【手続補正書】
【提出日】平成19年5月15日(2007.5.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００３】
本発明は、一つの観点において、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、例えばTween(登録商標)８０の商標名で市販されているモノオレイン酸ポリオキシエチレン(２０)ソルビタン；天然または水素化ヒマシ油とエチレンオキシドとの反応生成物、例えばCremophor(登録商標)RH４０もしくはELの商標名で市販されているポリエチレングリコールヒマシ油；ソルビタン脂肪酸エステル、例えばSpan(登録商標)８０(モノオレイン酸ソルビタン)、およびエタノールを包含するカプセルの形態中のシクロスポリン組成物を提供する。以後、特に内容充填物(centre fill)を意味するこれらのシクロスポリン組成物(例えば、重量および量に言及する場合)を本発明の組成物と呼ぶ。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】
本発明の組成物は、特に興味深いバイオアベイラビリティー特性および患者間もしくは患者内のバイオアベイラビリティーパラメーターにおける小さい変化性を有し得る。好ましくは、本組成物は、o/w(水中油)型エマルション、例えばマイクロエマルションを提供するタイプの「エマルション、例えばマイクロエマルション・前濃縮物(microemulsion preconcentrate)」の形態である。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】
マイクロエマルションは熱力学的に安定で、平均サイズが約２００nm未満の分散した粒子を含む。通常、マイクロエマルションは、約１５０nm未満；典型的に１００nm未満で、通常１０nmより大きい平均直径を有し、２４時間以上の期間安定である小滴または粒子を含む。「マイクロエマルション」は非不透明または実質的に非不透明であり得るし、あるいは、その構成成分が接触すると自然発生的または実質上自然発生的に形成される半透明のコロイド分散となり得る。さらなる特性は英国特許出願２ ２２２ ７７０に記載されており、その記載を引用することにより本明細書に包含させる。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
さらなる観点において、本発明は、当該組成物中のシクロスポリン、親油性構成成分、親水性界面活性剤、親油性界面活性剤およびエタノールの相対比が、当該組成物内容充填物の１重量部に対して１ないし１００重量部、例えば１０ないし１００重量部の水で希釈したときに、２００nm未満の平均サイズの粒子を有する水中油型マイクロエマルションが自然発生的に形成されるような本発明の組成物を提供する。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
さらに別の観点において、親油性構成成分は、組成物内容充填物の５から３５重量％、例えば１０から３０％；好ましくは１５から２５重量％、さらに好ましくは約２０から３０重量％を構成し得る。
さらに別の観点において、本発明の組成物中の親油性構成成分とシクロスポリンの重量に基づく構成比は、好ましくは１−３０:１、およびさらに好ましくは２−３０:１である。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１６】
本発明が適用されるシクロスポリンは、例えば当該分野において既知で、記述されている免疫抑制剤、抗寄生虫剤および多剤耐性を克服するための薬剤といった薬学的有用性を有するもので、特にシクロスポリンＡ、シクロスポリンＧ、[０−(２−ヒドロキシエチル)−(D)セリン]８−シクロスポリン、および[３'−デスヒドロキシ−３'−ケト−MeBmt]１−[Val]２−シクロスポリンのいずれかである。シクロスポリンＡが好ましい。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
この部類のとりわけ好ましい製品は、Tween(登録商標)４０(約１５から１６のHLB値)およびTween(登録商標)８０(約１５のHLB値)である。
天然または水素化ヒマシ油とエチレンオキシドとの反応生成物において、天然または水素化ヒマシ油とエチレンオキシドは、約１:３５から約１:６０のモル比で反応し得、所望により生成物からポリエチレングリコール構成成分を除去する。種々のこのような界面活性剤が市販されている。Cremophor(登録商標)の商標名で市販されている水素化−水素化ヒマシ油は、とりわけ適している。特に適しているのは、Cremophor(登録商標)RH ４０であり、けん化価が約５０から６０、酸価が約１未満、含水率(Fischer)が約２％未満、ｎＤ６０が約１.４５３から１.４５７、およびHLB値が約１４から１６である；およびCremophor(登録商標) ６０であり、けん化価が約４０から５０、酸価が約１未満、ヨウ素価が約１未満、含水率(Fischer)が約４.５から５.５％、ｎＤ６０が約１.４５３から１.４５７、およびHLB値が約１５から１７である。この部類のとりわけ好ましい製品は、Cremophor(登録商標)RH４０である。Cremophor(登録商標)ELの商標名で市販されているポリエチレングリコールヒマシ油もまた適しており、それは(蒸気圧浸透法による)分子量が約１６３０、けん化価が約６５から７０、酸価が約２、ヨウ素価が約２８から３２、およびｎＤ２５が約１.４７１である。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
