(57)【要約】  通常、共焦点ジオメトリによる低ｋＨｚ範囲で、音響放射力に対するターゲットの機械的応答のマップを生成する振動アコーストグラフィ撮像システム。本システムは、ビート周波数で応力場を生成するために２つの集束正弦波ビームを生成し、これは機械的特性に関して振動および音響放射場の関数である。次に、高感度のハイドロフォンが音響放射場の検出に使用され、その振幅はターゲット組織の機械的特性に相関し得る。
2019530511.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ターゲット組織内のターゲット識別および境界検出のために多周波数高調波アコーストグラフィを実行するための方法であって、
少なくとも１つの圧電素子を有する集束共焦点トランスデューサを提供することと、
前記トランスデューサからの第１および第２の周波数の第１および第２の超音波を前記ターゲット組織に集束させることであって、
前記第１および第２の波が、前記ターゲット組織が前記第１および第２の波からエネルギーを吸収し、振動して前記ターゲット組織内で第３の音波を放射するように、前記ターゲット組織内の焦点面で干渉することと、
ハイドロフォンを用いて前記第３の音波を検出することと、
前記ターゲット組織の１つまたは複数の機械的特性を評価するために前記第３の音波を解析することと、
を含む方法。
【請求項２】
前記共焦点トランスデューサは、前記圧電素子内の中央に配置されたハイドロフォンを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記共焦点トランスデューサは、第２の外側トランスデューサ内に同心状に配置された第１の内側トランスデューサを含み、
前記第１の内側トランスデューサは前記第１の周波数で前記第１の波を放射し、前記第２の外側トランスデューサは前記第２の周波数で前記第２の波を放射し、
前記ハイドロフォンは、前記第１の内側トランスデューサの中心の穴内に同心状に配置される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記共焦点トランスデューサは、前記ターゲット組織を電子的に走査するように構成されたトランスデューサの湾曲したアレイを含み、前記ハイドロフォンは前記アレイ内に配置される、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記ターゲット組織の前記１つまたは複数の機械的特性は、前記ターゲット組織内の悪性組織と正常組織との間の境界を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
１つまたは複数の機械的特性を評価することは、前記ターゲット組織の非線形特性によって生成された高調波を解析することを含み、
前記ターゲット組織の前記１つまたは複数の機械的特性は、組織の種類、大きさ、隣接する組織との位置、または生理学的状態もしくは疾患状態からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記ターゲット組織に関連する撮像コントラストおよび固有の識別情報を作成するために、より高い高調波の相対強度を含むスペクトル包絡線が使用される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記ターゲット組織の１つまたは複数の機械的特性を評価することは、音波の反射または減衰に頼ることなく、前記ターゲット組織の１つまたは複数の材料特性の定量的特性を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記第１および第２の波は、前記ターゲット組織を差周波数Δｆ＝｜ｆ１−ｆ２｜で振動させ、ｆ１は前記第１の波の周波数であり、ｆ２は前記第２の波の周波数であり、
前記第３の音波を検出することは、Δｆの１つまたは複数の高調波の音響収量の変動を識別することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
Δｆの１つまたは複数の高調波の前記音響収量は、基本波の整数倍の無限和：ｎ１＊（Δｆ）＋ｎ２＊（２＊Δｆ）＋ｎ３＊（３＊Δｆ）＋ｎ４＊（４＊Δｆ）＋．．．として計算される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
ターゲット識別および境界検出のために多周波数高調波アコーストグラフィを実行するためのシステムであって、
少なくとも１つの圧電素子を有する集束共焦点トランスデューサと、
ハイドロフォンと、
信号処理回路と
を含み、
前記信号処理回路は、コンピュータハードウェアプロセッサと、実行時に、実行する、前記コンピュータハードウェアプロセッサによって実行可能な命令を格納する非一時的メモリと、を含み、ステップは、
前記トランスデューサからターゲット組織内に第１および第２の周波数の第１および第２の超音波を放射するように前記トランスデューサに信号を送信することと、
前記第１および第２の波が、前記ターゲット組織が前記第１および第２の波からエネルギーを吸収し、振動して前記ターゲット組織内で第３の音波を放射するように、前記ターゲット組織内の焦点面で干渉することと、
ハイドロフォンを用いて前記第３の音波を取得することと、
前記ターゲット組織の１つまたは複数の機械的特性を評価するために前記第３の音波を解析することと、
を含む、システム。
【請求項１２】
前記共焦点トランスデューサは、前記圧電素子内の中央に配置されたハイドロフォンを含む、請求項１１に記載のシステム。
【請求項１３】
前記共焦点トランスデューサは、第２の外側トランスデューサ内に同心状に配置された第１の内側トランスデューサを含み、
前記第１の内側トランスデューサは前記第１の周波数で前記第１の波を放射し、前記第２の外側トランスデューサは前記第２の周波数で前記第２の波を放射し、
前記ハイドロフォンは、前記第１の内側トランスデューサの中心の穴内に同心状に配置される、請求項１２に記載のシステム。
【請求項１４】
前記共焦点トランスデューサは、前記ターゲット組織を電子的に走査するように構成されたトランスデューサの湾曲したアレイを含み、前記ハイドロフォンは前記アレイ内に配置される、請求項１２に記載のシステム。
【請求項１５】
前記ターゲット組織の前記１つまたは複数の機械的特性は、前記ターゲット組織内の悪性組織と正常組織との間の境界を含む、請求項１１に記載のシステム。
【請求項１６】
１つまたは複数の機械的特性を評価することは、前記ターゲット組織の非線形特性によって生成された高調波を解析することを含み、
前記ターゲット組織の前記１つまたは複数の機械的特性は、組織の種類、大きさ、隣接する組織との位置、または生理学的状態もしくは疾患状態からなる群から選択される、請求項１１に記載のシステム。
【請求項１７】
前記ターゲット組織に関連する撮像コントラストおよび固有の識別情報を作成するために、より高い高調波の相対強度を含むスペクトル包絡線が使用される、請求項１６に記載のシステム。
