(57)【要約】  本発明は、一般式ＩＩＩ（式中、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ’は、請求項１によって定義される）のグルコピラノシル置換ベンジルベンゼン誘導体を調製するための方法、およびＳＧＬＴ２阻害剤の合成におけるかかる方法の使用に関する。2019530722.tif 000023
2019530722.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式ＩＩＩ、
【化１】
2019530722.tif 000019
［式中、Ｒ1は、（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルまたは（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルを示し；
Ｒ2は、互いに独立に、水素、（Ｃ1-8−アルキル）カルボニル、（Ｃ1-8−アルキル）オキシカルボニル、フェニルカルボニル、フェニル−（Ｃ1-3−アルキル）−カルボニル、フェニル−Ｃ1-3−アルキル、アリル、ＲaＲbＲcＳｉ、ＣＲaＲbＯＲcを示し、ここで、隣接する２つのＲ2基は、互いに連結して、架橋基ＳｉＲaＲb、ＣＲaＲb、またはＣＲaＯＲb−ＣＲaＯＲb
（式中、Ｒa、Ｒb、Ｒcは、互いに独立に、Ｃ1-4−アルキル、フェニル、またはフェニル−Ｃ1-3−アルキルを示し、アルキル基は、ハロゲンによって一置換または多置換されていてもよく；
上記基の定義で述べたフェニル基は、Ｌ１で一置換または多置換されていてもよく、ここで、Ｌ１は、互いに独立に、フッ素、塩素、臭素、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ1-4−アルコキシ、およびニトロの中から選択される）を形成してもよく；
Ｒ’は、水素、メチル、またはエチルを示す］
の化合物を調製するための方法であって、
以下のステップ（Ｓ１）、（Ｓ２）、および（Ｓ３）：
（Ｓ１）：一般式Ｉ
【化２】
2019530722.tif 000020
（式中、Ｒ1は、上記定義の通りであり、Ｘは、Ｂｒ、Ｉ、またはトリフレートを示す）
の化合物をＣ1-4−アルキル−マグネシウムクロリドまたはブロミドと反応させるステップであって、
臭化リチウムおよび／または塩化リチウムが使用されてもよいステップ、ならびに
（Ｓ２）：ステップ（Ｓ１）で得られた有機金属化合物を、一般式ＩＩ
【化３】
2019530722.tif 000021
（式中、Ｒ2は、上記定義の通りである）
の化合物と反応させるステップであって、
臭化リチウムおよび／または塩化リチウムが使用されてもよく、
水素ではないＲ2が、（Ｓ２）の間または終了時に切断されてもよいステップ、ならびに
（Ｓ３）：ステップ（Ｓ２）で得られた付加物を、１種または複数の酸の存在下で、化合物Ｒ’−ＯＨまたは化合物Ｒ’−ＯＨの混合物（式中、Ｒ’は、上記定義の通りである）と反応させるステップ
を含み、
ステップ（Ｓ１）および／またはステップ（Ｓ２）の反応混合物中の鉄イオンの、ステップ（Ｓ１）に用いられる化合物Ｉに対するモル比が、４０ｐｐｍを超えないことを特徴とする、
方法。
【請求項２】
ステップ（Ｓ１）におけるＸがＩを示す、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｃ3-4−アルキル−マグネシウムクロリドまたはブロミド、好ましくはイソプロピルマグネシウムクロリドがステップ（Ｓ１）に用いられ、追加的に塩化リチウムがステップ（Ｓ１）に使用される、請求項１および２のいずれかに記載の方法。
【請求項４】
ステップ（Ｓ２）に使用される一般式ＩＩの化合物においてＲ2がトリメチルシリルを示す、請求項１から３までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
ステップ（Ｓ３）におけるＲ’がメチルを示す、請求項１から４までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
一般式ＩＶ
【化４】
2019530722.tif 000022
（式中、Ｒ1は上記定義の通りである）
の化合物の合成における、請求項１から５までのいずれか１項に記載の一般式ＩＩＩの化合物を調製するための方法の使用であって、
以下のステップ（Ｓ４）：
（Ｓ４）：一般式ＩＩＩの化合物を還元剤と反応させるステップ；
を含み、以下のステップ（Ｓ５）：
（Ｓ５）：ステップ（Ｓ４）で形成された化合物において、水素ではない保護基Ｒ2を切断するステップ
を含んでもよい、使用。
【請求項７】
ステップ（Ｓ１）に使用されるアルキル−マグネシウム種を含む試薬、および／またはかかる試薬を含む溶液において、Ｃ1-4−アルキル−マグネシウム種に対する鉄イオンのモル比が４０ｐｐｍを超えない、請求項１から６までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
