(57)【要約】  本開示は、式（Ｉ）で表される化合物ならびに薬学的に許容される塩、水和物、および溶媒和物（式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は本明細書に記載される定義の通りである）を提供する。本開示はまた、癌などのＡＬＫの阻害に反応する状態または障害の処置に使用するための式（Ｉ）の化合物を提供する。2019528307.tif 000088
2019528307.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2019528307.tif 000081
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物［式中、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ３〜８シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ３〜８シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、およびＣ４〜８ヘテロシクロからなる群から選択され、
Ｒ４は、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ５はハロであり、
Ｒ６は、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ７は、水素およびＣ１〜４アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され、
ただし、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、およびＲ２ｂがそれぞれ水素である場合、Ｒ３はＣ３〜６シクロアルキルおよびＣ４〜８ヘテロシクロからなる群から選択される］。
【請求項２】
式ＩＩ
【化２】
2019528307.tif 000082
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物［式中、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、およびＣ４〜８ヘテロシクロからなる群から選択される］。
【請求項３】
Ｒ１ｂおよびＲ２ｂがそれぞれ、水素である、請求項１もしくは２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ１ａおよびＲ２ａがそれぞれ、水素である、請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ１ａおよびＲ２ａがそれぞれ、Ｃ１〜４アルキルである、請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ１ａおよびＲ２ａがそれぞれ、メチルである、請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ１ａおよびＲ２ａがそれぞれ、Ｃ３〜６シクロアルキルである、請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ１ａおよびＲ２ａがそれぞれ、シクロプロピルである、請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項９】
Ｒ１ａおよびＲ２ａが、シス立体化学的関係を有する、請求項５〜８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０】
Ｒ１ａおよびＲ２ａが、トランス立体化学的関係を有する、請求項５〜８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１１】
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、およびＲ２ｂがそれぞれ、Ｃ１〜３アルキルである、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１２】
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、およびＲ２ｂがそれぞれ、メチルである、請求項１もしくは２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１３】
式ＩＩＩ：
【化３】
2019528307.tif 000083
を有する請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物［式中、
Ｒ１ａおよびＲ２ａは、それぞれ独立して、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され、
前記化合物は、９０％以上の鏡像体過剰率を有する］。
【請求項１４】
式ＩＶ：
【化４】
2019528307.tif 000084
を有する請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物［式中、
Ｒ１ａおよびＲ２ａは、それぞれ独立して、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され、
前記化合物は、９０％以上の鏡像体過剰率を有する］。
【請求項１５】
式Ｖ：
【化５】
2019528307.tif 000085
を有する請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物［式中、
Ｒ１ａおよびＲ２ａは、それぞれ独立して、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され、
前記化合物は、９０％以上の鏡像体過剰率を有する］。
【請求項１６】
式ＶＩ：
【化６】
2019528307.tif 000086
を有する請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物［式中、
Ｒ１ａおよびＲ２ａは、それぞれ独立して、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され、
前記化合物は、９０％以上の鏡像体過剰率を有する］。
【請求項１７】
Ｒ１ａおよびＲ２ａがそれぞれ、Ｃ１〜３アルキルである、請求項１３〜１６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１８】
Ｒ１ａおよびＲ２ａがそれぞれ、メチルである、請求項１６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１９】
Ｒ１ａおよびＲ２ａがそれぞれ、Ｃ３〜６シクロアルキルである、請求項１３〜１６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２０】
Ｒ１ａおよびＲ２ａがそれぞれ、シクロプロピルである、請求項１９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２１】
Ｒ３が水素である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２２】
Ｒ３がＣ１〜３アルキルである、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２３】
Ｒ３がメチルである、請求項２２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２４】
Ｒ３がＣ３〜６ヘテロシクロである、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２５】
Ｒ３が、
【化７】
2019528307.tif 000087
からなる群から選択される、請求項２４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２６】
表１の化合物のうちの１つ以上から選択される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２７】
５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ４−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミンである、請求項２６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２８】
請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物、および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項２９】
患者に治療有効量の請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物を投与することを含む、患者の処置方法であって、前記患者が、癌、慢性自己免疫障害、炎症性状態、または増殖性障害を有する、方法。
【請求項３０】
前記患者が癌を有する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記癌が表３の癌のうちの１つ以上から選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記癌が、未分化大細胞型リンパ腫、非小細胞肺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、神経芽細胞腫、未分化甲状腺癌、横紋筋肉腫、乳癌、大腸癌、食道扁平上皮癌、および腎細胞癌からなる群から選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
前記疾患または状態の処置に有用な治療有効量の第２の治療剤を投与することをさらに含む、請求項２９〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
癌、慢性自己免疫障害、炎症性状態、または増殖性障害の処置に使用するための、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
癌の処置に使用するための、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
前記癌が表３の癌のうちの１つ以上から選択される、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
前記癌が、未分化大細胞型リンパ腫、非小細胞肺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、神経芽細胞腫、未分化甲状腺癌、横紋筋肉腫、乳癌、大腸癌、食道扁平上皮癌、および腎細胞癌からなる群から選択される、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
癌、慢性自己免疫障害、炎症性状態、または増殖性障害の処置に使用するための、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項３９】
癌の処置に使用するための、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
前記癌が表３の癌のうちの１つ以上から選択される、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
前記癌が、未分化大細胞型リンパ腫、非小細胞肺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、神経芽細胞腫、未分化甲状腺癌、横紋筋肉腫、乳癌、大腸癌、食道扁平上皮癌、および腎細胞癌からなる群から選択される、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４２】
癌、慢性自己免疫障害、炎症性状態、または増殖性障害を処置するための医薬の製造のための、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物の使用。
【請求項４３】
癌の処置のための請求項４２に記載の使用。
【請求項４４】
前記癌が表３の癌のうちの１つ以上から選択される、請求項４３に記載の使用。
【請求項４５】
前記癌が、未分化大細胞型リンパ腫、非小細胞肺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、神経芽細胞腫、未分化甲状腺癌、横紋筋肉腫、乳癌、大腸癌、食道扁平上皮癌、および腎細胞癌からなる群から選択される、請求項４３に記載の使用。
【請求項４６】
請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物、および前記化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物を癌、慢性自己免疫障害、炎症性状態、または増殖性障害を有する患者に投与するための指示書を含む、キット。
【請求項４７】
前記患者が癌を有する、請求項４６に記載のキット。
【請求項４８】
前記癌が表３の癌のうちの１つ以上から選択される、請求項４７に記載のキット。
【請求項４９】
前記癌が、未分化大細胞型リンパ腫、非小細胞肺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、神経芽細胞腫、未分化甲状腺癌、横紋筋肉腫、乳癌、大腸癌、食道扁平上皮癌、および腎細胞癌からなる群から選択される、請求項４７に記載のキット。
【請求項５０】
１つ以上の追加の治療剤をさらに含む、請求項４６〜４９のいずれか一項に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
背景
本開示は、未分化リンパ腫キナーゼ阻害剤、ならびに未分化リンパ腫キナーゼの阻害が利益をもたらす状態および疾患を処置する治療方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）は、受容体型チロシンキナーゼのインスリン受容体スーパーファミリーの一員であり、造血器腫瘍および非造血器腫瘍における発癌に関与している。全長ＡＬＫ受容体タンパク質の異常な発現が神経芽細胞腫および膠芽腫において報告され、ＡＬＫ融合タンパク質が未分化大細胞型リンパ腫に生じている。ＡＬＫ融合タンパク質の研究はまた、ＡＬＫ陽性悪性腫瘍を有する患者に対する新しい治療的処置の可能性を高めている。Ｐｕｌｆｏｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｌｉｆｅ．Ｓｃｉ．６１：２９３９−２９５３（２００４）。
【０００３】
小分子ＡＬＫ阻害剤は、癌を含む、ＡＬＫが役割を果たす疾患および状態の処置のための治療可能性を有する。Ｒｏｓｋｏｓｋｉ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ６８：６８−９４（２０１３）。ＡＬＫ阻害剤は、ＵＳ８，０３９，４７９およびＷＯ２０１５／１３００１４に開示されている。
【０００４】
ＡＬＫ阻害に反応する癌および他の疾患を処置および／または予防するための新たな薬剤、例えば小分子が継続して必要とされている。
【発明の概要】
【０００５】
一態様において、本開示は、以下の式Ｉ〜ＶＩのうちのいずれか１つで表される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物を提供し、これらを総称して「本開示の化合物」と称する。本開示の化合物はＡＬＫ阻害剤であり、したがってＡＬＫ阻害が利益をもたらす疾患もしくは状態を処置または予防するのに有用である。
【０００６】
別の態様において、本開示は、治療有効量の本開示の化合物をそれを必要とする個体、例えばヒトに投与することによって状態もしくは疾患を処置または予防する方法を提供する。目的の疾患または状態は、ＡＬＫの阻害によって処置可能または予防可能であり、例えば、癌、慢性自己免疫疾患、炎症性状態、増殖性疾患、敗血症、またはウイルス感染症である。対象における癌などの望ましくない増殖性細胞の増殖を予防する方法であって、治療有効量の本開示の化合物を望ましくない増殖性細胞によって特徴付けられる状態を発症するリクスがある対象に投与することを含む、方法をまた提供する。いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、望ましくない細胞の増殖をそれらの細胞においてアポトーシスを誘導することによって低減し得る。
【０００７】
別の態様において、本開示は、有効量の少なくとも１つの本開示の化合物を個体に投与することを含む、個体においてＡＬＫを阻害する方法を提供する。
【０００８】
別の態様において、本開示は、本開示の化合物ならびに賦形剤および／または薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物を提供する。
【０００９】
別の態様において、本開示は、ＡＬＫの阻害が利益をもたらす疾患もしくは状態、例えば癌を処置または予防するために使用するための、本開示の化合物ならびに賦形剤および／または薬学的に許容される担体を含む組成物を提供する。
【００１０】
別の態様において、本開示は、（ａ）本開示の化合物、（ｂ）第２の治療活性剤、ならびに（ｃ）任意選択により、賦形剤および／または薬学的に許容される担体を含む、組成物を提供する。
【００１１】
別の態様において、本開示は、目的の疾患もしくは状態、例えば癌の処置または予防における使用のための本開示の化合物を提供する。
【００１２】
別の態様において、本開示は、目的の疾患または状態、例えば癌の処置をするための医薬の製造のための本開示の化合物の使用を提供する。
【００１３】
別の態様において、本開示は、本開示の化合物、ならびに任意選択により、目的の疾患、障害または状態の処置に有用な第２の治療剤を含むパッケージ化された組成物、およびその疾患または状態、例えば癌の処置に使用するための指示書を含むパッケージ添付文書を含む、キットを提供する。
【００１４】
別の態様において、本開示は、本開示の化合物を調製する方法を提供する。
【００１５】
本開示のさらなる実施形態および利点は、一部には以下の説明に記載され、該説明から導かるかまたは本開示の実施によって習得することができるであろう。本開示の実施形態および利点は、添付の特許請求の範囲において特に指摘された要素および組み合わせによって実現し、達成される。
【００１６】
上記の概要および下記の詳細な説明は両方とも、例示的および説明的に過ぎず、特許請求の範囲に記載の本発明を限定するものではないことを理解されたい。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】化合物番号５および６が、マウスにおけるＫＡＲＰＡＳ２９９異種移植モデルにおいて腫瘍増殖を阻害することを示す折れ線グラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本開示の化合物は、ＡＬＫ阻害剤である。
【００１９】
一実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ：
【化１】
2019528307.tif 000003
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であって、式中、
【００２０】
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ３〜８シクロアルキルからなる群から選択され、
【００２１】
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ３〜８シクロアルキルからなる群から選択され、
【００２２】
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、およびＣ４〜８ヘテロシクロからなる群から選択され、
【００２３】
Ｒ４は、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され、
【００２４】
Ｒ５はハロであり、
【００２５】
Ｒ６はＣ１〜４アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され、
【００２６】
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され、
【００２７】
ただし、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、およびＲ２ｂがそれぞれ水素である場合、Ｒ３はＣ３〜６シクロアルキルおよびＣ４〜８ヘテロシクロからなる群から選択される。
【００２８】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＩＩ：
【化２】
2019528307.tif 000004
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であって、式中、
【００２９】
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、水素、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ３〜６シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
【００３０】
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、水素、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ３〜６シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
【００３１】
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、およびＣ４〜８ヘテロシクロからなる群から選択され
【００３２】
ただし、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、およびＲ２ｂがそれぞれ水素である場合、Ｒ３はＣ３〜６シクロアルキルおよびＣ４〜８ヘテロシクロからなる群から選択される。
【００３３】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＩまたはＩＩで表される化合物であり、ただし、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、およびＲ２ｂがそれぞれ水素である場合、Ｒ３はＣ４〜８ヘテロシクロである。
【００３４】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＩまたはＩＩで表される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｒ１ｂおよびＲ２ｂはそれぞれ、水素である。
【００３５】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＩまたはＩＩで表される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、およびＲ２ｂはそれぞれ、水素である。
【００３６】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉまたは式ＩＩで表される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｒ１ｂおよびＲ２ｂはそれぞれ水素であり、Ｒ１ａおよびＲ２ａはそれぞれ、Ｃ１〜４アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１ａおよびＲ２ａはそれぞれ、メチルである。別の実施形態において、Ｒ１ａおよびＲ２ａは、シス立体化学的関係を有する。別の実施形態において、Ｒ１ａおよびＲ２ａは、トランス立体化学的関係を有する。
