(57)【要約】  目標物の標的部位においてある作用を実施するために音響または機械的エネルギーを使用するためのデバイスについて、様々な実施形態が本明細書内に説明される。本デバイスは、標的部位に配置された開口部を有する導管と、機械的変位信号を生成するための変位信号源と、変位信号源を導管に結合するための結合組立体と、標的部位から第１の実体物を得るときまたは第２の実体物を標的部位に送達するときに導管内の圧力の量を変化させるために導管の近位端に結合された圧力制御器と、所望の音響波または機械的波モードに基づいて機械的変位信号を生成するように変位信号源を制御するための制御ユニットとを備える。【選択図】図１Ａ
2019528807.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
目標物の標的部位において作用を実施するための音響または機械的エネルギーの送達のためのデバイスであって、
近位端および先端付きの遠位端を有する導管と、
機械的変位信号を生成するための変位信号源と、
前記変位信号源に結合された第１の端、および前記導管の前記近位端と前記遠位端との間における前記導管上の結合点において結合された第２の端を有する結合組立体であって、使用中に前記機械的変位信号を前記導管に結合するように構成される、結合組立体と、
前記導管の前記近位端に結合され、かつ使用中に前記導管内の圧力の量を変化させるように構成される、圧力制御器と、
前記導管の一部分において所望の音響波または機械的波モードを実行するために、前記結合点の場所および前記結合組立体の前記第２の端と前記導管との間の結合角度のうちの少なくとも一方に基づいて、前記機械的変位信号を生成するように前記変位信号源を制御するための、前記変位信号源に結合された制御ユニットと
を備える、デバイス。
【請求項２】
前記導管上の前記結合点が、前記導管の前記近位端または前記導管の中心部の近くにある、請求項１に記載のデバイス。
【請求項３】
前記変位信号源が、前記導管に対してオフセットされるか、またはある角度にある縦軸を有し、前記結合組立体が、導波管の縦中心軸が前記変位信号源の縦中心軸とは異なる遷移領域を有する、請求項１または請求項２に記載のデバイス。
【請求項４】
前記導波管が、前記導管の前記先端における作用の改善のために前記導管の好ましい共鳴周波数を達成するように選択される固有モードを有する共鳴器として動作される、請求項３に記載のデバイス。
【請求項５】
前記結合組立体が、Ｓ字形状を有する導波管部分を備える、請求項１から４のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項６】
前記結合組立体の前記第２の端が、前記機械的変位信号が前記導管に結合されるときに前記機械的変位信号の増幅の第１のステージを提供するために収束構造体を備える、請求項５に記載のデバイス。
【請求項７】
前記収束構造体が、その下方表面上に第１のチャネルを有する上方部分、およびその上方表面上に第２のチャネルを有する下方部分を備え、前記第１および第２のチャネルが、それらの間に前記導管の一部分を受容するようにサイズ決定されて、使用中に前記導管の一部分に前記機械的変位信号を転送する、請求項６に記載のデバイス。
【請求項８】
前記結合組立体の前記第２の端の前記上方部分が、前記収束構造体の上方部分を提供するように形状付けされ、および前記結合組立体の前記第２の端の前記下方部分が、前記収束構造体の下方部分を提供するように形状付けされる、請求項７に記載のデバイス。
【請求項９】
前記結合組立体が、Ｊ字形状を有する導波管部分を備える、請求項１から４のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項１０】
前記結合組立体の前記第２の端が、前記導管の内表面および前記導管の外表面上に音響波または機械的波を作成するために、前記導管の前記外表面に接線方向に接触する、請求項１から９のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項１１】
前記デバイスが、少なくとも１つの追加の変位信号源と、前記少なくとも１つの追加の変位信号源からの機械的変位信号が、Ｘ方向、Ｙ方向、Ｚ方向、または前記導管の縦軸に対する角度のうちの少なくとも２つから前記導管に結合され、所望の音響波または機械的波モードが、前記導管の端領域および前記導管の前記先端のうちの少なくとも１つの所望の制御運動を提供するために使用中に生成されるように、前記結合組立体とは異なる方向から前記導管に結合される対応する少なくとも１つの追加の結合組立体と、をさらに備える、請求項１から９のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項１２】
動作パラメータが、前記Ｙ方向、前記Ｘ方向、およびＺ方向のうちの少なくとも１つにおける線形または非線形の動き、回転運動、ねじれ運動、屈曲運動またはピッチ運動、ヨー運動または傾斜運動を含む制御運動を達成するように選択される、請求項１から１１のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項１３】
前記音響波または機械的波モードが、前記導管の外側または内側に沿って所望の場所において制御されたキャビテーションを達成するように選択される、請求項１から１２のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項１４】
前記音響波または機械的波モードが、大型化を含む実体物の特性に基づいて、前記標的部位から得られる前記実体物を並進させるために、前記導管の内側に定常波を生成するように選択される、請求項１から１２のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項１５】
前記音響波または機械的波モードが、前記導管の前記先端における作用を増大させ、前記導管の他の部分における作用を減少させるように選択される、請求項１から１２のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項１６】
前記音響波または機械的波モードが、前記結合組立体および前記導管の材料および構造特性ならびに前記機械的変位信号の周波数に基づいて、前記導管の一部分または先端における活動性を増大させるように選択される、請求項１から１２のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項１７】
前記制御ユニットが、前記導管上の選択された点または前記導管の前記先端における所望の運動経路を得るために、前記結合点の前記場所および前記結合角度に基づいて、前記変位信号の形状、周波数、繰返し率、遅延、振幅、および直線性または非直線性のうちの少なくとも１つを選択するように構成される、請求項１から１６のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項１８】
前記制御ユニットが、パルス、バースト、インパルス、ホイップラッシュ、チャープ、予め規定された雑音、不規則雑音、衝撃波、正弦波、鋸波、および方形波のうちの少なくとも１つを選択することに基づいて、前記機械的変位信号の前記形状を選択することができる、請求項１７に記載のデバイス。
【請求項１９】
前記導管が、前記機械的変位信号を前記標的部位に送達するための導波管を提供する、請求項１から１８のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項２０】
前記変位信号源が、ランジュバントランスデューサ、可撓緊張性圧電アクチュエータ、圧電トランスデューサ、電気スパークギャップ、火工スパーク、光誘起されたプラズマスパーク、ＰＭＵＴ、ＣＭＵＴ、ＩＤＴ、ＲＦ源、およびモータのうちの少なくとも１つを備える、請求項１から１９のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項２１】
前記機械的変位信号が、約０．１Ｈｚ〜１００ＭＨｚの範囲内、およびより好ましくは、約１０〜２００ｋＨｚの範囲内の主たる周波数成分または複数の周波数成分を有するように生成される、請求項１から２０のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項２２】
