(57)【要約】  本発明は、イミダゾリン誘導体を含有する医薬組成物を提供する。具体的には、本発明で提供される医薬組成物は、(S)-4-(3-(4-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-カルボニル-2-チオイミダゾリン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルおよびセルロースエーテルを含有する；該組成物は、良い安定性、溶出率およびバイオアベイラビリティを有する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性成分として(S)-4-(3-(4-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-カルボニル-2-チオイミダゾリン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル、およびセルロースエーテルを含有する、医薬組成物。
【請求項２】
セルロースエーテルが、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロースおよびヒドロキシアルキル アルキル セルロースから成る群から選択される1以上、好ましくはヒドロキシアルキルセルロースである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
ドロキシアルキルセルロースが、ヒドロキシエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースから成る群から選択される1以上、好ましくはヒドロキシプロピルセルロース、より好ましくはヒドロキシプロピルセルロースSSLおよびSLである、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
ヒドロキシアルキル アルキル セルロースが、ヒドロキシエチル メチル セルロースおよびヒドロキシプロピル メチル セルロースから成る群から選択される１以上である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項５】
セルロースエーテルが、医薬組成物の全重量に対して、0.5重量%-50重量%、好ましくは0.5重量%-15重量%、最も好ましくは0.5重量%-10重量%の量で存在する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
フィラーが乳糖、マンニトール、結晶セルロースおよびアルファ化デンプンから成る群から選択される１以上；好ましくは乳糖および結晶セルロースから成る群から選択される１以上であって、該フィラーを更に含有することを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよびクロスポビドンの１以上；好ましくはクロスカルメロースナトリウムおよびカルボキシメチルスターチナトリウムの１以上であって、該崩壊剤を更に含有することを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、およびベヘン酸グリセリルの１以上であって、該滑沢剤を更に含有することを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
以下の成分：
１）5重量%-50重量%の(S)-4-(3-(4-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-カルボニル-2-チオイミダゾリン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル；
２）0.5重量%-10重量%のヒドロキシプロピルセルロース；
３）40 -80重量%のフィラー、該フィラーは乳糖と結晶セルロースの混合物である；
４）3重量%-20重量%の崩壊剤、該崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムとカルボキシメチルスターチナトリウムから成る群から選択される１以上である；および
５）0.1-2重量%の滑沢剤、該滑沢剤はステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、およびベヘン酸グリセリルから成る群から選択される１以上である；
を含有する、医薬組成物。
【請求項１０】
方法が、混合器における高せん断造粒、流動床における一段階造粒または直接打錠のステップを含み、そして任意に混合して造粒した後に錠剤化またはカプセル充填のステップを含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項１１】
前立腺癌を治療および予防するための薬剤の製造における請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬製剤の分野に属する。具体的には、本発明は(S)-4-(3-(4-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-カルボニル-2-チオイミダゾリン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルを含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
前立腺癌（PCa）は、男性の前立腺組織に生じる悪性腫瘍であり、前立腺の腺房細胞の異常な増殖異常の結果である。正常な前立腺上皮細胞の分化と増殖および前立腺癌の発生は全て主として（約80-90％）精巣で合成されるアンドロゲンに依存している。合成アンドロゲンは、細胞に入った後、アンドロゲン受容体（AR）に結合して、ARから熱ショックタンパク質（HSP）の解離を引き起こし、次いでARは核に入り、前立腺特異的抗原（PSA）を含む複数の下流遺伝子を活性化する。早期前立腺癌はアンドロゲンに感受性があり、精巣摘出（性腺摘除）は、従って前立腺癌の進行を著しく阻害することができる。しかしながら、性腺摘除術は一定期間有効であるが、多くの患者は性腺摘除術後の期間にアンドロゲン依存性からアンドロゲン非依存性に形質転換を起こす。これらの患者の前立腺癌はアンドロゲン非依存性前立腺癌（AIPC）に進行し、抗アンドロゲン療法はもはや彼らには有効ではない。AIPCの出現は、なおPCa細胞におけるARシグナル経路の活性化と重要な関係を有している。
【０００３】
AR活性の阻害を目的とする第一世代の薬物としては、ビカルタミド（またはカソデックス）およびフルタミドが挙げられる。AIPC治療用の第二世代ARアンタゴニスト薬物としては、MDV3100とARN-509が挙げられる。MDV3100は、世界で初めての第二世代非ステロイド性ARアンタゴニスト薬物であり、2012年8月末にFDAにより承認された。MDV-3100のARに対する親和性は、ビカルタミドのものより5-8倍高い。MDV-3100はAR活性を阻害することによってマウスやヒトにおけるAIPCの増殖を阻害することができ、腫瘍細胞の増殖を促進する効果は有しない。
