【手続補正書】
【提出日】平成19年8月7日(2007.8.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１３】  一般式（Ｉ）の化合物をｔ−ブチル−（７−メチル−２−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−アミン、
ｔ−ブチル−［２−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−アミン、
ｔ−ブチル−（２，５，７−トリメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−アミン、
３−（３−ｔ−ブチルアミノ−５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェノール、
ｔ−ブチル−（２−シクロヘキシル−５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−アミン、
３−（３−ｔ−ブチルアミノ−７−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェノール、
ｔ−ブチル−（２−フラン−２−イル−５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−アミン、
ｔ−ブチル−（７−メチル−２−ナフタレン−１−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−アミン、
ｔ−ブチル−［５，７−ジメチル−２−（５−ニトロ−フラン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−アミン、
［５−（３−ｔ−ブチルアミノ−７−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フラン−２−イル］−メタノール、
ｔ−ブチル−［２−（５−［１，３］ジオキソラン−２−イル−フラン−２−イル）−７−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−アミン、
５−（３−ｔ−ブチルアミノ−５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フラン−２−カルボン酸、
ｔ−ブチル−（２−フラン−２−イル−７−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−アミン、
ｔ−ブチル−（７−メチル−２−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−アミン、
ｔ−ブチル−（２−シクロヘキシル−７−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−アミン、
ｔ−ブチル−（２，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−アミン、
５−（３−ｔ−ブチルアミノ−７−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸、
ｔ−ブチル−（７−メチル−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−アミンよりなる群から選択する請求項１２に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１８】  一般式（Ｉ）
【化１１】
2003511450.tif 000001
［式中、Ｒ1 はＨまたはＣ1 〜Ｃ4 −アルカニルを意味し、ただしアルカニルは直鎖状であるか枝分かれしており、そして非置換であるか、または１または多重置換されており、そして
Ｒ2 は直鎖状であるか枝分かれしており、そして飽和または不飽和であり、そして非置換であるかまたは１または多重置換されているＣ1 〜Ｃ8 −アルキル基；飽和または不飽和でありそして非置換であるか、または１または多重置換されているＣ3 〜Ｃ8 −シクロアルキル基；飽和または不飽和であり、そして非置換であるか、または１または多重置換されているヘテロサイクリル基；非置換であるか、または１または多重置換されているアリール基；非置換であるか、または１または多重置換されているヘテロアリール基；アルキルが飽和または不飽和であり、そして直鎖状または枝分かれしており、そして非置換であるか、または１または多重置換されておりかつシクロアルキルが飽和または不飽和であり、そして非置換であるかまたは１または多重置換されているＣ1 〜Ｃ8 −アルキル−Ｃ3 〜Ｃ8 −シクロアルキル；アルキルが飽和または不飽和であり、そして直鎖状であるか枝分かれしており、そして非置換であるか、または１または多重置換されており、かつヘテロサイクリルが飽和または不飽和であり、そして非置換または１または多重置換されているＣ1 〜Ｃ8 −アルキル−ヘテロサイクリル；アルキルが飽和または不飽和でありそして直鎖状であるか枝分かれしており、そして非置換であるか、または１または多重置換されており、かつアリールが非置換または１または多重置換されているＣ1 〜Ｃ8 −アルキル−アリール；またはアルキルが飽和または不飽和であり、そして直鎖状であるか枝分かれしており、そして非置換であるかまたは１または多重置換されており、かつヘテロアリールが非置換であるか、または１または多重置換されているＣ1 〜Ｃ8 −アルキル−ヘテロアリールを意味する。］
で表される化合物または薬学的に許容し得るその塩で、ＮＯ−シンターゼ阻害するおよび（または）敗血症ショック、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチングトン病、炎症、炎症性苦痛、脳性虚血、糖尿病、髄膜炎、動脈硬化症を治療するおよび（または）創傷を治癒させる方法。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１９】  哺乳動物、特に人間においてＮＯ−シンターゼ阻害するおよび（または）敗血症ショック、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチングトン病、炎症、炎症性苦痛、脳性虚血、糖尿病、髄膜炎、動脈硬化症を治療するおよび（または）創傷を治癒させる方法において、一般式（Ｉ）
