【手続補正書】
【提出日】平成19年3月28日(2007.3.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
適当なマクロライド系Ｔ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤は、例えばＦＫＢＰ１２−結合カルシニューリン阻害剤またはマイトージェン−活性化キナーゼモジュレーターまたは阻害剤、特にアスコマイシンまたはラパマイシンである。それは、好ましくはアスコマイシンである。マクロライド系は、好ましくは少なくとも幾分かのカルシニューリン−またはマイトージェン−活性化キナーゼ調節または阻害活性を有するが、また、抗炎症性活性のようなさらなる医薬的特性を、同時にまたは優勢に示してもよい。それは好ましくは他の同じ構造クラスの化合物に対してやや長い活性を有する化合物、例えばアスコマイシンであり、例えば、それは不活性産物にゆっくりと代謝的に分解される。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
“抗炎症性アスコマイシン誘導体”は、本明細書では、アレルギー性接触性皮膚炎の動物モデルにおいては増強された抗炎症性活性を示すが、全身的免疫応答の抑制効果はほんのわずかしか有しない、すなわち、アレルギー性接触性皮膚炎のマウスモデルにおいて、局所投与で約０.０４％ｗ／ｖの最小有効量(ＭＥＤ)を有するが、同種腎臓移植のラットモデルにおいて、経口投与での効果はタクロリムス(ＭＥＤ  １４mg／kg)の少なくとも１０倍低い、アスコマイシン誘導体として定義される(Meingassner, J.G. et al., Br. J. Dermatol. 137 [1997] 568-579;Stuetz, A. Seminars in Cutaneous MedicineおよびSurgery 20 [2001] 233 241)。このような化合物は好ましくは親油性である。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１６】
適当なカルシフェロールは、例えば：
−ビタミンＤの合成形であるカルシフェロールそれ自体(ビタミンＤ２；エルゴカルシフェロール；ＤｅｌｔａｌｉｎＲ)；
−カルシポトリオール(ＤａｉｖｏｎｅｘＲ；カルシポトリエン)；
−カルシトリオール(１α,２５−ジヒドロキシコレカルシフェロール；１α,２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；ＲｏｃａｌｔｒｏｌＲ)；
−コレカルシフェロール(ビタミンＤ３；ＴｒｉｖｉｔａｎＲ)；
−２２,２３−ジヒドロエルゴカルシフェロール(ビタミンＤ４；２２,２３−ジヒドロビタミンＤ２)；
−２５−ヒドロキシコレカルシフェロール；
−２５−ヒドロキシエルゴカルシフェロール；
−マキサカルシトール；
−ファレカルシトールまたはファレカルシトリオール(ＳＴ６３０；Ｆ６ＶＤ３；フロカルシトリオール；ＰｅｎｅｄｒｅｍＲ)；または
−タカルシトール(１α,２４Ｒ−ジヒドロキシコレカルシフェロール；１α,２４Ｒ−ジヒドロキシビタミンＤ３；ＢｏｎａｌｆａＲ)；
好ましくはカルシポトリオールまたはタカルシトール、とりわけカルシポトリオール
である。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１７】
本発明の組成物のサブグループは、マクロライド系Ｔ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤、好ましくは上記で定義の抗炎症性アスコマイシン誘導体、とりわけピメクロリムスを、カルシフェロール、とりわけ(other than)、単一のまたは任意の数の下記のカルシフェロールと共にまたは組み合わせて含む：
−カルシトリオール；および／または
−カルシポトリオール；および／または
−タカルシトール。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２２】
相乗効果は、例えばBerenbaum, Clin. Exp. Immunol. 28(1977) 1に記載のように、Chou et al., Transpl. Proc. 26(1994) 3043に記載の２剤の間の機構における差異を補正するための相互作用項を使用して、計算する。相乗作用の指数は：
【数１】
2006522058.tif 000001
(式中、化合物ＡおよびＢの投与量は特定の組み合わせで使用するものを示し、そしてＡＥおよびＢＥは、同じ効果を得るＡおよびＢの各々の個々の投与量である)として計算する。結果が１未満であるとき、相乗効果がある；結果が１であるとき、効果は相加的である；結果が１より大きいとき、ＡおよびＢは拮抗性である。Ａの投与量／ＡＥ対Ｂの投与量／ＢＥのアイソボログラムをプロットすることにより、最大相乗効果の組み合わせを決定できる。アイソボログラムに沿った、特に最大相乗効果の点のまたはその近辺の相乗的量の２成分の重量比の観点から表した相乗比は、次いで、２個の化合物の最適相乗比を含む製剤の決定に使用できる。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２３】
用いることができるアッセイは、例えば、ＥＰ０４２７６８０、Br. J. Dermatol. 137(1997) 568-573またはBr. J. Dermatol. 141(1999) 264-273に記載のような、個々の組成物の成分の薬理学的活性の決定に関して既知の、または例えばＥＰ０６８３１５６のようなケラチン生成細胞増殖およびビタミンＤ代謝の阻害に関して既知の慣用アッセイである。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２５】