【請求項１８】
前記ターゲット組織の１つまたは複数の機械的特性を評価することは、音波の反射または減衰に頼ることなく、前記ターゲット組織の１つまたは複数の材料特性の定量的特性を含む、請求項１９に記載のシステム。
【請求項１９】
前記第１および第２の波は、前記ターゲット組織を差周波数Δｆ＝｜ｆ１−ｆ２｜で振動させ、ｆ１は前記第１の波の前記周波数であり、ｆ２は前記第２の波の前記周波数であり、
前記第３の音波を検出することは、Δｆの１つまたは複数の高調波の音響収量の変動を識別することをさらに含む、請求項１１に記載のシステム。
【請求項２０】
Δｆの１つまたは複数の高調波の前記音響収量は、基本波の整数倍の無限和：ｎ１＊（Δｆ）＋ｎ２＊（２＊Δｆ）＋ｎ３＊（３＊Δｆ）＋ｎ４＊（４＊Δｆ）＋．．．として計算される、請求項１９に記載のシステム。
【請求項２１】
低ＭＨｚ範囲の前記第１および第２の周波数の前記第１および第２の波を無変調連続波（ＣＷ）超音波ビームとして生成するための１つまたは複数のパルス発生器ならびに１つまたは複数の増幅器をさらに含み、
前記共焦点トランスデューサは、第２の外側トランスデューサ内に同心状に配置された第１の内側トランスデューサを含み、
前記第１および第２の波は前記共焦点トランスデューサに入力され、前記第１の波は前記内側トランスデューサに結合され、前記第２の波は前記外側トランスデューサに結合されて、前記ターゲット組織で重なる２つの収束ビームを生成する、請求項１１に記載のシステム。
【請求項２２】
前記取得された信号から前記第１および第２の波を除去するために使用されるバンドパスフィルタをさらに含む、請求項２１に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願との相互参照
本出願は、２０１６年１０月４日に出願された米国仮特許出願第６２／４０４，０１４号の優先権および利益を主張し、上記仮出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。本出願はまた、２０１６年１０月４日に出願された米国仮特許出願第６２／４０３，７７６号の優先権および利益を主張し、上記仮出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
連邦政府による資金提供を受けた研究または開発に関する記載
該当しない。
【０００３】
コンピュータプログラム付録の参照による組み込み
該当しない。
【０００４】
著作権保護の対象となる資料の通知
この特許文書の内容の一部は、米国およびその他の国の著作権法に基づく著作権保護の対象となる場合がある。米国特許商標庁の公的に入手可能なファイルまたは記録に見られるように、著作権の所有者は、特許文書または特許開示の誰かによるファクシミリ複製に対して異議はないが、それ以外はすべての著作権を留保する。著作権者は、本特許文書を秘密に保たせることに対するいかなる権利も本明細書において放棄せず、それには、３７Ｃ．Ｆ．Ｒ．§１．１４に基づくその権利が含まれるがこれに限定されない。
【０００５】
１．技術分野
【０００６】
本開示の技術は、一般に医療用撮像に関し、より詳細には悪性および正常な組織の非侵襲的境界検出のための振動アコーストグラフィ（ＶＡ）システムに関する。
【背景技術】
【０００７】
２．背景の議論
【０００８】
軟組織の弾力性の変化は、組織の病理学と密接に関係している。しかしながら、組織の特性評価のためのこの機械的パラメータの推定は、臨床診療においては依然として困難である。
【０００９】
現在のゴールドスタンダードは触診であるが、これは、硬さが変化する近位領域間の相対的な表面変化を判定する主観的な静的技法である。他の手法としては、光コヒーレンス断層撮影法（ＯＣＴ）、コンピュータ断層撮影法（ＣＴ）、および磁気共鳴腸撮影法（ＭＲＥ）が挙げられる。磁気共鳴撮像法（ＭＲＩ）、ＣＴ、および超音波を用いた術前の撮像は有用な情報を提供するが、術中の状況において適用するのは難しい。超音波は術中応用の長い歴史があるが、それはまた限界がある。診断上の有効性の欠如は、これらの技術を手術中の使用には最適とは言えないものにしていることに留意されたい。主な制限としては、例えば、低感度、低コントラスト、リアルタイム画像でないこと、偽陰性、および低い浸透深度が挙げられる。
【００１０】
したがって、現在の腫瘍縁の識別方法論は、どの程度の組織を切断するかを決定するために触覚フィードバックおよび外科医の経験に依存している。この方法は、組織除去が少なすぎると腫瘍の再発を招くおそれがあり、多すぎると衰弱させる影響を招くおそれがあるため、成功と臨床結果の両方において非常に変わりやすい。
【００１１】
扁平上皮癌（ＳＣＣ）患者における転移の高い発生率は非常に一般的であり、そしてその結果として負のマージンを伴う完全な外科的切除に大きく依存している。しかし、治療における重要な課題は、悪性腫瘍の周りの周辺領域の複雑さと不慣れなことである。外科的治療の主な目的は、周囲の健康な組織を保護しながら悪性細胞を完全に除去することである。したがって、健康な組織と悪性の組織とを正確に区別するために、リアルタイムの高解像度画像診断法を使用することが差し迫って必要とされている。現在、腫瘍境界を推定するために最も一般的に使用されている方法は、染料注入、従来の超音波、手動触診、およびＯＣＴエラストグラフィである。しかしながら、これらの技術のほとんどは、低い感度および低い特異性などの大きな制限を抱えている。コントラスト、感度、空間分解能などの主な要因は、強調表示された境界を持つ患部の境界を決定するための重要なシステムパラメータであり、したがって、正確な境界を有する焦点領域を迅速かつ正確に提供する能力を備えた、感度が高いが効率的な画像診断法が切望されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本開示は、概して、ターゲット識別および境界検出のために多周波数高調波アコーストグラフィを提供するように構成された振動アコーストグラフィ（ＶＡ）システムを説明する。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
一実施形態では、システムは、手術中の用途における悪性組織および正常組織の非侵襲的境界検出のための臨床的に用途の広いコンパクトな振動アコーストグラフィ（ＶＡ）システムを含む。触診およびエラストグラフィを含む現在の技術は、主観性、限定された特異性、および侵入深さの欠如に悩まされており、したがって、リアルタイムの術中使用には効果がない。ＶＡは以前、軟組織に埋め込まれた対象物を高いコントラストで撮像するために使用されてきた。しかしながら、生体内でのコンパクトなＶＡシステムは臨床使用のために未だ確立されていない。コンパクトな品質のＶＡ撮像システムを診療所に持ち込む最初のステップとして、本開示の技術は、異なる検出方式を用いたリアルタイム（一般的な処理能力を用いてほぼ３０秒から１分）の系統的評価のための２方向の共焦点トランスデューサを備えた小型フットプリントＶＡシステムのシミュレーションに焦点を合わせている。
