(57)【要約】【課題】  本発明は、新規なビタミンＤアナログ、その製造方法、これらの化合物を含む医薬組成物およびそれらの医薬としての使用を提供することを目的とする。【解決手段】  トランス融合６員環Ｃおよび５員環Ｄの組合せが存在しないが、中央部分がビタミンＤの８、１４、１３、１７および２０位に対応する５つの原子の置換された鎖からなり、その末端が結合しており、２０位においてビタミンＤまたはビタミンＤアナログの側鎖の一部を構造部分が表しており、８位においてΔ（５，７）ジエン部分が活性１−α−ヒドロキシ代謝産物または確立されたビタミンＤアナログの環Ａと結合しているビタミンＤアナログを提供することにより、課題を解決する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2006001944.tif 000221
［式中、
Ｐは、水素、アルキルまたはアシルを意味し；
ＹおよびＹ'は、同一または異なって水素またはアルキルもしくは一緒になってアルキリデン基を意味するかまたは炭素環を形成し；
ＷおよびＷ'は、同一または異なって水素またはアルキルもしくは一緒になってアルキリデン基を意味するかまたは炭素環を形成し；
ビタミンＤ骨格の１４、１３、１７および２０位炭素原子の１個は、それに結合した置換基ＲおよびＲ'と共に、酸素(Ｏ)、硫黄(Ｓ)またはＲ置換基を有する窒素(ＮＲ)で置換されていてもよく；
ＲおよびＲ'（即ち、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ'２、Ｒ３、Ｒ'３、Ｒ４、Ｒ'４、Ｒ５、Ｒ’５)は、
Ｒ１およびＲ３またはＲ’３が８、１４、１３位原子を含む、飽和または不飽和３から７員炭素環または異項環であり得る環を形成するか；または
Ｒ２またはＲ’２およびＲ４またはＲ'４が１４、１３、１７位原子を含む、飽和または不飽和３から７員炭素環または異項環であり得る環を形成するか；または
Ｒ３またはＲ'３およびＲ５またはＲ’５が１３、１７、２０位原子を含む、飽和または不飽和３から７員炭素環または異項環であり得る環を形成し；または
Ｒ３またはＲ'３がＲ１およびＲ５またはＲ’５と一緒になって、それぞれ８、１４、１３および１３、１７、２０位原子を含み、各環が飽和または不飽和３から７員炭素環または異項環であり得る２環を形成し；
環の一部でないとき、ＲおよびＲ’は同一または異なって、水素、または１から７炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖飽和もしくは不飽和炭素鎖を意味するか、ジェミナル置換の場合一緒になって、１４、１３、１７および／または２０位炭素原子の一個と二重結合により結合した１から７炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖飽和もしくは不飽和炭素鎖を表し；
Ｘは、２から１５炭素原子を有するアルキル側鎖を意味し、この側鎖は例えば次のように置換および／または官能化されていてもよい：
１つまたはそれ以上の位置におけるヒドロキシル置換、および／または
１つまたはそれ以上の位置、および／またはＣ５におけるメチルまたはエチル置換、および／または
１つまたはそれ以上の位置におけるハロゲン置換、および／または
パーフルオロ化メチルまたはエチル置換、および／または
上記の１つまたはそれ以上のヒドロキシル置換基のエステル誘導体、および／または
上記の１つまたはそれ以上のヒドロキシル置換基のエーテル誘導体、および／または
１つまたはそれ以上の炭素原子の酸素、窒素または硫黄原子への置換、および／または
単結合（シクロプロパンの場合）または１から４炭素原子介在による２個の炭素原子間の環化であり、環は飽和、不飽和または芳香族であり得、所望により任意の可能な位置が上記の置換基で置換されていてもよく、および／または
１から４原子により１炭素においてまたは２炭素間の環化により異項環（芳香環であってもよい）を形成し、当該環は所望により任意の可能な位置が上記の置換基で置換されていてもよく、および／または
１つまたはそれ以上の２重または３重Ｃ−Ｃ結合による不飽和であって、これらの不飽和鎖は任意の可能な位置が上記の置換基で置換されていてもよく、および／または
エポキシド官能基が炭素原子の間に存在することができ、これらのエポキシド化鎖は飽和または不飽和であることができ、所望により任意の可能な位置が上記の置換基で置換されていてもよく、および／または
側鎖の炭素原子の２またはそれ以上が単結合によりまたは１から５個の炭素、酸素、窒素または硫黄原子の媒介により結合して、３〜７員飽和または不飽和炭素環または異項環（芳香環であってもよい）を形成することができ、当該環は所望により任意の可能な位置が上記の置換基で置換されていてもよく、および／または
飽和、不飽和、炭素環、異項環または芳香環による１またはそれ以上の位置の置換であって、当該環は所望により任意の可能な位置が上記の置換基で置換されていてもよく、および／または
置換鎖の異性体形である］
の化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ１とＲ'３が一緒になって６または５員炭素環Ｃを形成する、式IIIa１またはIIIa２
【化２】
2006001944.tif 000222
〔式中、
Ｒ'２、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ'４、Ｒ４、Ｒ'５およびＲ５は請求項１と同じ意味を有し、
Ｘは請求項１と同じ意味を有し、
Ｐは請求項１と同じ意味を有し、
Ｙ、Ｙ'、Ｗ、Ｗ'は請求項１と同じ意味を有し、
環Ｃは飽和または不飽和および置換されていてもよい〕
の化合物またはそのジアステレオマー。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ２とＲ４が一緒になって５または員炭素環Ｄを形成する、式IIIb１またはIIIb２
【化３】
2006001944.tif 000223
〔式中、
Ｒ１、Ｒ'２、Ｒ３、Ｒ'３、Ｒ'４、Ｒ５およびＲ'５は請求項１と同じ意味を有し、
Ｘは請求項１と同じ意味を有し、
Ｐは請求項１と同じ意味を有し、
Ｙ、Ｙ'、Ｗ、Ｗ'は請求項１と同じ意味を有し、
環Ｄは飽和または不飽和および置換されていてもよい〕
の化合物またはそのジアステレオマー。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ'３とＲ'５が一緒になって６または５員炭素環Ｅを形成する、式IIIc１またはIIIc２
【化４】
2006001944.tif 000224
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ'２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ'４およびＲ'５は請求項１と同じ意味を有し、
Ｘは請求項１と同じ意味を有し、
Ｐは請求項１と同じ意味を有し、
Ｙ、Ｙ'、Ｗ、Ｗ'は請求項１と同じ意味を有し、
環Ｅは飽和または不飽和および置換されていてもよい〕
の化合物またはそのジアステレオマー。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ'３がＲ１およびＲ'５と一緒になって二環式環系ＣＥを形成する、式IIIe１またはIIIe２
【化５】
2006001944.tif 000225
〔式中、
ｎは１、２、３または４の整数、
Ｒ２、Ｒ'２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ'４およびＲ５は請求項１と同じ意味を有し、
Ｘは請求項１と同じ意味を有し、
Ｐは請求項１と同じ意味を有し、
Ｙ、Ｙ'、Ｗ、Ｗ'は請求項１と同じ意味を有し、
環Ｃおよび／またはＥは飽和または不飽和および置換されていてもよい〕
の化合物またはそのジアステレオマー。
【請求項６】
Ｘが水素、低級アルキル、ヒドロキシまたはそれから誘導された官能基である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
下記の構造
【化６】
2006001944.tif 000226
の一つを有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
下記の構造
【化７】
2006001944.tif 000227
の一つを有する、請求項３に記載の化合物。
【請求項９】
下記の構造
【化８】
2006001944.tif 000228
の一つを有する、請求項４に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物の製造方法であって、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ'２、Ｒ３、Ｒ'３、Ｒ４、Ｒ'４、Ｒ５、Ｒ’５およびＸが請求項１と同じ意味を有する式VIIの化合物と、Ｙ、Ｙ’、ＺおよびＰが請求項１と同じ意味を有する式IVの化合物のアニオン
【化９】
2006001944.tif 000229
を反応させる工程を含む方法。
【請求項１１】
請求項１０に記載の方法であって、式IVの化合物が化合物１３．１または１３．２の化合物
【化１０】
2006001944.tif 000230
に置き換えられている方法。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物の製造方法であって、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ'２、Ｒ３、Ｒ'３、Ｒ４、Ｒ'４、Ｒ５、Ｒ’５およびＸが請求項１と同じ意味を有する式VIIの化合物と、Ｐが請求項１と同じ意味を有する式VI（Ｙ＝Ｙ’＝Ｈ）の化合物のアニオン
【化１１】
2006001944.tif 000231
を反応させる工程を含む方法。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物の製造方法であって、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ'２、Ｒ３、Ｒ'３、Ｒ４、Ｒ'４、Ｒ５、Ｒ’５およびＸが請求項１と同じ意味を有する式VIIIの化合物のビニル化カルボアニオン誘導体と、Ｐが請求項１と同じ意味を有し、Ｚがホルミル、アシル、アルコキシカルボニル、カルボキシ、ハロカルボニル、カルバモイルまたはシアノである式V'（Ｙ＝Ｙ’＝Ｈ）の化合物
【化１２】
2006001944.tif 000232
を反応させる工程を含む方法。
【請求項１４】
請求項１２または１３に記載の方法であって、式VIおよびV'の化合物が１６．１０または１６．１１の化合物
【化１３】
2006001944.tif 000233
に置き換えられている方法。
【請求項１５】
請求項１から９のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容し得る賦形剤を含む、細胞増殖の抑制および／または細胞分化の誘発のための医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１から９のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容し得る賦形剤を含む、乾癬を処置するための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、１α,２５−(ＯＨ)２Ｄ３の類似体であって、細胞機能に選択的活性を示す、これまで未知の、従って新規な化合物群に関する。
【０００２】
序論
ビタミンＤは、食物的起源のもの（ビタミンＤ２またはＤ３）であれ、紫外線影響下に皮膚中に産生されたものであれ、若干の組織中で代謝され、まず２５−ヒロドキシビタミンＤ３［２５−ＯＨＤ３］が、次いで１α,２５−ジヒドロキシビタミンＤ３［１α,２５−(ＯＨ)２Ｄ３］および多くの他のビタミンＤ代謝物（１〜６）が産生される。異なった組織（例えば肝臓、腎臓、胎盤、角質、繊維芽球、単球、リンパ球、骨細胞など）に存在する若干のヒドロキシラーゼは、親ビタミンＤ分子の活性化経路および不活性化経路の両方に関与している。１α,２５−（ＯＨ)２Ｄ３は古典的なステロイドホルモンとし働き、その合成は若干のホルモン、イオンおよび体液ファクターによってフィードバック抑制され、血漿と骨ミネラルの正常な身体恒常性を維持する。さらに、ビタミンＤホルモンは、多くの組織や細胞に存在する、特異的ビタミンＤ受容体の結合と活性化を経て、作用する。次いで、ステロイド受容体コンプレックスは、ビタミンＤ応答因子として知られている特異的ＤＮＡ配列に結合して、転写活性化ファクターとして作用し、多くの遺伝子の転写を活性化または不活性化させる（７、８)。この遺伝子（不）活性化は、ビタミンＡ受容体（ＲＸＲ）がその一部である他の核付属ファクターと共同して生起する（９、１０)。更に、ビタミンＤ、その代謝物および類似体の活性が、カルシウムチャンネルまたは他の膜もしくは第２のメッセンジャーシグナルを活性化することによって、非ゲノム的機構を経て作動するものであることの若干の証拠が存在する（１１、１３)。ビタミンＤ、その代謝物または類似体は、カルシウム及びリン酸塩についての強力な効果を有しており、従ってビタミンＤ欠乏症及び他の血漿及び骨ミネラルの疾病（たとえば骨軟化症、骨多孔症、腎性骨異栄養症、上皮小体機能疾病）の予防および処置に使用することが出来る。また、ビタミンＤ受容体は、上記したカルシウム恒常性に対して責任のある標的組織に属さない、多くの組織や細胞に認められる。このような細胞は、内分泌系に属する多くの細胞を含むものであり、ビタミンＤ及びその代謝物や類似物はこれらの腺や組織のホルモン分泌（たとえばインスリン、パラサイロイド、カルシトニン、ホルモン）に影響を与えることが出来る。ビタミンＤ受容体及びビタミンＤ活性は、また、腸官と骨以外のカルシウム運搬組織（たとえば胎盤、乳腺）にも認められる。更に、ビタミンＤ受容体とビタミンＤ作用は、多くの他の細胞（たとえば免疫系や皮膚細胞に属する細胞）にも観察されている。これらの細胞や組織は、良性腺増殖性または悪性腫瘍性のいずれであっても良い。ビタミンＤ及びその代謝物や類似体の、これらのいわゆる非カルシウム（non−calcemic）効果は、そのような化合物を、免疫系の修正、ホルモン分泌の修正、若干の組織におけるカルシウム運搬の改変、細胞内カルシウム濃度の修正、細胞分化の誘導若しくは細胞増殖の阻止のような種々の治療的適用に対して使用出来る可能性を示すものである（１４、１５)。特に、このような化合物は上昇した細胞増殖似因って特徴づけられる疾病（たとえば乾せん、癌）の治療に有用であり得る（１６〜１８)。
【０００３】
天然のビタミンＤホルモンの治療的効果を高めるために、特異的作用に対する上昇した効力を持ち、他の型の作用が低下している類似体を合成することが出来る。たとえば、抗乾せん薬を得るために、影響を受けている皮膚領域に存在する角化細胞やリンパ球に対しては増強された作用を有するが、血清、尿または骨カルシウムに対しては低下した効果しか示さない類似体を合成することが出来る(１９〜２３)。同様に、類似体は、それ自体固有の効力により或は他の医薬（生長因子またはサイトカイン、他のステロイドまたは抗ステロイドホルモン若しくはレチノン酸乃至はこれらの関連化合物）と共に使用することにより、癌細胞（たとえば白血病細胞、乳癌細胞）の増殖を阻止するかおよび／またはこのような細胞の分化を高めるための増強された効力を発揮させることが出来、同時に血清、尿または骨カルシウム若しくは燐酸塩の恒常状態に対する影響を低下させることが出来る。他のこのような例は特異的ホルモン分泌（たとえば上皮小体、インスリン）に対する増強された作用を有し、天然ビタミンＤホルモンの他の活性について相対的な効力を有しない類似体がある。免疫系に属する、非悪性腫瘍細胞に対する増強された作用を持つ類似体は、特にそれらの他の系（たとえばカルシウムおよび燐酸塩代謝）に対する効果が比較的に弱いのであれば、免疫疾患（たとえば自己免疫性疾患、エイズ、移植拒否反応、移植対宿主反応）の処置に使用することが出来る。更に、類似体は骨形成細胞に対する増強された作用を有すると共に、骨再吸収細胞に対する効果を発揮させることなく、或はその逆の作用効果を有するように改良することも可能であり、このような類似体は骨疾患の処置に有用である。
【０００４】
異なった組織における特異作用（特に細胞分化とカルシウム性効果の効力比）を改変させた多数のビタミンＤ類似体がこれまでに種々の成功例を持って報告されている。特に、側鎖におけるオキサアナログ（特許明細書ＷＯ９０／０９９９２；ＥＰ０３８５４４６Ａ２)、側鎖の改変または同族化（特許明細書ＷＯ８７／００８３４、国際特許分類ＣＯ７Ｃ１７２／００)、２０位炭素における立体構造の変化（特許明細書ＷＯ９０／０９９９１、国際特許分類ＣＯ７Ｃ４０１／００、Ａ６１Ｋ３１／５９)、Ｃ環の１１位炭素上における改変（特許明細書ＥＰ８９／４０１２６２〜４）および側鎖のエポキシアナログ（特許明細書ＰＣＴ／ＥＰ９２／０１２６）は興味ある特徴を示す。
【０００５】
本発明は、ビタミンＤの本質的諸性質の幾つかをなお保有しながら、さらに一層選択的パターン（即ち、ビタミンＤホルモンの生理学的諸作用のすべてではないが同じ相対的強さの効力を維持して）を有し、かつその中心部の構造がすっかり修飾されているオリジナル化合物類の合成並びにその生物学的評価に関する。実際、ビタミンＤの構造中には３つの区別できる異なった部分；（ｉ）二環式ＣＤ−リングシステムからなる中心部；（ｉｉ）Ｄ−リングの１７位に結合している側鎖からなる上部；（ｉｉｉ）Ａ−リング及び△（５，７）−ジエン（いわゆるｓｅｃｏＢ−リング）からなり、Ｃ−リングの８−位に結合している下部、がある。
【化１】
2006001944.tif 000002
【０００６】
特に本発明は、トランス融合６員Ｃ−環と５員Ｄ−環との組み合わせは存在しないが、５原子側鎖置換、ビタミンＤの８，１４，１３，１７、及び２０に対応する原子、並びにそれらが結合している末端、２０位において、ビタミンＤまたはビタミンＤ類似体の側鎖を表す構造部分、及び活性１−アルファーヒドロキシ代謝物または確立されたビタミンＤ類似体のＡ−リングの８位において結合している△（５、７）−ジエン部分、をなお保有するビタミンＤの類似体類に関する。
【０００７】
本発明の化合物は、一般式Ｉで表され、
【化２】
2006001944.tif 000003
−Ｐは水素、アルキル，またはアシルであり；
−ＸはビタミンＤまたはその確立された類似体の側鎖部分を表し；
−Ｙ及びＹ’は、同一または異なって水素、アルキル、または一緒になって一つのアルキリデン基を表すか、または一つの炭素環式基を形成し；
−Ｗ及びＷ’は、同一または異なって水素またはアルキル、または一緒になって一つのアルキリデン基を表すか、または一つの炭素環式基を形成し；
−１４，１３，１７，または２０位に対応する中心部の炭素原子の一つは、それに結合しているＲ及びＲ’置換基とともに、酸素（Ｏ）、硫黄（Ｓ）、またはＲ置換基（ＮＲ）を有する窒素で置換されていてもよい。
−Ｒ及びＲ’（即ち、Ｒ，Ｒ１、Ｒ２、Ｒ'２、Ｒ３、Ｒ'３、Ｒ４、Ｒ'４、Ｒ５、Ｒ'５)：は、
・中心鎖に沿い、相対的な１，３−位に存在するとき、例えばＲ１とＲ３またはＲ'３、Ｒ２またはＲ'２とＲ４またはＲ'４、Ｒ３またはＲ'３とＲ５またはＲ'５が、中心鎖の隣接３原子、それらはそれぞれ８，１４，１３，または１４，１３，１７，または１３，１７，２０位に対応するものであるが、と一緒になって、３−，４−，５−，６−，または７−員環の飽和もしくは不飽和炭素環または異項環を形成でき、
さらに、一対の置換基Ｒ及びＲ’が一緒になって環状の不飽和結合を形成している場合を含むが、但し、Ｒ１及びＲ'３が以下の性質；（１）非置換かつ飽和である、（２）Ｃ−１１位でモノ置換されている、または（３）Ｃ−９とＣ−１１間に二重結合を有する、を有する６−員の炭素環を形成している場合は、Ｒ２及びＲ４はＲ３がメチル、エチル、またはエテニルであるとき５−員環を形成しない。
・中心鎖に沿い、相対的な１，２−位（即ち、ビシナル）に存在するとき、例えば、Ｒ１とＲ２またはＲ'２、Ｒ２またはＲ'２とＲ３またはＲ'３、Ｒ３またはＲ'３とＲ４またはＲ'４，Ｒ４またはＲ'４とＲ５またはＲ'５が、上記のように環の一部でない場合、中心鎖の隣接２原子、それらはそれぞれ８，１４、または１４，１３、または１３，１７、または１７，２０位であるが、と一緒になって、３−，４−，５−，６−，または７−員環の飽和もしくは不飽和炭素環または異項環を形成でき、
さらに、一対の置換基Ｒ及びＲ’が一緒になって環状の不飽和結合を形成している場合を含む。
・中心鎖に沿い、相対的な１，１−位（即ち、ジェミナル）に存在するとき、例えば、Ｒ２とＲ'２、またはＲ３とＲ'３、またはＲ４とＲ'４またはＲ５とＲ'５が、上記のように環の一部でない場合、置換基Ｒ及びＲ’を含む炭素と一緒になって、３−，４−，５−，または６−員環の飽和もしくは不飽和炭素環または異項環を形成できる。
・同一または異なって、上記のように環または結合手を形成していないとき、水素、または低級アルキル基、またはジェミナル置換の場合一緒になって低級アルキリデン基を表すことができる。
【０００８】
本発明の説明において、”低級アルキル基”なる表現は、直鎖または分枝状の飽和または不飽和の１から７の炭素原子を含む炭素鎖を意味し、”低級アルキリデン基”とは、二重結合を介して、主鎖原子１４，１３，１７，および／または２０の一つとに結合している直鎖または分枝状の飽和または不飽和の１から７の炭素原子を含む炭素鎖を意味する。
【０００９】
本発明の説明において、ビタミンＤまたはその確立された類似体の一つの側鎖部分は、２から１５炭素原子置換アルキル鎖、殊にビタミンＤ２（Ｃ−２２からＣ−２８）またはＤ３（Ｃ−２２からＣ−２７）に存在するような、または以下にビタミンＤの位置番号で示すように部分的に修飾したものを意味する。：即ち、
−一つまたはそれ以上の位置、例えば２４，２５，及び／または２６におけるヒドロキシル置換基、及び／または、
−一つまたはそれ以上の位置、例えば２４，２６，及び／または２７におけるメチルまたはエチル置換基、及び／または、
−一つまたはそれ以上の位置、例えば２６，及び／または２７におけるパーフルオレイト（perfluorated)、または２４位においてジフルオレイト(difluorated)ハロゲン置換基、及び／または、
−さらなる炭素原子（群）、殊に２４及び２５位間におけるＣ２４についての上記と同様の置換パターン、及び／または、
−上記したような一つまたはそれ以上のヒドロキシル置換基のエステル誘導体類、及び／または、
−例えば２２，２３，または２４位における一つまたはそれ以上の炭素を酸素、窒素、または硫黄原子への変更、及び／または、
−ひとつの結合手（シクロプロパン）または１から４の炭素原子の仲介による２６と２７炭素原子間の環式化、但し、該環は飽和、不飽和または芳香性であることができ、また場合によりすべての可能な位置において上記したような置換基により置換されていてもよい、及び／または、
−１から４の原子による、２６と２７炭素原子間の異項環形成環式化、但し、芳香性であることができ、また場合によりすべての可能な位置において上記したような置換基により置換されていてもよい、及び／または、
−一つまたはそれ以上の二重結合または三重Ｃ−Ｃ結合（群）を有する不飽和鎖、但しこれらの不飽和鎖はすべての可能な位置において上記したような置換基により置換されていてもよい、及び／または、
−エポキシド機能は２２，２３，または２３，２４、または２４，２５，または２５，２６炭素原子間に存在することができ、これらのエポキシ化鎖飽和または不飽和であってよく、またすべての可能な位置において上記したような置換基により置換されていてもよい、及び／または、
−側鎖の２またはそれ以上の炭素原子は、単結合手または１から５の炭素、または酸素、窒素、または硫黄の仲介によりリンクされて、芳香環を含む３−７員環の飽和または不飽和の炭素環または異項環を形成していてもよく、さらにこれらの環はすべての可能な位置において上記したような置換基により好適に置換されていてもよい、及び／または、
−飽和または不飽和の炭素環、異項環または芳香環により、一つまたはそれ以上の位置で置換された、但し該環はすべての可能な位置において上記したような置換基（群）により置換されていてもよい、及び、
−置換鎖の異性形態。
【００１０】
本発明は、第１表に数種の特定化合物を例示説明しているように、広範囲に構造が変化する一連の類似体に関するものであることから、一般式Ｉの化合物を製造法及び実施例において番号により参照する。
【００１１】
本発明の化合物は、式IIa（Ｃタイプ）、IIb（タイプＤ）、IIc（タイプＥ）、IId（タイプＣＤ）、IIe（タイプ、ＣＥ），IIf（タイプＤＥ）、IIg（単環タイプ）の一ついより、もっとも多く表される：
【化３】
2006001944.tif 000004
ただし、
−Ｘ、Ｙ、Ｙ'、ＷおよびＷ'は前述と同じ意味であり、
−Ｚは０（Ｚは中心の鎖の二つの１,３−共軛炭素原子の間の結合を表す)、１、２、３または４原子からなる飽和または不飽和の炭素鎖を表し、全部が酸素、イオウおよび窒素のような他の原子で置換および／または変換されていてもよく、
−Ｒ１、Ｒ２、Ｒ'２、Ｒ３、Ｒ'３、Ｒ４、Ｒ'４、Ｒ５、Ｒ'５は同じでも、異なっていてもよい水素またはメチル基、エチル基またはｎ−プロピル基のような低級アルキル基を意味する。
【００１２】
これらの中でも、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＣＤ、ＣＥおよびＤＥタイプの環状誘導体が好ましく夫々構造IIIａ、IIIｂ、IIIｃ、IIIｄ、IIIｅおよびIIIｆに相当する。
【化４】
2006001944.tif 000005
ただし、
−ｎは２または３に等しい整数であり、
−Ｘは次のビタミンＤ側鎖部分：即ち（４−ヒドロキシ−４−メチル)−ペンチル、(Ｒ)−または(Ｓ)−(３−ヒドロキシ−４−メチル)−ペンチル、(３'−ヒドロキシ−３'−メチル)−ブチルオキシ、(４−ヒドロキシ−４−エチル)−ヘキシル、(４−ヒドロキシ−４−メチル)−２−ペンチニル、（４'−ヒドロキシ−４'−エチル)ヘキシルオキシ；４,５−エポキシ、４−メチル−２−ペンチニル；４−ヒドロキシ−４−エチル−２−ヘキシニル；(３−メチル−２,３−エポキシ)−ブチルオキシ；(３−ヒドロキシ−３−エチル)−ペンチルオキシ；(４−ヒドロキシ−４−エチル)−ヘキシルオキシであり、
−Ｙ、Ｙ'、ＷおよびＷ'は同じで水素を表すか、またはメチレン基＝ＣＨ２を表し、
−Ｒ１、Ｒ２、Ｒ'２、Ｒ３、Ｒ'３、Ｒ４、Ｒ'４、Ｒ５およびＲ'５は同じかまたは異なってもよい水素またはメチル基を表す。
【化５】
2006001944.tif 000006
【００１３】
この発明の全ての化合物は合成有機化学の当業者に周知である反応を用いて作ることができる。特に、全ての場合、構造の下方部分は、保護されたフォスフィンオキシドIVのアニオンが適当なカルボニル誘導体VIIと反応するＬythgoe（２４）の方法に従って導入される。ここでいろいろの反応性官能基は好ましくは保護されており、しかもＸ、Ｙ、Ｙ'、Ｗ、Ｗ'、Ｚ、Ｐ、Ｒ１、Ｒ２、…Ｒ'５の基はそれぞれ前述と同じ意味であり、後で反応性官能基は保護を外される。同様に、IVのような誘導体の合成は文献（２５）に報告されている。
【００１４】
選択的構造は（a）適当なビニル性カルボアニオン（VIIIから）とＶとのカップリングに次いで酸触媒溶媒化分解するもの、および（b）VIのアルキニルアニオンと適当なカルボニル誘導体VIIとの反応に次いで部分的な三重結合還元と酸触媒溶媒化分解（２６）するものを含んでいる。これは選択的カップリング法がスルフォン法（２７a）や岡村のカップリング法（２７b）のようなやり方に使うことができるようにこの手法に適用可能でもある。
【００１５】
構造VIIをもつ化合物はいくつかの例で示すいろいろな方法で得ることができる。これらの誘導体が全般的にビタミンＤ類似品作成に通常使われるそれと比べて合成経路がより短く、より効率的に得られることが重要ある。
【化６】
2006001944.tif 000007
【表１】
2006001944.tif 000008
【００１６】
１８−nor−ビタミンＤ核はタイプIIIdの類似物の代表である。合成の中心は(a）トランス位融合デカロンの合成、トランス位融合ヒドロンデンへの単環構築および（c）側鎖構築の段階がある。
【００１７】
ジエノフィル１.１を記述した文献で、ディールスアルダー付加反応合成でシリルオキシ基を得ることが知られている（２８）。このように、イソプレンとの位置選択的反応は１.２aを生成し、塩基誘発エピ化で１.２bを生ずる。
