(57)【要約】  NOを送達するための装置は、一酸化窒素放出剤、一酸化窒素放出剤を一酸化窒素（NO）に変換する還元剤を含むリアクタカートリッジ、移動式コンソール、及びNOを送達するように構成された呼吸支援装置を備える。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
移動式一酸化窒素送達システムであって：
使い捨てサブシステムであって、
一酸化窒素放出剤；
リアクタカートリッジを備える包装カセット；
該一酸化窒素放出剤を含み、該一酸化窒素放出剤を該リアクタカートリッジ中に放出するように構成されたリザーバ；及び
該一酸化窒素放出剤を一酸化窒素（NO）へと変換する還元剤を含むリアクタカートリッジ、を備える該使い捨てサブシステム；
該カセットを受容するように構成された移動式コンソールを備える再利用可能なサブシステム；並びに
NOを対象に送達するように構成された呼吸支援装置、を備える前記移動式一酸化窒素送達システム。
【請求項２】
空気流を前記リアクタカートリッジに提供して、その結果空気及びNOの混合物が患者に送達されるように構成されるエアポンプをさらに備える、請求項1記載のシステム。
【請求項３】
圧力センサをさらに備える、請求項1記載のシステム。
【請求項４】
前記リザーバがNO2ガスと平衡にある一定体積の液体四酸化二窒素（N2O4）を含む、請求項1記載のシステム。
【請求項５】
NOを送達するように構成された鼻腔カニューレをさらに備える、請求項1記載のシステム。
【請求項６】
カニューレの末端に鼻ピースをさらに備える、請求項5記載のシステム。
【請求項７】
前記呼吸支援装置が酸素供給器である、請求項1記載のシステム。
【請求項８】
前記カートリッジが使い捨てである、請求項1記載のシステム。
【請求項９】
追加のカートリッジをさらに備える、請求項1記載のシステム。
【請求項１０】
前記追加のカートリッジが使い捨てである、請求項7記載のシステム。
【請求項１１】
第1及び第2のカートリッジが同一の2つ組カートリッジである、請求項7記載のシステム。
【請求項１２】
患者へのガスライン中に第3のカートリッジをさらに備える、請求項1記載のシステム。
【請求項１３】
前記リザーバがガラスバイアルを備える、請求項1記載のシステム。
【請求項１４】
前記リザーバが密閉金属管を備える、請求項1記載のシステム。
【請求項１５】
前記リザーバが密閉金属管中のガラスバイアルである、請求項1記載のシステム。
【請求項１６】
電池で動作する、請求項1記載のシステム。
【請求項１７】
前記一酸化窒素放出剤が二酸化窒素（NO2）である、請求項1記載のシステム。
【請求項１８】
前記一酸化窒素放出剤が、四酸化二窒素（N2O4）である、請求項1記載のシステム。
【請求項１９】
前記一酸化窒素放出剤が亜硝酸イオン（NO2-）である、請求項1記載のシステム。
【請求項２０】
前記還元剤がアスコルビン酸である、請求項1記載のシステム。
【請求項２１】
対象にNOを送達するための方法であって：
一酸化窒素放出剤を提供すること；
包装カセット中で前記一酸化窒素放出剤を一酸化窒素（NO）に変換する還元剤を含むリアクタカートリッジを提供すること；
該包装カセットを移動式コンソールに挿入すること；
該リアクタカートリッジ中の該一酸化窒素放出剤に、一酸化窒素放出剤を放出させること；
該リアクタカートリッジ中の還元剤に、該一酸化窒素放出剤を一酸化窒素（NO）へと変換させること；及び
対象にNOを送達するように構成された呼吸支援装置を通じてNOを流すこと、を含む前記方法。
【請求項２２】
NOを必要とする患者に、送達された吸入NOの量を制御するための埋め込み式心圧センサを適用することをさらに含む、請求項21記載の方法。
【請求項２３】
NOを必要とする患者に、送達された吸入NOの量を制御するためのパルスオキシメータを適用することをさらに含む、請求項22記載の方法。
【請求項２４】
一酸化窒素を固定式送達プラットフォームから送達する、請求項21記載の方法。
【請求項２５】
一酸化窒素を携帯型送達プラットフォームから送達する、請求項21記載の方法。
【請求項２６】
一酸化窒素を寝具脇の送達プラットフォームから送達する、請求項21記載の方法。
【請求項２７】
液体N2O4をNOの供給源とする、請求項21記載の方法。
【請求項２８】
前記一酸化窒素放出剤を放電により空気から提供する、請求項21記載の方法。
【請求項２９】
前記一酸化窒素放出剤を、圧縮ガスのタンクから提供する、請求項21記載の方法。
【請求項３０】
対象にNOを送達するための方法であって、患者に吸入NOを投与すること、及びリアルタイムのフィードバックループによって投与されたNOの最適な代謝濃度を制御し、かつ維持すること、を含む前記方法。
【請求項３１】
前記フィードバックループを埋め込み式右心圧センサによって制御して、最適な代謝濃度を維持する、請求項30記載の方法。
【請求項３２】
前記フィードバックループをパルスオキシメータによって制御して、最適な代謝濃度を維持する、請求項30記載の方法。
【請求項３３】
濃度の制御が、患者データを受信し、かつ該データをリアルタイムで患者に送達するべき最適な濃度を計算するために使用することを含む、請求項30記載の方法。
【請求項３４】
一酸化窒素を固定式送達プラットフォームから送達する、請求項30記載の方法。
【請求項３５】
一酸化窒素を携帯型送達プラットフォームから送達する、請求項30記載の方法。
【請求項３６】
一酸化窒素を寝具脇の送達プラットフォームから送達する、請求項30記載の方法。
【請求項３７】
液体N2O4をNOの供給源とする、請求項30記載の方法。
【請求項３８】
前記一酸化窒素放出剤を放電により空気から提供する、請求項30記載の方法。
【請求項３９】
前記一酸化窒素放出剤を、圧縮ガスのタンクから提供する、請求項30記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（優先権の主張）
本願は、参照によりその全体が組み込まれている2016年9月10日に出願の米国仮出願第62/385,970号を基礎とする優先権を主張する。
【０００２】
（技術分野）
本発明は、移動式一酸化窒素送達システム及び方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（背景）
一酸化窒素はニトロシルラジカルとしても知られるフリーラジカルであり、重要なシグナル伝達分子である。例えば、NOは血管の平滑筋を弛緩させることにより、血管を拡張させ、血管を通る血流を増加させることができる。NOは高度に反応性で寿命が数秒であり、かつ体内で迅速に代謝され得るため、これらの作用は小さな生物学的領域に限定され得る。
【０００４】
いくつかの傷害又は生理状態は、一酸化窒素の吸入から影響を受け得る。低濃度の吸入一酸化窒素の使用により、これらに限定はされないが：肺動脈高血圧（PAH）、急性肺血管収縮、外傷性損傷、誤嚥若しくは気道熱傷、肺における脂肪塞栓症、アシドーシス、肺の炎症、成人呼吸窮迫症候群、急性肺水腫、急性高山病、心臓手術後急性肺高血圧、新生児の持続性肺高血圧、周産期吸引症候群、硝子膜症、急性肺血栓塞栓症、ヘパリン-プロタミン反応、敗血症、喘息及び喘息発作重積状態、又は低酸素症を含み得る障害を予防し、逆行させ、又はその進行を制限することができる。また、一酸化窒素を使用して、慢性肺高血圧、気管支肺異形成症、慢性肺血栓塞栓症、及び特発性若しくは原発性肺高血圧症、又は慢性低酸素症を治療することができる。
【０００５】
肺動脈高血圧（PAH）は慢性的な進行性疾患であり、推定発生件数は年間100万人当たり2症例、かつ罹患率は100万人当たりおよそ10〜15症例である。広範囲の専門化した治療法が利用できるにもかかわらず、PAHを原因とする死亡率は依然として容認できないほど高い。研究から、臨床環境で治療を受けたPAH患者が肺圧及び肺血管抵抗の低下において吸入一酸化窒素から恩恵を受け、NOに対し耐性を獲得することがないという予備的な証拠が提供されている。吸入一酸化窒素は現在圧縮ガスの大きなタンクに入れて供給されている。これにより、治療選択肢及び患者のアクセスが制限されることが多い。慢性肺疾患などの状態を有する患者を家庭環境で治療するための実用的で安全なシステムが要望されている。
【０００６】
呼吸支援装置（RAD's）はPAH患者の治療のためのガス交換の支援に有効であることが示されている。一体化型システムとしての新規ポンプレスRADを備える新規タンクレス送達システムを使用するNOの併用は、次世代治療法として重度PAHにおける患者の治療に最適であることを証明することができるだろう。NOを酸素供給器と一緒に使用することを評価した予備的な評価は、心肺バイパス手順の間に試験したのが始まりであった。心肺バイパス術は古くより臨床死亡率の一因となる全身炎症性反応を誘発することが知られている。この炎症性反応は血液/生体物質の酸素供給器との相互作用に起因すると考えられている。低濃度の気体NO（20 ppm）は肺抵抗の低下に加え、抗炎症効果を誘発するとの仮説が立てられている。NOは心肺バイパス術の間及び直後の心筋損傷及び左室機能不全のマーカーの放出を鈍化させることができることが示されている。器官の保護は、少なくとも部分的にその抗炎症特性によって仲介され得る。
【０００７】
本件出願人はガスタンクを要することなく家庭環境で歩行する患者を治療するための安全かつ実用的な完全機能的ウェアラブルNO送達システムを開発した。ポンプレスウェアラブル呼吸支援装置と合わせて使用する場合、その成果は、重度肺窮迫症を含む様々な状態を有する患者を治療するための新規体外ウェアラブル一体化型NORAシステムであり、これは必要とされるガス交換と同時に肺高血圧の軽減に対処する。
【発明の概要】
【０００８】
（概要）
一般に、一酸化窒素送達システムは、一酸化窒素放出剤、リアクタカートリッジを備える包装カセット、該一酸化窒素放出剤を含み、該一酸化窒素放出剤を該リアクタカートリッジ中に放出するように構成されたリザーバ、該一酸化窒素放出剤を一酸化窒素（NO）へと変換する還元剤を含むリアクタカートリッジを備える使い捨てサブシステム、該カセットを受容するように構成された移動式コンソールを備える再利用可能なサブシステム、並びにNOを対象に送達するように構成された呼吸支援装置を備える移動式システムとすることができる。
【０００９】
ある実施態様において、システムはリアクタカートリッジに空気流を提供し、空気及びNOの混合物を患者に送達するように構成されたエアポンプをさらに備える。また、システムは圧力センサをさらに備え得る。