【００１４】
別の態様は、関心のあるターゲットを調べ、組織の非線形特性によって生成される高調波の検出および解析を通して機械的特性を確かめるために複数の周波数で集束超音波ビームを使用する多音アコーストグラフィシステムおよび方法である。非線形特性は、組織の種類、大きさ、および隣接する組織のうちの１つまたは複数の畳み込みを含むことができ、関心のある組織の生理学的状態または病的状態に固有である。
【００１５】
本明細書のＶＡ撮像システムは、通常共焦点ジオメトリによる低ｋＨｚ範囲で、音響放射力に対するターゲットの機械的応答のマップを生成する撮像方法を使用する。本開示に記載の技術の一実施形態によれば、限定ではなく例として、システムは、ｆ１とｆ２で２つの集束正弦波ビームを生成して、ビート周波数で応力場を生成し、ここでｆ２＝ｆ１＋Δｆであり、それはΔｆでの機械的特性に関して振動および音響放射場の関数である。次に、高感度のハイドロフォンが音響放射場の検出に使用され、その振幅はターゲット組織の機械的特性に相関し得る。
【００１６】
別の態様は、関心のあるターゲットを調べ、組織の非線形特性によって生成される高調波の検出および解析を通して機械的特性を確かめるために複数の周波数で集束超音波ビームを使用する多音アコーストグラフィシステムおよび方法である。非線形特性は、組織の種類、大きさ、および隣接する組織のうちの畳み込みを含むことができ、関心のある組織の生理学的状態または病的状態に固有である。
【００１７】
さらなる態様は、外科医が最小限の正常組織の除去で明確なマージンを達成し、それにより機能性を最大化することを可能にするように構成されるアコーストグラフィシステムである。システムは、より高い高調波（スペクトル包絡線）の存在と相対強度を使用して、撮像コントラストと固有の識別情報を作成する。現在の方法はコントラスト生成と組織識別の両方を提供しないので、スペクトル包絡線処理は医療用撮像のための固有なツールを提供する。このシステムは、非破壊検査および／または評価に使用することができる。
【００１８】
本明細書に記載の技術のさらなる態様は、本明細書の以下の部分に示され、詳細な説明は、本発明の好ましい実施形態を限定することなく完全に開示することを目的としている。
【００１９】
本明細書に記載の技術は、例示目的のみのための以下の図面を参照することによってより完全に理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】本明細書による振動アコーストグラフィシステムの概略図である。
【図２】図１の共焦点湾曲要素の平面図である。
【図３】図２の要素およびハウジングの斜視図である。
【図４Ａ】図１の共焦点湾曲要素の変形例を示す図である。
【図４Ｂ】図１の共焦点湾曲要素の変形例を示す図である。
【図５】図４Ａおよび図４Ｂの湾曲要素のビームプロファイルを比較するプロットを示す図である。
【図６】本明細書による代替的な共焦点位相遅延アレイの斜視図である。
【図７Ａ】図４Ｂの内側トランスデューサと外側トランスデューサの両方の個々のビームプロファイルを示す図である。
【図７Ｂ】図４Ｂの内側トランスデューサと外側トランスデューサの両方の個々のビームプロファイルを示す図である。
【図７Ｃ】図４Ａの内側トランスデューサと外側トランスデューサの両方の個々のビームプロファイルを示す図である。
【図７Ｄ】図４Ａの内側トランスデューサと外側トランスデューサの両方の個々のビームプロファイルを示す図である。
【図８】処理構成要素を有する図１のＶＡシステムの高レベルの概略図である。
【図９Ａ】生体外のヒト耳下腺の可視画像を示す図である。
【図９Ｂ】本明細書の振動アコーストグラフィシステムを用いた耳下腺の処理画像を示す図である。
【図１０Ａ】生体外のヒト頭皮の可視画像を示す図である。
【図１０Ｂ】本明細書の振動アコーストグラフィシステムを用いた頭皮の処理画像を示す図である。
【図１１Ａ】生体外のヒト下顎骨の可視画像を示す図である。
【図１１Ｂ】本明細書の振動アコーストグラフィシステムを用いたヒト唇の処理画像を示す図である。
【図１２Ａ】生体外のヒト下顎骨の可視画像を示す図である。
【図１２Ｂ】本明細書の振動アコーストグラフィシステムを用いたヒト唇の処理画像を示す図である。
【図１３Ａ】ゼラチン、寒天およびＰＶＡを含むサンプルターゲット材料についての信号強度対組織剛性を示すプロットである。
【図１３Ｂ】ゼラチン、寒天およびＰＶＡを含むサンプルターゲット材料についての信号強度対組織剛性を示すプロットである。
【図１３Ｃ】ゼラチン、寒天およびＰＶＡを含むサンプルターゲット材料についての信号強度対組織剛性を示すプロットである。
【図１４】本明細書のＶＡシステムを用いた、異なるΔｆ値での３重量％濃縮アガロースＴＭＰからの放射音波の平均パワー（ｄＢｍ）を示すプロットである。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本明細書に記載されているのは、本明細書では振動アコーストグラフィ（ＶＡ）と呼ばれる、超音波ベースの技術を使用して材料を識別する撮像方法である。ＶＡは、ターゲットの粘弾性（すなわち、機械的）特性を使用して、関心のある領域または体積内の様々な材料の種類を区別する非侵襲的画像診断法である。本明細書に記載の手法は、定量的な数学モデリングによる組織の機械的性質に直接関係している。これにより、ＶＡ技術を使用した組織特性の絶対的な定量的測定が可能になる。
【００２２】
１．システム構成
【００２３】
図１〜図８を参照すると、一実施形態において、提示された技術によるＶＡシステム１０は、圧電素子と検出用の小型ハイドロフォン１４とを有する集束共焦点トランスデューサ１２を含む。２つのパルス発生器３０ａ、３０ｂは、２つの電気正弦波ｆ１およびｆ２（ここで、ｆ２＝ｆ１＋Δｆ）をトランスデューサ１２に供給する。波ｆ１およびｆ２が圧電素子１２の内側部分５０および外側部分５４に印加され（図２参照）、波２０として２つの異なる音波ｆ１およびｆ２がトランスデューサ１２の焦点面で組織１６内に放射される。２つの波は、組織または材料１６内の焦点面で干渉して組織１６を振動させ、ｋＨｚのスペクトル領域の第３の音波２２を発生させる。これは、ターゲット組織１８がエネルギーを吸収し、差周波数（Δｆ）およびその高調波でそれ自体の固有振動を放出するときに達成され、その高調波はその後に、近くの小型ハイドロフォン１４によって記録される。
【００２４】
ハイドロフォン１４によって受信された信号は、次にフィルタリングされ、低雑音増幅器（ＬＮＡ）４０で増幅される。次に、フィルタリングされた信号４２は、ロックイン増幅器４６を通過し、絶対的特性評価のために信号プロセッサ７２（例えば、コンピュータハードウェア処理回路７８および関連するソフトウェア命令７４、図８を参照）によって処理される。音響応答を検出することは、画像形成に十分なコントラストを生成するだけでなく、取得されたデータは、音波の反射／減衰に頼ることなく材料特性の定量的特性評価を可能にする。
