【手続補正書】
【提出日】平成19年1月12日(2007.1.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  以下の段階を含む、タンパク質キナーゼの阻害剤を同定するための方法：
a)ペプチド骨格からなる第一の試薬を提供する段階であって、ペプチド骨格が、タンパク質キナーゼの基質であり、ボロン酸、水酸基、ホスホン酸、スルファミン酸、グアニジノ基、カルボン酸、アルデヒド、アミド、およびヒドロキシメチルホスホン酸からなる群より選択される1つまたは複数の官能基を含む第一のモジュールに共有結合する、段階；
b)第一の試薬、タンパク質キナーゼ、およびキナーゼに対する天然基質を、基質をリン酸化するのに十分な条件下で接触させる段階；
c)第一の試薬の存在下で基質のリン酸化レベルを決定し、かつ該レベルと第一の試薬の非存在下でのリン酸化レベルを比較する段階；
d)第一の試薬の非存在下での基質のリン酸化レベルに比べて第一の試薬の存在下で基質のより低いリン酸化レベルを有する第一の試薬を選択する段階；
e)インドール、ナフタレン、ビフェニル、イソキノリン、ベンゾフラン、およびベンゾチオフェンからなる群より選択される非タンパク質骨格官能基を含む第二のモジュールからなる第二の試薬を提供する段階であって、段階d)で選択された第一の試薬の第一のモジュールに共有結合する、段階；
f)第二の試薬、タンパク質キナーゼ、およびキナーゼに対する天然基質を、基質をリン酸化するのに十分な条件下で接触させる段階；
g)第二の試薬の存在下で基質のリン酸化レベルを決定し、かつ該レベルと第二の試薬の非存在下でのリン酸化レベルを比較する段階；
h)第二の試薬の非存在下での基質のリン酸化レベルに比べて第二の試薬の存在下で基質のより低いリン酸化レベルを有する第一の試薬を選択する段階。
【請求項２】  第一のモジュールがボロン酸基を含む、請求項1記載の方法。
【請求項３】  第一のモジュールが水酸基を含む、請求項1記載の方法。
【請求項４】  第一のモジュールがアミド基を含む、請求項1記載の方法。
【請求項５】  アミド基が隣接するトリカルボニルアミドである、請求項3記載の方法。
【請求項６】  第一のモジュールが、第一のモジュールを第二のモジュールに連結させる1個から3個の炭素原子を含む直鎖をさらに含む、請求項1記載の方法。
【請求項７】  直鎖中の炭素原子の1個が窒素、酸素または硫黄原子で置換されている、請求項6記載の方法。
【請求項８】  第二のモジュールがインドールを含む、請求項1記載の方法。
【請求項９】  第二のモジュールがナフタレンを含む、請求項1記載の方法。
【請求項１０】  ペプチド骨格がペンタペプチドである、請求項1記載の方法。
【請求項１１】  ペンタペプチドが、Ac-Ile-Try-Gly-Glu-Phe-NH2(SEQ ID NO：1)である、請求項10記載の方法。
【請求項１２】  ペンタペプチドが、Ac-Ile-Try-Gly-Glu-Phe-NH2(SEQ ID NO：1)であり、かつ第一のモジュールがチロシンヒドロキシル基で置換される、請求項1記載の方法。
【請求項１３】  タンパク質キナーゼがタンパク質チロシンキナーゼである、請求項1記載の方法。
【請求項１４】  タンパク質チロシンキナーゼが、pp60c-src、p56lck、ZAPキナーゼ、血小板由来成長因子受容体チロシンキナーゼ、Bcr-Abl、VEGF受容体チロシンキナーゼ及び表皮成長因子受容体チロシンキナーゼ、ならびに表皮成長因子受容体様チロシンキナーゼからなる群より選択される、請求項13記載の方法。
【請求項１５】  タンパク質チロシンキナーゼがpp60c-srcである、請求項14記載の方法。
【請求項１６】  タンパク質キナーゼがタンパク質セリンキナーゼである、請求項1記載の方法。
【請求項１７】  タンパク質セリンキナーゼがMAPキナーゼ、タンパク質キナーゼC、およびCDKキナーゼからなる群より選択される、請求項16記載の方法。
【請求項１８】  下記の段階をさらに含む、請求項1記載の方法：
i)段階h)で選択された第二の試薬からなる第三の試薬を提供する段階であって、1つまたは複数の特異性エレメント(S)nに共有結合する、段階；
j)第三の試薬、タンパク質キナーゼ、およびキナーゼに対する天然基質を、基質をリン酸化するのに十分な条件下で接触させる段階；
k)第三の試薬の存在下で基質のリン酸化レベルを決定し、かつ該レベルと第三の試薬の非存在下でのリン酸化レベルを比較する段階；
l)第三の試薬の非存在下での基質のリン酸化レベルに比べて第三の試薬の存在下で基質のより低いリン酸化レベルを有する第三の試薬を選択する段階。
