(57)【要約】      （修正有）【課題】  抗バクテリア剤としてのキノリン誘導体の使用を提供すること。【解決手段】  バクテリア感染の処置用の薬剤の製造のための化合物の使用に関し、該化合物は式2006342109.tif 000035の化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体あるいはそのＮ−オキシド形態であり、但し、バクテリア感染はマイコバクテリア感染以外である。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
バクテリア感染の処置用の薬剤の製造のための化合物の使用であって、該化合物が式
【化１】
2006342109.tif 000027
［式中、
Ｒ1は水素、ハロ、ポリハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル、Ａｒ又はＨｅｔであり；
ｐは１又は２に等しい整数であり；
Ｒ2はＣ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキルオキシ又はＣ1-6アルキルチオであり；
Ｒ3はＡｒ、Ｈｅｔ又はＨｅｔ1であり；
Ｒ4及びＲ5はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-6アルキル又はベンジルであるか；あるいは
Ｒ4及びＲ5は一緒になって且つそれらが結合しているＮを含んで、ピロリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、モルホリニル及びチオモルホリニルの群から選ばれる基を形成することができ、該環のそれぞれは場合によりＣ1-6アルキル、ハロ、ポリハロＣ1-6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルチオＣ1-6アルキル又はピリミジニルで置換されていることができ；
Ｒ6は水素、ハロ、ポリハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルチオであるか；あるいは
２個のビシナルＲ6基は一緒になって式
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−
の２価の基を形成することができ；
ｒは１又は２に等しい整数であり；
Ｒ7は水素、Ｃ1-6アルキル、Ａｒ、Ｈｅｔ又はＨｅｔ1であり；
Ａｒはフェニル、ナフチル、アセナフチル、テトラヒドロナフチルの群から選ばれる同素環であり、各同素環は場合により１、２又は３個の置換基で置換されていることができ、各置換基は独立してヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｃ1-6アルキル、ポリハロＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、ポリハロＣ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、カルボキシル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニル及びモノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノカルボニルの群から選ばれ；
ＨｅｔはＮ−フェノキシピペリジニル、ピペリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルの群から選ばれる単環式複素環であり；各単環式複素環は場合により１、２又は３個の置換基で置換されていることができ、各置換基は独立してハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、ポリハロＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル又はＡｒ−Ｃ（＝Ｏ）−の群から選ばれ；
Ｈｅｔ1はキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル又はベンゾ［１，３］ジオキソリルの群から選ばれる二環式複素環であり；各二環式複素環は場合により１、２又は３個の置換基で置換されていることができ、各置換基は独立してハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、ポリハロＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル又はＡｒ−Ｃ（＝Ｏ）−の群から選ばれる］
の化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体あるいはそのＮ−オキシド形態であり、
但し、バクテリア感染がマイコバクテリア感染以外である使用。
【請求項２】
化合物が（αＳ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノール、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩又はそのＮ−オキシド形態以外である請求項１に従う使用。
【請求項３】
式（Ｉ）の化合物が次式
【化２】
2006342109.tif 000028
を有する化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体又はそのＮ−オキシド形態である請求項１又は２に従う使用。
【請求項４】
式（Ｉ）又は（Ｉ−ａ）の化合物が次式
【化３】
2006342109.tif 000029
を有する化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体又はそのＮ−オキシド形態である請求項１〜３のいずれか１つに従う使用。
【請求項５】
Ｒ1が水素、ハロ、場合により置換されていることができるフェニル又はＨｅｔである請求項１〜４のいずれか１つに従う使用。
【請求項６】
Ｒ1が水素、ハロ又は場合により置換されていることができるフェニルである請求項５に従う使用。
【請求項７】
Ｒ1がハロを示す請求項６に従う使用。
【請求項８】
Ｒ2がＣ1-6アルキルオキシ又はＣ1-6アルキルチオである請求項１〜７のいずれか１つに従う使用。
【請求項９】
Ｒ3がＡｒ又はＨｅｔである請求項１〜８のいずれか１つに従う使用。
【請求項１０】
Ｒ3がＡｒ又はＨｅｔ1である請求項１〜８のいずれか１つに従う使用。
【請求項１１】
Ｒ3がＡｒである請求項９又は１０に従う使用。
【請求項１２】
Ｒ3が場合により置換されていることができるフェニル又は場合により置換されていることができるナフチルである請求項１１に従う使用。
【請求項１３】
Ｒ4及びＲ5がそれぞれ独立して水素、Ｃ1-6アルキル又はベンジルである請求項１〜１２のいずれか１つに従う使用。
【請求項１４】
Ｒ4及びＲ5がそれぞれ独立して水素又はＣ1-6アルキルである請求項１３に従う使用。
【請求項１５】
Ｒ4及びＲ5が一緒になって且つそれらが結合しているＮを含んで、ピロリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、モルホリニル及びチオモルホリニルの群から選ばれる基を形成することができ、該環のそれぞれは場合によりＣ1-6アルキル、ハロ、ポリハロＣ1-6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルチオＣ1-6アルキル又はピリミジニルで置換されていることができる請求項１〜１２のいずれか１つに従う使用。
【請求項１６】
Ｒ4及びＲ5が一緒になって且つそれらが結合しているＮを含んで、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、モルホリニル及びチオモルホリニルの群から選ばれる基を形成することができ、該環のそれぞれは場合によりＣ1-6アルキル、ハロ、ポリハロＣ1-6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルチオＣ1-6アルキル又はピリミジニルで置換されていることができる請求項１５に従う使用。
【請求項１７】
Ｒ6が水素、ハロ、ポリハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルであるか；あるいは２個のビシナルＲ6基が一緒になって式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−の２価の基を形成することができる請求項１〜１６のいずれか１つに従う使用。
【請求項１８】
Ｒ6が水素又はハロである請求項１７に従う使用。
【請求項１９】
Ｒ7が水素である請求項１〜１８のいずれか１つに従う使用。
【請求項２０】
ｒが１に等しい整数である請求項１〜１９のいずれか１つに従う使用。
【請求項２１】
ｐが１に等しい整数である請求項１〜２０のいずれか１つに従う使用。
【請求項２２】
請求項１に従う使用であって、但し、１個のＲ1がＣ1-6アルキルである場合、ｐが２に等しい整数であり、他のＲ1置換基がハロ、ポリハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル、Ａｒ又はＨｅｔから選ばれる使用。
【請求項２３】
バクテリア感染がグラム−陽性バクテリアによる感染である請求項１〜２２のいずれか１つに従う使用。
【請求項２４】
Ｒ1が水素；Ｃ1-6アルキル；ハロ；フェニル；場合によりヒドロキシＣ1-6アルキルで置換されていることができるフラニル；又はピリジルであり；Ｒ2がＣ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルチオ；又はＣ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキルオキシであり；Ｒ3が場合により１もしくは２個のハロで置換されていることができるフェニル；場合により１もしくは２個のハロもしくはＣ1-6アルキルオキシで置換されていることができるナフチル；チエニル；Ａｒ−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されたピペリジニル；２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル；ベンゾ［１，３］ジオキソリル；又はアセナフチルであり；Ｒ4及びＲ5がそれぞれ独立して水素；Ｃ1-6アルキル；ベンジルであるか；あるいはＲ4及びＲ5が一緒になって且つそれらが結合しているＮを含んで、イミダゾリル；Ｃ1-6アルキルで置換されたピラジニル；Ｃ1-6アルキルで置換されたピペラジニル；ピリミジニルで置換されたピペラジニル；ピペリジニル；チオモルホリニル；モルホリニル；ピロリジニル；又はトリアゾリルから選ばれる基を形成することができ；Ｒ6が水素；ハロ；Ｃ1-6アルキルであるか；あるいは２個のビシナルＲ6基が一緒になって式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−の２価の基を形成することができ；Ｒ7が水素である請求項１に従う使用。
【請求項２５】
式（Ｉ）の化合物が
【表１】
2006342109.tif 000030
その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩又はそのＮ−オキシド形態から選ばれる請求項１に従う使用。
【請求項２６】
式（Ｉ）の化合物が
【表２】
2006342109.tif 000031
その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩又はそのＮ−オキシド形態から選ばれる請求項１に従う使用。
【請求項２７】
式（Ｉ）の化合物が
【表３】
2006342109.tif 000032
その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩又はそのＮ−オキシド形態から選ばれる請求項１に従う使用。
【請求項２８】
（ａ）請求項１〜２７のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物、及び（ｂ）１種もしくはそれより多い他の抗バクテリア剤の組み合わせであって、但し、１種もしくはそれより多い他の抗バクテリア剤が抗マイコバクテリア剤以外である組み合わせ。
