【手続補正書】
【提出日】平成19年6月25日(2007.6.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  薬学的有効量の血管静止剤およびＩＯＰを低下する少なくとも１つの他の化合物を含む、ＩＯＰを低下および制御するための組成物。
【請求項２】  請求項１に記載の組成物であって、前記血管静止剤が、以下であり：
【化１】
2004522711.tif 000001
ここでＲ１は、Ｈ、−ＣＨ３または−Ｃ２Ｈ５であり；
Ｒ２は、Ｆ、Ｃ９−Ｃ１１二重結合、Ｃ９−Ｃ１１エポキシ、ＨまたはＣｌであり；Ｒ３は、Ｈ、ＯＲ２６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２７、ハロゲン、Ｃ９−Ｃ１１二重結合、Ｃ９−Ｃ１１エポキシ、＝Ｏ、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル（Ｃ１−Ｃ１２）、−ＯＣ（＝Ｏ）アルキル（Ｃ１−Ｃ１２）、−ＯＣ（＝Ｏ）アリール、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）２または−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ７であり、ここで該アリールは、フリル、チエニル、ピロリル、またはピリジルであり、該部分の各々は、１つまたは２つの（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基によって必要に応じて置換されるか、または該アリールは、−（ＣＨ２）ｆ−フェニルであり、ここでｆが０〜２であり、かつ該フェニル環が塩素、フッ素、臭素、アルキル（Ｃ１−Ｃ３）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）、チオアルコキシ−（Ｃ１−Ｃ３）、Ｃｌ３Ｃ−、Ｆ３Ｃ−、−ＮＨ２および−ＮＨＣＯＣＨ３より選択される１つから３つの基により必要に応じて置換され、そしてＲは、水素、アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、またはフェニルであり、かつそれぞれのＲが同じかもしくは異なり得、そしてＲ７は、本明細書中に規定されたようなアリール、またはアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）であり；
Ｒ４は、Ｈ、ＣＨ３、ＣｌまたはＦであり；
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、フェニル、ビニルまたはアリルであり；
Ｒ６は、ＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ９は、ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ２６、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２７、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ３、Ｆ、＝ＣＨ２、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２８、ＯＲ２６、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２７またはＯ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２６であり；
Ｒ１０は、−ＣＣＨ、−ＣＨ＝ＣＨ２、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ３、ＯＲ２６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２７、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ３であるか、またはＲ１０は、Ｃ−１６位とＣ−１７位との間に二次結合を形成し；
Ｒ１２は、Ｈであるか、またはＲ１もしくはＲ１４と二重結合を形成し；
Ｒ１３は、ハロゲン、ＯＲ２６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２７、ＮＨ２、ＮＨＲ２６、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２７，Ｎ（Ｒ２６）２、ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ２７、Ｎ３、Ｈ、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、または−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｔＣＯＯＨであって、ここでｔは２〜６の整数であり；
Ｒ１４は、Ｈであるか、またはＲ１２と二重結合を形成し；
Ｒ１５は、Ｈ、＝Ｏまたは−ＯＨであり；
そしてＲ２３は、Ｒ１０と一緒になって、環状のホスフェートを形成し；
ここでＲ９およびＲ１５は上で規定された意味を有するか；
あるいはここでＲ２３は、−ＯＨ、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−ＯＰ（Ｏ）−（ＯＨ）２、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｔＣＯＯＨであって、ここでｔは、２〜６の整数であり；かつＲ１１は−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ３Ｈ、−Ｙ’−（ＣＨ２）ｐ−Ｘ’−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ１６Ｒ１７または−Ｚ（ＣＨ２）ｒＱであって、
