(57)【要約】  本開示は、様々な状態及び障害を治療するためのＤＧＬＡを含む経口送達可能な薬学的組成物、ならびにその使用方法を提供する。【選択図】図１
2019501190.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
必要とする対象において、治験責任医師による包括的評価レベル、湿疹面積及び重症度インデックス（ＥＡＳＩ）スコア、アトピー性皮膚炎に冒された解剖学的部位の面積のパーセンテージ、アトピー性皮膚炎スコアリング（ＳＣＯＲＡＤ）、アトピー性皮膚炎に冒された体表面積、または視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）掻痒スコアのうちの少なくとも１つを減少させる方法であって、１日当たり最大４ｇのＤＧＬＡまたはその誘導体を対象に経口投与することを含む、方法。
【請求項２】
１日当たり約０．２〜約３ｇのＤＧＬＡまたはその誘導体が前記対象に経口投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
１日当たり約０．５ｇ、約１ｇ、または約２ｇのＤＧＬＡまたはその誘導体が前記対象に経口投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
１日当たり１ｇ未満のＤＧＬＡまたはその誘導体が前記対象に経口投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記対象は小児対象である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記ＤＧＬＡまたはその誘導体は、少なくとも約２週間、少なくとも約４週間、または少なくとも約８週間の期間、前記対象に投与される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
薬学的組成物は、液体または半液体形態のＤＧＬＡまたはその誘導体を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記対象は、基準レベルと比較して少ないベースライン好酸球数を有すると決定される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
必要とする対象において疾患または障害を治療する方法であって、ＤＧＬＡまたはその誘導体を含む薬学的組成物を前記対象に経口投与することを含む、方法。
【請求項１０】
前記疾患または障害は、尋常性ざ瘡、酒さ性ざ瘡、軽度、中程度、もしくは重度のアトピー性皮膚炎、乾癬、掻痒／かゆみ、放射線防護、皮膚乾燥、滑らかな皮膚、健康な皮膚、抗老化、及び光防護を含む皮膚障害及び皮膚疾患；膀胱癌、膀胱瘤、血尿、間質性膀胱炎、神経因性膀胱、ペロニー病、前立腺疾患、失禁、尿路感染症、及び膀胱尿管逆流を含む泌尿器障害及び泌尿器疾患；腎不全、急性腎傷害、慢性腎疾患、及び多発性嚢胞腎を含む腎疾患及び腎障害；強直性脊椎炎、線維筋痛症、痛風、感染性関節炎、狼瘡、変形性関節症、リウマチ性多発筋痛症、乾癬性関節炎、反応性関節炎、関節リウマチ、強皮症を含むリウマチ性疾患；炎症性肺疾患、気道感染症、胸膜腔疾患、肺血管疾患、肺炎、肺塞栓症、及び肺癌を含む呼吸器疾患；ならびに急性心虚血事象、急性心筋梗塞、狭心症、不整脈、心房細動、粥状動脈硬化、動脈細動、心不全、心血管疾患、慢性心不全、慢性安定狭心症、うっ血性心不全、冠動脈疾患、冠動脈性心疾患、深部静脈血栓症、糖尿病、真性糖尿病、糖尿病性神経障害、真性糖尿病を有する対象における拡張障害、浮腫、本態性高血圧、最終的な肺塞栓症、脂肪性肝疾患、心疾患、心不全、ホモ接合性家族性高コレステロール血症（ＨｏＦＨ）、ホモ接合性家族性シトステロール血症、高コレステロール血症、高脂血症、高血圧症、高トリグリセリド血症、代謝症候群、混合型脂質異常症、中程度から軽度の心不全、心筋梗塞、肥満管理、発作性心房細動／動脈細動／細動／粗動、発作性上室性頻拍（ＰＳＶＴ）、特に重度のまたは急激に発症する浮腫、血小板凝集、原発性高コレステロール血症、原発性高脂血症、肺動脈性高血圧症、肺高血圧症、再発性の血行動態的に不安定な心室性頻脈（ＶＴ）、再発性心室性不整脈、再発心室細動（ＶＦ）、破裂動脈瘤、シトステロール血症、脳卒中、上室性頻拍、症候性心房細動／粗動、頻拍、ＩＩ型糖尿病、血管疾患、静脈血栓塞栓症、ならびに心室性不整脈を含む心血管障害から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記薬学的組成物は、カプセルシェルに封入されたＤＧＬＡまたはその誘導体を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記薬学的組成物は、液体または半液体形態のＤＧＬＡまたはその誘導体を含む、請求項９〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記組成物は、１日当たり最大約１ｇのＤＧＬＡまたはその誘導体を提供するのに十分な量で前記対象に投与される、請求項９〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記組成物は、１日当たり約０．２ｇ〜約８ｇのＤＧＬＡまたはその誘導体を提供するのに十分な量で前記対象に投与される、請求項９〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記組成物は、１日当たり約１ｇ〜約４ｇのＤＧＬＡまたはその誘導体を提供するのに十分な量で前記対象に投与される、請求項９〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記組成物は、１日当たり１〜８カプセル投与される、請求項９〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
各カプセルは、約２００ｍｇ〜約１ｇのＤＧＬＡまたはその誘導体を含む、請求項９〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記ＤＧＬＡまたはその誘導体は、少なくとも約２週間、少なくとも約４週間、または少なくとも約８週間の期間、前記対象に投与される、請求項９〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記対象は小児対象である、請求項９〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記対象は、少ない好酸球細胞数を有する、請求項９〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記少ない好酸球細胞数は、基準レベルに基づいて決定される、請求項２０のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、概して、ＤＧＬＡを含む薬学的組成物及びその使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ジホモガンマリノレン酸（ＤＧＬＡ）は、ガンマリノレン酸（ＧＬＡ）の伸長生成物として体内に自然に見出される必須脂肪酸である。同様に、ＧＬＡは、リノール酸の脱飽和生成物である。ＤＧＬＡの軟ゼラチンカプセル封入は、それが酸化してアルデヒドになりやすく、カプセルシェル内でゼラチンポリマー中のアミノ基と相互作用する可能性があるため、困難である。これは、ゼラチンポリマーの架橋に起因して薬物放出の減速をもたらし得る。
【図面の簡単な説明】
【０００３】
本開示の多くの態様は、以下の図面を参照することでよりよく理解することができる。図面内の構成要素は必ずしも縮尺通りではない。代わりに、本開示の原理を明確に例示することに重点が置かれている。
【０００４】
【図１】ＤＧＬＡ及びプラセボのベースラインからの湿疹面積及び重症度インデックスにおける変化を示す。
【０００５】
【図２】ＤＧＬＡ及びプラセボのベースラインからの掻痒症の視覚的アナログ尺度における変化を示す。
【０００６】
【図３】ＤＧＬＡ及びプラセボのベースラインからのアトピー性皮膚炎スコアリング（ＳＣＯＲＡＤ）における変化を示す。
【０００７】
【図４】ＤＧＬＡ及びプラセボのアトピー性皮膚炎に冒された体表面積における変化を示す。
【０００８】
【図５】８週目の治験責任医師による包括的評価（ＩＧＡ）スコアにおける全集団の変化を示す。
【０００９】
【図６】８週目のＩＧＡスコアにおける中程度の集団の変化を示す。
【００１０】
【図７】１０ｍｇ／ｋｇ／日のアスピリンを用いた連続７日間の経管栄養後の、フェニレフリンの静脈内投与による平均動脈圧（ｍｍＨｇ）における変化を示す。
【００１１】
【図８】５０ｍｇ／ｋｇのＤＧＬＡ＋１０ｍｇ／ｋｇのアスピリンを用いた連続７日間の経管栄養後の、フェニレフリンの静脈内投与による平均動脈圧（ｍｍＨｇ）における変化を示す。
【００１２】
【図９】１０ｍｇ／ｋｇのアスピリンと同時投与した５００ｍｇ／ｋｇのＤＧＬＡを用いた連続７日間の経管栄養後の、フェニレフリンの静脈内投与による平均動脈圧（ｍｍＨｇ）における変化を示す。
【００１３】
【図１０】７日間連続して６つの異なる経管栄養群を用いた後のベースライン時の平均動脈圧を示す。
【００１４】
【図１１】７日間連続して６つの異なる経管栄養群を用いた後のフェニレフリン２０μｋ／ｋｇの静脈内投与による平均動脈圧を示す。
【００１５】
【図１２】用量コホートごとの平均血漿中遊離ＤＧＬＡ濃度（ｎｇ／ｍＬ、線形プロット）を示す（単一用量、ＰＫ集団）。
【００１６】
【図１３】用量コホートごとの平均血漿中遊離ＤＧＬＡ濃度（ｎｇ／ｍＬ、対数線形プロット）を示す（単一用量、ＰＫ集団）。
【００１７】
【図１４】用量コホートごとの平均血漿中総ＤＧＬＡ濃度（ｎｇ／ｍＬ、線形プロット）を示す（単一用量、ＰＫ集団）。
【００１８】
【図１５】用量コホートごとの平均血漿中総ＤＧＬＡ濃度（ｎｇ／ｍＬ、対数線形プロット）を示す（単一用量、ＰＫ集団）。
【００１９】
【図１６】用量コホートごとの平均血漿中遊離ＤＧＬＡ濃度（ｎｇ／ｍＬ、線形プロット）を示す（複数用量、ＰＫ集団）。
【００２０】
【図１７】用量コホートごとの平均血漿中遊離ＤＧＬＡ濃度（ｎｇ／ｍＬ、対数線形プロット）を示す（複数用量、ＰＫ集団）。
【００２１】
【図１８】用量コホートごとの平均血漿中総ＤＧＬＡ濃度（ｎｇ／ｍＬ、線形プロット）を示す（複数用量、ＰＫ集団）。
【００２２】
【図１９】用量コホートごとの平均血漿中総ＤＧＬＡ濃度（ｎｇ／ｍＬ、対数線形プロット）を示す（複数用量、ＰＫ集団）。
【００２３】
【図２０】用量コホートごとの遊離ＤＧＬＡの平均皮膚水疱液中濃度（ｎｇ／ｍＬ、線形プロット）を示す（複数用量、ＰＫ集団）。
【００２４】
【図２１】用量コホートごとの遊離ＤＧＬＡの平均皮膚水疱液中濃度（ｎｇ／ｍＬ、対数線形プロット）を示す（複数用量、ＰＫ集団）。
【００２５】
【図２２】用量コホートごとの総ＤＧＬＡの平均皮膚水疱液中濃度（ｎｇ／ｍＬ、線形プロット）を示す（複数用量、ＰＫ集団）。
【００２６】
【図２３】用量コホートごとの総ＤＧＬＡの平均皮膚水疱液中濃度（ｎｇ／ｍＬ、対数線形プロット）を示す（複数用量、ＰＫ集団）。
【００２７】
【図２４】用量コホートごとの血漿及び皮膚水疱液中の平均遊離ＤＧＬＡ濃度（ｎｇ／ｍＬ、線形プロット）を示す（複数用量、ＰＫ集団）。
【００２８】
【図２５】用量コホートごとの血漿及び皮膚水疱液中の平均遊離ＤＧＬＡ濃度（ｎｇ／ｍＬ、対数線形プロット）を示す（複数用量、ＰＫ集団）。
【００２９】
【図２６】用量コホートごとの血漿及び皮膚水疱液中の平均総ＤＧＬＡ濃度（ｎｇ／ｍＬ、線形プロット）を示す（複数用量、ＰＫ集団）。
【００３０】
【図２７】用量コホートごとの血漿及び皮膚水疱液中の平均総ＤＧＬＡ濃度（ｎｇ／ｍＬ、対数線形プロット）を示す（複数用量、ＰＫ集団）。
【００３１】
【図２８】用量コホートごとの平均血漿ジヒドロテストステロン濃度（ｎｇ／ｍＬ、線形プロット）を示す（複数用量、ＰＫ集団）。
【００３２】
【図２９】用量コホートごとの平均血漿ジヒドロテストステロン濃度（ｎｇ／ｍＬ、対数線形プロット）を示す（複数用量、ＰＫ集団）。
【００３３】
【図３０】民族ごとの好酸球濃度をまとめたものである。図３０Ａは、８週間の経口ＤＧＬＡ治療の過程にわたって好酸球濃度（ｘ１０３μｇ／ｍｌ）における変化を示す。図３０Ｂ及び３０Ｃは、それぞれ、アフリカ系アメリカ人及び白人の患者についてＤＧＬＡ治療中の特定の時点における統計結果を示す。
【００３４】
【図３１】経口ＤＧＬＡで処置した患者（図３１Ａ）及びプラセボで処置した患者（図３１Ｂ）について民族ごとにレスポンダー対ノンレスポンダーを示す。
【００３５】
【図３２】アフリカ系アメリカ人及び白人レスポンダー（図３２Ａ）の全てのレスポンダーデータをまとめ、治療（経口ＤＧＬＡで処置した患者（図３２Ｂ）及びプラセボで処置した患者（図３２Ｃ）に基づいて分別したものである。
【００３６】
【図３３】レスポンダー及びノンレスポンダー（全集団）における好酸球濃度をまとめたものである。図３０Ｂ及び３０Ｃは、それぞれ、レスポンダー及びノンレスポンダーについてＤＧＬＡ治療中の特定の時点における統計結果を示す。
【００３７】
【図３４】経口ＤＧＬＡで処置したレスポンダー及びノンレスポンダーにおける好酸球濃度をまとめたものである。
【００３８】
【図３５】プラセボで処置したレスポンダー及びノンレスポンダーにおける好酸球濃度をまとめたものである。
【発明の概要】
【００３９】
本開示は、様々な状態及び障害を治療するためのＤＧＬＡを含む経口送達可能な薬学的組成物、ならびにその使用方法を提供する。
【００４０】
一態様において、本開示は、必要とする対象において治験責任医師による包括的評価レベルを減少させる方法を提供し、該方法は、１日当たり最大４ｇのＤＧＬＡまたはその誘導体を対象に経口投与することを含む。
【００４１】
別の態様において、本開示は、必要とする対象において湿疹面積及び重症度インデックス（ＥＡＳＩ）スコアを減少させる方法を提供し、該方法は、１日当たり最大４ｇのＤＧＬＡまたはその誘導体を対象に経口投与することを含む。
【００４２】
別の態様において、本開示は、必要とする対象においてアトピー性皮膚炎に冒された解剖学的部位の面積のパーセンテージを減少させる方法を提供し、該方法は、１日当たり最大４ｇのＤＧＬＡまたはその誘導体を対象に経口投与することを含む。
【００４３】
別の態様において、本開示は、必要とする対象においてアトピー性皮膚炎スコアリング（ＳＣＯＲＡＤ）を減少させる方法を提供し、該方法は、１日当たり最大４ｇのＤＧＬＡまたはその誘導体を対象に経口投与することを含む。
【００４４】
別の態様において、本開示は、必要とする対象においてアトピー性皮膚炎に冒された体表面積を減少させる方法を提供し、該方法は、１日当たり最大４ｇのＤＧＬＡまたはその誘導体を対象に経口投与することを含む。
【００４５】
別の態様において、本開示は、必要とする対象において視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）掻痒スコアを減少させる方法を提供し、該方法は、１日当たり最大４ｇのＤＧＬＡまたはその誘導体を対象に経口投与することを含む。
【００４６】
別の態様において、本開示は、必要とする対象において疾患または障害を治療する方法を提供し、該方法は、ＤＧＬＡまたはその誘導体を含む薬学的組成物を対象に経口投与することを含む。
【００４７】
いくつかの実施形態において、１日当たり約０．２〜約３ｇのＤＧＬＡまたはその誘導体が対象に経口投与される。他の実施形態において、１日当たり約０．５ｇ、約１ｇ、または約２ｇのＤＧＬＡまたはその誘導体が対象に経口投与される。さらに他の実施形態において、１日当たり１ｇ未満のＤＧＬＡまたはその誘導体が対象に経口投与される。さらに他の実施形態において、組成物は、１日当たり約１ｇ〜約４ｇのＤＧＬＡまたはその誘導体を提供するのに十分な量で対象に投与される。
【００４８】
いくつかの実施形態において、対象は小児対象である。
【００４９】
いくつかの実施形態において、ＤＧＬＡまたはその誘導体は、少なくとも約２週間、少なくとも約４週間、または少なくとも約８週間の期間対象に投与される。
【００５０】
いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、液体または半液体形態のＤＧＬＡまたはその誘導体を含む。
【００５１】
いくつかの実施形態において、対象は、例えば、基準レベルに基づいてまたは基準レベルと比較して決定される、低い好酸球細胞数を有する。
【００５２】
いくつかの実施形態において、疾患または障害は以下から選択される：尋常性ざ瘡、酒さ性ざ瘡、軽度、中程度、もしくは重度のアトピー性皮膚炎、乾癬、掻痒／かゆみ、放射線防護、皮膚乾燥、滑らかな皮膚、健康な皮膚、抗老化、及び光防護を含む皮膚障害及び皮膚疾患；膀胱癌、膀胱瘤、血尿、間質性膀胱炎、神経因性膀胱、ペロニー病、前立腺疾患、失禁、尿路感染症、及び膀胱尿管逆流を含む泌尿器障害及び泌尿器疾患；腎不全、急性腎傷害、慢性腎疾患、及び多発性嚢胞腎を含む腎疾患及び腎障害；強直性脊椎炎、線維筋痛症、痛風、感染性関節炎、狼瘡、変形性関節症、リウマチ性多発筋痛症、乾癬性関節炎、反応性関節炎、関節リウマチ、強皮症を含むリウマチ性疾患；炎症性肺疾患、気道感染症、胸膜腔疾患、肺血管疾患、肺炎、肺塞栓症、及び肺癌を含む呼吸器疾患；ならびに急性心虚血事象、急性心筋梗塞、狭心症、不整脈、心房細動、粥状動脈硬化、動脈細動、心不全、心血管疾患、慢性心不全、慢性安定狭心症、うっ血性心不全、冠動脈疾患、冠動脈性心疾患、深部静脈血栓症、糖尿病、真性糖尿病、糖尿病性神経障害、真性糖尿病を有する対象における拡張障害、浮腫、本態性高血圧、最終的な肺塞栓症、脂肪性肝疾患、心疾患、心不全、ホモ接合性家族性高コレステロール血症（ＨｏＦＨ）、ホモ接合性家族性シトステロール血症、高コレステロール血症、高脂血症、高血圧症、高トリグリセリド血症、代謝症候群、混合型脂質異常症、中程度から軽度の心不全、心筋梗塞、肥満管理、発作性心房細動／動脈細動／細動／粗動、発作性上室性頻拍（ＰＳＶＴ）、特に重度のまたは急激に発症する浮腫、血小板凝集、原発性高コレステロール血症、原発性高脂血症、肺動脈性高血圧症、肺高血圧症、再発性の血行動態的に不安定な心室性頻脈（ＶＴ）、再発性心室性不整脈、再発心室細動（ＶＦ）、破裂動脈瘤、シトステロール血症、脳卒中、上室性頻拍、症候性心房細動／粗動、頻拍、ＩＩ型糖尿病、血管疾患、静脈血栓塞栓症、ならびに心室性不整脈を含む心血管障害。
