(57)【要約】  本発明は、化学療法によって誘導される神経障害、好ましくは化学療法によって誘導される末梢神経障害（ＣＩＰＮ）の治療及び／又は予防、又は化学療法によって誘導される視神経障害の治療及び／又は予防に有用な、ＩＬ−８阻害剤化合物、好ましくはＣＸＣＲ１／ＣＸＣＲ２受容体の二重阻害剤に関する。
2019501948.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学療法で誘導される神経障害の予防及び／又は治療における使用のためのＩＬ−８阻害剤。
【請求項２】
化学療法で誘導される末梢神経障害又は化学療法で誘導される視神経障害の予防及び／又は治療における請求項１に記載の使用のためのＩＬ−８阻害剤。
【請求項３】
化学療法で誘導される末梢神経障害に関係する異痛の予防及び／又は治療における請求項２に記載の使用のためのＩＬ−８阻害剤。
【請求項４】
小分子量分子及び抗体から選択される請求項１から３の何れか１項に記載の使用のためのＩＬ−８阻害剤。
【請求項５】
前記ＩＬ−８阻害剤が、ＣＸＣＲ１受容体によって媒介されるＩＬ−８の活性の阻害剤である、請求項１から４の何れか１項に記載の使用のためのＩＬ−８阻害剤。
【請求項６】
前記ＩＬ−８阻害剤が、ＣＸＣＲ１受容体及びＣＸＣＲ２受容体の両方によって媒介されるＩＬ−８の活性の阻害剤である、請求項１から５の何れか１項に記載の使用のためのＩＬ−８阻害剤。
【請求項７】
１，３−チアゾール−２−イルアミノフェニルプロピオン酸誘導体、２−フェニル−プロピオン酸誘導体及びこれらの薬学的に許容しうる塩から選択される、請求項１から６の何れか１項に記載の使用のためのＩＬ−８阻害剤。
【請求項８】
前記１，３−チアゾール−２−イルアミノフェニルプロピオン酸誘導体が式（Ｉ）の化合物である、請求項７に記載の使用のためのＩＬ−８阻害剤。
【化１】
2019501948.tif 000006
［式中、
−Ｒ１は水素又はＣＨ3であり、
−Ｒ２は水素又は直鎖Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり、好ましくはこれは水素であり、
−ＹはＳ、Ｏ及びＮから選択されるヘテロ原子であり、好ましくはこれはＳであり、
−Ｚは水素、直鎖又は分岐鎖Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4アルキニル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ1〜Ｃ4アシロキシ、フェノキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アシルアミノ、ハロＣ1〜Ｃ3アルキル、ハロＣ1〜Ｃ3アルコキシ、ベンゾイル、直鎖又は分岐鎖Ｃ1〜Ｃ8アルカンスルホネート、直鎖又は分岐鎖Ｃ1〜Ｃ8アルカンスルホンアミド、直鎖又は分岐鎖Ｃ1〜Ｃ8アルキルスルホニルメチルから選択され、好ましくはこれはトリフルオロメチルであり、
−ＸはＯＨ又は式ＮＨＲ3の残基（式中、Ｒ3は、
−水素、ヒドロキシル、直鎖又は分岐鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ、又は、Ｃ1〜Ｃ6フェニルアルキル（但し、アルキル、シクロアルキル又はアルケニル基はＣＯＯＨ残基によって置換されうる）
−式ＳＯ2Ｒ４の残基（但し、Ｒ４はＣ1〜Ｃ2アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキルである。）から選択される。）
である。］
【請求項９】
Ｒ１が水素又はＣＨ3であり、
ＸがＯＨであり、
Ｒ２が水素又は直鎖Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり、
ＹがＳ、Ｏ及びＮから選択されるヘテロ原子であり、
Ｚが直鎖又は分岐鎖Ｃ1〜Ｃ4アルキル、直鎖又は分岐鎖Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロＣ1〜Ｃ3アルキル及びハロＣ1〜Ｃ3アルコキシから選択される、
請求項８に記載の使用のためのＩＬ−８阻害剤。
【請求項１０】
Ｒ１が水素であり、フェニルプロピオン酸基のキラル炭素原子がＳ配置である、請求項８に記載の使用のためのＩＬ−８阻害剤。
【請求項１１】
２−メチル−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロピオン酸及びその薬学的に許容しうる塩、好ましくはそのナトリウム塩から選択される、請求項７又は８に記載の使用のためのＩＬ−８阻害剤。
【請求項１２】
前記化合物が、（２Ｓ）−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロピオン酸及びその薬学的に許容しうる塩、好ましくはそのナトリウム塩である、請求項７から１０の何れか１項に記載の使用のためのＩＬ−８阻害剤。
【請求項１３】
前記２−フェニル−プロピオン酸誘導体が式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩である、請求項７に記載の使用のためのＩＬ−８阻害剤。
【化２】
2019501948.tif 000007
［但し、
Ｒ4は直鎖又は分岐鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ベンゾイル、フェノキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシであり、好ましくはこれはベンゾイル、イソブチル及びトリフルオロメタンスルホニルオキシから選択され、また、好ましい実施形態によれば、Ｒ4はフェニル基の３位又は４位にあり、より好ましくは、これは３−ベンゾイル、４−イソブチル又は４−トリフルオロメタンスルホニルオキシであり、
Ｒ5はＨ、又は直鎖又は分岐鎖Ｃ1〜Ｃ3アルキル、好ましくはこれはＨであり、
Ｒ6は直鎖又は分岐鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル又はトリフルオロメチルであり、好ましくはこれは直鎖又は分岐鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル、より好ましくはこれはＣＨ3である。］
【請求項１４】
前記２−フェニル−プロピオン酸誘導体が式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩である、請求項７に記載の使用のためのＩＬ−８阻害剤。
【化３】
2019501948.tif 000008
［式中、
Ｒ’は水素であり、
Ｒは式ＳＯ2Ｒａの残基であり、Ｒａは直鎖又は分岐鎖Ｃ1〜Ｃ4アルキル、又はハロＣ1〜Ｃ3アルキルであり、好ましくはこれはＣＨ3である。］
【請求項１５】
フェニル−プロピオン酸基のキラル炭素原子がＲ配置である、請求項１３又は１４に記載の使用のためのＩＬ−８阻害剤。
【請求項１６】
前記化合物が、Ｒ−（−）−２−（４−イソブチルフェニル）プロピオニルメタンスルホンアミド及びその薬学的に許容しうる塩、好ましくは、リジンｉｎ  ｓｉｔｕ塩から選択される、請求項１２又は１５に記載の使用のためのＩＬ−８阻害剤。
【請求項１７】
前記化合物が、Ｒ（−）−２−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］−Ｎ−メタンスルホニルプロピオンアミド及びその薬学的に許容しうる塩、好ましくはそのナトリウム塩である、請求項１２から１５の何れか１項に記載の使用のためのＩＬ−８阻害剤。
【請求項１８】
前記化学療法で誘導される末梢神経障害は、白金ベースの薬剤、タキサン類、エポチロン類、植物性アルカロイド、サリドマイド、レナリドミド及びポマリドミド、カルフィルゾミブ、ボルテゾミブ、及びエリブリンから選択される化学療法剤によって誘導される、請求項１から１７の何れか１項に記載の使用のためのＩＬ−８阻害剤。
【請求項１９】
前記化学療法剤が、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、パクリタキセル、カバジタキセル、ドセタキセル、イキサベピロン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、エトポシド、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、カルフィルゾミブ、ボルテゾミブ及びエリブリンから選択される、請求項１８に記載の使用のためのＩＬ−８阻害剤。
【請求項２０】
前記化学療法剤がタキサン類及び白金ベースの薬剤から選択される、請求項１８に記載の使用のためのＩＬ−８阻害剤。
【請求項２１】
