【手続補正書】
【提出日】平成19年11月5日(2007.11.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｂ細胞の過剰増殖を特徴とする状態の疾病のヒト患者を治療する医薬であって、前記Ｂ細胞を（１）細胞傷害量の、Ｂ細胞上のＣＤＩＭエピトープに特異的な結合を有する抗体と、（２）細胞傷害性薬剤とに接触させる前記医薬。
【請求項２】
前記Ｂ細胞の過剰増殖を特徴とする状態がリンパ球癌、ウイルス感染、免疫不全または自己免疫疾患である、請求項１に記載の医薬。
【請求項３】
前記ウイルス感染がヒト免疫不全ウイルスまたは単核球症である、請求項２に記載の医薬。
【請求項４】
前記免疫不全が移植後リンパ球増殖性疾患または免疫不全症候群である、請求項２に記載の医薬。
【請求項５】
前記自己免疫疾患が全身性エリテマトーデス、リウマチ関節炎、自己免疫リンパ球増殖性疾患、多発性硬化症、乾癬、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、アルツハイマー病、ループス腎炎、急性特発性血小板減少性紫斑病および慢性特発性血小板減少性紫斑病などの免疫介在性血小板減少症などのクラスIII自己免疫疾患、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、シドナム舞踏病、リウマチ熱、多内分泌線症候群、水疱性類天疱瘡、真性糖尿病、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、溶連菌感染後腎炎、結節性紅斑、高安動脈炎、アジソン病、クローン病、サルコイドーシス、潰瘍性大腸炎、多形性紅斑、ＩｇＡ腎症、結節性多発性動脈炎、強直性脊椎炎、グッドパスチャー症候群、閉塞性血栓性血管炎、原発性胆汁性肝硬変、甲状腺中毒症、強皮症、慢性活動性肝炎、多発性筋炎／皮膚筋炎、多発性軟骨炎、尋常性天疱瘡、ウェジナー肉芽腫症、膜性腎症、筋萎縮性側索硬化症、脊髄癆、巨細胞性動脈炎／多発性筋痛、悪性貧血、急速進行性糸球体腎炎および繊維化肺胞炎である、請求項２に記載の医薬。
【請求項６】
前記細胞傷害性薬剤が、化学療法薬、放射性同位元素、細胞傷害性抗体、免疫複合体、リガンド複合体、免疫抑制剤、細胞増殖制御因子および／または阻害剤、毒素またはそれらの混合物である、請求項１に記載の医薬。
【請求項７】
前記化学療法薬がＢ細胞の細胞骨格を破壊する薬剤である、請求項６に記載の医薬。
【請求項８】
前記Ｂ細胞の細胞骨格を破壊する薬剤が、微小管の重合または脱重合を妨げる薬剤である、請求項７に記載の医薬。
【請求項９】
前記微小管の重合または脱重合を妨げる薬剤が、タキサン、ビンカアルカロイドもしくはコルヒチン、またはそれらの混合物である、請求項８に記載の医薬。
【請求項１０】
前記ビンカアルカロイドがビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンもしくはビノレルビン、またはそれらの混合物である、請求項９に記載の医薬。
【請求項１１】
前記タキサンがパクリタキセルもしくはドセタキセル、またはそれらの混合物である、請求項９に記載の医薬。
【請求項１２】
前記Ｂ細胞の細胞骨格を破壊する薬剤が、抗アクチン剤である、請求項８に記載の医薬。
【請求項１３】
前記化学療法薬が、アスパラギナーゼ、エピポドフィロトキシン、カンプトセシン、抗生物質、プラチナ錯体、アルキル化剤、葉酸アナログ、ピリミジンアナログ、プリンアナログもしくはトポイソメラーゼ阻害剤、またはそれらの混合物である、請求項６に記載の医薬。
【請求項１４】
前記トポイソメラーゼ阻害剤がエピポドフィロトキシンである、請求項１３に記載の医薬。
【請求項１５】
前記エピポドフィロトキシンがエトポシドまたはテニポシドである、請求項１３に記載の医薬。
【請求項１６】
