(57)【要約】５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エステル及びそのシュウ酸塩の調製方法に関し、Ｌ−グルタミン酸又はＬ−グルタミン酸ナトリウム塩を原料とし、アルカリ性条件下にてクロロ酢酸と置換反応させて化合物ＩＩＩを調製する；酸性化試薬が存在する条件にてアルコールとエステル化反応して化合物ＩＶを得る；強アルカリの作用下にて、化合物（ＩＶ）は分子内での縮合反応により環を形成し、加水分解脱炭酸反応、エステル化反応が順番に進むことにより化合物Ｖを得る；化合物Ｖとベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩とが有機アルカリの存在にて縮合反応が進み、化合物ＶＩを得る；化合物ＶＩを還元してキラル分割することにより５Ｒ−ベンジルオキシアミノピぺリジン−２Ｓ−ギ酸エステルシュウ酸塩（ＩＩｂ）を得、当該化合物ＩＩｂを中和させることにより５Ｒ−ベンジルオキシアミノピぺリジン−２Ｓ−ギ酸エステル（ＩＩа）を得る。得られる５Ｒ−ベンジルオキシアミノピぺリジン−２Ｓ−ギ酸エステル（ＩＩа）又は５Ｒ−ベンジルオキシアミノピぺリジン−２Ｓ−ギ酸エステルシュウ酸塩（ＩＩｂ）はアビバクタム（Ｉ）の調製に用いられる。本発明に用いられる原料は安価で且つ入手しやすく、反応の選択性が高く、生産プロセスが環境に優しい。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
無機アルカリ又は有機アルカリにより提供されるアルカリ性条件下にて、１０〜７０℃の反応温度にてＬ−グルタミン酸又はＬ−グルタミン酸ナトリウム塩をクロロ酢酸と置換反応させ、Ｎ−カルボキシメチル−Ｌ−グルタミン酸（ＩＩＩ）を調製して得るという工程（１）と、
酸性化試薬が存在する条件にて、Ｎ−カルボキシメチル−Ｌ−グルタミン酸（ＩＩＩ）とアルコールとをエステル化反応させてＮ−アルコキシカルボニルメチル−Ｌ−グルタミン酸ジエステル（ＩＶ）を調製して得るという工程（２）と、
溶媒と強アルカリの作用下にて、Ｎ−アルコキシカルボニルメチル−Ｌ−グルタミン酸ジエステル（ＩＶ）は分子内での縮合反応が進み、縮合反応により得られる生成物は加水分解脱炭酸反応、エステル化反応が順番に進み、ピペリジン−５−オン−２Ｓ−ギ酸エステル（Ｖ）を調製して得るという工程（３）と、
得られるピペリジン−５−オン−２Ｓ−ギ酸エステル（Ｖ）とベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩とが有機アルカリが存在する溶媒の中で縮合反応が進み、５−ベンジルオキシイミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エステル（ＶＩ）を得るという工程（４）と、
前記５−ベンジルオキシイミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エステル（ＶＩ）を選択的に還元してキラル分割することにより５Ｒ−ベンジルオキシアミノピぺリジン−２Ｓ−ギ酸エステルシュウ酸塩（ＩＩｂ）を得るという工程（５）とを含み、
前記工程（２）において、前記酸性化試薬は塩化チオニル又はトリホスゲンであり、
前記工程（３）において、前記溶媒はテトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン又はメトキシシクロペンタンであり、前記加水分解脱炭酸反応は無機酸の作用下にて進むものであり、前記エステル化反応は塩化チオニル又はトリホスゲンとアルコールとの存在下にて進むものである
ことを特徴とする５Ｒ−ベンジルオキシアミノピぺリジン−２Ｓ−ギ酸エステルシュウ酸塩の調製方法。
【請求項２】
工程（１）における前記無機アルカリは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カルシウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム又は酢酸カルシウムからなる群より選ばれた一つ又はそれらの組み合わせであり、前記有機アルカリはトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミンからなる群より選ばれた一つ又はそれらの組み合わせであり、好ましくは、前記Ｌ−グルタミン酸ナトリウム塩はＬ−グルタミン酸モノナトリウム塩又はＬ−グルタミン酸ジナトリウム塩である
請求項１に記載の５Ｒ−ベンジルオキシアミノピぺリジン−２Ｓ−ギ酸エステルシュウ酸塩の調製方法。
【請求項３】
工程（１）における前記クロロ酢酸と無機アルカリ又は有機アルカリとＬ−グルタミン酸又はＬ−グルタミン酸ナトリウム塩とのモル比が（１．０〜３．０）：（１．０〜４．０）：１であり、好ましくは、工程（１）における前記反応温度が２５〜５５℃である
請求項１に記載の５Ｒ−ベンジルオキシアミノピぺリジン−２Ｓ−ギ酸エステルシュウ酸塩の調製方法。
【請求項４】
工程（２）において塩化チオニルを酸性化試薬として用いる場合、塩化チオニルとＮ−カルボキシメチル−Ｌ−グルタミン酸（ＩＩＩ）とのモル比が（３．０〜６．０）：１であり、前記エステル化反応の温度が３０〜９５℃であり、好ましくは工程（２）においてトリホスゲンを酸性化試薬として用いる場合、トリホスゲンとＮ−カルボキシメチル−Ｌ−グルタミン酸（ＩＩＩ）とのモル比が（１．０〜２．０）：１であり、前記エステル化反応の温度が５０〜１００℃である
請求項１に記載の５Ｒ−ベンジルオキシアミノピぺリジン−２Ｓ−ギ酸エステルシュウ酸塩の調製方法。
【請求項５】
工程（２）における前記アルコールはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、ｎ−ペンタノール、イソペンタノール、ｔ−ペンタノール、ヘキサノールからなる群より一つを選択するか、或いはベンジルアルコール、オルト−メチルベンジルアルコール、パラ−メチルベンジルアルコールからなる群より一つを選択し、好ましくは、前記アルコールとＮ−カルボキシメチル−Ｌ−グルタミン酸（ＩＩＩ）との質量比が（１〜３０）：１である
請求項１に記載の５Ｒ−ベンジルオキシアミノピぺリジン−２Ｓ−ギ酸エステルシュウ酸塩の調製方法。
【請求項６】
工程（３）における前記溶媒とＮ−アルコキシカルボキシメチル−Ｌ−グルタミン酸ジエステル（ＩＶ）との質量比が４：１〜２０：１であり、前記強アルカリは水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム−ｔ−ブトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシド又はナトリウムベンジルオキシドであり、好ましくは、前記強アルカリとＮ−アルコキシカルボキシメチル−Ｌ−グルタミン酸ジエステル（ＩＶ）とのモル比が（１．０〜２．０）：１である
請求項１に記載の５Ｒ−ベンジルオキシアミノピぺリジン−２Ｓ−ギ酸エステルシュウ酸塩の調製方法。
【請求項７】
工程（３）における加水分解脱炭酸反応の温度は２０〜６０℃であり、エステル化反応に用いられるアルコールはメタノール、エタノール又はベンジルアルコールであり、当該アルコールとＮ−アルコキシカルボニルメチル−Ｌ−グルタミン酸ジエステル（ＩＶ）との質量比が（１〜３０）：１であり、塩化チオニル又はトリホスゲンとＮ−アルコキシカルボニルメチル−Ｌ−グルタミン酸ジエステル（ＩＶ）とのモル比が（０．３〜３．０）：１であり、前記エステル化反応の温度は５０〜１００℃である