【００２５】
好ましい実施形態では、システム１０は、低ＭＨｚ範囲内のわずかに異なる周波数で２つの無変調連続波（ＣＷ）超音波ビーム（ｆ１およびｆ２）を生成して、低周波数ｋＨｚ応力場（またはビート周波数）２２を課す。各ビームは、コヒーレント関数発生器（３０ａ、３０ｂ）およびパワー増幅器２４ａ、２４ｂによって生成される。次に、２つの増幅された周波数は、ｆ１が内側トランスデューサリング５０に結合され、ｆ２が外側リング５４に結合された共焦点トランスデューサ１２に供給される。これにより、関心のあるターゲット１８において重なり合う２つの収束ビームが生成される。ターゲット１８の粘弾性特性に応じて、生成された放射力は、関心のある組織の一部または全体を差周波数Δｆ＝｜ｆ１−ｆ２｜で振動させる。さらに、粘弾性特性と組織堆積との組み合わせは、高調波振動発生挙動を表す機械的非線形性をもたらす。その結果、Δｆの高調波の音響収量が変動する。これは、次のように基本波の整数倍の無限和として表すことができる。
ｎ１＊（Δｆ）＋ｎ２＊（２＊Δｆ）＋ｎ３＊（３＊Δｆ）＋ｎ４＊（４＊Δｆ）＋．．．式１
これらの高調波の存在と相対強度は、固有の組織種類識別子を形成する。
【００２６】
組織の音響高調波放射は、照射された組織の近くに配置されたハイドロフォン１４によって検出される。図２に示す好ましい実施形態では、ハイドロフォン１４は、内側トランスデューサ素子５０の中心の穴５６内に配置されている。穴５６は内側トランスデューサの中央に示されているが、装置内の任意の位置に配置できることを理解されたい。一構成では、外側トランスデューサ５４の外径ＤＯは４５．０４ｍｍであり、外径ＤＩは３０．８６である。内側トランスデューサの直径ＤＥは、ギャップ５２が内側トランスデューサ５０と外側トランスデューサ５４との間に形成されるように、ＤＩよりも小さいサイズ（例えば２８．５６ｍｍ）である。中心穴５６は、ハイドロフォン１４を収容する大きさ（例えば２．７ｍｍ）である。
【００２７】
図３は、トランスデューサ１２と、トランスデューサ１２を同心状に収容するように構成されたハウジング５５と、の斜視図を示す。光学ポスト５８がハウジング５５の後部に結合する。
【００２８】
図４Ａおよび図４Ｂは、図１の共焦点湾曲要素１２の変形例を示す。図４Ａは、外側トランスデューサ５４内に配置された中実内側トランスデューサ５４を有するトランスデューサ１２ａを示す。図４Ｂは、内側トランスデューサ５０に中心穴５６がある内側トランスデューサを有するトランスデューサ１２ｂを示し、この穴５６はハイドロフォン１４を収容する大きさである。
【００２９】
図５は、それぞれ図４Ａおよび図４Ｂの湾曲要素１４ａおよび１４ｂのビームプロファイルを比較するシミュレーションのプロットを示す。ｚ軸エンベロープビームプロファイル比較は、６０ｍｍのＲＯＣを示す。両方の場合において、内側トランスデューサ５０は３．２ＭＨｚの周波数を有し、外側トランスデューサ５４は３．１６ＭＨｚの周波数を有していた。
【００３０】
図６は、凹面６０および複数もしくはアレイのトランスデューサ素子６２を有する湾曲トランスデューサ１２ｃの代替的な実施形態を示しており、これは位相遅延アレイとして使用することができる。トランスデューサ素子６２のアレイは、（機械的ビームステアリングとは対照的に）電気的ビームステアリングを可能にし、それはより速い瞬間画像を可能にする。ハイドロフォン（図示せず）もアレイ内に埋め込むことができる。
【００３１】
図７Ａから図７Ｄは、ＣＯＭＳＯＬを備えた小型の生体内ＶＡシステムのシミュレーションを使用して、図４Ａおよび図４Ｂの湾曲要素のビームプロファイルを比較するプロットを示す。図７Ａおよび図７Ｂは、図４Ｂの中心穴を有する共焦点トランスデューサ１４ｂの内側および外側トランスデューサの個々のビームプロファイルをそれぞれ示す。図７Ｃおよび図７Ｄは、図４Ａの中心穴のない共焦点トランスデューサ１４ａの内側および外側トランスデューサの個々のビームプロファイルをそれぞれ示す。
【００３２】
中心穴５６の配置は集束スポットを０．７ｍｍだけシフトさせ、相対圧力を１．０％だけ減少させることが予想され、そして全体のビームパターンが乱されないことが分かった。
【００３３】
図８は、処理構成要素を有するＶＡシステム７０の高レベルの概略図を示す。システム７０は、プロセッサ７８を介してメモリ７６に格納されているアプリケーションソフトウェア７４を実行するように構成されたコンピューティングデバイス７２を含む。アプリケーションソフトウェア７４は、波ｆ１およびｆ２（２０）を組織１６内に生成するために、トランスデューサ１２およびハードウェア４４を制御するように構成することができる。ソフトウェア７４はまた、（波２２から）ハイドロフォン１４の出力信号を受信し、その信号を処理して出力画像４８を生成するように構成することができる。
【００３４】
ハードウェア４４は、信号発生器３０ａ、３０ｂからの信号を分割する一対の分割器２６ａ、２６ｂをさらに含む。信号の一部はミキサー２８に送られ、その出力はロックインのための基準信号としてロックイン増幅器４６に供給されて通過し、バンドパスフィルタは、ミキサー２８からの出力と共に使用されて、ハイドロフォン１４から受信されたＬＮＡ処理されたデータ４２から差周波数（ｆ１およびｆ２）を除去する。アプリケーションソフトウェア７４は、出力信号を検出するための位相感知分光計として機能する。好ましい実施形態では、画像は、機械的走査手段またはビームステアリング手段（図示せず）により組織１６の視野全体にわたってビーム２０をラスタ走査することによって生成される。走査されたデータをアプリケーションソフトウェア７４で処理して音響放射力２０に対するターゲット１８の機械的（例えば粘弾性）応答の画像マップ４８を生成する。アプリケーションソフトウェア７４は、ピクセル値が特定の高調波でのパワーまたは複数の高調波でのパワーの代数的組み合わせとして計算されるように構成することができる。
【００３５】
一実施形態では、アプリケーションソフトウェア７４は、生成された音波の境界によって制限されない、弾性および粘度などの標的組織の音響特性および機械特性を使用するように構成され、ターゲット組織の絶対的な定量的測定を提供することができる。アプリケーションソフトウェア７４は、位相および振幅測定における組織の幾何学的形状、機械的特性、および音響特性に基づく数学的モデルをさらに含み、ターゲットから定量的情報を抽出することができる。
【００３６】
２．実験および結果
【００３７】
ａ．試料の調製
【００３８】
扁平上皮癌（ＳＣＣ）の切除を受けている患者から組織サンプルを入手した。切除されたサンプルは、外科医のマージン選択によって分離された腫瘍ならびに周囲のすべての上皮および間葉構造を含んでいた。外科病理医による組織処理の前に、画像化を生体外で行った。生体内条件を表すサンプルの完全性を確実にするために、すべての画像化は切除の２時間以内に行われた。
【００３９】
