(57)【要約】本発明は、２℃から８℃で貯蔵した場合、希釈後少なくとも約４８時間にわたって安定なままである非水性溶媒を含むペメトレキセド製剤を対象とする。本発明は、２℃から８℃で貯蔵した場合、少なくとも約２４か月にわたって安定なままである非水性溶媒を含むペメトレキセド製剤も対象とする。ある特定の実施形態では、本発明は、ペメトレキセドと、０．３０ｍｌ／ｍＬ未満の濃度で存在する非水性溶媒とを含む医薬組成物であって、薬学的に許容される希釈剤による、ペメトレキセドの初期投薬濃度への希釈の際、２℃から８℃の温度で少なくとも２４時間にわたる貯蔵後、ペメトレキセドの初期投薬濃度の少なくとも９０％を含む医薬組成物を対象とする。
2019505561.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）ペメトレキセドと、
ｂ）０．３０ｍＬ／ｍＬ未満で存在する非水性溶媒と
を含む医薬組成物であって、
薬学的に許容される希釈剤による、ペメトレキセドの初期投薬濃度への希釈の際、２℃から８℃の温度で少なくとも１２時間にわたる貯蔵後、前記組成物がペメトレキセドの前記初期投薬濃度の少なくとも９０％を含む医薬組成物。
【請求項２】
希釈ならびに
ａ）少なくとも２４時間、および
ｂ）少なくとも４８時間
から選択される期間にわたる貯蔵の際、前記組成物がペメトレキセドの前記初期投薬濃度の少なくとも９０％を保持する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
希釈ならびに
ａ）少なくとも１２時間、
ｂ）少なくとも２４時間、および
ｃ）少なくとも４８時間
から選択される期間にわたる貯蔵の際、前記組成物がペメトレキセドの前記初期投薬濃度の少なくとも９５％を保持する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
希釈ならびに
ａ）少なくとも１２時間、
ｂ）少なくとも２４時間、および
ｃ）少なくとも４８時間
から選択される期間にわたる貯蔵の際、前記組成物がペメトレキセドの前記初期投薬濃度の少なくとも９８％を保持する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記薬学的に許容される希釈剤が、通常生理食塩水、注射用水、水中５％デキストロース、リンゲル注射液および乳酸加リンゲル注射液からなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
１０から５０ｍｇ／ｍＬのペメトレキセドを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
２５ｍｇ／ｍＬのペメトレキセドを含む、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記非水性溶媒が、プロピレングリコール、アルコール、ポリエチレングリコール、またはそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項９】
前記非水性溶媒が、プロピレングリコールである、請求項８に記載の医薬製剤。
【請求項１０】
プロピレングリコールが、２５０μＬ／ｍＬで存在する、請求項９に記載の医薬製剤。
【請求項１１】
少なくとも０．５０ｍＬ／ｍＬの水を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記ペメトレキセドが、ペメトレキセド二酸の形態である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記ペメトレキセドが、ペメトレキセド二ナトリウムの形態である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
抗酸化剤を実質的に含まない、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
ａ）２５ｍｇ／ｍＬのペメトレキセドと、
ｂ）２５０μＬ／ｍＬのプロピレングリコールと、
ｃ）水と
を含む医薬組成物であって、
薬学的に許容される希釈剤による、ペメトレキセドの初期投薬濃度への希釈の際、２℃から８℃の温度で少なくとも２４時間にわたる貯蔵後、前記組成物がペメトレキセドの前記初期投薬濃度の少なくとも９０％を含む医薬組成物。
【請求項１６】
薬学的に許容される希釈剤による、ペメトレキセドの初期投薬濃度への希釈の際、２℃から８℃の温度で少なくとも４８時間にわたる貯蔵後、前記組成物がペメトレキセドの前記初期投薬濃度の少なくとも９０％を含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
ａ）１０から５０ｍｇ／ｍＬの初期濃度のペメトレキセドと、
ｂ）０．３０ｍＬ／ｍＬ未満で存在する非水性溶媒と
を含む医薬組成物であって、
２℃から８℃の温度で少なくとも１２か月にわたる貯蔵後、前記組成物が初期ペメトレキセド濃度の少なくとも９０％を含む医薬組成物。
【請求項１８】
ａ）少なくとも１８か月、および
ｂ）少なくとも２４か月
から選択される期間にわたる貯蔵後、前記組成物が前記初期ペメトレキセド濃度の少なくとも９０％を含む、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
ａ）少なくとも１２か月、
ｂ）少なくとも１８か月、および
ｃ）少なくとも２４か月
から選択される期間にわたる貯蔵後、前記組成物が前記初期ペメトレキセド濃度の少なくとも９５％を含む、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
ａ）少なくとも１２か月、
ｂ）少なくとも１８か月、および
ｃ）少なくとも２４か月
から選択される期間にわたる貯蔵後、前記組成物が前記初期ペメトレキセド濃度の少なくとも９８％を含む、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
２５ｍｇ／ｍＬの初期ペメトレキセド濃度を有する、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記非水性溶媒が、プロピレングリコール、アルコール、ポリエチレングリコール、またはそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１７に記載の医薬製剤。
【請求項２３】
前記非水性溶媒が、プロピレングリコールである、請求項２２に記載の医薬製剤。
【請求項２４】
プロピレングリコールが、２５０μＬ／ｍＬで存在する、請求項２３に記載の医薬製剤。
【請求項２５】
少なくとも０．５０ｍＬ／ｍＬの水を含む、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記ペメトレキセドが、ペメトレキセド二酸の形態である、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記ペメトレキセドが、ペメトレキセド二ナトリウムの形態である、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
抗酸化剤を実質的に含まない、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
ａ）２５ｍｇ／ｍＬの初期ペメトレキセド濃度と、
ｂ）２５０μＬ／ｍＬのプロピレングリコールと、
ｃ）水と
を含む医薬組成物であって、
２℃から８℃の温度で少なくとも１２か月にわたる貯蔵後、前記組成物が前記初期ペメトレキセド濃度の少なくとも９０％を含む医薬組成物。
【請求項３０】
２℃から８℃の温度で少なくとも２４か月にわたる貯蔵後、前記組成物が前記初期ペメトレキセド濃度の少なくとも９０％を含む、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
ａ）ペメトレキセドと、
ｂ）０．３０ｍＬ／ｍＬ未満で存在する非水性溶媒と
を含む医薬組成物であって、
薬学的に許容される希釈剤による、ペメトレキセドの初期投薬濃度への希釈の際、２℃から８℃の温度で少なくとも１２時間にわたる貯蔵後、前記組成物が８％ｗ／ｗ以下の全不純物を含む医薬組成物。
【請求項３２】
希釈ならびに
ａ）少なくとも２４時間、および
ｂ）少なくとも４８時間