【００１０】
ある実施態様において、リザーバはNO2ガスと平衡にある一定体積の液体四酸化二窒素（N2O4）を含む。
【００１１】
他の実施態様において、システムはNOを送達するように構成された鼻腔カニューレをさらに備える。
【００１２】
ある実施態様において、システムはカニューレの末端に鼻ピースをさらに備え得る。
【００１３】
ある実施態様において、呼吸支援装置は酸素供給器である。ある実施態様において、カートリッジは使い捨てである。
【００１４】
システムは、追加のカートリッジを備える。ある実施態様において、追加のカートリッジは使い捨てである。いくつかの実施態様において、第1及び第2のカートリッジは同一の2つ組カートリッジである。また、システムは患者へのガスライン中に第3のカートリッジをさらに備え得る。
【００１５】
リザーバは、ガラスバイアルを備え得る。また、リザーバは密閉金属管を備え得る。あるシステムにおいて、リザーバは密閉金属管中のガラスバイアルである。
【００１６】
ある実施態様において、システムは電池で動作する。
【００１７】
ある実施態様において、一酸化窒素放出剤は二酸化窒素（NO2）である。
【００１８】
ある実施態様において、一酸化窒素放出剤は四酸化二窒素（N2O4）である。
【００１９】
ある実施態様において、一酸化窒素放出剤は亜硝酸イオン（NO2-）である。ある実施態様において、還元剤はアスコルビン酸である。
【００２０】
一般に、対象にNOを送達するための方法は、一酸化窒素放出剤を提供すること、包装カセット中で該一酸化窒素放出剤を一酸化窒素（NO）に変換する還元剤を含むリアクタカートリッジを提供すること、該包装カセットをコンソールに挿入すること、該リアクタカートリッジ中の該一酸化窒素放出剤に、一酸化窒素放出剤を放出させること、該リアクタカートリッジ中の還元剤に、該一酸化窒素放出剤を一酸化窒素（NO）へと変換させること及び対象にNOを送達するように構成された呼吸支援装置を通じてNOを流すこと、を含む。コンソールは移動式コンソール、ウェアラブルコンソール、又は寝具脇のコンソールとし得る。
【００２１】
方法は、NOを必要とする患者に、送達された吸入NOの量を制御するための埋め込み式心圧センサを適用することをさらに含み得る。
【００２２】
また方法は、NOを必要とする患者に、送達された吸入NOの量を制御するためのパルスオキシメータを適用することをさらに含み得る。
【００２３】
ある方法において、一酸化窒素は固定式送達プラットフォームから送達する。他の方法において、一酸化窒素は携帯型送達プラットフォームから送達する。
【００２４】
ある方法において、一酸化窒素は寝具脇の送達プラットフォームから送達する。
【００２５】
ある方法において、液体N2O4は、NOの供給源である。
【００２６】
ある方法において、一酸化窒素放出剤は、放電により空気から提供する。ある方法において、一酸化窒素放出剤は圧縮ガスのタンクから提供する。
【００２７】
一般に、対象にNOを送達するための方法は、患者に吸入NOを投与すること、及びリアルタイムのフィードバックループによって投与されたNOの最適な代謝濃度を制御し、かつ維持すること、を含む。
【００２８】
ある実施態様において、フィードバックループは埋め込み式右心圧センサによって制御して、最適な代謝濃度を維持する。
【００２９】
ある実施態様において、フィードバックループはパルスオキシメータによって制御して、最適な代謝濃度を維持することができる。
【００３０】
ある実施態様において、濃度の制御は、患者データを受信し、かつ該データをリアルタイムで患者に送達するべき最適な濃度を計算するために使用することを含む。
【００３１】
ある実施態様において、一酸化窒素はリアルタイムのフィードバックループによって投与されたNOの最適な代謝濃度を制御し、かつ維持しながら、固定式送達プラットフォームから送達する。他の実施態様において、一酸化窒素はリアルタイムのフィードバックループによって投与されたNOの最適な代謝濃度を制御し、かつ維持しながら、携帯型送達プラットフォーム及び/又は寝具脇の送達プラットフォームから送達する。
【００３２】
他の特徴、目的、及び利点は明細書、図面、及び特許請求の範囲から明らかとなろう。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
（図面の簡単な説明）
【図１】リアクタカートリッジ及び追加のリアクタカートリッジの実施態様である。
【図２】リアクタカートリッジを含むカセットの実施態様である。
【図３】その中にカセットが挿入される移動式コンソールの実施態様である。
【図４】使い捨てカセットを含む、特許請求の範囲に記載のシステムの実施態様である。
【図５】使い捨てサブシステム及び再利用可能なサブシステムの概念図である。
【図６】使い捨てサブシステムの概念図である。
【図７】再利用可能なサブシステムの概念図である。
【図８】図8Aは、ウェアラブルシステムの実施態様である。図8Bは、ウェアラブルシステムを示す概念図である。
【図９】酸素レベルをモニタリングし、肺動脈圧をモニタリングする方法を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
（詳細な説明）
特許請求の範囲に記載のシステム及び方法に従い一酸化窒素（NO）を投与することにより、一酸化窒素の新規、一体化型、寝具脇、ウェアラブル、かつ/又は移動式の送達が可能となる。NOは対象又は患者への治療用量の投与に好適な高濃度のNO2を生成する液体N2O4、ガスシリンダ、若しくはタンク、又は任意の他の好適な供給源から送達することができる。
【００３５】
吸入一酸化窒素（NO）は選択的かつ強力な肺血管拡張因子であり、吸入NOの治療効果は臨床上、肺動脈高血圧（PAH）及び特発性肺線維症（IPF）を有する患者における肺動脈圧、肺抵抗、及び肺血流力学を改善することが示されている。また、肺血管の血管拡張により酸素供給を増加させることができ、かつNOは高標高及び他の原因による低酸素症を軽減することが示されている。
【００３６】
低ppm範囲のNOの吸入により、同じレベルの血中O2を維持するために酸素を増加させることの必要性が低下することが示されている。吸入一酸化窒素は様々な関連肺疾患の治療に広く使用される。薬物は通常換気の間に、又は鼻腔カニューレによって投与する。現在医師には必要な開始用量、特定の患者のための最適用量、用量の日ごとの変化量、又は1日の時間ともに、患者の身体活動などに合わせてNO用量をどのように変化させるべきかということを決定する手段がない。体内でのNOの半減期は1秒未満であり、血管拡張作用は迅速に、通常数秒から数分以内に起こる。この迅速な反応はリアルタイムでNOの用量をモニタリングし、かつ制御する可能性を開くが、それにはフィードバックループの一部として作用する、迅速に反応する利用可能な生物学的又は機械的マーカーの存在が条件となる。2つのそのようなマーカー、血中酸素を測定するパルスオキシメトリー及び肺圧を測定する埋め込み式心圧モニタが現在利用可能である。
【００３７】
一般に、一酸化窒素送達システムは、一酸化窒素放出剤を含むリザーバ及び該一酸化窒素放出剤を一酸化窒素（NO）へと変換する還元剤を収容するリアクタカートリッジ、該リアクタカートリッジを備える包装カセット、該カセットを受容するように構成された移動式コンソールを備える。システムは、NOを直接呼吸支援装置に類似した酸素供給器に送達し、又は別の実施態様において、NOは鼻腔カニューレを介して送達することができ、又はさらに別の実施態様において、医療従事者によって決定された患者の要求に応じて、両方の投与経路によってNOを送達することができる。
【００３８】
例えば、NOは、肺の状態を治療するためのカニューレを介して送達することができる。NOは直接酸素供給器から循環血へと送達し、血漿中の遊離ヘモグロビンを除去し、かつ/又は心臓を治療することができる。また、NOをカニューレを介して、及び酸素供給器へと適用し、NO治療が勧められ又は必要とみなされるあらゆる数の臨床状態を治療することができる。
【００３９】
その効果を最大化するように患者に投与された吸入一酸化窒素の濃度をモニタリングし、かつ制御する2つの技術が存在する。その技術は入院患者に関連するものであるが、ウェアラブル吸入NO送達システムを使用する歩行する患者にとっても極めて重要となる。
【００４０】
患者が吸入一酸化窒素による治療の可能性のある候補であるかどうかを決定するために、2つの測定が現在使用されている。それらは、パルスオキシメータにより測定される血中酸素飽和度及びスワンガンツカテーテルを用いる右心へのカテーテル挿入の間に測定される肺圧の決定である。右心カテーテル挿入の重要な用途は、一酸化窒素（NO）の吸入の結果としての肺圧の低下を測定することである。これは、右心カテーテル挿入が、正常よりも高い圧がNOにより緩和されるならば患者が反応者であると決定する一助となるという点でPAH及びIPFの治療に重要である。
【００４１】
（パルスオキシメトリー）
パルスオキシメトリーは個人の酸素飽和度（SO2）をモニタリングするための非侵襲的な方法である。この技術は通常パーセント単位の酸素飽和度としてその結果を報告し、その結果は健常人では95％〜99％の範囲である。SO2のその読取り値は動脈血ガスから得るSaO2（動脈酸素飽和度）の読取り値と常に同一であるわけではないが、これら2つは許容し得る偏差内で十分に相関しており、その結果安全、便利、非侵襲的、安価なパルスオキシメトリー法は臨床において酸素飽和度を測定するのに有用となる。典型的なパルスオキシメータは電子プロセッサ及び患者の体の光を通す部分、通常は指先又は耳たぶを通して光ダイオードと対面する、対をなす小さな発光ダイオード（LED）を利用する。一方のLEDは赤色で、約660 nmの波長であり、もう一方は赤外領域にあり、約940 nmの波長である。これらの波長での光の吸収は酸素を負荷された血液と酸素を欠いている血液の間で顕著に異なる。酸素と結合したヘモグロビンはより赤外部の光を吸収し、より赤い光を通す。酸素と結合していないヘモグロビンはより赤外部の光を通し、より赤い光を吸収する。ヘモグロビンにより、2つの波長の各々での吸光度の変化が測定され、その結果静脈血、皮膚、骨、筋肉、及び脂肪を除いた脈動する動脈血に起因する吸光度を決定することが可能となる。パルスオキシメトリーは血中酸素飽和度の非侵襲的継続的測定に特に好都合である。対照的に、血中ガスレベルはパルスオキシメトリーを使わないのであれば、採取された血液試料に対し検査室で決定しなければならない。パルスオキシメトリーは集中治療、運転、回復、緊急事態、及び病棟環境を含む患者の酸素状態が不安定なあらゆる環境において、酸素レベルが高標高又は運動により減少し得る登山家及びスポーツ選手の歩行使用に、並びに10,000フィート以上での気圧の低下した飛行機中のパイロットにとって有用である。パルスオキシメトリーは十分に小さく、十分に軽く（電子部品を含む全システムはわずか数オンスの重さである）、その結果ウェアラブルセンサーとして使用することができる。ウェアラブルパルスオキシメータは、ウェアラブルNO送達システムからのNOの用量を制御するフィードバックループの一部として使用することができるであろう。
