【手続補正書】
【提出日】平成19年2月20日(2007.2.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造式：
【化１】
2006520399.tif 000001
により表される化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、異性体もしくはラセミ混合物であって、ここで
Ｘは、−ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ２）−、カルボニル、−ＣＨＣＨ３または−Ｃ（ＣＨ３）
２−であり；
Ｙは、−（ＣＲ２Ｒ３）ｐ−、−（ＣＲ２Ｒ３）ｐＣ（Ｏ）ＮＨ−、−（ＣＲ２Ｒ３）ｐＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ２Ｒ３）ｐＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）
ＮＨ−または−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ２Ｒ３）ｐ−であり；
Ｚは、アリール、ヘテロアリール、Ｒ６置換型アリールまたはＲ６置換型ヘテロアリールであり；
ｎは、０、２または３であり、そしてｎが０のとき、該窒素に隣接する２つの炭素の間を連結する結合は存在せず；
ｐは、１、２または３であり；
ｑは、１、２、３、４、５または６であり；
ｒは、０または１であり、そしてｒが０のとき、Ｘは、その芳香族環に直接連結され；
Ｒ１は、水素、−アシル、−アルキル、−シクロアルキル、シクロアルキルで置換された−アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ８Ｒ９、シクロアルキルアルキル、−シクロアルキル環上でＲ１０で置換されたシクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールまたは−ＣＦ３であり；
Ｒ２およびＲ３は、同じであっても異なっていてもよく、各々独立して、水素、アルコキシまたはアルキルであるか；あるいはＲ２およびＲ３は一緒になって、炭素と結合して、３員環〜７員環を形成し；
Ｒ４は、アリール、ヘテロアリール、Ｒ７置換型アリールもしくはＲ７置換型ヘテロアリールであるか、または一緒になったＹ−Ｒ４は、
【化２】
2006520399.tif 000002
であり；
Ｒ５は、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ６は、１〜５個の置換基であり、各Ｒ６は、同じであっても異なっていてもよく、各々は独立して、−ＯＨ、−アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−アルキル、ハロゲン、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ５、−ＣＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＣＦ３、−ＣＨＯ、−Ｃ＝ＮＯＲ８、
【化３】
2006520399.tif 000003
、−（ＣＲ８Ｒ８）ｑＮＣ（Ｏ）Ｒ１１、−（ＣＲ８Ｒ８）ｑＮＳ（Ｏ２）Ｒ１２および−（ＣＲ８Ｒ８）ｑＮＲ８Ｒ９から選択され、ここで該Ｒ８基は、独立して選択され；
Ｒ７は、１〜５個の置換基であり、各Ｒ７は、同じであっても異なっていてもよく、各々は独立して、水素、−ＯＨ、−アルコキシ，−ＯＣＦ３、−ＣＮ，−アルキル、ハロゲン、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ５、−ＣＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＣＦ３、−アルキレンＮＲ８Ｒ９、−ＣＨＯ、−Ｃ＝ＮＯＲ８および−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ５から選択されるか、または２つの隣接するＲ７基は、２つのＯ原子と一緒になって、メチレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基、−（ＣＲ８Ｒ８）ｑＮＲ８Ｒ９、−（ＣＲ８Ｒ８）ｑＮＣ（Ｏ）Ｒ１１および−（ＣＲ８Ｒ８）ｑＮＳ（Ｏ２）Ｒ１２を形成し得、ここで該Ｒ８基は、独立して選択され；
Ｒ８は、水素または−アルキルであり；
Ｒ９は、水素、−アルキル、−アリールまたは−ヘテロアリールであり；
Ｒ１０は、−ＯＨ、−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ２）Ｒ５、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり；
Ｒ１１は、アルキル、アリール、アルコキシまたは−ＮＲ８Ｒ９であり；そして
Ｒ１２は、アルキル、アリールまたは−ＮＲ８Ｒ９である、
化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、異性体もしくはラセミ混合物。
【請求項２】
Ｘは、−ＣＨ２、−ＣＨＣＨ３または−Ｃ（ＣＨ３）２−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙは、−（ＣＲ２Ｒ３）ｐＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ２Ｒ３）ｐＮＨ−または−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｚはアリール、ヘテロアリールまたはＲ６置換型アリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ｎは０であり、前記窒素に隣接する２つの炭素の間を連結する結合は存在しない、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ｐは１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ｑは、１、２または３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ｒは１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１は水素、−アシル、−アルキル、−シクロアルキル、シクロアルキルで置換された−アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ８Ｒ９、前記−シクロアルキル環上でＲ１０で置換されたシクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２およびＲ３は、同じであっても異なっていてもよく、各々独立して、水素、アルコキシまたはアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４はアリール、Ｒ７置換型アリールもしくはＲ７置換型ヘテロアリールであるか、または一緒になったＹ−Ｒ４は、
【化４】
2006520399.tif 000004
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５はアルキル、アラルキル、シクロアルキルまたはヘテロアラルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ６は、１個の置換基であり、かつ−ＯＨ、−アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−アルキル、ハロゲン、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ５、−ＣＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＣＦ３、−ＣＨＯ、−Ｃ＝ＮＯＲ８、
【化５】
2006520399.tif 000005
および−（ＣＲ８Ｒ８）ｑＮＲ８Ｒ９から独立して選択され、ここで該Ｒ８基は、独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ７は１または２個の置換基であり、各Ｒ７は、同じであっても異なっていてもよく、各々、水素、−ＯＨ、−アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−アルキル、ハロゲン、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ５、−ＣＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＣＦ３、−アルキレンＮＲ８Ｒ９、−ＣＨＯ、−Ｃ＝ＮＯＲ８および−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ５から独立して選択されるか、または２つの隣接するＲ７基は、一緒に結合して、メチレンジオキシ基もしくはエチレンジオキシ基、−（ＣＲ８Ｒ８）ｑＮＲ８Ｒ９、−（ＣＲ８Ｒ８）ｑＮＣ（Ｏ）Ｒ１１および−（ＣＲ８Ｒ８）ｑＮＳ（Ｏ２）Ｒ１２を形成し得、ここで該Ｒ８基は、独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ８は−アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ９は、水素または−アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１０は、−ＯＨ、−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１１はアルキル、アリールまたはアルコキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１２はアルキルまたはアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｚはシアノフェニルまたはピリジニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｚはシアノ−３−フェニルである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｚはピリジン−３−イルである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｚはピリジン−４−イルである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ４は３，５−ジクロロフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１は、−アルキル、−シクロアルキル、−アラルキル、−ヘテロアラルキルまたは−ヘテロシクリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｘは−Ｓ（Ｏ２）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｙは−Ｃ（Ｒ２Ｒ３）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ２およびＲ３は、水素、アルキルまたはアルコキシであり；ｎは０であり；そしてｒは０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ２およびＲ３は水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
請求項１に記載の化合物であって、ここで：
Ｘはカルボニルであり；
Ｙは−Ｃ（Ｒ２Ｒ３）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｒ２およびＲ３は水素、アルキルまたはアルコキシであり；
ｎは０であり；そして
ｒは０である、
化合物。
【請求項３１】
Ｒ２およびＲ３は水素である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｘは−ＣＨ２−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ１は、水素、−アルキル、−シクロアルキル、−シクロアルキルで置換された−アルキル、Ｒ１０で置換された−アルキル、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８であり；
Ｒ２およびＲ３は、水素、アルキルまたはアルコキシであり；
ｎは０であり；
ｒは１であり；そして
Ｚは、アリールまたはＲ６置換型アリールである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
請求項２４に記載の化合物であって、ここで：
Ｒ１は、水素、メチル、エチル、ヒドロキシエチル、シクロペンチル、プロピル、−Ｓ（Ｏ２）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、イソプロピル、シクロプロピルメチル、ヘテロアリールまたは
【化６】
2006520399.tif 000006
であり、
Ｒ２およびＲ３は水素であり；
ＺはＲ６置換型アリールであり；
Ｒ６は１〜５個の置換基であり、各々は、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３，−ＣＮ，−ＣＨＯ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＣＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、
【化７】
2006520399.tif 000007
からなる群より独立して選択され、そして
