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【手続補正書】
【提出日】平成19年3月27日(2007.3.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
セラミドと組合せたかまたは混合した３３−エピクロロ−３３−デスオキシアスコマイシンを、少なくとも１種の薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項２】
セラミド３、ＰＣ−９Ｓまたはリノール酸と組合せたかまたは混合した、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
相乗的有効用量の請求項１記載の組成物を共投与することを含む、アトピー性皮膚炎もしくは接触性皮膚炎または乾皮症、乾皮性湿疹または乾燥症などの皮膚疾患または粘膜疾患に罹患しているまたは危険のある対象を処置する方法。
【請求項４】
３３−エピクロロ−３３−デスオキシアスコマイシンとセラミドを混合することを含み、少なくとも１種の薬学的に許容される希釈剤または担体と組合せたかまたは混合した、請求項１記載の組成物を製造する方法。
【請求項５】
使用のための説明書と共に、別々の単位用量剤型で３３−エピクロロ−３３−デスオキシアスコマイシンおよびセラミドを含むキット。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
−ピメクロリムス（ＩＮＮ推奨）（ＡＳＭ９８１；エリデル（商標））、すなわち
式Ｉ
【化１】
2006522060.tif 000001
で示される、｛［１Ｅ−（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）］１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ，１８Ｅ，２１Ｓ，２３Ｓ，２４Ｒ，２５Ｓ，２７Ｒ｝−１２−［２−（４−クロロ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル］−１７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８，ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０（４，９）］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン（ＥＰ４２７６８０の実施例６６ａ）（以下に「３３−エピクロロ−３３−デスオキシアスコマイシン」として示す）。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
本発明の組成物のさらなる下位集団にて、マクロライド系Ｔ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤とは、とりわけ(other than)タクロリムスである。さらなる下位集団にて、それは、とりわけ(other than)タクロリムスおよびシロリムスである。さらなる下位集団にて、それは、とりわけ(other than)タクロリムス、シロリムスおよびアスコマイシンである。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２４】
本発明はまた、マクロライド系Ｔ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤、例えば３３−エピクロロ−３−デスオキシ−アスコマイシンまたは５，６−デヒドロアスコマイシンなどと、セラミド、例えばセラミド３、ＰＣ−９Ｓまたはリノール酸などを、相乗的有効投与量で共投与するための製品および方法を提供する。例えば：
−アトピー性皮膚炎もしくは接触性皮膚炎または乾皮症、乾皮性湿疹または乾燥症などの皮膚疾患または粘膜疾患の状態に罹患しているまたは危険のある対象の処置または予防方法であって、相乗的有効用量の本発明の組成物を共投与することを含む方法；
−相乗的有効用量でセラミドと共投与するための医薬品の製造における、マクロライド系Ｔ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤の使用；
−相乗的有効用量でマクロライド系Ｔ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤と共投与するための医薬品の製造におけるセラミドの使用；
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３２】
例えば、アトピー性皮膚炎もしくは接触性皮膚炎または乾皮症、乾皮性湿疹または乾燥症などの皮膚疾患または粘膜疾患の予防および処置にて、維持投与量の約２−３倍の初期投与量を投与するのが適当であり、続いて維持投与量の約２−３倍の日用量を１〜２週間の期間投与し、そしてその後、前記用量を１週間に約５％の割合で漸減し、維持投与量にする。一般に、大型動物、例えばヒトにおけるアトピー性皮膚炎もしくは接触性皮膚炎または乾皮症、乾皮性湿疹または乾燥症の予防および処置における使用のための経口投与にて、３３−エピクロロ−３３−デスオキシアスコマイシンおよびセラミド、例えばセラミド３、ＰＣ−９Ｓまたはリノール酸の相乗的有効用量は、上記のような相乗的効果率にて、３３−エピクロロ−３３−デスオキシアスコマイシンの量が約２ｍｇ／ｋｇ／日以下、例えば、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から約２ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ／日と、セラミド３、ＰＣ−９Ｓまたはリノール酸などのセラミドを約５０ｍｇ／ｋｇ／日、例えば、約０．２５ｍｇ／ｋｇ／日から約５０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約２．５ｍｇ／ｋｇ／日で組合せるかまたは共投与する。故に、これらの化合物の経口共投与のための適当な単位用量剤型は、約０．５ｍｇから約１００ｍｇ、好ましくは約３ｍｇから約３０ｍｇの３３−エピクロロ−３３−デスオキシアスコマイシン、および約１０ｍｇから約３０００ｍｇ、好ましくは約５０ｍｇから約５００ｍｇのセラミドを含み得る。経口投与のための日用量は、好ましくは単一用量で摂取するが、一日に２回、３回または４回の用量に分けて良い。静脈内投与について、有効投与量は、経口投与に必要な量よりも少なく、例えば、経口投与量の約５分の１である。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３９】
以下の実施例は、本発明を説明するものである。前記化合物は遊離型であり、すなわち他に特記しない限り中性または塩基性形態である。
【表１】