【００１８】
カルボニル機能の選択的還元と続くアルコール保護は中間体１.３bを導く。生成したジアルデヒドの二重結合分裂とアルドール反応はトランスヒドロインダン１.４を生成する。１.４の水素化はＣ−１７エピ異性体の混合物になり、塩基誘発エピ化時に熱力学的により安定な１.５aになる。
【００１９】
ウイッチヒ反応とヒドロホーソ化で１.６aができ、次いでＣ−２０の約２０％になる。分割後、側鎖が１.６bを経て導入される。最終的に、触媒水素化Ｃ−８カルボキル機能の再導入と２５ヒドロキシ保護が目的の前駆体１.８dを生成する。中間体１.５bも、ラジカル反応（２９）を含む周知の確立手法でＣ−１２オキシ機能の除去を可能にする（２９）。
【００２０】
１.９cのヒドロホーソ化およびこれにつづくヒドロキシル基の変換はヨード化合物１.１０c（４：１，２０Ｓ：２０Ｒ）をもたらす。側鎖は音波破砕条件生成法１.１０dで導入される（３０）。
【００２１】
このケトンはメチルマグネシウムクロライドとの反応で３級アルコール１.１１aとなる。Ｃ−８ケトン１.１１c酸化および第３級アルコール保護は目的の前駆体１.１１dをもたらす。
【００２２】
６員環構造IIIaをもつ類似体は、アルコール部分が(Ｒ)−３−メチル−２−シクロヘキセノールからなるエステルから得られる基質のアイルランド−クレイセン変性を中心段階として含む方策に従って合成することができる（３１）。この方策の２例を反応式２に示す。
【００２３】
(Ｒ)−３−メチル−２−シクロヘキセノールと(−)−メントンから得られるホモキラール酸２.１の反応はエステル２.２を生成する。エステルの脱プロトン化後、エノラートアニオンはもとの位置にtert−ブチルジメチルシリルクロライドと反応し、次いで熱分解でシクロヘキセン２.３（６７％出発材料の回収後）になる。２.３のカルボキシル基は標準条件下でメチル基に変形し、偶発的に誘導体２.４を生ずる。２.４のヒドロホーソ化は、２級アルコールを、更に酸化されてシクロヘキサン２.５を生じる。後者が（２４Ｓ)−配列を有する同類４の合成に望まれるカルボニル基質である。
【化７】
2006001944.tif 000009
【表２】
2006001944.tif 000010
【００２４】
その(２４Ｒ)−エピマーの合成を、Ｃ−２４で反転後、同様の方法で実施する。従って、中間体２.４から出発して、保護基を除去し、生じたアルコールをミツノブ法（３４）により反転する。上記と同じ手順の繰り返しにより、シクロヘキサノン２.７を得る。次いで、通常のカップリング操作により、最終的に、(２４Ｒ)−ヒドロキシ基を有する類似体５および６を導く。
【００２５】
２５−ヒドロキシ類似体の合成は、同じ方法に従って実施できる。従って、(Ｒ)−３−メチル−２−シクロヘキセノールを(Ｒ)−(＋)−シトロネル酸（２.８）を用いてエステル化し、エステル２.９を得る。次いで、アイルランド−クライゼン転位により、酸２.１０を得る。カルボキシ基をメチル基に置換した（２.１１）後に、酢酸水銀（II）、ＮａＯＨおよび臭化水素ナトリウムを用いて、三置換二重結合を第三級アルコールへ優先的に酸化する。続いて、アルコール保護および環状二重結合の位置選択的酸化により、シクロヘキサノン２.１２を導き、これから、通常のカップリング操作によって、類似体７および８を得る。
【００２６】
Ｃ−１３で反転した立体配置を持つIIIa型の類似体は、アイルランド−クライゼン法によって得ることもできる。これは、反応式３に例示説明している。この場合、(Ｓ)−３−メチル−２−シクロヘキセノール（３.１；８６％エナンチオマー過剰率）の酢酸エステルを直接脱保護して、対応するエノールシリルエーテルを酸３.２に転位できる。Ｒ−(＋)−α−メチルベンジルアミンを用いて分割して、所望のエナンチオマーの更なる豊富化を実現できる。続く反応は、酸３.２の還元、生じた第一級アルコール３.３の保護を含む。後者は、９−ＢＢＮおよび過酸化水素を用いてアルコール３.４へと酸化できる。保護−脱保護の後、第一級アルコールを用いて、オキサ側鎖を形成する。これは、アニオンと１−クロロ−３−メチル−２−ブテンとの反応により実施する。加水分解および酸化後、シクロヘキサノン３.６を得る。２５−ヒドロキシ基の最終的な導入は、酢酸水銀(II)−ヒドリド還元法を伴う。得られたカルボニル誘導体３.７は、２２−オキサ側鎖、およびＣ−１３でのエピマー性立体配置により特徴付けられる類似体９の前駆体として働く。通常のホーナー−ウィティング・カップリングは、この場合に(Ｚ)−７,８−二重結合を有する異性体（比率４：１）のフォーメーションを導くことにもまた注目できる。
【化８】
2006001944.tif 000011
【００２７】
IIIa型の類似体類の合成を目的とする他の方法は、基質として３−メチル−２−シクロヘキセノンを含む側鎖の部分のコンジュゲート付加である。一例を反応式４に与える。
【化９】
2006001944.tif 000012
【００２８】
必要なホモキラルキュプレート試薬（homochiral cuprate reagent）は、(Ｓ)−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパノン酸メチル（４.１）から出発する手順に従い得られる。アルコールを保護した後、エステルを還元し、生じたアルデヒド４.３をジアゾメチルホスホン酸メチル（３５）から誘導されるアニオンで処理する。４.２から収率９０％で得られたアルキン４.４を、続いて、臭化ビニル誘導体４.５に変換する。後者を−１２０℃でtert−ブチルリチウムおよび銅(Ｉ)で処理することにより、適切なキュプレート試薬を得る。３−メチル−２−シクロヘキセノンの１,４−付加を、エーテル中、ボロントリフルオリド（３６）の存在下で実施する。通常の処理および精製を行った後、シクロヘキサノン４.６をそのＣ１３−エピマーと共に得る。
【００２９】
加水分解後、所望のアルコール４.７をそのＣ１３−エピマー（ＣＤにより立体配置決定）から分離し、更にヨージド４.８に変換する。このカルボニル誘導体は、Ａ環を付けるための基質として働く。
【００３０】
IIc型の化合物類を合成する場合、一例を反応式５に示す。出発物質５.１は、Ｒ−シトラリンゴ酸（Ｒ−citramalic acid）（３７）から入手可能である。
【化１０】
2006001944.tif 000013
【００３１】
５.１および５.２から複素環核を構成することにより、収束法で（in convergent way）前駆体骨格を組み立てることが可能になる。それぞれαおよびβ配向の側鎖を有する５.３の両方のエピマーが１：１の比率で得られる。更にこのエピマー混合物において変換を行う。最終的な類似体の段階で分離可能である。５.３（α＋β）におけるｐ−メトキシベンジルエーテルのエステル５.４（α＋β）への変換およびそれに続くグリニヤル反応により、側鎖を導く。最終的にアルデヒド官能基を導入して、前駆体５.６（α＋β）を得る。
【００３２】
一般式IIIcの例として、５員環を有する類似体の群は、既知の６.１（３８）を出発物質として容易に得ることができる。６.１におけるエーテル結合をヨウ化ナトリウムで切断することにより、キイ中間体、ヨウ化物６.２を導く。合成は、（１）直接カップリングを介して、または（２）ヨードメチル置換基をヒドロキシル置換基に変換した後、または（３）ヨードメチル置換基の配向を反転した後、または（４）ヨウ化物をホルミル基へ変換後、ヨード官能基を用いる（ａ）側鎖の導入、およびヒドロキシメチル置換基でホモログ化した後の（ｂ）Ａ環部の導入を中心とするものである。この方法の例は、下記にあり、反応式６に例示説明している。
【００３３】
ヨード化合物６.２を、超音波処理条件下、メチル−ビニルケトンおよびエチル−ビニルケトンを用いて、カップリングし、それぞれ６.８および６.９を得る。ケトン６.８をメチルマグネシウムブロミドと反応させて、対応する第三級アルコールを得る。第一級アルコールの酸化、および生じたアルデヒド６.１０のメトキシトリフェニルホスホニウムメチリドを用いる１−Ｃホモログ化、およびそれに続く加水分解により、Ａ環とのカップリングに必要なアルデヒド６.１２を導く。同様に、６.９をエチルマグネシウムブロミドと反応させ、その後変換して、６.１３を得た。
【化１１】
2006001944.tif 000014
【化１２】
2006001944.tif 000015
【表３】
2006001944.tif 000016
【００３４】
一方、ヒドロキシル基を保護した後に、ヨウ化物６.２の塩基誘導化除去により、オレフィン６.３を得る。６.３のハイドロボレーションにより、２つのジアステレオマーを１：１の比率で導く。分離後、異性体６.６をヨウ化物６.７に変換した。エピマー６.２の場合に記載した通り、６.７を用いて、キイ中間体６.１６を合成した。
【００３５】
６.３における二重結合の酸化的切断、および生じたケトンの還元により、エピマー性アルコール６.４および６.５を導く。混合物をウィリアムソン・エーテル合成に付し、アリルエーテル６.１７αおよび６.１７βを得る。二重結合への水付加、ＭＯＭ−エーテルの加水分解、および生じた第一級アルコールの酸化により、エピマー性アルデヒド、６.１９αおよび６.１９βを得、これは、ＨＰＬＣ（ヘキサン−アセトン９：１）により分離できる。両方のエピマーのそれぞれの構造は、ＮＯＥ測定により確認した。６.１０のところで既に記載した１−Ｃホモログ化により、中間体６.２１αおよび６.２１βを導く。
【００３６】
また、６.４および６.５のアニオンの混合物と臭化アリルとの反応によって、６.１８（α＋β）の混合物を得る。末端の二重結合のハイドロボレーション、酸化およびジアゾメタンでの処理を含む操作法により、対応するカルボキシメチルエステルを導き、これをエチルマグネシウムブロミドと反応させる。続いて、ＭＯＭエーテルの加水分解、および第一級アルコールの酸化により、エピマー性アルデヒドを得、これをＨＰＬＣにより分離する。６.２０αおよび６.２０βのそれぞれの構造は、ＮＯＥ測定により確認した。次いで、１−Ｃホモログ化により、６.２２αおよび６.２２βそれぞれを得た。アルデヒド６.１２、６.１３、６.１６、６.２１α、６.２１β、６.２２αおよび６.２２βとＡ環とのカップリングは、以下に記す。
【００３７】
また、対応するニトロ化合物（３９）を経るヨウ化物６.２のアルデヒド６.２４への変換により、側鎖の導入が可能になる。これは、ホスホノクロトネートを伴うホーナー−ウィッティング型反応、続く触媒的水素化により実施できる。その後、１−Ｃホモログ化を６.１２に記載の通り実施する。生じた６.２６とアニオン１３.１とのカップリング（２４）は、中間体６.２７を導く。続いて、エステル官能基を第三級アルコールに変換できる。この操作は、必要な側鎖をリスゴー・カップリングの結果形する、類似体の構成法の一例である。
【００３８】
この一連のもう一つの例では、ヨード化合物６.２を超音波処理条件下、トランス−２,４−ペンタジオン酸のエチルエステルとカップリングさせる。６.２８の水素化の結果、生じたアルコール６.２９を既に記載したとおり、前駆体６.３０へホモログ化する。
【００３９】
IIIc型の類似体のもう一つの例は、芳香環を有するものであり、３−ヒドロキシフェネチルアルコール７.１から容易に構成でき（反応式７）、フェノール性ヒドロキシル基を経る側鎖の構成、および第一級アルコールの、Ａ環部とのカップリングに適したアルデヒド官能基への酸化を含む。トシレート７.２とのエーテル形成により、７.３を得る。
【化１３】
2006001944.tif 000017
７.３において第一級アルコールを酸化した後、生じたアルデヒドを二メチル化して、前駆体７.４を得る。
【００４０】
一般構造IIIcを有する類似体の合成にもまた、様々な方法が可能である。可能な反応を幾つか、反応式８に示している。
【００４１】
第一の手法では、前記した化合物３.４（反応式３）を、前記のようにエーテル化し；脱保護してアルコールにした後、８.１の２つのジアステレオマーを分離できる。分離したアルコール８.１αおよび８.１βの両方を酢酸水銀（II）／ナトリウムボロヒドリドで処理し、続いて、酸化して、アルデヒド８.２および８.３を得、通常のカップリング操作後に、それぞれの類似体２２および２３を得る。
【００４２】
β−エピマー８.１βも、エポキシドのジアステレオマー混合物へ変換でき、これは、酸化後、アルデヒド８.４を導くものである。これは、類似体２４とカップリングするための基質である。
【００４３】
最終的に、８.４は、対応するケトンへの酸化、メチレントリフェニルホスホランとのウィッティング反応、および９−ＢＢＮ酸化を経て第一級アルコールのエピマー混合物を導くことができる。第一級アルコールをトシル化後、３−エトキシエチル−３−メチル−１−ブチンをアニオンと置換して側鎖を導入し、脱保護して、エピマーの混合物として８.５を得、これは、この段階で分離できる。α−エピマー８.５αをＰＤＣで酸化することにより、アルデヒド８.６、即ち、類似体２５の前駆体を導く。
【化１４】
2006001944.tif 000018
【化１５】
2006001944.tif 000019
【表４】
2006001944.tif 000020
【００４４】
Ｒ−カルボン（８.７）から出発する一般式IIIcの類似体の合成例は、反応式８にも示している。この方法は、（ａ）ジアステレオ選択的１,４−付加、（ｂ）イソプロピリデン基（４０）の除去、（ｃ）オキサ側鎖の導入を中心とするものである。この経路は、分離可能なジアステレオマーを導く。
【００４５】
８.７上のシリル化ケトンアセタールに関する１,４−付加により、エノールシリルエーテルを導く。この中間体におけるエステル官能基は、加水分解の前に、ヒドロキシル官能基に適宜還元する。８.８のオゾン分解、続く、鉄および銅塩での処理により、イソプロピリデン置換基の切断が可能となる。生じた二重結合の触媒的水素化、および保護基を変えることにより、ＭＥＭエーテル８.１０を得る。続いて、ナトリウムボロヒドリド還元により、異性体アルコール８.１１を導く。この混合物を、イソプレニルクロリドとのエーテル形成に付す。エーテル８.１２、８.１３および８.１４は、分離できる。それぞれを、個々に、第三級アルコール８.１６、８.１７および８.１８それぞれに変換する。
【００４６】
一般式IIIcの類似体を得るまた別の方法は、化合物８.１９、即ち、文献（４１）に記載のケトンから出発して例示説明され得る。カルボニル官能基を使用する側鎖構成法を含む。
【００４７】
ジエチル(イソシアノメチル)ホスホネートと反応させ、その後、酸加水分解することにより、アルデヒド８.２１を得る。ウィッティング・ホモログ化により、側鎖を導入する。８.２２上でのメチルリチウムの反応により、第三級アルコールを導く。二重結合をベンジルエーテルの同時切断により水素化する。８.２３における第一級ヒドロキシル基を最終的に酸化して、前駆体アルデヒド８.２４を得る。
【００４８】
一般式IIIeの類似体の合成例は、反応式９に示している。既知のホモキラルエノン９.１（４２）から出発して、溶解金属アンモニア還元（a dissolving metal ammonia reduction）により、移行した（transfused）デカロン９.２を導く。側鎖の導入は、保護化２−メチル−３−ブチン−２−オールのナトリウム塩との反応、その後の９.３への脱水を伴う。触媒的水素化により、最終的にデカロン９.４、即ち、類似体３１の前駆体を導く。
【化１６】
2006001944.tif 000021
【表５】
2006001944.tif 000022
【００４９】
二環式系の環の一つが複素環である一般式IIIeの類縁体のさらなる例もスキーム９に示す。
【００５０】
この合成は公知のエノン９.５（２８）から出発し、スキームに示すごとく、共役付加、複素環形成およびウイティヒ（Wittig）縮合を経て進行する。種々のカルボニル誘導体が得られ、常法によりＡ−環と縮合させた。
【００５１】
シクロヘキサンＤ−環を有するIIIb型の類縁体に対する前駆体の例をスキーム１０に示す。これらの例の出発物質は公知の１０.１（４３）であり、エステル官能基が側鎖構造を与え、一方、カルボニル官能基はホルミル基に変換できる。文献の先例（４４）に従って、１０.２のアルキル化により１０.３が大部分（９５％）エピマーとして導かれる。エステル官能基のメチル基への変換後、古典的方法に従って、１０.６中の末端二重結合がオゾノリシスにより開裂される。最後に、脱保護してケトン１０.７に導く。
【化１７】
2006001944.tif 000023
【００５２】
ケトンからのホルミル置換基の形成はよく知られている。ここでは２つの方法が使用され、その１つは、ジエチル（イソシアノメチル）ホスホネートとの反応を包含する。エピマーアルデヒド１０.８および１０.９は分離できる。また、１０.９の塩基接触エピ化は熱力学的に、より安定な１０.８を与える。両前駆体１０.８および１０.９は、１３.１とのカップリングおよび６.２７からの１９の合成と同様な条件下での有機金属反応を経て類縁体に変換できる。他の方法は、エポキシド１０.１０の中間体を含み、これは、ついで１０.８および１０.９の混合物に変換される。
【００５３】
５員Ｄ−環を有するIIb型の化合物に対する前駆体の例をスキーム１１に記載する。
【００５４】
１つの場合、合成は、商業的に入手できる５−（ヒドロキシメチル）フルフラールのt−ブチルジメチルシリシリルエーテル１１.１から出発する。イリド１１.２とのウイティヒ反応によりエステル１１.３が得られ、これは容易に第三級アルコール１１.４に変換できる。最後に第一級ヒドロキシ基の脱保護および酸化により前駆体１１.５が得られる。
【００５５】
前駆体１１.１１は、公知の１１.６（４６）から得ることができ、二重結合のハイドロボレーション、臭素原子の還元的除去およびトシレートの形成を包含する。ついで、エピマー１１.９を側鎖とカップリングさせる。酸化によりエピマーアルデヒド１１.１１α＋１１.１１βを得る。
【００５６】
密接に関連した前駆体は（−）−樟脳酸から得ることができる。還元につづき、ＳＡＭ IIリパーゼ接触モノエステル形成により、２つのヒドロキシ官能基の必要な区別ができる。１１.１３から、対応するアルデヒドへの酸化につづいて、側鎖を導入できる。これで中間体１１.１４が導かれる。
【００５７】
一方で、第一級アルコールのグリニヤ反応および酸化が前駆体１１.２１へ導く。他方で、１１.１４は容易に前駆体１１.１９および１１.２０へ変換でき、ここでは、さらなる接触水素添加工程が包含される。
【００５８】
IIb型のもう１つのＤ−環類縁体、すなわち、８,９−セコ−１−α,２５−（ＯＨ)２ビタミンＤ３は、１１.２２（１２.１から）から入手できる。動力学的に生成したエノレートアニオンおよび引き続くオゾノリシスを経るエノール誘導体（例、トリフレート）の形成により１１.２４が得られる。対応するトシレート１１.２５および引き続く１１.２６の第一級ヒドロキシ基の還元により８，９−セコ−Ｃ／Ｄ環前駆体１１.２７が得られる。
【化１８】
2006001944.tif 000024
【表６】
2006001944.tif 000025
【００５９】
シス−融合二環式系によって特徴付けられるIId型の類縁体の合成用前駆体の例をスキーム１２に示す。これらの前駆体は、（a）ビタミンＤ２のオゾノリシス、（b）側鎖の導入および（c）Ｃ−１３におけるエピ化を経て得ることができる。公知のケトン１２.１（４７）のエピ化は約３：１比でシス−融合異性体の方を優勢に導く。Ａ−環とカップリングさせる前に２５−ヒドロキシ基を保護する。公知のInhoffen-Lythgoeジオール（４８）から出発することも可能であり、容易にモノトシレート１２.３に変換できる。１２.３と３−エトキシエチル−３−メチル−１−ブチンとの反応により２つの前駆体用の中間体１２.４が導かれる。酸化およびエピ化によりケトン１２.５が得られる。
【００６０】
他方、２５−オキシ官能基の除去により、１２.６が導かれ、その二重結合は選択的にエポキシ化できる。ヒドロキシ基の酸化およびそれに引き続くＤＢＵ仲介エピ化によりシス−融合ケトン１２.７が得られる。
【化１９】
2006001944.tif 000026
【化２０】
2006001944.tif 000027
【００６１】
重要なことは、Ｃ−２０およびＣ−１３における効率的エピ化を同時に行うことができるという事実である。非還元的後処理をするビタミンＤ２のオゾノリシスはケトアルデヒド１２.８を与え、酸接触エピ化により４つの可能な異性体の混合物が導かれ、主成分１２.９がＨＰＬＣにより単離できる。２つのシス融合異性体を一緒に単離し、Ｃ−２０エピマーの分離前にカルボニル官能基を還元することがより容易である。１２.１０中の第一級ヒドロキシ基は十分選択的にトシル化できる。トシレート１２.１１の３−エトキシエチル−３−メチル−１−ブチンのアニオンとのカップリングおよび引き続く酸化は前駆体１２.１２を与える。同様なカップリングで前駆体１２.１３が導かれる。これらのケトンおよびテトラヒドロ誘導体１２.１４をアニオン１３.２とカップリングさせて、各々、類縁体４６、４８および４７が得られる。
【００６２】
１２.９中のアルデヒド官能基の４−ホスホノクロトン酸トリエチルのアニオンとの選択的ホーナー−ウイティヒ（Horner-Wittig）反応は側鎖構築の１つの別法である。これは１２.１５、ついで１２.１６を導く。１３.２とカップリングさせ、ついで適当な有機金属と反応させて４９〜５２へ導く。同様に、ただし、Ｓ−エピマー１２.８から出発して類縁体５３〜５５の前駆体１２.１７および１２.１８へ導く。
【００６３】
スキーム１、２、３、５、６、７、８、９、１０、１１および１２に記載した前駆体アルデヒドまたはケトンを、Lythgoe法（スキーム１３）を用いてＡ−環ホスフィンオキシド１３.１および１３.２とカップリングさせる。このようにして、表１に示すビタミンＤ３類縁体１〜５５が得られる。Ｃ、ＤおよびＥ型およびＣＤ、ＣＥおよびＤＥ組み合わせの５−および６員環に関して（表１参照）、環は、シクロペンタンまたはシクロヘキサンのように飽和でも、シクロペンテンまたはシクロヘキセンのように不飽和でもよい。
【表７】
2006001944.tif 000028
【表８】
2006001944.tif 000029
【表９】
2006001944.tif 000030
【００６４】
また、該環は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ハロゲン、ヒドロキシおよびこれらから誘導される官能基（例、エーテルおよびエステル）、およびアミンおよびこれから誘導される官能基（例、Ｎ−アルキル化アミンおよびアミド）よりなる群から選ばれる１以上の置換基で置換されていてもよい。
【００６５】
古典的なＡ環ホスフィンオキシドおよびトランス縮合ＣＤ環ケトンを使用するホルナー−ビッティヒカップリングからは、専ら、７,８−二重結合におけるＥ−立体化学が得られる。上記新規アナログ中の中心のＣＤ環系を深く修飾することにより、その変換についての立体化学が変化し得る。これは、α位が古典的な例に比べてそれほど区別できないシクロアルカノンにビッティヒ縮合を実施する場合に特にあてはまる。したがって、この問題は特にＩＩＩa、ＩＩＩdおよびＩＩＩeの型のアナログの合成の場合に予想されるものであるかもしれない。例えば、デカノン９.４をビッティヒ縮合に付すと、Ｅ−およびＺ−誘導体１４.１および１４.２の２：１混合物が得られ、これはさらにアナログ３１に加水分解され、これは２：１異性体の混合物として単離される。同様の例としては、Ｅ：Ｚ−異性体１４.３および１４.４の分離可能な４：１混合物を与える３.７に対する反応がある。
【００６６】
しかしながら、他の場合においても、この立体選択性の問題が生じ得る。例えば、アルデヒド１１.２７に対するビッティヒ縮合は、分離可能な１４.５および１４.６のＥ：Ｚ混合物を与え、これらのうちの一方は加水分解後アナログ４０を与える。
【００６７】
より高温では、天然のトリエン系を有するビタミンＤ誘導体は、いわゆるプレビタミンＤ誘導体に容易に転位することが知られている（スキーム１５）。天然系列においては、ビタミンＤ構造が平衡において優位を占める（２５℃でのおよその比率＝９：１）。しかしながら、該分子のＣＤ環部分における実質的な変化はこの平衡組成に大きな影響を及ぼす。また、ビタミン型からプレビタミン型への変換は天然の誘導体におけるより容易に生じ得る。
【化２１】
2006001944.tif 000031
【００６８】
例えば、カルボニル誘導体２.７は、通常のビッティヒ−ホルナーカップリングおよびシリル保護基のやや困難な加水分解（４０℃、４０時間；ＴＨＦ中ＴＢＡＦ）の後に、アナログ５とその対応するプレビタミン型である化合物５８を与えることが判明した。
【化２２】
2006001944.tif 000032
【００６９】
ある種のアナログにおいては、１９−ノルＡ環の存在が必須である。ＶＩＩ型のケトンは、１９−ノルアナログの前駆体として使用する場合、リスゴ（Lythgoe）法により、ホスフィンオキシドIVの一例である１３.２と、あるいはＶＩ型のアルキンとカップリングさせることができる。また、ケトンＶＩＩを、Ｖのカルボニル基と反応し得るビニル性ブロミドＶＩＩＩへ変換することも可能である。１９−ノルＡ環前駆体であるＶおよびＶＩは、１３.２の代替物であり、（−）−キナ酸１６.１から得ることができる。この方法は、自然系列（１９メチレン）の場合に例がある「シクロビタミン（cyclovitamin）」戦略に基づく。この２つの基本的な特徴は、同時に行う、１６.１中の１−および２−水酸基の除去およびビシクロ[３.１.０]ヘキサン骨格の形成である。ラクトン１６.２の５−水酸基を例えばｔ−ブチルジメチルシリルエーテルとして保護し、１６.３が少量成分である位置異性体から分離できる。この２個の水酸基は、ビス−チオカルボニル イミダゾリド１６.４を経由して、いくつかの潜在的方法のうちの１つとして、バートン−マコンビー（Barton-McCombie）脱酸素により除去される（２９）。得られた１６.５のソルボリシスにより１６.６を得る。水酸基を適当な脱離基に変換し、ついで塩基誘導シクロプロパン形成により、エステル１６.８を得る。この２個の前駆体１６.１０および１６.１１は今や容易に入手可能である。アルキン形成のための可能な方法の１つは、アルデヒド１６.１０のジメチルジアゾメチルホスホナートとの反応である（３５）。型ＶＩＩ（例、１２.２b）の適当なケトンとの１６.１１のカップリングは、天然系列において記載されているとおりに行うことができ、１６.１１のアニオンの反応、得られたプロパルギルアルコール単位のＬiＡｌＨ４還元および酸触媒ソルボリシスよりなり、１９−ノルビタミンアナログ４３を与える。
【００７０】
また、アルデヒド１６.１０は、型ＶＩＩのビニル性ハライド（例、１６.１２）から誘導される適当なビニル性アニオンの反応を経由して直接使用することができる。該ビニル性ハライドは、ケトンから例えばビッティヒ型オレフィン化により得ることができる。
【化２３】
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【表１０】
2006001944.tif 000034
【表１１】
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【表１２】
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【表１３】
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【表１４】
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【表１５】
2006001944.tif 000039
【表１６】
2006001944.tif 000040
【表１７】
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【表１８】
2006001944.tif 000042
【００７１】
本発明に関連するビタミンＤのいくつかのアナログは、中心部分（その構造は完全に修飾されているが、それでもビタミンＤに類似した生物学的活性を維持している）により特徴づけられる。特に、ビタミンＤ骨格に典型的な６員環および５員環の組み合わせ存在を欠きビタミンＤの非ステロイドアナログとみなされ得る誘導体は、完全に新規な一連のビタミンＤアナログの最初の例を構成する。
【００７２】
特に、古典的なトランス縮合ペルヒドリンダンＣＤ環系それ自体は、生物学的活性に必要でないようである。また、この点において、非天然のシス縮合ＣＤ環系を有するステロイドアナログが実際に活性であることが見いだされた。しかしながら、これらの場合、Ａ環の構造は、プレビタミンＤ型への可能な優先する転位を許容するものであるはずはない。