【００３７】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉまたは式ＩＩで表される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｒ１ｂおよびＲ２ｂはそれぞれ水素であり、Ｒ１ａおよびＲ２ａはそれぞれ、Ｃ３〜６シクロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ１ａおよびＲ２ａはそれぞれ、シクロプロピルである。別の実施形態において、Ｒ１ａおよびＲ２ａは、シス立体化学的関係を有する。別の実施形態において、Ｒ１ａおよびＲ２ａは、トランス立体化学的関係を有する。
【００３８】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＩまたはＩＩで表される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれＣ１〜３アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、およびＲ２ｂはそれぞれ、メチルである。
【００３９】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＩＩＩ：
【化３】
2019528307.tif 000005
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、該化合物は約９０％以上の鏡像体過剰率を有し、Ｒ１ａおよびＲ２ａは、それぞれ独立して、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルであり、Ｒ３は式ＩＩに関して定義した通りである。他の実施形態において、該化合物は、約９１％以上、約９２％以上、約９３％以上、約９４％以上、約９５％以上、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上、または約９９％以上の鏡像体過剰率を有する。
【００４０】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＩＶ：
【化４】
2019528307.tif 000006
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、該化合物は約９０％以上の鏡像体過剰率を有し、Ｒ１ａおよびＲ２ａは、それぞれ独立して、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルであり、Ｒ３は式ＩＩに関して定義した通りである。他の実施形態において、該化合物は、約９１％以上、約９２％以上、約９３％以上、約９４％以上、約９５％以上、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上、または約９９％以上の鏡像体過剰率を有する。
【００４１】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｖ：
【化５】
2019528307.tif 000007
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、該化合物は約９０％以上の鏡像体過剰率を有し、Ｒ１ａおよびＲ２ａは、それぞれ独立して、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルであり、Ｒ３は式ＩＩに関して定義した通りである。他の実施形態において、該化合物は、約９１％以上、約９２％以上、約９３％以上、約９４％以上、約９５％以上、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上、または約９９％以上の鏡像体過剰率を有する。
【００４２】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＶＩ：
【化６】
2019528307.tif 000008
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、該化合物は約９０％以上の鏡像体過剰率を有し、Ｒ１ａおよびＲ２ａは、それぞれ独立して、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルであり、Ｒ３は式ＩＩに関して定義した通りである。他の実施形態において、該化合物は、約９１％以上、約９２％以上、約９３％以上、約９４％以上、約９５％以上、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上、または約９９％以上の鏡像体過剰率を有する。
【００４３】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＩＩＩ〜ＶＩのうちのいずれか１つで表される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｒ１ａおよびＲ２ａはそれぞれ、Ｃ１〜３アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１ａおよびＲ２ａはそれぞれ、メチルである。
【００４４】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＩＩＩ〜ＶＩのうちのいずれか１つで表される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｒ１ａおよびＲ２ａはそれぞれ、Ｃ３〜６シクロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ１ａおよびＲ２ａはそれぞれシクロプロピルである。
【００４５】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ〜ＶＩのうちのいずれか１つで表される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｒ３は水素である。
【００４６】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ〜ＶＩのうちのいずれか１つで表される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｒ３はＣ１〜３アルキルである。他の実施態様において、Ｒ３はメチルである。
【００４７】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ〜ＶＩのうちのいずれか１つで表される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｒ３はＣ３〜６シクロアルキルである。他の実施形態において、Ｒ３は、
【化７】
2019528307.tif 000009
からなる群から選択されるＣ３〜６ヘテロシクロである。
【００４８】
別の実施形態において、本開示の化合物は、表１の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物である。表１の化合物はラセミ体である。
【表１−１】
2019528307.tif 000010
【表１−２】
2019528307.tif 000011
【表１−３】
2019528307.tif 000012
【表１−４】
2019528307.tif 000013
【表１−５】
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【表１−６】
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【表１−７】
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【表１−８】
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【００４９】
別の実施形態において、本開示の化合物は、表２の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物である。表２の化合物は、鏡像異性的に濃縮されている（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ  ｅｎｒｉｃｈｅｄ）。
【表２−１】
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【表２−２】
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【表２−３】
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【表２−４】
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【表２−５】
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【表２−６】
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【表２−７】
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【００５０】
他の実施形態において、本開示の化合物は、５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ４−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である。
【００５１】
本開示の化合物はＡＬＫを阻害し、様々な疾患および状態の処置または予防において有用である。特に、本開示の化合物は、ＡＬＫの阻害が利益をもたらす疾患もしくは状態、例えば、癌および増殖性疾患を処置または予防する方法において有用である。本開示の治療方法は、治療有効量の本開示の化合物をそれを必要とする個体に投与することを含む。本方法はまた、本開示の化合物に加えて、第２の治療剤を個体に投与することを包含する。第２の治療剤は、それを必要とする個体を苦しめる疾患もしくは状態の処置に有用であることが既知である薬物、例えば化学療法剤、および／または特定の癌の処置に有用であることが既知である放射線から選択される。
【００５２】
本開示のある特定の化合物は、立体異性体、すなわち光学異性体および立体配座異性体（または配座異性体）ならびに互変異性体を含む、原子の空間的配置のみが異なる異性体として存在し得る。本開示は、純粋な個々の立体異性体調製物としておよびそれぞれの濃縮調製物としての両方と、そのような立体異性体のラセミ混合物ならびに当業者に周知の方法に従って分離し得る個々のジアステレオマーおよび鏡像異性体の両方と、を含む、すべての立体異性体を含む。
【００５３】
本明細書で使用される場合、「立体異性体」という用語は、空間における原子の配向（ｏｒｉｅｎｔａｔｉｏｎ）のみが異なる個々の分子のすべての異性体についての一般的用語である。立体異性体には、鏡像異性体および互いに鏡像ではない２つ以上のキラル中心を有する化合物の異性体（ジアステレオマー）が含まれる。
【００５４】
「キラル中心」または「不斉炭素原子」という用語は、４つの異なる基が結合している炭素原子を指す。
【００５５】
「鏡像異性体」および「鏡像異性（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ）」という用語は、その鏡像に重ね合わせることができない分子を指し、したがって光学活性であり、鏡像異性体は一方向に偏光面を回転させ、その鏡像化合物は反対方向に偏光面を回転させる。
【００５６】
「ラセミ」または「ラセミ体」という用語は、等分の鏡像異性体の混合物を指し、この混合物は光学不活性である。
【００５７】
「絶対配置」という用語は、キラル分子実体（または基）の原子の空間的配列およびその立体化学的記述、例えばＲまたはＳを指す。
【００５８】
本明細書で使用される立体化学の用語および慣例は、別段に示されない限り、Ｐｕｒｅ＆Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ６８：２１９３（１９９６）に記載されるものと一致することを意図している。
【００５９】
「鏡像体過剰率」または「ｅｅ」という用語は、一方の鏡像異性体が他方と比較してどの程度存在するかについての尺度を指す。ＲおよびＳ鏡像異性体の混合物について、鏡像体過剰率パーセントは、｜Ｒ−Ｓ｜＊１００と定義され、ここで、ＲおよびＳは、Ｒ＋Ｓ＝１となる混合物中の鏡像異性体のそれぞれのモルまたは重量分率である。キラル物質の旋光度の理解をもって、鏡像体過剰率パーセントを（［α］ｏｂｓ／［α］ｍａｘ）＊１００と定義し、ここで、［α］ｏｂｓは、鏡像異性体の混合物の旋光度であり、［α］ｍａｘは純粋な鏡像異性体の旋光度である。鏡像体過剰率の決定は、ＮＭＲ分光法、キラルカラムクロマトグラフィー、または光学旋光測定（ｏｐｔｉｃａｌ  ｐｏｌａｒｉｍｅｔｒｙ）を含む、様々な分析技術を用いて可能である。ある特定の本開示の化合物は、約７０％以上、例えば、約８０％以上、約９０％以上、約９１％以上、約９２％以上、約９３％以上、約９４％以上、約９５％以上、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上、または約９９％以上のｅｅを有し得る。
【００６０】
「鏡像異性的に純粋な」または「エナンチオピュアな（ｅｎａｎｔｉｏｐｕｒｅ）」という用語は、（検出限界内で）分子のすべてが同じキラリティーセンス（ｃｈｉｒａｌｉｔｙ  ｓｅｎｓｅ）を有するキラル物質の試料を指す。
【００６１】
「鏡像異性的に濃縮された」または「エナンチオ濃縮された（ｅｎａｎｔｉｏｅｎｒｉｃｈｅｄ）」との用語は、鏡像異性体比が５０：５０より大きいキラル物質の試料を指す。鏡像異性的に濃縮された化合物は、鏡像異性的に純粋であり得る。
【００６２】
本開示の化合物の塩、水和物、および溶媒和物をまた、本明細書に開示される方法において使用することができる。本開示は、本開示の化合物の塩の調製および使用を包含する。本明細書で使用される場合、薬学的な「薬学的に許容される塩」とは、本開示の化合物の塩または双性イオンの形態をいう。本開示の化合物の塩は、化合物の最終的な単離および精製の際に、または化合物を好適なカチオンを有する酸と反応させることによって別個に調製することができる。本開示の化合物の薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される酸で形成される酸付加塩であり得る。薬学的に許容される塩の形成に使用することができる酸の例には、硝酸、ホウ酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸などの無機酸、ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、およびクエン酸などの有機酸が含まれる。本開示の化合物の塩の非限定的な例には、限定するものではないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセリンリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、アスコルビン酸塩、イセチオン酸塩、サリチル酸塩、メタンスルホン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２‐ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンジスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、およびｐ−トルエンスルホン酸塩が含まれる。さらに、本開示の化合物中に存在する利用可能なアミノ基は、塩化、臭化、およびヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチル；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル；塩化、臭化、およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステリル；ならびに臭化ベンジルおよびフェネチルで四級化することができる。上記に照らして、本明細書中に見られる本開示の任意の参照化合物は、本開示の化合物としての化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物を含むことを意図している。
【００６３】
本開示は、本開示の化合物の溶媒和物の調製および使用を包含する。溶媒和物は、典型的には、化合物の生理学的活性または毒性を有意に変化させず、それゆえ薬理学的等価物として機能し得る。本明細書で使用される「溶媒和物」という用語は、例えば、二溶媒和物（ｄｉｓｏｌｖａｔｅ）、一溶媒和物（ｍｏｎｏｓｏｌｖａｔｅ）、または半溶媒和物（ｈｅｍｉｓｏｌｖａｔｅ）などの溶媒分子との、本開示の化合物の組み合わせ、物理的会合、および／または溶媒和であり、溶媒分子と本開示の化合物との割合はそれぞれ、約２：１、約１：１、または約１：２である。この物理的会合は、水素結合を含む、様々な程度のイオン結合および共有結合を伴う。ある特定の場合において、溶媒和物は、１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれる場合などに単離され得る。したがって、「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。本開示の化合物は、水、メタノール、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態として存在することができ、本開示は、本開示の化合物の溶媒和形態および非溶媒和形態の両方を含むことを意図する。
【００６４】
溶媒和物の１つの種類は、水和物である。「水和物」は、溶媒分子が水である溶媒和物の特定の下位群を指す。溶媒和物は、典型的には、薬理学的な等価物として機能することができる。溶媒和物の調製は当該分野で既知である。例えば、酢酸エチルおよび水とのフルコナゾールの溶媒和物の調製を記載する、Ｍ．Ｃａｉｒａ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．Ｓｃｉ．，９３（３）：６０１−６１１（２００４）を参照のこと。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の調製は、ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，ＡＡＰＳ  Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．Ｔｅｃｈ．，５（１）：Ａｒｔｉｃｌｅ１２（２００４）、およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．６０３−６０４（２００１）に記載されている。典型的かつ非限定的な溶媒和物を調製する方法は、本開示の化合物を２０℃超〜約２５℃の温度で所望の溶媒（有機物、水、またはそれらの混合物）に溶解し、次いで結晶を形成するのに充分な速度で溶液を冷却し、既知の方法、例えば、濾過により結晶を単離することを伴う。赤外分光法などの分析技術を用いて、溶媒和物結晶中に溶媒の存在を確認することができる。
【００６５】
本開示は、阻害が有益な効果を有する様々な疾患および状態の処置のためのＡＬＫ阻害剤としての本開示の化合物を提供する。本開示の化合物は、典型的には、１００μＭ未満、例えば、約５０μＭ未満、約２５μＭ未満、および約５μＭ未満、約１μＭ未満、約０．５μＭ未満、約０．１μＭ未満、約０．０５μＭ未満、約０．０１μＭ未満、約０．００５μＭ未満、または約０．００１μＭ未満のＡＬＫに対する結合親和性（ＩＣ５０）を有する。一実施形態において、本開示は、ＡＬＫの阻害が利益をもたらす疾患または状態に罹患している個体を処置する方法であって、治療有効量の本開示の化合物をそれを必要とする個体に投与することを含む、方法に関する。
【００６６】
本開示の化合物はＡＬＫ阻害剤であるので、ＡＬＫによって媒介される多くの疾患および状態はこれらの化合物を使用することによって処置することができる。したがって、本開示は、一般に、状態または障害に罹患しているもしくは罹患するリスクがある動物、例えば、ヒト患者における、ＡＬＫまたはそのアイソフォームもしくは変異体の阻害に反応する状態または障害を処置する方法であって、該動物に有効量の１つ以上の本開示の化合物を投与することを含む、方法に関する。
【００６７】
本開示はさらに、阻害を必要とする動物、例えば、ヒトにおける、ＡＬＫまたはそのアイソフォームもしくは変異体を阻害する方法であって、該動物に有効量の少なくとも１つの本開示の化合物を投与することを含む、方法に関する。
【００６８】
本開示の方法は、本開示の化合物をニートな（ｎｅａｔ）化合物としてまたは医薬組成物として投与することによって達成することができる。本開示の化合物の医薬組成物またはニートな化合物の投与は、目的の疾患もしくは状態の発症中または発症後に行うことができる。典型的には、医薬組成物は滅菌され、投与されたときに有害反応を引き起こすであろう毒性、発癌性、または変異原性化合物を含まない。
【００６９】
本開示の化合物、ならびに任意選択により、ＡＬＫまたはそのアイソフォームもしくは変異体の阻害が利益をもたらす疾患および状態の処置に有用な別々にまたは一緒にパッケージ化された第２の治療剤、およびこれらの活性剤を使用するための指示書を有する添付文書を含む、キットをさらに提供する。
【００７０】
一実施形態において、本開示の化合物は、ＡＬＫタンパク質の阻害が利益をもたらす疾患または状態の処置に有用な第２の治療剤と組み合わせて投与される。第２の治療剤は、本開示の化合物とは異なる。本開示の化合物および第２の治療剤は、所望の効果を達成するために同時または逐次的に投与することができる。さらに、本開示の化合物および第２の治療剤は、単一組成物または２つの別個の組成物から投与することができる。
【００７１】
第２の治療剤は、その所望の治療効果を与える量で投与される。各第２の治療剤の有効な投与量範囲は当該分野で既知であり、第２の治療剤はそれを必要とする個体にそのような確立された範囲内で投与される。
【００７２】
本開示の化合物および第２の治療剤は、単一単位用量（ｓｉｎｇｌｅ−ｕｎｉｔ  ｄｏｓｅ）として一緒にまたは複数単位用量（ｍｕｌｔｉ−ｕｎｉｔ  ｄｏｓｅｓ）として別々に投与することができ、本開示の化合物は、第２の治療剤の前に投与されるかまたはその逆の順序で投与される。１つ以上の用量の本開示の化合物および／または１つ以上の用量の第２の治療剤を投与することができる。したがって、本開示の化合物は、１つ以上の第２の治療剤、例えば、限定するものではないが、抗癌剤と組み合わせて使用することができる。
【００７３】
本開示の方法によって処置可能な疾患および状態は、限定するものではないが、癌および他の増殖性疾患、炎症性疾患、敗血症、自己免疫疾患、およびウイルス感染症を含む。一実施形態において、本開示の方法によって処置可能な疾患および状態は、癌、慢性自己免疫障害、炎症性状態、または増殖性障害である。一実施形態において、ヒト患者は、本開示の化合物または本開示の化合物を含む医薬組成物で処置され、該化合物は、該患者においてＡＬＫを阻害するのに充分な量で投与される。
【００７４】
一実施形態において、本開示の化合物によって処置または予防される疾患は癌である。別の実施形態において、本開示は、処置または予防が必要な対象における癌を処置または予防する方法であって、該対象に治療有効量の本開示の化合物を投与することを含む、方法を提供する。特定の作用機序に限定されるものではないが、いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、ＡＬＫを阻害することによって癌を処置または予防することができる。処置可能な癌の例には、限定するものではないが、表３の癌のうちのいずれか１つ以上が含まれる。
【表３−１】
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【表３−２】
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【表３−３】