【００５３】
いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、カプセルシェルに封入されたＤＧＬＡまたはその誘導体を含む。
【００５４】
いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、液体または半液体形態のＤＧＬＡまたはその誘導体を含む。
【００５５】
いくつかの実施形態において、組成物は、１日当たり１〜８カプセル投与される。
【００５６】
いくつかの実施形態において、各カプセルは、約２００ｍｇ〜約１ｇのＤＧＬＡまたはその誘導体を含む。
【００５７】
いくつかの実施形態において、ＤＧＬＡまたはその誘導体は、少なくとも約２週間、少なくとも約４週間、または少なくとも約８週間の期間対象に投与される。
【００５８】
一実施形態において、本開示は、ＤＧＬＡを含む薬学的組成物を提供する。一実施形態において、組成物はカプセルシェルに封入される。一実施形態において、本開示は、ゼラチン、Ｄ−ソルビトール、及び１，４−ソルビタン糖アルコールを含むカプセルシェルに封入されたＤＧＬＡを含む薬学的組成物を提供する。一実施形態において、約５００ｍｇ〜約１ｇのＤＧＬＡまたはその誘導体がカプセルシェルに封入される。
【００５９】
一実施形態において、本開示は、必要とする対象において皮膚疾患または皮膚障害を治療する方法を提供し、該方法は、ＤＧＬＡを含む薬学的組成物を対象に経口投与することを含む。任意選択的に、薬学的組成物は、ゼラチン、Ｄ−ソルビトール、及び１，４−ソルビタン糖アルコールを含むカプセルシェルに封入されたＤＧＬＡを含む。任意選択的に、組成物は、１日当たり約１ｇ〜約４ｇのＤＧＬＡを提供するのに十分な量で対象に投与される。一実施形態において、ゼラチンは、約９５００〜約１１０００、例えば、約９７７５または約１０，５００のゲル質量粘度を有する。別の実施形態において、ゼラチンは、約１６５〜約１９０、例えば、約１７０〜約１８５のブルームを有する。別の実施形態において、ゼラチンは、約０．３３より大きい灰分パーセンテージを有する。
【００６０】
一実施形態において、本開示は、必要とする対象において過活動膀胱を治療する方法を提供する。該方法は、ＤＧＬＡを含む薬学的組成物を対象に経口投与することを含む。任意選択的に、薬学的組成物は、ゼラチン、Ｄ−ソルビトール、及び１，４−ソルビタン糖アルコールを含むカプセルシェルに封入されたＤＧＬＡを含む。任意選択的に、組成物は、１日当たり約１ｇ〜約４ｇのＤＧＬＡを提供するのに十分な量で対象に投与される。一実施形態において、ゼラチンは、約９５００〜約１１０００、例えば、約９７７５または約１０，５００のゲル質量粘度を有する。別の実施形態において、ゼラチンは、約１６５〜約１９０、例えば、約１７０〜約１８５のブルームを有する。別の実施形態において、ゼラチンは、約０．３３より大きい灰分パーセンテージを有する。本発明のこれら及び他の実施形態を、以下により詳細に記載する。
【発明を実施するための形態】
【００６１】
本発明は種々の形態において具現化することが可能であるが、いくつかの実施形態の以下の説明は、本開示が本発明の例示として見なされるべきであり、本発明が示される特定の実施形態に限定されることを意図するものではないという理解によって行われる。見出しは、便宜的に提供されているに過ぎず、本発明をいかようにも限定すると解釈されるべきではない。任意の見出しの下に示される実施形態は、他のいずれかの見出しの下に示される実施形態と組み合わされてもよい。
【００６２】
本出願において特定される種々の定量値における数値の使用は、明示的な別段の規定がない限り、特定された範囲内の最小値及び最大値の両方に「約」という単語が前に付されているかのように近似値として記載される。このように、記載される値からのわずかな変動を使用して、記載される値と実質的に同じ結果を達成することができる。また、範囲の開示は、列挙される最小値と最大値との間のあらゆる値を含む連続的な範囲、及びそのような値によって形成され得る任意の範囲として意図される。また、本明細書で、列挙される数値を任意の他の列挙される数値に分割することによって形成され得るあらゆる全ての比（及び任意のそのような比の範囲）も開示される。したがって、当業者は、多くのそのような比、範囲、及び比の範囲が、本明細書に提示される数値から明確に得ることができ、全ての場合において、そのような比、範囲、及び比の範囲が、本発明の種々の実施形態を表すことを理解するであろう。
【００６３】
組成物
種々の実施形態において、本開示は、ＤＧＬＡまたはその誘導体を含む経口送達可能な薬学的組成物を提供する。本明細書におけるＤＧＬＡという用語は、遊離酸形態のＤＧＬＡを指す。本発明の組成物はまた、ＤＧＬＡに加えてまたはＤＧＬＡの代わりにＤＧＬＡ誘導体を含んでもよい。そのような誘導体は、アルキルエステル、メチルエステルもしくはＤＧＬＡエチルエステル等の低級アルキルエステル、またはトリグリセリド形態のＤＧＬＡを含む。一実施形態において、本開示は、カプセルシェルに封入されたＤＧＬＡまたはその誘導体を含む薬学的組成物を提供する。一実施形態において、約５００ｍｇ〜約１ｇのＤＧＬＡまたはその誘導体がカプセルシェルに封入される。
【００６４】
一実施形態において、カプセルシェルは、ゼラチン、例えば、より分子量の低いゼラチンＲＸＬまたは石灰骨ゼラチンを含む。別の実施形態において、カプセルシェルは、ゼラチンパターンを切断してその分子量を効果的に減少させるために、タンパク質分解酵素によって処理されたゼラチンＲＸＬを含む。別の実施形態において、薬学的組成物は、Ｄ−ソルビトール及び１，４−ソルビタンのＤＧＬＡエステルを含む。一実施形態において、カプセルシェルは、（ａ）ゼラチンと、（ｂ）ｄ−ソルビトール及び１，４−ソルビタンのうちの１つ以上から選択される可塑剤とを含む。一実施形態において、ゼラチンは、米国特許第７，４８５，３２３号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されるようなものである。
【００６５】
一実施形態において、可塑剤は、２０％〜３０％、例えば、約２４％及び２８％（無水ベースで）の量の１−４ソルビタンと、約３０％〜５０％、例えば、約３５％〜４５％（無水ベースで）のＤ−ソルビトール含有量とを含む。
【００６６】
いくつかの実施形態において、カプセルシェルは、グリセロール、精製水、二酸化チタン、中鎖トリグリセリド、及びレシチンをさらに含む。
【００６７】
種々の実施形態において、ＤＧＬＡまたは誘導体は、本発明の組成物中に約５０ｍｇ〜約５０００ｍｇ、約７５ｍｇ〜約２５００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、例えば、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４７５ｍｇ、約５００ｍｇ、約５２５ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５７５ｍｇ、約６００ｍｇ、約６２５ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６７５ｍｇ、約７００ｍｇ、約７２５ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７７５ｍｇ、約８００ｍｇ、約８２５ｍｇ、約８５０ｍｇ、約８７５ｍｇ、約９００ｍｇ、約９２５ｍｇ、約９５０ｍｇ、約９７５ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０２５ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１０７５ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１０２５ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１０７５ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２２５ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１２７５ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３２５ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１３７５ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４２５ｍｇ、約１４５０ｍｇ、約１４７５ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１５２５ｍｇ、約１５５０ｍｇ、約１５７５ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１６２５ｍｇ、約１６５０ｍｇ、約１６７５ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１７２５ｍｇ、約１７５０ｍｇ、約１７７５ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１８２５ｍｇ、約１８５０ｍｇ、約１８７５ｍｇ、約１９００ｍｇ、約１９２５ｍｇ、約１９５０ｍｇ、約１９７５ｍｇ、約２０００ｍｇ、約２０２５ｍｇ、約２０５０ｍｇ、約２０７５ｍｇ、約２１００ｍｇ、約２１２５ｍｇ、約２１５０ｍｇ、約２１７５ｍｇ、約２２００ｍｇ、約２２２５ｍｇ、約２２５０ｍｇ、約２２７５ｍｇ、約２３００ｍｇ、約２３２５ｍｇ、約２３５０ｍｇ、約２３７５ｍｇ、約２４００ｍｇ、約２４２５ｍｇ、約２４５０ｍｇ、約２４７５ｍｇ、または約２５００ｍｇの量で存在する。任意のそのような実施形態において、組成物は、Ｄ−ソルビトール及び１，４−ソルビタンのＤＧＬＡエステルをさらに含むことができる。
【００６８】
一実施形態において、本発明の組成物は、全脂肪酸の約１０重量％以下、約９重量％以下、約８重量％以下、約７重量％以下、約６重量％以下、約５重量％以下、約４重量％以下、約３重量％以下、約２重量％以下、約１重量％、または約０．５重量％以下のＤＧＬＡ以外の脂肪酸を含有する。
【００６９】
別の実施形態において、ＤＧＬＡまたはその誘導体は、本発明の組成物中に存在する全ての脂肪酸の少なくとも約３０重量％、約４０重量％、約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、少なくとも約９８重量％、少なくとも約９９重量％、または１００重量％に相当する。
【００７０】
一実施形態において、本発明の組成物は、例えば、媒体として水を用いて、ＵＳＰ２０４０（Ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｅｔａｒｙ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｓ）に規定されるような標準的な崩壊試験を行った場合、４０℃／７５％相対湿度で約１ヶ月、約２ヶ月、または約３ヶ月保存した後、約６０分未満、約５０分未満、約４０分未満、約３０分未満、または２０分未満のＤＧＬＡ放出速度を有する。
【００７１】
一実施形態において、４０℃／７５％相対湿度で約１ヶ月、約２ヶ月、約３ヶ月または約６ヶ月保存した後、本発明の組成物は、全ての脂肪酸の約５重量％未満のＤＧＬＡエステル、全ての脂肪酸の約４重量％未満のＤＧＬＡエステル、全ての脂肪酸の約３重量％未満のＤＧＬＡエステル、全ての脂肪酸の約２重量％未満のＤＧＬＡエステル、または全ての脂肪酸の約１重量％未満のＤＧＬＡエステルを含む。
【００７２】
方法
本明細書において上述した組成物または本開示の種々の実施形態を組み合わせることによって配合することができる組成物を含む本発明の任意の組成物は、尋常性ざ瘡、酒さ性ざ瘡、アトピー性皮膚炎、乾癬、掻痒／かゆみ、放射線防護、皮膚乾燥、滑らかな皮膚、健康な皮膚、抗老化、及び光防護を含む皮膚障害及び皮膚疾患；膀胱癌、膀胱瘤、血尿、間質性膀胱炎、神経因性膀胱、ペロニー病、前立腺疾患、失禁、尿路感染症、及び膀胱尿管逆流を含む泌尿器障害及び泌尿器疾患；腎不全、急性腎傷害、慢性腎疾患、及び多発性嚢胞腎を含む腎疾患及び腎障害；強直性脊椎炎、線維筋痛症、痛風、感染性関節炎、狼瘡、変形性関節症、リウマチ性多発筋痛症、乾癬性関節炎、反応性関節炎、関節リウマチ、強皮症を含むリウマチ性疾患；炎症性肺疾患、気道感染症、胸膜腔疾患、肺血管疾患、肺炎、肺塞栓症、及び肺癌を含む呼吸器疾患；ならびに急性心虚血事象、急性心筋梗塞、狭心症、不整脈、心房細動、粥状動脈硬化、動脈細動、心不全、心血管疾患、慢性心不全、慢性安定狭心症、うっ血性心不全、冠動脈疾患、冠動脈性心疾患、深部静脈血栓症、糖尿病、真性糖尿病、糖尿病性神経障害、真性糖尿病を有する対象における拡張障害、浮腫、本態性高血圧、最終的な肺塞栓症、脂肪性肝疾患、心疾患、心不全、ホモ接合性家族性高コレステロール血症（ＨｏＦＨ）、ホモ接合性家族性シトステロール血症、高コレステロール血症、高脂血症、高血圧症、高トリグリセリド血症、代謝症候群、混合型脂質異常症、中程度から軽度の心不全、心筋梗塞、肥満管理、発作性心房細動／動脈細動／細動／粗動、発作性上室性頻拍（ＰＳＶＴ）、特に重度のまたは急激に発症する浮腫、血小板凝集、原発性高コレステロール血症、原発性高脂血症、肺動脈性高血圧症、肺高血圧症、再発性の血行動態的に不安定な心室性頻脈（ＶＴ）、再発性心室性不整脈、再発心室細動（ＶＦ）、破裂動脈瘤、シトステロール血症、脳卒中、上室性頻拍、症候性心房細動／粗動、頻拍、ＩＩ型糖尿病、血管疾患、静脈血栓塞栓症、心室性不整脈、ならびに他の心血管イベントを含む心血管障害の治療または予防において使用することができる。
【００７３】
所与の疾患または障害に関連する「治療」という用語は、限定されないが、疾患もしくは障害を抑制すること、例えば、疾患もしくは障害の進行を停止すること；疾患もしくは障害を緩和すること、例えば、疾患もしくは障害の退行をもたらすこと；疾患もしくは障害によって引き起こされるまたは疾患もしくは障害に起因する状態を緩和すること、例えば、疾患もしくは障害の症状を緩和、予防、もしくは治療することを含む。所与の疾患または障害に関連する「予防」という用語は、何も起こっていない場合は疾患進行の開始を予防すること、障害もしくは疾患に罹患しやすい素因を有し得るが、まだ障害もしくは疾患を有すると診断されていない対象において疾患もしくは障害が起こるのを予防すること、及び／または、既に存在する場合、さらなる疾患／障害の進行を予防することを意味する。
【００７４】
一実施形態において、対象は、基準レベルと比較して少ないベースラインの好酸球数を有すると決定される。一実施形態において、対象は、ＤＧＬＡの投与前に少ないベースラインの好酸球数を有すると決定される。
【００７５】
「基準レベル」という用語は、限定されないが、健康な患者から採取された試料からのレベルを含む。基準レベルはまた、健康な患者の集団から採取された複数の試料から決定されてもよい。一例として、少ない好酸球細胞数は、健康な患者の集団または健康な患者のサブセット、例えば、特定の民族性の健康な患者から決定された好酸球細胞数に基づいて決定することができる。他の実施形態において、基準レベルは、治療を受けている同じ患者から、より初期の時点（例えば、１日、３日、１週、１ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、１２ヶ月、またはそれ以上）で採取された試料から決定される値である。いくつかの実施形態において、基準レベルは、当業者に既知の値に基づいていてもよいか、または医療機関によって開発されてもよい。
【００７６】
種々の実施形態において、本発明の組成物は、１日当たり約５０ｍｇ〜約１００００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約７５００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜約５０００ｍｇ、例えば、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１９００ｍｇ、約２０００ｍｇ、約２１００ｍｇ、約２２００ｍｇ、約２３００ｍｇ、約２４００ｍｇ、約２５００ｍｇ、訳２６００ｍｇ、約２７００ｍｇ、約２８００ｍｇ、約２９００ｍｇ、約３０００ｍｇ、約３１００ｍｇ、約３２００ｍｇ、約３３００ｍｇ、約３４００ｍｇ、約３５００ｍｇ、３６００ｍｇ、約３７００ｍｇ、約３８００ｍｇ、約３９００ｍｇ、約４０００ｍｇ、約４１００ｍｇ、約４２００ｍｇ、約４３００ｍｇ、約４４００ｍｇ、約４５００ｍｇ、４６００ｍｇ、約４７００ｍｇ、約４８００ｍｇ、約４９００ｍｇ、約５０００ｍｇ、約５１００ｍｇ、約５２００ｍｇ、約５３００ｍｇ、約５４００ｍｇ、約５５００ｍｇのＤＧＬＡの、１日ＤＧＬＡ用量を提供するのに十分な量で投与される。
【００７７】
一実施形態において、本発明は、アトピー性皮膚炎、例えば、軽度から中程度のアトピー性皮膚炎を治療する方法を提供する。一実施形態において、該方法は、そのような治療を必要とする対象に、１日当たり約５００ｍｇ〜約３ｇ、１日当たり約１ｇ〜約２．５ｇ、１日当たり約１ｇ、または１日当たり約２ｇの量のＤＧＬＡを投与することを含む。一実施形態において、ＤＧＬＡは、少なくとも約２週間、少なくとも約４週間、または少なくとも約８週間の期間、毎日対象に投与される。関連する実施形態において、例えば、約１〜約１２週間、約１〜約８週間、または約１〜約４週間の期間にわたって、本発明に従って治療を行うと、対象または対象群は、以下の結果のうちの１つ以上を呈する：
【００７８】
（ａ）ベースラインもしくはプラセボ対照に対する湿疹面積及び重症度インデックス（ＥＡＳＩ）スコアの減少、
【００７９】
（ｂ）ベースラインもしくは対照に対するアトピー性皮膚炎に冒された解剖学的部位の面積のパーセンテージの減少、
【００８０】
（ｃ）ベースラインもしくはプラセボ対照に対する治験責任者の包括的評価スコアにおける減少、
【００８１】
（ｄ）ベースラインもしくはプラセボ対照に対する紅斑、浮腫／集団、滲出／痂皮、表皮剥離、苔癬化、及び／もしくは乾燥の強度の減少、
【００８２】
（ｅ）ベースラインもしくはプラセボ対照に対する紅斑、浮腫／集団、滲出／痂皮、表皮剥離、苔癬化、及び／もしくは乾燥の減少、