2006522060.tif 000002
【手続補正書】
【提出日】平成19年3月28日(2007.3.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００２】
本発明において、驚くべきことに、マクロライドＴ細胞免疫調節剤および免疫抑制剤が、レチノイドとの組合せにおいて使用するとき、相加的にまたは相乗的に作用し、薬理学的活性の増強をもたらし、そのため、効果的で有利な、とりわけ抗乾癬および抗ざ瘡活性および例えば皮膚老化、日焼けによる損傷、ポストピール紅斑および皮膚線条を処置する能力が、個別に投与される有効投与量よりも十分に低い投与量での共投与において見られる；とりわけレチノイドの耐容性が、レチノイドの使用に関連する副作用（皮膚炎、紅斑）を減少させることにより改善され、したがって、全体的な患者の許容性、耐容性および最終的な効果を増大させることを発見した。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】
レチノイドは本明細書中において、天然または合成のいずれかの、レチノイン酸またはレチノイン酸と構造的に関連した化合物であると理解される。
本発明の組成物は全身、例えば経口もしくは静脈内、または好ましくは局所的使用に適応され得る；好ましくは、それらは皮膚上の使用に適応され得る。それらはその中に包含した特定の活性剤の既知の適応症に有用である。それらはとりわけ、皮膚疾患、例えばアトピー性皮膚炎、ざ瘡、乾癬、皮膚老化、日焼けによる損傷、ポストピール紅斑および皮膚線条のような炎症性要因を有するまたは炎症性合併症を含む皮膚疾患に使用するために、ならびに、例えば皮膚老化および日焼けによる損傷、ポストピール紅斑および皮膚線条の処置に使用されるレチノイド製剤の耐容性の改善への使用が指示される。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
１つまたは両方の成分がある程度の固有の抗炎症性活性を有する本発明の組成物が、炎症を含む症状の処置における使用のために好ましい。該組成物はまた、例えばレチノイドが、減少した耐容性および局所的な副作用に至るある程度の皮膚炎症を引き起こし得るときの使用のためにとりわけ有益である。アスコマイシンとレチノイドを組み合わせて、とりわけ３３−エピクロロ−３３−デスオキシアスコマイシンとエトレチナート、イソトレチノインまたはタザロテンを組み合わせて含んでなる組成物がとりわけ好ましい。該炎症性症状は例えば、湿疹、アトピー性皮膚炎、乾癬、ざ瘡、皮膚老化、日焼けによる損傷、ポストピール紅斑または皮膚線条である。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２０】
レチノイドは、例えばざ瘡、乾癬、皮膚老化、ポストピール紅斑および皮膚線条の処置において極めて有効な医薬であるが、それらの使用にはしばしば皮膚炎、ドライアイ、皮膚乾燥および角質形成のような重大な副作用が伴う。本発明の組成物の投与は、例えば局所投与での有効性を維持しつつ、レチノイドの改善された耐容性プロファイルを可能にする。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４１】
本発明の組成物は、任意の常套の経路による投与に適した組成物を含み、とりわけ、経腸的に、例えば経口的、例えば飲用の溶液、錠剤またはカプセル剤の形態の、または非経腸的に、例えば注射用溶液または懸濁液の形態の；または局所的に、例えば皮膚または粘膜の炎症性症状の処置のために、例えば各組成物の重量の約０．０１％から約２％の濃度で、とりわけ浸透促進剤と組み合わせてまたは併せて含む、例えば皮膚クリーム、軟膏、点耳薬、ムース、シャンプー、溶液、ローション、ジェル、エマルジェル（emulgel）またはそのような製剤の形態の、ならびに目への適用のために、例えば眼クリーム、ジェルまたは点眼薬製剤の形態の、肺および気道の炎症性症状の処置のために、例えば吸入組成物の形態の、ならびに粘膜への適用のために、例えば膣錠剤の形態のいずれかの、投与に適した組成物を含む。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４７】
製剤はエマルジョンについての常套の製造方法にしたがう。該薬剤物質を、中鎖トリグリセリド、オレイルアルコール、硫酸ナトリウムセチルステアリル、セチルアルコール、ステアリルアルコールおよびモノステアリン酸グリセリルを含む、加熱された均一の油相へと加える。並行して、残りの成分を含んだ水相を油相と同じ温度まで加熱する。油相を水相へと加え、均一化を行う。得られたクリームを室温へと冷却する。
【手続補正書】
【提出日】平成19年3月29日(2007.3.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬理活性化合物としてエピナスチン又はそれらの医薬として許容できる塩、並びにa)イオウ含有アミノ酸又はペプチド、b)ビタミンB群、c)抗酸化特性を有するビタミン、及びd)消炎性化合物からなる群より選択される少なくとも1種の化合物を含有する、皮膚疾患治療用医薬組成物。
【請求項２】
薬理活性化合物としてエピナスチン又はそれらの医薬として許容できる塩、並びに1種以上のイオウ含有アミノ酸又はペプチド、好ましくは1種以上のイオウ含有アミノ酸を含有する、請求項1記載の皮膚疾患治療用医薬組成物。
【請求項３】
経口適用用であることを特徴とする、請求項2記載の医薬組成物。
【請求項４】
局所適用用であることを特徴とする、請求項2記載の医薬組成物。
【請求項５】
イオウ含有アミノ酸が、システイン、メチオニン、アミノエチルスルホン酸、グルタチオン、シスチン、ホモシステイン、ホモシスチン、システインスルフィン酸、及び／又はランチオニンからなる群より選択されることを特徴とする、請求項2〜4のいずれか1項記載の医薬組成物。
【請求項６】
薬理活性化合物としてエピナスチン又はそれらの医薬として許容できる塩と、ビタミンB群の少なくとも1種のビタミンとを併有する、請求項1記載の皮膚疾患治療用医薬組成物。
【請求項７】
経口適用用であることを特徴とする、請求項６記載の医薬組成物。
【請求項８】
局所適用のためのエピナスチン又はそれらの医薬として許容できる塩の量が、塩酸エピナスチン相当量で1〜50mg/g組成物の範囲であることを特徴とする、請求項６記載の医薬組成物。
【請求項９】
ビタミンB群の少なくとも1種のビタミンが、ビタミンB1、ビタミンB2、ビタミンB6、ビタミンB12、ナイアシン、パントテン酸、ビオチン、葉酸、オロチン酸、チオクト酸、p-アミノ安息香酸、イノシトール、カルニチン、及び／又はコリン、並びにそれらの塩及び誘導体からなる群より選択されることを特徴とする、請求項６〜８のいずれか1項記載の医薬組成物。
【請求項１０】