ステップ（Ｓ１）で使用されるアルキル−マグネシウム種を含む溶液ならびに／またはステップ（Ｓ１）および／もしくは（Ｓ２）の反応混合物と接触し得る装置表面の材料が、ステップ（Ｓ１）および／または（Ｓ２）の反応混合物中の鉄イオンの、ステップ（Ｓ１）に用いられる化合物Ｉに対するモル比が４０ｐｐｍを超えないような、鉄イオンの放出または浸出に対する耐性を有する、請求項１から７までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
ステップ（Ｓ１）で使用されるアルキル−マグネシウム種を含む溶液と接触し得る装置表面の材料が、前記溶液中でＣ1-4−アルキル−マグネシウム種に対する鉄イオンのモル比が４０ｐｐｍを超えないような、鉄イオンの放出または浸出に対する耐性を有する、請求項１から８までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
ステップ（Ｓ１）で使用されるアルキル−マグネシウム種を含む溶液ならびに／またはステップ（Ｓ１）および／もしくは（Ｓ２）の反応混合物と接触し得る装置表面の材料が、１０％以下の質量分率の鉄を有する金属合金からなる群から選択される、請求項１から９までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
ステップ（Ｓ１）で使用されるアルキル−マグネシウム種を含む溶液ならびに／またはステップ（Ｓ１）および／もしくは（Ｓ２）の反応混合物と接触し得る装置表面の材料が、鉄イオンの放出または浸出を防止するように処理および／または被覆された材料からなる群から選択される、請求項１から１０までのいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式ＩＩＩ
【化１】
2019530722.tif 000003
（式中、置換基Ｒ1、Ｒ2、およびＲ’は、下記定義の通りである）のグルコピラノシル置換ベンジル−ベンゼン誘導体を調製するための方法に関する。加えて、本発明は、例えばナトリウム依存性グルコース共輸送体ＳＧＬＴ２の阻害剤を合成するための、本発明による方法の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＷＯ２００５／０９２８７７には、一般式
【化２】
2019530722.tif 000004
（式中、Ｒ1〜Ｒ6およびＲ7a、Ｒ7b、Ｒ7c基は、そこで定義される通りである）のグルコピラノシル置換ベンゼン誘導体が記載されている。
ＷＯ２００６／１１７３５９には、１−クロロ−４−（β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−２−［４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−ベンジル］−ベンゼンの結晶形態およびその合成が記載されている。
【０００３】
ＷＯ２００６／１２０２０８には、一般式
【化３】
2019530722.tif 000005
（式中、Ｒ1は、とりわけ、Ｒ−テトラヒドロフラン−３−イルおよびＳ−テトラヒドロフラン−３−イルを示し、Ｒ3は、そこで定義される通りである）を合成する幾つかの方法が記載されている。その実施例ＸＶＩＩＩは、１−クロロ−４−（β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−２−（４−（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ−ベンジル）−ベンゼンの合成に関する。
【０００４】
ＷＯ２０１１／０３９１０８には、一般式
【化４】
2019530722.tif 000006
（式中、Ｒ1は、とりわけ、（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルおよび（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルを示し、Ｒ’およびＲ2は、そこで定義される通りである）のグルコピラノシル置換ベンジル−ベンゼン誘導体を調製するための改変方法が記載されている。これらの方法では、ステップ（Ｓ２）において、グルコノラクトンと有機金属種、例えばアリールグリニャール化合物との反応によって、配糖体と無糖体の間のＣ−Ｃ結合が形成される。
【０００５】
しかし、アリールグリニャール試薬は、特に遷移金属塩の存在下で、ホモカップリング反応を起こしやすいことが知られている。これは、予備的に活用することができる（Kharasch et al.,J.Am.Chem.Soc.1941, 63, 2316.）が、クロスカップリングにおける望ましくない副反応としても観察されることがある（Furstner et al., J.Am.Chem.Soc.2002, 124, 13856.）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、式ＩＩＩ
【化５】
2019530722.tif 000007
（式中、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ’は、下記定義の通りである）