図１に示す音響撮像システム１０を用いて生体外組織を切片化して撮像した。撮像システム１０に配置された後の標本の写真が撮られた。次いで、撮像システム内の標本の画像を、ＭＡＴＬＡＢ  ２０１３ａ（マサチューセッツ州のＭａｔｈＷｏｒｋｓ社）を使用して、無反射の剛体アフィン変換を介して音響画像に位置合わせした。音響画像は偽着色を用いて生成された。
【００４０】
ｂ．結果
【００４１】
腫瘍と正常組織との間の有意なコントラストを示す、新たに切除された頭頸部扁平上皮癌の複数の画像セット：ｎ１＊（Δｆ）  ａｎｄ  ｎ２＊（２＊Δｆ）が得られた。
【００４２】
図９Ａは生体外のヒト耳下腺の可視画像を示し、図９Ｂは本明細書の振動アコーストグラフィシステムを用いた耳下腺の処理画像を示す。図９Ｂの処理された振動画像は、低周波数応力場に対する組織の様々な音響応答に基づいて、サンプル内の組織の種類（例えば、腫瘍組織８０、健康組織８２、および脂肪組織８４）を良好に区別するシステムの能力を示す。
【００４３】
図１０Ａは生体外のヒト頭皮の可視画像を示し、図１０Ｂは本明細書の振動アコーストグラフィシステム１０を用いた頭皮の処理画像を示す。図１１Ａは生体外のヒト下顎骨の可視画像を示し、図１１Ｂは本明細書の振動アコーストグラフィシステム１０を用いたヒト唇の処理画像を示す。図１２Ａは生体外のヒト下顎骨の可視画像を示し、図１２Ｂは本明細書の振動アコーストグラフィシステム１０を用いたヒト唇の処理画像を示す。
【００４４】
ｃ．周波数特性評価
【００４５】
振動アコーストグラフィシステム１０が組織の硬さを特性評価する能力をさらに特定するために、カスタム製作された組織ファントムについての撮像結果が得られた。我々の多周波高調波アコーストグラフィ撮像システムで調べた、ある体積の組織の振動音響信号スペクトルから組織の弾力性を抽出することができる。検査体積、弾性パラメータおよび機械的モデリングの知識は、組織の弾性の定量的評価を可能にする。
【００４６】
上記で説明したように、ＶＡシステムは、生体材料の固有の機械的性質を利用して、低ｋＨｚ範囲の低周波超音波に対する生体材料の応答に対応する画像を生成する。最近の研究は、生物学的材料が機械的性質、特にヤング率（Ｅ）および粘度（η）において異なることを示し始めている。したがって、様々な組織模倣ファントム（ＴＭＰ）を撮像するために、ならびに各ＴＭＰから放射される波の平均パワー（ｄＢｍ）を得るために、異なる差周波数（Δｆ）を探査しなければならない。
【００４７】
３つのタイプのＴＭＰ（ゼラチン、アガロースおよびポリビニルアルコール（ＰＶＡ））をＶＡ撮像用に作製した。各ファントムは、各タイプのＴＭＰと、依然として有効なコントラストを維持しながら最高の信号対雑音比（ＳＮＲ）を生じる特定のΔｆとの間の対応を区別するために２８ｋＨｚ、３８ｋＨｚ、および４８ｋＨｚで撮像された。すべてのＴＭＰは、ポリマーの架橋を可能にするために水浴（〜９０°Ｆ）中のビーカー中で粉末抽出物を脱イオン水と混合することによって作製された。次いで、撮像前に溶液を２時間静置して固化させた。
【００４８】
ＴＭＰはすべて、４８ｋＨｚの差周波数で最も高い平均パワーを示した。
【００４９】
図１３Ａ、図１３Ｂ、および図１３Ｃは、それぞれゼラチン、寒天、およびＰＶＡを含む試料ターゲット材料についての信号強度対組織剛性を示すプロットである。作製した組織中のそれぞれの材料の濃度の関数として剛性を測定した。図１３Ａから図１４Ｃに見られるように、同じ組織タイプの間で剛性が増加するにつれて信号強度は減少する。
【００５０】
図１４は、本明細書のＶＡシステム１０を使用した、異なるΔｆ値での３重量％濃縮アガロースＴＭＰからの放射音波の平均パワー（ｄＢｍ）のプロットを示す。表１に撮像周波数と信号強度の関係の結果を示す。３％濃度のアガロースＴＭＰについての平均パワー（ｄＢｍ）を使用し、４８ｋＨｚがその特定濃度のアガロースＴＭＰについて最高の平均パワーを生成したことを示している。さらに、表１に示すように、各タイプのＴＭＰは、この同じΔｆで最大の平均強度を有し（したがって、最高の画像解像度および信号強度を提供し）、Δｆが増加するにつれて平均パワー（ｄＢｍ）が増加する。この現象は組織の振動の増加によるものであり、より高いΔｆ音波のためにより高い信号をもたらす。当然のことながら、各タイプのＴＭＰ、または適切な場合にはターゲット組織についての最適な差周波数を区別するために、さらに高いΔｆ値を使用することができる。
【００５１】
上記の結果は、ファントムおよび生体外外科切除標本のターゲット識別および評価のための本明細書のＶＡシステムの能力を実証した。このシステムは、生体内手術中用途のための小型ＶＡシステムとして実施されるのが好ましい。本明細書に記載の共焦点トランスデューサの方向付けは、用途が広く信頼性の高い検出方式を提供する。このシステムは、送信器と検出器を１つの構造に組み合わせることによって小型化することができ、その中心の穴はニードルハイドロフォンの直径にほぼ等しい。
【００５２】
さらに、本明細書のシステムの低い動作周波数および高い固有のダイナミックレンジは、処理が低電力の集積化電子回路によって実行されることを可能にし、したがって携帯用のハンドヘルドデバイスとしての実装を可能にする。
【００５３】
本技術の実施形態は、本技術の実施形態による方法およびシステムのフローチャート図、および／またはコンピュータプログラム製品としても実施することができる手順、アルゴリズム、ステップ、演算、式、または他の計算記述を参照して本明細書で説明することができる。これに関して、ハードウェア、ファームウェア、および／またはコンピュータ可読プログラムコードで具現化された１つまたは複数のコンピュータプログラム命令を含むソフトウェアなどの様々な手段によって、フローチャートの各ブロックまたはステップ、およびフローチャート内のブロック（および／またはステップ）の組み合わせ、ならびに任意の手順、アルゴリズム、ステップ、演算、式、または計算記述を実施することができる。理解されるように、任意のそのようなコンピュータプログラム命令は、汎用コンピュータまたは特殊用途コンピュータ、あるいは機械を製造するための他のプログラム可能な処理装置を含むがこれらに限定されない、１つまたは複数のコンピュータプロセッサによって実行することができ、そのようにして、コンピュータプロセッサまたは他のプログラム可能な処理装置上で実行されるコンピュータプログラム命令は、指定された機能を実施するための手段を作成する。
【００５４】
したがって、フローチャートのブロック、ならびに本明細書に記載の手順、アルゴリズム、ステップ、演算、式、または計算記述は、指定された機能を実行するための手段の組み合わせ、指定された機能を実行するためのステップの組み合わせ、および指定された機能を実行するための、コンピュータ可読プログラムコード論理手段において具現化されるものなどのコンピュータプログラム命令をサポートする。また、フローチャートの各ブロック、ならびに本明細書に記載されている任意の手順、アルゴリズム、ステップ、演算、式、または計算記述、ならびにそれらの組み合わせは、特定の機能またはステップを実行する専用ハードウェアベースのコンピュータシステム、または専用ハードウェアとコンピュータ可読プログラムコードの組み合わせによって実現することができることも理解されよう。
