(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容できる塩［式中、可変基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ａおよびＡは、本明細書において定義するとおりである］；そのような化合物および塩を調製するためのプロセス；それらの調製で使用される中間体；およびそれらを含有する組成物、ならびに例えば、物質嗜癖、物質乱用、統合失調症（例えば、その認知症状）、認知障害（例えば、統合失調症、ＡＤまたはＰＤに関連する認知障害）、パーキンソン病、躁病、不安、衝動制御障害、性障害およびうつ病を含むＤ３媒介（またはＤ３関連）障害を処置するためのそれらの使用を提供する。【化１】2019501930.tif 000105
2019501930.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2019501930.tif 000097
またはその薬学的に許容できる塩：
［式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルＣ１〜Ｃ３アルキルはそれぞれ、１〜３個の独立に選択されるハロ、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシで置換されていてもよく、
Ｒ２は、ハロ、ヒドロキシおよびＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から出現するごとに独立に選択され、
ａは、０、１、２、３または４であり、
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から選択され、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルコキシはそれぞれ、１〜３個のフルオロで置換されていてもよく、
Ｒ４は、水素か、またはフルオロ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびヒドロキシからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ａは、Ｃ６〜Ｃ１０アリールおよび５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、前記Ｃ６〜Ｃ１０アリールおよび５〜１０員のヘテロアリールは、１〜３個のＲ６で置換されていてもよく、
Ｒ５は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルコキシ、フェノキシ、４〜１０員のヘテロシクロアルキルおよび４〜１０員のヘテロシクロアルコキシからなる群から選択され、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびＣ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキルは、１〜４個の独立に選択されるハロまたはヒドロキシで置換されていてもよく、前記Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルコキシ、フェノキシ、４〜１０員のヘテロシクロアルキルおよび４〜１０員のヘテロシクロアルコキシは、１〜４個のＲ７で置換されていてもよいか、
またはＲ４およびＲ５は一緒になって、Ｃ１〜Ｃ３アルキレンであり、
Ｒ６は、ハロ、シアノ、１〜３個のフルオロで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、１〜３個のフルオロで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択されるか、
またはＲ４およびＲ６は一緒になって、Ｃ１〜Ｃ３アルキレンであるか、
またはＲ５およびＲ６は、隣接する炭素に結合していて、かつそれらが結合している隣接する炭素と一緒になった場合に、それぞれ１〜４個のＲ８で置換されていてもよい縮合５〜７員のシクロアルキル環または５〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成しており、
Ｒ７は出現するごとに、ハロ、ヒドロキシ、１〜３個のフルオロまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキル、および１〜３個のフルオロで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルコキシからなる群から独立に選択され、
Ｒ８は出現するごとに、ハロ、ヒドロキシ、１〜３個のフルオロで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキル、および１〜３個のフルオロで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルコキシから独立に選択される］。
【請求項２】
Ｒ１が、水素か、またはＣ１〜Ｃ３アルコキシもしくはフルオロで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、
ａが、０または１であり、
Ｒ３が、１〜３個のフルオロで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルコキシであり、
Ｒ４が、水素である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項３】
Ｒ１が、水素、メチル、エチル、プロピル、３−フルオロプロピルまたは２−メトキシエチルであり、
ａが、０であり、
Ｒ３が、メトキシ、ジフルオロメトキシまたはイソプロポキシである、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項４】
Ａが、フェニルまたは６員のヘテロアリールであり、前記フェニルまたは６員のヘテロアリールが、Ｒ６で置換されていてもよい、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項５】
Ａが、
【化２】
2019501930.tif 000098
であり、
Ｒ５が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ、４〜６員のヘテロシクロアルキルおよび４〜６員のヘテロシクロアルコキシからなる群から選択され、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ４アルキルが、１〜３個の独立に選択されるハロまたはヒドロキシで置換されていてもよく、前記Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ、４〜６員のヘテロシクロアルキルおよび４〜６員のヘテロシクロアルコキシが、１〜３個のＲ７で置換されていてもよく、
Ｒ６が、ハロまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであるか、
またはＲ５およびＲ６が、隣接する炭素に結合していて、かつそれらが結合している隣接する炭素と一緒になった場合に、１〜３個のＲ８で置換されていてもよい縮合した５〜６員のヘテロシクロアルキル環を形成している、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項６】
Ｒ５が、クロロ、メチル、プロピル、イソプロピル、ジフルオロメトキシ、エトキシ、１−（メトキシ）エチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、シクロペントキシ、テトラヒドロフランオキシおよびテトラヒドロピランオキシからなる群から選択され、前記シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、シクロペントキシ、テトラヒドロフランオキシおよびテトラヒドロピランオキシがそれぞれ、１〜２個のＲ７で置換されていてもよく、
Ｒ６が、フルオロまたはメチルであるか、
またはＲ５およびＲ６が、隣接する炭素に結合していて、かつそれらが結合している隣接する炭素と一緒になった場合に、それぞれ１〜２個のＲ８で置換されていてもよい縮合テトラヒドロフランまたは縮合テトラヒドロピランを形成しており、
Ｒ７が出現するごとに、フルオロ、ヒドロキシ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシおよび２−フルオロエトキシからなる群から独立に選択され、
Ｒ８が出現するごとに、フルオロまたはメチルである、請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項７】
Ａが、
【化３】
2019501930.tif 000099
である、請求項６に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項８】
Ａが、
【化４】
2019501930.tif 000100
である、請求項６に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項９】
Ａが、
【化５】
2019501930.tif 000101
である、請求項６に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項１０】
Ｒ５が、メチル、シクロブチル、シクロペンチル、テトラヒドロピラン−４−イルおよびテトラヒドロピラン−２−イルからなる群から選択され、前記シクロブチル、シクロペンチル、テトラヒドロピラン−４−イルおよびテトラヒドロピラン−２−イルがそれぞれ、１〜２個のＲ７で置換されていてもよい、請求項７に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項１１】
Ａが、Ｒ６で置換されていてもよい６員のヘテロアリールである、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項１２】
Ａが、それぞれＲ６で置換されていてもよいピリジニルまたはピリミジニルである、
請求項１１に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項１３】
Ａが、
【化６】
2019501930.tif 000102
であり、
Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ、フェノキシ、４〜６員のヘテロシクロアルキルおよび４〜６員のヘテロシクロアルコキシからなる群から選択され、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ４アルキルが、１〜３個の独立に選択されるハロまたはヒドロキシで置換されていてもよく、前記Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ、フェノキシ、４〜６員のヘテロシクロアルキルおよび４〜６員のヘテロシクロアルコキシが、１〜３個のＲ７で置換されていてもよく、
Ｒ６が、ハロまたはＣ１〜Ｃ３アルキルである、請求項１２に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項１４】
Ｒ５が、ｔｅｒｔ−ブトキシ、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブトキシ、シクロペントキシ、フェノキシ、シクロペンチルメチルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され、前記シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブトキシ、シクロペントキシ、フェノキシ、シクロペンチルメチルおよびテトラヒドロピラニルが、１〜２個のＲ７で置換されていてもよく、
Ｒ６が、フルオロまたはメチルであり、
Ｒ７が出現するごとに、フルオロ、ヒドロキシ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシおよび２−フルオロエトキシからなる群から独立に選択される、請求項１３に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項１５】
Ａが、
【化７】
2019501930.tif 000103
である、請求項１４に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項１６】
Ａが、
【化８】
2019501930.tif 000104
である、請求項１４に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項１７】
６−シクロヘキシル−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
６−（シクロペンチルオキシ）−Ｎ−（７−エチル−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
４−［ｔｒａｎｓ−３−（２−フルオロエトキシ）シクロブチル］−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−４−［（２Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−４−［（２Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−（ｔｒａｎｓ−１−フルオロ−３−メトキシシクロブチル）−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
６−（１−フルオロシクロペンチル）−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
Ｎ−［２−（ジフルオロメトキシ）−７−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル］−４−（プロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（７−エチル−２−メトキシ−５−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−エトキシ−Ｎ−［７−エチル−２−（プロパン−２−イルオキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；
６−（シクロペンチルオキシ）−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
６−シクロペンチル−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
６−（シクロブチルオキシ）−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
２−（シクロペンチルオキシ）−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ピリミジン−５−スルホンアミド；
６−（１−フルオロシクロヘキシル）−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（７−エチル−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−４−［ｔｒａｎｓ−３−（２−フルオロエトキシ）シクロブチル］ベンゼンスルホンアミド；
４−（ｃｉｓ−３−エトキシシクロブチル）−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（ｔｒａｎｓ−３−エトキシシクロブチル）−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（７−エチル−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−６−（ｃｉｓ−１−ヒドロキシ−３−メトキシシクロブチル）ピリジン−３−スルホンアミド；
６−シクロブチル−５−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
６−（ｃｉｓ−１−フルオロ−３−メチルシクロブチル）−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（２−メトキシ−７−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−エトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−エトキシ−Ｎ−［２−メトキシ−７−（２−メトキシエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−シクロプロピル−Ｎ−（７−エチル−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−スルホンアミド；
４−（１−メトキシエチル）−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−４−（オキセタン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−スルホンアミド；
Ｎ−（７−エチル−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−３−フルオロ−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−４−（テトラヒドロフラン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−４−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンゼンスルホンアミド；
４−（ｔｒａｎｓ−４−メトキシシクロヘキシル）−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（ｃｉｓ−１−フルオロ−４−メトキシシクロヘキシル）−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４，４−ジフルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（（２Ｒ）−４，４−ジフルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（（２Ｓ）−４，４−ジフルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（７−エチル−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−３−フルオロ−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［７−（３−フルオロプロピル）−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル］−４−（プロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−シクロヘキシル−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（シクロペンチルオキシ）−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
６−［シクロペンチル（ジフルオロ）メチル］−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
４−（ｔｒａｎｓ−３−エトキシ−１−フルオロシクロブチル）−Ｎ−（７−エチル−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−メトキシ−７−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−４−（プロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−エトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−７−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（７−エチル−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−４−（プロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−エトキシ−Ｎ−（７−エチル−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（７−エチル−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−４−（プロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−４−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（７−エチル−２−メトキシ−５−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−４−（プロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（７−エチル−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（７−エチル−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−スルホンアミド；
４−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（７−エチル−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（７−エチル−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−６−フェノキシピリジン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（７−エチル−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−３，４−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（７−エチル−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−４−プロピルベンゼンスルホンアミド；
４−（シクロペンチルオキシ）−Ｎ−（７−エチル−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（７−エチル−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（７−エチル−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−２，４−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（７−エチル−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−２，４−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［７−エチル−２−（プロパン−２−イルオキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（７−エチル−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−スルホンアミド；
Ｎ−（７−エチル−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−４−（ｔｒａｎｓ−３−メトキシシクロブチル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（７−エチル−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−４−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（７−エチル−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（７−エチル−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−４−（テトラヒドロフラン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（７−エチル−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−４−（ｃｉｓ−３−メトキシシクロブチル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（７−エチル−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−４−（（２Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（７−エチル−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−４−（（２Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（７−エチル−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−４−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（ｔｒａｎｓ−３−メトキシシクロブチル）−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−４−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（ｃｉｓ−３−メトキシシクロブチル）−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−４−（（３Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−４−（（３Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−４−（ｔｒａｎｓ−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（（４Ｒ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（（４Ｓ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−４−（ｔｒａｎｓ−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｓ）−１−メトキシエチル］−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｒ）−１−メトキシエチル］−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−４−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンゼンスルホンアミド；
４−（ｃｉｓ−４−メトキシシクロヘキシル）−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（ｔｒａｎｓ−１−フルオロ−４−メトキシシクロヘキシル）−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（７−エチル−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−４−（１−フルオロ−４−メトキシシクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド；；
４−（１−メトキシシクロペンチル）−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（７−エチル−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−４−（ｔｒａｎｓ−１−フルオロ−３−メトキシシクロブチル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−６−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリジン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−４−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド；
６−（１−メトキシシクロペンチル）−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（７−エチル−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−６−（１−フルオロシクロペンチル）ピリジン−３−スルホンアミド；
６−シクロペンチル−Ｎ−（７−エチル−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−３−メチル−４−［（２Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−３−メチル−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（７−エチル−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−３−メチル−４−［（２Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、ジアステレオマー−１；
４−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、ジアステレオマー−２；
３−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−４−［（２Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド；
３−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（７−エチル−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−６−（１−フルオロシクロヘキシル）ピリジン−３−スルホンアミド；
６−シクロブチル−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
６−シクロヘキシル−Ｎ−（７−エチル−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
Ｎ−［７−（３−フルオロプロピル）−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
２−（シクロブチルオキシ）−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ピリミジン−５−スルホンアミド；
２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ピリミジン−５−スルホンアミド；
Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−４−プロピルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（７−エチル−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−４−［ｃｉｓ−３−（２−フルオロエトキシ）シクロブチル］ベンゼンスルホンアミド；
４−（ｃｉｓ−３−エトキシシクロブチル）−Ｎ−（７−エチル−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（ｔｒａｎｓ−３−エトキシシクロブチル）−Ｎ−（７−エチル−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
６−（シクロペンチルオキシ）−Ｎ−［７−（３−フルオロプロピル）−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル］ピリジン−３−スルホンアミド；
２−シクロペンチル−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ピリミジン−５−スルホンアミド；
６−（シクロペンチルオキシ）−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−５−メチルピリジン−３−スルホンアミド；
６−（シクロペンチルオキシ）−Ｎ−（７−エチル−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−５−メチルピリジン−３−スルホンアミド；
６−（シクロブチルオキシ）−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−５−メチルピリジン−３−スルホンアミド；
２−シクロヘキシル−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ピリミジン−５−スルホンアミド；
６−（シクロペンチルオキシ）−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−２−メチルピリジン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−６−［（２Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］ピリジン−３−スルホンアミド；
６−（シクロペンチルメチル）−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
４−（ｔｒａｎｓ−３−エトキシ−１−フルオロシクロブチル）−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−［ｔｒａｎｓ−１−フルオロ−３−（２−フルオロエトキシ）シクロブチル］−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
６−（ｔｒａｎｓ−３−エトキシシクロブチル）−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
６−（ｃｉｓ−３−エトキシシクロブチル）−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
６−（ｔｒａｎｓ−１−フルオロ−３−メチルシクロブチル）−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
６−（シクロペンチルオキシ）−５−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
４−エトキシ−Ｎ−（７−エチル−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−（７−エチル−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−メチル−Ｎ−［７−メチル−２−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；および
Ｎ−（２−エチル−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−４−［（２Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項１８】
化合物６−（シクロペンチルオキシ）−Ｎ−（７−エチル−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミドまたはその薬学的に許容できる塩。
【請求項１９】
化合物４−［ｔｒａｎｓ−３−（２−フルオロエトキシ）シクロブチル］−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容できる塩。
【請求項２０】
化合物Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容できる塩。
【請求項２１】
化合物Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容できる塩。
【請求項２２】
化合物Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−４−［（２Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］ベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容できる塩。
【請求項２３】
化合物４−（ｔｒａｎｓ−１−フルオロ−３−メトキシシクロブチル）−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容できる塩。
【請求項２４】
化合物６−（１−フルオロシクロペンチル）−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミドまたはその薬学的に許容できる塩。
【請求項２５】
治療有効量の、請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩および薬学的に許容できるビヒクル、希釈剤または担体を含む医薬組成物。
【請求項２６】
パーキンソン病、統合失調症、認知症、精神病、うつ病、躁病、不安、運動障害、物質乱用、物質嗜癖、性障害、レストレスレッグ症候群、心臓血管疾患、代謝障害、ホルモン障害、腎不全および糖尿病からなる群から選択される疾患または障害を処置するための、請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩の使用。
【請求項２７】
前記疾患または障害が物質嗜癖である、請求項２６に記載の使用。
【請求項２８】
前記物質嗜癖が再発物質嗜癖である、請求項２７に記載の使用。
【請求項２９】
前記物質嗜癖が、アルコール、コカイン、アンフェタミン、メタアンフェタミン、オピオイド、マリファナまたはニコチン嗜癖である、請求項２６に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般的に、ドーパミンＤ３リガンド、例えば、ドーパミンＤ３アンタゴニストまたは部分アゴニストである６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン化合物、ならびにその化合物を含む医薬組成物およびその化合物を使用する処置方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ドーパミンは、ドーパミン受容体の２つのファミリー、Ｄ１様受容体（Ｄ１Ｒ）およびＤ２様受容体（Ｄ２Ｒ）を介してニューロンに作用する。Ｄ２様受容体ファミリーは、Ｄ２、Ｄ３およびＤ４受容体からなり、Ｄ２およびＤ３受容体は、最も相同な対であり、膜貫通ドメインおよび推定上のリガンド結合部位において広範な配列同一性を共有している。Ｃｈｉｅｎ，Ｅ．Ｙ．Ｔ．ら「Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｈｕｍａｎ  Ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｄ３  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｎ  Ｃｏｍｐｌｅｘ  ｗｉｔｈ  ａ  Ｄ２／Ｄ３  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ」、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３３０：１０９１〜１０９５（２０１０）を参照されたい。薬理学的研究により、Ｄ１およびＤ５受容体（Ｄ１／Ｄ５）、すなわちＤ１様受容体は、刺激Ｇｓタンパク質にカップリングし、アデニリルシクラーゼ（ＡＣ）活性を刺激し、サイトゾルの環式アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）レベルを上昇させる一方で、Ｄ２、Ｄ３、およびＤ４受容体、すなわちＤ２様受容体は、ＡＣ活性を抑制し、ｃＡＭＰ産生を減少させる阻害Ｇｉ／ｏタンパク質にカップリングすることが報告されている。
【０００３】
Ｄ３受容体ｍＲＮＡは、嗜癖と関連しているげっ歯類およびヒト脳の特異的な領域において見出されている。例えば、Ｍｉｃｈｅｌｉ，Ｆ．；Ｈｅｉｄｂｒｅｄｅｒ，Ｃ．「Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｄ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ．Ａ  ｄｅｃａｄｅ  ｏｆ  ｐｒｏｇｒｅｓｓ：１９９７−２００７」、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  １８（８）：８２１〜８４０（２００８）を参照されたい。ヒト脳では、Ｄ３受容体は主に、腹側線状体、腹側淡蒼球、淡蒼球内節、側坐核、カエハ島、嗅結節、外側中隔、扁桃体および腹側被蓋野（ＶＴＡ）などの中脳辺縁系領域において発現される。例えば、Ｃｈｏ，Ｄ．Ｉ．ら「Ｃｕｒｒｅｎｔ  ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｄ（２）ａｎｄ  Ｄ（３）ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ」、Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ、３３：１５２１〜１５３８（２０１０）；Ｇｕｒｅｖｉｃｈ，Ｅ．Ｖ．，Ｊｏｙｃｅ，Ｊ．Ｎ．「Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｄ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ｆｏｒｅｂｒａｉｎ：Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｗｉｔｈ  Ｄ２  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ  ｎｅｕｒｏｎｓ．」Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２０：６０〜８０（１９９９）；およびＳｅａｒｌｅ，Ｇ．ら「Ｉｍａｇｉｎｇ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｄ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ｂｒａｉｎ  ｗｉｔｈ  ｐｏｓｉｔｒｏｎ  ｅｍｉｓｓｉｏｎ  ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ，［１１Ｃ］ＰＨＮＯ，ａｎｄ  ａ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｄ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ．」、Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、６８：３９２〜３９９（２０１０）を参照されたい。これらの脳領域は、ある種の動機づけ挙動および嗜癖薬の報酬特性を支配することが見出されている。Ｈｅｉｄｂｒｅｄｅｒ，Ｃ．Ａ．；Ｎｅｗｍａｎ，Ａ．Ｈ．「Ｃｕｒｒｅｎｔ  ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ  ｏｎ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｄ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ａｓ  ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ｆｏｒ  ａｄｄｉｃｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ａｄｄｉｃｔｉｏｎ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ２、１１８７：４〜３４（２０１０）を参照されたい。加えて、特定のＤ３受容体遺伝子多型性は、神経精神障害に関連している。例えば、機能的ミスセンス変異Ｓｅｒ９Ｇｌｙをコードするｒｓ６２８０多型性は、報酬関連ドーパミンの放出を増強し得、この多型性は、ニコチン依存性、アルコール依存性および早発性ヘロイン依存性と関連している。Ｋｅｃｋ，Ｔ．Ｍ．ら「Ｉｄｅｎｔｉｆｙｉｎｇ  Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  Ｐｓｙｃｈｏｓｔｉｍｕｌａｎｔ  Ａｄｄｉｃｔｉｏｎ：Ｕｎｒａｖｅｌｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｄ３  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ」、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５８：５３６１〜５３８０（２０１５）を参照されたい。薬物探索挙動の復活の様々な動物モデルにおいて観察された有効性に基づき、Ｄ３受容体の拮抗作用は、節制後の薬物誘発性、手がかり（ｃｕｅ）誘発性およびストレス誘発性消費の再発を減少させ、さらには認知促進をもたらす可能性があるであろう。例えば、Ｈｅｉｄｂｒｅｄｅｒ，Ｃ．、「Ｒａｔｉｏｎａｌｅ  ｉｎ  ｓｕｐｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｄ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅ  ｕｓｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」、Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ  Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３８６：１６７〜１７６（２０１３）；Ｈａｃｈｉｍｉｎｅ，Ｐ．ら、「Ｔｈｅ  ｎｏｖｅｌ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｄ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，ＳＲ  ２１５０２，ｒｅｄｕｃｅｓ  ｃｏｃａｉｎｅ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｄ  ｐｌａｃｅ  ｐｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ｉｎ  ｒａｔｓ」、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ５６９：１３７〜１４１（２０１４）；およびＧａｌａｊ，Ｅ．ら、「Ｔｈｅ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｄ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，ＳＲ  ２１５０２，ｒｅｄｕｃｅｓ  ｃｕｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｒｅｉｎｓｔａｔｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｈｅｒｏｉｎ  ｓｅｅｋｉｎｇ  ａｎｄ  ｈｅｒｏｉｎ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｄ  ｐｌａｃｅ  ｐｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ｉｎ  ｒａｔｓ」、Ｄｒｕｇ  ａｎｄ  Ａｌｃｏｈｏｌ  Ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ  １５６：２２８〜２３３（２０１５）を参照されたい。例えば、Ｄ３アンタゴニスト化合物は、精神刺激薬のコカイン、アンフェタミン、メタアンフェタミンなど；ヘロイン、モルヒネ、オキシコドン、ヒドロコドン、ヒドロモルホンなどのオピオイド；ニコチン；マリファナなどのカンナビノイド；およびアルコールなどの薬物物質への再発嗜癖などの嗜癖の処置において有用であり得る。
