(57)【要約】  本発明は、転移性癌の有効な治療のための方法および薬物のセットならびにＤＮＡ損傷剤に対する耐性の機序を克服し、それによって上記ＤＮＡ損傷剤に対して癌細胞を感作する薬物のセットの投与に関する。本方法は、メルファラン、ＢＣＮＵ、ヒドロキソコバラミン、およびアスコルビン酸を含む薬物のセットの投与を含む。好ましい実施形態において、エタノールも薬物のセットに追加し、骨髄毒性を骨髄幹細胞の注入により回復させる。本方法は、腫瘍中のＧＳＨの枯渇および固形腫瘍への薬物の選択的送達も含む。本方法は、過酸化水素を生成する酸化薬または酸化剤により治療される対象におけるカタラーゼ機能の損失を予防することならびに酸化剤誘導性溶血および／またはメトヘモグロビン形成を予防することも含み、前記方法はエタノールの全身投与を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象における転移性癌または難治性転移性癌の治療の方法であって、１，３−ビス（２−クロロエチル）−１−ニトロソウレア、メルファラン、ヒドロキソコバラミン、およびアスコルビン酸、または上記のいずれかの薬学的に許容可能な塩の組合せを同時にまたは６時間の期間以内に投与することを含み；前記メルファラン用量は、２０〜２００ｍｇ／ｍ２の範囲である方法。
【請求項２】
１，３−ビス（２−クロロエチル）−１−ニトロソウレアを５０〜４００ｍｇ／ｍ２の用量範囲において投与し；前記メルファランを２０〜２００ｍｇ／ｍ２の用量において投与し；前記ヒドロキソコバラミンを２５〜２０，０００ｍｇ／ｍ２の用量において投与し、前記アスコルビン酸を１グラム〜１５０グラムの用量において投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記１，３−ビス（２−クロロエチル）−１−ニトロソウレアを７５〜３００ｍｇ／ｍ２の投与範囲において投与し；前記メルファランを５０〜２００ｍｇ／ｍ２の用量において投与し；前記ヒドロキソコバラミンを４００ｍｇ〜８００ｍｇ／ｍ２の用量において投与し、前記アスコルビン酸を５グラム〜４０グラムの用量において投与する、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記１，３−ビス（２−クロロエチル）−１−ニトロソウレアを１５０ｍｇ／ｍ２の用量において投与し；前記メルファランを７０〜１４０ｍｇ／ｍ２の用量において投与し；前記ヒドロキソコバラミンを５８０ｍｇ／ｍ２の用量において投与し、前記アスコルビン酸を５グラム〜２５グラムの用量において投与する、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
５００ｍｇ〜４０グラムの用量におけるエタノールの全身投与をさらに含む、請求項１〜４の何れか一項に記載の方法。
【請求項６】
骨髄幹細胞移植療法をさらに含む、請求項１〜５の何れか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記転移性癌が、ＤＮＡ修復、および／または相同組換え、およびまたはＤＮＡ架橋修復に関与する遺伝子中の遺伝性生殖系列突然変異を有する対象に存在する、請求項１〜６の何れか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記転移性癌が、以下の遺伝子の１つ以上：ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＢＲＩＰ１（ＦＡＮＣＪ、ＢＡＣＨ１）、ＥＭＥ１、ＥＲＣＣ１、ＥＲＣＣ４、ＦＡＮ１、ＦＡＮＣＡ、ＦＡＮＣＢ、ＦＡＮＣＣ、ＦＡＮＣＤ１、ＦＡＮＣＤ２、ＦＡＮＣＥ、ＦＡＮＣＦ、ＦＡＮＣＧ、ＦＡＮＣＩ、ＦＡＮＣＪ、ＦＡＮＣＬ、ＦＡＮＣＭ、ＦＡＮＣＮ、ＦＡＮＣＯ、ＦＡＮＣＰ、ＦＡＮＣＱ、ＦＡＮＣＱ、ＦＡＮＣＲ、ＦＡＮＣＳ、ＦＡＮＣＴ、ＨＥＬＱ、ＭＥＮ１、ＭＵＳ８１、ＮＢＮ（ＮＢＳ１）、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５０、ＲＡＤ５１（ＦＡＮＣＲ）、ＲＡＤ５１Ｃ（ＦＡＮＣＯ）、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＥＶ１、ＳＬＸ４（ＦＡＮＣＰ）、ＵＢＥ２Ｔ（ＦＡＮＣＴ）、ＵＳＰ１、ＷＤＲ４８、ＸＰＦ、ＸＲＣＣ２、およびＸＲＣＣ３の遺伝性生殖系列突然変異を有する患者に存在する、請求項１〜７の何れか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記転移性癌が、ＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２中の遺伝性生殖系列突然変異を有する対象に存在する、請求項１〜８の何れか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記転移性癌が、膵臓癌、卵巣癌、乳癌、および前立腺癌から選択される、請求項１〜９の何れか一項に記載の方法。
【請求項１１】
インビボでＤＮＡ損傷剤に対して癌細胞を感作する方法であって、前記ＤＮＡ損傷剤、グルタチオンレダクターゼ阻害剤、ヒドロキソコバラミン、およびアスコルビン酸、または上記のいずれかの薬学的に許容可能な塩の投与を含む方法。
【請求項１２】
癌を治療する方法であって、１，３−ビス（２−クロロエチル）−１−ニトロソウレア、ヒドロキソコバラミン、およびアスコルビン酸、または上記のいずれかの薬学的に許容可能な塩の投与を含む方法。
【請求項１３】
癌の治療のための固形癌への１つ以上の薬物の選択的送達の方法であって、
ａ．薬剤１および薬剤２と称される２つの化合物を選択することであって、薬剤１および薬剤２は酵素でなく、前記薬剤は全身投与後に細胞外空間中に分布し、自発的に反応して１つ以上の薬物を直接または間接的に生成し；前記薬物は血管内コンパートメントから急速に分解され、崩壊され、またはそうでなければ排泄もしくは解毒され；前記薬物は間質液から急速に流出し、細胞内液に流入し；前記薬物は癌治療結果を付与する選択することと、
ｂ．薬剤１および薬剤２を全身投与すること
を含む方法。
【請求項１４】
対象における転移性癌または難治性転移性癌の有効な治療において使用される医薬組成物のセットであって、治療有効用量の１，３−ビス（２−クロロエチル）−１−ニトロソウレア、メルファラン、ヒドロキソコバラミン、およびアスコルビン酸、または上記のいずれかの薬学的に許容可能な塩の組合せを含む医薬組成物のセット。
【請求項１５】
対象における転移性癌または難治性転移性癌の治療のための医薬組成物の使用であって、治療有効用量の１，３−ビス（２−クロロエチル）−１−ニトロソウレア、メルファラン、ヒドロキソコバラミンおよびアスコルビン酸の組合せを含み、前記メルファラン用量は２０〜２００ｍｇ／ｍ２の範囲である使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１５年１２月７日に出願された米国仮特許出願第６２／２６３，８８０号明細書の利益を主張する。上記出願の教示全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
併用化学療法は、あるタイプの転移性癌、例えば、小児白血病、リンパ腫、および精巣癌について高い治癒率を与えてきた。しかしながら、最も一般的なタイプの転移性癌は、現在のところ治癒不能である。一部の転移性癌の５年生存率は、およそ以下のとおりである：子宮頸癌１６％、結腸直腸癌１２．５％、子宮癌１６％、食道癌３．５％、腎臓癌１２．３％、肝臓癌／胆道癌３％、肺癌／気管支癌３．９％、黒色腫１６．１％、卵巣癌２７．３％、膵臓癌２％、胃癌３．９％、膀胱癌５．４％、乳癌２４．３％。以下の参照文献はこの事項に関し、参照により全体として本明細書に組み込まれる：Ｆｒｅｉ  Ｅ  ３ｒｄ．，Ｃｕｒａｔｉｖｅ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１９８５；４５：６５２３−３７；Ｈｏｗｌａｄｅｒ  Ｎ，ｅｔ  ａｌ．，ＳＥＥＲ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ  Ｒｅｖｉｅｗ，１９７５−２０１０，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ．Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ）。数十年の研究および数千億ドルにもかかわらず、多くのタイプの癌についてＵ．Ｓ．Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅにより報告された年齢調整癌死亡率は、１９７５〜２０１０年までの３５年の期間にわたり降下を示さなかった。同一の期間の間、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｌｉｂｒａｒｙ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅは２，１４３，００２本の癌についての科学論文を目録に収載し、そのうち１１２，４２９本は転移性癌の治療に関連し、１９５０年代以降、転移性癌についての臨床試験に関して公開された２２，３００本を超える医学論文および科学報告書ならびに併用癌療法に関して公開された１５２，０００本を超える科学論文が存在している。この実に大量の科学的試行にもかかわらず、ほとんどのタイプの転移性癌を有する患者において完全寛解（ＣＲ）、すなわち、全ての検出可能な癌の不存在を得ることは、可能でなかった。一般に、ＣＲを得るためには癌細胞負荷の９９％または２−ｌｏｇ低減が必要とされる。転移性癌を有する患者は、その体内全体にわたり分布している数百億個の癌細胞を有し得；２ｌｏｇだけの腫瘍細胞負荷の減少は患者において依然として数百万〜数十億個の生存癌細胞を残し；経時的にそれらの癌細胞は増殖し、進行性疾患を引き起こし得る。例えば、最も有効な化学療法であるフォルフィリノックスを使用する膵臓癌におけるＣＲ率は、０．６％にすぎない。技術水準の治療法ニボルマブとイピリムマブにより治療された転移性黒色腫を有する患者において、ＣＲ率は９．６％であった。ＢＲＡＦ阻害剤ベムラフェニブにより治療された黒色腫を有する患者におけるＣＲ率は、１％であった。類似のＣＲの低い率は、ほとんどのタイプの転移性癌について見られる。持続的長期ＣＲは、ほとんどのタイプの転移性疾患を有する患者において、いっそう希少である。以下の参照文献はこの事項に関連し、参照により全体として本明細書に組み込まれる：Ｃｏｎｒｏｙ  Ｔ，ｅｔ  ａｌ．，Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．，２０１１  Ｍａｙ  １２，３６４（１９）：１８１７−２５；Ｗｏｌｃｈｏｋ  ＪＤ，ｅｔ  ａｌ．，Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．，２０１３  Ｊｕｌ  １１，３６９（２）：１２２−３３；Ｃｈａｐｍａ���  ＰＢ，ｅｔ  ａｌ．，Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．，２０１１  Ｊｕｎ  ３０，３６４（２６）：２５０７−１６。抗癌薬の多数の異なる組合せを用いる数千の臨床試験が存在しているが、ほとんどの薬物レジメンが転移性癌を有する患者において高い割合のＣＲを与えず、ほとんどのタイプの転移性癌についての治癒は極めて希少である。さらに、併用化学療法を用いて高い率において現在のところ治癒可能な数タイプの癌は、一般に、１つまたは複数の特定の化学療法薬に対する過敏性を付与する特性を特徴とする。高いＣＲ率を可能とする方法の開発を成功させることなく莫大な試行、資源および時間が費され、米国では依然として毎年５８０，０００を超える人々が転移性癌により死亡している。目下、患者において高いＣＲ率または持続的長期ＣＲを与え得るほとんどのタイプの転移性癌に有効な治療の方法は存在しない。したがって、転移性癌または難治性癌を有する患者において高い割合のＣＲＳ、特に長期持続的ＣＲを達成し得る癌療法を開発することが必要とされている。
【０００３】
国際公開第２０１４／０６６４００号パンフレットは、骨髄幹細胞注入と同時のメルファラン、ＢＣＮＵおよび酸化還元サイクリング剤による治療を含む転移性癌の有効な治療の方法を記載している。以下の参照文献はこの事項に関連し、参照により全体として本明細書に組み込まれる：国際公開第２０１４／０６６４００号パンフレット、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  Ｃａｎｃｅｒ。
【０００４】
インビトロでは、反応性酸素種を生成する１つまたは複数の酸化還元サイクリング剤と細胞をインキュベートすることにより、細胞ＧＳＨレベルを大幅に減少させること（および結果的にＤＮＡ架橋薬、例えば、メルファランに対する感受性を増加させること）は容易である。多くの研究は、アスコルビン酸が遷移金属触媒自動酸化を受けて過酸化水素を産生することを実証している。インビトロでは、アスコルビン酸および過酸化水素がＧＳＨを枯渇させ、酸化ストレスを誘導し、細胞を殺滅し得る。Ｒｉｏｒｄａｎは、米国特許第５，６３９，７８７号明細書（Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃａｎｃｅｒ）において、癌の治療のための高用量静脈内アスコルビン酸の使用を教示している。しかしながら、複数の臨床試験は、患者における高用量アスコルビン酸の抗癌活性を実証し得ず、アスコルビン酸は、転移性癌を有する患者において高い完全寛解率を得る根拠を提供しなかった。過酸化水素の生物学的活性は、細胞当たりの用量または細胞内液１リットル当たりの用量の関数である。インビトロでのアスコルビン酸または過酸化水素への細胞の曝露は、インビボで達成され得るものよりも数千倍高い細胞当たりの用量をもたらし得る。過酸化水素はグルタチオンペルオキシダーゼにより細胞中で急速に分解され；このプロセスにおいて、ＧＳＨはＧＳＳＧに酸化される。しかしながら、今度は、ＧＳＳＧが還元剤としてのＮＡＤＰＨを用いてグルタチオンレダクターゼによりＧＳＨに還元されて戻る。ＧＳＳＧについての細胞の還元能は、極めて高用量のアスコルビン酸からでもインビボで生成され得るＨ２Ｏ２のフラックスを大幅に超過する。これは、複数の臨床試験において観察されたアスコルビン酸の抗癌活性の不存在を部分的に説明する。以下の参照文献はこの事項に関連し、参照により全体として本明細書に組み込まれる：Ｍｏｎｔｉ  ＤＡ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｓｅ  Ｉ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ  ａｓｃｏｒｂｉｃ  ａｃｉｄ  ｉｎ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ  ａｎｄ  ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  ｃａｎｃｅｒ，ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ．，２０１２，７（１）；Ｗｉｌｓｏｎ  ＭＫ，ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｈｉｇｈ−ｄｏｓｅ  ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ  ｖｉｔａｍｉｎ  Ｃ  ａｓ  ａｎ  ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  ａｇｅｎｔ，Ａｓｉａ  Ｐａｃ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．，２０１４  Ｍａｒ，１０（１）：２２−３７；Ｓｔｅｐｈｅｎｓｏｎ  ＣＭ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｓｅ  Ｉ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌ  ｔｏ  ｅｖａｌｕａｔｅ  ｔｈｅ  ｓａｆｅｔｙ，ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ，ａｎｄ  ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  ｈｉｇｈ−ｄｏｓｅ  ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ  ａｓｃｏｒｂｉｃ  ａｃｉｄ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｃａｎｃｅｒ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１３  Ｊｕｌ，７２（１）：１３９−４６；Ｈｏｆｆｅｒ  ＬＪ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｓｅ  Ｉ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌ  ｏｆ  ｉ．ｖ．ａｓｃｏｒｂｉ���  ａｃｉｄ  ｉｎ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｍａｌｉｇｎａｎｃｙ，Ａｎｎ  Ｏｎｃｏｌ．，２００８  Ｎｏｖ，１９（１１）：１９６９−７４；Ｗｅｌｓｈ  ＪＬ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｓｃｏｒｂａｔｅ  ｗｉｔｈ  ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  ａｎｄ  ｎｏｄｅ−ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  ｃａｎｃｅｒ（ＰＡＣＭＡＮ）：ｒｅｓｕｌｔｓ  ｆｒｏｍ  ａ  ｐｈａｓｅ  Ｉ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０１３  Ｍａｒ，７１（３）：７６５−７５。
【０００５】
腫瘍中への薬物の送達は、多数の因子、例として、不十分な血管化、増加した間質液圧、および腫瘍からの増加した間質腫瘍液の流動により減弱される。したがって、患者への酸化還元サイクリング薬の静脈内投与は、一般に、腫瘍中よりも正常組織中でより高い薬物レベルおよび大きい生物学的効果をもたらす。したがって、静脈内投与される酸化還元サイクリング剤によるＧＳＨ枯渇および得られるメルファランに対する感作は、一般に、腫瘍よりも正常組織中でより大きい。
【０００６】
酸素の存在下で、ヒドロキソコバラミンはアスコルビン酸の自動酸化を触媒する。インビトロでは、ヒドロキソコバラミンおよびアスコルビン酸の組合せは過酸化水素を生成し、ＧＳＨレベルを低下させ、細胞毒性である。このプロセスは、Ｃｏ（ＩＩＩ）およびＣｏ（ＩＩ）酸化状態の間のコバルトの酸化還元サイクルを含み、アスコルビン酸塩は還元剤として機能し、酸素が酸化剤として機能する。アスコルビン酸は、アスコルビン酸フリーラジカル、および最終的にはデヒドロアスコルビン酸（ＤＨＡ）に酸化される。以下の参照文献はこの事項に関連し、参照により全体として本明細書に組み込まれる：Ａｋａｔｏｖ  ＶＳ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｖｉｔａｍｉｎｓ  Ｂｌ２ｂ  ａｎｄ  Ｃ  ｉｎｄｕｃｅ  ｔｈｅ  ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ  ｄｅｐｌｅｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｄｅａｔｈ  ｏｆ  ｅｐｉｄｅｒｍｏｉｄ  ｈｕｍａｎ  ｌａｒｙｎｘ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｃｅｌｌｓ  ＨＥｐ−２，Ｂｉｏｓｃｉ  Ｒｅｐ．，２０００  Ｏｃｔ，２０（５）：４１１−７；Ｓｏｌｏｖｉｅｖａ  ＭＥ，ｅｔ  ａｌ．，Ｖｉｔａｍｉｎ  Ｂ１２ｂ  ｉｎｃｒｅａｓｅｓ  ｔｈｅ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｏｆ  ｓｈｏｒｔ−ｔｉｍｅ  ｅｘｐｏｓｕｒｅ  ｔｏ  ａｓｃｏｒｂｉｃ  ａｃｉｄ，ｉｎｄｕｃｉｎｇ  ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  ｂｕｒｓｔ  ａｎｄ  ｉｒｏｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ＤＮＡ  ｄａｍａｇｅ，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００７  Ｊｕｌ  ２，５６６（１−３）：２０６−１４；Ｎａｚｈａｔ  ＮＢ，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｖｉｔａｍｉｎ  Ｂ１２  ｂｙ  ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ａｓｃｏｒｂａｔｅ：Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｐｅｒｏｘｉｄｅ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｏｘｉｄａｔｉｏｎ  ｓｔａｔｅ  ｏｆ  ｃｏｂａｌｔ，Ｊ．Ｉｎｏｒｇ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１９８９  Ｊｕｎ，３６（２）：７５−８１；Ａｈｍａｄ  Ｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ａｓｃｏｒｂｉｃ  ａｃｉｄ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｙａｎｏｃｏｂａｌａｍｉｎ  ａｎｄ  ｈｙｄｒｏｘｏｃｏｂａｌａｍｉｎ  ｉｎ  ａｑｕｅｏｕｓ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ：ａ  ｋｉｎｅｔｉｃ  ｓｔｕｄｙ，ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．，２０１４  Ｏｃｔ，１５（５）：１３２４−３３。
【０００７】
アスコルビン酸およびヒドロキソコバラミンのそれぞれは細胞外液中に分布し、腫瘍細胞により優先的に取り込まれない。したがって、当業者は、静脈内アスコルビン酸およびヒドロキソコバラミンの組合せが正常組織に対して腫瘍細胞中でＧＳＨを選択的に枯渇させないことを予測する。当業者は、この組合せがメルファランに対して正常組織および腫瘍組織を同等に感作すること、ならびに腫瘍細胞殺滅のいかなる増加も正常細胞に対する増加した毒性により相殺され、それが安全に投与することができるメルファランの用量を制限することを予測する。
【０００８】
動物モデルにおいて、ＤＨＡおよびヒドロキソコバラミンの組合せは強力な抗癌効果を付与したが、アスコルビン酸およびヒドロキソコバラミンの組合せは無効であった。ヒドロキソコバラミンおよびアスコルビン酸による抗癌活性の初回報告は後続の刊行物において補正され、投与前にＤＨＡに既に分解したアスコルビン酸の使用に起因すると考えられた。Ｐ３８８リンパ性白血病のマウスモデルにおいて、アスコルビン酸およびヒドロキソコバラミンの組合せは程度および持続期間が制限される抗癌活性を有し；生存期間は約７日間だけ延長されたにすぎなかった。以下の参照文献はこの事項に関連し、参照により全体として本明細書に組み込まれる：Ｐｏｙｄｏｃｋ  ＭＥ，Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ａｓｃｏｒｂｉｃ  ａｃｉｄ  ａｎｄ  Ｂ−１２  ｏｎ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｏｆ  ｍｉｃｅ  ｗｉｔｈ  ｉｍｐｌａｎｔｅｄ  Ｅｈｒｌｉｃｈ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ａｎｄ  Ｌ１２１０  ｌｅｕｋｅｍｉａ，Ａｍ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｎｕｔｒ．，１９９１  Ｄｅｃ，５４（６  Ｓｕｐｐｌ）：１２６１Ｓ−１２６５Ｓ（Ａｐｐｅｎｄｉｘ  Ａ参照）。ＤＨＡは血液中で不安定であり、血管内で数秒以内に２，３−ジケトグロン酸（２，３−ＤＫＧ）に分解する。以下の参照文献はこの事項に関連し、参照により全体として本明細書に組み込まれる：Ｐｉｅｒｓｏｎ  ＨＦ，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｅｐｌｅｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｃｙｓｔｅｉｎｅ  ｗｉｔｈ  ｈｙｄｒｏｘｏｃｏｂａｌａｍｉｎ  ａｎｄ  ａｓｃｏｒｂａｔｅ  ｉｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｍｕｒｉｎｅ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１９８５  Ｏｃｔ，４５（１０）：４７２７−３１；Ｐｏｙｄｏｃｋ  ＭＥ，Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ａｓｃｏｒｂｉｃ  ａｃｉｄ  ａｎｄ  Ｂ−１２  ｏｎ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｏｆ  ｍｉｃｅ  ｗｉｔｈ  ｉｍｐｌａｎｔｅｄ  Ｅｈｒｌｉｃｈ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ａｎｄ  Ｌ１２１０  ｌｅｕｋｅｍｉａ，Ａｍ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｎｕｔｒ．１９９１  Ｄｅｃ，５４（６  Ｓｕｐｐｌ）：１２６１Ｓ−１２６５Ｓ（Ａｐｐｅｎｄｉｘ  Ａ参照）；Ｐｏｙｄｏｃｋ  ＭＥ，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｉｔｏｇｅｎｉｃ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｎ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｏｆ  ｍｉｃｅ  ｂｅａｒｉｎｇ  Ｌ１２１０  ｌｅｕｋｅｍｉａ  ｕｓｉｎｇ  ａ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｅｈｙｄｒｏａｓｃｏｒｂｉｃ  ａｃｉｄ  ａｎｄ  ｈｙｄｒｏｘｙｃｏｂａｌａｍｉｎ，Ａｍ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．，１９８５  Ｊｕｎ，８（３）：２６６−９；Ｋｏｓｈｉｉｓｈｉ  Ｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｅｈｙｄｒｏａｓｃｏｒｂａｔｅ  ｔｏ  ２，３−ｄｉｋｅｔｏｇｕｌｏｎａｔｅ  ｉｎ  ｂｌｏｏｄ  ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ．１９９８  Ｓｅｐ  １６，１４２５（１）：２０９−１４。
【０００９】
アスコルビン酸単独は、腫瘍中で酸化ストレスを誘導するための手段として提案されている。高用量アスコルビン酸の投与は、腫瘍および皮下組織から得られた微小透析液中でアスコルビン酸フリーラジカルおよび過酸化水素を生成することが示された。しかしながら、微小透析液中で計測される過酸化水素のレベルは、細胞外液からの過酸化水素および微小透析チューブ中で生成された過酸化水素の両方を反映する。微小透析チューブ中での過酸化水素産生は、顕著であり得た。それというのも、流速は低速であり、アスコルビン酸レベルは高く、１０，０００〜３０，０００分子量の血清因子がアスコルビン酸の自動酸化を触媒するためである。この血清因子は、透析膜の分子量カットオフが２０，０００であった場合、微小透析濃縮物中で顕著なレベルにおいて存在し得た。さらに、皮下細胞外液からの微小透析物中で検出されるアスコルビン酸フリーラジカルのレベルは、腫瘍細胞外液からのものよりも顕著に高かった。アスコルビン酸フリーラジカルはＤＨＡおよびアスコルビン酸への急速な不均化を受けるため、これは、皮下細胞外液中で生成されるＤＨＡのレベルが腫瘍細胞外液中で生成されるものよりも高かったことを強く示唆する。データは、アスコルビン酸が腫瘍細胞外液および正常組織からの細胞外液からの微小透析物中で自動酸化を受けることを示す。腫瘍の細胞外環境が、アスコルビン酸の自動酸化を触媒し得る正常組織と比較して高いレベルの遷移金属を含有し得ることは仮定されたが、実証されなかった。そうであるとしても、腫瘍中でのアスコルビン酸の自動酸化の速度は低速である。過分極アスコルビン酸を静脈内注入されたマウスは、腫瘍中で検出可能なＤＨＡを実証しなかった。対照的に、マウスへの過分極ＤＨＡの注入後、過分極アスコルビン酸は腫瘍中で直ちに検出された。さらに、既に考察されるとおり、アスコルビン酸の自動酸化からの過酸化水素産生の速度は、過酸化水素を解毒する組織の能力よりも大幅に低い。以下の参照文献はこの事項に関連し、参照により全体として本明細書に組み込まれる：Ｃｈｅｎ  Ｑ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｓｃｏｒｂａｔｅ  ｉｎ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ  ｇｅｎｅｒａｔｅｓ  ａｓｃｏｒｂａｔｅ  ｒａｄｉｃａｌ  ａｎｄ  ｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｐｅｒｏｘｉｄｅ  ｉｎ  ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｆｌｕｉｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．，２００７  Ｍａｙ  ２２，１０４（２１）：８７４９−５４；Ｃｈｅｎ  Ｑ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ  ｄｏｓｅｓ  ｏｆ  ａｓｃｏｒｂａｔｅ  ａｃｔ  ａｓ  ａ  ｐｒｏｏｘｉｄａｎｔ  ａｎｄ  ｄｅｃｒｅａｓｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｏｆ  ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｔｕｍｏｒ  ｘｅｎｏｇｒａｆｔｓ  ｉｎ  ｍｉｃｅ，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．，２００８  Ａｕｇ  １２，１０５（３２）：１１１０５−９；Ｃｈｅｎ  Ｑ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｓｃｏｒｂａｔｅ  ｉｎ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ  ｇｅｎｅｒａｔｅｓ  ａｓｃｏｒｂａｔｅ  ｒａｄｉｃａｌ  ａｎｄ  ｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｐｅｒｏｘｉｄｅ  ｉｎ  ｅｘｔｒａｃ���ｌｌｕｌａｒ  ｆｌｕｉｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．，２００７  Ｍａｙ  ２２，１０４（２１）：８７４９−５４；Ｋｅｓｈａｒｉ  ＫＲ，ｅｔ  ａｌ．，Ｈｙｐｅｒｐｏｌａｒｉｚｅｄ  １３Ｃ  ｄｅｈｙｄｒｏａｓｃｏｒｂａｔｅ  ａｓ  ａｎ  ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ  ｒｅｄｏｘ  ｓｅｎｓｏｒ  ｆｏｒ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｉｍａｇｉｎｇ，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．，２０１１  Ｎｏｖ  １５，１０８（４６）：１８６０６−１１；Ｄｕ  Ｊ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｓｃｏｒｂｉｃ  ａｃｉｄ：ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃａｎｃｅｒ，Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ．，２０１２  Ｄｅｃ，１８２６（２）：４４３−５７。
