【手続補正書】
【提出日】平成19年11月1日(2007.11.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
加圧コンテナーの内容物を分析する方法であって、
当該コンテナーを圧力容器の中に封入すること；
当該圧力容器を非反応性の流体で加圧すること；
当該圧力容器内で当該加圧コンテナーに穴をあけること；および
当該穿孔により引き出されるときに当該加圧コンテナーの内容物を分析すること；
の工程から成る、方法。
【請求項２】
請求項１に記載の加圧コンテナーの内容物を分析する方法であって、当該穿孔が以下の工程：
第一の穿孔(これによりコンテナーが予め加圧される)、および
第二の穿孔、
で実施されて、コンテナーの内容物が当該第二の穿孔により引き出されときにコンテナー内部の圧力が当該第一の穿孔により一定に保たれる、方法。
【請求項３】
請求項１もしくは２に記載の加圧コンテナーの内容物を分析する方法であって、内容物が引き出された後でコンテナー部品の上に残存する内容物を分析する工程をさらに含む、方法。
【請求項４】
当該コンテナーが定用量吸入器のキャニスターである、請求項１、２もしくは３に記載の加圧コンテナーの内容物を分析する方法。
【請求項５】
当該非反応性の流体が噴射剤である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の加圧コンテナーの内容物を分析する方法。
【請求項６】
当該非反応性の流体が窒素である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の加圧コンテナーの内容物を分析する方法。
【請求項７】
当該窒素がガス状である、請求項６に記載の加圧コンテナーの内容物を分析する方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】
それ故に、薬物の付着量(もしあるならば)をＭＤＩ開発の初期段階で測定することが絶対必要である。缶を冷却して、それに穴をあけて、内容物を注ぎ出すことの通常の手順は、冷却そのものが付着(噴射剤の蒸発の結果として)かもしくは付着物の亀裂を引き起こして、(後者では、それが製剤の本体の中に落ちることを引き起こして)、それぞれがひいては誤って高いかまたは低い結果を与えるので、正確でない。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
缶に穴をあけて、内容物を圧力下に漏れさせることは、噴射剤が蒸発するにつれて薬物が付着され得るか、もしくは噴射剤の無制御の流出の間にかき乱されて、除去されるので、いずれも実行可能な選択肢ではない。それ故に、缶付着物の量を測定する現行の方法は再現性が無く、そして、少量、即ちマイクログラム、が回収されるべきときには、方法の中での少量の損失が許容され得なくなるので、低用量の製品には適していない。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１６】
迅速に空にするならば、即ち、圧力が急激に下がることから、缶の付着物はかき乱されるであろう。この場合には、始めに窒素の圧力下にカニューレにより、側面に穴をあけることにより缶を予め加圧する。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１７】
次いで、底に穴があけられるときに、缶の内容物をキャニスターの底から制御して流れ出しつつ、缶の内部の圧力は一定に保たれて、それにより側面の上にもしくはバルブの上に付着する如何なる物質もかき乱さない。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
本発明のデザインにおいて克服されるべき障害は以下であった：
・保持容器の中に缶の内容物の漏れもしくは損失無しに、外部制御を用いてそれに穴をあけるのに十分な程しっかりと加圧キャニスターを保持することができる容器をデザインすること。
・穿孔機を収集容器に連結する輸送ラインの中における損失を最少にすること。
・付着したおよび排出された薬物の完全な回収を保証するために、洗浄効率をバリデートすること。
・薬物の内容物を損失すること無しに、噴射剤から収集容器を排気する手段を工夫すること。
・キャニスターに穴をあけて、底で穴をあける前に缶の内側に加圧補給を提供すること。
・缶の内容物の残りから別々に缶壁の上に残される薬物を正確に測定出来ること。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２３】
