(57)【要約】【課題】加齢に伴う皮膚の老化や紫外線曝露により促進される皮膚の様々な傷害の進行阻止、改善に有効な皮膚外用剤の提供。【解決手段】紫外線曝露による細胞傷害の緩和作用と細胞賦活作用を併せ持つ下記一般式（１）【化１】2006342112.tif 000009（式中、Ｒ１及びＲ２は同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子又は炭素数１〜５のアルキル基を示し、Ｘは水素原子又は単糖残基乃至オリゴ糖残基であり、糖残基の水酸基の水素原子はアシル基で置換されていてもよい。）で表される２，２，８−トリメチルクロマン−６−オール誘導体の少なくとも一種を有効成分として含有することを特徴とする皮膚外用剤により上記課題を解決できる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）
【化１】
2006342112.tif 000008
（式中、Ｒ１及びＲ２は同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子又は炭素数１〜５のアルキル基を示し、Ｘは水素原子又は単糖残基乃至オリゴ糖残基であり、糖残基の水酸基の水素原子はアシル基で置換されていてもよい。）で表される２，２，８−トリメチルクロマン−６−オール誘導体を含有することを特徴とする皮膚外用剤。
【請求項２】
一般式（１）で表される２，２，８−トリメチルクロマン−６−オール誘導体の配合量が０．０００１〜１０重量％である請求項１記載の皮膚外用剤。
【請求項３】
一般式（１）におけるＸがアシル基で置換されていてもよいオリゴ糖残基である請求項１又は２に記載の皮膚外用剤。
【請求項４】
一般式（１）におけるＲ１、Ｒ２がそれぞれメチル基である請求項１又は２に記載の皮膚外用剤。
【請求項５】
一般式（１）におけるＲ１、Ｒ２がそれぞれメチル基であり、Ｘで表される単糖残基がβ−Ｄ−グルコピラノシル基である請求項１又は２に記載の皮膚外用剤。
【請求項６】
一般式（１）におけるＲ１、Ｒ２がそれぞれメチル基であり、Ｘで表される単糖残基がα−Ｄ−グルコピラノシル基である請求項１又は２に記載の皮膚外用剤。
【請求項７】
一般式（１）におけるＲ１、Ｒ２がそれぞれメチル基であり、Ｘで表されるオリゴ糖残基が４−Ｏ−（α−Ｄ−グルコピラノシル）−β−Ｄ−グルコピラノシル基である請求項１又は２に記載の皮膚外用剤。
【請求項８】
一般式（１）におけるＲ１、Ｒ２がそれぞれメチル基であり、Ｘで表されるオリゴ糖残基が４−Ｏ−［４−Ｏ−（β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−α−Ｄ−グルコピラノシル］―β―Ｄ−グルコピラノシル基である請求項１又は２に記載の皮膚外用剤。
【請求項９】
（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−イル）４−Ｏ−（α−Ｄ−グルコピラノシル）−β−Ｄ−グルコピラノシド。
【請求項１０】
（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−イル）４−Ｏ−［４−Ｏ−（β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−α−Ｄ−グルコピラノシル］−β−Ｄ−グルコピラノシド。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、優れた細胞賦活作用に加え、紫外線暴露による細胞傷害の緩和作用を併せ持つ２，２，８−トリメチルクロマン−６−オール誘導体及びそれを有効成分として含有する皮膚外用剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
クロマン誘導体の一つであるトコフェロールは、従来、抗不妊ビタミン（ビタミンＥ）として、また、抗酸化剤として知られている（例えば、非特許文献１参照。）。即ち、トコフェロールは、優れた抗酸化作用を有することから化粧品、医薬品、食品等に広く使われている。
【０００３】
しかしながら、トコフェロールは非常に不安定な化合物であるため、空気や光による酸化を非常に受け易く、キノン構造となり暗赤色を呈し意図しない着色をもたらす。そこで、かかる欠点を解消することを期待してトコフェロールの配糖体が幾つか合成されている（例えば、特許文献１、２及び３参照。）。
【０００４】
また、トコフェロールの側鎖トリメチルトリデシル基をメチル基に置換した２，２−ジメチルクロマン−６−オール誘導体もトコフェロールと同様に抗酸化作用を示すことが知られており（例えば、特許文献４参照。）、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−オールの水酸基を単糖類によりエーテル化された配糖体が合成されている（例えば、非特許文献２参照。）。
【０００５】
更にトコフェロールの側鎖トリメチルトリデシル基を（Ｘ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−基（式中、Ｘは糖残基中の水酸基の水素原子が低級アルキル基又は低級アシル基で置換されていてもよい単糖残基またはオリゴ糖残基を表し、ｎは０〜６の整数であり、及びｍは１〜６の整数である。）に置換した２，５，７、８−テトラメチルクロマン−６−オールを含有してなる皮膚外用剤が知られている（例えば、特許文献５参照。）。これは安定性、皮膚吸収性に優れ、安全かつ少用量で効果的に作用し、皮膚障害を予防、治療しうる新規な皮膚外用剤であり、紫外線障害予防及び治療剤、皮膚色素沈着予防及び改善剤、皮膚美白化剤、皮膚老化防止剤、又は細胞賦活剤等として極めて有用であることが知られている。  
【０００６】
【非特許文献１】化学大辞典、第１版（１９８９年）、東京化学同人、第１８７２−１８７３頁