から選択される期間にわたる貯蔵後、前記組成物が８％ｗ／ｗ以下の全不純物を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
希釈ならびに
ａ）少なくとも１２時間、
ｂ）少なくとも２４時間、および
ｃ）少なくとも４８時間
から選択される期間にわたる貯蔵後、前記組成物が５％ｗ／ｗ以下の全不純物を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
希釈ならびに
ａ）少なくとも１２時間、
ｂ）少なくとも２４時間、および
ｃ）少なくとも４８時間
から選択される期間にわたる貯蔵後、前記組成物が２％ｗ／ｗ以下の全不純物を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
前記薬学的に許容される希釈剤が、通常生理食塩水、注射用水、水中５％デキストロース、リンゲル注射液および乳酸加リンゲル注射液からなる群から選択される、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
１０から５０ｍｇ／ｍＬのペメトレキセドを含む、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
２５ｍｇ／ｍＬのペメトレキセドを含む、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
前記非水性溶媒が、プロピレングリコール、アルコール、ポリエチレングリコール、またはそれらの組合せからなる群から選択される、請求項３１に記載の医薬製剤。
【請求項３９】
前記非水性溶媒が、プロピレングリコールである、請求項３８に記載の医薬製剤。
【請求項４０】
プロピレングリコールが、２５０μＬ／ｍＬで存在する、請求項３９に記載の医薬製剤。
【請求項４１】
少なくとも０．５０ｍＬ／ｍＬの水を含む、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
前記ペメトレキセドが、ペメトレキセド二酸の形態である、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
前記ペメトレキセドが、ペメトレキセド二ナトリウムの形態である、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
抗酸化剤を実質的に含まない、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
ａ）２５ｍｇ／ｍＬのペメトレキセドと、
ｂ）２５０μＬ／ｍＬのプロピレングリコールと、
ｃ）水と
を含む医薬組成物であって、
薬学的に許容される希釈剤による、ペメトレキセドの初期投薬濃度への希釈の際、２℃から８℃の温度で少なくとも２４時間にわたる貯蔵後、前記組成物が８％ｗ／ｗ以下の全不純物を含む医薬組成物。
【請求項４６】
薬学的に許容される希釈剤による、ペメトレキセドの初期投薬濃度への希釈の際、２℃から８℃の温度で少なくとも４８時間にわたる貯蔵後、前記組成物が８％ｗ／ｗ以下の全不純物を含む、請求項４５に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
ａ）１０から５０ｍｇ／ｍＬの初期濃度のペメトレキセドと、
ｂ）０．３０ｍＬ／ｍＬ未満で存在する非水性溶媒と
を含む医薬組成物であって、
２℃から８℃の温度で少なくとも１２か月にわたる貯蔵後、前記組成物が８％ｗ／ｗ以下の全不純物を含む医薬組成物。
【請求項４８】
ａ）少なくとも１８か月、および
ｂ）少なくとも２４か月
から選択される期間にわたる貯蔵後、前記組成物が８％ｗ／ｗ以下の全不純物を含む、請求項４７に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
ａ）少なくとも１２か月、
ｂ）少なくとも１８か月、および
ｃ）少なくとも２４か月
から選択される期間にわたる貯蔵後、前記組成物が５％ｗ／ｗ以下の全不純物を含む、請求項４７に記載の医薬組成物。
【請求項５０】
ａ）少なくとも１２か月、
ｂ）少なくとも１８か月、および
ｃ）少なくとも２４か月
から選択される期間にわたる貯蔵後、前記組成物が２％ｗ／ｗ以下の全不純物を含む、請求項４７に記載の医薬組成物。
【請求項５１】
２５ｍｇ／ｍＬのペメトレキセドを含む、請求項４７に記載の医薬組成物。
【請求項５２】
前記非水性溶媒が、プロピレングリコール、アルコール、ポリエチレングリコール、またはそれらの組合せからなる群から選択される、請求項４７に記載の医薬製剤。
【請求項５３】
前記非水性溶媒が、プロピレングリコールである、請求項５２に記載の医薬製剤。
【請求項５４】
プロピレングリコールが、２５０μＬ／ｍＬで存在する、請求項５３に記載の医薬製剤。
【請求項５５】
少なくとも０．５０ｍＬ／ｍＬの水を含む、請求項４７に記載の医薬組成物。
【請求項５６】
前記ペメトレキセドが、ペメトレキセド二酸の形態である、請求項４７に記載の医薬組成物。
【請求項５７】
前記ペメトレキセドが、ペメトレキセド二ナトリウムの形態である、請求項４７に記載の医薬組成物。
【請求項５８】
抗酸化剤を実質的に含まない、請求項４７に記載の医薬組成物。
【請求項５９】
ａ）２５ｍｇ／ｍＬの初期ペメトレキセド濃度と、
ｂ）２５０μＬ／ｍＬのプロピレングリコールと、
ｃ）水と
を含む医薬組成物であって、
２℃から８℃の温度で少なくとも１２か月にわたる貯蔵後、前記組成物が８％ｗ／ｗ以下の全不純物を含む医薬組成物。
【請求項６０】
２℃から８℃の温度で少なくとも２４か月にわたる貯蔵後、前記組成物が８％ｗ／ｗ以下の全不純物を含む、請求項５９に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
発明の背景
抗葉酸活性を呈する化合物は、化学療法剤として周知の役割を有する。１つのそのような化合物は、ペメトレキセドであり、これは、化学名Ｎ−［４−［２−（２−アミノ−４，７−ジヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸および式（１）：
【化１】
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の構造を有する。
【０００２】
ペメトレキセドは、胸膜中皮腫および非小細胞肺がんの治療において使用される。Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙのペメトレキセド製品であるＡＬＩＭＴＡは、現在、注射用の凍結乾燥したペメトレキセド二ナトリウムの１００ｍｇおよび５００ｍｇバイアルで供給されている。処方情報によれば、注入用のＡＬＩＭＴＡを調製するために、バイアルを十分な０．９％塩化ナトリウム注射液（保存剤フリー）中で再構成して、２５ｍｇ／ｍＬのＡＬＩＭＴＡを含有する溶液を得る。次いで、この濃溶液を、０．９％塩化ナトリウム注射液（保存剤フリー）の溶液にさらに希釈する。処方情報は、再構成およびさらなる希釈が、０．９％塩化ナトリウム注射液（保存剤フリー）のみで推奨されていること、ならびに、「ＡＬＩＭＴＡは、乳酸加リンゲル注射液，ＵＳＰおよびリンゲル注射液，ＵＳＰを含めた、カルシウムを含有する希釈剤と物理的に非適合性であり、したがって、これらを使用すべきではない」ことを警告している。
【０００３】
乳酸加リンゲル注射液およびリンゲル注射液等のカルシウム含有希釈剤は、静脈内投与前の薬物製品の再構成および／または希釈のために医療現場において使用される一般的な溶液である。カルシウムを含有する希釈剤による再構成および／または希釈後に化学的に安定であるペメトレキセド剤形が必要である。より広範囲の利用可能な希釈剤に有用であることに加えて、そのような剤形の使用は、不適切な再構成または希釈による剤形の損失、および非適合性の希釈剤中で再構成または希釈されたペメトレキセドを患者が投与され得るリスクの両方を最小化するであろう。
【０００４】
溶液中で、ペメトレキセドは、急速に加水分解を受け、分解する。この急速分解により、ペメトレキセド製剤は、長期安定性のために凍結乾燥されるか、または安定剤を含むかのいずれかでなくてはならない。しかしながら、凍結乾燥した製剤の再構成は多重ステップを要し、そのそれぞれは、ユーザーエラーのリスクを増大させる。加えて、凍結乾燥した製剤の再構成は、臨床的に不都合であり、最大３０分かかり得る。
【０００５】