【００８３】
（ｆ）ベースラインもしくはプラセボ対照に対するアトピー性皮膚炎に冒された体表面積（ＢＳＡ）の減少、
【００８４】
（ｇ）ベースラインもしくはプラセボ対照に対する不眠の減少、
【００８５】
（ｈ）ベースラインもしくはプラセボ対照に対する掻痒症（痒み）の発生の減少、
【００８６】
（ｉ）視覚的アナログ尺度での過去３日及び／もしくは３夜の平均としての掻痒症の重症度の減少、
【００８７】
（ｊ）ベースラインもしくはプラセボ対照に対するＳＣＯＲＡＤスコアの減少、
【００８８】
（ｋ）ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した患者自身による湿疹評価（ＰＯＥＭ）の改善、
【００８９】
（ｌ）前週に対象が湿疹に起因して皮膚が痒いと報告した日数の減少、
【００９０】
（ｍ）前週に対象が自身の湿疹に起因して自身の睡眠が妨げられたと報告した日数の減少、
【００９１】
（ｎ）前週に対象が皮膚の出血を経験した日数の減少、
【００９２】
（ｏ）前週に対象が皮膚からの透明な体液の浸出もしくは滲出を経験した日数の減少、
【００９３】
（ｐ）前週に対象の皮膚がひび割れた日数の減少、
【００９４】
（ｑ）前週に対象の皮膚が剥がれ落ちた日数の減少、
【００９５】
（ｒ）前週に対象が皮膚の乾燥を経験した日数の減少、
【００９６】
（ｓ）ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した経皮水分損失の増加、
【００９７】
（ｔ）ベースラインと比較した血漿中総ＤＧＬＡ及び遊離ＤＧＬＡの増加、
【００９８】
（ｕ）ベースラインもしくはプラセボ対照と比較したＤＧＬＡ：ＡＡ比の増加、ならびに／または
【００９９】
（ｖ）ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した動脈圧の減少。
【０１００】
一実施形態において、本発明の方法は、対象または対象群に投薬する前に、（ａ）〜（ｖ）に記載される１つ以上のマーカーまたはパラメーターのベースラインレベルを測定することを含む。別の実施形態において、該方法は、（ａ）〜（ｖ）に記載される１つ以上のマーカーまたはパラメーターのベースラインレベルが決定された後に、本明細書に開示される組成物を対象に投与することと、続いて前記１つ以上のマーカーのさらなる測定を行うこととを含む。
【０１０１】
別の実施形態において、例えば、約１〜約１２週間、約１〜約８週間、または約１〜約４週間の期間にわたって、本発明の組成物を用いて治療を行うと、対象または対象群は、すぐ上に記載される転帰（ａ）〜（ｖ）のうちのいずれか２個以上、いずれか３個以上、いずれか４個以上、いずれか５個以上、いずれか６個以上、いずれか７個以上、いずれか８個以上、いずれか９個以上、いずれか１０個以上、いずれか１１個以上、いずれか１２個以上、いずれか１３個以上、いずれか１４個以上、いずれか１５個以上、いずれか１６個以上、いずれか１７個以上、いずれか１８個以上、いずれか１９個以上、いずれか２０個以上、いずれか２１個以上、または２２個全てを呈する。
【０１０２】
別の実施形態において、本発明の組成物を用いて治療を行うと、対象または対象群は、以下の結果のうちの１つ以上を呈する：
【０１０３】
（ａ）少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の、ベースラインもしくはプラセボ対照に対する湿疹面積及び重症度インデックス（ＥＡＳＩ）スコアの減少、
【０１０４】
（ｂ）少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の、ベースラインもしくは対照に対するアトピー性皮膚炎に冒された解剖学的部位の面積のパーセンテージの減少、
【０１０５】
（ｃ）少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の、ベースラインもしくはプラセボ対照に対する治験責任者の包括的評価スコアにおける減少、
【０１０６】
（ｄ）少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の、ベースラインもしくはプラセボ対照に対する紅斑、浮腫／集団、滲出／痂皮、表皮剥離、苔癬化、及び／もしくは乾燥の強度の減少、
【０１０７】
（ｅ）少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の、ベースラインもしくはプラセボ対照に対する紅斑、浮腫／集団、滲出／痂皮、表皮剥離、苔癬化、及び／もしくは乾燥の減少、
【０１０８】
（ｆ）少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の、ベースラインもしくはプラセボ対照に対するアトピー性皮膚炎に冒された体表面積（ＢＳＡ）の減少、
【０１０９】
（ｇ）少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の、ベースラインもしくはプラセボ対照に対する不眠の減少、
【０１１０】
（ｈ）少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の、ベースラインもしくはプラセボ対照に対する掻痒症（痒み）の発生の減少、
【０１１１】
（ｉ）少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の、視覚的アナログ尺度での過去３日及び／もしくは３夜の平均としての掻痒症の重症度の減少、
【０１１２】
（ｊ）少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の、ベースラインもしくはプラセボ対照に対するＳＣＯＲＡＤスコアの減少、
【０１１３】
（ｋ）少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の、ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した患者自身による湿疹評価（ＰＯＥＭ）の改善、
【０１１４】
（ｌ）少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の、前週に対象が湿疹のために皮膚が痒いと報告した日数の減少、
【０１１５】
（ｍ）少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の、前週に対象が自身の湿疹に起因して自身の睡眠が妨げられたと報告した日数の減少、
【０１１６】
（ｎ）少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の、前週に対象が皮膚の出血を経験した日数の減少、
【０１１７】
（ｏ）少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の、前週に対象が皮膚からの透明な体液の浸出もしくは滲出を経験した日数の減少、
【０１１８】
（ｐ）少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の、前週に対象の皮膚がひび割れた日数の減少、
【０１１９】
（ｑ）少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の、前週に対象の皮膚が剥がれ落ちた日数の減少、
【０１２０】
（ｒ）少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の、前週に対象が皮膚の乾燥を経験した日数の減少、
【０１２１】
（ｓ）少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の、ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した経皮水分損失の増加、
【０１２２】
（ｔ）少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％のベースラインと比較した血漿中総ＤＧＬＡ及び遊離ＤＧＬＡの増加、ならびに／または
【０１２３】
（ｕ）少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の、ベースラインもしくはプラセボ対照と比較したＤＧＬＡ：ＡＡ比の増加、ならびに／または
【０１２４】
（ｖ）少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の、平均動脈圧の減少。
【０１２５】
別の実施形態において、例えば、約１〜約１２週間、約１〜約８週間、または約１〜約４週間の期間にわたって、単一用量投与または複数用量投与後に本発明の組成物を用いて治療を行うと、対象または対象群は、すぐ上に記載される転帰（ａ）〜（ｖ）のうちのいずれか２個以上、いずれか３個以上、いずれか４個以上、いずれか５個以上、いずれか６個以上、いずれか７個以上、いずれか８個以上、いずれか９個以上、いずれか１０個以上、いずれか１１個以上、いずれか１２個以上、いずれか１３個以上、いずれか１４個以上、いずれか１５個以上、いずれか１６個以上、いずれか１７個以上、いずれか１８個以上、いずれか１９個以上、いずれか２０個以上、いずれか２１個以上、または２２個全てを呈する。
【０１２６】
別の実施形態において、約２００ｍｇのＤＧＬＡ〜約８０００ｍｇのＤＧＬＡ（１つ以上の投薬単位として、例えば、約５００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約２０００ｍｇ、約３０００ｍｇ、約４０００ｍｇ、約５０００ｍｇ、約６０００ｍｇ、約７０００ｍｇ、または約８０００ｍｇの合計１日ＤＧＬＡ用量に等しい５００ｍｇまたは１ｇの投薬単位として）を含む組成物を用いて対象または対象群（摂食または絶食）の治療を行うと、単一用量投与後または複数用量投与後に、対象または対象群は、以下の結果のうちの１つ以上を呈する：
【０１２７】
（ａ）約４００ｎｇ／ｍｌ〜約４５００ｎｇ／ｍｌ、約５００ｎｇ／ｍｌ〜約３４００ｎｇ／ｍｌ、約６００ｎｇ／ｍｌ〜約３３００ｎｇ／ｍｌ、約７００ｎｇ／ｍｌ〜約３２００ｎｇ／ｍｌ、例えば、約９００ｎｇ／ｍｌ、約１０００ｎｇ／ｍｌ、約１１００ｎｇ／ｍｌ、約１２００ｎｇ／ｍｌ、約１３００ｎｇ／ｍｌ、約１４００ｎｇ／ｍｌ、約１５００ｎｇ／ｍｌ、約１６００ｎｇ／ｍｌ、約１７００ｎｇ／ｍｌ、約１８００ｎｇ／ｍｌ、約１９００ｎｇ／ｍｌ、約２０００ｎｇ／ｍｌ、約２１００ｎｇ／ｍｌ、約２２００ｎｇ／ｍｌ、約２３００ｎｇ／ｍｌ、約２４００ｎｇ／ｍｌ、約２５００ｎｇ／ｍｌ、約２６００ｎｇ／ｍｌ、約２７００ｎｇ／ｍｌ、約２８００ｎｇ／ｍｌ、約２９００ｎｇ／ｍｌ、約３０００ｎｇ／ｍｌ、約３１００ｎｇ／ｍｌ、約３２００ｎｇ／ｍｌ、約３３００ｎｇ／ｍｌ、約３４００ｎｇ／ｍｌ、約３５００ｎｇ／ｍｌ、約３６００ｎｇ／ｍｌ、約３７００ｎｇ／ｍｌ、約３８００ｎｇ／ｍｌ、約３９００ｎｇ／ｍｌ、約４０００ｎｇ／ｍｌ、約４１００ｎｇ／ｍｌ、約４２００ｎｇ／ｍｌ、約４３００ｎｇ／ｍｌ、約４４００ｎｇ／ｍｌ、または約４５００ｎｇ／ｍｌの遊離ＤＧＬＡ  Ｃｍａｘ（または平均ＣｍａｘもしくはＣｍａｘ中央値）、
【０１２８】
（ｂ）約０．５（１／ｋＬ）〜約３（１／ｋＬ）、約０．６（１／ｋＬ）〜約２．５（１／ｋＬ）または約０．７（１／ｋＬ）〜約２（１／ｋＬ）、例えば、約０．７（１／ｋＬ）、約０．８（１／ｋＬ）、約０．９（１／ｋＬ）、約１（１／ｋＬ）、約１．５（１／ｋＬ）、約１．６（１／ｋＬ）、約１．７（１／ｋＬ）または約１．８（１／ｋＬ）の遊離ＤＧＬＡ  Ｃｍａｘ／用量（または平均Ｃｍａｘ／用量もしくはＣｍａｘ中央値／用量）、
【０１２９】
（ｃ）約１５００ｎｇ・時間／ｍｌ〜約１２０００ｎｇ・時間／ｍｌ、約２０００ｎｇ・時間／ｍｌ〜約１１０００ｎｇ・時間／ｍｌ、または約２５００ｎｇ・時間／ｍｌ〜約１００００ｎｇ・時間／ｍｌ、例えば、約１０００ｎｇ・時間／ｍｌ、約１５００ｎｇ・時間／ｍｌ、約２０００ｎｇ・時間／ｍｌ、約２５００ｎｇ・時間／ｍｌ、約３０００ｎｇ・時間／ｍｌ、約３５００ｎｇ・時間／ｍｌ、約４０００ｎｇ・時間／ｍｌ、約４５００ｎｇ・時間／ｍｌ、約５０００ｎｇ・時間／ｍｌ、約５５００ｎｇ・時間／ｍｌ、約６０００ｎｇ・時間／ｍｌ、約６５００ｎｇ・時間／ｍｌ、約７０００ｎｇ・時間／ｍｌ、約７５００ｎｇ・時間／ｍｌ、約８０００ｎｇ・時間／ｍｌ、約８５００ｎｇ・時間／ｍｌ、約９０００ｎｇ・時間／ｍｌ、約９５００ｎｇ・時間／ｍｌ、約１００００ｎｇ・時間／ｍｌ、約１０５００ｎｇ・時間／ｍｌ、約１１０００ｎｇ・時間／ｍｌ、約１１５００ｎｇ・時間／ｍｌ、または約１２０００ｎｇ・時間／ｍｌの遊離ＤＧＬＡ  ＡＵＣ０−２４（または平均ＡＵＣ０−２４もしくはＡＵＣ０−２４中央値）、
【０１３０】
（ｄ）約１．５〜約１０時間／ｋＬ、約１．７〜約８時間／ｋＬ、または約２〜約６時間／ｋＬ、例えば、約２時間／ｋＬ、約２．５時間／ｋＬ、約３時間／ｋＬ、約３．５時間／ｋＬ、約４時間／ｋＬ、約４．５時間／ｋＬ、約５時間／ｋＬ、または約５．５時間／ｋＬの遊離ＤＧＬＡ  ＡＵＣ０−２４／用量（または平均ＡＵＣ０−２４／用量もしくはＡＵＣ０−２４中央値／用量）、
【０１３１】
（ｅ）約２〜約１０時間、約３〜約８時間、例えば約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、または約８時間の遊離ＤＧＬＡ  ｔｍａｘ（ｈ）、
【０１３２】
（ｆ）約４０００ｎｇ／ｍｌ〜約４５０００ｎｇ／ｍｌ、約５０００ｎｇ／ｍｌ〜約３４０００ｎｇ／ｍｌ、約６０００ｎｇ／ｍｌ〜約３３０００ｎｇ／ｍｌ、または約７０００ｎｇ／ｍｌ〜約３２０００ｎｇ／ｍｌ、例えば、約７０００ｎｇ／ｍｌ、約７２００ｎｇ／ｍｌ、約７５００ｎｇ／ｍｌ、約８０００ｎｇ／ｍｌ、約８５００ｎｇ／ｍｌ、約９０００ｎｇ／ｍｌ、約９５００ｎｇ／ｍｌ、約１００００ｎｇ／ｍｌ、約１１０００ｎｇ／ｍｌ、約１２０００ｎｇ／ｍｌ、約１３０００ｎｇ／ｍｌ、約１４０００ｎｇ／ｍｌ、約１５０００ｎｇ／ｍｌ、約１６０００ｎｇ／ｍｌ、約１７０００ｎｇ／ｍｌ、約１８０００ｎｇ／ｍｌ、約１９０００ｎｇ／ｍｌ、約２００００ｎｇ／ｍｌ、約２１０００ｎｇ／ｍｌ、約２２０００ｎｇ／ｍｌ、約２３０００ｎｇ／ｍｌ、約２４０００ｎｇ／ｍｌ、約２５０００ｎｇ／ｍｌ、約２６０００ｎｇ／ｍｌ、約２７０００ｎｇ／ｍｌ、約２８０００ｎｇ／ｍｌ、約２９０００ｎｇ／ｍｌ、約３００００ｎｇ／ｍｌ、約３１０００ｎｇ／ｍｌ、約３２０００ｎｇ／ｍｌ、約３３０００ｎｇ／ｍｌ、約３４０００ｎｇ／ｍｌ、または約３５０００ｎｇ／ｍｌの総ＤＧＬＡ  Ｃｍａｘ（または平均総ＤＧＬＡ  Ｃｍａｘまたは総ＤＧＬＡ  Ｃｍａｘ中央値）、
【０１３３】
（ｇ）約２（１／ｋＬ）〜約２５（１／ｋｌ）、約４（１／ｋｌ）〜約２０（１／ｋｌ）、または約５（１／ｋｌ）〜約１７（１／ｋｌ）、例えば、約６（１／ｋｌ）、約９（１／ｋｌ）、約１４（１／ｋｌ）、または約１６（１／ｋｌ）の総ＤＧＬＡ  Ｃｍａｘ／用量（または平均総ＤＧＬＡ  Ｃｍａｘ／用量もしくは総ＤＧＬＡ  Ｃｍａｘ／用量中央値）、
【０１３４】
（ｈ）約１５０００ｎｇ・時間／ｍｌ〜約９００，０００ｎｇ・時間／ｍｌ、約２０，０００ｎｇ・時間／ｍｌ〜約２５０，０００ｎｇ・時間／ｍｌ、または約２５，０００ｎｇ・時間／ｍｌ〜約２２５，０００ｎｇ・時間／ｍｌ、例えば、約４０，０００ｎｇ・時間／ｍｌ、約２１０，０００ｎｇ・時間／ｍｌ、約２１５，０００ｎｇ・時間／ｍｌ、または約４３５，０００ｎｇ・時間／ｍｌの総ＤＧＬＡ  ＡＵＣ０−２４（または平均ＤＧＬＡ  ＡＵＣ０−２４もしくはＤＧＬＡ  ＡＵＣ０−２４中央値）、
【０１３５】
（ｉ）５０〜約４００時間／ｋＬ、約６０〜約２５０時間／ｋＬ、または約７０〜約２２５時間／ｋＬ、例えば、約８０時間／ｋＬ、約１００時間／ｋＬ、約１１０時間／ｋＬ、または約２１５時間／ｋＬの総ＤＧＬＡ  ＡＵＣ０−２４／用量（または平均総ＤＧＬＡ  ＡＵＣ０−２４／用量もしくは総ＤＧＬＡ  ＡＵＣ０−２４／用量中央値）、
【０１３６】
（ｊ）約２〜約２５時間、または約３〜約２０時間、例えば、約８時間、約１０時間、または約１８時間の総ＤＧＬＡ  ｔｍａｘ（ｈ）、
【０１３７】
（ｋ）約５：１〜約１２：１、約６：１〜約１０：１、または約７：１〜約９：１、例えば、７．７：１、約８．６：１、約８．８：１、または約９．８：１の総ＤＧＬＡ  Ｃｍａｘ対遊離ＤＧＬＡ  Ｃｍａｘの比、
【０１３８】
（ｌ）連続１〜約３０日、１〜約２８日、１〜約１４日、または１〜約１０日間の連日投与後の、最大約２０００ｎｇ／ｍｌ、最大約７５０ｎｇ／ｍｌ、または最大約７００ｎｇ／ｍｌ、例えば、約３８５ｎｇ／ｍｌ、または約６７５ｎｇ／ｍｌの定常状態遊離ＤＧＬＡ血漿レベル（Ｃａｖｇ）または平均定常状態遊離ＤＧＬＡ血漿レベル（Ｃａｖｇ）もしくは定常状態遊離ＤＧＬＡ血漿レベル（Ｃａｖｇ）中央値、
【０１３９】
（ｍ）連続１〜約３０日、１〜約２８日、１〜約１４日、または１〜約１０日間の連日投与後の、最大２５０，０００ｎｇ／ｍｌ、最大１８０，０００ｎｇ／ｍｌ、最大１５０，０００ｎｇ／ｍｌ、最大１２５，０００ｎｇ／ｍｌ、または最大１００，０００ｎｇ／ｍｌの定常状態総ＤＧＬＡ血漿レベル（Ｃａｖｇ）または平均定常状態総ＤＧＬＡ血漿レベル（Ｃａｖｇ）もしくは定常状態総ＤＧＬＡ血漿レベル（Ｃａｖｇ）中央値、及び／あるいは
【０１４０】
（ｎ）約０．２：１〜約５：１、約０．５：１〜約２．５：１、または約０．６：１〜約１．５：１の遊離ＤＧＬＡ血漿対ＤＧＬＡ皮膚（例えば、皮膚の水疱において測定されるような）の比。別の実施形態において、例えば、約１〜約１２週間、約１〜約８週間、または約１〜約４週間の期間にわたって、本発明の組成物を用いて治療を行うと、対象または対象群は、すぐ上に記載される転帰（ａ）〜（ｎ）のうちのいずれか２個以上、いずれか３個以上、いずれか４個以上、いずれか５個以上、いずれか６個以上、いずれか７個以上、いずれか８個以上、いずれか９個以上、いずれか１０個以上、いずれか１１個以上、いずれか１２個以上、いずれか１３個以上、いずれか１４個以上、いずれか１５個以上、いずれか１６個以上、いずれか１７個以上、いずれか１８個以上、いずれか１９個以上、いずれか２０個以上、いずれか２１個以上、または２２個全てを呈する。
【０１４１】