【００５５】
さらに、コンピュータ可読プログラムコードで実施されるような、これらのコンピュータプログラム命令は、特定の方法で機能するようにコンピュータプロセッサまたは他のプログラム可能な処理装置に指示することができる１つまたは複数のコンピュータ可読メモリもしくはメモリデバイスに格納することもでき、そのようにして、コンピュータ可読メモリまたはメモリデバイスに格納された命令は、フローチャートのブロックに指定された機能を実装する命令手段を含む製品を製造する。コンピュータプログラム命令は、コンピュータプロセッサまたは他のプログラム可能処理装置によって実行されて、コンピュータプロセッサまたは他のプログラム可能処理装置上で一連の動作ステップを実行させて、コンピュータ実施プロセスを生成させることもでき、コンピュータプロセッサまたは他のプログラム可能な処理装置上で実行される命令がフローチャートのブロック、手順、アルゴリズム、ステップ、演算、式、または計算記述で指定された機能を実施するためのステップを提供する。
【００５６】
本明細書で使用される「プログラミング」または「プログラム実行可能」という用語は、本明細書で説明されるような１つまたは複数の機能を実行するために１つまたは複数のコンピュータプロセッサによって実行できる１つまたは複数の命令を指すことがさらに理解されよう。命令は、ソフトウェアで、ファームウェアで、またはソフトウェアとファームウェアの組み合わせで具現化することができる。命令は、非一時的媒体内のデバイスに対してローカルに格納することができ、あるいはサーバ上などリモートに格納することができ、あるいは命令の全部または一部をローカルおよびリモートに格納することができる。リモートに保存された命令は、ユーザーの開始によって、あるいは１つまたは複数の要因に基づいて自動的にデバイスにダウンロード（プッシュ）される。
【００５７】
本明細書で用いられるように、プロセッサ、ハードウェアプロセッサ、コンピュータプロセッサ、中央処理装置（ＣＰＵ）、およびコンピュータという用語は、命令を実行し、入出力インターフェースおよび／または周辺デバイスと通信することができるデバイスを意味するために同義語として使用され、そして、プロセッサ、ハードウェアプロセッサ、コンピュータプロセッサ、ＣＰＵ、およびコンピュータという用語は、単一または複数のデバイス、単一のコアおよびマルチコアデバイス、ならびにそれらの変形を包含することを意図していることがさらに理解されよう。
【００５８】
本明細書の説明から、本開示は以下を含むがこれに限定されない複数の実施形態を含むことが理解されよう。
【００５９】
１．ターゲット組織内のターゲット識別および境界検出のために多周波数高調波アコーストグラフィを実行するための方法であって、
少なくとも１つの圧電素子を有する集束共焦点トランスデューサを提供することと、
前記トランスデューサからの第１および第２の周波数の第１および第２の超音波を前記ターゲット組織に集束させることであって、
前記第１および第２の波が、前記ターゲット組織が前記第１および第２の波からエネルギーを吸収し、振動して前記ターゲット組織内で第３の音波を放射するように、前記ターゲット組織内の焦点面で干渉することと、
ハイドロフォンを用いて前記第３の音波を検出することと、
前記ターゲット組織の１つまたは複数の機械的特性を評価するために前記第３の音波を解析することと、
を含む方法。
【００６０】
２．前記共焦点トランスデューサは、前記圧電素子内の中央に配置されたハイドロフォンを含む、あらゆる前述したまたは以降の実施形態に記載の方法。
【００６１】
３．前記共焦点トランスデューサは、第２の外側トランスデューサ内に同心状に配置された第１の内側トランスデューサを含み、
前記第１の内側トランスデューサは前記第１の周波数で前記第１の波を放射し、前記第２の外側トランスデューサは前記第２の周波数で前記第２の波を放射し、
前記ハイドロフォンは、前記第１の内側トランスデューサの中心の穴内に同心状に配置される、あらゆる前述したまたは以降の実施形態に記載の方法。
【００６２】
４．前記共焦点トランスデューサは、前記ターゲット組織を電子的に走査するように構成されたトランスデューサの湾曲したアレイを含み、前記ハイドロフォンは前記アレイ内に配置される、あらゆる前述したまたは以降の実施形態に記載の方法。
【００６３】
５．前記ターゲット組織の前記１つまたは複数の機械的特性は、前記ターゲット組織内の悪性組織と正常組織との間の境界を含む、あらゆる前述したまたは以降の実施形態に記載の方法。
【００６４】
６．１つまたは複数の機械的特性を評価することは、前記ターゲット組織の非線形特性によって生成された高調波を解析することを含み、
前記ターゲット組織の前記１つまたは複数の機械的特性は、組織の種類、大きさ、隣接する組織との位置、または生理学的状態もしくは疾患状態からなる群から選択される、あらゆる前述したまたは以降の実施形態に記載の方法。
【００６５】
７．前記ターゲット組織に関連する撮像コントラストおよび固有の識別情報を作成するために、より高い高調波の相対強度を含むスペクトル包絡線が使用される、あらゆる前述したまたは以降の実施形態に記載の方法。
【００６６】
８．前記ターゲット組織の１つまたは複数の機械的特性を評価することは、音波の反射または減衰に頼ることなく、前記ターゲット組織の１つまたは複数の材料特性の定量的特性を含む、あらゆる前述したまたは以降の実施形態に記載の方法。
【００６７】
９．前記第１および第２の波は、前記ターゲット組織を差周波数Δｆ＝｜ｆ１−ｆ２｜で振動させ、ｆ１は前記第１の波の周波数であり、ｆ２は前記第２の波の周波数であり、
前記第３の音波を検出することは、Δｆの１つまたは複数の高調波の音響収量の変動を識別することをさらに含む、あらゆる前述したまたは以降の実施形態に記載の方法。
【００６８】
１０．Δｆの１つまたは複数の高調波の前記音響収量は、基本波の整数倍の無限和：ｎ１＊（Δｆ）＋ｎ２＊（２＊Δｆ）＋ｎ３＊（３＊Δｆ）＋ｎ４＊（４＊Δｆ）＋．．．として計算される、あらゆる前述したまたは以降の実施形態に記載の方法。
【００６９】
１１．ターゲット識別および境界検出のために多周波数高調波アコーストグラフィを実行するためのシステムであって、
少なくとも１つの圧電素子を有する集束共焦点トランスデューサと、
ハイドロフォンと、
信号処理回路と
を含み、
前記信号処理回路は、コンピュータハードウェアプロセッサと、実行時に、実行する、前記コンピュータハードウェアプロセッサによって実行可能な命令を格納する非一時的メモリと、を含み、ステップは、
前記トランスデューサからターゲット組織内に第１および第２の周波数の第１および第２の超音波を放射するように前記トランスデューサに信号を送信することと、