タキサン類がパクリタキセルであり、白金ベースの薬剤がオキサリプラチンである、請求項２０に記載の使用のためのＩＬ−８阻害剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化学療法で誘導される末梢神経障害（ＣＩＰＮ）、特にそれに関連する異痛症の予防及び治療のためのＩＬ−８阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
化学療法は、しばしば、この治療に対する主要な用量規制因子を構成する神経毒副作用に関連付けられる。特に、化学療法は、末梢神経障害、並びに視神経障害のような眼科系合併症の両方の原因であると報告されている。
【０００３】
「化学療法で誘導される末梢神経障害（ＣＩＰＮ）」は、末梢神経に対する化学療法の用量を制限する神経毒効果を指す。多くの異なる症状がＣＩＰＮ、即ち、痛覚過敏、異痛、灼熱感（burning）、痛み、麻痺、痙攣、及びかゆみなどの自発性過敏症、に関連している。特に、化学療法剤の神経毒性によって誘導されるいくつかの症状は患者によって異なるが、痛い感覚異常に繋がる共通の感覚破壊が、影響を受けた全ての患者に共通する。
【０００４】
ＣＩＰＮは、癌患者の約６０％で起こり（Windebank et al, J Peripher Nerv Syst 2008; 13:27-46（非特許文献１）、用量規制又は治療の中断にさえも繋がり、従って、最終的に患者の生存に影響する（Mielke et al, Eur J Cancer 2006; 42:24-30（非特許文献２））。
【０００５】
細胞毒性化学療法によって誘導される眼科系合併症の広範なスペクトルには、可逆性及び非可逆性の急性及び慢性の障害が含まれる。軽い眼科系合併症から温和な眼科系合併症は、抗癌療法の休止後に非常にありふれたものであり、可逆性である。幾つかの主要な目に関する毒性は、視覚の減少を防ぐために、用量の減少又は細胞毒性化学療法の中断を必要としうる。目に関する合併症の中には、化学療法で誘導される視神経障害が、幾つかの化学療法剤の使用に関連した前部虚血性視神経症による頭蓋内圧上昇に関連して報告されている。
【０００６】
特に、神経障害の兆候に最も一般的に関連する化学療法剤には、白金ベースの薬剤、例えばシスプラチン、カルボプラチン及びオキサリプラチン；タキサン類、例えばパクリタキセル、カバジタキセル及びドセタキセル；エポチロン類、例えばイキサベピロン；植物性アルカロイド、例えばビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン及びエトポシド；サリドマイド、レナリドミド及びポマリドミド；カルフィルゾミブ及びボルテゾミブ；エリブリンが含まれる（Brewer et al, Gynecologic Oncology 2016; 140:176-83（非特許文献３））。
【０００７】
様々な神経保護作用のアプローチが、実験的研究及び臨床試験の両方で調査されているが、これらの原因論がまだ完全に解明されていないこともあるので、ＣＩＰＮ又は化学療法で誘導される視神経障害に対して、利用可能な予防的戦略又は効果的な治療は、今のところない。
【０００８】
複数のメカニズムが神経障害の発達及び維持の根底にあることが提案されている。
【０００９】
幾つかの証拠が、炎症性サイトカイン／ケモカイン、特にＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６及びＣＣＬ２が化学療法剤で誘導されるＣＩＰＮの痛みの兆候に役割を担っているであろうことを示唆している（Wang et al, Cytokine 2012; 59 (1): 3-9（非特許文献４））。しかし、強力な証拠が、感覚ニューロンに対する化学療法剤の直接的効果も示唆している（Argyriou et al, Crit Rev Onol Hematol 2012; 82(1): 51-77（非特許文献５）, Boyette-Davis et al, Pain, 2011; 152: 308-13（非特許文献６）; Pachman et al, Clin Pharmacol Ther 2011; 90: 377-387（非特許文献７））。特に、ほとんどの化学療法薬は、血液神経関門（ＢＮＢ）を容易に通過し、後根神経節（ＤＲＧ）及び末梢軸索に結合することが確立されている（Wang et al,上記（非特許文献４））。これらの薬剤は、続いて、表皮層における知覚線維の変性及び小神経線維の喪失を伴う、ＤＲＧ細胞及び末梢神経の構造を直接損傷するという証拠もある（Argyriou et al, Cancer Manag Res. 2014; 6: 135-147（非特許文献８））。
【００１０】
細胞レベルでは、神経毒性化学療法剤は、α−チューブリンのアセチル化を誘導すること、ミトコンドリアの機能を遮断すること、又はＤＮＡを直接に標的にすることによって、微小管を損傷し、微小管ベースの軸索輸送を妨げ（LaPointe et al, Neurotoxicology 2013; 37: 231-9（非特許文献９））、微小管の動力学に影響を与える。パクリタキセル、オキサリプラチン又はビンクリスチンで治療された実験動物及び患者からの神経生検は、同一の形態学的変化を示し、根源的な共通する病因的メカニズムを示唆する。
【００１１】
インターロイキン８（ＩＬ−８、ＣＸＣＬ８）は、ＰＭＮ（多形核好中球）動員の主要メディエータであると考えられており、乾癬、関節リュウマチ、閉塞性肺疾患及び移植器官の再灌流障害を含む幾つかの病状に関与している（Griffin et al, Arch Dermatol 1988, 124: 216（非特許文献１０）; Fincham et al, J Immunol 1988, 140: 4294（非特許文献１１）; Takematsu et al, Arch Dermatol 1993, 129: 74（非特許文献１２）; Liu et al, 1997, 100:1256（非特許文献１３）; Jeffery, Thorax 1998, 53: 129（非特許文献１４）; Pesci et al, Eur Respir J. 1998, 12: 380（非特許文献１５）; Lafer et al, Br J Pharmacol. 1991, 103: 1153（非特許文献１６）; Romson et al, Circulation 1993, 67: 1016（非特許文献１７）; Welbourn et al, Br J Surg. 1991, 78: 651（非特許文献１８）; Sekido et al, Nature 1993, 365, 654（非特許文献１９））。ＩＬ−８の生物学的活性は、７ＴＭ−ＧＰＣＲファミリーに属し、ヒトＰＭＮｓの表面に発現する２種の受容体、ＣＸＣＲ１及びＣＸＣＲ２との相互作用によって媒介される。ＣＸＣＲ１は選択的であり、２種のケモカイン、ＣＸＣＬ６及びＩＬ−８のみに高い親和性で結合し、ＩＬ−８に対してより高い親和性を示す（Wolf et al, Eur J Immunol 1998, 28: 164（非特許文献２０））が、ヒトＣＸＣＲ２は、より無差別な受容体であり、多くの異なるサイトカイン及びケモカインに結合する。従って、ＣＸＣＲ２は多くの異なる生物学的分子の活性を媒介する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】国際公開第２０１０／０３１８３５号
【特許文献２】国際公開第００／２４７１０号
【特許文献３】国際公開第２００５／０９０２９５号
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Windebank et al, J Peripher Nerv Syst 2008; 13:27-46
【非特許文献２】Mielke et al, Eur J Cancer 2006; 42:24-30
【非特許文献３】Brewer et al, Gynecologic Oncology 2016; 140:176-83
【非特許文献４】Wang et al, Cytokine 2012; 59 (1): 3-9
【非特許文献５】Argyriou et al, Crit Rev Onol Hematol 2012; 82(1): 51-77
【非特許文献６】Boyette-Davis et al, Pain, 2011; 152: 308-13
【非特許文献７】Pachman et al, Clin Pharmacol Ther 2011; 90: 377-387
【非特許文献８】Argyriou et al, Cancer Manag Res. 2014; 6: 135-147
【非特許文献９】LaPointe et al, Neurotoxicology 2013; 37: 231-9
【非特許文献１０】Griffin et al, Arch Dermatol 1988, 124: 216
【非特許文献１１】Fincham et al, J Immunol 1988, 140: 4294
