(57)【要約】  開示されるのは、式(Ｉ)〜(VIII)：2019528247.tif 001526の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグであり、ここで、Ｒ３は０〜３個のＲ３ａを有する二環式ヘテロアリール基置換であり；そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ４およびｎは明細書に定義される。また開示されるのは、ＰＡＲ４阻害剤としてこのような化合物を使用する方法およびこのような化合物を含む医薬組成物である。これらの化合物は、血小板凝集の阻止または予防に有用であり、血栓塞栓性障害の処置または血栓塞栓性障害の一次予防に有用である。
2019528247.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)〜(VIII)
【化１】
2019528247.tif 001518
〔式中、
Ｒ１はＦ、Ｃｌ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７フルオロシクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４フルオロアルコキシ、Ｃ２−４ヒドロキシアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、(Ｃ１−３アルコキシ)−(Ｃ１−３アルキレン)、(Ｃ１−３アルコキシ)−(Ｃ１−３フルオロアルキレン)、(Ｃ１−３ジュウテロアルコキシ)−(Ｃ１−３ジュウテロアルキレン)、(Ｃ１−３フルオロアルコキシ)−(Ｃ１−３アルキレン)、(Ｃ１−３フルオロアルコキシ)−(Ｃ１−３フルオロアルキレン)、−(ＣＨ２)１−３Ｏ(フェニル)、−(ＣＨ２)１−３ＮＲａＲａ、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−６アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲａ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｂＲｂ、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、−ＮＨ(Ｃ１−６ヒドロキシアルキル)、アゼチジニル、ピロリジニル、フラニル、ピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、−Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−３アルキル)、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲａＲａ、Ｃ１−３アルキルチオまたはＣ１−３フルオロアルキルチオであり；
Ｒ２は、各場合、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アミノアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７フルオロシクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−３フルオロアルコキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３フルオロアルキルチオ、(Ｃ１−３アルコキシ)−(Ｃ１−３アルキレン)、(Ｃ１−３フルオロアルコキシ)−(Ｃ１−３アルキレン)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−６アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ(Ｃ１−３アルキル))、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｂＲｂ、−Ｃ(Ｏ)(ピペリジニル)、−ＣＨ(ＯＨ)(Ｃ３−６シクロアルキル)、−ＣＨ(ＯＨ)(フェニル)、−ＣＨ(ＯＨ)(ピリジル)、−Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−３アルキル)、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲａＲａまたはフェニル、５〜６員ヘテロアリールおよび５〜７員ヘテロシクリルから選択される環状基であり、ここで、該環状基はＦ、Ｃｌ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、シクロプロピルおよび−ＣＮから独立して選択される０〜５置換基で置換されており；
Ｒ３はインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾ[ｂ]チオフェニル、ベンゾ[ｄ]イミダゾリル、ベンゾ[ｄ]オキサゾリル、ベンゾ[ｄ]チアゾリル、イミダゾール[１,２−ａ]ピリジニル、チアゾロ[４,５−ｂ]ピリジニル、チアゾロ[４,５−ｃ]ピリジニル、チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジニル、チアゾロ[５,４−ｃ]ピリジニル、４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ[ｄ]チアゾリル、４,５,６,７−テトラヒドロベンゾフラニル、４,５,６,７−テトラヒドロチアゾロ[５,４−ｃ]ピリジニル、５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ[ｄ]チアゾリル、５,６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ[ｄ]チアゾリル、インドリジニル、ピロロ[１,２−ａ]ピリミジニル、６,７−ジヒドロチアゾロ[５,４−ｃ]ピリジニル、６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ][１,３]オキサジニル、４,５,６,７−テトラヒドロベンゾチオフェニル、フロ[３,２−ｂ]ピリジニルおよびフロ[２,３−ｂ]ピリジニルからなる群から選択される二環式であり、各二環式は０〜３個のＲ３ａで置換されており；
Ｒ３ａは、各場合、独立して：
(ｉ)Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシ−ジュウテロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシ−フルオロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−３フルオロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６フルオロシクロアルキル、４〜７員ヘテロシクリル、−ＣＨ(ＯＨ)Ｒｙ{ここで、ＲｙはＣ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは４〜７員ヘテロシクリルである}；(Ｃ１−３アルコキシ)−(Ｃ１−３アルキレン)、−(ＣＨ２)１−３ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)１−３ＮＨＳ(Ｏ)２(アリール)、−Ｏ(ＣＨ２)１−３(アリール)、−Ｏ(ＣＨ２)１−３(チアゾリル)、−Ｏ(ＣＨ２)１−３(オキサゾリジノニル)、−Ｏ(ＣＨ２)１−３(アミノイソオキサゾリル)、−Ｏ(ＣＨ２)１−３(フェニル置換イミダゾリル)、Ｃ１−６ヒドロキシアルコキシ、(Ｃ１−３アルコキシ)−(Ｃ１−６アルコキシ)、−Ｏ(ＣＨ２)１−４Ｏ(アリール)、−Ｏ(ＣＨ２)１−４Ｏ(ＣＨ２)１−３(アリール)、−Ｏ(ＣＨ２)１−４ＮＲａＲａ、−Ｏ(ＣＨ２)１−３ＣＨＲａＮＲａ(メトキシピリミジニル)、−Ｏ(ＣＨ２)１−４ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−３アルキル)、−Ｏ(ＣＨ２)１−４ＮＨＳ(Ｏ)２(アリール)、−Ｏ(ＣＨ２)１−４Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｏ(ＣＨ２)１−４Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−６アルキル)、−Ｏ(ＣＨ２)１−４Ｃ(Ｏ)ＮＲａ(ＣＨ２)０−３(アリール)、−Ｏ(ＣＨ２)１−４Ｃ(Ｏ)ＮＲａ(ＣＨ２)０−３(ヘテロアリール)、−Ｏ(ＣＨ２)１−４Ｃ(Ｏ)(モルホリニル)、−Ｏ(ＣＨ２)１−４ＯＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−３アルキル)、−Ｏ(ＣＨ２)１−３ＣＨＲａＯＣ(Ｏ)ＮＲａ(ＣＨ２)１−４Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＣＨＲｄＯＣ(Ｏ)ＮＲａ(ヘテロアリール)、−Ｏ(ＣＨ２)１−４ＯＣ(Ｏ)ＮＲａ(ヘテロアリール)、−Ｏ(アリール置換イミダゾリル)、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−６アルキル)、−ＮＲａＣ(Ｏ)(フラニル)、−ＮＲａＣ(Ｏ)(ピラニル)、−ＮＲａＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−６アルキル)、−ＮＲａＣ(Ｏ)Ｏ(ＣＨ２)１−４(アリール)、−Ｏ(ＣＨ２)１−４ＮＲａＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−６アルキル)、−Ｏ(ＣＨ２)１−４ＮＲａＣ(Ｏ)Ｏ(ＣＨ２)０−４(テトラヒドロピラニル)、−Ｏ(ＣＨ２)１−４ＮＲａＣ(Ｏ)Ｏ(ＣＨ２)０−４(アリール)、−Ｏ(ＣＨ２)１−４ＮＲａＣ(Ｏ)Ｏ(ＣＨ２)０−４(ヘテロアリール)または−Ｏ(ＣＨ２)１−４ＮＲａＣ(Ｏ)Ｏ(ＣＨ２)０−４(テトラヒドロフラニル){ここで、該アリール、ヘテロアリールおよび３〜６員ヘテロシクリルの各々はＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−３アルキル)、Ｃ１−３ヒドロキシアルコキシ、フェニル、−ＣＯＮＲｃＲｃおよび−Ｓ(Ｏ)２ＮＲｃＲｃから独立して選択される０〜５置換基で置換されている}；
(ii)−ＣＨ(ＯＨ)ＣＲｈＲｉＲｊ{ここで、ＲｈおよびＲｉは独立してＨ、Ｆ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３フルオロアルコキシであるかまたはそれらが結合している炭素原子と一体となってＣ３−８シクロアルキルまたは４〜７員ヘテロシクリル環を形成し；そしてＲｊはＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、(Ｃ１−３アルコキシ)−(Ｃ１−３アルキレン)、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである}；
(iii)−Ｏ(ＣＨ２)１−４ＮＲａＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)または−Ｏ(ＣＨ２)１−４ＮＲａＳ(Ｏ)２Ｒｗ{ここで、Ｒｗはアリールまたはヘテロアリールであり、各々はＦ、Ｃｌ、シアノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２およびＣ１−３フルオロアルキルから独立して選択される０〜２置換基で置換されている}；または
(iv)−Ｏ(ＣＨ２)１−４ＯＣ(Ｏ)ＮＲａＲｘ、−ＯＣＨ(Ｒｄ)(ＣＨ２)１−３ＯＣ(Ｏ)ＮＲａＲｘ、−ＯＣＲｄＲｄ(ＣＨ２)１−３ＯＣ(Ｏ)ＮＲａＲｘ、−Ｏ(ＣＨ２)１−３ＣＨ(Ｒｄ)ＯＣ(Ｏ)ＮＲａＲｘ、−Ｏ(ＣＨ２)１−３ＣＲｄＲｄＯＣ(Ｏ)ＮＲａＲｘ、−ＯＣＨ(Ｒｄ)ＣＨ(Ｒｄ)(ＣＨ２)０−２ＯＣ(Ｏ)ＮＲａＲｘまたは−ＯＣＲｄＲｄＣＲｄＲｄ(ＣＨ２)０−２ＯＣ(Ｏ)ＮＲａＲｘで{ここで、ＲｘはＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび−ＣＨ２(ヘテロアリール)から選択され、各アリールおよびヘテロアリールはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシ−ジュウテロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシ−フルオロアルコキシ、Ｃ１−３アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−(ＣＨ２)０−３Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−３アルキル)、−(ＣＨ２)１−３ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)２、−ＣＨ２(モルホリニル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、−Ｃ(Ｏ)ＮＲａ(Ｃ１−６ヒドロキシアルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｂＲｂ、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲａＲａ、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)、−ＮＲａ(Ｃ１−６ヒドロキシアルキル)、−Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、−ＮＲａＣ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)、−ＮＲａＣ(Ｏ)(クロロ、フルオロフェニル)、−ＮＲａＳ(Ｏ)２(Ｃ１−３アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＲａ(ＣＨ２)０−１(ヒドロキシメチルオキセタニル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＲａ(ＣＨ２)０−１(ヒドロキシメチルＣ３−６シクロアルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＲａ(ＣＨ２)０−１(ヒドロキシＣ３−６シクロアルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)２、−Ｃ(Ｏ)(ヒドロキシピペリジニル)、−Ｃ(Ｏ)(ヒドロキシピロリジニル)、−Ｃ(Ｏ)(ヒドロキシメチルピロリジニル)、−Ｃ(Ｏ)(モルホリニル)、−Ｃ(Ｏ)(ヒドロキシメチルモルホリニル)、ピロリジニル、モルホリニル、チオフェニル、メチルトリアゾリルおよびオキサゾリジノニルから独立して選択される０〜２置換基で置換されている}
であり；
Ｒ４はＨ、Ｆ、Ｃｌまたは−ＣＨ３であり；
Ｒａは、各場合、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４フルオロアルキルであり；
２個のＲｂは、それらが結合している窒素原子と共に、１〜２個の窒素原子および０〜１個の酸素または硫黄原子を有する４〜７員ヘテロシクロ環を形成し；
Ｒｃは、各場合、独立して、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３ヒドロキシアルキルであるかまたは２個のＲｃはそれらが結合している窒素原子と共にヘテロシクリルまたは二環式ヘテロシクリルを形成し；
Ｒｄは、各場合、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、(Ｃ１−４アルコキシ)−(Ｃ１−３アルキレン)、(Ｃ１−２フルオロアルコキシ)−(Ｃ１−２アルキレン)、(Ｃ３−６シクロアルキル)−(Ｃ０−２アルキレン)、アリール−(Ｃ１−２アルキレン)、ヘテロアリール−(Ｃ１−２アルキレン)、アリールオキシ−(Ｃ１−２アルキレン)、アリール−ＣＨ２Ｏ−(Ｃ１−２アルキレン)またはヘテロアリールオキシ−(Ｃ１−２アルキレン)であり；そして
ｎは０、１または２である。〕
の何れかの式で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
式(Ｉ)〜式(IV)
【化２】
2019528247.tif 001519
の何れかの構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が−ＯＨ、Ｃ１−２アルキル、−ＣＨＦＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−２フルオロアルコキシ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｏ(Ｃ１−２アルキル)、−ＣＤ２ＯＣＤ３、−ＣＨ２ＯＣＨＦ２、−ＣＦ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｏ(フェニル)、−ＣＨ(ＣＨ３)ＯＣＨ３、−ＮＨ(ＣＨ３)、−Ｎ(ＣＨ３)２、−ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ３)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ)、−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、−ＣＨ(ＣＨ３)ＯＣＨ３、シクロプロピル、フラニルまたは−Ｏ(シクロプロピル)であり；
Ｒ２が、各場合、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ、−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)２、−Ｃ(Ｏ)(ピペリジニル)、−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３)、−ＣＨ(ＯＨ)(シクロプロピル)、−ＣＨ(ＯＨ)(フェニル)、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ(ＣＨ３)＝ＣＨ２または−Ｃ≡ＣＨであり；
Ｒ３が
【化３】
2019528247.tif 001520
の何れかであり；
Ｒ３ａが、各場合、独立して：
(ｉ)Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦＣ(ＣＨ３)３、シクロプロピル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＤ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３、−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＣＨ(ＯＨ)Ｃ(ＣＨ３)３、−ＣＤ(ＯＨ)Ｃ(ＣＨ３)３、−ＣＨ(ＯＨ)ＣＦ３、−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ(ＯＨ)(シクロプロピル)、−ＣＨ(ＯＨ)(メチルシクロプロピル)、−ＣＨ(ＯＨ)(トリフルオロメチルシクロプロピル)、−ＣＨ(ＯＨ)(フェニル置換シクロプロピル)、−ＣＨ(ＯＨ)(シクロブチル)、−ＣＨ(ＯＨ)(メトキシシクロブチル)、−ＣＨ(ＯＨ)(エトキシカルボニルシクロブチル)、−ＣＨ(ＯＨ)(トリフルオロメチルシクロブチル)、−ＣＨ(ＯＨ)(ヒドロキシメチルシクロブチル)、−ＣＨ(ＯＨ)(フェニル置換シクロブチル)、−ＣＨ(ＯＨ)(シクロヘキシル)、−ＣＨ(ＯＨ)(メチルシクロヘキシル)、−ＣＨ(ＯＨ)(フェニル)、−ＣＨ(ＯＨ)(イソプロピルフェニル)、−ＣＨ(ＯＨ)(トリフルオロメチルフェニル)、−ＣＨ(ＯＨ)(フルオロ、メトキシフェニル)、−ＣＨ(ＯＨ)(ピリジニル)、−ＣＨ(ＯＨ)(チアゾリル)、−ＣＨ(ＯＨ)(テトラヒドロピラニル)、−ＣＨ(ＯＨ)(メチルテトラヒドロピラニル)、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、−ＣＨ２ＮＨＳ(Ｏ)２(フェニル)または−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２(フェニル)；
(ii)−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ(ＣＨ３)２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２(フェニル)、−ＯＣＨ２(チアゾリル)、−ＯＣＨ２(オキサゾリジノニル)、−ＯＣＨ２(アミノイソオキサゾリル)、−ＯＣＨ２(フェニル置換イミダゾリル)、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３、−ＯＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ(フェニル)、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２(フェニル)、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ(ＣＨ３)、−ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨ(メトキシピリミジニル)、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＣ(ＣＨ３)３、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ(フェニル)、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２(フェニル)、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)(モルホリニル)、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ピリジニル)、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣ(Ｏ)ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＣ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(ピリジニル)、−ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＯＣＨ３)ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(ピリジニル)、−ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＯＣ(ＣＨ３)３)ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(ピリジニル)、−ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２)ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(ピリジニル)、−ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＯＣＨ２(フェニル))ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(ピリジニル)、−ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２)ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(ピリミジニル)または−ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２)ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(メチルピリミジニル)；
(iii)−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３または−Ｃ(Ｏ)ＯＣ(ＣＨ３)３；
(iv)−ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣＨ３、−ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣ(ＣＨ３)３、−ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣＨ２(フェニル)、−ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣＨ２(テトラヒドロフラニル)または−ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(テトラヒドロピラニル)；
(ｖ)−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(テトラヒドロピラニル)、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣＨ２(フェニル)、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(メトキシフェニル)、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(テトラヒドロフラニル)、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣＨ２(テトラヒドロフラニル)、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(ピリジニル)、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)Ｃ(Ｏ)ＮＨ(メチルピリミジニル)または−ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＣ(Ｏ)ＯＣＨ２(アミノピリジニル)；
(vi)−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒｗ{ここで、Ｒｗがフェニルまたはピリジニルであり、各々がＦ、Ｃｌおよび−ＣＨ３から独立して選択される０〜２置換基で置換されている}；または
(vii)−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲｚ、−ＯＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲｚ、−ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲｚ、−ＯＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲｚ、−ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２Ｏ(イソブチル))ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲｚ、−ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲｚ、−ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＯＣＨ３)ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲｚまたは−ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２)ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲｚ{ここで、ＲｚがＨ、−ＣＨ２ＣＦ３、フェニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、インドリル、ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル、ベンゾ[ｄ]オキサゾロニル、−ＣＨ２(ピラゾリル)、−ＣＨ２(イミダゾリル)または−ＣＨ２(ピリジニル)であり、各々がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＤ２ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)２、−ＣＨ２(モルホリニル)、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＯＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＦ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＦ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ３)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＯＨ)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２(ヒドロキシメチルオキセタニル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ヒドロキシメチルシクロブチル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２(ヒドロキシシクロブチル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２(ヒドロキシメチルシクロブチル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)２、−Ｃ(Ｏ)(ヒドロキシピペリジニル)、−Ｃ(Ｏ)(ヒドロキシピロリジニル)、−Ｃ(Ｏ)(ヒドロキシメチルピロリジニル)、−Ｃ(Ｏ)(モルホリニル)、−Ｃ(Ｏ)(ヒドロキシメチルモルホリニル)、−ＮＨ２、−Ｎ(ＣＨ３)２、−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３、−ＮＨＣ(Ｏ)(クロロ、フルオロフェニル)、−ＮＨ(ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ)、−Ｎ(ＣＨ３)Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、ピロリジニル、モルホリニル、チオフェニル、メチルトリアゾリルおよびオキサゾリジノニルから独立して選択される０〜２置換基で置換されている}
であり；
Ｒ４がＨ、Ｆまたは−ＣＨ３であり；そして
ｐが０、１、２または３である、
請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
Ｒ３が
【化４】
2019528247.tif 001521
の何れかである、請求項１またはその塩に記載の化合物。
【請求項５】
式(Ｉ)
【化５】
2019528247.tif 001522
の何れかの構造を有する、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
Ｒ１が−ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＯＣＨ３であり；
Ｒ２が、各場合、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３または−ＣＨ２ＯＨであり；そして
Ｒ３が
【化６】
2019528247.tif 001523
である、請求項５に記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
該化合物が実施例１〜１２９、１３１〜１３３、１３５〜１５２、１５４〜１７６、１７８〜１８４、１８６〜１８９、１９１〜５１１、５１６〜６２４、６２７〜６４７、６５８、６６１〜６６９、６７１〜７０２、７０８〜７３１、７３３〜７３８、７４０〜７６８および８０５〜８３７から選択される、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
式(II)
【化７】
2019528247.tif 001524
の構造を有する、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
Ｒ１が−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＯＣＨ３または−ＮＨ(ＣＨ３)であり；
Ｒ２が、各場合、独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２または−ＯＣＨ３であり；
Ｒ３が
【化８】
2019528247.tif 001525
であり；そして
Ｒ３ａが、各場合、独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ(ＯＨ)(トリフルオロメチルシクロブチル)、−ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲｚまたは−ＯＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲｚ{ここで、Ｒｚがピリジニル、ピリミジニルまたはベンゾ[ｄ]オキサゾロニルであり、各々Ｆ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨおよび−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨから独立して選択される０〜２置換基で置換されている}である、請求項８に記載の化合物またはその塩。
【請求項１０】
実施例１７７、１８５、１９０、５１２〜５１５、６２５〜６２６、６４８〜６５７、６５９〜６６０および７６９〜８０４から選択される、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項１１】
単独でまたは他の治療剤と共に、薬学的に許容される担体および請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
【請求項１２】
血栓塞栓性障害を処置するまたは血栓塞栓性障害を一次予防する方法であって、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を、それを必要とする患者に投与する過程を含み、血栓塞栓性障害が動脈性心血管血栓塞栓性障害、静脈性心血管血栓塞栓性障害および心腔または末梢循環における血栓塞栓性障害からなる群から選択される、方法。
【請求項１３】
血栓塞栓性障害が不安定狭心症、急性冠血管症候群、心房細動、心筋梗塞、一過性虚血性発作、卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢閉塞性動脈性疾患、静脈性血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈性塞栓症、冠血管動脈性血栓症、脳動脈性血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症および医療用インプラント、デバイスおよび血液が血栓症を促進する人工表面に曝される手技に起因する血栓症から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１４】
血小板凝集を阻止または予防する方法であって、それを必要とする対象に請求項１に記載の化合物またはその塩の治療有効量を投与する過程を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年７月１４日出願の米国仮特許出願６２／３６２,１１３に基づく優先権を、35 U.S.C. §119(e)に従い付与されており、同出願は、その全体を引用により本明細書に包含させる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、一般に血小板凝集の阻害剤として有用な二環式ヘテロアリール置換化合物に関する。ここで提供されるのは、二環式ヘテロアリール置換化合物、そのような化合物を含む組成物およびその使用方法である。本発明は、さらに、血栓塞栓性障害の予防または処置に有用な、少なくとも１つの本発明の化合物を含む、医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
血栓塞栓性疾患は、ワルファリン(クマジン(登録商標))、ヘパリン、低分子量ヘパリン類(ＬＭＷＨ)、合成五糖などの抗凝血剤ならびにアスピリンおよびクロピドグレル(プラビックス(登録商標))などの抗血小板剤が利用できるにも係わらず、開発国において死亡の筆頭原因のままである。
【０００４】
現在の抗血小板治療は出血のリスク増大および限定的効果(２０〜３０％範囲の相対的心血管リスク減少)という限界がある。それ故に、広範な血栓塞栓性障害の予防および処置のための安全かつ有効な経口または非経腸抗血栓剤の創生および開発は重要な目標であり続けている。
【０００５】
アルファ−トロンビンは、血小板凝集および脱果粒の最も強力な既知アクティベーターである。血小板活性化は、アテローム血栓性血管閉塞に原因として関与する。トロンビンは、プロテアーゼ活性化受容体(ＰＡＲ)と称されるＧタンパク質共役受容体の開裂により血小板を活性化する。ＰＡＲは、タンパク質切断により露出されたＮ末端細胞外ドメインに存在するそれ自体の潜在性リガンドを提供し、続いて受容体へ分子内結合してシグナル伝達を誘発する(テザーリガンド機構; Coughlin, S.R., Nature, 407:258-264 (2000))。タンパク分解性活性化によりＮ末端に新たに形成された配列を模倣する合成ペプチドは、受容体開裂と無関係にシグナル伝達を誘発できる。血小板はアテローム血栓性事象におけるキープレーヤーである。ヒト血小板は、ＰＡＲ１およびＰＡＲ４と一般に称される少なくとも２種のトロンビン受容体を発現する。ＰＡＲ１の阻害剤は大規模に調べられており、ボラパクサールおよびアトパキサを含む数化合物が、後期臨床試験に進んでいる。最近、ＡＣＳ患者におけるＴＲＡＣＥＲフェーズIII治験で、ボラパクサールは心血管事象を有意に減少させず、むしろ大量出血のリスクを有意に増大させた(Tricoci, P. et al., N. Eng. J. Med., 366(1):20-33 (2012)。それ故に、有効性が増加し、かつ出血副作用が減少した新規抗血小板剤を創生する必要性が残っている。
【０００６】
ＰＡＲ４阻害剤の前臨床試験のいくつかの過去の報告がある。Lee, F-Y. et al., "Synthesis of 1-Benzyl-3-(5'-hydroxymethyl-2'-furyl)indazole Analogues as Novel Antiplatelet Agents", J. Med. Chem., 44(22):3746-3749 (2001)は、要旨に化合物
【化１】
2019528247.tif 000003
が“プロテアーゼ−活性化受容体タイプ４(ＰＡＲ４)依存的血小板活性化の選択的および強力な阻害剤であることが判明した”と報告した。化合物５８はまたWu, C-C. et al., "Selective Inhibition of Protease-activated Receptor 4-dependent Platelet Activation by YD-3", Thromb. Haemost., 87:1026-1033 (2002)でＤ−３と称される。また、Chen, H.S. et al., "Synthesis and antiplatelet activity of ethyl 4-(1-benzyl-1H-indazol-3-yl)benzoate (YD-3) derivatives", Bioorg. Med. Chem., 16:1262-1278 (2008)も参照のこと。
【０００７】
ＥＰ１１６６７８５Ａ１およびＥＰ０６６７３４５は、血小板凝集阻害剤として有用な多様なピラゾール誘導体を開示する。
【０００８】
ＰＣＴ公報ＷＯ２０１３／１６３２７９、ＷＯ２０１３／１６３２４４およびＷＯ２０１３／１６３２４１は、血小板凝集阻害剤として有用な多様なＰＡＲ４アンタゴニストを開示する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
血小板凝集阻害剤として有用な化合物についての必要性が未だある。
【００１０】
出願人は、ＰＡＲ４阻害剤としての活性を有する強力な化合物を創生した。これらの化合物は、ドラッガビリティに重要である望ましい効力、安定性、バイオアベイラビリティ、治療指数および毒性値を有する医薬として有用であるとして提供される。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
発明の概要
本発明の二環式ヘテロアリール置換化合物は、ガンマ−トロンビン誘発血小板凝集アッセイにおいて血小板凝集を阻害するＰＡＲ４アンタゴニストであることが判明した。
【００１２】
従って、本発明は、ＰＡＲ４アンタゴニストであり、選択的血小板凝集阻害剤である、二環式ヘテロアリール置換化合物を、その立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを含み、提供する。
【００１３】
本発明はまた本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを製造するための方法および中間体も提供する。
【００１４】
本発明はまた、薬学的に許容される担体および本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの少なくとも１つを含む、医薬組成物も提供する。
【００１５】
本発明はまた、血栓塞栓性障害を処置または予防する方法であって、そのような処置または予防を必要とする対象に、治療有効量の本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの少なくとも１つを投与することを含む、方法も提供する。
【００１６】
本発明はまた、治療に使用するための、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグも提供する。
【００１７】
本発明はまた血栓塞栓性障害の処置または予防のための医薬の製造のための、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用も提供する。
【００１８】
本発明の他の特性および利点は、次の詳細な記載および特許請求の範囲から明らかである。
【００１９】
発明の詳細な記載
本発明の第一の態様は、式(Ｉ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)または(VIII)
【化２】
2019528247.tif 000004
の少なくとも１つの化合物またはその塩を提供し、式中、
Ｒ１はＦ、Ｃｌ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７フルオロシクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４フルオロアルコキシ、Ｃ２−４ヒドロキシアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、(Ｃ１−３アルコキシ)−(Ｃ１−３アルキレン)、(Ｃ１−３アルコキシ)−(Ｃ１−３フルオロアルキレン)、(Ｃ１−３ジュウテロアルコキシ)−(Ｃ１−３ジュウテロアルキレン)、(Ｃ１−３フルオロアルコキシ)−(Ｃ１−３アルキレン)、(Ｃ１−３フルオロアルコキシ)−(Ｃ１−３フルオロアルキレン)、−(ＣＨ２)１−３Ｏ(フェニル)、−(ＣＨ２)１−３ＮＲａＲａ、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−６アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲａ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｂＲｂ、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、−ＮＨ(Ｃ１−６ヒドロキシアルキル)、アゼチジニル、ピロリジニル、フラニル、ピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、−Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−３アルキル)、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲａＲａ、Ｃ１−３アルキルチオまたはＣ１−３フルオロアルキルチオであり；
Ｒ２は、各場合、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アミノアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７フルオロシクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−３フルオロアルコキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３フルオロアルキルチオ、(Ｃ１−３アルコキシ)−(Ｃ１−３アルキレン)、(Ｃ１−３フルオロアルコキシ)−(Ｃ１−３アルキレン)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−６アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ(Ｃ１−３アルキル))、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｂＲｂ、−Ｃ(Ｏ)(ピペリジニル)、−ＣＨ(ＯＨ)(Ｃ３−６シクロアルキル)、−ＣＨ(ＯＨ)(フェニル)、−ＣＨ(ＯＨ)(ピリジル)、−Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−３アルキル)、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲａＲａまたはフェニル、５〜６員ヘテロアリールおよび５〜７員ヘテロシクリルから選択される環状基であり、ここで、該環状基はＦ、Ｃｌ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、シクロプロピルおよび−ＣＮから独立して選択される０〜５置換基で置換されており；
Ｒ３はインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾ[ｂ]チオフェニル、ベンゾ[ｄ]イミダゾリル、ベンゾ[ｄ]オキサゾリル、ベンゾ[ｄ]チアゾリル、イミダゾール[１,２−ａ]ピリジニル、チアゾロ[４,５−ｂ]ピリジニル、チアゾロ[４,５−ｃ]ピリジニル、チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジニル、チアゾロ[５,４−ｃ]ピリジニル、４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ[ｄ]チアゾリル、４,５,６,７−テトラヒドロベンゾフラニル、４,５,６,７−テトラヒドロチアゾロ[５,４−ｃ]ピリジニル、５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ[ｄ]チアゾリル、５,６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ[ｄ]チアゾリル、インドリジニル、ピロロ[１,２−ａ]ピリミジニル、６,７−ジヒドロチアゾロ[５,４−ｃ]ピリジニル、６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ][１,３]オキサジニル、４,５,６,７−テトラヒドロベンゾチオフェニル、フロ[３,２−ｂ]ピリジニルおよびフロ[２,３−ｂ]ピリジニルからなる群から選択される二環式であり、各二環式は０〜３個のＲ３ａで置換されており；
Ｒ３ａは、各場合、独立して：
(ｉ)Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシ−ジュウテロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシ−フルオロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−３フルオロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６フルオロシクロアルキル、４〜７員ヘテロシクリル、−ＣＨ(ＯＨ)Ｒｙ{ここで、ＲｙはＣ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは４〜７員ヘテロシクリルである}；(Ｃ１−３アルコキシ)−(Ｃ１−３アルキレン)、−(ＣＨ２)１−３ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)１−３ＮＨＳ(Ｏ)２(アリール)、−Ｏ(ＣＨ２)１−３(アリール)、−Ｏ(ＣＨ２)１−３(チアゾリル)、−Ｏ(ＣＨ２)１−３(オキサゾリジノニル)、−Ｏ(ＣＨ２)１−３(アミノイソオキサゾリル)、−Ｏ(ＣＨ２)１−３(フェニル置換イミダゾリル)、Ｃ１−６ヒドロキシアルコキシ、(Ｃ１−３アルコキシ)−(Ｃ１−６アルコキシ)、−Ｏ(ＣＨ２)１−４Ｏ(アリール)、−Ｏ(ＣＨ２)１−４Ｏ(ＣＨ２)１−３(アリール)、−Ｏ(ＣＨ２)１−４ＮＲａＲａ、−Ｏ(ＣＨ２)１−３ＣＨＲａＮＲａ(メトキシピリミジニル)、−Ｏ(ＣＨ２)１−４ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−３アルキル)、−Ｏ(ＣＨ２)１−４ＮＨＳ(Ｏ)２(アリール)、−Ｏ(ＣＨ２)１−４Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｏ(ＣＨ２)１−４Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−６アルキル)、−Ｏ(ＣＨ２)１−４Ｃ(Ｏ)ＮＲａ(ＣＨ２)０−３(アリール)、−Ｏ(ＣＨ２)１−４Ｃ(Ｏ)ＮＲａ(ＣＨ２)０−３(ヘテロアリール)、−Ｏ(ＣＨ２)１−４Ｃ(Ｏ)(モルホリニル)、−Ｏ(ＣＨ２)１−４ＯＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−３アルキル)、−Ｏ(ＣＨ２)１−３ＣＨＲａＯＣ(Ｏ)ＮＲａ(ＣＨ２)１−４Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＣＨＲｄＯＣ(Ｏ)ＮＲａ(ヘテロアリール)、−Ｏ(ＣＨ２)１−４ＯＣ(Ｏ)ＮＲａ(ヘテロアリール)、−Ｏ(アリール置換イミダゾリル)、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−６アルキル)、−ＮＲａＣ(Ｏ)(フラニル)、−ＮＲａＣ(Ｏ)(ピラニル)、−ＮＲａＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−６アルキル)、−ＮＲａＣ(Ｏ)Ｏ(ＣＨ２)１−４(アリール)、−Ｏ(ＣＨ２)１−４ＮＲａＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−６アルキル)、−Ｏ(ＣＨ２)１−４ＮＲａＣ(Ｏ)Ｏ(ＣＨ２)０−４(テトラヒドロピラニル)、−Ｏ(ＣＨ２)１−４ＮＲａＣ(Ｏ)Ｏ(ＣＨ２)０−４(アリール)、−Ｏ(ＣＨ２)１−４ＮＲａＣ(Ｏ)Ｏ(ＣＨ２)０−４(ヘテロアリール)または−Ｏ(ＣＨ２)１−４ＮＲａＣ(Ｏ)Ｏ(ＣＨ２)０−４(テトラヒドロフラニル){ここで、該アリール、ヘテロアリールおよび３〜６員ヘテロシクリルの各々はＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−３アルキル)、Ｃ１−３ヒドロキシアルコキシ、フェニル、−ＣＯＮＲｃＲｃおよび−Ｓ(Ｏ)２ＮＲｃＲｃから独立して選択される０〜５置換基で置換されている}；
(ii)−ＣＨ(ＯＨ)ＣＲｈＲｉＲｊ{ここで、ＲｈおよびＲｉは独立してＨ、Ｆ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３フルオロアルコキシであるかまたはそれらが結合している炭素原子と一体となってＣ３−８シクロアルキルまたは４〜７員ヘテロシクリル環を形成し；そしてＲｊはＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、(Ｃ１−３アルコキシ)−(Ｃ１−３アルキレン)、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである}；
(iii)−Ｏ(ＣＨ２)１−４ＮＲａＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)または−Ｏ(ＣＨ２)１−４ＮＲａＳ(Ｏ)２Ｒｗ{ここで、Ｒｗはアリールまたはヘテロアリールであり、各々はＦ、Ｃｌ、シアノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２およびＣ１−３フルオロアルキルから独立して選択される０〜２置換基で置換されている}；または
(iv)−Ｏ(ＣＨ２)１−４ＯＣ(Ｏ)ＮＲａＲｘ、−ＯＣＨ(Ｒｄ)(ＣＨ２)１−３ＯＣ(Ｏ)ＮＲａＲｘ、−ＯＣＲｄＲｄ(ＣＨ２)１−３ＯＣ(Ｏ)ＮＲａＲｘ、−Ｏ(ＣＨ２)１−３ＣＨ(Ｒｄ)ＯＣ(Ｏ)ＮＲａＲｘ、−Ｏ(ＣＨ２)１−３ＣＲｄＲｄＯＣ(Ｏ)ＮＲａＲｘ、−ＯＣＨ(Ｒｄ)ＣＨ(Ｒｄ)(ＣＨ２)０−２ＯＣ(Ｏ)ＮＲａＲｘまたは−ＯＣＲｄＲｄＣＲｄＲｄ(ＣＨ２)０−２ＯＣ(Ｏ)ＮＲａＲｘ{ここで、ＲｘはＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび−ＣＨ２(ヘテロアリール)から選択され、各アリールおよびヘテロアリールはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシ−ジュウテロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシ−フルオロアルコキシ、Ｃ１−３アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−(ＣＨ２)０−３Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−３アルキル)、−(ＣＨ２)１−３ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)２、−ＣＨ２(モルホリニル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、−Ｃ(Ｏ)ＮＲａ(Ｃ１−６ヒドロキシアルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｂＲｂ、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲａＲａ、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)、−ＮＲａ(Ｃ１−６ヒドロキシアルキル)、−Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、−ＮＲａＣ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)、−ＮＲａＣ(Ｏ)(クロロ、フルオロフェニル)、−ＮＲａＳ(Ｏ)２(Ｃ１−３アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＲａ(ＣＨ２)０−１(ヒドロキシメチルオキセタニル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＲａ(ＣＨ２)０−１(ヒドロキシメチルＣ３−６シクロアルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＲａ(ＣＨ２)０−１(ヒドロキシＣ３−６シクロアルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)２、−Ｃ(Ｏ)(ヒドロキシピペリジニル)、−Ｃ(Ｏ)(ヒドロキシピロリジニル)、−Ｃ(Ｏ)(ヒドロキシメチルピロリジニル)、−Ｃ(Ｏ)(モルホリニル)、−Ｃ(Ｏ)(ヒドロキシメチルモルホリニル)、ピロリジニル、モルホリニル、チオフェニル、メチルトリアゾリルおよびオキサゾリジノニルから独立して選択される０〜２置換基で置換されている}
であり；
Ｒ４はＨ、Ｆ、Ｃｌまたは−ＣＨ３であり；
Ｒａは、各場合、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４フルオロアルキルであり；
２個のＲｂは、それらが結合している窒素原子と共に、１〜２個の窒素原子および０〜１個の酸素または硫黄原子を有する４〜７員ヘテロシクロ環を形成し；
Ｒｃは、各場合、独立して、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３ヒドロキシアルキルであるかまたは２個のＲｃはそれらが結合している窒素原子と共にヘテロシクリルまたは二環式ヘテロシクリルを形成し；
Ｒｄは、各場合、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、(Ｃ１−４アルコキシ)−(Ｃ１−３アルキレン)、(Ｃ１−２フルオロアルコキシ)−(Ｃ１−２アルキレン)、(Ｃ３−６シクロアルキル)−(Ｃ０−２アルキレン)、アリール(Ｃ１−２アルキレン)、ヘテロアリール(Ｃ１−２アルキレン)、アリールオキシ−(Ｃ１−２アルキレン)、アリール−ＣＨ２Ｏ−(Ｃ１−２アルキレン)またはヘテロアリールオキシ−(Ｃ１−２アルキレン)であり；そして
ｎは０、１または２である。
【００２０】
ある実施態様は、式(Ｉ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)または(VIII)の少なくとも１つの化合物またはその塩を提供し、ここで、
Ｒ１が−ＯＨ、Ｃ１−２アルキル、−ＣＨＦＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−２フルオロアルコキシ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｏ(Ｃ１−２アルキル)、−ＣＤ２ＯＣＤ３、−ＣＨ２ＯＣＨＦ２、−ＣＦ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｏ(フェニル)、−ＣＨ(ＣＨ３)ＯＣＨ３、−ＮＨ(ＣＨ３)、−Ｎ(ＣＨ３)２、−ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ３)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ)、−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、−ＣＨ(ＣＨ３)ＯＣＨ３、シクロプロピル、フラニルまたは−Ｏ(シクロプロピル)であり；
Ｒ２が、各場合、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ、−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)２、−Ｃ(Ｏ)(ピペリジニル)、−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３)、−ＣＨ(ＯＨ)(シクロプロピル)、−ＣＨ(ＯＨ)(フェニル)、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ(ＣＨ３)＝ＣＨ２または−Ｃ≡ＣＨであり；
Ｒ３が
【化３】
2019528247.tif 000005
であり；
Ｒ３ａが、各場合、独立して：
(ｉ)Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦＣ(ＣＨ３)３、シクロプロピル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＤ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３、−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＣＨ(ＯＨ)Ｃ(ＣＨ３)３、−ＣＤ(ＯＨ)Ｃ(ＣＨ３)３、−ＣＨ(ＯＨ)ＣＦ３、−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ(ＯＨ)(シクロプロピル)、−ＣＨ(ＯＨ)(メチルシクロプロピル)、−ＣＨ(ＯＨ)(トリフルオロメチルシクロプロピル)、−ＣＨ(ＯＨ)(フェニル置換シクロプロピル)、−ＣＨ(ＯＨ)(シクロブチル)、−ＣＨ(ＯＨ)(メトキシシクロブチル)、−ＣＨ(ＯＨ)(エトキシカルボニルシクロブチル)、−ＣＨ(ＯＨ)(トリフルオロメチルシクロブチル)、−ＣＨ(ＯＨ)(ヒドロキシメチルシクロブチル)、−ＣＨ(ＯＨ)(フェニル置換シクロブチル)、−ＣＨ(ＯＨ)(シクロヘキシル)、−ＣＨ(ＯＨ)(メチルシクロヘキシル)、−ＣＨ(ＯＨ)(フェニル)、−ＣＨ(ＯＨ)(イソプロピルフェニル)、−ＣＨ(ＯＨ)(トリフルオロメチルフェニル)、−ＣＨ(ＯＨ)(フルオロ、メトキシフェニル)、−ＣＨ(ＯＨ)(ピリジニル)、−ＣＨ(ＯＨ)(チアゾリル)、−ＣＨ(ＯＨ)(テトラヒドロピラニル)、−ＣＨ(ＯＨ)(メチルテトラヒドロピラニル)、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、−ＣＨ２ＮＨＳ(Ｏ)２(フェニル)または−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２(フェニル)；
(ii)−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ(ＣＨ３)２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２(フェニル)、−ＯＣＨ２(チアゾリル)、−ＯＣＨ２(オキサゾリジノニル)、−ＯＣＨ２(アミノイソオキサゾリル)、−ＯＣＨ２(フェニル置換イミダゾリル)、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３、−ＯＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ(フェニル)、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２(フェニル)、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ(ＣＨ３)、−ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨ(メトキシピリミジニル)、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＣ(ＣＨ３)３、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ(フェニル)、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２(フェニル)、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)(モルホリニル)、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ピリジニル)、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣ(Ｏ)ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＣ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(ピリジニル)、−ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＯＣＨ３)ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(ピリジニル)、−ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＯＣ(ＣＨ３)３)ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(ピリジニル)、−ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２)ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(ピリジニル)、−ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＯＣＨ２(フェニル))ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(ピリジニル)、−ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２)ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(ピリミジニル)または−ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２)ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(メチルピリミジニル)；
(iii)−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３または−Ｃ(Ｏ)ＯＣ(ＣＨ３)３；
(iv)−ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣＨ３、−ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣ(ＣＨ３)３、−ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣＨ２(フェニル)、−ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣＨ２(テトラヒドロフラニル)または−ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(テトラヒドロピラニル)；
(ｖ)−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(テトラヒドロピラニル)、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣＨ２(フェニル)、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(メトキシフェニル)、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(テトラヒドロフラニル)、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣＨ２(テトラヒドロフラニル)、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(ピリジニル)、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)Ｃ(Ｏ)ＮＨ(メチルピリミジニル)または−ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＣ(Ｏ)ＯＣＨ２(アミノピリジニル)；
(vi)−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒｗ{ここで、Ｒｗがフェニルまたはピリジニルであり、各々はＦ、Ｃｌおよび−ＣＨ３から独立して選択される０〜２置換基で置換されている}；または
(vii)−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲｚ、−ＯＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲｚ、−ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲｚ、−ＯＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲｚ、−ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２Ｏ(イソブチル))ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲｚ、−ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲｚ、−ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＯＣＨ３)ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲｚまたは−ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２)ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲｚ{ここで、ＲｚがＨ、−ＣＨ２ＣＦ３、フェニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、インドリル、ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル、ベンゾ[ｄ]オキサゾロニル、−ＣＨ２(ピラゾリル)、−ＣＨ２(イミダゾリル)または−ＣＨ２(ピリジニル)であり、各々はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＤ２ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)２、−ＣＨ２(モルホリニル)、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＯＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＦ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＦ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ３)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＯＨ)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２(ヒドロキシメチルオキセタニル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ヒドロキシメチルシクロブチル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２(ヒドロキシシクロブチル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２(ヒドロキシメチルシクロブチル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)２、−Ｃ(Ｏ)(ヒドロキシピペリジニル)、−Ｃ(Ｏ)(ヒドロキシピロリジニル)、−Ｃ(Ｏ)(ヒドロキシメチルピロリジニル)、−Ｃ(Ｏ)(モルホリニル)、−Ｃ(Ｏ)(ヒドロキシメチルモルホリニル)、−ＮＨ２、−Ｎ(ＣＨ３)２、−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３、−ＮＨＣ(Ｏ)(クロロ、フルオロフェニル)、−ＮＨ(ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ)、−Ｎ(ＣＨ３)Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、ピロリジニル、モルホリニル、チオフェニル、メチルトリアゾリルおよびオキサゾリジノニルから独立して選択される０〜２置換基で置換されている}
であり；
Ｒ４がＨ、Ｆまたは−ＣＨ３であり；そして
ｐが０、１、２または３である。
【００２１】
ある実施態様は、式(Ｉ)、(II)、(III)または(IV)の少なくとも１つの化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎが第一態様に定義される。この実施態様に包含されるのは、Ｒ３が
【化４】
2019528247.tif 000006
であり；ｐが０、１、２または３であり；そしてＲ３ａが第一態様に定義される化合物である。またこの実施態様に包含されるのは、Ｒ４がＨ、Ｆまたは−ＣＨ３である化合物である。
【００２２】
ある実施態様は、式(Ｉ)、(II)、(III)または(IV)の少なくとも１つの化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎが第一態様に定義される。
【００２３】
ある実施態様は、式(Ｉ)または(II)の少なくとも１つの化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎが第一態様に定義される。
【００２４】
ある実施態様は、少なくとも１つの式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎが第一態様に定義される。
【００２５】
ある実施態様は、式(II)の少なくとも１つの化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎが第一態様に定義される。
【００２６】
ある実施態様は、式(III)の少なくとも１つの化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｎが第一態様に定義される。
【００２７】
ある実施態様は、式(IV)の少なくとも１つの化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｎが第一態様に定義される。
【００２８】
ある実施態様は、式(Ｖ)の少なくとも１つの化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎが第一態様に定義される。
【００２９】
ある実施態様は、式(VI)の少なくとも１つの化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｎが第一態様に定義される。
【００３０】
ある実施態様は、式(VII)の少なくとも１つの化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎが第一態様に定義される。
【００３１】
ある実施態様は、式(VIII)の少なくとも１つの化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｎが第一態様に定義される。
【００３２】
ある実施態様は、少なくとも１つの式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎが第一態様に定義される。この実施態様に包含されるのは、Ｒ３が
【化５】
2019528247.tif 000007
であり；ｐが０、１、２または３であり；そしてＲ３ａが第一態様に定義されるである化合物である。またこの実施態様に包含されるのは、Ｒ４がＨ、Ｆまたは−ＣＨ３である化合物である。
【００３３】
ある実施態様は、式(Ｉ)または(II)の少なくとも１つの化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎが第一態様に定義される。この実施態様に包含されるのは、Ｒ３が
【化６】
2019528247.tif 000008
であり；ｐが０、１、２または３であり；そしてＲ３ａが第一態様に定義されるである化合物である。
【００３４】
ある実施態様は、式(Ｉ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)または(VIII)の少なくとも１つの化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ３が
【化７】
2019528247.tif 000009
であり；ＲｍがＨまたはＣｌであり；ＲｋがＨまたはＦであり；そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ４およびｎが第一態様に定義される。この実施態様に包含されるのは、式(Ｉ)の化合物である。
【００３５】
ある実施態様は、式(Ｉ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)または(VIII)の少なくとも１つの化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ３が
【化８】
2019528247.tif 000010
であり；そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ４およびｎが第一態様に定義される。この実施態様に包含されるのは、式(Ｉ)の化合物である。
【００３６】
ある実施態様は、式(Ｉ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)または(VIII)の少なくとも１つの化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ１が−ＯＨ、Ｃ１−２アルキル、−ＣＨＦＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−２フルオロアルコキシ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｏ(Ｃ１−２アルキル)、−ＣＤ２ＯＣＤ３、−ＣＨ２ＯＣＨＦ２、−ＣＦ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｏ(フェニル)、−ＣＨ(ＣＨ３)ＯＣＨ３、−ＮＨ(ＣＨ３)、−Ｎ(ＣＨ３)２、−ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ３)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ)、−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、−ＣＨ(ＣＨ３)ＯＣＨ３、シクロプロピル、フラニルまたは−Ｏ(シクロプロピル)であり；そしてＲ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎが第一態様に定義される。この実施態様に包含されるのは、Ｒ１が−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ３または−ＯＣＨＦ２である化合物である。
【００３７】
ある実施態様は、式(Ｉ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)または(VIII)の少なくとも１つの化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ２が、各場合、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ、−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)２、−Ｃ(Ｏ)(ピペリジニル)、−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３)、−ＣＨ(ＯＨ)(シクロプロピル)、−ＣＨ(ＯＨ)(フェニル)、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ(ＣＨ３)＝ＣＨ２または−Ｃ≡ＣＨであり；そしてＲ１、Ｒ３、Ｒ４およびｎが第一態様に定義される。この実施態様に包含されるのは、Ｒ２がＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＯＨである化合物である。またこの実施態様に包含されるのは、Ｒ２が−ＣＨ３である化合物である。
【００３８】
ある実施態様は、少なくとも１つの式(Ｉ)、(II)、(Ｖ)および(VII)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ４がＨ、Ｆまたは−ＣＨ３であり；そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびｎが第一態様に定義される。この実施態様に包含されるのは、Ｒ４がＨおよびＦである化合物である。また包含されるのは、Ｒ４がＨである化合物である。
【００３９】
ある実施態様は、式(Ｉ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)または(VIII)の少なくとも１つの化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ３ａが、各場合、独立して、(ｉ)Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦＣ(ＣＨ３)３、シクロプロピル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＤ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３、−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＣＨ(ＯＨ)Ｃ(ＣＨ３)３、−ＣＤ(ＯＨ)Ｃ(ＣＨ３)３、−ＣＨ(ＯＨ)ＣＦ３、−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ(ＯＨ)(シクロプロピル)、−ＣＨ(ＯＨ)(メチルシクロプロピル)、−ＣＨ(ＯＨ)(トリフルオロメチルシクロプロピル)、−ＣＨ(ＯＨ)(フェニル置換シクロプロピル)、−ＣＨ(ＯＨ)(シクロブチル)、−ＣＨ(ＯＨ)(メトキシシクロブチル)、−ＣＨ(ＯＨ)(エトキシカルボニルシクロブチル)、−ＣＨ(ＯＨ)(トリフルオロメチルシクロブチル)、−ＣＨ(ＯＨ)(ヒドロキシメチルシクロブチル)、−ＣＨ(ＯＨ)(フェニル置換シクロブチル)、−ＣＨ(ＯＨ)(シクロヘキシル)、−ＣＨ(ＯＨ)(メチルシクロヘキシル)、−ＣＨ(ＯＨ)(フェニル)、−ＣＨ(ＯＨ)(イソプロピルフェニル)、−ＣＨ(ＯＨ)(トリフルオロメチルフェニル)、−ＣＨ(ＯＨ)(フルオロ、メトキシフェニル)、−ＣＨ(ＯＨ)(ピリジニル)、−ＣＨ(ＯＨ)(チアゾリル)、−ＣＨ(ＯＨ)(テトラヒドロピラニル)、−ＣＨ(ＯＨ)(メチルテトラヒドロピラニル)、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、−ＣＨ２ＮＨＳ(Ｏ)２(フェニル)または−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２(フェニル)であり；(ii)−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ(ＣＨ３)２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２(フェニル)、−ＯＣＨ２(チアゾリル)、−ＯＣＨ２(オキサゾリジノニル)、−ＯＣＨ２(アミノイソオキサゾリル)、−ＯＣＨ２(フェニル置換イミダゾリル)、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３、−ＯＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ(フェニル)、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２(フェニル)、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ(ＣＨ３)、−ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨ(メトキシピリミジニル)、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＣ(ＣＨ３)３、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ(フェニル)、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２(フェニル)、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)(モルホリニル)、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ピリジニル)、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣ(Ｏ)ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＣ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(ピリジニル)、−ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＯＣＨ３)ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(ピリジニル)、−ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＯＣ(ＣＨ３)３)ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(ピリジニル)、−ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２)ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(ピリジニル)、−ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＯＣＨ２(フェニル))ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(ピリジニル)、−ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２)ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(ピリミジニル)または−ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２)ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(メチルピリミジニル)；(iii)−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３または−Ｃ(Ｏ)ＯＣ(ＣＨ３)３；(iv)−ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣＨ３、−ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣ(ＣＨ３)３、−ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣＨ２(フェニル)、−ＮＨＣ(Ｏ)��ＣＨ２(テトラヒドロフラニル)または−ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(テトラヒドロピラニル)；(ｖ)−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(テトラヒドロピラニル)、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣＨ２(フェニル)、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(メトキシフェニル)、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(テトラヒドロフラニル)、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣＨ２(テトラヒドロフラニル)、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(ピリジニル)、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)Ｃ(Ｏ)ＮＨ(メチルピリミジニル)または−ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＣ(Ｏ)ＯＣＨ２(アミノピリジニル)；(vi)−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒｗ{ここで、Ｒｗがフェニルまたはピリジニルであり、各々はＦ、Ｃｌおよび−ＣＨ３から独立して選択される０〜２置換基で置換されている}；または(vii)−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲｚ、−ＯＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲｚ、−ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲｚ、−ＯＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２)０−２ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲｚ、−ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２Ｏ(イソブチル))(ＣＨ２)０−２ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲｚ、−ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲｚ、−ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＯＣＨ３)ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲｚまたは−ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２)ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲｚ{ここで、ＲｚがＨ、−ＣＨ２ＣＦ３、フェニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、インドリル、ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル、ベンゾ[ｄ]オキサゾロニル、−ＣＨ２(ピラゾリル)、−ＣＨ２(イミダゾリル)または−ＣＨ２(ピリジニル)であり、各々はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＤ２ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)２、−ＣＨ２(モルホリニル)、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＯＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＦ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＦ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ３)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＯＨ)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２(ヒドロキシメチルオキセタニル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ヒドロキシメチルシクロブチル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２(ヒドロキシシクロブチル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２(ヒドロキシメチルシクロブチル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)２、−Ｃ(Ｏ)(ヒドロキシピペリジニル)、−Ｃ(Ｏ)(ヒドロキシピロリジニル)、−Ｃ(Ｏ)(ヒドロキシメチルピロリジニル)、−Ｃ(Ｏ)(モルホリニル)、−Ｃ(Ｏ)(���ドロキシメチルモルホリニル)、−ＮＨ２、−Ｎ(ＣＨ３)２、−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３、−ＮＨＣ(Ｏ)(クロロ、フルオロフェニル)、−ＮＨ(ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ)、−Ｎ(ＣＨ３)Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、ピロリジニル、モルホリニル、チオフェニル、メチルトリアゾリルおよびオキサゾリジノニルから独立して選択される０〜２置換基で置換されている}であり；そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎが第一態様に定義される。
【００４０】
ある実施態様は、式(Ｉ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)または(VIII)の少なくとも１つの化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ３が(ｉ)Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦＣ(ＣＨ３)３、シクロプロピル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＤ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３、−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＣＨ(ＯＨ)Ｃ(ＣＨ３)３、−ＣＤ(ＯＨ)Ｃ(ＣＨ３)３、−ＣＨ(ＯＨ)ＣＦ３、−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ(ＯＨ)(シクロプロピル)、−ＣＨ(ＯＨ)(メチルシクロプロピル)、−ＣＨ(ＯＨ)(トリフルオロメチルシクロプロピル)、−ＣＨ(ＯＨ)(フェニル置換シクロプロピル)、−ＣＨ(ＯＨ)(シクロブチル)、−ＣＨ(ＯＨ)(メトキシシクロブチル)、−ＣＨ(ＯＨ)(エトキシカルボニルシクロブチル)、−ＣＨ(ＯＨ)(トリフルオロメチルシクロブチル)、−ＣＨ(ＯＨ)(ヒドロキシメチルシクロブチル)、−ＣＨ(ＯＨ)(フェニル置換シクロブチル)、−ＣＨ(ＯＨ)(シクロヘキシル)、−ＣＨ(ＯＨ)(メチルシクロヘキシル)、−ＣＨ(ＯＨ)(フェニル)、−ＣＨ(ＯＨ)(イソプロピルフェニル)、−ＣＨ(ＯＨ)(トリフルオロメチルフェニル)、−ＣＨ(ＯＨ)(フルオロ、メトキシフェニル)、−ＣＨ(ＯＨ)(ピリジニル)、−ＣＨ(ＯＨ)(チアゾリル)、−ＣＨ(ＯＨ)(テトラヒドロピラニル)、−ＣＨ(ＯＨ)(メチルテトラヒドロピラニル)、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、−ＣＨ２ＮＨＳ(Ｏ)２(フェニル)または−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２(フェニル)；(ii)−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ(ＣＨ３)２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２(フェニル)、−ＯＣＨ２(チアゾリル)、−ＯＣＨ２(オキサゾリジノニル)、−ＯＣＨ２(アミノイソオキサゾリル)、−ＯＣＨ２(フェニル置換イミダゾリル)、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３、−ＯＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ(フェニル)、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２(フェニル)、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ(ＣＨ３)、−ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨ(メトキシピリミジニル)、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＣ(ＣＨ３)３、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ(フェニル)、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２(フェニル)、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)(モルホリニル)、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ピリジニル)、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣ(Ｏ)ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＣ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(ピリジニル)、−ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＯＣＨ３)ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(ピリジニル)、−ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＯＣ(ＣＨ３)３)ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(ピリジニル)、−ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２)ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(ピリジニル)、−ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＯＣＨ２(フェニル))ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(ピリジニル)、−ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２)ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(ピリミジニル)または−ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２)ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(メチルピリミジニル)；(iii)−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３または−Ｃ(Ｏ)ＯＣ(ＣＨ３)３；(iv)−ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣＨ３、−ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣ(ＣＨ３)３、−ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣＨ２(フェニル)、−ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣＨ２(テトラヒドロフラニル)または−ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(テトラヒドロピラニル)；(ｖ)−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(テトラヒドロピラニル)、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣＨ２(フェニル)、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(メトキシフェニル)、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(テトラヒドロフラニル)、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣＨ２(テトラヒドロフラニル)、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(ピリジニル)、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)Ｃ(Ｏ)ＮＨ(メチルピリミジニル)または−ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＣ(Ｏ)ＯＣＨ２(アミノピリジニル)；(vi)−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒｗ{ここで、Ｒｗがフェニルまたはピリジニルであり、各々はＦ、Ｃｌおよび−ＣＨ３から独立して選択される０〜２置換基で置換されている}；または(vii)−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲｚ、−ＯＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲｚ、−ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲｚ、−ＯＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２)０−２ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲｚ、−ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２Ｏ(イソブチル))(ＣＨ２)０−２ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲｚ、−ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲｚ、−ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＯＣＨ３)ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲｚまたは−ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２)ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲｚ{ここで、ＲｚがＨ、−ＣＨ２ＣＦ３、フェニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、インドリル、ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル、ベンゾ[ｄ]オキサゾロニル、−ＣＨ２(ピラゾリル)、−ＣＨ２(イミダゾリル)または−ＣＨ２(ピリジニル)であり、各々はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＤ２ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)２、−ＣＨ２(モルホリニル)、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＯＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＦ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＦ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ３)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＯＨ)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２(ヒドロキシメチルオキセタニル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ヒドロキシメチルシクロブチル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２(ヒドロキシシクロブチル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２(ヒドロキシメチルシクロブチル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)２、−Ｃ(Ｏ)(ヒドロキシピペリジニル)、−Ｃ(Ｏ)(ヒドロキシピロリジニル)、−Ｃ(Ｏ)(ヒドロキシメチルピロリジニル)、−Ｃ(Ｏ)(モルホリニル)、−Ｃ(Ｏ)(ヒドロキシメチルモルホリニル)、−ＮＨ２、−Ｎ(ＣＨ３)２、−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３、−ＮＨＣ(Ｏ)(クロロ、フルオロフェニル)、−ＮＨ(ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ)、−Ｎ(ＣＨ３)Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、ピロリジニル、モルホリニル、チオフェニル、メチルトリアゾリルおよびオキサゾリジノニルから独立して選択される０〜２置換基で置換されている}から選択されるＲ３ａで置換されており；そして０〜２個のＲ３ａがＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３および−ＯＣＨ３から独立して選択され；そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎが第一態様に定義される。
【００４１】