【００４２】
（右心カテーテル挿入）
右心カテーテル挿入は、肺動脈（PA）カテーテルと呼ばれ、スワンガンツカテーテルとも呼ばれる特別なカテーテル（小さな、中空の管）を心臓の右側及び肺動脈の中へ導く侵襲的技術である。これは、血液を肺に運ぶ主要な動脈である。この技術は通常病院の特別なカテーテル挿入施設で実施される。カテーテルを用いると、心臓を通る血流の観察が可能となり及びまた心臓及び肺内部の圧が測定される。また、心臓拍出量―心臓が1分あたりに汲み出す血液量―が右心カテーテル挿入の間に決定される。心臓からの拍出量が低く、かつ/又は心臓及び肺の圧が非常に高い場合、PAカテーテルを使用して異なる薬物の効果をモニタリングすることができる。また、右心カテーテル挿入は、心筋が弱まり血液が効率的に拍出できなくなり、血管及び肺中の流体蓄積（鬱滞）並びに/又は脚、足首、及び体の他の部分の浮腫（腫脹）を引き起こす状態である、心不全の診断に使用する。また、肺の血管内の圧が増加して、呼吸困難をもたらす肺高血圧は、右心カテーテル挿入によって診断することができる。
【００４３】
肺動脈高血圧（PAH）は、肺動脈の進行性の閉鎖及び閉塞により肺血管抵抗の上昇及び右心室機能不全及び死がもたらされることを特徴とする衰弱性の疾患である。病態生理学,血流力学、及び治療的介入に基づき、世界保健機関（WHO）の定義に従って、肺高血圧は5つの群に区分され、PAHは第1群に分類される。世界保健機関（WHO）は肺高血圧を5群に区分している。これらの群は状態の原因に基づいて整理される。1肺動脈高血圧（PAH）は群番号1を構成する。1 PAHは最終的に肺血管抵抗（PVR）の進行性の上昇及び右心室（RV）機能不全及び死をもたらす肺動脈の進行性の閉鎖及び閉塞を特徴とする衰弱性疾患である。1〜3肺動脈高血圧は特発性、遺伝性、又は結合組織疾患、先天性心疾患、過去の食欲不振誘発剤の使用、及びHIVを含む他の状態と関連付けることができる。
【００４４】
PAHの大部分の形態は成人期に発症し、稀な事例では子供で発症する；女性は男性よりも罹患する可能性が高い。1981年に作成された最初の記録簿（米国NIH記録簿）における特発性PAHを有する患者の平均年齢は36 +/- 15歳であったが、PAHは現在高齢患者でより頻繁に診断されており、現在の記録簿では診断における平均年齢は50 +/- 14〜65 +/- 15歳という結果となっている。女性の優勢度は記録簿間で大きく変動するものの、妊娠がPAH患者における高い割合の死亡率（30〜50％）に関連していると考えられている。
【００４５】
PAHの症状には、労作時呼吸困難、疲労、胸痛、及び失神がある。胸部X線により肺動脈の拡張が明らかにされており、ECGにより右心室の緊張及び肥大が示されている。1,2,8 エコー心電図検査により肺動脈収縮期圧の推定が可能となり、心臓疾患が検出される。右心カテーテル挿入は診断を確立するのに不可欠である：PAHは慢性血栓塞栓性疾患又は慢性呼吸疾患及び/又は低酸素血症などの他の傷害の非存在下において安静時に平均肺動脈圧≧ 25 mmHgであり、正常肺動脈楔入圧≦ 15 mmHgであると定義される。1,2 PAHには治療法が存在しない：しかしながら、薬物療法を使用して、疾患を管理し、症状を改善することはできる。PAHの症状は他の疾患の症状と類似しているため、治療が同じようには成功しなくなるより進行した疾患ステージに入るまでに、診断を遅らせることができる。
【００４６】
（特発性肺線維症）
特発性肺線維症（IPF）は病因不明の衰弱性肺障害であり、特発性間質性肺炎のうちで最も好発し、致命的である。この疾患は肺構造の破壊、肺容量の低下、及び酸素供給の減損をもたらす慢性的炎症及び進行性線維症を特徴とする。IPFを有する患者は通常、低酸素血症及び肺高血圧（PH）を発症し、PHは重度の疾患を有する患者の最大46％に存在すると言われている。診断後、IPF患者は中央値で2〜5年の生存時間を有する。疾患の発症の一因となるいくつかの潜在的リスク因子が記載されており、それらには、年齢、喫煙、環境への曝露（例えば金属及び木粉）、胃食道反射、並びに遺伝的要因がある。
【００４７】
IPFの病態生理学において、上皮細胞-線維芽細胞相互作用が中心的であるようであり、ここで損傷した肺胞上皮細胞が複数のメディエータ及びそれに続く修復調節不全を通じて線維芽細胞を活性化させる。さらに、IPFにおけるガス交換及び血流力学の異常は、内皮由来の強力な血管拡張因子及び抗増殖剤である、一酸化窒素（NO）の合成の低下によるものであると言われている。肺では、NOは酵素内皮一酸化窒素シンターゼ（eNOS）によってL-アルギニンから合成される。肺動脈中のeNOSの発現は、IPFにおいて減少する。このことから、NO合成の低下がIPFにおける線維症の病因に寄与し得ることが示唆される。
【００４８】
IPFの診断において著しい改良が加えられているにもかかわらず、IPFの新規治療的処置の特定は特定されていない。最近承認されたIPFの治療のための2つの薬物、ピルフェニドン及びニンテダニブは効果が部分的であり、多くの有害作用と関連付けられる。ワルファリン、イミタニブ（imitanib）、タネルセプト（tanercept）、インターフェロン、N-アセチルシステイン/アザチオプリン/プレドニゾロン、及びアンブリセンタンを含む他の薬物治療は、疾患を減速させる際の有効性が低いか、かつ/又は重度の有害作用と関連付けられる。要約すると、過去数十年にわたりIPFの診断及び管理における改善はなされているものの、この疾患は不良な長期的予後を有し続け、米国における死亡率の増加に寄与している。
【００４９】
（一酸化窒素放出剤）
一般に、二酸化窒素（NO2）、四酸化二窒素（N2O4）、及び/又は亜硝酸イオン（NO2-）などの一酸化窒素放出剤は、一酸化窒素放出剤を還元剤と接触させることによってNOへと変換することができる。
【００５０】
一酸化窒素放出剤は、任意の好適な形態、例えば液体で保存することができる。一酸化窒素放出剤は液体管などの管に入れて保存することができる。例えば、液体管は液体N2O4を含み得る。
【００５１】
また、一酸化窒素放出剤はガラスアンプルを含み得る。一実施態様において、液体管はガラスアンプルを含み得るものであり、該ガラスアンプルは一酸化窒素放出剤を含む。別の実施態様において、一酸化窒素放出剤はガラスアンプルを用いずに液体管中に含まれ得る。
【００５２】
一酸化窒素放出剤は作用剤、例えば四酸化二窒素（NTO）、二酸化窒素（NO2）、四酸化二窒素（N2O4）、又は亜硝酸イオン（NO2-）とすることができる。
【００５３】
別の例において、一酸化窒素放出剤を含むガスは、還元剤を含む支持体表面を、又は該支持体の中を通すことができる。還元剤がアスコルビン酸（すなわち、ビタミンC）である場合、二酸化窒素の一酸化窒素への変換は、周囲温度で定量的とし得る。
【００５４】
（抗酸化剤）
この新規システムにおいては、N2O4すなわちNTOなどの一酸化窒素放出剤を気化する場合、該一酸化窒素放出剤は液体NO2から気体NO2へと転移し、周囲空気で希釈され、該一酸化窒素放出剤が患者に送達するための超純粋NOガスに変換される場となるアスコルビン酸（ビタミンC）シリンダを通過する。抗酸化剤であるアスコルビン酸は安全にNO2から1つの酸素原子を取り去り、超純粋NOを生成する。このアプローチの利点には：送達装置の大きさ及び重量がおよそ100倍低下し、それによりウェアラブル使用が可能となること；抗酸化剤を介して毒性NO2の副生物が除去されること（NO2によって誘発される換気/灌流の不均衡及び気管支収縮が最小化される）；製品の費用が相当に低下し、患者のアクセスが広がること；及び様々な疾患又は状態、損傷、及び生活の質の向上を含む多くの応用へと潜在的応用性が広がることがあり、相当なものである。
【００５５】
一酸化窒素放出剤の気化において、ヒータを使用し得る。ヒータは実質的に中空の柱身を有する円筒形であり、一酸化窒素放出剤を含むリザーバを収容し、かつ/又は包むことができる。ヒータは金属又は他の伝導性材料でできていてもよい。ヒータは抵抗導線（resistance wires）とすることができる。それはヒータのまわりの包装とすることができる。それは伝導、抵抗、マイクロ波、及び化学物質を含む一酸化窒素管を加熱する任意の便利な方法とし得る。ヒータは一酸化窒素放出剤を加熱するための任意の好適な位置に配置することができる。
【００５６】
任意の好適なシステムを使用してNOを送達することができる。NOは漸増により投与することができる。漸増とは、既知体積の試験溶液との反応における所与の効果を生ずるのに要求される最少量の既知濃度の試薬の観点から、溶解した物質の濃度を決定する方法又はプロセスである。
【００５７】
（吸入NOの送達）
吸入NOは人工呼吸装置及び/又は麻酔装置に接続された患者に送達される。また、患者は鼻腔カニューレによってNOを受けてもよい。典型的に、NOの濃度はNO薬物を送達しているコンソールによってモニタリングされる。患者は典型的に厳密な医学的管理の下の集中治療にある。患者を様々な臨床入力因子に応じて、1〜5日の期間をかけてゆっくりと薬物から引き離す。吸入NOの送達には、窒素中に希釈したNOを含む圧縮ガスのシリンダが要求される。このことが、歩行する患者を治療することを不可能ではないにしろ困難にしている。最近、ウェアラブルかつ重さが約1ポンド（453.6 g）の携帯型プラットフォームから吸入NOを送達することが可能となった。典型的には窒素中に約800 ppmのNOを含む圧縮ガスのシリンダを有する必要性の代わりに、新たな技術ではNOを液体N2O4、NO2の二量体として保存する。使用の間にN2O4を加熱して気化し、ミクロンサイズのリストリクタに通し、その後抗酸化剤を含むカートリッジ中で一過的なNO2がNOへと還元される。
【００５８】