【請求項２９】
製薬学的に許容され得る担体ならびに、活性成分として、（ａ）請求項１〜２７のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物、及び（ｂ）１種もしくはそれより多い他の抗バクテリア剤の治療的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物であって、但し、１種もしくはそれより多い他の抗バクテリア剤が抗マイコバクテリア剤以外である製薬学的組成物。
【請求項３０】
バクテリア感染の処置のための請求項２８に記載の組み合わせ又は請求項２９に記載の製薬学的組成物の使用。
【請求項３１】
バクテリア感染の処置における同時、個別又は逐次的使用のための組み合わせ調製物としての、（ａ）請求項１〜２７のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物、及び（ｂ）１種もしくはそれより多い他の抗バクテリア剤を含有する製品であって、但し、１種もしくはそれより多い他の抗バクテリア剤が抗マイコバクテリア剤以外である製品。
【請求項３２】
【表４】
2006342109.tif 000033
から選ばれる化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩又はそのＮ−オキシド形態。
【請求項３３】
【表５】
2006342109.tif 000034
から選ばれる化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩又はそのＮ−オキシド形態。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、バクテリア感染の処置用の薬剤の製造のためのキノリン誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
最重要の（ｆｉｒｓｔ−ｌｉｎｅ）抗生剤に対する耐性は、持ち上がりつつある（ｅｍｅｒｇｉｎｇ）問題である。いくつかの重要な例に、ペニシリン−耐性ストレプトコックス・ニューモニアエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｕｅｍｏｎｉａｅ）、バンコマイシン（ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ）−耐性腸球菌（ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ）、メチシリン（ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ）−耐性スタフィロコックス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、多剤耐性サルモネラ菌（ｓａｌｍｏｎｅｌｌａｅ）が含まれる。
【０００３】
抗生剤に対する耐性の結果は重大である。耐性の微生物により引き起こされる感染は処置に応答せず、病気の長期化及び死亡のより大きな危険を生ずる。処置の失敗はより長期間の感染能にも導き、それは地域社会で動く感染した人々の数を増加させ、かくして一般の住民を耐性株感染を起こす危険にさらす。世界的に、病院は抗微生物剤耐性の問題の決定的な構成要素である。高度に敏感な患者、集中的且つ長期間の抗微生物剤使用及び交差感染の組み合わせは、高度に耐性のバクテリア病原体による感染を生じてきた。
【０００４】
抗微生物剤を用いる自己−投薬（ｓｅｌｆ−ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ）は、耐性に寄与する他の大きな因子である。自己−投薬された抗微生物剤は不必要であるかも知れず、多くの場合に不適切に投薬されるか、あるいは適切な量の活性薬剤を含有していないかもしれない。
【０００５】
薦められる処置との患者のコンプライアンスは別の大きな問題である。患者が良くなったと感じ始めると、彼らは薬剤摂取を忘れ、それらの処置を中断するか、あるいは全過程をこなすことができず、それにより、微生物のための殺されるのではなくて適応するための理想的な環境を作り得る。
【０００６】
出現しつつある複数の抗生物質への耐性のために、医師は有効な治療がない感染に直面する。そのような感染の罹病率、死亡率及び財政的コストは、世界的に健康管理システムにとって増加する負担を負わせる。
【０００７】
従って、バクテリア感染の処置のための、特に耐性株により引き起こされる感染の処置のための新規な化合物に対する高い必要性がある。
【０００８】
特許文献１は、マイコバクテリアに対して、特にマイコバクテリウム・チュベルクロシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）に対して活性を有する置換キノリン誘導体を開示している。これらの置換キノリン誘導体の１つの特定の化合物は、非特許文献１に記載されている。
【０００９】
今回、特許文献１に記載されているキノンリ誘導体がマイコバクテリア以外のバクテリアに対しても活性を示すことが見出された。
【特許文献１】国際公開第２００４／０１１４３６号パンフレット
【非特許文献１】Ｓｃｉｅｎｃｅ，３０７，２００５年，２２３−２２７
【発明の開示】
【００１０】
従って、本発明は、バクテリア感染の処置用の薬剤の製造のための化合物の使用に関し、該化合物は式
【００１１】
【化１】
2006342109.tif 000002
【００１２】
［式中、
Ｒ1は水素、ハロ、ポリハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル、Ａｒ又はＨｅｔであり；
ｐは１又は２に等しい整数であり；
Ｒ2はＣ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキルオキシ又はＣ1-6アルキルチオであり；
Ｒ3はＡｒ、Ｈｅｔ又はＨｅｔ1であり；
Ｒ4及びＲ5はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-6アルキル又はベンジルであるか；あるいは
Ｒ4及びＲ5は一緒になって且つそれらが結合しているＮを含んで、ピロリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、モルホリニル及びチオモルホリニルの群から選ばれる基を形成することができ、該環のそれぞれは場合によりＣ1-6アルキル、ハロ、ポリハロＣ1-6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルチオＣ1-6アルキル又はピリミジニルで置換されていることができ；
Ｒ6は水素、ハロ、ポリハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルチオであるか；あるいは
２個のビシナルＲ6基は一緒になって式
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−
の２価の基を形成することができ；
ｒは１又は２に等しい整数であり；
Ｒ7は水素、Ｃ1-6アルキル、Ａｒ、Ｈｅｔ又はＨｅｔ1であり；
Ａｒはフェニル、ナフチル、アセナフチル、テトラヒドロナフチルの群から選ばれる同素環であり、各同素環は場合により１、２又は３個の置換基で置換されていることができ、各置換基は独立してヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｃ1-6アルキル、ポリハロＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、ポリハロＣ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、カルボキシル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニル及びモノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノカルボニルの群から選ばれ；
ＨｅｔはＮ−フェノキシピペリジニル、ピペリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルの群から選ばれる単環式複素環であり；各単環式複素環は場合により１、２又は３個の置換基で置換されていることができ、各置換基は独立してハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、ポリハロＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル又はＡｒ−Ｃ（＝Ｏ）−の群から選ばれ；
Ｈｅｔ1はキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル又はベンゾ［１，３］ジオキソリルの群から選ばれる二環式複素環であり；各二環式複素環は場合により１、２又は３個の置換基で置換されていることができ、各置換基は独立してハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、ポリハロＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル又はＡｒ−Ｃ（＝Ｏ）−の群から選ばれる］
の化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体あるいはそのＮ−オキシド形態であり、
但し、バクテリア感染はマイコバクテリア感染以外である。
【００１３】
本発明は、本発明の化合物の有効な量を哺乳類に投与することを含んでなる、哺乳類、特に温血哺乳類、さらに特定的にヒトにおけるバクテリア感染の処置方法にも関する。
【００１４】
前記又は後記で用いられる場合、基として又は基の一部としてのＣ1-6アルキルは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、２−メチルブチルなどを定義する。
【００１５】
前記又は後記で用いられる場合、項（＝Ｏ）は、炭素原子に結合している場合、カルボニル部分を形成する。
【００１６】
ハロなる用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードの総称である。前記又は後記で用いられる場合、基又は基の一部としてのポリハロＣ1-6アルキルは、モノ−もしくはポリハロ置換Ｃ1-6アルキル、例えば１個もしくはそれより多いフルオロ原子を有するメチル、例えばジフルオロメチルもしくはトリフルオロメチル、１，１−ジフルオロ−エチルなどとして定義される。ポリハロＣ1-6アルキルの定義内で１個より多いハロゲン原子がアルキル基に結合している場合、それらは同一又は異なることができる。
【００１７】
Ｈｅｔ又はＨｅｔ1の定義において、あるいはＲ4及びＲ5が一緒になる場合、複素環のすべての可能な異性体が含まれるものとし、例えばピロリルは１Ｈ−ピロリル及び２Ｈ−ピロリルを含んでなる。
【００１８】
前記又は後記で言及される式（Ｉ）の化合物の置換基の定義において挙げられるＡｒ、Ｈｅｔ又はＨｅｔ1（例えばＲ3を参照されたい）は、他にことわらなければ、任意の環炭素又は適宜ヘテロ原子を介して式（Ｉ）の分子の残りの部分に結合することができる。かくして例えばＨｅｔがイミダゾリルの場合、それは１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリルなどであることができる。
【００１９】
置換基から環系内に引かれる線は、結合が適した環原子のいずれにも結びつき得ることを示す。
【００２０】
２個のビシナルＲ6基が一緒になって式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−の２価の基を形成する場合、これは２個のビシナルＲ6基が、それらが結合しているフェニル環と一緒になってナフチルを形成することを意味する。
【００２１】
治療的使用のために、式（Ｉ）の化合物の塩は、対イオンが製薬学的に許容され得るような塩である。しかしながら、製薬学的に許容され得ない酸及び塩基の塩も、例えば製薬学的に許容され得る化合物の製造又は精製において用途を見出すことができる。製薬学的に許容され得ても、許容され得なくても、すべての塩が本発明の範囲内に含まれる。