ある実施態様は、式(Ｉ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)または(VIII)の少なくとも１つの化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｄおよびｎが第一態様に定義されるが、ただし、少なくとも１つのＲ３ａがＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシ−ジュウテロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシ−フルオロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−３フルオロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６フルオロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクリル、−ＣＨ(ＯＨ)Ｒｙ{ここで、ＲｙがＣ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは３〜６員ヘテロシクリルである}；(Ｃ１−３アルコキシ)−(Ｃ１−３アルキレン)、−(ＣＨ２)１−３ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)１−３ＮＨＳ(Ｏ)２(アリール)、−Ｏ(ＣＨ２)１−３(アリール)、−Ｏ(ＣＨ２)１−３(チアゾリル)、−Ｏ(ＣＨ２)１−３(オキサゾリジノニル)、−Ｏ(ＣＨ２)１−３(アミノイソオキサゾリル)、−Ｏ(ＣＨ２)１−３(フェニル置換イミダゾリル)、Ｃ１−６ヒドロキシアルコキシ、(Ｃ１−３アルコキシ)−(Ｃ１−６アルコキシ)、−Ｏ(ＣＨ２)１−４Ｏ(アリール)、−Ｏ(ＣＨ２)１−４Ｏ(ＣＨ２)１−３(アリール)、−Ｏ(ＣＨ２)１−４ＮＲａＲａ、−Ｏ(ＣＨ２)１−３ＣＨＲａＮＲａ(メトキシピリミジニル)、−Ｏ(ＣＨ２)１−４ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−３アルキル)、−Ｏ(ＣＨ２)１−４ＮＨＳ(Ｏ)２(アリール)、−Ｏ(ＣＨ２)１−４Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｏ(ＣＨ２)１−４Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−６アルキル)、−Ｏ(ＣＨ２)１−４Ｃ(Ｏ)ＮＲａ(ＣＨ２)０−３(アリール)、−Ｏ(ＣＨ２)１−４Ｃ(Ｏ)ＮＲａ(ＣＨ２)０−３(ヘテロアリール)、−Ｏ(ＣＨ２)１−４Ｃ(Ｏ)(モルホリニル)、−Ｏ(ＣＨ２)１−４ＯＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−３アルキル)、−Ｏ(ＣＨ２)１−３ＣＨＲａＯＣ(Ｏ)ＮＲａ(ＣＨ２)１−４Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＣＨＲｄＯＣ(Ｏ)ＮＲａ(ヘテロアリール)、−Ｏ(ＣＨ２)１−４ＯＣ(Ｏ)ＮＲａ(ヘテロアリール)、−Ｏ(アリール置換イミダゾリル)、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−６アルキル)、−ＮＲａＣ(Ｏ)(フラニル)、−ＮＲａＣ(Ｏ)(ピラニル)、−ＮＲａＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−６アルキル)、−ＮＲａＣ(Ｏ)Ｏ(ＣＨ２)１−４(アリール)、−Ｏ(ＣＨ２)１−４ＮＲａＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−６アルキル)、−Ｏ(ＣＨ２)１−４ＮＲａＣ(Ｏ)Ｏ(ＣＨ２)０−４(テトラヒドロピラニル)、−Ｏ(ＣＨ２)１−４ＮＲａＣ(Ｏ)Ｏ(ＣＨ２)０−４(アリール)、−Ｏ(ＣＨ２)１−４ＮＲａＣ(Ｏ)Ｏ(ＣＨ２)０−４(ヘテロアリール)または−Ｏ(ＣＨ２)１−４ＮＲａＣ(Ｏ)Ｏ(ＣＨ２)０−４(テトラヒドロフラニル){ここで、該アリール、ヘテロアリールおよび３〜６員ヘテロシクリルの各々はＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−３アルキル)、Ｃ１−３ヒドロキシアルコキシ、フェニル、−ＣＯＮＲｃＲｃおよび−Ｓ(Ｏ)２ＮＲｃＲｃから独立して選択される０〜５置換基で置換されている}である。
【００４２】
ある実施態様は、式(Ｉ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)または(VIII)の少なくとも１つの化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｄおよびｎが第一態様に定義されるが、ただし、少なくとも１つのＲ３ａが−ＣＨ(ＯＨ)ＣＲｈＲｉＲｊ{ここで、ＲｈおよびＲｉが独立してＨ、Ｆ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシであるかまたはそれらが結合している炭素原子と一体となってＣ３−８シクロアルキルまたは４〜７員ヘテロシクリル環を形成し；そしてＲｊがＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、(Ｃ１−３アルコキシ)−(Ｃ１−３アルキレン)、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである}であり；そしてｐが１、２または３である。この実施態様に包含されるのは、式(Ｉ)、(II)、(III)または(IV)の化合物である。
【００４３】
ある実施態様は、式(Ｉ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)または(VIII)の少なくとも１つの化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｄおよびｎが第一態様に定義されるが、ただし、少なくとも１つのＲ３ａが−Ｏ(ＣＨ２)１−４ＮＲａＳ(Ｏ)２(Ｃ１−３アルキル)または−Ｏ(ＣＨ２)１−４ＮＲａＳ(Ｏ)２Ｒｗ{ここで、Ｒｗがアリールまたはヘテロアリールであり、各々はＦ、Ｃｌ、シアノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２およびＣ１−３フルオロアルキルから独立して選択される０〜２置換基で置換されている}であり；そしてｐが１、２または３である。この実施態様に包含されるのは、式(Ｉ)、(II)、(III)または(IV)の化合物である。
【００４４】
ある実施態様は、式(Ｉ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)または(VIII)の少なくとも１つの化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｄおよびｎが第一態様に定義されるが、ただし、少なくとも１つのＲ３ａが−Ｏ(ＣＨ２)１−４ＯＣ(Ｏ)ＮＲａＲｘ、−ＯＣＨ(Ｒｄ)(ＣＨ２)１−３ＯＣ(Ｏ)ＮＲａＲｘ、−ＯＣＲｄＲｄ(ＣＨ２)１−３ＯＣ(Ｏ)ＮＲａＲｘ、−Ｏ(ＣＨ２)１−３ＣＨ(Ｒｄ)ＯＣ(Ｏ)ＮＲａＲｘ、−Ｏ(ＣＨ２)１−３ＣＲｄＲｄＯＣ(Ｏ)ＮＲａＲｘ、−ＯＣＨ(Ｒｄ)ＣＨ(Ｒｄ)(ＣＨ２)０−２ＯＣ(Ｏ)ＮＲａＲｘまたは−ＯＣＲｄＲｄＣＲｄＲｄ(ＣＨ２)０−２ＯＣ(Ｏ)ＮＲａＲｘ{ここで、ＲｘがＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび−ＣＨ２(ヘテロアリール)から選択され、各アリールおよびヘテロアリールがＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシ−ジュウテロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシ−フルオロアルコキシ、Ｃ１−３アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−(ＣＨ２)０−３Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−３アルキル)、−(ＣＨ２)１−３ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)２、−ＣＨ２(モルホリニル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、−Ｃ(Ｏ)ＮＲａ(Ｃ１−６ヒドロキシアルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｂＲｂ、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲａＲａ、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)、−ＮＲａ(Ｃ１−６ヒドロキシアルキル)、−Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、−ＮＲａＣ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)、−ＮＲａＣ(Ｏ)(クロロ、フルオロフェニル)、−ＮＲａＳ(Ｏ)２(Ｃ１−３アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＲａ(ＣＨ２)０−１(ヒドロキシメチルオキセタニル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＲａ(ＣＨ２)０−１(ヒドロキシメチルＣ３−６シクロアルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＲａ(ＣＨ２)０−１(ヒドロキシＣ３−６シクロアルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)２、−Ｃ(Ｏ)(ヒドロキシピペリジニル)、−Ｃ(Ｏ)(ヒドロキシピロリジニル)、−Ｃ(Ｏ)(ヒドロキシメチルピロリジニル)、−Ｃ(Ｏ)(モルホリニル)、−Ｃ(Ｏ)(ヒドロキシメチルモルホリニル)、ピロリジニル、モルホリニル、チオフェニル、メチルトリアゾリルおよびオキサゾリジノニルから独立して選択される０〜２置換基で置換されている}であり；そしてｐが１、２または３である。この実施態様に包含されるのは、式(Ｉ)、(II)、(III)または(IV)の化合物である。
【００４５】
ある実施態様は、式(Ｉ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)または(VIII)の少なくとも１つの化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４およびｎが第一態様に定義されるが、ただし、少なくとも１つのＲ３ａがＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦＣ(ＣＨ３)３、シクロプロピル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＤ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３、−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＣＨ(ＯＨ)Ｃ(ＣＨ３)３、−ＣＤ(ＯＨ)Ｃ(ＣＨ３)３、−ＣＨ(ＯＨ)ＣＦ３、−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ(ＯＨ)(シクロプロピル)、−ＣＨ(ＯＨ)(メチルシクロプロピル)、−ＣＨ(ＯＨ)(トリフルオロメチルシクロプロピル)、−ＣＨ(ＯＨ)(フェニル置換シクロプロピル)、−ＣＨ(ＯＨ)(シクロブチル)、−ＣＨ(ＯＨ)(メトキシシクロブチル)、−ＣＨ(ＯＨ)(エトキシカルボニルシクロブチル)、−ＣＨ(ＯＨ)(トリフルオロメチルシクロブチル)、−ＣＨ(ＯＨ)(ヒドロキシメチルシクロブチル)、−ＣＨ(ＯＨ)(フェニル置換シクロブチル)、−ＣＨ(ＯＨ)(シクロヘキシル)、−ＣＨ(ＯＨ)(メチルシクロヘキシル)、−ＣＨ(ＯＨ)(フェニル)、−ＣＨ(ＯＨ)(イソプロピルフェニル)、−ＣＨ(ＯＨ)(トリフルオロメチルフェニル)、−ＣＨ(ＯＨ)(フルオロ、メトキシフェニル)、−ＣＨ(ＯＨ)(ピリジニル)、−ＣＨ(ＯＨ)(チアゾリル)、−ＣＨ(ＯＨ)(テトラヒドロピラニル)、−ＣＨ(ＯＨ)(メチルテトラヒドロピラニル)、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、−ＣＨ２ＮＨＳ(Ｏ)２(フェニル)または−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２(フェニル)であり；そしてｐが１、２または３である。この実施態様に包含されるのは、式(Ｉ)、(II)、(III)または(IV)の化合物である。
【００４６】
ある実施態様は、式(Ｉ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)または(VIII)の少なくとも１つの化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４およびｎが第一態様に定義されるが、ただし、少なくとも１つのＲ３ａが−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ(ＣＨ３)２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２(フェニル)、−ＯＣＨ２(チアゾリル)、−ＯＣＨ２(オキサゾリジノニル)、−ＯＣＨ２(アミノイソオキサゾリル)、−ＯＣＨ２(フェニル置換イミダゾリル)、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３、−ＯＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ(フェニル)、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２(フェニル)、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ(ＣＨ３)、−ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨ(メトキシピリミジニル)、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＣ(ＣＨ３)３、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ(フェニル)、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２(フェニル)、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)(モルホリニル)、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ピリジニル)、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣ(Ｏ)ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＣ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(ピリジニル)、−ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＯＣＨ３)ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(ピリジニル)、−ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＯＣ(ＣＨ３)３)ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(ピリジニル)、−ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２)ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(ピリジニル)、−ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＯＣＨ２(フェニル))ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(ピリジニル)、−ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２)ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(ピリミジニル)または−ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２)ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(メチルピリミジニル)であり；そしてｐが１、２または３である。この実施態様に包含されるのは、式(Ｉ)、(II)、(III)または(IV)の化合物である。
【００４７】
ある実施態様は、式(Ｉ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)または(VIII)の少なくとも１つの化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４およびｎが第一態様に定義されるが、ただし、少なくとも１つのＲ３ａが−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３または−Ｃ(Ｏ)ＯＣ(ＣＨ３)３であり；そしてｐが１、２または３である。この実施態様に包含されるのは、式(Ｉ)、(II)、(III)または(IV)の化合物である。
【００４８】
ある実施態様は、式(Ｉ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)または(VIII)の少なくとも１つの化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４およびｎが第一態様に定義されるが、ただし、少なくとも１つのＲ３ａが−ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣＨ３、−ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣ(ＣＨ３)３、−ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣＨ２(フェニル)、−ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣＨ２(テトラヒドロフラニル)または−ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(テトラヒドロピラニル)であり；そしてｐが１、２または３である。この実施態様に包含されるのは、式(Ｉ)、(II)、(III)または(IV)の化合物である。
【００４９】
ある実施態様は、式(Ｉ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)または(VIII)の少なくとも１つの化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４およびｎが第一態様に定義されるが、ただし、少なくとも１つのＲ３ａが−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(テトラヒドロピラニル)、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣＨ２(フェニル)、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(メトキシフェニル)、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(テトラヒドロフラニル)、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣＨ２(テトラヒドロフラニル)、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(ピリジニル)、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)Ｃ(Ｏ)ＮＨ(メチルピリミジニル)または−ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＣ(Ｏ)ＯＣＨ２(アミノピリジニル)であり；そしてｐが１、２または３である。この実施態様に包含されるのは、式(Ｉ)、(II)、(III)または(IV)の化合物である。
【００５０】
ある実施態様は、式(Ｉ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)または(VIII)の少なくとも１つの化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４およびｎが第一態様に定義されるが、ただし、少なくとも１つのＲ３ａが−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒｗであって、ここで、Ｒｗがフェニルまたはピリジニルであり、各々はＦ、Ｃｌおよび−ＣＨ３から独立して選択される０〜２置換基で置換されており；そしてｐが１、２または３である。この実施態様に包含されるのは、式(Ｉ)、(II)、(III)または(IV)の化合物である。
【００５１】
ある実施態様は、式(Ｉ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)または(VIII)の少なくとも１つの化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４およびｎが第一態様に定義されるが、ただし、少なくとも１つのＲ３ａが−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲｚ、−ＯＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲｚ、−ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲｚ、−ＯＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２)０−２ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲｚ、−ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２Ｏ(イソブチル))(ＣＨ２)０−２ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲｚ、−ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲｚ、−ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＯＣＨ３)ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲｚまたは−ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２)ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲｚであって、ここで、ＲｚがＨ、−ＣＨ２ＣＦ３、フェニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、インドリル、ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル、ベンゾ[ｄ]オキサゾロニル、−ＣＨ２(ピラゾリル)、−ＣＨ２(イミダゾリル)または−ＣＨ２(ピリジニル)であり、各々はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＤ２ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)２、−ＣＨ２(モルホリニル)、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＯＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＦ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＦ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ３)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＯＨ)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２(ヒドロキシメチルオキセタニル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ヒドロキシメチルシクロブチル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２(ヒドロキシシクロブチル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２(ヒドロキシメチルシクロブチル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)２、−Ｃ(Ｏ)(ヒドロキシピペリジニル)、−Ｃ(Ｏ)(ヒドロキシピロリジニル)、−Ｃ(Ｏ)(ヒドロキシメチルピロリジニル)、−Ｃ(Ｏ)(モルホリニル)、−Ｃ(Ｏ)(ヒドロキシメチルモルホリニル)、−ＮＨ２、−Ｎ(ＣＨ３)２、−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３、−ＮＨＣ(Ｏ)(クロロ、フルオロフェニル)、−ＮＨ(ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ)、−Ｎ(ＣＨ３)Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、ピロリジニル、モルホリニル、チオフェニル、メチルトリアゾリルおよびオキサゾリジノニルから独立して選択される０〜２置換基で置換されており；そしてｐが１、２または３である。この実施態様に包含されるのは、式(Ｉ)、(II)、(III)または(IV)の化合物である。
【００５２】
ある実施態様は、式(Ｉ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)または(VIII)の少なくとも１つの化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ３が０〜１個のＲ３ａで置換されている。この実施態様に包含されるのは、Ｒ３が非置換である化合物である。
【００５３】
ある実施態様は、少なくとも１つの式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ１が−ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＯＣＨ３であり；Ｒ２が、各場合、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３または−ＣＨ２ＯＨであり；そして
Ｒ３が
【化９】
2019528247.tif 000011
であり；そしてＲ４、Ｒ３ａおよびｐが第一態様に定義される。
【００５４】
ある実施態様は、式(II)の少なくとも１つの化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ１が−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＯＣＨ３または−ＮＨ(ＣＨ３)であり；Ｒ２が、各場合、独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２または−ＯＣＨ３であり；
Ｒ３が
【化１０】
2019528247.tif 000012
であり；そしてＲ３ａが、各場合、独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ(ＯＨ)(トリフルオロメチルシクロブチル)、−ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲｚまたは−ＯＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲｚ{ここで、Ｒｚがピリジニル、ピリミジニルまたはベンゾ[ｄ]オキサゾロニルであり、各々はＦ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨおよび−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨから独立して選択される０〜２置換基で置換されている}であり；そしてＲ４およびｐが第一態様に定義される。
【００５５】
ある実施態様は、式(Ｉ)、(II)、(III)または(IV)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ３がインドリルである。この実施態様に包含されるのは、２−(ジフルオロメトキシ)−５−(１Ｈ−インドール−２−イル)−７−メチルキノキサリン(５)から選択される化合物である。
【００５６】
ある実施態様は、実施例の１つ、より好ましくは、実施例１〜８３７から選択される化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩もしくが溶媒和物である。
【００５７】
ある実施態様は、式(Ｉ)、(II)、(III)または(IV)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ３がベンゾフラニルである。この実施態様に包含されるのは、
５−(ベンゾフラン−２−イル)−２−(ジフルオロメトキシ)−７−メチルキノキサリン(１)；
２−(ジフルオロメトキシ)−５−(５−メトキシベンゾフラン−２−イル)−７−メチルキノキサリン(２)；
２−(ジフルオロメトキシ)−５−(４,５−ジメトキシベンゾフラン−２−イル)−７−メチルキノキサリン(６)；
５−(７−クロロベンゾフラン−２−イル)−２−メトキシ−７−メチルキノキサリン(３７)；
２−((７−クロロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾフラン−５−イル)オキシ)エチル(２−メチルピリジン−４−イル)カルバメート(３８)；
Ｎ−(２−((７−クロロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾフラン−５−イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(３９)；
２−(ジフルオロメトキシ)−５−(７−メトキシベンゾフラン−２−イル)−７−メチルキノキサリン(４１)；
２−(ジフルオロメトキシ)−５−(４−メトキシベンゾフラン−２−イル)−７−メチルキノキサリン(４２)；
５−(４−(ベンジルオキシ)ベンゾフラン−２−イル)−２−メトキシ−７−メチルキノキサリン(４３)；
５−(５−(ベンジルオキシ)ベンゾフラン−２−イル)−２−(ジフルオロメトキシ)−７−メチルキノキサリン(４４)；
メチル２−(２−(２−(ジフルオロメトキシ)−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾフラン−５−イルオキシ)エチルカルバメート(４６)；
ｔｅｒｔ−ブチル２−(２−(２−(ジフルオロメトキシ)−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾフラン−５−イルオキシ)アセテート(４９)；
２−(２−(２−(ジフルオロメトキシ)−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾフラン−５−イルオキシ)−Ｎ−メチルエタナミン(５４)；
２−メトキシ−５−(５−メトキシベンゾフラン−２−イル)−７−メチルキノキサリン(５６)；
５−(６−フルオロ−５−メトキシベンゾフラン−２−イル)−２−メトキシ−７−メチルキノキサリン(１２０)；
５−(７−クロロ−６−フルオロ−５−メトキシベンゾフラン−２−イル)−２−(メトキシメチル)−７−メチルキノキサリン(１２１)；
５−(７−クロロ−６−フルオロ−５−メトキシベンゾフラン−２−イル)−２−メトキシ−７−メチルキノキサリン(１２２)；
２−((６−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾフラン−５−イル)オキシ)エチル(２−メチルピリジン−４−イル)カルバメート(１２３)；
(８−(７−クロロ−６−フルオロ−５−メトキシベンゾフラン−２−イル)−３−メトキシキノキサリン−６−イル)メタノール(１２４)；
(８−(６−フルオロ−５−メトキシベンゾフラン−２−イル)−３−メトキシキノキサリン−６−イル)メタノール(１２５)；
２−((６−フルオロ−２−(７−(ヒドロキシメチル)−２−メトキシキノキサリン−５−イル)ベンゾフラン−５−イル)オキシ)エチル(２−メチルピリジン−４−イル)カルバメート(１２６)；
５−(ベンゾフラン−２−イル)−７−メチル−２−ビニルキノキサリン(１３１)；
５−(ベンゾフラン−２−イル)−２−エチル−７−メチルキノキサリン(１３２)；
５−(ベンゾフラン−２−イル)−２−(ジフルオロメトキシ)−８−メチルキノキサリン(１３３)；
５−(ベンゾフラン−２−イル)−２−(フラン−３−イル)−７−メチルキノキサリン(１３５)；
５−(ベンゾフラン−２−イル)−２−メトキシ−７−メチルキノキサリン(１７５)；
メチル５−(ベンゾフラン−２−イル)−７−メチルキノキサリン−２−カルボキシレート(１７６)；
５−(ベンゾフラン−２−イル)−２−(１−メトキシエチル)−７−メチルキノキサリン(１８４)；
５−(ベンゾフラン−２−イル)−２−(メトキシメチル)−７−メチルキノキサリン(１９５)；および
５−(ベンゾフラン−２−イル)−２−エトキシ−７−メチルキノキサリン(６６１)
から選択される、式(Ｉ)、(II)、(III)または(IV)の化合物である。
【００５８】
ある実施態様は、式(Ｉ)、(II)、(III)または(IV)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ３がベンゾ[ｂ]チオフェニルである。この実施態様に包含されるのは、５−(ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル)−２−(ジフルオロメトキシ)−７−メチルキノキサリン(４０)から選択される、式(Ｉ)の化合物である。
【００５９】
ある実施態様は、式(Ｉ)、(II)、(III)または(IV)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ３がベンゾ[ｄ]イミダゾリルである。この実施態様に包含されるのは、５−(１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)−２−(ジフルオロメトキシ)−７−メチルキノキサリン(４７)；および２−(ジフルオロメトキシ)−５−(５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)−７−メチルキノキサリン(５０)から選択される、式(Ｉ)の化合物である。
【００６０】
ある実施態様は、式(Ｉ)、(II)、(III)または(IV)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ３がベンゾ[ｄ]オキサゾリルである。この実施態様に包含されるのは、２−(２−(ジフルオロメトキシ)−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール(３)から選択される、式(Ｉ)の化合物である。
【００６１】
ある実施態様は、式(Ｉ)、(II)、(III)または(IV)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ３がベンゾ[ｄ]チアゾリルである。この実施態様に包含されるのは、
２−(２−(ジフルオロメトキシ)−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(４)；
６−(ベンジルオキシ)−２−(２−(ジフルオロメトキシ)−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(７)；
４−クロロ−２−(２−(ジフルオロメトキシ)−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(８)；
２−(２−(ジフルオロメトキシ)−７−メチルキノキサリン−５−イル)−６−メトキシ−４−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール(１０)；
２−(２−(ジフルオロメトキシ)−７−メチルキノキサリン−５−イル)−７−メトキシ−４−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール(１２)；
２−(２−(ジフルオロメトキシ)−７−メチルキノキサリン−５−イル)−４,６−ジフルオロ−７−メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール(１３)；
ｔｅｒｔ−ブチル(２−(２−(ジフルオロメトキシ)−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−７−イル)カルバメート(１４)；
２−(２−(ジフルオロメトキシ)−７−メチルキノキサリン−５−イル)−７−(チアゾール−４−イルメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール(１５)；
テトラヒドロフラン−３−イル(２−((２−(２−(ジフルオロメトキシ)−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)エチル)カルバメート(１６)；
２−(２−(ジフルオロメトキシ)−７−メチルキノキサリン−５−イル)−７−(２−フェノキシエトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール(１７)；
７−(２−(ベンジルオキシ)エトキシ)−２−(２−(ジフルオロメトキシ)−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(１８)；
(テトラヒドロフラン−２−イル)メチル(２−((２−(２−(ジフルオロメトキシ)−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)エチル)カルバメート(１９)；
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル(２−((２−(２−(ジフルオロメトキシ)−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)エチル)カルバメート(２０)；
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル(２−(２−(ジフルオロメトキシ)−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−７−イル)カルバメート(２１)；
(テトラヒドロフラン−２−イル)メチル(２−(２−(ジフルオロメトキシ)−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−７−イル)カルバメート(２２)；
４−フルオロ−Ｎ−(２−((２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)−４−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(２６)；
Ｎ−(２−((４−クロロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(２７)；
Ｎ−(２−((４−クロロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)エチル)−４−フルオロベンゼンスルホンアミド(２８)；
４−フルオロ−Ｎ−(２−((２−(２−(メトキシメチル)−７−メチルキノキサリン−５−イル)−４−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(２９)；
Ｎ−(２−((２−(２−エトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)−４−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)エチル)−４−フルオロベンゼンスルホンアミド(３０)；
Ｎ−(２−((２−(２−エチル−７−メチルキノキサリン−５−イル)−４−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)エチル)−４−フルオロベンゼンスルホンアミド(３１)；
メチル５−(６−(２−(４−フルオロフェニルスルホンアミド)エトキシ)−４−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)−７−メチルキノキサリン−２−カルボキシレート(３２)；
Ｎ−(２−((２−(２−シクロプロポキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)−４−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)エチル)−４−フルオロベンゼンスルホンアミド(３３)；
４−フルオロ−Ｎ−(２−((２−(２−(フルオロメトキシ)−７−メチルキノキサリン−５−イル)−４−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(３４)；
２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)−４−メチル−６−((２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)メトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール(３５)；
Ｎ−ベンジル−２−((２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)−４−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)アセトアミド(３６)；
２−(２−(ジフルオロメトキシ)−７−メチルキノキサリン−５−イル)−６−メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール(４８)；
２−(２−(ジフルオロメトキシ)−７−メチルキノキサリン−５−イル)−４−メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール(５１)；
２−(２−(ジフルオロメトキシ)−７−メチルキノキサリン−５−イル)−４−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール(５２)；
２−(２−(ジフルオロメトキシ)−７−メチルキノキサリン−５−イル)−４−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール(５３)；
２−(２−(ジフルオロメトキシ)−７−メチルキノキサリン−５−イル)−４,６−ジメトキシベンゾ[ｄ]チアゾール(５５)；
２−(２−(ジフルオロメトキシ)−７−メチルキノキサリン−５−イル)−７−メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール(５８)；
２−(２−(ジフルオロメトキシ)−７−メチルキノキサリン−５−イル)−４−フルオロ−６−メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール(５９)；
２−(２−(ジフルオロメトキシ)−７−メチルキノキサリン−５−イル)−５−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール(６０)；
メチル２−(２−(ジフルオロメトキシ)−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−７−カルボキシレート(６１)；
Ｎ−(２−(２−(２−(ジフルオロメトキシ)−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルオキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(６３)；
(２−(２−(ジフルオロメトキシ)−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−７−イル)メタノール(６４)；
２−(２−(ジフルオロメトキシ)−７−メチルキノキサリン−５−イル)−７−(メトキシメチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(６５)；
Ｎ−((２−(２−(ジフルオロメトキシ)−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−７−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド(６６)；
Ｎ−(２−(２−(２−(ジフルオロメトキシ)−７−メチルキノキサリン−５−イル)−４−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルオキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(６７)；
２−(２−(ジフルオロメトキシ)−７−メチルキノキサリン−５−イル)−５−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール(６８)；
メチル２−(２−(２−(ジフルオロメトキシ)−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−７−イルオキシ)エチルカルバメート(６９)；
メチル２−(２−(２−(ジフルオロメトキシ)−７−メチルキノキサリン−５−イル)−４−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−７−イルオキシ)エチルカルバメート(７０)；
２−(２−(ジフルオロメトキシ)−７−メチルキノキサリン−５−イル)−６−(チアゾール−４−イルメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール(７１)；
Ｎ−(２−(２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルオキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(７２)；
Ｎ−(２−(２−(２−(ジフルオロメトキシ)−７−メチルキノキサリン−５−イル)−４−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルオキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(７３)；
２−(２−(２−(ジフルオロメトキシ)−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−７−イルオキシ)エタノール(７４)；
２−(２−(ジフルオロメトキシ)−７−メチルキノキサリン−５−イル)−７−(２−メトキシエトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール(７５)；
ベンジル２−(２−(ジフルオロメトキシ)−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−７−イルカルバメート(７６)；
２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)−６−(２−メトキシエトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール(７７)；
２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)−７−(２−メトキシエトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール(７８)；
Ｎ−(２−(２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)−４−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルオキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(７９)；
メチル２−(２−(ジフルオロメトキシ)−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−７−イルカルバメート(８０)；
Ｎ−(２−(２−(２−(ジフルオロメトキシ)−７−メチルキノキサリン−５−イル)−４−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルオキシ)エチル)−４−フルオロベンゼンスルホンアミド(８１)；
２−(２−(２−(ジフルオロメトキシ)−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−７−イルオキシ)−Ｎ−フェニルアセトアミド(８２)；
Ｎ−(２−(２−(２−(ジフルオロメトキシ)−７−メチルキノキサリン−５−イル)−４−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルオキシ)エチル)−４−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド(８３)；
Ｎ−(２−(２−(２−(ジフルオロメトキシ)−７−メチルキノキサリン−５−イル)−４−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルオキシ)エチル)−２,４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド(８４)；
Ｎ−(２−(２−(２−(ジフルオロメトキシ)−７−メチルキノキサリン−５−イル)−４−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルオキシ)エチル)−３,４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド(８５)；
４−クロロ−Ｎ−(２−(２−(２−(ジフルオロメトキシ)−７−メチルキノキサリン−５−イル)−４−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルオキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(８６)；
Ｎ−(２−(２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)−４−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルオキシ)エチル)−４−メチルベンゼンスルホンアミド(８７)；
４−フルオロ−Ｎ−(２−(２−(２−(メトキシメチル)−７−メチルキノキサリン−５−イル)−４−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルオキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(８９)；
４−フルオロ−Ｎ−(２−(２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)−４−(トリフルオロメチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルオキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(９０)；
Ｎ−(２−(２−(２−シクロプロピル−７−メチルキノキサリン−５−イル)−４−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルオキシ)エチル)−４−フルオロベンゼンスルホンアミド(９１)；
ベンジル２−(２−(２−(メトキシメチル)−７−メチルキノキサリン−５−イル)−４−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルオキシ)エチルカルバメート(９２)；
４−クロロ−６−メトキシ−２−(２−(メトキシメチル)−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(９３)；
５−(５−メトキシベンゾフラン−２−イル)−２−(メトキシメチル)−７−メチルキノキサリン(９４)；
Ｎ−(２−(４−メトキシ−２−(２−(メトキシメチル)−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルオキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(９５)；
２−フルオロ−Ｎ−(２−(２−(２−(メトキシメチル)−７−メチルキノキサリン−５−イル)−４−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルオキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(９６)；
３−フルオロ−Ｎ−(２−(２−(２−(メトキシメチル)−７−メチルキノキサリン−５−イル)−４−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルオキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(９７)；
Ｎ−(２−(４−クロロ−２−(２−(メトキシメチル)−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルオキシ)エチル)メタンスルホンアミド(９８)；
Ｎ−(２−(４−クロロ−２−(２−(メトキシメチル)−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルオキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(９９)；
Ｎ−(２−(４−クロロ−２−(２−(メトキシメチル)−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルオキシ)エチル)−２−フルオロベンゼンスルホンアミド(１００)；
Ｎ−(２−(４−クロロ−２−(２−(メトキシメチル)−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルオキシ)エチル)−４−フルオロベンゼンスルホンアミド(１０１)；
Ｎ−(２−(４−クロロ−２−(２−(メトキシメチル)−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルオキシ)エチル)−３−フルオロベンゼンスルホンアミド(１０２)；
６−メトキシ−２−(２−(メトキシメチル)−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−４−カルボニトリル(１０３)；
Ｎ−(２−(４−シクロプロピル−２−(２−(メトキシメチル)−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルオキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(１０４)；
Ｎ−(２−(４−シクロプロピル−２−(２−(メトキシメチル)−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルオキシ)エチル)−４−フルオロベンゼンスルホンアミド(１０５)；
Ｎ−(２−(２−(２−(メトキシメチル)−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルオキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(１０６)；
４−フルオロ−Ｎ−(２−(２−(２−(メトキシメチル)−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルオキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(１０７)；
４−フルオロ−Ｎ−(２−(２−(２−(１−フルオロエチル)−７−メチルキノキサリン−５−イル)−４−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルオキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(１０８)；
Ｎ−(２−(４−シアノ−２−(２−(メトキシメチル)−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルオキシ)エチル)−４−フルオロベンゼンスルホンアミド(１０９)；
２−(２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)−４−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルオキシ)エチルフェニルカルバメート(１１０)；
２−(２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)−４−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルオキシ)エチルピリジン−３−イルカルバメート(１１１)；
２−(２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)−４−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルオキシ)エチル６−メトキシピリジン−３−イルカルバメート(１１２)；
２−(２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)−４−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルオキシ)エチルピリジン−４−イルカルバメート(１１３)；
Ｎ−(２−(２−(２−((ジフルオロメトキシ)メチル)−７−メチルキノキサリン−５−イル)−４−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルオキシ)エチル)−４−フルオロベンゼンスルホンアミド(１１４)；
２−(２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルオキシ)エチル６−メトキシピリジン−３−イルカルバメート(１１５)；
２−(２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)−４−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルオキシ)エチル５−シアノピリジン−３−イルカルバメート(１１６)；
２−((２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)−４−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)エチル(６−シアノピリジン−３−イル)カルバメート(１１７)；
２−((２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)エチル(３−シアノフェニル)カルバメート(１１８)；
２−((２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)−４−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)エチル(２−クロロピリミジン−５−イル)カルバメート(１１９)；
３−メトキシ−８−(６−メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)キノキサリン−６−イル)メタノール(１２７)；
２−(２−(７−(ヒドロキシメチル)−２−メトキシキノキサリン−５−イル)−４−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルオキシ)エチル６−メチルピリジン−３−イルカルバメート(１２８)；
２−(２−(７−(ヒドロキシメチル)−２−メトキシキノキサリン−５−イル)−４−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルオキシ)エチル２−メチルピリジン−４−イルカルバメート(１２９)；
メチル６−メトキシ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−４−カルボキシレート(１５２)；
(６−メトキシ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−４−イル)メタノール(１５４)；
(６−メトキシ−２−(２−(メトキシメチル)−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−４−イル)メタノール(１５５)；
１−(６−メトキシ−２−(２−(メトキシメチル)−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−４−イル)エタノール(１５６)；
２−(６−メトキシ−２−(２−(メトキシメチル)−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−４−イル)プロパン−２−オール(１５７)；
シクロプロピル(６−メトキシ−２−(２−(メトキシメチル)−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−４−イル)メタノール(１５８)；
１−(６−メトキシ−２−(２−(メトキシメチル)−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−４−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルメタンアミン(１５９)；
シクロプロピル(６−メトキシ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−４−イル)メタノール(１６０)；
(６−メトキシ−２−(２−(メトキシメチル)−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−４−イル)(フェニル)メタノール(１６１)；
６−メトキシ−２−(２−(メトキシメチル)−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−４−カルボン酸(１６２)；
(６−メトキシ−２−(２−(メトキシメチル)−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−４−イル)(フェニル)メタノール(１６３)；
１−(６−メトキシ−２−(２−(メトキシメチル)−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−４−イル)−２,２−ジメチルプロパン−１−オール(１６４)；
シクロヘキシル(６−メトキシ−２−(２−(メトキシメチル)−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−４−イル)メタノール(１６５)；
シクロブチル(６−メトキシ−２−(２−(メトキシメチル)−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−４−イル)メタノール(１６６)；
(６−メトキシ−２−(２−(メトキシメチル)−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−４−イル)(ピリジン−２−イル)メタノール(１６７)；
(６−メトキシ−２−(２−(メトキシメチル)−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−４−イル)(ピリジン−３−イル)メタノール(１６８)；
１−(６−メトキシ−２−(２−(メトキシメチル)−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−４−イル)−２,２−ジメチルプロパン−１−オール−１−ｄ１(１６９)；
１−(６−メトキシ−２−(２−(メトキシメチル)−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−４−イル)−２,２−ジメチルプロパン−１−オール−ｄ５(１７０)；
２,２,２−トリフルオロ−１−(６−メトキシ−２−(２−(メトキシメチル)−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−４−イル)エタノール(１７１)；
(６−メトキシ−２−(２−(メトキシメチル)−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−４−イル)(ピリジン−４−イル)メタノール(１７２)；
３,３,３−トリフルオロ−１−(６−メトキシ−２−(２−(メトキシメチル)−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−４−イル)プロパン−１−オール(１７３)；
２,２,２−トリフルオロ−１−(６−メトキシ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−４−イル)エタノール(１７４)；
６−メトキシ−２−(２−(メトキシメチル)−７−メチルキノキサリン−５−イル)−４−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール(１８３)；
２−(２−(ジフルオロ(メトキシ)メチル)−７−メチルキノキサリン−５−イル)−６−メトキシ−４−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール(１８６)；
６−メトキシ−４−メチル−２−(７−メチル−２−(フェノキシメチル)キノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(１８７)；
１−(５−(６−メトキシ−４−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)−７−メチルキノキサリン−２−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルメタンアミン(１８８)；
２−(２−(エトキシメチル)−７−メチルキノキサリン−５−イル)−６−メトキシ−４−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール(１８９)；
Ｎ−(２−((２−(７−クロロ−２−メトキシキノキサリン−５−イル)−４−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)エチル)−４−フルオロベンゼンスルホンアミド(１９９)；
Ｎ−(２−((２−(７−クロロ−２−(メトキシメチル)キノキサリン−５−イル)−４−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)エチル)−４−フルオロベンゼンスルホンアミド(２００)；
２−(７−クロロ−２−(メトキシメチル)キノキサリン−５−イル)−６−メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール(２０１)；
２−(７−クロロ−２−(メトキシメチル)キノキサリン−５−イル)−６−メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール(２０２)；
６−メトキシ−２−(２−(メトキシメチル)−７−(トリフルオロメトキシ)キノキサリン−５−イル)−４−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール(２０３)；
メチル８−(６−メトキシ−４−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)−３−(メトキシメチル)キノキサリン−６−カルボキシレート(２０４)；
メチル８−(６−(２−(４−フルオロフェニルスルホンアミド)エトキシ)−４−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)−３−(メトキシメチル)キノキサリン−６−カルボキシレート(２０５)；
２−(７−フルオロ−２−(メトキシメチル)キノキサリン−５−イル)−６−メトキシ−４−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール(２０６)；
４−フルオロ−Ｎ−(２−((２−(７−フルオロ−２−(メトキシメチル)キノキサリン−５−イル)−４−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(２０７)；
６−メトキシ−２−(２−(メトキシメチル)−７−(トリフルオロメチル)キノキサリン−５−イル)−４−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール(２０８)；
４−フルオロ−Ｎ−(２−((２−(２−(メトキシメチル)−７−(トリフルオロメチル)キノキサリン−５−イル)−４−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(２０９)；
４−クロロ−２−(７−クロロ−２−(メトキシメチル)キノキサリン−５−イル)−６−メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール(２１０)；
３−メトキシ−８−(６−メトキシ−４−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)キノキサリン−６−カルボニトリル(２１１)；
４−クロロ−６−メトキシ−２−(２−(メトキシメチル)キノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(２１２)；
４−フルオロ−Ｎ−(２−((２−(２−(メトキシメチル)キノキサリン−５−イル)−４−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(２１３)；
２−(７−クロロ−２−メトキシキノキサリン−５−イル)−４,５−ジフルオロ−６−メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール(２１４)；
４−クロロ−２−(７−クロロ−２−メトキシキノキサリン−５−イル)−５−フルオロ−６−メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール(２１５)；
４−クロロ−５−フルオロ−６−メトキシ−２−(２−メトキシ−６,７−ジメチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(２１６)；
８−(４,５−ジフルオロ−６−メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)−３−メトキシキノキサリン−６−カルボニトリル(２１７)；
(８−(４−クロロ−５−フルオロ−６−メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)−３−メトキシキノキサリン−６−イル)メタノール(２１８)；
(３−メトキシ−８−(６−メトキシ−４,５−ジメチルベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)キノキサリン−６−イル)メタノール(２１９)；
(８−(４,５−ジフルオロ−６−メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)−３−メトキシキノキサリン−６−イル)メタノール(２２０)；
８−(５−フルオロ−６−メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)−３−メトキシキノキサリン−６−カルボニトリル(２２１)；
(８−(５−フルオロ−６−メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)−３−メトキシキノキサリン−６−イル)メタノール(２２２)；
(８−(４−クロロ−５−フルオロ−６−メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)−５−フルオロ−３−メトキシキノキサリン−６−イル)メタノール(２２４)；
８−(６−(２−(４−フルオロフェニルスルホンアミド)エトキシ)−４−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)−３−(メトキシメチル)キノキサリン−６−カルボキサミド(２２５)；
８−(６−(２−(４−フルオロフェニルスルホンアミド)エトキシ)−４−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)−３−(メトキシメチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルキノキサリン−６−カルボキサミド(２２６)；
４−フルオロ−Ｎ−(２−((２−(２−(メトキシメチル)−７−(ピペリジン−１−カルボニル)キノキサリン−５−イル)−４−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(２２７)；
８−(６−(２−(４−フルオロフェニルスルホンアミド)エトキシ)−４−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−３−(メトキシメチル)キノキサリン−６−カルボキサミド(２２８)；
４−フルオロ−Ｎ−(２−((２−(２−メトキシ−７−ビニルキノキサリン−５−イル)−４−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(２２９)；
Ｎ−(２−((２−(７−エチニル−２−メトキシキノキサリン−５−イル)−４−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)エチル)−４−フルオロベンゼンスルホンアミド(２３０)；
Ｎ−(２−((２−(７−シアノ−２−メトキシキノキサリン−５−イル)−４−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)エチル)−４−フルオロベンゼンスルホンアミド(２３１)；
Ｎ−(２−((２−(７−シアノ−２−(メトキシメチル)キノキサリン−５−イル)−４−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)エチル)−４−フルオロベンゼンスルホンアミド(２３２)；
８−(６−メトキシ−４−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)−３−(メトキシメチル)キノキサリン−６−カルボニトリル(２３３)；
４−フルオロ−Ｎ−(２−((２−(２−(メトキシメチル)−７−ビニルキノキサリン−５−イル)−４−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(２３４)；
４−フルオロ−Ｎ−(２−((２−(７−(ヒドロキシメチル)−２−メトキシキノキサリン−５−イル)−４−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(２３５)；
Ｎ−(２−((２−(７−(１,２−ジヒドロキシエチル)−２−メトキシキノキサリン−５−イル)−４−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)エチル)−４−フルオロベンゼンスルホンアミド(２３６)；
４−フルオロ−Ｎ−(２−((２−(７−(２−ヒドロキシエチル)−２−メトキシキノキサリン−５−イル)−４−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(２３７)；
Ｎ−(２−((２−(７−(アミノメチル)−２−メトキシキノキサリン−５−イル)−４−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)エチル)−４−フルオロベンゼンスルホンアミド(２３８)；
４−フルオロ−Ｎ−(２−((２−(７−(１−ヒドロキシエチル)−２−メトキシキノキサリン−５−イル)−４−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(２３９)；
４−フルオロ−Ｎ−(２−((２−(７−(ヒドロキシ(フェニル)メチル)−２−メトキシキノキサリン−５−イル)−４−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(２４０)；
４−フルオロ−Ｎ−(２−((２−(２−メトキシ−７−(プロプ−１−エン−２−イル)キノキサリン−５−イル)−４−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(２４１)；
４−フルオロ−Ｎ−(２−((２−(７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−２−メトキシキノキサリン−５−イル)−４−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(２４２)；
(８−(５−フルオロ−６−メトキシ−４−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)−３−メトキシキノキサリン−６−イル)メタノール(２４３)；
１−(８−(５−フルオロ−６−メトキシ−４−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)−３−メトキシキノキサリン−６−イル)エタノール(２４４)；
(８−(５−フルオロ−６−メトキシ−４−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)−３−メトキシキノキサリン−６−イル)(フェニル)メタノール(２４５)；
シクロプロピル(８−(５−フルオロ−６−メトキシ−４−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)−３−メトキシキノキサリン−６−イル)メタノール(２４６)；
４−フルオロ−Ｎ−(２−((２−(７−フルオロ−２−メチルキノキサリン−５−イル)−４−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(２４７)；
(８−(５−フルオロ−６−イソプロポキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)−３−メトキシキノキサリン−６−イル)メタノール(２４８)；
Ｎ−(２−((２−(７−クロロ−２−メトキシキノキサリン−５−イル)−４−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)エチル)ピリジン−３−スルホンアミド(２４９)；
エチル２−((２−(７−クロロ−２−メトキシキノキサリン−５−イル)−４−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)アセテート(２５０)；
２−((２−(７−クロロ−２−メトキシキノキサリン−５−イル)−４−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)酢酸(２５１)；
２−((２−(７−(ヒドロキシメチル)−２−メトキシキノキサリン−５−イル)−４−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)エチル(６−メトキシピリジン−３−イル)カルバメート(２５２)；
６−メトキシ−２−(２−(メトキシメチル)−７−メチルキノキサリン−５リル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(２５３)；
４−フルオロ−６−メトキシ−２−(２−(メトキシメチル)−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(２５４)；
６−エトキシ−２−(２−(メトキシメチル)−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(２５５)；
２−(２−(メトキシメチル)−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(２５６)；
４,６−ジフルオロ−２−(２−(メトキシメチル)−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(２５７)；
４,６−ジメトキシ−２−(２−(メトキシメチル)−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(２５８)；
４−メトキシ−２−(２−(メトキシメチル)−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(２５９)；
４−クロロ−２−(２−(メトキシメチル)−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(２６０)；
２−(２−(メトキシメチル)−７−メチルキノキサリン−５−イル)−４−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール(２６１)；
２−(２−(メトキシメチル)−７−メチルキノキサリン−５−イル)−４−メチル−６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール(２６２)；
６−(ジフルオロメトキシ)−２−(２−(メトキシメチル)−７−メチルキノキサリン−５−イル)−４−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール(２６３)；
メチル２−(２−(メトキシメチル)−７−メチルキノキサリン−５−イル)−４−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−６−カルボキシレート(２６４)；
４−クロロ−７−フルオロ−６−メトキシ−２−(２−(メトキシメチル)−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(２６５)；
４−クロロ−６−フルオロ−２−(２−(メトキシメチル)−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(２６６)；
４,５−ジフルオロ−６−メトキシ−２−(２−(メトキシメチル)−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(２６７)；
５−クロロ−６−メトキシ−２−(２−(メトキシメチル)−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(２６８)；
５,６−ジフルオロ−４−メトキシ−２−(２−(メトキシメチル)−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(２６９)；
６−フルオロ−４−メトキシ−２−(２−(メトキシメチル)−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(２７０)；
５−フルオロ−４,６−ジメトキシ−２−(２−(メトキシメチル)−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(２７１)；
６−フルオロ−２−(２−(メトキシメチル)−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(２７２)；
４−フルオロ−２−(２−(メトキシメチル)−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(２７３)；
６−クロロ−２−(２−(メトキシメチル)−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(２７４)；
４,６−ジクロロ−２−(２−(メトキシメチル)−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(２７５)；
６−メトキシ−２−(２−(メトキシメチル)−７−メチルキノキサリン−５−イル)−５−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール(２７６)；
５−フルオロ−６−メトキシ−２−(２−(メトキシメチル)−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(２７７)；
４,５−ジフルオロ−６−メトキシ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(２７８)；
６−メトキシ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)−５−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール(２７９)；
５−フルオロ−６−メトキシ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(２８０)；
２−(２−(メトキシメチル)−７−メチルキノキサリン−５−イル)−４−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−６−オール(２８１)；
４−クロロ−５−フルオロ−６−メトキシ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(２８２)；
４−クロロ−５−フルオロ−６−メトキシ−２−(２−(メトキシメチル)−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(２８３)；
６−メトキシ−２−(２−(メトキシメチル)−７−メチルキノキサリン−５−イル)−４,５−ジメチルベンゾ[ｄ]チアゾール(２８４)；
メチル２−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)−４−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)アセテート(２８５)；
メチル２−((５−フルオロ−２−(２−(メトキシメチル)−７−メチルキノキサリン−５−イル)−４−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)アセテート(２８６)；
メチル２−((４−クロロ−５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)アセテート(２８７)；
２−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)−４−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)エタノール(２８８)；
２−((５−フルオロ−２−(２−(メトキシメチル)−７−メチルキノキサリン−５−イル)−４−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)エタノール(２８９)；
５−フルオロ−２−(２−(メトキシメチル)−７−メチルキノキサリン−５−イル)−４−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−６−オール(２９０)；
４−クロロ−５−フルオロ−２−(２−(メトキシメチル)−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−オール(２９１)；
メチル２−((４−クロロ−５−フルオロ−２−(２−(メトキシメチル)−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)アセテート(２９２)；
２−((４−クロロ−５−フルオロ−２−(２−(メトキシメチル)−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)エタノール(２９３)；
５−フルオロ−６−メトキシ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)−４−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール(２９４)；
５−フルオロ−６−メトキシ−２−(２−(メトキシメチル)−７−メチルキノキサリン−５−イル)−４−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール(２９５)；
メチル２−((２−(２−(メトキシメチル)−７−メチルキノキサリン−５−イル)−４,５−ジメチルベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)アセテート(２９６)；
２−((２−(２−(メトキシメチル)−７−メチルキノキサリン−５−イル)−４,５−ジメチルベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)エタノール(２９７)；
４−クロロ−６−メトキシ−２−(２−(メトキシメチル)−７−メチルキノキサリン−５−イル)−５−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール(２９８)；
４−クロロ−６−メトキシ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)−５−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール(２９９)；
(６−メトキシ−２−(２−(メトキシメチル)−７−メチルキノキサリン−５−イル)−５−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−４−イル)メタノール(３００)；
(６−メトキシ−２−(２−(メトキシメチル)−７−メチルキノキサリン−５−イル)−５−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−４−イル)メタノール(３０１)；
２−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)−４−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)エチル(６−フルオロピリジン−３−イル)カルバメート(３０２)；
２−((５−フルオロ−２−(２−(メトキシメチル)−７−メチルキノキサリン−５−イル)−４−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)エチル(６−フルオロピリジン−３−イル)カルバメート(３０３)；
２−((４−クロロ−５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)エチル(６−フルオロピリジン−３−イル)カルバメート(３０４)；
２−((４−クロロ−５−フルオロ−２−(２−(メトキシメチル)−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)エチル(６−フルオロピリジン−３−イル)カルバメート(３０５)；
２−(２−(メトキシメチル)−７−メチルキノキサリン−５−イル)−４−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−６−オール(３０６)；
６−(ベンジルオキシ)−２−(２−(メトキシメチル)−７−メチルキノキサリン−５−イル)−４−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール(３０７)；
(２−(２−(メトキシメチル)−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)メタノール(３０８)；
６−(メトキシメチル)−２−(２−(メトキシメチル)−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(３０９)；
６−メトキシ−２−(２−(メトキシメチル)−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−５−オール(３１０)；
５,６−ジメトキシ−２−(２−(メトキシメチル)−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(３１１)；
(６−メトキシ−２−(２−(メトキシメチル)−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−５−イル)メタノール(３１２)；
６−クロロ−５−フルオロ−４−メトキシ−２−(２−(メトキシメチル)−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(３１３)；
４−シクロプロピル−５−フルオロ−６−メトキシ−２−(２−(メトキシメチル)−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(３１４)；
６−エトキシ−４,５−ジフルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(３１５)；
Ｎ−(２−((４,５−ジフルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)エチル)−３−フルオロベンゼンスルホンアミド(３１６)；
Ｎ−(２−((４,５−ジフルオロ−２−(２−(メトキシメチル)−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)エチル)−３−フルオロベンゼンスルホンアミド(３１７)；
２−((４−クロロ−５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)エタノール(３１８)；
１−((２−(２−(メトキシメチル)−７−メチルキノキサリン−５−イル)−４,５−ジメチルベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)−２−メチルプロパン−２−オール(３１９)；
２−((２−(２−(メトキシメチル)−７−メチルキノキサリン−５−イル)−４,５−ジメチルベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)エチルメチルカーボネート(３２０)；
２−((２−(２−(メトキシメチル)−７−メチルキノキサリン−５−イル)−４,５−ジメチルベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)プロパン−１−オール(ラセミ体)(３２１)；
１−((２−(２−(メトキシメチル)−７−メチルキノキサリン−５−イル)−４,５−ジメチルベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)プロパン−２−オール(ラセミ体)(３２２)；
３−((２−(２−(メトキシメチル)−７−メチルキノキサリン−５−イル)−４,５−ジメチルベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−オール(ジアステレオマーｉｃ)(３２３)；
２−((４−クロロ−５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)−１−モルホリノエタノン(３２４)；
(６−メトキシ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)−５−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−４−イル)メタノール(ｂｉｓ−重水素化)(３２５)；
１−(６−メトキシ−２−(２−(メトキシメチル)−７−メチルキノキサリン−５−イル)−５−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−４−イル)エタノール(３２６)；
２−((４−クロロ−２−(２−(メトキシメチル)−７−メチルキノキサリン−５−イル)−５−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)エタノール(３２７)；
１−(６−メトキシ−２−(２−(メトキシメチル)−７−メチルキノキサリン−５−イル)−５−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−４−イル)−２,２−ジメチルプロパン−１−オール(ラセミ体)(３２８)；
５−フルオロ−６−イソプロポキシ−２−(２−(メトキシメチル)−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(３２９)；
Ｎ−(２−((４−クロロ−５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(３３０)；
２−((４−クロロ−５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)エチルピリジン−３−イルカルバメート(３３１)；
２−((４−クロロ−５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)エチル(６−メトキシピリジン−３−イル)カルバメート(３３２)；
２−((４−クロロ−５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)エチル(２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]オキサゾール−６−イル)カルバメート(３３３)；
２−((４−クロロ−５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)エチル(２,２,２−トリフルオロエチル)カルバメート(３３４)；
２−((４−クロロ−５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)エチルピリジン−４−イルカルバメート(３３５)；
２−((４−クロロ−５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)エチル(２−メチルピリジン−４−イル)カルバメート(３３６)；
２−((４−クロロ−５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)エチル(５−フルオロピリジン−３−イル)カルバメート(３３７)；
２−((４−クロロ−５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)エチル(６−(３−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)ピリジン−３−イル)カルバメート(３３８)；
２−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)エチルピリジン−３−イルカルバメート(３３９)；
２−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)エチル(６−フルオロピリジン−３−イル)カルバメート(３４０)；
２−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)エチル(６−メトキシピリジン−３−イル)カルバメート(３４１)；
２−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)エチルピリジン−４−イルカルバメート(３４２)；
２−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)エチル(２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]オキサゾール−６−イル)カルバメート(３４３)；
(Ｒ)−２−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)プロピルピリジン−３−イルカルバメート(３４４)；
(Ｓ)−２−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)プロピルピリジン−３−イルカルバメート(３４５)；
(Ｓ)−１−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)プロパン−２−イルピリジン−３−イルカルバメート(３４６)；
(Ｒ)−１−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)プロパン−２−イルピリジン−３−イルカルバメート(３４７)；
(Ｒ)−１−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)プロパン−２−イル(６−フルオロピリジン−３−イル)カルバメート(３４８)；
(Ｒ)−１−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)プロパン−２−イルピリジン−４−イルカルバメート(３４９)；
(Ｒ)−１−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)プロパン−２−イル(２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]オキサゾール−６−イル)カルバメート(３５０)；
(Ｒ)−１−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)プロパン−２−イル(６−シアノピリジン−３−イル)カルバメート(３５１)；
(Ｒ)−１−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)プロパン−２−イル(３−アミノ−３−オキソプロピル)カルバメート(３５２)；
(Ｒ)−１−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)プロパン−２−イルピリダジン−４−イルカルバメート(３５３)；
(Ｒ)−１−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)プロパン−２−イル１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イルカルバメート(３５４)；
(Ｒ)−１−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)プロパン−２−イル１Ｈ−インドール−５−イルカルバメート(３５５)；
(Ｒ)−１−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)プロパン−２−イル(１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル)カルバメート(３５６)；
(Ｒ)−１−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)プロパン−２−イル(２−メチルピリミジン−５−イル)カルバメート(３５７)；
２−((４−クロロ−５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)エチルカルバメート(３５８)；
２−((４−クロロ−５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)エチル１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イルカルバメート(３５９)；
２−((４−クロロ−５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)エチル１Ｈ−インドール−５−イルカルバメート(３６０)；
メチル５−(((２−((４−クロロ−５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)エトキシ)カルボニル)アミノ)ピコリナート(３６１)；
２−((４−クロロ−５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)エチル(２−メチルピリミジン−５−イル)カルバメート(３６２)；
２−((４−クロロ−５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)エチル(５−メトキシ−１,２,４−チアジアゾール−３−イル)カルバメート(３６３)；
２−((４−クロロ−５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)エチル１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルバメート(３６４)；
２−((４−クロロ−５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)エチル(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)カルバメート(３６５)；
２−((４−クロロ−５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)エチル(５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)カルバメート(３６６)；
２−((４−クロロ−５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)エチル(１,２−ジメチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)カルバメート(３６７)；
２−((４−クロロ−５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)エチル(ピリジン−３−イルメチル)カルバメート(３６８)；
２−((４−クロロ−５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)エチル(ピリジン−４−イルメチル)カルバメート(３６９)；
(Ｒ)−１−((４−クロロ−５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)プロパン−２−イル(５−メチル−１,３,４−チアジアゾール−２−イル)カルバメート(３７０)；
(Ｒ)−１−((４−クロロ−５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)プロパン−２−イル(６−シアノピリジン−３−イル)カルバメート(３７１)；
(Ｒ)−１−((４−クロロ−５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)プロパン−２−イルピリジン−３−イルカルバメート(３７２)；
(Ｒ)−１−((４−クロロ−５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)プロパン−２−イル(２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]オキサゾール−６−イル)カルバメート(３７３)；
(Ｒ)−１−((４−クロロ−５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)プロパン−２−イル(６−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)カルバメート(３７４)；
(Ｒ)−１−((４−クロロ−５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)プロパン−２−イル３Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イルカルバメート(３７５)；
(Ｒ)−１−((４−クロロ−５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)プロパン−２−イル(４−メチルピリジン−３−イル)カルバメート(３７６)；
(Ｒ)−１−((４−クロロ−５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)プロパン−２−イル(６−メチルピリジン−３−イル)カルバメート(３７７)；
メチル４−(((２−((４−クロロ−５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)エトキシ)カルボニル)アミノ)−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(３７８)；
１−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)−３−イソブトキシプロパン−２−イルピリジン−３−イルカルバメート(３７９)；
１−(ベンジルオキシ)−３−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)プロパン−２−イルピリジン−３−イルカルバメート(３８０)；
２−((４−クロロ−５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)プロピル(６−メトキシピリジン−３−イル)カルバメート(ラセミ体)(３８１)；
(Ｓ)−２−((４−クロロ−５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)プロピル(６−メトキシピリジン−３−イル)カルバメート(３８２)；