NOは任意の好適な供給源から送達することができ、該供給源には、放電により空気からNOを生成させる技術、ガスシリンダ、並びにNOが非常に高濃度である圧縮ガスの小さなタンクを使用して、高濃度を患者が息を吸う時に鼻にパルス送達すること（例えば、Bellerophon）を含む。液体N2O4技術は別にして、他の3つでは高レベルのNO2が生成する。
【００５９】
吸入一酸化窒素を送達するための特許請求の範囲に記載したウェアラブル技術のために、患者に送達される吸入NOの濃度を埋め込み式右心圧センサ若しくはウェアラブルパルスオキシメータ、又はこれら両方を使用してフィードバックループにより制御することができる。これにより、吸入一酸化窒素のような強力な薬物の濃度を、体の血管拡張及び/又は酸素に対する要求に応じてリアルタイムで制御することが可能になる。NOからの反応はほぼ瞬間的であるために、これは初めて決定的な薬物の送達を制御してリアルタイムで最適な代謝濃度を維持するものである。
【００６０】
埋め込み式右心圧センサ及び/又はパルスオキシメータの電子的出力は、ウェアラブル吸入送達システム中のコンピュータに送信される。電子シグナルは有線ケーブルによって、又はラジオ、電磁、マイクロ波、光、又は音響周波数技術を用いて無線により送信することができる。ウェアラブルシステム中のコンピュータは続いて患者からの入力を受け、データをその瞬間に患者に送達する必要がある最適濃度を計算するために使用する。身体的及び/又は精神的活動のために、患者の要求が変化する場合、吸入NOの濃度は常に患者の要求に合わせて最適化される。例えば階段を上がるような身体的活動には、筋肉へより多くの酸素が送達されることが必要となるが、それには血中酸素を高いままにするための追加の血管拡張が要求されるだろう。同様に、所望される肺圧より高い場合、追加のNOを送達することが要求される。夜間には、休息する患者の要求に合わせてNOのレベルを低下させ得る。同じ技術を使用して、CPAP装置を使用する患者の酸素レベルを最適に維持することができる。
【００６１】
NOを投与する例は、参照により本明細書に組み込まれている例えば出願番号第62/266,466号、第13/310,359号、及び第13/492,154号に見出すことができる。
【００６２】
（リアルタイムモニタリング）
肺動脈圧は、様々な方法でモニタリングすることができる。例えば、肺動脈圧は、無線モニタリングシステムによってモニタリングすることができる。無線モニタリングシステムは、典型的には、遠隔測定インプラント（埋め込み式肺動脈センサを含む）、モニタリングユニット、及びインターネットベースの世界的アクセスのためのデータベース管理システム（例えば、患者電子システム）の3つの構成要素から構成される。無線モニタリングシステムを使用して、左心（左心房若しくは左心室）、右心（右心房若しくは右心室）、又はその両方をモニタリングすることができる。
【００６３】
一般に、計画された胸部手術の補助として移植される埋め込み式血流力学モニタ、及び独立した手順の間に肺動脈（PA）又は左心房のいずれかにカテーテルベースの技術によって経皮的に送達されるインプラントの2種類のインプラントがある。PAセンサは、概ね小さなペーパークリップのサイズであり、両端部に細い湾曲したワイヤを備えている。このセンサは、電池もワイヤも一切必要としない。
【００６４】
送達システムは、血管を通って移動する細長い可撓性チューブ（カテーテル）であり、埋め込み式センサを肺動脈の遠端で解放するように設計されている。
【００６５】
患者電子システムには、電子機器ユニット、アンテナ、及び枕が含まれる。合わせて、患者電子システムの構成要素は、センサから無線でPA圧の測定値を読み取り、次いでその情報を医師に送信する。アンテナは、例えば、パドル形状であり、患者がより容易かつより快適に測定値を読み取れるように枕の中に予め組み立てられる。センサは、肺動脈圧をモニタリングする。患者は、情報を医師に送信する患者電子システムを使用して、自宅又は他の非臨床現場から測定値を毎日読み取る。情報を分析した後、医師は、患者の心不全の処置を助けるために投薬を変更することができる。
【００６６】
肺動脈圧をモニタリングするために使用されるシステムの一例として、CardioMEMS（商標）システムがある。CardioMEMS HFシステムを使用して、前年に心不全で入院した、ニューヨーク心臓協会（NYHA）クラスIII心不全患者におけるPA圧及び心拍数を無線で測定し、モニタリングすることができる。PA圧及び心拍数は、心不全の管理のため及び心不全の入院を減らす目的で医師によって使用される。CardioMEMS HFシステムは、PA圧の測定値を入手して再検討するために、病院又は医療機関で医師によって使用される。患者は、CardioMEMS HFシステムを自宅又は他の非臨床現場で使用して、患者の医師による再検討及び評価のためにPA圧及び心拍数の測定値を無線で入手して安全なデータベースに送信する。
【００６７】
PA圧データへのアクセスにより、医師に、患者の心不全をより良く管理して心不全関連の入院を潜在的に削減する別の方法を提供する。心不全の入院の削減は、患者の幸福に直接的な影響を与える。550人の参加者に装置を埋め込んだ臨床試験では、参加者の医師がPA圧データにアクセスできる該参加者の心不全関連入院が臨床的及び統計的に有意に減少した。加えて、6ヶ月の間、装置又はシステムに関連した合併症又は圧力センサの故障がなかった。このシステムは、肺動脈（PA）圧を測定することができる。肺動脈圧センサを肺動脈に埋め込むことができ、該センサは、電子システムを介してデータを送信することができる。この結果、右心室圧又は左心室圧、又はその両方を評価することができる。
【００６８】
埋め込まれた装置は、センサ圧力に基づくアルゴリズムによって、肺動脈圧（mPAP）、収縮期肺動脈圧（sPAP）、拡張期肺動脈圧（dPAP）、心拍数（HR）、及び/又は心拍出量（CO）のデータを収集することができる。このデータは、リアルタイムで収集することができる。
【００６９】
CardioMEMS（商標）のMRI環境での使用は、実現可能であり、貴重な付加情報を生成することが示されている。血流力学的問題（hemodynamic challenge）に対する容積反応及び圧力反応を同時に評価する能力が実証されている。興味深いのは、iNO及びドブタミンに対する心室血管整合比の反応である。iNO非反応者では、心室血管整合（VVC）に対する変化は最小限であったが、患者は、ドブタミンの変化に対してより反応性が高い。
【００７０】
無線モニタリングの例は、「PAH患者におけるCardiomems HF Systemの使用の実現可能性及び安全性を調べるための試験（A Study to Explore the Feasibility and Safety of Using Cardiomems HF System in PAH Patients）」（Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 191; 2015‐A5529）に記載されている。
【００７１】
同様の無線モニタリングシステムを使用して、右心（右心房又は右心室）をモニタリングすることができる。心臓の両側（左側及び右側）が互いに独立に機能しなくなる可能性があり、各事象には独自の原因と影響があることに注意することが重要である。
【００７２】
心臓には：戻ってくる「使用済み」の血液を収集してこれを、酸素を豊富にするべき肺に拍出すること、及び酸素を多く含む血液を肺から収集して体の残りの部分に拍出することの2つの仕事がある。左心室は、全身に血液を拍出するという困難な仕事をするため、心臓の2つの半分のうちの遥かに大きい方である。左心室は、新鮮な酸素で満たされた左肺から血液を引き込む。こちら側の心臓のポンプ機能は、生きて働くために酸素を必要とする全ての身体の器官及び四肢に血液を送る。酸素が血液から枯渇すると、血液は心臓の右側に戻される。右心室は、血液を拍出して肺に戻し、プロセスが再開される。左心室及び右心室の仕事の両方が、人が生きるために必要であり−いずれか又は両方の仕事が、心不全によって中断され得る。
【００７３】
心不全は、心臓の一方又は両方の側がポンプ機能に難を抱えた時（又は拍動間の弛緩に難を抱えた時）に起こる。これは、血餅又は心臓発作から先天性因子まで、多くの事柄によって引き起こされ得る。しかしながら、心不全はそれがどちらの側を冒したかに応じて異なる作用を有する。
【００７４】
左側心不全では、心臓はもはや肺からの新鮮な血液を適切に運搬し全身へと拍出することができなくなる。これを原因として血液が鬱滞し、左肺にプールされる。息切れ、胸の重苦しさ、及び呼吸困難が左側心不全の一般的な徴候である。
【００７５】
右側心不全は左側の機能不全に反応して生じることが多い。右心室が過度に働くこととなり、ひいては機能不全に陥る。右側心不全が自然に生じた場合、体からの血液の帰還が鬱滞することとなる。
【００７６】
右心用PAセンサは埋め込み用にも同様に設計できる。また、右心用PAセンサは概ね小さなペーパークリップのサイズとし、両端部に細い湾曲したワイヤを備えるように構成されてもよい。このセンサは、電池もワイヤも一切必要としない。また、右心用送達システムは、血管を通って移動する細長い可撓性チューブ（カテーテル）を有することができ、埋め込み式センサを肺動脈の遠端で解放するように設計されている。
【００７７】
また、右心用患者電子システムには、電子機器ユニット、アンテナ、及び枕が含まれ得る。合わせて、患者電子システムの構成要素は、センサから無線でPA圧の測定値を読み取り、次いでその情報を医師に送信する。アンテナは、例えば、パドル形状であり、患者がより容易かつより快適に測定値を読み取れるように枕の中に予め組み立てられる。
【００７８】
また右心用センサモニタは、肺動脈圧をモニタリングすることができる。患者は、情報を医師に送信する患者電子システムを使用して、自宅又は他の非臨床現場から測定値を毎日読み取る。情報を分析した後、医師は、患者の心不全の処置を助けるために投薬を変更することができる。
【００７９】
（一酸化窒素送達システム）
図1を参照すると、一酸化窒素送達システムはリアクタカートリッジ1001及び一酸化窒素放出剤を含むリザーバ1003（例えば、ガラスアンプル）を備えることができる。一実施態様において、液体管はガラスアンプルを含み得るものであり、該ガラスアンプルは一酸化窒素放出剤を含む。他の実施態様において、一酸化窒素放出剤はガラスアンプルを用いずに液体管中に含まれ得る。ある実施態様においてまた、追加のリアクタカートリッジ1002（2つ組リアクタカートリッジ）を使用することができる。