【００７３】
最後に、直線状の非置換中央鎖を有する誘導体（Ｉ）は活性ではないため、該中心部の環および／またはアルキル置換基のようなある種の配座的に制限する構造的特徴の存在が必要のようである。
【００７４】
本発明者らは、ＣＤ環構造の修飾を有するビタミンＤアナログを包含する、上記された新規薬物群に属する化合物が、細胞増殖（ケラチノサイトのような非悪性細胞および乳癌、骨肉腫および白血病細胞のような悪性細胞）の阻害のような細胞機能に対する選択的な活性を有し、また、細胞分化（例、上記の細胞型）の誘導についての高い活性を有するが、くる病のヒヨコ（血清および骨カルシウムの測定、および２個のビタミンＤ依存性タンパク質、血清オステオカルシンおよび十二指腸カルビンジンＤの測定による）およびビタミンＤ充満正常マウス（同様の終点を使用）での評価においてカルシウムおよび骨恒常性に対しては著しく低い影響しか及ぼさないことを見いだした。このように、古典的なビタミンＤ化合物と異なり、該新規薬物は、カルシウムおよび骨恒常性に対する同一の毒性作用を及ぼさないのである。従来技術および研究を考慮すると、ＣＤ環として知られている古典的なビタミンＤ構造の中心部がビタミンＤホルモンのすべての作用に必須なのではなく、一方、この部分の修飾が、種々の障害に治療的に使用できるビタミンＤ活性のスペクトルの選択的な活性を発現することは、予想外の驚くべきことである。さらに詳しくは、該新規薬物は、
【００７５】
免疫障害、例えば自己免疫疾患（例えば、１型糖尿病、多発性硬化症、狼瘡および狼瘡様障害、喘息、糸球体腎炎などであるがこれらに限定されるわけではない）、免疫系の選択的機能不全（例、エイズ）および免疫拒絶の予防[例えば、移植片（例、腎臓、心臓、骨髄、肝臓、島または全膵臓、皮膚など）の拒絶または移植片対宿主疾患の予防][本発明の新規薬物は、単独または免疫系に干渉することが知られている他の薬物（例、シクロスポリン、ＦＫ５０６、糖質コルチコイド、モノクローナル抗体、サイトカイン、成長因子など）と組み合わせて使用することができる。該新規化合物の免疫活性から類推して、他の炎症性疾患（例、慢性関節リウマチ）において同様の作用が期待できる]、
【００７６】
過増殖および／または炎症および／または（自己）免疫反応（例、乾癬、角化不全症、アクネ）のいずれかで特徴づけられる皮膚疾患[さらに、これらの薬物は皮膚細胞の分化を刺激し得るため、化学療法または放射線療法による脱毛症を含む異なる起源の脱毛症の治療または予防に使用することができる]、
【００７７】
過増殖性皮膚疾患（例、乾癬）および種々の型の癌のような過増殖性障害および癌およびそれらの転移（ビタミンＤ受容体を有するかそれを有するように誘導され得るすべての型の癌、例えば、乳癌、白血病、骨髄形成異常症候群およびリンパ腫、扁平上皮癌および胃腸癌、メラノーマ、骨肉腫などが挙げられるが、これらに限定されるものではない）[本発明の新規薬物は、残りの適応症に関し、適当な形態および投与経路で単独で、またはかかる障害において治療的価値のあることが知られている他の薬物と組み合わせて使用することができる。これらの新規薬物は、古典的な化学療法剤と対照的に、細胞分化をも刺激し得るので、かかる疾患に特に有利である]、
【００７８】
内分泌障害（ビタミンＤアナログは、例えば慢性腎不全および上皮小体機能亢進症において、インスリン分泌の増加または副甲状腺ホルモン分泌の選択的抑制のようなホルモン分泌の調節を行うことができるからである）、
【００７９】
異常細胞内カルシウム処理により特徴づけられる疾患[該新規薬物は、細胞機能が細胞内カルシウム移動に大きく依存する細胞（例、内分泌細胞、筋肉など）において良好な作用を有するからである]
の治療または予防に使用することができる。
【００８０】
該新規化合物は、ヒトの疾患および獣医薬に対して適用できる。該新規化合物の治療効果を得るのに必要な量は、その適応症、投与経路および治療される種（動物／ヒト）に応じて変化する。該化合物は小腸内、非経口または局所経路により投与することができる。皮膚疾患の治療においては、軟膏、クリームまたはローションとしての局所適用が全身投与より好ましく、用量は好ましくは０.１〜５００μg／gである。錠剤、カプセル剤、液剤として、または非経口注射用の適当な担体、希釈剤および／または溶媒中の無菌製剤としての全身投与には、適応症および臨床的／獣医的状況に応じて、１日当たりマイクログラム量の該化合物を使用する。
【００８１】
天然または既存のビタミンＤ代謝物またはアナログに対する該新規化合物の利点は、一般に、インビボでカルシウム血症性作用の減少を示す一方、細胞分化の誘導、細胞増殖の阻害および細胞活性の調節におけるそれ固有の活性によるものである。実際、上記適応症に必要な用量は生理学的上量である場合があり、他のビタミンＤ代謝物またはアナログが使用される場合には重篤なカルシウム血異常を起こすため、他のビタミンＤ代謝物またはアナログに存在するかかるカルシウム血症作用は所望でない副作用と考えられている。
【００８２】
新規ビタミンＤアナログの生物学的評価
１．新規ビタミンＤアナログの結合特性
該新規アナログの結合特性を評価するのに用いる方法は、以前に述べられているステロイドホルモン（ビタミンＤを含む）結合アッセイに用いられる当該分野の技術の態様の例である。
【００８３】
ビタミンＤ受容体に対する１α，２５−（ＯＨ)２Ｄ３のアナログの親和性は、正常ブタから得られた腸粘膜ホモジネートの高速上清に対する結合において、該アナログが［３Ｈ］１α，２５−（ＯＨ)２Ｄ３（比活性１８０Ｃｉ／ｍモル Amersham,Buckinghamshire,UK）と競合する能力によって評価した（２２、２３）。４℃で２０時間インキュベーションし、デキストランコーティング木炭を加えて相分離物を得た。１α，２５−（ＯＨ)２Ｄ３ の親和性は、１．０６±０．３８×１０１０Ｍ−１（Ｍ±ＳＤ，ｎ＝１０）であった。１α，２５−（ＯＨ)２Ｄ３（１００％値とした）と比較したときのその受容体から［３Ｈ］１α，２５−（ＯＨ)２Ｄ３の５０％が置き換わるのに必要な該アナログの濃度から、それらの相対親和性を計算した（表２）。
【００８４】
ｈＤＢＰの相対親和性は、１α，２５−（ＯＨ)２Ｄ３またはそのアナログの濃度を増加しながら、［３Ｈ］１α，２５−（ＯＨ)２Ｄ３を１ｍＬ（０．０１トリス−ＨＣｌ、０．１５４Ｍ ＮａＣｌ、ｐＨ７．４）中、精製ｈＤＢＰ（０．２μＭ）と４℃で３時間インキュベーションし、次いで冷デキストランコーティング木炭を加えて相を分離することによって測定した（２２、２３）。
【００８５】
幾例かの新規アナログを用いて得られた結果を表２に示す。これらの結果は明らかにそれらが生物活性を示す上で必要であるビタミンＤ受容体に対する結合を示しているが、ＤＢＰとして知られているビタミンＤ結合タンパク質に対する該アナログの結合は、１α，２５−（ＯＨ)２Ｄ３に比べて低下している。本発明者および他の研究者は、そのようなＤＢＰに対する結合を低下させた他のビタミンＤアナログが高カルシウム血症効果に対し、細胞分化効果の割合を増大させることを以前に明らかにしている（２３、３７）。
【００８６】
２．細胞増殖および細胞分化に対する新規ビタミンＤアナログの効果
以下の技術の態様に応じて細胞培養系を用いた：すなわち、
−非悪性細胞の細胞増殖に対する効果、特に皮膚疾患における使用の可能性を評価するために、ヒト正常ケラチノサイト培養においてこれらの新規化合物を試験した。ヒト皮膚ケラチノサイトを分離し、KitanoおよびOkada（３８）の方法の変法を用いて培養した。
【００８７】
簡単には、肺癌患者の生検皮膚を寸法３〜５ｍｍの断片に切り、ディスパーゼ溶液（２０Boehringer単位／ｍＬ）中、４℃で一夜浸漬した。上皮を皮膚から剥し、カルシウムおよびマグネシウム不含リン酸緩衝生理食塩水で洗浄し、室温で１０分間０．２５％トリプシン溶液中で振とうした。次いで、１０％ＦＣＳ含有ＰＢＳを加えて反応を止めた。４℃、８００ｒｐｍで１０分間遠心して細胞を回収した。さらにＰＢＳで洗浄した後、ペレットを、２５ｃｍ２プリマリア（primaria）フラスコ（Becton Dickinson）中の培地に懸濁させた。このケラチノサイトを３７℃で、空気にＣＯ２５％を含む大気下でインキュベーションした。数時間後、培地を新しいものと取り替えた。コンフルエントになるまで培地［上皮成長因子（５ｎｇ／ｍＬ）、ウシ下垂体抽出物（３５〜５０μｇ／ｍＬ）および抗生物質含有ケラチノサイト培地（Gibco）］を１日おきに交換した。
【００８８】
ケラチノサイトを９６ウェルプレートで培養し、２４時間後に種々の濃度のビタミンＤアナログで処理し、次いで［３Ｈ］チミジン１μＣｉで３時間パルス標識した。培養をＰＢＳで３回、１０％（ｖ／ｖ）氷冷トリクロロ酢酸で２回洗浄した。１Ｍ ＮａＯＨで細胞を可溶化し、放射活性をシンチレーションカウンターでカウントした。
【００８９】
細胞増殖及び細胞分化の誘発における効果を評価するため、悪性細胞をインビボで成育させ、これら細胞の増殖を細胞数、蛋白質含有量、放射性チミジンの取り込みを測定することによって評価した。例として、悪性のヒト白血病細胞（ＨＬ６０）、ヒト骨肉腫細胞（ＭＧ６３細胞）及びネズミ及びヒト両方の乳癌細胞（ＭＣＦ ７，ＭＦＭ２２３，ＧＲ細胞）を使用した。さらに、他の抗癌剤（例えば、レチン酸、抗エストロゲンなど）と組み合わせて試験した場合、新規薬物の効果は付加的な効果を示した。
【００９０】
３７℃で４日間加熱不活性化した１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）を添加したＲＰＭＩ１６４０培地中、ＨＬ−６０細胞を１．２×１０５cells/mlでシードし、エタノール中の１α，２５−（ＯＨ)２Ｄ３か又はそのアナログ（終濃度＜０．２％）を加えた。次いで細胞を（２２）に記載されているように、血球計を用いてＮＢＴ減数分析により、成熟を分析するか、又は細胞数計測及び［３Ｈ］チミジン取り込みにより増殖を分析した。９６ウェル平底培養プレート（Falcon，Becton Dickinson，NJ）中、ＤＭＥＭの容量０．２ｍｌ及び２％ＦＣＳ中にＭＧ６３細胞を５×１０３cells/mlでシードし、１α，２５−（ＯＨ)２Ｄ３か又はそのアナログと共に７２時間インキュベートした。次いでホモローガスヒトオステオカルシンＲＩＡを用いて、培地中でオステオカルシンを測定した（３９）。乳癌細胞（ＭＣＦ−７又はＧＲ）を１０％ＦＣＳ添加のＤＭＥＭ／ｎｕｔ．ｍｉｘＦ−１２（ＨＡＭ）培地中で成育させた。細胞（５０００／ウェル）を９６ウェル組織培養プレート（Falcon 3072）中で２４時間インキュベートし、次いで１α，２５−（ＯＨ)２Ｄ３か又はそのアナログを加え／加えずに７２時間インキュベートした。
【００９１】
次に、細胞を［３Ｈ］チミジン（１μＣｉ／ウェル）と４時間インキュベートした後、ＮａＯＨ（０．１Ｍ）中で採集し、放射能を測定する。細胞の蛋白質含有量をピアースＢＣＡ蛋白質分析（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）によって測定した。
【００９２】
新規のアナログの幾つかから得られた結果を表２及び第１図−第５図に示す。
新規薬物の免疫能力を評価するため、それらの生物学的活性を当技術分野の常法に従ってリンパ球混合試験にてインビトロで試験し、さらに成熟単核細胞中へのＨＬ６０細胞の分化の誘発に対するアナログの効果を試験した。さらに、それらの免疫能力が、マウスにおいて移植細胞対宿主の反応を減退させる能力及び実験的アレルギー性脳炎のマウスモデルにおける神経学的事象を防止する能力によってインビボで証明された。
【００９３】
自然のビタミンＤ代謝によって正常に使用されたゲノム経路を活性化する新規アナログの能力は、ビタミンＤ対応エレメントの幾つかの直接反復の構築物（ＣＡＴ又はｈＧＨリポーター遺伝子とカップリングしたマウスオステオポンチン又はラットオステオカルシンＶＤＲＥ配列を用いた（構築物はJ．White及びG.N．Hendy，モントリオール，カナダ及びM.R．Haussler，タクソン，アリゾナ州により作成）を用いるトランスフェクション試験によって証明された。
【表１９】
2006001944.tif 000043
【００９４】
３．免疫ポテンシャルのインビボ系における評価
類似体の免疫ポテンシャルを評価するために自発的な糖尿病ＮＯＤマウスにおける自己免疫病再発の予防の良く知られたモデルを用いた。自発的な糖尿病ＮＯＤマウスの腎臓被膜下に同系のＮＯＤ小島を移植する場合、免疫調節処置がない場合新しく移植された小島は１４日以内に破壊されるので、数日間のみ糖尿病は治癒される。良く知られた免疫抑制剤であるシクロスポリンＡは毒性用量（１５ｍｇ／ｋｇ／ｄ）に近似する用量において再発を遅延することのみができる。治療用量以下の用量（７.５ｍｇ／ｋｇ／ｄ）のＣｙｓＡと低い、非カルシウム血症の用量（１０μｇ／ｋｇ／２ｄ）の新規な類似体の内の１つ（表１からの番号４６）との組合せによって、移植片の生き残りの顕著な延長が観察され、治療の中止後においてさえ移植片は生き残る（６０日）（表３)。
【表２０】
2006001944.tif 000044
【００９５】
４．新規なビタミン類似体のカルシウム血症作用
インビボ系におけるカルシウム血症作用を評価するためにひよこ及びマウスを用いる試験を行った。
【００９６】
３週間齢のビタミンＤ欠乏のひよこに１α,２５−（ＯＨ)２Ｄ３又はその類似体（２２,２３）を１０日間連続して注射し、類似体の抗くる病活性を試験した。血清カルシウム（自動吸光光度法による）及びオステオカルシン（特異的ＲＩＡによる)、十二指腸のカルビンディン（ｃａｌｂｉｎｄｉｎ）Ｄ−２８Ｋ（ＲＩＡによる）及び骨のカルシウム含量を測定した。血清、骨及び尿のカルシウム排泄及び血清オステオカルシン（特異的マウスＲＩＡによる）をパラメーターとして用いて（４０)、ビタミンＤが充分な普通のＮＭＲＩマウスに１α,２５−（ＯＨ)２Ｄ３、その類似体又は溶媒を毎日７日間連続して皮下注射し、最も興味深い類似体の高カルシウム血症作用も試験した。
新規な類似体のいくつかを用いて得られた代表的データーを図６に示す。
【００９７】
【表２１】
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【００９８】
【表２２】
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【００９９】
【表２３】
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【０１００】
【表２４】
2006001944.tif 000048
【０１０１】
【表２５】
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【０１０２】
【表２６】
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【表２７】
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【表２８】
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【表２９】
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【表３０】
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【０１０３】
実施例１：シス−デカロン１.２ｂの合成
−７８℃でＡｌＣｌ３（２ｇ、１４.９９モル）のトルエン（２５０ｍｌ）懸濁液に１.１を加えた。温度を室温に上昇させながら、Ａｒ下に溶液を撹拌した。モーター駆動シリンジを使用して、２ｍｌ／分の割り合いで、トルエン（８０ｍｌ）中のイソプレン（１１ｍｌ；０.１１モル）を添加した。６時間後、混合物を、氷冷却飽和ＮａＨＣＯ３溶液中に注いだ。溶液をＥｔ２Ｏで抽出し、一体にした有機層を（ＮａＳＯ４）乾燥した。Ｅｔ２Ｏで溶離するショートシリカゲルパス中の部分的溶媒蒸発および濾過ならびにＨＰＬＣ（シリカゲル：ＥｔＯＡｃ：イソオクタン４：９６）によって、１.２ａ（３.２７ｇ、７４％）を得た。
【０１０４】
１.２ａ（１.３ｇ、４.５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（９４ｍｌ）溶液に、２ＭのＮａＯＨのＭｅＯＨ（６７ｍｌ、１３９.１４ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。２時間後に、固形のＣＯ２を添加し、溶液を濃縮した。一体にした有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＮａＳＯ４）し、蒸発後、シリカゲルのショートパスで濾過し、Ｅｔ２Ｏで溶離した。ＨＰＬＣ精製（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ：イソオクタン４：９６）によって、１.２ｂ（１.２５ｇ、９４％）を得た。
Ｒｆ：０.５２（イソオクタン：アセトン９０：１０）
【数１】
2006001944.tif 000055
【０１０５】
実施例２：１.３ｂの合成
１.２ｂ（１.１ｇ、３.７４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６０ｍｌ）溶液に、固形のＮａＢＨ４（０.７ｇ、１８.６７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で溶液を一晩撹拌した。溶液を濃縮し、残渣を水に溶解した。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、一体にした有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒蒸発しＨＰＬＣ精製（シリカゲル；アセトン：ヘキサン８：２）することによって、１.３ａ（９５４ｇ、８６％およびＲｆ０.３６；アセトン：ヘキサン１：９）を得た。
【０１０６】
１.３ａ（８００ｍｇ、２.７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６ｍｌ、６５.６１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）溶液に、ＭＥＭＣＩ（２.７５ｍｌ、２４.０８ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を室温で３時間撹拌し、次いで、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍｌ）で希釈した。混合物を０.１ＮのＨＣｌ溶液（３０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍｌ）およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；アセトン：ヘキサン１：９）によって、１.３ｂ（１.０２ｇ、９８％）を得た。
Ｒｆ：０.７２（アセトン：ヘキサン１：９）
【数２】
2006001944.tif 000056
【０１０７】
実施例３：１.４の合成
１.３ｂ（１ｇ、２.６ｍｍｏｌ）のアセトン：水（３：１）溶液に、ＮＭＭＯ（３３５ｍｇ）およびＯｓＯ４（１００ｍｇ、０.３９ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で一晩撹拌した。固形のＮａ２Ｓ２Ｏ３を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、シリカゲルのショートパスで濾過した（Ｅｔ２Ｏで溶離）。α−ジオール（８６％）をアセトン：水（３：１）（２４ｍｌ）に溶解し、溶液を冷却した（０℃）。ＮａＩＯ４を小部分に分けて溶液に添加した。混合物を室温でＡｒ下で一晩撹拌した。次いで、溶液を濾過し、濃縮し、残渣を水中に取り出した。次いで溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３回）で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥した。溶媒を蒸発後、無色のオイルを得た（９８％）。これ（６５０ｍｇ、１.５６ｍｍｏｌ）をＫＯＨ（２ｇ）の脱ガス水（１００ｍｌ）溶液に溶解した。混合物をＡｒ気流下で６０〜８０℃で一晩撹拌した。溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥した。シリカゲルのショートパス濾過（Ｅｔ２Ｏで溶離）およびＨＰＬＣ（シリカゲル；アセトン：ヘキサン５：９５）によって１.４（４３６ｍｇ）を得た。
Ｒｆ：０.８１（ＥｔＯＡｃ）
【数３】
2006001944.tif 000057
【０１０８】
実施例４
１.４（３２０ｍｇ、０.８０ｍｍｏｌ）のヘキサン（３ｍｌ）の冷（０℃）溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）の存在下で１ａｔｍのＨ２下で１.５時間撹拌し、次いでシリカゲルのショートパスで濾過した（Ｅｔ２Ｏで溶離）。溶液を蒸発し、残渣をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に溶解した。ＮａＯＭｅ（４０ｍｇ）を０℃で添加し、室温に温度を上昇させながら、溶液を３時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に溶解した。Ｅｔ２Ｏで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ＨＰＬＣ精製（シリカゲル；アセトン：ヘキサン１：９）することによって、１.５ａ（３１１ｍｇ、９７％）を得た。
Ｒｆ：０.１５（アセトン：石油エーテル１：９）
【数４】
2006001944.tif 000058
【０１０９】
実施例５：１.６ａの合成
Ａｒ下のＰｈ３Ｐ＋ＣＨ３Ｂｒ−（１１２ｍｇ、０.３１ｍｍｏｌ）の冷（０℃）ＴＨＦ（１ｍｌ）およびＨＭＰＡ（１ｍｌ）溶液に、ＴＨＦ（０.１１６ｍｌ、０.２６９)中のＢｕＬｉを添加し、１時間後にＴＨＦ（１ｍｌ）中の１.５ａ（４８ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）の混合物を加えた。温度を室温に上昇させながら、溶液をＡｒ下で３時間撹拌した。濃縮およびカラムクロマトグラフィー精製（シリカゲル；アセトン：ヘキサン１：９）によって、１.５ｂ（４８ｍｇ、１００％およびＲｆ０.４７；アセトン：ヘキサン１：９）を得た。
【０１１０】
室温でＡｒ下で撹拌している１.５ｂ（４８ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）に、０.５Ｍの９−ＢＢＮのＴＨＦ（１ｍｌ、０.５ｍｍｏｌ）溶液を添加した。４時間後、ＥｔＯＨ（０.１ｍｌ）、ＮａＯＨ  ６Ｎ（０.１２５ｍｌ）および３０％Ｈ２Ｏ２を添加し、溶液を６０℃でＡｒ下に１時間撹拌した。混合物をブラインに注ぎ、Ｅｔ２Ｏ（３回）で抽出した。乾燥（ＭｇＳＯ４）、溶媒蒸発およびＨＰＬＣ精製（シリカゲル；アセトン：ヘキサン１５：８５）によって、１.６ａ（３７ｍｇ、７４％）を得た。
Ｒｆ：０.２４（アセトン：ヘキサン２：８）
【数５】
2006001944.tif 000059
【０１１１】
実施例６：１.８ａの合成
アルコール１.６ａ（３５ｍｇ、０.０８３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）およびＥｔ３Ｎ（０.５ｍｌ）の０℃撹拌溶液にＴｓＣｌ（３２ｍｇ、０.１６８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、溶液を室温で１２時間撹拌した。混合物を、シリカゲルのショートパスで濾過した（アセトン：ヘキサン１５：８５で溶離）。ＨＰＬＣ精製（シリカゲル；アセトン：ヘキサン１５：８５）によって１.６ｂ（４３ｍｇ、９１％およびＲｆ０.２６；アセトン：ヘキサン１５：８５）を得た。
【０１１２】
Ａｒ下で６０℃で２時間、ＤＭＳＯ（１.５ｍｌ）中のＮａＨ（１５ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ）を撹拌し、次いで溶液を室温で撹拌した。次いで、２−（１−エトキシ）−エチルオキシ−２−メチル−３−ブチン（５４７ｍｇ、３.５ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。３０分後、ＤＭＳＯ（１.３ｍｌ）中の１.６ｂ（２００ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１.５時間撹拌した。次いで混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液中に注ぎ、Ｅｔ２Ｏで抽出した。乾燥（ＭｇＳＯ４）、溶媒蒸発およびＨＰＬＣ精製（シリカゲル；アセトン：ヘキサン１５：８５）によって、１.７（１３６ｍｇ、７０％およびＲｆ０.３８；アセトン：ヘキサン１：９）を得た。
【０１１３】
１.７（４０ｍｇ、０.０７２１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（３ｍｌ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（３ｍｇ）を添加した。懸濁液を４バールのＨ２下で室温で１時間しんとうした。次いで混合物をシリカゲルのショートパスで濾過し（ＥｔＯＡｃで溶離）、１.８ａ（１２ｍｇ、３４％）を得た。
Ｒｆ：０.２０（アセトン：ヘキサン１５：８５）
【数６】
2006001944.tif 000060
【０１１４】
実施例７：１.８ｄの合成
１.８ａ（１０ｍｇ、０.０２０５４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）冷却（−７８℃）撹拌溶液に１.５ＭのＭｅ２ＢＢｒのＣＨ２Ｃｌ２（０.０３４ｍｌ、０.０５ｍｍｏｌ）溶液を添加した。混合物を−７８℃で３時間撹拌し、飽和しているＮａＨＣＯ３およびＴＨＦの撹拌溶液に滴下した。混合物をＥｔ２Ｏで抽出した。乾燥（ＭｇＳＯ４）、溶媒蒸発およびＨＰＬＣ精製（シリカゲル；アセトン：ヘキサン２：８）によって１.８ｂ（６ｍｇ、７３％）を得た。
【０１１５】
ジオール１.８ｂ（５ｍｇ、０.０１２５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）溶液に室温でＰＤＣ（１４ｍｇ、０.０３７６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を４時間撹拌した後、シリカゲルのショートパスで濾過し(アセトン：ヘキサン３：７)、１.８ｃ（５ｍｇ、９９％）を得た。
Ｒｆ：０.２１（アセトン：ヘキサン２：８）
【数７】
2006001944.tif 000061
【０１１６】
ケトン１.８ｃ（５ｍｇ、０.０１２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍｌ）に溶解し、ＴＳＩＭ（０.５ｍｌ、３.４１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、クロマトグラフィーで精製し（シリカゲル；アセトン：ヘキサン１：９）、１.８ｄ（５.８ｍｇ、９８％およびＲｆ０.５５；アセトン：ヘキサン１：９）を得た。
【０１１７】
実施例８：１.９ｃの合成
アルケン１.５ｂ（１０５ｍｇ、０.２６４ｍｍｏｌ）を、１ＭのＴＢＡＦ（１ｍｌ、１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１.５ｍｌ）溶液とともに３０℃で１０日間撹拌した。混合物を濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル；アセトン：ヘキサン３：７）で精製し、１.９ａ（５.８ｍｇ、９９％）を得た。ＮａＨ（７０ｍｇ、２.９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）懸濁液に１.９ａ（３２ｍｇ、０.１１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液を滴下した。０.５時間撹拌し、冷却（０℃）した後、ＣＳ２（０.３４９ｍｌ、５.８ｍｍｏｌ）を滴下し、温度を室温に上昇させながら、撹拌を２４時間続けた。ＭｅＩ（０.３７５ｍｌ、６ｍｍｏｌ）を滴下し、溶液を２時間撹拌した。混合物を０.１ＮのＨＣｌ溶液中に注いだ。Ｅｔ２Ｏによる抽出、乾燥（ＭｇＳＯ４）、蒸発およびＨＰＬＣ精製（シリカゲル；アセトン：ヘキサン２：８）によって、１.９ｂ（４１ｍｇ、９７％）を得た。Ｂｕ３ＳｎＨ（１ｍｌ、１.０８ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（２ｍｇ）のトルエン（５ｍｌ）溶液に、１.９ｂ（４１ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍｌ）溶液を滴下（０.５時間）した。混合物を１１０℃で８時間撹拌した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；アセトン：ヘキサン１：９）、ＨＰＬＣ（シリカゲル；アセトン：ヘキサン３：７）によって、１.９ｃ（２７ｍｇ、９２％）を得た。