【特許文献１】特開昭６１−３０５９４号公報
【特許文献２】特開平４−５２９９号公報
【特許文献３】特開２０００−１２８７６２号公報
【特許文献４】特開昭４９−７２３３８号公報
【非特許文献２】Ｚ．Ｎａｔｕｒｆｏｒｓｃｈｕｎｇ、５７ｂ巻（２００２年）、第５７１−５７８頁
【特許文献５】国際公開第００／５７８８９号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
トコフェロールの水酸基に糖を結合した配糖体は、トコフェロールの空気や光による酸化に対する安定性は改善されているものの、もう一つの欠点である水に対する不溶性は十分には改善されていない。また、細胞賦活作用や紫外線照射に対する保護作用も弱く化粧品や医薬品の有効成分として効果を発揮させるためには不十分である。
【０００８】
また、２，２−ジメチルクロマン−６−オール誘導体及び２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−オールの水酸基に糖を結合した配糖体に関して、その細胞賦活作用や紫外線障害予防作用等については全く言及されていない。
【０００９】
トコフェロールのトリメチルトリデシル基を（Ｘ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−基（式中、Ｘは糖残基中の水酸基の水素原子が低級アルキル基又は低級アシル基で置換されていてもよい単糖残基又はオリゴ糖残基を表し、ｎは０〜６の整数であり、及びｍは１〜６の整数である。）で置換した２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−オールや２，５，７、８−テトラメチルクロマン−６−オールでは、その細胞賦活作用や紫外線障害予防作用等が知られており、また、水への溶解性も高い化合物である。
【００１０】
しかし、上記ペンタメチル或いはテトラメチルクロマン−６−オールは、配糖体ではあるが、糖が水酸基に結合した化合物ではなく、フェノール性水酸基が存在するため、トコフェロールと同様に抗酸化作用を有する化合物である。その抗酸化作用は、空気や光により基質に発生したラジカルとトコフェロールやクロマン化合物の水酸基が反応し自動酸化を抑制することにより効果を発揮する。そのため、分子内にフェノール性水酸基が存在するこれらの化合物は、酸化を非常に受けやすくフェノールがキノン構造になり暗赤色になり易いという欠点があった。  
【課題を解決するための手段】
【００１１】
そこで、本発明者らは、様々なクロマン誘導体を合成し、クロマン化合物の水酸基と糖を反応させた特定の２，２，８−トリメチルクロマン誘導体について、水溶解性、細胞賦活作用や紫外線障害防止効果を評価した結果、高い水溶性のみならず、優れた細胞賦活作用並びに紫外線障害防止効果を示すこと、更に本発明になるクロマン化合物の水酸基が糖と結合しているため、ラジカルとの反応を受け難く、着色性の観点でも優れていることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１２】
細胞賦活作用や紫外線障害防止効果についての作用機構は十分に知られていないが、皮膚外用剤として使用することで初めて、細胞に存在する酵素により糖が遊離して水酸基が再生され、これらの効果を発揮するものと推測される。
【００１３】
即ち、本発明は、
（１）下記一般式（１）
【化１】
2006342112.tif 000002
（式中、Ｒ１及びＲ２は同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子又は炭素数１〜５のアルキル基を示し、Ｘは水素原子又は単糖残基乃至オリゴ糖残基であり、糖残基の水酸基の水素原子はアシル基で置換されていてもよい。）で表される２，２，８−トリメチルクロマン−６−オール誘導体を含有することを特徴とする皮膚外用剤、
（２）一般式（１）で表される２，２，８−トリメチルクロマン−６−オール誘導体の配合量が０．０００１〜１０重量％である（１）記載の皮膚外用剤、
（３）一般式（１）におけるＸがアシル基で置換されていてもよいオリゴ糖残基である（１）又は（２）に記載の皮膚外用剤、
（４）一般式（１）におけるＲ１、Ｒ２がそれぞれメチル基である（１）又は（２）に記載の皮膚外用剤、
（５）一般式（１）におけるＲ１、Ｒ２がそれぞれメチル基であり、Ｘで表される単糖残基がβ−Ｄ−グルコピラノシル基である（１）又は（２）に記載の皮膚外用剤、
（６）一般式（１）におけるＲ１、Ｒ２がそれぞれメチル基であり、Ｘで表される単糖残基がα−Ｄ−グルコピラノシル基である（１）又は（２）に記載の皮膚外用剤、
（７）一般式（１）におけるＲ１、Ｒ２がそれぞれメチル基であり、Ｘで表されるオリゴ糖残基が４−Ｏ−（α−Ｄ−グルコピラノシル）−β−Ｄ−グルコピラノシル基である（１）又は（２）に記載の皮膚外用剤、
（８）一般式（１）におけるＲ１、Ｒ２がそれぞれメチル基であり、Ｘで表されるオリゴ糖残基が４−Ｏ−［４−Ｏ−（β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−α−Ｄ−グルコピラノシル］―β―Ｄ−グルコピラノシル基である（１）又は（２）に記載の皮膚外用剤、
（９）（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−イル）４−Ｏ−（α−Ｄ−グルコピラノシル）−β−Ｄ−グルコピラノシド、
（１０）（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−イル）４−Ｏ−［４−Ｏ−（β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−α−Ｄ−グルコピラノシル］−β−Ｄ−グルコピラノシド、に関する。