【００８０】
一酸化窒素放出剤はリザーバから、還元剤（例えば、アスコルビン酸）を含み、一酸化窒素放出剤を一酸化窒素（NO）へと変換するカートリッジへ放出される。
【００８１】
図2を参照すると、カセット2001は少なくとも1つのリアクタカートリッジ及び一酸化窒素放出剤のためのリザーバを収容する包装カセットとし得る。また、包装カセットは2以上のリアクタカートリッジを収容するように構成され得る。少なくとも1つのリアクタカートリッジを備えるカセットは、移動式コンソール中に挿入されるように構成される。ある実施態様において、カセットは二重に密閉された金属管中に一酸化窒素放出剤（例えば、N2O4液体）を含むリザーバ、例えばガラスバイアルを、硬質プラスチックハウジング中に保存された吸収材に囲まれた２つ組リアクタカートリッジとともに備える。
【００８２】
図3を参照すると、カセットはコンソール3001へと挿入されるように構成される。ある実施態様において、薬物カセットは移動式コンソールに挿入する。カセットが作動する時、リザーバ（例えば、ガラスバイアル）が破壊され、一酸化窒素放出剤（例えば、液体N2O4）を放出する。一酸化窒素放出剤（例えば、液体N2O4）を加熱すると、該一酸化窒素放出剤は気化し、それによりNO2ガスが生じ、続いてカセットからコンソール中へと押し出される。NO2ガスはコンソール内に収容された内部エアポンプによってカセット内の第1のリアクタカートリッジ中を通され、それによりNO2ガスはNOへと変換される。治療用量のNOを含む空気流は続いて安全性を高めるための第2の余剰のリアクタカートリッジに通され、鼻腔カニューレを通して患者に送達される。患者に送達するNOの量は全ての周囲条件下で制御される。システムは患者に送達するNOの量及び濃度を制御するように設計される。システムは薬物送達の間にNO濃度をモニタリングするための化学センサを含む。これにより、NO濃度が設定された用量で送達されていることを保証する。
【００８３】
生成した一酸化窒素は哺乳動物に送達することができ、該哺乳動物はヒトであってもよい。一酸化窒素の送達を促進するため、システムは患者インターフェースを含み得る。患者インターフェースの例としては、マウスピース、鼻腔カニューレ、フェイスマスク、フルシールドフェイスマスク、又は気管内チューブを挙げることができる。患者インターフェースは送達導管と接続し得る。送達導管としては、呼吸支援装置（例えば、酸素供給器）、人工呼吸装置、麻酔装置を挙げることができる。
【００８４】
図4を参照すると、ウェアラブルシステムは比較的小スケールのカセット4001からなり得、該カセットは例えば使い捨て又はシングルユースカセットとし得る。カセットはコンソール4002又は再利用可能なベースユニットに挿入するように構成することができ、該コンソール4002又は再利用可能なベースユニットは、無線使用のために電池4004で動作させることができる。このウェアラブルの実施態様においてはまた、カセットは抗酸化剤、例えばアスコルビン酸を含む少なくとも1つのリアクタカートリッジ4003及び一酸化窒素放出剤を含み、NTO液体管及びリストリクタのアセンブリとし得るリザーバ4004を含み得る。
【００８５】
各カートリッジは抗酸化剤、ポリマー、及びシリカのブレンドから構成される。NO2ガスがリアクタカートリッジを通るとき、1つの酸素原子が各NO2分子から取り去られ、NOを生成する。カセットからの一定流量のNOは低圧ドロップカートリッジを通り、そこで試料ライン中で形成される全ての残存NO2ガスが送達前に取り除かれる。また、低圧ドロップカートリッジはガスを混合するように設計されており、その結果患者が吸入するNO濃度が呼吸サイクルの間一定のままとなる。
【００８６】
カセットが作動すると、リザーバ（例えば、NTO液体管及びリストリクタのアセンブリ）は一酸化窒素放出剤（例えば、液体N2O4）を放出する。一酸化窒素放出剤（例えば、液体N2O4）を加熱すると、該一酸化窒素放出剤は気化し、ミクロン孔リストリクタを通る間にNO2ガスを生産する。一過的なNO2は内部ポンプからの空気と混合され、空気中のNO2は続いて還元剤を含むカートリッジを通ることによりNOへと変換される。また、第2の余剰のカートリッジも使用する。治療用量のNOを含む空気流は続いて、例えば鼻腔カニューレを通じて患者に送達される。患者に達する直前に、第3のカートリッジを使用して患者へのガスライン中で形成された全てのNO2を取り除く。患者に送達するNOの量は、全ての周囲条件下で制御される。システムは患者に送達するNOの量及び濃度を制御するように設計された電子制御回路基板4006を含む。システムは薬物送達の間にNO濃度をモニタリングするための化学センサを含む。これにより、NO濃度が設定された用量で送達されていることを保証する。
【００８７】
図5を参照すると、ウェアラブルシステムは使い捨てサブシステム5001及び再利用可能なサブシステム5006からなる。使い捨てサブシステムはリアクタカートリッジ（複数可）及び一酸化窒素放出剤（例えば、NTO液体管）を含むリザーバアセンブリを収容するカセット、リストリクタアセンブリ、並びに一酸化窒素放出剤を加熱し、かつ/又は気化させるように設計されたヒータを備える。リザーバアセンブリは作動時に一酸化窒素放出剤をカートリッジ中に放出することができる弁を備え得る。
【００８８】
再利用可能なサブシステムには、ベースユニット又は移動式コンソール、電子制御回路基板（PCB基板又はマイクロコントローラ）並びにポンプ、圧力センサ、及び電池を含むガス流アセンブリがある。
【００８９】
ある実施態様において、システムはNO2ガスと平衡にある一定体積の液体四酸化二窒素（N2O4）を含むリザーバを備える。システムは、非低酸素の呼吸に適するガス中の一定用量のNOガスを生成し、患者に送達する。ガスクロマトグラフィーで使用するミクロン孔チューブは一定流量のNO2をおよそ1 L/分の空気流とともにリザーバから混合チャンバへと。ミニポンプを使用して指定した流量の空気流を提供する。空気及びNO2から構成されるガス混合物は第1及び第2 GeNOカートリッジの中を流れる。第2カートリッジを出たガス（空気及びNO）は可撓性チューブ及び鼻腔カニューレを使用して患者に運搬される。また、微細細菌フィルタを第2カートリッジアセンブリの終端で使用する。NO2流量を一定に保つため、加熱素子を温度センサ及び閉鎖ループ制御システムと組合わせて使用することにより、システムを温度一定に保つ。これにより、患者に送達される空気混合物中のNOの濃度を一定にすることが保証される。
【００９０】
ある実施態様において、システムは電池で動作し、継続的動作及び温度制御のために万全に周辺機器が配備される（fully instrumented）。システムは単一の再充電可能な電池パックからの電力を提供する。例えば、intelligent 110V/220V電池充電器/電力供給ユニットは、電池を再充電し、かつシステムに電力供給して継続的動作を保証することの両方のために使用することができる。また、バックアップ電池を使用して、使用者にシステムを外部電源により電力供給するよう注意喚起することができる。
【００９１】
図6及び7を参照すると、インターフェースはこれら2つのサブシステムまたはモジュールの間の機能性を保証するために、基礎的な電気的接続及び機械的接続を提供する。ある実施態様において、使い捨てサブシステム6001は、NO2ガスと平衡にあるN2O4液体を有するリザーバ、加熱素子、温度センサ、絶縁/吸収材、及び要求されるNO2流を提供するためのGCカラムアセンブリを、ポンプ空気出口、GeNOカートリッジ、及び患者にNOを送達するための鼻腔カニューレアセンブリへの接続部に接続する混合チャンバとともに備える。使い捨てユニットは必ずではないが通常、シングルユース用である。リザーバは患者にNOを12、24、48、又は60間提供するサイズである。ユーザが使い捨てユニットを取り外すと、それは永久に使用不能となり、再利用は妨げられる。また、使い捨て品はそれが使用済みであり、廃棄されるべきであることの視覚的表示を提供する。ある実施態様において、再利用可能なサブシステム（図7）はエアポンプ、電池、マイクロコントローラ、電源管理、NOセンサ、圧力センサ（空気流を測定するための）、大気圧センサ、センサインターフェース、ユーザインターフェース（インジケータ/アラーム）、及び電子回路を提供する。これら2つのモジュール間のインターフェースは、以下のもの：温度センサコネクタ、ヒータの電気的接続、空気接続、NOセンサの接続、適正位置センサ、及びラッチ機構を提供する。
【００９２】
図8A及び8Bを参照すると、呼吸支援装置（RAD）8001は肺動脈から左心房まで（患者の肺と並行して）カニューレ挿入し、肺及び右心室の負担を同時に減らしている。統合されたコンプライアンス並びに最大流量で7.5 mmHgという最小限の流抵抗のために、RADは血液ポンプ、エネルギー供給、又はコントローラを要することなく使用することができる。RADを横断する血流量は肺動脈及び左心房の間の圧の差（PA-LA）に依存しており、重度の肺高血圧を有する患者において、従来可能であったものよりも高い血流量が可能となる。RADを使用しながら、コンプライアンスの弾性を調整することができる。コンプライアンスの調整が可能であることにより、流抵抗に変化が生じ、従って装置を越える血流量に変化が生じる。これにより、このRADは流抵抗を調整することができる唯一の利用可能な肺支援装置となっている。
【００９３】
図8Bを参照すると、一体化型RAD 8002では数多くの弾性素子をガス交換器のファイバー束に統合し、生来の肺の生理特性と同等なコンプライアンスを創り出す独自の技術を使用する。また、これらの素子はファイバー束を越えるように血流を導き、非常に効率的な流条件を創り出す。収縮期の間、心臓は血液を吐出し、肺循環中の圧が増加する。これによりRAD内部の弾性素子がつぶれてガス交換用ファイバーとの間により大きな空間が創り出され、それにより流抵抗が低下する。拡張期の間、血圧は低下して弾性素子は元の形に戻った形となり、左心房に向けて血液を吐出する。RAD内の様々な弾性素子の画定され、計算により最適化された配置、並びにファイバー束の内側に動きを生み出すことができることにより、この装置には血栓形成をもたらし得る停滞領域がない。血栓形成は現在の長期的肺支援システムの主要な限界の１つであるため、このことは決定的である。
【００９４】
