【誤訳訂正書】
【提出日】平成19年3月19日(2007.3.19)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【書類名】 明細書
【発明の名称】  乾癬用薬剤
【特許請求の範囲】
【請求項１】
３，３’，５，５’四ヨウ化チロ酢酸及び/又は３，３’，５，５’四ヨウ化チロプロピオン酸を有効成分として含むことを特徴とする、乾癬患者における３，３’，５，５’四ヨウ化Ｌ−チロニン（Ｔ４）及び／又は３，３’５，三ヨウ化Ｌ−チロニン（Ｔ３）により悪化した乾癬を治療するための局部的乾癬用薬剤。
【発明の詳細な説明】
本発明は、皮膚病の使用方法、皮膚用薬剤、及び皮膚病の治療方法に関するものである。本発明は、増殖性の肌の病気、例えば、急速な細胞分裂として、また、細胞増殖と分化の疾患と関連して表れる病気の治療方法として用いられる。
【０００１】
甲状腺は、ヨウ素を含んでいるアミノ酸誘導体のチロニン（thyronine）とよばれる甲状腺ホルモンを合成し、分泌する。これらのホルモンは、甲状腺ホルモン活性として知られる生物学的活性を示す。種々の化合物では、甲状腺ホルモン活性の程度が異なっている。このような活性を有している生理的な、及び合成の化合物は、まとめて甲状腺ホルモンアナログとして知られる。このような化合物は、百種類程知られている。
【０００２】
最も有名な生理的甲状腺ホルモンアナログは、Ｌ−チロキシン、すなわち、チロニン骨格に４つのヨウ素原子が結合している３，３’，５，５’四ヨウ化Ｌ−チロニン（Ｔ４）である（化学式１参照）。
【０００３】
【化１】
2003530349.tif 000001
【０００４】
これは、細胞増殖（細胞分裂、増殖及び分化）と同様の代謝における一般的な速度を制御している、必須のヒトホルモンである。甲状腺機能亢進症のような、チロキシン量の異常な増加は、甲状腺ホルモン中毒、または甲状腺中毒の疾患として表れる、細胞や組織の代謝を加速させる原因となる。この過剰代謝症候群の症状は、皮膚の異常としても表れる。例えば、乾癬の患者において、患者の疾患は一般的にさらに悪化する。Ｔ４は、肝臓や、皮膚等の表面の組織における脱ヨウ素化反応により、３つのヨウ素原子を含むＬ−三ヨウ化チロニン、即ち、３，３’５，三ヨウ化Ｌ−チロニン（Ｔ３）に代謝される（化学式２参照）。
【０００５】
【化２】
2003530349.tif 000002
【０００６】
Ｔ３は、Ｔ４の５倍の甲状腺ホルモン活性を有している。
【０００７】
Ｔ４のいくらかは、チロニン骨格の側鎖の脱アミノ化によって、３，３’，５，５’四ヨウ化Ｌ−チロプロピロオン酸（Ｔ４Ｐ）に代謝される（化学式３参照）。
【０００８】
【化３】
2003530349.tif 000003
【０００９】
または、Ｔ４のいくらかは、側鎖の脱アミノ化と主骨格の縮小によって、３，３’，５，５’四ヨウ化Ｌ−チロ酢酸（Ｔ４Ａ）に代謝される（化学式４参照）。
【００１０】
【化４】
2003530349.tif 000004
【００１１】
これらの四ヨウ化チロカルボン酸は、これらの親化合物の甲状腺ホルモン活性の約１／４倍の活性しか有しない。
【００１２】
未治療の甲状腺機能低下症の患者は、Ｔ４（Ｔ３）の欠乏によって引き起こされた代謝速度の低下と関連する他の器官の疾患に加えて、重大な皮膚の疾患を示す。酸性グリコサミノグリカンは、皮下に蓄積し関節組織の線維は、量的に減少し、質的に変化する。皮膚は冷たくなり、黄色くなり、乾燥する。外層の表皮は角質化し、厚くなり、きめが粗くなる。ヒジやヒザでは、特に、粗くなり、汚らしい茶色の過角質化症、例えば、「ダーティーニー症状」として知られる表皮肥厚が進行する。