前記機械的変位信号の瞬間的強度または時間平均強度が、約１ｍＷ／ｃｍ２〜１０ｋＷ／ｃｍ２の範囲内、およびより好ましくは、約０．１〜１００Ｗ／ｃｍ２の範囲内である、請求項２１に記載のデバイス。
【請求項２３】
前記機械的変位信号が、連続波または少なくとも１％のデューティサイクルで、約２００ｋＨｚ〜２０ＭＨｚの範囲内の主たる周波数成分または複数の周波数成分を有するように生成される、請求項１から２０のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項２４】
前記デバイスが、前記標的部位における焼灼または出血の減少を助けるために使用される、請求項２３に記載のデバイス。
【請求項２５】
細胞のより良好な保存、または、伝播する機械的ソリトンもしくは空間的に制御されたキャビテーションを生成することによって、前記実体物を得るときにより多くの細胞を切り離すことのうちの少なくとも１つを提供するために、前記導管の外表面および内表面のうちの少なくとも１つが、（ｉ）防腐性表面、（ｉｉ）実体物抽出の向上、（ｉｉｉ）キャビテーション核形成部位、または（ｉｖ）前記導管と前記標的部位との間および前記導管と抽出された前記実体物との間の改変された相互作用のうちの少なくとも１つを提供するように被覆またはパターン化される、請求項１から２４のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項２６】
前記導管の前記外表面および前記変位信号源の特定のパラメータが、前記導管の前記外表面上に表面波を生成するように、または前記標的部位における前記導管の挿入または抽出中の摩擦を低減するように前記導管の前記先端を作動させるように適合される、請求項１から２５のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項２７】
前記導管の前記遠位端が、前記先端を有する端部分を備え、前記先端が、前記導管の別の部分と比較して、前記機械的変位信号が前記先端における作用を達成するための増幅の追加のステージを提供する斜面を含む、請求項１から２６のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項２８】
前記斜面が、前記導管の前記端部分において所望の音響波または機械的波モードを達成するように選択された形状を有する、請求項２７に記載のデバイス。
【請求項２９】
前記導管が、管状壁であって、その外表面またはその内表面上に鋸歯パターンを有する管状壁と、平坦な斜面端部分とを有する、請求項２７に記載のデバイス。
【請求項３０】
前記導管が、テーパ付けされる管状壁を有し、前記管状壁の端部分が、前記斜面の波状プロファイルを提供するために湾曲される、請求項２７に記載のデバイス。
【請求項３１】
前記斜面が、約０．１〜１８０°の範囲内、およびより好ましくは約５〜４５°の範囲内の平均開口角度を有する、請求項２７に記載のデバイス。
【請求項３２】
前記導管が、２つの同心円筒を備え、その各々が、斜めの端を有し、外側円筒の斜めの端が前記導管先端と前記標的部位との間の相互作用の向上のために内側円筒の斜めの端とは異なる方向に一瞬動くように、別個に前記機械的変位信号を受信する、請求項１から２６のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項３３】
前記動きが、前記導管の縦軸と平行の水平方向、前記導管の前記縦軸に対して垂直方向、前記導管の前記縦軸に対して半径方向を含む、請求項３２に記載のデバイス。
【請求項３４】
前記導管が、２つの半体に垂直に分割されて、異なる半体における異なる動きを可能にする、請求項１から２６のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項３５】
ハウジングをさらに備え、前記機械的変位源および前記圧力制御器が前記ハウジングに取り付けられ、前記ハウジングの一部分が、ユーザが使用中に前記デバイスを操作することを可能にするための把持領域を提供する、請求項１から３４のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項３６】
前記導管の内表面または外表面が、使用中にキャビテーション核形成部位を提供するために溝、穴、くぼみ、およびパターンのうちの少なくとも１つを備える、請求項１から３５のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項３７】
前記導管または前記圧力制御器が、使用中に前記標的部位における少なくとも１つの状態の測定値を得るために光学センサ、電子センサ、圧力センサ、または化学センサのうちの少なくとも１つを備える、請求項１から３６のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項３８】
前記デバイスが、所与の目標物を霧状化または霧化し、霧状化または霧化された前記所与の目標物を材料表面上または腔内へ噴霧するように動作可能である、請求項１から３７のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項３９】
前記作用が、前記標的部位から第１の実体物を得ることを含み、前記導管の前記遠位端が、使用中に前記標的部位に配置される開口部であって、そこから前記第１の実体物を得るための開口部を有し、前記圧力制御器が、前記第１の実体物を得るときに前記導管内の吸引圧力の量を変化させるように構成され、前記制御器が、前記標的部位から前記第１の実体物を得るときに前記導管の一部分において前記所望の音響波または機械的波モードを実行するように構成される、請求項１から３８のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項４０】
前記導管がまた、前記標的部位から前記第１の実体物を受容するための共通チャネルを務める、請求項３９に記載のデバイス。
【請求項４１】
前記導管の前記外表面および前記変位信号源の特定のパラメータが、前記導管の前記外表面上に表面波を生成するように、または前記実体物を得るときに吸い込まれた実体物を無傷のままにするように前記導管の前記先端を作動させるように適合される、請求項３９または４０に記載のデバイス。
【請求項４２】
前記斜面が、前記導管の前記端部分において所望の実体物抽出機序を達成するように選択された形状を有する、請求項３９から４１のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項４３】
前記導管の前記遠位端が、前記第１の実体物を得るときに前記標的部位を貫通し作動させるための穿刺構造体を有する、請求項３９から４２のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項４４】
前記圧力制御器が、前記第１の実体物を受容するように適合されるリザーバを備える、請求項３９から４３のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項４５】
前記圧力制御器が、前記導管を提供する針に結合された従来型の注射器であって、前記注射器の作動のために一方の端にハンドル、および前記注射器のリザーバ内に配置される他方の端にプランジャを有するピストンを有する、従来型の注射器を備え、前記リザーバが前記第１の実体物を受容するように適合される、請求項３９から４３のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項４６】
前記作用が、第２の実体物を前記標的部位に送達することを含み、前記導管の前記遠位端が、使用中に前記標的部位に配置される開口部であって、そこから前記第２の実体物を送達するための開口部を有し、前記圧力制御器が、前記第２の実体物を送達するときに前記導管内の送達圧力の量を変化させるように構成され、前記制御器が、前記第２の実体物を前記標的部位に送達するときに前記導管の一部分において前記所望の音響波または機械的波モードを実行するように構成される、請求項１から３８のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項４７】
前記導管がまた、前記第２の実体物を前記標的部位に送達するための共通チャネルを務める、請求項４６に記載のデバイス。
【請求項４８】