ガス交換には、一体化型RADはポリメチルペンテン（OXYPLUS（登録商標））でできた中空ファイバーを使用することができる。これらのファイバーを商業用肺支援システムで使用し、数週間十分なガス交換を提供する。RADのガス交換効率は市販の酸素供給器システムのガス交換効率と同等であり、同時に独自のコンプライアンス機能による圧損失は著しく小さい。
【００９５】
図9は本発明の実施態様を示す。方法は、肺動脈圧センサを埋め込むこと（1101）、肺動脈圧をリアルタイムでモニタリングすること（1102）、患者における酸素レベルを測定すること（1103）、追加の酸素及び一酸化窒素を投与すること（1104）、並びに吸入一酸化窒素に基づいて酸素の用量を調整し、かつ調整した酸素要求量に基づいて調整した用量の追加の酸素を送達すること（1105）を含む。ある実施態様において、方法は任意に、酸素ガスを含む第1のガス及び一酸化窒素放出剤を含む第2のガスをカートリッジ内で混合させること（1106）、並びに続いて一酸化窒素放出剤を還元剤と接触させて、一酸化窒素を生成させること（1107）を含み得る。方法は、例えば患者の状態又は疾患状態に基づいて第1の酸素要求量を決定することをさらに含み得る。酸素要求量が決定されたら、医師又は他の専門家又は医療従事者（person operating in a health care capacity）などの臨床家は、吸入一酸化窒素に基づく第2の用量へリアルタイムで酸素用量を調整することができる。臨床家は酸素の用量を第2の用量に調整するか、又は目的とする酸素レベルに達するまで滴定をする前又は後に、吸入一酸化窒素に照らして酸素要求量の低下を決定することができる。酸素要求量の低下を決定し、又は調整した後、臨床家は酸素要求量の低下に基づく追加の酸素の用量及び一酸化窒素を含むガス混合物を送達することができる。
【００９６】
呼吸回路への持続的なNO注入は、レセプタクルが十分な容積を有するミキサであり、かつ回路からNO2を除去することができるか、又はNO2を変換してNOに戻すことができる限り単純かつ実用的な技術となり得る。
【００９７】
（様々な実施態様）
ある実施態様において、使用後、吸収材によりカセット中に滞留する残存N2O4液体を排除することができる。カセット中の2つ組カートリッジはNO2ガスを治療用NOに変換するリアクタとしての機能を果たす。2つ組カートリッジの各々は円筒形とし、かつ概ねわずかに細長いDセル電池のサイズ及び形状とし得る。液体N2O4のバイアルの内容量をNOに変換した分を顕著に上回る余分の容積を有するリアクタカートリッジを設計する。治療応用に必要となるのは1つのリアクタカートリッジだけだが、第2のカートリッジ（同一のカートリッジでよい）を余剰の安全性の強化のために組み込んでもよい。
【００９８】
カートリッジは入口と出口を備え得る。カートリッジは、一酸化窒素放出剤を一酸化窒素（NO）に変換し得る。カートリッジは、還元剤又は還元剤の組み合わせを含み得る。多数の還元剤を、当業者によって決定される活性及び特性に応じて使用することができる。いくつかの実施態様では、還元剤は、ヒドロキノン、グルタチオン、及び/又は1種以上の還元金属塩、例えば、Fe(II)、Mo(VI)、NaI、Ti(III)、若しくはCr(III)、チオール、又はNO2-を含み得る。還元剤は、3,4ジヒドロキシ-シクロブテン-ジオン、マレイン酸、クロコン酸、ジヒドロキシ-フマル酸、テトラ-ヒドロキシ-キノン、p-トルエン-スルホン酸、トリコロール-酢酸（tricholor-acetic acid）、マンデル酸、2-フルオロ-マンデル酸、又は2,3,5,6-テトラフルオロ-マンデル酸を含み得る。還元剤は、哺乳動物、例えば、ヒトが吸入しても安全であり得る（すなわち、非毒性及び/又は非苛性）。還元剤は、抗酸化剤であり得る。抗酸化剤は、アスコルビン酸、αトコフェロール、及び/又はγトコフェロールを含む任意の数の一般的な抗酸化剤を含み得る。還元剤は、上記の任意の還元剤の塩、エステル、無水物、結晶形態、又は非晶質形態を含み得る。還元剤は、乾燥又は湿潤状態で使用することができる。例えば、還元剤は溶液に溶解することができる。還元剤は、溶液中で様々な濃度であり得る。還元剤の溶液は、飽和溶液でも不飽和溶液でも良い。有機溶液中の還元剤を使用できるが、水溶液中の還元剤が好ましい。還元剤及びアルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールなど）を含む溶液も使用することができる。
【００９９】
カートリッジは支持体を含み得る。支持体は、少なくとも1つの固体又は非流体表面を有する任意の材料であり得る（例えば、ゲル）。少なくとも1つの表面の表面積が大きい支持体を有することが有利であり得る。好ましい実施態様では、支持体は多孔質又は浸透性であり得る。支持体の一例として、表面活性材料、例えば、水を保持できる又は水分を吸収できる表面積の大きい材料を挙げることができる。表面活性材料の具体例として、シリカゲル又は綿を挙げることができる。「表面活性材料」という語は、その表面で活性剤を支持する材料を意味する。表面活性材料は、第2の理由から、すなわち一過的なNO2を含む反応の有機及び無機副産物を捕獲し取り除くために必要となる。また材料は、NO及びNO2の水分との反応によって形成される水蒸気並びに硝酸及び亜硝酸を捕獲し、取り除くことが可能でなくてはならない。
【０１００】
支持体は還元剤を含み得る。前述の別の方法では、還元剤は支持体の一部であり得る。例えば、還元剤は、支持体の表面に存在することができる。これを達成できる1つの方法では、支持体の少なくとも一部を還元剤で被覆することができる。場合によっては、システムは、還元剤を含む溶液で被覆することができる。好ましくは、システムは、変換を行う単純かつ有効な機構として、抗酸化剤の水溶液で被覆された表面活性材料を利用することができる。還元剤を含む支持体を用いて行われる一酸化窒素放出剤からのNOの生成は、最も効果的な方法であり得るが、還元剤のみを使用して一酸化窒素放出剤をNOに変換することもできる。
【０１０１】
状況によっては、支持体は、マトリックス又はポリマー、より具体的には親水性ポリマーであり得る。支持体は、還元剤の溶液と混合することができる。還元剤の溶液は、撹拌して、支持体でろ過し、次いで脱水することができる。湿潤支持体-還元剤混合物を乾燥させて、適切なレベルの水分を得ることができる。乾燥後、支持体-還元剤混合物は、湿潤状態のままにしても良いし、完全に乾燥させても良い。乾燥は、加熱装置、例えば、オーブン又はオートクレーブを用いて行っても良いし、又は空気乾燥によって行っても良い。
【０１０２】
一酸化窒素放出剤をNOに変換することによってNOを生成するためのカートリッジの一実施態様において、カートリッジは、入口及び出口を備えることができる。カートリッジは、装置、プラットフォーム、又はシステムに挿入することができ、かつこれらから取り外すことができる。好ましくは、カートリッジは、装置、プラットフォーム、又はシステムにおいて交換可能であり、より好ましくは、カートリッジは使い捨てとすることができる。スクリーン及びガラスウールを、入口及び出口の一方又は両方に配置することができる。カートリッジの残りの部分は支持体を含み得る。好ましい一実施態様では、カートリッジは、表面活性材料で満たすことができる。表面活性材料は、抗酸化剤の飽和水溶液に浸漬して表面活性材料を被覆することができる。スクリーン及びガラスウールはまた、カートリッジに挿入する前に抗酸化剤の飽和水溶液に浸漬することもできる。
【０１０３】
一般に、一酸化窒素放出剤をNOに変換するプロセスは、一酸化窒素放出剤を含むガスを入口に通すことを含み得る。ガスは、出口に伝達され、還元剤に接触することができる。好ましい一実施態様では、ガスは、還元剤で被覆された表面活性材料を通って出口110に流体伝達され得る。表面活性材料が水分を維持し、還元剤が変換で使い尽くされない限り、一般的なプロセスは、周囲温度での一酸化窒素放出剤のNOへの変換において効果的であり得る。
【０１０４】
入口は、一酸化窒素放出剤を含むガスを、該ガスを拡散管又は透過セルに流体伝達するガスポンプから受け取ることができる。入口は、一酸化窒素放出剤を含むガスを、例えば、一酸化窒素放出剤の加圧容器から受け取ることができる。加圧容器は、タンクと呼ばれることもある。入口は、窒素（N2）中、空気中、又は酸素（O2）中のNO2ガスであり得る一酸化窒素放出剤を含むガスを受け取ることができる。僅か数ml/分〜最大5,000 ml/分の流量の範囲の様々な流量及びNO2濃度で試験に成功した。
【０１０５】
一酸化窒素放出剤のNOへの変換は、広範囲の濃度の一酸化窒素放出剤で起こり得る。例えば、実験は、空気中濃度が約2 ppm〜100 ppmのNO2、さらには1000 ppmを超えるNO2で行った。一例では、長さが約6インチ（約15.24 cm）、直径が1.5インチ（3.81 cm）のカートリッジに、最初にアスコルビン酸の飽和水溶液に浸漬したシリカゲルを充填した。湿潤シリカゲルを、Aldrich Chemical社のA.C.S（米国化学会）試薬グレード99.1％純度と指定されたアスコルビン酸及びS8 32-1、グレード40のサイズが35〜70メッシュと指定されたFischer Scientific International社のシリカゲルを用いて調製した。他のサイズのシリカゲルも有効であり得る。例えば、直径が8インチ（20.32 cm）のシリカゲルも機能し得る。
【０１０６】
別の例では、35重量％のアスコルビン酸を水中で混合し、撹拌し、水/アスコルビン酸混合物をシリカゲルに通してろ過することによって調製したアスコルビン酸の飽和溶液でシリカゲルを湿潤させ、次いで脱水した。NO2のNOへの変換は、還元剤、例えば、アスコルビン酸で被覆されたシリカゲルを含む支持体が湿潤している場合は十分に進行し得る。具体的な例では、湿潤シリカゲル/アスコルビン酸が充填されたカートリッジでは、12日間連続で、150 ml/分の流量で空気中1000 ppmのNO2をNOに定量的に変換することができた。
【０１０７】
カートリッジは、吸入治療に使用することができる。一酸化窒素放出剤を、吸入治療中に送達される一酸化窒素に変換するのに加えて、カートリッジは、吸入治療中に化学的に生じる全てのNO2を除去することができる（例えば、一酸化窒素が酸化されて二酸化窒素が生じる）。このような一例では、カートリッジは、加圧容器供給源からNOを送達するNO吸入治療のためのNO2スクラバとして使用することができる。カートリッジは、有害レベルのNO2が誤って患者に吸入されないようにする一助とするために使用することができる。