２−((４−クロロ−５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)エチル(２−クロロチアゾール−４−イル)カルバメート(３８３)；
２−((４−クロロ−５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)エチルチアゾール−５−イルカルバメート(３８４)；
(Ｒ)−１−((４−クロロ−５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)プロパン−２−イル(６−(ヒドロキシメチル)ピリジン−３−イル)カルバメート(３８５)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−メチルピリミジン−５−イル)カルバメート(３８６)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(６−(２−ヒドロキシエチル)ピリジン−３−イル)カルバメート(３８７)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−(２−ヒドロキシエトキシ)ピリジン−４−イル)カルバメート(３８８)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((２−(２−エトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)−５−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−メチルピリミジン−５−イル)カルバメート(３８９)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(７−メチル−２−(メチルアミノ)キノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−メチルピリミジン−５−イル)カルバメート(３９０)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(６−カルバモイルピリジン−３−イル)カルバメート(３９１)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(６−((２−ヒドロキシエチル)カルバモイル)ピリジン−３−イル)カルバメート(３９２)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(７−メチル−２−(メチルカルバモイル)キノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−メチルピリミジン−５−イル)カルバメート(３９３)；
２−((４−クロロ−５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)エチル((１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)メチル)カルバメート(３９４)；
２−((４−クロロ−５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)エチル(６−シアノピリジン−３−イル)カルバメート(３９５)；
２−((４−クロロ−５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)エチル(ピリジン−２−イルメチル)カルバメート(３９６)；
２−((４−クロロ−５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)エチル((１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)メチル)カルバメート(３９７)；
２−((４−クロロ−５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)エチル((１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メチル)カルバメート(３９８)；
２−((４−クロロ−５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)エチル((１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル)カルバメート(３９９)；
(Ｒ)−１−((４−クロロ−５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)プロパン−２−イル(２−シアノピリミジン−５−イル)カルバメート(４００)；
(Ｒ)−１−((４−クロロ−５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)プロパン−２−イル(２−クロロピリミジン−５−イル)カルバメート(４０１)；
(Ｒ)−１−((４−クロロ−５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)プロパン−２−イル(６−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル)カルバメート(４０２)；
(Ｒ)−１−((４−クロロ−５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)プロパン−２−イル(６−ブロモピリジン−３−イル)カルバメート(４０３)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((４−クロロ−５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イルピリジン−３−イルカルバメート(４０４)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(６−メチルピリジン−３−イル)カルバメート(４０５)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]オキサゾール−６−イル)カルバメート(４０６)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−メトキシピリミジン−５−イル)カルバメート(４０７)；
(Ｒ)−１−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)プロパン−２−イル(２−メトキシピリミジン−５−イル)カルバメート(４０８)；
(Ｒ)−１−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)プロパン−２−イルピリミジン−５−イルカルバメート(４０９)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イルピリミジン−５−イルカルバメート(４１０)；
(Ｒ)−１−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)プロパン−２−イルフェニルカルバメート(４１１)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−メトキシピリジン−４−イル)カルバメート(４１２)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イルピリダジン−４−イルカルバメート(４１３)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−プロピルピリミジン−５−イル)カルバメート(４１４)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−(トリフルオロメチル)ピリミジン−５−イル)カルバメート(４１５)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(６−メチルピリダジン−３−イル)カルバメート(４１６)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(５−メチルピラジン−２−イル)カルバメート(４１７)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(６−メチルピリダジン−４−イル)カルバメート(４１８)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(５−メチルピリジン−３−イル)カルバメート(４１９)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(５−メトキシピリジン−３−イル)カルバメート(４２０)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(５−シアノピリジン−３−イル)カルバメート(４２１)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル)カルバメート(４２２)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イルピリジン−３−イルカルバメート(４２３)；
２−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)エチル(２−メチルピリミジン−５−イル)カルバメート(４２４)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((４−クロロ−５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−メチルピリミジン−５−イル)カルバメート(４２５)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(６−(モルホリン−４−カルボニル)ピリジン−３−イル)カルバメート(４２６)；
(Ｒ)−１−((４−クロロ−５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)プロパン−２−イル(２−カルバモイルピリジン−４−イル)カルバメート(４２７)；
(Ｒ)−１−((４−クロロ−５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)プロパン−２−イル(２−(メチルカルバモイル)ピリジン−４−イル)カルバメート(４２８)；
(Ｒ)−１−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)プロパン−２−イル(２−カルバモイルピリミジン−５−イル)カルバメート(４２９)；
(Ｒ)−１−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)プロパン−２−イル(２−(メチルカルバモイル)ピリミジン−５−イル)カルバメート(４３０)；
(Ｒ)−１−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)プロパン−２−イル(２−(ジメチルカルバモイル)ピリミジン−５−イル)カルバメート(４３１)；
(Ｒ)−１−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)プロパン−２−イル(６−(メチルカルバモイル)ピリジン−３−イル)カルバメート(４３２)；
(Ｒ)−１−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)プロパン−２−イル(６−カルバモイルピリジン−３−イル)カルバメート(４３３)；
(Ｒ)−１−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)プロパン−２−イル(６−カルバモイルピリジン−３−イル)カルバメート(４３４)；
(Ｒ)−１−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)プロパン−２−イル(６−(モルホリン−４−カルボニル)ピリジン−３−イル)カルバメート(４３５)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(６−(メチルカルバモイル)ピリジン−３−イル)カルバメート(４３６)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−(モルホリン−４−カルボニル)ピリミジン−５−イル)カルバメート(４３７)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(６−(ジメチルカルバモイル)ピリジン−３−イル)カルバメート(４３８)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(６−(((Ｒ)−２−ヒドロキシプロピル)カルバモイル)ピリジン−３−イル)カルバメート(４３９)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−(メチルカルバモイル)ピリミジン−５−イル)カルバメート(４４０)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(６−(((Ｓ)−２−ヒドロキシプロピル)カルバモイル)ピリジン−３−イル)カルバメート(４４１)；
(Ｒ)−１−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)プロパン−２−イル(２−((２−ヒドロキシエチル)カルバモイル)ピリジン−４−イル)カルバメート(４４２)；
(Ｒ)−１−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)プロパン−２−イル(２−(メチルカルバモイル)ピリジン−４−イル)カルバメート(４４３)；
(Ｒ)−１−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)プロパン−２−イル(２−カルバモイルピリジン−４−イル)カルバメート(４４４)；
(Ｒ)−１−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)プロパン−２−イル(６−((２−ヒドロキシエチル)カルバモイル)ピリジン−３−イル)カルバメート(４４５)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(６−((３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)カルバモイル)ピリジン−３−イル)カルバメート(４４６)；
(Ｒ)−１−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)プロパン−２−イル(２−(ジメチルカルバモイル)ピリジン−４−イル)カルバメート(４４７)；
(Ｒ)−１−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)プロパン−２−イル(６−((２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)カルバモイル)ピリジン−３−イル)カルバメート(４４８)；
(Ｒ)−１−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)プロパン−２−イル(６−(((Ｒ)−２−ヒドロキシプロピル)カルバモイル)ピリジン−３−イル)カルバメート(４４９)；
(Ｒ)−１−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)プロパン−２−イル(６−(((Ｓ)−２−ヒドロキシプロピル)カルバモイル)ピリジン−３−イル)カルバメート(４５０)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−((２−ヒドロキシエチル)カルバモイル)ピリジン−４−イル)カルバメート(４５１)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−(((Ｒ)−２−ヒドロキシプロピル)カルバモイル)ピリジン−４−イル)カルバメート(４５２)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−カルバモイルピリジン−４−イル)カルバメート(４５３)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−カルバモイルピリミジン−５−イル)カルバメート(４５４)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−((２−ヒドロキシエチル)カルバモイル)ピリミジン−５−イル)カルバメート(４５５)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−((２−ヒドロキシエチル)カルバモイル)ピリミジン−５−イル)カルバメート(４５６)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−((２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)カルバモイル)ピリミジン−５−イル)カルバメート(４５７)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−((３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)カルバモイル)ピリミジン−５−イル)カルバメート(４５８)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−((３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)カルバモイル)ピリジン−４−イル)カルバメート(４５９)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(６−((２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)カルバモイル)ピリジン−３−イル)カルバメート(４６０)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−(((Ｓ)−２−ヒドロキシプロピル)カルバモイル)ピリジン−４−イル)カルバメート(４６１)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−(((Ｓ)−２−ヒドロキシプロピル)カルバモイル)ピリミジン−５−イル)カルバメート(４６２)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−(((１−ヒドロキシシクロブチル)メチル)カルバモイル)ピリミジン−５−イル)カルバメート(４６３)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(６−((３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)カルバモイル)ピリジン−３−イル)カルバメート(４６４)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−((２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)カルバモイル)ピリジン−４−イル)カルバメート(４６５)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−(メチルカルバモイル)ピリジン−４−イル)カルバメート(４６６)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−(ジメチルカルバモイル)ピリジン−４−イル)カルバメート(４６７)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−(ジメチルカルバモイル)ピリミジン−５−イル)カルバメート(４６８)；
(Ｒ)−１−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)プロパン−２−イル(２−((２−ヒドロキシエチル)カルバモイル)ピリミジン−５−イル)カルバメート(４６９)；
(Ｒ)−１−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)プロパン−２−イル(６−(((３−(ヒドロキシメチル)オキセタン−３−イル)メチル)カルバモイル)ピリジン−３−イル)カルバメート(４７０)；
(Ｒ)−１−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)プロパン−２−イル(６−((２−ヒドロキシエチル)(メチル)カルバモイル)ピリジン−３−イル)カルバメート(４７１)；
(Ｒ)−１−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)プロパン−２−イル(６−((３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)カルバモイル)ピリジン−３−イル)カルバメート(４７２)；
(Ｒ)−１−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)プロパン−２−イル(６−(((１−(ヒドロキシメチル)シクロブチル)メチル)カルバモイル)ピリジン−３−イル)カルバメート(４７３)；
(Ｒ)−１−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)プロパン−２−イル(６−((２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)(メチル)カルバモイル)ピリジン−３−イル)カルバメート(４７４)；
Ｒ)−１−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)プロパン−２−イル(６−((Ｒ)−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル)ピリジン−３−イル)カルバメート(４７５)；
(Ｒ)−１−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)プロパン−２−イル(６−((Ｒ)−３−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−１−カルボニル)ピリジン−３−イル)カルバメート(４７６)；
(Ｒ)−１−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)プロパン−２−イル(６−((Ｓ)−２−(ヒドロキシメチル)モルホリン−４−カルボニル)ピリジン−３−イル)カルバメート(４７７)；
(Ｒ)−１−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)プロパン−２−イル(６−((Ｓ)−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル)ピリジン−３−イル)カルバメート(４７８)；
(Ｒ)−１−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)プロパン−２−イル(６−((Ｓ)−３−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−１−カルボニル)ピリジン−３−イル)カルバメート(４７９)；
(Ｒ)−１−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)プロパン−２−イル(６−((Ｒ)−２−(ヒドロキシメチル)モルホリン−４−カルボニル)ピリジン−３−イル)カルバメート(４８０)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(６−((Ｓ)−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル)ピリジン−３−イル)カルバメート(４８１)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(６−((Ｓ)−３−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−１−カルボニル)ピリジン−３−イル)カルバメート(４８２)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(６−((Ｒ)−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル)ピリジン−３−イル)カルバメート(４８３)；
(Ｒ)−１−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)プロパン−２−イル(６−((Ｓ)−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル)ピリジン−３−イル)カルバメート(４８４)；
(Ｒ)−１−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)プロパン−２−イル(６−((Ｒ)−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル)ピリジン−３−イル)カルバメート(４８５)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((２−(２,７−ジメチルキノキサリン−５−イル)−５−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(６−((Ｒ)−３−(ヒドロキシメチル)モルホリン−４−カルボニル)ピリジン−３−イル)カルバメート(４８６)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(６−((Ｓ)−３−(ヒドロキシメチル)モルホリン−４−カルボニル)ピリジン−３−イル)カルバメート(４８７)；
(Ｒ)−１−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)プロパン−２−イル(６−((Ｒ)−３−(ヒドロキシメチル)モルホリン−４−カルボニル)ピリジン−３−イル)カルバメート(４８８)；
(Ｒ)−１−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)プロパン−２−イル(６−((Ｓ)−３−(ヒドロキシメチル)モルホリン−４−カルボニル)ピリジン−３−イル)カルバメート(４８９)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((２−(２−(ジフルオロメトキシ)−７−メチルキノキサリン−５−イル)−５−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−メチルピリミジン−５−イル)カルバメート(４９０)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(７−メチル−２−プロポキシキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−メチルピリミジン−５−イル)カルバメート(４９１)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(２−イソプロポキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−メチルピリミジン−５−イル)カルバメート(４９２)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(２−(２−ヒドロキシエトキシ)−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−メチルピリミジン−５−イル)カルバメート(４９３)；
(Ｒ)−１−((４−クロロ−５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)プロパン−２−イル(２−(ヒドロキシメチル)ピリジン−４−イル)カルバメート(４９４)；
(Ｒ)−１−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)プロパン−２−イル(２−(ヒドロキシメチル)ピリジン−４−イル)カルバメート(４９５)；
(Ｒ)−１−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)プロパン−２−イル(２−(ヒドロキシメチル)ピリミジン−５−イル)カルバメート(４９６)；
(Ｒ)−１−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)プロパン−２−イル(２−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピリミジン−５−イル)カルバメート(４９７)；
(Ｒ)−１−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)プロパン−２−イル(６−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピリジン−３−イル)カルバメート(４９８)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(６−(ヒドロキシメチル)ピリジン−３−イル)カルバメート(４９９)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(６−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピリジン−３−イル)カルバメート(５００)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピリミジン−５−イル)カルバメート(５０１)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−(ヒドロキシメチル)ピリミジン−５−イル)カルバメート(５０２)；
４−クロロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(５０３)；
２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(５０４)；
２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)−４−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール(５０５)；
４−クロロ−６−メトキシ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(５０６)；
５−クロロ−６−メトキシ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(５０７)；
６−メトキシ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)−４−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール(５０９)；
６−メトキシ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)−４−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール(５１０)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((２−(６−クロロ−３−メトキシキノリン−８−イル)−５−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−(２−ヒドロキシエトキシ)ピリミジン−５−イル)カルバメート(５１２)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((２−(６−クロロ−３−エトキシキノリン−８−イル)−５−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−(２−ヒドロキシエトキシ)ピリミジン−５−イル)カルバメート(５１３)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(３−メトキシ−６−メチルキノリン−８−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−(２−ヒドロキシエトキシ)ピリミジン−５−イル)カルバメート(５１４)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((２−(６−クロロ−３−(ジフルオロメトキシ)キノリン−８−イル)−５−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−(２−ヒドロキシエトキシ)ピリミジン−５−イル)カルバメート(５１５)；
１−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)−３−メトキシプロパン−２−イルピリジン−３−イルカルバメート(ｒａｃ)(５１６)；
(Ｒ)−１−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イルピリジン−３−イルカルバメート(５１７)；
４−((４−クロロ−５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)−Ｎ−(ピリジン−３−イル)ブタンアミド(５１８)；
１−(２−((４−クロロ−５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)エチル)−３−(ピリジン−３−イル)尿素(５１９)；
１−(２−((４−クロロ−５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)エチル)−１−メチル−３−(２−メチルピリミジン−５−イル)尿素(５２０)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(６−(モルホリノメチル)ピリジン−３−イル)カルバメート(５２１)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((２−(２−(ジメチルアミノ)−７−メチルキノキサリン−５−イル)−５−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−メチルピリミジン−５−イル)カルバメート(５２２)；
５−(((((２Ｒ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル)オキシ)カルボニル)アミノ)ピコリン酸、ＴＦＡ(５２３)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イルカルバメート(５２４)；
１−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)−３−イソブトキシプロパン−２−イル(２−メチルピリミジン−５−イル)カルバメート(ｒａｃ)(５２５)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((２−(２−エトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)−５−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(６−(２−ヒドロキシエチル)ピリジン−３−イル)カルバメート(５２６)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((２−(２−エトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)−５−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(６−((２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)カルバモイル)ピリジン−３−イル)カルバメート(５２７)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−(ヒドロキシメチル)ピリミジン−５−イル)カルバメート(５２８)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((２−(２−エトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)−５−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−(ヒドロキシメチル)ピリミジン−５−イル)カルバメート(５２９)；
(Ｒ)−１−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)プロパン−２−イル(６−((２−メチル−２−(ホスホノオキシ)プロピル)カルバモイル)ピリジン−３−イル)カルバメート、ＴＦＡ(５３０)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((２−(２−エトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)−５−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(６−(((Ｓ)−２−ヒドロキシプロピル)カルバモイル)ピリジン−３−イル)カルバメート、ＴＦＡ(５３１)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((２−(２−エトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)−５−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−((ホスホノオキシ)メチル)ピリミジン−５−イル)カルバメート(５３２)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(５−ヒドロキシピリジン−３−イル)カルバメート(５３３)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(５−(２−ヒドロキシエトキシ)ピリジン−３−イル)カルバメート(５３４)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((２−(２−エトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)−５−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−((Ｓ)−１−ヒドロキシエチル)ピリミジン−５−イル)カルバメート(５３５)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((２−(２−エトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)−５−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−((Ｒ)−１−ヒドロキシエチル)ピリミジン−５−イル)カルバメート(５３６)；
２−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)エチル(２−(２−ヒドロキシエチル)ピリミジン−５−イル)カルバメート(５３７)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((４−クロロ−５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−(２−ヒドロキシエチル)ピリミジン−５−イル)カルバメート(５３８)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((２−(６−クロロ−３−メトキシキノリン−８−イル)−５−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−(ヒドロキシメチル)ピリミジン−５−イル)カルバメート(５３９)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((２−(６−クロロ−３−メトキシキノリン−８−イル)−５−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−((Ｒ)−２−ヒドロキシプロポキシ)ピリミジン−５−イル)カルバメート(５４０)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((２−(６−クロロ−３−メトキシキノリン−８−イル)−５−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−((Ｓ)−２−ヒドロキシプロポキシ)ピリミジン−５−イル)カルバメート(５４１)；
(Ｒ)−１−((４−クロロ−５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)プロパン−２−イル(６−(２−ヒドロキシエチル)ピリジン−３−イル)カルバメート(５４２)；
(Ｒ)−１−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)プロパン−２−イル(６−(２−ヒドロキシエチル)ピリジン−３−イル)カルバメート(５４３)；
(Ｒ)−１−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)プロパン−２−イル(５−(ヒドロキシメチル)−６−メチルピリジン−３−イル)カルバメート(５４４)；
(Ｒ)−１−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)プロパン−２−イル(２−(２−ヒドロキシエチル)ピリジン−４−イル)カルバメート(５４５)；
(Ｒ)−１−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)プロパン−２−イル(６−(ヒドロキシメチル)ピリジン−３−イル)カルバメート(５４６)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−(２−ヒドロキシエチル)ピリジン−４−イル)カルバメート(５４７)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−(((Ｒ)−１−ヒドロキシプロパン−２−イル)オキシ)ピリジン−４−イル)カルバメート(５４９)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−((Ｒ)−２−ヒドロキシプロポキシ)ピリジン−４−イル)カルバメート(５５０)；
(Ｒ)−１−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)プロパン−２−イル(２−(２−ヒドロキシエトキシ)ピリジン−４−イル)カルバメート(５５２)；
(Ｒ)−１−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)プロパン−２−イル(２−(((Ｒ)−１−ヒドロキシプロパン−２−イル)オキシ)ピリミジン−５−イル)カルバメート(５５３)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−(((Ｒ)−１−ヒドロキシプロパン−２−イル)オキシ)ピリミジン−５−イル)カルバメート(５５４)；
(Ｒ)−１−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)プロパン−２−イル(２−(２−ヒドロキシエトキシ)ピリミジン−５−イル)カルバメート(５５５)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−(２−ヒドロキシエトキシ)ピリミジン−５−イル)カルバメート(５５６)；
(Ｒ)−１−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)プロパン−２−イル(６−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)ピリジン−３−イル)カルバメート(５５７)；
(Ｒ)−１−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)プロパン−２−イル(２−(((Ｓ)−１−ヒドロキシプロパン−２−イル)オキシ)ピリミジン−５−イル)カルバメート(５５８)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(６−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)ピリジン−３−イル)カルバメート(５５９)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−(((Ｓ)−１−ヒドロキシプロパン−２−イル)オキシ)ピリミジン−５−イル)カルバメート(５６０)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)ピリジン−４−イル)カルバメート(５６１)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ)ピリジン−４−イル)カルバメート(５６２)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−(３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ)ピリジン−４−イル)カルバメート(５６３)；
(Ｒ)−１−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)プロパン−２−イル(２−(２−ヒドロキシエチル)ピリミジン−５−イル)カルバメート(５６４)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−(２−ヒドロキシエチル)ピリミジン−５−イル)カルバメート(５６５)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((２−(２−エトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)−５−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−(２−ヒドロキシエチル)ピリミジン−５−イル)カルバメート(５６６)；
(Ｒ)−１−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)プロパン−２−イル(２−(３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ)ピリジン−４−イル)カルバメート(５６７)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((２−(２−エトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)−５−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−(２−ヒドロキシエトキシ)ピリミジン−５−イル)カルバメート(５６８)；
(Ｒ)−１−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)プロパン−２−イル(２−(３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ)ピリミジン−５−イル)カルバメート(５６９)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−(３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ)ピリミジン−５−イル)カルバメート(５７０)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(６−(２−ヒドロキシエトキシ)ピリジン−３−イル)カルバメート(５７１)；
(Ｒ)−１−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)プロパン−２−イル(６−(２−ヒドロキシエトキシ)ピリジン−３−イル)カルバメート(５７２)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(６−(２,２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロポキシ)ピリジン−３−イル)カルバメート(５７３)；
(Ｒ)−１−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)プロパン−２−イル(６−(２,２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロポキシ)ピリジン−３−イル)カルバメート(５７４)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ)ピリミジン−５−イル)カルバメート(５７５)；
(Ｒ)−１−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)プロパン−２−イル(２−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ)ピリミジン−５−イル)カルバメート(５７６)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)ピリミジン−５−イル)カルバメート(５７７)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−((Ｒ)−２−ヒドロキシプロポキシ)ピリミジン−５−イル)カルバメート(５７８)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((２−(６−クロロ−３−メトキシキノリン−８−イル)−５−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−(２−ヒドロキシエチル)ピリミジン−５−イル)カルバメート(５７９)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((２−(２−エトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)−５−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−((Ｒ)−２−ヒドロキシプロポキシ)ピリミジン−５−イル)カルバメート(５８０)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−((Ｓ)−２−ヒドロキシプロポキシ)ピリミジン−５−イル)カルバメート(５８１)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((２−(２−エトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)−５−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−((Ｓ)−２−ヒドロキシプロポキシ)ピリミジン−５−イル)カルバメート(５８２)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((２−(２−エトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)−５−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−((Ｒ)−２,３−ジヒドロキシプロポキシ)ピリミジン−５−イル)カルバメート(５８３)；
(２Ｓ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−(２−ヒドロキシエチル)ピリミジン−５−イル)カルバメート(５８４)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−((Ｓ)−２,３−ジヒドロキシプロポキシ)ピリミジン−５−イル)カルバメート(５８５)；
(Ｒ)−１−((４−クロロ−５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)プロパン−２−イル(２−(２−ヒドロキシエチル)ピリミジン−５−イル)カルバメート(５８６)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−((Ｒ)−２,３−ジヒドロキシプロポキシ)ピリミジン−５−イル)カルバメート(５８７)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((２−(２−エトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)−５−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−((Ｓ)−２,３−ジヒドロキシプロポキシ)ピリミジン−５−イル)カルバメート(５８８)；
(Ｒ)−１−((４−クロロ−５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)プロパン−２−イル(２−メチルピリミジン−５−イル)カルバメート(５８９)；
(Ｒ)−１−((４−クロロ−５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)プロパン−２−イル(２−メチルピリジン−３−イル)カルバメート(５９０)；
(Ｒ)−１−((４−クロロ−５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)プロパン−２−イルピリミジン−５−イルカルバメート(５９１)；
(Ｒ)−１−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)プロパン−２−イル(６−メチルピリジン−３−イル)カルバメート(５９２)；
メチル３−(５−(((((２Ｒ,３Ｓ)−３−((２−(２−エトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)−５−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル)オキシ)カルボニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)プロパノエート(５９３)；
(２Ｓ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イルピリジン−３−イルカルバメート(５９４)；
(２Ｓ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−メチルピリミジン−５−イル)カルバメート(５９５)；
(Ｒ)−(５−アミノピリジン−２−イル)メチル(１−((４−クロロ−５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)プロパン−２−イル)カーボネート(５９６)；
(Ｒ)−１−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)プロパン−２−イル(２−(ジメチルアミノ)ピリミジン−５−イル)カルバメート(５９７)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−(ジメチルアミノ)ピリミジン−５−イル)カルバメート(５９８)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(６−(ジメチルアミノ)ピリジン−３−イル)カルバメート(５９９)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(６−(２−オキソオキサゾリジン−３−イル)ピリジン−３−イル)カルバメート(６００)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(６−アセトアミドピリジン−３−イル)カルバメート(６０１)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(６−アミノピリジン−３−イル)カルバメート(６０２)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(６−モルホリノピリジン−３−イル)カルバメート(６０３)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−(３−クロロ−４−フルオロベンズアミド)ピリミジン−５−イル)カルバメート(６０４)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(６−(ピロリジン−１−イル)ピリジン−３−イル)カルバメート(６０５)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−((２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)アミノ)ピリミジン−５−イル)カルバメート(６０６)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−(Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)ピリミジン−５−イル)カルバメート(６０７)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−モルホリノピリミジン−５−イル)カルバメート(６０８)；
(Ｒ)−１−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)プロパン−２−イル(６−(２−オキソオキサゾリジン−３−イル)ピリジン−３−イル)カルバメート(６０９)；
(Ｒ)−１−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)プロパン−２−イル(６−アセトアミドピリジン−３−イル)カルバメート(６１０)；
(Ｒ)−１−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)プロパン−２−イル(５−(ヒドロキシメチル)ピリジン−３−イル)カルバメート(６１１)；
(２Ｓ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−オール(６１２)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((２−(２−カルバモイル−７−メチルキノキサリン−５−イル)−５−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−メチルピリミジン−５−イル)カルバメート(６１３)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(７−メチル−２−(メチルカルバモイル)キノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−メチルピリミジン−５−イル)カルバメート(６１４)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((２−(２−(ジメチルカルバモイル)−７−メチルキノキサリン−５−イル)−５−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−メチルピリミジン−５−イル)カルバメート(６１５)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(２−((２−ヒドロキシエチル)カルバモイル)−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−メチルピリミジン−５−イル)カルバメート(６１６)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(５−(ヒドロキシメチル)ピリジン−３−イル)カルバメート(６１７)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(６−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピリジン−３−イル)カルバメート(６１８)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−(ヒドロキシメチル)ピリジン−４−イル)カルバメート(６１９)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−(１−ヒドロキシエチル)ピリミジン−５−イル)カルバメート(６２０)；
２−((４−クロロ−５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)エチルイソチアゾール−５−イルカルバメート(６２１)；
(Ｒ)−５−(((４−クロロ−５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)メチル)オキサゾリジン−２−オン(６２２)；
４−(((４−クロロ−５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)メチル)オキサゾール−２−アミン(６２３)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((２−(２−エトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)−５−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−(２−(ホスホノオキシ)エチル)ピリミジン−５−イル)カルバメート(６２４)；
２−(６−クロロ−３−(メトキシメチル)キノリン−８−イル)−６−メトキシ−４−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール(６２５)；
２−(６−クロロ−３−メトキシキノリン−８−イル)−６−メトキシ−４−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール(６２６)；
２−(６−メトキシ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−４−イル)プロパン−２−オール(６２７)；
１−(６−メトキシ−２−(２−(メトキシメチル)−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−４−イル)−２,２−ジメチルプロパン−１−オール(６２８)；
(６−メトキシ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−４−イル)(フェニル)メタノール(６２９)；
１−(６−メトキシ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−４−イル)−２,２−ジメチルプロパン−１−オール(６３０)；
１−(６−メトキシ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−４−イル)−２−フェニルエタノール(６３１)；
１−(５−フルオロ−６−メトキシ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−４−イル)−２,２−ジメチルプロパン−１−オール(６３２)；
２,２,２−トリフルオロ−１−(６−メトキシ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−４−イル)エタノール(６３３)；
４−(１−フルオロ−２,２−ジメチルプロピル)−６−メトキシ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(６３４)；
４−(ベンジルオキシ)−６−メトキシ−２−(２−(メトキシメチル)−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(６３５)；
１−(２−(７−クロロ−２−メトキシキノキサリン−５−イル)−６−メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール−４−イル)−２,２−ジメチルプロパン−１−オール(６３６)；
１−(６−メトキシ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−４−イル)−２,２−ジメチルプロパン−１−オール(６３７)；
２−((４−(１−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)エチル(５−シアノピリジン−３−イル)カルバメート(６３８)；
８−(４−(１−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−６−メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)−３−メトキシキノキサリン−６−カルボニトリル(６３９)；
１−(６−エトキシ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−４−イル)−２,２−ジメチルプロパン−１−オール(６４０)；
２−(６−メトキシ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−４−イル)エタノール(６４１)；
(６−メトキシ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−４−イル)(３−(トリフルオロメチル)フェニル)メタノール(６４２)；
(２−イソプロピルフェニル)(６−メトキシ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−４−イル)メタノール(６４３)；
エチル１−(ヒドロキシ(６−メトキシ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−４−イル)メチル)シクロブタンカルボキシレート(６４４)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((２−(６−クロロ−３−メトキシキノリン−８−イル)−５−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−メチルピリミジン−５−イル)カルバメート(６４５)；
(１−(ヒドロキシメチル)シクロブチル)(６−メトキシ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−４−イル)メタノール(６４６)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((２−(６−クロロ−３−エチルキノリン−８−イル)−５−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−メチルピリミジン−５−イル)カルバメート(６４７)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(３−メトキシ−６−メチルキノリン−８−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−メチルピリミジン−５−イル)カルバメート(６４８)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((２−(６−クロロ−３−エトキシキノリン−８−イル)−５−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−メチルピリミジン−５−イル)カルバメート(６４９)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((２−(６−クロロ−３−(ジフルオロメトキシ)キノリン−８−イル)−５−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−メチルピリミジン−５−イル)カルバメート(６５０)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((２−(６−クロロ−３−(２,２−ジフルオロエトキシ)キノリン−８−イル)−５−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−メチルピリミジン−５−イル)カルバメート(６５１)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((２−(６−クロロ−３−(メチルアミノ)キノリン−８−イル)−５−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−メチルピリミジン−５−イル)カルバメート(６５２)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((２−(６−(ジフルオロメチル)−３−メトキシキノリン−８−イル)−５−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−メチルピリミジン−５−イル)カルバメート(６５３)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(６−(フルオロメチル)−３−メトキシキノリン−８−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−メチルピリミジン−５−イル)カルバメート(６５４)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((２−(６−シアノ−３−メトキシキノリン−８−イル)−５−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−メチルピリミジン−５−イル)カルバメート(６５５)；
(２−(６−クロロ−３−メトキシキノリン−８−イル)−６−メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール−４−イル)(１−(トリフルオロメチル)シクロブチル)メタノール(６５６)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((２−(３,６−ジメトキシキノリン−８−イル)−５−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−メチルピリミジン−５−イル)カルバメート(６５７)；
２−((４−(１−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)エチルピリジン−４−イルカルバメート(６５８)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((２−(３−(ジフルオロメトキシ)−６−メチルキノリン−８−イル)−５−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−メチルピリミジン−５−イル)カルバメート(６５９)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((２−(３−エトキシ−６−メチルキノリン−８−イル)−５−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−メチルピリミジン−５−イル)カルバメート(６６０)；
５−(ベンゾフラン−２−イル)−２−エトキシ−７−メチルキノキサリン(６６１)；
４−メトキシフェニル(２−((２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)−７−メチルチアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−イル)オキシ)エチル)カルバメート(６６２)；
(６−メトキシ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−４−イル)(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メタノール(６６３)；
(６−メトキシ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−４−イル)(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メタノール(６６４)；
(６−メトキシ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−４−イル)(１−フェニルシクロブチル)メタノール(６６５)；
(６−メトキシ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−４−イル)(１−メトキシシクロブチル)メタノール(６６６)；
(６−メトキシ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−４−イル)(１−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メタノール(６６７)；
(６−メトキシ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−４−イル)(１−フェニルシクロプロピル)メタノール(６６８)；
(６−メトキシ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−４−イル)(１−(トリフルオロメチル)シクロブチル)メタノール(６６９)；
(６−メトキシ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−４−イル)(１−メチルシクロプロピル)メタノール(６７１)；
(６−メトキシ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−４−イル)(１−メチルシクロヘキシル)メタノール(６７２)；
(６−メトキシ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−４−イル)(チアゾール−２−イル)メタノール(６７３)；
(６−メトキシ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−４−イル)(４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メタノール(６７４)；
(３−フルオロ−５−メトキシフェニル)(６−メトキシ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−４−イル)メタノール(６７５)；
(６−メトキシ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−４−イル)(１−メチルシクロヘキシル)メタノール(６７６)；
１−(６−メトキシ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−４−イル)エタン−１−オール(６７７)；
(Ｒ)−１−((６−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−イル)オキシ)プロパン−２−イル(２−メチルピリミジン−５−イル)カルバメート(６７８)；
(Ｒ)−１−((６−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−イル)オキシ)プロパン−２−イル(２−メトキシピリミジン−５−イル)カルバメート(６７９)；
(Ｒ)−１−((６−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−イル)オキシ)プロパン−２−イルピリジン−４−イルカルバメート(６８０)；
(Ｒ)−１−((６−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−イル)オキシ)プロパン−２−イル(６−メチルピリジン−３−イル)カルバメート(６８１)；
(Ｒ)−１−((６−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−イル)オキシ)プロパン−２−イル(５−フルオロピリジン−３−イル)カルバメート(６８２)；
(Ｒ)−１−((６−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−イル)オキシ)プロパン−２−イル(２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]オキサゾール−６−イル)カルバメート(６８３)；
(Ｒ)−１−((６−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−イル)オキシ)プロパン−２−イルピリジン−３−イルカルバメート(６８４)；
(Ｒ)−１−((６−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−イル)オキシ)プロパン−２−イル(２−(２−ヒドロキシエトキシ)ピリミジン−５−イル)カルバメート(６８５)；
(Ｒ)−１−((６−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−イル)オキシ)プロパン−２−イル(２−(３−ヒドロキシプロピル)ピリミジン−５−イル)カルバメート(６８６)；
(Ｒ)−１−((６−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−イル)オキシ)プロパン−２−イル(６−(２,２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロポキシ)ピリジン−３−イル)カルバメート(６８７)；
(Ｒ)−１−((６−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−イル)オキシ)プロパン−２−イル(２−((Ｒ)−２−ヒドロキシプロポキシ)ピリミジン−５−イル)カルバメート(６８８)；
メチル(Ｒ)−５−((((１−((６−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−イル)オキシ)プロパン−２−イル)オキシ)カルボニル)アミノ)ピリミジン−２−カルボキシレート(６８９)；
メチル(Ｒ)−５−((((１−((６−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−イル)オキシ)プロパン−２−イル)オキシ)カルボニル)アミノ)ピコリナート(６９０)；
(Ｒ)−１−((６−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−イル)オキシ)プロパン−２−イル(６−(２−ヒドロキシエチル)ピリジン−３−イル)カルバメート(６９１)；
(Ｒ)−１−((６−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−イル)オキシ)プロパン−２−イル(２−(((Ｒ)−１−ヒドロキシプロパン−２−イル)オキシ)ピリミジン−５−イル)カルバメート(６９２)；
(Ｒ)−１−((６−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−イル)オキシ)プロパン−２−イル(２−(((Ｓ)−１−ヒドロキシプロパン−２−イル)オキシ)ピリミジン−５−イル)カルバメート(６９３)；
(Ｒ)−１−((６−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−イル)オキシ)プロパン−２−イル(６−(ヒドロキシメチル)ピリジン−３−イル)カルバメート(６９４)；
(Ｒ)−１−((６−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−イル)オキシ)プロパン−２−イル(６−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピリジン−３−イル)カルバメート(６９５)；
(Ｒ)−１−((６−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−イル)オキシ)プロパン−２−イル(２−(２−ヒドロキシエチル)ピリジン−４−イル)カルバメート(６９６)；
(Ｒ)−１−((６−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−イル)オキシ)プロパン−２−イル(２−(２−ヒドロキシエトキシ)ピリジン−４−イル)カルバメート(６９７)；
(Ｒ)−１−((６−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−イル)オキシ)プロパン−２−イルピリダジン−４−イルカルバメート(６９８)；
(Ｒ)−１−((６−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−イル)オキシ)プロパン−２−イル(２−(３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ)ピリジン−４−イル)カルバメート(６９９)；
(Ｒ)−１−((６−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−イル)オキシ)プロパン−２−イル(６−(２−ヒドロキシエトキシ)ピリジン−３−イル)カルバメート(７００)；
(Ｒ)−１−((６−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−イル)オキシ)プロパン−２−イル(２−((Ｓ)−２−ヒドロキシプロポキシ)ピリミジン−５−イル)カルバメート(７０１)；
(Ｒ)−１−((６−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−イル)オキシ)プロパン−２−イル(２−(３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ)ピリミジン−５−イル)カルバメート(７０２)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(６−フルオロ−３−メトキシキノリン−８−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−メチルピリミジン−５−イル)カルバメート(７７２)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(６−(ヒドロキシメチル)−３−メトキシキノリン−８−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−メチルピリミジン−５−イル)カルバメート(７７３)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((２−(６−クロロ−３−メトキシキノリン−８−イル)−５−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(５−フルオロピリジン−３−イル)カルバメート(７８２)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((２−(６−クロロ−３−メトキシキノリン−８−イル)−５−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(６−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)カルバメート(７８３)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((２−(６−クロロ−３−メトキシキノリン−８−イル)−５−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(６−メトキシピリジン−３−イル)カルバメート(７８４)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((２−(６−クロロ−３−メトキシキノリン−８−イル)−５−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(５−メトキシピリジン−３−イル)カルバメート(７８５)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((２−(６−クロロ−３−メトキシキノリン−８−イル)−５−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(５−シアノピリジン−３−イル)カルバメート(７８６)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((２−(６−クロロ−３−メトキシキノリン−８−イル)−５−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(５,６−ジメチルピリジン−３−イル)カルバメート(７８７)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((２−(６−クロロ−３−メトキシキノリン−８−イル)−５−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イルピリジン−３−イルカルバメート(７８８)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((２−(６−クロロ−３−メトキシキノリン−８−イル)−５−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(６−フルオロピリジン−３−イル)カルバメート(７８９)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((２−(６−クロロ−３−メトキシキノリン−８−イル)−５−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イルピリジン−４−イルカルバメート(７９０)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((４−クロロ−２−(６−クロロ−３−メトキシキノリン−８−イル)−５−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−(２−ヒドロキシエトキシ)ピリミジン−５−イル)カルバメート(７９５)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((４−クロロ−２−(６−クロロ−３−メトキシキノリン−８−イル)−５−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−((Ｒ)−２−ヒドロキシプロポキシ)ピリミジン−５−イル)カルバメート(７９６)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((４−クロロ−２−(６−クロロ−３−メトキシキノリン−８−イル)−５−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(６−フルオロピリジン−３−イル)カルバメート(７９７)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((４−クロロ−２−(６−クロロ−３−メトキシキノリン−８−イル)−５−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イルピリジン−４−イルカルバメート(７９８)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((４−クロロ−２−(６−クロロ−３−メトキシキノリン−８−イル)−５−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イルピリジン−３−イルカルバメート(７９９)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((４−クロロ−２−(６−クロロ−３−メトキシキノリン−８−イル)−５−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(５,６−ジメチルピリジン−３−イル)カルバメート(８００)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((４−クロロ−２−(６−クロロ−３−メトキシキノリン−８−イル)−５−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(６−メトキシピリジン−３−イル)カルバメート(８０１)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((４−クロロ−２−(６−クロロ−３−メトキシキノリン−８−イル)−５−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(５−シアノピリジン−３−イル)カルバメート(８０２)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((４−クロロ−２−(６−クロロ−３−メトキシキノリン−８−イル)−５−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(５−メトキシピリジン−３−イル)カルバメート(８０３)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((４−クロロ−５−フルオロ−２−(３−メトキシ−６−メチルキノリン−８−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(５−フルオロピリジン−３−イル)カルバメート(８０４)；
１−(６−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−４−イル)−２,２−ジメチルプロパン−１−オール(８０６)；
６−メトキシ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)−４−(メトキシメチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(８０８)；
１−(２−(２−エトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)−６−メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール−４−イル)−２,２−ジメチルプロパン−１−オール(８１７)；
(Ｒ)−１−((２−(７−シアノ−２−メトキシキノキサリン−５−イル)−５−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)プロパン−２−イル(６−シアノピリジン−３−イル)カルバメート(８１８)；
(Ｒ)−１−((２−(７−シアノ−２−メトキシキノキサリン−５−イル)−５−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)プロパン−２−イル(２−メチルピリミジン−５−イル)カルバメート(８１９)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((２−(７−クロロ−２−メトキシキノキサリン−５−イル)−５−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−メトキシピリミジン−５−イル)カルバメート(８２０)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((２−(７−クロロ−２−メトキシキノキサリン−５−イル)−５−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(６−メトキシピリジン−３−イル)カルバメート(８２１)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((２−(７−クロロ−２−メトキシキノキサリン−５−イル)−５−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(６−メチルピリジン−３−イル)カルバメート(８２２)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((２−(７−シアノ−２−メトキシキノキサリン−５−イル)−５−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(６−メチルピリジン−３−イル)カルバメート(８２３)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((２−(７−クロロ−２−メトキシキノキサリン−５−イル)−５−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−メチルピリミジン−５−イル)カルバメート(８２４)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((２−(７−シアノ−２−メトキシキノキサリン−５−イル)−５−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−メチルピリミジン−５−イル)カルバメート(８２５)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((２−(７−クロロ−２−メトキシキノキサリン−５−イル)−５−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(５−シアノピリジン−３−イル)カルバメート(８２６)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((２−(２−(２,２−ジフルオロエトキシ)−７−メチルキノキサリン−５−イル)−５−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−メチルピリミジン−５−イル)カルバメート(８２７)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((２−(７−シアノ−２−メトキシキノキサリン−５−イル)−５−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(６−シアノピリジン−３−イル)カルバメート(８２８)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((２−(７−クロロ−２−メトキシキノキサリン−５−イル)−５−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(６−シアノピリジン−３−イル)カルバメート(８２９)；
メチル５−(((((２Ｒ,３Ｓ)−３−((２−(７−クロロ−２−メトキシキノキサリン−５−イル)−５−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル)オキシ)カルボニル)アミノ)ピコリナート(８３０)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((２−(７−クロロ−２−メトキシキノキサリン−５−イル)−５−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(６−(ヒドロキシメチル)ピリジン−３−イル)カルバメート(８３１)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((２−(７−クロロ−２−メトキシキノキサリン−５−イル)−５−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(６−(メチルカルバモイル)ピリジン−３−イル)カルバメート(８３２)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((２−(７−クロロ−２−メトキシキノキサリン−５−イル)−５−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(６−カルバモイルピリジン−３−イル)カルバメート(８３３)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((２−(７−クロロ−２−メトキシキノキサリン−５−イル)−５−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(６−(ジメチルカルバモイル)ピリジン−３−イル)カルバメート(８３４)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((２−(７−クロロ−２−メトキシキノキサリン−５−イル)−５−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(６−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)ピリジン−３−イル)カルバメート(８３５)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((２−(７−クロロ−２−メトキシキノキサリン−５−イル)−５−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(６−(２−ヒドロキシエチル)ピリジン−３−イル)カルバメート(８３６)；および
２−(７−クロロ−２−メトキシキノキサリン−５−イル)−６−メトキシ−４−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール(８３７)
から選択される、式(Ｉ)〜(III)の化合物である。
【００６２】
ある実施態様は、式(Ｉ)、(II)、(III)または(IV)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ３がイミダゾール[１,２−ａ]ピリジニルである。この実施態様に包含されるのは、２−(ジフルオロメトキシ)−５−(イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル)−７−メチルキノキサリン(４５)から選択される、式(Ｉ)の化合物である。
【００６３】
ある実施態様は、式(Ｉ)、(II)、(III)または(IV)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ３がチアゾロ[４,５−ｂ]ピリジニルである。この実施態様に包含されるのは、２−(２−(ジフルオロメトキシ)−７−メチルキノキサリン−５−イル)チアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン(９)；２−(２−(ジフルオロメトキシ)−７−メチルキノキサリン−５−イル)−７−メトキシチアゾロ[４,５−ｃ]ピリジン(２４)；２−(２−(メトキシメチル)−７−メチルキノキサリン−５−イル)チアゾロ[４,５−ｃ]ピリジン(１４６)；および２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)チアゾロ[４,５−ｃ]ピリジン(８０９)から選択される、式(Ｉ)の化合物である。
【００６４】
ある実施態様は、式(Ｉ)、(II)、(III)または(IV)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ３がチアゾロ[５,４−ｂ]ピリジニルである。この実施態様に包含されるのは、
２−(２−(ジフルオロメトキシ)−７−メチルキノキサリン−５−イル)−５−メトキシチアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン(２３)；
２−(２−(メトキシメチル)−７−メチルキノキサリン−５−イル)チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン(１４７)；
２−(２−(メトキシメチル)−７−メチルキノキサリン−５−イル)チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン(１４８)；
７−クロロ−２−(２−(メトキシメチル)−７−メチルキノキサリン−５−イル)チアゾロ[５,４−ｃ]ピリジン(１４９)；
５−メトキシ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン(１５０)；
７−クロロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)チアゾロ[５,４−ｃ]ピリジン(１５１)；
５−メトキシ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)−７−メチルチアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン(１７９)；
６−フルオロ−５−メトキシ−２−(２−(メトキシメチル)−７−メチルキノキサリン−５−イル)チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン(１８０)；
５−メトキシ−２−(２−(メトキシメチル)−７−メチルキノキサリン−５−イル)−７−メチルチアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン(１８１)；
６−フルオロ−５−メトキシ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン(１８２)；
５−クロロ−２−(２−(メトキシメチル)−７−メチルキノキサリン−５−イル)−７−メチルチアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン(１９１)；
(５−メトキシ−２−(２−(メトキシメチル)−７−メチルキノキサリン−５−イル)チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−７−イル)メタノール(１９２)；
４−フルオロ−Ｎ−(２−((２−(２−(メトキシメチル)−７−メチルキノキサリン−５−イル)−７−メチルチアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(１９３)；
４−フルオロ−Ｎ−(２−((２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)−７−メチルチアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド(１９４)；
２−((２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)−７−メチルチアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−イル)オキシ)エチルピリジン−３−イルカルバメート(１９６)；
２−((２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)−７−メチルチアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−イル)オキシ)エチル(６−シアノピリジン−３−イル)カルバメート(１９７)；
２−((６−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−イル)オキシ)エチル(６−シアノピリジン−３−イル)カルバメート(１９８)；
(３−メトキシ−８−(５−メトキシ−７−メチルチアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)キノキサリン−６−イル)メタノール(２２３)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((６−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]オキサゾール−６−イル)カルバメート(７０８)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((６−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−イル)オキシ)ブタン−２−イルピリジン−３−イルカルバメート(７０９)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((６−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−イル)オキシ)ブタン−２−イル(６−メチルピリジン−３−イル)カルバメート(７１０)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((６−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−メトキシピリミジン−５−イル)カルバメート(７１１)；
メチル５−(((((２Ｒ,３Ｓ)−３−((６−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−イル)オキシ)ブタン−２−イル)オキシ)カルボニル)アミノ)ピリミジン−２−カルボキシレート(７１２)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((６−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−イル)オキシ)ブタン−２−イルピリジン−４−イルカルバメート(７１３)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((６−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−イル)オキシ)ブタン−２−イル(５−フルオロピリジン−３−イル)カルバメート(７１４)；