また使用され得る同様のまたは同一の製品が、Nikkol(登録商標)(例えば、Nikkol(登録商標) HCO-４０およびHCO-６０)、Mapeg(登録商標)(例えばMapeg(登録商標) CO-４０h)、Incrocas(例えばIncrocas(登録商標) ４０)、Tagat(登録商標)(ポリオキシエチレングリセロール脂肪酸エステル、例えばTagat(登録商標)RH ４０; およびTagat(登録商標) TO、トリオレイン酸ポリオキシエチレングリセロールは１１.３のHLB値を有する；Tagat(登録商標) RH ４０が好ましい)、Simulsol OL-５０(PEG-４０ヒマシ油であり、けん化価が約５５から６５、酸価が最大２、ヨウ素価が２５から３５、含水率が最大８％、およびHLB値が約１３であり、Seppic社から入手可能)の商標名で市販されている。これらの界面活性剤は、さらにFiedler著 「Lexikon der Hilfsstoffe fuer Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete」, Editio Cantor Verlag Aulendorf, Aulendorf, 第４改訂および拡張版(１９９６), ならびに「Handbook of Pharmaceutical Excipients」, 第２版, A. WadeおよびP. J. Weller共著(１９９４), American Pharmaceutical Association, Washington, USAとThe Pharmaceutical Press, London, Englandの共同出版、に記載されている。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２２】
本発明のさらなる別の観点において、多数のアルカノールが存在する。例えばエタノールを親水性であり得、例えばTranscutol(式Ｃ２Ｈ５−[Ｏ−(ＣＨ２)２]２−ＯＨを有する)、Glycofurol(テトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテルとしても知られている)および１，２−ポリプロピレングリコールから選択されたアルカノールによって置き換えられまたは部分的に置き換えられ得る。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２３】
多量の液体および／または固体ポリエチレングリコール、例えば既知で例えばUnion Carbide, USAから市販されている、ポリエチレングリコール(PEG)３３５０またはPEG １４５０は、また、本発明の化合物の中に含まれ得る。
GB ２ ２２２ ７７０ Aは、本発明の組成物における使用に適した親油性構成成分の広範な取合せを開示している。親油性構成成分の典型例は：
(i)中鎖脂肪酸トリグリセリド、例えばＣ６−Ｃ１２、Miglyol(登録商標)８１２、および／または
(ii)モノ−、ジ−、トリグリセリド混合物、例えばＣ６−Ｃ２０、例えばＣ１６−Ｃ１８、例えばMaisine(登録商標)、および／または
(iii)エステル交換してエトキシ化された植物油、例えばLabrafil(登録商標)、および／または
(iv)プロピレングリコールモノ脂肪酸エステル、例えばＣ１４−Ｃ１８、例えばヒドロキシステアリン酸プロピレングリコール、イソステアリン酸プロピレングリコール、リシノール酸プロピレングリコール、ステアリン酸プロピレングリコール、および／または
(v)プロピレングリコールジ脂肪酸エステル、例えばＣ６−Ｃ２０、例えばＣ８−Ｃ１２、例えばジカプリル酸プロピレングリコール、例えばMiglyol(登録商標)８４０、またはジラウリン酸プロピレングリコール、および／または
(vi)脂肪酸と第一級アルコール、例えばＣ８−Ｃ２０脂肪酸とＣ２−Ｃ３アルコールとのエステル化合物、例えばリノール酸エチル、および／または
(vii)モノ−および／またはジ−グリセリド、例えば主要構成成分としてＣ１８脂肪酸モノグリセリドを有する例えばモノ−およびジ−グリセリドの混合物、例えばGMOrphic(登録商標)−８０またはTegin(登録商標)Ｏ
である。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２５】
親油性構成成分における中鎖脂肪酸トリグリセリドとして、炭素原子数が６から１２、例えば８から１０である飽和脂肪酸のトリグリセリドが使用され得る。適当な中鎖脂肪酸トリグリセリドはAcomed(登録商標), Myritol(登録商標), Captex(登録商標), Neobee(登録商標)M ５ F, Miglyol(登録商標)８１０, Miglyol(登録商標)８１２, Miglyol(登録商標)８１８, Mazol(登録商標), Sefsol(登録商標)８６０, Sefsol(登録商標)８７０の商標名で知られ、市販されているものである；Miglyol(登録商標)８１２がもっとも好ましい。Miglyol(登録商標)８１２はカプリル酸−カプリン酸トリグリセリドを包含する分留されたココヤシ油であり、約５２０ダルトンの分子量を有する。脂肪酸組成物＝Ｃ６最大約３％、Ｃ８約５０から６５％、Ｃ１０約３０から４５％、Ｃ１２最大５％；酸価約０.１；けん化価約３３０から３４５；ヨウ素価最大１。Miglyol(登録商標)８１２は、Condea社から市販されている。Neobee(登録商標)M ５ Fは、ココヤシ油から入手可能な分留されたカプリル酸−カプリン酸トリグリセリドである；酸価最大０.２；けん化価約３３５から３６０；ヨウ素価最大０.５、含水率最大０.１５％、Ｄ.２０ ０,９３０-０,９６０、ｎＤ２０ １,４４８-１,４５１(製造業者情報)。Neobee(登録商標)M ５ Fは、Stepan Europe社から市販されている。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２８】
