【手続補正書】
【提出日】平成19年4月5日(2007.4.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  式Ｉ
【化１】
2003503311.tif 000001
〔式中、
aはＮまたはＣ；
bは、aがＮであるときＣＨまたは、aがＣであるときＯ；
【化２】
2003503311.tif 000002
はアゾール環がイミダゾールかまたはオキサゾール環かに依存して一重または二重結合；
ＺはＮまたはＣＨ；
Ｗは−ＮＲ6−Ｙ−、−Ｏ−または−Ｓ−、
(ここで、Ｒ6はＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルＣ1-3アルキル、Ｃ6−Ｃ18アリール、Ｃ3−Ｃ18ヘテロアリール、Ｃ7−Ｃ19アラルキルまたはＣ4−Ｃ19ヘテロアラルキル、および−Ｙ−はＣ1−Ｃ4アルキレンまたは直接結合である)；
Ｒ2は、所望によりハロ、ＣＦ3、シアノ、アミドまたはチオアミド、カルボキシレートまたはチオカルボキシレート、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたは、所望によりモノまたはジ−Ｎ−Ｃ1−Ｃ4アルキル置換されていてもよいＮＨ2から各々独立して選択される１個以上の置換基で選択されていてもよいフェニル；
Ｒ3はＨ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルケニル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ18ヘテロシクロアルキル、Ｃ6−Ｃ18アリール、Ｃ3−Ｃ18ヘテロアリールまたはメチレンアミノグアニジニル(即ち、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ).ＮＨ2)であり、これらの各々は、ヒドロキシで所望により置換されていてもよいＣ1−Ｃ4アルキル、ハロゲン、ハロ置換Ｃ1−Ｃ4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、カルボキシ、所望によりＣ1−Ｃ6アルキルまたはＣ1−Ｃ6アルコキシで置換されていてもよいカルボニル、所望によりモノまたはジ−Ｎ−Ｃ1−Ｃ4アルキル置換されていてもよいアミノからなる群から独立して選択される４個までの置換基で、または５から７環原子を含み、所望により更なるヘテロ原子を含んでいてもよいＮ−ヘテロシクリルで所望により置換されていてもよい；
Ｒ5は、各々Ｃ1−Ｃ4アルキル、ハロゲン、ハロ置換Ｃ1−Ｃ4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、または所望によりモノまたはジ−Ｎ−Ｃ1−Ｃ4アルキル置換されていてもよいアミノなる群から独立して選択される４個までの置換基で、または５から７環原子を含み、所望により更なるヘテロ原子を含んでいてもよいＮ−ヘテロシクリルから所望で置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリール、Ｃ3−Ｃ18ヘテロアリールまたはＣ3−Ｃ12シクロアルキルである〕
の化合物、またはそれらのエステルまたは酸付加塩。
【請求項２】  式II
【化３】
2003503311.tif 000003
〔式中、
ＺはＮまたはＣＨ；
Ｗは−ＮＲ6−Ｙ−、−Ｏ−または−Ｓ−、
(ここでＲ6はＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルＣ1−Ｃ3アルキル、Ｃ6−Ｃ18アリール、Ｃ3−Ｃ18ヘテロアリール、Ｃ7−Ｃ19アラルキルまたはＣ4−Ｃ19ヘテロアラルキル、および−Ｙ−はＣ1−Ｃ4アルキレンまたは直接結合である)；
Ｒ12は、所望により、ハロ、ＣＦ3、シアノ、アミドまたはチオアミド、カルボキシレートまたはチオカルボキシレート、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、または所望によりモノまたはジ−Ｎ−Ｃ1−Ｃ4アルキル置換されていてもよいＮＨ2からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいフェニル；
Ｒ13はＨ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルケニル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ18ヘテロシクロアルキル、Ｃ6−Ｃ18アリール、Ｃ3−Ｃ18ヘテロアリールまたはメチレンアミノグアニジニル(即ち、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ).ＮＨ2)であり、これらの各々は、所望によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ1−Ｃ4アルキル、ハロゲン、ハロ置換Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、カルボキシ、所望によりＣ1−Ｃ6アルキルまたはＣ1−Ｃ6アルコキシ置換されていてもよいカルボニル、所望によりモノまたはジ−Ｎ−Ｃ1-4アルキル置換されていてもよいアミノから独立して選択される４個までの置換基で、または５から７環原子を含み、所望により更なるヘテロ原子を含んでいてもよいＮ−ヘテロシクリルから所望で置換されていてもよい；