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【表３−４】
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【００７５】
別の実施形態において、癌は、白血病、例えば、急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、および混合型白血病（ＭＬＬ）から選択される白血病である。別の実施形態において、癌は、ＮＵＴ正中線癌である。別の実施形態において、癌は、多発性骨髄腫である。別の実施形態において、癌は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）などの肺癌である。別の実施形態において、癌は、神経芽細胞腫である。別の実施形態において、癌は、バーキットリンパ腫である。別の実施形態において、癌は、子宮頸癌である。別の実施形態において、癌は、食道癌である。別の実施形態において、癌は、卵巣癌である。別の実施形態において、癌は、大腸癌である。別の実施形態において、癌は、前立腺癌である。別の実施形態において、癌は、乳癌である。
【００７６】
別の実施形態において、癌は、未分化大細胞型リンパ腫、非小細胞肺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、神経芽細胞腫、未分化甲状腺癌、および横紋筋肉腫である。
【００７７】
別の実施形態において、癌は、乳癌、大腸癌、食道扁平上皮癌、および腎細胞癌である。
【００７８】
別の実施形態において、本開示は、限定するものではないが、良性軟部組織腫瘍、骨腫瘍、脳腫瘍および脊髄腫瘍、眼瞼および眼窩腫瘍、肉芽腫、脂肪腫、髄膜腫、多発性内分泌腫瘍、鼻ポリープ、下垂体腫瘍、プロラクチノーマ、偽脳腫瘍、脂漏性角化症、胃ポリープ、甲状腺結節、膵臓の嚢胞腫瘍、血管腫、声帯結節、ポリープ、および嚢腫（ｃｙｓｔ）、キャッスルマン病、慢性毛巣疾患、皮膚線維腫、外毛根鞘嚢腫（ｐｉｌａｒ  ｃｙｓｔ）、化膿性肉芽腫、ならびに若年性ポリープ症候群などの良性増殖性疾患の処置方法を提供する。
【００７９】
本開示の化合物はまた、処置を必要とする哺乳動物、特にヒトにおいて、有効量の本化合物を投与することにより、感染性および非感染性の炎症性事象ならびに自己免疫疾患および他の炎症性疾患を処置することができる。本明細書に記載の化合物および方法を用いて処置される自己免疫ならびに炎症性疾患、障害、および症候群には、骨盤内炎症性疾患、尿道炎、日光皮膚炎（ｓｋｉｎ  ｓｕｎｂｕｒｎ）、副鼻腔炎、肺炎、脳炎、髄膜炎、心筋炎、腎炎、骨髄炎、筋炎、肝炎、胃炎、腸炎、皮膚炎、歯肉炎、虫垂炎、膵炎、胆嚢炎、無ガンマグロブリン血症、乾癬、アレルギー、クローン病、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、シェーグレン病、組織移植片拒絶反応、移植臓器超急性拒絶反応、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、自己免疫性多腺性疾患（自己免疫性多腺性症候群としても既知である）、自己免疫性脱毛症、悪性貧血、糸球体腎炎、皮膚筋炎、多発性硬化症、強皮症、血管炎、自己免疫性溶血性および血小板減少状態、グッドパスチャー症候群、アテローム性動脈硬化症、アジソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、Ｉ型糖尿病、敗血症性ショック、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性関節炎、変形性関節症、慢性特発性血小板減少性紫斑病、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、アトピー性皮膚炎、変性関節疾患、白斑、自己免疫性下垂体機能低下症、ギランバレー症候群、ベーチェット病、強皮症、菌状息肉症、急性炎症反応（急性呼吸窮迫症候群および虚血／再灌流障害など）、ならびにグレーブス病が含まれる。
【００８０】
別の実施形態において、本開示は、処置を必要とする哺乳動物、特にヒトに、有効量の本開示の化合物を投与することによる、ＬＰＳ誘発性内毒素ショックおよび／または細菌誘発性敗血症などの全身性炎症反応症候群を処置するための方法を提供する。
【００８１】
別の実施形態において、本開示は、ウイルス感染症および疾患を処置するための方法を提供する。本明細書に記載の化合物および方法を用いて処置されるウイルス感染症ならびに疾患の例には、限定するものではないが、ヒトパピローマウイルス、ヘルペスウイルス、エプスタインバールウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、およびＣ型肝炎ウイルスを含む、エピソーム系のＤＮＡウイルスが含まれる。
【００８２】
別の実施形態において、本開示は、処置を必要とする対象に治療有効量の本開示の化合物を投与することにより、上記の疾患、特に、癌、炎症性疾患、および／またはウイルス性疾患において、インビボでタンパク質メチル化、遺伝子発現、細胞増殖、細胞分化、および／またはアポトーシスを調節する方法を提供する。
【００８３】
別の実施形態において、本開示は、細胞を本開示の化合物と接触させることにより、内因性または異種プロモーター活性を調節する方法を提供する。
【００８４】
本開示の方法において、典型的には薬学的規範（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｐｒａｃｔｉｃｅ）に従って製剤化した治療有効量の本開示の化合物を、それを必要とするヒトに投与する。そのような処置が必要かどうかは個々の症例に依存し、存在する徴候、症状、および／もしくは機能不全、特定の徴候、症状、および／または機能不全を発症する恐れ、ならびにその他の要因を考慮した医学的評価（診断）に供される。
【００８５】
本開示の化合物は、任意の好適な経路、例えば、経口、口腔内、吸入、舌下、直腸内、膣内、槽内、もしくは腰椎穿刺による髄腔内、経尿道、経鼻、経皮的（ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ）すなわち経皮（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ）、または非経口（静脈内、筋肉内、皮下、冠動脈内、皮内、乳房内、腹腔内、関節内、髄腔内、球後（ｒｅｔｒｏｂｕｌｂａｒ）、肺内注入および／または特定部位での外科的移植を含む）投与によって投与することができる。非経口投与は、針および注射器を用いてまたは高圧技術を用いて達成することができる。
【００８６】
医薬組成物は、本開示の化合物がその意図された目的を達成するのに有効な量で投与されるものを含む。正確な処方、投与経路および投与量は、診断された状態または疾患を考慮して個々の医師によって決定される。投与量および投与間隔は、治療効果を維持するのに充分である本開示の化合物のレベルを提供するために個々に調整することができる。
【００８７】
本開示の化合物の毒性および治療有効性は、例えば、動物において毒性を生じない最も高い用量として定義される化合物の最大耐量（ＭＴＤ）を決定するための細胞培養または実験動物における標準的な薬学的手順によって決定することができる。最大耐量と治療効果（例えば、腫瘍増殖の抑制）との間の用量比が治療指数である。投与量は、使用される剤形および利用される投与経路に応じて、この範囲内で変わり得る。治療有効量の決定は、特に本明細書に提供される詳細な開示に照らして、充分に当業者の能力の範囲内である。
【００８８】
治療での使用に必要な本開示の化合物の治療有効量は、処置される状態の性質、活性が所望される期間、ならびに患者の年齢および状態によって変動し、最終的には担当医によって決定される。投与量および投与間隔は、所望の治療効果を維持するのに充分なＡＬＫ阻害剤の血漿レベルをもたらすように個々に調整することができる。所望の用量は、単回用量で、または適切な間隔、例えば１日に１、２、３、もしくは４回以上の細分用量（ｓｕｂｄｏｓｅ）として投与される複数回用量として、好都合に投与することができる。複数回用量がしばしば所望され、または必要とされる。例えば、本開示の化合物は、４日間隔で１日１用量として送達される４用量（ｑ４ｄ×４）、３日間隔で１日１用量として送達される４用量（ｑ３ｄ×４）、５日間隔で１日に１用量送達（ｑｄｘ５）、１週間に１用量で３週間（ｑｗｋ３）、５回の日用量、２日休んで、さらに５回の日用量（５／２／５）の頻度で、または状況に適していると決定された任意の用量レジメンで投与することができる。
【００８９】
本開示の方法で使用される本開示の化合物は、１用量あたり約０．００５〜約５００ミリグラム、１用量あたり約０．０５〜約２５０ミリグラム、または１用量あたり約０．５〜約１００ミリグラムの量で投与することができる。例えば、本開示の化合物は、１用量当たり、０．００５〜５００ミリグラムのすべての用量を含む、約０．００５、０．０５、０．５、５、１０、２０、３０、４０、５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、または５００ミリグラムの量で投与できる。
【００９０】
本開示の化合物を含む組成物の投与量または本開示の化合物を含む組成物は、約１ｎｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、または約１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇであり得る。組成物の投与量は、任意の投与量であり得、限定するものではないが、約１μｇ／ｋｇを含む。組成物の投与量は、限定するものではないが、約１μｇ／ｋｇ、約１０μｇ／ｋｇ、約２５μｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ、約７５μｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ、約１２５μｇ／ｋｇ、約１５０μｇ／ｋｇ、約１７５μｇ／ｋｇ、約２００μｇ／ｋｇ、約２２５μｇ／ｋｇ、約２５０μｇ／ｋｇ、約２７５μｇ／ｋｇ、約３００μｇ／ｋｇ、約３２５μｇ／ｋｇ、約３５０μｇ／ｋｇ、約３７５μｇ／ｋｇ、約４００μｇ／ｋｇ、約４２５μｇ／ｋｇ、約４５０μｇ／ｋｇ、約４７５μｇ／ｋｇ、約５００μｇ／ｋｇ、約５２５μｇ／ｋｇ、約５５０μｇ／ｋｇ、約５７５μｇ／ｋｇ、約６００μｇ／ｋｇ、約６２５μｇ／ｋｇ、約６５０μｇ／ｋｇ、約６７５μｇ／ｋｇ、約７００μｇ／ｋｇ、約７２５μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ、約７７５μｇ／ｋｇ、約８００μｇ／ｋｇ、約８２５μｇ／ｋｇ、約８５０μｇ／ｋｇ、約８７５μｇ／ｋｇ、約９００μｇ／ｋｇ、約９２５μｇ／ｋｇ、約９５０μｇ／ｋｇ、約９７５μｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約１２５ｍｇ／ｋｇ、約１５０ｍｇ／ｋｇ、約１７５ｍｇ／ｋｇ、約２００ｍｇ／ｋｇまたはそれ以上を含む、任意の投与量であり得る。上記の投与量は平均的な場合の例示であるが、より高いまたはより低い投与量に利点がある個々の場合もあり得、その場合も本開示の範囲内である。実際には、医師が、特定の患者の年齢、体重、および反応によって変わり得る、個々の患者に最も適した実際の投与レジメンを決定する。
【００９１】
上記のように、本開示の化合物は、第２の治療活性剤と組み合わせて投与することができる。いくつかの実施形態において、第２の治療剤は、エピジェネティックな（ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ）薬物である。本明細書で使用される場合、「エピジェネティックな薬物」という用語は、エピジェネティックな調節因子を標的化する治療剤を指す。エピジェネティックな調節因子の例には、ヒストンリジンメチルトランスフェラーゼ、ヒストンアルギニンメチルトランスフェラーゼ、ヒストン脱メチル化酵素、ヒストン脱アセチル化酵素（ｈｉｓｔｏｎｅ  ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅｓ）、ヒストンアセチル化酵素（ｈｉｓｔｏｎｅ  ａｃｅｔｙｌａｓｅｓ）、およびＤＮＡメチルトランスフェラーゼが含まれる。ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤には、限定するものではないが、ボリノスタットが含まれる。
【００９２】
別の実施形態において、化学療法剤または他の抗増殖剤を、増殖性疾患および癌を処置するために本開示の化合物と組み合わせることができる。本開示の化合物と組み合わせて使用することができる療法および抗癌剤の例には、手術、放射線療法（例えば、ガンマ線、中性子線放射線療法、電子線放射線療法、陽子線療法、小線源療法、および全身性放射性同位体）、内分泌療法、生体応答調節物質（例えば、インターフェロン、インターロイキン、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、温熱療法および寒冷療法、任意の有害作用を減弱させる薬剤（例えば、制吐剤）、ならびに任意の他の認可された化学療法薬が含まれる。
【００９３】
抗増殖化合物の例には、限定するものではないが、アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン、抗アンドロゲン、ゴナドレリンアゴニスト、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、微小管活性剤、アルキル化剤、レチノイド、カロテノイドもしくはトコフェロール、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、代謝拮抗剤、プラチン化合物、メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤、ビスホスホネート、抗増殖性抗体、ヘパラナーゼ阻害剤、Ｒａｓ発癌性アイソフォーム阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、造血器腫瘍の処置に使用される化合物、Ｆｌｔ−３阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤、キネシン紡錘体タンパク質阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、抗腫瘍抗生物質、ニトロソウレア、プロテインもしくは脂質キナーゼ活性を標的化／低減する化合物、プロテイン／脂質ホスファターゼ活性を標的化／低減する化合物、または任意のさらなる抗血管新生化合物が含まれる。
【００９４】
非限定的かつ例示的なアロマターゼ阻害剤には、限定するものではないが、アタメスタン、エキセメスタン、およびホルメスタンなどのステロイド、ならびにアミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾール、およびレトロゾールなどの非ステロイドが含まれる。
【００９５】
非限定的な抗エストロゲンには、限定するものではないが、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびラロキシフェン塩酸塩が含まれる。抗アンドロゲンとしては、限定するものではないが、ビカルタミドが含まれる。ゴナドレリンアゴニストには、限定するものではないが、アバレリクス、ゴセレリン、および酢酸ゴセレリンが含まれる。
【００９６】
例示的なトポイソメラーゼＩ阻害剤には、限定するものではないが、トポテカン、ギマテカン、イリノテカン、カンプトテシンおよびその類似体、９−ニトロカンプトテシン、ならびに高分子カンプトテシンコンジュゲートＰＮＵ−１６６１４８が含まれる。トポイソメラーゼＩＩ阻害剤には、限定するものではないが、アントラサイクリン、例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、およびネモルビシン；アントラキノン、例えば、ミトキサントロンおよびロゾキサントロン；ならびにポドフィロトキシン、例えば、エトポシドおよびテニポシドが含まれる。
【００９７】
微小管活性剤には、微小管安定化化合物、微小管不安定化化合物、およびマイクロチューブリン重合阻害剤（限定するものではないが、パクリタキセルおよびドセタキセルなどのタキサンを含む）；ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、および硫酸ビンクリスチン、およびビノレルビン；ディスコデルモライド；コルヒチンおよびエポチロン、ならびにそれらの誘導体が含まれる。
【００９８】
例示的かつ非限定的なアルキル化剤には、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、およびニトロソウレア、例えば、カルムスチンおよびロムスチンが含まれる。
【００９９】
例示的かつ非限定的なシクロオキシゲナーゼ阻害剤には、Ｃｏｘ−２阻害剤、５−アルキル置換２−アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、バルデコキシブ、または５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸、例えば、ルミラコキシブが含まれる。
【０１００】
例示的かつ非限定的なマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤（「ＭＭＰ阻害差異」）には、コラーゲンペプチド模倣阻害剤および非ペプチド模倣阻害剤、テトラサイクリン誘導体、バチマスタット、マリマスタット、プリノマスタット、メタスタット、ＢＭＳ−２７９２５１、ＢＡＹ１２−９５６６、ＴＡＡ２１１、ＭＭＩ２７０Ｂ、およびＡＡＪ９９６が含まれる。
【０１０１】
例示的かつ非限定的なｍＴＯＲ阻害剤には、ラパマイシンの哺乳動物標的（ｍＴＯＲ）を阻害する化合物、および抗増殖活性を有する化合物、例えば、シロリムス、エベロリムス、ＣＣＩ−７７９、およびＡＢＴ５７８が含まれる。
【０１０２】
例示的かつ非限定的な代謝拮抗剤には、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、カペシタビン、ゲムシタビン、ＤＮＡ脱メチル化化合物、例えば、５−アザシチジンおよびデシタビン、メトトレキサートおよびエダトレキサート、ならびに葉酸アンタゴニスト、例えば、ペメトレキセドが含まれる。
【０１０３】
例示的かつ非限定的なプラチン化合物には、カルボプラチン、シス−プラチン、シスプラチナム（ｃｉｓｐｌａｔｉｎｕｍ）、およびオキサリプラチンが含まれる。
【０１０４】
例示的かつ非限定的なメチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤には、ベンガミドまたはその誘導体およびＰＰＩ−２４５８が含まれる。
【０１０５】
例示的かつ非限定的なビスホスホネートには、エチドロン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸、およびゾレドロン酸が含まれる。
【０１０６】
例示的かつ非限定的な抗増殖性抗体には、トラスツズマブ、トラスツズマブ−ＤＭ１、セツキシマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ、ＰＲ０６４５５３、および２Ｃ４が含まれる。「抗体」という用語は、所望の生物活性を示す限り、インタクトな（ｉｎｔａｃｔ）モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２つのインタクトな抗体から形成された多重特異性抗体、および抗体断片を含むことを意味する。
【０１０７】
例示的かつ非限定的なヘパラナーゼ阻害剤には、ヘパリン硫酸分解を標的化、低減、または阻害する化合物、例えば、ＰＩ−８８およびＯＧＴ２１１５が含まれる。
【０１０８】
本明細書で使用されるＨ−Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ、またはＮ−Ｒａｓなどの「Ｒａｓ発癌性アイソフォーム阻害剤」という用語は、Ｒａｓの発癌活性を標的化、低減、または阻害する化合物、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、Ｌ−７４４８３２、ＤＫ８Ｇ５５７、チピファルニブ、およびロナファミブを指す。
【０１０９】
例示的かつ非限定的なテロメラーゼ阻害剤には、テロメラーゼの活性を標的化、低減、または阻害する化合物、例えば、テロメラーゼ受容体を阻害する化合物、例えば、テロメスタチンが含まれる。
【０１１０】
例示的かつ非限定的なプロテアソーム阻害剤には、限定するものではないがボルテゾミッドを含む、プロテアソームの活性を標的化、低減、または阻害する化合物が含まれる。
【０１１１】
本明細書で使用される「造血器腫瘍の処置に使用される化合物」という語句は、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ−３Ｒ）の活性を標的化、低減、または阻害する化合物であるＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤；インターフェロン、Ｉ−β−Ｄ−アラビノフランシルシトシン（ａｒａ−ｃ）、及びビスルファン；ならびに未分化リンパ腫キナーゼを標的化、低減、または阻害する化合物であるＡＬＫ阻害剤を含む。
【０１１２】
例示的かつ非限定的なＦｌｔ−３阻害剤には、ＰＫＣ４１２、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、ＳＵ１１２４８、およびＭＬＮ５１８が含まれる。
【０１１３】
例示的かつ非限定的なＨＳＰ９０阻害剤には、ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的化、低減、もしくは阻害する化合物、またはユビキチンプロテオソーム経路を介してＨＳＰ９０クライアントタンパク質を分解する、標的化、低減、もしくは阻害する化合物が含まれる。ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的化、低減、または阻害する化合物は、特に、ＨＳＰ９０のＡＴＰａｓｅ活性を阻害する化合物、タンパク質、または抗体、例えば、１７−アリルアミノ、１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、ゲルダナマイシン誘導体；他のゲルダナマイシン関連化合物；ラジシコール、およびＨＤＡＣ阻害剤である。
【０１１４】