ここでＹは、結合または−Ｏ−であり；Ｙ’は、結合、−Ｏ−、または−Ｓ−であり；ＸおよびＸ’ のそれぞれは、結合、−ＣＯＮ（Ｒ１８）−、−Ｎ（Ｒ１８）ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ２）−であり；Ｒ１８は、水素またはアルキル（Ｃ１−Ｃ４）であり；Ｒ１６およびＲ１７のそれぞれは、１つのヒドロキシルにより必要に応じて置換される１〜４つの炭素原子の低級アルキル基であるか、またはＲ１６およびＲ１７は、これらのそれぞれが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジノまたはＮ（低級）アルキルピペラジノより選択される単環式ヘテロ環を形成し、ここでアルキルは、１〜４つの炭素原子を有し；ｎは、４〜９の整数であり；ｍは、１〜５の整数であり；ｐは、２〜９の整数であり；ｑは、１〜５の整数であり；
Ｚは、結合または−Ｏ−であり；ｒは、２〜９の整数であり；かつＱは、以下：（１）Ｒ１９が、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）−、またはＮ（Ｒ２０）ＳＯ２−であり；かつＲ２０が、水素または低級アルキル−（Ｃ１−Ｃ４）であって；但し、Ｒ２０および（ＣＨ２）ｒにおける炭素原子の総数が、１０を超えない、−Ｒ１９−ＣＨ２ＣＯＯＨ；あるいは
（２）−ＣＯ−ＣＯＯＨ；あるいは
（３）Ｒ２１が、Ｈであり、かつＲ２２が、Ｈ、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＳＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、または−ＣＨ２Ｐｈ−ＯＨであって、ここでＰｈ−ＯＨが、ｐ−ヒドロキシフェニルであるか；
またはＲ２１が、ＣＨ３であり、かつＲ２２が、Ｈであるか；
またはＲ２１およびＲ２２が、一緒になって、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であるか；
−Ｎ（Ｒ２１）ＣＨ（Ｒ２２）ＣＯＯＨが、一緒になって、−ＮＨＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯＯＨである、ＣＯＮ（Ｒ２１）ＣＨ（Ｒ２２）ＣＯＯＨおよびこれらの薬学的に許容可能な塩の中の１つであり、
Ｒ２４は、Ｃ、Ｃ１−Ｃ２二重結合、Ｏであり；
Ｒ２５は、Ｃ（Ｒ１５）ＣＨ２−Ｒ２３、ＯＨ、ＯＲ２６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２７、Ｒ２６、ＣＯＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２６、ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ、ＣＨＯＨＣＨ２ＯＲ２６、ＣＨＯＨＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２７、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ２６、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２７、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＲ２６、ＣＨ２Ｎ（Ｒ２６）２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ２６、ＣＨ２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２７、ＣＨ２Ｏ（Ｐ＝Ｏ）（ＯＨ）２、ＣＨ２Ｏ（Ｐ＝Ｏ）（ＯＲ２６）２、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨ２Ｓ−Ｒ２６、ＣＨ２ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ２７、ＣＨ２ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ２７、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲ２８ＯＨ，Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲ２８ＯＲ２６、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲ２８ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２７であるか、またはＲ１０およびＲ２５は、一緒になって、＝Ｃ（Ｒ２８）２すなわち必要に応じてアルキル基で置換されたメチレン基であり得；
ここでＲ２６が、Ｃ１−Ｃ６（アルキル、分枝鎖アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アラルキル、アリール）であり；
Ｒ２７が、Ｒ２６＋ＯＲ２６であり；Ｒ２８が、Ｈ、Ｃｌ−Ｃ６（アルキル、分枝鎖アルキル、シクロアルキル）である、組成物。
【請求項３】  ＩＯＰを低下する前記他の化合物が、縮瞳薬、交感神経作用剤、β−ブロッカー、カルボニックアンヒドラーゼインヒビター、およびプロスタグランジンからなる群より選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】  ＩＯＰを低下する前記他の化合物が、縮瞳薬、交感神経作用剤、β−ブロッカー、カルボニックアンヒドラーゼインヒビター、およびプロスタグランジンからなる群より選択される、請求項２に記載の組成物。
【請求項５】  薬学的有効量の４，９（１１）プレグナジエン−１７，２１−ジオール−２１−アセテートならびにチモロール、βキソロール、およびレボβキソロールからなる群より選択される薬学的有効量のβ−ブロッカーの両方を含む、ＩＯＰを低下および制御するための組成物。