Ｒ15は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ハロゲン、ハロ置換Ｃ1−Ｃ4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、または所望によりモノまたはジ−Ｎ−Ｃ1−Ｃ4アルキル置換されていてもよいアミノなる群から独立して選択される４個までの置換基で、または５から７環原子を含み、所望により更なるヘテロ原子を含んでいてもよいＮ−ヘテロシクリルで置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリール、Ｃ3−Ｃ18ヘテロアリールまたはＣ3−Ｃ12シクロアルキルである〕
の化合物、およびそれらの薬学的に許容され、開裂可能なエステル、および酸付加塩。
【請求項３】  式II'
【化４】
2003503311.tif 000004
〔式中、
Ｒ15'はフェニルまたはＣ3−Ｃ7シクロアルキルであり、各々ハロゲン、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、ヒドロキシ、トリハロメチルまたは−ＮＲ7Ｒ8(ここで、Ｒ7およびＲ8は、独立してＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ6−Ｃ10アリール、Ｃ6−Ｃ10ヘテロアリール、Ｃ7−Ｃ11アラルキルまたはＣ7−Ｃ11ヘテロアラルキルである)でモノ置換されていてもよい；
Ｒ10はハロゲン、ＣＦ3、シアノ、アミド、チオアミド、アミノＣ1-6アルキル；
Ｒ13'はＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルケニル、フェニル、ピリジル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはＮ−モノ−またはジ−Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノであり、これらの各々は、所望により、例えば、所望によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ1−Ｃ4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、カルボキシ、所望によりＣ1−Ｃ6アルキルまたはＣ1−Ｃ6アルコキシ置換されていてもよいカルボニル、または所望によりモノ−またはジ−Ｎ−Ｃ1−Ｃ4アルキル置換されていてもよいアミノからなる群から独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよい；
ＺはＮまたはＣＨ、および
Ｗ'は−ＮＨ−Ｙ'−、−Ｏ−または−Ｓ−(ここで、Ｙ'は−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ(ＣＨ3)−または直接結合である)である〕
の化合物、およびそれらの薬学的に許容され、開裂可能なエステル、および酸付加塩である、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−[１−(Ｓ)−フェニルエチル]アミノ−４−ピリミジル)−２−Ｎ−モルホリニルオキサゾール；
４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−[１−(Ｓ)−フェニルエチル]アミノ−４−ピリミジル)−２−Ｎ−ピペリジニルオキサゾール；
４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−[１−(Ｓ)−フェニルエチル]アミノ−４−ピリミジル)−２−(４−エトキシ−カルボニルピペラジン−１−イル)オキサゾール；
４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−[１−(Ｓ)−フェニルエチル]アミノ−４−ピリミジル)−２−(４−メチル−ピペリジン−１−イル)オキサゾール；
４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−[１−(Ｓ)−フェニルエチル]アミノ−４−ピリミジル)−２−(４−エチル−ピペラジン−１−イル)オキサゾール；
４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−[１−(Ｓ)−フェニルエチル]アミノ−４−ピリミジル)−２−Ｎ,Ｎ−ジエチル−アミノオキサゾール；
４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−[１−(Ｓ)−フェニルエチル]アミノ−４−ピリミジル)−２−(４−ＮＨ−ピペリジン−１−イル)オキサゾール；
４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−[１−(Ｓ)−フェニルエチル]アミノ−４−ピリミジル)−２−(４−Ｎ−アセチル−ピペリジン−１−イル)オキサゾール；
４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−[１−(Ｓ)−フェニルエチル]アミノ−４−ピリミジル)−２−(４−ピリジル)オキサゾール；