のグルコピラノシル置換ベンジル−ベンゼン誘導体を調製するのに有利な方法を提供することであり、特に、該方法によって得られる物質の収率および不純物プロファイルに影響を及ぼす副反応を低減させるような条件下で行われる方法を提供することである。
【０００７】
特に、本発明の目的は、望ましくない副反応を低減させる方法であって、特に、用いる装置の適正な品質および用いる試薬の適正な純度を選択することによって、Ｃ−Ｃ結合形成ステップを含めたそのステップまで十分に低い鉄イオン濃度で該方法を実行することによる方法を提供することである。
【０００８】
本発明のさらなる目的は、式ＩＶ
【化６】
2019530722.tif 000008
（式中、Ｒ1は、下記定義の通りである）の化合物を合成するための、上述の方法の使用を提供することである。
本発明の他の目的は、当業者には前述および後述の説明から直接明らかになるであろう。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
第１の態様では、本発明は、一般式ＩＩＩ
【化７】
2019530722.tif 000009
［式中、Ｒ1は、（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルまたは（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルを示し；
Ｒ2は、互いに独立に、水素、（Ｃ1-8−アルキル）カルボニル−、（Ｃ1-8−アルキル）オキシカルボニル−、フェニルカルボニル−、フェニル−（Ｃ1-3−アルキル）−カルボニル−、フェニル−Ｃ1-3−アルキル−、アリル−、ＲaＲbＲcＳｉ、ＣＲaＲbＯＲcを示し、ここで、隣接する２つのＲ2基は、互いに連結して、架橋基ＳｉＲaＲb、ＣＲaＲb、またはＣＲaＯＲb−ＣＲaＯＲb
（式中、Ｒa、Ｒb、Ｒcは、互いに独立に、Ｃ1-4−アルキル、フェニル、またはフェニル−Ｃ1-3−アルキル−を示し、アルキル基は、ハロゲンによって一置換または多置換されていてもよく；
上記基の定義で述べたフェニル基は、Ｌ１で一置換または多置換されていてもよく、ここで、Ｌ１は、互いに独立に、フッ素、塩素、臭素、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ1-4−アルコキシ、およびニトロの中から選択される）を形成してもよく；
Ｒ’は、水素、メチル、またはエチルを示す］
のグルコピラノシル置換ベンジル−ベンゼン誘導体を調製するための方法であって、
以下のステップ（Ｓ１）、（Ｓ２）、および（Ｓ３）：
（Ｓ１）：一般式Ｉ
【００１０】
【化８】
2019530722.tif 000010
（式中、Ｒ1は、上記定義の通りであり、Ｘは、Ｂｒ、Ｉ、またはトリフレートを示す）
の化合物を、Ｃ1-4−アルキル−マグネシウムクロリドまたはブロミドと反応させるステップであって、
臭化リチウムおよび／または塩化リチウムが使用されてもよいステップ、ならびに
（Ｓ２）：ステップ（Ｓ１）で得られた有機金属化合物を、一般式ＩＩ
【００１１】
【化９】
2019530722.tif 000011
（式中、Ｒ2は、上記定義の通りである）
の化合物と反応させるステップであって、
臭化リチウムおよび／または塩化リチウムが使用されてもよく、
水素ではないＲ2が、（Ｓ２）の間または終了時に切断されてもよいステップ、ならびに
（Ｓ３）：ステップ（Ｓ２）で得られた付加物を、１種または複数の酸の存在下で、化合物Ｒ’−ＯＨまたは化合物Ｒ’−ＯＨの混合物（式中、Ｒ’は、上記定義の通りである）と反応させるステップ
を含み、
ステップ（Ｓ１）および／またはステップ（Ｓ２）の反応混合物中の鉄イオンの、ステップ（Ｓ１）に用いられる化合物Ｉに対するモル比が、４０ｐｐｍを超えないことを特徴とする、
方法に関する。
【００１２】
第２の態様では、本発明は、一般式ＩＶ
【化１０】
2019530722.tif 000012
（式中、Ｒ1は、上記定義の通りである）
の化合物の合成における、一般式ＩＩＩの化合物を調製するための上述の方法の使用であって、
以下のステップ（Ｓ４）：
（Ｓ４）：一般式ＩＩＩの化合物を還元剤と反応させるステップ；
を含み、以下のステップ（Ｓ５）：
（Ｓ５）：ステップ（Ｓ４）で形成された化合物において、水素ではない保護基Ｒ2を切断するステップ
を含んでもよい、使用に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
以下に、本発明に関連するプロセスステップを記載する。これらは、ＷＯ２００６／１２０２０８およびＷＯ２０１１／０３９１０８に詳細に開示されている。
特に明記しない限り、基、残基、および置換基、特に、Ｒ1、Ｒ2、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒ’、Ｌ１、Ｘは、上記および下記定義の通りである。
残基、置換基、または基が化合物中に数回現れるならば、それらは同じ意味を有していても異なる意味を有していてもよい。