【化１】
2019505526.tif 000002
【０００４】
特許文献１は、化学名が(S)-4-(3-(4-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-カルボニル-2-チオイミダゾリン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルである式（I）の化合物を含む、新規のARアンタゴニストを開示する。この化合物のin vitro活性は、MDV-3100のものより僅かに良く、hERG阻害率は更に改善されている（IC50: 24.83 μM）。CYP450の５つの主要なサブタイプに対するこの化合物の阻害半減期は、全て50 μM以上である。ラットにおけるこの化合物のin vivo暴露はMDV-3100のものと同等であり、同じ用量および同じ溶媒で、イヌにおけるこの化合物のin vivo暴露はMDV-3100のものより６倍以上である。式（I）の化合物は、ただ１つのキラル中心を有している。キラル出発物質は容易に得ることができ、合成困難性も大きく軽減される。さらに、式（I）の化合物は3 μMと10 μMでARアゴニスト活性を持たず、マウスにおける脳組織中の薬物濃度の血漿中における薬物濃度に対する比率はMDV-3100化合物のものより遥かに低く、てんかんの副作用の可能性もより小さい。それ故、式（I）の化合物は幅広い臨床の見通しを有している。
【化２】
2019505526.tif 000003
【０００５】
しかしながら、上記の文献は上記の化合物を含有する医薬組成物を得る方法や要件を満たす溶出率について開示していない。研究により、上記化合物が安定性に乏しく、幾つかの慣用製剤では組成物の安定性が保証できないこと；一方、慣用の補助剤を用いて調製した多くの組成物において、化合物は難溶性であることが判った。それ故、良い溶出率を有する安定な組成物を見い出すために徹底的な研究が必要とされる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】WO2014036897A1
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、良い安定性と迅速な溶解性を有する医薬組成物を提供することである。該医薬組成物の製造方法は、シンプルで、大規模製造に適している。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の医薬組成物は、活性成分とセルロースエーテルを含有し、該活性成分は(S)-4-(3-(4-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-カルボニル-2-チオイミダゾリン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルである。該活性成分は、医薬組成物の全重量に対して、5重量%-50重量%、好ましくは10重量%-25重量%の量で存在する。
【０００９】
セルロースエーテルは、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロースおよびヒドロキシアルキル アルキル セルロースから成る群から選択される1以上、好ましくはヒドロキシアルキルセルロースである。該ヒドロキシアルキルセルロースは、ヒドロキシエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースから成る群から選択される1以上、好ましくはヒドロキシプロピルセルロース、より好ましくはヒドロキシプロピルセルロースSSLおよびSLである。該ヒドロキシアルキル アルキル セルロースは、ヒドロキシエチル メチル セルロースおよびヒドロキシプロピル メチル セルロースから成る群から選択される１以上である。
【００１０】
セルロースエーテルの含量は、特に限定されない。好ましい実施態様において、セルロースエーテルは、医薬組成物の全重量に対して、0.5重量%-50重量%、好ましくは0.5重量%-15重量%、最も好ましくは0.5重量%-10重量%の量で存在する。
【００１１】
特に好ましい実施態様において、本発明の医薬組成物は、活性成分との適合性を著しく改善し、薬物の溶解率とバイオアベイラビリティを改善することができるヒドロキシプロピルセルロースを含有する。
【００１２】
本発明の医薬組成物は、フィラーを含有してもよく、該フィラーは乳糖、マンニトール、結晶セルロースおよびアルファ化デンプンから成る群から選択される１以上である。フィラーは、医薬組成物の全重量に対して、30重量%-95重量%の量で存在する。本発明の実施態様において、使用したフィラーは乳糖および結晶セルロースであり、両者の合計量は40-80%、好ましくは60-75%である。
【００１３】
本発明の医薬組成物は、フィラーを含有してもよく、崩壊剤はクロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよびクロスポビドンから成る群から選択される１以上である。該崩壊剤は、医薬組成物の全重量に対して、3重量%-20重量%の量で存在する。
【００１４】
本発明の医薬組成物は、フィラーを含有してもよく、滑沢剤はステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、およびベヘン酸グリセリルから成る群から選択される１以上である。該滑沢剤は、医薬組成物の全重量に対して、0.1-2重量%の量で存在する。
【００１５】
最も好ましい実施態様において、本発明は、以下の成分：
１）5重量%-50重量%の(S)-4-(3-(4-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-カルボニル-2-チオイミダゾリン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル；
２）0.5重量%-10重量%のヒドロキシプロピルセルロース；
３）40 -80重量%のフィラー、該フィラーは乳糖と結晶セルロースの混合物である；
４）3重量%-20重量%の崩壊剤、該崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムとカルボキシメチルスターチナトリウムから成る群から選択される１以上である；および
５）0.1-2重量%の滑沢剤、該滑沢剤はステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、およびベヘン酸グリセリルから成る群から選択される１以上である；
を含有する、医薬組成物を提供する。
【００１６】