【００１０】
（触媒を用いない組織中での自動酸化の速度と比較して）急速なアスコルビン酸の自動酸化をもたらす濃度における正常組織の細胞外液および腫瘍の細胞外液への等しい濃度における酸化還元触媒、例えば、ヒドロキソコバラミンの添加の結果を考慮されたい。結果は、正常組織および腫瘍組織からの細胞外液中での本質的に等しい速度のアスコルビン酸の自動酸化である。それというのも、内因性触媒の寄与が、ヒドロキソコバラミンの触媒活性と比較してわずかであるためである。したがって、当業者は、腫瘍および正常組織により等しく取り込まれる触媒、例えば、ヒドロキソコバラミンの投与が、腫瘍中のＧＳＨの選択的枯渇のための根拠を提供しないことを予測する。当業者は、腫瘍細胞中のＧＳＨの選択的枯渇が不存在であり、メルファランの毒性は正常組織および腫瘍細胞中の両方で増加すること、ならびに正常組織に対する増加した毒性が患者への用量低減を要求し、それはＧＳＨ枯渇剤による腫瘍細胞に対する細胞毒性のいかなる増加も相殺することを予測する。例えば、Ｌ−ブチオニン−ＳＲ−スルホキシミン（ＢＳＯ）は正常組織および腫瘍組織中の両方でＧＳＨを枯渇させ、患者においてＢＳＯは、正常骨髄に対するメルファランの毒性を増加させる。別の例はミソニダゾールであり、それは全身投与時に腫瘍および正常組織中の両方でＧＳＨを非選択的に枯渇させる。ミソニダゾールおよびナイトロジェンマスタードの組合せは、増加したＤＮＡ架橋ならびに正常組織および腫瘍組織の両方に対する増加した毒性をもたらし、最大毒性増加は正常組織中で見られる。ＤＮＡ修復を非選択的に阻害する薬物との組合せで投与されるＤＮＡ損傷薬による正常組織および腫瘍の両方に対する毒性の向上が、一般に発生する。例えば、それは、Ｏ６−ベンジルグアニンおよびポリ（アデノシン二リン酸［ＡＤＰ］−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤との組合せでＤＮＡ損傷剤を用いると見られる。以下の参照文献はこの事項に関連し、参照により全体として本明細書に組み込まれる：Ｂａｉｌｅｙ  ＨＨ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｓｅ  Ｉ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌ  ｏｆ  ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ  Ｌ−ｂｕｔｈｉｏｎｉｎｅ  ｓｕｌｆｏｘｉｍｉｎｅ  ａｎｄ  ｍｅｌｐｈａｌａｎ：ａｎ  ａｔｔｅｍｐｔ  ａｔ  ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．，１９９４  Ｊａｎ，１２（１）：１９４−２０５；Ｂａｉｌｅｙ  ＨＨ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｓｅ  Ｉ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ−ｉｎｆｕｓｉｏｎ  Ｌ−Ｓ，Ｒ−ｂｕｔｈｉｏｎｉｎｅ  ｓｕｌｆｏｘｉｍｉｎｅ  ｗｉｔｈ  ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ  ｍｅｌｐｈａｌａｎ，Ｊ  Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．，１９９７  Ｄｅｃ  ３，８９（２３）：１７８９−９６；Ｍｕｒｒａｙ  Ｄ，  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｍｉｓｏｎｉｄａｚｏｌｅ  ｐｒｅｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｎ  ｎｉｔｒｏｇｅｎ  ｍｕｓｔａｒｄ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ＤＮＡ  ｃｒｏｓｓ−ｌｉｎｋｉｎｇ  ｉｎ  ｍｏｕｓｅ  ｔｉｓｓｕｅｓ  ｉｎ  ｖｉｖｏ，Ｂｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ．，１９８４  Ｄｅｃ，５０（６）：８０１−８；Ｆｒｉｅｄｍａｎ  ＨＳ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｓｅ  Ｉ  ｔｒｉａｌ  ｏｆ  ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ  ｐｌｕｓ  Ｏ６−ｂｅｎｚｙｌｇｕａｎｉｎｅ  ｆｏｒ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ  ｏｒ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｍａｌｉｇｎａｎｔ  ｇｌｉｏｍａ，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．，２０００  Ｏｃｔ  １５，１８（２０）：３５２２−８；Ｒａｊａｎ  Ａ，ｅｔ  ａｌ．，Ａ  ｐｈａｓｅ  Ｉ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｏｌａｐａｒｉｂ  ｗｉｔｈ  ｃｉｓｐｌａｔｉｎ  ａｎｄ  ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ  ｉｎ  ａｄｕｌｔｓ  ｗｉｔｈ  ｓｏｌｉｄ  ｔｕｍｏｒｓ，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２０１２  Ａｐｒ  １５，１８（８）：２３４４−５１。
【００１１】
本明細書に記載のとおり、アスコルビン酸およびヒドロキソコバラミンの投与が腫瘍への過酸化水素およびＤＨＡの選択的送達ならびに腫瘍細胞中でのＧＳＨの選択的枯渇をもたらすという予測外の結果が発見された。アスコルビン酸およびヒドロキソコバラミンの送達が腫瘍および正常組織中で等しいという事実にかかわらず、腫瘍細胞へのＤＨＡの用量は、ほとんどの正常組織よりも約３〜１２倍大きく、腫瘍細胞への過酸化水素の用量は、２０倍ほども大きい。驚くべきことに、ＤＨＡおよび過酸化水素の予測外の優先的な送達は、腫瘍の特徴である増加した間質液圧、間質液、および不十分な血管分布から生じる。これは予測外である。それというのも、腫瘍中の増加した間質液圧および不十分な腫瘍血管分布は薬物の腫瘍取り込みに対する周知の障壁であるためである。以下の参照文献はこの事項に関連し、参照により全体として本明細書に組み込まれる：Ｊａｎｇ  ＳＨ，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ａｎｄ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  ｔｏ  ｓｏｌｉｄ  ｔｕｍｏｒｓ，Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ．，２００３  Ｓｅｐ，２０（９）：１３３７−５０；Ｊａｉｎ  ＲＫ，Ｂａｒｒｉｅｒｓ  ｔｏ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｉｎ  ｓｏｌｉｄ  ｔｕｍｏｒｓ，Ｓｃｉ  Ａｍ．，１９９４  Ｊｕｌ，２７１（１）：５８−６５；Ｐｒｏｖｅｎｚａｎｏ  ＰＰ，ｅｔ  ａｌ．，Ｈｙａｌｕｒｏｎａｎ，ｆｌｕｉｄ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ，ａｎｄ  ｓｔｒｏｍａｌ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｉｎ  ｐａｎｃｒｅａｓ  ｃａｎｃｅｒ，Ｂｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ．，２０１３  Ｊａｎ  １５，１０８（１）：１−８。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、転移性癌を治療して高い割合の完全寛解（ＣＲ）および特に長期持続的ＣＲを達成する有効な方法に関する。本発明は、転移性癌の治療および有効な治療（以下に定義）の方法であって、メルファラン、ＢＮＣＵ、ヒドロキソコバラミン、アスコルビン酸、および任意選択によりエタノールを含む薬物のセットの投与ならびに骨髄幹細胞注入を含む方法を含む。本発明はまた、ＤＮＡ損傷剤に対して腫瘍細胞を感作する方法であって、グルタチオンレダクターゼの阻害剤と同時のヒドロキソコバラミンおよびアスコルビン酸の投与を含む方法に関する。本発明はまた、腫瘍に薬物を選択的に送達する方法であって、２つの化合物、薬剤１および薬剤２の全身投与を含み；両方の化合物は全身投与後に細胞外空間中に分布し、薬剤１および薬剤２は細胞外空間中で自発的に反応して薬物１、薬物２、．．．、薬物Ｎと称される１つ以上の薬物を直接または間接的に生成し；前記薬物は細胞内空間および／または間質腔内で所望の薬理学的効果を付与し；前記薬物は血管内空間中で急速に崩壊され、または解毒される方法に関する。
【００１３】
第１の態様において、本発明は、対象における転移性癌または難治性転移性癌の治療の方法であって、１，３−ビス（２−クロロエチル）−１−ニトロソウレア、メルファラン、ヒドロキソコバラミン、およびアスコルビン酸、または上記のいずれかの薬学的に許容可能な塩の組合せを同時にまたは６時間の期間以内に投与することを含み；メルファラン用量は２０〜２００ｍｇ／ｍ２の範囲である方法に関する。一実施形態において、１，３−ビス（２−クロロエチル）−１−ニトロソウレアを５０〜４００ｍｇ／ｍ２の用量範囲において投与し；メルファランを２０〜２００ｍｇ／ｍ２の用量において投与し；ヒドロキソコバラミンを２５〜２０，０００ｍｇ／ｍ２の用量において投与し、アスコルビン酸を１グラム〜１５０グラムの用量において投与する。別の実施形態において、１，３−ビス（２−クロロエチル）−１−ニトロソウレアを７５〜３００ｍｇ／ｍ２の投与範囲において投与し；メルファランを５０〜２００ｍｇ／ｍ２の用量において投与し；ヒドロキソコバラミンを４００ｍｇ〜８００ｍｇ／ｍ２の用量において投与し、アスコルビン酸を５グラム〜４０グラムの用量において投与する。さらなる実施形態において、１，３−ビス（２−クロロエチル）−１−ニトロソウレアを１５０ｍｇ／ｍ２の用量において投与し；メルファランを７０〜１４０ｍｇ／ｍ２の用量において投与し；ヒドロキソコバラミンを５８０ｍｇ／ｍ２の用量において投与し、アスコルビン酸を５グラム〜２５グラムの用量において投与する。一実施形態において、本発明は、５００ｍｇ〜４０グラムの用量におけるエタノールの全身投与をさらに含む。別の実施形態において、本発明は、骨髄幹細胞移植療法をさらに含む。さらなる実施形態において、転移性癌は、ＤＮＡ修復、および／または相同組換え、および／またはＤＮＡ架橋修復に関与する遺伝子中の遺伝性生殖系列突然変異を有する対象に存在する。一実施形態において、転移性癌は、以下の遺伝子の１つ以上：ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＢＲＩＰ１（ＦＡＮＣＪ、ＢＡＣＨ１）、ＥＭＥ１、ＥＲＣＣ１、ＥＲＣＣ４、ＦＡＮ１、ＦＡＮＣＡ、ＦＡＮＣＢ、ＦＡＮＣＣ、ＦＡＮＣＤ１、ＦＡＮＣＤ２、ＦＡＮＣＥ、ＦＡＮＣＦ、ＦＡＮＣＧ、ＦＡＮＣＩ、ＦＡＮＣＪ、ＦＡＮＣＬ、ＦＡＮＣＭ、ＦＡＮＣＮ、ＦＡＮＣＯ、ＦＡＮＣＰ、ＦＡＮＣＱ、ＦＡＮＣＱ、ＦＡＮＣＲ、ＦＡＮＣＳ、ＦＡＮＣＴ、ＨＥＬＱ、ＭＥＮ１、ＭＵＳ８１、ＮＢＮ（ＮＢＳ１）、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５０、ＲＡＤ５１（ＦＡＮＣＲ）、ＲＡＤ５１Ｃ（ＦＡＮＣＯ）、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＥＶ１、ＳＬＸ４（ＦＡＮＣＰ）、ＵＢＥ２Ｔ（ＦＡＮＣＴ）、ＵＳＰ１、ＷＤＲ４８、ＸＰＦ、ＸＲＣＣ２、ＸＲＣＣ３、またはＤＮＡ架橋修復、相同組換え、またはＤＮＡ修復に関与する他の遺伝子中の遺伝性生殖系列突然変異を有する患者に存在する。別の実施形態において、転移性癌は、ＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２中の遺伝性生殖系列突然変異を有する対象に存在する。さらなる実施形態において、転移性癌は、膵臓癌、卵巣癌、乳癌、および前立腺癌から選択される。
【００１４】
第２の態様において、本発明は、インビボでＤＮＡ損傷剤に対して癌細胞を感作する方法であって、ＤＮＡ損傷剤、グルタチオンレダクターゼ阻害剤、ヒドロキソコバラミン、およびアスコルビン酸、または上記のいずれかの薬学的に許容可能な塩の投与を含む方法に関する。
【００１５】
第３の態様において、本発明は、癌を治療する方法であって、１，３−ビス（２−クロロエチル）−１−ニトロソウレア、ヒドロキソコバラミン、およびアスコルビン酸、または上記のいずれかの薬学的に許容可能な塩の投与を含む方法に関する。
【００１６】
第４の態様において、本発明は、癌の治療のための固形癌への薬物の選択的送達の方法であって、
ａ．薬剤１および薬剤２と称される２つの化合物を選択すること（薬剤１および薬剤２は酵素でなく、前記薬剤は全身投与後に細胞外空間中に分布し、自発的に反応して１つ以上の薬物を直接または間接的に生成し；前記薬物は血管内コンパートメントから急速に分解され、崩壊され、またはそうでなければ排泄もしくは解毒され；前記薬物は間質液から急速に流出し、細胞内液に流入し；前記薬物は癌治療結果を付与する）
ｂ．薬剤１および薬剤２を全身投与すること
を含む方法。
【００１７】
第５の態様において、本発明は、対象における転移性癌または難治性転移性癌の有効な治療において使用される医薬組成物のセットであって、治療有効用量の１，３−ビス（２−クロロエチル）−１−ニトロソウレア、メルファラン、ヒドロキソコバラミン、およびアスコルビン酸、または上記のいずれかの薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物のセットに関する。
【００１８】
第６の態様において、本発明は、対象における転移性癌または難治性転移性癌の治療のための医薬組成物の使用であって、治療有効用量の１，３−ビス（２−クロロエチル）−１−ニトロソウレア、メルファラン、ヒドロキソコバラミンおよびアスコルビン酸の組合せを含み、メルファラン用量は２０〜２００ｍｇ／ｍ２の範囲である使用に関する。
【００１９】
第７の態様において、本発明は、過酸化水素を生成する薬剤により治療される対象における溶血および／またはメトヘモグロビン形成の予防の方法に関し、治療有効用量のエタノールの全身投与を含む。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明は、転移性癌、例として、難治性転移性癌の治療および有効な治療（以下に定義）の方法に関する。
【００２１】
本発明の例示的実施形態の説明は、以下のとおりである。
【００２２】
定義
獲得薬物耐性：臨床的に達成可能なレベルにおける薬物による破壊または不活性化を免れる癌細胞の集団の能力を指し、最初に薬物感受性である集団において前記感受性の欠落が生じ、または展開する。
【００２３】
アナログ：実質的に同一の機能を有することに関する、顕著な構造的類似性を有する化合物または部分を指す。
【００２４】
同種：別の個体に由来する組織または細胞を指す。
【００２５】
適切に選択された患者：治療に良好な候補である患者および利益を受ける可能性が高い患者を指す。例えば、重篤な基礎医学的病態（例えば、心疾患、肝疾患、腎疾患、重度の栄養失調）を有する虚弱高齢患者は、一般に、良好な候補でない。治療を生存する可能性が低いこのような進行性転移性疾患を有する患者は、良好な候補でない。脳への広範な転移性疾患を有する患者は、良好な候補でない。患者の適切な選択の方法は、当業者に周知である。
【００２６】
約：薬物用量および薬物用量の範囲を指す場合にプラスまたはマイナス２５％を指す。
【００２７】
曲線下面積（ＡＵＣ）：インビトロまたはインビボでの薬物についての薬物濃度−時間曲線の積分を指し；ＡＵＣは、総薬物曝露量の尺度である。
【００２８】
アスコルビン酸フリーラジカル：アスコルビン酸の１つの電子酸化から形成されるラジカルを指す。以下の参照文献はこの事項に関連し、参照により全体として本明細書に組み込まれる：Ｄｕ  Ｊ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｓｃｏｒｂｉｃ  ａｃｉｄ：ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃａｎｃｅｒ，Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ．，２０１２  Ｄｅｃ，１８２６（２）：４４３−５７。
【００２９】
アスコルビン酸：Ｌ−アスコルビン酸およびアスコルビン酸が水または水溶液中で溶解している場合にアスコルビン酸と平衡である分子種を指す。アスコルビン酸は、それぞれ４．２のｐＫａおよび１１．６のｐＫａを有する２つのイオン化可能なヒドロキシル基を有する。生理学的ｐＨにおいて、アスコルビン酸モノアニオンが主な形態であるが、少量のアスコルビン酸ジアニオンも存在し；両方ともアスコルビン酸との平衡である種である。アスコルビン酸は、Ｌ−アスコルビン酸の薬理学的に許容可能な塩、アスコルビン酸モノナトリウムも指す。アスコルビン酸は、ＤＨＡもアスコルビン酸フリーラジカルも指さない。アスコルビン酸の用量は全ての薬物がＬ−アスコルビン酸の形態であることを想定してＬ−アスコルビン酸の含有率に基づく。以下の参照文献はこの事項に関連し、全体として本明細書に組み込まれる：Ｄｕ  Ｊ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｓｃｏｒｂｉｃ  ａｃｉｄ：ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃａｎｃｅｒ，Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ，２０１２  Ｄｅｃ，１８２６（２）：４４３−５７。
【００３０】
ＡＵＣ−：１  クローン形成細胞生存の１−ｌｏｇ低減を与えるために必要とされる薬物ＡＵＣを指す。
【００３１】
自己：同一個体に由来する組織または細胞を指す。
【００３２】
ＢＣＮＵ：１，３−ビス（２−クロロエチル）−１−ニトロソウレア（ＣＡＳ番号１５４−９３−８）としても公知の薬物カルムスチンを指す。ＢＣＮＵは、酸化ストレスの存在下で細胞ＧＳＨレベルを維持するために重要なグルタチオンレダクターゼを阻害する。グルタチオンレダクターゼは、ＧＳＳＧのＧＳＨへのＮＡＤＰＨにより還元を触媒する。ＢＣＮＵは、ＤＮＡ架橋剤でもある。
【００３３】
骨髄幹細胞または造血幹細胞：正常骨髄を再構成し、全ての正常な骨髄細胞系統を生じさせ得る多能性細胞を指し；これらの細胞は、典型的にはＣＤ３４＋細胞であり、骨髄吸引液、末梢血、および臍帯血から単離することができ、自己または同種細胞であり得る。本出願の目的のために、骨髄幹細胞を生じさせ得る細胞も「骨髄幹細胞」であるとみなされる。
【００３４】
骨髄幹細胞注入、骨髄幹細胞移植療法、および幹細胞注入：骨髄機能の回復を速めるための骨髄幹細胞の静脈内投与のプロセスを指す。
【００３５】
ＢＲＣＡ関係癌およびＢＲＣＡ関連癌：遺伝性ＢＲＣＡ突然変異の背景で生じる癌を指す。
【００３６】
ブチオニンスルホキシミン（ＢＳＯ）：ＧＳＨ合成における律速酵素のガンマ−グルタミルシステインシンテターゼの選択的阻害剤を指す。
【００３７】
癌：悪性挙動により定義される疾患を指す。悪性細胞（すなわち、悪性挙動に関与する細胞）のみが癌の臨床疾患を持続し得る。
【００３８】
クローン形成生存：増幅し、細胞のコロニーを形成する細胞の能力を指す。
【００３９】
クローン形成生存率：コロニー形成アッセイにおいて細胞のコロニーを生じさせ得る細胞の率として計算されるクローン形成生存の尺度を指し、クローン形成生存の確率にも等しい。
【００４０】
併用療法：それぞれの治療化合物を異なる時点において投与する様式での治療化合物（例えば、薬剤または薬物）の投与、ならびに同時または実質的に同時様式でのそれらの治療剤、または治療剤の少なくとも２つの投与を指す。同時投与は、例えば、対象に、それぞれの治療剤の固定比を有する単一カプセル剤を投与することにより、もしくは治療剤のそれぞれについての複数の単一カプセル剤を投与することにより達成することができ、またはそれぞれの治療剤の実質的に同時の投与は、任意の適切な経路、例として、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路、もしくは粘膜組織を介する直接吸収により行うことができる。治療剤は、同一経路により、または異なる経路により投与することができる。例えば、選択される組合せの第１の治療剤は静脈内注射により投与することができる一方、組合せの他の治療剤は経口投与することができる。あるいは、例えば、全ての治療剤は経口投与することができ、または全ての治療剤は静脈内注射により投与することができる。治療剤は、交互に投与することもできる。本発明において挙げられる併用療法は、疾患または癌の治療において相乗効果をもたらし得る。併用療法は、他の生物学的に活性な成分および非薬物療法（例えば、外科処置または放射線治療）とのさらなる組合せでの上記の治療剤の投与も指す。組換え療法が非薬物治療を含む場合、非薬物治療は、治療剤および非薬物治療の組合せの相互作用からの有益な効果が達成される限り、任意の好適な時点において実施することができる。例えば、適切な場合、有益な効果は、非薬物治療が治療剤の投与から一時的に、可能性として数日またはさらには数週間だけ除外される場合、依然として達成される。
【００４１】
完全寛解（ＣＲ）：典型的には、ＣＴスキャン、ＭＲＩまたは他のイメージングもしくは検出技術により決定される全ての検出可能な癌の不存在を指す。以下の参照文献はこの事項に関連し、全体として本明細書に組み込まれる：Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ  ＥＡ，ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｗ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｉｎ  ｓｏｌｉｄ  ｔｕｍｏｕｒｓ：ｒｅｖｉｓｅｄ  ＲＥＣＩＳＴ  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ（ｖｅｒｓｉｏｎ  １．１），Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ，２００９  Ｊａｎ，４５（２）：２２８−４７。ＲＥＣＩＳＴ指針は腫瘍塊の存在と癌の存在とを、および腫瘍塊の減少と抗癌効力とを同一視することに留意すべきである。腫瘍塊は細胞毒性抗癌薬および癌細胞を殺滅する治療法についての正確な計量基準である一方、それは必ずしも細胞を殺滅させずに細胞増殖についての潜在性を永久的に停止させる抗癌薬についての正確な計量基準でない。例えば、ビゼレシン（ｂｉｚｅｌｅｓｉｎ）はこの様式で作用する。定義によれば、例えば、増殖せず、増殖し得ない細胞集団（すなわち、腫瘍塊）は、前記細胞集団が生存したままであっても悪性挙動を示し得ず、癌性でない。
【００４２】
現在の確立された治療法：対象を治療するために使用される既存のレジメンを指す。
【００４３】
デヒドロアスコルビン酸（ＤＨＡ）は、アスコルビン酸の酸化型；（５Ｒ）−５−［（１Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル］オキソラン−２，３，４−トリオンを指す。
【００４４】
誘導体：対応する化合物または部分からさらに改変または官能化された化合物または部分を指す。
【００４５】
解毒：自発的または細胞代謝プロセスによる薬物の細胞毒性を減少または停止させるプロセスを指す。例えば、ＧＳＨとアルキル化剤との酵素的または自発的求核反応は、アルキル化剤の解毒をもたらす。
【００４６】
２，３−ジケトグロン酸：ＤＨＡの分解産物である（４Ｒ，５Ｓ）−４，５，６−トリヒドロキシ−２，３−ジオキソヘキサン酸を指す（ＣＡＳ番号３４０９−５７−２）。
【００４７】
細胞外液中に分布する：薬物の分布の容積が、本質的に体内の細胞外液空間であることを意味する。
【００４８】
ＤＮＡ鎖間架橋剤：鎖分離を妨げるほどの十分な親和性でＤＮＡ二重らせんのＤＮＡ鎖を一緒に結合させ、それによってＤＮＡ合成を損なう薬物または化学薬剤を指す。一般に、例外もあるが、前記結合親和性は、架橋剤とＤＮＡ鎖との間で形成される共有結合から生じる。ＤＮＡ架橋剤の例は、参照により全体として本明細書に組み込まれる以下のものに提供される：Ｒａｊｓｋｉ  ＳＲ，ｅｔ  ａｌ．，ＤＮＡ  Ｃｒｏｓｓ−Ｌｉｎｋｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｓ  Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  Ｄｒｕｇｓ．，Ｃｈｅｍ  Ｒｅｖ．，１９９８  Ｄｅｃ  １７，９８（８）：２７２３−２７９６。
【００４９】
用量修正係数（ｄｏｓｅ  ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒ）：以下の式：［第２の薬物「Ｘ」を用いずにクローン形成細胞生存の１−ｌｏｇ低減を与える薬物濃度］／［薬物「Ｘ」を用いて１−ｌｏｇ低減を与える薬物濃度］を指す。例えば、薬物はメルファランであり得、薬物「Ｘ」はＢＳＯであり得る。
【００５０】
持続的完全寛解（長期ＣＲとも称される）：長時間持続するＣＲ；または化学療法停止から少なくとも１年間持続するＣＲ；または０．５Ｘ超の期間持続するＣＲを指し、Ｘは、現在の確立された治療法により治療される同一タイプおよびステージの癌を有し、ＣＲを有し得ない同等患者の全生存期間の中央値である。例えば、ＣＲを有さない患者における現在の確立された治療法による特定のタイプおよびステージの癌についての全生存期間の中央値が１８ヵ月であった場合、この背景で持続的ＣＲとみなすことができるＣＲのためには９ヵ月の持続期間を超過しなければならない。
【００５１】
転移性癌の有効な治療または癌の有効な治療：適切に選択される患者において、高い割合または高い確率の以下の１つ以上：ＣＲ、持続的長期ＣＲ；長期の無病生存期間、長期の全生存期間、長期の疾患特異的生存期間、長期の相対生存期間、長期の無病生存期間、および見かけ上の治癒を与え；一般に、患者の生活の質を維持または改善する治療または方法を指す。Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ（ＦＤＡ）によるブレークスルーセラピー指定の付与は有効性の裏付けになる証拠を提供し；しかしながら、プラセボ、長期の全生存期間または無進行生存期間よりも数ヵ月だけ統計的に優れ、ＦＤＡ承認を受けた治療は、本発明者らの定義によれば、有効な治療とは考えられない。同様に、高い割合（例えば、８０％）の短期（例えば、数ヵ月の持続期間）ＣＲを与える治療は、有効な治療とは考えられない。
【００５２】
求電子性ＤＮＡ架橋剤：ＤＮＡ上の求核部位と反応するＤＮＡ架橋剤を指し；例えば、二官能性アルキル化剤メルファランは、ＤＮＡ上の２つの求核中心：グアニンのＮ−７およびアデニンのＮ−３と反応する求電子性ＤＮＡ架橋剤である。
【００５３】
酵素：化学反応を触媒するタンパク質を指す。
【００５４】
細胞外液：体内の細胞の外側に留まる体液を指し；対応する空間は細胞外空間と称される。本出願の目的のため、細胞外液は、血漿および間質液とみなすことができる。
【００５５】
ＤＮＡ修復のファンコニ／ＢＲＣＡ経路：相同組換えおよびＤＮＡ鎖間架橋の修復に関与する細胞機序、タンパク質、およびプロセスを指す。以下の参照文献はこの事項に関連し、参照により全体として本明細書に組み込まれる：Ｋｉｍ  Ｈ，ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＤＮＡ  ｃｒｏｓｓ−ｌｉｎｋ  ｒｅｐａｉｒ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ｆａｎｃｏｎｉ  ａｎｅｍｉａ／ＢＲＣＡ  ｐａｔｈｗａｙ，Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．，２０１２  Ｊｕｌ  １，２６（１３）：１３９３−４０８；Ｍｏｌｄｏｖａｎ  ＧＬ，Ｈｏｗ  ｔｈｅ  Ｆａｎｃｏｎｉ  ａｎｅｍｉａ  ｐａｔｈｗａｙ  ｇｕａｒｄｓ  ｔｈｅ  ｇｅｎｏｍｅ，Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｇｅｎｅｔ．，２００９，４３：２２３−４９。
【００５６】
グルタチオン（ＧＳＨ）：システインのアミン基とグルタミン酸側鎖のカルボキシル基との間のガンマペプチド結合を有し、システインはペプチド結合によりグリシンに付着しているトリペプチドを指す。ＧＳＨは、主要な細胞内チオール化合物であり：それは重要な酸化防止剤であり、反応性求電子試薬、例えば、アルキル化剤の細胞内解毒における重要な作用物質である。
【００５７】
グルタチオンペルオキシダーゼ：過酸化水素の水への変換およびＧＳＨのＧＳＳＧへの変換を触媒する酵素を指す。
【００５８】
グルタチオンレダクターゼ（ＧＲ）：ＧＳＳＧのＧＳＨへの還元を触媒する酵素を指し；ＮＡＤＰＨが還元剤として使用される。
【００５９】
グルタチオンジスルフィド（ＧＳＳＧ）：２つのＧＳＨ分子をジスルフィド結合により結合することにより形成される化合物を指し；「酸化型ＧＳＨ」とも称される。
【００６０】
グルタチオン化：グルタチオンとタンパク質の低ｐＫａシステイニル残基との間の混合ジスルフィドの形成を指す。以下の参照文献はこの事項に関連し、参照により全体として本明細書に組み込まれる：Ｄａｌｌｅ−Ｄｏｎｎｅ  Ｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｓ−ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｙｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｒｅｄｏｘ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ，Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃ  Ｂｉｏｌ  Ｍｅｄ．，２００７  Ｓｅｐ  １５，４３（６）：８８３−９８。