【００１４】
本発明による方法では、基および置換基が以下の意味であることが好ましい。
Ｒ1は、好ましくは（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルを示す。
Ｒ2は、好ましくは、水素、メチルカルボニル、エチルカルボニル、またはトリメチルシリルを示す。最も好ましくは、Ｒ2は、トリメチルシリルを示す。
Ｒa、Ｒb、Ｒcは互いに独立に、好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、またはフェニル；最も好ましくはメチルを示す。
Ｒ’は、好ましくはメチルを示す。
Ｘは、好ましくはＩを示す。
置換基の上記定義のいずれかおよび各々を互いに組み合わせてもよい。
【００１５】
一般式ＩＩＩの化合物の形成に至る本発明による反応ステップの概要を、スキーム１に示す。式ＩＩＩのグルコピラノシル置換ベンジル−ベンゼン誘導体は、Ｄ−グルコノラクトンまたはその誘導体（ＩＩ）を有機金属化合物の形態の所望のベンジル−ベンゼン化合物Ｉｂと反応させることによって合成することができる。
【００１６】
スキーム１：化合物ＩＩＩを合成するための反応ステップの概要
【化１１】
2019530722.tif 000013
本発明による方法のための出発物質、すなわち、式Ｉの化合物および式ＩＩのグルコノラクトンは、ＷＯ２０１１／０３９１０８に開示される手順に従って合成することができる（その中の式ＶおよびＩＶの化合物をそれぞれ参照されたい）。
【００１７】
本発明による方法は、ハロゲン−金属交換反応であるステップ（Ｓ１）を含み、そのステップでは、式Ｉ
【化１２】
2019530722.tif 000014
の化合物を、有機媒体中でマグネシウムグリニャール試薬と反応させることによって、有機金属化合物（Ｉｂ）が調製される。
グリニャール試薬は、好ましくはＣ1-4−アルキル−マグネシウムクロリドまたはブロミドであり、より好ましくはＣ3-4−アルキル−マグネシウムクロリドまたはブロミドであり、最も好ましくはイソプロピルマグネシウムクロリドである。塩化リチウムおよび／または臭化リチウム、好ましくは塩化リチウムが、例えば促進剤として、ステップ（Ｓ１）の開始時、間、終了時に使用されてもよい。最も好ましくは、イソプロピルマグネシウムクロリドと塩化リチウムとの混合物が用いられる。
【００１８】
以降において、「グリニャール試薬」という用語は、Ｃ1-4−アルキル−マグネシウムクロリドおよび／またはブロミドに対して使用されるものとし、塩化リチウムおよび／またはブロミドとの混和物に対して使用されてもよい。グリニャール試薬を、好ましくは溶媒としてのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチル−テトラヒドロフラン、またはこれらの混合物と共に含む溶液は、「グリニャール溶液」（ＧｒｉＳ）という用語が意味するものとする。
反応の実行およびモニタリングに適切な条件および手段（例えば、モル比、溶媒、さらなる添加剤、温度、反応時間、大気条件）は、ＷＯ２０１１／０３９１０８に詳述されているか、または当業者に公知である。
【００１９】
特に、反応は、好ましくは以下の条件下で行われる。最も好ましいグリニャール試薬は、イソプロピルマグネシウムクロリドと塩化リチウムとの混合物である。最も好ましくは、グリニャール試薬は、テトラヒドロフラン中の溶液の形態で用いられる。イソプロピルマグネシウムクロリドと塩化リチウムとのモル比は、好ましくは１：１０〜１０：１の範囲内であり、最も好ましくは約１：１である。グリニャール試薬の、式Ｉの化合物に対する最も好ましい量は、約０．５：１〜２：１の範囲内であり、最も好ましくは約等モルである。最も好ましくは、反応は、ＴＨＦもしくは２−メチル−ＴＨＦまたはこれらの混合物中で実行される。最も好ましい温度範囲は−４０℃〜−１０℃であり、好ましい反応時間は１０分〜６００分の間である。好ましくは、反応は、アルゴンおよび／または窒素不活性ガス雰囲気下で実施される。ステップ（Ｓ１）の反応生成物である有機金属化合物Ｉｂは単離されてもよいが、かかる単離は必要ではない。
【００２０】
ステップ（Ｓ２）では、式ＩＩのグルコノラクトンを、有機媒体中の有機金属化合物Ｉｂに、好ましくはステップ（Ｓ１）で得られた反応混合物に添加する。塩化リチウムおよび／または臭化リチウム、好ましくは塩化リチウムが、例えば促進剤として、ステップ（Ｓ２）の開始時、間、終了時に使用されてもよい。反応の実行およびモニタリングならびに後処理の手順に適切な条件および手段（例えば、モル比、溶媒、温度、反応時間、大気条件）は、ＷＯ２０１１／０３９１０８に詳述されているか、または当業者に公知である。
特に、反応は、好ましくは以下の条件下で行われる。好ましくは、反応は、テトラヒドロフランまたは２−メチルテトラヒドロフランまたはこれらの混合物中で実行される。グルコノラクトンＩＩの、有機金属化合物Ｉｂに対する好ましい量は、約１：１〜２：１、最も好ましくは約１．０６：１である。最も好ましい温度範囲は−２０℃〜−５℃であり、好ましい反応時間は１５分〜６００分の間である。好ましくは、反応は、アルゴンおよび／または窒素不活性ガス雰囲気下で実施される。反応生成物は、単離されてもよい。
