【手続補正書】
【提出日】平成19年2月13日(2007.2.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００１】
（技術分野）
本発明は活性作用物質としてＵＳ５,０９３,３３０およびその対応特許に開示されたＮ−ベンゾイルスタウロスポリン（N-benzoyl-staurosporine）を含む新規医薬組成物に関する。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００２】
（背景技術）
ＵＳ５,０９３,３３０はコロイド状シリカ、タルクおよびステアリン酸マグネシウムの存在下にデンプン／ラクトース混合物に基く２種の錠剤製剤（実施例５２および５３）とタルクおよびコロイド状シリカに基くカプセル製剤（実施例５４）について具体的に開示している。我々はＮ−ベンゾイルスタウロスポリンが、一般的には投与に関連して、また特に医薬組成物に関連して、薬物の生物学的利用能と患者間・患者内投与量応答における変動の問題、例えば、ＵＳ５,０９３,３３０に関連する問題を含め、高度に特別な難しさを提示していることを見出した。我々はそれが非常に親油性であり、事実上、水、疑似胃液、および腸液に不溶であることを見出した（溶解性＜０.１ｍｇ／Ｌ）。特に、活性物質のこの異様に低い溶解性は通常とは異なる投与形態の開発を必要とした。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００３】
（発明の開示）
本発明方法によると、驚くべきことに、Ｎ−ベンゾイルスタウロスポリンを含む安定な医薬組成物が、例えば、ＵＳ５,０９３,３３０と関連して、特に興味深い生物学的利用能の特性を有し、対象者間および対象者内の生物学的利用能パラメーターの変動が減少したものとして得られることが今回判明した。これらの新規なＮ−ベンゾイルスタウロスポリン組成物はこれまでに遭遇した困難に対処し得るか、またはその困難を実質的に低下させることが見出された。本発明による組成物は有効なＮ−ベンゾイルスタウロスポリンの投与用量を再吸収／生物学的利用能レベルの同時の増加ならびに減少した個々の患者内および患者間の変動を伴い、増量できることが示された。かかる対象者間および対象者内の生物学的利用能変動の減少は、記載した特定の製剤に関して特に見出すことが可能である。さらに詳しくは、これらの組成物は十分に高濃度の溶解したＮ−ベンゾイルスタウロスポリンを含み、活性作用物質の沈殿を示さずに簡便な経口投与を可能とすることが見出された。このように、本発明は低いＮ−ベンゾイルスタウロスポリンの投与用量レベルでの有効な治療を達成し得るものであり、個々人に対して一日投与必要量の精密な基準と最適化を可能とする。結果として、望ましくない副作用の発生が減少し、治療の総費用を削減し得る。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
本明細書にて使用する用語、自然分散性医薬組成物とは、コロイド構造、例えば、コロイドまたは類似の構造、例えば、小滴、粒子、ミセル、例えば、膨潤ミセル、マイクロエマルジョンおよび／または凝集体などであって、水性媒体に希釈した場合、１０００ｎｍまでの、例えば、一般に５ｎｍを超えるコロイド構造を産生し得る系と定義される。かかる系は細かく分割され、かつ第二の成分または相（分散媒体または連続成分もしくは相）の全体に分布した一成分または相（分散成分または相）からなると定義され、例えば、系は分子的に分散した溶液で、その分散した成分または相の平均径が、例えば、２００ｎｍ未満、例えば、５ｎｍを超えるものから、マクロエマルジョンであって、その分散成分または相の平均径が、例えば、１０００ｎｍまでであって、例えば、２００ｎｍを超えるものまでである。水性媒体は、例えば、水、例えば、１：１０の希釈物、または胃液、例えば、経口投与後の疑似条件であってもよい。コロイド構造は、例えば、コロイドまたは類似の構造、例えば、小滴、粒子および／またはミセルなどは、自然分散性医薬組成物の成分を水性媒体と、例えば、短時間、例えば１０秒間、単純に手で振って接触させたときに、自然にまたは実質的に自然に形成されるものである。かかる自然分散性医薬組成物は熱力学的に、例えば、少なくとも１５分、または４時間ないし２４時間、安定である。一般に、それらは分散した、例えば、コロイド構造、例えば、コロイドまたは類似の構造を含み、標準の光散乱技法により、例えば、マルバーン・ゼータサイザー（Malvern Zetasizer）３０００を用い測定した場合、約２００ｎｍ未満のサイズであり、好ましくは、それらは平均直径が約１５０ｎｍ未満、典型的には１００ｎｍ未満、一般に５ｎｍを超える。かかる自然分散性組成物のミセル組成物またはミセル部分は単相であり、かつ、実質的に非不透明、すなわち、光学顕微鏡手段で観察した場合、透明またはオパール色である。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
取分け好適な高ＨＬＢ値の界面活性剤、例えば、ＨＬＢ＞１０のものは以下のとおりである：
