【手続補正書】
【提出日】平成19年8月23日(2007.8.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
2007509103.tif 000001
(式中、
kは1〜3の整数であり；
mは2〜4の整数であり；
pは0〜3の整数であり；
ZはOまたはCH2-であり；
R1は水素、C1-6アルキル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、C1-6ハロアルキル、XCO2R8、-XC(O)NR7R8、-XNR6C(O)R7、-XNR6C(O)NR7R8、-XNR6C(O)NC(O)NR7R8、-XNR6SO2R7、-XSO2NR9R10、XSR6、XSOR6、XSO2R6、XNR6SO2NR7R8、XNR6SO2NR7COOR7、-XNR7R8、-XNR6C(O)OR7から選択されるか、
あるいはR1は-X-アリール、-X-ヘタリール、またはX-(アリールオキシ)から選択され、これらはヒドロキシ、C1-6アルコキシ、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-NR6C(O)R7、SR6、SOR6、-SO2R6、-SO2NR9R10、-CO2R8、-NR7R8、またはヘタリール(ここでヘタリールは、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、ハロ、C1-6アルキル、もしくはC1-6ハロアルキルから独立に選択される1もしくは2個の基により置換されていてもよい)から独立に選択される1または2個の基により各々置換されていてもよく；
Xは-(CH2)q-またはC2-6アルケニレンであり；
qは0〜6の整数であり；
R6およびR7は水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、アリール、ヘタリール、ヘタリール(C1-6アルキル)-およびアリール(C1-6アルキル)-から独立に選択され、かつR6およびR7はハロ、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、-NHC(O)(C1-6アルキル)、-SO2(C1-6アルキル)、-SO2(アリール)、-CO2H、およびCO2(C1-4アルキル)、-NH2、-NH(C1-6アルキル)、アリール(C1-6アルキル)-、アリール(C2-6アルケニル)-、アリール(C2-6アルキニル)-、ヘタリール(C1-6アルキル)-、-NHSO2アリール、-NH(ヘタリールC1-6アルキル)、-NHSO2ヘタリール、-NHSO2(C1-6アルキル)、-NHC(O)アリール、またはNHC(O)ヘタリールから独立に選択される1または2個の基により各々独立に置換されていてもよく；
R8は水素、C1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルから選択され；
またはR7およびR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、5-、6-もしくは7-員の窒素含有環を形成しており；
R9およびR10は水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、アリール、ヘタリール、ヘタリール(C1-6アルキル)-およびアリール(C1-6アルキル)-から独立に選択されるか、またはR9およびR10は、それらが結合している窒素と一緒になって、5-、6-もしくは7-員の窒素含有環を形成しており；
かつR9およびR10はハロ、C1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキル、C1-6ハロアルキルから独立に選択される1もしくは2個の基により各々置換されていてもよく；
R2は水素、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロ、アリール、アリール(C1-6アルキル)-、C1-6ハロアルコキシ、およびC1-6ハロアルキルから選択され；
R3は水素、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロ、アリール、アリール(C1-6アルキル)-、C1-6ハロアルコキシ、およびC1-6ハロアルキルから選択され；
RaおよびRbは水素およびC1-4アルキルから独立に選択され；
R4およびR5は水素およびC1-4アルキルから独立に選択されるが、但し、R4およびR5中の炭素原子の総数は4以下であり；
Ar1は、以下：
【化２】
2007509103.tif 000002
（式中、
R11はハロゲン、-(CH2)nOR15、-NR15C(O)R16、-NR15SO2R16、-SO2NR15R16、-NR15R16、-OC(O)R17またはOC(O)NR15R16であり、かつR12は水素、ハロゲンまたはC1-4アルキルを表すか;
あるいは、R11は-NHR18を表し、かつR12と-NHR18は一緒になって5-または6-員の複素環を形成しており;
R13は水素、ハロゲン、-OR15または-NR15R16を表し;
R14は水素、ハロゲン、ハロC1-4アルキル、-OR15、-NR15R16、-OC(O)R17またはOC(O)NR15R16を表し;
R15およびR16は各々独立に水素またはC1-4アルキルを表すか、あるいは基-NR15R16、-SO2NR15R16および-OC(O)NR15R16においては、R15およびR16は独立に水素もしくはC1-4アルキルを表すか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、5-、6-または7-員の窒素含有環を形成しており、
R17は、非置換であるか、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシ、C1-4アルコキシもしくはハロC1-4アルキルから選択される1または複数の置換基により置換されていてもよいアリール基を表し；
nは0であるか、または1〜4の整数であるが、但し、基(a)では、R11が-(CH2)nOR15を表し、かつnが1である場合、R13はOHではない)
から選択される基である)
で表される化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体。
【請求項２】
Ar1が、請求項1に定義された基(a)または基(b)から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
基(a)が式(iv)または(xix)：
【化３】
2007509103.tif 000003
で表される基から選択される、請求項2に記載の式(I)で表される化合物。
【請求項４】
基(b)が式(iii)：
【化４】
2007509103.tif 000004
で表される基である、請求項2に記載の式(I)で表される化合物。
【請求項５】
