢酸または酢酸ナトリウムを加えて溶液ｐＨを約５．０に調節した；注射用水で上記容器をそれぞれ５００ｍｌに定容し、最後に溶液を０．２２μｍの微多孔膜で濾過し、バイアルに分注し、窒素ガスを充填した後に栓をして蓋をした。サンプルをそれぞれ２５℃と４０℃の条件下でその安定性を確認し、確認の基準は外観、濁度、関連物質及び含有量であり、結果は表５に示す。
【表５】
2019530700.tif 000007
【００４８】
実施例６
ポリエチレングリコールロキセナチド ２．０６ｇ
酢酸                           ０．９ｇ
酢酸ナトリウム                   ２．７ｇ
マンニトール                     １２．５ｇ
注射用水                         ５００ｍｌまで加える
【００４９】
処方６−１：
処方薬剤量の酢酸０．９ｇ及び酢酸ナトリウム２．７ｇを秤量して４００ｍｌの注射用水に溶解し、マンニトール１２．５ｇを加え、撹拌して溶解させた；次に０．１％の活性炭を上記溶液に加え、６０℃の水浴に置いて１５ｍｉｎ保温し、熱いうちに濾過して活性炭を除去して、その連続濾過液を２０℃まで冷却した；処方薬剤量のポリエチレングリコールロキセナチド２．０６ｇを秤量し、ゆっくりと撹拌して溶解させ、酢酸または水酸化ナトリウムを併用してそれぞれ溶液ｐＨを３．０、４．０、６．０、７．０及び１０．０に調整した；注射用水で上記溶液を５００ｍｌに定容し、最後に溶液を０．２２μｍの微多孔膜で濾過し、バイアルに分注し、栓をして蓋をした。サンプルをそれぞれ２５℃と４０℃の条件下でその安定性を確認し、確認の基準は外観、濁度、関連物質及び含有量であり、結果は表６に示す。
【００５０】
処方６−２：
処方薬剤量の酢酸０．９ｇ及び酢酸ナトリウム２．７ｇを秤量して４００ｍｌの注射用水に溶解し、マンニトール１２．５ｇを加え、撹拌して溶解させた；次に０．１％の活性炭を上記溶液に加え、６０℃の水浴に置いて１５ｍｉｎ保温し、熱いうちに濾過して活性炭を除去して、その連続濾過液を２０℃まで冷却した；上記連続濾過液に窒素ガスを溶液の酸素含有量１０％未満まで継続的に充填した；処方薬剤量のポリエチレングリコールロキセナチド２．０６ｇを秤量し、窒素充填状態でゆっくりと撹拌して溶解させた；注射用水で上記溶液を５００ｍｌに定容し、最後に窒素ガス圧濾過により溶液を０．２２μｍの微多孔膜で濾過し、バイアルに分注し、窒素を充填し、栓をして蓋をした。サンプルをそれぞれ２５℃と４０℃の条件下でその安定性を確認し、確認の基準は外観、濁度、関連物質及び含有量であり、結果は表６に示す。
【表６】
2019530700.tif 000008
【国際調査報告】
2019530700.tif 000010
2019530700.tif 000011
2019530700.tif 000012
2019530700.tif 000013