請求項１に記載の５Ｒ−ベンジルオキシアミノピぺリジン−２Ｓ−ギ酸エステルシュウ酸塩の調製方法。
【請求項８】
工程（４）における前記溶媒は酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエンからなる群より選ばれた一つ又はそれらの組み合わせであり、前記有機アルカリはトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミンからなる群より選ばれた一つ又はそれらの組み合わせであり、前記溶媒とピペリジン−５−オン−２Ｓ−ギ酸エステル（Ｖ）との質量比が４：１〜１２：１であり、前記ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩とピペリジン−５−オン−２Ｓ−ギ酸エステル（Ｖ）とのモル比が（０．９〜１．５）：１であり、前記反応温度は４０〜８０℃である
請求項１に記載の５Ｒ−ベンジルオキシアミノピぺリジン−２Ｓ−ギ酸エステルシュウ酸塩の調製方法。
【請求項９】
工程（５）における前記選択的還元は濃硫酸の存在で酢酸エチルに還元剤を加えて進むものであり、好ましくは、前記還元剤は水素化ホウ素ナトリウム、トリシアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、トリプロピオニルオキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、トリシアノ水素化ホウ素カリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素カリウム又はトリプロピオニルオキシ水素化ホウ素カリウムであり、好ましくは、前記還元剤と５−ベンジルオキシイミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エステル（ＶＩ）とのモル比が（２．０〜４．０）：１である
請求項１に記載の５Ｒ−ベンジルオキシアミノピぺリジン−２Ｓ−ギ酸エステルシュウ酸塩の調製方法。
【請求項１０】
請求項１ないし９のいずれかに記載の５Ｒ−ベンジルオキシアミノピぺリジン−２Ｓ−ギ酸エステルシュウ酸塩を調製する工程と、且つ溶媒の中で得られる５Ｒ−ベンジルオキシアミノピぺリジン−２Ｓ−ギ酸エステルシュウ酸塩（ＩＩｂ）をアルカリで中和させることにより５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エステル（ＩＩа）を得るという工程を含み、
前記溶媒は酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエンからなる群より選ばれた一つ又はそれらの組み合わせであり、前記溶媒と化合物（ＩＩｂ）との質量比が４：１〜１２：１であり、好ましくは、前記アルカリと５Ｒ−ベンジルオキシアミノピぺリジン−２Ｓ−ギ酸エステルシュウ酸塩（ＩＩｂ）とのモル比が（１．５〜３．０）：１である
ことを特徴とする５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エステル（ＩＩа）の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エステル及びそのシュウ酸塩の調製方法に関し、医薬生化学の分野に属する。
【背景技術】
【０００２】
５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エステル及び５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エステルシュウ酸塩はアビバクタムを調製するための肝心な中間体である。
アビバクタムはジアザビシクロオクタノン化合物の非β−ラクタム系抑制剤に属する。アビバクタムはＡ型（ＥＳＢＬとＫＰＣを含む）とＣ型のβ−ラクタマーゼを抑制することができる。アビバクタムは各種のセファロスポリンとカルバペネム系抗生物質とともに用いる場合、広域スペクトル抗菌活性を有し、特に、基質特異性拡張型β−ラクタマーゼを含む大腸菌とクレブス肺炎桿菌、
過剰なＡｍｐＣ酵素を含む大腸菌及びＡｍｐＣと基質特異性拡張型β−ラクタマーゼを同時に含む大腸菌に対する活性が顕著である。式Ｉはアビバクタムのナトリウム塩であり、そのＣＡＳ番号が１１９２４９１−６１−４であり、化学名が［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−（アミノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］硫酸ナトリウムであり、構造式が下記の式Ｉのように示される。
【０００３】
【化１】
2019528254.tif 000002
【０００４】
５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エステルを調製するための肝心な中間体である。特許文献１には５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エステルとアビバクタムの合成方法が提案されいる。特許文献２及び３には反応経路１のように示される５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エステルの合成が提案されており、その本質は、Ｎ（窒素原子）が保護されたＬ−ピログルタミン酸エステルを出発原料とし、トリメチルスルフォキソニウム・アイオダイドにより開環して炭素鎖を形成し、ベンジルオキシアミンによりカルボニル基をイミンに転換し、酸性化条件下にて保護基を脱し、アルカリ性条件下にて閉環し、最後に還元剤により還元し、キラル分割により製品ＩＩｂを得る。当該方法は価格が比較的高い出発原料及びトリメチルスルフォキソニウム・アイオダイドを用いるものであるため、総収率が高くない。
【０００５】
【化２】
2019528254.tif 000003
反応経路１
【０００６】
特許文献４には、Ｎ（窒素原子）が保護されたＬ−ピログルタミン酸エステルをも出発原料とし、トリメチルスルフォキソニウム・アイオダイドにより開環して炭素鎖を形成するという他の合成方法（反応経路２を参照）が提案されている。反応経路１とは違って、当該特許文献においてまずイリジウムの触媒により閉環し、選択的還元によりＳ−配置のアルコールを得、次にＮ−ベンジルオキシ−２−ニトロフェニルスルホンアミドにより立体配置反転が実現するとともにヒドロキシがアミノに転換される；まず水酸化リチウムとチオグリコール酸の作用下にて２−ニトロフェニルスルホンクロリド基を脱し、次にトリフルオロ酢酸によりＮ（窒素原子）を保護する保護基を脱して製品を得る。当該方法は操作が煩雑で且つ高価なイリジウムの触媒が用いられるものであるため、総収率が１５％のみである。
【０００７】
【化３】
2019528254.tif 000004
反応経路２
【０００８】