ペメトレキセドの安定な使用準備済製剤が公知であるが、それらは、ＵＳ６，６８６，３６５、ＣＮ１０１０８１３０５およびＷＯ２０１２０１５８１０において記述されている通りの抗酸化剤もしくはアミノ酸等の安定剤、またはＷＯ２０１３１４４８１４において記述されている通りの高レベルの非水性溶媒を要する。これらの追加原料への患者曝露を最小化することが有利であろう。
【０００６】
そのため、最小限量の追加原料を加えた、安定な非凍結乾燥ペメトレキセド組成物が必要である。この目的のために、本発明者らは、安定なペメトレキセド製剤を開発した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第６，６８６，３６５号明細書
【特許文献２】中国特許第１０１０８１３０５号明細書
【特許文献３】国際公開第２０１２０１５８１０号
【特許文献４】国際公開第２０１３１４４８１４号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明の要旨
ある特定の実施形態では、本発明は、ペメトレキセドと、０．３０ｍｌ／ｍＬ未満の濃度で存在する非水性溶媒とを含む医薬組成物であって、薬学的に許容される希釈剤による、ペメトレキセドの初期投薬濃度への希釈の際、２℃から８℃の温度で少なくとも２４時間にわたる貯蔵後、ペメトレキセドの初期投薬濃度の少なくとも９０％を含む医薬組成物を対象とする。
【０００９】
さらなる実施形態では、本発明は、２５ｍｇ／ｍＬのペメトレキセドと、２５０μＬ／ｍＬのプロピレングリコールと、水とを含む医薬組成物であって、薬学的に許容される希釈剤による、ペメトレキセドの初期投薬濃度への希釈の際、２℃から８℃の温度で少なくとも２４時間にわたる貯蔵後、ペメトレキセドの初期投薬濃度の少なくとも９０％を含む医薬組成物を対象とする。
【００１０】
またさらなる実施形態では、本発明は、１０から５０ｍｇ／ｍＬの初期濃度のペメトレキセドと、０．３０ｍｌ／ｍＬ未満の濃度で存在する非水性溶媒とを含む医薬組成物であって、２℃から８℃の温度で少なくとも１２か月にわたる貯蔵後、初期ペメトレキセド濃度の少なくとも９０％を含む医薬組成物を対象とする。
【００１１】
さらなる実施形態では、本発明は、２５ｍｇ／ｍＬのペメトレキセドと、２５０μＬ／ｍＬのプロピレングリコールと、水とを含む医薬組成物であって、２℃から８℃の温度で少なくとも１２か月にわたる貯蔵後、初期ペメトレキセド濃度の少なくとも９０％を含む医薬組成物を対象とする。
【００１２】
ある特定の実施形態では、本発明は、ペメトレキセドと、０．３０ｍｌ／ｍＬ未満の濃度で存在する非水性溶媒とを含む医薬組成物であって、薬学的に許容される希釈剤による、ペメトレキセドの初期投薬濃度への希釈の際、２℃から８℃の温度で少なくとも２４時間にわたる貯蔵後、８％ｗ／ｗ以下の全不純物を含む医薬組成物を対象とする。
【００１３】
さらなる実施形態では、本発明は、２５ｍｇ／ｍＬのペメトレキセドと、２５０μＬ／ｍＬのプロピレングリコールと、水とを含む医薬組成物であって、薬学的に許容される希釈剤による、ペメトレキセドの初期投薬濃度への希釈の際、２℃から８℃の温度で少なくとも２４時間にわたる貯蔵後、８％ｗ／ｗ以下の全不純物を含む医薬組成物を対象とする。
【００１４】
またさらなる実施形態では、本発明は、１０から５０ｍｇ／ｍＬの初期濃度のペメトレキセドと、０．３０ｍｌ／ｍＬ未満の濃度で存在する非水性溶媒とを含む医薬組成物であって、２℃から８℃の温度で少なくとも２４時間にわたる貯蔵後、８％ｗ／ｗ以下の全不純物を含む医薬組成物を対象とする。
【００１５】
さらなる実施形態では、本発明は、２５ｍｇ／ｍＬのペメトレキセドと、２５０μＬ／ｍＬのプロピレングリコールと、水とを含む医薬組成物であって、２℃から８℃の温度で少なくとも２４時間にわたる貯蔵後、８％ｗ／ｗ以下の全不純物を含む医薬組成物を対象とする。
【００１６】
本発明の追加の実施形態は、以下を含む。
１．  ａ）ペメトレキセドと、
ｂ）０．３０ｍＬ／ｍＬ未満で存在する非水性溶媒と
を含む医薬組成物であって、
薬学的に許容される希釈剤による、ペメトレキセドの初期投薬濃度への希釈の際、２℃から８℃の温度で少なくとも１２時間にわたる貯蔵後、前記組成物がペメトレキセドの前記初期投薬濃度の少なくとも９０％を含む医薬組成物。
２．  希釈ならびに
ａ）少なくとも２４時間、および
ｂ）少なくとも４８時間
から選択される期間にわたる貯蔵の際、前記組成物がペメトレキセドの前記初期投薬濃度の少なくとも９０％を保持する、実施形態１に記載の医薬組成物。
３．  希釈ならびに
ａ）少なくとも１２時間、
ｂ）少なくとも２４時間、および
ｃ）少なくとも４８時間
から選択される期間にわたる貯蔵の際、前記組成物がペメトレキセドの前記初期投薬濃度の少なくとも９５％を保持する、実施形態１に記載の医薬組成物。
４．  希釈ならびに
ａ）少なくとも１２時間、
ｂ）少なくとも２４時間、および
ｃ）少なくとも４８時間
から選択される期間にわたる貯蔵の際、前記組成物がペメトレキセドの前記初期投薬濃度の少なくとも９８％を保持する、実施形態１に記載の医薬組成物。
５．  前記薬学的に許容される希釈剤が、通常生理食塩水、注射用水、水中５％デキストロース、リンゲル注射液および乳酸加リンゲル注射液からなる群から選択される、実施形態１に記載の医薬組成物。
６．  １０から５０ｍｇ／ｍＬのペメトレキセドを含む、実施形態１に記載の医薬組成物。
７．  ２５ｍｇ／ｍＬのペメトレキセドを含む、実施形態６に記載の医薬組成物。
８．  前記非水性溶媒が、プロピレングリコール、アルコール、ポリエチレングリコール、またはそれらの組合せからなる群から選択される、実施形態１に記載の医薬製剤。
９．  前記非水性溶媒が、プロピレングリコールである、実施形態８に記載の医薬製剤。
１０．  プロピレングリコールが、２５０μＬ／ｍＬで存在する、実施形態９に記載の医薬製剤。
１１．  少なくとも０．５０ｍＬ／ｍＬの水を含む、実施形態１に記載の医薬組成物。
１２．  前記ペメトレキセドが、ペメトレキセド二酸の形態である、実施形態１に記載の医薬組成物。
１３．  前記ペメトレキセドが、ペメトレキセド二ナトリウムの形態である、実施形態１に記載の医薬組成物。
１４．  抗酸化剤を実質的に含まない、実施形態１に記載の医薬組成物。
１５．  ａ）２５ｍｇ／ｍＬのペメトレキセドと、
ｂ）２５０μＬ／ｍＬのプロピレングリコールと、
ｃ）水と
を含む医薬組成物であって、
薬学的に許容される希釈剤による、ペメトレキセドの初期投薬濃度への希釈の際、２℃から８℃の温度で少なくとも２４時間にわたる貯蔵後、前記組成物がペメトレキセドの前記初期投薬濃度の少なくとも９０％を含む医薬組成物。
１６．  薬学的に許容される希釈剤による、ペメトレキセドの初期投薬濃度への希釈の際、２℃から８℃の温度で少なくとも４８時間にわたる貯蔵後、前記組成物がペメトレキセドの前記初期投薬濃度の少なくとも９０％を含む、実施形態１５に記載の医薬組成物。
１７．  ａ）１０から５０ｍｇ／ｍＬの初期濃度のペメトレキセドと、
ｂ）０．３０ｍＬ／ｍＬ未満で存在する非水性溶媒と
を含む医薬組成物であって、
２℃から８℃の温度で少なくとも１２か月にわたる貯蔵後、前記組成物が初期ペメトレキセド濃度の少なくとも９０％を含む医薬組成物。
１８．  ａ）少なくとも１８か月、および
ｂ）少なくとも２４か月
から選択される期間にわたる貯蔵後、前記組成物が前記初期ペメトレキセド濃度の少なくとも９０％を含む、実施形態１７に記載の医薬組成物。
１９．  ａ）少なくとも１２か月、
ｂ）少なくとも１８か月、および
ｃ）少なくとも２４か月
から選択される期間にわたる貯蔵後、前記組成物が前記初期ペメトレキセド濃度の少なくとも９５％を含む、実施形態１７に記載の医薬組成物。
２０．  ａ）少なくとも１２か月、
ｂ）少なくとも１８か月、および
ｃ）少なくとも２４か月
から選択される期間にわたる貯蔵後、前記組成物が前記初期ペメトレキセド濃度の少なくとも９８％を含む、実施形態１７に記載の医薬組成物。
２１．  ２５ｍｇ／ｍＬの初期ペメトレキセド濃度を有する、実施形態１７に記載の医薬組成物。
２２．  前記非水性溶媒が、プロピレングリコール、アルコール、ポリエチレングリコール、またはそれらの組合せからなる群から選択される、実施形態１７に記載の医薬製剤。
２３．  前記非水性溶媒が、プロピレングリコールである、実施形態２２に記載の医薬製剤。
２４．  プロピレングリコールが、２５０μＬ／ｍＬで存在する、実施形態２３に記載の医薬製剤。