【００６１】
高い割合（または確率）の完全応答：特定のタイプおよびステージの癌のための現在の確立された治療を用いて得られる割合（または確率）の少なくとも約２倍である割合（または確率）のＣＲを指し、用語「特定のタイプ」の癌は、組織学的タイプ（すなわち、漿液性卵巣癌）だけでなく、他の臨床関連適格特性、例えば、白金耐性も指し得；あるいは、約５０％を超過する割合を指す。用語「高い確率の完全応答」は、単一患者を扱う場合に好ましいが、そうでなければ、用語「高い割合」および「高い確率」は、本質的に互換可能である。
【００６２】
相同組換え：ＤＮＡ鎖間架橋の除去および修復、ならびにＤＮＡ二本鎖分解の修復をもたらすＤＮＡ修復プロセスを指す。以下の参照文献はこの事項に関連し、参照により全体として本明細書に組み込まれる：Ｋｉｍ  Ｈ，ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＤＮＡ  ｃｒｏｓｓ−ｌｉｎｋ  ｒｅｐａｉｒ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ｆａｎｃｏｎｉ  ａｎｅｍｉａ／ＢＲＣＡ  ｐａｔｈｗａｙ，Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．，２０１２  Ｊｕｌ  １，２６（１３）：１３９３−４０８；Ｍｏｌｄｏｖａｎ  ＧＬ，Ｈｏｗ  ｔｈｅ  Ｆａｎｃｏｎｉ  ａｎｅｍｉａ  ｐａｔｈｗａｙ  ｇｕａｒｄｓ  ｔｈｅ  ｇｅｎｏｍｅ，Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｇｅｎｅｔ．，２００９，４３：２２３−４９。
【００６３】
〜が挙げられる（ｉｎｃｌｕｄｅ）（ならびに、例として（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）およびこの語の他の形態）：限定なしで、〜が挙げられる（ｉｎｃｌｕｄｅ）（または、例として（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）、など）、または「限定されるものではないが、〜が挙げられる」と解釈されたい。
【００６４】
グルタチオンレダクターゼの阻害剤：ＧＲ活性を阻害し、または自発的にもしくは代謝活性化後にＧＲ活性を阻害する化学種を生成する薬物または薬剤を指す。
【００６５】
間質液または間質水：細胞の外側に局在する血管外液を指す。
【００６６】
間質腔：間質液により占有される空間を指す。
【００６７】
細胞内水または液：細胞の内側に局在する水または液を指す。
【００６８】
細胞内ＧＳＳＧ／２ＧＳＨ還元電位：細胞内条件下でのＧＳＨの還元活性の尺度を提供する計量基準を指し；それは、ネルンストの式におけるΔＥにより与えられる：ΔＥ＝Ｅｐｈ−ＲＴ／２Ｆ  ｌｎ［ＧＳＨ］＾２／［ＧＳＳＧ］、式中、Ｅｐｈは細胞内ｐＨに調整されたＥ０（標準状態条件下での還元電位）であり；Ｒは気体定数であり、Ｆはファラデー定数であり、Ｔは温度であり、［ＧＳＨ］はグルタチオン濃度であり、［ＧＳＳＧ］は細胞内局在におけるグルタチオンジスルフィド濃度である。ｐＨ７．０において、Ｅｐｈ＝約−２４０ｍＶであり、３７℃において、ΔＥ＝約−２４０−３０．８ｌｏｇ［ＧＳＨ］＾２／［ＧＳＳＧ］（ｍＶ）である。以下の参照文献はこの事項に関連し、参照により全体として本明細書に組み込まれる：Ｓｃｈａｆｅｒ  ＦＱ，ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｄｏｘ  ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｅｌｌ  ａｓ  ｖｉｅｗｅｄ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｔｈｅ  ｒｅｄｏｘ  ｓｔａｔｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ  ｄｉｓｕｌｆｉｄｅ／ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ  ｃｏｕｐｌｅ，Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃ  Ｂｉｏｌ  Ｍｅｄ．，２００１  Ｊｕｎ  １，３０（１１）：１１９１−２１２。
【００６９】
間質液圧：間質液により付与される圧力を指す。以下の参照文献はこの事項に関連し、参照により全体として本明細書に組み込まれる：Ｇｕｙｔｏｎ  ＡＣ，Ａ  ｃｏｎｃｅｐｔ  ｏｆ  ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｂａｓｅｄ  ｏｎ  ｐｒｅｓｓｕｒｅｓ  ｉｎ  ｉｍｐｌａｎｔｅｄ  ｐｅｒｆｏｒａｔｅｄ  ｃａｐｓｕｌｅｓ，Ｃｉｒｃ  Ｒｅｓ．，１９６３  Ａｐｒ，１２：３９９−４１４。
【００７０】
自然薬物耐性：臨床的に達成可能なレベルにおける薬物による破壊または不活性化を免れる癌細胞の集団の能力を指し、前記感受性の欠落は薬物曝露前に顕在化している。
【００７１】
不可逆的阻害剤：酵素を永久的に不活性化させる薬剤を指し；一般に、これは、酵素活性に不可欠な部位における酵素の共有結合修飾により生じる。
【００７２】
液性癌：骨髄またはリンパ組織に由来する癌を指し；例としては、白血病、リンパ腫、および骨髄腫が挙げられる。
【００７３】
細胞生存のｌｏｇ低減：治療を生存するクローン形成癌細胞の率の負の対数であり；すなわち、それぞれのｌｏｇ低減は、生存するクローン形成癌細胞の数を１０分の９だけ低減させる。例えば、１−ｌｏｇ低減は治療がクローン形成細胞生存の９０％の減少をもたらすことを意味し、２−ｌｏｇ低減はクローン形成細胞生存の９９％の減少に対応し、３−ｌｏｇ低減はクローン形成細胞生存の９９．９％の減少に対応する、などである。
【００７４】
悪性挙動：体内の異常な状況または背景における増殖および侵襲を指し、侵襲は、新たな空間中への細胞の拡大であり、それは局所的または遠隔的（すなわち、転移性）であり得、既存の組織アーキテクチャーのリモデリングまたは破壊および細胞の代謝要求を支持するためのインフラストラクチャーの作出を伴い；侵襲の機序は、微小環境中の悪性細胞および／または非悪性細胞により実行され得る。悪性挙動は、癌の決定的な特性である。
【００７５】
悪性細胞：悪性挙動を発現し、または発現し得る癌細胞を指し；癌を有する患者における全ての腫瘍細胞が悪性腫瘍ではなく；癌を有する患者における多くの腫瘍細胞は行き詰まりであり、増幅し得ず、悪性挙動に関与し得ず、悪性細胞でない。
【００７６】
メルファラン（ＣＡＳ番号１４８−８２−３）：ＤＮＡを架橋し、それによって癌細胞クローン形成生存を阻害する二官能性アルキル化剤である。
【００７７】
転移性癌：起源の局所組織部位を越えて体内の遠隔部位に拡散した癌；すなわち、非局在癌を指す。微小転移性癌は、小サイズの転移性病変のため、慣用のイメージング技術により検出可能でない転移性癌である。
【００７８】
ｍｇ／ｍ２およびグラム／ｍ２：体表面積１平方メートル当たりの用量を指す。体表面積を計算する方法は、当業者に周知である。ｍｇ／ｍ２またはグラム／ｍ２で表現される用量は、体重または当業者に周知の他の計量基準に基づきほぼ同等または類似の用量に変換することができ；用量がｍｇ／ｋｇまたは他のそのような計量基準で表現される本発明の実施形態は、本発明の範囲内である。
【００７９】
ＮＡＤＰＨ：ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰ）の還元型を指す。
【００８０】
ナイトロジェンマスタードアナログ：２つ以上のクロロエチルアミン基を含有する化合物もしくはそのアナログ；インビボもしくはインビトロでクロロエチルアミン基を有する化合物に転換し得る化合物；またはアジリジニル基を形成し得る化合物を指す。クロロエチルアミンはＣｌ−の排除で分子内求核反応を受け、アジリジニル基を形成する。
【００８１】
ネオアジュバント背景：原発腫瘍の外科的切除前の化学療法薬または治療法の施与を指す。
【００８２】
非相同末端結合（ＮＨＥＪ）：誤りがちな修復をもたらす二本鎖ＤＮＡ分解の修復のプロセスを指す。この事項に関連する以下の参照文献が、参照により全体として本明細書に組み込まれる：Ｍｌａｄｅｎｏｖ  Ｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｒｅｐａｉｒ  ｏｆ  ＤＮＡ  ｄｏｕｂｌｅ  ｓｔｒａｎｄ  ｂｒｅａｋｓ：ｔｈｅ  ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  ｏｆ  ｎｏｎ−ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ  ｅｎｄ  ｊｏｉｎｉｎｇ  ｐａｔｈｗａｙｓ，Ｍｕｔａｔ  Ｒｅｓ．，２０１１  Ｊｕｎ  ３，７１１（１−２）：６１−７２。
【００８３】
非難治性転移性癌：現在の確立された治療法により有効に治療することができるタイプの転移性癌を指し；例としては、ほとんどであり全てというわけではないが、精巣癌、小児急性リンパ性白血病、ホジキンリンパ腫、甲状腺濾胞癌、および当業者に周知の他の癌が挙げられる。
【００８４】
ヌクレオチド除去修復（ＮＥＲ）：バルキーな改変を有するヌクレオチドを除去し、損傷を修復するＤＮＡ修復プロセスを指す。この事項に関連する以下の参照文献が、参照により全体として本明細書に組み込まれる：Ｋａｍｉｌｅｒｉ  Ｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  ｅｘｃｉｓｉｏｎ  ｒｅｐａｉｒ：ｎｅｗ  ｔｒｉｃｋｓ  ｗｉｔｈ  ｏｌｄ  ｂｒｉｃｋｓ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｇｅｎｅｔ．，２０１２  Ｎｏｖ，２８（１１）：５６６−７３。
【００８５】
酸化ストレス：反応性酸素種のレベルが正常、生理学的または許容可能なレベル内のそれらの反応性化学種を維持する細胞の能力を超過する場合に存在する条件を指し；酸化ストレスは、一般に、細胞内ＧＳＳＧ／２ＧＳＨ還元電位の増加および生体分子に対する酸化損傷に関係する。以下の参照文献はこの事項に関連し、全体として本明細書に組み込まれる：Ｋａｒｉｈｔａｌａ  Ｐ，ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｏｘｙｇｅｎ  ｓｐｅｃｉｅｓ  ａｎｄ  ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｔｉｓｓｕｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｒｅｌａｔｉｏｎ  ｔｏ  ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ，ＡＰＭＩＳ．，２００７  Ｆｅｂ，１１５（２）：８１−１０３。酸化ストレスを計測するいくつかの方法は、Ｈａｌｌｉｗｅｌｌ  Ｂ，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅａｓｕｒｉｎｇ  ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｓｐｅｃｉｅｓ  ａｎｄ  ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  ｄａｍａｇｅ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ａｎｄ  ｉｎ  ｃｅｌｌ  ｃｕｌｔｕｒｅ：ｈｏｗ  ｓｈｏｕｌｄ  ｙｏｕ  ｄｏ  ｉｔ  ａｎｄ  ｗｈａｔ  ｄｏ  ｔｈｅ  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｍｅａｎ？  Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００４  Ｍａｙ，１４２（２）：２３１−５５に概説されている。
【００８６】
薬理学的効果：対象に対して、または対象中の細胞に対して薬物により付与される作用を指し；例えば、細胞ＧＳＨの減少、または細胞毒性が薬理学的効果である。
【００８７】
細胞増殖についての潜在性：増殖する細胞の能力；または細胞のコロニーを形成する能力により計測されるクローン形成生存を指す。細胞増殖についての潜在性は細胞増殖と異なり：全ての悪性細胞は、定義によれば、細胞増殖についての潜在性を常に有するが、ほとんどの悪性細胞は、ほとんどの時間、増殖に活性的に関与しない。それというのも、細胞増殖は一時的であるためである。
【００８８】
クローン形成生存の確率：クローン形成生存率を指す。
【００８９】
プロドラッグは、インビボまたはインビトロで自発的に、または代謝もしくは酵素活性の結果として親薬物に転換することができる薬物の誘導体を指す。
【００９０】
反応性酸素種（ＲＯＳ）：反応性酸素関連種、例えば、スーパーオキシド（Ｏ２−）、過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）、ヒドロキシラジカル（ＯＨ・）、ペルオキシラジカル（ＲＯＯ・）、一酸化酸素（ＮＯ・）、および過酸化亜硝酸アニオン（ＯＮＯＯ−）を指す。以下の参照文献はこの事項に関連し、全体として本明細書に組み込まれる：Ｖａｌｋｏ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ．，Ｆｒｅｅ  ｒａｄｉｃａｌｓ，ｍｅｔａｌｓ  ａｎｄ  ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓ  ｉｎ  ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  ｓｔｒｅｓｓ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｃａｎｃｅｒ；Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ  Ｉｎｔｅｒａｃｔ．，２００６  Ｍａｒ  １０，１６０（１）：１−４０。
【００９１】
酸化還元サイクリング：ある化合物が還元され、次いでその産物が分子酸素との反応により酸化される一連の化学反応を指し；触媒サイクルは何度も繰り返し、大量の還元剤および大量の酸素を消費し得る。例えば、キノンは、種々の細胞酵素により、ＮＡＤＨまたはＮＡＤＰＨからの１つの電子移動により還元されてセミキノンラジカルを与えることができ、それは酸素と反応し得てキノンを再生し、スーパーオキシドを与える。酸化還元サイクルは、大量のスーパーオキシドおよび他の反応性酸素種を生成することにより細胞中で酸化ストレスを引き起こす。酸化還元サイクルは、式１および２の反復サイクルとして表すことができる：式１：Ｅ＋Ｒ→Ｒ−＊＋Ｅ＋
式２：Ｒ−＊＋Ｏ２→Ｒ＋Ｏ２−；式中、Ｅは電子供与体であり、Ｅ＋はＥの酸化型であり、Ｒ−＊はフリーラジカルである。
【００９２】
酸化還元サイクリング剤（または薬）：酸化還元サイクリングに関与する化合物を指し；この用語は、酸化／還元状態の変化を反復的に受けるサイクリング化学種の還元および／または酸化型を指し得；それは、酸化還元サイクリング剤を自発的または代謝プロセスにより生成し得る化合物を指すためにも使用される。
【００９３】
難治性転移性癌：治療法に適切に応答し得なかった転移性癌；または既存の治療法に一般に、非応答性であることが公知であり、現在の確立された治療法により有効に治療することができないタイプの転移性癌を指す。例えば、転移性精巣癌は高度に治癒可能であり、一般に難治性転移性癌でなく；対照的に、膵臓癌、黒色腫、および白金耐性卵巣癌は難治性転移性癌である。患者は、治療時に、必ず難治性転移性癌を有するとみなされる必要がある。癌のタイプが特定の薬物に十分応答しないことが公知である場合、癌は、その特定の薬物が無効であるとみなされる。例えば、膵臓癌は、ＢＣＮＵ、メルファラン、および高用量アスコルビン酸が無効である。以下の参照文献はこの事項に関連し、参照により全体として本明細書に組み込まれる：Ｋｏｖａｃｈ  ＪＳ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ：Ａ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｃｏｍｂｉｎｅｄ  １，３−ｂｉｓ−（２−ｃｈｌｏｒｏｅｔｈｙｌ）−１−ｎｉｔｒｏｓｏｕｒｅａ  ａｎｄ  ５−ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｇａｓｔｒｉｃ  ａｎｄ  ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  ｃａｎｃｅｒ，Ｃａｎｃｅｒ．，１９７４  Ｆｅｂ，３３（２）：５６３−７；Ｓｍｉｔｈ  ＤＢ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｓｅ  ＩＩ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｅｌｐｈａｌａｎ  ｉｎ  ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐａｎｃｒｅａｓ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔ  Ｒｅｐ．，１９８５  Ｊｕｌ−Ａｕｇ，６９（７−８）：９１７−８；Ｍｏｎｔｉ  ＤＡ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｓｅ  Ｉ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ  ａｓｃｏｒｂｉｃ  ａｃｉｄ  ｉｎ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ  ａｎｄ  ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  ｃａｎｃｅｒ，ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ，２０１２，７（１）。
【００９４】
癌細胞をＤＮＡ架橋剤またはＤＮＡ損傷剤に感作する：薬剤に対する癌細胞の感受性を増加させることを意味し、それは、前記薬剤が癌クローン形成生存のかなり大きい阻害を引き起こすことをもたらし、癌細胞クローン形成生存の１−ｌｏｇ低減を与えるために必要とさされるＡＵＣまたは薬剤の用量が少なくとも３分の１に減少し；感作の程度は、用量修正係数（ＤＭＦ）により計測される。
【００９５】
（規定の病態を）治療するためのレジメンにおいて使用される薬物（例えば、薬剤または組成物）のセット：１つ以上の薬物を指し；セットが薬物＃１、薬物＃２、薬物＃３および薬物＃４を含む場合、用語「（規定の疾患を）治療するためのレジメンにおいて使用される薬物のセットは、
（規定の疾患を）治療するためのレジメンにおいて使用される薬物＃１、（規定の疾患を）治療するためのレジメンにおいて使用される薬物＃２、（規定の疾患を）治療するためのレジメンにおいて使用される薬物＃３、および（規定の疾患を）治療するためのレジメンにおいて使用される薬物＃４
を意味し、レジメンは、薬物＃１、薬物＃２、薬物＃３、および薬物＃４の組合せの使用を含む。薬物のセットは、前記薬物を含むキットも指す。
【００９６】
固形癌または固形腫瘍：固形組織に由来する癌を指し；例としては、膵臓癌、結腸癌、肺癌、および卵巣癌が挙げられる。
【００９７】
対象：治療または予防が必要とされる哺乳動物、例えば、ヒト、コンパニオンアニマル（例えば、イヌ、ネコなど）、家畜（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギなど）、および実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）を指す。典型的には、対象は、規定の治療が必要とされるヒトである。
【００９８】
腫瘍への薬物の選択的送達：対象への１つ以上の薬剤の全身投与ならびに正常組織中の薬物レベルよりも高い、腫瘍および／または腫瘍細胞の細胞内液中の薬物レベルの達成を指し、腫瘍への薬物の送達の増加の尺度は、腫瘍中の前記薬物の所望の薬理学的効果を優先的に誘発するために十分なものである。
【００９９】
腫瘍（または腫瘍細胞）中の選択的（効果）：正常組織中の尺度よりも大きい、腫瘍（または腫瘍細胞）中の効果の尺度の達成を指し、腫瘍（または腫瘍細胞）中の効果の増加の尺度は、腫瘍（または腫瘍細胞）中の所望の薬理学的効果を優先的に誘発するために十分なものである。
【０１００】
相乗作用または相乗効果：化合物を単独で使用した場合に検出することができる効果の合計よりも尺度が大きい（すなわち、適切な対照条件に対して統計的に有意な様式で）検出可能な効果を指し：すなわち、組合せの効果は、それぞれの構成成分の予測される相加効果よりも大きい。相乗効果は、単一薬剤としての化合物または他の治療剤のいずれかの投与により達成することができない効果であり得る。相乗効果としては、腫瘍サイズを低減させ、腫瘍成長を阻害し、または対象の生存を増加させることによる癌を治療する効果を挙げることができる。相乗効果としては、癌細胞生存性を低減させ、癌細胞死を誘導し、または癌細胞成長を阻害し、もしくは遅延させることを挙げることもできる。
【０１０１】
全身投与：血液循環により体内で薬物分布をもたらす薬物の投与を指し；それとしては、薬物投与の静脈内（ＩＶ）、動脈内、腹腔内、および経口経路が挙げられる。好ましい経路は、ＩＶである。
【０１０２】
治療有効用量：有益な治療効果を与える用量を指す。
【０１０３】
チオレート：チオールの負荷電コンジュゲート塩基；脱プロトン化チオールイオン。細胞中で、タンパク質チオレート含有率は、主に約７以下のｐＫａを有するシステインチオール基の含有率により決定される。
【０１０４】
治療：疾患または病態に関して患者に有益な効果を提供する治療法を指す。
【０１０５】
ＵＳＰ：米国薬局方協会（ＵＳＰ）薬物規格を指す。
【０１０６】
均等物
当業者は、単なる定型的実験を使用して、本明細書に記載の本発明、材料、方法、および構成成分の多くの均等物を認識し得、または確認することができる。このような均等物は、本特許の特許請求の範囲の範囲内であるものとする。本発明を特にその好ましい実施形態を参照して示し、記載した一方、本発明の範囲から逸脱せずに形態および詳細の種々の変更をその中で行うことができることが当業者により理解される。
【０１０７】
実施形態Ｅ１
実施形態Ｅ１は、固形癌への薬物の選択的送達の、および癌の治療のための薬理学的効果を達成する方法である。本方法は、
ａ．薬剤１および薬剤２と称される２つの化合物を選択すること；（前記薬剤は酵素でなく、前記薬剤は全身投与後に細胞外空間中に分布し、薬剤１および薬剤２は細胞外空間中で自発的に反応して薬物１、薬物２、．．．薬物Ｎと称される１つ以上の薬物を直接または間接的に生成し；前記薬物は血管内コンパートメントから急速に分解され、崩壊され、またはそうでなければ排泄もしくは解毒され；前記薬物は間質液から急速に流出し、細胞内液に流入し；前記薬物は薬理学的効果および治療効果を付与する）
ｂ．腫瘍中の所望の薬理学的効果および治療を達成するために十分な用量において薬剤１および薬剤２を全身投与すること
ｃ．任意選択によりエタノールを投与すること
ｄ．任意選択によりグルタチオンレダクターゼ阻害剤を投与すること
ｅ．任意選択によりＤＮＡ損傷剤を投与すること
ｆ．任意選択により骨髄幹細胞を投与すること
を含む。
【０１０８】
実施形態Ｅｅ１
本発明の実施形態Ｅｅ１は、癌の治療のための薬理学的効果を達成するための固形癌への薬物の選択的送達のための治療レジメンにおいて使用される薬物のセットであって、薬剤１および薬剤２を含み；前記薬剤は酵素でなく：
ａ．前記薬剤は全身投与後に細胞外空間中に分布し、薬剤１および薬剤２は細胞外空間中で自発的に反応して薬物１、薬物２、．．．薬物Ｎと称される１つ以上の薬物を直接または間接的に生成し；前記薬物は血管内コンパートメントから急速に分解され、崩壊され、またはそうでなければ排泄もしくは解毒され；前記薬物は間質液から急速に流出し、細胞内液に流入し；前記薬物は所望の薬理学的効果および治療効果を付与し；
ｂ．レジメンは、腫瘍中の薬理学的および治療効果を得るために十分な用量の薬剤１および薬剤２の全身投与を含み；
ｃ．レジメンは、任意選択によりエタノールを投与することを含み；
ｄ．レジメンは、任意選択によりグルタチオンレダクターゼ阻害剤を投与することを含み；
ｅ．レジメンは、任意選択によりＤＮＡ損傷剤を投与することを含み；
ｆ．レジメンは、任意選択により骨髄幹細胞を投与することを含む
薬物のセットである。
【０１０９】
Ｅ１およびＥｅ１において、用語「急速に」は、薬物１の排泄または取り込みの速度が、薬物１の産生の速度よりも少なくとも２倍速いことを意味する。用語「細胞外空間中で反応して１つ以上の薬物を直接または間接的に生成する」は、薬剤１および薬剤２の存在下で、薬物が形成されることを意味する。
【０１１０】
実施形態Ｅ１およびＥｅ１は、液性癌を除き（例えば、白血病を除き）リストＡに与えられる癌のタイプに当てはまる。
【０１１１】
薬理学的効果
Ｅ１およびＥｅ１において、薬理学的効果としては、以下の１つ以上：腫瘍中の酸化ストレスの選択的誘導、腫瘍中のグルタチオンの選択的枯渇、腫瘍中の細胞内ＧＳＳＧ／２ＧＳＨ還元電位の選択的増加、腫瘍細胞ＡＴＰ産生の選択的阻害、腫瘍細胞中の解糖の選択的阻害、ＤＮＡ損傷剤に対する腫瘍細胞の選択的感作、ＤＮＡ架橋剤に対する腫瘍細胞の選択的感作、腫瘍細胞成長の選択的阻害、および腫瘍細胞に対する選択的細胞毒性が挙げられる。
【０１１２】
投与方式
好ましい実施形態において、投与経路は血管内であり、好ましい経路は静脈内（ＩＶ）である。薬剤１および薬剤２は、動脈内、腹腔内または経口で与えることもできる。薬剤１および薬剤２のプロドラッグを用いることもでき、それは本発明の範囲内である。
【０１１３】
酸化還元サイクリング触媒としての薬剤１
Ｅ１およびＥｅ１の好ましい実施形態において、薬剤１は、薬剤２および酸素の存在下で酸化還元サイクリングを受ける。このサイクルプロセスにおいて、薬剤１は薬剤２により還元され、次いで薬剤１の還元型は、酸素への電子移動により酸化される。正味の結果は、薬剤１が薬剤２の酸化用触媒として機能し、過酸化水素が直接または間接的に産生されることである。薬剤１として用いることができる多数の酸化還元サイクリング触媒が当業者に公知である。
【０１１４】
以下の参照文献はこの事項に関連し、参照により全体として本明細書に組み込まれる：Ｖｌａｓｏｖａ  ＥＡ，ｅｔ  ａｌ．，Ｋｉｎｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｏ（ＩＩ）−ａｓｓｉｓｔｅｄ  ｏｘｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｌ−ａｓｃｏｒｂｉｃ  ａｃｉｄ  ｂｙ  ｄｉｏｘｙｇｅｎ  ａｎｄ  ｎｉｔｒｉｔｅ  ｉｎ  ａｑｕｅｏｕｓ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ，Ｄａｌｔｏｎ  Ｔｒａｎｓ．，２００９  Ｄｅｃ  ２１，（４７）：１０５４１−９。
【０１１５】
酸化還元サイクリング触媒、薬剤１としてのヒドロキソコバラミン
好ましい実施形態において、薬剤１は、ヒドロキソコバラミンである。ヒドロキソコバラミンのＣｏ（ＩＩＩ）原子は、還元剤および酸素の存在下でＣｏ（ＩＩＩ）状態とＣｏ（ＩＩ）状態との間をサイクルさせる。コバルト原子または別の遷移金属原子が酸化還元サイクリングを受け得る多数のヒドロキソコバラミンアナログが、当業者に公知である。これらは、本発明の範囲内である。ヒドロキソコバラミンのアナログ、誘導体、プロドラッグ、および薬理学的に許容可能な塩の例としては、酢酸ヒドロキソコバラミン（ＣＡＳ番号２２４６５−４８−１）、ヒドロキソコバラミン塩酸塩、ビタミンＢ１２ｒ、ジアクアコブ（ＩＩＩ）イナミド（ｄｉａｑｕａｃｏｂ（ＩＩＩ）ｉｎａｍｉｄｅ）（ＣＡＳ番号１５２５９−５５−９）；メチルアクアコビナミド（ＣＡＳ番号１５６５３−３５−７）、アデノシルアクアコブ（ＩＩＩ）イナミド（ａｄｅｎｏｓｙｌａｑｕａｃｏｂ（ＩＩＩ）ｉｎａｍｉｄｅ）（ＣＡＳ番号８９３０２−８６−３）、およびシアノアクアコブ（ＩＩＩ）イナミド（ｃｙａｎｏａｑｕａｃｏｂ（ＩＩＩ）ｉｎａｍｉｄｅ）（ＣＡＳ番号１３９６３−６２−７）が挙げられる。以下の参照文献はこの事項に関連し、参照により全体として本明細書に組み込まれる：Ｓｏｌｏｖｉｅｖａ  ＭＥ，ｅｔ  ａｌ．，Ｖｉｔａｍｉｎ  Ｂ１２ｂ  ｅｎｈａｎｃｅｓ  ｔｈｅ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｏｆ  ｄｉｔｈｉｏｔｈｒｅｉｔｏｌ，Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃ  Ｂｉｏｌ  Ｍｅｄ．，２００８  Ｍａｙ  １５，４４（１０）：１８４６−５６；Ｈａｃｋｍａｎ，ＲＡ，Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｏｆ  ｃｏｂａｌｔ，１９７８，Ｔｈｅｓｉｓ  Ｓｕｂｍｉｔｔｅｄ  ｔｏ  Ｉｏｗａ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ；Ｊａｃｏｂｓｅｎ，ＤＷ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｔａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｉｏｌ  ｏｘｉｄａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｃｏｂａｌａｍｉｎｓ  ａｎｄ  ｃｏｂｉｎａｍｉｄｅｓ：ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ａｎｄ  ｋｉｎｅｔｉｃｓ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８４，２３（９）：２０１７−２５。
【０１１６】
還元剤としての薬剤２
Ｅ１およびＥｅ１の好ましい実施形態において、薬剤２は、薬剤１を還元し得る還元剤である。２つ以上の還元剤を同時に使用することもできる。薬剤１がヒドロキソコバラミンである場合、還元剤は、アスコルビン酸、Ｄ−アスコルビン酸（ＣＡＳ番号８９−６５−６）、またはＤおよびＬアスコルビン酸のラセミ混合物；またはチオール、例えば、システイン、ｎ−アセチルシステイン、グルタチオン、２−スルファニルエタンスルホン酸ナトリウム（メスナ）、または６，８−ジメルカプトオクタン酸（ジヒドロリポ酸）、またはそれらの薬理学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグであり得る。広範な他の化合物が、ヒドロキソコバラミンの存在下で自動酸化を受け得、過酸化水素の産生を伴う。当業者は、同様の様式で挙動する他の化合物を認識し；これらは本発明の範囲内である。チオールの全身投与の方法は、当業者に周知である。
【０１１７】
アスコルビン酸としての薬剤２
