【手続補正書】
【提出日】平成19年7月6日(2007.7.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2007500694.tif 000001
[式中、
Ａは存在しないか、または(ＣＨ２)２であり；
Ｒ１はＣ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ(Ｏ)２Ｒ１２、ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１８Ｃ(Ｏ)２Ｒ１９、ヘテロシクリル(例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジンまたはアゼチジン)、アリール、シクロアルキルまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１８は水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１７およびＲ１９はＣ１−８アルキル(ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル(ハロにより任意に置換されていてもよい)、Ｃ５−６シクロアルケニル、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリールオキシまたはアリールオキシにより任意に置換されていてもよい)、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル(ハロまたはＣ１−４アルキルにより任意に置換されていてもよい)、フェニル環と縮合したＣ４−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、または、ヘテロシクリル(それ自体オキソ、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)、Ｓ(Ｏ)ｋ(Ｃ１−６アルキル)、ハロまたはＣ１−４アルキルにより任意に置換されていてもよい)であるか；またはＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１４およびＲ１７はまた水素であってもよく；
あるいは、Ｒ１０とＲ１１、および／またはＲ１６とＲ１７は一緒になって、窒素、酸素または硫黄原子を任意に含んでもよい４、５または６員環を形成していてもよく、この環はＣ１−６アルキル、Ｓ(Ｏ)ｌ(Ｃ１−６アルキル)またはＣ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)により任意に置換されていてもよく；
Ｒ２はフェニル、ヘテロアリールまたはＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ３はＨまたはＣ１−４アルキルであり；
ＸはＳ(Ｏ)２ＮＲ４Ｒ５またはＮＲ６Ｓ(Ｏ)２Ｒ７であり；
Ｒ７はアリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはＮＲ８Ｒ９であり、ここで、ＮＲ８Ｒ９は環化して、窒素、酸素または硫黄原子を任意に含んでもよい４、５または６員環を形成することができ、この環はＣ１−６アルキル、Ｓ(Ｏ)ｐ(Ｃ１−６アルキル)またはＣ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)により任意に置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ８はアリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル(ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシにより任意に置換されていてもよい)、Ｃ３−７シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ９は独立に、水素またはＣ１−６アルキルであり；
ｎは１、２または３であり；
アリール、フェニルおよびヘテロアリール部分は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２２Ｒ２３、ＮＲ２４Ｃ(Ｏ)Ｒ２５、ＮＲ２６Ｃ(Ｏ)ＮＲ２７Ｒ２８、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２９Ｒ３０、ＮＲ３１Ｓ(Ｏ)２Ｒ３２、Ｃ(Ｏ)ＮＲ３３Ｒ３４、ＣＯ２Ｒ３６、ＮＲ３７ＣＯ２Ｒ３８、Ｓ(Ｏ)ｑＲ３９、ＯＳ(Ｏ)２Ｒ４９、Ｃ１−６アルキル(Ｓ(Ｏ)２Ｒ５０またはＣ(Ｏ)ＮＲ５１Ｒ５２により任意に一置換されている)、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、フェニル、フェニル(Ｃ１−４)アルキル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルＳ(Ｏ)、フェニルＳ(Ｏ)２、フェニル(Ｃ１−４)アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ１−４)アルキル、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリール(Ｃ１−４)アルコキシの１以上により任意に置換されていてもよく；ここで、直前のフェニルおよびヘテロアリール部分はいずれもハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３により任意に置換されていてもよく；
特に断りのない限り、ヘテロシクリルはＣ１−６アルキル[フェニル{それ自体、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)により任意に置換されていてもよい}またはヘテロアリール{それ自体、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)により任意に置換されていてもよい}により任意に置換されていてもよい]、フェニル{ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)により任意に置換されていてもよい}、ヘテロアリール{ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)により任意に置換されていてもよい}、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ４０Ｒ４１、Ｃ(Ｏ)Ｒ４２、Ｃ(Ｏ)２(Ｃ１−６アルキル)(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなど)、Ｃ(Ｏ)２(フェニル(Ｃ１−２アルキル))(ベンジルオキシカルボニルなど)、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ４３、Ｓ(Ｏ)２Ｒ４４、ＮＨＳ(Ｏ)２ＮＨＲ４５、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ４６、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＲ４７またはＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ４８(ただし、これら最後の４つの置換基はいずれも環の窒素とは結合していない)により任意に置換されていてもよく；
