【手続補正書】
【提出日】平成19年10月26日(2007.10.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
2007510646.tif 000001
（式中、環Ａは、式（Ａ’）：
2007510646.tif 000002
（式中、Ｘは炭素、Ｘ１は酸素、硫黄または−ＮＲ５−（式中、Ｒ５は水素、置換されていてもよいヒドロカルビルまたはアシルである）、または式（Ａ”）：
2007510646.tif 000003
（式中、Ｘは窒素、Ｒ６は水素、置換されていてもよいヒドロカルビルまたはアシルである）で表される５員環であり；
Ｒ１は（１）置換されていてもよいヒドロカルビル基および置換されていてもよい複素環基から選ばれる２つの置換基で置換されたアミノ、または（２）置換されていてもよい環状アミノ（ただし、該環状アミノのアミノ窒素は該窒素に隣接するカルボニルを持たない）であり；
Ｒ２は置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよい複素環であり；
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３はそれぞれ置換されていてもよいメチンまたは窒素であり、ただしＹ１、Ｙ２およびＹ３のうち窒素は１つ以下であり；
Ｗは結合手、−（ＣＨ２）ｎ−または−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ−（式中、ｎは１〜４の整数、ｍは０〜４の整数である）であり；
Ｚは結合手、−ＣＯ−、酸素、硫黄、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ４−、−ＮＲ４−alk−、−ＣＯＮＲ４−または−ＮＲ４ＣＯ−（式中、alk は置換されていてもよいＣ１−４アルキレンおよびＲ４は水素、置換されていてもよいヒドロカルビルまたはアシルである）であり；
ただし、（ｉ）環Ａが式Ａ’の５員環（Ｘが炭素で、Ｘ１が硫黄である）であり、Ｗが結合手であり、Ｚが−ＮＨＣＯ−または−ＣＯＮＨ−であり、Ｙ１がＣＲ３ａ（式中、Ｒ３ａは水素、ハロゲン、またはアルコキシである）である化合物、および
（ｉｉ）環Ａが式Ａ’の５員環（Ｘが炭素で、Ｘ１が酸素、硫黄または−ＮＨ−である）であり、Ｒ１が置換されていてもよい１−ピペラジニルであり、Ｗが結合手であり、Ｚが結合手であり、Ｒ２が置換されていてもよいアリールである化合物は除く）で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
請求項１記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項３】
Ｒ１が２つの置換されていてもよいＣ１−４アルキル基で置換されたアミノである請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が置換されていてもよいＣ１−４アルキルおよび置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい複素環で置換されたアミノである請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が１以上の置換基で置換されていてもよい５または６員の環状アミノである請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｙ１がＣＲ３ａ、Ｙ２がＣＲ３ｂ、およびＹ３がＣＲ３ｃ（式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃは独立して水素、ハロゲン、ニトロ、置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビル、置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビルオキシ、置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビルチオ、置換されていてもよいアミノまたは炭素原子を４個まで含むアシルである）である請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３の１つが窒素である請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｗが結合手である請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が置換されていてもよいＣ６−１０アリールまたは置換されていてもよい５または１０員の複素環である請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｚが−ＮＲ４−（式中、Ｒ４は請求項１におけると同意義）である請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
環Ａがチアゾール環または式（Ａａ）：
2007510646.tif 000004
（式中、Ｒ５ａは水素、置換されていてもよいＣ１−４アルキルまたは炭素原子を４個まで含むアシルである）で表されるイミダゾール環である請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ｙ１がＣＲ３ａ、Ｙ２がＣＲ３ｂ、およびＹ３がＣＲ３ｃ（式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃは独立して水素、ハロゲン、ニトロ、置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビル、置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビルオキシ、置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビルチオ、置換されていてもよいアミノまたは炭素原子を４個まで含むアシルである）であり；Ｗが結合手であり；Ｒ２が置換されていてもよいＣ６−１０アリールまたは置換されていてもよい５または１０員の複素環であり；Ｚが−ＮＲ４−（式中、Ｒ４は水素または置換されていてもよいヒドロカルビルである）であり；環Ａがチアゾール環または式（Ａａ）：
2007510646.tif 000005
（式中、Ｒ５ａは水素、置換されていてもよいＣ１−４アルキルまたは炭素原子を４個まで含むアシルである）で表されるイミダゾール環である請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
ＣＲＦ受容体が関与する疾患の予防または治療薬を製造するための式（Ｉａ）：
2007510646.tif 000006
（式中、環Ａは、式（Ａ’）：
2007510646.tif 000007
