【誤訳訂正書】
【提出日】平成19年5月11日(2007.5.11)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】特許請求の範囲
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  一般式
【化１】
2003500399.tif 000001
〔式中、各々のＲ１はそれぞれ水素もしくはハロゲン原子、またはトリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ１−Ｃ６アルコキシを表し；
Ｔは酸素原子またはＮＨを表し；
Ｕは酸素または硫黄原子またはＮＨを表し；
Ａｒは
【化２】
2003500399.tif 000002
を表し；
Ｘは結合、酸素原子またはＣＯ，ＣＨ２，ＣＨ２Ｏ，Ｏ(ＣＨ２)ｍ，ＣＨ２ＯＣＨ２，ＮＲ５，ＣＨ２ＮＲ５，ＮＲ５ＣＨ２，ＣＨ２ＮＲ５ＣＨ２，ＣＯＮＲ５，Ｓ(Ｏ)ｎまたはＳＯ２ＮＲ５を表し；
ｍは１，２または３であり；
ｎは０，１または２であり；
Ｒ２およびＲ３の一方はハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、または所望により少なくとも一つのＣ３−Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、所望により少なくとも一つのＣ３−Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルオキシ、Ｓ(Ｏ)ｐＣ１−Ｃ６アルキルまたはＳ(Ｏ)ｑＣ３−Ｃ８シクロアルキルから選択された基を表し、これらの基の各々は所望により１またはそれ以上のフッ素原子で置換されており、そしてＲ２およびＲ３の他方は水素またはハロゲン原子またはメチルを表し；
ｐは０，１または２であり；
ｑは０，１または２であり；
Ｒ４はジ(Ｃ１−２アルキル)Ｎ(ＣＨ２)ｔ、ここでｔは０，１もしくは２であり、またはイミダゾリルを表し、あるいはＲ４は１または２つの窒素原子を包含する３〜９員の飽和複素環系を表し、該複素環系は、所望によりフッ素原子、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アセチル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ６Ｒ７、−(ＣＨ２)ｒＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＮＲ６Ｒ７およびピリミジニルからそれぞれ選択された１またはそれ以上の置換基で置換され、あるいはＲ４は、−ＮＲ６Ｒ７、−(ＣＨ２)ｒＮＲ６Ｒ７および−ＣＯＮＲ６Ｒ７からそれぞれ選択された１またはそれ以上の置換基で置換された３〜８員飽和炭素環系を表し、該環系は、所望によりフッ素原子、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキルからそれぞれ選択された１またはそれ以上の置換基でさらに置換されており；
ｒは、１，２，３，４，５または６であり；
Ｒ５は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルを表し；
各Ｒ６およびＲ７は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルをそれぞれ表し、あるいはＲ６およびＲ７はそれらが結合している窒素原子と一体となって３〜８員の飽和複素環を表す；ただしＲ３がシアノを表す場合において、Ｘは結合以外である〕
の化合物または薬学的に許容されるその塩またはその溶媒和物。
【請求項２】  ＴがＮＨを表す請求項１に記載の化合物。
【請求項３】  Ｕが酸素原子を表す請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】  各Ｒ１がそれぞれ水素またはハロゲン原子を表す請求項１から請求項３までのいずれかに記載の化合物。
【請求項５】  Ａｒが
【化３】
2003500399.tif 000003
を表す請求項１から請求項４までのいずれかに記載の化合物。
【請求項６】  Ｒ２およびＲ３の一方はハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、または所望により少なくとも一つのＣ５−Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル、所望により少なくとも一つのＣ５−Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキルオキシ、Ｓ(Ｏ)ｐＣ１−Ｃ４アルキルまたはＳ(Ｏ)ｑＣ５−Ｃ６シクロアルキルから選択された基を表し、これらの基の各々は所望により１から４のフッ素原子で置換されており、そしてＲ２およびＲ３の他方は水素またはハロゲン原子を表す請求項１から請求項５までのいずれかに記載の化合物。
【請求項７】  Ｒ４は１または２つの窒素原子を包含する３〜９員の飽和複素環系をあらわし、該複素環系は、所望によりフッ素原子、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ６Ｒ７、−(ＣＨ２)ｒＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＮＲ６Ｒ７およびピリミジニルからそれぞれ選択された１から４つの置換基で置換された請求項１から請求項６までのいずれかに記載の化合物。
【請求項８】  ２−(３，４−ジフルオロフェニルアミノ)−Ｎ−(２−メチル−５−ピペラジン−１−イルメチル−フェニル)−アセトアミド三塩酸塩、
２−(３，４−ジフルオロ−フェニルアミノ)−Ｎ−(２−メチル−５−ピペラジン−１−イルメチル−フェニル)−チオアセトアミド、
２−(３，４−ジフルオロ−フェニルアミノ)−Ｎ−(２−メチル−４−ピペラジン−１−イルメチル−フェニル)−アセトアミド三塩酸塩、
Ｎ−(２−クロロ−５−ピペラジン−１−イル−フェニル)−２−(３，４−ジフルオロ−フェニルアミノ)−アセトアミド三塩酸塩、
(Ｓ)−２−(３，４−ジフルオロ−フェニルアミノ)−Ｎ−[２−メチル−４−(２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イルメチル)−フェニル]−アセトアミド三塩酸塩、
２−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−Ｎ−{２−メチル−５−[３−(４−メチルピペラジン−１−イル)−プロポキシル]フェニル}アセトアミド、
(＋／−)−２−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−Ｎ−[２−メチル−５−(ピペリジン−４−イルオキシ)−フェニル]−アセトアミド二塩酸塩、
２−(３，４−ジフルオロ−フェニルアミノ)−Ｎ−[２−メチル−４−(ピペリジン−４−イルオキシ)−フェニル]−アセトアミド二塩酸塩、