【請求項６】  ＩＯＰを低下および制御するための組成物であって、該組成物は、血管静止剤およびＩＯＰを低下する少なくとも１つの他の化合物の両方を含み、ここで該組成物は、罹患した眼への投与に適する、組成物。
【請求項７】  請求項６に記載の組成物であって、前記血管静止剤が、以下であり：
【化２】
2004522711.tif 000002
ここでＲ１は、Ｈ、−ＣＨ３または−Ｃ２Ｈ５であり；
Ｒ２は、Ｆ、Ｃ９−Ｃ１１二重結合、Ｃ９−Ｃ１１エポキシ、ＨまたはＣｌであり；Ｒ３は、Ｈ、ＯＲ２６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２７、ハロゲン、Ｃ９−Ｃ１１二重結合、Ｃ９−Ｃ１１エポキシ、＝Ｏ、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル（Ｃ１−Ｃ１２）、−ＯＣ（＝Ｏ）アルキル（Ｃ１−Ｃ１２）、−ＯＣ（＝Ｏ）アリール、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）２または−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ７であり、ここで該アリールは、フリル、チエニル、ピロリル、またはピリジルであり、該部分の各々は、１つまたは２つの（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基によって必要に応じて置換されるか、または該アリールは、−（ＣＨ２）ｆ−フェニルであり、ここでｆが０〜２であり、かつ該フェニル環が塩素、フッ素、臭素、アルキル（Ｃ１−Ｃ３）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）、チオアルコキシ−（Ｃ１−Ｃ３）、Ｃｌ３Ｃ−、Ｆ３Ｃ−、−ＮＨ２および−ＮＨＣＯＣＨ３より選択される１つから３つの基により必要に応じて置換され、そしてＲは、水素、アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、またはフェニルであり、かつそれぞれのＲが同じかもしくは異なり得、そしてＲ７は、本明細書中に規定されたようなアリール、またはアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）であり；
Ｒ４は、Ｈ、ＣＨ３、ＣｌまたはＦであり；
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、フェニル、ビニルまたはアリルであり；
Ｒ６は、ＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ９は、ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ２６、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２７、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ３、Ｆ、＝ＣＨ２、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２８、ＯＲ２６、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２７またはＯ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２６であり；
Ｒ１０は、−ＣＣＨ、−ＣＨ＝ＣＨ２、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ３、ＯＲ２６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２７、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ３であるか、またはＲ１０は、Ｃ−１６位とＣ−１７位との間に二次結合を形成し；
Ｒ１２は、Ｈであるか、またはＲ１もしくはＲ１４と二重結合を形成し；
Ｒ１３は、ハロゲン、ＯＲ２６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２７、ＮＨ２、ＮＨＲ２６、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２７，Ｎ（Ｒ２６）２、ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ２７、Ｎ３、Ｈ、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、または−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｔＣＯＯＨであって、ここでｔは２〜６の整数であり；
Ｒ１４は、Ｈであるか、またはＲ１２と二重結合を形成し；
Ｒ１５は、Ｈ、＝Ｏまたは−ＯＨであり；
そしてＲ２３は、Ｒ１０と一緒になって、環状のホスフェートを形成し；
ここでＲ９およびＲ１５は上で規定された意味を有するか；
あるいはここでＲ２３は、−ＯＨ、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−ＯＰ（Ｏ）−（ＯＨ）２、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｔＣＯＯＨであって、ここでｔは、２〜６の整数であり；かつＲ１１は−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ３Ｈ、−Ｙ’−（ＣＨ２）ｐ−Ｘ’−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ１６Ｒ１７または−Ｚ（ＣＨ２）ｒＱであって、