（式中、Ｘは炭素、Ｘ１は酸素、硫黄または−ＮＲ５−（式中、Ｒ５は水素、置換されていてもよいヒドロカルビルまたはアシルである）、または式（Ａ”）：
2007510646.tif 000008
（式中、Ｘは窒素、Ｒ６は水素、置換されていてもよいヒドロカルビルまたはアシルである）で表される５員環であり；
Ｒ１ａは（１）置換されていてもよいヒドロカルビル基および置換されていてもよい複素環基から選ばれる２つの置換基で置換されたアミノ、または（２）置換されていてもよい環状アミノであり；
Ｒ２は置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよい複素環であり；
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３はそれぞれ置換されていてもよいメチンまたは窒素であり、ただしＹ１、Ｙ２およびＹ３のうち窒素は１つ以下であり；
Ｗは結合手、−（ＣＨ２）ｎ−または−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ−（式中、ｎは１〜４の整数、ｍは０〜４の整数である）であり；
Ｚは結合手、−ＣＯ−、酸素、硫黄、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ４−、−ＮＲ４−alk−、−ＣＯＮＲ４−または−ＮＲ４ＣＯ−（式中、alk は置換されていてもよいＣ１−４アルキレン、Ｒ４は水素、置換されていてもよいヒドロカルビルまたはアシルである）であり；
ただし、環Ａが式Ａ’の５員環（Ｘが炭素で、Ｘ１が硫黄である）であり、Ｗが結合手であり、Ｚが−ＮＨＣＯ−または−ＣＯＮＨ−であり、Ｙ１がＣＲ３ａ（式中、Ｒ３ａはハロゲン、またはアルコキシである）である化合物は除く）で表される化合物またはその塩の使用。
【請求項１４】
情動障害、うつ病または不安症の予防または治療薬を製造するための請求項１３記載の化合物（Ｉａ）またはその塩の使用。
【請求項１５】
請求項１記載の化合物またはその塩からなる医薬。
【請求項１６】
請求項１３記載の化合物（Ｉａ）またはその塩を含有するＣＲＦ受容体が関与する疾患の予防または治療剤。
【請求項１７】
請求項１３記載の化合物（Ｉａ）またはその塩を含有する情動障害、うつ病または不安症の予防または治療剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５１】
工程Ｇにおいて、化合物（ＩＩｄ）は、カルボン酸Ｒ２ＣＯＯＨまたはそのカルボキシル基の反応性誘導体を化合物（ＶＩ）またはその塩と反応させることにより調製される。
Ｒ２ＣＯＯＨのカルボキシル基の適当な反応性誘導体としては、酸ハライド、酸無水物、活性アミド、活性エステルなどが挙げられる。適当な反応性誘導体の例としては：酸塩化物；酸アジド；ジアルキルリン酸、フェニルリン酸、ジフェニルリン酸、ジベンジルリン酸、ハロゲン化リン酸等の置換リン酸、ジアルキル亜リン酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、メタンスルホン酸等のスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバリン酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、トリクロロ酢酸等の脂肪族カルボン酸または安息香酸等の芳香族カルボン酸などの酸との混合酸無水物；対称酸無水物；イミダゾールとの活性アミド；４−置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾールまたはテトラゾール；シアノメチルエステル、メトキシメチルエステル、ジメチルイミノメチルエステル、ビニルエステル、プロパルギルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、メシルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、ｐ−クレジルチオエステル、カルボキシルメチルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、ピペリジルエステル、８−キノリルチオエステル等の活性エステル、またはＮ，Ｎ−ジメチルヒドロキシアミン、１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール等のＮ−ヒドロキシ化合物とのエステル類などが挙げられる。これらの反応性誘導体は、任意に、使用する化合物（ＶＩ）の種類により選択することができる。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７２】
（方法Ｄ）
スキーム１８
2007510646.tif 000009
（式中、Ｒ３は置換されていてもよい炭素原子であり、各記号は上記と同意義を有する。)
工程Ｚにおいて、化合物（ＸＸＩＩ）はカルボキシル保護基を除くことによって調製する。化合物（ＸＸＩ）またはその塩は方法Ａ，Ｂ，Ｅおよびスキーム１９に記載した方法によって調製することができる。
カルボキシル保護基の除去反応に用いられる全ての慣用手段、例えば、加水分解、還元およびルイス酸を用いた脱離反応を本反応に用いることができる。加水分解は塩基または酸の存在下に行うことが好ましい。適当な塩基としては、例えば、アルカリ金属水酸化物（例、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウム）アルカリ土類金属水酸化物（例、水酸化マグネシウムおよび水酸化カルシウム）、アルカリ金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウム）、アルカリ土類金属炭酸塩（例、炭酸マグネシウムおよび炭酸カルシウム）、アルカリ金属重炭酸塩（例、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウム）、アルカリ金属酢酸塩（例、酢酸ナトリウムおよび酢酸カリウム）、リン酸アルカリ土類金属塩（例、リン酸マグネシウムおよびリン酸カルシウム）およびリン酸水素アルカリ金属塩（例、リン酸水素二ナトリウムおよびリン酸水素二カリウム）などの無機塩基類、トリアルキルアミン（例、トリメチルアミンおよびトリエチルアミン）、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．２］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］ノナ−５−エンおよび１，８−ジアザビシクロ［４．３．０］−７−ウンデセンなどの有機塩基類などが挙げられる。塩基を用いた加水分解は、多くの場合、水または親水性有機溶媒または混合溶媒中で行われる。適当な酸としては、ギ酸、塩酸、臭化水素酸および硫酸が挙げられる。
