(57)【要約】  本発明は、８−アミノ−２−オキソ−１，３−ジアザ−スピロ−［４．５］−デカン誘導体、それらの調製、及び医学における、特に痛みの治療におけるそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2019501932.tif 000137
（式中、
Ｒ１とＲ２は、互いに独立して、
−Ｈ、
線状または分枝の、飽和または不飽和の、未置換かまたは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、及び−ＣＯ２ＣＨ３からなる群より互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、
飽和または不飽和の、未置換かまたは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、及び−ＣＯ２ＣＨ３からなる群より互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている、３〜１２員シクロアルキル部分（ここで前記３〜１２員シクロアルキル部分は、任意選択により、線状または分枝の、飽和または不飽和の、未置換−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を介して結合している）、または、
飽和または不飽和の、未置換かまたは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、及び−ＣＯ２ＣＨ３からなる群より互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている、３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分（ここで前記３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分は、任意選択により、線状または分枝の、飽和または不飽和の、未置換−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を介して結合している）を意味し、
あるいは、
Ｒ１とＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒に環を形成し、−（ＣＨ２）３−６−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−、または−（ＣＨ２）２−ＮＲＡ−（ＣＨ２）２−を意味し、ここでＲＡは、−Ｈか、あるいは、線状または分枝の、飽和または不飽和の、未置換かまたは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、及び−Ｉからなる群より互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている−Ｃ１−Ｃ６−アルキルを意味し、
Ｒ３は、
線状または分枝の、飽和または不飽和の、未置換、単置換、または多置換−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、
飽和または不飽和の、未置換、単置換、または多置換３〜１２員シクロアルキル部分（ここで前記３〜１２員シクロアルキル部分は、任意選択により、線状または分枝の、飽和または不飽和の、未置換、単置換、または多置換−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を介して結合している）、
飽和または不飽和の、未置換、単置換、または多置換３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分（ここで前記３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分は、任意選択により、線状または分枝の、飽和または不飽和の、未置換、単置換、または多置換−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を介して結合している）、
未置換、単置換、または多置換６〜１４員アリール部分（ここで前記６〜１４員アリール部分は、任意選択により、線状または分枝の、飽和または不飽和の、未置換、単置換、または多置換−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を介して結合している）、または、
未置換、単置換、または多置換５〜１４員ヘテロアリール部分（ここで前記５〜１４員ヘテロアリール部分は、任意選択により、線状または分枝の、飽和または不飽和の、未置換、単置換、または多置換−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を介して結合している）を意味し、
Ｒ４は、
−Ｈ、
線状または分枝の、飽和または不飽和の、未置換、単置換、または多置換−Ｃ１−Ｃ６−アルキル（ここで前記−Ｃ１−Ｃ６−アルキルは、任意選択により、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、または−Ｓ（＝Ｏ）２−を介して結合している）；
飽和または不飽和の、未置換、単置換、または多置換３〜１２員シクロアルキル部分（ここで前記３〜１２員シクロアルキル部分は、任意選択により、線状または分枝の、飽和または不飽和の、未置換、単置換、または多置換−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を介して結合しているか、または、前記３〜１２員シクロアルキル部分は、任意選択により、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、または−Ｓ（＝Ｏ）２−を介して結合している）、
飽和または不飽和の、未置換、単置換、または多置換３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分（ここで前記３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分は、任意選択により、線状または分枝の、飽和または不飽和の、未置換、単置換、または多置換−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を介して結合しているか、または、前記３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分は、任意選択により、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、または−Ｓ（＝Ｏ）２−を介して結合している）、
未置換、単置換、または多置換６〜１４員アリール部分（ここで前記６〜１４員アリール部分は、任意選択により、線状または分枝の、飽和または不飽和の、未置換、単置換、または多置換−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を介して結合しているか、または、前記６〜１４員アリール部分は、任意選択により、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、または−Ｓ（＝Ｏ）２−を介して結合している）、または、
未置換、単置換、または多置換５〜１４員ヘテロアリール部分（ここで前記５〜１４員ヘテロアリール部分は、任意選択により、線状または分枝の、飽和または不飽和の、未置換、単置換、または多置換−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を介して結合しているか、または、前記５〜１４員ヘテロアリール部分は、任意選択により、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、または−Ｓ（＝Ｏ）２−を介して結合している）を意味し、
Ｒ５は、
−Ｈ、
線状または分枝の、飽和または不飽和の、未置換、単置換、または多置換−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、
飽和または不飽和の、未置換、単置換、または多置換３〜１２員シクロアルキル部分（ここで前記３〜１２員シクロアルキル部分は、任意選択により、線状または分枝の、飽和または不飽和の、未置換、単置換、または多置換−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を介して結合している）、
飽和または不飽和の、未置換、単置換、または多置換３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分（ここで前記３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分は、任意選択により、線状または分枝の、飽和または不飽和の、未置換、単置換、または多置換−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を介して結合している）、または、
一般式（Ｘ）
【化２】
2019501932.tif 000138
の部分を意味し、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０は、互いに独立して−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、あるいは、線状または分枝の、飽和または不飽和の、未置換、単置換、または多置換−Ｃ１−Ｃ６−アルキルを意味し、
ここで「単置換または（もしくは）多置換されている」は、１つ以上の水素原子が、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）１−３０−Ｈ、−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）１−３０−ＣＨ３、＝Ｏ、−ＯＲ２１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＯ２、−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１−（ＣＨ２）１−６−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、−ＮＲ２１−（ＣＨ２）１−６−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、−ＮＲ２３−（ＣＨ２）１−６−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、−ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２２、−ＮＲ２３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−ＳＲ２１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ２１、及び−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２１Ｒ２２からなる群より互いに独立して選択される置換基で置換されていることを意味し、
ここで
Ｒ２１、Ｒ２２、及びＲ２３は、互いに独立して、
−Ｈ、
線状または分枝の、飽和または不飽和の、未置換かまたは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、及び−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群より互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、
飽和または不飽和の、未置換３〜１２員シクロアルキル部分（ここで前記３〜１２員シクロアルキル部分は、任意選択により、線状または分枝の、飽和または不飽和の、未置換かまたは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル及び−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群より互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を介して結合している）、
飽和または不飽和の、未置換３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分（ここで前記３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分は、任意選択により、線状または分枝の、飽和または不飽和の、未置換かまたは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及び−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群より互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を介して結合している）、
未置換、単置換、または多置換６〜１４員アリール部分（ここで前記６〜１４員アリール部分は、任意選択により、線状または分枝の、飽和または不飽和の、未置換かまたは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及び−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群より互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を介して結合している）、
未置換、単置換、または多置換５〜１４員ヘテロアリール部分（ここで前記５〜１４員ヘテロアリール部分は、任意選択により、線状または分枝の、飽和または不飽和の、未置換かまたは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及び−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群より互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を介して結合している）を意味し、
あるいは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２３−（ＣＨ２）１−６−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２１Ｒ２２中のＲ２１とＲ２２は、それらが結合している窒素原子と一緒に環を形成し、−（ＣＨ２）３−６−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−、または−（ＣＨ２）２−ＮＲＢ−（ＣＨ２）２−を意味し、ここでＲＢは、−Ｈか、あるいは、線状または分枝の、飽和または不飽和の、未置換かまたは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、及び−Ｉからなる群より互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている−Ｃ１−Ｃ６−アルキルを意味する）
の化合物またはその生理的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０は、互いに独立して−Ｈ、−Ｆ、−ＯＨ、または−Ｃ１−Ｃ６−アルキルを意味する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１は−Ｈを意味し、Ｒ２は線状または分枝の、飽和または不飽和の、未置換、単置換、または多置換−Ｃ１−Ｃ６−アルキルを意味する、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１は−ＣＨ３を意味し、Ｒ２は線状または分枝の、飽和または不飽和の、未置換、単置換、または多置換−Ｃ１−Ｃ６−アルキルを意味する、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１は−Ｈまたは−ＣＨ３を意味し、Ｒ２は、−ＣＨ２−シクロアルキル、−ＣＨ２−シクロブチル、−ＣＨ２−シクロペンチル、−ＣＨ２−オキセタニル、または−ＣＨ２−テトラヒドロフラニルを意味する、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１とＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒に環を形成し、−（ＣＨ２）３−６−を意味する、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３は線状または分枝の、飽和または不飽和の、未置換、単置換、または多置換−Ｃ１−Ｃ６−アルキルを意味する、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３は未置換、単置換、または多置換６〜１４員アリール部分を意味する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３は未置換、単置換、または多置換５〜１４員ヘテロアリール部分を意味する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４は−Ｈを意味する、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４は線状または分枝の、飽和または不飽和の、未置換、単置換、または多置換−Ｃ１−Ｃ６−アルキルを意味する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４は飽和または不飽和の、未置換、単置換、または多置換３〜１２員シクロアルキル部分を意味し、前記３〜１２員シクロアルキル部分は、線状または分枝の、飽和または不飽和の、未置換、単置換、または多置換−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を介して結合している、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４は飽和または不飽和の、未置換、単置換、または多置換３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分を意味し、前記３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分は、線状または分枝の、飽和または不飽和の、未置換、単置換、または多置換−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を介して結合している、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４は未置換、単置換、または多置換６〜１４員アリール部分を意味し、前記６〜１４員アリール部分は、線状または分枝の、飽和または不飽和の、未置換、単置換、または多置換−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を介して結合している、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４は未置換、単置換、または多置換５〜１４員ヘテロアリール部分を意味し、前記５〜１４員ヘテロアリール部分は、線状または分枝の、飽和または不飽和の、未置換、単置換、または多置換−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を介して結合している、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ５は−Ｈを意味する、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ５は、線状または分枝の、飽和または不飽和の、未置換かまたは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）１−３０−Ｈ、−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）１−３０−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４−アルキル、及び−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群より互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている−Ｃ１−Ｃ６−アルキルを意味する、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ５は、飽和または不飽和の、未置換かまたは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）１−３０−Ｈ、−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）１−３０−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１Ｃ４−アルキル、−ＮＣ１−Ｃ４−アルキルＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４−アルキル、及び−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群より互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている３〜１２員シクロアルキル部分を意味し、前記３〜１２員シクロアルキル部分は、任意選択により、線状または分枝の、飽和または不飽和の、未置換−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を介して結合している、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ５は、飽和または不飽和の、未置換かまたは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）１−３０−Ｈ、−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）１−３０−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１Ｃ４−アルキル、−ＮＣ１−Ｃ４−アルキルＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４−アルキル、及び−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群より互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分を意味し、前記３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分は、任意選択により、線状または分枝の、飽和または不飽和の、未置換−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を介して結合している、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
一般式（ＩＩ−Ａ）〜（ＶＩＩＩ−Ｃ）
【化３】
2019501932.tif 000139
2019501932.tif 000140
2019501932.tif 000141
（式中、その都度、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は先行請求項のいずれかで定めたとおりであり、
ＲＣは、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−ＣＮ、または−Ｃ１−Ｃ４−アルキルを意味し、
ＲＤは、−Ｈまたは−Ｆを意味する）
のいずれかの構造またはその生理的に許容される塩を有する、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ５は、
【化４】
2019501932.tif 000142
2019501932.tif 000143
2019501932.tif 000144
2019501932.tif 000145
2019501932.tif 000146
からなる群より選択される、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１は、−Ｈまたは−ＣＨ３を意味し、
Ｒ２は、線状または分枝の、飽和の、未置換−Ｃ１−Ｃ６−アルキルを意味し、
Ｒ３は、その都度、未置換かまたは−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、ＳＯＣＨ３、及びＳＯ２ＣＨ３からなる群より互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている−フェニル、−チエニル、または−ピリジニルを意味し、あるいは、
Ｒ４は、
−Ｈ、
線状または分枝の、飽和の、未置換かまたは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、及び−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群より互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、
未置換かまたは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群より互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている３〜６員シクロアルキル（ここで前記３〜６員シクロアルキルは、−Ｃ１−Ｃ６−アルキレンを介して結合している）、
飽和または不飽和の、未置換かまたは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群より互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている３〜１２員ヘテロシクロアルキル（ここで前記３〜１２員ヘテロシクロアルキルは、任意選択により、未置換かまたは＝Ｏで置換されている−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を介して結合している）、
未置換かまたは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群より互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている６〜１４員アリール（ここで前記６〜１４員アリールは、任意選択により、−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−または−Ｓ（＝Ｏ）２−を介して結合している）を意味し、
Ｒ５は、
−Ｈ、
線状または分枝の、飽和または不飽和の、未置換かまたは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）１−３０−Ｈ、−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）１−３０−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群より互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、または、
飽和または不飽和の、未置換かまたは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）１−３０−Ｈ、−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）１−３０−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ピリジル、−ピリジル、−チアゾリル、−Ｎ−メチルジアゾリル、−ピリミジニル、及び−ピリダジニルからなる群より互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている３〜１２員シクロアルキル（ここで前記３〜１２員シクロアルキル部分は、任意選択により、線状または分枝の、飽和または不飽和の、未置換−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を介して結合している）、または、
飽和または不飽和の、未置換かまたは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）１−３０−Ｈ、−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）１−３０−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ピリジル、−ピリジル、−チアゾリル、−Ｎ−メチルジアゾリル、−ピリミジニル、及び−ピリダジニルからなる群より互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている３〜１２員ヘテロシクロアルキル（ここで前記３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分は、任意選択により、線状または分枝の、飽和または不飽和の、未置換−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を介して結合している）を意味し、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０は、−Ｈを意味する、
先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
一般式（Ｉ’）
【化５】
2019501932.tif 000147
（式中、Ｒ１からＲ５、Ｒ１０からＲ２０は、先行請求項のいずれかで定めたとおりである）
の構造またはその生理的に許容される塩を有する、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
一般式（ＩＸ）
【化６】
2019501932.tif 000148
（式中、
ＲＣは、−Ｈまたは−ＯＨを意味し、
Ｒ３は、−フェニルまたは−３−フルオロフェニルを意味し、
Ｒ５は、
線状または分枝の、飽和の、未置換かまたは−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、もしくは−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ４−アルキルで単置換されているＣ１−Ｃ６−アルキル、または、
飽和の、未置換かまたは−ＯＨで置換されている３〜６員ヘテロシクロアルキル（ここで前記３〜６員ヘテロシクロアルキルは、任意選択により、−ＣＨ２−または−（ＣＨ２）２−を介して結合している）を意味する）
の構造またはその生理的に許容される塩を有する、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
前記３〜６員ヘテロシクロアルキルは、オキセタニル（ｏｘｅｔａｎｌｙ）、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニルからなる群より選択される、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
シス−４−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−ブチルアミド、
シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−３−［２−［２−［２−［２−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ］−エトキシ］−エトキシ］−エチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン、
シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−３−［２−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−エチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン、
シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−３−［２−［２−［２−［２−［２−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ］−エトキシ］−エトキシ］−エトキシ］−エチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン、
シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−３−［２−［２−［２−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ］−エトキシ］−エチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン、
シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−３−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン、
シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−３−（２−メトキシ−エチル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン、
シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−３−［２−［２−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ］−エチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン、
シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−３−（２−メチルスルホニル−エチル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン、
シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−メチルアミノ−３−（２−メチルスルホニル−エチル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン、
シス−８−ジメチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−３−（２−メチルスルホニル−エチル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン、
シス−４−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−ブチロニトリル、
シス−４−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−メチル−ブチルアミド、
シス−３−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−２，２−ジメチル−プロピオニトリル、
シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−３−［２−［２−［２−［２−［２−［２−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ］−エトキシ］−エトキシ］−エトキシ］−エトキシ］−エチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン、
シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−３−メチル−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン、
シス−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−８−メチルアミノ−３−（２−メチルスルホニル−エチル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン、
シス−３−［１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−８−メチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−プロピオニトリル、
シス−２−［１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−８−メチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−アセトニトリル、
シス−８−ジメチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−８−フェニル−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル−メチル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン、
シス−８−ジメチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン、
シス−３−（３−クロロ−プロピル）−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン、
シス−４−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−酪酸メチルエステル、
シス−３−［８−ジメチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−プロピオニトリル、
シス−２−［８−ジメチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−アセトニトリル、
シス−３−アセチル−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン、
シス−８−ジメチルアミノ−３−（２−メチルスルホニル−エチル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
シス−１−アセチル−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン、
シス−１−（シクロプロピル−メチル）−８−ジメチルアミノ−３−（２−メチルスルホニル−エチル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン、
シス−８−ジメチルアミノ−３−（２−メチルスルホニル−エチル）−１−（オキセタン−３−イル−メチル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン、
シス−８−ジメチルアミノ−１−（３−メトキシ−プロピル）−３−（２−メチルスルホニル−エチル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン、
シス−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１−（ｐ−トリルスルホニル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン、
シス−８−ジメチルアミノ−３−［（１，１−ジオキソ−チアン−４−イル）−メチル］−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン、
シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−３−［（４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン、
シス−１−（シクロプロピル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−３−テトラヒドロ−ピラン−４−イル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン、
シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−３−［（４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−チアン−４−イル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン、
シス−８−ジメチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−８−フェニル−３−テトラヒドロ−ピラン−４−イル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン、
シス−１−［［８−ジメチルアミノ−３−（２−メチルスルホニル−エチル）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル］−メチル］−シクロブタン−１−カルボニトリル、
シス−８−ジメチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−３−［（４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン、
シス−８−ジメチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−３−［（４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−チアン−４−イル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン、
シス−１−（シクロプロピル−メチル）−８−ジメチルアミノ−３−（１，１−ジオキソ−チアン−４−イル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン、
シス−８−ジメチルアミノ−３−（１，１−ジオキソ−チアン−４−イル）−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン、
シス−３−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−１−（シクロプロピル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン、
シス−３−（１−ベンゾイル−ピペリジン−４−イル）−１−（シクロプロピル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン、
シス−１−（シクロプロピル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−３−［１−（ピリジン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン、
シス−１−（シクロプロピル−メチル）−８−ジメチルアミノ−３−［（４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン、
シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−３−［２−（４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン、
シス−３−［（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−メチル］−１−（シクロプロピル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン、
シス−１−（シクロプロピル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−３−ピペリジン−４−イル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン、
シス−１−（シクロプロピル−メチル）−８−ジメチルアミノ−３−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン、
シス−１−（シクロプロピル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−３−（１−ピリミジン−５−イル−ピペリジン−４−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン、
シス−１−（シクロプロピル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−３−（１−フェニル−ピペリジン−４−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン、
シス−１−（シクロプロピル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−３−（ピペリジン−４−イル−メチル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン、
シス−３−（１−ベンゾイル−ピペリジン−４−イル）−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
シス−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−３−［１−（ピリジン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン、
シス−３−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン、
シス−１−（シクロプロピル−メチル）−８−ジメチルアミノ−３−［（４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−チアン−４−イル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン、
シス−８−ジメチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−３−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
からなる群より選択される、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物、及びその生理的に許容される塩。
【請求項２７】
痛みの治療に用いられる、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項２８】
先行請求項のいずれかに記載の化合物を含む、薬物。
【請求項２９】
一般式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）
【化７】
2019501932.tif 000149
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、先行請求項のいずれかで定めたとおりであり、
ＰＧは保護基である）
の化合物、またはその生理的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、８−アミノ−２−オキソ−１，３−ジアザ−スピロ−［４．５］−デカン誘導体、それらの調製、及び医学における、特に様々な神経障害、例えば限定ではないが、痛み、神経変性障害、神経炎症性障害、精神神経障害、薬物乱用／依存におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
オピオイド受容体は、人体に広く分布しているＧｉ／ｏタンパク質共役型受容体のグループである。オピオイド受容体は現在、４つの主要なクラス、すなわち、３つの古典的なオピオイド受容体、ミュー・オピオイド（ＭＯＰ）受容体、カッパ・オピオイド（ＫＯＰ）受容体、及びデルタ・オピオイド（ＤＯＰ）受容体のほか、これら古典的なオピオイド受容体との高い相同性に基づき比較的最近発見されたオピオイド受容体様（ＯＲＬ−１）受容体に下位分類されている。１９９５年に組織抽出物から単離された高塩基性の１７アミノ酸ペプチド、ノシセプチン／オルファニンＦＱとして知られるＯＲＬ−１受容体の内在性リガンドが同定された後、ＯＲＬ−１受容体は「ノシセプチン・オピオイド・ペプチド受容体」と改名され、「ＮＯＰ受容体」と略されている。
【０００３】
古典的なオピオイド受容体（ＭＯＰ、ＫＯＰ、及びＤＯＰ）ならびにＮＯＰ受容体は、脳、脊髄、末梢感覚ニューロン、及び腸管など人体に広く分布／発現しているが、異なる受容体クラスでは分布パターンも異なっている。
【０００４】
ノシセプチンは、分子レベルでも細胞レベルでもオピオイドとほぼ同じように作用する。しかし、その薬理効果はオピオイドと異なる場合もあり、逆の場合もある。ＮＯＰ受容体の活性化は痛み調節の複雑な薬理に転化し、関与している投与経路、痛みモデル、及び種によって、痛覚促進活性か抗侵害活性のどちらかをもたらす。さらに、ＮＯＰ受容体系は、慢性痛の条件下で上方調節される。急性炎症性の痛みの非ヒト霊長類モデルで、選択的ＮＯＰ受容体アゴニストの全身投与には副作用のない強力かつ有効な鎮痛効果があることが見出された。ＮＯＰ受容体の活性化は、げっ歯類及び非ヒト霊長類で、強化効果はないが、オピオイド媒介性報酬を阻害することが実証されている（Ｒｅｖｉｅｗ：  Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ，  Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２０１４；  １７１  （１６）：  ３７７７−３８００、及びその参照文献）。
【０００５】
ＮＯＰ受容体は侵害受容に関与しているほか、前臨床実験の結果によると、ＮＯＰ受容体アゴニストはとりわけ精神神経障害の治療に有用である可能性がある（Ｗｉｔｋｉｎ  ｅｔ  ａｌ，  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，  １４１  （２０１４）  ２８３−２９９；  Ｊｅｎｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  ９４，  １９９７，  １４８５４−１４８５８）。注目すべきことに、ＤＯＰ受容体もまた、痛みだけでなく精神神経障害の調節にも関与している（Ｍａｂｒｏｕｋ  ｅｔ  ａｌ，  ２０１４；  Ｐｒａｄｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１１）。
【０００６】
ＭＯＰ受容体部位で作用する強力なオピオイドが、中程度から重度の急性痛及び慢性痛の治療に広く使われている。しかし、強力なオピオイドの治療可能域は、悪心や嘔吐、便秘、めまい、傾眠、呼吸抑制、身体的依存、及び乱用といった重度の副作用により、限られる。さらに、ＭＯＰ受容体アゴニストは、慢性の神経障害性の痛み条件下では低い効果しか示さないことが知られている。
【０００７】
上述した強力なオピオイドの副作用の一部は、中枢神経系における古典的オピオイド受容体の活性化により媒介されることが知られている。さらに、臨床試験でも動物実験でも示されているように、末梢オピオイド受容体は、活性化すると、侵害受容シグナルの伝達を阻害することができる（Ｇｕｐｔａ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００１；  Ｋａｌｓｏ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００２；  Ｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００３；Ｚｏｌｌｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００８）。
【０００８】
したがって、全身投与後にＣＮＳが媒介する有害作用を回避するため、血液脳関門を容易に越えないので中枢神経系には分布しにくい、末梢に限定的なオピオイド受容体リガンドを与えるというアプローチがある（例えばＷＯ２０１５／１９２０３９を参照のこと）。そのような末梢作用型化合物を、副作用が少ない有効な鎮痛剤と併用することができる。
【０００９】
別のアプローチでは、ＮＯＰ受容体とＭＯＰ受容体の両方と相互作用する化合物を与える。そのような化合物は例えば、ＷＯ２００４／０４３９６７、ＷＯ２０１２／０１３３４３、及びＷＯ２００９／１１８１６８で説明されている。
【００１０】
さらなるアプローチでは、２種以上のオピオイド受容体サブタイプを調節する複数オピオイド受容体鎮痛剤を与えて、さらなるもしくは相乗的な鎮痛及び／または乱用傾向もしくは耐性などの副作用低下をもたらす。
【００１１】
一方では、ＮＯＰ受容体系には選択的に作用するが、古典的オピオイド受容体系、特にＭＯＰ受容体系にはさほど作用しない鎮痛剤を与えることが望ましいが、中枢神経活性と末梢神経活性を区別することが望ましい。他方では、ＮＯＰ受容体系に作用するとともにＭＯＰ受容体系にもバランスよく作用する鎮痛剤を与えることが望ましいが、中枢神経活性と末梢神経活性を区別することが望ましい。