Ｒ７は、２個の置換基であり、該２個の置換基は同じであっても異なっていてもよく、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３から独立して選択される、
化合物。
【請求項３５】
Ｒ６は単一の置換基を表す、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｚは単環式アリール基であり、Ｒ６は、式１に示される芳香族位置に対する結合点に対して、Ｚのメタ位に存在する、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ６は−ＣＮである、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ１は、水素、メチル、エチル、ヒドロキシエチル、シクロペンチル、−Ｓ（Ｏ２）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、イソプロピルまたはシクロプロピルメチルである、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
以下の構造式：
【化８】
2006520399.tif 000008
を有する、請求項１に記載の化合物であって、ここで
Ｙは−（ＣＲ２Ｒ３）ｐＣ（Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｚはフェニル、
【化９】
2006520399.tif 000009
シアノ、フルオロ、クロロ、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ホルミルもしくはカルボキシ基で置換された前述の基のいずれかであるか、あるいはＺは２，５−ジクロロフェニル基であり；
Ｒ１は、シクロペンチル、メチル、ベンジル、水素、５−ヒドロキシ−ｎ−ペンチル、シクロヘプチル、Ｎ−メチルピペリデン−４−イル、４−オキサシクロヘキシル、３−チアシクロペンチル、フラン−３−イルメチル、２−メトキシベンジル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、３−フェニルプロピル、イソプロピル、シクロヘキシル、シクロペンチルカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、アセチル、メチルスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、チアゾール−２−イルメチルまたはエチルスルホニルであり；そして
Ｒ４は、アリール、ヘテロアリール、Ｒ７置換型アリールもしくはＲ７置換型ヘテロアリールであるか、または一緒になったＹ−Ｒ４は、
【化１０】
2006520399.tif 000010
であり、ここでＲ７は、存在するかまたは存在せず、そして存在する場合、独立して水素、クロロまたはフルオロである、
化合物。
【請求項４０】
以下：
【化１１】
2006520399.tif 000011
【化１２】
2006520399.tif 000012
からなる群より選択される、化合物。
【請求項４１】
治療有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物を含む、代謝障害、摂食障害または糖尿病を処置するための組成物。
【請求項４２】
治療有効量の少なくとも１種の請求項３９に記載の化合物を含む、代謝障害、摂食障害または糖尿病を処置するための組成物。
【請求項４３】
治療有効量の少なくとも１種の請求項４０に記載の化合物を含む、代謝障害、摂食障害または糖尿病を処置するための組成物。
【請求項４４】
前記摂食障害は過食症である、請求項４３に記載の組成物。
【請求項４５】
前記代謝障害は肥満である、請求項４３に記載の組成物。
【請求項４６】
肥満と関連する障害を処置するための組成物であって、該組成物は、治療有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を含む、組成物。
【請求項４７】
肥満と関連する障害を処置するための組成物であって、該組成物は、治療有効量の少なくとも１種の請求項３９に記載の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を含む、組成物。
【請求項４８】
前記肥満と関連する障害は、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症または高血圧症のうちの少なくとも１つである、請求項４６に記載の組成物。
【請求項４９】
前記肥満と関連する障害は、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症または高血圧症のうちの少なくとも１つである、請求項４７に記載の組成物。
【請求項５０】
摂食障害を処置するための組成物であって、該組成物は、ある量の第１の化合物および第２の化合物を含み、
該第１の化合物は、請求項１に記載の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であり、
該第２の化合物は、β３アゴニスト、甲状腺ホルモン様薬剤、食欲抑制剤およびＮＰＹアンタゴニストからなる群より選択される抗肥満剤および／または食欲抑制剤であり；
ここで該第１の化合物および該第２の化合物の量は、治療効果を生じる、
組成物。
【請求項５１】
摂食障害を処置するための組成物であって、該組成物は、ある量の第１の化合物および第２の化合物を含み、
該第１の化合物は、請求項３９に記載の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であり、
該第２の化合物は、β３アゴニスト、甲状腺ホルモン様薬剤、食欲抑制剤およびＮＰＹアンタゴニストからなる群より選択される抗肥満剤および／または食欲抑制剤であり；
ここで該第１の化合物および該第２の化合物の量は、治療効果を生じる、
組成物。
【請求項５２】
治療有効量の、以下：
第１の化合物；
第２の化合物；ならびに
薬学的に受容可能なキャリア、
を含む薬学的組成物であって、
該第１の化合物は、請求項１に記載の化合物、該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であり；
該第２の化合物は、β３アゴニスト、甲状腺ホルモン様薬剤、食欲抑制剤およびＮＰＹアンタゴニストからなる群より選択される抗肥満剤および／または食欲抑制剤である、
薬学的組成物。
【請求項５３】
治療有効量の以下：
第１の化合物；
第２の化合物；ならびに
薬学的に受容可能なキャリア、
を含む薬学的組成物であって、
該第３９の化合物は、請求項１に記載の化合物、該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であり；
該第２の化合物は、β３アゴニスト、甲状腺ホルモン様薬剤、食欲抑制剤およびＮＰＹアンタゴニストからなる群より選択される抗肥満剤および／または食欲抑制剤である、
薬学的組成物。
【請求項５４】
治療有効量の以下：
第１の化合物；
第２の化合物；ならびに
薬学的に受容可能なキャリア、
を含む薬学的組成物であって、
該第１の化合物は、請求項１に記載の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であり；
該第２の化合物は、アルドースレダクターゼインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、プロテインチロシンホスファターゼ１Ｂインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、インスリン、インスリン模倣物、メトホルミン、アカルボース、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾン、ＧＷ−１９２９、スルホニルウレア、グリパジド、グリブリド、およびクロルプロパミドからなる群より選択される、
薬学的組成物。
【請求項５５】
治療有効量の、以下：
第１の化合物；
第２の化合物；ならびに
薬学的に受容可能なキャリア、
を含む薬学的組成物であって、
該第１の化合物は、請求項３９に記載の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であり；
該第２の化合物は、アルドースレダクターゼインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、プロテインチロシンホスファターゼ１Ｂインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、インスリン、インスリン模倣物、メトホルミン、アカルボース、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾン、ＧＷ−１９２９、スルホニルウレア、グリパジド、グリブリド、およびクロルプロパミドからなる群より選択される、
薬学的組成物。
【請求項５６】
治療有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物を、少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含む、薬学的組成物。
【請求項５７】
治療有効量の少なくとも１種の請求項３９に記載の化合物を、少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含む、薬学的組成物。
【請求項５８】
治療有効量の少なくとも１種の請求項４０に記載の化合物を、少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含む、薬学的組成物。
【請求項５９】
薬学的組成物を作製するためのプロセスであって、該プロセスは、少なくとも１種の請求項１に記載の化合物、および少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアを合わせる工程を包含する、プロセス。
【請求項６０】
薬学的組成物を作製するためのプロセスであって、該プロセスは、少なくとも１種の請求項３９に記載の化合物、および少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアを合わせる工程を包含する、プロセス。
【請求項６１】
代謝障害、摂食障害または糖尿病を処置する医薬を製造するための、少なくとも１種の請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項６２】
代謝障害、摂食障害または糖尿病を処置する医薬を製造するための、少なくとも１種の請求項３９に記載の化合物の使用。
【請求項６３】
代謝障害、摂食障害または糖尿病を処置する医薬を製造するための、少なくとも１種の請求項４０に記載の化合物の使用。
【請求項６４】
前記摂食障害は過食症である、請求項６３に記載の使用。
【請求項６５】
前記代謝障害は肥満である、請求項６３に記載の使用。
【請求項６６】
肥満と関連する障害を処置する医薬を製造するための、少なくとも１種の請求項１に記載の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項６７】
肥満と関連する障害を処置する医薬を製造するための、少なくとも１種の請求項３９に記載の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項６８】
前記肥満と関連する障害は、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症または高血圧症のうちの少なくとも１つである、請求項６６に記載の使用。
【請求項６９】
前記肥満と関連する障害は、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症または高血圧症のうちの少なくとも１つである、請求項６７に記載の使用。
【請求項７０】
摂食障害を処置する医薬を製造するための、第１の化合物および第２の化合物の使用であって、
該第１の化合物は、請求項１に記載の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であり、
該第２の化合物は、β３アゴニスト、甲状腺ホルモン様薬剤、食欲抑制剤およびＮＰＹアンタゴニストからなる群より選択される抗肥満剤および／または食欲抑制剤である、
使用。
【請求項７１】
摂食障害を処置する医薬を製造するための、第１の化合物および第２の化合物の使用であって、
該第１の化合物は、請求項３９に記載の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であり、
該第２の化合物は、β３アゴニスト、甲状腺ホルモン様薬剤、食欲抑制剤およびＮＰＹアンタゴニストからなる群より選択される抗肥満剤および／または食欲抑制剤である、
使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【発明の名称】肥満および関連障害の処置のための選択的ＭＣＨレセプターアンタゴニストとしてのビアリールテトラヒドロイソキノリンピペリジン
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、代謝障害および摂食障害の処置におけるメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）のアンタゴニストおよびそれらの使用、ＭＣＨレセプターモジュレーター活性を有する新規な化合物、１種以上のこのようなモジュレーターを含む薬学的組成物、このようなモジュレーターを調製する方法、およびこのようなモジュレーターを使用して、肥満、糖尿病および関連障害を処置する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