【０００４】
ドーパミンＤ３受容体はまた、数多くの他の神経薬理学的および神経生物学的機能に関係している。例えば、Ｄ３受容体は、様々な種類の、認知などの記憶機能に役割を有することで関係している。Ｄ３受容体の拮抗作用は、いくつかの動物モデルにおいて認知障害を改善することが示されている。例えば、Ｗａｔｓｏｎ，Ｄ．Ｊ．Ｇ．ら、「Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｂｌｏｃｋａｄｅ  ｏｆ  Ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｄ３  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  Ｅｎｈａｎｃｅｓ  ｗｈｉｌｅ  Ｄ２  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ  Ｉｍｐａｉｒｓ  Ｓｏｃｉａｌ  Ｎｏｖｅｌｔｙ  Ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｎｏｖｅｌ  Ｏｂｊｅｃｔ  Ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｒａｔｓ：Ａ  Ｋｅｙ  Ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｐｒｅｆｒｏｎｔａｌ  Ｃｏｒｔｅｘ」、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３７：７７０〜７８６（２０１２）を参照されたい。Ｄ３受容体はまた、数多くの他の疾患および障害と関連している。Ｄ３アンタゴニストは、次の疾患または障害を処置するために有用であり得る：病的賭博、性行動亢進、強迫性買いものなどの衝動制御障害［Ｍｏｏｒｅ，Ｔ．ら、「Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｇａｍｂｌｉｎｇ，Ｈｙｐｅｒｓｅｘｕａｌｉｔｙ，ａｎｄ  Ｃｏｍｐｕｌｓｉｖｅ  Ｓｈｏｐｐｉｎｇ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｇｏｎｉｓｔ  Ｄｒｕｇｓ」、ＪＡＭＡ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２０１４、１７４（１２）、１９３０〜１９３３を参照されたい］、強迫制御障害（ｏｂｓｅｓｓｉｖｅ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）；神経性食欲不振、活動性食欲不振（ａｃｔｉｖｉｔｙ−ｂａｓｅｄ  ａｎｏｒｅｘｉａ）などの摂食障害［例えば、Ｋｌｅｎｏｔｉｃｈ，Ｓ．Ｊ．ら「Ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｄ２／３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ  ｒｅｄｕｃｅｓ  ａｃｔｉｖｉｔｙ−ｂａｓｅｄ  ａｎｏｒｅｘｉａ」、Ｔｒａｎｓｌ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ５：ｅ６１３  （２０１５）を参照されたい］またはむちゃ食いおよび肥満［例えば、Ｎａｔｈａｎ，Ｐ．Ｊ．ら、「Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｄ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ＧＳＫ５９８８０９  ｏｎ  ａｔｔｅｎｔｉｏｎａｌ  ｂｉａｓ  ｔｏ  ｐａｌａｔａｂｌｅ  ｆｏｏｄ  ｃｕｅｓ  ｉｎ  ｏｖｅｒｗｅｉｇｈｔ  ａｎｄ  ｏｂｅｓｅ  ｓｕｂｊｅｃｔｓ」、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １５：１４９〜１６１（２０１２）を参照されたい］；攻撃性；振戦；統合失調症および他の精神病［例えば、Ｇｒｏｓｓ，Ｇ．ら、「Ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｄ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ  −  ｓｔｉｌｌ  ａ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｏｐｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ」、Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ  Ａｒｃｈ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３８６：１５５〜１６６（２０１３）を参照されたい］；単極性および双極性うつ病；不安および毒物嗜癖などのストレスに起因する障害；自閉症スペクトラム障害；注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）；レストレスレッグ症候群；���痛；悪心（細胞傷害性薬物またはドーパミン作動薬に起因する悪心など）；パーキンソン病；早漏；Ｌ−ドーパ誘発性運動障害（ＬＩＤ）および遅発性ジスキネジア［例えば、Ｓｏｌｉｓ，Ｏ．ら、「Ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｄ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｏｄｕｌａｔｅｓ  Ｌ−ＤＯＰＡ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａ  ｂｙ  Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  Ｄ１  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｓｔｒｉａｔａｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ」、Ｃｅｒｅｂｒａｌ  Ｃｏｒｔｅｘ  Ｏｃｔｏｂｅｒ  １８、２０１５、１〜１２；Ｐａｙｅｒ，Ｄ．ら、「Ｄ３  ｄｏｐａｍｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｐｒｅｆｅｒｒｉｎｇ  ［１１Ｃ］ＰＨＮＯ  ＰＥＴ  ｉｍａｇｉｎｇ  ｉｎ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａ」、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ａｈｅａｄ  ｏｆ  ｐｒｉｎｔ  Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  ３０、２０１５；およびＭａｈｍｏｕｄｉ，Ｓ．ら、「Ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｄ３，Ｎｏｔ  Ｄ２，Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  Ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ  Ｗｉｔｈ  Ｔａｒｄｉｖｅ  Ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａ  ｉｎ  ａ  Ｐｒｉｍａｔｅ  Ｍｏｄｅｌ」、Ｍｏｖｅｍｅｎｔ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ２０１４、２９（９）、１１２５を参照されたい］。Ｄ３受容体の拮抗作用は、これらの疾患および障害に有効な処置をもたらし得る。加えて、腎臓における末梢Ｄ３受容体の拮抗作用は、例えば、糖尿病を有する、または代謝撹乱抗精神病薬で処置されている患者において、腎臓保護効果をもたらし得る。例えば、Ｍｉｃｈｅｌｉ，Ｆ．；Ｈｅｉｄｂｒｅｄｅｒ，Ｃ．、「Ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｄ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ：Ａ  ｐａｔｅｎｔ  ｒｅｖｉｅｗ  （２００７−２０１２）」、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  ２３（３）：３６３〜３８１（２０１３）を参照されたい。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
Ｄ３受容体をモジュレートする（例えば、拮抗する、または部分的に拮抗する）新たな、または改善された薬剤が、本明細書に記載のものなどの、Ｄ３受容体の活性化の調節不全と関連する疾患または状態を処置するための改善された治療選択肢を得るために必要とされている。密接に関連したＤ２受容体よりもＤ３受容体について選択性を示す新たな薬剤を発明することも望まれ得る。Ｋｅｃｋ，Ｔ．Ｍ．ら、「Ｂｅｙｏｎｄ  Ｓｍａｌｌ−Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ＳＡＲ：Ｕｓｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｄ３  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｔｏ  Ｇｕｉｄｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」、Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、６９：２６７〜３００（２０１４）を参照されたい。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の第１の態様の第１の実施形態は、式Ｉの化合物：
【０００７】
【化１】
2019501930.tif 000003
またはその薬学的に許容できる塩である：
［式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルＣ１〜Ｃ３アルキルはそれぞれ、１〜３個の独立に選択されるハロ、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシで置換されていてもよく、Ｒ２は、ハロ、ヒドロキシおよびＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から出現するごとに独立に選択され、ａは、０、１、２、３または４であり、Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から選択され、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルコキシはそれぞれ、１〜３個のフルオロで置換されていてもよく、Ｒ４は、水素か、またはフルオロ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびヒドロキシからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ａは、Ｃ６〜Ｃ１０アリールおよび５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、前記Ｃ６〜Ｃ１０アリールおよび５〜１０員のヘテロアリールは、１〜３個のＲ６で置換されていてもよく、Ｒ５は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルコキシ、フェノキシ、４〜１０員のヘテロシクロアルキルおよび４〜１０員のヘテロシクロアルコキシからなる群から選択され、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびＣ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキルは、１〜４個の独立に選択されるハロまたはヒドロキシで置換されていてもよく、前記Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルコキシ、フェノキシ、４〜１０員のヘテロシクロアルキルおよび４〜１０員のヘテロシクロアルコキシは、１〜４個のＲ７で置換されていてもよいか、またはＲ４およびＲ５は一緒になって、Ｃ１〜Ｃ３アルキレンであり、Ｒ６は、ハロ、シアノ、１〜３個のフルオロで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、１〜３個のフルオロで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択されるか、またはＲ４およびＲ６は一緒になって、Ｃ１〜Ｃ３アルキレンであるか、またはＲ５およびＲ６は、隣接する炭素に結合していて、かつそれらが結合している隣接する炭素と一緒になった場合に、それぞれ１〜４個のＲ８で置換されていてもよい縮合５〜７員のシクロアルキル環または５〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成しており、Ｒ７は出現するごとに、ハロ、ヒドロキシ、１〜３個のフルオロまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキル、および１〜３個のフルオロで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルコキシからなる群から独立に選択され、Ｒ８は出現するごとに、ハロ、ヒドロキシ、１〜３個のフルオロで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキル、および１〜３個のフルオロで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルコキシから独立に選択される］。
【０００８】
本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容できる塩を薬学的に許容できるビヒクル、希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物である。本明細書に記載の医薬組成物は、患者においてＤ３受容体をモジュレートする（例えば、Ｄ３受容体に拮抗する）ために；および嗜癖、衝動制御障害または統合失調症などのＤ３受容体と関連する疾患または障害を処置するために使用することができる。
【０００９】
本発明はまた、下記などの、式Ｉの化合物を利用する処置方法も対象とする：
（１）治療有効量の式Ｉの実施形態のいずれかの化合物またはその薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容できるビヒクル、希釈剤または担体を、それを必要とする患者に投与することにより、Ｄ３受容体をモジュレートする（例えば、Ｄ３受容体に拮抗する）方法。
（２）哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含む、哺乳動物、好ましくは、ヒトにおいて、パーキンソン病；認知障害（健忘症、老人性認知症、ＨＩＶ関連認知症、アルツハイマー病、ハンチントン病、レビー小体型認知症、血管性認知症、薬物関連認知症、遅発性ジスキネジア、ミオクローヌス、ジストニア、せん妄、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病、ＨＩＶ疾患、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、てんかん、振戦を含む筋痙性または衰弱と関連する筋痙縮および障害、および軽度認知障害（「ＭＣＩ」）を含む）；睡眠障害（過剰睡眠、サーカディアンリズム睡眠障害、不眠症、錯睡眠、および睡眠遮断を含む）および不安などの精神障害（急性ストレス障害、全般性不安障害、社会不安障害、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、広場恐怖症、および強迫性障害などの衝動制御障害を含む）；虚偽性障害（急性幻覚性躁病（ｈａｌｌｕｃｉｎａｔｏｒｙ  ｍａｎｉａ）を含む）；衝動制御障害（強迫性賭博および間欠性爆発性障害を含む）；気分障害（双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害、躁病、混合感情状態（ｍｉｘｅｄ  ａｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｓｔａｔｅ）、大うつ病、慢性うつ病、季節性うつ病、精神病性うつ病、季節性うつ病、月経前症候群（ＰＭＳ）、月経前不快気分障害（ＰＤＤ）、および産後うつ病を含む）；精神運動障害；精神病性障害（統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害、および妄想障害を含む）；麻薬依存などの薬物依存／嗜癖（すなわち、再発嗜癖を含む嗜癖）（ヘロイン、オキシコドン、モルヒネ、ヒドロコドン、ヒドロモルホンなどのオピオイドへの嗜癖を含む）、アルコール嗜癖、アンフェタミン依存、メタアンフェタミン依存、コカイン依存、ニコチン依存、カンナビノイド依存（マリファナ（ＴＨＣ）依存など）、および薬物禁断症候群）；摂食障害（食欲不振、大食症、むちゃ食い障害、過食症、肥満、強迫性摂食障害および氷食症を含む）；早漏などの性機能不全障害；ならびに小児精神障害（注意欠陥障害、注意欠陥／多動性障害、行動障害、および自閉症スペクトラム障害を含む）などの、Ｄ３受容体が関係し得る中枢神経系の状態または疾患および神経障害を処置する方法。式Ｉの化合物はまた、認知障害および記憶（短期および長期の両方）および学習能力の改善に有用であり得る。ｔｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）（２０００、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．）の第四版の編集は、本明細書に記載の障害の多くを特定するための診断ツールを提供している。当業者であれば、ＤＭＳ−ＩＶ−ＴＲに記載されたとおりのものを含めて、本明細書に記載の障害について、別の命名法、疾病分類学、および分類系が存在すること、ならびに専門用語および分類系が医科学的発展と共に進化することを認めるであろう；
（３）哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含む、哺乳動物、好ましくはヒトにおいて、神経障害（パーキンソン病；認知障害；または睡眠障害など）または精神障害（不安；虚偽性障害；衝動制御障害；気分障害；精神運動障害；精神病性障害；薬物依存；摂食障害；および小児精神障害など）を処置する方法；
（４）１型および２型糖尿病を含む糖尿病と関連する腎臓関連障害を処置する（例えば、進行または発症を遅延させる）方法；
（５）摂食障害または肥満を処置する方法；ならびに
（６）これらだけに限定されないが、アルコール、コカイン、アンフェタミン、メタアンフェタミン、オピオイド、カンナビノイド（マリファナ）またはニコチン嗜癖を含む、再発嗜癖などの物質嗜癖を処置する方法。
【００１０】
本発明はまた、本発明の化合物を本明細書に記載の疾患、状態および／または障害を処置するための他の薬剤と併せて使用してもよい併用療法を対象とする。したがって、本発明の化合物を他の薬剤と組み合わせて投与することを含む処置方法も提供する。
【００１１】
本明細書において引用する特許、特許出願および参考文献はすべて、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００１２】
本発明の他の特徴および利点は、本発明を記載する本明細書および添付の特許請求の範囲から明らかであろう。上述および下記の詳細な説明は例示に過ぎず、特許請求の範囲に記載のとおりの本発明を限定するものではないことを理解されたい。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明は、本発明の例示的な実施形態の次の詳細な記載および本明細書に含まれる実施例を参照することでより容易に理解され得る。本発明は、特定の合成方法に限定されず、合成方法はもちろん変化し得ることを理解されたい。本明細書において使用する専門用語は、特定の実施形態を記載することを目的としたものであるに過ぎず、限定を意図したものではないことも理解されたい。
【００１４】
本明細書および続く特許請求の範囲において、いくつかの用語について言及するが、それらは次の意味を有すると定義される：
本明細書で使用される場合、「摂食障害」は、患者が自身の摂食挙動ならびに関連思考および情動の障害に悩んでいる疾患を指す。肥満関連摂食障害の代表的な例には、過食、大食症、むちゃ食い障害、強迫性ダイエット（ｃｏｍｐｕｌｓｉｖｅ  ｄｉｅｔｉｎｇ）、夜間睡眠関連摂食障害、異食症、プラーダー−ヴィリ症候群、および夜食症候群が含まれる。
【００１５】
「患者」は、例えば、モルモット、マウス、ラット、アレチネズミ、ネコ、ウサギ、イヌ、ウシ、ヤギ、ヒツジ、ウマ、サル、チンパンジー、およびヒトなどの温血動物を指す。
【００１６】
用語「薬学的に許容できる」は、その物質または組成物が、製剤を構成する他の成分および／またはそれで治療される哺乳動物と化学的および／または毒物学的に適合性であるべきことを意味する。
【００１７】
用語「治療有効量」は、（ｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害を治療もしくは予防する、（ｉｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害の１種もしくは複数の症状を減衰、改善、もしくは除去する、または（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、状態、もしくは障害の１種もしくは複数の症状の発症を予防もしくは遅延する本発明の化合物の量を意味する。Ｄ３媒介疾患または障害（例えば、嗜癖、衝動制御障害、または統合失調症）の処置に関しては、治療有効量は、Ｄ３媒介疾患または障害と関連した１種または複数の症状（例えば、嗜癖、衝動制御障害、統合失調症、統合失調症における認知および陰性症状、または統合失調症と関連した認知障害）をある程度軽減する（または、例えば、除去する）効果を有する量を指す。
【００１８】
用語「処置すること」は、本明細書で使用される場合、別段に示さない限り、そのような用語が適用される疾患、障害もしくは状態、またはそのような疾患、障害もしくは状態の１種もしくは複数の症状の進行を反転するか、緩和するか、その進行を阻害するか、その進行を遅延させるか、その発症を遅延させるか、またはそれを予防することを意味する。用語「処置」は、本明細書で使用される場合、別段に示さない限り、処置する行為を指し、「処置すること」は直前に定義したとおりである。用語「処置すること」はまた、対象のアジュバントおよびネオアジュバント処置を含む。誤解を避けるために記すと、「処置」に対する本明細書における言及は、治癒的、姑息的、および予防的処置に対する言及、ならびにそのような処置において使用するための医薬品の投与を含む。
【００１９】
用語「アルキル」は、一実施形態では、１〜６個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）を含有する、直鎖または分枝鎖飽和ヒドロカルビル置換基（すなわち、炭化水素から１個の水素を除去することにより得られる置換基）を指す。そのような置換基の非限定的例には、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピルを含む）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルを含む）、ペンチル、イソアミル、ヘキシルなどが含まれる。別の実施形態は、１〜３個の炭素（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）を含有するアルキルであり、これには、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルが含まれる。
【００２０】
用語「アルコキシ」は、一実施形態では、１〜６個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）を含有する、酸素ラジカルに結合している直鎖または分枝鎖飽和ヒドロカルビル置換基を指す（すなわち、ＯＨから水素を除去することにより、炭化水素アルコールから得られる置換基）。そのような置換基の非限定的例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシを含む）、ブトキシ（ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシを含む）、ペントキシ、ヘキソキシなどが含まれる。別の実施形態は、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびイソプロポキシを含む、１〜３個の炭素を含有するアルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ）である。
【００２１】
用語「アルキレン」は、一実施形態では、１〜３個の炭素（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）を含有する、アルカンジイル基を指す（すなわち、炭化水素から２個の水素を除去することにより得られる置換基）。アルキレン基は、直鎖または分枝アルカンジイル基のいずれであってもよい。このような基の非限定的例には、メチレン（すなわち、−ＣＨ２−）、エチレン（すなわち、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）−）およびプロピレン（すなわち、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−または−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）が含まれる。
【００２２】
一部の例では、ヒドロカルビル置換基（すなわち、アルキル、シクロアルキルなど）の中の炭素原子の数は、接頭辞「Ｃｘ〜Ｃｙ−」または「Ｃｘ〜ｙ」により示される（ここで、ｘは、置換基中の炭素原子の最小数であり、ｙは、最大数である）。したがって、例えば、「Ｃ１〜Ｃ６−アルキル」または「Ｃ１〜６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル置換基を指す。例示的なさらなるＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルは、３〜７個の炭素環原子を含有する飽和シクロアルキル基を指す。
【００２３】
用語「シクロアルキル」は、飽和炭素環式分子から１個の水素を除去することにより得られる炭素環式置換基、例えば、３〜６個の炭素原子を有するもの、または３〜７個の炭素原子を有するものを指す。用語「シクロアルキル」は、単−、二−および三環式飽和炭素環、さらには架橋および縮合環炭素環および同じく、スピロ縮合炭素環式環系を含む。用語「Ｃ３〜７シクロアルキル」は、３〜７員の環系のラジカルを意味し、これには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロペンチル、ビシクロヘキシル、ビシクロヘプチル、スピロペンチル、スピロヘキシルおよびスピロヘプチルの基が含まれる。用語「Ｃ３〜６シクロアルキル」は、３員〜６員の環系のラジカルを意味し、これには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロペンチル、ビシクロヘキシル、スピロペンチルおよびスピロヘキシルの基が含まれる。用語「Ｃ３〜７シクロアルコキシ」は、酸素ラジカルに結合している３〜７員のシクロアルキル基を指す。例には、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ、シクロヘキソキシおよびシクロヘプトキシが含まれる。
【００２４】
一部の例では、１個または複数のヘテロ原子を含有する環式置換基（すなわち、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル）中の原子の数は、接頭辞「ｘ〜ｙ員」により示される（ここで、ｘは、置換基の環式部分を形成する原子の最小数であり、ｙは、最大数である）。したがって、例えば、「４〜１０員のヘテロシクロアルキル」は、ヘテロシクロアルキルの環式部分に、１〜３個のヘテロ原子を含めて４〜１０個の原子を含有するヘテロシクロアルキルを指し、「５〜７員のヘテロシクロアルキル」は、ヘテロシクロアルキルの環式部分に、１〜３個のヘテロ原子を含めて５〜７個の原子を含有するヘテロシクロアルキルを指す。同様に、「５〜６員のヘテロアリール」という語句は、ヘテロアリールの環式部分に、それぞれ１個または複数のヘテロ原子を含めて、５〜６個の原子を含有するヘテロアリールを指し、「５〜１０員のヘテロアリール」は、５〜１０個の原子を含有するヘテロアリールを指す。さらに、「５員のヘテロアリール」および「６員のヘテロアリール」という語句は、それぞれ５員のヘテロ芳香環系および６員のヘテロ芳香環系を指す。これらの環系中に存在するヘテロ原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される。
【００２５】
用語「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−ＯＨを指す。別の用語（複数可）と組み合わせて使用する場合、接頭辞「ヒドロキシ」は、その接頭辞がついている置換基が、１個または複数のヒドロキシ置換基で置換されていることを示す。１個または複数のヒドロキシ置換基が結合している炭素を持つ化合物には、例えば、アルコール、エノールおよびフェノールが包含される。
【００２６】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素（−Ｆとして示されることもある）、塩素（−Ｃｌとして示されることもある）、臭素（−Ｂｒとして示されることもある）、またはヨウ素（−Ｉとして示されることもある）を指す。
【００２７】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、４〜１０個の環原子または５〜７個の環原子などの合計の規定数の原子を含有し、環原子の少なくとも１個が、ヘテロ原子（すなわち、酸素、窒素、または硫黄）であり、残りの環原子が、炭素、酸素、窒素、および硫黄からなる群から独立に選択される飽和または部分飽和環構造から、１個の水素を除去することにより得られる置換基を指す。ヘテロシクロアルキル置換基を有する基では、基に結合しているヘテロシクロアルキル置換基の環原子は、窒素ヘテロ原子であってもよいし、または環炭素原子であってもよい。同様に、ヘテロシクロアルキル置換基が次いで、１個の基または置換基で置換されている場合、その基または置換基は、環窒素原子に結合していてもよいし、または環炭素原子に結合していてもよい。
【００２８】
用語「ヘテロアリール」は、環原子の少なくとも１個がヘテロ原子（すなわち、酸素、窒素、または硫黄）であり、残りの環原子が炭素、酸素、窒素、および硫黄からなる群から独立に選択される規定数の環原子を含有する芳香環構造を指す。ヘテロアリール置換基の例には、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、およびピリダジニルなどの６員のヘテロアリール置換基；ならびにトリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−、１，２，４−、１，２，５−、または１，３，４−オキサジアゾリルおよびイソチアゾリルなどの５員のヘテロアリール置換基が含まれる。ヘテロアリール基はまた、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニルなどの二環式ヘテロ芳香族基であってよい。ヘテロアリール置換基を有する基では、基に結合しているヘテロアリール置換基の環原子は、環窒素原子であってもよいし、または環炭素原子であってもよい。同様に、ヘテロアリール置換基が次いで、基または置換基で置換されている場合、その基または置換基は、環窒素原子に結合していてもよいし、または環炭素原子に結合していてもよい。用語「ヘテロアリール」にはまた、ピリジルＮ−オキシドおよびピリジンＮ−オキシド環を含有する基が含まれる。加えて、ヘテロアリール基は、ピリドン基中に存在するものなどのオキソ基を含有してもよい。さらなる例には、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジン−２（１Ｈ）−オニル、ピリダジン−２（１Ｈ）−オニル、ピリミジン−２（１Ｈ）−オニル、ピラジン−２（１Ｈ）−オニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、およびピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニルが含まれる。ヘテロアリールは、本明細書において定義するとおりに、さらに置換されていてもよい。
【００２９】
単環式ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルの例には、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオフェニル、ジヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリル、イソピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イソイミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ジチオリル、オキサチオリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアオキサジアゾリル、オキサチアゾリル、オキサジアゾリル（１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、または１，３，４−オキサジアゾリルを含む）、ピラニル（２Ｈ−ピラニルまたは４Ｈ−ピラニルを含む）、ジヒドロピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、ジアジニル（ピリダジニル、ピリミジニル、ピペラジニル、トリアジニル（ｓ−トリアジニル、ａｓ−トリアジニルおよびｖ−トリアジニルを含む）、オキサジニル（２Ｈ−１，２−オキサジニル、６Ｈ−１，３−オキサジニル、または２Ｈ−１，４−オキサジニルを含む）、イソオキサジニル（ｏ−イソオキサジニルまたはｐ−イソオキサジニルを含む）、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサチアジニル（１，２，５−オキサチアジニルまたは１，２，６−オキサチアジニルを含む）、オキサジアジニル（２Ｈ−１，２，４−オキサジアジニルまたは２Ｈ−１，２，５−オキサジアジニルを含む）、およびモルホリニルが含まれる。
【００３０】
用語「ヘテロアリール」はまた、そのまま明記されている場合には、縮合していてもよく、一方の環が芳香族であり、他方の環が共役した芳香族系の不完全な部分である２個の環を有する環系を含み得る（すなわち、ヘテロ芳香環が、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環に縮合していてよい）。そのような環系の非限定的例には、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジニル、１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾリル、２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾリル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾリル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾリルおよび４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾリルが含まれる。炭素環式または複素環式部分が、指定の結合点を示すことなく、異なる環原子を介して指定の基質に結合していても、または代わりに付加されていてよい場合、炭素原子または、例えば、三価の窒素原子を介してかどうかに関わらず、考えられるすべての点が意図されることを理解されたい。例えば、用語「ピリジル」は、２−、３−または４−ピリジルを意味し、用語「チエニル」は、２−または３−チエニルを意味する、などである。
【００３１】
置換基が、１つを上回る可変基を「独立に」有すると記載されている場合、置換基のそれぞれの実例は、利用可能な可変基のリストから相互に（複数可）独立に選択される。したがって、各置換基は、他の置換基（複数可）と同一であってもよいし、または異なってもよい。
【００３２】
置換基が、ある群から「独立に選択される」と記載されている場合、置換基のそれぞれの実例は、相互に（複数可）独立に選択される。したがって、各置換基は、他の置換基（複数可）と同一であってもよいし、または異なってもよい。
【００３３】
本明細書で使用される場合、用語「式Ｉ」は、本明細書において下記で、「本発明の化合物（複数可）」、「本発明」、および「式Ｉの化合物」と称されることがある。そのような用語はまた、その水和物、溶媒和物、異性体、結晶および非結晶形、同形体、多形体、および代謝産物を含む、式Ｉの化合物のすべての形態を含むと定義される。例えば、本発明の化合物、またはその薬学的に許容できる塩は、非溶媒和および溶媒和形態で存在してもよい。溶媒または水が緊密に結合している場合、複合体は、湿度とは無関係に、十分に定義される化学量論を有するはずである。しかしながら、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物においてのように、溶媒または水の結合が弱い場合、水／溶媒含有量は、湿度および乾燥状態に左右される。このようなケースでは、非化学量論組成が標準となる。
【００３４】
本発明の化合物は、クラスレートまたは他の複合体（共結晶を含む）としても存在し得る。薬物およびホストが、化学量論的量または非化学量論的量で存在しているクラスレート、薬物−ホスト包接錯体などの複合体も、本発明の範囲内に包含される。化学量論的量または非化学量論的量であってよい２種以上の有機および／または無機構成成分を含有する本発明の化合物の複合体も包含される。その結果生じる複合体は、イオン化、部分イオン化、または非イオン化であってよい。そのような複合体の概説については、ＨａｌｅｂｌｉａｎによるＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６４（８）、１２６９〜１２８８（１９７５年８月）を参照されたい。共結晶は、典型的には、非共有結合相互作用を介して共に結合している中性分子構成成分同士の結晶錯体と定義されるが、中性分子と塩との錯体でもあり得るであろう。溶融結晶化、溶媒からの再結晶化、または構成成分同士の物理的粉砕により、共結晶を調製することができる。Ｏ．ＡｌｍａｒｓｓｏｎおよびＭ．Ｊ．Ｚａｗｏｒｏｔｋｏ、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．２００４、１７、１８８９〜１８９６を参照されたい。多構成成分錯体の一般的総説に関しては、Ｊ．Ｋ．Ｈａｌｅｂｌｉａｎ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７５、６４、１２６９〜１２８８を参照されたい。
【００３５】
本発明の化合物（その塩を含む）は、適切な条件に置いた場合に、中間状態（中間相または液晶）でも存在し得る。中間状態は、真の結晶状態と真の液体状態（溶融体または溶液）との中間である。温度変化の結果として生じる液晶性は、「サーモトロピック」と記載され、水または他の溶媒などの第２の構成成分を加えると生じる液晶性は、「リオトロピック」と記載される。リオトロピック中間相を形成する可能性のある化合物は、「両親媒性」と記載され、イオン性極性ヘッド基（−ＣＯＯ−Ｎａ＋、−ＣＯＯ−Ｋ＋、または−ＳＯ３−Ｎａ＋など）または非イオン性極性ヘッド基（−Ｎ−Ｎ＋（ＣＨ３）３など）を持つ分子からなる。さらなる情報に関しては、Ｎ．Ｈ．ＨａｒｔｓｈｏｒｎｅおよびＡ．Ｓｔｕａｒｔによる「Ｃｒｙｓｔａｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｏｌａｒｉｚｉｎｇ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ」、第４版（Ｅｄｗａｒｄ  Ａｒｎｏｌｄ、１９７０）を参照されたい。
【００３６】
式Ｉの化合物の代謝産物、すなわち、薬物を投与するとインビボで形成される化合物も、本発明の範囲内に包含される。
【００３７】
本発明の化合物は、不斉炭素原子を有していることがある。本発明の化合物の炭素−炭素結合は、本明細書において、実線（
【００３８】
【化２】
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）、黒塗りのくさび型（
【００３９】
【化３】
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）、または破線のくさび型（
【００４０】
【化４】
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）を使用して示すことができる。不斉炭素原子への結合を示すための実線の使用は、別段に指定しない限り、その炭素原子での可能な立体異性体（例えば、個々の鏡像異性体、ラセミ混合物など）のすべてが含まれることを示すこととする。不斉炭素原子への結合を示すための中実または破線くさび型の使用は、示されている立体異性体のみが包含されることを意味することを示すこととする。式Ｉの化合物は、１個を超える不斉炭素原子を含有することも可能である。これらの化合物では、不斉炭素原子への結合を示すための実線の使用は、別段に指定しない限り、可能な立体異性体のすべてが包含されることを意味することを示すこととする。例えば、別段に述べられていない限り、式Ｉの化合物は、鏡像異性体およびジアステレオ異性体として、またはラセミ化合物およびそれらの混合物として存在し得ることが意図されている。式Ｉの化合物中の１個または複数の不斉炭素原子への結合を示すための実線の使用および同じ化合物中の他の不斉炭素原子への結合を示すための中実または破線くさび型の使用は、ジアステレオ異性体の混合物が存在することを示すこととする。
【００４１】
式Ｉの立体異性体には、１種より多い種類の異性を示す化合物；およびその混合物（ラセミ化合物およびジアステレオ異性体対など）を含めた本発明の化合物のシスおよびトランス異性体、ＲおよびＳ鏡像異性体などの光学異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体、回転異性体、配座異性体、ならびに互変異生体が含まれる。他にも、対イオンが光学的に活性である酸付加塩または塩基付加塩、例えば、Ｄ−乳酸塩もしくはＬ−リシン、またはラセミ体、例えば、ＤＬ−酒石酸塩もしくはＤＬ−アルギニンが含まれる。
【００４２】
式Ｉの化合物のうちのいくつかは、互変異性の現象を示すことがある；そのような互変異性体も、本発明の化合物とみなされることを理解されたい。
【００４３】
本発明の化合物を、無機または有機酸に由来する塩の形態で使用してもよい。特定の化合物によっては、その化合物の塩が、種々の温度および湿度における薬学的安定性の増強、または水もしくは油中での望ましい溶解性など、塩の物理的特性の１つまたは複数により有利であることがある。一部の例では、化合物の塩を、化合物の単離、精製、および／または再溶解における補助として使用することもできる。
【００４４】
塩を患者に投与することが意図されている場合（例えば、インビトロの状況で使用することとは対照的に）、塩は好ましくは、薬学的に許容できる。用語「薬学的に許容できる塩」は、式Ｉの化合物を、そのアニオンまたはカチオンが一般にヒト消費に適していると考えられる酸または塩基と組み合わせることにより調製される塩を指す。薬学的に許容できる塩は、それらの、親化合物よりも大きな水溶性により、本発明の方法の生成物として特に有用である。医薬品において使用するためには、本発明の化合物の塩は、非毒性の「薬学的に許容できる塩」である。用語「薬学的に許容できる塩」の範囲内に包含される塩は、遊離塩基を適切な有機または無機酸と反応させることにより一般に調製される本発明の化合物の非毒性塩を指す。
【００４５】
本発明の化合物の適切な薬学的に許容できる酸付加塩には、可能である場合には、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ホウ酸、ホウフッ化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、カルボン酸、スルホン酸、および硫酸などの無機酸、ならびに酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イソチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、コハク酸、トルエンスルホン酸、酒石酸、およびトリフルオロ酢酸などの有機酸に由来するものが含まれる。適切な有機酸には一般に、例えば、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環式、カルボン酸およびスルホン酸クラスの有機酸が含まれる。
【００４６】
適切な有機酸の具体的な例には、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、ジグルコン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、グロクロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ピルビン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、アントラニル酸塩、ステアリン酸塩、サリチル酸塩、ｐ−ヒドロキシ安息香酸塩、フェニル酢酸塩、マンデル酸塩、エンボン酸塩（パモ酸塩）、メタンスルホナート、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パントテン酸塩、トルエンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、スルファニル酸塩、シクロヘキシルアミノスルホン酸塩、アルゲン酸、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸塩、ガラクツロン酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、グリコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、チオシアン酸塩、およびウンデカン酸塩が含まれる。
【００４７】
さらに、本発明の化合物が酸性部分を担持する場合、その適切な薬学的に許容できる塩には、軽いアルカリ金属塩、すなわち、ナトリウムまたはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩；および適切な有機リガンドと共に形成される塩、例えば、第四級アンモニウム塩が含まれ得る。別の実施形態では、塩基塩は、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リシン、メグルミン、オラミン、トロメタミンおよび亜鉛塩を含む非毒性塩を形成する塩基から形成される。
【００４８】
有機塩は、トロメタミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、およびプロカインなどの第二級、第三級または第四級アミン塩から作製され得る。塩基性窒素含有基は、低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、塩化、臭化およびヨウ化エチル、塩化、臭化およびヨウ化プロピル、ならびに塩化、臭化およびヨウ化ブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチルおよび硫酸ジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、塩化、臭化およびヨウ化ラウリル、塩化、臭化およびヨウ化ミリスチル、ならびに塩化、臭化およびヨウ化ステアリル）、アリールアルキルハロゲン化物（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）などの作用物質で四級化されていてよい。
【００４９】
一実施形態では、酸および塩基のヘミ塩、例えば、ヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩も形成され得る。
【００５０】
本発明の化合物のいわゆる「プロドラッグ」も、本発明の範囲内である。したがって、それ自体は薬理活性をほとんど、または全く持たなくてよい、本発明の化合物の特定の誘導体は、身体中または身体上に投与されたとき、例えば加水分解により、所望の活性を有する本発明の化合物に変換され得る。このような誘導体は「プロドラッグ」と呼ばれる。プロドラッグの使用についてのさらなる情報は、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、第１４巻、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ）、および「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ、アメリカ薬学会編）において見出すことができる。本発明によるプロドラッグは、例えば、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ
ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）に記載されているとおり、例えば、式Ｉのいずれかの化合物中に存在する適切な官能基を、当業者に「プロ部分」として知られている、特定の部分で置き換えることにより生成することができる。
【００５１】
本発明はまた、式Ｉにおいて示されるものと同一であるが、実際には、１個または複数の原子が、自然界において通常見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子により置き換えられている同位体標識化合物を含む。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１１Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、硫黄、フッ素および塩素の同位体が含まれる。上述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物、そのプロドラッグ、および前記化合物または前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩は本発明の範囲内である。特定の同位体標識された本発明の化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれているものは、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち、３Ｈ、および炭素−１４、すなわち、１４Ｃ同位体は、それらの調製の容易さおよび検出性において特に好ましい。さらに、ジュウテリウム、すなわち、２Ｈなどの重い同位体での置換は、より高い代謝安定性、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の延長または投薬量要求の低減から生じるある種の治療的利点をもたらし得、したがって、一部の状況においては好ましいことがある。１１Ｃ、１５Ｆ、１５Ｏ、１３Ｎなどの陽電子放射同位体での置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放射型断層撮影法（ＰＥＴ）研究において有用となり得る。
【００５２】
同位体標識された本発明の式Ｉの化合物およびそのプロドラッグは一般に、非同位体標識試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬で代用することにより、以下のスキームならびに／または実施例および調製例において開示されている手順を実施することにより調製することができる。
【００５３】
式Ｉの化合物（その塩を含む）は、完全な非晶質から完全な結晶質までの範囲の連続した固体状態で存在し得る。用語「非晶質」は、その物質が、分子レベルで長距離秩序を欠いていて、温度に応じて固体または液体の物理的特性を示し得る状態を指す。典型的には、このような物質は、特有のＸ線回折図を示さず、固体の特性を示しながらも、より形式的には液体として記載される。加熱すると、固体の外観から液体の特性を持つ物質への変化が生じ、これは、典型的には二次の状態変化によって特徴づけられる（「ガラス遷移」）。用語「結晶質」は、その物質が、分子レベルで規則的に配列している内部構造を有し、規定のピークを有する特有のＸ線回折図を示す固相を指す。このような物質は十分に加熱すると、液体の特性も示すが、固体から液体への変化は、典型的には一次の相変化によって特徴づけられる（「融点」）。
【００５４】
本発明の第１の態様の第２の実施形態は、Ｒ１が、水素か、またはＣ１〜Ｃ３アルコキシもしくはフルオロで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、ａが、０または１であり、Ｒ３が、１〜３個のフルオロで置換されていてもよくＣ１〜Ｃ３アルコキシであり、Ｒ４が、水素である、第１の態様の第１の実施形態の化合物；またはその薬学的に許容できる塩である。
【００５５】
本発明の第１の態様の第３の実施形態は、Ｒ１が、水素、メチル、エチル、プロピル、３−フルオロプロピルまたは２−メトキシエチルであり、ａが、０であり、Ｒ３が、メトキシ、ジフルオロメトキシまたはイソプロポキシである、第１の態様の第２の実施形態の化合物；またはその薬学的に許容できる塩である。
【００５６】
本発明の第１の態様の第４の実施形態は、Ａがフェニルまたは６員のヘテロアリールであり、そのフェニルまたは６員のヘテロアリールがＲ６で置換されていてもよい、第１の態様の第１から第３の実施形態のいずれか１つの化合物；またはその薬学的に許容できる塩である。
【００５７】
本発明の第１の態様の第５の実施形態は、Ａが、
【００５８】
【化５】
2019501930.tif 000007
であり、Ｒ５が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ、４〜６員のヘテロシクロアルキルおよび４〜６員のヘテロシクロアルコキシからなる群から選択され、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ４アルキルが、１〜３個の独立に選択されるハロまたはヒドロキシで置換されていてもよく、前記Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ、４〜６員のヘテロシクロアルキルおよび４〜６員のヘテロシクロアルコキシが、１〜３個のＲ７で置換されていてもよく、Ｒ６が、ハロまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであるか、またはＲ５およびＲ６が、隣接する炭素に結合していて、かつそれらが結合している隣接する炭素と一緒になった場合に、１〜３個のＲ８で置換されていてもよい縮合５〜６員のヘテロシクロアルキル環を形成している、第１の態様の第４の実施形態の化合物；またはその薬学的に許容できる塩である。
【００５９】
本発明の第１の態様の第６の実施形態は、Ｒ５が、クロロ、メチル、プロピル、イソプロピル、ジフルオロメトキシ、エトキシ、１−（メトキシ）エチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、シクロペントキシ、テトラヒドロフランオキシおよびテトラヒドロピランオキシからなる群から選択され、前記シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、シクロペントキシ、テトラヒドロフランオキシおよびテトラヒドロピランオキシがそれぞれ、１〜２個のＲ７で置換されていてもよく、Ｒ６が、フルオロまたはメチルであるか、またはＲ５およびＲ６が、隣接する炭素に結合していて、かつそれらが結合している隣接する炭素と一緒になった場合に、それぞれ１〜２個のＲ８で置換されていてもよい縮合テトラヒドロフランまたは縮合テトラヒドロピランを形成しており、Ｒ７が出現するごとに、フルオロ、ヒドロキシ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシおよび２−フルオロエトキシからなる群から独立に選択され、Ｒ８が出現するごとに、フルオロまたはメチルである、本発明の第１の態様の第５の実施形態の化合物；またはその薬学的に許容できる塩である。
【００６０】
本発明の第１の態様の第７の実施形態は、Ａが、
【００６１】
【化６】
2019501930.tif 000008
である、第１の態様の第６の実施形態の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【００６２】
本発明の第１の態様の第８の実施形態は、Ａが、
【００６３】
【化７】
2019501930.tif 000009
である、第１の態様の第６の実施形態の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【００６４】
本発明の第１の態様の第９の実施形態は、Ａが、
【００６５】
【化８】
2019501930.tif 000010
である、第１の態様の第６の実施形態の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【００６６】
本発明の第１の態様の第１０の実施形態は、Ｒ５が、メチル、シクロブチル、シクロペンチル、テトラヒドロピラン−４−イルおよびテトラヒドロピラン−２−イルからなる群から選択され、前記シクロブチル、シクロペンチル、テトラヒドロピラン−４−イルおよびテトラヒドロピラン−２−イルがそれぞれ、１〜２個のＲ７で置換されていてもよい、第１の態様の第７の実施形態の化合物；またはその薬学的に許容できる塩である。
【００６７】
本発明の第１の態様の第１１の実施形態は、Ａが、Ｒ６で置換されていてもよい６員のヘテロアリールである、第１の態様の第４の実施形態の化合物；またはその薬学的に許容できる塩である。
【００６８】
本発明の第１の態様の第１２の実施形態は、Ａが、それぞれＲ６で置換されていてもよいピリジニルまたはピリミジニルである、第１の態様の第１１の実施形態の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【００６９】
本発明の第１の態様の第１３の実施形態は、Ａが、
【００７０】
【化９】
2019501930.tif 000011
であり、Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ、フェノキシ、４〜６員のヘテロシクロアルキルおよび４〜６員のヘテロシクロアルコキシからなる群から選択され、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ４アルキルが、１〜３個の独立に選択されるハロまたはヒドロキシで置換されていてもよく、前記Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ、フェノキシ、４〜６員のヘテロシクロアルキルおよび４〜６員のヘテロシクロアルコキシが、１〜３個のＲ７で置換されていてもよく、Ｒ６が、ハロまたはＣ１〜Ｃ３アルキルである、第１の態様の第１２の実施形態の化合物；またはその薬学的に許容できる塩である。
【００７１】
本発明の第１の態様の第１４の実施形態は、Ｒ５が、ｔｅｒｔ−ブトキシ、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブトキシ、シクロペントキシ、フェノキシ、シクロペンチルメチルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され、前記シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブトキシ、シクロペントキシ、フェノキシ、シクロペンチルメチルおよびテトラヒドロピラニルが、１〜２個のＲ７で置換されていてもよく、Ｒ６が、フルオロまたはメチルであり、Ｒ７が出現するごとに、フルオロ、ヒドロキシ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシおよび２−フルオロエトキシからなる群から独立に選択される、第１の態様の第１３の実施形態の化合物；またはその薬学的に許容できる塩である。
【００７２】
本発明の第１の態様の第１５の実施形態は、Ａが、
【００７３】
【化１０】
2019501930.tif 000012
である、第１の態様の第１４の実施形態の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【００７４】
本発明の第１の態様の第１６の実施形態は、Ａが、
【００７５】
【化１１】
2019501930.tif 000013
である、第１の態様の第１４の実施形態の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【００７６】
本発明の第１の態様の第１７の実施形態は、
６−シクロヘキシル−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
６−（シクロペンチルオキシ）−Ｎ−（７−エチル−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
４−［ｔｒａｎｓ−３−（２−フルオロエトキシ）シクロブチル］−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−４−［（２Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−４−［（２Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−（ｔｒａｎｓ−１−フルオロ−３−メトキシシクロブチル）−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
６−（１−フルオロシクロペンチル）−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
Ｎ−［２−（ジフルオロメトキシ）−７−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル］−４−（プロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（７−エチル−２−メトキシ−５−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−エトキシ−Ｎ−［７−エチル−２−（プロパン−２−イルオキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；
６−（シクロペンチルオキシ）−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
６−シクロペンチル−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
６−（シクロブチルオキシ）−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
２−（シクロペンチルオキシ）−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ピリミジン−５−スルホンアミド；
６−（１−フルオロシクロヘキシル）−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（７−エチル−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−４−［ｔｒａｎｓ−３−（２−フルオロエトキシ）シクロブチル］ベンゼンスルホンアミド；
４−（ｃｉｓ−３−エトキシシクロブチル）−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（ｔｒａｎｓ−３−エトキシシクロブチル）−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（７−エチル−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−６−（ｃｉｓ−１−ヒドロキシ−３−メトキシシクロブチル）ピリジン−３−スルホンアミド；
６−シクロブチル−５−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
６−（ｃｉｓ−１−フルオロ−３−メチルシクロブチル）−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（２−メトキシ−７−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−エトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−エトキシ−Ｎ−［２−メトキシ−７−（２−メトキシエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−シクロプロピル−Ｎ−（７−エチル−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−スルホンアミド；
４−（１−メトキシエチル）−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−４−（オキセタン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−スルホンアミド；
Ｎ−（７−エチル−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−３−フルオロ−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−４−（テトラヒドロフラン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−４−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンゼンスルホンアミド；
４−（ｔｒａｎｓ−４−メトキシシクロヘキシル）−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（ｃｉｓ−１−フルオロ−４−メトキシシクロヘキシル）−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４，４−ジフルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−［（２Ｒ）−４，４−ジフルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−［（２Ｓ）−４，４−ジフルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（７−エチル−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−３−フルオロ−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［７−（３−フルオロプロピル）−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル］−４−（プロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−シクロヘキシル−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（シクロペンチルオキシ）−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
６−［シクロペンチル（ジフルオロ）メチル］−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
４−（ｔｒａｎｓ−３−エトキシ−１−フルオロシクロブチル）−Ｎ−（７−エチル−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−メトキシ−７−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−４−（プロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−エトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−７−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（７−エチル−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−４−（プロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−エトキシ−Ｎ−（７−エチル−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（７−エチル−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−４−（プロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−４−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（７−エチル−２−メトキシ−５−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−４−（プロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（７−エチル−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（７−エチル−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−スルホンアミド；
４−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（７−エチル−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（７−エチル−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−６−フェノキシピリジン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（７−エチル−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−３，４−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（７−エチル−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−４−プロピルベンゼンスルホンアミド；
４−（シクロペンチルオキシ）−Ｎ−（７−エチル−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（７−エチル−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（７−エチル−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−２，４−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（７−エチル−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−２，４−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［７−エチル−２−（プロパン−２−イルオキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（７−エチル−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−スルホンアミド；
Ｎ−（７−エチル−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−４−（ｔｒａｎｓ−３−メトキシシクロブチル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（７−エチル−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−４−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（７−エチル−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（７−エチル−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−４−（テトラヒドロフラン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（７−エチル−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−４−（ｃｉｓ−３−メトキシシクロブチル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（７−エチル−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−４−［（２Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（７−エチル−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（７−エチル−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−４−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（ｔｒａｎｓ−３−メトキシシクロブチル）−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−４−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（ｃｉｓ−３−メトキシシクロブチル）−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−４−［（３Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−４−［（３Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−４−［（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；；
４−［（４Ｒ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−［（４Ｓ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−４−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｓ）−１−メトキシエチル］−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｒ）−１−メトキシエチル］−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−４−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンゼンスルホンアミド；
４−（ｃｉｓ−４−メトキシシクロヘキシル）−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（ｔｒａｎｓ−１−フルオロ−４−メトキシシクロヘキシル）−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（７−エチル−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−４−（１−フルオロ−４−メトキシシクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（１−メトキシシクロペンチル）−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（７−エチル−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−４−（ｔｒａｎｓ−１−フルオロ−３−メトキシシクロブチル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−６−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリジン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−４−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド；
６−（１−メトキシシクロペンチル）−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（７−エチル−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−６−（１−フルオロシクロペンチル）ピリジン−３−スルホンアミド；
６−シクロペンチル−Ｎ−（７−エチル−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−３−メチル−４−［（２Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−３−メチル−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（７−エチル−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−３−メチル−４−［（２Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、ジアステレオマー−１；
４−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、ジアステレオマー−２；
３−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−４−［（２Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド；
３−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（７−エチル−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−６−（１−フルオロシクロヘキシル）ピリジン−３−スルホンアミド；
６−シクロブチル−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
６−シクロヘキシル−Ｎ−（７−エチル−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
Ｎ−［７−（３−フルオロプロピル）−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
２−（シクロブチルオキシ）−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ピリミジン−５−スルホンアミド；
２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ピリミジン−５−スルホンアミド；
Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−４−プロピルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（７−エチル−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−４−［ｃｉｓ−３−（２−フルオロエトキシ）シクロブチル］ベンゼンスルホンアミド；
４−（ｃｉｓ−３−エトキシシクロブチル）−Ｎ−（７−エチル−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（ｔｒａｎｓ−３−エトキシシクロブチル）−Ｎ−（７−エチル−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
６−（シクロペンチルオキシ）−Ｎ−［７−（３−フルオロプロピル）−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル］ピリジン−３−スルホンアミド；
２−シクロペンチル−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ピリミジン−５−スルホンアミド；
６−（シクロペンチルオキシ）−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−５−メチルピリジン−３−スルホンアミド；
６−（シクロペンチルオキシ）−Ｎ−（７−エチル−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−５−メチルピリジン−３−スルホンアミド；
６−（シクロブチルオキシ）−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−５−メチルピリジン−３−スルホンアミド；
２−シクロヘキシル−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ピリミジン−５−スルホンアミド；
６−（シクロペンチルオキシ）−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−２−メチルピリジン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−６−［（２Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］ピリジン−３−スルホンアミド；
６−（シクロペンチルメチル）−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
４−（ｔｒａｎｓ−３−エトキシ−１−フルオロシクロブチル）−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−［ｔｒａｎｓ−１−フルオロ−３−（２−フルオロエトキシ）シクロブチル］−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
６−（ｔｒａｎｓ−３−エトキシシクロブチル）−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
６−（ｃｉｓ−３−エトキシシクロブチル）−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
６−（ｔｒａｎｓ−１−フルオロ−３−メチルシクロブチル）−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
６−（シクロペンチルオキシ）−５−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
４−エトキシ−Ｎ−（７−エチル−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−（７−エチル−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−メチル−Ｎ−［７−メチル−２−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；および
Ｎ−（２−エチル−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−４−［（２Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド
からなる群から選択される、第１の態様の第１の実施形態の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【００７７】
本発明の第１の態様の第１８の実施形態は、化合物６−（シクロペンチルオキシ）−Ｎ−（７−エチル−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミドまたはその薬学的に許容できる塩である。
【００７８】
本発明の第１の態様の第１９の実施形態は、化合物４−［ｔｒａｎｓ−３−（２−フルオロエトキシ）シクロブチル］−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容できる塩である。
【００７９】
本発明の第１の態様の第２０の実施形態は、化合物Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容できる塩である。
【００８０】
本発明の第１の態様の第２１の実施形態は、化合物Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容できる塩である。
【００８１】
本発明の第１の態様の第２２の実施形態は、化合物Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−４−［（２Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］ベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容できる塩である。
【００８２】
本発明の第１の態様の第２３の実施形態は、化合物４−（ｔｒａｎｓ−１−フルオロ−３−メトキシシクロブチル）−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容できる塩である。
【００８３】
本発明の第１の態様の第２４の実施形態は、化合物６−（１−フルオロシクロペンチル）−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミドまたはその薬学的に許容できる塩である。
【００８４】
本発明の第２の態様の第１の実施形態は、治療有効量の、第１の態様の第１から第２４の実施形態のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容できる塩および薬学的に許容できるビヒクル、希釈剤または担体を含む医薬組成物である。
【００８５】
本発明の第３の態様の第１の実施形態は、治療有効量の、第１の態様の第１から第２４の実施形態のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容できる塩を、その処置を必要とする患者に投与することを含む、パーキンソン病、統合失調症、認知症、精神病、うつ病、躁病、不安、運動障害、物質乱用、物質嗜癖、性障害、レストレスレッグ症候群、心臓血管疾患、代謝障害、ホルモン障害、腎不全および糖尿病からなる群から選択される疾患または障害を処置する方法である。
【００８６】
本発明の第３の態様の第２の実施形態は、疾患または障害が物質嗜癖である、第３の態様の第１の実施形態の方法である。
【００８７】
本発明の第３の態様の第３の実施形態は、物質嗜癖が再発物質嗜癖である、第３の態様の第２の実施形態の方法である。
【００８８】
本発明の第３の態様の第４の実施形態は、物質嗜癖がアルコール、コカイン、アンフェタミン、メタアンフェタミン、オピオイド、マリファナまたはニコチン嗜癖である、第３の態様の第２の実施形態の方法である。
【００８９】
本発明の第４の態様の第１の実施形態は、パーキンソン病、統合失調症、認知症、精神病、うつ病、躁病、不安、運動障害、物質乱用、物質嗜癖、性障害、レストレスレッグ症候群、心臓血管疾患、代謝障害、ホルモン障害、腎不全および糖尿病からなる群から選択される疾患または障害を処置するために有用な医薬品を調製するための、第１の態様の第１から第２４の実施形態のいずれか１つで定義されているとおりの化合物、または前記化合物の薬学的に許容できる塩の使用である。
【００９０】
本発明の第４の態様の第２の実施形態は、疾患または障害が物質嗜癖である、第４の態様の第１の実施形態の使用である。
【００９１】
本発明の第４の態様の第３の実施形態は、物質嗜癖が再発物質嗜癖である、第４の態様の第２の実施形態の使用である。
【００９２】
本発明の第４の態様の第４の実施形態は、物質嗜癖がアルコール、コカイン、アンフェタミン、メタアンフェタミン、オピオイド、マリファナまたはニコチン嗜癖である、第４の態様の第２の実施形態の使用である。
【００９３】
本発明の第５の態様の第１の実施形態は、パーキンソン病、統合失調症、認知症、精神病、うつ病、躁病、不安、運動障害、物質乱用、物質嗜癖、性障害、レストレスレッグ症候群、心臓血管疾患、代謝障害、ホルモン障害、腎不全および糖尿病からなる群から選択される疾患または障害を処置するための、第１の態様の第１から第２４の実施形態のいずれか１つで定義されているとおりの化合物、または前記化合物の薬学的に許容できる塩の使用である。
【００９４】
本発明の第５の態様の第２の実施形態は、疾患または障害が物質嗜癖である、第５の態様の第１の実施形態の使用である。
【００９５】
本発明の第５の態様の第３の実施形態は、物質嗜癖が再発物質嗜癖である、第５の態様の第２の実施形態の使用である。
【００９６】
本発明の第５の態様の第４の実施形態は、物質嗜癖がアルコール、コカイン、アンフェタミン、メタアンフェタミン、オピオイド、マリファナまたはニコチン嗜癖である、第５の態様の第２の実施形態の使用である。
【００９７】
本発明はまた、本発明の第２の態様における新規の式Ｉの化合物（その薬学的に許容できる塩を含む）を含む組成物（例えば、医薬組成物）を提供する。したがって、一実施形態では、本発明は、（治療有効量の）新規の式Ｉの化合物（またはその薬学的に許容できる塩）を含み、場合により、薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物を提供する。さらなる一実施形態では、本発明は、（治療有効量の）式Ｉの化合物（またはその薬学的に許容できる塩）を含み、任意選択で薬学的に許容できる担体を含み、任意選択で、少なくとも１つの追加の医薬剤または薬剤（本明細書に記載のとおりの嗜癖の処置で使用される薬物、衝動制御障害の処置で使用される薬物または抗精神病薬または抗統合失調症薬など）を含む医薬組成物を提供する。一実施形態では、追加の医薬剤または薬剤は、嗜癖の処置で使用される薬物である。別の実施形態では、追加の医薬剤または薬剤は、衝動制御障害の処置で使用される薬物である。また別の実施形態では、追加の医薬剤または薬剤は、本明細書に記載のとおりの抗統合失調症薬である。
【００９８】
薬学的に許容できる担体は、任意の従来の医薬担体または添加剤を含み得る。適切な医薬担体には、不活性な希釈剤または充填剤、水、および様々な有機溶媒（水和物および溶媒和物など）が含まれる。医薬組成物は、所望の場合には、香味剤、結合剤、添加剤などの追加の成分を含有してよい。したがって、経口投与では、クエン酸などの様々な添加剤を含有する錠剤を、デンプン、アルギン酸、およびある種の錯体ケイ酸塩などの様々な崩壊剤と一緒に、また、スクロース、ゼラチン、およびアラビアゴムなどの結合剤と一緒に使用することができる。加えて、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびタルクなどの滑沢剤は、多くの場合に、製錠の目的のために有用である。同様の種類の固体組成物を、充填された軟および硬ゼラチンカプセル剤中で使用することもできる。したがって、材料の非限定的例には、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。水性懸濁剤またはエリキシル剤が経口投与のために望ましいときには、その中の活性化合物を、様々な甘味剤または香味剤、着色剤または色素および、所望の場合には、乳化剤または懸濁化剤と、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、またはそれらの組合せなどの希釈剤と一緒に組み合わせることができる。
【００９９】
医薬組成物は、例えば、経口投与では錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、持続放出製剤、液剤、もしくは懸濁剤として、非経口注射では滅菌液剤、懸濁剤、もしくは乳剤として、局所投与では軟膏剤もしくはクリーム剤として、または直腸投与では坐剤として適した形態で存在してよい。
【０１００】
例示的な非経口投与形態には、滅菌水溶液、例えば、プロピレングリコール水溶液またはデキストロース溶液中の活性化合物の液剤または懸濁剤が含まれる。そのような剤形は、所望の場合には、適切に緩衝されていてよい。
【０１０１】
医薬組成物は、正確な投薬量の単回投与に適した単位剤形であってよい。当業者であれば、複数の用量が想定されるように、組成物を治療量以下の投薬量で製剤化することができることは分かるであろう。
【０１０２】
一実施形態では、本組成物は、治療有効量の式Ｉの化合物（またはその薬学的に許容できる塩）および薬学的に許容できる担体を含む。
【０１０３】
式Ｉの化合物（その薬学的に許容できる塩を含む）は、Ｄ３Ｒモジュレーターである。一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、Ｄ３Ｒアンタゴニストである［すなわち、Ｄ３Ｒ受容体と結合して（それと親和性を有して）、失活させる］。本明細書で使用される場合、化合物に関するとき、用語「Ｄ３Ｒモジュレーター」または「Ｄ３Ｒアンタゴニスト」は、それぞれＤ３受容体モジュレーターまたはＤ３受容体アンタゴニストである化合物を指す（すなわち、Ｄ２様受容体のサブタイプの間で／その中で完全に選択的である必要はない；例えば、化合物は、Ｄ３受容体について選択的であってもよいが、特に、密接に関連するＤ２受容体に関しては、完全にそうでなくてもよい）。
【０１０４】
式Ｉの化合物の投与は、当該化合物を作用部位に送達することを可能にする任意の方法により行うことができる。これらの方法には、例えば、腸内経路（例えば、経口経路、頬側経路、唇下経路、舌下経路）、鼻腔内経路、吸入経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内、または注入を含む）、髄腔内経路、硬膜外経路、脳内経路、脳室内経路、局所経路、および直腸投与が含まれる。
【０１０５】
本発明の一実施形態では、式Ｉの化合物を、経口経路により投与することができる。
【０１０６】
投与計画を、最適な所望の応答が得られるように調節することができる。例えば、単回ボーラス剤を投与することができるか、複数の分割用量を経時的に投与することができるか、または用量を、治療状況の急迫によって示されるとおりに、比例して低減または増加することができる。投与の容易さ、および投薬量の均一のために、非経口組成物を投薬単位形態に製剤化することが、有利であり得る。投薬単位形態は、本明細書で使用する場合、治療する哺乳動物対象のための単位投薬量として適した物理的に別個の単位を指し；各単位は、必要な医薬担体に関連して所望の治療効果を生じるように計算された活性化合物の所定の量を含有する。本発明の投薬量単位形態についての仕様は、治療薬の特有の特徴、および達成されるべき特定の治療効果または予防効果などの様々な因子により規定される。本発明の一実施形態では、式Ｉの化合物は、ヒトを処置するために使用することができる。
【０１０７】
投薬量の値は、緩和されるべき状態の種類および重症度と共に変動してよく、また、単回または多回用量を含んでよいことに注意されたい。さらに、任意の特定の対象について、具体的な投与計画を、個々の必要性、および組成物を投与するか、または組成物の投与を監督する人物の専門的判断に従って経時的に調節すべきこと、かつ本明細書に記載の投薬量範囲は、例示に過ぎず、特許請求の範囲の組成物の範囲または実施を制限することを意図したものではないことを理解されたい。例えば、用量は、毒性作用および／または臨床検査値などの臨床作用を含み得る薬物動態または薬力学的パラメーターに基づき調節することができる。したがって、本発明は、当業者によって決定されるとおりの患者内用量漸増を含む。化学療法薬を投与するための適切な投薬量およびレジメンの決定は、関連分野においてよく知られており、本明細書において開示されている教示を得れば、当業者によって達成されることは理解されるであろう。
【０１０８】
投与される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩の量は、治療される対象、障害または状態の重症度、投与速度、化合物の素質、および処方する医師の裁量に依存するはずである。一般に、有効な投薬量は、単回用量または分割用量で１日あたり体重１ｋｇあたり約０．０００１〜約５０ｍｇ、例えば、約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇのヒトでは、これは、約０．００７ｍｇ〜約３５００ｍｇ／日、例えば、約０．７ｍｇ〜約７００ｍｇ／日の量となるであろう。一部の場合には、前記の範囲の下限未満の投薬量レベルが、適正を超えてしまうこともある一方で、他の場合には、さらに多い用量を、どのような有害な副作用も惹起することなく、使用することができるが、ただし、そのような多い用量は、初めに、一日を通じて投与するために、複数の小さな用量に分割されることを条件とする。
【０１０９】
本明細書で使用される場合、用語「併用療法」は、逐次に、または同時に、少なくとも１つの追加の薬剤または医薬剤（例えば、薬物嗜癖または抗統合失調症薬の処置で使用される薬物）と一緒に、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与することを指す。
【０１１０】
本発明は、式Ｉの化合物（またはその薬学的に許容できる塩）と、１種または複数の追加の薬学的に活性な薬剤（複数可）との組合せの使用を含む。活性薬剤の組合せを投与する場合には、それらを、逐次に、または同時に、別々の剤形で、または単一の剤形に組み合わせて投与することができる。したがって、本発明はまた、（ａ）式Ｉの化合物またはその化合物の薬学的に許容できる塩を含む第１の薬剤；（ｂ）第２の薬学的に活性な薬剤；および（ｃ）薬学的に許容できる担体、ビヒクル、または希釈剤の量を含む医薬組成物を含む。
【０１１１】
様々な薬学的に活性な薬剤を、処置される疾患、障害、または状態に応じて、式Ｉの化合物（その薬学的に許容できる塩を含む）と併せて使用するために選択することができる。本発明の組成物と組み合わせて使用することができる薬学的に活性な薬剤には、限定ではないが以下のものが含まれる：
（ｉ）塩酸ドネペジル（ＡＲＩＣＥＰＴ、ＭＥＭＡＣ）などのアセチルコリンエステラーゼ阻害薬；またはＰｒｅｌａｄｅｎａｎｔ（ＳＣＨ  ４２０８１４）またはＳＣＨ  ４１２３４８などのＡｄｅｎｏｓｉｎｅ  Ａ２Ａ受容体アンタゴニスト；
（ｉｉ）ｐａｎ  ＨＬＡ  ＤＲ結合エピトープ（ＰＡＤＲＥ）にコンジュゲートしたＡβ１−１５およびＡＣＣ−００１（Ｅｌａｎ／Ｗｙｅｔｈ）などのアミロイド−β（またはその断片）；
（ｉｉｉ）バピヌズマブ（ＡＡＢ−００１としても知られている）およびＡＡＢ−００２（Ｗｙｅｔｈ／Ｅｌａｎ）などのアミロイド−β（またはその断片）に対する抗体；
（ｉｖ）コロストリニンおよびビスノルシムセリン（ｂｉｓｎｏｒｃｙｍｓｅｒｉｎｅ）（ＢＮＣとしても知られている）などのアミロイド低下性（ａｍｙｌｏｉｄ−ｌｏｗｅｒｉｎｇ）または阻害性薬剤（アミロイド産生、蓄積、原線維化を減少させるものを含む）および；
（ｖ）クロニジン（ＣＡＴＡＰＲＥＳ）などのα−アドレナリン受容体アゴニスト；
（ｖｉ）カルテオロールなどのβ−アドレナリン受容体遮断薬（β遮断薬）；
（ｖｉｉ）アミトリプチリン（ＥＬＡＶＩＬ、ＥＮＤＥＰ）などの抗コリン作動薬；
（ｖｉｉｉ）カルバマゼピン（ＴＥＧＲＥＴＯＬ、ＣＡＲＢＡＴＲＯＬ）などの抗痙攣薬；
（ｉｘ）ルラシドン（ＳＭ−１３４９６としても知られている；Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ  Ｓｕｍｉｔｏｍｏ）などの抗精神病薬；
（ｘ）ニルバジピンなどのカルシウムチャネル遮断薬（ＥＳＣＯＲ、ＮＩＶＡＤＩＬ）；
（ｘｉ）トルカポン（ＴＡＳＭＡＲ）などのカテコールＯ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害薬；
（ｘｉｉ）カフェインなどの中枢神経系刺激薬；
（ｘｉｉｉ）プレドニゾン（ＳＴＥＲＡＰＲＥＤ、ＤＥＬＴＡＳＯＮＥ）などのコルチコステロイド；
（ｘｉｖ）アポモルヒネ（ＡＰＯＫＹＮ）などのドーパミン受容体アゴニスト；
（ｘｖ）テトラベナジン（ＮＩＴＯＭＡＮ、ＸＥＮＡＺＩＮＥ、クエチアピンなどのドーパミンＤ２アンタゴニスト）などのドーパミン受容体アンタゴニスト；ＢＰ８９７、ＰＧ６１９、ＹＱＡ１４、ＲＧＨ１８８（カリプラジン（ｃａｒｉｐｒａｚｉｎｅ））、［３Ｈ］ＬＳ−３−１３４、ＳＢ２７７０１１Ａ、ＧＳＫ５９８８０９、ブスピロン（Ｂｕｓｐａｒ（登録商標））、ＮＧＢ２９０４、ＣＪＢ０９０、ＰＧ０１０３７、ＰＧ６２２、Ｒ−ＰＧ６４８、ＢＡＫ２−６６、Ｓ３３１３８、ＢＰ１．４９７９、ＳＲ２１５０２などのドーパミンＤ３アンタゴニストまたは部分アンタゴニスト；
（ｘｖｉ）マレイン酸ノミフェンシン（ＭＥＲＩＴＡＬ）などのドーパミン再取り込み阻害薬；
（ｘｖｉｉ）バクロフェン（ＬＩＯＲＥＳＡＬ、ＫＥＭＳＴＲＯ）などのγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）受容体アゴニスト；
（ｘｖｉｉｉ）シプロキシファン（ｃｉｐｒｏｘｉｆａｎ）などのヒスタミン３（Ｈ３）アンタゴニスト；
（ｘｉｘ）酢酸グラチラマーなどの免疫調節薬（コポリマー−１；ＣＯＰＡＸＯＮＥとしても知られている）；
（ｘｘ）メトトレキサート（ＴＲＥＸＡＬＬ、ＲＨＥＵＭＡＴＲＥＸ）などの免疫抑制薬；
（ｘｘｉ）インターフェロンβ−１ａ（ＡＶＯＮＥＸ、ＲＥＢＩＦ）およびインターフェロンβ−１ｂ（ＢＥＴＡＳＥＲＯＮ、ＢＥＴＡＦＥＲＯＮ）を含めたインターフェロン；
（ｘｘｉｉ）単独か、またはＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害薬（例えば、カルビドパ（ＳＩＮＥＭＥＴ、ＣＡＲＢＩＬＥＶ、ＰＡＲＣＯＰＡ））と組み合わせたレボドパ（またはそのメチルまたはエチルエステル）；
（ｘｘｉｉｉ）メマンチン（ＮＡＭＥＮＤＡ、ＡＸＵＲＡ、ＥＢＩＸＡ）などのＮ−メチル−Ｄ−アスパルタート（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニスト；
（ｘｘｉｖ）セレギリン（ＥＭＳＡＭ）などのモノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害薬；
（ｘｘｖ）塩化ベタネコール（ＤＵＶＯＩＤ、ＵＲＥＣＨＯＬＩＮＥ）などのムスカリン様受容体（詳細には、Ｍ１サブタイプ）アゴニスト；
（ｘｘｖｉ）２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−オンオキシムなどの神経保護薬；
（ｘｘｖｉｉ）エピバチジンなどのニコチン受容体アゴニスト；
（ｘｘｖｉｉｉ）アトモキセチン（ＳＴＲＡＴＴＥＲＡ）などのノルエピネフリン（ノルアドレナリン）再取り込み阻害薬；
（ｘｘｉｘ）ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害薬、例えば、ＢＡＹ  ７３−６６９１（Ｂａｙｅｒ  ＡＧ）などのＰＤＥ９阻害薬およびパパベリンなどのＰＤＥ１０（例えば、ＰＤＥ１０Ａ）阻害薬；
（ｘｘｘ）（ａ）ＰＤＥ１阻害薬（例えば、ビンポセチン）、（ｂ）ＰＤＥ２阻害薬（例えば、エリスロ−９−（２−ヒドロキシ−３−ノニル）アデニン（ＥＨＮＡ））、（ｃ）ＰＤＥ４阻害薬（例えば、ロリプラム）、および（ｄ）ＰＤＥ５阻害薬（例えば、シルデナフィル（ＶＩＡＧＲＡ、ＲＥＶＡＴＩＯ））を含めた他のＰＤＥ阻害薬；
（ｘｘｘｉ）キニン（その塩酸塩、二塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、およびグルコン酸塩を含む）などのキノリン；
（ｘｘｘｉｉ）ＷＹ−２５１０５などのβ−セクレターゼ阻害薬；
（ｘｘｘｉｉｉ）ＬＹ−４１１５７５（Ｌｉｌｌｙ）などのγ−セクレターゼ阻害薬；
（ｘｘｘｉｖ）スピペロンなどのセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）１Ａ（５−ＨＴ１Ａ）受容体アンタゴニスト；
（ｘｘｘｖ）ＰＲＸ−０３１４０（Ｅｐｉｘ）などのセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）４（５−ＨＴ４）受容体アゴニスト；
（ｘｘｘｖｉ）ミアンセリン（ＴＯＲＶＯＬ、ＢＯＬＶＩＤＯＮ、ＮＯＲＶＡＬ）などのセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）６（５−ＨＴ６）受容体アンタゴニスト；
（ｘｘｘｖｉｉ）アラプロクラート、シタロプラム（ＣＥＬＥＸＡ、ＣＩＰＲＡＭＩＬ）などのセロトニン（５−ＨＴ）再取り込み阻害薬；
（ｘｘｘｖｉｉｉ）神経成長因子（ＮＧＦ）、塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ；ＥＲＳＯＦＥＲＭＩＮ）、ニューロトロフィン−３（ＮＴ−３）、カルジオトロフィン−１、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、ニューブラスチン、メテオリン、およびグリア由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）などの栄養因子、ならびにプロペントフィリンなどの栄養因子の産生を刺激する薬剤
など。
（ｘｘｘｉｘ）メタドン、ブプレノルフィン（Ｓｕｂｏｘｏｎｅ（登録商標）およびＳｕｂｕｔｅｘ（登録商標））、ナロキソン（Ｎａｒｃａｎ（登録商標）、Ｅｖｚｉｏ（登録商標））、ナルトレキソン（ＲｅＶｉａ（登録商標））、レボ−アルファアセチルメタドール（ＬＡＡＭ）、ブプロピオン（Ｗｅｌｌｂｕｔｒｉｎ（登録商標）、Ｂｕｐｒｏｂａｎ（登録商標）、Ａｐｌｅｎｚｉｎ（登録商標）、Ｂｕｄｅｐｒｉｏｎ（登録商標）、Ｚｙｂａｎ（登録商標））、バレニクリン（Ｃｈａｎｔｉｘ（登録商標））、ニコチン貼付剤またはガム剤、アカンプロセート（Ｃａｍｐｒａｌ（登録商標））、ジスルフィラム（Ａｎｔａｂｕｓｅ（登録商標））およびトピラマート（Ｔｏｐａｍａｘ（登録商標））などの様々な薬物嗜癖の処置で使用される薬物。
【０１１２】
式Ｉの化合物（その薬学的に許容できる塩を含む）は、別の活性薬剤と組み合わせて使用してもよい。そのような活性薬剤は、例えば、非定型抗精神病薬または抗パーキンソン病薬または抗アルツハイマー薬であってよい。したがって、本発明の別の実施形態は、Ｄ３媒介障害（例えば、Ｄ３と関連する神経および精神障害）を処置する方法であって、哺乳動物に、有効量の式Ｉの化合物（化合物の薬学的に許容できる塩を含む）を投与することを含み、さらに、別の活性薬剤を投与することを含む方法を提供する。
【０１１３】
本明細書で使用する場合、用語「別の活性薬剤」は、対象の障害を処置するために有用である、式Ｉの化合物（またはその薬学的に許容できる塩を含む）以外の任意の治療薬を指す。追加の治療薬の例には、嗜癖の処置で使用される薬物、衝動制御障害を処置するために使用される薬物、抗うつ薬、抗精神病薬（抗統合失調症薬など）、抗疼痛薬、抗パーキンソン病薬、抗ＬＩＤ（レボドパ誘発性運動障害）、抗アルツハイマーおよび抗不安薬が含まれる。本発明の化合物と組み合わせて使用することができる抗うつ薬の詳細なクラスの例には、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、ＮＫ−１受容体アンタゴニスト、モノアミン酸化酵素阻害薬（ＭＡＯＩ）、モノアミン酸化酵素の可逆的阻害薬（ＲＩＭＡ）、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、α−アドレノセプターアンタゴニスト、および非定型抗うつ薬が含まれる。適切なノルエピネフリン再取り込み阻害薬には、第三級アミン三環系および第二級アミン三環系が含まれる。適切な第三級アミン三環系および第二級アミン三環系の例には、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン、トリミプラミン、ドチエピン、ブトリプチリン、イプリンドール、ロフェプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、アモキサピン、デシプラミン、およびマプロチリンが含まれる。適切な選択的セロトニン再取り込み阻害薬の例には、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、およびセルトラリンが含まれる。モノアミンオキシダーゼ阻害薬の例には、イソカルボキサジド、フェネルジン、およびトラニルシクロプラミン（ｔｒａｎｙｌｃｙｃｌｏｐｒａｍｉｎｅ）が含まれる。モノアミンオキシダーゼの適切な可逆的阻害薬の例には、モクロベミドが含まれる。本発明において有用な適切なセロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害薬の例には、ベンラファキシンが含まれる。適切な非定型抗うつ薬の例には、ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドン、およびビロキサジンが含まれる。抗アルツハイマー病薬の例には、メマンチンなどのＤｉｍｅｂｏｎ、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、ならびにドネペジルおよびガランタミンなどのコリンエステラーゼ阻害薬が含まれる。本発明の化合物と組み合わせて使用することのできる抗不安薬の適切なクラスの例には、ベンゾジアゼピン、セロトニン１Ａ（５−ＨＴ１Ａ）アゴニストまたはアンタゴニスト、特に、５−ＨＴ１Ａ部分アゴニスト、および副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニストが含まれる。適切なベンゾジアゼピンには、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼパート、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、およびプラゼパムが含まれる。適切な５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニストまたはアンタゴニストには、ブスピロン、フレシノキサン、ゲピロン、およびイプサピロンが含まれる。適切な非定型抗精神病薬には、パリペリドン、ビフェプルノックス、ジプラシドン、リスペリドン、アリピプラゾール、オランザピン、およびクエチアピンが含まれる。適切なニコチンアセ���ルコリンアゴニストには、イスプロニクリン、バレニクリン、およびＭＥＭ３４５４が含まれる。抗疼痛薬には、プレガバリン、ガバペンチン、クロニジン、ネオスチグミン、バクロフェン、ミダゾラム、ケタミン、およびジコノチドが含まれる。適切な抗パーキンソン病薬の例には、Ｌ−ＤＯＰＡ（またはそのメチルまたはエチルエステル）、ＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害薬（例えば、カルビドパ（ＳＩＮＥＭＥＴ、ＣＡＲＢＩＬＥＶ、ＰＡＲＣＯＰＡ）、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニスト［例えば、Ｐｒｅｌａｄｅｎａｎｔ（ＳＣＨ  ４２０８１４）またはＳＣＨ  ４１２３４８］、ベンセラジド（ＭＡＤＯＰＡＲ）、α−メチルドパ、モノフルオロメチルドパ、ジフルオロメチルドパ、ブロクレシン、またはｍ−ヒドロキシベンジルヒドラジン）、ドーパミンアゴニスト［アポモルヒネ（ＡＰＯＫＹＮ）、ブロモクリプチン（ＰＡＲＬＯＤＥＬ）、カベルゴリン（ＤＯＳＴＩＮＥＸ）、ジヒドレキシジン（ｄｉｈｙｄｒｅｘｉｄｉｎｅ）、ジヒドロエルゴクリプチン、フェノルドパム（ＣＯＲＬＯＰＡＭ）、リスリド（ＤＯＰＥＲＧＩＮ）、ペルゴリド（ＰＥＲＭＡＸ）、ピリベジル（ＴＲＩＶＡＳＴＡＬ、ＴＲＡＳＴＡＬ）、プラミペキソール（ＭＩＲＡＰＥＸ）、キンピロール、ロピニロール（ＲＥＱＵＩＰ）、ロチゴチン（ＮＥＵＰＲＯ）、ＳＫＦ−８２９５８（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、およびサリゾタンなど］、モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害薬［セレギリン（ＥＭＳＡＭ）、セレギリン塩酸塩（Ｌ−デプレニル、ＥＬＤＥＰＲＹＬ、ＺＥＬＡＰＡＲ）、ジメチルセレギリン、ブロファロミン、フェネルジン（ＮＡＲＤＩＬ）、トラニルシプロミン（ＰＡＲＮＡＴＥ）、モクロベミド（ＡＵＲＯＲＩＸ、ＭＡＮＥＲＩＸ）、ベフロキサトン、サフィナミド（ｓａｆｉｎａｍｉｄｅ）、イソカルボキサジド（ＭＡＲＰＬＡＮ）、ニアラミド（ＮＩＡＭＩＤ）、ラサギリン（ＡＺＩＬＥＣＴ）、イプロニアジド（ＭＡＲＳＩＬＩＤ、ＩＰＲＯＺＩＤ、ＩＰＲＯＮＩＤ）、ＣＨＦ−３３８１（Ｃｈｉｅｓｉ  Ｆａｒｍａｃｅｕｔｉｃｉ）、イプロクロジド、トロキサトン（ＨＵＭＯＲＹＬ、ＰＥＲＥＮＵＭ）、ビフェメラン、デソキシペガニン（ｄｅｓｏｘｙｐｅｇａｎｉｎｅ）、ハルミン（テレパチン（ｔｅｌｅｐａｔｈｉｎｅ）またはバナステリン（ｂａｎａｓｔｅｒｉｎｅ）としても知られている）、ハルマリン、リネゾリド（ＺＹＶＯＸ、ＺＹＶＯＸＩＤ）、およびパルギリン（ＥＵＤＡＴＩＮ、ＳＵＰＩＲＤＹＬ）など］、カテコールＯ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害薬［トルカポン（ＴＡＳＭＡＲ）、エンタカポン（ＣＯＭＴＡＮ）、およびトロポロンなど］、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルタート（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニスト［アマンタジン（ＳＹＭＭＥＴＲＥＬ）など］、抗コリン作動薬［アミトリプチリン（ＥＬＡＶＩＬ、ＥＮＤＥＰ）、ブトリプチリン、メシル酸ベンズトロピン（ＣＯＧＥＮＴＩＮ）、トリヘキシフェニジル（ＡＲＴＡＮＥ）、ジフェンヒドラミン（ＢＥＮＡＤＲＹＬ）、オルフェナドリン（ＮＯＲＦＬＥＸ）、ヒヨスチアミン、アトロピン（ＡＴＲＯＰＥＮ）、スコポラミン（ＴＲＡＮＳＤＥＲＭ−ＳＣＯＰ）、臭化メチルスコポラ��ン（ＰＡＲＭＩＮＥ）、ジシクロベリン（ＢＥＮＴＹＬ、ＢＹＣＬＯＭＩＮＥ、ＤＩＢＥＮＴ、ＤＩＬＯＭＩＮＥ、トルテロジン（ＤＥＴＲＯＬ）、オキシブチニン（ＤＩＴＲＯＰＡＮ、ＬＹＲＩＮＥＬ  ＸＬ、ＯＸＹＴＲＯＬ）、臭化ペンチエナート、プロパンテリン（ＰＲＯ−ＢＡＮＴＨＩＮＥ）、シクリジン、イミプラミン塩酸塩（ＴＯＦＲＡＮＩＬ）、イミプラミンマレイン酸塩（ＳＵＲＭＯＮＴＩＬ）、ロフェプラミン、デシプラミン（ＮＯＲＰＲＡＭＩＮ）、ドキセピン（ＳＩＮＥＱＵＡＮ、ＺＯＮＡＬＯＮ）、トリミプラミン（ＳＵＲＭＯＮＴＩＬ）、およびグリコピロレート（ＲＯＢＩＮＵＬ）など］、またはこれらの組合せが含まれる。抗統合失調症薬の例には、ジプラシドン、リスペリドン、オランザピン、クエチアピン、アリピプラゾール、アセナピン、ブロナンセリン、またはイロペリドンが含まれる。一部の追加の「別の活性薬剤」の例には、リバスチグミン（エクセロン）、クロザピン、レボドパ、ロチゴチン、アリセプト、メチルフェニデート、メマンチン、ミルナシプラン、グアンファシン、ブプロピオン、およびアトモキセチンが含まれる。
【０１１４】
上記のとおり、式Ｉの化合物（その薬学的に許容できる塩を含む）は、本明細書に記載の１種または複数の追加の薬剤と組み合わせて使用することができる。併用療法を使用する場合は、１種または複数の追加の薬剤を、本発明の化合物と逐次または同時に投与することができる。一実施形態では、追加の薬剤を、本発明の化合物を投与する前に、哺乳動物（例えば、ヒト）に投与する。別の実施形態では、追加の薬剤を、本発明の化合物を投与した後に、哺乳動物に投与する。別の実施形態では、追加の薬剤を、本発明の化合物もしくはその薬学的に許容できる塩の投与と同時に、哺乳動物（例えば、ヒト）に投与する。
【０１１５】
本発明はまた、ある量の上記で定義したとおりの式Ｉの化合物（またはその薬学的に許容できる塩）、（前記化合物またはその薬学的に許容できる塩の水和物、溶媒和物および多形体を含む）を、メタドン、ブプレノルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、レボ−アルファ−アセチルメタドール（ＬＡＡＭ）、ブプロピオン、バレニクリン、ニコチン貼付剤またはガム剤、アカンプロセート、ジスルフィラムおよびトピラマートなどの嗜癖の処置で使用される１種または複数（例えば、１〜３種）の薬物と組み合わせて含み、その量の活性薬剤および組合せが、全体として摂取した場合に、嗜癖を処置するために治療上有効である、ヒトを含む哺乳動物において嗜癖を処置するための医薬組成物を提供する。医薬組成物で使用される追加の薬剤の選択は、処置される特定の嗜癖（複数可）を標的としてよい。
【０１１６】
本発明はまた、ある量の、上記で定義したとおりの式Ｉの化合物（またはその薬学的に許容できる塩）（前記化合物またはその薬学的に許容できる塩の水和物、溶媒和物および多形体を含む）を、クロミプラミンなどの衝動制御障害を処置するために使用される１種または複数（例えば、１〜３種）の薬物、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、ピモジド、トピラマートなどの抗痙攣薬、抗精神病薬およびベンゾジアゼピンなどの抗不安薬と組み合わせて含み、その量の活性薬剤および組合せが、全体として摂取した場合に、特定の衝動制御障害（複数可）を処置するために治療上有効である、ヒトを含む哺乳動物において衝動制御障害（間欠性爆発性障害、盗癖、病的賭博、放火癖、抜毛症および自傷性皮膚症などの障害を含む）を処置するための医薬組成物を提供する。
【０１１７】
上記の式Ｉの化合物は、示されている特定の立体異性体（例えば、鏡像異性体またはアトロプ異性体）に限定されず、そのすべての立体異性体および混合物も含むと理解されるであろう。
【０１１８】
本発明の化合物、またはそれらの薬学的に許容できる塩は、当技術分野で同様に公知である様々な方法により調製することができる。下記の反応スキームは、有機化学の分野で知られている合成方法、または当業者に熟知されている変更および誘導体化と一緒に、化合物を調製するための方法を例示している。その変更を含む他の方法は、当業者には容易に分かるであろう。
【０１１９】
本明細書において使用する出発物質は、市販されているか、または当技術分野で知られている日常的な方法により調製することができる（ＣＯＭＰＥＮＤＩＵＭ  ＯＦ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＴＩＣ  ＭＥＴＨＯＤＳ、Ｉ〜ＸＩＩＩ巻（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅが出版）などの標準的な参照文献において開示されている方法など）。好ましい方法には、これらだけに限定されないが、下記のものが含まれる。
【０１２０】
本発明の化合物を調製するための反応は、有機合成の当業者が容易に選択することができる適切な溶媒中で実施することができる。適切な溶媒は、反応を実施する温度、例えば、溶媒の凍結温度から溶媒の沸騰温度までの範囲であり得る温度において、出発物質（反応物）、中間体、または生成物と実質的に非反応性であってよい。所与の反応を、１種の溶媒または１種を超える溶媒の混合物中で実施することができる。当業者は、特定の反応ステップを検討することにより、特定の反応ステップに適した溶媒を選択することができる。
【０１２１】
下記の合成シークエンスのいずれの間にも、関係する分子のいずれかの上にある感受性または反応性基を保護することが必要で、および／または望ましいことがある。これは、参照により本明細書に組み込まれるＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９８１；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９１；およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９９；およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、２００７に記載されているものなどの慣用の保護基により達成することができる。
【０１２２】
本発明の化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩または互変異性体および放射性同位体は、本明細書において以下で論述する反応スキームにより調製することができる。別段に示さない限り、スキーム中の置換基は、上記のとおり定義される。生成物の単離および精製は、通常の技能を有する化学者には知られている標準的な手順により達成される。
【０１２３】
当業者は、場合によっては、スキーム１〜５中の化合物が、ジアステレオ異性体および／または鏡像異性体の混合物として生成し；これらを、これらだけに限定されないが、結晶化、順相クロマトグラフィー、逆相クロマトグラフィーおよびキラルクロマトグラフィーなどの従来の技法またはそのような技法の組合せを使用して合成スキームの様々な段階で分離して、本発明の単一の鏡像異性体を得ることができることは分かるであろう。
【０１２４】
スキーム、方法、および実施例において使用される様々な記号、上付き文字、および下付き文字が、表示の便宜上、および／またはスキームに導入される順序を反映するために使用され、添付の請求項における記号、上付き文字、または下付き文字に必ずしも対応するものでないことは当業者には理解されるであろう。スキームは、本発明の化合物を合成する際に有用な方法を代表している。スキームにより、本発明の範囲が制約されることは一切ないことを理解されたい。
【０１２５】
一部の保護基（−Ｚ）は、以下の反応スキームに記載の反応条件の一部に耐えられないことは当業者には理解される。したがって、合成を適切に完了するために、一部の保護基の操作が必要なことがある。保護−脱保護の可能性は数多いので、これらの操作を明示することはない。
【０１２６】
以下のスキーム１で、市販の出発物質ＡまたはＢから中間体ニトロ−ピリジルアゼピンＦを得るための２つの方法を例示する。ジブロモピリドンＡ（式中、Ｒ３はＯＨである）は市販されている。Ａを、塩基およびおそらく炭酸銀などの添加剤の存在下で、アルキルハロゲン化物などの適切なアルキル化試薬で処理すると（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００９、１６、２７２５〜２７２８；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００３、４６（６）、９２１〜９２４）、所望のジブロモアルキルオキシピリジンＢを得ることができる。別法では、一部のジブロモピリジンは市販されており、そのまま、アゼピンＦを作製するための出発点として使用することができる。次いで、ＪＯＣ  ２０１２、７７（２２）、１０３９９〜１０４０８に記載されているとおり、ジブロモピリジンＢを、テトラヒドロピラン保護されたトリフルオロホウ酸塩Ｃとのパラジウム媒介カップリングに掛けることができる。酸性水性条件下でテトラヒドロピラン保護基を除去して、中間体Ｄを得る。中間体Ｄを塩化メタンスルホニルまたは塩化ｐ−トルエンスルホニルなどのスルホニル塩化物および塩基で処理して、適切な求核試薬で最後に置換するためのヒドロキシル基を活性化させる。ジスルホナートを、弱塩基性条件下でアミン供給源で処理して、スルホナートを置換し、環化アゼピン環を得、これが、一般式Ｅの化合物をもたらす。ジオールからアゼピンへの同様の変換の例は、ＷＯ２００８０５１５４７、中国特許第１０１７１２６７５号、ＷＯ２００８０３８０５１、ＷＯ２００７０２８１３２、およびＷＯ２００５０５８３２８などの参照文献に記載されている。アミン供給源（示されているとおり、ＮＨ２Ｚ）は、後に行われる化学作用の種類に応じて、単純なアンモニア、既に適所に所望のＲ１部分を有するアルキルアミン（すなわち、ＺはＲ１アルキル基である）から、様々に保護されたアミンまでの範囲であってよい。次いで、式Ｅの化合物を、標準的なニトロ化条件（ＨＮＯ３、Ｈ２ＳＯ４、無溶媒または溶媒を用いて、室温未満で一般的に開始）下でニトロ化すると、式Ｆのニトロ中間体を得ることができる。
【０１２７】
別法では、式Ｆの化合物は、その合成が以前に文献（ＪＡＣＳ  ２０１２、１３４（４２）、１７４４０〜１７４４３）に記載されている式Ｇのアゼピノンから出発することにより合成することができる。式Ｇの化合物を、塩基性条件下で、室温から１５０℃でニトロアセトアミドで処理すると、式Ｈのピリジノンアゼピンを得ることができる。Ｒ３が適切なアルコキシ基（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシなど）である化合物が望ましい場合には、ピリジノンＨをアルキルハロゲン化物および塩基で処理することによりアルキル化して、式Ｆの化合物を得ることができる。化合物Ｈをまた、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、または五酸化リンおよび臭化テトラブチルアンモニウムで、無溶媒で、または適切な溶媒中で、２０℃〜約１００℃の温度で処理すると、化合物Ｊを得ることができる［式中、Ｘは、ＣｌまたはＢｒである］。中間体Ｊを適切なアルコールで、一般的な求核性芳香族置換反応（ＳＮＡｒの例：Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００３、５６（９）、９１３〜９１６；Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００４、１６、３４７７〜３４８３；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００３、６８（１８）、７１１９−７１２２）条件下で処理すると、Ｒ３が適切なアルコキシ基である場合、化合物Ｆを得ることができる。中間体Ｊはまた、鈴木−宮浦型反応で使用することができ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ２０１４、４３、４１２〜４４３；Ａｃｃｏｕｎｔｓ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２０１３、４６、２６２６〜２６３４）、その際、パラジウム供給源、適切なホスフィンリガンド、塩基、および適切なボロン酸エステル［Ｂ（ＯＲ）２Ｒ３］を、適切なＲ３アルキル基を導入するために使用することができる。
【０１２８】
【化１２】
2019501930.tif 000014
【０１２９】
スキーム２は、中間体Ｆを中間体Ｔに変換する合成操作を示している。置換基Ｒ３がメトキシであり、所望の最終置換基ではない場合、メトキシのメチル部分を、多くの知られている方法を使用して、例えば、高温で臭化水素酸および酢酸で処理することにより（ＷＯ２０１３０２５７３３）または高温でｐ−トルエンスルホン酸および塩化リチウムで処理することにより（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ２０１１、４１（１２）、１８５２〜１８５７）除去すると、式Ｈのニトロピリジノンアゼピン中間体を得ることができる。次いで、化合物Ｈを、Ｈを塩基およびおそらく炭酸銀などの添加剤の存在下でアルキルハロゲン化物などの適切なアルキル化試薬で処理することにより、所望の中間体Ｆに変換することができる（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００９、１６、２７２５〜２７２８；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００３、４６（６）、９２１〜９２４）。次いで、中間体Ｆのニトロ基を、水素ガスの存在下で炭素上のパラジウムまたはラネーニッケルで処理することにより（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９７、５３（３７）、１２５０５〜１２５２４；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００５、４８（６）、１９４８〜１９６４）、または通常は酸供給源の存在下で鉄、スズまたは亜鉛などの金属で処理することにより（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００９、１１（２２）５１４２〜５１４５；ＡＣＳ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２０１０、１（１）、３９〜４３；ＷＯ２００８０３８０５１）、式Ｙの所望のアミンに変換することができる。中間体ＹがＺを含有する場合（式中、基Ｚは保護基である）、保護基を除去することができ、次いで、所望のＲ１置換基を、所望のアルキルハロゲン化物の導入（ＷＯ２０１４１８８１７３、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０１４、５７（２４）、１０４２４〜１０４４２；ＡＣＳ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２０１４、５（４）、３０４〜３０８）により、または適切なアルデヒドとの縮合、続く、適切な還元剤での処理（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０１５、５８（２０）、８２３６〜８２５６；Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０１４、８５、１６〜２６；Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ２０１４、８３（２）、１４９〜１５３）により組み込んで、中間体Ｔを得ることができる。
【０１３０】
【化１３】
2019501930.tif 000015
【０１３１】
スキーム３は、Ｒ３が、このスキームでＯＲ３’として示されている適切なＣ１〜Ｃ６アルコキシ基である式Ｉの化合物である式Ｉ’の化合物への合成経路を示している。式Ｐの化合物の合成は、以前に記載されている（ＷＯ２００７／１４０２１３）。式Ｑのスルホンアミドは、非常に一般的な反応物であり、これらの様々な種類が市販されている。式Ｑの所望の化合物が市販されていない場合、それを、市販の源に、またはスルホン酸をオキシ塩化リン、ペンタ塩化リン、または塩化チオニルなどの塩素化試薬での処理で、式Ｊの対応するスルホニル塩化物に変換することに由来する式Ｊのスルホニル塩化物から合成することができる（例えば、ＷＯ２０１５００７６６８、ＷＯ２０１４０８２３７９、ＷＯ２０１４１０６８００を参照されたい）。式Ｐの中間体を、パラジウム触媒、適切なリガンド、および塩基の存在下で、ハートウィグ−バックワルド型カップリング反応で、式Ｑの適切なスルホンアミドでの処理に掛けると、所望のスルホンアミドをピリジルアゼピン核に導入することができる（例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２０１１、１３（１０）、２５６４〜２５６７；ＷＯ２０１０１０６４３６；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００８、４９（３１）、４５８５〜４５８７を参照されたい）。銅、適切なリガンド、および塩基を通常は高温で使用する、スルホンアミドとアリール臭化物との同様のカップリングが記載されている（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００５、４６（４３）、７２９５〜７２９８；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ２０１０、１２２（２）、１４３〜１４８；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００３、４４（１６）、３３８５〜３３８６）。必要な場合には、保護基を除去して、一般式Ｓの化合物を得る。次いで、式Ｓの化合物を、所望のアルキルハロゲン化物でのアミンＳの処理（ＷＯ２０１４１８８１７３、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０１４、５７（２４）、１０４２４〜１０４４２；ＡＣＳ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２０１４、５（４）、３０４〜３０８）または適切なアルデヒドとの縮合、続く、還元剤での処理（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０１５、５８（２０）、８２３６〜８２５６；Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０１４、８５、１６〜２６；Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ２０１４、８３（２）、１４９〜１５３）により、所望のＲ１置換基を有する式Ｉの’化合物に変換することができる。
【０１３２】
【化１４】
2019501930.tif 000016
【０１３３】
スキーム４は、特定の式Ｉの化合物を得るために使用することができる市販されていないスルホニル塩化物への代替の合成経路を示している。適切に置換されているアリールハロゲン化物、例えば、塩化物、臭化物、またはヨウ化物を、触媒（様々なパラジウムまたは銅触媒など）、適切なリガンド、塩基、および溶媒を通常は高温で使用して、チオール（示されているとおりのベンジルチオール、またはｐ−メトキシベンジルチオールなど）とカップリングさせると（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０１１、７６（１１）、４３７１〜４３７８；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００７  ４８（４０）、７１９９〜７２０２；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００５、６１（２２）、５２５３〜５２５９）、中間体Ｕを得ることができる。中間体Ｕを、酸化剤およびクロリド源で処理すると、所望のスルホニル塩化物Ｊを得ることができる。この変換の代表的な文献例には、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２０１０  ５１（２）、４１８〜４２１；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９８  ５４（４５）、１３７３７〜１３７５０；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９６、６１（２６）、９２８９〜９２９２が含まれる。
【０１３４】
【化１５】
2019501930.tif 000017
【０１３５】
スキーム５は、式Ｉの化合物を合成するための追加の方法を示している。保護されている中間体Ｙを所望のスルホニル塩化物Ｊと、これら２つを適切な溶媒中で、塩基を伴って、または伴わずに、０℃〜１００℃の温度で混合することにより反応させて、中間体Ｗを得る。同様の縮合の例は当技術分野で知られており、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００９  １９（２２）、６４５２〜６４５８；ＷＯ２００８０３８０５１；Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００７、１７（２）、４００〜４０５などの参考文献に記載されている。式中のＲ４が水素である式Ｉの化合物が望ましい場合には、中間体Ｗを脱保護することができ、所望のＲ１置換基を、得られたアミンの、所望のアルキルハロゲン化物での処理（ＷＯ２０１４１８８１７３；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０１４、５７（２４）、１０４２４〜１０４４２；ＡＣＳ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２０１４、５（４）、３０４〜３０８）または適切なアルデヒドとの縮合、続く、適切な還元剤での処理（同様の還元的アミノ化は、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０１５、５８（２０）、８２３６〜８２５６；Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０１４、８５、１６〜２６；Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ２０１４、８３（２）、１４９〜１５３などの参考文献に記載されている）により導入すると、Ｒ４が水素である式Ｉの化合物を得ることができる。Ｒ４がアルキル基であることが望ましい場合には、中間体Ｗを、所望のアルキルハロゲン化物の存在下で（例えば、米国特許出願公開第２００５０１３７１８６号；ＷＯ２００５１１８５４９を参照されたい）、または光延条件下で（例えば、ＷＯ２００３０６８７３２；ＷＯ２００３０６８７３２を参照されたい）水素化ナトリウムなどの塩基で処理すると（所望のＲ４アルキル基は、適切なアルコールでのＷの処置に由来する）、中間体ＡＡを得ることができる。ＡＡを脱保護し、続いて、所望のＲ１置換基を、得られたアミンを所望のアルキルハロゲン化物で処理することにより（ＷＯ２０１４１８８１７３、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０１４、５７（２４）、１０４２４〜１０４４２；ＡＣＳ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２０１４、５（４）、３０４〜３０８）、または適切なアルデヒドと縮合し、続いて、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどの還元剤で処理することにより（同様の還元的アミノ化はＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０１５、５８（２０）、８２３６〜８２５６；Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０１４、８５、１６〜２６；Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ２０１４、８３（２）、１４９〜１５３に記載されている）付加して、Ｒ４がアルキルである式Ｉの化合物を得る。
【０１３６】
所望のＲ１基が、アゼピン上にすでに存在する場合には（すなわち、中間体Ｔ）、塩基を伴って、または伴わずに、適切な溶媒中で、０℃〜１００℃の温度で、所望のスルホニル塩化物Ｊで処理して、Ｒ４が水素である式Ｉの化合物を得る（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００９  １９（２２）、６４５２〜６４５８；ＷＯ２００８０３８０５１；Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００７、１７（２）、４００〜４０５）。Ｒ４が適切なアルキル基である式Ｉの化合物が望ましい場合には、Ｒ４が水素である式Ｉの化合物を、所望のアルキルハロゲン化物の存在下で（例えば、米国特許出願公開第２００５０１３７１８６；ＷＯ２００５１１８５４９を参照されたい）、または光延条件下で（例えば、ＷＯ２００３０６８７３２；ＷＯ２００３０６８７３２を参照されたい）水素化ナトリウムなどの塩基で処理すると（所望のＲ４アルキル基は、所望のアルコールでの、Ｒが水素である式Ｉの化合物の処理に由来する）、式Ｉの、所望のＲ４アルキル化合物を得ることができる。
【０１３７】
【化１６】
2019501930.tif 000018
【０１３８】
本明細書で使用する場合、用語「反応させること」（または「反応」または「反応させる」）は、化学的転換が生じて、系に最初に導入された任意のものとは異なる化合物が生成するように、指定の化学的反応物を一緒にすることを指す。反応は、溶媒の存在下または不在下で実施することができる。
【０１３９】
式Ｉの化合物は、アトロプ異性体、ラセミ化合物、鏡像異性体、またはジアステレオ異性体などの立体異性体として存在し得る。個々の鏡像異性体を調製／単離するための従来の技法には、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または例えば、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）もしくはキラル超臨界流体クロマトグラフィーを使用してのラセミ体の分割が含まれる。別法では、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を適切な光学的に活性な化合物、例えば、アルコールと、または化合物が酸性または塩基性部分を含有する場合には、酒石酸または１−フェニルエチルアミンなどの酸または塩基と反応させることもできる。その結果生じたジアステレオ異性体の混合物を、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化により分離し、そのジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者によく知られている手段により対応する純粋な鏡像異性体（複数可）に変換することができる。クロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを、不斉樹脂上で、炭化水素、典型的には、２−プロパノール０〜５０％、典型的には２から２０％およびアルキルアミン０から５％、典型的にはジエチルアミン０．１％を含有するヘプタンまたはヘキサンからなる移動相と共に使用して、式Ｉのキラル化合物（およびそのキラル前駆体）を鏡像異性体濃縮された形態で得ることもできる。溶離液を濃縮すると、濃縮混合物が得られる。当業者に知られている従来の技法により、立体異性体集合体を分離することができる。例えば、その開示全体が参照により本明細書に援用されるＥ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎによる「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９４年）を参照されたい。適切な立体選択的技術は、当業者によく知られている。
【０１４０】
式Ｉの化合物がアルケニルまたはアルケニレン（アルキリデン）基を含有する場合、幾何シス／トランス（またはＺ／Ｅ）異性体が可能である。シス／トランス異性体は、当業者によく知られている従来の技法、例えば、クロマトグラフィーおよび分別結晶化により分離することができる。本発明の塩は、当業者に知られている方法に従って調製することができる。
【０１４１】
もともと塩基性である式Ｉの化合物は、様々な無機酸および有機酸と共に広範囲の様々な塩を形成し得る。このような塩は、動物に投与するためには薬学的に許容できなければならないが、実際問題として、反応混合物から本発明の化合物を初めは薬学的に許容できない塩として単離し、次いで、これを、アルカリ試薬で処理することにより遊離塩基化合物へ単純に戻し変換し、引き続いて、この遊離塩基を薬学的に許容できる酸付加塩に変換することが多くの場合に望ましい。水性溶媒媒体中、またはメタノールもしくはエタノールなどの適切な有機溶媒中で、塩基化合物を実質的に当量の選択された無機酸または有機酸で処理することにより、本発明の塩基化合物の酸付加塩を調製することができる。溶媒を蒸発させると、所望の固体塩が得られる。また、適切な無機酸または有機酸を溶液に加えることにより、有機溶媒中の遊離塩基の溶液から、所望の酸塩を沈殿させることができる。
【０１４２】
本発明の化合物が塩基である場合は、当技術分野で利用可能な任意の適切な方法により、例えば、遊離塩基を塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸で、または酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、イソニコチン酸、乳酸、パントテン酸、アスコルビン酸、２，５−ジヒドロキシ安息香酸、グルコン酸、サッカリン酸、ギ酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびパモ［すなわち、４，４’−メタンジイルビス（３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸）］酸、グルクロン酸またはガラクツロン酸などのピラノシジル酸、クエン酸や酒石酸などのα−ヒドロキシ酸、アスパラギン酸やグルタミン酸などのアミノ酸、安息香酸またはケイ皮酸などの芳香族酸、エタンスルホン酸などのスルホン酸などの有機酸で処理することにより、所望の薬学的に許容できる塩を調製することができる。
【０１４３】
もともと酸性である式Ｉの化合物は、様々な薬理学的に許容できるカチオンと塩基塩を形成し得る。このような塩の例には、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、特に、ナトリウムおよびカリウム塩が含まれる。これらの塩はすべて、従来の技法により調製される。本発明の薬学的に許容できる塩基塩を調製するための試薬として使用される化学塩基は、式Ｉの酸性化合物と非毒性の塩基塩を形成するものである。任意の適切な方法により、例えば、遊離酸を、アミン（第一級、第二級、または第三級）、アルカリ金属水酸化物、またはアルカリ土類金属水酸化物などの無機または有機塩基で処理することにより、これらの塩を調製することができる。また、対応する酸化合物を、所望の薬理学的に許容できるカチオンを含有する水溶液で処理し、次いで、その結果生じた溶液を例えば、減圧下で蒸発乾固させることにより、これらの塩を調製することができる。別法では、酸性化合物の低級アルカノール溶液および所望のアルカリ金属アルコキシドを一緒に混合し、次いで、前記と同じ手法で、その結果生じた溶液を蒸発乾固させることにより、これらを調製することもできる。いずれの場合も、例えば、化学量論的量の試薬を使用して、反応の完了および所望の最終生成物の最大収率を確実にする。
【０１４４】
式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩は、３つの方法の１つまたは複数により調製することができる：
（ｉ）式Ｉの化合物を所望の酸または塩基と反応させることによる方法；
（ｉｉ）式Ｉの化合物の適切な前駆体から、酸もしくは塩基に不安定な保護基を除去することによる方法、または所望の酸もしくは塩基を使用して、適切な環式前駆体、例えば、ラクトンもしくはラクタムを開環することによる方法；または
（ｉｉｉ）式Ｉの化合物の１つの塩を、適当な酸もしくは塩基との反応によって、または適切なイオン交換カラムによって別の塩に変換することによる方法。
【０１４５】
３つの反応をすべて、典型的には溶液中で実施する。その結果生じた塩は、沈殿し得るか、濾過により収集し得るか、または溶媒の蒸発により回収し得る。その結果生じた塩のイオン化の程度は、完全なイオン化からほとんどイオン化していない程度まで様々であり得る。
【０１４６】
当業者によく知られている技法に従って、例えば、結晶化により、多形を調製することができる。
【０１４７】
任意のラセミ体が結晶化する場合、２種の異なる種類の結晶が可能である。第１の種類は、両方の鏡像異性体を等モル量で含有する１種の均質な形態の結晶が生じる、上記で言及したラセミ化合物（真のラセミ体）である。第２の種類は、それぞれが単一の鏡像異性体を含む２種の形態の結晶が等モル量で生じる、ラセミ混合物または集合体である。
【０１４８】
ラセミ混合物中に存在する結晶形の両方は、ほとんど同一の物理的特性を有する可能性があるが、それらは、真のラセミ体と比較して、異なる物理的特性を有することがある。ラセミ混合物は、当業者に知られている従来の技法により分離することができる。例えば、Ｅ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．ＷｉｌｅｎによるＳｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９４）を参照されたい。
【０１４９】
本発明はまた、１個または複数の原子が、同じ原子番号を有するが、天然に通常見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子により置き換えられている同位体標識された式Ｉの化合物を含む。同位体標識された式Ｉの化合物（または薬学的に許容できるその塩もしくはそのＮ−オキシド）は、一般に、そうでなければ使用される非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して、当業者に知られている従来の技法により、または本明細書に記載のプロセスと類似のプロセスにより調製することができる。
【０１５０】
提示された適応症の処置に最も適切な剤形および投与経路を選択するために、式Ｉの化合物を溶解度および溶液安定性（ｐＨ全域で）、透過性などのその生物製剤特性について評価すべきである。医薬的使用を意図されている本発明の化合物は、結晶質または非晶質生成物として投与することができる。これらは、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、または蒸発乾燥などの方法によって、例えば、固体プラグ、粉末、またはフィルムとして得ることができる。マイクロ波または高周波乾燥を、この目的のために使用することができる。
【０１５１】
これらは、単独で、または１種もしくは複数の他の本発明の化合物と組み合わせて、または１種もしくは複数の他の薬物と組み合わせて（またはその任意の組合せとして）投与することができる。一般に、これらは、１種または複数の薬学的に許容できる添加剤と共に製剤として投与される。用語「添加剤」は本明細書では、本発明の化合物（複数可）以外の任意の成分を記載するために使用される。添加剤の選択は、特定の投与様式、溶解性および安定性に対する添加剤の作用、ならびに剤形の性質などの要因に大きく左右される。本発明の化合物（または薬学的に許容できるその塩）を送達するために適した医薬組成物およびその調製方法は、当業者には容易に分かるであろう。そのような組成物およびそれらの調製方法は、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、１９ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５）において見出すことができる。
【０１５２】
本発明の化合物（薬学的に許容できるその塩およびそのＮ−オキシドを含む）は、経口投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るような嚥下、および／または化合物が口から直接、血流に入る頬側、舌面、もしくは舌下投与を伴ってもよい。
【０１５３】
経口投与に適している製剤には、錠剤などの固体、半固体、および液体系；マルチもしくはナノ微粒子、液体、または粉末を含有する軟または硬カプセル剤；ロゼンジ剤（液体充填を含む）；チューイング剤；ゲル剤；急速分散剤形；フィルム剤；卵形剤；噴霧剤；ならびに頬側／粘膜接着パッチ剤が含まれる。
【０１５４】
液体製剤には、懸濁剤、液剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が含まれる。そのような製剤は、軟カプセル剤または硬カプセル剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースから作製される）中の充填剤として使用することもでき、典型的には、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適切なオイル、ならびに１種または複数の乳化剤および／または懸濁化剤を含む。液体製剤はまた、固体、例えばサシェからの再構成によって調製することもできる。本発明の化合物はまた、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎによるＥｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ、１１（６）、９８１〜９８６（２００１）に記載されているものなどの急速溶解、急速分解剤形で使用することもできる。
【０１５５】
錠剤剤形では、用量に応じて、薬物は、剤形の１重量％〜８０重量％、より典型的には剤形の５重量％〜６０重量％を構成していてよい。薬物に加えて、錠剤は一般的に、崩壊剤を含有する。崩壊剤の例には、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、α化デンプン、およびアルギン酸ナトリウムが含まれる。一般的に、崩壊剤は、剤形の１重量％〜２５重量％、例えば、５重量％〜２０重量％を構成している。
【０１５６】
結合剤を一般的には使用して、錠剤製剤に粘着性を付与する。適切な結合剤には、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、α化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。錠剤はまた、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプン、および二塩基性リン酸カルシウム二水和物などの希釈剤を含有してよい。
【０１５７】
錠剤はまた場合により、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０などの界面活性剤ならびに二酸化ケイ素およびタルクなどの流動促進剤を含んでよい。存在する場合には、界面活性剤は、錠剤の０．２重量％〜５重量％を構成し、流動促進剤は、錠剤の０．２重量％〜１重量％を構成してよい。
【０１５８】
また錠剤は一般に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物などの滑沢剤を含有する。滑沢剤は一般に、錠剤の０．２５重量％〜１０重量％、例えば０．５重量％〜３重量％を構成する。
【０１５９】
他の可能な成分には、抗酸化剤、着色剤、香料、防腐剤、および矯味剤が含まれる。
【０１６０】
例示的な錠剤は、薬物約８０％まで、結合剤約１０重量％〜約９０重量％、希釈剤約０重量％〜約８５重量％、崩壊剤約２重量％〜約１０重量％、および滑沢剤約０．２５重量％〜約１０重量％を含有する。
【０１６１】
錠剤ブレンドを、直接か、ローラーによって圧縮して、錠剤を形成することができる。別法では、錠剤ブレンドまたはブレンドの一部を湿式、乾式、もしくは溶融造粒するか、溶融凝固させるか、または押し出し、その後に錠剤化することができる。最終製剤は、１つまたは複数の層を含んでよく、被覆されていてよいか、または被覆されていなくてもよく、さらにカプセル封入されていてもよい。
【０１６２】
錠剤の製剤化は、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎによる「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ」、Ｖｏｌ．１（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８０）において論じられている。
【０１６３】
ヒトまたは獣医学的使用のための一般用経口フィルム剤（ｃｏｎｓｕｍａｂｌｅ  ｏｒａｌ  ｆｉｌｍ）は、典型的には柔軟な水溶性または水膨潤性薄膜剤形であり、これは迅速溶解性または粘膜付着性であり得、典型的には式Ｉの化合物、フィルム形成性ポリマー、結合剤、溶媒、保湿剤、可塑剤、安定剤、または乳化剤、粘度改質剤、および溶媒を含む。製剤の一部の構成成分は、１つより多い機能を果たし得る。
【０１６４】
式Ｉの化合物（または薬学的に許容できるその塩）は、水溶性または水不溶性であってよい。水溶性化合物は、典型的には、１重量％〜８０重量％、より典型的には２０重量％〜５０重量％の溶質を含む。溶解性の低い化合物は、組成物のより小さい割合、典型的には３０重量％までの溶質を含み得る。別法では、式Ｉの化合物は、多粒子ビーズの形態であり得る。
【０１６５】
フィルム形成性ポリマーは、天然多糖、タンパク質、または合成親水コロイドから選択され得、典型的には、０．０１〜９９重量％の範囲で、より典型的には３０〜８０重量％の範囲で存在する。
【０１６６】
他の可能な成分には、抗酸化剤、着色剤、香味剤、および香味増強剤、防腐剤、唾液分泌刺激剤、冷却剤、補助溶媒（油を含む）、皮膚軟化剤、膨化剤、消泡剤、界面活性剤、および矯味剤が含まれる。
【０１６７】
本発明によるフィルムは、典型的には、剥脱可能な裏張り支持体または紙上に被覆される水性薄フィルムの蒸発乾燥により調製される。これは、乾燥オーブンもしくはトンネル、典型的には複合コーティング乾燥機（ａ  ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｃｏａｔｅｒ  ｄｒｙｅｒ）中で、または凍結乾燥もしくは真空処理により実行され得る。
【０１６８】
経口投与のための固体製剤は、即時および／または調節放出するよう製剤化され得る。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的化放出、およびプログラム放出が含まれる。
【０１６９】
本発明の目的のための適切な放出調節製剤は、米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。高エネルギー分散ならびに浸透性および被覆粒子などの他の適切な放出技法の詳細は、Ｖｅｒｍａら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ、２５（２）、１〜１４、（２００１）において見出される。制御放出を達成するためのチューイングガムの使用は、ＷＯ００／３５２９８に記載されている。
【０１７０】
本発明の化合物（または薬学的に許容できるその塩を含む）はまた、血流中、筋肉中、または内臓中に直接投与することができる。非経口投与のための適切な手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑液包内、および皮下が含まれる。非経口投与のための適切なデバイスには、針（たとえば微小針）注射器、無針注射器、および注入技法が含まれる。
【０１７１】
非経口製剤は、典型的には、塩、炭水化物、および緩衝剤（例えば、ｐＨ３〜９）などの添加剤を含有し得る水溶液であるが、一部の用途では、それらは、滅菌非水性溶液として、または滅菌、発熱物質不含の水などの適切なビヒクルと併せて用いられるべき乾燥形態としてより適切に製剤化され得る。
【０１７２】
例えば、凍結乾燥による滅菌条件下での非経口製剤の調製は、当業者によく知られている標準的な製剤技法を使用して容易に達成することができる。
【０１７３】
非経口液剤を調製する際に使用される式Ｉの化合物（その薬学的に許容できる塩を含む）の溶解度を、溶解度増強剤の導入などの適切な製剤技法の使用により、上昇させることができる。
【０１７４】
非経口投与のための製剤を、即時および／または調節放出するように製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出、およびプログラム放出が含まれる。したがって、本発明の化合物は、懸濁剤として、または活性化合物の調節放出を提供する埋め込みデポー剤として投与するための固体、半固体、もしくは揺変性液体として製剤化され得る。このような製剤の例には、薬物被覆ステントならびに薬物充填ポリ（ＤＬ−乳酸−コグリコール酸）（ＰＬＧＡ）マイクロスフェアを含む半固体および懸濁液が含まれる。
【０１７５】
本発明の化合物（薬学的に許容できるその塩を含む）はまた、局所的、皮膚（皮膚内）的、または経皮的に、皮膚または粘膜に投与することができる。この目的のための典型的な製剤には、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、散布剤、仕上げ剤、発泡剤、フィルム剤、皮膚貼付剤、ウエハース剤、埋め込み注射剤、スポンジ剤、繊維剤、包帯剤、およびマイクロ乳剤が含まれる。リポソームも使用することができる。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールが含まれる。透過促進剤を組み込むことができる。例えば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎ、Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、８８、９５５〜９５８（１９９９）を参照されたい。
【０１７６】
局所投与の他の手段には、電気穿孔法、イオン泳動法、音波泳動法、超音波導入法（ｓｏｎｏｐｈｏｒｅｓｉｓ）、および顕微針または無針（たとえばＰｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）など）注射による送達が含まれる。
【０１７７】
局所投与のための製剤を、即時および／または調節放出するように製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出、およびプログラム放出が含まれる。
【０１７８】
本発明の化合物（薬学的に許容できるその塩を含む）はまた、典型的には、乾燥粉末吸入器からの乾燥散剤（単独で；たとえばラクトースとの乾燥配合物中で混合物として；または例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合された混合構成成分粒子として）の形態で、１，１，１，２−テトラフルオロエタンまたは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射推進剤の使用を伴って、または伴わずに、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（例えば、微細霧を生み出すために電気流体力学を使用するアトマイザー）またはネブライザーからのエアロゾル噴霧剤として、または点鼻薬として、鼻腔内に、または吸入により投与することができる。鼻腔内使用では、散剤は、生体用粘着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含んでよい。
【０１７９】
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、またはネブライザーは、活性構成成分、溶媒としての噴射剤（複数可）、およびトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、またはオリゴ乳酸などの場合による界面活性剤の分散、可溶化、または放出延長のために、例えば、エタノール、エタノール水溶液、または適切な代替薬剤を含む本発明の化合物（複数可）の溶液または懸濁液を含有する。
【０１８０】
乾燥粉末または懸濁液製剤中で用いる前に、薬物製品を、吸入による送達に適したサイズ（典型的には５ミクロン未満）に微粉状にする。これは、スパイラルジェット粉砕、流動床ジェット粉砕、ナノ粒子を形成するための超臨界流体処理、高圧均質化、または噴霧乾燥などの任意の適切な微粉砕方法により達成することができる。
【０１８１】
吸入器または注入器中で使用するためのカプセル（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースから作製される）、ブリスター、およびカートリッジを、本発明の化合物、ラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤、ならびにＬ−ロイシン、マンニトール、またはステアリン酸マグネシウムなどの性能改質剤の粉末混合物を含有するよう製剤化することができる。ラクトースは、無水であるか、または一水和物の形態であってよい。他の適切な添加剤には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース、およびトレハロースが含まれる。
【０１８２】
微細霧を生成するために電気流体力学を使用するアトマイザー中で使用するための適切な溶液製剤は、一動作当たり１μｇ〜２０ｍｇの本発明の化合物を含有し、動作体積は、１μＬから１００μＬまで変わり得る。典型的な製剤は、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩、プロピレングリコール、滅菌水、エタノール、および塩化ナトリウムを含み得る。プロピレングリコールの代わりに使用することができる代替溶媒には、グリセロールおよびポリエチレングリコールが含まれる。
【０１８３】
メタノールおよびレボメタノールなどの適切な香味剤、またはサッカリンもしくはサッカリンナトリウムなどの甘味剤を、吸入／鼻腔内投与を意図した本発明の製剤に添加することができる。
【０１８４】
吸入／鼻腔内投与のための製剤を、例えば、ＰＬＧＡを使用して、即時および／または調節放出するように製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出、およびプログラム放出が含まれる。
【０１８５】
乾燥粉末吸入器およびエアロゾルの場合、投薬量単位は、計測量を送達する弁により決定される。本発明による単位は、典型的には、０．０１〜１００ｍｇの式Ｉの化合物を含有する計測用量または「パフ」を投与するように調整される。総１日用量は、典型的には、１μｇ〜２００ｍｇの範囲であり、これを単回用量で、またはより通常では、１日を通して分割用量として投与することができる。
【０１８６】
本発明の化合物を、直腸にまたは膣に、例えば坐剤、膣坐剤、または浣腸剤の形態で投与することができる。カカオバターは伝統的な座剤基剤であるが、様々な代替物を適宜使用することができる。
【０１８７】
直腸／膣投与のための製剤を、即時および／または調節放出するように製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出、およびプログラム放出が含まれる。
【０１８８】
本発明の化合物（その薬学的に許容できる塩を含む）はまた、典型的には、等張性ｐＨ調整滅菌生理食塩水中の微粒化懸濁液または溶液の滴剤の形態で、眼または耳に直接投与することができる。眼および耳投与に適した他の製剤には、軟膏剤、ゲル剤、生分解性（例えば、吸収性ゲル、スポンジ、コラーゲン）および非生分解性（例えば、シリコーン）埋め込み注射剤、ウエハース剤、レンズ剤、およびニオソームまたはリポソームなどの微粒子または小胞状系が含まれる。ポリマー、例えば、架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースもしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、例えば、ゲランゴムを、塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤と一緒に組み込むことができる。このような製剤も、イオン泳動法により送達することができる。
【０１８９】
眼／耳投与のための製剤を、即時および／または調節放出するように製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出、およびプログラム放出が含まれる。
【０１９０】
本発明の化合物（その薬学的に許容できる塩を含む）は、上述の投与方式のいずれかにおいて使用するために、それらの溶解性、溶解速度、矯味性、生物学的利用能、および／または安定性を改良するために、シクロデキストリンおよびその適切な誘導体などの可溶性高分子物質、またはポリエチレングリコール含有ポリマーと組み合わせることができる。
【０１９１】
例えば、薬物−シクロデキストリン複合体は、ほとんどの剤形および投与経路のために一般に有用であることが見出されている。包接および非包接複合体の両方を使用することができる。薬物との直接の複合体生成に代わるものとして、シクロデキストリンを、補助添加剤として、すなわち、担体、希釈剤、または溶解補助剤として使用することができる。これらの目的のために最も一般的に使用されるのは、α−、β−、およびγ−シクロデキストリンであり、その例は、国際特許出願ＷＯ９１／１１１７２、ＷＯ９４／０２５１８、およびＷＯ９８／５５１４８において見出すことができる。
【０１９２】
本発明は、本明細書に記載の疾患／状態を、別々に投与することができる活性成分の組合せで処置することに関する態様を有するので、本発明はまた、別個の医薬組成物をキットの形態に組み合わせることに関する。このキットは、２種の別個の医薬組成物、すなわち、式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、またはそのような化合物もしくはプロドラッグの塩と、上記の第２の化合物とを含む。このキットは、容器、分割されたボトルまたは分割されたホイルパケットなどの、別個の組成物を収容するための手段を含む。典型的には、キットは、別個の構成成分の投与についての説明書を含む。キットの形態は、別個の構成成分を、例えば、異なる剤形で（例えば、経口および非経口で）投与する場合に、異なる投薬間隔で投与する場合に、または処方する医師が、組合せの個々の構成成分の用量設定を所望する場合に、特に有利である。
【０１９３】
このようなキットの例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは、包装業界においてよく知られており、医薬品単位剤形（錠剤、カプセル剤など）の包装に広く使用されている。ブリスターパックは、一般に、透明なプラスチック材料のホイルで覆われた比較的堅い材料のシートからなる。包装プロセスの間に、プラスチックホイルに凹部を形成する。この凹部は、包装される錠剤またはカプセル剤の大きさおよび形状を有する。次に、錠剤またはカプセル剤を凹部の中に配置し、比較的堅い材料のシートを、凹みが形成された方向とは反対のホイル面において、プラスチックホイルに密封する。結果として、錠剤またはカプセル剤は、プラスチックホイルとシートとの間の凹部の中に密封される。一部の実施形態では、シートの強度は、凹部に手で圧力をかけ、それによって凹部の位置でシートに開口部が形成されることで、錠剤またはカプセル剤をブリスターパックから取り出すことができるような強度である。次いで、錠剤またはカプセル剤を、前記開口部から取り出すことができる。
【０１９４】
例えば、錠剤またはカプセル剤に隣り合い、そのように指定された錠剤またはカプセル剤を摂取すべきである計画の期日と一致する番号の形態で、キットにメモリーエイドを設けることが望ましいことがある。そのようなメモリーエイドの別の例は、例えば、「１週間目、月曜日、火曜日など・・・２週間目、月曜日、火曜日・・・」などのようにカードに印刷されたカレンダーである。メモリーエイドの他の変形形態は、容易に明白であろう。「１日用量」は、単一の錠剤もしくはカプセル剤であっても、または所与の日に服用されるいくつかの丸剤もしくはカプセル剤であってもよい。また、式Ｉの化合物の１日用量が、１個の錠剤またはカプセル剤からなってよい一方で、第２の化合物の１日用量が、いくつかの錠剤またはカプセル剤からなってもよく、その逆も同様である。メモリーエイドは、これを反映すべきである。
【０１９５】
本発明の別の詳細な実施形態では、その意図されている使用の順序で、１日用量を１回分ずつ分配するように設計されたディスペンサーを提供する。例えば、このディスペンサーは、計画の服薬遵守をさらに促進するように、メモリーエイドを備えている。そのようなメモリーエイドの一例は、分配された１日用量の数を表示する機械式計数機である。そのようなメモリーエイドの別の例は、液晶表示装置と連結された電池式のマイクロチップメモリ、または例えば、直近の１日用量が服用された日付を読み出す、かつ／または次の用量を服用する時期を人に気付かせる可聴式の注意信号である。
【実施例】
【０１９６】
実験手順
下記で、様々な本発明の化合物の合成を例示する。これらの実施例において例示する方法を単独で、または当技術分野で一般に知られている技法と組み合わせて使用して、本発明の範囲内の追加の化合物を調製することができる。
【０１９７】
特に酸素または水分に敏感な試薬または中間体を使用した場合では、実験を、一般に、不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）中で実施した。市販の溶媒および試薬を、一般にさらに精製することなく使用した。適切な場合には、無水溶媒を使用した（一般に、Ａｃｒｏｓ  ＯｒｇａｎｉｃｓのＡｃｒｏＳｅａｌ（登録商標）製品またはＥＭＤ  ＣｈｅｍｉｃａｌｓのＤｒｉＳｏｌｖ（登録商標）製品）。他の場合には、水について次のＱＣ標準：ａ）ジクロロメタン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、およびテトラヒドロフランでは＜１００ｐｐｍ；ｂ）メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、およびジイソプロピルアミンでは＜１８０ｐｐｍが達成されるまで、市販の溶媒を、４Å分子ふるいを充填されたカラムに通した。非常に感受性のある反応では、溶媒を、金属のナトリウム、水素化カルシウム、または分子ふるいでさらに処理し、使用直前に蒸留した。生成物を、一般に、さらなる反応に進めるか、または生物学的試験に送る前に真空乾燥させた。質量分析データは、液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）、大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）、またはガスクロマトグラフィー−質量分析（ＧＣＭＳ）計装のいずれかから報告する。核磁気共鳴（ＮＭＲ）データの化学シフトは、使用した重水素化溶媒からの残留ピークを基準とした百万分率（ｐｐｍ、δ）で表す。一部の実施例では、キラル分離を実施して、ある種の本発明の化合物の鏡像異性体を分離した（一部の実施例では、それらの溶離順序により、分離した鏡像異性体をＥＮＴ−１およびＥＮＴ−２と称する）。一部の実施例では、鏡像異性体の旋光性は、旋光計を使用して測定した。その観察された回転データ（またはその特異的回転データ）により、時計回りの回転を伴う鏡像異性体を（＋）−鏡像異性体と指定し、および半時計回りの回転を伴う鏡像異性体を（−）−鏡像異性体と指定した。場合によっては、ラセミ化合物は、構造に隣接する（＋／−）の存在により示され、これらの場合には、示されている立体化学は、化合物の置換基の（絶対的ではなく）相対的配置を表す。
【０１９８】
検出可能な中間体を介して進行する反応を、一般に、ＬＣＭＳによって追跡し、その後の試薬を添加する前に、完全な変換まで進行させた。他の実施例または方法における手順を参照する合成では、反応条件（反応時間および温度）が変わることがある。一般に、反応を、薄層クロマトグラフィーまたは質量分析によって追跡し、適切な場合は、後処理にかけた。精製は、実験によって様々でよく、一般に、溶離液／勾配に使用した溶媒および溶媒比率は、適切なＲｆまたは保持時間が得られるように選択した。
【０１９９】
以下は、実験セクションの記載で使用することがある略語である：
ｂｒ＝ブロード；ＣＤＣｌ３＝重水素化クロロホルム；ＣＤ３ＯＤ＝ジューテロメタノール；ｄ＝二重項、ｄｄ＝二重二重項；ＥＤＣまたはＥＤＣＩ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド；ｇ＝グラム；ＧＣＭＳ＝ガスクロマトグラフィー−質量分析法；ｈ＝時；ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート；ＨＣｌ＝塩酸；ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；Ｈｚ＝ヘルツ；Ｌ＝リットル；ＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフィー−質量分析法；ｍ＝多重項；Ｍ＝モル；ｍｇ＝ミリグラム；ＭＨｚ＝メガヘルツ；ｍｉｎ＝分；μＬ＝マイクロリットル；ｍＬ＝ミリリットル、μｍｏｌ＝マイクロモル；ｍｍｏｌ＝ミリモル；ｍｏｌ＝モル；ｎ−ＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム；ＮＥｔ３＝トリエチルアミン；ＮＨ４Ｃｌ＝塩化アンモニウム；ＮａＨＣＯ３＝炭酸水素ナトリウム；ＮａＯＡｃ＝酢酸ナトリウム；ＮａＯＣｌ＝次亜塩素酸ナトリウム；ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム；ＮａＯＭｅ＝ナトリウムメトキシド；ｔ−ＢｕＯＮａ＝ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド；ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ＝塩酸ヒドロキシルアミン；ＮＭＲ＝核磁気共鳴；ＮＯＥ＝核オーバーハウザー効果；Ｐｄ２（ｄｂａ）３＝トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）；Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＝［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）；ＰＰｈ３＝トリフェニルホスフィン；ｐｓｉ＝ポンド／平方インチ；ｑ＝四重項；ｒｔ＝室温；ｓ＝一重項；ｔ＝三重項；ｔ−ブチルＸＰｈｏｓ＝ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［２’，４’，６’−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］ホスファン；ＴＦＡまたはＣＦ３ＣＯ２Ｈ＝トリフルオロ酢酸；キサントホス＝４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン。
【０２００】
調製例Ｐ１
２，２’−（６−メトキシピリジン−２，３−ジイル）ジエタノール（Ｐ１）
【０２０１】
【化１７】
2019501930.tif 000019
ステップ１．  ２−［２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エトキシ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（Ｃ１）の合成。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０Ｌ）中の２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（８４．０ｇ、４０２ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（１５３ｇ、６０２ｍｍｏｌ）、リチウムメトキシド（３０．５ｇ、８０３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（７．６５ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）、およびポリマー結合トリフェニルホスフィン（１０．５ｇに同等、４０．０ｍｍｏｌ）の混合物を２０時間にわたって、室温で撹拌した。次いでこれを、ジクロロメタン（２Ｌ）で希釈し、珪藻土のパッドを通して濾過し；フィルターパッドをジクロロメタンですすぎ（２×５００ｍＬ）、合わせた濾液を真空中で濃縮した。残渣を飽和塩化アンモニウム水溶液（１．０Ｌ）に注ぎ入れ、得られた混合物をジエチルエーテル（４×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）で洗浄した後に、それを硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を無色の油状物として得た。収率：８５ｇ、３３０ｍｍｏｌ、８２％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.60 (dd, J=4.1, 2.8 Hz, 1H), 3.92-3.84 (m, 2H), 3.56-3.44 (m, 2H),
1.87-1.76 (m, 1H), 1.73-1.64 (m, 1H), 1.62-1.44 (m, 4H), 1.23 (s, 12H), 1.17
(t, J=7.9 Hz, 2H).
【０２０２】
ステップ２．  カリウムトリフルオロ［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］ボラート（Ｃ２）の合成。
飽和フッ化水素カリウム水溶液（５６ｇ、７２０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（９００ｍＬ）中のＣ１（６０ｇ、２３０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で２時間にわたって撹拌し、その後、真空中で濃縮し；得られた粘稠性ゴム状物をアセトン（４×２００ｍＬ）で洗浄し、アセトン洗浄液を濾過した。合わせた濾液を約１５０ｍＬの体積に減圧下で濃縮した。少量の沈殿物が形成するまで、ジエチルエーテルを添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後、濾過した。濾過ケーキを僅かな体積のジエチルエーテルで洗浄して、生成物を白色の固体として得た。収量：４０ｇ、１７０ｍｍｏｌ、７４％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), 特徴的ピーク: δ 4.46-4.41 (m, 1H), 3.76-3.68 (m, 1H),
3.57 (ddd, J=13, 10, 5 Hz, 1H), 3.22 (ddd, J=13, 10, 5 Hz, 1H), 1.76-1.65 (m,
1H), 1.59-1.50 (m, 1H), 1.49-1.31 (m, 4H), 0.44-0.19 (m, 2H).
【０２０３】
ステップ３．  ６−メトキシ−２，３−ビス［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］ピリジン（Ｃ３）の合成。
１，４−ジオキサン（４５０ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）を２，３−ジブロモ−６−メトキシピリジン（１２ｇ、４５ｍｍｏｌ）、Ｃ２（３１．８ｇ、１３５ｍｍｏｌ）、ジ（１−アダマンチル）−ｎ−ブチルホスフィン（ｃａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ；３．２２ｇ、８．９８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３．０３ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（８７．９ｇ、２７０ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、反応容器を排気し、窒素を装入した。この排気サイクルを２回繰り返し、次いで、反応混合物を還流状態で２０時間にわたって撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）と飽和塩化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）との間で分配した後に、水層を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出し；合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をトリエチルアミン（３ｍＬ）で処理し、ジクロロメタンに溶解し、シリカゲルで処理し；この混合物を濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜６％酢酸エチル）のために使用して、生成物を茶色の油状物として得た。収量：１０ｇ、２７ｍｍｏｌ、６０％。LCMS m/z 388.0 [M+Na+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 7.39 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.52 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.63
(dd, J=4.0, 2.8 Hz, 1H), 4.58 (dd, J=4.0, 2.8 Hz, 1H), 4.19-4.11 (m, 1H),
3.94-3.71 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.58-3.42 (m, 3H), 3.05 (t, J=7.2 Hz, 2H),
2.89 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.86-1.74 (m, 2H), 1.74-1.64 (m, 2H), 1.62-1.44 (m,
8H).
【０２０４】
ステップ４．  ２，２’−（６−メトキシピリジン−２，３−ジイル）ジエタノール（Ｐ１）の合成。
メタノール（４００ｍＬ）中のＣ３（２９．７ｇ、８１．３ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１６．２ｇ、８５．２ｍｍｏｌ）の混合物を１５℃で終夜撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した後に、残渣をジクロロメタン（３００ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）との間で分配し、水層をジクロロメタン（５×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を茶色のゴム状物として得た。収量：１５．６ｇ、７９．１ｍｍｏｌ、９７％。LCMS m/z 198.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 7.43 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.61 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.06
(t, J=5.3 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.81 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.98 (t, J=5.3 Hz,
2H), 2.81 (t, J=6.6 Hz, 2H).
【０２０５】
調製例Ｐ２
１−（３−アミノ−２−メトキシ−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−７−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（Ｐ２）
【０２０６】
【化１８】
2019501930.tif 000020
ステップ１．  （６−メトキシピリジン−２，３−ジイル）ジエタン−２，１−ジイルジメタンスルホナート（Ｃ４）の合成。
塩化メタンスルホニル（３１．６ｇ、２７６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４００ｍＬ）中のＰ１（１５．６ｇ、７９．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４０ｇ、４００ｍｍｏｌ）の０℃溶液に添加した。反応混合物を室温で２０分間撹拌し、その後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）でクエンチした。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を茶色のゴム状物として得たが、これは、放置すると固化した。収量：２８ｇ、７９ｍｍｏｌ、１００％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.62 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.75 (t, J=6.5 Hz,
2H), 4.35 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.17 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.04 (t,
J=6.9 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.95 (s, 3H).
【０２０７】
ステップ２．  ７−ベンジル−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン（Ｃ５）の合成。
１，２−ジクロロエタン（４０ｍＬ）中のＣ４（１２．５ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（４０ｍＬ、３７０ｍｍｏｌ）の溶液を４０℃で終夜加熱した。次いで、反応混合物をジクロロメタン（３００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で順に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜３０％酢酸エチル）により、生成物を黄色のゴム状物として得た。収量：５．５ｇ、２０ｍｍｏｌ、５６％。LCMS m/z 269.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 7.4-7.2 (m, 6H), 6.47 (d, J=8 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H),
3.64 (s, 2H), 3.1-3.0 (m, 2H), 2.8-2.7 (m, 2H), 2.7-2.6 (m, 4H).
【０２０８】
ステップ３．  ２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン（Ｃ６）の合成。
湿った炭素上のパラジウム（１０％、３ｇ）をメタノール（１５０ｍＬ）中のＣ５（６．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を真空下で脱気し、続いて、水素でパージし；この排気サイクルを複数回繰り返した。次いで、反応混合物を水素（５０ｐｓｉ）下で５０℃で７２時間にわたって撹拌し、その後、珪藻土のパッドを通して濾過した。フィルターパッドをメタノール（２×１００ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を真空中で濃縮して、生成物を淡黄色のゴム状物として得た。収量：３．８５ｇ、２１．６ｍｍｏｌ、９８％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28 (d, J=8 Hz, 1H), 6.47 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H),
3.08-3.03 (m, 2H), 3.02-2.96 (m, 2H), 2.96-2.91 (m, 2H), 2.83-2.77 (m, 2H).
【０２０９】
ステップ４．  ２，２，２−トリフルオロ−１−（２−メトキシ−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−７−イル）エタノン（Ｃ７）の合成。
トリフルオロ酢酸無水物（５．４４ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６０ｍＬ）中のＣ６（３．８５ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．５６ｇ、６４．８ｍｍｏｌ）の０℃溶液に添加した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、その後、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で順に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を黄色のゴム状物として得た。収量：５．８ｇ、２１ｍｍｏｌ、９７％。この物質は、１Ｈ  ＮＭＲの分析から、トリフルオロアセトアミド部分での２つの回転異性体の約１：１混合物として存在すると推定された。これは、この官能基を持つ多くのその後の中間体に当てはまった。LCMS m/z 274.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ [7.35 (d, J=8.3 Hz)および7.33
(d, J=8.3 Hz), 計1H], [6.56 (d, J=8.2 Hz)および6.55 (d, J=8.2 Hz), 計1H], [3.92 (s)および3.91 (s), 計3H], 3.85-3.68 (m, 4H), 3.18-3.10
(m, 2H), 2.94-2.86 (m, 2H).
【０２１０】
ステップ５．  ２，２，２−トリフルオロ−１−（２−メトキシ−３−ニトロ−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−７−イル）エタノン（Ｃ８）の合成。
硝酸（７０％、１９ｇ、２１１ｍｍｏｌ）を硫酸（４０ｍＬ）中のＣ７（５．８ｇ、２１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を４５℃で１６時間にわたって撹拌した。次いで、これを、氷水（５００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し；合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜３０％酢酸エチル）により、生成物を黄色のゴム状物として得た。収量：４．２ｇ、１３ｍｍｏｌ、６２％。LCMS m/z 319.8 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ [8.13 (s)および8.11 (s), 計1H], [4.11 (s)および4.09 (s), 計3H], 3.89-3.73 (m, 4H), 3.27-3.18 (m, 2H), 3.04-2.96 (m, 2H).
【０２１１】
ステップ６．  １−（３−アミノ−２−メトキシ−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−７−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（Ｐ２）の合成。
湿った炭素上のパラジウム（１０％、１．００ｇ）をメタノール（２００ｍＬ）中のＣ８（６．４０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を真空下で脱気し、続いて、水素でパージし；この排気サイクルを複数回繰り返した。反応混合物を水素（３０ｐｓｉ）下で３０℃で３時間にわたって撹拌し、その後、珪藻土のパッドを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解した。減圧下で溶媒を除去して、生成物を淡茶色の固体として得た。収量：５．６１ｇ、１９．４ｍｍｏｌ、９７％。LCMS m/z 289.8 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 7.22-7.08 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.85-3.65 (m, 4H),
3.19-3.05 (m, 2H), 2.92-2.80 (m, 2H).
【０２１２】
調製例Ｐ３およびＰ４
２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−アミン（Ｐ３）および２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−アミン、塩酸塩（Ｐ４）
【０２１３】
【化１９】
2019501930.tif 000021
ステップ１．  ２−メトキシ−３−ニトロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン（Ｃ９）の合成。
メタノール（１００ｍＬ）中のＣ８（１２．０ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７．７９ｇ、５６．４ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で３時間にわたって撹拌し、その後、反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）との間で分配した。水層を真空中で濃縮してメタノールを除去し、続いて、酢酸エチル（２×２４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を茶色の固体として得た。収量：８．０３ｇ、３６．０ｍｍｏｌ、９６％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.16-3.10 (m, 2H), 3.04-2.96 (m, 4H),
2.91-2.86 (m, 2H).
【０２１４】
ステップ２．  ２−メトキシ−７−メチル−３−ニトロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン（Ｃ１０）の合成。
この実験を２つのバッチで実施した。Ｃ９（４．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）に、ギ酸（８．２５ｇ、１７９ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（水中３７％溶液、１１．６ｇ、１４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で２．５時間にわたって撹拌した後に、これらを合わせ、水酸化ナトリウム水溶液の添加により１０を超えるｐＨに塩基性にした。得られた懸濁液を酢酸エチル（３×９０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％〜１０％メタノール）により、生成物を黄色の固体として得た。収量：６．８８ｇ、２９．０ｍｍｏｌ、８１％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.18-3.10 (m, 2H), 2.94-2.87 (m, 2H),
2.66-2.55 (m, 4H), 2.40 (s, 3H).
【０２１５】
ステップ３．  ２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−アミン（Ｐ３）の合成。
メタノール（２５０ｍＬ）中のＣ１０（６．８０ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）および炭素上のパラジウム（１０％、８００ｍｇ）の懸濁液を水素（３０ｐｓｉ）下で３時間にわたって、２２℃で撹拌した。反応混合物を濾過した後に、濾液を真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルに入れ、減圧下で濃縮して、生成物を黄色のゴム状物として得た。収量：５．７ｇ、２７ｍｍｏｌ、９４％。LCMS m/z 208.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 6.67 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.7-3.5 (br s, 2H),
3.02-2.95 (m, 2H), 2.78-2.71 (m, 2H), 2.61-2.49 (m, 4H), 2.37 (s, 3H).
【０２１６】
ステップ４．  ２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−アミン、塩酸塩（Ｐ４）の合成。
Ｐ３（定量ＮＭＲによると、このバッチは８５．７％の純度を有した；６．１９ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）およびメトキシベンゼン（４０ｍＬ）の混合物を室温で１０分間撹拌し、その後、冷水道水の浴内で冷却し、塩化水素（エタノール中１．２５Ｍ溶液；２５ｍＬ、３１．２ｍｍｏｌ）で滴下処理した。反応混合物を室温で終夜撹拌した後に、沈澱物を濾取し、濾過ケーキをメトキシベンゼン（２×５ｍＬ）で洗浄して、生成物をオフホワイト色の固体として得た。収量：４．９６ｇ、２０．３ｍｍｏｌ、７９％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (br s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.85 (br s, 2H), 3.82 (s, 3H),
3.59-3.43 (m, 2H), 3.40-3.26 (m, 1H, 推定; 水のピークにより一部不明確), 3.23-3.09 (m, 1H), 3.06-2.89 (m, 2H), 2.89-2.68 (m, 2H), 2.76 (s,
3H).
【０２１７】
Ｃ９の代替合成
２−メトキシ−３−ニトロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン（Ｃ９）
【０２１８】
【化２０】
2019501930.tif 000022
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル４−エチニル−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（Ｃ１１）の合成。
ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液（２．５Ｍ、５０．５ｍＬ、１２６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）中のエチニル（トリメチル）シラン（１２．４ｇ、１２６ｍｍｏｌ）の−７５℃溶液に３０分間かけて滴下添加した。反応混合物を−７５℃で３０分間撹拌した後に、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（２１．０ｇ、１０５ｍｍｏｌ）の溶液を４０分間かけて滴下添加し；撹拌をこの温度でさらに３０分間継続し、その後、反応混合物を室温に加温し、３時間にわたって撹拌した。この溶液に、メタノール（１２０ｍＬ）を、続いて、炭酸カリウム（１６．０ｇ、１１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で５時間にわたって撹拌した。次いで、溶媒を真空中で除去し、残渣をジエチルエーテル（２００ｍＬ）中に懸濁し、水（５０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で順に洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘプタンから再結晶化させて、生成物を白色の固体として得た。収量：２２ｇ、９７ｍｍｏｌ、９２％。GCMS m/z 225.2 [M+]。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ
3.87-3.70 (m, 2H), 3.28 (ddd, J=13.4, 9.5, 3.1 Hz, 2H), 2.55 (s, 1H), 2.10 (s,
1H), 1.96-1.84 (m, 2H), 1.78-1.66 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
【０２１９】
ステップ２．  ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−４−｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｃ１２）の合成。
４−メチルベンゼンスルホニルアジド（３．２４ｇ、１６．４ｍｍｏｌ、トルエン中１５％溶液として）および銅（Ｉ）チオフェン−２−カルボキシラート（９４．５ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍＬ）中のＣ１１（３．７ｇ、１６ｍｍｏｌ）の０℃溶液に添加した。１時間後に、氷浴を除去し、反応混合物を１０時間にわたって撹拌した。次いで、これを氷浴内で３０分間冷却し、濾過し；収集した固体を冷トルエン（５ｍＬ）で洗浄して、生成物を淡白色の粉末として得た。収量：６．４ｇ、１５ｍｍｏｌ、９４％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03-7.99 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.43-7.39 (m, 2H), 4.00-3.79 (m,
2H), 3.38-3.22 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.39-2.35 (m, 1H), 2.07-1.97 (m, 2H),
1.90-1.82 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
【０２２０】
ステップ３．  ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｅ）−４−（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝メチリデン）−５−オキソアゼパン−１−カルボキシラート（Ｃ１３）の合成。
トルエン（５０ｍＬ）中のＣ１２（６．１ｇ、１４ｍｍｏｌ）の溶液を脱気し、窒素でパージした。オクタン酸ロジウム（ＩＩ）二量体（１１２ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３時間にわたって、５０℃で加熱した。溶媒を真空中で除去した後に、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中２５％〜３３％酢酸エチル）により精製して、生成物を淡白色の固体として得た。収量：４．９ｇ、１２ｍｍｏｌ、８６％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.49 (br d, J=10 Hz, 1H), 7.75 (br d, J=8.4 Hz, 2H), 7.33 (br d,
J=8.2 Hz, 2H), 6.92 (d, J=10.5 Hz, 1H), 3.57-3.47 (m, 4H), 2.69-2.61 (m, 2H),
2.47-2.39 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.46 (s, 9H).
【０２２１】
ステップ４．  ｔｅｒｔ−ブチル３−ニトロ−２−オキソ−１，２，５，６，８，９−ヘキサヒドロ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−７−カルボキシラート（Ｃ１４）の合成。
水（０．９ｍＬ）および２−プロパノール（９ｍＬ）の混合物中の２−ニトロアセトアミド、トリエチルアミン塩（８３８ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃ１３（１．２４ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で１５時間にわたって撹拌し、その後、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を３０分間撹拌し、濾過し；収集した固体（８６９ｍｇ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に懸濁し、次いで、１０分間、還流状態で加熱した。混合物が溶液になるまで、メタノール（２ｍＬ）を添加し、これを終夜、冷却した。得られた固体を濾取して、生成物を明黄色の固体として得た。収量：７７９ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ、８０％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.71-13.54 (br s, 1H), 8.33 (s, 1H), 3.73-3.65 (m, 2H), 3.64-3.56
(m, 2H), 3.14-3.05 (m, 2H), 2.87-2.79 (m, 2H), 1.50 (s, 9H).
【０２２２】
ステップ５．  ｔｅｒｔ−ブチル２−メトキシ−３−ニトロ−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−７−カルボキシラート（Ｃ１５）の合成。
ジクロロメタン中のＣ１４（７３．７ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（６９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、および炭酸銀（１３３ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で４８時間にわたって撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して生成物を得た。収量：６９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、８８％。LCMS m/z 268.3 [(M - 2-メチルプロパ-1-エン)+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.68-3.55 (m, 4H), 3.17-3.09 (m, 2H),
2.93-2.85 (m, 2H), 1.50 (s, 9H).
【０２２３】
ステップ６．  ２−メトキシ−３−ニトロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン（Ｃ９）の合成。
トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）をジクロロメタン（３ｍＬ）中のＣ１５（６２０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で３時間にわたって撹拌し、その後、溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）との間で分配した。水層を酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を黄色の油状物として得た。収量：４１７ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、９７％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.49-3.40 (m, 6H), 3.26-3.20 (m, 2H).
【０２２４】
調製例Ｐ５
７−エチル−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−アミン（Ｐ５）
【０２２５】
【化２１】
2019501930.tif 000023
ステップ１．  ７−エチル−２−メトキシ−３−ニトロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン（Ｃ１６）の合成。
ヨードエタン（８．８７ｇ、５６．９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）中のＣ９（６．３５ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１１．８ｇ、８５．４ｍｍｏｌ）の５℃混合物に添加した。反応混合物を２５℃で５時間にわたって撹拌し、その後、水（３５０ｍＬ）で処理し、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し；シリカゲル上でのクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％〜６％メタノール）により、生成物をオレンジ色のゴム状物として得た。収量：５．６８ｇ、２２．６ｍｍｏｌ、８０％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.19-3.11 (m, 2H), 2.96-2.88 (m, 2H),
2.74-2.65 (m, 4H), 2.61 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.12 (t, J=7.2 Hz, 3H).
【０２２６】
ステップ２．  ７−エチル−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−アミン（Ｐ５）の合成。
メタノール（２００ｍＬ）中のＣ１６（５．２８ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）および湿った炭素上のパラジウム（１０％、１．３５ｇ）の懸濁液を２７℃で水素（３０ｐｓｉ）下で４時間にわたって撹拌し、次いで、水素下、２７℃で、撹拌せずに１６時間にわたって放置した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮し；残渣を、Ｃ１６（１．３９ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）で実施した同様の反応の生成物と合わせ、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解した。溶媒を減圧下で除去して、生成物（５．９２ｇ、１Ｈ  ＮＭＲ分析によると多少のジクロロメタンを含有）をオレンジ色の油状物として得た。ジクロロメタンについて修正した収率：５．７４ｇ、２５．９ｍｍｏｌ、９８％。LCMS m/z 221.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 6.67 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.59 (br s, 2H),
3.03-2.95 (m, 2H), 2.78-2.71 (m, 2H), 2.67-2.58 (m, 4H), 2.58 (q, J=7.2 Hz,
2H), 1.10 (t, J=7.2 Hz, 3H).
【０２２７】
（実施例１）
６−シクロヘキシル−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（１）
【０２２８】
【化２２】
2019501930.tif 000024
ステップ１．  １−（５−ブロモピリジン−２−イル）シクロヘキサノール（Ｃ１７）の合成。
トルエン（１５０ｍＬ）中の２，５−ジブロモピリジン（１０．０ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）の−７８℃スラリーに、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ、１８．６ｍＬ、４６．４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、トルエン（１０ｍＬ）中のシクロヘキサノン（６．２１ｇ、６３．３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、反応混合物を２時間にわたって、−７８℃で撹拌し、その後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出し、有機層を水（５０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で順に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜２０％酢酸エチル）により生成物を黄色の油状物として得た。収量：８．０ｇ、３１ｍｍｏｌ、７３％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (dd, J=2.3, 0.7 Hz, 1H), 7.81 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.34
(dd, J=8.5, 0.7 Hz, 1H), 4.23 (br s, 1H), 1.92-1.27 (m, 10H, 推定; 積分値が10Hの約1.5倍).
【０２２９】
ステップ２．  ５−ブロモ−２−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン（Ｃ１８）の合成。
Ｃ１７（２．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）に、濃硫酸（２ｍＬ）を１５℃で滴下添加した。添加の完了後に、反応混合物を２０℃で１時間にわたって撹拌し、その後、氷水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、２０％水酸化ナトリウム水溶液の添加によりｐＨ＞８に塩基性にした。得られた混合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を黄色の油状物として得た。収量：１．７ｇ、７．１ｍｍｏｌ、９１％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (br d, J=2.3 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.27 (br
d, J=8.5 Hz, 1H), 6.73-6.68 (m, 1H), 2.51-2.44 (m, 2H), 2.29-2.22 (m, 2H),
1.83-1.75 (m, 2H), 1.72-1.64 (m, 2H).
【０２３０】
ステップ３．  ２−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−５−［（４−メトキシベンジル）スルファニル］ピリジン（Ｃ１９）の合成。
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中のＣ１８（１．７ｇ、７．１ｍｍｏｌ）、（４−メトキシフェニル）メタンチオール（１．４３ｇ、９．２７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．７７ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１３１ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）、および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（キサントホス；２０７ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で２分間、２２℃でパージし、次いで、１１０℃で１６時間にわたって撹拌した。反応混合物を、Ｃ１８（４００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を使用した同様の反応混合物と合わせ、真空中で濃縮し、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜２０％酢酸エチル）により精製して、生成物を黄色の固体として得た。収量：２．３ｇ、７．４ｍｍｏｌ、８４％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.24 (d,
J=8.4 Hz, 1H), 7.16 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 6.81 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 6.73-6.68
(m, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.51-2.43 (m, 2H), 2.30-2.23 (m, 2H),
1.83-1.75 (m, 2H), 1.72-1.63 (m, 2H).
【０２３１】
ステップ４．  ２−シクロヘキシル−５−［（４−メトキシベンジル）スルファニル］ピリジン（Ｃ２０）の合成。
炭素上の水酸化パラジウム（１０％、１ｇ）をメタノール（１００ｍＬ）中のＣ１９（１．８ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を真空下で脱気し、次いで、水素でパージし；この排気−パージサイクルを合計３回実施した。次いで、反応混合物を水素（５０ｐｓｉ）下、４０℃で１８時間にわたって撹拌し、その後、濾過し、真空中で濃縮して、生成物をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ分析によると、この物質は多少の不純物を含有した。収量：１．１ｇ、＜３．５ｍｍｏｌ、＜６１％。LCMS m/z 313.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3),
特徴的な生成物ピーク: δ 8.45 (br d, J=2.3
Hz, 1H), 7.49 (dd, J=8.2, 2.4 Hz, 1H), 7.15 (br d, J=8.7 Hz, 2H), 7.03 (d,
J=8.2 Hz, 1H), 6.81 (br d, J=8.7 Hz, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.70-2.61
(m, 1H).
【０２３２】
ステップ５．  ６−シクロヘキシルピリジン−３−スルホニルクロリド（Ｃ２１）の合成。
Ｎ−クロロスクシンイミド（１．８７ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を酢酸（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中のＣ２０（１．１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、反応混合物を２５℃で１時間にわたって撹拌した。次いで、これを酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、および飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で順に洗浄し、真空中で濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中の０％〜５％酢酸エチル）により、生成物をオフホワイト色の固体として得た。収量：５００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、５４％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.14 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.20 (dd, J=8.4, 2.5 Hz, 1H), 7.41 (d,
J=8.4 Hz, 1H), 2.86 (tt, J=11.8, 3.4 Hz, 1H), 2.02-1.86 (m, 4H), 1.84-1.75 (m,
1H), 1.64-1.51 (m, 2H), 1.51-1.37 (m, 2H), 1.37-1.24 (m, 1H).
【０２３３】
ステップ６．  ６−シクロヘキシル−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（１）の合成。
ピリジン（２ｍＬ）中のＰ３（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＣ２１（４５．１ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）の溶液を２０℃で１時間にわたって撹拌し、次いで、２０℃で１８時間にわたって放置した。反応混合物を真空中で濃縮乾固し；残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で順に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％〜１０％メタノール）により生成物を白色の固体として得た。収量：１９．８ｍｇ、４６．０μｍｏｌ、３３％。LCMS m/z 431.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)
δ 8.68-8.63 (m, 1H), 7.96 (br d, J=8 Hz, 1H), 7.51 (s,
1H), 7.39 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.04-2.94 (m, 2H), 2.91-2.82 (m,
2H), 2.82-2.71 (m, 1H), 2.68-2.55 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 1.94-1.81 (m, 4H),
1.81-1.72 (m, 1H), 1.62-1.23 (m, 5H).
【０２３４】
（実施例２）
６−（シクロペンチルオキシ）−Ｎ−（７−エチル−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（２）
【０２３５】
【化２３】
2019501930.tif 000025
ステップ１．  ２−（シクロペンチルオキシ）−５−［（４−メトキシベンジル）スルファニル］ピリジン（Ｃ２２）の合成。
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（シクロペンチルオキシ）ピリジン（２．９０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、（４−メトキシフェニル）メタンチオール（２．５ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．１０ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２７５ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（３４８ｍｇ、０．６０１ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で１分間パージした。反応混合物を１０５℃で１６時間にわたって撹拌し、その後、真空中で濃縮し；シリカゲル上でのクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜８％酢酸エチル）により生成物を淡黄色の油状物として得た。収量：３．４１ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、９０％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (dd, J=2.4, 0.6 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.08
(br d, J=8.8 Hz, 2H), 6.80 (br d, J=8.7 Hz, 2H), 6.56 (dd, J=8.6, 0.7 Hz, 1H),
5.38-5.31 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.01-1.89 (m, 2H), 1.84-1.73 (m,
4H), 1.68-1.57 (m, 2H, 推定; 水のピークにより一部不明確).
【０２３６】
ステップ２．  ６−（シクロペンチルオキシ）ピリジン−３−スルホニルクロリド（Ｃ２３）の合成。
Ｎ−クロロスクシンイミド（５．７６ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）を、酢酸（３０ｍＬ）および水（８ｍＬ）中のＣ２２（３．４０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の０℃懸濁液に添加した。添加の完了後に、氷浴を取り外し、反応混合物を２時間にわたって、２６℃で撹拌した。次いで、これを水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し；合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、Ｃ２２（１．５１ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）を使用する同様の反応に由来する粗生成物と合わせた。シリカゲル上でのクロマトグラフィーを２回（勾配：石油エーテル中０％〜１０％酢酸エチル）実施して、生成物を無色の油状物として得た。収量：３．４ｇ、１３ｍｍｏｌ、８３％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.81 (dd, J=2.6, 0.5 Hz, 1H), 8.09 (dd, J=8.9, 2.8 Hz, 1H), 6.83
(dd, J=9.0, 0.6 Hz, 1H), 5.58-5.52 (m, 1H), 2.07-1.95 (m, 2H), 1.89-1.75 (m,
4H), 1.73-1.61 (m, 2H).
【０２３７】
ステップ３．  ６−（シクロペンチルオキシ）−Ｎ−（７−エチル−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（２）の合成。
ピリジン（２ｍＬ）中のＰ５（２５．４ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃ２３（３０．０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２８℃で１６時間にわたって撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した後に、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）との間で分配した。水層を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルでの分取薄層クロマトグラフィー（溶離液：１０：１のジクロロメタン／メタノール）により精製して、生成物を黄色のゴム状物として得た。収量：３６．４ｍｇ、８１．５μｍｏｌ、７１％。LCMS m/z 447.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)
δ 8.37 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.93 (dd, J=8.8, 2.6 Hz, 1H),
7.62 (s, 1H), 6.78 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.45-5.39 (m, 1H), 3.68 (s, 3H),
3.34-3.28 (m, 4H, 推定; 溶媒ピークにより不明確), 3.23-3.15 (m, 4H), 3.12-3.06 (m, 2H), 2.02-1.91 (m, 2H),
1.83-1.71 (m, 4H), 1.70-1.61 (m, 2H), 1.35 (t, J=7.3 Hz, 3H).
【０２３８】
（実施例３）
４−［ｔｒａｎｓ−３−（２−フルオロエトキシ）シクロブチル］−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（３）
【０２３９】
【化２４】
2019501930.tif 000026
ステップ１．  １−ブロモ−４−［ｔｒａｎｓ−３−（２−フルオロエトキシ）シクロブチル］ベンゼン（Ｃ２４）の合成。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−３−（４−ブロモフェニル）シクロブタノール（３００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％、７９．３ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１５℃で３０分間撹拌した。２−フルオロエチル４−メチルベンゼンスルホナート（３４６ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を１５℃で１時間にわたって継続し、その後、反応混合物を１８時間にわたって、５０℃で加熱した。水（５０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出し；有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（３×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜２０％酢酸エチル）により生成物を淡黄色の油状物として得た。収量：２６０ｍｇ、０．９５２ｍｍｏｌ、７２％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (br d, J=8.3 Hz, 2H), 7.12 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 4.59 (ddd,
J=47.4, 4.1, 4.1 Hz, 2H), 4.26-4.18 (m, 1H), 3.64 (ddd, J=29.5, 4.1, 4.1 Hz,
2H), 3.6-3.54 (m, 1H), 2.57-2.47 (m, 2H), 2.43-2.34 (m, 2H).
【０２４０】
ステップ２．  １−［ｔｒａｎｓ−３−（２−フルオロエトキシ）シクロブチル］−４−［（４−メトキシベンジル）スルファニル］ベンゼン（Ｃ２５）の合成。
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中のＣ２４（２６０ｍｇ、０．９５２ｍｍｏｌ）の溶液に、（４−メトキシフェニル）メタンチオール（１６１ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３６９ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素で２分間脱気し、次いで、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２１．８ｍｇ、２３．８μｍｏｌ）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２７．５ｍｇ、４７．５μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１８時間にわたって撹拌し、その後、真空中で濃縮し；残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜２０％酢酸エチル）により精製して、生成物を白色の固体として得た。収量：２６５ｍｇ、０．７６５ｍｍｏｌ、８０％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27 (br d, J=7.9 Hz, 2H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 7.21 (br d, J=8.4 Hz, 2H), 7.14 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 6.83 (br d,
J=8.4 Hz, 2H), 4.59 (ddd, J=47.6, 4.5, 3.8 Hz, 2H), 4.26-4.19 (m, 1H), 4.06 (s,
2H), 3.80 (s, 3H), 3.64 (ddd, J=29.5, 4.3, 3.9 Hz, 2H), 3.6-3.54 (m, 1H),
2.55-2.45 (m, 2H), 2.44-2.34 (m, 2H).
【０２４１】
ステップ３．  ４−［ｔｒａｎｓ−３−（２−フルオロエトキシ）シクロブチル］ベンゼンスルホニルクロリド（Ｃ２６）の合成。
Ｎ−クロロスクシンイミド（２３１ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を酢酸（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中のＣ２５（１５０ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）の１０℃溶液に添加し、反応混合物を１０℃で３０分間撹拌した。次いで、これを酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（２×３０ｍＬ）で順に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を淡黄色の油状物として得た。収量：１２７ｍｇ、定量と推定。
【０２４２】
ステップ４．  ４−［ｔｒａｎｓ−３−（２−フルオロエトキシ）シクロブチル］−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（３）の合成。
ピリジン（３ｍＬ）中のＰ３（４０．０ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃ２６（６３．５ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８〜１０℃で１８時間にわたって撹拌した。溶媒を真空中で除去した後に、残渣をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で順に洗浄し、減圧下で濃縮した。シリカゲルでの分取薄層クロマトグラフィー（溶離液：１０：１のジクロロメタン／メタノール）により精製して固体を得、これをアセトニトリル（３ｍＬ）に溶解し、水（約４０ｍＬ）で洗浄し、凍結乾燥して、生成物を白色の固体として得た。収量：２９．７ｍｇ、６４．１μｍｏｌ、３３％。LCMS m/z 464.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 7.69 (br d, J=8.4 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.29 (br d,
J=8.2 Hz, 2H), 4.58 (ddd, J=47.7, 4.1, 4.1 Hz, 2H), 4.24-4.17 (m, 1H), 3.73 (s,
3H), 3.70-3.62 (m, 1H), 3.63 (ddd, J=29.7, 4.1, 4.1 Hz, 2H), 3.09-3.00 (m, 2H),
2.93-2.84 (m, 2H), 2.70-2.57 (m, 4H), 2.58-2.49 (m, 2H), 2.45-2.34 (m, 2H),
2.44 (s, 3H).
【０２４３】
（実施例４）
Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（４）
【０２４４】
【化２５】
2019501930.tif 000027
ステップ１．  ４−［４−（ベンジルスルファニル）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（Ｃ２７）の合成。
４−（４−ブロモフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランとフェニルメタンチオールとの反応を、実施例１においてＣ１８からＣ１９を合成するために記載した方法を使用して実施した。生成物を黄色の固体として得た。収量：６．９ｇ、２４ｍｍｏｌ、８６％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33-7.22 (m, 7H), 7.13 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 4.14-4.05 (m, 2H),
4.11 (s, 2H), 3.57-3.48 (m, 2H), 2.77-2.67 (m, 1H), 1.85-1.70 (m, 4H).
【０２４５】
ステップ２．  ４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゼンスルホニルクロリド（Ｃ２８）の合成。
Ｎ−クロロスクシンイミド（１４．８ｇ、１１１ｍｍｏｌ）を、酢酸（６０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中のＣ２７（１０．０ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）の０℃スラリーに添加した。反応混合物を２５℃に加温し、２時間にわたって撹拌し、その後、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（２×１００ｍＬ）で順に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜６０％酢酸エチル）により、部分精製された生成物を固体として得た；この物質をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３０ｍＬ）および石油エーテル（２０ｍＬ）で洗浄した。濾過により単離して、生成物を白色の固体として得た。収量：６．７０ｇ、２５．７ｍｍｏｌ、７３％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 7.48 (br d, J=8.3 Hz, 2H), 4.16-4.08 (m,
2H), 3.60-3.51 (m, 2H), 2.96-2.86 (m, 1H), 1.92-1.76 (m, 4H).
【０２４６】
ステップ３．  Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（４）の合成。
ピリジン（２０ｍＬ）中のＰ３（１．５０ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴中で冷却し、Ｃ２８（１．９８ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）で５回に分けて処理した。次いで、反応混合物を２６℃で１６時間にわたって撹拌し、その後、真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）で順に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた物質をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、２４〜２６℃で撹拌されている石油エーテル（４０ｍＬ）に１０分間かけてゆっくり添加した。次いで、混合物を５〜１０℃に冷却し、１０分間撹拌し；得られた沈澱物を濾取して生成物を黄色の固体として得た。収量：２．７５ｇ、６．３７ｍｍｏｌ、８８％。LCMS m/z 432.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 7.61 (br d, J=8.3 Hz, 2H), 7.41 (br d, J=8.3 Hz, 2H),
7.32 (s, 1H), 3.98-3.90 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.47-3.38 (m, 2H), 2.90-2.80 (m,
3H), 2.76-2.69 (m, 2H), 2.47-2.39 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 1.72-1.61 (m, 4H).
【０２４７】
（実施例５）
Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（５）
【０２４８】
【化２６】
2019501930.tif 000028
４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（４０４ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）をピリジン（１０ｍＬ）中のＰ３（４１８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を３０分間、室温で撹拌した後に、真空中で濃縮した。残渣をヘプタンと共沸させ、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）とジクロロメタン（５０ｍＬ）との間で分配した。水層をジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチルおよびメタノールの４：１混合物中０．１５％水酸化アンモニウム）により生成物を非常に淡い黄色の固体として得た。収量：５００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、６８％。LCMS m/z 362.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 7.63 (br d, J=8.3 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.24-7.19
(m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.00-2.95 (m, 2H), 2.84-2.79 (m, 2H), 2.58-2.50 (m, 4H),
2.37 (s, 6H).
【０２４９】
（実施例６）
Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（６）
【０２５０】
【化２７】
2019501930.tif 000029
ステップ１．  １−（４−ブロモフェニル）−５−クロロペンタン−１−オール（Ｃ２９）の合成。
ホウ水素化ナトリウム（４１２ｍｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の１−（４−ブロモフェニル）−５−クロロペンタン−１−オン（２．００ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で終夜にわたって撹拌した。メタノール（１０ｍＬ）を添加した後に、混合物を減圧下で濃縮乾固し；残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、珪藻土のパッドを通して濾過した。真空中で濾液を濃縮して、生成物を無色のゴム状物として得た。収量：１．９５ｇ、７．０２ｍｍｏｌ、９７％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (br d, J=8.4 Hz, 2H), 7.23 (br d, J=8.3 Hz, 2H), 4.70-4.63 (m,
1H), 3.53 (t, J=6.6 Hz, 2H), 1.88 (d, J=3.4 Hz, 1H), 1.85-1.65 (m, 4H),
1.64-1.51 (m, 1H, 推定; 水のピークにより一部不明確), 1.50-1.38 (m, 1H).
【０２５１】
ステップ２．  ２−（４−ブロモフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（Ｃ３０）の合成。
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．１８ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のＣ２９（１．９５ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）の０℃溶液に添加した。反応混合物を周囲温度（約１５℃）に加温し、終夜撹拌し、その後、水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を黄色の液体として得、これは、終夜放置すると固化した。収量：１．６２ｇ、６．７２ｍｍｏｌ、９６％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (br d, J=8.4 Hz, 2H), 7.23 (br d, J=8.3 Hz, 2H), 4.29 (dd,
J=11, 2 Hz, 1H), 4.17-4.11 (m, 1H), 3.65-3.57 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 1H),
1.85-1.77 (m, 1H), 1.74-1.48 (m, 4H).
【０２５２】
ステップ３．  ２−｛４−［（４−メトキシベンジル）スルファニル］フェニル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（Ｃ３１）の合成。
実施例３においてＣ２４からＣ２５を合成するために記載した方法を使用してＣ３０（１．６２ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）と（４−メトキシフェニル）メタンチオールとの反応を行った。この場合、シリカゲルクロマトグラフィーを、石油エーテル中０％〜３０％ジクロロメタンの勾配を使用して実施した。生成物を白色の固体として得た。収量：２．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ、９５％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26 (br AB四重線, JAB=8.5 Hz, ΔνAB=12 Hz, 4H), 7.20 (br d, J=8.7 Hz,
2H), 6.81 (br d, J=8.7 Hz, 2H), 4.32-4.26 (m, 1H), 4.17-4.10 (m, 1H), 4.06 (s,
2H), 3.79 (s, 3H), 3.65-3.57 (m, 1H), 1.98-1.91 (m, 1H), 1.84-1.77 (m, 1H),
1.73-1.62 (m, 2H), 1.62-1.53 (m, 2H, 推定; 水のピークにより一部不明確).
【０２５３】
ステップ４．  ４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンゼンスルホニルクロリド（Ｃ３２）の合成。
実施例１においてＣ２０からＣ２１を合成するために記載した方法を使用して、Ｃ３１からＣ３２への変換を実施した。生成物を白色の固体として得たが、これは、１Ｈ  ＮＭＲ分析によると、多少の不純物を含有した。収量：１．５５ｇ、＜５．９４ｍｍｏｌ、＜９３％。1H NMR (400 MHz, CDCl3), 生成物のピークのみ: δ 8.01 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 7.60 (br d,
J=8.7 Hz, 2H), 4.44 (br dd, J=11.2, 1.9 Hz, 1H), 4.21-4.15 (m, 1H), 3.68-3.59
(m, 1H), 2.02-1.96 (m, 1H), 1.93-1.86 (m, 1H), 1.76-1.60 (m, 3H), 1.57-1.45 (m,
1H).
【０２５４】
ステップ５．  Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（６）の合成。
実施例１においてＣ２１およびＰ３から１を合成するために記載した方法により、Ｃ３２とＰ３との反応を行った。この場合、クロマトグラフィーによる精製を、シリカゲル上での分取薄層クロマトグラフィー（溶離液：１０：１のジクロロメタン／メタノール）を使用して実施して、生成物を白色の固体として得た。収量：５４．１ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、６６％。LCMS m/z 431.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)
δ 7.69 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.44 (br d,
J=8.3 Hz, 2H), 4.40 (br dd, J=11.2, 1.9 Hz, 1H), 4.12-4.06 (m, 1H), 3.66-3.58
(m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.31-3.20 (m, 4H), 3.20-3.12 (m, 2H), 3.09-3.01 (m, 2H),
2.86 (s, 3H), 1.97-1.89 (m, 1H), 1.88-1.80 (m, 1H), 1.79-1.55 (m, 3H),
1.50-1.39 (m, 1H).
【０２５５】
（実施例７）
Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−４−［（２Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド（７）
【０２５６】
【化２８】
2019501930.tif 000030
ステップ１．  （１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−５−クロロペンタン−１−オール（Ｃ３３）の合成。
この実験を３つの平行するバッチで実施した。（３ａＳ）−１−メチル−３，３−ジフェニルテトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロール［（Ｓ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン；トルエン中１Ｍ溶液、１６ｍＬ、１６ｍｍｏｌ］を、ボラン（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液；１８８ｍＬ、１８８ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）の０℃溶液に添加した。反応混合物を０℃で４５分間撹拌し、その後、−５℃に冷却し、反応温度を−４℃未満に維持しながら、テトラヒドロフラン（６００ｍＬ）中の１−（４−ブロモフェニル）−５−クロロペンタン−１−オン（４３．０ｇ、１５６ｍｍｏｌ）の溶液を４時間かけて滴下添加した。添加が完了した後に、反応混合物を−５〜０℃で１０分間撹拌し、その時点で、反応を、メタノール（３００ｍＬ）を０〜５℃で添加することによりクエンチした。得られた混合物を−５〜５℃で３０分間撹拌し、その後、塩酸水溶液（１Ｍ、４５０ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を室温に加温し、２５℃で１８時間にわたって撹拌し；次いで、水（７００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。３つのバッチを合わせ、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中の５％〜１７％酢酸エチル）に掛けて、生成物を無色の油状物として得た。示された絶対立体化学を、７で実施したＸ線結晶構造分析により確認した（下記を参照されたい）。収量：１３０ｇ、４６８ｍｍｏｌ、１００％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (br d, J=8.4 Hz, 2H), 7.23 (br d, J=8.4 Hz, 2H), 4.66 (dd,
J=7.3, 5.7 Hz, 1H), 3.53 (t, J=6.6 Hz, 2H), 1.86-1.36 (m, 6H).
【０２５７】
ステップ２．  （２Ｒ）−２−（４−ブロモフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（Ｃ３４）の合成。
この実験を、２つの平行するバッチで実施した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液；３３０ｍＬ、３３０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７００ｍＬ）中のＣ３３（６５．０ｇ、２３４ｍｍｏｌ）の０℃溶液にゆっくりと添加し；添加の完了後に、氷浴を取り外し、反応物を２５℃で２時間にわたって撹拌した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、塩酸水溶液（１Ｍ、７００ｍＬ）を添加することによりクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×１Ｌ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。バッチを合わせ、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中５％〜９％酢酸エチル）により精製して、生成物を無色の油状物として得た。収量：１０９ｇ、４５２ｍｍｏｌ、９７％。LCMS m/z 241.1, 243.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
CDCl3) δ 7.46 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 7.23 (br
d, J=8.3 Hz, 2H), 4.29 (br dd, J=11, 2 Hz, 1H), 4.17-4.11 (m, 1H), 3.65-3.57
(m, 1H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.85-1.78 (m, 1H), 1.73-1.48 (m, 4H, 推定; 水のピークにより一部不明確).
【０２５８】
ステップ３．  （２Ｒ）−２−［４−（ベンジルスルファニル）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（Ｃ３５）の合成。
この実験を２つの平行するバッチで実施した。１，４−ジオキサン（７００ｍＬ）中のＣ３４（５３．０ｇ、２２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、フェニルメタンチオール（３５．５ｇ、２８６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８５．２ｇ、６６０ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（５．０９ｇ、８．８０ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４．０３ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を含有する容器を排気し、窒素を装入し；このサイクルを２回繰り返し、次いで、反応混合物を１１５℃で１６時間にわたって撹拌した。室温に冷却した後に、２つの粗製の混合物を合わせ、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中２％〜５％酢酸エチル）に、ジクロロメタンおよび石油エーテルの混合物（１：１２、３．９Ｌ）からの２回の再結晶化を続けて、生成物を黄色の固体として得た。収量：１００ｇ、３５２ｍｍｏｌ、８０％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.21 (m, 9H), 4.29 (br dd, J=11, 2 Hz, 1H), 4.17-4.11 (m, 1H),
4.10 (s, 2H), 3.65-3.57 (m, 1H), 1.99-1.90 (m, 1H), 1.85-1.77 (m, 1H),
1.73-1.51 (m, 4H, 推定; 水のピークにより一部不明確).
【０２５９】
ステップ４．  ４−［（２Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］ベンゼンスルホニルクロリド（Ｃ３６）の合成。
この実験を２つの平行するバッチで実施した。Ｎ−クロロスクシンイミド（８４．５ｇ、６３３ｍｍｏｌ）を、酢酸（５００ｍＬ）および水（１４０ｍＬ）中のＣ３５（４５．０ｇ、１５８ｍｍｏｌ）の０℃撹拌懸濁液中にゆっくりと添加した。次いで、反応混合物を室温に加温し、２２℃で１時間にわたって撹拌し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１．５Ｌ）に注ぎ入れ；得られた混合物を水（３×１．５Ｌ）で洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の添加によりｐＨ７に調節した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。２つのバッチを合わせ、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中３％〜５％酢酸エチル）、続いて、−６５℃、窒素下でのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルおよび石油エーテル（１：１０、１．１Ｌ）からの結晶化により精製して、生成物を白色の固体として得た。収量：６３．０ｇ、２４２ｍｍｏｌ、７７％。ジクロロメタンへの溶解ならびにピリジンおよびベンジルアミンでの処置後のＮ−ベンジル−４−［（２Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］ベンゼンスルホンアミドでのLCMS m/z 332.1[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (br
d, J=8.7 Hz, 2H), 7.60 (br d, J=8.7 Hz, 2H), 4.44 (br dd, J=11.3, 2.0 Hz, 1H),
4.22-4.14 (m, 1H), 3.68-3.59 (m, 1H), 2.04-1.93 (m, 1H), 1.90 (br d, J=13 Hz, 1H),
1.78-1.6 (m, 3H), 1.57-1.45 (m, 1H).
【０２６０】
ステップ５．  Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−４−［（２Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド（７）の合成。
ピリジン（２０ｍＬ）中のＣ３６（２．３８ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）およびＰ３（１．８０ｇ、８．６８ｍｍｏｌ）の溶液を２８℃で４時間にわたって撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）と酢酸エチル（４０ｍＬ）との間で分配した。水層を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％〜１０％メタノール）により、生成物を白色の固体として得、これは、プラスの（＋）回転を示した。収量：２．６６ｇ、６．１６ｍｍｏｌ、７１％。LCMS m/z 432.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 7.72 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.41 (br d,
J=8.2 Hz, 2H), 4.34 (br dd, J=11, 2 Hz, 1H), 4.17-4.10 (m, 1H), 3.73 (s, 3H),
3.63-3.55 (m, 1H), 3.00-2.94 (m, 2H), 2.84-2.78 (m, 2H), 2.58-2.49 (m, 4H),
2.37 (s, 3H), 1.98-1.91 (m, 1H), 1.85-1.78 (m, 1H), 1.74-1.56 (m, 3H, 推定; 水のピークにより一部不明確), 1.53-1.41 (m, 1H).
【０２６１】
７のサンプルを酢酸エチルおよびメタノールから結晶化させ；単結晶Ｘ線構造分析（下記を参照されたい）により、７について示された絶対立体化学が確認された。
【０２６２】
７での単結晶Ｘ線構造決定
データ収集は、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＰＥＸ回折計で室温で行った。データ収集は、オメガおよびファイスキャンからなった。
【０２６３】
構造を、ＳＨＥＬＸソフトウェアスーツを使用する直接的な方法により、空間群Ｐ２１において解析した。構造を後で、フルマトリックス最小二乗法により精密化した。すべての非水素原子が見出され、異方性置換パラメーターを使用して精密化した。
【０２６４】
窒素上に位置する水素原子をフーリエ差分マップから見出し、制限せずに精密化した。残りの水素原子を、計算した位置に配置し、それらのキャリア原子に乗せた。最終精密化は、すべての水素原子での等方性置換パラメーターを含んだ。
【０２６５】
尤度法を使用する絶対構造の解析（Ｈｏｏｆｔ、２００８）を、ＰＬＡＴＯＮ（Ｓｐｅｋ、２０１０）を使用して行った。結果は、絶対構造が正確に指定されたことを示す。この方法により、構造が正確である確率が１００．０であると計算される。ホーフトパラメーターは、０．１２であり、ｅｓｄは０．０６として報告されている。フラックパラメーターの精密化は、０．０８（０．０６）の同様の値を示す。
【０２６６】
最終Ｒ指数は、５．５％であった。最終差分フーリエは、欠失または誤入電子密度がないことを明らかにした。
【０２６７】
関連結晶、データ収集、および精密化情報を表１にまとめる。原子座標、結合長さ、結合角度、および置換パラメーターを表２〜５に列挙する。
ソフトウェアおよび参照文献
SHELXTL, Version 5.1, Bruker AXS, 1997.
PLATON, A. L. Spek, J. Appl. Cryst. 2003,
36, 7-13.
MERCURY, C. F. Macrae, P. R. Edington, P.
McCabe, E. Pidcock, G. P. Shields, R. Taylor, M. Towler,およびJ. van de Streek, J. Appl. Cryst. 2006, 39, 453-457.
OLEX2, O. V. Dolomanov, L. J. Bourhis, R.
J. Gildea, J. A. K. Howard,およびH. Puschmann, J. Appl.
Cryst. 2009, 42, 339-341.
R. W. W. Hooft, L. H. Straver,およびA. L. Spek, J. Appl. Cryst. 2008, 41, 96-103.
H. D. Flack, Acta Cryst. 1983, A39,
867-881.
【０２６８】
【表１】
2019501930.tif 000031
【０２６９】
【表２】
2019501930.tif 000032
【０２７０】
【表３−１】
2019501930.tif 000033
【０２７１】
【表３−２】
2019501930.tif 000034
【０２７２】
【表３−３】
2019501930.tif 000035
【０２７３】
【表４】
2019501930.tif 000036
【０２７４】
【表５】
2019501930.tif 000037
【０２７５】
実施例７の代替合成
Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−４−［（２Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド（７）
【０２７６】
【化２９】
2019501930.tif 000038
化合物Ｃ３６（３．９８ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）中のＰ４（９３％、４．０１ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．４ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、反応混合物を終夜、室温で撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を添加し、混合物を５分間、室温で撹拌した。有機層を水（２０ｍＬ）、塩酸水溶液（１Ｍ、２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、および飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で順に洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。８０〜８５℃の加温浴を使用して回転蒸発器上でフラスコを回転させることにより、残渣を酢酸エチル（１３０ｍＬ）に溶解した。浴を４０℃に冷却し、溶液を約６５ｍＬの合計体積に濃縮したが、その時間の間に、これは濁った。固体を終夜、顆粒化させ、その後、フラスコを氷浴内で３０分間冷却した。沈澱物を濾取し、母液を濾過ケーキを洗浄するために使用し；次いで、冷ヘプタン（２０ｍＬ）で洗浄して、生成物を白色の固体として得た。収量：５．１８ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、７９％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.7-9.45 (v br s, 1H), 7.63 (br d, J=8.4 Hz, 2H), 7.46 (br d, J=8.3
Hz, 2H), 7.32 (s, 1H), 4.38 (br d, J=11 Hz, 1H), 4.06-3.99 (m, 1H), 3.57-3.47
(m, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.90-2.85 (m, 2H), 2.76-2.70 (m, 2H), 2.49-2.42 (m, 4H),
2.27 (s, 3H), 1.89-1.77 (m, 2H), 1.70-1.58 (m, 1H), 1.58-1.50 (m, 2H),
1.40-1.27 (m, 1H).
【０２７７】
（実施例８）
Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド（８）
【０２７８】
【化３０】
2019501930.tif 000039
ステップ１．  （１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−５−クロロペンタン−１−オール（Ｃ３７）の合成。
（３ａＲ）−１−メチル−３，３−ジフェニルテトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロール［（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン；トルエン中１Ｍ溶液、３．６３ｍＬ、３．６３ｍｍｏｌ］、ボラン（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液；３８．１ｍＬ、３８．１ｍｍｏｌ）、およびテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）の混合物を０℃に冷却した。テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の１−（４−ブロモフェニル）−５−クロロペンタン−１−オン（１０．０ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加したが、その間、内部反応温度を５℃未満に維持した。３０分後に、冷却浴を取り外し、反応混合物を２６℃で３時間にわたって撹拌し、その後、反応混合物を０℃に冷却し、メタノール（５０ｍＬ）で処理した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、その時点で、塩酸水溶液（１Ｍ、８０ｍＬ）を添加し、撹拌を２６℃で１時間にわたって継続した。１８時間にわたって放置した後に、混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）と飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解し、濾過し；濾液を減圧下で濃縮して、生成物を淡黄色の油状物として得た。収量：１０ｇ、３６ｍｍｏｌ、９９％。1H NMR (400 MHz, CDCl3), 特徴的ピーク: δ 7.49 (br d, J=8.4 Hz, 2H), 7.23 (br d,
J=8.3 Hz, 2H), 4.67 (dd, J=7.0, 5.9 Hz, 1H), 3.53 (t, J=6.6 Hz, 2H).
【０２７９】
ステップ２．  （２Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（Ｃ３８）の合成。
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液；５４ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のＣ３７（１０ｇ、３６ｍｍｏｌ）の０℃溶液にゆっくりと添加し；添加の完了後に、氷浴を取り外し、反応物を２５℃で１６時間にわたって撹拌した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、塩酸水溶液（１Ｍ、８０ｍＬ）で処理し、その間、内部反応温度を１０℃未満に維持し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜２０％酢酸エチル）により、生成物を黄色の油状物として得た。収量：７．５ｇ、３１ｍｍｏｌ、８６％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (br d, J=8.4 Hz, 2H), 7.23 (br d, J=8.3 Hz, 2H), 4.29 (br d,
J=11 Hz, 1H), 4.17-4.10 (m, 1H), 3.65-3.57 (m, 1H), 1.99-1.91 (m, 1H), 1.82 (br
d, J=13 Hz, 1H), 1.73-1.48 (m, 4H, 推定; 水のピークにより一部不明確).
【０２８０】
ステップ３．  （２Ｓ）−２−［４−（ベンジルスルファニル）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（Ｃ３９）の合成。
１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中のＣ３８（７．５ｇ、３１ｍｍｏｌ）、フェニルメタンチオール（５．０２ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２．１ｇ、９３．６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５７０ｍｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）、および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（７２０ｍｇ、０．１．２４ｍｍｏｌ）の混合物を排気し、窒素を装入し；このサイクルを２回繰り返し、次いで、反応物を１１０℃で１６時間にわたって撹拌した。溶媒を真空中で除去した後に、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中の０％〜１０％酢酸エチル）により精製し、次いで、超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、１０μｍ；移動相：二酸化炭素中３５％（０．１％水酸化アンモニウムを含有するエタノール）］に掛けて；生成物をオフホワイト色の固体として得た。収量：７．５ｇ、２６ｍｍｏｌ、８４％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.19 (m, 9H), 4.31-4.25 (m, 1H), 4.16-4.10 (m, 1H), 4.09 (s,
2H), 3.64-3.56 (m, 1H), 1.97-1.89 (m, 1H), 1.83-1.76 (m, 1H), 1.72-1.49 (m, 4H,
推定; 水のピークにより一部不明確).
【０２８１】
ステップ４．  ４−［（２Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］ベンゼンスルホニルクロリド（Ｃ４０）の合成。
Ｎ−クロロスクシンイミド（１４．１ｇ、１０６ｍｍｏｌ）を酢酸（７０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中のＣ３９（７．５ｇ、２６ｍｍｏｌ）の０℃懸濁液に添加した。氷浴を取り外し、反応混合物を２時間にわたって、２５℃で撹拌し、その後、酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（２×５０ｍＬ）で順に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーを２回実施して（勾配：石油エーテル中０％〜１０％酢酸エチル）、生成物を白色の固体として得た。収量：５．５２ｇ、２１．２ｍｍｏｌ、８２％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03-7.99 (m, 2H), 7.62-7.58 (m, 2H), 4.44 (br dd, J=11.2, 2.1 Hz,
1H), 4.21-4.15 (m, 1H), 3.68-3.59 (m, 1H), 2.03-1.95 (m, 1H), 1.93-1.86 (m, 1H),
1.76-1.60 (m, 3H), 1.57-1.45 (m, 1H).
【０２８２】
ステップ５．  Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−４−［（２Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド（８）の合成。
ピリジン（２０ｍＬ）中のＰ３（８００ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）およびＣ４０（１．００ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で１６時間にわたって撹拌した。Ｃ４０（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の別の装入物を添加し、撹拌を５時間にわたって継続した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で順に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％〜７％メタノール）により、生成物を白色の固体として得た。この物質は、マイナスの（−）旋光性を示した。収量：１．１２ｇ、２．６０ｍｍｏｌ、６８％。LCMS m/z 432.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 7.72 (br d, J=8.4 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.41 (br d,
J=8.3 Hz, 2H), 4.35 (br d, J=11 Hz, 1H), 4.17-4.10 (m, 1H), 3.73 (s, 3H),
3.63-3.55 (m, 1H), 3.01-2.94 (m, 2H), 2.84-2.78 (m, 2H), 2.58-2.50 (m, 4H),
2.37 (s, 3H), 1.98-1.91 (m, 1H), 1.86-1.78 (m, 1H), 1.76-1.55 (m, 3H, 推定; 水のピークにより一部不明確), 1.53-1.41 (m, 1H).
【０２８３】
（実施例９）
Ｎ−（２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−４−［（２Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド（９）
【０２８４】
【化３１】
2019501930.tif 000040
ステップ１．  Ｎ−［２−メトキシ−７−（トリフルオロアセチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル］−４−［（２Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｃ４１）の合成。
ピリジン（３ｍＬ）中のＰ２（２００ｍｇ、０．６９１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃ３６（１９８ｍｇ、０．７５９ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応混合物を２５℃で１６時間にわたって撹拌した。真空中で溶媒を除去した後に、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜３０％酢酸エチル、続いて、ジクロロメタン中３０％酢酸エチル）に掛けて、生成物を赤色の固体として得た。この物質を、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルから、回転異性体の混合物であると判断した。収量：２７４ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ、７７％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78-7.71 (m, 2H), [7.55 (s)および7.54 (s), 計1H], 7.46-7.40 (m, 2H), [6.82 (br s)および6.81
(br s), 計1H], 4.35 (br d, J=11 Hz, 1H), 4.17-4.10 (m,
1H), 3.78-3.73 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.72-3.66 (m, 2H), 3.64-3.55 (m, 1H),
3.07-3.00 (m, 2H), 2.91-2.83 (m, 2H), 1.99-1.92 (m, 1H), 1.86-1.79 (m, 1H),
1.72-1.6 (m, 3H, 推定; 水のピークにより一部不明確), 1.53-1.42 (m, 1H).
【０２８５】
ステップ２．  Ｎ−（２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−４−［（２Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド（９）の合成。
炭酸カリウム（２５８ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を、メタノール（２５ｍＬ）中のＣ４１（２７４ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた懸濁液を２４℃で３時間にわたって撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ  Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ  Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中アンモニア、ｐＨ１０；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：９％〜２９％Ｂ）により精製して、生成物を淡黄色の固体として得た。収量：２０２ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ、９１％。LCMS m/z 418.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)
δ 7.71 (br d, J=8.4 Hz, 2H), 7.40 (br d, J=8.3 Hz, 2H),
7.31 (s, 1H), 4.38 (br dd, J=11.2, 2.2 Hz, 1H), 4.11-4.05 (m, 1H), 3.66 (s,
3H), 3.65-3.58 (m, 1H), 2.95-2.90 (m, 2H), 2.87-2.81 (m, 4H), 2.76-2.71 (m,
2H), 1.97-1.89 (m, 1H), 1.86-1.79 (m, 1H), 1.75-1.55 (m, 3H), 1.53-1.42 (m,
1H).
【０２８６】
（実施例１０）
４−（ｔｒａｎｓ−１−フルオロ−３−メトキシシクロブチル）−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（１０）
【化３２】
2019501930.tif 000041
ステップ１．  ｃｉｓ−１−（４−ブロモフェニル）−３−メトキシシクロブタノール（Ｃ４２）の合成。
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ溶液；４．８０ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を１０分間かけて、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の１，４−ジブロモベンゼン（２．５２ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の−７０℃溶液に滴下添加し、その間、内部温度を−６５℃未満に維持した。添加の完了後に、懸濁液を−７０℃で２０分間撹拌し、その後、３−メトキシシクロブタノン（８９０ｍｇ、８．８９ｍｍｏｌ）を２分間かけて滴下添加した。反応混合物を３時間かけて２５℃に加温し；次いで、クエン酸水溶液（２Ｍ；約３０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜３０％酢酸エチル）により精製して、生成物を黄色の油状物として得た。２−Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ  ＮＭＲ（ＮＯＥ）により、示された相対立体化学が裏付けられた。収量：１．３９ｇ、５．４１ｍｍｏｌ、６１％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53-7.48 (m, 2H), 7.38-7.34 (m, 2H), 3.75-3.67 (m, 1H), 3.30 (s,
3H), 2.93-2.85 (m, 2H), 2.42-2.34 (m, 3H).
【０２８７】
ステップ２．  ｃｉｓ−３−メトキシ−１−｛４−［（４−メトキシベンジル）スルファニル］フェニル｝シクロブタノール（Ｃ４３）の合成。
この実験を２つの同じバッチで実施した。（４−メトキシフェニル）メタンチオール（５００ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７５０ｍｇ、５．８０ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中のＣ４２（５５０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を窒素で２分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５０ｍｇ、５５μｍｏｌ）および４，５−ビス（ｄｉフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で２０時間にわたって撹拌した。次いで、これを真空中で濃縮し、残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で順に洗浄し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中２０％〜５０％酢酸エチル）および２つのバッチの混合により、生成物を黄色の固体として得た。収量：１．２６ｇ、３．８１ｍｍｏｌ、８９％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.35 (m, 2H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.26-7.21 (m, 2H), 6.86-6.81
(m, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.72-3.64 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.94-2.86
(m, 2H), 2.41-2.33 (m, 2H), 2.33-2.27 (br s, 1H).
【０２８８】
ステップ３．  １−（ｔｒａｎｓ−１−フルオロ−３−メトキシシクロブチル）−４−［（４−メトキシベンジル）スルファニル］ベンゼン（Ｃ４４）の合成。
ジクロロメタン（４０ｍＬ）中のＣ４３（１ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）の−５０℃溶液に、三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄（７３２ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３０分間かけて−３０℃に加温した。反応を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を−３０℃で添加することによりクエンチし；次いで、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を黄色の固体として得た。２−Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ  ＮＭＲ（ＮＯＥ）試験により、示された相対立体化学が裏付けられた。収量：１．００ｇ、３．０１ｍｍｏｌ、９９％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 (s, 4H), 7.26-7.21 (m, 2H), 6.86-6.81 (m, 2H), 4.33-4.25 (m,
1H), 4.10 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.98-2.84 (m, 2H), 2.51-2.36 (m,
2H).
【０２８９】
ステップ４．  ４−（ｔｒａｎｓ−１−フルオロ−３−メトキシシクロブチル）ベンゼンスルホニルクロリド（Ｃ４５）の合成。
実施例１においてＣ２０からＣ２１を合成するために記載した方法により、Ｃ４４からＣ４５への変換を実施した。生成物が黄色の固体として得られ、１Ｈ  ＮＭＲ分析によると、多少の不純物を含有した。２−Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ  ＮＭＲ（ＮＯＥ）試験により、示された相対立体化学が裏付けられた。収量：６２０ｍｇ、＜２．２２ｍｍｏｌ、＜７４％。1H NMR (400 MHz, CDCl3), 生成物のピークのみ: δ 8.09-8.04 (m, 2H), 7.75-7.69 (m, 2H),
4.37-4.28 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.06-2.92 (m, 2H), 2.58-2.43 (m, 2H).
【０２９０】
ステップ５．  ４−（ｔｒａｎｓ−１−フルオロ−３−メトキシシクロブチル）−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（１０）の合成。
実施例２においてＣ２３およびＰ５から２を合成するために記載した方法を使用して、Ｃ４５とＰ３との反応を行った。生成物を黄色の固体として得た。収量：２６．７ｍｇ、５９．４μｍｏｌ、４９％。LCMS m/z 450.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)
δ 7.75 (br d, J=8.0 Hz, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.55 (br d,
J=8 Hz, 2H), 4.32-4.23 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.13-3.06 (m, 2H),
3.05-2.95 (m, 6H), 2.95-2.83 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.53-2.37 (m, 2H).
【０２９１】
（実施例１１）
６−（１−フルオロシクロペンチル）−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（１１）
【０２９２】
【化３３】
2019501930.tif 000042
ステップ１．  ５−ブロモ−２−（１−フルオロシクロペンチル）ピリジン（Ｃ４６）の合成。
三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄（８９９ｍｇ、５．５８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の１−（５−ブロモピリジン−２−イル）シクロペンタノール［Ｂ．Ｇｕｏらにより、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１３、５６、２６４２〜２６５０に記載の一般方法を使用して合成することができる］（９００ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）の０℃混合物に滴下添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後、水（１０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し；シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜１０％酢酸エチル）により、生成物を黄色の油状物として得た。収量：６５０ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ、７２％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62-8.59 (m, 1H), 7.82 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.50 (ddd, J=8.4,
1.5, 0.7 Hz, 1H), 2.35-2.04 (m, 4H), 2.04-1.86 (m, 4H).
【０２９３】
ステップ２．  ２−（１−フルオロシクロペンチル）−５−［（４−メトキシベンジル）スルファニル］ピリジン（Ｃ４７）の合成。
実施例２でＣ２２を合成するために記載した方法を使用して、Ｃ４６からＣ４７の変換を実施した。生成物を白色の固体として得た。収量：６４０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、７６％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47-8.44 (m, 1H), 7.58 (dd, ABXパターンの半分,
J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.47 (ddd, ABXYパターンの半分, J=8.3, 1.4,
0.8 Hz, 1H), 7.19 (br d, J=8.8 Hz, 2H), 6.83 (br d, J=8.8 Hz, 2H), 4.06 (s,
2H), 3.80 (s, 3H), 2.35-2.04 (m, 4H), 2.03-1.85 (m, 4H).
【０２９４】
ステップ３．  ６−（１−フルオロシクロペンチル）ピリジン−３−スルホニルクロリド（Ｃ４８）の合成。
実施例４でＣ２７からＣ２８を合成するために記載した方法により、Ｃ４７からＣ４８への変換を行った。この場合、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに２回かけて（勾配：石油エーテル中０％〜１０％酢酸エチル）、生成物を白色の固体として得た。収量：３００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、５６％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.18-9.15 (m, 1H), 8.31 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.90-7.85 (m, 1H),
2.42-2.10 (m, 4H), 2.09-1.92 (m, 4H).
【０２９５】
ステップ４．  ６−（１−フルオロシクロペンチル）−Ｎ−（２−メトキシ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（１１）の合成。
ピリジン（２ｍＬ）中のＰ３（２０ｍｇ、９６μｍｏｌ）およびＣ４８（２５．４ｍｇ、９６．３μｍｏｌ）の混合物を２５℃で１６時間にわたって撹拌し、その後、真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で順に洗浄し、減圧下で濃縮した。分取薄層シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液：１０：１のジクロロメタン／メタノール）により、生成物を白色の固体として得た。収量：２１．２ｍｇ、４８．８μｍｏｌ、５１％。LCMS m/z 435.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)
δ 8.77-8.74 (m, 1H), 8.08 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H),
7.72-7.68 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.18-3.09 (m, 6H), 3.07-3.00 (m,
2H), 2.76 (s, 3H), 2.34-2.02 (m, 4H), 2.02-1.87 (m, 4H).
【０２９６】
（実施例１２）
Ｎ−［２−（ジフルオロメトキシ）−７−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル］−４−（プロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１２）
【０２９７】
【化３４】
2019501930.tif 000043
ステップ１．  ２−メトキシ−３−ニトロ−７−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン（Ｃ４９）の合成。
アセトニトリル（３７ｍＬ）中のＣ９（８３０ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．５４ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）、および１−ブロモプロパン（１．３５ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）の混合物を１．７５時間にわたって、５０℃に加熱し、この時点で、さらなる１−ブロモプロパン（１．３５ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃でのさらなる３時間の後に、反応混合物を冷却し、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を油状物として得、これを室温で放置すると固化した。収量：９３０ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ、９４％。LCMS m/z 266.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 8.04 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.19-3.12 (m, 2H),
2.95-2.88 (m, 2H), 2.77-2.65 (m, 4H), 2.54-2.46 (m, 2H), 1.61-1.50 (m, 2H),
0.93 (t, J=7.3 Hz, 3H).
【０２９８】
ステップ２．  ２−メトキシ−７−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−アミン（Ｃ５０）の合成。
亜鉛粉末（２．２９ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）を、Ｃ４９（９３０ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）および酢酸（３５ｍＬ）の混合物に添加した。反応混合物を２．５時間にわたって、３０℃に加熱し、その後、室温に冷却し、珪藻土のパッドを通して濾過した。フィルターパッドをジクロロメタンですすぎ、合わせた濾液を真空中で濃縮し；残渣を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および固体炭酸水素ナトリウムの添加により慎重に塩基性にし、次いで、ジクロロメタン（２×１１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を粘稠性のオレンジ色のゴム状物として得た。収量：８３０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ、１００％。LCMS m/z 236.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)
δ 6.80 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.18-3.07 (m, 6H),
2.96-2.89 (m, 4H), 1.79-1.67 (m, 2H), 0.99 (t, J=7.4 Hz, 3H).
【０２９９】
ステップ３．  ４−エトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−７−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｃ５１）の合成。
４−エトキシベンゼンスルホニルクロリド（７７８ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）を、ピリジン（１５ｍＬ）中のＣ５０（８３０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）の室温溶液に添加した。５分後に、反応混合物を真空中で濃縮し、続いて、ヘプタンと共に３回共沸し；残渣を、シリカゲル上での２回のクロマトグラフィー精製に掛けた（溶離液＃１：酢酸エチル中１５％メタノール；溶離液＃２：酢酸エチル中の８％メタノール）。生成物を薄黄色の固体として単離した。収量：４４１ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、３０％。LCMS m/z 420.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 7.66 (br d, J=8.8 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 6.86 (br d,
J=9.0 Hz, 2H), 4.04 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.99-2.92 (m, 2H),
2.83-2.76 (m, 2H), 2.64-2.56 (m, 4H), 2.47-2.40 (m, 2H), 1.58-1.46 (m, 2H),
1.41 (t, J=6.9 Hz, 3H), 0.90 (t, J=7.4 Hz, 3H).
【０３００】
ステップ４．  ３−アミノ−７−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−２−オール（Ｃ５２）の合成。
Ｃ５１（１６５ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）および臭化水素水溶液（４８％、４ｍＬ）の混合物を１５分間、１００℃に加熱し、その後、室温に冷却した。反応混合物を固体炭酸水素ナトリウムの添加によりゆっくり塩基性にし、次いで、クロロホルムおよびメタノール（２×４０ｍＬ）の混合物で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、生成物（１６５ｍｇ）をゴム状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ分析によると、この物質は、４−エトキシベンゼンスルホニル基を持つ多量の不純物を含有し；これを、さらに精製せずに、次のステップに入れた。LCMSがm/z 222.2 [M+H]+の主要ピークを示した。1H NMR (400 MHz, CD3OD), 生成物のピークのみ: δ 6.69 (s, 1H), 3.29-3.15 (m, 4H),
3.10-2.96 (m, 4H), 2.93-2.86 (m, 2H), 1.82-1.69 (m, 2H), 0.98 (t, J=7.4 Hz,
3H).
【０３０１】
ステップ５．  Ｎ−（２−ヒドロキシ−７−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−４−（プロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｃ５３）の合成。
４−（プロパン−２−イル）ベンゼンスルホニルクロリド（１３０μＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を、ピリジン（１．４ｍＬ）中のＣ５２（先行するステップから；１６５ｍｇ、≦０．３９ｍｍｏｌ）の室温溶液に添加した。１５分後に、反応混合物を真空中で濃縮し、ヘプタンと共に共沸した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）とジクロロメタン（２５ｍＬ）との間で分配し、水層をジクロロメタン（２５ｍＬ）で抽出し；合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液：８０：２０：０．２の酢酸エチル／メタノール／０．２％水酸化アンモニウム）により、生成物（１００ｍｇ）を固体として得、これは、ＬＣＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲ分析により不純であると判明した。この物質を、さらに精製せずに次のステップに入れた。ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ４０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋を含む主要なピークを示した。
【０３０２】
ステップ６．  Ｎ−［２−（ジフルオロメトキシ）−７−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル］−４−（プロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１２）の合成。
水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液、１３．４ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ；これをヘプタンで２回洗浄し、続いて、使用前に高真空下で乾燥した）を、アセトニトリル（１．９ｍＬ）中のＣ５３（先行するステップから；７５ｍｇ、≦０．１９ｍｍｏｌ）のスラリーに添加した。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、その後、ジフルオロ（フルオロスルホニル）酢酸（１９．２μＬ、０．１８６ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後に、反応を、数滴の水を添加することによりクエンチし；次いで、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とジクロロメタンとの間で分配した。有機層を、Ｃ５３（先行するステップから；２５ｍｇ、≦６２μｍｏｌ）を使用して実施した同様の反応からの有機層と合わせ、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル中２０％メタノール）により精製して、生成物を固体として得た。収量：２７ｍｇ、６０μｍｏｌ、３ステップで１５％。LCMS m/z 454.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, ベンゼン-d6) δ 7.73 (s, 1H), 7.65 (br d,
J=8.4 Hz, 2H), 7.02 (t, JHF=72.9 Hz, 1H), 6.76 (br d, J=8.4 Hz, 2H),
2.78-2.71 (m, 2H), 2.47-2.33 (m, 3H), 2.31-2.18 (m, 4H), 2.17-2.10 (m, 2H),
1.37-1.26 (m, 2H), 0.85 (d, J=6.8 Hz, 6H), 0.80 (t, J=7.3 Hz, 3H).
【０３０３】
（実施例１３）
Ｎ−（７−エチル−２−メトキシ−５−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（１３）
【０３０４】
【化３５】
2019501930.tif 000044
ステップ１．  ２−（３−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）エタノール（Ｃ５４）の合成。
エタノール（２０ｍＬ）中の２−（６−メトキシピリジン−２−イル）エタノール（２．１０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、臭素（３．２９ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を添加し；反応混合物を０℃で１．５時間にわたって撹拌し、次いで、室温で終夜撹拌した。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にした後に、混合物を真空中で濃縮してエタノールを除去し、水性残渣を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を黄色の液体として得た。収量：２．８ｇ、１２ｍｍｏｌ、８８％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.56 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.06 (t, J=5.5 Hz,
2H), 3.91 (s, 3H), 3.08 (t, J=5.5 Hz, 2H).
【０３０５】
ステップ２．  ２−（３−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）エチルメタンスルホナート（Ｃ５５）の合成。
塩化メタンスルホニル（３．３３ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）中のＣ５４（２．８ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．６６ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）の０℃溶液に添加した。１時間後に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、混合物をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を黄色の油状物として得た。収量：３．７０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、９９％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.55 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.72 (t, J=6.8 Hz,
2H), 3.91 (s, 3H), 3.31 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.99 (s, 3H).
【０３０６】
ステップ３．  Ｎ−［２−（３−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）エチル］プロパ−２−エン−１−アミン（Ｃ５６）の合成。
アセトニトリル（４０ｍＬ）中のＣ５５（３．７０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、プロパ−２−エン−１−アミン（９．７４ｇ、１７１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空中で除去した後に、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた物質（３．３ｇ）をそのまま、さらに精製せずに、次のステップで使用した。LCMS m/z 270.9（臭素同位体パターンが観察された）[M+H]+。
【０３０７】
ステップ４．  Ｎ−［２−（３−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（プロパ−２−エン−１−イル）アセトアミド（Ｃ５７）の合成。
トリフルオロ酢酸無水物（３．０７ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のトリエチルアミン（３．６９ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）およびＣ５６（先行するステップから；３．３ｇ、≦１１．９ｍｍｏｌ）の５℃〜１０℃溶液に添加した。反応混合物をこの温度で１０分間撹拌し、その後、これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とジクロロメタンとの間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し；シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜５％酢酸エチル）により、生成物を淡黄色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルの検査から、この物質は、回転異性体の混合物であると考えられた。収量：２．４ｇ、６．５ｍｍｏｌ、２ステップで５５％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [7.65 (d, J=8.8 Hz)および7.64 (d, J=8.8 Hz), 計1H], [6.54 (d, J=8.5 Hz)および6.52 (d, J=8.5
Hz), 計1H], 5.88-5.67 (m, 1H), 5.30-5.17 (m, 2H), [4.12 (d,
J=5.8 Hz)および3.92 (d, J=5.8 Hz), 計2H], 3.89 (s, 3H), 3.86-3.78 (m, 2H), 3.16 (dd, J=7.5, 7.3 Hz, 2H).
【０３０８】
ステップ５．  ２，２，２−トリフルオロ−１−（２−メトキシ−５−メチリデン−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−７−イル）エタノン（Ｃ５８）の合成。
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）中のＣ５７（２．４ｇ、６．５ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２．２９ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）、および酢酸ナトリウム（１．６１ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で数分間脱気した。次いで、得られた混合物を１４０℃で２４時間にわたって撹拌し、その後、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜１０％酢酸エチル）により精製して、生成物を黄色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルの検査から、この物質は、回転異性体の混合物であると推定された。収量：９００ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ、４８％。LCMS m/z 286.8 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ [7.52 (d, J=8.5 Hz)および7.52
(d, J=8.4 Hz), 計1H], 6.62 (d, J=8.4 Hz, 1H), [5.44-5.41
(m), 5.37 (br s), 5.33 (br s),および5.29 (br s), 計2H], [4.45 (br s)および4.42 (br s), 計2H], 3.95-3.88 (m, 5H), 3.24-3.17 (m, 2H).
【０３０９】
ステップ６．  ２，２，２−トリフルオロ−１−（２−メトキシ−５−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−７−イル）エタノン（Ｃ５９）の合成。
湿った炭素上のパラジウム（１０％、３５ｍｇ）を、メタノール（２０ｍＬ）中のＣ５８（３５０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し；混合物を、排気、続く、水素でのパージからなる複数回のサイクルに掛けた。次いで、反応混合物を水素（１５ｐｓｉ）下、室温で１時間にわたって撹拌し、その後、濾過し、濾液を真空中で濃縮して、生成物を無色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルの検査から、この物質は、回転異性体の混合物であると推定された。収量：３３０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、９３％。LCMS m/z 288.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ [7.39 (d, J=8.3 Hz)および7.38
(d, J=8.4 Hz), 計1H], [6.60 (d, J=8.5 Hz)および6.58 (d, J=8.3 Hz), 計1H], 4.14-3.79 (m, 2H),
[3.92 (s)および3.91 (s), 計3H],
3.66-3.38 (m, 2H), 3.33-3.21 (m, 1H), 3.18-3.05 (m, 2H), [1.33 (d, J=7.3 Hz)および1.30 (d, J=7.3 Hz), 計3H].
【０３１０】
ステップ７．  １−（３−ブロモ−２−メトキシ−５−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−７−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（Ｃ６０）の合成。
メタノール（２０ｍＬ）およびリン酸水素二ナトリウム緩衝液（１００ｍＬ）の混合物中のＣ５９（３３０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、臭素（２７４ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を添加し；反応混合物を室温で２時間にわたって撹拌し、その後、真空中で濃縮して、メタノールを除去した。水性残渣を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルの検査から、この物質は回転異性体の混合物であると推定された。収量：３７０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、８９％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (s, 1H), 4.19-3.79 (m, 2H), [3.99 (s)および3.98 (s), 計3H], 3.67-3.35 (m, 2H), 3.29-3.18
(m, 1H), 3.17-3.03 (m, 2H), [1.34 (d, J=7.0 Hz)および1.30
(d, J=7.3 Hz), 計3H].
【０３１１】
ステップ８．  Ｎ−（２−メトキシ−５−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（Ｃ６１）の合成。
２−メチルブタン−２−オール（５ｍＬ）中のＣ６０（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、４−メチルベンゼンスルホンアミド（３２．６ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（２２２ｍｇ、０．６８１ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で数分間脱気した。酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．６３ｍｇ、７．２６μｍｏｌ）および５−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファニル）−１’，３’，５’−トリフェニル−１’Ｈ−１，４’−ビピラゾール（ＢｉｐｐｙＰｈｏｓ；８．２８ｍｇ、１６．３μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１２０℃で終夜撹拌した。次いで、これを濾過し、真空中で濃縮し；分取薄層シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液：１０：１のジクロロメタン／メタノール）により生成物を黄色の固体として得た。収量：３２ｍｇ、８９μｍｏｌ、６４％。1H NMR (400 MHz, CD3OD), 特徴的ピーク: δ 7.66-7.6 (m, 3H), 7.29 (br d, J=8 Hz,
2H), 3.69 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.42 (d, J=7.3 Hz, 3H).
【０３１２】
ステップ９．  Ｎ−（７−エチル−２−メトキシ−５−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（１３）の合成。
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５５．６ｍｇ、０．８８５ｍｍｏｌ）を、エタノール（３ｍＬ）中のＣ６１（３２ｍｇ、８９μｍｏｌ）およびアセトアルデヒド（エタノール中６０％溶液；６５ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空中で除去した後に、残渣を水と酢酸エチルとの間で分配し；有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。精製をシリカゲル上での分取薄層クロマトグラフィー（溶離液：１０：１のジクロロメタン／メタノール）、続いて、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８、８μｍ；移動相Ａ：アンモニア水溶液、ｐＨ１０；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：２６％〜４６％Ｂ）により行った。生成物を灰色の固体として単離した。収量：９．９ｍｇ、２５μｍｏｌ、２８％。LCMS m/z 390.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)
δ 7.59 (br d, J=8.3 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.28 (br d,
J=8.0 Hz, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.17-2.83 (m, 5H), 2.68-2.57 (m, 2H), 2.38 (s,
3H), 2.37-2.19 (m, 2H), 1.32 (d, J=7.3 Hz, 3H), 1.13 (t, J=7.1 Hz, 3H).
【０３１３】
（実施例１４）
４−エトキシ−Ｎ−［７−エチル−２−（プロパン−２−イルオキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド（１４）
【０３１４】
【化３６】
2019501930.tif 000045
ステップ１．  ２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−３−ニトロ−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−７−イル）エタノン（Ｃ６２）の合成。
酢酸中の臭化水素（３３質量百分率；１２ｍＬ）および水（３ｍＬ）を、Ｃ８（１．２０ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）に添加し、得られた溶液を室温で１０分間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および固体炭酸水素ナトリウムの添加により中和し、次いで、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した；シリカゲル上でのクロマトグラフィー（勾配：酢酸エチル中０％〜５％メタノール）により、生成物を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルの検査から、この物質は、回転異性体の混合物であると推定された。収量：４８５ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、４２％。LCMS m/z 306.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 13.75-12.70 (v br s, 1H), [8.36 (s)および8.34 (s), 計1H], 3.96-3.72 (m, 4H), 3.25-3.15
(m, 2H), 3.00-2.90 (m, 2H).
【０３１５】
ステップ２．  ２，２，２−トリフルオロ−１−［３−ニトロ−２−（プロパン−２−イルオキシ）−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−７−イル］エタノン（Ｃ６３）の合成。
アセトン（２．６ｍＬ）中のＣ６２（１００ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）、炭酸銀（１０９ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）、および２−ヨードプロパン（２７９ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で終夜撹拌し、その後、酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、珪藻土のパッドを通して濾過した。濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、生成物をゴム状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルの検査から、この物質は、回転異性体の混合物であると推定された。収量：１１０ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ、９７％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [8.04 (s)および8.02 (s), 計1H], 5.56-5.42 (m, 1H), 3.86-3.70 (m, 4H), 3.23-3.12 (m, 2H),
3.01-2.91 (m, 2H), [1.38 (d J=6.2 Hz)および1.37 (d, J=6.2
Hz), 計6H].
【０３１６】
ステップ３．  ３−ニトロ−２−（プロパン−２−イルオキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン（Ｃ６４）の合成。
メタノール（３ｍＬ）および水（０．６ｍＬ）中のＣ６３（１１０ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１０１ｍｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）の混合物を１５分間、６０℃に加熱した。次いで、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）とジクロロメタンとの間で分配し；水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を茶色のゴム状物として得た。収量：６１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、７６％。LCMS m/z 252.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)
δ 8.05 (s, 1H), 5.51 (七重線,
J=6.2 Hz, 1H), 3.18-3.11 (m, 2H), 3.04-2.91 (m, 6H), 1.36 (d, J=6.2 Hz, 6H).
【０３１７】
ステップ４．  ７−エチル−３−ニトロ−２−（プロパン−２−イルオキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン（Ｃ６５）の合成。
アセトニトリル（２．４ｍＬ）中のＣ６４（６１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１０１ｍｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）を、続いて、ヨードエタン（９７．９μＬ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）との間で分配し、水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し；シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル中２５％メタノール）により、生成物を無色のゴム状物として得た。収量：５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、７５％。LCMS m/z 280.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 7.98 (s, 1H), 5.51 (七重線, J=6
Hz, 1H), 3.20-3.11 (m, 2H), 2.97-2.89 (m, 2H), 2.76-2.68 (m, 4H), 2.65 (q,
J=7.1 Hz, 2H), 1.39 (d, J=6.2 Hz, 6H), 1.14 (t, J=7.1 Hz, 3H).
【０３１８】
ステップ５．  ７−エチル−２−（プロパン−２−イルオキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−アミン（Ｃ６６）の合成。
水素化ボンベに炭素上のパラジウム（１０％、５０ｍｇ）を装入し；触媒を、メタノールを滴下添加することにより湿らせ、メタノール（１０ｍＬ）中のＣ６５（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を触媒にゆっくりと添加した。次いで、反応容器を密閉し、排気し、窒素を充填し、再び排気し、水素を装入した。水素化反応を室温で水素５０ｐｓｉ下で２時間にわたって、実施した。反応混合物を、珪藻土のパッドを通して濾過した後に、パッドをメタノールですすぎ、合わせた濾液を真空中で濃縮して、生成物をゴム状物として得た。収量：３６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、７８％。LCMS m/z 250.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)
δ 6.78 (s, 1H), 5.27 (七重線, J=6
Hz, 1H), 2.99-2.90 (m, 2H), 2.81-2.73 (m, 2H), 2.72-2.63 (m, 4H), 2.62 (q,
J=7.1 Hz, 2H), 1.31 (d, J=6.1 Hz, 6H), 1.14 (t, J=7.2 Hz, 3H).
【０３１９】
ステップ６．  ４−エトキシ−Ｎ−［７−エチル−２−（プロパン−２−イルオキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド（１４）の合成。
ピリジン（０．５ｍＬ）中のＣ６６（１１ｍｇ、４４μｍｏｌ）の溶液を、４−エトキシベンゼンスルホニルクロリド（１０．２ｍｇ、４６．２μｍｏｌ）で処理した。１時間にわたって撹拌した後に、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｍＬ）と酢酸エチル（１５ｍＬ）との間で分配し；有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。精製を、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０３％水酸化アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０３％水酸化アンモニウム；勾配：５％〜１００％Ｂ）により実施した。収量：１０．９ｍｇ、２５．１μｍｏｌ、５７％。LCMS m/z 434.3 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6)
δ 9.25-9.13 (br s, 1H), 7.62 (br d, J=8.9 Hz, 2H), 7.34
(s, 1H), 7.01 (br d, J=8.9 Hz, 2H), 5.00 (七重線, J=6.1
Hz, 1H), 4.08 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.90-2.81 (br s, 2H), 2.77-2.69 (br s, 2H),
2.6-2.4 (m, 6H, 推定; 溶媒ピークにより不明確),
1.32 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.04 (d, J=6.1 Hz, 6H), 1.04-0.98 (br m, 3H).
【０３２０】
（実施例１３７）
４−エトキシ−Ｎ−（７−エチル−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、トリフルオロ酢酸塩（１３７）
【０３２１】
【化３７】
2019501930.tif 000046
ステップ１．  １−（２−ブロモ−３−ニトロ−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−７−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（Ｃ６７）の合成。
トルエン（３０ｍＬ）中のＣ６２（５２７ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、五酸化リン（６１３ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ）、およびテトラブチルアンモニウムブロミド（７４１ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃に加熱した。３０分後に、反応混合物を室温に冷却し；黄色の上清を廃棄し（暗茶色の物質が反応フラスコ内に残留した）、真空中で濃縮した。得られた物質をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン中２５％酢酸エチル）により精製して、生成物を無色のゴム状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ分析によると、これは、回転異性体の混合物からなった。収量：３００ｍｇ、０．８１５ｍｍｏｌ、４７％。LCMS m/z 368.0 (臭素同位体のパターンが認められた) [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [7.99
(s)および7.96 (s), 計1H], 3.89-3.82
(m, 2H), 3.82-3.76 (m, 2H), 3.36-3.28 (m, 2H), 3.11-3.01 (m, 2H).
【０３２２】
ステップ２．  ２−ブロモ−３−ニトロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン（Ｃ６８）の合成。
メタノール（９ｍＬ）および水（１．８ｍＬ）中の炭酸カリウム（２６０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）およびＣ６７（３００ｍｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）の混合物を１５分間、６０℃に加熱し、その後、反応混合物を室温に冷却した。飽和塩化アンモニウム水溶液（１５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を酢酸エチルで２回抽出し；合わせた有機層（１００ｍＬ）を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を茶色のゴム状物（２３０ｍｇ）として得た。この物質をそのまま、次のステップで使用した。LCMS m/z 272.0（臭素同位体パターンが観察された） [M+H]+。
【０３２３】
ステップ３．  ２−ブロモ−７−エチル−３−ニトロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン（Ｃ６９）の合成。
アセトニトリル（８．４ｍＬ）中のＣ６８（先行するステップから；２３０ｍｇ、≦０．８１５ｍｍｏｌ）の溶液を炭酸カリウム（３５０ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）で、続いて、ヨードエタン（２０４μＬ、２．５５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、その後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル中２５％メタノール）に掛けて、生成物を粘稠性のオレンジ色の油状物として得た。収量：１２８ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ、２ステップで５２％。LCMS m/z 300.0 (臭素同位体のパターンが認められた) [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88
(s, 1H), 3.27-3.20 (m, 2H), 3.00-2.93 (m, 2H), 2.73-2.66 (m, 4H), 2.59 (q,
J=7.2 Hz, 2H), 1.09 (t, J=7.0 Hz, 3H).
【０３２４】
ステップ４．  ７−エチル−２−メチル−３−ニトロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン（Ｃ７０）の合成。
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）中のＣ６９（１２８ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１７７ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、（３０．３ｍｇ、２６．２μｍｏｌ）およびトリメチルボロキシン（６４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の混合物を、５分間、それに窒素を吹き込むことにより脱気した。反応混合物を５時間にわたって、加熱還流し、室温に冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈し；得られたスラリーを、珪藻土のパッドを通して濾過した。フィルターパッドを追加の水および酢酸エチルですすぎ、合わせた濾液の有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル中２５％メタノール）により精製して、生成物を黄色のゴム状物として得た。収量：４０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、４０％。LCMS m/z 236.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 8.00 (s, 1H), 3.25-3.19 (m, 2H), 3.00-2.94 (m, 2H),
2.79 (s, 3H), 2.73-2.66 (m, 4H), 2.60 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.10 (t, J=7.1 Hz,
3H).
【０３２５】
ステップ５．  ７−エチル−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−アミン（Ｃ７１）の合成。
炭素上のパラジウム（１０％、４０ｍｇ）を、メタノールを滴下添加することにより湿らせ、メタノール（１０ｍＬ）中のＣ７０（４０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液を、触媒にゆっくりと添加した。次いで、反応容器を排気し、窒素を充填した。水素化を室温で２時間にわたって、５０ｐｓｉで実施し、その後、反応混合物を、珪藻土のパッドを通して濾過した。フィルターパッドをメタノールですすぎ、合わせた濾液を真空中で濃縮して、生成物をゴム状物として得た。収量：３５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１００％。LCMS m/z 206.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)
δ 6.89 (s, 1H), 3.11-3.04 (m, 2H), 2.94-2.86 (m, 6H),
2.82 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.21 (t, J=7.2 Hz, 3H).
【０３２６】
ステップ６．  ４−エトキシ−Ｎ−（７−エチル−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、トリフルオロ酢酸塩（１３７）の合成。
４−エトキシベンゼンスルホニルクロリド（１２．６ｍｇ、５７．１μｍｏｌ）を、ピリジン（０．５ｍＬ）中のＣ７１（１１ｍｇ、５４μｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を１時間にわたって、室温で撹拌した後に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｍＬ）と酢酸エチル（１５ｍＬ）との間で分配した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した；逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；勾配：５％〜４０％Ｂ）により精製して、生成物を得た。収量：１５．８ｍｇ、４０．６μｍｏｌ、７５％。LCMS m/z 390.2 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6),
特徴的ピーク: δ 9.62 (br s, 1H),
9.6-9.5 (v br s, 1H), 7.58 (br d, J=8.8 Hz, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.05 (br d,
J=8.9 Hz, 2H), 4.10 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.67-3.56 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.34
(t, J=7.0 Hz, 3H), 1.24 (t, J=7.2 Hz, 3H).
【０３２７】
【表６−１】
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【０３２８】
【表６−２】
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【０３２９】
【表６−３】
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【０３３０】
【表６−４】
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【０３３１】
【表７−１】
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【０３３２】
【表７−２】
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【０３３３】
【表７−３】
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【０３３４】
【表７−４】
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【０３３５】
【表７−５】
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【０３３６】
【表７−６】
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【０３３７】
【表７−７】
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【０３３８】
【表７−８】
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【０３３９】
【表７−９】
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【０３４０】
【表７−１０】
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【０３４１】
【表７−１１】
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【０３４２】
【表７−１２】
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【０３４３】
【表７−１３】
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【０３４４】
【表７−１４】
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【０３４５】
【表７−１５】
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【０３４６】
【表７−１６】
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【０３４７】
【表７−１７】
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【０３４８】
【表７−１８】
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【０３４９】
【表７−１９】
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【０３５０】
【表７−２０】
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【０３５１】
【表７−２１】
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【０３５２】
【表７−２２】
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【０３５３】
【表７−２３】
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【０３５４】
【表７−２４】
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【０３５５】
【表７−２５】
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【０３５６】
【表７−２６】
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【０３５７】
【表７−２７】
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【０３５８】
【表７−２８】
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【０３５９】
ヒトＤ２受容体およびヒトＤ３受容体結合アッセイ：
［３Ｈ］−スピペロンを用いるヒトドーパミンＤ２受容体（ｈＤ２Ｒ）を、または［３Ｈ］−７−ＯＨ−ＤＰＡＴを利用するヒトドーパミンＤ３受容体（ｈＤ３Ｒ）を発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞を使用する飽和結合試験を行って、Ｋｄ値を決定した。ｈＤ２でのＫｄは、１．６１ｎＭであり、ｈＤ３では１．３７ｎＭである。細胞ホモジネートの最適量は、２ｎＭの［３Ｈ］−スピペロンまたは１．５ｎＭの［３Ｈ］−７−ＯＨ−ＤＰＡＴを含む９６ウェルプレート当たり、ｈＤ２では４ｍｇ／ｍＬおよびｈＤ３では７ｍｇ／ｍＬであると決定された。結合の直線性および平衡状態を決定するための時間経過試験において、これらの決定されたリガンドおよび組織濃度を利用した。結合は、両方の受容体で、３７℃で２０分で指定量の組織と平衡にあった。ｈＤ２Ｒアッセイ緩衝液は、５０ｍＭトリス（３７℃でｐＨ７．４）、１００ｍＭ  ＮａＣｌおよび１ｍＭ  ＭｇＣｌ２を含有する。ｈＤ３Ｒアッセイ緩衝液は、５０ｍＭトリス（３７℃でｐＨ７．４）、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５ｍＭ  ＫＣｌおよび２ｍＭ  ＣａＣｌ２からなる。それぞれの細胞ホモジネート２００μＬを、２５０μＬの最終体積で被験薬２．５μＬ（１／２対数希釈を使用して１０の濃度）および３Ｈ−放射性リガンド５０μＬを含有する９６ウェルプレートを添加することにより、競合結合実験を開始した。非特異的結合を、飽和濃度のハルドル（１０μＭ）の存在下で、放射性リガンド結合により決定した。３７℃で２０分間のインキュベーションの後に、アッセイサンプルを、Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ−９６ＧＦ／Ｂ  ＰＥＩコーティングされたフィルタープレートを通して急速濾過し、氷冷５０ｍＭトリス緩衝液（４０℃でｐＨ７．４）ですすいだ。膜結合［３Ｈ］−スピペロンまたは［３Ｈ］−７−ＯＨ−ＤＰＡＴレベルを、５０μＬ  Ｅｃｏｌｕｍｅ内でのフィルタープレートの液体シンチレーションカウントにより決定した。ＩＣ５０値（特異的結合の５０％阻害が起こる濃度）を、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅで濃度−応答データの線形回帰により計算した。次いで、Ｋｉ値をＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式により計算した：
【０３６０】
【数１】
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［式中、［Ｌ］＝遊離放射性リガンドの濃度、Ｋｄ＝Ｄ３受容体またはＤ２受容体での放射性リガンドの解離定数］。
【０３６１】
【表８−１】
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【０３６２】
【表８−２】
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【０３６３】
【表８−３】
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【０３６４】
【表８−４】
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【０３６５】
【表８−５】
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【０３６６】
【表８−６】
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【０３６７】
【表８−７】
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【０３６８】
【表８−８】
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【０３６９】
【表８−９】
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【０３７０】
【表８−１０】
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【０３７１】
【表８−１１】
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【０３７２】
【表８−１２】
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【０３７３】
【表８−１３】
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【０３７４】
【表８−１４】
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【０３７５】
【表８−１５】
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【０３７６】
【表８−１６】
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【０３７７】
【表８−１７】
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【０３７８】
本明細書に記載の形態に加えて、本発明の様々な変更形態が、上述の記載から当業者には明らかであろう。そのような変更形態も、添付の特許請求の範囲内に該当することが意図されている。本出願において引用した各参照文献（すべての特許、特許出願、雑誌論文、書籍、および任意の他の刊行物を含む）は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【国際調査報告】
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