Ｒｆ：０.３（アセトン：ヘキサン５：９５）
【数８】
2006001944.tif 000062
【０１１８】
実施例９：１.１０ｂの合成
１.５ｂからの１.６ｂで記載したように１.９ｃから反応を行った。エピマー混合物２０−Ｓ、２０−Ｒ（比８：２）の全収率は８２％であった。
Ｒｆ：０.３５（アセトン：ヘキサン１５：８５）
【数９】
2006001944.tif 000063
【０１１９】
実施例１０：１.１０ｄの合成
１.１０ｂ（４０ｍｇ、０.０９１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１.５ｍｌ）溶液にＫＩ（１５０ｍｇ、０.９１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で４時間撹拌し、ブライン中に注いだ。溶液を抽出した。Ｅｔ２Ｏによる抽出、乾燥（ＭｇＳＯ４）、溶媒蒸発およびフラッシュクロマトグラフィーによって１.１０ｃ（３４.３ｍｇ、９５％）を得た。１.１０ｃ（５ｍｇ，０.０１２６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ：水（７：３）（０.５ｍｌ）に溶解した。ＣｕＩ（２０ｍｇ、０.１０５ｍｍｏｌ）、Ｚｎ粉末（３０ｍｇ、０.４５８ｍｍｏｌ）およびメチルビニルケトン（０.１５０ｍｌ、１.８１ｍｍｏｌ）を添加し、溶液をソノフィケーター（Ｂａｎｓｏｎ２２０）中で１５℃で３５分間撹拌した。ソノフィケーションプロセスを停止し、ソノフィケーター中の液を冷却し、プロセスを４０分間繰り返した。さらに、ＣｕＩ（１０ｍｇ、０.１０５ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（１４ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）およびメチルビニルケトン（０.０７５ｍｌ、０.９５ｍｍｏｌ）を添加し、ソノフィケーションプロセスを２時間続けた。次いで混合物を、シリカゲルのショートパスで濾過し（Ｅｔ２Ｏで溶離）、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。ＨＰＬＣ精製（アセトン：ヘキサン１５：８５）によって、１.１０ｄ（３.６ｍｇ、８３％）を得た。
Ｒｆ：０.１８（アセトン：ヘキサン５：９５）
【数１０】
2006001944.tif 000064
【０１２０】
実施例１１：１.１１ｄの合成
ケトン１.１０ｄ（１０ｍｇ、０.０２９４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１.５ｍｌ）に溶解し、２ＭのＭｅＭｇＣｌ（０.４ｍｌ、１.２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、０.１ＮのＨＣｌを、ガスの生成が止むまで、添加した。溶液をシリカゲルのショートパスで濾過し、無水ＭｇＳＯ４を用い、１.１１ａ（１０.３ｍｇ、９８％）を得た。
【０１２１】
１.１１ａ（１０ｍｇ、０.０２８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍｌ）溶液を、トグシリカ（ｔｏｇｓｉｌｉｃａ）ゲルおよびＡｍｂｅｒｌｙｓｔ１５（２００ｍｇ）の存在下で３０℃で１週間撹拌した。次いで混合物をシリカゲルのショートパスで濾過した。ＨＰＬＣ精製（シリカゲル；アセトン：ヘキサン３：７）によって１.１１ｂ（７.２ｍｇ、９６％）を得た。
【０１２２】
次いで１.８ｂから１.８ｄへの反応のように、アルコール１.１１ｂを１.１１ｄ（Ｒｆ０.５８；アセトン：ヘキサン１５：８５）に転化した（収率８０％)。
Ｒｆ：０.２（アセトン：ヘキサン１５：８５）
【数１１】
2006001944.tif 000065
【０１２３】
実施例１２：酸２.１の合成
ベンゼンセレン酸（９.６ｇ、０.０５ｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）およびフォスフェート緩衝液（０.１Ｍ、ｐＨ＝７、２５ｍｌ）の懸濁液を約３０％の過酸化水素（８８ｇ、０.４ｍｏｌ）で処理した。メントン（６.１６ｇ。０.０４ｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液を添加し、反応混合物を室温で１７時間撹拌した。反応混合物のｐＨが９に達するまで飽和ＨａＨＣＯ３水溶液を添加した。減圧下でＨ２Ｏ２およびＴＨＦを除去した後、反応混合物をｐＨ＝５に酸性化した。塩で飽和後、反応混合物をエーテル（２５０ｍｌ、３回）抽出し、一体にしたエーテル層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過後、濾液を真空中で濃縮した。残った無色の液１４ｇをメタノール１５０ｍｌに溶解し、３７％ＨＣｌ（３.７５ｍｌ）を添加した。この混合物を３時間還流した。冷却後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、ｐＨ８にした。有機溶媒を減圧下での蒸発により除去した。残った残渣をエーテルで抽出した（３回）。一体にしたエーテル溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過および濃縮後、粗物質をカラムクロマトグラフィーによって精製し（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：４）、純粋なメチルエステル（７.３２ｇ、９１％）を得た。
Ｒｆ：０.４５（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン１：２）
【数１２】
2006001944.tif 000066
【０１２４】
前記エステル（５.１７ｇ、２５.５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（ＲＢＤＭＳ−Ｃｌ、５.７９ｇ、３８.４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５０ｍｇ）およびイミダゾール（３.９２ｇ、５７.６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で窒素雰囲気下で一晩撹拌した。エーテルで希釈し、反応混合物を水洗した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過および濃縮後、残った粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：５０）で精製し、７.８５ｇの生成物（収率９８％）を得た。
Ｒｆ：０.５８（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン１：２）
【数１３】
2006001944.tif 000067
【０１２５】
ｔ−ブトキシドカリウム（１６.８５ｇ、１６５ｍｍｏｌ）の乾燥ジエチルエーテル（１５０ｍｌ）撹拌懸濁液に、０℃でシリンジから０.７５２ｍｌの水を添加した。得られたスラリーを同温度で１０分間撹拌し、前記生成物（６ｇ、１９ｍｍｏｌ）で処理した。氷浴を除去し、反応混合物を室温で５０時間撹拌した。２つの明瞭な層が形成されるまで、反応混合物に氷を添加した。この混合物をｐＨが１になるまで、１０％ＨＣｌ水溶液で酸性化した。エーテル抽出後、一体にしたエーテル層をＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過および濃縮について、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：２０および１：４ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製し、５.３４ｇの酸２.１（収率９３％）を得た。
Ｒｆ：０.５４（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン１：２）
【数１４】
2006001944.tif 000068
【０１２６】
実施例１３：エステル２.２の合成
（Ｒ）−３−メチル−２−シクロヘキセノ−１−オール（０.７０ｇ、６.２５ｍｍｏｌ）のメチレンクロライド（５０ｍｌ）撹拌溶液に酸２.１（１.５１ｇ、５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。ＤＣＣ（３.２５ｇ、１５.８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０.７３２ｇ、６ｍｍｏｌ）を同温度で添加した後、混合物を５分間０℃に保ち、次いで室温になるまで温め、室温で一晩撹拌した。それぞれ２ｍｌのエタノールおよび酢酸を添加し、混合物をさらに室温で２時間撹拌した。濾過後、反応混合物を２０ｍｌまで濃縮した。ジエチルエーテル（２００ｍｌ）で希釈した後、反応混合物を水洗した。エーテル溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、室温下で濃縮した。残渣液を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、１.８ｇのエステル２.２（収率９１％）を得た。
Ｒｆ：０.６（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン１：２０）
【数１５】
2006001944.tif 000069
【数１６】
2006001944.tif 000070
【０１２７】
実施例１４：酸２.３の合成
Ｎ−イソプロピル−Ｎ−シクロヘキシルアミン（１５８ｍｇ、１.１２ｍｍｏｌ）の乾燥ヘキサン（１ｍｌ）撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２.４０Ｍヘキサン溶液、０.４６７ｍｌ、１.１２ｍｍｏｌ）を数分間にわたって−５℃で滴下した。添加に続いて、無色の溶液を−５℃で２０分間撹拌した。その後、ヘキサンおよび過剰のアミンを真空下で０℃で除去した。アルゴン下、残留する白色固形物をＴＨＦ（２ｍｌ）およびＨＭＰＡ（０.７ｍｌ）に溶解した。混合物を−７８℃に冷却し、酸２.２を２分間にわたって滴下した。添加の後１０分後、反応混合物を−３０℃まで温め、この温度で１時間保った。反応混合物を−７８℃に冷却し、ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（１６８ｍｇ、１.１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、１時間以内で非常にゆっくりと室温に温めた。最終的に反応混合物をアルゴン下で１７時間還流し、次いで室温に冷却した。エーテルで希釈後、反応混合物を２.５％のＨＣｌ水溶液および水で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で分離し、１１７ｍｇの酸２.３および２２０ｍｇの出発物質２.２（収率：６７％消費出発物質に基づいて）を得た。
Ｒｆ：０.５６（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン１：５）
ＩＲ（フィルム）：
【数１７】
2006001944.tif 000071
【０１２８】
実施例１５：アルケン２.４の合成
酸２.３（４７４ｍｇ、１.２ｍｍｏｌ）の乾燥エーテル（１０ｍｌ）溶液に、ジアゾメタン（０.５Ｍのエーテル溶液）３０ｍｌを０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。エーテルおよび過剰のジアゾメタンを減圧下での蒸発によって除去した。残渣（４２５ｍｇ、収率８６％）をＴＨＦに溶解し、リチウムアルミニウムハイドライド（１１４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）懸濁液にシリンジによって添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで１時間還流した。過剰のリチウムアルミニウムハイドライドを、エタノールを注意深く添加することによって破壊し、次いで希ＨＣｌ水溶液で処理した。アルコールをエーテルで抽出し、一体にしたエーテル層をＭｇＳＯ４で乾燥した。粗生成物を、濾過および濃縮の後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって単離し、ＨＰＬＣによって精製し、３８２ｍｇのアルコール(収率８９％)を得た。
Ｒｆ：０.４（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン１：１０）
【数１８】
2006001944.tif 000072
【０１２９】
アルコール（２５０ｍｇ、０.６５ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍｌ）溶液をｐ−トルエンスルホニルクロライド（４２０ｍｇ、２.２ｍｍｏｌ）に室温で添加した。薄黄色の溶液を室温で１８時間撹拌し、氷中に注いだ。この混合物をエーテルで抽出し、一体にしたエーテル層を５％ＨＣｌ水溶液でｐＨが３になるまで洗浄した。無水ＭｇＳＯ４で乾燥の後、有機層を真空中で濃縮した。残渣をショートシリカゲルカラムで濾過し、ＨＰＬＣで精製し、３３６ｍｇのトシレート（収率９６％）を得た。
Ｒｆ：０.３７（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン１：２０）
【数１９】
2006001944.tif 000073
【０１３０】
リチウムアルミニウムハイドライド（７１ｍｇ、１.８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍｌ）懸濁液に、ＴＨＦ中の溶液としてトシレート（３３６ｍｇ、０.６２７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を２時間還流した。過剰のＬｉＡｌＨ４を、エタノールを添加することによって破壊した。次いで混合物を５％ＨＣｌ水溶液で処理した。混合物をジエチルエーテルで抽出し、一体にしたエーテル層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。純粋なアルケン２.４（２３４ｍｇ）をカラムクロマトグラフィー（微細シリカゲル）によって収率９１％で単離した。
Ｒｆ：０.５４（純ヘキサン）
【数２０】
2006001944.tif 000074
【０１３１】
実施例１６：シクロヘキサノン２.５の合成
アルケン２.４（６０ｍｇ、０.１６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍｌ）溶液に９−ＢＢＮ（０.５ＭのＴＨＦ溶液、３.３ｍｌ、１.０４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で室温で添加した。溶液を室温で１時間撹拌し、次いで２０時間還流した。連続的にエタノール（０.５ｍｌ）、６ＮのＮａＯＨ（０.４ｍｌ）および３０％の過酸化水素（０.８ｍｌ）を添加することによってオルガノボランを酸化した。この混合物を５０℃で１時間加熱した。反応混合物をエーテルで抽出し、一体にしたエーテル層を５％ＨＣｌ水溶液で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（微細シリカゲル）によって精製し、ジアステレオマーの混合物として８０％の収率で対応アルコール（５１ｍｇ）を得た。
【０１３２】
このアルコール（５１ｍｇ、０.１３３ｍｍｏｌ）とＰＤＣ（１７５ｍｇ、０.４４２ｍｍｏｌ）とメチレンクロライド（４ｍｌ）の混合物を室温で１５時間撹拌し、シリカゲルで直接に精製した。ＨＰＬＣによる最終精製によって、ケトン２.５（４６ｍｇ）が収率９０％で得られた。
Ｒｆ：０.４（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン１：１０）
ＩＲ（フィルム）：
【数２１】
2006001944.tif 000075
【０１３３】
実施例１７：アルケン２.６の合成
２.４（１６０ｍｇ、０.４３７ミリモル）とＴＢＡＦ（１ＭのＴＨＦ溶液、２.１８ｍＬ、２.１８ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、３日間撹拌しながら３０℃で加熱した。反応混合物をヘキサンで希釈して、直ぐにクロマトグラフを行った。反応混合物をヘキサンで希釈して、直ぐにクロマトグラフを行った。粗生成物を、さらにＨＰＬＣ（１：１２＝ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して、未保護の２４Ｓ-アルコールを得た（１０６ｍｇ、８８％）。
【数２２】
2006001944.tif 000076
【０１３４】
上記アルコール（１００ｍｇ、０.３９７ミリモル）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下、室温において、トリフェニルホスフィン（２６０ｍｇ、０.９９ミリモル）と４-ニトロ安息香酸（１６６ｍｇ、０.９９ミリモル）で処理した。その後、ジエチルアゾジカルボキシレートをゆっくりと加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。ヘキサンで希釈した後、混合物をシリカゲルカラムを通して濾過した。ＨＰＬＣでさらに精製して、対応する本発明のｐ-ニトロ安息香酸エステルを得た（１００ｍｇ、６３％）。
【０１３５】
該エステル（１００ｍｇ、０.２５ミリモル）とＫ２ＣＯ３（１７３ｍｇ、１.２５ミリモル）のメタノール混合物を室温で０.５時間撹拌した。反応は認められなかった。その後、反応混合物にＫＯＨ（７４５ｍｇ）を添加して、混合物を室温で１.５時間撹拌した。水を加えて、混合物をエーテルで抽出した。混合したエーテル溶液を水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４によって乾燥して真空下で濃厚化した。粗物質を、ＨＰＬＣ（１：１１＝ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して、２４Ｒ-アルコールを得た（５９ｍｇ、９４％）。
【数２３】
2006001944.tif 000077
【０１３６】
このアルコール（５９ｍｇ、０.２３４ミリモル）、イミダゾール（３２ｍｇ、０.４６８ミリモル）、ＴＢＤＭＳ-Ｃｌ（７１ｍｇ、０.４６８ミリモル）およびＤＭＡＰ（１０ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を室温で１６時間撹拌した後、ＴＢＤＭＳ-Ｃｌ（７１ｍｇ、０.４６８ミリモル）、イミダゾール（３２ｍｇ）およびＤＭＡＰ（１０ｍｇ）で処理した。室温で５時間撹拌した後、再度、添加を繰り返した。反応混合物を１０時間撹拌した後、１０％ＨＣｌ（１ｍＬ）で処理した。１０分間撹拌した後、反応混合物をエーテルで抽出した。混合したエーテル溶液を５％ＨＣｌと水で洗浄し、ＭｇＳＯ４によって乾燥して真空下で濃厚化した。残留物質をカラムクロマトグラフィーで分離し、ＨＰＬＣ（純ヘキサン）で精製して２.６を得た（８３ｍｇ、９７％）。
【数２４】
2006001944.tif 000078
【０１３７】
実施例１８：シクロヘキサノン２.７の合成
２.６（８０ｍｇ、０.２１９ミリモル）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に、９-ＢＢＮ（０.５Ｍ ＴＨＦ溶液、４.３７ｍＬ，２.１９ミリモル）を、室温において、窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を２０時間還流した。ＥｔＯＨ（０.６６ｍＬ）、６Ｎ ＮａＯＨ（０.５３ｍＬ）および３０％Ｈ２Ｏ２（１.０６ｍＬ）を順次添加して、オルガノボランを酸化した。混合物を５０℃で１時間加熱した。エーテルで希釈した後、反応混合物を５％ＨＣｌ水溶液および水で洗浄してＭｇＳＯ４によって乾燥した。濃厚化した後、残留油をクトマトグラフィー分離し、さらにＨＰＬＣで精製してアルコールを得た（７７.３ｍｇ、９２％）。
【０１３８】
該アルコール（７７.３ｍｇ、０.２ミリモル）とＰＤＣ（３９６ｍｇ、１ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を直接カラムクロマトグラフィー処理した後、ＨＰＬＣで精製して所望のケトン２.７を得た（７１ｍｇ、９２％）。
【数２５】
2006001944.tif 000079
【０１３９】
実施例１９：エステル２.９の合成
（Ｒ）-（＋）-シトロネル酸（２.８；０.９８ｇ、５.７６ミリモル）の塩化メチレン（５０ｍＬ）の撹拌した溶液に、０℃において、窒素雰囲気下で（Ｒ）-３-メチルシクロヘキセン-１-オール（８４％ｅ.ｅ.、０.６４ｇ、５.７６ミリモル）を加えた。ＤＣＣ（２.９６ｇ、１４.４ミリモル）とＤＭＡＰ（０.７３２ｇ、６ミリモル）を添加することによって反応が開始した。０℃で５分おいた後、反応混合物を室温まで温め、室温で一晩（１８時間）撹拌した。エタノール（４ｍＬ）と酢酸（４ｍＬ）を、０℃において、反応混合物に添加した。混合物を０℃で２０分間および室温で１時間撹拌した。エーテルを添加し、形成した白色固体を濾過によって除去した。濾液を減圧下で蒸発させ、残留液体をエーテルに溶解した。エーテル溶液を水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４によって乾燥した。粗物質をカラムクロマトグラフィー処理することにより、エステル２.９を９６％の収率で得た（１.５２１ｇ）。
【数２６】
2006001944.tif 000080
【０１４０】
実施例２０：酸２.１０の合成
ジイソプロピルアミン（４５６μＬ，３.２７ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）撹拌した溶液に、ｎ-ブチルリチウム（２.４５Ｍ ヘキサン溶液、１.３３ｍＬ、３.２７ミリモル）を、−１５℃において、窒素雰囲気下で添加した。反応混合物をその温度で２０分間撹拌した後、ＨＭＰＡ（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を−７８℃まで冷却した。２.９（０.７７ｇ、２.９２ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を、−７８℃で、非常にゆっくりと反応混合物に添加した。添加して１０分後、形成したエノラートを、２０分間、−５０℃に温めた。固体としてＴＢＤＭＳ-Ｃｌ（４９１ｍｇ、３.２７ミリモル）を−５０℃で添加し、反応混合物をその温度で２０分間撹拌した後、室温まで温めた。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、１６時間還流した。５％ＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ）を加えて室温で６０分間撹拌した。混合物をエーテルで抽出した。混合したエーテル溶液を水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４によって乾燥して、真空下で濃厚化した。残留油をカラムクロマトグラフィーによって分離して、２.１０を得た（４４８ｍｇ、５８％）。
【数２７】
2006001944.tif 000081
【０１４１】
実施例２１：アルケン２.１１の合成
ＬｉＡｌＨ４（３０２ｍｇ、７.９５ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）懸濁液に２.１０（４２０ｍｇ、１.５９ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を４８時間還流した。５％ＨＣｌ水溶液を加えて、過剰のＬｉＡｌＨ４を分解した。混合物をエーテルで抽出した。混合したエーテル相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４によって乾燥して、真空下で濃厚化した。残留物質をクロマトグラフィーによって分離し、第一級アルコールを得た（３４４ｍｇ、８８％）。さらにＨＰＬＣ精製法（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：６）によって、ジアステレオ異性体を除去することができた。
【数２８】
2006001944.tif 000082
【０１４２】
アルコール（２５０ｍｇ、１ミリモル）のピリジン（１５ｍＬ）溶液に、ｐ-トルエンスルホニルクロライド（５７２ｍｇ、３ミリモル）を加えた。淡黄色溶液を室温で１７時間撹拌した後、氷水中に投入した。混合物をエーテルで抽出し、混合したエーテル溶液を５％ＨＣｌ水溶液と水で洗浄した。無水ＭｇＳＯ４によって乾燥した後、エーテル溶液を減圧下で濃厚化した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって分離して、対応するトシレートを得た。
【０１４３】
ＬｉＡｌＨ４（３４２ｍｇ、９ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍＬ）懸濁液にトシレートのＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を２時間還流した。エタノールを添加して、過剰のＬｉＡｌＨ４を分解した。混合物をエーテルで抽出した。混合したエーテル溶液を２％ＨＣｌ水溶液と水で洗浄した。無水ＭｇＳＯ４によって乾燥した後、エーテル溶液を真空下で濃厚化した。残留物質をカラムクロマトグラフィー処理することにより、２.１１を得た（２４５ｍｇ、２段階後で１００％）。
【数２９】
2006001944.tif 000083
【０１４４】
実施例２２：ケトン２.１２の合成
Ｈｇ（ＯＡｃ)２のＨ２Ｏ（１.２５ｍＬ）無色溶液に、ＴＨＦ（１.２５ｍＬ）を添加した。反応混合物は黄色になり、沈殿が形成した。この混合物に２.１１（２１２ｍｇ、０.９０６ミリモル）のＴＨＦ（２.５ｍＬ）溶液を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。３Ｍ ＮａＯＨ（１.０９ｍＬ）を添加した後、ＮａＢＨ４の３Ｍ ＮａＯＨ（１.０９ｍＬ）１Ｍ溶液を加えた。この混合物を１０分間撹拌した。エーテルで抽出した後、カラムクロマトグラフを行い、２５-ヒドロキシ誘導体を６７％の収率で得た（１５４ｍｇ）。
【数３０】
2006001944.tif 000084
【０１４５】
該誘導体（５０ｍｇ、０.２０ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、クロロトリエチルシラン（９０ｍｇ、０.６０ミリモル）、イミダゾール（５４ｍｇ、０.８０ミリモル）およびＤＭＡＰ（１０ｍｇ）を順次加えた。溶液を室温で２０時間撹拌した後、エーテルで希釈した。エーテル溶液を、５％ＨＣｌ水溶液と水のそれぞれで洗浄した。ＭｇＳＯ４によって乾燥した後、溶媒を真空下で除去した。残留物質をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２％ＥｔＯＡｃ）によって分離して、保護されたシリルエーテルを得た（６７ｍｇ、９２％）。
【数３１】
2006001944.tif 000085
【０１４６】