【００２２】
上記又は後記で言及される製薬学的に許容され得る付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる治療的に活性な無毒性酸付加塩の形態を含んでなるものとする。後者は、塩基の形態を無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸、臭化水素酸など；硫酸；硝酸；リン酸など；あるいは有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロパン酸、２−オキソプロパン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸などのような適した酸で処理することにより簡単に得ることができる。逆にアルカリを用いる処理により、塩の形態を遊離の塩基の形態に転換することができる。
【００２３】
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物を、適した有機及び無機塩基を用いる処理により、それらの治療的に活性な無毒性金属もしくはアミン付加塩の形態に転換することができる。適した塩基塩の形態は例えばアンモニウム塩、アルカリ及びアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基、例えば第１級、第２級及び第３級脂肪族及び芳香族アミンとの塩、例えばメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４種のブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリン及びイソキノリン、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、ヒドラバミン塩、ならびに例えばアルギニン、リシンなどのようなアミノ酸との塩を含んでなる。逆に酸を用いる処理により、塩の形態を遊離の酸の形態に転換することができる。
【００２４】
付加塩という用語は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる水和物及び溶媒付加形態も含んでなる。そのような形態の例は、例えば水和物、アルコラートなどである。
【００２５】
本発明の化合物のＮ−オキシド形態は、１個もしくは数個の第３級窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに酸化されている式（Ｉ）の化合物を含んでなるものとする。
【００２６】
３価の窒素をそのＮ−オキシド形態に転換するための当該技術分野において既知の方法に従って、式（Ｉ）の化合物を対応するＮ−オキシド形態に転換することができる。該Ｎ−酸化反応は一般に、式（Ｉ）の出発材料を適した有機もしくは無機過酸化物と反応させることにより行うことができる。適した無機過酸化物は例えば過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含んでなり；適した有機過酸化物はペルオキシ酸、例えばベンゼンカルボペルオキソ酸又はハロ置換ベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばｔ．ブチルヒドロ−ペルオキシドを含んでなることができる。適した溶媒は例えば水、低級アルコール類、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエン、ケトン類、例えば２−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン及びそのような溶媒の混合物である。
【００２７】
式（Ｉ）の化合物ならびにそれらのＮ−オキシド又は付加塩のいくつかは、１個もしくはそれより多いキラリティーの中心を含有し、立体化学的異性体として存在し得ることがわかるであろう。
【００２８】
前記又は後記で用いられる「立体化学的異性体」という用語は、式（Ｉ）の化合物ならびにそれらのＮ−オキシド、付加塩又は生理学的に機能性の誘導体（ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）が有し得るすべての可能な立体異性体を定義する。他にことわるか又は指示しなければ、化合物の化学的名称は、基となる分子構造のすべてのジアステレオマー及びエナンチオマーを含有するすべての可能な立体化学的異性体の混合物を示す。
【００２９】
特にステレオジェン中心はＲ−もしくはＳ−立体配置を有することができ；２価環状（部分的）飽和基上の置換基はシス−もしくはトランス−立体配置のいずれかを有することができる。二重結合を含む化合物は、該二重結合においてＥ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）又はＺ（ｚｕｓａｍｍｅｎ）−立体化学を有し得る。シス、トランス、Ｒ、Ｓ、Ｅ及びＺという用語は当該技術分野における熟練者に周知である。
【００３０】
式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体は明らかに本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
【００３１】
ＣＡＳ命名法協定に従うと、１個の分子中に２個の既知の絶対立体配置のステレオジェン中心が存在する場合、最低の番号が付けられるキラル中心、参照中心にＲ又はＳの記述字（ｄｅｓｃｒｉｐｔｏｒ）が指定される（Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ順位則に基づいて）。第２のステレオジェン中心の立体配置は相対的記述字［Ｒ＊，Ｒ＊］又は［Ｒ＊，Ｓ＊］を用いて示され、ここでＲ＊は常に参照中心として規定され、［Ｒ＊，Ｒ＊］は同じキラリティーを有する中心を示し、［Ｒ＊，Ｓ＊］は同じでないキラリティーの中心を示す。例えば分子中の最低の番号が付けられるキラル中心がＳ立体配置を有し、第２の中心がＲである場合、立体記述字はＳ−［Ｒ＊，Ｓ＊］と規定される。「α」及び「β」が用いられる場合：最低の環番号を有する環系中の不斉炭素原子上の最高優先置換基の位置は、随意に常に環系により決定される平均平面の「α」位にある。環系中の他の不斉炭素原子上の最高優先置換基の、参照原子上の最高優先置換基の位置に対する位置は、それが環系により決定される平均平面の同じ側上にある場合には「α」、あるいはそれが環系により決定される平均平面の他の側上にある場合には「β」と呼ばれる。
【００３２】
特定の立体異性体が示される場合、これは該形態が実質的に他の異性体を含まない、すなわち５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、さらにもっと好ましくは５％未満、もっと好ましくは２％未満そして最も好ましくは１％未満の他の異性体を伴うことを意味する。かくして式（Ｉ）の化合物が例えば（αＳ，βＲ）と規定される場合、これは化合物が実質的に（αＲ，βＳ）異性体を含まないことを意味する。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物は、エナンチオマーのラセミ混合物の形態で合成され得、それは当該技術分野において既知の分割法に従って互いに分離することができる。式（Ｉ）のラセミ化合物を、適したキラル酸との反応により対応するジアステレオマー塩の形態に転換することができる。該ジアステレオマー塩の形態を、続いて例えば選択的又は分別結晶化により分離し、アルカリによりそこからエナンチオマーを遊離させる。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーの形態を分離する別の方法は、キラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーを含む。該純粋な立体化学的異性体を、適した出発材料の対応する純粋な立体化学的異性体から誘導することもでき、但し、反応は立体特異的に起こる。好ましくは、特定の立体異性体が望まれる場合、該化合物は立体特異的製造方法により合成されるであろう。これらの方法は有利にはエナンチオマー的に純粋な出発材料を用いるであろう。
【００３４】
本発明は、本発明に従う薬理学的に活性な化合物の誘導化合物（通常「プロドラッグ」と呼ばれる）も含んでなり、それらは生体内で分解して本発明に従う化合物を与える。プロドラッグは通常（しかし必ずではなく）標的受容体において、それらが分解して与える化合物より低い力価のものである。プロドラッグは、所望の化合物がその投与を困難にするか、又は無効にする化学的もしくは物理的性質を有する場合に特に有用である。例えば所望の化合物はわずかにしか可溶性でないかもしれず、それはあまり粘膜上皮を横切って輸送されないかもしれず、あるいはそれは望ましくない短い血漿半減期を有するかもしれない。プロドラッグについてのさらなる議論は、Ｓｔｅｌｌａ，Ｖ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．著，“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，１９８５年，ｐｐ．１１２−１７６及びＤｒｕｇｓ，２９，１９８５年，ｐｐ．４５５−４７３に見出すことができる。
【００３５】
本発明に従う薬理学的に活性な化合物のプロドラッグ形態は、一般に、エステル化又はアミド化された酸基を有する式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、その互変異性体及びそのＮ−オキシド形態であろう。そのようなエステル化された酸基に含まれるのは式−ＣＯＯＲxの基であり、ここでＲxはＣ1-6アルキル、フェニル、ベンジル又は以下の基：
【００３６】
【化２】
2006342109.tif 000003
【００３７】
の１つである。アミド化された基には式−ＣＯＮＲyＲzの基が含まれ、ここでＲyはＨ、Ｃ1-6アルキル、フェニル又はベンジルであり、Ｒzは−ＯＨ、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、フェニル又はベンジルである。
【００３８】
アミノ基を有する本発明に従う化合物をケトン又はアルデヒド、例えばホルムアルデヒドを用いて誘導体化し、マンニッヒ塩基（Ｍａｎｎｉｃｈ  ｂａｓｅ）を形成することができる。この塩基は水溶液中で一次速度論を以って加水分解されるであろう。
【００３９】
本明細書で用いられる場合は、常に、「式（Ｉ）の化合物」という用語は、それらのＮ−オキシド形態、それらの付加塩又はそれらの立体化学的異性体も含むものとする。特に興味深いのは、立体化学的に純粋な式（Ｉ）の化合物である。
【００４０】
本発明の第１の興味深い態様は、式（Ｉ−ａ）
【００４１】
【化３】
2006342109.tif 000004
【００４２】
の化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体又はそのＮ−オキシド形態に関する。
【００４３】
本発明の第２の興味深い態様は、式（Ｉ−ｂ）
【００４４】
【化４】
2006342109.tif 000005
【００４５】
の化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体又はそのＮ−オキシド形態に関する。
【００４６】
第３の興味深い態様は、Ｒ1が水素、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ａｒ又はＨｅｔ；好ましくは水素、ハロ、場合により置換されていることができるフェニル又はＨｅｔ；より好ましくは水素、ハロ、場合により置換されていることができるフェニル、場合により置換されていることができるフラニル又はピリジニル；さらにもっと好ましくは水素、ハロ又は場合により置換されていることができるフェニル；最も好ましくはハロ、例えばブロモ又はクロロ、特にブロモを示す式（Ｉ）の化合物あるいは前記で興味深い態様として挙げたそのいずれかのサブグループである。
【００４７】
第４の興味深い態様は、Ｒ1がハロ、ポリハロＣ1-6アルキル、Ａｒ又はＨｅｔ；好ましくはハロ、Ａｒ又はＨｅｔ；より好ましくはハロ、場合により置換されていることができるフェニル又はＨｅｔ；さらにもっと好ましくはハロ、フェニル、場合により置換されていることができるフラニル又はピリジニルである式（Ｉ）の化合物あるいは前記で興味深い態様として挙げたそのいずれかのサブグループである。