前記斜面が、前記導管の前記端部分において所望の実体物送達機序を達成するように選択された形状を有する、請求項４６または請求項４７に記載のデバイス。
【請求項４９】
前記導管の前記遠位端が、前記第２の実体物を送達するときに前記標的部位を貫通し作動させるための穿刺構造体を有する、請求項４６から４８のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項５０】
前記圧力制御器が、前記標的部位に送達されるべき前記第２の実体物を格納するように適合されるリザーバを備える、請求項４６から４９のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項５１】
前記圧力制御器が、前記導管を提供する針に結合された従来型の注射器であって、前記注射器の作動のために一方の端にハンドル、および前記注射器のリザーバ内に配置される他方の端にプランジャを有するピストンを有する、従来型の注射器を備え、前記リザーバが前記標的部位に送達されるべき前記第２の実体物を含むように適合される、請求項４６から４９のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項５２】
前記標的部位に送達される前記第２の実体物が、薬物、細胞、固定剤、およびナノ粒子のうちの１つを含む、請求項４６から５１のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項５３】
前記作用が、前記標的部位から第１の実体物を得ること、または第２の実体物を前記標的部位に送達することを含み、前記導管の前記遠位端が、使用中に前記標的部位に配置される開口部であって、そこから前記第１の実体物を得るか、または前記第２の実体物を前記標的部位に送達するための開口部を有し、前記圧力制御器が、前記第１の実体物を得るときに前記導管内の吸引圧力の量を変化させるように、または前記第２の実体物を送達するときに前記導管内の送達圧力の量を変化させるように構成され、前記制御器が、前記標的部位から前記第１の実体物を得るとき、または前記第２の実体物を前記標的部位に送達するときに、前記導管の一部分において前記所望の音響波または機械的波モードを実行するように構成される、請求項１から３８のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項５４】
前記導管がまた、前記標的部位から前記第１の実体物を受容するため、または前記第２の実体物を前記標的部位に送達するための共通チャネルを務める、請求項５３に記載のデバイス。
【請求項５５】
前記斜面が、前記標的部位から前記第１の実体物をサンプリングするときに前記導管の前記端部分において所望の実体物抽出機序を達成するように、または前記第２の実体物を前記標的部位に送達するときに所望の実体物送達機序を達成するように選択された形状を有する、請求項５３または請求項５４に記載のデバイス。
【請求項５６】
前記導管の前記遠位端が、前記第１の実体物を得るときまたは前記第２の実体物を送達するときに前記標的部位を貫通し作動させるための穿刺構造体を有する、請求項５３から５５のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項５７】
前記圧力制御器が、サンプリング中に前記第１の実体物を受容するように、または送達前に前記第２の実体物を保持するように適合されるリザーバを備える、請求項５３から５６のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項５８】
前記第１の実体物が、前記第２の実体物が前記標的部位に送達される前に、前記標的部位からサンプリングされる、請求項５３から５７のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項５９】
前記第２の実体物が、前記第１の実体物が前記標的部位からサンプリングされる前に、前記標的部位に送達される、請求項５３から５７のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項６０】
前記デバイスが、前記導管内に配置され、かつ空隙により前記導管の前記内表面から分離された内側部材を備え、前記内側部材がリザーバを備え、前記導管および前記内側部材が、コア針生検を実施するようにサイズ決定され、前記機械的変位信号が、前記導管と前記内側部材との間に相対運動を引き起こすために前記導管および前記内側部材のうちの少なくとも一方に結合される、請求項１から２２のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項６１】
前記内側部材の前記リザーバが稜角を含み、前記内側部材が、前記内側部材の端部分が前記導管を過ぎて延在するようにさせ、前記稜角を有する前記リザーバが前記標的部位における切断運動を実施することを手助けすることを可能にするように、前記機械的変位信号を受信する、請求項６０に記載のデバイス。
【請求項６２】
前記目標物が、生きているまたは死んでいる植物相、および生きているまたは死んでいる動物相のうちの１つを含む、請求項１から６１のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項６３】
目標物の標的部位から第１の実体物を得る、または第２の実体物を前記目標物の前記標的部位に送達する方法であって、
デバイスを前記標的部位に置くことであって、前記デバイスが、
近位端および遠位端を有する導管であって、前記遠位端が、前記目標物の前記標的部位に配置される開口部であって、使用中、そこから前記第１の実体物を得るか、または前記第２の実体物を前記開口部に送達するための開口部を有する、導管、
前記導管の前記近位端近くに配置された変位信号源、
前記導管の一部分においてある結合場所およびある結合角度で前記変位信号源を前記導管に結合するための結合組立体、
前記第２の実体物の送達または前記第１の実体物の獲得のために前記導管内の圧力の量を変化させるための、前記導管の前記近位端に結合された圧力制御器、ならびに
前記変位信号源を制御するための、前記変位信号源に結合された制御ユニットを備える、
置くことと、
前記標的部位から前記第１の実体物を得るときまたは前記第２の実体物を前記標的部位に送達するときに前記導管の一部分または先端において所望の機械的変位を実行するために、前記結合点の場所および前記結合組立体と前記導管との間の前記結合角度のうちの少なくとも一方に基づいて、前記変位信号源のための所望の音響波または機械的波モードを選択することと、
前記標的部位から前記第１の実体物を得るためまたは前記第２の実体物を前記標的部位に送達するために、前記変位信号源および選択された前記音響波または機械的波モードを使用して機械的変位信号を生成することと、
を含む、方法。
【請求項６４】
前記機械的変位信号を生成する前に、前記方法が、
前記圧力制御器を作動させて前記圧力制御器のリザーバについて第１の体積設定にすることと、
前記導管を前記標的部位内へ挿入することと、
前記圧力制御器を作動させて前記圧力制御器の前記リザーバについて第２の体積設定にすることであって、前記第２の体積が前記第１の体積より大きい、ことと、
を含む、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記機械的変位信号が、第１の時間期間にわたって生成され、前記第１の時間期間の後に前記圧力制御器が、減圧を緩和するように作動され、それにより前記標的部位から前記第１の実体物を得て、前記導管が前記標的部位から回収される、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記標的部位から前記導管を回収した後、前記圧力制御器が、得られた前記第１の実体物をガラススライド上またはコンテナ内に排出するように作動される、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記機械的変位信号を生成している間、前記方法が、前記標的部位から前記第１の実体物を得ることまたは前記第２の実体物を前記標的部位に送達することを含む、請求項６３に記載の方法。
【請求項６８】
前記機械的変位信号を生成している間、前記方法が、前記導管を前記標的部位内へ挿入することまたは前記導管を前記標的部位から取り除くことを含む、請求項６３に記載の方法。
