【手続補正書】
【提出日】平成19年3月29日(2007.3.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療的又は予防的有効量の選択的サイトカイン阻害薬、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは立体異性体を含む、黄斑変性症の治療又は予防用医薬組成物。
【請求項２】
治療的又は予防的有効量の第２の活性剤をさらに含む、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記第２の活性剤が、ステロイド、光増感剤、インテグリン、抗酸化剤、インターフェロン、キサンチン誘導体、成長ホルモン、ニューロトロフィック因子、血管新生の調節剤、抗ＶＥＧＦ抗体、プロスタグランジン、抗生物質、植物エストロゲン、抗炎症性化合物、又は抗血管新生化合物である、請求項２記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記第２の活性剤が、サリドマイド、ベルテポルフィン、プルリチン、血管新生抑制ステロイド、ｒｈｕＦａｂ、インターフェロン−２α、又はペントキシフィリン、或いはその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、又は立体異性体である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記抗血管新生化合物が、サリドマイドである、請求項４記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記黄斑変性症が、湿性黄斑変性症、乾性黄斑変性症、加齢黄斑変性症、加齢性黄斑症、脈絡膜血管新生、網膜色素上皮剥離、網膜色素上皮萎縮症、ベスト病、卵黄様、シュタルガルト病、若年型黄斑ジストロフィー、黄色斑眼底、ベール病、ソーズビー病、ドイン病、蜂巣状ジストロフィー、又は黄斑損傷状態である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記選択的サイトカイン阻害薬が、立体異性的に純粋である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項８】
治療的又は予防的有効量の３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは立体異性体を含む、黄斑変性症の治療又は予防用医薬組成物。
【請求項９】
前記３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）プロピオンアミドが、鏡像異性的に純粋である、請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１０】
治療的又は予防的有効量のシクロプロパンカルボン酸｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−メタンスルホニル−エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル−アミド、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは立体異性体を含む、黄斑変性症の治療又は予防用医薬組成物。
【請求項１１】
前記シクロプロパンカルボン酸｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−メタンスルホニル−エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル｝−アミドが、鏡像異性的に純粋である、請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記選択的サイトカイン阻害薬が、式（Ｉ）を有する、請求項１記載の医薬組成物：
【化１】
2007509932.tif 000001
（式中、ｎは、１、２、又は３の値を有し、
Ｒ５は、非置換、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、炭素原子１個から１０個のアルキル、炭素原子１個から１０個のアルキル、及びハロからなる群から各々が独立して選択された、１つから４つの置換基で置換されているｏ−フェニレンであり、
Ｒ７は、（ｉ）フェニル、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子１個から１０個のアルキル、炭素原子１個から１０個のアルコキシ、及びハロからなる群から各々他のものと独立して選択された、１以上の置換基で置換されているフェニル、（ｉｉ）非置換、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子１個から１０個のアルキル、炭素原子１個から１０個のアルコキシ、及びハロからなる群から選択された、１つから３つの置換基で置換されているベンジル、（ｉｉｉ）ナフチル、並びに（ｉｖ）ベンジルオキシであり、
Ｒ１２は、−ＯＨ、炭素原子１個から１２個のアルコキシ、又は
【化２】
2007509932.tif 000002
であり、
Ｒ８は、水素原子、又は炭素原子１個から１０個のアルキルであり、かつ
Ｒ９は、水素原子、炭素原子１個から１０個のアルキル、Ｒ１０が水素原子、炭素原子１個から１０個のアルキルである−ＣＯＲ１０、若しくは−ＳＯ２Ｒ１０、又はフェニルである。）。
【請求項１３】
前記選択的サイトカイン阻害薬が、鏡像異性的に純粋である、請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記選択的サイトカイン阻害薬が、式（ＩＩ）を有する、請求項１記載の医薬組成物：
【化３】
2007509932.tif 000003
（式中、Ｒ１及びＲ２の各々は、互いに独立している場合、水素原子、低級アルキルであり、又はＲ１及びＲ２は、各々が結合している示された炭素原子と一緒になっている場合、非置換、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、炭素原子１個から１０個のアルキル、炭素原子１個から１０個のアルコキシ、及びハロからなる群から各々が独立して選択される１つから４つの置換基で置換されているｏ−フェニレン、ｏ−ナフチレン、又はシクロヘキセン−１，２−ジイルであり、