（ｉ）天然または水素化植物油とエチレンオキシドとの反応生成物、すなわち、ポリオキシエチレングリコール化の天然または水素化植物油、例えば、ポリオキシエチレングリコール化の天然または水素化ひまし油。天然または水素化ひまし油は、モル比約１：３５ないし約１：６０でエチレンオキシドと反応でき、要すれば生成物からポリエチレングリコール成分を除く。かかる界面活性剤の多くが市販入手可能である。商品名クレモホア（CREMOPHOR）として入手し得るポリエチレングリコール水素化ひまし油が取分け適切である（Fiedler, loc. cit., 1, p. 392-395）。取分け適切なのは、クレモホアＲＨ４０であり、これは鹸化価約５０〜６０、酸価約１未満、水分含量（フィッシャー）約２％未満、ｎＤ６０約１.４５３〜１.４５７、およびＨＬＢ約１４〜１６を有する；クレモホアＲＨ６０は鹸化価約４０〜５０、酸価約１未満、ヨウ素価約１未満、水分含量（フィッシャー）約４.５〜５.５％、ｎＤ２５約１.４５３〜１.４５７、およびＨＬＢ約１５〜１７を有する。このクラスの取分け好適な製品はクレモホアＲＨ４０である。さらに好適なのはポリエチレングリコールひまし油、例えば、クレモホアＥＬの商品名で入手可能なものであって、これは分子量（蒸気浸透圧法による）約１６３０、鹸化価約６５〜７０、酸価約２、ヨウ素価約２８〜３２、およびｎＤ２５約１.４７１、およびＨＬＢ値約１２〜１４を有する。さらに適切なのは、商品名ニッコール（NIKKOL）（例えば、ニッコールＨＣＯ−４０およびＨＣＯ−６０）、マペッグ（MAPEG）（例えば、マペッグＣＯ−４０ｈ）、インクロカス（INCROCAS）（例えば、インクロカス４０）、およびタガット（TAGAT）、例えば、ポリオキシエチレン−グリセロール脂肪酸エステル、例えば、タガットＲＨ４０、およびポリオキシエチレン−グリセロール・トリオレイン酸エステル、例えば、ＨＬＢ値１１.３のタガットＴＯとして入手し得る種々の界面活性剤である。これらの界面活性剤はさらに Fiedler loc.cit. に記載されている。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２６】
（iii）エステル転移エトキシ化植物油、例えば、種々の天然植物油（例えば、トウモロコシ油、核油、アーモンド油、ピーナッツ油、オリーブ油、大豆油、ヒマワリ油、ベニバナ油およびヤシ油、またはその混合物）と平均分子量２００〜８００のポリエチレングリコールとを適当な触媒の存在下に（文献、例えば、ＵＳＰ３,２８８,８２４に記載の既知手法に従って）反応させることにより得られる油。エステル転移エトキシ化トウモロコシ油が特に好ましい。種々形状のエステル転移エトキシ化植物油が、ラブラフィル（LABRAFIL）の商品名で知られ、市販入手可能である（Fiedler, loc.cit., 2, p. 880）。取分け適切な例は、ラブラフィルＭ２１２５ＣＳ（トウモロコシ油から得られ、酸価約２未満、鹸化価１５５〜１７５、ＨＬＢ値３〜４、およびヨウ素価９０〜１１０を有する）、およびラブラフィルＭ１９４４ＣＳ（穀類油から得られ、酸価約２、鹸化価１４５〜１７５、およびヨウ素価６０〜９０を有する）である。ラブラフィルＭ２１３０ＣＳ（Ｃ１２〜Ｃ１８グリセリドとポリエチレングリコールとのエステル転移産物であり、融点約３５〜４０℃、酸価約２未満、鹸化価１８５〜２００、およびヨウ素価約３未満を有する）も使用することができる。好適なエステル転移エトキシ化植物油はラブラフィルＭ２１２５ＣＳであり、例えば、ガッテフォセ（Gattefosse）、セイント−プリースト・セデックス（Saint-Priest Cedex）、フランスから入手し得る。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２８】
（ｖ）ペンタエリトリオール脂肪酸エステルと、ポリアルキレングリコールエーテルと、ポリアルキレングリコールエーテル、例えば、ペンタエリトリット−ジオレート、−ジステアレート、−モノラウレート、−ポリグリコールエーテル、および−モノステアレート、ならびにペンタエリトリット−脂肪酸エステル（Fiedler, loc.cit., 2, p. 1158-1160）。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４２】
当然のことながら、ミセル前駆体の形状にある本発明の医薬組成物は、上記のように、それ自体、すなわち、水性媒体による希釈前、または水性媒体による希釈後、水性ミセル溶液（恐らくナノ粒子を含んでなる）、油性または水性エマルジョン、好ましくはマイクロエマルジョンの形状で存在するので、従って、かかる系に特有の構造的特徴を示すことが可能となる。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５９】
本発明の医薬組成物は、取分けＵＳ５,０９３,３３０(その内容を出典明示により本明細書の一部とする）に記載された症状の治療および予防に有用である。最も顕著なことは、これらの組成物がタンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）阻害の結果として高い抗増殖活性と抗腫瘍活性を示すことであり、この活性は癌治療にとって非常に有用である。さらに、ＰＫＣに対するその高度に選択的な強い阻害性は、同様の耐容性療法と相俟って患者にとってすぐれた臨床成果（すなわち、疾患進行の遅延または抑制）となって現われる。有力な適用は種々の充実性腫瘍、より具体的には例えば、乳癌、結腸癌、卵巣癌および白血病などである。さらに、ＰＫＣ活性により影響を受ける可能性のある種々の他の徴候、例えば、現在採用される癌化学療法および一般的には炎症性疾患における大きな問題の一つである多剤耐性（ＭＤＲ）などが、これらの組成物により有効に治療可能である。