【非特許文献１２】Takematsu et al, Arch Dermatol 1993, 129: 74
【非特許文献１３】Liu et al, 1997, 100:1256
【非特許文献１４】Jeffery, Thorax 1998, 53: 129
【非特許文献１５】Pesci et al, Eur Respir J. 1998, 12: 380
【非特許文献１６】Lafer et al, Br J Pharmacol. 1991, 103: 1153
【非特許文献１７】Romson et al, Circulation 1993, 67: 1016
【非特許文献１８】Welbourn et al, Br J Surg. 1991, 78: 651
【非特許文献１９】Sekido et al, Nature 1993, 365, 654
【非特許文献２０】Wolf et al, Eur J Immunol 1998, 28: 164
【非特許文献２１】Bertini R. et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA (2004), 101 (32), pp. 11791-11796
【非特許文献２２】Bertini R. et al., Br. J. Pharm. (2012), 165, pp. 436-454
【非特許文献２３】Polomano et al, Pain 2001, 94: 293-294
【非特許文献２４】Cavaletti et al., Eur. J. Cancer, 2001 37, 2457-63
【非特許文献２５】Cavalieri et al Int J Immunopathol Pharmacol, 2005, 18: 475-86
【非特許文献２６】Ramesh G. 2014; Inflamm Cell Signal 1(3)
【非特許文献２７】De Paola M et al, Neuroimmunomodulation 2007;14(6):310-6
【発明の概要】
【００１４】
本発明者らは、驚くことに、ＩＬ−８の阻害が、化学療法で誘導される神経障害（ＣＩＰＮ）及び化学療法で誘導される視神経障害に繋がる全身性抗がん化学療法の毒性に関連した兆候の発生を低減又は防止できることを見出した。
【００１５】
従って、本発明の第１の目的は、化学療法で誘導される神経障害の予防及び／又は治療に使用するためのＩＬ−８阻害剤、好ましくは抗体又は小分子量分子、好ましくはＣＸＣＲ１阻害剤、より好ましくはＣＸＣＲ１／ＣＸＣＲ２両阻害剤である。本発明の第２の目的は、ＣＩＰＮ又は化学療法で誘導される視神経障害の予防及び／又は治療のための医薬の調製のための、上述した前記ＩＬ−８阻害剤の使用である。
【００１６】
本発明の第３の目的は、ＣＩＰＮ及び化学療法で誘導される視神経障害の予防及び／又は治療の方法であって、それが必要な対象に、治療に有効な量の前記ＩＬ−８阻害剤を投与する工程を含む方法である。
【００１７】
本発明の第４の目的は、ＣＩＰＮ及び化学療法で誘導される視神経障害の予防及び／又は治療のための医薬組成物であって、本発明によるＩＬ−８阻害剤及び薬学的に許容しうる賦形剤及び／又は希釈剤を含む医薬組成物である。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】図１は、機械刺激による異痛の誘導を示す足（paw）の逃避閾値を表し、これは、パクリタキセル及び／又はビヒクル／薬剤の何れの治療も受けていない動物（擬似（Sham））、パクリタキセル及びビヒクルで治療した動物（対照（Control））、又はパクリタキセル及びＤＦ２７２６Ａで治療した動物（ＤＦ２７２６Ａで治療）において、対照及びＤＦ２７２６Ａのグループでパクリタキセル投与前（１日）又は後（５日、７日、１０日、１４日）に、グラム（ｇ）として測定される。データは、１グループ当たり１０匹の動物の平均±ＳＥＭとして示されている。＊＊＊は擬似グループに対するＰ＜０．００１を表し、＃＃＃は対照グループに対するＰ＜０．００１を表し、＃は対照グループに対するＰ＜０．０５を表す。
【図２】図２は、冷刺激によって誘導される異痛の誘導を示す足の逃避の数を表し、これは、パクリタキセル及び／又はビヒクル／薬剤の何れの治療も受けていない動物（擬似（Sham））、パクリタキセル及びビヒクルで治療した動物（対照（Control））、又はパクリタキセル及びＤＦ２７２６Ａで治療した動物（ＤＦ２７２６Ａで治療）において、対照及びＤＦ２７２６Ａのグループでパクリタキセル投与前（１日）又は後（５日、７日、１０日、１４日）に評価された、５分間隔で足の背面にアセトンを適用した後の足の逃避応答の数として測定される。データは、１グループ当たり１０匹の動物の平均±ＳＥＭとして示されている。＊＊＊は擬似グループに対するＰ＜０．００１を表し、＃＃＃は対照グループに対するＰ＜０．００１を表し、＃は対照グループに対するＰ＜０．０５を表す。
【図３】図３は、機械刺激による異痛の誘導を示す足の逃避閾値を表し、これは、パクリタキセル及び／又はビヒクル／薬剤の何れの治療も受けていない動物（擬似（Sham））、パクリタキセル及びビヒクルで治療した動物（対照（Control））、又はパクリタキセル及びＤＦ１６８１Ｂで治療した動物（ＤＦ１６８１Ｂで治療）において、ビヒクル及び薬剤処理グループでパクリタキセル投与前（１日）又は後（５日、７日、１０日、１４日）に、グラム（ｇ）として測定される。データは、１グループ当たり１０匹の動物の平均±ＳＥＭとして示されている。＊＊＊は擬似グループに対するＰ＜０．００１を表し、＊＊は擬似グループに対するＰ＜０．０１を表し、＃＃＃は対照グループに対するＰ＜０．００１を表し、＃＃は対照グループに対するＰ＜０．０１を表す。
【図４】図４は、冷刺激によって誘導される異痛の誘導を示す足の逃避の数を表し、これは、パクリタキセル及び／又はビヒクル／薬剤の何れの治療も受けていない動物（擬似（Sham））、パクリタキセル及びビヒクルで治療した動物（対照（Control））、又はパクリタキセル及びＤＦ１６８１Ｂで治療した動物（ＤＦ１６８１Ｂで治療）において、ビヒクル及び薬剤治療グループでパクリタキセル投与前（１日）又は後（５日、７日、１０日、１４日）に評価された、５分間隔で足の背面にアセトンを適用した後の足の逃避応答の数として測定される。データは、１グループ当たり１０匹の動物の平均±ＳＥＭとして示されている。＊＊＊は擬似グループに対するＰ＜０．００１を表し、＃＃＃は対照グループに対するＰ＜０．００１を表し、＃＃は対照グループに対するＰ＜０．０１を表す。
【図５】図５は、オキサリプラチンで誘導される異痛について、ｉｎ  ｓｉｔｕ塩（ＤＦ１６８１Ｂ）を形成するために、リジンの水溶液に溶解されたレパリキシンの効果を表す。冷異痛（図５）及び機械的異痛（図６）を、０日、３日、５日、７日、１０日、１４日、２１日に評価した。データは、１グループ当たり１０匹の動物の平均±ＳＥＭとして示されている。＊＊＊は擬似グループに対するＰ＜０．００１を表し、＊＊は擬似グループに対するＰ＜０．０１を表し、＊は擬似グループに対するＰ＜０．０５を表し、＃＃＃は対照グループに対するＰ＜０．００１を表し、＃＃は対照グループに対するＰ＜０．０１を表す。
【図６】図６は、オキサリプラチンで誘導される異痛について、ｉｎ  ｓｉｔｕ塩（ＤＦ１６８１Ｂ）を形成するために、リジンの水溶液に溶解されたレパリキシンの効果を表す。冷異痛（図５）及び機械的異痛（図６）を、０日、３日、５日、７日、１０日、１４日、２１日に評価した。データは、１グループ当たり１０匹の動物の平均±ＳＥＭとして示されている。＊＊＊は擬似グループに対するＰ＜０．００１を表し、＊＊は擬似グループに対するＰ＜０．０１を表し、＊は擬似グループに対するＰ＜０．０５を表し、＃＃＃は対照グループに対するＰ＜０．００１を表し、＃＃は対照グループに対するＰ＜０．０１を表す。
【図７】図７は、オキサリプラチンで誘導される異痛について、ＤＦ２７２６Ａの経口投与の効果を表す。冷異痛（図７）及び機械的異痛（図８）を、０日、３日、５日、７日、１０日、１４日、２１日、経口投与後１時間に評価した。データは、１グループ当たり５〜１０匹の動物の平均±ＳＥＭとして示されている。＊＊＊は擬似グループに対するＰ＜０．００１を表し、＊＊は擬似グループに対するＰ＜０．０１を表し、＊は擬似グループに対するＰ＜０．０５を表し、＃＃＃は対照グループに対するＰ＜０．００１を表し、＃＃は対照グループに対するＰ＜０．０１を表し、＃は対照グループに対するＰ＜０．０５を表す。
【図８】図８は、オキサリプラチンで誘導される異痛について、ＤＦ２７２６Ａの経口投与の効果を表す。冷異痛（図７）及び機械的異痛（図８）を、０日、３日、５日、７日、１０日、１４日、２１日、経口投与後１時間に評価した。データは、１グループ当たり５〜１０匹の動物の平均±ＳＥＭとして示されている。＊＊＊は擬似グループに対するＰ＜０．００１を表し、＊＊は擬似グループに対するＰ＜０．０１を表し、＊は擬似グループに対するＰ＜０．０５を表し、＃＃＃は対照グループに対するＰ＜０．００１を表し、＃＃は対照グループに対するＰ＜０．０１を表し、＃は対照グループに対するＰ＜０．０５を表す。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
