【手続補正書】
【提出日】平成19年8月13日(2007.8.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2003508515.tif 000001
またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル
［式中：
ｎは１または２であり；
Ｒ1は、クロロ、フルオロ、ブロモ、メチルまたはメトキシであり；
Ｒ2は、下記の３群のいずれかから選択され：
ｉ）ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノまたはシアノ；
ｉｉ）−Ｘ1−Ｒ5：ここでＸ1は直接結合、 O, S, SO, SO2, NR6, CO, CONR6, NR6CO, NR6SO2 または NR6CONR7であり；Ｒ6およびＲ7は独立して水素、または１以上のＡで置換されていてもよいＣ1-4アルキルであり；Ｒ5は１以上のＡで置換されていてもよいＣ1-6アルキル、１以上のＡで置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキル、１以上のＡで置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキルＣ1-6アルキル、１以上のＡで置換されていてもよいＣ2-6アルケニル、１以上のＡで置換されていてもよいＣ2-6アルキニル、１以上のＤで置換されていてもよいフェニル、１以上のＤで置換されていてもよいフェニルＣ1-6アルキル、環炭素において１以上のＤで置換されていてもよいヘテロアリール環、または環炭素において１以上のＤで置換されていてもよい（ヘテロアリール環）Ｃ1-6アルキルから選択され；これらにおいてヘテロアリール環は１〜２個の窒素原子を含む炭素結合６員環、または独立してＯ、ＮおよびＳから選択される１〜３個の異種原子を含む炭素結合５員環であり、５員ヘテロアリール環が−ＮＨ−部分を含む場合、この窒素はＧから選択される基で置換されていてもよい；
ｉｉｉ）環炭素において１以上のＤで置換されていてもよい窒素結合４〜８員複素環式基；複素環式基が−ＮＨ−部分を含む場合、この窒素はＧから選択される基で置換されていてもよい；
Ｒ3は、１以上のＡで置換されていてもよいＣ1-6アルキル、１以上のＡで置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキル、１以上のＤで置換されていてもよいフェニル、１〜２個の窒素原子を含み、環炭素において１以上のＤで置換されていてもよい炭素結合６員ヘテロアリール環、または独立してＯ、ＮおよびＳから選択される１〜３個の異種原子を含み、環炭素において１以上のＤで置換されていてもよい炭素結合５員ヘテロアリール環であり、５員ヘテロアリール環が−ＮＨ−部分を含む場合、この窒素はＧから選択される基で置換されていてもよく；
Ａは、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、カルボキシ、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、カルバモイルおよびＣ1-6アルコキシから選択され；
Ｄは、下記のものから選択され：
ｉ）−Ｘa−Ｒc：ここでＸaは直接結合、O, S, SO, SO2, CO, NRdSO2, NRdCO, NRdCONRe, NRd またはCONRdであり；ＲdおよびＲeは独立して水素、または１以上のヒドロキシもしくはＣ1-4アルコキシで置換されていてもよいＣ1-4アルキルであり；Ｒcは水素、または１以上のヒドロキシもしくはＣ1-4アルコキシで置換されていてもよいＣ1-6アルキルから選択される；
ｉｉ）４〜８員Ｈｅｔ：これらは環炭素において、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルまたはシアノから選択される１以上の基で置換されていてもよく、４〜８員Ｈｅｔが−ＮＨ−部分を含む場合、この窒素はＧから選択される基で置換されていてもよい；
ｉｉｉ）−Ｘa−Ｃ1-6アルキル−Ｘb−Ｒc：ここでＸaおよびＲcは前記に定めたものであり、ＸbはS, SO または SO2である；
ｉｖ）シアノまたはハロ；ならびに
ｖ）−Ｘc−Ｒf：ここでＸcはC(O) または SO2であり、Ｒfは環炭素において、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルまたはシアノから選択される１以上の基で置換されていてもよい窒素結合４〜８員複素環式基であり、複素環式基が−ＮＨ−部分を含む場合、この窒素はＧから選択される基で置換されていてもよい；
Ｇは、１以上のＡで置換されていてもよいＣ1-6アルキル、１以上のＡで置換されていてもよいＣ1-6アルカノイル、１以上のＡで置換されていてもよいＣ1-6アルキルスルホニル、１以上のＡで置換されていてもよいＣ1-6アルコキシカルボニル、カルバモイル、１以上のＡで置換されていてもよいＮ−（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル、１以上のＡで置換されていてもよいＮ−（Ｃ1-6アルキル）2カルバモイル、および１以上のＡで置換されていてもよいベンゾイルから選択され；そして
Ｒ4は、水素またはフルオロである］。
【請求項２】  ｎが２である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル。
【請求項３】  Ｒ1がメチル、クロロまたはフルオロである、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル。