薬理活性化合物としてエピナスチン又はそれらの医薬として許容できる塩、及び抗酸化特性を有する少なくとも1種のビタミンを含有する、請求項1記載の皮膚疾患治療用医薬組成物。
【請求項１１】
成人に投与される場合、経口適用のためのエピナスチン又はそれらの医薬として許容できる塩の一日用量が、塩酸エピナスチン相当量で2〜20mgの範囲であることを特徴とする、請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１２】
局所適用される場合、エピナスチン又はそれらの医薬として許容できる塩の量が、塩酸エピナスチン相当量で1〜50mg/g組成物の範囲であることを特徴とする、請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１３】
少なくとも1種の抗酸化性ビタミンが、ビタミンC、ビタミンE、ビタミンA、及び／又はビタミン様活性物質から選択されることを特徴とする、請求項１０〜１２のいずれか1項記載の医薬組成物。
【請求項１４】
医薬的に有効な成分として、エピナスチン又はそれらの医薬として許容できる塩に加え、少なくとも1種の消炎性化合物を含有する、皮膚疾患治療のための請求項1記載の医薬組成物。
【請求項１５】
経口適用用であり、成人に投与する場合のエピナスチン又はそれらの医薬として許容できる塩の一日用量が、塩酸エピナスチン相当量で2〜20mgの範囲である、請求項１４記載の医薬組成物。
【請求項１６】
局所適用用であり、エピナスチン又はそれらの医薬として許容できる塩の量は、塩酸エピナスチン相当量で1〜50mg/g組成物の範囲である、請求項１４記載の医薬組成物。
【請求項１７】
消炎性化合物が、グリシルリチン酸、グリチルリチン及び／又はそれらの塩；グリシルレチン酸及び／又はそれらの誘導体；及び／又はトラネキサム酸及び／又はそれらの塩からなる群より選択されることを特徴とする、請求項１４〜１６のいずれか1項記載の医薬組成物。
【請求項１８】
グリシルレチン酸の誘導体が、グリセリルグリシルレチネート及び／又はステアリルグリシルレチネートであることを特徴とする、請求項１７記載の医薬組成物。
【手続補正書】
【提出日】平成19年3月29日(2007.3.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２５】
“イミダザシクロ４−７アルカン”なる用語は、両方とも窒素である２−環ヘテロ原子を含む。それは、同ヘテロ原子を入れて、４−７、とりわけ、５−環原子を含む。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３４】
ヘテロアルキル基は、非置換であるか、または、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシ、および、とりわけ、フェニルを含むが、これらに限定されない置換基、好ましくは、１−３置換基で置換されていてよい。該基のヘテロ原子(複数もある)ならびに炭素原子は、置換されていてよい。ヘテロ原子(複数もある)はまた酸化形であってよい。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４８】
本発明の結晶塩化合物は、したがって、種々の細菌または原核生物により引き起こされる感染性疾患の処置および／または予防に有用である。例は、ブドウ球菌、例えば、黄色ブドウ球菌および表皮ブドウ球菌；腸球菌、例えば、大便連鎖球菌およびヘシウム菌；連鎖球菌、例えば、肺炎球菌；ヘモフィルス、例えば、ヘモフィルス・インフルエンザ；モラクセラ、例えば、カタラリス菌；およびエシェリキア、例えば、大腸菌を含む、グラム陽性およびグラム陰性の、好気性および嫌気性細菌を含むが、これらに限定されない。他の例は、マイコバクテリア、例えば、結核菌；細胞間微生物、例えば、クラミジアおよびリケッチア；およびマイコプラズマ、例えば、マイコプラズマ肺炎菌；およびシュードモナス、例えば、緑膿菌；ピロリ菌；および寄生虫、例えば、熱帯熱マラリア原虫を含む。
【手続補正書】
【提出日】平成19年3月28日(2007.3.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
故に、エモリエントとは、例えば、脂肪族アルコール、炭化水素、トリグリセリド、ワックス、エステル、シリコン油およびラノリン含有製品であり得る。脂肪族アルコールとは、例えばセチルアルコール、オクチルドデカノール、ステアリルアルコールおよびオレイルアルコールである。炭化水素には、鉱油、ペトロラタム、パラフィン、スクワレン、ポリブテン、ポリイソブテン、水添ポリイソブテン、セリシン（cerisin）およびポリエチレンである。トリグリセリドとは、例えばヒマシ油、カプリル／カプリン・トリグリセリド、硬化植物油、甘扁桃油、小麦胚芽油、ゴマ油、硬化綿実油、ココナッツ油、小麦胚芽グリセリド、アボガド油、コーン油、トリラウリン、硬化ヒマシ油、シアバター、ココアバター、大豆油、ミンク油、ヒマワリ油、サフラワー油、マカダミアナッツ油、オリーブ油、杏仁油、ヘーゼルナッツ油およびブラージュ油である。ワックスには、例えば、カルナウバワックス、蜜ろう（beeswax）、カンデリラワックス・パラフィン、木ろう（Japan wax）、微結晶ワックス、ホホバ油、セチルエステルワックス、および合成ホホバ油が含まれる。エステルには、例えば、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸オクチル、リノール酸イソプロピル、Ｃ１２−１５安息香酸アルコール、パルミチン酸セチル、ミリスチン酸ミリスチル、乳酸ミリスチル、酢酸セチル、ジカプリル酸／カプリル酸プロピレングリコール、オレイン酸デシル、ヘプタン酸ステアリル、リンゴ酸ジイソステアリル、ヒドロキシステアリン酸オクチルおよびイソステアリン酸イソプロピルが含まれる。シリコン油は、例えば、ジメチコン（ジメチルポリシロキサン）およびシクロメチコンである。ラノリン含有製品は、例えばラノリン、ラノリン油、ラノリン脂肪酸イソプロピル、アセチル化ラノリンアルコール、アセチル化ラノリン、水酸化ラノリン、水素化ラノリンおよびラノリンワックスである。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２７】
相乗効果を、例えば、Chouらの、Transpl. Proc. 26 (1994) 3043に記載のような、２個の薬剤間のメカニズムの差異を修正するための相互作用項（interaction term）を用いて、Berenbaum, Clin. Exp. Immunol. 28 (1977) 1に記載のように計算する。相乗効果指数を、以下のように計算する：
【数１】
2006522059.tif 000001
