【手続補正書】
【提出日】平成18年11月1日(2006.11.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  一般式I
R1-Z-X-Z'-R2        (I)
｛ここで、Xは式II
A1-A2-A3-A4-A5-A6        (II)
（ここで、A1はArg, Lys又はHisを表し、A2はTyr, Trp,又はPheを表し、A3はTyr, Asn, Trp又はPheを表し、A4はLys, Arg又はHisを表し、A5はPhe, Tyr, Trp, Leu, Val又はIleを表し、そしてA6はArg, Lys又はHisを表し、そして、前記ヘキサペプチドの各アミノ酸残基はL又はD型であってもよい）のヘキサペプチドを表し；
Zは、D又はL配置を有する４〜２０アミノ酸残基の荷電ペプチド鎖を表し、又は存在しておらず；そしてZ'はD又はL配置を有する４〜２０アミノ酸残基の荷電ペプチド鎖を表し、又は存在しておらず、但し、Z及びZ'の両方が存在していないことはない；
R1はH又はアシル基を表し；
R2はNR3R4（ここで、R3及びR4のそれぞれが独立して水素、C(1-6)-アルコキシ、アリールオキシ又は本明細書で定義される低級アルキルを表す）を表し；あるいはR2はOHを表す｝の、更に任意に輸送部分が連結したペプチド複合体；並びに適当な有機又は無機酸とそれらの塩、水和物及び溶媒和物、並びにＣ末端がアミド化され、又はエステル化された誘導体。
【請求項２】  式IIが、アミノ酸配列(RK)YY(RK)(WI)(RK)（ここで、１，４，５及び６位の二者択一のアミノ酸残基を括弧内に示す）によって表される、請求項１に記載のペプチド複合体。
【請求項３】  Z及びZ'のアミノ酸残基の数が５〜１０である、請求項１又は２に記載のペプチド複合体。
【請求項４】  Z及びZ'のアミノ酸残基がL-配置を有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載のペプチド複合体。
【請求項５】  Zのアミノ酸残基がQ, T, S, P, N, E, 及びDから成る群から選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載のペプチド複合体。
【請求項６】  ZのＮ末端アミノ酸が、Q, T, N及びSから成る群から選択され、且つ残りのアミノ酸残基がP, D及びEから成る群から選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載のペプチド複合体。
【請求項７】  Zが、N(E)7, N(E)6, N(E)5, N(E)3, S(E)7, S(E)6, S(E)5, S(E)3, NP(E)4, NP(E)5, N(D)7, N(D)6, N(D)5, N(D)3, Q(E)7, Q(E)5, Q(E)3, QN(D)7, Q(D)6, Q(D)5, 及びQ(D)3から成る群から選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載のペプチド複合体。
【請求項８】  一般式III
R1-X-Z'-R2        (III)
（ここで、R1, X, Z'及びR2は請求項１〜７で定義したものと同一の意味を有する）を有するペプチド複合体並びに適当な有機又は無機酸とのそれらの塩、水和物及び溶媒和物並びにＣ末端側がアミド化され、又はエステル化されたそれらの誘導体。
【請求項９】  請求項１〜８のいずれか１項に記載のペプチド複合体の全てD型、逆(retro)型又は逆の全てD型である、ペプチド複合体。
【請求項１０】  更に任意に輸送部分が連結したペプチド複合体であって、前記輸送部分が、好ましくはHIV tatペプチド残基49-57, HIV tatペプチド残基49-56, tat配列YGRKKRRQRRR, 6〜20残基を有するポリアルギニンペプチド、例えばR6, 及び伝達ペプチド配列、例えば次のペプチド配列：YARKARRQARR, YARAAARQARA, YARAARRAARR, YARAARRAARA, YARRRRRRRRR,及びYAAARRRRRRRから成る群から選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載のペプチド複合体。