本加水分解反応は、通常有機溶媒、水またはそれらの混合溶媒中で行われる。反応温度は特に限定されないが、カルボキシル保護基および脱離反応の種類に応じて適宜選択される。ルイス酸を用いる脱離反応は、化合物（ＸＸＩ）またはその塩をルイス酸、例えば、トリハロゲン化ホウ素（例、三塩化ホウ素および三フッ化ホウ素）、テトラハロゲン化チタン（例、四塩化チタンおよび四臭化チタン）、およびハロゲン化アルミニウム（例、塩化アルミニウムおよび臭化アルミニウム）または有機酸（例、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸）と反応させることによって行う。この脱離反応は、好ましくはカチオン捕捉剤（例、アニソールおよびフェノール）の存在下に行い、通常、ニトロアルカン（例、ニトロメタンおよびニトロエタン）、アルキレンハライド（例、メチレンクロライドおよびエチレンクロライド）、ジエチル  エーテル、二硫化炭素、および反応に悪影響を与えない溶媒などの溶媒中で行われる。これらの溶媒はそれらを混合して用いてもよい。
還元による脱離反応は、ハロゲン化アルキル（例、２−ヨードエチルおよび２，２，２−トリクロロエチル）エステル、およびアラルキル（例、ベンジル）エステルなどの保護基の脱離に適用するのが好ましい。本脱離反応で用いる還元法としては、例えば、金属（例、亜鉛および亜鉛アマルガム）またはクロム化合物の塩（例、塩化クロムおよび酢酸クロム）および有機または無機酸（例、酢酸、プロピオン酸および塩酸）の組合せ；または慣用の金属触媒（例、パラジウム炭素およびラネーニッケル）の存在下での慣用の接触還元が挙げられる。反応温度は特に限定されないが、反応は、冷却下、室温または加温下で行われる。
このようにして得られた化合物（ＸＸＩＩ）は、公知の単離・精製法、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィにより、単離・精製することができる。
工程ＡＡにおいて、化合物（Ｉ）に含まれる化合物（Ｉｄ）またはその塩は、化合物（ＸＸＩＩ）またはそのカルボキシル基の反応性誘導体およびその塩をアミノ化合物Ｒ１ａＲ１ｂＮＨまたはそのアミノ基の反応性誘導体またはその塩と反応させることにより調製される。
工程ＡＡは、スキーム５の工程Ｇと同様に行って化合物（Ｉ）に含まれる化合物（Ｉｄ）を調製することができる。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９８】
実施例８
Ｎ２−（１−フェニルエチル）−Ｎ７,Ｎ７−ジプロピル−１，３−ベンゾチアゾール-2,7-ジアミン：
2007510646.tif 000010
２−クロロ−７−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール：
７−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン０．１９５ｇ（１．０ｍｍｏｌ）および塩化第二銅０．３３６ｇ（２．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）２ｍＬ中混合物に亜硝酸tert−ブチル０．１５ｍＬ（１．２５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液は室温で２４時間撹拌した後、水中に注ぎ、生成した結晶を集めて乾燥し、標題化合物０．１６３ｇ（７６％）を黄褐色粉末として得た。
MS Calcd.: 215; Found: 214 (M-H).
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９９】
７−ニトロ−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン：
２−クロロ−７−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール０．１６０ｇ（０．７５ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）２ｍＬ溶液にラセミ体のα−メチルベンジルアミン０．２９μＬ（２．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応液は室温で１８時間撹拌した後、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層は減圧濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィーで、２５％酢酸エチル／ヘキサン混合液で溶出して精製し、標題化合物０．１６５ｇ（７４％）を淡黄色固体として得た。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１００
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１００】
Ｎ２−（１−フェニルエチル）−１，３−ベンゾチアゾール-2,7-ジアミン：
７−ニトロ−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン０．１６５ｇ（０．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ１０ｍＬ溶液に塩化第一スズ二水和物０．６２ｇ（２．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応液は８０℃で４８時間加熱し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。反応混合物はセライトろ過をし、酢酸エチルで抽出した。抽出液は減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで、５０−７５％酢酸エチル／ヘキサン  グラジエント混合液で溶出して精製し、標題化合物０．０１６ｇ（１１％）を淡黄色固形物として得た。
MS Calcd.: 269; Found: 270 (M+H).
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０１】
Ｎ２−（１−フェニルエチル）−Ｎ７,Ｎ７−ジプロピル−１，３−ベンゾチアゾール-2,7-ジアミン：
Ｎ２−（１−フェニルエチル）−１，３−ベンゾチアゾール-2,7-ジアミン０．０１６ｇ（０．０５９ｍｍｏｌ）およびプロピオンアルデヒド２１μＬ（０．３０ｍｍｏｌ）のジクロロエタン２ｍＬ溶液中に氷酢酸１滴とトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム０．０３８ｇ（０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物は５０℃で３時間加熱し、減圧濃縮した。粗生成物の固形物はフラッシュクロマトグラフィーで、２５％酢酸エチル／ヘキサン混合液で溶出して精製し、標題化合物０．００８ｇ（３８％）を淡い金色のオイル状物質として得た。
MS Calcd.: 353; Found: 354 (M+H).