本明細書で使用される「プロテインもしくは脂質キナーゼ活性またはプロテインもしくは脂質ホスファターゼ活性を標的化／低減する化合物、または任意のさらなる抗血管新生化合物」という語句は、プロテインチロシンキナーゼおよび／もしくはセリンおよび／もしくはスレオニンキナーゼ阻害剤または脂質キナーゼ阻害剤、例えば、ａ）血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）の活性を標的化、低減、または阻害する化合物、例えば、ＰＤＧＦＲの活性を標的化、低減、または阻害する化合物、例えば、Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えば、イマチニブ、ＳＵｌＯｌ、ＳＵ６６６８、およびＧＦＢ−１１１；ｂ）線維芽細胞成長因子受容体（ＦＧＦＲ）の活性を標的化、低減、または阻害する化合物；ｃ）インスリン様成長因子受容体Ｉ（ＩＧＦ−ＩＲ）の活性を標的化、低減、または阻害する化合物、例えば、ＩＧＦ−ＩＲの活性を標的化、低減、または阻害する化合物；ｄ）Ｔｒｋ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的化、低減、もしくは阻害する化合物、またはエフリンＢ４阻害剤；ｅ）Ａｘｌ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的化、低減、または阻害する化合物；ｆ）Ｒｅｔ受容体チロシンキナーゼの活性を標的化、低減、または阻害する化合物；ｇ）Ｋｉｔ／ＳＣＦＲ受容体チロシンキナーゼの活性を標的化、低減、または阻害する化合物、例えば、イマチニブ；ｈ）ｃ−Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼの活性を標的化、低減、または阻害する化合物、例えば、イマチニブ；ｉ）ｃ−Ａｂｌファミリーのメンバー、それらの遺伝子融合産物（例えば、Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ）および変異体の活性を標的化、低減、または阻害する化合物、例えば、Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えば、イマチニブまたはニロチニブ；ＰＤ１８０９７０；ＡＧ９５７；ＮＳＣ６８０４１０；ＰＤ１７３９５５；またはダサチニブ；ｊ）セリン／スレオニンキナーゼのプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）およびＲａｆファミリーのメンバー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫ１、ＰＫＢ／Ａｋｔのメンバー、およびＲａｓ／ＭＡＰＫファミリーメンバー、ならびに／またはサイクリン依存性キナーゼファミリー（ＣＤＫ）のメンバーの活性を標的化、低減、または阻害する化合物、例えば、米国特許第５，０９３，３３０号に開示されるスタウロスポリン誘導体、例えば、ミドスタウリン；さらなる化合物の例には、ＵＣＮ−０１、サフィンゴール、ＢＡＹ４３−９００６、ブリオスタチン１、ペリホシン；イルモホシン；ＲＯ３１８２２０およびＲＯ３２０４３２；ＧＯ６９７６；Ｉｓｉｓ３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６；イソキノリン化合物；ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤；ＰＤ１８４３５２またはＱＡＮ６９７、またはＡＴ７５１９が含まれる；ｋ）プロテイン−チロシンキナーゼの活性を標的化、低減、または阻害する化合物、例えば、メシル酸イマチニブまたはチルホスチン、例えば、チルホスチンＡ２３／ＲＧ−５０８１０；ＡＧ９９；チルホスチンＡＧ２１３；チルホスチンＡＧ１７４８；チルホスチンＡＧ４９０；チルホスチンＢ４４；チルホスチンＢ４４（＋）鏡像異性体；チルホスチンＡＧ５５５；ＡＧ４９４；チルホスチンＡＧ５５６、ＡＧ９５７、およびアダホスチン（４−｛［（２，５−ジヒドロキシフェニル）メチル］アミノ｝−安息香酸アダマンチルエステル；ＮＳＣ６８０４１０、アダホスチン）；１）受容体チロシンキナーゼの上皮成長因子ファミリー（ホモ二量体またはヘテロ二量体としてのＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４）およびそれらの変異体の活性を標的化、低減、または阻害する化合物、例えば、ＣＰ３５８７７４、ＺＤ１８３９、ＺＭ１０５１８０；トラスツズマブ、セツキシマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４、Ｃｌ−１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＧＷ−２０１６、抗体Ｅｌ．ｌ、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３、およびＥ７．６．３、ならびに７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体；ならびにｍ）ｃ−Ｍｅｔ受容体の活性を標的化、低減、または阻害する化合物を含む。
【０１１５】
プロテインまたは脂質ホスファターゼの活性を標的化、低減、または阻害する例示的な化合物には、ホスファターゼ１、ホスファターゼ２Ａ、またはＣＤＣ２５の阻害剤、例えば、オカダ酸またはその誘導体が含まれる。
【０１１６】
さらなる抗血管新生化合物には、プロテインまたは脂質キナーゼの阻害とは無関係である、活性のための別の作用機序を有する化合物、例えば、サリドマイドおよびＴＮＰ−４７０が含まれる。
【０１１７】
追加の非限定的かつ例示的な化学療法化合物（そのうちの１つ以上を本発明のＡＬＫ阻害剤と組み合わせて使用することができる）には、ダウノルビシン、アドリアマイシン、Ａｒａ−Ｃ、ＶＰ−１６、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチナム、ＰＫＣ４１２、６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）、リン酸フルダラビン、オクトレオチド、ＳＯＭ２３０、ＦＴＹ７２０、６−チオグアニン、クラドリビン、６−メルカプトプリン、ペントスタチン、ヒドロキシウレア、２−ヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン誘導体、ｌ−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンもしくはその薬学的に許容される塩、ｌ−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンスクシネート、アンジオスタチン、エンドスタチン、アントラニル酸アミド、ＺＤ４１９０、ＺＤ６４７４、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ベバシズマブ、ｒｈｕＭＡｂ、ｒｈｕＦａｂ、マクゴン（ｍａｃｕｇｏｎ）；ＦＬＴ−４阻害剤、ＦＬＴ−３阻害剤、ＶＥＧＦＲ−２ＩｇＧＩ抗体、ＲＰＩ４６１０、ベバシズマブ、ポルフィマーナトリウム、アネコルタブ、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、１１−ａ−エピヒドロコチゾール、コルテキソロン、１７ａ−ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロン、デキサメタゾン、フルオシノロン、植物アルカロイド、ホルモン化合物および／もしくはアンタゴニスト、生体応答調節物質、例えば、リンホカインもしくはインターフェロン、アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド誘導体、ｓｈＲＮＡ、ならびにｓｉＲＮＡが含まれる。
【０１１８】
第２の治療剤（そのうちの１つ以上をまた、本開示のＡＬＫ阻害剤と組み合わせることができる）の他の例としては、限定するものではないが、アルツハイマー病の処置、例えば、ドセペジルおよびリバスチグミン；パーキンソン病の処置、例えば、Ｌ−ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン、ロピンロール、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキセフェンジル、およびアマンタジン；多発性硬化症（ＭＳ）を処置するための薬剤、例えば、ベータインターフェロン（例えば、ＡＶＯＮＥＸ（登録商標）およびＲＥＢＩＦ（登録商標））、グラチラマー酢酸塩、およびミトキサントロン；喘息の処置、例えば、アルブテロールおよびモンテルカスト；統合失調症を処置するための薬剤、例えば、ジプレキサ、リスパダール、セロクエル、およびハロペリドール；抗炎症剤、例えば、コルチコステロイド、ＴＮＦ遮断薬、ＩＬ−１ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびスルファサラジン；免疫抑制剤を含む免疫調節剤、例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、およびスルファサラジン；神経栄養因子、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャネル遮断薬、リルゾール、または抗パーキンソン病剤；心血管疾患を処置するための薬剤、例えば、ベータ遮断薬、ＡＣＥ阻害薬、利尿薬、硝酸塩、カルシウムチャネル遮断薬、またはスタチン；肝疾患を処置するための薬剤、例えば、コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、および抗ウイルス剤；血液障害を処置するための薬剤、例えば、コルチコステロイド、抗白血病剤、または成長因子；または免疫不全障害を処置するための薬剤、例えば、ガンマグロブリンが含まれるが、これらに限定されない。
【０１１９】
上記の第２の治療活性剤（そのうちの１つ以上を本開示の化合物と組み合わせて使用することができる）は、当該分野で記述されるように調製および投与される。
【０１２０】
本開示の化合物は、典型的には、意図する投与経路および標準的な薬学規範に関して選択された薬学的担体と混合して投与される。本開示に従って使用するための医薬組成物は、本開示の化合物の加工を容易にする賦形剤および／または補助剤を含む１つ以上の生理学的に許容される担体を使用して従来様式で製剤化される。
【０１２１】
これらの医薬組成物は、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠形成（ｄｒａｇｅｅ−ｍａｋｉｎｇ）、乳化、カプセル化、封入（ｅｎｔｒａｐｐｉｎｇ）、または凍結乾燥プロセスによって製造することができる。適切な製剤は、選択された投与経路に依存する。治療有効量の本開示の化合物が経口投与される場合、組成物は、典型的には、錠剤、カプセル剤、散剤、液剤またはエリキシル剤の形態である。錠剤形態で投与する場合、組成物はさらにゼラチンまたはアジュバントなどの固体担体を含有することができる。錠剤、カプセル剤、および散剤は、約０．０１％〜約９５％、好ましくは約１％〜約５０％の本開示の化合物を含有する。液体形態で投与する場合、水、石油、または動物油もしくは植物油などの液体担体を添加することができる。組成物の液体形態は、生理食塩水、デキストロースもしくは他の糖類溶液、またはグリコールをさらに含むことができる。液体形態で投与する場合、組成物は、約０．１重量％〜約９０重量％、好ましくは約１重量％〜約５０重量％の本開示の化合物を含有する。
【０１２２】
治療有効量の本発明の化合物が静脈内、皮膚または皮下注入により投与される場合、組成物は、発熱物質を含まない非経口的に許容される水溶液の形態である。ｐＨ、等張性、安定性などを考慮して、そのような非経口的に許容される溶液を調製することは、当業者の技術範囲内である。静脈内、皮膚、または皮下注入のための好ましい組成物は、典型的には、等張性ビヒクルを含有する。
【０１２３】
本開示の化合物は、当技術分野において周知である薬学的に許容される担体と容易に組み合わせることができる。別の一態様において、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物を提供する。標準的な薬学的担体は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９ｔｈ  ｅｄ．１９９５に記載されている。処置される患者による経口摂取のために、そのような担体により、活性剤を錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤などとして製剤化することが可能となる。経口使用のための医薬組成物は、本開示の化合物を固体賦形剤に添加し、得られた混合物を任意選択により粉砕し、所望する場合には好適な補助剤を添加した後に顆粒混合物を加工することによって得ることができる。好適な賦形剤には、例えば、充填剤およびセルロース製剤が含まれる。所望する場合、崩壊剤を添加することができる。
【０１２４】
本開示の化合物は、注入、例えばボーラス注入または持続注入による非経口投与のために製剤化することができる。注入用の製剤は、例えばアンプルまたは複数回投与用容器中において防腐剤が添加された単位剤形で提供することができる。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁剤、溶液剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）、またはエマルジョン剤などの形態をとることができ、懸濁化剤、安定剤、および／または分散剤などの製剤化剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔ）を含有することができる。
【０１２５】
非経口投与用の医薬組成物は、水溶性形態の活性剤の水溶液を含む。さらに、本開示の化合物の懸濁剤は、適切な油性注入用懸濁剤として調製することができる。好適な親油性溶媒またはビヒクルには、脂肪油または合成脂肪酸エステルが含まれる。水性注入用懸濁剤は、懸濁剤の粘度を高める物質を含むことができる。任意選択により、懸濁液はまた、好適な安定剤または化合物の溶解度を高め、高濃度溶液の調製を可能にする剤を含むことができる。あるいは、本発明の組成物は、使用前に、好適なビヒクル、例えば発熱物質を含まない滅菌水で構成するための粉末形態であることができる。
【０１２６】
本開示の化合物はまた、例えば従来の坐剤基剤を含有する坐剤または停留浣腸剤などの直腸用組成物中に製剤化することができる。上記の製剤に加えて、本開示の化合物はまたデポー製剤として製剤化することができる。そのような長時間作用型製剤は、移植（例えば皮下もしくは筋肉内）または筋肉内注入により投与することができる。したがって、例えば、本開示の化合物は、好適なポリマー材料もしくは疎水性材料（例えば、許容される油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂を用いて製剤化することができる。
【０１２７】
特に、本開示の化合物は、デンプンもしくはラクトースなどの賦形剤を含有する錠剤の形態で、または単独もしくは賦形剤との混合物のいずれかとして、カプセル剤もしくはオビュール剤（ｏｖｕｌｅｓ）の形態で、または香味剤もしくは着色剤を含むエリキシル剤または懸濁剤の形態で、経口、口腔内、または舌下投与することができる。そのような液体製剤は、懸濁化剤などの薬学的に許容される添加剤を用いて調製することができる。本開示の化合物はまた、非経口的に、例えば、静脈内、筋肉内、皮下または冠動脈内に注入することができる。非経口投与の場合、本開示の化合物は、溶液を血液と等張にするために、他の物質、例えば、塩またはマンニトールもしくはグルコースなどの単糖類を含有することができる滅菌水溶液の形態で典型的に使用される。
【０１２８】
別の実施形態において、本開示は、本開示の方法を実施するために使用を容易にする様式でパッケージ化された本開示の化合物（または本開示の化合物を含む医薬組成物）を含む、キットを提供する。一実施形態において、キットは、容器に貼付されたラベルを有するまたは本開示の方法を実施するための化合物もしくは組成物の使用を記載するキットに含まれる密閉された瓶または器（ｖｅｓｓｅｌ）などの容器にパッケージ化された、本開示の化合物（または本開示の化合物を含む医薬組成物）を含む。一実施形態において、該化合物または組成物は、単位剤形でパッケージ化される。キットはさらに、意図する投与経路に従って組成物を投与するのに好適なデバイスを含むことができる。
【０１２９】
「ＡＬＫの阻害が利益をもたらす疾患または状態」という用語は、ＡＬＫが例えばその疾患もしくは状態の発症、進行、発現に重要であるもしくは必要である疾患もしくは状態、またはＡＬＫ阻害剤によって処置されることが既知である疾患もしくは疾患に関する。そのような状態の例には、限定するものではないが、癌、慢性自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、敗血症、およびウイルス感染症が含まれる。当業者は、化合物が任意の特定の細胞型についてＡＬＫ阻害剤によって媒介される疾患または状態を処置するかどうかを、例えば特定の化合物の活性を評価するために好都合に使用することができるアッセイによって容易に決定することができる。「未分化リンパ腫キナーゼ」または「ＡＬＫ」という用語は、ＡＬＫのアイソフォームおよび変異体を含む。
【０１３０】
「第２の治療剤」との用語は、本開示の化合物とは異なる、目的の疾患または状態を処置することが既知である治療剤を指す。例えば、癌が目的の疾患または状態である場合、第２の治療剤は、例えば、タキソールのような既知の化学療法薬または放射線であり得る。
【０１３１】
「疾患」または「状態」という用語は、一般的には病理学的状態または機能であるとみなされ、特定の徴候、症状、および／もしくは機能不全の形態で顕在化し得る、障害および／または異常を意味する。以下に実証されるように、本開示の化合物はＡＬＫ阻害剤であり、ＡＬＫ阻害が利益をもたらす疾患および状態を処置または予防するのに使用することができる。
【０１３２】
本明細書で使用される場合、「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」などの用語は、疾患もしくは状態および／またはそれらに関連する症状を排除、低減、または緩和することを指す。除外するものではないが、疾患または状態の処置は、疾患、状態、またはそれらに関連する症状が完全に排除されることを必要としない。「処置する」という用語および同義語は、治療有効量の本開示の化合物を、そのような処置を必要とする対象に投与することを企図する。処置は、例えば症状を抑制するために、症候的に適応され得る。処置は、短期間にわたって行われ、中期にわたって適応され、または例えば維持療法の状況の中での長期治療であり得る。
【０１３３】
本明細書で使用される場合、「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」、「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」および「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」という用語は、疾患もしくは状態および／またはそれに付随する症状の発症を予防する方法、または対象が疾患に罹患することを妨げる方法を指す。本明細書で使用される場合、「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」、「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」および「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」はまた、疾患および／またはそれに付随する症状の発症を遅延させ、対象が疾患に罹患するリスクを低減させることを含む。「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」、「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」および「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」という用語は、疾患もしくは状態の再発症または疾患もしくは状態の再発を有しないが、そのリスクにあるまたはそれを受けやすい対象において、疾患もしくは状態の再発症または既に制御された疾患もしくは状態の再発の可能性を低減することを指す、「予防的処置」を含み得る。
【０１３４】
本明細書で使用される場合、「治療有効量」または「有効用量」という用語は、本開示の方法によって投与される場合に、処置を必要とする個体に、目的の状態または疾患を処置するための活性成分を有効に送達するのに充分な活性成分の量を指す。癌または他の増殖性障害の場合において、治療有効量の薬剤は、望ましくない細胞増殖を低減する（すなわち、ある程度阻止する、好ましくは停止させる）、癌細胞数を減らす、腫瘍サイズを小さくする、癌細胞の末梢器官への浸潤を阻害する（すなわち、ある程度阻止する、好ましくは停止させる）、腫瘍転移を阻害する（すなわち、ある程度阻止する、好ましくは停止させる）、腫瘍成長をある程度阻害する、および／または癌に関連する症状のうちの１つ以上をある程度軽減することができる。投与される化合物または組成物が成長を妨げるおよび／または存在する癌細胞を死滅させる範囲で、該化合物または組成物は細胞増殖抑制性および／または細胞毒性であり得る。
【０１３５】
「容器」という用語は、医薬品の保管、出荷、調剤（ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ）、および／または取り扱いに好適なそのための任意の入れ物および栓（ｃｌｏｓｕｒｅ）を意味する。
【０１３６】
「添付文書」という用語は、医師、薬剤師、および患者が製品の使用に関する充分な情報に基づいた決定を下すために必要な安全性および有効性のデータと共に、製品の投与方法に関する説明を提供する医薬品に付随する情報を意味する。パッケージ添付文書は一般に、医薬品の「ラベル」とみなされる。
【０１３７】
「並行（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔ）投与」、「組み合わせて投与する」、「同時投与」、および類似の語句は、２つ以上の薬剤が処置される対象に並行して投与されることを意味する。「並行して」とは、各薬剤が同時に投与されるか、または異なる時点において任意の順序で逐次的に投与されることのいずれかを意味する。しかしながら、同時に投与されない場合、各薬剤が、所望の治療効果をもたらすように、順番にかつ充分に近い時間で個体に投与され、協調して作用できることを意味する。例えば、本開示の化合物は、第２の治療剤として同時にまたは異なる時点において任意の順序で逐次的に投与することができる。本開示の化合物および第２の治療剤は、任意の適切な形態でおよび任意の適切な経路により、別々に投与することができる。本開示の化合物および第２の治療剤が並行して投与されない場合、本開示の化合物および第２の治療剤を、それらを必要とする対象に任意の順序で投与することができることが理解される。例えば、本開示の化合物は、第２の治療剤の処置法（例えば、放射線療法）を施す前に（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間または１２週間前に）、それと同時に、またはその後に（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間または１２週間後に）、それらを必要とする対象に投与することができる。様々な実施形態において、本開示の化合物および第２の治療剤は、１分間空けて、１０分間空けて、３０分間空けて、１時間未満空けて、１時間空けて、１時間〜２時間空けて、２時間〜３時間空けて、３時間〜４時間空けて、４時間〜５時間空けて、５時間〜６時間空けて、６時間〜７時間空けて、７時間〜８時間空けて、８時間〜９時間空けて、９時間〜１０時間空けて、１０時間〜１１時間空けて、１１時間〜１２時間空けて、２４時間以下空けて、または４８時間以内で空けて投与される。一実施形態において、併用療法の成分は、約１分間〜約２４時間空けて投与される。
【０１３８】
本開示を説明する文脈における（特に特許請求の範囲の文脈における）「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」との用語、および類似の指示対象の使用は、別段の指示がない限り、単数形および複数形の両方を包含すると解釈する。本明細書中の値の範囲に対する列挙は、本明細書中に別段の指示がない限り、単に、その範囲内に含まれる各個別の値を個々に指す簡潔な方法として役立つことを意図しており、各個別の値は、本明細書中で個々に列挙されているかのように本明細書中に組み込まれる。本明細書で提供される任意およびすべての例または例示的な言語（例えば、「など」）の使用は、本開示をよりよく説明することを意図しており、別段の主張がない限り、本開示の範囲を限定するものではない。本明細書中の言語は、特許請求の範囲に記載されていない任意の要素を本開示の実施に必須であることを示しているとして解釈されるべきではない。
【０１３９】