【請求項６９】
前記機械的変位信号を生成している間、前記方法が、前記標的部位の内側または外側での前記導管または導管先端の並進、傾斜、および／または回転を達成するために、前記デバイスを手動でまたはロボティクスを用いて動かすことを含む、請求項６３に記載の方法。
【請求項７０】
前記所望の音響波または機械的波モードが、前記導管の近位部分、前記導管の遠位端部分、または前記導管の前記近位および遠位端部分の両方を作動させるように選択される、請求項６３から６９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７１】
前記波モードが、前記導管の異なる部分が異なる波モードとなるように、または異なる作用を実施するように選択される、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
前記機械的変位信号を生成する前に、前記方法が、
前記第２の実体物を前記デバイスのリザーバ内へ挿入することと、
前記圧力制御器を作動させて前記圧力制御器の前記リザーバについて第１の体積設定にすることと、
前記導管を前記標的部位内へ挿入することと、
前記圧力制御器を作動させて前記圧力制御器の前記リザーバについて第２の体積設定にすることであって、前記第２の体積が、前記第２の実体物を前記標的部位に送達するために前記第１の体積より小さい、ことと、を含む、請求項６３に記載の方法。
【請求項７３】
前記デバイスが、請求項２から６２のいずれか一項に従って規定される、請求項６３から７２のいずれか一項に記載される方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２０１６年７月１日に出願された米国仮特許出願第６２／３５７，４８５号の利益を主張し、第６２／３５７，４８５号の内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
様々な実施形態が、いくつかの場合においては対象から実体物を抽出するため、別の場合においては試料を操作するため、および／またはさらに他の場合には対象に実体物を送達するために使用され得る装置および方法について、本明細書に説明される。
【背景技術】
【０００３】
微細針吸引（ＦＮＡ）は、体外診断のために乳がん腫瘍などの潜在的に病理の組織から細胞を抽出するために使用される技術である。ＦＮＡは、いくつかの場合においては皮下注射針であり得る従来型の針および注射器を以下のように用いる：（ｉ）標的組織（例えば、腫瘍）内に針（注射器に装着された）を挿入し、（ｉｉ）注射器ピストンを引いて吸引を誘発し（低圧）、（ｉｉｉ）針を並進または移動させて組織から細胞を切り離す。吸引により、切り離された細胞は、針内部に取り込まれる。ＦＮＡの主な利点は、一般医の診療室で行うことができることである。
【０００４】
ＦＮＡの問題点はそのユーザ依存性であるが、これは、針が標的組織内へ挿入されなければならず、また針に装着された注射器が、真空を維持しながら手動で並進かつ回転されなければならないためである。これにより、得られた潜在的に病理の細胞の収率においてユーザ内およびユーザ間の高い変動性、ならびに抽出された組織の構造を維持する限られた能力を引き起こす。
【０００５】
ＦＮＡの別の問題点は、潜在的に病理の細胞が、それらが標的組織内に存在するとしても抽出されない場合があることであり、これは、特に肉腫、乳がん、甲状腺がん、前立腺がん、腫瘍、および、高い膠質性結合組織成分が存在すれば他の病変にも当てはまる。
【０００６】
ＦＮＡのこれらの問題点は、不確定な診断もしくは偏った診断または繰返しのＦＮＡを導き得る。一般的に言うと、病理学者にとって意味がある試料を得ることができないということは、臨床医およびＦＮＡ手技を受けている患者の両方に対して診断または他の臨床関連情報を達成することを制限すること、ならびにその後の生検が必要とされる場合には危険および費用を増大することになり得る。
【０００７】
ＦＮＡの使用の代替案は、手術環境において行われる技術であるコア針生検（ＣＮＢ）である。ＣＮＢは、標的、例えば、腫瘍から、ＦＮＡで得られるものよりも体積が大きい組織試料を抽出することができる。したがって、潜在的に病理の細胞を獲得する可能性は、ＦＮＡの場合よりも大きい。ＣＮＢ技術は、組織構造を維持することにおいてはＦＮＡよりも優れている。
【０００８】
しかしながら、ＣＮＢには以下のような問題がある：（ｉ）この手技は、ＦＮＡと比較して高費用である、（ｉｉ）ＣＮＢは、一般医の診療室で行うことができない（ＣＮＢは通常、処置室または手術室を必要とする）、（ｉｉｉ）ＣＮＢは、標的の内側におけるＣＮＢのより大きな機器直径が理由で、ＦＮＡでは発生の可能性が低い出血および他の副作用に患者をさらし得る、ならびに、（ｉｖ）ＣＮＢは、ＦＮＡに類似した試料採取回数を得ることができない。
【０００９】
第３の手法は、骨試料を抽出するためにハンマリングを適用することである。これは、患者にとっては非常に痛みを伴い得る。第４の手法は、患者からの骨髄の吸引を利用する。この手法もまた、患者に著しい痛みを誘発し得る。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許出願公開第２０１４／０１４８８３２号明細書
【特許文献２】米国特許第６２５１１１０号明細書
【発明の概要】
【００１１】
幅広い態様において、本明細書に説明される少なくとも１つの実施形態は、目標物の標的部位においてある作用を実施するための音響または機械的エネルギーの送達のためのデバイスを提供し、本デバイスは、近位端および先端付きの遠位端を有する導管と、機械的変位信号を生成するための変位信号源と、変位信号源に結合された第１の端および導管の近位端と遠位端との間における導管上の結合点において結合された第２の端を有する結合組立体であって、使用中に機械的変位信号を導管に結合するように構成される、結合組立体と、導管の近位端に結合され、かつ使用中に導管内の圧力の量を変化させるように構成される圧力制御器と、導管の一部分において所望の音響波または機械的波モードを実行するために、結合点の場所および結合組立体の第２の端と導管との間の結合角度のうちの少なくとも一方に基づいて、機械的変位信号を生成するように変位信号源を制御するための、変位信号源に結合された制御ユニットとを備える。
【００１２】
少なくとも１つの実施形態において、導管上の結合点は、導管の近位端または導管の中心部の近くであり得る。
【００１３】
少なくとも１つの実施形態において、変位信号源は、導管に対してオフセットされるか、またはある角度にある縦軸を有し、結合組立体は、導波管の縦中心軸が変位信号源の縦中心軸とは異なる遷移領域を有する。
【００１４】
少なくとも１つの実施形態において、導波管は、導管の先端における作用の改善のために導管の好ましい共鳴周波数を達成するように選択される固有モードを有する共鳴器として動作される。
【００１５】
少なくとも１つの実施形態において、結合組立体は、Ｓ字形状を有する導波管部分を備える。
【００１６】
少なくとも１つの実施形態において、結合組立体の第２の端は、機械的変位信号が導管に結合されるときに機械的変位信号の増幅の第１のステージを提供するために収束構造体を備え得る。
【００１７】
少なくとも１つの実施形態において、収束構造体は、その下方表面上に第１のチャネルを有する上方部分、およびその上方表面上に第２のチャネルを有する下方部分を備え得、第１および第２のチャネルが、それらの間に導管の一部分を受容するようにサイズ決定されて、使用中に導管の一部分に機械的変位信号を転送する。
【００１８】
少なくとも１つの実施形態において、結合組立体の第２の端の上方部分は、収束構造体の上方部分を提供するように形状付けされ得、および結合組立体の第２の端の下方部分は、収束構造体の下方部分を提供するように形状付けされる。
【００１９】
少なくとも１つの実施形態において、結合組立体は、Ｊ字形状を有する導波管部分を備え得る。
【００２０】
少なくとも１つの実施形態において、結合組立体の第２の端は、導管の内表面および導管の外表面上に音響波または機械的波を作成するために、導管の外表面に接線方向に接触する。
【００２１】