【００４８】
第５の興味深い態様は、Ｒ2がＣ1-6アルキルオキシ又はＣ1-6アルキルチオ、特にメトキシ又はメチルチオ；好ましくはＣ1-6アルキルオキシ；より好ましくはメトキシである式（Ｉ）の化合物あるいは前記で興味深い態様として挙げたそのいずれかのサブグループである。
【００４９】
第６の興味深い態様は、Ｒ3がＡｒ又はＨｅｔであるか、又はＲ3がＡｒ又はＨｅｔ1である；好ましくはＲ3がＡｒ；より好ましくは場合により置換されていることができるフェニル又は場合により置換されていることができるナフチル；さらにもっと好ましくは場合によりハロもしくはＣ1-6アルキルオキシで置換されていることができるフェニル又は場合によりハロもしくはＣ1-6アルキルオキシで置換されていることができるナフチル；最も好ましくは場合により１もしくは２個のハロ、特にフルオロで置換されていることができるフェニル又はナフチル、特に１−ナフチルである式（Ｉ）の化合物あるいは前記で興味深い態様として挙げたそのいずれかのサブグループである。
【００５０】
第７の興味深い態様は、Ｒ4及びＲ5がそれぞれ独立して水素又はＣ1-6アルキルであるか；あるいはＲ4及びＲ5が一緒になって且つそれらが結合しているＮを含んで、ピロリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、モルホリニル及びチオモルホリニルの群から選ばれる基を形成することができ、該環のそれぞれは場合によりＣ1-6アルキル、ハロ、ポリハロＣ1-6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルチオＣ1-6アルキル又はピリミジニルで置換されていることができる；より好ましくはＲ4がＣ1-6アルキルであり、Ｒ5が水素又はＣ1-6アルキルであるか；あるいはＲ4及びＲ5が一緒になって且つそれらが結合しているＮを含んで、ピロリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、モルホリニル及びチオモルホリニルの群から選ばれる基を形成することができ、該環のそれぞれは場合によりＣ1-6アルキル、ハロ、ポリハロＣ1-6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルチオＣ1-6アルキル又はピリミジニルで置換されていることができる；さらにもっと好ましくはＲ4がＣ1-6アルキルであり、Ｒ5が水素又はＣ1-6アルキルであるか；あるいはＲ4及びＲ5が一緒になって且つそれらが結合しているＮを含んで、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、モルホリニル及びチオモルホリニルの群から選ばれる基を形成することができ、該環のそれぞれは場合によりＣ1-6アルキル、ハロ、ポリハロＣ1-6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルチオＣ1-6アルキル又はピリミジニルで置換されていることができる；最も好ましくはＲ4がＣ1-6アルキル、特にメチル又はエチル、さらに特定的にメチルであり、Ｒ5が水素又はＣ1-6アルキル、特にメチル又はエチル、さらに特定的にメチルである式（Ｉ）の化合物あるいは前記で興味深い態様として挙げたそのいずれかのサブグループである。
【００５１】
第８の興味深い態様は、Ｒ4及びＲ5がそれぞれ独立して水素、Ｃ1-6アルキル又はベンジルである；好ましくはＲ4及びＲ5がそれぞれ独立して水素又はＣ1-6アルキルである；より好ましくはＲ4がＣ1-6アルキルであり、Ｒ5が水素又はＣ1-6アルキルである；最も好ましくはＲ4及びＲ5がＣ1-6アルキル、特にメチル又はエチル、さらに特定的にメチルである式（Ｉ）の化合物あるいは前記で興味深い態様として挙げたそのいずれかのサブグループである。
【００５２】
第９の興味深い態様は、Ｒ4及びＲ5が一緒になって且つそれらが結合しているＮを含んで、ピロリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、モルホリニル及びチオモルホリニルの群から選ばれる基を形成することができ、該環のそれぞれは場合によりＣ1-6アルキル、ハロ、ポリハロＣ1-6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルチオＣ1-6アルキル又はピリミジニルで置換されていることができる；好ましくはＲ4及びＲ5が一緒になって且つそれらが結合しているＮを含んで、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、モルホリニル及びチオモルホリニルの群から選ばれる基を形成することができ、該環のそれぞれは場合によりＣ1-6アルキル、ハロ、ポリハロＣ1-6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルチオＣ1-6アルキル又はピリミジニルで置換されていることができる；より好ましくはＲ4及びＲ5が一緒になって且つそれらが結合しているＮを含んで、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル及びチオモルホリニルの群から選ばれる基を形成することができ、該環のそれぞれは場合によりＣ1-6アルキル、ハロ、ポリハロＣ1-6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルチオＣ1-6アルキル又はピリミジニルで置換されていることができる；さらにもっと好ましくはＲ4及びＲ5が一緒になって且つそれらが結合しているＮを含んで、イミダゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル及びチオモルホリニルの群から選ばれる基を形成することができ、該環のそれぞれは場合によりＣ1-6アルキル、ハロ、ポリハロＣ1-6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルチオＣ1-6アルキル又はピリミジニルで置換されていることができる；最も好ましくはＲ4及びＲ5が一緒になって且つそれらが結合しているＮを含んで、イミダゾリルを形成する式（Ｉ）の化合物あるいは前記で興味深い態様として挙げたそのいずれかのサブグループである。
【００５３】
好ましくは、Ｒ4及びＲ5が一緒になる場合の環系上の置換基は、Ｃ1-6アルキル、ハロ、ポリハロＣ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルチオ及びピリミジニルから選ばれ；より好ましくは置換基はＣ1-6アルキル又はピリミジニルから選ばれる。
【００５４】
第１０の興味深い態様は、Ｒ6が水素、ハロ、ポリハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルであるか；あるいは２個のビシナルＲ6基が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−の２価の基を形成することができる；好ましくはＲ6が水素、ハロ、ポリハロＣ1-6アルキル又はＣ1-6アルキルである；より好ましくはＲ6が水素、ハロ又はＣ1-6アルキルである；さらにもっと好ましくはＲ6が水素又はハロである；最も好ましくはＲ6が水素である式（Ｉ）の化合物あるいは前記で興味深い態様として挙げたそのいずれかのサブグループである。
【００５５】
第１１の興味深い態様は、Ｒ7が水素である式（Ｉ）の化合物あるいは前記で興味深い態様として挙げたそのいずれかのサブグループである。
【００５６】
第１２の興味深い態様は、ｒが１に等しい整数である式（Ｉ）の化合物あるいは前記で興味深い態様として挙げたそのいずれかのサブグループである。
【００５７】
第１３の興味深い態様は、ｐが１に等しい整数である式（Ｉ）の化合物あるいは前記で興味深い態様として挙げたそのいずれかのサブグループである。
【００５８】
第１４の興味深い態様は、式（Ｉ）の化合物あるいは前記で興味深い態様として挙げたそのいずれかのサブグループであり、但し１個のＲ1がＣ1-6アルキルである場合、ｐは２に等しい整数であり、他のＲ1置換基はハロ、ポリハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル、Ａｒ又はＨｅｔから選ばれる。
【００５９】
第１５の興味深い態様は、化合物が（αＳ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノール、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩又はそのＮ−オキシド形態以外である式（Ｉ）の化合物あるいは前記で興味深い態様として挙げたそのいずれかのサブグループである。
【００６０】
第１６の興味深い態様は、グラム−陽性及び／又はグラム−陰性バクテリアによる感染の処置用の薬剤の製造のための式（Ｉ）の化合物あるいは前記で興味深い態様として挙げたそのいずれかのサブグループの使用である。
【００６１】
第１７の興味深い態様は、グラム−陽性バクテリアによる感染の処置用の薬剤の製造のための式（Ｉ）の化合物あるいは前記で興味深い態様として挙げたそのいずれかのサブグループの使用である。
【００６２】
第１８の興味深い態様は、グラム−陰性バクテリアによる感染の処置用の薬剤の製造のための式（Ｉ）の化合物あるいは前記で興味深い態様として挙げたそのいずれかのサブグループの使用である。
【００６３】
第２０の興味深い態様は、バクテリアによる感染の処置用の薬剤の製造のための式（Ｉ）の化合物あるいは前記で興味深い態様として挙げたそのいずれかのサブグループの使用であり、ここで式（Ｉ）の化合物は少なくとも１種のバクテリア、特にグラム−陽性バクテリアに対してＩＣ90＜１５μｌ／ｍｌ、好ましくはＩＣ90＜１０μｌ／ｍｌ、より好ましくはＩＣ90＜５μｌ／ｍｌを有し；ＩＣ90値は下記に記載する通りに決定される。
【００６４】
以下の定義の１つもしくはそれより多く、好ましくはすべてがあてはまる式（Ｉ）の化合物も本発明の興味深い化合物である：
ａ）Ｒ1は水素；Ｃ1-6アルキル；ハロ、特にブロモもしくはクロロ；フェニル；場合によりヒドロキシＣ1-6アルキルで置換されていることができるフラニル；又はピリジルである；
ｂ）Ｒ2はＣ1-6アルキルオキシ、特にメトキシ又はエトキシ；Ｃ1-6アルキルチオ、特にメチルチオ；又はＣ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキルオキシである；
ｃ）Ｒ3は場合により１もしくは２個のハロ、特にフルオロで置換されていることができるフェニル；場合により１もしくは２個のハロもしくはＣ1-6アルキルオキシで置換されていることができるナフチル；チエニル；Ａｒ−Ｃ（＝Ｏ）で置換されたピペリジニル；２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル；ベンゾ［１，３］ジオキソリル；又はアセナフチルである；
ｄ）Ｒ4及びＲ5はそれぞれ独立して水素；Ｃ1-6アルキル；ベンジルであるか；あるいはＲ4及びＲ5は一緒になって且つそれらが結合しているＮを含んで、イミダゾリル；Ｃ1-6アルキルで置換されたピラジニル；Ｃ1-6アルキルで置換されたピペラジニル；ピリミジニルで置換されたピペラジニル；ピペリジニル；チオモルホリニル；モルホリニル；ピロリジニル；又はトリアゾリルから選ばれる基を形成することができる；
ｅ）Ｒ6は水素；ハロ、特にクロロもしくはブロモ；Ｃ1-6アルキルであるか；あるいは２個のビシナルＲ6基が一緒になって式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−の２価の基を形成することができる；
ｆ）Ｒ7は水素である。
【００６５】
本発明の最も好ましい化合物は、化合物５０、２０６、３１、２６、２７、３２、３３、１０９、３９、４４、４１、化合物Ａ、Ｅ及びＦ、それらの製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩又はそれらのＮ−オキシド形態である。
【００６６】
本発明は、
【００６７】
【表１】
2006342109.tif 000006