ここで、化合物ＡおよびＢの用量とは、特定の組合せに用いたものを示し、ＡＥおよびＢＥは、ＡおよびＢそれぞれが同様の効果を与える個別の用量である。結果が１未満であるとき、相乗効果がある；結果が１であるとき、相加効果がある；結果が１より大きいとき、ＡとＢは、アンタゴニストである。Ａの用量／ＡＥ対Ｂの用量／ＢＥのアイソボログラムのプロッティングにより、最大相乗効果の組合せを決定することができる。その後、アイソボログラムに沿った相乗効果用量、とりわけ最大相乗効果の点またはその近辺での２個の組成物の重量の比率として表される相乗効果比率を用いて、最適な相乗効果比率の２個の化合物を含む製剤を決定することができる。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３５】
前記化合物の絶対的な用量は、多数の因子、例えば個人、投与経路、所望の持続時間、活性物質の放出速度ならびに処置する状態の性質および重症度に依存して変化するであろう。例えば、必要な活性物質の量およびその放出速度は、血漿中の特定の活性物質の濃度が、治療効果に対して許容されるレベルでいつまで残っているかを決定する、公知のインビトロおよびインビボ技術を基に決定され得る。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３６】
例えば、乾皮症またはアトピー性皮膚炎もしくは接触性皮膚炎などの皮膚疾患または粘膜疾患の予防および処置にて、維持投与量の約２−３倍の初期投与量を投与するのが適当であり、続いて維持投与量の約２−３倍の日用量を１〜２週間の期間投与し、そしてその後、前記用量を１週間に約５％の割合で漸減し、維持投与量にする。一般に、大型動物、例えばヒトにおける乾皮症またはアトピー性皮膚炎もしくは接触性皮膚炎の予防および処置における使用のための経口投与にて、３３−エピクロロ−３３−デスオキシアスコマイシンおよびジメチコンの相乗的有効用量は、約５０ｍｇ／ｋｇ／日まで、例えば、約０．２５ｍｇ／ｋｇ／日から約５０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約２．５ｍｇ／ｋｇ／日のジメチコンと、上記のような相乗的効果率にて組合せるかまたは共投与する、約２ｍｇ／ｋｇ／日まで、例えば、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から約２ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ／日のピメクロリムスの量である。故に、これらの化合物の経口共投与のための適当な単位用量剤形は、約０．５ｍｇから約１００ｍｇ、好ましくは約３ｍｇから約３０ｍｇの３３−エピクロロ−３３−デスオキシアスコマイシン、および約１０ｍｇから約３０００ｍｇ、好ましくは約５０ｍｇから約５００ｍｇのジメチコンを含み得る。経口投与のための日用量は、好ましくは単一用量で摂取するが、一日に２回、３回または４回の用量に分けて良い。静脈内投与について、有効投与量は、経口投与に必要な量よりも少なく、例えば、経口投与量の約５分の１である。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３８】
本発明の組成物には、いかなる常套的な経路による投与にも適する組成物が含まれ、特に経腸的、例えば、飲料用の溶液、錠剤またはカプセルの形態で経口的に、または例えば、注射用溶液または懸濁液の形態で非経腸投与のどちらか；または、例えば、皮膚または粘膜の炎症性状態の処置のための、例えば、それぞれの成分の重量が約０．１％から約２％、好ましくは約１％の濃度の、とりわけ浸透促進物質と組合せてかまたは混合した、例えば、皮膚用クリーム、軟膏、点耳液、ムース、シャンプー、溶液、ローション、ジェル、エマルジェルまたは類似の製剤の形態で局所的に、ならびに、例えば、眼用クリーム、ジェルまたは点眼調製液の形態での眼投与、肺および気管の炎症状態の処置のための、例えば吸入可能組成物の形態での投与、および、例えば、膣錠の形態の粘膜投与に適する組成物が含まれる。
【手続補正書】
【提出日】平成19年3月6日(2007.3.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２４】
分解産物の決定手順：分解産物を定量する十分に低い制限の達成を可能にするため、破砕される錠剤の数を増加させる。各時点で、２ｍｇ用量濃度について６個の錠剤（または６ｍｇ用量濃度について５個の錠剤）を上記手順に従って破砕する。該破砕された錠剤を、２ｍｇ用量濃度について２０ｍｌへと（または６ｍｇ用量濃度について５０ｍｌアンバーガラスの容量フラスコへと）定量的に移す。２ｍｇ用量濃度について１０ｍｌ（または６ｍｇ用量濃度について２５ｍｌ）の該飲料を注意深く加える。該懸濁液を手で数回激しく振り、貯蔵時間試験のために置いておく。該懸濁液を手で振ることで再均一化する。抽出のために、フラスコにアセトニトリルを印まで入れ、そして３０分磁気撹拌下に振り、１０分超音波をあて、３０分磁気撹拌下に振る。均一化溶液のアリコートを遠心分離する。
【手続補正書】
【提出日】平成19年3月7日(2007.3.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2006522034.tif 000001
式中、
Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｈａｌ、ＣＯＮＨＲ、ＯＢ、ＣＯ２Ｂ、ＣＦ３、ＮＲ２、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＯＲ、またはＮＲＣＯＮＲ２であり、
Ｒ２は、ＮＲ２、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＯ２、ＮＲＳＯ２Ｒ２、ＮＲＣＳＲ、またはＮＲＣＳＮＲ２であり、
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｈａｌ、ＣＯＮＨＲ、ＯＢ、ＣＯ２Ｂ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲ２、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＯＲ、またはＮＲＣＯＮＲ２であり、
Ｒは、互いに独立して、Ｈ、Ｂ、Ｈｅｔ、またはＡｒであり、
Ａは、２、３、４、５、または６個のＣ原子を有する、直鎖状または分枝状の、一置換または多置換された炭素鎖であり、
Ｂは、１、２、３、４、５、または６個のＣ原子を有する、直鎖状または分枝状のアルキル基である、
で表される化合物、またはそれらの薬学的に使用可能なプロドラッグ、誘導体、溶媒和物、立体異性体、もしくは塩、あるいは全ての比率でのそれらの混合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項９】
Ｎ−（６−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）メチルアミド、