【化１２】
2003511450.tif 000002
［式中、Ｒ1 はＨまたはＣ1 〜Ｃ4 −アルカニルを意味し、ただしアルカニルは直鎖状であるか枝分かれしており、そして非置換であるか、または１または多重置換されており、そして
Ｒ2 は直鎖状であるか枝分かれしており、そして飽和または不飽和であり、そして非置換であるかまたは１または多重置換されているＣ1 〜Ｃ8 −アルキル基；飽和または不飽和でありそして非置換であるか、または１または多重置換されているＣ3 〜Ｃ8 −シクロアルキル基；飽和または不飽和であり、そして非置換であるか、または１または多重置換されているヘテロサイクリル基；非置換であるか、または１または多重置換されているアリール基；非置換であるか、または１または多重置換されているヘテロアリール基；アルキルが飽和または不飽和であり、そして直鎖状または枝分かれしており、そして非置換であるか、または１または多重置換されておりかつシクロアルキルが飽和または不飽和であり、そして非置換であるか、または１または多重置換されているＣ1 〜Ｃ8 −アルキル−Ｃ3 〜Ｃ8 −シクロアルキル；アルキルが飽和または不飽和であり、そして直鎖状であるか枝分かれしており、そして非置換であるか、または１または多重置換されており、かつヘテロサイクリルが飽和または不飽和であり、そして非置換または１または多重置換されているＣ1 〜Ｃ8 −アルキル−ヘテロサイクリル；アルキルが飽和または不飽和でありそして直鎖状であるか枝分かれしており、そして非置換であるか、または１または多重置換されており、かつアリールが非置換または１または多重置換されているＣ1 〜Ｃ8 −アルキル−アリール；またはアルキルが飽和または不飽和でありそして直鎖状であるか枝分かれしており、そして非置換であるかまたは１または多重置換されており、かつヘテロアリールが非置換であるか、または１または多重置換されているＣ1 〜Ｃ8 −アルキル−ヘテロアリールを意味する。］
で表される化合物または薬学的に許容し得るその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、上記方法。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００１】
本発明は、ｔ−ブチル−（７−メチルーイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−アミン誘導体、その製造方法、これを含有する医薬、ＮＯシンターゼ阻害用及び特に偏頭痛の治療用薬剤を製造するためにｔ−ブチル−（７−メチルーイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ーアミン誘導体を使用する方法並びにｔ−ブチル−（７−メチルーイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンー３−イル）−アミン誘導体を含有する薬学的調合物に関する。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】
これらの化合物はそれ自体、Ｒ1 がメチルをそしてＲ2 がフェニルを意味する一般式（Ｉ）の３−ｔ−ブチル−アミノ置換イミダゾール［１，２−ａ］ピリジン［H.Bienyme およびK.Bouzid、Angew.Chem.(1998),110, 2349-2352に記載されているが、それがＮＯＳ−阻害（または他の何らかの薬理または治療）に有効であることは開示されていない］を除いて新規である。それ故にこの新規性のない化合物も、ＮＯ−シンターゼを阻害するためのおよび偏頭痛、敗血症ショック、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチングトン病、炎症、炎症性苦痛、脳性虚血、糖尿病、髄膜炎、動脈硬化症の治療のためのおよび（または）創傷治癒のための薬剤でそれを用いることおよび特にその薬剤の製造に用いること並びにそれを含有する薬剤組成物に関係する限り、本発明の対象である。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２２】
一般式（Ｉ）の本発明の化合物が少なくとも１つの不斉中心を有する限り、該化合物はラセミ体の状態、純粋のエナンチオマーおよび（または）ジアステレオマーの状態またはこれらのエナンチオマーあるいはジアステレオマーの混合物の状態で、しかもこれら化合物そのままで並びにこれら化合物の薬学的に許容し得る塩として存在していてもよい。混合物は立体異性体のあらゆる任意の混合比で存在していてもよい。一般式（Ｉ）のキラル化合物はエナンチオマーの純粋化合物として存在しているのが有利である。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２６】
一般式（Ｉ）の塩の状態のあるいは薬学的に許容し得る塩の別の有利な化合物は以下の群から選択される：
ｔ−ブチル−（２，５，７−トリメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−アミン、
ｔ−ブチル−（２−シクロヘキシル−５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−アミン、
ｔ−ブチル−（２−シクロヘキシル−７−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−アミン、
ｔ−ブチル−（２，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−アミン。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２８】
【化１６】
2003511450.tif 000003
で表される化合物を製造する方法において、一般式(II)
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２９】
【化１７】
2003511450.tif 000004
［式中、Ｒ1 はＨまたはＣ1 〜Ｃ4 −アルカニルを意味し、ただしアルカニルは直鎖状であるか枝分かれしておりそして非置換であるかまたは１または多重置換されている。］