【００１２】
痛みの治療に効果があり、従来技術の化合物よりも利点のある薬物が必要とされている。可能であれば、そのような薬物は、治療により耐容できないような有害事象を生じることなく、満足できる治療が確保されるような、少量の活性成分を含むものとする。
【００１３】
本発明の目的は、薬理活性のある化合物、好ましくは従来技術よりも利点のある鎮痛剤を提供することである。
【００１４】
この目的は、特許請求の範囲の主題により達成されている。
【００１５】
本発明の第１の態様は、一般式（Ｉ）
【００１６】
【化１】
2019501932.tif 000002
（式中、
Ｒ１とＲ２は、互いに独立して、
−Ｈ、
線状または分枝の、飽和または不飽和の、未置換かまたは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、及び−ＣＯ２ＣＨ３からなる群より互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、
飽和または不飽和の、未置換かまたは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、及び−ＣＯ２ＣＨ３からなる群より互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている、３〜１２員シクロアルキル部分（ここで該３〜１２員シクロアルキル部分は、任意選択により、線状または分枝の、飽和または不飽和の、未置換−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を介して結合している）、または、
飽和または不飽和の、未置換かまたは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、及び−ＣＯ２ＣＨ３からなる群より互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている、３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分（ここで該３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分は、任意選択により、線状または分枝の、飽和または不飽和の、未置換−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を介して結合している）を意味し、
あるいは、
Ｒ１とＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒に環を形成し、−（ＣＨ２）３−６−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−、または−（ＣＨ２）２−ＮＲＡ−（ＣＨ２）２−を意味し、ここでＲＡは、−Ｈか、あるいは、線状または分枝の、飽和または不飽和の、未置換かまたは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、及び−Ｉからなる群より互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている−Ｃ１−Ｃ６−アルキルを意味し、
好ましくは、Ｒ１とＲ２は同時に−Ｈを意味しないという条件であり、
Ｒ３は、
線状または分枝の、飽和または不飽和の、未置換、単置換、または多置換−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、
飽和または不飽和の、未置換、単置換、または多置換３〜１２員シクロアルキル部分（ここで該３〜１２員シクロアルキル部分は、任意選択により、線状または分枝の、飽和または不飽和の、未置換、単置換、または多置換−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を介して結合している）、
飽和または不飽和の、未置換、単置換、または多置換３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分（ここで該３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分は、任意選択により、線状または分枝の、飽和または不飽和の、未置換、単置換、または多置換−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を介して結合している）、
未置換、単置換、または多置換６〜１４員アリール部分（ここで該６〜１４員アリール部分は、任意選択により、線状または分枝の、飽和または不飽和の、未置換、単置換、または多置換−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を介して結合している）、または、
未置換、単置換、または多置換５〜１４員ヘテロアリール部分（ここで該５〜１４員ヘテロアリール部分は、任意選択により、線状または分枝の、飽和または不飽和の、未置換、単置換、または多置換−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を介して結合している）を意味し、
Ｒ４は、
−Ｈ、
線状または分枝の、飽和または不飽和の、未置換、単置換、または多置換−Ｃ１−Ｃ６−アルキル（ここで該−Ｃ１−Ｃ６−アルキルは、任意選択により、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、または−Ｓ（＝Ｏ）２−を介して結合している）；
飽和または不飽和の、未置換、単置換、または多置換３〜１２員シクロアルキル部分（ここで該３〜１２員シクロアルキル部分は、任意選択により、線状または分枝の、飽和または不飽和の、未置換、単置換、または多置換−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を介して結合しているか、または、該３〜１２員シクロアルキル部分は、任意選択により、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、または−Ｓ（＝Ｏ）２−を介して結合している）、
飽和または不飽和の、未置換、単置換、または多置換３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分（ここで該３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分は、任意選択により、線状または分枝の、飽和または不飽和の、未置換、単置換、または多置換−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を介して結合しているか、または、該３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分は、任意選択により、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、または−Ｓ（＝Ｏ）２−を介して結合している）、
未置換、単置換、または多置換６〜１４員アリール部分（ここで該６〜１４員アリール部分は、任意選択により、線状または分枝の、飽和または不飽和の、未置換、単置換、または多置換−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を介して結合しているか、または、該６〜１４員アリール部分は、任意選択により、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、または−Ｓ（＝Ｏ）２−を介して結合している）、または、
未置換、単置換、または多置換５〜１４員ヘテロアリール部分（ここで該５〜１４員ヘテロアリール部分は、任意選択により、線状または分枝の、飽和または不飽和の、未置換、単置換、または多置換−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を介して結合しているか、または、該５〜１４員ヘテロアリール部分は、任意選択により、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、または−Ｓ（＝Ｏ）２−を介して結合している）を意味し、
Ｒ５は、
−Ｈ、
線状または分枝の、飽和または不飽和の、未置換、単置換、または多置換−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、
飽和または不飽和の、未置換、単置換、または多置換３〜１２員シクロアルキル部分（ここで該３〜１２員シクロアルキル部分は、任意選択により、線状または分枝の、飽和または不飽和の、未置換、単置換、または多置換−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を介して結合している）、
飽和または不飽和の、未置換、単置換、または多置換３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分（ここで該３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分は、任意選択により、線状または分枝の、飽和または不飽和の、未置換、単置換、または多置換−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を介して結合している）、または、
一般式（Ｘ）
【００１７】
【化２】
2019501932.tif 000003
の部分を意味し、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０は、互いに独立して−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、あるいは、線状または分枝の、飽和または不飽和の、未置換、単置換、または多置換−Ｃ１−Ｃ６−アルキルを意味し、
ここで「単置換または（もしくは）多置換されている」は、１つ以上の水素原子が、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）１−３０−Ｈ、−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）１−３０−ＣＨ３、＝Ｏ、−ＯＲ２１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＯ２、−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１−（ＣＨ２）１−６−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、−ＮＲ２１−（ＣＨ２）１−６−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、−ＮＲ２３−（ＣＨ２）１−６−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、−ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２２、−ＮＲ２３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−ＳＲ２１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ２１、及び−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２１Ｒ２２からなる群より互いに独立して選択される置換基で置換されていることを意味し、
ここで
Ｒ２１、Ｒ２２、及びＲ２３は、互いに独立して、
−Ｈ、
線状または分枝の、飽和または不飽和の、未置換かまたは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、及び−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群より互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、
飽和または不飽和の、未置換３〜１２員シクロアルキル部分（ここで該３〜１２員シクロアルキル部分は、任意選択により、線状または分枝の、飽和または不飽和の、未置換かまたは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル及び−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群より互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を介して結合している）、
飽和または不飽和の、未置換３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分（ここで該３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分は、任意選択により、線状または分枝の、飽和または不飽和の、未置換かまたは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及び−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群より互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を介して結合している）、
未置換、単置換、または多置換６〜１４員アリール部分（ここで該６〜１４員アリール部分は、任意選択により、線状または分枝の、飽和または不飽和の、未置換かまたは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及び−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群より互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を介して結合している）、
未置換、単置換、または多置換５〜１４員ヘテロアリール部分（ここで該５〜１４員ヘテロアリール部分は、任意選択により、線状または分枝の、飽和または不飽和の、未置換かまたは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及び−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群より互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を介して結合している）を意味し、
あるいは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２３−（ＣＨ２）１−６−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２１Ｒ２２中のＲ２１及びＲ２２は、それらが結合している窒素原子と一緒に環を形成し、−（ＣＨ２）３−６−；−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−；または−（ＣＨ２）２−ＮＲＢ−（ＣＨ２）２−を意味し、ここでＲＢは、−Ｈか、あるいは、線状または分枝の、飽和または不飽和の、未置換かまたは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、及び−Ｉからなる群より互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている−Ｃ１−Ｃ６−アルキルを意味する）の８−アミノ−２−オキソ−１，３−ジアザ−スピロ−［４．５］−デカン誘導体、またはその生理的に許容される塩に関する。
【００１８】
好ましくは、アリールには、限定ではないが、フェニル及びナフチルが含まれる。好ましくは、ヘテロアリールには、限定ではないが、−１，２−ベンゾジオキソール、−ピラジニル、−ピリダジニル、−ピリジニル、−ピリミジニル、−チエニル、−イミダゾリル、−ベンゾイミダゾリル、−チアゾリル、−１，３，４−チアジアゾリル、−ベンゾチアゾリル、−オキサゾリル、−ベンゾオキサゾリル、−ピラゾリル、−キノリニル、−イソキノリニル、−キアノゾリニル、−インドリル、−インドリニル、−ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾリル、−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、または−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニルが含まれる。好ましくは、シクロアルキルには、限定ではないが、−シクロプロピル、−シクロブチル、−シクロペンチル、及び−シクロヘキシルが含まれる。好ましくは、ヘテロシクロアルキルには、限定ではないが、−アジリジニル、−アゼチジニル、−ピロリジニル、−ピペリジニル、−ピペラジニル、−モルホリニル、−スルファモルホリニル、−オキシリジニル、−オキセタニル、−テトラヒドロピラニル、及び−ピラニルが含まれる。
【００１９】
ある部分が、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−または−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−などの不斉基を介して結合している場合、該不斉基は、どちらの方向に配置されていてもよい。例えば、Ｒ４が−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−を介してコア構造に結合している場合、その配置はＲ４−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−コアでもコア−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ４でもよい。
【００２０】
本発明による化合物の好ましい実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０は、互いに独立して、−Ｈ、−Ｆ、−ＯＨ、または−Ｃ１−Ｃ６−アルキルを意味し、好ましくは−Ｈを意味する。
【００２１】
本発明による化合物のある好ましい実施形態では、Ｒ１は−Ｈを意味し、Ｒ２は、線状または分枝の、飽和または不飽和の、未置換、単置換、または多置換−Ｃ１−Ｃ６−アルキルを意味する。好ましくは、Ｒ１は−Ｈを意味し、Ｒ２は−ＣＨ３を意味する。
【００２２】
本発明による化合物の別の好ましい実施形態では、Ｒ１は−ＣＨ３を意味し、Ｒ２は、線状または分枝の、飽和または不飽和の、未置換、単置換、または多置換−Ｃ１−Ｃ６−アルキルを意味する。好ましくは、Ｒ１は−ＣＨ３を意味し、Ｒ２は−ＣＨ３を意味する。
【００２３】
本発明による化合物のさらに別の好ましい実施形態では、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒に環を形成し、−（ＣＨ２）３−６−を意味する。好ましくは、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒に環を形成し、−（ＣＨ２）３−を意味する。
【００２４】
さらに別の好ましい実施形態では、
−Ｒ１は、−Ｈまたは−ＣＨ３を意味し、
−Ｒ２は、飽和または不飽和の、未置換３〜１２員シクロアルキル部分を意味し、ここで該３〜１２員シクロアルキル部分は、未置換−ＣＨ２−を介して結合し、好ましくは−ＣＨ２−シクロアルキル、−ＣＨ２−シクロブチル、または−ＣＨ２−シクロペンチルであり、あるいは、Ｒ２は、飽和または不飽和の、未置換３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分を意味し、ここで該３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分は、未置換−ＣＨ２−を介して結合し、好ましくは−ＣＨ２−オキセタニルまたは−ＣＨ２−テトラヒドロフラニルである。
【００２５】
本発明による化合物のある好ましい実施形態では、Ｒ３は、線状または分枝の、飽和または不飽和の、未置換、単置換、または多置換−Ｃ１−Ｃ６−アルキルを意味する。好ましくは、Ｒ３は、線状または分枝の、飽和または不飽和の、未置換かまたは−ＯＣＨ３で単置換されている−Ｃ１−Ｃ６−アルキルを意味する。
【００２６】
本発明による化合物の別の好ましい実施形態では、Ｒ３は未置換、単置換、または多置換６〜１４員アリール部分を意味し、任意選択により線状または分枝の、飽和または不飽和の、未置換−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を介して結合している。好ましい実施形態では、Ｒ３は、未置換、単置換、または多置換−フェニルを意味する。より好ましくは、Ｒ３は、未置換か、または−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、もしくは−ＯＣＨ２ＯＣＨ３で、好ましくは−Ｆで単置換もしくは二置換されている−フェニルを意味する。別の好ましい実施形態ではＲ３は、未置換、単置換、または多置換−ベンジルを意味する。より好ましくは、Ｒ３は、未置換か、または−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、もしくは−ＯＣＨ２ＯＣＨ３で、好ましくは−Ｆで単置換もしくは二置換されている−ベンジルを意味する。
【００２７】
本発明による化合物のさらに別の好ましい実施形態では、Ｒ３は、未置換、単置換、または多置換５〜１４員ヘテロアリール部分を意味する。好ましくは、Ｒ３は、その都度、未置換、単置換、または多置換−チエニルまたは−ピリジニルを意味する。より好ましくは、Ｒ３は、その都度、未置換かまたは−Ｆ、−Ｃｌ、もしくは−ＣＨ３で単置換されている−チエニル、−ピリジニル、−イミダゾリル、またはベンゾイミダゾリルを意味する。
【００２８】
本発明による化合物のある好ましい実施形態では、Ｒ４は−Ｈを意味する。
【００２９】
本発明による化合物の別の好ましい実施形態では、Ｒ４は、線状または分枝の、飽和または不飽和の、未置換、単置換、または多置換−Ｃ１−Ｃ６−アルキルを意味する。好ましくは、Ｒ４は、線状または分枝の、飽和または不飽和の、未置換か、または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＯＣＦ３、−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）１−３０−Ｈ、−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）１−３０−ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ４−アルキレン−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ４−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４−アルキル、及び−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群より選択される置換基で、もしくは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２で（ここでＲ２１とＲ２２は、それらが結合している窒素原子と一緒に環を形成し、−（ＣＨ２）３−６−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−、または−（ＣＨ２）２−ＮＲＢ−（ＣＨ２）２−を意味し、ここでＲＢは、−Ｈまたは−Ｃ１−Ｃ６−アルキルを意味する）、もしくは、飽和または不飽和の、未置換かまたは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、もしくは−ＯＨで単置換されている−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−３〜１２員シクロアルキルで、もしくは、飽和または不飽和の、未置換かまたは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、もしくは−ＯＨで単置換されている−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−３〜１２員ヘテロシクロアルキルで、単置換されている、−Ｃ１−Ｃ６−アルキルを意味する。より好ましくは、Ｒ４は、線状または分枝の、飽和または不飽和の、未置換かまたは−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルもしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２で単置換されている−Ｃ１−Ｃ６−アルキルを意味する。
【００３０】
本発明による化合物のさらに別の好ましい実施形態では、Ｒ４は、飽和または不飽和の、未置換、単置換、または多置換３〜１２員シクロアルキル部分を意味し、ここで該３〜１２員シクロアルキル部分は、線状または分枝の、飽和または不飽和の、未置換、単置換、または多置換−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を介して結合している。好ましくは、Ｒ４は、飽和または不飽和の、未置換、単置換、または多置換３〜１２員シクロアルキル部分を意味し、ここで該３〜１２員シクロアルキル部分は−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−を介して結合している。より好ましくは、Ｒ４は、飽和または不飽和の、未置換かまたは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４−アルキル、及び−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群より互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている３〜１２員シクロアルキル部分を意味し、ここで該３〜１２員シクロアルキル部分は−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−を介して結合している。
【００３１】
本発明による化合物のある好ましい実施形態では、Ｒ４は、飽和または不飽和の、未置換、単置換、または多置換３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分を意味し、ここで該３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分は、線状または分枝の、飽和または不飽和の、未置換、単置換、または多置換−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を介して結合している。好ましくは、Ｒ４は、飽和または不飽和の、未置換、単置換、または多置換３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分を意味し、ここで該３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分は、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−を介して結合している。より好ましくは、Ｒ４は、その都度、未置換かまたは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４−アルキル、及び−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群より互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている−オキセタニル、−テトラヒドロフラニル、または−テトラヒドロピラニルを意味し、ここで該−オキセタニル、−テトラヒドロフラニル、または−テトラヒドロピラニルは、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−を介して結合している。
【００３２】
本発明による化合物のさらに別の好ましい実施形態では、Ｒ４は、未置換、単置換、または多置換６〜１４員アリール部分を意味し、ここで該６〜１４員アリール部分は、線状または分枝の、飽和または不飽和の、未置換、単置換、または多置換−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を介して結合している。好ましくは、Ｒ４は、未置換、単置換、または多置換−フェニルを意味し、ここで該−フェニルは、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−を介して結合している。より好ましくは、Ｒ４は、未置換かまたは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４−アルキル、及び−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群より互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている−フェニルを意味し、ここで該−フェニルは、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−を介して結合している。
【００３３】
本発明による化合物のさらに好ましい実施形態では、Ｒ４は、未置換、単置換、または多置換５〜１４員ヘテロアリール部分を意味し、ここで該５〜１４員ヘテロアリール部分は、線状または分枝の、飽和または不飽和の、未置換、単置換、または多置換−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を介して結合している。好ましくは、Ｒ４は、未置換、単置換、または多置換５〜１４員ヘテロアリール部分を意味し、ここで該−フェニルは、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−を介して結合している。より好ましくは、Ｒ４は、その都度、未置換かまたは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４−アルキル、及び−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群より互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている−ピリジニル、−ピリミジニル、−ピラジニル、または−ピラゾリニルを意味し、ここで該−ピリジニル、−ピリミジニル、−ピラジニル、または−ピラゾリニルは、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−を介して結合している。
【００３４】
本発明による化合物のある好ましい実施形態では、Ｒ５は−Ｈを意味する。
【００３５】
本発明による化合物の別の好ましい実施形態では、Ｒ５は、線状または分枝の、飽和または不飽和の、未置換かまたは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）１−３０−Ｈ、−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）１−３０−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４−アルキル、及び−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群より互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている−Ｃ１−Ｃ６−アルキルを意味する。好ましくは、Ｒ５は、線状または分枝の、飽和または不飽和の、未置換かまたは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）１−３０−Ｈ、−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）１−３０−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４−アルキル、もしくは−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−Ｃ４−アルキルで単置換されている−Ｃ１−Ｃ６−アルキルを意味する。
【００３６】
より好ましくは、
（ｉ）Ｒ５は、線状または分枝の、飽和または不飽和の、未置換かまたは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）１−３０−Ｈ、−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）１−３０−ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４−アルキルもしくは−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−Ｃ４−アルキルで単置換されている−Ｃ１−Ｃ６−アルキルを意味し、あるいは、
（ｉｉ）Ｒ５は、線状または分枝の、飽和または不飽和の、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ４−アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２で単置換されている−Ｃ３−Ｃ６−アルキルを意味する。
【００３７】
本発明による化合物の別の好ましい実施形態では、Ｒ５は、飽和または不飽和の、未置換かまたは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＯＨ、−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）１−３０−Ｈ、−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）１−３０−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１Ｃ４−アルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４−アルキル、及び−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群より互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている３〜１２員シクロアルキル部分を意味し、ここで該３〜１２員シクロアルキル部分は、任意選択により、線状または分枝の、飽和または不飽和の、未置換−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を介して結合している。
【００３８】
本発明による化合物のある好ましい実施形態では、Ｒ５は、飽和または不飽和の、未置換かまたは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＯＨ、−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）１−３０−Ｈ、−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）１−３０−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１Ｃ４−アルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４−アルキル、及び−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群より互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分を意味し、ここで該３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分は、任意選択により、線状または分枝の、飽和または不飽和の、未置換−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を介して結合している。好ましくは、Ｒ５は、その都度、未置換かまたは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４−アルキル、及び−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群より互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている−オキセタニル、−テトラヒドロフラニル、−テトラヒドロピラニル、−ピペリジニル、−ピペラジニル、−モルホリニル、または−チオモルホリニルを意味し、ここで該−オキセタニル、−テトラヒドロフラニル、−テトラヒドロピラニル、−ピペリジニル、−ピペラジニル、−モルホリニル、または−チオモルホリニルは、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−を介して結合している。
【００３９】
本発明による化合物のある好ましい実施形態では、Ｒ５は、
−Ｈ、
線状または分枝の、飽和または不飽和の、未置換かまたは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）１−３０−Ｈ、−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）１−３０−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群より互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、または、
飽和または不飽和の、未置換かまたは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）１−３０−Ｈ、−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）１−３０−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ピリジル、−チアゾリル、−Ｎ−メチルジアゾリル、−ピリジル、−ピリミジニル、及び−ピリダジニルからなる群より互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている３〜１２員シクロアルキル（ここで該３〜１２員シクロアルキル部分は、任意選択により、線状または分枝の、飽和または不飽和の、未置換−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を介して結合している）、または、
飽和または不飽和の、未置換かまたは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）１−３０−Ｈ、−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）１−３０−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ピリジル、−チアゾリル、−Ｎ−メチルジアゾリル、−ピリジル、−ピリミジニル、及び−ピリダジニルからなる群より互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている３〜１２員ヘテロシクロアルキル（ここで該３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分は、任意選択により、線状または分枝の、飽和または不飽和の、未置換−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を介して結合している）を意味する。
【００４０】
好ましい実施形態では、本発明による化合物は、一般式（ＩＩ−Ａ）〜（ＶＩＩＩ−Ｃ）
【００４１】
【化３】
2019501932.tif 000004
2019501932.tif 000005
2019501932.tif 000006
（式中、その都度、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、先に定義したとおりであり、
ＲＣは、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−ＣＮ、または−Ｃ１−Ｃ４−アルキルを意味し、好ましくは−Ｈまたは−ＯＨを意味し、
ＲＤは−Ｈまたは−Ｆを意味する）のいずれかの構造またはその生理的に許容される塩を有する。
【００４２】
好ましくは、一般式（Ｉ）の化合物、または一般式（ＩＩ−Ａ）〜（ＶＩＩＩ−Ｃ）の化合物のいずれかにおいて、Ｒ５は、
【００４３】
【化４】
2019501932.tif 000007
2019501932.tif 000008
2019501932.tif 000009
2019501932.tif 000010
からなる群より選択される。
【００４４】
本発明による化合物の特に好ましい実施形態では、
Ｒ１は、−Ｈまたは−ＣＨ３を意味し、
Ｒ２は、線状または分枝の、飽和の、未置換−Ｃ１−Ｃ６−アルキルを意味し、
Ｒ３は、その都度、未置換かまたは−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、ＳＯＣＨ３、及びＳＯ２ＣＨ３からなる群より互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている−フェニル、−チエニル、または−ピリジニルを意味し、あるいは、
Ｒ４は、
−Ｈ、
線状または分枝の、飽和の、未置換かまたは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、及び−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群より互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、
未置換かまたは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群より互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている３〜６員シクロアルキル（ここで該３〜６員シクロアルキルは、−Ｃ１−Ｃ６−アルキレンを介して結合している）、
飽和または不飽和の、未置換かまたは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群より互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている３〜１２員ヘテロシクロアルキル（ここで該３〜１２員ヘテロシクロアルキルは、任意選択により、未置換かまたは＝Ｏで置換されている−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を介して結合している）、
未置換かまたは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群より互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている６〜１４員アリール（ここで該６〜１４員アリールは、任意選択により、−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−または−Ｓ（＝Ｏ）２−を介して結合している）を意味し、
Ｒ５は、
−Ｈ、
線状または分枝の、飽和または不飽和の、未置換かまたは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）１−３０−Ｈ、−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）１−３０−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群より互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、または、
飽和または不飽和の、未置換かまたは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）１−３０−Ｈ、−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）１−３０−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ピリジル、−ピリジル、−ピリミジニル、及び−ピリダジニルからなる群より互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている３〜１２員ヘテロシクロアルキル（ここで該３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分は、任意選択により、線状または分枝の、飽和または不飽和の、未置換−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を介して結合している）を意味し、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０は、−Ｈを意味する。
【００４５】
本発明による化合物の特に好ましい実施形態では、
Ｒ１は、−Ｈまたは−ＣＨ３を意味し、及び／または、
Ｒ２は、線状または分枝の、飽和の、未置換−Ｃ１−Ｃ６−アルキルを意味し、好ましくはＲ２は、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３を意味し、より好ましくは、Ｒ１とＲ２はどちらも−ＣＨ３を意味し、及び／または、
Ｒ３は、その都度、未置換かまたは−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、ＳＯＣＨ３、及びＳＯ２ＣＨ３からなる群より互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている−フェニル、−チエニル、または−ピリジニルを意味し、好ましくは、Ｒ３は、その都度、未置換かまたは−Ｆで置換されている−フェニル、−チエニル、または−ピリジニルを意味し、より好ましくは、Ｒ３は未置換フェニルを意味し、及び／または、
Ｒ４は、
−Ｈ、
線状または分枝の、飽和の、未置換かまたは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群より互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、または、
未置換かまたは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群より互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている３〜６員シクロアルキル（ここで該３〜６員シクロアルキルは、−Ｃ１−Ｃ６−アルキレンを介して結合しており、好ましくは、Ｒ４は、未置換かまたは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群より互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている３〜６員シクロアルキルを意味し、ここで該３〜６員シクロアルキルは、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−を介して結合しており、より好ましくは、Ｒ４は、未置換かまたは−ＯＨで単置換されている−シクロブチルを意味し、ここで該−シクロブチルは−ＣＨ２−を介して結合している）を意味し、
Ｒ５は、
線状または分枝の、飽和または不飽和の、未置換かまたは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）１−３０−Ｈ、−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）１−３０−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４−アルキル、及び−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群より互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている−Ｃ１−Ｃ６−アルキル（好ましくは、Ｒ５は、線状または分枝の、飽和または不飽和の、未置換かまたは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）１−３０−Ｈ、−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）１−３０−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４−アルキル、もしくは−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−Ｃ４−アルキルで単置換されている−Ｃ１−Ｃ６−アルキルを意味する）、または、
飽和または不飽和の、未置換かまたは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）１−３０−Ｈ、−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）１−３０−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４−アルキル、及び−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群より互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている３〜１２員ヘテロシクロアルキル（ここで該３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分は、任意選択により、線状または分枝の、飽和または不飽和の、未置換−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を介して結合しており、好ましくは、Ｒ５は、その都度、未置換かまたは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４−アルキル、及び−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群より互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている−オキセタニル、−テトラヒドロフラニル、−テトラヒドロピラニル、−ピペリジニル、−ピペラジニル、−モルホリニル、または−チオモルホリニルを意味し、ここで該−オキセタニル、−テトラヒドロフラニル、−テトラヒドロピラニル、−ピペリジニル、−ピペラジニル、−モルホリニル、または−チオモルホリニルは、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−を介して結合している）を意味し、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０は、−Ｈを意味する。
【００４６】
本発明による好ましい化合物は、
【００４７】
【表１】
2019501932.tif 000011
2019501932.tif 000012
2019501932.tif 000013
2019501932.tif 000014
2019501932.tif 000015
からなる群及びその生理的に許容される塩より選択される。
【００４８】
本発明においては、特に別途明言しない限り、「−Ｃ１−Ｃ４−アルキル」、「−Ｃ１−Ｃ６−アルキル」及び他のあらゆるアルキル残基は、線状または分枝、飽和または不飽和の場合がある。線状飽和アルキルとしては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、及びｎ−ヘキシルが挙げられる。分枝飽和アルキルの例としては、限定ではないが、イソ−プロピル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。線状不飽和アルキルの例としては、限定ではないが、ビニル、プロペニル、アリル、及びプロパルギルが挙げられる。
【００４９】
本発明においては、特に別途明言しない限り、「−Ｃ１−Ｃ４−アルキル」、「−Ｃ１−Ｃ６−アルキル」及び他のあらゆるアルキル残基は、未置換、単置換、または多置換の場合がある。置換アルキルの例としては、限定ではないが、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、及び−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２が挙げられる。
【００５０】
本発明においては、特に別途明言しない限り、「−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−」、「−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン」及び他のあらゆるアルキレン残基は、未置換、単置換、または多置換の場合がある。飽和アルキレンの例としては、限定ではないが、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）−、Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、及び−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−が挙げられる。不飽和アルキレンの例としては、限定ではないが、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、及び−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ≡Ｃ−が挙げられる。