本開示において、「アルキル」という用語は、それ自体または別の基の一部として使用される場合、置換されていない直鎖または分枝鎖脂肪族炭化水素であって、１〜１２個の炭素原子を含むもの、すなわちＣ１〜１２アルキル、または指定された炭素原子数を含むもの、例えば、メチルなどのＣ１アルキル、エチルなどのＣ２アルキル、プロピルまたはイソプロピルなどのＣ３アルキル、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルなどのＣ１〜３アルキルなどを指す。一実施形態において、アルキルはＣ１〜４アルキルである。非限定的かつ例示的なＣ１〜１２アルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ−ブチル、３−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、およびデシルが含まれる。例示的なＣ１〜４アルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびイソ−ブチルが含まれる。
【０１４０】
本開示において、「シクロアルキル」という用語は、それ自体または別の基の一部として使用される場合、３〜１２個の炭素原子（すなわちＣ３〜１２シクロアルキル）または指定された炭素数を有する１または２個の環を含む、飽和または部分不飽和（１または２個の二重結合を含む）環式脂肪族炭化水素を指す。一実施形態において、シクロアルキル基は、２個の環を有する。一実施形態において、シクロアルキル基は、１個の環を有する。別の実施形態において、シクロアルキル基は、Ｃ３〜８シクロアルキルから選択される。別の実施形態において、シクロアルキル基は、Ｃ３〜６シクロアルキルから選択される。非限定的かつ例示的なシクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルボルニル、デカリン、アダマンチル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニルが含まれる。
【０１４１】
本開示において、「複素環」または「ヘテロシクロ」という用語は、それ自体または別の基の一部として使用される場合、３〜１４の環員を有する（すなわち３〜１４員ヘテロシクロ）１、２、または３個の環を含む、飽和または部分不飽和（例えば１または２個の二重結合を含む）環式基であって、環のうちの１つの少なくとも１つの炭素原子がヘテロ原子に置き換えられているものを指す。各ヘテロ原子は、酸素、スルホキシドおよびスルホンを含む硫黄、および／または酸化もしくは四級化することができる窒素原子からなる群から独立して選択される。「ヘテロシクロ」との用語は、環−ＣＨ２−が−Ｃ（＝Ｏ）−で置き換えられている基、例えば、２−イミダゾリジノンなどの環式ウレイド基、ならびにβ−ラクタム、γ−ラクタム、δ−ラクタム、ε−ラクタム、およびピペラジン−２−オンなどの環式アミド基を含むことを意味する。一実施形態において、ヘテロシクロ基は、１個の環ならびに１もしくは２個の酸素原子および／または窒素原子を含む、３〜８員の環式基である。一実施形態において、ヘテロシクロ基は、１個の環ならびに１もしくは２個の酸素原子および／または窒素原子を含む、４、５、または６員の環式基である。一実施形態において、ヘテロシクロ基は、１個の環および１個の酸素原子または窒素原子を含む、４または６員の環式基である。ヘテロシクロは、任意選択により、炭素原子または窒素原子を介して分子の残りの部分に結合することができる。非限定的かつ例示的なヘテロシクロ基には、ジオキサニル、テトラヒドロピラニル、２−オキソピロリジン−３−イル、ピペラジン−２−オン、ピペラジン−２，６−ジオン、２−イミダゾリジノン、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、およびインドリニルが含まれる。
【実施例】
【０１４２】
実施例１
５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ４−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（化合物番号２）の合成
【化８】
2019528307.tif 000029
工程Ａ：４−（５−フルオロ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンの合成
【化９】
2019528307.tif 000030
【０１４３】
２，２，６，６−テトラメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（１．０ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１．５６ｇ、１１．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＥ−Ｈ２Ｏ（２２ｍＬ、１０：１混合物）中の１−ブロモ−５−フルオロ−２−メチル−４−ニトロベンゼン（８８３ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を窒素下で８０℃で１２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、生成物を酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル／メタノール（９／１、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（０．９９ｇ、収率９０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．８８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．６３（ｓ、１Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．０９−２．０２（ｍ、３Ｈ）、１．２８（ｓ、６Ｈ）、１．２６（ｓ、６Ｈ）。
【０１４４】
工程Ｂ：４−（５−イソプロポキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンの合成
【化１０】
2019528307.tif 000031
【０１４５】
２０ｍＬの２−プロパノール中のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ニトロ−２−ビニルフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（０．９９ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３．３２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で一晩撹拌し、室温に冷却した後、大部分の２−プロパノールを減圧下で蒸発させた。水を添加し、溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、粗生成物を酢酸エチル／メタノール（９／１、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を淡黄色油状物として得た（０．９ｇ、７９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６２（ｓ、１Ｈ）、６．７２（ｓ、１Ｈ）、５．５７（ｔ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３−４．６０（ｍ、１Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、２．１０−２．２０（ｍ、３Ｈ）、１．３８（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．２８（ｓ、６Ｈ）、１．２５（ｓ、６Ｈ）。
【０１４６】
工程Ｃ：２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）アニリンの合成
【化１１】
2019528307.tif 000032
【０１４７】
２０ｍＬのエタノール中の４−（５−イソプロポキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（３２０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、数滴の１０％ＨＣｌ、続いて鉄粉（３２２ｍｇ、５．７６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、鉄粉を濾過により除去した。エタノールを減圧下で除去し、表題化合物を無色の油状物として得た（２５０ｍｇ、収率８６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．５４（ｓ、１Ｈ）、６．５１（ｓ、１Ｈ）、５．４７（ｓ、１Ｈ）、４．４９−４．４５（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｓ、２Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、２．０５（ｓ、２Ｈ）、１．３４（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．２５（ｓ、６Ｈ）、１．２３（ｓ、６Ｈ）。
【０１４８】
工程Ｄ：５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ４−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミンの合成
【化１２】
2019528307.tif 000033
【０１４９】
２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）アニリン（２５０ｍｇ、０．８２８ｍｍｏｌ）、２，５−ジクロロ−Ｎ−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピリミジン−４−アミン（２８６ｍｇ、０．８２８ｍｍｏｌ）、キサントホス（４８ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９．３ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（８１０ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。Ｎ２を反応混合物を通して５分間バブリングし（ｂｕｂｂｌｅｄ）、次いで反応容器（ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｖｅｓｓｅｌ）を密封し、マイクロ波照射下で１５０℃に３０分間加熱した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。濃縮後、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（水中１０％〜６０％アセトニトリルの勾配）により精製して、表題化合物（１３０ｍｇ、収率２６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．３７  （ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．９９  （ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０−７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．５２−７．３８（ｍ、１Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、５．６２（ｔ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０−４．５８（ｍ、１Ｈ）、３．４４−３．３３（ｍ、１Ｈ）、２．５０（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）、１．６３（ｓ、６Ｈ）、１．５９（ｓ、６Ｈ）、１．３４（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）。
【０１５０】
実施例２
５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（１，２，２，６，６−ペンタメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ４−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（化合物番号１）の合成
【化１３】
2019528307.tif 000034
工程Ａ：４−（５−イソプロポキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−１，２，２，６，６−ペンタメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンの合成
【化１４】
2019528307.tif 000035
【０１５１】
３７％ホルムアルデヒド（３６５ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）、酢酸（１３５ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｔｒｉａｃｅｔｏｘｙｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）（４７７ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４−（５−イソプロポキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で１２時間撹拌した。水を添加して反応物をクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。溶媒を下で除去し、残渣を酢酸エチル／メタノール（９／１、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４６０ｍｇ、収率８８％）を黄色がかった油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．６２（ｓ、１Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、５．４２（ｓ、１Ｈ）、４．６５−４．５６（ｍ、１Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．２２（ｓ、２Ｈ）、１．３７（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、６Ｈ）、１．２４（ｓ、６Ｈ）、１．２０（ｓ、６Ｈ）。
【０１５２】
工程Ｂ：２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（１，２，２，６，６−ペンタメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）アニリンの合成
【化１５】
2019528307.tif 000036
【０１５３】
２０  ｍＬのエタノール中の４−（５−イソプロポキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−１，２，２，６，６−ペンタメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（４６０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、数滴の１０  ％  ＨＣｌ、続いて鉄粉（４４８ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、鉄粉を濾過により除去した。エタノールを減圧下で除去し、表題化合物（４１０ｍｇ、収率９８％）を無色の油状物として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３１７［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．５３（ｓ、２Ｈ）、５．３２（ｓ、１Ｈ）、４．４０−４．４０（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｓ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、２．２０−２．１７（ｍ、２Ｈ）、１．３３（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、６Ｈ）、１．２０（ｓ、６Ｈ）、１．１７（ｓ、６Ｈ）。
【０１５４】
工程Ｃ：５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（１，２，２，６，６−ペンタメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ４−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミンの合成
【化１６】
2019528307.tif 000037
【０１５５】
２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（１，２，２，６，６−ペンタメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）アニリン（１５４ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）、２，５−ジクロロ−Ｎ−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピリミジン−４−アミン（１６８ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）、キサントホス（２８ｍｇ、０．０４８８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５．５ｍｇ、０．０２４４ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（４７７ｍｇ、１．４６４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。Ｎ２を反応混合物を通して５分間バブリングし、次いで反応容器を密封し、マイクロ波照射下で１５０℃に３０分間加熱した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。濃縮後、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（水中１０％〜６０％アセトニトリルの勾配）により精製して、表題化合物（１１０ｍｇ、収率３６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．３６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、８．００  （ｄｄ、Ｊ＝７．９、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０−７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．５５−７．４０（ｍ、１Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、５．６２（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２−４．５５（ｍ、１Ｈ）、３．４２−３．３３（ｍ、１Ｈ）、２．９８（ｓ、３Ｈ）、２．９５−２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．４４（ｄ、Ｊ＝１８．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、１．６５（ｓ、３Ｈ）、１．６１（ｓ、３Ｈ）、１．５９（ｓ、３Ｈ）、１．５６（ｓ、３Ｈ）、１．３４  （ｄｄ、Ｊ＝６．０、１．８Ｈｚ、６Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）。
【０１５６】
実施例３
５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ４−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（化合物番号５）の合成
【化１７】
2019528307.tif 000038
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−フルオロ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートの合成
【化１８】
2019528307.tif 000039
【０１５７】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（６２０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（８２８ｍｇ、６ｍｍｏｌ）をＤＭＥ−Ｈ２Ｏ（２２ｍＬ、１０：１混合物）中の１−ブロモ−５−フルオロ−２−メチル−４−ニトロベンゼン（４７０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を窒素下で８０℃で１２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、生成物を酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をヘキサン／酢酸エチル（９／１、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６４０ｍｇ、収率９５％）を黄色がかった油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．８９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．６８（ｓ、１Ｈ）、４．１０−４．０７（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．３９−２．３２（ｍ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、１．５２（ｓ、９Ｈ）。
【０１５８】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−イソプロポキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートの合成
【化１９】
2019528307.tif 000040
【０１５９】
２０ｍＬの２−プロパノール中のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−フルオロ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（６４０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．８６２ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で一晩撹拌し、室温に冷却した後、大部分の２−プロパノールを減圧下で蒸発させた。水を添加し、溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、粗生成物をヘキサン／酢酸エチル（８／２、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６５０ｍｇ、９１％）を黄色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６３（ｓ、１Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、５．６２（ｓ、１Ｈ）、４．６５−４．６２（ｍ、１Ｈ）、４．４．１０−４．０７（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．３６−２．３４（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．５２（ｓ、９Ｈ）、１．３９（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、６Ｈ）。