前記反応経路１及び反応経路２にはいずれも価格が比較的高い出発原料及びトリメチルスルフォキソニウム・アイオダイドが炭素鎖を形成する方法として用いられ、且つ反応経路２には高価なイリジウムの触媒が用いられる。この二種の反応経路は保護、脱保護が必要であるため、操作が極めて煩雑であり、溶液の使用量が大きく、「三廃」の排出量が大きく、原子の利用率が低く、環境に優しくない。また、前記反応経路により得られる製品は収率が低く、工業的な製造に有利ではない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】ＷО２０１２１７２３６８Ａ
【特許文献２】ＵＳ２０１０１９７９２８
【特許文献３】ＵＳ２０１３０１２７１２
【特許文献４】ＵＳ２０１４０２７５００１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は先行技術における上記問題点に鑑みてなされたものであり、改善されたアビバクタム中間体の調製方法を提供し、前記中間体は５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エステル（ＩＩа）及び５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エステルシュウ酸塩（ＩＩｂ）である。即ち、本発明は改善された５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エステル（ＩＩа）及び５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エステルシュウ酸塩（ＩＩｂ）の調製方法を提供するものである。
【００１１】
本発明はＬ−グルタミン酸又はＬ−グルタミン酸ナトリウム塩を出発原料とするものであるため、安価で且つ入手しやすい。各工程の反応は選択性が高く、目標生成物の収率が高い。
【００１２】
以下、本明細書で用いられる用語を説明する。
化合物ＩＩＩ：Ｎ−カルボキシメチル−Ｌ−グルタミン酸（ＩＩＩ）；
化合物ＩＶ：Ｎ−アルコキシカルボニルメチル−Ｌ−グルタミン酸ジエステル（ＩＶ）；
化合物Ｖ：ピペリジン−５−オン−２Ｓ−ギ酸エステル（Ｖ）；
化合物ＶＩ：５−ベンジルオキシイミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エステル（ＶＩ）；
目標生成物１：５Ｒ−ベンジルオキシアミノピぺリジン−２Ｓ−ギ酸エステルシュウ酸塩（ＩＩｂ）；
目標生成物２：５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エステル（ＩＩа）；
【００１３】
本明細書で用いられる化合物の番号は構造式の番号と完全に一致しており、いずれも同じ化合物を指す。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本願に係る発明は以下のとおりである。
無機アルカリ又は有機アルカリにより提供されるアルカリ性条件下にて、１０〜７０℃の反応温度にてＬ−グルタミン酸又はＬ−グルタミン酸ナトリウム塩をクロロ酢酸と置換反応させ、Ｎ−カルボキシメチル−Ｌ−グルタミン酸（ＩＩＩ）を調製して得るという工程（１）と、
酸性化試薬が存在する条件にて、Ｎ−カルボキシメチル−Ｌ−グルタミン酸（ＩＩＩ）とアルコールとをエステル化反応させてＮ−アルコキシカルボニルメチル−Ｌ−グルタミン酸ジエステル（ＩＶ）を調製して得るという工程（２）と、
溶媒と強アルカリの作用下にて、Ｎ−アルコキシカルボニルメチル−Ｌ−グルタミン酸ジエステル（ＩＶ）は分子内での縮合反応が進み、縮合反応により得られる生成物は加水分解脱炭酸反応、エステル化反応が順番に進み、ピペリジン−５−オン−２Ｓ−ギ酸エステル（Ｖ）を調製して得るという工程（３）と、
得られるピペリジン−５−オン−２Ｓ−ギ酸エステル（Ｖ）とベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩とが有機アルカリが存在する溶媒の中で縮合反応が進み、５−ベンジルオキシイミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エステル（ＶＩ）を得るという工程（４）と、
前記５−ベンジルオキシイミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エステル（ＶＩ）を選択的に還元してキラル分割することにより５Ｒ−ベンジルオキシアミノピぺリジン−２Ｓ−ギ酸エステルシュウ酸塩（ＩＩｂ）を得るという工程（５）とを含み、
前記工程（２）において、前記酸性化試薬は塩化チオニル又はトリホスゲンであり、
前記工程（３）において、前記溶媒はテトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン又はメトキシシクロペンタンであり、前記加水分解脱炭酸反応は無機酸の作用下にて進むものであり、前記エステル化反応は塩化チオニル又はトリホスゲンとアルコールとの存在下にて進むものであることを特徴とする５Ｒ−ベンジルオキシアミノピぺリジン−２Ｓ−ギ酸エステルシュウ酸塩の調製方法。
【００１５】
本発明において、前記５Ｒ−ベンジルオキシアミノピぺリジン−２Ｓ−ギ酸エステルシュウ酸塩（ＩＩｂ）を調製する工程と、且つ得られる５Ｒ−ベンジルオキシアミノピぺリジン−２Ｓ−ギ酸エステルシュウ酸塩（ＩＩｂ）を中和させて５Ｒ−ベンジルオキシアミノピぺリジン−２Ｓ−ギ酸エステル（ＩＩa）を得るという工程とを含む５Ｒ−ベンジルオキシアミノピぺリジン−２Ｓ−ギ酸エステル（ＩＩa）の調製方法。
【００１６】
本発明の反応経路は以下のとおりである（反応経路３）。
【００１７】
【化４】
2019528254.tif 000005
【００１８】
前記反応式において、ＲはＨ、アルカリ金属イオン又はアルカリ土類金属イオンであり、Ｒ’はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｔ−ペンチルを例とするＣ１−６脂肪族置換基、一般式がＣ６Ｈ１３−であるヘキシル又はベンジル、オルト−メチルベンジルもしくはパラ−メチルベンジルを例とする任意に置換されたＣ６−９芳香族アルコールもしくはアルキル化芳香族アルコールである。
【００１９】
本発明において、さらに、工程（１）における前記アルカリ性条件は無機アルカリ又は有機アルカリを加えることにより提供されるものであり、前記無機アルカリは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カルシウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム又は酢酸カルシウムからなる群より選ばれた一つ又はそれらの組み合わせであり、前記有機アルカリはトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミンからなる群より選ばれた一つ又はそれらの組み合わせである。
【００２０】
本発明において、好ましくは、工程（１）における前記Ｌ−グルタミン酸ナトリウム塩はＬ−グルタミン酸モノナトリウム塩又はＬ−グルタミン酸ジナトリウム塩である。
【００２１】
本発明において、さらに、工程（１）におけるクロロ酢酸と無機アルカリ又は有機アルカリとＬ−グルタミン酸又はＬ−グルタミン酸ナトリウム塩とのモル比が（１．０〜３．０）：（１．０〜４．０）：１である。
【００２２】