前記ピリミジンアナログがカペシタビン、５−フルオルウラシル、５−フルオロデオキシウリジン、５−フルオロデオキシウリジン一リン酸、シトシンアラビノシド、５−アザシチジン、２’，２’−ジフルオロデオキシシチジンである、請求項１３に記載の医薬。
【請求項１７】
前記プリンアナログがメルカプトプリン、アザチオプレン、チオグアニン、ペントスタチン、エリスロヒドロキシノニルアデニン、クラドリビン、ビダラビン、リン酸フルダラビンである、請求項１３に記載の医薬。
【請求項１８】
前記葉酸アナログがメトトレキサート、ラルチトレキセド、ロメトレキソール、ペルメフレキセド、エダトレキサート、ペメトレキセドである、請求項１３に記載の医薬。
【請求項１９】
前記カンプトセシンがイリノトカン、トポテカン、カンプトテカンである、請求項１３に記載の医薬。
【請求項２０】
前記抗生物質がダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、エピルビシン、バルルビシン、ミトキサントロン、ブレオマイシンまたはマイトマイシンである、請求項１３に記載の医薬。
【請求項２１】
前記プラチナ錯体がシスプラチン、カルボプラチンまたはオキサリプラチンである、請求項１３に記載の医薬。
【請求項２２】
前記アルキル化剤がメクロレタミン、シクロホスファミド、イフォスファミド、メルファラン、ダカルバジン、テモゾロマイド、チオテパ、ヘキサメチルメラミン、ストレプトゾシン、カルムスチン、ブスルファン、アルトレタミンまたはクロラムブシルである、請求項１３に記載の医薬。
【請求項２３】
前記細胞傷害性薬剤を、Ｂ細胞上のＣＤＩＭエピトープに特異的な結合を有する抗体の投与と同時に、その前に、またはその後に投与する、請求項１に記載の医薬。
【請求項２４】
前記細胞傷害性薬剤がＢ細胞上のＣＤＩＭエピトープに特異的な結合を有する抗体と共有結合によって、または非共有結合によって結合している、請求項１に記載の医薬。
【請求項２５】
前記Ｂ細胞上のＣＤＩＭエピトープに特異的な結合を有する抗体がＶＨ４−３４によってコードされる抗体である、請求項１に記載の医薬。
【請求項２６】
前記Ｂ細胞上のＣＤＩＭエピトープに特異的な結合を有する抗体がｍＡｂ２１６、ＲＴ−２Ｂ、ＦＳ１２、Ａ６（Ｈ４Ｃ５）、Ｃａｌ−４Ｇ、Ｓ２０Ａ２、ＦＳ３、Ｇｅｅ、ＨＴ、Ｚ２Ｄ２、Ｙ２Ｋである、請求項２５に記載の医薬。
【請求項２７】
前記Ｂ細胞上のＣＤＩＭエピトープに特異的な結合を有する抗体がｍＡＢ２１６である、請求項２６に記載の医薬。
【請求項２８】
前記Ｂ細胞上のＣＤＩＭエピトープに特異的な結合を有する抗体が、正味の正電荷を有するＣＤＲ配列を含んでなる、請求項１に記載の医薬。
【請求項２９】
前記細胞傷害性薬剤が放射性同位元素である、請求項６に記載の医薬。
【請求項３０】
前記放射性同位元素が１３１Ｉ、１２５Ｉ、１２３Ｉ、９０Ｙ、１１１Ｉｎ、１０５Ｒｈ、１５３Ｓｍ、６７Ｃｕ、６７Ｇａ、１６６Ｈｏ、１７７Ｌｕ、１８８Ｒｅまたは１８６Ｒｅである、請求項２９に記載の医薬。
【請求項３１】
前記細胞傷害性抗体がＢ細胞上の細胞表面受容体に特異的な結合を有する、請求項６に記載の医薬。
【請求項３２】
前記細胞傷害性抗体がＣＤ１１ａ、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２１、ＣＤ２２、ＣＤ２５、ＣＤ３４、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ５２、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＩＬ−４Ｒ、ＩＬ−６Ｒ、ＩＬ−８Ｒ、ＩＬ−１３、ＩＬ−１３Ｒ、α−４／β−１インテグリン（ＶＬＡ４）、ＢＬＹＳ受容体、細胞表面イディオタイプＩｇ、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、またはそれらの混合物に特異的な結合を有する、請求項３１に記載の医薬。