【０１６０】
工程Ｃ：４−（５−イソプロポキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンの合成
【化２０】
2019528307.tif 000041
【０１６１】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−イソプロポキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（２１７ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）の溶液をトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）に添加し、反応混合物を室温で６時間撹拌した。ジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸を真空下で除去し、１００ｍＬのジクロロメタンを添加し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。水層をさらに２回ジクロロメタン（各１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、次いでテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（１７３ｍｇ、１．７２８ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２４４ｍｇ、１．１５２ｍｍｏｌ）、および酢酸（６９ｍｇ、１．１５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を水（８０ｍＬ）を添加してクエンチし、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、酢酸エチル／メタノール（９／１、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２工程で１７０ｍｇ、８２％）を黄色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６３（ｓ、１Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、５．６２−５．５９（ｍ、１Ｈ）、４．５８−４．５６（ｍ、１Ｈ）、４．１１−４．０１（ｍ、２Ｈ）、３．４３−３．２８（ｍ、４Ｈ）、２．７８（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．６０−２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．４０−２．３６（ｍ、２Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、１．８６−１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．６９−１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．３５（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、６Ｈ）。
【０１６２】
工程Ｄ：２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）アニリンの合成
【化２１】
2019528307.tif 000042
【０１６３】
３０ｍＬのエタノール中の４−（５−イソプロポキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（２．４ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、４ｍＬの１０％ＨＣｌ、続いて鉄粉（２．２３ｇ、４０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、鉄粉を濾過により除去した。エタノールを減圧下で除去し、表題化合物（２．０ｇ、収率９１％）を淡黄色の油状物として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３３１［Ｍ＋Ｈ］。
【０１６４】
工程Ｅ：５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ４−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミンの合成
【化２２】
2019528307.tif 000043
【０１６５】
２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）アニリン（３３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、２，５−ジクロロ−Ｎ−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピリミジン−４−アミン（３４５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、キサントホス（５８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（９７５ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した。Ｎ２を反応混合物を通して５分間バブリングし、次いで反応容器を密封し、マイクロ波照射下で１５０℃に３０分間加熱した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。濃縮後、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（水中１０％〜６０％アセトニトリルの勾配）により精製して、表題化合物（１２５ｍｇ、収率２０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４６（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｓ、１Ｈ）、５．５７−５．５０（ｍ、１Ｈ）、４．５８−４．５４（ｍ、１Ｈ）、３．９６−３．８７（ｍ、２Ｈ）、３．４７−３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．３１（ｔ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．１７（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．７０（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．２９（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．０７（ｓ、３Ｈ）、１．７８−１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．４９−１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．２３（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．１６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）。
【０１６６】
実施例４
５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（１−（オキセタン−３−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ４−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（化合物番号６）の合成
【化２３】
2019528307.tif 000044
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−５−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートの合成
【化２４】
2019528307.tif 000045
【０１６７】
２０ｍＬのエタノール中のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−イソプロポキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（２１７ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）の溶液に、数滴の１０％ＨＣｌ、続いて鉄粉（１９４ｍｇ、３．４５７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、鉄粉を濾過により除去した。エタノールを減圧下で除去し、表題化合物を淡黄色の油状物として得た。この生成物をさらに精製することなく直接使用した。
【０１６８】
工程Ｂ：５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（１−（オキセタン−３−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ４−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミンの合成
【化２５】
2019528307.tif 000046
【０１６９】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−５−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）、２，５−ジクロロ−Ｎ−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピリミジン−４−アミン（１２０ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）、キサントホス（２８ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５．５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（４００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解した。Ｎ２を反応混合物を通して５分間バブリングし、次いで反応容器を密封し、マイクロ波照射下で１５０℃に３０分間加熱した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加し、反応物を室温で６時間撹拌した。ジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸を真空下で除去し、４０ｍＬのジクロロメタンを添加し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。水層をさらに２回ジクロロメタン（各４０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、次いでオキセタン−３−オン（７５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、および酢酸（３４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を水（８０ｍＬ）を添加してクエンチし、ジクロロメタン（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濃縮後、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（水中１０％〜６０％アセトニトリルの勾配）により精製して、表題化合物（４０ｍｇ、収率１９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ８．３８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、８．００−７．９８（ｍ、１Ｈ）、７．７８−７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．４８−７．４４（ｍ、１Ｈ）、６．８２（ｓ、１Ｈ）、５．６９−５．６２（ｍ、１Ｈ）、５．０２−４．９０（ｍ、４Ｈ）、４．７０−４．５５（ｍ、２Ｈ）、４．００−３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．６５−３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．４２−３．３５（ｍ、１Ｈ）、２．７４（ｓ、２Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、６Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）。
【０１７０】
実施例５
５−クロロ−Ｎ２−（４−（（シス）−２，６−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−２−イソプロポキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ４−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（化合物番号９）の合成
【化２６】
2019528307.tif 000047
工程Ａ：シス−１−（４−メトキシベンジル）−２，６−ジメチルピペリジン−４−オンの合成
【化２７】
2019528307.tif 000048
【０１７１】
水（２０ｍＬ）中のアセトンジカルボン酸（４ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）の溶液に、４０％アセトアルデヒド（６ｇ、５４．８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、４−メトキシフェニルメタンアミン（３．７５ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）を１０分間にわたり少量ずつ添加した。得られた黄色溶液を室温で３日間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶液を濾過し、蒸発させて、褐色の残渣を得た。ジクロロメタン／酢酸エチル（９／１、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、異性体ピペリドンを分離した。所望の表題化合物（４．０ｇ、５９％）を淡黄色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．８６（ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．５５（ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．２８−３．２４（ｍ、２Ｈ）、２．４９−２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．２０−２．１６（ｍ、２Ｈ）、１．０９（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）。
【０１７２】
工程Ｂ：シス−２，６−ジメチルピペリジン−４−オンの合成
【化２８】
2019528307.tif 000049
【０１７３】
シス−１−（４−メトキシベンジル）−２，６−ジメチルピペリジン−４−オン（４．０ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、触媒（０．４ｇ、１０％Ｐｄ−Ｃ）を添加した。混合物を水素雰囲気下で１２時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で蒸発させて、表題化合物（１．８ｇ、収率８８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．５８−３．５０（ｍ、２Ｈ）、２．５０−２．４８（ｍ、２Ｈ）、２．２０−２．１１（ｍ、２Ｈ）、１．１７（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）。
【０１７４】
工程Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル−シス−２，６−ジメチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート
【化２９】
2019528307.tif 000050
【０１７５】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３．１４ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．１ｇ、２４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のシス−１−（４−メトキシベンジル）−２，６−ジメチルピペリジン−４−オン（１．５４ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をヘキサン／酢酸エチル（８／２、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２．０ｇ、収率７３％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．４１−４．３９（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｄｄ、Ｊ＝１７．８、６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．３７（ｄｄ、Ｊ＝１７．８、１．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）。
【０１７６】
工程Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル−シス−２，６−ジメチル−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート）の合成
【化３０】
2019528307.tif 000051
【０１７７】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−シス−２，６−ジメチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中の２．０Ｍ  ＬＤＡ（１．１ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を−７８℃でゆっくりと添加した。２０分後、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（７８６ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液を混合物にゆっくり添加した。反応混合物を０℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をヘキサン／酢酸エチル（２０／１、ｖ／ｖ）を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６００ｍｇ、収率７６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．７８−５．７０（ｍ、１Ｈ）、４．４５−４．３０（ｍ、２Ｈ）、２．８５−２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．２５−２．１５（ｍ、１Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）、１．３７（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１７８】
工程Ｅ：ｔｅｒｔ−ブチル−シス−２，６−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートの合成
【化３１】
2019528307.tif 000052
【０１７９】
ｔｅｒｔ−ブチル−シス−２，６−ジメチル−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（６００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４６７ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４９０ｍｇ、５．０１ｍｍｏｌ）、１，１０−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（４７ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、およびジクロロメタン中の［１，１０−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（６１ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中で８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をヘキサン／酢酸エチル（９／１、ｖ／ｖ）を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５００ｍｇ、収率８９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．６１−６．５７（ｍ、１Ｈ）、４．２１−４．１７（ｍ、２Ｈ）、２．４４−２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．２２−２．１３（ｍ、１Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）、１．３０−１．２０（ｍ、１５Ｈ）、１．０５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１８０】
工程Ｆ：ｔｅｒｔ−ブチル−シス−４−（５−フルオロ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−２，６−ジメチル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートの合成
【化３２】
2019528307.tif 000053
【０１８１】