本構成成分は、それらの合成に伴う副生成物または未反応の出発物質を含む複雑な混合物であり得、例えばポリオキシエチル化によって合成された界面活性剤は、もう一つの副生成物、例えばポリエチレングリコールを含み得る。
８から１７の親水性−親油性バランス(HLB)値を有する界面活性剤が、都合がよくは存在する。HLB値とは、好ましくは平均HLB値である。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３２】
標準３方向プロット、例えば相図は、例えばGB特許公開番号２ ２２２ ７７０またはWO ９６/１３２７３に記載された伝統的な方法で作成され得る。
エマルション、例えばマイクロエマルション、前濃縮組成物、例えば後の実施例におけるものは、標準安定性試験によって示される優れた、例えば１、２または３年まで、およびさらに長期の貯蔵寿命を有する、安定特性を示す。本発明のマイクロエマルション前濃縮組成物は、１日またはそれ以上、例えば１日間安定なマイクロエマルションを産する。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３３】
本発明の組成物は、また、さらなる添加剤または成分、例えば(パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール(BHA)、ブチルヒドロキシトルエン(BHT)およびトコフェロールのような)抗酸化剤および／または保存剤を含み得る。さらに別の観点において、これらの添加剤または成分は、組成物内容充填物の総重量の約０.０５から１重量％を構成し得る。本発明の組成物は、また、組成物内容充填物の総重量に基づき、約２.５または５重量％までの量の甘味剤または香味剤を含み得る。好ましくは、本酸化剤はα−トコフェロール(ビタミンＥ)である。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３５】
本発明の組成物は、経口投与される場合にとりわけ有利な特性；例えば、標準バイオアベイラビリティー試験において得られる、一貫性(consistency)および高水準の、例えば既知のエマルションより２から４倍高いバイオアベイラビリティーを示す。これらの試験は、例えばラットもしくは犬といった動物または健康な志願者で行われ、HPLCまたは特異的もしくは非特異的モノクローナルキットを用いて、シクロスポリンの血中濃度を測定する。例えば、犬に経口投与された実施例１の組成物は、特異的モノクローナル抗体を用いてELISA法で検出して、驚くほど高いＣｍａｘ値を示し得る。
一つの観点において、本発明は、医薬組成物を経口的に投与する方法を提供し、該方法は、シクロスポリン処置を要する患者に本発明の組成物を経口的に投与することを含む。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３６】
薬物動態パラメーター、例えば吸収や血中濃度は、また、驚くほどより予見できるものとなり、一貫性のない吸収に伴う投与における問題は排除されまたは減少し得る。さらに本発明の組成物は、界面活性剤、例えば胃腸管に存在する胆汁塩で効果を示す。すなわち、本発明の組成物はそのような自然の界面活性剤を含む水系中で十分に拡散でき、それゆえin situで安定で、有効成分の沈殿または他の微粒子構造の崩壊を示さないマイクロエマルション系を提供できる。経口投与における本発明の組成物の機能は、すべての特定の時間でまたはすべての投与された個体にとって胆汁酸塩の相対的存在または不存在から実質上独立しておりおよび／またはそれにより損なわれることはない。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３７】
本発明の組成物は、患者間および患者内の用量反応における変化を減少させる。
一つの観点において、本発明は、シクロスポリン処置中の患者におけるシクロスポリンの生物学的利用能レベルの変化を減少させる方法を提供し、該方法は、本発明の経口用医薬組成物を経口的に投与することを含む。
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３９】
所望により、さらなる構成成分または添加剤が、有効成分の付加と同時またはその後に本構成成分に混合され得る。
本組成物は、エマルション、例えばマイクロエマルションが得られるように水または水性溶媒媒体と混合され得る。
本発明のすべての医薬組成物の有用性は、例えば等しいシクロスポリンの血中濃度を与える投与量を用いる；例えば、７５キログラムの哺乳類に、例えば成人に１日あたり２.５mgから１０００mgの範囲の有効成分の投薬量を用いるシクロスポリンの既知の適応における、標準的な臨床試験および標準的な動物モデルで観察され得る。本組成物によって提供されたシクロスポリンの増大したバイオアベイラビリティーは、例えば上記の、標準的な動物実験においておよび臨床試験において認められ得る。
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４０】
特定の患者に投与されるシクロスポリンの最適な投与量は、個人のシクロスポリンに対する反応と代謝が変化し得るために慎重に考慮しなければならない。ラジオイムノアッセイ、モノクローナル抗体アッセイ、または他の適当な伝統的方法によって有効成分の血清中濃度を測定することが望ましい。シクロスポリン投与量は、例えば１日に２５から１０００mg(好ましくは５０mgから５００mg)であり得る。
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４９】
本実施例は、１日に２から５mg/kgの投与量での１から５単位投与量/日の投与で、例えば移植拒絶の予防においてまたは自己免疫疾患の処置に有用な組成物を明らかにしている。
希釈後の視覚的観察に関し、各組成物は透明かつ安定なマイクロエマルションまたはエマルションを形成し得る。