【００１３】
Ｔ４（Ｔ３）の全身投与は、これらの症状を急速に改善し、皮膚を元の状態に戻す。
【００１４】
甲状腺ホルモンアナログのうち、Ｔ４とＴ３のみが、甲状腺機能低下症のホルモン代替療法として、内服的に投与されるその他のものとともに、治療上有効な手段として使用されている。例えば、Ｔ４より甲状腺ホルモン活性が実質的に弱い、チロキシンのＤ−アイソマーであるＤ−チロキシンは、血中の脂質のレベルを低下させる薬剤としてテストされたことがある（Farwell A P, Braverman L E (1996): Thyroid and Antithyroid Drugs. In Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed. Eds. Hardman J G, Limbied L E, Molinoff P B, Rudden P W, Goodman Gliman A. McGraw-Hill, New York, p. 1383-1409）。
【００１５】
内服的な投与に加えて、従来の技術には、甲状腺ホルモンアナログの局部的な投与も含まれる（例えば、ＮＺ２０７９２３号公報、ＵＳ５８５６３５９号公報、ＵＳ５９５１９８９号公報、ＷＯ９６４００４８号公報）。局部的な投与は、化合物の甲状腺ホルモン活性によって引き起こされる全身の投与の効果を減少させるために、また、これらの使用法の新たな指針を見つけるために行われた。
【００１６】
本発明は、Ｔ４よりも甲状腺ホルモン活性の弱いチロニン誘導体（例えば、Ｔ４ＡやＴ４Ｐ）を、Ｔ４（及びＴ３）の甲状腺ホルモン活性を薬学的に抑制したり減少させたりするために用いる。Ｔ４やＴ３と比較してより弱い甲状腺ホルモン活性しか有しないＴ４Ａ及び／又はＴ４Ｐが十分量、標的領域に用いられた場合、この領域で局部的な甲状腺機能低下症が起こる。この現象を利用することで、絶対的な、または相対的なＴ４（及びＴ３）の局部的な過剰が病因学上の原因及び／又は疾患維持している原因であるといわれてい
る、増殖性の皮膚疾患に対して、相当新規な治療上有効な利点が得られる。これは、Ｔ４／Ｔ３が全身でレベル上昇する症状（甲状腺機能亢進症）だけでなく、組織領域が局部的にＴ４／Ｔ３の過剰代謝の効果に影響する症状（以下に示す乾癬のような）に関連する。
【００１７】
上記の結果から、本発明及び本発明によって定められる化合物は、目的組織でのＴ４／Ｔ３の濃度を減少させることによって、特徴化される疾患における臨床的な成功、及び／又は治療上有効な効果をめざしてはいない。これらは、Ｔ４／Ｔ３が絶対的に減少することによる甲状腺機能低下症の皮膚の顕在化、及びＴ４／Ｔ３の減少への組織の対応、例えば、これらのホルモンの相対的な欠乏が病気の原因である皮膚疾患を含んでいる。
【００１８】
本発明は、増殖性の皮膚病、例えば、Ｔ４及びＴ３の影響に対する細胞の感受性のため、皮膚細胞の分裂及び／又は増殖が病的に加速される、及び／又はそれらの分化が、まったく、または部分的に不十分であるような病気に利用できると思われる。
【００１９】
このような病気の一例が乾癬である。これは、皮膚、特に、ヒジ、ヒザ、頭皮及び指のような身体の末梢部分で、うろこ状のプラークとして現れる。この傷害は、光沢があり、脂っぽく、銀灰色のうろこの厚い層によって覆われている皮膚の紅斑をもたらす。乾癬のプラークは、大きさ、形、及び数が多様であるが、しかし、それらは常に健康な皮膚と明確に区別される。健康な肌の表皮層は、約６週間で再生される一方、乾癬の肌での細胞増殖は１０倍に高められる。その結果、細胞は、通常のケラチンを生産するのに十分な時間を持てず、特徴的なうろこの形状をした乾癬のプラークになる。