【００６８】
から選ばれる化合物、それらの製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩又はそれらのＮ−オキシド形態にも関する。
【００６９】
本発明は、
【００７０】
【表２】
2006342109.tif 000007
【００７１】
から選ばれる化合物、それらの製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩又はそれらのＮ−オキシド形態にも関する。
【００７２】
式（Ｉ）の化合物は、国際公開第２００４／０１１４３６号パンフレットに記載されている方法に従って製造することができ、それは引用することによりその記載事項が本明細書の内容となる。
【００７３】
一般に本発明に従う化合物は一連続の段階により製造することができ、それらのそれぞれは熟練者に既知である。
【００７４】
特に、ジイソプロピルアミン及びテトラヒドロフランの混合物中でＢｕＬｉを用い、以下の反応スキーム（１）に従って式（ＩＩ）の中間化合物を式（ＩＩＩ）の中間化合物と反応させることにより、式（Ｉ）に従う化合物を製造することができ：
【００７５】
【化５】
2006342109.tif 000008
【００７６】
ここですべての変項は式（Ｉ）における通りに定義される。攪拌は反応の速度を増すことができる。−２０〜−７０℃の範囲の温度で反応を簡便に行なうことができる。
【００７７】
出発材料ならびに式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の中間化合物は、商業的に入手可能であるか、又は当該技術分野において一般に既知の通常の反応方法に従って製造することができる化合物である。例えば式（ＩＩ−ａ）の中間化合物は以下の反応スキーム（２）に従って製造することができ：
【００７８】
【化６】
2006342109.tif 000009
【００７９】
ここですべての変項は式（Ｉ）における通りに定義される。反応スキーム（２）は段階（ａ）を含んでなり、段階（ａ）において、トリエチルアミンのような適した塩基及び塩化メチレン又はエチレンジクロリドのような反応に不活性な適した溶媒の存在下で、適切に置換されたアニリンを適した塩化アシル、例えば３−フェニルプロピオニルクロリド、３−フルオロベンゼンプロピオニルクロリド又はｐ−クロロベンゼンプロピオニルクロリドと反応させる。室温〜還流温度の範囲の温度で反応を簡便に行なうことができる。次の段階（ｂ）において、段階（ａ）で得られる付加物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下で塩化ホスホリル（ＰＯＣｌ3）と反応させる（Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ−Ｈａａｃｋホルミル化、続く環化）。室温〜還流温度の範囲の温度で反応を簡便に行なうことができる。次の段階（ｃ）において、段階（ｂ）で得られる中間化合物を、ＸがＳ又はＯである化合物Ｈ−Ｘ−Ｃ1-6アルキルと反応させることにより、Ｒ2が例えばＣ1-6アルキルオキシ又はＣ1-6アルキルチオ基である特定のＲ2−基を導入する。
【００８０】
式（ＩＩ−ｂ）に従う中間化合物は、以下の反応スキーム（３）に従って製造することができ、反応スキームにおいて、第１段階（ａ）に置換インドール−２，３−ジオンを水酸化ナトリウムのような適した塩基の存在下で置換３−フェニルプロピオンアルデヒドと反応させ（Ｐｆｉｔｚｉｎｇｅｒ反応）、その後次の段階（ｂ）にカルボン酸化合物をジフェニルエーテルのような反応に不活性な適した溶媒の存在下に、高温において脱カルボキシル化する。
【００８１】
【化７】
2006342109.tif 000010
【００８２】
前記及び後記の反応において、抽出、結晶化及びクロマトグラフィーのような当該技術分野において一般に既知の方法に従って、反応生成物を反応媒体から単離し、必要ならさらに精製できることは明らかである。１つより多いエナンチオマー形態で存在する反応生成物を既知の方法により、特に調製的クロマトグラフィー、例えば調製的ＨＰＬＣによりそれらの混合物から単離できることはさらに明らかである。典型的には、式（Ｉ）の化合物はそれらの異性体に分離され得る。
【００８３】
式（ＩＩＩ）の中間化合物は、商業的に入手可能であるか、又は当該技術分野において一般に既知の通常の反応方法に従って製造することができる化合物である。例えばＲ3がｓ個の置換基Ｒ10で置換されたＡｒであり、ここで各Ｒ10は独立してヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｃ1-6アルキル、ポリハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、ポリハロＣ1-6アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニル及びモノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノカルボニルの群から選ばれ、ｓはゼロ、１、２又は３に等しい整数である式（ＩＩＩ−ａ）の中間化合物は、以下の反応スキーム（４）に従って製造することができる：
【００８４】
【化８】
2006342109.tif 000011
【００８５】
反応スキーム（４）は段階（ａ）を含んでなり、段階（ａ）においては適したルイス酸、例えばＡｌＣｌ3、ＦｅＣｌ3、ＳｎＣｌ4、ＴｉＣｌ4又はＺｎＣｌ2及び反応に不活性な適した溶媒、例えば塩化メチレン又はエチレンジクロリドの存在下で、適切に置換されたＡｒ、特に適切に置換されたフェニルをＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔ反応により適した塩化アシル、例えば３−クロロプロピオニルクロリド又は４−クロロブチリルクロリドと反応させる。室温〜還流温度の範囲の温度で反応を簡便に行なうことができる。次の段階（ｂ）に、段階（ａ）で得られる中間化合物を第１級もしくは第２級アミンと反応させることにより、アミノ基（−ＮＲ4Ｒ5）を導入する。
【００８６】
一般にバクテリア性病原体をグラム−陽性又はグラム−陰性病原体として分類することができる。グラム−陽性及びグラム−陰性病原体の両方に対する活性を有する抗生化合物（ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）は一般に広範囲の活性を有するとみなされる。本発明の化合物は、グラム−陽性及び／又はグラム−陰性バクテリア性病原体に対して活性であると思われる。特に本化合物は少なくとも１種のグラム−陽性バクテリアに対して、好ましくは数種のグラム−陽性バクテリアに対して、より好ましくは１種もしくはそれより多いグラム−陽性バクテリア及び／又は１種もしくはそれより多いグラム−陰性バクテリアに対して活性である。
【００８７】
本化合物は、殺バクテリア又はバクテリア発育阻止活性を有する。
【００８８】
グラム−陽性及びグラム−陰性好気性及び嫌気性バクテリアの例にはブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）、例えばＳ．アウレウス；腸球菌、例えばＥ．ファエカリス（Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ）；連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）、例えばＳ．ニューモニアエ、Ｓ．ムタンス（Ｓ．ｍｕｔａｎｓ）、Ｓ．ピオゲンス（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｓ）；桿菌（Ｂａｃｉｌｌｉ）、例えばバシルス・スブチリス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓ）；リステリア（Ｌｉｓｔｅｒｉａ）、例えばリステリア・モノシトゲネス（Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）；ヘモフィルス（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ）、例えばＨ．インフルエンザ（Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａ）；モラクセラ（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ）、例えばＭ．カタルハリス（Ｍ．ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）；シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）、例えばシュードモナス・アエルギノサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）；及び大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）、例えばＥ．コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ）が含まれる。グラム−陽性病原体、例えばブドウ球菌、腸球菌及び連鎖球菌は、処置が困難であり且つ確立されると例えば病因環境から根絶させるのが困難な耐性株の発現の故に、特に重要である。そのような株の例はメチシリン耐性スタフィロコックス・アウレウス（ＭＲＳＡ）、メチシリン耐性コアギュラーゼ陰性ブドウ球菌（ＭＲＣＮＳ）、ペニシリン耐性ストレプトコックス・ニューモニアエ及び多剤耐性エンテロコックス・ファエカリスである。
【００８９】
本発明の化合物は、耐性バクテリア株に対しても活性を示す。
【００９０】
本発明の化合物は、耐性スタフィロコックス・アウレウス、例えばメチシリン耐性スタフィロコックス・アウレウス（ＭＲＳＡ）を含むスタフィロコックス・アウレウス及びストレプトコックス・ニューモニアエに対して特に活性である。
【００９１】
特に本発明の化合物は、生存能がＦ１Ｆ０  ＡＴＰシンターゼの正しい作用に依存するバクテリアに活性である。いずれかの理論に縛られるものではないが、本化合物の活性はＦ１Ｆ０  ＡＴＰシンターゼの阻害、特にＦ１Ｆ０  ＡＴＰシンターゼのＦ０錯体の阻害、さらに特定的にＦ１Ｆ０  ＡＴＰシンターゼのＦ０錯体のサブユニットｃの阻害にあり、バクテリアの細胞ＡＴＰレベルの枯渇によりバクテリアを死亡させると記載されている。
【００９２】
前記又は後記で用いられる場合は常に、化合物がバクテリア感染を処置できることは、化合物が１種もしくはそれより多いバクテリア株による感染を処置できることを意味する。
【００９３】
前記又は後記で用いられる場合は常に、バクテリア感染がマイコバクテリア感染以外であることは、バクテリア感染が１種もしくはそれより多いマイコバクテリアによる感染以外であることを意味する。
【００９４】
本化合物の正確な投薬量及び投与の頻度は、当該技術分野における熟練者に周知の通り、用いられる特定の式（Ｉ）の化合物、処置されている特定の状態、処置されている状態の重度、特定の患者の年令、体重、性別、食事、投与の時間及び一般的身体条件、投与の様式ならびに患者が摂取してい得る他の薬剤に依存する。さらに、処置される患者の応答に依存して、及び／又は本発明の化合物を処方する医師の評価に依存して、有効な１日の量を減少させるか又は増加させることができることは明らかである。
【００９５】
本発明の化合物を、場合により製薬学的に許容され得る担体中の製薬学的に許容され得る形態で投与することができる。化合物及び化合物を含んでなる組成物を局所的（ｔｏｐｉｃａｌｌｙ）、局所的（ｌｏｃａｌｌｙ）又は全身的のような経路により投与することができる。全身的適用は体の組織中への化合物の導入方法、例えば髄腔内、硬膜外、筋肉内、経皮的、静脈内、腹腔内、皮下、舌下、直腸内及び経口的投与を含む。投与されるべき抗バクテリア剤の特定の投薬量ならびに処置の持続期間を必要通り調整することができる。
【００９６】