(＋／−)Ｎ−[５−(３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−２−メチル−フェニル]−２−(３，４−ジフルオロ−フェニルアミノ)−アセトアミド三塩酸塩、
２−(３，４−ジフルオロ−フェニルアミノ)−Ｎ−(２−メチル−５−ピペラジン−１−イル−フェニル)−アセトアミド三塩酸塩、
(Ｓ)−２−(３，４−ジフルオロ−フェニルアミノ)−Ｎ−(２−メチル−５−(２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イルメチル)−フェニル)−アセトアミド、
(Ｓ)−２−(３，４−ジフルオロ−フェニルアミノ)−Ｎ−[５−(２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イルメチル)−２−メチル−フェニル]−アセトアミド、
２−(３，４−ジフルオロ−フェニルアミノ)−Ｎ−[２−メチル−５−(４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−アセトアミド、
２−(３，４−ジフルオロフェニルアミノ)−Ｎ−[２−メチル−３−(ピペリジン−４−イルオキシ)フェニル]アセトアミドトリフルオロ酢酸塩、
３−[２−(３，４−ジフルオロフェニルアミノ)アセチルアミノ]−Ｎ−(２−ジメチルアミノエチル)−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−[３−(４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル)−２−メチルフェニル]−２−(３，４−ジフルオロフェニルアミノ)アセトアミド、
２−(３，４−ジフルオロフェニルアミノ)−Ｎ−(３−イミダゾール−１−イルメチル−２−メチルフェニル)アセトアミド、
または
２−(３，４−ジフルオロフェニルアミノ)−Ｎ−(３−ジメチルアミノメチル−２−メチルフェニル)アセトアミド
である、請求項１に記載の(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩または溶媒和物。
【請求項９】  請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物の製造方法であって、
(i)  Ｕが酸素原子を表し、ＸがＣＨ２を表し、かつＲ４は１または２の窒素原子を包含する３〜８員の飽和複素環系を表し、該複素環系は所望によりフッ素原子、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ６Ｒ７、−(ＣＨ２)ｒＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＮＲ６Ｒ７およびピリミジニルからそれぞれ選択された１またはそれ以上の置換基で置換されている場合において、一般式
【化４】
2003500399.tif 000004
〔式中、Ｒ１０およびＲ１１の一方は水素を表し、Ｒ１０およびＲ１１の他方は−ＣＨ２Ｌ１を表し、ここでＬ１は脱離基を表し、Ｔ，Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は式(I)で定義されたものである〕の化合物を、一般式
【化５】
Ｒ４'−Ｈ  (III)
〔式中、Ｒ４’は１または２の窒素原子を包含する３〜８員の飽和複素環系を表し、該複素環系は所望によりフッ素原子、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ６Ｒ７、−(ＣＨ２)ｒＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＮＲ６Ｒ７およびピリミジニルからそれぞれ選択された１またはそれ以上の置換基で置換され、ここでＲ６およびＲ７は式(I)で定義されたものである〕
の化合物と、塩基の存在下で反応させ；または
(ii)  Ｕが酸素原子を表し、Ｘが酸素原子またはＯ(ＣＨ２)ｍを表す場合において、一般式
【化６】
2003500399.tif 000005
〔式中、Ｒ１２およびＲ１３の一方は水素を表し、Ｒ１２およびＲ１３の他方はヒドロキシルを表し、Ｔ，Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は式(I)で定義されたものである〕の化合物を、一般式
【化７】
Ｒ４−Ｙ−ＯＨ  (V)
〔式中、Ｙは結合または(ＣＨ２)ｍを表し、ｍおよびＲ４は式(I)で定義されたものである〕
の化合物と、１，１−(アゾジカルボニル)ジピペリジンおよびトリブチルホスフィンの存在下で反応させ；または
(iii)  Ｕが酸素原子を表し、Ｘが結合、酸素原子またはＯ(ＣＨ２)ｍ、ＮＲ５，ＮＲ５ＣＨ２，ＣＯ，ＣＯＮＲ５，ＳＯ２またはＳＯ２ＮＲ５を表す場合において、一般式
【化８】
2003500399.tif 000006
〔式中、Ｒ１４およびＲ１５の一方は−Ｘ'−Ｒ４を表し、Ｒ１４およびＲ１５の他方は水素を表し、Ｘ'が結合、酸素原子またはＯ(ＣＨ２)ｍ、ＮＲ５，ＮＲ５ＣＨ２，ＣＯ，ＣＯＮＲ５，ＳＯ２またはＳＯ２ＮＲ５を表し、ｍ，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４およびＲ５は式(I)で定義されたものである〕
の化合物を、一般式
【化９】
2003500399.tif 000007
〔式中、ＴおよびＲ１は式(I)で定義されたものである〕
の化合物と、縮合剤および塩基の存在下で反応させ；または
(iv)  Ｕが酸素原子を表し、Ｘが結合、酸素原子またはＮＲ５もしくはＮＲ５ＣＨ２を表す場合において、一般式
【化１０】
2003500399.tif 000008
〔式中、Ｒ１６およびＲ１７の一方は脱離基、Ｌ２を表し、Ｒ１６およびＲ１７の他方は水素を表し、Ｔ，Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は式(I)で定義されたものである〕
の化合物を、一般式
【化１１】
Ｒ４−Ｚ  (IX)
〔式中、Ｚは水素またはＮＨＲ５またはＣＨ２ＮＨＲ５を表し、Ｒ４およびＲ５は式(I)で定義されたものである〕
の化合物と、所望によりパラジウム触媒、ホスフィンリガンドおよび塩基の存在下で反応させ；または
(v)  Ｕが酸素原子を表し、ＸがＣＨ２Ｏを表す場合において、上記(i)中で定義された式(II)の化合物を、上記(ii)中で定義された式(V)〔式中、Ｙは結合を表す〕の化合物と、塩基の存在下または金属塩の存在下で反応させ；または
(vi)  Ｕが酸素原子を表し、ＸがＣＨ２ＮＲ５を表す場合において、上記(i)中で定義された式(II)の化合物を、上記(iv)中で定義された式(IX)〔式中、ＺはＮＨＲ５を表す〕の化合物と反応させ；または
(vii)  Ｕが酸素原子を表し、ＸがＣＨ２ＯＣＨ２を表す場合において、上記(i)中で定義された式(II)の化合物を、上記(ii)中で定義された式(V)〔式中、ＹはＣＨ２を表す〕の化合物と、塩基の存在下または金属塩の存在下で反応させ；または
(viii)  Ｕが酸素原子を表し、ＸがＣＨ２ＮＲ５ＣＨ２を表す場合において、上記(i)中で定義された式(II)の化合物を、上記(iv)中で定義された式(IX)〔式中、ＺはＣＨ２ＮＨＲ５を表す〕の化合物と反応させ；または