【００５１】
本発明においては、特に別途明言しない限り、「−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−」、「−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン」及び他のあらゆるアルキレン残基は、未置換、単置換、または多置換の場合がある。置換−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−の例としては、限定ではないが、−ＣＨＦ−、−ＣＦ２−、−ＣＨＯＨ−、及び−Ｃ（＝Ｏ）−が挙げられる。
【００５２】
本発明においては、各部分は、−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を介して結合していてもよく、すなわち各部分は、一般式（Ｉ）の化合物のコア構造に直接結合していなくてもよく、一般式（Ｉ）の化合物のコア構造またはその末端に−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−リンカーを介して結合していてもよい。
【００５３】
本発明においては、「３〜１２員シクロアルキル部分」は、３〜１２環炭素原子を含むが環内にヘテロ原子は含まない、非芳香族の単環、二環、または三環部分を意味する。本発明による好ましい飽和３〜１２員シクロアルキル部分の例としては、限定ではないが、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、ヒドリンダン、及びデカリンが挙げられる。本発明による好ましい不飽和３〜１２員シクロアルキル部分の例としては、限定ではないが、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロペンタジエン、シクロヘキセン、１，３−シクロヘキサジエン、及び１，４−シクロヘキサジエンが挙げられる。本発明による化合物の末端に結合している３〜１２員シクロアルキル部分は、任意選択により、飽和もしくは不飽和の、未置換、単置換、もしくは多置換３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分と、及び／または未置換、単置換、もしくは多置換６〜１４員アリール部分と、及び／または未置換、単置換、もしくは多置換５〜１４員ヘテロアリール部分と縮合していてもよい。これらの状況下で、縮合部分の環原子は、３〜１２員シクロアルキル部分の３〜１２環原子には含まれない。３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分と縮合している３〜１２員シクロアルキル部分の例としては、限定ではないが、オクタヒドロ−１Ｈ−インドール、デカヒドロキノリン、デカヒドロイソキノリン、オクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン、及びデカヒドロキノキサリンが挙げられ、これらはその都度３〜１２員シクロアルキル部分を介して結合している。６〜１４員アリール部分と縮合している３〜１２員シクロアルキル部分の例としては、限定ではないが、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン及びテトラリンが挙げられ、これらはその都度３〜１２員シクロアルキル部分を介して結合している。５〜１４員ヘテロアリール部分と縮合している３〜１２員シクロアルキル部分の例としては、限定ではないが、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン及び５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリンが挙げられ、これらはその都度３〜１２員シクロアルキル部分を介して結合している。
【００５４】
本発明においては、３〜１２員シクロアルキル部分は、任意選択により、−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を介して結合していてもよく、すなわち３〜１２員シクロアルキル部分は、一般式（Ｉ）の化合物に直接結合していなくてもよく、−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−リンカーを介して結合していてもよい。例としては、限定ではないが、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロブチル、−ＣＨ２−シクロペンチル、−ＣＨ２−シクロヘキシル、−ＣＨ２ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２−シクロブチル、−ＣＨ２ＣＨ２−シクロペンチル、及び−ＣＨ２ＣＨ２−シクロヘキシルが挙げられる。
【００５５】
本発明においては、特に別途明言しない限り、３〜１２員シクロアルキル部分は、未置換、単置換、または多置換の場合がある。置換３〜１２員シクロアルキル部分の例としては、限定ではないが、−ＣＨ２−１−ヒドロキシ−シクロブチルが挙げられる。
【００５６】
本発明においては、「３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分」は、３〜１２環原子を含む非芳香族の単環、二環、または三環部分を意味し、ここで各環は互いに独立して、窒素、酸素、及び硫黄からなる群より互いに独立して選択される、１つ、２つ、３つ、４つ、またはそれ以上のヘテロ原子を含むが、硫黄は酸化硫黄（Ｓ（＝Ｏ）または（Ｓ（＝Ｏ）２）であってもよく、残りの環原子は炭素原子であり、二環または三環系は共通のヘテロ原子（複数可）を共有していてもよい。本発明における好ましい飽和３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分の例としては、限定ではないが、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、トリアゾリジン、テトラゾリジン、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、チイラン、チエタン、テトラヒドロチオフェン、ジアゼパン、オキサゾリジン、イソキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、チアジアゾリジン、モルホリン、チオモルホリンが挙げられる。本発明における好ましい不飽和３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分の例としては、限定ではないが、オキサゾリン、ピラゾリン、イミダゾリン、イソキサゾリン、チアゾリン、イソチアゾリン、及びジヒドロピランが挙げられる。本発明による化合物の末端に結合している３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分は、任意選択により、飽和もしくは不飽和の、未置換、単置換、もしくは多置換３〜１２員シクロアルキル部分と、及び／または未置換、単置換、もしくは多置換６〜１４員アリール部分と、及び／または未置換、単置換、もしくは多置換５〜１４員ヘテロアリール部分と、縮合していてもよい。これらの状況下で、縮合部分の環原子は、３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分の３〜１２環原子に含まれない。３〜１２員シクロアルキル部分と縮合している３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分の例としては、限定ではないが、オクタヒドロ−１Ｈ−インドール、デカヒドロキノリン、デカヒドロイソキノリン、オクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン、及びデカヒドロキノキサリンが挙げられ、これらはその都度、３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分を介して結合している。６〜１４員アリール部分と縮合している３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分の例としては、限定ではないが１，２，３，４−テトラヒドロキノリンが挙げられ、これは３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分を介して結合している。５〜１４員ヘテロアリール部分と縮合している３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分の例としては、限定ではないが、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジンが挙げられ、これは３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分を介して結合している。
【００５７】
本発明においては、３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分は、任意選択により、−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を介して結合していてもよく、すなわち３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分は、一般式（Ｉ）の化合物に直接結合していなくてもよく、−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−リンカーを介して結合していてもよい。該リンカーは、３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分の炭素環原子に、またはヘテロ環原子に結合していてもよい。例としては、限定ではないが、−ＣＨ２−オキセタン、−ＣＨ２−ピロリジン、−ＣＨ２−ピペリジン、−ＣＨ２−モルホリン、−ＣＨ２ＣＨ２−オキセタン、−ＣＨ２ＣＨ２−ピロリジン、−ＣＨ２ＣＨ２−ピペリジン、及び−ＣＨ２ＣＨ２−モルホリンが挙げられる。
【００５８】
本発明においては、特に別途明言しない限り、３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分は、未置換、単置換、または多置換の場合がある。置換３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分の例としては、限定ではないが、２−カルボキサミド−Ｎ−ピロリジニル−、３，４−ジ−ヒドロキシ−Ｎ−ピロリジニル、３−ヒドロキシ−Ｎ−ピリミジニル、３，４−ジ−ヒドロキシ−Ｎ−ピリミジニル、３−オキソ−Ｎ−ピペラジニル、−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニルジオキシド、及びチオモルホリニルジオキシドが挙げられる。
【００５９】
本発明においては、「６〜１４員アリール部分」は、６〜１４環炭素原子を含むが、環内にヘテロ原子は含まない、芳香族の単環、二環、または三環部分を意味する。本発明による好ましい６〜１４員アリール部分の例としては、限定ではないが、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、及びフェナントレンが挙げられる。本発明による化合物の末端に結合している６〜１４員アリール部分は、任意選択により、飽和もしくは不飽和の、未置換、単置換、もしくは多置換３〜１２員シクロアルキル部分と、及び／または飽和もしくは不飽和の、未置換、単置換、もしくは多置換３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分と、及び／または未置換、単置換、もしくは多置換５〜１４員ヘテロアリール部分と、縮合していてもよい。これらの状況下で、縮合部分の環原子は、６〜１４員ヘテロシクロアルキル部分の６〜１４環炭素原子に含まれない。３〜１２員シクロアルキル部分と縮合している６〜１４員アリール部分の例としては、限定ではないが、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン及びテトラリンが挙げられ、これらはその都度、６〜１４員アリール部分を介して結合している。３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分と縮合している６〜１４員アリール部分の例としては、限定ではないが、１，２，３，４−テトラヒドロキノリンが挙げられ、これは６〜１４員アリール部分を介して結合している。５〜１４員ヘテロアリール部分と縮合している６〜１４員アリール部分の例としては、限定ではないが、キノリン、イソキノリン、フェナジン、及びフェノキサジン（ｐｈｅｎｏｘａｃｉｎｅ）が挙げられ、これらはその都度、６〜１４員アリール部分を介して結合している。
【００６０】
本発明においては、６〜１４員アリール部分は、任意選択により、−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を介して結合していてもよく、すなわち６〜１４員アリール部分は、一般式（Ｉ）の化合物に直接結合していなくてもよく、−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−リンカーを介して結合していてもよい。該リンカーは、６〜１４員アリール部分の炭素環原子に、またはヘテロ環原子に結合していてもよい。例としては、限定ではないが、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５、及び−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ６Ｈ５が挙げられる。
【００６１】
本発明においては、特に別途明言しない限り、６〜１４員アリール部分は、未置換、単置換、または多置換の場合がある。置換６〜１４員アリール部分の例としては、限定ではないが、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２−メトキシフェニル、及び３−メトキシフェニルが挙げられる。
【００６２】
本発明においては、「５〜１４員ヘテロアリール部分」は、６〜１４環原子を含む芳香族の単環、二環、または三環部分を意味し、ここで各環は互いに独立して、窒素、酸素、及び硫黄からなる群より互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、４つ、またはそれ以上のヘテロ原子を含むが、残りの環原子は炭素原子であり、二環または三環系は共通のヘテロ原子（複数可）を共有していてもよい。本発明による好ましい５〜１４員ヘテロアリール部分の例としては、限定ではないが、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾ−ル、イソチアゾ−ル、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、インドリシン（ｉｎｄｏｌｉｃｉｎｅ）、９Ｈ−キノリシン（ｃｈｉｎｏｌｉｃｉｎｅ）、１，８−ナフチリジン、プリン、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、及びプテリジンが挙げられる。本発明による化合物の末端に結合している５〜１４員ヘテロアリール部分は、任意選択により、飽和もしくは不飽和の、未置換、単置換、もしくは多置換３〜１２員シクロアルキル部分と、及び／または飽和もしくは不飽和の、未置換、単置換、もしくは多置換３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分と、及び／または未置換、単置換、もしくは多置換６〜１４員アリール部分と、縮合していてもよい。これらの状況下で、縮合部分の環原子は、６〜１４員ヘテロシクロアルキル部分の６〜１４環炭素原子に含まれない。３〜１２員シクロアルキル部分と縮合している５〜１４員ヘテロアリール部分の例としては、限定ではないが、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン及び５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリンが挙げられ、これらはその都度５〜１４員ヘテロアリール部分を介して結合している。３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分と縮合している５〜１４員ヘテロアリール部分の例としては、限定ではないが、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジンが挙げられ、これは５〜１４員ヘテロアリール部分を介して結合している。６〜１４員アリール部分と縮合している５〜１４員ヘテロアリール部分の例としては、限定ではないが、キノリン、イソキノリン、フェナジン、及びフェノキサジン（ｐｈｅｎｏｘａｃｉｎｅ）が挙げられ、これらはその都度５〜１４員ヘテロアリール部分を介して結合している。
【００６３】
本発明においては、５〜１４員ヘテロアリール部分は、任意選択により、−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を介して結合していてもよく、すなわち５〜１４員ヘテロアリール部分は、一般式（Ｉ）の化合物に直接結合していなくてもよく、−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−リンカーを介して結合していてもよい。該リンカーは、５〜１４員ヘテロアリール部分の炭素環原子に、またはヘテロ環原子に結合していてもよい。例としては、限定ではないが、−ＣＨ２−オキサゾール、−ＣＨ２−イソキサゾール、−ＣＨ２−イミダゾール、−ＣＨ２−ピリジン、−ＣＨ２−ピリミジン、−ＣＨ２−ピリダジン、−ＣＨ２ＣＨ２−オキサゾール、−ＣＨ２ＣＨ２−イソキサゾール、−ＣＨ２ＣＨ２−イミダゾール、−ＣＨ２ＣＨ２−ピリジン、−ＣＨ２ＣＨ２−ピリミジン、及び−ＣＨ２ＣＨ２−ピリダジンが挙げられる。
【００６４】
本発明においては、特に別途明言しない限り、５〜１４員ヘテロアリール部分は、未置換、単置換、または多置換の場合がある。５〜１４員ヘテロアリール部分の例としては、限定ではないが、２−メトキシ−４−ピリジニル、２−メトキシ−５−ピリジニル、３−メトキシ−４−ピリジニル、３−メトキシ−６−ピリジニル、４−メトキシ−２−ピリジニル、２−メチルスルホニル−５−ピリジニル、３−メチルスルホニル−６−ピリジニル、３−メトキシ−６−ピリダジニル、２−ニトリロ−５−ピリミジニル、４−ヒドロキシ−２−ピリミジニル、４−メトキシ−ピリミジニル、及び２−メトキシ−６−ピラジニルが挙げられる。
【００６５】
好ましくは、本発明による化合物は、一般式（Ｉ’）
【００６６】
【化５】
2019501932.tif 000016
（式中、Ｒ１からＲ５、Ｒ１０からＲ２０は、先に定義したとおり）の構造またはその生理的に許容される塩を有する。
【００６７】
ある好ましい実施形態では、そのように記述されるシス異性体の過剰率は、少なくとも５０％ｄｅ（右旋性）、より好ましくは少なくとも７５％ｄｅ、さらにより好ましくは少なくとも９０％ｄｅ、最も好ましくは少なくとも９５％ｄｅであり、具体的には少なくとも９９％ｄｅである。
【００６８】
好ましくは、本発明による化合物は、一般式（ＩＸ）
【００６９】
【化６】
2019501932.tif 000017
（式中、
ＲＣは、−Ｈまたは−ＯＨを意味し、
Ｒ３は、−フェニルまたは−３−フルオロフェニルを意味し、
Ｒ５は、
線状または分枝の、飽和の、未置換かまたは−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、もしくは−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ４−アルキルで単置換されているＣ１−Ｃ６−アルキル、または、
飽和の、未置換かまたは−ＯＨで置換されている３〜６員ヘテロシクロアルキル（ここで該３〜６員ヘテロシクロアルキルは、任意選択により−ＣＨ２−または−（ＣＨ２）２−を介して結合している）を意味する）
の構造またはその生理的に許容される塩を有する。
【００７０】
好ましくは、３〜６員ヘテロシクロアルキルは、オキセタニル（ｏｘｅｔａｎｌｙ）、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニルからなる群より選択される。
【００７１】
好ましい実施形態では、本発明による化合物は、遊離塩基の形態である。
【００７２】
別の好ましい実施形態では本発明による化合物は、生理的に許容される塩の形態である。
【００７３】
本明細書の目的では、「塩」は、イオン形態をとる、または電荷をもち対イオン（陽イオンまたは陰イオン）と結合している、または溶液中の、あらゆる形態の化合物と理解すべきである。この用語はまた、化合物と他の分子やイオンとの複合体、具体的にはイオン相互作用により結合している複合体を意味するとも理解すべきである。好ましい塩は、生理的に許容される、具体的には陰イオンもしくは酸との生理的に許容される塩、または生理的に許容される酸を用いて形成された塩である。
【００７４】
陰イオンまたは酸との生理的に許容される塩は、何らかの特定の化合物と、無機または有機酸との塩であり、特にヒト及び／または哺乳類で使用する場合に生理的に許容される。特定の酸の生理的に許容される塩の例としては、限定ではないが、塩酸塩、硫酸塩、及び酢酸塩が挙げられる。
【００７５】
本発明はまた、本発明による化合物の同位体異性体も含み、ここで化合物の少なくとも１つの原子が、その原子の同位体で置換されており、この同位体は、自然に広く生じる同位体とは異なる。また、そのような化合物の同位体異性体のあらゆる混合も含む。好ましい同位体は、２Ｈ（重水素）、３Ｈ（トリチウム）、１３Ｃ、及び１４Ｃである。
【００７６】
本発明による特定の化合物は、中枢でも末梢でもまたはその両方でも１種以上のオピオイド受容体（ミュー、デルタ、カッパ、ＮＯＰ／ＯＲＬ−１）からの薬力学的応答の調節に有用である。この薬力学的応答は、該１種以上の受容体の刺激（作動させる）でも阻害（拮抗する）でも、該化合物のおかげであり得る。本発明による特定の化合物は、１種のオピオイド受容体と拮抗できる一方で、１種以上の別の受容体を作動させることもできる。アゴニスト活性を有する本発明による化合物は、完全アゴニストでも部分アゴニストでもよい。
【００７７】
本明細書では、受容体に結合し、内在性リガンドの制御効果を模倣する化合物を、「アゴニスト」と定義する。受容体に結合するが、制御効果を生じず、リガンドが受容体に結合するのを妨害する化合物を、「アンタゴニスト」と定義する。
【００７８】
特定の実施形態では、本発明による化合物は、ミュー・オピオイド（ＭＯＰ）及び／またはカッパ・オピオイド（ＫＯＰ）及び／またはデルタ・オピオイド（ＤＯＰ）及び／またはノシセプチン・オピオイド（ＮＯＰ／ＯＲＬ−１）受容体においてアゴニストである。
【００７９】
本発明による化合物は、ＭＯＰ及び／またはＫＯＰ及び／またはＤＯＰ及び／またはＮＯＰ受容体に強力に結合する。
【００８０】
本発明による化合物は、ＭＯＰ及び／またはＫＯＰ及び／またはＤＯＰ及び／またはＮＯＰ受容体において調節因子となることができ、したがって、本発明による化合物を痛みの治療、緩和、または予防に用いる／投与することができる。
【００８１】
いくつかの実施形態では、本発明による化合物は、１種以上のオピオイド受容体のアゴニストである。いくつかの実施形態では、本発明による化合物は、ＭＯＰ及び／またはＫＯＰ及び／またはＤＯＰ及び／またはＮＯＰ受容体のアゴニストである。
【００８２】
いくつかの実施形態では、本発明による化合物は、１種以上のオピオイド受容体のアンタゴニストである。いくつかの実施形態では、本発明による化合物は、ＭＯＰ及び／またはＫＯＰ及び／またはＤＯＰ及び／またはＮＯＰ受容体のアンタゴニストである。
【００８３】
いくつかの実施形態では、本発明による化合物は、（ｉ）ＮＯＰ受容体におけるアゴニスト活性と、（ｉｉ）ＭＯＰ、ＫＯＰ、及びＤＯＰ受容体の１種以上におけるアゴニスト活性の両方を有する。
【００８４】
いくつかの実施形態では、本発明による化合物は、（ｉ）ＮＯＰ受容体におけるアゴニスト活性と、（ｉｉ）ＭＯＰ、ＫＯＰ、及びＤＯＰ受容体の１種以上におけるアンタゴニスト活性の両方を有する。
【００８５】
いくつかの実施形態では、本発明による化合物は、（ｉ）ＮＯＰ受容体におけるアンタゴニスト活性と、（ｉｉ）ＭＯＰ、ＫＯＰ、及びＤＯＰ受容体の１種以上におけるアゴニスト活性の両方を有する。
【００８６】
いくつかの実施形態では、本発明による化合物は、（ｉ）ＮＯＰ受容体におけるアンタゴニスト活性と、（ｉｉ）ＭＯＰ、ＫＯＰ、及びＤＯＰ受容体の１種以上におけるアンタゴニスト活性の両方を有する。
【００８７】
いくつかの実施形態では、好ましくは末梢神経系の受容体について、本発明による化合物は、ＮＯＰ受容体で選択的アゴニスト活性がある。いくつかの実施形態では、好ましくは末梢神経系の受容体について、本発明による化合物は、
−ＮＯＰ受容体でアゴニスト活性を有するが、ＭＯＰ受容体では有意な活性がなく、
−ＮＯＰ受容体でアゴニスト活性を有するが、ＫＯＰ受容体では有意な活性がなく、
−ＮＯＰ受容体でアゴニスト活性を有するが、ＤＯＰ受容体では有意な活性がなく、
−ＮＯＰ受容体でアゴニスト活性を有するが、ＭＯＰ受容体では有意な活性がなく、ＫＯＰ受容体でも有意な活性がなく、
−ＮＯＰ受容体でアゴニスト活性を有するが、ＭＯＰ受容体では有意な活性がなく、ＤＯＰ受容体でも有意な活性がなく、あるいは、
−ＮＯＰ受容体でアゴニスト活性を有するが、ＭＯＰ受容体では有意な活性がなく、ＫＯＰ受容体でも有意な活性がなく、ＤＯＰ受容体でも有意な活性がない。
【００８８】
いくつかの実施形態では、好ましくは末梢神経系の受容体について、本発明による化合物は、ＮＯＰ受容体ならびにＭＯＰ受容体でバランスのとれたアゴニスト活性がある。いくつかの実施形態では、好ましくは末梢神経系の受容体について、本発明による化合物は、
−ＮＯＰ受容体でアゴニスト活性があり、ＭＯＰ受容体でもアゴニスト活性があり、
−ＮＯＰ受容体でアゴニスト活性があり、ＭＯＰ受容体でもアゴニスト活性があり、ＫＯＰ受容体でもアゴニスト活性があり、
−ＮＯＰ受容体でアゴニスト活性があり、ＭＯＰ受容体でもアゴニスト活性があり、ＤＯＰ受容体でもアゴニスト活性があり、
−オピオイドパンアゴニストとみなすことができ、すなわちＮＯＰ受容体でアゴニスト活性があり、ＭＯＰ受容体でもアゴニスト活性があり、ＫＯＰ受容体でもアゴニスト活性があり、ＤＯＰ受容体でもアゴニスト活性があり、
−ＮＯＰ受容体でアゴニスト活性があり、ＭＯＰ受容体でもアゴニスト活性があるが、ＫＯＰ受容体では有意な活性がなく、
−ＮＯＰ受容体でアゴニスト活性があり、ＭＯＰ受容体でもアゴニスト活性があるが、ＤＯＰ受容体では有意な活性がなく、あるいは、
−ＮＯＰ受容体でアゴニスト活性があり、ＭＯＰ受容体でもアゴニスト活性があるが、ＫＯＰ受容体では有意な活性がなく、ＤＯＰ受容体でも有意な活性がない。
【００８９】
いくつかの実施形態では、好ましくは末梢神経系の受容体について、本発明による化合物は、ＮＯＰ受容体ならびにＫＯＰ受容体でバランスのとれたアゴニスト活性がある。いくつかの実施形態では、好ましくは末梢神経系の受容体について、本発明による化合物は、
−ＮＯＰ受容体でアゴニスト活性があり、ＫＯＰ受容体でもアゴニスト活性があり、
−ＮＯＰ受容体でアゴニスト活性があり、ＫＯＰ受容体でもアゴニスト活性があり、ＭＯＰ受容体でもアゴニスト活性があり、
−ＮＯＰ受容体でアゴニスト活性があり、ＫＯＰ受容体でもアゴニスト活性があり、ＤＯＰ受容体でもアゴニスト活性があり、
−ＮＯＰ受容体でアゴニスト活性があり、ＫＯＰ受容体でもアゴニスト活性があるが、ＭＯＰ受容体では有意な活性がなく、
−ＮＯＰ受容体でアゴニスト活性があり、ＫＯＰ受容体でもアゴニスト活性があるが、ＤＯＰ受容体では有意な活性がなく、あるいは、
−ＮＯＰ受容体でアゴニスト活性があり、ＫＯＰ受容体でもアゴニスト活性があるが、ＭＯＰ受容体では有意な活性がなく、ＤＯＰ受容体でも有意な活性がない。
【００９０】
いくつかの実施形態では、好ましくは末梢神経系の受容体について、本発明による化合物は、ＮＯＰ受容体ならびにＤＯＰ受容体でバランスのとれたアゴニスト活性がある。いくつかの実施形態では、好ましくは末梢神経系の受容体について、本発明による化合物は、
−ＮＯＰ受容体でアゴニスト活性があり、ＤＯＰ受容体でもアゴニスト活性があり、
−ＮＯＰ受容体でアゴニスト活性があり、ＤＯＰ受容体でもアゴニスト活性があるが、ＭＯＰ受容体では有意な活性がなく、
−ＮＯＰ受容体でアゴニスト活性があり、ＤＯＰ受容体でもアゴニスト活性があるが、ＫＯＰ受容体では有意な活性がなく、あるいは、
−ＮＯＰ受容体でアゴニスト活性があり、ＤＯＰ受容体でもアゴニスト活性があるが、ＭＯＰ受容体では有意な活性がなく、ＫＯＰ受容体でも有意な活性がない。
【００９１】
いくつかの実施形態では、好ましくは末梢神経系の受容体について、本発明による化合物は、ＫＯＰ受容体で選択的アゴニスト活性がある。いくつかの実施形態では、好ましくは末梢神経系の受容体について、本発明による化合物は、
−ＫＯＰ受容体でアゴニスト活性があるが、ＭＯＰ受容体では有意な活性がなく、
−ＫＯＰ受容体でアゴニスト活性があるが、ＮＯＰ受容体では有意な活性がなく、
−ＫＯＰ受容体でアゴニスト活性があるが、ＤＯＰ受容体では有意な活性がなく、
−ＫＯＰ受容体でアゴニスト活性があるが、ＭＯＰ受容体では有意な活性がなく、ＮＯＰ受容体でも有意な活性がなく、
−ＫＯＰ受容体でアゴニスト活性があるが、ＭＯＰ受容体では有意な活性がなく、ＤＯＰ受容体でも有意な活性がなく、あるいは、
−ＫＯＰ受容体でアゴニスト活性があるが、ＭＯＰ受容体では有意な活性がなく、ＮＯＰ受容体でも有意な活性がなく、ＤＯＰ受容体でも有意な活性がない。
【００９２】
いくつかの実施形態では、好ましくは末梢神経系の受容体について、本発明による化合物は、ＭＯＰ受容体でアゴニスト活性があり、ＫＯＰ受容体でアゴニスト活性があり、ＤＯＰ受容体でアンタゴニスト活性がある。いくつかの実施形態では、好ましくは末梢神経系の受容体について、本発明による化合物は、
−ＭＯＰ受容体でアゴニスト活性があり、ＫＯＰ受容体でもアゴニスト活性があり、ＤＯＰ受容体でもアンタゴニスト活性があり、
−ＭＯＰ受容体でアゴニスト活性があり、ＫＯＰ受容体でもアゴニスト活性があり、ＤＯＰ受容体でもアンタゴニスト活性があり、ＮＯＰ受容体でもアゴニスト活性があり、
−ＭＯＰ受容体でアゴニスト活性があり、ＫＯＰ受容体でもアゴニスト活性があり、ＤＯＰ受容体でもアンタゴニスト活性があり、ＮＯＰ受容体でもアンタゴニスト活性があり、あるいは、
−ＭＯＰ受容体でアゴニスト活性があり、ＫＯＰ受容体でもアゴニスト活性があり、ＤＯＰ受容体でもアンタゴニスト活性があり、ＮＯＰ受容体では有意な活性がない。
【００９３】
いくつかの実施形態では、好ましくは中枢神経系の受容体について、本発明による化合物は、ＮＯＰ受容体で選択的アゴニスト活性がある。いくつかの実施形態では、好ましくは中枢神経系の受容体について、本発明による化合物は、
−ＮＯＰ受容体でアゴニスト活性があるが、ＭＯＰ受容体では有意な活性がなく、
−ＮＯＰ受容体でアゴニスト活性があるが、ＫＯＰ受容体では有意な活性がなく、
−ＮＯＰ受容体でアゴニスト活性があるが、ＤＯＰ受容体では有意な活性がなく、
−ＮＯＰ受容体でアゴニスト活性があるが、ＭＯＰ受容体では有意な活性がなく、ＫＯＰ受容体でも有意な活性がなく、
−ＮＯＰ受容体でアゴニスト活性があるが、ＭＯＰ受容体では有意な活性がなく、ＤＯＰ受容体でも有意な活性がなく、あるいは、
−ＮＯＰ受容体でアゴニスト活性があるが、ＭＯＰ受容体では有意な活性がなく、ＫＯＰ受容体でも有意な活性がなく、ＤＯＰ受容体でも有意な活性がない。
【００９４】
いくつかの実施形態では、好ましくは中枢神経系の受容体について、本発明による化合物は、ＮＯＰ受容体で選択的アンタゴニスト活性がある。いくつかの実施形態では、好ましくは中枢神経系の受容体について、本発明による化合物は、
−ＮＯＰ受容体でアンタゴニスト活性があるが、ＭＯＰ受容体では有意な活性がなく、
−ＮＯＰ受容体でアンタゴニスト活性があるが、ＫＯＰ受容体では有意な活性がなく、
−ＮＯＰ受容体でアンタゴニスト活性があるが、ＤＯＰ受容体では有意な活性がなく、
−ＮＯＰ受容体でアンタゴニスト活性があるが、ＭＯＰ受容体では有意な活性がなく、ＫＯＰ受容体でも有意な活性がなく、
−ＮＯＰ受容体でアンタゴニスト活性があるが、ＭＯＰ受容体では有意な活性がなく、ＤＯＰ受容体でも有意な活性がなく、あるいは、
−ＮＯＰ受容体でアンタゴニスト活性があるが、ＭＯＰ受容体では有意な活性がなく、ＫＯＰ受容体でも有意な活性がなく、ＤＯＰ受容体でも有意な活性がない。
【００９５】
いくつかの実施形態では、好ましくは中枢神経系の受容体について、本発明による化合物は、ＮＯＰ受容体でアンタゴニスト活性があり、ＤＯＰ受容体でもアゴニスト活性がある。いくつかの実施形態では、好ましくは中枢神経系の受容体について、本発明による化合物は、
−ＮＯＰ受容体でアンタゴニスト活性があり、ＤＯＰ受容体でもアゴニスト活性があり、
−ＮＯＰ受容体でアンタゴニスト活性があり、ＤＯＰ受容体でもアゴニスト活性があるが、ＭＯＰ受容体では有意な活性がなく、
−ＮＯＰ受容体でアンタゴニスト活性があり、ＤＯＰ受容体でもアゴニスト活性があるが、ＫＯＰ受容体では有意な活性がなく、あるいは、
−ＮＯＰ受容体でアンタゴニスト活性があり、ＤＯＰ受容体でもアゴニスト活性があるが、ＭＯＰ受容体では有意な活性がなく、ＫＯＰ受容体でも有意な活性がない。
【００９６】
本明細書の目的では、「有意な活性がない」は、その受容体における所与の化合物の活性（アゴニスト／アンタゴニスト）が、１種以上の他のオピオイド受容体におけるその活性（アゴニスト／アンタゴニスト）の１０００分の１かまたはそれよりも低いことを意味する。
【００９７】
本発明のさらなる態様は、薬物としての、本発明による化合物に関する。
【００９８】
本発明のさらなる態様は、本発明による化合物の、痛みの治療における使用に関する。本発明のさらなる態様は、痛み緩和量の本発明による化合物を、それを必要とする対象に、好ましくはヒトに投与することを含む、痛み治療法に関する。痛みは、好ましくは急性のまたは慢性の痛みである。痛みは、好ましくは侵害受容性または神経障害性の痛みである。
【００９９】
本発明のさらなる態様は、本発明による化合物の、神経変性障害、神経炎症性障害、精神神経障害、及び物質乱用／依存の治療における使用に関する。本発明のさらなる態様は、治療効果量の本発明による化合物を、それを必要とする対象に、好ましくはヒトに投与することを含む、前述の障害、疾患、または状態のいずれか１つを治療する方法に関する。
【０１００】
本発明の別の態様は、生理的に許容される担体、及び少なくとも１種の本発明による化合物を含有する医薬組成物に関する。
【０１０１】
好ましくは、本発明による組成物は、固体、液体、またはペースト状であり、及び／または、本発明による化合物を、該組成物の総重量の０．００１〜９９重量％、好ましくは１．０〜７０重量％の量だけ含有する。
【０１０２】
本発明による医薬組成物は、任意選択により好適な添加剤及び／または補助物質を含有することができ、かつ／または任意選択によりさらなる活性成分を含有することができる。
【０１０３】
好適な生理的に許容される担体、添加剤、及び／または補助物質の例は、充填剤、溶媒、希釈剤、着色剤、及び／または結合剤である。これらの物質は当業者には知られている（Ｈ．  Ｐ．  Ｆｉｅｄｌｅｒ，  Ｌｅｘｉｋｏｎ  ｄｅｒ  Ｈｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅ  ｆｕｒ  Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，  Ｋｏｓｍｅｔｉｋ  ａｎｄ  ａｎｇｒｅｎｚｅｎｄｅ  Ｇｅｂｉｅｔｅ，  Ｅｄｉｔｉｏ  Ｃａｎｔｏｒ  Ａｕｌｅｎｄｏｆｆを参照のこと）。
【０１０４】
本発明による医薬組成物は、本発明による化合物を、該医薬組成物の総重量の好ましくは０．００１〜９９重量％、より好ましくは０．１〜９０重量％、さらにより好ましくは０．５〜８０重量％、最も好ましくは１．０〜７０重量％、具体的には２．５〜６０重量％の量だけ含有する。
【０１０５】
本発明による医薬組成物は、好ましくは、全身、外用、または局所投与用、好ましくは経口投与用である。
【０１０６】
本発明の別の態様は、本発明による医薬組成物を含有する製薬剤形に関する。
【０１０７】
ある好ましい実施形態では、本発明による製薬剤形は、１日２回の投与用に、１日１回の投与用に、または１日１回よりも少ない投与用に製造される。投与は、好ましくは全身投与であり、具体的には経口投与である。
【０１０８】
本発明による製薬剤形は、例えば、注射液、ドロップ、もしくはジュースとしての液体剤形として、または顆粒、錠剤、丸薬、パッチ、カプセル、硬膏薬／スプレータイプの硬膏薬、もしくはエアロゾルとしての半固体剤形として投与することができる。補助物質等及びその使用量の選択は、その投与形態が、経口投与、経口的、非経口的、静脈内、腹腔内、皮内、粘膜内、鼻内、頬側、直腸的、または例えば皮膚、粘膜、眼内など局所的であるかどうかに左右される。
【０１０９】
錠剤、ドラジェ、カプセル、顆粒、ドロップ、ジュース、及びシロップとしての製薬剤形は、経口投与に好適であり、溶液、懸濁液、即再構成できる乾燥調製物、及びスプレー類は、非経口、外用、及び吸引投与に好適である。任意選択により皮膚への浸透を促進する剤を加えた、デポ剤、溶解剤、または硬膏薬としての本発明による化合物は、好適な経皮投与調製物である。
【０１１０】
患者に投与される本発明による化合物の量は、患者の体重、投与の種類、疾患の適応及び重度によって変わる。ふつうは、０．００００５ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．００１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの、少なくとも１種の本発明による化合物が投与される。
【０１１１】
本発明の別の態様は、本発明による化合物の調製方法に関する。本発明による化合物を合成する好適な方法は、当業者であれば大筋は知っている。
【０１１２】
好ましい合成ルートを以下で説明する。
【０１１３】
本発明による化合物は、種々の合成ルートにより得ることができる。合成ルートによって異なる中間体が調製され、次いでさらなる反応に供される。
【０１１４】
好ましい実施形態では、本発明による化合物の合成は、一般式（ＩＩＩａ）
【０１１５】
【化７】
2019501932.tif 000018
（式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、先に定義したとおりである）の中間体の調製を含む合成ルートで進行する。
【０１１６】
別の好ましい実施形態では本発明による化合物の合成は、一般式（ＩＩＩｂ）
【０１１７】
【化８】
2019501932.tif 000019
（式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、先に定義したとおりであり、ＰＧは保護基である）の中間体の調製を含む合成ルートで進行する。
【０１１８】
好ましくは、保護基は、−ｐ−メトキシベンジルである。したがって、別の好ましい実施形態では、本発明による化合物の合成は、一般式（ＩＩＩｃ）
【０１１９】
【化９】
2019501932.tif 000020
（式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、先に定義したとおりである）の中間体の調製を含む合成ルートで進行する。
【０１２０】
すでに述べたように、一般式（ＩＩＩｃ）では、−ｐ−メトキシベンジル部分は保護基を表し、合成ルートの途中で切断することができる。
【０１２１】
さらに別の好ましい実施形態では、本発明による化合物の合成は、
−一般式（ＩＩＩａ）の及び一般式（ＩＩＩｂ）の中間体、または
−一般式（ＩＩＩａ）の及び一般式（ＩＩＩｃ）の中間体、または
−一般式（ＩＩＩｂ）の及び一般式（ＩＩＩｃ）の中間体、または
−一般式（ＩＩＩａ）の、一般式（ＩＩＩｂ）の、及び一般式（ＩＩＩｃ）の中間体
の調製を含む合成ルートで進行する。
【０１２２】
以下の実施例は、本発明をさらに説明するものであって、その範囲を限定するものと解釈すべきでない。
【実施例】
【０１２３】
「ＲＴ」は、室温（２３±７℃）を意味し、「Ｍ」は、ｍｏｌ／ｌでの濃度表示であり、「ａｑ．」は、水性を意味し、「ｓａｔ．」は、飽和を意味し、「ｓｏｌ．」は、溶液を意味し、「ｃｏｎｃ．」は、濃厚を意味する。
【０１２４】
さらなる略語：
ブライン        飽和塩化ナトリウム水溶液
ＣＣ            カラムクロマトグラフィー
ｃＨｅｘ        シクロヘキサン
ＤＣＭ          ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ      Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ          Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
Ｅｔ            エチル
エーテル        ジエチルエーテル
ＥＥ            酢酸エチル
ＥｔＯＡｃ      酢酸エチル
ＥｔＯＨ        エタノール
ｈ              時間（複数可）
Ｈ２Ｏ          水
ＨＡＴＵ        Ｏ−（７−アザ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
ＬＤＡ          リチウム−ジ−イソプロピル−アミド
Ｍｅ            メチル
ｍ／ｚ          質量対電荷比
ＭｅＯＨ        メタノール
ＭｅＣＮ        アセトニトリル
ｍｉｎ          分
ＭＳ            質量分析
ＮＢＳ          Ｎ−ブロモ−スクシンイミド
ＮＥｔ３        トリエチルアミン
ＰＥ            石油エーテル（６０〜８０℃）
ＲＭ            反応混合物
ＲＴ            室温
Ｔ３Ｐ          ２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−トリオキシド
ｔＢＭＥ        ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＴＨＦ          テトラヒドロフラン
ｖ／ｖ          体積対体積
ｗ／ｗ          重量対重量
【０１２５】
調製される化合物の収率は最適化しなかった。全ての温度は未補正である。
【０１２６】
全ての出発物質は、明白に記載されていないが、市販されていた（供給元、例えば、Ａｃｒｏｓ、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｂａｃｈｅｍ、Ｂｕｔｔ  ｐａｒｋ、Ｅｎａｍｉｎｅ、Ｆｌｕｋａ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、Ｍｅｒｃｋ、Ｓｉｇｍａ、ＴＣＩ、Ｏａｋｗｏｏｄ、などの詳細は、例えば、それぞれ、Ｓｙｍｙｘ（登録商標）Ａｖａｉｌａｂｌｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｄａｔａｂａｓｅ  ｏｆ  ＭＤＬ、Ｓａｎ  Ｒａｍｏｎ、ＵＳまたはＳｃｉＦｉｎｄｅｒ（登録商標）Ｄａｔａｂａｓｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＡＣＳ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  ＤＣ、ＵＳで見つけることができる）、その合成について専門文献にすでに記載されていた（実験手引きは、例えば、それぞれ、Ｒｅａｘｙｓ（登録商標）Ｄａｔａｂａｓｅ  ｏｆ  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、ＮＬ、またはＳｃｉＦｉｎｄｅｒ（登録商標）Ｄａｔａｂａｓｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＡＣＳ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  ＤＣ、ＵＳで見つけることができる）、そうでなければ、当業者に既知の従来方法を用いて調製可能なものである。
【０１２７】
溶媒またはクロマトグラフィー用溶離液の混合比は、ｖ／ｖで指定する。
【０１２８】
全ての中間生成物及び例示化合物は、質量分析（ＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ）により特性分析した。さらに、全ての例示化合物及び選択した中間生成物について、１Ｈ−ＮＭＲ及び１３Ｃ分光測定を行った。
【０１２９】
立体化学に関する注釈
【０１３０】
シスは、以下の例示構造で記載のとおり、窒素原子が両方ともシクロヘキサン環の面に対して同じ側に出ている、本明細書中に記載される化合物の相対配置を示す。２通りの描き方が可能である：
【０１３１】
【化１０】
2019501932.tif 000021
【０１３２】
トランスは、以下の例示構造で記載のとおり、２つの窒素原子がシクロヘキサン環の面に対して異なる側に出ている、化合物を示す。２通りの描き方が可能である：
【０１３３】
【化１１】
2019501932.tif 000022
【０１３４】
中間体の合成
【０１３５】
ＩＮＴ−７９９：シス−８−ジメチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの合成
【０１３６】
【化１２】
2019501932.tif 000023
【０１３７】
工程１：シス−１−（（１−（ベンジルオキシ）シクロブチル）メチル）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０１３８】
アルゴン雰囲気下、シス−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−７９４）（３ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（９０ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（１．４２ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で３０分間攪拌した。（（１−（ブロモメチル）シクロブトキシ）メチル）ベンゼン（５．４ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を８０℃で２日間続けた。反応の完了は、ＴＬＣで観察した。反応混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（４×３００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を１つにまとめ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル；溶離液として６５−７０％ＥｔＯＡｃ含有石油エーテル）により精製して、２．５ｇ（５９％）のシス−１−（（１−（ベンジルオキシ）シクロブチル）メチル）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンを得た（ＴＬＣ系：１０％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭ；Ｒｆ：０．８）。
【０１３９】
工程２：シス−８−ジメチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０１４０】
シス−１−（（１−（ベンジルオキシ）シクロブチル）メチル）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（２．５ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）に、０℃で、ＴＦＡ（１２ｍＬ）を加え、得られる混合物を、７０℃で６時間攪拌した。反応の完了は、ＬＣＭＳにより観察した。反応混合物を、減圧濃縮した。残渣に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え（ｐＨ１０まで）、有機生成物を、ＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を１つにまとめ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル；溶離液として５％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭ）により精製し、５００ｍｇ（３３％）のシス−８−ジメチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−７９９）を得た（ＴＬＣ系：１０％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭ；Ｒｆ：０．５）．［Ｍ＋Ｈ］＋３５８．２
【０１４１】
ＩＮＴ−９５１：シス−１−［（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−メチル］−シクロブタン−１−カルボニトリルの合成
【０１４２】
【化１３】
2019501932.tif 000024
【０１４３】
工程１：１−（（シス−８−（ジメチルアミノ）−３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）メチル）シクロブタンカルボニトリル
【０１４４】
シス−８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９７５）（５ｇ、１２．７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、０℃で、ＮａＨ（５０％含有鉱物油）（２．４４ｇ、５０．８９ｍｍｏｌ）を１０分かけて少しずつ加えた。１−（ブロモメチル）シクロブタンカルボニトリル（４．４ｇ、２５．４４ｍｍｏｌ）を、０℃で、１０分かけて滴下した。反応混合物を、ＲＴで３時間攪拌放置し、次いで、水でクエンチして、有機生成物を、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を１つにまとめ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、５ｇ（粗生成物）の１−（（シス−８−（ジメチルアミノ）−３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）メチル）シクロブタンカルボニトリルを、ガム状褐色液体として得た。この物質は、それ以上精製することなく次の工程に用いた。
【０１４５】
工程２：１−（（シス−８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）メチル）シクロブタンカルボキサミド
【０１４６】
１−（（シス−８−（ジメチルアミノ）−３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）メチル）シクロブタンカルボニトリル（５ｇ、１０．２８ｍｍｏｌ）に、０℃で、ＴＦＡ（１００ｍＬ）を加え、混合した反応混合物をＲＴで２日間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え（ｐＨ１０まで）、有機生成物をジクロロメタン（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を１つにまとめ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、３．５ｇ（粗生成物）の１−（（シス−８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）メチル）シクロブタンカルボキサミドを得た。この物質は、それ以上精製することなく次の工程に用いた。
【０１４７】
工程３：１−（（シス−８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）メチル）シクロブタンカルボニトリル
【０１４８】
１−（（シス−８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）メチル）シクロブタンカルボキサミド（３．５ｇ、９．１１ｍｍｏｌ）に、ＲＴで、塩化チオニル（３５ｍＬ）を加え、得られる混合物を、２時間還流攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え（ｐＨ１０まで）、有機生成物をジクロロメタン（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーにより精製し、１．３ｇ（３工程で３４％）のシス−１−［（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−メチル］−シクロブタン−１−カルボニトリル（ＩＮＴ−９５１）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋３６７．２．
【０１４９】
ＩＮＴ−９５２：シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの合成