【発明の効果】
【００１４】
本発明の化合物は強い細胞賦活作用並びに紫外線曝露に対する細胞回復作用を有しているため、少量配合することにより皮膚細胞の抗老化、紫外線による皮膚傷害の予防、緩和、改善に効果を発揮することができる。また、水溶解性及び安定性の面でも優れていることから、様々な形態の皮膚外用剤を調製することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
以下、本発明の実施の形態につき詳細に説明する。
本発明における有効成分である下記一般式（１）
【化２】
2006342112.tif 000003
で表される化合物において、Ｒ１及びＲ２で示される同一又は異なっていてもよい炭素数１〜５のアルキル基とは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、２−メチルブチル基が挙げられる。
【００１６】
また、Ｘで示される水酸基の水素原子がアシル基で置換されていてもよい単糖残基としては、例えば、グルコース残基、フラクトース残基、ガラクトース残基、マンノース残基、タロース残基、イドース残基、アルトロース残基、アロース残基、グロース残基、キシロース残基、リボース残基、アラビノース残基、ラムノース残基、フコース残基等が挙げられ、水酸基の水素原子がアシル基で置換されていてもよいオリゴ糖残基としては、２〜１０の単糖からなる直鎖状或いは分枝状のオリゴ糖残基であり、構成単糖としてグルコース、フラクトース、ガラクトース、マンノース、タロース、イドース、アルトロース、アロース、グロース、キシロース、リボース、アラビノース、ラムノース、フコース等が挙げられ、これらの構成単糖は同一であってもよく、また、異なっていてもよい。
【００１７】
好ましくは、Ｘが単糖残基である場合は、グルコース残基、フラクトース残基、マンノース残基、ガラクトース残基等の６炭糖が挙げられ、Ｘがオリゴ糖残基の場合は、グルコース、フラクトース、マンノース、ガラクトース等の６炭糖を構成糖とする２〜４糖が挙げられる。
【００１８】
更に単糖残基及びオリゴ糖残基の水酸基の一部又は全部の水素原子は、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等のアシル基で置換されていてもよい。
【００１９】
また、単糖乃至オリゴ糖残基とクロマン環の６位水酸基との結合は、α−結合若しくはβ−結合のいずれでもよい。
【００２０】
具体的には、Ｘが水素原子の場合、２，２，８−トリメチルクロマン−６−オール、２，２，５，８−テトラメチルクロマン−６−オール、２，２，７，８−テトラメチルクロマン−６−オール、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−オール、２，２，８−トリメチル−７−ｔｅｒｔ−ブチルクロマン−６−オール、２，２，５，８−テトラメチル−７−ｔｅｒｔ−ブチルクロマン−６−オール、２，２，８−トリメチル−５，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルクロマン−６−オール、２，２，８−トリメチル−７−ネオペンチルクロマン−６−オール、２，２，５，８−テトラメチル−７−ネオペンチルクロマン−６−オール等が例示されるが、これらに限定されるものではない。
【００２１】
好ましくは２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−オールである。
【００２２】
Ｘが単糖残基の場合、（２，２，８−トリメチルクロマン−６−イル）α−Ｄ−グルコピラノシド、（２，２，８−トリメチルクロマン−６−イル）β−Ｄ−グルコピラノシド、（２，２，８−トリメチルクロマン−６−イル）α−Ｄ−ガラクトピラノシド、（２，２，８−トリメチルクロマン−６−イル）β−Ｄ−ガラクトピラノシド、（２，２，８−トリメチルクロマン−６−イル）α−Ｄ−マンノピラノシド、（２，２，８−トリメチルクロマン−６−イル）β−Ｄ−マンノピラノシド、（２，２，５，８−テトラメチルクロマン−６−イル）α−Ｄ−グルコピラノシド、（２，２，５，８−テトラメチルクロマン−６−イル）β−Ｄ−グルコピラノシド、（２，２，５，８−テトラメチルクロマン−６−イル）α−Ｄ−ガラクトピラノシド、（２，２，５，８−テトラメチルクロマン−６−イル）β−Ｄ−ガラクトピラノシド、（２，２，５，８−テトラメチルクロマン−６−イル）α−Ｄ−マンノピラノシド、（２，２，５，８−テトラメチルクロマン−６−イル）β−Ｄ−マンノピラノシド、（２，２，７，８−テトラメチルクロマン−６−イル）α−Ｄ−グルコピラノシド、（２，２，７，８−テトラメチルクロマン−６−イル）β−Ｄ−グルコピラノシド、（２，２，７，８−テトラメチルクロマン−６−イル）α−Ｄ−ガラクトピラノシド、２，２，７，８−テトラメチルクロマン−６−イル）β−Ｄ−ガラクトピラノシド、２，２，７，８−テトラメチルクロマン−６−イル）α−Ｄ−マンノピラノシド、（２，２，７，８−テトラメチルクロマン−６−イル）β−Ｄ−マンノピラノシド、（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−イル）α−Ｄ−グルコピラノシド、（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−イル）β−Ｄ−グルコピラノシド、（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−イル）α−Ｄ−ガラクトピラノシド、（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−イル）β−Ｄ−ガラクトピラノシド、（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−イル）α−Ｄ−マンノピラノシド、（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−イル）β−Ｄ−マンノピラノシド、（２，２，８−トリメチル−７−ｔｅｒｔ−ブチルクロマン−６−イル）β−Ｄ−グルコピラノシド等が例示されるが、これらに限定されるものではない。
