【手続補正書】
【提出日】平成19年4月17日(2007.4.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  ＮＭＲにより導出されるリポタンパクに基づく情報によりＩＩ型糖尿病もしくはインスリン抵抗性疾患の保有または発現に関する患者の危険性を評価する方法であって、
患者の血漿または血清サンプルについての少なくとも一つのプロトンＮＭＲスペクトルのシグナルを得るステップと、そのＮＭＲスペクトル分析を行うステップと、
前記シグナルを得るステップに基づいて、ＮＭＲに基づくリポタンパク測定値を、少なくとも一つのリポタンパク構成成分について導出するステップと、
該ＮＭＲに基づく少なくとも一つの測定されたリポタンパク構成成分値を予め定められた試験判定基準と比較するステップであって、該予め定められた試験判定基準が、それらの疾患に関連する好ましくない危険性の因子または正の危険性の因子を有する、少なくとも一つの選択された関心あるリポタンパク構成成分について、少なくとも一つのリポタンパク構成成分値またはリポタンパク構成成分値の範囲を定める、比較するステップと、
前記比較するステップに基づき、少なくともＩＩ型糖尿病及びインスリン抵抗性疾患のいずれかの保有または発現に関する患者の危険性を評価するステップと
を含む方法。
【請求項２】  前記患者の血漿または血清サンプルについてのＮＭＲに基づくグルコース測定値を並行して発生させるステップと、
該ＮＭＲに基づくグルコース測定値を予め定められた試験判定基準と比較するステップと、
上昇したグルコースレベルの検出に基づき、ＩＩ型糖尿病の発現に関する該患者の危険性を決定するステップと
をさらに含む請求項１に記載の方法。
【請求項３】 前記サンプルが、前記比較するステップ及び評価するステップに基づいて、患者に糖尿病性異常脂肪血症が存在することを示すかどうかを決定するステップをさらに含み、前記予め定められた試験判定基準が、複数の異なるリポタンパク構成成分に対応する複数の選択されたリポタンパク構成成分値を定めて、糖尿病性異常脂肪血症の存在を決定し、前記予め定められた試験判定基準が、ＬＤＬサイズ、ＬＤＬ粒子、大きいＨＤＬコレステロール、及び大きいＶＬＤＬトリグリセリドについての正の危険性の因子に関連する値を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】  前記予め定められた試験判定基準が、それらの疾患に関連する好ましくない危険性の因子または正の危険性の因子を有する、複数の選択された関心あるリポタンパク構成成分について、リポタンパク構成成分値またはリポタンパク構成成分値の範囲を定め、前記比較するステップがＮＭＲに基づいて測定された複数のリポタンパク構成成分値を使用し、該比較するステップが、ＬＤＬサイズ、大きいＨＤＬコレステロール、及び大きいＶＬＤＬトリグリセリドの選択されたリポタンパク構成成分に関連する前記ＮＭＲに基づいて測定された値を、それぞれの予め定められた試験判定基準と比較するステップを含み、前記方法が、前記サンプルが、複数の好ましくない測定されたリポタンパク構成成分値に基づいて、患者に糖尿病性異常脂肪血症が存在することを示すかどうかを決定するステップをさらに含み、前記評価するステップが、前記糖尿病性異常脂肪血症に関する決定と前記上昇したグルコースレベルの検出との両方の存在に基づいて行われる請求項２に記載の方法。
【請求項５】  前記ＬＤＬサイズの予め定められた試験判定基準が、前記ＬＤＬサイズをパターンＢとして同定する請求項４に記載の方法。
【請求項６】  前記大きいＨＤＬコレステロールの予め定められた試験判定基準が、大きいＨＤＬの低いレベルを同定する請求項４に記載の方法。
【請求項７】  前記大きいＶＬＤＬトリグリセリドの予め定められた試験判定基準が、大きいＶＬＤＬの上昇したレベルを同定する請求項４に記載の方法。
【請求項８】  糖尿病性異常脂肪血症の存在を同定するために使用される前記比較するステップが、前記同定されたＮＭＲに基づくリポタンパク構成成分の測定値の少なくとも２つについて陽性の試験適合であることに基づいて、前記患者が糖尿病性異常脂肪血症の症状を有するものと同定する請求項４に記載の方法。