好ましい実施形態において、薬剤２は、アスコルビン酸、またはそのプロドラッグ、誘導体もしくはアナログである。還元剤として機能し得る多数のアスコルビン酸の薬理学的に許容可能な塩、プロドラッグ、誘導体およびアナログが当業者に周知であり、本発明の範囲内である。
【０１１８】
薬物１としてのＤＨＡおよび薬物２としての過酸化水素
好ましい実施形態において、薬剤１および薬剤２は、反応して過酸化水素、アスコルビン酸フリーラジカルおよび／またはデヒドロアスコルビン酸（ＤＨＡ）ならびに２，３−ジケトグロン酸（２，３−ＤＫＧ）を生成する。アスコルビン酸フリーラジカルは、アスコルビン酸およびＤＨＡへの急速な不均化を受ける。過酸化水素は、直接または間接的に、例えば、スーパーオキシドの不均化により生成することができる。過酸化水素、ＤＨＡおよび２，３−ＤＫＧは、癌細胞中の有用な選択的薬理学的効果、例として、ＧＳＨの枯渇、細胞内ＧＳＳＧ／２ＧＳＨ還元電位の増加、腫瘍細胞ＡＴＰ産生の阻害、解糖の阻害、ＤＮＡ損傷剤に対する腫瘍細胞の感作、ＤＮＡ架橋剤に対する腫瘍細胞の感作、有糸分裂の阻害、および細胞毒性を媒介し得る。
【０１１９】
ヒドロキソコバラミンおよびアスコルビン酸
Ｅ１およびＥｅ１の好ましい実施形態において、薬剤１はヒドロキソコバラミンであり、薬剤２はアスコルビン酸であり、薬物１は過酸化水素であり、薬物２はＤＨＡである。２，３−ＤＫＧはＤＨＡの崩壊からも生じ、有用な薬理学的効果を付与し得る。ヒドロキソコバラミンおよびアスコルビン酸の誘導体、アナログまたはプロドラッグを使用することもでき、それらは本発明の範囲内である。
【０１２０】
ヒドロキソコバラミンおよびアスコルビン酸の反応
ヒドロキソコバラミンは、アスコルビン酸の酸化用触媒として作用する。ヒドロキソコバラミンは、アスコルビン酸および酸素の存在下で酸化還元サイクリングを受ける。このサイクルプロセスにおいて、ヒドロキソコバラミンはアスコルビン酸により還元され、次いでヒドロキソコバラミンの還元型は酸素への電子移動により酸化される。正味の結果は、ヒドロキソコバラミンがアスコルビン酸の酸化用触媒として機能し、過酸化水素およびＤＨＡが産生されることである。インビトロでは、ヒドロキソコバラミンおよびアスコルビン酸の組合せは、過酸化水素を生成し、ＧＳＨレベルを低下させ、細胞毒性である。以下の参照文献はこの事項に関連し、参照により全体として本明細書に組み込まれる：Ａｋａｔｏｖ  ＶＳ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｖｉｔａｍｉｎｓ  Ｂｌ２ｂ  ａｎｄ  Ｃ  ｉｎｄｕｃｅ  ｔｈｅ  ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ  ｄｅｐｌｅｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｄｅａｔｈ  ｏｆ  ｅｐｉｄｅｒｍｏｉｄ  ｈｕｍａｎ  ｌａｒｙｎｘ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｃｅｌｌｓ  ＨＥｐ−２，Ｂｉｏｓｃｉ  Ｒｅｐ．，２０００  Ｏｃｔ，２０（５）：４１１−７；Ｓｏｌｏｖｉｅｖａ  ＭＥ，ｅｔ  ａｌ．，Ｖｉｔａｍｉｎ  Ｂ１２ｂ  ｉｎｃｒｅａｓｅｓ  ｔｈｅ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｏｆ  ｓｈｏｒｔ−ｔｉｍｅ  ｅｘｐｏｓｕｒｅ  ｔｏ  ａｓｃｏｒｂｉｃ  ａｃｉｄ，ｉｎｄｕｃｉｎｇ  ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  ｂｕｒｓｔ  ａｎｄ  ｉｒｏｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ＤＮＡ  ｄａｍａｇｅ，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００７  Ｊｕｌ  ２，５６６（１−３）：２０６−１４；Ｎａｚｈａｔ  ＮＢ，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｖｉｔａｍｉｎ  Ｂ１２  ｂｙ  ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ａｓｃｏｒｂａｔｅ：Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｐｅｒｏｘｉｄｅ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｏｘｉｄａｔｉｏｎ  ｓｔａｔｅ  ｏｆ  ｃｏｂａｌｔ，Ｊ．Ｉｎｏｒｇ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１９８９  Ｊｕｎ，３６（２）：７５−８１；Ａｈｍａｄ  Ｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ａｓｃｏｒｂｉｃ  ａｃｉｄ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｙａｎｏｃｏｂａｌａｍｉｎ  ａｎｄ  ｈｙｄｒｏｘｏｃｏｂａｌａｍｉｎ  ｉｎ  ａｑｕｅｏｕｓ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ：ａ  ｋｉｎｅｔｉｃ  ｓｔｕｄｙ，ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．，２０１４  Ｏｃｔ，１５（５）：１３２４−３３。
【０１２１】
ヒドロキソコバラミン用量およびタイミング
Ｅ１およびＥｅ１の好ましい実施形態におけるヒドロキソコバラミンの用量は、約５０〜４０，０００ｍｇのヒドロキソコバラミンの範囲である。好ましい実施形態において、ヒドロキソコバラミン用量は、約５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、ならびに１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、３５、および４０グラムである。ヒドロキソコバラミンの静脈内投与の方法は、当業者に周知である。ヒドロキソコバラミンおよびアスコルビン酸の両方を同時にまたは本質的に同時に与えることができる。あるいは、ヒドロキソコバラミンは、アスコルビン酸の数時間前に与えることができる。それというのも、ヒドロキソコバラミンは約２６〜３１時間の血漿半減期を有するためである。好ましい実施形態において、ヒドロキソコバラミンは、約１、２、５、１０、１５、２０、２５、３０、４５、および６０分間にわたり与える。好ましい実施形態において、ヒドロキソコバラミンをアスコルビン酸の投与直前の約１０〜１５分間にわたり与え、アスコルビン酸を約３０〜６０分間の期間にわたり与える。ヒドロキソコバラミンは、現在のところ、シアニド中毒の治療のために静脈内で使用される。以下の参照文献はこの事項に関連し、参照により全体として本明細書に組み込まれる：Ｐｒｅｓｃｒｉｂｉｎｇ  ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｃｙａｎｏｋｉｔ。
【０１２２】
アスコルビン酸用量および投与
Ｅ１およびＥｅ１の好ましい実施形態におけるアスコルビン酸の用量は、約０．５グラム〜１５０グラムの範囲である。Ｅ１およびＥｅ１の好ましい実施形態において、アスコルビン酸の用量は、約０．５、１、２、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１２５、および１５０グラムである。アスコルビン酸の静脈内投与の方法は、当業者に公知である。アスコルビン酸は、約５〜３６０分間にわたり静脈内で与える。好ましい実施形態において、アスコルビン酸は、約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、７０、８０、９０、１００、１２０、１４０、１６０、１８０、および３６０分間にわたり与える。静脈内アスコルビン酸は、複数の臨床試験において使用されてきた。以下の参照文献はこの事項に関連し、参照により全体として本明細書に組み込まれる：Ｍｏｎｔｉ  ＤＡ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｓｅ  Ｉ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ  ａｓｃｏｒｂｉｃ  ａｃｉｄ  ｉｎ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ  ａｎｄ  ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  ｃａｎｃｅｒ，ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ．，２０１２，７（１）；Ｗｉｌｓｏｎ  ＭＫ，ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｈｉｇｈ−ｄｏｓｅ  ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ  ｖｉｔａｍｉｎ  Ｃ  ａｓ  ａｎ  ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  ａｇｅｎｔ，Ａｓｉａ  Ｐａｃ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．，２０１４  Ｍａｒ，１０（１）：２２−３７；Ｓｔｅｐｈｅｎｓｏｎ  ＣＭ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｓｅ  Ｉ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌ  ｔｏ  ｅｖａｌｕａｔｅ  ｔｈｅ  ｓａｆｅｔｙ，ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ，ａｎｄ  ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  ｈｉｇｈ−ｄｏｓｅ  ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ  ａｓｃｏｒｂｉｃ  ａｃｉｄ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｃａｎｃｅｒ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０１３  Ｊｕｌ，７２（１）：１３９−４６；Ｈｏｆｆｅｒ  ＬＪ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｓｅ  Ｉ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌ  ｏｆ  ｉ．ｖ．ａｓｃｏｒｂｉｃ  ａｃｉｄ  ｉｎ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｍａｌｉｇｎａｎｃｙ，Ａｎｎ  Ｏｎｃｏｌ．，２００８  Ｎｏｖ，１９（１１）：１９６９−７４；Ｗｅｌｓｈ  ＪＬ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｓｃｏｒｂａｔｅ  ｗｉｔｈ  ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  ａｎｄ  ｎｏｄｅ−ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  ｃａｎｃｅｒ（ＰＡＣＭＡＮ）：ｒｅｓｕｌｔｓ  ｆｒｏｍ  ａ  ｐｈａｓｅ  Ｉ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０１３  Ｍａｒ，７１（３）：７６５−７５。
【０１２３】
薬理学的効果
ヒドロキソコバラミンおよびアスコルビン酸の両方は、全身投与後に細胞外液コンパートメント中に急速に分布する。酸素の存在下で、ヒドロキソコバラミンおよびアスコルビン酸は反応して過酸化水素およびＤＨＡを生成する。過酸化水素およびＤＨＡは、両方とも血管内コンパートメントから急速にクリアランスされ、間質液を急速に流出し、細胞内液に流入する。ＤＨＡおよび過酸化水素の薬理学的効果としては、腫瘍中の酸化ストレスの選択的誘導、腫瘍中のグルタチオンの選択的枯渇、腫瘍中の細胞内ＧＳＳＧ／２ＧＳＨ還元電位の選択的増加、腫瘍細胞ＡＴＰ産生の選択的阻害、腫瘍細胞中の解糖の選択的阻害、ＤＮＡ損傷剤に対する腫瘍細胞の選択的感作、ＤＮＡ架橋剤に対する腫瘍細胞の選択的感作、および腫瘍細胞に対する選択的細胞毒性が挙げられる。これらの効果は、ＧＳＳＧをＧＳＨに還元する酵素ＧＲの阻害により増加させることができる。
【０１２４】
ＧＲ阻害剤
Ｅ１およびＥｅ１の好ましい実施形態において、ＧＲ阻害剤を薬剤１および薬剤２の投与前、または投与と同時に投与する。２つ以上のＧＲ阻害剤を同時に使用することができる。Ｅｅ１の実施形態において、ＧＲ阻害剤を薬物のセットに含める。ＧＲ阻害剤は、腫瘍グルタチオンレダクターゼを阻害するために十分な用量において、好ましくは、薬剤１および薬剤２の投与前、または投与と同時に全身で与える。ＧＲを阻害し、使用することができる広範な化合物が公知であり；それらとしては、ＢＣＮＵ、２−クロロエチルイソシアネート；シクロヘキシルイソシアネート；Ｎ，Ｎ’−ビス（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−Ｎ’−ニトロソウレア；２，４−ジヒドロキシベンジルアミン；２−アセチルアミノ−３−［４−（２−アセチルアミノ−２−カルボキシエチルスルファニルチオカルボニルアミノ）−フェニルチオカルバモイルスルファニル］プロピオン酸（２−ＡＡＰＡ）；１−（２−クロロエチル）−３−シクロヘキシル−１−ニトロソウレア（ＣＣＮＵ）；ヒドロキシメチルアシルフルベン（ＨＭＡＦ）；４，５−ジクロロ−Ｎ−オクチルイソチアゾール−３−オン（ＤＣＯＩＴ）；［１−フェニル−２，５−ジ（２−ピリジル）−ホスホール｝ＡｕＣｌ］；Ｓ−（Ｎ−［２−クロロエチル］カルバモイル）グルタチオン；Ｓ−（Ｎ−メチルカルバモイル）グルタチオン；Ｎ−アルキマレイミド（ａｌｋｙｍａｌｅｉｍｉｄｅ）；Ｓ−（Ｎ−［２−クロロエチル］カルバモイル）システイン；およびイソシアネートが挙げられる。当業者は、ＧＲを阻害する多数の好適な化合物に精通する。前記化合物の使用は、本発明の範囲内である。以下の参照文献はこの事項に関連し、参照により全体として本明細書に組み込まれる：Ｂａｂｓｏｎ  ＪＲ，ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ  ｒｅｄｕｃｔａｓｅ  ｂｙ  ２−ｃｈｌｏｒｏｅｔｈｙｌ  ｎｉｔｒｏｓｏｕｒｅａ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｉｓｏｃｙａｎａｔｅｓ，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ．，１９７８  Ｊｕｌ  ２８，８３（２）：７５４−６２；Ｋａｒｐｌｕｓ  ＰＡ，ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ  ｒｅｄｕｃｔａｓｅ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｎｉｔｒｏｓｏｕｒｅａ  ｄｒｕｇｓ  １，３−ｂｉｓ（２−ｃｈｌｏｒｏｅｔｈｙｌ）−１−ｎｉｔｒｏｓｏｕｒｅａ  ａｎｄ  １−（２−ｃｈｌｏｒｏｅｔｈｙｌ）−３−（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）−１−ｎｉｔｒｏｓｏｕｒｅａ．Ａ  ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｉｃ  ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１９８８  Ｊａｎ  １５，１７１（１−２）：１９３−８；Ｃｈｒｅｓｔａ  ＣＭ，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｅｐｌｅｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ  ｂｙ  Ｎ，Ｎ’−ｂｉｓ（ｔｒａｎｓ−４−ｈｙｄｒｏｘｙｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ）−Ｎ’− ｎｉｔｒｏｓｏｕｒｅａ  ａｓ  ａ  ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔ  ｏｆ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  Ｋ５６２  ｈｕｍａｎ  ｌｅｕｋｅｍｉａ  ｃｅｌｌｓ  ｔｏ  ４−ｈｙｄｒｏｐｅｒｏｘｙｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，１９９０  Ｊｕｌ  １，５０（１３）：４０６７−７１；ＦｉｔｚＧｅｒａｌｄ  ＧＢ，ｅｔ  ａｌ．，２，４−Ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｙｌａｍｉｎｅ：ａ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ  ｒｅｄｕｃｔａｓｅ，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９１  Ｊａｎ  １５，４１（２）：１８５−９０；Ｓｅｅｆｅｌｄｔ  Ｔ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｄｉｔｈｉｏｃａｒｂａｍａｔｅ  ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ  ｒｅｄｕｃｔａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｕｓｅ  ａｓ  ａ  ｔｏｏｌ  ｔｏ  ｍｏｄｕｌａｔｅ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．，２００９  Ｊａｎ  ３０，２８４（５）：２７２９−３７；Ｌｉｕ  Ｘ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ  ｐａｔｔｅｒｎｓ  ｏｆ  ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ  ｒｅｄｕｃｔａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｎａｔｕｒａｌ  ｐｒｏｄｕｃｔ  ｉｌｌｕｄｉｎ  Ｓ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ａｃｙｌｆｕｌｖｅｎｅ  ａｎａｌｏｇｕｅｓ，Ｍｏｌ  Ｂｉｏｓｙｓｔ．，２００９  Ｓｅｐ，５（９）：１０１３−２４；Ａｒｎｉｎｇ  Ｊ，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｉｍｐａｃｔ  ｏｆ  ｓｅｌｅｃｔｅｄ  ｉｓｏｔｈｉａｚｏｌ−３−ｏｎｅ  ｂｉｏｃｉｄｅｓ  ｏｎ  ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ  ｒｅｄｕｃｔａｓｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ｌｉｖｅｒ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅ  Ｈｅｐ  Ｇ２，Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ．，２００８  Ａｐｒ  １８，２４６（２−３）：２０３−１２；Ｄｅｐｏｎｔｅ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｃｈａｎｉｓｔｉｃ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｎ  ａ  ｎｏｖｅｌ，ｈｉｇｈｌｙ  ｐｏｔｅｎｔ  ｇｏｌｄ−ｐｈｏｓｐｈｏｌｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ  ｒｅｄｕｃｔａｓｅ，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．，２００５  Ｍａｙ  ２７，２８０（２１）：２０６２８−３７；Ｊｏｃｈｈｅｉｍ  ＣＭ，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ａｎｄ  ｉｒｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ  ｒｅｄｕｃｔａｓｅ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｂｙ  ｃａｒｂａｍａｔｅ  ｔｈｉｏｅｓｔｅｒ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ  ｏｆ  ｍｅｔｈｙｌ  ｉｓｏｃｙａｎａｔｅ，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９４  Ｍａｒ  ２９，４７（７）：１１９７−２０６；Ｄｕｂｌｅｒ  ＲＥ，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ  ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃａｔａｌｙｔｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  ｙｅａｓｔ  ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ  ｒｅｄｕｃｔａｓｅ  ｂｙ  Ｎ−ａｌｋｙｌｍａｌｅｉｍｉｄｅｓ，Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ．，１９８１  Ｍａｙ  １４，６５９（１）：７０−８５；Ｋａｓｓａｈｕｎ  Ｋ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｃａｒｂａｍａｔｅ  ｔｈｉｏｅｓｔｅｒ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｏｆ  ｍｅｔｈｙｌ−  ａｎｄ  ２−ｃｈｌｏｒｏｅｔｈｙｌ  ｉｓｏｃｙａｎａｔｅ  ｏｎ  ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ  ｌｅｖｅｌｓ  ａｎｄ  ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ  ｒｅｄｕｃｔａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｉｓｏ��ａｔｅｄ  ｒａｔ  ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｓ，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９４  Ａｕｇ  ３，４８（３）：５８７−９４。
【０１２５】
ＢＣＮＵ
好ましい実施形態において、ＧＲ阻害剤はＢＣＮＵである。好ましい実施形態において、ＢＣＮＵ用量は、約５０〜４００ｍｇ／ｍ２である。好ましい実施形態において、ＢＣＮＵ用量は、約５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、および４００ｍｇ／ｍ２である。ＢＣＮＵの静脈内投与の方法は、当業者に周知である。ＢＣＮＵは、一般に、約３ｍｇ以下／ｍ２／分において投与する。以下の参照文献はこの事項に関連し、参照により全体として本明細書に組み込まれる：Ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ  ｉｎｆｕｓｉｏｎ  ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ａｒｅ  ｍｏｒｅ  ｃｏｍｍｏｎ  ｗｉｔｈ  ｒａｐｉｄ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ；Ｊａｎｓｏｎ  Ｂ，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｕｐｐｏｒｔ  Ｃａｒｅ  Ｃａｎｃｅｒ．，２０１２  Ｏｃｔ，２０（１０）：２５３１−５。
【０１２６】
エタノール
Ｅ１およびＥｅ１の好ましい実施形態において、エタノールを経口または静脈内投与して薬剤１および薬剤２の反応から生成される過酸化水素によるカタラーゼの不活性化を予防する。赤血球カタラーゼの活性が減弱される場合、過酸化水素は、溶血およびメトヘモグロビン血症を引き起こし得る。Ｅｅ１の実施形態において、エタノールは薬物のセットに含める。好ましい実施形態において、エタノール用量は、約０．５〜４０グラムである。好ましい実施形態において、エタノール用量は、約０．５、１、２、４、６、８、１０、１２、１５、２０、２５、３０、３５、および４０グラムである。静脈内で与える場合、エタノールは、用量に応じて約３０分間〜６時間にわたり与える。エタノール投与のタイミングは、過酸化水素への曝露の間、エタノールが血液中に存在するように薬剤２の投与前または投与と同時である。エタノールの静脈内投与の方法は、当業者に周知である。以下の参照文献はこの事項に関連し、参照により全体として本明細書に組み込まれる：ＦＤＡ  ｐｒｅｓｃｒｉｂｉｎｇ  ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ５％  Ａｌｃｏｈｏｌ  ｉｎ  ５％  Ｄｅｘｔｒｏｓｅ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ，ＵＳＰ。エタノールは、薬物の１つ以上のための共溶媒として使用することもできる。
【０１２７】
ＤＮＡ損傷剤
本発明の方法および治療レジメンは、広範なＤＮＡ損傷剤、例として、化学および物理的ＤＮＡ損傷剤に対して腫瘍細胞を感作するために使用することができる。２つ以上のＤＮＡ損傷剤を同一の治療において使用することができる。ＤＮＡ損傷剤の規定の化学的性質は、本発明の作用機序に重要でない。ＤＮＡ損傷剤は当業者に周知であり、それとしては、作用物質、例えば、放射線、熱、超音波、ならびにＤＮＡ塩基損傷、ＤＮＡ一本鎖分解、ＤＮＡ二本鎖分解、およびＤＮＡ架橋を誘導する薬物が挙げられる。本発明により使用することができる好適なＤＮＡ損傷剤としては、三酸化ヒ素、ベンダムスチン、Ｂｅｘｘａｒ、ブレオマイシン、ブスルファン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビン、ドキソルビシン、エピルビシン、エトポシド、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イリノテカン、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、メルカプトプリン、マイトマイシンＣ、オラパリブ、オキサリプラチン、パルボシクリブ、プロカルバジン、二塩化ラジウム２２３、テモゾロミド、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トラベクテジン、およびビンクリスチンが挙げられる。当業者は多数のＤＮＡ損傷剤を認識および精通し；本発明の方法による前記薬剤の使用は本発明の範囲内である。本方法において用いられる前記ＤＮＡ損傷剤の用量は、一般に、特定の臨床背景（例えば、幹細胞注入の背景）における癌の治療において典型的に使用されるものの５０〜１００％である。
【０１２８】
ＤＮＡ架橋剤
Ｅ１およびＥｅ１の好ましい実施形態において、ＤＮＡ損傷剤はＤＮＡ架橋薬である。ＤＮＡ架橋剤としては、ベンダムスチン、ビゼレシン、ブスルファン、ブスルファン、カルボプラチン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、イホスファミド、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、マイトマイシンｃ、ネダプラチン、オキサリプラチン、オキサリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン、チオテパが挙げられる。これらの架橋剤のアナログ、誘導体、およびプロドラッグも本発明の範囲内である。追加の好適なＤＮＡ架橋剤は、参照により全体として本明細書に組み込まれる以下の参照文献に記載されている：Ｒａｊｓｋｉ  ＳＲ，ｅｔ  ａｌ．，ＤＮＡ  Ｃｒｏｓｓ−Ｌｉｎｋｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｓ  Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  Ｄｒｕｇｓ，Ｃｈｅｍ  Ｒｅｖ．，１９９８  Ｄｅｃ  １７，９８（８）：２７２３−２７９６。前記ＤＮＡ架橋薬を投与する技術は、当業者に周知である。以下の参照文献はこの事項に関連し、参照により全体として本明細書に組み込まれる：Ｐａｚｄｕｒ  Ｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ａ  Ｍｕｌｔｉｄｉｓｃｉｐｌｉｎａｒｙ  Ａｐｐｒｏａｃｈ．Ｍｅｄｉｃａｌ，Ｓｕｒｇｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ−１３ｔｈ  ｅｄ．，２０１０，Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ：Ｍａｔｔｈｅｗｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｂｏｏｋｓ。当業者は、多数のＤＮＡ架橋剤を認識および精通し；本発明の方法による前記薬剤の使用は本発明の範囲内である。本方法において用いられる前記薬剤の用量は、一般に、特定の臨床背景（例えば、幹細胞注入の背景）における癌の治療において典型的に使用されるものの３０〜１００％である。
【０１２９】
メルファラン
好ましい実施形態において、ＤＮＡ架橋薬は、約１０ｍｇ／ｍ２〜２００ｍｇ／ｍ２の用量範囲のメルファランである。好ましい実施形態において、メルファラン用量は、約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、および２００ｍｇ／ｍ２である。メルファランの静脈内投与の方法は、当業者に周知である。メルファランは、約５〜６０分間の期間にわたり投与する。メルファランは、薬剤１および薬剤２の直前、それらと同時に、または直後のいずれかで投与する。
【０１３０】
骨髄幹細胞注入