ｋ、ｌ、ｐおよびｑは独立に、０、１または２であり；
Ｒ２０、Ｒ２２、Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２９、Ｒ３１、Ｒ３３、Ｒ３７、Ｒ４０およびＲ５１は独立に、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２１、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２８、Ｒ３０、Ｒ３２、Ｒ３４、Ｒ３６、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０およびＲ５２は独立に、Ｃ１−６アルキル(ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−６シクロアルケニル、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、ヘテロアリール、フェニル、ヘテロアリールオキシまたはフェニルオキシにより任意に置換されていてもよい)、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールであり；ここで、直前のフェニルおよびヘテロアリール部分はいずれもハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３で任意に置換されていてもよく；
Ｒ２１、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２８、Ｒ３０、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７およびＲ５２はさらに水素であってもよい]
の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくはその溶媒和物。
【請求項２】
Ａが存在しない、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｎが１または２である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が水素である、請求項１、２または３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がＮＲ１３Ｃ(Ｏ)Ｒ１４(ここで、Ｒ１３およびＲ１４は請求項１で定義した通り)である、請求項１、２、３または４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が任意に置換されていてもよいアリールまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり、任意の置換基が請求項１で列挙した通りである、請求項１、２、３または４に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が任意に置換されていてもよいヘテロシクリルである、請求項１、２、３または４に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２がハロまたはＣＦ３により任意に置換されていてもよいフェニルである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
ＸがＮＲ６Ｓ(Ｏ)２Ｒ７(ここで、Ｒ６およびＲ７は請求項１で定義した通り)である、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
ＸがＳ(Ｏ)２ＮＲ４Ｒ５(ここで、Ｒ４およびＲ５は請求項１で定義した通り)である、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物を製造するための方法であって、
ａ. Ｒ１がＮ結合した、任意に置換されていてもよい複素環である場合、式(ＩＩ)：
【化２】
2007500694.tif 000002
(式中、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、ＡおよびＸは請求項１で定義した通り)の化合物と化合物Ｒ１Ｈ(式中、Ｈは複素環窒素原子であり、Ｒ１は上記で定義した通りである)を、好適な溶媒中、好適な塩基の存在下、所望によりヨウ化ナトリウムの存在下で反応させること；
ｂ. Ｒ３が水素である場合、式(ＩＩＩ)：
【化３】
2007500694.tif 000003
(式中、ｎ、ＡおよびＸは請求項１で定義した通り)の化合物と式(ＩＶ)：
【化４】
2007500694.tif 000004
(式中、Ｒ１およびＲ２は請求項１で定義した通り)の化合物を、室温で、好適な溶媒中、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３の存在下でカップリングさせること；
ｃ. Ｒ３が水素である場合、式(ＩＩＩ)：
【化５】
2007500694.tif 000005
(式中、ｎ、ＡおよびＸは請求項１で定義した通り)の化合物と式(Ｖ)：
【化６】
2007500694.tif 000006
(式中、Ｒ１およびＲ２は請求項１で定義した通りであり、Ｌは脱離基である)の化合物を、６０℃から溶媒の沸点までの温度で、好適な溶媒中、塩基の存在下でカップリングさせること；
ｄ. ＸがＳ(Ｏ)２ＮＲ４Ｒ５である場合、化合物：
【化７】
2007500694.tif 000007
(式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａおよびｎは請求項１で定義した通り)とＮＨＲ４Ｒ５(式中、Ｒ４およびＲ５は請求項１で定義した通り)を、好適な溶媒の存在下、好適な塩基の存在下で反応させること；または
ｅ. ＸがＮＲ６Ｓ(Ｏ)２ＮＲ７である場合、化合物：
【化８】
2007500694.tif 000008
(式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａおよびｎは請求項１で定義した通り)とＲ７Ｓ(Ｏ)２Ｃｌを、好適な溶媒の存在下、好適な塩基の存在下で反応させること；
を含む、方法。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくはその溶媒和物と、医薬上許容されるアジュバント、希釈剤または担体とを含む医薬組成物。
【請求項１３】
薬剤として用いるための、請求項１に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくはその溶媒和物。
【請求項１４】
治療に用いるための薬剤の製造における、請求項１に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくはその溶媒和物。
【請求項１５】
ＣＣＲ５により媒介される病態を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に有効量の請求項１に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくはその溶媒和物を投与することを含む、方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