【０１０８】
加えて、カートリッジを使用して、従来のNO吸入治療で吸入治療中に使用される安全装置の一部又は全てを補完又は置換することができる。例えば、あるタイプの安全装置は、NO2の濃度が、通常は1 ppm以上のNO2であるプリセット限界又は設定限界を超えたときにガス中のNO2の存在を警告することができる。このような安全装置は、NOを含んだガスを呼吸する患者の直前のNO送達システムにカートリッジが配置されている場合は不要であろう。カートリッジは、NOを含んだガスを呼吸する患者の直前で全てのNO2をNOに変換することができ、これにより、装置がガス中のNO2の存在を警告する必要がない。
【０１０９】
さらに、吸入機器、ガスライン、又はガス管の出口の近傍に配置されたカートリッジは、該吸入機器、該ガスライン、又は該ガス管の通過にかかる時間によって起こるNO2の生成に関連した問題を軽減又は排除することもできる。従って、カートリッジの使用は、従来の適用例では必要であるガス配管を通るガスの迅速な輸送を保証する必要性を低減又は排除することができる。また、カートリッジにより、NOガスをガスバルーンと共に使用して患者への全てのガス流を制御することができる。
【０１１０】
あるいは、又はこれに加えて、NO2除去カートリッジを、送達システムの患者への取り付け具の直前に挿入して、さらに安全性を高め、微量の有毒なNO2も全て除去されるようにする一助とすることができる。NO2除去カートリッジは、微量のNO2を全て除去するために使用されるカートリッジであり得る。あるいは、NO2除去カートリッジは、熱活性化アルミナを含み得る。サイズが8〜14メッシュであるASOS-212と指定された、例えば、Fisher Scientific International社から供給される熱活性化アルミナを含むカートリッジは、空気流又は酸素流からの低レベルのNO2の除去に有効であり得、しかもNOガスを損失なく通すことができる。活性化アルミナ、及び活性化アルミナのように表面積の大きい他の材料を使用してNO2をNO吸入ラインから除去することができる。
【０１１１】
別の例では、カートリッジを使用して、治療ガスの送達のためにNOを生成することができる。一酸化窒素放出剤をNOに変換するカートリッジの有効性により、二酸化窒素（気体若しくは液体）又は四酸化二窒素をNOの供給源として使用することができる。二酸化窒素又は四酸化二窒素が、NOを生成するための供給源として使用される場合は、NOガスを送達システムに供給するための加圧ガス容器がなくても良い。NOを供給するための加圧ガス容器の必要性をなくすことにより、送達システムは、NOガスの加圧ガス容器からNOガスを患者に送達するために使用される従来の装置と比較して単純化することができる。加圧ガス容器を使用しないNO送達システムは、加圧ガス容器に依存する従来のシステムよりも持ち運びが容易であろう。
【０１１２】
いくつかの送達システムでは、ガス中の一酸化窒素放出剤の量は、患者に送達されるべき一酸化窒素の量にほぼ等しくすることができる。例えば、治療用量の20 ppmの一酸化窒素が患者に送達される場合は、20 ppmの一酸化窒素放出剤（例えば、NO2）を含むガスをガス容器又は拡散管から放出させることができる。患者に送達するために、20 ppmの一酸化窒素放出剤を含むガスを1以上のカートリッジを通過させて20 ppmの一酸化窒素放出剤を20 ppmの一酸化窒素に変換することができる。しかしながら、他の送達システムでは、ガス中の一酸化窒素放出剤の量は、患者に送達されるべき一酸化窒素の量よりも多くすることもできる。例えば、800 ppmの一酸化窒素放出剤を含むガスを、ガス容器又は拡散管から放出させることができる。800 ppmの一酸化窒素放出剤を含むガスを1以上のカートリッジに通して、800 ppmの一酸化窒素放出剤を800 ppmの一酸化窒素に変換することができる。次いで、患者に送達するために、800 ppmの一酸化窒素を含むガスを酸素を含むガス（例えば、空気）で希釈して、20 ppmの一酸化窒素を含むガス混合物を得ることができる。従来、送達システムのライン又は管で、一酸化窒素を含むガスと酸素を含むガスとを混合して一酸化窒素の濃度を希釈する。一酸化窒素を含むガスと酸素を含むガスとの混合は、二酸化窒素が生成し得るため問題が起こり得る。この問題を回避するために、2つのアプローチが使用されている。第1に、一酸化窒素が酸素に曝露される時間を最小限にし、その結果二酸化窒素の生成を低減するために、ガスの混合を患者インターフェースの直前のライン又は管で行うことができる。第2に、生成する全ての二酸化窒素を変換して一酸化窒素に戻すために、カートリッジを、ガスの混合が行われるライン又は管の地点の下流の位置に配置することができる。
【０１１３】
これらのアプローチは、患者に送達されるガス中の二酸化窒素レベルを最小限にすることができるが、これらのアプローチにはいくつかの欠点がある。重要なことに、これらのアプローチは両方とも、システムのライン又は管で一酸化窒素を含むガスと酸素を含むガスとを混合する。1つの問題は、ガス送達システムのライン及び管が、混合のレベルを制約し得る限定された容積を有し得ることであり得る。さらに、ガス送達システムのライン及び管内のガスが、圧力及び流量の変動を受け得る。圧力及び流量の変動により、送達システム全体における混合物中の各ガスの量分布が不均等になり得る。さらに、圧力及び流量の変動により、一酸化窒素がガス混合物中の酸素に曝露される時間量が変動し得る。この1つの顕著な例は、送達システムを通してガスをパルス送達する人工呼吸装置の使用時に起こる。圧力の変動、流量の変動、及び/又はガスが混合されるライン若しくは管の限定された容積により、ガスの混合が不均一であり得、送達システムの任意の2点間で一酸化窒素、二酸化窒素、一酸化窒素放出剤、及び/又は酸素の量が変動することになる。
【０１１４】
これらの問題に対処するために、混合チャンバを使用して第1のガスと第2のガスを混合することもできる。第1のガスは、酸素を含むことができる；より具体的には、第1のガスは空気であり得る。第2のガスは、一酸化窒素放出剤及び/又は一酸化窒素を含み得る。第1のガスと第2のガスを混合チャンバ内で混合してガス混合物を形成することができる。この混合は、ミキサによって行われる能動的な混合であり得る。例えば、ミキサは、可動支持体であり得る。カートリッジ又は混合チャンバ内での混合はまた、受動混合、例えば、拡散の結果であり得る。
【０１１５】
（NOの送達）
カートリッジは、ガス導管に接続することができる。酸素を含む第1のガスは、ガス導管を介してカートリッジに連通することができる。第1のガスのガス導管を介した伝達は、連続的でも良いし、又は間欠的でも良い。例えば、第1のガスの間欠的な連通は、1回以上のパルスでの第1のガスのガス導管を介した連通を含み得る。第1のガスのガス導管を介した間欠的な連通は、ガスバッグ、ポンプ、手動ポンプ、麻酔装置、又は人工呼吸装置を用いて行うことができる。
【０１１６】
ガス導管はガス供給源を含み得る。ガス供給源は、ガス容器、ガスタンク、透過セル、又は拡散管を含み得る。
【０１１７】
ガス容器、ガスタンク、透過セル、又は拡散管を含む一酸化窒素送達システムは、例えば、それぞれ参照によりその全体が組み込まれている米国特許第7,560,076号及び第7,618,594号に記載されている。あるいは、ガス供給源は、それぞれ参照によりその全体が組み込まれている米国特許出願第12/951,811号、第13/017,768号、及び第13/094,535号に記載されているようにリザーバ及びリストリクタを含み得る。
【０１１８】
ガス供給源は、参照によりその全体が組み込まれている米国特許出願第13/492,154号に記載されているように圧力容器を含み得る。ガス導管は、1以上の追加のカートリッジも含み得る。
【０１１９】
一酸化窒素レベルを検出する1以上のセンサ、二酸化窒素レベルを検出する1以上のセンサ、酸素レベルを検出する1以上のセンサ、1以上の加湿器、弁、管若しくはライン、圧力制御装置、流量制御装置、較正システム、及び/又はフィルタを含む追加の構成要素もガス導管に含めることができる。
【０１２０】
第2のガスも、カートリッジに連通することができる。第2のガスは、ガス導管に供給することができる。好ましくは、第2のガスは、カートリッジの直前でガス導管に供給することができる。第2のガスは、ガス導管に接合又は接続することができる第2のガス導管を介して該ガス導管に供給することができる。第2のガスがガス導管に供給されると、第1のガス及び第2のガスの両方を、混合用のカートリッジの入口に伝達することができる。あるいは、第2のガスは、カートリッジに供給することができる。例えば、第2のガスは、カートリッジの入口に直接供給することができる。
【０１２１】
第1のガス及び第2のガスがカートリッジ内に存在すると、該第1のガスと該第2のガスが混合して、酸素と、一酸化窒素、一酸化窒素放出剤（二酸化窒素であり得る）、及び二酸化窒素の1以上を含むガス混合物を形成し得る。ガス混合物は、カートリッジ内の支持体上に存在し得る還元剤に接触し得る。還元剤は、ガス混合物中の一酸化窒素放出剤及び/又は二酸化窒素を一酸化窒素に変換することができる。
【０１２２】
次いで、一酸化窒素を含むガス混合物を哺乳動物、最も好ましくはヒト患者に送達することができる。ガス混合物中の一酸化窒素の濃度は、少なくとも0.01 ppm、少なくとも0.05 ppm、少なくとも0.1 ppm、少なくとも0.5 ppm、少なくとも1 ppm、少なくとも1.5 ppm、少なくとも2 ppm、又は少なくとも5 ppmであり得る。ガス混合物中の一酸化窒素の濃度は、最大100 ppm、最大80 ppm、最大60 ppm、最大40 ppm、最大25 ppm、最大20 ppm、最大10 ppm、最大5 ppm、又は最大2 ppmであり得る。
【０１２３】
（送達導管）
一酸化窒素を含むガス混合物のカートリッジから哺乳動物への送達は、該ガス混合物を送達導管に通すことを含み得る。送達導管は、カートリッジと患者インターフェースとの間に配置することができる。いくつかの実施態様では、送達導管は、カートリッジの出口に接続し、かつ/又は患者インターフェースに接続することができる。送達導管は、追加の構成要素、例えば、加湿器又は1以上の追加のカートリッジを含み得る。
【０１２４】