【請求項３３】
前記細胞傷害性抗体がエファリツマブ（ラプティバ）、リツキシマブ（リツキサン）、ダクリツマブ（ゼナパックス）、エピラツズマブ、バシリキシマブ（シムレクト）、抗ＣＤ５２（カンパス）、ナタリズマブ、またはインフリキシマブ（レミケード）である、請求項３１に記載の医薬。
【請求項３４】
前記細胞傷害性抗体が免疫複合体である、請求項３１に記載の医薬。
【請求項３５】
前記細胞傷害性薬剤がリガンド複合体である、請求項６に記載の医薬。
【請求項３６】
前記リガンド複合体がＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−１３、ＩＬ−１５、ＢＬＹＳ、またはＴＮＦを含む、請求項３５に記載の医薬。
【請求項３７】
前記免疫抑制剤がグルココルチコイド、カルシニュリン阻害剤、抗増殖性／代謝拮抗性薬剤、または免疫抑制抗体である、請求項６に記載の医薬。
【請求項３８】
前記カルシニュリン阻害剤がシクロスポリンまたはタクロリムスである、請求項３７に記載の医薬。
【請求項３９】
前記抗増殖性／代謝拮抗性薬剤がアザチオプリン、クロラムブコル、シクロホスファミド、レフルノミド、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキサート、ラパマイシン、サリドマイド、またはそれらの混合物である、請求項３７に記載の医薬。
【請求項４０】
前記グルココルチコイドがプレドニゾロン、プレドニゾン、またはデキサメタゾンから選択される、請求項３７に記載の医薬。
【請求項４１】
前記細胞増殖制御因子および／または阻害剤が小分子治療薬、遺伝子治療薬または遺伝子発現修飾因子である、請求項３７に記載の医薬。
【請求項４２】
前記小分子治療薬がキナーゼ阻害剤、またはプロテアソーム阻害剤である、請求項４１に記載の医薬。
【請求項４３】
前記キナーゼ阻害剤がｂｃｒ／ａｂｌチロシンキナーゼ阻害剤、またはチロシンキナーゼ阻害剤である、請求項４２に記載の医薬。
【請求項４４】
前記プロテアソーム阻害剤がボロン酸エステルである、請求項４２に記載の医薬。
【請求項４５】
前記遺伝子治療薬がプラスミド、裸のＤＮＡ、または核酸−ペプチド複合体である、請求項４１に記載の医薬。
【請求項４６】
前記遺伝子発現修飾因子がアンチセンス核酸、または干渉核酸（例えば、ＲＮＡｉ）である、請求項４１に記載の医薬。
【請求項４７】
前記毒素がシュードモナス外毒素Ａ、リシン、ジフテリア毒素、モモルジン、ブタクサ抗ウイルスタンパク質、ブドウ球菌内毒素Ａ、ゲロニン、またはメイタンシノイドである、請求項６に記載の医薬。
【請求項４８】
前記リンパ球癌がＢ細胞起源の任意の急性もしくは慢性白血病またはリンパ腫である、請求項２に記載の医薬。
【請求項４９】
前記リンパ球癌が急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、バーキットリンパ腫、Ｂ前駆細胞型ＡＬＬ、成人ＡＬＬ、または慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）である、請求項２に記載の医薬。
【請求項５０】
前記接触をインビボ、インビトロまたはエキソビボで実施する、請求項１に記載の医薬。
【請求項５１】
前記インビボ接触を、ヒト患者に、前記Ｂ細胞上のＣＤＩＭエピトープに特異的な結合を有する抗体を、非経口注射によって投与することによって実施する、請求項５０に記載の医薬。
【請求項５２】
リンパ球癌を特徴とする状態の疾患のヒト患者を治療する医薬であって、（１）細胞傷害量の、Ｂ細胞上のＣＤＩＭエピトープに特異的な結合を有する抗体と（２）化学療法薬とを投与する前記医薬。
【請求項５３】