【００２１】
ステップ（Ｓ２ｂ）では、ステップ（Ｓ２）で得られた反応混合物に酸性水溶液を添加して、反応混合物が水相および有機相を形成し、それによって有機相のｐＨが約０〜７の範囲内になるようにする。
相分離の実現およびｐＨ値の測定に適切な条件および手段（例えば、酸、酸濃度、体積比、温度、添加時間、追加の塩、追加の有機溶媒、蒸留）は、ＷＯ２０１１／０３９１０８に詳述されているか、または当業者に公知である。
特に、以下の条件が好ましい。有機相におけるｐＨの範囲は、好ましくは約１〜４、最も好ましくは約２〜３である。ｐＨ値は、好ましくは約１０℃〜３０℃の間の温度で測定される。水溶液に好ましい酸は、クエン酸、酢酸、および酒石酸であり、最も好ましいのはクエン酸である。酸の濃度範囲は、好ましくは５〜２０質量％、最も好ましくは、約１０質量％である。ステップ（Ｓ２）で得られた反応混合物の体積に対する水溶液の体積は、最も好ましくは約０．３〜０．６の範囲内、例えば約０．４である。水溶液は、最も好ましくは約１０℃〜２５℃の温度で、最も好ましくは少なくとも６０分以内に反応混合物に添加される。有利には、かつ最も好ましくは、約３５℃以下の温度での減圧下での蒸留によって有機相の体積を低減させ、最も好ましくは、反応混合物の総有機相に対して約１５〜３５質量％のさらなる量の２−メチル−テトラヒドロフランを添加する。
加えて、Ｒ2の性質に応じて、水素ではないＲ2の切断が、ステップ（Ｓ２ｂ）の間に適用される反応条件によって行われてもよい。
【００２２】
ステップ（Ｓ２ｃ）では、ステップ（Ｓ２）および／または（Ｓ２ｂ）で得られた付加物の大部分を含む有機相を水相から分離する。水相を有機媒体で洗浄してもよく、有機相を合わせてもよい。好ましくは、次の反応ステップの前に蒸留によって有機相の体積を低減させる。
液相の分離および蒸留に適した条件および手段（例えば、溶媒、温度、圧力）は、ＷＯ２０１１／０３９１０８に詳述されているか、または当業者に公知である。
特に、相分離は、最も好ましくは約０℃〜３０℃の温度で実施され、有機溶媒は、好ましくは減圧下で、３５℃以下の温度で留去される。
【００２３】
ステップ（Ｓ３）では、前のステップで得られた付加物を、１種または複数の酸の存在下で、好ましくは塩酸の存在下で、化合物Ｒ’−ＯＨまたは化合物Ｒ’−ＯＨの混合物（式中、Ｒ’は、水素、メチル、またはエチル、好ましくはメチルを示す）と反応させる。式ＩＩＩの生成物への完全な変換は、有利なことに、後続の蒸留によって実現される。反応の完了後に、反応混合物中に残留する酸を、好ましくは、１種または複数の塩基、最も好ましくはトリエチルアミンの添加によって中和する。部分量または総量の溶媒は、好ましくは留去する。
反応の実行および生成物の特徴付けに適切な条件および手段（例えば、量、ｐＨ値、温度、時間、蒸留パラメータ、含水量の低減）は、ＷＯ２０１１／０３９１０８に詳述されているか、または当業者に公知である。
【００２４】
特に、反応は、好ましくは以下の条件下で行われる。アルコールは、好ましくは等モル量を超える量で用いられる。１種または複数の酸の添加によって、約０〜４の間、最も好ましくは１〜２の間の好ましいｐＨ値が得られる。好ましい反応温度は１５℃〜２５℃の間であり、好ましい反応時間は、最大１２０分である。蒸留は、好ましくは減圧および約３５℃以下の温度で実行される。中和後の好ましいｐＨ範囲は、５〜６の範囲内である。最も好ましくは、溶媒を減圧で留去し、アセトニトリルを添加し、再度留去し、ジクロロメタンを溶媒として添加する。
加えて、Ｒ2の性質に応じて、水素ではないＲ2の切断が、ステップ（Ｓ３）の間に適用される反応条件によって行われてもよい。
式ＩＶの化合物は、化合物ＩＩＩのアノマー炭素−酸素結合を還元するステップ（Ｓ４）、水素ではないＲ2を切断する任意選択によるステップ（Ｓ５）を介して合成することができる（スキーム２）。
【００２５】
スキーム２：化合物ＩＩＩの還元および任意選択による脱保護
【化１３】
2019530722.tif 000015
Ｒ1、Ｒ2、およびＲ’は、上記定義の通りである。Ｒ2の好ましい意味は、水素またはトリメチルシリルである。Ｒ’は、好ましくは、水素、メチル、またはエチル、最も好ましくはメチルを示す。
ステップ（Ｓ４）では、還元は、有機媒体中で、１種または複数の還元剤、好ましくはトリエチルシランを用いて、１種または複数のルイス酸、好ましくは塩化アルミニウムの存在下で、またはルイス酸を用いずに行うことができる。
あるいは、ステップ（Ｓ４）では、水素を遷移金属触媒の存在下で還元剤として使用してもよい。
【００２６】
反応の実行および後処理の手順に適切な条件および手段（例えば、量、還元剤、ルイス酸、溶媒、温度、時間、大気条件）は、ＷＯ２０１１／０３９１０８に詳述されているか、または当業者に公知である。