本化合物により処置されることができるバクテリア感染には、例えば中枢神経系感染、外耳感染、中耳の感染、例えば急性中耳炎、硬膜静脈洞の感染、目の感染、口腔の感染、例えば歯、歯肉（ｇｕｍｓ）及び粘膜の感染、上気道感染、下気道感染、尿生殖器感染、胃腸感染、婦人科学的感染、敗血症、骨及び関節感染、皮膚及び皮膚構造感染、バクテリア性心内膜炎、火傷、手術の抗バクテリア性予防ならびに免疫抑制患者、例えばガンの化学療法を受けている患者又は組織移植患者における抗バクテリア性予防が含まれる。
【００９７】
式（Ｉ）の化合物がグラム−陽性及び／又はグラム−陰性バクテリアに対して活性であることを前提とし、バクテリア感染を有効に防除するために、本化合物を他の抗バクテリア剤と組み合わせることができる。
【００９８】
従って本発明は、（ａ）式（Ｉ）の化合物及び（ｂ）１種もしくはそれより多い他の抗バクテリア剤の組み合せにも関し、但し、１種もしくはそれより多い他の抗バクテリア剤は抗マイコバクテリア剤以外である。
【００９９】
本発明は、薬剤としての使用のための（ａ）式（Ｉ）の化合物及び（ｂ）１種もしくはそれより多い他の抗バクテリア剤の組み合せにも関し、但し、１種もしくはそれより多い他の抗バクテリア剤は抗マイコバクテリア剤以外である。
【０１００】
製薬学的に許容され得る担体ならびに活性成分として（ａ）式（Ｉ）の化合物及び（ｂ）１種もしくはそれより多い他の抗バクテリア剤の治療的に有効な量を含んでなり、但し、１種もしくはそれより多い他の抗バクテリア剤は抗マイコバクテリア剤以外である製薬学的組成物も本発明に含まれる。
【０１０１】
本発明は、バクテリア感染の処置のための上記で定義した組み合せ又は製薬学的組成物の使用にも関する。
【０１０２】
本製薬学的組成物は、投与目的のための種々の製薬学的形態を有することができる。適した組成物として、全身的に薬剤を投与するために通常用いられるすべての組成物を挙げることができる。本発明の製薬学的組成物の調製のために、場合により付加塩の形態にあることができる特定の化合物の活性成分として有効な量を、製薬学的に許容され得る担体と緊密な混合物において合わせ、その担体は、投与のために望ましい調製物の形態に依存して多様な形態をとることができる。望ましくはこれらの製薬学的組成物は、特に経口的又は非経口的注入による投与に適した単位投薬形態にある。例えば経口的投薬形態における組成物の調製において、通常の製薬学的媒体のいずれか、例えば懸濁剤、シロップ、エリキサー、乳剤及び溶液のような経口用液体調製物の場合、水、グリコール、油、アルコールなど；あるいは粉剤、丸薬、カプセル及び錠剤の場合、澱粉、糖類、カオリン、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固体担体を用いることができる。それらの投与の容易さのために、錠剤及びカプセルは最も有利な経口的投薬単位形態物を与え、その場合には固体の製薬学的担体が用いられるのは明らかである。非経口用組成物の場合、担体は通常少なくとも大部分において無菌水を含んでなるが、例えば溶解性を助けるための他の成分が含まれることができる。例えば担体が食塩水、グルコース溶液又は食塩水とグルコース溶液の混合物を含んでなる注入可能な溶液を調製することができる。注入可能な懸濁剤も調製することができ、その場合には適した液体担体、懸濁化剤などを用いることができる。使用の直前に液体形態の調製物に転換されることが意図されている固体形態の調製物も含まれる。
【０１０３】
投与の様式に依存して、製薬学的組成物は、好ましくは０．０５〜９９重量％、より好ましくは０．１〜７０重量％の活性成分及び１〜９９．９５重量％、より好ましくは３０〜９９．９重量％の製薬学的に許容され得る担体を含んでなり、すべてのパーセンテージは合計組成物に基づく。
【０１０４】
組み合わせとして与えられる場合、式（Ｉ）の化合物と（ｂ）単数種もしくは複数種の他の抗バクテリア剤の重量対重量の比率は、当該技術分野における熟練者が決定することができる。該比率及び正確な投薬量及び投与の頻度は、当該技術分野における熟練者に周知の通り、用いられる特定の式（Ｉ）の化合物及び単数種もしくは複数種の他の抗バクテリア剤、処置されている特定の状態、処置されている状態の重度、特定の患者の年令、体重、性別、食事、投与の時間及び一般的身体条件、投与の様式ならびに患者が摂取してい得る他の薬剤に依存する。さらに、処置される患者の応答に依存して、及び／又は本発明の化合物を処方する医師の評価に依存して、有効な１日の量を減少させるか又は増加させることができることは明らかである。
【０１０５】
式（Ｉ）の化合物及び１種もしくはそれより多い他の抗バクテリア剤を単一の調製物において組み合わせることができるか、あるいはそれらを同時に、個別にもしくは逐次的に投与できるように個別の調製物において調製することができる。かくして本発明は、バクテリア感染の処置における同時、個別又は逐次的使用のための組み合わせ調製物としての、（ａ）式（Ｉ）の化合物及び（ｂ）１種もしくはそれより多い他の抗バクテリア剤を含有する製品であって、但し、１種もしくはそれより多い他の抗バクテリア剤が抗マイコバクテリア剤以外である製品にも関する。
【０１０６】
製薬学的組成物はさらに当該技術分野において既知の種々の他の成分、例えば滑沢剤、安定剤、緩衝剤、乳化剤、粘度−調整剤、界面活性剤、防腐剤、風味剤又は着色剤を含有することができる。
【０１０７】
投与の容易さ及び投薬量の均一性のために、前記の製薬学的組成物を投薬単位形態物において調製するのが特に有利である。本明細書で用いられる投薬単位形態物は、１回の投薬量として適した物理的に分離した単位を指し、各単位は所望の治療効果を生むために計算されたあらかじめ決められた量の活性成分を、必要な製薬学的担体と一緒に含有する。そのような単位投薬形態物の例は錠剤（刻み付き又はコーティング錠を含む）、カプセル、丸薬、粉剤小包、ウェハース、座薬、注入可能な溶液又は懸濁剤など、ならびに分離されたそれらの複数である。本発明に従う化合物の一日の投薬量は、もちろん用いられる化合物、投与の様式、所望の処置及び適用されるバクテリア性疾患とともに変化するであろう。
【０１０８】
式（Ｉ）の化合物と組み合わせることができる他の抗バクテリア剤は、当該技術分野において既知の抗バクテリア剤である。他の抗バクテリア剤はβ−ラクタム群の抗生物質、例えば天然のペニシリン、半合成ペニシリン、天然のセファロスポリン、半合成セファロスポリン、セファマイシン（ｃｅｐｈａｍｙｃｉｎｓ）、１−オキサセフェム（１−ｏｘａｃｅｐｈｅｍｓ）、クラブラン酸、ペネム（ｐｅｎｅｍｓ）、カルバペネム（ｃａｒｂａｐｅｎｅｍｓ）、ノカルジシン（ｎｏｃａｒｄｉｃｉｎｓ）、モノバクタム（ｍｏｎｏｂａｃｔａｍｓ）；テトラサイクリン、アンヒドロテトラサイクリン、アンスラサイクリン；アミノグリコシド；ヌクレオシド、例えばＮ−ヌクレオシド、Ｃ−ヌクレオシド、炭素環式ヌクレオシド、ブラスチシジン  Ｓ（ｂｌａｓｔｉｃｉｄｉｎ  Ｓ）；マクロライド、例えば１２−員環マクロライド、１４−員環マクロライド、１６−員環マクロライド；アンサマイシン（ａｎｓａｍｙｃｉｎｓ）；ペプチド、例えばブレオマイシン（ｂｌｅｏｍｙｃｉｎｓ）、グラミシジン（ｇｒａｍｉｃｉｄｉｎｓ）、ポリミクシン（ｐｏｌｙｍｙｘｉｎｓ）、バシトラシン（ｂａｃｉｔｒａｃｉｎｓ）、ラクトン結合を含有する大環ペプチド抗生物質、アクチノマイシン（ａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎｓ）、アンフォマイシン（ａｍｐｈｏｍｙｃｉｎ）、カプレオマイシン（ｃａｐｒｅｏｍｙｃｉｎ）、ジスタマイシン（ｄｉｓｔａｍｙｃｉｎ）、エンデュラシジン（ｅｎｄｕｒａｃｉｄｉｎｓ）、ミカマイシン（ｍｉｋａｍｙｃｉｎ）、ネオカルジノスタチン（ｎｅｏｃａｒｚｉｎｏｓｔａｔｉｎ）、ステンドマイシン（ｓｔｅｎｄｏｍｙｃｉｎ）、バイオマイシン（ｖｉｏｍｙｃｉｎ）、バージニアマイシン（ｖｉｒｇｉｎｉａｍｙｃｉｎ）；シクロヘキシミド（ｃｙｃｌｏｈｅｘｉｍｉｄｅ）；シクロセリン（ｃｙｃｌｏｓｅｒｉｎｅ）；バリオチン（ｖａｒｉｏｔｉｎ）；サルコマイシン  Ａ（ｓａｒｋｏｍｙｃｉｎ  Ａ）；ノボビオシン（ｎｏｖｏｂｉｏｃｉｎ）；グリセオフルビン（ｇｒｉｓｅｏｆｕｌｖｉｎ）；クロラムフェニコール；ミトマイシン；フマギリン（ｆｕｍａｇｉｌｌｉｎ）；モネンシン（ｍｏｎｅｎｓｉｎｓ）；ピロールニトリン（ｐｙｒｒｏｌｎｉｔｒｉｎ）；フォスフォマイシン（ｆｏｓｆｏｍｙｃｉｎ）；フシジン酸；Ｄ−（ｐ−ヒドロキシフェニル）グリシン；Ｄ−フェニルグリシン；エンジイン（ｅｎｅｄｉｙｎｅｓ）を含んでなる。
【０１０９】
本式（Ｉ）の化合物と組み合わせることができる特定的な抗生物質は、例えばベンジルペニシリン（カリウム、プロカイン、ベンザチン）、フェノキシメチルペニシリン（カリウム）、フェネチシリンカリウム（ｐｈｅｎｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ）、プロピシリン（ｐｒｏｐｉｃｉｌｌｉｎ）、カルベニシリン（ｃａｒｂｅｎｉｃｉｌｌｉｎ）（二ナトリウム、フェニルナトリウム、インダニルナトリウム）、スルベニシリン（ｓｕｌｂｅｎｉｃｉｌｌｉｎ）、チカルシリン二ナトリウム（ｔｉｃａｒｃｉｌｌｉｎ  ｄｉｓｏｄｉｕｍ）、メチシリンナトリウム、オキサシリンナトリウム（ｏｘａｃｉｌｌｉｎ  ｓｏｄｉｕｍ）、クロキサシリンナトリウム（ｃｌｏｘａｃｉｌｌｉｎ  ｓｏｄｉｕｍ）、ジクロキサシリン（ｄｉｃｌｏｘａｃｉｌｌｉｎ）、フルクロキサシリン（ｆｌｕｃｌｏｘａｃｉｌｌｉｎ）、アンピシリン（ａｍｐｉｃｉｌｌｉｎ）、メツロシリン（ｍｅｚｌｏｃｉｌｌｉｎ）、ピペラシリンナトリウム（ｐｉｐｅｒａｃｉｌｌｉｎ  ｓｏｄｉｕｍ）、アモキシシリン（ａｍｏｘｉｃｉｌｌｉｎ）、シクラシリン（ｃｉｃｌａｃｉｌｌｉｎ）、ヘクタシリン（ｈｅｃｔａｃｉｌｌｉｎ）、スルバクタムナトリウム（ｓｕｌｂａｃｔａｍ  ｓｏｄｉｕｍ）、塩酸タランピシリン（ｔａｌａｍｐｉｃｉｌｌｉｎ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、塩酸バカンピシリン（ｂａｃａｍｐｉｃｉｌｌｉｎ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ピブメシリナム（ｐｉｖｍｅｃｉｌｌｉｎａｍ）、セファレキシン（ｃｅｐｈａｌｅｘｉｎ）、セファクロル（ｃｅｆａｃｌｏｒ）、セファログリシン（ｃｅｐｈａｌｏｇｌｙｃｉｎ）、セファドロキシル（ｃｅｆａｄｒｏｘｉｌ）、セフラジン（ｃｅｐｈｒａｄｉｎｅ）、セフロキサジン（ｃｅｆｒｏｘａｄｉｎｅ）、セファピリンナトリウム（ｃｅｐｈａｐｉｒｉｎ  ｓｏｄｉｕｍ）、セファロチンナトリウムｃｅｐｈａｌｏｔｈｉｎ  ｓｏｄｉｕｍ）、セファセトリルナトリウム（ｃｅｐｈａｃｅｔｒｉｌｅ  ｓｏｄｉｕｍ）、セフスロジンナトリウム（ｃｅｆｓｕｌｏｄｉｎ  ｓｏｄｉｕｍ）、セファロリジン（ｃｅｐｈａｌｏｒｉｄｉｎｅ）、セファトリジン（ｃｅｆａｔｒｉｚｉｎｅ）、セフォペラゾンナトリウム（ｃｅｆｏｐｅｒａｚｏｎｅ  ｓｏｄｉｕｍ）、セファマンドール（ｃｅｆａｍａｎｄｏｌｅ）、塩酸ベフォチアム（ｖｅｆｏｔｉａｍ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、セファゾリンナトリウム（ｃｅｆａｚｏｌｉｎ  ｓｏｄｉｕｍ）、セフチゾキシムナトリウム（ｃｅｆｔｉｚｏｘｉｍｅ  ｓｏｄｉｕｍ）、セフォタキシムナトリウム（ｃｅｆｏｔａｘｉｍｅ  ｓｏｄｉｕｍ）、塩酸セフメノキシム（ｃｅｆｍｅｎｏｘｉｍｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、セフロキシム（ｃｅｆｕｒｏｘｉｍｅ）、セフトリアキソンナトリウム（ｃｅｆｔｒｉａｘｏｎｅ  ｓｏｄｉｕｍ）、セフタチジム（ｃｅｆｔａｚｉｄｉｍｅ）、セフォキシチン（ｃｅｆｏｘｉｔｉｎ）、セフメタゾール（ｃｅｆｍｅｔａｚｏｌｅ）、セフォテタン（ｃｅｆｏｔｅｔａｎ）、ラタモキセフ（ｌａｔａｍｏｘｅｆ）、クラブラン酸、イミペネム（ｉｍｉｐｅｎｅｍ）、アズトレオナム（ａｚｔｒｅｏｎａｍ）、テトラサイクリン、塩酸クロルテトラサイクリン、デメチルク���ルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、メタサイクリン（ｍｅｔｈａｃｙｃｌｉｎｅ）、ドキシサイクリン（ｄｏｘｙｃｙｃｌｉｎｅ）、ロリテトラサイクリン（ｒｏｌｉｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ）、ミノサイクリン（ｍｉｎｏｃｙｃｌｉｎｅ）、塩酸ダウノルビシン、ドキソルビシン、アクラルビシン（ａｃｌａｒｕｂｉｃｉｎ）、硫酸カナマイシン、ベカナマイシン（ｂｅｋａｎａｍｙｃｉｎ）、トブラマイシン（ｔｏｂｒａｍｙｃｉｎ）、硫酸ゲンタマイシン、ジベカシン（ｄｉｂｅｋａｃｉｎ）、アミカシン（ａｍｉｋａｃｉｎ）、ミクロノマイシン（ｍｉｃｒｏｎｏｍｉｃｉｎ）、リボスタマイシン（ｒｉｂｏｓｔａｍｙｃｉｎ）、硫酸ネオマイシン（ｎｅｏｍｙｃｉｎ  