【請求項９】  前記比較するステップ及び評価するステップに基づき、前記サンプルが前記患者に糖尿病性異常脂肪血症が存在することを示すかどうかを決定するステップをさらに含み、上記予め定められた試験判定基準が、ＬＤＬ、ＨＤＬ及びＶＬＤＬの選択されたリポタンパク構成成分を含み、該試験判定基準が前記ＬＤＬサイズの試験判定基準をパターンＢとして同定し、前記大きいＨＤＬコレステロールの試験判定基準が、大きいＨＤＬの低いレベルを同定し、前記大きいＶＬＤＬトリグリセリドの試験判定基準が、大きいＶＬＤＬの上昇したレベルを同定し、前記糖尿病性異常脂肪血症の存在が、前記予め定められた試験判定基準に対する前記ＮＭＲに基づくリポタンパク構成成分値の少なくとも２つの陽性の同定に基づいて決定される請求項１に記載の方法。
【請求項１０】  前記ＮＭＲに基づくグルコース測定値が血中グルコースの上昇したレベルを示し、前記予め定められた試験判定基準が、それらの疾患に関連する好ましくない危険性の因子または正の危険性の因子を有する、複数の選択された関心あるリポタンパク構成成分についてリポタンパク構成成分値またはリポタンパク構成成分値の範囲を定め、該方法が、前記比較するステップ及び評価するステップに基づき、前記サンプルが前記患者に糖尿病性異常脂肪血症が存在することを示すかどうかを決定するステップをさらに含み、前記糖尿病性異常脂肪血症の存在が、予め定められた試験判定基準により定められた前記測定されたリポタンパク構成成分値の少なくとも２つについての好ましくない値に基づいて決定される請求項２に記載の方法。
【請求項１１】  ＮＭＲにより測定されるリポタンパクに基づく情報によってインスリン抵抗性症候群もしくは糖尿病の発現または保有に関する患者の危険性を評価するための方法であって、
患者の血漿または血清サンプルについての少なくとも一つのプロトンＮＭＲの分光学的シグナルを得るステップと、そのＮＭＲスペクトル分析を行うステップと、
前記シグナルを得るステップに基づいて、複数のリポタンパクサブクラスの構成成分について、ＮＭＲに基づくリポタンパク測定値を導出するステップと、
該ＮＭＲに基づいて測定されたリポタンパクサブクラスの構成成分値を予め定められた試験判定基準と比較するステップと、糖尿病性異常脂肪血症の存在を決定するステップとであって、前記予め定められた試験判定基準が、糖尿病性異常脂肪血症に関連する、各複数の選択された関心あるリポタンパクサブクラスの構成成分について、少なくとも一つの好ましくないリポタンパクサブクラスの構成成分値またはリポタンパク構成成分値の範囲を定め、糖尿病性異常脂肪血症は、前記予め定められた試験判定基準により定められたリポタンパクサブクラスの構成成分の一つについて、好ましくない測定値の存在により示される、ステップと、
前記比較するステップに基づき、インスリン抵抗性症候群もしくは糖尿病の発現または保有に関する患者の危険性を評価するステップと
を含む方法。
【請求項１２】  前記ＮＭＲスペクトル分析に基づいて、前記患者の血漿または血清サンプルについてのＮＭＲに基づくグルコース測定値を並行して発生させるステップと、
該ＮＭＲに基づくグルコース測定値を、上昇したグルコースレベルを定める予め定められた試験判定基準と比較するステップと
をさらに含み、前記評価するステップがＮＭＲに基づく上昇したグルコース測定レベルの検出を考慮する請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】  前記ＮＭＲに基づくリポタンパクサブクラス構成成分値が、ＬＤＬサイズ、ＬＤＬ粒子、大きいＨＤＬコレステロール、及び大きいＶＬＤＬトリグリセリドに関連する値を含む請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】  前記ＮＭＲに基づく複数のリポタンパクサブクラス構成成分値を比較するステップが、ＬＤＬサイズ、大きいＨＤＬコレステロール、及び大きいＶＬＤＬトリグリセリドに関連する前記ＮＭＲに基づく値をそれぞれの予め定められた試験判定基準と比較するステップを含む請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】  