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１０】
実施例１１
２−（２，４−ジメチルフェノキシ)-Ｎ,Ｎ-ジプロピル−１，３−ベンゾチアゾール−７−アミン: 
2007510646.tif 000011
２−ブロモ−７−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール
７−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミン（１．８０ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）の酢酸（ＡｃＯＨ）（２０ｍｌ）懸濁液にＨ２Ｏ（１０ｍｌ）に溶解した４８％臭化水素酸溶液を氷冷下添加した。臭素（０．１５７ｍｌ）を滴下し、水（１ｍｌ）に溶解した亜硝酸ナトリウム（１７７ｍｇ、２３．９ｍｍｏｌ）を添加した。温度を０〜５℃に保った。混合物は氷冷下２時間撹拌し、６Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液を滴下してアルカリ性とした。得られた析出物をろ取し、水で洗浄し、真空乾燥して標題化合物１．９１ｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.68 (1H, m), 8.33 (1H, m), 8.43 (1H, m).  MS Calcd: 257; Found: 258 (M＋H), 260.  
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２２】
実施例１７および１８
実施例１７
Ｎ２−メシチル−６−メチル−Ｎ７，Ｎ７−ジプロピル−１，３−ベンゾチアゾール-2,7-ジアミン、および
実施例１８
４−エトキシ−Ｎ２−メシチル−６−メチル−Ｎ７，Ｎ７−ジプロピル−１，３−ベンゾチアゾール-2,7-ジアミン
2007510646.tif 000012
４−イソチオシアネート−１−メチル−２−ニトロベンゼン
４−メチル−３−ニトロアニリン（１．００g、６．５７ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン（２．７５ｍｌ、１９．７ｍｍｏｌ)のＴＨＦ（１５０ｍｌ)混合液にチオフォスゲン（０．５５ｍｌ)を０℃で滴下した。添加後、反応混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物は水で希釈し、エーテルで抽出した。抽出物は水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち、減圧濃縮して標題化合物１．０４ｇを得た。 
1H-NMR (CDCl3) δ 2.60 (3H, s), 7.30-7.40 (2H, m), 7.83 (1H, m).
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２７】
（２−メシチルアミノ−７−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）メタノール  
メチル  ２−メシチルアミノ−７−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール−５−カルボキシレート（３５０ｍｇ、０．９４２ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（６ｍｌ）溶液に２．０Ｍ水素化ホウ素リチウムのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１．４１ｍｌ、２．８２ｍｍｏｌ）溶液を添加した。混合物は室温で１５時間撹拌した。反応は飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で停止させた。水層をエチルエーテルで抽出した。抽出液は食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。残渣は、クロマトグラフィーで、２０％酢酸エチル含有n-ヘキサン溶液で溶出して精製し、標題化合物１８９ｍｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 2.28 (6H, s), 2.38 (3H, s), 4.94 (2H, s), 7.06 (2H, s), 8.25-8.35 (3H, m).  
MS Calcd: 343; Found: 344 (M+H).
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２８】
５−クロロメチル−Ｎ−メシチル−７−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン  
塩化チオニル（０．１９１ｍｌ、２．６２ｍｍｏｌ）を（２−メシチルアミノ−７−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）メタノール（１８０ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）のクロロフォルム溶液に添加した。混合液は室温で１８時間および６０℃で２４時間撹拌した。混合物を水に注ぎ込み、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。水溶液は酢酸エチルで抽出した。抽出液は食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。残渣は、クロマトグラフィーで、２０％酢酸エチル含有n-ヘキサン溶液で溶出して精製し、標題化合物１２２ｍｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 2.29 (6H, s), 2.36 (3H, s), 4.67 (2H, s), 7.03 (2H, s), 7.80 (1H, d, J=1.6 Hz), 8.08 (1H, d, J=1.6 Hz).  
MS Calcd: 361; Found: 362 (M+H), 364.
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２９】
５−メチル−Ｎ−メシチル−７−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール-2-アミン  
5-クロロメチル−Ｎ−メシチル−７−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（１２０ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（２ｍｌ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（２５ｍｇ、０．６６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合液は室温で３時間撹拌し、水で希釈して、１Ｎ ＨＣｌ溶液で中和した。水溶液は酢酸エチルで抽出した。抽出物は食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。残渣は、クロマトグラフィーで、２％酢酸エチル含有n-ヘキサン溶液で溶出して精製し、標題化合物、４５ｍｇを得た
1H-NMR (CDCl3) δ 2.28 (6H, s), 2.37 (3H, s), 2.60 (3H, s), 7.05 (2H, s), 8.01 (1H, s), 8.16 (1H, s), 8.28 (1H, s).  
MS Calcd: 327; Found: 328 (M+H).
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３０】
Ｎ２−メシチル−５−メチル−１，３−ベンゾチアゾール-2,7-ジアミン  
５−メチル−Ｎ−メシチル−７−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（４５ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）および塩化スズ(II)二水和物（１２４ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）混合液を８０℃で１時間加熱した。混合液を氷に注ぎ込み、１Ｎ ＮａＯＨ溶液を添加してｐＨをややアルカリ性（ｐＨ７−８）にした。水溶液は酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧濃縮した。残渣は、クロマトグラフィーで、２０％酢酸エチル含有n-ヘキサン溶液で溶出して精製し、標題化合物１０ｍｇを得た。
MS Calcd: 297; Found: 298 (M+H).