前記第１および第２の波が、前記ターゲット組織が前記第１および第２の波からエネルギーを吸収し、振動して前記ターゲット組織内で第３の音波を放射するように、前記ターゲット組織内の焦点面で干渉することと、
ハイドロフォンを用いて前記第３の音波を取得することと、
前記ターゲット組織の１つまたは複数の機械的特性を評価するために前記第３の音波を解析することと、
を含む、システム。
【００７０】
１２．前記共焦点トランスデューサは、前記圧電素子内の中央に配置されたハイドロフォンを含む、あらゆる前述したまたは以降の実施形態に記載のシステム。
【００７１】
１３．前記共焦点トランスデューサは、第２の外側トランスデューサ内に同心状に配置された第１の内側トランスデューサを含み、
前記第１の内側トランスデューサは前記第１の周波数で前記第１の波を放射し、前記第２の外側トランスデューサは前記第２の周波数で前記第２の波を放射し、
前記ハイドロフォンは、前記第１の内側トランスデューサの中心の穴内に同心状に配置される、あらゆる前述したまたは以降の実施形態に記載のシステム。
【００７２】
１４．前記共焦点トランスデューサは、前記ターゲット組織を電子的に走査するように構成されたトランスデューサの湾曲したアレイを含み、前記ハイドロフォンは前記アレイ内に配置される、あらゆる前述したまたは以降の実施形態に記載のシステム。
【００７３】
１５．前記ターゲット組織の前記１つまたは複数の機械的特性は、前記ターゲット組織内の悪性組織と正常組織との間の境界を含む、あらゆる前述したまたは以降の実施形態に記載のシステム。
【００７４】
１６．１つまたは複数の機械的特性を評価することは、前記ターゲット組織の非線形特性によって生成された高調波を解析することを含み、
前記ターゲット組織の前記１つまたは複数の機械的特性は、組織の種類、大きさ、隣接する組織との位置、または生理学的状態もしくは疾患状態からなる群から選択される、あらゆる前述したまたは以降の実施形態に記載のシステム。
【００７５】
１７．前記ターゲット組織に関連する撮像コントラストおよび固有の識別情報を作成するために、より高い高調波の相対強度を含むスペクトル包絡線が使用される、あらゆる前述したまたは以降の実施形態に記載のシステム。
【００７６】
１８．前記ターゲット組織の１つまたは複数の機械的特性を評価することは、音波の反射または減衰に頼ることなく、前記ターゲット組織の１つまたは複数の材料特性の定量的特性を含む、あらゆる前述したまたは以降の実施形態に記載のシステム。
【００７７】
１９．前記第１および第２の波は、前記ターゲット組織を差周波数Δｆ＝｜ｆ１−ｆ２｜で振動させ、ｆ１は前記第１の波の前記周波数であり、ｆ２は前記第２の波の前記周波数であり、
前記第３の音波を検出することは、Δｆの１つまたは複数の高調波の音響収量の変動を識別することをさらに含む、あらゆる前述したまたは以降の実施形態に記載のシステム。
【００７８】
２０．Δｆの１つまたは複数の高調波の前記音響収量は、基本波の整数倍の無限和：ｎ１＊（Δｆ）＋ｎ２＊（２＊Δｆ）＋ｎ３＊（３＊Δｆ）＋ｎ４＊（４＊Δｆ）＋．．．として計算される、あらゆる前述したまたは以降の実施形態に記載のシステム。
【００７９】
２１．低ＭＨｚ範囲の前記第１および第２の周波数の前記第１および第２の波を無変調連続波（ＣＷ）超音波ビームとして生成するための１つまたは複数のパルス発生器ならびに１つまたは複数の増幅器をさらに含み、
前記共焦点トランスデューサは、第２の外側トランスデューサ内に同心状に配置された第１の内側トランスデューサを含み、
前記第１および第２の波は前記共焦点トランスデューサに入力され、前記第１の波は前記内側トランスデューサに結合され、前記第２の波は前記外側トランスデューサに結合されて、前記ターゲット組織で重なる２つの収束ビームを生成する、あらゆる前述したまたは以降の実施形態に記載のシステム。
【００８０】
２２．前記取得された信号から前記第１および第２の波を除去するために使用されるバンドパスフィルタをさらに含む、あらゆる前述したまたは以降の実施形態に記載のシステム。
【００８１】
２３．ターゲット識別および境界検出のために多周波数高調波アコーストグラフィを実行するための方法であって、圧電素子と、圧電素子の中央に配置されたハイドロフォンと、を有する集束共焦点トランスデューサを提供するステップと、トランスデューサからの第１および第２の周波数の超音波を関心のあるターゲットに集束させるステップであって、２つの波がターゲット内の焦点面で干渉して第３の音波を発生させ、ターゲットが正しいエネルギーを吸収し、差周波数（Δｆ）でそれ自体の固有振動およびその高調波を放射する、ステップと、ハイドロフォンを用いて固有振動を記録するステップと、第３の音波の検出および解析を通じてターゲットの機械的特性を確認するステップと、を含む方法。
【００８２】
２４．第３の音波の解析は高調波の解析を含む、上記または下記のいずれかの実施形態に記載の方法。
【００８３】
２５．ターゲットの機械的性質は、組織の種類、大きさ、および隣接する組織の畳み込みからなり、関心のある組織の生理学的状態または疾患状態に固有のものからなる群から選択される、上記または下記のいずれかの実施形態に記載の方法。
【００８４】
２６．ターゲット識別および境界検出のために多周波数高調波アコーストグラフィを実行するためのシステムであって、圧電素子と、圧電素子の中央に配置されたハイドロフォンと、を有する集束共焦点トランスデューサと、信号処理回路と、を含み、信号処理回路は、コンピュータハードウェアプロセッサと、実行時にステップを実行する、コンピュータハードウェアプロセッサによって実行可能な命令を格納する非一時的メモリと、を含み、そのステップは、トランスデューサに、関心のあるターゲット上のトランスデューサから第１および第２の周波数の超音波を放射させるステップであって、２つの波がターゲット内の焦点面で干渉して第３の音波を発生させ、ターゲットが正しいエネルギーを吸収し、差周波数（Δｆ）でそれ自体の固有振動およびその高調波を放射する、ステップと、ハイドロフォンを用いて固有振動を記録するステップと、第３の音波の検出および解析を通じてターゲットの機械的特性を確認するステップと、を含む、システム。
【００８５】
２７．第３の音波の解析は高調波の解析を含む、上記または下記のいずれかの実施形態に記載のシステム。
【００８６】
２８．ターゲットの機械的性質は、組織の種類、大きさ、および隣接する組織の畳み込みからなり、関心のある組織の生理学的状態または疾患状態に固有のものからなる群から選択される、上記または下記のいずれかの実施形態に記載のシステム。
【００８７】
２９．ターゲット識別および境界検出のために多周波数高調波アコーストグラフィを実行するための方法であって、圧電素子と、圧電素子の中央に配置されたハイドロフォンと、を有する集束共焦点トランスデューサを提供するステップと、トランスデューサからの第１および第２の周波数の超音波を関心のあるターゲットに集束させるステップであって、２つの波がターゲット内の焦点面で干渉して第３の音波を発生させ、ターゲットが正しいエネルギーを吸収し、差周波数（Δｆ）でそれ自体の固有振動およびその高調波を放射する、ステップと、ハイドロフォンを用いて固有振動を記録するステップと、第３の音波の検出および解析を通じてターゲットの機械的特性を確認するステップと、を含む方法。