２５．  少なくとも０．５０ｍＬ／ｍＬの水を含む、実施形態１７に記載の医薬組成物。
２６．  前記ペメトレキセドが、ペメトレキセド二酸の形態である、実施形態１７に記載の医薬組成物。
２７．  前記ペメトレキセドが、ペメトレキセド二ナトリウムの形態である、実施形態１７に記載の医薬組成物。
２８．  抗酸化剤を実質的に含まない、実施形態１７に記載の医薬組成物。
２９．  ａ）２５ｍｇ／ｍＬの初期ペメトレキセド濃度と、
ｂ）２５０μＬ／ｍＬのプロピレングリコールと、
ｃ）水と
を含む医薬組成物であって、
２℃から８℃の温度で少なくとも１２か月にわたる貯蔵後、前記組成物が前記初期ペメトレキセド濃度の少なくとも９０％を含む医薬組成物。
３０．  ２℃から８℃の温度で少なくとも２４か月にわたる貯蔵後、前記組成物が前記初期ペメトレキセド濃度の少なくとも９０％を含む、実施形態２９に記載の医薬組成物。
３１．  ａ）ペメトレキセドと、
ｂ）０．３０ｍＬ／ｍＬ未満で存在する非水性溶媒と
を含む医薬組成物であって、
薬学的に許容される希釈剤による、ペメトレキセドの初期投薬濃度への希釈の際、２℃から８℃の温度で少なくとも１２時間にわたる貯蔵後、前記組成物が８％ｗ／ｗ以下の全不純物を含む医薬組成物。
３２．  希釈ならびに
ａ）少なくとも２４時間、および
ｂ）少なくとも４８時間
から選択される期間にわたる貯蔵後、前記組成物が８％ｗ／ｗ以下の全不純物を含む、実施形態１に記載の医薬組成物。
３３．  希釈ならびに
ａ）少なくとも１２時間、
ｂ）少なくとも２４時間、および
ｃ）少なくとも４８時間
から選択される期間にわたる貯蔵後、前記組成物が５％ｗ／ｗ以下の全不純物を含む、実施形態１に記載の医薬組成物。
３４．  希釈ならびに
ａ）少なくとも１２時間、
ｂ）少なくとも２４時間、および
ｃ）少なくとも４８時間
から選択される期間にわたる貯蔵後、前記組成物が２％ｗ／ｗ以下の全不純物を含む、実施形態１に記載の医薬組成物。
３５．  前記薬学的に許容される希釈剤が、通常生理食塩水、注射用水、水中５％デキストロース、リンゲル注射液および乳酸加リンゲル注射液からなる群から選択される、実施形態３１に記載の医薬組成物。
３６．  １０から５０ｍｇ／ｍＬのペメトレキセドを含む、実施形態３１に記載の医薬組成物。
３７．  ２５ｍｇ／ｍＬのペメトレキセドを含む、実施形態３６に記載の医薬組成物。
３８．  前記非水性溶媒が、プロピレングリコール、アルコール、ポリエチレングリコール、またはそれらの組合せからなる群から選択される、実施形態３１に記載の医薬製剤。
３９．  前記非水性溶媒が、プロピレングリコールである、実施形態３８に記載の医薬製剤。
４０．  プロピレングリコールが、２５０μＬ／ｍＬで存在する、実施形態３９に記載の医薬製剤。
４１．  少なくとも０．５０ｍＬ／ｍＬの水を含む、実施形態３１に記載の医薬組成物。
４２．  前記ペメトレキセドが、ペメトレキセド二酸の形態である、実施形態３１に記載の医薬組成物。
４３．  前記ペメトレキセドが、ペメトレキセド二ナトリウムの形態である、実施形態３１に記載の医薬組成物。
４４．  抗酸化剤を実質的に含まない、実施形態３１に記載の医薬組成物。
４５．  ａ）２５ｍｇ／ｍＬのペメトレキセドと、
ｂ）２５０μＬ／ｍＬのプロピレングリコールと、
ｃ）水と
を含む医薬組成物であって、
薬学的に許容される希釈剤による、ペメトレキセドの初期投薬濃度への希釈の際、２℃から８℃の温度で少なくとも２４時間にわたる貯蔵後、前記組成物が８％ｗ／ｗ以下の全不純物を含む医薬組成物。
４６．  薬学的に許容される希釈剤による、ペメトレキセドの初期投薬濃度への希釈の際、２℃から８℃の温度で少なくとも４８時間にわたる貯蔵後、前記組成物が８％ｗ／ｗ以下の全不純物を含む、実施形態４５に記載の医薬組成物。
４７．  ａ）１０から５０ｍｇ／ｍＬの初期濃度のペメトレキセドと、
ｂ）０．３０ｍＬ／ｍＬ未満で存在する非水性溶媒と
を含む医薬組成物であって、
２℃から８℃の温度で少なくとも１２か月にわたる貯蔵後、前記組成物が８％ｗ／ｗ以下の全不純物を含む医薬組成物。
４８．  ａ）少なくとも１８か月、および
ｂ）少なくとも２４か月
から選択される期間にわたる貯蔵後、前記組成物が８％ｗ／ｗ以下の全不純物を含む、実施形態４７に記載の医薬組成物。
４９．  ａ）少なくとも１２か月、
ｂ）少なくとも１８か月、および
ｃ）少なくとも２４か月
から選択される期間にわたる貯蔵後、前記組成物が５％ｗ／ｗ以下の全不純物を含む、実施形態４７に記載の医薬組成物。
５０．  ａ）少なくとも１２か月、
ｂ）少なくとも１８か月、および
ｃ）少なくとも２４か月
から選択される期間にわたる貯蔵後、前記組成物が２％ｗ／ｗ以下の全不純物を含む、実施形態４７に記載の医薬組成物。
５１．  ２５ｍｇ／ｍＬのペメトレキセドを含む、実施形態４７に記載の医薬組成物。
５２．  前記非水性溶媒が、プロピレングリコール、アルコール、ポリエチレングリコール、またはそれらの組合せからなる群から選択される、実施形態４７に記載の医薬製剤。
５３．  前記非水性溶媒が、プロピレングリコールである、実施形態５２に記載の医薬製剤。
５４．  プロピレングリコールが、２５０μＬ／ｍＬで存在する、実施形態５３に記載の医薬製剤。
５５．  少なくとも０．５０ｍＬ／ｍＬの水を含む、実施形態４７に記載の医薬組成物。
５６．  前記ペメトレキセドが、ペメトレキセド二酸の形態である、実施形態４７に記載の医薬組成物。
５７．  前記ペメトレキセドが、ペメトレキセド二ナトリウムの形態である、実施形態４７に記載の医薬組成物。
５８．  抗酸化剤を実質的に含まない、実施形態４７に記載の医薬組成物。
５９．  ａ）２５ｍｇ／ｍＬの初期ペメトレキセド濃度と、
ｂ）２５０μＬ／ｍＬのプロピレングリコールと、
ｃ）水と
を含む医薬組成物であって、
２℃から８℃の温度で少なくとも１２か月にわたる貯蔵後、前記組成物が８％ｗ／ｗ以下の全不純物を含む医薬組成物。
６０．  ２℃から８℃の温度で少なくとも２４か月にわたる貯蔵後、前記組成物が８％ｗ／ｗ以下の全不純物を含む、実施形態５９に記載の医薬組成物。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１Ａ】図１Ａ〜１Ｄは、ある特定のペメトレキセド製剤の安定性に対するプロピレングリコール（ＰＧ）の効果を描写する。
【図１Ｂ】図１Ａ〜１Ｄは、ある特定のペメトレキセド製剤の安定性に対するプロピレングリコール（ＰＧ）の効果を描写する。
【図１Ｃ】図１Ａ〜１Ｄは、ある特定のペメトレキセド製剤の安定性に対するプロピレングリコール（ＰＧ）の効果を描写する。
【図１Ｄ】図１Ａ〜１Ｄは、ある特定のペメトレキセド製剤の安定性に対するプロピレングリコール（ＰＧ）の効果を描写する。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
詳細な説明
別段の定義がない限り、本明細書において使用されるすべての技術的および科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されているのと同じ意味を有する。本明細書において使用される用語について複数の定義がある場合には、別段の記載がない限り、この節における定義を優先する。
【００１９】
本明細書において使用される場合、「単一最大不純物」は、パーセンテージで最大ＨＰＬＣピークを持つ不純物を指す。
【００２０】
本明細書において使用される場合、「ペメトレキセドの初期投薬濃度」は、貯蔵前の希釈時におけるペメトレキセドの濃度を指す。
【００２１】
本明細書において使用される場合、「初期ペメトレキセド濃度」は、希釈および／または貯蔵前の製剤化時におけるペメトレキセドの濃度を指す。
【００２２】
本明細書において使用される場合、「室温」は、約２０℃から約２５℃である。
【００２３】
ペメトレキセドまたは薬学的に許容されるその塩は、本発明の組成物中に、無水ペメトレキセド二酸として計算した場合、約１０ｍｇ／ｍＬから約５０ｍｇ／ｍＬの間の濃度で存在する。本発明のある特定の実施形態では、ペメトレキセドは、約１０ｍｇ／ｍＬから約４０ｍｇ／ｍＬで、約１０ｍｇ／ｍＬから約３０ｍｇ／ｍＬで、約１０ｍｇ／ｍＬから約２０ｍｇ／ｍＬで、約２０ｍｇ／ｍＬから約５０ｍｇ／ｍＬで、約２０ｍｇ／ｍＬから約４０ｍｇ／ｍＬで、約２０ｍｇ／ｍＬから約３０ｍｇ／ｍＬで、約３０ｍｇ／ｍＬから約５０ｍｇ／ｍＬで、約３０ｍｇ／ｍＬから約４０ｍｇ／ｍＬで、または約４０ｍｇ／ｍＬから約５０ｍｇ／ｍＬで存在する。本発明のさらなる実施形態では、ペメトレキセドは、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、約３５ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ、約４５ｍｇ／ｍＬで、または約５０ｍｇ／ｍＬで利用可能である。