ＭＣＨ（環式ペプチド）は、硬骨魚類において１０年以上前に初めて発見された。このＭＣＨペプチドは、色の変化を調節するようである。より最近では、ＭＣＨは、哺乳動物における摂食行動のレギュレーターとしてのその正の役割について研究の対象であった。Ｓｈｉｍａｄａら，Ｎａｔｕｒｅ，Ｖｏｌ．３９６（１７  Ｄｅｃ．１９９８），ｐｐ．６７０−６７３により報告されるように、ＭＣＨ欠損マウスは、摂食不足（ｈｙｐｏｐｈａｇｉａ）（摂食の低下）に起因して体重の減少およびやせを有した。彼らの知見に鑑みて、ＭＣＨのアンタゴニストは、肥満の処置に有効であり得ることが示唆された。米国特許第５，９０８，８３０号は、代謝率増加剤（ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｒａｔｅ  ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）および摂食行動改変剤の投与を包含する（後者の例は、ＭＣＨアンタゴニストである）、糖尿病または肥満の処置のための組み合わせ療法を開示する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
一実施形態において、本発明は、ＭＣＨアンタゴニスト活性を有する新規な化合物を提供する。これらの化合物は、構造式１：
【０００４】
【化１３】
2006520399.tif 000013
、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、異性体またはラセミ混合物によって表され、ここで
Ｘは、−ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ２）−、カルボニル、−ＣＨＣＨ３または−Ｃ（ＣＨ３）
２−であり；
Ｙは、−（ＣＲ２Ｒ３）ｐ−、−（ＣＲ２Ｒ３）ｐＣ（Ｏ）ＮＨ−、−（ＣＲ２Ｒ３）ｐＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ２Ｒ３）ｐＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）
ＮＨ−または−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ２Ｒ３）ｐ−であり；
Ｚは、アリール、ヘテロアリール、Ｒ６置換型アリールまたはＲ６置換型ヘテロアリールであり；
ｎは、０、２または３であり、そしてｎが０のとき、その窒素に隣接する２つの炭素の間を連結する結合は存在せず；
ｐは、１、２または３であり；
ｑは、１、２、３、４、５または６であり；
ｒは、０または１であり、そしてｒが０のとき、Ｘは、その芳香族環に直接連結され；
Ｒ１は、水素、−アシル、−アルキル、−シクロアルキル、シクロアルキルで置換された−アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ８Ｒ９、シクロアルキルアルキル、上記−シクロアルキル環上のＲ１０で置換されたシクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールまたは−ＣＦ３であり；
Ｒ２およびＲ３は、同じであっても異なっていてもよく、各々独立して、水素、アルコキシまたはアルキルであるか；あるいはＲ２およびＲ３は一緒になって、炭素と結合して、３員環〜７員環を形成し；
Ｒ４は、アリール、ヘテロアリール、Ｒ７置換型アリールもしくはＲ７置換型ヘテロアリールであるか、または一緒になったＹ−Ｒ４は、
【０００５】
【化１４】
2006520399.tif 000014
であり；
Ｒ５は、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ６は、１〜５個の置換基であり、各Ｒ６は、同じであっても異なっていてもよく、各々は独立して、−ＯＨ、−アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−アルキル、ハロゲン、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ５、−ＣＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＣＦ３、−ＣＨＯ、−Ｃ＝ＮＯＲ８、
【０００６】
【化１５】
2006520399.tif 000015
、−（ＣＲ８Ｒ８）ｑＮＣＯＲ１１、−（ＣＲ８Ｒ８）ｑＮＳ（Ｏ２）Ｒ１２および−（ＣＲ８Ｒ８）ｑＮＲ８Ｒ９から選択され、ここで該Ｒ８基は、独立して選択され；
Ｒ７は、１〜５個の置換基であり、各Ｒ７は、同じであっても異なっていてもよく、各々は独立して、水素、−ＯＨ、−アルコキシ，−ＯＣＦ３、−ＣＮ，−アルキル、ハロゲン、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ５、−ＣＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＣＦ３、−アルキレンＮＲ８Ｒ９、−ＣＨＯ、−Ｃ＝ＮＯＲ８および−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ５から選択されるか、または２つの隣接するＲ７基は、２つのＯ原子と一緒になって、メチレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基、−（ＣＲ８Ｒ８）ｑＮＲ８Ｒ９、−（ＣＲ８Ｒ８）ｑＮＣ（Ｏ）Ｒ１１および−（ＣＲ８Ｒ８）ｑＮＳ（Ｏ２）Ｒ１２を形成し得、ここでそのＲ８基は、独立して選択され；
Ｒ８は、水素または−アルキルであり；
Ｒ９は、水素、−アルキル、−アリールまたは−ヘテロアリールであり；
Ｒ１０は、−ＯＨ、−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ２）Ｒ５、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり；
Ｒ１１は、アルキル、アリール、アルコキシまたは−ＮＲ８Ｒ９であり；そして
Ｒ１２は、アルキル、アリールまたは−ＮＲ８Ｒ９である。
【０００７】
さらに、上記アリール、ヘテロアリール、アシル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアラルキル、アルコキシおよびアルキレン部分は、非置換であってもよいし、必要に応じて、独立して、本明細書上記で記載される１個以上の置換基で置換されていてもよい。
【０００８】
本発明はまた、代謝障害（例えば、肥満）および摂食障害（例えば、過食症）の処置のための薬学的組成物に関する。一局面において、本発明はまた、肥満処置有効量の式１の化合物またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、および薬学的に受容可能なキャリアを含む、肥満の処置のための薬学的組成物に関する。
【０００９】
（発明の詳細な説明）
一実施形態において、本発明は、構造式Ｉによって表されるＭＣＨレセプターアンタゴニスト、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、それらの異性体もしくはラセミ混合物を開示し、ここでその種々の部分は、上記に記載される。
【００１０】
式１の化合物の好ましい実施形態において、Ｘは、−ＣＨ２、−ＣＨＣＨ３または−Ｃ（ＣＨ３）２−である。
【００１１】
別の好ましい実施形態において、Ｙは、−（ＣＲ２Ｒ３）ｐＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ２Ｒ３）ｐＮＨ−または−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。
【００１２】
別の好ましい実施形態において、Ｚはアリール、ヘテロアリールまたはＲ６置換型アリールである。
【００１３】
別の好ましい実施形態において、ｎが０である場合、その窒素に隣接する２つの炭素の間を連結する結合は存在しない。
【００１４】
別の好ましい実施形態において、ｐは１である。
【００１５】
別の好ましい実施形態において、ｑは１、２または３である。
【００１６】
別の好ましい実施形態において、ｒは１である。
【００１７】
別の好ましい実施形態において、Ｒ１は、水素、−アシル、−アルキル、−シクロアルキル、シクロアルキルで置換された−アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ８Ｒ９、上記−シクロアルキル環上のＲ１０で置換されたシクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであるる
別の好ましい実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、同じであっても異なっていてもよく、各々独立して、水素、アルコキシまたはアルキルである。
【００１８】
別の好ましい実施形態において、Ｒ４は、アリール、Ｒ７置換型アリールもしくはＲ７置換型ヘテロアリールであるか、または一緒になったＹ−Ｒ４は、以下：
【００１９】
【化１６】
2006520399.tif 000016
である。
【００２０】
別の好ましい実施形態において、Ｒは、アルキル、アラルキル、シクロアルキルまたはヘテロアラルキルである。
【００２１】
別の好ましい実施形態において、Ｒ６は１個の置換基であり、独立して、−ＯＨ、−アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−アルキル、ハロゲン、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ５、−ＣＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＣＦ３、−ＣＨＯ、−Ｃ＝ＮＯＲ８、
【００２２】
【化１７】
2006520399.tif 000017
および
−（ＣＲ８Ｒ８）ｑＮＲ８Ｒ９から独立して選択され、ここでＲ８基は、独立して選択される。
【００２３】
別の好ましい実施形態において、Ｒ７は１または２個の置換基であり、各Ｒ７は、同じであっても異なっていてもよく、各々、水素、−ＯＨ、−アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−アルキル、ハロゲン、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ５、−ＣＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＣＦ３、−アルキレンＮＲ８Ｒ９、−ＣＨＯ、−Ｃ＝ＮＯＲ８および−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ５から独立して選択されるか、または２つの隣接するＲ７基は、一緒に結合して、メチレンジオキシ基もしくはエチレンジオキシ基、−（ＣＲ８Ｒ８）ｑＮＲ８Ｒ９、−（ＣＲ８Ｒ８）ｑＮＣ（Ｏ）Ｒ１１および−（ＣＲ８Ｒ８）ｑＮＳ（Ｏ２）Ｒ１２を形成し得、ここで上記Ｒ８基は、独立して選択される。
【００２４】
別の好ましい実施形態において、Ｒ８は−アルキルである。
【００２５】
別の好ましい実施形態において、Ｒ９は、水素または−アルキルである。
【００２６】
別の好ましい実施形態において、Ｒ１０は、−ＯＨ、−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である。
【００２７】
別の好ましい実施形態において、Ｒ１１はアルキル、アリールまたはアルコキシである。
【００２８】
別の好ましい実施形態において、Ｒ１２はアルキルまたはアリールである。
【００２９】
上記式１のさらに好ましい実施形態において：Ｚはシアノフェニルまたはピリジニル（例えば、シアノ−３−フェニル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イルである。さらに好ましい実施形態は、Ｒ４が３，５−ジクロロフェニルである、式１によって示される実施形態を包含する。Ｒ１が、−アルキル、−シクロアルキル、−アラルキル、−ヘテロアラルキルおよび−ヘテロシクリルである、式１によって示される化合物もまた、好ましい。
【００３０】
上記式１のなおさらに好ましい実施形態は、Ｘが−Ｓ（Ｏ２）−またはＸが−ＣＨ２である化合物を包含する。
【００３１】
式１の他の好ましい実施形態において、Ｙは−Ｃ（Ｒ２Ｒ３）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。式１の化合物のなお他の好ましい実施形態は、Ｒ２およびＲ３が、水素、アルキルまたはアルコキシであり；ｎは０であり；そしてｒは０である化合物；ならびにＲ２およびＲ３は水素である化合物である。
【００３２】
好ましい実施形態はさらに、Ｘがカルボニルであり；Ｙが−Ｃ（Ｒ２Ｒ３）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｒ２およびＲ３が水素であり得る（が、代わりにアルキルまたはアルコキシであり得る）；ｎは０であり；そしてｒは０である、式１によって表される実施形態を包含する。
【００３３】
好ましい化合物はまた、Ｒ１が、水素、−アルキル、−シクロアルキル、−シクロアルキルで置換された−アルキル、Ｒ１０で置換された−アルキル、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８であり；Ｒ２およびＲ３は、水素、アルキルまたはアルコキシであり；ｎは０であり；ｒは１であり；そしてＺは、アリールまたはＲ６置換型アリールである化合物であり、最も好ましくは、Ｒ６が１個の置換基である化合物である。
【００３４】
多くの好ましい場合において、Ｒ４は、３，５−ジクロロフェニルであり、Ｒ１は、水素、メチル、エチル、ヒドロキシエチル、シクロペンチル、プロピル、−Ｓ（Ｏ２）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、イソプロピル、シクロプロピルメチル、ヘテロアリールまたは