【００２３】
好ましくは、（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−イル）α−Ｄ−グルコピラノシド、（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−イル）β−Ｄ−グルコピラノシドである。
【００２４】
Ｘがオリゴ糖残基の場合、（２，２，８−トリメチルクロマン−６−イル）４−Ｏ−（α−Ｄ−グルコピラノシル）−α−Ｄ−グルコピラノシド、（２，２，８−トリメチルクロマン−６−イル）４−Ｏ−（α−Ｄ−グルコピラノシル）−β−Ｄ−グルコピラノシド、（２，２，５，８−テトラメチルクロマン−６−イル）４−Ｏ−（α−Ｄ−グルコピラノシル）−α−Ｄ−グルコピラノシド、（２，２，５，８−テトラメチルクロマン−６−イル）４−Ｏ−（α−Ｄ−グルコピラノシル）−β−Ｄ−グルコピラノシド、（２，２，７，８−テトラメチルクロマン−６−イル）４−Ｏ−（α−Ｄ−グルコピラノシル）−α−Ｄ−グルコピラノシド、（２，２，７，８−テトラメチルクロマン−６−イル）４−Ｏ−（α−Ｄ−グルコピラノシル）−β−Ｄ−グルコピラノシド、（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−イル）４−Ｏ−（α−Ｄ−グルコピラノシル）−α−Ｄ−グルコピラノシド、（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−イル）４−Ｏ−（α−Ｄ−グルコピラノシル）−β−Ｄ−グルコピラノシド、（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−イル）４−Ｏ−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−α−Ｄ−グルコピラノシド、（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−イル）４−Ｏ−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−β−Ｄ−グルコピラノシド、（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−イル）４−Ｏ−［４−Ｏ−（β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−α−Ｄ−グルコピラノシル］−α−Ｄ−グルコピラノシド、（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−イル）４−Ｏ−［４−Ｏ−（β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−α−Ｄ−グルコピラノシル］−β−Ｄ−グルコピラノシド、（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−イル）４−Ｏ−［４−Ｏ−（α−Ｄ−グルコピラノシル）−α−Ｄ−グルコピラノシル］−α−Ｄ−グルコピラノシド、（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−イル）４−Ｏ−［４−Ｏ−（α−Ｄ−グルコピラノシル）−α−Ｄ−グルコピラノシル］−β−Ｄ−グルコピラノシド等が例示されるが、これらに限定されるものではない。
【００２５】
好ましくは、（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−イル）４−Ｏ−（α−Ｄ−グルコピラノシル）−β−Ｄ−グルコピラノシド、（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−イル）４−Ｏ−［４−Ｏ−（β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−α−Ｄ−グルコピラノシル］−β−Ｄ−グルコピラノシド、（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−イル）４−Ｏ−［４−Ｏ−（α−Ｄ−グルコピラノシル）−α−Ｄ−グルコピラノシル］−β−Ｄ−グルコピラノシドである。
これらは一種又は二種以上を組み合わせて用いることができる。
【００２６】
また、本発明における糖残基の水酸基がアシル基で置換されていてもよい、例えば、（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−イル）２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド、（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−イル）４−O−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−２，３，６−トリ−Ｏ−アセチル―β―Ｄ−グルコピラノシド等、上記具体的化合物をアシル化したものが対応する化合物である。
【００２７】
一般式（１）のうち、下記一般式（２）
【化３】
2006342112.tif 000004
（式中、Ｒ１及びＲ２は一般式（１）におけるＲ１及びＲ２と同意義を示し、Ｙは単糖残基乃至オリゴ糖残基であり、糖残基の水酸基の水素原子はアシル基で置換されていてもよい。）で表される配糖体は、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−オールの単糖配糖体のみ公知であるが、他の単糖乃至オリゴ糖配糖体については自体公知の方法で合成することができる。