別の実施形態において、約２００ｍｇのＤＧＬＡ〜約８０００ｍｇのＤＧＬＡ（１つ以上の投薬単位として、例えば、約５００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約２０００ｍｇ、約３０００ｍｇ、約４０００ｍｇ、約５０００ｍｇ、約６０００ｍｇ、約７０００ｍｇ、または約８０００ｍｇの合計１日ＤＧＬＡ用量に等しい５００ｍｇまたは１ｇの投薬単位として）を含む組成物を用いて絶食及び摂食対象または絶食及び摂食対象群の治療を行うと、単一用量投与後または複数用量投与後に、対象または対象群は、以下の結果のうちの１つ以上を呈する：
【０１４２】
（ａ）約１：１〜約５：１、例えば、約２．５：１、約３：１、もしくは約３．５：１の遊離ＤＧＬＡ  Ｃｍａｘ（絶食）：遊離ＤＧＬＡ  Ｃｍａｘ（摂食）の比、
【０１４３】
（ｂ）約１：１〜約５：１、例えば、約１．５：１、約２：１、もしくは約２．５：１の遊離ＤＧＬＡ  ＡＵＣ０−２４（絶食）：遊離ＤＧＬＡ  ＡＵＣ０−２４（摂食）の比、
【０１４４】
（ｃ）約１：１〜約５：１、例えば、約１：１、約１．５：１、もしくは約２：１の総ＤＧＬＡ  Ｃｍａｘ（絶食）：総ＤＧＬＡ  Ｃｍａｘ（摂食）の比、及び／または
【０１４５】
（ｄ）約１：１〜約５：１、例えば、約１．５：１、約２：１、もしくは約２．５：１の総ＤＧＬＡ  ＡＵＣ０−２４（絶食）：総ＤＧＬＡ  ＡＵＣ０−２４（摂食）の比。
【０１４６】
一実施形態において、本発明のＤＧＬＡ含有組成物は、以下の脂肪酸フィンガープリントを含む：
【表１】
2019501190.tif 000003
【０１４７】
一実施形態において、本発明のＤＧＬＡ含有組成物は、以下の脂肪酸フィンガープリントを含む：
【表２】
2019501190.tif 000004
【０１４８】
例示的な本発明のＤＧＬＡ含有組成物は、以下の脂肪酸フィンガープリントを含む：
【表３】
2019501190.tif 000005
【０１４９】
一実施形態において、本発明のＤＧＬＡ含有組成物は、以下の脂肪酸フィンガープリントを含む：
【表４】
2019501190.tif 000006
【０１５０】
一実施形態において、本発明のＤＧＬＡ含有組成物は、以下の脂肪酸フィンガープリントを含む：
【表５】
2019501190.tif 000007
【実施例】
【０１５１】
実施例１
ゼラチンカプセルに充填された（２０００ｐｍ  ｄｌ−αトコフェロールとともに）ＤＧＬＡを含む薬学的組成物の３つのバッチを表１に示すように調製した。
【表６】
2019501190.tif 000008
【０１５２】
カプセルシェルは、以下の賦形剤を含んでいた：ゼラチン、精製水、グリセロール、二酸化チタン、ならびに加工助剤レシチン及び中鎖トリグリセリド。
【０１５３】
表２に示すように、ゼラチン、Ｐｏｌｙｓｏｒｂ、またはグリセロール／Ｐｏｌｙｓｏｒｂの混合物、精製水、二酸化チタン、ならびに加工助剤レシチン、及び中鎖トリグリセリドを含有するカプセル中にＤＧＬＡ  ＦＦＡ（微量の２０００ｐｐｍ  ｄｌ−αトコフェロールで安定化した）を含むＤＧＬＡカプセルの追加のバッチも調製した。
【表７】
2019501190.tif 000009
【０１５４】
各バッチのカプセルシェル組成物を、下の表３及び４に示す。
【表８】
2019501190.tif 000010
【表９】
2019501190.tif 000011
【０１５５】
上記カプセルの安定性試験を行った。各バッチからのカプセルを最長６ヶ月間維持し、定性的または定量的ＵＳＰ２０４０の溶解及び溶出試験プロトコルを使用して評価した。結果を表５〜７に示す。
【表１０】
2019501190.tif 000012
【表１１】
2019501190.tif 000013
【表１２】
2019501190.tif 000014
2019501190.tif 000015
【０１５６】
上に見られるように、グリセロール及び標準酸ウシゼラチン（Ｅ０９７２６／０１及びＥ０９７２７）を用いて配合されたカプセルには、経時的に水中での溶出速度の減速が見られた。模擬胃液（ｐＨ１．２、ペプシン）中、４０℃／７５％の相対湿度で６ヶ月後には、ＤＧＬＡ放出速度は３０分超であった。
【０１５７】
４０℃／７５％の相対湿度で６ヶ月後に見られた３０分未満のＤＧＬＡ放出速度は、より低い分子量（Ｍｗ）を有する石灰骨ゼラチンを含有するカプセルを用いて模擬胃液（ｐＨ１．２、ペプシン）中でのみ達成された（Ｅ０９７７７／０２）。
【０１５８】
グリセロールを含有するＤＧＬＡカプセルシェル中で、経時的にＤＧＬＡグリセリド形成における著しい増加が見られた（表４）。これは、４０℃／７５％の相対湿度で形成されたＤＧＬＡの最も高い濃度で温度依存性であった。
【０１５９】
Ｐｏｌｙｓｏｒｂは、カプセル充填媒体とシェルとの間の交換を制限するための親水性可塑剤として一般的に使用されている。Ｄ−ソルビトール及び１，４−ソルビタンは、グリセロールよりも高いＭＷを有し、ゼラチンシェルを通るグリセロールの可動性を制限する。それにもかかわらず、バッチＥ０９７７７  １／２及び３において、ＤＧＬＡ  ＦＦＡエステルを形成するＤ−ソルビトールと１，４−ソルビタンとの相互作用が依然として存在していた。
【０１６０】
Ｄ−ソルビトール及び１，４−ソルビタンを用いて配合したバッチ（Ｅ０９７７７  １／０２／３）にはＤＧＬＡの酸価における減少が見られなかったのに対し、グリセロールを用いて配合したＥ０９７７８には酸価の減少が見られた。
【０１６１】
Ｄ−ソルビトール及び１，４−ソルビタンを用いて配合したカプセルには、経時的に水中での溶出速度の減速は見られなかった（Ｅ０９７７７／０３）。４０℃／７５％の相対湿度で３ヶ月後、ＤＧＬＡ放出速度は水中で３０分未満であった。
【０１６２】
実施例２
中程度から重度のアトピー性皮膚炎を有する患者に経口投与されたＤＳ１０７Ｇ（ＤＧＬＡ）の有効性及び安全性を評価するために、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照、第ＩＩ相試験を行った。この試験の主目的は、中程度から重度のアトピー性皮膚炎を有する成人患者の治療において、経口投与されたＤＳ１０７Ｇカプセルとプラセボの有効性を比較することであった。副次的目的は、中程度から重度のアトピー性皮膚炎を有する成人患者において、経口投与されたＤＳ１０７Ｇカプセルとプラセボの安全性を評価することであった。試験の主要エンドポイントは、８週目に０（消失）または１（ほぼ消失）のＩＧＡ（治験責任医師による包括的評価）、及び少なくとも２ポイントのＩＧＡの減少を達成する患者の割合であった。試験の副次エンドポイントは以下を含んでいた：
【０１６３】
２、４、及び８週目のＩＧＡにおけるベースラインからの変化、
【０１６４】
２、４、及び８週目のＥＡＳＩ（湿疹面積及び重症度インデックス）におけるベースラインからの変化、
【０１６５】
８週目のＩＧＡにおいて少なくとも１ポイントの減少を達成する患者の割合、
【０１６６】
２、４、及び８週目の患者自身による湿疹評価（ＰＯＥＭ）におけるベースラインからの変化、
【０１６７】
２、４、及び８週目の皮膚疾患特異的ＱＯＬ尺度（ＤＬＱＩ）スコアにおけるベースラインからの変化、
【０１６８】
２、４、及び８週目のＳＣＯＲＡＤにおけるベースラインからの変化、
【０１６９】
２、４、及び８週目の患者の視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）掻痒スコアにおけるベースラインからの変化、
【０１７０】
２、４、及び８週目の体表面積（ＢＳＡ）におけるベースラインからの変化、
【０１７１】
各治療群における治療中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ）の数。
【０１７２】
探索的エンドポイントは以下を含む：
【０１７３】
２、４、及び８週目の経皮水分損失（ＴＥＷＬ）におけるベースラインからの変化（選択された部位のみ）、
【０１７４】
ベースライン時の血漿中総ＤＧＬＡ及び遊離ＤＧＬＡ濃度、４週目及び８週目、
【０１７５】
ベースライン時の血漿中総脂肪酸プロファイル、４週目及び８週目（試料を保持し、後日分析）、
【０１７６】
ベースライン時のインターロイキンプロファイル、４週目及び８週目（試料を保持し、後日分析）。
【０１７７】
中程度から重度のアトピー性皮膚炎を有する約１００人の患者が、この多施設、二重盲検、プラセボ対照、第ＩＩａ相試験に組み入れられた。全ての対象は、インフォームドコンセントに署名し、試験適格性についてスクリーニングを受けた。対象は、絶食状態で８週間１日１回、経口ＤＳ１０７Ｇ（２ｇ）またはプラセボのいずれかを服薬するようにベースライン来院時に無作為化された（１：１）。
【０１７８】
対象は、スクリーニング、ベースライン、２週目、４週目、８週目（治療の終了／早期中止）、及び１０週目（経過観察）の６回クリニックに来院した。全ての対象は、１０週目の来院で試験を終了した。一次有効性変数は、８週目に０（消失）または１（ほぼ消失）のＩＧＡ、及びＩＧＡにおける少なくとも２点の減少を達成した患者の割合であった。二次有効性変数は、他の来院時のＩＧＡ、掻痒（ＳＣＯＲＡＤ視覚的アナログ尺度から得られた）、ＥＡＳＩ、ＢＳＡ、ＰＯＥＭ、ＤＬＱＩ、ＳＣＯＲＡＤ、及びＴＥＷＬ（選択された部位のみ）を含んでいた。安全性は、有害事象、身体検査、バイタルサイン、及び安全性臨床検査（妊娠の可能性がある女性の妊娠検査を含む）によって評価された。総ＤＧＬＡ及び遊離ＤＧＬＡの血漿中トラフレベルを測定するために、ベースライン時（０日目）、４週目、及び８週目の来院時に薬物動態試料を得た。総脂肪酸プロファイル及びインターロイキンプロファイルを後に分析するために別の血漿試料を保持した。
【０１７９】
ＥＡＳＩは、４つの身体領域の各々について紅斑、硬結／丘疹形成、表皮剥離、及び苔癬化（各々が０〜３で別個にスコア化される）の程度を考慮に入れ、各身体領域の関与するＢＳＡのパーセント、及び全身に対する身体領域の割合を調整した、０〜７２に及ぶ複合スコアである。ＥＡＳＩスコアの計算の詳細な手順を以下に提供する。
【０１８０】
頭部、上肢、胴体、及び下肢の４つの解剖学的部位を、検査日に見られる紅斑、硬結（丘疹）、表皮剥離、及び苔癬化について評価する。各徴候の重症度は、４点スケールを用いて評価される。
０＝症状なし
１＝軽微
２＝中程度
３＝高度
【０１８１】
所与の解剖学的部位内でアトピー性皮膚炎に冒された領域を、解剖学的部位の総面積のパーセンテージとして推定し、以下の通りにアトピー性皮膚炎の関与の程度に従って数値を割り当てる：
０＝罹患なし
１＝＜１０％
２＝１０〜＜３０％
３＝３０〜＜５０％
４＝５０〜＜７０％
５＝７０〜＜９０％
６＝９０〜１００％
【０１８２】
ＥＡＳＩスコアは、以下の式を使用することによって得る。
【０１８３】
ＥＡＳＩ＝０．１（Ｅｈ＋Ｉｈ＋Ｅｘｈ＋Ｌｈ）Ａｈ＋０．２（Ｅｕ＋Ｉｕ＋Ｅｘｕ＋Ｅｘｕ）Ａｕ＋０．３（Ｅｔ＋Ｉｔ＋Ｅｘｔ＋Ｅｘｔ）Ａｔ＋０．４（Ｅｌ＋Ｉｌ＋Ｅｘｌ＋Ｅｘｌ）Ａｌ
【０１８４】
式中、Ｅ、Ｉ、Ｅｘ、Ｌ、及びＡは、紅斑、硬結、表皮剥離、苔癬化、及び面積をそれぞれ示し、ｈ、ｕ、ｔ、及びｌは、それぞれ、頭部、上肢、胴体、及び下肢を示す。
【０１８５】
ＳＣＯＲＡＤは、以下の通りに計算される。ＡＤの重症度を評価するために６つの項目（紅斑、浮腫／丘疹形成、滲出／痂皮、表皮剥離、苔癬化、及び乾燥）が選択される。各項目の強度は、４点スケールを用いて格付けされる。
０＝症状なし
１＝軽度
２＝中程度
３＝重度
【０１８６】
格付けのために選択される領域は、各項目の代表（平均強度）でなければならない。次いで、各項目の個々の強度評点を加算し（０〜１８に及ぶ）、３．５を乗じ、６３の最大スコアを得る。
【０１８７】
ＡＤに冒されたＢＳＡ全体を評価し（０〜１００％）、５で除す。１人の患者の手のひらは、該患者の総ＢＳＡの１％を意味する。最大は２０である。
【０１８８】
客観的項目は、不眠及び掻痒の発生である。これらは、評価記入用紙の１０ｃｍスケール（０〜１０）上で、過去３日／３夜の平均値に対応する点を記入するように患者に依頼することにより評価される。これら２つを合わせた最大スコアは２０である。
【０１８９】
上記スケールの合計は、０〜１０３で変化し得るＳＣＯＲＡＤを意味する。掻痒及び不眠の主観的スコアが除外される場合、そのＳＣＯＲＡＤは客観的ＳＣＯＲＡＤ（スコア範囲０〜８３）になる。
【０１９０】
治験責任医師による包括的評価は、次の通りに決定される。
【表１３】
2019501190.tif 000016
【０１９１】
体表面積（ＢＳＡ）ＡＤに冒されたＢＳＡ全体を各来院時に評価する（０〜１００％）。１人の患者の手のひらは、該患者の総ＢＳＡの１％を意味する。スクリーニング時を除く全ての治験来院で、病変のある皮膚のＢＳＡをＳＣＯＲＡＤ測定により測定し、別のエンドポイントとして評価する。
【０１９２】
患者自身による湿疹評価（ＰＯＥＭ）は、以下の質問票を使用して決定される。
【表１４】
2019501190.tif 000017
【０１９３】
皮膚疾患特異的ＱＯＬ尺度（ＤＬＱＩ）は、以下の質問票を使用して決定される。
【表１５】
2019501190.tif 000018
2019501190.tif 000019
【０１９４】
組み入れ基準は次の通りであった：
１．インフォームドコンセント用紙（ＩＣＦ）に署名する日に１８歳以上の男性または女性の対象。
２．ハニフィンとライカの基準（付録Ｇ）による活動性アトピー性皮膚炎の臨床的確定診断。
３．ベースライン来院時に最低３のＩＧＡによって定義される、ベースライン時の中程度から重度のアトピー性皮膚炎。
４．ベースライン時に体表面積の最低１０％を覆うアトピー性皮膚炎。
５．肥満度指数（ＢＭＩ）が１８〜３５ｋｇ／ｍ２（両端の値を含む）である。
６．妊娠の可能性がある女性患者は、試験期間中、適切な避妊法を用いるか、またはパートナーに不妊化してもらうか（全身性ホルモン避妊薬、子宮内避妊器具、もしくは殺精子薬と併せたバリアー避妊法）、または性的禁欲に合意してもらわなければならない。ホルモン避妊薬は、ベースラインの前に少なくとも１ヶ月間安定した用量を服用しなければならない。注：妊娠の可能性がない女性とは、
−外科的不妊化（子宮摘出術または両側卵巣摘出術または卵管結紮）を経験している女性、
−６０歳超の女性、
少なくとも１２ヶ月間生理が停止しており、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）検査によって妊娠の可能性がないこと裏付けられているか（ＦＳＨ≧４０ｍＩＵ／ｍＬ）、またはＦＳＨレベルによる裏付けはないが少なくとも２４ヶ月間生理が停止している、年齢が４０歳超〜６０歳未満の女性である。
７．試験の間中（許可された皮膚軟化剤を除いて）アトピー性皮膚炎の治療を中止することができ、かつそうする意思のある患者。
８．署名済みのインフォームドコンセントを提出する能力があり、かつそうする意思がある（コンセントは、いずれの試験関連手順の前に得られなければならない）。
【０１９５】
除外基準は次の通りである：
１．スクリーニング時もしくは０日目の来院時（ベースライン）に妊娠検査が陽性の女性患者、または授乳中の女性。
２．患者を過度の危険にさらすかまたは試験結果の解釈を妨げるであろう、治験責任医師の判断による、あらゆる臨床的に重大な制御されたまたは制御不能の医学的状態または検査所見の異常。
３．腎機能または肝機能の臨床的に重大な障害。
４．アトピー性皮膚炎の診断及び／または評価を妨げる可能性がある他の皮膚疾患（乾癬または流行しているウイルス性、細菌性、及び真菌性の皮膚感染症等）。
５．ＤＳ１０７Ｇまたはプラセボカプセル中のあらゆる物質に対する過敏症の病歴。
６．治療開始／０日目の来院（ベースライン）前の３ヶ月または５半減期（いずれか長い方）の生物製剤の使用。
７．ベースライン来院（０日目）前の４週間以内のアトピー性皮膚炎に影響を及ぼし得る全身的治療（生物製剤以外）、例えば、レチノイド、カルシニューリン阻害剤、メトトレキサート、シクロスポリン、ヒドロキシカルバミド（ヒドロキシ尿素）、アザチオプリン、及び経口／注入可能なコルチコステロイドの使用：安定した医学的状態ための鼻腔内コルチコステロイド及び吸入コルチコステロイドは許容される）。
８．０日目の来院（ベースライン）前の３０日以内または５半減期（いずれか長い方）の実験薬を用いた治療。
９．０日目の来院（ベースライン）前の４週間の過度の日光曝露、日焼け室もしくは他の紫外線（ＵＶ）光源の使用、及び／またはスクリーニングと経過観察来院との間に、日射量の多い地域への旅行、または日焼け室もしくは他のＵＶ源を使用することを予定している。
１０．治療開始／０日目の来院（ベースライン）前の２週間の、限定されないが、局所コルチコステロイド、カルシニューリン阻害剤、タール、漂白剤、抗菌薬、及び漂白剤浴を含む、アトピー性皮膚炎のためのあらゆる局所的薬物治療。
１１．０日目前の２週間の尿素、セラミド、またはヒアルロン酸を含有する局所製品の使用。
１２．ベースラインの２週間以内のアトピー性皮膚炎のための抗ヒスタミン剤の使用。
１３．重大な制御不能の心血管疾患（治験責任医師の判断で臨床的に重大なＥＣＧ異常の病歴）、神経疾患、悪性疾患、精神疾患、呼吸器疾患、または高血圧疾患、ならびに糖尿病及び関節炎。
１４．慢性伝染性疾患（例えば、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、またはヒト免疫不全ウイルスへの感染）の治療歴。
１５．０日目（ベースライン）前の臨床的に重大な薬物またはアルコール乱用の病歴。
【０１９６】
連続変数を表にまとめ、それには対象の数、平均値、標準偏差、中央値、最小、最大、及び四分位範囲が含まれた。カテゴリー変数を頻度及びパーセンテージとして表に提示する。全ての統計的検定は両側検定であり、別途指定のない限り、０．０５の有意レベルで行われた。
【０１９７】
各対象に、薬物の投与前に、以下に列挙する特定の事項について質問した。対象がこれらの制約のノンコンプライアンスを認めた場合、治験責任医師（もしくは被指名者）及び／または治験依頼者は、その対象が試験に留まることを許可されるかどうかを決定した。これらの制約のノンコンプライアンスを記録した。
【０１９８】
対象に、スクリーニングと経過観察来院との間は、日射量の多い地域への旅行、または日焼け用機器の使用を控えるように指示した。
【０１９９】
対象に、試験の間中、アトピー性皮膚炎に影響を及ぼし得るあらゆる薬物／治療の使用を控えるように指示した（除外基準及び禁止されている治療方または手技の項を参照されたい）。
【０２００】