４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−[１−(Ｓ)−フェニルエチル]アミノ−４−ピリミジル)−２−(１−ピペラジニル)オキサゾール；
４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−[１−(Ｓ)−フェニルエチル]アミノ−４−ピリミジル)−２−(１−アミノ−１−メチル)エチルオキサゾール；
４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−[１−(Ｓ)−フェニルエチル]アミノ−４−ピリミジル)−２−(１−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル)オキサゾール；
４−(４−フルオロフェニル)−２−(１−ヒドロキシ−４−メチル)ピペリジン−１−イル)−５−(２−[シクロプロピル−メチル]アミノ−４−ピリジル)オキサゾール；
４−(４−フルオロフェニル)−２−(４−ＮＨ−ピペリジン−１−イル)−５−(２−(１−(Ｓ)−フェニルエチル)アミノ−４−ピリジル)オキサゾール；
４−(４−フルオロフェニル)−２−(４−ＮＨ−ピペリジン−１−イル)−５−(２−シクロプロピルメチルアミノ−４−ピリジル)オキサゾール；
４−(４−フルオロフェニル)−２−(４−Ｎ−(２−ヒドロキシ−２−メチル)プロピルピペリジン−１−イル)−５−(２−シクロプロピルメチルアミノ−４−ピリジル)オキサゾール；
４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−シクロプロピルメチルアミノ−４−ピリミジル)−２−(４−ＮＨ−ピペリジン−１−イル)オキサゾール；
４−(４−フルオロフェニル)−２−(１−ヒドロキシ−４−エチル)ピペリジン−１−イル)−５−(２−シクロヘキシルアミノ−４−ピリジル)オキサゾール；
４−(４−フルオロフェニル)−２−(１−ヒドロキシ−４−エチル)ピペリジン−１−イル)−５−(２−シクロプロピルアミノ−４−ピリジル)オキサゾール；
４−(４−フルオロフェニル)−２−(４−Ｎ−(２−ヒドロキシ−２−メチル)プロピルピペリジン−１−イル)−５−(２−シクロヘキシルアミノ−４−ピリジル)オキサゾール；
４−(４−フルオロフェニル)−２−(４−Ｎ−(２−ヒドロキシ−２−メチル)プロピルピペリジン−１−イル)−５−(２−シクロプロピルアミノ−４−ピリジル)オキサゾール；
４−(４−フルオロフェニル)−２−(４−Ｎ−(２−ヒドロキシ−２−メチル)プロピルピペリジン−１−イル)−５−(２−(１−(Ｓ)−フェニルエチル)アミノ−４−ピリミジル)オキサゾール；
４−(４−フルオロフェニル)−２−(４−ＮＨ−ピペリジン−１−イル)−５−(２−シクロヘキシルアミノ−４−ピリジル)オキサゾール、および
４−(４−フルオロフェニル)−２−(４−Ｎ−(２−ヒドロキシ−２−メチル)プロピルピペリジン−１−イル)−５−(２−(１−(Ｓ)−フェニルエチル)アミノ−４−ピリジル)オキサゾール
からなる群から選択される、請求項２記載の化合物。
【請求項５】  式III
【化５】
2003503311.tif 000005
〔式中、
Ｗは−ＮＲ6−Ｙ−、−Ｏ−または−Ｓ−、
(ここで、Ｒ6はＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルＣ1−Ｃ3アルキル、Ｃ6−Ｃ18アリール、Ｃ3−Ｃ18ヘテロアリール、Ｃ7−Ｃ19アラルキルまたはＣ4−Ｃ19ヘテロアラルキル、および−Ｙ−はＣ1−Ｃ4アルキレンまたは直接結合である)；
Ｒ22は、所望により、ハロ、ＣＦ3、シアノ、アミドまたはチオアミド、カルボキシレートまたはチオカルボキシレート、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、または所望によりモノ−またはジ−Ｎ−Ｃ1−Ｃ4アルキル置換されていてもよいＮＨ2からなる群から選択される１個以上の基で置換されていてもよいフェニル；
Ｒ23はＨ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルケニル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ18ヘテロシクロアルキル、Ｃ6−Ｃ18アリール、Ｃ3−Ｃ18ヘテロアリールまたはメチレンアミノグアニジニル(即ち、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ)ＮＨ2)であり、これらの各々は、所望によりヒドロキシ置換されていてもよいＣ1−Ｃ4アルキル、ハロゲン、ハロ置換Ｃ1−Ｃ4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、カルボキシ、所望によりＣ1−Ｃ6アルキルまたはＣ1−Ｃ6アルコキシ置換されていてもよいカルボニル、または所望によりモノまたはジ−Ｎ−Ｃ1-4アルキル置換されていてもよいアミノからなる群から独立して選択される４個までの置換基で、または５から７環原子を含み、所望により更なるヘテロ原子を含んでいてもよいＮ−ヘテロシクリルで所望により置換されていてもよい；