少なくとも１つの実施形態において、本デバイスは、少なくとも１つの追加の変位信号源と、少なくとも１つの追加の変位信号源からの機械的変位信号が、Ｘ方向、Ｙ方向、Ｚ方向、または導管の縦軸に対する角度のうちの少なくとも２つから導管に結合され、所望の音響波または機械的波モードが、導管の端領域および導管の先端のうちの少なくとも一方の所望の制御運動を提供するために使用中に生成されるように、結合組立体とは異なる方向から導管に結合される、対応する少なくとも１つの追加の結合組立体とをさらに備え得る。
【００２２】
少なくとも１つの実施形態において、動作パラメータは、Ｙ方向、Ｘ方向、およびＺ方向のうちの少なくとも１つにおける線形または非線形の動き、回転運動、ねじれ運動、屈曲運動またはピッチ運動、ヨー運動または傾斜運動を含む制御運動を達成するように選択される。
【００２３】
少なくとも１つの実施形態において、音響波または機械的波モードは、導管の外側または内側に沿って所望の場所において制御されたキャビテーションを達成するように選択され得る。
【００２４】
少なくとも１つの実施形態において、音響波または機械的波モードは、大型化を含む実体物の特性に基づいて標的部位から得られる実体物を並進させるために、導管の内側に定常波を生成するように選択され得る。
【００２５】
少なくとも１つの実施形態において、音響波または機械的波モードは、導管の先端における作用を増大させ、導管の他の部分における作用を減少させるように選択され得る。
【００２６】
少なくとも１つの実施形態において、音響波または機械的波モードは、結合組立体および導管の材料および構造特性ならびに機械的変位信号の周波数に基づいて、導管の一部分または先端における活動性を増大させるように選択され得る。
【００２７】
少なくとも１つの実施形態において、制御ユニットは、導管上の選択された点または導管の先端における所望の運動経路を得るために、結合点の場所および結合角度に基づいて、変位信号の形状、周波数、繰返し率、遅延、振幅、および直線性または非直線性のうちの少なくとも１つを選択するように構成され得る。
【００２８】
少なくとも１つの実施形態において、制御ユニットは、パルス、バースト、インパルス、ホイップラッシュ、チャープ、予め規定された雑音、不規則雑音、衝撃波、正弦波、鋸波、および方形波のうちの少なくとも１つを選択することに基づいて、機械的変位信号の形状を選択し得る。
【００２９】
導管は、一般に、機械的変位信号を標的部位に送達するための導波管を提供する。
【００３０】
少なくとも１つの実施形態において、変位信号源は、ランジュバントランスデューサ、可撓緊張性圧電アクチュエータ、圧電トランスデューサ、電気スパークギャップ、火工スパーク、光誘起されたプラズマスパーク、ＰＭＵＴ、ＣＭＵＴ、ＩＤＴ、ＲＦ源、およびモータのうちの少なくとも１つを備える。
【００３１】
少なくとも１つの実施形態において、機械的変位信号は、約０．１Ｈｚ〜１００ＭＨｚの範囲内、およびより好ましくは、約１０〜２００ｋＨｚの範囲内の主たる周波数成分または複数の周波数成分を有するように生成され得る。
【００３２】
少なくとも１つの実施形態において、機械的変位信号の瞬間的強度または時間平均強度は、約１ｍＷ／ｃｍ２〜１０ｋＷ／ｃｍ２の範囲内、およびより好ましくは、約０．１〜１００Ｗ／ｃｍ２の範囲内である。
【００３３】
少なくとも１つの実施形態において、機械的変位信号は、連続波または少なくとも１％のデューティサイクルで、約２００ｋＨｚ〜２０ＭＨｚの範囲内の主たる周波数成分または複数の周波数成分を有するように生成され得る。これらの実施形態のうちの少なくともいくつかにおいて、本デバイスは、標的部位における焼灼または出血の減少を助けるために使用され得る。
【００３４】
少なくとも１つの実施形態において、細胞のより良好な保存、または、伝播する機械的ソリトンもしくは空間的に制御されたキャビテーションを生成することによって、実体物を得るときにより多くの細胞を切り離すことのうちの少なくとも一方を提供するために、導管の外表面および内表面のうちの少なくとも一方は、（ｉ）防腐性表面、（ｉｉ）実体物抽出の向上、（ｉｉｉ）キャビテーション核形成部位、または（ｉｖ）導管と標的部位との間および導管と抽出された実体物との間の改変された相互作用のうちの少なくとも１つを提供するように被覆またはパターン化され得る。
【００３５】
少なくとも１つの実施形態において、導管の外表面および変位信号源の特定のパラメータは、導管の外表面上に表面波を生成するように、または標的部位における導管の挿入または抽出中の摩擦を低減するように導管の先端を作動させるように適合され得る。
【００３６】
少なくとも１つの実施形態において、導管の遠位端は、先端を有する端部分を備え得、この先端は、導管の別の部分と比較して、機械的変位信号が先端における作用を達成するための増幅の追加のステージを提供する斜面を含む。これらの実施形態のうちの少なくともいくつかにおいて、斜面は、導管の端部分において所望の音響波または機械的波モードを達成するように選択された形状を有し得る。
【００３７】
少なくとも１つの実施形態において、導管は、管状壁であって、その外表面またはその内表面上に鋸歯パターンを有する管状壁と、平坦な斜面端部分とを有し得る。
【００３８】
少なくとも１つの実施形態において、導管は、テーパ付けされる管状壁を有し得、管状壁の端部分が、斜面の波状プロファイルを提供するために湾曲される。
【００３９】
少なくとも１つの実施形態において、斜面は、約０．１〜１８０°の範囲内、およびより好ましくは、約５〜４５°の範囲内の平均開口角度を有し得る。
【００４０】
少なくとも１つの実施形態において、導管は、２つの同心円筒を備え得、その各々が、斜めの端を有し、外側円筒の斜めの端が導管先端と標的部位との間の相互作用の向上のために内側円筒の斜めの端とは異なる方向に一瞬動くように、別個に機械的変位信号を受信する。
【００４１】
少なくとも１つの実施形態において、この動きは、導管の縦軸と平行の水平方向、導管の縦軸に対して垂直方向、導管の縦軸に対して半径方向を含み得る。
【００４２】
少なくとも１つの実施形態において、導管は、２つの半体に垂直に分割されて、異なる半体における異なる動きを可能にし得る。
【００４３】
本デバイスは、一般に、ハウジングをさらに備え、機械的変位源および圧力制御器がハウジングに取り付けられ得、ハウジングの一部分は、ユーザが使用中にデバイスを操作することを可能にするための把持領域を提供し得る。
【００４４】
少なくとも１つの実施形態において、導管の内表面または外表面は、使用中にキャビテーション核形成部位を提供するために溝、穴、くぼみ、およびパターンのうちの少なくとも１つを含み得る。
【００４５】
少なくとも１つの実施形態において、導管または圧力制御器は、使用中に標的部位における少なくとも１つの状態の測定値を得るために光学センサ、電子センサ、圧力センサ、または化学センサのうちの少なくとも１つを備え得る。
【００４６】
少なくとも１つの実施形態において、本デバイスは、所与の目標物を霧状化または霧化し、霧状化または霧化された所与の目標物を材料表面上または腔内へ噴霧するように動作可能であり得る。
【００４７】
少なくとも１つの実施形態において、作用は、標的部位から第１の実体物を得ることを含み得、導管の遠位端は、使用中に標的部位に配置される開口部であって、そこから第１の実体物を得るための開口部を有し、圧力制御器は、第１の実体物を得るときに導管内の吸引圧力の量を変化させるように構成され、本制御器は、標的部位から第１の実体物を得るときに導管の一部分において所望の音響波または機械的波モードを実行するように構成される。
【００４８】
そのような実施形態において、導管はまた、標的部位から第１の実体物を受容するための共通チャネルとしての役割を果たし得る。
【００４９】
そのような実施形態において、導管の外表面および変位信号源の特定のパラメータは、導管の外表面上に表面波を生成するように、または実体物を得るときに吸い込まれた実体物を無傷のままにするように導管の先端を作動させるために適合され得る。
【００５０】
そのような実施形態において、斜面は、導管の端部分において所望の実体物抽出機序を達成するように選択された形状を有し得る。
【００５１】
そのような実施形態において、導管の遠位端は、第１の実体物を得るときに標的部位を貫通し作動させるための穿刺構造体を有し得る。
【００５２】
そのような実施形態において、圧力制御器は、第１の実体物を受容するように適合されるリザーバを備え得る。
【００５３】