【請求項１１】  Z'が正電荷のペプチド鎖を表す、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のペプチド複合体。
【請求項１２】  R1がアセチル又はトリフルオロアセチルを表す、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のペプチド複合体。
【請求項１３】  R2がNH2を表し、又はR2がNR3R4（ここで、R3及びR4のそれぞれが独立して水素、メチル又はエチルを表す）を表す、請求項１〜１２のいずれか１項に記載のペプチド複合体。
【請求項１４】  前記ヘキサペプチドXが、KYYRWK, RYYRWR, RYYRWK, RYYRWK（全てD）, KWRYYR, RYYRIK, RYYRIR, RYYKIK, RYYKIR, RYYKWR,及びRYYKWKから成る群から選択される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載のペプチド複合体。
【請求項１５】  前記ヘキサペプチドXがKYYRWK又はRYYRWKである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載のペプチド複合体。
【請求項１６】  Z'のアミノ酸残基が、A, G, K, 及びRから成る群から選択され、好ましくはKである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載のペプチド複合体。
【請求項１７】  Z'がA(K4)G, K5G, AK5, K10, K9, K8, K7, K6, K5,及びK4から成る群から選択される、請求項１〜１６のいずれか１項に記載のペプチド複合体。
【請求項１８】  末端のシステイン残基を含んで成る、請求項１〜１７のいずれか１項に記載のペプチド複合体。
【請求項１９】
【表１】
2004516811.tif 000001
それらのC末端遊離酸、それらのエステル化誘導体、及びそれらの医薬として許容される酸付加塩から成る群から選択されるペプチド複合体。
【請求項２０】  化合物1A  Ac-RYYRWKKKKKKK-NH2x9CH3COOH
又は化合物1C  Ac-RYYRWKKKKKKK-NH2x9HClである、請求項１９に記載のペプチド複合体。
【請求項２１】  RYYRWKAK5, KYYRWKK6, RYYRWKK6, RYYRWRK6, RYYRIKK6, RYYRWRK5, RYYRWRK6, RYYRWK5及びN(E)5RYYRIKK6, N(E)5RYYRIK,及びRYYRIKK6、から成る群から選択されるペプチド複合体X-Z'並びにN末端がアセチル化され、且つC末端がアミド化され又はエステル化された誘導体を含む、医薬として許容されるそれらの塩及び誘導体。
【請求項２２】  Ac-RYYRWKK6-NH2（化合物１）並びにそれらの塩、水和物、溶媒和物及びN末端がアシル化された誘導体又はエステルである、式I又はIIIに記載のペプチド複合体。
【請求項２３】  医薬として許容される陰イオン、好ましくはCH3COO-, CF3COO-, Cl-, SO32-,マレイン酸塩及びオレイン酸塩から成る群から選択される正電荷及び負電荷の対イオンである、式I又はIIIのペプチド複合体を含んで成る生物学的活性物質。
【請求項２４】  活性化合物として、式I又はIIIのペプチド複合体又は請求項２３で定義した活性物質及び医薬として許容される担体又は希釈剤を含んで成る医薬組成物。
【請求項２５】  非経口投与のための、シロップ、落花生油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレン及び水から成る群から選択される液体担体を更に含んで成る、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】  単位剤形中に、約0.1〜約10mgに及ぶ量の式I又はIIIの化合物を含む、請求項２４又は２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】  末梢投与にのみ適合された形態の請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２８】  医療方法における使用のための請求項１〜２２のいずれか１項に記載のペプチド複合体又は請求項２３で定義した生物学的活性物質。