メチル５−(((((２Ｒ,３Ｓ)−３−((６−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−イル)オキシ)ブタン−２−イル)オキシ)カルボニル)アミノ)ピコリナート(７１５)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((６−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−イル)オキシ)ブタン−２−イルピリミジン−５−イルカルバメート(７１６)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((６−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−(２−ヒドロキシエチル)ピリジン−４−イル)カルバメート(７１７)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((６−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−イル)オキシ)ブタン−２−イル(６−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)ピリジン−３−イル)カルバメート(７１８)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((６−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−(２−ヒドロキシエトキシ)ピリジン−４−イル)カルバメート(７１９)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((６−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−(２−ヒドロキシエチル)ピリミジン−５−イル)カルバメート(７２０)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((６−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−(２−ヒドロキシエトキシ)ピリミジン−５−イル)カルバメート(７２１)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((６−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−(((Ｒ)−１−ヒドロキシプロパン−２−イル)オキシ)ピリミジン−５−イル)カルバメート(７２２)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((６−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−(ヒドロキシメチル)ピリジン−４−イル)カルバメート(７２３)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((６−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−(((Ｓ)−１−ヒドロキシプロパン−２−イル)オキシ)ピリミジン−５−イル)カルバメート(７２４)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((６−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−イル)オキシ)ブタン−２−イル(６−(２−ヒドロキシエトキシ)ピリジン−３−イル)カルバメート(７２５)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((６−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−イル)オキシ)ブタン−２−イル(６−(２,２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロポキシ)ピリジン−３−イル)カルバメート(７２６)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((６−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−(３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ)ピリジン−４−イル)カルバメート(７２７)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((６−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−((Ｓ)−２−ヒドロキシプロポキシ)ピリミジン−５−イル)カルバメート(７２８)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((６−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−((Ｒ)−２−ヒドロキシプロポキシ)ピリミジン−５−イル)カルバメート(７２９)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((６−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−(３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ)ピリミジン−５−イル)カルバメート(７３０)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((６−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−メチルピリミジン−５−イル)カルバメート(７３１)；
(Ｒ)−１−((２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)−７−メチルチアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−イル)オキシ)プロパン−２−イルピリジン−３−イルカルバメート(７３３)；
(Ｒ)−１−((２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)−７−メチルチアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−イル)オキシ)プロパン−２−イル(６−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル)カルバメート(７３４)；
(Ｒ)−１−((２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)−７−メチルチアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−イル)オキシ)プロパン−２−イル(５−シアノピリジン−３−イル)カルバメート(７３５)；
(Ｒ)−１−((２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)−７−メチルチアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−イル)オキシ)プロパン−２−イル(２−クロロピリミジン−５−イル)カルバメート(７３６)；
(Ｒ)−１−((２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)−７−メチルチアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−イル)オキシ)プロパン−２−イル(２−メチルピリミジン−５−イル)カルバメート(７３７)；
(Ｒ)−１−((２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)−７−メチルチアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−イル)オキシ)プロパン−２−イル(２−メトキシピリミジン−５−イル)カルバメート(７３８)；
(Ｒ)−１−((２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)−７−メチルチアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−イル)オキシ)プロパン−２−イルピリジン−３−イルカルバメート(７４０)；
(Ｒ)−１−((６−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−イル)オキシ)プロパン−２−イル(６−((２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)カルバモイル)ピリジン−３−イル)カルバメート(７４１)；
(Ｒ)−１−((６−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−イル)オキシ)プロパン−２−イル(６−(((１−(ヒドロキシメチル)シクロブチル)メチル)カルバモイル)ピリジン−３−イル)カルバメート(７４２)；
(Ｒ)−１−((６−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−イル)オキシ)プロパン−２−イル(６−(３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル)ピリジン−３−イル)カルバメート(７４３)；
(Ｒ)−１−((６−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−イル)オキシ)プロパン−２−イル(６−((Ｓ)−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル)ピリジン−３−イル)カルバメート(７４４)；
(Ｒ)−１−((６−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−イル)オキシ)プロパン−２−イル(６−((Ｒ)−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル)ピリジン−３−イル)カルバメート(７４５)；
(Ｒ)−１−((６−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−イル)オキシ)プロパン−２−イル(６−(４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル)ピリジン−３−イル)カルバメート(７４６)；
(Ｒ)−１−((６−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−イル)オキシ)プロパン−２−イル(６−(((Ｒ)−２−ヒドロキシプロピル)カルバモイル)ピリジン−３−イル)カルバメート(７４７)；
(Ｒ)−１−((６−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−イル)オキシ)プロパン−２−イル(６−(((Ｓ)−２−ヒドロキシプロピル)カルバモイル)ピリジン−３−イル)カルバメート(７４８)；
(Ｒ)−１−((６−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−イル)オキシ)プロパン−２−イル(２−カルバモイルピリミジン−５−イル)カルバメート(７４９)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((６−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−イル)オキシ)ブタン−２−イル(６−(((Ｓ)−２−ヒドロキシプロピル)カルバモイル)ピリジン−３−イル)カルバメート(７５０)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((６−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−((２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)カルバモイル)ピリミジン−５−イル)カルバメート(７５１)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((６−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−(((Ｒ)−２−ヒドロキシプロピル)カルバモイル)ピリミジン−５−イル)カルバメート(７５２)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((６−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−(((Ｓ)−２−ヒドロキシプロピル)カルバモイル)ピリミジン−５−イル)カルバメート(７５３)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((６−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−イル)オキシ)ブタン−２−イル(６−カルバモイルピリジン−３−イル)カルバメート(７５４)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((６−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−カルバモイルピリミジン−５−イル)カルバメート(７５５)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((６−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−イル)オキシ)ブタン−２−イル(６−(３−(ヒドロキシメチル)モルホリン−４−カルボニル)ピリジン−３−イル)カルバメート(７５６)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((６−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−イル)オキシ)ブタン−２−イル(６−((Ｓ)−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル)ピリジン−３−イル)カルバメート(７５７)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((６−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−イル)オキシ)ブタン−２−イル(６−(３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル)ピリジン−３−イル)カルバメート(７５８)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((６−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−イル)オキシ)ブタン−２−イル(６−(４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル)ピリジン−３−イル)カルバメート(７５９)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((６−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−イル)オキシ)ブタン−２−イル(６−((Ｒ)−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル)ピリジン−３−イル)カルバメート(７６０)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((６−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−イル)オキシ)ブタン−２−イル(６−(((１−(ヒドロキシメチル)シクロブチル)メチル)カルバモイル)ピリジン−３−イル)カルバメート(７６１)；
Ｎ−(２−((２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)−７−メチルチアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−イル)オキシ)エチル)−４−メチルベンゼンスルホンアミド(７６２)；
６−フルオロ−５−メトキシ−２−(２−(メトキシメチル)−７−メチルキノキサリン−５−イル)−７−メチルチアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン(７６３)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((６−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−(ヒドロキシメチル)ピリミジン−５−イル)カルバメート(７６４)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((６−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−イル)オキシ)ブタン−２−イル(６−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピリジン−３−イル)カルバメート(７６５)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((６−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−イル)オキシ)ブタン−２−イル(６−(１−ヒドロキシエチル)ピリジン−３−イル)カルバメート(７６６)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((６−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−イル)オキシ)ブタン−２−イル(６−(１−ヒドロキシエチル)ピリジン−３−イル)カルバメート(７６７)；
(Ｒ)−１−((６−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−イル)オキシ)プロパン−２−イル(２−(ヒドロキシメチル)ピリミジン−５−イル)カルバメート(７６８)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((２−(６−クロロ−３−メトキシキノリン−８−イル)−６−フルオロチアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−メチルピリミジン−５−イル)カルバメート(７６９)；
(Ｒ)−１−((２−(６−クロロ−３−メトキシキノリン−８−イル)−６−フルオロチアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−イル)オキシ)プロパン−２−イル(２−メチルピリミジン−５−イル)カルバメート(７７０)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((６−フルオロ−２−(３−メトキシ−６−メチルキノリン−８−イル)チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−メチルピリミジン−５−イル)カルバメート(７７１)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((２−(６−クロロ−３−メトキシキノリン−８−イル)−６−フルオロチアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−(２−ヒドロキシエトキシ)ピリミジン−５−イル)カルバメート(７７４)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((６−フルオロ−２−(３−メトキシ−６−メチルキノリン−８−イル)チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−(２−ヒドロキシエトキシ)ピリミジン−５−イル)カルバメート(７７５)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((２−(６−クロロ−３−メトキシキノリン−８−イル)−６−フルオロチアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−イル)オキシ)ブタン−２−イル(５−フルオロピリジン−３−イル)カルバメート(７７６)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((２−(６−クロロ−３−メトキシキノリン−８−イル)−６−フルオロチアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]オキサゾール−６−イル)カルバメート(７７７)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((２−(６−クロロ−３−メトキシキノリン−８−イル)−６−フルオロチアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−(３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ)ピリジン−４−イル)カルバメート(７７８)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((２−(６−クロロ−３−メトキシキノリン−８−イル)−６−フルオロチアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−イル)オキシ)ブタン−２−イル(６−(２−ヒドロキシエトキシ)ピリジン−３−イル)カルバメート(７７９)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((２−(６−クロロ−３−メトキシキノリン−８−イル)−６−フルオロチアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−(２−ヒドロキシエトキシ)ピリジン−４−イル)カルバメート(７８０)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((２−(６−クロロ−３−メトキシキノリン−８−イル)−６−フルオロチアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−イル)オキシ)ブタン−２−イル(６−(２−ヒドロキシエチル)ピリジン−３−イル)カルバメート(７８１)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((６−フルオロ−２−(３−メトキシ−６−メチルキノリン−８−イル)チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−メチルピリミジン−５−イル)カルバメート(７９１)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((６−フルオロ−２−(３−メトキシ−６−メチルキノリン−８−イル)チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−(ヒドロキシメチル)ピリミジン−５−イル)カルバメート(７９２)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((２−(６−クロロ−３−メトキシキノリン−８−イル)−６−フルオロチアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−(ヒドロキシメチル)ピリミジン−５−イル)カルバメート(７９３)；
(Ｒ)−１−((２−(６−クロロ−３−メトキシキノリン−８−イル)−６−フルオロチアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−イル)オキシ)プロパン−２−イル(２−(ヒドロキシメチル)ピリミジン−５−イル)カルバメート(７９４)；
１−(５−メトキシ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−７−イル)−２,２−ジメチルプロパン−１−オール(８０７)；
２−((６−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−イル)オキシ)エチルピリジン−３−イルカルバメート(８１０)；
２−((６−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−イル)オキシ)エチル(６−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル)カルバメート(８１１)；
２−((２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)−７−メチルチアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−イル)オキシ)エチル(６−(チオフェン−２−イル)ピリジン−３−イル)カルバメート(８１２)；
(Ｒ)−１−((２−(２−エトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)−６−フルオロチアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−イル)オキシ)プロパン−２−イル(２−メチルピリミジン−５−イル)カルバメート(８１３)；
(Ｒ)−１−((２−(２−エトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)−６−フルオロチアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−イル)オキシ)プロパン−２−イル(２−(２−ヒドロキシエトキシ)ピリミジン−５−イル)カルバメート(８１４)；
(Ｒ)−１−((２−(２−エトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)−６−フルオロチアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−イル)オキシ)プロパン−２−イル(２−((Ｒ)−２−ヒドロキシプロポキシ)ピリミジン−５−イル)カルバメート(８１５)；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((２−(２−エトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)−６−フルオロチアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−(ヒドロキシメチル)ピリミジン−５−イル)カルバメート(８１６)；および
１−(２−(２−エトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)−６−メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール−４−イル)−２,２−ジメチルプロパン−１−オール(８１７)
から選択される、式(Ｉ)の化合物である。
【００６５】
ある実施態様は、式(Ｉ)、(II)、(III)または(IV)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ３が４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ[ｄ]チアゾリルである。この実施態様に包含されるのは、２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール−７−オール(１３８)；
７−メトキシ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール(１３９)；
６−メトキシ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール(１４０)；
２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)−６,６−ジメチル−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール(１４１)；
２−(２−(メトキシメチル)−７−メチルキノキサリン−５−イル)−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール−７−オール(１４３)；
２−(２−(メトキシメチル)−７−メチルキノキサリン−５−イル)−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール(１４４)；
２−(２−(メトキシメチル)−７−メチルキノキサリン−５−イル)−６,６−ジメチル−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール−７−オール(１４５)；および
２−(２−(ジフルオロメトキシ)−７−メチルキノキサリン−５−イル)−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール(１７８)
から選択される、式(Ｉ)の化合物である。
【００６６】
ある実施態様は、式(Ｉ)、(II)、(III)または(IV)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ３が４,５,６,７−テトラヒドロベンゾフラニルである。この実施態様に包含されるのは、ｔｅｒｔ−ブチル(２−(２−(ジフルオロメトキシ)−７−メチルキノキサリン−５−イル)−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾフラン−４−イル)カルバメート(２５)から選択される、式(Ｉ)の化合物である。
【００６７】
ある実施態様は、式(Ｉ)、(II)、(III)または(IV)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ３が６,７−テトラヒドロチアゾロ[５,４−ｃ]ピリジニルである。この実施態様に包含されるのは、ｔｅｒｔ−ブチル２−(２−(ジフルオロメトキシ)−７−メチルキノキサリン−５−イル)−６,７−ジヒドロチアゾロ[５,４−ｃ]ピリジン−５(４Ｈ)−カルボキシレート(１１)およびメチル２−(２−(ジフルオロメトキシ)−７−メチルキノキサリン−５−イル)−６,７−ジヒドロチアゾロ[５,４−ｃ]ピリジン−５(４Ｈ)−カルボキシレート(６２)から選択される、式(Ｉ)の化合物である。
【００６８】
ある実施態様は、式(Ｉ)、(II)、(III)または(IV)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ３が５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ[ｄ]チアゾリルである。この実施態様に包含されるのは、２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ[ｄ]チアゾール(１３７)から選択される、式(Ｉ)の化合物である。
【００６９】
ある実施態様は、式(Ｉ)、(II)、(III)または(IV)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ３が５,６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ[ｄ]チアゾリルである。この実施態様に包含されるのは、２−(２−(ジフルオロメトキシ)−７−メチルキノキサリン−５−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ[ｄ]チアゾール(１３６)；および２−(２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ[ｄ]チアゾール−５−イル)エタノール(１４２)から選択される、式(Ｉ)の化合物である。
【００７０】
本発明は、その精神または本質的な属性から逸脱することなく、他の特定の形態に具現化され得る。本発明は、ここに記載する本発明の態様および／または実施態様の全ての組み合わせを含む。本発明の任意かつ全ての実施態様を、任意の他の実施態様または実施態様と組み合わせてとり、さらなる実施態様を表すことが理解される。また各個々の実施態様の要素を、任意の実施態様の任意かつ全ての他の要素と合わせて、さらなる実施態様を表すことも理解される。
【００７１】
定義
本発明の性質および利点は、以下の詳細な記載を読んだ当業者にはさらに容易に理解され得る。明確性のために個々の実施態様についてここまでに、そしてこの後に記載する本発明のいくつかの特性を組み合わせて、１つの実施態様を形成し得ることが理解される。逆に、簡潔さのために、１つの実施態様について記載する本発明の多様な特性を組み合わせて、その下位の組み合わせを形成し得ることも理解される。例示または好ましいものとしてここに定義する実施態様は説明であり、限定的でないことが意図される。
【００７２】
本明細書で特に断らない限り、単数表現はまた複数も含み得る。例えば、“ある”は１または１以上であり得る。
【００７３】
ここで使用する用語“化合物”は少なくとも１つの化合物をいう。例えば、式(Ｉ)の化合物は、１つの式(Ｉ)の化合物および２以上の式(Ｉ)の化合物を含む。
【００７４】
特に断らない限り、非充足原子価を有する何れかのヘテロ原子は、原子価を充足させるのに十分な水素原子を有すると想定される。
【００７５】
ここに明記する定義は、引用により本明細書に包含されるあらゆる特許、特許出願および／または特許出願公開に示される定義に優先する。
【００７６】
以下に列挙されるのは、本発明を説明するために使用する種々の用語の定義である。これらの定義は、個々にまたはより大きな群の一部として、当該用語に適用される(特定の場合においてこれと異なる制限がなされない限り)。
【００７７】
本明細書をとおして、基およびその置換基は、安定な部分および化合物を提供するように当分野の当業者により選択され得る。
【００７８】
当分野での慣例に従い、
【化１１】
2019528247.tif 000013
は、該部分または置換基の核または主鎖構造への結合点である結合を示すために、ここでの構造式において使用する。
【００７９】
ここで使用する用語“ハロ”および“ハロゲン”はＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩをいう。
用語“シアノ”は基−ＣＮをいう。
用語“アミノ”は基−ＮＨ２をいう。
【００８０】
ここで使用する用語“アルキル”は、例えば、１〜１２炭素原子、１〜６炭素原子および１〜４炭素原子を含む、分枝鎖または直鎖両方の飽和脂肪族炭化水素基をいう。アルキル基の例は、メチル(Ｍｅ)、エチル(Ｅｔ)、プロピル(例えば、ｎ−プロピルおよびｉ−プロピル)、ブチル(例えば、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチル)およびペンチル(例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル)、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、２−エチルブチル、３−メチルペンチルおよび４−メチルペンチルを含むが、これらに限定されない。特定の基が含み得る炭素原子数をより具体的に定義する。例えば、“Ｃ１−４アルキル”は、１〜４炭素原子を有する直鎖および分枝鎖アルキル基をいう。
【００８１】
ここで使用する用語“フルオロアルキル”は、１以上のフッ素原子で置換された分枝鎖または直鎖両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図する。例えば、“Ｃ１−４フルオロアルキル”は、１以上のフッ素原子で置換されたＣ１、Ｃ２、Ｃ３およびＣ４アルキル基を含むことを意図する。フルオロアルキル基の代表例は、−ＣＦ３および−ＣＨ２ＣＦ３を含むが、これらに限定されない。
【００８２】
ここで使用する用語“アミノアルキル”は、１以上のアミノ基で置換された分枝鎖または直鎖両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図する。例えば、“Ｃ１−４アミノアルキル”は、１以上のアミノ基で置換されたＣ１、Ｃ２、Ｃ３およびＣ４アルキル基を含むことを意図する。アミノアルキル基の代表例は、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２および−ＣＨ２ＣＨ(ＮＨ２)ＣＨ３を含むが、これらに限定されない。
【００８３】
ここで使用する用語“ヒドロキシアルキル”は、１以上のヒドロキシル基で置換された分枝鎖または直鎖両方の飽和アルキル基を含む。例えば、“ヒドロキシアルキル”は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨおよびＣ１−４ヒドロキシアルキルを含む。
【００８４】
用語“ヒドロキシ−ジュウテロアルキル”は、１以上のヒドロキシル基および１以上の重水素原子で置換された分枝鎖または直鎖両方の飽和アルキル基を含む。ヒドロキシ−ジュウテロアルキル基の代表例は、−ＣＤ２ＯＨおよび−ＣＨ(ＣＤ３)２ＯＨを含むが、これらに限定されない。
【００８５】
用語“ヒドロキシ−フルオロアルキル”は、１以上のヒドロキシル基および１以上のフッ素原子で置換された分枝鎖または直鎖両方の飽和アルキル基を含む。ヒドロキシ−フルオロアルキル基の代表例は、−ＣＦ２ＯＨおよび−ＣＦ２ＣＨ２ＯＨを含むが、これらに限定されない。
【００８６】
ここで使用する“アルキレン”は、一般式−(ＣＨ２)ｎ−(式中、ｎは１〜１０である)を有する二価アルキル基をいう。非限定的例は、メチレン、ジメチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレンおよびヘキサメチレンを含む。例えば、“Ｃ１−６アルキレン”は、１〜６炭素原子の直鎖および分枝鎖アルキレン基をいう。さらに、例えば、“Ｃ０−４アルキレン”は、結合ならびに１〜４炭素原子の直鎖および分枝鎖アルキレン基をいう。
【００８７】
ここで使用する“ジュウテロアルキレン”は、１以上の水素原子が重水素原子で置換されている、アルキレン基をいう。例えば、“Ｃ１−６ジュウテロアルキレン”は、１〜６炭素原子の直鎖および分枝鎖ジュウテロアルキレン基をいう。
【００８８】
ここで使用する“フルオロアルキレン”は、１以上のフッ素原子で置換されたアルキレン基をいう。例えば、“Ｃ１−６フルオロアルキレン”は、１〜６炭素原子の直鎖および分枝鎖フルオロアルキレン基をいう。
【００８９】
用語“アルケニル”は、２〜１２炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルをいう。このような基の例は、エテニルまたはアリルを含む。例えば、“Ｃ２−６アルケニル”は、２〜６炭素原子の直鎖および分枝鎖アルケニル基をいう。
【００９０】
用語“アルキニル”は、２〜１２炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む、直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルをいう。このような基の例は、エチニルを含む。例えば、“Ｃ２−６アルキニル”は、２〜６炭素原子の直鎖および分枝鎖アルキニル基をいう。
【００９１】
用語“シクロアルキル”は、飽和環炭素原子からの１水素原子の除去により非芳香族単環式または多環式炭化水素分子からもたらされる基をいう。シクロアルキル基の代表例は、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含むが、これらに限定されない。記号“Ｃ”の後に下付きで数字があるとき、下付きは、特定のシクロアルキル基が含み得る炭素原子数をより具体的に定義する。“Ｃ３−６シクロアルキル”は、３〜６炭素原子のシクロアルキル基をいう。
【００９２】
用語“フルオロシクロアルキル”は、１以上の水素原子がフルオロ基で置換されているシクロアルキル基をいう。
【００９３】
用語“ヒドロキシシクロアルキル”は、１以上の水素原子がヒドロキシル基で置換されているシクロアルキル基をいう。
【００９４】
ここで使用する用語“アルコキシ”は、酸素原子を介して親分子部分に結合したアルキル基、例えば、メトキシ基(−ＯＣＨ３)をいう。例えば、“Ｃ１−３アルコキシ”は、１〜３炭素原子のアルコキシ基をいう。
【００９５】
用語“フルオロアルコキシ”および“−Ｏ(フルオロアルキル)”は、酸素結合(−Ｏ−)を介して結合する上に定義したフルオロアルキル基をいう。例えば、“Ｃ１−４フルオロアルコキシ”は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３およびＣ４フルオロアルコキシ基を含むことを意図する。
【００９６】
用語“ヒドロキシアルコキシ”は、酸素結合(−Ｏ−)を介して結合する上記で定義したヒドロキシアルキル基をいう。例えば、“Ｃ１−４ヒドロキシアルコキシ”は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３およびＣ４ヒドロキシアルコキシ基を含むことを意図する。
【００９７】
用語“ヒドロキシ−フルオロアルコキシ”は、酸素結合(−Ｏ−)を介して結合する上記で定義したヒドロキシ−フルオロアルキル基をいう。例えば、“Ｃ１−４ヒドロキシ−フルオロアルコキシ”は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３およびＣ４ヒドロキシ−フルオロアルコキシ基を含むことを意図する。
【００９８】
ここで使用する用語“シクロアルコキシ”は、酸素原子を介して親分子部分に結合したシクロアルキル基、例えば、シクロプロポキシ基(−Ｏ(シクロプロピル))をいう。
【００９９】
ここで使用する用語“アルコキシアルコキシ”は、アルコキシ基を介して親分子部分に結合するアルコキシ基をいう。例えば、“(Ｃ１−３アルコキシ)−(Ｃ１−６アルコキシ)”は、親分子部分にＣ１−６アルコキシ基を介して結合するＣ１−３アルコキシ基をいう。
【０１００】
ここで使用する用語“アルコキシアルキレン”は、アルキレン基を介して親分子部分に結合するアルコキシ基をいう。例えば、“(Ｃ１−３アルコキシ)−(Ｃ１−３アルキレン)”は、親分子部分にＣ１−３アルキレンを介して結合するＣ１−３アルコキシ基をいう。
【０１０１】
ここで使用する用語“フルオロアルコキシアルキレン”は、アルキレン基を介して結合するフルオロアルコキシ基をいう。例えば、“(Ｃ１−２フルオロアルコキシ)−(Ｃ１−２アルキレン)”は、親分子部分にＣ１−２アルキレンを介して結合するＣ１−２フルオロアルコキシ基をいう。
【０１０２】
ここで使用する用語“アルコキシ−フルオロアルキレン”は、フルオロアルキレン基を介して親分子部分に結合するアルコキシ基をいう。例えば、“(Ｃ１−３アルコキシ)−(Ｃ１−３フルオロアルキレン)”は、親分子部分にＣ１−３フルオロアルキレンを介して結合するＣ１−３アルコキシ基をいう。
【０１０３】
ここで使用する用語“ジュウテロアルコキシ−ジュウテロアルキレン”は、ジュウテロアルキレン基を介して親分子部分に結合するジュウテロアルコキシ基をいう。例えば、“(Ｃ１−３ジュウテロアルコキシ)−(Ｃ１−３ジュウテロアルキレン)”は、親分子部分にＣ１−３ジュウテロアルキレンを介して結合するＣ１−３ジュウテロアルコキシ基をいう。
【０１０４】
ここで使用する用語“アルキルチオ”は、硫黄原子を介して親分子部分に結合するアルキル基、例えば、メチルチオ基(−ＳＣＨ３)をいう。例えば、“Ｃ１−３アルキルチオ”は、１〜３炭素原子のアルキルチオ基をいう。
【０１０５】
ここで使用する用語“フルオロアルキルチオ”は、硫黄原子を介して親分子部分に結合するフルオロアルキル基、例えば、トリフルオロメチルチオ基(−ＳＣＦ３)をいう。例えば、“Ｃ１−３フルオロアルキルチオ”は、１〜３炭素原子のフルオロアルキルチオ基をいう。
【０１０６】
ここで使用する用語“アリール”は、芳香環に結合する１水素の除去により、芳香環を含む分子に由来する原子の基をいう。アリール基の代表例は、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニルおよび１,２,３,４−テトラヒドロナフト−５−イルを含むが、これらに限定されない。アリール環は、非置換でも、原子価が許す限り１以上の置換基を含んでもよい。
【０１０７】
ここで使用する用語“ベンジル”は、水素原子の１個がフェニル基で置換されたメチル基をいう。フェニル環は、非置換でも、原子価が許す限り１以上の置換基を含んでもよい。
【０１０８】
ここで使用する用語“アリールオキシ”は、酸素基を介して結合するアリール基をいう。
【０１０９】
ここで使用する用語“フェノキシ”は、酸素基を介して結合するフェニル基(−Ｏ−フェニル)をいう。フェニル環は、非置換でも、原子価が許す限り１以上の置換基を含んでもよい。
ここで使用する用語“ヘテロ原子”は、酸素(Ｏ)、硫黄(Ｓ)および窒素(Ｎ)をいう。
【０１１０】
用語“ヘテロシクロ”または“ヘテロシクリル”は相互交換可能に使用でき、環の少なくとも１つが少なくとも１つのヘテロ原子(Ｏ、ＳまたはＮ)を有し、該ヘテロ原子含有環が、好ましくはＯ、Ｓおよび／またはＮから独立して選択される１〜３ヘテロ原子を有する、非芳香族３〜７員単環基および６〜１１員二環基をいう。ヘテロ原子を含むこのような基の各環は、１個または２個の酸素または硫黄原子および／または１〜４窒素原子を含み得るが、各環におけるヘテロ原子の総数は４以下であり、さらに該環は少なくとも１つの炭素原子を含む。窒素および硫黄原子は所望により酸化されていてよく、窒素原子は所望により四級化されていてよい。二環基を完成させる縮合環は炭素原子のみ含んでよく、飽和、部分飽和または不飽和でよい。ヘテロシクロ基は、任意の利用可能な窒素または炭素原子で結合し得る。ヘテロシクロ環は、非置換でも、原子価が許す限り１以上の置換基を含んでもよい。
【０１１１】
単環式ヘテロシクリル基の例は、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１,３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１,１−ジオキソチエニルを含む。二環式ヘテロシクロ基の例は、キヌクリジニルを含む。
【０１１２】
用語“ヘテロアリール”は、環の少なくとも１つに少なくとも１つのヘテロ原子(Ｏ、ＳまたはＮ)を有する置換および非置換芳香族５または６員単環基および９または１０員二環基をいい、該ヘテロ原子含有環は、好ましくはＯ、Ｓおよび／またはＮから独立して選択される１、２または３ヘテロ原子を有する。ヘテロアリール基のヘテロ原子を含む各環は、１個または２個の酸素または硫黄原子および／または１〜４窒素原子を含み得るが、各環におけるヘテロ原子の総数は４以下であり、各環は少なくとも１つの炭素原子を有する。二環基を完成させる縮合環は炭素原子のみを含んでよく、飽和、部分飽和または不飽和でよい。窒素および硫黄原子は所望により酸化されていてよく、窒素原子は所望により四級化されていてよい。二環式または三環式であるヘテロアリール基は、少なくとも１個の完全芳香環を含まなければならないが、他の１以上の縮合環は芳香族でも非芳香族でもよい。ヘテロアリール基は、任意の環の任意の利用可能な窒素または炭素原子で結合し得る。ヘテロアリール環系は、非置換でも、１以上の置換基を含んでもよい。
【０１１３】
単環式ヘテロアリール基の例は、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チオフェニル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびトリアジニルを含む。
【０１１４】
二環式ヘテロアリール基の例は、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、ジヒドロイソインドリルおよびテトラヒドロキノリニルを含む。
【０１１５】
用語“ヘテロアリールオキシ”は、酸素基を介して親分子部分に結合するヘテロアリール基をいう。
【０１１６】
用語“アリールアルキレン”は、アルキレン基を介して親分子部分に結合する、アリール基をいう。例えば、“アリール(Ｃ１−２アルキレン)”は、Ｃ１−２アルキレンを介して親分子部分に結合する、アリール基をいう。
【０１１７】
用語“ヘテロアリールアルキレン”は、アルキレン基を介して親分子部分に結合する、ヘテロアリール基をいう。例えば、“ヘテロアリール(Ｃ１−２アルキレン)”は、Ｃ１−２アルキレンを介して親分子部分に結合する、ヘテロアリール基をいう。
【０１１８】
用語“アリールオキシアルキレン”は、アルキレン基を介して親分子部分に結合する、アリールオキシ基をいう。例えば、“アリールオキシ−(Ｃ１−２アルキレン)”は、Ｃ１−２アルキレンを介して親分子部分に結合する、アリールオキシ基をいう。
【０１１９】
用語“ヘテロアリールオキシアルキレン”は、アルキレン基を介して親分子部分に結合する、ヘテロアリールオキシ基をいう。例えば、“ヘテロアリールオキシ−(Ｃ１−２アルキレン)”は、Ｃ１−２アルキレンを介して親分子部分に結合する、ヘテロアリールオキシ基をいう。
【０１２０】
式(Ｉ)の化合物は非晶質固体または結晶固体として使用し得る。凍結乾燥を、非晶質固体として化合物を提供するために用い得る。
【０１２１】
本発明の化合物の溶媒和物(例えば、水和物)も本発明の範囲内であることがさらに理解されるべきである。用語“溶媒和物”は、式(Ｉ)〜(VIII)の化合物と有機または無機の１以上の溶媒分子の物理的会合を意味する。この物理的会合は水素結合を含む。ある場合、溶媒和物は、例えば１以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子に取り込まれているとき、単離が可能である。“溶媒和物”は、溶液相および単離可能溶媒和物の両者を含む。溶媒和物の例は、水和物、エタノラート、メタノラート、イソプロパノラート、アセトニトリル溶媒和物および酢酸エチル溶媒和物を含む。溶媒和の方法は、当分野で知られる。
【０１２２】
さらに、式(Ｉ)〜(VIII)の化合物は、その製造に続き、重量で９９％以上の量の式(Ｉ)〜(VIII)のの化合物(“実質的に純粋”)を含む組成物を得ることができ、次いで、これはここに記載のとおり使用または製剤化される。このような“実質的に純粋”な式(Ｉ)〜(VIII)の化合物も、ここで本発明の一部であるとして企図される。
【０１２３】
“安定な化合物”および“安定な構造”は、反応混合物から有用な純度で単離され、有効な治療剤に製剤化されるために存在するのに十分に強固(robust)である化合物を指すことを意味する。本発明は安定な化合物を実現することを意図する。
【０１２４】
本発明の化合物は、本化合物に生じる原子の全ての同位体を含むことを意図する。同位体は同じ原子番号を有するが、質量数が異なる原子を含む。一般的例として、限定しないが、水素の同位体は重水素(Ｄ)およびトリチウム(Ｔ)を含む。炭素の同位体は１３Ｃおよび１４Ｃを含む。同位体標識された本発明の化合物は、一般に当業者に知られる慣用技術を使用してまたはここに記載するものに準ずる方法で、他の場合に用いる非標識反応材の代わりに適切な同位体標識された反応材を使用して、製造され得る。例えば、メチル(−ＣＨ３)はまた−ＣＤ３などの重水素化メチル基も含む。
【０１２５】
生物学
用語“ＰＡＲ４アンタゴニスト”は、ＰＡＲ４と結合し、ＰＡＲ４開裂および／またはシグナル伝達を阻害する血小板凝集阻害剤をいう。一般に、ＰＡＲ４活性は、対照細胞におけるこのような活性と比較して、用量依存的態様で、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または１００％低下する。対照細胞は、本化合物で処置されていない細胞である。ＰＡＲ４活性は、ここに記載のものを含む、当分野の任意の標準法で決定される(例えばＰＡＲ４発現細胞におけるカルシウム動員、血小板凝集、例えば、カルシウム動員、Ｐ−セレクチンもしくはＣＤ４０Ｌ放出により測定する血小板活性化アッセイまたは血栓症および止血モデル)。ある実施態様において、血小板活性化は血小板細胞質における変化、血小板膜の変化、血小板により放出される検体のレベルの変化、血小板の形態学の変化、流動または撹拌全血における血小板が血栓または血小板凝集物を形成する能力、血小板が適切なリガンドで導体化した静的表面に接着する能力(例えば、フォン・ヴィルブランド因子、コラーゲン、フィブリノーゲン、他の細胞外マトリクスタンパク質、該タンパク質の何れかの合成フラグメントまたは任意のこれらの組み合わせ)、血小板の形の変化または任意のこれらの組み合わせにより測定される。ある実施態様において、血小板活性化は、血小板により放出される１以上の検体のレベルの変化により測定される。例えば、血小板により放出される１以上の検体は、Ｐ−セレクチン(ＣＤ６２ｐ)、ＣＤ６３、ＡＴＰまたは任意のこれらの組み合わせであり得る。特定の実施態様において、血小板活性化を、フィブリノーゲンまたはＧＰIIｂIIIａ抗体の血小板への結合レベルにより測定する。他の実施態様において、血小板活性化を、血小板活性化による血管拡張剤刺激リン酸化タンパク質(ＶＡＳＰ)のリン酸化の程度により測定する。さらに他の実施態様において、血小板活性を、血小板−白血球凝集物レベルにより測定する。ある実施態様において、血小板活性化を、プロテオミクスプロファイリングにより測定する。用語“ＰＡＲ４アンタゴニスト”はまたＰＡＲ１およびＰＡＲ４の両方を阻害する化合物も含む。
【０１２６】
好ましくは、本発明の化合物は、ＰＡＲ４  ＦＬＩＰＲアッセイ(下記)で約１０μM、好ましくは１μM以下、より好ましくは１００nM以下、さらに好ましくは１０nM以下のＩＣ５０を有する。本発明の化合物についてのＰＡＲ４  ＦＬＩＰＲアッセイデータを、表に示す。
【０１２７】
ある実施態様において、本発明は、薬学的に許容される担体および治療有効量の式Ｉ〜VIIIの化合物、好ましくは、実施例の１つから、より好ましくは、実施例１〜８３７から選択される化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、単独でまたは他の治療剤と共に含む、医薬組成物を提供する。
【０１２８】
ある実施態様において、本発明は、他の治療剤をさらに含む、医薬組成物を提供する。好ましい実施態様において、本発明は、さらなる治療剤が抗血小板剤またはそれらの組み合わせである、医薬組成物を提供する。好ましくは、抗血小板剤はＰ２Ｙ１２アンタゴニストおよび／またはアスピリンである。好ましくは、Ｐ２Ｙ１２アンタゴニストは、クロピドグレル、チカグレロルまたはプラスグレルである。他の好ましい実施態様において、本発明は、さらなる治療剤が抗凝血剤またはそれらの組み合わせである、医薬組成物を提供する。好ましくは、抗凝血剤は、ＦＸａ阻害剤、トロンビン阻害剤またはＦXIａ阻害剤である。好ましくは、ＦＸａ阻害剤はアピキサバン、リバーロキサバン、エドキサバンまたはベトリキサバンである。好ましくは、トロンビン阻害剤はダビガトランである。
【０１２９】
既存抗血小板剤との対比において、限定的ではないが次の１以上のカテゴリーにおいて、有益かつ改善された特徴を有する化合物を創生することが望まれる：(ａ)経口バイオアベイラビリティ、半減期およびクリアランスを含む薬物動態に関する因子；(ｂ)製薬的特性に関する因子；(ｃ)用量に関する因子；(ｄ)血中濃度のピークからトラフへの低下に関する因子；(ｅ)受容体における活性薬物濃度の増加に関する因子；(ｆ)臨床的薬物間相互作用による被害の減少に関する因子；(ｇ)生物学的標的の選択性を含む有害副作用の低減に関する因子；(ｈ)出血傾向の低減を伴う改善された治療指数；および(ｈ)製造原価または実施可能性の改善に関する因子。
【０１３０】
ここで使用する用語“患者”は、全哺乳動物種を含む。
ここで使用する用語“対象”は、ＰＡＲ４アンタゴニストでの処置により利益を受ける可能性がある、あらゆるヒトまたは非ヒト生物をいう。対象の例は、心血管疾患のリスク因子を有するあらゆる年齢のヒトまたは心血管疾患の１つのエピソードを既に経験している患者を含む。共通リスク因子は、年齢、雄性、高血圧、喫煙または喫煙歴、高トリグリセリド、高総コレステロールまたはＬＤＬコレステロールを含むが、これらに限定されない。
【０１３１】
ある実施態様において、対象は、デュアルＰＡＲ１／ＰＡＲ４血小板受容体レパートリーを有する種である。ここで使用する用語“デュアルＰＡＲ１／ＰＡＲ４血小板受容体レパートリー”は、対象が血小板またはその前駆体にＰＡＲ１およびＰＡＲ４を発現することを意味する。デュアルＰＡＲ１／ＰＡＲ４血小板受容体レパートリーを有する対象の例は、ヒト、非ヒト霊長類およびモルモットを含む。
【０１３２】
他の実施態様において、対象は、デュアルＰＡＲ３／ＰＡＲ４血小板受容体レパートリーを有する種である。ここで使用する用語“デュアルＰＡＲ３／ＰＡＲ４血小板受容体レパートリー”は、対象が血小板またはその前駆体にＰＡＲ３およびＰＡＲ４を発現することを意味する。デュアルＰＡＲ３／ＰＡＲ４血小板受容体レパートリーを有する対象の例は、齧歯類およびウサギを含む。
【０１３３】
ここで使用する“処置する”または“処置”は、哺乳動物、特にヒトにおける疾患状態の処置を包含し、(ａ)疾患状態阻止、すなわち、その発症停止；および／または(ｂ)疾患状態軽減、すなわち、疾患状態退行を含む。
【０１３４】
ここで使用する“予防する”または“予防”は、臨床的疾患状態の発生の確率を減らすことを目的とした、哺乳動物、特にヒトにおける、亜臨床的疾患状態の予防的処置を包含する。患者は、一般集団と比較して、臨床的疾患状態を有するリスクが高いことが知られる因子に基づき、予防治療に選択される。“予防”治療は、(ａ)一次予防および(ｂ)二次予防に分類され得る。一次予防は、臨床的疾患状態をまだ呈していない対象における処置として定義され、一方二次予防は、同一または類似する臨床的疾患状態の第二の発生の予防として定義される。
【０１３５】
ここで使用する“リスク減少”は、臨床的疾患状態の発生の頻度を低減する治療を包含する。すなわち、一次および二次予防治療はリスク減少の例である。
【０１３６】
“治療有効量”は、単独でまたは組み合わせて投与したとき、ＰＡＲ４の阻害および／またはアンタゴナイズおよび／またはここに挙げた障害の予防または処置に有効である、本発明の化合物の量を含むことを意図する。組み合わせに適用するとき、本用語は、合剤で、連続的にまたは同時の何れで投与されても、予防的または治療的効果をもたらす、活性成分の組み合わせた量をいう。
【０１３７】
ここで使用する用語“血栓症”は、虚血または血管が供給する組織の梗塞を引き起こし得る、血管内の血栓(１個または複数の)の形成または存在をいう。ここで使用する用語“塞栓症”は、血流により堆積場所に運ばれた血餅または異物による動脈の突然の遮断をいう。ここで使用する用語“血栓塞栓症”は、他の血管を塞ぐように発生部位から血流により運ばれた血栓様物質での血管の閉塞をいう。用語“血栓塞栓性障害”は“血栓性”および“塞栓性”両方の障害を伴う(上に定義)。
【０１３８】
ここで使用する用語“血栓塞栓性障害”は、動脈性心血管血栓塞栓性障害、静脈性心血管または脳血管血栓塞栓性障害および心腔または末梢循環における血栓塞栓性障害を含む。ここで使用する用語“血栓塞栓性障害”はまた不安定狭心症または他の急性冠血管症候群、心房細動、初回または再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性虚血性発作、卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢閉塞性動脈性疾患、静脈性血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈性塞栓症、冠血管動脈性血栓症、脳動脈性血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症および医療用インプラント、デバイスまたは血液が血栓症を促進する人工表面に曝される手技に起因する血栓症から選択されるが、これらに限定されない特定の障害も含む。医療用インプラントまたはデバイスは、人工弁、人為的弁、留置カテーテル、ステント、血液酸素付加装置、シャント、血管アクセスポート、補助人工心臓および人工心臓または心腔および血管移植片を含むが、これらに限定されない。手技は、心肺バイパス術、経皮冠血管介入および血液透析を含むが、これらに限定されない。他の実施態様において、用語“血栓塞栓性障害”は、急性冠血管症候群、卒中、深部静脈血栓症および肺塞栓症を含む。
【０１３９】
他の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害を処置する方法を提供し、ここで、血栓塞栓性障害は不安定狭心症、急性冠血管症候群、心房細動、心筋梗塞、一過性虚血性発作、卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢閉塞性動脈性疾患、静脈性血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈性塞栓症、冠血管動脈性血栓症、脳動脈性血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症および医療用インプラント、デバイスまたは血液が血栓症を促進する人工表面に曝される手技に起因する血栓症から選択される。他の実施態様において、本発明は血栓塞栓性障害を処置する方法を提供し、ここで、血栓塞栓性障害は急性冠血管症候群、卒中、静脈性血栓症、心房細動ならびに医療用インプラントおよびデバイスに起因する血栓症から選択される。
【０１４０】
他の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害を予防する方法を提供し、ここで、血栓塞栓性障害は、不安定狭心症、急性冠血管症候群、心房細動、心筋梗塞、虚血性突然死、一過性虚血性発作、卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢閉塞性動脈性疾患、静脈性血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈性塞栓症、冠血管動脈性血栓症、脳動脈性血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症および医療用インプラント、デバイスまたは血液が血栓症を促進する人工表面に曝される手技に起因する血栓症から選択される。他の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害を予防する方法を提供し、ここで、血栓塞栓性障害は急性冠血管症候群、卒中、静脈性血栓症ならびに医療用インプラントおよびデバイスに起因する血栓症から選択される。
【０１４１】
他の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害の二次用法の方法を提供し、ここで、血栓塞栓性障害は不安定狭心症、急性冠血管症候群、心房細動、再発性心筋梗塞、一過性虚血性発作、卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢閉塞性動脈性疾患、静脈性血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈性塞栓症、冠血管動脈性血栓症、脳動脈性血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症および医療用インプラント、デバイスまたは血液が血栓症を促進する人工表面に曝される手技に起因する血栓症から選択される。他の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害の二次用法の方法を提供し、ここで、血栓塞栓性障害は急性冠血管症候群、卒中、心房細動および静脈性血栓症から選択される。
【０１４２】
ここで使用する用語“卒中”は、総頚動脈、内頚動脈または脳内動脈における閉塞性血栓症に起因する塞栓性卒中またはアテローム血栓性卒中をいう。
【０１４３】
血栓症は、血管閉塞(例えば、バイパス後)および再閉塞(例えば、経皮経管冠状動脈形成術中または後)を含むことは注意すべきである。血栓塞栓性障害は、アテローム性動脈硬化症、手術または手術合併症、長期固定、動脈性細動、先天性血栓性素因、癌、糖尿病、薬物またはホルモン剤の影響および妊娠合併症を含むが、これらに限定されない状態に起因し得る。
【０１４４】
血栓塞栓性障害は、しばしばアテローム性動脈硬化症の患者と関連する。アテローム性動脈硬化症のリスク因子は、雄性、年齢、高血圧、脂質障害および糖尿病を含むが、これらに限定されない。アテローム性動脈硬化症のリスク因子は、同時にアテローム性動脈硬化症の合併症、すなわち、血栓塞栓性障害のリスク因子である。
【０１４５】
同様に、心房細動はしばしば血栓塞栓性障害と関連する。心房細動およびその後の血栓塞栓性障害のリスク因子は、心血管疾患、リウマチ性心臓疾患、非リウマチ性僧帽弁疾患、高血圧性心血管疾患、慢性肺疾患および多様な心臓異常ならびに甲状腺中毒症を含む。
【０１４６】
糖尿病は、しばしばアテローム性動脈硬化症および血栓塞栓性障害と関連する。より一般的な２型のリスク因子は、家族歴、肥満、身体不活動、人種／民族、先の空腹時血糖または糖負荷試験障害、妊娠性糖尿病または“巨大児”出産の病歴、高血圧、低ＨＤＬコレステロールおよび多嚢胞性卵巣症候群を含むが、これらに限定されない。
【０１４７】
血栓症は、多様な腫瘍タイプ、例えば、膵臓癌、乳癌、脳腫瘍、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、消化器悪性腫瘍およびホジキンまたは非ホジキンリンパ腫と関係している。最近の研究は、血栓症の患者における癌の頻度は、一般集団における特定の癌タイプの頻度を反映することを示唆する(Levitan, N. et al., Medicine (Baltimore), 78(5):285-291 (1999); Levine M. et al., N. Engl. J. Med., 334(11):677-681 (1996); Blom, J.W. et al., JAMA, 293(6):715-722 (2005))。それゆえに、血栓症と関連する最も一般的な癌は、男性で前立腺、結腸直腸、脳および肺の癌および女性で乳房、卵巣および肺の癌である。癌患者で観察される静脈性血栓塞栓症(ＶＴＥ)の率は顕著である。種々の腫瘍タイプ間のＶＴＥの変動率は、患者集団の選択に関係する可能性が最も高い。血栓症のリスクの癌患者は、次のリスク因子の何れかまたは全てを有し得る：(ｉ)癌のステージ(すなわち、転移の存在)、(ii)中心静脈カテーテルの存在、(iii)手術および化学療法を含む抗癌治療および(iv)ホルモン剤および抗血管新生剤。それ故に、血栓塞栓性障害を予防するために、進行腫瘍を有する患者にヘパリンまたは低分子ヘパリンを投与するのは、一般的診療である。多数の低分子量ヘパリン製剤が、これらの適応症についてＦＤＡにより承認されている。
【０１４８】
ここで使用する用語“医薬組成物”は、少なくとも１つの治療的または生物学的活性剤を含み、患者への投与に適するあらゆる組成物を意味する。これらの製剤の何れも、当分野で周知かつ容認された方法で製造できる。例えば、Gennaro, A.R., ed., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Mack Publishing Co., Easton, Pa. (2000)参照。
【０１４９】
本発明は、ＰＡＲ４に結合し、ＰＡＲ４開裂および／またはシグナル伝達を阻害する化合物(ここでは“ＰＡＲ４アンタゴニスト”または“治療化合物”と称する)を含む医薬組成物の、対象への投与を含む。
【０１５０】
医薬組成物は、当分野で知られる方法を使用して投与される。好ましくは、化合物は、経口的に、直腸に、経鼻で、吸入により、局所的にまたは非経腸的に、例えば、皮下、腹腔内、筋肉内および静脈内に投与される。化合物は、所望により、血栓塞栓性障害を処置するための治療剤のカクテルの要素として製剤される。ある実施態様において、医薬組成物は経口投与される。
【０１５１】
ここに記載する治療化合物は、慣用法を利用して医薬組成物に製剤される。例えば、ＰＡＲ４アンタゴニストは、経口投与のためのカプセル剤または錠剤に製剤される。カプセル剤は、ゼラチンまたはセルロースなどの任意の標準的な薬学的に許容される物質を含み得る。錠剤は、治療化合物と固体担体および滑沢剤の混合物の圧縮による慣用法により製剤され得る。固体担体の例は、デンプンおよび糖ベントナイトである。化合物は、結合剤、例えば、ラクトースまたはマンニトール、慣用の増量剤および錠剤化剤(tableting agent)を含む硬殻錠剤またはカプセル剤の形で投与される。他の製剤は、軟膏剤、坐剤、ペースト剤、噴霧剤、パッチ剤、クリーム剤、ゲル剤、吸収性スポンジ剤またはフォーム剤を含む。このような製剤は、当分野で周知の方法を使用して製造される。本発明の組成物はまた静脈内、皮下、筋肉内および腹腔内などの非経腸投与にも適する。非経腸投与に適する製剤の例は、等張食塩水溶液、５％グルコース溶液または他の標準的な薬学的に許容される添加物中の活性剤の水溶液を含む。ＰＶＰまたはシクロデキストリンなどの標準的可溶化剤も治療化合物の送達のための医薬品添加物として利用される。
【０１５２】
ＰＡＲ４アンタゴニストの好ましい用量は、生物学的活性用量である。生物学的活性用量は、ＰＡＲ４の開裂および／またはシグナル伝達を阻害し、抗血栓効果を有する用量である。望ましくは、ＰＡＲ４アンタゴニストは未処置対照レベルより少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％または１００％を超えて低く、ＰＡＲ４活性を低下させる能力を有する。血小板におけるＰＡＲ４のレベルは、例えば、受容体結合アッセイ、血小板凝集、血小板活性化アッセイ(例えば、ＦＡＣＳによるｐ−セレクチン発現)、ウェスタンブロットまたはＰＡＲ４開裂感受性抗体を使用するＥＬＩＳＡ分析を含む、当分野で知られる任意の方法で測定する。あるいは、ＰＡＲ４の生物学的活性はＰＡＲ４により誘発される細胞シグナル伝達の評価(例えば、カルシウム動員または他の第二メッセンジャーアッセイ)により測定する。
【０１５３】
ある実施態様において、ＰＡＲ４化合物の治療有効量は、好ましくは約１００mg／kg未満から、５０mg／kg、１０mg／kg、５mg／kg、１mg／kgまたは１mg／kg未満である。より好ましい実施態様において、ＰＡＲ４化合物の治療有効量は５mg／kg未満である。最も好ましい実施態様において、ＰＡＲ４化合物の治療有効量は１mg／kg未満である。有効用量は、当業者に認識されるとおり、投与経路および添加物利用により変わる。
【０１５４】
本発明のＰＡＲ４アンタゴニストの活性は、多様なインビトロアッセイで測定できる。アッセイ例を下に示す。
【０１５５】
蛍光定量的イメージングプレート読取装置(ＦＬＩＰＲ)アッセイは、本発明のＰＡＲ４アンタゴニストの活性を測定するためのインビトロアッセイの例である。このアッセイにおいて、細胞内カルシウム動員をＰＡＲ４発現細胞においてＰＡＲ４アゴニストにより誘発し、カルシウム動員をモニターする。
【０１５６】
ＡＹＰＧＫＦは既知ＰＡＲ４アゴニストである。別のＰＡＲ４アゴニストはＨ−Ａｌａ−Ｐｈｅ(４−Ｆ)−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−ＮＨ２である。ＷＯ２０１３／１６３２７９の実施例Ｂに示すとおり、Ｈ−Ａｌａ−Ｐｈｅ(４−Ｆ)−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−ＮＨ２は、ＦＬＩＰＲアッセイにおいてＰＡＲ４アゴニストとして確認された。約１８０化合物のＩＣ５０値の対照比較が、Ｈ−Ａｌａ−Ｐｈｅ(４−Ｆ)−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−ＮＨ２に対してＡＹＰＧＫＦを使用して実施された。結果は、アッセイ間の強い相関を示した。さらに、Ｈ−Ａｌａ−Ｐｈｅ(４−Ｆ)−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−ＮＨ２は、ＡＹＰＧＫＦと比較して改善されたアゴニスト活性を有し、ＦＬＩＰＲアッセイにおいてＡＹＰＧＫＦについてのＥＣ５０より１０倍低いＥＣ５０であった。Ｈ−Ａｌａ−Ｐｈｅ(４−Ｆ)−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−ＮＨ２は、当業者に周知の方法を使用して合成され得る。
【０１５７】
ＦＬＩＰＲアッセイも、ＰＡＲ１およびＰＡＲ４の両方を発現する細胞株におけるアゴニスト活性またはＰＡＲ１アンタゴニスト活性を試験するためのカウンタースクリーニングとして使用され得る。ＰＡＲ１アンタゴニスト活性は、化合物がＰＡＲ１アゴニストペプチドＦＬＬＲＮまたは他のＰＡＲ１アゴニストペプチドにより誘発されたカルシウム動員を阻害する能力により試験され得る。
【０１５８】
本発明の化合物は、下に示すとおり、インビトロでガンマ−トロンビンによる血小板凝集誘発を阻害する能力について試験され得る。ＰＡＲ１とはもはや相互作用しないアルファ−トロンビンのタンパク分解産物であるガンマ−トロンビンは、ＰＡＲ４を選択的に開裂し、活性化する(Soslau, G. et al., "Unique pathway of thrombin-induced platelet aggregation mediated by glycoprotein Ib", J. Biol. Chem., 276:21173-21183 (2001))。血小板凝集は、９６ウェルマイクロプレート凝集アッセイ形式でまたは標準的血小板凝集計を使用して、モニターできる。凝集アッセイはまたＰＡＲ４アゴニストペプチド、ＰＡＲ１アゴニストペプチド、ＡＤＰまたはトロンボキサンアナログＵ４６６１９により誘発された血小板凝集を阻害する化合物の選択性の試験にも用いられ得る。
【０１５９】
本発明の化合物を、下に示すとおり、アルファ−トロンビンにより誘発された血小板凝集を阻害する能力についてインビトロで試験し得る。アルファ−トロンビンはＰＡＲ１およびＰＡＲ４の両方を活性化する。本発明の選択的ＰＡＲ４アンタゴニストが血小板凝集を阻害する能力を、標準的光学血小板凝集計を使用して、測定できる。
【０１６０】
本発明の化合物を、下に示すとおり、組織因子により誘発された血小板凝集を阻害する能力についてインビトロで試験し得る。このアッセイ条件は、血栓形成中の生理学的事象を模倣する。このアッセイにおいて、ヒト多血小板血漿(ＰＲＰ)における血小板凝集は、組織因子およびＣａＣｌ２を加えることにより開始される。外因性凝固カスケードのイニシエーターである組織因子は、ヒトアテローム性動脈硬化巣で高度に上昇する。アテローム硬化部位での血液の組織因子への暴露が、トロンビンの強固な産生の引き金を引き、閉塞性血栓の形成を誘発する。
【０１６１】
本発明のＰＡＲ４アンタゴニストの活性はまた多様なインビボアッセイでも測定され得る。抗血栓剤としての本発明のＰＡＲ４アンタゴニストの有効性を試験するための血栓症および止血のモデルを提供し得る哺乳動物の例は、モルモットおよび霊長類を含むが、これらに限定されない。関連する有効性モデルは、電気的に誘発された頸動脈の動脈性血栓症、ＦｅＣｌ３誘発頸動脈血栓症および動静脈シャント血栓症を含むが、これらに限定されない。腎臓出血時間、腎出血時間および他の出血時間測定のモデルを使用して、本明細書に記載する抗血栓剤の出血リスクを評価できる。
【０１６２】
アッセイ
材料
１) ＰＡＲ１およびＰＡＲ４アゴニストペプチド
ＳＦＦＬＲＲは、既知高親和性ＰＡＲ１選択的アゴニストペプチドである(参考文献：Seiler, S.M., "Thrombin receptor antagonists", Seminars in Thrombosis and Hemostasis, 22(3):223-232 (1996))。ＰＡＲ４アゴニストペプチドＡＹＰＧＫＦおよびＨ−Ａｌａ−Ｐｈｅ(４−Ｆ)−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−ＮＨ２は合成された。Ｈ−Ａｌａ−Ｐｈｅ(４−Ｆ)−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−ＮＨ２は、ＦＬＩＰＲアッセイ(ＥＣ５０値はＨ−Ａｌａ−Ｐｈｅ(４−Ｆ)−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−ＮＨ２について８μMおよびＡＹＰＧＫＦについて６０μM)および洗浄血小板凝集アッセイ(ＥＣ５０値はＨ−Ａｌａ−Ｐｈｅ(４−Ｆ)−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−ＮＨ２について０.９μMおよびＡＹＰＧＫＦについて１２μM)でＡＹＰＧＫＦを超えるＰＡＲ４アゴニスト活性の改善を示した。
【０１６３】
２) ＰＡＲ４発現細胞
ＰＡＲ４を安定に発現するＨＥＫ２９３細胞を、ヒトＰＡＲ４(Ｆ２Ｒ２３)ｃＤＮＡ発現ベクターのトランスフェクションの標準法により産生し、ＰＡＲ４タンパク質発現またはｍＲＮＡ発現に基づき選択した。このような細胞は、ＦＬＩＰＲ(登録商標)(蛍光定量的イメージングプレート読取装置；Molecular Devices Corp.)を使用するＰＡＲ４アゴニストペプチド誘発細胞内カルシウム上昇に対する機能的応答を示した。これらの細胞はまた内因性ＰＡＲ１も発現し、ＰＡＲ１アゴニストペプチドでの刺激によりカルシウムシグナルを誘発できる。それ故に、同細胞をまたＰＡＲ１に対する選択性および両受容体に対するアゴニスト活性の決定にも使用した. HEK293 PAR4 Clone 1.2A(BMS Arctic ID 383940)からの細胞を増殖させ、カルシウム動員試験に使用した。
【０１６４】
３) 多血小板血漿(ＰＲＰ)の調製
ヒト血液を、３.８％クエン酸ナトリウムに、９ml血液あたり１mlの比で集め、Sorvall(登録商標)RT6000B遠心分離機で９００の毎分回転数(rpm)で、室温(ＲＴ)で１５分遠心分離した。ＰＲＰを集め、凝集アッセイに使用した。組み換えヒルジンであるレフルダン(Berlex Labs, Wayne, NJ)を、最終濃度１単位／mLでサンプルに加えて、残存アルファ−トロンビン汚染により誘発されるＰＡＲ１活性化を選択的に防止した。残った血液サンプルを２５００rpmで室温で５分遠心分離して、乏血小板血漿(ＰＰＰ)を集めた。
【０１６５】
４) 洗浄血小板(ＷＰ)
ヒト血液をＡＣＤ(８５mM  クエン酸三ナトリウム、７８mM  クエン酸、１１０mM  Ｄ−グルコース、ｐＨ４.４)に、１０ml血液あたり１.４mlの比で加えた。ＰＲＰを１７０ｇで１４分の遠心分離により単離し、血小板をさらに１３００ｇで６分の遠心分離によりペレット化した。血小板を１mg／ml  ウシ血清アルブミン含有１０ml  ＡＣＤで１回洗浄した。血小板を、約２.５×１０８／mlでタイロード緩衝液(１３７mM  ＮａＣｌ、２mM  ＫＣｌ、１.０mM  ＭｇＣｌ２、１mM  ＣａＣｌ２、５mM  グルコース、２０mM  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７.４)に再懸濁した。
【０１６６】
ＰＡＲ４発現ＨＥＫ２９３細胞におけるＦＬＩＰＲアッセイ
ＨＥＫ２９３細胞におけるＦＬＩＰＲベースのカルシウム動員アッセイを使用して、ＰＡＲ４拮抗作用、アゴニズムおよびＰＡＲ１に対する選択性を測定した。本発明のＰＡＲ４アンタゴニストの活性を、ＰＡＲ４発現細胞でＨ−Ａｌａ−Ｐｈｅ(４−Ｆ)−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−ＮＨ２誘発細胞内カルシウム動員のモニタリングにより試験した。アゴニスト活性およびＰＡＲ１アンタゴニスト活性のカウンタースクリーニングも実施した。簡潔には、ＰＡＲ１／ＰＡＲ４発現ＨＥＫ２９３細胞を、１０％熱不活性化ＦＢＳ、１％ペニシリン−ストレプトマイシン、１０μg／mL  ブラストサイジンおよび１００μg／mL  ゼオシンを含むＤＭＥＭ(Life Technology, Grand Island, NY)中、３７℃で５％ＣＯ２で培養した。細胞を実験前に、一夜、黒色３８４ウェルPurecoat Amine透明底プレート(Becton Dickinson Biosciences, San Jose, CA)で、１０,０００細胞／ウェルで３０μL増殖培地で培養し、加湿チャンバーで３７℃で５％ＣＯ２で一夜インキュベートした。化合物を加える前、細胞培地を４０μLの１×カルシウムおよびマグネシウム含有ハンクス平衡食塩水溶液(ＨＢＳＳ)(２０mM  ＨＥＰＥＳを加えた)および１：１０００希釈蛍光カルシウムインディケーター(Codex Biosolutions, Gaithersburg, MD)に置き換えた。３７℃で３０分のインキュベーション時間およびさらに室温での３０分インキュベーションおよび平衡化時間の後、２０μL試験化合物(１×ＨＢＳＳ緩衝液で希釈)を、０.１７％ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)最終濃度で多様な濃度で加えた。蛍光強度変化を、Functional Drug Screening System(ＦＤＳＳ、浜松、日本)を使用して測定して、アゴニスト活性を決定した。次いで細胞を３０分、室温でインキュベートし、続いてアンタゴニスト活性測定のための２０μLのアゴニストペプチドを加えた。ＰＡＲ４アゴニストペプチド(Ｈ−Ａｌａ−Ｐｈｅ(４−Ｆ)−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−ＮＨ２)およびＰＡＲ１アゴニストペプチド(ＳＦＦＬＲＲ)を常に試験して、本アッセイにおけるＥＣ５０値での適切な応答を確認した(ＰＡＲ４アゴニストペプチドについて約５μMおよびＰＡＲ１アゴニストペプチドについて約２μM)。化合物効力を１１点濃度−応答曲線から導いた。
【０１６７】
ガンマトロンビン誘発血小板凝集アッセイ
本発明の化合物がガンマ−トロンビンにより誘発された血小板凝集を阻害する能力を、９６ウェルマイクロプレート凝集アッセイ形式で試験した。簡潔には、９０μLのＰＲＰまたは洗浄血小板を、５分、３７℃で３倍連続希釈試験化合物(これは、ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)中の１００倍原液として調製した)とプレインキュベートした。８０％血小板凝集を達成するために連日力価測定した５０〜１００nM最終濃度で１０μLのガンマ−トロンビン(Haematologic Technologies, Inc. Essex Junction, VT)を加えることにより凝集を開始させた。次いで、プレートをSpectraMax(登録商標)Plus Plate Reader(Molecular Devices)に３７℃で入れた。血小板凝集を、４０５nm波長で、速度論的分析モードでモニタリングした。最初のデータ収集時点前に、プレートを１０秒浸透させて、徹底的な混合をさせた。その後データを１０秒毎に計７分取った。データをSoftMax(登録商標)5.4.1ソフトウェアを使用して収集し、分析用にMicrosoft Excelにエクスポートした。アゴニスト単独により７５％血小板活性化を達成する時点での光学密度(ＯＤ)値を分析に使用した。処置なしのＰＲＰサンプルからのＯＤ値は、ＯＤ最大として働き、血小板を含まないＰＰＰサンプルからのＯＤ値は、ＯＤ最小として働いた。血小板凝集阻害(ＩＰＡ)は、式：％ＩＰＡ＝(１００−１００＊[ＯＤ化合物−ＯＤ最小]／[ＯＤ最大−ＯＤ最小])に基づき計算した。試験化合物のＩＣ５０値は、％ＩＰＡ値を、XLfit for 32 bit Excel(登録商標)Version 2 Build 30 (ID Business Solutions Limited)を使用して一部位濃度応答方程式：Y=A+(B-A)/{1+(C/X)^D]}に当てはめることにより計算した。
【０１６８】
凝集アッセイは、ＰＡＲ１についてＳＦＦＬＲＲ、コラーゲン受容体についてコラーゲン(Chrono-Log, Havertown, PA)、Ｐ２Ｙ１およびＰ２Ｙ１２についてＡＤＰならびにトロンボキサン受容体についてＵ４６６１９(Cayman Chemical, Ann Arbor, MI)を使用することにより他の血小板受容体に対する化合物の選択性の試験にも用いた。
【０１６９】
アルファ−トロンビン誘発血小板凝集アッセイ
ＰＡＲ４アンタゴニストがアルファ−トロンビンにより誘発された血小板凝集を阻害する能力を、ヒト洗浄血小板を使用して試験し得る。アンタゴニストを、洗浄血小板と２０分インキュベートする。３００μlの洗浄血小板に、１０００rpmの撹拌速度で１.５nMアルファ−トロンビン(Haematologic Technologies, Essex Junction, VT)を加えることにより、凝集を開始させる。血小板凝集を、光学血小板凝集計(Chrono-Log, Havertown, PA)を使用してモニターし、６分の曲線下面積(ＡＵＣ)を測定した。ＩＣ５０値を、媒体対照を０％阻害として使用して計算する。
【０１７０】
組織因子誘発血小板凝集アッセイ
ＰＡＲ１またはＰＡＲ４アンタゴニストが内因性トロンビンにより誘発された血小板凝集を阻害する能力を、組織因子駆動凝集アッセイにより試験し得る。ＣａＣｌ２および組み換えヒト組織因子を加えることにより凝集を開始させ、これは、血漿における凝固経路の活性化によりトロンビンの産生をもたらす。５０μg／mlのコーントリプシン阻害剤(Haematologic Technologies, Essex Junction, VT)などの抗凝血剤およびPEFABLOC(登録商標)FG(Centerchem, Norwalk, CT)もサンプルに加えて、試験時間中のフィブリン血餅形成を阻止する。血小板凝集を、光学血小板凝集計またはインピーダンス血小板凝集計を含む標準装置を使用してモニターする。
【０１７１】
次の表は、ＰＡＲ４  ＦＬＩＰＲアッセイにおいて試験した多様な本発明の化合物を用いて得られた結果を示す。
【０１７２】
【表１】
2019528247.tif 000014
【表２】
2019528247.tif 000015
【０１７３】
【表３】
2019528247.tif 000016
【表４】
2019528247.tif 000017
【０１７４】
【表５】
2019528247.tif 000018
【表６】
2019528247.tif 000019
【０１７５】
【表７】
2019528247.tif 000020
【表８】
2019528247.tif 000021
【０１７６】
製造方法
本発明の化合物は、有機合成分野の当業者に知られる多くの方法で製造できる。本発明の化合物を、下記方法を、合成有機化学の分野で知られる合成方法と組み合わせて使用してまたは当業者に認識されるその改変により合成され得る。好ましい方法は、下記のものを含むが、これらに限定されない。反応は用いる反応材および物質に適し、かつ行う変換に適する溶媒または溶媒混合物中で実施する。有機合成分野の当業者には、分子に存在する官能基は、提案される変換と適合性でなければならないことが理解される。これは、ある場合、所望の本発明の化合物を得るために、反応段階の順番の変更または他の特定の反応スキームを選ぶ判断を必要とする。
【０１７７】
この分野における何らかの合成経路の計画の他の主要な考察は、本明細書に記載する化合物に存在する反応性官能基の保護に使用する保護基の選択の判断であることも認識される。熟練した実施者に多くの代替を記載する権威ある書物は、Wuts (Greene's Protective Groups In Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley-Interscience (2006))である。
【０１７８】
本発明の式Ｉの化合物は、スキーム１に示す、式Ｉａのアリールハライドと有機金属種Ｒ３−Ｍのパラジウム触媒クロスカップリングにより得ることができる。
【化１２】
2019528247.tif 000022
【０１７９】
あるいは、式Ｉの化合物はまたスキーム２に示す、式Ｉｂのアリールボロン酸とハライドＲ３−Ｘのパラジウム触媒クロスカップリングによっても製造できる。
【化１３】
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【０１８０】
式ＩａおよびＩｂのキノキサリンを製造する１つの方法は、スキーム３に示す、ジアミンＩｃとケトアルデヒドＩｄの縮合反応を介する。一般に、縮合は、２つの位置異性体をもたらし、これは、クロマトグラフィーで分離し得る。式Ｉａの構造は、鈴木・宮浦反応によりボロン酸Ｉｂから変換され得る。
スキーム３
【化１４】
2019528247.tif 000024
【０１８１】
式ＩａおよびＩｂのキノキサリンの位置特異的合成を、スキーム４に示す。適切に保護したオルト−ニトロアニリンＩｅをブロモ酢酸メチルでアルキル化して、化合物Ｉｆを得る。化合物Ｉｆの脱保護および化合物Ｉｇの還元が、環化を開始し、化合物Ｉｈを生じさせる。化合物Ｉｈを、式Ｉｉのキノキサリン−２−オンで酸化でき、これをオキソリンリンハライドを用いて中間体Ｉｊに変換できる。化合物Ｉｊにおけるハライドを、Ｒ１基含有求核試薬で化合物Ｉａに置換し、式Ｉａの化合物を、鈴木・宮浦反応により式Ｉｂの対応するボロン酸に変換できる。中間体ＩｉもまたＫ２ＣＯ３などの塩基存在下、ナトリウムクロロジフルオロアセテートとの縮合反応によりＩｋに変換できる。ジフルオロアルコキシを、Ｒ１基含有求核試薬で化合物Ｉａに変換する。
【化１５】
2019528247.tif 000025
【０１８２】
本発明の式IIの化合物を、スキーム５に示すとおり、得ることができる。化合物IIａをジカルボニルIIｂと縮合して、化合物IIｃを得ることができる。酸触媒環化は、鍵となるブロマイドIIｄをもたらす。適切なボロン酸とのパラジウム触媒クロスカップリング反応により、化合物IIを得る。
【化１６】
2019528247.tif 000026
【０１８３】
本発明の式IIIの化合物を、スキーム６に示すとおり、得ることができる。化合物IIIａをジメチルアセタールIIIｂと縮合して、化合物IIIｃを得る。酸触媒環化およびトリフラート形成により、鍵となるカップリングパートナーIIIｄをもたらす。適切なボロン酸とのパラジウム触媒クロスカップリング反応により、式IIIの化合物を得る。
【化１７】
2019528247.tif 000027
【０１８４】
本発明の式IVの化合物を、スキーム７に示すとおり、得ることができる。化合物IVａをジメチルアセタールIVｂと縮合して、化合物IVｃを得ることができる。酸触媒環化およびトリフラート形成は、鍵となるカップリングパートナーIVｄをもたらす。適切なボロン酸とのパラジウム触媒クロスカップリング反応により、式IVの化合物を得る。
【化１８】
2019528247.tif 000028
【０１８５】
本発明の式Ｖの化合物を、スキーム８に示すとおり、得ることができる。化合物Ｖａを酸クロライドＶｂと縮合して、化合物Ｖｃを得ることができる。酸触媒環化およびカルボニルアルキル化は、鍵となるブロマイドＶｄをもたらす。適切なボロン酸とのパラジウム触媒クロスカップリング反応により、式Ｖの化合物を得る。
【化１９】
2019528247.tif 000029
【０１８６】
本発明の式VIの化合物を、スキーム９に示すとおり、得ることができる。化合物VIａをジカルボニル化合物VIｂと縮合して、化合物VIｃを得ることができる。適切なボロン酸とのパラジウム触媒クロスカップリング反応により、式VIの化合物を得る。
【化２０】
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【０１８７】
本発明において、式VIIの化合物を、スキーム１０に示す合成経路により得ることができる。アリールクロライドVIIａから出発して、種々のボロン酸またはスタンナンのパラジウム触媒クロスカップリングにより、構造VIIｂの置換アニリンを得る。化合物VIIｂの窒化および化合物VIIｃの還元により、式VIIｄの化合物の化合物を得る。ジアニリンVIIｄと置換ブロモ−ケトンの塩基介在縮合は、式VIIｅのヘテロ環をもたらす。アリールボロン酸またはスタンナンとの最終パラジウム触媒クロスカップリングにより、式VIIの化合物を得る。
【化２１】
2019528247.tif 000031
【０１８８】
本発明の式VIIIの化合物は、スキーム１１に示す、アリールボロン酸またはスタンナンとアリールクロライドVIIIｃのパラジウム触媒クロスカップリングにより得ることができる。化合物VIIIａをアミジンと縮合して、化合物VIIIｂを得ることができる。化合物VIIIｂのアリールクロライドVIIIｃへのオキシ塩化リン変換、続くアリールボロン酸またはスタンナンとのパラジウム触媒クロスカップリングにより、式VIIIの化合物を得る。
【化２２】
2019528247.tif 000032
【０１８９】
２−ハロベンゾチアゾールXXIの合成をスキーム１２に示す。適切に置換されたアニリンXIXから出発して、２−アミノベンゾチアゾールXXをチオシアネートの付加および酸化的環化により。続いてサンドマイヤー化学を用いて、所望の２−ハロベンゾチアゾールXXIを得る。XXIがあると、構造XXIIａを有する種々の式Ｉの化合物が、ボロン酸Ｉｂと、鈴木クロスカップリングにより産生される。ベンゾチアゾール以外の二環式Ｒ３基を含む式Ｉ〜VIIIの化合物の製造中間体は市販されているかまたは当業者により製造でき、スキーム１２に示すクロスカップリング化学により式Ｉ〜VIIIの化合物に組み込まれ得る。
【化２３】
2019528247.tif 000033
【０１９０】
構造XXIIｂの化合物を出発物質として使用するとき、構造XXIIIを有するいくつかの式Ｉの化合物を、スキーム１３に示すアルキル化または光延化学により製造する。化合物XXIVａは、単置換エポキシドのエポキシド開環により得て、化合物XXIVｂは、二置換環状スルフェートの開環により得る。
【化２４】
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【０１９１】
ベンゾチアゾールＲ３基の４位での置換は、スキーム１４に示すとおり、中間体XXVａおよびXXVｂから達成され得る。XXVａのリチウム化、続く種々のアルデヒドへの付加により、ベンズアルデヒドXXVｂへのグリニャール付加のように、XXVIをもたらす。XXVIを、次いで、上記のとおりＩｂとカップリングして、構造XXVIIの式Ｉの化合物を得る。
【化２５】
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【０１９２】
上記コア構造に由来する多くの化合物が、スキーム１５に示す戦略を使用してアシル化またはスルホニル化され得る。それにより、クロロホルメートXXIXが、ホスゲンを使用して、XXVIIIに類する式の化合物から合成される。これらのクロロホルメートを次いで種々の求核試薬と反応させて、構造XXXの化合物を作製する。構造XXXIIの化合物は、スルホニルクロライド試薬を使用して、XXXIなどのアミンから合成される。
【化２６】
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【０１９３】
一般的方法
次の方法を、特に断らない限り、例示する実施例において使用した。
【０１９４】
生成物を、次の方法の１つを使用して、Discovery VPソフトウェアで作動する島津分析的ＨＰＬＣ系で実施する逆相分析的ＨＰＬＣにより分析した：
方法Ａ：PHENOMENEX(登録商標)Luna C18カラム(４.６×５０mmまたは４.６×７５mm)、１００％Ａ〜１００％Ｂに２分、４分または８分勾配で４mL／分で溶出(Ａ：１０％メタノール、８９.９％水、０.１％ＴＦＡ；Ｂ：１０％水、８９.９％メタノール、０.１％ＴＦＡ、ＵＶ  ２２０nm)。
【０１９５】
方法Ｂ：PHENOMENEX(登録商標)Luna C18カラム(４.６×５０mm)、１００％Ａ〜１００％Ｂに４分勾配で４mL／分で溶出(Ａ：１０％アセトニトリル、８９.９％水、０.１％ＴＦＡ；Ｂ：１０％水、８９.９％アセトニトリル、０.１％ＴＦＡ、ＵＶ  ２２０nm)。
【０１９６】
方法Ｃ：PHENOMENEX(登録商標)Luna C18カラム(４.６×５０mmまたは４.６×７５mm)、１００％Ａ〜１００％Ｂに２分、４分または８分勾配で４mL／分で溶出(Ａ：１０％メタノール、８９.９％水、０.１％Ｈ３ＰＯ４；Ｂ：１０％水、８９.９％メタノール、０.１％Ｈ３ＰＯ４、ＵＶ  ２２０nm)。
【０１９７】
方法Ｄ：PHENOMENEX(登録商標)Luna C18カラム(４.６×５０mmまたは４.６×７５mm)、１００％Ａ〜１００％Ｂに２分、４分または８分勾配で４mL／分で溶出(Ａ：１０％メタノール、８９.９％水、０.１％ＮＨ４ＯＡｃ；Ｂ：１０％水、８９.９％メタノール、０.１％ＮＨ４ＯＡｃ、ＵＶ  ２２０nm)。
【０１９８】
方法Ｅ：BEH C18  ２.１×５０mm；Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；波長２２０nm；流速  ０.８mL／分；０％Ｂ〜１００％Ｂに１分、勾配時間１.５分。
【０１９９】
方法Ｆ：BEH C18  ２.１×５０mm；Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；波長２２０nm；流速  ０.８mL／分；０％Ｂ〜５０％Ｂに１分、勾配時間１.５分。
【０２００】
方法Ｇ：BEH C18  ２.１×５０mm；Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；波長２２０nm；流速  ０.８mL／分；５０％Ｂ〜１００％Ｂに１分、勾配時間１.５分。
【０２０１】
逆相分取ＨＰＬＣを、次の方法の１つを使用して、Discovery VPソフトウェアで作動する島津分取ＨＰＬＣ系を使用して、実施した。
方法Ａ：PHENOMENEX(登録商標)Axia Luna  ５μM  Ｃ１８  ３０×７５mmカラムで、１００％Ａ〜１００％Ｂの４０mL／分での１０分勾配(Ａ：１０％アセトニトリル、８９.９％水、０.１％ＴＦＡ；Ｂ：１０％水、８９.９％アセトニトリル、０.１％ＴＦＡ、ＵＶ  ２２０nm)。
【０２０２】
方法Ｂ：YMC Sunfire  ５μM  Ｃ１８  ３０×１００mmカラムで、１００％Ａ〜１００％Ｂの４０mL／分での１０分勾配(Ａ：１０％メタノール、８９.９％水、０.１％ＴＦＡ；Ｂ：１０％水、８９.９％メタノール、０.１％ＴＦＡ、ＵＶ  ２２０nm)。
【０２０３】
方法Ｃ：XBridge C18、１９×２００mmカラム、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；流速：２０mL／分。
【０２０４】
方法Ｄ：Waters XBridge C18、１９×１００mmカラム、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：１０mM  酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：１０mM  酢酸アンモニウム含有水；流速：２０mL／分。
【０２０５】
方法Ｅ：PHENOMENEX(登録商標)Luna  ５μM  Ｃ１８  ３０×１００mmカラムで、１００％Ａ〜１００％Ｂの４０mL／分での１０分勾配(Ａ：１０％アセトニトリル、８９.９％水、０.１％ＴＦＡ；Ｂ：１０％水、８９.９％アセトニトリル、０.１％ＴＦＡ、ＵＶ  ２２０nm)。
【０２０６】
方法Ｆ：PHENOMENEX(登録商標)Luna  ５μM  Ｃ１８  ３０×１００mmカラムで、１００％Ａ〜１００％Ｂの４０mL／分での１０分勾配(Ａ：１０％メタノール、８９.９％水、０.１％ＴＦＡ；Ｂ：１０％水、８９.９％メタノール、０.１％ＴＦＡ、ＵＶ  ２２０nm)。
【０２０７】
方法Ｇ：Waters XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：０.１％ギ酸含有水；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：０.１％ギ酸含有水；流速：２０mL／分。
【０２０８】
ＬＣＭＳクロマトグラムを、次のものを使用して、MassLynx version 3.5ソフトウェアで作動するWaters ZQマススペクトロメーターと連結したDiscovery VPソフトウェアで作動する島津ＨＰＬＣ系で得た。
方法Ａ：溶媒Ａ(１０％アセトニトリル、９０％水、０.１％のＴＦＡ)および溶媒Ｂ(９０％アセトニトリル、１０％水、０.１％のＴＦＡ)を使用する直線勾配；０〜１００％の溶媒Ｂを２分かけて、次いで１００％の溶媒Ｂを１分かけて。カラム：PHENOMENEX(登録商標)Luna 3μ C18(2)(２.０×３０mm)。流速は５ml／分であり、ＵＶ検出は２２０nmに設定した。ＬＣカラムは室温に維持した。
【０２０９】
方法Ｂ：溶媒Ａ(１０％メタノール、９０％水、０.１％のＴＦＡ)および溶媒Ｂ(９０％メタノール、１０％水、０.１％のＴＦＡ)を使用する直線勾配；０〜１００％の溶媒Ｂを４分かけて、次いで１００％の溶媒Ｂを１分かけて。カラム：PHENOMENEX(登録商標)Luna 5u C18(４.５×３０mm)。流速は４ml／分であり、ＵＶ検出は２２０nmに設定した。ＬＣカラムは室温に維持した。
【０２１０】
方法Ｃ：溶媒Ａ(１０％メタノール、９０％水、０.１％のＴＦＡ)および溶媒Ｂ(９０％メタノール、１０％水、０.１％のＴＦＡ)を使用する直線勾配；０〜１００％の溶媒Ｂを２分かけて、次いで１００％の溶媒Ｂを１分かけて。カラム：PHENOMENEX(登録商標)Luna 3μ C18(2)(２.０×３０mm)。流速は１ml／分であり、ＵＶ検出は２２０nmに設定した。ＬＣカラムは室温に維持した。
【０２１１】
方法Ｄ：溶媒Ａ(１０％メタノール、９０％水、０.１％のＴＦＡ)および溶媒Ｂ(９０％メタノール、１０％水、０.１％のＴＦＡ)を使用する直線勾配；０〜１００％の溶媒Ｂを２分かけて、次いで１００％の溶媒Ｂを１分かけて。カラム：PHENOMENEX(登録商標)Luna 3μ C18(2)(４.５×３０mm)。流速は５ml／分であり、ＵＶ検出は２２０nmに設定した。ＬＣカラムは室温に維持した。
【０２１２】
方法Ｅ：８分のランで０.１％ＴＦＡ含有水中３０〜９５％アセトニトリル、Waters Xbridge  ４.６×５０mm  ５μm  Ｃ１８、流速  １.２mL／分およびＵＶ検出は２２０nmに設定した。ＬＣカラムは室温に維持した。
【０２１３】
方法Ｆ：１０分ランで水中１０〜９５％メタノール、０.１％ＴＦＡ、PHENOMENEX(登録商標)Onyx Monolithic  ４.６×１００mm  ５μm  Ｃ１８、流速  ２.０mL／mLおよびＵＶ検出は２２０nmに設定した。ＬＣカラムは室温に維持した。
【０２１４】
方法Ｇ：６分ランで水中５〜９５％アセトニトリル、１０mMのモディファイア、Waters Xbridge  ２.１×５０mm  ５μm  Ｃ１８、流速  １.０mL／分およびＵＶ検出は２２０nmに設定した。ＬＣカラムは室温に維持した。
【０２１５】
方法Ｈ：BEH C18  ２.１×５０mm；Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；波長２２０nm；流速  ０.８mL／分；勾配時間１.５分；２〜９８％Ｂ。
【０２１６】
方法Ｉ：BEH C18  ２.１×５０mm；Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；波長２２０nm；流速  ０.８mL／分；勾配時間１.５分；２〜５２％Ｂ。
【０２１７】
方法Ｊ：BEH C18  ２.１×５０mm；Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；波長２２０nm；流速  ０.８mL／分；勾配時間１.５分；４８〜９８％Ｂ。
【０２１８】
方法Ｋ：カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：１０mM  酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：１０mM  酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：０〜１００％Ｂを３分かけて、次いで１００％Ｂに０.７５分維持；流速：１.１１mL／分；検出：２２０nmのＵＶ。
【０２１９】
方法Ｌ：カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：０〜１００％Ｂを３分かけて、次いで１００％Ｂに０.７５分維持；流速：１.１１mL／分；検出：２２０nmのＵＶ。
【０２２０】
さらに、次の直交ＨＰＬＣ条件を使用して、化合物の純度を確認した：
方法Ａ：２回の分析的ＬＣ／ＭＳ注入を使用して、最終純度を決定した。注入１条件：溶媒Ａ(５％アセトニトリル、９５％水、０.０５％ＴＦＡ)および溶媒Ｂ(９５％アセトニトリル、５％水、０.０５％ＴＦＡ)を使用する直線勾配；１０〜１００％の溶媒Ｂを１０分かけて、次いで１００％の溶媒Ｂを５分かけて。カラム：Sunfire C18  ３.５μm(４.６×１５０mm)。流速は２ml／分であり、ＵＶ検出は２２０nmに設定した。ＬＣカラムは室温に維持した。注入２条件：溶媒Ａ(５％アセトニトリル、９５％水、０.０５％ＴＦＡ)および溶媒Ｂ(９５％アセトニトリル、５％水、０.０５％ＴＦＡ)を使用する直線勾配；１０〜１００％の溶媒Ｂを１０分かけて、次いで１００％の溶媒Ｂを５分かけて。カラム：Xbridge Phenyl３.５μm(４.６×１５０mm)。流速は２ml／分であり、ＵＶ検出は２２０nmに設定した。ＬＣカラムは室温に維持した。
【０２２１】
方法Ｂ：２回の分析的ＬＣ／ＭＳ注入を使用して、最終純度を決定した。注入１条件：カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：１０mM  酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：１０mM  酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：０〜１００％Ｂを３分かけて、次いで１００％Ｂに０.７５分維持；流速：１.１１mL／分；検出：２２０nmのＵＶ。注入２条件：カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：０〜１００％Ｂを３分かけて、次いで１００％Ｂに０.７５分維持；流速：１.１１mL／分；検出：２２０nmのＵＶ。
【０２２２】
一般法
次の方法を、別法を示さない限り、実施例化合物および中間体の合成において使用した。
方法Ａ：５−ブロモ−２−クロロピリミジン(１.０当量)を、ＤＭＦ(０.２Ｍ)中、適切なジオール(２.０当量)で溶媒和した。鉱油中６０％水素化ナトリウム(３.０当量)を反応混合物に０℃で少しずつ加え、反応混合物を室温に温め、３０分撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウムで反応停止させ、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を１０％ＬｉＣｌ水溶液(３×)、塩水(１×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物を塩化メチレンに溶解して、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望の物質を得た。
【０２２３】
方法Ｂ：適切な５−ブロモピリミジン(１.０当量)、酢酸パラジウム(II)(０.１当量)、ＢＩＮＡＰ(０.２当量)、炭酸セシウム(１.２当量)およびジフェニルメタンイミン(１.１当量)を含むバイアルに、トルエン(０.５Ｍ)を加えた。バイアルを密封し、３回排気およびＡｒで再充填し、反応混合物を１０５℃で１８時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液(１×)および塩水(１×)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物を塩化メチレンに溶解して、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望の物質を得た。
【０２２４】
方法Ｃ：４−((ジフェニルメチレン)アミノ)ピリミジン中間体(１.０当量)を１：１  ＭｅＯＨ／ＴＨＦ(０.０６Ｍ)に溶解した。１Ｍ  ＨＣｌ水溶液(２.５当量)を反応混合物に室温で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで水で希釈し、５：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン(３×)で抽出した。水相を濃縮し、トルエンと３回共沸させて、所望の４−アミノピリミジンを得て、これをさらに精製することなく次工程に進めた。
【０２２５】
方法Ｄ：４−ブロモ−２−フルオロピリジン(１.０当量)を、適切なジオール(１.５当量)と共にＤＭＦ(１.１Ｍ)に溶解した。鉱油中６０％水素化ナトリウム(２.０当量)を反応混合物に０℃で少しずつ加え、反応混合物を室温に温め、室温で４時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物を塩化メチレンに溶解して、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望の物質を得た。
【０２２６】
方法Ｅ：Ｎ１,Ｎ２−ジメチルエタン−１,２−ジアミン(１.０当量)、２,２,２−トリフルオロアセトアミド(２.０当量)、ヨウ化銅(Ｉ)(０.２当量)、炭酸カリウム(２.０当量)および４−ブロモ−２−アルコキシピリジン中間体(１.０当量)を、密封バイアル中、ジオキサン(０.６Ｍ)に溶解した。バイアルを３回排気し、Ａｒで戻し充填し、反応混合物を７５℃で２時間撹拌した。３mLの１：１  ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏを混合物に加え、これを室温で２時間、次いで、４０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物を少量の塩化メチレンに溶解して、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望の物質を得た。
【０２２７】
方法Ｆ：エステル(１.０当量)をＴＨＦ(０.２Ｍ)に溶解し、溶液を−７８℃に冷却した。１Ｍ  ＤＩＢＡＬ−Ｈのトルエン溶液(３.０当量)を混合物に加え、これを室温に温め、室温で３０分撹拌した。反応混合物を飽和ロッシェル塩で反応停止させ、１８時間、室温で撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた有機層を塩水(１×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の生成物を得た。
【０２２８】