シリルエーテル（１２１ｍｇ、０.３３ミリモル）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に、９-ＢＢＮ（０.５Ｍ ＴＨＦ溶液、６.６ｍＬ、３.３ミリモル）を加えた。この溶液を３０時間還流した。ＥｔＯＨ（１ｍＬ）、６Ｎ ＮａＯＨ（０.８ｍＬ）および３０％Ｈ２Ｏ２（１.６ｍＬ）を順次加えて、オルガノボランを酸化した。この反応混合物を５０℃で１時間加熱した後、エーテルで抽出した。混合したエーテル溶液を５％ＨＣｌ水溶液と水で洗浄し、ＭｇＳＯ４によって乾燥した。溶媒を除去した後、残留物質をカラムクロマトグラフィーによって分離して、シクロヘキサノールを得た（１２１ｍｇ、９５％）。
【０１４７】
該シクロヘキサノール（１２１ｍｇ、０.３４ミリモル）とＰＤＣ（４８０ｍｇ、１.２ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２混合液を、室温で２０時間撹拌し、その後直ぐにショートカラムで濾過した。粗生成物をＨＰＬＣ（１：２０＝ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製することによって、シクロヘキサノン２.１２を得た（９７ｍｇ、８０％）。
【数３２】
2006001944.tif 000086
【０１４８】
実施例２３：アルキン４.４の合成
４.１（４８ｇ、０.０４モル）、イイダゾール（６.６ｇ、０.６８モル）およびｔ-ブチルジフェニルクロロシラン（１３.２ｇ、０.０４８モル）の乾燥ＤＭＦ（１６ｍＬ）溶液を、室温において、窒素下で３６時間撹拌する。その後、エーテル（１００ｍＬ）を溶液に加え、有機相を水（２０ｍＬ）で３回洗浄して、無水ＭｇＳＯ４によって乾燥して蒸発させて、４.２ １５.５８ｇを得る。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１）で精製することによって、４.２ １４.２ｇを収率１００％が得られる。
【数３３】
2006001944.tif 000087
【０１４９】
４.２（１.５ｇ、４.２ミリモル）の乾燥ヘキサン（９ｍＬ）溶液に、さらに、ジイソブチルアルミニウムハイドライド（１０Ｍ／ヘキサン、４.２ｍＬ、４.２ミリモル）を、窒素下、−７８℃において滴下する。酒石酸ナトリウムカリウムの２Ｎ水溶液との反応物を撹拌しながら精製分離した後、水相をエーテル（２００ｍＬ）で抽出し、有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４、無水物）し、溶媒を除去することにより、４.２が少量混ざったアルデヒド４.３ １.３２ｇが得られる。
【数３４】
2006001944.tif 000088
【０１５０】
カリウムｂ-ブトキサイド（０.６８ｇ、６.０５ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（１４ｍＬ）懸濁液に、メチル（ジアゾメチル）ホスホネート（０.５９ｇ、６.０ミリモル）を、窒素下、−７８℃において、１分で滴下する。得られた赤色の溶液を−７８℃で５分間撹拌した後、アルデヒド４.３（１.７８ｇ、５.５ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（１３ｍＬ）溶液を１分間かけて滴下する。反応混合物を−７８℃で１８時間および室温で２時間撹拌した後、水（２００ｍＬ）を加えて、得られた溶液をジクロロメタン（４００ｍＬ）とエーテル（２００ｍＬ）で３回抽出する。有機相をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４によって乾燥し、濃厚化して、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２００：１）によって精製することにより、４.４ １.６８ｇが（４.２から）９０％の収率で得られる。
【数３５】
2006001944.tif 000089
【０１５１】
実施例２４：４.５の合成
Ｂ-Ｂｒ-９-ＢＢＮ（１Ｍ÷ＣＨＣｌ ８.０４ｍＬ、８.０４ミリモル）のジクロロメタン（１２ｍＬ）の十分に撹拌した溶液に、４.４（２.１６ｇ；６.６ミリモル）のジクロロメタン（２４ｍＬ）溶液を、０℃において、窒素下で滴下する。反応混合物を０℃で４時間撹拌する。その後、酢酸（４.２６ｍＬ）を添加し、混合物をさらに０℃で１時間撹拌した後、３Ｍ ＮａＯＨ水溶液５１ｍＬと３０％過酸化水素８.５２ｍＬをを加える。室温（２５℃）で３０分間撹拌した後、生成物をヘキサンで３回抽出し、有機相を、水、ＮａＨＣＯ３水溶液および再度水で洗浄して、最後にＭｇＳＯ４（無水物）によって乾燥する。濃厚化した後で得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３００：１）で精製して、４.５  ２.４ｇが９０％収率で得られる。
【数３６】
2006001944.tif 000090
【０１５２】
実施例２５：４.８の合成
臭化物４.５（５２０ｍｇ、１.２９ミリモル）の乾燥エーテル（２.５ｍＬ）溶液に、tert.-ブチルリチウム（２.６ミリモル）を、−１２０℃（過剰の液体窒素／メタノール）で一度に素早く添加する。さらに、この溶液に、新しく調製したＣｕＩ（２５０ｍｇ、１.２９ミリモル）／ＨＭＰＴ（４８４ｍｇ、２.９６ミリモル）のエーテル（４.５ｍＬ）溶液を−１２０℃で添加する。反応混合物を徐々に−７８℃まで温め、さらに１時間撹拌した後、新しく蒸留したＢＦ３−ＯＥｔ２（３１０ｍｇ、２.２ミリモル）で処理し、次いで、３-メチル-クロロヘキセノン（１１６ｍｇ、１ミリモル）の乾燥エーテル（２.５ｍＬ）溶液を滴下する。反応混合物を−２０℃まで温め、この温度で１０時間放置する。上記溶液をＮＨ４Ｃｌ／６Ｎ ＨＣｌ［４：１（体積比）］水溶液に投入して、エーテル（２×５０ｍＬ）で抽出する。混合した抽出物を２０％ＮＨ４ＯＨ水溶液（２×３０ｍＬ）、２％ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４によって乾燥して蒸発させる。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）およびＨＰＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製することにより、４.６ １７４ｍｇおよびそのＣ１３-エピマーが４０％収率で得られる。
Ｒｆ：０.３２（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）
【０１５３】
この混合物（３５ｍｇ、０.０８ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（１.５ｍＬ）溶液に、室温でＴＢＡＦ（１.１Ｍ／ＴＨＦ、０.３ｍＬ、０.３２ミリモル）を添加する。室温で２時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製することにより、Ｃ１３-エピマーを含む４.７  １４.１ｍｇが得られる。ＨＰＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル＝６：４；２回）で注意深く分離することにより、純粋な４.７と最も近いＣ１３-エピマーが得られる（１：１）。
【数３７】
2006001944.tif 000091
【０１５４】
実施例２６：６.２の合成
６.１（１ｇ、６.５０ミリモル）とヨウ化ナトリウム（２.３４ｇ、１５.６０ミリモル）のアセトニトリル（１２ｍＬ）の撹拌した溶液に、０℃において、メチルトリクロロシラン（１.８４ｍＬ、１５.６０ミリモル）を滴下する。２時間還流した後、混合物を冷却し、水を添加する。ジエチルエーテルで抽出した後、有機相をチオ硫酸ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＮａＳＯ４）、真空下で濃厚化すると粗ヨウ化物が得られ、それをシリカカラム（ペンタン：酢酸エチル＝８：２）で精製することにより、６.２を得た（１.５８ｇ；８６.４％）。
【数３８】
2006001944.tif 000092
【０１５５】
実施例２７：６.３の合成
６.２（５ｇ、１７.７３ミリモル）のジクロロメタン（５０ｍＬ）の冷却した（０℃）溶液に、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ６.９６ｍＬ、３.９９ミリモル）とクロロメチルメチルエーテル（ＭＯＭＣｌ、１.９８ｍＬ、２６.６５ミリモル）を滴下する。室温で３時間撹拌した後、混合物をｐＨ１〜２とし、ジエチルエーテルで抽出する（３回）。混合した有機留分をブラインと飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥して（無水Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃厚化する。カラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘキサン：アセトン＝９５：５）で精製することにより、６.２のＭＯＭジエチルエーテル４.９５ｇ（８６％）が得られる。この中間物（８７０ｍｇ、２.６７ミリモル）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）の撹拌した溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオライド溶液（ＴＢＡＦ、１Ｍ ＴＨＦ溶液、２１.３３ミリモル、２１.３３ｍＬ）を加える。室温で４時間撹拌した後、水を添加する。ジエチルエーテルで抽出し、有機相を乾燥して（ＭｇＳＯ４）、シリカカラム（ヘキサン：アセトン＝９５：５）で精製することにより、純粋な６.３ ４６５ｍｇが得られる（８８％）。
【数３９】
2006001944.tif 000093
【０１５６】
実施例２８：６.４および６.５の合成
四酸化オスミウム溶液（０.６７％ｔ-ブタノール溶液、０.１８４ミリモル、７ｍＬ）を、６.３（３７２ｍｇ、１.８８ミリモル）と過ヨウ素酸ナトリウム（９９８ｍｇ、４.７ミリモル）のＴＨＦ：水＝１：１（４ｍＬ）混合液に滴下する。室温で３０分間撹拌した後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、得られた混合物をジクロロメタンで抽出する。カラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘキサン：酢酸エチル＝９３：７）で精製することにより、ケトン２４４ｍｇ（６５％）が得られる。このケトン（２４４ｍｇ、１.２２ミリモル）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を、リチウムアルミニウムハイドライド（４７ｍｇ、１.２２ミリモル）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）懸濁液に滴下する。室温で１時間撹拌した後、硫酸ナトリウム・１０水和物を加え、得られた混合物をさらに２時間撹拌し、その後、濾過して金属塩を除去する。濾液を真空下で濃厚化し、カラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５）で精製することにより、６.４と６.５の混合物２２２ｍｇが得られる（９０％）。
【数４０】
2006001944.tif 000094
【０１５７】
実施例２９：６.６の合成
６.３（１.５５２ｇ、７.８４ミリモル）のテトラヒドロフラン（３５ｍＬ）溶液に、９ボラバイシクロ［３.３.１］ノナン溶液（０.５Ｍテトラヒドロフラン溶液、１５.７ｍＬ、７.８５ミリモル）を加え、得られた溶液を５５℃で５時間撹拌する。室温まで冷却した後、エタノール（４.７１ｍＬ）と６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１.５７ｍＬ、９.４２ミリモル）を加え、次いで、０℃で３５％過酸化水素水溶液（３.６８ｍＬ）を滴下する。還流温度で１時間撹拌した後、水相をジエチルエーテルで抽出し、有機相を乾燥し（無水Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を除去することにより、粗油２.８ｇが得られる。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン＝８：２）とＨＰＬＣ（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５）で精製することにより、６.６（６１７ｍｇ、３６％）と最も近い望ましくないエピマー（８６４ｍｇ、５１％）が得られる。
【数４１】
2006001944.tif 000095
【０１５８】
実施例３０：６.７の合成
トリフェニルホスフィン（１.４６ｇ、５.５６ミリモル）、イミダゾール（３７８ｍｇ、５.５６ミリモル）および６.６（６００ｍｇ、２.７８ミリモル）のジエチルエーテル：アセトニトリル＝３：１（１２ｍＬ）混合液に、０℃において、ヨウ素（１.４１ｇ、５.５６ミリモル）を分けて添加し、得られた混合物を、室温において、暗所で３時間撹拌する。ジエチルエーテル：ヘキサン＝１：１で抽出し、回収した有機留分をブラインで洗浄し、乾燥し（無水Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を除去して淡黄色の油を得て、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５）で精製することによりヨウ化物８２５ｍｇが得られる（９１％）。このエーテル（４６０ｍｇ、１.４１ミリモル）のメタノール：テトラヒドロフラン＝３：１（７０ｍＬ）溶液を、アンバーリスト(Amberlyst)-１５の存在下、暗所において、室温で７２時間撹拌する。アンバーリスト(Amberlyst)-１５を濾別した後、濾液を真空下で濃厚化し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５〜７０：３０）で精製することにより、６.７が得られる（３４２ｍｇ、８６％）。
【数４２】
2006001944.tif 000096
【０１５９】
実施例３１：６.８の合成
ヨウ化銅(Ｉ)（６７６ｍｇ、３.５５ミリモル）と亜鉛末（９２８ｍｇ、１４.１８ミリモル）のエタノール：水＝７：３（１０ｍＬ）懸濁液に、メチルビニルケトン（３８０μＬ、４.６２ミリモル）と２（１ｇ、３.５５ミリモル）を加える。反応混合物を、アルゴン雰囲気下、１時間超音波処理した後、さらにヨウ化銅(Ｉ)（３３８ｍｇ、１.７７５ミリモル）と亜鉛末（４６４ｍｇ、７.０９ミリモル）を加える。さらに３５分間超音波処理した後、シーライトを通して混合物を濾過し、銅-および亜鉛塩を酢酸エチルで洗浄する。濾液を酢酸エチルで抽出し、乾燥して（無水硫酸マグネシウム）、濃厚化する。シリカカラム（ペンタン：酢酸エチル＝７：３）で精製することにより、６.８ ５１０ｍｇガ得られる（６４％）。
【数４３】
2006001944.tif 000097
【０１６０】
実施例３２：６.１０の合成
メチルリチウムの溶液(ジエチルエーテル中１.５Ｍ １１.６ml、１７.３４mモル)に、−７８℃でジエチルエーテル(５ml)中の６.８(４９０mg、２.１７mモル)の溶液を滴下する。アルゴン雰囲気下で２時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウムを加え、得られる混合物をジエチルエーテルで抽出し、有機相を乾燥し(ＭgＳＯ４)、溶媒を除去する。カラムクロマトグラフィー(シリカ；ペンタン：酢酸エチル ８：２)による粗製物の精製によって、４５５mg(８５％)の白色結晶ジオールが得られる。ジクロロメタン(０.８ml)中のこのジオール(２００mg、０.８２６mモル)の溶液を、ジピリジン クロミウム(VI)オキシド(１.０６６g、４.１３mモル)とジクロロメタンの混合物に加える。この混合物を室温で撹拌し、２時間後にジエチルエーテル(５ml)とセライトを加える。シリカゲル−セライトによる濾過、ジエチルエーテルによる洗浄および溶媒の除去によって残留物を得、これをシリカカラム(ペンタン：酢酸エチル ８：２)およびＨＰＬＣ(ペンタン：酢酸エチル ７５：２５)によって精製する。７０mg(３５％)の純粋な６.１０が得られる。
Ｒf：０.２４(ペンタン：酢酸エチル ８５：１５)
ＩＲ(フィルム)：3480(s)、2964(s)、1715(s)、1470(m)、1372(m)cm−１
【数４４】
2006001944.tif 000098
【０１６１】
実施例３３：６.１２の合成
ｎ−ブチルリチウムの溶液(ヘキサン中２.５Ｍ、４６７μl、１.１７mモル)を、−７８℃でテトラヒドロフラン(４ml)中の(メトキシメチル)−トリフェニルホスホニウムクロリド(４００mg、１.１７mモル)の溶液に滴下する。得られる混合物２０分間撹拌し、次いでテトラヒドロフラン(７００μl)中の６.１０(７０mg、２９１μモル)の溶液を滴下する。−７８℃で１０分間撹拌した後、この混合物を室温まで暖め、さらに２１時間撹拌する。水の添加、ジエチルエーテルによる抽出、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)および濃縮によって、粗製のエノールエーテルを得る。テトラヒドロフラン(７００μl)中のこのエノールエーテル(６５mg、２４３μモル)の溶液に、塩酸溶液(ＴＨＦ中２Ｍ、６６μl)を加える。３０分後に、この混合物をジエチルエーテルで抽出し、有機部分を飽和炭酸水素ナトリウムおよび塩水で洗浄し、乾燥する(Ｎａ２ＳＯ４)。回転式エバポレーターで溶媒を除去した後、残留する油をカラムクロマトグラフィー(シリカ；ペンタン：酢酸エチル ８：２)で精製する。２５mg(４５％)の純粋な６.１２が得られる。
Ｒf：０.１７(ペンタン：酢酸エチル ８：２)
ＩＲ(フィルム)：3440(s)、2928(m)、1715(m)、1470(w)、1380(w)cm−１
【数４５】
2006001944.tif 000099
【０１６２】
実施例３４：６.９の合成
エタノール：水 ７：３(１０ml)中のヨウ化銅(Ｉ)(６７６mg、３.５５mモル)および亜鉛粉末(９２８mg、１４.１８mモル)の懸濁液に、エチルビニルケトン(４５８μl、４.６１mモル)および６.２(１g、３.５５mモル)を加える。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１時間超音波処理し、次いでさらにヨウ化銅(Ｉ)(３３８mg、１.７７５mモル)および亜鉛粉末(４６４mg、７.０９mモル)を加える。さらに３５分間超音波処理した後、この混合物をセライトで濾過し、超音波処理機中で銅と亜鉛の塩をジエチルエーテルで洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾液を濃縮し、シリカカラム(ペンタン：酢酸エチル ８５：１５)で精製して４３３mg(５１％)の６.９を得る。
Ｒf：０.２９(ペンタン：酢酸エチル ８５：１５)
ＩＲ(フィルム)：3473(s,br)、2940(s)、2871(s)、1712(s)、1460(s)、
1376(s)、1113(s)、1028(s)cm−１
【数４６】
2006001944.tif 000100
【０１６３】
実施例３５：６.１１の合成
ジエチルエーテル(３.７５ml)中のヨウ化エチル(３０５μl、３.７５mモル)の溶液に−７８℃でtert-ブチルリチウム(ペンタン中の２.３４Ｍ溶液３.２１ml、７.５mモル)を加え、得られる溶液を１時間撹拌する。次いで、乾燥ジエチルエーテル(３ml)中の６.９(３００mg、１.２５mモル)の溶液を滴下する。この混合物をアルゴン雰囲気下に−７８℃で２時間撹拌し、次いで室温にする。飽和塩化アンモニウムを加え、得られる混合物をジエチルエーテルおよびジクロロメタンで抽出する。この有機相を乾燥し(ＭgＳＯ４)、濾過し、濃縮し、そしてシリカカラム(ペンタン：酢酸エチル ８：２)で精製して、２５１mg(７４％)のジオールを得る。
【０１６４】
ジクロロメタン(１.８ml)中の４−メチルモルホリン Ｎ−オキシド(１５８mg、１.３５mモル)、活性化粉末モレキュラーシーブ４Å(４５０mg)およびジオール(２４３mg、０.９mモル)の混合物に、０℃で過ルテニウム酸テトラ(n-プロピル)アンモニウム(１５.８mg、４５μl)を少しづつ加える。室温で２時間撹拌した後、この反応混合物をシリカゲルで濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、真空下で濃縮する。カラムクロマトグラフィー(シリカ；ペンタン：酢酸エチル ８５：１５)による精製によって、１９３mg(８０％)の６.１１が得られる。
Ｒf：０.２０(ペンタン：酢酸エチル ９：１)
ＩＲ(フィルム)：3436(s,br)、2965(s)、2938(s)、2877(s)、1721(s)、
1460(s)、1370(m)、1266(m)、1186(m)cm−１
【数４７】
2006001944.tif 000101
【０１６５】
実施例３６：６.１３の合成
ジエチルエーテル(２.５ml)中の(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロリド(３３０mg、９６３μモル)の溶液に、０℃でn-ブチルリチウム(ヘキサン中の２.５Ｍ溶液、３４７μl、８６６μモル)を加える。１０分間撹拌した後、この赤い懸濁液を室温まで戻し、１０分間撹拌し、次いで再び−３０℃まで冷却する。ジエチルエーテル(８６０μl)中の６.１１(８６mg、３２１μモル)の溶液を滴下し、１／２時間後に冷却浴を除去し、この混合物を室温で１８時間撹拌する。水の添加、それに続くジエチルエーテルによる抽出、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)および真空下での濃縮によって、２００mgの粗製ビニルエーテルを得る。シリカゲルによる濾過および溶媒の蒸発の後に、濾液をテトラヒドロフラン(１ml)で希釈し、水性塩酸(テトラヒドロフラン中の２Ｎ溶液)で処理する。３０分後に水を加え、この混合物をジエチルエーテルで抽出し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)および濾過する。この濾液を真空下で濃縮し、シリカカラム(ペンタン：酢酸エチル ９：１)およびＨＰＬＣ(ヘキサン：酢酸エチル ８：２)で精製して、３０mg(３３％)の６.１３を得る。
Ｒf：０.２６(ペンタン：酢酸エチル ９：１)
ＩＲ(フィルム)：3455(m,br)、2965(s)、2938(s)、2876(m)、1720(s)、
1460(m)、1144(m)cm−１
【数４８】
2006001944.tif 000102
【０１６６】
実施例３７：６.１７(α＋β)(Ｒ＝Ｍe)の合成
トルエン(８ml)中の６.４と６.５(７３０mg、３.６１mモル)、水酸化カリウム(粉末、４００mg、７.２２mモル)および１−クロロ−３−メチル−２−ブテン(６１０μl、５.４２mモル)の混合物を、３０分間超音波処理する。痕跡量の１８−クラウン(Crown)−６および追加の水酸化カリウム(２００mg、３.６１mモル)を加えた後、この混合物をさらに１時間超音波処理する。次いで、この混合物を短パッドのシリカゲルで濾過し、沈澱物をジエチルエーテルで洗浄し、濾液を濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル ９５：５→８：２)で精製することによって、２８６mg(２９％)の６.１７(α＋β)(Ｒ＝Ｍe)と４５０mgの未反応物質を得る。
Ｒf：０.６３(ヘキサン：酢酸エチル ８：２)
ＩＲ(フィルム)：3015(s)、1617(m)、1420(m)、1215(s)、1015(m)、
923(s)cm−１
１Ｈ ＮＭＲ：両エピマーの構造に一致する
【０１６７】
実施例３８：６.１８(α＋β)(Ｒ＝Ｈ)の合成
テトラヒドロフラン(７ml)中の新たに粉末化した水酸化カリウム(７００mg、１２.５mモル)、１８−クラウン−６エーテル(５０mg、１９３μモル)、６.４と６.５(７００mg、３.４７mモル)および臭化アリル(６４４μl、７.６２mモル)の混合物を、室温で４８時間撹拌する。この混合物をシリカゲルで濾過し、濾液を真空下で濃縮する。カラムクロマトグラフィー(シリカ；ヘキサン：酢酸エチル ９５：５)による精製によって、６３０mg(７５％)の６.１８(α＋β)(Ｒ＝Ｈ)を得る。
Ｒf：０.６７(ヘキサン：酢酸エチル ８：２)
ＩＲ(フィルム)：3079(w)、2956(s)、2875(s)、1646(w)、1465(m)、
1371(m)、1150(s)、1106(s)、1049(s)、918(s)cm−１
１Ｈ ＮＭＲ：両エピマーの構造に一致する
【０１６８】
実施例３９：６.１９α(Ｒ＝Ｍe)および６.１９β(Ｒ＝Ｍe)の合成
水(１.３５ml)およびテトラヒドロフラン(１.３５ml)中の酢酸水銀(４３２mg、１.３６mモル)の懸濁液に、テトラヒドロフラン(２.７ml)中の６.１７(α＋β)(Ｒ＝Ｍe)(３０７mg、１.１３８mモル)の溶液を加える。数分後に混合物の色がやや黄色になる。この混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、３Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(１.３５ml)を加え、直ちに水素化ホウ素ナトリウム(３Ｍ水酸化ナトリウム中１Ｍ、０.６８ml)を加える。これにより暗灰色の懸濁液が得られ、これを短パッドのシリカゲルで濾過する。濃縮した濾液をカラムクロマトグラフィー(シリカ；ヘキサン：酢酸エチル ８：２)で精製して、３０８mg(９４％)の第三アルコールの１９(α＋β)(Ｒ＝Ｍe)を得る。メタノール：テトラヒドロフラン ２：１(９０ml)中のこの物質(２８８mg、１.０mモル)の溶液に、アンバーリスト(Amberlyst)１５(３２g)を加える。得られた混合物を室温で５５時間撹拌し、次いでシリカゲルで濾過する。この濾液を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカ；ヘキサン：酢酸エチル ６：４)で精製して、ジオール(２４０mg；９７％)を得る。乾燥ジクロロメタン(３ml)中の４−メチルモルホリン Ｎ−オキシド(ＮＭＭＯ、１５７mg、１.３４８mモル)、活性化粉末モレキュラーシーブ４Å(４４９mg)およびジオール(２３０mg、０.９４mモル)の混合物に、固体の過ルテニウム酸テトラ(n-プロピル)アンモニウム(ＴＰＡＰ、１５.８mg、４５μモル)を−１０℃で少しづつ加える。室温で１.５時間撹拌した後、混合物をセライトで濾過し、残留物を酢酸エチルで洗浄する。暗色の濾液を回転蒸発機で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカ；ヘキサン：酢酸エチル ７：３)で精製する。２つのＣ−２０ジアステレオマー６.１９α(Ｒ＝Ｍe；９０mg、４０％)および６.１９β(Ｒ＝Ｍe；６０mg、２６％)をＨＰＬＣ(ヘキサン：アセトン ９２：８)で分離し、両者の相対的立体配置をＮＯＥ−実験により確かめる。
１９α：Ｒf：０.３６(ヘキサン：アセトン ７５：２５)
ＩＲ(フィルム)：3444(s,br)、2969(s)、2875(s)、1718(s)、1466(s)、
1367(s)、1161(s)、1087(s)cm−１
【数４９】
2006001944.tif 000103
１９β：Ｒf：０.４１(ヘキサン：アセトン ７５：２５)
ＩＲ(フィルム)：3446(s,br)、2964(s)、2872(s)、1718(s)、1466(s)、
1384(s)、1367(s)、1154(s)、1098(s)cm−１
【数５０】
2006001944.tif 000104
【０１６９】
実施例４０：６.２０α(Ｒ＝Ｅt)および６.２０β(Ｒ＝Ｅt)の合成
テトラヒドロフラン中の６.１８α,β(Ｒ＝Ｈ)(６００mg、２.４８mモル)および９−ボラビシクロ[３.３.１]ノナン(ＴＨＦ中０.５Ｍ、１９.８ml、９.９２mモル)の溶液を５５℃で５時間撹拌する。この混合物を室温まで戻し、エタノール(５.２６ml)および６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(１.７５ml、９.９２mモル)を加え、次いでこの混合物を０℃まで冷却する。３５％過酸化水素水溶液(４.２ml)を徐々に加え、次いで１時間還流する。ジエチルエーテルによる抽出、乾燥(ＭgＳＯ４)および溶媒の蒸発によって残留物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカ；ヘキサン：酢酸エチル ６：４)で精製して、６１５mg(９５％)のアルコールを得る。
【０１７０】