本発明において、好ましくは、工程（１）における前記反応温度が２５〜５５℃であり、反応時間が１〜９時間である。さらに、前記反応温度が３０〜４５℃であり、反応時間が３〜７時間である。
【００２３】
本発明において、工程（２）において塩化チオニルを酸性化試薬として用いる場合、塩化チオニルとＮ−カルボキシメチル−Ｌ−グルタミン酸（ＩＩＩ）とのモル比が（３．０〜６．０）：１であり、前記エステル化反応の温度が３０〜９５℃であり、６０〜８５℃が好ましい。
【００２４】
本発明において、工程（２）においてトリホスゲンを酸性化試薬として用いる場合、トリホスゲンとＮ−カルボキシメチル−Ｌ−グルタミン酸（ＩＩＩ）とのモル比が（１．０〜２．０）：１であり、前記エステル化反応の温度が５０〜１００℃であり、７０〜９０℃が好ましい。
【００２５】
本発明において、工程（２）における前記エステル化反応の時間は１〜８時間であり、５〜７時間が好ましい。  
【００２６】
本発明において、工程（２）における前記アルコールは任意なＣ１−６飽和脂肪族アルコールであり、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、ｎ−ペンタノール、イソペンタノール、ｔ−ペンタノール、ヘキサノールからなる群より一つを選択するのが好ましいか、或いは前記アルコールは任意に置換されたＣ６−９芳香族アルコール又はアルキル化芳香族アルコールであり、ベンジルアルコール、オルト−メチルベンジルアルコール、パラ−メチルベンジルアルコールからなる群より一つを選択するのが好ましい。
【００２７】
本発明において、好ましくは、前記アルコールとＮ−カルボキシメチル−Ｌ−グルタミン酸（ＩＩＩ）との質量比が（１〜３０）：１であり、より好ましくは（１０〜２５）：１であり、さらに好ましくは（５．０〜１５．０）：１である。
【００２８】
本発明において、工程（３）における前記溶媒とＮ−アルコキシカルボキシメチル−Ｌ−グルタミン酸ジエステル（ＩＶ）との質量比が４：１〜２０：１である。前記強アルカリは水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム−ｔ−ブトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシド又はナトリウムベンジルオキシドであり、前記強アルカリとＮ−アルコキシカルボキシメチル−Ｌ−グルタミン酸ジエステル（ＩＶ）とのモル比が（１．０〜２．０）：１である。
【００２９】
本発明において、工程（３）における前記分子内での縮合反応により環を形成する反応温度は−２０〜３０℃である。原料を安全に投入し、過温を防止するために、特に好ましくは、Ｎ−アルコキシカルボニルメチル−Ｌ−グルタミン酸ジエステル（ＩＶ）を滴下し始める時に０℃を超えないように温度を制御し、滴下を終えた後で反応温度が２０〜２５℃である。分子内での縮合反応により環を形成する反応時間は約２〜５時間である。
【００３０】
本発明において、工程（３）における加水分解脱炭酸反応の温度は２０〜６０℃であり、２０〜３０℃が好ましい。前記加水分解脱炭酸反応の時間は２〜６時間である。
【００３１】
本発明において、工程（３）におけるエステル化反応に用いられるアルコールはメタノール、エタノール又はベンジルアルコールであり、当該アルコールとＮ−アルコキシカルボニルメチル−Ｌ−グルタミン酸ジエステル（ＩＶ）との質量比が（１〜３０）：１であり、（５〜１５）：１がさらに好ましい。塩化チオニル又はトリホスゲンとＮ−アルコキシカルボニルメチル−Ｌ−グルタミン酸ジエステル（ＩＶ）とのモル比が（０．３〜３．０）：１であり、前記エステル化反応の温度は５０〜１００℃である。好ましくは、エステル化反応時間は１〜８時間である。
【００３２】
本発明において、工程（４）における前記溶媒は酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエンからなる群より選ばれた一つ又はそれらの組み合わせであり、前記有機アルカリはトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミンからなる群より選ばれた一つ又はそれらの組み合わせである。前記溶媒とピペリジン−５−オン−２Ｓ−ギ酸エステル（Ｖ）との質量比が４：１〜１２：１である。
【００３３】
工程（４）において、前記ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩とピペリジン−５−オン−２Ｓ−ギ酸エステル（Ｖ）とのモル比が（０．９〜１．５）：１であり、前記縮合反応の温度は４０〜８０℃であり、好ましくは５０〜６５℃である。工程（４）において、前記縮合反応は２〜５時間である。
【００３４】
本発明において、工程（５）における前記選択的還元は濃硫酸の存在で酢酸エチルに還元剤を加えて進むものである；前記酢酸エチルと５−ベンジルオキシイミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エステル（ＶＩ）との質量比が５：１〜２０：１である；さらに好ましくは、前記還元剤は水素化ホウ素ナトリウム、トリシアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、トリプロピオニルオキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、トリシアノ水素化ホウ素カリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素カリウム又はトリプロピオニルオキシ水素化ホウ素カリウムである。好ましくは、前記還元剤と５−ベンジルオキシイミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エステル（ＶＩ）とのモル比が（２．０〜４．０）：１である。前記濃硫酸の質量分率が９０〜９８％である；前記質量分率が９８％の濃硫酸と５−ベンジルオキシイミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エステル（ＶＩ）とのモル比が（３．０〜６．０）：１である。
【００３５】
本発明において、工程（５）における前記キラル分割はシュウ酸を用いて行うものである；キラル分割は先行技術によって行えればよい。
【００３６】
前記工程（１）〜（５）を含み、且つ溶媒の中で得られる５Ｒ−ベンジルオキシアミノピぺリジン−２Ｓ−ギ酸エステルシュウ酸塩（ＩＩｂ）をアルカリで中和させることにより５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エステル（ＩＩа）を得るという工程（６）をさらに含む５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エステル（ＩＩа）の調製方法。
【００３７】
好ましくは、工程（６）における前記溶媒は酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエンからなる群より選ばれた一つ又はそれらの組み合わせであり、前記溶媒と化合物（ＩＩｂ）との質量比が４：１〜１２：１である。
【００３８】