Ｒ25はＣ6−Ｃ18アリール、Ｃ3−Ｃ18ヘテロアリール、またはＣ3−Ｃ12シクロアルキルであり、これらの各々は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ハロゲン、ハロ置換Ｃ1−Ｃ4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、または所望によりモノまたはジ−Ｎ−Ｃ1−Ｃ4アルキル置換されていてもよいアミノからなる群から独立して選択される４個までの置換基で、または５から７環原子を含み、所望により更なるヘテロ原子を含んでいてもよいＮ−ヘテロシクリルで所望により置換されていてもよい〕
の化合物、およびそれらの薬学的に許容され、開裂可能なエステル、および酸付加塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項６】  式III'
【化６】
2003503311.tif 000006
〔式中、
Ｒ'25はフェニルまたはＣ3−Ｃ7シクロアルキルであり、これらの各々は、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、ヒドロキシ、トリハロメチルまたは−ＮＲ7Ｒ8(ここで、Ｒ7およびＲ8は独立してＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ6−Ｃ10アリール、Ｃ6−Ｃ10ヘテロアリール、Ｃ7−Ｃ11アラルキルまたはＣ7−Ｃ11ヘテロアラルキルである)で所望によりモノ置換されていてもよい；
Ｒ10はハロゲン、ＣＦ3、シアノ、アミド、チオアミド、アミノまたはＣ1−Ｃ6アルキル；
Ｒ'23はＨ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ビニル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾフリル、フリル、チエニル、モルホリニル、ピペリジニル、ノルトロパニル、ピペラジニル、メチレンアミノグアニジニルまたはＮ−モノまたはジ−Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノであり、これらの各々は、例えば、所望によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ1−Ｃ4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、カルボキシ、所望によりＣ1−Ｃ6アルキルまたはＣ1−Ｃ6アルコキシ置換されていてもよいカルボニル、所望によりモノまたはジ−Ｎ−Ｃ1−Ｃ4アルキル置換されていてもよいアミノからなる群から独立して選択される２個までの置換基で、または５から７環原子を含み、所望により更なるヘテロ原子を含んでいてもよいＮ−ヘテロシクリルで所望により置換されていてもよい、そして
Ｗ'は−ＮＨ−Ｙ'−、−Ｏ−または−Ｓ−(ここで、Ｙ'は−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ(ＣＨ3)−または直接結合である)である〕
の化合物、およびそれらの薬学的に許容され、開裂可能なエステル、および酸付加塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
３−ブロモ−２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−[１−(Ｓ)−フェニルエチル]アミノ−４−ピリミジル)イミダゾール；
４−ブロモ−２−(４−フルオロメチルフェニル)−１−(２−シクロヘキシルアミノ−４−ピリミジル)イミダゾール；
４−ブロモ−２−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１−(２−シクロペンチルアミノ−４−ピリミジル)イミダゾール；
４−ブロモ−２−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１−(２−シクロプロピルアミノ−４−ピリミジル)イミダゾール；
２−(４−フルオロフェニル)−４−(１−メチル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)−１−(２−[１−(Ｓ)−フェニル−エチル]アミノ−４−ピリミジル)イミダゾール；
２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−[１−(Ｓ)−フェニル−エチル]アミノ−４−ピリミジル)４−ビニルイミダゾール；
２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−[１−(Ｓ)−フェニル−エチル]アミノ−４−ピリミジル)４−(４−ピリジル)−イミダゾール；
２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−[１−(Ｓ)−フェニル−エチル]アミノ−４−ピリミジル)４−(２−ピリジル)−イミダゾール；
２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−[１−(Ｓ)−フェニル−エチル]アミノ−４−ピリミジル)４−(３−ピリジル)−イミダゾール；
２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−[１−(Ｓ)−フェニル−エチル]アミノ−４−ピリミジル)４−(２−チエニル)−イミダゾール；
２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−[１−(Ｓ)−フェニル−エチル]アミノ−４−ピリミジル)４−(２−フリル)−イミダゾール；