実験の部で詳細に開示されるように、本発明者らは、ＩＬ−８活性の阻害剤として作用する分子が、異なる化学療法剤によって誘導される神経障害性の痛みの動物モデルで治療効果を有することを見出した。更に、本発明者らは、ＩＬ−８阻害剤が、神経毒効果に寄与する細胞骨格成分及び組織についての化学療法剤の活性を中和することができることも見出した。
【００２０】
従って、本発明の第１の目的は、化学療法で誘導される神経障害の治療及び／又は予防に使用するためのＩＬ−８阻害剤である。
【００２１】
好ましくは、前記ＩＬ−８阻害剤は、化学療法で誘導される末梢神経障害（ＣＩＰＮ）又は化学療法で誘導される視神経障害の予防及び／又は治療に使用するためのものである。
【００２２】
より好ましい実施形態によれば、前記ＩＬ−８阻害剤はＣＩＰＮに関連した異痛の予防及び／又は治療に使用するためのものである。
【００２３】
本出願によれば、用語「ＩＬ−８阻害剤」は、ＩＬ−８の生物学的活性を部分的に又は完全に阻害することができる任意の化合物をいう。このような化合物は、ＩＬ−８の発現若しくは活性を低下させることによって、又は、ＩＬ−８受容体によって活性化される細胞内シグナル伝達のきっかけを阻害することによって作用する。前記ＩＬ−８阻害剤は、５００ｎＭ以下、好ましくは１００ｎＭよりも低い濃度で、ＰＭＮｓ中のＩＬ−８によって誘導される走化性を少なくとも５０％、好ましくは少なくとも６０％阻害できることが好ましい。
【００２４】
本発明の第２の目的は、化学療法で誘導される神経障害の治療及び／又は予防のための医薬の製造のための、ＩＬ−８の使用である。
【００２５】
好ましくは、前記ＩＬ−８阻害剤は、化学療法で誘導される末梢神経障害（ＣＩＰＮ）又は化学療法で誘導される視神経障害の予防及び／又は治療に使用するためのものである。
【００２６】
本発明の好ましい実施形態によれば、前記医薬は、化学療法で誘導される末梢神経障害に関連する異痛の治療及び／又は予防のためものである。
更に好ましい実施形態によれば、前記ＩＬ−８阻害剤は、視神経障害に関連した目の痛みの予防及び／又は治療に使用するためのものである。
【００２７】
本発明の第３の目的は、化学療法で誘導される神経障害の治療及び／又は予防のための方法であって、それを必要とする対象に、治療に有効な量の上述のＩＬ−８阻害剤を投与する工程を含む方法である。
【００２８】
好ましくは、前記方法は、化学療法によって誘導される末梢神経障害（ＣＩＰＮ）又は化学療法で誘導される視神経障害の予防及び／又は治療のためのものである。
【００２９】
本発明の好ましい実施形態によれば、前記方法は、化学療法で誘導される末梢神経障害に関連した異痛の治療及び／又は予防のためのものである。
【００３０】
更に好ましい実施形態によれば、前記方法は、視神経障害に関連した目の痛みの治療及び／又は予防のためのものである。
【００３１】
本明細書で使用される、「治療に有効な量」は、その疾患の治療又は予防を実現するのに十分な量をいう。有効な量の決定は、所望の効果の実現に基づいて、十分に当業者の能力の範囲内である。有効な量は、対象の体重及び／又は疾患の程度、又は対象が受ける望まない状態（但し、これらに限らない）を含む因子に依存する。本明細書で使用する、用語「治療（treatment）」及び「予防（prevention）」は、それぞれ、患者が、根底にある疾患に今でも悩まされているという事実にかかわらず、治療される疾患又はそれに関連する１以上の徴候の発症の根絶／改善又は予防／遅延をいう。
【００３２】
本発明の第４の目的は、薬学的に適切な賦形剤と共に、化学療法で誘導される神経障害の治療及び／又は予防に使用するためのＩＬ−８阻害剤を含む医薬組成物である。
【００３３】
好ましくは、前記医薬組成物は、化学療法で誘導される末梢神経障害（ＣＩＰＮ）又は化学療法で誘導される視神経障害の予防及び／又は治療のためのものである。
【００３４】
本発明の好ましい実施形態によれば、前記医薬組成物は、化学療法で誘導される末梢神経障害に関連する異痛の治療及び／又は予防に使用するためのものである。
【００３５】
更に好ましい実施形態によれば、前記医薬組成物は、化学療法で誘導される視神経障害に関連する目の痛みの予防及び／又は治療に使用するためのものである。
【００３６】
好ましい実施形態によれば、本発明の全ての目的のＩＬ−８阻害剤は、ＣＸＣＲ１受容体によって媒介されるか、又はＣＸＣＲ１及びＣＸＣＲ２の両受容体によって媒介されるＩＬ−８活性を阻害する。
【００３７】
好ましくは、この実施形態によれば、前記ＩＬ−８は、ＣＸＣＲ１受容体、又はＣＸＣＲ１及びＣＸＣＲ２両受容体のアロステリック阻害剤又はオルソステリック拮抗薬である。
【００３８】
好ましくは、前記ＩＬ−８阻害剤は、ＣＸＣＲ１受容体に選択的であるか、又はＣＸＣＲ１及びＣＸＣＲ２受容体に対して等しく効力がある。
【００３９】
本発明による「ＣＸＣＲ１に選択的」とは、ＣＸＣＲ２に対するよりもＣＸＣＲ１に対して、対数で、少なくとも２、好ましくは３高いＩＣ50値を示す化合物を意味する（Bertini R. et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA (2004), 101 (32), pp. 11791-11796（非特許文献２１））。
【００４０】
「ＣＸＣＲ１及びＣＸＣＲ２に対して等しく効力がある」とは、ＣＸＣＲ１及びＣＸＣＲ２に対して１０ピコモル（１０-11Ｍ）〜１マイクロモル（１０-6Ｍ）の範囲でＩＣ50値を示す化合物を意味する（Bertini R. et al., Br. J. Pharm. (2012), 165, pp. 436-454（非特許文献２２））。
【００４１】
より好ましくは、本発明によるＩＬ−８阻害剤は、低ナノモル範囲、好ましくは０．０２〜５ナノモルの範囲でＣＸＣＲ１に対してＩＣ50値を有する。
【００４２】
好ましい実施形態によれば、前述の実施形態と組み合わせて、前記ＩＬ−８阻害剤はまた、小分子量分子及び抗体から選択され、より好ましくは、それは小分子量分子である。
【００４３】
ＣＸＣＲ１受容体によって媒介されるＩＬ−８、又はＣＸＣＲ１及びＣＸＣＲ２両受容体によって媒介されるＩＬ−８の活性を阻害することができる、上記定義に従ったＩＬ−８阻害剤は当分野において知られている。
【００４４】
本発明による好ましいＩＬ−８阻害剤は、１，３−チアゾール−２−イルアミノフェニルプロピオン酸誘導体、２−フェニル−プロピオン酸誘導体、及びこれらの薬学的に許容しうる塩である。
【００４５】
上記化合物のうち、前記１，３−チアゾール−２−イルアミノフェニルプロピオン酸誘導体は、好ましくは、式（Ｉ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容しうる塩である。
【００４６】
【化１】
2019501948.tif 000003
【００４７】
式中、
−Ｒ１は水素又はＣＨ3であり、
−Ｒ２は水素又は直鎖Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり、好ましくはこれは水素であり、
−ＹはＳ、Ｏ及びＮから選択されるヘテロ原子であり、好ましくはこれはＳであり、
−Ｚは水素、直鎖又は分岐鎖Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4アルキニル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ1〜Ｃ4アシロキシ、フェノキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アシルアミノ、ハロＣ1〜Ｃ3アルキル、ハロＣ1〜Ｃ3アルコキシ、ベンゾイル、直鎖又は分岐鎖Ｃ1〜Ｃ8アルカンスルホネート、直鎖又は分岐鎖Ｃ1〜Ｃ8アルカンスルホンアミド、直鎖又は分岐鎖Ｃ1〜Ｃ8アルキルスルホニルメチルから選択され、好ましくはこれはトリフルオロメチルであり、
−ＸはＯＨ又は式ＮＨＲ3の残基である［ここで、Ｒ3は、
−水素、ヒドロキシル、直鎖又は分岐鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ、又は、Ｃ1〜Ｃ6フェニルアルキル（但し、アルキル、シクロアルキル又はアルケニル基はＣＯＯＨ残基によって置換されうる）
−式ＳＯ2Ｒ４の残基（但し、Ｒ４はＣ1〜Ｃ2アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキルである。）から選択される。］。
【００４８】
好ましくは、上記化合物において、ＸはＯＨである。
【００４９】