【００３５】
【化１８】
2006520399.tif 000018
であり；Ｒ２およびＲ３は水素であり；ＺはＲ６置換型アリールであり；Ｒ６は１〜５個の置換基であり、各々は、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３，−ＣＮ，−ＣＨＯ，−Ｓ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＣＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、
【００３６】
【化１９】
2006520399.tif 000019
からなる群より独立して選択され；そしてＲ７は、２つの置換基であり、その２つの置換基は同じであっても異なっていてもよく、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３から独立して選択される。
【００３７】
１つのクラスの好ましい化合物は、Ｚが単環式アリール基であり、単一のＲ６置換基は、式１に示される芳香族位置に対する結合点に対してメタ位にある。
【００３８】
好ましい化合物の別のクラスにおいて、Ｚは単環式アリール基であり、Ｒ６は−ＣＮである。
【００３９】
好ましい化合物のなお別のクラスにおいて、Ｚは単環式アリール基であり、Ｒ６は−ＣＮであり、Ｒ１は、水素、メチル、エチル、ヒドロキシエチル、シクロペンチル、−Ｓ（Ｏ２）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、イソプロピルまたはシクロプロピルメチルである。
【００４０】
式１の好ましい化合物のなおさらなる他のクラスは、以下の構造：
【００４１】
【化２０】
2006520399.tif 000020
を有し、ここで、
Ｙは−（ＣＲ２Ｒ３）ｐＣ（Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｚはフェニル、
【００４２】
【化２１】
2006520399.tif 000021
または
シアノ、フルオロ、クロロ、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ホルミルもしくはカルボキシ基で置換された前述の基のいずれかであるか、あるいはＺは２，５−ジクロロフェニル基であり；
Ｒ１は、シクロペンチル、メチル、ベンジル、水素、５−ヒドロキシ−ｎ−ペンチル、シクロヘプチル、Ｎ−メチルピペリデン−４−イル、４−オキサシクロヘキシル、３−チアシクロペンチル、フラン−３−イルメチル、２−メトキシベンジル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、３−フェニルプロピル、イソプロピル、シクロヘキシル、シクロペンチルカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、アセチル、メチルスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、チアゾール−２−イルメチルまたはエチルスルホニルであり；そして
Ｒ４は、アリール、ヘテロアリール、Ｒ７置換型アリールもしくはＲ７置換型ヘテロアリールであるか、または一緒になったＹ−Ｒ４は、
【００４３】
【化２２】
2006520399.tif 000022
であり、ここでＲ７は、存在するかまたは存在せず、そして存在する場合、独立して水素、クロロまたはフルオロである。
【００４４】
Ｚは、以下の基から適切に選択される：
【００４５】
【化２３】
2006520399.tif 000023
【００４６】
【化２４】
2006520399.tif 000024
。
【００４７】
Ｒ１は、以下の基から適切に選択される：
【００４８】
【化２５】
2006520399.tif 000025
【００４９】
【化２６】
2006520399.tif 000026
。
【００５０】
式１の好ましい化合物としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
【００５１】
【化２７】
2006520399.tif 000027
【００５２】
【化２８】
2006520399.tif 000028
。
【００５３】
別段記載される場合を除いて、以下の定義は、本明細書および特許請求の範囲全体を通して適用される。これらの定義は、用語がそれ自体で使用されようと、他の用語と組み合わせて使用されようと、関係なく適用される。よって、「アルキル」の定義は、「アルキル」に適用され、「アルコキシ」、「シクロアルキル」などの「アルキル」部分に適用される。
【００５４】
上記で、および明細書全体で使用される場合、以下の用語は、別段記載されなければ、以下の意味を有すると理解されるものとする。
【００５５】
「アシル」とは、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−、またはシクロアルキニル−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここでその種々の基は、上記で記載されるとおりである。親部分への結合は、カルボニルを介する。好ましいアシルは、低級アルキルを含む。適切なアシル基の非限定的な例としては、ホルミル、アセチル、プロパノール、２−メチルプロパノイル、およびシクロヘキサノイルが挙げられる。
【００５６】
「アルケニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含み、約２〜約１５個の炭素原子をその鎖の中に含む、直鎖または分枝鎖であり得る脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、約２〜約１２個の炭素原子をその鎖の中に有し；より好ましくは、約２〜約６個の炭素原子をその鎖の中に有する。分枝鎖とは、１以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が、直鎖状のアルケニル鎖に結合されていることを意味する。「低級アルケニル」とは、約２〜約６個の炭素原子をその鎖の中に有し、直鎖または分枝鎖であり得るアルケニル基を意味する。用語「置換型アルケニル」とは、１個以上の置換基（これは、同じであっても異なっていてもよい）により置換されているアルケニル基を意味し、各々の置換基は、ハロ、アルキル、アリール、−シクロアルキル、シアノ、およびアルコキシからなる群より独立して選択される。適切なアルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、および３−メチルブト−２−エニルが挙げられる。
【００５７】
「アルコキシ」とは、そのアルキル基が上記に記載されているとおりのアルキル−Ｏ−基を意味する。適切なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシが挙げられる。そのアルキル基は、隣接する部分にエーテル酸素を介して連結される。用語「置換型アルコキシ」とは、そのアルコキシ基のアルキル部分が、１個以上の置換基（これは、同じであっても異なっていてもよい）によって置換され得ることを意味し、各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、−シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群より独立して選択される。適切なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、およびｔ−ブチルが挙げられる。
【００５８】
「アルコキシカルボニル」とは、隣接する部分にカルボニルを介して連結された、上記に規定されるアルコキシ基を意味する。アルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３などが挙げられる。
【００５９】
「アルキル」とは、直鎖または分枝鎖であり得る、約１〜約２０個の炭素原子をその鎖の中に含む脂肪族炭化水素を意味する。好ましいアルキル基は、約１〜約１２個の炭素原子をその鎖の中に含む。より好ましいアルキル基は、約１〜約６個の炭素原子をその鎖の中に含む。分枝鎖とは、１個以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が、直鎖状アルキル鎖に連結されていることを意味する。「低級アルキル」とは、約１〜約６個の炭素原子をその鎖の中に有し、直鎖または分枝鎖であり得るアルキル基を意味する。用語「置換型アルキル」とは、そのアルキル基が、１個以上の置換基（これは同じであっても異なっていてもよい）によって置換されていることを意味し、各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、−シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群より独立して選択される。適切なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−ピロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、およびｔ−ブチルが挙げられる。
【００６０】
「アルキルアリール」とは、そのアルキルおよびアリールが、上記で記載されているとおりである、アルキル−アリール−基を意味する。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含む。適切なアルキルアリール基の非限定的な例は、トリルである。その親部分への結合は、そのアリールを介する。
【００６１】
「アルキレン」とは、一般に、２つの炭素原子上に遊離の結合価を有するアルカンジイル基を意味する。非限定的な例としては、メチレン、エチレン、プロピレンなどが挙げられる。用語「置換型アルキレン」とは、そのアルキレン基が１個以上の置換基（これは同じであっても異なっていてもよい）によって置換されていることを意味し、各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、−シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群より独立して選択される。
【００６２】
「アルキルスルフィニル」とは、アルキル−Ｓ（Ｏ）−基を意味する。好ましい基は、そのアルキル基が低級アルキルであるものである。その親部分への結合は、そのスルフィニルを介する。
【００６３】
「アルキルスルホニル」とは、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。好ましい基は、そのアルキル基が低級アルキルであるものである。その親部分への結合は、そのスルホニルを介する。
【００６４】
「アルキルチオ」とは、そのアルキル基が上記で規定されるとおりのアルキル−Ｓ−基を意味する。適切なアルキルチオ基の非限定的な例としては、メチルチオ、エチルチオ、ｉ−プロピルチオ、およびヘプチルチオが挙げられる。その親部分への結合は、イオウを介する。
【００６５】
「アルキニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含み、直鎖または分枝鎖であり得る、約２〜約１５個の炭素原子をその鎖の中に含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、約２〜約１２個の炭素原子をその鎖の中に有する；より好ましくは、約２〜約４個の炭素原子をその鎖の中に有する。分枝鎖とは、１以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が、直鎖状のアルキニル鎖に結合されていることを意味する。「低級アルキニル」とは、約２〜約６個の炭素原子をその鎖の中に有し、直鎖または分枝鎖であり得るアルキニル基を意味する。適切なアルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、ピロピニルおよび２−ブチニルが挙げられる。用語「置換型アルキニル」とは、１個以上の置換基（これは、同じであっても異なっていてもよい）により置換されているアルキニル基を意味し、各々の置換基は、アルキル、アリール、および−シクロアルキルからなる群より独立して選択される。
【００６６】
「アラルケニル」とは、そのアリールおよびアルケニルが上記で記載されているとおりのアリール−アルケニル−基を意味する。好ましいアラルケニルは、低級アルケニル基を含む。適切なアラルケニル基の非限定的な例としては、２−フェネテニルおよび２−ナフチルエテニルが挙げられる。その親部分への結合は、そのアルケニルを介する。
【００６７】
「アラルコキシカルボニル」とは、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例は、ベンジルオキシカルボニルである。その親部分への結合は、そのカルボニルを介する。
【００６８】
「アラルキル」とは、そのアリールおよびアルキルが上記で記載されているとおりのアリール−アルキル−基を意味する。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ベンジル、２−フェネテニルおよびナフタレニルメチル（ｎａｐｈｔｈｌｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌ）が挙げられる。その親部分への結合は、そのアルキルを介する。用語「置換型アラルキル」とは、そのアラルキル基が、１個以上の置換基（これは、同じであっても異なっていてもよい）によって置換されていることを意味し、各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、−シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群より独立して選択される。