実験的バリデーションの主要な懸案事項は、ａ)漏れ、ｂ)回収効率であった。回収に影響を及ぼすパラメーターは、缶に穴をあけるユニットを回収容器に連結する輸送ラインに沿っての輸送の効率、容器を洗浄する手順、用量の収集容器の中への排気、そして続いてその容器の洗浄時に、収集チャンバーを排気する上での潜在的損失、ならびに排気されるキャニスター内部の薬物の付着物の回収、であった。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２７】
このために、圧力を７barから４barに低下させ、缶に穴をあける前に穿孔装置の中に１分間窒素を流したままにした。その効果で穿孔機の中に付着されるＦＦＤを低減させた。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２８】
装置の実験的バリデーションの概要
１．一つの缶からもう一つの缶への薬物のキャリー・オーバーをチェックするために使用されたプラセボ缶は、輸送ラインの中に付着した薬物は無視できることを示した。
２．排気プロセスの間の薬物の損失を試験するために排気時に用量送達ユニットの中に、加圧容器を排気したときに、そこで得られる洗浄液は薬物の痕跡を何も示さなかった。
３．収集容器のための洗浄手順は三つの洗浄液を使用した。無視できる量の薬物が第二および第三の洗浄液の中に見出されて、単回洗浄を使用することができたことを意味した。(これは、勿論、薬物ごとに変動し得る)
４．缶穿孔機をＦＦＤ付着物について分析した。初期には、相当量の薬物を含有することが見出された。しかしながら、穴をあける前に穿孔装置を１分間加圧すること、ならびに圧力を低下させること(それにより缶および装置の間の圧力差を低減させること)が、この問題を除去した。ＦＦＤの完全な回収を確実にするために、これを同様に洗浄した。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２９】
方法のバリデーションおよび最適化は、缶付着の定量化を確実に決定できたように、ＦＦＤの許容され得る回収率をもたらした。ここで得られた方法により分析された缶の結果を表１に見ることができて、方法を以下に概略する：
・缶および容器を秤量する
・以前に記載されるように、缶を穿孔機の中にシールする
・必要とされる圧力で窒素を１分間流したままにする
・缶の側面に穴をあけて、必要とされる圧力で窒素を入れる
・缶の底に穴をあけて、引っ込める
・３方バルブを開けて、製品を収集容器の中に流入させる
・窒素を数分間流したままにする
・３方バルブを用いて、容器および缶穿孔機をシールする
・缶および容器を再度秤量する
・収集容器を排気する
・容器および缶穿孔機を溶媒で洗浄して、薬物ならびに添加物を溶解する
・缶の中およびバルブの上に残存する薬物を収集して、分析する。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３３】
二つのバッチの中で最も顕著な相違は非被膜のおよび被膜の缶の間である：非被膜缶の中の付着は、平均して０.０１００ｗ／ｗ％の付着物を有して、そして被膜缶の上の平均は０.００２８ｗ／ｗ％であったが、これは被膜缶を使用するときの顕著な効果を表している。即ち、製剤の中の合計のホルモテロール含量を比較した場合に、１３４Ａ／非被膜缶における缶付着物は、平均して４５％であり、それに比べて、混合物／被膜缶においては１７％である。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３４】
装置および方法は、それ故に、同一の被膜剤を用いる異なる製剤の付着物であるかもしくは異なる被膜剤に露出される同一の製剤であるかを判別するであろうことが全く可能である。本発明は、ここで記述される製剤もしくはキャニスターに限定しないで、缶を保持する容器の寸法を変更することにより異なっているサイズの他の缶に容易に適用される可能性がある。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３５】
表１および２における結果から引き出すことができる結論は、以下のことである：
・装置が、キャニスターの壁の上の如何なる薬物付着物もかき乱されないままであるように、制御可能に缶の内容物を空にして、別々に分析されるのに適している。
・方法は、正確でかつ再現性があって、非被膜および被膜表面のような異なる環境にある薬物の付着物の間の、または製剤の間の相違を確認するために使用することができる。
・缶およびバルブの分離が、それぞれの部品の中の付着の評価を許容する。