上記化合物のうち、特に好ましいものは、
Ｒ１がＣＨ3であり、
Ｒ２が水素又は直鎖Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり、好ましくはこれは水素であり、
ＹがＳ、Ｏ及びＮから選択されるヘテロ原子であり、好ましくはこれはＳであり、
Ｚが水素、直鎖又は分岐鎖Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4アルキニル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ1〜Ｃ4アシロキシ、フェノキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アシルアミノ、ハロＣ1〜Ｃ3アルキル、ハロＣ1〜Ｃ3アルコキシ、ベンゾイル、直鎖又は分岐鎖Ｃ1〜Ｃ8アルカンスルホネート、直鎖又は分岐鎖Ｃ1〜Ｃ8アルカンスルホンアミド、直鎖又は分岐鎖Ｃ1〜Ｃ8アルキルスルホニルメチルから選択され、好ましくはこれはトリフルオロメチルであり、
ＸがＯＨ又は式ＮＨＲ3の残基［ここで、Ｒ3は、
−水素、ヒドロキシル、直鎖又は分岐鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ、又は、Ｃ1〜Ｃ6フェニルアルキル（但し、アルキル、シクロアルキル又はアルケニル基はＣＯＯＨ残基によって置換されうる）
−式ＳＯ2Ｒ４の残基（但し、Ｒ４はＣ1〜Ｃ2アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキルである。）から選択される。］である、前記式（Ｉ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容しうる塩である。
【００５０】
好ましくは、これらの化合物において、ＸはＯＨである。
【００５１】
上記化合物のうち、特に好ましいものは、
Ｒ１が水素であり、
Ｒ２が水素又は直鎖Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり、好ましくはこれは水素であり、
ＹがＳ、Ｏ及びＮから選択されるヘテロ原子であり、好ましくはこれはＳであり、
Ｚが水素、直鎖又は分岐鎖Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4アルキニル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ1〜Ｃ4アシロキシ、フェノキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アシルアミノ、ハロＣ1〜Ｃ3アルキル、ハロＣ1〜Ｃ3アルコキシ、ベンゾイル、直鎖又は分岐鎖Ｃ1〜Ｃ8アルカンスルホネート、直鎖又は分岐鎖Ｃ1〜Ｃ8アルカンスルホンアミド、直鎖又は分岐鎖Ｃ1〜Ｃ8アルキルスルホニルメチルから選択され、好ましくはこれはトリフルオロメチルから選択され、
ＸがＯＨ又は式ＮＨＲ3の残基［ここで、Ｒ3は、
−水素、ヒドロキシル、直鎖又は分岐鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ、又は、Ｃ1〜Ｃ6フェニルアルキル（但し、アルキル、シクロアルキル又はアルケニル基はＣＯＯＨ残基によって置換されうる）
−式ＳＯ2Ｒ４の残基（但し、Ｒ４はＣ1〜Ｃ2アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキルである。より好ましくはＸはＮＨ2である。）から選択される。］である、前記式（Ｉ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容しうる塩である。
【００５２】
好ましくは、上記化合物において、ＸはＯＨである。
【００５３】
上記化合物のうち、特に好ましいものはまた、
Ｒ１が水素又はＣＨ3であり、
Ｒ２が水素又は直鎖Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり、好ましくはこれは水素であり、
ＹがＳ、Ｏ及びＮから選択されるヘテロ原子であり、好ましくはこれはＳであり、
Ｚが直鎖又は分岐鎖Ｃ1〜Ｃ4アルキル、直鎖又は分岐鎖Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロＣ1〜Ｃ3アルキル及びハロＣ1〜Ｃ3アルコキシから選択され、好ましくはこれはメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルから選択され、より好ましくは、これはトリフルオロメチルであり、
ＸがＯＨである
前記式（Ｉ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容しうる塩である。
【００５４】
上記化合物のうち、特に好ましいものはまた、
Ｒ１がＣＨ3であり、
Ｒ２が水素又は直鎖Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり、好ましくはこれは水素であり、
ＹがＳ、Ｏ及びＮから選択されるヘテロ原子であり、好ましくはこれはＳであり、
Ｚが直鎖又は分岐鎖Ｃ1〜Ｃ4アルキル、直鎖又は分岐鎖Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロＣ1〜Ｃ3アルキル及びハロＣ1〜Ｃ3アルコキシから選択され、好ましくはこれはメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルから選択され、より好ましくはこれはトリフルオロメチルである、前記式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩である。
【００５５】
上記化合物のうち、特に好ましいものはまた、
Ｒ１が水素であり、
Ｒ２が水素又は直鎖Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり、好ましくはこれは水素であり、
ＹがＳ、Ｏ及びＮから選択されるヘテロ原子であり、好ましくはこれはＳであり、
Ｚが直鎖又は分岐鎖Ｃ1〜Ｃ4アルキル、直鎖又は分岐鎖Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロＣ1〜Ｃ3アルキル及びハロＣ1〜Ｃ3アルコキシから選択され、好ましくはこれはトリフルオロメチルである、前記式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩である。
【００５６】
好ましくは、上記式（Ｉ）の化合物の全てにおいて、Ｒ１は水素である。
【００５７】
フェニルプロピオン酸基のキラル炭素原子はＳ配置である。
【００５８】
特に好ましいものは、２−メチル−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロピオン酸（本明細書において、ＤＦ２７２６Ｙとも表す。）及びその薬学的に許容しうる塩、好ましくはそのナトリウム塩（本明細書において、ＤＦ２７２６Ａとも表す。）、並びに、２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロピオン酸及びその薬学的に許容しうる塩、好ましくは（２Ｓ）−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロピオン酸（ＤＦ２７５５Ｙとしても知られる。）及びＤＦ２７５５Ａとしても知られるそのナトリウム塩から選択される、本発明による式（Ｉ）の化合物である。
【００５９】
式（Ｉ）の化合物は、国際公開第２０１０／０３１８３５号（特許文献１）に開示されており、これにはまた、それらの合成方法、ＩＬ−８阻害剤としてのそれらの活性、並びに、一過性脳虚血、水疱性類天疱瘡、関節リュウマチ、突発性線維症、糸球体腎炎及び虚血再灌流によって起こる損傷などのＩＬ−８依存性の病状の治療におけるそれらの使用も開示されている。
【００６０】
上記ＩＬ−８阻害剤のうち、前記２−フェニル−プロピオン酸誘導体は、好ましくは、式（ＩＩ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容しうる塩である。
【００６１】
【化２】
2019501948.tif 000004
【００６２】
式中、
Ｒ4は直鎖又は分岐鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ベンゾイル、フェノキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシであり、好ましくはこれはベンゾイル、イソブチル及びトリフルオロメタンスルホニルオキシから選択される。また、好ましい実施形態によれば、Ｒ4はフェニル基の３位又は４位にあり、より好ましくは、これは３−ベンゾイル、４−イソブチル又は４−トリフルオロメタンスルホニルオキシである。