【００２８】
例えば、一般式（１）のうち、下記一般式（３）
【化４】
2006342112.tif 000005
（式中、Ｒ１及びＲ２は一般式（１）におけるＲ１及びＲ２と同意義を示す。）で表される２，２，８−トリメチルクロマン−６−オール誘導体と所望の過アセチル化糖と触媒の存在下適当な溶媒中で反応させる。この反応において、一般式（２）で表される配糖体の糖鎖部分の水酸基がすべてアセチル化された誘導体が得られる。
【００２９】
この反応における好適な溶媒としては、例えば、トルエン、酢酸エチル、酢酸ブチル、ジエチレングリコールジブチルエーテル、ジクロロメタン等が用いられ、好ましくはトルエン、酢酸ブチルが用いられる。
【００３０】
また、触媒としては、塩化第二鉄、塩化亜鉛、ポリリン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体等が用いられ、好ましくは塩化第二鉄が用いられる。
【００３１】
反応の温度、時間は用いる触媒、溶媒によって異なるが、通常、減圧下５０〜１５０℃程度に１〜１０時間加熱することにより目的を達成することができる。
【００３２】
このようにして得られた過アセチル配糖体は、常法により脱アセチル化して一般式（２）で表される配糖体へ導くことができる。例えば、メタノール中ナトリウムメトキシドの存在下に反応させた後、酢酸で中和し、自体公知の方法、例えば、抽出、カラムクロマトグラフィー、結晶化、再結晶等で精製することで目的を達することができる。
【００３３】
また、一般式（２）で表される配糖体は、糖乃至オリゴ糖の１位の水酸基をハロゲンに置換したハロゲン化糖乃至ハロゲン化オリゴ糖と一般式（３）で表される化合物とを脱酸剤の存在下に反応させても得ることができる。
【００３４】
一般式（１）で表される化合物は、強い細胞賦活作用及び紫外線曝露に対する細胞回復作用を有しており、皮膚外用剤に配合することにより皮膚細胞の抗老化、紫外線曝露による細胞傷害の緩和、皮膚の色素沈着防止及び皮膚ガンの予防、改善に優れた効果を発揮することができる。
【００３５】
一般式（１）で表される化合物の皮膚外用剤への配合量としては、一般的には０．０００１〜１０重量％であり、好ましくは０．００１〜５重量％、より好ましくは０．０１〜２重量％である。
【００３６】
一般式（１）で表される化合物を配合する皮膚外用剤の剤型は特に限定されるものではなく、例えば、乳液、クリーム、化粧水、ジェル、石鹸、洗顔フォーム、パック、ファンデーション等が挙げられる。
【００３７】
また、本発明の効果を損なわない範囲で、精製水、油分、界面活性剤、増粘剤、アルコール類、ｐＨ調整剤、安定化剤、紫外線吸収剤、防腐剤、色素、顔料、保湿剤、香料等の一般的に化粧品や医薬品等の皮膚外用剤に用いられる種々の成分を組み合わせて配合することができる。
【実施例】
【００３８】
次に参考例、製造例、試験例及び実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらによって何ら制限されるものではない。
【００３９】
［参考例１］
（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−イル）２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成
１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノース（５８．６ｇ）と２，２，５，７，８−ペンタメチル−６−クロマノール（２２．０ｇ）をトルエン（１５０ｍＬ）に溶解し、塩化第二鉄（１．６２ｇ）を加え、２０ｈＰａに減圧下７０〜７５℃に加熱しながら２時間撹拌した。反応液にトルエン（１００ｍＬ）を加え、不溶物を濾去後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。トルエン溶液を減圧濃縮し、残留物にメタノール（１５０ｍＬ）を加え、一夜冷蔵庫中に放置し、析出した結晶をメタノールから再結晶して（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−イル）２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシドの白色結晶（３２．７ｇ）を得た。
【００４０】
融点：１４１〜１４３℃
比旋光度：［α］Ｄ２１＝−７．１°（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（３Ｈ，ｓ），１．２９（３Ｈ，ｓ），１．７８（２Ｈ，ｔ．Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．０１（３Ｈ，ｓ），２．０１（３Ｈ，ｓ），２．０３（３Ｈ，ｓ），２．０７（３Ｈ，ｓ），２．１０（３Ｈ，ｓ），２．１１（３Ｈ，ｓ），２．１４（３Ｈ，ｓ），２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．４〜３．６（１Ｈ，ｍ），４．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１１．９Ｈｚ），４．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１１．９Ｈｚ），４．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），５．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），５．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），５．３２（１Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，９．２Ｈｚ）．