【００２４】
ペメトレキセドは、組成物中に、二酸、一酸、薬学的に許容される塩として、またはそれらの組合せとして存在する。本発明のある特定の実施形態では、ペメトレキセドは、ペメトレキセド二ナトリウムとして存在し、本発明のさらなる実施形態では、ペメトレキセドは、ペメトレキセド二カリウムとして存在する。本発明のさらにさらなる実施形態では、ペメトレキセドは、ペメトレキセドメグルミンとして存在する。本発明のまたさらなる実施形態では、ペメトレキセドは、ペメトレキセドトロメタミンとして存在する。
非水性溶媒
【００２５】
好適な非水性溶媒は、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、芳香族炭化水素、ニトリル、非プロトン性極性溶媒、酸性溶媒、およびそれらのいずれか２つまたはそれよりも多くの混合物を含むがこれらに限定されない。有用なアルコールは、例えば、メタノール、エタノール、変性エチルアルコール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、ポリヒドロキシアルコール、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ジエチレングリコール、ジグリセリン、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール、トリメチロールプロパン等を含む。有用なケトンは、プロパノン、２−ブタノン等を含む。有用なエステルは、例えば、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｔ−ブチル等を含む。有用なエーテルは、例えば、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、エチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等を含む。有用な芳香族炭化水素は、例えば、  等を含む。有用なニトリルは、アセトニトリル、プロピオニトリル等を含む。有用な非プロトン性極性溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（dimethylformide）（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）等を含む。
【００２６】
本発明のある特定の実施形態では、非水性溶媒は、アルコールである。本発明のさらなる実施形態では、非水性溶媒は、ポリヒドロキシアルコールである。本発明のまたさらなる実施形態では、非水性溶媒は、プロピレングリコールである。本発明のさらにさらなる実施形態では、非水性溶媒は、ポリエチレングリコールである。本発明の特定の実施形態では、非水性溶媒は、低分子量ポリエチレングリコールである。本発明の他の実施形態では、非水性溶媒は、ポリエチレングリコール２００、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、またはそれらの組合せからなる群から選択される。本発明のある特定の実施形態では、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコール等であるがこれらに限定されない、１つを超える非水性溶媒が存在する。
【００２７】
本発明のある特定の実施形態では、非水性溶媒は、希釈前に、約５０ｍｇ／ｍＬから３００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。本発明のさらなる実施形態では、非水性溶媒は、希釈前に、約５０ｍｇ／ｍＬから１００ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬから２００ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬから２５０ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬから３００ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬから２００ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬから２５０ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬから３００ｍｇ／ｍＬ、２００ｍｇ／ｍＬから２５０ｍｇ／ｍＬ、２００ｍｇ／ｍＬから３００ｍｇ／ｍＬ、または２５０ｍｇ／ｍＬから３００ｍｇ／ｍＬで存在する。
【００２８】
特定の実施形態では、非水性溶媒は、希釈前に、製剤の３０重量パーセント（ｗｔ．％）以下の濃度で存在する。さらなる実施形態では、非水性溶媒は、希釈前に、製剤の少なくとも５重量パーセント（ｗｔ．％）の濃度で存在する。本発明のある特定の実施形態では、非水性溶媒は、希釈前に、製剤の５〜３０重量パーセント（ｗｔ．％）で存在する。本発明の特定の実施形態では、非水性溶媒は、希釈前に、約１０〜３０ｗｔ．％、１５〜３０ｗｔ．％、２０〜３０ｗｔ．％、２５〜３０ｗｔ．％、５〜２８％、１０〜２８ｗｔ．％、１５〜２８ｗｔ．％、２０〜２８ｗｔ．％、２５〜２８ｗｔ．％、５〜２５％、１０〜２５ｗｔ．％、１５〜２５ｗｔ．％、２０〜２５ｗｔ．％、２５〜２８ｗｔ．％、５〜２０％、１０〜２０ｗｔ．％、１５〜２０ｗｔ．％、５〜１５％、１０〜１５ｗｔ．％、または５〜１０ｗｔ％で存在する。
【００２９】
特定の実施形態では、非水性溶媒は、希釈前に、３００μＬ／ｍＬ以下の濃度で存在する。さらなる実施形態では、非水性溶媒は、希釈前に、少なくとも５０μＬ／ｍＬの濃度で存在する。本発明のある特定の実施形態では、非水性溶媒は、約５０μＬ／ｍＬから３００μＬ／ｍＬの濃度で存在する。本発明のさらなる実施形態では、非水性溶媒は、希釈前に、約５０μＬ／ｍＬから１００μＬ／ｍＬ、５０μＬ／ｍＬから２００μＬ／ｍＬ、５０μＬ／ｍＬから２５０μＬ／ｍＬ、５０μＬ／ｍＬから２７５μＬ／ｍＬ、５０μＬ／ｍＬから３００μＬ／ｍＬ、１００μＬ／ｍＬから２００μＬ／ｍＬ、１００μＬ／ｍＬから２５０μＬ／ｍＬ、１００μＬ／ｍＬから２７５μＬ／ｍＬ、１００μＬ／ｍＬから３００μＬ／ｍＬ、２００μＬ／ｍＬから２５０μＬ／ｍＬ、２００μＬ／ｍＬから３００μＬ／ｍＬ、または２５０μＬ／ｍＬから３００μＬ／ｍＬで存在する。
【００３０】
ある特定の実施形態では、水は、希釈前に、少なくとも約５００μＬ／ｍＬの濃度で存在する。本発明の他の実施形態では、水は、希釈前に、少なくとも約６００μＬ／ｍＬ、７５０μＬ／ｍＬまたは９５０μＬ／ｍＬの濃度で存在する。本発明のさらなる実施形態では、水は、希釈前に、約５００μＬ／ｍＬから９５０μＬ／ｍＬの濃度で存在する。本発明のまたさらなる実施形態では、水は、希釈前に、約５００μＬ／ｍＬから８００μＬ／ｍＬ、５００μＬ／ｍＬから７００μＬ／ｍＬ、５００μＬ／ｍＬから６００μＬ／ｍＬ、６００μＬ／ｍＬから７５０μＬ／ｍＬ、６００μＬ／ｍＬから８００μＬ／ｍＬ、６００μＬ／ｍＬから９５０μＬ／ｍＬ、７００μＬ／ｍＬから８００μＬ／ｍＬ、７００μＬ／ｍＬから９５０μＬ／ｍＬ、または７５０μＬ／ｍＬから９５０μＬ／ｍＬで存在する。
【００３１】
特定の実施形態では、水は、希釈前に、製剤の少なくとも約５０ｗｔ．％の濃度で存在する。さらなる実施形態では、水は、希釈前に、少なくとも約６０ｗｔ．％、７５ｗｔ％または９５ｗｔ．％の濃度で存在する。本発明のある特定の実施形態では、水は、希釈前に、少なくとも約５０〜９５ｗｔ．％の濃度で存在する。本発明の  、水は、希釈前に、少なくとも約５０〜６０ｗｔ．％、５０〜７０ｗｔ．％、５０〜８０ｗｔ．％、６０〜７０ｗｔ．％、６０〜８０ｗｔ．％、６０〜９５ｗｔ．％、７０〜８０ｗｔ．％または７０〜９５ｗｔ．％の濃度で存在する。
【００３２】