２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−[１−(Ｓ)−フェニル−エチル]アミノ−４−ピリミジル)４−(２−アミノ)ピリミジルイミダゾール；
２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−[１−(Ｓ)−フェニル−エチル]アミノ−４−ピリミジル)４−(２−ヒドロキシ)ピリミジルイミダゾール；
２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−[１−(Ｓ)−フェニル−エチル]アミノ−４−ピリミジル)４−(２−Ｎ−モルホリニル)ピリミジルイミダゾール；
２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−[１−(Ｓ)−フェニル−エチル]アミノ−４−ピリミジル)−４−(３−チエニル)− イミダゾール；
２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−[１−(Ｓ)−フェニル−エチル]アミノ−４−ピリミジル)−４−(２−ベンゾフリル)イミダゾール；
２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−[１−(Ｓ)−フェニル−エチル]アミノ−４−ピリミジル)−４−(５−クロロチオフェン−２−イル)イミダゾール；
２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−[１−(Ｓ)−フェニル−エチル]アミノ−４−ピリミジル)−４−(４−メトキシフェニル)イミダゾール；
２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−[１−(Ｓ)−フェニル−エチル]アミノ−４−ピリミジル)−４−(４−フルオロフェニル)イミダゾール；
２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−[１−(Ｓ)−フェニル−エチル]アミノ−４−ピリミジル)−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)イミダゾール；
２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−[１−(Ｓ)−フェニル−エチル]アミノ−４−ピリミジル)−４−(３−クロロ フェニル)イミダゾール；
２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−[１−(Ｓ)−フェニル−エチル]アミノ−４−ピリミジル)−４−メチレンアミノグアニジニル−イミダゾール；
２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−(１−(Ｓ)−フェニルエチル)アミノ−４−ピリミジル)−４−(４−エトキシカルボニル)ピペリジン−１−イルイミダゾール；
２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−(１−(Ｓ)−フェニルエチル)アミノ−４−ピリミジル)−４−ピペリジン−１−イルイミダゾール；
２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−(１−(Ｓ)−フェニルエチル)アミノ−４−ピリミジル)−４−(４−ホルミル)−ピペリジン−１−イルイミダゾール；
２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−(１−(Ｓ)−フェニルエチル)アミノ−４−ピリミジル)−４−(４−(２−ヒドロキシ−２−メチル)プロピルピペリジン−１−イルイミダゾール；
２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−(１−(Ｓ)−フェニルエチル)アミノ−４−ピリミジル)−４−(４−メチル)−ピペリジン−１−イルイミダゾール；
２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−(１−(Ｓ)−フェニルエチル)アミノ−４−ピリミジル)−４−(１−ヒドロキシ−４−tert.ブチルオキシカルボニル)ピペリジン−１−イルイミダゾール；
２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−(１−(Ｓ)−フェニルエチル)アミノ−４−ピリミジル)−４−(１−ヒドロキシ)ピペリジン−１−イルイミダゾール；
２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−(１−(Ｓ)−フェニルエチル)アミノ−４−ピリミジル)−４−(３a−ヒドロキシ−Ｎ−tert.ブチルオキシカルボニルノルトロパン−３b−イル)イミダゾール；
２−(４−フルオロフェニル)−４−(１−メチル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)−１−(２−シクロヘキシルアミノ−４−ピリミジニル)イミダゾール；
２−(３−トリフルオロメチルフェニル)−４−(１−メチル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)−１−(２−シクロプロピルアミノ−４−ピリミジル)イミダゾール；