ｓｕｌｆａｔｅ）、硫酸パロモマイシン（ｐａｒｏｍｏｍｙｃｉｎ  ｓｕｌｆａｔｅ）、硫酸ストレプトマイシン、ジヒドロストレプトマイシン、デストマイシン  Ａ（ｄｅｓｔｏｍｙｃｉｎ  Ａ）、ハイグロマイシン  Ｂ（ｈｙｇｒｏｍｙｃｉｎ  Ｂ）、アプラマイシン（ａｐｒａｍｙｃｉｎ）、シソマイシン（ｓｉｓｏｍｉｃｉｎ）、硫酸ネチルマイシン（ｎｅｔｉｌｍｉｃｉｎ  ｓｕｌｆａｔｅ）、塩酸スペクチノマイシン（ｓｐｅｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、硫酸アストロマイシン（ａｓｔｒｏｍｉｃｉｎ  ｓｕｌｆａｔｅ）、バリダマイシン、カスガマイシン、ポリオキシン（ｐｏｌｙｏｘｉｎ）、ブラスチシジン  Ｓ、エリスロマイシン（ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、エリスロマイシンエストレート（ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ  ｅｓｔｏｌａｔｅ）、リン酸オレアンドマイシン（ｏｌｅａｎｄｏｍｙｃｉｎ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、トラセチルオレアンドマイシン（ｔｒａｃｅｔｙｌｏｌｅａｎｄｏｍｙｃｉｎ）、キタサマイシン（ｋｉｔａｓａｍｙｃｉｎ）、ジョサマイシン（ｊｏｓａｍｙｃｉｎ）、スピラマイシン（ｓｐｉｒａｍｙｃｉｎ）、チロシン（ｔｙｌｏｓｉｎ）、イベルメクチン（ｉｖｅｒｍｅｃｔｉｎ）、ミデカマイシン（ｍｉｄｅｃａｍｙｃｉｎ）、硫酸ブレオマイシン（ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ  ｓｕｌｆａｔｅ）、硫酸ペプロマイシン（ｐｅｐｌｏｍｙｃｉｎ  ｓｕｌｆａｔｅ）、グラミシジン  Ｓ（ｇｒａｍｉｃｉｄｉｎ  Ｓ）、ポリミキシン  Ｂ（ｐｏｌｙｍｙｘｉｎ  Ｂ）、バシトラシン（ｂａｃｉｔｒａｃｉｎ）、硫酸コリスチン（ｃｏｌｉｓｔｉｎ  ｓｕｌｆａｔｅ）、コリスチンメタンスルホネートナトリウム、エンラマイシン（ｅｎｒａｍｙｃｉｎ）、ミカマイシン、バージニアマイシン、硫酸カプレオマイシン（ｃａｐｒｅｏｍｙｃｉｎ  ｓｕｌｆａｔｅ）、バイオマイシン、エンビオマイシン（ｅｎｖｉｏｍｙｃｉｎ）、バンコマイシン、アクチノマイシン  Ｄ、ネオカルチノスタチン（ｎｅｏｃａｒｚｉｎｏｓｔａｔｉｎ）、ベスタチン（ｂｅｓｔａｔｉｎ）、ペプスタチン（ｐｅｐｓｔａｔｉｎ）、モネンシン、ラサロシド（ｌａｓａｌｏｃｉｄ）、サリノマイシン（ｓａｌｉｎｏｍｙｃｉｎ）、アンフォテリシン  Ｂ（ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ  Ｂ）、ニスタチン（ｎｙｓｔａｔｉｎ）、ナタマイシン（ｎａｔａｍｙｃｉｎ）、トリコマイシン（ｔｒｉｃｈｏｍｙｃｉｎ）、ミスラマイシン（ｍｉｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、リンコマイシン（ｌｉｎｃｏｍｙｃｉｎ）、クリンダマイシン（ｃｌｉｎｄａｍｙｃｉｎ）、塩酸パルミチン酸クリンダマイシン、フラボホスホリポール（ｆｌａｖｏｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｌ）、シクロセリン、ペシロシン（ｐｅｃｉｌｏｃｉｎ）、グリセオフルビン（ｇｒｉｓｅｏｆｕｌｖｉｎ）、クロラムフェニコール、パルミチン酸クロラムフェニコール、ミトマイシン  Ｃ、ピロールニトリン、フォスフォマイシン、フシジン酸、ビコザマイシン（ｂｉｃｏｚａｍｙｃｉｎ）、チアムリン（ｔｉａｍｕｌｉｎ）、シッカニン（ｓｉｃｃａｎｉｎ）である。
【０１１０】
表１〜４は、本発明に従う式（Ｉ）の化合物を挙げている。
【０１１１】
いくつかの化合物の、その中の単数もしくは複数のステレオジェン炭素原子の絶対立体化学的配置は実験的に決定されなかった。そのような場合、第一に単離された立体化学的異性体を「Ａ」と称し、第２のものを「Ｂ」と称し、実際の立体化学的配置にそれ以上言及しない。しかしながら、例えばＸ−線回折のような当該技術分野において既知の方法を用い、当該技術分野における熟練者が該「Ａ」及び「Ｂ」異性体を明確に特性化することができる。
【０１１２】
「Ａ」及び「Ｂ」が立体異性体混合物の場合、それらをさらに分離することができ、それにより単離されるそれぞれの第１の画分をそれぞれ「Ａ１」及び「Ｂ１」と称し、第２のものをそれぞれ「Ａ２」及び「Ｂ２」と称し、実際の立体化学的配置にそれ以上言及しない。しかしながら、例えばＸ−線回折のような当該技術分野において既知の方法を用い、当該技術分野における熟練者が該「Ａ１，Ａ２」及び「Ｂ１，Ｂ２」異性体を明確に特性化することができる。
【０１１３】
本化合物は国際公開第２００４／０１１４３６号パンフレットの化合物に準じて番号付けされ、国際公開第２００４／０１１４３６号パンフレットに記載されている方法に従って製造することができる。下記の表中の実施例番号は国際公開第２００４／０１１４３６号パンフレットの実施例番号を指し、その方法に従って化合物を製造できることを示す。
【０１１４】
追加の化合物を文字で示す。
【実施例】
【０１１５】
化合物Ａ、Ｂ及びＣは国際公開第２００４／０１１４３６号パンフレットに記載されている方法に従って製造された。下記のスキームは化合物Ａ、Ｂ及びＣの合成経路を示す。実施例番号Ａ８、Ａ９、Ｂ１２及びＢ１３は国際公開第２００４／０１１４３６号パンフレットの方法に対応する。
【０１１６】
【化９】
2006342109.tif 000012
【０１１７】
ジアステレオ異性体（Ｂ）である化合物Ｃは、ジアステレオ異性体の混合物から以下の通りに単離された：
Ｂ１２の方法に従って得られる残留物（５．４ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／シクロヘキサン：６０／４０）により精製した。２つの画分を集め、溶媒を蒸発させた。第２の画分をジイソプロピルエーテルから結晶化させ、０．８３ｇの化合物Ｃ（ジアステレオ異性体Ｂ）を得た（収率：１３％）。
【０１１８】
ジアステレオ異性体（Ｂ）である化合物Ａ及びジアステレオ異性体（Ａ）である化合物Ｂは、ジアステレオ異性体の混合物から以下の通りに単離された：
実施例Ｂ１３の方法に従って得られる残留物（１．７ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ；９８／２／０．１）により精製した。２つの画分を集め、溶媒を蒸発させた。画分をジイソプロピルエーテルから個別に結晶化させ、０．３１ｇの化合物Ｂ（ジアステレオ異性体Ａ）（収率：２７％）及び０．５２ｇの化合物Ａ（ジアステレオ異性体Ｂ）（収率：４５％）を得た。
【０１１９】
化合物Ｄは国際公開第２００４／０１１４３６号パンフレットに記載されている方法に従って製造された。下記のスキームは化合物Ｄの合成経路を示す。実施例番号Ａ９、Ｂ１２及びＢ１３は国際公開第２００４／０１１４３６号パンフレットの方法に対応する。
【０１２０】
【化１０】
2006342109.tif 000013
【０１２１】
ジアステレオ異性体（Ｂ）である化合物Ｄは、ジアステレオ異性体の混合物から以下の通りに単離された：
実施例Ｂ１３の方法に従って得られる残留物（１．２ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ；９５／５／０．５）により精製した。２つの画分を集め、溶媒を蒸発させた。第２の画分をジイソプロピルエーテルから結晶化させ、０．０８ｇの化合物Ｄ（ジアステレオ異性体Ｂ）を得た（収率：１０％）。
【０１２２】
化合物Ｅ及びＦは、国際公開第２００４／０１１４３６号パンフレットの化合物４（ジアステレオ異性体Ｂ）を以下の方法によりそのエナンチオマーに分離することにより製造された：
カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／エタノール  ９９．９５／０．０５；カラム：ＣＨＩＲＡＣＥＬ  ＯＤ）により最終的化合物４（２．５ｇ）をそのエナンチオマーに分離した。２つの純粋な画分を集め、それらの溶媒を蒸発させた。収量：０．５ｇの化合物Ｅ（エナンチオマーＢ１）（融点１８０℃）及び０．１２ｇの化合物Ｆ（エナンチオマーＢ２）（融点１７５℃）。
【０１２３】
化合物Ｇは以下の通りに製造された：
ジメトキシエタン（４ｍｌ）中の化合物１１５（国際公開第２００４／０１１４３６号パンフレットのＢ１５に従って製造）（０．０００２８モル）、ピリジン−３−ボロン酸１，３−プロパンジオール環状エステル（０．０００５５モル）、Ｐｄ［Ｐ（Ｐｈ3）］4（０．００００３モル）及びＮａ2ＣＯ3  ２Ｍ（０．００１１モル）の混合物を９０℃で１．５時間攪拌し、次いでＨ2Ｏ中に注ぎ出し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ  ９５／５；５μｍ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：０．０９ｇの化合物Ｇ（６０％）（融点２０１℃）。
【０１２４】
化合物Ｈは以下の通りに製造された：
ジメトキシエタン（１０ｍｌ）中の化合物１５（国際公開第２００４／０１１４３６号パンフレットのＢ７に従って製造）（０．０００９モル）、２−フランボロン酸（０．００１８モル）、Ｐｄ［Ｐ（Ｐｈ3）］4（０．００００９モル）及びＮａ2ＣＯ3  ２Ｍ（０．００３６モル）の混合物を９０℃で６時間攪拌し、次いでＨ2Ｏ中に注ぎ出し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（０．５７ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ；９９／１／０．１；１０μｍ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、０．２３ｇの残留物を得た。この画分をジイソプロピルエーテル／アセトニトリルから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥した。収量：０．０７１ｇの化合物Ｈ（１５％）（融点２１５℃）。
【０１２５】
化合物Ｉは国際公開第２００４／０１１４３６号パンフレットに記載されている方法に従って製造された。下記のスキームは化合物Ｊの合成経路を示す。実施例番号Ａ１０及びＢ１は、国際公開第２００４／０１１４３６号パンフレットの方法に対応する。
【０１２６】
【化１１】
2006342109.tif 000014
【０１２７】
パラホルムアルデヒド（水中の３７％，４ｍｌ）、ＨＣｌ／ｉＰｒＯＨ（１ｍｌ）及びエタノール（１００ｍｌ）中の商業的に入手可能な５−アセチル−１，２−ジヒドロアセナフチレン（０．０４０７モル）及びジメチルアミン塩酸塩（０．０８５８モル）の混合物を４８時間攪拌し且つ還流させた。溶媒を蒸発させた。残留物をＨ2Ｏ／ＨＣｌ  ３Ｎ／ＣＨ2Ｃｌ2中に取り上げた。水層を塩基性とし、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ  ９５／５／０．２；１５−４０μｍ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：４．９ｇの中間体Ｊ（４８％）。
テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（０．００９１モル）の溶液に、Ｎ2流下に−２０℃においてｎ−ＢｕＬｉ  １．６Ｍ（０．０１０２モル）を滴下した。混合物を−２０℃で２０分間攪拌し、次いで−７０℃に冷却した。テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の中間化合物３（０．００９１モル）の溶液を滴下した。混合物を−７０℃で２時間攪拌した。テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の中間体Ｊ（０．０１モル）の溶液を滴下した。混合物を−７０℃で３時間攪拌し、氷水中に注ぎ出し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（６．５ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ  ９９／１／０．２；１５−４０μｍ）により精製した。２つの画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：０．９６ｇ  Ｆ１，０．７２ｇ  Ｆ２。Ｆ１をジエチルエーテルから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥した。収量：０．８７ｇの化合物Ｊ（１７％）。
【０１２８】
【表３】
2006342109.tif 000015
【０１２９】
【表４】
2006342109.tif 000016
【０１３０】
【表５】
2006342109.tif 000017
【０１３１】
【表６】
2006342109.tif 000018
【０１３２】
【表７】
2006342109.tif 000019
【０１３３】
【表８】
2006342109.tif 000020
【０１３４】
【表９】
2006342109.tif 000021
【０１３５】
分析方法
ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフイー質量分析）を用いていくつかの化合物の質量を記録した。用いられる方法を下記に記載する。データを下記の表５に集める。
ＬＣＭＳ−法
Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ１８カラム（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ，Ｍｏｎｔｌｕｃｏｎ，ＦＲ；５μｍ，４．６ｘ１５０ｍｍ）上で１ｍｌ／分の流量を用いてＬＣＭＳ分析を行なった（正モード（ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｍｏｄｅ）における電子スプレーイオン化，走査モード１００から９００ａｍｕ）。２つの移動相（移動相Ａ：３０％  ６．５ｍＭ酢酸アンモニウム＋４０％  アセトニトリル＋３０％  ギ酸（２ｍｌ／ｌ）；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル）を用い、１分間の１００％Ａから４分内で１００％Ｂへ、５分間の１００％Ｂから３分内で１００％Ａへ、そして１００％Ａを用いて２分間平衡化の勾配条件を実施した。
【０１３６】
【表１０】
2006342109.tif 000022
【０１３７】
薬理学的実施例
感受性検査のためのバクテリア懸濁液の調製：
この研究で用いられるバクテリアを、無菌脱イオン水中のＭｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ  Ｂｒｏｔｈ（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ−カタログ番号２７５７３０）の１００ｍｌを含有するフラスコ中で、３７℃で振盪させながら終夜成長させた。保存菌株（ｓｔｏｃｋｓ）（０．５ｍｌ／管）を使用まで−７０℃で保存した。ミクロタイタープレートにおいてバクテリア滴定を行い、ＴＣＩＤ50を検出し、ここでＴＣＩＤ50は、接種される培養物の５０％においてバクテリア成長を生ずる希釈を示す。
【０１３８】
一般に約１００  ＴＣＩＤ50の接種材料レベルを感受性検査に用いた。
抗バクテリア剤感受性検査：ＩＣ90決定
ミクロタイタープレートアッセイ
平底無菌９６−ウェルプラスチックミクロタイタープレートに、０．２５％のＢＳＡが補足された１８０μｌの無菌脱イオン水を満たした。続いて化合物の倍液（７．８ｘ最終的検査濃度）を４５μｌの容積で列２に加えた。ミクロタイタープレートにおいて直接、列２から列１１に達するまで、系列５−倍希釈（１８０μｌ中の４５μｌ）を行なった。接種材料を含む（列１）及び含まない（列１２）未処理標準試料が各ミクロタイタープレートに含まれた。バクテリアの型に依存して、ウェル当たり約１０〜６０ＣＦＵのバクテリア接種材料（１００  ＴＣＩＤ50）を、２．８ｘＭｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎブロス培地中の１００μｌの容積で、列１２を除いて行Ａ〜Ｈに加えた。接種材料を含まない同じ容積のブロス培地を行Ａ〜Ｈにおける列１２に加えた。培養物を標準雰囲気下に３７℃で２４時間インキュベーションした（開放バルブ（ｏｐｅｎ  ａｉｒ  ｖａｌｖｅ）及び連続的換気を有するインキュベーター）。接種から１日後のインキュベーションの最後に、蛍光測定法によりバクテリア成長を定量した。そのために、接種から３時間後にレザズリン（０．６ｍｇ／ｍｌ）を２０μｌの容積ですべてのウェルに加え、プレートを終夜再インキュベーションした。青からピンクへの色の変化はバクテリアの成長を示した。コンピューター制御蛍光計（Ｃｙｔｏｆｌｕｏｒ  Ｂｉｏｓｅａｒｃｈ）において、５３０ｎｍの励起波長及び５９０ｎｍの発光波長で蛍光を読み取った。標準的方法に従って、化合物により達成される％成長阻止を計算した。ＩＣ90（μｇ／ｍｌにおいて表される）をバクテリア成長に関する９０％阻止濃度と定義した。結果を表６に示す。
寒天希釈法
用いられる培地がＭｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ寒天を含むＮＣＣＬＳ標準＊に従う標準的寒天希釈法を行なうことにより、ＭＩＣ99値（バクテリア成長の９９％阻止を得るための最小濃度）を決定することができる。
＊Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｓｔａｎｄａｒｄ  ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ．２００５．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  ｂａｃｔｅｒｉａ  ｔｈａｔ  ｇｒｏｗｓ  Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ：ａｐｐｒｏｖｅｄ  ｓｔａｎｄａｒｄ−ｓｉｘｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ
タイム・キル・アッセイ（ｔｉｍｅ  ｋｉｌｌ  ａｓｓａｙｓ）
化合物の殺バクテリア又はバクテリア発育阻止活性を、ブロス微量希釈法（ｂｒｏｔｈ  ｍｉｃｒｏｄｉｌｕｔｉｏｎ  ｍｅｔｈｏｄ）＊を用いるタイム・キル・アッセイにおいて決定することができる。スタフィロコックス・アウレウス及びメチシリン耐性Ｓ．アウレウス（ＭＲＳＡ）へのタイム・キル・アッセイにおいて、Ｓ．アウレウス及びＭＲＳＡの出発接種材料は、Ｍｕｌｌｅｒ  Ｈｉｎｔｏｎブロス中の１０6ＣＦＵ／ｍｌである。抗バクテリア性化合物は、ＭＩＣ（すなわちミクロタイタープレートアッセイで決定されるＩＣ90）の０．１〜１０倍の濃度で用いられる。抗バクテリア剤を与えられないウェルは、培養成長標準を構成する。微生物及び試験化合物を含有するプレートを３７℃でインキュベーションする。０、４、２４及び４８時間のインキュベーションの後、無菌ＰＢＳ中における系列希釈（１０-1〜１０-6）及びＭｕｅｌｌｅｒ  Ｈｉｎｔｏｎ寒天上におけるプレート化（２００μｌ）による生菌数測定値の決定のために試料を取り出す。プレートを３７℃で２４時間インキュベーションし、コロニーの数を決定する。ｍｌ当たりのｌｏｇ10ＣＦＵ対時間をプロットすることにより、殺害曲線を構成することができる。殺バクテリア効果は通常、未処理接種材料と比較した場合のｍｌ当たりのＣＦＵの数における３−ｌｏｇ10減少として定義される。可能な薬剤の繰り返し効果は、系列希釈及びプレート化に用いられる最高希釈におけるコロニーの計数により除去される。
＊Ｚｕｒｅｎｋｏ，Ｇ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ．著，Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｕ−１００５９２  ａｎｄ  Ｕ−１００７６６，ｎｏｖｅｌ  ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｏｎｅ  ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ  ａｇｅｎｔｓ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．４０，１９９６年，８３９−８４５．
細胞ＡＴＰレベルの決定
合計細胞ＡＴＰ濃度における変化を分析するために（ＡＴＰ  ｂｉｏｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ  Ｋｉｔ，Ｒｏｃｈｅを用いる）、１００ｍｌのＭｕｅｌｌｅｒ  Ｈｉｎｔｏｎフラスコ中でＳ．アウレウス（ＡＴＣＣ２９２１３）保存菌株の培養物を成長させ、振盪器−インキュベーター中で３７℃において２４時間インキュベーション（３００ｒｐｍ）することによりアッセイを行なう。ＯＤ405ｎｍを測定し、ＣＦＵ／ｍｌを計算する。培養物を１ｘ１０6ＣＦＵ／ｍｌに希釈し（ＡＴＰ測定のための最終的濃度：ウェル当たり１００μｌにつき１ｘ１０5ＣＦＵ）、ＭＩＣ（すなわちミクロタイタープレートアッセイにおいて決定されるＩＣ90）の０．１〜１０倍において試験化合物を加える。これらの管を３００ｒｐｍ及び３７℃において０、３０及び６０分間インキュベーションする。スナップ−キャップ管（ｓｎａｐ−ｃａｐ  ｔｕｂｅｓ）から０．６ｍｌのバクテリア懸濁液を用い、新しい２ｍｌのエッペンドルフ管に加える。０．６ｍｌの細胞ライシス試薬（Ｒｏｃｈｅキット）を加え、最大速度で渦動し、室温で５分間インキュベーションする。氷上で冷却する。ルミノメーターを３０℃まで温める（インジェクターを有するＬｕｍｉｎｏｓｋａｎ  Ａｓｃｅｎｔ  Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ）。１つの列（＝６個のウェル）に１００μｌの同じ試料を満たす。インジェクターシステムを用いることにより、１００μｌのルシフェラーゼ試薬を各ウェルに加える。ルミネセンスを１秒間測定する。
【０１３９】
【表１１】
2006342109.tif 000023
【０１４０】
【表１２】
2006342109.tif 000024
【０１４１】
【表１３】
2006342109.tif 000025
【０１４２】
【表１４】
2006342109.tif 000026
【０１４３】
ＢＳＵ  ４３６３９はバシルス・スブチリス（ＡＴＣＣ４３６３９）を意味する；ＥＣＯ  ２５９２２はエシェリキア・コリ（ＡＴＣＣ２５９２２）を意味する；ＥＦＡ  １４５０６はエンテロコックス・ファエカリス（ＡＴＣＣ１４５０６）を意味する；ＥＦＡ  ２９２１２はエンテロコックス・ファエカリス（ＡＴＣＣ２９２１２）を意味する；ＬＭＯ  ４９５９４はリステリア・モノシトゲネス（ＡＴＣＣ４９５９４）を意味する；ＰＡＥ  ２７８５３はシュードモナス・アエルギノサ（ＡＴＣＣ２７８５３）を意味する；ＳＭＵ  ３３４０２はストレプトコックス・ムタンス（ＡＴＣＣ３３４０２）を意味する；ＳＰＮ  ６３０５はストレプトコックス・ニューモニアエ（ＡＴＣＣ６３０５）を意味する；ＳＰＹ  ８６６８はストレプトコックス・ピオゲンス（ＡＴＣＣ８６６８）を意味する；ＳＴＡ  ４３３００はスタフィロコックス・アウレウス（ＡＴＣＣ４３３００）を意味する；ＳＴＡ  ２５９２３はスタフィロコックス・アウレウス（ＡＴＣＣ２５９２３）を意味する；ＳＴＡ  ２９２１３はスタフィロコックス・アウレウス（ＡＴＣＣ２９２１３）を意味する；ＳＴＡ  ＲＭＥＴＨはメチシリン耐性スタフィロコックス・アウレウス（ＭＲＳＡ）（Ａｎｔｗｅｒｐの大学からの臨床的単離物）を意味する。ＡＴＣＣはＡｍｅｒｉｃａｎ  ｔｙｐｅ  ｔｉｓｓｕｅ  ｃｕｌｔｕｒｅを意味する。
【外国語明細書】
2006342109000001.pdf