本発明は、式(Ｉ)：
【化１】
2007500694.tif 000009
[式中、
Ａは存在しないか、または(ＣＨ２)２であり；
Ｒ１はＣ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ(Ｏ)２Ｒ１２、ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１８Ｃ(Ｏ)２Ｒ１９、ヘテロシクリル(例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジンまたはアゼチジン)、アリール、シクロアルキルまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１８は水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１７およびＲ１９はＣ１−８アルキル(ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル(ハロにより任意に置換されていてもよい)、Ｃ５−６シクロアルケニル、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリールオキシまたはアリールオキシにより任意に置換されていてもよい)、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル(ハロまたはＣ１−４アルキルにより任意に置換されていてもよい)、フェニル環と縮合したＣ４−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、または、ヘテロシクリル(それ自体オキソ、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)、Ｓ(Ｏ)ｋ(Ｃ１−６アルキル)、ハロまたはＣ１−４アルキルにより任意に置換されていてもよい)であるか；またはＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１４およびＲ１７はまた水素であってもよく；
あるいは、Ｒ１０とＲ１１、および／またはＲ１６とＲ１７は一緒になって、窒素、酸素または硫黄原子を任意に含んでもよい４、５または６員環を形成していてもよく、この環はＣ１−６アルキル、Ｓ(Ｏ)ｌ(Ｃ１−６アルキル)またはＣ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)により任意に置換されていてもよく；
Ｒ２はフェニル、ヘテロアリールまたはＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ３はＨまたはＣ１−４アルキルであり；
ＸはＳ(Ｏ)２ＮＲ４Ｒ５またはＮＲ６Ｓ(Ｏ)２Ｒ７であり；
Ｒ７はアリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはＮＲ８Ｒ９であり、ここで、ＮＲ８Ｒ９は環化して、窒素、酸素または硫黄原子を任意に含んでもよい４、５または６員環を形成することができ、この環はＣ１−６アルキル、Ｓ(Ｏ)ｐ(Ｃ１−６アルキル)またはＣ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)により任意に置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ８はアリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル(ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシにより任意に置換されていてもよい)、Ｃ３−７シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ９は独立に、水素またはＣ１−６アルキルであり；
ｎは１、２または３であり；
アリール、フェニルおよびヘテロアリール部分は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２２Ｒ２３、ＮＲ２４Ｃ(Ｏ)Ｒ２５、ＮＲ２６Ｃ(Ｏ)ＮＲ２７Ｒ２８、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２９Ｒ３０、ＮＲ３１Ｓ(Ｏ)２Ｒ３２、Ｃ(Ｏ)ＮＲ３３Ｒ３４、ＣＯ２Ｒ３６、ＮＲ３７ＣＯ２Ｒ３８、Ｓ(Ｏ)ｑＲ３９、ＯＳ(Ｏ)２Ｒ４９、Ｃ１−６アルキル(Ｓ(Ｏ)２Ｒ５０またはＣ(Ｏ)ＮＲ５１Ｒ５２により任意に一置換されている)、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、フェニル、フェニル(Ｃ１−４)アルキル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルＳ(Ｏ)、フェニルＳ(Ｏ)２、フェニル(Ｃ１−４)アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ１−４)アルキル、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリール(Ｃ１−４)アルコキシの１以上により任意に置換されていてもよく；ここで、直前のフェニルおよびヘテロアリール部分はいずれもハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３により任意に置換されていてもよく；
特に断りのない限り、ヘテロシクリルはＣ１−６アルキル[フェニル{それ自体、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)により任意に置換されていてもよい}またはヘテロアリール{それ自体、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)により任意に置換されていてもよい}により任意に置換されていてもよい]、フェニル{ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)により任意に置換されていてもよい}、ヘテロアリール{ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)により任意に置換されていてもよい}、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ４０Ｒ４１、Ｃ(Ｏ)Ｒ４２、Ｃ(Ｏ)２(Ｃ１−６アルキル)(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなど)、Ｃ(Ｏ)２(フェニル(Ｃ１−２アルキル))(ベンジルオキシカルボニルなど)、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ４３、Ｓ(Ｏ)２Ｒ４４、ＮＨＳ(Ｏ)２ＮＨＲ４５、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ４６、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＲ４７またはＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ４８ (ただし、これら最後の４つの置換基はいずれも環の窒素とは結合していない)により任意に置換されていてもよく；