【００６９】
「アラルキルチオ」とは、そのアラルキル基が上記で記載されているとおりのアラルキル−Ｓ−基を意味する。適切なアラルキルチオ基の非限定的な例は、ベンジルチオである。その親部分への結合は、そのイオウを介する。
【００７０】
「アロイル」とは、そのアリール基が上記で記載されているとおりのアリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。その親部分への結合は、そのカルボニルを介する。適切な基の非限定的例としては、ベンゾイルならびに１−ナフトイルおよび２−ナフトイルが挙げられる。
【００７１】
「アリール」とは、約６〜約１４個の炭素原子、好ましくは約６〜約１０個の炭素原子を含む、芳香族の単環式環系または多環式環系を意味する。そのアリール基は、１個以上の置換基（これは、同じであっても異なっていてもよい）でその環上で置換されていなくても置換されていてもよく、各々の置換基は、アルキル、アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯアルキル、−ＯＣＯアリール、−ＣＦ３、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、−シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群より独立して選択される。適切なアリール基の非限定的例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。その「アリール」基はまた、その芳香族環上の２つの隣接する炭素を、１個以上の炭素原子および１個以上の酸素原子の組み合わせ（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなど）で連結することによって置換され得る。
【００７２】
「アリールオキシ」とは、そのアリール基が上記に記載されているとおりのアリール−Ｏ−基を意味する。適切なアリールオキシ基の非限定的な例としては、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。その親部分への結合は、そのエーテル酸素を介する。
【００７３】
「アリールスルフィニル」とは、アリール−Ｓ（Ｏ）−基を意味する。その親部分への結合は、そのスルフィニルを介する。
【００７４】
「アリールスルホニル」とは、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。その親部分への結合は、そのスルホニルを介する。
【００７５】
「アリールチオ」とは、そのアリール基が上記に記載されているとおりのアリール−Ｓ−基を意味する。適切なアリールチオ基の非限定的な例としては、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。その親部分への結合は、そのイオウを介する。
【００７６】
「シクロアルケニル」とは、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは、約５〜約１０個の炭素原子を含み、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む非芳香族の単環式環系または多環式環系を意味する。好ましいシクロアルケニル環は、約５〜約７個の環原子を含む。そのシクロアルケニルは、必要に応じて、その環上の利用可能な水素を、１個以上の置換基（これは、同じであっても異なっていてもよい）によって置換することで、その環上で置換され得、各々の置換基は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクリルからなる群より独立して選択される。適切な多環式シクロアルケニルの非限定的な例は、ノルボルニルエニルである。
【００７７】
「シクロアルキル」とは、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約７個の炭素原子を含む非芳香族の単環式環系または多環式環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５〜約７個の環原子を含む。そのシクロアルキルは、必要に応じて、その環上の利用可能な水素を、１個以上の置換基（これは、同じであっても異なっていてもよい）によって置換することで、その環上で置換され得、各々の置換基は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクリルからなる群より独立して選択される。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルキルと非限定的な例としては、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。
【００７８】
「ハロ」とは、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基またはヨード基を意味する。好ましいのは、フルオロ、クロロまたはブロモであり、より好ましいのは、フルオロおよびクロロである。
【００７９】
「ハロアルキル」とは、そのアルキル上の１個以上の水素原子が上記で規定されているハロ基で置換されている、上記で定義されているとおりのアルキルを意味する。
【００８０】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。好ましいのは、フッ素、塩素または臭素であり、より好ましいのは、フッ素および塩素である。
【００８１】
「ヘテロアラルケニル」とは、そのヘテロアリールおよびアルケニルが上記で記載されているとおりのヘテロアリール−アルケニル−基を意味する。好ましいヘテロアラルケニルは、低級アルケニル基を含む。適切なヘテロアラルケニル基の非限定的な例としては、２−（ピリド−３−イル）エテニルおよび２−（キノリン−３−イル）エテニルが挙げられる。その親部分への結合は、そのアルケニルを介する。
【００８２】
「シクロアルキルアルキル」とは、そのシクロアルキルおよびアルキルが上記で記載されているとおりのシクロアルキル−アルキル基を意味する。好ましいシクロアルキルアルキルは、低級アルキル基を含む。非限定的な例としては、シクロプロピルメチルが挙げられる。その親部分への結合は、そのアルキルを介する。その「シクロアルキルアルキル」は、必要に応じて、１個以上の置換基（これは、同じであっても異なっていてもよい）によってその環上で置換され得、各々の置換基は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、−シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクリルからなる群より独立して選択される。
【００８３】
「ヘテロアラルキル」とは、そのヘテロアリールおよびアルキルが上記で記載されているとおりのヘテロアリール−アルキル−基を意味する。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ピリジルメチル、２−（フラン−３−イル）エチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。その親部分への結合は、そのアルキルを介する。その「ヘテロアラルキル」とは、必要に応じて、その環上の利用可能な水素を、１個以上の置換基（これは、同じであっても異なっていてもよい）によって置換することで、その環上で置換され得、各々の置換基は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、−シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクリルからなる群より独立して選択される。
【００８４】
「ヘテロアリール」とは、約５〜約１４個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含み、その１個以上の環原子が単独でまたは組み合わせて炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素または硫黄）である芳香族の単環式環系または多環式環系を意味する。好ましいヘテロアリールは、約５〜約６個の環原子を含む。その「ヘテロアリール」は、必要に応じて、その環上の利用可能な水素を、１個以上の置換基（これは、同じであっても異なっていてもよい）によって置換することで、その環上で置換され得、各々の置換基は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、−シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクリルからなる群より独立して選択される。そのヘテロアリール根名（ｒｏｏｔ  ｎａｍｅ）の前にある接頭辞アザ、オキサまたはチアとは、それぞれ、少なくとも窒素原子、酸素原子または硫黄原子が、環原子として存在していることを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて、その対応するＮ−オキシドに酸化され得る。適切なヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、トリアゾリルなどが挙げられる。
【００８５】
「ヘテロシクリル」とは、約３〜約１０個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含み、その環系の原子のうちの１個以上が、単独でまたは組み合わせて炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素または硫黄）である、非芳香族の飽和の単環式環系または多環式環系を意味する。その環系には隣接する酸素および／または硫黄原子が存在しない。好ましいヘテロシクリルは、約５〜約６個の環原子を含む。そのヘテロシクリル根名の前にある接頭辞アザ、オキサまたはチアとは、それぞれ、少なくとも窒素原子、酸素原子または硫黄原子が環原子として存在していることを意味する。そのヘテロシクリルは、必要に応じて、その環上の利用可能な水素または任意の窒素上の水素を、１個以上の置換基（これは、同じであっても異なっていてもよい）によって適切に置換することで、その環上で置換され得、各々の置換基は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、−シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクリルからなる群より独立して選択される。そのヘテロシクリルの窒素原子または硫黄原子は、必要に応じて、その対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドもしくはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化され得る。適切な単環式ヘテロシクリル環の非限定的な例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピラニル、テトラヒドロチオフェニル、モルホリニルなどが挙げられる。
【００８６】
「ヒドロキシアルキル」とは、アルキルが上記に規定されているとおりのＨＯ−アルキル−基を意味する。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含む。適切なヒドロキシアルキル基の非限定的な例としては、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【００８７】
「哺乳動物」とは、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
【００８８】
「患者」とは、ヒトおよび他の動物の両方を包含する。
【００８９】
用語「必要に応じて置換される」とは、特定された基、基（ｒａｄｉｃａｌ）または部分での選択肢的な置換を意味する。本明細書中の本文、スキーム、実施例、構造式、および表において満たされない結合価を有する任意のヘテロ原子は、その結合価を満たすために水素原子を有すると想定されることにも注意すべきである。
【００９０】
任意の変数（例えば、アリール、複素環、Ｒ２など）が、任意の構成要素においてまたは式１において１回より多く出現する場合、各出現に対するその定義は、ほかの全ての出現においてその定義から独立している。また、置換基および／または結合価の組み合わせは、そのような組み合わせが適切な化合物を生じる場合にのみ許容され得る。
【００９１】
式１の化合物は、ラセミ混合物またはエナンチオマー的に純粋な化合物として投与され得る。
【００９２】
本明細書で使用される場合、用語「組成物」とは、その特定の成分をその特定の量で含む製品、ならびに直接的にまたは間接的に、その特定の量でのその特定の成分の組み合わせから生じる任意の製品を包含することが意図される。
【００９３】
本発明の化合物の溶媒和物もまた、本明細書で企図される。「溶媒和物」とは、本発明の化合物と、１以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、イオン結合および共有結合（水素結合を含む）の種々の程度を包含する。特定の場合において、その溶媒和物は、例えば、１以上の溶媒分子がその結晶固体の結晶格子中に組み込まれている場合、単離され得る。「溶媒和物」とは、液相の溶媒和物および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」は、その溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【００９４】