方法Ｇ：エステル(１.０当量)をＴＨＦ(０.２Ｍ)に溶解し、−７８℃に冷却した。冷却した反応混合物に１Ｍ  ＤＩＢＡＬ−Ｈのトルエン溶液(３.０当量)を加え、反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ロッシェル塩で反応停止させ、２時間、室温で撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた有機層を塩水(１×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られたアルデヒド中間体を上記条件に再び付して、最終的に所望のアルコール生成物を得た。
【０２２９】
方法Ｈ：ＴＨＦ(０.０６Ｍ)に溶解したエステル(１.０当量)に、−７８℃でメチルマグネシウムブロマイド(１０.０当量)を加えた。反応混合物を室温に温め、３０分、室温で撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウムで反応停止させ、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた有機層を塩水(１×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物を逆相分取ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物を得た。
【０２３０】
方法Ｉ：アルコール(１.０当量)、イミダゾール(２.２当量)およびＴＢＳ−Ｃｌ(２.０当量)をＴＨＦまたはＤＣＭ(０.１Ｍ)に溶解した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を１.５Ｍ  リン酸二カリウム溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた有機層を塩水(１×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物を少量の塩化メチレンに溶解し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を得た。
【０２３１】
方法Ｊ：シリル保護中間体(１.０当量)を２０：１  ＭｅＯＨ／濃ＨＣｌ水溶液混合物(０.０１Ｍ)に溶解し、反応混合物を室温で撹拌した。ＬＣＭＳで反応をモニターし、反応完了後(１０分〜１２時間)、反応混合物を濃縮し、ＤＭＦに溶解し、分取ＨＰＬＣで精製して、所望の実施例化合物を得た。
【０２３２】
方法Ｋ：アセトニド中間体(１.０当量)を４：３：２  ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／濃ＨＣｌ水溶液混合物(０.０１Ｍ)に溶解し、溶液を室温で撹拌した。得られた混合物をＬＣＭＳでモニターし、反応完了後(１０分〜１２時間)、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１.５Ｍ  Ｋ２ＨＰＯ４で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＤＭＦに溶解し、分取ＨＰＬＣで精製して、所望の実施例化合物を得た。
【実施例】
【０２３３】
本発明を次の実施例においてさらに定義する。実施例は説明の目的でのみ示されていることが理解されるべきである。上記の記載および実施例から、当業者は、本発明の本質的特徴を確認し、その精神および範囲から逸脱せずに、種々の変化および修飾をして、本発明を種々の使用および条件に適応させ得る。その結果、本発明は以下に示す実施例に限定されることなく、添付する特許請求の範囲により定義される。
【０２３４】
【表９】
2019528247.tif 000037
【０２３５】
中間体Ｉ−１
２−(ジフルオロメトキシ)−７−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)キノキサリン
【化２７】
2019528247.tif 000038
中間体Ｉ−１Ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−(２−ブロモ−４−メチル−６−ニトロフェニル)−Ｎ−[(ｔｅｒｔ−ブトキシ)カルボニル]カルバメート
【化２８】
2019528247.tif 000039
２−ブロモ−４−メチル−６−ニトロアニリン(９.６ｇ、４１.６mmol)のＴＨＦ(６０mL)溶液に、ＤＭＡＰ(０.５０８ｇ、４.１６mmol)、続いてＢＯＣ２Ｏ(２２.６７ｇ、１０４mmol)を固体として加えた。混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧下除去した。粗製生成物を少量のクロロホルムに溶解し、１２０ｇシリカゲルカートリッジ(２個の分離したカラム)に載せ、これを５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で４分、次いで５％〜３０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の１２勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体Ｉ−１Ａ(１７.１２ｇ、３９.７mmol、９６％収率)を白色固体として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 7.80-7.79 (m, 1H), 7.73 (dd, J=1.9, 0.8 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.42 (s, 18H); LC-MS: 方法A, RT = 1.90分, MS (ESI) m/z: 230.0および232.0 (M-2 Boc)+
【０２３６】
中間体Ｉ−１Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル(２−ブロモ−４−メチル−６−ニトロフェニル)カルバメート
【化２９】
2019528247.tif 000040
中間体Ｉ−１Ａ(１７.１ｇ、３９.６mmol)のジクロロメタン(６０mL)溶液に、ＴＦＡ(６.１１mL、７９mmol)を加え、混合物を室温で１.０時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムを加えて反応停止させ、ジクロロメタン(３×)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、中間体Ｉ−１Ｂを黄色固体として得た(１２.８８ｇ、８８％収率)：1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 7.71 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=1.9, 0.8 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.51 (s, 9H); LC-MS: 方法A, RT = 1.53分, MS (ESI) m/z: 231.0および233.0 (M-Boc)+
【０２３７】
中間体Ｉ−１Ｃ：メチル２−((２−ブロモ−４−メチル−６−ニトロフェニル)(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)アセテート
【化３０】
2019528247.tif 000041
中間体Ｉ−１Ｂ(１２ｇ、２６.３mmol)をＤＭＦ(８０mL)に溶解し、水浴で冷却した。Ｃｓ２ＣＯ３(２５.８ｇ、７９mmol)を加えた。暗褐色溶液を室温で１０分撹拌し、２−ブロモ酢酸メチル(４.３７mL、４７.６mmol)を滴下した。ブロモ酢酸メチル後、褐色は黄色に退色した。混合物を室温で１.０時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で反応停止させた。有機層を集め、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のクロロホルムに溶解し、３３０ｇシリカゲルカートリッジに載せ、これを５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で５分、次いで５％〜５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の１２勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体Ｉ−１Ｃ(１５.２ｇ、３７.７mmol、９５％収率)黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  (５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ)は回転異性体の混合物を示した：δ 7.75-7.67 (m, 2H), 4.61-3.97 (m, 2H), 3.76および3.69 (s, 3H), 2.48および2.43 (s, 3H), 1.55および1.37 (s, 9H); LC-MS: 方法A, RT = 1.70分, MS (ESI) m/z: 303.0および305.0 (M-Boc)+
【０２３８】
中間体Ｉ−１Ｄ：メチル２−((２−ブロモ−４−メチル−６−ニトロフェニル)アミノ)アセテート
【化３１】
2019528247.tif 000042
中間体Ｉ−１Ｃ(１５.２ｇ、３７.７mmol)に、４.０Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液(４７.１ml、１８８mmol)を加え、混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧下除去し、ＥｔＯＡｃ(２×)で追出して(chase)、中間体Ｉ−１Ｄ(１３.６ｇ、４０.１mmol、１０６％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 7.88 (dd, J=1.9, 0.6 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=1.9, 0.6 Hz, 1H), 4.47 (d, J=17.3 Hz, 1H), 4.08 (d, J=17.1 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.46 (s, 3H); LC-MS: 方法A, RT = 1.94分, MS (ESI) m/z: 303.1および305.1 (M+H)+
【０２３９】
中間体Ｉ−１Ｅ：５−ブロモ−７−メチル−３,４−ジヒドロキノキサリン−２(１Ｈ)−オン
【化３２】
2019528247.tif 000043
水浴で冷却した１Ｌフラスコ中の中間体Ｉ−１Ｄ(１３.６ｇ、４０.１mmol)のＭｅＯＨ(１００mL)溶液に、濃ＨＣｌ(１３.３５mL、１６０mmol)、続いて塩化スズ(II)二水和物(３６.１ｇ、１６０mmol)を加えた。混合物を６８℃で２.５時間撹拌した。ＭｅＯＨを減圧下除去した。粗製物を水(１００mL)／ＥｔＯＡｃ(２００mL)に分配し、４.０Ｎ  ＮａＯＨ(約９０mL)でｐＨを中性に調節した。形成した白色沈殿は極めて微細な粒子であり、濾過による除去は極めて困難であった。混合物を分液漏斗に移した。有機層を集めた。水層をＥｔＯＡｃ(２×２００mL)でさらに抽出した。合わせた有機層を水(２×)および塩水(２×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、中間体Ｉ−１Ｅ(８.３６ｇ、３４.７mmol、８７％収率)を淡黄色固体として得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (s, 1H), 6.87 (dd, J=1.8, 0.7 Hz, 1H), 6.56 (dd, J=1.1, 0.6 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 3.76 (d, J=2.2 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H); LC-MS: 方法A, RT = 1.66分, MS (ESI) m/z: 241.0および243.0 (M+H)+
【０２４０】
中間体Ｉ−１Ｆ：５−ブロモ−７−メチルキノキサリン−２−オール
【化３３】
2019528247.tif 000044
１Ｌフラスコ中の中間体Ｉ−１Ｅ(６.７ｇ、２７.８mmol)のＭｅＯＨ(５０mL)懸濁液に、３０％過酸化水素(２８.４mL、２７８mmol)、続いて４.０Ｎ  ＮａＯＨ(２０.８４mL、８３mmol)を加えた。混合物を室温で５分撹拌し、６０℃に穏やかに加熱した。１５分加熱後、反応混合物は強い発熱状態に変わり、反応の開始を示唆した。加熱浴を外し、撹拌を、混合物が完全に透明になるまで３０分続けた。水浴で室温に冷却後、ＭｅＯＨを減圧下除去した。混合物を２.０Ｎ  ＨＣｌで中和し(ｐＨ２〜３に)、氷冷した。形成した沈殿を濾過により集め、水で洗浄し、空気中１.０時間、次いで、減圧下、６０℃で２.０時間、そして高真空で乾燥させて、中間体Ｉ−１Ｆ(６.５５ｇ、２７.４mmol、９９％収率)を灰白色固体として得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 12.52 (br. s., 1H), 8.17 (s, 1H), 7.49 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 2.40 (s, 3H; LC-MS: 方法A, RT = 1.62分, MS (ESI) m/z: 239.0および241.0 (M+H)+
【０２４１】
中間体Ｉ−１Ｇ：５−ブロモ−２−(ジフルオロメトキシ)−７−メチルキノキサリン
【化３４】
2019528247.tif 000045
中間体Ｉ−１Ｆ(７.４ｇ、２６.９mmol)および炭酸カリウム(１８.５６ｇ、１３４mmol)のＤＭＦ(１２０mL)中の混合物を１００℃で５分加熱した。ナトリウム２−クロロ−２,２−ジフルオロアセテート(１６.４０ｇ、１０７.６mmol)を一度に加え、混合物を１００℃で１０分撹拌した。混合物は、黄色スラリーから褐色に変わった。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のクロロホルム／トルエンに溶解し、５％ジクロロメタンのヘキサン溶液で３分、次いで５〜７０％ＤＣＭ／ヘキサンを４０分(１２分勾配時間)で溶出する３３０ｇ  ＩＳＣＯカラムで精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体Ｉ−１Ｇ(６.０ｇ、２０.７６mmol、７７％収率)をわずかに黄色の固体として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 8.64 (s, 1H), 7.89 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.63 (t, JHF = 71.80 Hz, 1 H), 2.59 (s, 3H); 19F NMR (471MHz, クロロホルム-d) δ -89.82 (s, 2F); LC-MS: 方法A, RT = 2.09分, MS (ESI) m/z: 289.0および291.0 (M+H)+
【０２４２】
中間体Ｉ−１：
中間体Ｉ−１Ｇ(１.０４ｇ、３.６０mmol)、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ(１,３,２−ジオキサボロラン)(１.３７０ｇ、５.４０mmol)、酢酸カリウム(０.８８３ｇ、８.９９mmol)およびジクロロメタンとの[１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)複合体(１：１)(０.１４７ｇ、０.１８０mmol)のジオキサン(１４mL)中の混合物を、アルゴンのバブリングにより１０分脱気した。反応混合物バイアルを密封し、マイクロ波リアクターで、１３５℃で３０分加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ／水で希釈し、不溶物質を濾過により除去した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のトルエンに溶解し、４０ｇシリカゲルカートリッジに載せ、これを５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で２分、次いで５％〜７５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の１８勾配で溶出した。所望のフラクションを濃縮し、凍結乾燥させて、中間体Ｉ−１(０.９３ｇ、７２％収率)を薄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲは、２セットのシグナルの存在により複雑であった。１９Ｆ  ＮＭＲは単一化合物を示した。19F NMR (471MHz, クロロホルム-d) δ -89.64 (s., 2F). LC-MS: 方法A, RT = 2.01分, MS (ESI) m/z: 225.0 (ボロン酸)+
【０２４３】
中間体Ｉ−２
２−(メトキシメチル)−７−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)キノキサリン
【化３５】
2019528247.tif 000046
中間体Ｉ−２Ａ：１−ジアゾ−３−メトキシプロパン−２−オン
【化３６】
2019528247.tif 000047
氷浴で冷却した２−メトキシアセチルクロライド(２.４ｇ、２２.１２mmol)のＭｅＣＮ(４０mL)に、(ジアゾメチル)ジエチルエーテル中２.０Ｍ  トリメチルシラン(１９.３５mL、３８.７mmol)を加えた。混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧下除去した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム中負荷、０％〜５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を１８分かけて、４０ｇシリカゲルカートリッジを使用して)で精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して(浴温度３５℃未満)、中間体Ｉ−２Ａ(１.８２ｇ、１５.９５mmol、７２.１％収率)を黄色液体として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 5.73 (br. s., 1H), 3.97 (br. s., 2H), 3.43 (s, 3H); LC-MS: 方法A, RT = 0.43分, MS (ESI) m/z: 137.0 (M+Na)+
【０２４４】
中間体Ｉ−２Ｂ：１−ブロモ−３−メトキシプロパン−２−オン
【化３７】
2019528247.tif 000048
０℃で、中間体Ｉ−２Ａ(１.６ｇ、１４.０２mmol)のジエチルエーテル(２０mL)溶液に、４８％ＨＢｒ水溶液(２.３８０mL、２１.０３mmol)を滴下した。０℃で５分および室温で１０分撹拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム(２×)および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して(浴温度３０℃未満に維持)、中間体Ｉ−２Ｂ(１.５ｇ、８.９８mmol、６４.１％収率)をわずかに黄色の液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲは＞９２％純度を示した。化合物をさらに精製することなく、直接次工程で使用した。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 4.24 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.45 (s, 3H)、文献報告に一致(J. Org. Chem. 1981, 217)
【０２４５】
中間体Ｉ−２Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル(２−ブロモ−４−メチル−６−ニトロフェニル)(３−メトキシ−２−オキソプロピル)カルバメート
【化３８】
2019528247.tif 000049
中間体Ｉ−１Ｂ(１.９８ｇ、５.９８mmol)のＤＭＦ(２０mL)に、０℃でＣｓ２ＣＯ３(３.４１ｇ、１０.４６mmol)を加えた。褐色溶液を０℃で１０分撹拌し、続いて中間体Ｉ−２Ｂ(１.４９８ｇ、８.９７mmol)のアセトニトリル(５.０mL)を加えた。褐色溶液は黄色になった。混合物を０℃で１５分撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム中負荷、０％〜６０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を１８分かけて、８０ｇシリカゲルカートリッジ使用)で精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体Ｉ−２Ｃ(２.４ｇ、５.７５mmol、９６％収率)を黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲは２個の回転異性体の存在を示した。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 7.70-7.65 (m, 2H), 4.55 (d, J=17.9 Hz, 1H), 4.18 (d, J=17.9 Hz, 1H), 4.32および4.14 (d, J=1.4 Hz, 2H), 3.44および3.40 (s, 3H), 2.45および2.40 (s, 3H), 1.49および1.35 (s, 9H); LC-MS: 方法A, RT = 1.89分, MS (ESI) m/z: 317および319 (M-Boc)+
【０２４６】
中間体Ｉ−２Ｄ：６−ブロモ−３−ヒドロキシ−３−(メトキシメチル)−８−メチル−１−オキソ−１,３,４,５−テトラヒドロベンゾ[ｃ][１,２,５]オキサジアゼピン−１−イウム
【化３９】
2019528247.tif 000050
中間体Ｉ−２Ｃ(１.６７ｇ、４.００mmol)の酢酸エチル(１０mL)溶液に、４.０Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液(１０.０１mL、４０.０mmol)を加え、混合物を室温で２０分撹拌した。溶媒を減圧下除去し、ＥｔＯＡｃで１回追出して、中間体Ｉ−２Ｄ(１.２５ｇ、９９％)を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.75-7.66 (m, 2H), 4.13-3.98 (m, 1H), 3.78-3.56 (m, 3H), 3.50および3.44 (m, 3H), 2.39 (s, 3H); LC-MS: 方法A, RT = 1.47分, MS (ESI) m/z: 317.0および319.0 (M+H)+
【０２４７】
中間体Ｉ−２Ｅ：５−ブロモ−２−(メトキシメチル)−７−メチルキノキサリン
【化４０】
2019528247.tif 000051
中間体Ｉ−２Ｄ(１.２５ｇ、３.９mmol)をＴＨＦ(３０mL)に溶解した。濃ＨＣｌ(０.９８６mL、１２.０１mmol)、続いて塩化スズ(II)二水和物(３.６１ｇ、１６.０１mmol)を加えた。混合物を予熱した油浴に入れ、４０℃で４.０時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／水で希釈した。有機相を飽和重炭酸ナトリウムで中和し、室温で１５分撹拌し、沈殿を湿セライトパッドで濾過して除去した。濾液を集めた。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム中負荷、０％〜６０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で２０分かけて、１２０ｇシリカゲルカートリッジを使用)で精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体Ｉ−２Ｄ(０.５７ｇ、１.９２０mmol、４８.０％収率)を褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 9.03 (s, 1H), 7.95 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=1.8, 1.1 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.56 (s, 3H), 2.60 (s, 3H)；中間体Ｉ−２Ｄには約１０％の副産物５−ブロモ−２,７−ジメチルキノキサリンが混入していた。
【０２４８】
中間体Ｉ−２：
中間体Ｉ−２Ｅ(９００mg、３.３７mmol)、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ(１,３,２−ジオキサボロラン)(１３６９mg、５.３９mmol)、酢酸カリウム(６６１mg、６.７４mmol)およびジクロロメタンとの[１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)複合体(１：１)(１１０mg、０.１３５mmol)のジオキサン(１５mL)中の混合物を、アルゴンのバブリングにより１０分脱気した。反応バイアルを密封し、マイクロ波リアクターで、１３０℃で３０分加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ／水で希釈し、不溶物質を濾過により除去した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム中負荷、０％〜２０％ジクロロメタンのＭｅＯＨ溶液で１５分かけて、４０ｇシリカゲルカートリッジを使用)で精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮し、さらに分取ＨＰＬＣ(方法Ａ、１０〜８０％Ｂを８分；４０mL／分の流速で)で精製した。所望のフラクションをSpeedVacに一夜入れて、溶媒を除去した。物質をＥｔＯＡｃに溶解し、希飽和重炭酸ナトリウム(ＴＦＡ除去のため)、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、凍結乾燥させて、中間体Ｉ−２(３６０mg、１.５５０mmol、４６％収率)をわずかに着色した固体として得た。LC-MS: 方法A, RT = 1.73分, MS (ESI) m/z: 233.1 ボロン酸(M+H)+
【０２４９】
中間体Ｉ−３
２−ブロモ−６−メトキシ−４−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール
【化４１】
2019528247.tif 000052
中間体Ｉ−３Ａ：６−メトキシ−４−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−２−アミン
【化４２】
2019528247.tif 000053
４−メトキシ−２−メチルアニリン(２０９mg、１.５２４mmol)のアセトニトリル(８mL)溶液に、チオシアン酸アンモニウム(１７４mg、２.２８５mmol)を加えた。混合物を室温で１０分撹拌した。これを水道水で冷却し、ベンジルトリメチルアンモニウムトリブロマイド(５９４mg、１.５２４mmol)のアセトニトリル(３.０mL)溶液を滴下した。混合物を室温で一夜撹拌した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは、澄明な反応を示した。混合物をＥｔＯＡｃ／飽和重炭酸ナトリウムで希釈した。有機層を集め、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のクロロホルム／ＭｅＯＨに溶解し、２４ｇシリカゲルカートリッジに負荷し、これを５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で３分、次いで５％〜５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の１２勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体Ｉ−３Ａ(２４０mg、１.２３５mmol、８１％収率)を青白色固体として得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 7.03 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.71 (d, J=1.9 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.46 (s, 3H); LC-MS: 方法A, RT = 1.22分, MS (ESI) m/z: 195.0 (M+H)+
【０２５０】
中間体Ｉ−３：
亜硝酸ｔ−ブチル(０.９６９mL、８.１５mmol)を、臭化銅(II)(１８２０mg、８.１５mmol)の乾燥アセトニトリル(２０mL)溶液に、アルゴン下加えた。混合物を室温で１０分撹拌した。中間体Ｉ−３Ａ(９３１mg、４.７９mmol)のアセトニトリル(３０mL)懸濁液を滴下した。反応混合物を室温で１.０時間撹拌した。ＬＣＭＳは、澄明な反応を示した。アセトニトリルを減圧下除去し、反応混合物をＥｔＯＡｃ(３０mL)および２０mLの０.５Ｍ  ＨＣｌ(水性)で希釈した。分離後、有機層を０.５Ｎ  ＨＣｌ(２０mL×２)、飽和重炭酸ナトリウム(１５mL)、塩水(１５mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物をＩＳＣＯ(８０ｇシリカゲルカラム、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製した。溶媒の除去により、中間体Ｉ−３を白色固体として得た(１.１３ｇ、９１％)。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.29 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.95-6.87 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.60 (s, 3H); LC-MS: (BEH C18 2.1×50mm; A: 10% MeCN-90% H2O-0.1% TFA; B: 90% MeCN-10% H2O-0.1%TFA; 波長220/254nm; 流速 5mL/分;勾配時間2分; 2-98%B) 1.11分, [M+1]+= 258.0, 260.0
【０２５１】
中間体Ｉ−４
２−((２−(２−(ジフルオロメトキシ)−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)エタナミン
【化４３】
2019528247.tif 000054
中間体Ｉ−４Ａ：２−クロロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−オール
【化４４】
2019528247.tif 000055
塩化アルミニウム(３.０７ｇ、２２.９９mmol)を、２−クロロ−６−メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール(１.５３ｇ、７.６６mmol)のトルエン(５０mL)溶液に加えた。混合物を１１０℃で１.５時間加熱した。ＴＬＣは、出発物質の完全な変換を示した。反応混合物を室温に冷却し、氷冷した１.０Ｎ  ＨＣｌ(５０mL)で反応停止させ、室温で３０分撹拌した。沈殿を濾過により集め、水(３×)、飽和重炭酸ナトリウム(３×)、水(３×)で洗浄し、減圧下、１.０時間空気乾燥させた。これをさらに高真空で一夜乾燥させて、中間体Ｉ−４Ａ(１.１８ｇ、６.３６mmol、８３％収率)を淡褐色固体として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 7.82 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.03 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1H), 5.53 (s, 1H); LC-MS: 方法A, RT = 1.62分, MS (ESI) m/z: 186.0および188.0 (M+H)+
【０２５２】
中間体Ｉ−４Ｂ：６−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)−２−クロロベンゾ[ｄ]チアゾール
【化４５】
2019528247.tif 000056
撹拌中の中間体Ｉ−４Ａ(１.１５ｇ、６.２０mmol)のＤＭＦ(２０mL)溶液に、ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ(１.３０７ｇ、８.６７mmol)およびイミダゾール(０.７３８ｇ、１０.８４mmol)を加えた。室温で１.０時間撹拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃ／水に分配した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のクロロホルムに溶解し、２４ｇシリカゲルカートリッジに載せ、これをヘキサンで３分、次いで０％〜１５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の１５分勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体Ｉ−４Ｂ(１.７８ｇ、５.９４mmol、９６％収率)を透明帯褐色油状物として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 7.81 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.01 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1H), 1.04 (s, 9H), 0.26 (s, 6H); LC-MS: 方法A, 50-100%B. RT = 2.34分, MS (ESI) m/z: 300.0および302.0 (M+H)+
【０２５３】
中間体Ｉ−４Ｃ：６−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)−２−(２−(ジフルオロメトキシ)−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール
【化４６】
2019528247.tif 000057
中間体Ｉ−１(１.４５ｇ、４.３１mmol)、中間体Ｉ−４Ｂ(１.４８８ｇ、４.９６mmol)およびジクロロメタンとの[１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)複合体(１：１)(０.１７６ｇ、０.２１６mmol)に、トルエン(９mL)およびＥｔＯＨ(３mL)を加えた。混合物を１分超音波処理し、アルゴンでフラッシュした。これに、炭酸ナトリウム、２Ｍ(４.５３mL、９.０６mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波中１３０℃で８０分加熱した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは、澄明な反応を示した。反応混合物にＥｔＯＡｃ／水を加えた。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のトルエン／クロロホルムに溶解し、８０ｇシリカゲルカートリッジに負荷し、これを５％ジクロロメタンのヘキサン溶液で３分、次いで５％〜７５％ジクロロメタンのヘキサン溶液の８分勾配(流速５０mL／分)で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体Ｉ−４Ｃ(１.６５ｇ、３.４８mmol、８１％収率)を明黄色固体として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 8.76 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.01 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.68 (t, JHF = 71.80 Hz, 1H), 7.41 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.07 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H), 1.07-1.05 (m, 9H), 0.30-0.28 (m, 6H); 19F NMR (471MHz, クロロホルム-d) δ -89.74 (s, 2F); LC-MS: 方法A, RT = 2.89分, MS (ESI) m/z: 474.1 (M+H)+
【０２５４】
中間体Ｉ−４Ｄ：２−(２−(ジフルオロメトキシ)−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−オール
【化４７】
2019528247.tif 000058
中間体Ｉ−４Ｃ(１.６５ｇ、３.４８mmol)のＴＨＦ(１５mL)溶液に、室温で酢酸(０.４３９mL、７.６６mmol)を加え、続いてＴＨＦ中１.０Ｎ  ＴＢＡＦ(４.５３mL、４.５３mmol)を滴下した。混合物を室温で４０分撹拌した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは反応の完了を示した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム(２×)、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン(１：４)で摩砕した。沈殿を濾過により集めて、中間体Ｉ−４Ｄ(１.１３ｇ)の所望の生成物を得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 8.58 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.76 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.22 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.50 (t, JHF = 71.80 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.88 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H); 19F NMR (471MHz, クロロホルム-d) δ -89.75 (s, 2F); LC-MS: 方法A, RT = 2.24分, MS (ESI) m/z: 360.0 (M+H)+
【０２５５】
中間体Ｉ−４Ｅ：ｔｅｒｔ−ブチル(２−((２−(２−(ジフルオロメトキシ)−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)エチル)カルバメート
【化４８】
2019528247.tif 000059
ｔｅｒｔ−ブチル(２−ヒドロキシエチル)カルバメート(１.２５２ｇ、７.７６mmol)およびＤＩＡＤ(１.５１０mL、７.７６mmol)のＴＨＦ(６mL)溶液を、７０℃に加熱した中間体Ｉ−４Ｄ(０.９３ｇ、２.５９mmol)およびトリフェニルホスフィン(１.３５８ｇ、５.１８mmol)のＴＨＦ(１０mL)の混合物に、シリンジポンプを用いて３時間で滴下した。加え終わったら、ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは、出発物質の目的生成物への完全な変換を示した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム(２×)、塩水で洗浄した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のクロロホルムに溶解し、８０ｇシリカゲルカートリッジに負荷し、これを、流速６０mL／分で、ジクロロメタンで５分、次いで０％〜２５％ＥｔＯＡｃのジクロロメタン溶液の１８分勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、さらにＩＳＣＯ(８０ｇ)カラムで精製して、中間体Ｉ−４Ｅ(１.０ｇ、１.９９０mmol、７７％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 8.80 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.06 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.81 (dd, J=1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.68 (t, JHF = 71.68 Hz, 1H), 7.43 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=9.1, 2.5 Hz, 1H), 4.19-4.12 (m, 2H), 3.63 (d, J=5.0 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H), 1.53-1.48 (s, 9H); 19F NMR (471MHz, クロロホルム-d) δ -89.75 (s, 2F); LC-MS: 方法A, 50-100%B. RT = 2.20分, MS (ESI) m/z: 503.0 (M+H)+
【０２５６】
中間体Ｉ−４：
中間体Ｉ−４Ｅ(１.２ｇ、２.３８８mmol)に４.０Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液(４１.８ml、１６７mmol)を加え、続いてＥｔＯＡｃ(１０mL)で、フラスコ壁の固形残留物を流し込んだ。混合物を室温で一夜撹拌した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは、澄明な反応を示した。溶媒を除去し、ＥｔＯＡｃで１回、ＭｅＯＨで２回チェイスして、週末の間高真空下で乾燥させて、中間体Ｉ−４(１.０ｇ、２.２７９mmol、９５％収率)を明黄色固体として得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 8.75 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.11 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.91-7.89 (m, 1H), 7.69 (t, JHF = 71.53 Hz, 1H), 7.63 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.29 (dd, J=8.9, 2.3 Hz, 1H), 4.38 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.42 (t, J=4.5 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H); LC-MS: 方法A, RT = 1.90分, MS (ESI) m/z: 403.0 (M+H)+
【０２５７】
中間体Ｉ−５
Ｎ−(２−((２−ブロモ−４−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)エチル)−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
【化４９】
2019528247.tif 000060
中間体Ｉ−５Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル(２−(３−メチル−４−ニトロフェノキシ)エチル)カルバメート
【化５０】
2019528247.tif 000061
丸底フラスコで、ｔｅｒｔ−ブチル(２−ヒドロキシエチル)カルバメート(３.０ｇ、１８.６１mmol)をＤＭＦ(２０mL)に溶解し、４−フルオロ−２−メチル−１−ニトロベンゼン(２.８９ｇ、１８.６１mmol)と混合した。Ｋ２ＣＯ３(７.７２ｇ、５５.８mmol)を加えた。混合物を１００℃で一夜撹拌した。翌日、反応混合物を氷水(５０mL)に注加し、ＥｔＯＡｃ(５０mL×２)で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(８０ｇシリカゲルカラム、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶出)で精製した。所望のフラクションを集め、溶媒の除去により、所望の生成物を黄色油状物として得た(２.４４ｇ、８.２mmol、４４.２％)。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d): δ 8.19-7.94 (m, 1H), 6.91-6.70 (m, 2H), 4.95 (br s, 1H), 4.14-4.05 (m, 2H), 3.56 (q, J=5.3 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.46 (s, 9H); LC-MS: 方法H, RT = 1.13分, MS (ESI) m/z: 241.1 ([M+H-(CH3)3C]+)
【０２５８】
中間体Ｉ−５Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル(２−(４−アミノ−３−メチルフェノキシ)エチル)カルバメート
【化５１】
2019528247.tif 000062
中間体Ｉ−５Ａ(３.９４ｇ、１３.３０mmol)をＭｅＯＨ(５０mL)に溶解し、湿Ｐｄ−Ｃ(０.７０８ｇ、０.６６５mmol)と混合した。３回真空を適用し、Ｈ２で再充填後、混合物を１気圧Ｈ２で４時間処理した。得られた混合物をセライトで濾過し、少量のＭｅＯＨで数回洗浄した。溶媒を減圧下除去して、中間体Ｉ−５Ｂを黄色油状物として得た(３.２８ｇ、９３％)。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 6.67 (s, 1H), 6.62 (d, J=1.7 Hz, 2H), 5.00 (br. s., 1H), 3.95 (t, J=5.1 Hz, 2H), 3.49 (d, J=5.0 Hz, 2H), 3.37 (br. s., 2H), 2.16 (d, J=0.6 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H); LC-MS: 方法H, RT = 0.79分, MS (ESI) m/z: 267.3)
【０２５９】
中間体Ｉ−５Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル(２−((２−アミノ−４−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)エチル)カルバメート
【化５２】
2019528247.tif 000063
中間体Ｉ−５Ｂ(３.２８ｇ、１２.３mmol)のアセトニトリル(３０mL)に、チオシアン酸アンモニウム(１.４０６ｇ、１８.５mmol)を加えた。混合物を室温で１０分撹拌し、氷浴で冷却し、ベンジルトリメチルアンモニウムトリブロマイド(４.８０ｇ、１２.３mmol)のアセトニトリル(２０mL)溶液を滴下した。混合物を室温で２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ／飽和重炭酸ナトリウム(１００mL／３０mL)で希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ(３０mL×２)で抽出した。有機相を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３(水性、３０mL)および塩水(３０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、中間体Ｉ−５Ｃ(３.９７２ｇ、１２.３mmol、１００％)を褐色固体として得た。粗製生成物をさらに精製することなく次工程で使用した。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d): δ 6.97 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.13 (br s, 2H), 5.00 (br s, 1H), 4.02 (t, J=5.1 Hz, 2H), 3.53 (d, J=4.8 Hz, 2H), 2.53 (d, J=0.4 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H); LC-MS: 方法H, RT = 1.04分, MS (ESI) m/z: 324.2
【０２６０】
中間体Ｉ−５Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル(２−((２−ブロモ−４−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)エチル)カルバメート
【化５３】
2019528247.tif 000064
撹拌棒を備えた丸底フラスコ中で、アルゴン下、臭化銅(II)(４４１mg、１.９７６mmol)および乾燥アセトニトリル(５mL)に亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル(２０４mg、１.９７６mmol)を加えた。混合物を室温で１０分撹拌した。中間体Ｉ−５Ｃ(３７６mg、１.１６３mmol)の乾燥アセトニトリル(５mL)懸濁液を滴下した。反応混合物を室温で１.０時間撹拌し、アセトニトリルを減圧下除去した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(５０mL)および４０mLの０.５Ｍ  ＨＣｌ(水性)で希釈した。分離後、有機層を０.５Ｎ  ＨＣｌ(水性、３０mL×２)、飽和重炭酸ナトリウム(水性、３０mL)、塩水(２０mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(４０ｇシリカゲルカラム、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、所望の生成物を無色油状物として得た(３４０mg、１.５０mmol、７６％)。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.08 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J=1.5 Hz, 1H), 4.98 (br s, 1H), 4.06 (t, J=5.1 Hz, 2H), 3.56 (d, J=5.1 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.46 (s, 9H); LC-MS: 方法H, RT = 1.37分, MS (ESI) m/z: 387.0, 389.0
【０２６１】
中間体Ｉ−５Ｅ：２−((２−ブロモ−４−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)エタナミン
【化５４】
2019528247.tif 000065
撹拌棒を備えた丸底フラスコで、中間体Ｉ−５Ｄ(９４０mg、２.４３mmol)をＤＣＭ(４mL)に溶解し、室温でＴＦＡ(２ml、２６.０mmol)で１時間処理した。溶媒および過剰のＴＦＡをロータリーエバポレーターで除去し、残留物を３０mLのＤＣＭに溶解し、２０mLの飽和ＮａＨＣＯ３、２０mLの塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去により粗製生成物を得て、さらに精製することなく次工程で使用した(６５７mg、２.２８mmol、９４％) LC-MS: 方法H, RT = 0.85分, MS (ESI) m/z: 87.0, 289.0
【０２６２】
中間体Ｉ−５：
中間体Ｉ−５Ｅ(５３４mg、１.８６mmol)をＴＨＦ(５mL)およびＤＩＥＡ(１.３０mL、７.４５mmol)の混合物に溶解した。４−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロライド(３６２mg、１.８６２mmol)のＴＨＦ(５mL)を滴下し、混合物を室温で３０分撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(４０ｇシリカゲルカラム、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配)で精製して、表題化合物を白色固体として得た(６６６mg、１.４９mmol、８０％)。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.96-7.87 (m, 2H), 7.23-7.14 (m, 2H), 6.99 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.79-6.76 (m, 1H), 4.05 (t, J=5.1 Hz, 2H), 3.46-3.36 (m, 2H), 2.66 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.37分, MS (ESI) m/z: 444.9および446.9
【０２６３】
中間体Ｉ−９
(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ボロン酸
【化５５】
2019528247.tif 000066
中間体Ｉ−９Ａ：５−ブロモ−２−メトキシ−７−メチルキノキサリン
【化５６】
2019528247.tif 000067
ＴＨＦ(２０mL)およびＭｅＯＨ(１５mL)に溶解した中間体Ｉ−１Ｇ(３.１３ｇ、１０.８３mmol)に、室温で、ＭｅＯＨ中４.３Ｍ  ナトリウムメトキシド(７.５５mL、３２.５mmol)を加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌した。メタノールを減圧下除去した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０.５Ｎ  ＨＣｌ(３０.０mL)で反応停止させた。有機層を飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、中間体Ｉ−９Ａ(２.７ｇ、１０.６７mmol、９９％収率)をわずかに黄色の固体として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 8.48 (s, 1H), 7.72 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=1.8, 1.0 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 2.53 (s, 3H); LC-MS: 方法A, 30-100%B. RT = 1.71分, MS (ESI) m/z: 253.0および255.0 (M+H)+
【０２６４】
中間体Ｉ−９：
中間体Ｉ−９Ａ(７００mg、２.７７mmol)、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ(１,３,２−ジオキサボロラン)(１０５３mg、４.１５mmol)、酢酸カリウム(６７９mg、６.９１mmol)および[１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)・ジクロロメタン複合体(１：１)(１１３mg、０.１３８mmol)のジオキサン(１４mL)中の混合物を、アルゴンでのバブリングにより５分脱気した。これを１３０℃で４０分加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／水と混合し、室温で１５分撹拌した。不溶物質を湿セライトのパッドでの濾過により除去した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム中負荷、５％〜１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で１５分かけて、８０ｇシリカゲルカートリッジを使用)で精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮し、凍結乾燥させて、中間体Ｉ−９(３６２mg、１.６５９mmol、６０％収率)を固体として得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 8.41 (s, 1H), 7.69 (br. s., 1H), 7.49 (br. s., 1H), 4.10 (s, 3H), 2.56 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 0.83 分, MS (ESI) m/z: 219.1 (M+H)+
【０２６５】
中間体Ｉ−１２
２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−カルボチオアミド
【化５７】
2019528247.tif 000068
中間体Ｉ−１２Ａ：２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−カルボニトリル
【化５８】
2019528247.tif 000069
中間体Ｉ−９Ａ(０.４５８ｇ、１.８１０mmol)およびシアン化銅(Ｉ)(０.６００ｇ、６.７０mmol)をＤＭＦ(１８.１０mL)に溶解し、２０時間加熱還流した。反応混合物を環境温度に冷却した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をさらに水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、１２ｇシリカゲルカラム、０〜１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の１７分勾配)で精製して、中間体Ｉ−１２Ａ(２４７mg、１.２４mmol、６８.５％)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.55 (s, 1H), 7.86 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 4.11 (s, 3H), 2.58 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 0.92分, MS (ESI) m/z: 200.1 (M+H)+
【０２６６】
中間体Ｉ−１２：
中間体Ｉ−１２Ａ(０.２４７ｇ、１.２４０mmol)、硫化水素ナトリウム(１.０４３ｇ、１８.６０mmol)および塩化マグネシウム(１.７７１ｇ、１８.６０mmol)をＤＭＦ(１２.４０mL)に溶解し、１８時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、これは大量の沈殿を形成させた。反応混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。固体をＤＣＭと超音波処理し、次いで濾過した。得られた溶液を減圧下濃縮して、中間体Ｉ−１２(１１１mg、０.４７６mmol、３８.４％)を橙色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 11.86 (br. s., 1H), 9.04 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.32 (br. s., 1H), 7.82 (dd, J=1.9, 0.9 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 2.61 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 0.88分, MS (ESI) m/z: 234.0 (M+H)+
【０２６７】
中間体Ｉ−１４
５−ヨード−７−メチルキノキサリン−２(１Ｈ)−オン
【化５９】
2019528247.tif 000070
中間体Ｉ−１４Ａ：２−ヨード−４−メチル−６−ニトロアニリン
【化６０】
2019528247.tif 000071
ヨウ素(４.５９ｇ、１８.０７mmol)をＥｔＯＨ(６５.７mL)に溶解した。次に、４−メチル−２−ニトロアニリン(２.５ｇ、１６.４３mmol)、次いで硫酸銀(５.６４ｇ、１８.０７mmol)を加え、反応混合物を１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、焼結ガラス漏斗で濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をＥｔＯＡｃに再溶解し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体Ｉ−１４Ａ(４.６５ｇ、１６.７２mmol、１００％)を橙色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.97 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.49 (br. s., 2H), 2.26 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 0.98分, MS (ESI) m/z: 279.0 (M+H)+
【０２６８】
中間体Ｉ−１４Ｂ：ビス−ｔｅｒｔ−ブチル(２−ヨード−４−メチル−６−ニトロアニリン)ビスカルバメート
【化６１】
2019528247.tif 000072
中間体Ｉ−１４Ａ(４.６５ｇ、１６.７２mmol)、ＤＭＡＰ(０.２０４ｇ、１.６７２mmol)およびＢｏｃ２Ｏ(９.７１mL、４１.８mmol)をＴＨＦ(２７.９mL)に溶解し、１８時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、２２０ｇシリカゲルカラム、０〜１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の５０分勾配)で精製して、中間体Ｉ−１４Ｂ(５.４ｇ、１１.２９mmol、６７.５％)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.94 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.40 (s, 18H); LC-MS: 方法H, RT = 1.10分, MS (ESI) m/z: (ビス-脱boc体の質量を観察) 278.9 (M+H)+
【０２６９】
中間体Ｉ−１４Ｃ：メチル２−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)(２−ヨード−４−メチル−６−ニトロフェニル)アミノ)アセテート
【化６２】
2019528247.tif 000073
中間体Ｉ−１４Ｂ(５.４ｇ、１１.２９mmol)をＤＣＭ(１８.８２mL)およびＴＦＡ(１.７４０mL、２２.５８mmol)に溶解し、３０分撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止させ、塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をＤＭＦ(１８.８２mL)に溶解した。Ｃｓ２ＣＯ３(９.２０ｇ、２８.２mmol)を加え、１５分撹拌した。反応混合物は赤色になった。ブロモ酢酸メチル(１.２４９mL、１３.５５mmol)を加え、反応混合物を２４時間撹拌した。反応混合物は深赤色から黄色になった。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、２２０ｇシリカゲルカラム、０〜１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の５０分勾配)で精製して、中間体Ｉ−１４Ｃ(３.５１ｇ、７.８０mmol、６９.１％)を橙色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.00分, MS (ESI) m/z: (脱boc体の質量を観察) 350.9 (M+H)+
【０２７０】
中間体Ｉ−１４Ｄ：メチル２−((２−ヨード−４−メチル−６−ニトロフェニル)アミノ)アセテート
【化６３】
2019528247.tif 000074
中間体Ｉ−１４Ｃ(３.５１ｇ、７.８０mmol)をＨＣｌのジオキサン溶液(４Ｍ、９.７５mL、３９.０mmol)に溶解し、１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、中間体Ｉ−１４Ｄを得て、これをさらに精製することなく続く工程で使用した；LC-MS: 方法H, RT = 0.79分, MS (ESI) m/z: 350.9 (M+H)+
【０２７１】
中間体Ｉ−１４Ｅ：５−ヨード−７−メチル−３,４−ジヒドロキノキサリン−２(１Ｈ)−オン
【化６４】
2019528247.tif 000075
中間体Ｉ−１４Ｄ(２.７３ｇ、７.８０mmol)をＭｅＯＨ(２８.４mL)に溶解した。ＨＣｌ(２.６０mL、３１.２mmol)、次いで塩化スズ(II)二水和物(７.０４ｇ、３１.２mmol)を加え、反応混合物を６５℃で３.５時間加熱した。反応混合物を環境温度に冷却し、１０Ｎ  ＮａＯＨで中和し、塩水、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。激しい撹拌を１５分行った。混合物をセライトで濾過し、減圧下濃縮して、中間体Ｉ−１４Ｅ(１.７７ｇ、６.１４mmol、７９.０％)を橙色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.57 (br. s., 1H), 7.17 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.17 (br. s., 1H), 4.02 (d, J=1.8 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 0.82分, MS (ESI) m/z: 289.0 (M+H)+
【０２７２】
中間体Ｉ−１４：  中間体Ｉ−１４Ｅ(１.７６９６ｇ、６.１４mmol)をＭｅＯＨ(１７.８６mL)に懸濁した。１Ｎ  ＮａＯＨ(１８.４３mL、１８.４３mmol)、次いでＨ２Ｏ２(３０％)(３.２３mL、３６.９mmol)を加え、反応混合物を２４時間撹拌した。さらにＨ２Ｏ２(３.２３mL、３６.９mmol)を加え、反応混合物を２４時間撹拌した。さらにＨ２Ｏ２(３.２３mL、３６.９mmol)を加え、反応混合物を２４時間撹拌した。反応混合物を約５０mLの水、次いで約５０mLの塩水で希釈した。混合物を窒素流下蒸発させて、ＭｅＯＨを除去した。水性物質をＥｔＯＡｃで３回抽出した。抽出中、灰白色固体が沈殿した。この沈殿を吸引濾過により集めて、中間体Ｉ−１４(１.３５ｇ、４.７２mmol、７７.０％)を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.44 (br. s., 1H), 8.11 (s, 1H), 7.72 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 2.37 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 0.80分, MS (ESI) m/z: 287.0 (M+H)+
【０２７３】
中間体Ｉ−１５
(２−(エトキシカルボニル)−７−メチルキノキサリン−５−イル)ボロン酸
【化６５】
2019528247.tif 000076
中間体Ｉ−１５Ａ：３−ブロモ−５−メチルベンゼン−１,２−ジアミン
【化６６】
2019528247.tif 000077
２−ブロモ−４−メチル−６−ニトロアニリン(５.００ｇ、２１.６４mmol)をＭｅＯＨ(１４８mL)およびＴＨＦ(１８.５０mL)に溶解した。塩化アンモニウム(２３.１５ｇ、４３３mmol)、次いで亜鉛(１４.１５ｇ、２１６mmol)を加え、反応混合物を４０℃で１時間加熱した。反応混合物を環境温度に冷却し、減圧下濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび飽和Ｎａ２ＣＯ３に再溶解し、１０分激しく撹拌した。混合物を焼結ガラス漏斗で濾過し、さらにＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層をさらに水で２回洗浄し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、中間体Ｉ−１５Ａ(４.３５ｇ、２１.６３mmol、１００％収率)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 6.81 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.66 (br. s., 2H), 3.46 (br. s., 2H), 2.19 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 0.93分, MS (ESI) m/z: 201.0 (M+H)+
【０２７４】
中間体Ｉ−１５Ｂ：エチル５−ブロモ−７−メチルキノキサリン−２−カルボキシレート
【化６７】
2019528247.tif 000078
中間体Ｉ−１５Ａ(４.３５ｇ、２１.６３mmol)およびエチル３−ブロモ−２−オキソプロパノエート(３.６３mL、２６.０mmol)をＮＭＰ(７２.１mL)に溶解し、外気中、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ(×３)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。反応混合物を２２０ｇカラムで０〜４０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を使用するＩＳＣＯカラムで精製して、位置異性体混合物を得た。反応混合物を２０％ＩＰＡ／８０％ＣＯ２で８５mL／分、１００Bar、４０℃を使用するChiralcel OD-H、３０×２５０mm、５ミクロンカラムのＳＦＣで精製して、中間体Ｉ−１５Ｂ(０.９３６ｇ、３.１７mmol、１４.６６％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 9.48 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 4.53 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.44 (t, J=7.2 Hz, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.15分, MS (ESI) m/z: 295.1 (M+H)+
【０２７５】
中間体Ｉ−１５：
中間体Ｉ−１５Ｂ(０.１００ｇ、０.３３９mmol)、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ(１,３,２−ジオキサボロラン)(０.１２９ｇ、０.５０８mmol)、酢酸カリウム(０.０８３ｇ、０.８４７mmol)のジオキサン(３.３９mL)中の混合物を、アルゴンのバブリングにより５分脱気した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)−ＣＨ２Ｃｌ付加物(０.０１４ｇ、０.０１７mmol)を加え、混合物を密封し、マイクロ波中１３０℃で３０分加熱した。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、褐色油状物を得た。反応混合物を方法Ａを使用する分取ＨＰＬＣで精製して、中間体Ｉ−１５(０.０２７ｇ、０.１０４mmol、３０.６％収率)を灰白色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.15分, MS (ESI) m/z: 261.2 (M+H)+
【０２７６】
中間体Ｉ−１６
(２−ブロモ−５−メトキシ−７−メチルチアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン
【化６８】
2019528247.tif 000079
中間体Ｉ−１６Ａ：１−(６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル)チオ尿素
【化６９】
2019528247.tif 000080
６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−アミン(０.１５０ｇ、１.０８６mmol)のアセトン(１mL)溶液に、イソチオシアン酸ベンゾイル(０.１６１mL、１.１９４mmol)を滴下した。反応混合物を室温で２.５時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、テトラヒドロフラン(１mL)に再溶解した。この溶液にナトリウムメトキシド(ＭｅＯＨ中０.５Ｍ)(３.２６mL、１.６２８mmol)を加え、反応混合物を室温で３０分撹拌した。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。反応混合物をＥｔ２Ｏで摩砕し、濾過した。固体を集めて、中間体Ｉ−１６Ａ(０.１４８ｇ、０.７５０mmol、６９.１％収率)を褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.04 (s, 1H), 7.54 (br. s., 1H), 6.69 (s, 1H), 6.51-5.18 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.28 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 0.93分, MS (ESI) m/z: 198.1 (M+H)+
【０２７７】
中間体Ｉ−１６Ｂ：５−メトキシ−７−メチルチアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−アミン
【化７０】
2019528247.tif 000081
中間体Ｉ−１６Ａ(０.１４６ｇ、０.７４０mmol)のテトラヒドロフラン(１mL)溶液に、ベンジルトリメチルアンモニウムトリブロマイド(０.２８９ｇ、０.７４０mmol)を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。反応混合物を２４ｇカラムで０〜１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン勾配を使用するＩＳＣＯで精製して、中間体Ｉ−１６Ｂ(０.０３５ｇ、０.１７９mmol、２４.２２％収率)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 6.53 (d, J=0.7 Hz, 1H), 5.00 (br. s., 2H), 3.91 (s, 3H), 2.49 (d, J=0.9 Hz, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 0.93分, MS (ESI) m/z: 196.1 (M+H)+
【０２７８】
中間体Ｉ−１６：
臭化銅(II)(０.０６８ｇ、０.３０５mmol)および亜硝酸ｔ−ブチル(０.０３６mL、０.３０５mmol)をＭｅＣＮ(０.７１７mL)に溶解し、１０分撹拌した。中間体Ｉ−１６Ｂ(０.０３５ｇ、０.１７９mmol)をＭｅＣＮ(１.０７６mL)に溶解し、銅溶液を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、中間体Ｉ−１６(０.０３０ｇ、０.１１６mmol、６４.６％収率)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 6.64 (d, J=1.1 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.62 (d, J=0.9 Hz, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 0.93分, MS (ESI) m/z: 359.1 (M+H)+
【０２７９】
中間体Ｉ−１７
２−ブロモ−６−フルオロ−５−メトキシチアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン
【化７１】
2019528247.tif 000082
中間体Ｉ−１７Ａ：Ｎ−((５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル)カルバモチオイル)ベンズアミド
【化７２】
2019528247.tif 000083
５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−アミン(０.１００ｇ、０.７０４mmol)のアセトン(１mL)溶液に、イソチオシアン酸ベンゾイル(０.１０４mL、０.７７４mmol)を滴下した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、中間体Ｉ−１７Ａ(０.２１５ｇ、０.７０４mmol、１００％収率)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 12.48 (br. s., 1H), 9.12 (br. s., 1H), 8.06 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.01 (dd, J=10.8, 2.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.71-7.65 (m, 1H), 7.60-7.54 (m, 2H), 4.06 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.18分, MS (ESI) m/z: 306.1 (M+H)+
【０２８０】
中間体Ｉ−１７Ｂ：１−(５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル)チオ尿素
【化７３】
2019528247.tif 000084
中間体Ｉ−１７Ａ(０.２１５ｇ、０.７０４mmol)のテトラヒドロフラン(１mL)溶液に、ナトリウムメトキシド(ＭｅＯＨ中０.５Ｍ)(２.１１２mL、１.０５６mmol)を滴下した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏで摩砕し、固体を集めて、中間体Ｉ−１７Ｂ(０.０９ｇ、０.４４７mmol、６３.５％収率)を淡黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.81分, MS (ESI) m/z: 202.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.86 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.63 (br. s., 2H), 7.32 (s, 1H), 4.03 (s, 3H)
【０２８１】
中間体Ｉ−１７Ｃ：６−フルオロ−５−メトキシチアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−アミン
【化７４】
2019528247.tif 000085
中間体Ｉ−１７Ｂ(０.０７８ｇ、０.３３８mmol)のテトラヒドロフラン(１mL)溶液に、ベンジルトリメチルアンモニウムトリブロマイド(０.１５１ｇ、０.３８８mmol)を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。反応混合物を方法Ａを使用する分取ＨＰＬＣで精製して、中間体Ｉ−１７Ｃ(０.０２８ｇ、０.１４１mmol、３６.３％収率)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.87 (br. s., 2H), 7.59 (d, J=9.7 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H)LC-MS: 方法H, RT = 0.84分, MS (ESI) m/z: 200.1 (M+H)+
【０２８２】
中間体Ｉ−１７：
臭化銅(II)(０.０５５ｇ、０.２４７mmol)および亜硝酸ｔ−ブチル(０.０２９mL、０.２４７mmol)をＭｅＣＮ(０.５８２mL)に溶解し、１０分撹拌した。中間体Ｉ−１７Ｃ(０.０２９ｇ、０.１４６mmol)をＭｅＣＮ(０.８７３mL)に溶解し、銅溶液を加えた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、塩水、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、中間体Ｉ−１７(０.０３５ｇ、０.１３３mmol、９１％収率)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.86 (d, J=9.9 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.23分, MS (ESI) m/z: 263.0 (M+H)+
【０２８３】
中間体Ｉ−２０
２−ブロモ−６−メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール−４−カルボアルデヒド
【化７５】
2019528247.tif 000086
中間体Ｉ−２０Ａ：メチル２−アミノ−５−メトキシベンゾエート
【化７６】
2019528247.tif 000087
２−アミノ−５−メトキシ安息香酸(２５０mg、１.４９６mmol)をＭｅＯＨ(７４７８μL)に溶解した。塩化チオニル(３２７μL、４.４９mmol)を加え、反応混合物を３日加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮した。粗製物をＥｔＯＡｃに溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨ、水、塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体Ｉ−２０Ａ(１９０mg、１.０４９mmol、７０.１％)を褐色油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.38 (d, J=3.1 Hz, 1H), 6.98 (dd, J=9.0, 3.1 Hz, 1H), 6.66 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.43 (br. s., 2H), 3.90 (s, 3H), 3.79 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 0.89分, MS (ESI) m/z: 182.1 (M+H)+
【０２８４】
中間体Ｉ−２０Ｂ：メチル２−アミノ−６−メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール−４−カルボキシレート
【化７７】
2019528247.tif 000088
中間体Ｉ−２０Ａ(１９０mg、１.０４９mmol)をＭｅＣＮ(５２４３μL)に溶解した。チオシアン酸アンモニウム(１２０mg、１.５７３mmol)、続いてベンジルトリメチルアンモニウムトリブロマイド(４０９mg、１.０４９mmol)を加えた。４時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、１２ｇシリカゲルカラム、０〜１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の１７分勾配)で精製して、中間体Ｉ−２０Ｂ(１００mg、０.４２mmol、４０％)を褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.51 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J=2.6 Hz, 1H), 5.89 (br. s., 2H), 3.99 (s, 3H), 3.88 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 0.82分, MS (ESI) m/z: 239.1 (M+H)+
【０２８５】
中間体Ｉ−２０Ｃ：メチル２−ブロモ−６−メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール−４−カルボキシレート
【化７８】
2019528247.tif 000089
臭化銅(II)(１５９mg、０.７１３mmol)および亜硝酸ｔ−ブチル(８５μL、０.７１３mmol)をＭｅＣＮ(１６７９μL)に溶解し、１０分撹拌した。中間体Ｉ−２０Ｂ(１００mg、０.４２０mmol)をＭｅＣＮ(２５１８μL)に溶解し、銅溶液を加えた。２時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体Ｉ−２０Ｃ(１００.６mg、０.３３３mmol、７９％)を赤色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.68 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J=2.6 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.93 (s, 3H); LC-MS: 方法H、該化合物はイオン化しなかった。
【０２８６】
中間体Ｉ−２０Ｄ：(２−ブロモ−６−メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール−４−イル)メタノール
【化７９】
2019528247.tif 000090
中間体Ｉ−２０Ｃ(９３.５mg、０.３０９mmol)をトルエン(２０６３μL)およびＴＨＦ(１０３２μL)に溶解し、−７８℃に冷却した。ＤＩＢＡＬ−Ｈ(６８１μL、０.６８１mmol)を加え、反応混合物を環境温度に１時間加温した。１Ｎ  ＨＣｌ(１mL)で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、１２ｇシリカゲルカラム、０〜１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の１７分勾配)で精製して、中間体Ｉ−２０Ｄ(２８.１mg、０.１０３mmol、３３％)を灰白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.17 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J=2.6 Hz, 1H), 5.05 (d, J=6.6 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.00 (t, J=6.5 Hz, 1H); LC-MS: 方法H, RT = 1.06分, MS (ESI) m/z: 274/276 (M+H)+
【０２８７】
中間体Ｉ−２０：
中間体Ｉ−２０Ｄ(１８８.８mg、０.６８９mmol)をＣＨＣｌ３(４５９１μL)に溶解した。二酸化マンガン(３５９mg、４.１３mmol)を加え、反応混合物を２４時間撹拌した。さらに二酸化マンガン(３５９mg、４.１３mmol)を加え、反応混合物を３日撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、１２ｇシリカゲルカラム、０〜１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の１７分勾配)で精製して、中間体Ｉ−２０(１３６.３mg、０.５０１mmol、７２.７％)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 10.90-10.84 (m, 1H), 7.63-7.59 (m, 1H), 7.57-7.51 (m, 1H), 3.93 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.17分, MS (ESI) m/z: 272/274 (M+H)+
【０２８８】
中間体Ｉ−２２
４−ブロモ−６−メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２−アミン
【化８０】
2019528247.tif 000091
２−ブロモ−４−メトキシアニリン(１０ｇ、４９.５mmol)をＭｅＣＮ(２４７mL)に溶解した。チオシアン酸アンモニウム(５.６５ｇ、７４.２mmol)、続いてベンジルトリメチルアンモニウムトリブロマイド(１９.３ｇ、４９.５mmol)を加えた。２日撹拌後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、得られた固体を吸引濾過により集めた。固体を水で洗浄して、中間体Ｉ−２２(１０.７５ｇ、４１.５mmol、８４％収率)を明褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.19 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.06 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 3.78 (s, 3 H); LC-MS: 方法H, RT = 0.70分, MS (ESI) m/z: 259/261 (M+H)+
【０２８９】
中間体Ｉ−２５
２−(メトキシメチル)−７−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)キノキサリン、Ｄ５
【化８１】
2019528247.tif 000092
中間体Ｉ−２５Ａ：(５−ブロモ−７−メチルキノキサリン−２−イル)メタノール
【化８２】
2019528247.tif 000093
ＮａＢＨ４(１３５mg、３.５６mmol)およびカルシウムクロライド(１９７mg、１.７７９mmol)をＴＨＦ(５２７０μl)に溶解した。中間体Ｉ−１５Ｂ(５００mg、１.７７９mmol)のＴＨＦ(１３１８μl)溶液を滴下し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、塩水で洗浄しで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、４０ｇシリカゲルカラム、０〜１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の１９分勾配)で精製して、中間体Ｉ−２５Ａ(０.２６３ｇ、１.０４mmol、５８％)を黄色固体として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 8.85 (s, 1H), 7.92 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.79 (dd, J=1.7, 1.1 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.73 (br. s., 1H), 2.58 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 0.93分, MS (ESI) m/z: 253.1 (M+H)+
【０２９０】
中間体Ｉ−２５Ｂ：(５−ブロモ−７−メチルキノキサリン−２−イル)メチルメタンスルホネート
【化８３】
2019528247.tif 000094
中間体Ｉ−２５Ａ(２６２.５mg、１.０３７mmol)およびＴＥＡ(０.４３４mL、３.１１mmol)をＤＣＭ(２０mL)に溶解し、メタンスルホン酸無水物(２１７mg、１.２４５mmol)を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、中間体Ｉ−２５Ｂ(０.３４３ｇ、１.０４mmol、１００％)を橙色固体として得た。本物質を、粗製のまま次工程で使用する。LC-MS: 方法H, RT = 1.00分, MS (ESI) m/z: 331.0 (M+H)+
【０２９１】
中間体Ｉ−２５Ｃ：５−ブロモ−２−(メトキシメチル)−７−メチルキノキサリン、ｄ５
【化８４】
2019528247.tif 000095
ＣＤ３ＯＮａを、金属ナトリウム(６０mg、２.５００mmol)をＣＤ３ＯＤ(０.４０５mL、１０mmol)に３０分溶解することにより調製した。中間体Ｉ−２５Ｂ(２０７mg、０.６２５mmol)をＴＨＦ(１２mL)に溶解した。ＣＤ３ＯＮａ(７１.３mg、１.２５０mmol)を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＴＨＦを除去するために部分的に減圧下濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、中間体Ｉ−２５Ｃ(０.１１８ｇ、０.４３２mmol、６９％収率)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 9.01 (s, 1H), 7.93 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=1.8, 0.9 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 0.90分, MS (ESI) m/z: 272.1 (M+H)+
【０２９２】
中間体Ｉ−２５：
中間体Ｉ−２５Ｃ(１１７.６mg、０.４３２mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(１６５mg、０.６４８mmol)および酢酸カリウム(１０６mg、１.０８０mmol)をジオキサン(４３２１μl)に溶解し、アルゴンでのバブリングにより５分脱気した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)−ＣＨ２Ｃｌ２付加物(２８.２mg、０.０３５mmol)を加え、反応混合物をさらに１０分脱気した。反応混合物をマイクロ波中、１３０℃で４５分加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、濾過した。反応混合物をさらにＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、中間体Ｉ−２５(０.０９７ｇ、０.３０２mmol、７０％収率)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.75分, MS (ESI) m/z: 238.2 (M+H)+。LC/MSでボロン酸の質量観察。
【０２９３】
中間体Ｉ−２６
(Ｒ)−(２−クロロ−４−メチル−７,８−ジヒドロ−[１,４]ジオキシノ[２’,３’：３,４]ベンゾ[１,２−ｄ]チアゾール−７−イル)メチルアセテート
【化８５】
2019528247.tif 000096
中間体Ｉ−２６Ａ：(Ｒ)−５−メチル−２−(オキシラン−２−イルメトキシ)ベンズアルデヒド
【化８６】
2019528247.tif 000097
２−ヒドロキシ−５−メチルベンズアルデヒド(５ｇ、３６.７mmol)のＤＭＦ(８０mL)溶液に、(Ｒ)−オキシラン−２−イルメチル３−ニトロベンゼンスルホネート(１０.４７ｇ、４０.４mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(３５.９ｇ、１１０mmol)を加えた。混合物を室温で一夜撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで４０分溶出する１２０ｇ  ＩＳＣＯカラムで精製した。所望のフラクションを集め、濃縮して、中間体Ｉ−２６Ａ(７ｇ、３６.４mmol、９９％収率)を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 10.50 (s, 1H), 7.65 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.35 (ddd, J=8.6, 2.4, 0.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.36 (dd, J=11.1, 3.0 Hz, 1H), 4.05 (dd, J=11.1, 5.6 Hz, 1H), 3.40 (ddt, J=5.6, 4.1, 2.8 Hz, 1H), 2.94 (dd, J=4.7, 4.1 Hz, 1H), 2.80 (dd, J=4.8, 2.6 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H); LC-MS: 方法C, RT = 1.59分, MS (ESI) m/z: 193.0 (M+H)+
【０２９４】
中間体Ｉ−２６Ｂ：(Ｓ)−(７−メチル−２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシン−２−イル)メタノール
【化８７】
2019528247.tif 000098
氷浴で冷却中の撹拌中の中間体Ｉ−２６Ａ(７ｇ、３６.４mmol)のジクロロメタン(１００mL)溶液に、ｍＣＰＢＡ(１２.３６ｇ、５３.７mmol)を加えた。次に、トリフルオロ酢酸(２.８１mL、３６.４mmol)のジクロロメタン(１０mL)を滴下した。氷浴を除き、混合物を室温で１.０時間撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳは出発物質が残存していないことを示した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムを加えて反応停止させ、続いて１０％チオ硫酸ナトリウム(２０.０mL)、ジクロロメタンで抽出した。有機層を集め、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物をＭｅＯＨ(１００mL)に溶解し、Ｋ２ＣＯ３(１５.１０ｇ、１０９mmol)を加えた。混合物を一夜、室温で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を、４０分で０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する１２０ｇ  ＩＳＣＯカラムで精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体Ｉ−２６Ｂ(４.６５ｇ、２５.８mmol、７０.９％収率)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 6.78 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.73 (d, J=1.3 Hz, 1H), 6.69-6.63 (m, 1H), 4.33-4.21 (m, 2H), 4.15-4.05 (m, 1H), 3.96-3.76 (m, 2H), 2.26 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 1.55分, MS (ESI) m/z: 209.0 (M+H)+
【０２９５】
中間体Ｉ−２６Ｃ：(Ｒ)−(７−メチル−２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシン−２−イル)メチルアセテート
【化８８】
2019528247.tif 000099
中間体Ｉ−２６Ｂ(４.６ｇ、２５.５mmol)のＴＨＦ(１００mL)溶液に、０℃でＴＥＡ(８.８９mL、６３.８mmol)、続いてＤＣＭ中のアセチルクロライド(３１.９mL、３１.９mmol)を滴下した。混合物を０℃で１０分、そして室温で１.０時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を０.５Ｎ  ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、中間体Ｉ−２６Ｃ(５.３ｇ、２３.８５mmol、９３％収率)を黄色油状物として得た。これをさらに精製することなく次工程で使用した。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 6.76 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.72 (d, J=1.3 Hz, 1H), 6.68-6.61 (m, 1H), 4.40-4.33 (m, 1H), 4.30 (dd, J=5.1, 4.4 Hz, 2H), 4.25 (dd, J=11.3, 2.3 Hz, 1H), 4.03 (dd, J=11.4, 6.8 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.11 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 1.92分, MS (ESI) m/z: 245.0 (M+H)+
【０２９６】
中間体Ｉ−２６Ｄ：(Ｒ)−(７−メチル−６−ニトロ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシン−２−イル)メチルアセテート
【化８９】
2019528247.tif 000100
氷浴で０℃に冷却した中間体Ｉ−２６Ｃ(４.１５ｇ、１８.６７mmol)の酢酸(４０mL)溶液に、発煙硝酸(４.３６mL、９３mmol)を滴下した。混合物を０℃で１時間、そして室温で３０分撹拌した。ＴＬＣ(ＰＭＡ染色)は反応の完了を示した。これを氷水で反応停止させた。水層を除去し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム(３×)、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、中間体Ｉ−２６Ｄ(４.６ｇ、１７.２１mmol、９２％収率)を灰白色固体として得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.71 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.54-4.45 (m, 1H), 4.39-4.28 (m, 3H), 4.09 (dd, J=11.9, 7.0 Hz, 1H), 2.55 (d, J=0.4 Hz, 3H), 2.13 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 1.90分, MS (ESI) m/z: 290.0 (M+H)+
【０２９７】
中間体Ｉ−２６Ｅ：(Ｒ)−(６−アミノ−７−メチル−２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシン−２−イル)メチルアセテート
【化９０】
2019528247.tif 000101
氷浴で冷却した中間体Ｉ−２６Ｄ(５.３ｇ、１９.８３mmol)のＭｅＯＨ(８０mL)およびＴＨＦ(８０mL溶液に、塩化アンモニウム(１６.９７ｇ、３１７mmol)および亜鉛末(１０.３７ｇ、１５９mmol)を加えた。混合物を０℃で３０分、そして室温で１.０時間撹拌した。ＭｅＯＨおよびＴＨＦを減圧下除去した。残留物をＥｔＯＡｃ／飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、室温で３分撹拌した。混合物を湿セライトのパッドで濾過して、不溶物を除去した。濾液を集め、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、中間体Ｉ−２６Ｅ(４.７ｇ、１９.８１mmol、１００％収率)を灰白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 6.63 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.38-4.20 (m, 4H), 4.06-3.95 (m, 1H), 3.35 (br. s., 2H), 2.11 (s, 3H), 2.09 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 1.14分, MS (ESI) m/z: 238.0 (M+H)+
【０２９８】
中間体Ｉ−２６Ｆ：(Ｒ)−(２−アミノ−４−メチル−７,８−ジヒドロ−[１,４]ジオキシノ[２’,３’：３,４]ベンゾ[１,２−ｄ]チアゾール−７−イル)メチルアセテート
【化９１】
2019528247.tif 000102
アセトニトリル(１２０mL)に溶解した中間体Ｉ−２６Ｅ(４.７ｇ、１９.８１mmol)に、チオシアン酸アンモニウム(２.２６２ｇ、２９.７mmol)を加えた。混合物を室温で１０分撹拌した。ベンジルトリメチルアンモニウムトリブロマイド(８.１１ｇ、２０.８０mmol)のアセトニトリル(２０mL)溶液を滴下した(５分)。反応混合物を室温で一夜撹拌し、ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ／飽和重炭酸ナトリウムで希釈した。不溶物を濾過により除去した。濾液の有機層を集め、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、中間体Ｉ−２６Ｆ(５.８ｇ、１９.７１mmol、９９％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 6.73 (d, J=0.7 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.47-4.28 (m, 4H), 4.14 (dd, J=11.3, 6.9 Hz, 1H), 2.45 (d, J=0.7 Hz, 3H), 2.12 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 1.46分, MS (ESI) m/z: 295.0 (M+H)+
【０２９９】
中間体Ｉ−２６：
中間体Ｉ−２６Ｆ(５.８ｇ、１９.７１mmol)の乾燥アセトニトリル(８０mL)懸濁液に、塩化銅(II)(４.５ｇ、３３.５mmol)、続いて亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル(４.５６mL、３４.５mmol)を滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。アセトニトリルを減圧下除去し、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１.０Ｎ  ＨＣｌで反応停止させた。有機層を集め、０.５Ｎ  ＨＣｌ(２×)、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を６０分かけて０％〜７０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出する２２０ｇ  ＩＳＣＯカラムで精製した。所望のフラクションを集め、、濃縮して、中間体Ｉ−２６(３.９ｇ、１２.４３mmol、６３.１％収率)を灰白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 6.89 (d, J=0.7 Hz, 1H), 4.55-4.28 (m, 4H), 4.18 (dd, J=11.4, 7.0 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.13 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.18分, MS (ESI) m/z: 314.0 (M+H)+
【０３００】
中間体Ｉ−２７
７−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−２−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)キノキサリン
【化９２】
2019528247.tif 000103
中間体Ｉ−２７Ａ：８−ブロモ−３−メトキシキノキサリン−６−カルボアルデヒド
【化９３】
2019528247.tif 000104