【請求項２９】  低ナトリウム血症の処置及び／又は予防のための薬剤の製造のための、請求項１〜２２のいずれか１項に記載のペプチド複合体又は請求項２３で定義した生物学的活性物質の使用。
【請求項３０】  前記低ナトリウム血症が心不全と関連する、請求項２９に記載の使用。
【請求項３１】  前記低ナトリウム血症がチアジド及び／又はループ利尿薬による強力な利尿治療と関連する、請求項３０に記載の使用。
【請求項３２】  選択的水利尿のための薬剤の製造のための、請求項１〜２２のいずれか１項に記載のペプチド複合体又は請求項２３で定義した生物学的活性物質の使用。
【請求項３３】  水分保持性の症状、例えば鬱血性心不全、肝硬変、ネフローゼ症候群及び高血圧の予防及び／又は処置のための薬剤の製造のための、請求項１〜２２のいずれか１項に記載のペプチド複合体又は請求項２３で定義した生物学的活性物質の使用。
【請求項３４】  多臓器不全の処置及び／又は予防のための薬剤の製造のための、請求項１〜２２のいずれか１項に記載のペプチド複合体又は請求項２３で定義した生物学的活性物質の使用。
【請求項３５】  急性腎不全の処置及び／又は予防のための薬剤の製造のための、請求項１〜２２のいずれか１項に記載のペプチド複合体又は請求項２３で定義した生物学的活性物質の使用。
【請求項３６】  高濃度のノシセプチンと関連する病状の処置において使用され得る薬剤の製造のための、請求項１〜２２のいずれか１項に記載のペプチド複合体又は請求項２３で定義した生物学的活性物質の使用。
【請求項３７】  浮腫を処置するための薬剤の製造のための、請求項１〜２２のいずれか１項に記載のペプチド複合体又は請求項２３で定義した生物学的活性物質の、任意に利尿薬と組み合わせての使用。
【請求項３８】  浮腫が冠状動脈心不全と関連する、請求項３７に記載の使用。
【請求項３９】  前記利尿薬がループ利尿薬である、請求項３１に記載の使用。
【請求項４０】  式I又はIIIのペプチド配列を含んで成るポリペプチド配列をコードする核酸配列。
【請求項４１】  請求項４０に記載の核酸配列を含んで成り、且つ前記ポリペプチド配列を発現することができる組換え宿主細胞。
【請求項４２】  天然ポリペプチド配列を有する請求項１〜２２のいずれか１項に記載のペプチド複合体を産生するための方法であって、
核酸コンストラクト又はベクター内に含まれた式I又はIIIのペプチド配列を含んで成るポリペプチド配列をコードする核酸配列及び選択マーカーを、組換え宿主細胞を得るために宿主細胞に導入し；
前記組換え宿主細胞を選択し；
前記組換え宿主細胞を、前記ポリペプチド配列の産生を可能にする条件下で培養し；
培養液から前記ポリペプチド配列を単離し；そして
任意に、前記ペプチド複合体を得るために適当なプロテアーゼを用いて前記ポリペプチド配列を開裂すること、
を含んで成る方法。
【請求項４３】  液相又は固相技術に従い、請求項１〜２２のいずれか１項に記載のペプチド複合体を合成する方法。
【請求項４４】  ペプチド配列Z'（ここで、Z'はD又はL配置を有する４〜２０アミノ酸残基の荷電ペプチド鎖を表す）を、複合ペプチドを形成するために前記ヘキサペプチドのC末端にペプチド結合を介して連結することによって、式II
A1-A2-A3-A4-A5-A6        (II)
（ここで、A1はArg, Lys又はHisを表し、A2はTyr, Trp,又はPheを表し、A3はTyr, Asn, Trp又はPheを表し、A4はLys, Arg又はHisを表し、A5はPhe, Tyr, Trp, Leu, Val又はIleを表し、そしてA6はArg, Lys又はHisを表し、そして、前記ヘキサペプチドの各アミノ酸残基はL又はD型であってもよい）のヘキサペプチドの安定性を増強する方法。
【請求項４５】  前記ヘキサペプチドが、アミノ酸配列(RK)YY(RK)(WI)(RK)（ここで、１，４，５及び６位の二者択一のアミノ酸残基を括弧内に示す）によって表される群から選択される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】  前記配列Z'が、K5, K6及びK5C配列から成る群から選択される、請求項４４又は４５に記載の方法。