(ix)  Ｕが酸素原子を表し、ＸがＣＨ２を表し、Ｒ４が１つの窒素原子を包含する非置換４〜６員の飽和複素環系を表す場合において、上記(i)中で定義された式(II)の化合物を、一般式
【化１２】
2003500399.tif 000009
〔式中、ｓおよびｔはそれぞれ１または２を表す〕
の化合物と反応させ；または
(x)   Ｕが酸素原子を表し、Ｘが硫黄原子を表す場合において、上記(iv)中で定義された式(VIII)の化合物を、n−ブチルリチウムと反応させ、次いで一般式
【化１３】
Ｒ４−Ｓ−Ｓ−Ｒ４  (XI)
〔式中、Ｒ４は式(I)中で定義されたものである〕
の化合物と反応させ；または
(xi)  Ｕが酸素原子を表し、ＸがＣＨ２を表す場合において、上記(iv)中で定義された式(VIII)の化合物を、n−ブチルリチウムと反応させ、次いで一般式
【化１４】
Ｒ４−ＣＨＯ  (XII)
〔式中、Ｒ４は式(I)中で定義されたものである〕
の化合物と反応させ、次いで還元し；または
(xii)  Ｕが酸素原子を表し、Ｘが結合を表す場合において、上記(iv)中で定義された式(VIII)の化合物を、n−ブチルリチウムと反応させ、次いで一般式
【化１５】
Ｒ４＝Ｏ  (XIII)
〔式中、Ｒ４は式(I)中で定義されたものである〕
の化合物と反応させ、次いで還元し；または
(xiii)  Ｕが硫黄原子を表す場合において、Ｕが酸素原子を表す対応する式(I)の化合物を、硫化剤と反応させ；または
(xiv)ＵがＮＨを表す場合において、Ｕが硫黄原子を表す対応する式(I)の化合物を、適切なアルキル化剤と反応させ、次いで塩化アンモニウムまたはアンモニアと反応させ；または
(xv)  Ｕが酸素原子を表し、ＸがＣＯＮＲ５を表す場合において、一般式
【化１６】
2003500399.tif 000010
〔式中、Ｒ'およびＲ''の一方は水素を表し、Ｒ'およびＲ''の他方はカルボキシル基を表し、Ｔ，Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は式(I)で定義されたものである〕
の化合物を、一般式(XIIIB)
【化１７】
Ｒ４−ＮＨＲ５
〔式中、Ｒ４およびＲ５は式(I)で定義されたものである〕
の化合物と反応させ；または
(xvi)  Ｕが酸素原子を表し、ＸがＣＨ２を表し、Ｒ４が窒素原子でＸと結合している場合において、一般式
【化１８】
2003500399.tif 000011
〔式中、Ｔ，Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は式(I)で定義されたものである〕
の化合物を、メタンスルホニルクロリドと反応させ、次いで一般式(XIIID)
【化１９】
Ｒ４''−Ｈ
〔式中、Ｒ４''は式(I)のＲ４に定義されたもので、
・ｔが１または２であるジ(Ｃ１−２アルキル)Ｎ(ＣＨ２)ｔ、ならびに
・ＮＲ６Ｒ７，−(ＣＨ２)ｒＮＲ６Ｒ７および−ＣＯＮＲ６Ｒ７からそれぞれ選択された１またはそれ以上の置換基で置換された３〜８員の飽和炭素環系で、該環系は所望によりフッ素原子、ヒドロキシルおよびＣ１−Ｃ６アルキルからそれぞれ選択された１またはそれ以上の置換基でさらに置換されている；
以外のものである〕
の化合物と反応させること；
を含む方法であって、
さらに、所望により、(i),(ii),(iii),(iv),(v),(vi),(vii),(viii),(ix),(x),(xi),(xii),(xiii),(xiv),(xv)または(xvi)の工程後に、式(I)の化合物を式(I)で表される他の化合物に変換し、および／または式(I)の化合物の薬学的に許容される塩または溶媒和物を形成すること；
を含む方法。
【請求項１０】  薬学的に許容される添加剤、希釈剤または担体と共に、請求項１から請求項８までのいずれかに記載の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物。
【請求項１１】  請求項１から請求項８までのいずれかに記載の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物と、薬学的に許容される添加剤、希釈剤または担体とを混合することを含む、請求項１０に記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項１２】  治療における使用のための請求項１から請求項８までのいずれかに記載の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１３】  リウマチ様関節炎の処置における使用のための、請求項１から請求項８までのいずれかに記載の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１４】  慢性閉塞性肺疾患の処置における使用のための、請求項１から請求項８までのいずれかに記載の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１５】  治療における使用のための薬物の製造における請求項１から請求項８までのいずれかに記載の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項１６】  リウマチ様関節炎の処置における使用のための薬物の製造における請求項１から請求項８までのいずれかに記載の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項１７】  閉塞性気道疾患の処置における使用のための薬物の製造における請求項１から請求項８までのいずれかに記載の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項１８】  閉塞性気道疾患が喘息または慢性閉塞性肺疾患である請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】  治療上有効な量の請求項１から請求項８までのいずれかに記載の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を患者に対して投与することを含む免疫抑制を実現する方法。
【請求項２０】  治療上有効な量の請求項１から請求項８までのいずれかに記載の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を患者に対して投与することを含む、閉塞性気道疾患を患っているまたはおそれのある患者における該疾患を処置するまたはリスクを減少させる方法。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００２】