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(６ml)中のこのアルコール(２２０mg、０.８４６mモル)および二クロム酸ピリジニウム(１.４３g、５.０８mモル)の混合物を、４０℃で１２時間撹拌する。水を加え、混合物をジエチルエーテルで抽出する。有機相の乾燥(ＭgＳＯ４)および真空下での濃縮によって黄色油が得られ、これをジエチルエーテルで希釈する。この溶液を０℃まで冷却し、ジエチルエーテル中のジアゾメタンの溶液を、薄層クロマトグラフィーで完全なメチル化が観察されるまで滴下する。次いで、等容量のヘキサンを加え、有機相を水で洗浄し、乾燥し(ＭgＳＯ４)、そして真空下で濃縮する。カラムクロマトグラフィー(シリカ；ヘキサン：酢酸エチル ８：２)およびＨＰＬＣ(ヘキサン：酢酸エチル ９：１)による精製によって、８５mg(３５％)のメチルエステルを得る。
【０１７１】
メタノール：テトラヒドロフラン ３：１(２０ml)中のこのアルコール(９０mg、０.２８５mモル)の溶液にアンバーリスト１５(７g)を加える。室温で７２時間撹拌した後、アンバーリストを濾去し、濾液を真空下で濃縮し、シリカカラム(ヘキサン：酢酸エチル ６：４)で精製して、６５mg(８４％)のジオールを得る。
【０１７２】
ジメチルスルホキシド：ジクロロメタン １：１(２ml)中のこのジオール(５０mg、０.１８４mモル)およびトリエチルアミン(２１１μl、１.８４mモル)の溶液に、三酸化イオウピリジン複合体(１７９mg、１.１０４mモル)を少しづつ加える。窒素下に室温で２時間撹拌した後、この混合物をシリカゲルで濾過し、濾液を溶媒除去後にカラムクロマトグラフィー(シリカ；ヘキサン：アセトン ９：１)で精製する。ＨＰＬＣ(ヘキサン：アセトン ９２：８)分離によって、２つのエピマーアルコール６.２０α(Ｒ＝Ｅt、１３mg、２６％)および６.２０β(Ｒ＝Ｅt、２０mg、４０％)を得る。相対的な立体化学をＮＯＥ実験によって確かめる。
６.２０α：Ｒf：０.３２(ヘキサン：酢酸エチル ８：２)
ＩＲ(フィルム)：3519(s,br)、2966(s)、2878(s)、2728(w)、1718(s)、
1462(s)、1371(m)、1264(w)、1138(s)、1089(s)cm−１
【数５１】
2006001944.tif 000105
６.２０β：Ｒf：０.３５(ヘキサン：酢酸エチル ８：２)
ＩＲ(フィルム)：3516(s,br)、2962(s)、2877(s)、2716(w)、1721(s)、
1463(s)、1368(m)、1139(s)、1100(s)cm−１
【数５２】
2006001944.tif 000106
【０１７３】
実施例４１：６.２１α(Ｒ＝Ｍe)の合成
n-ブチルリチウム(ヘキサン中２.５Ｍ、１９５μl、０.４８６mモル)の溶液を、ジエチルエーテル(１.８ml)中の(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロリド(２３３mg、０.６８０mモル)の懸濁液に−１０℃で滴下する。２０分後に、得られる赤色懸濁液を室温まで戻し、１０分間撹拌し、次いで再び−３０℃まで冷却する。ジエチルエーテル(０.５ml)中の６.１９α(Ｒ＝Ｍe)(４７mg、１９４μモル)の溶液を滴下し、−３０℃で１／２時間撹拌した後、混合物を室温まで戻し、１５時間撹拌する。シリカゲルによる濾過、残留物のジエチルエーテルによる洗浄、および濾液の濃縮による後処理によって６４mgの黄色味を帯びた油が得られ、これをテトラヒドロフラン(１ml)で希釈する。塩酸溶液(テトラヒドロフラン中２Ｎ、１２０μl)を加え、得られる溶液を室温で２時間撹拌する。シリカゲルによる濾過、濾液の濃縮およびＨＰＬＣ(ヘキサン：アセトン ９：１)での精製によって、６.２１α(Ｒ＝Ｍe；２４mg、４８％)を得る。
Ｒf：０.２１(ヘキサン：酢酸エチル ８５：１５)
【数５３】
2006001944.tif 000107
【０１７４】
実施例４２：６.２１β(Ｒ＝Ｍe)の合成
６.２１αについて説明した通りである(Ｒ＝Ｍe；収率３６％)。
Ｒf：０.１５(ヘキサン：酢酸エチル ８５：１５)
ＩＲ(フィルム)：3452(s,br)、2968(s)、2877(m)、1720(s)、1468(m)、
1366(m)、1155(m)、1094(s)cm-１
【数５４】
2006001944.tif 000108
【０１７５】
実施例４３：６.２２α(Ｒ＝Ｅt)の合成
n-ブチルリチウム(ヘキサン中２.５Ｍ、５７μl、０.１４２mモル)の溶液を、ジエチルエーテル(０.８ml)中の(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロリド(５６mg、０.１６３mモル)の懸濁液に−１０℃で滴下する。１０分後に、得られる赤色懸濁液を室温まで戻し、１０分間撹拌し、次いで再び−３０℃まで冷却する。ジエチルエーテル(０.２ml)中の６.２０α(１１mg、４０.７μモル)の溶液を滴下し、−３０℃で１／２時間の後、混合物を室温まで戻し、１５時間撹拌する。シリカゲルによる濾過、残留物のジエチルエーテルによる洗浄、および濾液の濃縮による後処理によって３５mgの黄色味を帯びた油が得られ、これをテトラヒドロフラン(１ml)で希釈する。塩酸溶液(テトラヒドロフラン中２Ｎ、１５０μl)を加え、得られる溶液を室温で２時間撹拌する。シリカゲルによる濾過、濾液の濃縮およびＨＰＬＣ(ヘキサン：アセトン ９：１)での精製によって、３mg(２６％)の６.２２αを得る。
Ｒf：０.２７(ヘキサン：酢酸エチル ８：２)
【数５５】
2006001944.tif 000109
【０１７６】
実施例４４：６.２２β(Ｒ＝Ｅt)の合成
６.２２αについて説明した通りである(Ｒ＝Ｅt；収率３６％)
Ｒf：０.２９(ヘキサン：酢酸エチル ８：２)
ＩＲ(フィルム)：3513(s,br)、2963(s)、2879(m)、2732(w)、1720(s)、
1463(m)、1387(m)、1094(s)cm−１
【数５６】
2006001944.tif 000110
【０１７７】
実施例４５：６.１６の合成
６.３から出発する６.１３の合成について説明したように６.７から出発する。
６.１４：Ｒf：０.２６(ヘキサン：酢酸エチル ８：２)
【数５７】
2006001944.tif 000111
６.１５：Ｒf：０.２１(ヘキサン：酢酸エチル ８：２)
【数５８】
2006001944.tif 000112
６.１６：Ｒf：０.２６(ヘキサン：酢酸エチル ８：２)
ＩＲ(フィルム)：3426(s,br)、2935(s)、1714(m)、1650(s)、1390(m)、
1112(m)cm−１
【数５９】
2006001944.tif 000113
【０１７８】
実施例４６：６.２４の合成
０℃でＣＨ２Ｃｌ２(１２０ml)中の６.２(１.９g、６.７mモル)の溶液に、ＤＩＰＥＡ(２０当量、２０ml)を加える。０℃で４０分間撹拌した後、ＭＥＭＣl(８当量、６ml)を加え、撹拌を２時間続ける。この混合物を水−エーテル混合物中に注ぐ。この有機相を乾燥する(ＭgＳＯ４)。濾過および蒸発の後、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル；ジエチルエーテル：ヘキサン １：３)で精製して、６.２３(２.０２g、８０％)を得る。
Ｒf：０.４９(ジエチルエーテル：ヘキサン １：１)
ＩＲ(フィルム)：3480、3308、1782、1150、1085cm−１
【数６０】
2006001944.tif 000114
ＤＭＦ(１６０ml)中の６.２３(１g、２.７mモル)の溶液に、亜硝酸ナトリウム(４００mg、２当量)および触媒量の尿素を加える。室温で２日間撹拌した後、この溶液をエーテル−氷の混合物中に注ぐ。このエーテル相を乾燥する(ＭgＳＯ４)。濾過と蒸発の後、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル；ジエチルエーテル：ヘキサン １：６→１：３)で精製して、Ｒf＝０.３６(ジエチルエーテル：ヘキサン １：１)のニトロ化合物(３５０mg、４５％)を得る。
【０１７９】
無水ＭeＯＨ(２５ml)中のニトロ化合物(３４５mg、１.２mモル)の溶液にＮaＯＭe(９８mg、１.３当量)を加える。３０分間撹拌した後、この溶液を−７８℃まで冷却し、その色が濃い青になるまで(３０分間)オゾン流(２０mモル／時)を通す。次いで、この溶液に−７８℃で３０分間、窒素を流し、続いてジメチルスルフィド(３.５ml)を加える。この混合物を室温まで暖め、溶媒を蒸発させた後、エーテル−塩水の混合物を加える。このエーテル相を乾燥する(ＭgＳＯ４)。濾過、溶媒の蒸発およびカラムクロマトグラフィー(シリカゲル；ニトロメタン：ベンゼン １：１４)の後に、６.２４(２１５mg、７０％)が得られる。
Ｒf：０.１４(ニトロメタン：ベンゼン １：１４)
ＩＲ(フィルム)：１７１７cm−１
【数６１】
2006001944.tif 000115
【０１８０】
実施例４７：６．２５の合成
ｎ−ブチルリチウム（５００μｌ、２．４Ｍ、１．５当量、ヘキサン中）のＴＨＦ（６ｍｌ）中溶液に、アルゴン雰囲気中−７８℃で、ジイソプロピルアミン（１．５当量、１６８μｌ）を加える。−７８℃で２０分間撹拌した後、トリエチル−４−ホスホノクロトネート（１．５当量、３３３ｍｇ、９０％、３００μｌ）を滴加する。−７８℃で２時間撹拌した後、６．２４（２１５ｍｇ、８３３μｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液を滴加し、撹拌を−７８℃で２時間続ける。続いて、混合物を室温まで徐々に温め、エーテル−ブライン混合物に注入する。エーテル相を乾燥する（ＭｇＳＯ４）。濾過、蒸発およびカラムクロマトグラフィー（ジエチルエーテル：ヘキサン １：４）により、ジエン様のエステル（２６７ｍｇ、Ｒｆ＝０．３９（ジエチルエーテル：ヘキサン＝１：１）で９１％）が得られる。この生成物（２６７ｍｇ、７５４μｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）中溶液に、触媒量のカーボン担持パラジウム（１０％）を加え、その後、混合物を３時間水素化する（４気圧）。セライトでの濾過、Ｅｔ３Ｎ（２００μｌ）の添加、蒸発およびカラムクロマトグラフィー（ジエチルエーテル：ヘキサン １：１４→１：６）により、飽和生成物（２１５ｍｇ、Ｒｆ＝０．５３（ジエチルエーテル：ヘキサン＝１：１）で８０％）が得られる。
【０１８１】
この物質（６０ｍｇ、１６９μｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１２００μｌ）中溶液に、−７８℃でジメチルボロブロミド(dimethylborobromide)（±１０当量、１ｍｌ、１．５Ｍ、ＣＨ２Ｃｌ２：ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ ２：１中）を加える。−７８℃で１時間撹拌した後、混合物を、ＴＨＦ（８ｍｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４ｍｌ）の激しく撹拌される混合物に移す。
【０１８２】
反応フラスコをジクロロメタン（２×２ｍｌ）で洗浄した後、エーテルおよびブラインを添加する。有機相を乾燥する（ＭｇＳＯ４）。濾過、蒸発およびカラムクロマトグラフィー（ジエチルエーテル：ヘキサン １：３）の後、６．２５（４２ｍｇ、９３％）が得られる。
Ｒｆ：０．３８（ジエチルエーテル：ヘキサン １：１）
ＩＲ（フィルム）：１７１７ｃｍ−１
【数６２】
2006001944.tif 000116
【０１８３】
実施例４８：６．２６の合成
６．２５（１４０ｍｇ、５２０μｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２−ＤＭＳＯ（２．５ｍｌ：５ｍｌ）中溶液に、−１５℃にて、Ｅｔ３Ｎ（３当量、２２０μｌ）および三酸化硫黄−ピリジン錯体（２５当量、２０５ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２−ＤＭＳＯ（１ｍｌ：２ｍｌ）中溶液を滴加する。−１０℃〜−４℃の範囲で３時間撹拌後、混合物をエーテル−ブラインに注ぐ。有機相を乾燥する（ＭｇＳＯ４）。濾過、蒸発およびカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジエチルエーテル：ヘキサン １：９）により、アルデヒド（１００ｍｇ、Ｒｆ＝０．６０（ジエチルエーテル：ヘキサン＝１：１）で７２％）が得られる。６．１０からの６．１２について説明したように、このアルデヒドが６．２６に変わる（収率５７％）。
Ｒｆ：０．５０（Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン １：１）
【数６３】
2006001944.tif 000117
【０１８４】
実施例４９：６．２７の合成
６．１２からの類似物１１について説明したように、アルデヒド６．２６を１３．１と組み合わせる（Ｒｆ ０．７３で収率 ９１％、Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン １：１）。
【数６４】
2006001944.tif 000118
【０１８５】
実施例５０：６．２９の合成
ヨウ化銅（Ｉ）（４２０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）および亜鉛末（６００ｍｇ、９．２ｍｍｏｌ）のエタノール−水 ７：３（２７ｍｌ）中懸濁液に、トランス−２,４−ペンタジアノン酸エチルエステル(trans-2,4-pentadianoic acid ethyl ester)（２７０μｌ、１．９３ｍｍｏｌ）およびヨウ化物６．２（４２０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加える。混合物を、アルゴン雰囲気中０℃で、１時間超音波処理する。混合物をセライトにより濾過し、ＥｔＯＡｃにより洗浄する。濾液をＥｔＯＡｃにより抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して濃縮する。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ジエチルエーテル：ヘキサン １：９→１：５）により６．２８（１４５ｍｇ、３５％）が得られ、６．２（１４５ｍｇ、３５％）が回収される。
Ｒｆ：０．３８（ジエチルエーテル：ヘキサン １：１）
【数６５】
2006001944.tif 000119
【０１８６】
６．２８（４０ｍｇ、１４２μｍｏｌ）の乾燥ＥｔＯＡｃ（８ｍｌ）中溶液に触媒量のＰｄ／Ｃ（１０％）を加えた後、混合物を３時間（４気圧）水素化する。セライトによる濾過、Ｅｔ３Ｎ（２００μｌ）の添加、蒸発およびカラムクロマトグラフィー（ジエチルエーテル：ヘキサン １：４）により、６．２９［３２ｍｇ、Ｒｆ＝０．３６（ジエチルエーテル：ヘキサン＝１：１）で８０％］が得られる。
【数６６】
2006001944.tif 000120
【０１８７】
実施例５１：１０．２の合成
１０．１（３．４４ｇ、１７．３６ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（５．３ｍｌ、９５ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（５００ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）のシクロヘキサン（１９０ｍｌ）中溶液を３時間還流させ、水を連続的に分離する。室温まで冷却後、溶媒を蒸発させ、残留物をジエチルエーテル（３００ｍｌ）に溶解させる。飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインによる洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒の蒸発ならびにカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：アセトン ９：１）およびＨＰＬＣ（イソオクタン：アセトン ９５：５）により、１０．２（３．６ｇ、８６％）が得られる。
Ｒｆ：０．２０（ヘキサン：アセトン ９５：５）
ＩＲ（フィルム）：２９５０;２８８１;１７４０;１４３６;１２８０;１１８９ｃｍ−１
【数６７】
2006001944.tif 000121
【０１８８】
実施例５２：１０．３の合成
ＬＤＡ（２Ｍ、ヘキサン中、４．６７ｍｌ、９．３４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．４５ｍｌ）中で撹拌した溶液に、−３０℃にて、１０．２（１．５１０ｇ、６．２３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２１．８ｍｌ）中溶液を加え、撹拌を１時間続ける。−７８℃に冷却後、５−ブロモ−１−ペンテン（２．３４ｍｌ、１９．７６ｍｍｏｌ）およびヘキサメチルホスホアミド（５．５ｍｌ、３１．１６ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を３時間続ける。混合物を非常にゆっくりと室温にした後、水およびジエチルエーテルにより希釈する。水層をジエチルエーテルにより抽出し、有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒の蒸発およびカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：  ヘキサン：アセトン ９：１）およびＨＰＬＣ（イソオクタン：アセトン ９７：３）により、１０．３（１．８１ｇ、９３％）が得られる。
Ｒｆ：０．２４（イソオクタン：アセトン ９７：３）
ＩＲ（フィルム）:３０７６;２９５０;２８８１;１７３２;１６４１;１４３５;１１８６ｃｍ−１
【数６８】
2006001944.tif 000122
【０１８９】
実施例５３：１０．６の合成
ＬｉＡｌＨ４（３３２．５ｍｇ、８．７６２ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１６５ｍｌ）中懸濁液に、１０．３（１．６００ｇ、５．１５４ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（８２ｍｌ）中溶液を０℃にて滴加し、混合物の撹拌を０℃で１時間、室温で３時間行う。激しく撹拌した混合物に、続いて、白い沈殿が凝集するまで、飽和Ｎａ２ＳＯ４溶液を非常にゆっくり加える。懸濁液を１時間撹拌し、セライトにて沈殿を漉過し、溶媒を蒸発させて、１０．４（１．４５３ｇ、９９．８％）が得られる。
Ｒｆ：０．２２（ヘキサン：アセトン ８：２）
【数６９】
2006001944.tif 000123
【０１９０】
１０．４（１．４５３ｇ、５．１４５ｍｍｏｌ）のジクロメタン（２５．７ｍｌ）およびトリエチルアミン（３．９ｍｌ、２０．５８ｍｍｏｌ）中溶液に、ＴｓＣｌ（１．９６２ｇ、１０．２９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５．４ｍｌ）中溶液および少量の４−ジメチルアミノピリジンを０℃にて加える。室温での２０時間撹拌後、容量は５０％に減少しており、続いて沈殿を濾過する。溶媒の完全な除去およびＨＰＬＣ精製（ヘキサン：アセトン ８５：１５）により、１０．５（２．１２６ｇ、９５％）が得られる。
Ｒｆ：０．２５（ヘキサン：アセトン ８５：１５）
【０１９１】
１０．５（２．１２６ｇ、４．８７０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２５０ｍｌ）中溶液に、ＬｉＡｌＨ４（３．６９ｇ、９７．４０ｍｍｏｌ）を加え、還流させた懸濁液を５時間撹拌する。０℃に冷却後、灰色沈殿が消えるまで、飽和Ｎａ２ＳＯ４溶液を注意深く加える。わずかに過剰のＮａ２ＳＯ４溶液を加え、撹拌を３時間続ける。沈殿をセライトにて漉過し、ジエチルエーテル中に懸濁させることにより２回洗浄した後、新たに濾過する。溶媒の蒸発の後、残留物をＨＰＬＣ（イソオクタン：酢酸エチル ９８：２）により精製し、１０．６（１．１４ｇ、８８）％が得られる。
Ｒｆ：０．２０（イソオクタン：酢酸エチル ９８：２）
ＩＲ（フィルム）：３０７６;２９４９;２８６９;１６４１;１４６４;１０９０ｃｍ−１
【数７０】
2006001944.tif 000124
【０１９２】
実施例５４：１０．７の合成
１０．５（５６５ｍｇ、２．１２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１６．８ｍｌ）中溶液および水酸化ナトリウムのメタノール（４．２４ｍｌ）中２．５Ｍ溶液に、淡青色が保持されるまで、−７８℃でオゾンを通過させる。反応混合物をジエチルエーテルおよび水で希釈する。温度を室温まで上昇させた後、有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させる。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン ９：１）およびＨＰＬＣ（ヘキサン：アセトン ９７：３）により残留物を精製して、エステル（４０５ｍｇ、６４％）が得られる。このエステル（４００ｍｇ、１．３４０ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（１０１ｍｇ、  ｍｍｏｌ）のアセトン（１３．４ｍｌ）中溶液および数滴の水を３時間還流させる。室温まで冷却後、溶媒を蒸発させ、残留物をジエチルエーテルに溶解させた後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインにより洗浄する。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒の蒸発ならびにカラムクロマトグラフィー（シリカゲル： ヘキサン：アセトン ９：１）およびＨＰＬＣ（ヘキサン：アセトン ９６：４）により、１０．６（８３ｍｇ、２１％）に続いて、１０．７（２５６ｍｇ、７５％）が得られる。
Ｒｆ：０．１９（ヘキサン：アセトン ９３：７）
ＩＲ（フィルム）:１７３９;１７０５(ｓ);１４５４;１４３６;１２４９ｃｍ−１
【数７１】
2006001944.tif 000125
【０１９３】
実施例５５：アルデヒド１０．８および１０．９の合成
Ａ．ＦＯＳＭＩＣ（１９．６μｌ、１１３．６μｍｏｌ）のジエチルエーテル（４７５μｌ）中溶液にブチルリチウムのヘキサン（５２μｌ、１３０．５μｍｏｌ）中２．５Ｍ溶液を−６０℃で加え、得られる溶液を１５分間撹拌する。続いて、１０．７（２８．９ｍｇ、１１３．６μｍｏｌ）のジエチルエーテル（１１９μｌ）中溶液を加え、混合物を０℃にして、撹拌を１．５時間続ける。３７％ＨＣｌ水溶液（２００μｌ）を注意深く加えた後、混合物を一晩中激しく撹拌する。ジエチルエーテルによる希釈後、水層をジエチルエーテルおよび酢酸エチルにより抽出し、続いて有機相をブラインにより洗浄し、乾燥する（Ｎａ２ＳＯ４）。溶液をジアゾメタンで処理し、シリカゲルを加えることにより過剰分を分解する。濾過、溶媒の蒸発およびカラムクロマトグラフィー（シリカゲル： ヘキサン：アセトン ９：１）による精製により、１０．８および１０．９（７．４：１の割合、１７ｍｇ、６４％）が得られる。混合物はＨＰＬＣ（ヘキサン：アセトン ９６：４）により分離することができる。
Ｒｆ：０．３５（ヘキサン：アセトン ９：１）
ＩＲ（フィルム）:２９３４;２８６３;１７３９;１７１９;１４３８;１３７４;１２４８;１１７１ｃｍ−１
【数７２】
2006001944.tif 000126
【０１９４】
Ｂ．  トリメチルスルホニウムヨージド（１０７．０ｍｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）およびブチルリチウムの２．５Ｍ溶液（ヘキサン中１３２μｌ、０．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６．２ｍｌ）中懸濁液を室温で１時間撹拌する。０℃に冷却後、１０．７（５２．３ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．１ｍｌ）中溶液を加え、室温で２時間撹拌する。混合物をジクロロメタンにより希釈後、水およびブラインにより抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させる。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル： ヘキサン：アセトン ９：１）およびＨＰＬＣ（ヘキサン：アセトン ９６：４）により残留物を精製すると、２つのジアステレオマー１０．１０（１７ｍｇ、３３％、６：４の割合）および出発物質１０．７（１８ｍｇ、３３％）が得られる。
Ｒｆ：０．１７（ヘキサン：アセトン ９６．５：３．５）
【０１９５】
１０．７（１７ｍｇ、６３．３４μｍｏｌ）のジエチルエーテル（３．２ｍｌ）中溶液に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（４０μｌ、３２４．６μｍｏｌ）を０℃で加える。溶液の撹拌を０℃で１時間、室温で１２時間行う；混合物をジエチルエーテルに注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインにより洗浄する。溶媒を除去後、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル： ヘキサン：アセトン ９：１）により精製し、１０．８および１０．９の混合物（１１ｍｇ、６５％；１．６：１の割合）が得られる。混合物はＨＰＬＣ（ヘキサン：アセトン ９６：４）により分離することができる。
Ｒｆ：０．３８（ヘキサン：アセトン ９：１）
ＩＲ（フィルム）:２９５０;２８６７;１７３９;１７１３;１４３７ｃｍ−１
【数７３】
2006001944.tif 000127
【０１９６】
実施例５６：１１.１３の合成
(−)ショウノウ酸１１.１２(３ｇ，１５ｍｍｏｌ)の乾燥ＴＨＦ(４５ｍｌ)溶液を、ＬｉＡｌＨ４(１.９ｇ，５０ｍｍｏｌ)の乾燥Ｅｔ２Ｏ(４０ｍｌ)懸濁液を撹拌している中へゆっくりと添加した；混合物を４時間還流させた。室温にまで冷却した後、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏを添加した。濾過し、溶媒を蒸発させ、
ＥｔＯＡｃから結晶化させて目的とするジオールを得た(２.２８ｇ，８８％)。
得られたジオール(０.５４ｇ，３.１４ｍｍｏｌ)の酢酸ビニル(１０ｍｌ)溶液を６６時間の間、ＳＡＭ  ＩＩリパーゼ(３００ｍｇ)によって３７℃で処理した。  溶媒の蒸発およびカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ペンタン：
ＥtＯＡｃ ８：２)によってモノアセテート１１.１３を得た(０.４ｇ，６０％)。    Ｒｆ：０.２６(ペンタン：ＥｔＯＡｃ ８：２)
【数７４】
2006001944.tif 000128
【０１９７】
実施例５７：１１.１４の合成
１１.１３(３１７ｍｇ，１.４８ミリモル)およびＥｔ３Ｎ(１.７１ｍｌ，１４.８ｍｍｏｌ)のＣＨ２Ｃｌ２：ＤＭＳＯ(１：１；１.８ｍｌ)溶液内へ、ＳＯ３・ピリジン錯体(１４.２ｇ，８.８８ｍｍｏｌ)を添加した。室温で３時間撹拌した後、混合物をＨ２Ｏ内へ注ぎ込み、Ｅｔ２Ｏにて抽出した。有機層を１ＮのＨＣｌとブライン(ｂｒｉｎｅ)で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ペンタン：ＥｔＯＡｃ ９：１)によってアルデヒドを得た(２５０ｍｇ，８０％)。
【０１９８】
このアルデヒド(１９０ｍｇ，０.９０ｍｍｏｌ)の乾燥ＴＨＦ(２ｍｌ)溶液を０℃にてリチオ（lithio)トリエチル４−ホスホノアセテート(２.８３ｍｍｏｌ；ホスホノアセテートおよびＬＤＡより)の乾燥ＴＨＦ(８ｍｌ)溶液内へ添加した。１２時間、２５℃にて撹拌した後、混合物をブラインにて洗浄し、乾燥させた(ＭｇＳＯ４)。溶媒を蒸発させて粗酢酸塩を得、これを室温にてＫ２ＣＯ３を用いてＥｔＯＨへ可溶化させた。濾過、溶媒の蒸発およびカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ペンタン：ＥｔＯＡｃ ７５：２５)によって１１.１４を得た(１５５ｍｇ，６５％)。
Ｒｆ：０.３１(ペンタン：ＥｔＯＡｃ ８：２)