ｋ、ｌ、ｐおよびｑは独立に、０、１または２であり；
Ｒ２０、Ｒ２２、Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２９、Ｒ３１、Ｒ３３、Ｒ３７、Ｒ４０およびＲ５１は独立に、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２１、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２８、Ｒ３０、Ｒ３２、Ｒ３４、Ｒ３６、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０およびＲ５２は独立に、Ｃ１−６アルキル(ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−６シクロアルケニル、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、ヘテロアリール、フェニル、ヘテロアリールオキシまたはフェニルオキシにより任意に置換されていてもよい)、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールであり；ここで、直前のフェニルおよびヘテロアリール部分はいずれもハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３で任意に置換されていてもよく；
Ｒ２１、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２８、Ｒ３０、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７およびＲ５２はさらに水素であってもよい]
の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくはその溶媒和物を提供する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２４】
特定の一態様では、Ａが存在しないか、または(ＣＨ２)２であり；Ｒ１がＣ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ(Ｏ)２Ｒ１２、ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１８Ｃ(Ｏ)２Ｒ１９、ヘテロシクリル(例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジンまたはアゼチジン)、アリール、シクロアルキルまたはヘテロアリールであり；Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１８が水素またはＣ１−６アルキルであり；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１７およびＲ１９がＣ１−８アルキル(ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル(ハロにより任意に置換されていてもよい)、Ｃ５−６シクロアルケニル、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリールオキシまたはアリールオキシにより任意に置換されていてもよい)、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル(ハロまたはＣ１−４アルキルにより任意に置換されていてもよい)、フェニル環と縮合したＣ４−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、または、ヘテロシクリル(それ自体オキソ、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)、Ｓ(Ｏ)ｋ(Ｃ１−６アルキル)、ハロまたはＣ１−４アルキルにより任意に置換されていてもよい)であるか；またはＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１４およびＲ１７がまた水素であってもよく；あるいは、Ｒ１０とＲ１１、および／またはＲ１６とＲ１７が一緒になって、窒素、酸素または硫黄原子を任意に含んでもよい４、５または６員環を形成していてもよく、この環はＣ１−６アルキル、Ｓ(Ｏ)ｌ(Ｃ１−６アルキル)またはＣ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)により任意に置換されていてもよく；Ｒ２がフェニル、ヘテロアリールまたはＣ３−７シクロアルキルであり；Ｒ３がＨまたはＣ１−４アルキルであり；ＸがＳ(Ｏ)２ＮＲ４Ｒ５またはＮＲ６Ｓ(Ｏ)２Ｒ７であり；Ｒ７がアリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはＮＲ８Ｒ９であり、ここで、ＮＲ８Ｒ９は環化して、窒素、酸素または硫黄原子を任意に含んでもよい４、５または６員環を形成することができ、この環はＣ１−６アルキル、Ｓ(Ｏ)ｐ(Ｃ１−６アルキル)またはＣ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)により任意に置換されていてもよく；Ｒ４およびＲ８がアリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；Ｒ５、Ｒ６およびＲ９が独立に、水素またはＣ１−６アルキルであり；ｎが１、２または３であり；アリール、フェニルおよびヘテロアリール部分が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２２Ｒ２３、ＮＲ２４Ｃ(Ｏ)Ｒ２５、ＮＲ２６Ｃ(Ｏ)ＮＲ２７Ｒ２８、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２９Ｒ３０、ＮＲ３１Ｓ(Ｏ)２Ｒ３２、Ｃ(Ｏ)ＮＲ３３Ｒ３４、ＣＯ２Ｒ３６、ＮＲ３７ＣＯ２Ｒ３８、Ｓ(Ｏ)ｑＲ３９、ＯＳ(Ｏ)２Ｒ４９、Ｃ１−６アルキル(Ｓ(Ｏ)２Ｒ５０またはＣ(Ｏ)ＮＲ５１Ｒ５２により任意に一置換されている)、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、フェニル、フェニル(Ｃ１−４)アルキル���フェノキシ、フェニルチオ、フェニルＳ(Ｏ)、フェニルＳ(Ｏ)２、フェニル(Ｃ１−４)アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ１−４)アルキル、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリール(Ｃ１−４)アルコキシの１以上により任意に置換されていてもよく；ここで、直前のフェニルおよびヘテロアリール部分はいずれもハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３により任意に置換されていてもよく；特に断りのない限り、ヘテロシクリルはＣ１−６アルキル[フェニル{それ自体、