エチル（６−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）カルバメート、
メチル  Ｎ-（６−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）カルバメート、
Ｎ−（６−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−２，２−ジメチルプロピオンアミド、
３−｛４−［４−（３−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−６−イル）ピペラジン−１−イル］ブチル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、
の群から選択される式Ｉの化合物、またはそれらの薬学的に使用可能なプロドラッグ、誘導体、溶媒和物、立体異性体、もしくは塩。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００１】
本発明は、式Ｉ：
【化１】
2006522034.tif 000002
式中、
Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｈａｌ、ＣＯＮＨＲ、ＯＢ、ＣＯ２Ｂ、ＣＦ３、ＮＲ２、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＯＲ、またはＮＲＣＯＮＲ２であり、
Ｒ２は、ＮＲ２、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＯ２、ＮＲＳＯ２Ｒ２、ＮＲＣＳＲ、またはＮＲＣＳＮＲ２であり、
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｈａｌ、ＣＯＮＨＲ、ＯＢ、ＣＯ２Ｂ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲ２、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＯＲ、またはＮＲＣＯＮＲ２であり、
Ｒは、互いに独立して、Ｈ、Ｂ、Ｈｅｔ、またはＡｒであり、
Ａは、２、３、４、５、または６個のＣ原子を有する、直鎖状または分枝状の、一置換または多置換された炭素鎖であり、
Ｂは、１、２、３、４、５、または６個のＣ原子を有する、直鎖状または分枝状のアルキル基である、
で表されるクロメノンインドール誘導体、またはそれらの薬学的に使用可能なプロドラッグ、誘導体、溶媒和物、立体異性体、もしくは塩、全ての比率でのそれらの混合物に関する。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
所望により、方法の出発物質も、反応混合物から単離することなく、代わりに即座に式Ｉの化合物に変換することにより、そのまま形成させることもできる。
式ＩＩのピペラジン誘導体の大部分は既知である。それらが商業的に入手可能でなく既知でない場合、それらは既知の方法により製造することができる。例えば、それらは、ビス（２−クロロエチル）アミン、またはビス（２−クロロエチル）アンモニウムクロリドと、アミノ−置換されたベンゾピラン化合物との反応により製造することができる。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２０】
式ＩＩＩのインドール誘導体の大部分は既知であり、いくつかは商業的に入手できる。さらに、該化合物は、求電子的芳香族置換または求核的芳香族置換により、既知化合物から製造することができる。用いられる出発物質は、好ましくは、対応するインドール−３−アルカン酸である（ジャッパ（Japp）−クリンゲマン（Klingemann）−型フィッシャー（Fischer）インドール合成と同様にして製造することができる：この点については、Boettcher et al., J. Med. Chem. 1992, 35, 4020-4026またはlyer et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. II 1973, 872-878）。
【手続補正書】
【提出日】平成19年2月9日(2007.2.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＨＣＮを水性ＮａＯＨと接触させてＮａＣＮを含む溶液を製造する工程、および前記ＮａＣＮを結晶化させてＮａＣＮ結晶のスラリーを製造する工程を含む方法であって、前記方法が、酸または前記酸の金属塩の存在下で実施され、前記酸のｐＫａが４．８以下、好ましくは４．４以下であることを特徴とする、方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４２】
その結果、結晶の品質は、グリコール酸塩を使用した実施例２で得られたものと極めて近いものであることが判った。測定された結晶成長速度が４μｍ／分で、実施例２で認められた速度より幾分低いが、測定の予想される精度の内ではほぼ同等であった。
本発明は以下の実施の態様を含むものである。
１．ＨＣＮを水性ＮａＯＨと接触させてＮａＣＮを含む溶液を製造する工程、および前記ＮａＣＮを結晶化させてＮａＣＮ結晶のスラリーを製造する工程を含む方法であって、前記方法が、酸または前記酸の金属塩の存在下で実施され、前記酸のｐＫａが４．８以下、好ましくは４．４以下であることを特徴とする、方法。
２．前記方法が、グリコール酸、酢酸、コハク酸、乳酸、ギ酸、グリセリン酸、クエン酸、フマル酸、シトラコン酸、マレイン酸、スルファミン酸、それらのエステル、またはそれらの２種以上の組合せである、前記酸の存在下で実施され；そして、前記酸が、好ましくは前記グリコール酸であることを特徴とする、前記１に記載の方法。
３．前記シアン化水素に対する前記酸のモル比が、約０．００１：１から約１０００：１までの範囲であることを特徴とする、前記２に記載の方法。
４．前記方法が、グリコール酸、酢酸、コハク酸、乳酸、ギ酸、グリセリン酸、クエン酸、フマル酸、シトラコン酸、マレイン酸、スルファミン酸、それらのエステル、またはそれらの２種以上の組合せである、前記酸の前記金属塩の存在下で実施され；そして、前記酸の前記金属塩が、好ましくは前記グリコール酸ナトリウムであることを特徴とする、前記１に記載の方法。
５．前記シアン化水素に対する前記グリコール酸ナトリウムのモル比が、約０．００１：１から約１０００：１までの範囲であることを特徴とする、前記４に記載の方法。
６．前記ＮａＣＮ結晶が前記スラリーから分離され、乾燥されて乾燥ＮａＣＮ結晶が製造されることを特徴とする、前記１、２、３、４または５のいずれか一項に記載の方法。
７．前記ＮａＣＮ結晶を水に溶解させて溶液を製造する工程、および前記溶液を鉱石と接触させる工程をさらに含むことを特徴とする、前記６に記載の方法。