本発明の医薬組成物は、一般に技術分野で使用される方法によって製造することができる。例えば、高せん断湿式造粒法、乾式造粒法、および一段階造粒法などの方法が、医薬組成物の顆粒の製造に用いられ、次いで錠剤に圧縮またはカプセルに充填する。
【００１７】
ヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロースエーテルが存在するため、本発明による医薬組成物の安定性は改善されている。本発明の組成物を６０℃で４週間、密閉条件下に置いた場合、試験後、関連物質の増加は0.3%、好ましくは0.2%、好ましくは0.1、そして最も好ましくは0.05%を超えない。
【００１８】
一方、本発明の組成物の溶解は、全く完全である。溶出試験を、37±0.5°Cおよびパドルスピード50rpmで溶出媒体としてドデシル硫酸ナトリウム（SDS）の0.05%水溶液（容積は好ましくは1000 mlである）を用いて、中国薬局方（２０１５年版）の第II巻付録に記載された溶出率試験の第２法（パドル法）に従って本発明の組成物について実施した。溶出率は、４５分または６０分で95％以上である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
発明の詳細な説明
本発明を以下の実施例および試験例により更に詳細に説明する。これらの実施例および試験例は説明するためだけのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
実施例１〜４
【００２０】
(S)-4-(3-(4-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-カルボニル-2-チオイミダゾリン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル（以下、化合物Aという）、乳糖またはマンニトール、結晶セルロース、およびクロスカルメロースナトリウムを表1に示した比率に従って秤量し、次いで湿式造粒を、結合剤としてポリビニルピロリドンK30の5%水溶液を用いて高速せん断造粒機により実施した。湿ってソフトな物質を湿式製粉して乾燥し、次いで乾燥した顆粒（水分含量は3%以下）を乾式製粉した。ステアリン酸マグネシウムの規定量を添加し、顆粒とよく混合した。得られた全混合顆粒を錠剤に圧縮した。
【表１】
2019505526.tif 000004
【試験例１】
【００２１】
溶出試験
実施例１〜４の錠剤の溶出率を、中国薬局方（２０１５年版）の第IV巻付録に記載された溶出率試験の第２法（パドル法）に従って測定した。溶出試験は、37±0.5°Cおよびパドルスピード50rpmで溶出媒体としてドデシル硫酸ナトリウム（SDS）の0.05%水溶液1000 mlを用いて実施した。結果は、実施例１〜４における化合物Aの溶解は完全であることを示している。溶出結果を表２に示す。
【表２】
2019505526.tif 000005
実施例５〜６
【００２２】
(S)-4-(3-(4-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-カルボニル-2-チオイミダゾリン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル（以下、化合物Aという）、乳糖、結晶セルロース、およびクロスカルメロースナトリウムを表３に示した比率に従って秤量し、次いで湿式造粒を、結合剤として、それぞれポリビニルピロリドンK30の水溶液、アルファ化デンプンの水溶液およびヒドロキシプロピルセルロースSSLの水溶液を用いて高速せん断造粒機により実施した。湿ってソフトな物質を湿式製粉して乾燥し、次いで乾燥した顆粒（水分含量は3%以下）を乾式製粉した。ステアリン酸マグネシウムの規定量を添加し、顆粒とよく混合した。得られた全混合顆粒を錠剤に圧縮した。
【表３】
2019505526.tif 000006
【試験例２】
【００２３】
溶出試験
実施例２，５および６の錠剤の溶出率を、中国薬局方（２０１５年版）の第IV巻付録に記載された溶出率試験の第２法（パドル法）に従って測定した。溶出試験は、37±0.5°Cおよびパドルスピード50rpmで溶出媒体としてドデシル硫酸ナトリウム（SDS）の0.05%水溶液1000 mlを用いて実施した。結果は、実施例５における化合物Aの溶解は完全ではないが、実施例６における化合物Aの溶解は完全であることを示している。溶出結果を表４に示す。
【表４】
2019505526.tif 000007
実施例７〜８
【００２４】
(S)-4-(3-(4-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-カルボニル-2-チオイミダゾリン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル（以下、化合物Aという）、乳糖、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウムまたはカルボキシメチルスターチナトリウムまたは低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを表５に示した比率に従って秤量し、次いで湿式造粒を、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロースSSLの水溶液を用いて高速せん断造粒機により実施した。湿ってソフトな物質を湿式製粉して乾燥し、次いで乾燥した顆粒（水分含量は3%以下）を乾式製粉した。ステアリン酸マグネシウムの規定量を添加し、顆粒とよく混合した。得られた全混合顆粒を錠剤に圧縮した。
【表５】
2019505526.tif 000008
【試験例３】
【００２５】
溶出試験
実施例６〜８の錠剤の溶出率を、中国薬局方（２０１５年版）の第IV巻付録に記載された溶出率試験の第２法（パドル法）に従って測定した。溶出試験は、37±0.5°Cおよびパドルスピード50rpmで溶出媒体としてドデシル硫酸ナトリウム（SDS）の0.05%水溶液1000 mlを用いて実施した。結果は、実施例６および７における化合物Aの溶解は完全である；実施例８における化合物Aの溶解は僅かに不完全であることを示している。溶出結果を表６に示す。
【表６】
2019505526.tif 000009
【試験例４】
【００２６】
適合性試験
ポビドン類を結合剤として用いた場合、関連物質が著しく増加し、ポビドン類と薬物の間の適合性が乏しいことを示唆していることが、適合性試験により判った。しかしながら、ヒドロキシプロピルセルロースを用いた場合、安定性は良かった。
【表７】
2019505526.tif 000010
【国際調査報告】
2019505526.tif 000011
2019505526.tif 000012
2019505526.tif 000013
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