本発明のある特定の実施形態では、製剤は、抗酸化剤および／またはアミノ酸を実質的に含まない。本発明の特定の実施形態では、製剤は、抗酸化剤を実質的に含まない。本発明のさらなる実施形態では、製剤は、キレート剤を実質的に含まない。本明細書において使用される場合、抗酸化剤、アミノ酸および／またはキレート剤を実質的に含まないとは、製剤が、１つまたは複数の抗酸化剤、アミノ酸および／またはキレート剤を、安定化効果を有するために十分な濃度では含まないことを意味する。
【００３３】
特定の実施形態では、製剤は、アスコルビン酸および誘導体、トコフェロールおよび誘導体、没食子酸プロピル、チオグリセロール、ラクトビオン酸、メチオニン、第三級ブチルヒドロキノン（ＴＢＨＱ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸（Eethylenediaminetetraaceticacid）（ＥＤＴＡ）および誘導体、ゲンチシン酸モノエタノールアミン、グルタチオン、プロピオン酸、アセトン重亜硫酸ナトリウム、亜ジチオン酸ナトリウム、クエン酸および誘導体、三塩基性（クエン酸三ナトリウム二水和物）、またはそれらの好適な混合物からなる群から選択される添加物を実質的に含まない。本明細書において使用される場合、実質的に含まないは、製剤が、上記に挙げた１つまたは複数の添加物を、安定化効果を有するために十分な濃度では含まないことを意味する。
【００３４】
本発明の特定の実施形態では、製剤は、トロメタミンを含む。本発明のある特定の実施形態では、製剤は、約１２から２４ｍｇ／ｍＬのトロメタミンを含む。本発明のさらなる実施形態では、製剤は、約１２から１４ｍｇ／ｍＬのトロメタミン、約１２から１６ｍｇ／ｍＬのトロメタミン、約１４から１６ｍｇ／ｍＬのトロメタミン、約１４から１８ｍｇ／ｍＬのトロメタミン、約１６から１８ｍｇ／ｍＬのトロメタミン、約１６から２０ｍｇ／ｍＬのトロメタミン、約１７から１９ｍｇ／ｍＬのトロメタミン、約１７から２１ｍｇ／ｍＬのトロメタミン、約１８から２０ｍｇ／ｍＬのトロメタミン、約１８から２２ｍｇ／ｍＬのトロメタミン、約２０から２２ｍｇ／ｍＬのトロメタミン、約２０から２４ｍｇ／ｍＬのトロメタミン、または約２２から２４ｍｇ／ｍＬのトロメタミンを含む。本発明のさらにさらなる実施形態では、製剤は、約１８ｍｇ／ｍＬのトロメタミンを含む。
【００３５】
本発明のある特定の実施形態では、製剤は、室温で少なくとも約６か月にわたる貯蔵後、実質的に分解されない。本発明の特定の実施形態では、製剤は、室温で少なくとも約１年にわたる貯蔵後、実質的に分解されない。本発明のさらなる実施形態では、製剤は、室温で少なくとも約１８か月にわたる貯蔵後、実質的に分解されない。本発明のまたさらなる実施形態では、製剤は、室温で少なくとも約２年にわたる貯蔵後、実質的に分解されない。
【００３６】
本発明のさらなる実施形態では、製剤は、２〜８℃で少なくとも約６か月にわたる貯蔵後、実質的に分解されない。本発明のある特定の実施形態では、製剤は、２〜８℃で少なくとも約１年にわたる貯蔵後、実質的に分解されない。本発明のさらなる実施形態では、製剤は、２〜８℃で少なくとも約１８か月にわたる貯蔵後、実質的に分解されない。本発明のまたさらなる実施形態では、製剤は、２〜８℃で少なくとも約２年にわたる貯蔵後、実質的に分解されない。
【００３７】
本発明の他の実施形態では、製剤は、室温で少なくとも約６か月、約１２か月、約１８か月、または約２４か月にわたる貯蔵後、約１０％ｗ／ｗ以下の不純物、約８％ｗ／ｗ以下の不純物、約６％ｗ／ｗ以下の不純物、約５％ｗ／ｗ以下の不純物、約４％ｗ／ｗ以下の不純物、約３．５％ｗ／ｗ以下の不純物、約３％ｗ／ｗ以下の不純物、約２．５％ｗ／ｗ以下の不純物、約２％ｗ／ｗ以下の不純物、約１．５％ｗ／ｗ以下の不純物、約１％ｗ／ｗ以下の不純物、約０．５％ｗ／ｗ以下の不純物、約０．２％ｗ／ｗ以下の不純物、約０．１％ｗ／ｗ以下の不純物を含む。
【００３８】
本発明のさらなる実施形態では、製剤は、２〜８℃で少なくとも約６か月、約１２か月、約１８か月、または約２４か月にわたる貯蔵後、約１０％ｗ／ｗ以下の不純物、約８％ｗ／ｗ以下の不純物、約６％ｗ／ｗ以下の不純物、約５％ｗ／ｗ以下の不純物、約４％ｗ／ｗ以下の不純物、約３．５％ｗ／ｗ以下の不純物、約３％ｗ／ｗ以下の不純物、約２．５％ｗ／ｗ以下の不純物、約２％ｗ／ｗ以下の不純物、約１．５％ｗ／ｗ以下の不純物、約１％ｗ／ｗ以下の不純物、約０．５％ｗ／ｗ以下の不純物、約０．２％ｗ／ｗ以下の不純物、約０．１％ｗ／ｗ以下の不純物を含む。
【００３９】
本発明のまたさらなる実施形態では、製剤は、室温で少なくとも約６か月、約１２か月、約１８か月、または約２４か月にわたる貯蔵後、約１０％ｗ／ｗ以下の単一最大不純物、約８％ｗ／ｗ以下の単一最大不純物、約６％ｗ／ｗ以下の単一最大不純物、約５％ｗ／ｗ以下の単一最大不純物、約４％ｗ／ｗ以下の単一最大不純物、約３．５％ｗ／ｗ以下の単一最大不純物、約３％ｗ／ｗ以下の単一最大不純物、約２．５％ｗ／ｗ以下の単一最大不純物、約２％ｗ／ｗ以下の単一最大不純物、約１．５％ｗ／ｗ以下の単一最大不純物、約１％ｗ／ｗ以下の単一最大不純物、約０．５％ｗ／ｗ以下の単一最大不純物、約０．２％ｗ／ｗ以下の単一最大不純物、約０．１％ｗ／ｗ以下の単一最大不純物を含む。
【００４０】
本発明のさらにさらなる実施形態では、製剤は、２〜８℃で少なくとも約６か月、約１２か月、約１８か月、または約２４か月にわたる貯蔵後、約１０％ｗ／ｗ以下の単一最大不純物、約８％ｗ／ｗ以下の単一最大不純物、約６％ｗ／ｗ以下の単一最大不純物、約５％ｗ／ｗ以下の単一最大不純物、約４％ｗ／ｗ以下の単一最大不純物、約３．５％ｗ／ｗ以下の単一最大不純物、約３％ｗ／ｗ以下の単一最大不純物、約２．５％ｗ／ｗ以下の単一最大不純物、約２％ｗ／ｗ以下の単一最大不純物、約１．５％ｗ／ｗ以下の単一最大不純物、約１％ｗ／ｗ以下の単一最大不純物、約０．５％ｗ／ｗ以下の単一最大不純物、約０．２％ｗ／ｗ以下の単一最大不純物、約０．１％ｗ／ｗ以下の単一最大不純物を含む。
【００４１】
本発明の特定の実施形態では、製剤は、室温で少なくとも約６か月、約１２か月、約１８か月、または約２４か月にわたる貯蔵後、その初期ペメトレキセド濃度の少なくとも約８５％、その初期ペメトレキセド濃度の少なくとも約９０％を保持し、製剤は、その初期ペメトレキセド濃度の少なくとも約９２％、その初期ペメトレキセド濃度の少なくとも約９５％を保持し、製剤は、その初期ペメトレキセド濃度の少なくとも約９７％、その初期ペメトレキセド濃度の少なくとも約９８％、その初期ペメトレキセド濃度の少なくとも約９９％、その初期ペメトレキセド濃度の少なくとも約９９．５％を保持する。
【００４２】
本発明のさらなる実施形態では、製剤は、２〜８℃で少なくとも約６か月、約１２か月、約１８か月、または約２４か月にわたる貯蔵後、その初期ペメトレキセド濃度の少なくとも約８５％、その初期ペメトレキセド濃度の少なくとも約９０％を保持し、製剤は、その初期ペメトレキセド濃度の少なくとも約９２％、その初期ペメトレキセド濃度の少なくとも約９５％を保持し、製剤は、その初期ペメトレキセド濃度の少なくとも約９７％、その初期ペメトレキセド濃度の少なくとも約９８％、その初期ペメトレキセド濃度の少なくとも約９９％、その初期ペメトレキセド濃度の少なくとも約９９．５％を保持する。
【００４３】
本発明のある特定の実施形態では、製剤は、薬学的に許容される希釈剤中でさらに希釈される。好適な希釈剤は、生理食塩水、デキストロース、水、リンゲル注射液および乳酸加リンゲル注射液を含むがこれらに限定されない。本発明のある特定の実施形態では、製剤を、リンゲル注射液または乳酸加リンゲル注射液等のカルシウム含有希釈剤中で希釈することができる。
【００４４】
本発明の特定の実施形態では、製剤は、薬学的に許容される希釈剤中、ペメトレキセドの好適な初期投薬濃度に希釈される。本発明のある特定の実施形態では、ペメトレキセドの初期投薬濃度は、患者の体重、年齢および状態ならびに希釈剤の体積等であるがこれらに限定されない種々の要因に基づき、医師または当業者によって決定することができる。さらなる実施形態では、ペメトレキセドは、初期投薬濃度に希釈され、投与前にさらに希釈することができる。
【００４５】