特に、反応は、好ましくは以下の条件下で行われる。好ましくは、ステップ（Ｓ４）で得られた反応混合物は、１種または複数の有機溶媒、１種または複数の還元剤、および１種または複数のルイス酸の混合物に添加される。還元剤の、化合物ＩＩＩに対する好ましいモル量は、約２：１〜４：１、最も好ましくは約２．７：１である。ルイス酸作用剤の、化合物ＩＩＩに対する好ましいモル量は、約２：１〜４：１、最も好ましくは約２．１：１である。反応に最も好ましい溶媒は、アセトニトリル、ジクロロメタン、またはそれらの混合物である。好ましい反応温度は、約０℃〜３０℃の間、最も好ましくは１０℃〜２０℃の間である。反応成分は、好ましくは４５分〜１２０分以内に添加され、混合物は、好ましくは、約３０分間〜１２０分間、約０℃〜３５℃で、最も好ましくは約１５℃〜２５℃で撹拌される。好ましくは、反応は、アルゴンおよび／または窒素不活性ガス雰囲気下で実施される。
【００２７】
加えて、Ｒ2の性質に応じて、水素ではないＲ2の切断が、ステップ（Ｓ４）の間に適用される反応条件によって行われてもよい。
任意選択によるステップ（Ｓ５）では、水素ではない保護基Ｒ2が、ステップ（Ｓ４）で得られた化合物から切断され、式ＩＶの化合物が生じる。
これの実現に適切な条件はＲ2の性質に依存するが、ＷＯ２０１１／０３９１０８に詳述されているか、または当業者に公知である。
生成物は、例えば、ＷＯ２００６／１１７３５９またはＷＯ２０１１／０３９１０８に記載される通りに、結晶化によって得ることができる。
【００２８】
この方法の性能は、特にステップ（Ｓ１）および（Ｓ２）において、特に鉄イオンの存在に敏感であることが見出された。鉄イオン濃度が増加すると、Ｉのオリゴマーなどの形成が観察され、その結果、得られた生成物の収率および不純物プロファイルが悪化した。
この作用は、本発明の方法に使用しようとするグリニャール溶液（テトラヒドロフラン中のイソプロピルマグネシウムクロリドおよび塩化リチウム）に様々なレベルの鉄イオンを添加することによって、実験的に実証された。これは、鉄塩を直接スパイクすることによって（反応混合物中に存在する鉄イオン不純物をシミュレートするために）、または前処理された金属試験片を添加することによって（反応器材料から溶液中への鉄イオンの放出をシミュレートするために）実施された。
【００２９】
鉄イオンの量は、ＩＣＰ−ＭＳを利用して調査した。ステップ（Ｓ１）の終了時に、形成されたオリゴマーの量をＨＰＬＣ−ＵＶによって決定した。ステップ（Ｓ２）の終了時に、実際に所望されるヘミアセタール生成物（式ＩＩＩの化合物、式中、Ｒ’はＨを示す）の量をＨＰＬＣ−ＵＶによって測定した。これらの調査の結果は、「実験手順の説明および結果」のセクションに要約されている。
スパイク実験から、グリニャール溶液中の鉄イオンの質量分率（例えば、Ｆｅ2+および／またはＦｅ3+）が低い一桁台のｐｐｍ範囲であっても、Ｉのオリゴマーなどの形成が相当な程度に促進され、所望のヘミアセタール中間体の形成が広く抑制されることが明らかとなった。
【００３０】
よって、本発明の一実施形態によれば、ステップ（Ｓ１）および／または（Ｓ２）の反応混合物中の鉄イオンの、ステップ（Ｓ１）で用いられる化合物Ｉに対するモル比は、４０ｐｐｍ、好ましくは３０ｐｐｍ、最も好ましくは２０ｐｐｍを超えない。
本発明の別の実施形態によれば、ステップ（Ｓ１）および／または（Ｓ２）の反応混合物中の鉄イオンの、ステップ（Ｓ１）で用いられるアルキル−マグネシウム種に対するモル比は、４０ｐｐｍ、好ましくは３０ｐｐｍ、最も好ましくは２０ｐｐｍを超えない。
本発明の別の実施形態によれば、ステップ（Ｓ２）の反応混合物中の鉄イオンの、ステップ（Ｓ２）で用いられる化合物ＩＩに対するモル比は、４０ｐｐｍ、好ましくは３０ｐｐｍ、最も好ましくは２０ｐｐｍを超えない。
【００３１】
本発明の別の実施形態によれば、ステップ（Ｓ１）および／または（Ｓ２）の反応混合物中の鉄イオンの質量分率は、１．５ｐｐｍ、好ましくは１．１ｐｐｍ、最も好ましくは０．７５ｐｐｍを超えない。
結果として、極めて低い鉄イオン濃度を有する試薬、特にグリニャール溶液が、本発明の方法に有利に用いられる。
よって、本発明の一実施形態によれば、グリニャール溶液中のＣ1-4−アルキル−マグネシウム種に対するグリニャール溶液中の鉄イオンのモル比は、４０ｐｐｍ、好ましくは３０ｐｐｍ、最も好ましくは２０ｐｐｍを超えない。
【００３２】
本発明の別の実施形態によれば、ステップ（Ｓ１）に用いられるグリニャール溶液中の鉄イオンの質量分率は、３ｐｐｍ、好ましくは２．２ｐｐｍ、最も好ましくは１．５ｐｐｍを超えない。
鉄イオンのさらなる潜在的な供給源として、様々な反応器材料を本発明の方法について試験した（「実験手順の説明および結果」のセクションを参照されたい）。それらは、実際に、金属試験片を前処理することによって腐食または酸化過程をシミュレートすると、様々な程度に鉄イオンを放出し得ることが見出された。かかる腐食または酸化過程は、専用または多目的用化学製造装置（例えば、反応器、管類、容器など）によく見られる周知の事象であり、腐食剤（例えば、塩酸）および酸素の存在によって誘導または加速し得る。腐食剤（例えば、塩酸）および酸素は、いずれの専用または多目的用化学製造プラントにも豊富に存在する。これらの腐食過程に影響する別の要因は、反応器、管類、および容器に使用される構成材料の種類または品質である。上記の腐食過程によって、上記定義した通りのステップ（Ｓ１）および／または（Ｓ２）の反応混合物中に鉄イオンが浸出して、０．７５ｐｐｍを上回る質量分率の鉄イオン、およびＩのオリゴマーの形成をもたらすことになり得る。