そのような実施形態において、圧力制御器は、導管を提供する針に結合された従来型の注射器であって、注射器の作動のために一方の端にハンドル、および注射器のリザーバ内に配置される他方の端にプランジャを有するピストンを有する、従来型の注射器を備え得、リザーバが第１の実体物を受容するように適合される。
【００５４】
少なくとも１つの実施形態において、作用は、第２の実体物を標的部位に送達することを含み得、導管の遠位端は、使用中に標的部位に配置される開口部であって、そこから第２の実体物を送達するための開口部を有し、圧力制御器は、第２の実体物を送達するときに導管内の送達圧力の量を変化させるように構成され、本制御器は、第２の実体物を標的部位に送達するときに導管の一部分において所望の音響波または機械的波モードを実行するように構成される。
【００５５】
そのような実施形態において、導管はまた、第２の実体物を標的部位に送達するための共通チャネルを務め得る。
【００５６】
そのような実施形態において、斜面は、導管の端部分において所望の実体物送達機序を達成するように選択された形状を有し得る。
【００５７】
そのような実施形態において、導管の遠位端は、第２の実体物を送達するときに標的部位を貫通し作動させるための穿刺構造体を有し得る。
【００５８】
そのような実施形態において、圧力制御器は、標的部位に送達されるべき第２の実体物を格納するように適合されるリザーバを備え得る。
【００５９】
そのような実施形態において、圧力制御器は、導管を提供する針に結合された従来型の注射器であって、注射器の作動のために一方の端にハンドル、および注射器のリザーバ内に配置される他方の端にプランジャを有するピストンを有する、従来型の注射器を備え得、リザーバが標的部位に送達されるべき第２の実体物を含むように適合される。
【００６０】
そのような実施形態において、標的部位に送達される第２の実体物は、薬物、細胞、固定剤、およびナノ粒子のうちの１つを含む。
【００６１】
少なくとも１つの実施形態において、作用は、標的部位から第１の実体物を得ること、または第２の実体物を標的部位に送達することを含み得、導管の遠位端は、使用中に標的部位に配置される開口部であって、そこから第１の実体物を得るため、または第２の実体物を標的部位に送達するための開口部を有し、圧力制御器は、第１の実体物を得るときに導管内の吸引圧力の量を変化させるように、または第２の実体物を送達するときに導管内の送達圧力の量を変化させるように構成され、本制御器は、標的部位から第１の実体物を得るとき、または第２の実体物を標的部位に送達するときに、導管の一部分において所望の音響波または機械的波モードを実行するように構成される。
【００６２】
そのような実施形態において、導管はまた、標的部位から第１の実体物を受容するため、または第２の実体物を標的部位に送達するための共通チャネルを務め得る。
【００６３】
そのような実施形態において、斜面は、標的部位から第１の実体物をサンプリングするときに導管の端部分において所望の実体物抽出機序を達成するように、または第２の実体物を標的部位に送達するときに所望の実体物送達機序を達成するように選択された形状を有し得る。
【００６４】
そのような実施形態において、導管の遠位端は、第１の実体物を得るときまたは第２の実体物を送達するときに標的部位を貫通し作動させるための穿刺構造体を有し得る。
【００６５】
そのような実施形態において、圧力制御器は、サンプリング中に第１の実体物を受容するように、または送達前に第２の実体物を保持するように適合されるリザーバを備え得る。
【００６６】
そのような実施形態において、第１の実体物は、第２の実体物が標的部位に送達される前に、標的部位からサンプリングされ得る。
【００６７】
そのような実施形態において、第２の実体物は、第１の実体物が標的部位からサンプリングされる前に、標的部位に送達され得る。
【００６８】
少なくとも１つの実施形態において、本デバイスは、導管内に配置されかつ空隙により導管の内表面から分離された内側部材を備え、内側部材がリザーバを備え、導管および内側部材が、コア針生検を実施するようにサイズ決定され、機械的変位信号が、導管と内側部材との間の相対運動を引き起こすために導管および内側部材のうちの少なくとも一方に結合され得る。
【００６９】
そのような実施形態において、内側部材のリザーバは、稜角をさらに含み、内側部材は、内側部材の端部分が導管を過ぎて延在するようにさせ、稜角を有するリザーバが標的部位における切断運動を実施することを手助けすることを可能にするように、機械的変位信号を受信する。
【００７０】
本明細書に説明される実施形態において、目標物は、生きているまたは死んでいる植物相、および生きているまたは死んでいる動物相のうちの１つを含む。
【００７１】
幅広い態様において、本明細書に説明される少なくとも１つの実施形態は、目標物の標的部位から実体物を得るためまたは第２の実体物を目標物の標的部位に送達するためのデバイスを提供する。本デバイスは、近位端および遠位端を有する導管であって、遠位端が開口部を有し、かつ、使用中、そこから実体物を得るためまたはそこに第２の実体物を送達するために目標物の標的部位に配置される、導管と、機械的変位信号を生成するための変位信号源と、変位信号源に結合された第１の端および導管の近位端と遠位端との間における導管上の結合点において結合された第２の端を有する結合組立体であって、使用中に機械的変位信号を導管に結合するように構成される、結合組立体と、導管の近位端に結合され、かつ第２の実体物の送達中に導管内の送達圧力の量を変化させるように、または実体物の獲得中に導管内の吸引圧力の量を変化させるように構成される圧力制御器と、標的部位から実体物を得るときまたは第２の実体物を標的部位に送達するときに所望の音響波または機械的波モードを実行するために、結合点の場所および結合組立体の第２の端と導管との間の結合角度に基づいて、機械的変位信号を生成するように変位信号源を制御するための、変位信号源に結合された制御ユニットとを備える。
【００７２】
幅広い態様において、本明細書に説明される少なくとも１つの実施形態は、目標物の標的部位から第１の実体物を得る、または第２の実体物を目標物の標的部位に送達する方法を提供し、本方法は、デバイスを標的部位に置くことであって、本デバイスは、近位端および遠位端を有する導管であって、遠位端が、目標物の標的部位に配置される開口部であって、使用中、そこから第１の実体物を得るか、またはそこに第２の実体物を送達するための開口部を有する、導管と、導管の近位端の近くに配置された変位信号源と、導管の一部分においてある結合場所およびある結合角度で変位信号源を導管に結合するための結合組立体と、第２の実体物の送達または第１の実体物の獲得のために導管内の圧力の量を変化させるための、導管の近位端に結合された圧力制御器と、変位信号源を制御するための変位信号源に結合された制御ユニットとを備える、置くことと、標的部位から第１の実体物を得るときまたは第２の実体物を標的部位に送達するときに導管の一部分または先端において所望の機械的変位を実行するために、結合点の場所および結合組立体と導管との間の結合角度のうちの少なくとも一方に基づいて、変位信号源のための所望の音響波または機械的波モードを選択することと、標的部位から第１の実体物得るためまたは第２の実体物を標的部位に送達するために、変位信号源および選択された音響波または機械的波モードを使用して機械的変位信号を生成することとを含み得る。
【００７３】
少なくとも１つの実施形態において、機械的変位信号を生成する前に、本方法は、圧力制御器を作動させて圧力制御器のリザーバについて第１の体積設定にすることと、導管を標的部位内へ挿入することと、圧力制御器を作動させて圧力制御器のリザーバについて第２の体積設定にすることであって、第２の体積が第１の体積より大きい、こととを含み得る。
【００７４】
少なくとも１つの実施形態において、機械的変位信号は、第１の時間期間にわたって生成され得、この第１の時間期間の後に圧力制御器が、減圧を緩和するように作動され、それにより標的部位から第１の実体物を得て、導管が標的部位から回収される。
【００７５】
少なくとも１つの実施形態において、標的部位から導管を回収した後、圧力制御器は、得られた第１の実体物をガラススライド上またはコンテナ内に排出するように作動され得る。
【００７６】
少なくとも１つの実施形態において、機械的変位信号を生成している間、本方法は、標的部位から第１の実体物を得ることまたは第２の実体物を標的部位に送達することを含み得る。