好ましくは、工程（６）におけるアルカリは炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カルシウム、アンモニア水からなる群より選ばれた一つ又はそれらの組み合わせである；当該アルカリと５Ｒ−ベンジルオキシアミノピぺリジン−２Ｓ−ギ酸エステルシュウ酸塩（ＩＩｂ）とのモル比が（１．５〜３．０）：１である。
【００３９】
好ましくは、工程（６）における中和の反応温度は１０〜４０℃である；好ましくは、中和の反応時間が２〜５時間である。
【００４０】
なお、本発明に係る前記各反応工程において、得られる各中間生成物に必要な分離、洗浄などの後処理はいずれも先行技術によって行えればよい。本発明の実施例は好ましい実施形態のみであり、これらに限られない。
【００４１】
本発明で得られる５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エステル（ＩＩа）又は５Ｒ−ベンジルオキシアミノピぺリジン−２Ｓ−ギ酸エステルシュウ酸塩（ＩＩｂ）を原料とし、既知の方法によりアビバクタム（Ｉ）を調製し、アビバクタム（Ｉ）を調製する反応式は以下のように示される（反応経路４）。
【００４２】
【化５】
2019528254.tif 000006
（ＲはＨ、アルカリ金属イオン又はアルカリ土類金属イオン）
【発明の効果】
【００４３】
１、本発明において、Ｌ−グルタミン酸又はＬ−グルタミン酸ナトリウム塩を出発原料とし、置換反応によりＮ−カルボキシメチル−Ｌ−グルタミン酸（ＩＩＩ）を調製して得る。用いられる原料は安価で入手しやすく、且つ分子構造が目標生成物の調製に適し、背景技術に言及された保護剤を用いる必要がなく、原料は原子経済性が高い。
【００４４】
２、本発明で提供された反応経路は５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エステル（ＩＩа）及びそのシュウ酸塩に関する新規な調製方法であり、各工程における反応の反応選択性が高く、例えば、制御された反応温度とｐＨに基づいて、工程（１）においてアミノとクロロ酢酸塩のＳＮ２置換反応しかなく、他の反応できる官能基が全くないため、反応選択性は１００％に達する；工程（２）において三つのカルボキシル基がすべてエステル化され、カルボキシル基しか関連するエステル化反応ができないため、反応選択性は１００％である；工程（３）において分子内での縮合反応が進み、六員環の閉環方式が二種あるが、脱炭酸後で二種の閉環方式には同じ生成物が得られるため、当該工程の反応選択性は１００％である；工程（４）はベンジルオキシアミンとカルボニルとが反応するものであり、原料を投入する割合を制御することにより、反応選択性がほぼ１００％であるようにイミン製品を得られる。
【００４５】
３、驚くことに、本発明者らは、Ｎ−カルボキシメチル−Ｌ−グルタミン酸（ＩＩＩ）をエステル化させる際に塩化チオニル又はトリホスゲンを酸性化試薬として用い、反応が終わった後で生じた二酸化硫黄又は二酸化炭素が気体の形で系から排出されるため、後処理が非常に便利であることを見出した。
【００４６】
４、本発明において、原料が安価で且つ入手しやすく、反応条件が制御されやすく、反応選択性が高く、操作性が高く、プロセスが簡潔であり、目標生成物の収率が高い。例えば、５Ｒ−ベンジルオキシアミノピぺリジン−２Ｓ−ギ酸エステルシュウ酸塩（ＩＩｂ）の総収率が６０％より高く（Ｌ−グルタミン酸ナノナトリウム塩、即ち味の素に準じて計算する）、最高収率が７５％に達し、製品のコストが低い。廃液の排出が少なくなってプロセスが環境に優しい。
【００４７】
５、本発明で調製された５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エステル（ＩＩа）及び５Ｒ−ベンジルオキシアミノピぺリジン−２Ｓ−ギ酸エステルシュウ酸塩（ＩＩｂ）は肝心な中間体化合物としてアビバクタム（Ｉ）の調製に用いらえるのが可能であり、原子は経済性が高く、プロセスが環境に優しく、アビバクタムのコストダウンと工業的な清潔な生産である。
【図面の簡単な説明】
【００４８】
【図１】５Ｒ−ベンジルオキシアミノピぺリジン−２Ｓ−ギ酸メチルシュウ酸塩（ＩＩｂ１）の核磁気スペクトルチャート
【図２】５Ｒ−ベンジルオキシアミノピぺリジン−２Ｓ−ギ酸エチルシュウ酸塩（ＩＩｂ２）の核磁気スペクトルチャート
【図３】５Ｒ−ベンジルオキシアミノピぺリジン−２Ｓ−ギ酸ベンジルシュウ酸塩（ＩＩｂ３）の核磁気スペクトルチャート
【発明を実施するための最良の形態】
【００４９】
以下、実施例に基づいて本発明を説明するが、これらの実施例に限定されていない。
特に断らない限り、実施例で記載される「％」はいずれも質量百分率を意味するものとする。
【００５０】
ガスクロマトグラフ又は液体クロマトグラフにより反応過程と製品の純度をモニターし、キラルカラム（ＥＳ−ＯＶＳ、１５０ｍｍ×４．６ｍｍ、アジレント・テクノロジー（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ））が配置される液体クロマトグラフにより光学純度（面積比％）を検測し、収率とe．e％値を算出する。  
【００５１】
＜実施例１：Ｎ−カルボキシメチル−Ｌ−グルタミン酸（ＩＩＩ）の調製＞
攪拌機と温度計が配置される５００ｍＬの四つ口フラスコに水１５０ｇ、クロロ酢酸１４．５ｇを加えて攪拌する；３０％水酸化ナトリウムの水溶液を用いて系のｐＨを１０〜１１に調節する；Ｌ−グルタミン酸１４．７ｇ（０．１０モル）を加え、３０〜３５℃にて４時間攪拌しながら反応させ、反応が終わった後冷却する。温度を０〜５℃に維持し、３０％塩酸を滴下して系のｐＨを２〜３に調節し、ろ過し、アセトンを用いてそれぞれ１０ｇの濾過ケークを２回洗浄し、乾燥させてＨＰＬＣ純度が９９．５％で且つ収率が９０．２％であるＮ−カルボキシメチル−Ｌ−グルタミン酸１８．５ｇを得る。
【００５２】
＜実施例２：Ｎ−カルボキシメチル−Ｌ−グルタミン酸（ＩＩＩ）の調製＞
攪拌機と温度計が配置される５００ｍＬの四つ口フラスコに水１５０ｇ、クロロ酢酸１４．５ｇを加えて攪拌する；２０％炭酸ナトリウムの水溶液を用いて系のｐＨを１０〜１１に調節する；Ｌ−グルタミン酸モノナトリウム塩（味の素）１６．９ｇ（０．１０モル）を加え、４０〜４５℃にて６時間攪拌しながら反応させ、反応が終わった後冷却する。温度を０〜５℃に維持し、３０％塩酸を滴下して系のｐＨを２〜３に調節し、ろ過し、アセトンを用いてそれぞれ１０ｇの濾過ケークを２回洗浄し、乾燥させてＨＰＬＣ純度が９９．６％で且つ収率が９２．２％であるＮ−カルボキシメチル−Ｌ−グルタミン酸１８．９ｇを得る。得られるＮ−カルボキシメチル−Ｌ−グルタミン酸をそれぞれ実施例３、４、５に用いる。
【００５３】
＜実施例３：Ｎ−メトキシカルボニルメチル−Ｌ−グルタミン酸ジメチル（ＩＶ1）の調製＞
攪拌機、温度計、還流凝縮管（３０％水酸化ナトリウム水溶液で吸収する装置に接続する）が配置される１０００ｍＬの四つ口フラスコにメタノール３５０ｇ、Ｎ−カルボキシメチル−Ｌ−グルタミン酸（ＩＩＩ）２０．５ｇ（０．１０モル）、塩化チオニル６０．０ｇ（０．５モル）を加えて加熱し、６０〜６５℃にて７時間反応させる。２０〜２５℃まで冷却し、窒素ガスで系中の塩化水素ガスを置換し、３０分間置換した後、過剰な塩化チオニルとメタノールを蒸留により回収し、次に残り物に新鮮なメタノール３５０ｇ、炭酸カリウム３４．５ｇ（０．２５モル）を加え、２０〜２５℃にて１時間攪拌する。ろ過し、それぞれ５０ｇの濾過ケークをメタノールで２回洗浄し、濾過液を合わせて、常圧蒸留によりメタノールを回収した後、減圧蒸留によりＨＰＬＣ純度が９９．５％で且つ収率が８９．５％である無色透明液体Ｎ−メトキシカルボニルメチル−Ｌ−グルタミン酸ジメチル（ＩＶ1）２２．１ｇを得る。得られるＮ−メトキシカルボニルメチル−Ｌ−グルタミン酸ジメチル（ＩＶ1）を実施例６に用いる。