対象は、起床してから、薬物投与前に少なくとも８時間の絶食を開始する必要があった。絶食は、薬物投与後少なくとも６０分間継続し、その後、対象は朝食を食べることができた。水は、絶食期間中いつでも許可されていたが、他の液体は許可されていなかった。本試験において許可されている他の状態のための薬（複数可）は、通常通り服用することができた。
【０２０１】
ベースライン（０日目）、４週目、及び８週目の来院時に、ＰＫ分析のために採血が行われた。ＰＫ試料は投与前に採取され、したがって、治験薬の投与は、０日目及び４週目の来院の来院中に行われた。投薬は、０日目及び４週目にクリニックで行われたため、対象は治験薬投与の少なくとも８時間前に絶食する必要があり、治験薬投与の６０分後に食事をとることが許可された。
【０２０２】
対象は、理由の如何を問わず、ペナルティなしに、いつでも試験から離脱する権利を有していた。治験責任医師も、対象の最善の利益になるように、または対象が非協力的であるかもしくはノンコンプライアンスである場合、対象を試験から離脱させる権利を有していた。治験責任医師または職員のうちの１人は、離脱の理由をできるだけ完全に究明して、対象の原資料及びＣＲＦにその理由を記録するために、電話によりまたは個人的な訪問を通してのいずれかで対象に連絡を取った。対象の離脱時の完全な最終早期中止（８週目）評価は、対象がなぜ試験から離脱したのかの説明とともに行われた。対象の脱落の理由が有害事象または異常な臨床検査結果である場合、主要な特定の事象または検査を記録した。８週目の来院より前に試験を中止した対象には、できるだけ早く早期中止来院のために来て、８週目に記載される評価を行うよう依頼した。また、彼らには、１０週目に記載される安全性評価のために２週間後に再来院するよう依頼した。
【０２０３】
全ての組み入れ条件を満たし、かつ除外基準のいずれも満たさなかった対象を試験に参加させた。各対象は、あらゆるスクリーニング手順が行われる前に、インフォームドコンセント用紙を読んで署名した。本試験は、８週間の全期間中、起床時に１日１回経口投与されるＤＳ１０７Ｇ（ＤＧＬＡ）とプラセボとの比較を含んでいた。対象は、１：１の比で２つの治療群のうちの１つに無作為化される：
【０２０４】
治療群Ａ：２グラムのＤＳ１０７Ｇ（４カプセル）
【０２０５】
治療群Ｂ：２グラムのプラセボカプセル（４カプセル）
【０２０６】
対象は、起床してから、薬物投与前に少なくとも８時間の絶食を開始する必要があった。絶食は、薬物投与後少なくとも６０分間継続し、その後、対象は朝食を食べることを許可された。水は、絶食期間中いつでも許可されていたが、他の液体は許可されていなかった。本試験において許可されている他の状態のための薬（複数可）は、通常通り服用することができた。
【０２０７】
ＤＳ１０７Ｇカプセルは、５００ｍｇのＤＧＬＡ遊離脂肪酸（ＦＦＡ）を含有する、不透明な楕円形の軟ゼラチンカプセルとしてＤｉｇｎｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓによって提供された。プラセボカプセルも、５００ｍｇの液体パラフィンを含有する不透明な楕円形の軟ゼラチンカプセルとしてＤｉｇｎｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓによって提供された。ＤＳ１０７Ｇカプセルは、２８単位のアルミホイルブリスターに包装された製造形態で供給された（盲検）。プラセボは、同一のブリスター及びパック内に提示され、ＤＳ１０７Ｇカプセルと同じように保存／包装された。治験薬は、米国及びカナダの法令に従ってラベリングされた。
【０２０８】
治験薬は、治験依頼者によって治験責任医師に提供され、施設内で、アクセスの制限された鍵のかかる部屋またはキャビネット内に保持された。ＤＳ１０７Ｇ及びプラセボカプセルは、１５〜３０℃の管理された室温で保存し、治験責任医師の管理下でのみ治験の対象に供給された。治験薬は、各治験来院時に試験施設によって対象に分配された。対象は、（使用済み及び未使用の）全ての治験薬ブリスターパックを試験施設に返却するようになっていた。ブリスターパック内のカプセルを分配の前及び返却の際に数え、その数を原資料及びｅＣＲＦに記録した。各対象は、次の治験来院時に治験薬を返却することの重要性について指導を受けた。対象が治験薬を返却しなかった場合、その対象は、できるだけ早く返却するよう指導を受けた。
【０２０９】
スクリーニング前４週間以内及び試験の間中に服用した全ての薬物（店頭薬、ビタミン、及び制酸剤を含む）を記録した。スクリーニングの２ヶ月前にアトピー性皮膚炎のために服用した全ての薬物を記録した。対象は、自身が選択した無刺激性の皮膚軟化剤を、ＡＤ病変を含む自身の皮膚に適用することを許可されたが、但し、皮膚軟化剤の使用は、０日目の少なくとも２週間前までに開始し、試験の間中同じ頻度で同じ皮膚領域に継続されるものとした。以下の成分を含む、アトピー性皮膚炎に影響を及ぼすまたは及ぼし得るあらゆる活性成分を含有する皮膚軟化薬の使用を避けるよう対象に依頼した：尿素、セラミド、またはヒアルロン酸。
【０２１０】
非鎮静性抗ヒスタミン剤（例えば、ロラタジン、フェキソフェナジン）は、アトピー性皮膚炎以外の医学的状態を治療するために使用される場合にのみ、試験中許可された。そのような薬物は、対象が０日目の少なくとも２週間前に安定した用量を服用していた場合にのみ試験中許可され、試験の間中毎日同じ薬剤を使用し続けた。安定な医学的状態のための吸入コルチコステロイド及び鼻腔内コルチコステロイドは許可された。
【０２１１】
以下の局所療法または手順は、試験期間中、全ての対象に対して禁じられていた：
【０２１２】
限定されないが、局所コルチコステロイド、カルシニューリン阻害剤、タール、漂白剤、抗菌薬、及び漂白剤浴を含む、アトピー性皮膚炎に影響を及ぼし得る局所的薬物治療、
【０２１３】
尿素、セラミド、またはヒアルロン酸を含有するあらゆる局所製品、
【０２１４】
アトピー性皮膚炎に影響を及ぼし得る全身療法、例えば、レチノイド、カルシニューリン阻害剤、メトトレキサート、シクロスポリン、ヒドロキシカルバミド（ヒドロキシ尿素）、アザチオプリン、及び経口／注入可能なコルチコステロイド、
【０２１５】
抗ヒスタミン剤（非鎮静性抗ヒスタミン剤を除く）、
【０２１６】
あらゆる生物学的製剤、
【０２１７】
ＵＶＡまたはＵＶＢ光線療法、
【０２１８】
ソラレン長波長紫外線治療（ＰＵＶＡ）、
【０２１９】
過度の日光暴露または日焼け室の使用、
【０２２０】
あらゆる治験薬。
【０２２１】
治療コンプライアンスは、直接的な質問、対象のコンプライアンスログの審査、及びカプセル数によって各来院時に評価され、後者に基づいていた。対象は、各来院時に治験薬とともに紙の日記を支給された。対象は、あらゆる服用しそこねた用量、ならびに治験薬投与より前の最後の食物摂取及び治験薬投与後の食物摂取のタイミングを日記に記した。対象は、全てのカプセル及びブリスターパック（使用済み及び未使用）、ならびにコンプライアンスログを、次の治験来院時に持ってくるよう指示された。処方された投与レジメンからのあらゆる逸脱を原資料及びｅＣＲＦに記録した。大幅にノンコンプライアンスな対象にはカウンセリングが行われた。
【０２２２】
アトピー性皮膚炎の臨床評価は、経験豊富な、（委員会認定かまたは同等の）資格のある皮膚科医によって行われた。一貫性を保証し、かつ変動を低減するために、可能な限り同じ評価者が所与の対象について全ての評価を行った。
【０２２３】
疾患重症度の治験責任医師による包括的評価（ＩＧＡ）を、各来院時に評価した。ＩＧＡは、疾患の現在の状態の包括的評価である。これは６点からなる全体的な疾患重症度の形態学的評価であり、以下の定義に従って決定される：０（消失）、１（ほぼ消失）、２（軽度）、３（中程度）、４（重度）、及び５（極めて重度）。適格であるために、対象は、ベースライン来院時（０日目）に３以上のＩＧＡスコアを有していなければならない。
【０２２４】
湿疹面積及び重症度インデックス（ＥＡＳＩ）を、スクリーニング来院を除く各来院時に評価した。これは、病変重症度及び冒されたＢＳＡのパーセントの両方に基づいて、対象のアトピー性皮膚炎の重症度を定量化する。ＥＡＳＩは、４つの身体領域の各々について紅斑、硬結／丘疹形成、表皮剥離、及び苔癬化（各々が０〜３で別個にスコア化される）の程度を考慮に入れ、各身体領域の関与するＢＳＡのパーセント、及び全身に対する身体領域の割合を調整した、０〜７２に及ぶ複合スコアである。
【０２２５】
ＡＤに冒されたＢＳＡ全体を各来院時に評価した（０〜１００％）。１人の患者の手のひらは、該患者の総ＢＳＡの１％を意味する。スクリーニング時を除く全ての治験来院で、関与する皮膚のＢＳＡをＳＣＯＲＡＤ測定（説明については以下を参照）により測定し、別のエンドポイントとして評価する。適格であるために、対象は、ベースライン来院時（０日目）に少なくとも１０％のＢＳＡを有していなければならない。
【０２２６】
ＳＣＯＲＡＤを、スクリーニング来院を除く各来院時に測定した。ＳＣＯＲＡＤ格付けシステムは、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｔａｓｋ  Ｆｏｒｃｅ  ｏｎ  Ａｔｏｐｉｃ  Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ（１９９３）によって開発され、欧州では臨床試験においてＡＤの重症度を評価するための標準的なツールとなっている。ＡＤの重症度を評価するために６つの項目（紅斑、浮腫／丘疹形成、滲出／痂皮、表皮剥離、苔癬化、及び乾燥）が選択された。ＡＤに冒されたＢＳＡ全体を評価し（０〜１００％）、ＳＣＯＲＡＤスコアに含めた。不眠及び掻痒は、視覚的アナログ尺度（０〜１０）で患者によって評価された。これらの測定値の合計は、０〜１０３で変化し得るＳＣＯＲＡＤを意味する。
【０２２７】
スクリーニングを除く全ての治験来院で、ＳＣＯＲＡＤ測定により掻痒重症度スコアを記録し、別のエンドポイントとして評価した。これは、評価記入用紙の１０ｃｍスケール（０〜１０）上で、過去３日／３夜の平均値に対応する点を記入するように対象に依頼することにより評価した。
【０２２８】
ＴＥＷＬ．ＡＤの臨床的重症度、及び皮膚バリア機能への関連する影響を、スクリーニングを除く全ての来院で評価する。この評価は、この装置を用いて以前の経験を実証したことのある選択された部位で行われる。
【０２２９】
ベースライン時（０日目）に、治験責任医師は、各対象の活動性ＡＤの３つの代表的な領域を選択し、これらの部位の位置を記録する。その後の来院時に、標準的な室内の環境条件（２２〜２５℃、相対湿度４０〜６０％）でＡＤの各領域についてＴＥＷＬを読み取り、ＴＥＷＬ測定の平均値を分析に使用する。
【０２３０】
患者自身による湿疹評価（ＰＯＥＭ）を、スクリーニング来院を除く各来院で評価した。ＰＯＥＭは、患者による疾患重症度の自己評価である。ＰＯＥＭは、以下のスケールに従ってスコア化される７つの質問に対する患者の回答に基づいて２８の最大値を有する：
−全くなかった＝０
−１〜２日＝１
−３〜４日＝２
−５〜６日＝３
−毎日＝４
【０２３１】
ＤＬＱＩは、単純な１０個の質問からなる有効な質問票であり、スクリーニングを除く各来院時に完了された。
【０２３２】
ＡＤの臨床的重症度、及び皮膚バリア機能への関連する影響を、スクリーニングを除く全ての来院で評価した。この評価は、この装置を用いて以前の経験を実証したことのある選択された部位で行われた。
【０２３３】
ベースライン時（０日目）に、治験責任医師は、各対象の活動性ＡＤの３つの代表的な領域を選択し、これらの部位の位置を記録した。その後の来院時に、標準的な室内の環境条件（２２−２５℃、相対湿度４０〜６０％）でＡＤの各領域についてＴＥＷＬを読み取り、ＴＥＷＬ測定の平均値を分析に使用した。
【０２３４】
臨床検査を、スクリーニング時、０日目、４週目、及び８週目に行った。８週目の結果がベースラインから臨床的に有意な変化を示した場合、１０週目にも臨床検査を行った。検査は、検尿、差分及び凝固検査を用いた血液学的検査、標準的な化学パネル（化学は肝機能検査及びコレステロールを含む）、凝固検査、妊娠の可能性がある女性（ＷＯＣＢＰ）の場合は血清妊娠検査（スクリーニング及び８週目／早期中止来院）を含んでいた。ベースライン（０日目）、２週目、４週目、及び１０週目の来院時に、妊娠の可能性がある女性に尿妊娠検査を行った（治験責任医師のいる施設で実施される）。スクリーニング来院時に、少なくとも１２ヶ月〜２４ヶ月間未満生理が停止している４０歳超〜６０歳未満の女性のＦＳＨレベルを検査した。
【０２３５】
ベースライン、４週目、及び８週目の来院時に治験薬投与前に採血を行った（８週目の来院時には治験薬投与はなし）。対象が１日用量の治験薬を服用した後でクリニックを訪れた場合、この対象には、翌日ＰＫ採血のために再来院するよう依頼した。総ＤＧＬＡ及び遊離ＤＧＬＡのトラフ血漿レベルを測定した。血漿中の総脂肪酸プロファイルを後に評価するために、２回目の採血を行った。血清化学分析のための採血を、化学分析と、後のインターロイキンの評価のために２つのアリコートに分割した。
【０２３６】
主要エンドポイントはレスポンダー分析として解釈することができ、対象は、８週目に０（消失）または１（ほぼ消失）のＩＧＡスコアを達成した場合に、ベースラインからの２点の減少を考慮して、レスポンダーとして分類される。４５人の対象の試料サイズは、カイ二乗検定及び０．０５のαに基づいて、治療群及びプラセボ群からのレスポンダー間の２５％の統計的有意差を検出するための８０％の検出力を有する。文献レビューに基づいて、プラセボは最大７重量％に達することができると予想されたため、治療群で予想された最小の割合は少なくとも３２％であった。１０％の脱落者を考慮に入れると、全部で１００人の対象が試験に登録することが予定された。
【０２３７】
ＩＴＴ集団に基づいて有効性を評価し、受けた治療ではなく、無作為化治療に基づいて分析を行った。パー・プロトコル（ＰＰ）集団は、重大なプロトコル逸脱のなかった、無作為化された全ての対象を含んでいた。安全性集団は、少なくとも１用量の薬物を投与された全ての対象として定義された。分析は、対象が受けた実際の治療に従って行われる。
【０２３８】
主要エンドポイントはレスポンダー分析として解釈することができ、対象は、８週目に０（消失）または１（ほぼ消失）のＩＧＡスコアを達成した場合に、ベースラインからの２点の減少を考慮して、レスポンダーとして分類される。主要エンドポイントの群間比較は、層別化因子として施設を含めたコクラン・マンテル・ヘンツェル検定を使用して行った。補助的分析は、フィッシャーの直接確率検定を用いて行った。主要有効性分析は、観察された値を用いて行い、補助的分析は、最終観察繰越（ＬＯＣＦ）手法を用いて実施した。分析は、ＩＴＴ集団を用いて行われ、一次分析としての役割を果たす一方で、ＰＰ集団を用いた主要エンドポイントの分析は、感度分析として用いられた。
【０２３９】
ベースラインからの変化に関する副次エンドポイントは、ベースラインからの変化を従属変数として、施設群及び治療群及び施設を固定因子として、ベースライン値を共変量として含む、共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）を用いて分析した。最小二乗平均及び９５％ＣＩを、治療の比較からの対応するｐ値とともに提示した。割合に関する副次エンドポイントは、施設によって層別化したコクラン・マンテル・ヘンツェル検定を用いて分析し、ｐ値を提示した。副次エンドポイントの分析は観察されたデータを用いて行われ、欠測値にインピューテーションは使用されない。
【０２４０】
試験の結果を表８〜１１及び図１〜６に示す。アトピー性皮膚炎臨床試験に関するＦＤＡ基準の主要有効性エンドポイント（治験責任医師による包括的評価（ＩＧＡ）の２点減少、及び０（消失）または１（ほぼ消失）の治療終了時ＩＧＡ）に基づいて、Ｉｎｔｅｎｔ−ｔｏ−Ｔｒｅａｔ（ＩＴＴ）分析からの全体的な結果は、プラセボよりもＤＳ１０７に有利な臨床的に有意な傾向（ｐ＝０．０５７）を示した。特に、この分析は、中程度の患者サブグループ（ｎ＝６７）においてプラセボよりも有利な統計的に有意な改善（ｐ＝０．０３６）を示した。
【０２４１】
評価した副次エンドポイントの中でも、掻痒スコア［視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）］は、ＤＳ１０７で処置した群において４週間以内の投薬で統計的に有意な痒みの減少を示した（ｐ＝０．０１５）。
【０２４２】
安全性データは、経口ＤＳ１０７が、幅広い安全性路ファイルを有し、非常に良好な忍容性を示したことを示唆した。薬物関連の重篤な有害事象は、いずれの患者群にも見られなかった。経験された有害事象のほとんどは軽度であり、いずれの介入もなしに解決され、群間で差があるようには見えなかった。
【０２４３】
表８は、ＤＧＬＡ及びプラセボのベースラインからの湿疹面積及び重症度インデックスにおける変化を示す。
【表１６】
2019501190.tif 000020
【０２４４】
表９Ａ／Ｂは、ＤＧＬＡ及びプラセボのベースラインからの掻痒の視覚的アナログ尺度における変化を示す。
【表１７】
2019501190.tif 000021
【表１８】
2019501190.tif 000022
【０２４５】
表１０は、ＤＧＬＡ及びプラセボのベースラインからのアトピー性皮膚炎のスコアにおける変化を示す。
【表１９】
2019501190.tif 000023
【０２４６】
表１１は、ＤＧＬＡ及びプラセボのアトピー性皮膚炎に冒された体表面積における変化を示す。
【表２０】
2019501190.tif 000024
【表２１】
2019501190.tif 000025
【表２２】
2019501190.tif 000026
【０２４７】
データをさらに調べたところ、驚くべき発見があった。具体的には、少ないベースライン好酸球数を有する対象は、ＤＳ１０７による処置に対してより高い反応率を示したことが分かった。
【０２４８】
好酸球は、アレルギー反応、喘息、及び寄生虫感染に対する体の反応において重要な役割を果たす、白血球の一種である。好酸球は、通常、循環白血球の７％未満を占める（１マイクロリットルの血液当たり１００〜５００個の好酸球）。これらの細胞は、特定の寄生虫に対する防御免疫において役割を果たすが、アレルギー性疾患において発生する炎症の原因でもある。
【０２４９】