【請求項４】  Ｒ2が、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、アミノ、メトキシ、アセチルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキルスルファニル（ヒドロキシで置換されていてもよい）、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ（ヒドロキシ、メトキシ、ジメチルアミノまたはカルバモイルで置換されていてもよい）、モルホリノ、４−アセチルピペラジン−１−イル、チオモルホリノ、１−オキソチオモルホリノ、１，１−ジオキソチオモルホリノ、ベンジルアミノ、フェノキシ、フェニルスルファニル（Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2カルバモイルで置換されていてもよい）、またはフェニルスルフィニル（Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2カルバモイルで置換されていてもよい）である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル。
【請求項５】  Ｒ3が、メチル、エチル（ヒドロキシで置換されていてもよい）、イソプロピル、ブチル（ヒドロキシで置換されていてもよい）、フェニル［ハロ、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、エチルアミノ（ヒドロキシで置換されていてもよい）、メシル、アゼチジニルカルボニル、モルホリノカルボニルまたはピロリジニルカルボニル（ヒドロキシで置換されていてもよい）で置換されていてもよい］、または炭素結合ピリジル［アミノで置換されていてもよい］である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル。
【請求項６】  Ｒ4が水素である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル。
【請求項７】  下記のものから選択される式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル：
（Ｒ）−Ｎ−［２−クロロ−３−（１−オキソチオモルホリノ）−４−（エチルスルホニル）フェニル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−［２−クロロ−３−（１−オキソチオモルホリノ）−４−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−［２−クロロ−３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）−４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−［２−クロロ−３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）−４−（エチルスルホニル）フェニル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−［２−クロロ−３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）−４−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−４−エチルスルホニル−３−メチルスルファニルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−メシル−３−メチルスルファニル−２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−［２−クロロ−３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−（エチルスルホニル）フェニル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−｛２−クロロ−３−［１−（４−アセチル）ピペラジニル］−４−（メチルスルホニル）フェニル｝−２−ヒドロキシ−２−メチル−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−［２−クロロ−３−モルホリノ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−［２−クロロ−３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド；および
（Ｒ）−Ｎ−［２−クロロ−３−モルホリノ−４−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド。
【請求項８】  式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルの製造方法（可変基は別途記載しない限り式（Ｉ）について定めたとおりである）であって、
（ａ）式（ＩＩ）の化合物：
【化２】
2003508515.tif 000002
（式中、Ｐｇはアルコール保護基である）を脱保護する；
（ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物：
【化３】
2003508515.tif 000003
を酸化する；
（ｃ）式（ＩＶ）の化合物：
【化４】
2003508515.tif 000004
と式（Ｖ）の酸：
【化５】
2003508515.tif 000005
（式中、ＸはＯＨである）を結合させる；
（ｄ）式（ＩＶ）のアニリンと式（Ｖ）の化合物の活性化酸誘導体を結合させる；
次いで必要であれば：
ｉ）式（Ｉ）の化合物を他の式（Ｉ）の化合物に変換する；
ｉｉ）保護基があれば除去する；または
ｉｉｉ）医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルを形成する
ことを含む方法。
【請求項９】  請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル、および医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーを含む、医薬組成物。
【請求項１０】  ヒトまたは動物の身体を療法により処置する方法に使用するための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル。
【請求項１１】  ヒトなどの温血動物において糖尿病、末梢血管疾患および心筋虚血の処置に使用する医薬の製造における、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルの使用。