ここでＹは、結合または−Ｏ−であり；Ｙ’は、結合、−Ｏ−、または−Ｓ−であり；ＸおよびＸ’ のそれぞれは、結合、−ＣＯＮ（Ｒ１８）−、−Ｎ（Ｒ１８）ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ２）−であり；Ｒ１８は、水素またはアルキル（Ｃ１−Ｃ４）であり；Ｒ１６およびＲ１７のそれぞれは、１つのヒドロキシルにより必要に応じて置換される１〜４つの炭素原子の低級アルキル基であるか、またはＲ１６およびＲ１７は、これらのそれぞれが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジノまたはＮ（低級）アルキルピペラジノより選択される単環式ヘテロ環を形成し、ここでアルキルは、１〜４つの炭素原子を有し；ｎは、４〜９の整数であり；ｍは、１〜５の整数であり；ｐは、２〜９の整数であり；ｑは、１〜５の整数であり；
Ｚは、結合または−Ｏ−であり；ｒは、２〜９の整数であり；かつＱは、以下：（１）Ｒ１９が、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）−、またはＮ（Ｒ２０）ＳＯ２−であり；かつＲ２０が、水素または低級アルキル−（Ｃ１−Ｃ４）であって；但し、Ｒ２０および（ＣＨ２）ｒにおける炭素原子の総数が、１０を超えない、−Ｒ１９−ＣＨ２ＣＯＯＨ；あるいは
（２）−ＣＯ−ＣＯＯＨ；あるいは
（３）Ｒ２１が、Ｈであり、かつＲ２２が、Ｈ、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＳＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、または−ＣＨ２Ｐｈ−ＯＨであって、ここでＰｈ−ＯＨが、ｐ−ヒドロキシフェニルであるか；
またはＲ２１が、ＣＨ３であり、かつＲ２２が、Ｈであるか；
またはＲ２１およびＲ２２が、一緒になって、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であるか；
−Ｎ（Ｒ２１）ＣＨ（Ｒ２２）ＣＯＯＨが、一緒になって、−ＮＨＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯＯＨである、ＣＯＮ（Ｒ２１）ＣＨ（Ｒ２２）ＣＯＯＨおよびこれらの薬学的に許容可能な塩の中の１つであり、
Ｒ２４は、Ｃ、Ｃ１−Ｃ２二重結合、Ｏであり；
Ｒ２５は、Ｃ（Ｒ１５）ＣＨ２−Ｒ２３、ＯＨ、ＯＲ２６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２７、Ｒ２６、ＣＯＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２６、ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ、ＣＨＯＨＣＨ２ＯＲ２６、ＣＨＯＨＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２７、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ２６、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２７、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＲ２６、ＣＨ２Ｎ（Ｒ２６）２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ２６、ＣＨ２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２７、ＣＨ２Ｏ（Ｐ＝Ｏ）（ＯＨ）２、ＣＨ２Ｏ（Ｐ＝Ｏ）（ＯＲ２６）２、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨ２Ｓ−Ｒ２６、ＣＨ２ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ２７、ＣＨ２ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ２７、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲ２８ＯＨ，Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲ２８ＯＲ２６、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲ２８ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２７であるか、またはＲ１０およびＲ２５は、一緒になって、＝Ｃ（Ｒ２８）２すなわち必要に応じてアルキル基で置換されたメチレン基であり得；
ここでＲ２６が、Ｃ１−Ｃ６（アルキル、分枝鎖アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アラルキル、アリール）であり；
Ｒ２７が、Ｒ２６＋ＯＲ２６であり；Ｒ２８が、Ｈ、Ｃｌ−Ｃ６（アルキル、分枝鎖アルキル、シクロアルキル）である、組成物。
【請求項８】  ＩＯＰを低下する前記他の化合物が、縮瞳薬、交感神経作用剤、β−ブロッカー、カルボニックアンヒドラーゼインヒビター、およびプロスタグランジンからなる群より選択される、請求項６に記載の組成物。
【請求項９】  ＩＯＰを低下する前記他の化合物が、縮瞳薬、交感神経作用剤、β−ブロッカー、カルボニックアンヒドラーゼインヒビター、およびプロスタグランジンからなる群より選択される、請求項７に記載の組成物。
【請求項１０】  ＩＯＰを低下および制御するための組成物であって、該組成物は、４，９（１１）プレグナジエン−１７，２１−ジオール−２１−アセテートならびにチモロール、βキソロール、およびレボβキソロールからなる群より選択されるβ−ブロッカーの両方を含む、組成物。