元素分析：Ｃ２８Ｈ３８Ｏ１１
計算値（％）：Ｃ，６１．０８；Ｈ，６．９６．
実験値（％）：Ｃ，６０．９７；Ｈ，７．０７．
【００４１】
［参考例２］
（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−イル）β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物Ａ）の合成
（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−イル）−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（８．０ｇ）をメタノール（４０ｍＬ）に加え、２８％ナトリウムメトキシド・メタノール溶液（１．３ｍＬ）を滴下後、室温で３時間撹拌した。反応液に酢酸（０．６ｍＬ）を加えて減圧濃縮し、残留物に水（２０ｍＬ）を加え、冷蔵庫中に一夜放置した。析出した結晶を濾過し、水洗後、エタノール（１５ｍＬ）に溶解し、水（１５ｍＬ）を加えて一夜冷蔵庫中に放置して（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−イル）β−Ｄ−グルコピラノシドの白色結晶（３．５ｇ）を得た。
【００４２】
比旋光度：［α］Ｄ２１＝−５．９°（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）．
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．２７（３Ｈ，ｓ），１．２７（３Ｈ，ｓ），１．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．０３（３Ｈ，ｓ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．２２（３Ｈ，ｓ），２．６０（２Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．０５〜３．１５（１Ｈ，ｍ），３．３０〜３．５５（３Ｈ，ｍ），３．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１１．６Ｈｚ），３．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１１．６Ｈｚ），４．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
元素分析：Ｃ２０Ｈ３０Ｏ７・Ｈ２Ｏ
計算値（％）：Ｃ，５９．９８；Ｈ，８．０５．
実験値（％）：Ｃ，６０．０３；Ｈ，７．９８．
【００４３】
［製造例１］
（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−イル）４−Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−２，３，６−トリ−Ｏ−アセチル―β―Ｄ−グルコピラノシドの合成
４−Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル―α―Ｄ−グルコピラノシル）−１，２，３，６−テトラ−Ｏ−アセチル―β―Ｄ−グルコピラノース（７０ｇ）と２，２，５，７，８−ペンタメチル−６−クロマノール（１１．０ｇ）をトルエン（２００ｍＬ）に溶解し、塩化第二鉄（０．８ｇ）を加え、２０ｈＰａに減圧下８０〜８５℃に加熱しながら２時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、不溶物を濾去後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。トルエン溶液を減圧濃縮し、残留物にメタノール（２００ｍＬ）を加え、一夜冷蔵庫中に放置して（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−イル）４−Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−２，３，６−トリ−Ｏ−アセチル―β―Ｄ−グルコピラノシドの白色結晶（２８．５ｇ）を得た。
【００４４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１.２７（３Ｈ，ｓ），１．２８（３Ｈ，ｓ），１．７７（２Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．９８（３Ｈ，ｓ），１．９９（３Ｈ，ｓ），２．０２（３Ｈ，ｓ），２．０４（３Ｈ，ｓ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．０６（３Ｈ，ｓ），２．０９（３Ｈ，ｓ），２．１０（３Ｈ，ｓ），２．５６（２Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．４７（１Ｈ，ｍ），３．８８（１Ｈ，ｍ），４．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，１２．５Ｈｚ），４．０７（１Ｈ，ｔ，Ｔ＝９．２Ｈｚ），４．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，１１．９Ｈｚ），４．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７，１２．５Ｈｚ），４．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．