で表されるアミノピリジンを一般式(III) 
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３３】
本発明の三成分反応をワンポット法で実施するのが有利であり、その際に一般式(II)のアミノピリジン１モルを一般式(III) のアルデヒド１モルおよびイソニトリル(IV)と互いに同時に反応させる。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３６】
本発明の方法で使用される一般式（II) のアミノピリジン、一般式(III) のアルデヒドおよび構造式（Ｖ）のｔ−ブチルイソニトリルは市販されている（製造元：Acros, Geer; Avocado, Port of Heysham; Aldrich, Deisenhofen; Fluka, Seelze; Lancaster, Muelheim; Maybridge, Tintagel; Merk, ダルムイシュタット; Sigma, Deisenhofen; TIC,日本) かまたは従来技術において良く知られている方法によって製造することができる。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４４】
本発明の一般式（Ｉ）のｔ−ブチル−アミノ−置換イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンは遊離塩基の状態または薬学的に許容し得る塩の状態で特に偏頭痛を治療するための薬剤を製造するために用いることができる。この場合特に有利なのは以下の群から選択される化合物である：
ｔ−ブチル−（７−メチル−２−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−アミン、
ｔ−ブチル−［２−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−アミン、
ｔ−ブチル−（２，５，７−トリメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−アミン、
３−（３−ｔ−ブチルアミノ−５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェノール、
ｔ−ブチル−（２−シクロヘキシル−５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−アミン、
３−（３−ｔ−ブチルアミノ−７−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェノール、
ｔ−ブチル−（２−フラン−２−イル−５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−アミン、
ｔ−ブチル−（７−メチル−２−ナフタレン−１−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−アミン、
ｔ−ブチル−［５，７−ジメチル−２−（５−ニトロ−フラン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−アミン、
［５−（３−ｔ−ブチルアミノ−７−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フラン−２−イル］−メタノール、
ｔ−ブチル−［２−（５−［１，３］ジオキソラン−２−イル−フラン−２−イル）−７−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−アミン、
５−（３−ｔ−ブチルアミノ−５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フラン−２−カルボン酸、
ｔ−ブチル−（２−フラン−２−イル−７−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−アミン、
ｔ−ブチル−（７−メチル−２−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−アミン、
ｔ−ブチル−（２−シクロヘキシル−７−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−アミン、
ｔ−ブチル−（２，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−アミン、
５−（３−ｔ−ブチルアミノ−７−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸、
ｔ−ブチル−（７−メチル−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−アミン。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４５】
更に本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、敗血症ショック、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチングトン病、炎症、炎症性苦痛、脳性虚血、糖尿病、髄膜炎、動脈硬化症の治療のためのおよび（または）創傷治癒のための薬剤を製造するのに用いるのに適している。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７５】
後処理するために塩化ナトリウム飽和溶液（使用されるイソニトリル IV １ｍｍｏｌ当たり約５ｍＬ）およびジクロロメタン（使用されるイソニトリル IV １ｍｍｏｌ当たり約４ｍＬ）を添加し、相分離しそして有機相をジクロロメタン（使用されるイソニトリル IV １ｍｍｏｌ当たり約２ｍＬ）で２度抽出処理する。一緒にした有機相を合い前後して緩衝溶液（使用されるイソニトリル IV １ｍｍｏｌ当たり約２ｍＬ）および塩化ナトリウム飽和溶液（使用されるイソニトリル IV １ｍｍｏｌ当たり約２ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過しそして回転式蒸発器で減圧下に濃縮しそして油圧式真空ポンプで溶剤残留物を除く。