リンパ球癌を特徴とする状態の疾患のヒト患者を治療する医薬であって、（１）細胞傷害量の、Ｂ細胞上のＣＤＩＭエピトープに特異的な結合を有する抗体と、（２）Ｂ細胞上の細胞表面受容体に特異的な結合を有する細胞傷害性抗体とを投与する前記医薬。
【請求項５４】
ＣＤＩＭエピトープと結合する抗体のＢ細胞細胞傷害性を増強する医薬であって、Ｂ細胞を、ＣＤＩＭエピトープと結合する抗体と、Ｂ細胞の細胞骨格を破壊する薬剤とに接触させる前記医薬。
【請求項５５】
前記Ｂ細胞の細胞骨格を破壊する薬剤が、微小管の重合または脱重合を妨げる薬剤である、請求項５４に記載の医薬。
【請求項５６】
前記微小管の重合または脱重合を妨げる薬剤が、タキサン、ビンカアルカロイドまたはコルヒチンである、請求項５５に記載の医薬。
【請求項５７】
前記ビンカアルカロイドがビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、またはビノレルビンである、請求項５６に記載の医薬。
【請求項５８】
前記タキサンがパクリタキセル、またはドセタキセルである、請求項５６に記載の医薬。
【請求項５９】
前記Ｂ細胞細胞傷害性の増強を、リンパ球癌、Ｂ細胞過剰増殖性疾患、または自己免疫疾患の治療において実施する、請求項５４に記載の医薬。
【請求項６０】
哺乳類において自己免疫疾患を治療する医薬であって、（１）細胞傷害量の、Ｂ細胞上のＣＤＩＭエピトープに特異的な結合を有する抗体と、（２）化学療法薬、Ｂ細胞上の細胞表面受容体に特異的な結合を有する抗体、免疫抑制剤、細胞増殖制御因子および／又は阻害剤、あるいはそれらの混合物とを投与する前記医薬。
【請求項６１】
化学療法薬、細胞増殖制御因子および／または阻害剤、または細胞傷害性抗体に耐性である悪性Ｂ細胞を死滅させる医薬であって、前記悪性Ｂ細胞を、Ｂ細胞上のＣＤＩＭエピトープに特異的な結合を有する抗体と接触させる前記医薬。
【請求項６２】
前記悪性Ｂ細胞を、さらに追加の化学療法薬と接触させる、請求項６１に記載の医薬。
【請求項６３】
Ｂ細胞上のＣＤＩＭエピトープに特異的な結合を有する抗体に耐性である悪性Ｂ細胞を死滅させる医薬であって、前記Ｂ細胞を、化学療法薬と、Ｂ細胞上のＣＤＩＭエピトープに特異的な結合を有する抗体とで処理する前記医薬。
【請求項６４】
Ｂ細胞の過剰増殖を特徴とする疾病または障害を治療する医薬であって、Ｂ細胞を、Ｂ細胞を透過性にするのに十分な量の、Ｂ細胞上のＣＤＩＭエピトープに特異的な結合を有する抗体と接触させる前記医薬。
【請求項６５】
再寛解導入療法に反応しない、リンパ球癌を患っている患者において腫瘍量を減少させる医薬であって、細胞傷害量の、Ｂ細胞上のＣＤＩＭエピトープに特異的な結合を有する抗体を投与し、そして前記治療によって患者がその後の再寛解導入療法を受けることが可能となる、前記医薬。
【請求項６６】
抗Ｂ細胞抗体の細胞傷害性を増強する医薬であって、細胞傷害量の、Ｂ細胞上のＣＤＩＭエピトープに特異的な結合を有する抗体を投与する前記医薬。
【請求項６７】
細胞傷害量の、Ｂ細胞上のＣＤＩＭエピトープに特異的な結合を有する抗体を含む、非経口注射用医薬製剤。
【請求項６８】
化学療法薬をさらに含んでなる、請求項６７に記載の医薬製剤。
【請求項６９】
Ｂ細胞の過剰増殖を特徴とする状態の疾患の患者を治療するキットであって、
（ａ）患者においてＢ細胞を透過性にするのに十分な量の、Ｂ細胞上のＣＤＩＭエピトープに特異的な結合を有する抗体と、
（ｂ）Ｂ細胞の過剰増殖を特徴とする状態を治療するのに有効な、治療上有効量の細胞傷害性薬剤とを含む、キット。
【請求項７０】
骨髄機能廃絶療法後の患者において、骨髄の再移植の前に悪性Ｂ細胞のリンパ球癌を患っている患者の骨髄をパージする医薬であって、骨髄をエキソビボで、細胞傷害量の、Ｂ細胞上のＣＤＩＭエピトープに特異的な結合を有する抗体を用いて処理する前記医薬。
【請求項７１】
さらに、骨髄を細胞傷害性薬剤を用いて処理する、請求項７０に記載の医薬。