【０１５０】
【化１４】
2019501932.tif 000025
【０１５１】
シス−８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９７５）（１０ｇ、２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液に、５０℃で、ＫＯｔＢｕ（７．１ｇ、６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、還流するまで加熱し、臭化シクロブチルメチル（１１．３ｇ、７６ｍｍｏｌ）を一度に加え、還流攪拌を１２時間続けた。ＫＯｔＢｕ（７．１ｇ）及び臭化シクロブチルメチル（１１．３ｇ）を再度加えた。反応混合物をさらに２時間還流攪拌させ、次いでＲＴに冷却し、水（１５０ｍＬ）で希釈し、層を分配した。水層を、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで減圧濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１９／１ｖ／ｖ）混合液を用いてシリカゲルプラグで濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られる固体を熱エタノールから再結晶させて、７．８ｇのシス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９５２）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋４６１．３．
【０１５２】
ＩＮＴ−９５３：シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−（メチル−（２−メチルプロピル）−アミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの合成
【０１５３】
【化１５】
2019501932.tif 000026
【０１５４】
工程１：１−シクロブチルメチル−３−（４−メトキシ−ベンジル）−９，１２−ジオキサ−１，３−ジアザ−ジスピロ［４．２．４．２］テトラデカン−２−オン
【０１５５】
３−（４−メトキシ−ベンジル）−９，１２−ジオキサ−１，３−ジアザ−ジスピロ［４．２．４．２］テトラデカン−２−オン（４ｇ、１２．０４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（６０ｍｌ）溶液を攪拌しながら、そこに、ＲＴで、ＮａＨ（１．３８ｇ、油中６０％分散液、３６．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０分間攪拌し、ブロモメチルシクロブタン（３ｍｌ、２６．５ｍｍｏｌ）を滴下し、攪拌を５０時間続けた。ＴＬＣ分析は、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍｌ）で抽出した。有機相を１つにまとめ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。得られる残渣を、カラムクロマトグラフィー（中性酸化アルミニウム、ＥｔＯＡｃ−石油エーテル（２：８））で精製して、１−シクロブチルメチル−３−（４−メトキシ−ベンジル）−９，１２−ジオキサ−１，３−ジアザ−ジスピロ［４．２．４．２］テトラデカン−２−オン（２．４ｇ、５０％、白色固体）を得た。ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ−石油エーテル（６：４）；Ｒｆ＝０．４８．
【０１５６】
工程２：１−シクロブチルメチル−３−（４−メトキシ−ベンジル）−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２，８−ジオン
【０１５７】
１−シクロブチルメチル−３−（４−メトキシ−ベンジル）−９，１２−ジオキサ−１，３−ジアザ−ジスピロ［４．２．４．２］テトラデカン−２−オン（１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７ｍｌ）溶液を攪拌しながら、そこに、０℃で、１０％ＨＣｌ水溶液（８ｍｌ）を加えた。反応混合物を、ＲＴに昇温させ、１６時間攪拌した。ＴＬＣ分析は、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍｌ）でクエンチして、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機相を１つにまとめ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。得られる残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２３０〜４００メッシュ、ＥｔＯＡｃ−石油エーテル（１：３）→（３：７））により精製して、１−シクロブチルメチル−３−（４−メトキシ−ベンジル）−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２，８−ジオンを得た（６５０ｍｇ、７３％、無色粘稠油状物）。ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ−石油エーテル（６：４）；Ｒｆ＝０．４０．
【０１５８】
工程３：１−（シクロブチルメチル）−８−（イソブチル（メチル）アミノ）−３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル
【０１５９】
Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミン（１．３４ｍｌ、１１．２３ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（８ｍｌ、１：１、ｖ／ｖ）の溶液を攪拌しながら、そこに、０℃（氷浴）で、４ＮのＨＣｌ水溶液（１．５ｍｌ）を加え、反応混合物を１０分間攪拌した。１−シクロブチルメチル−３−（４−メトキシ−ベンジル）−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２，８−ジオン（１ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７ｍｌ）溶液及びＫＣＮ（５４８ｍｇ、８．４２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４５℃で２０時間攪拌した。ＴＬＣ分析は、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を水で希釈し（３０ｍｌ）、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出し、有機相を１つにまとめ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、１−（シクロブチルメチル）−８−（イソブチル（メチル）アミノ）−３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリルを得た（１．３ｇ、粘稠黄色油状物）。ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ−石油エーテル（１：１）；Ｒｆ＝０．４５．生成物は、それ以上精製することなく次の工程に用いた。
【０１６０】
工程４：シス−１−（シクロブチルメチル）−８−（イソブチル（メチル）アミノ）−３−（４−メトキシベンジル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０１６１】
１−（シクロブチルメチル）−８−（イソブチル（メチル）アミノ）−３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（１．３ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）の入った丸底フラスコを、氷浴（約０℃）で冷却し、臭化フェニルマグネシウムの溶液（２６ｍｌ、約２ＭのＴＨＦ溶液）を０℃〜５℃でゆっくりと加えた。氷浴を外し、反応混合物を３０分間攪拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×３０ｍｌ）で抽出した。有機相を１つにまとめ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、淡黄色粘稠油状物を得た。この残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２３０〜４００メッシュ、溶離液：ＥｔＯＡｃ−石油エーテル（１５：８５）→（２：４））により精製して、シス−１−（シクロブチルメチル）−８−（イソブチル（メチル）アミノ）−３−（４−メトキシベンジル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンを得た（１３５ｍｇ、１０％、白色固体）。ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ−石油エーテル（１：１）；Ｒｆ＝０．６
【０１６２】
工程５：シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−（メチル−（２−メチルプロピル）−アミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０１６３】
シス−１−（シクロブチルメチル）−８−（イソブチル（メチル）アミノ）−３−（４−メトキシベンジル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（１３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の入った丸底フラスコを、氷浴で冷却し、ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（２．６ｍｌ、１：１、ｖ／ｖ）の混合液を０℃〜５℃でゆっくりと加えた。反応混合物をＲＴに昇温させ、２０時間攪拌し、ＮＨ３含有メタノール（１０ｍｌ、約１０％のＭｅＯＨ溶液）でクエンチし、減圧濃縮して、淡黄色粘稠油状物を得た。この残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２３０〜４００メッシュ、溶離液：ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３（１：９９）→（２：９８））により２回精製して、シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−（メチル−（２−メチルプロピル）−アミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９５３）を得た（６５ｍｇ、６６％、白色固体）。ＴＬＣ系：ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３（５：９５）；Ｒｆ＝０．２５；［Ｍ＋Ｈ］＋３８４．３
【０１６４】
ＩＮＴ−９５８：４−オキソ−１−ピリジン−２−イル−シクロヘキサン−１−カルボニトリルの合成
【０１６５】
【化１６】
2019501932.tif 000027
【０１６６】
工程１：エチル＝５−シアノ−２−オキソ−５−（ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキシラート
【０１６７】
２−（ピリジン−２−イル）アセトニトリル（５０．０ｇ、４２３．７ｍｍｏｌ）及びアクリル酸エチル（８９．０ｇ、８８９．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５００ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、０℃で、ＫＯｔＢｕ（５７．０ｇ、５０８．４ｍｍｏｌ）を加え、ＲＴで１６時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、ブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、６８．０ｇ（６０％；粗生成物）のエチル＝５−シアノ−２−オキソ−５−（ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキシラートを、褐色液体として得た（ＴＬＣ系：５０％酢酸エチル含有石油エーテル；Ｒｆ：０．６５）。
【０１６８】
工程２：４−オキソ−１−ピリジン−２−イル−シクロヘキサン−１−カルボニトリル
【０１６９】
濃ＨＣｌ水溶液と氷酢酸の混合液（１７０ｍＬ／５１０ｍＬ）に、０℃で、エチル＝５−シアノ−２−オキソ−５−（ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキシラート（６８．０ｇ、２５０．０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を、１６時間、１００℃に加熱した。全ての揮発性物質を、減圧でエバポレートした。残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、ブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、４４．０ｇ（８８％）の４−オキソ−１−ピリジン−２−イル−シクロヘキサン−１−カルボニトリルＩＮＴ−９５８を褐色固体として得た（ＴＬＣ系：５０％酢酸エチル含有石油エーテル；Ｒｆ：０．４５）。［Ｍ＋Ｈ］＋２０１．１
【０１７０】
ＩＮＴ−９６１：４−ジメチルアミノ−４−ピリジン−２−イル−シクロヘキサン−１−オンの合成
【０１７１】
【化１７】
2019501932.tif 000028
【０１７２】
工程１：８−（ピリジン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル
【０１７３】
４−オキソ−１−ピリジン−２−イル−シクロヘキサン−１−カルボニトリル（ＩＮＴ−９５８）（４４．０ｇ、２２０．０ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（２７．０ｇ、４４０．０ｍｍｏｌ）、及びＰＴＳＡ（４．２ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）をトルエン（４５０ｍＬ）に加えて溶液とし、ディーンスターク装置を用いてこの溶液を１６時間１２０℃に加熱した。全ての揮発性物質を、減圧でエバポレートした。残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、ブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、４５．０ｇ（８５％）の８−（ピリジン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリルを明褐色固体として得た（ＴＬＣ系：５０％酢酸エチル含有石油エーテル；Ｒｆ：０．５５）。
【０１７４】
工程２：８−（ピリジン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド
【０１７５】
８−（ピリジン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（４５．０ｇ、１８４．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４５０ｍＬ）溶液に、０℃で、炭酸カリウム（５０．０ｇ、３６８．８４ｍｍｏｌ）及び３０％Ｈ２Ｏ２水溶液（２１０．０ｍＬ、１８４４．２ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物をＲＴで１４時間攪拌した。反応混合物を水（１．５Ｌ）で希釈し、１時間攪拌した。沈殿した固体を濾過して分離し、水、石油エーテルで洗い、減圧乾燥させて、３２．０ｇ（６６％）の８−（ピリジン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミドを白色固体として得た。（ＴＬＣ系：１０％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭ；Ｒｆ：０．３５）。
【０１７６】
工程３：メチル８−（ピリジン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルカルバマート
【０１７７】
８−（ピリジン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド（２５．０ｇ、９５．４１ｍｍｏｌ）、次亜塩素酸ナトリウム（５重量％水溶液、７００ｍＬ、４７７．０９ｍｍｏｌ）、及びＫＦ−Ａｌ２Ｏ３（１２５．０ｇ）をメタノール（５００ｍＬ）に加え、この混合物を１６時間８０℃に加熱した。反応混合物をセライト濾過し、固体残渣をメタノールで洗った。濾液を１つにまとめ、減圧濃縮した。残渣を、水で希釈し、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、ブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、１８．０ｇ（６６％）のメチル８−（ピリジン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルカルバマートを明褐色固体として得た。（ＴＬＣ系：５％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭ；Ｒｆ：０．５２．）
【０１７８】
工程４：８−（ピリジン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミン
【０１７９】
メチル８−（ピリジン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルカルバマート（１８．０ｇ、６１．６４ｍｍｏｌ）を１０重量％ＮａＯＨ水溶液（２００ｍＬ）に加え、この懸濁液を、２４時間、１００℃に加熱した。反応混合物を、セライトパッドで濾過し、固体残渣を水で洗い、濾液を１つにまとめ、ＥｔＯＡｃ（４×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、ブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、１２．５ｇ（８８％）の８−（ピリジン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミンを明褐色半固体として得た。（ＴＬＣ系：５％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭ；Ｒｆ：０．２２．）。
【０１８０】
工程５：４−ジメチルアミノ−４−ピリジン−２−イル−シクロヘキサン−１−オン
【０１８１】
８−（ピリジン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミン（１２．５ｇ、５３．４１８ｍｍｏｌ）及び３５重量％ホルムアルデヒド水溶液（４５ｍＬ、０．５３４ｍｏｌ）をアセトニトリル（１３０ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、０℃で、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１３．７ｇ、０．２１３ｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を室温に昇温させ、１６時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、減圧濃縮した。残渣を、水に溶解させ、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、ブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、１０．５ｇ（７２％）の４−ジメチルアミノ−４−ピリジン−２−イル−シクロヘキサン−１−オン（ＩＮＴ−９６１）を明褐色固体として得た。（ＴＬＣ系：５％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭ；Ｒｆ：０．３２．）。［Ｍ＋Ｈ］＋２１９．１
【０１８２】
ＩＮＴ−９６５：４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキサン−１−オンの合成
【０１８３】
【化１８】
2019501932.tif 000029
【０１８４】
工程１：８−（ジメチルアミノ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル
【０１８５】
アルゴン雰囲気下、１，４−ジオキサスピロ−［４．５］−デカン−８−オン（３５ｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３５ｍＬ）溶液に、ＲＴで、ジメチルアミン塩酸塩（５２ｇ、０．６４５ｍｏｌ）を加えた。溶液を１０分間攪拌し、４０重量％ジメチルアミン水溶液（２８０ｍＬ、２．５ｍｏｌ）及びＫＣＮ（３２ｇ、０．４９２ｍｏｌ）を順に加えた。反応混合物をＲＴで４８時間攪拌し、次いで水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、４４ｇの８−（ジメチルアミノ）−１，４−ジオキサスピロ−［４．５］−デカン−８−カルボニトリル（９３％）を白色固体として得た。
【０１８６】
工程２：Ｎ，Ｎ−ジメチル−８−フェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミン
【０１８７】
アルゴン雰囲気下、３Ｍの臭化フェニルマグネシウムのジエチルエーテル溶液（５５６ｍＬ、１．６７ｍｏｌ）に、−１０℃で、８−（ジメチルアミノ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（３５ｇ、０．１６７ｍｏｌ）のＴＨＦ（３５０ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を、−１０℃〜０℃で４時間攪拌し、次いでＲＴで１８時間攪拌した。反応の完了は、ＴＬＣで観察した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×６００ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、６０ｇのＮ，Ｎ−ジメチル−８−フェニル−１，４−ジオキサスピロ−［４．５］−デカン−８−アミンを液体として得た。
【０１８８】
工程３：４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキサノン
【０１８９】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−８−フェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミン（３２ｇ、０．１２３ｍｏｌ）を６ＮのＨＣｌ水溶液（３２０ｍＬ）に溶解させた溶液を、０℃で２時間攪拌し、次いでＲＴで１８時間攪拌した。反応の完了は、ＴＬＣで観察した。反応混合物を、ＤＣＭ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。水層を、固形ＮａＯＨでｐＨ１０まで塩基性にし、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。固体残渣を、ヘキサンで洗い、真空乾燥させて、７ｇの４−ジメチルアミノ−４−フェニルシクロヘキサン−１−オン（ＩＮＴ−９６５）（２工程全体で２５％）を褐色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋２１８．１
【０１９０】
ＩＮＴ−９６６：３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジオンの合成
【０１９１】
【化１９】
2019501932.tif 000030
【０１９２】
工程１：９，１２−ジオキサ−２，４−ジアザジスピロ［４．２．４＾｛８｝．２＾｛５｝］テトラデカン−１，３−ジオン
【０１９３】
アルゴン雰囲気下、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（１５０ｇ、９６１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（１：１ｖ／ｖ）（１．９２Ｌ）溶液に、ＲＴで、ＫＣＮ（９３．８ｇ、１４４１．６ｍｍｏｌ）及び（ＮＨ４）２ＣＯ３（２７１．８ｇ、１７２９．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、６０℃で１６時間攪拌した。反応の完了は、ＴＬＣで観察した。反応混合物を０℃に冷却し、沈殿した固体を濾別し、真空乾燥させて、１２０ｇ（５５％）の９，１２−ジオキサ−２，４−ジアザジスピロ［４．２．４＾｛８｝．２＾｛５｝］テトラデカン−１，３−ジオンを得た。濾液を、ＤＣＭ（２×１．５Ｌ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、３０ｇ（１４％）の９，１２−ジオキサ−２，４−ジアザジスピロ［４．２．４＾｛８｝．２＾｛５｝］テトラデカン−１，３−ジオンを得た（ＴＬＣ系：１０％メタノール含有ＤＣＭ；Ｒｆ：０．４）。
【０１９４】
工程２：２−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−９，１２−ジオキサ−２，４−ジアザジスピロ［４．２．４＾｛８｝．２＾｛５｝］テトラデカン−１，３−ジオン
【０１９５】
アルゴン雰囲気下、７３ａ（１５０ｇ、６６３．４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１．５Ｌ）溶液にＣｓ２ＣＯ３（２５８．７ｇ、７９６．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３０分間攪拌した。ｐ−メトキシベンジルブロミド（９６ｍＬ、６６３．４ｍｍｏｌ）溶液を加えた。反応混合物を、ＲＴで４８時間攪拌した。反応の完了は、ＴＬＣで観察した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１．０Ｌ）でクエンチし、有機生成物を、ＥｔＯＡｃ（２×１．５Ｌ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、ジエチルエーテル及びペンタンで洗い、減圧乾燥させて、１５１ｇ（６５％）の２−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−９，１２−ジオキサ−２，４−ジアザジスピロ［４．２．４＾｛８｝．２＾｛５｝］テトラデカン−１，３−ジオンをオフホワイト色固体として得た（ＴＬＣ系：１０％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭ；Ｒｆ：０．６）。
【０１９６】
工程３：２−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−９，１２−ジオキサ−２，４−ジアザジスピロ［４．２．４＾｛８｝．２＾｛５｝］テトラデカン−３−オン
【０１９７】
アルゴン雰囲気下、ＬｉＡｌＨ４（２ＭのＴＨＦ溶液）（４３３ｍＬ、８６６．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．５Ｌ）溶液に、０℃で、ＡｌＣｌ３（１４４．３ｇ、１０８２．６ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物をＲＴで１時間攪拌した。２−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−９，１２−ジオキサ−２，４−ジアザジスピロ［４．２．４＾｛８｝．２＾｛５｝］テトラデカン−１，３−ジオン（１５０ｇ、４３３．０５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を、ＲＴで１６時間攪拌した。反応の完了は、ＴＬＣで観察した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）でクエンチし、セライトパッドで濾過した。濾液を、ＥｔＯＡｃ（２×２．０Ｌ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、１２０ｇ（８４％）の２−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−９，１２−ジオキサ−２，４−ジアザジスピロ［４．２．４＾｛８｝．２＾｛５｝］テトラデカン−３−オンをオフホワイト色固体として得た。（ＴＬＣ系：１０％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭ、Ｒｆ：０．５）。
【０１９８】
工程４：３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジオン
【０１９９】
２−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−９，１２−ジオキサ−２，４−ジアザジスピロ［４．２．４＾｛８｝．２＾｛５｝］テトラデカン−３−オン（１２０ｇ、３６１．０３ｍｍｏｌ）を６ＮのＨＣｌ水溶液（２．４Ｌ）に溶解させ、この溶液を０℃で２時間攪拌し、次いでＲＴで１８時間攪拌した。反応の完了は、ＴＬＣで観察した。反応混合物を、ＤＣＭ（２×２．０Ｌ）で抽出した。水層を５０％ＮａＯＨ水溶液でｐＨ１０まで塩基性にし、次いでＤＣＭ（２×２．０Ｌ）で抽出した。有機抽出物を１つにまとめ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。固体残渣をヘキサンで洗い、真空乾燥させて、９０ｇの３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジオン（ＩＮＴ−９６６）をオフホワイト色固体として得た（ＴＬＣ系：１０％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭ；Ｒｆ：０．４）［Ｍ＋Ｈ］＋２８９．１１．
【０２００】
ＩＮＴ−９７１：シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−（３−ヒドロキシフェニル）−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの合成
【０２０１】
【化２０】
2019501932.tif 000031
【０２０２】
工程１：シス−８−（ジメチルアミノ）−１−イソブチル−３−（４−メトキシベンジル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０２０３】
ＩＮＴ−９５１の工程１に記載した方法と同様に、シス−８−ジメチルアミノ−８−［３−（メトキシメチルオキシ）−フェニル］−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９６８）を、シス−１−（シクロブチルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−３−（４−メトキシベンジル）−８−（３−（メトキシメトキシ）フェニル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンに変換した。
【０２０４】
工程２：シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−（３−ヒドロキシフェニル）−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０２０５】
シス−１−（シクロブチルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−３−（４−メトキシベンジル）−８−（３−メトキシフェニル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（３００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）溶液に、０℃で、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃で３時間攪拌した。反応の完了は、ＴＬＣで観察した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、有機生成物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を１つにまとめ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。分取ＴＬＣ（移動相として３％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭ）により残渣を精製して、５０ｍｇ（１８％）のシス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−（３−ヒドロキシフェニル）−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９７１）をオフホワイト色固体として得た。（ＴＬＣ系：１０％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭ；Ｒｆ：０．２０）［Ｍ＋Ｈ］＋４７８．３
【０２０６】
ＩＮＴ−９７４：シス−８−ジメチルアミノ−８−（３−フルオロフェニル）−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの合成
【０２０７】
【化２１】
2019501932.tif 000032
【０２０８】
工程１：８−（ジメチルアミノ）−３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル
【０２０９】
アルゴン雰囲気下、３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジオン（ＩＮＴ−９６６）（９０ｇ、３１２．１３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１８０ｍＬ）溶液に、ＲＴで、ジメチルアミン塩酸塩（７６．４ｇ、９３６．４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１５分間攪拌し、４０重量％ジメチルアミン水溶液（７８０ｍＬ）及びＫＣＮ（４８．７６ｇ、７４９．１１ｍｍｏｌ）を順に加えた。反応混合物を４８時間攪拌し、反応の完了は、ＮＭＲにより観察した。反応混合物を水（１．０Ｌ）で希釈し、有機生成物を酢酸エチル（２×２．０Ｌ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、９０ｇ（８５％）の８−（ジメチルアミノ）−３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリルをオフホワイト色固体として得た（ＴＬＣ系：ＴＬＣ系：１０％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭ；Ｒｆ：０．３５、０．３０）。
【０２１０】
工程２：シス−８−ジメチルアミノ−８−（３−フルオロフェニル）−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０２１１】
アルゴン雰囲気下、８−（ジメチルアミノ）−３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（１５ｇ、４３．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液に、０℃で、臭化３−フルオロフェニルマグネシウム（１ＭのＴＨＦ溶液）（２２０ｍＬ、２１９．１７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物をＲＴで１６時間攪拌した。反応の完了は、ＴＬＣで観察した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）でクエンチし、有機生成物を、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。反応は、４つのバッチ（１５ｇ×２及び５ｇ×２）で行い、精製のためバッチを１つにまとめた。粗生成物を、シリカゲル（２３０〜４００メッシュ）に（０−２０％メタノール含有ＤＣＭ）溶離液を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー（２回）、続いてペンタンで洗うことにより精製して、５．６ｇ（１１％）のシス−８−ジメチルアミノ−８−（３−フルオロフェニル）−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９７４）をオフホワイト色固体として得た。（ＴＬＣ系：アンモニアの存在下５％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭ；Ｒｆ：０．１）。［Ｍ＋Ｈ］＋４１２．２
【０２１２】
ＩＮＴ−９７５：シス−８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの合成
【０２１３】
【化２２】
2019501932.tif 000033
【０２１４】
アルゴン雰囲気下、シス−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン、ＩＮＴ−９７６（８．０ｇ、２９．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６０ｍＬ）溶液に、ＫＯｔＢｕ（１ＭのＴＨＦ溶液）（２９．３０ｍＬ、２９．３０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３０分間攪拌した。４−メトキシベンジルブロミド（４．２３ｍＬ、２９．３０ｍｍｏｌ）を加え、攪拌をＲＴで４時間続けた。反応の完了は、ＴＬＣで観察した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５０ｍＬ）で希釈し、有機生成物をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。反応は、２つのバッチ（８ｇ×２）で行い、精製のためバッチを１つにまとめた。粗生成物を、シリカゲル（０−１０％メタノール含有ＤＣＭ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィー及び続いてペンタンで洗うことにより精製して、１１ｇ（４７％）のシス−８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９７５）を白色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋３９４．２
【０２１５】
ＩＮＴ−９７６：シス−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの合成
【０２１６】
【化２３】
2019501932.tif 000034
【０２１７】
工程１：８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
【０２１８】
密閉管中、アルゴン雰囲気下、ＲＴで、４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキサン−１−オン（ＩＮＴ−９６５）（２ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１ｖ／ｖ）に懸濁させた。（ＮＨ４）２ＣＯ３（３．６２ｇ、２３．０４ｍｍｏｌ）及びＫＣＮ（０．６ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１８時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、氷水で希釈し、ガラスフィルターで濾過した。固体残渣を減圧乾燥させて、８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（１．８ｇ、８６％）をオフホワイト色結晶状固体として得た（ＴＬＣ：８０％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサン；Ｒｆ：０．２５）。
【０２１９】
工程２：８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０２２０】
アルゴン雰囲気下、８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（１０ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｅｔ２Ｏ（２：１ｖ／ｖ）（４００ｍＬ）溶液に、０℃で、ＬｉＡｌＨ４（２ＭのＴＨＦ溶液）（７０ｍＬ、１３９．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で４時間攪拌した。反応の完了は、ＴＬＣで観察した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和Ｎａ２ＳＯ４溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、セライトパッドで濾過した。濾液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、５．７ｇ（５９％）の８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンをオフホワイト色固体として得た。（ＴＬＣ系：１０％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭ、Ｒｆ：０．３）。
【０２２１】
工程３：シス−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０２２２】
シス−及びトランス−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの混合物（８ｇ、２９．３０ｍｍｏｌ）を、分取キラルＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＳ−Ｈ、６０％ＣＯ２、４０％（０．５％ＤＥＡ含有ＭｅＯＨ））により精製して、５ｇのシス−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９７６）を白色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋２７４．２．
【０２２３】
ＩＮＴ−９７７：シス−２−（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−酢酸；２，２，２−トリフルオロ酢酸塩の合成
【０２２４】
【化２４】
2019501932.tif 000035
【０２２５】
工程１：シス−２−［８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２２６】
シス−８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９７５）（５．０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ＬＤＡ溶液（２Ｍ含有ＴＨＦ／ヘプタン／エーテル、２５．４ｍＬ、５０．８ｍｍｏｌ）で処理した。得られる混合物を３０分かけてＲＴまで昇温させた。次いで、溶液を再び０℃に冷却し、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．６３ｍＬ、３８．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＲＴで１６時間攪拌し、水でクエンチし、ＤＣＭ（３×）で抽出した。有機層を１つにまとめ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、シス−２−［８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（４．４ｇ）。
【０２２７】
工程２：シス−２−（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−酢酸トリフルオロ酢酸塩
【０２２８】
シス−２−［８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（５ｍＬ）に溶解させ、一晩加熱還流させた。ＲＴに冷却した後、全ての揮発性物質を減圧除去した。残渣を、ＴＨＦ（１ｍＬ）に移し入れ、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）に滴下した。生じる沈殿を濾別し、減圧乾燥させて、シス−２−（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−酢酸；２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（ＩＮＴ−９７７）（１１９ｍｇ）を白色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋３３２．２
【０２２９】
ＩＮＴ−９７８：シス−２−（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドの合成
【０２３０】
【化２５】
2019501932.tif 000036
【０２３１】
シス−２−（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−酢酸（ＩＮＴ−９７７）トリフルオロ酢酸塩（１１９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させた。トリエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（０．５４ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）、及びＴ３Ｐ（０．６３ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を、順に加えた。反応混合物をＲＴで一晩攪拌し、次いで、１ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で希釈した。水層をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出し、有機層を１つにまとめ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、シス−２−（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（ＩＮＴ−９７８）（３９ｍｇ）を白色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋３５９．２
【０２３２】
ＩＮＴ−９８２：シス−８−ジメチルアミノ−１−［（１−メチル−シクロブチル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの合成
【０２３３】
【化２６】
2019501932.tif 000037
【０２３４】
工程１：シス−８−（ジメチルアミノ）−３−（４−メトキシベンジル）−１−（（１−メチルシクロブチル）メチル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０２３５】
ＮａＯＨ（２．８５ｇ、７１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２５ｍＬ）溶液を、ＲＴで１０分間攪拌した。シス−８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９７５）（７．００ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を１５分間続けた。１−（ブロモメチル）−１−メチルシクロブタン（８．７ｇ、５３．４ｍｍｏｌ）を、０℃で加えた。反応混合物を、１６時間、６０℃に加熱した。ＲＴに冷却した後、水（１００ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、水（７０ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、シス−８−（ジメチルアミノ）−３−（４−メトキシベンジル）−１−（（１−メチルシクロブチル）メチル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（６．５ｇ）を淡黄色固体として得た。
【０２３６】
工程２：シス−８−ジメチルアミノ−１−［（１−メチル−シクロブチル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０２３７】
シス−８−ジメチルアミノ−１−［（１−メチル−シクロブチル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（６．６６ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（６５ｍＬ）を加え、得られる混合物を、ＲＴで１６時間攪拌した。反応混合物を、減圧濃縮した。残渣を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）及び水（６０ｍＬ）に移し入れ、２ＭのＮａＯＨ水溶液でｐＨ１０まで塩基性にした。有機層を分離し、ブライン（４０ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃから結晶化させて、シス−８−ジメチルアミノ−１−［（１−メチル−シクロブチル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９８２）（３．４１ｇ）をオフホワイト色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋３５６．３
【０２３８】
ＩＮＴ−９８４：シス−１−（シクロブチルメチル）−８−（エチル−メチル−アミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの合成
【０２３９】
【化２７】
2019501932.tif 000038
【０２４０】
工程１：シス−８−（ジメチルアミノ）−１−イソブチル−３−（４−メトキシベンジル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０２４１】
ＩＮＴ−９５１の工程１に記載した方法と同様に、シス−８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９７５）を、シス−８−（ジメチルアミノ）−１−イソブチル−３−（４−メトキシベンジル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンに変換した。
【０２４２】
工程２：シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−（エチル−メチル−アミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０２４３】
ＩＮＴ−９８２の工程２に記載した方法と同様に、シス−８−（ジメチルアミノ）−１−イソブチル−３−（４−メトキシベンジル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンを、シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−（エチル−メチル−アミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９８４）に変換した。
【０２４４】
ＩＮＴ−９８６：シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−（エチル−メチル−アミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの合成
【０２４５】
【化２８】
2019501932.tif 000039
【０２４６】
工程１：シス−３−ベンジル−１−（シクロブチルメチル）−８−（メチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０２４７】
シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−３−［フェニル−メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９５０）（４ｇ、９．２８ｍｍｏｌ）を、アセトニトリルとＴＨＦの混合液（１：１ｖ／ｖ、８０ｍＬ）に溶解させ、この溶液にＮ−ヨードスクシンイミド（３．１１ｇ、１３．９２ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物をＲＴで１６時間攪拌した。反応混合物を、２ＮのＮａＯＨ水溶液でｐＨ約１０まで塩基性にし、有機生成物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を１つにまとめ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、１０重量％クエン酸水溶液（５ｍＬ）とＤＣＭ（１０ｍＬ）の混合液とともに、ＲＴで１０分間、激しく攪拌した。反応混合物を、５ＮのＮａＯＨ水溶液でｐＨ約１０まで塩基性にし、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、３．５ｇ（粗生成物）のシス−３−ベンジル−１−（シクロブチルメチル）−８−（メチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンを半固体として得た（ＴＬＣ系：１０％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭ；Ｒｆ：０．６０．）。
【０２４８】
工程２：シス−３−ベンジル−１−（シクロブチルメチル）−８−（エチル（メチル）アミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０２４９】
シス−３−ベンジル−１−（シクロブチルメチル）−８−（メチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（３．５ｇ、８．３９ｍｍｏｌ）、アセトアルデヒド（７３８ｍｇ、１６．７８ｍｍｏｌ、２当量）、及び酢酸（０．５ｍＬ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、この溶液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．５６ｇ、２５．１７ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。反応混合物をＲＴで３時間攪拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、有機生成物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を１つにまとめ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、シリカゲル（２３０〜４００メッシュ）（２０−２５％酢酸エチル含有石油エーテル）のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、２．３ｇ（６２％）のシス−３−ベンジル−１−（シクロブチルメチル）−８−（エチル（メチル）アミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンを固体として得た。（ＴＬＣ系：５０％ＥｔＯＡｃ含有石油エーテル；Ｒｆ：０．６５）。
【０２５０】
工程３：シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−（エチル−メチル−アミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９８６）
【０２５１】
−７８℃で、液体アンモニア（約２５ｍＬ）に金属ナトリウム（１．１８ｇ、５１．６８ｍｍｏｌ、１０当量）を加えた。得られる混合物を、−７８℃で１０分間攪拌した。シス−３−ベンジル−１−（シクロブチルメチル）−８−（エチル（メチル）アミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（２．３ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を、−７８℃で加えた。反応混合物を１５分間攪拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＲＴに昇温させ、１時間攪拌した。有機生成物を、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、水、ブラインで洗い、減圧濃縮して、１．３０ｇ（７２％）のシス−１−（シクロブチルメチル）−８−（エチル（メチル）アミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９８６）をオフホワイト色固体として得た。（ＴＬＣ系：１０％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭ；Ｒｆ：０．１５．）。［Ｍ＋Ｈ］＋３５６．３
【０２５２】
ＩＮＴ−９８７：シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの合成
【０２５３】
【化２９】
2019501932.tif 000040
【０２５４】
ＩＮＴ−９８２の工程２に記載した方法と同様に、シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９５２）を、シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９８７）に変換した。
【０２５５】
ＩＮＴ−９８８：シス−８−（ジメチルアミノ）−１−（２−（１−メトキシシクロブチル）エチル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの合成
【０２５６】
【化３０】
2019501932.tif 000041
【０２５７】
工程１：シス−８−（ジメチルアミノ）−１−［２−（１−メトキシシクロブチル）エチル］−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０２５８】
水酸化ナトリウム（７８．０６ｍｇ、４．０当量）を、ＤＭＳＯ（３．５ｍＬ）に懸濁させ、１０分間攪拌し、８−（ジメチルアミノ）−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９７５）（１９２．０ｍｇ、１．０当量）を加え、反応混合物を５分間攪拌し、続いて２−（１−メトキシシクロブチル）エチル＝４−メチルベンゼンスルホナート（４１６．２ｍｇ、３．０当量）のＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）溶液を加えた。得られる混合物を、５０℃で一晩攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を１つにまとめ、ブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣（２８３ｍｇ、黄色油状物）を、シリカゲル（溶離液ＤＣＭ／ＥｔＯＨを９８／２から９６／４へ）のカラムクロマトグラフィーにより精製して、８−（ジメチルアミノ）−１−［２−（１−メトキシシクロブチル）エチル］−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン１６３ｍｇ（６６％）を得た。
【０２５９】
工程２：シス−８−（ジメチルアミノ）−１−（２−（１−メトキシシクロブチル）エチル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９８８）
【０２６０】
ＩＮＴ−９８２の工程２に記載した方法と同様に、シス−８−（ジメチルアミノ）−１−［２−（１−メトキシシクロブチル）エチル］−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンを、シス−８−（ジメチルアミノ）−１−（２−（１−メトキシシクロブチル）エチル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９８８）に変換した。Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ３８６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６１】
ＩＮＴ−１００８：シス−８−エチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オンの合成
【０２６２】
【化３１】
2019501932.tif 000042
【０２６３】
工程１及び工程２：エチル−（８−フェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）−アミン塩酸塩（ＩＮＴ−１００４）
【０２６４】
１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オン（２５．０ｇ、１６０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）及び２ＭのＥｔＮＨ２のＴＨＦ溶液（２００ｍｌ、２．５当量、４００．６４ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（３０ｍｌ）に加え、この混合物をＲＴで４８時間攪拌した。反応混合物をアルゴン雰囲気下で濃縮し、残渣をエーテル（６０ｍｌ）で希釈し、調製したばかりのＰｈＬｉ溶液［２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉのＴＨＦ溶液（７０．５ｍｌ、１．１当量、１７６．２７ｍｍｏｌ）を、−３０℃で、ブロモベンゼン（２７．６７５ｇ、１．１当量、１７６．２７５ｍｍｏｌ）のエーテル（１００ｍｌ）溶液に加え、ＲＴで１時間攪拌することにより調製した］を加えた。反応混合物をＲＴで１．５時間攪拌し、０℃で、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（２×７５０ｍｌ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、水（３×３５０ｍｌ）、ブライン（３００ｍｌ）で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。得られる残渣を、エチルメチルケトン（１００ｍｌ）に溶解させ、０℃で、塩化トリメチルシリル（３７．５ｍｌ）を加えた。得られる混合物を、ＲＴで１６時間攪拌した。沈殿した固体を濾別し、アセトンで洗い、続いてＴＨＦで洗って、エチル−（８−フェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）−アミン塩酸塩を、オフホワイト色固体として。この反応は、２５ｇ規模の２つのバッチで行い、収率は、２つのバッチをまとめたものに対してである。収率：１８％（１７．１ｇ、５７．５７５ｍｍｏｌ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２６２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６５】
工程３：４−エチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキサノン（ＩＮＴ−１００５）
【０２６６】
エチル−（８−フェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）−アミン塩酸塩（１０．１ｇ、３４．０ｍｍｏｌ、１当量）の水（３７．５ｍｌ）溶液に、０℃で、濃ＨＣｌ水溶液（６２．５ｍｌ）を加え、得られる混合物をＲＴで１６時間攪拌した。反応混合物を、０℃で、ＮａＯＨ水溶液で塩基性にし（ｐＨ約１４）、ＤＣＭ（２×７５０ｍｌ）で抽出した。有機層を、水（４００ｍｌ）、ブライン（４００ｍｌ）で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、４−エチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキサノンを得た。これは、それ以上精製することなく次の工程に用いた。この反応は、１５．１ｇ規模の別のバッチでも行い、収率は、２つのバッチをまとめたものに対してである。収率：９２％（１７．０ｇ、７８．３４ｍｍｏｌ）。
【０２６７】
工程４：８−エチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオンのシス体とトランス体の混合物（ＩＮＴ−１００６及びＩＮＴ−１００７）
【０２６８】
４−エチルアミノ−４−フェニルシクロヘキサノン（１７ｇ、７８．３４１ｍｍｏｌ、１．０当量）をＥｔＯＨ（２５０ｍｌ）及び水（２００ｍｌ）に溶解させ、この溶液に（ＮＨ４）２ＣＯ３（１８．８ｇ、１９５．８５ｍｍｏｌ、２．５当量）を加え、反応混合物をＲＴで１５分間攪拌した。ＫＣＮ（５．０９ｇ、７８．３４１ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、攪拌を６０℃で１８時間続けた。反応混合物をＲＴに冷却した。沈殿した固体を濾別し、水（２５０ｍｌ）、ＥｔＯＨ（３００ｍｌ）、ヘキサン（２００ｍｌ）で洗い、減圧乾燥させて、８−エチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（１３．０ｇ、４５．２９ｍｍｏｌ、５８％）のシス体とトランス体の混合物を白色固体として得た。収率：５８％（１３ｇ、４５．２９６ｍｍｏｌ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝２８８．２．
【０２６９】
工程５：シス−８−エチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（ＩＮＴ−１００６）
【０２７０】
８−エチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（１２ｇ）のシス体とトランス体の混合物をＭｅＯＨ−ＤＣＭ（１：１、９６０ｍｌ）に溶解させ、この溶液にＬ−酒石酸のＭｅＯＨ（２５ｍｌ）溶液を加え、得られる混合物をＲＴで２時間攪拌し、次いで冷蔵庫中に１６時間保存した。沈殿した固体を濾別し、ＭｅＯＨ−ＤＣＭ（１：５、５０ｍｌ）で洗って、８−エチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（７．５ｇ）の酒石酸塩を白色固体として得た。この固体に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え（ｐＨ約８）、得られる混合物を２５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ（２×８００ｍｌ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、水（３００ｍｌ）、ブライン（３００ｍｌ）で洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、２０％ＤＣＭ−ヘキサンに加えて選択溶解させ、得られる固体を減圧乾燥させて、シス−８−エチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオンを白色固体として得た。この工程は、２つのバッチ（１２ｇ及び２．４ｇ）で行い、収率は、２つのバッチをまとめたものに対してである。収率：３１．２％（５．０ｇ、１７．４２１ｍｍｏｌ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝２８８．０．
【０２７１】
工程６：シス−８−エチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−１００８）
【０２７２】
ＬｉＡｌＨ４（７９３ｍｇ、２０．９１ｍｍｏｌ、３．０当量）をＴＨＦ（１５ｍｌ）に加えたスラリーに、０℃で、シス−８−エチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（２．０ｇ、６．９７ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（６０ｍｌ）に加えた懸濁液を加え、反応混合物を、１６時間、６５℃に加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和Ｎａ２ＳＯ４水溶液（２０ｍｌ）でクエンチし、ＲＴで１時間攪拌し、セライトパッドで濾過した。残渣を、１５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ（５００ｍｌ）で洗った。濾液を１つにまとめ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、粗生成物を得た。これを１５％ＤＣＭ−ヘキサンに加えて選択溶解させ、シス−８−エチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−１００８）（１．６ｇ、５．８６ｍｍｏｌ、８４％）を白色固体として得た。収率：８４％（１．６ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝２７４．２．
【０２７３】
ＩＮＴ−１０２６：シス−８−（メチル（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）アミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの合成
【０２７４】
【化３２】
2019501932.tif 000043
【０２７５】
工程１：２−メチル−Ｎ−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イリデン）プロパン−２−スルフィンアミド
【０２７６】
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（２０ｇ、１２８．２０ｍｍｏｌ）及び２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１５．５１ｇ、１２８．２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、ＲＴで、チタンエトキシド（５８．４５ｇ、２５６．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＲＴで１８時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）を３０分かけて滴下することによりクエンチした。有機生成物を、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を１つにまとめ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、１０ｇ（粗生成物）の２−メチル−Ｎ−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イリデン）プロパン−２−スルフィンアミドを白色固体として得た（ＴＬＣ系：３０％酢酸エチル含有ヘキサン；Ｒｆ：０．３０）。
【０２７７】
工程２：２−メチル−Ｎ−（８−フェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）プロパン−２−スルフィンアミド
【０２７８】
アルゴン雰囲気下、２−メチル−Ｎ−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イリデン）プロパン−２−スルフィンアミド（１０ｇ、３８．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液に、−１０℃で、臭化フェニルマグネシウム（１ＭのＴＨＦ溶液、１１６ｍＬ、１１６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を、−１０℃〜０℃で２時間攪拌した。反応の完了は、ＴＬＣで観察した。反応混合物を、０℃で、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、有機生成物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を１つにまとめ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ；４０−６０％酢酸エチル含有ヘキサン）により精製し、６．０ｇ（４６％）の２−メチル−Ｎ−（８−フェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）プロパン−２−スルフィンアミドを液体として得た（ＴＬＣ系：７０％酢酸エチル含有ヘキサン；Ｒｆ：０．３０）。
【０２７９】
工程３：８−フェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミン塩酸塩
【０２８０】
２−メチル−Ｎ−（８−フェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）プロパン−２−スルフィンアミド（６．０ｇ、１７．８０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）溶液に、０℃で、２ＮのＨＣｌのジエチルエーテル溶液（１７．８０ｍＬ、３５．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、ＲＴで２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣を、ジエチルエーテルで洗って、３ｇ（粗生成物）の８−フェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミン塩酸塩を褐色固体として得た（ＴＬＣ系：５％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭ；Ｒｆ：０．１０）。
【０２８１】
工程４：８−フェニル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミン
【０２８２】
８−フェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミン塩酸塩（３．０ｇ、１１．１５ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン−３−カルバルデヒド（４．４６ｍＬ、２２．３０ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．０５ｍＬ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、０℃で、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．１７ｇ、３３．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、ＲＴで１６時間攪拌した。反応混合物を３０℃で減圧濃縮し、残渣に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えた。有機生成物をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を１つにまとめ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧濃縮して、３ｇ（粗生成物）の８−フェニル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミンを半固体として得た（ＴＬＣ系：１０％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭ；Ｒｆ：０．２２）。
【０２８３】
工程５：Ｎ−メチル−８−フェニル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミン）
【０２８４】
８−フェニル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミン（３．０ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）、３７％ホルムアルデヒド水溶液（７．７０ｍＬ、９４．６０ｍｍｏｌ）、及び酢酸（０．０５ｍＬ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、０℃で、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．７６ｇ、２８．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、ＲＴで１６時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えた。有機生成物を、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を１つにまとめ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧濃縮した。得られる残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ；５−６％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭ）により精製し、２．５０ｇ（８３％）のＮ−メチル−８−フェニル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミンを半固体として得た（ＴＬＣ系：１０％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭ；Ｒｆ：０．２５）。
【０２８５】
工程６：４−（メチル（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）アミノ）−４−フェニルシクロヘキサノン
【０２８６】
Ｎ−メチル−８−フェニル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミン（２．５０ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）に、０℃で、５％硫酸水溶液（２５ｍＬ）を加え、得られる混合物をＲＴで２４時間攪拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、有機生成物をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、２．０ｇ（粗生成物）の４−（メチル（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）アミノ）−４−フェニルシクロヘキサノンを濃厚液体として得た（ＴＬＣ系：１０％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭ、Ｒｆ：０．２０）。
【０２８７】
工程７：８−（メチル（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）アミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
【０２８８】
アルゴン雰囲気下、４−（メチル（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）アミノ）−４−フェニルシクロヘキサノン（１．５０ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）を、ＲＴで、ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（１：１ｖ／ｖ）３０ｍＬに懸濁させた。（ＮＨ４）２ＣＯ３（１．９ｇ、１３．０５ｍｍｏｌ）及びＫＣＮ（０．３４ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１６時間、７０℃に加熱した。反応混合物を氷水で希釈し、有機生成物をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、１．０ｇ（粗生成物）の８−（メチル（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）アミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオンを固体として得た（ＴＬＣ系：７０％酢酸エチル含有ヘキサン；Ｒｆ：０．１８）。
【０２８９】
工程８：シス−８−（メチル（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）アミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
【０２９０】
８−（メチル（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）アミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（１．０ｇ）のジアステレオマー混合物を、逆相分取ＨＰＬＣにより分離して、４００ｍｇの異性体１（シス−８−（メチル（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）アミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン）及び６０ｍｇの異性体２（トランス−８−（メチル（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）アミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン）、ならびに３００ｍｇの両異性体混合物を得た。逆相分取ＨＰＬＣ条件：移動相：１０ｍＭの重炭酸アンモニウム含有Ｈ２Ｏ／アセトニトリル、カラム：Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ−Ｃ１８（１５０＊３０）、５μｍ、勾配（Ｔ／Ｂ％）：０／３５、８／５５、８．１／９８、１０／９８、１０．１／３５、１３／３５、流速：２５ｍｌ／分、希釈剤：移動相＋ＴＨＦ。
【０２９１】
工程９：シス−８−（メチル（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）アミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−１０２６）
【０２９２】
アルゴン雰囲気下、シス−８−（メチル（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）アミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（異性体１）（０．４ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：Ｅｔ２Ｏ（２：１ｖ／ｖ、１５ｍＬ）溶液に、０℃で、ＬｉＡｌＨ４（１ＭのＴＨＦ溶液）（４．４８ｍＬ、４．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、６５℃で１６時間攪拌した。混合物を０℃に冷却し、飽和Ｎａ２ＳＯ４水溶液（１０００ｍＬ）でクエンチし、セライトパッドで濾過した。濾液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ；５−６％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭ）により精製して、０．３ｇ（７８％）のシス−８−（メチル（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）アミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−１０２６）をオフホワイト色固体として得た。（ＴＬＣ系：１０％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭ、Ｒｆ：０．２）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝３４４．２．
【０２９３】
ＩＮＴ−１０３１：シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの合成
【０２９４】
【化３３】
2019501932.tif 000044
【０２９５】
工程１：シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−（３−フルオロフェニル）−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０２９６】
ＩＮＴ−９５２に記載した方法と同様に、シス−８−ジメチルアミノ−８−（３−フルオロフェニル）−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９７４）を、シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−（３−フルオロフェニル）−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンに変換した。
【０２９７】
工程２：シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０２９８】
ＩＮＴ−９８２の工程２に記載した方法と同様に、１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−（３−フルオロフェニル）−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンを、１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−１０３１）に変換した。
【０２９９】
ＩＮＴ−１０３７：８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリルの合成
【０３００】
【化３４】
2019501932.tif 000045
【０３０１】
工程１：９，１２−ジオキサ−２，４−ジアザジスピロ［４．２．４＾｛８｝．２＾｛５｝］テトラデカン−３−オン
【０３０２】
水素化アルミニウムリチウム（２．２当量、２９２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４００ｍＬ）に懸濁させ、懸濁液を０℃に冷却した。８−（ジメチルアミノ）−８−（ｍ−トルイル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（Ｂ、７５ｍｇ、０、２６１ｍｍｏｌ）（ＩＮＴ−９６５の工程１）を、０℃で、少しずつ加えた。反応混合物を０℃で１．５時間攪拌し、次いでＲＴで一晩攪拌し、次いで４０℃で２時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和Ｎａ２ＳＯ４水溶液で注意しながらクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）を加え、得られる混合物を２時間攪拌し、次いで、ＲＴで２時間攪拌せずに放置した。沈殿物を濾別し、ＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨで洗った。得られる固体残渣をメタノールに懸濁させ、ＲＴで一晩攪拌した。沈殿物を濾別して廃棄した。濾液を減圧濃縮し、残渣を４０℃で水（５０ｍＬ）に十分懸濁させ、沈殿物を濾別し、減圧乾燥させて、９，１２−ジオキサ−２，４−ジアザジスピロ［４．２．４＾｛８｝．２＾｛５｝］テトラデカン−３−オンを得た（１１．４ｇ、４１％）。Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ２１３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０３】
工程２：１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジオン
【０３０４】
ＩＮＴ−１００３の工程３に記載した方法と同様に、９，１２−ジオキサ−２，４−ジアザジスピロ［４．２．４＾｛８｝．２＾｛５｝］テトラデカン−３−オンを濃ＨＣｌ水溶液で処理して、１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジオンに変換した。Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ１６９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０５】
工程３：８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（ＩＮＴ−１０３７）
【０３０６】
ＩＮＴ−９６５の工程１に記載した方法と同様に、１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジオンをジメチルアミン及びシアン化カリウムで処理して、８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（ＩＮＴ−１０３７）に変換した。Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ２２３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０７】
ＩＮＴ−１０３８：シス−８−（ジメチルアミノ）−８−（ｍ−トルイル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの合成
【０３０８】
【化３５】
2019501932.tif 000046
【０３０９】
８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（２００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に加えた懸濁液に、ＲＴで、１Ｍのブロモ（ｍ−トルイル）マグネシウムのＴＨＦ溶液（４当量、３．６ｍｍｏｌ、３．６ｍＬ）を滴下し、反応混合物をＲＴで１時間攪拌した。追加分の１Ｍのブロモ（ｍ−トルイル）マグネシウムのＴＨＦ溶液（１当量、０．８ｍＬ）を加えた。反応混合物をＲＴで一晩攪拌し、次いでメタノール／水でクエンチした。得られる混合物に、固形ＮＨ４Ｃｌ及びＤＣＭを加え、沈殿物を濾別した。濾液の有機相を分離し、水相をＤＣＭ（３×）で抽出した。有機相を１つにまとめ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、シリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／０から６５／３５へ）のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、シス−８−（ジメチルアミノ）−８−（ｍ−トルイル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−１０３８）（８１ｍｇ、３１％）を得た。Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ２８８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１０】
ＩＮＴ−１０５２：シス−３−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−１−（シクロプロピルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの合成
【０３１１】
【化３６】
2019501932.tif 000047
【０３１２】
工程１：シス−３−（１−（シクロプロピルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル
【０３１３】
アルゴン雰囲気下、シス−１−（シクロプロピルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９８３）（３．６ｇ、１１．０１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１５０ｍＬ）溶液に、ＲＴで、ＮａＨ（６０％含有鉱物油）（１．７６ｇ、４４．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に、２−シアノ−２−メチルプロピル＝４−メチルベンゼンスルホナート（１１３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を一度にまとめて加えた。反応混合物を、１６時間、７０℃に加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、水（２０ｍＬ）でクエンチした。有機生成物を、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を１つにまとめ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。得られる粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ、０−１０％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭ）により精製し、２．１ｇ、４６％のシス−３−（１−（シクロプロピルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−２，２−ジメチルプロパンニトリルをオフホワイト色固体として得た（ＴＬＣ系：５％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭ；Ｒｆ：０．６０）。
【０３１４】
工程２：シス−３−（１−（シクロプロピルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
【０３１５】
アルゴン雰囲気下、シス−３−（１−（シクロプロピルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル（２．０ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５０ｍＬ）溶液に、ＲＴで、Ｈ２Ｏ２（３０％水溶液）（８ｍＬ）を加えた。反応混合物に、ＫＯＨ（１．１ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を、ＲＴで１６時間攪拌した。反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、有機生成物を、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を１つにまとめ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。得られる粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ、０−５％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭ）により精製し、０．４４ｇ（２１％）のシス−３−（１−（シクロプロピルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミドをガム状固体として（ＴＬＣ系：５％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭ；Ｒｆ：０．３０）得て、さらに１．１ｇのシス−３−（１−（シクロプロピルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−２，２−ジメチルプロパンニトリルを再度分離した（ＴＬＣ系：５％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭ；Ｒｆ：０．３０）。
【０３１６】
工程３：シス−３−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−１−（シクロプロピルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−１０５２）
【０３１７】
シス−３−（１−（シクロプロピルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（４１０ｍｇ、０．９６２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）の混合液に溶解させ、この溶液に、アルゴン雰囲気下、ＲＴで、ＰｈＩ（ＯＣＯＣＦ３）２（７０３．５ｍｇ、１．６３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＲＴで１８時間攪拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で洗った。水層を、固形ＮａＨＣＯ３で塩基性にし、有機生成物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧濃縮して、３５０ｍｇ、９１％のシス−３−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−１−（シクロプロピルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンをガム状固体として得た（ＴＬＣ系：５％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭ；Ｒｆ：０．１５）。Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ３９９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１８】
ＩＮＴ−１０５４：シス−８−（ジメチルアミノ）−８−（ｍ−トルイル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの合成
【０３１９】
【化３７】
2019501932.tif 000048
【０３２０】
４−ジメチルアミノ−４−フェニルシクロヘキサノン（５０ｇ、２３０．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４００ｍＬ）溶液を攪拌しながら、そこに、ＲＴで、ＮＨ４Ｃｌ（２４．６ｇ、４６０．８ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮＨ４ＯＨ（４００ｍＬ）を加え、１５分間攪拌した。反応混合物に、ＮａＣＮ（２２．５ｇ、４６０．８３ｍｍｏｌ）を加え、ＲＴで１６時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（３×７５０ｍｌ）で抽出した。有機層を、水（７５０ｍｌ）、ブライン（７５０ｍｌ）で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧エバポレートした。残渣を、ＤＣＭ／ヘキサンに加えて選択溶解させ、粗１−アミノ−４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキサンカルボニトリル（５０ｇ、９０％）をオフホワイト色固体として得た。これは、精製することなく次の工程に用いた。収率：７８％（４４ｇ、１８１ｍｍｏｌ）。Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ２４４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２１】
ＩＮＴ−１０５５及びＩＮＴ−１０５６：シス−及びトランス−３−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−１−（シクロプロピルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの合成
【０３２２】
【化３８】
2019501932.tif 000049
【０３２３】
工程１：Ｎ−（１−シアノ−４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシル）シクロブタンカルボキサミド（シス／トランス混合物）
【０３２４】
１−アミノ−４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキサンカルボニトリル（ＩＮＴ−１０５４）（５．０ｇ、２０．５７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、シクロブタンカルボン酸（２．５０ｇ、２４．６９ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＤＩＰＥＡ（１０．５ｍＬ、６１．７１ｍｍｏｌ、３．０当量）、及びＴ３Ｐ（１８．３８ｍＬ、３０．８５ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応混合物をＲＴで１６時間攪拌し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍｌ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、ブライン（１００ｍＬ）で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、粗シクロブタンカルボン酸（１−シアノ−４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキシル）アミドを明黄色粘着性物質として得た。これは、それ以上精製することなく次の工程に用いた。Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ３２６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２５】
工程２：１−（アミノメチル）−Ｎ１−（シクロブチルメチル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−４−フェニルシクロヘキサン−１，４−ジアミン（シス／トランス混合物）
【０３２６】
ＬｉＡｌＨ４（２．８１ｇ、７３．８４ｍｍｏｌ、６．０当量）を乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）に加えた懸濁液に、０℃で、シクロブタンカルボン酸（１−シアノ−４−ジメチルアミノ−４−フェニルシクロヘキシル）アミド（４．０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の乾燥ＴＨＦ（３５ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を、ＲＴで１６時間攪拌し、次いで、０℃で、飽和Ｎａ２ＳＯ４水溶液でクエンチし、過剰量のＴＨＦを加え、得られる混合物をＲＴで２時間攪拌した。反応混合物を、セライト濾過し、ＴＨＦ（１００ｍＬ）で洗った。濾液を減圧濃縮して、粗１−アミノメチル−Ｎ−シクロブチルメチル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−４−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（３．０ｇ）を明黄色粘着性物質として得た。これは、それ以上精製することなく次の工程に用いた。Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ３１６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２７】
工程３：Ｎ−（（１−（（シクロブチルメチル）アミノ）−４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシル）メチル）−２−メチル−２−（メチルチオ）プロパンアミド（シス／トランス混合物）
【０３２８】
粗１−アミノメチル−Ｎ−シクロブチルメチル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−４−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（３．０ｇ、９．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、０℃で、２−メチル−２−メチルスルファニル−プロピオン酸（１．２３ｇ、９．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＩＰＥＡ（４．８１ｍＬ、２７．６９ｍｍｏｌ、３．０当量）、及びＴ３Ｐ（８．３ｍＬ、１３．８４ｍｍｏｌ、１．５当量、５０％ＥｔＯＡｃ溶液）を加え、得られる混合物を、ＲＴで１６時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（３００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、粗Ｎ−［１−（シクロブチルメチル−アミノ）−４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキシルメチル］−２−メチル−２−メチルスルファニル−プロピオンアミドを明黄色粘着性物質として得た。これは、それ以上精製することなく次の工程に用いた。Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ４３２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２９】
工程４：Ｎ１−（シクロブチルメチル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−１−（（（２−メチル−２−（メチルチオ）プロピル）アミノ）メチル）−４−フェニルシクロヘキサン−１，４−ジアミン（シス／トランス混合物）
【０３３０】