本発明の他の実施形態では、製剤は、希釈および約２℃から約８℃で少なくとも約１２時間にわたる貯蔵後、ペメトレキセドのその初期投薬濃度の少なくとも約８５％、ペメトレキセドのその初期投薬濃度の少なくとも約９０％、ペメトレキセドのその初期投薬濃度の少なくとも約９２％、ペメトレキセドのその初期投薬濃度の少なくとも約９５％、ペメトレキセドのその初期投薬濃度の少なくとも約９７％、ペメトレキセドのその初期投薬濃度の少なくとも約９８％、ペメトレキセドのその初期投薬濃度の少なくとも約９９％、ペメトレキセドのその初期投薬濃度の少なくとも約９９．５％を保持する。
【００４６】
本発明のまた他の実施形態では、製剤は、希釈および約２℃から約８℃で少なくとも約２４時間にわたる貯蔵後、ペメトレキセドのその初期投薬濃度の少なくとも約８５％、ペメトレキセドのその初期投薬濃度の少なくとも約９０％、ペメトレキセドのその初期投薬濃度の少なくとも約９２％、ペメトレキセドのその初期投薬濃度の少なくとも約９５％、ペメトレキセドのその初期投薬濃度の少なくとも約９７％、ペメトレキセドのその初期投薬濃度の少なくとも約９８％、ペメトレキセドのその初期投薬濃度の少なくとも約９９％、ペメトレキセドのその初期投薬濃度の少なくとも約９９．５％を保持する。
【００４７】
本発明のさらに他の実施形態では、製剤は、希釈および約２℃から約８℃で少なくとも約４８時間にわたる貯蔵後、ペメトレキセドのその初期投薬濃度の少なくとも約８５％、ペメトレキセドのその初期投薬濃度の少なくとも約９０％、ペメトレキセドのその初期投薬濃度の少なくとも約９２％、ペメトレキセドのその初期投薬濃度の少なくとも約９５％、ペメトレキセドのその初期投薬濃度の少なくとも約９７％、ペメトレキセドのその初期投薬濃度の少なくとも約９８％、ペメトレキセドのその初期投薬濃度の少なくとも約９９％、ペメトレキセドのその初期投薬濃度の少なくとも約９９．５％を保持する。
【００４８】
本発明のさらなる実施形態では、製剤は、希釈および約２℃から約８℃で少なくとも約１２時間にわたる貯蔵後、約１０％ｗ／ｗ以下の不純物、約８％ｗ／ｗ以下の不純物、約６％ｗ／ｗ以下の不純物、約５％ｗ／ｗ以下の不純物、約４％ｗ／ｗ以下の不純物、約３．５％ｗ／ｗ以下の不純物、約３％ｗ／ｗ以下の不純物、約２．５％ｗ／ｗ以下の不純物、約２％ｗ／ｗ以下の不純物、約１．５％ｗ／ｗ以下の不純物、約１％ｗ／ｗ以下の不純物、約０．５％ｗ／ｗ以下の不純物、約０．２％ｗ／ｗ以下の不純物、約０．１％ｗ／ｗ以下の不純物を含む。
【００４９】
本発明の他の実施形態では、製剤は、希釈および約２℃から約８℃で少なくとも約２４時間にわたる貯蔵後、約１０％ｗ／ｗ以下の不純物、約８％ｗ／ｗ以下の不純物、約６％ｗ／ｗ以下の不純物、約５％ｗ／ｗ以下の不純物、約４％ｗ／ｗ以下の不純物、約３．５％ｗ／ｗ以下の不純物、約３％ｗ／ｗ以下の不純物、約２．５％ｗ／ｗ以下の不純物、約２％ｗ／ｗ以下の不純物、約１．５％ｗ／ｗ以下の不純物、約１％ｗ／ｗ以下の不純物、約０．５％ｗ／ｗ以下の不純物、約０．２％ｗ／ｗ以下の不純物、約０．１％ｗ／ｗ以下の不純物を含む。
【００５０】
本発明のさらに他の実施形態では、製剤は、希釈および約２℃から約８℃で少なくとも約４８時間にわたる貯蔵後、約１０％ｗ／ｗ以下の不純物、約８％ｗ／ｗ以下の不純物、約６％ｗ／ｗ以下の不純物、約５％ｗ／ｗ以下の不純物、約４％ｗ／ｗ以下の不純物、約３．５％ｗ／ｗ以下の不純物、約３％ｗ／ｗ以下の不純物、約２．５％ｗ／ｗ以下の不純物、約２％ｗ／ｗ以下の不純物、約１．５％ｗ／ｗ以下の不純物、約１％ｗ／ｗ以下の不純物、約０．５％ｗ／ｗ以下の不純物、約０．２％ｗ／ｗ以下の不純物、約０．１％ｗ／ｗ以下の不純物を含む。
【００５１】
本発明のまた他の実施形態では、製剤は、希釈および約２℃から約８℃で少なくとも約１２時間にわたる貯蔵後、約１０％ｗ／ｗ以下の単一最大不純物、約８％ｗ／ｗ以下の単一最大不純物、約６％ｗ／ｗ以下の単一最大不純物、約５％ｗ／ｗ以下の単一最大不純物、約４％ｗ／ｗ以下の単一最大不純物、約３．５％ｗ／ｗ以下の単一最大不純物、約３％ｗ／ｗ以下の単一最大不純物、約２．５％ｗ／ｗ以下の単一最大不純物、約２％ｗ／ｗ以下の単一最大不純物、約１．５％ｗ／ｗ以下の単一最大不純物、約１％ｗ／ｗ以下の単一最大不純物、約０．５％ｗ／ｗ以下の単一最大不純物、約０．２％ｗ／ｗ以下の単一最大不純物、約０．１％ｗ／ｗ以下の単一最大不純物を含む。
【００５２】
本発明のさらなる実施形態では、製剤は、希釈および約２℃から約８℃で少なくとも約２４時間にわたる貯蔵後、約１０％ｗ／ｗ以下の単一最大不純物、約８％ｗ／ｗ以下の単一最大不純物、約６％ｗ／ｗ以下の単一最大不純物、約５％ｗ／ｗ以下の単一最大不純物、約４％ｗ／ｗ以下の単一最大不純物、約３．５％ｗ／ｗ以下の単一最大不純物、約３％ｗ／ｗ以下の単一最大不純物、約２．５％ｗ／ｗ以下の単一最大不純物、約２％ｗ／ｗ以下の単一最大不純物、約１．５％ｗ／ｗ以下の単一最大不純物、約１％ｗ／ｗ以下の単一最大不純物、約０．５％ｗ／ｗ以下の単一最大不純物、約０．２％ｗ／ｗ以下の単一最大不純物、約０．１％ｗ／ｗ以下の単一最大不純物を含む。
【００５３】
本発明のまたさらなる実施形態では、製剤は、希釈および約２℃から約８℃で少なくとも約４８時間にわたる貯蔵後、約１０％ｗ／ｗ以下の単一最大不純物、約８％ｗ／ｗ以下の単一最大不純物、約６％ｗ／ｗ以下の単一最大不純物、約５％ｗ／ｗ以下の単一最大不純物、約４％ｗ／ｗ以下の単一最大不純物、約３．５％ｗ／ｗ以下の単一最大不純物、約３％ｗ／ｗ以下の単一最大不純物、約２．５％ｗ／ｗ以下の単一最大不純物、約２％ｗ／ｗ以下の単一最大不純物、約１．５％ｗ／ｗ以下の単一最大不純物、約１％ｗ／ｗ以下の単一最大不純物、約０．５％ｗ／ｗ以下の単一最大不純物、約０．２％ｗ／ｗ以下の単一最大不純物、約０．１％ｗ／ｗ以下の単一最大不純物を含む。
【００５４】
本発明の他の実施形態では、製剤は、希釈および室温で少なくとも約１２時間にわたる貯蔵後、ペメトレキセドのその初期投薬濃度の少なくとも約８５％、ペメトレキセドのその初期投薬濃度の少なくとも約９０％、ペメトレキセドのその初期投薬濃度の少なくとも約９２％、ペメトレキセドのその投薬濃度の少なくとも約９５％、ペメトレキセドのその投薬濃度の少なくとも約９７％、ペメトレキセドのその投薬濃度の少なくとも約９８％、ペメトレキセドのその投薬濃度の少なくとも約９９％、ペメトレキセドのその投薬濃度の少なくとも約９９．５％を保持する。
【００５５】
本発明のまた他の実施形態では、製剤は、希釈および室温で少なくとも約２４時間にわたる貯蔵後、ペメトレキセドのその初期投薬濃度の少なくとも約８５％、ペメトレキセドのその初期投薬濃度の少なくとも約９０％、ペメトレキセドのその初期投薬濃度の少なくとも約９２％、ペメトレキセドのその投薬濃度の少なくとも約９５％、ペメトレキセドのその投薬濃度の少なくとも約９７％、ペメトレキセドのその投薬濃度の少なくとも約９８％、ペメトレキセドのその投薬濃度の少なくとも約９９％、ペメトレキセドのその投薬濃度の少なくとも約９９．５％を保持する。
【００５６】
本発明のさらに他の実施形態では、製剤は、希釈およびほぼ室温で少なくとも約４８時間にわたる貯蔵後、ペメトレキセドのその初期投薬濃度の少なくとも約８５％、ペメトレキセドのその初期投薬濃度の少なくとも約９０％、ペメトレキセドのその初期投薬濃度の少なくとも約９２％、その初期ペメトレキセド濃度の少なくとも約９５％を保持し、製剤は、その初期ペメトレキセド濃度の少なくとも約９７％、その初期ペメトレキセド濃度の少なくとも約９８％、その初期ペメトレキセド濃度の少なくとも約９９％、その初期ペメトレキセド濃度の少なくとも約９９．５％を保持する。
【００５７】
本発明のさらなる実施形態では、製剤は、希釈および室温で少なくとも約１２時間にわたる貯蔵後、約１０％ｗ／ｗ以下の不純物、約８％ｗ／ｗ以下の不純物、約６％ｗ／ｗ以下の不純物、約５％ｗ／ｗ以下の不純物、約４％ｗ／ｗ以下の不純物、約３．５％ｗ／ｗ以下の不純物、約３％ｗ／ｗ以下の不純物、約２．５％ｗ／ｗ以下の不純物、約２％ｗ／ｗ以下の不純物、約１．５％ｗ／ｗ以下の不純物、約１％ｗ／ｗ以下の不純物、約０．５％ｗ／ｗ以下の不純物、約０．２％ｗ／ｗ以下の不純物、約０．１％ｗ／ｗ以下の不純物を含む。
【００５８】
本発明の他の実施形態では、製剤は、希釈および室温で少なくとも約２４時間にわたる貯蔵後、約１０％ｗ／ｗ以下の不純物、約８％ｗ／ｗ以下の不純物、約６％ｗ／ｗ以下の不純物、約５％ｗ／ｗ以下の不純物、約４％ｗ／ｗ以下の不純物、約３．５％ｗ／ｗ以下の不純物、約３％ｗ／ｗ以下の不純物、約２．５％ｗ／ｗ以下の不純物、約２％ｗ／ｗ以下の不純物、約１．５％ｗ／ｗ以下の不純物、約１％ｗ／ｗ以下の不純物、約０．５％ｗ／ｗ以下の不純物、約０．２％ｗ／ｗ以下の不純物、約０．１％ｗ／ｗ以下の不純物を含む。