Ｒ３は、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子１個から１０個のアルキル、炭素原子１個から１０個のアルコキシ、炭素原子１個から１０個のアルキルチオ、ベンジルオキシ、炭素原子３個から６個のシクロアルコキシ、Ｃ４〜Ｃ６−シクロアルキリデンメチル、Ｃ３〜Ｃ１０−アルキリデンメチル、インダニルオキシ、及びハロからなる群から選択された、１つから４つの置換基で置換されているフェニルであり、
Ｒ４は、水素原子、炭素原子１個から６個のアルキル、フェニル、又はベンジルであり、
Ｒ４’は、水素原子、又は炭素原子１個から６個のアルキルであり、
Ｒ５は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓ−、又は−ＮＨＣＯ−であり、
ｎは、０、１、又は２の値を有する。）。
【請求項１５】
前記選択的サイトカイン阻害薬が、鏡像異性的に純粋である、請求項１４記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記選択的サイトカイン阻害薬が、式（ＩＩＩ）を有する、請求項１記載の医薬組成物：
【化４】
2007509932.tif 000004
（式中、＊で指定された炭素原子は、キラル中心を構成しており、Ｙは、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ２、ＳＯ２、又はＣＨ２Ｃ＝Ｏであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の各々は、他のものから独立して、水素原子、ハロ、炭素原子１個から４個のアルキル、炭素原子１個から４個のアルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、又は−ＮＲ８Ｒ９であり、或いは隣接する炭素原子上のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のうち任意の２つは、示されたフェニレン環と一緒になってナフチリデンであり、
Ｒ５及びＲ６の各々は、他のものから独立して、水素原子、炭素原子１個から４個のアルキル、炭素原子１個から４個のアルコキシ、シアノ、又は炭素原子１８個までのシクロアルコキシであり、
Ｒ７は、ヒドロキシ、炭素原子１個から８個のアルキル、フェニル、ベンジル、又はＮＲ８’Ｒ９’であり、
Ｒ８及びＲ９の各々は、他のものから独立して、水素原子、炭素原子１個から８個のアルキル、フェニル、又はベンジルであるか、或いはＲ８及びＲ９の一方は水素原子であり、他方は−ＣＯＲ１０又は−ＳＯ２Ｒ１０であるか、或いはＲ８及びＲ９は一緒になってテトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、又はＸ１が−Ｏ−、−Ｓ−若しくは−ＮＨ−である−ＣＨ２ＣＨ２Ｘ１ＣＨ２ＣＨ２−であり、
Ｒ８’及びＲ９’の各々は、他のものから独立して、水素原子、炭素原子１個から８個のアルキル、フェニル、又はベンジルであるか、或いはＲ８’及びＲ９’の一方は水素原子であり、他方は−ＣＯＲ１０’又は−ＳＯ２Ｒ１０’であるか、或いはＲ８’及びＲ９’は一緒になってテトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、又はＸ２が−Ｏ−、−Ｓ−若しくは−ＮＨ−である−ＣＨ２ＣＨ２Ｘ２ＣＨ２ＣＨ２−である。）。
【請求項１７】
前記選択的サイトカイン阻害薬が、鏡像異性的に純粋である、請求項１６記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
本発明の他の実施態様は、限定はしないが、ステロイド類、光増感剤類、インテグリン類、抗酸化剤類、インターフェロン類、キサンチン誘導体、成長ホルモン類、ニューロトロフィック因子類（神経栄養因子）、血管新生の調節剤、抗ＶＥＧＦ抗体類、プロスタグランジン類、抗生物質類、植物エストロゲン類、抗炎症性化合物又は抗血管新生化合物、或いはそれらの組合せなどのＭＤを治療又は予防するために有用な別の療法と併用して選択的サイトカイン阻害薬、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、或いはプロドラッグの使用を包含する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２７】
第２の活性剤の例としては、限定はしないが、ステロイド類、光増感剤類、インテグリン類、抗酸化剤類、インターフェロン類、キサンチン誘導体、成長ホルモン類、ニューロトロフィック因子類、血管新生の調節剤、抗ＶＥＧＦ抗体類、プロスタグランジン類、抗生物質類、植物エストロゲン類、抗炎症性化合物及び抗血管新生化合物、並びに例えば、医師のデスク用参照文献２００３年（Physician's Desk Reference 2003）などに見られる他の療法など、ＭＤを治療又は予防するために用いられる従来の療法が挙げられる。第２の活性剤の具体的な例としては、限定はしないが、ベルテポルフィン、プルリチン（ｐｕｒｌｙｔｉｎ）、血管静的ステロイド、ｒｈｕＦａｂ、インターフェロン−２αインテグリン、抗酸化剤又はペントキシフィリンが挙げられる。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２８】
本発明はまた、選択的サイトカイン阻害薬、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、或いはプロドラッグ、及び第２の活性剤を含む医薬組成物、一単位剤形、及びキット類を包含する。例えば、キットは、本発明の化合物及びステロイド、光増感剤、インテグリン、抗酸化剤、インターフェロン、キサンチン誘導体、成長ホルモン、ニューロトロフィック因子、血管新生の調節剤、抗ＶＥＧＦ抗体、プロスタグランジン、抗生物質、植物エストロゲン、抗炎症性化合物及び抗血管新生化合物、又はそれらの組合せ、或いはＭＤの症状を軽減又は緩和できる他の薬物を含有する。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３７】