Ｐ２Ｘ７受容体(以前はＰ２Ｚ受容体として知られていた)は、リガンド依存性イオンチャネルであり、さまざまな細胞タイプ、主として炎症／免疫プロセスに関与するものであって、特にマクロファージ、肥満細胞およびリンパ球(ＴおよびＢ)に存在する。細胞外ヌクレオチド、特にアデノシン三リン酸によるＰ２Ｘ７受容体の活性化によって、インターロイキン−１β(ＩＬ−１β)のおよび巨細胞形成(マクロファージ／ミクログリア細胞)、脱顆粒(肥満細胞)および増殖(Ｔ細胞)、アポトーシスおよびＬ−セレクチンの脱落(リンパ球)が起きる。Ｐ２Ｘ７受容体は、また抗原提示細胞(ＡＰＣ)、ケラチン生成細胞、細胞、唾液腺房細胞(耳下腺細胞)、肝細胞、メサンギウム細胞上にある。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００４】
Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストとして、炎症、免疫または心血管疾患、Ｐ２Ｘ７受容体が関与し得る病因においての使用に有効な化合物を作ることが望ましい。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００５】
本発明に従って、一般式
【化２０】
2003500399.tif 000012
〔式中、各々のＲ１はそれぞれ水素もしくはハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素)原子、またはトリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ１−Ｃ６アルコキシを表し；
Ｔは酸素原子または、好ましくはＮＨを表し；
Ｕは酸素または硫黄原子またはＮＨ、好ましくは酸素または硫黄原子を表し；
Ａｒは
【化２１】
2003500399.tif 000013
を表し；
Ｘは結合、酸素原子またはＣＯ，ＣＨ２，ＣＨ２Ｏ，Ｏ(ＣＨ２)ｍ，ＣＨ２ＯＣＨ２，ＮＲ５，ＣＨ２ＮＲ５，ＮＲ５ＣＨ２，ＣＨ２ＮＲ５ＣＨ２，ＣＯＮＲ５，Ｓ(Ｏ)ｎまたはＳＯ２ＮＲ５を表し；
ｍは１，２または３であり；
ｎは０，１または２であり；
Ｒ２およびＲ３の一方はハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、または所望により少なくとも一つのＣ３−Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、所望により少なくとも一つのＣ３−Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルオキシ、Ｓ(Ｏ)ｐＣ１−Ｃ６アルキルまたはＳ(Ｏ)ｑＣ３−Ｃ８シクロアルキルから選択された基を表し、これらの基の各々は所望により１またはそれ以上のフッ素原子で置換されており、そしてＲ２およびＲ３の他方は水素またはハロゲン原子またはメチルを表し； 
ｐは０，１または２であり；
ｑは０，１または２であり；
Ｒ４はジ(Ｃ１−２アルキル)Ｎ(ＣＨ２)ｔ、ここでｔは０，１もしくは２であり、またはイミダゾリルを表し、あるいはＲ４は１または２つの窒素原子を包含する３〜９員の飽和複素環系をあらわし、該複素環系は、所望によりフッ素原子、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アセチル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ６Ｒ７、−(ＣＨ２)ｒＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＮＲ６Ｒ７およびピリミジニルからそれぞれ選択された１またはそれ以上の置換基で置換され、あるいはＲ４は、−ＮＲ６Ｒ７、−(ＣＨ２)ｒＮＲ６Ｒ７および−ＣＯＮＲ６Ｒ７からそれぞれ選択された１またはそれ以上の置換基で置換された３〜８員飽和炭素環系を表し、該環系は、所望によりフッ素原子、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキルからそれぞれ選択された１またはそれ以上の置換でさらに置換されており；
ｒは、１，２，３，４，５または６であり；
Ｒ５は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルを表し；
各Ｒ６およびＲ７は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルをそれぞれ表し、あるいはＲ６およびＲ７はそれらが結合している窒素原子と一体となって３〜８員の飽和複素環を表す；ただしＲ３がシアノを表す場合にはＸは結合以外である〕
である化合物または薬学的に許容されるその塩またはその溶媒和物が提供される。
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００６】
本明細書中の文脈において、そうでないと明記しない限り、アルキル置換基または置換基中のアルキル部分は、直鎖または分岐鎖であり得る。Ｒ２およびＲ３の一方が、所望により少なくとも一つのＣ３−Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル／Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシを表す場合、該アルキルおよびシクロアルキル部分の一つまたは両方とも所望によりフッ素原子で置換され得ることを理解すべきである。１または２の窒素原子を包含する３〜９員の飽和複素環系は、単環または二環系であり得る。同様に、３〜８員の飽和炭素環系は、単環または二環系であり得る。ヒドロキシアルキル置換基のヒドロキシ部分は、アルキル基中の任意の適当な位置に存在し得る。一般的に、ヒドロキシ部分は直鎖アルキル基中の末端炭素原子上に存在し得る。ジアルキルアミノ部分のアルキルは同一または異なり得る。
【誤訳訂正６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００８】
Ｒ２およびＲ３の一方はハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、または所望により少なくとも一つ(例えば１，２または３)のＣ３−Ｃ６シクロアルキル(すなわちシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシル)、Ｃ３−Ｃ８アルキル(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、所望により少なくとも一つ(例えば１，２または３)のＣ３−Ｃ６シクロアルキル(すなわちシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルオキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシまたはtert−ブトキシ)、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルオキシ(例えばシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシまたはシクロヘキシルオキシ)、Ｓ(Ｏ)ｐＣ１−Ｃ６アルキル(Ｓ(Ｏ)ｐメチル、−エチル、−プロピル、−ブチル、−ペンチルまたは−ヘキシル)またはＳ(Ｏ)ｑＣ３−Ｃ８シクロアルキル(例えばＳ(Ｏ)ｑシクロプロピル、−シクロブチル、−シクロペンチルまたは−シクロヘキシル)から選択された基を表し、これらの基の各々は所望により１またはそれ以上(例えば１，２，３または４)のフッ素原子で置換されており、そしてＲ２およびＲ３の他方は水素またはハロゲン原子(例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素)またはメチルを表す。