中間体Ｉ−９Ａ(１ｇ、３.９５mmol)のＣＣｌ４(２０mL)溶液に、ＮＢＳ(１.５４７ｇ、８.６９mmol)および過酸化ベンゾイル(０.１１５ｇ、０.４７４mmol)を加えた。混合物を３時間加熱還流した(９５℃油浴)。ＴＬＣおよびＬＣＭＳは反応の完了を示した。混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮して、黄色固体を得た。粗製生成物をＴＨＦ(１０ml)に溶解し、硝酸銀(６.７１ｇ、３９.５mmol)の水(１０ml)溶液を加えた。混合物を９５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。混合物を室温に冷却し、６０mlの水に注加した。混合物を濾過し、フィルターケーキをＣＨＣｌ３で３回洗浄した。合わせた濾液をＣＨＣｌ３で抽出し、有機層を合わせ、ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、中間体Ｉ−２７Ａ(１ｇ、３.７４mmol、９５％収率)を得た。粗製生成物を精製することなく次工程で使用した。LC-MS: 方法C, RT = 1.84分, MS(ESI) m/z: 267および269 (M+H)+
【０３０１】
中間体Ｉ−２７Ｂ：(８−ブロモ−３−メトキシキノキサリン−６−イル)メタノール
【化９４】
2019528247.tif 000105
ＴＨＦ(１０mL)およびＭｅＯＨ(１０mL)に懸濁した中間体Ｉ−２７Ａ(１.０５５ｇ、３.９５mmol)を、ＮａＢＨ４(０.１４９ｇ、３.９５mmol)で、室温で１５分処理した。反応混合物は透明溶液になった。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。飽和ＮＨ４Ｃｌを加えて反応停止させた。室温で１０分撹拌後、これをＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を０〜１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出する１２０ｇ  ＩＳＣＯカラムで精製した。所望のフラクションを集め、濃縮して、中間体Ｉ−２７Ｂ(３８０mg、１.４１２mmol、３５.７％収率)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.54 (s, 1H), 8.01-7.77 (m, 2H), 4.90 (s, 2H), 4.13 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 1.64分, MS(ESI)(m/z) 269および271 (M+H)+
【０３０２】
中間体Ｉ−２７Ｃ：５−ブロモ−７−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−２−メトキシキノキサリン
【化９５】
2019528247.tif 000106
撹拌中の中間体Ｉ−２７Ｂ(３８０mg、１.４１２mmol)のＤＭＦ(５mL)溶液に、ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ(３１９mg、２.１１８mmol)およびイミダゾール(１７３mg、２.５４mmol)を加えた。反応混合物を室温で１.０時間撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳは、澄明な反応を示した。混合物をＥｔＯＡｃ／水に分配した。有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のクロロホルムに溶解し、４０ｇシリカゲルカートリッジに載せ、これをヘキサンで３分、次いで０％〜１５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の２０分勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体Ｉ−２７Ｃ(４８０mg、１.２５２mmol、８９％収率)を白色固体として得た。LC-MS: 方法C, RT = 2.74分, MS(ESI)(m/z) 383および385 (M+H)+
【０３０３】
中間体Ｉ−２７：
中間体Ｉ−２７Ｃ(１００mg、０.２６１mmol)、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ(１,３,２−ジオキサボロラン)(９９mg、０.３９１mmol)、酢酸カリウム(６４.０mg、０.６５２mmol)のジオキサン(２mL)中の混合物をアルゴンで５分脱気し、ジクロロメタンとの[１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)複合体(１：１)(１０.６５mg、０.０１３mmol)を加えた。混合物を密封し、マイクロ波リアクターで、１３０℃で３０分加熱した。ＬＣＭＳは、澄明な反応を示した。混合物をＥｔＯＡｃ／水で希釈し、不溶物を濾過により除去した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のトルエンに溶解し、４０ｇシリカゲルカートリッジに負荷し、これを５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で２分、次いで５％〜７５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の１８勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮し、凍結乾燥させて、中間体Ｉ−２７(１０５mg、０.２４４mmol、９４％収率)を青白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.39 (s, 1H), 8.12 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.96 (dt, J=2.0, 1.0 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.13 (s, 3H), 1.45 (s, 12H), 1.00 (s, 9H), 0.16 (s, 6H). LC-MS: 方法C, RT = 2.73分, MS(ESI)(m/z) 349 (M+H)+(ボロン酸)
【０３０４】
中間体Ｉ−２８
７−クロロ−２−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)キノキサリン
【化９６】
2019528247.tif 000107
中間体Ｉ−２８Ａ：２−ブロモ−４−クロロ−６−ニトロアニリン
【化９７】
2019528247.tif 000108
４−クロロ−２−ニトロアニリン(１０ｇ、５７.９mmol)の酢酸(５０mL)溶液を氷浴で０℃に冷却した。臭素(３.２８mL、６３.７mmol)を滴下し、混合物を室温で１時間撹拌し、次いで氷水に注いだ。沈殿した固体を濾過し、水で数回洗浄した。フィルターケーキをＥｔＯＡｃに再溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、表題化合物を黄色固体として得た(１４.６６ｇ、１００％)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.27 (br s, 2H); LC-MS: 方法H, RT = 1.15分, MS(ESI) m/z: 250.9および252.9 (M+H)+
【０３０５】
中間体Ｉ−２８Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−(２−ブロモ−４−クロロ−６−ニトロフェニル)−Ｎ−[(ｔｅｒｔ−ブトキシ)カルボニル]カルバメート
【化９８】
2019528247.tif 000109
撹拌棒を備えた丸底フラスコで、中間体Ｉ−２８Ａ(５ｇ、１９.８８mmol)をＴＨＦ(３０mL)に溶解した。ＤＭＡＰ(０.２４３ｇ、１.９８８mmol)、続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート(１１.５４mL、４９.７mmol)を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する１２０ｇシリカゲルカラム)で精製して、表題化合物を白色固体として得た(８.２ｇ、１８.１mmol、９１％)。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d): 7.97 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J=2.4 Hz, 1H), 1.42 (s, 18H); LC-MS: 方法H, RT = 1.04分, MS(ESI) m/z: 250.9および252.9 (M+H-2Boc)+
【０３０６】
中間体Ｉ−２８Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル(２−ブロモ−４−クロロ−６−ニトロフェニル)カルバメート
【化９９】
2019528247.tif 000110
中間体Ｉ−２８Ｂ(８.２ｇ、１８.１５mmol)のＤＣＭ(５０mL)溶液に、ＴＦＡ(２.８０mL、３６.３mmol)を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３(水性３０mL)を混合物に加えた。室温で１０分撹拌後、層を分離し、水層をＤＣＭ(３０mL×２)で抽出した。合わせた有機溶液を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を黄色固体として得た(６.３２ｇ、１８.０mmol、９９％)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.45 (br s, 1H), 8.24 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J=2.4 Hz, 1H), 1.43 (br s, 9H); LC-MS: 方法H, RT = 0.82分, MS(ESI) m/z: 250.9および252.9 (M+H-Boc)+
【０３０７】
中間体Ｉ−２８Ｄ：メチル２−((２−ブロモ−４−メチル−６−ニトロフェニル)アミノ)アセテート
【化１００】
2019528247.tif 000111
中間体Ｉ−２８Ｃ(６.３２ｇ、１８.０mmol)のＤＭＦ(３０mL)溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３(１４.６４ｇ、４４.９mmolを加えた。２−ブロモ酢酸メチル(５.５０ｇ、３６.０mmol)を滴下し、混合物を室温で３０分撹拌した。反応混合物を１００mLのＥｔＯＡｃおよび５０mLの水で希釈した。分離後、水層をＥｔＯＡｃ(５０mL)で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(１２０ｇシリカゲルカラム、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで溶出)で精製して、表題化合物(７.５５ｇ、１７.８mmol、９９％)を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.92-7.81 (m, 2H), 4.58 (d, J=17.6 Hz, 1H), 3.99 (d, J=17.4 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 1.38 (s, 9H); LC-MS: 方法H, RT = 1.23分, MS(ESI) m/z: 366.9および368.9 (M+H-56)+
【０３０８】
中間体Ｉ−２８Ｅ：メチル２−((２−ブロモ−４−クロロ−６−ニトロフェニル)アミノ)アセテート・ＴＦＡ塩
【化１０１】
2019528247.tif 000112
中間体Ｉ−２８Ｄ(５.６ｇ、１３.２２mmol)をＤＣＭ(３０mL)に溶解し、ＴＦＡ(１０.１８mL、１３２mmol)で室温で一夜処理した。翌日、溶媒を除去し、粗製生成物を精製せずに次工程で使用した。LC-MS: 方法H, RT = 1.22分, MS(ESI) m/z: 323.0および324.9 (M+H)+
【０３０９】
中間体Ｉ−２８Ｆ：５−ブロモ−７−クロロ−３,４−ジヒドロキノキサリン−２(１Ｈ)−オン
【化１０２】
2019528247.tif 000113
撹拌棒を備えた丸底フラスコで、中間体Ｉ−２８Ｅ(６.０ｇ、１８.５５mmol)をＭｅＯＨ(６０mL)に溶解し、濃ＨＣｌ(４.６４mL、５５.６mmol)、続いてＳｎＣｌ２(１４.０７ｇ、７４.２mmol)を加えた。反応混合物を６０℃で一夜撹拌した。翌日、室温に冷却後、さらに２当量のＳｎＣｌ２を反応混合物に加えた。２時間、６０℃の後、反応混合物を室温に冷却し、沈殿を濾過し、少量のＭｅＯＨで洗浄し、乾燥させて、白色固体を所望の生成物として得た。濾液をロータリーエバポレーターで濃縮し、次いで１５０mLのＥｔＯＡｃおよび３０mLの水に分配した。次に、４Ｍ  ＮａＯＨ(水性)を加えて、ｐＨを１２に調節した。固体をセライトパッドで濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３(水性)、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、さらなる生成物を得た。物質を合わせて、５−ブロモ−７−クロロ−３,４−ジヒドロキノキサリン−２(１Ｈ)−オン(３.５５ｇ、１３.５８mmol、７３.２％収率)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.53 (s, 1H), 7.12 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.85-6.66 (m, 1H), 5.83 (s, 1H), 3.82 (d, J=2.0 Hz, 2H); LC-MS: 方法H, RT = 1.02分, MS(ESI) m/z: 261.0および263.0 (M+H)+
【０３１０】
中間体Ｉ−２８Ｇ：５−ブロモ−７−クロロキノキサリン−２−オール
【化１０３】
2019528247.tif 000114
撹拌棒を備えた１Ｌ丸底フラスコで、中間体Ｉ−２８Ｆ(３.８４ｇ、１４.７mmol)をＭｅＯＨ(５０mL)に懸濁し、Ｈ２Ｏ２(１５.００mL、１４７mmol、３０％水溶液)、続いて４Ｎ  ＮａＯＨ(１１.０１mL、４４.１mmol)を加えた。混合物を室温で５分撹拌し、次いで６０℃で１５分加熱した。加熱を止め、反応混合物を室温で週末の間撹拌した。さらに５mLのＨ２Ｏ２を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。残存混合物を氷浴で冷却し、６Ｎ  ＨＣｌを加えてｐＨ値を２〜３に調節し、続いて２００mLのＥｔＯＡｃを加えた。振盪および分離後、水層をＥｔＯＡｃ(５０mL×２)で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下除去して、表題化合物を褐色固体として得た(２.５１ｇ、９.７０mmol、６６％)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.63 (br s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.73 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J=2.0 Hz, 1H); LC-MS: 方法H, RT = 1.01分, MS(ESI) m/z: 258.9および260.9 (M+H)+
【０３１１】
中間体Ｉ−２８Ｈ：５−ブロモ−７−クロロ−２−メトキシキノキサリン
【化１０４】
2019528247.tif 000115
撹拌棒を備えた丸底フラスコで、中間体Ｉ−２８Ｇ(１.６０ｇ、６.１７mmol)をＰＯＣｌ３(１０mL、１０７mmol)に懸濁し、混合物を２時間還流した。過剰のＰＯＣｌ３をロータリーエバポレーターで除去し、残留物を減圧下、３０分乾燥させて、褐色固体を得た。この褐色固体をＭｅＯＨ(３０mL)に懸濁し、無水Ｋ２ＣＯ３(１.７０４ｇ、１２.３３mmol)を加えた。混合物を室温で１０分撹拌し、次いで２時間還流した。室温に冷却後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残留物を１００mlのＥｔＯＡｃに溶解し、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(８０ｇシリカゲルカラム、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、中間体Ｉ−２８Ｈ(１.０２ｇ、３.７３mmol、６０.５％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d): δ 8.53 (s, 1H), 7.87-7.83 (m, 2H), 4.12 (s, 3H); LC-MS: 方法J, RT = 0.96分, MS(ESI) m/z: 273.0および275.0 (M+H)+
【０３１２】
中間体Ｉ−２８：
撹拌棒を備えたマイクロ波バイアルで、中間体Ｉ−２８Ｈ(３３０mg、１.２０７mmol)、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ(１,３,２−ジオキサボロラン)(４６０mg、１.８１０mmol)、酢酸カリウム(２９６mg、３.０２mmol)を１,４−ジオキサン(１０mL)と混合した。Ｎ２で１０分のバブリングで脱気後、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)−ＣＨ２Ｃｌ２付加物(４９.３mg、０.０６０mmol)を加えた。バイアルを密封し、マイクロ波中１２０℃で６０分加熱した。室温に冷却後、反応混合物を４０mLのＥｔＯＡｃおよび３０mLの水を加えて希釈した。分離後、水層をＥｔＯＡｃ(２０mL×２)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(４０ｇシリカゲルカラム、１０分で０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配、次いで１０分１００％ＥｔＯＡｃ)で精製して、中間体Ｉ−２８を黄色固体として得た。(２９３mg、７６％)。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d): 8.53 (s, 1H), 7.92-7.85 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 1.45 (s, 12H); LC-MS: 方法H, RT = 1.09分, MS(ESI) m/z: 239.1 (M+H-82)+
【０３１３】
中間体Ｉ−２９
７−クロロ−２−(メトキシメチル)−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)キノキサリン
【化１０５】
2019528247.tif 000116
中間体Ｉ−２９Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル(２−ブロモ−４−クロロ−６−ニトロフェニル)(３−メトキシ−２−オキソプロピル)カルバメート
【化１０６】
2019528247.tif 000117
中間体Ｉ−２８Ｃ(２.０ｇ、５.６９mmol)のＤＭＦ(２０mL)溶液に、０℃で炭酸セシウム(３.２４ｇ、９.９６mmol)を加えた。褐色溶液を０℃で１０分撹拌し、続いて中間体Ｉ−２Ｂ(１.１４０ｇ、６.８３mmol)のＤＭＦ(５.０mL)を加えた。褐色溶液は黄色になった。混合物を０℃で１５分撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(８０ｇシリカゲルカラム、１８分かけて０％〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、所望の生成物(２.０１ｇ、８１％)を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d): δ 7.95-7.80 (m, 2H), 4.65 (d, J=18.3 Hz, 1H), 4.22 (d, J=18.0 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 1.37 (s, 9H); LC-MS: 方法H, RT = 1.20分, MS(ESI) m/z: 383.0 (M+H-54)+
【０３１４】
中間体Ｉ−２９Ｂ：５−ブロモ−７−クロロ−２−(メトキシメチル)キノキサリン
【化１０７】
2019528247.tif 000118
中間体Ｉ−２９Ａ(２.０ｇ、４.５７mmol)の酢酸エチル(１０mL)溶液に、１,４−ジオキサン中のＨＣｌ(１１.４２mL、４５.７mmol)を加え、混合物を室温で２０分撹拌した。ＬＣＭＳは、澄明な反応を示した。溶媒を減圧下除去し、ＥｔＯＡｃで１回チェイスして、脱保護中間体を黄色油状物として得た。脱保護中間体をＴＨＦ(４０mL)に溶解した。濃ＨＣｌ(水性)(１.１４２mL、１３.７１mmol)、続いてＳｎＣｌ２(３.４７ｇ、１８.２８mmol)を加えた。混合物を４０℃で４.０時間、油浴で撹拌した。室温に冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃ(１００mL)／水(５０mL)で希釈した。有機相を飽和重炭酸ナトリウムで中和し、室温で１５分撹拌し、沈殿を湿セライトパッドで濾過して除去した。有機溶液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム中負荷、８０ｇシリカゲルカートリッジを使用して、２０分かけて０％〜４０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)で精製して、褐色固体(０.４８ｇ、３６.５％)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 9.07 (s, 1H), 8.06 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 3.56 (s, 3H); LC-MS: 方法J, RT = 1.20分, MS(ESI) m/z: 287.1, 289.0 (M+H)+
【０３１５】
中間体Ｉ−２９：
撹拌棒を備えたマイクロ波バイアルで、中間体Ｉ−２９Ｂ(４７５mg、１.６５２mmol)、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ(１,３,２−ジオキサボロラン)(６２９mg、２.４７８mmol)および酢酸カリウム(４０５mg、４.１３mmol)を１,４−ジオキサン(１０mL)中混合した。Ｎ２で１０分のバブリングで脱気後、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２.ＣＨ２Ｃｌ２(６７.５mg、０.０８３mmol)を加えた。バイアルを密封し、マイクロ波中１２０℃で６０分照射した。溶媒を除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(２４ｇシリカゲルカラム、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、中間体Ｉ−２９(４３２mg、７６％)を灰白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 9.07 (s, 1H), 8.12 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J=2.2 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 1.24 (s, 12H); LC-MS: 方法J, RT = 1.20分, MS(ESI) m/z: 253.0 (M+H-82)+
【０３１６】
中間体Ｉ−３０〜中間体Ｉ−３４
中間体Ｉ−３０〜中間体Ｉ−３４を、中間体Ｉ−２８およびＩ−２９に記載の一般法に従い、合成した。
【表１０】
2019528247.tif 000119
＊ボロン酸の(Ｍ＋Ｈ)＋
【０３１７】
中間体Ｉ−３５
(７−(ヒドロキシメチル)−２−メトキシキノキサリン−５−イル)ボロン酸
【化１０８】
2019528247.tif 000120
中間体Ｉ−３５Ａ：４−ブロモ−２−クロロ−６−ニトロアニリン
【化１０９】
2019528247.tif 000121
４−ブロモ−２−ニトロアニリン(１０.８２ｇ、４９.９mmol)およびＮＣＳ(８.３２ｇ、６２.３mmol)のＤＭＦ(１００mL)中の混合物を１００℃で１時間加熱した。室温に冷却後、溶液を氷水に注いだ。黄色沈殿を濾過により集め、水で洗浄した。固体をジクロロメタン(１００mL)に溶解し、有機相を水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮して、表題化合物(１１.５４ｇ、４５.９mmol、９２％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.26 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.57 (br s, 2H)
【０３１８】
中間体Ｉ−３５Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−(４−ブロモ−２−クロロ−６−ニトロフェニル)−Ｎ−[(ｔｅｒｔ−ブトキシ)カルボニル]カルバメート
【化１１０】
2019528247.tif 000122
中間体Ｉ−３５Ｂ(１１.７５ｇ、８７％)を、中間体Ｉ−３５Ａ(７.５２ｇ、２９.９mmol)から、中間体Ｉ−２８Ｂと同様の方法で黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.08 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J=2.2 Hz, 1H), 1.42 (s, 18H)
【０３１９】
中間体Ｉ−３５Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル(４−ブロモ−２−クロロ−６−ニトロフェニル)カルバメート
【化１１１】
2019528247.tif 000123
中間体Ｉ−３５Ｃ(５.２ｇ、１４.８mmol、９８％)を、中間体Ｉ−３５Ｂ(６.８ｇ、１５.０mmol)から、中間体Ｉ−２８Ｃと同様の方法で褐色蝋状固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.00 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.92 (br s, 1H), 1.50 (s, 9H)
【０３２０】
中間体Ｉ−３５Ｄ：メチル２−((４−ブロモ−２−クロロ−６−ニトロフェニル)(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)アセテート
【化１１２】
2019528247.tif 000124
中間体Ｉ−３５Ｄ(５.４ｇ、１２.８mmol、８７％)を、中間体Ｉ−３５Ｃ(５.２ｇ、１４.８mmol)から、中間体Ｉ−２８Ｄと同様の方法で黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.99 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.88-7.85 (m, 1H), 4.49 (d, J=17.4 Hz, 1H), 4.07 (d, J=17.4 Hz, 1H), 3.71-3.67 (m, 3H), 1.37 (s, 9H); LC-MS: 方法H, RT = 1.04分, MS(ESI) m/z: 323.0および325.0 (M+H-100)+
【０３２１】
中間体Ｉ−３５Ｅ：メチル２−((４−ブロモ−２−クロロ−６−ニトロフェニル)アミノ)アセテート
【化１１３】
2019528247.tif 000125
中間体Ｉ−３５Ｅ(４.１５ｇ、１２.８mmol、１００％)を、中間体Ｉ−３５Ｄ(５.４４ｇ、１２.８mmol)から、中間体Ｉ−２８Ｅと同様の方法で褐色油状物として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.0分, MS(ESI) m/z: 323.1および325.0 (M+H)+
【０３２２】
中間体Ｉ−３５Ｆ：７−ブロモ−５−クロロ−３,４−ジヒドロキノキサリン−２(１Ｈ)−オン
【化１１４】
2019528247.tif 000126
中間体Ｉ−３５Ｆ(３.０２ｇ、１１.５５mmol、７３％)を、中間体Ｉ−３５Ｅ(５.１ｇ、１５.８mmol)から、中間体Ｉ−２８Ｆと同様の方法で白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.54 (s, 1H), 7.10 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 3.82 (d, J=1.8 Hz, 2H); LC-MS: 方法H, RT = 0.84分, MS(ESI) m/z: 261.0および263.0 (M+H)+
【０３２３】
中間体Ｉ−３５Ｇ：７−ブロモ−５−クロロキノキサリン−２(１Ｈ)−オン
【化１１５】
2019528247.tif 000127
中間体Ｉ−３５Ｇ(３.４０ｇ、１３.１０mmol、７０％)を、中間体Ｉ−３５Ｆ(４.８５ｇ、１８.５mmol)から、中間体Ｉ−２８Ｇと同様の方法で灰白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.76 (s, 1H), 7.21 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J=2.2 Hz, 1H); LC-MS: 方法H, RT = 1.08分, MS(ESI) m/z: 259.1および261.1 (M+H)+
【０３２４】
中間体Ｉ−３５Ｈ：７−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシキノキサリン
【化１１６】
2019528247.tif 000128
中間体Ｉ−３５Ｈ(２.１３ｇ、７.７９mmol、８６％)を、中間体Ｉ−３５Ｇ(２.３４ｇ、９.０２mmol)から、中間体Ｉ−２８Ｈと同様の方法で黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.55 (s, 1H), 7.98 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.07分, MS(ESI) m/z: 273.1および275.1 (M+H)+
【０３２５】
中間体Ｉ−３５Ｉ：５−クロロ−２−メトキシ−７−ビニルキノキサリン
【化１１７】
2019528247.tif 000129
撹拌棒を備えたバイアルに、中間体Ｉ−３５Ｈ(０.７ｇ、２.５６mmol)、カリウムビニルトリフルオロボラート(０.３７７ｇ、２.８２mmol)、炭酸セシウム(１.６６８ｇ、５.１２mmol)、(ｓ)−２,２’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１’−ビナフタレン(０.１５９ｇ、０.２５６mmol)およびジアセトキシパラジウム(０.０２９ｇ、０.１２８mmol)を加えた。３回真空適用およびＮ２再充填後、ＤＭＦ(１０mL)を加え、Ｎ２を、１０分溶液を通してバブリングした。バイアルを密封し、室温で１０分撹拌し、次いで８０℃で３時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を６０mLのＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを１２分、次いで５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを６分、４０ｇシリカゲルカラム)で精製して、表題化合物(４７０mg、２.１３０mmol、８３％収率)を灰白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.51 (s, 1H), 7.79 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.83 (dd, J=17.5, 10.9 Hz, 1H), 5.96 (d, J=17.4 Hz, 1H), 5.48 (d, J=11.0 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.02分, MS(ESI) m/z: 221.1
【０３２６】
中間体Ｉ−３５Ｊ：８−クロロ−３−メトキシキノキサリン−６−カルボアルデヒド
【化１１８】
2019528247.tif 000130
撹拌棒を備えた丸底フラスコで、中間体Ｉ−３５Ｉ(４７０mg、２.１３０mmol)をＴＨＦ(２０mL)／水(６mL)に溶解し、過ヨウ素酸ナトリウム(１３６７mg、６.３９mmol)および四酸化オスミウム(４重量％水溶液)(０.２７１mL、０.０４３mmol)で処理した。混合物を室温で４時間撹拌し、反応混合物を４０mLのＥｔＯＡｃおよび２０mLの水を加えて希釈した。有機相を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３(水溶液、３×)および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液をロータリーエバポレーターで濃縮して、表題化合物(４５７mg、２.０５３mmol、９６％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 10.17 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.27 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.16 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.17 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 0.88分, MS(ESI) m/z: 223.2
【０３２７】
中間体Ｉ−３５Ｋ：(８−クロロ−３−メトキシキノキサリン−６−イル)メタノール
【化１１９】
2019528247.tif 000131
撹拌棒を備えた丸底フラスコで、中間体Ｉ−３５Ｊ(４２１mg、１.８９mmol)をトルエン(１０mL)に溶解し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(８８２mg、４.１６mmol)と混合した。混合物を６０℃で４時間撹拌した。室温に冷却後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残留物を３０mLのＥｔＯＡｃおよび２０mLの水に溶解した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、表題化合物(０.４１５ｇ、１.８４７mmol、９８％収率)を灰白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.55 (s, 1H), 7.79-7.75 (m, 1H), 7.70 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.12 (s, 3H), 1.94 (br s, 1H); LC-MS: 方法H, RT = 0.75分, MS(ESI) m/z: 225.2
【０３２８】
中間体Ｉ−３５：
マイクロ波チューブにＰｄ２(ｄｂａ)３(４８.９mg、０.０５３mmol)、Ｘ−Ｐｈｏｓ(１０２mg、０.２１４mmol)、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ(１,３,２−ジオキサボロラン)(８１４mg、３.２１mmol)および酢酸カリウム(３１５mg、３.２１mmol)を入れた。チューブを蓋し、次いで３回排気および戻し充填した。中間体Ｉ−３５Ｋ(２４０mg、１.０６８mmol)の１,４−ジオキサン(１０mL)溶液をシリンジから加え、続いてＮ２で１０分反応混合物をフラッシュした。反応混合物をマイクロ波リアクターで１１０℃で３０分加熱した。室温に冷却後、反応混合物を減圧下濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(４０ｇシリカゲル、０〜１００％ＥｔＯＡｃ、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)で精製して、中間体Ｉ−３５(１２１mg、０.５１７mmol、４８.４％収率)を灰色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.75分, MS(ESI) m/z: 235.2
【０３２９】
中間体Ｉ−３６
２−メトキシ−６,７−ジメチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)キノキサリン
【化１２０】
2019528247.tif 000132
中間体Ｉ−３６Ａ：２−ブロモ−３,４−ジメチル−６−ニトロアニリン
【化１２１】
2019528247.tif 000133
市販４,５−ジメチル−２−ニトロアニリン(５.７６ｇから、３４.７mmol)、中間体Ｉ−３６Ａを、中間体Ｉ−２８Ａと同じ方法で、黄色固体として得た(７.７８ｇ、３１.７ｇ、１１４％)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.11 (br s, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.26 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.22分, MS(ESI) m/z: 245.1および247.0 (M+H)+
【０３３０】
中間体Ｉ−３６Ｂ：ｔ−ブチルＮ−(２−ブロモ−３,４−ジメチル−６−ニトロフェニル)−Ｎ−[(ｔｅｒｔ−ブトキシ)カルボニル]カルバメート
【化１２２】
2019528247.tif 000134
中間体Ｉ−３６Ｂ(９.２ｇ、１９.２mmol、６５.１％)を、中間体Ｉ−３６Ａ(７.７８ｇ、２０.６６mmol)から、中間体Ｉ−２８Ｂと同様の方法で黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.83 (s, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.41 (s, 18H); LC-MS: 方法J, RT = 1.03分, MS(ESI) m/z: 445.1および447.0 (M+H)+
【０３３１】
中間体Ｉ−３６Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル(２−ブロモ−３,４−ジメチル−６−ニトロフェニル)カルバメート
【化１２３】
2019528247.tif 000135
中間体Ｉ−３６Ｃ(６.６ｇ、１９.１mmol、９３％)を、中間体Ｉ−３６Ｂ(９.２ｇ、１.３０mmol)から、中間体Ｉ−２８Ｃと同様の方法で黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (br s, 1H), 7.80 (s, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.50-1.22 (m, 9H); LC-MS: 方法J, RT = 0.88分, MS(ESI) m/z: 245.0および247.0 (M+H-100)+
【０３３２】
中間体Ｉ−３６Ｄ：メチル２−((２−ブロモ−３,４−ジメチル−６−ニトロフェニル)(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)アセテート
【化１２４】
2019528247.tif 000136
中間体Ｉ−３６Ｄ(３.２１ｇ、７.６９mmol、８７％)を、中間体Ｉ−３６Ｃ(３.０５ｇ、８.８４mmol)から、中間体Ｉ−２８Ｄと同じ方法で、橙色油状物として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.27分, MS(ESI) m/z: 317.0および319.1 (M+H-100)+
【０３３３】
中間体Ｉ−３６Ｅ：メチル２−((２−ブロモ−３,４−ジメチル−６−ニトロフェニル)アミノ)アセテート
【化１２５】
2019528247.tif 000137
中間体Ｉ−３６Ｅ(２.４３ｇ、７.６７mmol、１００％)を、中間体Ｉ−３６Ｄ(３.２ｇ、７.６７mmol)から、中間体Ｉ−２８Ｅと同様の方法で褐色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.22分, MS(ESI) m/z: 317.0および319.0 (M+H)+
【０３３４】
中間体Ｉ−３６Ｆ：５−ブロモ−６,７−ジメチル−３,４−ジヒドロキノキサリン−２(１Ｈ)−オン
【化１２６】
2019528247.tif 000138
中間体Ｉ−３６Ｆ(１.６９ｇ、６.６２mmol、８６％)を、中間体Ｉ−３６Ｅ(２.４３ｇ、７.６７mmol)から、中間体Ｉ−２８Ｆと同様の方法で白色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.04分, MS(ESI) m/z: 255.1および257.0 (M+H)+
【０３３５】
中間体Ｉ−３６Ｇ：５−ブロモ−６,７−ジメチルキノキサリン−２(１Ｈ)−オン
【化１２７】
2019528247.tif 000139
中間体Ｉ−３６Ｇ(１.１２ｇ、４.４３mmol、８６％)を、中間体Ｉ−３６Ｆ(１.２６ｇ、４.９４mmol)から、中間体Ｉ−２８Ｇと同様の方法で白色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.03分, MS(ESI) m/z: 253.0および255.1 (M+H)+
【０３３６】
中間体Ｉ−３６Ｈ：５−ブロモ−２−メトキシ−６,７−ジメチルキノキサリン
【化１２８】
2019528247.tif 000140
中間体Ｉ−３６Ｈ(０.７９ｇ、２.９７mmol、６７.２％)を、中間体Ｉ−３６Ｇ(１.１２ｇ、４.４３mmol)から、中間体Ｉ−２８Ｈと同様の方法で白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.48 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.53 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.19分, MS(ESI) m/z: 267.0および268.8 (M+H)+
【０３３７】
中間体Ｉ−３６
中間体Ｉ−３６(０.５０ｇ、２.１４mmol、７２.５％)を、中間体Ｉ−３６Ｈ(０.７９ｇ、２.９６mmol)から、中間体Ｉ−２８Ｉと同様の方法で褐色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.96分, MS(ESI) m/z: 232.9 (M+H-82)+
【０３３８】
中間体Ｉ−３７
２−(５−フルオロ−３−メトキシ−８−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)キノキサリン−６−イル)メタノール
【化１２９】
2019528247.tif 000141
中間体Ｉ−３７Ａ：４−ブロモ−６−クロロ−３−フルオロ−２−ニトロアニリン
【化１３０】
2019528247.tif 000142
４−ブロモ−３−フルオロ−２−ニトロアニリン(１.０ｇ、４.２６mmol)、ＮＣＳ(０.７１０ｇ、５.３２mmol)のＤＭＦ(１０mL)中の混合物を、１００℃で１時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を４０mLのＤＣＭおよび３０mLの水を加えて希釈した。振盪および分離後、水層をＤＣＭ(２０mL×２)で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、高真空ポンプで乾燥させて、４−ブロモ−６−クロロ−３−フルオロ−２−ニトロアニリン(１.２２ｇ、４.５３mmol、１０６％収率)を褐色油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.64 (d, J=6.4 Hz, 1H), 6.02 (br s, 2H); 19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) δ -109.56 (s, 1F)
【０３３９】
中間体Ｉ−３７Ｂ：ｔ−ブチルＮ−(４−ブロモ−６−クロロ−３−フルオロ−２−ニトロフェニル)−Ｎ−[(ｔｅｒｔ−ブトキシ)カルボニル]カルバメート
【化１３１】
2019528247.tif 000143
中間体Ｉ−３７Ａ(１.２２ｇ、４.５３mmol)をＴＨＦ(１０mL)に溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート(１.９７６ｇ、９.０６mmol)と室温で混合し、ＤＭＡＰ(０.０５５ｇ、０.４５３mmol)を加えた。混合物を室温で一夜撹拌した。翌日、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(４０ｇシリカゲルカラム、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配)で精製して、表題化合物(１.１４１ｇ、２.４２９mmol、５３.７％収率)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.86 (d, J=6.4 Hz, 1H), 1.43 (s, 18H); 19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) δ -114.28 (s, 1F)
【０３４０】
中間体Ｉ−３７Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル(４−ブロモ−６−クロロ−３−フルオロ−２−ニトロフェニル)カルバメート
【化１３２】
2019528247.tif 000144
中間体Ｉ−３７Ｃ(０.８５ｇ、２.３mmol、９５％)を、中間体Ｉ−２８Ｃと同様の方法で、中間体Ｉ−３７Ｂ(９.２ｇ、１.３０mmol)から黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.82 (d, J=6.4 Hz, 1H), 6.61 (br s, 1H), 1.50 (s, 9H); 19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) δ -112.58 (br s, 1F)
【０３４１】
中間体Ｉ−３７Ｄ：メチル２−((４−ブロモ−６−クロロ−３−フルオロ−２−ニトロフェニル)(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)アセテート
【化１３３】
2019528247.tif 000145
中間体Ｉ−３７Ｄ(０.６８ｇ、１.５５mmol、６８％)を、中間体Ｉ−２８Ｄと同様の方法で、中間体Ｉ−３７Ｃ(０.８５ｇ、２.３０mmol)から無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.85 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.44 (d, J=17.4 Hz, 1H), 3.96-3.89 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 1.40 (s, 9H); 19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) δ -114.08 (s, 1F); LC-MS: 方法H, RT = 1.05分, MS (ESI) m/z: 341.1 および 343.0 (M+H-100)+
【０３４２】
中間体Ｉ−３７Ｅ：メチル２−((４−ブロモ−６−クロロ−３−フルオロ−２−ニトロフェニル)アミノ)アセテート
【化１３４】
2019528247.tif 000146
中間体Ｉ−３７Ｅ(０.５３ｇ、１.５５mmol、１００％)を、中間体Ｉ−２８Ｅと同様の方法で、中間体Ｉ−３７Ｄ(０.６８ｇ、１.５５mmol)から褐色油状物として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.01分, MS (ESI) m/z: 341.1および343.0 (M+H)+
【０３４３】
中間体Ｉ−３７Ｆ：７−ブロモ−５−クロロ−８−フルオロ−３,４−ジヒドロキノキサリン−２(１Ｈ)−オン
【化１３５】
2019528247.tif 000147
中間体Ｉ−３７Ｆ(０.３４ｇ、１.２２mmol、７９％)を、中間体Ｉ−２８Ｆと同様の方法で、中間体Ｉ−３７Ｅ(０.５３ｇ、１.５５mmol)から黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, アセトン) δ 9.51 (br s, 1H), 7.17 (d, J=6.4 Hz, 1H), 5.72 (br s, 1H), 4.05-3.97 (m, 2H); 19F NMR (376MHz, アセトン) δ 47.90 (br s, 1F); LC-MS: 方法I, RT = 1.17分, MS (ESI) m/z: 279.0および281.1 (M+H)+
【０３４４】
中間体Ｉ−３７Ｇ：７−ブロモ−５−クロロ−８−フルオロキノキサリン−２(１Ｈ)−オン
【化１３６】
2019528247.tif 000148
中間体Ｉ−３７Ｇ(０.３１ｇ、１.１０mmol、９０％)を、中間体Ｉ−２８Ｇと同様の方法で、中間体Ｉ−３７Ｆ(０.３４ｇ、１.２２mmol)から黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.77分, MS (ESI) m/z: 277.0および279.0 (M+H)+
【０３４５】
中間体Ｉ−３７Ｈ：７−ブロモ−５−クロロ−８−フルオロ−２−メトキシキノキサリン
【化１３７】
2019528247.tif 000149
中間体Ｉ−３７Ｇ(３０６mg、１.１０３mmol)をＰＯＣｌ３(３mL、３２.２mmol)で処理し、１時間加熱還流した。室温に冷却後、余分のＰＯＣｌ３をロータリーエバポレーターで除去し、残留物をＨＶＡＣで１時間乾燥させた。物質を無水ＭｅＯＨ(１０mL)に溶解し、Ｋ２ＣＯ３(５１７mg、３.７４mmol)を加えた。室温で１０分撹拌後、混合物を２時間還流した。反応混合物を室温に冷却した。ＭｅＯＨの大部分をロータリーエバポレーターで除去し、残留物を３０mLのＥｔＯＡｃおよび１５mLのＨ２Ｏに溶解した。分離後、有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーカラム(４０ｇシリカゲル、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配)で精製した。溶媒の除去により、７−ブロモ−５−クロロ−８−フルオロ−２−メトキシキノキサリン(８５mg、０.２９２mmol、２６.４％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.60 (s, 1H), 7.82 (d, J=6.2 Hz, 1H), 4.18 (s, 3H); 19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) δ -119.01 (s, 1F); LC-MS: 方法H, RT = 1.05分, MS (ESI) m/z: 291.0および293.1 (M+H)+
【０３４６】
中間体Ｉ−３７Ｉ：５−クロロ−８−フルオロ−２−メトキシ−７−ビニルキノキサリン
【化１３８】
2019528247.tif 000150
撹拌棒を備えたバイアルに、中間体Ｉ−３７Ｈ(８３mg、０.２８５mmol)、カリウムトリフルオロ(ビニル)ボレート(３６.２mg、０.２７０mmol)、炭酸セシウム(１８６mg、０.５６９mmol)、(ｓ)−２,２’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１’−ビナフタレン(３５.５mg、０.０５７mmol)およびＰｄ(ＯＡｃ)２(６.３９mg、０.０２８mmol)を加えた。３回真空を適用し、Ｎ２で再充填後、ＤＭＦ(１.０mL)を加え、混合物を、１０分Ｎ２をバブリングすることにより脱気した。バイアルを密封し、反応混合物を室温で１０分撹拌し、次いで１２０℃で２時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を２０mLのＥｔＯＡｃを加えて希釈し、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒の除去により、粗製生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(２４ｇシリカゲルカラム、１０分で０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配)で精製した。溶媒の除去により、５−クロロ−８−フルオロ−２−メトキシ−７−ビニルキノキサリン(４３mg、０.１８０mmol、６３.３％収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.05分, MS (ESI) m/z: 239.0 (M+H)+
【０３４７】
中間体Ｉ−３７Ｊ：８−クロロ−５−フルオロ−３−メトキシキノキサリン−６−カルボアルデヒド
【化１３９】
2019528247.tif 000151
中間体Ｉ−３７Ｉ(４３mg、０.１８０mmol)をＴＨＦ(３mL))／水(１mL)に溶解した。過ヨウ素酸ナトリウム(１１６mg、０.５４１mmol)、続いて四酸化オスミウム(０.０２３mL、３.６０μmol)を加えた。混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を３０mLのＥｔＯＡｃおよび２０mLの水を加えて希釈した。分離後、有機相を３回飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３(水性)、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。ロータリーエバポレーターでの濃縮により、８−クロロ−５−フルオロ−３−メトキシキノキサリン−６−カルボアルデヒド(３２mg、０.１３３mmol、７３.８％収率)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 10.58 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.07 (d, J=5.9 Hz, 1H), 4.22 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 0.90分, MS (ESI) m/z: 241.0 (M+H)+
【０３４８】
中間体Ｉ−３７Ｋ：(８−クロロ−５−フルオロ−３−メトキシキノキサリン−６−イル)メタノール
【化１４０】
2019528247.tif 000152
中間体Ｉ−３７Ｊ(３２mg、０.１３３mmol)をトルエン(１mL)に溶解し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(６２.０mg、０.２９３mmol)と混合した。混合物を６０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残留物を２０mLのＥｔＯＡｃおよび１０mLの水に溶解した。分離後、有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を通し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、(８−クロロ−５−フルオロ−３−メトキシキノキサリン−６−イル)メタノール(２６mg、０.１０７mmol、８１％収率)を固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.58 (s, 1H), 7.80 (d, J=6.2 Hz, 1H), 4.97 (d, J=4.4 Hz, 2H), 4.17 (s, 3H), 2.10-2.03 (m, 1H); LC-MS: 方法H, RT = 0.75分, MS (ESI) m/z: 243.0 (M+H)+
【０３４９】
中間体Ｉ−３７：
マイクロ波チューブに、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(４.９１mg、５.３６μmol)、ＸＰｈｏｓ(１０.２２mg、０.０２１mmol)、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ(１,３,２−ジオキサボロラン)(８２mg、０.３２１mmol)および酢酸カリウム(３１.５mg、０.３２１mmol)を仕込んだ。マイクロ波チューブを蓋し、排気し、アルゴンで再充填した(この一連の操作を２回実施した)。中間体Ｉ−３７Ｊ(２６mg、０.１０７mmol)の１,４−ジオキサン(１ml)溶液をシリンジで加え、続いて反応混合物をＮ２で１０分フラッシュした。マイクロ波チューブを密封し、反応混合物を、マイクロ波リアクターで、１３０℃で３０分加熱した。室温に冷却後、反応混合物を処理した。粗製物中間体Ｉ−３７を精製せずに次工程で使用した。LC-MS: 方法H, RT = 0.65分, MS (ESI) m/z: 253.1 (M+H)+
【０３５０】
中間体Ｉ−３８
３−メトキシ−８−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)キノキサリン−６−カルボニトリル
【化１４１】
2019528247.tif 000153
中間体Ｉ−３８Ａ：８−ブロモ−３−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキノキサリン−６−カルボニトリル
【化１４２】
2019528247.tif 000154
中間体１−３８Ａを、中間体Ｉ−２８について記載の経路により、４−アミノ−３−ニトロベンゾニトリルから合成した。LC-MS: 方法I, RT = 0.94分, MS (ESI) m/z: 252.0および253.9 (M+H)+
【０３５１】
中間体Ｉ−３８Ｂ：８−ブロモ−３−オキソ−３,４−ジヒドロキノキサリン−６−カルボニトリル
【化１４３】
2019528247.tif 000155
撹拌棒を備えた丸底フラスコで、中間体Ｉ−３８Ａ(３９４mg、１.５６３mmol)をＤＭＦ(１０mL)に懸濁し、二酸化マンガン(１３５９mg、１５.６３mmol)を加えた。混合物を室温で６０分撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質の残存を示した。さらに１０当量の二酸化マンガン(１３５９mg、１５.６３mmol)を加え、混合物を室温で一夜撹拌した。翌日、固体を濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、高真空下で乾燥させて、表題化合物(１００mg、０.４００mmol、２５.６％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (s, 1H), 7.95 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H); LC-MS: 方法A, RT = 2.42分, MS (ESI) m/z: 248.0および250.0 (M+H)+
【０３５２】
中間体Ｉ−３８：
中間体Ｉ−３８を、中間体Ｉ−２８について記載の経路により、中間体Ｉ−３８Ｂから二工程で合成した。LC-MS: 方法A, RT = 0.97分, MS (ESI) m/z: 230.1 (M+H)+のボロン酸
【０３５３】
中間体Ｉ−３９
エチル２−((２−ブロモ−４−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)アセテート
【化１４４】
2019528247.tif 000156
中間体Ｉ−３９を、Ｉ−４９に記載の方法に従い、中間体Ｉ−４０から得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.08 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.95-6.92 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.29 (q, J=7.3 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.31 (t, J=7.2 Hz, 3H; LC-MS: 方法H, RT = 1.37分, MS (ESI) m/z: 330.0および332.0
【０３５４】
中間体Ｉ−４０
２−ブロモ−４−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−６−オール
【化１４５】
2019528247.tif 000157
中間体Ｉ−３(１００mg、０.３８７mmol)をＤＣＭ(３.８７mL)で溶媒和し、０℃に冷却した。三臭化ホウ素(１.０Ｍのヘキサン溶液)(０.４１５mL、０.４１５mmol)をゆっくり滴下した。１時間撹拌後、反応混合物を室温に融解させた。室温になったら、反応混合物を０℃に再冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止させた。得られた混合物をＤＣＭで２回抽出し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をＩＳＣＯ(１２ｇ、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１８分。生成物は１８％で)で精製して、純中間体Ｉ−４０(５４mg、０.２２１mmol、５７.１％収率)を白色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.10分, MS (ESI) m/z: 244.0, 246.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.06 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 2.57 (s, 1H)
【０３５５】
中間体Ｉ−４１
２−ブロモ−４,５−ジフルオロ−６−メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール
【化１４６】
2019528247.tif 000158
中間体Ｉ−４１Ａ：２,３−ジフルオロ−４−メトキシアニリン
【化１４７】
2019528247.tif 000159
DegussaグレードＰｄ／Ｃ(１.１２５ｇ、１.０５８mmolを、予めアルゴンでパージした２５０mL丸底フラスコに加えた。Ｐｄを数mlのＭｅＯＨで注意深く湿らせ、その後全量の溶媒(４２.３ml)を加えた。フラスコのヘッドスペースを溶媒がわずかに泡立ち始めるまで排気し、次いで３回Ｎ２で戻し充填した。２,３−ジフルオロ−１−メトキシ−４−ニトロベンゼン(２.０ｇ、１０.５８mmol)を黒色懸濁液に加え、Ｈ２ガスのバルーンを付けた。不均一混合物中にＨ２を３０分拡散させ、さらに４時間Ｈ２雰囲気下で撹拌した。反応混合物をセライトで濾過して、Ｐｄ／Ｃを除去した。セライトをＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を濃縮して、中間体Ｉ−４１Ａ(１.６３ｇ、１０.２４mmol、９７％収率)を紫色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.83分, MS (ESI) m/z: 160.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 6.59 (td, J=8.6, 2.2 Hz, 1H), 6.49-6.43 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.51 (br. s., 2H)
【０３５６】
中間体Ｉ−４１Ｂ：４,５−ジフルオロ−６−メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２−アミン
【化１４８】
2019528247.tif 000160
中間体Ｉ−４１Ａ(１.６３ｇ、１０.２４mmol)のアセトニトリル(５１.２ml)溶液に、チオシアン酸アンモニウム(１.０１４ｇ、１３.３２mmol)を加えた。混合物を室温で１０分撹拌し、続いてベンジルトリメチルアンモニウムトリブロマイド(４.３９ｇ、１１.２７mmol)を加えた。１６時間後、反応混合物を濃縮減量し、ＤＣＭに再溶解した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、濃縮し、ＩＳＣＯ(１２０ｇ、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１６分。生成物５５％〜１００％)で精製して、中間体Ｉ−４１Ｂ(３９８mg、１.８４３mmol、１８％収率)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.93分, MS (ESI) m/z: 217.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 6.96 (dd, J=6.9, 2.1 Hz, 1H), 5.19 (br. s., 2H), 3.92 (s, 3H)
【０３５７】
中間体Ｉ−４１：
臭化銅(II)(２８９mg、１.２９５mmol)および中間体Ｉ−４１Ｂ(２８０mg、１.２９５mmol)のアセトニトリル(１０mL)溶液に、亜硝酸ｔ−ブチル(０.２２２mL、１.６８４mmol)を室温で加えた。３０分後、粗製混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー(０〜２０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、１９分、４０ｇシリカゲルカートリッジ。生成物１２％〜２０％で)で精製して、中間体Ｉ−４１(２７１mg、０.９６８mmol、７４.７％収率)を灰白色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.21分, MS (ESI) m/z: 280.1, 282.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.11 (dd, J=6.6, 2.0 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H)
【０３５８】
中間体Ｉ−４２
２−ブロモ−４,５−ジフルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−オール
【化１４９】
2019528247.tif 000161
ＤＣＭ(２０ml)で溶媒和した中間体Ｉ−４１(２２０mg、０.７８５mmol)の溶液を０℃に冷却した。ＢＢｒ３溶液(１.０Ｍヘキサン)(１.５７１ml、１.５７１mmol)を滴下した。５分後、混合物を室温に昇温解凍させた。さらに１８時間後、反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌ(２０.０mL)で反応停止させ、２０分激しく撹拌して、ボロネート複合体を十分に分解させた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体Ｉ−４２(２０８mg、０.７８５mmol、１００％収率)を得て、これを、さらに精製することなく次工程に使用した。LC-MS: 方法H, RT = 1.08分, MS (ESI) m/z: 266.0, 268.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.24 (dd, J=7.2, 2.1 Hz, 1H)
【０３５９】
中間体Ｉ−４３
２−ブロモ−４−クロロ−５−フルオロ−６−メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール
【化１５０】
2019528247.tif 000162
中間体Ｉ−４３Ａ：２−クロロ−３−フルオロ−４−メトキシ−１−ニトロベンゼン
【化１５１】
2019528247.tif 000163
０℃の１−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシベンゼン(１.６０６ｇ、１０mmol)の酢酸(５.００ml)溶液に、発煙硝酸(０.９３３ml、２０.００mmol)を加え、続いて硫酸(２.１３２ml、４０.０mmol)を滴下した。３０分後、反応混合物を水に注加し、酢酸エチルで希釈した。有機相を分離し、２回飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、続いて塩水で最終洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ(１２０ｇ、１０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２５分。所望の位置異性体２番目に溶出)で精製して、中間体Ｉ−４３Ａ(１.１０ｇ、５.３５mmol、５３％収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.13分, MS (ESI) m/z:イオン化は観察されなかった(M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.89 (dd, J=9.2, 2.2 Hz, 1H), 6.95 (dd, J=9.4, 7.6 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H)。位置化学を、両位置異性体生成物のＮＭＲ分析により確認した。
【０３６０】
中間体Ｉ−４３Ｂ：２−クロロ−３−フルオロ−４−メトキシアニリン
【化１５２】
2019528247.tif 000164
中間体Ｉ−４３Ａ(１.１０ｇ、５.３５mmol)のＭｅＯＨ(２６.７mL、０.２Ｍ)溶液に、ＮＨ４Ｃｌ(５.７２ｇ、１０７mmol)および亜鉛末(３.５０ｇ、５３.５mmol)を加えた。得られた混合物を室温で一夜撹拌した。１４時間後、ＭｅＯＨ溶媒を減圧下除去した。得られた残留物をＥｔＯＡｃおよび飽和重炭酸ナトリウム(各０.２Ｍ)で希釈し、１時間激しく撹拌し、セライトで濾過した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体Ｉ−４３Ｂ(７１０mg、４.０４mmol、７６％収率)を暗褐色固体として得た。この物質を、さらに精製することなく次工程で用いた。LC-MS: 方法H, RT = 0.95分, MS (ESI) m/z: 176.1, 178.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 6.76 (t, J=8.7 Hz, 1H), 6.49 (dd, J=9.0, 2.2 Hz, 1H), 3.86 (br. s, 2H), 3.82 (s, 3H)
【０３６１】
中間体Ｉ−４３Ｃ：４−クロロ−５−フルオロ−６−メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２−アミン
【化１５３】
2019528247.tif 000165
中間体Ｉ−４３Ｂ(８２０mg、３.７４mmol)のアセトニトリル(１８.７００mL)溶液に、チオシアン酸アンモニウム(３７０mg、４.８６mmol)を加えた。混合物を室温で１０分撹拌し、ベンジルトリメチルアンモニウムトリブロマイド(１４５７mg、３.７４mmol)を加えた。得られた不均一混合物を一夜激しく撹拌した。１６時間後、反応混合物を濃縮し、３０mL  飽和ＮａＨＣＯ３に再溶解した。この懸濁液を激しく撹拌し、濾過した。集めた固体を水で洗浄し、アセトンを使用して、新しいフラスコに移した。この溶液を減圧下濃縮して、中間体Ｉ−４３Ｃ(８６３mg、３.６７mmol、９９％収率)を黄色固体として得た。この物質を、さらに精製することなく次工程で用いた。LC-MS: 方法H, RT = 0.95分, MS (ESI) m/z: 233.1, 235.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.34 (d, J=7.5 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H)
【０３６２】
中間体Ｉ−４３：
臭化銅(II)(８３５mg、３.７４mmol)および中間体Ｉ−４３Ｃ(８７０mg、３.７４mmol)のアセトニトリル(１８.７００mL)溶液に、亜硝酸ｔ−ブチル(０.６４２mL、４.８６mmol)を室温で加えた。３０分後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ、続いて１Ｍ  Ｋ２ＨＰＯ４、次いで塩水で洗浄した。有機相を濃縮し、ＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー(３０分かけて０〜２０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、１２０ｇシリカゲルカートリッジ−生成物１０％で)で精製して、中間体Ｉ−４３(７２３mg、２.２６７mmol、６０.６％収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.23分, MS (ESI) m/z: 295.9, 297.9, 299.9 (M+H)+.1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.23 (d, J=7.3 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H)
【０３６３】
中間体Ｉ−４４
２−ブロモ−４−クロロ−５−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−オール
【化１５４】
2019528247.tif 000166
中間体Ｉ−４３(７２mg、０.２４３mmol)のトルエン(２４２８μl)溶液に、ＡｌＣｌ３(９７mg、０.７２８mmol)を加え、混合物を加熱還流した。２時間後、溶液を室温に冷却し、得られた混合物を１Ｍ  ＨＣｌ、続いてＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体Ｉ−４４(３８mg、０.１３５mmol、５５.４％収率)を褐色固体として得た。単離した物質を、さらに精製することなく使用した。LC-MS: 方法H, RT = 1.10分, MS (ESI) m/z: 281.9, 284.0, 285.9 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.39 (d, J=7.7 Hz, 1H)
【０３６４】
中間体Ｉ−４５
２−ブロモ−５−フルオロ−６−メトキシ−４−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール
【化１５５】
2019528247.tif 000167
中間体Ｉ−４５Ａ：１−クロロ−３−フルオロ−２−メトキシ−４−メチル−５−ニトロベンゼン
【化１５６】
2019528247.tif 000168
１−クロロ−３−フルオロ−２−メトキシ−４−メチルベンゼン(１ｇ、５.７３mmol)の酢酸(２.８６ml)溶液を０℃に冷却した。この冷溶液に、発煙硝酸(０.５３５ml、１１.４５mmol)、続いて硫酸(１.２２１ml、２２.９１mmol)を滴下した。３０分後、反応混合物を水に注加し、酢酸エチルで抽出した。有機相を１Ｍ  Ｋ２ＨＰＯ４で洗浄し、減圧下濃縮して、中間体Ｉ−４５Ａ(１.２６ｇ、５.１６mmol、９０％収率)を暗橙色油状物として得た。この物質をさらに精製することなく次工程で使用した。LC-MS: 方法H, RT = 1.22分, MS (ESI) m/z:観察されなかった(M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.91 (d, J=2.2 Hz, 1H), 4.08 (d, J=2.4 Hz, 3H), 2.50 (d, J=2.9 Hz, 3H)
【０３６５】
中間体Ｉ−４５Ｂ：５−クロロ−３−フルオロ−４−メトキシ−２−メチルアニリン
【化１５７】
2019528247.tif 000169
中間体Ｉ−４５Ａ(１.２６ｇ、５.７４mmol)を含む２５０mL丸底フラスコを排気し、Ｎ２で戻し充填した。DegussaグレードＰｄ／Ｃ(０.６１１ｇ、０.５７４mmol)を橙色油状物に加えた。この混合物を数mLのＭｅＯＨで注意深く湿らせ、全溶媒体積(２８.７ml)を加えた。フラスコのヘッドスペースを、溶媒がわずかに泡立ち始めるまで排気し、Ｎ２で戻し充填した。水素ガスバルーンを付け、混合物にＨ２を通気針を介して約１５分間通気した。ベントを除き、反応混合物をＨ２雰囲気下、一夜激しく撹拌した。１４時間後、反応混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで濯いで、中間体Ｉ−４５Ｂ(８９０mg、５.７４mmol、１００％収率)を黄褐色固体として得た。この物質を、さらに精製することなく次反応に用いた。LC-MS: 方法H, RT = 0.71分, MS (ESI) m/z: 156.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.18-6.95 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.27 (d, J=2.4 Hz, 3H)
【０３６６】
中間体Ｉ−４５Ｃ：５−フルオロ−６−メトキシ−４−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−２−アミン
【化１５８】
2019528247.tif 000170
中間体Ｉ−４５Ｂ(１.０３ｇ、６.６４mmol)のアセトニトリル(３３.２ml)溶液に、チオシアン酸アンモニウム(０.６５７ｇ、８.６３mmol)、続いてベンジルトリメチルアンモニウムトリブロマイド(２.５９ｇ、６.６４mmol)を加えた。得られた混合物を４時間激しく撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、中間体Ｉ−４５Ｃ(９２０mg、４.３３mmol、６５.３％収率)を得た。この物質を、さらに精製することなく用いた。LC-MS: 方法H, RT = 0.84分, MS (ESI) m/z: 213.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.39 (br. s., 2H), 7.35 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.33 (d, J=2.2 Hz, 3H)
【０３６７】
中間体Ｉ−４５：
中間体Ｉ−４５Ｃ(９２０mg、４.３３mmol)のアセトニトリル(４３.３ml)中の不均一溶液に、臭化銅(II)(０.９６８ｇ、４.３３mmol)、続いて亜硝酸ｔ−ブチル(０.７４５ml、５.６４mmol)を加えた。３０分後、反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、セライトで濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ(１２０ｇ、０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３５分。生成物は４％で)で精製して、中間体Ｉ−４５(７５０mg、２.７２mmol、６２.７％収率)をベージュ色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.28分, MS (ESI) m/z: 276.0, 278.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.15 (d, J=7.5 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.61 (dd, J=2.4, 0.4 Hz, 3H)
【０３６８】
中間体Ｉ−４６
２−ブロモ−５−フルオロ−４−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−６−オール
【化１５９】
2019528247.tif 000171
中間体Ｉ−４５(１５５mg、０.５６１mmol)のトルエン(２８０７μl)溶液に、ＡｌＣｌ３(２２５mg、１.６８４mmol)を加えた。混合物を９０℃で３０分加熱し、室温に冷却した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌで２回、続いて塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、中間体Ｉ−４６(１２３mg、０.３９９mmol、７１.１％収率)を褐色固体として得た。この物質を、さらに精製することなく用いた。LC-MS: 方法H, RT = 1.11分, MS (ESI) m/z: 262.0, 264.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.23 (dd, J=7.9, 0.4 Hz, 1H), 2.54 (dd, J=2.4, 0.4 Hz, 3H)
【０３６９】
中間体Ｉ−４７
２−ブロモ−６−メトキシ−４,５−ジメチルベンゾ[ｄ]チアゾール
【化１６０】
2019528247.tif 000172
中間体Ｉ−４７Ａ：４−メトキシ−２,３−ジメチルアニリン
【化１６１】
2019528247.tif 000173
１−メトキシ−２,３−ジメチル−４−ニトロベンゼン(１ｇ、５.５２mmol)を含む２５０mL丸底フラスコを排気し、Ｎ２で戻し充填した。フラスコにDegussaグレードＰｄ／Ｃ(０.５８７ｇ、０.５５２mmol)を仕込んだ。この混合物を数mlのＭｅＯＨで注意深く湿らせ、全溶媒体積(２７.６ml)を加えた。フラスコのヘッドスペースを、溶媒がわずかに泡立ち始めるまで排気し、Ｎ２で戻し充填した。水素ガスバルーンを付け、混合物にＨ２をベントニードルを介して約１５分通気した。通気針を除き、反応混合物をＨ２雰囲気下、一夜激しく撹拌した。１４時間後、反応混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄して、中間体Ｉ−４７Ｂ(８２０mg、５.４２mmol、９８％収率)を暗褐色固体として得た。この物質を、さらに精製することなく次工程に用いた。LC-MS: 方法H, RT = 0.71分, MS (ESI) m/z: 152.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 6.66-6.47 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.34 (br. s., 2H), 2.17 (s, 3H), 2.10 (s, 3H)
【０３７０】
中間体Ｉ−４７Ｂ：６−メトキシ−４,５−ジメチルベンゾ[ｄ]チアゾール−２−アミン
【化１６２】
2019528247.tif 000174
中間体Ｉ−４７Ａ(１００mg、０.６６１mmol)のアセトニトリル(１８.７００mL)溶液に、チオシアン酸アンモニウム(３７０mg、４.８６mmol)を加えた。混合物を室温で１０分撹拌し、ベンジルトリメチルアンモニウムトリブロマイド(１４５７mg、３.７４mmol)を加えた。２時間激しく撹拌後、反応混合物を濃縮し、５mL  飽和ＮａＨＣＯ３に再溶解した。この懸濁液を激しく撹拌し、濾過した。集めた固体を水で洗浄し、アセトンを使用して、新しいフラスコに移した。この溶液を減圧下濃縮して、中間体Ｉ−４７Ｂ(１３６mg、０.６５４mmol、９９％収率)を黄褐色固体として得た。この物質を、さらに精製することなく次工程で使用した。LC-MS: 方法H, RT = 0.88分, MS (ESI) m/z: 209.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.03 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.17 (s, 3H)
【０３７１】
中間体Ｉ−４７：
粗製中間体Ｉ−４７Ｂ(１３６mg、０.６５mmol)のアセトニトリル(６６００μl)中の不均一溶液に、臭化銅(II)(１４５mg、０.６５mmol)、続いて亜硝酸ｔ−ブチル(１１３μl、０.８５８mmol)を加えた。３０分後、反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌおよびＥｔＯＡｃで希釈した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ(２４ｇ、０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２５分。生成物は５％で)で精製して、中間体Ｉ−４７(４５mg、０.１６５mmol、２５.０５％収率)をベージュ色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.34分, MS (ESI) m/z: 272.1, 274.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.05 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.25 (s, 3H)
【０３７２】
中間体Ｉ−４８
２−ブロモ−４,５−ジメチルベンゾ[ｄ]チアゾール−６−オール
【化１６３】
2019528247.tif 000175
中間体Ｉ−４７(６００mg、２.２０５mmol)のトルエン(２２.０００mL)溶液に、ＡｌＣｌ３(５８８mg、４.４１mmol)を加えた。混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で１時間加熱した。溶液を室温に冷却し、２２mLの１Ｍ  ＨＣｌを加えた。得られた混合物を室温で１時間激しく撹拌した。溶液を濾過して、混合物から析出した灰白色固体を集めた。これらの固体を水で洗浄し、トルエンに再溶解し、減圧下濃縮して、中間体Ｉ−４８(３５０mg、２.２０５mmol、６１.５％収率)を得て、これをさらに精製することなく使用した。LC-MS: 方法H, RT = 1.17分, MS (ESI) m/z: 258.0, 260.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.06 (s, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.24 (s, 3H)
【０３７３】
中間体Ｉ−４９
メチル２−((２−ブロモ−４,５−ジメチルベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)アセテート
【化１６４】
2019528247.tif 000176
ＤＭＦ(９２９７μl)で溶媒和したＩ−４８(２４０mg、０.９３０mmol)溶液に、２−ブロモ酢酸メチル(１３２μl、１.３９５mmol)、続いてＫ２ＣＯ３(２５７mg、１.８５９mmol)を加えた。得られた混合物を室温で３０分激しく撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ(４０ｇ、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１９分。生成物は１５％で)で精製して、中間体Ｉ−４９(２６８mg、０.８１２mmol、８７％収率)を淡紅色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.29分, MS (ESI) m/z: 333.0, 332.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 6.96 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.33 (s, 3H)
【０３７４】
中間体Ｉ−５０
メチル２−((２−ブロモ−４,５−ジメチルベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)プロパノエート(ラセミ体)
【化１６５】
2019528247.tif 000177
ＤＭＦ(１１６２μl)で溶媒和したＩ−４８(３０mg、０.１１６mmol)溶液に、２−ブロモプロパン酸メチル(３８.９μl、０.３４９mmol)、続いてＫ２ＣＯ３(４８.２mg、０.３４９mmol)を加えた。混合物を１.５時間激しく撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ(１２ｇ、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１６分。生成物は１５％で)で精製して、中間体Ｉ−５０(ｒａｃ)(３７mg、０.１０７mmol、９２％収率)を淡紅色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.31分, MS (ESI) m/z: 344.1, 346.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 6.93 (s, 1H), 4.76 (q, J=6.8 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.67 (d, J=6.6 Hz, 3H)
【０３７５】
中間体Ｉ−５１
２−((２−ブロモ−４,５−ジメチルベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)エタノール
【化１６６】
2019528247.tif 000178
中間体Ｉ−４９(１７０mg、０.５１５mmol)のトルエン(３４３２μl)およびＴＨＦ(１７１６μl)溶液を、Ｎ２雰囲気下−７８℃に冷却した。この冷溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ(１Ｍトルエン溶液)(１.１３mL、１.１３mmol)を滴下した。５分撹拌後、反応混合物を室温に昇温解凍させた。この溶液が室温に達したら、５mLの１Ｍ  ＨＣｌを加えた。得られたスラリーを１時間激しく撹拌して、アルミネート複合体を完全に分解させた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、抽出し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をＩＳＣＯ(４０ｇ、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１９分。生成物は４７％で)で精製して、２−((２−ブロモ−４,５−ジメチルベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)エタノール(１５６mg、０.５１６mmol、１００％収率)を灰白色、非晶質固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.19分, MS (ESI) m/z: 302.1, 304.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.08 (s, 1H), 4.15-4.09 (m, 2H), 4.06-3.99 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.94 (t, J=6.3 Hz, 1H)
【０３７６】
中間体Ｉ−５２
メチル２−((２−ブロモ−５−フルオロ−４−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)アセテート
【化１６７】
2019528247.tif 000179
ＤＭＦ(３４０５μl)で溶媒和したＩ−４６(１０５mg、０.３４１mmol)溶液に、２−ブロモ酢酸メチル(４８.４μl、０.５１１mmol)、続いてＫ２ＣＯ３(９４mg、０.６８１mmol)を加えた。反応混合物を室温で１時間激しく撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過し、濃縮した。粗製物をＩＳＣＯ(２４ｇ、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２０分。生成物は１８％で)で精製して、中間体Ｉ−５２(８１mg、０.２４２mmol、７１％収率)を桃色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.20分, MS (ESI) m/z: 334.0, 336.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.15 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.62 (dd, J=2.4, 0.4 Hz, 3H)
【０３７７】
中間体Ｉ−５３
２−((２−ブロモ−５−フルオロ−４−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)エタノール
【化１６８】
2019528247.tif 000180
この中間体を、中間体Ｉ−５１に準ずる方法で製造した。すなわち、中間体Ｉ−５２を反応させて、中間体Ｉ−５３(８２％収率)を灰白色、非晶質固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.09分, MS (ESI) m/z: 306.0, 308.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.19 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.20-4.15 (m, 2H), 4.02 (dt, J=6.2, 4.5 Hz, 2H), 2.61 (d, J=2.4 Hz, 3H), 2.08 (t, J=6.4 Hz, 1H)
【０３７８】
中間体Ｉ−５４
(２−ブロモ−６−メトキシ−５−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−４−イル)メタノール
【化１６９】
2019528247.tif 000181
中間体Ｉ−５４Ａ：メチル３−メトキシ−２−メチル−６−ニトロベンゾエート
【化１７０】
2019528247.tif 000182
この中間体を、中間体Ｉ−４３Ａに準ずる方法で製造した。すなわち、メチル３−メトキシ−２−メチルベンゾエートを反応させて、中間体Ｉ−５４Ａ(５６％収率)を、反応混合物から単離される主位置異性体として得た(シリカゲルで２番目に溶出)。LC-MS: 方法H, RT = 1.20分, MS (ESI) m/z:観察されなかった(M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.13 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 2.20 (s, 3H)
【０３７９】
中間体Ｉ−５４Ｂ：メチル６−アミノ−３−メトキシ−２−メチルベンゾエート
【化１７１】
2019528247.tif 000183
この中間体を、中間体Ｉ−４７Ａに準ずる方法で製造した。すなわち、中間体Ｉ−５４Ａを反応させて、中間体Ｉ−５４Ｂ(１００％収率)を褐色油状物として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.60分, MS (ESI) m/z: 196.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 6.82 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.53 (dd, J=8.7, 0.6 Hz, 1H), 4.38 (br. s., 2H), 3.90 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.26 (s, 3H)
【０３８０】
中間体Ｉ−５４Ｃ：メチル２−アミノ−６−メトキシ−５−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−４−カルボキシレート
【化１７２】
2019528247.tif 000184
この中間体を、中間体Ｉ−４７Ｂに準ずる方法で製造した。すなわち、中間体Ｉ−５４Ｂを反応させて、中間体Ｉ−５４Ｃ(６０％収率)を褐色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.66分, MS (ESI) m/z: 252.9 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.29 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.17 (s, 3H)
【０３８１】
中間体Ｉ−５４Ｄ：メチル２−ブロモ−６−メトキシ−５−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−４−カルボキシレート
【化１７３】
2019528247.tif 000185
この中間体を、中間体Ｉ−４７に準ずる方法で製造した。すなわち、中間体Ｉ−５４Ｃを反応させて、中間体Ｉ−５４Ｄ(７０％収率)を明黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.99分, MS (ESI) m/z: 315.7, 317.7 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.22 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)
【０３８２】
中間体Ｉ−５４：
中間体Ｉ−５４Ｄ(３９０mg、１.２３４mmol)のトルエン(８２２３μl)およびＴＨＦ(４１１２μl)溶液を、Ｎ２雰囲気下−７８℃に冷却した。この冷溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ(１Ｍトルエン溶液)(２７１４μl、２.７１mmol)を滴下した。５分撹拌後、混合物を室温に昇温解凍させた。室温になったら、１２mL  １Ｍ  ＨＣｌで反応停止させ、３０分激しく撹拌して、あらゆるアルミネート複合体を完全に分解させた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、抽出し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をＩＳＣＯ(８０ｇ、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３３分。ＳＭピーク２０％で取得、生成物ピーク)で精製して、中間体Ｉ−５４(２１３mg、０.７３９mmol、５９.９％収率)を白色粉末として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.88分, MS (ESI) m/z: 287.8, 289.8 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.14 (s, 1H), 5.14 (d, J=6.4 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.42 (t, J=6.3 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H)
【０３８３】
中間体Ｉ−５５
２−ブロモ−６−メトキシ−５−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−４−カルボアルデヒド
【化１７４】
2019528247.tif 000186
中間体Ｉ−５４(８０mg、０.２７８mmol)のＤＣＥ(２７７６μl)溶液に、酸化マンガン(IV)(２４１mg、２.７８mmol)を加えた。溶液を、Ｎ２雰囲気下、４時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、セライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下濃縮して、中間体Ｉ−５５(６１mg、０.２１３mmol、７７％収率)を灰白色固体として得た。この物質を、さらに精製することなく用いた。LC-MS: 方法H, RT = 1.04分, MS (ESI) m/z: 285.7, 287.7 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 11.12 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.63 (s, 3H)
【０３８４】
中間体Ｉ−５６
２−ブロモ−４−クロロ−６−メトキシ−５−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール
【化１７５】
2019528247.tif 000187
中間体Ｉ−５６Ａ：２−クロロ−４−メトキシ−３−メチル−１−ニトロベンゼン
【化１７６】
2019528247.tif 000188
この中間体を、中間体Ｉ−４３Ａに準ずる方法で製造した。すなわち、１−クロロ−３−メトキシ−２−メチルベンゼンを反応させて、中間体Ｉ−５６Ａ(５２％収率)を、反応混合物から単離される主位置異性体として得た(シリカゲルで２番目に溶出)。LC-MS: 方法H, RT = 0.85分, MS (ESI) m/z:観察されなかった(M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.80 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J=9.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.34 (s, 3H)
【０３８５】
中間体Ｉ−５６Ｂ：２−クロロ−４−メトキシ−３−メチルアニリン
【化１７７】
2019528247.tif 000189
この中間体を、中間体Ｉ−４３Ｂに準ずる方法で製造した。すなわち、中間体Ｉ−５６Ａを反応させて、中間体Ｉ−５６Ｂ(４２％収率)を紫色油状物として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.91分, MS (ESI) m/z: 172.1, 174.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 6.68-6.58 (m, 2H), 3.77 (br. s., 2H), 3.76 (s, 3H), 2.27 (s, 3H)
【０３８６】
中間体Ｉ−５６Ｃ：４−クロロ−６−メトキシ−５−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−２−アミン
【化１７８】
2019528247.tif 000190
この中間体を、中間体Ｉ−４３Ｃに準ずる方法で製造した。すなわち、中間体Ｉ−５６Ｂを反応させて、中間体Ｉ−５６Ｃ(８１％収率)を紫色油状物として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.06分, MS (ESI) m/z: 229.1, 231.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.50 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.24 (s, 3H)
【０３８７】
中間体Ｉ−５６：
この中間体を、中間体Ｉ−４３に準ずる方法で製造した。すなわち、中間体Ｉ−５６Ｃを反応させて、中間体Ｉ−５６(５１％収率)をベージュ色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.36分, MS (ESI) m/z: 292.0, 294.0, 295.9 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.50 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.24 (s, 3H)
【０３８８】
中間体Ｉ−５７
メチル２−((２−ブロモ−４−クロロ−５−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)アセテート
【化１７９】
2019528247.tif 000191
中間体Ｉ−５７Ａ：２−アミノ−４−クロロ−５−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−オール・臭化水素酸塩
【化１８０】
2019528247.tif 000192
中間体Ｉ−４３Ｃ(１００mg、０.４３０mmol)の酢酸(２mL)およびＨＢｒ(４８％水溶液)(２mL、１７.６８mmol)中の懸濁液を１２５℃に加熱した。３時間加熱後、混合物を室温に冷却し、減圧下濃縮して、中間体Ｉ−５７Ａ(１１６mg、０.３８７mmol、９０％収率)をそのＨＢｒ塩として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.80分, MS (ESI) m/z: 218.9, 220.8 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.36 (d, J=7.3 Hz, 1H)
【０３８９】
中間体Ｉ−５７Ｂ：メチル２−((２−アミノ−４−クロロ−５−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)アセテート
【化１８１】
2019528247.tif 000193
中間体Ｉ−５７Ａ(１２９mg、０.４３１mmol)のＤＭＦ(５mL)溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３(６３１mg、１.９３８mmol)、続いてブロモ酢酸メチル(０.０４４mL、０.４７４mmol)を加えた。反応混合物を３０分激しく撹拌し、ＡｃＯＨ(０.２４７mL、４.３１mmol)、続いて５mL  脱イオン水で反応停止させた。この溶液をＤＣＭで希釈し、３回抽出した。有機相を濃縮し、粗製残留物をＩＳＣＯ(４０ｇ、０〜１０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１７分。生成物は５％で)で精製して、中間体Ｉ−５７Ｂ(１３５mg、０.４１８mmol、９７％収率)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.90分, MS (ESI) m/z: 290.8, 292.7 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.33 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.78 (s, 3H)
【０３９０】
中間体Ｉ−５７Ｃ：メチル２−((２−アミノ−４−クロロ−５−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)アセテート
【化１８２】
2019528247.tif 000194
この中間体を、中間体Ｉ−４３に準ずる方法で製造した。従って、中間体Ｉ−５７Ｂを反応させて、中間体Ｉ−５７Ｃ(５７％収率)をベージュ色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.00分, MS (ESI) m/z: 353.9, 356.0, 357.9 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.25 (d, 1H-CDCl3下に埋没), 4.77 (s, 2H), 3.82 (s, 3H)
【０３９１】
中間体Ｉ−５８
２−((４−クロロ−５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)酢酸：
【化１８３】
2019528247.tif 000195