１，１１．９Ｈｚ），４．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．１，９．９Ｈｚ），５．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），５．１６（１Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｊ＝８．０，９．２Ｈｚ），５．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），５．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），５．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）．
【００４５】
［製造例２］
（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−イル）４−Ｏ−（α−Ｄ−グルコピラノシル）−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成
（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−イル）４−Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−２，３，６−トリ−Ｏ−アセチル―β―Ｄ−グルコピラノシド（１８．０ｇ）をメタノール（２００ｍＬ）に加え、加熱還流下に２８％ナトリウムメトキシド・メタノール溶液（３．２ｍＬ）を滴下し、３０分間、加熱還流下で撹拌した。反応液を室温に冷却後、酢酸（０．６ｍＬ）を加えて減圧濃縮した。残留物を水（２００ｍＬ）に溶解し、スチレン樹脂を充填したカラムクロマトグラフィー（２００ｍＬ）に付し、カラムを水洗後、水−メタノールのグラジエントで溶出した。溶出画分を減圧濃縮し、残留物にエタノール（１００ｍＬ）を加えて一夜冷蔵庫中に放置して（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−イル）４−Ｏ−（α−Ｄ−グルコピラノシル）−β−Ｄ−グルコピラノシドの白色結晶（７．５ｇ）を得た。本品（１ｇ）に蒸留水（９ｍＬ）を加え、室温で撹拌すると本品は溶解した。
【００４６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．２４（３Ｈ，ｓ），１．３２（３Ｈ，ｓ），１．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．０７（３Ｈ，ｓ），２．２４（３Ｈ，ｓ），２．２７（３Ｈ，ｓ），２．５５−２．７０（２Ｈ，ｍ），３．２０−３．３５（２Ｈ，ｍ），３．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６，９．７Ｈｚ），３．５０−３．８８（９Ｈ，ｍ），４．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），５．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）．
【００４７】
［製造例３］
（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−イル）４−Ｏ−［４−Ｏ−（β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−α−Ｄ−グルコピラノシル］−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成
無水酢酸（９２．３ｇ）に酢酸ナトリウム（７．８４ｇ）及び４−Ｏ−［４−Ｏ−（β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−α−Ｄ−グルコピラノシル］−Ｄ−グルコース（２０ｇ）を加え、外温１２７℃〜１３２℃で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残留物をトルエン（３００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）に分配した。トルエン層を水洗後、濃縮乾固して過アセチル体（３７．６ｇ）を得た。得られた過アセチル体（３７．６ｇ）、２，２，５，７，８−ペンタメチル−６−クロマノール（８．５７ｇ）及び塩化第二鉄（０．６３ｇ）をトルエン（３００ｍＬ）に加え、１００ｈＰａの減圧下、外温７８℃〜８２℃で３時間撹拌した。反応物にトルエン（４００ｍＬ）を加え、１Ｎ−水酸化ナトリウム水（２００ｍＬ）で２回、次いで蒸留水（２００ｍＬ）で３回洗浄した。トルエン層を減圧濃縮し、残留物をメタノール（２００ｍＬ）に加え、２８％ナトリウムメトキシド・メタノール溶液（２．２４ｍＬ）を加えた後、外温３９℃〜４１℃で２時間、更に５８℃〜６１℃で３０分間撹拌した。反応液に酢酸（１．１ｍＬ）を加え、更に活性炭０．５ｇを加えて濾過し、濾液を減圧濃縮乾固した。乾固物（２８．３ｇ）を外温６０℃でメタノール（８５ｇ）に溶解し、２−プロパノール（８５ｇ）を加えた後、２０℃まで徐々に冷却して（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−イル）４−Ｏ−［４−Ｏ−（β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−α−Ｄ−グルコピラノシル］−β−Ｄ−グルコピラノシドの白色結晶（１４．９ｇ）を得た。本品（１ｇ）に蒸留水（９ｍＬ）を加え、室温で撹拌すると本品は速やかに溶解した。
【００４８】
ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ７２９及び７０５⇒ [Ｍ＋Ｎａ]＋ 及び [Ｍ−Ｈ]−
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．３２（６Ｈ，ｓ）、１．８３（２Ｈ，ｔ）、２．０９（３Ｈ，ｓ）、２．２３（３Ｈ，ｓ）、２．２８（３Ｈ，ｓ）、２．６６（２Ｈ，ｔ）、３．２３−３．８９（１８Ｈ，ｍ）、４．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、４．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、５．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）．
【００４９】
［試験例１］
表皮細胞賦活作用の評価
正常ヒトケラチノサイトを細胞密度が１．０ Ｘ
１０５個／ｍＬになるようにＨｕＭｅｄｉａ−ＫＧ培地で調製し、３７℃、５％炭酸ガス雰囲気下で２４時間培養した。培地を除去し、ハンクス緩衝液で洗浄後、所定の濃度の化合物Ａを含有したハンクス緩衝液を加えた。１時間後、ＨｕＭｅｄｉａ−ＫＧ培地に交換し、２４時間培養した。次いで、ニュートラルレッドを２０μＬ／ｍＬ添加したＨｕＭｅｄｉａ−ＫＧ−２に交換して２時間培養した。その培地を除去し、３０％エタノール含有０．１Ｍ−ＨＣＬ溶液を用いて溶解した細胞溶解液を５５０ｎｍの吸光度で測定することにより、生細胞が取り込んだニュートラルレッドの量を求めた。測定値の差により表皮細胞賦活作用を評価した。その結果を化合物Ａが無添加の場合の細胞生存率を１００とした相対値として表１に示す。
【００５０】
【表１】
2006342112.tif 000006
【００５１】
表１から明らかなように、０．０００３１重量％以上の濃度で明らかな表皮細胞賦活作用が認められた（＊：５％有意）。
【００５２】
［試験例２］
光老化防止効果の評価
正常ヒトケラチノサイトを細胞密度が１．０ Ｘ
１０５個／ｍＬになるようにＨｕＭｅｄｉａ−ＫＧ培地で調製し、３７℃、５％炭酸ガス雰囲気下で２４時間培養した。培地を除去し、ハンクス緩衝液で洗浄後、所定の濃度の化合物Ａを含有したハンクス緩衝液を加えた。東芝ＦＬ−ＳＥランプを用いてＵＶＢを５ｍＪ／ｃｍ２照射した。照射後直ちにＨｕＭｅｄｉａ−ＫＧ培地に交換し、２４時間培養した。次いで、ニュートラルレッドを２０μＬ／ｍＬ添加したＨｕＭｅｄｉａ−ＫＧ−２に交換して２時間培養した。次いで、ニュートラルレッドを２０μＬ／ｍＬ添加したＨｕＭｅｄｉａ−ＫＧ−２に交換して２時間培養した。その培地を除去し、３０％エタノール含有０．１Ｍ−ＨＣＬ溶液を用いて溶解した細胞溶解液を５５０ｎｍの吸光度で測定することにより、生細胞が取り込んだニュートラルレッドの量を求めた。対照はＵＶＢ未照射として、即ち、化合物Ａの測定結果とした。試験例１の化合物Ａが無添加の場合の吸光度を１００としたとき、各化合物Ａ添加濃度に対する細胞の生存率を（Ａ）、対照の細胞の生存率を（Ｂ）としたとき、ＵＶＢの傷害に対する緩和作用を以下の計算式で算出した。
【００５３】
ＵＶＢの傷害に対する緩和作用 ＝（Ａ）／（Ｂ）
【００５４】
【表２】
2006342112.tif 000007
【００５５】
表２から明らかなように、０．００００７重量％以上の濃度で明らかなＵＶＢの傷害に対する緩和作用が認められた（＊：５％有意）。
【００５６】
［実施例１］
以下の（２）〜（５）、（１０）及び（１２）を溶解し８０℃に加熱した。これに（１）及び（６）〜（９）の成分を８０℃で加熱溶解したものを撹拌しながら加える。冷却しながら（１１）を加えてクリームを調製した。
＜クリームの処方＞
（重量％）
（１）化合物Ａ                              ０．１
（２）アロエエキス                          ０．２０
（３）カンゾウエキス                        ０．５０
（４）濃グリセリン                        １０．００
（５）１，３−ブチレングリコール            ８．００
（６）セタノール                            ５．００
（７）白色ワセリン                        １２．００
（８）パルミチン酸イソプロピル              ８．００
（９）親油型モノステアリン酸グリセリン      ４．００
（１０）防腐剤                                  適量
（１１）香料                                    適量
（１２）精製水                                  残分
【００５７】
［実施例２］
以下の（１）、及び（６）〜（８）を混合溶解した。これに（２）〜（５）及び（９）の成分を混合溶解したものを撹拌しながら加え均一にして化粧水を調製した。
＜化粧水の処方＞
（重量％）
（１）化合物Ａ                              ０．１
（２）アロエエキス                          ０．２０
（３）ゲンチアナエキス                      １．５０
（４）濃グリセリン                          ３．００
（５）１，３−ブチレングリコール            ８．００
（６）エチルアルコール                      ８．００
（７）防腐剤                                  適量
（８）香料                                    適量
（９）精製水                                  残分