分析の結果を図３０〜３５に示す。このデータは、測定した各時点で、ＤＳ１０７で処置した白人患者と比較してアフリカ系アメリカ人の患者における好酸球濃度の統計的に有意な減少を示している。図３０Ａ〜Ｂ。具体的には、ＤＳ１０７で処置したアフリカ系アメリカ人患者の５６％がレスポンダーとして分類されたのに対し、白人患者はわずか７％のみであった。図３１Ａ〜Ｂ。上で詳述したように、対象は、８週目に０（消失）または１（ほぼ消失）のＩＧＡスコアを達成した場合に、ベースラインからの２点の減少を考慮して、レスポンダーとして分類される。図３２は、全集団（図３２Ａ）、及びＤＳ１０７で処置した患者（図３２Ｂ）、及びプラセボで処置した患者（図３２Ｃ）における全てのレスポンダーの好酸球濃度に関する同じデータを示している。さらに、データは、全集団（レスポンダー及びノンレスポンダー）で測定した全ての時点で、好酸球濃度に統計的に有意な増加を示した。図３３Ａ〜Ｃ。最後に、このデータから、プラセボ対照に対するノンレスポンダーと比較して、ＤＳ１０７で処置したレスポンダーでは全ての時点で好酸球濃度における統計的に有意な減少も明らかになった。図３４Ａ〜Ｃ及び図３５Ａ〜Ｃ。
【０２５０】
総合すると、これらのデータは、低い好酸球レベルを有するように予め決められた患者が、ＤＧＬＡ、特に、ＤＳ１０７等の経口ＤＧＬＡを用いた治療の有力候補となることを意味すると示唆している。そのような知見は、ＤＧＬＡ療法患者の有効性を予測する上で有用である。
【０２５１】
実施例３
自然発症高血圧ラットにおけるＤＧＬＡ及びアスピリンの同時投与後の降圧効果に関するｉｎ  ｖｉｖｏ調査を行った。この実験により、アスピリンとともに長期同時投与した場合に、ＤＧＬＡが自然発症高血圧ラットにおいてフェニレフリンによって急激に誘導された高血圧反応を低減する有効性を調査した。Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓによって飼育された自然発症高血圧成獣雄ラット（２５０−３００ｇ）をこのアッセイに用いた。動物は、到着時にＣＣＰＡガイドラインに従って同定された。手術前の経口経管栄養の期間中、動物を群ごと（低用量＋アスピリン、高用量＋アスピリン、またはアスピリン単独）に２匹ずつ収容した。全ての動物の世話及び飼育施設の維持管理について記録し、文書を試験施設で保管した。
【０２５２】
ラットは、血管緊張作用の判定、及び被験物質への長期曝露後の有効性の評価のために、よく特徴付けられた高感度モデルである。この試験設計は、最新のＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ（ＩＣＨ）Ｈａｒｍｏｎｉｚｅｄ  Ｔｒｉｐａｒｔｉｔｅ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ［ＩＣＨ  Ｓ７Ａ］に基づいており、薬学的化合物の試験のために一般に許容される手順である。この非臨床試験は、ＧＬＰに準拠しない試験として設計され、ＱＡを必要としなかった。
【０２５３】
試験されるＤＧＬＡの濃度（５０及び５００ｍｇ／ｋｇ）及びアスピリンの濃度（１０ｍｇ／ｋｇ）は、本試験の設計時に入手可能な情報に基づいて治験依頼者によって選択された。それらは、被験物質の作用機序の同定に有用な濃度範囲を網羅するように選択された。
【０２５４】
陽性対照の濃度（カルベジロール０．１ｍｇ／ｋｇ）及び昇圧薬の濃度（フェニレフリン３、１０、及び２０μｇ／ｋｇ）は、参考文献に基づいて選択された。全ての溶液の調製をＳｏｌｕｔｉｏｎ  Ｃｏｎｔｅｎｔｓ  Ｆｏｒｍに記述し、ラベリング情報、ならびに試薬に関する全ての関連情報（バッチ番号、保存条件、含有量、及び調製日／使用期限）を定義した。
【０２５５】
被験物質は、オリーブオイルをビヒクルとして使用して配合された。次いで、この原液を、経口経管栄養により連続７日間、１日１回投与した。低用量及び高用量（５０ｍｇ／ｋｇ及び５００ｍｇ／ｋｇ）を試験した。
【０２５６】
適量のアスピリンを１００％ＤＭＳＯに溶解し、次いでそれを水に希釈することにより、アスピリンの５ｍｇ／ｍｌ原液を調製した。ＤＭＳＯの濃度は１％未満であった。適切な体積を、経口経管栄養により連続７日間、１日１回各動物に投与した。原液は、室温で保存され、経管栄養の期間中安定であると考えられた。
【０２５７】
カルベジロールの０．４ｍｇ／ｍｌ原液をＰＢＳ（ｐＨ＝４．００±０．０５）中に調製した。手術日の実験終了時に、適切な体積を静脈内注射により各動物に投与した。原液は４℃で保存され、実験期間中安定であると考えられた。
【０２５８】
１ｍｇ／ｍｌのフェニレフリンの原液をＰＢＳ（ｐＨ＝７．４±０．０５）中に調製した。原液は４℃で保存した。使用期限は、調製後１４日に設定した。
【０２５９】
試験終了後に、あらゆる残りの被験物質を破棄する。
【０２６０】
体重約３００ｇの雄の自然発症高血圧ラットは、経口経管栄養を開始する少なくとも２日前に施設に到着した。動物を、３つの群のうちの１つ（低用量＋アスピリン、高用量＋アスピリン、及びアスピリン）に割り当て、順化期間の間２匹ずつ収容した。各群（ｎ＝４）に、１６Ｇ供給針を使用して経口経管栄養により適切な化合物を投与した。原液を連続７日間、１日１回投与した。投与７日目に、動物は手術及び高血圧モニタリングを受けた。
【０２６１】
誘導箱内で、２．５〜３．０％イソフルラン−Ｏ２混合物を用いてラットを麻酔した。動物を誘導箱から移動させたとき、動物は、気管切開中に麻酔を維持するためにノーズコーンに連結されていた。自発呼吸を促進し、血行動態を安定させ、イソフルラン−Ｏ２混合物でラットを麻酔下に維持するために、気管内チューブ（コネクタから先端部まで７ｃｍ、ＢＤ社製のＰＥ２０５管及び１６Ｇ針でできている）を用いて動物の気管切開を行った。２本のカテーテルを挿入した：全身動脈圧（ＳＡＰ）測定のために右大腿動脈に１本、昇圧薬及び陽性対照の送達のために右大腿静脈に１本。麻酔下の動物にリード１構成で配置されたＥＣＧ接触部を用いてＥＣＧシグナルを取得し、手術中にラットの全身状態を継続してモニタリングできるように、パルスオキシメーターを動物の後肢に取り付けた。ベースライン測定後、３つの用量のフェニレフリン（３、１０、及び２０μｇ／ｋｇ）を、投与間隔５分でＩＶボーラス注射により送達した。最高濃度のフェニレフリンに続いて、１用量の陽性対照カルベジロール（０．１ｍｇ／ｋｇ）を投与した。陽性対照の後に、１０μｇ／ｋｇのフェニレフリンを再び投与した。血圧、全身動脈圧（ＳＡＰ）、心拍数を、合計で３０分間、継続的にモニタリングした。高血圧症は、拡張期血圧、収縮期血圧、または平均血圧における上昇として検出された。実験終了時に、動物を失血により安楽死させた。
【０２６２】
使用した分析ソフトウェアは、Ａｘｏｎ  ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓのＣｌａｍｐｆｉｔ  １０．２．０．１４であり、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｗｉｎｄｏｗｓを実行しているネットワーク化されたパーソナルコンピュータに実装した。Ｃｌａｍｐｆｉｔ  １０．２．０．１４は、使用される接続コンテキストにおいて十分に確認されている。図解用のグラフィックソフトウェアは、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｗｉｎｄｏｗｓを実行しているネットワーク化されたパーソナルコンピュータに実装されたＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｏｆｆｉｃｅ  Ｅｘｃｅｌ  ２００７である。継続的に記録した全身動脈圧（ＳＡＰ）を用いて、各条件ごとに平均全身動脈圧（ｍＳＡＰ）を計算した。麻酔が導入されたときから心拍数を継続的にモニタリングした。実験群にわたって曝露前と曝露後のパラメータを比較する一方向ＡＮＯＶＡを分析した。有意差はｐ≦０．０５で確認した。
【０２６３】
表１４．フェニレフリンの静脈内投与前の、７日間の経管栄養後の動脈圧及び平均全身動脈圧（ｍｍＨｇ）。
【表２３】
2019501190.tif 000027
【０２６４】
表１５は、１０ｍｇ／ｋｇ／日のアスピリンを用いた連続７日間の経管栄養後の、静脈内フェニレフリン投与による平均全身動脈圧における変化を示す。
【表２４】
2019501190.tif 000028
【０２６５】
図７は、フェニレフリン投与後の平均動脈圧（ｍｍＨｇ）における変化を示す。５匹のラットに、１０ｍｇ／ｋｇ／日のアスピリンを用いた連続７日間の経管栄養後にフェニレフリンを静脈内投与した。フェニレフリンの３つ各々の用量における平均全身動脈圧を第１のベースラインと統計的に比較した一方で、カルベジロール条件を投与の直前にベースラインと統計的に比較し、最終用量のフェニレフリン（１０μｇ／ｋｇ）を直前に陽性対照条件と比較した。
【０２６６】
これらの結果は、フェニレフリンの用量増加に伴う平均全身動脈圧の上昇を実証している。得られた全てのデータはベースラインとは統計的に異なっており、アスピリンを与えた自然発症高血圧ラットモデルにおけるフェニレフリンの昇圧作用を裏付けるものであった。フェニレフリンの効果は完全に可逆的であった：第２のベースライン（２０μｇ／ｋｇ後）の平均動脈圧は、実際に元のベースラインと非常に類似していた。
【０２６７】
カルベジロールは、フェニレフリンの直後に加えられたときに有意な低下を引き起こし、高い血圧を下げるという該薬物のよく知られた能力を裏付けた（カルベジロールは、非特異的なβ遮断薬／α１遮断薬であり、フェニレフリンのα１アドレナリン受容体への結合を遮断する）。カルベジロールに続いてフェニレフリンを最後に加えることにより、平均全身動脈圧において限られた上昇を引き起こした。
【０２６８】
図８は、５０ｍｇ／ｋｇのＤＧＬＡ＋１０ｍｇ／ｋｇのアスピリンを用いた連続７日間の経管栄養後の、フェニレフリンの静脈内投与による平均動脈圧（ｍｍＨｇ）における変化を示す。
【０２６９】
図１６は、５０ｍｇ／ｋｇのＤＧＬＡ＋１０ｍｇ／ｋｇのアスピリンを用いた連続７日間の経管栄養後の、静脈内フェニレフリン投与による平均動脈圧におけるベースラインからの変化を示す。
【表２５】
2019501190.tif 000029
【０２７０】
図８に提示される結果は、５０ｍｇ／ｋｇのＤＧＬＡ＋１０ｍｇ／ｋｇのアスピリンを用いた連続７日間の経口投与後の、５匹の自然発症高血圧ラットにおけるフェニレフリンの静脈内投与後の平均動脈圧（ｍｍＨｇ）における変化を示している。被験物質の結果をアスピリン単独群（１０ｍｇ／ｋｇ）で得られたデータと比較した。カルベジロールを第２のベースラインと比較し、最終用量のフェニレフリンをカルベジロールと統計的に比較した。
【０２７１】
フェニレフリン濃度を増加させると、動物は用量依存性の血圧上昇を示した。ＤＧＬＡ５０ｍｇ／ｋｇ及びアスピリンを投与されたラットは、所与の用量のフェニレフリンで動脈圧の上昇を示したが、それは１０日にわたってアスピリンを投与されたラットにおいて測定されたのと実質的に同じであった。１０ｍｇ／ｋｇのアスピリンに加えて５０ｍｇ／ｋｇのＤＧＬＡを与えられたラットの場合、いずれのフェニレフリン濃度においてもアスピリン群と比較して平均動脈圧に有意差は見られなかった。したがって、連日のアスピリンは、１日用量５０ｍｇ／ｋｇのＤＧＬＡから得られる利益を妨げると考えられる。
【０２７２】
カルベジロールは、ＤＧＬＡ＋アスピリンを与えた動物において有意な血圧低下を引き起こした。麻酔による問題のために、ラット番号３には最終用量のフェニレフリンを与えなかった（この条件のためにｎ＝４）。
【０２７３】
表１７は、１０ｍｇ／ｋｇのアスピリンと同時投与した５００ｍｇ／ｋｇのＤＧＬＡを用いた連続７日間の経管栄養後の、静脈内フェニレフリン投与による平均動脈圧における変化を示す。
【表２６】
2019501190.tif 000030
【０２７４】
図９は、４匹の自然発症高血圧ラットにおける１０ｍｇ／ｋｇのアスピリンと同時投与した５００ｍｇ／ｋｇのＤＧＬＡを用いた連続７日間の経管栄養後の、フェニレフリンの静脈内投与後の平均動脈圧における変化を示す。より低い用量のＤＧＬＡ＋アスピリンと同様に、フェニレフリン条件をアスピリン単独群の条件と比較した。カルベジロールを投与直前のベースラインと統計的に比較し、最終用量のフェニレフリン（１０μｇ／ｋｇ）を陽性対照と比較した。
【０２７５】
より低い平均動脈圧が観察されたにもかかわらず、ＤＧＬＡ及びアスピリンの両方を与えられたラットの平均全身動脈圧と、アスピリンを単独で与えられたラットの平均全身動脈圧との間に有意な統計差は見られなかった。したがって、この場合も同様に、アスピリンが５００ｍｇ／ｋｇのＤＧＬＡの連日投与の利益を妨げたと考えられる。陽性対照は、他の群において観察されたように、動物の動脈圧を統計的に低下させることができた。フェニレフリンの最終用量によって引き起こされた上昇は、有意であるとは見なされなかった。
【０２７６】
表１８は、７日間連続して６つの異なる経管栄養群を用いた後の、ベースライン時の平均動脈圧を示す。
【表２７】
2019501190.tif 000031
【０２７７】
図１０は、本試験の第２部の間に摂食させた６つ群のベースライン時の平均動脈圧を表す。気管切開は血行動態を安定させたがラットの動脈圧に変化を引き起こした。アスピリンを投与されなかったラット（ビヒクル、ＤＧＬＡ５０ｍｇ／ｋｇ、及びＤＧＬＡ５００ｍｇ／ｋｇ）の動脈圧は、本試験の第１段階（試験番号２０１３１０２２−１）の間に得られ、他の群の動脈圧は、本試験（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒからの動物の異なるバッチであるが、同じ系統及びサイズのラット）中に記録された。５０または５００ｍｇ／ｋｇのＤＧＬＡを投与された群と、１０ｍｇ／ｋｇのアスピリンを加えたそれらの均等物との間で統計的ｔ検定を行った。アスピリン１０ｍｇ／ｋｇを含むＤＧＬＡ５００ｍｇ／ｋｇと比較して、５０ｍｇ／ｋｇのＤＧＬＡ単独と、１０ｍｇ／ｋｇのアスピリンと同時投与した５０ｍｇ／ｋｇのＤＧＬＡとの間、及びＤＧＬＡの５００ｍｇ／ｋｇ群との間で、ベースライン時の平均動脈圧に統計的に有意な上昇が見られた（有意な上昇は＊で印が付けられている）。したがって、ＤＧＬＡは、自然発症高血圧ラットにおいて動脈圧を低下させること（アスピリンによって排除される効果）ができると考えられる。
【０２７８】
表１９は、７日間連続して６つの異なる経管栄養群を用いた後の、２０μｋ／ｋｇのフェニレフリンの静脈内投与による平均動脈圧を示す。
【表２８】
2019501190.tif 000032
【０２７９】
図１１は、ＤＧＬＡについて調査する２つの試験にわたって分析された全ての群の平均動脈圧を提示する。これらの動脈圧は、２０μｇ／ｋｇのフェニレフリンの静脈内投与後に得られた。ベースラインにおいて取得された結果と同様に、各用量のＤＧＬＡを、アスピリン単独群におけるその均等な条件と統計的に比較した。両方の対応する群間に、平均動脈圧の有意な増大が認められた（＊で印が付けられている）。
【０２８０】
この試験は、ＤＧＬＡが単独で及びアスピリンと長期同時投与された場合に、高血圧ラットにおいて測定される動脈圧を低下させる有効性、ならびに同じ系統の自然発症高血圧ラットにおいてフェニレフリンによって急激に誘導された高血圧反応の低減の有効性を調査するために設計された。
【０２８１】
自然発症高血圧ラット（ＳＨＲ）は、各コロニー内で、心血管系に対する直接的及び間接的なエフェクターに応答して均一な変化をもたらすため、高血圧症の研究において一般的に使用されるモデルである。ラットは、選択され、何世代にもわたって同種交配されており、１ヶ月超持続する１５０ｍｍＨｇを上回る収縮期血圧によって高血圧であると定義される。
【０２８２】
この試験により、ＤＧＬＡ及びアスピリンの長期同時投与が、ＤＧＬＡで処置した自然発症高血圧ラットにおいて以前に観察されたようなＤＧＬＡによる平均全身動脈血圧の低下（最大２５％）を妨げたことが明らかになった。
【０２８３】
１０ｍｇ／ｋｇのアスピリンと組み合わせて試験したＤＧＬＡの用量（５０及び５００ｍｇ／ｋｇ）は、アスピリンを単独で与えられた動物と比較して、フェニレフリンの注射後に平均動脈圧の用量依存性の上昇を有意に低下させなかった。２つの用量のＤＧＬＡが同様の効果を引き起こしたことから、アスピリンが同時投与される場合、より高い用量のＤＧＬＡの利益は最小限であり得ることが示唆される。両方の用量のＤＧＬＡをそれらの均等なアスピリン単独条件と比較した場合、アスピリンは、ベースライン条件において、またラットが２０μｇ／ｋｇのフェニレフリンの静脈内投与により負荷をかけられた場合に、平均動脈圧の明らかな上昇を引き起こした。
【０２８４】
この試験では、陽性対照としてカルベジロールを用いた。これは、心不全及び高血圧を治療するために用いられるβ遮断薬である。カルベジロールは、血管を弛緩させて心拍数を下げることにより作用し、したがって心室の再充満、血流を改善し、また血圧を低下させる。自然発症高血圧ラットに静脈内注射されたときのカルベジロールの効果は、フェニレフリンの３つの用量の各々の後に血圧を下げる能力を裏付け、試験系の感度を証明した。
【０２８５】
実施例４
１８〜４５歳（両端の値を含む）の健康な男性及び女性対象において、単施設、二重盲検、無作為化、プラセボ対照、第２部構成、第Ｉ相試験を行った。この試験の主目的は、健康な対象において（１日１回、２８日間）経口投与される単一用量、及び経口投与される複数用量のＤＳ１０７Ｇカプセルの安全性及び血漿中薬物動態（ＰＫ）を評価することであった。
【０２８６】
この試験の副次的目的は、以下を評価することであった：
【０２８７】
健康な対象に経口投与される単一用量のＤＳ１０７ＧカプセルのＰＫに食物が与える影響。
【０２８８】
健康な対象に１日１回、２８日間与えられる複数用量のＤＳ１０７Ｇカプセル後のヒト皮膚におけるＤＧＬＡのＰＫ。
【０２８９】
全部で４８人の対象が登録された（単一用量試験の３２人及び複数用量試験の１６人を含む）。単一及び複数用量試験は、コホート当たり８人の対象から構成される（理想的には男性４人及び女性４人であるが、性別当たり少なくとも３人とする）。
【０２９０】
ブロック無作為化により、対象を３：１の比でＤＧ１０７Ｇ対プラセボに無作為に割り当てた。単一用量を用いる本試験の第１部は、それぞれが８人の対象からなる３つのコホートから構成され、Ｓａｆｅｔｙ  Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ（ＳＭＣ）によるコホート３の安全性データの評価に基づいてコホート４が追加された。単一経口用量のＤＳ１０７Ｇまたは対応するプラセボを、コホート１〜３（それぞれ、５００、１０００、及び２０００ｍｇ）の絶食対象に並行して投与した：コホート４の対象には、コホート３の終了後に４０００ｍｇの用量を投与した。コホート２の対象には、１回目の投与後１４日以内に摂食状態で１０００ｍｇまたは対応するプラセボを投与した。