「有効量」または「治療有効量」とは、ＭＣＨによって媒介される疾患または状態を有する哺乳動物（例えば、ヒト）を処置し、従って、所望の治療効果を生じるに有効な量の本発明の化合物を記載することを意味する。
【００９５】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物はまた、本発明の範囲内にあると企図される。用語「プロドラッグ」は、本明細書で使用される場合、被験体に投与した際に、代謝プロセスまたは化学的プロセスにより化学的変換を受けて、式１の化合物またはその塩および／もしくは溶媒和物を生じる薬物前駆体である化合物を示す。プロドラッグの考察は、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓのＴ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）Ｖｏｌｕｍｅ  １４、ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓに提供され、これらの各々は、本明細書中に参考として援用される。
【００９６】
式１の化合物は、塩、溶媒和物およびプロドラッグを形成し得、これらは、やはり本発明の範囲内にある。本明細書中の式１の化合物に対する言及は、別段示されなければ、その塩、溶媒和物およびプロドラッグに対する言及を含むことが理解される。
【００９７】
用語「塩」とは、本明細書で使用される場合、無機酸および／または有機酸で形成される酸性塩、ならびに無機塩基および／または有機塩基で形成される塩基性塩を示す。さらに、式１の化合物は、塩基性部分（例えば、ピリジンまたはイミダゾールが挙げられるが、これらに限定されない）、および酸性部分（例えば、カルボン酸が挙げられるが、これらに限定されない）の両方を含む場合、双性イオン（「内部塩（ｉｎｎｅｒ  ｓａｌｔ）」が形成され得、本明細書で使用される場合、用語「塩」の中に包含される。薬学的に受容可能な（すなわち、非毒性の、生理学的に受容可能な）塩が好ましいが、他の塩もまた、有用である。式１の化合物の塩は、例えば、式１の化合物と、ある量の酸または塩基（例えば、等量の酸または塩基）とをその塩が沈殿する媒体中、または後に凍結乾燥される水性媒体中で反応させることにより、形成され得る。
【００９８】
例示的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバレート、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩（例えば、本明細書で言及されるもの）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシレートとしても公知）、ウンデカン酸塩などが挙げられる。さらに、基本的な薬学的化合物から薬学的に有用な塩を形成するために適していると一般に考えられる塩は、例えば、Ｓ．Ｂｅｒｇｅら，Ｊｏｕｍａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ
Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら，Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ＆Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．（彼らのウェブ上で））によって議論されている。これらの開示は、本明細書に参考として援用される。
【００９９】
例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩、およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、ベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンと形成される）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミンなどのような有機塩基（例えば、有機アミン）との塩、ならびにアミノ酸（例えば、アルギニン、リジンなど）との塩が挙げられる。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド（例えば、塩化メチル、塩化エチル、塩化プロピル、および塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化プロピル、および臭化ブチル、ならびにヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル、およびヨウ化ブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル、および硫酸ジアミル）、長鎖ハライド（例えば、塩化デシル、塩化ラウリル、塩化ミリスチルおよび塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリル、臭化ミリスチルおよび臭化ステアリル、ならびにヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、ヨウ化ミリスチルおよびヨウ化ステアリル）、アラルキル、ハライド（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）などのような薬剤で四級化され得る。
【０１００】
全てのこのような酸塩および塩基塩は、本発明の範囲内の薬学的に受容可能な塩であることが意図され、全ての酸塩および塩基塩は、本発明の目的のために、その対応する化合物の遊離形態に等価であると考えられる。
【０１０１】
式１の化合物、ならびにそれらの塩および溶媒和物は、それらの互変異性形態で存在し得る（例えば、アミドエーテルまたはイミノエーテル）。全てのこのような互変異性形態は、本発明の一部として本明細書で企図される。
【０１０２】
本発明の化合物（その化合物の塩および溶媒和物を含む）の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（例えば、鏡像異性体（これは、不斉炭素がなくても存在し得る）、回転異性体、アトロプ異性体、およびジアステレオ異性体を含め、種々の置換基上の不斉炭素に起因して存在し得るもの）は、本発明の範囲内であると企図される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含んでいなくてもよいし、例えば、ラセミ体として混合されていてもよいし、全ての他の異性体または他の選択された立体異性体と混合されていてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓにより規定されるように、Ｓ配置またはＲ配置を有し得る。用語「塩」、「溶媒和物」などの使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体またはラセミ混合物の塩および溶媒和物に等しく適用されることが意図される。
【０１０３】
式１の化合物は、肥満の処置に有用な、高度に選択的で、高親和性のメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）レセプターアンタゴニストであり得る。
【０１０４】
本発明の別の局面は、治療有効量の少なくとも１種の式１の化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を、その哺乳動物に投与することによって、ＭＣＨによって媒介される疾患または状態を有する哺乳動物（例えば、ヒト）を処置する方法である。
【０１０５】
好ましい投薬量は、約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の式１の化合物である。特に好ましい投薬量は、約０．０１〜３０ｍｇ／ｋｇ体重／日の式１の化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である。
【０１０６】
本発明のなおさらなる別の局面は、肥満を処置する方法に関し、この方法は、このような処置が必要な哺乳動物に、治療有効量の少なくとも１種の式１の化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を投与する工程を包含する。
【０１０７】
本発明のさらなる局面は、摂食障害および代謝障害（例えば、過食症および食欲不振）を処置するための方法に関し、この方法は、哺乳動物に、治療有効量の少なくとも１種の式１の化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を投与する工程を包含する。
【０１０８】
本発明のなお別のさらなる局面は、高脂血症を処置するための方法に関し、哺乳動物に、治療有効量の少なくとも１種の式１の化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を投与する工程を包含する。
【０１０９】
本発明の別のさらなる局面は、セルライトおよび脂肪蓄積を処置するための方法に関し、この方法は、哺乳動物に、治療有効量の少なくとも１種の式１の化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を投与する工程を包含する。
【０１１０】
本発明の別の局面は、ＩＩ型糖尿病を処置するための方法に関し、この方法は、治療有効量の少なくとも１種の式１の化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を、哺乳動物に投与する工程を包含する。
【０１１１】
ＭＨＣサブタイプに対する本発明の化合物の「直接的」な効果に加えて、インスリン抵抗性、グルコース耐性の減少、ＩＩ型糖尿病、高血圧、高脂血症、心血管疾患、胆石、特定の癌、および睡眠時無呼吸のような、体重減少から利益を得る疾患および状態がある。
【０１１２】
本発明はまた、薬学的組成物に関し、この組成物は、少なくとも１種の式１の化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物ならびに少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアを含む。
【０１１３】
本発明はまた、肥満を処置するための薬学的組成物に関し、この組成物は、肥満処置量の少なくとも１種の式１の化合物、または薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、ならびに少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアを含む。
【０１１４】
本発明のさらになお他の局面は、式１の化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物および以下に記載されるような他の化合物の組み合わせである。
【０１１５】
従って、肥満を処置するための方法が、本発明の範囲内に含まれ、この方法は、哺乳動物（例えば、ヒトの女性または男性）に以下を投与する工程を包含する：
ａ．ある量の第１の化合物（その第１の化合物は、式１の化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である）；および
ｂ．ある量の第２の化合物（その第２の化合物は、β３アゴニスト、甲状腺ホルモン様薬剤（ｔｈｒｙｏｍｉｍｅｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）、食欲抑制剤およびＮＰＹアンタゴニストのような抗肥満剤および／または食欲抑制剤ならびに／あるいは必要に応じて薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤である）；ここでその第１の化合物および第２の化合物の量は、治療効果を生じる。
【０１１６】
本発明の別の局面は、以下を含むキットである：
ａ．第１の単位投薬形態の、ある量の式１の化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物ならびに薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤；
ｂ．第２の単位投薬形態の、ある量のβ３アゴニスト、甲状腺ホルモン様薬剤（ｔｈｒｙｏｍｉｍｅｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）、食欲抑制剤およびＮＰＹアンタゴニストのような抗肥満剤および／または食欲抑制剤ならびに薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤；ならびに
ｃ．その第１の投薬形態および第２の投薬形態を含むための手段であって、ここでその第１の化合物および第２の化合物の量は、治療効果を生じる。
【０１１７】
上記の組み合わせ方法、組み合わせ組成物および組み合わせキットにおいて好ましい抗肥満剤および／または食欲抑制剤（単独でまたは組み合わせて摂取される）は、以下である：
フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、プソイドエフェドリン、フェンテルミン、コレシストキニン−Ａ（本明細書中以降、ＣＣＫ−Ａといわれる）アゴニスト、モノアミン再取り込みインヒビター（例えば、シブトラミン）、交換刺激作用剤、セロトニン作動性薬剤（例えば、デキスフェンフルラミンまたはフェンフルラミン）、ドパミンアゴニスト（例えば、ブロモクリプチン）、メラノサイト刺激ホルモンレセプターアゴニストまたはメラノサイト刺激ホルモンレセプター模倣物、メラノサイト刺激ホルモンアナログ、カンナビノイドレセプターアンタゴニスト、メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト、ＯＢタンパク質（本明細書中以降、「レプチン」といわれる）、レプチンアナログ、レプチンレセプターアゴニスト、ガラニンアンタゴニストまたはＧＩリパーゼインヒビターもしくはＧＩリパーゼ減少因子（ｄｅｃｒｅａｓｅｒ）（例えば、オルリパスタト（ｏｒｌｉｓｔａｔ））。他の食欲抑制剤としては、ボンベシンアゴニスト、デヒドロエピアンドロステロンもしくはそのアナログ、グルココルチコイドレセプターアゴニストおよびグルココルチコイドレセプターアンタゴニスト、オレキシンレセプターアンタゴニスト、ウロコルチン結合タンパク質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１レセプターのアゴニスト（例えば、Ｅｘｅｎｄｉｎ）および線毛神経栄養因子（例えば、Ａｘｏｋｉｎｅ）が挙げられる。