【誤訳訂正７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１８】
各Ｒ６およびＲ７は水素、あるいはＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルもしくはヘキシル)またはＣ３−Ｃ８、好ましくはＣ３−Ｃ６、シクロアルキル(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシル)をそれぞれ表し、あるいはＲ６およびＲ７はそれらが結合している窒素原子と一体となって、ピロリジニルまたはピペリジニル環のような３〜８員の飽和複素環を表す。
【誤訳訂正８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３２】
(xiii)  Ｕが硫黄原子を表す場合において、Ｕが酸素原子を表す対応する式(I)の化合物を(Lawesson試薬のような)適切な硫化剤と、例えば０−１００℃の範囲の温度で反応させ；または
【誤訳訂正９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３３】
(xiv)ＵがＮＨを表す場合において、Ｕが硫黄原子を表す対応する式(I)の化合物を(ヨウ化メチルのような)適切なアルキル化剤と反応させ、次いで塩化アンモニウムまたはアンモニアと反応させ；または
【誤訳訂正１０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３４】
(xv)  Ｕが酸素原子を表し、ＸがＣＯＮＲ５を表す場合において、一般式
【化４２】
2003500399.tif 000014
〔式中、Ｒ'およびＲ''の一方は水素を表し、Ｒ'およびＲ''の他方はカルボキシルを表し、Ｔ，Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は式(I)で定義されたものである〕
の化合物を、一般式(XIIIB)
【化４３】
Ｒ４−ＮＨＲ５
〔式中、Ｒ４およびＲ５は式(I)で定義されたものである〕
の化合物と反応させ；または
【誤訳訂正１１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３６】
さらに、所望により、(i),(ii),(iii),(iv),(v),(vi),(vii),(viii),(ix),(x),(xi),(xii),(xiii),(xiv),(xv)または(xvi)の工程後に、式(I)の化合物を式(I)で表される他の化合物に変換し、および／または式(I)の化合物の薬学的に許容される塩または溶媒和物を形成すること；
を含む方法を提供する。
【誤訳訂正１２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４３】
式(VII)の化合物は、一般式
【化５２】
2003500399.tif 000015
〔式中、Ｒ２６はヒドロキシルまたは保護された窒素原子(例えば、tert−ブチルオキシカルボニルで保護された)を表し、Ｒ１は式(I)で定義されたものである〕の化合物を、アルキル化剤(例えばブロモ酢酸メチル)と反応させ、次に鹸化することによって簡便に製造され得る。
【誤訳訂正１３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００６５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００６５】
c)  ４−(４−メチル−３−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
４−クロロメチル−１−メチル−２−ニトロ−ベンゼン(２g)およびトリエチルアミン(3ml)のDMF(10ml)溶液に、ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.01g)を加え、撹拌した反応液を７８℃で１５時間加熱した。室温まで冷却した後、反応液を酢酸エチル／水中に注ぎ、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層抽出物を合わせ、水、硫酸水素カリウム水溶液、炭酸カリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(Na２SO4)し、濃縮すると、褐色油状物質として副題の化合物が残った(3.5g)。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.89 (1H, d), 7.56 (1H, dd), 7.46 (1H, d), 3.55 (2H, s), 3.30 (7H, m), 2.33 (4H, m), 1.39 (9H, s).
【誤訳訂正１４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００６７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００６７】
e)  ４−(３−{２−[tert−ブトキシカルボニル−(３，４−ジフルオロ−フェニル)−アミノ]−アセチルアミノ}−４−メチル−ベンジル)−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
[tert−ブトキシカルボニル−(３，４−ジフルオロフェニル)−アミノ]−酢酸(0.200g)のテトラヒドロフラン(2ml)溶液に、０℃で、トリエチルアミン(110μl)を加え、続いてクロロギ酸イソブチル(100μl)を滴下した。１時間撹拌後、トリエチルアミン(150μl)を加え、続いて４−(３−アミノ−４−メチル−ベンジル)−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.234g)のテトラヒドロフラン(2ml)溶液を加え、反応液を室温まで昇温し、その後５８℃で一夜加温した。室温まで冷却した後、反応液をセライトろ過し、ろ液を集め、溶媒を減圧下除去した。ＮＰＨＰＬＣ(ジクロロメタン中0−5％メタノール)で精製すると、淡黄色固体として副題の化合物を得た(0.300g)。
1H NMR (DMSO-d6) δ 9.43 (1H, brs), 7.42 (2H, m), 7.35 (1H, s), 7.21 (1H, m), 7.15 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.01 (1H, d, J = 7.6 Hz), 4.38 (2H, s), 3.42 (2H, s), 3.29 (4H, m), 2.29 (4H, m), 2.15 (3H, s), 1.39 (9H, s), 1.38 (9H, s).