【０２９１】
複数用量を用いる本試験の第２部は、それぞれが８人の対象からなる２つのコホート（コホート５及び６）から構成され、絶食状態で２８日間、複数用量の治験薬を投与された。コホート５及び６の対象には、それぞれ、ＤＳ１０７Ｇを２０００ｍｇもしくは４０００ｍｇ、または対応するプラセボを１日１回２８日間投与した。コホート６は、ＳＭＣによってコホート５の安全性データが評価された後に開始された。中間解析は予定されていなかった。
【０２９２】
本試験の第１部において、試験の１日目、５日目、８日目、及び１４日目、ならびに経過観察来院日に、投与後最長３１２時間、コホート１〜４で絶食対象のみにジホモガンマリノレン酸（ＤＧＬＡ）及び１５−ヒドロキシエイコサテトラエン酸（１５−ＨＥＴｒＥ）の血漿ＰＫ分析を行った。第２部では、試験の１日目、２日目、３日目、５日目、及び８日目に、投与後最長１６８時間、コホート５及び６についてＤＧＬＡの血漿ＰＫ分析を行った。安全性評価は、試験の間中モニタリングされた。
【０２９３】
無作為化、プラセボ対照、二重盲検設計を用いて、安全性及び忍容性評価の間のバイアスを最小化した。
【０２９４】
本試験の第１部の後には、４０００ｍｇまで用量漸増した単一用量漸増設計が続いた。４０００ｍｇ用量を除いて、本試験の第１部の全ての用量は、以前にヒトで試験を行った。治療関連有害事象（ＴＥＡＥ）は、１５０ｍｇ／日を２８日間、４５０ｍｇ／日を２８日間、１０００ｍｇ／日を１４日間、及び２０００ｍｇ／日を１０日間等の以前に試験した複数用量投与計画において観察されなかった。用量の選択は、以前の臨床試験で試験した経口ＤＧＬＡの用量に基づいており、ＰＫの特徴付けならびに以前に試験した用量及びより高い用量の安全性は、主目的として観察された。
【０２９５】
食物がＤＧＬＡの経口バイオアベイラビリティに与える影響も評価した。
【０２９６】
ＤＧＬＡはステロイド代謝に関与するため、バイオマーカーであるジヒドロテストステロンに対する潜在的な性別要因を評価するために、健康な男性対象が本試験に含まれた。
【０２９７】
本試験の第１部に各対象が参加していた全期間は、スクリーニング期間を除いて約１４日であった。本試験の第２部では、期間は約４２日であった。
【０２９８】
スクリーニング手順は、−１日目（ベースライン）の試験開始前に、安全性評価を評価することにより第１部及び第２部の両方に対して実施した。安全性評価は、有害事象（ＡＥ）、臨床検査（血液学、生化学、ウイルス学［Ｂ型肝炎表面抗原、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）抗体、Ｃ型肝炎抗体］、及び尿検査）、依存性薬物（ＤＯＡ）試験結果、及び女性対象の場合は妊娠検査（尿中ヒト絨毛性ゴナドトロピンβ［βＨＣＧ］）、バイタルサイン（血圧［ＢＰ］、脈拍、体温）、１２リード心電図（ＥＣＧ）、身体検査、ならびに併用薬の評価（本試験の第２部のみ）を含んだ。
【０２９９】
全ての対象は、以下に記載する組み入れ基準及び除外基準を満たす必要があった。しかしながら、臨床的に重大ではなく、安全性に関する懸念を引き起こさないわずかな逸脱は、プロトコルに従って治験責任医師及び治験依頼者により許容可能であると見なされた。
【０３００】
試験参加が考慮される全ての対象は、以下の組み入れ基準を満たしていることが必要であった：
１．対象は、男性または女性であった。
２．女性対象、及び男性対象の女性パートナーは、
●妊娠していないこと（女性対象は、試験に参加する前に尿妊娠検査陰性でなければならない）。
●授乳していないこと。
●試験期間中または試験後３ヶ月以内に妊娠する計画がないこと。
●試験に参加する前、及び経過観察来院後さらに３ヶ月間、適切な形態の避妊を遵守していること。
３．対象は、１８〜４５歳であった（両端の値を含む）。
４．対象は、インフォームドコンセント用紙に署名した。
５．対象の肥満度指数（ＢＭＩ）は、１８．０〜３０．０ｋｇ／ｍ２であった（両端の値を含む）。
６．対象は、安全性評価を評価することにより、治験責任医師の判断で良好な健康状態にあると見なされた。
７．対象は、治験責任医師と十分にコミュニケーションを取れていること、試験の要件を理解して従うこと、そして書面によるＩＣＦに署名していること。以下の基準のうちのいずれかの証拠があった場合、対象は試験から除外された：スクリーニング前の４週間以内に臨床的に重大な疾病を有していた。
８．試験前の３ヶ月間、安全な避妊方法を使用しておらず、試験の期間中に安全な避妊方法を使用する意思のない、妊娠の可能性がある女性、及び男性対象の女性パートナー：安全な避妊方法の例として、子宮内避妊器具もしくは経口避妊薬、ダイアフラム、または殺精子薬と併用する場合はコンドームが挙げられる。
９．投薬前の２週間以内に処方薬を使用したか、または投薬前の１週間に店頭医薬品（ビタミン及びサプリメントを含む）（投薬の４８時間前まで許可されているパラセタモールを例外とする）及びホルモン避妊薬を使用した対象。
１０．対象がω３またはω６脂肪酸が豊富な栄養補助食品を使用した。
１１．対象に薬物／溶剤乱用の有意な病歴があるか、またはスクリーニング時にＤＯＡに陽性の検査結果を有していた。
１２．治験責任医師の判断によると、対象にはアルコール乱用の病歴があり、スクリーニングの時点で１週間当たり２８単位（男性）または１週間当たり２１単位（女性）の飲酒をしていた。
１３．対象は、治験責任医師の判断によると、試験に参加するのに適していなかった。
１４．対象は、治験薬の投与初日前３ヶ月以内に、治験薬／デバイスを用いた別の臨床試験に参加していた。
１５．対象は、スクリーニング時に、ＨＩＶ抗体、Ｂ型肝炎表面抗原、またはＣ型肝炎抗体に陽性の試験結果を有していた。
１６．対象は、いずれかの薬物に対して重度の有害反応または著しい過敏性を示した。
１７．対象は、スクリーニング前の３ヶ月以内に血液または血液製剤を献血していた。
１８．対象は、治験薬のいずれかの成分に対して既知の過敏性を有していた。
【０３０１】
対象は、理由の如何を問わず、いつでも自由に試験への同意を撤回することができた。また、治験責任医師は、治験責任医師の判断で、それが対象の最善の利益になる場合、治験参加から対象を離脱させることができた。対象は、以下の理由のいずれかのために試験から離脱した：
●任意の時点での同意の撤回
●プロトコルからの逸脱
●偶発的な疾病
●ＡＥ（有害作用）
【０３０２】
対象には早期離脱の理由を説明する義務はなかったが、治験責任医師は、対象の権利を十分に尊重する一方で、その理由を明らかにするための妥当な努力を行うことになっていた。同意の撤回に医療上の理由がある場合、対象が満足できる健康状態になるまで、その対象は治験責任医師の監視下に留まった：治験責任医師は経過観察評価を実施した。
【０３０３】
治験責任医師が、対象の福利を最大限にすると考えられると見なした場合、治験責任医師は、対象のかかりつけ医に、対象が試験から離脱した医療上の理由を通知することになっていた。治験責任医師は、対象が満足できる健康状態になることを確実にするために、経過観察のために施設に戻ってこなかった対象に連絡を取るようあらゆる努力を行うことになっていた。
【０３０４】
本試験の第１部において、表２０に従って、少なくとも８時間の絶食後、試験１日目にコホート１〜３の対象に単一用量の治験薬（５００ｍｇのＤＳ１０７Ｇカプセルとしてまたは対応するプラセボカプセルとして、５００ｍｇ、１０００ｍｇ、または２０００ｍｇのいずれか）を並行して投与した。コホート４は、ＳＭＣによるコホート３の安全性データの検討後に開始された。
【０３０５】
１回目の投与の少なくとも１４日後に、コホート２において食物の影響を評価し、その時点で第２の単一用量を投与した。１０時間の絶食期間後、かつ食事の摂取を開始してから３０分後に、２４０ｍＬの水とともに１０００ｍｇ用量の治験薬を対象に投与した。次いで、対象は、投薬後少なくとも４時間は食物摂取を控えた。標準高脂肪食（８００〜１０００ｋｃａｌ：脂肪から５００〜６００ｋｃａｌ及び炭水化物から２５０ｋｃａｌ）を用いて、投薬後少なくとも１２時間は食物摂取を標準化した。典型的な標準試験食は、バターで焼いた卵２個、ベーコン２本、バター付きトースト２枚、ハッシュブラウンポテト１２０ｍＬ、及び全乳２４０ｍＬから構成されていた。
【０３０６】
本試験の第２部（コホート５及び６）において、対象に、絶食状態で２８日間１日１回、治験薬（５００ｍｇのＤＳ１０７Ｇカプセルまたは対応するプラセボカプセル）を投与した。コホート５の対象に最初に治験薬を投与し、最初の１４日間、彼らが２０００ｍｇの１日用量に忍容性を示した場合、コホート６の対象に２８日間４０００ｍｇの１日用量を開始した。
【表２９】
2019501190.tif 000033
【０３０７】
用量レベルにおける任意の漸増、またはその後のコホート開始は、治験責任医師によって決定された。コホート４（４０００ｍｇの用量）を開始する前に、コホート３からの評価可能な安全性データ（２０００ｍｇの用量）を有する最低でも５人の対象が必要であった。第２部では、コホート６（４０００ｍｇ／日）を開始する前に、コホート５からの１４日分の評価可能な安全性データ（２０００ｍｇ／日）を有する最低でも５人の対象が必要であった。
【０３０８】
５００ｍｇのＤＧＬＡ遊離脂肪酸（ＦＦＡ）を含有する、ある強度のＤＳ１０７Ｇ  ＤＧＬＡカプセルが開発された。カプセルは以下の賦形剤を含んでいた：ＤＧＬＡ  ＦＦＡ（微量の２０００ｐｐｍ  ｄｌ−αトコフェロールで安定化した）。カプセルシェル内の全ての賦形剤は、軟ゼラチン製品に一般的に使用されており、以下の成分を含有する伝達性海綿状脳症（ＴＳＥ）認定ゼラチンシェルを含む：精製水、可塑剤グリセロール、着色剤の二酸化チタン、及び加工助剤レシチン及び中鎖トリグリセリド。臨床試験用のプラセボカプセル（ＤＳ１０７Ｇプラセボカプセル）は、軟ゼラチンシェルに封入された液体パラフィンから構成され、ＤＧＬＡカプセルと全く同じ外観であった。
【０３０９】
適格性基準を満たす対象を、無作為化スケジュールを用いて、ＤＧＬＡ（５００、１０００、２０００、４０００ｍｇの用量）または対応するプラセボカプセルを投与するように無作為に割り当てた。無作為化は、３：１の積極的治療対プラセボの比を用いたブロック無作為化であった。無作為化スケジュールは、ＳＡＳ（登録商標）９．１．３  ＳＰ４を使用してＰｌａｎｉｍｅｔｅｒにより作成した。
【０３１０】
対象は、投薬前の２週間処方薬を使用すること、または投薬前の１週間、店頭医薬品（ビタミン及びサプリメントを含む）及びホルモン避妊薬を使用することを許可されなかったが、投薬の４８時間前まで許可されているパラセタモールは例外であった。また、対象は、ω３またはω６脂肪酸が豊富な栄養補助食品を使用することを許可されなかった。対象は、１週間当たり２８単位（男性対象）または１週間当たり２１単位（女性対象）を超えるアルコールを摂取することを許可されなかった。
【０３１１】
対象は、スクリーニング前の４週間及び試験中は、ω３またはω６脂肪酸が豊富な栄養補助食品（例えば、タラ肝油カプセル）の摂取を避けるように助言された。
【０３１２】
対象は、ＤＯＡを検査するための尿試料採取の少なくとも２４時間は、ポピーシード及びポピーシードを含有する食物を食べることを避けるよう助言された（ポピーシードは、時に陽性の試験結果をもたらす可能性があるため）。
【０３１３】
食物が経口１０００ｍｇのＤＧＬＡカプセルに与える影響の評価を受けるコホート２の対象は、投与後少なくとも４時間は食物摂取を控えた。標準高脂肪食を用いて、投与後少なくとも１２時間は食物摂取を標準化した。
【０３１４】
対象は、ホルモン避妊薬を例外として、いずれの全身薬及び店頭薬（ビタミン及びサプリメントを含む）も服用することを控えなければならなかった。パラセタモール（最大４ｇ／日の用量）は、投薬の４８時間前まで許可されていた。対象はまた、最初の治験薬投与（１日目）の４８時間前から経過観察来院までアルコール摂取を控えなければならなかった。
【０３１５】
試験前または試験中に、カフェイン摂取またはたばこの使用に関する制限はなかった。対象は、臨床検査のために血液が採取される前の少なくとも３〜４時間は、運動及び激しい身体活動を避ける必要があった。
【０３１６】
対象から得た血液試料中の（遊離及び総）ＤＧＬＡ及び遊離１５−ＨＥＴｒＥの血漿中濃度の分析を行った。さらに、遊離及び総ＤＧＬＡの分析のために、１、７、１４、及び２８日目に皮膚水疱液を得た。
【０３１７】
ジヒドロオキシテストステロン（ＤＨＴ）の血漿中濃度は、バイオマーカーまたは探索的有効性エンドポイントとして第２部において評価した。
【０３１８】
全血漿及び皮膚水疱液試料の分析は、妥当性のある方法を用いて行った。遊離及び総ＤＧＬＡの濃度は、液体クロマトグラフィー／タンデム質量分析法（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）により血漿及び皮膚水疱液中で測定した：定量範囲は、遊離ＤＧＬＡで１００〜１０，０００ｎｇ／ｍＬ、総ＤＧＬＡで５０００〜５００，０００ｎｇ／ｍＬであった。遊離１５−ＨＥＴｒＥの血漿中濃度は、１００〜１０，０００ｎｇ／ｍＬの定量範囲でＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより測定した。ＤＨＴの血漿中濃度は、０．０２〜１．５ｎｇ／ｍＬの定量範囲でＬＣ／ＭＳにより測定した。
【０３１９】
対象は、治験薬及び／または手順に対する有害反応について、第１相の拘束期間を通してモニタリングされた。
【０３２０】
本試験で用いられた薬物動態評価は、可能性のある治療薬の評価のための標準であった。安全性評価は、第１相臨床試験の標準であると考えられる方法を含んでいた。
【０３２１】
この試験は探索的であり、正式な検出力の計算は行われなかった。各コホートに予定される対象の数（８人の対象）は、ＤＳ１０７Ｇカプセルの安全性及び全身曝露の評価を可能にするのに十分であると考えられた。
【０３２２】
集団の分析は以下を含んでいた：
●Ｉｎｔｅｎｔｉｏｎ−ｔｏ−Ｔｒｅａｔ（ＩＴＴ）集団は、少なくとも１用量の治験薬を投与された全ての無作為化対照から構成される。
●パー・プロトコル（ＰＰ）集団は、ＳＡＰに定義されるように、重大なプロトコル逸脱のなかったＩＴＴ集団の全ての対象から構成される。
●ＰＫ集団は、血漿から得られた評価可能なＰＫデータを有していたＰＰ集団に含まれる全ての対象を含む。以下のデータが入手可能である場合、血漿中濃度の観察は妥当な評価可能な測定値であると考えられた：試験識別番号、無作為化番号、試料採取の日時、用量及び濃度。各プロトコルに規定された濃度が評価可能であった場合、同じ試料からの一連のそのような測定値は完全であると考えられた。データが完全な一連の観察を含んでいた場合、血漿ＰＫデータは定義により評価可能であった。いずれかの血漿ＰＫの欠測は不完全なＰＫデータをもたらすため、いずれかの血漿ＰＫの欠測がある対象は、ＰＫ集団から除外された。プラセボに無作為化された対象も、ＰＫ集団から除外された。
【０３２３】
上に定義した集団は、試験の第１部及び第２部のデータのために別個に作製された。安全性分析は、ＩＴＴ集団に対して行われた。
【０３２４】
安全性分析は、治療アーム、コホート、及び来院ごとに表にした安全性集団に対して行われた。全ての安全性データは、記述統計ツールによって特徴付けられた。試験プロトコルにおいて調査するための仮説は立てなかった。安全性評価の評価は、記述的に行われた。連続変数は、それらの平均値、標準偏差（ＳＤ）、中央値、最小値、及び最大値によって特徴付けられた；離散変数は、それらの絶対値（度数）及び相対（パーセンテージ［％］）分布によって特徴付けられた。治療群はまた
【０３２５】
主要エンドポイント（ＤＳ１０７Ｇカプセルの単一及び複数経口用量から得られたＰＫ特性）は、非コンパートメントＰＫモデルの助けを借りて得た。副次エンドポイントは、食物が単一経口用量のＤＳ１０７ＧカプセルのＰＫに与える影響を特徴付けすること、及びＤＳ１０７Ｇカプセルの複数経口用量後にヒトの皮膚におけるＤＧＬＡのＰＫを特徴付けることから構成されていた。
【０３２６】
副次エンドポイントは、以下の記述分析ツールを用いて報告された：治療アーム、来院、及びコホートごとにグループ化した連続パラメータから得た、妥当な観察の数、平均値、標準偏差（ＳＤ）、中央値、最小値及び最大値。
【０３２７】
試験データを評価する間に正式な仮説検証は行われなかった。第１部（単一漸増用量）では、曝露の程度は定義により１日であった（治験薬の投与が成功した場合）。第２部（複数漸増用量）では、曝露の程度は、最後の治験薬摂取日から最初の治験薬摂取日を差し引いたものに１を足したものとして算出した（治験薬投与の中断が報告されなかった場合）。中断（複数可）があった場合、上記式の結果は、中断（複数可）の数とともに減少した。
【０３２８】
ＰＫデータの統計分析は、ＳＡＳソフトウェア（バージョン９．１．３）を使用して行われた。薬力学的分析は行われなかった。
【０３２９】
ＤＧＬＡ及び１５−ＨＥＴｒＥの血漿ＰＫパラメータは、モデル非依存的方法（非コンパートメント分析）を用いて推定し、また以下を含んでいた：第１部及び第２部は、Ｃｍａｘ、ｔｍａｘ、Ｃｌａｓｔ、Ｔｌａｓｔ、ＡＵＣ０−２４、ＡＵＣ０−ｉｎｆ、ＡＵＣｌａｓｔ、λｚ、ＣＬ、Ｖ、及びｔ１／２、ならびに第２部（定常状態）のみのデータは、ｔｍｉｎ、ｃｍｉｎ、ＣＬｓｓ、Ｖｓｓ、Ｃａｖｇ、及び％ＰＴＦ。
【０３３０】
全てのＰＫパラメータを記述的に要約し、本試験の探索的な性質のために、正式な統計的検定は行われなかった。
【０３３１】
単一用量設定（第１部）において、治験薬の中止はコホート１、３、及び４における潜在的な結果ではなかった：したがって、これらのコホートについて記録活動は必要なかった。コホート２の場合、登録された対象に治験薬を２回投与した：絶食状態で投与された単一用量、及び摂食状態で投与された第２の単一用量。
【０３３２】
また、プロトコルに以下の修正がなされた。
●経口ＤＧＬＡを用いた以前の臨床試験及びそれらの安全性の結論を明確にするために、臨床試験の表を追加した。
●治験責任医師及び倫理委員会のために提案された治験の評価されるリスク及び便益を明確にするために、リスク／便益評価を追加した。