中間体Ｉ−５７(８８mg、０.２４８mmol)のＴＨＦ(３.５mL)および水(１.０mL)中の混合物に、ＬｉＯＨ一水和物(５１.２mg、１.２４１mmol)を加えた。３０分後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌで洗浄した。有機相を濃縮して、中間体Ｉ−５８(８８mg、０.２５８mmol、１０４％収率)をベージュ色固体として得た。この物質をさらに精製することなく後続工程で使用した。LC-MS: 方法H, RT = 0.88分, MS (ESI) m/z: 340.0, 342.0, 344.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.62 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H)
【０３９２】
中間体Ｉ−５９
２−((２−ブロモ−４−クロロ−５−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)エタノール
【化１８４】
2019528247.tif 000196
この中間体を、中間体Ｉ−５１に準ずる方法で製造した。中間体Ｉ−５７を反応させて、中間体Ｉ−５９(７７％収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.07分, MS (ESI) m/z: 326.0, 327.9, 329.9 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.68 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.25-4.15 (m, 2H), 4.00-3.89 (m, 2H)
【０３９３】
中間体Ｉ−６０
２−ブロモ−５−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−オール
【化１８５】
2019528247.tif 000197
中間体２７７Ｂ(５０２mg、１.９１５mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(１０mL)溶液を０℃に冷却した。この混合物にＢＢｒ３(１Ｍのヘキサン溶液)(５.７５mL、５.７５mmol)を５分かけてゆっくり加えた。これを加えた後、反応混合物を室温で一夜解凍させた。１６時間後、反応混合物を氷に注加した。混合物を３０mLのＥｔＯＡｃで希釈し、１０分激しく撹拌した。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで２回洗浄した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、中間体Ｉ−６０(４６８mg、１.８８７mmol、９８％収率)を灰白色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.85分, MS (ESI) m/z: 248.0, 249.9 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.48 (s, 1H), 7.84 (d, J=11.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.4 Hz, 1H). 19F NMR (376MHz, DMSO-d6) δ -135.05 (s, 1F)
【０３９４】
中間体Ｉ−６１
２−((２−ブロモ−５−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)エタノール
【化１８６】
2019528247.tif 000198
中間体Ｉ−６１Ａ：メチル２−((２−ブロモ−５−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)アセテート
【化１８７】
2019528247.tif 000199
この中間体を、中間体Ｉ−５２に準ずる方法で製造した。すなわち、中間体Ｉ−６０を反応させて、中間体Ｉ−６１Ａ(９６％収率)を白色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.92分, MS (ESI) m/z: 320.1, 322.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.72 (d, J=11.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.82 (s, 3H)
【０３９５】
中間体Ｉ−６１：
この中間体を、中間体Ｉ−５１に準ずる方法で製造した。すなわち、中間体Ｉ−６１Ａを反応させて、中間体Ｉ−６１(９８％収率)を灰白色、非晶質固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.81分, MS (ESI) m/z: 292.1, 294.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.70 (d, J=11.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.22-4.17 (m, 2H), 4.04 (dt, J=6.2, 4.5 Hz, 2H), 2.10-2.04 (m, 1H)
【０３９６】
中間体Ｉ−６２
２−((２−ブロモ−５−フルオロ−４−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)エチル(６−フルオロピリジン−３−イル)カルバメート
【化１８８】
2019528247.tif 000200
中間体Ｉ−５３(２２mg、０.０７２mmol)のＴＨＦ(１.５mL)溶液に、ＤＩＥＡ(０.０６５mL、０.３７０mmol)、続いてホスゲン溶液(トルエン中１５重量％)(０.２５３mL、０.３５９mmol)を室温で加えた。２時間撹拌後、粗製クロロホルメート中間体を濃縮して、過剰のホスゲンを除去し、ＴＨＦ(１mL)に再溶解した。さらなるバッチのＤＩＥＡ(０.０６５mL、０.３７０mmol)、続いて６−フルオロピリジン−３−アミン(２４.９０mg、０.２２２mmol)を加えた。１５分後、粗製反応混合物を濃縮し、ＩＳＣＯ(１２ｇ、０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１６分。生成物は３５％で)で精製して、中間体Ｉ−６２(２８mg、０.０７０mmol、９５％収率)を灰白色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.21分, MS (ESI) m/z: 443.1, 445.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, THF) δ 9.10 (br. s., 1H), 8.07 (br. s., 1H), 8.02-7.91 (m, 1H), 7.40 (t, J=7.7 Hz, 1H), 6.80 (dd, J=8.8, 3.5 Hz, 1H), 4.46-4.38 (m, 2H), 4.26-4.18 (m, 2H), 2.44 (dd, J=3.6, 2.5 Hz, 3H)
【０３９７】
中間体Ｉ−６３
２−((２−ブロモ−４−クロロ−５−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)エチル(６−フルオロピリジン−３−イル)カルバメート
【化１８９】
2019528247.tif 000201
この中間体を、中間体Ｉ−６２に準ずる方法で製造した。すなわち、中間体Ｉ−５９を反応させて、中間体Ｉ−６３(９０％収率)を灰白色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.18分, MS (ESI) m/z: 464.0, 466.0, 468.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, THF) δ 9.22 (br. s., 1H), 8.19 (br. s., 1H), 8.12-8.02 (m, 1H), 7.70 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.92 (dd, J=8.8, 3.5 Hz, 1H), 4.56-4.53 (m, 2H), 4.41-4.37 (m, 2H)
【０３９８】
中間体Ｉ−６４
５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−オール
【化１９０】
2019528247.tif 000202
中間体Ｉ−６４Ａ：２−(２−(ジフルオロメトキシ)−７−メチルキノキサリン−５−イル)−５−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−オール
【化１９１】
2019528247.tif 000203
マイクロ波バイアルに、中間体Ｉ−１(１０６mg、０.３１４mmol)、中間体Ｉ−６０  (６５mg、０.２６２mmol)およびジクロロメタン・[１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(１：１)(１７.１２mg、０.０２１mmol)を仕込んだ。トルエン(１６３８μl)、ＥｔＯＨ(５４６μl)および２.０Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３(１９７μl、０.３９３mmol)の溶媒混合物を加え、得られた溶液にアルゴンを１０分通気し、密封し、マイクロ波中１３０℃で３０分、加熱した。粗製反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ(２４ｇ、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１６分。生成物は３５％で)で精製して、中間体Ｉ−６４Ａ(９５mg、０.２５２mmol、９６％収率)を暗黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.06分, MS (ESI) m/z: 378.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.76 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.84 (d, J=10.8 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.66 (t, J=71.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.30 (d, J=5.1 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H)
【０３９９】
中間体Ｉ−６４：
中間体Ｉ−６４Ａ(２０mg、０.０５３mmol)のＴＨＦ(１mL)溶液に、ＭｅＯＨ中の０.５Ｍ  ＮａＯＭｅ溶液(０.５３０mL、０.２６５mmol)を加えた。１時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１.０Ｎ  ＨＣｌで反応停止させた。有機相を抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、中間体Ｉ−６４(１８mg、０.０５３mmol、９９％収率)を黄色固体として得た。この物質を、さらに精製することなく用いた。LC-MS: 方法H, RT = 1.08分, MS (ESI) m/z: 342.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, THF) δ 8.95 (br. s., 1H), 8.70 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.80-7.67 (m, 2H), 7.46 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 2.63 (s, 3H)
【０４００】
中間体Ｉ−６５
４−クロロ−５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−オール
【化１９２】
2019528247.tif 000204
中間体Ｉ−６５Ａ：４−クロロ−２−(２−(ジフルオロメトキシ)−７−メチルキノキサリン−５−イル)−５−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−オール
【化１９３】
2019528247.tif 000205
この中間体を、中間体Ｉ−６４Ａに準ずる方法で製造した。すなわち、中間体Ｉ−１を中間体Ｉ−４４と反応させて、中間体Ｉ−６５Ａ(８１％収率)を明黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.15分, MS (ESI) m/z: 412.0, 414.1 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.94-9.01 (m, 1H), 8.69-8.78 (m, 1H), 7.72-8.10 (m, 2H), 7.64-7.70 (m, 1H), 2.70 (s, 3H)
【０４０１】
中間体Ｉ−６５：
この中間体を、中間体Ｉ−６４に準ずる方法で製造した。従って、中間体Ｉ−６５Ａを反応させて、中間体Ｉ−６５(１００％収率)を暗橙色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.36分, MS (ESI) m/z: 376.0, 378.1 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.94-9.01 (m, 1H), 8.69-8.78 (m, 1H), 7.72-8.10 (m, 2H), 7.64-7.70 (m, 1H), 2.70 (s, 3H)
【０４０２】
中間体Ｉ−６６
２−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)エタノール
【化１９４】
2019528247.tif 000206
中間体Ｉ−６６Ａ：２−((２−(２−(ジフルオロメトキシ)−７−メチルキノキサリン−５−イル)−５−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)エタノール
【化１９５】
2019528247.tif 000207
この中間体を、中間体Ｉ−６４Ａに準ずる方法で製造した。すなわち、中間体Ｉ−１を中間体Ｉ−６１と反応させて、中間体Ｉ−６６Ａ(７５％収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.07分, MS (ESI) m/z: 422.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.76 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.84 (d, J=11.4 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.66 (t, J=71.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.29-4.23 (m, 2H), 4.10-4.03 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.14 (t, J=6.4 Hz, 1H)
【０４０３】
中間体Ｉ−６６：
この中間体を、中間体Ｉ−６４に準ずる方法で製造した。中間体Ｉ−６６Ａを反応させて、中間体Ｉ−６６(４３％収率)を暗橙色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.08分, MS (ESI) m/z: 386.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, THF) δ 8.71 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.77-7.73 (m, 2H), 7.71 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.22-4.16 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.93-3.85 (m, 2H), 2.64 (s, 3H)
【０４０４】
中間体Ｉ−６７
(Ｒ)−１−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)プロパン−２−オール
【化１９６】
2019528247.tif 000208
(Ｒ)−２−メチルオキシラン(１mL、１４.２９mmol)に前記中間体Ｉ−６４(３０mg、０.０８８mmol)をそのまま加えた懸濁液に、テトラブチルアンモニウムブロマイド(５６.７mg、０.１７６mmol)、続いてＫ２ＣＯ３(３６.４mg、０.２６４mmol)を加えた。反応容器を密封し、６５℃に加熱し、４時間激しく撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、数滴のＡｃＯＨで反応停止させた。得られた混合物を濃縮し、ＩＳＣＯ(１２ｇ、０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１６分。生成物は３８％で)で精製して、中間体Ｉ−６７(２７mg、０.０６８mmol、７７％収率)を明黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.16分, MS (ESI) m/z: 400.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, THF) δ 8.70 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.78-7.73 (m, 2H), 7.71 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 4.16-4.07 (m, 1H), 4.07-4.00 (m, 1H), 4.00-3.92 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.55 (br. s, 1H), 1.26 (d, J=6.4 Hz, 3H)
【０４０５】
中間体Ｉ−６８
(Ｓ)−１−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)プロパン−２−オール
【化１９７】
2019528247.tif 000209
この中間体を、中間体Ｉ−６７に準ずる方法で製造した。中間体Ｉ−６４を(Ｓ)−２−メチルオキシランと反応させて、中間体Ｉ−６８(７３％収率)を明黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.07分, MS (ESI) m/z: 422.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.76 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.84 (d, J=11.4 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.66 (t, J=71.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.29-4.23 (m, 2H), 4.10-4.03 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.14 (t, J=6.4 Hz, 1H)
【０４０６】
中間体Ｉ−６９
(Ｒ)−１−((４−クロロ−５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)プロパン−２−オール
【化１９８】
2019528247.tif 000210
この中間体を、中間体Ｉ−６７に準ずる方法で製造した。すなわち、中間体Ｉ−６５を(Ｒ)−２−メチルオキシランと反応させて、中間体Ｉ−６９(７４％収率)を明黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.20分, MS (ESI) m/z: 434.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (s, 1H), 8.62 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 5.00 (d, J=4.2 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 4.10-4.00 (m, 3H), 2.67 (s, 3H), 1.22 (d, J=5.9 Hz, 3H)
【０４０７】
中間体Ｉ−７０
(Ｓ)−２−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)プロパン−１−オール
【化１９９】
2019528247.tif 000211
中間体Ｉ−７０Ａ：(Ｓ)−６−((１−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパン−２−イル)オキシ)−５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール
【化２００】
2019528247.tif 000212
中間体Ｉ−６４(３０mg、０.０８８mmol)およびトリフェニルホスフィン(９２mg、０.３５２mmol)のＴＨＦ(１.０mL)溶液を６５℃に加熱した。この混合物に、ＤＩＡＤ(０.０８５mL、０.４３９mmol)と(Ｒ)−１−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパン−２−オール(８４mg、０.４３９mmol)の混合物のＴＨＦ(１.０mL)溶液を、シリンジポンプから１時間かけて滴下した。加え終わったら、粗製混合物を室温に冷却し、濃縮し、ＩＳＣＯ(１２ｇ、０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１６分。生成物は７％で)で精製して、中間体Ｉ−７０Ａ(３１mg、０.０６０mmol、６８.７％収率)を黄色油状物として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.56分, MS (ESI) m/z: 514.3 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.61 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.80 (d, J=11.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.52 (sxt, J=5.9 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.89 (dd, J=10.7, 5.8 Hz, 1H), 3.75 (dd, J=10.7, 5.0 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.39 (d, J=6.2 Hz, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.09 (s, 3H), 0.06 (s, 3H)
【０４０８】
中間体Ｉ−７０：
中間体Ｉ−７０Ａ(２０mg、０.０３９mmol)のＴＨＦ(０.８mL)およびメタノール(０.２mL)溶液に、数滴の濃ＨＣｌ(１２.１Ｍ、０.０１６mL、０.１９５mmol)を加えた。５分、室温で撹拌後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止させた。この溶液をＤＣＭで希釈し、抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、中間体Ｉ−７０(１５mg、０.０３９mmol、１００％収率)を得て、これをさらに精製することなく使用した。LC-MS (ESI) m/z: 400.2 (M+H)+. RT = 1.11分(1分勾配, ACN/水/TFA). 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (s, 1H), 8.57 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.94 (d, J=11.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J=0.8 Hz, 1H), 4.96 (t, J=5.6 Hz, 1H), 4.63-4.55 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.68-3.61 (m, 1H), 3.61-3.55 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.51 (dt, J=3.5, 1.7 Hz, 8H), 1.30 (d, J=6.1 Hz, 3H)
【０４０９】
中間体Ｉ−７１
(Ｒ)−２−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)プロパン−１−オール
【化２０１】
2019528247.tif 000213
中間体Ｉ−７１Ａ：(Ｒ)−６−((１−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパン−２−イル)オキシ)−５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール
【化２０２】
2019528247.tif 000214
この中間体を、中間体Ｉ−７０Ａに準ずる方法で製造した。中間体Ｉ−６４を(Ｓ)−１−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパン−２−オールと反応させて、中間体Ｉ−７１Ａ(６１％収率)を黄色油状物として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.56分, MS (ESI) m/z: 514.3 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.61 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.80 (d, J=11.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.52 (sxt, J=5.9 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.89 (dd, J=10.7, 5.8 Hz, 1H), 3.75 (dd, J=10.7, 5.0 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.39 (d, J=6.2 Hz, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.09 (s, 3H), 0.06 (s, 3H)
【０４１０】
中間体Ｉ−７１：
この中間体を、中間体Ｉ−７０に準ずる方法で製造した。すなわち、中間体Ｉ−７１Ａを反応させて、中間体Ｉ−７１(９４％収率)を得た。LC-MS (ESI) m/z: 400.2 (M+H)+. RT = 1.11分(1分勾配, ACN/水/TFA). 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (s, 1H), 8.57 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.94 (d, J=11.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J=0.8 Hz, 1H), 4.96 (t, J=5.6 Hz, 1H), 4.63-4.55 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.68-3.61 (m, 1H), 3.61-3.55 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.51 (dt, J=3.5, 1.7 Hz, 8H), 1.30 (d, J=6.1 Hz, 3H)
【０４１１】
中間体Ｉ−７２
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−オール
【化２０３】
2019528247.tif 000215
中間体Ｉ−７２Ａ：(２Ｒ,３Ｓ)−３−((２−ブロモ−５−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−オール
【化２０４】
2019528247.tif 000216
中間体Ｉ−６０(１.０ｇ、４.０３mmol)のＴＨＦ(２６.９ml)溶液に、(４Ｒ,５Ｒ)−４,５−ジメチル−１,３,２−ジオキサチオラン２,２−ジオキシド(０.７３６ｇ、４.８４mmol)、続いて炭酸カリウム(０.６６９ｇ、４.８４mmol)を加えた。反応混合物を密封し、６５℃で１６時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、濃硫酸(０.４３０ml、８.０６mmol)(注意：相当な泡立ちあり)、続いて水(０.２１８ml、１２.０９mmol)を加えた。反応混合物を１０分室温に加温し、１.５Ｍ  Ｋ２ＨＰＯ４で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、セライトで濾過し、濃縮して、中間体Ｉ−７２Ａ(１.２９ｇ、４.０３mmol)をベージュ色固体として得た。粗製物をさらに精製せずに使用した。LC-MS: 方法H, RT = 0.96分, MS (ESI) m/z: 319.9, 321.9 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J=11.4 Hz, 1H), 4.86 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.35-4.25 (m, 1H), 3.84-3.73 (m, 1H), 1.26 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.15 (d, J=6.4 Hz, 3H). 19F NMR (376MHz, DMSO-d6) δ -132.96
【０４１２】
中間体Ｉ−７２Ｂ：(２Ｒ,３Ｓ)−３−((２−(２−(ジフルオロメトキシ)−７−メチルキノキサリン−５−イル)−５−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−オール
【化２０５】
2019528247.tif 000217
中間体Ｉ−１(７８７mg、２.３４２mmol)および中間体Ｉ−７２Ａ(７５０mg、２.３４２mmol)を入れた２５０mL丸底フラスコに、トルエン(８７８４μl)およびＥｔＯＨ(２９２８μl)、続いて２Ｍ  炭酸ナトリウム溶液(１７５７μl、３.５１mmol)を加えた。混合物を激しく撹拌し、アルゴンを１０分通気した。ジクロロメタン・[１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(１：１)(１９１mg、０.２３４mmol)を加え、混合物にアルゴンをさらに５分通気した。反応混合物をアルゴン雰囲気下加熱還流した。２時間加熱後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過し、濃縮し、セライトに直接負荷し、ＩＳＣＯ(１２０ｇ、０〜１００％ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ、生成物２５％で)で精製して、中間体Ｉ−７２Ｂ(４７０mg、１.０４６mmol、４４.６％収率)を明黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.19分, MS (ESI) m/z: 450.9 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.76 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.83 (d, J=11.4 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=1.9, 1.0 Hz, 1H), 7.66 (t, J=71.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.40 (qd, J=6.3, 3.3 Hz, 1H), 4.18-4.06 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.14 (d, J=4.8 Hz, 1H), 1.38 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.30 (d, J=6.6 Hz, 3H). 19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) δ -89.77, -132.68
【０４１３】
中間体Ｉ−７２：
中間体Ｉ−７２Ｂ(４７０mg、１.０４６mmol)をトルエンと共沸させて付随水分を除去した。粗製固体をＴＨＦ(２０.９００mL)に再溶解し、０.５Ｍ  ナトリウムメトキシドのＭｅＯＨ溶液(２０.９１mL、１０.４６mmol)を加えると、溶液は暗赤色に着色した。反応混合物を、３０分後１.０Ｎ  ＨＣｌ(２１mL)で反応停止させると、溶液は明黄色に戻った。反応混合物を１５０mL  ＥｔＯＡｃで希釈し、抽出し、塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ＳｉＯ２ゲルパッドで濾過し、濃縮して、中間体Ｉ−７２(４３０mg、１.０４０mmol、９９％収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.22分, MS (ESI) m/z: 414.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.62 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.83 (d, J=11.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.43-4.34 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.15 (d, J=4.8 Hz, 1H), 1.37 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.29 (d, J=6.6 Hz, 3H). 19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) δ -133.04
【０４１４】
中間体Ｉ−７３
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((２−(２−(ジフルオロメトキシ)−７−メチルキノキサリン−５−イル)−５−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−メチルピリミジン−５−イル)カルバメート
【化２０６】
2019528247.tif 000218
中間体Ｉ−７２Ｂ(１７０mg、０.３３２mmol)のＴＨＦ(６.５mL)溶液に、１５％ホスゲンのトルエン溶液(２３５４μl、３.３４mmol)を加えた。得られたスラリーを室温で１６時間撹拌し、濃縮して、粗製クロロホルメート中間体を得た。この粗製残留物をＴＨＦ(６.５mL)に再溶解し、２−メチルピリミジン−５−アミン(３９.９mg、０.３６５mmol)、続いてピリジン(０.１３４mL、１.６６０mmol)を反応混合物に加えた。１０分後、反応混合物を濃縮し、ＩＳＣＯ(４０ｇ、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、生成物８５％で)で精製して、中間体Ｉ−７３(１８２mg、０.３１１mmol、９４％収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.17分, MS (ESI) m/z: 585.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.76 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.72 (br. s., 2H), 8.69 (s, 1H), 7.86-7.78 (m, 2H), 7.66 (t, J=71.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.49 (br. s., 1H), 5.21-5.12 (m, 1H), 4.63 (dd, J=6.4, 3.3 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 1.47 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.44 (d, J=6.4 Hz, 3H). 19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) δ -89.78 (s, 3F), -132.17 (s, 1F)
【０４１５】
中間体Ｉ−７４
メチル５−(((((２Ｒ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル)オキシ)カルボニル)アミノ)ピコリナート
【化２０７】
2019528247.tif 000219
中間体Ｉ−７２(３０mg、０.０７３mmol)のＴＨＦ(１.５mL)溶液に、１５％ホスゲンのトルエン溶液(５１２μl、０.７２６mmol)を加えた。得られたスラリーを室温で１６時間撹拌し、濃縮して、粗製クロロホルメート中間体を得た。この粗製残留物をＴＨＦ(１.５mL)に再溶解し、５−アミノピコリン酸メチル(１３.２５mg、０.０８７mmol)、続いてピリジン(０.０５９mL、０.７２６mmol)を加えた。１０分後、反応混合物を濃縮し、直接ＩＳＣＯカラムに負荷して(１２ｇ、０〜６０％、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ、生成物２８％で)、中間体Ｉ−７４(４０mg、０.０６８mmol、９３％収率)を淡黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.26分, MS (ESI) m/z: 592.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.64-8.59 (m, 1H), 8.57 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.55 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.18-8.11 (m, 1H), 8.10-8.06 (m, 1H), 7.79 (d, J=11.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 5.16 (qd, J=6.5, 3.1 Hz, 1H), 4.65-4.57 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 1.46 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.42 (d, J=6.4 Hz, 3H)
【０４１６】
中間体Ｉ−７５
メチル５−(((((２Ｒ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル)オキシ)カルボニル)アミノ)ピコリナート
【化２０８】
2019528247.tif 000220
中間体Ｉ−７５Ａ：(エチル５−(５−フルオロ−６−(((２Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシブタン−２−イル)オキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)−７−メチルキノキサリン−２−カルボキシレート
【化２０９】
2019528247.tif 000221
この中間体を、中間体Ｉ−７０Ａに準ずる方法で製造した。従って、中間体Ｉ−７２Ａを中間体Ｉ−１５と反応させ、ＩＳＣＯ(０〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、生成物６０％で)で精製して、中間体Ｉ−７５Ａ(７９％収率)を暗黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.17分, MS (ESI) m/z: 456.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 9.62 (s, 1H), 8.99 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.84 (d, J=11.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.67-4.58 (m, 2H), 4.47-4.36 (m, 1H), 4.17-4.08 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.14 (d, J=4.6 Hz, 1H), 1.56-1.53 (m, 3H), 1.38 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.30 (d, J=6.6 Hz, 3H)
【０４１７】
中間体Ｉ−７５：
この中間体を、中間体Ｉ−７３に準ずる方法で製造した。従って、中間体Ｉ−７５Ａを反応させて、中間体Ｉ−７５(５０％収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.08分, MS (ESI) m/z: 591.8 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.97 (br. s., 1H), 9.46 (s, 1H), 8.85 (br. s., 1H), 8.73 (br. s., 2H), 8.18 (br. s., 1H), 8.05 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J=11.6 Hz, 1H), 5.12 (br. s., 1H), 4.84 (br. s., 1H), 4.49 (d, J=6.7 Hz, 2H), 2.69 (br. s., 3H), 2.56 (s, 3H), 1.56-1.34 (m, 9H)
【０４１８】
中間体Ｉ−７６
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((２−ブロモ−５−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−オール
【化２１０】
2019528247.tif 000222
中間体Ｉ−７６Ａ：(４Ｒ,５Ｒ)−４,５−ジメチル−１,３,２−ジオキサチオラン２−オキシド
【化２１１】
2019528247.tif 000223
塩化チオニル(５.３７ml、７３.５mmol)のＤＣＭ(２３５ml)溶液に、(２Ｒ,３Ｒ)−ブタン−２,３−ジオール(５.３７ml、５８.８mmol)を加えた。反応混合物は直ぐに不透明となり、発泡した。時間と共に、溶液は再び透明となった。３０分後、反応混合物を注意深く濃縮した[注：この生成物は揮発性である]。中間体Ｉ−７６Ａ(８.０１ｇ、５８.８mmol、１００％収率)は、残留ＤＣＭを含む淡黄褐色油状物として単離された。生成物を、精製せずに続く硫黄酸化に使用した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.68 (dq, J=9.0, 6.2 Hz, 1H), 4.11 (dq, J=8.9, 6.3 Hz, 1H), 1.57 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.48 (d, J=6.2 Hz, 3H)
【０４１９】
中間体Ｉ−７６Ｂ：(４Ｒ,５Ｒ)−４,５−ジメチル−１,３,２−ジオキサチオラン２,２−ジオキシド
【化２１２】
2019528247.tif 000224
中間体Ｉ−７６ＡのＣＣｌ４(７３.４ml)溶液、アセトニトリル(７３.４ml)およびＨ２Ｏ(１４７ml)を０℃に冷却した。過ヨウ素酸ナトリウム(１８.８５ｇ、８８mmol)を混合物に加え、続いて塩化ルテニウム(III)(０.２４４ｇ、１.１７５mmol)を加えた。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、時間と共に帯赤褐色となった。反応混合物を２００mL  ＤＩ  Ｈ２Ｏで希釈し、５００mL  ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルパッドで濾過した。この有機溶液を濃縮して黒色油状物を得て、ＤＣＭに再溶解した。このＤＣＭ溶液を第二のシリカゲルパッドで濾過し、これはルテニウム不純物の大部分を除いた。得られた溶液を濃縮して、中間体Ｉ−７６Ｂ(７.６ｇ、４９.９mmol、８５％収率)を帯褐色の油状物として得た。[注：この物質は−２０℃で凍結固体として保存できる]。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 4.75 - 4.63 (m, 2H), 1.58 - 1.52 (m, 6H)
【０４２０】
中間体Ｉ−７６：
中間体Ｉ−６０(２.６５ｇ、１０.６８mmol)のＴＨＦ(４２.７ml)溶液に、中間体Ｉ−７６Ｂ、続いて炭酸カリウム(２.２１５ｇ、１６.０２mmol)を加えた。還流冷却器を付け、反応混合物を一夜加熱還流した(６５℃)。１５時間還流後、溶液を０℃に冷却した。得られたスルフェート中間体の分解を濃硫酸(１.７０８ml、３２.０mmol)および水(０.９６２ml、５３.４mmol)を加えて実施した[注：激しい泡立ちあり]。反応混合物を室温に加温し、１時間激しく撹拌した。反応混合物を１００mLの１.５Ｍ  Ｋ２ＨＰＯ４溶液で反応停止させ、３００mL  ＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ベージュ色固体を得た。この固体をセライトに乾燥負荷し、ＩＳＣＯ(２２０ｇ、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、３６分。生成物は１５％で)で精製して、中間体Ｉ−７６(３.１ｇ、９.６８mmol、９１％収率、９９％ｅｅ)を灰白色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.78分, MS (ESI) m/z: 399.9, 401.9 (M+H)+ - スルフェート中間体. LC-MS: 方法H, RT = 0.93分, MS (ESI) m/z: 320.0, 322.0 (M+H)+- 所望のアルコール. キラルHPLC: キラルAD 10ミクロン 4.6×250mm, 溶媒A(ヘプタン), 溶媒B (1:1 MeOH/EtOH). 16%Bで定組成勾配, 生成物保持時間 6.0分. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J=11.7 Hz, 1H), 4.90 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.35-4.26 (m, 1H), 3.85-3.73 (m, 1H), 1.27 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.16 (d, J=6.4 Hz, 3H). 19F NMR (376MHz, DMSO-d6) δ -132.96 (s, 1F)
【０４２１】
中間体Ｉ−７７
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((２−ブロモ−４−クロロ−５−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−オール
【化２１３】
2019528247.tif 000225
この中間体を、中間体Ｉ−７６に準ずる方法で製造した。従って、中間体Ｉ−４４を中間体Ｉ−７６Ａと反応させて、中間体Ｉ−７７(５８％収率)を灰白色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.00分, MS (ESI) m/z: 353.9, 355.9, 358.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.34 (d, J=7.0 Hz, 1H), 4.38 (dd, J=6.3, 3.4 Hz, 1H), 4.16-4.03 (m, 1H), 2.01 (d, J=4.8 Hz, 1H), 1.37 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.31 (d, J=6.6 Hz, 3H)
【０４２２】
中間体Ｉ−７８
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((２−(２−(ジフルオロメトキシ)−７−メチルキノキサリン−５−イル)−５−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−オール
【化２１４】
2019528247.tif 000226
中間体Ｉ−１(２５４mg、０.７５６mmol)および中間体Ｉ−７６(２２０mg、０.６８７mmol)を入れたフラスコに、トルエン(２５７７μl)およびＥｔＯＨ(８５９μl)、続いて２Ｍ  炭酸ナトリウム水溶液(５１５μl、１.０３１mmol)を加えた。混合物を激しく撹拌し、アルゴンを１０分通気した。ジクロロメタン・[１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(１：１)(５６.１mg、０.０６９mmol)を加え、混合物にアルゴンをさらに５分通気した。フラスコをアルゴン雰囲気下還流温度に加熱した。２時間還流後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過し、濃縮した。粗製残留物をセライトに直接負荷し、ＩＳＣＯ(８０ｇ、０〜７０％ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ、生成物２０％で)で精製して、中間体Ｉ−７８(２６０mg、０.５７８mmol、８４％収率)を明黄色泡状固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.14分, MS (ESI) m/z: 450.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.76 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.83 (d, J=11.4 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=1.9, 1.0 Hz, 1H), 7.66 (t, J=71.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.40 (qd, J=6.3, 3.3 Hz, 1H), 4.18-4.06 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.14 (d, J=4.8 Hz, 1H), 1.38 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.30 (d, J=6.6 Hz, 3H). 19F NMR (376MHz, CDCl3) δ -89.77 (s, 2F), -132.68 (s,1F)
【０４２３】
中間体Ｉ−７９
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−オール
【化２１５】
2019528247.tif 000227
出発物質中間体Ｉ−７８(０.９１ｇ、２.０２５mmol)をトルエンと共沸させて、随伴水分を完全に除去した。乾燥固体をＴＨＦ(４０.５ml)に再溶解し、０.５Ｍナトリウムメトキシドのメタノール溶液(４０.５ml、２０.２５mmol)を加えた。１時間撹拌後、反応混合物を１.０Ｎ  ＨＣｌ(４１mL)で反応停止させた。混合物を５００mL  ＥｔＯＡｃで希釈し、１５０mL塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、セライト上で濃縮し、直接負荷により、ＩＳＣＯ(８０ｇ、０〜１００％ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ)で精製して、中間体Ｉ−７９(０.７３ｇ、１.７６６mmol、８７％収率)を黄色泡状固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.25分, MS (ESI) m/z: 414.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 8.58 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J=11.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J=0.7 Hz, 1H), 4.91 (d, J=5.1 Hz, 1H), 4.38 (quin, J=5.8 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.87-3.77 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.31 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.19 (d, J=6.2 Hz, 3H)
【０４２４】
中間体Ｉ−８０
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((２−(２−エトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)−５−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−オール
【化２１６】
2019528247.tif 000228
中間体Ｉ−７８(３７０mg、０.８２３mmol)のＴＨＦ(６１７４μl)溶液に、エタノール(２０５８μl)を加え、続いて水素化ナトリウム(３２９mg、８.２３mmol)を少しずつ加えた。１０分撹拌後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ(約２mL)で反応停止させた、得られた混合物を乾燥負荷のためにセライト上で濃縮し、ＩＳＣＯ(８０ｇ、０〜７０％ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ、３３分、生成物２０％で)で精製して、中間体Ｉ−８０(３２０mg、０.７４９mmol、９１％収率)を明黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.48分, MS (ESI) m/z: 428.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (s, 1H), 8.58 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J=11.7 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 4.91 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.54 (q, J=7.0 Hz, 2H), 4.37 (quin, J=5.8 Hz, 1H), 3.87-3.78 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.45 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.31 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.19 (d, J=6.4 Hz, 3H)
【０４２５】
中間体Ｉ−８１
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((４−クロロ−５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−オール
【化２１７】
2019528247.tif 000229
この中間体を、中間体Ｉ−７８に準ずる方法で製造した。すなわち、中間体Ｉ−９を中間体Ｉ−７７と反応させて、中間体Ｉ−８１(２５％収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.29分, MS (ESI) m/z: 447.9, 449.8 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.71 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.75 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J=7.0 Hz, 1H), 4.43-4.33 (m, 1H), 4.15-4.06 (m, 4H), 2.65 (s, 3H), 2.15 (d, J=4.2 Hz, 1H), 1.37 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.30 (d, J=6.6 Hz, 3H)
【０４２６】
中間体Ｉ−８２
(Ｒ)−メチル５−((((１−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)プロパン−２−イル)オキシ)カルボニル)アミノ)ピコリナート
【化２１８】
2019528247.tif 000230
中間体Ｉ−６７(１９４mg、０.４８６mmol)のＴＨＦ(９７１４μl)溶液に、１５％ホスゲンのトルエン溶液(３４２５μl、４.８６mmol)を加えた。得られたスラリーを一夜撹拌し、濃縮して、粗製黄色残留物を得た。この中間体クロロホルメートをＴＨＦ(９７１４μl)に再溶解し、５−アミノピコリン酸メチル(２１７mg、１.４２９mmol)およびピリジン(３８５μl、４.７６mmol)の予め混合したＴＨＦ(９５２６μl)溶液に滴下した。１０分撹拌後、反応混合物を濃縮し、精製のためにＩＳＣＯカートリッジに直接負荷して(４０ｇ、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、生成物３５％で)、中間体Ｉ−８２(２５０mg、０.４３３mmol、９１％収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.24分, MS (ESI) m/z: 578.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.40 (s, 1H), 8.78-8.72 (m, 2H), 8.58 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.12-7.94 (m, 4H), 7.84 (s, 1H), 5.30 (td, J=6.2, 3.2 Hz, 1H), 4.47-4.36 (m, 1H), 4.35-4.24 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.45 (d, J=6.6 Hz, 3H)
【０４２７】
中間体Ｉ−８３
(Ｒ)−メチル４−((((１−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)プロパン−２−イル)オキシ)カルボニル)アミノ)ピコリナート
【化２１９】
2019528247.tif 000231
この中間体を、中間体Ｉ−８２に準ずる方法で製造した。すなわち、中間体Ｉ−６７をメチル４−アミノピコリナートと反応させて、中間体Ｉ−８３(５９％収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.33分, MS (ESI) m/z: 578.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.63-8.57 (m, 2H), 8.53 (s, 1H), 8.02 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J=11.4 Hz, 1H), 7.78-7.70 (m, 2H), 7.47 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.43-5.33 (m, 1H), 4.30-4.17 (m, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.51 (d, J=6.4 Hz, 3H)
【０４２８】
中間体Ｉ−８４
(Ｒ)−メチル５−((((１−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)プロパン−２−イル)オキシ)カルボニル)アミノ)ピリミジン−２−カルボキシレート
【化２２０】
2019528247.tif 000232
この中間体を、中間体Ｉ−８２に準ずる方法で製造した。すなわち、中間体Ｉ−６７を中間体Ｉ−１０７と反応させて、中間体Ｉ−８４(６６％収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.14分, MS (ESI) m/z: 579.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.57 (br. s., 1H), 9.01 (s, 2H), 8.76 (s, 1H), 8.59 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J=11.7 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=1.9, 1.0 Hz, 1H), 5.31 (td, J=6.2, 3.2 Hz, 1H), 4.45-4.38 (m, 1H), 4.35-4.27 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.45 (d, J=6.6 Hz, 3H)
【０４２９】
中間体Ｉ−８５
メチル４−(((((２Ｒ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル)オキシ)カルボニル)アミノ)ピコリナート
【化２２１】
2019528247.tif 000233
この中間体を、中間体Ｉ−８２に準ずる方法で製造した。すなわち、中間体Ｉ−７９をメチル４−アミノピコリナートと反応させて、中間体Ｉ−８５(４６％収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.10分, MS (ESI) m/z: 592.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.58 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.56 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.99 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J=11.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=5.6, 2.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.16 (qd, J=6.5, 3.0 Hz, 1H), 4.67-4.56 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.47 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.43 (d, J=6.4 Hz, 3H)
【０４３０】
中間体Ｉ−８６
メチル５−(((((２Ｒ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル)オキシ)カルボニル)アミノ)ピリミジン−２−カルボキシレート
【化２２２】
2019528247.tif 000234
この中間体を、中間体Ｉ−８２に準ずる方法で製造した。すなわち、中間体Ｉ−６７を中間体Ｉ−１０７と反応させて、中間体Ｉ−８６(６６％収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.19分, MS (ESI) m/z: 593.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.03 (s, 2H), 8.62 (br. s., 1H), 8.57 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.78 (d, J=11.4 Hz, 1H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.49 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.17 (qd, J=6.5, 3.1 Hz, 1H), 4.62 (qd, J=6.4, 2.9 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.47 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.41 (d, J=6.4 Hz, 3H)
【０４３１】
中間体Ｉ−８７
(Ｒ)−メチル４−((((１−((４−クロロ−５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)プロパン−２−イル)オキシ)カルボニル)アミノ)ピコリナート
【化２２３】
2019528247.tif 000235
この中間体を、中間体Ｉ−８２に準ずる方法で製造した。すなわち、中間体Ｉ−６９をメチル４−アミノピコリナートと反応させて、中間体Ｉ−８７(５８％収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.12分, MS (ESI) m/z: 612.2, 614.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.76 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.64 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.04 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=2.0, 0.9 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.46-5.35 (m, 1H), 4.35-4.20 (m, 2H), 4.16 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 1.55 (d, J=6.6 Hz, 3H)
【０４３２】
中間体Ｉ−８８
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((２−クロロ−５−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−(２−ヒドロキシエトキシ)ピリミジン−５−イル)カルバメート
【化２２４】
2019528247.tif 000236
中間体Ｉ−８８Ａ：(２Ｒ,３Ｓ)−３−((２−クロロ−５−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イルカーボノクロリデート
【化２２５】
2019528247.tif 000237
中間体Ｉ−７２Ａ(７８０mg、２.４３６mmol)のＴＨＦ(２４.４mL、０.１Ｍ)溶液に、１５％ホスゲンのトルエン容液(８.５９mL、１２.１８mmol)を加えた。得られたスラリーを室温で撹拌した。ｔ＝５時間後、得られた混合物を濃縮して過剰のホスゲンを除去して、中間体Ｉ−８８Ａ(８２４mg、２.４３６mmol)を黄色固体として得た。定量的収率が想定され、この物質を精製することなく次反応に続けた。LC-MS: 方法H, RT = 1.14分, MS (ESI) m/z: 338.0, 339.9 (M+H)+
【０４３３】
中間体Ｉ−８８Ｂ：(２Ｒ,３Ｓ)−３−((２−クロロ−５−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−(２−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)ピリミジン−５−イル)カルバメート
【化２２６】
2019528247.tif 000238
中間体Ｉ−９７(７８４mg、２.９１mmol)およびピリジン(１.９６１mL、２４.２５mmol)のＤＣＭ(４８.５mL、０.０５Ｍ)溶液に、粗製中間体Ｉ−８８Ａ(８２０mg、２.４２５mmol)をそのＤＣＭ(４８.５００mL)溶液から滴下した。[注：添加漏斗を使用して、溶液を１０分かけて加えた]。反応材を加えた後、反応混合物を濃縮して、過剰のリジンを除去し、ＩＳＣＯ(０〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、生成物３５％で)で精製して、中間体Ｉ−８８Ｂ(１.１０ｇ、１.６３mmol、６７％収率)を灰白色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.29分, MS (ESI) m/z: 571.0, 573.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.67-8.49 (m, 2H), 7.66 (dd, J=11.0, 3.5 Hz, 1H), 7.41-7.34 (m, 1H), 5.12 (dd, J=6.5, 3.0 Hz, 1H), 4.55 (dd, J=6.3, 3.0 Hz, 1H), 4.45-4.39 (m, 2H), 3.98 (t, J=5.5 Hz, 2H), 1.34 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.28 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.92-0.86 (m, 9H), 0.08 (s, 6H)
【０４３４】
中間体Ｉ−８８：
中間体Ｉ−８８Ｂ(９５mg、０.１６６mmol)のＴＨＦ(３３２７μl)溶液に、１Ｍ  ＨＣｌ(８３２μl、０.８３２mmol)を室温で加えた。１.５時間後、飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで希釈し、抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ(１２ｇ、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、生成物８５％で)で精製して、中間体Ｉ−８８(５０mg、０.１０９mmol、６５.８％収率)を無色油状物として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.91分, MS (ESI) m/z: 456.9, 458.9 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.61 (br. s., 2H), 7.64 (d, J=11.0 Hz, 1H), 7.43-7.32 (m, 1H), 7.00 (br. s., 1H), 5.12 (qd, J=6.5, 3.0 Hz, 1H), 4.56 (qd, J=6.4, 3.1 Hz, 1H), 4.51-4.44 (m, 2H), 4.23 (t, J=6.3 Hz, 1H), 3.98 (m, 2H), 1.43 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.39 (d, J=6.4 Hz, 3H)
【０４３５】
中間体Ｉ−８９
メチル５−(((((２Ｒ,３Ｓ)−３−((２−(２−エトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)−５−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル)オキシ)カルボニル)アミノ)ピコリナート
【化２２７】
2019528247.tif 000239
この中間体を、中間体Ｉ−８２に準ずる方法で製造した。すなわち、中間体Ｉ−８０を５−アミノピコリン酸メチルと反応させ、ＩＳＣＯ(０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、生成物３５％で)で精製して、中間体Ｉ−８９(７６％収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.31分, MS (ESI) m/z: 606.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.55 (s, 2H), 8.47 (s, 1H), 8.20-8.11 (m, 1H), 8.10-8.05 (m, 1H), 7.78 (d, J=11.4 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=2.0, 0.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 5.16 (qd, J=6.5, 3.0 Hz, 1H), 4.65-4.58 (m, 1H), 4.55 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.49 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.46 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.41 (d, J=6.4 Hz, 3H)
【０４３６】
中間体Ｉ−９０
メチル５−(((((２Ｒ,３Ｓ)−３−((２−(２−エトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)−５−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル)オキシ)カルボニル)アミノ)ピリミジン−２−カルボキシレート
【化２２８】
2019528247.tif 000240
この中間体を、中間体Ｉ−８２に準ずる方法で製造した。すなわち、中間体Ｉ−８０を中間体Ｉ−１０７と反応させ、ＩＳＣＯ(０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、生成物４０％で)で精製して、中間体Ｉ−９０(８１％収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.24分, MS (ESI) m/z: 607.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.04 (s, 2H), 8.53 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.77 (d, J=11.2 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.48 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 5.17 (qd, J=6.5, 2.9 Hz, 1H), 4.65-4.58 (m, 1H), 4.58-4.51 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.49 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.46 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.40 (d, J=6.6 Hz, 3H). 19F NMR (376MHz, CDCl3) δ -132.68 (s, 1F)
【０４３７】
中間体Ｉ−９１
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((２−(６−クロロ−３−メトキシキノリン−８−イル)−５−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−オール
【化２２９】
2019528247.tif 000241
この中間体を、中間体Ｉ−７８に準ずる方法で製造した。すなわち、中間体Ｉ−７２Ａを中間体Ｉ−１２１と反応させ、ＩＳＣＯ(０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、生成物３０％で)で精製して、Ｉ−９１(５５％収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.16分, MS (ESI) m/z: 433.0, 435.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J=3.1 Hz, 1H), 8.65 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.21 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.03-7.94 (m, 3H), 4.89 (d, J=5.1 Hz, 1H), 4.43-4.34 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.88-3.77 (m, 1H), 1.32 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.20 (d, J=6.2 Hz, 3H) 19F NMR (376MHz, DMSO-d6) δ -133.13 (s, 1F)
【０４３８】
中間体Ｉ−９２
１−(５−アミノピリジン−２−イル)−２−メチルプロパン−２−オール
【化２３０】
2019528247.tif 000242
中間体Ｉ−９２Ａ：１−(５−ブロモピリジン−２−イル)−２−メチルプロパン−２−オール
【化２３１】
2019528247.tif 000243
５−ブロモ−２−メチルピリジン(０.７ｇ、４.０７mmol)を無水ＴＨＦ(２０mL)に溶解した。溶液を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ中２Ｍ  ＬＤＡ(２.４４２mL、４.８８mmol)を滴下した。反応混合物を２０分、−７８℃で撹拌し、次いで新たに蒸留したアセトン(１.０４６mL、１４.２４mmol)を加え、反応混合物を２０分、−７８℃で撹拌し続けた。反応混合物を飽和塩化アンモニウムで反応停止させ、ＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた有機層を塩水(１×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物を少量の塩化メチレンに溶解し、２４ｇシリカゲルカートリッジに負荷し、これを０〜１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の１５分勾配で溶出した。所望のフラクションを集め、濃縮して、中間体Ｉ−９２Ａ(０.４３２ｇ、１.８７７mmol、４６.１％収率)を得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 232.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.61 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.79 (dd, J=8.1, 2.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.4 Hz, 1H), 2.91 (s, 2H), 1.28-1.17 (m, 6H)
【０４３９】
中間体Ｉ−９２：
ＤＭＳＯ(５mL)に溶解した中間体Ｉ−９２Ａ(４３２mg、１.８７７mmol)の溶液に、Ｌ−プロリン(８６mg、０.７５１mmol)、水酸化アンモニウム(０.１４６mL、３.７５mmol)、炭酸カリウム(５１９mg、３.７５mmol)およびヨウ化銅(Ｉ)(７１.５mg、０.３７５mmol)を加えた。反応容器を排気し、Ａｒで３回戻し充填し、次いで９０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物を塩化メチレンに溶解し、２４ｇシリカゲルカートリッジに負荷し、これを０〜３０％ＭｅＯＨの塩化メチレン溶液の１５分勾配で溶出した。所望のフラクションを集め、濃縮して、中間体Ｉ−９２(４７mg、０.２８３mmol、１５％収率)を白色固体として得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 167.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.00-6.96 (m, 1H), 6.95-6.90 (m, 1H), 2.81 (s, 2H), 1.22 (s, 6H)
【０４４０】
中間体Ｉ−９３
６−(２−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)ピリジン−３−アミン
【化２３２】
2019528247.tif 000244
中間体Ｉ−９３Ａ：２−((５−ニトロピリジン−２−イル)オキシ)エタノール
【化２３３】
2019528247.tif 000245
エチレングリコール(０.８８３mL、１５.８４mmol)をＤＭＦ(１０mL)に０℃で溶解した。水素化ナトリウム(２５３mg、６.３３mmol、鉱油中６０％)を反応混合物に少しずつ加え、反応混合物を１０分、０℃で撹拌した。１mLのＤＭＦに溶解した２−フルオロ−５−ニトロピリジン(４５０mg、３.１７mmol)を反応混合物に加え、これを１５分、室温で撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウムで反応停止させ、ＥｔＯＡｃ(１×)で抽出した。有機層を１０％ＬｉＣｌ水溶液(３×)、塩水(１×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体Ｉ−９３Ａ(５３０mg、２.８８mmol、９１％収率)を透明油状物として得て、これをさらに精製することなく使用した。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 185.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.09 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.41 (dd, J=9.0, 2.9 Hz, 1H), 6.92 (dd, J=9.2, 0.4 Hz, 1H), 4.65-4.54 (m, 2H), 4.09-3.96 (m, 2H), 2.32 (t, J=5.9 Hz, 1H)
【０４４１】
中間体Ｉ−９３Ｂ：２−(２−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)−５−ニトロピリジン
【化２３４】
2019528247.tif 000246
中間体Ｉ−９３Ａ(５３０mg、２.８８mmol)をＴＥＡ(０.５２１mL、３.７４mmol)およびＤＭＡＰ(７０.３mg、０.５７６mmol)と共にジクロロメタン(２０mL)に溶解した。ＴＢＳ−Ｃｌ(５２１mg、３.４５mmol)を反応混合物に加え、これを室温で１８時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応停止させ、ＤＣＭ(２×)で抽出した。有機層を塩水(１×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物を塩化メチレンに溶解し、４０ｇシリカゲルカートリッジに負荷し、これを０〜１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の１５分勾配で溶出した。所望のフラクションを集め、濃縮して、中間体Ｉ−９３Ｂ(７００mg、２.３４６mmol、８２％収率)を透明油状物として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.25分, MS (ESI) m/z: 299.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.98 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.27 (dd, J=9.0, 2.9 Hz, 1H), 6.80-6.72 (m, 1H), 4.47-4.35 (m, 2H), 3.90 (dd, J=5.6, 4.5 Hz, 2H), 0.84-0.73 (m, 9H), 0.03--0.01 (m, 6H)
【０４４２】
中間体Ｉ−９３：
中間体Ｉ−９３Ｂ(７００mg、２.３４６mmol)を酢酸エチル(１０mL)に溶解した。Ｐｄ−Ｃ(１２５mg、０.１１７mmol、１０重量％)を反応混合物に加え、これを排気し、１気圧の水素で３回戻し充填し、１気圧の水素下、室温で３時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を濃縮して、中間体Ｉ−９３(５６１mg、２.０９０mmol、８９％収率)を黄色油状物として得た。生成物を、さらに精製することなく使用した。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 289.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.59-7.53 (m, 1H), 7.01-6.86 (m, 1H), 6.58-6.47 (m, 1H), 4.27-4.14 (m, 2H), 3.96-3.80 (m, 2H), 3.37-3.11 (m, 2H), 0.86-0.77 (m, 10H), 0.00 (s, 6H)
【０４４３】
中間体Ｉ−９４
２−(２−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)ピリジン−４−アミン
【化２３５】
2019528247.tif 000247
中間体Ｉ−９４Ａ：２−(４−ブロモピリジン−２−イル)エタノール
【化２３６】
2019528247.tif 000248
４−ブロモ−２−メチルピリジン(２.５ｇ、１４.５３mmol)を−７８℃で無水ＴＨＦ(５０mL)に溶解した。ＬＤＡ(２５.４mL、５０.９mmol)を反応混合物に加え、これを−７８℃で３０分撹拌した。無水ＤＭＦ(３.３８mL、４３.６mmol)を反応混合物に加え、これを−７８℃でさらに４５分撹拌し続けた。酢酸(３.３３mL、５８.１mmol)／ＭｅＯＨ(１０mL)混合物を混合物に−７８℃で加え、続いて水素化ホウ素ナトリウム(０.５５０ｇ、１４.５３mmol)を加えた。反応混合物を室温に温め、１時間撹拌し、次いで１０％クエン酸水溶液で室温で反応停止させ、さらに１０分撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。有機層を塩水(１×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体Ｉ−９４Ａを得てこれを、さらに精製することなく使用した。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 201.9 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=5.4, 1.9 Hz, 1H), 3.78-3.70 (m, 1H), 2.89-2.86 (m, 2H), 2.28 (d, J=5.5 Hz, 1H)
【０４４４】
中間体Ｉ−９４Ｂ：２−(４−ブロモピリジン−２−イル)酢酸エチル
【化２３７】
2019528247.tif 000249
中間体Ｉ−９４Ａ(２.９ｇ、１４.３５mmol)をＴＨＦ(５０mL)に溶解した。酢酸無水物(４.０６mL、４３.１mmol)を、続いてＤＭＡＰ(０.３５１ｇ、２.８７mmol)およびピリジン(３.４８mL、４３.１mmol)を反応混合物に加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、１.５Ｍ二リン酸カリウム溶液およびＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。有機層を塩水(１×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物を塩化メチレンに溶解し、８０ｇシリカゲルカートリッジに負荷し、これを０〜８０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の３０分勾配で溶出した。所望のフラクションを集め、濃縮して、中間体Ｉ−９４Ｂ(０.９８ｇ、４.０１mmol、２８.０％収率)を黄色油状物として得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 246.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.40 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.36 (dd, J=5.3, 1.8 Hz, 1H), 4.48 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.11 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.08-1.99 (m, 3H)
【０４４５】
中間体Ｉ−９４：
中間体Ｉ−９４Ｂ(２８２mg、３.２０mmol)、２,２,２−トリフルオロアセトアミド(７２２mg、６.３９mmol)、２−(４−ブロモピリジン−２−イル)酢酸エチル(７８０mg、３.２０mmol)、３Åモレキュラー・シーブ(２５０mg、３.２０mmol)、ヨウ化銅(Ｉ)(１２２mg、０.６３９mmol)および炭酸カリウム(８８３mg、６.３９mmol)をジオキサン(１mL)に溶解した。反応容器を排気し、Ａｒで３回戻し充填し、次いで７５℃で４時間加熱した。５mLのＭｅＯＨを反応混合物に加え、これを３０分、室温で撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。得られた残留物をＴＨＦ(３０mL)に溶解した。１Ｍ  ＬｉＯＨ水溶液(１２.０５mL、１２.０５mmol)を混合物に加え、これを室温で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、ＴＨＦ(３０mL)に再溶解し、セライトパッドで濾過した。セライトパッドを過剰のＴＨＦで洗浄した。ＴＨＦ溶液(約５０mL)にＴＢＳ−Ｃｌ(３０２８mg、２０.０９mmol)およびイミダゾール(１３６８mg、２０.０９mmol)を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いでセライトパッドで濾過し、濾液を濃縮した。得られた残留物を塩化メチレンに溶解し、８０ｇシリカゲルカートリッジに負荷し、これを塩化メチレン中０〜２５％ＭｅＯＨの３０分勾配で溶出した。所望の生成物を含むフラクションを濃縮し、得られた単離物を１Ｍ  ＮＨ３  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ(０〜２０％、３０分勾配)を使用する８０ｇカラムで再精製した。所望の生成物を含むフラクションを濃縮して、中間体Ｉ−９４(２９３mg、１.１６mmol、２９％収率)を得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 253.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, J=5.7 Hz, 1H), 6.51 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.44 (dd, J=5.6, 2.3 Hz, 1H), 4.35-4.11 (m, 2H), 3.97 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.91 (t, J=6.5 Hz, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)
【０４４６】
中間体Ｉ−９５
１−(４−アミノピリジン−２−イル)−２−メチルプロパン−２−オール
【化２３８】
2019528247.tif 000250
中間体Ｉ−９５Ａ：１−(４−ブロモピリジン−２−イル)−２−メチルプロパン−２−オール
【化２３９】
2019528247.tif 000251
撹拌中の４−ブロモ−２−メチルピリジン(０.７ｇ、４.０７mmol)の無水ＴＨＦ(２０mL)溶液に、−７８℃でＴＨＦ中２Ｍ  ＬＤＡ(２.４４２mL、４.８８mmol)を滴下した。反応混合物を２０分、−７８℃で撹拌した。新たに蒸留したアセトン(１.０４６mL、１４.２４mmol)を反応混合物に加え、これをさらに２０分、−７８℃で撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウムで反応停止させ、室温に温めた。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。有機層を塩水(１×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物を塩化メチレンに溶解し、２４ｇシリカゲルカートリッジに負荷し、これを０〜１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の１５分勾配で溶出した。所望のフラクションを集め、濃縮して、中間体Ｉ−９５Ａ(０.５８８ｇ、２.５６mmol、６２.８％収率)を得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 232.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.36 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.42-7.34 (m, 2H), 5.35-5.01 (m, 1H), 2.92 (s, 2H), 1.25 (s, 6H)
【０４４７】
中間体Ｉ−９５：
中間体Ｉ−９５Ａ(５８８mg、２.５６mmol)をＬ−プロリン(１１８mg、１.０２２mmol)、水酸化アンモニウム(０.１９９mL、５.１１mmol)、炭酸カリウム(７０６mg、５.１１mmol)およびヨウ化銅(Ｉ)(９７mg、０.５１１mmol)と共にＤＭＳＯ(５mL)に溶解した。反応混合物を排気し、アルゴンで３回再充填し、密封し、９０℃で５時間加熱した。反応混合物をセライトで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濾液を濃縮した。得られた残留物を塩化メチレンに溶解し、２４ｇシリカゲルカートリッジに負荷し、これを０〜３０％ＭｅＯＨの塩化メチレン溶液の１５分勾配で溶出した。所望の生成物を含むフラクションを濃縮し、方法Ａを使用する分取ＨＰＬＣで再精製して、中間体Ｉ−９５(２８mg、０.１６８mmol、７％収率)を得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 167.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 7.94 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.76 (dd, J=6.9, 2.3 Hz, 1H), 6.74-6.68 (m, 1H), 2.84 (s, 2H), 1.28 (s, 6H)
【０４４８】
中間体Ｉ−９６
１−((４−アミノピリジン−２−イル)オキシ)−２−メチルプロパン−２−オール
【化２４０】
2019528247.tif 000252
中間体Ｉ−９６Ａ：１−((４−ブロモピリジン−２−イル)オキシ)−２−メチルプロパン−２−オール
【化２４１】
2019528247.tif 000253
この中間体は、２−メチルプロパン−１,２−ジオールから方法Ｄにより製造した。中間体Ｉ−９６Ａは、カラムクロマトグラフィー後５２％収率で得られた。。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 247.9 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.08 (dd, J=5.5, 1.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J=1.3 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.01 (s, 1H), 1.34 (s, 6H)
【０４４９】
中間体Ｉ−９６：
この中間体は、中間体Ｉ−９６Ａから、方法Ｅにより製造した。中間体Ｉ−９６は６６％収率で得られた。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 183.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.72-7.38 (m, 1H), 6.24-6.15 (m, 1H), 6.14-5.95 (m, 2H), 5.91-5.80 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 1.15 (s, 6H)
【０４５０】
中間体Ｉ−９７
２−(２−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)ピリミジン−５−アミン
【化２４２】
2019528247.tif 000254
中間体Ｉ−９７Ａ：２−((５−ニトロピリミジン−２−イル)オキシ)エタノール
【化２４３】
2019528247.tif 000255
２−クロロ−５−ニトロピリミジン(１ｇ、６.２７mmol)をエチレングリコール(８ml、１４３mmol)と混合し、ＤＩＥＡ(３.２８ml、１８.８１mmol)を加えた。混合物を８０℃で２０分撹拌し、次いで３０mLの氷水に注加した。４０mLのＥｔＯＡｃ、続いて２０mLの１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を混合物に加えた。ＥｔＯＡｃ(３０mL×３)を水層抽出に使用した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体Ｉ−９７Ａを定量的収率で、黄色油状物として得た。生成物を、さらに精製することなく使用した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.33 (s, 2H), 4.73-4.51 (m, 2H), 4.08-3.96 (m, 2H), 2.41 (br. s., 1H)
【０４５１】
中間体Ｉ−９７Ｂ：２−(２−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)−５−ニトロピリミジン
【化２４４】
2019528247.tif 000256
中間体Ｉ−９７Ａ、(１.２３ｇ、６.６４mmol)をｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン(２.００３ｇ、１３.２９mmol)のＤＣＭ(２０ml)溶液と混合した。イミダゾール(０.９０５ｇ、１３.２９mmol)を反応混合物に加え、反応混合物を室温で３０分撹拌した。固体を濾別し、フィルターケーキを少量のＤＣＭで洗浄した。濾液を３０ｇのシリカゲルと混合し、蒸発乾固し、精製のためにCombiFlash(８０ｇカラム、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)に負荷した。所望の生成物を含むフラクションを集め、濃縮して、中間体Ｉ−９７Ｂ、(１.７３ｇ、５.７８mmol、８７％収率)を淡黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 300.0 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.30 (2 H, s), 4.61 (2 H, dd, J=5.50, 4.62 Hz), 4.02 (2 H, dd, J=5.61, 4.73 Hz), 0.88 (9 H, s), 0.09 (6 H, s)
【０４５２】
中間体Ｉ−９７：
中間体Ｉ−９７Ｂ(１.７３ｇ、５.７８mmol)をＴＨＦ(４０ml)に溶解した。湿Ｐｄ−Ｃ(０.３０７ｇ、０.２８９mmol、１０重量％)を溶液に加えた。混合物を排気し、水素で３回戻し充填し、混合物を１気圧Ｈ２下、７時間、室温で撹拌した。触媒をセライトパッドで濾別し、これを少量のＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮して、中間体Ｉ−９７、(１.５３ｇ、５.６８mmol、９８％収率)を灰色固体として得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 270.1 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.05 (2 H, s), 4.35 (2 H, t, J=5.50 Hz), 3.97 (2 H, t, J=5.61 Hz), 1.69 (2 H, d, J=5.06 Hz), 0.89 (9 H, s), 0.08 (6 H, s)
【０４５３】
中間体Ｉ−９８
２−(２−((ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)ピリミジン−５−アミン
【化２４５】
2019528247.tif 000257
中間体Ｉ−９８Ａ：３−ヒドロキシプロパンイミドアミド、ＨＣｌ
【化２４６】
2019528247.tif 000258
ＭｅＯＨ(５mL、１２４mmol)／トルエン(３０.１mL)混合物に、０℃でアセチルクロライド(３.００mL、４２.２mmol)を１０分かけてゆっくり加えた。反応混合物を０℃で１０分、次いで室温で１０分撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、５mLのトルエンに溶解した３−ヒドロキシプロパンニトリル(１.５ｇ、２１.１０mmol)を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ中７Ｎ  アンモニア(１５.０７mL、１０６mmol)を５分かけて注意深く加えた。反応混合物を室温に温め、１８時間、室温で撹拌した。混合物をセライトで濾過し、フィルターケーキを２：１  トルエン／ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮して、中間体Ｉ−９８Ａを定量的収率で得た。生成物を、さらに精製することなく使用した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 3.70 (t, J=5.9 Hz, 2H), 2.77 (t, J=5.9 Hz, 2H)
【０４５４】
中間体Ｉ−９８Ｂ：メチル２−(２−ヒドロキシエチル)ピリミジン−５−カルボキシレート
【化２４７】
2019528247.tif 000259
中間体Ｉ−９８Ａ(８.９ｇ、７１.４mmol)をＤＭＦ(２００ml)に溶解した。室温で溶液を撹拌しながら、ナトリウム(Ｚ)−２−(ジメトキシメチル)−３−メトキシ−３−オキソプロプ−１−エン−１−オレート(１６.５ｇ、８３mmol)を少しずつ加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下に加熱しながら濃縮した。得られた残留物を１０：１  ＤＣＭ：ＭｅＯＨ混合物に懸濁し、シリカゲル／セライトパッドを通し、このパッドをさらに５００mLの１０：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ溶液で洗浄した。濾液を濃縮して、中間体Ｉ−９８Ｂ(１０.５ｇ、５７.６mmol、８１％収率)を赤色油状物として得た。生成物を、さらに精製することなく使用した。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 183.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (s, 2H), 4.69 (t, J=5.4 Hz, 1H), 4.03-3.79 (m, 5H), 3.12 (t, J=6.6 Hz, 2H)
【０４５５】
中間体Ｉ−９８Ｃ：メチル２−(２−((ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)ピリミジン−５−カルボキシレート
【化２４８】
2019528247.tif 000260
中間体Ｉ−９８Ｂ(４ｇ、２１.９６mmol)のＴＨＦ(８０mL)溶液に、ＤＭＡＰ(０.１３４ｇ、１.０９８mmol)、ＴＥＡ(７.６５mL、５４.９mmol)およびＴＢＤＰＳ−Ｃｌ(８.４６mL、３２.９mmol)を加えた。反応混合物を１８時間、室温で撹拌した。５mLのメタノールを加え、反応混合物を１０分、室温で撹拌し、続いて減圧下蒸発させた。粗製生成物を溶離剤として石油エーテル、クロロホルムおよびＥｔＯＡｃを使用する１２０ｇシリカカラム上のシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。まず０〜１００％クロロホルムの石油エーテルの溶離剤、続いて０〜１００％ＥｔＯＡｃのクロロホルム溶液野溶離剤を使用した。所望の生成物を含むフラクションを集め、濃縮して、中間体Ｉ−９８Ｃ(７.５ｇ、１７.９mmol、８２％収率)を無色油状物として得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 421.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.16 (s, 2H), 7.73-7.28 (m, 10H), 4.22 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.97 (s, 4H), 3.30 (t, J=6.4 Hz, 2H), 0.98-0.94 (m, 9H)
【０４５６】
中間体Ｉ−９８Ｄ：２−(２−((ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)ピリミジン−５−カルボン酸
【化２４９】
2019528247.tif 000261
中間体Ｉ−９８Ｃ(２.１４ｇ、５.０９mmol)をＴＨＦ(６０mL)に溶解した。１Ｍ  ＬｉＯＨ水溶液(１５.２６mL、１５.２６mmol)を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＨＦの大部分を減圧下濃縮し、反応混合物を１０％クエン酸でｐＨ４〜５に酸性化し、次いでＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体Ｉ−９８Ｄ、(２.０７ｇ、５.０９mmol、１００％収率)を透明ガラス状物として得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 407.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 2H), 7.76-7.23 (m, 10H), 4.19 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.25 (t, J=6.3 Hz, 2H), 0.90 (s, 9H)