【００３３】
したがって、本発明の別の実施形態によれば、本発明の方法は、グリニャール溶液ならびに／またはステップ（Ｓ１）および／もしくは（Ｓ２）の反応混合物と接触し得る表面の材料、特に、反応を実施する間に反応混合物と接触するこれらの表面の材料が、上記および下記のステップ（Ｓ１）および／または（Ｓ２）の反応条件下で、反応混合物中への鉄イオンの放出または浸出に対して耐性を有する装置内で実行される。
上述の鉄イオンの放出または浸出に対する耐性は、ステップ（Ｓ１）および／または（Ｓ２）のグリニャール溶液中および反応混合物中の鉄イオンの質量分率およびモル比に関する上述の基準が満たされていることを意味するものとする。
よって、好ましくは、前記表面の材料は、鉄の質量分率が１０％以下、好ましくは６％以下、最も好ましくは１．５％以下の金属合金、特にニッケル合金からなる群から選択される。かかる金属合金の非限定的な例は、典型的なＦｅ質量分率が最大６％であるＡｌｌｏｙ２２（２．４６０２）、および典型的なＦｅ質量分率が最大１．５％であるＡｌｌｏｙ５９（２．４６０５）である。
本発明の別の実施形態によれば、前記表面の材料は、鉄イオンの放出または浸出を防止するように処理および／または被覆された材料からなる群から選択される。非限定的な例は、ガラスライニング、めっき、またはポリマー被覆表面、例えばガラスライニング鋼である。
【００３４】
実験手順の説明および結果：
実験Ａ
グリニャール溶液の前処理（ＧｒｉＳ；ＴＨＦ中ｉ−ＰｒＭｇＣｌ／ＬｉＣｌ）：
ガラス製フラスコ内で、１．３ｍｏｌ／Ｌのｉ−ＰｒＭｇＣｌ／ＬｉＣｌのＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、鉄塩（ＦｅＩ2およびＦｅＣｌ3）をそれぞれスパイクし、得られた混合物を室温で７日間、アルゴン雰囲気下で撹拌した。次いで、試料を採取し、鉄イオン含有量について分析法Ａを用いて分析した。
【００３５】
実験の説明：
ガラス製フラスコ内で、化合物Ｉ（式中、ＸはＩを示し、Ｒ1は（Ｓ）−テトラ−ヒドロフラン−３−イルを示す）（０．０７２ｍｏｌ）のＴＨＦ（５４ｍＬ）中溶液を、アルゴン雰囲気下で−１５℃〜−４０℃に冷却した。５５ｍＬの前処理済みグリニャール溶液（１．０当量）を、−１５℃〜−４０℃で６０〜６５分以内に添加した。試料を採取し、化合物Ｉおよびオリゴマーについて、それぞれ分析法ＢおよびＣを用いて分析した。この溶液に、化合物ＩＩ（式中、Ｒ2はトリメチルシリルを示す）（１．１当量）を−５℃〜−２５℃で添加した。添加を完了した後、得られた混合物を−５℃〜−１５℃でさらに６０〜１２０分間撹拌した。試料を採取し、式ＩＩＩ（Ｒ’＝Ｈ）のヘミアセタール中間体について分析法Ｄを用いて分析した。
【表１】
2019530722.tif 000016
1参照実験
2グリニャール溶液中の質量分率w(Fe)から算出(分析法Aを参照されたい)
【００３６】
実験Ｂ
金属試験片の前処理：
それぞれの金属試験片を、５Ｍ塩酸水溶液の雰囲気下で４週間、デシケーター内に保管した。
グリニャール溶液の前処理（ＧｒｉＳ；ＴＨＦ中ｉ−ＰｒＭｇＣｌ／ＬｉＣｌ）：
ガラス製フラスコ内で、１．３ｍｏｌ／Ｌのｉ−ＰｒＭｇＣｌ／ＬｉＣｌのＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、それぞれの前処理済み金属試験片を添加し、得られた混合物を室温で７日間、アルゴン雰囲気下で撹拌した。次いで、試料を採取し、鉄イオン含有量について分析法Ａを用いて分析した。
【００３７】
実験の説明：
ガラス製フラスコ内で、化合物Ｉ（式中、ＸはＩを示し、Ｒ1は（Ｓ）−テトラ−ヒドロフラン−３−イルを示す）（０．０７２ｍｏｌ）のＴＨＦ（５４ｍＬ）中溶液をアルゴン雰囲気下で−１５℃〜−４０℃まで冷却した。５５ｍＬの前処理済みグリニャール溶液（１．０当量）を、−１５℃〜−４０℃で６０〜６５分以内に添加した。試料を採取し、化合物Ｉおよびオリゴマーについて、それぞれ分析法ＢおよびＣを用いて分析した。この溶液に、化合物ＩＩ（式中、Ｒ2はトリメチルシリルを示す）（１．１当量）を−５℃〜−２５℃で添加した。添加を完了した後、得られた混合物を−５℃〜−１５℃でさらに６０〜１２０分間撹拌した。試料を採取し、式ＩＩＩ（Ｒ’＝Ｈ）のヘミアセタール中間体について分析法Ｄを用いて分析した。
【００３８】
【表２】
2019530722.tif 000017
1参照実験
2グリニャール溶液中の質量分率w(Fe)から算出(分析法Aを参照されたい)
【００３９】
分析法の説明：
分析法Ａ