●本試験の第１部（単一用量コホート）に登録された対象を呼び戻して第２部（複数用量コホート）に再登録することができるように登録基準が変更された：但し、対象が治験薬に関連するＡＥを示さず、複数用量の投与計画を開始する前に少なくとも１４日間の休薬期間を設けることとした。この変更の理論的根拠は、ボランティアの安全性を犠牲にすることなく募集を支援することであった。
●本試験の第２部（複数用量コホート５及び６）における全ての臨床検査評価時期の評価として、凝固に関する臨床検査（プロトロンビン時間及び活性化部分プロトロンビン時間［ＡＰＴＴ］）を追加した。これらの評価は、将来の試験のための探索的マーカーとして凝固因子におけるあらゆる潜在的な変化をモニタリングするために追加された。
●単一のＥＣＧ記録が得られるように曖昧な表現は明確なものに置き換えた。
●第１部のコホートからの予備ＰＫデータにより、１５−ＨＥＴｒＥの全ての試料が定量限界未満（ＢＬＱ）であったことが明らかになったため、１５−ＨＥＴｒＥを第２部（複数用量コホート）における試験のための分析物として除去した。
●「総」ＤＧＬＡの血漿ＰＫプロファイルは「遊離」ＤＧＬＡと異なり得るため、遊離（非エステル化）ＤＧＬＡに加えて、全ての分析に「総」ＤＧＬＡの定量化を追加した。
●また、追加の分析及び統計解析アウトプットを提供するために、予定されていた分析に対する変更も含められた。
【０３３３】
４０人の対象をスクリーニングした：それら４０人のうち、４人の対象が組み入れ／除外基準を満たしていないために除外され、４人の対象が同意を撤回した。治験薬に無作為化された３２人の対象の内訳を表２１に提示する。
【表３０】
2019501190.tif 000034
【０３３４】
ＤＳ１０７Ｇの投与前の、ベースライン時の遊離ＤＧＬＡ及び総ＤＧＬＡの血漿中濃度を表２２にまとめた。これらの濃度は、概して変動しやすかった。
【表３１】
2019501190.tif 000035
【０３３５】
単一用量のＤＳ１０７Ｇ後の平均血漿中濃度を用量コホートごとにグラフで示す。遊離ＤＧＬＡ：図１２（線形プロット）及び図１３（対数線形プロット）、ならびに総ＤＧＬＡ：図１４（線形）及び図１５（対数線形プロット）。
【０３３６】
ＤＳ１０７Ｇカプセルの単一用量（５００、１０００、２０００、及び４０００ｍｇ）後、遊離ＤＧＬＡ及び総ＤＧＬＡの対象間の変動（ＳＤによって測定される）は、血漿中濃度及びベースライン補正したＰＫパラメータの両方で高かった。絶食条件下では、遊離ＤＧＬＡ及び総ＤＧＬＡの両方のベースライン補正した平均Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０−２４が線形に増加した（表２３、表２４）。遊離ＤＧＬＡ（表２３）の場合、最大濃度（Ｔｍａｘ）の期間中央値は４であり、用量にわたって一貫性がなく、２段階低い用量では８時間の値であり、２段階高い用量では１８時間の値であった（表２４）。ベースライン補正した排出ＰＫパラメータは、いくつかのコホートでは対象の半数未満について決定することができたが、遊離ＤＧＬＡまたは総ＤＧＬＡのいずれについても排出半減期またはクリアランスの非線形薬物動態の証拠は見られなかった（表２４及び表２５）。統計的に評価したわけではないが、絶食条件下での単一１０００ｍｇ用量のＤＳ１０７Ｇの投与は、ベースライン補正した平均Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０−２４に基づいて約５０％高い総ＤＧＬＡの吸収速度及び範囲をもたらした（表２２）。
【表３２】
2019501190.tif 000036
【表３３】
2019501190.tif 000037
【０３３７】
１０００ｍｇ用量（コホート２）を用いて単一用量でベースライン補正した遊離ＤＧＬＡ及び総ＤＧＬＡのＰＫに食物が与える影響を評価し、表２６に報告する。端的に述べると、ベースライン補正した遊離ＤＧＬＡの平均Ｃｍａｘは、絶食条件下では約３倍高く、摂食条件下よりも１時間（中央値）早く生じた（表２６）。絶食条件下でベースライン補正した遊離ＤＧＬＡの平均ＡＵＣ０〜２４は、摂食条件下よりも約２倍高かった。このようにして、絶食条件下でＤＧＬＡの吸収速度及び範囲の増加が観察された。遊離ＤＧＬＡの排出において、絶食条件と摂食条件との間に明確な差は見られなかった（表２５）。
【０３３８】
総ＤＧＬＡの場合、ベースライン補正した平均Ｃｍａｘは、摂食条件下よりも絶食条件下で約１．５倍高く、ｔｍａｘは約５０％早く生じた（中央値８対１５時間）（表２５）。絶食条件下でベースライン補正した平均ＡＵＣ０−２４は、摂食条件下で約１．８倍高かった。半数弱の対象（絶食２／６人、摂食３／６人）が、総ＤＧＬＡのλｚ、ｔ１／２、クリアランス、及び分布容積を推定するのに十分なデータを有していた。これらのデータは、絶食条件下でのＤＧＬＡの吸収速度及び範囲の増加を示唆するものである。データ集団が小さいことに起因して、総ＤＧＬＡの排出または容積分布に関する信頼できる結論は出なかった。
【０３３９】
表２５に示すＰＫパラメータに基づいて、ベースライン補正した平均Ｃｍａｘは、遊離ＤＧＬＡよりも総ＤＧＬＡで約１０倍（絶食）及び約２０倍（摂食）高かった。ベースライン補正した平均ＡＵＣ０−２４は、遊離ＤＧＬＡよりも総ＤＧＬＡで約５４倍（絶食）及び約５６倍（摂食）高かった。
【表３４】
2019501190.tif 000038
【０３４０】
ＤＳＩ０７Ｇは、健康なボランティアに対する５００、１０００、２０００、または４０００ｍｇの量の単一用量として良好な忍容性を示した。積極的治療の対象及びプラセボ対照の対象の同様のパーセンテージの対象から報告された最も一般的なＴＥＡＥは、軽度から中程度の下痢（報告された用語：軟便）であった（積極的に治療した対象の発生率：５／２４［２０．８％］、プラセボ対照の対象の発生率：２／８［２５．０％］）。下痢事象は、比較的短期間であり、（プラセボ対照の対象に起こったものを含めて）全てが治験責任医師によって治験薬に関連する可能性があると見なされた。注目すべきは、絶食状態で第２の単一用量のＤＳ１０７Ｇを投与され、下痢のＴＥＡＥを示した対象には、下痢の再発が見られなかった。軽度の感染症、中咽頭痛、及び咽頭炎、ならびに摂食状態で投薬した後の中程度の重症度の発熱及び尿路感染症を含む他の全てのＴＥＡＥは、各１人の対象にのみ、かつ積極的治療群においてのみ起こった。
【０３４１】
複数用量の結果−試験第２部
第２部の定常状態での平均血漿中濃度及び平均濃度を用量コホートごとにグラフで示す。遊離ＤＧＬＡ：図１６（線形プロット）及び図１７（対数線形プロット）、ならびに総ＤＧＬＡ：図１８（線形プロット）及び図１９（対数線形プロット）。１日目及び２８日目に、遊離ＤＧＬＡの平均濃度が投薬後約４時間でピークを迎えたのに対し、総ＤＧＬＡでは平均ピーク濃度は明らかではなかった。遊離ＤＧＬＡ及び総ＤＧＬＡの両方の平均濃度が反復投与により増加したが、総ＤＧＬＡの増加がより顕著であった。平均濃度プロットの目視検査によれば、血漿中濃度は、両方の用量（１日２０００及び４０００ｍｇ）及び分析物（遊離ＤＧＬＡ及び総ＤＧＬＡ）で、１４日目辺りに定常状態に達したと考えられた。１日用量を２０００ｍｇから４０００ｍｇへと２倍にすると、定常状態での平均濃度が遊離ＤＧＬＡでは１．６倍増加したが、総ＤＧＬＡでは１．２倍増加したのみであったことから、より高い用量では１つ以上の飽和プロセスがあることが示唆される。
【０３４２】
ＰＫパラメータは、ベースラインＤＧＬＡ濃度を用いて投与したＤＧＬＡ濃度を補正した後に算出した。
【０３４３】
遊離ＤＧＬＡのベースライン補正した血漿薬物動態を表２６に報告する。端的に、遊離ＤＧＬＡのベースライン補正した平均Ｃｍａｘ及びＡＵＣは、評価した両方の日ともより高いＤＳ１０７Ｇ用量コホートにおいてより高かった。４０００ｍｇ用量のベースライン補正した平均Ｃｍａｘは、１日目には２０００ｍｇ用量の場合よりも約３倍高かったが、２８日目には約１．４倍高いのみであった。４０００ｍｇ用量のベースライン補正した平均ＡＵＣ０−２４は、１日目には２０００ｍｇ用量の場合よりも約２．５倍高く、２８日目には約１．７倍高いのみであった。用量による変化は、１日目にはベースライン補正したＣｍａｘ及びＡＵＣ０−２４で線形であったが、２８日目にはベースライン補正したＡＵＣ０−２４のみで線形であった。大きな対象間変動がこの矛盾を引き起こした可能性がある。中央値ｔｍａｘは、１日目及び２８日目の両方の用量コホートで同様であり、その値は４または５時間であった。排出半減期ｔ１／２は、２８日目のほうが１日目よりも長く、２８日目の値は評価した時間間隔に依存していた。複数用量により、平均クリアランスは減少し、平均分布容積は増加した。
【表３５】
2019501190.tif 000039
【０３４４】
遊離ＤＧＬＡのベースライン補正した定常状態での血漿薬物動態を表２７に報告する。端的に述べると、反復投与によって遊離ＤＧＬＡ及び総ＤＧＬＡの血漿中濃度が増加し、約１４日目に定常状態を達成した。定常状態で、２８日目（０−２４時間）に評価したところ、ピーク値トラフ値変動（ＰＴＦ）が両方の用量コホートで極めて高かった（平均値約４３０％及び約４９０％）。平均蓄積比（ＡＲ）は、Ｃｍａｘ及びＡＵＣの両方とも４０００ｍｇ用量コホートよりも２０００ｍｇ用量コホートの方が高かった（２０００ｍｇでは約２．８及び約３．３のＡＲ、４０００ｍｇでは約１．４及び約１．６のＡＲ）。このデータは、遊離ＤＧＬＡの反復投与による飽和動態及び／または分布容積の変化の存在を示唆している。
【表３６】
2019501190.tif 000040
【０３４５】
総ＤＧＬＡのベースライン補正した血漿薬物動態を表２８に報告する。端的に、総ＤＧＬＡのベースライン補正した平均Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０−２４は、予想されたように、評価した両方の日ともより高いＤＳ１０７Ｇ用量コホートにおいてより高かった。４０００ｍｇ用量のベースライン補正した平均Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０−２４は、１日目には２０００ｍｇ用量の場合よりもそれぞれ約１．５倍及び約１．５倍高かったが、２８日目には、２０００ｍｇ用量の場合よりも約１．２倍及び約１．４倍高いのみであった。
【０３４６】
ベースライン補正したＣｍａｘ及びＡＵＣ４における用量による変化は、評価したいずれの日も総ＤＧＬＡの場合は線形ではなかった。大きな対象間変動がこの矛盾を引き起こした可能性がある。中央値Ｔｍａｘは、両方のコホートにおいて、単一用量を用いたとき（１０〜１８時間）よりも複数用量を用いたとき（８〜１０時間）により迅速に生じた。２０００ｍｇ用量コホートの場合、総ＤＧＬＡの排出半減期ｔ１／２は、２４時間にわたって（それぞれ１日目及び２８日目）評価したときには３４．４〜４４．０時間であり、２８日目に０〜１６８時間にわたって評価したときには６２．６時間であった。複数用量により、平均クリアランス及び分布容積は減少した。
【表３７】
2019501190.tif 000041
【０３４７】
遊離ＤＧＬＡのベースライン補正した定常状態での血漿薬物動態を表２９に報告する。端的に述べると、定常状態で、２８日目（０〜２４時間）に評価したところ、ピーク値トラフ値変動（ＰＴＦ）が両方の用量コホートで極めて高かった（平均値６２．５％及び４４．９％）。平均ＡＲは、Ｃｍａｘ及びＡＵＣの両方とも４０００ｍｇ用量コホートよりも２０００ｍｇ用量コホートの方が高かった。このデータは、総ＤＧＬＡの反復投与による飽和動態及び／または分布容積の変化の存在を示唆している。
【表３８】
2019501190.tif 000042
【０３４８】
皮膚水疱液中の平均遊離ＤＧＬＡ濃度を用量コホートごとに図２０（線形プロット）及び図２１（対数線形プロット）に示す。用量を２倍にすると平均濃度はほぼ２倍になり（１日目、８日目、１４日目、及び２８日目の濃度に基づいて）、両方の投与計画において反復投与により蓄積した。２８日目の平均遊離ＤＧＬＡ濃度は、１日用量２０００ｍｇ及び４０００ｍｇの両方とも１日目の濃度よりも約３倍高かった。
【０３４９】
用量コホート（複数用量、ＰＫ集団）ごとの総ＤＧＬＡの平均皮膚水疱液中濃度（ｎｇ／ｍＬ、線形プロット）を図２２に示す。用量コホート（複数用量、ＰＫ集団）ごとの総ＤＧＬＡの平均皮膚水疱液中濃度（ｎｇ／ｍＬ、対数線形プロット）を図２３に示す。
【０３５０】
皮膚水疱液中の平均総ＤＧＬＡ濃度を用量コホートごとに図２４（線形プロット）及び図２５（対数線形プロット）に示す。用量を２倍にすると総ＤＧＬＡの平均濃度は約１．４倍増加した（１日目、８日目、１４日目、及び２８日目の濃度に基づいて）。２８日目の平均総ＤＧＬＡ濃度は、１日用量２０００ｍｇ及び４０００ｍｇの両方とも１日目の濃度よりもそれぞれ２．５倍及び３倍高かった。
【０３５１】
血漿中及び皮膚水疱液中の濃度プロファイルを重ね合わせたところ、８日目及び１４日目の同じＤＳ１０７Ｇ用量では、遊離ＤＧＬＡの平均濃度が血漿中及び皮膚水疱液中である程度類似していた（２８日目はそうではなかった）。図２６［線形プロット］及び図２７［対数線形プロット］）は、ＤＧＬＡが血漿及び皮膚に同様に分布することを示唆している。総ＤＧＬＡの場合、１日目後の同じＤＳ１０７Ｇ用量では、平均濃度が皮膚水疱液中よりも血漿中ではるかに高かったことから（図２６［線形プロット］及び図２７［対数線形プロット］）、総ＤＧＬＡは皮膚内よりも血漿中でより容易に見られることが示唆される。総ＤＧＬＡの皮膚内への限定された分布の機序は、血漿と比較して皮膚中の脂質の量が少ないことに関連している可能性が高い。
【０３５２】
血漿ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）濃度を、探索的有効性エンドポイントまたはバイオマーカーとして定量化した。ほとんどの時点で、ＳＤに基づく濃度データにおける対象間の変動が高かった。ＤＨＴの平均血漿中濃度を用量コホートごとに図２８（線形）及び図２９（対数線形）に示す。
【０３５３】
いずれの試料も、遊離１５−ＨＥＴｒＥ濃度は測定できるほどではなく、全ての濃度はＬＬＯＱ（１００ｎｇ／ｍＬ）未満であった。
【０３５４】
複数用量試験に死亡は見られなかった。連続２８日間、１日１回、２０００ｍｇまたは４０００ｍｇの用量として健康なボランティアに投与された場合、ＤＳＩ０７Ｇは非常に良好な忍容性を示し、最悪のＴＥＡＥは、比較的短期間の軽度から中程度の下痢（報告された用語：軟便）であった。下痢事象の大半（積極的に治療した対象の発生率：７／１２［４３．８％］、プラセボ対照の対象の発生率：０／４［０．０％］）は、治験責任医師によって治験薬に関連する可能性があると見なされた。より高い割合の対象が、２０００ｍｇ群（３／６［５０％］）よりも４０００ｍｇ群（４／６［６６．７％］）で下痢を報告した。積極的に治療した対象の間でのＴＥＡＥの発生率は、プラセボ対照の対象の発生率よりもはるかに高かった（それぞれ、１１／１２［９１．７３％］の対象が全部で５２件のＴＥＡＥを報告したのに対し、１／４［２５．０％］の対象が全部で１件のＴＥＡＥを報告している）。重度のＴＥＡＥは見られず、下痢のＴＥＡＥ以外は、全ての事象が治験薬と関連していないか、または関連している可能性が低いと見なされた。悪心が次に最もよく報告されたＴＥＡＥであった（４０００ｍｇ治療群において４／６［６６．７％］の対象の間で１０の事象）：悪心事象の９／１０が軽度であり、他は中程度の重症度であった。下痢以外では、他の残りのＴＥＡＥは各２人の対象（気管支炎及び上咽頭炎）または各１人の対象（腹痛、無力症、発熱、血中ＣＰＫの増加、ＣＲＰの増加、ＷＢＣ数の減少、めまい、頭痛、咳、及び血腫）、それらの大半は、治験責任医師によって治験薬と関連している可能性が低いか、または関連していないと見なされた。治験薬と関連している可能性があると考えられる他のＴＥＡＥは、腹痛及び無力症（報告された用語「脱力感」）であり、それらはどちらも軟便事象と時間的に関連していた。
【０３５５】
複数用量試験において任意の患者に観察されたバイタルサインまたはＥＣＧには、臨床的に重大な異常は見られなかった。
【図１】
2019501190.tif 000043
【図２】
2019501190.tif 000044
【図３】
2019501190.tif 000045
【図４】
2019501190.tif 000046
【図５】
2019501190.tif 000047
【図６】
2019501190.tif 000048
【図７】
2019501190.tif 000049
【図８】
2019501190.tif 000050
【図９】
2019501190.tif 000051
【図１０】
2019501190.tif 000052
【図１１】
2019501190.tif 000053
【図１２】
2019501190.tif 000054
【図１３】
2019501190.tif 000055
【図１４】
2019501190.tif 000056
【図１５】
2019501190.tif 000057
【図１６】
2019501190.tif 000058
【図１７】
2019501190.tif 000059
【図１８】
2019501190.tif 000060
【図１９】
2019501190.tif 000061
【図２０】
2019501190.tif 000062
【図２１】
2019501190.tif 000063
【図２２】
2019501190.tif 000064
【図２３】
2019501190.tif 000065
【図２４】
2019501190.tif 000066
【図２５】
2019501190.tif 000067
【図２６】
2019501190.tif 000068
【図２７】
2019501190.tif 000069
【図２８】
2019501190.tif 000070
【図２９】
2019501190.tif 000071
【図３０】
2019501190.tif 000072
【図３１】
2019501190.tif 000073
【図３２】
2019501190.tif 000074
【図３３】
2019501190.tif 000075
【図３４】
2019501190.tif 000076
【図３５】
2019501190.tif 000077
【国際調査報告】
2019501190.tif 000078
2019501190.tif 000079