【数７５】
2006001944.tif 000129
【０１９９】
実施例５８：１１.１６の合成
１１.１４(１７ｍｇ，０.０６４ｍｍｏｌ)のＥｔＯＡｃ(１ｍｌ)溶液を５％のＲｈ、Ａｌ２Ｏ３(２０ｍｇ)上、室温にてＨ２雰囲気下、２時間撹拌した。シリカゲルによる濾過、溶媒の蒸発およびＨＰＬＣ(ペンタン：ＥｔＯＡｃ ７：３)精製によって１１.１６(１６ｍｇ，９０％)を得た。
Ｒｆ：０.２９(ペンタン：ＥｔＯＡｃ ７５：２５)
【数７６】
2006001944.tif 000130
【０２００】
実施例５９：１１.１８の合成
１１.１６(１０ｍｇ，０.０３７ｍｍｏｌ)の乾燥Ｅｔ２Ｏ(１ｍｌ)溶液とＥｔＭｇＣｌ(２ＭのＥｔ２Ｏ溶液、１４４μｌ、２８９μｍｏｌ)とを９０分間室温にて撹拌した。次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液の1滴を添加した。シリカゲルによる濾過、ペンタン：ＥｔＯＡｃ(６：４)によるリンス、溶媒の濃縮およびＨＰＬＣ(ペンタン：ＥｔＯＡｃ ６：４)による精製を経て、１１.１８を得た(７.８ｍｇ，７５％)。
Ｒｆ：０.２０(ぺンタン：ＥｔＯＡｃ ８：２)
【数７７】
2006001944.tif 000131
【０２０１】
実施例６０：１１.１７の合成
１１.１６およびＭｅＭｇＢより、１１.１８に記載のごとく合成した(収率８６％)。
Ｒｆ：０.３７(ペンタン：ＥｔＯＡｃ ５：５)
【数７８】
2006001944.tif 000132
【０２０２】
実施例６１：１１.１９の合成
１１.１７(１２ｍｇ，４７μｍｏｌ)、Ｎ−メチルモルホリンオキシド(８.５ｍｇ，７２μｍｏｌ)および活性化モレキュラーシーブ(４Å；２４ｍｇ)のＣＨ２Ｃｌ２(４００μｌ)溶液へ、テトラ−ｎ−プロピルアンモニウム過ルテニウム酸塩(０.８ｍｇ，２.３５μｍｏｌ)を添加した。２時間室温にて撹拌した後、混合物をシリカゲルにて濾過した。残渣をペンタン：ＥｔＯＡｃ ５：５にて洗浄した。溶媒を蒸発させ、ＨＰＬＣ(ペンタン：ＥｔＯＡｃ ８５：１５)による精製を経て１１.１９を得た(８.３ｍｇ，７０％)。
Ｒｆ：０.３８(ペンタン：ＥｔＯＡｃ ８：２)
【数７９】
2006001944.tif 000133
【０２０３】
実施例６２：１１.２０の合成
１１.１８を出発物質として１１.１７から１１.１９を合成した方法と同様にして合成した(収率７８％)。
Ｒｆ：０.１５(ヘキサン：酢酸エチル  ８５：１５)
【数８０】
2006001944.tif 000134
【０２０４】
実施例６３：１１.２３の合成
撹拌しているＬＤＡ(２.１１ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(２ｍｌ)溶液へ、−７８℃にて１１.２２(０.５８ｇ，１.８５ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(４ｍｌ)溶液を１０分間かけて添加した。得られた溶液をゆっくりと室温まで温めた。室温にて２時間撹拌した後、反応混合物を−７８℃まで冷却し、ＰｈＮＴｆ２(０.７１ｇ，２.０ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(２.５ｍｌ)溶液を滴下した。溶液をゆっくりと０℃まで温め、一晩撹拌した。水を添加し、ペンタンにて抽出し、乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ １０：１)によって精製して１１.２３を得た(０.４７ｇ，６５％)。
Ｒｆ：０.３０(ヘキサン：ＥｔＯＡｃ １０：１)
【数８１】
2006001944.tif 000135
【０２０５】
実施例６４：１１.２４の合成
１１.２３(４００ｍｇ，０.８３ｍｍｏｌ)と固体ＮａＨＣＯ３(１１２ｍｇ，１.３ｍｍｏｌ)のメタノール(２００ｍｌ)溶液へ、ウエルスバック(ＷＥＬＳＢＡＣＨ)発生装置によって発生させたオゾン流(１８ｍｍｏｌ／ｈ)を、−７８℃にて３０分間通気させたところ、溶液は深い青色に変化した。次いでこの溶液内へ、溶液が無色となるまで窒素を吹き込んだ。ＮａＢＨ４(１.０ｇ，２６ｍｍｏｌ)をこの混合物へ−７８℃にて添加し、１５分後にさらにＮａＢＨ４(１.０ｇ，２６ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を室温までゆっくりと昇温させ、１８時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム(２.０ｇ，５２ｍｍｏｌ)を−２０℃にて添加し、反応混合物を２時間撹拌し、次いでゆっくりと室温にまで温めた。メタノールを蒸発させ、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加した。ＣＨ２Ｃｌ２により抽出し、乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、溶媒を蒸発させ、１１.２４を得た(３００ｍｇ，９１％)。
Ｒｆ：０.２３(ヘキサン：ＥｔＯＡｃ ２：１)
【数８２】
2006001944.tif 000136
【０２０６】
実施例６５：１１.２６の合成
１１.２４(９０ｍｇ，０.２ｍｍｏｌ)溶液へ、ＴｓＣｌ(１６７ｍｇ，０.８７ｍｍｏｌ)のピリジン(２.５ｍｌ)溶液を添加した。混合物を−４℃にて１８時間撹拌した。酢酸アンモニウム溶液を添加し、ＣＨ２Ｃｌ２にて抽出し、乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、溶媒を蒸発させて、粗製油を得、これを次の反応に用いた。
ＬｉＡｌＨ４(１６０ｍｇ，４.２ｍｍｏｌ)の乾燥ＴＨＦ(５ｍｌ)溶液へ、１１.２５(４６０ｍｇ，０.１１ｍｍｏｌ)の乾燥ＴＨＦ(５ｍｌ)溶液を０℃にて添加した。混合物は３６時間還流させ、次いで１０％ＨＣｌ溶液を、混合物が中和するまで注意深く添加した。ＨＰＬＣ精製(ヘキサン：ＥｔＯＡｃ １：１)によって１１.２６を得た(３１ｍｇ，６１％)。
Ｒｆ：０.２９(ヘキサン：ＥｔＯＡｃ １：１)
【数８３】
2006001944.tif 000137
【０２０７】
実施例６６：１１.２７の合成
１１.２６(３０ｍｇ，１００μｍｏｌ)、Ｎ−メチルモルホリンオキシド(１.６６当量、１.６６μｍｏｌ，１９ｍｇ)およびモレキュラーシーブ(５４ｍｇ，４Åタイプ、２ａ３μ)のＣＨ２Ｃｌ２(１.５ｍｌ)溶液へ、テトラプロピルアンモニウム過ルテニウム酸塩(５μｍｏｌ，１.８ｍｇ)を添加した。１時間撹拌した後、黒灰色の懸濁液をダイレクトカラムクロマトグラフィー(Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン １：４→１：１)にて精製して１１．２７を得た(１５ｍｇ，５０％)。
Ｒｆ：０.３３(Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン １：１)
【数８４】
2006001944.tif 000138
【０２０８】
実施例６７：化合物１２．２の合成
化合物１２．１（７５ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド（触媒量）および超乾燥メタノール（１．５ｍｌ）から成る混合物をＡｒ雰囲気下において、室温で２４時間撹拌した。この混合物をシリカゲルを用いて濾過し、濾液を真空下で濃縮し、ＨＰＬＣ（シリカゲル；ヘキサンと酢酸エチルとの７５：２５混合溶媒）を用いて処理することによってシス縮合ケトン（５５ｍｇ、７３％）およびトランス異性体（１８ｍｇ）を得た。
【０２０９】
シスケトン（５０ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）、１−（トリメチルシリル）イミダゾール（１０４μｌ、０．７１６ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１．８ｍｌ）との混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した後、ジエチルエーテルを添加し、得られた沈殿物を短いジリカバッドを用いて濾去した。濾液を濃縮することによって粗製物を７３ｍｇ得た。該粗製物をＨＰＬＣ（シリカゲル；ヘキサンと酢酸エチルとの９５：５混合溶媒）を用いて精製することによって保護アルコール１２．２を５０ｍｇ得た（収率７９％）。
Ｒｆ：０．５８（ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５）
【数８５】
2006001944.tif 000139
【０２１０】
実施例６８：化合物１２．５の合成
無水ジメチルスルホキシド（３０ｍｌ）にＮａＨ９５６ｍｇ（２３．９ｍｍｏｌ）を加えた懸濁液を窒素雰囲気下、６５℃で１．５時間撹拌した後、３−エトキシエチル−３−メチル−１−ブチン３．６８ｇ（２３．９ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。化合物１２．３（１．７７ｇ；４．８４ｍｍｏｌ）を乾燥ジメチルスルホキシド１０ｍｌに加えた溶液を添加し、室温で０．５時間撹拌した。反応混合物を氷冷した飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液中に注いだ。水性層をエーテルを用いて抽出し、一緒にした抽出物をブラインを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥した後、減圧下での蒸発処理に付した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサンと酢酸エチルとの８：２混合溶媒）を用いる精製処理に付すことによって化合物１２．４を１．２４ｇ得た（収率６７％）。このアルコール５６０ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ）およびピリジニウムジクロメート１．８ｇ（４．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍｌに加えた混合物を室温で２時間撹拌した。得られたケトンをカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：２）を用いて直接的に精製することによって精製物を４６７ｍｇ得た（８４％）。
【０２１１】
このケトンと触媒量のナトリウムメトキシドをメタノール１０ｍｌに加えた溶液を窒素雰囲気下、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を、溶離液としてメタノールを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって処理した。処理物を減圧下での蒸発処理に付すことによって得られた残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝２：８）を用いる精製処理に付した。得られた生成物をＨＰＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝２：８）で処理することによって純粋な化合物１２．５を１４９ｍｇ得た（収率６５％）。
Ｒｆ：０．４８（ヘキサン：酢酸エチル＝８：２）
【数８６】
2006001944.tif 000140
【０２１２】
実施例６９：化合物１２．６の合成
化合物１２．４（１．０３５ｇ；３．１ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸（２９５ｍｇ；１．５５ｍｍｏｌ）をトルエン５０ｍｌに加えた溶液を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液中に注ぎ、混合物をジエチルエーテルを用いて抽出し、洗浄後、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５）を用いて処理し、処理物を濾過と溶媒蒸発処理に付すことによって化合物１２．６を５６７ｍｇ得た（収率７０％）。
Ｒｆ：０．４５（ヘキサン：酢酸エチル＝８：２）
【数８７】
2006001944.tif 000141
【０２１３】
実施例７０：化合物１２．７の合成
化合物１２．６（３００ｍｇ；１．１５ｍｍｏｌ）、３−クロロ−ペルオキシ安息香酸（４９７ｍｇ；８０％；２．３１ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＨＰＯ４（１６３ｍｇ；１．１５ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（３０ｍｌ）に加えた混合物を窒素雰囲気下、０℃で３日間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルとヘキサンとの１：１混合溶媒を用いて希釈し、次いで、Ｎａ２ＳＯ３１０％溶液、Ｎａ２ＣＯ３飽和溶液およびブラインを用いて順次洗浄した後、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥した。生成物を濾過と減圧下での溶媒除去処理およびカラムクロマトグラフィー処理に付すことによってエポキシドを９０ｍｇ得た（収率６６％）。
【０２１４】
この生成物（５０ｍｇ；０．１８１ｍｍｏｌ）およびピリジニウムジクロメート（２０３ｍｇ；０．５４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍｌ）に加えた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：２）を用いる精製処理に付すことによってトランス縮合ケトンを３６ｍｇ得た（収率６９％）。
【０２１５】
このケトン（８０ｍｇ；０．３２８ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７（７６ｍｇ；０．５００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２ｍｌに加えた溶液を室温で３日間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液中に注ぎ、混合物をジエチルエーテルを用いて抽出し、次いでＮａＨＣＯ３飽和溶液およびブラインを用いて洗浄した後、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥した。濾過処理と溶媒除去処理に付して得られた残渣をＨＰＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１５：８５）を用いる精製処理に付すことによって化合物１２．７（８ｍｇ；２７％）およびトランス縮合異性体（３０ｍｇ）を得た。
Ｒｆ：０．２４（酢酸エチル：ヘキサン＝１５：８５）
【数８８】
2006001944.tif 000142
【０２１６】
実施例７１：化合物１２．１０の合成
ジクロロメタンとメタノールとの１：１混合溶媒５０ｍｌ中でのビタミンＤ２（２ｇ；５，０５ｍｍｏｌ）のオゾン分解を−７８℃でおこなった。次いで、ジメチルスルホキシド８ｍｌを用いて−７８℃で３０分間処理した後、溶媒を蒸発させることによって粗製物１２．８を得た。この粗製物をテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶解させ、次いで撹拌下で５％ＨＣｌを１０ｍｌ添加した。この撹拌処理は窒素雰囲気下、３０℃で３６時間おこなった。溶媒蒸発、ジエチルエーテルの添加、ＮａＨＣＯ３飽和溶液を用いる洗浄、ＭｇＳＯ４を用いる乾燥および真空下での濃縮の各処理に順次付すことにより得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝８：２）処理に付すことによって白色結晶性の化合物１２．９および２０−Ｓ−異性体を２．５：１の割合で７３６ｍｇ得た（収率７０％）。この混合物２００ｍｇ（０．９６ｍｍｏｌ）をメタノール２５ｍｌに加え、これをＮａＢＨ４（７３ｍｇ；１．９２ｍｍｏｌ）を用いて、窒素雰囲気下、室温で２０分間処理した。ＨＣｌ溶液（１０％、８ｍｌ）を添加し、１０分間撹拌した後、メタノールを蒸発させた。ジエチルエーテルの添加、ＮａＨＣＯ３飽和溶液を用いる洗浄、ＭｇＳＯ４を用いる乾燥、およびＣ−２０エピマーの分離（ＨＰＬＣ；ヘキサン：酢酸エチル：メタノール＝１００：１００：１．５）の各処理に順次付すことによって化合物１２．１０を１４０ｍｇ得た（収率６９％）。
Ｒｆ：０．４５（へキサン：酢酸エチル：メタノール＝５：４：１）
【数８９】
2006001944.tif 000143
【０２１７】
実施例７２：化合物１２．１２の合成
化合物１２．１０（１７０ｍｇ；０．８ｍｍｏｌ）およびＴｓＣｌ（２２９ｍｇ；１．２０ｍｍｏｌ）を乾燥ピリジン１０ｍｌに加えた溶液を０℃で１３時間保存した。この混合物を氷水中に注ぎ、混合物を抽出、ＮａＨＣＯ３飽和溶液を用いる洗浄、ＭｇＳＯ４を用いる乾燥、溶媒蒸発およびフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝６：４）の各処理に順次付すことによって化合物１２．１１を１６３ｍｇ得た（収率５６％）。実施例６１の化合物１２．４に関する記載に準拠して、化合物１２．１１（１６０ｍｇ；０．４４ｍｍｏｌ）を３−エトキシエチルー１ーブチン（２．２ｍｌ）のアニオンと反応させ、後処理をおこなった後、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝８：２）処理に付すことによって生成物を８６ｍｇ得た（収率５６％）。このアルコール（５６ｍｇ；０．１６ｍｍｏｌ）およびピリジニウムジクロメート（２４１ｍｇ；０．６４ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン７ｍｌに加えた混合物をＮ２雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応混合物をそのままフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝８：２）処理に付すことによって化合物１２．１２を３９ｍｇ得た（収率７０％）。
Ｒｆ：０．２１（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）
【数９０】
2006001944.tif 000144
【０２１８】
化合物７３：化合物１２．１３の合成
化合物１２．１２の合成に関する記載に準拠して、化合物１２．１０と３−（エトキシ）−エトキシ−エチル−１−ペンチンから化合物１２．１３を合成した。
Ｒｆ：０．３５（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜９：１）
【数９１】
2006001944.tif 000145
【０２１９】
実施例７４：化合物１２．１４の合成
化合物１２．１２（１９ｍｇ；０．０５５ｍｍｏｌ）、５％Ｒｈ／Ａｌ２Ｏ３（８ｍｇ）およびＥｔＯＡｃ（２．５ｍｌ）から成る混合物を大気圧のＨ２雰囲気下、室温において１時間撹拌した。混合物を短いシリカゲルカラム（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝７：３）を用いて処理した後、ＨＰＬＣによる精製処理に付すことによって化合物１２．１４を１７ｍｇ得た（収率８９％）。
Ｒｆ：０．５０（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝８：２）
【数９２】
2006001944.tif 000146
【０２２０】
実施例７５：化合物１２．１５の合成
ＬＤＡ（０．５０ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（３．５ｍｌ）に加えた溶液（−７８℃）に、Ｎ２雰囲気下においてトリエチル４−ホスホノクロトネート（９０％、１２４μｌ、０．５０ｍｍｏｌ）を滴下した。撹拌を−７８℃で３０分間続行した後、化合物１２．９（８８ｍｇ；０．４２ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１．５ｍｌ）に加えた溶液を滴下した。反応は−７８℃において撹拌下で２時間おこない、反応混合物を１時間かけて室温まで昇温させた後、エーテルで希釈し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、蒸発処理に付し、次いでＨＰＬＣ精製処理（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝８８：１２）に付すことによって化合物１２．１５を１１０ｍｇ得た（収率８５％）。
Ｒｆ：０．４１（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ８：２）
【数９３】
2006001944.tif 000147
【０２２１】
実施例７６：化合物１２．１４の合成
化合物１２．１３（６７ｍｇ；０．２３ｍｍｏｌ）、５％Ｒｈ／Ａｌ２Ｏ３（３０ｍｇ）およびＥｔＯＡｃ（４ｍｌ）から成る混合物を大気圧Ｈ２雰囲気下、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を短いシリカゲルカラム（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）を用いる処理に付した後、ＨＰＬＣ精製処理（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝８８：１２）に付すことによって化合物１２．１４を６３ｍｇ得た（収率９３％）。
Ｒｆ：０．４９（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ８：２）
【数９４】
2006001944.tif 000148
【０２２２】
実施例７７：化合物１２．１５の合成
化合物１０に関する記載に準拠して、化合物１２．１４（６０ｍｇ；０．１９ｍｍｏｌ）と化合物１３．２（１６２ｍｇ；０．２８ｍｍｏｌ）のホルナー−ウッチヒカップリング反応を、塩基としてｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍヘキサン溶液、１７５μｌ、０．２８ｍｍｏｌ）を用いることによっておこなった。反応物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）およびＨＰＬＣ分離処理（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１８：１）に付すことによって化合物１２．１５を８０ｍｇ得た（収率６２％）。
Ｒｆ：０．６４（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９：１）
【０２２３】
実施例７８：化合物１２．１７の合成
化合物１２．９から化合物１２．１５を合成する方法に準拠して、化合物１２．８をホルナー−ウッチヒ反応に付した後、ＮａＯＥｔ−ＥｔＯＨを用いるエピメリ化反応に室温で２１時間付すことによって化合物１２．１７を得た（全収率４８％）。
Ｒｆ：０．２８（ｎ−ペンタン：アセトン＝９４：６）
【数９５】
2006001944.tif 000149
【０２２４】
実施例７９：化合物１２．１８の合成
化合物１２．１５から化合物１２．１６を合成する方法に準拠して、化合物１２．１７から化合物１２．１８を調整した。
Ｒｆ：０．３５（ｎ−ペンタン−アセトン９６：４）
【数９６】
2006001944.tif 000150
【０２２５】
実施例８０：類似体１の合成
化合物１１の合成法に準拠し、化合物１３．１および１０−ヒドロキシ−１０−メチルデカナールを出発原料として類似体１を合成した。
Ｒｆ：０．４０（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）
【数９７】
2006001944.tif 000151
【０２２６】
実施例８１：類似体２の合成
化合物１３の合成法に準拠し、化合物１．８ｄを出発原料として類似体２を調整した。
Ｒｆ：０．３７（ジクロロメタン：メタノール＝８８：１２）
【数９８】
2006001944.tif 000152
【０２２７】
実施例８２：類似体３の合成
化合物１１の合成法に準拠し、化合物１．１１ｄを出発原料として類似体３を調整した。
Ｒｆ：０．３２（アセトン：ヘキサン＝４：６）
【数９９】
2006001944.tif 000153
【０２２８】
実施例 ８３：アナローグ４の合成
ＴＨＦ（２ｍｌ）中に１３.１（７６ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）を入れた溶液に−７８℃、窒素気流下で、ｎ−ブチルリチウム（５２μｌ、０.１３ｍｍｏｌ、２.５Ｍのヘキサン溶液）を滴下した。生成した暗赤色溶液を−７８℃で１時間撹拌したのち、これにＴＨＦ（１ｍｌ）中２.５（２５ｍｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）を入れた溶液を加えた。赤色溶液を−７８℃で１時間撹拌し、それから室温まで暖めた。直ちに反応混合物をシリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン １：３０）で濾過し、粗生成物（７４ｍｇ）を更にＨＰＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン １：２００）で精製してカップリング生成物４５.０ｍｇ（９２％）を得た。
【０２２９】
カップリング生成物（４５.０ｍｇ、０.０６ｍｍｏｌ）とＴＢＡＦ（１.２７ｍｌ、１.２７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液を室温（２５−３０℃）で３９時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラム（メタノール：ジクロロメタン １：２０）を通して直ちに濾過し、粗生成物（５９ｍｇ）をＨＰＬＣ（メタノール：ジクロロメタン １：１６）で分離して４（１９.１ｍｇ、７８％）を得た。未同定の生成物（８.３ｍｇ）も得た。
【数１００】
2006001944.tif 000154
【０２３０】
実施例 ８４：アナローグ５およびプレビタミン５６の合成
ＴＨＦ（３ｍｌ）中に１３.１（１１０ｍｇ、０.１８８ｍｍｏｌ）を入れた溶液に−７８℃、窒素気流下で、ｎ−ブチルリチウム（７６μｌ、０.１８８ｍｍｏｌ、２.５Ｍのヘキサン溶液）を滴下した。生成した暗赤色溶液を−７８℃で１時間撹拌したのち、これにＴＨＦ（１ｍｌ）中２.７（３６ｍｇ、０.０９４ｍｍｏｌ）を入れた溶液を加えた。赤色溶液を−７８℃で１時間撹拌し、それからゆっくり室温まで暖めた。直ちに反応混合物をシリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン １：２０）で濾過し、粗生成物（１１７ｍｇ）を更にＨＰＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン １：２００）で精製してカップリング生成物６６.０ｍｇ（９３％）を得た。
カップリング生成物（６５.０ｍｇ、０.０８７ｍｍｏｌ）とＴＢＡＦ（２.６１ｍｌ、２.６１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）のＴＨＦ（８ｍｌ）溶液を３０−４０℃で４０時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラム（メタノール：ジクロロメタン １：２０）を通して直ちに濾過し、粗生成物（８２ｍｇ）をＨＰＬＣ（メタノール：ジクロロメタン １：２０）で再度分離して５（２３.３ｍｇ、６６％）および５６（４.２ｍｇ、１２％）を得た。
【数１０１】
2006001944.tif 000155
【０２３１】
実施例 ８５：６の合成
ＴＨＦ（２ｍｌ）中に１３.２（５７ｍｇ、０.０９９ｍｍｏｌ）を入れた溶液に−７８℃、窒素気流下で、ｎ−ブチルリチウム（４０μｌ、０.０９９ｍｍｏｌ、２.４８Ｍのヘキサン溶液）を滴下した。生成した暗赤色溶液を−７８℃で１時間撹拌したのち、これにＴＨＦ（１.５ｍｌ）中２.７（１９ｍｇ、０.０４９ｍｍｏｌ）を入れた溶液を加えた。赤色溶液を−７８℃で１時間撹拌し、それからゆっくり室温まで暖めた。直ちに反応混合物をシリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン １：２０）で濾過し、粗生成物（４４ｍｇ）を更にＨＰＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン １：１４０）で精製してカップリング生成物３２.０ｍｇ（８８％）を得た。