【００７７】
少なくとも１つの実施形態において、機械的変位信号を生成している間、本方法は、導管を標的部位内へ挿入することまたは導管を標的部位から取り除くことを含み得る。
【００７８】
少なくとも１つの実施形態において、機械的変位信号を生成している間、本方法は、標的部位の内側または外側での導管または導管先端の並進、傾斜、および／または回転を達成するために、デバイスを手動でまたはロボティクスを用いて動かすことを含み得る。
【００７９】
少なくとも１つの実施形態において、所望の音響波または機械的波モードは、導管の近位部分、導管の遠位端部分、または導管の近位端部分および遠位端部分の両方を作動させるように選択され得る。
【００８０】
少なくとも１つの実施形態において、波モードは、導管の異なる部分が異なる波モードとなるように、または異なる作用を実施するように選択され得る。
【００８１】
少なくとも１つの実施形態において、機械的変位信号を生成する前に、本方法は、第２の実体物をデバイスのリザーバ内へ挿入することと、圧力制御器を作動させて圧力制御器のリザーバについて第１の体積設定にすることと、導管を標的部位内へ挿入することと、圧力制御器を作動させて圧力制御器のリザーバについて第２の体積設定にすることであって、第２の体積が、第２の実体物を標的部位に送達するために第１の体積より小さい、こととを含み得る。
【００８２】
本出願の他の特徴および利点は、添付の図面と併せて以下の詳細な説明から明らかになるものとする。しかしながら、詳細な説明および特定の例は、本出願の好ましい実施形態を示しながらも、本出願の趣旨および範囲内での様々な変更および修正形態が当業者にはこの詳細な説明から明らかであることから、例証としてのみ与えられるということを理解されたい。
【００８３】
本明細書に説明される様々な実施形態のより良い理解のため、およびこれらの様々な実施形態がどのように遂行され得るかをより明確に示すために、例として、少なくとも１つの例示的な実施形態を示す添付の図面を参照することとし、これよりそれらについて説明する。図面は、本明細書に説明される教示の範囲を限定することは意図されない。
【図面の簡単な説明】
【００８４】
【図１Ａ】本明細書内の教示に従う超音波ベースの組織抽出システムの例示的な実施形態のブロック図である。
【図１Ｂ】図１Ａのデバイスと共に使用され得る導管の端部分についての様々な例示的な実施形態を示す図である。
【図１Ｃ】図１Ａのデバイスと共に使用され得る導管の端部分についての様々な例示的な実施形態を示す図である。
【図１Ｄ】図１Ａのデバイスと共に使用され得る導管の端部分についての様々な例示的な実施形態を示す図である。
【図１Ｅ】図１Ａのデバイスと共に使用され得る導管の端部分についての様々な例示的な実施形態を示す図である。
【図１Ｆ】図１Ａのデバイスと共に使用され得る導管の端部分についての様々な例示的な実施形態を示す図である。
【図１Ｇ】図１Ａのデバイスと共に使用され得る導管の端部分についての様々な例示的な実施形態を示す図である。
【図１Ｈ】図１Ａのデバイスと共に使用され得る導管の端部分についての様々な例示的な実施形態を示す図である。
【図１Ｉ】図１Ａのデバイスと共に使用され得る導管の端部分についての様々な例示的な実施形態を示す図である。
【図１Ｊ】図１Ａのデバイスと共に使用され得る導管の端部分についての様々な例示的な実施形態を示す図である。
【図１Ｋ】図１Ａのデバイスと共に使用され得る導管の端部分についての様々な例示的な実施形態を示す図である。
【図１Ｌ】図１Ａのデバイスと共に使用され得る導管の端部分についての様々な例示的な実施形態を示す図である。
【図１Ｍ】使用中に受ける音響エネルギーに応じて異なる動きをすることになり得る２つの同心円筒を備える導管の端部分についての別の例示的な実施形態を示す図である。
【図１Ｎ】使用中に受ける音響エネルギーに応じて異なる動きをすることになり得る２つの同心円筒を備える導管の端部分についての別の例示的な実施形態を示す図である。
【図１Ｏ】使用中に受ける音響エネルギーに応じて異なる動きをすることになり得る２つの同心円筒を備える導管の端部分についての別の例示的な実施形態を示す図である。
【図１Ｐ】使用中に受ける音響エネルギーに応じて異なる動きをすることになり得る２つの同心円筒を備える導管の端部分についての別の例示的な実施形態を示す図である。
【図１Ｑ】２つの別個の部分からできている筒状要素を備える導管の端部分についての他の例示的な実施形態を示す図である。
【図１Ｒ】２つの別個の部分からできている筒状要素を備える導管の端部分についての他の例示的な実施形態を示す図である。
【図１Ｓ】２つの別個の部分に垂直に分割される筒状要素を備える導管の端部分（上面図）についての別の例示的な実施形態を示す図である。
【図２Ａ】図１Ａのデバイスと共に使用するための、１つの例示的な実施形態における導波管の第１の部分の後部斜視図である。
【図２Ｂ】図１Ａのデバイスと共に使用するための、１つの例示的な実施形態における導波管の第１の部分の前部斜視図である。
【図２Ｃ】１つの例示的な実施形態における図２Ａの導波管の第２の部分の下部斜視図である。
【図２Ｄ】１つの例示的な実施形態における図２Ａの導波管の第２の部分の上部斜視図である。
【図３Ａ】本明細書内の教示に従うサンプリングデバイスのプロトタイプの例示的な実施形態の上面図である。
【図３Ｂ】本明細書内の教示に従うサンプリングデバイスのプロトタイプの例示的な実施形態の側面図である。
【図３Ｃ】本明細書内の教示に従うサンプリングデバイスのプロトタイプの例示的な実施形態の前面図である。
【図３Ｄ】本明細書内の教示に従うサンプリングデバイスの別のプロトタイプの例示的な実施形態の側面図である。
【図３Ｅ】図３Ｄの結合組立体の導波管の断面図である。
【図４Ａ】導管の先端において所望の機械的変位を得るための機械的波または音響波モード制御を達成するために、少なくとも１つの変位信号源をサンプリングデバイスの導管に結合するための異なるやり方の例を示す図である。
【図４Ｂ】導管の先端において所望の機械的変位を得るための機械的波または音響波モード制御を達成するために、少なくとも１つの変位信号源をサンプリングデバイスの導管に結合するための異なるやり方の例を示す図である。
【図４Ｃ】導管の先端において所望の機械的変位を得るための機械的波または音響波モード制御を達成するために、少なくとも１つの変位信号源をサンプリングデバイスの導管に結合するための異なるやり方の例を示す図である。
【図４Ｄ】斜めの端を有する導管先端の例示的な実施形態の側面図および前面図である。
【図４Ｅ】音響波または機械的波モード制御に起因する導管先端の異なる動きの例を示す図である。
【図４Ｆ】音響波または機械的波モード制御に起因する導管先端の異なる動きの例を示す図である。
【図４Ｇ】図１Ａに提示されるものと類似したプロトタイプサンプリングデバイスについて導管の端部分および先端の最大変位の実験データを示す図である。
【図４Ｈ】導管の遠位端部分において屈曲波モードを達成するための、図１Ａに示される導管および導波管の例示的な実施形態のシミュレーションデータを示す図である。
【図４Ｉ】カプラに隣接する導管の近位部分において屈曲波モードを達成するための、図１Ａに示される導管および導波管の例示的な実施形態のシミュレーションデータを示す図である。
【図４Ｊ】導管の遠位端部分において縦モードを達成するための、図１Ａに示される導管および導波管の例示的な実施形態のシミュレーションデータを示す図である。
【図５】図１Ａのものと類似したサンプリングデバイスプロトタイプを使用したサンプリングの一次結果を示す図である。
【図６Ａ】ＦＮＡおよび超音波強化されたＦＮＡで得られた抽出試料体積を示す図である。
【図６Ｂ】ＦＮＡおよび超音波強化されたＦＮＡ各々の手法の再現性を示す図である。
【図７】超音波強化されたＦＮＡの、薬物を送達する能力を実証する図である。
【図８Ａ】ゼラチンの内側の薬剤の送達に対する超音波出力および貫通深さの依存性を例証する実験的な試験結果および注射器対照群を示す図である。
【図８Ｂ】異なる関数発生器電圧の関数としての送達積荷の平均長さを示す図である。
【図８Ｃ】異なる関数発生器電圧の関数としての送達積荷の平均幅を示す図である。
【図９Ａ】異なる出力レベルでの超音波処理中のゼラチンの温度上昇を試験するための実験設定を示す図である。
