【手続補正書】
【提出日】平成19年3月19日(2007.3.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の新規化合物
【化１】
2006521323.tif 000001
式中
Ｒ１, Ｒ２, Ｒ３, Ｒ４ は、独立に、水素; シアノ; ハロゲン; ヒドロキシル; Ｃ１-Ｃ４アルキル; Ｃ２-Ｃ４アルケニル; Ｃ１-Ｃ４アルコキシ; Ｃ２-Ｃ３アルケニルオキシ;
トリフルオロメトキシ; Ｃ３-Ｃ６シクロアルキルオキシを表し、またＲ２およびＲ３またはＲ３およびＲ４と同様Ｒ１およびＲ２は共に、これらの基が結合しているフェニル環と共に１個または２個の酸素原子を含む５, ６または７員環を形成してもよい;
Ｒ５ は、未置換のフェニル-エチル基またはＣ１-Ｃ４アルキル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシもしくはハロゲンで独立に置換されたモノ-、ジ- もしくはトリ置換フェニル-エチル基を表し;
および医薬品として許容可能なそれらの塩類。
【請求項２】
式Ｉの化合物、但し、式中 
Ｒ１ および Ｒ４は、水素を表し;
Ｒ２ および Ｒ３は、Ｃ１-Ｃ４ アルコキシを表し、および
Ｒ５ は、２-フェニルエチル基を表し; 
および医薬品として許容可能なそれらの酸付加塩。
【請求項３】
式Ｉの化合物、但し、式中の
Ｒ１ および Ｒ４  は、水素を表し;
Ｒ２ および Ｒ３ は、Ｃ１-Ｃ４ アルコキシを表し、および
Ｒ５ は、２-フェニルエチル基を表し、この基のフェニル基は、１、２または３個の置換基を有し、各置換基は、Ｃ１-Ｃ４ アルキルまたはハロゲンから独立に選ばれる;
および医薬品として許容可能なそれらの酸付加塩。
【請求項４】
式Ｉの化合物、但し、式中の
Ｒ１ および Ｒ４  は、水素を表し;
Ｒ２ および Ｒ３  は、Ｃ１-Ｃ４ アルコキシを表し、および
Ｒ５ は、２-フェニルエチル基を表し、この基のフェニル基は、１または２個の置換基を有し、各置換基はＣ１-Ｃ４ アルコキシまたはハロゲンから独立に選ばれる;
および医薬品として許容可能なそれらの酸付加塩。
【請求項５】
式Ｉの化合物、但し、式中の
Ｒ１ および Ｒ４は、水素を表し;
Ｒ２ および Ｒ３は、Ｃ１-Ｃ４ アルコキシを表しおよび
Ｒ５ は、２-フェニルエチル基を表し、この基のフェニル基は、１または２個の置換基を
有し、各置換基は、トリフルオロメチルまたはハロゲンから独立に選ばれる;
および医薬品として許容可能なそれらの酸付加塩。
【請求項６】
式Ｉの化合物、 但し、式中の
Ｒ１ および Ｒ４は、水素を表し;
Ｒ２ および Ｒ３ は、 Ｃ１-Ｃ４ アルコキシを表しおよび
Ｒ５ は、２-フェニルエチル基を表し、この基のフェニル基は、１または２個の置換基を有し、各置換基は、ジフルオロメトキシまたはハロゲンから独立に選ばれる;
および医薬品として許容可能なそれらの酸付加塩。
【請求項７】
式Ｉの化合物、但し、式中の
Ｒ１ および Ｒ４は、水素を表し;
Ｒ２ および Ｒ３は、Ｃ１-Ｃ４ アルコキシを表しおよび
Ｒ５ は、２-フェニルエチル基を表し、この基のフェニル基は、１または２個の置換基を有し、各置換基はトリフルオロメトキシまたはハロゲンから独立に選ばれる;
および医薬品として許容可能なそれらの酸付加塩
【請求項８】
下記の化合物からなるグループから選ばれる請求項１乃至７のいずれか１つに記載の化合物:
２-{１-[２-(３,４-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
２-{１-[２-(２,３-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
２-{６,７-ジメトキシ-１-[２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
２-{６,７-ジメトキシ-１-[２-(３-メトキシ-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
２-{１-[２-(２,５-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
２-{６,７-ジメトキシ-１-[２-(２-メトキシ-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
２-{１-[２-(４-フルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
２-{１-[２-(３,４-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(２-メチル-５-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(３-フルオロ-４-メチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-
３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(４-フルオロ-２-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(５-フルオロ-２-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(２-フルオロ-５-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(３-フルオロ-４-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(４-フルオロ-３-メチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(２,３,５-トリフルオロ-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(４-フルオロ-３-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(３-フルオロ-５-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(５-クロロ-２-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(２-フルオロ-３-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(２-フルオロ-４-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(２-ジフルオロメトキシ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(３-フルオロ-２-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(２-クロロ-３-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(２-フルオロ-６-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(４-クロロ-３-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(２,３-ジフルオロ-４-メチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(４-ジフルオロメトキシ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(３,４-ジメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(３-クロロ-４-メチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(２-クロロ-６-フルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