【００５４】
＜実施例４：Ｎ−エトキシカルボニルメチル−Ｌ−グルタミン酸ジエチル（ＩＶ２）の調製＞
攪拌機、温度計、還流凝縮管（３０％水酸化ナトリウム水溶液で吸収する装置に接続する）が配置される１０００ｍＬの四つ口フラスコにエタノール４００ｇ、Ｎ−カルボキシメチル−Ｌ−グルタミン酸（ＩＩＩ）２０．５ｇ（０．１０モル）、トリホスゲン１９．５ｇ（０．２モル）を加えて加熱し、７０〜７５℃にて６時間反応させる。２０〜２５℃まで冷却し、窒素ガスで系中の塩化水素ガスを置換し、３０分間置換した後、エタノールを蒸留により回収し、次に残り物に新鮮なエタノール４００ｇ、炭酸カリウム３４．５ｇ（０．２５モル）を加え、２０〜２５℃にて１時間攪拌する。ろ過し、それぞれ５０ｇの濾過ケークをメタノールで２回洗浄し、濾過液を合わせて、常圧蒸留によりメタノールを回収した後、減圧蒸留によりＨＰＬＣ純度が９９．７％で且つ収率が９２．３％である無色透明液体Ｎ−エトキシカルボニルメチル−Ｌ−グルタミン酸ジエチル（ＩＶ２）２６．７ｇを得る。得られるＮ−エトキシカルボニルメチル−Ｌ−グルタミン酸ジエチル（ＩＶ２）を実施例７に用いる。
【００５５】
＜実施例５：Ｎ−ベンジルオキシカルボニルメチル−Ｌ−グルタミン酸ジベンジル（ＩＶ３）の調製＞
攪拌機、温度計、還流凝縮管（３０％水酸化ナトリウム水溶液で吸収する装置に接続する）が配置される１０００ｍＬの四つ口フラスコにベンジルアルコール３００ｇ、Ｎ−カルボキシメチル−Ｌ−グルタミン酸（ＩＩＩ）２０．５ｇ（０．１０モル）、塩化チオニル６０．０ｇ（０．５モル）を加え、８０〜８５℃にて６時間反応させる。２０〜２５℃まで冷却し、窒素ガスで系中の塩化水素ガスを置換し、１時間置換した後、過剰な塩化チオニルとベンジルアルコールを蒸留により回収し、次に残り物に新鮮なベンジルアルコール４００ｇ、炭酸カリウム３４．５ｇ（０．２５モル）を加え、２０〜２５℃にて１時間攪拌する。ろ過し、それぞれ１００ｇの濾過ケークをベンジルアルコールで２回洗浄し、濾過液を合わせて、常圧蒸留によりベンジルアルコールを回収した後、減圧蒸留によりＨＰＬＣ純度が９９．１％で且つ収率が９１．６％である薄い黄色い透明液体Ｎ−ベンジルオキシカルボニルメチル−Ｌ−グルタミン酸ジベンジル４３．５ｇを得る。得られるＮ−ベンジルオキシカルボニルメチル−Ｌ−グルタミン酸ジベンジル（ＩＶ３）を実施例８に用いる。
【００５６】
＜実施例６：ピペリジン−５−オン−２Ｓ−ギ酸メチル（Ｖ１）の調製＞
攪拌機と温度計が配置される５００ｍＬの四つ口フラスコにテトラヒドロフラン２００ｇ、ナトリウムメトキシド６．０ｇ（０．１１モル）を加え、−５〜０℃まで冷却し、当該温度にてＮ−メトキシカルボニルメチル−Ｌ−グルタミン酸ジメチル（ＩＶ１）２４．５ｇ（０．１モル）のテトラヒドロフラン（２０ｇ）溶液を滴下し、滴下を終えた後、２０〜２５℃にて４時間攪拌しながら反応させる。ろ過し、それぞれ５０ｇの濾過ケークをテトラヒドロフランで２回洗浄し、濾過液を合わせて、常圧蒸留によりテトラヒドロフランを回収した後、得られた固体に水１００ｇ、３０％塩酸１５ｇ、１，２−ジクロロエタン２００ｇを加え、２０〜２５℃にて攪拌しながら加水分解反応が２時間進む。次に、層化し、それぞれ５０ｇの水層を１，２−ジクロロエタンで抽出し、有機相を合わせて、当該有機相にメタノール２００ｇ、塩化チオニル３０．０ｇ（０．２５モル）を加えて加熱して、６０〜６５℃にてエステル化反応が７時間進む。
【００５７】
得られた生成物を以下のように後処理を行う。２０〜２５℃まで冷却し、窒素ガスで系中の塩化水素ガスを置換し、３０分間置換した後、過剰な塩化チオニル、メタノールと１，２−ジクロロエタンを蒸留により回収し、次に残り物に新鮮なメタノール３５０ｇ、炭酸カリウム３４．５ｇ（０．２５モル）を加え、２０〜２５℃にて１時間攪拌する。ろ過し、それぞれ５０ｇの濾過ケークをメタノールで２回洗浄し、濾過液を合わせて、常圧蒸留によりメタノールを回収した後、減圧蒸留によりＧＣ純度が９９．６％で且つ収率が８７．５％である無色透明液体ピペリジン−５−オン−２Ｓ−ギ酸メチル（Ｖ1）１３．７ｇを得る。得られたピペリジン−５−オン−２Ｓ−ギ酸メチル（Ｖ１）を実施例９に用いる。
【００５８】
＜実施例７：ピペリジン−５−オン−２Ｓ−ギ酸エチル（Ｖ２）の調製＞
攪拌機と温度計が配置される５００ｍＬの四つ口フラスコにテトラヒドロフラン２００ｇ、ナトリウムエトキシド７．５ｇ（０．１１モル）を加え、−５〜０℃まで冷却し、当該温度にてＮ−エトキシカルボニルメチル−Ｌ−グルタミン酸ジエチル（ＩＶ２）（２９．０ｇ、０．１モル）のテトラヒドロフラン（２０ｇ）溶液を滴下し、滴下を終えた後、２０〜２５℃にて４時間攪拌しながら反応させる。ろ過し、それぞれ５０ｇの濾過ケークをテトラヒドロフランで２回洗浄し、濾過液を合わせて、常圧蒸留によりテトラヒドロフランを回収した後、得られた固体に水１００ｇ、３０％塩酸１５ｇ、１，２−ジクロロエタン２００ｇを加え、２０〜２５℃にて攪拌しながら２時間反応させる。層化し、それぞれ５０ｇの水層を１，２−ジクロロエタンで抽出し、有機相を合わせて、当該有機相にエタノール３００ｇ、トリホスゲン３０．０ｇ（０．１モル）を加えて加熱して、６０〜６５℃にて７時間反応させる。２０〜２５℃まで冷却し、窒素ガスで系中の塩化水素ガスを置換し、５０分間置換した後、１，２−ジクロロエタンとエタノールを蒸留により回収し、次に残り物に新鮮なエタノール３５０ｇ、炭酸カリウム３４．５ｇ（０．２５モル）を加え、２０〜２５℃にて１時間攪拌する。ろ過し、それぞれ５０ｇの濾過ケークをメタノールで２回洗浄し、濾過液を合わせて、有機相を合わせて、常圧蒸留によりエタノールを回収した後、減圧蒸留によりＧＣ純度が９９．８％で且つ収率が８９．２％である無色透明液体ピペリジン−５−オン−２Ｓ−ギ酸エチル（Ｖ２）１５．２ｇを得る。得られたピペリジン−５−オン−２Ｓ−ギ酸エチル（Ｖ２）を実施例１０に用いる。
【００５９】
＜実施例８：ピペリジン−５−オン−２Ｓ−ギ酸ベンジル（Ｖ３）の調製＞
攪拌機と温度計が配置される５００ｍＬの四つ口フラスコにテトラヒドロフラン２００ｇ、６０％水素化ナトリウム４．１ｇ（０．１モル）を加え、−５〜０℃まで冷却し、当該温度にてＮ−ベンジルオキシカルボニルメチル−Ｌ−グルタミン酸ジベンジル（ＩＶ３）４７．５ｇ（０．１モル）のテトラヒドロフラン（２０ｇ）溶液を滴下し、滴下を終えた後、２０〜２５℃にて５時間攪拌する。ろ過し、それぞれ５０ｇの濾過ケークをテトラヒドロフランで２回洗浄し、濾過液を合わせて、常圧蒸留によりテトラヒドロフランを回収した後、得られた固体に水１００ｇ、３０％塩酸１５ｇ、１，２−ジクロロエタン２００ｇを加え、２０〜２５℃にて攪拌しながら３時間反応させる。層化し、それぞれ１００ｇの水層を１，２−ジクロロエタンで抽出し、有機相を合わせて、当該有機相にベンジルアルコール２５０ｇ、塩化チオニル３０．０ｇ（０．２５モル）を加えて加熱して、８０〜８５℃にて７時間反応させる。２０〜２５℃まで冷却し、窒素ガスで系中の塩化水素ガスを置換し、５０分間置換した後、過剰な塩化チオニル、１，２−ジクロロエタンとベンジルアルコールを蒸留により回収し、次に残り物に新鮮なベンジルアルコール３５０ｇ、炭酸カリウム３４．５ｇ（０．２５モル）を加え、２０〜２５℃にて１時間攪拌する。ろ過し、それぞれ１００ｇの濾過ケークをベンジルアルコールで２回洗浄し、濾過液を合わせて、減圧蒸留によりベンジルアルコールを回収した後、さらに減圧蒸留によりＧＣ純度が９９．５％で且つ収率が８８．６％である薄い黄色い無色透明液体ピペリジン−５−オン−２Ｓ−ギ酸ベンジル（Ｖ３）２０．６ｇを得る。得られたピペリジン−５−オン−２Ｓ−ギ酸ベンジル（Ｖ３）を実施例１１に用いる。