好ましい実施形態において、骨髄幹細胞を注入してＤＮＡ損傷薬からの骨髄毒性を回復させる。幹細胞注入は、一般に、メルファラン用量が約５０ｍｇ／ｍ２を超過し、もしくはＢＣＮＵ用量が約２００ｍｇ／ｍ２を超過する場合または患者が薬物治療後に長期の骨髄抑制を有し、もしくは有すると予測される場合に与える。幹細胞は、化学療法薬（すなわち、ＤＮＡ損傷薬）の投与前に回収し、精製および保存する。骨髄幹細胞は、好ましくは、化学療法薬の１〜２日後に注入し；しかしながら、幹細胞は、後の時点において投与することができる。精製された自己骨髄幹細胞が強く好ましく；しかしながら、同種骨髄幹細胞を用いることもできる。造血幹細胞回収、精製、保存および移植または注入の技術は、当業者に周知である。ＣＤ３４＋造血細胞が濃縮され、循環腫瘍細胞が枯渇した精製幹細胞調製物の使用が好ましい。以下の参照文献はこの事項に関連し、参照により全体として本明細書に組み込まれる：Ｍａｐａｒａ  ＭＹ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐ  Ｈｅｍａｔｏｌ．，１９９９  Ｊａｎ，２７（１）：１６９−７５；Ｍｏｈｒ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，１９９９  Ｍａｙ，５（５）：１０３５−４０；Ｃｅｌｌｕｌａｒ，Ｔｉｓｓｕｅ  ａｎｄ  Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ  Ａｄｖｉｓｏｒｙ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ，Ｍｅｅｔｉｎｇ  Ｄａｔｅ  ｏｆ  Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  ２３，２０１１，ＣｌｉｎｉＭＡＣＳ（登録商標）ＣＤ３４  Ｒｅａｇｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍ，Ｂｒｉｅｆｉｎｇ  Ｐａｃｋａｇｅ，ＨＵＤ  ＃０４−０１４６，ＨＤＥ  ＃ＢＨ１１００１８，Ｕ．Ｓ．Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ。
【０１３１】
腫瘍への選択的薬物送達の機序
薬剤１および薬剤２が薬物１を腫瘍に選択的に送達する機序は、予測外である。それというのも、腫瘍選択性についての根拠が存在しないと考えられるためであり：両方の薬剤は、全身投与後に血管外液全体にわたり本質的に均等に分布し、さらに薬物１を形成する反応の速度は、腫瘍および正常組織中の両方で細胞外空間全体にわたり本質的に等しい。したがって、薬物送達における腫瘍選択性についての根拠が存在しないことが考えられる。しかしながら、薬剤１、薬剤２、および薬物１の系は、最大２０倍の増加した腫瘍への薬物送達を与え得る予測外の薬物動態特性を有する。これは特に予測外である。それというのも、腫瘍が、一般に、腫瘍中への薬物送達に対する障壁として機能する、正常組織と比較して減少した血流および増加した間質液圧を有するためである。本発明は、腫瘍への薬物送達に対するこれらの周知の「障壁」を活用して腫瘍への薬物送達を逆説的に向上させる。
【０１３２】
実施形態Ｅ１の１つの作用機序は、以下のとおりである：通常、間質液圧は、大気圧に対して約−３〜−６ｍｍＨｇである。腫瘍中で、間質液圧は顕著に高い。腫瘍の増加した間質液圧は、（細胞外液中の膠質浸透圧を増加させる）腸内空間中へのアルブミンの溢出を可能とする漏出毛細血管、リンパ流の減少または不存在、（腫瘍中のより高い毛細血管血圧をもたらし得る）腫瘍血流の機能不全、および腫瘍微小環境内での浸透圧的に活性な物質、例えば、ヒアルロン酸の産生の増加に起因する。間質液圧が０を超えて増加する場合、間質液量の大きい増加が存在する。したがって、腫瘍は、正常組織と比較して間質液量の大きい増加を特徴とする。間質液量と細胞内液量との比は、正常組織中よりも腫瘍中でかなり大きく：典型的には、ほとんどの正常組織中よりも腫瘍中で約３〜１２倍大きい。以下の参照文献はこの事項に関連し、参照により全体として本明細書に組み込まれる：Ｍｕｎｓｏｎ  ＪＭ，ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ  ｆｌｕｉｄ  ｆｌｏｗ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｍａｎａｇ  Ｒｅｓ．，２０１４  Ａｕｇ  １９，６：３１７−２８；Ｂａｒｏｎｚｉｏ  Ｇ，ｅｔ  ａｌ．，Ｏｖｅｒｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｏｖｅｒｃｏｍｉｎｇ  Ｈｉｎｄｒａｎｃｅ  ｔｏ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｔｏ  Ｔｕｍｏｒｓ，ｗｉｔｈ  Ｓｐｅｃｉａｌ  Ａｔｔｅｎｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｔｕｍｏｒ  Ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ  Ｆｌｕｉｄ．，Ｆｒｏｎｔ  Ｏｎｃｏｌ．，２０１５  Ｊｕｌ  ２３，５：１６５；Ｌｅｓｓ  ＪＲ，ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｂｒｅａｓｔ  ａｎｄ  ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  ｔｕｍｏｒｓ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，１９９２  Ｎｏｖ  １５，５２（２２）：６３７１−４；Ｎａｔｈａｎｓｏｎ  ＳＤ，ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ  ｆｌｕｉｄ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｉｎ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ，ｂｅｎｉｇｎ  ｂｒｅａｓｔ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ，ａｎｄ  ｂｒｅａｓｔ  ｐａｒｅｎｃｈｙｍａ，Ａｎｎ  Ｓｕｒｇ  Ｏｎｃｏｌ．，１９９４  Ｊｕｌ，１（４）：３３３−８；Ｇｕｙｔｏｎ  ＡＣ，Ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ  Ｆｌｕｉｄ  Ｐｒｅｓｓｕｒｅ．ＩＩ．Ｐｒｅｓｓｕｒｅ−Ｖｏｌｕｍｅ  Ｃｕｒｖｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ  Ｓｐａｃｅ，Ｃｉｒｃ  Ｒｅｓ．，１９６５  Ｍａｙ，１６：４５２−６０；Ｇｕｌｌｉｎｏ  ＰＭ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ  Ｗａｔｅｒ  Ｓｐａｃｅ  ｏｆ  Ｔｕｍｏｒｓ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，１９６５  Ｊｕｎ，２５：７２７−３１；Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒ  ＳＷ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｃｃｅｓｓｉｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ  ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ  Ｇ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｅｘｔｒａｖａｓｃｕｌａｒ  ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｓｏｌｉｄ  ｒａｔ  ｔｕｍｏｒｓ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，１９８４  Ｓｅｐ，４４（９）：３７１９−２３；Ｂｏｕｃｈｅｒ  Ｙ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｕｍｏｒ  ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，１９９６  Ｓｅｐ  １５，５６（１８）：４２６４−６。
【０１３３】
薬剤１および薬剤２の静脈内または全身投与後、血漿と間質液との間で薬剤の濃度の急速な平衡化が存在する。分布相が完了した後、血漿と間質液との間の薬剤１または薬剤２の正味のフラックスが実質的に存在しない（血漿からの薬剤１および薬剤２の腎排泄により生成される勾配から生じるものを除く）。薬剤１および薬剤２の腎クリアランスの速度が薬物１の産生速度と比較して小さい場合、その効果は小さい。薬物１の産生速度が血漿および間質液中の両方で本質的に等しいため、血漿と間質液との間の薬物１のいずれの正味のフラックスも、それぞれのコンパートメント中の排泄速度の差から生じる濃度勾配のみから生じる。薬物１は、血管内コンパートメント中で急速に崩壊され、間質液から細胞内水中に急速に取り込まれるため、血漿および間質液中の両方の薬物１の絶対濃度は低く、血漿と間質液との間のいずれの濃度勾配の絶対尺度も低い。血漿と間質液との間の顕著な濃度勾配が不存在であるため、間質液中の薬物１は、主に、それが形成される微小環境中の細胞内空間中に取り込まれる。この場合、特定部位における細胞により受容される薬物１の用量は、その部位における間質液と細胞内液の比に依存する。この比は腫瘍中でかなり高いため、腫瘍細胞は、正常組織中の細胞よりも対応して大きい用量の薬物１を受容する。（同じことは、薬物２に当てはまる）。
【０１３４】
ある状況において、薬物１は、間質液中よりも血管内空間中でかなり早く崩壊する。さらに、ある状況において、間質液からの血管内空間中への薬物１の拡散または取り込みは、細胞内空間中への薬物１の取り込みよりもかなり速いことがある。例えば、これは、薬物１が、血管内空間中で急速に分解される過酸化水素である場合である。律速段階は、カタラーゼにより分解される赤血球中への過酸化水素の拡散である。血管内空間中の過酸化水素は、カタラーゼにより急速に破壊され：半減期は約５０ミリ秒である。対照的に、腫瘍中の膵臓癌細胞による過酸化水素分解の半減期は、約１．４秒である。この推定値は、インビトロでの膵臓癌細胞による過酸化水素消費の既知速度からのインビボ細胞密度への外挿に基づく。血管内コンパートメント中への間質液からの過酸化水素の流出速度は、間質液１ｍｌ当たりの毛細血管の表面積および間質液１ｍｌ当たりの赤血球の容積（毛細血管中）の関数であり、その両方は、腫瘍中よりも正常組織中でかなり高い。例えば、ラット線維肉腫中のＲＢＣ容積と間質液量との比は約．００４７であり；この比は、ラット肺中で約６６倍高く、ラット腎臓中で４０倍高く、心臓中で約３２倍高い。間質液１ｍｌ当たりの毛細血管表面積も、ほとんどの正常組織中よりも腫瘍中でかなり小さい。多くの正常組織中で、赤血球容積／間質液量の比および毛細血管表面積／間質液量の比が高いため、ほぼ全ての過酸化水素が血管内空間中で消費され、正常組織の細胞内空間に送達される過酸化水素の用量は、腫瘍の細胞内空間に送達されるものと比較して極めて小さい。
【０１３５】
以下の参照文献はこの事項に関連し、参照により全体として本明細書に組み込まれる：Ｗａｇｎｅｒ  ＢＡ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎ  Ａｓｓａｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｒａｔｅ  ｏｆ  Ｒｅｍｏｖａｌ  ｏｆ  Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｈｙｄｒｏｇｅｎ  Ｐｅｒｏｘｉｄｅ  ｂｙ  Ｃｅｌｌｓ，Ｒｅｄｏｘ  Ｂｉｏｌ．，２０１３，１（１）：２１０−２１７；Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒ  ＳＷ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｃｃｅｓｓｉｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ  ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ  Ｇ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｅｘｔｒａｖａｓｃｕｌａｒ  ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｓｏｌｉｄ  ｒａｔ  ｔｕｍｏｒｓ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，１９８４  Ｓｅｐ，４４（９）：３７１９−２３；Ｄｏｂｓｏｎ  ＧＰ，ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ，ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ  ａｎｄ  ｐｌａｓｍａ  ｓｐａｃｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ｍｙｏｃａｒｄｉｕｍ  ｉｎ  ｖｉｖｏ，Ｊ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ．，１９９７  Ｄｅｃ，２９（１２）：３３５７−６３；Ｊａｉｎ  ＲＫ，Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  ｏｆ  ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ａｃｒｏｓｓ  ｔｕｍｏｒ  ｖａｓｃｕｌａｔｕｒｅ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  Ｒｅｖ．，１９８７，６（４）：５５９−９３。
【０１３６】
ＤＨＡの作用機序
ヒドロキソコバラミンにより触媒されるアスコルビン酸の酸化は、ＤＨＡを生成する。ＤＨＡは細胞により急速に取り込まれ、アスコルビン酸に還元され；このプロセスにおいて、２つのＧＳＨ分子がＧＳＳＧに酸化される。ＤＨＡは癌細胞上で高度に過剰発現されるＧＬＵＴトランスポーターにより細胞中に輸送される。ＤＨＡおよびその分解産物２，３−ＤＫＧは高度に求電子性であり、癌細胞中の有用な薬理学的効果、例えば、有糸分裂の阻害、細胞内ＧＳＨの枯渇、腫瘍細胞中の細胞内ＧＳＳＧ／２ＧＳＨ還元電位の増加、解糖の阻害、ＡＴＰの枯渇、および腫瘍細胞の殺滅を媒介し得る。以下の参照文献はこの事項に関連し、参照により全体として本明細書に組み込まれる：Ｓｐｉｅｌｈｏｌｚ  Ｃ，ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｆａｃｉｌｉｔａｔｅｄ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  ｏｆ  ｄｅｈｙｄｒｏａｓｃｏｒｂｉｃ  ａｃｉｄ  ｗｉｔｈｏｕｔ  ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  ｓｏｄｉｕｍ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ａｓｃｏｒｂａｔｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｍｅｌａｎｏｍａ  ｃｅｌｌｓ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，１９９７  Ｊｕｎ  １５，５７（１２）：２５２９−３７；Ｂａｒｒｏｎ  ＣＣ，ｅｔ  ａｌ．，Ｆａｃｉｌｉｔａｔｉｖｅ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ：Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｃａｎｃｅｒ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ；Ｍｅｔａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．，２０１６  Ｆｅｂ，６５（２）：１２４−３９；Ｇａｍｂｈｉｒ  ＳＳ，ｅｔ  ａｌ．，Ａ  ｔａｂｕｌａｔｅｄ  ｓｕｍｍａｒｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＦＤＧ  ＰＥＴ  ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ，Ｊ  Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ．，２００１  Ｍａｙ，４２（５  Ｓｕｐｐｌ）：１Ｓ−９３Ｓ；Ｐｏｙｄｏｃｋ  ＭＥ，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｉｔｏｇｅｎｉｃ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｎ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｏｆ  ｍｉｃｅ  ｂｅａｒｉｎｇ  Ｌ１２１０  ｌｅｕｋｅｍｉａ  ｕｓｉｎｇ  ａ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｅｈｙｄｒｏａｓｃｏｒｂｉｃ  ａｃｉｄ  ａｎｄ  ｈｙｄｒｏｘｙｃｏｂａｌａｍｉｎ，Ａｍ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．，１９８５  Ｊｕｎ，８（３）：２６６−９；Ｙｕｎ  Ｊ，  ｅｔ  ａｌ．，Ｖｉｔａｍｉｎ  Ｃ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ  ｋｉｌｌｓ  ＫＲＡＳ  ａｎｄ  ＢＲＡＦ  ｍｕｔａｎｔ  ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ  ｂｙ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ＧＡＰＤＨ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１５  Ｄｅｃ  １１，３５０（６２６６）：１３９１−６。
【０１３７】
過酸化水素の作用機序
遷移金属の存在下の過酸化水素は、ＤＮＡおよび細胞構成成分を損傷させ得る反応性酸素種を生成する。過酸化水素は酸化ストレスも誘導し、細胞内ＧＳＨを枯渇させ、腫瘍細胞中の細胞内ＧＳＳＧ／２ＧＳＨ還元電位を増加させ、解糖を阻害し、ＡＴＰを枯渇させ、ＤＮＡ損傷剤に対して細胞を感作し、細胞毒性を引き起こし得る。これらの効果は高い細胞内レベルのアスコルビン酸により増加し、それは細胞中の遊離鉄レベルを上昇させる。ＧＲの阻害も過酸化水素の効果を増加させる。以下の参照文献はこの事項に関連し、参照により全体として本明細書に組み込まれる：Ｎａｋａｍｕｒａ  Ｊ，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｉｃｒｏｍｏｌａｒ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｐｅｒｏｘｉｄｅ  ｉｎｄｕｃｅ  ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  ＤＮＡ  ｌｅｓｉｏｎｓ  ｍｏｒｅ  ｅｆｆｉｃｉｅｎｔｌｙ  ｔｈａｎ  ｍｉｌｌｉｍｏｌａｒ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｃｅｌｌｓ，Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．，２００３，Ｍａｒ  １５，３１（６）：１７９０−５；Ｂｙｒｎｅｓ  ＲＷ，Ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｏｒ  ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｉｒｏｎ  ｓｐｅｃｉｅｓ  ｉｎ  ＤＮＡ  ｓｉｎｇｌｅ−ｓｔｒａｎｄ  ｓｃｉｓｓｉｏｎ  ｂｙ  Ｈ２Ｏ２  ｉｎ  ＨＬ−６０  ｃｅｌｌｓ，Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃ  Ｂｉｏｌ  Ｍｅｄ．，１９９６，２０（３）：３９９−４０６；Ｎａｔｈａｎ  ＣＦ，  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｐｅｒｏｘｉｄｅ  ｉｎ  ｖｉｖｏ，Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ．，１９８１  Ｎｏｖ  １，１５４（５）：１５３９−５３；Ｋｕｒｚ  Ｔ，ｅｔ  ａｌ．，Ｌｙｓｏｓｏｍａｌ  ｒｅｄｏｘ−ａｃｔｉｖｅ  ｉｒｏｎ  ｉｓ  ｉｍｐｏｒｔａｎｔ  ｆｏｒ  ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  ｓｔｒｅｓｓ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ＤＮＡ  ｄａｍａｇｅ，Ａｎｎ  Ｎ  Ｙ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ．，２００４  Ｊｕｎ，１０１９：２８５−８；ＬａＣａｇｎｉｎ  ＬＢ，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  ａｌｖｅｏｌａｒ  ｔｙｐｅ  ＩＩ  ｃｅｌｌｓ  ａｆｔｅｒ  ｅｘｐｏｓｕｒｅ  ｔｏ  ｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｐｅｒｏｘｉｄｅ，Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．，１９９０  Ａｕｇ，２５９（２  Ｐｔ  １）：Ｌ５７−６５；Ｃｏｌｕｓｓｉ  Ｃ，ｅｔ  ａｌ．，Ｈ２Ｏ２−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｌｏｃｋ  ｏｆ  ｇｌｙｃｏｌｙｓｉｓ  ａｓ  ａｎ  ａｃｔｉｖｅ  ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｙｌａｔｉｏｎ  ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｃｅｌｌｓ  ｆｒｏｍ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ，ＦＡＳＥＢ  Ｊ．，２０００  Ｎｏｖ，１４（１４）：２２６６−７６；Ｄｕａｒｔｅ  ＴＬ，ｅｔ  ａｌ．，Ｖｉｔａｍｉｎ  Ｃ  ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｈ２Ｏ２−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｄａｍａｇｅ  ａｎｄ  ｉｒｏｎ  ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｃｅｌｌｓ，Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃ  Ｂｉｏｌ  Ｍｅｄ．，２００７  Ｏｃｔ  １５，４３（８）：１１６５−７５；Ｎａｔｈａｎ  ＣＦ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｕｍｏｒ  ｃｅｌｌ  ａｎｔｉ−ｏｘｉｄａｎｔ  ｄｅｆｅｎｓｅｓ．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ  ｒｅｄｏｘ  ｃｙｃｌｅ  ｅｎｈａｎｃｅｓ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ−ｍｅｄｉａ���ｅｄ  ｃｙｔｏｌｙｓｉｓ，Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ．，１９８１  Ａｐｒ  １，１５３（４）：７６６−８２；Ｊａｈｎｇｅｎ−Ｈｏｄｇｅ  Ｊ，  ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ−ｃｏｎｊｕｇａｔｉｎｇ  ｅｎｚｙｍｅｓ  ｂｙ  ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  ｓｔｒｅｓｓ，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．，１９９７  Ｎｏｖ  ７，２７２（４５）：２８２１８−２６。
【０１３８】
グルタチオンレダクターゼ阻害の作用機序
細胞中のＧＳＨの濃度は、典型的には、０．５〜１０ｍＭの範囲である。ＧＳＨが酸化される場合、形成されるＧＳＳＧはグルタチオンレダクターゼにより急速に還元されてＧＳＨに戻る。細胞は、ＧＳＳＧを還元する強力な能力を有する。例えば、インビトロでのＧＳＳＧについての肝細胞の還元能は、間質液１リットル当たり約２５０ｍモル／時間である。細胞内ＧＳＨレベルを抑制するため、ＧＳＳＧについての細胞還元能を超過する速度においてＧＳＨを酸化することが必要である。これは、一般に、膨大で実現困難な酸化剤の量を要求する。グルタチオンレダクターゼ阻害剤の添加はＧＳＳＧの還元を防止し、それによって低レベルの酸化剤、過酸化水素による細胞内ＧＳＨレベルの減少を可能とする。以下の参照文献はこの事項に関連し、参照により全体として本明細書に組み込まれる：Ｔｒｉｂｂｌｅ  ＤＬ，ｅｔ  ａｌ．，Ｏｘｙｇｅｎ  ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ  ｏｆ  ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  ｓｔｒｅｓｓ．Ｒａｔｅ  ｏｆ  ＮＡＤＰＨ  ｓｕｐｐｌｙ  ｆｏｒ  ｍａｉｎｔａｉｎｉｎｇ  ｔｈｅ  ＧＳＨ  ｐｏｏｌ  ｄｕｒｉｎｇ  ｈｙｐｏｘｉａ，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９０  Ｆｅｂ  １５，３９（４）：７２９−３６。
【０１３９】
リストＡ：治療することができる癌のタイプ
本発明の方法および治療レジメンおよび実施形態により治療することができる転移性癌としては、以下のものが挙げられる：転移性癌、難治性転移性癌、ＢＲＣＡ１関連転移性癌（遺伝性突然変異）、ＢＲＣＡ２関連転移性癌（遺伝性突然変異）、ＰＡＬＢ２関連転移性癌（遺伝性突然変異）、遺伝性ＢＲＣＡ／ファンコニ経路突然変異の背景における転移性癌、後天性ＢＲＣＡ／ファンコニ経路突然変異の背景における転移性癌、ＢＲＣＡ２関連膵臓癌（遺伝性突然変異）、ＢＲＣＡ２関連前立腺癌（遺伝性突然変異）、ＢＲＣＡ２関連卵巣癌（遺伝性突然変異）、ＢＲＣＡ２関連乳癌（遺伝性突然変異）、ＢＲＣＡ２関連卵管癌（遺伝性突然変異）、ＢＲＣＡ１関連膵臓癌（遺伝性突然変異）、ＢＲＣＡ１関連前立腺癌（遺伝性突然変異）、ＢＲＣＡ１関連卵巣癌（遺伝性突然変異）、ＢＲＣＡ１関連卵管癌（遺伝性突然変異）、ＢＲＣＡ１関連乳癌（遺伝性突然変異）、ＰＡＬＢ２関連膵臓癌（遺伝性突然変異）、ＰＡＬＢ２関連前立腺癌（遺伝性突然変異）、ＰＡＬＢ２関連卵巣癌（遺伝性突然変異）、ＰＡＬＢ２関連卵管癌（遺伝性突然変異）、ＰＡＬＢ２関連乳癌（遺伝性突然変異）、乳癌（乳管腺癌）、ＲＡＤ５０関連乳癌（遺伝性突然変異）、ＤＮＡ架橋修復、相同組換え、および／またはＤＮＡ修復に関与する１つまたは複数の遺伝子中の遺伝性生殖系列突然変異または後天性体細胞突然変異を有する患者において生じる癌、乳癌（小葉腺癌）、乳癌（肉腫）、乳癌（トリプルネガティブ）、乳癌（炎症性）、乳癌（パジェット癌）、前立腺癌（腺癌）、膵臓癌（腺癌、ステージＩ〜ＩＶ）、卵巣癌（漿液性癌）、卵巣癌（類内膜癌（ｅｎｄｏｍｅｔｒｏｉｄ））、卵巣癌（明細胞癌）、卵巣癌（粘液性癌）、腺癌、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、気管支癌、カルチノイド腫瘍、子宮頸癌（扁平上皮癌）、子宮頸癌（腺癌）、結腸直腸癌、結腸癌、十二指腸癌、子宮内膜癌、類内膜子宮内膜癌（ｅｎｄｏｍｅｔｒｏｉｄ  ｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、食道癌、食道癌（扁平上皮細胞）、食道癌（腺癌）、ユーイング肉腫、卵管癌、眼メラノーマ、骨の悪性線維性組織球腫、骨肉腫、胆嚢癌、胃癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、頭頸部癌、肝細胞癌、下咽頭癌、悪性島細胞腫、腎細胞癌、咽頭癌、口唇癌および口腔癌、平滑筋肉腫、リンパ腫、白血病、Ｔ細胞白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｂ細胞白血病、急性骨髄性白血病、骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肺癌（腺癌）、肺癌（大細胞）、肺癌（扁平上皮細胞）、黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、鼻腔および副鼻腔癌、鼻咽腔癌、神経内分泌癌、口腔癌、口腔咽頭癌、膵臓神経内分泌腫瘍、副鼻腔および鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、直腸癌、腎細胞癌、腎明細胞癌、腎嫌色素性細胞癌、腎乳頭癌、腎盂および尿管、移行細胞癌、唾液腺癌、肉腫、扁平上皮細胞癌、横紋筋肉腫、小腸癌、軟部組織肉腫、原発不明の扁平上皮性頸部癌、精巣癌、甲状腺癌（乳頭癌、濾胞癌、髄様癌、および未分化癌）、腎盂および尿管の移行細胞癌、尿道癌、子宮癌、未分化癌、子宮内膜子宮肉腫（ｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌ  ｕｔｅｒｉｎｅ  ｓａｒｃｏｍａ）、膣癌、お���び外陰癌。本発明の癌治療法は、ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＢＲＩＰ１（ＦＡＮＣＪ、ＢＡＣＨ１）、ＥＭＥ１、ＥＲＣＣ１、ＥＲＣＣ４、ＦＡＮ１、ＦＡＮＣＡ、ＦＡＮＣＢ、ＦＡＮＣＣ、ＦＡＮＣＤ１、ＦＡＮＣＤ２、ＦＡＮＣＥ、ＦＡＮＣＦ、ＦＡＮＣＧ、ＦＡＮＣＩ、ＦＡＮＣＪ、ＦＡＮＣＬ、ＦＡＮＣＭ、ＦＡＮＣＮ、ＦＡＮＣＯ、ＦＡＮＣＰ、ＦＡＮＣＱ、ＦＡＮＣＱ、ＦＡＮＣＲ、ＦＡＮＣＳ、ＦＡＮＣＴ、ＨＥＬＱ、ＭＥＮ１、ＭＵＳ８１、ＮＢＮ（ＮＢＳ１）、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５０、ＲＡＤ５１（ＦＡＮＣＲ）、ＲＡＤ５１Ｃ（ＦＡＮＣＯ）、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＥＶ１、ＳＬＸ４（ＦＡＮＣＰ）、ＵＢＥ２Ｔ（ＦＡＮＣＴ）、ＵＳＰ１、ＷＤＲ４８、ＸＰＦ、ＸＲＣＣ２、ＸＲＣＣ３、またはＤＮＡ架橋修復、相同組換え、もしくはＤＮＡ修復に関与する他の遺伝子中の遺伝性生殖系列突然変異または後天性体細胞突然変異を有する患者において生じる癌を治療するために使用することができるが、それらの治療に限定されるものではない。
【０１４０】
上記遺伝子名は、当業者に周知のＨＵＧＯヒトゲノム命名系に基づく。上記遺伝子中の遺伝性または後天性突然変異を有する癌細胞は、ＤＮＡ損傷剤、特にＤＮＡ架橋剤に対する増加した感受性を有する。このような遺伝性および体細胞腫瘍突然変異を同定する方法は、当業者に周知である。全てが本発明の範囲内である転移性癌のより詳細な説明は、以下の参照文献に提供される：Ｈｏｌｌａｎｄ−Ｆｒｅｉ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｋｕｆｅ  ＤＷ，ｅｔ  ａｌ．，ＢＣ  Ｄｅｃｋｅｒ  Ｉｎｃ．，Ｈａｍｉｌｔｏｎ，Ｏｎｔａｒｉｏ。