【０２３２】
カップリング生成物（３２.０ｍｇ、０.０４３ｍｍｏｌ）とＴＢＡＦ（１.９６ｍｌ、１.９６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）のＴＨＦ（４ｍｌ）溶液を３０−４５℃で４０時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラム（メタノール：ジクロロメタン １：２０）を通して直ちに濾過し、粗生成物（１７ｍｇ）をＨＰＬＣ（メタノール：ジクロロメタン １：２０）で再度分離してＥ-およびＺ-異性体の混合物（１５.５ｍｇ、９１％）を得た。
【０２３３】
この混合物を、溶離剤としてヘキサン：イソプロパノール：シアン化メタン ８９：１０：１を用い、特別ＨＰＬＣカラム（ＲＳｉＬ ＣＮ、１０ミクロン；５.０ｍｌ／ｍｉｎ；５.０ｍｇ／５００μｌ／ショット）上で再度分離して、１３.２ｍｇのアナローグ６（Ｅ-異性体）および２ｍｇのＺ-異性体を得た。分離は容易ではなく、いずれも数時間かけて分離した。
【数１０２】
2006001944.tif 000156
【数１０３】
2006001944.tif 000157
【０２３４】
実施例 ８６：アナローグ７の合成
１１に記載の通り。
【数１０４】
2006001944.tif 000158
【０２３５】
実施例８７：アナローグ８の合成
１３に記載の通り。
【数１０５】
2006001944.tif 000159
【０２３６】
実施例 ８８：アナローグ９の合成
１１に記載の通り。
【数１０６】
2006001944.tif 000160
【０２３７】
実施例 ８９：アナローグ１０の合成
１１に記載の通り。どちらのエピマーもＨＰＬＣ（シリカ：酢酸エチル：ペンタン １５：８５）によりＴＢＭＢＳエーテルのステージ上で分離することができた。それぞれの構造はＮＯＥ測定により証明された。
Ｒｆ：０.３６（ジクロロメタン：メタノール ７：１）
【数１０７】
2006001944.tif 000161
【０２３８】
実施例 ９０：アナローグ１１の合成
テトラヒドロフラン（１.４ｍｌ）中に乾燥Ａ-環ホスフィンオキサイド１３.１（８７ｍｇ、１５０μｍｏｌ）を入れた溶液に−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム溶液（５７μｌ、１４２.５μｍｏｌ、２.５Ｍのヘキサン溶液）を加えた。生成した赤色懸濁液を１時間撹拌したのち、これにＴＨＦ（０.５ｍｌ）中に６.１２（１２ｍｇ、４７.２μｍｏｌ）を入れた溶液を滴下した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、それから冷却浴をとり除いた。オレンジ色が完全に消えるまでゆっくりと水を加え、ＴＨＦを除いた。ジエチルエーテルと飽和重炭酸ナトリウムを添加後、水層をジエチルエーテルで数回抽出した。集めた有機相をシリカゲルで濾過し、濾液を真空濃縮し、残留油をＨＰＬＣ（ペンタン：酢酸エチル ８：２）で精製して、カップリング生成物２４ｍｇ（８２％）を得た。
【０２３９】
これ（２４ｍｇ、３８.８μｍｏｌ）のＴＨＦ（０.５ｍｌ）溶液に、テトラ（ｎ-ブチル）アンモニウムフルオライド溶液（ＴＨＦ中に１Ｍ濃度、３１１μｌ、３１１μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温、アルゴン気流下で、暗所で７８時間撹拌した。ＴＨＦを蒸発後、残留物をシリカカラム（ジクロロメタン：メタノール ９：１）およびＨＰＬＣ（ジクロロメタン：メタノール ９４：６）上で生成し、１１を１５ｍｇ（９８％）得た。
【数１０８】
2006001944.tif 000162
【０２４０】
実施例 ９１：アナローグ１２の合成
１１に記載の通り。
【数１０９】
2006001944.tif 000163
【０２４１】
実施例 ９２：アナローグ１３の合成
テトラヒドロフラン（１.３ｍｌ）中に１３.２（７６ｍｇ、１３３μｍｏｌ）を入れた溶液に−７５℃で、ｎ−ブチルリチウム溶液（５１μｌ、１２７μｍｏｌ、２.５Ｍのヘキサン溶液）を加えた。生成した赤色懸濁液を１時間撹拌したのち、これにＴＨＦ（０.５ｍｌ）中に６.１３（１３ｍｇ、４６μｍｏｌ）を入れた溶液を滴下した。反応混合物を−７５℃で１時間撹拌し、それから冷却浴をとり除いた。酢酸エチル（２ｍｌ）と飽和重炭酸ナトリウム（２ｍｌ）を添加後、水層を酢酸エチルで数回抽出した。集めた有機相をシリカゲルで濾過し、濾液を真空濃縮し、残留油をＨＰＬＣ（ペンタン：酢酸エチル ９５：５）で精製して、カップリング生成物１１ｍｇ（３８％）を得た。
【０２４２】
これ（１１ｍｇ、１７μｍｏｌ）のメタノール（２.５ｍｌ）溶液に、テトラヒドロフラン（２.５ｍｌ）を加え、アンバーリスト-１５（１.６ｇ）と得られた混合物を室温、アルゴン気流下で、暗所で９時間撹拌した。混合物はシリカゲルを通して濾過した。アンバーリスト-１５をメタノールで数回洗浄し、シリカゲルを通して濾過した。濾液を真空乾燥し、残留油をＨＰＬＣ（ジクロロメタン：メタノール ９５：５）で精製して１３（６ｍｇ、８６％）を得た。
【数１１０】
2006001944.tif 000164
【０２４３】
実施例 ９３：アナローグ１４の合成
６.１２に記載したようにして６.１２αを１３.１と結合した。しかしシリルエーテルの解裂は、メタノール溶液をアンバーリスト-１５の存在で室温で４時間撹拌して行った。濾過後、化合物１４をＨＰＬＣ（ジクロロメタン：メタノール ９５：５）により精製した。
【数１１１】
2006001944.tif 000165
【０２４４】
実施例 ９４：アナローグ１５の合成
６.２２αを出発物質として１４に記載の通り。
【数１１２】
2006001944.tif 000166
【０２４５】
実施例 ９５：アナローグ１６の合成
６.１６を出発物質として１４に記載の通り。
【数１１３】
2006001944.tif 000167
【０２４６】
実施例９６：類似体１７の合成
１１と同様にする。
Ｒｆ：０．３１（ジクロロメタン：メタノール ９：１）
【数１１４】
2006001944.tif 000168
【０２４７】
実施例９７：類似体１８の合成
６．２２βから出発して１４と同様にする。
Ｒｆ：０．５４（ジクロロメタン：メタノール ９：１）
【数１１５】
2006001944.tif 000169
【０２４８】
実施例９８：類似体１９の合成
６．２７（１２ｍｇ、１９μｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液にＭｅＭｇＢｒ（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ５０μｌ）の溶液を−５℃にて滴下する。一晩中室温に温めた後、その混合物を氷−アンモニウムクロライド溶液−エーテル混合物に注入する。有機相を乾燥させる（ＭｇＳＯ４）。濾過し、エバポレートして、カラムクロマトグラフィー（ジエチルエーテル：ヘキサン １：９→１：４）によりビスシリル化類似体（１０ｍｇ、８２％）を得る。類似体１１と同様にＴＢＡＦ脱保護して、１９（５ｍｇ、８０％）を得る。
【数１１６】
2006001944.tif 000170
【０２４９】
実施例９９：類似体２０の合成
ＥｔＭｇＢｒを用い６．２７から出発して、１９と同様にする（収率５０％）。
【数１１７】
2006001944.tif 000171
【０２５０】
実施例１００：２１の合成
６．３０から出発して、６．２６からの１９と同様にする（収率４８％）。
【数１１８】
2006001944.tif 000172
【０２５１】
実施例１０１：類似体２２の合成
１１と同様にする。
Ｒｆ：０．３０（ジクロロメタン：メタノール １：２０）
【数１１９】
2006001944.tif 000173
【０２５２】
実施例１０２：類似体２３の合成
１１と同様にする。
Ｒｆ：０．２１（ジクロロメタン：メタノール １：１７）
【数１２０】
2006001944.tif 000174
【０２５３】
実施例１０３：類似体２４の合成
１１と同様にする。
Ｒｆ：０．２９（ジクロロメタン：メタノール １：２０）
【数１２１】
2006001944.tif 000175
【０２５４】
実施例１０４：類似体２５の合成
１１と同様にする。
Ｒｆ：０．３０（ジクロロメタン：メタノール １：２０）
【数１２２】
2006001944.tif 000176
【０２５５】
実施例１０５：類似体２６の合成
１１と同様にする。
Ｒｆ：０．３６（ジクロロメタン：メタノール ７：１）
【数１２３】
2006001944.tif 000177
【０２５６】
実施例１０６：類似体２７の合成
１１と同様にする。
Ｒｆ：０．２３（ジクロロメタン：メタノール ９：１）
【数１２４】
2006001944.tif 000178
【０２５７】
実施例１０７：類似体２８の合成
１１と同様にする。
Ｒｆ：０．２６（ジクロロメタン：メタノール ９：１）
【数１２５】
2006001944.tif 000179
【０２５８】
実施例１０８：類似体２９の合成
１１と同様にする。
Ｒｆ：０．３８（ジクロロメタン：メタノール ９：１）
【数１２６】
2006001944.tif 000180
【０２５９】
実施例１０９：類似体３０の合成
１１と同様にする。
Ｒｆ：０．２９（ジクロロメタン：メタノール １３：１）
【数１２７】
2006001944.tif 000181
【０２６０】
実施例１１０：類似体３１の合成
トリメチルシリルエーテルとして第３アルコールを保護した後、ノルＡ−環（nor A-ring）の付加物をいつものように得る。シリルエーテル保護基を除去した後（ＴＢＡＦ、ＴＨＦ）、混合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン：メタノール ２４：１）により精製して、Ｅ−類似体３１と７，８位におけるそのＺ−異性体との混合物（比率２：１）がもたらされる。
【数１２８】
2006001944.tif 000182
【０２６１】
実施例１１１：類似体３２の合成
１１と同様にする。７−Ｚ−異性体とともに得る（１：１）。
Ｒｆ：０．４３（ジクロロメタン：メタノール ９４：６）
【数１２９】
2006001944.tif 000183
【０２６２】
実施例１１２：類似体３３の合成
１１と同様にする。７−Ｚ−異性体とともに得る（６：４）。
Ｒｆ：０．３１（ジクロロメタン：メタノール ９４：６）
【数１３０】
2006001944.tif 000184
【０２６３】
実施例１１３：類似体３４の合成
１１と同様にする。７−Ｚ−異性体とともに得る（６：４）。
Ｒｆ：０．３（ジクロロメタン：メタノール ９４：６）
【数１３１】
2006001944.tif 000185
【０２６４】
実施例１１４：類似体３５の合成
１１と同様にする。７−Ｚ−異性体とともに得る（１：１）。
Ｒｆ：０．３０（ジクロロメタン：メタノール ９４：６）
【数１３２】
2006001944.tif 000186
【０２６５】
実施例１１５：類似体３６の合成
１１と同様にする。７−Ｚ−異性体とともに得る（１：１）。
Ｒｆ：０．２６（ジクロロメタン：メタノール ９４：６）
【数１３３】
2006001944.tif 000187
【０２６６】
実施例１１６：類似体３７の合成
１１．１９から出発して、類似体１１と同様にする。
【数１３４】
2006001944.tif 000188
【０２６７】
実施例117：類似体38の合成
類似体11に記載の11.20から
【数１３５】
2006001944.tif 000189
【０２６８】
実施例118：類似体39の合成
類似体11に記載の11.21から
【数１３６】
2006001944.tif 000190
【０２６９】
実施例119：類似体40の合成
類似体11に記載の11.27から。7,8-Z-異性体40Zも生成した（比34:34' 4:1）。それらを、硝酸銀含浸シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより分離し得る（溶離剤 ＭeＯＨ:ＣＨ２Ｃｌ２ １:24→１:６）。
【数１３７】
2006001944.tif 000191
【０２７０】
実施例120：類似体41の合成
11に記載のようにして
【数１３８】
2006001944.tif 000192
【０２７１】
実施例121：類似体42の合成
11に記載のようにして
【数１３９】
2006001944.tif 000193
【０２７２】
実施例122：類似体43の合成
13に記載のようにして
【数１４０】
2006001944.tif 000194
【０２７３】
実施例123：類似体44の合成
13に記載のようにして
【数１４１】
2006001944.tif 000195
【０２７４】
実施例124：類似体45の合成
13に記載のようにして
【数１４２】
2006001944.tif 000196
【０２７５】
実施例125：類似体46の合成
13に記載のようにして
【数１４３】
2006001944.tif 000197
【０２７６】
実施例126：類似体47の合成
類似体13に記載の12.14から
【数１４４】
2006001944.tif 000198
【０２７７】
実施例127：類似体48の合成
13に記載の12.13から
【数１４５】
2006001944.tif 000199
【０２７８】
実施例128：類似体49の合成
6.26から19に記載の12.15および13.2から
【数１４６】
2006001944.tif 000200
【０２７９】
実施例129：類似体50の合成
6.26からの20に記載の12.15から
【数１４７】
2006001944.tif 000201
【０２８０】
実施例130：類似体51の合成
6.26からの19に記載の12.16から
【数１４８】
2006001944.tif 000202
【０２８１】
実施例131：類似体52の合成
6.26からの20に記載の12.16から
【数１４９】
2006001944.tif 000203
【０２８２】
実施例132：類似体53の合成
6.26からの19に記載の12.17から
【数１５０】
2006001944.tif 000204
【０２８３】
実施例133：類似体54の合成
6.26からの19に記載の12.18から
【数１５１】
2006001944.tif 000205
【０２８４】
実施例134：類似体55の合成
6.26からの20に記載の12.18から
【数１５２】
2006001944.tif 000206
【０２８５】
実施例135：類似体56の合成
6.26からの19に記載の10.8から
【数１５３】
2006001944.tif 000207
【０２８６】
実施例136：類似体57の合成
6.26からの19に記載の10.9から
【数１５４】
2006001944.tif 000208
【０２８７】
実施例137：16.3の合成
トルエン（400ミリリットル）中に(-)-キナ酸（16.1：47.5g、0.24モル）およびＴsＯＨ(200mg)を含有する懸濁液を還流し、生成したＨ２Ｏディーン・スターク(Dean-Stark)装置を用いて除去した。12時間後、その混合物を濾過し、乾燥した(Ｎａ２ＳＯ４)。溶媒蒸発により、例えば次の工程で用いられる粗原料16.2(42g、99％)を得た。
【０２８８】
DMF(5.8ミリリットル)中の16.2(1.1g、6.3ミリモル)、t-ブチルジメチルシリルクロリド(1.09g、7.24ミリモル)、DMAP(13mg、0.11ミリモル)およびイミダゾール(549mg、8.08ミリモル)の混合物を、窒素雰囲気中、室温で12時間撹拌した。その混合物をＥｔ２Ｏで希釈して、Ｈ２Ｏで急冷して、Ｅｔ２Ｏで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル；ヘキサン:ＥtＯＡc ２:１)およびHPLC分離()により、16.3(1.16g、66％)を得た。融点94〜96℃であった。
【数１５５】
2006001944.tif 000209
【０２８９】
実施例１３８：１６.５の合成
１６.３(８.４３ｇ，２９.２ｍｍｏｌ)、１．１−チオカルボニルジイミダゾール(２８.３ｇ，０.１５４ｍｏｌ)、およびＤＭＡＰ(２０３ｍｇ，１.６７ｍｍｏｌ)混合物のジクロロエタン(８０ｍｌ)の溶液を３日間還流した。
【０２９０】
この溶液を傾瀉し、残渣を温ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。有機層を合わせ、蒸留し、クロマトグラフィー(シリカゲル：ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  １：４)にかけ、１６.４(１２.９ｇ，８７％)を得た。
【０２９１】
トリブチンハイドライド(０.４２ｍｌ，１.５８ｍｍｏｌ)を１６.４(２００ｍｇ，０.３９５ｍｍｏｌ)およびＡＩＢＮ(８ｍｇ)の脱ガス乾燥トルエン(５ｍｌ)溶液に滴下した。５時間還流させた後、溶剤を留去した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル；  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ５：１)により、１６．５(５６ｍｇ，５５％)を得た。ｍｐ５２−５４℃
Ｒｆ：０.６０(ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ２：１)
【数１５６】
2006001944.tif 000210
【０２９２】
実施例１３９：１６.６の合成
ＮａＯＭｅの３０％乾燥メタノール溶液(３.７ｍｌ，１９.４７ｍｍｏｌ)を１６.５(２.４９ｇ，９.７３ｍｍｏｌ)の乾燥メタノール(４０ｍｌ)溶液に窒素雰囲気下＜０℃で加えた。０℃で１時間撹拌後、飽和ＭＨ４Ｃｌ溶液(４０ｍｌ)を加え、この溶液を２Ｎ  ＨＣｌで中和した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し、溶媒を留去し、シリカゲルの短いパッド上(ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ２：１)で濾過し、純粋な１６.６(２.８ｇ，１００％)を得た。
Ｒｆ：０.２８(ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ２：１)
【数１５７】
2006001944.tif 000211
【０２９３】
実施例１４０：１６.７の合成
１６.６(２.７７ｇ，９.６３ｍｍｏｌ)、ｐ−ブロモフェニルスルホニルクロリド(４.００ｇ，１５.６ｍｍｏｌ)、ＤＭＡＰ(３０ｍｇ，０.２５ｍｍｏｌ)の混合物の無水ピリジン(４.６ｍｌ)およびクロロホルム（１.８ｍｌ）溶液を０℃で１.５時間および室温で１２時間撹拌した。水およびエーテルを加えた。混合物をエーテルで抽出した。有機層を合わせ、２％ＨＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および水で充分に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過濃縮およびクロマトグラフィー(シリカゲル；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ５：１)処理し、１６.７(４.８８ｇ，１００％)を得た。ｍｐ６２−６４℃
Ｒｆ：０.５７(ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ２：１)
【数１５８】
2006001944.tif 000212
【０２９４】
実施例１４１：１６.８の合成
１６.７(４.６４ｇ，９.１５ｍｍｏｌ)の無水ｔ−ブタノール(３０ｍｌ)撹拌溶液に窒素雰囲気下、５０℃でｔ−ＢｕＯＫのｔ−ブタノール(１０.６ｍｌ，１０.６ｍｍｏｌ)の１Ｍ溶液を滴下した。得られた混合物を１時間還流し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液(２０ｍｌ)、ブライン(１０ｍｌ)および水(５ｍｌ)を加えた。混合物をエーテルで抽出した。有機層を合わせＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過しおよび溶剤を１８℃以下で留去した。クロマトグラフィー(シリカゲル；エーテル：ペンタン  ５：９５)により、１６.８(１.６３ｇ，７１％)を得た。
Ｒｆ：０.４８(ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ５：１)
【数１５９】
2006001944.tif 000213
【０２９５】
実施例１４２：１６.９の合成
１６.８(５７０ｍｇ，２.１１ｍｍｏｌ)の無水トルエン(２５ｍｌ)撹拌溶液にジイソブチルアルミニウムハイドライド(５.２８ｍｌ，５.２８ｍｍｏｌ)の１Ｍヘキサン溶液を窒素雰囲気下−７８℃で加えた。撹拌を−７８℃で２時間継続した。反応を酒石酸カリウムナトリウム２Ｎ溶液(２５ｍｌ)で停止した。温度を室温に徐々に上昇させながら一晩撹拌を継続した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、留去した。クロマトグラフィー(シリカゲル；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ４：１)で精製し、１６.９(５００ｍｇ，９８％)を得た。
Ｒｆ：０.３０(ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ４：１)
【数１６０】
2006001944.tif 000214
【０２９６】
実施例１４３：１６.１０の合成
１６.９(４８０ｍｇ，１.９８ｍｍｏｌ)のジクロロメタン(２０ｍｌ)の撹拌溶液にＰＣＣ(７５０ｍｇ，３.４９ｍｍｏｌ)を窒素雰囲気下、室温で添加した。２時間撹拌後この混合物をセライト上で濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を合わせ、ブライン、ＮａＨＣＯ３溶液、ついでブラインで十分に洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、クロマトグラフィー(シリカゲル；  エーテル：ペンタン  １：９)で処理し、１６．１０(４３０ｍｇ，９０％)を得た。
Ｒｆ：０.４０(ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ９：１)
【数１６１】
2006001944.tif 000215
【０２９７】
実施例１４４：１６.１１の合成
ｔ−ＢｕＯＫ（３５２ｍｇ，３.１４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ(２ｍｌ)懸濁液にジメチルジアゾメチルホスホネート(２１９ｍｇ，１.４５ｍｍｏｌ)の乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）溶液を窒素雰囲気下−７８℃で滴下した。１０分後、１６.１０(２９０ｍｇ，１.２１ｍｍｏｌ)の乾燥ＴＨＦ(２ｍｌ)溶液を−７８℃で滴下した。−７８℃で４時間、−１５℃で８時間および室温で５時間撹拌を続けた。水を加え、ジクロロメタンで抽出し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し、溶剤を１８℃以下で留去し、クロマトグラフィー(シリカゲル：ペンタン，次いでエーテル：ペンタン  １：９)で処理し、１６.１１(２５４ｍｇ，８９％)を無色油状物質として得た。
Ｒｆ：０.６９(ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ９：１)
【数１６２】
2006001944.tif 000216
【０２９８】
実施例１４５：１６.１２の合成
ナトリウム・ヘキサメチルジシラザイド(１Ｍ  ＴＨＦ溶液：５.２ｍｌ，５.２ｍｍｏｌ)を(ブロモメチレン)トリフェニルホスホニウムブロミド(２.３５ｇ，５.４ｍｍｏｌ)の乾燥ＴＨＦ(７ｍｌ)溶液に−６８℃で加えた。１時間後、１２.２ｂ（３５７ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(２ｍｌ)溶液を加えた。１時間撹拌後混合物を室温にし、一晩撹拌した。セライトの短いパッドを通して濾過し、ヘキサンで洗浄し、濃縮し、油状の残渣を得、これをクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン)処理し、(Ｅ)および(Ｚ)−１６.１２(比３：１)を、両者の合計収率で５６％(２３７ｍｇ)を得た。
Ｒｆ：０.４１(ヘキサン)
【数１６３】
2006001944.tif 000217
【０２９９】
実施例１４６：１６.１５の合成
１６.１２(５１ｍｇ，０.１１ｍｍｏｌ)のエーテル(０.６ｍｌ)撹拌溶液にｔ−ブチルリチウム(１.７Ｍ  ｎ−ペンタン，０.１６ｍｌ，０.２７ｍｍｏｌ)溶液をアルゴン雰囲気下、−７８℃で滴下し、５０分間撹拌を継続した。次いで１６.１０(１２ｍｇ，０.０５ｍｍｏｌ)のジエチルエーテル(０.２ｍｌ)溶液を滴下した。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液(２ｍｌ)で反応を止め、ジエチルエーテルおよびエチルアセテートで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、短いシリカゲルパッド(ＥｔＯＡｃ：ヘキサン  １：６)上で濾過し、ＨＰＬＣ(シリカゲル；ＥｔＯＡｃ：ヘキサン  １：９)で精製し、(Ｅ)−１６．１５(１１ｍｇ)および(Ｚ)−１６．１５(３．５ｍｇ)のエピマー混合物(６：４の比で)を合計収率４６％で得た。
Ｒｆ：０.５９(ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  １：６)
【数１６４】
2006001944.tif 000218
【０３００】
実施例１４７：１６.１３の合成
１６.１１(２２ｍｇ，０.０９３ｍｍｏｌ)の乾燥ＴＨＦ(４ｍｌ)撹拌溶液−５０℃にｎ−ブチルリチウム(１.６Ｍヘキサン溶液，０.１４ｍｌ，０．２３ｍｍｏｌ)を加えた。１時間撹拌後、１２.２ｂ(４０ｍｇ，０.１０ｍｍｏｌ)の乾燥ＴＨＦ(１ｍｌ)溶液を加えた。温度を室温に上げ、撹拌を３０分間継続した。水で反応を停止し、ジエチルエーテルで抽出し、通常の方法およびＨＰＬＣ(シリカゲル；ＥｔＯＡｃ：ヘキサン  １：２０)精製により、１６.１３(２２ｍｇ，回収１２.２に基づき５５％，１５ｍｇ)を単一のジアステレオマーとして得た。
Ｒｆ：０.５２(ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  １：９)
【数１６５】
2006001944.tif 000219
【０３０１】
実施例１４８：１６.１４の合成
アルコール１６.１３(１８ｍｇ，２９μｍｏｌ)をＴＨＦ(５ｍｌ)中、ＬｉＡｌＨ４(４ｍｇ)およびナトリウムメトキシド(４ｍｇ)の存在下、還流させた。２時間後混合物を冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応を停止し、ジエチルエーテルで抽出した。通常の方法、およびクロマトグラフィー(シリカゲル，ＥｔＯＡｃ：ヘキサン  １：２５)精製により、１６.１４(９ｍｇ，５０％)を得た。
Ｒｆ：０.４３(ＥｔＯＡＣ：ヘキサン  １：９)
【数１６６】
2006001944.tif 000220
【０３０２】
実施例１４９：類縁体４３の合成
ａ)  １６.１５から：
(Ｅ)−１６.１５(１０ｍｇ，０.０１６ｍｍｏｌ)、ＰＴＳＡ(０.９ｍｇ)、水(０.４ｍｌ)および１，４−ジオキサン(１；５ｍｌ)の混合物を６３℃で６時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３(１.５ｍｌ)で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、短いシリカゲルカラム(アセトン：ヘキサン  ４：６)上で濾過し、ＨＰＬＣ(シリカゲル；ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２  ５：９５)で精製し、４３(５.０ｍｇ，７８％)を得た。
ｂ)  １６.１４から：
１６.１５から上述のごとくして７−Ｚ−イソマー(比  ３：１)に続き、収率４０％で得た。