R1が、水素、C1-4アルキル、ヒドロキシ、シアノ、C1-6アルコキシ、ハロ、XCO2R8、XNR6COR7、XCONR7R8、-NR6C(O)NR7R8、XSOR6、XNR6SO2NR7R8、XNR6SO2NR7CO2R7および-NR6SO2R7(式中、R6およびR7は上記で定義された通りである)から選択される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の式(I)で表される化合物。
【請求項６】
R1が、XC(O)NR7R8または水素から選択される、請求項5に記載の式(I)で表される化合物。
【請求項７】
R2およびR3が各々水素を表す、請求項1〜6のいずれか1項に記載の式(I)で表される化合物。
【請求項８】
R4およびR5が各々水素を表す、請求項1〜7のいずれか1項に記載の式(I)で表される化合物。
【請求項９】
RaおよびRbが各々水素を表す、請求項1〜8のいずれか1項に記載の式(I)で表される化合物。
【請求項１０】
3-{[2-(4-{2-[((2R)-2-ヒドロキシ-2-{4-ヒドロキシ-3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)アミノ]エチル}フェノキシ)エトキシ]メチル}ベンズアミド;
N-{2-ヒドロキシ-5-[(1R)-1-ヒドロキシ-2-({2-[4-(4-フェニルブトキシ)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェニル}メタンスルホンアミド;
N-(5-{(1R)-2-[(2-{4-[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]フェニル}エチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-ヒドロキシフェニル)メタンスルホンアミド;
3-({2-[4-(2-{[(2R)-2-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}エチル)フェノキシ]エトキシ}メチル)ベンズアミド;
4-{(1R)-2-[(2-{4-[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]フェニル}エチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-フルオロフェノール;
2-フルオロ-4-[(1R)-1-ヒドロキシ-2-({2-[4-(4-フェニルブトキシ)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノール;
3-[(2-{4-[2-({2-ヒドロキシ-2-[5-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]ベンズアミド;
6-{2-[(2-{4-[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]フェニル}エチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-オール;
2-(ヒドロキシメチル)-6-[1-ヒドロキシ-2-({2-[4-(4-フェニルブトキシ)フェニル]エチル}アミノ)エチル]ピリジン-3-オール;
ならびにその塩、溶媒和物および生理学的に機能的な誘導体から選択される、請求項1に記載の式(I)で表される化合物。
【請求項１１】
医学的治療における使用のための、請求項1〜10のいずれか１項に記載の式(I)の化合物、またはその製薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体。
【請求項１２】
選択的β2-アドレナリン受容体アゴニストが適応となる症状の予防または治療における使用のための、請求項1〜10のいずれか１項に記載の式(I)の化合物、またはその製薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体。
【請求項１３】
請求項1〜10のいずれか１項に記載の式(I)の化合物、またはその製薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体、および製薬上許容し得る担体または賦形剤を含み、必要に応じて1種以上の他の治療成分を含む医薬製剤。
【請求項１４】
選択的β2-アドレナリン受容体アゴニストが適応となる臨床症状の予防または治療のための薬剤の製造における、請求項1〜10のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、またはその製薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体の使用。
【請求項１５】
請求項1〜10のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体の製造方法であって、
(a) 例えば、式(II)：
【化５】
2007509103.tif 000005
(式中、Ar1、R1、R2、R3、Ra、Rb、R4、R5、Z、k、mおよびpは式(I)の化合物について定義された通りであり、P1およびP2は各々独立に水素もしくは保護基であるが、但し、P1およびP2の少なくとも1つは保護基である)
で表される保護された中間体、またはその塩もしくは溶媒和物を脱保護する工程；あるいは、
(b) 式(XIII)：
【化６】
2007509103.tif 000006
(式中、Ar1は式(I)の化合物について上記で定義された通りであり、P1およびP2は各々独立に水素または保護基である)
のアミンを、式(XIV)：
【化７】
2007509103.tif 000007
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、Ra、Rb、Z、mおよびpは式(I)の化合物について定義された通りであり、L1は脱離基である)
の化合物を用いてアルキル化する工程；
(c) 式(XV)：
【化８】
2007509103.tif 000008
(式中、P1およびAr1は上記で定義された通りであり、L3は脱離基である)
の化合物を、式(XVI)：
【化９】
2007509103.tif 000009
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、Ra、Rb、Z、k、m、pおよびP2は上記で定義された通りである)
のアミンと反応させる工程；あるいは、
d) 上記で定義された式(XIII)：
【化１０】
2007509103.tif 000010
の化合物を、式(XVII)：
【化１１】
2007509103.tif 000011
の化合物と、還元的アミノ化を行うのに好適な条件下で反応させる工程；
を含み、その後、以下の工程：
(i) 任意の保護基を必要に応じて除去する工程；
(ii) 鏡像異性体の混合物から、一方の鏡像異性体を必要に応じて分離する工程；
(iii) 生成物を、対応するその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体に必要に応じて変換する工程、
を任意の順序で行うことを含む、前記方法。