【請求項１９】  段階a)における第一の試薬が、分子モデリングを用いて合理的に設計される、請求項1記載の方法。
【請求項２０】  段階e)における第二の試薬が、分子モデリングを用いて合理的に設計される、請求項1記載の方法。
【請求項２１】  段階i)における第三の試薬が、分子モデリングを用いて合理的に設計される、請求項18記載の方法。
【請求項２２】  1つまたは複数の特異性エレメントが、アミノ、アルキル基、ヒドロキシル基、アミド、エステル、および3-アミノフェノールより選択される、請求項18記載の方法。
【請求項２３】  リン酸化を可能にする十分な条件が、文献模倣条件である、請求項1記載の方法。
【請求項２４】  リン酸化を可能にする十分な条件が、細胞模倣条件である、請求項1記載の方法。
【請求項２５】  下記の式を有する化合物：
2002534132.tif 000001
式中、R1はHまたはOH、R2はHまたはOH、R3はOHまたはH、およびR4はCH2、CH(CH3)(R-配置)、またはCH(CH3)(S-配置)、R5はOCH3、H、またはOH、R6はOCH3、F、H、またはOH、およびR7はOCH3、H、OH、CO2H、CO2CH3、CH2CO2H、またはCH2CO2CH3である。
【請求項２６】  化合物が、インドール化合物2a、2b、2c、2d、2e、2f、2g、2h、2i、2j、2k、2l、2m、2o、2p、2q、2r、2s、2t、2u、2v、2w、2x、2y、および2zより選択される、請求項25記載の化合物。
【請求項２７】  下記の式を有する化合物：
2002534132.tif 000002
式中、R1はOHまたはH、R2はOHまたはH、R3はOHまたはH、R4はOHまたはH、R5はOH、OCH3、またはH、R6はOH、OCH3、またはH、R7はOH、OCH3、またはH、およびXは0または1である。
【請求項２８】  化合物が、ナフタレン化合物2a、2b、2c、2d、2e、2f、2g、2h、2i、2j、2k、2l、2n、2o、2p、2q、2r、2s、2t、2u、および2vより選択される、請求項27記載の化合物。
【請求項２９】  R1がOH、R2がOH、R3がH、R4がH、R5がOCH3、R6はH、R7がH、およびXが1である、請求項27記載の化合物。
【請求項３０】  請求項25〜29のいずれか一項記載の化合物および少なくとも1つの薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
【請求項３１】  タンパク質キナーゼ阻害剤に反応性の症状の処置のための薬物の製造における、請求項25〜30のいずれか一項記載の化合物の使用であって、ここで化合物はキナーゼの活性を阻害する、使用。
【請求項３２】  症状が、癌、乾癬、関節硬化症、および免疫系の活性より選択される、請求項31記載の使用。  
【請求項３３】  キナーゼがタンパク質チロシンキナーゼである、請求項31記載の使用。
【請求項３４】  タンパク質チロシンキナーゼがpp60c-srcである、請求項33記載の使用。
【請求項３５】  キナーゼがタンパク質セリンキナーゼである、請求項31記載の使用。
【請求項３６】  タンパク質セリンキナーゼが、MAPキナーゼである、請求項35記載の使用。
【請求項３７】  請求項25〜29のいずれか一項記載の化合物および担体を含む、薬学的組成物。
【請求項３８】  請求項1〜24のいずれか一項記載の方法によって同定される化合物を含む、組成物。
【請求項３９】  請求項1〜24のいずれか一項記載の方法によって同定される化合物および少なくとも1つの薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
【請求項４０】  タンパク質キナーゼ阻害剤に反応性の症状の処置のための薬物の製造における、請求項1〜24のいずれか一項に従って同定された化合物の使用であって、ここで化合物はキナーゼの活性を阻害する、使用。
【請求項４１】  症状が癌、乾癬、関節硬化症、および免疫系の活性より選択される、請求項40記載の使用。
【請求項４２】  キナーゼがタンパク質チロシンキナーゼである、請求項40記載の使用。
【請求項４３】  タンパク質チロシンキナーゼがpp60c-srcである、請求項42記載の使用。
【請求項４４】  キナーゼがタンパク質セリンキナーゼである、請求項40記載の使用。
【請求項４５】  タンパク質セリンキナーゼがMAPキナーゼである、請求項44記載の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１２】
2002534132.tif 000003