(Ｒ)-２-[(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-(２-ｏ-トリル-エチル)-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル]-２-フェニル-アセトアミド;
(Ｒ)-２-[(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-(２-ｍ-トリル-エチル)-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル]-２-フェニル-アセトアミド;
(Ｒ)-２-[(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-(２-ｐ-トリル-エチル)-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル]-２-フェニル-アセトアミド;
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(２-フルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(３-フルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(３,４-ジクロロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(３,５-ジメチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(２-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(２,３,６-トリフルオロ-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(４-トリフルオロメトキシ-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(２-フルオロ-３-メチル-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(４-クロロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(３-クロロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(３-トリフルオロメトキシ-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(３,４,５-トリフルオロ-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(２,３,４-トリフルオロ-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(４-ブロモ-２-フルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(２,６-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(２-トリフルオロメトキシ-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(２,４-ジクロロ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(２,４,５-トリフルオロ-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(３-ブロモ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(２-ブロモ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-１-[２-(４-ブロモ-フェニル)-エチル]-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド;
(Ｒ)-２-{(Ｓ)-６,７-ジメトキシ-１-[２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-２-イル}-２-フェニル-アセトアミド。
【請求項９】
オレキシンの役割に関連する疾患の治療のための薬剤として使用するための請求項１乃至８のいずれか一つに記載の化合物、または医薬品として許容可能なそれらの塩。
【請求項１０】
抑鬱；不安；嗜癖；強迫性障害；情動神経症；抑鬱神経症；不安神経症；気分変調障害；気分障害；性機能障害；心理性的障害；精神分裂病；躁鬱病；せん妄；痴呆；ハンチントン病、トウレット症候群などの重篤な精神発達障害およびジスキネジア；糖尿病；食欲／味覚障害；嘔吐／悪心；喘息；パーキンソン病；クッシング症候群／クッシング病；好塩基性細胞腺腫；プロラクチノーマ；高プロラクチン血症；下垂体機能低下；下垂体腫瘍／腺腫；視床下部疾患；炎症性腸疾患；胃運動機能異常；胃潰瘍；フレーリヒ症候群；下垂体疾患、視床下部性生殖機能不全；カルマン症候群（嗅覚脱失、嗅覚減退）；機能性または心因性無月経；視床下部性甲状腺機能低下；視床下部・副腎機能不全；特発性高プロラクチン血症；成長ホルモン欠乏という形の視床下部障害；特発性発育不全；小人症；巨人症；末端肥大症；生物リズムおよび概日リズム障害；神経障害、神経障害性疼痛、下肢静止不能症候群などの疾患に関連した睡眠障害；心・肺疾患、急性・鬱血性心不全；低血圧；高血圧；尿閉；骨粗鬆症；狭心症；心筋梗塞；虚血性または出血性発作；クモ膜下出血；潰瘍；アレルギー；良性前立腺肥大；慢性腎不全；腎疾患；耐糖能障害；偏頭痛；疼痛；痛覚過敏、カウザルギー、および異痛症などの疼痛感受性増強または過大；急性疼痛；熱傷痛；非定型顔面痛；神経障害性疼痛；背部痛；複合局所性疼痛症候群ＩおよびＩＩ；関節炎性疼痛；スポーツ外傷痛；感染、たとえばＨＩＶに関連した疼痛、化学療法後の疼痛；発作後疼痛；術後痛；神経痛；過敏腸管症候群、偏頭痛、狭心症などの内臓痛に関連した状態；膀胱尿失禁、たとえば切迫尿失禁；麻薬耐性または麻薬離脱症状；睡眠障害；摂食障害；心臓血管障害、神経変性障害；睡眠時無呼吸；ナルコレプシー；不眠；錯眠；脱抑制・痴呆・パーキンソン病・筋萎縮複合症などの疾病分類学的単位を包含する神経変性障害；淡蒼球・橋・黒質変性癲癇；発作障害ならびにその他の一般的なオレキシン系機能障害に関連する疾患からなる群から選ばれる疾患の予防または治療のための医薬品の製造における請求項１乃至８のいずれかに記載の１、２、３、４-テトラヒドロイソキノリン誘導体またはそれらの医薬品として許容可能な塩の使用。
【請求項１１】
疾患が摂食障害または睡眠障害からなる群から選ばれる請求項１０記載の使用
【請求項１２】
摂食障害が代謝機能不全、食欲調節不全、強迫的肥満、嘔吐・過食または神経性食欲不振症を含む請求項１１記載の使用。
【請求項１３】
睡眠障害が不眠、ナルコレプシーおよびその他の過眠症、睡眠関連失調症、下肢静止不能症候群、睡眠時無呼吸症、時差症候群、交代勤務睡眠障害、睡眠相遅延症候群、睡眠相前進症候群を含む請求項１１記載の使用。
【請求項１４】
請求項１乃至８のいずれか一つの一種または一種以上の化合物と、請求項９乃至１３のいずれか一つに記載の疾患の予防または治療のために有益なその他のオレキシン受容体拮抗物質、脂質降下剤、食欲抑制剤、睡眠誘発剤、抗うつ剤または他の薬剤を含むその他の薬理学上活性な化合物との組み合わせによる使用。