−マクロライド系Ｔ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤およびカルシフェロールを別々の投与単位形(ここで、好ましくは単位投与形が相乗的有効量の成分化合物の投与に適したものである)を、使用のための指示書と共に含み、所望により、成分化合物の投与のコンプライアンスを上昇させるためのさらなる手段、例えばラベルまたは図を含む、キット；
−カルシフェロールとの併用投与を容易にするために使用すべき医薬キットの製造における、マクロライド系Ｔ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤の使用；
−マクロライド系Ｔ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤との併用投与を容易にするために使用すべき医薬キットの製造における、カルシフェロールの使用；
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２６】
−好ましくは相乗的有効量で、例えば、アトピー性皮膚炎、アクネおよび乾癬のような皮膚疾患またはＩＢＤの処置または予防において、同時に、別々にまたは連続して使用するための組み合わせ医薬製剤としての、マクロライド系Ｔ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤およびカルシフェロール；
−例えば、アトピー性皮膚炎、アクネおよび乾癬のような皮膚疾患、またはＩＢＤの処置または予防のための、マクロライド系Ｔ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤を、カルシフェロールと共にまたは組み合わせて、例えば相乗的有効量で、少なくとも１個の薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物；および
−マクロライド系Ｔ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤およびカルシフェロールを、少なくとも１個の薬学的に許容される希釈剤または担体と共にまたは組み合わせて混合することを含む、本発明の組成物の製造法を提供する。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３１】
例えば、アトピー性皮膚炎、アクネおよび乾癬のような皮膚疾患またはＩＢＤの処置において、維持量の約２−３倍の初期投与量を適当に投与し、続いて維持量の約２−３倍の一日量を１から２週間の期間投与し、続いて投与量を約５％／週の割合で維持量に到達するまで徐々にテーパリング(tapered down)していく。一般に、大型動物、例えばヒトでの、アトピー性皮膚炎、アクネまたは乾癬、またはＩＢＤの予防および処置において使用するための、３３−エピクロロ−３３−デスオキシアスコマイシンおよびカルシポトリオールの経口投与での相乗的有効量は、約５０mg／kg／日まで、例えば約０.２５mg／kg／日から約５０mg／kg／日、好ましくは約２.５mg／kg／日のカルシポトリオールと、記載のような相乗比で組み合わせ、または併用投与する、約２mg／kg／日まで、例えば約０.０１mg／kg／日から約２mg／kg／日、好ましくは約０.５mg／kg／日の３３−エピクロロ−３３−デスオキシアスコマイシンの量である。これらの化合物の経口併用投与のための適当な単位投与形は、約０.５mgから約１００mg、好ましくは約３mgから約３０mgの３３−エピクロロ−３３−デスオキシアスコマイシン、および約１０mgから約３０００mg、好ましくは約５０mgから約５００mgのカルシポトリオールである。経口投与のための一日量は、好ましくは１回に摂取するが、１日あたり２回、３回または４回投与に分けてもよい。静脈内投与のために、有効量は経口投与に必要な量より少なく、例えば経口投与のほぼ１／５である。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３３】
本発明の組成物は、すべての慣用の経路での投与に適した組成物、特に、経腸的、例えば、経口で、例えば飲用溶液、錠剤またはカプセルの形で、または非経腸的に、例えば注射可能溶液または懸濁液の形で；または、例えば、皮膚または粘膜の炎症性状態の処置のための、局所的に、例えば、とりわけ浸透促進剤と共にまたは組み合わせた、皮膚用クリーム、軟膏、点耳、ムース、シャンプー、溶液、ローション、ジェル、エマルジェル(emulgel)または類似の製剤の形で、ならびに、眼への投与のための、例えば眼用クリーム、ジェルまたは点眼製剤、肺および気道の炎症性状態の処置のための、例えば吸入可能組成物の形、および、粘膜投与のための、例えば膣錠の形での投与に適した組成物である。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３４】
局所用製剤は、約０.０００１重量％から約５重量％の各薬学的活性成分、好ましくは約０.１％から約５％マクロライドおよび約０.０００１％から約１％カルシフェロール；好ましくは約０.５％から約２％マクロライドおよび約０.０００３％から約０.０１％カルシフェロール；例えば約０.５％から約２％ピメクロリムスおよび約０.０００１％から約０.００５％カルシトリオールまたは約０.００１％から約０.０５％カルシポトリオールを含み得る。
好ましくは皮膚への局所投与に適した組成物が好ましい。