ガス混合物の送達は、ガス混合物を哺乳動物に連続的に供給することを含み得る。ガス混合物の送達が、ガス混合物を哺乳動物に連続的に供給することを含む場合は、カートリッジの容積を、送達導管の容積よりも大きくすることができる。比較的大きいカートリッジの容積は、送達の前にガス混合物が完全に混合されるようにする一助となり得る。一般に、カートリッジの容積の送達導管の容積に対する比率が増加するにつれて、より完全な混合が起こり得る。好ましい混合のレベルは、カートリッジの容積が送達導管の容積の少なくとも2倍であるときに達成され得る。カートリッジの容積はまた、送達導管の容積の少なくとも1.5倍、少なくとも3倍、少なくとも4倍、又は少なくとも5倍であり得る。
【０１２５】
カートリッジの容積が、送達導管の容積又は該送達導管内のガス混合物の体積よりも大きい場合は、該ガス混合物が該カートリッジから哺乳動物に直接供給されるのではなく、該カートリッジ又は該送達導管で遅延し得る。この遅延が、ガスの混合に必要な時間を与えることができ、NO濃度が呼吸中に一定に維持される。
【０１２６】
この遅延により、カートリッジ内にガス混合物が保持されることになり得る。ガス混合物は、設定時間の間、カートリッジ内に保持することができる。この設定時間は、少なくとも1秒間、少なくとも2秒間、少なくとも6秒間、少なくとも10秒間、少なくとも20秒間、少なくとも30秒間、又は少なくとも1分間であり得る。
【０１２７】
ガス混合物の遅延（すなわち、ガス混合物のカートリッジ内での保持）によって起こる混合は非常に有効であり得るため、呼吸内変動が、予め混合されたガスが供給される理想的な条件下で達成され得る呼吸内変動と同一であり得る。これは、「完全混合」と呼ばれることもある。連続的な送達では、これは、哺乳動物に送達されるガス混合物中の一酸化窒素の濃度が、一定時間（例えば、少なくとも1分間、少なくとも2分間、少なくとも5分間、少なくとも10分間、又は少なくとも30分間）一定に維持されることを意味し得る。濃度を一定に維持する場合、この濃度は、送達に望ましい濃度の最大±10％、最大±5％、又は最大±2％の範囲に維持することができる。
【０１２８】
ガス混合物の送達は、ガス混合物を哺乳動物に間欠的に供給することを含み得る。ガス混合物の間欠的な送達は、第1のガス又は第2のガスのシステムへの間欠的な連通の結果であり得る。前記別の方法では、第1のガス又は第2のガスのガス導管を介した間欠的な連通は、圧力のかかる領域を増大することになり得、この領域がカートリッジに及んで、ガス混合物の間欠的な連通をもたらし得る。間欠的な送達は、ガスバッグ、ポンプ、手動ポンプ、麻酔装置、又は人工呼吸装置を用いて行うことができる。
【０１２９】
間欠的な送達は、ガス混合物が患者に送達されるオン時間、及びガス混合物が患者に送達されないオフ時間を含み得る。間欠的な送達は、ガス混合物の1回以上のパルスを送達することを含み得る。
【０１３０】
オン時間又はパルスは、数秒から最大数分もの間持続し得る。一実施態様では、オン時間若しくはパルスは、1秒間、5秒間、10秒間、15秒間、20秒間、25秒間、30秒間、35秒間、40秒間、45秒間、50秒間、55秒間、又は60秒間持続し得る。別の実施態様では、オン時間又はパルスは、1分間、2分間、3分間、4分間、又は5分間持続し得る。好ましい一実施態様では、オン時間又はパルスは、0.5〜10秒間、最も好ましくは1〜6秒間持続し得る。
【０１３１】
間欠的な送達は、複数のオン時間又はパルスを含み得る。例えば、間欠的な送達は、少なくとも1回、少なくとも2回、少なくとも5回、少なくとも10回、少なくとも50回、少なくとも100回、又は少なくとも1000回のオン時間若しくはパルスを含み得る。
【０１３２】
ガス混合物の各オン時間又はパルスのタイミング及び継続時間は予め設定することができる。前記別の方法では、ガス混合物を、1以上のオン時間又はパルスの予め設定された送達順序で患者に送達することができる。これは、例えば、麻酔装置又は人工呼吸装置を用いて達成することができる。
【０１３３】
ガス混合物の送達が、ガス混合物を哺乳動物に間欠的に供給することを含む場合は、カートリッジの容積は、パルス又はオン時間のガス混合物の体積よりも大きくすることができる。比較的大きいカートリッジの容積は、ガス混合物が送達の前に完全に混合されるようにする一助となり得る。一般に、哺乳動物に送達されるパルス又はオン時間のガス混合物の体積に対するカートリッジの容積の比率が増加するにつれて、より完全な混合が起こり得る。好ましい混合のレベルは、カートリッジの容積がパルス又はオン時間のガス混合物の体積の少なくとも2倍であるときに達成され得る。また、カートリッジの容積は、パルス又はオン時間のガス混合物の体積の少なくとも1.5倍、少なくとも3倍、少なくとも4倍、又は少なくとも5倍であり得る。
【０１３４】
カートリッジの容積が、パルス又はオン時間のガス混合物の体積よりも大きい場合は、該ガス混合物が該カートリッジから哺乳動物に直接送達されるのではなく、1以上のパルス又はオン時間を該カートリッジ又は送達導管内で遅延させることができる。この遅延が、ガスの混合に必要な時間を与えることができ、NO濃度が、送達パルス又はオン時間と送達パルス又はオン時間との間、一定に維持される。
【０１３５】
オフ時間の結果としての保持に加えて、体積又は容積の相違によって生じる遅延により、ガス混合物がカートリッジ内に保持されることになり得る。ガス混合物は、カートリッジ内に設定時間保持することができる。設定時間は、パルス若しくはオン時間の間、又はパルス若しくはオン時間とパルス若しくはオン時間との間であり得る。設定時間は、少なくとも1秒間、少なくとも2秒間、少なくとも6秒間、少なくとも10秒間、少なくとも20秒間、少なくとも30秒間、又は少なくとも1分間であり得る。
【０１３６】
ガス混合物の遅延（すなわち、ガス混合物のカートリッジ内での保持）によって起こる混合は非常に有効であり得るため、呼吸内変動が、予め混合されたガスが供給される理想的な条件下で達成され得る呼吸内変動と同一であり得る。間欠的な送達は、2以上のパルス又はオン時間でガス混合物を供給することを含む。間欠的な送達を使用すると、各パルス又はオン時間の一酸化窒素の濃度の変動は、10％未満、5％未満、又は2％未満であり得る。言い換えれば、第1のパルスの一酸化窒素の濃度と第2のパルスの一酸化窒素の濃度との間の変動は、第1のパルスの一酸化窒素の濃度の10％未満（又は5％若しくは2％未満）である。別の実施態様では、間欠的な送達を使用すると、各パルス又はオン時間の一酸化窒素の濃度の変動は、10 ppm未満、5 ppm未満、2 ppm未満、又は1 ppm未満であり得る。前記別の方法では、第1のパルスの一酸化窒素の濃度と第2のパルスの一酸化窒素の濃度との間の差異は、10 ppm未満、5 ppm未満、2 ppm未満、又は1 ppm未満である。
【実施例】
【０１３７】
システムは、表1に示されている人工呼吸装置設定による乳児用人工呼吸装置（Bio-Med Devices CV2+）を用いて21％の酸素中20 ppmのNOを送達した。呼気中の停止が長いため、NO混合の最悪のケースとして遅い呼吸速度を使用した。
【０１３８】
表1：人工呼吸装置の設定
【表１】
2019528868.tif 000003
【０１３９】
NO測定は、製品仕様の範囲内であった（±20％）。カートリッジ内でのNO2のNOへの変換は、混合による遅延によって生じるNO2の生成を上回る。
【０１４０】
上記説明されたように、混合は、カートリッジの容積が人工呼吸装置のパルスの体積を超える場合に起こり得る。例えば、6000 ml/分及び40呼吸/分では、パルスの体積は150 mlである。混合チャンバの容積がこの体積の2倍を上回る限り、良好な混合が起こり得る。
【０１４１】
カートリッジは本質的に全ての逆反応により形成されたNO2をNOへと変換することができる。これら2つの数字はカートリッジがNO2をNOに変換する効果、すなわちカートリッジが患者で測定したNO2のレベルを0.6 ppmから0 ppmへと低下させたことを明らかに実証する。
【０１４２】
カートリッジの混合性能は、90％立ち上がり時間が250ミリ秒である高速化学発光検出器を使用して評価した。一酸化窒素の呼吸内変動を捉えるためには、超高速NO検出器が必要であった。
【０１４３】
従来の技術は、人工呼吸装置回路における急激な呼吸内流量の変化を追跡し、流量センサからの電子信号を使用してNOを回路に導入する弁を同期させることによってこの問題を一部解消している。これは、困難で複雑な電子的な解決策であり、高速センサ、及びリアルタイムで動作する超高速コンピュータアルゴリズムを必要とする。実行することが非常に困難であるため、FDA（米国食品医薬品局）は（指針書で）、これらの一過的な濃度の全期間が呼吸の体積測定期間の10％を超えなければ、NOが平均値の0〜150％の範囲で変動することを認めている。
【０１４４】
NOガスが予め混合され、人工呼吸装置を用いて直接送達される場合に理想的な混合が起こり得る。この完全な混合条件は、パルス条件下で化学発光測定値を検証するためにベースラインを提供することができる。ブレンダを使用して800 ppmのNOを空気と予め混合して、人工呼吸装置のみを用いて送達されるべき20 ppmのガスを生成した。化学発光を使用して、人工肺に送達されるNOを測定した。図8はこの結果を示している。NOプロット（上部）のピークから、化学発光装置が、流れのパルス性によって影響を受けたことが分かる（底部）。NO測定値はほぼ平坦であったが、ある程度の変動がなお存在した。
【０１４５】
呼吸回路への一定のNOの注入は、カートリッジが十分な容積を有するミキサであり、かつ該回路からNO2を除去する又はNO2を変換してNOに戻すことができる限り、単純かつ実用的な技術であり得る。
【０１４６】
1以上の実施態様の詳細が、添付の図面及び明細書に記載されている。他の特徴、目的、及び利点は、明細書、図面、及び特許請求の範囲から明らかであろう。本発明の多数の実施態様が説明されてきたが、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく様々な変更を加えることが可能であることを理解されよう。また、添付の図面は、必ずしも縮尺通りである必要はなく、本発明の様々な特徴及び基本原理のやや簡易な表現を示していることを理解されたい。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図９】
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【国際調査報告】
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