【０１４１】
ＤＮＡ損傷剤に対する感作機序
ＤＮＡ架橋剤に対する細胞の感作への本発明の適用可能性は、特定の架橋剤にかかわらず、求電子剤のＧＳＨ媒介解毒の共通の機序およびＤＮＡ鎖間架橋の修復に関与する共通の機序に起因する。以下の参照文献はこの事項に関連し、参照により全体として本明細書に組み込まれる：Ｒａｊｓｋｉ  ＳＲ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ  Ｒｅｖ．，１９９８  Ｄｅｃ  １７，９８（８）：２７２３−２７９６。ＤＮＡ損傷剤に対する腫瘍細胞の感作への本発明の適用可能性は、一般に、細胞内ＧＳＨ還元電位の増加により阻害されるＤＮＡ修復の複数の機序の結果である。これは、重大な相乗作用をもたらし：本発明の薬物組合せの抗腫瘍活性は、個々の薬物の相加的抗腫瘍活性よりも大きい。
【０１４２】
ＤＮＡ−薬物モノアダクトおよびＤＮＡ鎖間架橋の修復に要求される複数のステップは、酸化還元感受性であり、細胞内ＧＳＳＧ／２ＧＳＨ還元電位の増加により阻害される。これは、ＢＣＮＵおよびアドリアマイシンについて見られる酸化ストレスにより誘導されるメルファランに対する重大な過敏性を説明する。以下の参照文献はこの事項に関連し、参照により全体として本明細書に組み込まれる：Ｊｅｖｔｏｖｉｃ−Ｔｏｄｏｒｏｖｉｃ  Ｖ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．，１９９１，  １１７（４）：３１３−２０；Ｊｅｖｔｏｖｉｃ−Ｔｏｄｏｒｏｖｉｃ  Ｖ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９２  Ｏｃｔ６，４４（７）：１３８３−９３。
【０１４３】
酸化ストレスおよび細胞内ＧＳＳＧ／２ＧＳＨ還元電位の増加は、種々の機序、例として、タンパク質のＳ−グルタチオン化、分子間ジスルフィド形成、分子内ジスルフィド形成により、および重要なタンパク質チオールを酸化するＲＯＳのレベルの増加を引き起こすＲＯＳの解毒の損害によりＤＮＡ修復に関与するタンパク質を阻害し得る。さらに、これは細胞エネルギー産生を減弱させ得る。細胞内ＧＳＳＧ／２ＧＳＨ還元電位の増加は、数千の酸化還元感受性タンパク質に影響する細胞代謝の全体的変化をもたらす。酸化還元感受性タンパク質は、ＤＮＡ修復の全ての主要な経路に要求される。
【０１４４】
酵素ＭＧＭＴは、ＤＮＡ中のグアニン塩基からの薬物アダクトの除去を触媒することによりＢＣＮＵを解毒する。ＭＧＭＴは、酸化条件下でグルタチオン化および阻害される活性部位システインに依存性である酸化還元感受性酵素である。以下の参照文献はこの事項に関連し、参照により全体として本明細書に組み込まれる：Ｎｉｔｕｒｅ  ＳＫ，ｅｔ  ａｌ．，Ｈｕｍａｎ  ＭＧＭＴ  ｉｓ  ａ  ｐｒｉｍｅ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  ｓｔｒｅｓｓ，ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｂｙ  ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｙｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｏｘｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｃｔｉｖｅ−ｓｉｔｅ  ｃｙｓｔｅｉｎｅ１４５，Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２００５，４６：８５７。
【０１４５】
ユビキチン化、ＳＵＭＯ化、およびｎｅｄｄ化は、ＤＮＡ修復の複数の経路における複数のステップ、例として、ヌクレオチド除去修復（ＮＥＲ）、相同組換え（ＨＲ）、一本鎖アニーリング（ＳＳＡ）、非相同末端結合（ＮＨＥＪ）、代替ＮＨＥＪ、および損傷乗り越えＤＮＡ合成に重要である。ユビキチン化、ＳＵＭＯ化、およびｎｅｄｄ化の酵素的経路における複数のステップは、酸化還元感受性であり、活性部位のグルタチオン化および酸化により阻害される活性部位システインに依存性である。以下の参照文献はこの事項に関連し、参照により全体として本明細書に組み込まれる：Ｂｏｓｓｉｓ  Ｇ，ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＳＵＭＯｙｌａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  ｏｘｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＳＵＭＯ  ｃｏｎｊｕｇａｔｉｎｇ  ｅｎｚｙｍｅｓ，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ．，２００６  Ｆｅｂ  ３，２１（３）：３４９−５７；Ｋｕｍａｒ  Ａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  ｂａｃｔｅｒｉａｌ  ｆｅｒｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｐｒｏｄｕｃｔ  ｂｕｔｙｒａｔｅ  ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｓ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｖｉａ  ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｏｘｙｇｅｎ  ｓｐｅｃｉｅｓ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  ｃｕｌｌｉｎ−１  ｎｅｄｄｙｌａｔｉｏｎ，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００９  Ｊａｎ  １，１８２（１）：５３８−４６；Ｊａｈｎｇｅｎ−Ｈｏｄｇｅ  Ｊ，ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ−ｃｏｎｊｕｇａｔｉｎｇ  ｅｎｚｙｍｅｓ  ｂｙ  ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  ｓｔｒｅｓｓ，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．，１９９７  Ｎｏｖ  ７，２７２（４５）：２８２１８−２６；Ｏｂｉｎ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｄｏｘ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ−ｃｏｎｊｕｇａｔｉｎｇ  ｅｎｚｙｍｅｓ：ｍｅｃｈａｎｉｓｔｉｃ  ｉｎｓｉｇｈｔｓ  ｕｓｉｎｇ  ｔｈｅ  ｔｈｉｏｌ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｏｘｉｄａｎｔ  ｄｉａｍｉｄｅ，ＦＡＳＥＢ  Ｊ．，１９９８  Ｍａｙ，１２（７）：５６１−９；Ｎｏｕｓｐｉｋｅｌ  Ｔ，Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｒｏｌｅｓ  ｏｆ  ｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  ｅｘｃｉｓｉｏｎ  ｒｅｐａｉｒ，Ｍｅｃｈ  Ａｇｅｉｎｇ  Ｄｅｖ．，２０１１  Ａｕｇ，１３２（８−９）：３５５−６５；Ｒａｍａｄａｎ  Ｋ，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ−ｌｉｎｋｅｄ  ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ  ｓｉｇｎａｌ  ａｎｄ  ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  ａｒｅ  ｉｎｔｅｇｒａｌ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ  ｏｆ  ＤＮＡ  ｄｏｕｂｌｅ  ｓｔｒａｎｄ  ｂｒｅａｋ  ｒｅｐａｉｒ：Ｎｅｗ  ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ  ｆｏｒ  ａｎｔｉ−ｃａｎｃｅｒ  ｔｈｅｒａｐｙ，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．，２０１１  Ｓｅｐ  １６，５８５（１８）：２８６８−７５；Ｂｅｋｋｅｒ−Ｊｅｎｓｅｎ  Ｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ−ａｎｄ  ＳＵＭＯ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  ＤＮＡ  ｄｏｕｂｌｅ−ｓｔｒａｎｄ  ｂｒｅａｋｓ，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．，２０１１，Ｓｅｐ  １６，５８５（１８）：２９１４−９；Ｋｅｅ  Ｙ，ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎｅｄｄ８  ｓｙｓｔｅｍ  ｓｅｎｓｉｔｉｚｅｓ  ｃｅｌｌｓ  ｔｏ  ＤＮＡ  ｉｎｔｅｒｓｔｒａｎｄ  ｃｒｏｓｓ−ｌｉｎｋｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ，Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２０１２  Ｍａｒ，１０（３）：３６９−７７；Ｃｕｋｒａｓ  Ｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  ＵＢＥ２Ｍ  ｉｍｐａｃｔｓ  ｔｈｅ  ＤＮＡ  ｄａｍａｇｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ａｎｄ  ｇｅｎｏｍｅ  ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ  ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｃｕｌｌｉｎ  ｌｉｇａｓｅｓ，ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ．，２０１４  Ｊｕｌ  １５，９（７）：ｅ１０１８４４；Ａｌ−Ｈａｋｉｍ  Ａ，Ｔｈｅ  ｕｂｉｑｕｉｔｏｕｓ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ＤＮＡ  ｄａｍａｇｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ，ＤＮＡ  Ｒｅｐａｉｒ（Ａｍｓｔ），２０１０  Ｄｅｃ  １０，９（１２）：１２２９−４０。
【０１４６】
Ｋｕタンパク質は、ＤＮＡ二本鎖分解のＮＨＥＪ修復に要求され、酸化還元感受性である。酸化ストレスは、ＤＮＡ依存性タンパク質キナーゼ（ＤＮＡ−ＰＫｃｓ）も阻害し、二本鎖分解におけるＤＮＡ−ＰＫｃｓｐのＴｈｒ２６０９の局在化を阻害し、修復を損傷させる。以下の参照文献はこの事項に関連し、参照により全体として本明細書に組み込まれる：Ｚｈａｎｇ  ＷＷ，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ．，１９９３  Ａｕｇ  １，２９３（Ｐｔ３）：７６９−７４；Ｍｌａｄｅｎｏｖ  Ｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｒｅｐａｉｒ  ｏｆ  ＤＮＡ  ｄｏｕｂｌｅ  ｓｔｒａｎｄ  ｂｒｅａｋｓ：ｔｈｅ  ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  ｏｆ  ｎｏｎ−ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ  ｅｎｄ  ｊｏｉｎｉｎｇ  ｐａｔｈｗａｙｓ，Ｍｕｔａｔ  Ｒｅｓ．，２０１１  Ｊｕｎ  ３，７１１（１−２）：６１−７２；Ｂａｃｓｉ  Ａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＤＮＡ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ−ｔｒｅａｔｅｄ  ｃｅｌｌｓ，Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃ  Ｂｉｏｌ  Ｍｅｄ．，２００５  Ｄｅｃ  １５，３９（１２）：１６５０−９；Ｂｏｌｄｏｇｈ  Ｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｄｕｃｅｄ  ＤＮＡ  ｄｏｕｂｌｅ  ｓｔｒａｎｄ  ｂｒｅａｋｓ  ｉｎ  ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ  ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｃｅｌｌｓ  ａｒｅ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｔｏ  ｈｉｇｈ  ＤＮＡ−ＰＫｃｓ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ｌｏｗ  ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  ｓｔｒｅｓｓ，Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，２００３  Ｎｏｖ  １５，１９３（１−２）：１３７−５２。
【０１４７】
トポイソメラーゼＩＩは、ＤＮＡ巻き戻しに関与し、ＤＮＡ修復の複数のステップに関与し、酸化還元感受性である。以下の参照文献はこの事項に関連し、参照により全体として本明細書に組み込まれる：Ｌｉ  ＴＫ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｏｐｏｉｓｏｍｅｒａｓｅ  ＩＩ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｅｘｃｉｓｉｏｎ  ｏｆ  ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌ  ＤＮＡ  ｌｏｏｐｓ  ｄｕｒｉｎｇ  ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  ｓｔｒｅｓｓ，Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．，１９９９  Ｊｕｎ  １５，  １３（１２）：１５５３−６０；Ｗａｎｇ  Ｈ，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｏｐｏｉｓｏｍｅｒａｓｅ  ＩＩ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ＤＮＡ  ｄａｍａｇｅ  ｖｉａ  ａ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｔｈｉｏｌａｔｉｏｎ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００１  Ｍａｒ  ２０，４０（１１）：３３１６−２３，Ｋａｗｉａｋ  Ａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｂｙ  ｐｌｕｍｂａｇｉｎ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｏｘｙｇｅｎ  ｓｐｅｃｉｅｓ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｏｐｏｉｓｏｍｅｒａｓｅ  ＩＩ，Ｔｏｘｉｃｏｌ  Ａｐｐｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００７  Ｓｅｐ  １５，２２３（３）：２６７−７６；Ｐｕ  ＱＱ，ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｌｋｙｌａｔｏｒ（ｍｅｌｐｈａｌａｎ）ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｉｎ  ＨＬ６０  ｃｅｌｌｓ  ｉｓ  ａｃｃｏｍｐａｎｉｅｄ  ｂｙ  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｌｅｖｅｌｓ  ｏｆ  ｔｏｐｏｉｓｏｍｅｒａｓｅ  ＩＩ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ，Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９９  Ｊｕｌ，５６（１）：１４７−５３。
【０１４８】
ＸＰＡは、ＮＥＲに要求され、ＸＰＡ欠損はメルファランに対して細胞を感作する。ＸＰＡは、酸化還元感受性である。以下の参照文献はこの事項に関連し、参照により全体として本明細書に組み込まれる：Ｓｍｉｒｎｏｖａ  Ｊ，ｅｔ  ａｌ．，Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ  ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ  ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ  ｏｆ  ｚｉｎｃ  ｆｉｎｇｅｒ  ｏｘｉｄａｔｉｏｎ：ｔｈｅ  ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ＸＰＡ  ｚｉｎｃ  ｆｉｎｇｅｒ  ｗｉｔｈ  Ｈ２Ｏ２，Ａｎａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２００７  Ｏｃｔ  １５，３６９（２）：２２６−３１；Ｓｍｉｒｎｏｖａ  Ｊ，ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＸＰＡ  ｚｉｎｃ  ｆｉｎｇｅｒ  ｗｉｔｈ  Ｓ−ｎｉｔｒｏｓｏｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ，Ｃｈｅｍ  Ｒｅｓ  Ｔｏｘｉｃｏｌ．，２００８  Ｆｅｂ，２１（２）：３８６−９２。
【０１４９】
ＲＰＡは、全ての主要なＤＮＡ修復経路に要求され、酸化還元感受性である。以下の参照文献はこの事項に関連し、参照により全体として本明細書に組み込まれる：Ｚｏｕ  Ｙ，ｅｔ  ａｌ．，Ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａ（ＲＰＡ）：ｆｒｏｍ  ＤＮＡ  ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｔｏ  ＤＮＡ  ｄａｍａｇｅ  ａｎｄ  ｓｔｒｅｓｓ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ，Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ，２００６  Ａｕｇ，２０８（２）：２６７−７３；Ｐａｒｋ  ＪＳ，ｅｔ  ａｌ．，Ｚｉｎｃ  ｆｉｎｇｅｒ  ｏｆ  ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａ，ａ  ｎｏｎ−ＤＮＡ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｅｌｅｍｅｎｔ，ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ｉｔｓ  ＤＮＡ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｒｅｄｏｘ，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．，１９９９  Ｏｃｔ  ８，２７４（４１）：２９０７５−８０；Ｗａｎｇ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ．，Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｚｉｎｃ−ｆｉｎｇｅｒ  ｍｏｔｉｆ  ｉｎ  ｒｅｄｏｘ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａ，Ａｎｔｉｏｘｉｄ  Ｒｅｄｏｘ  Ｓｉｇｎａｌ．，２００１  Ａｕｇ，３（４）：６５７−６９；Ｃｏｏｐｅｒ  ＡＪ，ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  ａｎｄ  ｉｒｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｙｌａｔｉｏｎ：ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｓｐｅｃｔｓ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ  Ｔｏｘｉｃｏｌ，２０１１  Ｊｕｌ，７（７）：８９１−９１０，Ｅｐｕｂ  ２０１１  Ｍａｙ  １１。
【０１５０】
デユビキチナーゼ（ＤＵＢ）は、ＤＮＡ修復の複数の経路に重要であり、酸化還元感受性である。以下の参照文献はこの事項に関連し、参照により全体として本明細書に組み込まれる：Ｌｅｅ  ＪＧ，ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｅｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｓｅｓ  ｂｙ  ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｏｘｙｇｅｎ  ｓｐｅｃｉｅｓ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｉｎ  ｃｅｌｌｓ，Ｎａｔ  Ｃｏｍｍｕｎ．２０１３，４：１５６８；Ｊａｃｑ  Ｘ，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｅｕｂｉｑｕｉｔｙｌａｔｉｎｇ  ｅｎｚｙｍｅｓ  ａｎｄ  ＤＮＡ  ｄａｍａｇｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｐａｔｈｗａｙｓ，Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ．，２０１３  Ｓｅｐ，６７（１）：２５−４３；Ｏｅｓｔｅｒｇａａｒｄ  ＶＨ，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｅｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＦＡＮＣＤ２  ｉｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｆｏｒ  ＤＮＡ  ｃｒｏｓｓｌｉｎｋ  ｒｅｐａｉｒ，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ．，２００７  Ｄｅｃ  １４，２８（５）：７９８。
【０１５１】
ＸＲＣＣ３は、ＨＲの複数のステップに不可欠であり；ＸＲＣＣ３欠損は、ＤＮＡ架橋剤に対する極端な過敏性を特徴とする。このタンパク質は、酸化還元感受性であり、求電子性チオール反応性薬剤およびグルタチオン化による修飾を受けやすい複数のシステイン基を有する。以下の参照文献はこの事項に関連し、参照により全体として本明細書に組み込まれる：Ｎｉｋｏｌｏｖａ  Ｔ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｌｏｒｏｅｔｈｙｌｎｉｔｒｏｓｏｕｒｅａ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｃｅｌｌ  ｄｅａｔｈ  ａｎｄ  ｇｅｎｏｔｏｘｉｃｉｔｙ：ｃｅｌｌ  ｃｙｃｌｅ  ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ＤＮＡ  ｄｏｕｂｌｅ−ｓｔｒａｎｄ  ｂｒｅａｋｓ，ＨＲ  ａｎｄ  ＮＨＥＪ．，Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ．，２０１２  Ｊｕｌ  １５，１１（１４）：２６０６−１９；Ｐｉｅｒｒｅ−Ｍａｒｉｅ  Ｇ，ｅｔ  ａｌ．，Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  Ｓｔｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｍａｍｍａｌｉａｎ  Ｃｅｌｌｓ  Ｉｍｐｉｎｇｅｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｃｙｓｔｅｉｎｅｓ  Ｒｅｄｏｘ  Ｓｔａｔｅ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  ＸＲＣＣ３  Ｐｒｏｔｅｉｎ  ａｎｄ  ｏｎ  Ｉｔｓ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ，ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ．，２０１３，８（１０）：ｅ７５７５１。
【０１５２】
リボヌクレオチドレダクターゼ（ＲＮＲ）は、重要なシステイン基を有し、ＤＮＡ損傷修復に関与する酸化還元感受性酵素である。以下の参照文献はこの事項に関連し、参照により全体として本明細書に組み込まれる：Ｈｏｌｍｇｒｅｎ  Ａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｔｈｉｏｌｓ  ｂｙ  ｒｉｂｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  ｒｅｄｕｃｔａｓｅ，Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃ  Ｂｉｏｌ  Ｍｅｄ．，２０１０  Ｄｅｃ  １，４９（１１）：１６１７−２８。
【０１５３】
ヒト脱プリン／脱ピリミジン（ＡＰ）エンドヌクレアーゼ１（ＡＰＥ１）は、ＤＮＡ塩基除去修復経路における重要な役割を担う酸化還元感受性酵素である。以下の参照文献はこの事項に関連し、参照により全体として本明細書に組み込まれる：Ｋｉｍ  ＹＪ，ｅｔ  ａｌ．，Ｓ−ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｙｓｔｅｉｎｅ  ９９  ｉｎ  ｔｈｅ  ＡＰＥ１  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｍｐａｉｒｓ  ａｂａｓｉｃ  ｅｎｄｏｎｕｃｌｅａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ，Ｊ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ．，２０１１  Ｄｅｃ  ２，４１４（３）：３１３−２６。
【０１５４】
ＡＴＰは、ＤＮＡ修復における複数のステップに要求される。ＡＴＰ産生に関与する複数の重要な酵素は酸化還元感受性であり、酸化ストレスにより阻害される。アコニターゼは、クレブス回路におけるエネルギー産生に関与する酸化還元感受性酵素である。グリセルアルデヒド３リン酸デヒドロゲナーゼは、解糖によるＡＴＰ産生に不可欠な酸化還元感受性酵素である。ミトコンドリアカルニチン／アシルカルニチン担体（ＣＡＣ）は酸化還元感受性であり：これは、前立腺癌細胞のための重要なＡＴＰ源であるミトコンドリア中へのアシルカルニチンの輸送および脂肪酸のβ−酸化に要求される。α−ケトグルタル酸デヒドロゲナーゼ（ＫＧＤＨ）は、クレブス回路におけるエネルギー生成に重要な酸化還元感受性酵素である。イソクエン酸デヒドロゲナーゼは、クレブス回路における酸化還元感受性酵素である。以下の参照文献はこの事項に関連し、参照により全体として本明細書に組み込まれる：Ｌｕｓｈｃｈａｋ  ＯＶ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｃｏｎｉｔａｓｅ  ｐｏｓｔ−ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｓ  ａ  ｋｅｙ  ｉｎ  ｌｉｎｋａｇｅ  ｂｅｔｗｅｅｎ  Ｋｒｅｂｓ  ｃｙｃｌｅ，ｉｒｏｎ  ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ，ｒｅｄｏｘ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ，ａｎｄ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｏｆ  ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｏｘｙｇｅｎ  ｓｐｅｃｉｅｓ，Ｒｅｄｏｘ  Ｒｅｐ．，２０１４  Ｊａｎ，１９（１）：８−１５；Ｂｒｏｄｉｅ  ＡＥ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｒｅｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ｇｌｙｃｅｒａｌｄｅｈｙｄｅ−３−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ｔｈｉｏｌ  ｓｔａｔｕｓ  ａｆｔｅｒ  ｅｘｐｏｓｕｒｅ  ｔｏ  ｈｙｄｒｏｐｅｒｏｘｉｄｅｓ，Ａｒｃｈ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ．，１９９０  Ｊａｎ，２７６（１）：２１２−８；Ｂｒｏｄｉｅ  ＡＥ，ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  ｏｘｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｇｌｙｃｅｒａｌｄｅｈｙｄｅ  ３−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ  ｔｈｉｏｌｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｌｕｎｇ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｃｅｌｌｓ  ｂｙ  ｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｐｅｒｏｘｉｄｅ，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ．，１９８７  Ｏｃｔ  １４，１４８（１）：１２０−５；Ｇｉａｎｇｒｅｇｏｒｉｏ  Ｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ  ｃｏｎｔｒｏｌｓ  ｔｈｅ  ｒｅｄｏｘ  ｓｔａｔｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｃａｒｎｉｔｉｎｅ／ａｃｙｌｃａｒｎｉｔｉｎｅ  ｃａｒｒｉｅｒ  Ｃｙｓ  ｒｅｓｉｄｕｅｓ  ｂｙ  ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｙｌａｔｉｏｎ，Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ．，２０１３  Ｎｏｖ，１８３０（１１）：５２９９−３０４；Ｌｉｕ  Ｙ，Ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ｏｘｉｄａｔｉｏｎ  ｉｓ  ａ  ｄｏｍｉｎａｎｔ  ｂｉｏｅｎｅｒｇｅｔｉｃ  ｐａｔｈｗａｙ  ｉｎ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ，Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｏｓｔａｔｉｃ  Ｄｉｓ．，２００６，９（３）：２３０−４；ＭｃＬａｉｎ  ＡＬ，ｅｔ  ａｌ．，Ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  α−ｋｅｔｏｇｌｕｔａｒａｔｅ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ：ｔｈｅ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｎａｔｕｒ��  ａｎｄ  ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｏｆａｃｔｏｒ  ｌｉｐｏｉｃ  ａｃｉｄ  ｔｏ  ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ，Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃ  Ｂｉｏｌ  Ｍｅｄ．，２０１３  Ａｕｇ，６１：１６１−９；Ｋｉｌ  ＩＳ，ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ＮＡＤＰ＋−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｉｓｏｃｉｔｒａｔｅ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｂｙ  ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｙｌａｔｉｏｎ，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．，２００５  Ｍａｒ  １８，２８０（１１）：１０８４６−５４。