【００２０】
軽度や中度の乾癬の局部的な治療のために、最も実用可能な薬剤は、現在まで、ビタミンＤ誘導体のカルシポトリオル（calcipotriol）だけであった。局部的な治療のための役に立つ薬剤形式としては、軟膏、クリーム、及び皮膚のための乳液（ローション）がある。カルシポトリオルの完全な効果は、治療の６〜８週後に見られる。しかし、皮膚のプラークを完全に除去できるのは、患者の約１５％にしか達しない（Guzzo C A, Lazarus G S, Werth V P (1996): Dermatological Pharmacology. In Goodman & Gilman’s ThePharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed. Eds. Hardman J G, Limbird L E, Molinoff P B, Rudden P W, Goodman Gilman A. McGraw-Hill, New York, p. 1593-1616）。
【００２１】
本発明が利用され、本発明によって定められるチロニン誘導体を含む局部的な薬学的治療法が乾癬のプラークに用いられた場合、例えば、プラークの治療効果は、局部的なカルシポトリオル治療法と比較して、より早く、かつより強力である。
【００２２】
本発明との類似点が記載されているパテントＷＯ９６４００４８には、増殖性、及び非増殖性の皮膚病のグループへの甲状腺ホルモンアナログの局部的な利用法が記載されている。前記発明の本質は、例えば、本発明の特徴的な部分であるＴ４，及びＴ３の甲状腺ホルモン効果の阻害や軽減に基づいていないことが、説明や実施例から明らかである。ＷＯ９８４００４８には、別個の発明が示されている。第１には、前記発明の効果は、追跡した甲状腺ホルモン活性が完全にＴ４またはＴ３の効果、または存在から完全に独立している皮膚組織モデルによって実施されているという事実がある。さらに、前記発明のその後の実施例は、局部的に投与された甲状腺ホルモンアナログ（トリオドセロ酢酸）の乾癬への有効な効果を記載しているという事実は別として、同発明は、Ｔ４またはＴ３を乾癬への局部的な治療法として利用することを認めている。そして、これらの甲状腺ホルモンアナログは、この病気に対しては、局部的に有害な効果をもたらす。本発明は、実用面だけでなく理論的にもこの基本的な欠点を取り除くことができる。このため、ＷＯ９６００４８に記載の発明と本発明とは、互いに本質的に異なっており、それゆえ、別個の発明であるといえる。
【００２３】
本発明は、特許請求の範囲の記載によって特徴付けられる。
【００２４】
本発明の利用は、以下の実施例において説明する。
【００２５】
〔実施例〕
乾癬患者における、４つの未治療の典型的なうろこと明確に区別された皮膚のプラーク（プラーク１〜４）とへ、同時に局部的な治療を行った。プラーク５は、比較のために未処理のままにした。
【００２６】
治療初期のプラークの面積は、以下のとおりである。プラーク１：８．７ｃｍ2、プラーク２：８．１ｃｍ2、プラーク３：６．８ｃｍ2、プラーク４：６．１ｃｍ2、プラーク５：６．４ｃｍ2。
【００２７】
以下の軟膏をプラーク１〜４に塗布した。
【００２８】
プラーク１：Locobase（登録商標）アンクタウスクリーム（Yamanouchi Europe B.V., Leiderup, Holland）。
【００２９】
プラーク２：Daivonex（登録商標）１ｇあたり５０μｇカルシプトリオル含有カルシプトリオル軟膏（Lovens Kemiske Fabrik, Ballerup, Denmark）。