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３１】
Ｎ２−メシチル−５−メチル−Ｎ７,Ｎ７−ジプロピル−１，３−ベンゾチアゾール-2,7-ジアミン  
Ｎ２−メシチル−５−メチル−１，３−ベンゾチアゾール-2,7-ジアミン（１０ｍｇ、０．０３３６）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液にプロピオンアルデヒド（０．０１２ｍｌ、０．１６８ｍｍｏｌ）を添加し、３０分後にトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム（２９ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）および酢酸（０．００３９ｍｌ）を添加した。混合液は室温で１８時間撹拌した。反応は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で停止させた。水溶液はジクロロメタンで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧濃縮した。残渣はn-ヘキサン中で粉末化した。得られた固形物をろ取し、標題化合物６．８ｍｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 0.80-1.00 (6H, m), 1.35-1.45 (4H, m), 2.29 (6H, s), 2.33 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.95-3.05 (4H, m), 6.55 (1H, s), 6.98 (2H, s), 7.02 (1H, s). 
MS Calcd: 381; Found: 382 (M+H).
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３２】
実施例２０  
２−（メシチルアミノ）−５−ニトロ−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−１，３−ベンゾチアゾール−７−カルボキシアミド
2007510646.tif 000013
２−メシチルアミノ−５−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール−７−カルボン酸  
メチル  ２−メシチルアミノ−５−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール−７−カルボキシレート（２３０ｍｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）（実施例１９で調製）、メタノール（５ｍｌ）およびＴＨＦ（５ｍｌ）の混合物に１Ｎ ＮａＯＨ溶液（２．４８ｍｌ、２．４８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で３時間撹拌した。溶媒を真空下に留去し、水性残渣を１Ｎ ＨＣｌ溶液で中和した。生成した析出物をろ取し、減圧乾燥して標題化合物１７７ｍｇを得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 2.15 (6H, s), 2.26 (3H, s), 7.01 (2H, s), 8.31 (2H, m), 10.00 (1H, m).
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３３】
２−メシチルアミノ−５−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール−７−カルボン酸（９０ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液にジエチル  シアノホスフェート（０．０４２ｍｌ、０．２７７ｍｍｏｌ）、ジプロピルアミン（０．０３９ｍｌ、０．２７７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７４ｍｌ、０．２７７ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を室温で１８時間撹拌し、水で希釈した。水溶液はエーテルで抽出した。抽出物は食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧濃縮した。残渣は、クロマトグラフィーで、２０％酢酸エチル含有n-ヘキサン溶液で溶出して精製し、標題化合物７０ｍｇを得た。 
1H-NMR (CDCl3) δ 0.85-1.00 (6H, m), 1.60-1.65 (4H, m), 2.27 (6H, s), 2.33 (3H, s), 3.36 (4H, m), 6.99 (2H, s), 7.12 (1H, m), 7.96 (1H, d, J=1.6 Hz), 8.35 (1H, d, J=1.6 Hz).  
MS Calcd: 440; Found: 441 (M+H).
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３４】
実施例２１
５−アミノ−２−（メシチルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−１，３−ベンゾチアゾール−７−カルボキシアミド  
2007510646.tif 000014
２−（メシチルアミノ）−５−ニトロ−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−１，３−ベンゾチアゾール−７−カルボキシアミド（６１ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素(30ｍｇ)のエタノール(10ｍｌ)混合液を４時間水素添加した。触媒をセライトろ過で除いた。ろ液は減圧下に濃縮した。残渣は、クロマトグラフィーで、２０％酢酸エチル含有n-ヘキサン溶液で溶出して精製し、標題化合物４０ｍｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 0.80-0.90 (6H, m), 1.59 (4H, m), 2.26 (6H, s), 2.31 (3H, s), 3.30 (4H, m), 3.71 (2H, m), 6.45 (1H, d, J=2.0 Hz), 6.88 (1H, d, J=2.0 Hz), 6.95 (2H, s).  
MS Calcd: 410; Found: 411 (M+H).
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３５】
実施例２２
５−（アセチルアミノ）−２−（メシチルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−１，３−ベンゾチアゾール−７−カルボキサミド（Ａ）および
実施例２３
５−（アセチルアミノ）−２−［アセチル(メシチル)アミノ]−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−１，３−ベンゾチアゾール−７−カルボキサミド（Ｂ）
2007510646.tif 000015
アセチルクロライド（０．００２９ｍｌ、０．０４０２ｍｍｏｌ）を５−アミノ−２−（メシチルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−１，３−ベンゾチアゾール−７−カルボキサミド（１５ｍｇ、０．０３６５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．００５６ｍｌ、０．０４０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）混合液に添加した。混合液は室温で３時間撹拌し、水で希釈した。水溶液はエーテルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧濃縮した。残渣は、クロマトグラフィーで、２０％酢酸エチル含有n-ヘキサン溶液で溶出して精製し、化合物（Ａ）５．８ｍｇおよび化合物（Ｂ）５．１ｍｇを得た。
化合物（Ａ）：
1H-NMR (CDCl3) δ 0.80-0.95 (6H, m), 1.50-1.80 (4H, m), 2.19 (3H,s), 2.25 (6H, s), 2.30 (3H, s), 3.34 (4H, m), 6.93 (2H, s), 7.51 (2H, s), 7.70 (1H, m).  