【０１５５】
タンパク質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰ）は、ＤＮＡ修復の複数の経路に関与し、酸化還元感受性酵素である。以下の参照文献はこの事項に関連し、参照により全体として本明細書に組み込まれる：Ｓｏｈｎ  Ｊ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｔａｌｙｔｉｃ  ａｎｄ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｃｏｍｐｅｔｅｎｃｅ  ｏｆ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｄｃ２５  ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ  ｂｙ  ｏｘｉｄａｔｉｏｎ／ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．，２００３  Ｓｅｐ  ２，４２（３４）：１００６０−７０。
【０１５６】
上記列記のものに加え、ＤＮＡ損傷の修復に重要であり、酸化ストレスにより阻害され、本発明により、例として、ＢＣＮＵ、ヒドロキソコバラミン、およびアスコルビン酸の組合せにより腫瘍中で阻害される多くの他の酸化還元感受性酵素およびタンパク質が存在する。
【０１５７】
エタノールによるカタラーゼ保護の機序
エタノールの役割は、赤血球カタラーゼの不活性化を防止することである。グルタチオンレダクターゼ阻害の背景における過酸化水素の血管内分解は、赤血球カタラーゼの酵素的活性に依存性である。カタラーゼは、多数の形態で存在し得る。過酸化水素は、カタラーゼの静止形態（すなわち、鉄含有カタラーゼ（ｆｅｒｒｉｃａｔａｌａｓｅ））のヘム鉄を、１つの水分子を作出するプロセスにおいて化合物Ｉと称されるポルフィリンラジカルを有するオキシフェリル基に酸化する。次いで、化合物Ｉは、過酸化水素の別分子を酸化し、カタラーゼの鉄含有カタラーゼ形態を再生し、このプロセスにおいて、１つの酸素分子および別の水分子を作出する。正味の結果は、２つの過酸化水素分子がカタラーゼにより１つの分子酸素の分子および２つの水分子に変換されることである。しかしながら、化合物Ｉは、単一電子により、カタラーゼの不活性形態である化合物ＩＩに還元することもできる。ＮＡＤＰＨはカタラーゼに結合し、化合物ＩＩの形成を阻害する。グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ（Ｇ６ＰＤ）欠損は、一般的な遺伝性遺伝障害であり、ＮＡＤＰＨ産生を損傷させ、化合物ＩＩの蓄積およびカタラーゼ阻害をもたらし得る。これは、酸化ストレスの条件下で溶血またはメトヘモグロビン血症をもたらし得る。後天性Ｇ６ＰＤ欠損またはＮＡＤＰＨ産生の損傷は、同一の結果をもたらす。低濃度のエタノールは、化合物Ｉを鉄含有カタラーゼに変換することによりカタラーゼの不活性化を予防し得；このプロセスにおいて、エタノールはアセトアルデヒドに酸化される。以下の参照文献はこの事項に関連し、参照により全体として本明細書に組み込まれる：Ｋｉｒｋｍａｎ  ＨＮ，ｅｔ  ａｌ．，Ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｃａｔａｌａｓｅ：ａ  ｖｅｎｅｒａｂｌｅ  ｅｎｚｙｍｅ  ｗｉｔｈ  ｎｅｗ  ｍｙｓｔｅｒｉｅｓ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｓｃｉ．，２００７  Ｊａｎ，３２（１）：４４−５０；Ｋｉｒｋｍａｎ  ＨＮ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃａｔａｌａｓｅ−ｂｏｕｎｄ  ＮＡＤＰＨ，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．，１９８７  Ｊａｎ  １５，  ２６２（２）：６６０−６；Ｋｉｒｋｍａｎ  ＨＮ，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃａｔａｌａｓｅ  ｂｙ  ＮＡＤＰＨ．Ｋｉｎｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  ｓｔｏｉｃｈｉｏｍｅｔｒｙ，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．，１９９９  Ｍａｙ  １４，２７４（２０）：１３９０８−１４。
【０１５８】
カタラーゼ対象を保護する方法
本発明の範囲は、過酸化水素を生成する酸化薬または酸化剤により治療される対象においてカタラーゼ機能の損失を予防する方法ならびに酸化剤誘導性溶血および／またはメトヘモグロビン形成を予防する方法であって、エタノールの全身投与を含む方法を含む。エタノールは、酸化剤への曝露前またはその間に投与する。エタノールの用量は、約５００ｍｇ〜４０グラムの範囲である。エタノールは、経口または静脈内で与えることができる。好ましい実施形態において、エタノールの用量は、約３〜６グラム／ｍ２であり、約１時間にわたり静脈内で与える。薬物は、より長期間の一定静脈内注入として与えることもできる。
【０１５９】
実施形態Ｅ２
本発明はまた、転移性癌および難治性転移性癌の治療および有効な治療の方法に関する。実施形態Ｅ２と称される方法は、以下：
ａ．メルファランの投与；および
ｂ．ＢＣＮＵの投与；および
ｃ．ヒドロキソコバラミンの投与；および
ｄ．アスコルビン酸の投与；および
ｅ．任意選択によりエタノールを投与すること；および
ｆ．任意選択により骨髄幹細胞を投与すること
を含む。
【０１６０】
実施形態Ｅｅ２
本発明の実施形態Ｅｅ２は、転移性癌および難治性転移性癌の治療および有効な治療のためのレジメンにおいて使用される薬物のセットである。薬物のセットは、
ａ．メルファラン；および
ｂ．ＢＣＮＵ；および
ｃ．ヒドロキソコバラミン；および
ｄ．アスコルビン酸；および
ｅ．任意選択によりエタノール
を含む。
【０１６１】
治療レジメンは、
ａ．メルファランの投与；および
ｂ．ＢＣＮＵの投与；および
ｃ．ヒドロキソコバラミンの投与；および
ｄ．アスコルビン酸の投与；および
ｅ．任意選択によりエタノールを投与すること；および
ｆ．任意選択により骨髄幹細胞を投与すること
を含む。
【０１６２】
治療することができる癌
実施形態Ｅ２およびＥｅ２により治療することができる癌は、リストＡに記載のとおりである。
【０１６３】
骨髄幹細胞注入
好ましい実施形態において、骨髄幹細胞を注入して骨髄毒性を回復させる。幹細胞注入は、一般に、メルファラン用量が約５０ｍｇ／ｍ２を超過し、もしくはＢＣＮＵ用量が約２００ｍｇ／ｍ２を超過する場合または患者が薬物治療後に長期の骨髄抑制を有し、もしくは有すると予測される場合に与える。（これは、ＢＣＮＵおよび／またはメルファランを使用する本発明の全ての実施形態に当てはまる）。幹細胞は、化学療法薬（例えば、メルファラン）の投与前に回収し、精製および保存する。骨髄幹細胞は、好ましくは、化学療法薬の１〜２日後に注入する。しかしながら、幹細胞は、後の時点において投与することができる。精製された自己骨髄幹細胞が強く好ましい。しかしながら、同種骨髄幹細胞を用いることもできる。ＣＤ３４＋造血細胞が濃縮され、循環腫瘍細胞が枯渇した精製幹細胞調製物の使用が好ましい。非精製骨髄幹細胞を使用することもできる。
【０１６４】
メルファラン投薬および投与
Ｅ２およびＥｅ２の好ましい実施形態において、メルファランは、約２５〜５０ｍｇ／ｍ２、５０〜７５ｍｇ／ｍ２、７５〜１００ｍｇ／ｍ２、１００〜１５０ｍｇ／ｍ２、および１０〜２００ｍｇ／ｍ２の用量範囲である。好ましい実施形態において、メルファラン用量は、約５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、および２００ｍｇ／ｍ２である。メルファランは、約５〜６０分間の期間にわたりＩＶ投与するが、メルファランが投与前にＩＶ溶液中で崩壊されないようなステップを採用する場合、より長い時間を用いることができる。メルファランは、ＢＣＮＵ、ヒドロキソコバラミン、およびアスコルビン酸の直前に、それと同時に、またはその直後に投与する。好ましい実施形態において、メルファラン、ＢＣＮＵ、ヒドロキソコバラミン、およびアスコルビン酸は全て、６時間、５時間、４時間、３時間、２時間、および１時間の期間以内に投与する。
【０１６５】
ＢＣＮＵ投薬および投与
Ｅ２およびＥｅ２の好ましい実施形態において、ＢＣＮＵ用量は、約５０〜４００ｍｇ／ｍ２、５０〜７５ｍｇ／ｍ２、７５〜１２５ｍｇ／ｍ２、１２５〜２００ｍｇ／ｍ２、および２００〜４００ｍｇ／ｍ２である。好ましい実施形態において、ＢＣＮＵ用量は、約５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、および４００ｍｇ／ｍ２である。ＢＣＮＵは、約３ｍｇ／ｍ２／分の速度においてＩＶ投与する。ＢＣＮＵは、メルファランの前、それと同時、またはその直後に投与することができる。ＢＣＮＵは、好ましくは、アスコルビン酸の前に投与する。
【０１６６】
エタノール投薬および投与
Ｅ２およびＥｅ２の実施形態において、エタノール用量は、約０．５〜４０グラム、５００ｍｇ〜３グラム／ｍ２、３〜６グラム／ｍ２、および６〜１２グラム／ｍ２の範囲である。好ましい実施形態において、エタノール用量は、約０．５、１、２、４、６、８、１０、１２、１５、２０、２５、３０、３５、および４０グラムである。エタノールは、経口またはＩＶで与えることができる。静脈内で与える場合、エタノールは、用量に応じて約３０分間〜６時間にわたり与える。エタノール投与のタイミングは、アスコルビン酸曝露および過酸化水素形成時の間にエタノールが血液中に存在するようにアスコルビン酸の投与前またはそれと同時である。好ましい実施形態において、エタノールは、アスコルビン酸投与の１時間の期間以内にＢＣＮＵ投与の時点において与える。
【０１６７】
ヒドロキソコバラミン投薬および投与
Ｅ２およびＥｅ２の好ましい実施形態において、ヒドロキソコバラミン用量は、約５０〜４０，０００ｍｇ、５０〜５００ｍｇ、５００〜１０００ｍｇ、１〜３グラムおよび３〜１０グラムの範囲である。他の好ましい実施形態において、ヒドロキソコバラミン用量は、約５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、ならびに１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、および２０グラムである。他の好ましい実施形態において、ヒドロキソコバラミン用量は、約２５〜１０，０００ｍｇ／ｍ２、２５〜２５０ｍｇ／ｍ２、２５０〜５００ｍｇ／ｍ２、０．５〜１．５グラム／ｍ２、および１．５〜５グラム／ｍ２の範囲である。他の好ましい実施形態において、ヒドロキソコバラミン用量は、約２５ｍｇ／ｍ２、５０ｍｇ／ｍ２、１２５ｍｇ／ｍ２、２５０ｍｇ／ｍｇ、および０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、および１０グラム／ｍ２である。ヒドロキソコバラミンは、約５〜６０分間にわたりＩＶ投与する。ヒドロキソコバラミンおよびアスコルビン酸の両方は、同時または本質的に同時に与えることができる。あるいは、ヒドロキソコバラミンは、アスコルビン酸の数時間前に与えることができる。それというのも、ヒドロキソコバラミンは約２６〜３１時間の血漿半減期を有するためである。好ましい実施形態において、ヒドロキソコバラミンは、アスコルビン酸の投与直前の約１０〜１５分間にわたり与え、アスコルビン酸は約３０〜６０分間の期間にわたり与える。
【０１６８】
アスコルビン酸投薬および投与
Ｅ２およびＥｅ２の好ましい実施形態において、ＩＶアスコルビン酸用量は、約１〜３グラム／ｍ２、３〜６グラム／ｍ２、６〜１２グラム／ｍ２、１２〜２５グラム／ｍ２、および０．５〜９０グラム／ｍ２の範囲である。好ましい実施形態において、アスコルビン酸の用量は、約０．５、１、２、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１２５、および１５０グラムである。アスコルビン酸は、約５〜３６０分間にわたり静脈内で与える。好ましい実施形態において、アスコルビン酸は、約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、７０、８０、９０、１００、１２０、１４０、１６０、１８０、および３６０分間にわたり与える。
【０１６９】
薬物投与のタイミング
Ｅ２およびＥｅ２の好ましい実施形態において、メルファラン、ＢＣＮＵ、エタノール、ヒドロキソコバラミン、およびアスコルビン酸は全て、約６時間の期間以内に投与する。薬物は、その期間内に分割用量として与えることもできる。好ましい実施形態において、期間は、骨髄幹細胞注入の約６０、９０、１２０、１５０、１８０、２１０、２４０、３００、または３６０分、２日前である（すなわち、−２日目、０日目は幹細胞注入日である）。
【０１７０】
実施形態を識別するために使用される命名法
スペースの簡易性および経済性のため、規定の用量の複数の薬物および規定のタイプの転移性癌を指す実施形態が、下記の命名ルールを用いて独自に規定される：
Ｉ．「Ｅｎ」は、実施形態番号ｎに記載の癌を治療する方法を指す。例えば、Ｅ２は、実施形態Ｅ２の方法を指す。
ＩＩ．「Ｅｅｎ」は、実施形態Ｅｅｎに記載の薬物のセットを指す。例えば、Ｅｅ２は、実施形態Ｅｅ２に記載の薬物のセットを指す。
ＩＩＩ．「ＥｎＳ」および「ＥｅｎＳ」は、幹細胞を注入する実施形態ＥｎおよびＥｅｎを指す。「Ｓ」接尾辞の欠落は、幹細胞を注入しないことを意味しないことに留意されたい。
ＩＶ．「Ｅｎ（ＡＢＣＤＦＴＵＭ）」および「Ｅｅｎ（ＡＢＣＤＦＴＵＭ）」は、それぞれ、実施形態ＥｎおよびＥｅｎを指し、
ａ）メルファランの用量を「Ａ」の値により与え、
ｂ）ＢＣＮＵの用量を「Ｂ」により与え、
ｃ）エタノールの用量を「Ｃ」により与え、
ｄ）ヒドロキソコバラミンの用量を「Ｄ」により与え、
ｅ）アスコルビン酸の用量を「Ｆ」により与え、
ｆ）癌のタイプを下記の「ＴＵＭ」により与える。
Ｖ．「Ａ」、「Ｂ」、「Ｃ」、「Ｄ」、「Ｆ」、「Ｔ」、「Ｕ」および「Ｍ」は、０、１、２、３、または４に等しい数字である。
ＶＩ．「ＡＢＣＤＦＴＵＭ」は、ベース５（ｂａｓｅ５）における数字である。ベース５は、個々の数字または桁が位置ナンバリング系の０、１、２、３および４に限定される数学系である。対照的に、ベース１０（ｂａｓｅ１０）は、個々の数字１、２、３、４、５、６、７、８、および９を用いる標準的なナンバリング系である。ベース５における計数は、当業者に周知である。以下の参照文献はこの事項に関連し、参照により全体として本明細書に組み込まれる：Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｓｅｒｓ’Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｍａｔｈｅｍａｔｉｃｓ  Ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｅｂｅｒｈａｒｄ  Ｚｅｉｄｌｅｒ，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，ＵＫ．Ｐａｇｅ  ２２７。
ＶＩＩ．「Ａ」は、メルファランのおよその用量を指し、Ａ＝０は、メルファラン用量が２５〜５０ｍｇ／ｍ２であることを意味し、Ａ＝１は、５０〜７５ｍｇ／ｍ２を意味し、Ａ＝２は、７５〜１００ｍｇ／ｍ２を意味し、Ａ＝３は、１００〜１５０ｍｇ／ｍ２を意味し、Ａ＝４は、１０〜２００ｍｇ／ｍ２を意味する。
ＶＩＩＩ．「Ｂ」は、ＢＣＮＵのおよその用量を指し；Ｂ＝０は、用量が５０〜７５ｍｇ／ｍ２であることを意味し、Ｂ＝１は、７５〜１２５ｍｇ／ｍ２を意味し、Ｂ＝２は、１２５〜２００ｍｇ／ｍ２を意味し、Ｂ＝３は、２００〜４００ｍｇ／ｍ２を意味し、Ｂ＝４は、５０〜４００ｍｇ／ｍ２を意味する。
ＩＸ．「Ｃ」は、エタノールのおよその用量を指し；Ｃ＝０は、エタノールなしを意味し、Ｃ＝１は、エタノールの用量が５００ｍｇ〜３グラム／ｍ２であることを意味し、Ｃ＝２は、３〜６グラム／ｍ２を意味し、Ｃ＝３は、６〜１２グラム／ｍ２を意味し、Ｃ＝４は、５００ｍｇ〜４０グラム／ｍ２を意味する。
Ｘ．「Ｄ」は、ヒドロキソコバラミンのおよその用量を指し；Ｄ＝０は、用量が２５〜２５０ｍｇ／ｍ２であることを意味し；Ｄ＝１は、２５０〜５００ｍｇ／ｍ２を意味し、Ｄ＝２は、０．５〜１．５グラム／ｍ２を意味し；Ｄ＝３は、１．５〜５グラム／ｍ２を意味し、Ｄ＝４は、２５〜２０，０００ｍｇ／ｍ２のヒドロキソコバラミンを意味する。
ＸＩ．「Ｆ」は、アスコルビン酸のおよその用量を指し；Ｆ＝０は、用量が１〜３グラム／ｍ２であることを意味し、Ｆ＝１は、３〜６グラム／ｍ２を意味し、Ｆ＝２は、６〜１２グラム／ｍ２を意味し、Ｆ＝３は、１２〜２５グラム／ｍ２を意味し、Ｆ＝４は、０．５〜９０グラム／ｍ２を意味する。
ＸＩＩ．「ＴＵＭ」は、転移性癌または腫瘍のタイプを指し、ＴＵＭが以下に列記される値を有する場合、本実施形態により治療することができる転移性癌タイプは、以下に示すとおりである。
ＴＵＭ＝０００  転移性癌
ＴＵＭ＝００１  難治性転移性癌
ＴＵＭ＝００２  ＢＲＣＡ１関連転移性癌（遺伝性突然変異）
ＴＵＭ＝００３  ＢＲＣＡ２関連転移性癌（遺伝性突然変異）
ＴＵＭ＝００４  ＰＡＬＢ２関連転移性癌（遺伝性突然変異）
ＴＵＭ＝０１０  遺伝性ＢＲＣＡ／ファンコニ経路突然変異の背景における転移性癌
ＴＵＭ＝０１１  遺伝性ＢＲＣＡ／ファンコニ経路突然変異の後天性腫瘍細胞突然変異の背景における転移性癌
ＴＵＭ＝０１２  ＢＲＣＡ２関連膵臓癌（遺伝性突然変異）
ＴＵＭ＝０１３  ＢＲＣＡ２関連前立腺癌（遺伝性突然変異）
ＴＵＭ＝０１４  ＢＲＣＡ２関連卵巣癌（遺伝性突然変異）
ＴＵＭ＝０２０  ＢＲＣＡ２関連卵管癌（遺伝性突然変異）
ＴＵＭ＝０２１  ＢＲＣＡ２関連乳癌（遺伝性突然変異）
ＴＵＭ＝０２２  ＢＲＣＡ１関連膵臓癌（遺伝性突然変異）
ＴＵＭ＝０２３  ＢＲＣＡ１関連前立腺癌（遺伝性突然変異）
ＴＵＭ＝０２４  ＢＲＣＡ１関連卵巣癌（遺伝性突然変異）
ＴＵＭ＝０３０  ＢＲＣＡ１関連卵管癌（遺伝性突然変異）
ＴＵＭ＝０３１  ＢＲＣＡ１関連乳癌（遺伝性突然変異）
ＴＵＭ＝０３２  ＰＡＬＢ２関連膵臓癌（遺伝性突然変異）
ＴＵＭ＝０３３  ＰＡＬＢ２関連前立腺癌（遺伝性突然変異）
ＴＵＭ＝０３４  ＰＡＬＢ２関連卵巣癌（遺伝性突然変異）
ＴＵＭ＝０４０  ＰＡＬＢ２関連卵管癌（遺伝性突然変異）
ＴＵＭ＝０４１  ＰＡＬＢ２関連乳癌（遺伝性突然変異）
ＴＵＭ＝０４２  乳癌（乳管腺癌）
ＴＵＭ＝０４３  ＲＡＤ５０関連乳癌（遺伝性突然変異）
ＴＵＭ＝０４４  ＤＮＡ架橋修復、相同組換え、またはＤＮＡ修復に関与するの遺伝子中の遺伝性生殖系列突然変異または後天性体細胞突然変異を有する患者において生じる癌
ＴＵＭ＝１００  乳癌（小葉腺癌）
ＴＵＭ＝１０１  乳癌（肉腫）
ＴＵＭ＝１０２  乳癌（トリプルネガティブ）
ＴＵＭ＝１０３  乳癌（炎症性）
ＴＵＭ＝１０４  乳癌（パジェット癌）
ＴＵＭ＝１１０  前立腺癌（腺癌）
ＴＵＭ＝１１１  膵臓癌（腺癌、ステージＩ〜ＩＶ）
ＴＵＭ＝１１２  卵巣癌（漿液性癌）
ＴＵＭ＝１１３  卵巣癌（類内膜癌）
ＴＵＭ＝１１４  卵巣癌（明細胞癌）
ＴＵＭ＝１２０  卵巣癌（粘液性癌）
ＴＵＭ＝１２１  腺癌
ＴＵＭ＝１２２  基底細胞癌
ＴＵＭ＝１２３  胆管癌
ＴＵＭ＝１２４  膀胱癌
ＴＵＭ＝１３０  気管支癌
ＴＵＭ＝１３１  カルチノイド腫瘍
ＴＵＭ＝１３２  子宮頸癌（扁平上皮癌）
ＴＵＭ＝１３３  子宮頸癌（腺癌）
ＴＵＭ＝１３４  結腸直腸癌
ＴＵＭ＝１４０  結腸癌
ＴＵＭ＝１４１  十二指腸癌
ＴＵＭ＝１４２  子宮内膜癌
ＴＵＭ＝１４３  類内膜子宮内膜癌
ＴＵＭ＝１４４  食道癌
ＴＵＭ＝２００  食道癌（扁平上皮細胞）
ＴＵＭ＝２０１  食道癌（腺癌）
ＴＵＭ＝２０２  ユーイング肉腫
ＴＵＭ＝２０３  卵管癌
ＴＵＭ＝２０４  眼メラノーマ
ＴＵＭ＝２１０  骨の悪性線維性組織球腫
ＴＵＭ＝２１１  骨肉腫
ＴＵＭ＝２１２  胆嚢癌
ＴＵＭ＝２１３  胃癌
ＴＵＭ＝２１４  消化管カルチノイド腫瘍
ＴＵＭ＝２２０  消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）
ＴＵＭ＝２２１  胚細胞腫瘍
ＴＵＭ＝２２２  頭頸部癌
ＴＵＭ＝２２３  肝細胞癌
ＴＵＭ＝２２４  下咽頭癌
ＴＵＭ＝２３０  悪性島細胞腫
ＴＵＭ＝２３１  膵臓神経内分泌腫瘍
ＴＵＭ＝２３２  腎細胞癌
ＴＵＭ＝２３３  咽頭癌
ＴＵＭ＝２３４  口唇癌および口腔癌
ＴＵＭ＝２４０  平滑筋肉腫
ＴＵＭ＝２４１  リンパ腫
ＴＵＭ＝２４２  白血病
ＴＵＭ＝２４３  Ｔ細胞白血病
ＴＵＭ＝２４４  Ｂ細胞リンパ腫
ＴＵＭ＝３００  Ｂ細胞白血病
ＴＵＭ＝３０１  急性骨髄性白血病
ＴＵＭ＝３０２  骨髄腫
ＴＵＭ＝３０３  非ホジキンリンパ腫
ＴＵＭ＝３０４  肺癌
ＴＵＭ＝３１０  非小細胞肺癌
ＴＵＭ＝３１１  小細胞肺癌
ＴＵＭ＝３１２  肺癌（腺癌）
ＴＵＭ＝３１３  肺癌（大細胞）
ＴＵＭ＝３１４  肺癌（扁平上皮細胞）
ＴＵＭ＝３２０  黒色腫
ＴＵＭ＝３２１  メルケル細胞癌
ＴＵＭ＝３２２  中皮腫
ＴＵＭ＝３２３  鼻腔および副鼻腔癌
ＴＵＭ＝３２４  鼻咽腔癌
ＴＵＭ＝３３０  神経内分泌癌
ＴＵＭ＝３３１  口腔癌
ＴＵＭ＝３３２  口腔咽頭癌
ＴＵＭ＝３３３  膵臓神経内分泌腫瘍
ＴＵＭ＝３３４  副鼻腔および鼻腔癌
ＴＵＭ＝３４０  副甲状腺癌
ＴＵＭ＝３４１  陰茎癌
ＴＵＭ＝３４２  咽頭癌
ＴＵＭ＝３４３  褐色細胞腫
ＴＵＭ＝３４４  直腸癌
ＴＵＭ＝４００  腎細胞癌
ＴＵＭ＝４０１  腎明細胞癌
ＴＵＭ＝４０２  腎嫌色素性細胞癌
ＴＵＭ＝４０３  腎乳頭癌
ＴＵＭ＝４０４  腎盂および尿管
ＴＵＭ＝４１０  移行細胞癌
ＴＵＭ＝４１１  唾液腺癌
ＴＵＭ＝４１２  肉腫
ＴＵＭ＝４１３  扁平上皮細胞癌
ＴＵＭ＝４１４  骨肉腫
ＴＵＭ＝４２０  横紋筋肉腫
ＴＵＭ＝４２１  メルケル細胞癌
ＴＵＭ＝４２２  小腸癌
ＴＵＭ＝４２３  軟部組織肉腫
ＴＵＭ＝４２４  扁平上皮細胞癌
ＴＵＭ＝４３０  原発不明の扁平上皮性頸部癌
ＴＵＭ＝４３１  精巣癌
ＴＵＭ＝４３２  甲状腺癌（乳頭癌、濾胞癌、髄様癌、および未分化癌）
ＴＵＭ＝４３３  腎盂および尿管の移行細胞癌
ＴＵＭ＝４３４  尿道癌
ＴＵＭ＝４４０  子宮癌
ＴＵＭ＝４４１  未分化癌
ＴＵＭ＝４４２  子宮内膜子宮肉腫
ＴＵＭ＝４４３  膣癌
ＴＵＭ＝４４４  外陰癌
【０１７１】
命名法の使用例
ａ）Ｅ２（１２２１２０１２）は、ＡＢＣＤＦＴＵＭ＝１２２１２０１２（Ａ＝１、Ｂ＝２、Ｃ＝２、Ｄ＝１およびＦ＝２、ならびにＴＵＭ＝０１２を意味する）が、メルファラン用量（Ａ＝１）が５０〜７５ｍｇ／ｍ２であり、ＢＣＮＵ用量（Ｂ＝２）が１２５〜２００ｍｇ／ｍ２であり、エタノール用量（Ｃ＝２）が３〜６グラム／ｍ２であり、ヒドロキソコバラミン用量（Ｄ＝１）が２５０〜５００ｍｇ／ｍ２であり、アスコルビン酸用量（Ｆ＝２）が６〜１２グラム／ｍ２であり、転移性癌（ＴＵＭ＝０１２）が遺伝性ＢＲＣＡ２突然変異の背景における膵臓癌であるＥ２の実施形態を意味する、実施形態Ｅ２を指す。
ｂ）Ｅ２Ｓ（１２２１２０１２）は、幹細胞を注入する上記実施形態Ｅ２（１２２１２０１２）を指す。
ｃ）Ｅｅ２（１２２２２０１３）は、ＡＢＣＤＦＴＵＭ＝１２２２２０１３（Ａ＝１、Ｂ＝２、Ｃ＝２、Ｄ＝２およびＦ＝２、ならびにＴＵＭ＝０１３を意味する）が、メルファラン用量（Ａ＝１）が５０〜７５ｍｇ／ｍ２であり、ＢＣＮＵ用量（Ｂ＝２）が１２５〜２００ｍｇ／ｍ２であり、エタノール用量（Ｃ＝２）が３〜６グラム／ｍ２であり、ヒドロキソコバラミン用量（Ｄ＝２）が０．５〜１．５グラム／ｍ２であり、アスコルビン酸用量（Ｆ＝２）が６〜１２グラム／ｍ２であり、転移性癌（ＴＵＭ＝０１３）が遺伝性ＢＲＣＡ２突然変異の背景における前立腺癌であるＥｅ２の実施形態を意味する、実施形態Ｅｅ２を指す。
ｄ）Ｅｅ２Ｓ（１２２２２０１３）は、幹細胞を注入する上記実施形態Ｅｅ２（１２２２２０１３）を指す。
【０１７２】
Ｅ２およびＥ２Ｓの追加の実施形態
上記命名法を使用すると、Ｅ２およびＥ２Ｓの一部の追加の実施形態は、Ｅ２（ＡＢＣＤＦＴＵＭ）およびＥ２Ｓ（ＡＢＣＤＦＴＵＭ）であり、ＡＢＣＤＦＴＵＭ＝００００００００、０００００００１、０００００００２、０００００００３、０００００００４、００００００１０、００００００１１、００００００１２、．．．、４４４４４４４４である。スペースを節約するため、配列中の全ての介在番号を表すために省略を使用する。換言すると、ベース５において連続してＡＢＣＤＦＴＵＭ＝００００００００〜４４４４４４４４である。したがって、Ｅ２の一部の実施形態のリストは、Ｅ２（００００００００）、Ｅ２（０００００００１）、Ｅ２（０００００００２）、Ｅ２（０００００００３）、Ｅ２（０００００００４）、Ｅ２（００００００１０）、Ｅ２（００００００１１）、Ｅ２（００００００１２）、Ｅ２（００００００１３）、Ｅ２（００００００１４）、Ｅ２（００００００２０）、．．．、Ｅ２（４４４４４４４４）である。同様に、Ｅ２Ｓの一部の実施形態のリストは、Ｅ２Ｓ（００００００００）、Ｅ２Ｓ（０００００００１）、Ｅ２Ｓ（０００００００２）、Ｅ２Ｓ（０００００００３）、Ｅ２Ｓ（０００００００４）、Ｅ２Ｓ（００００００１０）、Ｅ２Ｓ（００００００１１）、Ｅ２Ｓ（００００００１２）、Ｅ２Ｓ（００００００１３）、Ｅ２Ｓ（００００００１４）、Ｅ２Ｓ（００００００２０）、．．．、Ｅ２Ｓ（４４４４４４４４）である。
【０１７３】
Ｅｅ２およびＥｅ２Ｓの追加の実施形態
Ｅｅ２の一部の実施形態のリストは、Ｅｅ２（００００００００）、Ｅｅ２（０００００００１）、Ｅｅ２（０００００００２）、Ｅｅ２（０００００００３）、Ｅｅ２（０００００００４）、Ｅｅ２（００００００１０）、Ｅｅ２（００００００１１）、Ｅｅ２（００００００１２）、Ｅｅ２（００００００１３）、Ｅｅ２（００００００１４）、Ｅｅ２（００００００２０）、．．．、Ｅｅ２（４４４４４４４４）である。Ｅｅ２Ｓの一部の実施形態のリストは、Ｅｅ２Ｓ（００００００００）、Ｅｅ２Ｓ（０００００００１）、Ｅｅ２Ｓ（０００００００２）、Ｅｅ２Ｓ（０００００００３）、Ｅｅ２Ｓ（０００００００４）、Ｅｅ２Ｓ（００００００１０）、Ｅｅ２Ｓ（００００００１１）、Ｅｅ２Ｓ（００００００１２）、Ｅｅ２Ｓ（００００００１３）、Ｅｅ２Ｓ（００００００１４）、Ｅｅ２Ｓ（００００００２０）、．．．、Ｅｅ２Ｓ（４４４４４４４４）である。
【０１７４】
実施形態Ｅ３（治療）
Ｅ３は、対象における転移性癌の治療の方法であって、１，３−ビス（２−クロロエチル）−１−ニトロソウレア、メルファラン、ヒドロキソコバラミンおよびアスコルビン酸の組合せを同時にまたは６時間の期間以内に投与すること、ならびに任意選択によりエタノールを投与すること、ならびに任意選択により幹細胞を投与することを含む方法である。
【０１７５】
実施形態Ｅｅ３（治療）
Ｅｅ３は、転移性癌の治療のためのレジメンにおいて使用される１，３−ビス（２−クロロエチル）−１−ニトロソウレア、メルファラン、ヒドロキソコバラミン、およびアスコルビン酸を含む薬物のセットまたはキットであって、レジメンは、薬物を同時にまたは６時間の期間以内に投与すること、および任意選択によりエタノールを投与すること、および任意選択により幹細胞を投与することを含む薬物のセットまたはキットである。
【０１７６】
Ｅ３、Ｅ３Ｓ、Ｅｅ３およびＥｅ３Ｓの追加の実施形態
Ｅ３の一部の実施形態のリストは、Ｅ３（００００００００）、Ｅ３（０００００００１）、Ｅ３（０００００００２）、Ｅ３（０００００００３）、Ｅ３（０００００００４）、Ｅ３（００００００１０）、Ｅ３（００００００１１）、Ｅ３（００００００１２）、Ｅ３（００００００１３）、Ｅ３（００００００１４）、Ｅ３（００００００２０）、．．．、Ｅ３（４４４４４４４４）である。Ｅ３Ｓの一部の実施形態のリストは、Ｅ３Ｓ（００００００００）、Ｅ３Ｓ（０００００００１）、Ｅ３Ｓ（０００００００２）、Ｅ３Ｓ（０００００００３）、Ｅ３Ｓ（０００００００４）、Ｅ３Ｓ（００００００１０）、Ｅ３Ｓ（００００００１１）、Ｅ３Ｓ（００００００１２）、Ｅ３Ｓ（００００００１３）、Ｅ３Ｓ（００００００１４）、Ｅ３Ｓ（００００００２０）、．．．、Ｅ３Ｓ（４４４４４４４４）である。Ｅｅ３の一部の実施形態のリストは、Ｅｅ３（００００００００）、Ｅｅ３（０００００００１）、Ｅｅ３（０００００００２）、Ｅｅ３（０００００００３）、Ｅｅ３（０００００００４）、Ｅｅ３（００００００１０）、Ｅｅ３（００００００１１）、Ｅｅ３（００００００１２）、Ｅｅ３（００００００１３）、Ｅｅ３（００００００１４）、Ｅｅ３（００００００２０）、．．．、Ｅｅ３（４４４４４４４４）である。Ｅｅ３Ｓの一部の実施形態のリストは、Ｅｅ３Ｓ（００００００００）、Ｅｅ３Ｓ（０００００００１）、Ｅｅ３Ｓ（０００００００２）、Ｅｅ３Ｓ（０００００００３）、Ｅｅ３Ｓ（０００００００４）、Ｅｅ３Ｓ（００００００１０）、Ｅｅ３Ｓ（００００００１１）、Ｅｅ３Ｓ（００００００１２）、Ｅｅ３Ｓ（００００００１３）、Ｅｅ３Ｓ（００００００１４）、Ｅｅ３Ｓ（００００００２０）、．．．、Ｅｅ３Ｓ（４４４４４４４４）である。