【誤訳訂正１５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００６８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００６８】
f)  ２−(３，４−ジフルオロフェニルアミノ)−Ｎ−(２−メチル−５−ピペラジン−１−イルメチル−フェニル)−アセトアミド三塩酸塩
４−(３−{２−[tert−ブトキシカルボニル−(３，４−ジフルオロ−フェニル)−アミノ]−アセチルアミノ}−４−メチル−ベンジル)−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.100g)のメタノール(3ml)溶液に、塩酸(４Ｍジオキサン溶液の2ml)を加えた。数時間静置した後、固体をろ過し、アセトンで洗浄し、減圧下で乾燥した。その固体をアセトン中に再び懸濁させ、５分間超音波処理し、乾燥すると、表題の化合物を得た(0.043g，51％)。
融点：２３２−２４８℃(分解)
質量分析(ESI)３７５(M＋H)＋遊離形の塩基
1H NMR (DMSO-d6) δ 9.54 (3H, brs), 7.68 (1H, m), 7.37 (1H, d), 7.29 (1H, d), 7.16 (1H, dd), 6.61 (1H, ddd), 6.41 (1H, m), 4.33 (2H, brs), 3.92 (2H, s), 3.43-3.11 (10 H, m), 2.17 (3H, s).
【誤訳訂正１６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００６９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００６９】
実施例２
２−(３，４−ジフルオロ−フェニルアミノ)−Ｎ−(２−メチル−５−ピペラジン−１−イルメチル−フェニル)−チオアセトアミド
【化５５】
2003500399.tif 000016
４−(３−{２−[tert−ブトキシカルボニル−(３，４−ジフルオロ−フェニル)−アミノ]−アセチルアミノ}−４−メチル−ベンジル)−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル(160mg)のトルエン(4ml)溶液に、Lawesson試薬(100mg)を加え、反応液を１００℃で２．５時間加熱した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下除去すると黄色粉末を得た。ＮＰＨＰＬＣ(ジクロロメタン中0−5％メタノール)で精製すると、４−(３−{２−[tert−ブトキシカルボニル−(３，４−ジフルオロ−フェニル)−アミノ]−チオアセチルアミノ}−４−メチル−ベンジル)−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル(120mg)を得た。これをジクロロメタン(1ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.63ml)を加えた。２時間撹拌の後、反応液を炭酸カリウム水溶液に注ぎ、有機層を分離し、炭酸カリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、乾燥(Na２SO４)し、濃縮すると黄色結晶が残った。これをさらに逆相ＨＰＬＣで精製すると、表題の化合物を得た(14mg)。
融点：７２−８２℃(分解)
質量分析(ESI)３９１(M＋H)＋遊離形の塩基
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.25 (2H, m), 7.18 (2H, m), 6.63 (2H, m), 6.45 (1H, d), 4.26 (2H, d), 3.57 (4H, m), 2.75 (4H, t), 2.35 (4H, brs), 2.06 (3H, s), (チオアミドのプロトンは観測されなかった).
【誤訳訂正１７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００７０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００７０】
実施例３
２−(３，４−ジフルオロ−フェニルアミノ)−Ｎ−(２−メチル−４−ピペラジン−１−イルメチル−フェニル)−アセトアミド三塩酸塩
【化５６】
2003500399.tif 000017
a)  ４−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−メチル−フェニルアミン
(３−メチル−４−ニトロ−フェニル)−メタノール(1.22g)およびイミダゾール(0.99g)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(5ml)溶液に、tert−ブチルジメチルシリルクロリド(0.99g)を加え、反応液を５時間撹拌後、酢酸エチル／水に注ぎ、有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(Na２SO4)し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(イソヘキサン中10％の酢酸エチルで溶出)で残渣を精製すると、淡褐色油状物質1.5gを得た。これをエタノール(8ml)に溶かし、０℃に冷却し、硫酸銅水溶液(2M溶液の0.5ml)を加えた。水素化ホウ素ナトリウム(1.32g)を少しずつ加え、反応液を室温まで昇温した。さらに硫酸銅水溶液(0.5ml)を、還元が完結するまで１時間ごとに加えた。酢酸エチルを加え、有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(Na２SO4)し、濃縮すると油状物質として副題の化合物が残った(1.3g)。
1H NMR (DMSO-d6) δ 6.81 (2H, m), 6.54 (1H, d), 4.73 (2H, brs), 4.48 (2H, s), 2.03 (3H, s), 0.97 (9H, s), 0.04 (6H, s).
【誤訳訂正１８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００７１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００７１】
b)  (３，４−ジフルオロ−フェニル)−[(４−ヒドロキシメチル−２−メチル−フェニルカルバモイル)−メチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
[tert−ブトキシカルボニル−(３，４−ジフルオロフェニル)−アミノ]−酢酸(5.74g)のテトラヒドロフラン(40ml)溶液中に、０℃で、トリエチルアミン(3.2ml)を加え、続いてクロロギ酸イソブチル(2.9ml)を滴下した。１時間撹拌後、トリエチルアミン(3.2ml)を加え、続いて４−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−２−メチル−フェニルアミン(5.0g)のテトラヒドロフラン(3ml)溶液を加え、反応液を室温まで昇温し、その後５８℃で一夜加温した。０℃まで冷却後、フッ化テトラブチルアンモニウム(１Mテトラヒドロフラン溶液の7.6ml)を滴下し、反応液を室温まで昇温した。３時間後、該溶液を酢酸エチル／水に注ぎ、有機層を分離し、硫酸水素カリウム(10％水溶液)、水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥(Na２SO4)し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中3％のメタノールで溶出)で残渣を精製すると、オレンジ色の固体を得た。２−プロパノール／イソヘキサンで再結晶すると、白色結晶として副題の化合物を得た(2.8g)。
融点：１３４−１３６℃
質量分析(ESI)３０７(M＋H)＋
1H NMR (DMSO-d6) δ 9.41 (1H, s), 7.49 - 7.39 (3H, m), 7.23 (1H, m), 7.12 (2H, m), 5.11 (1H, t), 4.43 (2H, d), 4.37 (2H, s), 2.16 (3H, s), 1.39 (9H, s).