８．結晶化させることを、前記ＮａＣＮ溶液を冷却してペースト組成物を製造することに置き換え、前記水性ＮａＯＨが任意選択的に、好ましくはギ酸ナトリウム、鉄塩またはそれらの組合せであるレオロジー調整剤を含むことを特徴とする、前記１〜７のいずれか一項に記載の方法。
９．前記水性ＮａＯＨが、金属酸化物、金属水酸化物、金属ヒドロスルフィド、金属炭酸塩、金属重炭酸塩、および２種以上の組合せからなる群より選択される金属化合物をさらに含むことを特徴とする、前記８に記載の方法。
１０．任意選択的に、前記ペースト組成物を溶解させて溶液を製造する工程、および前記ペースト組成物または前記溶液を鉱石と接触させる工程をさらに含むことを特徴とする、前記８または９に記載の方法。
【手続補正書】
【提出日】平成19年1月30日(2007.1.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＳＯ5対ＳＯ4の最低重量比が１．０：１を超えるペルオキシモノ硫酸水素カリウムの溶液を含むことを特徴とする組成物。
【請求項２】
ＳＯ5対ＳＯ4の最低比が１．２：１を超えることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
ＳＯ5対ＳＯ4の最低比が１．３：１を超えることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
２０℃から４０℃の温度で、１．５５から３．３６に等しい活性酸素含量を有するペルオキシモノ硫酸水素カリウムの溶液を含むことを特徴とする組成物。
【請求項５】
前記活性酸素含量が、２０から４０℃の温度で、１．７３から３．１１に等しいことを特徴とする請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
塩酸以外の鉱酸、Ｃ1〜Ｃ4有機酸、界面活性剤、安定剤およびエッチレート修正剤よりなる群から選択される補助剤をさらに含むことを特徴とする請求項１または４に記載の組成物。
【請求項７】
マイクロエッチング溶液をさらに含むことを特徴とする請求項１または４に記載の組成物。
【請求項８】
化学機械研磨スラリーをさらに含むことを特徴とする請求項１または４に記載の組成物。
【請求項９】
ａ）固体２ＫＨＳＯ5・ＫＨＳＯ4・Ｋ2ＳＯ4を、その固体を完全に溶解するには不十分な量の水と混合する工程と、ｂ）混合して平衡化したスラリーを形成する工程と、ｃ）未溶解の固体を分離して溶液を得る工程とを含むことを特徴とする請求項１または４に記載のペルオキシモノ硫酸水素カリウム溶液の調製方法。
【請求項１０】
少なくとも５２ｇの塩を１００ｇの水と２０℃で混合することを特徴とする請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記水が脱イオン水であることを特徴とする請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
未溶解固体の分離後、塩酸以外の鉱酸、Ｃ1〜Ｃ4有機酸、界面活性剤、安定剤およびエッチレート修正剤よりなる群から選択される補助剤を添加する工程をさらに含むことを特徴とする請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
改良された表面マイクロエッチング方法であって、前記改良点が、エッチされる表面を、１．０：１を超えるＳＯ5対ＳＯ4の最低比を有するペルオキシモノ硫酸水素カリウムの溶液と接触させる工程を含むことを特徴とする方法。
【請求項１４】
前記溶液が、１．５：１を超えるＳＯ5対ＳＯ4の最低比を有することを特徴とする請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
エッチングされる前記表面が金属であることを特徴とする請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
エッチングされる前記表面が金属コートされた半導体または印刷配線基板であることを特徴とする請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
エッチングされる前記表面が銅または銅合金によりクラッディングされていることを特徴とする請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
前記溶液の銅充填容量が溶液１ｋｇ当たり少なくとも銅１５ｇであることを特徴とする請求項１３に記載の方法。
【手続補正書】
【提出日】平成19年2月27日(2007.2.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００４】
GABAA 受容体の多数のイソ型が存在する; それぞれの受容体はα1-6, β1-3,γ1-3, δ, ε及びθサブユニットイソ型から導かれるサブユニットを含むペンタメリック複合体である。古典的な抗不安性ベンゾジアゼピンは全くサブタイプ選択性を示さない。古典的なベンゾシアゼパンの欠点 (たとえば鎮静作用, 依存性及び認知機能障害)中の重要な要素の１つは、GABAA 受容体のα1 サブユニットに関係があると示唆された。したがってα1 サブユニット以上にα2 及び(又は)α3 サブユニットに対する選択性を有する化合物が改善された副作用プロフィールを有すると期待されている。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４８】
3-(3-アミノフェニル)イソオキサゾール。無水エタノール(100ml)中に上記生成物 (7.1g, 37.4mmol)を有する懸濁液を、水素吸収が停止するまで、触媒としてPd (活性炭上に5%)を用いて環境温度で水素添加する。得られた混合物をセライトによって濾過し、濾液を蒸発させて、所望の生成物が黄色油状物(5.75g)として残存する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５２】
4-アセチル-2-アミノ-N-(3-(3-イソオキサゾリル)フェニル)アニリン。無水エタノール(200ml) 中に上記生成物 (23.8g)を有する溶液に Pd (2.4g, 活性炭上に担持5%)を添加し、得られた混合物を水素吸収が停止するまで、環境温度で水素添加する。混合物をセライトによって濾過し、ついで生成物を濾液から減圧下で蒸発させて単離する (16.0g)。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６８】
4-アセチル-2-アミノ-N-(3-ブロモフェニル)アニリン。無水エタノール(100ml)及びジクロロメタンの混合物中に (25ml)上記生成物 (10.0g, 30.0mmol)を有する懸濁液に、ラネーニッケル (0.5g)を添加し、得られた混合物を水素吸収が停止するまで、水素添加する。 得られた懸濁液に、ジクロロメタンを添加し、溶液が得られる。この溶液をセライトによって濾過し, ついで濾液を減圧下に蒸発させ、所望の生成物 (8.05g)が得られる。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８１】