２−(３−トリフルオロメチルフェニル)−４−(１−メチル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)−１−(２−シクロペンチルアミノ−４−ピリミジル)イミダゾール；
２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−シクロペンチル)アミノ−４−ピリミジル)−４−(４−(２−ヒドロキシ−２−メチル)プロピルピペリジン−１−イルイミダゾール；
２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−(１−(Ｓ)−フェニルエチル)アミノ−４−ピリミジル)−４−(３a−ヒドロキシ−ノルトロパン−３b−イル)イミダゾール、および
２−(４−フルオロフェニル)−１−(２−(１−(Ｓ)−フェニルエチル)アミノ−４−ピリミジル)−４−(４−アセチル)ピペリジン−１−イルイミダゾール
からなる群から選択される、請求項５記載の化合物。
【請求項８】  対応する式IVまたはIV'
【化７】
2003503311.tif 000007
〔Ｒ'13、Ｒ10およびＺは請求項３で定義の通りである〕
の前駆体化合物を、対応するＲ'15−ＮＨ2アミンと反応させ、その後、望ましい場合、得られた式II"の化合物を式II"の他の化合物またはそれらの薬学的に許容されるおよび分解可能なエステル、または酸付加塩に変換することを含む、式II"
【化８】
2003503311.tif 000008
〔式中、Ｒ'13、Ｒ'15、Ｒ10およびＺは請求項３で定義の通りおよびＷ'は−ＮＨ−である〕
の製造法。
【請求項９】  式III"の化合物(式中、Ｒ'23はハロゲン、例えばＢrである)を、対応するＲ'23ケトンまたは活性化Ｒ'23前駆体、例えばトリ−アルキルスタニル活性化Ｒ'23前駆体と反応させ、その後、望ましい場合、得られた式III"の化合物を式III"の他の化合物またはそれらの薬学的に許容されるおよび分解可能なエステル、または酸付加塩に変換することを含む、式III"
【化９】
2003503311.tif 000009
〔式中、Ｒ'23、Ｒ'25およびＲ10は請求項３で定義の通り、およびＸ"は−ＮＨ−または−Ｏ−である〕
の化合物の製造法。
【請求項１０】  医薬として使用する、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】  対象に有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む、処置を必要とする患者における、可溶性ＴＮＦ、特にＴＮＦαの製造を阻害する、または炎症を軽減させる方法。
【請求項１２】  請求項１記載の化合物を薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項１３】  免疫抑制剤または抗炎症剤として使用するための医薬の製造における、請求項１記載の化合物の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００４】
特定の態様において、本発明は、式Ｉの４−フェニル−５−[(２−置換)−４−ピリミジルまたはピリジル]−オキサゾールまたは、それらの薬学的に許容され、開裂可能なエステル、または酸付加塩を提供する(オキサゾール環の番号付けは、下記式IIに示す)。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３３】
好ましくは、Ｒ'23はハロゲン、ビニル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾフリル、フリル、チエニル、ピペリジニル、ノルトロパニル、またはメチレンアミノグアニジニルであり、各々、所望により、例えば、ヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、カルボキシ、所望によりＣ1−Ｃ6アルキルまたはＣ1−Ｃ6アルコキシ置換されていてもよいカルボニル、所望によりモノまたはジ−Ｎ−Ｃ１−Ｃ4アルキル置換アミノからなる群から独立して選択される２個までの置換基で、または５から７環原子を含み、所望により更なるヘテロ原子を含んでいてもよいＮ−ヘテロシクリルから所望で置換されていてもよい。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４１】
本発明の薬剤はまた塩の形、例えば、薬学的に許容される塩の形でも存在し得、それ自体本発明の範囲内に包含される。薬学的に許容される塩は、慣用の酸、例えば無機酸、例えば塩酸、硫酸またはリン酸、または有機酸、例えば、脂肪族または芳香族カルボン酸またはスルホン酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、琥珀酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、フマル酸、ヒドロキシマレイン酸、ピルビン酸、パモ酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、スルファニル酸またはシクロヘキシルスルファミン酸；またアルギニンおよびリジンのようなアミノ酸との酸付加塩を含む。酸性基、例えば遊離カルボキシ基を有する本発明の化合物に関して、薬学的に許容される塩はまた、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩のような金属またはアンモニウム塩、およびアンモニアまたは適当な有機アミンと形成されるアンモニウム塩も意味する。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４３】