粗Ｎ−［１−（シクロブチルメチル−アミノ）−４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキシルメチル］−２−メチル−２−メチルスルファニル−プロピオンアミド（２．５ｇ、５．８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に、ＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ（２．７５ｍｌ、２９．０ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。反応混合物をＲＴで１６時間攪拌し、次いで０℃でＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及び２ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＲＴで３０分間攪拌した。得られる混合物を減圧濃縮し、水（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性にし、ＤＣＭ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、粗Ｎ−シクロブチルメチル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−１−［（２−メチル−２−メチルスルファニル−プロピルアミノ）メチル］−４−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミンを明黄色粘着性物質として得た。これは、それ以上精製することなく次の工程に用いた。Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ４１８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３１】
工程５：シス−及びトランス−３−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−１−（シクロプロピルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−１０５５及びＩＮＴ−１０５６）
【０３３２】
粗Ｎ−シクロブチルメチル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−１−［（２−メチル−２−メチルスルファニル−プロピルアミノ）メチル］−４−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（２．０ｇ、４．７９ｍｍｏｌ、１．０当量）のトルエン（３０ｍｌ）溶液に、０℃で、ＫＯＨ（１．６１ｇ、２８．７７ｍｍｏｌ、６．０当量）の水（６０ｍＬ）溶液を加え、続いてＣＯＣｌ２（５．８４Ｌ、１６．７６ｍｍｏｌ、３．５当量、２０％トルエン溶液）を加えた。反応混合物をＲＴで１６時間攪拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性にし、ＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、粗生成物を得た。これを、分取ＨＰＬＣにより精製して、シス−１−シクロブチルメチル−８−ジメチルアミノ−３−（２−メチル−２−メチルスルファニル−プロピル）−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−１０５５）をピーク２（４５ｍｇ）として、及びトランス−１−シクロブチルメチル−８−ジメチルアミノ−３−（２−メチル−２−２−メチルスルファニル−プロピル）−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−１０５６）をピーク１（３００ｍｇ）として得た。Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ４４４．１（Ｍ＋Ｈ）＋（トランス）、ｍ／ｚ４４４．０（Ｍ＋Ｈ）＋（シス）。
【０３３３】
ＩＮＴ−１０５９：トランス−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの合成
【０３３４】
【化３９】
2019501932.tif 000050
【０３３５】
工程１：トランス−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
【０３３６】
４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキサノン（２５０．０ｇ、１．１５ｍｏｌ、１．０当量）をＥｔＯＨ（２．５Ｌ）及び水（２．１Ｌ）に溶解させ、攪拌しながらそこに、（ＮＨ４）２ＣＯ３（２７６．２ｇ、２．８７ｍｏｌ、２．５当量）を加え、反応混合物をＲＴで１５分間攪拌した。ＫＣＮ（７４．９２ｇ、１．１５ｍｏｌ、１．０当量）を加えた。反応混合物を６０℃で１８時間攪拌し、次いで、熱条件で濾過して、白色固体を得て、これを水（２．５Ｌ）、エタノール（１Ｌ）、及びヘキサン（２．５Ｌ）で洗った。得られる固体を減圧乾燥させて、シス−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（２２３ｇ、０．７７６ｍｏｌ、６５％）を白色固体として得た。複数のバッチから濾液を集めた（約４５０ｇ）が、これにはシス及びトランス異性体の混合物が含まれていた。濾液を減圧濃縮し、得られる固体を濾過し、水（１Ｌ）及びヘキサン（１Ｌ）で洗った。固形物を、減圧乾燥させて、約１００ｇのシス及びトランス（主生成物）異性体の混合物を得た。粗物質を熱ＭｅＯＨ（６００ｍＬ）に部分的に溶解させ、ＲＴに冷却し、焼結漏斗で濾過し、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）で洗い、続いてエーテル（１５０ｍＬ）で洗い、乾燥させて、トランス−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオンを得た（５０ｇ、０．１７４ｍｍｏｌ、約９〜１０％）。
【０３３７】
工程２：トランス−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−１０５９）
【０３３８】
ＩＮＴ−９７６の工程２に記載した方法と同様に、トランス−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオンを、ＬｉＡｌＨ４で処理して、トランス−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−１０５９）に変換した。Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ２７４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３９】
ＩＮＴ−１０６８及びＩＮＴ−１０６９：シス−及びトランス−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの合成
【０３４０】
【化４０】
2019501932.tif 000051
【０３４１】
工程１：１−アミノ−４−ジメチルアミノ−４−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル
【０３４２】
４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキサノン（５０ｇ、２３０．０９６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４００ｍＬ）溶液を攪拌しながら、そこに、ＲＴで、ＮＨ４Ｃｌ（２４．６ｇ、４６０．８ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮＨ４ＯＨ（４００ｍＬ）を加え、反応混合物を１５分間攪拌した。ＮａＣＮ（２２．５ｇ、４６０．８３ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物をＲＴで１６時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（３×７５０ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、水（７５０ｍＬ）、ブライン（７５０ｍＬ）で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ヘキサンに加えて選択溶解させ、粗１−アミノ−４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキサンカルボニトリル（５０ｇ、９０％）をオフホワイト色固体として得た。これは、それ以上精製することなく次の工程に用いた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４４．２（ＭＷ計算値２４４．０９）。
【０３４３】
工程２：Ｎ−（１−シアノ−４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキシル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【０３４４】
１−アミノ−４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキサンカルボニトリル（５．０ｇ、２０．５７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液に、０℃で、ＤＩＰＥＡ（１０．７２ｍｌ、６１．７１ｍｍｏｌ、３．０当量）、トリフルオロ酢酸（１．８９ｍｌ、２４．６９ｍｍｏｌ、１．２当量）、及びＴ３Ｐ（１８．２ｍｌ、３０．８５ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応混合物をＲＴで１６時間攪拌し、次いで水（１００ｍｌ）で希釈し、１０％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、ブライン（１００ｍＬ）で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、粗Ｎ−（１−シアノ−４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキシル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを、明黄色粘着性物質として得た。これは、それ以上精製することなく次の工程に用いた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝３３９．９（ＭＷ計算値３３９．３６）。
【０３４５】
工程３：１−アミノメチル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−４−フェニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン
【０３４６】
ＬｉＡｌＨ４（４．０３ｇ、１０６．１９ｍｍｏｌ、６．０当量）を乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）に加えた懸濁液に、０℃で、Ｎ−（１−シアノ−４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキシル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（６．０ｇ、１７．６９ｍｍｏｌ、１．０当量）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）を滴下した。反応混合物をＲＴで１６時間攪拌し、次いで０℃で飽和Ｎａ２ＳＯ４水溶液でクエンチし、過剰量のＴＨＦを加え、得られる混合物をＲＴで２時間攪拌した。得られる懸濁液を、セライト濾過し、濾過ケーキを１０％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭ（１５０ｍＬ）で洗った。濾液を１つにまとめ、減圧濃縮して、粗１−アミノメチル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−４−フェニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（４．２ｇ、粗生成物）を、明黄色粘着性物質として得た。これは、それ以上精製することなく次の工程に直接用いた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝３３０．０（ＭＷ計算値３２９．４０）。
【０３４７】
工程４：シス−及びトランス−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−１０６８及びＩＮＴ−１０６９）
【０３４８】
１−アミノメチル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−４−フェニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（４．２ｇ、１２．７６ｍｍｏｌ、１．０当量）のトルエン（６０ｍｌ）溶液に、０℃で、ＫＯＨ（４．２９ｇ、７６．５６ｍｍｏｌ、６．０当量）の水（１２０ｍｌ）溶液を加え、続いて０℃で、ＣＯＣｌ２（１５．６ｍｌ、４４．６６ｍｍｏｌ、３．５当量、２０％トルエン溶液）を加え、ＲＴで１６時間攪拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性にし、ＤＣＭ（２×２００ｍｌ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、粗生成物を得た。これを、分取ＨＰＬＣにより精製して、シス−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−１０６８）（１．５ｇ）（主異性体、ＴＬＣの極性スポット）及び副異性体（ＴＬＣの非極性スポット）としてトランス−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−１０６９）（１２０ｍｇ、ＨＰＬＣにより９２．９３％）を、それぞれオフホワイト色固体として得た。シス異性体：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝３５６．２（ＭＷ計算値＝３５５．４０）。ＨＰＬＣ：９８．５３％、カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８（１００×４．６）、５μ、希釈剤：ＭｅＯＨ、移動相：Ａ）０．０５％ＴＦＡ含有水；Ｂ）ＡＣＮ、流速：１ｍｌ／分、Ｒｔ＝５．１７分。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）＝７．４３−７．２７（ｍ，５Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），３．３０−３．２５（ｍ，４Ｈ），２．６６−２．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．７２Ｈｚ），１．８９（ｓ，６Ｈ），１．５８−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．３３−１．２３（ｍ，２Ｈ）。
【０３４９】
ＩＮＴ−１０７１：シス−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの合成
【０３５０】
【化４１】
2019501932.tif 000052
【０３５１】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル＝シス−２−（８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）アセタート
【０３５２】
シス−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９７６）（１０．０ｇ、３６．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）の乾燥ＴＨＦ（１．５Ｌ）溶液に、ＲＴで、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７．１４ｍｇ、３６．６３ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。反応混合物を、３０分間攪拌し、続いて、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．５１ｇ、４０．２９３ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。反応混合物をＲＴで４時間攪拌し、氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×７００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（４００ｍＬ）、ブライン（４００ｍＬ）で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。得られる粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（中性アルミナ；１％ＭｅＯＨ／ヘキサン）により精製して、シス−（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−３−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７ｇ、１８．０６ｍｍｏｌ、４９％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝３８７．９（ＭＷ計算値＝３８７．５２）。
【０３５３】
工程２：シス−（１−シクロプロピルメチル−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−イル）−酢酸シクロプロピルメチルエステルとシス−（１−シクロプロピルメチル−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの混合物：
【０３５４】
シス−（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−３−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０ｇ、５．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）の乾燥ＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に、ＲＴで、６０重量％ＮａＨ（４１３ｍｇ、１０．３３ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。反応混合物を３０分間攪拌し、続いてブロモメチルシクロプロパン（１．７４ｇ、１２．９１ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。反応混合物をＲＴで２０時間攪拌し、氷水にゆっくりと注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×４００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、粗生成物を得た。これを、カラムクロマトグラフィー（中性アルミナ；３０％ＥＡ／ヘキサン）により精製して、シス−（１−シクロプロピルメチル−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−３−イル）−酢酸シクロプロピルメチルエステルとシス−（１−シクロプロピルメチル−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−３−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの混合物（３：２）（１．１ｇ、２．５０５ｍｍｏｌ、４８％）を、黄褐色粘着性液体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝４４０．０、４４２．０（ＭＷ計算値＝４３９．５９、４４１．６１）。
【０３５５】
工程３：シス−２−（１−シクロプロピルメチル−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−３−イル）−アセトアミド
【０３５６】
シス−（１−シクロプロピルメチル−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−３−イル）−酢酸シクロプロピルメチルエステルとシス−（１−シクロプロピルメチル−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−３−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの混合物（２．０ｇ、４．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）を乾燥ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に加え、そこに７ＭのＮＨ３のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を密閉管中９５℃で４８時間攪拌した。溶媒を減圧エバポレートして、粗生成物を得た。これを、カラムクロマトグラフィー（中性アルミナ；２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、シス−２−（１−シクロプロピルメチル−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−３−イル）アセトアミド（１．２ｇ、３．１５ｍｍｏｌ、６８％）をオフホワイト色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８５．２（ＭＷ計算値＝３８４．５２）。
【０３５７】
工程４：シス−（１−シクロプロピルメチル−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−３−イル）アセトニトリル（ＩＮＴ−１０７１）
【０３５８】
シス−２−（１−シクロプロピルメチル−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−３−イル）−アセトアミド（１．７ｇ、４．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）の乾燥ＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に、ＲＴで、シアヌル酸クロリド（２．４ｇ、１３．２８ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。反応混合物をＲＴで１．５時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性にし（ｐＨ約９）、ＥｔＯＡｃ（２×４００ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、水（２×３００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、粗生成物を得た。これを、カラムクロマトグラフィー（中性アルミナ；８０％ＤＣＭ／ヘキサン）により精製して、シス−（１−シクロプロピルメチル−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−３−イル）アセトニトリル（１．１ｇ、３．００ｍｍｏｌ、６８％）をオフホワイト色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝３６７．３（ＭＷ計算値＝３６６．５０）。
【０３５９】
さらなる中間体に関して、その合成が上記の方法と同様であるものを以下の表に提示する。構成要素及び中間体の合成は、本明細書内にすでに記載されているか、あるいは本明細書中に記載の方法と同様にしてまたは当業者に既知の方法により行うことが可能である。当業者はまた、各例示化合物の合成にどの構成要素及び中間体を選択すべきか分かるだろう。
【０３６０】
【表２】
2019501932.tif 000053
2019501932.tif 000054
2019501932.tif 000055
2019501932.tif 000056
2019501932.tif 000057
2019501932.tif 000058
2019501932.tif 000059
2019501932.tif 000060
2019501932.tif 000061
【０３６１】
例示化合物の合成
【０３６２】
ＳＣ＿４００１：シス−４−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−ブチルアミドの合成
【０３６３】
【化４２】
2019501932.tif 000062
【０３６４】
シス−４−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−ブチロニトリル（ＳＣ＿４０１２）（２０１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（７ｍＬ）に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３（１３６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び過酸化水素（３０％水溶液、０．７ｍＬ）を加えた。得られる混合物を、ＲＴで１８時間攪拌し、２ＮのＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、シス−４−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−ブチルアミドＳＣ＿４００１（５８ｍｇ）を白色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋４２７．３
【０３６５】
ＳＣ＿４００３：シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−３−［２−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−エチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの合成
【０３６６】
【化４３】
2019501932.tif 000063
【０３６７】
オーブン乾燥させたフラスコ中、ＤＭＳＯ（０．２５ｍＬ）に、ＲＴで、水酸化ナトリウム粉体（２８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、５分間攪拌し、次いで、シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９８７）（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＲＴで１０分間攪拌した。１−［２−（２−ブロモエトキシ）エトキシ］−２−メトキシエタン（１２０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物をＲＴで３０分間攪拌し、そして６０℃で２時間攪拌した。水を加え、水層をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−３−［２−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−エチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＳＣ＿４００３）（３８ｍｇ）を白色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋４８８．３
【０３６８】
ＳＣ＿４０１０：シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−メチルアミノ−３−（２−メチルスルホニル−エチル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの合成
【０３６９】
【化４４】
2019501932.tif 000064
【０３７０】
シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−３−（２−メチルスルホニル−エチル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＳＣ＿４００９）（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、アセトニトリルとＴＨＦの混合液（１：１ｖ／ｖ、２０ｍＬ）に加え、この懸濁液に、ＲＴで、Ｎ−ヨードスクシンイミド（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物を、ＲＴで１６時間攪拌した。反応混合物を、２ＮのＮａＯＨ水溶液でｐＨ約１０まで塩基性にし、有機生成物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を１つにまとめ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、１０重量％クエン酸水溶液（５ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）の混合液とともに、ＲＴで１０分間、激しく攪拌した。反応混合物を、５ＮのＮａＯＨ水溶液でｐＨ約１０まで塩基性にし、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー及び分取ＨＰＬＣにより精製して、１６ｍｇのシス−１−（シクロブチル−メチル）−８−メチルアミノ−３−（２−メチルスルホニル−エチル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＳＣ＿４０１０）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋４３４．２
【０３７１】
ＳＣ＿４０１２：シス−４−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−ブチロニトリルの合成
【０３７２】
【化４５】
2019501932.tif 000065
【０３７３】
シス−３−（３−クロロ−プロピル）−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＳＣ＿４０２７）（５７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液に、ＲＴで、シアン化カリウム（１３１ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（２０２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物を９０℃で１８時間攪拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチして、酢酸エチル（５×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、シス−４−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−ブチロニトリル（ＳＣ＿４０１２）（３８ｍｇ）を白色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋４０９．３
【０３７４】
ＳＣ＿４０１３：シス−４−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−メチル−ブチルアミドの合成
【０３７５】
【化４６】
2019501932.tif 000066
【０３７６】
シス−４−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−酪酸メチルエステル（ＳＣ＿４０２８）（５９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、２Ｍのメチルアミンのメタノール溶液（１．５ｍＬ）で処理し、密閉容器中、１００℃で１００分間加熱した。揮発性物質を窒素流下で除去し、残渣を２Ｍのメチルアミンのメタノール溶液（１．５ｍＬ）に移し入れ、密閉容器中、１２０℃で５０分間加熱した。全ての揮発性物質を窒素流下で除去して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、４９ｍｇのシス−４−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−メチル−ブチルアミド（ＳＣ＿４０１３）を白色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋４４１．３
【０３７７】
ＳＣ＿４０２５：シス−８−ジメチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−８−フェニル−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル−メチル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの合成
【０３７８】
【化４７】
2019501932.tif 000067
【０３７９】
シス−８−ジメチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−７９９）（０．１５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に加えた懸濁液に、０℃で、ＫＯｔＢｕ（１ＭのＴＨＦ溶液）（０．５ｍＬ、０．５０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０分間攪拌し、４−（ブロモメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（９０ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を７０℃で１６時間攪拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を１つにまとめ、水、ブラインで洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣにより精製して、０．０４４ｇのシス−８−ジメチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−８−フェニル−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル−メチル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＳＣ＿４０２５）をオフホワイト色固体として得た（ＴＬＣ系：１０％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭ；Ｒｆ：０．５２．）。［Ｍ＋Ｈ］＋４５６．３
【０３８０】
ＳＣ＿４０２７：シス−３−（３−クロロ−プロピル）−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの合成
【０３８１】
【化４８】
2019501932.tif 000068
【０３８２】
シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９８７）（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％懸濁液、２３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物を５０℃で３０分間攪拌した。５０℃で、１−ブロモ−３−クロロ−プロパン（０．１４ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．７ｍＬ）溶液を加え、攪拌を８０℃で１８時間続けた。反応混合物を冷水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、シス−３−（３−クロロ−プロピル）−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＳＣ＿４０２７）（５０ｍｇ）を白色粉末として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋４１８．３
【０３８３】
ＳＣ＿４０２８：シス−４−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−酪酸メチルエステルの合成
【０３８４】
【化４９】
2019501932.tif 000069
【０３８５】
シス−４−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−ブチロニトリルＳＣ＿４０１２（３４５ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を５ｍＬの濃ＨＣｌに溶解させ、１００℃で６時間攪拌した。揮発性物質を減圧除去して、粗生成物を塩酸塩として得た。この塩をＭｅＯＨ／トルエンに溶解させ、減圧濃縮した。後段の溶解／エバポレーションサイクルを繰り返し、３８０ｍｇのシス−４−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−酪酸メチルエステルＳＣ＿４０２８を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋４４２．
【０３８６】
ＳＣ＿４０３１：シス−３−アセチル−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの合成
【０３８７】
【化５０】
2019501932.tif 000070
【０３８８】
シス−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９７６）（３．５ｇ、１２．８３ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＫ２ＣＯ３（３．５４ｇ、２５．６６ｍｍｏｌ、２．０当量）をＴＨＦ（２００ｍｌ）に加えた混合物に、０℃で、塩化アセチル（１．４ｍｌ、１９．２３ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応混合物をＲＴで３時間攪拌し、ＤＣＭ（３００ｍｌ）で希釈し、セライト濾過した。濾液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）、及びブライン（１００ｍｌ）で洗った。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。得られる残渣を、カラムクロマトグラフィー（アンモニアで中和したシリカゲル、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、シス−３−アセチル−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン（ＳＣ−４０３１）をオフホワイト色固体として得た。注：この反応は、３．５ｇ規模の２つの並行バッチで行い、収率は、２つのバッチをまとめたものである。収率：６３％（５．１ｇ、１６．１９ｍｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）＝８．０５（ｂｓ，１Ｈ），７．３６−７．２５（ｍ，５Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），２．３１（ｓ，５Ｈ，ＣＨ３＋ＣＨ２），１．９２（ｓ，６Ｈ），１．８３−１．７６（ｍ，４Ｈ），１．３９（ｂｓ，２Ｈ）．Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ３１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３８９】
ＳＣ＿４０３２：シス−８−（ジメチルアミノ）−３−（２−（メチルスルホニル）エチル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの合成
【０３９０】
【化５１】
2019501932.tif 000071
【０３９１】
シス−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９７６）（０．３ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に加えた懸濁液に、０℃で、ＫＯｔＢｕ（１ＭのＴＨＦ溶液）（１．１ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０分間攪拌し、１−ブロモ−２−（メチルスルホニル）エタン（０．１６ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で４時間攪拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、有機生成物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を１つにまとめ、ブラインで洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、１８０ｍｇ（４３％）のシス−８−（ジメチルアミノ）−３−（２−（メチルスルホニル）エチル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＳＣ＿４０３２）をオフホワイト色固体として得た（ＴＬＣ系：１０％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭ；Ｒｆ：０．３．）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３７−７．２３（ｍ，５Ｈ），６．９０（ｂｒｓ，１Ｈ），３．４３（ｔ，２Ｈ），３．２６（ｔ，２Ｈ），３．１０（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｂｒｍ，２Ｈ），１．９３（ｓ，６Ｈ），１．７９−１．７６（ｍ，４Ｈ），１．３８−１．３６（ｍ，２Ｈ）．Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ３８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３９２】
ＳＣ＿４０３３：シス−１−アセチル−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの合成
【０３９３】
【化５２】
2019501932.tif 000072
【０３９４】
工程１：シス−１−アセチル−８−（ジメチルアミノ）−３−（４−メトキシベンジル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン。
【０３９５】
シス−８−ジメチルアミノ−３−（４−メトキシ−ベンジル）−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９７５）（１９．５ｇ、４９．６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１８０ｍｌ）溶液に、０℃で、２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液（３９．７ｍｌ、９９．２３ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、得られる混合物を１時間攪拌した。塩化アセチル（７．７ｇ、９９．２３ｍｍｏｌ、２．０当量）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を、０℃で、滴下した。冷却浴を外し、反応混合物をＲＴで１６時間攪拌し、次いで再び０℃に冷却し、水でクエンチして、酢酸エチル（２×２００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を１つにまとめ、ブライン（２５０ｍｌ）で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、シス−１−アセチル−８−ジメチルアミノ−３−（４−メトキシ−ベンジル）−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン（６．１ｇ、１４．０２ｍｍｏｌ、２８％）を明黄色粘着性固体として得た。Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ４３６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３９６】
工程２：シス−１−アセチル−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＳＣ＿４０３３）。
【０３９７】
シス−１−アセチル−８−ジメチルアミノ−３−（４−メトキシ−ベンジル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（５．０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）のアセトニトリル（６０ｍｌ）溶液に、０℃で、硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）（１８．９８ｇ、３４．５ｍｍｏｌ、３．０当量）の水（６０ｍｌ）溶液を加え、反応混合物をＲＴで２時間攪拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、ブライン（２×１００ｍｌ）で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＴＥＡで中和したシリカゲル；２／３ｖ／ｖのＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、シス−１−アセチル−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン（ＳＣ＿４０３３）をオフホワイト色固体として得た。収率：６１％（４．９ｇ、１５．５５ｍｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）＝７．５７（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．２３（ｍ，５Ｈ），３．２１（ｓ，２Ｈ），３．０３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２．７８Ｈｚ），２．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．３２Ｈｚ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｓ，６Ｈ），１．３７−１．３２（ｍ，４Ｈ）．Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ３１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３９８】
ＳＣ＿４０３４：シス−１−（シクロプロピルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−３−（２−（メチルスルホニル）エチル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの合成
【０３９９】
【化５３】
2019501932.tif 000073
【０４００】
シス−８−ジメチルアミノ−３−（２−メタンスルホニル−エチル）−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン（ＳＣ＿４０３２）（１５０ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ、１．０当量）の乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）溶液に、ＲＴで、６０％ＮａＨ（４７ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、反応混合物を２０分間攪拌した。ブロモメチルシクロプロパン（１６０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、反応混合物を１６時間攪拌した。反応混合物を氷水（２０ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、水（２０ｍｌ）及びブライン（２０ｍｌ）で洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、シス−１−シクロプロピルメチル−８−ジメチルアミノ−３−（２−メタンスルホニル−エチル）−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、４７％）（ＳＣ＿４０３４）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）＝７．３６−７．２４（ｍ，５Ｈ，ＣＤＣｌ３と混合），３．６５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４６Ｈｚ），３．２７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４６Ｈｚ），３．２３（ｓ，２Ｈ），３．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．６５−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｓ，６Ｈ），１．４６−１．４０（ｍ，４Ｈ），１．０２−０．９８（ｍ，１Ｈ），０．５３−０．４９（ｍ，２Ｈ），０．３３−０．２９（２Ｈ）．Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ４３４．０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＭＷ計算値＝４３３．６１）。
【０４０１】
ＳＣ＿４０３７：シス−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１−トシル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの合成
【０４０２】
【化５４】
2019501932.tif 000074
【０４０３】
工程１：シス−８−（ジメチルアミノ）−３−（４−メトキシベンジル）−８−フェニル−１−トシル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０４０４】
窒素雰囲気下、シス−８−（ジメチルアミノ）−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９７５）（５００ｍｇ、１．２７１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解させ、溶液を−７８℃に冷却した。［ビス（トリメチルシリル）アミノ］リチウム（１ＭのＴＨＦ溶液、１．５当量、１．９０６ｍｍｏｌ、１．９ｍＬ）を滴下し、反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、次いで、０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を再び−７８℃に冷却し、塩化ｐ−トルエンスルホニル（１．５当量、１．９０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を、−７８℃でさらに２．５時間攪拌し、次いで、温度を一晩ＲＴに昇温させた。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）を加えて、反応混合物をクエンチした。水相をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を１つにまとめ、ブライン（３０ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＨの勾配１００／０から９７／３で溶出）により精製して、２８１ｍｇ（４０％）のシス−８−（ジメチルアミノ）−３−（４−メトキシベンジル）−８−フェニル−１−トシル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．９０−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．２７（ｍ，４Ｈ），７．２７−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．０６（ｍ，２Ｈ），６．９２−６．８３（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｓ，２Ｈ），２．９９（ｄｄｄ，２Ｈ），２．７０−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，６Ｈ），１．５６−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｔｄ，２Ｈ）．Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ５４８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０５】