【誤訳訂正１９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００７５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００７５】
c)  ４−(３−アミノ−４−クロロ−フェニル)−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
５−(４−tert−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル)−２−クロロ−安息香酸リチウム塩(2.1g)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(50ml)溶液中に、アジドリン酸ジフェニル(1.4ml)を加え、反応液を室温で１時間撹拌した。水(30ml)を加え、反応混合液を６０℃で２時間加熱した。室温まで冷却後、反応液を酢酸エチル／水に注ぎ、有機層を分離し、水、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥(MgSO4)し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル／イソヘキサン(1:3から1:1)で溶出)で残渣を精製すると、副題の生成物を得た(1.5g)。
質量分析(APCI＋ve)３１２／３１４(M＋H)＋
1H NMR (DMSO-d6) δ 6.98 (1H, d), 6.35 (1H, d), 6.19 (1H, dd), 5.12 (2H, s), 3.44 (4H, t), 2.98 (4H, t), 1.41 (9H, s).
【誤訳訂正２０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００７９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００７９】
実施例５
(Ｓ)−２−(３，４−ジフルオロ−フェニルアミノ)−Ｎ−[２−メチル−４−(２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イルメチル)−フェニル]−アセトアミド三塩酸塩
【化５８】
2003500399.tif 000018
実施例３ｂ）の(３，４−ジフルオロ−フェニル)−[(４−ヒドロキシメチル−２−メチル−フェニルカルバモイル)−メチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.200g)の乾燥１−メチル−２−ピロリジノン(2ml)溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(0.52ml)、ついで一度にメタンスルホニルクロリド(0.16ml)を加えた。３時間後、反応液を酢酸エチル／水中に注いだ。有機層を分離し、硫酸水素カリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、濃縮すると淡赤色油状物質を得、これを１−メチル−２−ピロリジノン(8ml)およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(0.52ml)に溶かし、(Ｓ)−(＋)−1−(２−ピロリジニルメチル)−ピロリジン(0.41ml)を加え、反応液を９５℃で一夜加熱した。室温まで冷却後、反応液を酢酸エチル／水に注いだ。有機層を分離し、硫酸水素カリウム水溶液、炭酸カリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮すると淡赤色油状物質を得た。ＮＰＨＰＬＣ(ジクロロメタン中0−25％メタノールで溶出)で精製すると白色固体を得、メタノール(2ml)に溶かし、塩酸(４Ｍジオキサン溶液の1ml)を加えた。２時間後、溶媒を除去し、残渣をイソプロパノール／アセトニトリルで再結晶すると、白色粉末として表題の化合物を得た(0.071g)。
融点：１７８℃(分解)
質量分析(ESI＋ve)４４３(M＋H)＋遊離の塩基
1H NMR (DMSO-d6) δ 9.49 (1H, s), 7.55 (2H, m), 7,47 (1H, d), 7.16 (1H, q), 6.10 (1H, ddd), 6.40 (1H, d), 4.68 (1H, d), 4.13 (1H, dd), 3.92 (4H, m), 3.58 (3H, m), 3.20 (1H, m), 3.13 (1H, m), 2.98 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.00 (8H, m), NHは観測されなかった。
【誤訳訂正２１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８３】
d)  ２−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−Ｎ−{２−メチル−５−[３−(４−メチルピペラジン−１−イル)−プロポキシル]フェニル}アセトアミド
窒素雰囲気下、２−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−Ｎ−(５−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル)−アセトアミド(0.400g)と４−メチル−１−ピペラジンプロパノール(0.270g)のテトラヒドロフラン(20ml)溶液に、トリブチルホスフィン(0.64ml)と１，１'−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(0.656g)を加え、その混合液を室温で２０時間撹拌した。反応液をジエチルエーテルに注ぎ、セライトろ過した。濃縮後、残渣をＮＰＨＰＬＣ(ジクロロメタン中75％エタノールで溶出)で精製すると表題の化合物を得た(0.334g)。
質量分析(APCI＋ve)４４９(M＋H)＋
1H NMR (DMSO-d6) δ 9.24 (1H, s), 7.18 - 7.05 (3H, m), 6.74 - 6.56 (3H, m), 6.35 - 6.31 (1H, t), 3.94 - 3.87 (4H, q), 2.49 - 2.26 (10H, m), 2.18 (3H, s), 2.05 (3H, s), 1.87 - 1.78 (2H, 五重線).
【誤訳訂正２２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８４】
実施例７
(＋／−)−２−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−Ｎ−[２−メチル−５−(ピペリジン−４−イルオキシ)−フェニル]−アセトアミド二塩酸塩
【化６０】
2003500399.tif 000019
２−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ−Ｎ−(５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル)−アセトアミド(0.10g)と４−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(Synlett. 1998, 4, 379)(0.163g)のテトラヒドロフラン(3ml)溶液に、トリブチルホスフィン(0.20ml)と１，１'−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(0.204g)を加え、その混合液を６０℃で３時間加熱した。さらに４−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.163g)、トリブチルホスフィン(0.20ml)と１，１'−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(0.204g)をその後加え、加熱を続けた。３時間後、反応液を冷却し、ジエチルエーテルに注ぎ、セライトろ過した。濃縮後、残渣をＮＰＨＰＬＣ(ジクロロメタン中0−5％エタノールで溶出)で精製すると白色固体を得、メタノール(3ml)に溶かし、塩酸(４Ｍジオキサン溶液の2ml)を加えた。２４時間後、結晶をろ過し、ジクロロメタンで洗浄し、減圧下乾燥すると白色粉末として表題の化合物を得た(0.080g)。
融点：１７９℃(分解)
質量分析(APCI＋ve)３９２／３９４(M＋H)＋遊離の塩基
1H NMR (DMSO-d6) δ 9.33 (1H, s), 8.90 (1H, brs), 8.85 (1H, brs), 7.18-7.09 (3H, m), 6.74 (2H, m), 6.60 (1H, m), 5.53 (2H, brs), 4.55 (1H, m), 3.90 (2H, s), 3.17 (2H, m), 3.05 (2H, m), 2.06 (3H, s), 2.06 (2H, m), 1.80 (2H, m).