ｔｅｒｔ−ブチル−シス−２，６−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（６１３ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ−Ｈ２Ｏ（２２ｍＬ、１０：１混合物）中の１−ブロモ−５−フルオロ−２−メチル−４−ニトロベンゼン（４１７ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を窒素下で８０℃で１２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、生成物を酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をヘキサン／酢酸エチル（９／１、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４２０ｍｇ、収率７８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．８７−５．８４（ｍ、１Ｈ）、４．４４−４．３２（ｍ、２Ｈ）、２．９４−２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．１１−２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．５１（ｓ、９Ｈ）、１．３８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．２１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１８２】
工程Ｇ：ｔｅｒｔ−ブチル−シス−４−（５−イソプロポキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−２，６−ジメチル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートの合成
【化３３】
2019528307.tif 000054
【０１８３】
２０ｍＬの２−プロパノール中のｔｅｒｔ−ブチル−シス−４−（５−フルオロ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−２，６−ジメチル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（４２０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．１２８ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で一晩撹拌し、室温に冷却した後、大部分の２−プロパノールを減圧下で蒸発させた。水を添加し、溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、粗生成物をヘキサン／酢酸エチル（９／１、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４５０ｍｇ、９７％）を黄色がかった油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６３（ｓ、１Ｈ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、５．８２−５．７９（ｍ、１Ｈ）、４．６３−４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．３８−４．３４（ｍ、２Ｈ）、２．９２−２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．１１−２．００（ｍ、１Ｈ）、１．５１（ｓ、９Ｈ）、１．３９−１．３６（ｍ、９Ｈ）、１．２１（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１８４】
工程Ｈ：ｔｅｒｔ−ブチル−シス−４−（４−アミノ−５−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）−２，６−ジメチル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートの合成
【化３４】
2019528307.tif 000055
【０１８５】
２０ｍＬのエタノール中のｔｅｒｔ−ブチル−シス−４−（５−イソプロポキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−２，６−ジメチル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（２３０ｍｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）の溶液に、数滴の１０％ＨＣｌ、続いて鉄粉（１９１ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、鉄粉を濾過により除去した。エタノールを減圧下で除去し、表題化合物を淡黄色の油状物として得た。この生成物をさらに精製することなく直接使用した。
【０１８６】
工程Ｉ：５−クロロ−Ｎ２−（４−（シス−２，６−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−２−イソプロポキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ４−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミンの合成
【化３５】
2019528307.tif 000056
【０１８７】
ｔｅｒｔ−ブチル−シス−４−（４−アミノ−５−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）−２，６−ジメチル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（２１３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、２，５−ジクロロ−Ｎ−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピリミジン−４−アミン（１９７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、キサントホス（３３ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５５５ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した。Ｎ２を反応混合物を通して５分間バブリングし、次いで反応容器を密封し、マイクロ波照射下で１５０℃に３０分間加熱した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加し、反応物を室温で６時間撹拌した。ジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸を真空下で除去した。残渣を分取ＨＰＬＣ（水中１０％〜６０％アセトニトリルの勾配）により精製して、表題化合物（１１０ｍｇ、収率３３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．３５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、５．６５−５．５９（ｍ、１Ｈ）、４．６５−４．６１（ｍ、１Ｈ）、４．２１−４．１７（ｍ、１Ｈ）、３．８２−３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．４１−３．３７（ｍ、１Ｈ）、２．７０−２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．４０−２．３６（ｍ、１Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、１．５４（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．４９（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．３３（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）。
【０１８８】
実施例６
５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（（シス）−１，２，６−トリメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ４−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（化合物番号１０）の合成
【化３６】
2019528307.tif 000057
工程Ａ：シス−４−（５−イソプロポキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−１，２，６−トリメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンの合成
【化３７】
2019528307.tif 000058
【０１８９】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−シス−４−（５−イソプロポキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−２，６−ジメチル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（２３０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で６時間撹拌した。ジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸を真空下で除去し、１００ｍＬのジクロロメタンを添加し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。水層をさらに２回ジクロロメタン（各１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、次いで３７％ホルムアルデヒド（１３８ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１８１ｍｇ、０．８５５ｍｍｏｌ）、および酢酸（５１ｍｇ、０．８５５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を水（８０ｍＬ）を添加してクエンチし、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、酢酸エチル／メタノール（９／１、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２工程で１９０ｍｇ、９１％）を黄色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６１（ｓ、１Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、５．５０−５．４６（ｍ、１Ｈ）、４．６０−４．５６（ｍ、１Ｈ）、３．２７−３．０９（ｍ、２Ｈ）、２．５５−２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．０１−１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．３６（ｄｄ、Ｊ＝６．０、２．２Ｈｚ、６Ｈ）、１．２１（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．１２（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１９０】
工程Ｂ：２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（シス−１，２，６−トリメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）アニリンの合成
【化３８】
2019528307.tif 000059
【０１９１】
２０ｍＬのエタノール中のシス−４−（５−イソプロポキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−１，２，６−トリメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（１８１ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、数滴の１０％ＨＣｌ、続いて鉄粉（１９１ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、鉄粉を濾過により除去した。エタノールを減圧下で除去し、表題化合物を黄色の油状物として得た。この生成物をさらに精製することなく直接使用した。
【０１９２】
工程Ｃ：５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（シス−１，２，６−トリメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ４−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミンの合成
【化３９】
2019528307.tif 000060
【０１９３】
２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（シス−１，２，６−トリメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）アニリン（１６４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、２，５−ジクロロ−Ｎ−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピリミジン−４−アミン（１９７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、キサントホス（３３ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（５５５ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した。Ｎ２を反応混合物を通して５分間バブリングし、次いで反応容器を密封し、マイクロ波照射下で１５０℃に３０分間加熱した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（水中１０％〜６０％アセトニトリルの勾配）により精製して、表題化合物（５０ｍｇ、１５％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．３５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．８１−７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．７６−７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．５１−７．４７（ｍ、１Ｈ）、６．８４（ｓ、１Ｈ）、５．５９−５．５７（ｍ、１Ｈ）、４．６８−４．６４（ｍ、１Ｈ）、４．０８−３．９５（ｍ、２Ｈ）、３．４２−３．３６（ｍ、１Ｈ）、２．９７（ｓ、３Ｈ）、２．８１−２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．４６−２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、１．６０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．５０（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．３３（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）。
【０１９４】
実施例７
５−クロロ−Ｎ２−（４−（（シス）−２，６−ジシクロプロピル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−２−イソプロポキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ４−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（化合物番号１５）の合成
【化４０】
2019528307.tif 000061
工程Ａ：シス−２，６−ジシクロプロピル−１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−オンの合成
【化４１】
2019528307.tif 000062
【０１９５】
水（２０ｍＬ）中のアセトンジカルボン酸（３．０ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロパンカルバルデヒド（２．８７６ｇ、４１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、４−メトキシフェニルメタンアミン（２．８ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）を１０分間にわたり少量ずつ添加した。得られた黄色溶液を室温で３日間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶液を濾過し、蒸発させて、褐色の残渣を得た。ヘキサン／酢酸エチル（７／１、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、異性体ピペリドンを分離した。所望の表題化合物（３４．０ｇ、５４％）を淡黄色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．３４（ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、２．６４−２．３８（ｍ、６Ｈ）、０．８１−０．７７（ｍ、２Ｈ）、０．７１−０．３８（ｍ、４Ｈ）、０．３５−０．３０（ｍ、２Ｈ）、０．１０−０．０３（ｍ、２Ｈ）。
【０１９６】
工程Ｂ：シス−２，６−ジシクロプロピルピペリジン−４−オンの合成
【化４２】
2019528307.tif 000063
【０１９７】
シス−２，６−ジシクロプロピル−１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−オン（３．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、触媒（０．３ｇ、１０％Ｐｄ−Ｃ）を添加した。混合物を水素雰囲気下で１２時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で蒸発させて、表題化合物（１．５２ｇ、収率９１％）を得た。この生成物をさらに精製することなく次の工程で直接使用した。
【０１９８】
工程Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル−シス−２，６−ジシクロプロピル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【化４３】
2019528307.tif 000064
【０１９９】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．７３ｇ、７．９５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．７１ｇ、１３．２４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）中のシス−２，６−ジシクロプロピルピペリジン−４−オン（１．０ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をヘキサン／酢酸エチル（９／１、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．８５ｇ、収率５１％）を無色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．８３−３．８１（ｍ、２Ｈ）、２．９０（ｄｄ、Ｊ＝１７．４、６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．５４（ｄｄ、Ｊ＝１７．４、２．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．５２（ｓ、９Ｈ）、０．９１−０．８８（ｍ、２Ｈ）、０．７５−０．７２（ｍ、２Ｈ）、０．６２−０．４３（ｍ、４Ｈ）、０．１８−０．１５（ｍ、２Ｈ）。
【０２００】
工程Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル−シス−２，６−ジシクロプロピル−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート）の合成
【化４４】
2019528307.tif 000065
【０２０１】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−シス−２，６−ジシクロプロピル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１．７ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中の２．０Ｍ  ＬＤＡ（３．３９ｍＬ、６．７８ｍｍｏｌ）を−７８℃でゆっくり添加した。２０分後、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（２．４１７ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）の溶液を混合物にゆっくり添加した。反応混合物を０℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下下で蒸発させ、残渣をヘキサン／酢酸エチル（２０／１、ｖ／ｖ）を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．６ｇ、収率５８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．７７（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０−４．１８（ｍ、１Ｈ）、２．８２−２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．７３−２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．５７−２．４９（ｍ、１Ｈ）、１．５５−１．５３（ｍ、１Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）、１．０９−１．０６（ｍ、１Ｈ）、０．６２−０．４２（ｍ、６Ｈ）、０．３５−０．２５（ｍ、１Ｈ）、０．２２−０．１１（ｍ、１Ｈ）。
【０２０２】
工程Ｅ：ｔｅｒｔ−ブチルシス−２，６−ジシクロプロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートの合成
【化４５】
2019528307.tif 000066
【０２０３】