【００６３】
Ｒ5はＨ、又は直鎖又は分岐鎖Ｃ1〜Ｃ3アルキル、好ましくはこれはＨである。
【００６４】
Ｒ6は直鎖又は分岐鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル又はトリフルオロメチルであり、好ましくはこれは直鎖又は分岐鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル、より好ましくはこれはＣＨ3である。
【００６５】
上記化合物のうち、好ましいものは、式（ＩＩ）の化合物又はそれらの薬学的に許容しうる塩であり、
Ｒ4がＣ1〜Ｃ6アルキル又はベンゾイルであり、好ましくはこれは３位及び４位にあり、より好ましくはこれは３−ベンゾイル又は４−イソブチルである。
【００６６】
Ｒ5がＨ、又は直鎖又は分岐鎖Ｃ1〜Ｃ3アルキル、好ましくはこれはＨであり、
Ｒ6が直鎖又は分岐鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル又はトリフルオロメチルであり、好ましくはこれは直鎖又は分岐鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル、より好ましくはこれはＣＨ3である。
【００６７】
上記化合物のうち、好ましいものは、式（ＩＩ）の化合物又はそれらの薬学的に許容しうる塩であって、
Ｒ4がトリフルオロメタンスルホニルオキシ、好ましくは４−トリフルオロメタンスルホニルオキシであり、
Ｒ5がＨ、又は直鎖又は分岐鎖Ｃ1〜Ｃ3アルキル、好ましくはこれはＨであり、
Ｒ6が直鎖又は分岐鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル又はトリフルオロメチルであり、好ましくはこれは直鎖又は分岐鎖Ｃ1〜Ｃ16アルキルであり、より好ましくはこれはＣＨ3である、ものである。
【００６８】
上記化合物のうち、好ましいものはまた、式（ＩＩＩ）の化合物又はそれらの薬学的に許容しうる塩である。
【００６９】
【化３】
2019501948.tif 000005
【００７０】
式中、
Ｒ’は水素であり、
Ｒは式ＳＯ2Ｒａの残基であり、Ｒａは直鎖又は分岐鎖Ｃ1〜Ｃ4アルキル、又はハロＣ1〜Ｃ3アルキルであり、好ましくはこれはＣＨ3である。好ましくは、式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）の上記化合物において、フェニルプロピオン酸基のキラル炭素原子はＲ配置である。
【００７１】
本発明による、特に好ましい式（ＩＩ）の化合物は、Ｒ−（−）−２−（４−イソブチルフェニル）プロピオニルメタンスルホンアミド（レパリキシンとしても知られる）及びその薬学的に許容しうる塩から選択される。好ましくは、前記化合物は、Ｒ−（−）−２−（４−イソブチルフェニル）プロピオニルメタンスルホンアミドのリジンｉｎ  ｓｉｔｕ塩（本明細書でＤＦ１６８１Ｂとも表す。）である。更に、本発明による特に好ましい式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）の化合物は、２−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］−Ｎ−メタンスルホニルプロピオンアミド及びその薬学的に許容しうる塩、好ましくはそのナトリウム塩、好ましくはＲ（−）−２−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］−Ｎ−メタンスルホニルプロピオンアミド（ＤＦ２１５６Ｙとしても知られる。）及びそのナトリウム塩（ラダリキシン又はＤＦ２１５６Ａとしても知られる。）である。
【００７２】
式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）のＩＬ−８阻害剤は、国際公開第００／２４７１０号（特許文献２）及び国際公開第２００５／０９０２９５号（特許文献３）に記載されており、これにはまた、それらの合成方法、ＩＬ−８阻害剤としてのそれらの活性、並びに、ＩＬ−８によって誘導される好中球走化性及び脱顆粒の阻害剤としてのそれらの使用、及び乾癬、潰瘍性大腸炎、メラノーマ、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、水疱性類天疱瘡、関節リュウマチ、突発性線維症、糸球体腎炎及び虚血再灌流によって起こる損傷などのＩＬ−８依存性の病状の治療におけるそれらの使用も開示されている。
【００７３】
本発明による化学療法で誘導される末梢神経障害は、神経毒副作用を有する任意の化学療法剤によって誘導されるものでありうる。
【００７４】
好ましくは、前記化学療法剤は、白金ベースの薬剤、タキサン類、エポチロン類、植物性アルカロイド、サリドマイド、レナリドミド及びポマリドミド、カルフィルゾミブ、ボルテゾミブ、及びエリブリンから選択される。より好ましくは、前記化学療法剤は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、パクリタキセル、カバジタキセル、ドセタキセル、イキサベピロン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、エトポシド、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、カルフィルゾミブ、ボルテゾミブ及びエリブリンから選択される。好ましい実施形態によれば、化学療法で誘導される末梢神経障害は、タキサン、より好ましくはパクリタキセルによって誘導されるものである。
【実施例】
【００７５】
方法
パクリタキセル又はオキサリプラチンによる神経障害の誘導のモデル
メスウィスターラット（Wistar rats）（２００〜２５０ｇ、ハーラン、イタリア（Harlan Italy））を、制御した温度（２２±１℃）、湿度（６０±１０％）及び照明（１２時間／日）の室内に収容した。食料及び水は任意に利用可能であった。
【００７６】
ラットに以下のものを与えた：
１−  Polomano et al, Pain 2001, 94: 293-294（非特許文献２３）に記載されているように、１日あたり１回を４度、一日おき（０、２、４及び６日）に、パクリタキセル（トクリス、イタリア（Tocris, Itary）)（２ｍｇ／ｋｇ／日  ｉ．ｐ．、累積用量８ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｐ．）、又は、ビヒクル（塩水、１ｍｌ／ｋｇ／日  ｉ．ｐ．）のいずれかを、腹腔内（ｉ．ｐ．）注射で投与した。パクリタキセル／ビヒクルの投与前（−１日）に行動試験を実施し、パクリタキセル／ビヒクルの注射後５、７、１０、１４日に再度行動試験を実施した。
或いは、
２−  Cavaletti et al., Eur. J. Cancer, 2001 37, 2457-63（非特許文献２４）に記載されているように、５％グルコース溶液に溶解したオキサリプラチン（２．４ｍｇ／ｋｇ)を、３週間にわたって、１週間あたり５日連続して０．５ｍｌ／ラットの体積で腹腔内（ｉ．ｐ．）で投与した。オキサリプラチン／ビヒクルの投与前（−１日）に行動試験を実施し、オキサリプラチン／ビヒクルの注射後３、５、７、１０、１４、２１日に再度行動試験を実施した。
【００７７】
上記モデルにおける薬剤治療
１．  パクリタキセルモデルにおけるＤＦ２７２６Ａ及びＤＦ１６８１Ｂの投与
２つの別々の試験において、（２−メチル−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロピオン酸ナトリウム塩（本明細書で、ＤＦ２７２６Ａとも表す）、又は、ｉｎ  ｓｉｔｕ塩を形成するためにリジンの水溶液に溶解したＲ−（−）−２−（４−イソブチルフェニル）プロピオニルメタンスルホンアミド（レパリキシン、ＤＦ１６８１Ｙ）（本明細書でＤＦ１６８１Ｂと表す）を以下に記載するように投与した。
【００７８】
ＤＦ２７２６Ａ（３０ｍｇ／ｋｇ）（５ｍｌ／ｍｌ；０．５ｍｌ／ｏｓ／ｒａｔ）を、１０％ＳＯＬＵＴＯＬ−ＨＳ１５及びＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）（ＳＯＬＵＴＯＬ：ＮＭＰ  ２：１ｗ／ｖ）及び９０％ＰＢＳ×１に溶解し、パクルタキセルの投与後−３日から１１日まで、１日あたり１回投与した。抗異痛効果を、パクリタキセルの投与後５、７、１０及び１４日に評価した。対照の動物にはビヒクル（１０％ＳＯＬＵＴＯＬ−ＮＭＰ  ２：１ｗ／ｖ及び９０％ＰＢＳ  ５ｍｌ／ｍｌ；０．５ｍｌ／ｏｓ／ｒａｔ）を与えた。
【００７９】