【００３０】
プラーク３：Locobase（登録商標）１ｇあたり５００μｇ３，３’，５，５’四ヨウ化チロ酢酸Ｔ４Ａ含有アンクタウスクリーム（University Pharmacy, Helsinki, Finland）。
【００３１】
プラーク４：Locobase（登録商標）１ｇあたり５００μｇＴ４Ａと１ｇあたり５０μｇＬ−チロシキンＴ４含有アンクタウスクリーム（University Pharmacy, Helsinki, Finland）。
【００３２】
各軟膏は、２４時間に２回、５０ｍｇ／ｃｍ2でプラークに塗布した。即ち、プラーク２には、２４時間で１ｃｍ2あたり５μｇのカルシプトリオルを、プラーク３及び４には、２４時間で１ｃｍ2あたり５０μｇのＴ４Ａを、プラーク４には、２４時間で１ｃｍ2あたり５μｇのＴ４を塗布したことに相当する。治療は、３５日間この方法で行った。
【００３３】
結果は、時間（日数）経過とプラーク面積の変化（減少）を表している下記の表１に示す。
【００３４】
【表１】
2003530349.tif 000005
【００３５】
表１に示すように、Ｔ４Ａ軟膏とＴ４Ａプラス（+）Ｔ４軟膏との両方は、はっきりとした効果が見られ、両者は同程度の治療効果であるといえる。プラーク面積の減少の観点からの測定では、これらの治療効果は、カルシプトリオル軟膏と比較して、より優れている。
【００３６】
治療試験は、以下のようにして、さらに３５日間継続した。
【００３７】
プラーク１：Locobase（登録商標）軟膏。
【００３８】
プラーク２：処置なし。
【００３９】
プラーク３：Locobase（登録商標）軟膏。
【００４０】
プラーク４：１ｇあたり５０μｇのＬ−チロキシン含有Locobase（登録商標）軟膏（University Pharmacy, Helsinki, Finland）。
【００４１】
プラーク５：処置なし。
【００４２】
上述したように、軟膏は２４時間で、２回、５０ｍｇ／ｃｍ2で標的プラークに塗布した。それゆえ、プラーク４へのＴ４のドーズは、２４時間ごとに、１ｃｍ2あたり５μｇのＴ４であった。
【００４３】
結果を下記の表２に示す。
【００４４】
【表２】
2003530349.tif 000006
【００４５】
表２に示すように、いくつかの発疹は、カルシプトリオルまたはＴ４Ａ軟膏をこれらの皮膚疾患部位に塗らなくなったことにより４週間で治ったけれども、Ｔ４軟膏を塗ることにより、Ｔ４Ａ＋Ｔ４軟膏による治療の前の状態に発疹が完全に戻ってしまった。実際、Ｔ４軟膏の塗布により、ベースラインと比較して、プラーク４の面積が５０％増加した（表１参照）。それゆえ、乾癬の発疹は、Ｔ４（Ｔ３）を局部的に塗ることにより悪くなり、Ｔ４Ａは完全にこの効果を阻害し、治療的に有効でもあるといえる。
【００４６】
Ｔ４Ｐ、即ち、前記未治療の乾癬プラークに対する、３，３’，５，５’−四ヨウ化チロプロピオン酸軟膏の局部的な効果は、上記と同様の治療上有効な計画にて研究された。Ｔ４Ｐの投薬量は、３５日間、２４時間ごとに、２回、２５μｇ／ｃｍ2で行った。フォローアップ期間は、４２日間だった。軟膏のベースは同じであり、上記Ｔ４Ａと同じ濃度であり、同じ投薬量である。その結果、Ｔ４Ｐは、Ｔ４の効果を完全に阻害し、Ｔ４Ａと同程度の治療上の効果があることがわかった。
【００４７】
上記未治療の乾癬のプラークに対する３，３’，５，５’四ヨウ化チロプロピオン酸（Ｔ４Ｐ）軟膏の効果。Ｔ４Ｐの投薬量は、３５日間、２４時間ごとに、２回、２５μｇ／ｃｍ2で行った。フォローアップ期間は、４２日間だった。
【図面の簡単な説明】
【図１】
治療経過とプラークの状態との関係を示す図である。