3-(1-ピロリジニル)アニリン。 メタノール (100ml) 及びジクロロメタン (50ml)の混合物中に上記生成物 (38.0g, 0.20mol)を有する懸濁液に、 Pd (3.0g, 活性炭上に担持5%)を添加し、得られた混合物を水素吸収が停止するまで、水素添加する。セライトによって濾過し、濾液から溶剤を除去して、所望の生成物が定量的に残存する。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２００
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２００】
3-(2-チアゾリル)アニリン。エタノール(170ml)中に上記生成物 (6.1g, 29.6mmol)を有する懸濁液に、ラネーニッケル (0.5g)を添加し、得られた混合物を水素吸収が停止するまで、環境温度で水素添加する。セライトによって濾過し、濾液から溶剤を蒸発させて、所望の生成物が定量的に残存する。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０８】
2-アミノ-4-(2-ジオキソラニル)-N-(3-(2-チアゾリル)フェニル)アニリン。テトラヒドロフラン(100ml) 及び無水エタノール(50ml) の混合物中に4-(2-ジオキソラニル)-2-ニトロ-N-(3-(2-チアゾリル)フェニル)アニリン (3.6g, 9.7mmol)を有する溶液にヒドラジンヒドラート (1.25ml, 38.9mmol) 及び触媒量のラネーニッケルを添加する。得られた混合物を窒素下に室温で1 時間攪拌し、ついでセライトによって濾過する。濾液を蒸発乾固させて、所望の生成物が定量的に褐色油状物として得られる。
【手続補正書】
【提出日】平成19年3月20日(2007.3.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３０】
例えば、アトピー性皮膚炎もしくは接触性皮膚炎、痒み、またはそう痒症などの皮膚疾患の予防および処置にて、維持投与量の約２−３倍の初期投与量を投与するのが適当であり、続いて維持投与量の約２−３倍の日用量を１〜２週間の期間投与し、そしてその後、前記用量を１週間に約５％の割合で漸減し、維持投与量にする。一般に、大型動物、例えばヒトにおけるアトピー性、接触性もしくは脂漏性皮膚炎、乾癬、座瘡、酒さ、ポストピール、そう痒症、皮膚熱傷、または痒み、および関連する疼痛の予防および処置における使用のための経口投与にて、３３−エピクロロ−３３−デスオキシアスコマイシンの相乗的有効量は、３３−エピクロロ−３３−デスオキシアスコマイシンの量が約２ｍｇ／ｋｇ／日以下、例えば、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から約２ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ／日と、上記のような相乗的効果率にて、局所的に有効量のポリドカノール、リドカインまたはプリロカインを組合せるかまたは共投与する。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３８】
実施例１：クリーム
【表１】
2006522061.tif 000001
【手続補正書】
【提出日】平成19年1月15日(2007.1.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６５】
２．脱水素用反応器（Ｃ３３０）
前記のように得られた触媒前駆体６５０ｍｌ（７６２ｇ）を、垂直固定された以下の管型反応器（管長：２０４９ｍｍ、壁厚：７ｍｍ、内径：４１ｍｍ、金属：内部がアルミニウム被覆された（即ち、酸化アルミニウム被覆された）鋼管）（下方から上方に向かって触媒台座上に固定されている）：２９９ｍｍはステアタイト環（外径×長さ×内径＝７ｍｍ×３ｍｍ×４ｍｍ）、次いで５０ｍｍは直径４〜５ｍｍのステアタイト球、次いで２５ｍｍは直径１．５〜２．５ｍｍのステアタイト球、次いで５００ｍｍは触媒前駆体、次いで５０ｍｍは直径４〜５ｍｍのステアタイト球、次いで１０８０ｍｍはステアタイト環（外径×長さ×内径＝７ｍｍ×３ｍｍ×４ｍｍ）に装入した。ステアタイトとしては、Ｆａ．ＣｅｒａｍＴｅｃ社製のステアタイト（Ｓｔｅａｔｉｔ）Ｃ−２２０を使用した。反応管の加熱を、Ｆａ．ＨＴＭ  Ｒｅｅｔｚ社製の加熱コイル式炉（反応管はこの中に導入されていた）により、下方から上方に向かって直接的に連続する、それぞれ長さ２×２２０ｍｍに及ぶ４箇所の加熱帯域内で（電気的に）実施した。管表面と加熱コイルとの間には、約７２．５ｍｍ幅の空隙が存在した。反応管は、下方から上方に向かって、その外壁上で１０００ｍｍの長さまで、Ｆａ．Ｍｉｅｎｔｈｅｒｍ  ＤＥ社製のＴｙｐ  ＭＰＳ−Ｓｕｐｅｒ  Ｇの層厚１００ｍｍの微孔性の断熱材料で覆われているものであった（準断熱的反応部）。この領域では、この加熱を単に補助的な加熱としてのみ機能させる一方で、この上方領域の管区域を直接的に加熱するのに利用した。
【手続補正書】
【提出日】平成19年3月27日(2007.3.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３８】
本明細書に記載の組み合わせの薬理学的活性は、例えば、臨床試験において証明できる。このような臨床試験は、好ましくは情動障害の患者における無作為、二重盲、臨床試験である。このような試験は、特に、本明細書に記載の組み合わせの活性成分の相乗効果を証明する。情動障害における優れた効果は、直接、これらの試験の結果を介して、または、それ自体当業者に既知の試験設計における変化により、証明できる。試験は、特に、活性成分を使用する単剤療法と、本明細書に記載の組み合わせの効果の比較に適している。効果は、例えばYoung Mania Rating Scale(Ｙ−ＭＲＳ)の、基底から６週目の総得点の変化により、測定できる。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３９】
一つの適当な試験設計は、例えば、Ｒ１が水素である式Ｉの化合物を、リチウムまたはオランザピンとの組み合わせで使用する、組み合わせ試験である。このような特に計画は、特に、広範囲の双極性患者(急速交代型の／非急速交代型の、精神病的特性を伴う／伴わない、混合／多幸性躁病)における、リチウムまたはオランザピン単剤療法の効果と比較して、Ｒ１が水素である式Ｉの化合物にリチウムまたはオランザピンを加えて使用する処置の優れた効果を証明するのに、ならびに、組み合わせの安全性および耐容性を証明するのに適している。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５４】