式中、ｎは、１、２、又は３の値を有し、
Ｒ５は、非置換、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、炭素原子１個から１０個のアルキル、炭素原子１個から１０個のアルコキシ、及びハロからなる群から各々が独立して選択される１つから４つの置換基で置換されているｏ−フェニレンであり、
Ｒ７は、（ｉ）フェニル、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子１個から１０個のアルキル、炭素原子１個から１０個のアルコキシ、及びハロからなる群から各々他のものと独立して選択される１以上の置換基で置換されているフェニル、（ｉｉ）非置換、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子１個から１０個のアルキル、炭素原子１個から１０個のアルコキシ、及びハロからなる群から選択される１つから３つの置換基で置換されているベンジル、（ｉｉｉ）ナフチル、並びに（ｉｖ）ベンジルオキシであり、
Ｒ１２は、−ＯＨ、炭素原子１個から１２個のアルコキシ、又は
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４０】
このクラスの具体的な化合物としては、限定はしないが：
３−フェニル−２−（１−オキソイソインドリン−２−イル）プロピオン酸；
３−フェニル−２−（１−オキソイソインドリン−２−イル）プロピオンアミド；
３−フェニル−３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）プロピオン酸；
３−フェニル−３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）プロピオンアミド；
３−（４−メトキシフェニル）−３−（１−オキソイソインドリン−イル）プロピオン酸；
３−（４−メトキシフェニル）−３−（１−オキソイソインドリン−イル）プロピオンアミド；
３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）プロピオン酸；
３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）プロピオンアミド；
３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）プロピオンアミド；
３−（３，４−ジエトキシフェニル）−３−（１−オキソイソインドリン−イル）プロピオン酸；
３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオン酸メチル；
３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオン酸；
３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−プロポキシ−４−メトキシフェニル）プロピオン酸；
３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−ブトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオン酸；
３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−プロポキシ−４−メトキシフェニル）プロピオンアミド；
３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−ブトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオンアミド；
３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−ブトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオン酸メチル；及び
３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−プロポキシ−４−メトキシフェニル）プロピオン酸メチル
が挙げられる。
他の代表的な環式アミド類としては、下記式の化合物が挙げられる。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６８】
前記第２の活性剤の例としては、限定はしないが、ステロイド類、光増感剤類、インテグリン類、抗酸化剤類、インターフェロン類、キサンチン誘導体、成長ホルモン類、ニューロトロフィック因子、血管新生の調節剤類、抗ＶＥＧＦ抗体類、プロスタグランジン類、抗生物質類、植物エストロゲン類、抗炎症性化合物又は抗血管新生化合物、ＭＤの症状を阻止又は軽減することが公知の他の療法、それらの医薬として許容し得る塩類、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、プロドラッグ及び薬理学的に活性な代謝物が挙げられる。特定の実施態様において、第２の活性剤は、ベルテポルフィン、プルリチン、血管新生抑制ステロイド、ｒｈｕＦａｂ、インターフェロン−２α又はペントキシフィリンである。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８３】
さらなる実施態様において、第２の活性剤は、週１回、月１回、２ヶ月に１回又は年１回投与される。第２の活性剤の具体的な量は、使用される具体的な薬剤、治療又は予防されるＭＤのタイプ、ＭＤの重症度及び段階、及び場合によっては、選択的サイトカイン阻害薬量並びに患者に同時に投与される任意の他の薬剤（１種又は複数種）に依存し得る。特定の実施態様において、第２の活性剤は、ステロイド、光増感剤、インテグリン、抗酸化剤、インターフェロン、キサンチン誘導体、成長ホルモン、ニューロトロフィック因子、血管新生の調節剤、抗ＶＥＧＦ抗体、プロスタグランジン、抗生物質、植物エストロゲン、抗炎症性化合物又は抗血管新生化合物、又はそれらの組合せである。