ＤＦ１６８１ＢをＡＬＺＥＴ浸透ポンプ  Ｍｏｄｅｌ  ２ＭＬ２（チャールズリバー）を用いて、連続皮下注入によって投与した。詳細には、ＤＦ１６８１Ｂ（９．３７ｇ）を滅菌の塩水（２５ｍｌ）に、３７５ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解し、１０分間ボルテックスした。肩甲骨間の外科的切開を通して、浸透ポンプを麻酔下（１００ｍｇ／ｋｇケタミン及び１０ｍｇ／ｋｇキシラジン  Ｉ．Ｐ．）で移植した。ポンプを最初のパクリタキセルの注射前３日（−３日）に移植した。薬剤送達を+１１日まで連続的に行った。対照の動物にはビヒクル（滅菌の塩水）を与えた。
【００８０】
ＤＦ２７２６Ａ（３０ｍｇ／ｋｇ／ｏｓ）を、ＰＢＳに溶解し、これをオキサリプラチン投与の前３日から初め、オキサリプラチンの最初の投与後他の２１日間続けて、２４日連続して投与した。この期間、化合物をオキサリプラチン治療の２時間後に与えた。ＤＦ２７２６Ａはナトリウム塩であるので、３０ｍｇ／ｋｇの活性薬剤用量に達するために１６ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解した。
【００８１】
２，  オキサリプラチンモデルにおけるＤＦ２７２６Ａ及びＤＦ１６８１Ｂの投与
２つの別々の試験において、（２−メチル−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロピオン酸ナトリウム塩（本明細書で、ＤＦ２７２６Ａとも表す）、又は、ｉｎ  ｓｉｔｕ塩を形成するためにリジンの水溶液に溶解したＲ−（−）−２−（４−イソブチルフェニル）プロピオニルメタンスルホンアミド（レパリキシン、ＤＦ１６８１Ｙ）（本明細書でＤＦ１６８１Ｂと表す）を以下に記載するように投与した。
【００８２】
ＤＦ１６８１ＢをＡＬＺＥＴ浸透ポンプ  Ｍｏｄｅｌ  ２ＭＬ２（チャールズリバー）を用いて、連続皮下注入によって投与した。Cavalieri et al Int J Immunopathol Pharmacol, 2005, 18: 475-86（非特許文献２５）に記載されているように、８ｍｇ／時間／ｋｇの注入速度を得るために、ＤＦ１６８１Ｂ（９．３７ｇ）を滅菌の塩水（２５ｍｌ）に、３７５ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解し、１０分間ボルテックスした。浸透ポンプを麻酔下（１００ｍｇ／ｋｇケタミン及び１０ｍｇ／ｋｇキシラジン  Ｉ．Ｐ．）で移植した。ポンプは、アルゼット（Ａｌｚｅｔ）の指示シートに従って調製した。手短には、無菌のシリンジを用いて、ポンプを２ｍｌのＤＦ１６８１Ｂ溶液又はビヒクルで満たした。最後に、ポンプを３７℃のストーブ中で一夜水浴中に保持した。
【００８３】
背中に作製した外科的切開を通して、浸透ポンプ（アルゼットモデル  ２ＭＬ２（Alzet model 2ML2））を挿入した。手短には、小さな切開を肩甲骨間の皮膚に作り、皮下の結合組織の少し離れたところを広げることによってポケットを形成し、最後に切開を縫合し、縫合により閉じた。ポンプをオキサリプラチンの注射前３日（−３日）に移植し、移植の１４日後に新しいものと置き換えた。
【００８４】
機械的異痛の評価
機械的異痛の発生を評価するために、ダイナミックプランター・エステシオメータ（Dynamic Plantar Aesthesiometer）（ＤＰＡ、ウゴバジレ社、イタリア（Ugo Basile, Italy））を用いて、触覚刺激に対する敏感度を測定した。動物が自由に歩くことができるがジャンプすることはできない、プラスチックドームによって覆われたメッシュ金属床を備えたチャンパーに動物を置いた。次に、機械刺激を、後ろ足の足裏中央の皮膚に伝えた。遮断を５０ｇに固定した。試験を、パクリタキセル／ビヒクル投与の前（−１日）及び当該投与後の５、７、１０及び１４日に、又は、オキサリプラチン／ビヒクル投与の後の０、３、５、７、１０、１４及び２１日に、両足裏に実施した。
【００８５】
冷異痛の評価
足（２）の背面にアセトンを適用した後、足の逃避応答の数として冷感受性を測定した。ラットを金属メッシュ上に立たせている間、薄いポリエチレン管に接続されたシリンジによりアセトンの滴を足の背面に適用した。足の背面上のアセトンが広がった後、活発な足の逃避応答が冷異痛のサインとして考えられた。冷応答を、パクリタキセル／ビヒクル投与の前（−１日）及び当該投与の後５、７、１０及び１４日に、又は、オキサリプラチン／ビヒクル投与の後０、３、５、７、１０、１４及び２１日に、両足で測定した。
【００８６】
統計的分析
全てのデータを平均±ＳＥＭとして示した。グループ間の差の有意性は、二元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）と、これに続く多重比較のためのボンフェローニポストホックテストによって決定した。有意性のレベルをＰ＜０．０５に設定した。
【００８７】
実施例１
パクリタキセルで誘導される機械的異痛及び冷異痛におけるＤＦ２７２６Ａの効果
機械的異痛及び冷異痛を３つのグループの動物：パクリタキセルも他の何れの治療も受けていないＳＨＡＭ（擬似）、パクリタキセル及びビヒクルを受けた対照、並びに、パクリタキセル及びＤＦ２７２６Ａを受けたＤＦ２７２６Ａ処理、で評価した。治療剤（treatment）の投与は、方法の欄で記載したプロトコルに従って実施した。
【００８８】
パクリタキセルの投与に続いて、対照及びＤＦ２７２６Ａ処理の両グループの動物は、擬似ラットに比較して明白な機械的異痛及び冷異痛を示した（図１及び図２）。
【００８９】
特に、対照グループでは、ダイナミックプランター・エステシオメータ試験において、足の逃避閾値は、神経障害の兆候を示す５、７、１０及び１４日で有意に低下した（図１、黒色の柱）。
【００９０】
同じグループで、冷異痛試験において、足の逃避閾値の数は、神経障害の兆候を示す５、７、１０及び１４日で有意に増加した（図２、黒色の柱）。
【００９１】
ＤＦ２７２６Ａで長期にわたって治療された動物（ＤＦ２７２６Ａ処理グループ）は、５日（Ｐ＜０．０５）、７日（Ｐ＜０．００１）、及び１０日（Ｐ＜０．００１）で、ビヒクルで処理された動物と比較して機械的異痛の有意な減少を示した。追加の有意な抗異痛効果は、１４日では全く観測されなかった（図１）。
【００９２】
同様に、ＤＦ２７２６Ａ処理グループの動物は、５日（Ｐ＜０．０５）、７日（Ｐ＜０．００１）、及び１０日（Ｐ＜０．００１）で、ビヒクルで処理された動物と比較して冷異痛の有意な減少を示した。追加の有意な抗異痛効果は、１４日では全く観測されなかった（図２）。
【００９３】
得られた結果は、１４日間のＤＦ２７２６Ａの長期経口投与が、パクリタキセルの投与後の５、７及び１０日で機械的異痛及び冷異痛の有意な減少に繋がったことを明確に示した。
【００９４】
パクリタキセルの投与後＋１２日から+１４日までは、ラットは薬学的治療を受けなかった。図１及び図２で報告されているように、１４日には追加の抗異痛効果は、ＤＦ２７２６Ａ処理グループで観測されず、抗異痛活性は、化合物の投与と直接に相関していることを確認した。
【００９５】
実施例２
パクリタキセルで誘導される機械的異痛及び冷異痛におけるＤＦ１６８１Ｂの効果
機械的異痛及び冷異痛を３つのグループの動物：パクリタキセルも他の何れの治療も受けていないＳｈａｍ（擬似）、パクリタキセル及びビヒクルを受けた対照、並びに、パクリタキセル及びＤＦ１６８１Ｂを受けたＤＦ１６８１Ｂ処理、で評価した。治療剤（treatment）の投与は、方法の欄で記載したプロトコルに従って実施した。
【００９６】
パクリタキセルの投与に続いて、対照及びＤＦ１６８１Ｂ処理の両グループの動物は、Ｓｈａｍ（擬似）ラットに比較して明白な機械的異痛及び冷異痛を示した（図３及び図４）。特に、対照グループでは、ＤＰＡ試験において、足の逃避閾値は、神経障害の兆候を示す５、７、１０及び１４日で有意に低下した（図３）。
【００９７】
ＤＦ１６８１Ｂで治療された動物は、５日（Ｐ＜０．０１）、７日（Ｐ＜０．００１）、及び１０日（Ｐ＜０．００１）で、ビヒクルで処理された動物と比較して機械的異痛の有意な減少を示した。追加の有意な抗異痛効果は、１４日では全く観測されなかった（図４）。冷異痛試験で、対照グループでは、足の逃避閾値の数は、神経障害の兆候を示す５、７、１０及び１４日で有意に増加した（図３）。ＤＦ１６８１Ｂで処理された動物は、５日（Ｐ＜０．０１）、７日（Ｐ＜０．００１）、及び１０日（Ｐ＜０．００１）で、ビヒクルで処理された動物と比較して冷異痛の有意な減少を示した。追加の有意な抗異痛効果は、１４日では全く観測されなかった（図４）。得られた結果は、１４日間のＤＦ１６８１Ｂが、パクリタキセルの投与後の５、７及び１０日で機械的異痛及び冷異痛の有意な減少に繋がったことを明確に示した。パクリタキセル前−３日のポンプの移植は、１０日まで有意な活性をもたらした。１４日、即ちＤＦ１６８１Ｂ投与の中断後３日には、効果は全く観測されず、抗異痛活性は、化合物の投与と直接に相関していることを確認した。
【００９８】
実施例３
オキサリプラチンで誘導される機械的異痛及び冷異痛におけるＤＦ１６８１Ｂの効果