工程２：シス−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１−トシル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＳＣ＿４０３７）
ＩＮＴ−９８２（工程２）に記載した方法と同様に、シス−８−（ジメチルアミノ）−３−（４−メトキシベンジル）−８−フェニル−１−トシル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンをトリフルオロ酢酸と反応させて、シス−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１−トシル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＳＣ＿４０３７）に変換した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）＝７．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ），７．３５−７．２４（ｍ，５Ｈ），３．２７（ｓ，２Ｈ），２．９７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１．８８Ｈｚ），２．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．７６Ｈｚ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．０（ｓ，６Ｈ），１．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．０４Ｈｚ），１．３８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１３．５６Ｈｚ）．Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ４２７．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０６】
ＳＣ＿４０３８：シス−８−（ジメチルアミノ）−３−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチル）−１−（（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの合成
【０４０７】
【化５５】
2019501932.tif 000075
【０４０８】
工程１：シス−８−（ジメチルアミノ）−１−（（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−８−フェニル−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０４０９】
アルゴン雰囲気下、シス−８−（メチルアミノ）−８−フェニル−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−７９９）（５００ｍｇ、１．４０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を氷冷し、そこにＮａＨ（６０％含有鉱物油）（８４．０３ｍｇ、２．１０１ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物を２分間攪拌した。反応混合物をＲＴまで昇温させ、（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート（４８１．５ｍｇ、１．６８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．８ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物をＲＴで１６時間攪拌した。反応の進行は、ＬＣＭＳで観察した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、有機生成物をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を１つにまとめ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、５５０ｍｇの粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラムＬＵＮＡ−ＰＨＥＮＹＬ  ＨＥＸＹＬ−Ｃ１８（１５０＊３０ｍｍ）５μｍ、２１５ｎｍで検出、溶離液は１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液／アセトニトリル勾配を４５／５５から２／９８へ、流速：２５ｍｌ／分）により精製して、２３５ｍｇ（３５％）のシス−８−（ジメチルアミノ）−１−（（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−８−フェニル−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンをオフホワイト色固体として得た（ＴＬＣ系：５％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭ；Ｒｆ：０．６３．）。Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ４７２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１０】
工程２：シス−８−（ジメチルアミノ）−３−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチル）−１−（（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＳＣ＿４０３８）
【０４１１】
アルゴン雰囲気下、シス−８−（ジメチルアミノ）−１−（（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−８−フェニル−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（２３０ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）溶液に、ＲＴで、オキソン（５９９．５３ｍｇ、０．９７５ｍｍｏｌ）の水（６ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を１６時間攪拌した。反応の進行は、ＬＣＭＳで観察した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮して、３３０ｍｇの粗生成物を得た。これを、分取ＨＰＬＣ（カラムＬＵＮＡ−ＰＨＥＮＹＬ  ＨＥＸＹＬ−Ｃ１８（１５０＊３０ｍｍ）５μｍ、２１５ｎｍで検出、溶離液は１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液／アセトニトリルの勾配を４５／５５から２／９８へ、流速：２５ｍｌ／分）により精製して、１２８ｍｇ（５２％）の
2019501932.tif 000076
をオフホワイト色固体として得た（ＴＬＣ系：１０％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭ；Ｒｆ：０．５３）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３７−７．２５（ｍ，５Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），３．２６（ｓ，２Ｈ），３．０９−２．９９（ｍ，８Ｈ），２．６９−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．０９−１．８２（ｍ，１５Ｈ），１．６６−１．５１（ｍ，３Ｈ），１．４１−１．３３（ｍ，５Ｈ）．Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ５０４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１２】
ＳＣ＿４０４４：シス−８−（ジメチルアミノ）−１−（（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−３−（（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの合成
【０４１３】
【化５６】
2019501932.tif 000077
【０４１４】
アルゴン雰囲気下、シス−８−（ジメチルアミノ）−１−（（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−７９９）（０．２５ｇ、０．７００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＮａＨ（０．１４ｇ、３．５０１ｍｍｏｌ、鉱物油中６０％分散液）を加えた。１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタン（０．４７９ｇ、４．２００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を滴下し、反応混合物を８５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、水（５０ｍＬ）でクエンチした。有機生成物を、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュサイズ、溶離液として０−６０％ＥｔＯＡｃ含有石油エーテル）、続いて逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、０．１８０ｇのシス−８−（ジメチルアミノ）−１−（（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−３−（（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンギ酸塩（ｆｏｒｍｉａｔｅ）を得た。生成物であるギ酸塩を、水（２０ｍＬ）に移し入れ、固形ＮａＨＣＯ３で塩基性にし、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、０．１３０ｇ（３９％）のシス−８−（ジメチルアミノ）−１−（（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−３−（（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＳＣ＿４０４４）をオフホワイト色固体として得た。（ＴＬＣ系：５％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭ；Ｒｆ：０．３）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３７−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．２７−７．２６（ｍ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｓ，１Ｈ），３．６１−３．５６（ｍ，４Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），３．０９−３．０５（ｍ，４Ｈ），２．７０−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．８２（ｍ，１２Ｈ），１．６３−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．３０（ｍ，９Ｈ）．Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ４７２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１５】
ＳＣ＿４０４９：シス−（５ｓ，８ｓ）−３−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−１−（シクロプロピルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの合成
【０４１６】
【化５７】
2019501932.tif 000078
【０４１７】
アルゴン雰囲気下、シス−１−（シクロプロピルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−３−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン塩酸塩（０．３ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、０℃で、トリエチルアミン（０．５１ｍＬ、３．６５ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、塩化アセチル（８６ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を、０℃で、滴下し、反応混合物をＲＴで１６時間攪拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。有機生成物を、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を１つにまとめ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、０．１３３ｇ（４０％）のシス−３−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１−（シクロプロピルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＳＣ＿４０４９）を白色固体として得た。（ＴＬＣ系：１０％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭ；Ｒｆ：０．５５）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３６−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．２５（ｍ，３Ｈ），４．７０−４．６７（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．０４（ｍ，５Ｈ），２．６５−２．５７（ｍ，３Ｈ），２．２６（ｔ，２Ｈ），２．０６−２．０４（ｍ，９Ｈ），１．７９−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．３９（ｍ，６Ｈ），１．０２（ｍ，１Ｈ），０．５３−０．５０（ｍ，２Ｈ），０．３４−０．３１（ｍ，２Ｈ）．Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ４５３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１８】
ＳＣ＿４０５２：シス−１−（シクロブチルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−３−（２−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの合成
【０４１９】
【化５８】
2019501932.tif 000079
【０４２０】
工程１：シス−３−（２−（１−（ベンジルオキシ）シクロヘキシル）エチル）−１−（シクロブチルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０４２１】
ＳＣ＿４０３４に記載した方法と同様に、シス−１−（シクロブチルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−７８７）を、２−（４−（ベンジルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル＝４−メチルベンゼンスルホナートと反応させて、シス−３−（２−（１−（ベンジルオキシ）シクロヘキシル）エチル）−１−（シクロブチルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンに変換した。Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ５５８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２２】
工程２：シス−１−（シクロブチルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−３−（２−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＳＣ＿４０５２）
【０４２３】
シス−３−（２−（１−（ベンジルオキシ）シクロヘキシル）エチル）−１−（シクロブチルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（０．４ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）に、ＲＴで、トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を加えた。反応混合物を、ＲＴで１６時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残渣に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、有機生成物をジクロロメタン（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を１つにまとめ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル；溶離液として４−８％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭ）及びさらに逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、０．１１２ｇ（４０％）のシス−１−（シクロブチルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−３−（２−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＳＣ＿４０５２）を白色固体として得た。（ＴＬＣ系：１０％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭ；Ｒｆ：０．４５）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３７−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．２７−７．２３（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｓ，１Ｈ），３．６２−３．４９（ｍ，４Ｈ），３．１７−３．１３（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｓ，２Ｈ），３．０１（ｄ，２Ｈ），２．６６−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．９１（ｍ，９Ｈ），１．８０−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．５３−１．４３（ｍ，５Ｈ），１．３８−１．３５（ｍ，６Ｈ）。Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ４７０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２４】
ＳＣ＿４０５４：シス−１−（シクロプロピルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−３−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの合成
【０４２５】
【化５９】
2019501932.tif 000080
【０４２６】
工程１：シス−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（シクロプロピルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０４２７】
ＳＣ＿４０４４に記載した方法と同様に、シス−１−（シクロプロピルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９８３）を、ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（トシルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシラートと反応させて、シス−ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（１−（シクロプロピルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートに変換した。Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ５１１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２８】
工程２：シス−１−（シクロプロピルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−３−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＳＣ＿４０５４）
【０４２９】
アルゴン雰囲気下、シス−ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（１−（シクロプロピルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１．９ｇ、３．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、０℃で、４ＮのＨＣｌのジオキサン溶液（２０ｍＬ）を加えた。反応物を０℃で２時間攪拌し、次いで減圧濃縮して、シス−１−（シクロプロピルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−３−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン塩酸塩をガム状物として得た。これを、ジエチルエーテルに加えて選択溶解させて、シス−１−（シクロプロピルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−３−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン塩酸塩（ＳＣ＿４０５４）をオフホワイト色固体として得た。（ＴＬＣ系：１０％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭ；Ｒｆ：０．１５）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３７−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．２８−７．２３（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｓ，２Ｈ），２．９４−２．８９（ｍ，４Ｈ），２．６６−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｔ，２Ｈ），１．９７（ｓ，６Ｈ），１．４９−１．４１（ｍ，６Ｈ），１．３２−１．２９（ｍ，２Ｈ），０．９３−０．８８（ｍ，１Ｈ），０．４６−０．４２（ｍ，２Ｈ），０．２５−０．２４（ｍ，２Ｈ）。Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ４１１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３０】
ＳＣ＿４０５５：シス−１−（シクロプロピルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの合成
【０４３１】
【化６０】
2019501932.tif 000081
【０４３２】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（シス−１−（シクロプロピルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）アセタート
【０４３３】
ＳＣ＿４０２７に記載した方法と同様に、シス−１−（シクロプロピルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９８３）を、ｔｅｒｔ−ブチル＝ブロモアセタートと反応させて、ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（シス−１−（シクロプロピルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）アセタートに変換した。Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ４４２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３４】
工程２：メチルシス−２−（１−（シクロプロピルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）アセタート
【０４３５】
ｔｅｒｔ−ブチル＝シス−２−（１−（シクロプロピルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）アセタート（８００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６ｍＬ）に加え、そこに、０℃で、４ＭのＨＣｌのジオキサン溶液（８ｍＬ）を加えた。反応混合物を、ＲＴで１６時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残渣を、ＤＣＭに懸濁させ、得られる混合物を再び減圧濃縮した。残渣を、ジエチルエーテル（５ｍＬ）で洗って、シス−２−（８−（ジメチルアミノ）−３−オキソ−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）酢酸塩酸塩を得た。これをメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、２時間還流させた。反応混合物をＲＴに冷却し、減圧濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の間で分配した。有機層を分離し、水、ブラインで洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ、０−３％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭ）により精製して、５００ｍｇ（５６％）のメチルシス−２−（１−（シクロプロピルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）アセタートを固体として得た。（ＴＬＣ系：１０％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭ；Ｒｆ：０．２０）。Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ４００．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３６】
工程３：シス−１−（シクロプロピルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＳＣ＿４０５５）
【０４３７】
メチルシス−２−（１−（シクロプロピルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）アセタート（５００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、０℃で、臭化メチルマグネシウム（３ＭのＥｔ２Ｏ溶液、２．１ｍＬ、６．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＲＴに昇温させて、２時間攪拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、有機生成物をＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を１つにまとめ、水、ブラインで洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。得られる残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ、０−３％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭ）、続いて分取ＨＰＬＣにより精製して、８０ｍｇ（１６％）のシス−１−（シクロプロピルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＳＣ＿４０５５）を固体として得た。（ＴＬＣ系：１０％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭ；Ｒｆ：０．２０）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：δ７．３６−７．３３（ｍ，４Ｈ），７．２６−７．２４（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｓ，１Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．９１（ｍ，４Ｈ），２．６９−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｓ，６Ｈ），１．３７−１．３１（ｍ，４Ｈ），１．０３（ｓ，６Ｈ），０．９２−０．９１（ｍ，１Ｈ），０．４６−０．４３（ｍ，２Ｈ），０．２６−０．２３（ｍ，２Ｈ）。Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ４００．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３８】
ＳＣ＿４０５６：シス−１−（シクロプロピルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−３−（１−（ピリミジン−５−イル）ピペリジン−４−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの合成
【０４３９】
【化６１】
2019501932.tif 000082
【０４４０】
シス−１−（シクロプロピルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−３−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン塩酸塩（ＳＣ＿４０５４）（０．４ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔｈＰｈｏｓ（８５ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８９ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）、及び５−ブロモピリミジン（０．３１ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）に加えて溶液とし、そこに、ＣｓＣＯ３（１．２７ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、アルゴンで５分間パージし、次いで１２０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を、ＲＴに冷却し、減圧濃縮した。残渣を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドで濾過し、減圧濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュサイズ、溶離液として５−１０％メタノール含有ＤＣＭ）により精製して、所望の生成物０．４ｇを得た。これを、逆相分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、１７２ｍｇ（３６％）のシス−１−（シクロプロピルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−３−（１−（ピリミジン−５−イル）ピペリジン−４−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＳＣ＿４０５６）をオフホワイト色固体として得た。（ＴＬＣ系：１０％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭ；Ｒｆ：０．３５）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．６４（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，２Ｈ），７．３６−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），４．００−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．０９−３．０６（ｍ，４Ｈ），２．９６−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｓ，６Ｈ），１．８３−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．４０（ｍ，４Ｈ），１．０４−１．０１（ｍ，１Ｈ），０．５４−０．５０（ｍ，２Ｈ），０．３５−０．３２（ｍ，２Ｈ）．Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ４８９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４１】
ＳＣ＿４０５７：シス−１−（シクロプロピルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−３−（１−（ピリミジン−５−イル）ピペリジン−４−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの合成
【０４４２】
【化６２】
2019501932.tif 000083
【０４４３】
シス−１−（シクロプロピルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−３−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン塩酸塩（ＳＣ＿４０５４）（０．３５ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）及びフェニルボロン酸（０．２１ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、トリエチルアミン（０．２３ｍＬ、１．７０ｍｍｏｌ）を加えた。酢酸銅（ＩＩ）（１５５ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で２４時間攪拌した。反応混合物をＲＴに冷却し、セライトパッドで濾過し、減圧濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、１００ｍｇのシス−１−（シクロプロピルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−３−（１−フェニルピペリジン−４−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンを得た。これを、逆相分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、３８ｍｇ（９％）のシス−１−（シクロプロピルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−３−（１−フェニルピペリジン−４−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＳＣ＿４０５７）をオフホワイト色固体として得た。（ＴＬＣ系：１０％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭ；Ｒｆ：０．６５）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３６−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２１（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｄ，２Ｈ），６．８１（ｔ，１Ｈ），３．９５−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．１１−３．０６（ｍ，４Ｈ），２．８４−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｔ，２Ｈ），２．０４（ｓ，６Ｈ），１．７９−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．４５−１．４０（ｍ，４Ｈ），１．０５−１．０１（ｍ，１Ｈ），０．５３−０．５１（ｍ，２Ｈ），０．３４−０．３２（ｍ，２Ｈ）．Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ４８７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４４】
ＳＣ＿４０６４：シス−３−（（１−アミノシクロプロピル）メチル）−１−（シクロプロピルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの合成
【０４４５】
【化６３】
2019501932.tif 000084
【０４４６】
チタンイソプロポキシド（０．８９ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ、２当量）の乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ＥｔＭｇＢｒ（３ＭのＥｔ２Ｏ溶液）（２ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ、４当量）を加え、得られる混合物を−７８℃で１．５時間攪拌した。−７８℃で、シス−（１−シクロプロピルメチル−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−イル）アセトニトリル（ＩＮＴ−１０７１）（５５０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を、同じ温度で１０分間攪拌し、次いでＲＴに昇温させ、１．５時間攪拌した。反応混合物を再び−７８℃に冷却し、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（０．３７ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ、２当量）を加え、得られる混合物を、−７８℃で１０分間攪拌し、ＲＴで１．５時間攪拌した。反応混合物を、１０重量％ＮａＯＨ水溶液で塩基性（ｐＨ約９〜１０）にし、３０分間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、水（２×１５０ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、粗生成物を得た。これを、カラムクロマトグラフィー（中性アルミナ；２．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、シス−３−（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−１−シクロプロピルメチル−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン（ＳＣ＿４０６４）をオフホワイト色固体として得た。この工程を５５０ｍｇ規模の２つのバッチで行い、収率はバッチをまとめたものに対してである。収率：１６％（２００ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９７．１（ＭＷ計算値＝３９６．５７）．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）＝７．３５−７．２５（５Ｈ），３．２４（ｓ，２Ｈ），３．００（ｓ，２Ｈ），２．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ），２．６８−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．０７（ｍ，２Ｈ），１，９７（ｓ，６Ｈ），１．７５（ｂｓ，２Ｈ），１．４３−１．３６（ｍ，４Ｈ），０．９３（ｂｓ，１Ｈ），０．４６−０．３６（ｍ，６Ｈ），０．２５−０．２３（ｍ，２Ｈ）．
【０４４７】
ＳＣ＿４０７１：シス−１−（シクロブチルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−３−（２−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）エチル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの合成
【０４４８】
【化６４】
2019501932.tif 000085
【０４４９】
工程１：２−（３−（ベンジルオキシ）オキセタン−３−イル）アセトアルデヒド
【０４５０】
３−アリル−３−（ベンジルオキシ）オキセタン（１０．０ｇ、４９．０１ｍｍｏｌ、３−アリル−３−ヒドロキシオキセタン及びベンジルブロミドから調製）をアセトン（３００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）に溶解させ、攪拌しながら、この溶液に、オスミウム（ＶＩ）酸カリウム二水和物（０．６１ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、過ヨウ素酸ナトリウム（４１．９３ｇ、９１６．０７ｍｍｏｌ）を１５分かけて少しずつ加えた。反応混合物を、０℃で１時間攪拌放置した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをアセトン（３００ｍＬ）で洗った。濾液を１つにまとめ、減圧濃縮し、水層をジクロロメタン（２×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、水（２×２００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）で洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。得られる粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュサイズ、溶離液として３０−４０％ＥｔＯＡｃ含有石油エーテル）により精製して、２−（３−（ベンジルオキシ）オキセタン−３−イル）アセトアルデヒド（４．５ｇ、４３％）を液体として得た。（ＴＬＣ系：４０％ＥｔＯＡｃ含有石油エーテル；Ｒｆ：０．４）。
【０４５１】
工程２：２−（３−（ベンジルオキシ）オキセタン−３−イル）エタノール
【０４５２】
２−（３−（ベンジルオキシ）オキセタン−３−イル）エタノール（４．５０ｇ、２１．８４ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液を冷却し攪拌しながら、そこにＮａＢＨ４（１．２４ｇ、３２．７６ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を０℃で１時間攪拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチして、減圧濃縮し、残渣をＤＣＭ（１５０ｍＬ）に移し入れた。有機層を水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、５．０ｇの粗２−（３−（ベンジルオキシ）オキセタン−３−イル）エタノールを得た。これは、それ以上精製することなく次の工程に用いた。
【０４５３】
工程３：２−（３−（ベンジルオキシ）オキセタン−３−イル）エチル＝４−メチルベンゼンスルホナート
【０４５４】
２−（３−（ベンジルオキシ）オキセタン−３−イル）エタノール（５．０ｇ、２４．０３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液を攪拌しながら、そこに、トリエチルアミン（１３．４ｍＬ、９６．１５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．２９ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、反応混合物に、塩化トシル（９．１３ｇ、４８．０７ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物をＲＴで１６時間攪拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、有機生成物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。得られる粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル；溶離液として２０−４０％ＥｔＯＡｃ含有石油エーテル）により精製して、２−（３−（ベンジルオキシ）オキセタン−３−イル）エチル＝４−メチルベンゼンスルホナート（４．０ｇ、２工程全体で５０％）をオフホワイト色固体として得た。
【０４５５】
工程４：シス−３−（２−（３−（ベンジルオキシ）オキセタン−３−イル）エチル）−１−（シクロブチルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０４５６】
アルゴン雰囲気下、シス−１−（シクロブチルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９８７）（０．５０ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＲＴで、ＮａＨ（０．２９ｇ、７．３３ｍｍｏｌ、鉱物油中６０％分散液）を加え、得られる混合物を、１０分間攪拌した。２−（３−（ベンジルオキシ）オキセタン−３−イル）エチル＝４−メチルベンゼンスルホナート（１．５８ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１２０℃で１６時間攪拌した。反応の進行は、ＬＣＭＳにより観察した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。有機生成物を、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機相を１つにまとめ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。得られる粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュサイズ、溶離液として２−５％メタノール含有ＤＣＭ）により精製して、０．４０ｇ（５１％）のシス−３−（２−（３−（ベンジルオキシ）オキセタン−３−イル）エチル）−１−（シクロブチルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンを褐色油状物として得た。（ＴＬＣ系：１０％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭ；Ｒｆ：０．６）。
【０４５７】
工程５：シス−１−（シクロブチルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−３−（２−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）エチル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＳＣ＿４０７１）
【０４５８】
−７８℃で、金属ナトリウム（０．３２ｇ、１４．３１ｍｍｏｌ）を液体アンモニア（５ｍＬ）に入れ、そこにシス−３−（２−（３−（ベンジルオキシ）オキセタン−３−イル）エチル）−１−（シクロブチルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（０．３８ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を−７８℃で２０分間攪拌し、次いで、ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、有機生成物を、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。得られる粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、溶離液として２−５％メタノール含有ＤＣＭ）により精製して、０．１５５ｇ（４９％）のシス−１−（シクロブチルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−３−（２−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）エチル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＳＣ＿４０７１）をオフホワイト色固体として得た。（ＴＬＣ系：５％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭ；Ｒｆ：０．４）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３６−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．２６−７．２３（ｍ，１Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），４．３８−４．３１（ｍ，４Ｈ），３．１４−３．１０（ｍ，４Ｈ），３．０１（ｄ，２Ｈ），２．６４−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９６（ｍ，１０Ｈ），１．８７−１．７７（ｍ，６Ｈ），１．３９（ｔ，２Ｈ），１．２８（ｄ，２Ｈ）．Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ４４２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５９】
ＳＣ＿４０７２：シス−１−（シクロプロピルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−３−（２−メチル−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの合成
【０４６０】
【化６５】
2019501932.tif 000086
【０４６１】
工程１：シス−４−クロロ−Ｎ−（１−（１−（シクロプロピルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）ブタンアミド
【０４６２】
ＳＣ＿４０４９に記載した方法と同様に、シス−３−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−１−（シクロプロピルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−１０５２）を、塩化４−クロロブタノイルと反応させて、シス−４−クロロ−Ｎ−（１−（１−（シクロプロピルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）ブタンアミドに変換した。Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ５０３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６３】