【０１１８】
本発明の別の局面は、糖尿病を処置する方法であり、この方法は、哺乳動物（例えば、女性および男性のヒト）に以下を投与する工程を包含する：
ａ．ある量の第１の化合物（その第１の化合物は、式１の化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒である）；および
ｂ．ある量の第２の化合物（その第２の化合物は、アルドースレダクターゼインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、プロテインチロシンホスファターゼ１Ｂインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、インスリン（経口的に生体利用可能なインスリン調製物を含む）、インスリン模倣物、メトホルミン、アカルボース、ＰＰＡＲ−γリガンド（例えば、トログリタゾン、ロサグリタゾン（ｒｏｓａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ピオグリタゾンまたはＧＷ−１９２９、スルホニルウレア、グリパジド（ｇｌｉｐａｚｉｄｅ）、グリブリド、またはクロルプロパミドであり、ここでその第１の化合物および第２の化合物の量は、治療効果を生じる。
【０１１９】
本発明はまた、以下を含む薬学的組み合わせ組成物に関する：治療有効量の以下を含む組成物：
第１の化合物（その第１の化合物は、式１の化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である）；
第２の化合物（その第２の化合物は、アルドースレダクターゼインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、プロテインチロシンホスファターゼ１Ｂインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、インスリン（経口的に生体利用可能なインスリン調製物を含む）、インスリン模倣物、メトホルミン、アカルボース、ＰＰＡＲ−γリガンド（例えば、トログリタゾン、ロサグリタゾン（ｒｏｓａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ピオグリタゾンまたはＧＷ−１９２９、スルホニルウレア、グリパジド（ｇｌｉｐａｚｉｄｅ）、グリブリド、またはクロルプロパミドであり、ここでその第１の化合物および第２の化合物の量は、治療効果を生じる。
【０１２０】
本発明の別の局面は、以下を含むキットである：
ａ．第１の単位投薬形態の、ある量の式１の化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物および薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤；
ｂ．第２の単位投薬形態の、ある量のアルドースレダクターゼインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、プロテインチロシンホスファターゼ１Ｂインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、インスリン（経口的に生体利用可能なインスリン調製物を含む）、インスリン模倣物、メトホルミン、アカルボース、ＰＰＡＲ−γリガンド（例えば、トログリタゾン、ロサグリタゾン（ｒｏｓａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ピオグリタゾンまたはＧＷ−１９２９、スルホニルウレア、グリパジド（ｇｌｉｐａｚｉｄｅ）、グリブリド、またはクロルプロパミドおよび薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤；ならびに
ｃ．その第１の投薬形態および第２の投薬形態を含むための手段であって、ここでその第１の化合物および第２の化合物の量は、治療効果を生じる。
【０１２１】
好ましくは、その薬学的調製物は、単位投薬形態で存在する。このような形態において、その調製物は、適切なサイズにされた単位用量（適切な量の活性成分（例えば、所望の目的を達成するために有効な量）に分割される。
【０１２２】
単位用量の調製物中の活性化合物の量は、特定の適用に従って、約１ｍｇ〜約１００ｍｇまで、好ましくは、約１ｍｇ〜約５０ｍｇまで、より好ましくは、約１ｍｇ〜約２５ｍｇまで、変更または調節され得る。
【０１２３】
使用される実際の投薬量は、患者の用件および処置される状態の重篤度に依存して変更され得る。特定の状況についての適切な投薬レジメンの決定は、当業者の技術範囲内である。便宜的に、全一日投薬量が分割され得、必要に応じて、その日の間に少しずつ投与される。
【０１２４】
本発明の化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩の投与の量および頻度は、年齢、その患者の状態およびサイズ、ならびに処置されるその症状の重篤度のような要因を考慮して、主治医の判断に従って調節される。経口投与のための代表的な推奨される一日の投薬レジメンは、２〜４つの分割用量で、約１ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日、好ましくは、１ｍｇ／日〜５０ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０１２５】
本発明によって記載される化合物から薬学的調製物を調製するために、不活性な、薬学的に受容可能なキャリアは、固体または液体のいずれかであり得る。固体形態の調製物としては、散剤、錠剤、分散可能な顆粒、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が挙げられる。その散剤および錠剤は、約５〜約９５％の活性成分から構成され得る。適切な固体キャリアは、当該分野で公知である（例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖または乳糖）。錠剤、散剤、カシェ剤、およびカプセル剤は、経口投与に適切な固体投薬形態として使用され得る。薬学的に受容可能なキャリアの例および種々の組成物の製造方法は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８版，（１９９０），Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａに見いだされ得る。
【０１２６】
液体形態調製物は、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。例としては、非経口注射用の水または水−プロピレングリコール溶液あるいは経口用溶液、懸濁液およびエマルジョンのための甘味料および乳白剤（ｏｐａｃｉｆｉｅｒ）の添加が言及され得る。液体形態調製物はまた、鼻腔内投与のための液体を含み得る。
【０１２７】
吸入に適切なエアロゾル調製物は、溶液および粉末形態の固体を含み得、これらは、薬学的に受容可能なキャリア（例えば、不活性圧縮ガス（例えば、窒素））と組み合わせて存在し得る。
【０１２８】
また含まれるのは、経口投与または非経口投与のために、使用直前に液体形態調製物に変換することが意図される固体形態調製物である。このような液体形態としては、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。
【０１２９】
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。その経皮的組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／またはエマルジョンの形態をとり得、この目的について当該分野で従来からあるようなマトリクス型またはレザバ型の経皮パッチ中に含まれ得る。
【０１３０】
本発明の化合物はまた、皮下に送達され得る。
【０１３１】
好ましくは、その化合物は、経口投与される。
【０１３２】
式１の化合物は、以下の調製および実施例において、以下の反応スキームにおいて示されるように、液相合成または固相合成のいずれかを使用して、当業者に公知のプロセスにより生成され得る。
【０１３３】
（合成）
本明細書に開示される発明は、以下の調製および実施例によって例示される。これらは、本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではなく、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によって規定される。代わりの機械論的経路および類似の構造は、当業者に明らかである。
【０１３４】
ＮＭＲデータが示される場合、１Ｈスペクトルが、ＶａｒｉａｎＶＸＲ−２００（２００ＭＨｚ，１Ｈ）、Ｖａｒｉａｎ  Ｇｉｅｍｉｎｉ−３００（３００ＭＨｚ）またはＳＬ−４００（４００ＭＨｚ）のいずれかで得られ、プロトン数、多重度、および括弧に示されるヘルツでの結合定数とともに、Ｍｅ４Ｓｉからのｐｐｍ低磁場として報告される。ＬＣ／ＭＳデータが示される場合、分析は、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＰＩ−１００質量分析器およびＳｈｉｍａｄｚｕ  ＳＣＬ−１０Ａ  ＬＣカラム：Ａｌｔｅｃｈ  ｐｌａｔｉｎｕｍ  Ｃ１８，３ミクロン，３３ｍｍ×７ｍｍ  ＩＤ；勾配流：０分−１０％  ＣＨ３ＣＮ、５分−９５％  ＣＨ３ＣＮ、７分−９５％  ＣＨ３ＣＮ、７．５分−１０％  ＣＨ３ＣＮ、９分−停止を使用して行った。電子スプレーイオン化を使用して観察された親イオンが与えられる。
【０１３５】
以下の略語は、以下に記載される実験手順全体を通して使用される：
ＢＢｒ３とは、トリブロモボランを意味する；
ＢｒＣＨ２ＣＯＮＨＡｒとは、３，５−ジクロロフェニルブロモアセトアミドを意味する；
ＣＨ３ＣＮとは、アセトニトリルを意味する；
ＥＳ  ＭＳとは、エレクトロスプレー質量分析を意味する；
Ｋ２ＣＯ３とは、炭酸カリウムを意味する；
ＭｅＯＨとは、メタノールを意味する；
ＰｈＮＴＦ２とは、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドを意味する；
ＳｉＯ２とは、二酸化ケイ素を意味する；
ＴＦＡとは、トリフルオロ酢酸を意味する；
本発明の範囲内にある代わりの機械論的経路および類似の構造は、当業者に明らかである。
【０１３６】
（スキーム１）
【０１３７】
【化２９】
2006520399.tif 000029
実験手順：
化合物３：０℃の３−メトキシフェネチルアミン（０．９ｇ、５．５ｍｍｏｌ）とＮ−シクロペンチルピペリジンカルボキシアルデヒド（１．０ｇ、５．５ｍｏｌ、１当量）の混合物に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌し、その内容物を、１００℃で４時間加熱した。その反応混合物を、砕いた氷へと注ぎ、ジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出した。その合わせた有機層を、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。その溶媒を減圧下で除去し、その生成物を、溶離液として５％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより単離して、０．６５ｇの生成物（３）を油状物として得た：ＥＳ  ＭＳ：Ｃ２０Ｈ３１Ｎ２Ｏ＋についての計算値＝３１５．４７；実測値＝３１５．１（Ｍ＋１）＋。
【０１３８】
化合物４：化合物３（０．６５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのアセトニトリルに溶解し、０．６５ｇ（１．１５当量）の２−ブロモ−Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−アセトアミドおよび１．０ｇ（３．６当量）のＫ２ＣＯ３で処理した。その反応系を、密封チューブ中、６０℃で３時間にわたって加熱した。溶媒を減圧下で除去し、その生成物を、溶離液として５％メタノール／ジクロロメタンで溶出するＳｉＯ２カラムによって単離して、０．７ｇの４を油状物として得た。ＥＳ  ＭＳ：Ｃ２８Ｈ３７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２＋についての計算値＝５１６．５；実測値＝５１６．１（Ｍ＋１）＋。
【０１３９】
化合物５：−７８℃の５０ｍＬのジクロロメタン中の化合物４（０．６４２ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、０．３５ｍＬのＢＢｒ３（３．０当量）を添加し、その反応物をその温度で３０分間攪拌した。その反応混合物を、室温まで加温し、２時間攪拌した。さらに０．１２ｍＬのＢＢｒ３を室温で添加し、さらに３時間攪拌した。その反応混合物を−７８℃に冷却し、２０ｍＬのＭｅＯＨでクエンチし、室温まで加温した。次いで、その混合物を還流下で３０分加熱した。その溶媒を減圧下で除去し、その生成物を、溶離液として１０％メタノール／ジクロロメタンで溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより単離して、０．４ｇの化合物５を淡褐色固体として得た。ＥＳ  ＭＳ：Ｃ２７Ｈ３４Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２＋についての計算値＝５０２．４８；実測値＝５０２．１（Ｍ＋１）＋。