鉄イオン濃度を定量するために、ＩＣＰ−ＭＳ（例えば、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｎｅｘｉｏｎ  ３００）を使用する定量分析法を使用した。メンブレンフィルター（例えば、Ｐａｌｌ  Ａｃｒｏｄｉｓｃ  Ｐｒｅｍｉｕｍ  ２５ｍｍ  Ｓｙｒｉｎｇｅ  Ｆｉｌｔｅｒ  ０．４５μｍ  ＧＨＰ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ）を使用して試料をろ過し、硝酸および塩酸の添加後に、マイクロ波（例えば、Ａｎｔｏｎ  Ｐａａｒ  Ｍｕｌｔｉｗａｖｅ  ３０００）を使用して消化した。溶液中の鉄イオンの量は、質量分率ｗ（Ｆｅ）、すなわち、鉄イオンの質量を溶液の質量で割ったものとして決定され、本文書ではｐｐｍとして、すなわち、μｇ（Ｆｅ）／ｇ（溶液）として示される。
【００４０】
グリニャール溶液中の鉄イオンの質量分率（ｗ（Ｆｅ））は、次式：
【数１】
2019530722.tif 000018
（式中、ρ（ＧｒｉＳ）はグリニャール溶液の密度（９８０ｇ／Ｌ）、ｃ（Ｍｇ）はグリニャール溶液のモル濃度（１．３ｍｏｌ／Ｌ）、Ｍ（Ｆｅ）は鉄のモル質量（５５．８４５ｇ／ｍｏｌ）を意味する）を用いて、有機マグネシウム種に対する鉄イオンのモル比（ｒ（Ｆｅ／Ｍｇ）すなわち、鉄イオンのモル量を有機マグネシウム種のモル量で割ったもの）に変換してもよい。モル比は、ｐｐｍで、すなわちμｍｏｌ（Ｆｅ）／ｍｏｌ（Ｍｇ）で示される。
【００４１】
分析法Ｂ
反応のモニタリング方法：グラジエントＨＰＬＣ装置；溶出液Ａ：１．０ＬのＨＰＬＣ水に溶解した１．０ｍＬのトリフルオロ酢酸；溶出液Ｂ：１．０Ｌのグラジエントグレードのアセトニトリルに溶解した１．０ｍＬのトリフルオロ酢酸；ＨＰＬＣカラム：Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ８、４．６＊１５０ｍｍ、粒子径５μｍ；カラム温度：２５℃；流量：２．０ｍＬ／分；グラジエントプロファイル：０分、３０％溶出液Ａ、７０％溶出液Ｂ；５分、２０％溶出液Ａ、８０％溶出液Ｂ；平衡５分；試料調製：０．１ｍＬの反応混合物を１０ｍＬのメタノールで直接反応停止；注入量：１．０μＬ；ＵＶ−検出：２３０ｎｍ；データ評価：面積％の算出に、化合物Ｉ（Ｘ＝Ｉ、Ｒ1＝（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル；保持時間およそ３．２分）および反応停止した中間体（化合物Ｉ（Ｘ＝Ｈ、Ｒ1＝（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）；保持時間およそ２．２分）のピークのみを考慮に入れる。
【００４２】
分析法Ｃ
オリゴマーのモニタリング方法：グラジエントＨＰＬＣ装置；溶出液Ａ：１．０ＬのＨＰＬＣ水に溶解した１．０ｍＬの過塩素酸；溶出液Ｂ：グラジエントグレードのアセトニトリル；カラム：ＡＭＴ  Ｈａｌｏ  Ｃ８、４．６＊１５０ｍｍ、粒子径２．７μｍ；カラム温度：３５℃；流量：１．５ｍＬ／分；グラジエントプロファイル：０分、６０％溶出液Ａ、４０％溶出液Ｂ；２０分、１０％溶出液Ａ、９０％溶出液Ｂ；２５分、０％溶出液Ａ、１００％溶出液Ｂ；３５分、０％溶出液Ａ、１００％溶出液Ｂ；平衡５分；試料調製：０．１ｍＬの反応混合物を１０ｍＬのメタノールで直接反応停止；５００μＬの反応停止済み溶液を５００μＬのＴＨＦで希釈；注入量：１．０μＬ；ＵＶ−検出：２２４ｎｍ；データ評価：面積％の算出にクロマトグラムのすべてのピークを考慮に入れ、化合物Ｉ（Ｘ＝Ｉ、Ｒ1＝（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル；保持時間およそ１１．４分）より後に溶出したピークを集計し、「化合物Ｉのオリゴマー」として報告する。
【００４３】
分析法Ｄ
反応のモニタリング方法：グラジエントＨＰＬＣ装置；溶出液Ａ：１．０ＬのＨＰＬＣ水に溶解した１．０ｍＬのトリフルオロ酢酸；溶出液Ｂ：１．０Ｌのグラジエントグレードのアセトニトリルに溶解した１．０ｍＬのトリフルオロ酢酸；ＨＰＬＣカラム：Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ８、４．６＊１５０ｍｍ、粒子径５μｍ；カラム温度：２５℃；流量：１．２ｍＬ／分；グラジエントプロファイル：０分、７０％溶出液Ａ、３０％溶出液Ｂ；７分、６０％溶出液Ａ、４０％溶出液Ｂ；１５分、５％溶出液Ａ、９５％溶出液Ｂ；３０分、５％溶出液Ａ、９５％溶出液Ｂ；平衡７分；試料調製：０．１ｍＬの反応混合物を５ｍＬの１Ｎ塩酸で直接反応停止し、５ｍＬのアセトニトリルで希釈；注入量：１．０μＬ；ＵＶ−検出：２３０ｎｍ；データ評価：面積％の算出にすべてのピークを積分する；保持時間およそ３．９分のものをヘミアセタール中間体（式ＩＩＩの化合物、式中、Ｒ’＝Ｈ、Ｒ1＝（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル、Ｒ2＝トリメチルシリル）と報告。
【国際調査報告】
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