【００８８】
３０．第３の音波の解析は高調波の解析を含む、上記または下記のいずれかの実施形態に記載の方法。
【００８９】
３１．ターゲットの機械的性質は、組織の種類、大きさ、および隣接する組織の畳み込みからなり、関心のある組織の生理学的状態または疾患状態に固有のものからなる群から選択される、上記または下記のいずれかの実施形態に記載の方法。
【００９０】
３２．ターゲット識別および境界検出のために多周波数高調波アコーストグラフィを実行するためのシステムであって、圧電素子と、圧電素子の中央に配置されたハイドロフォンと、を有する集束共焦点トランスデューサと、信号処理回路と、を含み、信号処理回路は、コンピュータハードウェアプロセッサと、実行時にステップを実行する、コンピュータハードウェアプロセッサによって実行可能な命令を格納する非一時的メモリと、を含み、そのステップは、トランスデューサに、関心のあるターゲット上のトランスデューサから第１および第２の周波数の超音波を放射させるステップであって、２つの波がターゲット内の焦点面で干渉して第３の音波を発生させ、ターゲットが正しいエネルギーを吸収し、差周波数（Δｆ）でそれ自体の固有振動およびその高調波を放射する、ステップと、ハイドロフォンを用いて固有振動を記録するステップと、第３の音波の検出および解析を通じてターゲットの機械的特性を確認するステップと、を含む、システム。
【００９１】
３３．第３の音波の解析は高調波の解析を含む、上記または下記のいずれかの実施形態に記載のシステム。
【００９２】
３４．ターゲットの機械的性質は、組織の種類、大きさ、および隣接する組織の畳み込みからなり、関心のある組織の生理学的状態または疾患状態に固有のものからなる群から選択される、上記または下記のいずれかの実施形態に記載のシステム。
【００９３】
本明細書で使用されるとき、単数形の用語「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明らかにそうでないことを指示しない限り、複数の指示対象を含むことができる。単数形の対象物への言及は、明示的に述べられていない限り、「１つだけ」を意味することを意図しておらず、むしろ「１つまたは複数」を意味する。
【００９４】
本明細書で使用されているように、「セット」という用語は、１つまたは複数の対象物の集合を指す。したがって、例えば、対象物のセットは単一の対象物または複数の対象物を含むことができる。
【００９５】
本明細書で使用されているように、「実質的に」および「約」という用語は、小さな変動を記述し、説明するために使用されている。事象または状況と併せて使用される場合、その用語は、その事象または状況が厳密に発生する場合だけでなく、その事象または状況が緊密な近似で発生する場合も指すことができる。数値と共に使用される場合、その用語は、その数値の±１０％以下、例えば±５％以下、±４％以下、±３％以下、±２％以下、±１％以下、±０．５％以下、±０．１％以下、または±０．０５％以下などの変動の範囲を指すことができる。例えば、「実質的に」整列されたとは、±１０°以下、例えば±５°以下、±４°以下、±３°以下、±２°以下、±１°以下、±０．５°以下、±０．１°以下、または±０．０５°以下などの範囲の角度変動を指すことができる。
【００９６】
さらに、量、比率、および他の数値は、本明細書では時には範囲の形式で提示することができる。そのような範囲の形式は便宜上および簡潔さのために使用され、範囲の限界として明示的に特定された数値を含むように柔軟に理解されるべきであるが、しかし、あたかも各数値および部分範囲が明示的に特定されているかのように、その範囲内に包含されるすべての個々の数値または部分範囲も含む。例えば、約１から約２００の範囲の比は、明示的に列挙された約１から約２００の範囲を含むが、約２、約３、および約４などの個々の比、ならびに約１０から約５０、約２０から約１００などの部分範囲も含むと理解すべきである。
【００９７】
本明細書の記載には多くの詳細が含まれるが、これらは、本開示の範囲を限定するものとして解釈されるべきものではなく、現時点で好ましい実施形態のいくつかの例を提供したものにすぎない。したがって、本開示の範囲は、当業者に明らかになりうる他の実施形態をすべて包含することを認識されたい。
【００９８】
当業者に知られている開示された実施形態の要素と構造的および機能的に等価のものはすべて、本明細書に参照により明確に援用されたものとされ、本特許請求の範囲に包含されるものとする。さらに、本開示にない要素、構成部品または方法ステップは、その要素、構成部品または方法ステップが特許請求の範囲に明確に記載されているか否かにかかわらず、公にされるためのものであることが意図される。本願の請求項の要素は、「〜するための手段」という表現を用いて明確に要素を記載していない限り、「ミーンズ・プラス・ファンクション」として解釈されるべきではない。本願の請求項の要素は、「〜するためのステップ」という表現を用いて明確に要素を記載していない限り、「ステップ・プラス・ファンクション」として解釈されるべきではない。
【表１】
2019530511.tif 000003
【図１】
2019530511.tif 000004
【図２】
2019530511.tif 000005
【図３】
2019530511.tif 000006
【図４Ａ】
2019530511.tif 000007
【図４Ｂ】
2019530511.tif 000008
【図５】
2019530511.tif 000009
【図６】
2019530511.tif 000010
【図７Ａ】
2019530511.tif 000011
【図７Ｂ】
2019530511.tif 000012
【図７Ｃ】
2019530511.tif 000013
【図７Ｄ】
2019530511.tif 000014
【図８】
2019530511.tif 000015
【図９Ａ】
2019530511.tif 000016
【図９Ｂ】
2019530511.tif 000017
【図１０Ａ】
2019530511.tif 000018
【図１０Ｂ】
2019530511.tif 000019
【図１１Ａ】
2019530511.tif 000020
【図１１Ｂ】
2019530511.tif 000021
【図１２Ａ】
2019530511.tif 000022
【図１２Ｂ】
2019530511.tif 000023
【図１３Ａ】
2019530511.tif 000024
【図１３Ｂ】
2019530511.tif 000025
【図１３Ｃ】
2019530511.tif 000026
【図１４】
2019530511.tif 000027
【国際調査報告】
2019530511.tif 000028