【００６０】
＜実施例９：５−ベンジルオキシイミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸メチル（ＶＩ１）の調製＞
攪拌機と温度計が配置される５００ｍＬの四つ口フラスコに酢酸エチル２２０ｇ、ピペリジン−５−オン−２Ｓ−ギ酸メチル（Ｖ１）２５．０ｇ（０．１６モル）、ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩２７．０ｇ（０．１７モル）、トリエチルアミン１８．２ｇ（０．１８モル）をそれぞれ加える。５０〜５５℃にて４時間攪拌しながら反応させ、冷却し、水１００ｇを加え、層化し、それぞれ２５ｇの有機相層を飽和食塩水で２回洗浄し、有機相中の溶媒を回収した後、減圧蒸留によりＧＣ純度が９８．０％で且つ収率が９８．５％である薄い黄色い透明液体５−ベンジルオキシイミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸メチル（ＶＩ１）を得る。得られた５−ベンジルオキシイミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸メチル（ＶＩ１）を実施例１２に用いる。
【００６１】
＜実施例１０：５−ベンジルオキシイミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エチル（ＶＩ２）の調製＞
攪拌機と温度計が配置される５００ｍＬの四つ口フラスコに１，２−ジクロロエタン２５０ｇ、ピペリジン−５−オン−２Ｓ−ギ酸エチル（Ｖ２）２６．０ｇ（０．１６モル）、ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩２６．０ｇ（０．１６モル）、トリエチルアミン１７．２ｇ（０．１７モル）をそれぞれ加える。５０〜５５℃にて４時間攪拌しながら反応させ、冷却し、水１００ｇを加え、層化し、それぞれ２５ｇの有機相層を飽和食塩水で２回洗浄し、有機相中の溶媒を回収した後、減圧蒸留によりＧＣ純度が９８．２％で且つ収率が９８．５％である薄い黄色い透明液体５−ベンジルオキシイミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エチルを得る。得られた５−ベンジルオキシイミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エチル（ＶＩ２）を実施例１３に用いる。
【００６２】
＜実施例１１：５−ベンジルオキシイミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸ベンジル（ＶＩ３）の調製＞
攪拌機と温度計が配置される５００ｍＬの四つ口フラスコに酢酸エチル２５０ｇ、ピペリジン−５−オン−２Ｓ−ギ酸ベンジル（Ｖ３）３７．０ｇ（０．１６モル）、ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩２７．０ｇ（０．１７モル）、トリエチルアミン１８．２ｇ（０．１８モル）をそれぞれ加える。６０〜６５℃にて４時間攪拌しながら反応させ、冷却し、水１００ｇを加え、層化し、それぞれ２５ｇの有機相層を飽和食塩水で２回洗浄し、有機相中の溶媒を回収した後、減圧蒸留によりＧＣ純度が９８．０％で且つ収率が９９．５％である薄い黄色い透明液体５−ベンジルオキシイミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸ベンジルを得る。得られた５−ベンジルオキシイミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸ベンジル（ＶＩ３）を実施例１４に用いる。
【００６３】
＜実施例１２：５−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸メチルシュウ酸塩（ＩＩｂ１）の調製＞
攪拌機と温度計が配置される５００ｍＬの四つ口フラスコに酢酸エチル２００ｇ、５−ベンジルオキシイミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸メチル（ＶＩ１）２１．０ｇ（０．０８モル）を加え、−２０℃にて濃硫酸４０．３ｇ（０．４モル）を滴下し、滴下を終えた後１時間攪拌する。
−２０℃にてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム３８．０ｇ（０．１８モル）を加え、−２０℃〜−１５℃にて５時間攪拌しながら反応させる。温度を−１０℃以下に維持し、水１００ｇを加えてクエンチを行い、アンモニア水で中和する。層化し、それぞれ２５ｇの有機相層を飽和食塩水で２回洗浄する。有機相を濃縮して溶媒を回収し、次に得られた残り物に酢酸エチル８０ｇ、メタノール４０ｇ、シュウ酸二水合物１０．４ｇ（０．０８モル）を加え、４５℃まで加熱し、１時間攪拌した後、冷却してろ過する。まず酢酸エチル／メタノール（２：１）の混合液を用いて濾過ケークを洗浄し、次に酢酸エチル５０ｇを用いて洗浄する。真空乾燥し、単一の異性体を有する５−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸メチルシュウ酸塩（ＩＩｂ１）を得、そのキラルＨＰＬＣ純度が９９．５％で且つ総収率が６３．５％（Ｌ−グルタミン酸ナノナトリウム塩（即ち味の素）の投入で算出した総収率）である。
【００６４】
得られる製品の核磁気共鳴データ（図１を参照）は１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４０（１Ｈ，ｑ），１．６４（１Ｈ，ｑ），１．８５（１Ｈ，ｄ），２．１２（１Ｈ，ｄｄ），２．６２（１Ｈ，ｔ），３．０６（１Ｈ，ｍ），３．３６（１Ｈ，ｄ），３．７４（３Ｈ，ｓ），３．９３（１Ｈ，ｄｄ），４．５８（２Ｈ，ｓ），７．３３（５Ｈ，ｍ）である。
【００６５】
＜実施例１３：５−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エチルシュウ酸塩（ＩＩｂ２）の調製＞