MS Calcd: 452; Found: 453 (M+H).
化合物（Ｂ）：
1H-NMR (CDCl3) δ 0.70-1.10 (6H. m), 1.50-1.80 (4H, m), 2.05 (3H, s), 2.07 (6H, s), 2.11 (3H, s), 2.38 (3H, s), 3.20-3.55 (4H, m), 7.04 (2H, s), 7.80 (1H, s), 7.97 (1H, s).  
MS Calcd: 494; Found: 495 (M+H).
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４０】
７−（ブロモメチル）−Ｎ−メシチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン：
７−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メシチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン０．０６５ｇ（０．２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン２ｍＬ溶液にピリジン５８μＬ（０．７２ｍｍｏｌ）および三臭化リン０．２４ｍＬ（０．２４ｍｍｏｌ）（１Ｍジクロロメタン溶液）を添加した。反応液を室温で８時間撹拌し、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えて反応を停止させた。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後、濃縮して、標題化合物０．０４５ｇ（５７％）を得た。これは更なる精製をすることなく使用した。 
MS Calcd.: 313; Found: 314 (M+H).
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５１】
表２に示した実施例２７−３０の化合物は、実施例２６記載の方法と同様にして調製した。
表２
2007510646.tif 000016
【手続補正２１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５２】
実施例３１
Ｎ７−シクロプロピルメチル−Ｎ２−メシチル−１−メチル−Ｎ７−プロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール-2,7-ジアミン:
2007510646.tif 000017
７−アミノ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール２−オン: 
ＴＨＦ３５０ｍＬに溶解したＮ２−メチルベンゼン−１，２，３−トリアミン９．６ｇ（７０ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール１１．３ｇ（７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物は１８時間撹拌し、減圧濃縮した。粗固形物をジクロロメタン中で粉末化し、ろ取して標題化合物６．９４ｇ（６１％）を褐色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 3.51 (s, 3H), 4.85 (s, 2H), 6.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.68 (t, J = 8.0, 1H), 10.55 (s, 1H).
【手続補正２２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６０】
実施例６１
Ｎ２−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ５，Ｎ５−ジプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２，５−ジアミン：
2007510646.tif 000018
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−アミン：
２，６−ジアミノピリジン（５．０ｇ、４６ｍｍｏｌ）およびクロロアセトアルデヒド（５０重量％水溶液、６．４ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１２０ｍＬ）に溶解した。この溶液を７５℃で１時間加熱した。混合液を冷却し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣は飽和炭酸水素ナトリウム溶液および酢酸エチルで処理した。溶液は酢酸エチルで抽出し（３回）、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して褐色固体を得た。４．８５ｇを単離した（収率８０％）。
1H NMR (CDCl3) δ 4.48 (s, 2H), 6.10 (dd, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.10  7.20 (m, 2H), 7.42 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.2 Hz, 1H).  
MS Calcd.: 133; Found: 134 (M+H).
【手続補正２３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６５】
実施例６４
（２，４−ジメチルフェニル）（５−（ジプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メタノン：
2007510646.tif 000019
２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−アミン（実施例６１で調製）（０．１３６ｇ，０．４６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解した。溶液を−７８℃に冷却した。ｔ−ブチルリチウム（１．７Ｍ，０．５７ｍＬ，０．９６ｍｍｏｌ）を滴下し、溶液を１時間、−７８℃で撹拌した。反応液にＴＨＦ ０．５ｍＬで希釈した２，４−ジメチルベンゾイルクロライド（０．０９７ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。０．５時間後、反応液は水で反応を止め、室温まで暖めた。酢酸エチルで抽出し、有機層は硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３０−４０％酢酸エチル／ヘキサン）により標題化合物０．０３９ｇを得た（収率２４％）。
1H NMR (CDCl3) δ 0.82 (t, J = 7.6 Hz, 6H), 1.32  1.65 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 3.13  3.19 (m, 4H), 6.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H).  
MS Calcd.: 349; Found: 350 (M+H).
【手続補正２４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６６】
実施例６５
２−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−アミン：
2007510646.tif 000020
２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−アミン（実施例６１で調製）（０．１７ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（１．５ｍＬ）に溶解した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３３ｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）を添加し、反応液は１５分間５０℃で撹拌した。反応溶液を冷却し２，４−ジメチルフェニルホウ酸（０．１０３ｇ，０．６９ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１ｍＬ）溶液を反応混合物に添加した。反応液にＫＯｔＢｕ（０．１２８ｇ，１．１４ｍｍｏｌ）のｔＢｕＯＨ（１ｍＬ）溶液を更に添加した。反応液を１００℃で１時間加熱した。反応溶液はろ紙でろ過し、濃縮した。粗生成物は逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ含有水）で精製し、標題化合物３．１ｍｇを得た（収率２％）。
MS Calcd.: 321; Found: 322 (M+H).