【００５９】
本発明のさらに他の実施形態では、製剤は、希釈および室温で少なくとも約４８時間にわたる貯蔵後、約１０％ｗ／ｗ以下の不純物、約８％ｗ／ｗ以下の不純物、約６％ｗ／ｗ以下の不純物、約５％ｗ／ｗ以下の不純物、約４％ｗ／ｗ以下の不純物、約３．５％ｗ／ｗ以下の不純物、約３％ｗ／ｗ以下の不純物、約２．５％ｗ／ｗ以下の不純物、約２％ｗ／ｗ以下の不純物、約１．５％ｗ／ｗ以下の不純物、約１％ｗ／ｗ以下の不純物、約０．５％ｗ／ｗ以下の不純物、約０．２％ｗ／ｗ以下の不純物、約０．１％ｗ／ｗ以下の不純物を含む。
【００６０】
本発明のさらなる実施形態では、製剤は、希釈および室温で少なくとも約１２時間にわたる貯蔵後、約１０％ｗ／ｗ以下の単一最大不純物、約８％ｗ／ｗ以下の単一最大不純物、約６％ｗ／ｗ以下の単一最大不純物、約５％ｗ／ｗ以下の単一最大不純物、約４％ｗ／ｗ以下の単一最大不純物、約３．５％ｗ／ｗ以下の単一最大不純物、約３％ｗ／ｗ以下の単一最大不純物、約２．５％ｗ／ｗ以下の単一最大不純物、約２％ｗ／ｗ以下の単一最大不純物、約１．５％ｗ／ｗ以下の単一最大不純物、約１％ｗ／ｗ以下の単一最大不純物、約０．５％ｗ／ｗ以下の単一最大不純物、約０．２％ｗ／ｗ以下の単一最大不純物、約０．１％ｗ／ｗ以下の単一最大不純物を含む。
【００６１】
本発明のさらにさらなる実施形態では、製剤は、希釈および室温で少なくとも約２４時間にわたる貯蔵後、約１０％ｗ／ｗ以下の単一最大不純物、約８％ｗ／ｗ以下の単一最大不純物、約６％ｗ／ｗ以下の単一最大不純物、約５％ｗ／ｗ以下の単一最大不純物、約４％ｗ／ｗ以下の単一最大不純物、約３．５％ｗ／ｗ以下の単一最大不純物、約３％ｗ／ｗ以下の単一最大不純物、約２．５％ｗ／ｗ以下の単一最大不純物、約２％ｗ／ｗ以下の単一最大不純物、約１．５％ｗ／ｗ以下の単一最大不純物、約１％ｗ／ｗ以下の単一最大不純物、約０．５％ｗ／ｗ以下の単一最大不純物、約０．２％ｗ／ｗ以下の単一最大不純物、約０．１％ｗ／ｗ以下の単一最大不純物を含む。
【００６２】
本発明のまたさらなる実施形態では、製剤は、希釈および室温で少なくとも約４８時間にわたる貯蔵後、約１０％ｗ／ｗ以下の単一最大不純物、約８％ｗ／ｗ以下の単一最大不純物、約６％ｗ／ｗ以下の単一最大不純物、約５％ｗ／ｗ以下の単一最大不純物、約４％ｗ／ｗ以下の単一最大不純物、約３．５％ｗ／ｗ以下の単一最大不純物、約３％ｗ／ｗ以下の単一最大不純物、約２．５％ｗ／ｗ以下の単一最大不純物、約２％ｗ／ｗ以下の単一最大不純物、約１．５％ｗ／ｗ以下の単一最大不純物、約１％ｗ／ｗ以下の単一最大不純物、約０．５％ｗ／ｗ以下の単一最大不純物、約０．２％ｗ／ｗ以下の単一最大不純物、約０．１％ｗ／ｗ以下の単一最大不純物を含む。
【００６３】
本発明の特定の実施形態では、製剤は、約２０ｖ／ｖ％、１８ｖ／ｖ％、１６ｖ／ｖ％、１４ｖ／ｖ％、１２ｖ／ｖ％、１０ｖ／ｖ％、８ｖ／ｖ％、６ｖ／ｖ％、５ｖ／ｖ％、４ｖ／ｖ％、３ｖ／ｖ％、２ｖ／ｖ％または１ｖ／ｖ％酸素未満のヘッドスペース酸素濃度を持つバイアル内にある。
【００６４】
本発明のある特定の実施形態では、製剤は、単回用量バイアル内にある。本発明のさらなる実施形態では、製剤は、複数回用量バイアル内にある。本発明のさらにさらなる実施形態では、製剤は、同じ患者による使用が意図された複数回用量バイアル内にある。本発明のまたさらなる実施形態では、製剤は、異なる患者による使用が意図された複数回用量バイアル内にある。
【００６５】
別の実施形態では、本発明は、ペメトレキセドを投与することを必要とする患者にペメトレキセドを投与する方法であって、有効量の、本明細書において記述されている通りの製剤を投与するステップを含む、方法に関する。さらなる実施形態では、本発明は、ペメトレキセドを投与することを必要とする患者にペメトレキセドを投与する方法であって、有効量の、ペメトレキセドと、３０ｗｔ％未満で存在する非水性溶媒とを含む製剤を投与するステップを含む、方法に関する。さらなる実施形態では、本発明は、ペメトレキセドを投与することを必要とする患者にペメトレキセドを投与する方法であって、有効量の、ペメトレキセドとプロピレングリコールとを含む製剤を投与するステップを含み、プロピレングリコールは、５〜３０ｗｔ％で存在する、方法に関する。
【実施例】
【００６６】
（実施例１）
ペメトレキセド安定性に対する非水性溶媒の効果
表１において記述されている通りの製剤を、次の通りに調製した。
【００６７】
注射用水、好適な塩基溶液（０．１〜１Ｎ  ＮａＯＨまたはＫＯＨ）および存在するならばクエン酸を合わせ、混合して、視覚的に均一な混合物を得た。ペメトレキセド二酸を、連続的にかき混ぜながら混合物に徐々に添加し、得られた均質懸濁液を、すべての固体が完全に溶解するまでかき混ぜた。溶液のｐＨを、約７．４〜７．６に調整した。次いで、存在するならばプロピレングリコールをペメトレキセド溶液に添加し、視覚的に均一な混合物が得られるまで、混合物をかき混ぜた。溶液のｐＨを、７．４〜７．６に調整した。
【表１】
2019505561.tif 000004
【００６８】
製剤Ｂ、Ｃ、ＦおよびＩの安定性を、加速条件下、６０℃および４０℃／７５％ＲＨで、数日間にわたって試験した。試料を種々の時点で採取し、試験前にＨＰＬＣ希釈剤（６０：４０（ｖ／ｖ、水：ＡＣＮ））で希釈した。不純物をＨＰＬＣによって測定した。
【００６９】
結果を、表２Ａ〜２Ｄおよび図１Ａ〜１Ｄに示す。
【表２Ａ】
2019505561.tif 000005
【表２Ｂ】
2019505561.tif 000006
【表２Ｃ】
2019505561.tif 000007
【表２Ｄ】
2019505561.tif 000008
【００７０】
製剤Ｂ、ＩおよびＫ（表４を参照、上述した通りに調製したもの）の長期安定性も、リアルタイムおよび予測で測定した。結果を表３に示す。
【表３】
2019505561.tif 000009
【表４】
2019505561.tif 000010
【００７１】
（実施例２）
希釈後のペメトレキセド製剤Ｋの安定性。
製剤Ｋの希釈後最大４８時間にわたるペメトレキセドの安定性を評価した。通常生理食塩水、注射用水および水中５％デキストロース、リンゲル注射液および乳酸加リンゲル注射液は、直接購入し、そのまま使用した。各希釈剤のｐＨを試験し、表６に記録した。
【表６−１】
2019505561.tif 000011
【００７２】
製剤Ｋ（２５ｍｇ／ｍＬ）を、上記に挙げた希釈剤中で０．１５、１．５および１５ｍｇ／ｍＬに希釈した。混合物を２〜８℃で貯蔵し、１２、２４および４８時間で、外観、アッセイ、不純物およびｐＨについて試験した。時間ゼロ試料とするために、希釈直後に試料を採取した。０．１５ｍｇ／ｍＬの試料を、さらなる希釈なしにそのまま分析し、一方で、１．５ｍｇ／ｍＬおよび１５ｍｇ／ｍＬの試料を試験前にＨＰＬＣ希釈剤（６０：４０（ｖ／ｖ、水：ＡＣＮ））で希釈した。結果を表６および７に示す（各表は、別個の研究を表す）。
【表６−２】
2019505561.tif 000012
【表７】
2019505561.tif 000013
【００７３】
前述の詳細な記述は、理解の明晰さのみのために記されたものであり、修正は当業者には明らかとなるため、その記述から不必要な限定を理解すべきではない。
【００７４】
本発明をその具体的な実施形態に関連して記述してきたが、さらなる修正が可能であり、本出願は、概して本発明の原理に準拠し、本開示からのそのような発展を含む、本発明のあらゆる変形形態、使用または適応を、本発明が関係する技術分野内の公知のまたは慣行的実務に入るものとして、ならびに、以上でおよび添付の特許請求の範囲において次の通りに記載されている本質的な特色に適用され得るものとして、包含することが意図されていると理解されるであろう。
【００７５】
本明細書において引用されている、ありとあらゆる特許、特許出願および公報の、請求項、図および／または図面を含む開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【図１Ａ】
2019505561.tif 000014
【図１Ｂ】
2019505561.tif 000015
【図１Ｃ】
2019505561.tif 000016
【図１Ｄ】
2019505561.tif 000017
【国際調査報告】
2019505561.tif 000018