略語
【表１】
2006522064.tif 000001
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５７】
別の製造法：１０−オキソ−１０,１１−ジヒドロ−ジベンゾ[ｂ,ｆ]アゼピン−５−カルボン酸アミド(３００mg、１.１８９mmol)およびＲｕＣｌ[(１Ｓ,２Ｓ)−ｐ−ダンシルＮＣＨ(Ｃ６Ｈ５)ＣＨ(Ｃ６Ｈ５)ＮＨ２](η６−ｐ−シメン)(８.５mg、０.０１２mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(１５ml)中の混合物に、ギ酸およびＮＥｔ３(５：２、３２８mg：２８９mg)の予め混合した溶液を、２３℃で滴下し、１０分攪拌する。透明溶液を、１６時間、加熱還流する。反応混合物をＲＴに冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２(２０ml)で希釈し、水性ＮａＨＣＯ３で中和する。塩水で洗浄後溶液を減圧下で濃縮する。残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、６：１  ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ混合物を溶離剤として使用して、Ｓ(＋)−１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ[ｂ,ｆ]アゼピン−５−カルボキサミドを得る。
【手続補正書】
【提出日】平成19年3月22日(2007.3.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】
本明細書で使用する“ＡＭＰＡアンタゴニスト”なる用語は、式Ｉ
【化２】
2006522062.tif 000001
〔式中、
Ｒ１はヒドロキシまたは(Ｃ１−４)アルキルであり、
Ｒ２は(Ｃ１−４)アルキルであり、
Ｒ３は水素、(Ｃ１−４)アルキル、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノまたはニトロであり、そして
Ｘは(Ｃ１−６)アルキレン、(Ｃ１−６)アルキリデン、(Ｃ１−６)アルキレン(Ｃ３−６)シクロアルキレンまたは(Ｃ１−６)アルキレン−(Ｃ３−６)シクロアルキリデンであり、ここで、ラジカルおよび記号が、ＷＯ９８／１７６７２で定義の通りの意味を有する。〕
のキノキサリンジオンアミノアルキルホスホネート；ＣＸ６９１、ＥＧＩＳ８３３２(７−アセチル−５−(４−アミノフェニル)−８,９−ジヒドロ−８−メチル−７Ｈ−１,３−ジオキソロ[４,５−ｈ][２,３]ベンゾジアゼピン−８−カルボニトリル)、ＧＹＫＩ４７２６１(４−(８−クロロ−２−メチル−１１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｃ][２,３]ベンゾジアゼピン−６−イル)ベンゼンアミン)、Irampanel(ＢＩＩＲ５６１；Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−[２−(３−フェニル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)フェノキシ]エタンアミン)、ＫＲＰ１９９(７−[４−[[[[(４−カルボキシフェニル)アミノ]カルボニル]オキシ]メチル]−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]−３,４−ジヒドロ−３−オキソ−６−(トリフルオロメチル)−２−キノキサリンカルボン酸)、ＮＳ１２０９(２−[[[５−[４−[(ジメチルアミノ)スルホニル]フェニル]−１,２,６,７,８,９−ヘキサヒドロ−８−メチル−２−オキソ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｈ]イソキノリン−３−イリデン]アミノ]オキシ]−４−ヒドロキシ酪酸一ナトリウム塩、例えばＷＯ９８／１４４４７に記載の通りに製造)、トピラメート(ＴＯＰＡＭＡＸ、２,３：４,５−ビス−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−ベータ−Ｄ−フルクトピラノーススルファメート、製造は、例えばＵＳ５３５４７５に記載の通り)およびタラムパネル((Ｒ)−７−アセチル−５−(４−アミノフェニル)−８,９−ジヒドロ−８−メチル−７Ｈ−１,３−ジオキソロ[４,５−ｈ][２,３]ベンゾジアゼピン、製造は、例えばＥＰ４９２４８５に記載の通り)を含むが、これらに限定されない。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２１】
本発明の他の態様において、使用するＡＭＰＡアンタゴニストは、ＣＸ６９１、ＥＧＩＳ８３３２(７−アセチル−５−(４−アミノフェニル)−８,９−ジヒドロ−８−メチル−７Ｈ−１,３−ジオキソロ[４,５−ｈ][２,３]ベンゾジアゼピン−８−カルボニトリル)、ＧＹＫＩ４７２６１(４−(８−クロロ−２−メチル−１１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｃ][２,３]ベンゾジアゼピン−６−イル)ベンゼンアミン)、Irampanel(ＢＩＩＲ５６１；Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−[２−(３−フェニル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)フェノキシ]エタンアミン)、ＫＲＰ１９９(７−[４−[[[[(４−カルボキシフェニル)アミノ]カルボニル]オキシ]メチル]−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]−３,４−ジヒドロ−３−オキソ−６−(トリフルオロメチル)−２−キノキサリンカルボン酸)、ＮＳ１２０９(２−[[[５−[４−[(ジメチルアミノ)スルホニル]フェニル]−１,２,６,７,８,９−ヘキサヒドロ−８−メチル−２−オキソ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｈ]イソキノリン−３−イリデン]アミノ]オキシ]−４−ヒドロキシ酪酸一ナトリウム塩)、トピラメート(ＴＯＰＡＭＡＸ、２,３：４,５−ビス−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−ベータ−Ｄ−フルクトピラノーススルファメート)およびタラムパネル((Ｒ)−７−アセチル−５−(４−アミノフェニル)−８,９−ジヒドロ−８−メチル−７Ｈ−１,３−ジオキソロ[４,５−ｈ][２,３]ベンゾジアゼピン)から選択される。