【手続補正２５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７３】
7−[ブチル（４−メトキシフェニル）アミノ]−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
7−[（４−メトキシフェニル）アミノ]−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン０．１００ｇ（０．３７ｍｍｏｌ）およびブチルアルデヒド０．１３ｍＬ（１．５ｍｍｏｌ）のジクロロエタン１５ｍＬ混合液を、表酢酸４滴およびトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム０．３１ｇ（１．５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物は７０℃で５日間加熱した。反応混合液を酢酸エチルで希釈し、順次飽和炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液はろ過し、減圧濃縮し、そして得られた粗オイル状物質はフラッシュクロマトグラフィーにより、９７％ジクロロメタン/メタノール混合液で溶出して精製し、標題化合物０．７０ｇ（４５％）を黄色の粘性のある半固体として得たが、このものは更に精製することなく用いた。
【手続補正２６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７９】
４−ブロモ−Ｎ２−メシチル−１−メチル−Ｎ７，Ｎ７−ジプロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２，７−ジアミン  
４−ブロモ−２−クロロ−１−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−アミン（２２０ｍｇ，０．６３８ｍｍｏｌ）およびメシチルアミン（１．７９ｍｌ，１２．８ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で６０時間加熱した。反応混合物は酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより５％ｎ−ヘキサン／酢酸エチルで溶出して精製し、標題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ 0.80 (6H, t, J=7.2 Hz), 1.42 (4H, q, J=7.2 Hz), 2.20 (6H, s), 2.30 (3H, s), 2.91 (4H, m), 3.53 (3H, s), 6.05 (1H, s), 6.71 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.91 (2H, s), 7.19 (1H, d, J=8.4 Hz). 
MS Calcd.: 442; Found: 443 (M+H), 445.
【手続補正２７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８７】
実施例１３６
Ｎ７−（２−アミノエチル）−Ｎ２−（４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ７−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２，７−ジアミン  塩酸塩
2007510646.tif 000021
Ｎ２−（４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ７−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２，７−ジアミン１００ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の酢酸２滴を含む１，２−ジクロロエタン２ｍＬ溶液に、（２−オキソエチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル７９ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン１ｍＬ溶液を添加した。次いで、反応混合物にトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム１５８ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を数時間撹拌した後、もう２等量のアルデヒドを反応液に追加した。反応液は室温で終夜撹拌し、さらにもう２等量のアルデヒドを反応液に追加して、数時間撹拌した。次いで反応液は８０℃で終夜加熱した。反応液を室温まで冷却し、減圧下濃縮し、ジクロロメタンに溶解した後、トリフルオロ酢酸１ｍｌ（１３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合液を室温で数時間撹拌し、減圧濃縮した。得られた残渣は分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。塩はメタノールに溶解し、塩酸（１Ｎジエチルエーテル溶液）で処理した。溶液を減圧下に濃縮し、標題化合物２０ｍｇ（１８％）を塩酸塩として得た。
MS Calcd.: 445; MS Found: 446 (M+H).
【手続補正２８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９１】
７−［（４−クロロフェニル）（イソプロピル）アミノ］−３−（４−メトキシ−ベンジル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
７−［（４−クロロフェニル）アミノ］−３−（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（０．１１８ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、２−ブロモプロパン（０．０５６ｍｌ，０．６０ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（少量）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）の混合物に、水素化ナトリウム（１６ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ，９０％乾燥）を添加した。混合物は６０℃で６時間撹拌した。反応混合液を水（２０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（４０ｍｌ）で抽出した。抽出物は水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。残渣は２０−３３％酢酸エチル／ｎ−ヘキサンを用いてフラッシュクロマトグラフィーを行い、標題化合物８０．６ｍｇ（６２％）をオイルとして得た。
MS Calcd.: 435; Found: 436 (M+H).
1H NMR(CDCl3)δ 0.96 (3H, d, J = 6.0 Hz),  1.33 (3H, d, J = 6.0Hz), 3.30 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.20 - 4.35 (1H, m), 5.02 (2H, s), 6.40 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.77 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.09 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.4 Hz).
【手続補正２９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９２】
７−［（４−クロロフェニル）（イソプロピル）アミノ］−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
７−［（４−クロロフェニル）（イソプロピル）アミノ］−３−（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（８０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（３ｍｌ）の混合物を６５℃で１９時間撹拌した。この混合液を減圧下濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍｌ）で抽出した。抽出物は水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。残渣はフラッシュクロマトグラフィーを行い、３３％酢酸エチル／ｎ−ヘキサンで溶出して標題化合物２６．８ｍｇ（３４％）をオイルとして得た。
MS Calcd.: 315; Found: 316 (M+H).
1H NMR (CDCl3)TM0.98 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.36 (3H, d, J = 6.4 Hz), 3.28 (3H, s), 4.20 - 4.35 (1H, m), 6.43 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.78 - 6.85 (1H, m), 7.05 - 7.20 (4H, m), 9.09 (1H, s).