攪拌機と温度計が配置される５００ｍＬの四つ口フラスコに酢酸エチル２００ｇ、５−ベンジルオキシイミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エチル（ＶＩ２）２２．０ｇ（０．０８モル）を加え、−２０℃にて濃硫酸４０．３ｇ（０．４モル）を滴下し、滴下を終えた後、１時間攪拌する。−２０℃にてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム３８．０ｇ（０．１８モル）を加え、−２０℃〜−１５℃にて５時間攪拌しながら反応させる。温度を−１０℃以下に維持し、水１００ｇを加えてクエンチを行い、アンモニア水で中和する。層化し、それぞれ２５ｇの有機相層を飽和食塩水で２回洗浄する。有機相を濃縮して溶媒を回収し、次に得られた残り物に酢酸エチル８０ｇ、メタノール４０ｇ、シュウ酸二水合物１０．４ｇ（０．０８モル）を加え、４５℃まで加熱し、１時間攪拌した後、冷却してろ過する。まず酢酸エチル／メタノール（２：１）の混合液を用いて濾過ケークを洗浄し、次に酢酸エチル５０ｇを用いて洗浄する。真空乾燥し、単一の異性体を有する５−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エチルシュウ酸塩（ＩＩｂ２）を得、そのキラルＨＰＬＣ純度が９９．６％で且つ総収率が６５．４％（Ｌ−グルタミン酸ナノナトリウム塩（即ち味の素）の投入で算出した総収率）である。
【００６６】
得られる製品の核磁気共鳴データ（図２を参照）は１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２１，（３Ｈ，ｔ），１．４１（１Ｈ，ｑ），１．６８（１Ｈ，ｑ），１．８５（１Ｈ，ｄ），２．１３（１Ｈ，ｄｄ），２．６２（１Ｈ，ｔ），３．１１（１Ｈ，ｍ），３．３８（１Ｈ，ｄ），３．９３（１Ｈ，ｄｄ），４．１８（２Ｈ，ｑ），４．５８（２Ｈ，ｓ），７．３３（５Ｈ，ｍ）である。
【００６７】
＜実施例１４：５−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸ベンジルシュウ酸塩（ＩＩｂ３）の調製＞
攪拌機と温度計が配置される５００ｍＬの四つ口フラスコに酢酸エチル２００ｇ、５−ベンジルオキシイミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸ベンジル（ＶＩ３）２７．０ｇ（０．０８モル）を加え、−２０℃にて濃硫酸４０．３ｇ（０．４モル）を滴下し、滴下を終えた後、１時間攪拌する。−２０℃にてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム３８．０ｇ（０．１８モル）を加え、−２０℃〜−１５℃にて５時間攪拌しながら反応させる。温度を−１０℃以下に維持し、水１００ｇを加えてクエンチを行い、アンモニア水で中和する。層化し、それぞれ２５ｇの有機相層を飽和食塩水で２回洗浄する。有機相を濃縮して溶媒を回収し、次に得られた残り物に酢酸エチル８０ｇ、メタノール４０ｇ、シュウ酸二水合物１０．４ｇ（０．０８モル）を加え、４５℃まで加熱し、１時間攪拌した後、冷却してろ過する。まず酢酸エチル／メタノール（２：１）の混合液を用いて濾過ケークを洗浄し、次に酢酸エチル５０ｇを用いて洗浄する。真空乾燥し、単一の異性体を有する５−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸ベンジルシュウ酸塩（ＩＩｂ３）を得、そのキラルＨＰＬＣ純度が９９．５％で且つ総収率が６５．０％（Ｌ−グルタミン酸ナノナトリウム塩（即ち味の素）の投入で算出した総収率）である。
【００６８】
得られる製品の核磁気共鳴データ（図３を参照）は１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４１（１Ｈ，ｑ），１．６８（１Ｈ，ｑ），１．８８（１Ｈ，ｄ），２．１７（１Ｈ，ｄｄ），２．６２（１Ｈ，ｔ），３．０９（１Ｈ，ｍ），３．３８（１Ｈ，ｄ），３．９９（１Ｈ，ｄｄ），４．５８（２Ｈ，ｓ），５．２３（２Ｈ，ｓ），７．３５（１０Ｈ，ｍ）である。
【００６９】
＜実施例１５：５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸メチル（ＩＩа１）の調製＞
攪拌機と温度計が配置される５００ｍＬの四つ口フラスコに酢酸エチル３００ｇ、５−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸メチルシュウ酸塩（ＩＩｂ１）４２．５ｇ（０．１２モル）、濃度が２０％の重炭酸ナトリウム溶液１００ｇ（０．２４モル）を加え、３０〜３５℃にて攪拌しながら２時間反応させる。層化し、それぞれ６０ｇの水層を酢酸エチルで２回抽出する。有機相層を合わせて、それぞれ５０ｇの当該有機相層を飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄する。得られた有機相の溶媒を回収した後、減圧蒸留によりＧＣ純度が９９．８％で且つ収率が９７．３％である薄黄色い粘性の油状物５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸メチルを得る。
【００７０】
＜実施例１６：５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エチル（ＩＩа２）の調製＞
攪拌機と温度計が配置される５００ｍＬの四つ口フラスコに酢酸エチル３００ｇ、５−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸メチルシュウ酸塩（ＩＩｂ２）４４．０ｇ（０．１２モル）、濃度が２０％の重炭酸ナトリウム溶液１００ｇ（０．２４モル）を加え、２０〜２５℃にて攪拌しながら２時間反応させる。層化し、それぞれ６０ｇの水層を酢酸エチルで２回抽出する。有機相層を合わせて、それぞれ５０ｇの当該有機相層を飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄する。得られた有機相の溶媒を回収した後、減圧蒸留によりＧＣ純度が９９．５％で且つ収率が９６．８％である薄黄色い粘性の油状物５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エチルを得る。
【００７１】
＜実施例１７：５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸ベンジル（ＩＩа３）の調製＞
攪拌機と温度計が配置される５００ｍＬの四つ口フラスコに酢酸エチル３５０ｇ、５−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸ベンジルシュウ酸塩（ＩＩｂ２）５１．０ｇ（０．１２モル）、濃度が２０％の重炭酸ナトリウム溶液１００ｇ（０．２４モル）を加え、３０〜３５℃にて攪拌しながら３時間反応させる。層化し、それぞれ１００ｇの水層を酢酸エチルで２回抽出する。有機相層を合わせて、それぞれ５０ｇの当該有機相層を飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄する。得られた有機相の溶媒を回収した後、減圧蒸留によりＧＣ純度が９９．６％で且つ収率が９６．５％である薄黄色い粘性の油状物５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸ベンジルを得る。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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