工程２：シス−１−（シクロプロピルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−３−（２−メチル−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＳＣ＿４０７２）
【０４６４】
アルゴン雰囲気下、シス−４−クロロ−Ｎ−（１−（１−（シクロプロピルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）ブタンアミド（０．３ｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＮａＨ（６０％含有鉱物油）（９５．６２ｍｇ、２．３９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で４時間攪拌し、次いで０℃に冷却し、水（１５ｍＬ）でクエンチした。有機生成物を、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を１つにまとめ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。得られる粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、０−１０％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭ）及び逆相ＨＰＬＣにより精製して、８０ｍｇ（２８％）のシス−１−（シクロプロピルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−３−（２−メチル−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＳＣ＿４０７２）を白色固体として得た（ＴＬＣ系：５％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭ；Ｒｆ：０．３０）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３７−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．２７−７．２４（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．２７（ｍ，４Ｈ），３．１６−３．１３（ｍ，４Ｈ），２．９３（ｄ，２Ｈ），２．６７−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．０５（ｍ，４Ｈ），１．９７（ｓ，６Ｈ），１．４０−１．３６（ｍ，４Ｈ），１．２９（ｓ，６Ｈ），０．９３−０．９２（ｍ，１Ｈ），０．４６−０．４４（ｍ，２Ｈ），０．２６−０．２４（ｍ，２Ｈ）．Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ５０３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６５】
ＳＣ＿４０８０：シス−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−３−（１−フェニルピペリジン−４−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの合成
【０４６６】
【化６６】
2019501932.tif 000087
【０４６７】
シス−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−３−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−１０５０）（０．２５ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、ブロモベンゼン（１０９．９ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（６５．３８ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（９６．１５ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）を、トルエン（４０ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、ＫＯｔＢｕ（９４．２６ｍｇ、０．８４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、アルゴンで５分間パージし、９０℃で１６時間攪拌した。反応混合物をＲＴに冷却し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドで濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られる粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、溶離液として５−１０％メタノール含有ＤＣＭ）、続いて逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、５７ｍｇ（１８％）のシス−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−３−（１−フェニルピペリジン−４−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＳＣ＿４０８０）をオフホワイト色固体として得た。（ＴＬＣ系：１０％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭ；Ｒｆ：０．４０）。逆相分取ＨＰＬＣ条件：移動相：１０ｍＭ重炭酸アンモニウムのＨ２Ｏ溶液／アセトニトリル；カラム：ＩＮＥＲＴＳＩＬ−ＯＤＳ（２５０＊１９ｍｍ）５μｍ；勾配（％Ｂ）：０／６５、８／８０、８．１／９８、１２／９８、１２．１／６５、１５／６５；流速：１８ｍｌ／分；希釈剤：ＡＣＮ＋ＴＨＦ＋ＭｅＯＨ＋Ｈ２Ｏ。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３６−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．２３（ｔ，１Ｈ），７．１８−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄ，２Ｈ），６．７２（ｔ，２Ｈ），３．７２−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｓ，２Ｈ），２．７０−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｂｒｓ，２Ｈ），１．９３（ｓ，６Ｈ），１．７８（ｂｒ  ｍ，４Ｈ），１．６８−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．３４−１．３１（ｍ，２Ｈ）．Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ４３３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６８】
ＳＣ＿４０８４：シス−１−（１−（１−（シクロプロピルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
【０４６９】
【化６７】
2019501932.tif 000088
【０４７０】
工程１：シス−４−（１−（１−（シクロプロピルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−４−オキソブタン酸
【０４７１】
アルゴン雰囲気下、シス−３−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−１−（シクロプロピルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（０．５８ｇ、１．４５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液を攪拌しながら、そこに、ＲＴで、無水コハク酸（２３３．３ｍｇ、２．３３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、ＲＴで４時間攪拌し、次いで減圧濃縮して、４４０ｍｇの粗シス−４−（１−（１−（シクロプロピルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−４−オキソブタン酸をオフホワイト色固体として得た（ＴＬＣ系：５％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭ；Ｒｆ：０．３５）。
【０４７２】
工程２：シス−１−（１−（１−（シクロプロピルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）ピロリジン−２，５−ジオン（ＳＣ＿４０８４）
【０４７３】
アルゴン雰囲気下、シス−４−（１−（１−（シクロプロピルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−４−オキソブタン酸（０．４４ｇ、０．８８３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）溶液に、０℃で、塩化アセチル（２．２ｍＬ）を加えた。反応混合物を、８０℃で１６時間攪拌した。反応混合物をＲＴに冷却し、減圧濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、有機生成物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を１つにまとめ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。得られる粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、０−８％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭ）、続いて逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、５０ｍｇ（９％）のシス−１−（１−（１−（シクロプロピルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）ピロリジン−２，５−ジオン（ＳＣ＿４０８４）を白色固体として得た（ＴＬＣ系：５％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭ；Ｒｆ：０．３０）。逆相分取ＨＰＬＣ条件：移動相：１０ｍＭ重炭酸アンモニウムＨ２Ｏ溶液／アセトニトリル；カラム：ＩＮＥＲＴＳＩＬ−ＯＤＳ（２５０＊１９ｍｍ）５μｍ；勾配（％Ｂ）：０／８０、９／９０、９．１／８０、１２／８０；流速：１８ｍｌ／分；希釈剤：ＡＣＮ＋ＴＨＦ＋Ｈ２Ｏ。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３５−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．２７−７．２４（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｓ，２Ｈ），２．８７（ｄ，２Ｈ），２．６６−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，４Ｈ），２．１３−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｓ，６Ｈ），１．５１（ｓ，６Ｈ），１．３７−１．３２（ｍ，４Ｈ），０．８９−０．８７（ｍ，１Ｈ），０．４５−０．４２（ｍ，２Ｈ），０．２７−０．２４（ｍ，２Ｈ）．Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ４８１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７４】
ＳＣ＿４０９６：シス−１−（シクロプロピルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−３−（１−（ピリダジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの合成
【０４７５】
【化６８】
2019501932.tif 000089
【０４７６】
工程１：シス−３−（１−（６−クロロピリダジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−１−（シクロプロピルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０４７７】
シス−１−（シクロプロピルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−３−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＳＣ＿４０５４）（０．６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）及び３，５−ジクロロピリダジン（３１０ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（３０ｍＬ）に溶解させ、この溶液にＤＩＰＥＡ（０．５６６ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴンで１０分間パージし、８０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、減圧濃縮し、粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュサイズ、溶離液として５−１０％メタノール含有ジクロロメタン）により精製して、２５０ｍｇのシス−３−（１−（６−クロロピリダジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−１−（シクロプロピルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン）を明褐色固体として得た。（ＴＬＣ系：１０％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭ；Ｒｆ：０．３５）。
【０４７８】
工程２：シス−１−（シクロプロピルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−３−（１−（ピリダジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＳＣ＿４０９６）
【０４７９】
シス−３−（１−（６−クロロピリダジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−１−（シクロプロピルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン）（０．２５ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（９６ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）をエタノールに溶解させ、この溶液に１０％Ｐｄ−Ｃ（１２５ｍｇ）を加えた。得られる混合物を、風船圧下で４時間、水素化した。反応混合物を、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドで濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、溶離液として５−１０％メタノール含有ＤＣＭ）により精製し、さらに逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、８５ｍｇ（１７％）のシス−１−（シクロプロピルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−３−（１−（ピリダジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＳＣ＿４０９６）をオフホワイト色固体として得た。（ＴＬＣ系：１０％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭ；Ｒｆ：０．３５）。逆相分取ＨＰＬＣ条件：カラムＸ−ＢＲＩＤＧＥ  Ｃ１８（４．６×１５０ｍｍ）３．５μｍ；移動相：１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液（Ａ）／アセトニトリル（Ｂ）；勾配時間（分）／％Ｂ：０／５、１．２／５、３／５５、５／７０、７／９５、１０／９５、１２／１００、１４／５、１６／５；流速：１ｍｌ／分；希釈剤：（アセトニトリル／水）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ８．９２（ｍ，１Ｈ），８．５５−８．５４（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．２４−７．２１（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．８９（ｍ，１Ｈ），４．０９−４．０７（ｄ，２Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｓ，２Ｈ），２．９５−２．９０（ｍ，４Ｈ），２．６２−２．５９（ｄ，２Ｈ），２．１２−２．０９（ｔ，２Ｈ），１．９６（ｓ，６Ｈ），１．６０−１．５６（ｍ，４Ｈ），１．４２−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．３１−１．２８（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｍ，１Ｈ），０．４６−０．４３（ｍ，２Ｈ），０．２６−０．２３（ｍ，２Ｈ）．Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ４８９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８０】
ＳＣ＿４０９１：シス−１−（シクロブチルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−３−（２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロピル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの合成
【０４８１】
【化６９】
2019501932.tif 000090
【０４８２】
１−シクロブチルメチル−８−ジメチルアミノ−３−（２−メチル−２−メチルスルファニル−プロピル）−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン（４５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（６ｍｌ、５：１）溶液に、０℃で、ｏｘｏｎｅ（１１９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．９当量）を加えた。反応混合物を、ＲＴで１６時間攪拌し、次いで飽和ＮａＨＳＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍｌ）で洗った。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。得られる粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（中性アルミナ；１．５％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭ）により精製して、１−シクロブチルメチル−８−ジメチルアミノ−３−（２−メタンスルホニル−２−メチル−プロピル）−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン（ＳＣ＿４０９１）（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、９４％）をオフホワイト色固体として得た。１００℃での１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）＝７．３３−７．２４（ｍ，５Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），３．２９（ｓ，２Ｈ），３．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．６３−２．５６（ｍ，３Ｈ），２．１２−２．０１（ｍ，１０Ｈ），１．８３−１．８１（ｍ，４Ｈ），１．４７−１．２７（ｍ，１０Ｈ）．Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ５７６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８３】
ＳＣ＿４０９８：トランス−８−（ジメチルアミノ）−１−（（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−３−（２−（メチルスルホニル）エチル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの合成
【０４８４】
【化７０】
2019501932.tif 000091
【０４８５】
工程１：トランス−８−（ジメチルアミノ）−３−（２−（メチルチオ）エチル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
【０４８６】
ＳＣ＿４０３４に記載した方法と同様に、トランス−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（ＩＮＴ−１０５９の工程１）を、１−ブロモ−２−メチルスルファニル−エタンと反応させて、トランス−８−（ジメチルアミノ）−３−（２−（メチルチオ）エチル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオンに変換した。Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ３６２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８７】
工程２：トランス−８−（ジメチルアミノ）−３−（２−（メチルチオ）エチル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０４８８】
アルゴン雰囲気下、ＬｉＡｌＨ４（３１５ｍｇ、８．３１ｍｍｏｌ、６．０当量）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に加えたスラリーに、０℃で、トランス−８−ジメチルアミノ−３−（２−メチルスルファニル−エチル）−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（５００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を１６時間還流攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和Ｎａ２ＳＯ４水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。得られる懸濁液を、ＲＴで３０分間攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾過ケーキを１０％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭ（３０ｍＬ）で洗った。濾液を１つにまとめ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮し、残渣をＨＣＯＯＨ（１５ｍＬ）に溶解させて、０℃で、ＮａＢＨ４（３１４ｍｇ、８．３１ｍｍｏｌ、６．０当量）を少しずつ加えた。反応混合物を、ＲＴで３時間攪拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ約８まで塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、ブライン（３０ｍＬ）で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、粗トランス−８−ジメチルアミノ−３−（２−メチルスルファニル−エチル）−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン（４００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、８３％）を褐色固体として得た。これは、それ以上精製することなく次の工程に用いた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝３４８．４（ＭＷ計算値３４７．５２）。
【０４８９】
工程３：トランス−８−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシ−シクロブチルメチル）−３−（２−メチルスルファニル−エチル）−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン
【０４９０】
トランス−８−ジメチルアミノ−３−（２−メチルスルファニル−エチル）−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン（４５０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液に、ＲＴで、ＮａＯＨ（３６３ｍｇ、９．０７ｍｍｏｌ、７．０当量）を加えた。反応混合物を３０分間６０℃に加熱し、次いでＲＴに冷却して、１−オキサ−スピロ［２．３］ヘキサン（４３５ｍｇ、５．１８ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。反応混合物を、６０℃で４８時間攪拌し、次いで氷水（２５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、ブライン（２５ｍｌ）で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。これを、カラムクロマトグラフィー（中性アルミナ；４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、トランス−８−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシ−シクロブチルメチル）−３−（２−メチルスルファニル−エチル）−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン（１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、２１％）を褐色液体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝４３２．０（ＭＷ計算値４３１．６４．
【０４９１】
工程４：トランス−８−（ジメチルアミノ）−１−（（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−３−（２−（メチルスルホニル）エチル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＳＣ＿４０９８）
【０４９２】
ＳＣ＿４０３８の工程２に記載した方法と同様に、トランス−８−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシ−シクロブチルメチル）−３−（２−メチルスルファニル−エチル）−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オンを、ｏｘｏｎｅと反応させて、トランス−８−（ジメチルアミノ）−１−（（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−３−（２−（メチルスルホニル）エチル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＳＣ＿４０９８）に変換した。Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ４６４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）＝７．３９−７．２８（ｍ，５Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ），３．５９−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．３４（ｍ，４Ｈ），２．９７−２．９５（ｍ，３Ｈ），２．６６（ｓ，２Ｈ），２．６７（ｂｓ，２Ｈ），２．５９−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．００（ｓ，６Ｈ），１．７７−．１６３（ｍ，６Ｈ），１．５０−１．２７（ｍ，５Ｈ），１．０５−０．９８（ｍ，１Ｈ）。
【０４９３】
ＳＣ＿５０６３：シス−２，２−ジメチル−３−（８−（メチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）プロパンニトリルの合成
【０４９４】
【化７１】
2019501932.tif 000092
【０４９５】
工程１：シス−３−（８−（ジメチルアミノ）−１−（メトキシメチル）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル
【０４９６】
シス−３−（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−イル）−２，２−ジメチルプロピオニトリル（ＳＣ＿５０６２）（１．８ｇ、５．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、０℃で、ＮａＨ（９５％、３６６ｍｇ、１５．２５ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、反応混合物をＲＴで２０分間攪拌した。０℃で、塩化メトキシメチル（０．５７ｍｌ、７．６２ｍｍｏｌ、１．５当量）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を加え、得られる混合物をＲＴで１６時間攪拌した。反応混合物を水（２０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、水（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。得られる粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（中性アルミナ；０．２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、シス−３−（８−（ジメチルアミノ）−１−（メトキシメチル）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル（７００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、３４％）をオフホワイト色粘着性固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９９．３（ＭＷ計算値＝３９８．５４）。
【０４９７】
工程２：シス−３−（１−（メトキシメチル）−８−（メチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル
【０４９８】
シス−３−（８−（ジメチルアミノ）−１−（メトキシメチル）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル（７００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）をアセトニトリル（２０ｍｌ）及びＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解させ、この溶液に、０℃で、Ｎ−ヨードスクシンイミド（５９０ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、混合物をＲＴで３時間攪拌した。反応混合物を水（２０ｍｌ）及び１ＮのＮａＯＨ水溶液（５ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（２×３０ｍｌ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、ブライン（４０ｍｌ）で洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、シス−３−（１−（メトキシメチル）−８−（メチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル（３５０ｍｇ、０．９１１ｍｍｏｌ、５２％）を得た。これは、それ以上精製することなく次の工程に直接用いた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８５．２（ＭＷ計算値＝３８４．５２）。
【０４９９】
工程３：シス−２，２−ジメチル−３−（８−（メチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）プロパンニトリル（ＳＣ＿５０６３）
【０５００】
シス−３−（１−（メトキシメチル）−８−（メチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル（４００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（１０ｍｌ）溶液に、０℃で、２ＭのＨＣｌ水溶液（３０ｍｌ）を加え、混合物をＲＴで１６時間攪拌した。反応混合物を２ＭのＮａＯＨ水溶液で塩基性にし、ＤＣＭ（２×２５ｍｌ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、ブライン（３０ｍｌ）で洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、シス−２，２−ジメチル−３−（８−（メチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）プロパンニトリル（ＳＣ＿５０６３）（３００ｍｇ、０．８８２ｍｍｏｌ、８４％）を得た。これは、ＨＰＬＣにより純度９５．７２％であった。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４１．２７（ＭＷ計算値＝３４０．４６）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）＝７．４２−７．１９（ｍ，５Ｈ），６．７８（ｂｓ，１Ｈ），３．３６（ｓ，２Ｈ），３．１８（ｓ，２Ｈ），１．９６−１．８５（ｍ，７Ｈ），１．６６（ｂｓ，２Ｈ），１．４６−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｓ，６Ｈ）．
さらなる例示化合物に関して、最後の合成工程が上記の方法と同様であるものを以下の表に提示する。構成要素及び中間体の合成は、本明細書内にすでに記載されているか、あるいは本明細書中に記載の方法と同様にしてまたは当業者に既知の方法により行うことが可能である。当業者はまた、各例示化合物の合成にどの構成要素及び中間体を選択すべきか分かるだろう。
【０５０１】
【表３】
2019501932.tif 000093
2019501932.tif 000094
2019501932.tif 000095
2019501932.tif 000096
2019501932.tif 000097
2019501932.tif 000098
2019501932.tif 000099
2019501932.tif 000100
2019501932.tif 000101
2019501932.tif 000102
2019501932.tif 000103
2019501932.tif 000104
2019501932.tif 000105
2019501932.tif 000106
2019501932.tif 000107
2019501932.tif 000108
2019501932.tif 000109
2019501932.tif 000110
2019501932.tif 000111
2019501932.tif 000112
2019501932.tif 000113
2019501932.tif 000114
2019501932.tif 000115
2019501932.tif 000116
2019501932.tif 000117
2019501932.tif 000118
2019501932.tif 000119
2019501932.tif 000120
2019501932.tif 000121
2019501932.tif 000122
2019501932.tif 000123
2019501932.tif 000124
【０５０２】
全ての実施例の化学構造
【０５０３】
【化７２】
2019501932.tif 000125
2019501932.tif 000126
2019501932.tif 000127
2019501932.tif 000128
2019501932.tif 000129
2019501932.tif 000130
2019501932.tif 000131
2019501932.tif 000132
2019501932.tif 000133
2019501932.tif 000134
【０５０４】
薬理学調査
【０５０５】
ヒトミュー−オピオイド受容体（ｈＭＯＰ）、ヒトカッパ−オピオイド受容体（ｈＫＯＰ）、ヒトデルタ−オピオイド受容体（ｈＤＯＰ）、及びヒトノシセプチン／オルファニンＦＱペプチド受容体（ｈＮＯＰ）での機能調査
【０５０６】
ヒトミュー−オピオイドペプチド（ｈＭＯＰ）受容体結合アッセイ
【０５０７】
ｈＭＯＰ受容体結合アッセイは、均質ＳＰＡアッセイ（シンチレーション近接アッセイ）として行い、アッセイ緩衝液には０．０５２ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミンを補充した５０ｍＭのＴＲＩＳ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏ．Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ．ＭＯ）を用いた。最終アッセイ体積（２５０μｌ／ウェル）には、リガンドとして１ｎＭの［Ｎ−アリル−２．３−３Ｈ］ナロキソン（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．  Ｉｎｃ．  Ｂｏｓｔｏｎ．  ＭＡ．  ＵＳＡ）、及び系列希釈物の試験化合物または非特異的結合を測定するための２５μＭの未標識ナロキソンいずれかが含まれていた。試験化合物は、２５％ＤＭＳＯ含有Ｈ２Ｏで希釈して、最終ＤＭＳＯ濃度を０．５％とした。２５％ＤＭＳＯ含有Ｈ２Ｏは、それぞれのビヒクル対照の役割も果たした。コムギ胚芽凝集素で被覆したＳＰＡビーズ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  ＵＫ  Ｌｔｄ．  Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｍｓｈｉｒｅ．  ＵＫ）を添加することによりアッセイを開始した。ビーズには、ｈＭＯＰ受容体膜（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．  Ｉｎｃ．  Ｂｏｓｔｏｎ．  ＭＡ．  ＵＳＡ）を予め添加しておいた。ＲＴで９０分間キュベーションし、５００ｒｐｍで２０分間遠心した後、１４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘ  β−カウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ／Ｗａｌｌａｃ．  Ｔｕｒｋｕ．  Ｆｉｎｌａｎｄ）でシグナル率を測定した。［３Ｈ］ナロキソン特異的受容体結合の５０％置換を反映した最大半量阻害濃度（ＩＣ５０）値を、非線形回帰分析により計算し、Ｋｉ値を、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式を用いて計算した。（Ｃｈｅｎｇ  ａｎｄ  Ｐｒｕｓｏｆｆ，  １９７３）。
【０５０８】
ヒトカッパ−オピオイドペプチド（ｈＫＯＰ）受容体結合アッセイ
【０５０９】
ｈＫＯＰ受容体結合アッセイは、均質ＳＰＡアッセイ（シンチレーション近接アッセイ）として行い、アッセイ緩衝液には０．０７６ｍｇのＢＳＡ／ｍｌを補充した５０ｍＭのＴＲＩＳ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）を用いる。最終アッセイ体積の２５０μｌ／ウェルには、リガンドとして２ｎＭの［３Ｈ］Ｕ６９，５９３、及び系列希釈物の試験化合物または非特異的結合を測定するための１００μＭの未標識ナロキソンいずれかが含まれている。試験化合物は、２５％ＤＭＳＯ含有Ｈ２Ｏで希釈して、最終ＤＭＳＯ濃度を０．５％とする。２５％ＤＭＳＯ含有Ｈ２Ｏは、それぞれのビヒクル対照の役割も果たす。コムギ胚芽凝集素で被覆したＳＰＡビーズ（１ｍｇのＳＰＡビーズ／１ウェルあたり２５０μｌの最終アッセイ体積）を添加することによりアッセイを開始する。ビーズには、室温で１５分間、ｈＫＯＰ受容体膜を予め添加しておいた（１４．８μｇ／１ウェルあたり２５０μｌの最終アッセイ）。ミニシェイカーで短時間混合した後、マイクロタイタープレートに蓋をかぶせて、アッセイプレートを室温で９０分間インキュベートする。このインキュベーション後、マイクロタイタープレートをｔｏｐｓｅａｌで密閉し、５００ｒｐｍで２０分間遠心する。５分の短時間遅滞後、１４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘ  β−カウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ／Ｗａｌｌａｃ．  Ｔｕｒｋｕ．  Ｆｉｎｌａｎｄ）でシグナル率を測定する。［３Ｈ］Ｕ６９．５９３特異的受容体結合の５０％置換を反映した最大半量阻害濃度（ＩＣ５０）値を、非線形回帰分析により計算し、Ｋｉ値を、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式を用いて計算する。（Ｃｈｅｎｇ  ａｎｄ  Ｐｒｕｓｏｆｆ，  １９７３）。
【０５１０】
ヒトデルタ−オピオイドペプチド（ｈＤＯＰ）受容体結合アッセイ
【０５１１】
ｈＤＯＰ受容体結合アッセイは、均質ＳＰＡアッセイとして行い、アッセイ緩衝液には５０ｍＭのＴＲＩＳ−ＨＣｌ、５ｍＭのＭｇＣｌ２（ｐＨ７．４）を用いる。最終アッセイ体積（２５０μｌ／ウェル）には、リガンドとして１ｎＭの［チロシル−３，５−３Ｈ］２−Ｄ−Ａｌａ−デルトルフィンＩＩ、及び系列希釈物の試験化合物または非特異的結合を測定するための１０μＭの未標識ナロキソンいずれかが含まれている。試験化合物は、２５％ＤＭＳＯ含有Ｈ２Ｏで希釈して、最終ＤＭＳＯ濃度を０．５％とする。２５％ＤＭＳＯ含有Ｈ２Ｏは、それぞれのビヒクル対照の役割も果たす。コムギ胚芽凝集素で被覆したＳＰＡビーズ（１ｍｇのＳＰＡビーズ／１ウェルあたり２５０μｌの最終アッセイ体積）を添加することによりアッセイを開始する。ビーズには、室温で１５分間、ｈＤＯＰ受容体膜を予め添加しておいた（１５．２μｇ／１ウェルあたり２５０μｌの最終アッセイ）。ミニシェイカーで短時間混合した後、マイクロタイタープレートに蓋をかぶせて、アッセイプレートを室温で１２０分間インキュベートし、５００ｒｐｍで２０分間遠心する。１４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘ  β−カウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ／Ｗａｌｌａｃ．  Ｔｕｒｋｕ．  Ｆｉｎｌａｎｄ）でシグナル率を測定する。［チロシル−３，５−３Ｈ］２−Ｄ−Ａｌａ−デルトルフィンＩＩ特異的受容体結合の５０％置換を反映した最大半量阻害濃度（ＩＣ５０）値を、非線形回帰分析により計算し、Ｋｉ値を、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式を用いて計算する（Ｃｈｅｎｇ  ａｎｄ  Ｐｒｕｓｏｆｆ，  １９７３）。
【０５１２】
ヒトノシセプチン／オルファニンＦＱペプチド（ｈＮＯＰ）受容体結合アッセイ
【０５１３】
ｈＮＯＰ受容体結合アッセイは、均質ＳＰＡアッセイ（シンチレーション近接アッセイ）として行い、アッセイ緩衝液には５０ｍＭのＴＲＩＳ−ＨＣｌ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２．１ｍＭのＥＤＴＡ（ｐＨ７．４）を用いた。最終アッセイ体積（２５０μｌ／ウェル）には、リガンドとして０．５ｎＭの［ロイシル−３Ｈ］ノシセプチン（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．  Ｉｎｃ．  Ｂｏｓｔｏｎ．  ＭＡ．  ＵＳＡ）、及び系列希釈物の試験化合物または非特異的結合を測定するための１μＭの未標識ノシセプチンいずれかが含まれていた。試験化合物は、２５％ＤＭＳＯ含有Ｈ２Ｏで希釈して、最終ＤＭＳＯ濃度を０．５％とした。２５％ＤＭＳＯ含有Ｈ２Ｏは、それぞれのビヒクル対照の役割も果たした。コムギ胚芽凝集素で被覆したＳＰＡビーズ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  ＵＫ  Ｌｔｄ．．  Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｍｓｈｉｒｅ．  ＵＫ）を添加することによりアッセイを開始した。ビーズには、室温で１５分間、ｈＭＯＰ受容体膜を予め添加しておいた（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．  Ｉｎｃ．  Ｂｏｓｔｏｎ．  ＭＡ．  ＵＳＡ）。
【０５１４】
ＲＴで６０分間インキュベーションし、５００ｒｐｍで２０分間遠心した後、１４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘ  β−カウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ／Ｗａｌｌａｃ．  Ｔｕｒｋｕ．  Ｆｉｎｌａｎｄ）でシグナル率を測定した。［３Ｈ］ノシセプチン特異的受容体結合の５０％置換を反映した最大半量阻害濃度（ＩＣ５０）値を、非線形回帰分析により計算し、Ｋｉ値を、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式を用いて計算した。（Ｃｈｅｎｇ  ａｎｄ  Ｐｒｕｓｏｆｆ，  １９７３）。
【０５１５】
【表４】
2019501932.tif 000135
2019501932.tif 000136
【０５１６】
［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ機能ＮＯＰ／ＭＯＰ／ＫＯＰ／ＤＯＰアッセイのプロトコル
【０５１７】
ヒトＭＯＰ受容体（Ａｒｔ．−Ｎｏ．ＲＢＨＯＭＭ）またはヒトＤＯＰ受容体（Ａｒｔ．−Ｎｏ．ＲＢＨＯＤＭ）で形質移入したＣＨＯ−Ｋ１細胞、及びヒトＮＯＰ受容体（Ａｒｔ．−Ｎｏ．ＲＢＨＯＲＬＭ）またはヒトＫＯＰ受容体（Ａｒｔ．−Ｎｏ．６１１０５５８）で形質移入したＨＥＫ２９３細胞の細胞膜製剤は、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）から入手可能である。ヒトノシセプチン／オルファニンＦＱペプチド（ｈＮＯＰ）受容体（Ａｒｔ．−Ｎｏ．９３−０２６４Ｃ２、ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｆｒｅｅｍｏｎｔ、ＣＡ）で形質移入したＣＨＯ−Ｋ１細胞由来の細胞膜も使用する。［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（Ａｒｔ．−Ｎｏ．ＮＥＧ０３０Ｈ；Ｌｏｔ−Ｎｏ．＃０１１２、＃０９１３、＃１１１３、４６．２５ＴＢｑ／ｍｍｏｌに較正）は、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）から入手可能である。
【０５１８】
［３５Ｓ］ＧＴＰγＳアッセイは、基本的に、Ｇｉｌｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ（２０００）に記載されるとおりに行う。アッセイは、マイクロタイター発光プレートでの均質シンチレーション近接（ＳＰＡ）アッセイとして行い、プレートの各ウェルには、１．５ｍｇのＷＧＡ被覆ＳＰＡビーズが入っている。ＣＨＯ−Ｋ１またはＨＥＫ２９３細胞由来の組換えｈＮＯＰ、ｈＭＯＰ、ｈＤＯＰ、及びｈＫＯＰ受容体発現細胞膜での試験化合物のアゴニスト活性を試験するため、アッセイあたり１０または５μｇの膜タンパク質を、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１００ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのジチオトレイトール、１．２８ｍＭのＮａＮ３、及び１０μＭのＧＤＰを含有する緩衝液中、０．４ｎＭの［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ及び系列希釈物の受容体特異的アゴニストとともに、室温で４５分間インキュベートする。次いで、マイクロタイタープレートを、８３０で１０分間遠心して、ＳＰＡビーズを沈降させる。マイクロタイタープレートを密閉し、１５分の遅滞後に、１４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）で結合した放射活性［ｃｐｍ］を測定する。
【０５１９】
無刺激基礎結合活性（ＵＢＳｏｂｓ［ｃｐｍ］）を、１２の無刺激インキュベート物から求め、１００％基礎結合に設定する。力価及び有効性を求めるため、受容体特異的アゴニスト（すなわちＮ／ＯＦＱ、ＳＮＣ８０、ＤＡＭＧＯ、またはＵ６９，５９３）により刺激された全てのインキュベート物（２つ組）で観測された合計［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合の算術平均（ＴＢｏｂｓ［ｃｐｍ］）を、基礎結合活（すなわち１００％結合）に対する合計結合パーセント（ＴＢｏｂｓ［％］）に変換する。それぞれのアゴニストの力価（ＥＣ５０）及びその計算された基礎結合（ＵＢＳｃａｌｃ［％］）を超える最大達成可能合計［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合（ＴＢｃａｌｃ［％］）を、個々の濃度系列のＸＬｆｉｔを用いて非線形回帰分析により、それぞれのアゴニストの変換データ（ＴＢｏｂｓ［％］）から求める。次いで、試験した各アゴニストによる計算された無刺激［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合（ＵＢＳｃａｌｃ［％］）と最大達成可能合計［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合（ＴＢｃａｌｃ［％］）の間の差を求める（すなわちＢ１ｃａｌｃ［％］）。所定のアゴニストによる最大達成可能［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合の向上性の尺度としてこの差（Ｂ１ｃａｌｃ［％］）を用いて、受容体特異的フルアゴニストによる最大達成可能向上性に対する、試験化合物の相対有効性、例えばＮ／ＯＦＱ（Ｂ１ｃａｌｃ−Ｎ／ＯＦＱ［％］）を計算する。最大達成可能向上性は、ｈＮＯＰ受容体に対して１００％の相対有効性に設定する。同様に、ｈＤＯＰ、ｈＭＯＰ、またはｈＫＯＰ受容体での試験化合物の有効性パーセンテージを、フルアゴニストＳＮＣ８０（Ｂ１ｃａｌｃ−ＳＮＣ８０［％］）、ＤＡＭＧＯ（Ｂ１ｃａｌｃ−ＤＡＭＧＯ［％］）、及びＵ６９，５９３（Ｂ１ｃａｌｃ−Ｕ６９、５９３［％］）による［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合の計算された最大向上性に対して求める。これらの最大向上性は、それぞれ、各受容体での１００％相対有効性に設定する。
【０５２０】
上記の説明及び実施例は、本発明を例示するために記載されてきたにすぎず、制限することを意図しない。本発明の精神及び実体を組み込んだ実施形態として記載されたものの修飾を当業者が思いつく可能性があるが、本発明は、添付の特許請求の範囲内にある全ての改変形態及びそれらの等価物を広く包含するものと解釈されるはずである。
【国際調査報告】
2019501932.tif 000150
2019501932.tif 000151
2019501932.tif 000152
2019501932.tif 000153