【請求項７２】
Ｂ細胞の過剰増殖を特徴とする状態の疾患のヒト患者を治療する医薬であって、前記Ｂ細胞を、（１）細胞傷害量の、抗ＣＤＩＭ抗体ｍＡｂ２１６またはＹ２Ｋと、（２）抗ＣＤ２０抗体とに接触させる前記医薬。
【請求項７３】
前記抗ＣＤ２０抗体がリツキシマブ、トスチマブまたはイブリツモマブである、請求項７２に記載の医薬。
【請求項７４】
さらに、患者Ｂ細胞をビンクリスチンまたはビンブラスチンと接触させる、請求項７２に記載の医薬。
【請求項７５】
Ｂ細胞の過剰増殖を特徴とする状態の疾患のヒト患者を治療する医薬であって、前記Ｂ細胞を、（１）細胞傷害量の、抗ＣＤＩＭ抗体ｍＡｂ２１６またはＹ２Ｋと、（２）抗ＣＤ５２抗体とに接触させる前記医薬。
【請求項７６】
前記抗ＣＤ５２抗体がカンパスである、請求項７５に記載の医薬。
【請求項７７】
さらに、患者のＢ細胞をビンクリスチンまたはビンブラスチンと接触させる、請求項７５に記載の医薬。
【請求項７８】
Ｂ細胞の過剰増殖を特徴とする状態の疾患のヒト患者を治療する医薬であって、前記Ｂ細胞を、（１）細胞傷害量の、抗ＣＤＩＭ抗体ｍＡｂ２１６またはＹ２Ｋと、（２）抗ＣＤ２２抗体とに接触させる前記医薬。
【請求項７９】
前記抗ＣＤ２２抗体がエピラツズマブである、請求項７８に記載の医薬。
【請求項８０】
さらに、患者のＢ細胞をビンクリスチンまたはビンブラスチンと接触させる、請求項７８に記載の医薬。
【請求項８１】
Ｂ細胞の過剰増殖を特徴とする状態の疾病のヒト患者を治療する医薬組成物であって、（１）細胞傷害量の、Ｂ細胞上のＣＤＩＭエピトープに特異的な結合を有する抗体と、（２）細胞傷害性薬剤とを含む前記医薬組成物。
【請求項８２】
Ｂ細胞を、更に、追加の細胞障害性薬剤と接触させる、請求項６４に記載の医薬。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】
したがって、一実施形態では、Ｂ細胞系列の細胞に限定されるＣＤＩＭ抗原を発現する、Ｂ細胞の過剰増殖を特徴とする状態の疾患のヒトまたはその他の哺乳類種を治療するための一方法を提供する。本方法は、前記Ｂ細胞を（１）細胞傷害量の、Ｂ細胞上のＣＤＩＭエピトープに特異的な結合を有する抗体と、（２）細胞傷害性薬剤とに接触させることを含む。好ましい一態様では、Ｂ細胞の過剰増殖を特徴とする状態は、リンパ球癌、ウイルス感染、免疫不全または自己免疫疾患である。代表的なウイルス感染としては、ヒト免疫不全ウイルスまたは単核球症を挙げることができる。代表的な免疫不全症としては、移植後リンパ球増殖性疾患または免疫不全症候群が挙げられ、抗癌療法またはその他の免疫抑制療法を受けている患者に見られる。代表的な自己免疫疾患としては、全身性エリテマトーデス、リウマチ関節炎、自己免疫リンパ球増殖性疾患、多発性硬化症、乾癬および重症筋無力症を挙げることができるが、橋本甲状腺炎、ループス腎炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、シドナム舞踏病、リウマチ熱、多内分泌線症候群、水疱性類天疱瘡、真性糖尿病、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、溶連菌感染後腎炎、結節性紅斑、高安動脈炎、アジソン病、クローン病、アルツハイマー病、サルコイドーシス、潰瘍性大腸炎、多形性紅斑、ＩｇＡ腎症、結節性多発性動脈炎、強直性脊椎炎、グッドパスチャー症候群、閉塞性血栓性血管炎、原発性胆汁性肝硬変、甲状腺中毒症、強皮症、慢性活動性肝炎、多発性筋炎／皮膚筋炎、多発性軟骨炎、尋常性天疱瘡、ウェジナー肉芽腫症、膜性腎症、筋萎縮性側索硬化症、脊髄癆、巨細胞性動脈炎／多発性筋痛、悪性貧血、急速進行性糸球体腎炎、繊維化肺胞炎、急性特発性血小板減少性紫斑病および慢性特発性血小板減少性紫斑病などの免疫介在性血小板減少症などのクラスＩＩＩ自己免疫疾患なども含まれる。