式IVの前駆体化合物は、対応する５(２−メチルチオ−４−ピリミジル)−４−フェニルイミダゾールの、例えば、mＣＰＢＡ(メタクロロ過安息香酸)のような酸化剤を用いた、簡便には塩化メチレンのような有機溶媒中の制御酸化により製造し得る。対応する５(−４−ピリミジル／ピリジル)−４−フェニルオキサゾール化合物は、式ＶまたはＶ'
【化１８】
2003503311.tif 000010
〔式中、Ｒ10は上記の通りである〕
の対応するアセトフェノン前駆体化合物を、式Ｒ'13Ｃ(Ｏ)ＮＨ2の対応するアミドと、典型的には高温で、接触させることにより製造し得る。式ＶおよびＶ'の化合物は、対応するアセトフェノン、例えば、２−(２−メチルチオ−４−ピリミジル)アセトフェノンの臭素化により製造し得る。アセトフェノン前駆体は、対応するＮ−メトキシ−Ｎメチルベンズアミドと、対応するピリミジン、例えば、４−メチル−２−(メチルチオ)ピリミジンを、例えば、ＴＨＦ含有有機溶媒中、冷却しながら反応させることにより製造し得る。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４４】
したがって、更なる態様において、本発明は式IVまたはIV'
【化１９】
2003503311.tif 000011
〔式中、Ｒ'13、Ｒ10およびＺは先に定義の通りである〕
の対応する前駆体化合物を、対応するＲ'15−ＮＨ2アミンと反応させ、その後、望ましい場合、得られた式II"の化合物を、更なるII"の化合物またはそれらの薬学的に許容されるおよび開裂可能なエステル、または酸付加塩に変換させることを含む、式II"
【化２０】
2003503311.tif 000012
〔式中、Ｒ'13、Ｒ'15、Ｒ10およびＺは先に定義の通りおよびＷ"は−ＮＨ−である〕
の化合物の製造法を含む。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４８】
従って、本発明の更なる態様は、対応する式III"の化合物(式中、Ｒ'23はハロゲン、例えばＢrである)を、対応するＲ'23ケトンまたは活性化Ｒ'23前駆体、例えばトリ−アルキルスタニル活性化Ｒ'23前駆体と反応させ、その後、望ましい場合、得られた式Ｉ"の化合物を、式III"の他の化合物、またはそれらの薬学的に許容されるおよび開裂可能なエステル、または酸付加塩に変換することを含む、式III"
【化２３】
2003503311.tif 000013
〔式中、Ｒ'23、Ｒ'25およびＲ10は先に定義の通りおよびＷ'"は−ＮＨ−または−Ｏ−である〕
の化合物の製造法を含む。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７３】
実施例１５：４−(４−フルオロフェニル)−２−(１−ヒドロキシ−４−メチル)ピペリジン−１−イル)−５−(２−[シクロプロピル−メチル]アミノ−４−ピリジル)オキサゾール
a)４−(４−フルオロフェニル)−２−(１−ヒドロキシ−４−メチル)ピペリジン−１−イル)−５−(２−フルオロ−４−ピリジル)オキサゾール
【化４５】
2003503311.tif 000014
４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−フルオロピリジン−４−イル)オキサゾール(１００mg；０.３８mmol)をＴＨＦ(１.４ml)に溶解し、アルゴン下−４０℃に冷却し、撹拌し、nＢuＬi(０.２４２ml；ヘキサン中の１.６Ｍ溶液０.３８７mmol)で５分処理する。Ｎ−メチル−４−ピペリドンを次いで添加し、反応物を更に５分、−４０℃で撹拌し、ＮaＣlの飽和溶液に注ぎ、ＴＢＭＥで３回抽出する。合わせた有機相を水で洗浄し、Ｎa２ＳＯ4で乾燥させて濾過し、蒸発乾固してＳiＯ2クロマトグラフィー(ＴＢＭＥ／ＭeＯＨ／濃ＮＨ3 ９５／５／０.５から９０／１０／１)で精製し、標題化合物を無色結晶(９５mg；６７％)として得る。
ＭＳ(e／z)ＥＩ：３７１(Ｍ+、２０)；３５４(１０)、３０１(２０)。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８０】
実施例１９：４−(４−フルオロフェニル)−２−(４−ＮＨ−ピペリジン−１−イル)−５−(２−シクロプロピルメチルアミノ−４−ピリジル)オキサゾール
a)４−(４−フルオロフェニル)−２−(４−Ｎ−tert.ブチルオキシカルボニル)ピペリジン−１−イル)−５−(２−シクロプロピルメチル)アミノ−４−ピリジル)オキサゾール
【化５２】
2003503311.tif 000015
４−(４−フルオロフェニル)−２−(４−Ｎ−tert.ブチルオキシカルボニル)ピペリジン−１−イル)−５−(２−フルオロ−４−ピリジル)オキサゾール(２００mg；０.４５mmol)および(アミノメチル)シクロプロパン(２ml)を３.５時間還流させ、蒸発させ、ＳiＯ2クロマトグラフィー(ＴＢＭＥ／ヘキサン ４／６)で精製して、標題化合物を無色泡状物(１９０mg；８５％)として得る。