【手続補正３０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９３】
２−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−アミン
７−［（４−クロロフェニル）（イソプロピル）アミノ］−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（４２ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（１．５ｍｌ）の混合物を８０℃で１．５時間撹拌した。混合液は減圧下に濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で反応を止め、酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。抽出液は水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。残渣はフラッシュクロマトグラフィーを行い、１７％酢酸エチル／ｎ−ヘキサンで溶出して標題化合物３１．９ｍｇ（７２％）をオイルとして得た。
1H NMR (CDCl3)δ 0.95 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.39 (3H, d, J = 6.0 Hz), 3.63 (3H, s), 4.30 - 4.40 (1H, m), 6.40 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.30 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.0 Hz).
【手続補正３１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９７】
実施例１５２
Ｎ−［２−［（４−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］−Ｎ−（４−クロロフェニル）アセトアミド  塩酸塩
2007510646.tif 000022
４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（０．３９３ｇ，１．０ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．１ｍｌ）および無水酢酸（１０ｍｌ）の混合物を１２０℃で４日間加熱した。反応混合液は減圧下に蒸発乾固した。残渣は酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。残渣はフラッシュクロマトグラフィーを行い、４０−５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して、Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル］アセトアミド（０．３８８ｇ、定量的）をオイルとして得た。
MS Calcd: 435; Found: 436 (M+H).
1H NMR (CDCl3) δ 2.05 (3H, s), 3.47 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.99 (1H, d, J = 15.6 Hz), 5.05 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.80 - 6.90 (1H, m), 6.90 - 7.10 (2H, m), 7.31 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.20 - 7.40 (4H, m).
この化合物から、実施例１３８記載の方法と同様にして標題化合物を調製した。
MS Calcd: 468; Found: 469 (M+H).
1H NMR (CDCl3) δ 2.11 (3H, s), 2.37 (3H, s), 3.48 (3H, s), 3.65 (3H, s), 6.76 (1H, s), 6.82 (1H, s), 7.00 - 7.20 (1H, m), 7.20 - 7.30 (2H, m), 7.30 - 7.45 (3H, m), 7.50 - 7.65 (1H, m), 10.80 (1H, s).
【手続補正３２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０６】
実施例１９２
Ｎ２−（４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−３−メチル−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２，４−ジアミン  トリフルオロ酢酸塩
2007510646.tif 000023
Ｎ３−メチル−１−オキシピリジン−３，４−ジアミン
３−ブロモ−４−ニトロピリジン−１−オキシド５．００ｇ（２２．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）５０ｍＬ懸濁液に、ゆっくりとメチルアミン（２．０Ｍ  ＴＨＦ溶液）６８．５ｍＬ（１３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液は室温で終夜撹拌し、減圧濃縮した。得られた残渣はジクロロメタン２５０ｍＬに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍＬおよび水１００ｍＬで洗浄した。水層は合わせてジクロロメタン１００ｍＬで抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮して標題化合物３．７８ｇ（９８％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 3.03 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 7.48 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H); MS Calcd.: 169; Found: 170 (M+H).
【手続補正３３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１３】
Ｎ２−（４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−３−メチル−Ｎ４，Ｎ４−ジプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２，４−ジアミン  トリフルオロ酢酸塩
（２−クロロ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−ジプロピルアミン１８０ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルアニリン１５７ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１時間加熱した。反応液は室温まで冷却し、残留物をジクロロメタン１０ｍＬに溶解し、水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。このようにして得られた残渣は分取ＨＯＬＣで精製して、標題化合物４．５ｍｇ（３工程で２％）をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 6H), 1.47-1.56 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 3.17 (t, J = 7.6Hz, 4H), 3.83 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.72 (br s, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.12 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 5.4 Hz, 1H); MS Calcd.: 445; Found: 446 (M+H).
【手続補正３４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１９】
表１８に示した実施例１９８の化合物は、実施例１９４記載の方法と同様にして調製した。
表１８
2007510646.tif 000024
【手続補正３５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２８】
実施例２０６
Ｎ２−（４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ７−プロピル−１−メチル−Ｎ７−［２−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２，７−ジアミン
2007510646.tif 000025
７−［［２−（メチルスルホニル）フェニル］（プロピル）アミノ］−３−（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
実施例１３８記載の方法と同様にして調製した７−［［２−（メチルチオ）フェニル］（プロピル）アミノ］−３−（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（６３０ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）、ｍ−クロロ過安息香酸（７３０ｍｇ，４．２２ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（５ｍｌ）の混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合液は水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。抽出液は食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下に濃縮した。残渣はシリカゲルでクロマトグラフを行い、５０％ヘキサン／酢酸エチル溶液で溶出して標題化合物５００ｍｇ（７４％）をオイルとして得た。
MS Calcd: 479; Found: 480 (M+H).
1H NMR (CDCl3) δ 0.91 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.68-1.74 (2H, m), 2.35 (3H, s), 3.50-3.54 (2H, m), 3.77 (3H, s), 3.89 (3H, s), 5.02 (2H, s), 6.20 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.67 (1H, t, J = 8.0 Hz), 6.74 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.26-7.31 (3H, m), 7.48 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.64-7.69 (1H, m), 8.07 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz).