(57)【要約】  グルココルチコイドとともに他の賦形剤を含む安定な経口スプレー製剤が開示される。好ましい実施形態において、該スプレー製剤は、有効用量で患者の口内にスプレーされることによって、運動失調などの神経障害を治療するために使用される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
安定な、経口スプレー液体のグルココルチコイド製剤であって、以下からなるグルココルチコイドを含み、
（ｉ）ベタメタゾン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン及びトリアムシノロン、及び前記のもののうちのいずれかの混合物からなる群から選択されるグルココルチコイドのリン酸二ナトリウム塩、ならびに
（ｉｉ）１１％未満の（ｉ）から選択されるグルココルチコイドとして塩基形態にあるものであって、該グルココルチコイドは水に溶解されている；さらに 
１つ又は複数の任意の医薬品賦形剤を含む、製剤、ただし
該液体製剤は、透明であり、約２℃から約２５℃の温度において保存した場合に少なくとも約２４ヶ月沈殿物がなく、
前記製剤中の前記リン酸二ナトリウム塩の濃度は前記塩基形態の前記グルココルチコイドに対して約３．５７ｍｇ／ｍｌから約８．９３ｍｇ／ｍｌである。
【請求項２】
任意の医薬品賦形剤が、保存剤、緩衝剤及び／又はｐＨ調整剤、及び水溶性甘味剤から選択される、請求項１に記載の安定な経口スプレー製剤。
【請求項３】
製剤が、約１０％未満の（１つ又は複数の）グルココルチコイドをその塩基形態で含有する、請求項１に記載の安定な経口スプレー製剤。
【請求項４】
グルココルチコイドのリン酸二ナトリウム塩の濃度が、約７．１４ｍｇ／ｍｌ〜約８．９３ｍｇ／ｍｌのグルココルチコイド塩基に相当する、請求項１に記載の安定な経口スプレー製剤。
【請求項５】
グルココルチコイドが、経口スプレー製剤において過飽和である、請求項１に記載の安定な経口スプレー製剤。
【請求項６】
スプレーされると、約５〜約５００ミクロンの液滴サイズを提供する、請求項１に記載の安定な経口スプレー製剤。
【請求項７】
液滴の少なくとも９０％が１０ミクロンよりも大きい、請求項６に記載の安定な経口スプレー製剤。
【請求項８】
約４０μｌ〜約３５０μｌ／スプレーを送達する定量ポンプを用いて投与される、請求項７に記載の安定な経口スプレー製剤。
【請求項９】
約２〜約８のｐＨを有する、請求項１に記載の安定な経口スプレー製剤。
【請求項１０】
ｐＨ調整剤、緩衝剤、又はこれらの組み合わせをさらに含む、請求項９に記載の安定な経口スプレー製剤。
【請求項１１】
製剤の各スプレーが約０．１４ｍｌの体積を有し、約０．３３ｍｇ、約０．６６ｍｇ、約１．３２ｍｇ、又は約１．６５ｍｇのベタメタゾン（二ナトリウム塩に基づいて）を提供する、請求項１に記載の安定な経口スプレー製剤。
【請求項１２】
約２℃〜約２５℃の温度で保存される、請求項１に記載の安定な経口スプレー製剤。
【請求項１３】
グルココルチコイドがベタメタゾンからなる、請求項１から１２のいずれかに記載の安定な経口スプレー製剤。
【請求項１４】
経口スプレー製剤が、ヒト患者の舌の上の噴煙又は流れとして、１〜２０スプレーを含む単位用量で機械式スプレー装置から投与される、ヒト患者を治療する方法に使用するための、請求項１から１２のいずれかに記載の安定な経口スプレー製剤。
【請求項１５】
スプレーされると、グルココルチコイドが約５〜約５００ミクロンの液滴サイズを提供し、液体粒子の９０％の前記経口スプレー液滴サイズ（Ｄｖ（９０））が１３１μｍ±３０である使用のための、請求項１２に記載の安定な経口スプレー製剤。
【請求項１６】
患者が運動失調を治療される使用のための、請求項１４に記載の安定な経口スプレー製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、神経障害を治療するためのグルココルチコイドステロイドの周囲温度で安定な経口スプレー製剤、及び毛細血管拡張性運動失調の治療のための経口ベタメタゾンスプレー製剤に一部分において関する。
【背景技術】
【０００２】
ベタメタゾンはグルココルチコイドであり、コルチコステロイドと呼ばれる薬物の群に属する。承認されたベタメタゾンの適応症には、アレルギー状態、皮膚疾患、内分泌障害、胃腸疾患、血液障害、寄生虫病態、リウマチ性障害、癌及び神経系、眼、腎臓及び肺に関連する他の状態を含む多数のステロイド応答性疾患が含まれる。
【０００３】
ベタメタゾンは、複数の形態（経口固形剤、経口液剤、注射剤及び局所剤）において遊離塩基として（それぞれＮＤＡ１２６５７、１４２１５、１７５６１及び１４７６２）、ベタメタゾンアセタートと組み合わせた注射剤として（ＮＤＡ１４６０２）、ならびに多くの塩形態で米国において承認されている。イノベーターベタメタゾン塩基製品は、Ｃｅｌｅｓｔｏｎｅ（登録商標）の商品名でＭｅｒｃｋ＆Ｃｏ．／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ（Ｍｅｒｃｋ）によって販売されたものであり、このイノベーターはＣｅｌｅｓｔｏｎｅ（登録商標）Ｓｏｌｕｓｐａｎ（登録商標）の商品名でこのコンビネーション製品を販売し続けている。利用可能なこのコンビネーションのジェネリック型も存在する。過去数年にわたり、ベタメタゾン経口製品のＮＤＡはすべて取り下げられており（安全性又は有効性の理由ではない）、これらの製品はもはや市販されていない。
【０００４】
最近まで、ベタメタゾンは、経口溶液として米国で入手可能であった（ベタメタゾン塩基の形態のＣｅｌｅｓｔｏｎｅ（登録商標）経口溶液、５ｍＬ当たり０．６ｍｇのベタメタゾンを含有し、様々なアレルギー状態（例えば、喘息、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、薬物過敏反応、アレルギー性鼻炎、血清病）、皮膚病（例えば、水疱性ヘルペス状皮膚炎、剥離性紅皮症、菌状息肉腫、天疱瘡、重傷多形性紅斑）、内分泌障害（先天性副腎過形成、癌に伴う高カルシウム血症、非化膿性（ｎｕｍｓｕｐｐｕｒａｔｉｖｅ）甲状腺炎）、胃腸疾患（限局性腸炎及び潰瘍性大腸炎）、血液障害（例えば、自己免疫性溶血性貧血、ダイアモンド・ブラックファン（Ｂｉａｍｏｎｄ−Ｂｌａｃｋｆａｎ）貧血、特発性血小板減少性紫斑病（ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ  ｔｈｒｏｍｏｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉｃ  ｐｕｒｐｕｒａ）、赤芽球癆、続発性血小板減少症の選択された症例）、新生物疾患、神経系の状態又は疾患（例えば、多発性硬化症、脳浮腫、開頭術、頭部外傷）、眼疾患（例えば、交感性眼炎、側頭動脈炎、副腎皮質外用薬（ｔｏｐｉｃａｌ  ｔｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄ）に対して非応答性のぶどう膜炎及び眼炎症性状態）、腎疾患、呼吸器疾患（例えば、ベリリウム症、劇症又は播種性肺結核、特発性好酸球性肺炎、症候性サルコイドーシス（ｓｙｍｐａｔｏｍａｔｉｃ  ｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ））、リウマチ障害（例えば、急性痛風性関節炎、急性リウマチ性心炎（ａｃｕｔｅ  ｒｈｅｍａｔｉｃ  ｃａｒｄｉｔｉｓ）、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、関節リウマチ、皮膚筋炎、多発性筋炎、全身性エリテマトーデス）、旋毛虫症に使用される）。Ｃｅｌｅｓｔｏｎｅ（登録商標）経口溶液は、アルコール（１％未満）、クエン酸、ＦＤ＆ＣレッドＮｏ．４０、ＦＤ＆ＣイエローＮｏ．６、香味剤、プロピレングリコール、安息香酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ソルビトール、砂糖、水を含有した。
【０００５】
ベタメタゾンは、同様の効能を有する３ｍｇ／ｍｌ（３ｍｇ／塩基／ｍｌに相当）の濃度の注射用懸濁液（例えばＣｅｌｅｓｔｏｎｅ（登録商標）Ｓｏｌｕｓｐａｎ（登録商標）注射用懸濁液）としても入手可能である。注射用懸濁液は、有効成分としてベタメタゾンアセタート及びベタメタゾンナトリウムホスファートの組み合わせを含む。
【０００６】
上記に加えて、ベタメタゾンは、様々な形態で米国において市販されており、エアロゾル、発泡体（例えば、ベタメタゾンバレラートの形態）、ローション、局所懸濁液、軟膏又はクリーム（例えば、ベタメタゾンジプロピオナートの形態）が挙げられる。ベタメタゾンナトリウムホスファート及びベタメタゾンアセタート注射用懸濁液であるＵＳＰは、ベタメタゾンナトリウムホスファートとしてベタメタゾン３ｍｇ／ミリリットル及びベタメタゾンアセタート３ｍｇ／ミリリットルを含有する滅菌水性懸濁液である。１ｍＬ当たりの不活性成分：二塩基性リン酸ナトリウム７．１ｍｇ；一塩基性リン酸ナトリウム３．４ｍｇ；エデト酸二ナトリウム０．１ｍｇ；塩化ベンザルコニウム０．２ｍｇを保存剤として使用した。ｐＨを６．８〜７．２の間に調整する。可溶性エステルであるベタメタゾンナトリウムホスファートは迅速な活性を提供し、ベタメタゾンアセタートは難溶性であり、持続的な活性をもたらす。このような製剤は、米国では、Ｃｅｌｅｓｔｏｎｅ  Ｓｏｌｕｓｐａｎ（登録商標）（Ｍｅｒｃｋ  Ｓｈａｒｐ  ａｎｄ  Ｄｏｈｍｅ  Ｃｏｒｐ．）の商品名で市販されており、ウマの関節内使用のためのＢｅｔａｖｅｔ（登録商標）（Ｌｕｉｔｐｏｌｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）は、ベタメタゾンナトリウムホスファート注射液中のベタメタゾンアセタートの滅菌水性懸濁液である。Ｃｅｌａｓｔｏｎｅ  Ｓｏｌｕｓｐａｎは、滑液包炎を含む全身性コルチコステロイドに応答するアレルギー性、皮膚科学的、リウマチ性及び他の状態におけるＩＭ注射；滑液包炎及び関連する腱の炎症性障害、例えば腱滑膜炎、及び筋肉の炎症性障害、例えば線維症及び筋炎の患部組織への直接注射；慢性関節リウマチ及び変形性関節症における関節内及び関節周囲注射；種々の皮膚科学的状態における病巣内注射；ならびに足の特定の炎症性及び嚢胞性障害における局所注射に適応される。可溶性エステルであるベタメタゾンナトリウムホスファートは迅速な活性を提供し、ベタメタゾンアセタートは難溶性であり、持続的な活性をもたらす。ベタメタゾンナトリウムホスファート注射液（３ｍｇ塩基／ｍｌに相当）も、Ｃｅｌａｓｔｏｎｅ（Ｓｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐ．）の商品名で米国において入手可能であったが、その製品は製造中止になった。
【０００７】
運動失調の病態生理
運動失調は、歩行又は物体の拾い上げなどの随意運動中の筋肉制御の欠如を言う。基礎疾患の徴候である運動失調は、運動、発語、眼球運動及び嚥下に影響し得る。永続的な運動失調は、通常、筋肉の協調を制御する脳の一部、小脳への損傷から生じる。アルコール乱用、脳卒中、腫瘍、脳性麻痺及び多発性硬化症を含む多くの状態が、運動失調を引き起こし得る。遺伝性欠損遺伝子もまた、運動失調の原因となり得る。運動失調の治療はその原因に依存する。歩行器や杖などの適応型デバイスは、自立を維持する助けとなり得る。理学療法、作業療法、言語療法も助けとなり得る。
【０００８】
筋肉の協調を制御する脳の部分（小脳）における損傷、変性又は神経細胞の喪失は、運動失調を引き起こす。小脳は、脳幹の近くの脳の基部に位置する、折り畳まれた組織の２つのピンポン球サイズの部分を含む。小脳の右側は、身体の右側の協調を制御し、小脳の左側は左の協調を制御する。
【０００９】
小脳と筋肉をつなぐ脊髄や末梢神経に障害を与える疾患も、運動失調の原因となり得る。運動失調の原因としては、以下が挙げられる：（ｉ）頭部外傷（自動車事故において起こり得る頭部への強打による脳又は脊髄への損傷が、急性小脳運動失調として公知の突発性運動失調を引き起こし得る）；（ｉｉ）脳卒中（脳の一部への血液供給が中断され、大幅に減少すると、脳組織の酸素や栄養素が奪われ、脳細胞が死滅する）；（ｉｉｉ）一過性虚血発作（ＴＩＡ；脳の一部への血液供給の一時的な低下により引き起こされる。大部分のＴＩＡはわずか数分の持続である。協調の喪失ならびにＴＩＡの他の徴候及び症状は一時的である）；（ｉｖ）脳性麻痺（これは、身体の動きを協調させる子供の能力に影響を及ぼす、発達の早期−出生前、その間、又は直後−に子供の脳への損傷によって引き起こされる障害群の総称である）；（ｖ）多発性硬化症（ＭＳ、中枢神経系に影響を及ぼす慢性的な潜在的衰弱性疾患である）；（ｖｉ）水痘（運動失調は水痘及び他のウイルス感染症の稀な合併症であり得る。感染症の治癒段階に現れ、数日又は数週間持続することがある。通常、運動失調は時間とともに解決する）；（ｖｉｉ）腫瘍随伴症候群（これらは稀な癌性腫瘍（新生物）、最も一般的には肺癌、卵巣癌、乳癌又はリンパ性癌に対する免疫系の応答により誘発される変性疾患である。運動失調は、癌が診断される数カ月又は数年前に現れることがある）；（ｖｉｉ）腫瘍（癌性（悪性）又は非癌性（良性）の脳の腫瘍は、小脳を損傷し得る）；（ｖｉｉｉ）毒性反応（運動失調は特定の医薬品、特にフェノバルビタールのようなバルビツレート及びベンゾジアゼピンのような鎮静剤の潜在的な副作用である。アルコール及び薬物中毒；鉛や水銀などの重金属中毒；及び塗料シンナーなどの溶媒中毒もまた、運動失調の原因となり得る）；（ｉｘ）ビタミンＥ又はビタミンＢ−１２欠乏症（十分にビタミンを吸収できない、又は他の理由により、ビタミンＥ又はビタミンＢ−１２が十分に得られないことが運動失調につながり得る）。
【００１０】
散発性運動失調を発症する一部の成人には、具体的な原因は見い出すことができない。これは、散発性の変性性運動失調として知られており、多系統萎縮症、進行性変性疾患を含む多くの形態をとる可能性がある。
【００１１】
遺伝性運動失調
いくつかのタイプの運動失調及び運動失調を引き起こすいくつかの状態は遺伝性である。これは異常なタンパク質を作る特定の遺伝子の先天異常によるものである。異常なタンパク質は、主に小脳及び脊髄の神経細胞の機能を妨げ、それらを変性させる。病気が進行するにつれて、協調の問題は悪化する。
【００１２】
一方の親（常染色体優性疾患）の優性遺伝子又は各親の劣性遺伝子（常染色体劣性疾患）のいずれかから遺伝的運動失調を受け継ぐ可能性がある。後者の場合、どちらの親にも障害がない（サイレント変異）可能性があるので、明らかな家族歴が存在しないこともある。
【００１３】
異なる遺伝子欠陥が、異なるタイプの運動失調を引き起こし、そのほとんどは進行性である。それぞれのタイプが不十分な協調を引き起こすが、それぞれに特有の徴候と症状がある。
【００１４】
常染色体優性運動失調
脊髄小脳性運動失調。研究者は、２０を超える常染色体優性の運動失調遺伝子を標識しており、その数は増加し続ける可能性が高い。小脳性運動失調及び小脳変性はすべてのタイプに共通であるが、他の徴候及び症状、ならびに発症年齢は、特定の遺伝子変異に応じて異なる。
【００１５】
突発性運動失調。進行性ではない突発性の運動失調には、ＥＡ１からＥＡ７までの７つの認知されたタイプがある。ＥＡ１及びＥＡ２が最も一般的である。ＥＡ１は、数秒間又は数分間続くことがある短時間の運動失調エピソードを伴う。このエピソードは、ストレス、驚愕又は突然の動きにより誘発され、筋肉の痙攣を伴うことが多い。ＥＡ２は、通常３０分から６時間持続するより長いエピソードを伴い、これもまたストレスによって誘発される。このタイプの運動失調では、エピソード中にめまい（空間識失調）、疲労及び筋肉の衰弱を感じることがある。突発性運動失調のいくつかの症例では、症状は後の人生で消散する。突発性運動失調は寿命を短縮することはなく、症状は医薬品に応答する可能性がある。
【００１６】
常染色体劣性運動失調
フリードライヒ運動失調。これは、最も一般的な遺伝性運動失調であり、小脳、脊髄や末梢神経への損傷を伴う。末梢神経は、脳や脊髄の信号を筋肉に伝える。ほとんどの場合、徴候と症状は２５歳までに現れる。疾患の進行速度は様々である。最初の徴候は一般に歩行困難（歩行運動失調）である。この状態は、典型的には、腕と胴に進行する。筋肉は時間の経過とともに弱くなり、やせ細り、特に足、下肢、手の変形を引き起こす。病気が進行するにつれて発症する可能性のある他の徴候及び症状には、遅い、不明瞭発語（構音障害）、疲労；急速な不随意眼球運動（眼振）、脊柱湾曲（脊柱側弯症）、難聴；ならびに心肥大（心筋症）及び心不全を含む心臓病が挙げられる。
【００１７】
さらに別の関連疾患は、毛細血管拡張性運動失調（ＡＴ）である。この疾患は、免疫系の破壊（免疫不全疾患）を引き起こし、他の疾患に対する感受性を増加させる。それは様々な臓器に影響を与える。ＡＴは、小脳性運動失調及び他の運動機能不全の顕著な症状、ならびに眼の強膜に生じる拡張血管（毛細血管拡張症）を伴う、子供を襲う稀な遺伝的進行性常染色体劣性神経変性疾患である。ＡＴは、ＤＮＡの二本鎖の切断を含むストレスに対する細胞応答の調節に関与するＡＴＭ（毛細血管拡張性運動失調変異）遺伝子の突然変異によって引き起こされる。毛細血管拡張症は、子供の眼の隅や耳や頬に現れ得る小さな赤い「くも状」静脈である。この疾患の特徴ではあるが、一部の子供は毛細血管拡張症を発症しないことがある。子供は歩き始め（幼児時代）にバランスと協調の問題を経験し、最終的には１０代で車椅子に拘束されるようになる。思春期前（５〜８歳）には、患者は、眼球運動失行、構音障害及び嚥下障害を経験する。それらは多くの場合に易感染性の免疫系を発症し、呼吸器感染症及び癌（典型的にはリンパ腫及び白血病）を発症するリスクが増大する。運動技能発達の遅れ、バランスの悪さ、及び不明瞭発語は、典型的には、この疾患の最初の徴候である。再発性の副鼻腔及び呼吸器の感染症が一般的である。ＡＴは、臨床評価（特に、神経性の眼球運動の不足）、実験室分析及び遺伝子検査の組み合わせによって診断される。疾患の進行を遅らせる公知の治療法はなく、使用される治療は、厳密に症状を目的としている（例えば、神経学的問題に対する理学療法、作業療法又は言語療法）か、又は厳密に疾患に続発する症状を目的としている（例えば、肺感染のための抗生物質、癌に対する化学療法、など）。患者は、典型的には、肺疾患又は癌の合併症により２５歳までに死亡する。
【００１８】
ＡＴ患者はリンパ系悪性腫瘍を発症することが多く、これらの悪性腫瘍に対する治療レジメンには通常グルココルチコイドが含まれる。ＡＴ患者の両親は、ＡＴに関連する神経症状がグルココルチコイドを用いた治療中に、時として劇的に減少することに非常に早く気付いた（Ｇａｔｔｉ、２００９）。これは、神経学的問題の長期治療に対するこれらの薬物の使用に焦点を当てる試みにつながった。
【００１９】
Ｂｕｏｎｉら（Ｂｅｔａｍｅｔｈａｓｏｎｅ  ａｎｄ  ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  ｓｙｍｐｔｏｍｓ  ｉｎ  ａｔａｘｉａ  ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｓｉａ．Ａｒｃｈ  Ｎｅｕｒｏｌ  ２００６；６３：１４６９−８２）は、古典的な特徴を有する３歳の男の子の神経学的症状の改善、及びベタメタゾン（０．１ｍｇ／ｋｇ／日）の投与後２〜３日以内のＡＴの分子診断の証明を観察した。４週間の治療後、改善は劇的であり、足の位置及び足取りの乱れが明らかに減少し、頭頸部及び熟練した運動の制御が増加し、神経学的改善は、子供が階段の上り下りができるほど大きかった。観察された有害作用は、主に食欲及び体重の増加（４週間で１５．５ｋｇから１９．０ｋｇへ）、それに伴う表現型の変化（ムーン・フェイス）であった。長期治療の試みにおいて、ベタメタゾンを４週間後にメチルプレドニゾロン（２ｍｇ／ｋｇ／日）に置き換えた場合、有益な効果は得られなかった。６ヶ月後、治療を受けずに、子供は中枢神経系（ＣＮＳ）障害の重篤な徴候を引き続き経験した。
【００２０】
Ｂｒｏｃｃｏｌｅｔｔｉら（Ｓｔｅｒｏｉｄ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  ｓｉｇｎｓ  ｉｎ  ａｔａｘｉａ−  ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｓｉａ  ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｅｕｒ  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ  ２００８；１５：２２３−８）は、ベタメタゾン（０．１ｍｇ／ｋｇ／日）を１０日間、６人の治療継続患者（５〜３０歳）に投与した。神経学的評価は、運動失調の評価及び格付け尺度（Ｓｃａｌｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｒａｔｉｎｇ  ｏｆ  Ａｔａｘｉａ）（ＳＡＲＡ）を用いて行った。全体的に、６人の患者のうち５人は、神経学的能力の明らかな改善を示した。２人の患者では、治療中止から７日後に軽度の改善が持続したが、他の患者では治療終了時にほぼ治療前の値に達した。４６の評価された神経学的項目のうち２８（６０％）が治療中に改善した。言語障害、フィンガー・チェイス、鼻指試験は、より有意な改善を示した。臨床的改善は、磁気共鳴によって明らかにされるように、小脳萎縮のレベルと逆相関した。この研究の後、Ｂｒｏｃｃｏｌｅｔｔｉら（Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  ｖｅｒｙ−ｌｏｗ−ｄｏｓｅ  ｂｅｔａｍｅｔｈａｓｏｎｅ  ｏｎ  ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  ｓｙｍｐｔｏｍｓ  ｉｎ  ａｔａｘｉａ−ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｓｉａ．Ｅｕｒ  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ  ２０１１；１８：５６４−５７０）は、ＡＴの神経学的症状に対するベタメタゾンの最小治療有効投薬量を評価しようと試みた。以前に、より高用量のベタメタゾン（０．１ｍｇ／ｋｇ／日）に応答していた６人のＡＴ患者（８〜１９歳）に、２種の２０日間サイクルの経口ベタメタゾン（０．０１及び０．０３ｍｇ／ｋｇ／日）を投与し、その後２０日間のウォッシュ・アウト期間をおいた。ＳＡＲＡスコアは、０．０３ｍｇ／ｋｇ／日の投薬量のすべての患者において有意に改善した。さらに、効果は、０．０１ｍｇ／ｋｇ／日のような低投薬量でも依然として認められ、したがって、ステロイド療法に関連する副作用の有意な減少の可能性を示している。
【００２１】
今日までの証拠は、一般に、グルココルチコイドがゲノム及び非ゲノム両方の機構を介して顕著な効果を発揮することを示している（Ｓｔａｈｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ  ａｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔｓ．Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  ２００７；２７５：７１−７８；Ｂｒｕｓｃｏｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｏｍｉｃ  ａｎｄ  ｎｏｎ−ｇｅｎｏｍｉｃ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｓ  ｏｎ  ｍｏｕｓｅ  ｔｈｙｍｏｃｙｔｅ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ．Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２００６；５２９：６３−７０）。グルココルチコイド及び特にベタメタゾンがＡＴに関連する神経学的症状を緩和し得る機構は明確ではなく、多くの推論の対象である。コルチコステロイド応答性遺伝子の発現を調節し、炎症を予防又は抑制し、抗酸化経路を増強し、グルココルチコイド受容体を増強するか、又はシナプス可塑性を調節する標的組織において、ベタメタゾンが特異的受容体タンパク質と相互作用することが示唆されている（Ｂｕｏｎｉ，２００６；Ｇａｔｔｉ  ｅｔ  ａｌ．Ａ  ｐｒｏｐｏｓｅｄ  ｂａｉｌｏｕｔ  ｆｏｒ  Ａ−Ｔ  ｐａｔｉｅｎｔｓ？Ｅｕｒ  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ  ２００９；１６（６）：６５３−  ６５５；Ｚａｎｎｏｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ａ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｔｒｉａｌ  ｏｆ  ｏｒａｌ  ｂｅｔａｍｅｔｈａｓｏｎｅ  ｔｏ  ｒｅｄｕｃｅ  ａｔａｘｉａ  ｓｙｍｐｔｏｍｓ  ｉｎ  Ａｔａｘｉａ  Ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｓｉａ．Ｍｏｖ  Ｄｉｓ  ２０１２；２７：１３１２−１６；Ｇｉａｒｄｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｅｔａｍｅｔｈａｓｏｎｅ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  ａｔａｘｉａ  ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｓｉａ：ｕｎｒａｖｅｌｉｎｇ  ｔｈｅ  ｒａｔｉｏｎａｌｅ  ｏｆ  ｔｈｉｓ  ｓｅｒｅｎｄｉｐｉｔｏｕｓ  ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｂａｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ．Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ２０１３，２０：７４０−７４７）。ＡＴの生化学的関係の作業理論において、Ｋｎｉｔｔｗｅｉｓは、グルタチオン（ＧＳＨ）のレベル低下がＡＴ細胞の分化をさらに変化させる可能性があることを示唆している（Ｋｎｉｔｔｗｅｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎ  ａｔａｘｉａ  ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｓｉａ  ｍｏｄｅｌ：Ｉｎｅｆｆｉｃｉｅｎｔ  ｃｅｌｌ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｐｏｓｓｉｂｌｅ  ｒｅｖｅｒｓａｌ  ｂｙ  ｓｅｒｉｎｅ  ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，ｔｕｍｏｒ  ｎｅｃｒｏｓｉｓ  ｆａｃｔｏｒ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ，ａｎｄ  ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ  ｅｎｈａｎｃｅｒｓ．Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｈｙｐｏｔｈｅｓｅｓ．１９９８；５１（１）：５３−５７）。短期のベタメタゾン療法を受けたＡＴ患者において観察される改善の裏にある根本的な生化学的機構を定義する試みにおいて、Ｒｕｓｓｏら（Ｉｎ  ａｔａｘｉａ−ｔｅｌｅａｎｇｉｅｃｔａｓｉａ  ｂｅｔａｍｅｔｈａｓｏｎｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｉｓ  ｉｎｖｅｒｓｅｌｙ  ｃｏ���ｒｅｌａｔｅｄ  ｔｏ  ｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  ａｔｒｏｐｈｙ  ａｎｄ  ｄｉｒｅｃｔｌｙ  ｔｏ  ａｎｔｉｏｘｉｄａｔｉｖｅ  ｃａｐａｃｉｔｙ．Ｅｕｒ  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ  ２００９；１６：７５５−９）は、経口ベタメタゾン（０．１ｍｇ／ｋｇ／日）で１０日間治療した６人のＡＴ患者（５〜２９歳）における細胞内ＧＳＨレベル、脂質過酸化レベル及び活性酸素種（ＲＯＳ）産生を評価し、ＳＡＲＡスコアのデルタ（Ｄ）として表される小脳機能の改善を含むそれらのパラメータと比較した。彼らは、Ｄ  ＳＡＲＡと小脳萎縮の重症度との間、後者のＧＳＨ値と基底ＧＳＨ値との間に逆相関があることを観察した。最も高いＤ  ＳＡＲＡを有する５人の患者のうち４人が最も高いＧＳＨ値を有していた。さらに、基底ＲＯＳ値が患者及び対照において同等であったにもかかわらず、治療の異なる時点で研究された唯一の患者において、ＲＯＳレベルの顕著な減少が記録された。これらの結果は、Ｒｕｓｓｏらに、抗酸化機構が、短期ベタメタゾン療法を受けているＡＴ患者において観察される小脳機能の改善に有利に働くことを示唆した。
【００２２】
改善が、薬物の末梢効果に関連する付帯現象か、むしろＣＮＳの活動能力に対する薬物の効果であるかどうかを明らかにするために、ベタメタゾンにより観察された運動能力の変化が、機能的磁気共鳴画像法（ｆＭＲＩ）の変化を伴うかどうかを評価するために同じグループを設定した。ＳＡＲＡスコアが、０．０３ｍｇ／ｋｇ／日の経口ベタメタゾンの１０日間のサイクルを受けた６人のＡＴ患者においてもう一度評価された（Ｑｕａｒａｎｔｅｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｓｔｅｒｏｉｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｉｎ  ａｔａｘｉａ−  ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｓｉａ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｍａｇｎｅｔｉｃ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｉｍａｇｉｎｇ  ｄｕｒｉｎｇ  ｐｒｏｎｏｓｕｐｉｎａｔｉｏｎ  ｔａｓｋ．Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐａｅｄｉａｔｒ  Ｎｅｕｒｏｌ．２０１３；１７（２）：１３５−１４０）。ボクセル単位の比較により、試験プロトコルを完了した２人の患者のベースライン条件下での皮質活性と比較して、治療中の状態下で運動皮質内の活性化ボクセルの数の顕著な増加が示され、したがってステロイド治療が、ＡＴ患者の皮質代償機構を促進する運動能力を改善できることを示唆している。
【００２３】
Ｚａｎｎｏｌｌｉらは、多施設二重盲検ランダム化プラセボ対照クロスオーバー試験において、ＡＴの１３人の子供（２〜８歳）の運動失調症状の軽減に対するベタメタゾンの効果を研究した（Ｚａｎｎｏｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ａ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｔｒｉａｌ  ｏｆ  ｏｒａｌ  ｂｅｔａｍｅｔｈａｓｏｎｅ  ｔｏ  ｒｅｄｕｃｅ  ａｔａｘｉａ  ｓｙｍｐｔｏｍｓ  ｉｎ  Ａｔａｘｉａ  Ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｓｉａ．Ｍｏｖ  Ｄｉｓ  ２０１２；２７：１３１２−１６）。患者は、ベタメタゾン又はプラセボのいずれかを０．１ｍｇ／ｋｇ／日の用量で３０日間：最初の１０日間は全用量で、１１〜２０日目は漸減用量で（すなわち、４日間は０．０７５ｍｇ／ｋｇ／日；４日間は０．０５０ｍｇ／ｋｇ／日；及び２日間は０．０２５ｍｇ／ｋｇ／日）；ならびに最後の１０日間は全用量で投与されるように最初にランダムに割り当てられた（全用量は治療期間の中頃に漸減され、視床下部−下垂体−副腎軸の潜在的な機能抑制からのリスクを低減させた）。試験の各段階の後に３０日間のウォッシュ・アウト期間をおいた。主要評価基準は、国際協調運動失調評価尺度（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ａｔａｘｉａ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ）（ＩＣＡＲＳ）によって評価された運動失調症状の軽減であった。ベタメタゾンは、ＩＣＡＲＳの総スコアを、インテント・ツー・トリート（ＩＴＴ）集団で中央値１３ポイント、パー・プロトコル（ＰＰ）集団で１６ポイント低下させた（すなわち、それぞれ、運動失調症状の軽減パーセントの中央値が２８％及び３１％）。ＩＴＴ集団では、姿勢及び歩行障害（ｐ＝０．０２）、運動機能（ｐ＝０．０２）、及び発話障害ＩＣＡＲＳサブスケール（ｐ＝０．０２）において有意差が認められたが、眼球運動障害サブスケール（ｐ＞０．０５）においては認められなかった。ＰＰ集団においても同様の結果が見られた。治験の有害事象は最小限であり、強制的な撤退はなく、医療介入を必要としない軽度の副作用のみであった。体重のわずかな増加が、ベタメタゾンの１２人の患者及びプラセボの４人の患者で観察された。ムーン・フェイスはベタメタゾンの８人の患者にあった。
【００２４】
ＡＴの神経学的症状に対するベタメタゾン関連グルココルチコステロイド、デキサメタゾンの効果も、第２相試験で研究されている。ＡＴの診断が確定され、歩行が維持、又は部分的支援されている２２人の患者（平均年齢１１．２±３．５）に、自己赤血球−カプセル化デキサメタゾン（ＥｒｙＤｅｘ）を６ヶ月間毎月点滴した（Ｃｈｅｓｓａ  ｅｔ  ａｌ，Ｉｎｔｒａ−Ｅｒｙｔｈｒｏｃｙｔｅ  Ｉｎｆｕｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ  Ｒｅｄｕｃｅｓ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｙｍｐｔｏｍｓ  ｉｎ  Ａｔａｘｉａ  Ｔｅｌｅａｎｇｉｅｃｔａｓｉａ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ：Ｒｅｓｕｌｔｓ  ｏｆ  ａ  Ｐｈａｓｅ  ２  Ｔｒｉａｌ．Ｏｒｐｈａｎｅｔ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｒａｒｅ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ２０１４；９（５）：１−８）。ＩＴＴ集団（ｎ＝２２；ｐ＝０．０２）及びＰＰ集団（ｎ＝１８；ｐ＝０．０１）において、ＩＣＡＲＳの改善が検出された。ベースラインと比較した場合、Ｖｉｎｅｌａｎｄ適応行動尺度（Ｖｉｎｅｌａｎｄ  Ａｄａｐｔｉｖｅ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ  Ｓｃａｌｅｓ）（ＶＡＢＳ；ｐ＜０．０００１、ＩＴＴ）においても有意な改善が見られ、３及び６ヶ月で統計学的に有意な増加を示した（ｐ＜０．０００１）。最初の試験の終了後、４人の患者は毎月のＥｒｙＤｅｘ点滴による治療をさらに２４ヶ月間継続し、その臨床転帰を、最初の６回の点滴後に治療を中止した７人の年齢適合患者の結果と比較した（Ｌｅｕｚｚｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｅｒｙｔｈｒｏｃｙｔｅ−ｄｅｌｉｖｅｒｅｄ  ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ  ｉｎ  ａｔａｘｉａ−ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｓｉａ．Ｎｅｕｒｏｌ  Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ  Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍ  ２０１５；２（３）：ｅ９８，１−４）。拡張試験の患者は、治療前の状態に関して神経学的改善が継続的に見られたが、対照は治療を中止した後に（疾患の自然経過をたどって）進行性の神経学的悪化を示した。コルチコステロイドの慢性投与に通常伴う副作用はいずれも全試験中に観察されなかった。この同じグループは、ＡＴＭコード配列のヌクレオチド残基８４５０の上流の突然変異のスキップをもたらす、デキサメタゾンによって誘導される短い直列反復を介した非標準的スプライシング事象を示した（Ｍｅｎｏｔｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ  Ｐａｒｔｉａｌｌｙ  Ｒｅｓｃｕｅｓ  Ａｔａｘｉａ  Ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｓｉａ−  ｍｕｔａｔｅｄ  （ＡＴＭ）  Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｉｎ  Ａｔａｘｉａ  Ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｓｉａ  ｂｙ  Ｐｒｏｍｏｔｉｎｇ  ａ  Ｓｈｏｒｔｅｎｅｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｖａｒｉａｎｔ  Ｒｅｔａｉｎｉｎｇ  Ｋｉｎａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ．Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２０１２；２８７（４９）：４１３５２−４１３６３）。得られた転写産物は、完全なキナーゼドメインを有する新しいＡＴＭ変異体において翻訳された代替ＯＲＦを提供する。このｍｉｎｉＡＴＭ変異体は、ＡＴ患者由来のリンパ芽球細胞株においても強調され、おそらく活性であることが示された。Ｍｅｎｏｔｔａらは、キナーゼ活性を保持する切断型タンパク質の誘導が、治療されたＡＴ患者において薬物が作用する機構の１つを表し得ると結論した。
【００２５】
ベタメタゾン研究では、疾患の臨床経過中に、神経障害がある程度救われる段階があることが強調されている（Ｇｉａｒｄｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｅｔａｍｅｔｈａｓｏｎｅ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  ａｔａｘｉａ  ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｓｉａ：ｕｎｒａｖｅｌｉｎｇ  ｔｈｅ  ｒａｔｉｏｎａｌｅ  ｏｆ  ｔｈｉｓ  ｓｅｒｅｎｄｉｐｉｔｏｕｓ  ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｂａｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ．Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ２０１３，２０：７４０−７４７）。
【００２６】
他の関連疾患は先天性小脳性運動失調である。このタイプの運動失調は、出生時に存在する小脳の損傷に起因する。
【００２７】
さらに別の関連疾患はウィルソン病である。この状態の人々は、脳、肝臓及び他の臓器に銅が蓄積し、これが運動失調を含む神経学的問題を引き起こし得る。
【００２８】
運動失調に特定の治療法は存在しない。いくつかの症例においては、根底にある原因を治療することで運動失調が解決される。他の症例においては、水痘やその他のウイルス感染に起因する運動失調などは、時間の経過とともに自然に解決する可能性がある。
【発明の概要】
【００２９】
本発明の目的は、スプレー又は経口溶液として投与することができるグルココルチコイドステロイドの周囲温度に安定な経口溶液を提供することである。
【００３０】
本発明の目的は、グルココルチコイドの医薬として許容される製剤を提供することである。
【００３１】
本発明のさらなる目的は、神経疾患の治療のために、例えば経口スプレーとして経口投与することができるグルココルチコイドの医薬として許容される製剤を提供することである。
【００３２】
上記の目的及び他の目的を促進するために、本発明は、神経障害を治療するためのグルココルチコイドステロイドの経口スプレー製剤に一部分において関する。
【００３３】
本発明のさらなる目的は、ベタメタゾンの経口溶液及び／又は経口スプレー形態である。
【００３４】
本発明のさらなる目的は、神経障害（ＡＴなど）に罹患しているヒト患者にとって嚥下がより容易なベタメタゾンの経口液体製剤を提供することである。
【００３５】
本発明のさらなる目的は、運動失調、例えば、毛細血管拡張性運動失調に罹患している患者の治療のためのベタメタゾンの経口溶液及び／又は経口スプレー形態を提供することである。
【００３６】
上記の目的及び他の目的は本発明により提供され、本発明は、（ｉ）ベタメタゾン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン及びトリアムシノロン、及び前述のいずれかの混合物からなる群から選択されるグルココルチコイドの二ナトリウム塩、ならびに（ｉｉ）医薬として許容される水性溶媒（例えば、水）中１１％未満の（ｉ）から選択されるグルココルチコイド塩基（すなわち、（１つ又は複数の）グルココルチコイドのいずれかが、ベタメタゾン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン及びトリアムシノロンならびに前述のいずれかの混合物からなる群から選択される）の塩基形態、からなるグルココルチコイドを含む安定な液体グルココルチコイド製剤に一部分において関する。特定の実施形態において、製剤はさらに、保存剤、緩衝剤及び／又はｐＨ調整剤、甘味剤及び他の任意の医薬賦形剤を必要に応じて含む。特定の好ましい実施形態において、液体製剤は透明であり、沈殿物がない（すなわち、グルココルチコイドの沈殿物などの粒状物質を含まない）。特定の実施形態において、液体製剤は、有意な量の沈殿物を含まない（例えば、約１１％未満、最も好ましくは約１０％未満のグルココルチコイドをその塩基形態で含有する）。特定の好ましい実施形態において、液体製剤のｐＨは、約ｐＨ２〜約ｐＨ８である。特定の好ましい実施形態において、液体製剤は、約０．２５〜約１２ｍｇ／ｍｌの濃度のグルココルチコイドのリン酸二ナトリウム塩を含有する経口スプレー製剤であり、約１〜約３回のスプレーで治療有効用量を提供する。特定の好ましい実施形態において、水性液体製剤中のグルココルチコイドの濃度は、二ナトリウム塩形態のグルココルチコイドに基づいて約２．３５ｍｇ／ｍｌ〜約１２ｍｇ／ｍｌである。特定のさらに好ましい実施形態において、水性液体製剤中のグルココルチコイドの濃度は、塩基形態のグルココルチコイドに基づいて約１．７８ｍｇ／ｍｌ〜約８．９３ｍｇ／ｍｌ、又は約３．５７ｍｇ／ｍｌ〜約８．９３ｍｇ／ｍｌであり、及び他の実施形態において約７．１４ｍｇ／ｍｌ〜約８．９３ｍｇ／ｍｌである。特定の好ましい実施形態において、グルココルチコイドはベタメタゾンからなる。ある実施形態において、液体製剤は複数のスプレー液滴を含み、各スプレーは約０．０４０ｍｌ〜約０．３５０ｍｌの液体体積を提供し、最も好ましくは特定の実施形態において約０．１４ｍｌの液体体積を提供する。特定の好ましい実施形態において、液体製剤の各スプレーは、約０．３３ｍｇ〜約１．６５ｍｇ（０．１４ｍｌのスプレー体積に基づく）のグルココルチコイド用量を提供する。さらなる実施形態において、液体製剤は、約２．３５ｍｇ／ｍｌ〜約１１．７９ｍｇ／ｍｌのリン酸二ナトリウム濃度（約１．７８ｍｇ／ｍｌ〜約８．９３ｍｇ／ｍｌのグルココルチコイド塩基に相当する）を有する。特定の好ましい実施形態において、グルココルチコイドの肺への吸入を防止するために、液滴サイズの少なくとも９０％が１０ミクロンよりも大きい。好ましくは、液体製剤は、約２℃〜約２５℃の温度で保存された場合、少なくとも約２４ヶ月間、透明で沈殿物がない。上記で提供される濃度は、それぞれのグルココルチコイド塩基の分子量に応じてわずかに変化する。上記のグルココルチコイドについての塩基とリン酸二ナトリウムとの間の濃度比は、１．２８〜１．３４の間で変動する。上記の濃度はベタメタゾンに基づく。特定の好ましい実施形態において、グルココルチコイドはベタメタゾンからなる。
【００３７】
特定の好ましい実施形態において、製剤は過飽和濃度の薬物（グルココルチコイド）を含む。特定の好ましい実施形態において、グルココルチコイドの二ナトリウム塩は、リン酸二ナトリウム塩である。特定の好ましい実施形態において、液体製剤は、限定するものではないが、緩衝剤又はｐＨ調整剤、保存剤、及び（水溶性）甘味料を含む（任意の）医薬として許容される賦形剤をさらに含む。特定の実施形態において、安定な経口スプレー製剤は、室温で保存される。他の実施形態において、安定な経口スプレー製剤は、約２℃〜約２５℃の温度で保存される。特定の好ましい実施形態において、製剤は、約２℃〜約８℃の温度で保存される。特定の好ましい実施形態において、安定な経口スプレー製剤は、少なくとも約２４ヶ月の貯蔵寿命を有し、特定の実施形態において、約３６ヶ月までの貯蔵寿命を有する。
【００３８】
本発明は、水性溶媒中約０．２５ｍｇ／ｍｌ〜約１２ｍｇ／ｍｌの濃度、さらなる実施形態において約２．３５７ｍｇ／ｍｌ〜約９．４２９ｍｇ／ｍｌのベタメタゾンの（可溶化された）二ナトリウム塩からなる、１０％未満のベタメタゾンを塩基形態で含有する、ベタメタゾンの安定な経口スプレー製剤に一部分において関する。好ましい実施形態において、安定な経口スプレー製剤は、該製剤の液滴の単位用量を含み、各スプレーは、約０．０４０ｍｌ〜約０．３５０ｍｌ、好ましくは約０．１４ｍｌの液体体積を含む。特定の好ましい実施形態において、ベタメタゾンの二ナトリウム塩は、ベタメタゾンリン酸二ナトリウム塩である。特定の好ましい実施形態において、液滴の約１０％以下が１０ミクロン未満の直径を有する。液滴は、好ましくは、約５ミクロン〜約５００ミクロンのサイズ分布を有する。特定の好ましい実施形態において、溶媒はどのような有機溶媒も含まない。特定の好ましい実施形態において、水性液体製剤中のベタメタゾンの濃度は、二ナトリウム塩形態のグルココルチコイドに基づいて約２．３５ｍｇ／ｍｌ〜約１２ｍｇ／ｍｌである。特定のさらに好ましい実施形態において、水性液体製剤中のベタメタゾンの濃度は、塩基形態のベタメタゾンに基づいて約３．５７ｍｇ／ｍｌ〜約８．９３ｍｇ／ｍｌであり、及び他の実施形態において約７．１４ｍｇ／ｍｌ〜約８．９３ｍｇ／ｍｌである。特定の好ましい実施形態において、安定な経口スプレー製剤の各スプレーは、約０．３３ｍｇ／０．１４ｍｌ〜約１．３２ｍｇ／０．１４ｍｌの濃度のベタメタゾンのナトリウム塩を含有する。他の好ましい実施形態において、安定な経口スプレー製剤は、０．１４ｍｌ中に溶解された約１．６５ｍｇ量（約１１．７８６又は１２ｍｇ／ｍｌ）のベタメタゾンのリン酸二ナトリウム塩を溶液中に含有する。特定の好ましい実施形態において、液体製剤は透明であり、沈殿物がない（すなわち、ベタメタゾン塩基の沈殿物などの粒子状物質を含まない）。他の実施形態において、液体製剤は、有意な量の沈殿物を含まない（例えば、約１１％以下、及び最も好ましくは約１０％未満のベタメタゾン塩基を含有する）。特定の好ましい実施形態において、液体製剤のｐＨは、約ｐＨ２〜約ｐＨ８である。特定の好ましい実施形態において、安定な経口スプレー製剤の濃度は、約２．３５〜約１１．７９ｍｇ／ｍｌである（例えば、約１．７８ｍｇ／ｍｌ〜約８．９３ｍｇ／ｍｌのベタメタゾン塩基に相当する）。特定の実施形態において、安定な経口スプレー製剤は、室温で保存される。他の実施形態において、安定な経口スプレー製剤は、約２℃〜約２５℃の温度で保存される。特定の好ましい実施形態において、製剤は、約２℃〜約８℃の温度で保存される。特定の好ましい実施形態において、安定な経口スプレー製剤は、少なくとも約２４ヶ月の貯蔵寿命を有し、特定の実施形態において、約３６ヶ月までの貯蔵寿命を有する。
【００３９】
さらなる実施形態において、本発明は、グルココルチコイドステロイド、約２〜約８のｐＨの製剤を提供するのに十分な量の医薬として許容される緩衝剤を、医薬として許容される溶媒中に含む経口製剤に一部分において関する。場合により、製剤は、有効量の医薬として許容される保存剤、医薬として許容される甘味料及び他の医薬品賦形剤をさらに含む。特定の好ましい実施形態において、本発明は、ヒトに経口投与するための、医薬として許容される溶媒中にベタメタゾンナトリウムホスファートを含み、溶液中のベタメタゾンの濃度が、約０．２５ｍｇ〜約１２ｍｇ／ｍｌ経口スプレー製剤であり、該経口スプレー製剤が場合により保存剤、緩衝剤、甘味剤及び他の任意の医薬品賦形剤をさらに含む経口スプレー製剤に一部分において関するものであり、特定の実施形態において、溶液中のベタメタゾンの濃度は、塩基形態のベタメタゾンに基づいて約１．７８〜約８．９３ｍｇ／ｍｌ、又は約３．５７〜約８．９３ｍｇ／ｍｌであり、又は約７．１４〜約８．９３ｍｇ／ｍｌである。特定の実施形態において、安定な経口スプレー製剤は、室温で保存される。他の実施形態において、安定な経口スプレー製剤は、約２℃〜約２５℃の温度で保存される。特定の好ましい実施形態において、製剤は、約２℃〜約８℃の温度で保存される。特定の好ましい実施形態において、安定な経口スプレー製剤は、少なくとも約２４ヶ月の貯蔵寿命を有し、特定の実施形態において、約３６ヶ月までの貯蔵寿命を有する。
【００４０】
本発明は、さらに、水性溶媒中約０．３３ｍｇ／スプレー〜約１０ｍｇ／スプレーの濃度のベタメタゾンの（可溶化された）リン酸二ナトリウム塩からなり、各スプレーが約０．１４ｍｌであり、約２℃〜約８℃の温度で保存中も維持され、少なくとも２４ヶ月の全貯蔵寿命にわたって安定である、ベタメタゾンの安定な経口スプレー製剤に一部分において関する。特定の好ましい実施形態において、液滴の約１０％以下が１０ミクロン未満の直径を有する。液滴は、好ましくは、約５ミクロン〜約５００ミクロンのサイズ分布を有する。特定の好ましい実施形態において、溶媒はどのような有機溶媒も含まない。特定の好ましい実施形態において、水性液体製剤中のベタメタゾンの濃度は、二ナトリウム塩形態のグルココルチコイドに基づいて、約７１．４ｍｇ／ｍｌまでである。特定のさらに好ましい実施形態において、水性液体製剤中のベタメタゾンの濃度は、その塩基形態のベタメタゾンに基づいて約５４．０９ｍｇ／ｍｌまでである。他の好ましい実施形態において、安定な経口スプレー製剤は過飽和である。さらなる実施形態において、安定な経口スプレー製剤は、０．１４ｍｌ中に溶解された約１．６５ｍｇ量のベタメタゾンのリン酸二ナトリウム塩を溶液中に含有する（約１１．７８６又は１２ｍｇ／ｍｌ）。特定の好ましい実施形態において、液体製剤は透明であり、沈殿物がない（すなわち、ベタメタゾン塩基の沈殿物などの粒子状物質を含まない）。他の実施形態において、液体製剤は、有意な量の沈殿物を含まない（例えば、約１１％以下のベタメタゾン塩基、及び最も好ましくは約１０％未満のベタメタゾン塩基を含有する）。特定の好ましい実施形態において、液体製剤のｐＨは、約ｐＨ２〜約ｐＨ８である。特定の実施形態において、安定な経口スプレー製剤は、過飽和溶液であり、これは、製剤が薬物製品の貯蔵寿命（例えば、少なくとも約２４ヶ月及び特定の実施形態において約３６ヶ月まで）までの保存中に依然として透明な溶液のままであることを意味する。安定した経口スプレー製剤溶液は、室温で保存した場合、製品の貯蔵寿命の終わりに過飽和状態に達する。
【００４１】
本発明の経口製剤は、シロップ剤、水溶液剤、懸濁剤又は経口滴剤の形態であり得る。あるいは、経口製剤は、溶液のｐＨを調節するための緩衝液を含有する水溶液中の再構成粉末の形態であってもよい。
【００４２】
特定の好ましい実施形態において、グルココルチコイドは、ベタメタゾン及び／又はデキサメタゾン及び／又はプレドニゾロンであり、それらの塩基形態又は医薬として許容される塩、最も好ましくはそれらのリン酸（二）ナトリウム塩の形態である。
【００４３】
特定の好ましい実施形態において、製剤はスプレー製剤、好ましくはヒト患者の口腔内に、例えば舌の上にスプレーすることができる定用量経口スプレーである。いくつかの実施形態において、送達されるスプレーは、舌の上の噴煙又は流れである。
【００４４】
本発明はまた、嚥下が困難な対象（例えば、哺乳動物、好ましくはヒト）において神経障害を治療及び／又は予防する方法であって、医薬的有効量のグルココルチコイドステロイドを、舌の上にスプレーすることができる経口液体製剤で患者に投与することによる方法に関する。
【００４５】
特定の実施形態において、本発明は、ヒト患者において神経障害を治療する方法であって、（ｉ）ベタメタゾン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン及びトリアムシノロン、及び前述のいずれかの混合物からなる群から選択されるグルココルチコイドの二ナトリウム塩、ならびに（ｉｉ）約１１％以下の、ベタメタゾン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン及びトリアムシノロン、及び前述のいずれかの混合物からなる群から選択されるグルココルチコイド塩基、からなるグルココルチコイドの可溶化二ナトリウム塩の安定な経口液体製剤を、ヒト患者の舌の上に単位用量のグルココルチコイドをスプレーすることによって経口投与することを含み、安定な経口液体製剤が約０．２５ｍｇ／ｍｌ〜約１２ｍｇ／ｍｌのグルココルチコイドの二ナトリウム塩濃度を有し、各スプレーが約０．０４０〜約０．３５０ｍｌの液体体積を有し、単位用量が約１〜約２０回のスプレー、特定の好ましい実施形態において約１〜約５回のスプレーで送達される方法に関する。特定の好ましい実施形態において、可溶化グルココルチコイドの濃度は、好ましくは約０．３３ｍｇ／０．１４ｍｌ〜約１．３２ｍｇ／０．１４ｍｌ、又は約１．６５ｍｇ／０．１４ｍｌである。他の好ましい実施形態において、安定な経口スプレー製剤は過飽和である。本発明の目的のための過飽和溶液とは、製剤が薬物製品の貯蔵寿命まで２５℃で保存されている間（例えば、少なくとも２４ヶ月間、又は約３６ヶ月間まで）、依然として透明溶液のままであることを意味する。本発明の製剤において、水性液体（溶液）は、室温で保存した場合、製品の貯蔵寿命の終わりにその過飽和状態に達する。特定の好ましい実施形態において、安定な経口液体製剤は、医薬として許容される非有機溶媒、例えば水をさらに含む。特定の好ましい実施形態において、液体製剤は透明であり、沈殿がない（すなわち、グルココルチコイド塩基の沈殿物などの粒状物質を含まない）。好ましい実施形態において、液体製剤は、有意な量の沈殿物を含まない（例えば、約１１％未満、好ましくは約１０％未満のグルココルチコイド塩基を含有する）。特定の好ましい実施形態において、グルココルチコイド塩は、ベタメタゾンのリン酸二ナトリウム塩からなる。特定の好ましい実施形態において、グルココルチコイドの肺への吸入を防止するために、液滴サイズの少なくとも９０％が１０ミクロンよりも大きい。特定の好ましい実施形態において、液滴は、好ましくは、約５ミクロン〜約５００ミクロンのサイズ分布を有する。特定の実施形態において、神経障害は運動失調である。特定の好ましい実施形態において、神経障害は毛細血管拡張性運動失調である。特定の実施形態において、ヒト患者は小児患者である。好ましい実施形態において、グルココルチコイドはベタメタゾンである。
【００４６】
本発明はまた、経口グルココルチコイドを用いて神経障害を治療する方法であって、（ｉ）ベタメタゾン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン及びトリアムシノロン、及び前述のいずれかの混合物からなる群から選択されるグルココルチコイドの二ナトリウム塩、ならびに（ｉｉ）水中１１％未満の、グルココルチコイドの対応する塩基型、からなるグルココルチコイドの可溶化二ナトリウム塩の安定な経口液体製剤を、ヒト患者の舌の上に単位用量のグルココルチコイドをスプレーすることによってヒト患者に経口投与することを含み、安定な経口液体スプレー製剤が約０．２５ｍｇ／ｍｌ〜約１２ｍｇ／ｍｌのグルココルチコイドの二ナトリウム塩濃度を有し、透明で沈殿物がなく、各スプレーが約０．０４０〜約０．３５０ｍｌの液体体積を有し、単位用量が約１〜約２０回のスプレーで機械式スプレー装置から送達される方法に一部分において関する。好ましい実施形態において、グルココルチコイドはベタメタゾンである。
【００４７】
本発明は、神経障害を治療する方法であって、水中のベタメタゾンの可溶化リン酸二ナトリウム塩の安定な経口液体スプレー製剤を、単位用量のベタメタゾンの可溶化リン酸二ナトリウム塩をヒト患者の口腔にスプレーすることによって、ヒト患者に経口投与することを含み、単位用量が１〜約７回のスプレーの安定な経口液体製剤を含み、製剤中のベタメタゾンのリン酸二ナトリウム塩の濃度が約３．５７ｍｇ／ｍｌ〜約８．９３ｍｇ／ｍｌのベタメタゾン塩基に相当し、安定な経口液体スプレー製剤が透明で沈殿物がない方法に一部分において関する。
【００４８】
本発明はまた、嚥下が困難なヒト患者をグルココルチコイドを用いて治療する方法であって、（ｉ）ベタメタゾン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン及びトリアムシノロン、ならびに前述のいずれかの混合物からなる群から選択されるグルココルチコイドの二ナトリウム塩からなる、グルココルチコイドの可溶化二ナトリウム塩の水中の安定な経口液体製剤を、ヒト患者の舌の上に単位用量のグルココルチコイドをスプレーすることによってヒト患者に経口投与することを含み、安定な経口液体スプレー製剤が約０．２５ｍｇ／ｍｌ〜約１２ｍｇ／ｍｌのグルココルチコイドの二ナトリウム塩濃度を有し、透明で沈殿物がなく、各スプレーが約０．０４０〜約０．３５０ｍｌの液体体積を有し、単位用量が約１〜約２０回のスプレーで機械式スプレー装置から送達される方法に一部分において関する。特定の好ましい実施形態において、各スプレーは約０．１４ｍｌの液体体積を有する。特定の好ましい実施形態において、製剤中のグルココルチコイドのリン酸二ナトリウム塩の濃度は、約３．５７ｍｇ／ｍｌ〜約８．９３ｍｇ／ｍｌのグルココルチコイド塩基に相当し、安定な経口液体スプレー製剤は透明で沈殿物がない。好ましい実施形態において、グルココルチコイドはベタメタゾンである。
【００４９】
特定の好ましい実施形態において、グルココルチコイド（例えば、ベタメタゾン）の経口スプレーは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０回のスプレーで送達される。特定の好ましい実施形態において、単位用量の経口スプレーは、（例えば、機械式で作動される経口スプレー装置の）約１〜約７回のスプレーで送達される。
【００５０】
特定の好ましい実施形態において、経口スプレー製剤中のグルココルチコイドの二ナトリウム塩の濃度は、約０．２５ｍｇ／０．１４ｍｌ、０．２６ｍｇ／０．１４ｍｌ、０．２７ｍｇ／０．１４ｍｌ、０．２８ｍｇ／０．１４ｍｌ、０．２９ｍｇ／０．１４ｍｌ、０．３０ｍｇ／０．１４ｍｌ、０．３１ｍｇ／０．１４ｍｌ、０．３２ｍｇ／０．１４ｍｌ、０．３３ｍｇ／０．１４ｍｌ、０．３４ｍｇ／０．１４ｍｌ又は０．３５ｍｇ／０．１４ｍｌ、０．３６ｍｇ／０．１４ｍｌ、０．３７ｍｇ／０．１４ｍｌ、０．３８ｍｇ／０．１４ｍｌ、０．３９ｍｇ／０．１４ｍｌ、０．４０ｍｇ／０．１４ｍｌ、０．４１ｍｇ／０．１４ｍｌ、０．４２ｍｇ／０．１４ｍｌ、０．４３ｍｇ／０．１４ｍｌ、０．４４ｍｇ／０．１４ｍｌ、０．４５ｍｇ／０．１４ｍｌ、０．４６ｍｇ／０．１４ｍｌ、０．４７ｍｇ／０．１４ｍｌ、０．４８ｍｇ／０．１４ｍｌ、０．４９ｍｇ／０．１４ｍｌ、０．５０ｍｇ／０．１４ｍｌ、０．５１ｍｇ／０．１４ｍｌ、０．５２ｍｇ／０．１４ｍｌ、０．５３ｍｇ／０．１４ｍｌ、０．５４ｍｇ／０．１４ｍｌ、０．５５ｍｇ／０．１４ｍｌ、０．５６ｍｇ／０．１４ｍｌ、０．５７ｍｇ／０．１４ｍｌ、０．５８ｍｇ／０．１４ｍｌ、０．５９ｍｇ／０．１４ｍｌ、０．６０ｍｇ／０．１４ｍｌ、０．６１ｍｇ／０．１４ｍｌ、０．６２ｍｇ／０．１４ｍｌ、０．６３ｍｇ／０．１４ｍｌ、０．６４ｍｇ／０．１４ｍｌ、０．６５ｍｇ／０．１４ｍｌ、０．６６ｍｇ／０．１４ｍｌ、０．６７ｍｇ／０．１４ｍｌ、０．６８ｍｇ／０．１４ｍｌ、０．６９ｍｇ／０．１４ｍｌ、０．７０ｍｇ／０．１４ｍｌ、０．７１ｍｇ／０．１４ｍｌ、０．７２ｍｇ／０．１４ｍｌ、０．７３ｍｇ／０．１４ｍｌ、０．７４ｍｇ／０．１４ｍｌ、０．７５ｍｇ／０．１４ｍｌ、０．７６ｍｇ／０．１４ｍｌ、０．７７ｍｇ／０．１４ｍｌ、０．７８ｍｇ／０．１４ｍｌ、０．７９ｍｇ／０．１４ｍｌ、０．８０ｍｇ／０．１４ｍｌ、０．８１ｍｇ／０．１４ｍｌ、０．８２ｍｇ／０．１４ｍｌ、０．８３ｍｇ／０．１４ｍｌ、０．８４ｍｇ／０．１４ｍｌ、０．８５ｍｇ／０．１４ｍｌ、０．８６ｍｇ／０．１４ｍｌ、０．８７ｍｇ／０．１４ｍｌ、０．８８ｍｇ／０．１４ｍｌ、０．８９ｍｇ／０．１４ｍｌ、０．９０ｍｇ／０．１４ｍｌ、０．９１ｍｇ／０．１４ｍｌ、０．９２ｍｇ／０．１４ｍｌ、０．９３ｍｇ／０．１４ｍｌ、０．９４ｍｇ／０．１４ｍｌ、０．９５ｍｇ／０．１４ｍｌ、０．９６ｍｇ／０．１４ｍｌ、０．９７ｍｇ／０．１４ｍｌ、０．９８ｍｇ／０．１４ｍｌ、０．９９ｍｇ／０．１４ｍｌ、１．００ｍｇ／０．１４ｍｌ、１．０１ｍｇ／０．１４ｍｌ、１．０２ｍｇ／０．１４ｍｌ、１．０３ｍｇ／０．１４ｍｌ、１．０４ｍｇ／０．１４ｍｌ、１．０５ｍｇ／０．１４ｍｌ、１．０６ｍｇ／０．１４ｍｌ、１．０７ｍｇ／０．１４ｍｌ、１．０８ｍｇ／０．１４ｍｌ、１．０９ｍｇ／０．１４ｍｌ、１．１０ｍｇ／０．１４ｍｌ、１．１１ｍｇ／０．１４ｍｌ、１．１２ｍｇ／０．１４ｍｌ、１．１３ｍｇ／０．１４ｍｌ、１．１４ｍｇ／０．１４ｍｌ、１．１５ｍｇ／０．１４ｍｌ、１．１６ｍｇ／０．１４ｍｌ、１．１７ｍｇ／０．１４ｍｌ、１．１８ｍｇ／０．１４ｍｌ、１．１９ｍｇ／０．１４ｍｌ、１．２０ｍｇ／０．１４ｍｌ、１．２１ｍｇ／０．１４ｍｌ、１．２２ｍｇ／０．１４ｍｌ、１．２３ｍｇ／０．１４ｍｌ、１．２４ｍｇ／０．１４ｍｌ、１．２５ｍｇ／０．１４ｍｌ、１．２６ｍｇ／０．１４ｍｌ、１．２７ｍｇ／０．１４ｍｌ、１．２８ｍｇ／０．１４ｍｌ、１．２９ｍｇ／０．１４ｍｌ、１．３０ｍｇ／０．１４ｍｌ、１．３１ｍｇ／０．１４ｍｌ、１．３２ｍｇ／０．１４ｍｌ、１．３３ｍｇ／０．１４ｍｌ、１．３４ｍｇ／０．１４ｍｌ、１．３５ｍｇ／０．１４ｍｌ、１．３６ｍｇ／０．１４ｍｌ、１．３７ｍｇ／０．１４ｍｌ、１．３８ｍｇ／０．１４ｍｌ、１．３９ｍｇ／０．１４ｍｌ、１．４０ｍｇ／０．１４ｍｌ、１．４１ｍｇ／０．１４ｍｌ、１．４２ｍｇ／０．１４ｍｌ、１．４３ｍｇ／０．１４ｍｌ、１．４４ｍｇ／０．１４ｍｌ、１．４５ｍｇ／０．１４ｍｌ、１．４６ｍｇ／０．１４ｍｌ、１．４７ｍｇ／０．１４ｍｌ、１．４８ｍｇ／０．０１４ｍｌ、１．４９ｍｇ／０．１４ｍｌ、１．５０ｍｇ／０．１４ｍｌ、１．５１ｍｇ／０．１４ｍｌ、１．５２ｍｇ／０．１４ｍｌ、１．５３ｍｇ／０．１４ｍｌ、１．５４ｍｇ／０．１４ｍｌ、１．５５ｍｇ／０．１４ｍｌ、１．５６ｍｇ／０．１４ｍｌ、１．５７ｍｇ／０．１４ｍｌ、１．５８ｍｇ／０．１４ｍｌ、１．５９ｍｇ／０．１４ｍｌ、１．６０ｍｇ／０．１４ｍｌ、１．６１ｍｇ／０．１４ｍｌ、１．６２ｍｇ／０．１４ｍｌ、１．６３ｍｇ／０．１４ｍｌ、１．６４ｍｇ／０．０１４ｍｌ、１．６５ｍｇ／０．１４ｍｌ、１．６６ｍｇ／０．１４ｍｌ、１．６７ｍｇ／０．１４ｍｌ、又は１．６８ｍｇ／０．１４ｍｌである。
【００５１】
本発明の液体医薬組成物は、好ましくは、医薬として許容される液体担体、例えば精製水中の医薬的有効量のグルココルチコイドステロイドの可溶性塩（例えば、ベタメタゾン及び／又はデキサメタゾン及び／又はヒドロコルチゾン及び／又はトリアムシノロン及び／又はプレドニゾロン及び／又はメチルプレドニゾロンの二ナトリウム塩）、ならびにｐＨを約２〜約８に、好ましくはｐＨを約３〜約６に維持するための緩衝剤、例えばクエン酸塩を含有する。製剤はまた、水性媒体からの薬物物質の沈殿を阻害するための、任意の錯化剤、例えば、クエン酸塩又はＥＤＴＡをも含むことができる。
【００５２】
特定の好ましい実施形態において、本発明の液体製剤は、高濃度の糖又は砂糖代用物（例えば、ソルビトール）を含有する水溶液であり、したがってシロップを提供し、これはマーケティングの望ましさのために風味付けすることができる。特定の好ましい実施形態において、糖又は糖代用物の量は、約５〜約９０重量％である。
【００５３】
他の実施形態において、本発明の安定な液体製剤は、経口シロップ又は経口懸濁液である。さらに他の実施形態において、本発明の液体製剤は注射用製剤であり、医薬として許容される溶媒は注射用水を含む。
【００５４】
医薬として許容される乾燥（固体）賦形剤中のグルココルチコイドステロイド、特にベタメタゾン及び／又はデキサメタゾンの医薬的有効量を含有し、緩衝剤、例えばクエン酸塩、及び錯化剤がさらに存在し、水に溶解可能な再構成用粉末を含む医薬組成物もまた提供される。
【００５５】
医薬として許容される賦形剤中のグルココルチコイドステロイド、特にベタメタゾン及び／又はデキサメタゾンの医薬的有効量を含有し、緩衝剤、例えばクエン酸塩、及び錯化剤がさらに存在し、水又は適切な溶媒に溶解可能であり、スプレーポンプを使用してスプレーすることができる経口滴剤を含む医薬組成物もまた提供される。
【００５６】
医薬として許容される賦形剤中のグルココルチコイドステロイド、特にベタメタゾン及び／又はデキサメタゾンの医薬的有効量を含有し、緩衝剤、例えばクエン酸塩、及び／又は錯化剤がさらに存在する、舌の上への経口スプレーを含む医薬組成物もまた提供される。
【００５７】
本発明はまた、神経障害を治療する方法であって、本発明の液体製剤を対象（例えば、ヒト患者）に投与することを含む方法に一部分において関する。特定の好ましい実施形態において、液体製剤は、液滴の形態で患者の口腔内に（例えば、舌の上に）スプレーされる。液滴は、好ましくは、約５ミクロン〜約５００ミクロンのサイズ分布を有する。
【００５８】
本発明はさらに、神経障害を治療する方法であって、０．１４ｍＬの経口スプレー製剤当たり約０．２５ｍｇ〜約１ｍｇの可溶化ベタメタゾン濃度を有する非高圧ガス系ベタメタゾン経口液体スプレー製剤を調製すること、グルココルチコイド製剤を定用量機械式スプレーポンプ装置中に保存すること、ならびに治療有効用量のグルココルチコイドを、それを必要とする患者の口腔に、各スプレー作動が約０．１４ｍＬの経口スプレー製剤を送達する、機械式スプレーポンプのスプレー作動の約１から約５回をスプレーすることによって投与すること、を含む方法に一部分において関する。特定の好ましい実施形態において、液体粒子の９０％の経口スプレー液滴サイズ（Ｄｖ（９０））は１３１μｍ±３０である。
【００５９】
本発明はさらに、ヒトの神経障害を治療する方法であって、０．１４ｍＬの経口スプレー製剤当たり約０．２５ｍｇ〜約１ｍｇの可溶化ベタメタゾン濃度を有する高圧ガス非含有経口ベタメタゾンスプレー製剤の治療有効量を、それを必要とするヒト患者に経口投与すること、を含む方法に一部分において関する。特定の好ましい実施形態において、投与される用量は、１２時間にわたって約０．２５ｍｇ〜約４ｍｇである。
【００６０】
本発明の特定の好ましい実施形態において、定常状態に達するまでベタメタゾンの用量を漸増する。このような実施形態において、漸増段階中の経口ベタメタゾンスプレー製剤の用量は、患者体重１ｋｇ当たり約０．０１〜約０．２ｍｇが１２時間及び／又は２４時間にわたって１回投与される。これは、平均成人体重７０ｋｇに基づいて、１日当たり合計約０．０７ｍｇ〜約２８ｍｇ（ベタメタゾン塩基に基づく）のベタメタゾン用量に換算される。他の実施形態において、ベタメタゾンの用量は、平均成人体重７０ｋｇに基づいて、１日１回（２４時間毎）の投与では約０．０７ｍｇ〜約１４ｍｇであり、１日２回（１２時間毎）の投与では約０．１４ｍｇ〜約２８ｍｇ（ベタメタゾン塩基に基づく）であり得る。漸増期間は、定常状態が達成されるまで、例えば、約２〜約４週間であり得る。用量は個々の患者の応答に基づいてさらに漸増することができる。このような実施形態における定常状態での経口ベタメタゾンスプレー製剤の用量は、好ましくは、患者体重１ｋｇ当たり約０．０２〜約０．１ｍｇであり、１２時間及び／又は２４時間に一回投与される。
【００６１】
本発明はさらに、経口ベタメタゾン製剤を用いてヒト患者を治療する方法であって、０．１４ｍＬの経口スプレー製剤当たり約０．２５ｍｇ〜約１ｍｇの可溶化ベタメタゾン濃度を有する高圧ガス非含有経口ベタメタゾンスプレー製剤の治療有効量を、それを必要とするヒト患者に経口投与することを含む方法に一部分において関する。
【００６２】
本発明はさらに、ヒトにおいて神経障害を治療する方法であって、作動されると約１３１μｍ±３０のＤｖ（９０）を有する液体粒子を提供する定用量機械式スプレーポンプ装置に含有される高圧ガス非含有経口ベタメタゾンスプレー製剤の、１〜約１０回の作動で投与される治療有効用量を、それを必要とするヒト患者に経口投与することを含む方法に一部分において関する。特定の好ましい実施形態において、経口ベタメタゾンスプレー製剤中の可溶化ベタメタゾンの濃度は、約０．２５ｍｇ〜約１ｍｇ／０．１４ｍＬ、又は約１．３２ｍｇ／０．１４ｍｌである。
【００６３】
本発明はさらに、ヒトの神経障害を治療する方法であって、０．１４ｍＬの経口スプレー製剤当たり約０．２５ｍｇ〜約１ｍｇの可溶化ベタメタゾン濃度を有する高圧ガス非含有経口ベタメタゾンスプレー製剤の治療有効量を、それを必要とするヒト患者に経口投与すること、を含む方法に一部分において関する。好ましい実施形態において、投与される用量は、１２時間にわたって約０．２５ｍｇ〜約４ｍｇである。好ましい実施形態において、漸増段階の経口ベタメタゾンスプレー製剤の用量は、患者体重１ｋｇ当たり約０．０１〜約０．２ｍｇが１２時間及び／又は２４時間にわたって１回投与され、定常状態における経口ベタメタゾンスプレー製剤の用量は、患者体重１ｋｇ当たり約０．０２〜約０．１ｍｇが１２時間及び／又は２４時間に１回投与される。特定の好ましい実施形態において、神経学的状態は運動失調である。さらなる実施形態において、神経学的状態は、毛細血管拡張性運動失調（ＡＴ）である。
【００６４】
特定の実施形態において、作動されると約１３１μｍ±３０のＤｖ（９０）を有する液体粒子を提供する定用量機械式スプレーポンプ装置に含有される高圧ガス非含有経口ベタメタゾンスプレー製剤の治療有効用量は、１〜約１０回の作動で投与される。
【００６５】
特定の実施形態において、本発明の経口スプレー製剤は凍結乾燥され、この方法は、投与前に適切な（１つ又は複数の）溶媒と混合することによってスプレー製剤を乾燥状態から再構成するステップをさらに含む。
【００６６】
好ましい実施形態において、本発明の水性製剤は、室温において少なくとも６ヶ月間、好ましくは１２ヶ月間、より好ましくは２４ヶ月間、さらに好ましくは３６ヶ月間安定である。好ましくは、ベタメタゾン塩基への約２５℃での保存中の転化は、製剤中の全ベタメタゾンの１５％を超えるべきではなく、さらに好ましくは製剤中の全ベタメタゾンの１０％以下である。
【００６７】
特定の好ましい実施形態において、経口スプレー製剤は、０．１ｍｇ／ｋｇ／日のベタメタゾンの経口適用後に、インビボで約１９０ｎｇ／ｍＬのベタメタゾン最大平均血漿中濃度を提供する。
【００６８】
本明細書及び特許請求の範囲で使用される成分の量、反応条件などを表すすべての数字は、すべての場合において「約」という用語によって修飾されるものとして理解されるべきである。したがって、逆のことが示されない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲に記載される数値パラメータは、本発明によって得られることが求められる所望の特性に応じて変化し得る近似値である。最低限、特許請求の範囲に対する均等論の適用を制限する試みとしてではなく、各数値パラメータは、有効数字の数及び通常の四捨五入アプローチを考慮して解釈されるべきである。
【００６９】
本明細書において数値範囲が示される時はいつでも、示された範囲内に任意の引用数字（分数又は整数）を含むことを意味する。第１の指示番号と第２の指示番号との「間の範囲（ｒａｎｇｉｎｇ）／範囲（ｒａｎｇｅｓ）」及び第１の指示番号「から」第２の指示番号「までの範囲（ｒａｎｇｉｎｇ）／範囲（ｒａｎｇｅｓ）」という語句は、本明細書では交換可能に使用され、第１及び第２の指示番号ならびにそれらの間のすべての分数及び整数を含むことを意味する。
【００７０】
本明細書で使用される場合、単数形の「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」及び「この（ｔｈｅ）」は、文脈上他に明確に他のことが指示されない限り、複数の指示対象を含む。例えば、「化合物」又は「少なくとも１つの化合物」という用語は、その混合物を含む複数の化合物を含み得る。
【００７１】
本明細書で使用される場合、用語「単位用量」は、哺乳動物対象のための単一投薬量として適切な物理的に別個の単位を指し、各単位は活性成分として所定量の活性薬剤（例えば、グルココルチコイドステロイド）を含む。
【００７２】
用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、用語の後に列挙された要素を含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）、包含する（ｅｍｂｒａｃｉｎｇ）、包含する（ｃｏｖｅｒｉｎｇ）又は含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）ことを意味する包括的な用語であるが、他の列挙されていない要素を排除するものではない。
【００７３】
「治療有効量」は、疾患を治療するために動物に投与された時に、その疾患の治療を行うのに十分な量を意味する。
【００７４】
本明細書中で使用される場合、用語「治療する」又は疾患の「治療」は、疾患の素因があるかもしれないが、疾患の症状をまだ経験していないか、又は示していない動物において疾患の発症を予防すること（予防的治療）、疾患を抑制すること（疾患発症の遅延又は阻止）、疾患の症状又は副作用を軽減すること（緩和治療を含む）、及び疾患を軽減すること（疾患の退行を引き起こす）を含む。本発明の目的のために、「疾患」は、神経障害を含む。
【００７５】
本発明の目的のために、本明細書に記載されている百分率はすべて、特に他のことが示されない限り「ｗ／ｗ」である。
【００７６】
用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、用語の後に列挙された要素を含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）、包含する（ｅｍｂｒａｃｉｎｇ）、包含する（ｃｏｖｅｒｉｎｇ）又は含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）ことを意味する包括的な用語であるが、他の列挙されていない要素を排除するものではない。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」及びそれらの活用形は、「含むがこれに限定されない」を意味する。
【００７７】
本開示の目的のために、用語「からなる」は、用語「で構成される」の好ましい実施形態であると考えられる。以下、ある群が、少なくとも特定の数の実施形態を含むと定義される場合、これはまた、好ましくはこれらの実施形態のみからなる群を包含することを意味する。用語「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」は、「含み、それに限定される」を意味する。
【００７８】
用語「本質的に〜からなる」は、組成物、方法又は構造が追加の成分、工程及び／又は部分を、追加の成分、工程及び／又は部分が、特許請求される組成物、方法又は構造の基本的及び新規な特徴を実質的に変更しない場合にのみ含み得ることを意味する。
【図面の簡単な説明】
【００７９】
【図１】例１の平均液滴サイズ分布のプロットを示すグラフである。
【図２】例７の製剤を異なる温度で保存した場合のベタメタゾン塩基転化率を示すグラフである。
【図３】参照（経口溶液）及び本発明の経口スプレー（例３）をウサギに経口経路で投与した後の、ベタメタゾンの平均血漿中濃度−時間プロファイルを示すグラフである。
【図４】例１、２及び３の２５℃における経時的ベタメタゾン塩基転化の予測を示すグラフである。
【図５】より高い薬物濃度での２５℃における経時的ベタメタゾン塩基転化の予測を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００８０】
本発明は、様々な具体的かつ好ましい実施形態及び技術を参照して説明されるが、本発明の精神及び範囲を逸脱することなく多くの変更及び修正を行うことができることを理解されたい。
【００８１】
ベタメタゾン、デキサメタゾン、プレドニゾロンなどのコルチコステロイドは、抗炎症薬であり、それらは、水性環境でのそれらの非常に高い溶解性のために、様々な剤形に製剤化され、対応する２１−リン酸エステルとして多くの場合入手可能である。しかし、ステロイドコア構造の２１−ヒドロキシル基にリン酸基を導入すると、結果として生じる加水分解へのさらなる分解経路がもたらされ、ベタメタゾン塩基への転化が起こり、保存中に高温において溶液から析出する。固体状態では、２℃〜８℃の温度において厳密に閉鎖された容器に保存した場合にのみ安定である。例えば、ベタメタゾンナトリウムホスファートの安定性は、水溶液中では非常に低く、保存温度の影響を強く受ける。
【化１】
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【００８２】
ベタメタゾンナトリウムホスファートの式はＣ２２Ｈ２８ＦＮａ２Ｏ８Ｐであり、分子量は５１６．４１である。化学的には、９−フルオロ−１１β，１７，２１−トリヒドロキシ−１６β−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン２１−（リン酸二ナトリウム）である。
【００８３】
本発明の水性製剤は、少なくとも６ヶ月間、好ましくは１２ヶ月間、より好ましくは２４ヶ月間、さらに好ましくは３６ヶ月間安定である。「本発明の水性製剤は安定である」とは、選択された温度（好ましくは約２５℃）において６、１２、２４又は３６ヶ月後、本発明の水性製剤中に存在する可溶性グルココルチコイド（例えば、ベタメタゾン）のナトリウム塩（例えば、リン酸二ナトリウム塩）の量が、水性製剤の調製後、好ましくは濾過工程が存在する場合はその後に最初に存在する量と比較して、最大１０％、好ましくは最大８％減少することを意味する。好ましい実施形態において、本発明の水性製剤は少なくとも２４ヶ月間、さらに好ましくは３６ヶ月間安定である。液体製剤は沈殿物を全く含まない（透明な溶液である）。
【００８４】
本発明者らは、２５℃においてリン酸二ナトリウム塩製剤の保存（安定性試験）中に形成されるベタメタゾン塩基が１１％を超えると、水溶性の低さからベタメタゾン塩基が製剤から析出することを発見した。これは安定な製剤には許容不可である。本発明の水性（液体）製剤に関して、用語「安定な」は、約２５℃における保存中の（１つ又は複数の）グルココルチコイドのリン酸二ナトリウム塩のグルココルチコイド塩基への（例えば、ベタメタゾンのリン酸二ナトリウム塩のベタメタゾン塩基への）転化が、製剤中の総ベタメタゾンの１１％以下でなければならない、より好ましくは製剤中の総ベタメタゾンの１０％以下でなければならないことを意味する。特定の実施形態において、例えば、ベタメタゾン塩基が０．１５ｍｇ／０．１４ｍｌ（スプレー体積）（１．０７ｍｇ／ｍｌに相当）を超えて転化した場合、ベタメタゾン塩基は経口スプレー製剤中に析出する。
【００８５】
特定の実施形態において、製剤中のグルココルチコイド（例えば、ベタメタゾン）の安定性は、本発明の製剤を１０℃未満の温度、特定の実施形態において好ましくは約２℃〜約８℃の間で保存することによって改善することができる。
【００８６】
経口スプレー、滴剤、シロップ、水溶液、又は粉末の再構成水溶液の形態のグルココルチコイドステロイドの経口溶液は、投与の容易さ、固体経口剤形及び／又は多量の液体製剤を嚥下するのが困難な患者のコンプライアンスという向上の利点を提供する。経口スプレー製剤はまた、老人ホーム、薬局、病院及び倉庫における保存スペースを最小化するというさらなる利点を提供する。これらの製剤は、患者の体重に基づいて用量漸増が所望される場合、これを可能にするという利点を有する。
【００８７】
本発明において、経口スプレーは、例えば、溶液を撹拌しながら薬物、緩衝剤、保存剤及び甘味剤を溶媒に添加し、薬物及び賦形剤を確実に完全溶解させることによって調製することができる。本発明の液体製剤には、水性又は含水アルコール溶媒を利用することができる。製剤は、例えば、キャップ又はスプレーポンプでしっかりと密閉されたガラスバイアル中に保存することができる。
【００８８】
特定の実施形態において、本発明の製剤は、グルココルチコイド（例えば、ベタメタゾン）経口スプレー製剤の複数回用量及び／又は単位用量であり、この製剤は、グルココルチコイド、医薬として許容されるその塩、又はその誘導体の液滴と、医薬として許容される溶媒担体とを含む。液滴は、好ましくは、約５ミクロン〜約５００ミクロンのサイズ分布を有する。
【００８９】
水溶性形態の任意の医薬として許容されるグルココルチコイドは、本発明の製剤に使用することができる。代表的な例としては、コルチコステロイド、例えば、ヒドロコルチゾン、ヒドロキシルトリアムシノロン、アルファ−メチルデキサメタゾン、リン酸デキサメタゾン、ベクロメタゾンジプロピオナート、クロベタゾールバレラート、デソニド、デソキシメタゾン、デオキシコルチコステロンアセタート、デキサメタゾン、ジクロリゾン、ジフルラゾンジアセタート、ジフルコルトロンバレラート、フルアドレノロン、フルクロロロンアセトニド、フルドロコルチゾン、フルメタゾンピバラート、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルコルチン（ｆｌｕｃｏｒｔｉｎｅ）ブチルエステル、フルオコルトロン、フルプレドニデン（フルプレドニリデン）アセタート、フルランドレノロン、ハルシノニド、ヒドロコルチゾンアセタート、ヒドロコルチゾンブチラート、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、コルチゾン、コルトドキソン、フルセトニド、フルドロコルチゾン、ジフルオロゾンジアセタート、フルラドレノロン（ｆｌｕｒａｄｒｅｎｏｌｏｎｅ）、フルドロコルチゾン、ジフルオロゾンジアセタート、フルラドレノロンアセトニド、メドリゾン、アムシナフェル、アムシナフィド、ベタメタゾン及びそのエステルのバランス、クロロプレドニゾン、クロルプレドニゾン（ｃｈｌｏｒｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ）アセタート、クロコルテロン（ｃｌｏｃｏｒｔｅｌｏｎｅ）、クレスシノロン（ｃｌｅｓｃｉｎｏｌｏｎｅ）、ジクロリソン、ジフルプレドナート、フルクロロニド、フルニソリド、フルオロメタロン、フルペロロン、フルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾンバレラート、ヒドロコルチゾンシクロペンチルプロピオナート、ヒドロコルタマート、メプレドニゾン、パラメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ベクロメタゾンジプロピオナート、トリアムシノロン、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。ベタメタゾン、デキサメタゾン、トリアムシノロン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン及びヒドロコルチゾンが好ましく、これらのリン酸二ナトリウム塩が特に好ましい。（１つ又は複数の）グルココルチコイドの一部は、塩基形態であってもよいが、グルココルチコイド塩基の量は、塩基が溶媒（例えば、水）から析出しないように制限されることが好ましい。他の実施形態において、グルココルチコイドは、他の（水溶性の）医薬として許容される塩又は錯体の形態であってもよい。
【００９０】
特定の好ましい実施形態において、本発明の液体製剤は、液体のｐＨを約２〜約８のｐＨ、ある好ましい実施形態において約３〜約７のｐＨに調整するために、ｐＨ調整剤及び／又は緩衝剤を含む。医薬として許容されるｐＨ調整剤（例えば、アルカリ化剤）アルカリ化剤の例としては、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、トリエチルアミン、メグルミン、Ｌ−アルギニン、重炭酸ナトリウム、及び前述のいずれかの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。ｐＨ調整剤のさらなる例としては、例えば、１つ又は複数のアジピン酸、グリシン、クエン酸、乳酸、塩酸、水酸化カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、及び／又はこれらの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９１】
医薬として許容される緩衝液の例としては、リン酸ナトリウム緩衝液（三塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム又はｏ−リン酸）、リン酸カリウム緩衝液などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９２】
特定の好ましい実施形態において、製剤は、医薬として許容される錯化剤をさらに含む。錯化剤は、好ましくは、溶媒（例えば、水性媒体）からの薬物物質（例えば、グルココルチコイド）の沈殿を阻害するのに十分な量で含まれる。「錯化剤」は、包接錯体を形成することができ、適切な形成時間の後に薬物を可溶化し、薬剤にさらなる安定性を付与することができる低分子量分子である。したがって、本発明の目的のために、用語「錯化剤」は、水不溶性スタチンを錯化及び／又は可溶化する薬剤を包含することを意味する。本発明の特定の実施形態において、医薬として許容される錯化剤はデキストリンである。他の適切なデキストリンには、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン及びスルホブチル−エーテル−β−シクロデキストリンなどのシクロデキストリンが挙げられる。さらなるシクロデキストリンとしては、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、１つ又は複数のヒドロキシブチルスルホナート部分を含むβ−シクロデキストリンエーテル及び米国特許第６，６１０，６７１号又は米国特許第６，５６６，３４７号（これらは両方とも参照により本明細書に組み込まれる）に記載のシクロデキストリンを挙げることができる。さらなる錯化剤としては、フェノール、フェノール塩、芳香族の酸及びエステル、カルボン酸及びその塩及びエステル、無機酸及び無機塩基、ならびにアミノ酸及びそのエステル及び塩：メチルパラベン、プロピルパラベン、メチルパラベンカリウム、パラベン、アスコルビン酸及びその誘導体、メチルアントラニラート、サリチル酸、アセトサリチル酸、トコフェロール、有機酸、カルボン酸、芳香族酸、芳香族エステル、アミノ酸の酸性塩、ベンズアルデヒド、シンニムアルデヒド（ｃｉｎｎｉｍａｌｄｅｈｙｄｅ）、イミダゾール、メントール、チオフェノール、ｍ−アミノ安息香酸、アントラニル酸、ピコリン酸及びそのアルキルエステル、トルイダイド、安息香酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、リンゴ酸、イソアスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、亜硫酸ナトリウム、重硫酸ナトリウム、トコフェロールの水溶性及び脂溶性誘導体、亜硫酸塩、重亜硫酸塩及び亜硫酸水素塩、プロピル／没食子酸塩、ノルジヒドログアヤレチン酸、リン酸、ソルビン酸及び安息香酸、メチルパラベン、ナトリウムメチルパラベン、パラ−アミノ安息香酸及びエステル、ソルビン酸及び安息香酸、２，６−ジ−ｔ−ブチル−α−ジメチルアミノ−ｐ−クレゾール、ｔ−ブチルヒドロキノン、ジ−ｔ−アミルヒドロキノン、ジ−ｔ−ブチルヒドロキノン、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ピロカテコール、ピロガロール、これらのエステル、異性体化合物、これらの医薬として許容される塩、ならびに前述のいずれかの混合物からなる群が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９３】
本発明の特定の実施形態において、錯化剤は、製剤の少なくとも０．１％を構成する。他の好ましい実施形態において、錯化剤は、製剤の約０．０５〜約５０重量％を構成する。特定の好ましい実施形態において、錯化剤は、再構成前に固体製剤に含まれる。
【００９４】
経口投与のための本発明の液体剤形としては、当該技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例えば水を含有する医薬として許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシル剤を挙げることができる。このような組成物はまた、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、ならびに甘味料、香味剤などのアジュバントを含んでもよい。
【００９５】
特定の好ましい実施形態において、本発明の製剤は、１つ又は複数の保存剤、例えば、静菌性又は静真菌性の濃度のより多くの抗菌剤を含む。典型的には、このような薬剤は、製剤が複数用量容器に包装される場合に添加される。医薬として許容される抗菌剤の例としては、フェノール又はクレゾール、水銀、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチル及びプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、チメロサール、塩化ベンザルコニウム及び塩化ベンゼトニウム、塩素化フェノール化合物、アルコール、四級化合物、ホウ酸、安息香酸、安息香酸ナトリウム及び前述のいずれかの混合物が挙げられる。
【００９６】
特定の実施形態において、液体製剤は、１つ又は複数の懸濁剤及び分散剤をさらに含む。適切な薬剤の例としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドンが挙げられる。乳化剤としては、ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）が挙げられる。
【００９７】
液体製剤は、好ましくは、水性担体（例えば、水）を含むか、又はそれからなるが、特定の実施形態において、担体は、含水アルコール担体を含んでもよい。医薬品担体としては、非限定的な例として、水混和性ビヒクルのためのエチルアルコール、ポリエチレングリコール及びプロピレングリコールがさらに挙げられる。特定の好ましい実施形態において、溶媒濃度は約２０〜約９９重量％である。
【００９８】
本発明の特定の実施形態において、液体製剤は、投与前に後で再構成するために凍結乾燥される。一方、製剤は、乾燥したプレミックス散剤として調製することができる。本発明の好ましい実施形態において、グルココルチコイドを含む凍結乾燥粒子は安定である。「安定」とは、４０℃において１ヶ月間保存後、乾燥混合物及び／又は凍結乾燥粒子（製品）の分解が実質的に観察されないことを意味する。好ましい実施形態において、水不溶性スタチン及び錯化剤を含む乾燥混合物及び／又は凍結乾燥粒子に関して「安定」という用語は、４０℃において１ヶ月間保存後に約０．１％未満の分解が観察されることを意味する。
【００９９】
ほとんどの用途において、本発明のシステムの最適粘度は、３７℃において約０．２５〜約２００，０００センチポアズ、好ましくは約０．３〜１０００センチポアズ、より好ましくは約０．５〜約１００センチポアズの範囲である。本発明の利点は、広い範囲の高い粘度にわたって実現されるが、最適な粘度は用途が異なれば異なってくる。任意の所与の製剤又は使用のための所望の粘度は、例えば、医師の好み、使用される施用方法及びアプリケータの種類、必要な製剤の量、製剤が適用される面積、ならびに同様の考慮事項に従って変化させることができる。
【０１００】
特定の実施形態において、本発明は、神経障害を治療する方法、特に運動失調の治療のため方法に関する。好ましい実施形態において、グルココルチコイドの肺への吸入を防止するために、液滴サイズの少なくとも９０％が１０ミクロンよりも大きい。
【０１０１】
本発明は小滴の形態で医薬品を送達及び放出し、水の共投与を必要としないので、経口スプレー製剤は頻繁又は即時の医療介入を必要とする小児及び老人患者に非常に適している。経口スプレー組成物は、好ましくは約４０マイクロリットル〜約３５０マイクロリットルの間の範囲の組成物を送達する、定用量スプレーポンプを用いて舌の上にスプレーすることができる。
【０１０２】
活性成分（例えば、グルココルチコイド）の１日用量は、単回用量として投与することができる。本発明の化合物及び／又は本発明の医薬組成物を用いて上記疾患を治療するための投薬レジメン及び投与頻度は、例えば患者の年齢、体重、性別及び健康状態、ならびに疾患の重症度、薬理学的考察、薬物の半減期、及び他の薬物との最終的な併用療法を含む様々な因子に従って選択される。いくつかの例では、上記範囲より下又は上の投薬レベル及び／又はより頻繁な投薬レベルが適切なことがあり、これは論理的には医師の判断の範囲内であり、疾患状態に依存する。
【０１０３】
スプレーシステムは、上部消化管に治療薬を送達するために特に有用である。適切なスプレー送達システムには、加圧及び非加圧（ポンプ作動）送達装置の両方が含まれる。経口スプレーとして送達される（１つ又は複数の）グルココルチコイドステロイド含有溶液は、好ましくは水溶液であるが、有機及び無機成分、乳化剤、賦形剤、及び感覚刺激特性を増強する薬剤（すなわち、香味剤又は匂い剤）を含めることができる。場合により、この溶液は、微生物増殖を防ぐ保存剤（すなわち、安息香酸ナトリウム）を含有してもよい。水自体が担体全体を構成することができるが、典型的な液体スプレー製剤は、共溶媒、例えばプロピレングリコール、コーンシロップ、グリセリン、ソルビトール溶液などを含有し、可溶化及び水不溶性成分の組み込み助ける。したがって、概して、本発明の組成物は、好ましくは、約１〜９５ｖ／ｖ％、最も好ましくは約５〜５０ｖ／ｖ％の共溶媒を含有する。
【０１０４】
スプレー送達システムは、通常、１回の作動につき約４０〜約３５０マイクロリットルを送達するように設計され、治療は、１用量当たり約１〜約１０回の作動を必要とすることがある。スプレー製剤のレオロジー特性は、液滴形成のための剪断及び噴霧を可能にするように最適化される。さらに、スプレー送達装置は、上部消化管の粘膜表面上の保持を促進し、呼吸曝露を最小限に抑える液滴サイズを作り出すように設計されている。本発明は、好ましくは、経口ドロッパー装置によって送達される溶液の投与精度に関連する誤差を最小化する。子供用に少量及び大量の経口液体を送達する場合、用量精度は治療効果に重要である。投与の容易さは、固形経口剤形及び大量の液体製剤を嚥下するのが困難な患者のコンプライアンスを向上させる。本発明の製剤は、好ましくは、市販されている装置、例えば経口ドロッパーと比較した場合、患者の体重に基づいて所望されるべき用量漸増を可能にし、投薬精度に関連する誤差を最小限に抑えるという利点を有する。
【０１０５】
前述のように、特定の実施形態において、本発明の安定な液体医薬製剤は、哺乳動物（ヒト）における神経障害又は疾患、例えば運動失調を治療するために使用される経口スプレー製剤である。この疾患状態では、多くの患者にとって嚥下が困難であり、経口液体用量のグルココルチコイドの投与は、患者に相当量の液体を嚥下させる必要がある。安定な経口製剤は、液体体積を単位用量の約１５〜２０ｍｌからその何分の一かに、すなわち、ベタメタゾンのリン酸二ナトリウム塩水溶液の単位用量である約１〜約５回のスプレー（例えば、各スプレーが約０．１４ｍｌである）に低減可能にする。経口スプレー装置を作動させ、製剤を患者の舌にスプレーすることにより経口スプレーとして投与すると、本発明の製剤は、患者が用量を嚥下する必要性を排除する。投与された用量は胃腸管で吸収される。それは、薬物ｍｇ／患者体重１ｋｇとして投与することができる。これは、小児患者の集団において特に有用である。
【０１０６】
特定の好ましい実施形態において、安定な経口液体製剤は、約０．２５ｍｇ／ｍｌ〜約１２ｍｇ／ｍｌのグルココルチコイドの二ナトリウム塩の濃度を有し、各スプレーは約０．０４０ｍｌ〜約０．３５０ｍｌの液体体積を有し、単位用量は約１〜約２０回のスプレーで送達される。特定の好ましい実施形態において、各スプレーは約０．０４０ｍｌ〜約０．３５０ｍｌ、好ましくは約０．１４ｍｌの液体体積を有する。グルココルチコイドがベタメタゾンのリン酸二ナトリウム塩であり、各スプレーの液体体積が約０．１４ｍｌである実施形態において、ベタメタゾンの用量は、例えば、約１回から約５回のスプレーでヒト患者に送達される。特定の好ましい実施形態において、可溶化グルココルチコイドの濃度は、好ましくは約０．３３ｍｇ／０．１４ｍｌ〜約１．３２ｍｇ／０．１４ｍｌである。
【０１０７】
本発明の経口スプレー製剤は、喘息患者においても特に有用である。
【０１０８】
本発明の特定の好ましい実施形態において、定常状態に達するまでベタメタゾンの用量を漸増する。このような実施形態において、漸増段階中の経口ベタメタゾンスプレー製剤の用量は、患者体重１ｋｇ当たり約０．０１〜約０．２ｍｇが１２時間及び／又は２４時間にわたって１回投与される。これは、平均成人体重７０ｋｇに基づいて、１日当たり合計約０．０７ｍｇ〜約２８ｍｇ（ベタメタゾン塩基に基づく）のベタメタゾン用量に換算される。他の実施形態において、ベタメタゾンの用量は、平均成人体重７０ｋｇに基づいて、１日１回（２４時間毎）の投与では約０．０７ｍｇ〜約１４ｍｇであり、１日２回（１２時間毎）の投与では約０．１４ｍｇ〜約２８ｍｇ（ベタメタゾン塩基に基づく）であり得る。漸増期間は、定常状態が達成されるまで、例えば、約２〜約４週間であり得る。用量は個々の患者の応答に基づいてさらに漸増することができる。このような実施形態における定常状態での経口ベタメタゾンスプレー製剤の用量は、好ましくは、患者体重１ｋｇ当たり約０．０２〜約０．１ｍｇであり、１２時間及び／又は２４時間に一回投与される。
【０１０９】
グルココルチコイドの用量は、特定のグルココルチコイドの選択に応じて容易に調整可能であることは、当業者には認識されている。例えば、比較のために、以下は、本発明の好ましいグルココルチコイドの等価のｍｇ投与量である：ベタメタゾン０．７５ｍｇ／デキサメタゾン０．７５ｍｇ／トリアムシノロン４ｍｇ／プレドニゾロン５ｍｇ／メチルプレドニゾロン４ｍｇ／ヒドロコルチゾン２０ｍｇ。したがって、上記のグルココルチコイドの用量はベタメタゾンに基づくが、当業者であれば、別のグルココルチコイドを患者に投与する場合には、上記の情報を用いて他の（好ましい）グルココルチコイドの１つの等価用量を算出する。
【０１１０】
経口投与される粒子／液滴がヒト患者の肺に入るためには、粒子／液滴は直径約５ミクロン未満でなければならないことが知られている。したがって、本発明の経口スプレー製剤は、５ミクロンよりも大きいサイズの液滴を提供することが好ましく、好ましい実施形態において、液滴の約１０％以下が直径１０ミクロン未満でなければならない。本発明の特定の好ましい実施形態において、液滴の約０．５％以下が直径１０ミクロン未満である。
【０１１１】
好ましい実施形態の詳細な説明
以下の例は、本発明の様々な態様を例示する。これらは、いかなる形であれ特許請求の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【０１１２】
例１
ベタメタゾン液体製剤を、表１に示す成分を用いて調製する。
【表１】
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【０１１３】
製剤を以下のように調製する：ベタメタゾンを精製水に撹拌しながら加え、透明な溶液が観察されるまで混合する。保存剤、緩衝剤及び他の賦形剤を撹拌しながら加え、透明な溶液が形成されるまで３０分間混合する。溶液を、キャップ又は定用量機械式ポンプを備えたガラス瓶に保存する。
【０１１４】
例１の製剤は、これらの製剤は、患者の体重に基づいて用量漸増が所望される場合、これを可能にするという利点を有する。さらなる利点は、治療有効性を達成するために投与される溶液の体積が１ｍｌ未満であり、定用量ポンプスプレーを使用して非常に正確に投与できることである。各スプレーは、１．３２ｍｇのベタメタゾンナトリウムホスファート及び０．１４ｍｌの総体積を含有する。
【０１１５】
例１の経口スプレーの液滴サイズ分布を表２及び図１（例１の平均液滴サイズ分布プロット）に示す。
【表２】
2019505587.tif 000005
【０１１６】
以下の表３は、例１の製剤に関する患者の体重に基づいて１２時間毎に必要とされるスプレーの数を示す。
【表３】
2019505587.tif 000006
【０１１７】
例２〜３
ベタメタゾン液体スプレー製剤を、表４に示す成分を用いて調製する。
【表４】
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製剤を以下のように調製する：グルココルチコイドステロイドを精製水に撹拌しながら加え、透明な溶液が観察されるまで混合する。保存剤、緩衝剤及び他の賦形剤を撹拌しながら加え、透明な溶液が形成されるまで３０分間混合する。溶液を、キャップ又は定用量機械式ポンプを備えたガラス瓶に保存する。
【０１１８】
例４
例４及び４ｂは、再構成のための乾燥混合物（そのまま、又は凍結乾燥）である。成分を以下の表５に示す。例４ｂは、増粘剤としてキサンタンガムが含まれる。
【表５】
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【０１１９】
例５
ベタメタゾン経口シロップ製剤を、以下の表６に示す成分を用いて調製する。製剤を以下のように調製する：ベタメタゾンを精製水に撹拌しながら加え、ソルビトールを加え、シロップが形成されるまで混合する。保存剤、緩衝剤及び他の賦形剤を撹拌しながら加え、透明な溶液が形成されるまで３０分間混合する。溶液を、キャップを備えたガラス瓶で保存する。
【表６】
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【０１２０】
例６
表７に示すように、すでに承認されていた、又は市販されていたＣｅｌｅｓｔｏｎｅ経口液体（ベタメタゾン溶液０．５ｍｇ／５ｍＬ）によって提供される用量は、体重に基づいて小児患者に１２時間毎に約４ｍｌ〜３０ｍｌの溶液の投与である。大部分の小児ＡＴ患者は、随意運動中の筋肉制御の欠如のために大量の液体の嚥下が困難であり、嚥下に影響を与え、したがって大量の液体を飲み込む際に過少量投与又は過量投与に至る。本発明のベタメタゾンスプレー製剤は、０．１４０ｍｌのスプレー溶液当たり１ｍｇまでのベタメタゾンの高負荷量を提供し、これは投薬期間毎に的確かつ正確な量の薬物を送達する。１２時間毎に必要とされるスプレー溶液の体積は、患者の体重に基づいて約０．１４ｍｌ〜０．４２ｍｌ（１〜３回のスプレー）である。本発明は、重要なことに、患者又は医療従事者が、患者の具体的な体重に対して正しい又は最適な用量を達成するために、投与するスプレーの数を選択可能にする（表７）。これは、複数回投与ポンプ装置から数回のスプレーの投与、又は数個の単回使用ポンプからの投与のいずれかによって達成することができる。小児ＡＴ用に提唱されるベタメタゾン薬物製品用量範囲は、約０．０２５〜約０．１ｍｇ／ｋｇ／日である。
【表７】
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【０１２１】
本発明の経口スプレーは、１２時間毎に投与される用量体積を９０体積％超減少させ（表７）、したがって、大量の液体の嚥下が困難である小児ＡＴ患者による使用の容易さ及びコンプライアンスを促進する。
【０１２２】
例７
例１、２及び３の製剤を、スクリューキャップ閉鎖物を備えた５ｍｌの琥珀色のガラス瓶に充填し、以下の条件下で安定性試験に供した：
−ＩＣＨ加速条件、４０℃±２℃／７５％ＲＨ±５％ＲＨ；
−ＩＣＨ室温条件、２５℃±２℃／６０％ＲＨ±５％ＲＨにおける；及び
−ＩＣＨ冷凍条件、５℃±３℃。
【０１２３】
サンプルを分析して、異なる温度における経時的な製剤中のベタメタゾン塩基転化率を測定した。また、本発明の製剤例の物理的安定性、溶液中のベタメタゾンの沈殿物及びｐＨの動向を記録した
【表８】
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【表９】
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【表１０】
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【０１２４】
表８、９、１０及び図２に提供されたデータ（製剤を異なる温度で保存した場合のベタメタゾン塩基転化率）から、本発明のベタメタゾンナトリウムホスファートの経口スプレー溶液は、室温及び室温未満で安定であると結論することができる。また、製剤中のベタメタゾン塩基転化率は、温度及び時間とともに増加することが観察された。製剤中のベタメタゾン塩基の沈殿は、製剤中の総ベタメタゾンの１０％を超えて構成されている場合に観察された。
【０１２５】
例８（インビボ研究）
例３に従って製造されたベタメタゾン経口スプレーからの薬物放出を評価するために、健康なウサギにおいてインビボ研究を行った。単回用量交差試験により、１回のスプレー当たり０．１４ｍｌの、ベタメタゾン０．２５ｍｇ／スプレー（経口スプレー製剤）、及び０．２５ｍｇ／２ｍｌのベタメタゾン経口溶液（すでに承認されている製剤に相当）の薬物動態及び相対バイオアベイラビリティを評価した。薬物動態試験は、６匹の健康なウサギ（雄３匹、雌３匹）で行った。参照製品は、経口胃管栄養法の助けを借りて経口投与された、単回０．２５ｍｇ用量（２ｍｌ）のベタメタゾン塩基であった。試験製剤は、定用量スプレーポンプを用いて口腔内（舌の上）に単回スプレーとして投与されるベタメタゾンナトリウムホスファート０．３３ｍｇの経口スプレー（０．２５ｍｇベタメタゾン塩基に相当し、０．１ｍｇ／ｋｇ用量である）であった。投与後３０分、１、２、３、４、６、８、１２及び２４時間に血液サンプルを採取した。すべてのサンプルを、有効な分析ＬＣ−ＭＳ法を用いて分析した。
【０１２６】
単回の経口スプレー用量の適用から、平均Ｃｍａｘは、２．０時間の中央値Ｔｍａｘで１５８．１７ｎｇ／ｍＬであることが判明した。平均ＡＵＣ０−ｔ及びＡＵＣ０−無限大はそれぞれ８５１．１６及び８６６．０２ｎｇ×時／ｍＬであることが判明した。平均排出半減期は３．１９時間であった。クリアランス及び分布体積は、それぞれ５．３０ｍＬ／分及び１．７７Ｌであった。相対バイオアベイラビリティは、参照経口溶液（すでに承認されている製剤に相当）に対して１２１．１３％であることが判明した。
【０１２７】
単回の経口溶液用量の適用から、平均Ｃｍａｘは、３．０時間の中央値Ｔｍａｘで８２．６３ｎｇ／ｍＬであることが判明した。ＡＵＣ０−ｔ及びＡＵＣ０−無限大はそれぞれ７０９．２９及び７２９．４０ｎｇ×時／ｍＬであることが判明した。平均排出半減期は３．９３時間であった。クリアランス及び分布体積は、それぞれ６．１１ｍＬ／分及び２．００Ｌであった。
【０１２８】
薬物動態学的結果を、表１１及び図３（参照（経口溶液）及び本発明の経口スプレー（例３）をウサギに経口経路で投与した後の、ベタメタゾンの平均血漿中濃度−時間プロファイル）で報告する。
【表１１】
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【０１２９】
参照経口溶液と比較した場合、経口スプレー製剤では、ベタメタゾンに対する血漿曝露（Ｃｍａｘ）は１．９倍の増加があり、吸収が急速であった。本発明の経口スプレーのＡＵＣは、参照経口溶液と比較して２０％増加した。残りの薬物動態パラメータ（例えば、クリアランス、半減期、経口スプレー及び経口溶液の分布体積）は、両方の製品において同様であった。この研究から、本発明の（例えば、舌の上の）経口スプレー製剤は、承認されている経口溶液製剤と比較して、ベタメタゾン吸収の速度及び程度が増加すると結論付けることができる。
【０１３０】
例９
ベタメタゾン及びデキサメタゾンのそれぞれの塩及び塩基形態を秤量し、ガラス試験管に移した。マイクロピペットを用いて水を試験管に加え、機械式ボルテックスを用いて５分間混合し、ベタメタゾンの溶解度を評価した。結果を以下の表１２に示す。
【表１２】
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【０１３１】
例１０
水性経口スプレー製剤を２５℃で１２ヶ月まで安定に保存した場合の、リン酸二ナトリウム塩から転化したベタメタゾン塩基の量を表１３に報告する。図４（２５℃における経時的なベタメタゾン塩基転化の予測）に示すように、線形回帰統計ツールを用いて、薬物製品の貯蔵寿命（２４又は３６ヶ月）にわたって形成されたベタメタゾン塩基の量を予測する。加速安定性試験のデータから、本発明者らは、ベタメタゾン塩基が０．１５ｍｇ／０．１４ｍｌ（スプレー体積）（１．０７ｍｇ／ｍｌに相当）を超えて転化した場合、ベタメタゾン塩基は経口スプレー製剤中に析出すると結論する。
【表１３】
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【０１３２】
予測線形回帰データに基づいて、高濃度の１．３２ｍｇ／スプレーの経口スプレー製剤は２５℃において２４ヶ月まで安定であり、他の２種の濃度（０．３３ｍｇ及び０．６６ｍｇ）は３６ヶ月まで安定であると結論付けることができる。
【０１３３】
表１４及び図５（より高い薬物濃度での２５℃における経時的ベタメタゾン塩基転化の予測）は、２５℃において保存した場合の、経口スプレー製剤中の異なる薬物濃度／スプレーの線形回帰統計ツールを使用した時間に対する安定性を示す。
【表１４】
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【０１３４】
上記のデータに基づいて、ベタメタゾンの水性経口スプレー製剤は、ベタメタゾンジナトリウムホスファート１．６５ｍｇ／０．１４ｍｌの溶液スプレーまでの濃度で、透明な溶液として２４ヶ月間安定であると結論付けることができる。
【０１３５】
例１１
デキサメタゾン液体スプレー製剤を、表１５に示す成分を用いて調製する。
【表１５】
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【０１３６】
結論
当業者には、本明細書に記載の方法及び適用に対する他の適切な改変及び適合が適切であり、本発明の範囲又はその任意の実施形態から逸脱することなくなされ得ることは容易に明らかになるであろう。
【０１３７】
本発明は、特定の実施形態に関連して記載されているが、本発明を上記の特定の形態に限定することを意図するものではなく、むしろ、以下の特許請求の範囲によって規定される本発明の精神及び範囲に含まれるような代替形態、改変及び等価物を含むことを意図するものである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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