前記ＬＤＬサイズの予め定められた試験判定基準が、前記ＬＤＬサイズをパターンＢとして同定する請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】  上記大きいＨＤＬコレステロールの予め定められた試験判定基準が、大きいＨＤＬの低いレベルを同定する請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】  上記大きいＶＬＤＬトリグリセリドの予め定められた試験判定基準が、大きいＶＬＤＬの上昇したレベルを同定する請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】  糖尿病性異常脂肪血症の存在を同定するために使用される前記比較するステップが、前記同定されたＮＭＲに基づくリポタンパクサブクラス構成成分値の少なくとも２つについて陽性の試験適合であることに基づいて、前記患者が糖尿病性異常脂肪血症の症状を有すると同定する請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】  前記ＬＤＬサイズの予め定められた試験判定基準が前記ＬＤＬサイズをパターンＢとして同定し、前記大きいＨＤＬコレステロールの予め定められた試験判定基準が大きいＨＤＬの低いレベルを同定し、前記大きいＶＬＤＬトリグリセリドの試験判定基準が大きいＶＬＤＬの上昇したレベルを同定し、前記糖尿病性異常脂肪血症の存在が、少なくとも２つのこれらの測定されたリポタンパクサブクラス構成成分値が予め定められた試験判定基準に定められた好ましくないものであるという同定に基づいて決定される請求項１４に記載の方法。
【請求項２０】  （ａ）前記ＮＭＲに基づくグルコース測定値が血中グルコースの上昇したレベルを示し；かつ、
（ｂ）前記糖尿病性異常脂肪血症が並行して存在することが、前記リポタンパクベースのサブクラス構成成分値の少なくとも２つが前記予め定められた試験判定基準による好ましくないものであるという陽性の同定に基づいて決定される；
両方の場合に、前記患者がインスリン抵抗性疾患もしくは糖尿病の保有または発現に関する危険性があると同定される請求項１２に記載の方法。
【請求項２１】  個人化されたＮＭＲ測定によるリポタンパクの情報に基づき、ＩＩ型糖尿病に対する治療を受けている被検者の治療の有効性を評価する方法であって、
患者の血漿または血清サンプルにおける複数のリポタンパク構成成分についての測定値を含むベースラインプロフィールを得るステップであって、該ベースラインプロフィールが、濃度またはサイズに関するリポタンパク構成成分値を測定する該患者の血漿または血清サンプルのプロトンＮＭＲスペクトル分析から導出される、プロフィールを得るステップと、
該被検者がＩＩ型糖尿病に対する治療を受けた後に、患者の血漿または血清サンプルについてのプロトンＮＭＲにより測定されたリポタンパク構成成分値の第二のプロフィールを得るステップと、
該第二のプロフィールを該ベースラインプロフィールと比較するステップであって、該被検者の該第二のプロフィールと該ベースラインプロフィールとの差異が、該被検者のＩＩ型糖尿病に対する治療の有効性を示す、比較するステップと
を含む方法。
【請求項２２】  前記ベースラインプロフィールと前記第二のプロフィールとのプロトンＮＭＲスペクトルの分析が、前記患者の血漿または血清サンプルについてのグルコース測定値を与えるように行われ、前記グルコース測定が前記被検者の前記プロトンＮＭＲにより測定されたリポタンパク構成成分値と並行して得られる請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】  参照する血漿または血清試料中のグルコースに対応する関心ある領域におけるプロトンＮＭＲ参照データスペクトルを得るステップと、
該参照スペクトル中の少なくとも１つのシグナルに基づき、該参照スペクトルにおける参照グルコース線形を決定するステップと、
該参照スペクトルにおける該参照グルコース線形に参照係数を割り当てるステップと、
該参照試料における関心ある領域に対応する、患者の血漿または血清試料のプロトンＮＭＲスペクトルを得るステップと、
該参照スペクトルの参照グルコース線形を決定するのに使用されたのと同一の少なくとも１つのシグナルに基づき、該患者のＮＭＲスペクトルにおける該患者の試料に対する患者グルコース線形を同定するステップと、
該参照グルコース線形と該患者グルコース線形を比較するステップと、
該参照グルコース線形の振幅を該患者グルコース線形に適合させるステップと、
該適合化ステップに基づいて換算係数を算出するステップと、
該換算係数と該参照係数の値の関数として、該患者の血漿または血清試料中のグルコース濃度を決定するステップと
によりグルコース濃度を測定するステップをさらに含む請求項１、１１、２１または３１に記載の方法。
【請求項２４】  前記参照係数の値が、前記参照試料のグルコース濃度についての独立した化学的測定に基づくものである請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】  前記ＮＭＲ参照スペクトルと患者のスペクトルとが、実質的に同一の磁場強度並びに実質的に同一の試料温度で得られる請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】  前記血漿の参照スペクトルが、血漿のプロトンＮＭＲスペクトルの約３．６４ｐｐｍから３．９０ｐｐｍの間の領域内にあるものとして同定される請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】  前記血漿の参照スペクトルが、血漿のプロトンＮＭＲスペクトルの約３．２９ｐｐｍから３．５４ｐｐｍの間の領域内にあるものとして同定される請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】  前記血漿の参照スペクトルが、血漿のプロトンＮＭＲスペクトルの関心ある２つの領域内にあるものとして同定され、第一の領域が約３．６４ｐｐｍから３．９０ｐｐｍの範囲にあり、第二の領域が約３．２９ｐｐｍから３．５４ｐｐｍの範囲にある請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】  被検者がＩＩ型糖尿病を発現する危険性を有するかどうかを決定するためのコンピュータプログラム製品であって、該コンピュータプログラム製品がコンピュータで読み取り可能な記録媒体を含み、該記録媒体にコンピュータで読み取り可能なプログラムコード手段が収蔵され、該コンピュータで読み取り可能なプログラムコード手段が、
患者の血漿または血清サンプルについてのプロトンＮＭＲスペクトルを発生させ、及び、少なくとも一つのリポタンパクサブクラスを含む複数のリポタンパク構成成分の濃度又はサイズに関連する値を測定するためのコンピュータコード手段と、
ＮＭＲにより測定された複数のリポタンパク構成成分値を、少なくとも一つのリポタンパクサブクラス構成成分を含む選択されたリポタンパク構成成分についての好ましくない値または好ましくない値の範囲として定められた、予め定められた試験判定基準と比較するためのコンピュータコード手段であって、該コンピュータコード手段が少なくとも一つの好ましくない測定されたリポタンパクサブクラス構成成分値を同定し、糖尿病性異常脂肪血症の存在を決定する、コンピュータコード手段と、
糖尿病性異常脂肪血症に関する決定に基づき、ＩＩ型糖尿病またはインスリン疾患の発現に関する患者の危険性を評価するためのコンピュータコード手段と
を含むコンピュータプログラム製品。
【請求項３０】  前記患者の血漿または血清サンプルについてのプロトンＮＭＲスペクトル分析を並行して発生させ、グルコースレベルを定めるためのコンピュータコード手段であって、該コンピュータコード手段が、患者のグルコース線形を発生させる手段と、該グルコーススペクトルを、関連する振幅を有する参照グルコース線形とを比較する手段と、該参照グルコース線形の振幅を、該患者のグルコース線形に適合させる手段と、該患者の血漿または血清サンプル中のグルコース濃度を決定する手段とを含み、
該測定されたグルコース濃度を予め定められた試験判定基準と比較し、該グルコース測定が上昇しているかどうかを評価するためのコンピュータコード手段と、
上昇したグルコースレベルに関する決定に少なくとも部分的に基づき、ＩＩ型糖尿病の発現に関する上記患者の危険性を評価するためのコンピュータコード手段と
を含む請求項２９に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項３１】  患者の血漿または血清サンプルのプロトンＮＭＲスペクトル分析を行うステップと、
前記分析を行うステップに基づいて、リポタンパク構成成分値を測定するステップと、該患者の冠状動脈性心疾患（ＣＨＤ）の危険性を評価するステップと、
前記分析を行うステップに基づいて、該サンプル中のグルコースレベルを並行して測定するステップと、
前記測定するステップに基づいて、該患者のＩＩ型糖尿病もしくはインスリン疾患の発現または保有に関する危険性を決定するステップと
を含むスクリーニング試験法。
【請求項３２】  妊娠性糖尿病の発現に関する危険性を評価するステップをさらに含む請求項３１に記載のスクリーニング試験法。
【請求項３３】  若年型糖尿病の発現に関する危険性を評価するステップをさらに含む請求項３１に記載のスクリーニング試験法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】
Ｏｔｖｏｓに付与された米国特許第４，９３３，８４４号は、血漿を分析して血漿サンプル中に存在する大分類のリポタンパク構成成分の濃度を決定するためのプロトン核磁気共鳴（1Ｈ ＮＭＲ）分光法の使用について開示する。また、Ｏｔｖｏｓに付与された米国特許第５，３４３，３８９号は、リポタンパクサブクラスの濃度について血漿または血清を分析するための1Ｈ ＮＭＲ分光法の使用を開示している。これらの特許公報に開示されている方法は、ヒト血漿の1Ｈ ＮＭＲスペクトルが（化学シフト基準に対して）約１．２ｐｐｍと０．８ｐｐｍに中心を有する２つの突出したピークを含んでいるという事実に基づくものである。これらのピークは、それぞれ、血漿脂質のメチレン（ＣＨ2）及びメチル（ＣＨ3）プロトンから生じるものである。これらのそれぞれのピークは、実質的に不均一で、血漿中に存在する幾つかの化学的に異なる脂質のクラス（トリグリセリド、コレステロール、コレステロールエステル、及びリン脂質）のプロトンからの共鳴線が重複したものである。これらの脂質は、包含する脂質の密度と脂質の割合がクラス毎に異なる、前述のリポタンパク粒子の３つの大分類のクラスにまとめて分類される。これらの血漿シグナルの不均一性は、それぞれが特徴的に異なる独自のＮＭＲスペクトル特性を有する、異なるリポタンパク粒子の血漿濃度が変動するため、個人個人で多様化した複合線形が得られるという形態となって現れる。更に、大分類のリポタンパククラスまたはリポタンパク構成成分のリポタンパクサブクラスは、それぞれが、他のサブクラスとは異なるＮＭＲにより測定可能な特性を呈示する。一つのサブクラスのＮＭＲ特性は、化学シフトや線形の変動等、数多くの様相において独特であり得、これにより、そのサブクラスを別のサブクラスから識別することが可能になる。
米国特許第５，６８５，３００号は、ＮＭＲ分析法を用い、グルコース又はコレステロールを測定することを提案している。この提案された方法は、血液又は組織のＮＭＲスペクトルにおいて、グルコースの共鳴の面積(３ｐｐｍから４ｐｐｍの範囲)又はコレステロールの共鳴の面積（２ｐｐｍ）を、水の共鳴の面積（約５ｐｐｍ）で割り、従来の血漿分析物に関連する参照データに対するこの比率を相互に関連付け、濃度測定値を得るものである。かかる文献は、とりわけ、個々のリポタンパク構成成分を測定することも、測定された一以上のリポタンパク構成成分値を判断し、患者が糖尿病又はインスリン障害を発言する傾向を評価し、または患者が糖尿病性異常脂肪血症であるかを決定することについて解説も示唆もしていない。