【誤訳訂正２３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８８】
実施例９
(＋／−)Ｎ−[５−(３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−２−メチル−フェニル]−２−(３，４−ジフルオロ−フェニルアミノ)−アセトアミド三塩酸塩
【化６２】
2003500399.tif 000020
a)  (＋／−)−[１−(３−メチル−４−ニトロフェニル)−ピロリジン−３−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
窒素雰囲気下、４−フルオロ−２−メチル−１−ニトロベンゼン(１g)、ピロリジン−３−イルカルバミン酸tert−ブチルエステル(1.2g)、炭酸カリウム(1.79g)およびジメチルスルホキシド(10ml)を共に８０℃で１５時間加熱した。混合液を冷却し、酢酸エチル(200ml)で希釈し、２Ｍ塩酸水溶液(200ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(イソヘキサン中20％酢酸エチルで溶出)で精製すると、黄色固体として副題の化合物を得た(1.744g)。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.03 - 8.00 (1H, d), 7.28 -7.21 (1H, br d), 6.51 - 6.47 (2H, m), 4.20 - 4.12 (1H, br m), 3.61 - 3.16 (4H, m), 2.56 (3H, s), 2.20 - 2.08 (1H, m), 1.98 - 1.85 (1H, m), 1.39 (9H, s).
【誤訳訂正２４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００９６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００９６】
c)  (Ｓ)−２−(３，４−ジフルオロ−フェニルアミノ)−Ｎ−(２−メチル−５−(２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イルメチル)−フェニル)−アセトアミド
(３，４−ジフルオロ−フェニル)−[(５−ヒドロキシメチル−２−メチル−フェニルカルバモイル)−メチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.203g)の乾燥１−メチル−２−ピロリジノン(2ml)溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(0.52ml)を加え、ついでメタンスルホニルクロリド(0.14ml)を一度に加えた。３時間後、反応液をジエチルエーテル／水に注いだ。有機層を分離し、水、硫酸水素カリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液で続けて洗浄した。その後、有機層を乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。得られた残渣を１−メチル−２−ピロリジノン(5ml)に溶かし、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(0.17ml)を加えた。一部(50ml)を取り出して、(Ｓ)−(＋)−１−(２−ピロリジニルメチル)−ピロリジン(０．４Ｍ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの０．２Ｍ１−メチル−２−ピロリジノン溶液の125ml)に加え、反応液を９５℃で２４時間加熱した。室温まで冷却した後、揮発性物質を減圧下除去した。メタノール(100ml)を加え、混合液を溶解させた後、塩酸(４Ｍジオキサン溶液の150ml)を加え、反応液をさらに１６時間撹拌した。揮発性物質を除去し、ジメチルスルホキシド(500ml)を加えると、表題の化合物の１０ｍＭ溶液を得た。この溶液の一部(30ml)をジメチルスルホキシド／水(1:1混合液を220ml)で希釈し、20mm x 3.9mm Waters Symmetry C8カラムで、３０％−９５％アセトニトリル／酢酸アンモニウムで溶出してＨＰＬＣで分析した。
質量分析(APCI＋ve)４４３(M＋H)＋
【誤訳訂正２５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１１３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１１３】
e)  Ｎ−[３−(４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル)−２−メチルフェニル]−２−(３，４−ジフルオロフェニルアミノ)アセトアミド
メタンスルホニルクロリド(0.06ml)を、ステップ(d)の生成物(0.12g)およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(0.28ml)のテトラヒドロフラン(3ml)溶液に加えた。反応混合液を室温で１．５時間撹拌した。１−アセチルピペラジン(0.15g)のテトラヒドロフラン(1ml)溶液を加え、その混合液を２時間還流して加熱した。反応混合液を酢酸エチルと水の間で分液し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、蒸発させた。粗生成物を酢酸エチル／イソヘキサンで粉砕すると、淡黄色固体として生成物を得た。
収量0.1g。
質量分析(APCI)４１７(M＋H)
1H NMR (DMSO-d6) δ 9.39 (1H,s), 7.28 (1H,d), 7.20-7.06 (3H,m), 6.60 (1H,m), 6.40 (1H,br d), 6.32 (1H,t), 3.88 (2H,d), 3.43 (2H,s), 3.37 (4H,m), 2.34 (2H,m), 2.29 (2H,m), 2.12 (3H,s), 1.97 (3H,s).
【誤訳訂正２６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１１７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１１７】
この方法で、実施例１から１８の各表題化合物をＰ２Ｘ７受容体でのアンタゴニスト活性について試験した。したがって、該試験は９６ウエル平底マイクロタイタープレート中で行われ、該ウエルは、１０−４Ｍエチジウムブロマイドを含む２００μlのＴＨＰ−１細胞(２．５ｘ１０６細胞／ml)懸濁液、１０−５ＭbbATPを含む２５μlの高濃度カリウム緩衝液、および３ｘ１０−５Ｍ試験化合物を含む２５μlの高濃度カリウム緩衝液からなる２５０μlの試験溶液で満たした。該プレートを、プラスチックシートで覆い、３７℃で１時間インキュベートした。次いで、プレートをPerkin-Elmer蛍光プレートリーダー、励光５２０ｎｍ、放出５９５ｎｍ、スリット幅：励起１５ｎｍ、発光２０ｎｍで読み取った。比較の目的のため、bbATP(Ｐ２Ｘ７受容体アゴニスト)およびピリドキサール５−リン酸エステル(Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニスト)を対照として別々の試験で使用した。得られた結果から、各テスト化合物のｐＩＣ５０を計算し、この数値はbbATPアゴニスト活性を５０％減少させるのに必要なテスト化合物濃度の負の対数である。実施例１から１８までの各化合物は、アンタゴニスト活性を示し、ｐＩＣ５０＞４．５０を有する。