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)により任意に置換されていてもよい}またはヘテロアリール{それ自体、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)により任意に置換されていてもよい}により任意に置換されていてもよい]、フェニル{ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)により任意に置換されていてもよい}、ヘテロアリール{ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)により任意に置換されていてもよい}、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ４０Ｒ４１、Ｃ(Ｏ)Ｒ４２、Ｃ(Ｏ)２(Ｃ１−６アルキル)(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなど)、Ｃ(Ｏ)２(フェニル(Ｃ１−２アルキル))(ベンジルオキシカルボニルなど)、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ４３、Ｓ(Ｏ)２Ｒ４４、ＮＨＳ(Ｏ)２ＮＨＲ４５、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ４６、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＲ４７またはＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ４８(ただし、これら最後の４つの置換基はいずれも環の窒素とは結合していない)により任意に置換されていてもよく；ｋ、ｌ、ｐおよびｑが独立に、０、１または２であり；Ｒ２０、Ｒ２２、Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２９、Ｒ３１、Ｒ３３、Ｒ３７、Ｒ４０およびＲ５１が独立に、水素またはＣ１−６アルキルであり；Ｒ２１、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２８、Ｒ３０、Ｒ３２、Ｒ３４、Ｒ３６、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０およびＲ５２が独立に、Ｃ１−６アルキル(ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−６シクロアルケニル、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(��１−４アルキル)、ヘテロアリール、フェニル、ヘテロアリールオキシまたはフェニルオキシにより任意に置換されていてもよい)、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールであり；ここで、直前のフェニルおよびヘテロアリール部分はいずれもハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３で任意に置換されていてもよく；Ｒ２１、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２８、Ｒ３０、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７およびＲ５２がさらに水素であってもよい式(Ｉ)の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくはその溶媒和物を提供する。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５５】
本発明のなおさらなる態様では、Ｒ７がＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)(例えば、ＣＨ３Ｓ(Ｏ)２)、ＣＮ、ＮＨ２、(Ｃ１−４アルキル)Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(例えば、ＣＨ３Ｓ(Ｏ)２ＮＨ)、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ(例えば、ＣＨ３Ｃ(Ｏ)ＮＨ)、Ｃ１−４アルコキシ(例えば、ＣＨ３Ｏ)、(Ｃ１−４アルキル)Ｓ(Ｏ)２Ｏ(例えば、ＣＨ３Ｓ(Ｏ)２Ｏ)により置換されたフェニル、またはＣ１−４アルキルにより置換されたテトラゾリル(例えば、１−メチルテトラゾール−５−イルまたは２−メチルテトラゾール−５−イル)である、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)または(Ｉｃ)の化合物が提供される。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１８】
実施例１０
本実施例はＮ−[(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル}ピペリジン−４−イル)メチル]−３−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−ベンゼンスルホンアミド(表ＩＩの化合物１８)の製法を示す。
【化２９】
2007500694.tif 000010
ＤＭＦ(２０ml)中、３−シアノ−Ｎ−[(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル}ピペリジン−４−イル)メチル]ベンゼンスルホンアミド(４００mg)の溶液にアジ化ナトリウム(８８mg)および塩化アンモニウム(７２mg)を加え、この混合物を攪拌し、１００℃で８時間加熱し、蒸発乾固させ、水(２５ml)で希釈した。この固体生成物を真空乾燥させた(収量３００mg)。
MH+ 631, 
NMR (DMSO-d6): 1.1-1.9 (m, 5H), 2.7 (m, 2H), 2.9 (m, 3H), 3.1 (s, 3H), 4.2 (t, 1H), 7.0-7.2 (m, 3H), 7.6-8 (m, 7H), 8.2 (m, 1H), 8.4 (s, 1H)。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１９】
実施例１１
本実施例はＮ−[(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル}ピペリジン−４−イル)メチル]−４−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−ベンゼンスルホンアミド(表ＩＩの化合物１９)の製法を示す。
【化３０】
2007500694.tif 000011
ＤＭＦ(２０ml)中、４−シアノ−Ｎ−[(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル}ピペリジン−４−イル)メチル]ベンゼンスルホンアミド(７００mg)の溶液にアジ化ナトリウム(１５４mg)および塩化アンモニウム(１２７mg)を加え、この混合物を攪拌し、１００℃で８時間加熱し、蒸発乾固させ、水(２５ml)で希釈した。この固体生成物を６０℃で真空乾燥させた(収量５２０mg)。
MH+ 631。