ｔｅｒｔ−ブチル−シス−２，６−ジシクロプロピル−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１．６ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．２５５ｍｇ、４．９６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．２１４ｍｇ、１２．３９ｍｍｏｌ）、１，１０−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１１４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、およびジクロロメタン中の［１，１０−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１５４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中で８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をヘキサン／酢酸エチル（９／１、ｖ／ｖ）のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．６ｇ、収率９９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．４９（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７−４．０５（ｍ、１Ｈ）、２．８０−２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．５０−２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．３０−２．２８（ｍ、１Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ），１．３９−１．２５（ｍ、１Ｈ）、１．２８（ｓ、１２Ｈ）、１．０８−１．００（ｍ、１Ｈ）、０．５５−０．３７（ｍ、６Ｈ）、０．３０−０．２０（ｍ、１Ｈ）、０．１４−０．０５（ｍ、１Ｈ）。
【０２０４】
工程Ｆ：ｔｅｒｔ−ブチル−シス−２，６−ジシクロプロピル−４−（５−フルオロ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートの合成
【化４６】
2019528307.tif 000067
【０２０５】
ｔｅｒｔ−ブチル−シス−２，６−ジシクロプロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１．３５ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１．５５ｇ、１１．２２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ−Ｈ２Ｏ（２２ｍＬ、１０：１混合物）中の１−ブロモ−５−フルオロ−２−メチル−４−ニトロベンゼン（１．０５ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を窒素下で８０℃で１２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、生成物を酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をヘキサン／酢酸エチル（９／１、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．２０ｇ、収率７７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．８０−５．６５（ｍ、１Ｈ）、４．３０−４．２６（ｍ、１Ｈ）、３．３０−３．２０（ｍ、１Ｈ）、２．６５−２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．４９（ｄｄ、Ｊ＝１６．２、５．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、１．５３（ｓ、９Ｈ）、１．４０−１．３０（ｍ、１Ｈ）、０．９５−０．８３（ｍ、１Ｈ）、０．６８−０．４９（ｍ、６Ｈ）、０．３５−０．１４（ｍ、２Ｈ）。
【０２０６】
工程Ｇ：ｔｅｒｔ−ブチル−シス−２，６−ジシクロプロピル−４−（５−イソプロポキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートの合成
【化４７】
2019528307.tif 000068
【０２０７】
２０ｍＬの２−プロパノール中のｔｅｒｔ−ブチル−シス−２，６−ジシクロプロピル−４−（５−フルオロ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（６７０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．５７４ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で一晩撹拌し、室温に冷却した後、大部分の２−プロパノールを減圧下で蒸発させた。水を添加し、溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、粗生成物をヘキサン／酢酸エチル（９／１、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（７００ｍｇ、９５％）を黄色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６５（ｓ、１Ｈ）、６．８２（ｓ、１Ｈ）、５．７０−５．６６（ｍ、１Ｈ）、４．６６−４．５６（ｍ、１Ｈ）、４．３３−４．３０（ｍ、１Ｈ）、３．２８−３．２０（ｍ、１Ｈ）、２．６７−２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．４７（ｄｄ、Ｊ＝１６．０、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、１．５３（ｓ、９Ｈ）、１．４２−１．２４（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、６Ｈ）、０．７０−０．４４（ｍ、６Ｈ）、０．３４−０．２５（ｍ、１Ｈ）、０．２０−０．１０（ｍ、１Ｈ）。
【０２０８】
工程Ｈ：ｔｅｒｔ−ブチル−シス−４−（４−アミノ−５−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）−２，６−ジシクロプロピル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートの合成
【化４８】
2019528307.tif 000069
【０２０９】
２０ｍＬのエタノール中のｔｅｒｔ−ブチル−シス−２，６−ジシクロプロピル−４−（５−イソプロポキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（３８０ｍｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）の溶液に、数滴の１０％ＨＣｌ、続いて鉄粉（２８０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、鉄粉を濾過により除去した。エタノールを減圧下で除去し、表題化合物を薄淡黄色の油状物として得た。この生成物をさらに精製することなく直接使用した。
【０２１０】
工程Ｉ：５−クロロ−Ｎ２−（４−（（シス）−２，６−ジシクロプロピル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−２−イソプロポキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ４−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミンの合成
【化４９】
2019528307.tif 000070
【０２１１】
ｔｅｒｔ−ブチル−シス−４−（４−アミノ−５−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）−２，６−ジシクロプロピル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（３５０ｍｇ、０．８２２ｍｍｏｌ）、２，５−ジクロロ−Ｎ−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピリミジン−４−アミン（２８３ｍｇ、０．８２２ｍｍｏｌ）、キサントホス（４８ｍｇ、０．０８２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９ｍｇ、０．０４１１ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（８０１ｍｇ、２．４６６ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した。Ｎ２を反応混合物を通して５分間バブリングし、次いで反応容器を密封し、マイクロ波照射下で１５０℃に３０分間加熱した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加し、反応物を室温で６時間撹拌した。ジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸を真空下で除去した。残渣を分取ＨＰＬＣ（水中１０％〜６０％アセトニトリルの勾配）により精製して、表題化合物（１５０ｍｇ、収率２９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．３６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、７．７９−７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、５．６２（ｓ、１Ｈ）、４．７０−４．５８（ｍ、１Ｈ）、３．４４−３．３５（ｍ、２Ｈ）、２．９０−２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．７２−２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）、１．３３（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、６Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝６．９、６Ｈ）、１．２０−１．０３（ｍ、２Ｈ）、０．８４−０．７１（ｍ、６Ｈ）、０．５４−０．４４（ｍ、２Ｈ）。
【０２１２】
実施例８
５−クロロ−Ｎ２−（４−（（シス）−２，６−ジシクロプロピル−１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−２−イソプロポキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ４−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（化合物番号１６）の合成
【化５０】
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工程Ａ：シス−２，６−ジシクロプロピル−４−（５−イソプロポキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンの合成
【化５１】
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【０２１３】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−シス−２，６−ジシクロプロピル−４−（５−イソプロポキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（３９０ｍｇ、０．８５５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で６時間撹拌した。ジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸を真空下で除去し、１００ｍＬのジクロロメタンを添加し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。水層をさらに２回ジクロロメタン（各１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、次いで３７％ホルムアルデヒド（２０８ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２９０ｍｇ、１．３６８ｍｍｏｌ）、および酢酸（８２ｍｇ、１．３６８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を水（８０ｍＬ）を添加してクエンチし、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、酢酸エチル／メタノール（９／１、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２工程で２７５ｍｇ、８７％）を黄色の油状物として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３７１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１４】
工程Ｂ：４−（シス−２，６−ジシクロプロピル−１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−２−イソプロポキシ−５−メチルアニリンの合成
【化５２】
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【０２１５】
２０ｍＬのエタノール中のシス−２，６−ジシクロプロピル−４−（５−イソプロポキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（３７０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、数滴の１０％ＨＣｌ、続いて鉄粉（３３６ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、鉄粉を濾過により除去した。エタノールを減圧下で除去し、表題化合物を淡黄色の油状物として得た。この生成物をさらに精製することなく直接使用した。
【０２１６】
工程Ｃ：５−クロロ−Ｎ２−（４−（シス−２，６−ジシクロプロピル−１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−２−イソプロポキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ４−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミンの合成
【化５３】
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【０２１７】
４−（シス−２，６−ジシクロプロピル−１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−２−イソプロポキシ−５−メチルアニリン（２７０ｍｇ、０．７９４ｍｍｏｌ）、２，５−ジクロロ−Ｎ−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピリミジン−４−アミン（２７４ｍｇ、０．７９４ｍｍｏｌ）、キサントホス（４６ｍｇ、０．０７９４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（８０１ｍｇ、２．４６５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した。Ｎ２を反応混合物を通して５分間バブリングし、次いで反応容器を密封し、マイクロ波照射下で１５０℃に３０分間加熱した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（水中１０％〜６０％アセトニトリルの勾配）により精製して、表題化合物（１１０ｍｇ、収率２１％）を得た。ＭＳｍ／ｚ＝６５０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１８】
実施例９
インビトロ活性
Ｈ３１２２およびＫａｐｐａｓ−２９９細胞をＴｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ、米国）から購入し、元のストックから開始してから２ヶ月以内に使用した。すべての細胞株を推奨通りに培養した。細胞増殖阻害アッセイのために、ストックから最終濃度としての０．２％ＤＭＳＯを含有する培地まで稀釈した異なる濃度の試験化合物で、細胞を処理した。ＷＳＴ−８細胞増殖アッセイキット（Ｄｏｊｉｎｄｏ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用し、製造元の指示に従って、細胞生存率を決定した。３つ組での３回の独立した実験を行った。データをＰｒｉｓｍソフトウェアを使用して分析し、ＤＭＳＯ対照に対する５０％の細胞増殖阻害（ＩＣ５０）値を決定した。
【表４】
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【０２１９】
実施例１０
野生型および変異型ＡＬＫの阻害
Ｎ末端ＧＳＴ融合タンパク質として発現された野生型ヒトＡＬＫタンパク質の細胞質ドメイン（アミノ酸１０５８〜１６２０）をＣａｒｎａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ（日本）から購入した。精製後にＮ末端タグを切断して、変異ＡＬＫタンパク質をＳＦ９昆虫細胞中で発現させた。Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）から得たＬａｎｃｅ（登録商標）ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイキットを用いて、すべての酵素のキナーゼ活性を評価した。２．５μＬの化合物溶液および５μＬのタンパク質溶液を、黒色の低容量３８４ウェルマイクロタイタープレートに添加し、これを室温で穏やかに振盪しながら３０分間インキュベートし、続いて２．５μＬの蛍光標識ペプチド基質（ＵＬｉｇｈｔ（商標）−ＩＲＳ−１（Ｔｙｒ９８３）ペプチド）およびＡＴＰ混合溶液に添加した。アッセイの直前に、キナーゼ反応を１ｍＭ  ＥＧＴＡ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、および２ｍＭ  ＤＴＴ、０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０を含む５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）中で行った。ＡＴＰ、基質、およびＤＭＳＯの最終濃度は、それぞれ１００μＭ、２０ｎＭ、および０．５％であった。異なるＡＬＫタンパク質の濃度を、野生型およびすべての変異型ＡＬＫタンパク質の両方について比較可能な酵素活性を達成するように相応に調整した。最終ＡＬＫ濃度は、野生型、Ｆ１１７４Ｌ、Ｌ１１９６Ｍ、Ｓ１２０６Ｙ、Ｇ１２６９Ａ、およびＧ１２０２Ｒについて、それぞれ１ｎＭ、１ｎＭ、１ｎＭ、１２８ｎＭ、２ｎＭ、および４ｎＭであった。室温で穏やかに振盪しながら暗所で９０分間反応を行った後、製造元から得た検出緩衝液中の２０μＭ  ＥＤＴＡおよび２ｎＭ  Ｅｕ−Ｗ１０２４抗ホスホチロシン抗体（ＰＴ６６）混合溶液１０μＬを添加して反応を停止させ、ペプチド基質のリン酸化を検出した。最終混合物を暗所で１時間インキュベートした後、プレートをＴｅｃａｎ  Ｉｎｆｉｎｉｔｅ  Ｍ−１０００マルチモードプレートリーダー（Ｔｅｃａｎ、Ｄｕｒｈａｍ  ＮＣ）上で３２０ｎｍの励起波長で読み取った。ペプチド基質リン酸化に対応する６６５〜６２０ｎｍの強度比を用いて、６２０および６６５ｎｍの両方において発光強度を測定した。阻害剤のＩＣ５０値は、６６５／６２０ｎｍ対阻害剤濃度の比を非線形回帰によるシグモイド型用量反応曲線（可変傾斜（ｖａｒｉａｂｌｅ  ｓｌｏｐｅ））に適合することによって得た。表５および６を参照のこと。
【表５】
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【表６】
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【０２２０】
実施例１１
キナーゼ活性
ＬｅａｄＨｕｎｔｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ（現在、ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｆｒｅｍｏｎｔ、ＣＡ９４５３８、米国））から得たＫＩＮＯＭＥｓｃａｎ（商標）スクリーニングプラットフォームを用いて、化合物番号５を一連のヒトキナーゼに対する活性に対してスクリーニングした。表７を参照のこと。
【表７】
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【０２２１】
実施例１２
薬物動態
日常的に行われる薬物動態研究を、化合物番号５についてＳＤラットおよびビーグル犬で実施した。表８および９を参照のこと。
【０２２２】
実施例１３
インビボ有効性
薬物の調製
化合物番号５および６を９８％ＰＥＧ２００：２％ＴＰＧＳ（Ｓｉｇｍａ）の溶液に溶解した。ＬＤＫ３７８（セリチニブ）は既知のＡＬＫ阻害剤である。
【０２２３】
細胞培養
ヒトリンパ腫細胞ＫＡＲＰＡＳ２９９を、１０％ウシ胎児血清、１００単位／ｍｌのペニシリン、および１００単位／ｍｌのストレプトマイシン（ＧＩＢＣＯ（商標）、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．）を補充したＲＰＭＩ１６４０培地中において、３７℃、９５％空気、５％二酸化炭素で維持し、週２回継代した。
【０２２４】
異種移植腫瘍細胞の注入
異種移植用の腫瘍細胞をＰＢＳで２回洗浄し、５ｍｇ／ｍｌのマトリゲルタンパク質最終濃度のために１：１のＰＢＳおよびマトリゲル（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．）の氷冷混合物に再懸濁した。０．１ｍｌ中５×１０６個の細胞で、細胞を各マウスの脇腹領域に皮下（ｓ．ｃ．）注入した。すべての腫瘍をＳＣＩＤマウス（系統：２３６Ｃ．Ｂ−１７  ＳＣＩＤ、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）に接種した。
【０２２５】
異種移植腫瘍の増殖および体重のモニタリング
マウスで増殖している腫瘍のサイズをキャリパスを用いて二次元で測定した。腫瘍体積（ｍｍ３）＝（ＡｘＢ２）／２であり、ここで、ＡおよびＢはそれぞれ腫瘍の長さおよび幅（ｍｍ）である。処置中、腫瘍体積および体重を週に３回測定した。処置を停止した後、腫瘍の体積および体重を少なくとも週に１回測定した。
【０２２６】
毒性およびエンドポイントの評価
腫瘍が動物の全体重の１０％を超えることはできなかった。動物が２つ以上の腫瘍を有する場合、すべての腫瘍の総重量が動物の総体重の１０％を超えることはできなかった。実験期間の終了時においてまたは腫瘍サイズが総体重の１０％に近づいたとき、動物を安楽死させた。顕著な罹患率（ｍｏｒｂｉｄｉｔｙ）または体重の２０％超の体重減少を示した動物を安楽死させた。
【０２２７】
インビボ抗腫瘍有効性の決定
【０２２８】
処置を開始する前に、腫瘍を平均１５０ｍｍ３（７０〜２７０ｍｍ３）の体積まで増殖させたが、その時点で腫瘍への血管供給は十分に確立されていたはずである。許容可能なサイズ範囲内の腫瘍を有するマウスを無作為に分けて、７匹のマウスの処置群とした。薬物を１日１回で３週間、経口投与した。対照群はビヒクルのみを摂取した。図１を参照のこと。
【表８】
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【表９】
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【０２２９】
上記の実施形態および例示は、本開示の範囲に関して限定することを意図するものではなく、本明細書に提示される特許請求の範囲は、本明細書に明示的に提示されているかどうかに関わらずすべての実施形態および例示を包含することを意図すると理解すべきである。
【０２３０】
本明細書で引用されるすべての特許および公開物は、参照によりその全体が本明細書に完全に組み込まれる。
【図１】
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【国際調査報告】
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