【０１７７】
実施形態Ｅ４（有効な治療）
Ｅ４は、対象における転移性癌の有効な治療の方法であって、１，３−ビス（２−クロロエチル）−１−ニトロソウレア、メルファラン、ヒドロキソコバラミン、およびアスコルビン酸の組合せを同時にまたは６時間の期間以内に投与すること、ならびに任意選択によりエタノールを投与すること、ならびに任意選択により幹細胞を投与することを含む方法である。
【０１７８】
実施形態Ｅｅ４（有効な治療）
Ｅｅ４は、転移性癌の有効な治療のためのレジメンにおいて使用される１，３−ビス（２−クロロエチル）−１−ニトロソウレア、メルファラン、ヒドロキソコバラミン、およびアスコルビン酸からなる薬物のセットまたはキットであって、レジメンは、薬物を同時にまたは６時間の期間以内に投与すること、および任意選択によりエタノールを投与すること、および任意選択により幹細胞を投与することを含む薬物のセットまたはキットである。
【０１７９】
Ｅ４、Ｅ４Ｓ、Ｅｅ４およびＥｅ４Ｓの追加の実施形態
Ｅ４の一部の実施形態のリストは、Ｅ４（００００００００）、Ｅ４（０００００００１）、Ｅ４（０００００００２）、Ｅ４（０００００００３）、Ｅ４（０００００００４）、Ｅ４（００００００１０）、Ｅ４（００００００１１）、Ｅ４（００００００１２）、Ｅ４（００００００１３）、Ｅ４（００００００１４）、Ｅ４（００００００２０）、．．．、Ｅ４（４４４４４４４４）である。Ｅ４Ｓの一部の実施形態のリストは、Ｅ４Ｓ（００００００００）、Ｅ４Ｓ（０００００００１）、Ｅ４Ｓ（０００００００２）、Ｅ４Ｓ（０００００００３）、Ｅ４Ｓ（０００００００４）、Ｅ４Ｓ（００００００１０）、Ｅ４Ｓ（００００００１１）、Ｅ４Ｓ（００００００１２）、Ｅ４Ｓ（００００００１３）、Ｅ４Ｓ（００００００１４）、Ｅ４Ｓ（００００００２０）、．．．、Ｅ４Ｓ（４４４４４４４４）である。Ｅｅ４の一部の実施形態のリストは、Ｅｅ４（００００００００）、Ｅｅ４（０００００００１）、Ｅｅ４（０００００００２）、Ｅｅ４（０００００００３）、Ｅｅ４（０００００００４）、Ｅｅ４（００００００１０）、Ｅｅ４（００００００１１）、Ｅｅ４（００００００１２）、Ｅｅ４（００００００１３）、Ｅｅ４（００００００１４）、Ｅｅ４（００００００２０）、．．．、Ｅｅ４（４４４４４４４４）である。Ｅｅ４Ｓの一部の実施形態のリストは、Ｅｅ４Ｓ（００００００００）、Ｅｅ４Ｓ（０００００００１）、Ｅｅ４Ｓ（０００００００２）、Ｅｅ４Ｓ（０００００００３）、Ｅｅ４Ｓ（０００００００４）、Ｅｅ４Ｓ（００００００１０）、Ｅｅ４Ｓ（００００００１１）、Ｅｅ４Ｓ（００００００１２）、Ｅｅ４Ｓ（００００００１３）、Ｅｅ４Ｓ（００００００１４）、Ｅｅ４Ｓ（００００００２０）、．．．、Ｅｅ４Ｓ（４４４４４４４４）である。
【０１８０】
実施形態Ｅ５（有効な治療、難治性転移性癌）
Ｅ５は、対象における難治性転移性癌の有効な治療の方法であって、１，３−ビス（２−クロロエチル）−１−ニトロソウレア、メルファラン、ヒドロキソコバラミン、およびアスコルビン酸の組合せを同時にまたは６時間の期間以内に投与すること、ならびに任意選択によりエタノールを投与すること、ならびに任意選択により幹細胞を投与することを含む方法である。
【０１８１】
実施形態Ｅｅ５（有効な治療、難治性転移性癌）
Ｅｅ５は、難治性転移性癌の有効な治療のためのレジメンにおいて使用される１，３−ビス（２−クロロエチル）−１−ニトロソウレア、メルファラン、ヒドロキソコバラミン、およびアスコルビン酸を含む薬物のセットまたはキットであって、レジメンは、薬物を同時にまたは６時間の期間以内に投与すること、および任意選択によりエタノールを投与すること、および任意選択により幹細胞を投与することを含む薬物のセットまたはキットである。
【０１８２】
Ｅ５、Ｅ５Ｓ、Ｅｅ５およびＥｅ５Ｓの追加の実施形態
Ｅ５の一部の実施形態のリストは、Ｅ５（００００００００）、Ｅ５（０００００００１）、Ｅ５（０００００００２）、Ｅ５（０００００００３）、Ｅ５（０００００００４）、Ｅ５（００００００１０）、Ｅ５（００００００１１）、Ｅ５（００００００１２）、Ｅ５（００００００１３）、Ｅ５（００００００１４）、Ｅ５（００００００２０）、．．．、Ｅ５（４４４４４４４４）である。Ｅ５Ｓの一部の実施形態のリストは、Ｅ５Ｓ（００００００００）、Ｅ５Ｓ（０００００００１）、Ｅ５Ｓ（０００００００２）、Ｅ５Ｓ（０００００００３）、Ｅ５Ｓ（０００００００４）、Ｅ５Ｓ（００００００１０）、Ｅ５Ｓ（００００００１１）、Ｅ５Ｓ（００００００１２）、Ｅ５Ｓ（００００００１３）、Ｅ５Ｓ（００００００１４）、Ｅ５Ｓ（００００００２０）、．．．、Ｅ５Ｓ（４４４４４４４４）である。Ｅｅ５の一部の実施形態のリストは、Ｅｅ５（００００００００）、Ｅｅ５（０００００００１）、Ｅｅ５（０００００００２）、Ｅｅ５（０００００００３）、Ｅｅ５（０００００００４）、Ｅｅ５（００００００１０）、Ｅｅ５（００００００１１）、Ｅｅ５（００００００１２）、Ｅｅ５（００００００１３）、Ｅｅ５（００００００１４）、Ｅｅ５（００００００２０）、．．．、Ｅｅ５（４４４４４４４４）である。Ｅｅ５Ｓの一部の実施形態のリストは、Ｅｅ５Ｓ（００００００００）、Ｅｅ５Ｓ（０００００００１）、Ｅｅ５Ｓ（０００００００２）、Ｅｅ５Ｓ（０００００００３）、Ｅｅ５Ｓ（０００００００４）、Ｅｅ５Ｓ（００００００１０）、Ｅｅ５Ｓ（００００００１１）、Ｅｅ５Ｓ（００００００１２）、Ｅｅ５Ｓ（００００００１３）、Ｅｅ５Ｓ（００００００１４）、Ｅｅ５Ｓ（００００００２０）、．．．、Ｅｅ５Ｓ（４４４４４４４４）である。
【０１８３】
Ｅ１〜Ｅ５およびＥｅ１〜Ｅｅ５の一部の好ましい実施形態
Ｅ１およびＥｅ１、ならびにＥ２ＳおよびＥｅ２Ｓ、ならびにＥ３ＳおよびＥｅ３Ｓ、ならびにＥ４ＳおよびＥｅ４Ｓ、ならびにＥ５ＳおよびＥｅ５Ｓの一部の好ましい実施形態において、薬物用量は以下に挙げられるとおりである：
ｉ．メルファラン７５〜１００ｍｇ／ｍ２、ＢＣＮＵ１２５〜２００ｍｇ／ｍ２、エタノール３〜６グラム／ｍ２、ヒドロキソコバラミン０．５〜１．５グラム／ｍ２、およびアスコルビン酸３〜６グラム／ｍ２。
ｉｉ．メルファラン７５〜１００ｍｇ／ｍ２、ＢＣＮＵ１２５〜２００ｍｇ／ｍ２、エタノール３〜６グラム／ｍ２、ヒドロキソコバラミン０．５〜１．５グラム／ｍ２、およびアスコルビン酸６〜１２グラム／ｍ２。
ｉｉｉ．メルファラン７５〜１００ｍｇ／ｍ２、ＢＣＮＵ１２５〜２００ｍｇ／ｍ２、エタノール３〜６グラム／ｍ２、ヒドロキソコバラミン０．５〜１．５グラム／ｍ２、およびアスコルビン酸１２〜２５グラム／ｍ２。
ｉｖ．メルファラン７５〜１００ｍｇ／ｍ２、ＢＣＮＵ７５〜１２５ｍｇ／ｍ２、エタノール３〜６グラム／ｍ２、ヒドロキソコバラミン０．５〜１．５グラム／ｍ２、およびアスコルビン酸３〜６グラム／ｍ２。
ｖ．メルファラン７５〜１００ｍｇ／ｍ２、ＢＣＮＵ７５〜１２５ｍｇ／ｍ２、エタノール３〜６グラム／ｍ２、ヒドロキソコバラミン０．５〜１．５グラム／ｍ２、およびアスコルビン酸６〜１２グラム／ｍ２。
ｖｉ．メルファラン７５〜１００ｍｇ／ｍ２、ＢＣＮＵ７５〜１２５ｍｇ／ｍ２、エタノール３〜６グラム／ｍ２、ヒドロキソコバラミン０．５〜１．５グラム／ｍ２、およびアスコルビン酸１２〜２５グラム／ｍ２。
ｖｉｉ．メルファラン５０〜７５ｍｇ／ｍ２、ＢＣＮＵ１２５〜２００ｍｇ／ｍ２、エタノール３〜６グラム／ｍ２、ヒドロキソコバラミン０．５〜１．５グラム／ｍ２、およびアスコルビン酸３〜６グラム／ｍ２。
ｖｉｉｉ．メルファラン５０〜７５ｍｇ／ｍ２、ＢＣＮＵ１２５〜２００ｍｇ／ｍ２、エタノール３〜６グラム／ｍ２、ヒドロキソコバラミン０．５〜１．５グラム／ｍ２、およびアスコルビン酸６〜１２グラム／ｍ２。
ｉｘ．メルファラン５０〜７５ｍｇ／ｍ２、ＢＣＮＵ１２５〜２００ｍｇ／ｍ２、エタノール３〜６グラム／ｍ２、ヒドロキソコバラミン０．５〜１．５グラム／ｍ２、およびアスコルビン酸１２〜２５グラム／ｍ２。
ｘ．メルファラン５０〜７５ｍｇ／ｍ２、ＢＣＮＵ７５〜１２５ｍｇ／ｍ２、エタノール３〜６グラム／ｍ２、ヒドロキソコバラミン０．５〜１．５グラム／ｍ２、およびアスコルビン酸３〜６グラム／ｍ２。
ｘｉ．メルファラン５０〜７５ｍｇ／ｍ２、ＢＣＮＵ７５〜１２５ｍｇ／ｍ２、エタノール３〜６グラム／ｍ２、ヒドロキソコバラミン０．５〜１．５グラム／ｍ２、およびアスコルビン酸６〜１２グラム／ｍ２。
ｘｉｉ．メルファラン５０〜７５ｍｇ／ｍ２、ＢＣＮＵ７５〜１２５ｍｇ／ｍ２、エタノール３〜６グラム／ｍ２、ヒドロキソコバラミン０．５〜１．５グラム／ｍ２、およびアスコルビン酸１２〜２５グラム／ｍ２。
ｘｉｉｉ．メルファラン１００〜１５０ｍｇ／ｍ２、ＢＣＮＵ１２５〜２００ｍｇ／ｍ２、エタノール３〜６グラム／ｍ２、ヒドロキソコバラミン０．５〜１．５グラム／ｍ２、およびアスコルビン酸３〜６グラム／ｍ２。
ｘｉｖ．メルファラン１００〜１５０ｍｇ／ｍ２、ＢＣＮＵ１２５〜２００ｍｇ／ｍ２、エタノール３〜６グラム／ｍ２、ヒドロキソコバラミン０．５〜１．５グラム／ｍ２、およびアスコルビン酸６〜１２グラム／ｍ２。
ｘｖ．メルファラン１００〜１５０ｍｇ／ｍ２、ＢＣＮＵ１２５〜２００ｍｇ／ｍ２、エタノール３〜６グラム／ｍ２、ヒドロキソコバラミン０．５〜１．５グラム／ｍ２、およびアスコルビン酸１２〜２５グラム／ｍ２。
ｘｖｉ．メルファラン１００〜１５０ｍｇ／ｍ２、ＢＣＮＵ７５〜１２５ｍｇ／ｍ２、エタノール３〜６グラム／ｍ２、ヒドロキソコバラミン０．５〜１．５グラム／ｍ２、およびアスコルビン酸３〜６グラム／ｍ２。
ｘｖｉｉ．メルファラン１００〜１５０ｍｇ／ｍ２、ＢＣＮＵ７５〜１２５ｍｇ／ｍ２、エタノール３〜６グラム／ｍ２、ヒドロキソコバラミン０．５〜１．５グラム／ｍ２、およびアスコルビン酸６〜１２グラム／ｍ２。
ｘｖｉｉｉ．メルファラン１００〜１５０ｍｇ／ｍ２、ＢＣＮＵ７５〜１２５ｍｇ／ｍ２、エタノール３〜６グラム／ｍ２、ヒドロキソコバラミン０．５〜１．５グラム／ｍ２、およびアスコルビン酸１２〜２５グラム／ｍ２。
ｘｉｘ．メルファラン１５０〜２００ｍｇ／ｍ２、ＢＣＮＵ１２５〜２００ｍｇ／ｍ２、エタノール３〜６グラム／ｍ２、ヒドロキソコバラミン０．５〜１．５グラム／ｍ２、およびアスコルビン酸３〜６グラム／ｍ２。
ｘｘ．メルファラン１５０〜２００ｍｇ／ｍ２、ＢＣＮＵ１２５〜２００ｍｇ／ｍ２、エタノール３〜６グラム／ｍ２、ヒドロキソコバラミン０．５〜１．５グラム／ｍ２、およびアスコルビン酸６〜１２グラム／ｍ２。
ｘｘｉ．メルファラン１５０〜２００ｍｇ／ｍ２、ＢＣＮＵ１２５〜２００ｍｇ／ｍ２、エタノール３〜６グラム／ｍ２、ヒドロキソコバラミン０．５〜１．５グラム／ｍ２、およびアスコルビン酸１２〜２５グラム／ｍ２。
ｘｘｉｉ．メルファラン１５０〜２００ｍｇ／ｍ２、ＢＣＮＵ７５〜１２５ｍｇ／ｍ２、エタノール３〜６グラム／ｍ２、ヒドロキソコバラミン０．５〜１．５グラム／ｍ２、およびアスコルビン酸３〜６グラム／ｍ２。
ｘｘｉｉｉ．メルファラン１５０〜２００ｍｇ／ｍ２、ＢＣＮＵ７５〜１２５ｍｇ／ｍ２、エタノール３〜６グラム／ｍ２、ヒドロキソコバラミン０．５〜１．５グラム／ｍ２、およびアスコルビン酸６〜１２グラム／ｍ２。
ｘｘｉｖ．メルファラン１５０〜２００ｍｇ／ｍ２、ＢＣＮＵ７５〜１２５ｍｇ／ｍ２、エタノール３〜６グラム／ｍ２、ヒドロキソコバラミン０．５〜１．５グラム／ｍ２、およびアスコルビン酸１２〜２５グラム／ｍ２。
【０１８４】
上記実施形態の一部の好ましい実施形態において、癌は、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、または前立腺癌である。上記の実施形態の一部の好ましい実施形態において、癌は、遺伝性ＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２性突然変異を有する対象に存在する。
【０１８５】
実施形態Ｅ６
Ｅ６は、対象における転移性癌または難治性転移性癌の治療の方法であって、１，３−ビス（２−クロロエチル）−１−ニトロソウレア、メルファラン、ヒドロキソコバラミン、およびアスコルビン酸の組合せを同時にまたは６時間の期間以内に投与することを含み；メルファラン用量は２０〜２００ｍｇ／ｍ２の範囲である方法である。
【０１８６】
Ｅ６の好ましい実施形態において、１，３−ビス（２−クロロエチル）−１−ニトロソウレアを５０〜４００ｍｇ／ｍ２の用量範囲において投与し；メルファランを２０〜２００ｍｇ／ｍ２の用量において投与し；ヒドロキソコバラミンを２５〜２０，０００ｍｇ／ｍ２の用量において投与し；アスコルビン酸を１グラム〜１５０グラムの用量において投与する。
【０１８７】
Ｅ６の好ましい実施形態において、１，３−ビス（２−クロロエチル）−１−ニトロソウレアを７５〜３００ｍｇ／ｍ２の用量範囲において投与し；メルファランを５０〜２００ｍｇ／ｍ２の用量において投与し；ヒドロキソコバラミンを４００ｍｇ〜８００ｍｇ／ｍ２の用量において投与し；アスコルビン酸を５グラム〜４０グラムの用量において投与する。
【０１８８】
Ｅ６の好ましい実施形態において、１，３−ビス（２−クロロエチル）−１−ニトロソウレアを１５０ｍｇ／ｍ２の用量において投与し；メルファランを７０〜１４０ｍｇ／ｍ２の用量において投与し；ヒドロキソコバラミンを５８０ｍｇ／ｍ２の用量において投与し；アスコルビン酸を５グラム〜２５グラムの用量において投与する。
【０１８９】
上記Ｅ６実施形態の好ましい実施形態において、本方法は、エタノールを５００ｍｇ〜４０グラムの用量において全身投与することをさらに含む。
【０１９０】
上記Ｅ６実施形態の好ましい実施形態において、本方法は、骨髄幹細胞移植療法をさらに含む。
【０１９１】
上記Ｅ６実施形態の好ましい実施形態において、本方法は、ＤＮＡ修復、および／または相同組換え、およびまたはＤＮＡ架橋修復に関与する遺伝子中の遺伝性生殖系列突然変異を有する対象における転移性癌のための治療のものである。
【０１９２】
上記Ｅ６実施形態の好ましい実施形態において、本方法は、以下の遺伝子の１つ以上：ＡＴＲ、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＢＲＩＰ１（ＦＡＮＣＪ、ＢＡＣＨ１）、ＥＭＥ１、ＥＲＣＣ１、ＥＲＣＣ４、ＦＡＮ１、ＦＡＮＣＡ、ＦＡＮＣＢ、ＦＡＮＣＣ、ＦＡＮＣＤ１、ＦＡＮＣＤ２、ＦＡＮＣＥ、ＦＡＮＣＦ、ＦＡＮＣＧ、ＦＡＮＣＩ、ＦＡＮＣＪ、ＦＡＮＣＬ、ＦＡＮＣＭ、ＦＡＮＣＮ、ＦＡＮＣＯ、ＦＡＮＣＰ、ＦＡＮＣＱ、ＦＡＮＣＱ、ＦＡＮＣＲ、ＦＡＮＣＳ、ＦＡＮＣＴ、ＨＥＬＱ、ＭＥＮ１、ＭＵＳ８１、ＮＢＮ（ＮＢＳ１）、ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５０、ＲＡＤ５１（ＦＡＮＣＲ）、ＲＡＤ５１Ｃ（ＦＡＮＣＯ）、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＥＶ１、ＳＬＸ４（ＦＡＮＣＰ）、ＵＢＥ２Ｔ（ＦＡＮＣＴ）、ＵＳＰ１、ＷＤＲ４８、ＸＰＦ、ＸＲＣＣ２、およびＸＲＣＣ３の遺伝性生殖系列突然変異を有する対象における転移性癌のための治療のものである。
【０１９３】
上記Ｅ６実施形態の好ましい実施形態において、本方法は、ＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２中の遺伝性生殖系列突然変異を有する対象における転移性癌のための治療のものである。
【０１９４】
上記Ｅ６実施形態の好ましい実施形態において、本方法は、以下のタイプの癌の１つ以上：膵臓癌、卵巣癌、乳癌、および前立腺癌を有する対象における転移性癌のための治療のものである。
【０１９５】
実施形態Ｅ７
Ｅ７は、インビボでＤＮＡ損傷剤に対して癌細胞を感作する方法であって、ＤＮＡ損傷剤、グルタチオンレダクターゼ阻害剤、ヒドロキソコバラミン、およびアスコルビン酸の投与を含む方法である。Ｅ７の好ましい実施形態において、グルタチオン阻害剤は、１，３−ビス（２−クロロエチル）−１−ニトロソウレアである。
【０１９６】
実施形態Ｅ８
Ｅ８は、癌を治療する方法であって、１，３−ビス（２−クロロエチル）−１−ニトロソウレア、ヒドロキソコバラミン、およびアスコルビン酸の投与を含む方法である。
【０１９７】
実施形態Ｅ９
実施形態Ｅ９は、癌の治療のための固形癌への１つ以上の薬物の選択的送達の方法であって、
ａ．薬剤１および薬剤２と称される２つの化合物を選択すること（薬剤１および薬剤２は酵素でなく、前記薬剤は全身投与後に細胞外空間中に分布し、自発的に反応して１つ以上の薬物を直接または間接的に生成し；前記薬物は血管内コンパートメントから急速に分解され、崩壊され、またはそうでなければ排泄もしくは解毒され；前記薬物は間質液から急速に流出し、細胞内液に流入し；前記薬物は癌治療結果を付与する）
ｂ．薬剤１および薬剤２を全身投与すること
を含む方法。
【０１９８】
Ｅ９の好ましい実施形態において、薬剤１はヒドロキソコバラミンであり、薬剤２はアスコルビン酸であり、薬物は過酸化水素またはデヒドロアスコルビン酸、または２，３−ジケトグロン酸である。
【０１９９】
実施形態Ｅ１０
実施形態Ｅ１０は、対象における転移性癌または難治性転移性癌の有効な治療において使用される医薬組成物のセットまたはキットであって、治療有効用量の１，３−ビス（２−クロロエチル）−１−ニトロソウレア、メルファラン、ヒドロキソコバラミン、およびアスコルビン酸の組合せを含む医薬組成物のセットまたはキットである。
【０２００】
実施形態Ｅ１１
実施形態Ｅ１１は、対象における転移性癌または難治性転移性癌の治療のための医薬組成物の使用であって、治療有効用量の１，３−ビス（２−クロロエチル）−１−ニトロソウレア、メルファラン、ヒドロキソコバラミンおよびアスコルビン酸の組合せを含み、メルファラン用量は２０〜２００ｍｇ／ｍ２の範囲である使用を含む。
【０２０１】
活性成分の代替形態
本明細書に記載の方法および組成物において、活性成分（例えば、薬物）の任意の好適な形態、例えば、塩形態、またはプロドラッグまたは活性代謝産物を使用することができることが認識され；これらの形態は、本発明の範囲内である。
【０２０２】
メルファラン配合物
好ましいメルファラン配合物は、５ｍｇ／ｍｌのメルファランと等価のメルファラン塩酸塩、２ｍｇ／ｍｌのポビドン、２０ｍｇ／ｍｌのクエン酸ナトリウム、６．０ｍｌのプロピレングリコール、０．５２ｍｌの９６％エタノール、および１０ｍｌの容量を与えるための水を含み、次いでそれを静脈内注射、ＵＳＰのための０．９％の塩化ナトリウムにより希釈して０．４５ｍｇ／ｍＬ以下のメルファラン濃度を与える。
【０２０３】
ＢＣＮＵ配合物
好ましいＢＣＮＵ配合物は、静脈内注射、ＵＳＰのための３ｍｌの９６％エタノールおよび２７ｍｌの水中で溶解している１００ｍｇのＢＣＮＵを含み、それを０．９％の塩化ナトリウム注射液、ＵＳＰにより約０．６ｍｇ／ｍｌのＢＣＮＵ濃度にさらに希釈する。
【０２０４】
ヒドロキソコバラミン配合物
好ましい配合物は、２５ｍｇ／ｍｌ以下の濃度において静脈内注射、ＵＳＰのための０．９％の塩化ナトリウム中で溶解しているヒドロキソコバラミンを含む。
【０２０５】
アスコルビン酸配合物
アスコルビン酸の好ましい配合物は、アスコルビン酸および等モル量の水酸化ナトリウムを含み、ｐＨは約５〜７に調整されており（水酸化ナトリウムまたは重炭酸ナトリウムにより）、それを静脈内注射、ＵＳＰのための水中で希釈して２５ｍｇ／ｍｌのアスコルビン酸の最終濃度を与え、それは約２８０ｍＯｓｍ／Ｌのオスモル濃度と等張である。他の好ましい配合物において、溶液は、最大８０ｍｇ／ｍｌの範囲のアスコルビン酸濃度で、より濃縮することができる。高張液は中心ＩＶラインにより与える必要がある。
【０２０６】
配合物、投与技術、および剤形
ある実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、経口投与に好適な形態として、錠剤として、カプセル剤として、カシェ剤として、ピル剤として、トローチ剤として、散剤として、または顆粒剤として配合する。本発明の一部の実施形態において、医薬組成物は、徐放配合物、液剤、液体、もしくは懸濁液として；無菌溶液、懸濁液もしくはエマルジョンとして非経口注射のため；軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、噴霧剤、フォーム剤、ゲル剤、もしくはパスタ剤として局所投与のため；または坐剤もしくはペッサリー剤として直腸もしくは経膣投与のために配合する。ある実施形態において、医薬組成物は、正確な投与量の単回投与に好適な単位剤形で配合する。ある態様において、医薬組成物は、慣用の医薬担体または賦形剤および活性成分としての本明細書に記載の薬剤を含む。さらに、他の薬剤または医薬剤、担体、補助剤などを含める。例示的な非経口投与形態としては、無菌水溶液、例えば、水性プロピレングリコールまたはデキストロース溶液中の活性剤の液剤または懸濁液が挙げられる。このような剤形は、任意選択により緩衝化する。好適な医薬担体としては、不活性希釈剤または増量剤、水、および種々の有機溶媒が挙げられる。医薬組成物は、任意選択により、追加の成分、例えば、着香剤、結合剤、賦形剤などを含有する。例えば、具体的な実施形態において、種々の賦形剤、例えば、クエン酸を含有する錠剤を種々の崩壊剤と一緒に用いる。さらに、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびタルクを任意選択により使用する。他の試薬、例えば、阻害剤、界面活性剤または可溶化剤、可塑剤、安定剤、増粘剤、または皮膜形成剤も任意選択により添加する。ある実施形態において、類似タイプの固体組成物を軟または硬充填ゼラチンカプセル剤中で用いる。ある実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物および／または配合物は、ラクトースまたは乳糖または高分子量ポリエチレングリコールを含む。経口投与のために水性懸濁液またはエリキシル剤が望まれる場合、１つまたは複数の活性成分を、種々の甘味剤もしくは着香剤、着色剤、もしくは色素、または乳化剤もしくは懸濁化剤と、希釈剤、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、またはそれらの組合せと一緒に任意選択により組み合わせる。当業者は、例えば、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ，Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（ｃｕｒｒｅｎｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ），ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ；およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（ｃｕｒｒｅｎｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａに考察されるとおり、本発明の薬剤および方法により用いることができる配合物および投与技術に精通する。非経口投与のための配合物としては、酸化防止剤、緩衝剤、殺虫剤、静菌剤および配合物を目的レシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る活性剤の水性および非水性（油性）無菌注射溶液；ならびに懸濁化剤または増粘剤を任意選択により含む水性および非水性無菌懸濁液が挙げられる。このような配��物において使用される好適な等張ビヒクルの例としては、塩化ナトリウム注射液、リンゲル液、または乳酸リンゲル注射液が挙げられる。好適な親油性溶媒またはビヒクルとしては、脂肪油、例えば、ゴマ油、もしくは合成脂肪酸エステル、例えば、オレイン酸エチルもしくはトリグリセリドが挙げられ；またはリポソームもしくは薬剤を血液構成成分もしくは１つ以上の器官に標的化するために他の微粒子系を使用することができる。溶液中の１つまたは複数の活性成分の濃度は、目的の使用法に依存して変動する。本発明とともに使用される賦形剤の非限定的な例としては、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロール、またはエタノールが挙げられる。注射可能な組成物は、少量の非毒性補助物質、例えば、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤、安定剤、溶解度向上剤、または他のそのような薬剤、例えば、酢酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミンまたはシクロデキストリンを任意選択により含む。酸性または塩基性基を有する薬物は、薬理学的に許容可能な塩として配合物中で投与することができ；例えば、メルファランはメルファラン塩酸塩として投与することができ、アスコルビン酸はアスコルビン酸ナトリウムとして投与することができる。任意選択により使用される薬学的に許容可能な担体の例としては、水性ビヒクル、非水性ビヒクル、抗菌剤、等張剤、緩衝剤、酸化防止剤、局所麻酔薬、懸濁化剤および分散剤、乳化剤、封鎖剤またはキレート剤、ならびに他の薬学的に許容可能な物質が挙げられる。
【０２０７】
追加の治療剤
本明細書に記載の方法および組成物は、癌の治療のための、または症状の緩和のための追加の治療剤および薬物をさらに含み得る。
【０２０８】
抗嘔吐薬
本方法において用いられる薬物組合せは、悪心および嘔吐を引き起こす高い潜在性を有する。これらの副作用を制御する有効な方法は当業者に公知であり、本方法とともに用いられる。一般に、患者は、デキサメタゾンおよびセロトニンアンタゴニストにより前治療される。好適なプロトコルは、当業者に公知である。以下の参照文献はこの事項に関連する：Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ  ｕｐｄａｔｅ  ｆｏｒ  ＭＡＳＣＣ  ａｎｄ  ＥＳＭＯ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ−  ａｎｄ  ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｎａｕｓｅａ  ａｎｄ  ｖｏｍｉｔｉｎｇ：ｒｅｓｕｌｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｐｅｒｕｇｉａ  ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ  ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ．Ｒｏｉｌａ  Ｆ；ｅｔ  ａｌ；ＥＳＭＯ／ＭＡＳＣＣ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  Ｗｏｒｋｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ，Ａｎｎ  Ｏｎｃｏｌ．，２０１０  Ｍａｙ，２１  Ｓｕｐｐｌ  ５：ｖ２３２−４３．
【実施例】
【０２０９】
実施例１
遺伝性ＢＲＣＡ２突然変異を有する転移性膵臓癌を有する患者を、以下のプロトコルにより治療する：
１．治療および幹細胞療法を妨げる基礎医学病態を除外するように患者をスクリーニングし；このような病態としては、重篤な感染性または心臓、腎臓、肝臓、代謝神経、血液、または肺疾患が挙げられる。さらに、治療および幹細胞療法を妨げる薬物禁忌について患者をスクリーニングする。
【０２１０】
幹細胞動員、回収、精製、および保存：
２．アフェレーシス開始予定前の少なくとも４日間毎朝、およびアフェレーシスを受けながら毎日、Ｎｅｕｐｏｇｅｎ１０マイクログラム／ｋｇにより皮下で治療する。Ｎｅｕｐｏｇｅｎを使用する技術は、ＦＤＡ承認パッケージラベルに記載されている。
３．十分なＣＤ３４＋細胞を２〜３回の幹細胞注入のためのアフェレーシスにより回収し、それを保管する（すなわち、約２×１０＾６個超の細胞／ｋｇ／注入）。
４．必要であれば、幹細胞動員および収量を増加させるためにプレリキサフォルを使用することができる。この薬物を使用する技術は、プレリキサフォルＦＤＡ承認パッケージラベルに記載されている。
５．ＣｌｉｎｉＭａｃｓ（商標）技術を使用してＣＤ３４＋幹細胞を精製し、使用するまで冷凍保存する。
【０２１１】
薬物処理：（マイナス２日目）
６．ＩＶ水分補給および化学療法前の抗嘔吐薬前投薬
７．デキサメタゾン、１２ｍｇ  ＩＶ、化学療法３０分前
８．パロノセトロン（Ａｌｏｘｉ）０．２５ｍｇ  ＩＶ、化学療法３０分前
９．アプレピタント（ＥＭＥＮＤ）１２５ｍｇ経口、化学療法１時間前
１０．メルファラン：９０ｍｇ／ｍ２  ＩＶ、ｔ＝０分において開始して中心ラインにより１５分間
１１．ＢＣＮＵ１５０ｍｇ／ｍ２  ＩＶおよびエタノール３．５グラム／ｍ２、中心ラインによりｔ＝１５分において開始して５０分間
１２．ヒドロキソコバラミン、５２５ｍｇ／ｍ２  ＩＶ、ＢＣＮＵ注入の完了直後１５分間
１３．アスコルビン酸：５８００ｍｇ／ｍ２、ｔ＝７０分において開始して３０分間
１４．２４時間のＩＶ水分補給、約２〜３リットル／ｍ２／日
【０２１２】
幹細胞注入前日：（マイナス１日目）
１５．デキサメタゾン８ｍｇ  ＰＯ
１６．アプレピタント８０ｍｇ  ＰＯ
【０２１３】
幹細胞注入：（０日目）
１７．デキサメタゾン８ｍｇ  ＰＯ
１８．アプレピタント８０ｍｇ  ＰＯ
１９．幹細胞注入、中心ラインによる少なくとも２×１０６個のＣＤ３４＋細胞／ｋｇ  ＩＶ
【０２１４】
支持療法：
２０．ペグフィルグラスチム６ｍｇ皮下、＋２日目
２１．幹細胞移植後の慣用の支持療法、必要であれば、血小板輸血、ＲＢＣ輸血、および予防的抗生物質（例えば、Ｃｉｐｒｏ）、予防的アシクロビルおよび他の支持療法を含める。
【０２１５】
次回の治療サイクル：
２２．ステップ６〜２１を、メルファラン、ＢＣＮＵ、エタノール、ヒドロキソコバラミン、アスコルビン酸および幹細胞注入の合計２〜３回の治療単位で約４〜８週間で繰り返す。
【０２１６】
実施例２
実施例２において、治療は実施例１に記載のとおりであるが、メルファランを７０ｍｇ／ｍ２の用量において投与し、アスコルビン酸用量は４５分間にわたる１１，６００ｍｇ／ｍ２である。
【０２１７】
実施例３
実施例３において、治療は実施例１に記載のとおりであり、患者は、遺伝性ＢＲＣＡ２突然変異の背景における転移性前立腺癌を有する。しかしながら、メルファランを１１０ｍｇ／ｍ２の用量において投与する。
【０２１８】
実施例４
実施例３において、治療は実施例１に記載のとおりであるが、ＢＣＮＵ用量を１００ｍｇ／ｍ２の用量において投与する。
【０２１９】
実施例５
実施例５において、治療は実施例１に記載のとおりであるが、患者は膵臓癌を有し、ＢＲＣＡ突然変異を有さない。
【０２２０】
上記実施例における同一の方法は、広範な転移性ＢＲＣＡ関連およびＢＲＣＡ非依存性癌、例として、限定されるものではないが、膵臓癌、前立腺癌、ステージＩＶ乳癌、白金耐性卵巣癌、および本出願のリストＡに挙げられる他のタイプの癌を有する患者に使用することができる。
【０２２１】
本明細書において引用される全ての特許、公開出願、および参照文献の教示は、参照により全体として組み込まれる。本発明を特にその実施例の実施形態を参照して示し、記載した一方、添付の特許請求の範囲により包含される本発明の範囲から逸脱せずに形態および詳細の種々の変更をその中で行うことができることが当業者により理解される。
【国際調査報告】
2019501962.tif 000002
2019501962.tif 000003
2019501962.tif 000004
2019501962.tif 000005
2019501962.tif 000006