機械的異痛及び冷異痛を３つのグループの動物：オキサリプラチンも他の何れの治療も受けていないＳｈａｍ（擬似）、オキサリプラチン及びビヒクルを受けた対照、並びに、オキサリプラチン及びＤＦ１６８１Ｂを受けたＤＦ１６８１Ｂ処理、で評価した。治療剤（treatment）の投与は、方法の欄で記載したプロトコルに従って実施した。
【００９９】
冷異痛の実験において、ビヒクルで処理された動物は、神経障害のための全ての実験時間点（３、５、７、１０、１４、２１日）で足の逃避の数の有意な増加を示した（図５）。ＤＦ１６８１Ｂは、３日では抗異痛効果を示さなかった（図５）が、５、７、１０、１４、２１日で、冷異痛の有意な減少を示した（図５）。
【０１００】
機械的異痛実験では、足の逃避閾値は１４日と２１日でのみ有意に減少し（図６）、これらの日でＤＦ１６８１Ｂが有意な抗異痛効果を示した（図６）。
【０１０１】
実施例４
オキサリプラチンで誘導される機械的異痛及び冷異痛におけるＤＦ２７２６Ａの効果
機械的異痛及び冷異痛を３つのグループの動物：オキサリプラチンも他の何れの治療も受けていないＳｈａｍ（擬似）、オキサリプラチン及びビヒクルを受けた対照、並びに、オキサリプラチン及びＤＦ２７２６Ａを受けたＤＦ２７２６Ａ処理、で評価した。治療剤（treatment）の投与は、上の方法の欄で記載したプロトコルに従って実施した。
【０１０２】
冷異痛の実験において、ビヒクルで処理された動物は、神経障害のための全ての実験時間点（３、５、７、１０、１４、２１日）で足の逃避の数の有意な増加を示した（図７）。ＤＦ２７２６Ａは、３日では抗異痛効果を示さなかったが、５、７、１０、１４、２１日で、冷異痛の有意な減少を示した（図７）。機械的異痛実験では、足の逃避閾値は１４日と２１日でのみ有意に減少し（図８）、これらの日でＤＦ２７２６Ａが有意な抗異痛効果を示した（図８）。
【０１０３】
実施例５
パクリタキセルで誘導される細胞骨格修飾におけるレパリキシンの効果
この試験では、細胞骨格成分及び組織について、単独で投与されたパクリタキセル、又は、ｉｎ  ｓｉｔｕ塩を形成するために、リジンの水溶液に溶解されたレパリキシン（ＤＦ１６８１Ｙ；Ｒ−（−）−２−（４−イソブチルフェニル）プロピオニルメタンスルホンアミド）と組み合わせて投与されたパクリタキセルの効果を実施した。実験モデルとして、Ｆ−１１細胞系、即ちマウス神経芽細胞腫の細胞系Ｎ１８ＴＧ−２細胞と胎児ラット後根神経節感覚ニューロンの融合産物を使用した。これらの細胞は、ニューロンマーカーが存在すること、及び、親ラットの感覚ニューロンに特有の特性が存在することにより、選択された。
【０１０４】
細胞培養と処理
Ｆ１１（ＥＣＡＣＣ、ソールズベリー、ＵＫ（ECACC, Salisbury, UK））細胞を、１０％ＦＢＳ、ＵＳＡ起源、（シグマ−アルドリッチ、セントルイス、ＣＯ、ＵＳＡ（Sigma-Aldrich St. Louis, CO, USA）、１％ペニシリン／ストレプトマイシン（ユーロクローン（Euroclone））及び１％グルタミン（ユーロクローン）を補ったＤＭＥＭ（ユーロクローン、ＭＩ、イタリア（Euroclone, MI, Italy））培地で培養した。後に、細胞を、１％ペニシリン／ストレプトマイシン及び１％グルタミン（ＦＢＳを含まない）を有するＤＭＥＭに溶解したマウスＮＧＦ（ｍＮＧＦ）を最終濃度５０ｎｇ／ｍｌで用いて分化させた。７日後に起こる分化の完了まで、培地を３日ごとに置き換えた。ニューロンは、処理しなかった（対照）か、又は、レパリキシン［１０μＭの最終濃度］、パクリタキセル（シグマ−アルドリッチ）［１０ｎＭの最終濃度］及びこれら２分子の組み合わせで２４時間処理した。
【０１０５】
免疫蛍光法
細胞を、ＰＢＳ中パラホルムアルデヒド４％に、２０分間、室温で固定し、−２０℃で５分間メタノール中で透過処理した。次に細胞を４％ＢＳＡを含有するＰＢＳで３０分間ブロックし、ブロッキング溶液で希釈した一次抗体と４℃で一夜インキュベートした：ウサギβ−チュービュリン（アブカム、ケンブリッジ、ＵＫ（Abcam, Cambridge, UK））１：５００、マウスα−チュービュリン（アブカム）１：２００、及びマウスα−チュービュリンアセチル化型（アブカム）１：１０００。次に、細胞をＰＢＳで数回すすぎ、次いで、２次抗体、Ａｌｅｘａｆｌｕｏｒ６３３と複合体形成されたヤギ抗ウサギ抗体（１：２０００）及びＡｌｅｘａｆｌｕｏｒ４８８と複合体形成されたヤギ抗マウス抗体（１：２０００）（ライフテクノロジーズ、ＣＡ、ＵＳＡ（life Technologies, CA, USA））と、３０分間室温でインキュベートした。大規模洗浄した後、カバーガラスを、ＤＡＰＩ（ベクターラボラトリーズ  バーリンゲーム、ＣＡ、ＵＳＡ（Vector Laboratories Burlingame, CA, USA））を含むベクタシールドマウンティング媒体（Vectashield mounting medium）でマウントし、次いで共焦点レーザー顕微鏡で観測した。
【０１０６】
結果
抗−アセチル化されたα−チュービュリン（安定な微小管のマーカー）について調査された対照ニューロンでは、アセチル化されたチュービュリンは、中程度に存在するようであった。同じマーカーを、パクリタキセルで処理されたニューロンで評価した。文献と一致して、パクリタキセルは、アセチル化α−チュービュリンを増加し、微小管動力学に影響を与え、樹状突起棘を安定化及び成熟させた。実際に、神経突起における蛍光強度はより強く現れ、神経突起の直径及び細胞骨格組織の増加がはっきりと見られた。
【０１０７】
パクリタキセル及びレパリキシンの組み合わせを用いた実験では、アセチル化α−チュービュリンは対照と同じであると思われ、従って、レパリキシンの存在は、アセチル化α−チュービュリン及び神経突起の厚さを増加することによって微小管の安定性の増加を起こすパクリタキセルの効果を打ち消すことができることを示している。次に、細胞を、対照及び処理条件で、抗α−チュービュリン及びβ−チュービュリンの両方で評価し、二重及び一重の免疫蛍光を評価した。ニューロンをパクリタキセルで処理したとき、β−チュービュリンの蛍光強度の低下が観測された。また、α−及びβ−チュービュリンに関するこの実験で、パクリタキセルとレパリキシンの組み合わせは、二量体構造のパクリタキセル単独の効果を打ち消すことができ、細胞は対照細胞とよりいっそう同じであると思われた。
【０１０８】
この結果は、ＩＬ−８の阻害が、ラットモデルの異痛（機械的及び冷却の両方）についての化学療法の効果を防止できること、並びに、キメラニューロン細胞系において微小管の安定性及び細胞骨格組織についてのパクリタキセルの効果を打ち消すことを示している。
【０１０９】
一連の研究成果は、炎症性のサイトカイン及びケモカインが、急性及び慢性末梢痛の病因に関与するという証拠を提供する［Wang XM et al, Cytokine 2012; 59:3-9（非特許文献４）; Ramesh G. 2014; Inflamm Cell Signal 1(3)（非特許文献２６）］。化学療法で誘導される損傷に応答して、マクロファージの浸潤は、その後の過度なメディエータの産生を導き、このメディエータのなかでは、炎症性のサイトカイン（ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＬ−８）がＣＩＰＮの開始及び進行に基本的な役割を演じている。最も注目に値することは、ケモカインＩＬ−８が、運動ニューロンの変性に直接寄与することに関係していることである［De Paola M et al, Neuroimmunomodulation 2007;14(6):310-6（非特許文献２７）］。
【０１１０】
ＩＬ−８阻害剤によるＣＩＰＮの減弱のメカニズムに関して、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験は、レパリキシンが、パクリタキセルによって誘導される細胞骨格の成分及び組織についての効果を打ち消すことができることを示した。特に、この化合物は、α−チュービュリンのアセチル化の誘導、微小管の安定性のためのマーカー及びパクリタキセルでの処置により誘導される神経突起の厚さの増加を止め、生理学的な微小管の動力学を回復するのに寄与することができる。
【図１】
2019501948.tif 000009
【図２】
2019501948.tif 000010
【図３】
2019501948.tif 000011
【図４】
2019501948.tif 000012
【図５】
2019501948.tif 000013
【図６】
2019501948.tif 000014
【図７】
2019501948.tif 000015
【図８】
2019501948.tif 000016
【国際調査報告】
2019501948.tif 000017
2019501948.tif 000018
2019501948.tif 000019