【０１４０】
化合物６：フェノール（０．４ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬのジクロロメタンに溶解し、５ｍＬのトリエチルアミンを添加して、透明な溶液を得た。この溶液を−７８℃に冷却し、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（２．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）で処理し、１時間攪拌した。その反応混合物を室温まで加温し、４時間攪拌した。１００ｍＬの水を反応混合物に添加した。その混合物を酢酸エチルで抽出し、その有機層を、炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで順に洗浄した。それを、硫酸ナトリウムで乾燥させ、その溶媒を減圧下で除去した。得られたトリフレートを、溶離液として８０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出する短いＳｉＯ２カラムにより単離した。ＥＳ  ＭＳ：Ｃ２８Ｈ３３Ｃｌ２Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓ＋についての計算値＝６３４．５４；実測値＝６３４．１（Ｍ＋１）＋。
【０１４１】
化合物７：そのトリフレート６（０．１ｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのトルエン／メタノール（１：１）に溶解し、３−シアノフェニルボロン酸（０．０５ｇ、０．３４ｍｏｌ、２当量）および炭酸ナトリウム溶液（２Ｍ水溶液，１ｍＬ）で処理した。その反応混合物を、窒素で２分間脱気して、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．０５ｇ、１２ｍｏｌ％）で処理した。その反応系を９０℃で４時間加熱した。その固体粒子を、セライトの小さなパッドを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。その溶媒を減圧下で除去し、その生成物を、溶離液として５％メタノール／ジクロロメタンで溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより単離して、０．０４ｇの生成物７を得た。ＥＳ  ＭＳ：Ｃ３４Ｈ３７Ｃｌ２Ｎ４Ｏ＋についての計算値＝５８７．５８；実測値＝５８７．１（Ｍ＋１）＋。化合物１１を、類似の化学的変換を使用して合成した。ベンジル基の除去を、クロロエチルクロロホルメート反応で達成した。
【０１４２】
【化３０】
2006520399.tif 000030
化合物１１：ジクロロエタン（１５ｍＬ）中の化合物１０（０．７３ｇ，１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてクロロエチルクロロホルメート（０．３９ｍＬ、３当量）を添加し、その混合物を、還流下で１．５時間加熱した。その溶媒を減圧下で除去し、その残渣をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に再溶解し、還流下で１時間加熱した。その溶媒を減圧下で除去し、その生成物を、溶離液として４〜５％メタノール／ジクロロメタンで溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより単離して、０．０４７ｇの生成物１１を得た。ＥＳ  ＭＳ
：Ｃ２９Ｈ２９Ｃｌ２Ｎ４Ｏ＋についての計算値＝５１９．４６；実測値＝５１９．１（Ｍ＋１）＋。
【０１４３】
（還元的アルキル化、スルホニル化、およびアシル化についての一般的手順：）
（１．還元的アルキル化）
第２級アミン１１（０．０１０ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（無水、１ｍｌ）中に溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０５７ｍｍｏｌ、３当量）およびアルデヒド／ケトン（０．１９ｍｏｌ、１０当量）で処理し、室温で一晩攪拌したままにした。次いで、その反応混合物を、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ−１５イオン交換樹脂（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．０１ｇ、２０当量）で２時間処理した。その残渣を、ジクロロメタン、テトラヒドロフランおよびメタノールで３回洗浄した。次いで、その残渣を、メタノール中のアンモニア（２Ｎ、２ｍｌ）で１５分間処理した（２回）。その残渣を濾過により除去した。全ての溶媒を減圧下で除去して、所望の生成物を得た。
【０１４４】
（２．スルホニル化、アシル化）
第２級アミン１１（０．０１０ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（無水、１ｍｌ）中に溶解し、樹脂結合ＤＩＥＡ（Ａｒｇｏｎａｕｔ、０．００６ｇ、１０当量）および塩化アセチル／塩化スルホニル（０．１９ｍｍｏｌ、１０当量）で処理し、室温で一晩攪拌したままにした。次いで、その反応混合物を、樹脂結合イソシアネート（Ａｒｇｏｎａｕｔ、０．００２ｇ、１２当量）で２時間処理した。その樹脂を濾過により除去した。全ての溶媒を減圧下で除去して、所望の生成物を得た。
【０１４５】
化合物１２ａ：化合物１１（０．０１０ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（無水、１ｍｌ）中に溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０５７ｍｍｏｌ、３当量）およびテトラヒドロ−ピラン−４−オン（０．１９ｍｍｏｌ、１０当量）で処理し、室温で一晩攪拌したままにした。次いで、その反応混合物を、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ−１５イオン交換樹脂（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．０１ｇ、２０当量）で２時間処理した。その樹脂を、ジクロロメタン、テトラヒドロフランおよびメタノールで３回洗浄した。次いで、その樹脂を、メタノール中のアンモニア（２Ｎ、２ｍｌ）で１５分間処理した（２回）。その樹脂を濾過により除去した。全ての溶媒を減圧下で除去して、０．００８５ｇの生成物１２ａを得た。ＥＳ  ＭＳ：Ｃ３４Ｈ３７Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２＋についての計算値＝６０３．５８；実測値＝６０３．１（Ｍ＋１）＋。
【０１４６】
化合物１２ｂ：化合物１１（０．０１０ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（無水、１ｍｌ）中に溶解し、樹脂結合ＤＩＥＡ（Ａｒｇｏｎａｕｔ、０．００６ｇ、１０当量）および塩化アセチル（０．１９ｍｏｌ、１０当量）で処理し、一晩室温で攪拌したままにした。次いで、その反応混合物を、樹脂結合イソシアネート（Ａｒｇｏｎａｕｔ、０．００２ｇ、１２当量）で２時間処理した。その樹脂を濾過により除去した。全ての溶媒を減圧下で除去して、０．０１２２ｇの生成物（１２ｂ）を得た。ＥＳ  ＭＳ：Ｃ３１Ｈ３１Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２＋についての計算値＝５６１．５；実測値＝５６１．１（Ｍ＋１）＋。
【０１４７】
化合物１２ｃ：化合物１１（０．０１０ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（無水、１ｍｌ）中に溶解し、樹脂結合ＤＩＥＡ（Ａｒｇｏｎａｕｔ、０．００６ｇ、１０当量）およびメタンスルホニルクロリド（０．１９ｍｍｏｌ、１０当量）で処理し、室温で一晩攪拌したままにした。次いで、その反応混合物を、樹脂結合イソシアネート（Ａｒｇｏｎａｕｔ、０．００２ｇ、１２当量）で２時間処理した。その樹脂を濾過により除去した。全ての溶媒を減圧下で除去して、０．００６９ｇの生成物１２ｃを得た。ＥＳ  ＭＳ：Ｃ３０Ｈ３１Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３Ｓ＋についての計算値＝５９７．５６；実測値＝５９７．１（Ｍ＋１）＋。
【０１４８】
（ＭＣＨレセプター結合アッセイ：）
ＭＣＨレセプターを発現するＣＨＯ細胞に由来する膜を、５ｍＭ  ＨＥＰＥＳで１５分間、４℃で細胞を溶解することにより調製した。細胞溶解物を遠心分離し（１２．５０００×ｇ、１５分）、そのペレットを５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ中に再懸濁した。各９６ウェルプレート（Ｍｉｃｒｏｌｉｔｅ，Ｄｙｎｅｘ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）について、１ｍｇの細胞膜を、１０ｍｇの小麦胚芽アグルチニンＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）とともに、５分間、４℃で、容積１０ｍｌの結合緩衝液（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＭｎＣｌ２、０．１％  ＢＳＡ）中でインキュベートした。その膜／ビーズ混合物を遠心分離し（１５００×ｇ、３．５分）、その上清を吸引し、そのペレットを、１０ｍｌの結合緩衝液中に再懸濁した。次いで、その遠心分離、吸引および再懸濁を、繰り返した。次いで、その膜／ビーズ混合物（１００μｌ）を、５０μｌの５００ｐＭ［１２５Ｉ］−ＭＣＨ（ＮＥＮ）および５０ｍｌの適切な濃度の化合物（４×所望の終濃度）を含む９６ウェルプレートに添加した。結合反応系に１μＭ  ＭＣＨを含めることによって、非特異的結合を決定した。その結合反応系を、室温で２時間インキュベートした。次いで、プレートを、ＴＯＰＣＯＵＮＴマイクロプレートシンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ）で分析した。データを分析し、式１の化合物についてのＫｉ値を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｍを使用して決定した。
【０１４９】
上記の手順に従って、表１に示される構造を有する式１の化合物を調製した。
【０１５０】
（表１−実施例１〜４５）
【０１５１】
【化３１】
2006520399.tif 000031
（表１−実施例１〜４５（続き））
【０１５２】
【化３２】
2006520399.tif 000032
（表１−実施例１〜４５（続き））
【０１５３】
【化３３】
2006520399.tif 000033
（表１−実施例１〜４５（続き））
【０１５４】
【化３４】
2006520399.tif 000034
（表１−実施例１〜４５（続き））
【０１５５】
【化３５】
2006520399.tif 000035
（表１−実施例１〜４５（続き））
【０１５６】
【化３６】
2006520399.tif 000036
（表１−実施例１〜４５（続き））
【０１５７】
【化３７】
2006520399.tif 000037
（表１−実施例１〜４５（続き））
【０１５８】
【化３８】
2006520399.tif 000038
（表１−実施例１〜４５（続き））
【０１５９】
【化３９】
2006520399.tif 000039
（表１−実施例１〜４５（続き））
【０１６０】
【化４０】
2006520399.tif 000040
（表１−実施例１〜４５（続き））
【０１６１】
【化４１】
2006520399.tif 000041
（表１−実施例１〜４５（続き））
【０１６２】
【化４２】
2006520399.tif 000042
（表１−実施例１〜４５（続き））
【０１６３】
【化４３】
2006520399.tif 000043
（表１−実施例１〜４５（続き））
【０１６４】
【化４４】
2006520399.tif 000044
（表１−実施例１〜４５（続き））
【０１６５】
【化４５】
2006520399.tif 000045
式１の化合物は、ＭＣＨレセプター拮抗活性を示し、その拮抗活性は、肥満および過食症、ならびに糖尿病のような障害、ならびに摂食障害を一般に処置するための薬学的活性と相関した。
【０１６６】
実施例１〜４５の化合物（表１に示される構造）を、ＭＣＨレセプター拮抗活性について以下に記載されるように試験した。特に好ましい化合物についての解離定数を、表２に示す。他の化合物の結果を表３に示す。ここでその化合物は、１ｎＭ〜１００ｎＭのＫｉ値については「Ａ」、１００ｎＭより大きく５００ｎＭ未満のＫｉ値については「Ｂ」、５００ｎＭを超えるＫｉ値については「Ｃ」とランク付けした。
【０１６７】
（表２−ＭＣＨレセプター活性（好ましい化合物））
【０１６８】
【化４６】
2006520399.tif 000046
（表２−ＭＣＨレセプター活性（続き）（好ましい化合物））
【０１６９】
【化４７】
2006520399.tif 000047
（表２−ＭＣＨレセプター活性（続き）（好ましい化合物））
【０１７０】
【化４８】
2006520399.tif 000048
（表３−ＭＣＨレセプター拮抗活性）
【０１７１】
【化４９】
2006520399.tif 000049