【０４５７】
中間体Ｉ−９８：
中間体Ｉ−９８Ｄ(５.５ｇ、１３.５３mmol)をＴＨＦ(３５０mL)に溶解した。ＴＥＡ(９.４３mL、６７.６mmol)を、続いてアジドリン酸ジフェニル(９.３１ｇ、３３.８mmol)を室温で混合物に加えた。反応混合物を６５℃で、還流冷却器下、２２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(１７５mL)を加えた。混合物を室温で２時間１５分撹拌した。ＴＨＦの大部分を減圧下留去し、混合物を水および少量の塩水で希釈し、計約５００mLのＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物を塩化メチレンに溶解し、３３０ｇカラムに負荷し、これを０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出した。所望の生成物を含むフラクションを集め、濃縮して、中間体Ｉ−９８(１.１３５ｇ、３.０１mmol、２２％収率)を橙色油状物として得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 378.2. (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (s, 2H), 7.59-7.53 (m, 4H), 7.47-7.31 (m, 6H), 5.76 (s, 2H), 4.02 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.97 (t, J=6.7 Hz, 2H), 0.92 (s, 9H)
【０４５８】
中間体Ｉ−９９
６−(３−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)−２,２−ジフルオロプロポキシ)ピリジン−３−アミン
【化２５０】
2019528247.tif 000262
中間体Ｉ−９９Ａ：２,２−ジフルオロ−３−((５−ニトロピリジン−２−イル)オキシ)プロパン−１−オール
【化２５１】
2019528247.tif 000263
２,２−ジフルオロプロパン−１,３−ジオール(３９４mg、３.５２mmol)をＤＭＦ(１０mL)に溶解した。水素化ナトリウム(７７mg、１.９３４mmol、６０重量％)を混合物に０℃で加え、反応混合物を０℃で１０分撹拌した。１mLのＤＭＦに溶解した２−フルオロ−５−ニトロピリジン(２５０mg、１.７５８mmol)を反応混合物に加え、これを室温で１時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウムで反応停止させ、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を１０％ＬｉＣｌ水溶液(３×)および塩水(１×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２,２−ジフルオロ−３−((５−ニトロピリジン−２−イル)オキシ)プロパンを黄色油状物として得た。ＤＣＭ(９mL)に溶解した粗製中間体に、ＴＥＡ(１１３７μl、８.１６mmol)およびＤＭＡＰ(３９.９mg、０.３２６mmol)、続いてＴＢＳ−Ｃｌ(７３８mg、４.８９mmol)を加えた。反応混合物を１８時間、室温で撹拌した。５mLのＭｅＯＨを反応混合物に加え、これを１０分、室温で撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムで反応停止させ、ＤＣＭ(３×)で抽出した。有機層を塩水(１×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物を少量の塩化メチレンに溶解し、４０ｇシリカゲルカートリッジに負荷し、これを０〜１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の１５分勾配で溶出した。所望の生成物を含むフラクションを濃縮して、中間体Ｉ−９９Ａ(２０４mg、０.５８６mmol、３６％収率)を透明油状物として得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 349.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.01 (dd, J=2.9, 0.4 Hz, 1H), 8.34 (dd, J=9.1, 2.8 Hz, 1H), 6.86 (dd, J=9.0, 0.4 Hz, 1H), 4.66 (t, J=12.4 Hz, 2H), 3.85 (t, J=12.2 Hz, 2H), 0.81-0.78 (m, 9H), 0.00 (s, 6H)
【０４５９】
中間体Ｉ−９９：
中間体Ｉ−９９Ａ(２０４mg、０.５８６mmol)をＥｔＯＡｃ(１０mL)に溶解した。Ｐｄ−Ｃ(１８.６９mg、０.１７６mmol、１０重量％)を溶液に加え、フラスコを排気し、１気圧の水素で３回戻し充填した。反応混合物を１気圧の水素下、１８時間撹拌し、セライトで濾過し、セライトパッドを過剰のＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮して、中間体Ｉ−９９を定量的収率で、緑色油状物として得た。生成物を、さらに精製することなく使用した。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 319. (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.60-7.54 (m, 1H), 7.02-6.95 (m, 1H), 6.63-6.50 (m, 1H), 4.45 (t, J=12.5 Hz, 2H), 3.86 (t, J=12.4 Hz, 2H), 0.81 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)
【０４６０】
中間体Ｉ−１００
４−((５−アミノピリミジン−２−イル)オキシ)−２−メチルブタン−２−オール、ＨＣｌ
【化２５２】
2019528247.tif 000264
中間体Ｉ−１００Ａ：４−((５−ブロモピリミジン−２−イル)オキシ)−２−メチルブタン−２−オール
【化２５３】
2019528247.tif 000265
この中間体は、３−メチルブタン−１,３−ジオールから方法Ａにより製造した。中間体Ｉ−１００Ａは、シリカゲルクロマトグラフィー後、６８％収率で得られた。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 263.0. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.55 (s, 2H), 4.56 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.05 (t, J=6.8 Hz, 2H), 1.34 (s, 6H)
【０４６１】
中間体Ｉ−１００Ｂ：４−((５−((ジフェニルメチレン)アミノ)ピリミジン−２−イル)オキシ)−２−メチルブタン−２−オール
【化２５４】
2019528247.tif 000266
この中間体は、中間体Ｉ−１００Ａから方法Ｂにより製造した。中間体Ｉ−１００Ｂは、シリカゲルクロマトグラフィー後、８１％収率で得られた。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 362.1
【０４６２】
中間体Ｉ−１００：
中間体Ｉ−１００は、方法Ｃにより、中間体Ｉ−１００Ｂから、７７％収率で得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 198.1
【０４６３】
中間体Ｉ−１０１
２−(２−メチル−２−((トリエチルシリル)オキシ)プロポキシ)ピリミジン−５−アミン
【化２５５】
2019528247.tif 000267
中間体Ｉ−１０１Ａ：１−((５−ブロモピリミジン−２−イル)オキシ)−２−メチルプロパン−２−オール
【化２５６】
2019528247.tif 000268
この中間体は、２−メチルプロパン−１,２−ジオールから方法Ａにより製造した。中間体Ｉ−１０１Ａは、シリカゲルクロマトグラフィー後、２９％収率で得られた。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 249.0. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.57 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 1.38 (s, 6H)
【０４６４】
中間体Ｉ−１０１Ｂ：１−((５−((ジフェニルメチレン)アミノ)ピリミジン−２−イル)オキシ)−２−メチルプロパン−２−オール
【化２５７】
2019528247.tif 000269
この中間体は、中間体Ｉ−１０１Ａから方法Ｂにより製造した。中間体Ｉ−１０１Ｂは、シリカゲルクロマトグラフィー後、５８％収率で得られた。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 348.2. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.99 (s, 2H), 7.81-7.67 (m, 2H), 7.58-7.35 (m, 6H), 7.19-7.02 (m, 2H), 4.17 (s, 2H), 1.34 (s, 6H)
【０４６５】
中間体Ｉ−１０１：
中間体Ｉ−１０１Ｂ(１５２mg、０.４３８mmol)をＭｅＯＨ(５mL)／ＴＨＦ(５.００mL)に溶解した。１Ｍ  ＨＣｌ(１.０mL、１.０mmol)を反応混合物に加え、反応混合物を３０分、室温で撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、トルエンと３回共沸させた。得られた残留物をヒューニッヒ塩基(０.５３４mL、３.０６mmol)と共に無水ＤＣＭ(５mL)に溶解した。反応混合物を０℃に冷却し、トリエチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(３４７mg、１.３１１mmol)を滴下し、反応混合物を０℃で３０分、次いで室温で３０分撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウムで反応停止させ、ＤＣＭ(３×)で抽出した。有機層を塩水(１×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物を塩化メチレンに溶解し、２４ｇシリカゲルカートリッジに負荷し、これを塩化メチレン中０〜２５％ＭｅＯＨの１５分勾配で溶出した。所望のフラクションを集め、濃縮して、中間体Ｉ−１０１(４２mg、０.１４１mmol、３２.３％収率)を得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 298.2. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.07 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 1.38 (s, 6H), 0.98-0.93 (m, 6H), 0.67-0.57 (m, 9H)
【０４６６】
中間体Ｉ−１０２
１−(５−アミノピリミジン−２−イル)−２−メチルプロパン−２−オール
【化２５８】
2019528247.tif 000270
中間体Ｉ−１０２Ａ：３−ヒドロキシ−３−メチルブタンイミドアミド、ＨＣｌ
【化２５９】
2019528247.tif 000271
この中間体を、中間体Ｉ−９８Ａの合成について記載する方法を使用して、３−ヒドロキシ−３−メチルブタンニトリルから合成した。中間体Ｉ−１０２Ａを定量的収率で得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 2.54 (s, 2H), 1.36-1.00 (m, 6H)
【０４６７】
中間体Ｉ−１０２Ｂ：メチル２−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)ピリミジン−５−カルボキシレート
【化２６０】
2019528247.tif 000272
この中間体を、中間体Ｉ−９８Ｂについて記載する方法を使用して、Ｉ−１０２Ａから合成した。中間体Ｉ−１０２Ｂを、クロマトグラフィー後、５８％収率で得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 211.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (s, 2H), 4.70 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.09 (s, 2H), 1.17 (s, 6H)
【０４６８】
中間体Ｉ−１０２Ｃ：メチル２−(２−メチル−２−((トリエチルシリル)オキシ)プロピル)ピリミジン−５−カルボキシレート
【化２６１】
2019528247.tif 000273
中間体Ｉ−１０２Ｂ(０.７ｇ、３.３３mmol)および２,６−ルチジン(０.７７６ml、６.６６mmol)のＤＣＭ(１６.６５ml)溶液に、トリエチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(１.４０８ｇ、５.３３mmol)を０℃で滴下した。反応混合物を０℃で３０分撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムで反応停止させ、ＤＣＭ(３×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物を少量の塩化メチレンに溶解し、４０ｇシリカゲルカートリッジに負荷し、これを０〜１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の１５分勾配で溶出した。所望の生成物を含むフラクションを濃縮して、中間体Ｉ−１０２Ｃ(０.６２９ｇ、１.９３８mmol、５８％収率)を透明油状物として得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 325.3 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.22 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.24 (s, 2H), 1.37 (s, 6H), 0.94 - 0.81 (m, 9H), 0.56 (q, J=8.1 Hz, 7H)
【０４６９】
中間体Ｉ−１０２Ｄ：２−(２−メチル−２−((トリエチルシリル)オキシ)プロピル)ピリミジン−５−カルボン酸
【化２６２】
2019528247.tif 000274
中間体Ｉ−１０２Ｃ(０.６２９ｇ、１.９３８mmol)をＴＨＦ(２０mL)に溶解した。１Ｍ  ＬｉＯＨ水溶液(５.８２mL、５.８２mmol)を反応混合物に加え、これを室温で１時間撹拌した。ＴＨＦの大部分を留去し、反応混合物を１０％クエン酸でｐＨ４〜５に酸性化し、ＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、濾過し、濃縮して、中間体Ｉ−１０２Ｄ(０.６ｇ、１.６２３mmol、８４％収率)を透明ガラス状物として得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 311.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (s, 2H), 3.13 (s, 2H), 1.31 (s, 6H), 0.84 (t, J=7.9 Hz, 9H), 0.53-0.40 (m, 6H)
【０４７０】
中間体Ｉ−１０２：
この中間体を、中間体Ｉ−９８Ｄから中間体Ｉ−９８への変換について記載する方法により、Ｉ−１０２Ｄから合成した。中間体Ｉ−１０２を、クロマトグラフィー後、７８％収率で得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 168.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 8.16 (s, 2H), 2.94 (s, 2H), 1.22 (s, 6H)
【０４７１】
中間体Ｉ−１０３
(Ｒ)−２−(２−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)ピリミジン−５−アミン
【化２６３】
2019528247.tif 000275
この中間体を、下記中間体Ｉ−１０４についてと同様の方法で、(Ｒ)−エチル２−ヒドロキシプロパノエートから製造した。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 284.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.97 (s, 2H), 4.20-4.06 (m, 2H), 4.01-3.93 (m, 1H), 3.29 (br. s., 2H), 1.17 (d, J=6.2 Hz, 3H), 0.81 (s, 9H), 0.01 (d, J=6.2 Hz, 6H). MS (ESI) m/z: 284.2 (M+H)+
【０４７２】
中間体Ｉ−１０４
(Ｓ)−２−(２−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)ピリミジン−５−アミン
【化２６４】
2019528247.tif 000276
中間体Ｉ−１０４Ａ：(Ｓ)−エチル２−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパノエート
【化２６５】
2019528247.tif 000277
(Ｓ)−エチル２−ヒドロキシプロパノエート(１.５０ｇ、１２.７０mmol)を方法Ｉにより、溶媒としてＤＣＭを使用して反応させて、中間体Ｉ−１０４Ａ(２.３ｇ、９.９０mmol、７８％収率)を透明油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.35-4.28 (m, 1H), 4.18 (t, J=7.5 Hz, 2H), 1.40 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.10 (s, 3H), 0.07 (s, 3H)
【０４７３】
中間体Ｉ−１０４Ｂ：(Ｓ)−２−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパン−１−オール
【化２６６】
2019528247.tif 000278
中間体Ｉ−１０４Ａ(２.２ｇ、９.４７mmol)をＴＨＦ(１００ml)に溶解し、溶液を−７８℃に冷却した。反応混合物にＤＩＢＡＬ−Ｈ(２３.６７ml、２３.６７mmol)を加え、反応混合物を室温に温め、３時間、室温で撹拌し、飽和ロッシェル塩で反応停止させた。反応停止させた反応混合物を１８時間、室温で撹拌し、ＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、中間体Ｉ−１０４Ｂを定量的収率で得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.87-3.77 (m, J=2.6 Hz, 1H), 3.46-3.37 (m, 1H), 3.32-3.21 (m, 1H), 1.03 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.82 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)
【０４７４】
中間体Ｉ−１０４Ｃ：(Ｓ)−５−ブロモ−２−(２−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)ピリミジン
【化２６７】
2019528247.tif 000279
トリフェニルホスフィン(２.８８ｇ、１０.９８mmol)をＴＨＦ(１４３ml)に溶解し、溶液を０℃に冷却した。ＤＩＡＤ(１.９４１ml、９.９８mmol)を加え、反応混合物を５分、０℃で撹拌した。中間体Ｉ−１０４Ｂ(１.９ｇ、９.９８mmol)を反応混合物に加え、反応混合物を１０分、０℃で撹拌した。５−ブロモピリミジン−２−オール(１.５ｇ、８.５７mmol)を反応混合物に加え、これを室温にゆっくり温め、７２時間、室温で撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた有機層を塩水(１×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物を少量の塩化メチレンに溶解し、８０ｇシリカゲルカートリッジに負荷し、これを０〜１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の３０分勾配で溶出した。所望の生成物を含むフラクションを集め、濃縮して、中間体Ｉ−１０４Ｃ(１.９ｇ、５.４７mmol、５５％収率)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.52 (s, 2H), 4.34-4.26 (m, 1H), 4.18 (s, 1H), 4.15-4.05 (m, 1H), 1.24 (d, J=6.2 Hz, 3H), 0.87 (s, 9H), 0.07 (d, J=8.1 Hz, 5H). LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 349.1 (M+H)+
【０４７５】
中間体Ｉ−１０４Ｄ：(Ｓ)−２−(２−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)−Ｎ−(ジフェニルメチレン)ピリミジン−５−アミン
【化２６８】
2019528247.tif 000280
この中間体を、方法Ｂを使用して中間体Ｉ−１０４Ｃから合成した。中間体Ｉ−１０４Ｄを、クロマトグラフィー後、７８％収率で得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 448.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.95 (s, 2H), 7.78-7.71 (m, 2H), 7.53-7.30 (m, 6H), 7.16-7.06 (m, 2H), 4.31-4.11 (m, 2H), 4.08-4.01 (m, 1H), 1.22 (d, J=5.9 Hz, 3H), 0.87 (s, 9H), 0.05 (d, J=9.9 Hz, 6H)
【０４７６】
中間体Ｉ−１０４：
中間体Ｉ−１０４Ｄ(１.９ｇ、４.２４mmol)を９０：１０：０.１  ＭｅＯＨ／水／ＴＦＡ(１４ml)に溶解し、溶液を１５分、室温で撹拌し、次いで１.５Ｍ  リン酸二カリウム溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた有機層を塩水(１×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物を塩化メチレンに溶解し、８０ｇシリカゲルカートリッジに負荷し、これを塩化メチレン中０〜１５％ＭｅＯＨの３０分勾配で溶出した。所望の生成物を含むフラクションを濃縮して、中間体Ｉ−１０４(２１０mg、０.７４１mmol、１７％収率)を得た。LC-MS: RT = 1.01分, LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 284.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.16-3.83 (m, J=7.4, 5.6 Hz, 3H), 1.12 (d, J=6.2 Hz, 3H)
【０４７７】
中間体Ｉ−１０５
(Ｓ)−２−((１−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパン−２−イル)オキシ)ピリミジン−５−アミン
【化２６９】
2019528247.tif 000281
この中間体を、下記中間体Ｉ−１０６についてと同じ一連の反応を使用して、(Ｓ)−プロパン−１,２−ジオールから製造した。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 284.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.97 (s, 2H), 5.04 (d, J=6.2 Hz, 1H), 3.78 (dd, J=10.3, 5.5 Hz, 1H), 3.60 (dd, J=10.3, 5.7 Hz, 1H), 1.28 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.83 (s, 9H), 0.00 (s, 3H), -0.03 (s, 3H)
【０４７８】
中間体Ｉ−１０６
(Ｒ)−２−((１−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパン−２−イル)オキシ)ピリミジン−５−アミン
【化２７０】
2019528247.tif 000282
中間体Ｉ−１０６Ａ：(Ｒ)−２−((５−ニトロピリミジン−２−イル)オキシ)プロパン−１−オール、(Ｒ)−１−((５−ニトロピリミジン−２−イル)オキシ)プロパン−２−オール
【化２７１】
2019528247.tif 000283
２−クロロ−５−ニトロピリミジン(３００mg、１.９mmol)を含むバイアルに、ＤＭＦ(３mL)、続いて(Ｒ)−プロパン−１,２−ジオール(０.５mL、６.８１mmol)を加えた。炭酸カリウム(５２０mg、３.７６mmol)を反応混合物に加え、これを６５℃で１時間、激しく撹拌した。反応混合物を酢酸(０.３２３mL、５.６４mmol)で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで希釈し、シリカゲルパッドで濾過した。濾液を濃縮して、ＩＳＣＯ(４０ｇ  Ｇｏｌｄカラム、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ)で精製して、中間体Ｉ−１０６Ａを位置異性体混合物(６４mg、０.３２mmol、１７％収率)として得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 199.6 (M+H)+
【０４７９】
中間体Ｉ−１０６Ｂ：(Ｒ)−２−((１−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパン−２−イル)オキシ)−５−ニトロピリミジン
【化２７２】
2019528247.tif 000284
中間体Ｉ−１０６Ａ(６４.０mg、０.３２１mmol)をＴＥＡ(０.２２４mL、１.６０７mmol)およびＤＭＡＰ(７.８５mg、０.０６４mmol)と共にＴＨＦ(５mL)に溶解した。ＴＢＳ−Ｃｌ(２４２mg、１.６０７mmol)を反応混合物に加え、これを１８時間、室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残留物を少量の塩化メチレンに溶解し、２４ｇシリカゲルカートリッジに負荷し、これを０〜１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の１５分勾配で溶出した。所望の生成物を含むフラクションを濃縮して、中間体Ｉ−１０６Ｂ(６７mg、０.２１４mmol、６６.５％収率)を得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 314.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.22 (s, 2H), 5.38 (d, J=4.8 Hz, 1H), 3.83-3.64 (m, 2H), 0.80-0.77 (m, 9H), 0.00 (s, 3H), -0.03 (s, 3H). MS (ESI) m/z 314.1 (M+H)
【０４８０】
中間体Ｉ−１０６：
中間体Ｉ−１０６Ｂ(６７mg、０.２１４mmol)をＥｔＯＡｃ(１０mL)に溶解した。湿Ｐｄ−Ｃ(２２.７５mg、０.０２１mmol、１０重量％)を反応混合物に加え、これを１気圧水素下、６時間、室温で撹拌した。反応混合物をセライトで濾過した。濾液を濃縮して、中間体Ｉ−１０６(５５mg、０.１９４mmol、９１％収率)を得た。生成物を、さらに精製することなく使用した。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 284.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.97 (s, 2H), 5.11-4.82 (m, 1H), 3.80-3.73 (m, 1H), 3.64-3.52 (m, 1H), 3.28 (br. s., 2H), 1.28 (d, J=6.2 Hz, 3H), 0.83-0.77 (m, 9H), 0.00 (s, 3H), -0.03 (s, 3H)
【０４８１】
中間体Ｉ−１０７
メチル５−アミノピリミジン−２−カルボキシレート
【化２７３】
2019528247.tif 000285
中間体Ｉ−１０７Ａ：メチル５−((ジフェニルメチレン)アミノ)ピリミジン−２−カルボキシレート
【化２７４】
2019528247.tif 000286
５−ブロモピリミジン−２−カルボキシレートを方法Ｂにより反応させて、中間体Ｉ−１０７Ａ(３.１ｇ、９.７７mmol、７０.７％収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 318.1 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.33 (s, 2H), 7.82 (d, J=6.3 Hz, 2H), 7.72-7.32 (m, 6H), 7.13 (br. s., 2H), 4.04 (s, 3H)
【０４８２】
中間体Ｉ−１０７：
中間体Ｉ−１０７Ａ(０.２ｇ、０.６３０mmol)を、ＴＨＦ(５ml)およびＭｅＯＨ(５.００ml)の混合物中溶媒和した。この溶液に、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液(１.５７６ml、１.５７６mmol)を加えた。室温で３０分撹拌後、反応混合物を水で希釈し、水相を４：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン(３×)で洗浄し、次いで濃縮して、アミノピリミジンＨＣｌ塩中間体を得た。この粗製中間体をＭｅＯＨに溶解し、固体支持ＨＣＯ３−カートリッジ(ＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ  ＳＣＥ)を通して、遊離塩基を形成させた。カートリッジをＭｅＯＨで洗浄し、得られた溶液を濃縮して、中間体Ｉ−１０７(０.０６５ｇ、０.４２mmol、６７％収率)を得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 154.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (s, 2H), 6.38 (s, 2H), 3.80 (s, 3H)
【０４８３】
中間体Ｉ−１０８
４−((４−アミノピリジン−２−イル)オキシ)−２−メチルブタン−２−オール
【化２７５】
2019528247.tif 000287
中間体Ｉ−１０８Ａ：４−((４−ブロモピリジン−２−イル)オキシ)−２−メチルブタン−２−オール
【化２７６】
2019528247.tif 000288
この中間体は、３−メチルブタン−１,３−ジオールから方法Ｄにより製造した。中間体Ｉ−１０８Ａを、クロマトグラフィー後、８０％収率で得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 261.9. (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.05 (dd, J=5.5, 1.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J=1.5 Hz, 1H), 4.52 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.00 (t, J=6.5 Hz, 2H), 1.32 (s, 6H)
【０４８４】
中間体Ｉ−１０８：
中間体Ｉ−１０８を、方法Ｅにより、中間体Ｉ−１０８Ａから製造した。中間体Ｉ−１０８を、クロマトグラフィー後、６１％収率で得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 197.0. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.60 (d, J=5.7 Hz, 1H), 6.14 (dd, J=5.7, 2.0 Hz, 1H), 5.89 (s, 2H), 5.77 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.33 (s, 1H), 4.21 (t, J=7.4 Hz, 2H), 1.76 (t, J=7.4 Hz, 2H), 1.13 (s, 6H)
【０４８５】
中間体Ｉ−１０９
６−(２−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)ピリジン−３−アミン
【化２７７】
2019528247.tif 000289
中間体Ｉ−１０９Ａ：メチル２−(５−ニトロピリジン−２−イル)アセテート
【化２７８】
2019528247.tif 000290
ｔｅｒｔ−ブチルメチルマロネート(２.６４ｇ、１５.１４mmol)をＴＨＦ(５０mL)に溶解した。水素化ナトリウム(０.６０５ｇ、１５.１４mmol)を０℃で少しずつ加え、反応混合物を１５分、室温で撹拌した。１０mLのＴＨＦに溶解した２−クロロ−５−ニトロピリジン(２.０ｇ、１２.６１mmol)を混合物に加え、混合物を４時間、室温で撹拌し、飽和水性塩化アンモニウムで反応停止させ、ＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物を３０mLの２：１  ＤＣＭ／ＴＦＡに溶解し、１.５時間撹拌した。反応混合物を１.５Ｍリン酸カリウム溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物を塩化メチレンに溶解し、８０ｇシリカゲルカートリッジに負荷し、これを０〜１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の３０分勾配で溶出した。所望の生成物を含むフラクションを濃縮して、中間体Ｉ−１０９Ａ(１.０６ｇ、５.４０mmol、４２.８％収率)を黄色油状物として得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 197.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.41 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.49 (dd, J=8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.78 (s, 3H)
【０４８６】
中間体Ｉ−１０９Ｂ：２−(５−ニトロピリジン−２−イル)エタノール
【化２７９】
2019528247.tif 000291
この中間体を、方法Ｆにより、中間体Ｉ−１０９Ａから製造した。中間体Ｉ−１０９Ｂは定量的収率で得られ、精製することなく使用した。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 169.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 9.30 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.51 (dd, J=8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.64-7.49 (m, 1H), 3.96 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.12 (t, J=6.4 Hz, 2H)
【０４８７】
中間体Ｉ−１０９Ｃ：２−(２−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)−５−ニトロピリジン
【化２８０】
2019528247.tif 000292
中間体Ｉ−１０９Ｂを、ＴＨＦを溶媒として使用して、方法Ｉにより反応させて、中間体Ｉ−１０９Ｃ(０.１５０ｇ、０.５３１mmol、８９％収率)を黄色油状物として得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 283.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.27 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.28 (dd, J=8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.92 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.01 (t, J=6.2 Hz, 2H), 0.81 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)
【０４８８】
中間体Ｉ−１０９：
中間体Ｉ−１０９Ｃ(０.１５０ｇ、０.５３１mmol)をエタノール(５.３ml)に溶解し、Ｐｄ−Ｃ(０.１１３ｇ、０.１０６mmol、１０重量％)、続いてギ酸アンモニウム(０.１６７ｇ、２.６６mmol)を溶液に加えた。反応混合物を３時間、還流で撹拌し、次いでセライトで濾過し、減圧下濃縮して、中間体Ｉ−１０９(０.０７５ｇ、０.２９７mmol、５６％収率)を得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 253.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.08 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.99-6.94 (m, 1H), 3.94 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.69-3.54 (m, 2H), 2.92 (s, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)
【０４８９】
中間体Ｉ−１１０
２−(２−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)ピリジン−４−アミン
【化２８１】
2019528247.tif 000293
中間体Ｉ−１１０Ａ：２−((４−ブロモピリジン−２−イル)オキシ)エタノール
【化２８２】
2019528247.tif 000294
この中間体は、エタン−１,２−ジオールから方法Ｄにより製造した。中間体Ｉ−１１０Ａを、クロマトグラフィー後、７８％収率で得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 219.9 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.09 (dd, J=5.5, 1.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J=1.5 Hz, 1H), 4.51-4.47 (m, 2H), 4.01-3.87 (m, 2H), 3.16 (s, 1H)
【０４９０】
中間体Ｉ−１１０：
中間体Ｉ−１１０Ａを方法Ｅにより反応させて、４−アミノピリジン中間体ｗｈｉｃｈを、さらに精製することなく使用した。ＴＨＦ(５mL)溶液に溶解した粗製４−アミノピリジン中間体(２０５mg、１.３３０mmol)に、ＤＭＡＰ(３２.５mg、０.２６６mmol)およびＴＥＡ(０.９２７mL、６.６５mmol)、続いてＴＢＳ−Ｃｌ(１００２mg、６.６５mmol)を加え、混合物を１８時間、室温で撹拌した。混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。得られた残留物を塩化メチレンに溶解し、２４ｇシリカゲルカートリッジに負荷し、これを塩化メチレン中０〜２５％２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨの１５分勾配で溶出した。所望の生成物を含むフラクションを飽和重炭酸ナトリウム(３×)で抽出して、トリエチルアミン塩酸塩を除去し、塩水(１×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体Ｉ−１１０(７０mg、０.２６１mmol、２０％収率)を透明油状物として得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 269.4 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.89-7.58 (m, 1H), 6.27-6.08 (m, 1H), 6.02-5.63 (m, 1H), 4.28-4.18 (m, 2H), 3.91-3.80 (m, 2H), 0.82 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)
【０４９１】
中間体Ｉ−１１１
(Ｒ)−２−(２−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)ピリジン−４−アミン、(Ｒ)−２−((１−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパン−２−イル)オキシ)ピリジン−４−アミン(位置異性体混合物)
【化２８３】
2019528247.tif 000295
中間体Ｉ−１１１Ａ：(Ｒ)−１−((４−ブロモピリジン−２−イル)オキシ)プロパン−２−オール、(Ｒ)−２−((４−ブロモピリジン−２−イル)オキシ)プロパン−１−オール(位置異性体混合物)
【化２８４】
2019528247.tif 000296
この中間体を、方法Ｄにより、(Ｒ)−プロパン−１,２−ジオールから製造した。中間体Ｉ−１１１Ａを位置異性体混合物を定量的収率で得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 233.9 (M+H)+
【０４９２】
中間体Ｉ−１１１：
中間体Ｉ−１１１Ａを方法Ｅにより反応させて、４−アミノピリジン中間体を位置異性体混合物として得た。ＴＨＦ(５mL)に溶解した４−アミノピリジン位置異性体(３０２mg、１.８mmol)の粗製混合物に、ＤＭＡＰ(４３.９mg、０.３５９mmol)およびＴＥＡ(１.２５１mL、８.９８mmol)、続いてＴＢＳ−Ｃｌ(１３５３mg、８.９８mmol)をｌ加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。得られた残留物を塩化メチレンに溶解し、２４ｇシリカゲルカートリッジに負荷し、これを塩化メチレン中０〜２５％２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨの１５分勾配で溶出した。所望の生成物を含むフラクションを濃縮して、中間体Ｉ−１１１を混合物(３２７mg、１.２mmol、６５％収率)として得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 283.0 (M+H)+
【０４９３】
中間体Ｉ−１１２
５−(((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−６−メチルピリジン−３−アミン
【化２８５】
2019528247.tif 000297
中間体Ｉ−１１２Ａ：エチル５−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)−２−メチルニコチネート
【化２８６】
2019528247.tif 000298
定格圧力バイアル中、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート(６０５mg、５.１６mmol)、エチル５−ブロモ−２−メチルニコチネート(４２０mg、１.７２mmol)、キサントホス(１００mg、０.１７２mmol)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(１５８mg、０.１７２mmol)、炭酸セシウム(１１２１mg、３.４４mmol)およびｔｅｒｔ−ブチルカルバメート(６０５mg、５.１６mmol)をジオキサン(１０mL)に溶解し、排気し、Ａｒで３回戻し充填した。反応混合物を８５℃で１８時間加熱した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。得られた残留物を少量の塩化メチレンに溶解し、４ｇシリカゲルカートリッジに負荷し、これを０〜１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の１５分勾配で溶出した。所望の生成物を含むフラクションを濃縮して、中間体Ｉ−１１２Ａを定量的収率で得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.44 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.32-8.24 (m, 1H), 6.49-6.31 (m, 1H), 4.31 (q, J=7.3 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.33 (t, J=7.2 Hz, 3H)
【０４９４】
中間体Ｉ−１１２：
中間体Ｉ−１１２Ａ(５５５mg、１.４mmol)をＤＣＭ(１０mL)／ＴＦＡ(２.５mL)に溶解し、溶液を３０分、室温で撹拌した。反応混合物を濃縮して、脱保護アミノピリジン中間体を得た。この粗製中間体を、Ａｒ下、０℃でＴＨＦ(２０mL)に溶解した。ＴＨＦ中１Ｍ  ＬＡＨ(１２.９４mL、１２.９４mmol)を反応混合物に滴下し、反応混合物を室温で１.５時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、０.５mLの水、１mLの３Ｎ  ＮａＯＨ、次いで５mLの水で反応停止させた。硫酸マグネシウムを反応停止させた混合物に加え、これを１０分撹拌して、セライトで濾過し、濃縮して、アルコール中間体を得た。ＤＣＭ(１０mL)に溶解した粗製アルコールに、イミダゾール(３０８mg、４.５３mmol)、続いてＴＢＳ−Ｃｌ(６３４mg、４.２１mmol)を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮乾固した。得られた残留物を少量の塩化メチレンに溶解し、１２ｇシリカゲルカートリッジに負荷し、これを０〜１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の１５分勾配で溶出した。所望の生成物を含むフラクションを濃縮して、中間体Ｉ−１１２(２２mg、０.０８７mmol、３％収率)を得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 253.2 (M+H)+
【０４９５】
中間体Ｉ−１１３
(Ｒ)−２−((２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル)メトキシ)ピリミジン−５−アミン
【化２８７】
2019528247.tif 000299
中間体Ｉ−１１３Ａ：(Ｒ)−５−ブロモ−２−((２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル)メトキシ)ピリミジン
【化２８８】
2019528247.tif 000300
(Ｒ)−(２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル)メタノール(１８９mg、１.４２９mmol)を中間体Ｉ−１０４Ｃについて記載の方法により、５−ブロモピリミジン−２−オール(２５０mg、１.４２９mmol)と反応させた。シリカゲルクロマトグラフィー後、中間体Ｉ−１１３Ａ(３１５mg、１.０８９mmol、７６％収率)を無色油状物として得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 290.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.53 (s, 1H), 4.54-4.46 (m, 1H), 4.46-4.40 (m, 1H), 4.38-4.31 (m, 1H), 4.15 (dd, J=8.6, 6.4 Hz, 1H), 3.93 (dd, J=8.5, 5.6 Hz, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.38 (s, 3H)
【０４９６】
中間体Ｉ−１１３Ｂ：(Ｒ)−２−((２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル)メトキシ)−Ｎ−(ジフェニルメチレン)ピリミジン−５−アミン
【化２８９】
2019528247.tif 000301
中間体Ｉ−１１３Ａ(３１５mg、１.０８９mmol)を方法Ｂにより反応させて、中間体Ｉ−１１３Ｂ(３００mg、１.０８９mmol、７１％収率)を得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 390.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.95 (s, 1H), 7.79-7.72 (m, 1H), 7.53-7.47 (m, 1H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.38-7.31 (m, 3H), 7.16-7.09 (m, 2H), 4.50-4.42 (m, 1H), 4.38-4.31 (m, 1H), 4.29-4.23 (m, 1H), 4.15-4.08 (m, 1H), 3.91 (dd, J=8.6, 5.7 Hz, 1H), 1.45-1.41 (m, 3H), 1.39-1.35 (m, 3H)
【０４９７】
中間体Ｉ−１１３：
中間体Ｉ−１１３Ｂ(３００mg、０.７７０mmol)を０.１％ＴＦＡ含有ＭｅＯＨ(８mL)で溶媒和し、溶液を激しく撹拌した。３０分撹拌後、反応混合物をＰＬ−ＨＣＯ３イオン交換カートリッジを通し、ＭｅＯＨで洗浄して、ＴＦＡを除去した。得られた溶液を濃縮し、トルエンと共沸して、中間体Ｉ−１１３およびベンゾフェノン(１１５mg、０.６３１mmol、８２％収率)の１：１混合物を得た。中間体を、さらに精製することなく使用した。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 226.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 4.55-4.44 (m, 1H), 4.41-4.33 (m, 1H), 4.30-4.21 (m, 1H), 4.15 (dd, J=8.6, 6.2 Hz, 1H), 3.93 (dd, J=8.5, 5.8 Hz, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.38 (s, 3H)
【０４９８】
中間体Ｉ−１１４
(Ｓ)−２−((２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル)メトキシ)ピリミジン−５−アミン
【化２９０】
2019528247.tif 000302
中間体Ｉ−１１４を、Ｉ−１１３について記載するのと同じ一連の反応を使用して、製造した。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 226.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 4.55-4.44 (m, 1H), 4.41-4.33 (m, 1H), 4.30-4.21 (m, 1H), 4.15 (dd, J=8.6, 6.2 Hz, 1H), 3.93 (dd, J=8.5, 5.8 Hz, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.38 (s, 3H)
【０４９９】
中間体Ｉ−１１５
Ｎ２,Ｎ２−ジメチルピリミジン−２,５−ジアミン・２ＨＣｌ
【化２９１】
2019528247.tif 000303
中間体Ｉ−１１５Ａ：Ｎ５−(ジフェニルメチレン)−Ｎ２,Ｎ２−ジメチルピリミジン−２,５−ジアミン
【化２９２】
2019528247.tif 000304
５−ブロモ−Ｎ,Ｎ−ジメチルピリミジン−２−アミン(２００mg、１.０mmol)を方法Ｂにより反応させて、クロマトグラフィー後、中間体Ｉ−１１５Ａ、(７０mg、０.２３mmol、２４％収率)を得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 303.2 (M+H)+
【０５００】
中間体Ｉ−１１５：
中間体Ｉ−１１５Ａを方法Ｃにより反応させて、中間体Ｉ−１１５を定量的収率で得た。この中間体を、さらに精製することなく使用した。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 138.9 (M+H)+
【０５０１】
中間体Ｉ−１１６
Ｎ−(５−アミノピリミジン−２−イル)−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
【化２９３】
2019528247.tif 000305
中間体Ｉ−１１６Ａ：Ｎ−(５−ブロモピリミジン−２−イル)−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
【化２９４】
2019528247.tif 000306
５−ブロモ−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン(２.５５ｇ、１３.５６mmol)のＤＭＦ(３０mL)溶液に、０℃で、ＮａＨ(０.７０５ｇ、１７.６３mmol)を少しずつ加えた。混合物を３０分、０℃で撹拌した。メタンスルホニルクロライド(１.８６４ｇ、１６.２７mmol)を滴下した。混合物を室温に温め、さらに２時間、室温で撹拌した。反応混合物を水(１０mL)で０℃で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ(３×３０mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し(３０mL)、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この得られた残留物を少量の塩化メチレンに溶解し、８０ｇカラムに負荷し、これを１％ＭｅＯＨのＤＣＭで溶出した。所望の生成物を含むフラクションを濃縮して、中間体Ｉ−１１６Ａ(１.２６ｇ、３５％収率)を得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 268.0 (M+H)+
【０５０２】
中間体Ｉ−１１６：
中間体Ｉ−１１６Ａを方法Ｂにより反応させて、シリカゲルクロマトグラフィー後に、所望のイミン中間体を得た。このイミン中間体を方法Ｃにより反応させて、所望の生成物を得て、これをさらに精製することなく使用した。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 203.0 (M+H)+
【０５０３】
中間体Ｉ−１１７
メチル３−(５−アミノピリミジン−２−イル)プロパノエート
【化２９５】
2019528247.tif 000307
中間体Ｉ−１１７Ａ：５−((ジフェニルメチレン)アミノ)ピリミジン−２−カルボアルデヒド
【化２９６】
2019528247.tif 000308
中間体Ｉ−１０７Ａ(１.１ｇ、３.４７mmol)をＴＨＦ(５０ml)に溶解し、混合物を−７８℃に冷却した。ＤＩＢＡＬ−Ｈ(１０.４０ml、１０.４０mmol)を混合物に加え、これを１時間、−７８℃で撹拌した。反応混合物を−７８℃で飽和ロッシェル塩で反応停止させ、得られたスラリーをＡｒ気流下、一夜撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ(３×)で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、セライトで濾過し、濃縮して、中間体Ｉ−１１７Ａを定量的収率で得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 154.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (s, 2H), 3.80 (s, 3H)
【０５０４】
中間体Ｉ−１１７Ｂ：(Ｅ)−メチル３−(５−((ジフェニルメチレン)アミノ)ピリミジン−２−イル)アクリレート
【０５０５】
【化２９７】
2019528247.tif 000309
メチル２−(ジメトキシホスホリル)アセテート(０.１９０ｇ、１.０４４mmol)をＴＨＦ(１０mL)に溶解した。鉱油中６０％水素化ナトリウム(０.０４２ｇ、１.０４４mmol)を溶液に０℃で加え、溶液を０℃で２０分撹拌した。２mLのＴＨＦに溶解した中間体Ｉ−１１７Ａ(０.２５ｇ、０.８７０mmol)を反応混合物に０℃で加え、これを室温に温め、５分撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウムで反応停止させ、ＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物を少量の塩化メチレンに溶解し、２４ｇシリカゲルカートリッジに負荷し、これを０〜１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の１５分勾配で溶出した。所望の生成物を含むフラクションを集め、濃縮して、中間体Ｉ−１１７Ｂ(２５０mg、０.７２８mmol、８４％収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 344.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 2H), 7.84-7.71 (m, 3H), 7.60 (d, J=15.8 Hz, 1H), 7.55-7.29 (m, 8H), 7.17-7.09 (m, 3H), 7.02 (d, J=15.6 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H)
【０５０６】
中間体Ｉ−１１７：
中間体Ｉ−１１７Ｂ(１７０mg、０.４９５mmol)をＭｅＯＨ(１０mL)／水(０.５mL)に溶解した。ＴＦＡ(０.０３８mL、０.４９５mmol)を溶液に加え、これを室温で２.５時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。得られた遊離アニリン中間体をエタノール(１０mL)／酢酸エチル(１０mL)に溶解し、ヒューニッヒ塩基(０.４３２mL、２.４７３mmol)を溶液に加えた。湿Ｐｄ−Ｃ(２５mg、０.２３５mmol、１０重量％)を反応混合物に加え、これを排気し、１気圧の水素で３回戻し充填した。反応混合物を１気圧の水素下、１時間、室温で撹拌した。混合物をセライトパッドで濾過した、濃縮し、得られた残留物を塩化メチレンに溶解し、１２ｇシリカゲルカートリッジに負荷し、これを塩化メチレン中０〜２０％ＭｅＯＨの１５分勾配で溶出した。所望の生成物を含むフラクションを集め、濃縮して、中間体Ｉ−１１７(３０mg、０.１６６mmol、３４％収率)を得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 182.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.60 (br. s., 2H), 3.22 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.86 (t, J=7.4 Hz, 2H)
【０５０７】
中間体Ｉ−１１８
メチル５−(((((２Ｒ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル)オキシ)カルボニル)アミノ)ニコチネート
【化２９８】
2019528247.tif 000310
中間体Ｉ−１１８を、下記カルバメート例の表に記載の方法により、中間体Ｉ−７２およびメチル５−アミノニコチネートから製造した。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 593.0 (M+H)+
【０５０８】
中間体Ｉ−１１９
５−(((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピリジン−３−アミン
【化２９９】
2019528247.tif 000311
メチル５−アミノニコチネート(２５０mg、１.６４３mmol)をＴＨＦ(２０mL)に０℃で溶解した。ＬＡＨ(６.５７mL、６.５７mmol、ＴＨＦ中１Ｍ)を２分かけて溶液に滴下した。反応混合物を室温に温め、室温で１.５時間撹拌した。反応混合物を０℃で水(１mL)で反応停止させ、続いて１Ｍ  ＮａＯＨ(２mL)およびさらに４mLの水を加えた。反応停止させた反応混合物を１０分、室温で撹拌し、次いで硫酸マグネシウムを加えた。混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮して、中間体アルコールを得た。この粗製アルコール中間体を方法Ｉにより反応させて、シリカクロマトグラフィー後、中間体Ｉ−１１９(２５１mg、１.０５mmol、６５％収率)を得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 239.2 (M+H)+
【０５０９】
中間体Ｉ−１２０
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((５−フルオロ−２−(２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−ホルミルピリミジン−５−イル)カルバメート
【０５１０】
【化３００】
2019528247.tif 000312
中間体Ｉ−８６(１６mg、０.０２７mmol)をＴＨＦ(５mL)に溶解し、−７８℃に冷却した。ＤＩＢＡＬ−Ｈ(０.１３５mL、０.１３５mmol)を反応混合物に滴下し、これを−７８℃で１時間撹拌した。混合物を飽和ロッシェル塩で反応停止させ、３０分、室温で撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ(３×)で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体Ｉ−１２０(５mg、８.８９μmol、３２.９％収率)を得た。生成物を、さらに精製することなく使用した。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 562.9 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.92 (s, 1H), 8.99 (s, 2H), 8.53-8.28 (m, 2H), 7.77-7.60 (m, 2H), 7.42 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.17-5.05 (m, 1H), 4.66-4.46 (m, 1H), 4.13-3.83 (m, 3H), 2.56 (s, 3H), 1.47-1.39 (m, 3H), 1.35-1.33 (m, 3H)
【０５１１】
中間体Ｉ−１２１
６−クロロ−３−メトキシ−８−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)キノリン
【化３０１】
2019528247.tif 000313
中間体Ｉ−１２１Ａ：８−ブロモ−６−クロロ−３−メトキシキノリン
【化３０２】
2019528247.tif 000314
中間体Ｉ−１２２(２ｇ、６.７８mmol)、炭酸カリウム(２.８１ｇ、２０.３mmol)およびヨウ化メチル(０.８４８mL、１３.６mmol)をアセトン(６７.８mL)に溶解し、封管で５０℃に加熱した。一夜加熱後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮して、Ｉ−１２１Ａ(２.０４ｇ、７.４８mmol)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.76 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J=2.9 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.07分, MS (ESI) m/z: 272/274 (M+H)+
【０５１２】
中間体Ｉ−１２１：
中間体Ｉ−１２１Ａ(１ｇ、３.６７mmol)、ビスピナコラトジボロン(１.８６ｇ、７.３４mmol)、酢酸カリウム(０.９００ｇ、９.１７mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)−ＣＨ２Ｃｌ２付加物(０.２４０ｇ、０.２９４mmol)をＨＩＶＡＣ上に１５分置き、乾燥１,４−ジオキサン(１８.４mL)に溶解し、アルゴンでのバブリングにより１５分脱気した。反応混合物をマイクロ波中１３０℃で４０分加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、８０ｇシリカゲルカラム、０〜１００％ＥｔＯＡｃのＤＣＭ溶液、続いて０〜２０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液の２９分勾配)で精製して、中間体Ｉ−１２１(３６８mg、１.１５mmol、３１.４％)を褐色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.81分, MS (ESI) m/z: 237.9 (ボロン酸質量観察された, M+H)+
【０５１３】
中間体Ｉ−１２２
８−ブロモ−６−クロロキノリン−３−オール、ＨＣｌ
【化３０３】
2019528247.tif 000315
中間体Ｉ−１２２Ａ：３−(ベンジルオキシ)−８−ブロモ−６−クロロキノリン
【化３０４】
2019528247.tif 000316
中間体Ｉ−１２３(５ｇ、２１.３２mmol)、２−(ベンジルオキシ)アセトアルデヒド(３.２０ｇ、２１.３mmol)およびナトリウムメトキシド溶液(ＭｅＯＨ中０.５Ｍ、４６.９mL、２３.５mmol)をＭｅＯＨ(４２.６mL)に溶解し、加熱還流した。一夜加熱後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈し、部分的に減圧下濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、３３０ｇシリカゲルカラム、０〜１７％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の３０分勾配)で精製して、中間体Ｉ−１２２Ａ(４.９７ｇ、１４.３mmol、６７％)を黄色固体として得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.85 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.43-7.38 (m, 1H), 7.37 (d, J=2.8 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H); LC-MS: 方法H, RT = 1.46分, MS (ESI) m/z: 348/350 (M+H)+
【０５１４】
中間体Ｉ−１２２：
中間体Ｉ−１２２Ａ(４.８７ｇ、１４mmol)およびペンタメチルベンゼン(１４.５ｇ、９８mmol)をＤＣＭ(２７９mL)に溶解し、−７８℃に冷却した。三塩化ホウ素(ヘプタン中１Ｍ、３６.３mL、３６.３mmol)を加え、反応混合物を環境温度にゆっくり温めた。一夜撹拌後、反応混合物をヘキサンおよび１Ｎ  ＨＣｌで希釈し、１時間撹拌した。得られた固体を吸引濾過により集め、水およびヘキサンで洗浄して、中間体Ｉ−１２２(３.３９ｇ、１１.５mmol、８２％)を灰白色固体として得た。1H NMR (400MHz, MeOH4) δ 8.59 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J=2.6 Hz, 1H); LC-MS: 方法H, RT = 0.92分, MS (ESI) m/z: 258/260 (M+H)+
【０５１５】
中間体Ｉ−１２３
２−アミノ−３−ブロモ−５−クロロベンズアルデヒド
【化３０５】
2019528247.tif 000317
中間体Ｉ−１２３Ａ：メチル２−アミノ−３−ブロモ−５−クロロベンゾエート
【化３０６】
2019528247.tif 000318
メチル２−アミノ−５−クロロベンゾエート(１８.１ｇ、９７mmol)およびＮＢＳ(１７.３ｇ、９７mmol)をＡｃＯＨ(１９５mL)に溶解し、１２０℃に加熱した。１.５時間後、反応混合物を環境温度に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。反応を激しく撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止させた。層を分離し、有機層をさらに塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体Ｉ−１２３Ａ(２５.７ｇ、９７mmol、１００％)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.36 (br. s., 2H), 3.92 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.20分, MS (ESI) m/z: 264/266 (M+H)+
【０５１６】
中間体Ｉ−１２３Ｂ：(２−アミノ−３−ブロモ−５−クロロフェニル)メタノール
【化３０７】
2019528247.tif 000319
中間体Ｉ−１２３Ａ(２５.７ｇ、９７mmol)をＴＨＦ(３２４mL)に溶解した。リチウムボロハイドライド(４.２３ｇ、１９４mmol)を加え、反応混合物を５０℃に加熱した。２時間後、反応混合物を水で希釈し、３０分撹拌した。すべてのリチウムボロハイドライドが溶解されてはいないので、濃ＨＣｌを注意深く加えて、反応停止を加速させた。反応混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体Ｉ−１２３Ｂ(２３.９ｇ、１０１mmol、１００％)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.43 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.72 (br. s., 2H), 4.68 (d, J=5.9 Hz, 2H), 1.63 (t, J=5.8 Hz, 1H); LC-MS: 方法H, RT = 1.11分, MS (ESI) m/z: 236/238 (M+H)+
【０５１７】
中間体Ｉ−１２３：
中間体Ｉ−１２３Ｂ(２３.９ｇ、１０１mmol)をＣＨＣｌ３(６７４mL)に溶解した。二酸化マンガン(１７.６ｇ、２０２mmol)を加え、反応混合物を４０℃に加熱した。２日加熱後、さらに二酸化マンガン(１７.６ｇ、２０２mmol)を加え、加熱を続けた。一夜加熱後、反応混合物をセライトで濾過し、減圧下濃縮して、中間体Ｉ−１２３(２２ｇ、９４mmol、９３％)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.79 (s, 1H), 7.64 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.70 (br. s., 2H); LC-MS: 方法H, RT = 1.27分, 化合物はイオン化しなかった
【０５１８】
中間体Ｉ−１２４：
３−メトキシ−６−メチル−８−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)キノリン
【化３０８】
2019528247.tif 000320
中間体Ｉ−１２５(１８３mg、０.７２６mmol)、ビスピナコラトジボロン(３６９mg、１.４５mmol)、酢酸カリウム(１７８mg、１.８２mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)−ＣＨ２Ｃｌ２付加物(４７.４mg、０.０５８mmol)をＨＩＶＡＣ上に１５分置き、乾燥１,４−ジオキサン(７.２６mL)に溶解し、アルゴンでのバブリングにより１５分脱気した。反応混合物をマイクロ波中１３０℃で４０分加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、２４ｇシリカゲルカラム、０〜１００％ＥｔＯＡｃのＤＣＭ溶液、次いで０〜２０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液での１９分勾配)で精製して、中間体Ｉ−１２４(１０８mg、０.３６mmol、５０％)を褐色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.80分, MS (ESI) m/z: 218.0 (ボロン酸観察された, M+H)+
【０５１９】
中間体Ｉ−１２５
８−ブロモ−３−メトキシ−６−メチルキノリン
【化３０９】
2019528247.tif 000321
中間体Ｉ−１２５Ａ：メチル２−アミノ−３−ブロモ−５−メチルベンゾエート
【化３１０】
2019528247.tif 000322
２−アミノ−３−ブロモ−５−メチル安息香酸(３.８ｇ、１６.５mmol)をＭｅＯＨ(３３.０mL)に溶解した。塩化チオニル(３.６２mL、４９.６mmol)を注意深く滴下し、反応混合物を６５℃に加熱した。８日撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮した。粗製物をＥｔＯＡｃに再溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨ、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体Ｉ−１２５Ａ(３.３８ｇ、１３.９mmol、８４％)を橙色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.66 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.14 (br. s., 2H), 3.88 (s, 3H), 2.22 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.18分, MS (ESI) m/z: 244/246 (M+H)+
【０５２０】
中間体Ｉ−１２５Ｂ：(２−アミノ−３−ブロモ−５−メチルフェニル)メタノール
【化３１１】
2019528247.tif 000323
中間体Ｉ−１２５Ａ(３.３８ｇ、１３.８mmol)をＴＨＦ(４６.２mL)に溶解した。リチウムボロハイドライド(０.６０３ｇ、２７.７mmol)を加え、反応混合物を５０℃に加熱した。１時間後、反応混合物を水で希釈し、３０分撹拌した。全てのリチウムボロハイドライドが溶解されてはいないので、濃ＨＣｌを注意深く加えて、反応停止を加速させた。反応混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体Ｉ−１２５Ｂ(２.８５ｇ、１３.２mmol、９５％)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.23 (d, J=1.1 Hz, 1H), 6.84 (d, J=1.3 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.53 (br. s., 2H), 2.22 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.00分, MS (ESI) m/z: 216/218 (M+H)+
【０５２１】
中間体Ｉ−１２５Ｃ：２−アミノ−３−ブロモ−５−メチルベンズアルデヒド
【化３１２】
2019528247.tif 000324
中間体Ｉ−１２５Ｂ(２.８５ｇ、１３.２mmol)をＣＨＣｌ３(８８mL)に溶解した。二酸化マンガン(６.８８ｇ、７９mmol)を加え、反応混合物を４０℃に加熱した。一夜加熱後、反応混合物をセライトで濾過し、減圧下濃縮して、中間体Ｉ−１２５Ｃ(２.７２ｇ、１２.７mmol、９６％)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.78 (s, 1H), 7.47 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.28-7.26 (m, 1H), 6.49 (br. s., 2H), 2.28 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.26分, MS (ESI) m/z: 214/216 (M+H)+
【０５２２】
中間体Ｉ−１２５Ｄ：３−(ベンジルオキシ)−８−ブロモ−６−メチルキノリン
【化３１３】
2019528247.tif 000325
中間体Ｉ−１２５Ｃ(２.７２ｇ、１２.７mmol)、２−(ベンジルオキシ)アセトアルデヒド(１.９１ｇ、１２.７mmol)およびナトリウムメトキシド(ＭｅＯＨ中０.５Ｍ、２８.０mL、１３.９８mmol)をＭｅＯＨ(５０.８mL)に溶解し、加熱還流した。一夜加熱後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈し、部分的に減圧下濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、２２０ｇシリカゲルカラム、０〜４０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の４１分勾配)で精製して、中間体Ｉ−１２５Ｄ(１.８６ｇ、５.６７mmol、４５％)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.79 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.74 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.51-7.46 (m, 2H), 7.45-7.40 (m, 3H), 7.39-7.33 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 2.49 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.22分, MS (ESI) m/z: 328/330 (M+H)+
【０５２３】
中間体Ｉ−１２５Ｅ：８−ブロモ−６−メチルキノリン−３−オール
【化３１４】
2019528247.tif 000326
中間体Ｉ−１２５Ｄ(１.８６ｇ、５.６７mmol)およびペンタメチルベンゼン(５.８８ｇ、３９.７mmol)をＤＣＭ(１１３mL)に溶解し、−７８℃に冷却した。三塩化ホウ素(ヘプタン中１Ｍ、１４.７mL、１４.７mmol)を加え、反応混合物を環境温度にゆっくり温めた。一夜撹拌後、反応混合物をヘキサンおよび１Ｎ  ＨＣｌで希釈し、１時間撹拌した。水層は、ＬＣＭＳによるとなお生成物を含んだ。水層をＮａＯＨで約ｐＨ７まで中和し、多量の沈殿が形成した。沈殿を吸引濾過により集めて、Ｉ−１２５Ｅ(８２９mg、３.４８mmol、６２％)を灰白色固体として得た。1H NMR (400MHz, MeOH4) δ 8.50 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.43 (d, J=1.8 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 0.82分, MS (ESI) m/z: 238/240 (M+H)+
【０５２４】
中間体Ｉ−１２５：
中間体Ｉ−１２５Ｅ(２００mg、０.７２８mmol)、Ｋ２ＣＯ３(３０２mg、２.１８mmol)およびヨウ化メチル(９１μl、１.４６mmol)をアセトン(７.２９mL)に溶解し、封管中５０℃に加熱した。一夜加熱後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体Ｉ−１２５(２０７mg、０.８２mmol、１００％)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.71 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.74 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.29 (d, J=2.9 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.50 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.06分, MS (ESI) m/z: 252/254 (M+H)+
【０５２５】
中間体Ｉ−１２６
６−クロロ−３−エトキシ−８−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)キノリン
【化３１５】
2019528247.tif 000327
中間体Ｉ−１２６Ａ：８−ブロモ−６−クロロ−３−エトキシキノリン
【化３１６】
2019528247.tif 000328
中間体Ｉ−１２２(３００mg、１.０２mmol)、Ｋ２ＣＯ３(４２２mg、３.０５mmol)およびヨードエタン(１６３μL、２.０３mmol)をアセトン(１０mL)に溶解し、封管中５０℃で加熱した。一夜加熱後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体Ｉ−１２６Ａ(３１９mg、１.１１mmol、１００％)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.74 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.28-7.24 (m, 1H), 4.17 (q, J=6.9 Hz, 2H), 1.52 (t, J=7.0 Hz, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.22分, MS (ESI) m/z: 286/288 (M+H)+
【０５２６】
中間体Ｉ−１２６：
中間体Ｉ−１２６Ａ(３１９mg、１.１１mmol)、ビスピナコラトジボロン(５６５mg、２.２３mmol)、酢酸カリウム(２７３mg、２.７８mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)−ＣＨ２Ｃｌ２付加物(７２.７mg、０.０８９mmol)をＨＩＶＡＣ上に１５分置き、乾燥１,４−ジオキサン(５.６７mL)に溶解し、アルゴンでのバブリングにより１５分脱気した。反応混合物をマイクロ波中１３０℃で４０分加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、８０ｇシリカゲルカラム、０〜１００％ＥｔＯＡｃのＤＣＭ溶液、続いて０〜２０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液の２９分勾配)で精製して、中間体Ｉ−１２６(１１４mg、０.３４３mmol、３１％)を褐色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.88分, MS (ESI) m/z: 251.9 (ボロン酸質量観察された, M+H)+
【０５２７】
中間体Ｉ−１２７
６−クロロ−３−(ジフルオロメトキシ)−８−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)キノリン
【化３１７】
2019528247.tif 000329
中間体Ｉ−１２７Ａ：８−ブロモ−６−クロロ−３−(ジフルオロメトキシ)キノリン
【化３１８】
2019528247.tif 000330
中間体Ｉ−１２２(０.５ｇ、１.７mmol)およびＫ２ＣＯ３(１.１７ｇ、８.４８mmol)をＤＭＦ(１７mL)に懸濁し、１００℃に加熱した。ナトリウム２−クロロ−２,２−ジフルオロアセテート(１.０３ｇ、６.７８mmol)を加えた。１時間加熱後、反応混合物を環境温度に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、１２ｇシリカゲルカラム、０〜５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で１７勾配)で精製して、中間体Ｉ−１２７Ａ(３４２mg、１.１１mmol、６６％)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.87 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.88-6.49 (m, 1H); LC-MS: 方法H, RT = 1.09分, MS (ESI) m/z: 308/310 (M+H)+
【０５２８】
中間体Ｉ−１２７：
中間体Ｉ−１２７Ａ(３４０mg、１.１mmol)、ビスピナコラトジボロン(５６０mg、２.２mmol)、酢酸カリウム(２７０mg、２.７６mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)−ＣＨ２Ｃｌ２付加物(７２.０mg、０.０８８mmol)をＨＩＶＡＣ上に１５分置き、乾燥１,４−ジオキサン(５.５１mL)に溶解し、アルゴンでのバブリングにより１５分脱気した。反応混合物をマイクロ波中１３０℃で４０分加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、８０ｇシリカゲルカラム、０〜１００％ＥｔＯＡｃのＤＣＭ溶液、続いて０〜２０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液の２９分勾配)で精製して、中間体Ｉ−１２７(１７５mg、０.４９２mmol、４５％)を褐色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.93分, MS (ESI) m/z: 274.1 (ボロン酸質量観察, M+H)+
【０５２９】
中間体Ｉ−１２８
６−(ジフルオロメチル)−３−メトキシ−８−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)キノリン
【化３１９】
2019528247.tif 000331
中間体Ｉ−１２８Ａ：８−ブロモ−３−メトキシキノリン−６−カルボアルデヒド
【化３２０】
2019528247.tif 000332
中間体Ｉ−１２５(１５２mg、０.６０２mmol)および二酸化セレン(４０１mg、３.６１mmol)を１,４−ジオキサン(３.０１mL)に懸濁し、マイクロ波中１８０℃で８時間加熱した。反応混合物を濾過し、減圧下濃縮した。固体をＤＣＭに懸濁し、不溶物を吸引濾過により除去して、中間体Ｉ−１２８Ａ(１７０mg、０.６３９mmol、１００％)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.15 (s, 1H), 8.93 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.39 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.25 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J=2.9 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 0.89分, MS (ESI) m/z: 266/268 (M+H)+
【０５３０】
中間体Ｉ−１２８Ｂ：８−ブロモ−６−(ジフルオロメチル)−３−メトキシキノリン
【化３２１】
2019528247.tif 000333
中間体Ｉ−１２８Ａ(５０mg、０.１８８mmol)およびデオキソフルオル(１０４μl、０.５６４mmol)をＤＣＭ(９４０μL)に溶解した。一夜撹拌後、反応混合物を水で注意深く希釈し、次いでＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、１２ｇシリカゲルカラム、０〜１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で１７勾配)で精製して、中間体Ｉ−１２８Ｂ(３７mg、０.１２９mmol、６８％)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.88 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.03 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J=2.9 Hz, 1H), 6.96-6.64 (t, J=56 Hz, 1H), 4.02 (s, 1H); LC-MS: 方法H, RT = 0.98分, MS (ESI) m/z: 288/290 (M+H)+
【０５３１】
中間体Ｉ−１２８：
中間体Ｉ−１２８Ｂ(３７mg、０.１２８mmol)、ビスピナコラトジボロン(６５.２mg、０.２５７mmol)、酢酸カリウム(３１.５mg、０.３２１mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)−ＣＨ２Ｃｌ２付加物(８.３９mg、１０.３μmol)をＨＩＶＡＣ上に１５分置き、乾燥１,４−ジオキサン(６４２μL)に溶解し、アルゴンでのバブリングにより１５分脱気した。反応混合物をマイクロ波中１３０℃で４０分加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体Ｉ−１２８を得た。粗製物を次工程に直接使用した。LC-MS: 方法H, RT = 0.80分, MS (ESI) m/z: 254.1 (ボロン酸質量観察, M+H)+
【０５３２】
中間体Ｉ−１２９
６−(フルオロメチル)−３−メトキシ−８−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)キノリン
【化３２２】
2019528247.tif 000334
中間体Ｉ−１２９Ａ：(８−ブロモ−３−メトキシキノリン−６−イル)メタノール
【化３２３】
2019528247.tif 000335
中間体Ｉ−１２８Ａ(５０mg、０.１８８mmol)をＭｅＯＨ(１.８８mL)に溶解し、０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(１４.２mg、０.３７６mmol)を加えた。１時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体Ｉ−１２９Ａ(３８.６mg、０.１４４mmol、７７％)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.79 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.92 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.40 (d, J=2.9 Hz, 1H), 4.89 (d, J=5.1 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 1.89 (t, J=5.6 Hz, 1H); LC-MS: 方法H, RT = 0.73分, MS (ESI) m/z: 268/270 (M+H)+
【０５３３】
中間体Ｉ−１２９Ｂ：８−ブロモ−６−(フルオロメチル)−３−メトキシキノリン
【化３２４】
2019528247.tif 000336
中間体Ｉ−１２９Ａ(３８mg、０.１４２mmol)およびデオキソフルオル(７８μL、０.４２５mmol)をＤＣＭ(７０９μL)に溶解した。一夜撹拌後、反応混合物を水で注意深く希釈し、次いでＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、１２ｇシリカゲルカラム、０〜１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で１７勾配)で精製して、中間体Ｉ−１２９Ｂ(２９mg、０.１０９mmol、７７％)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.83 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.41 (d, J=2.6 Hz, 1H), 5.62-5.48 (t, J=48 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 0.94分, MS (ESI) m/z: 270/272 (M+H)+
【０５３４】
中間体Ｉ−１２９：
中間体Ｉ−１２９Ｂ(２９mg、０.１０７mmol)、ビスピナコラトジボロン(５４.５mg、０.２１５mmol)、酢酸カリウム(２６.３mg、０.２６８mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)−ＣＨ２Ｃｌ２付加物(７.０１mg、８.５９μmol)をＨＩＶＡＣ上に１５分置き、乾燥１,４−ジオキサン(５３７μL)に溶解し、アルゴンでのバブリングにより１５分脱気した。反応混合物をマイクロ波中１３０℃で４０分加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体Ｉ−１２９を得て、これを次工程で直接使用した。LC-MS: 方法H, RT = 0.68分, MS (ESI) m/z: 236.1 (ボロン酸質量観察, M+H)+
【０５３５】
中間体Ｉ−１３０
(２Ｒ,３Ｓ)−３−((２−クロロ−５−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)ブタン−２−イル(２−メチルピリミジン−５−イル)カルバメート
【化３２５】
2019528247.tif 000337
中間体Ｉ−７２Ａ(３００mg、０.９３７mmol)をＴＨＦ(１８.７mL)に溶解した。ホスゲン溶液(トルエン中１５％、７.１４mL、９.３７mmol)を加えた。一夜撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮し、ＨＩＶＡＣ上に３時間置いた。反応混合物をＴＨＦ(１８.７mL)に溶解した。２−メチルピリミジン−５−アミン(１２３mg、１.１２mmol)およびピリジン(７５８μL、９.３７mmol)を加えた。１時間後、反応混合物を減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、２４ｇシリカゲルカラム、０〜１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で１볯뺋藩⦍臣뺲ꏨ鞁臣膀룤鎖뷤ꦼ裢醼볯邼鎼볯鞼杭胣邼鞼볯隼浭汯胣颼볯薼銂駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䡍ⱺ䌠䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾츠₴⸸㈷⠠牢‮⹳‬䠲Ⱙ㜠㘮‶搨‬㵊ㄱ〮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㘳⠠Ɽ䨠㜽㜮䠠ⱺㄠ⥈‬⸶㔵⠠牢‮⹳‬䠱Ⱙ㔠ㄮ‴搨Ɽ䨠㘽㔮‬⸳‰穈‬䠱Ⱙ㐠㘮ⴰ⸴㤴⠠Ɑㄠ⥈‬⸲ㄷ⠠ⱳ㌠⥈‬⸱㐴⠠Ɽ䨠㘽㘮䠠ⱺ㌠⥈‬⸱〴⠠Ɽ䨠㘽㐮䠠ⱺ㌠⥈※䍌䴭㩓릖돦䢕‬呒㴠〠㤮蚈‬卍⠠卅⥉洠稯›ㄴ⸱‰䴨䠫㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵ਾ䐼噉邀볯閼볯隼胣㲑䐯噉ਾ룤鎖뷤ꦼ裢醼볯醼戼㹲⠊볯⦲裢醼裢⢒銼裢꾂菣궃裢隼裢閃菣ꪂ菣膃苣뺂菣宭볯ⲕ볯銈뷯嶂菣ꪃ苣뎃裢閼裢ꒂ菣⦫苣궂苣⦷菣궃菣뎃裢銼裢ꪂ菣ꮃ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㠲㐲⸷楴≦㈾㄰㔹㠲㐲⸷楴쉦゠〰㌳㰸愯㰾䐯噉ਾ궸雩鎽볯銈볯鎼볯ꆼ볯隼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣袃苣랂菣ꊂ苣궃閼钼裢芽钃菣뢂菣銈볯銈苣龃菣㲳牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㈸㜴琮晩㸢〲㤱㈵㈸㜴琮晩ꃂ〰㌰㤳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†菣ꪂ苣ꊂ菣뢅苣ꪃ苣ꂃ邼鞼볯颼뷯膀볯⺗볯馼浭汯銂藩뢅閼䱭ꮁ뫦ꎧ臣膀볯莄臣랆跥鞁臣芀볯銈菣ꮃ苣궃裢隼裢ꆃ菣궂苣钃菣뢂菣銈볯銈苣龃菣⢳볯⺑볯鞼볯螽胣鞼閼볯涙潭⥬苣ꊅ藩⢸볯⺑볯隼볯涗⥌臣뚺꟨鞁胣뒻룤鞁臣芀蟨ꂴ邼鞼볯銼䱭胣醼볯⺕볯颼浭汯銂藩뢅醼隼볯鞼䱭ꮁ뫦ꎧ臣膀迥鲿觧ꮁ믦许臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꮁ룦膂胣肸ꓥ릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂룦Ꞝ룤莿룧鞁臣芀뻥覂苣龁껦馕觧銂냦ꞁ룥袇臣膀볯꺼†볯膽볯ꢼ臣궸鋥鞁臣芀냦뚺뛦銂볯钽볯ꆼ뷯ꞁ볯麛諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣ꦡ냦ꞁ듦蒵臣膀ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣鮁胣鮸鳥许뿦꺸臣ꚁ胣궸雩鎽볯銈볯鎼볯ꆼ醼钼볯隼뷯膀볯⺗볯醼浭汯胣馼볯薼迥螎銂뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴䴰穈‬䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢 듎㜠㐮‹搨‬㵊〱㘮䠠ⱺㄠ⥈‬⸵㐱⠠牢‮⹳‬䠲Ⱙ㐠〮″猨‬䠳⸩䰠ⵃ卍›雦閳ⱈ删⁔‽⸰㔶裥Ⲇ䴠⁓䔨䥓 ⽭㩺㈠〰〮⠠⭍⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽볯銈볯鎼볯ꊼ볯銼裢ꊂ菣躃裢隼裢閃菣ꪂ菣膃苣��뺂菣宭볯ⲕ볯銈뷯嶂菣ꪃ苣뎃裢閼裢ꪂ菣ꮃ胣銼蟨隌냦ꂴ藩ꦡ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㠲㐲⸷楴≦㈾㄰㔹㠲㐲⸷楴쉦゠〰㐳㰰愯㰾䐯噉ਾ 궸雩鎽볯銈볯鎼볯ꆼ邼閼볯邼뷯膀볯⺒볯醼볯涐潭⥬苣ꢼ볯銽臣ꊅ藩뚺뛦⢲볯⺑볯邼볯涔膀볯閼邼볯涖潭膀볯鎼蟩辇볯⦅臣뚺꟨鞁胣趏뿥랷郥ꦉ苣醼볯邼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂룦Ꞝ룤莿룧鞁臣膀룤鎖뷤ꦼ裢醼볯醼볯⢢볯⺐볯颼뷯膀볯⺒볯钼浭汯胣醼볯醼볯躏軧⦇苣蒻ꓨ늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䡍ⱺ䴠佥㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵⤾츠₴⸷㘶⠠Ɽ䨠㤽㜮䠠ⱺㄠ⥈䰠ⵃ卍›雦閳ⱈ删⁔‽⸰㔴裥Ⲇ䴠⁓䔨䥓 ⽭㩺ㄠ㘸ㄮ⠠⭍⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽볯銈볯鎼볯ꎼ볯⢚볯⦲裢醼裢⢒銼裢ꊂ菣躃裢隼裢閃菣ꪂ菣膃苣뺂菣宭볯ⲕ볯銈뷯嶂菣ꪃ苣뎃裢閼裢ꒂ菣⦫苣궂苣⦷菣궃菣뎃裢銼裢ꪂ菣ꮃ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㠲㐲⸷楴≦㈾㄰㔹㠲㐲⸷楴쉦゠〰㐳㰱愯㰾䐯噉ਾ 궸雩鎽볯銈볯鎼볯ꊼ醼邼볯螽胣銼颼볯涘潭⥬臣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃銼볯⺓볯閼汭뚺뛦ꮁ胣⢁볯⦲裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼鎼銼裢뢂苣궂苣膃苣ꦃ菣銼銼裢뢂苣궂苣覃邼钼볯颼뷯膀볯⺓볯隼浭汯膀뛧蒁臣궂藩ꮂ菣Ꚃ菣⢠볯⺑볯馼볯螽胣颼隼볯涕潭⥬苣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣隼볯莄臣鎼駦鎖胣ꆬ臣ꞁ껥ꦸ臣钼볯芙雩肿臣辁鋦貋臣龁胣ꮡ藩⢸볯⺐볯隼볯涘膀볯钼钼볯涑潭⥬胣骶臣ꚁ냦⢴볯⺐볯閼볯涖膀볯⺘볯閼浭汯銂胣趏뿥ꦉ臣蚂臣辁苣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯꺼†볯膽볯ꢼ臣袂臣ꖼ뷯꾼볯莽臣貸蟩鞁臣芀뇥銂裥ꊛ臣膀鳦龩뇥銂ꇥ뒰臣鞴뗦鞁胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣뺹蟧閁臣膀룦Ꞝ룤莿룧鞁臣膀룤鎖뷤ꦼ裢醼볯醼볯⢣볯⺐볯颼볯螽胣醼醼볯鞼浭汯胣钼볯⺐볯薼迥螎銂믩늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䡍ⱺ䌠䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾츠₴⸷ㄵ⠠Ɽ䨠ㄽ⸰‶穈‬䠱Ⱙ㔠〮‹戨⹲猠Ⱞ㈠⥈‬⸴〴⠠Ɽ䨠㜽㤮䠠ⱺㄠ⥈‬⸴㌲⠠Ɽ䨠㘽㘮䠠ⱺ㈠⥈‬⸲㠵⠠Ɽ䨠㈽㤮䠠ⱺㄠ⥈‬⸱〳⠠Ɽ䨠㔽㤮䠠ⱺ㌠⥈‮䍌䴭㩓릖돦䢕‬呒㴠〠㔮蚈‬卍⠠卅⥉洠稯›㐲⸴‱䴨䠫㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵ਾ䐼噉邀볯閼볯馼胣㲑䐯噉ਾ룤鎖뷤ꦼ裢醼볯醼볯㲚牢ਾ†ꇥ隌諩⢅䥉⠩볯⺐볯閼볯螽胣钼颼볯涙潭⥬臣袂臣鲺ꇧ뢅뷯銈菣膃菣⢫볯⺐볯颼볯涒膀볯⺔볯馼浭汯銂볯薽볯꺼醼볯⺑볯醼汭ꮁ뫦ꎧ臣膀볯邼裥릒详鞁臣芀룤鎖뷤ꦼ裢醼볯醼볯⢣볯⺐볯邼볯螽胣銼颼볯涘潭⥬苣궼뷯ꎼ볯⢮볯鞼銼볯涗⥬臣뚺꟨鞁胣薊뫦��늶苣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣銼閼駦鎖胣隼볯莄臣릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯钽볯ꆼ뷯膀곦蒁臣ꦡ냦ꞁ룥袇臣膀매ꖇ臣鮁꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵⤾胣뺿臩鞁胣鮸鳥许뿦꺸臣龁胣邼胣醼볯邼볯뺋藩꺁볯钽볯ꆼ뷯꺁菣궂苣뎃뫦늶苣ꢔ臣讂볯銼뷯ꮂ菣ꂃ苣뾽铧馁苣ꦼ볯ꎼ볯ꞁ닧붣臣ꚁ胣궸雩鎽볯銈볯鎼볯⢑볯⺐볯馼볯螽胣銼隼볯涖潭膀볯銼볯躏軧⦇苣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䡍ⱺ䌠䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾츠₴⸷㤷⠠Ɽ䨠㤽㤮䠠ⱺㄠ⥈‬⸴㔴㐭㌮‴洨‬䠱Ⱙ㐠㈮ⴶ⸴㤱⠠Ɑ㈠⥈‬⸳㘸㌭㜮‱洨‬䠱Ⱙ㈠㈮‵搨‬㵊⸳‵穈‬䠱Ⱙㄠ㌮ⴹ⸱㐲⠠Ɑ㌠⥈‮䍌䴭㩓릖돦䢕‬呒㴠〠㠮蚈‬卍⠠卅⥉洠稯›㘲⸳‰䴨䠫㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵ਾ䐼噉邀볯閼볯邼胣㲑䐯噉ਾ룤鎖뷤ꦼ裢醼볯銼戼㹲⠊볯⦲裢醼裢⢒隼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈菣膃菣궂菣궂苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ膃苣뺂菣宭볯ⲕ볯銈뷯嶂菣ꪃ苣뎃裢閼裢ꒂ菣⦫苣궂苣⦷菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣ꮂ菣鲃菣꾂菣ꪃ菣벃菣㲈牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㈸㜴琮晩㸢〲㤱㈵㈸㜴琮晩ꃂ〰㌰㈴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ룤鎖뷤ꦼ裢醼볯銼볯骼늼銈볯銈⠨볯銈菣ꮃ苣궃裢銼裢⢒볯銈菣袃苣랂裢鞼裢ꆃ菣ꮃ苣躃苣떂菣뎃裢閼裢ꒂ菣⦫菣ꊂ苣궃閼钼裢芽钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃꪂ苣랂鞃菣醃菣銈볯銈苣벃菣㲫牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㈸㜴琮晩㸢〲㤱㈵㈸㜴琮晩ꃂ〰㌰㌴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†룤鎖뷤ꦼ裢馼邼鎼볯鎼뷯膀볯⺑볯钼볯涒潭⥬臣袂臣궸雩鎽볯銈볯鎼볯⢑볯⺐볯邼볯螽胣醼醼볯銼浭汯銂볯궼볯⢦볯醼钼볯涒⥬臣뚺꟨鞁臣芀볯蒽볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢蒽뷯邽뷯⦆裢ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵颻諥ꦉ邼邼볯隼뷯膀볯⺐볯隼볯涙潭⥬苣ꂊ臣膀迥鲿觧銂胣ꊂ菣뒂菣꺁菣隃菣뎃苣ꮁ苣誂볯閼裥놄냦鞁臣芀볯궼†볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢냦뚺뛦⢲볯⺐볯颼볯涑膀볯⺑볯钼볯涒潭⥬苣ꂊ臣膀迥鲿觧銂볯蚈蓨鞰臣膀곦蒁臣蚯냥鞁胣麃苣꾂菣ꊳ룤馼볯莄臣鎼볯蚈諥놆臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣邼胣醼볯邼볯ꖼ뷯꾼볯莽臣颃苣떂菣뚺뛦ꞁ뫦몇臣讂볯钼뷯ꮂ菣ꂃ苣뾽铧馁苣ꦼ볯ꎼ볯ꞁ닧붣臣ꚁ胣궸雩鎽볯銈볯鎼볯ꆼ邼銼볯鎼뷯膀볯⺐볯閼볯涗潭膀볯颼颼볯躏軧⦇苣蒻觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴䴰穈‬䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧��≰㌾⼼畳㹢 듎㠠㔮‶搨‬㵊㈱㔮䠠ⱺㄠ⥈‬⸸㄰⠠Ɽ䨠ㄽ⸰‱穈‬䠱Ⱙ㜠㜮‸戨⹲猠Ⱞㄠ⥈‬⸷㌳㜭㈮‸洨‬䠱Ⱙ㐠㔮‵搨‬㵊ㄱ㈮䠠ⱺㄠ⥈‬⸴㠳⠠牢‮⹳‬䠲Ⱙ㐠ㄮ″猨‬䠴Ⱙ㈠㘮‵戨⹲猠Ⱞ㌠⥈‬⸱㔳⠠Ɽ䨠㔽㤮䠠ⱺ㌠⥈‮䍌䴭㩓릖돦䢕‬呒㴠ㄠ㈮蚈‬卍⠠卅⥉洠稯›〴⸱‱䴨䠫㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵ਾ䐼噉邀볯閼볯醼胣㲑䐯噉ਾ룤鎖뷤ꦼ裢醼볯銼볯㲚牢ਾ†늼銈볯銈⠨볯銈菣ꮃ苣궃裢銼裢⢒볯銈菣袃苣랂裢鞼裢ꆃ菣ꮃ苣躃苣떂菣뎃裢閼裢ꒂ菣⦫菣ꊂ苣궃閼钼裢芽钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃꪂ苣랂鞃菣醃菣銈볯銈苣벃菣⢫볯⺐볯馼볯螽胣邼銼볯閼浭汯꺁볯ꢼ볯⢦볯涓⥌뫦늶臣膀껥ꦸ臣膀볯閼볯鮃苣늂菣꺁菣ꮃ苣뎃뫦늶邼颼볯鎼䱭胣醼銼볯钼浭汯銂諥袁胣랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀뫦銪苣貮藥ꮁ駩뮎臣膀铧邈觧銂룤鲤룦Ꞝ룤ꮁ뷧趁胣궸雩鎽볯銈볯鎼볯⢒볯⺐볯醼볯螽胣邼銼볯钼浭汯胣醼볯邼볯躏軧⦇苣蒻觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣鎁臣궸雩鎽苣閁苣ꮁ닧붣臣讂臣ꢁ臣辁곦ꖷ꣧ꞁ뷤ꢔ臣龁胣䲂ⵃ卍›雦閳ⱈ删⁔‽⸱㜳裥Ⲇ䴠⁓䔨䥓 ⽭㩺㐠㌶〮⠠⭍⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽볯銈볯鎼볯㲓牢ਾ銼볯Ⲳ볯뎼銈볯銈⠨볯銈苣궃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃菣ꊂ苣궃閼钼裢芽钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃꪂ苣랂隃苣뎃裢銼裢ꪂ菣ꮃ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㠲㐲⸷楴≦㈾㄰㔹㠲㐲⸷楴쉦゠〰㐳㰴愯㰾䐯噉ਾ궸雩鎽볯銈볯鎼볯ꆼ볯⢚볯늼鎼볯⦳裢鎼裢⢒銼裢ꊂ菣躃裢隼裢閃菣ꪂ菣膃苣뺂菣宭볯ⲕ볯銈뷯嶂菣ꪃ苣뎃裢閼裢ꒂ菣⦫苣궂苣⦷菣뾂菣銈볯銈苣벃菣㲫牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㈸㜴琮晩㸢〲㤱㈵㈸㜴琮晩ꃂ〰㌰㔴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