【図９Ｂ】２つの異なる実験シリーズ（すなわち、シリーズ１およびシリーズ２）について異なる印加電圧について温度変化を例証する棒グラフである。
【図１０Ａ】異なる出力レベルでの超音波処理中の水中でのキャビテーション効果について試験するために使用される実験設定を示す図である。
【図１０Ｂ】異なる出力レベルでの超音波処理中の水中でのキャビテーション効果について試験するために使用される実験設定を示す図である。
【図１０Ｃ】関数発生器の異なる電圧レベルにおいて顕微鏡を用いて画像化された光散乱を示す図である。
【図１０Ｄ】関数発生器の異なる電圧レベルにおいて顕微鏡を用いて画像化された光散乱を示す図である。
【図１０Ｅ】関数発生器の異なる電圧レベルにおいて顕微鏡を用いて画像化された光散乱を示す図である。
【図１１】霧状化または霧化が達成された、行われた実験的試験を示す図である。
【図１２】従来型のＦＮＡおよび本明細書内の教示に従う超音波ベースのＦＮＡを使用して得られたウシ筋肉マイクロコア試料を示す図である。
【図１３】コア針生検（第１の列）、微細針吸引生検（第２の列）、およびＵＳｅＦＮＡ生検（第３の列）を実施するために使用されたブタ皮膚試料の写真を示す図である。
【図１４Ａ】ＵＳｅＦＮＡがＣＮＢと組み合わされるときに使用され得る導管構造体の例示的な実施形態を示す図である。
【図１４Ｂ】ＵＳｅＦＮＡがＣＮＢと組み合わされるときに使用され得る導管構造体の例示的な実施形態を示す図である。
【図１４Ｃ】ＵＳｅＦＮＡがＣＮＢと組み合わされるときに使用され得る導管構造体の例示的な実施形態を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００８５】
本明細書に説明される例示的な実施形態のさらなる態様および特徴は、添付の図面と併せて以下の説明から明らかになるものとする。
【００８６】
本明細書内の教示に従う様々な実施形態が、特許請求される主題の少なくとも１つの実施形態の例を提供するために以下に説明される。本明細書に説明される実施形態は、特許請求されるいかなる主題も制限しない。特許請求される主題は、以下に説明されるデバイスもしくは方法のうちのいずれか一方の特徴のすべてを有するデバイスもしくは方法、または本明細書に説明されるデバイスおよび／もしくは方法の複数もしくはすべてに共通する特徴に制限されない。任意の特許請求される主題の実施形態ではない本明細書に説明されるデバイスまたは方法が存在し得る可能性がある。本文書において特許請求されない本明細書に説明されるいかなる主題も、別の保護文書、例えば、継続特許出願の主題であり得、出願者、発明者、または所有者は、本文書におけるその開示によりいかなるそのような主題も遺棄すること、放棄すること、または公衆に捧げることを意図しない。
【００８７】
例証の簡便性および明確性のため、適切であると見なされる場合には、参照番号は、対応する要素または類似要素を示すために図面間で繰り返され得ることを理解されるものとする。加えて、多数の特定の詳細事項は、本明細書に説明される実施形態の完全な理解を提供するために明記される。しかしながら、本明細書に説明される実施形態はこれらの特定の詳細事項無しに実践され得ることが当業者によって理解されるものとする。他の場合において、周知の方法、手技、および構成要素は、本明細書に説明される実施形態を不明瞭にしないように詳細には説明されていない。また、説明は、本明細書に説明される実施形態の範囲を制限するものと見なされるべきではない。
【００８８】
本明細書で使用される場合、「結合された」または「結合する」という用語は、これらの用語が使用される文脈に応じていくつかの異なる意味を有する場合があることも留意されたい。例えば、結合されたまたは結合するという用語は、機械的、電気的、または音響の暗示的意味を有する場合がある。例えば、本明細書で使用される場合、結合されるまたは結合するという用語は、２つの要素またはデバイスが、特定の文脈に応じて、互いに直接接続され得る、または、電気信号、導管および同様のものなどの機械要素、もしくは超音波振動などの音響信号を介して、１つまたは複数の中間要素もしくはデバイスを通じて互いに接続され得ることを示すことができる。
【００８９】
本明細書で使用される場合、「および／または」という言葉は、包含的ＯＲを表すことが意図されることにも留意されたい。すなわち、「Ｘおよび／またはＹ」は、例えば、ＸまたはＹまたは両方を意味することが意図される。さらなる例として、「Ｘ、Ｙ、および／またはＺ」は、ＸまたはＹまたはＺまたはそれらの任意の組み合わせを意味することが意図される。
【００９０】
本明細書で使用される場合、「実質的に」、「約」、および「およそ」などの程度の用語は、最終結果が著しく変化しないように、修飾された用語のある程度の量の偏差を意味することに留意されたい。これらの程度の用語はまた、１％、２％、５％、または１０％などの修飾された用語の偏差を、この偏差が修飾する用語の意味を否定しない場合には、含むと解釈され得る。
【００９１】
さらには、本明細書における終点による数的範囲の列挙は、その範囲内のすべての数字および包含される分率を含む（例えば、１〜５は、１、１．５、２、２．７５、３、３．９０、４、および５を含む）。すべての数字およびそれらの分率は、特定の量の数までの変化量を意味する「約」という用語によって修飾されることが推測され、そのような言及は、例えば１％、２％、５％、または１０％など、最終結果が著しく変更されない場合になされるということも理解されたい。
【００９２】
体外診断の大部分は、腫瘍などの潜在的に病理の組織からの組織および細胞の抽出に依存する。得られた試料は、目的の組織の病理を診断するため、または、肉腫、腫瘍、および他の病変などの組織病理の修復における、治療、例えば、薬物治療の効果を評価するために使用され得る。組織試料などの試料は、また、例えば、個別化医療の分野において、例えば自己軟骨細胞移植および組織工学においては、通常、身体から抽出される。これらの例では、細胞は、身体（例えば関節軟骨）から抽出され、バイオリアクタ内で培養され、修飾された性質（例えば修飾ＤＮＡ）を伴ってまたは伴わずにより多くの量が身体内へと挿入されて戻される。主な問題は、試料を保存しながら、すなわち組織および細胞構造も、細胞および組織の機能も修正することなく、適切な数の細胞を含む適切な試料体積を獲得することである。
【００９３】
集束超音波（ＨＩＵ）は、組織または他の目標物においてナノ／ミクロンスケールで物質を変位させる。針先端に向かって伝播する集束超音波を針に印加することによって、音は、針先端を高周波数（例えば３５ｋＨｚ）で高速に数マイクロメートルを移動（並進／回転）することができる。このようにして針先端の動きは、圧縮力、張力、せん断力、ねじり力、屈曲力、キャビテーション、放射力、および音響流のうちの１つまたは複数などの特定の機序を使用することによって、組織または他の物質を作動させて、例えば、標的組織または標的物質から細胞を抽出する／ほぐし取ることができる。しかしながら、知られている超音波技術は、体外診断目的のために細胞保存および組織アーキテクチャ保存様式で試料を抽出するように、または従来型の注射器および皮下注射針と併せて使用されるように設計されていない。
【００９４】
本明細書内の教示によると、本明細書に説明されるサンプリング／送達デバイスの少なくとも１つの例示的な実施形態は、費用効果の高い様式でなされ得、例えば、従来技術と比較して、抽出された細胞、および組織構造／アーキテクチャなどの試料の構造／アーキテクチャを保存しながら大量の試料を抽出することができる。これは、高振幅および制御された運動（例えば変位）が導管の先端、例えば針先端で達成されて、サンプリングデバイスが、限定されるものではないが、例えば腫瘍または関節軟骨などの標的部位内に挿入されたときに標的部位内の細胞をほぐし取ることができるようなやり方で、機械的波または音響波であり得る変位信号を針などの導管に印加することによって達成され得る。この手技の間、導管は、ほぐし取られた細胞およびおそらくは組織構成物が導管の中空または圧力制御ユニット内のチャンバのうちの少なくとも一方の中へ収集されるように、試料が獲得されている間に同時に低圧を印加する圧力制御ユニットに接続され得る。
【００９５】
本明細書内の教示に従って説明されるデバイスは、例証を容易にするために主にサンプリングデバイスとして説明されるが、サンプリングデバイスは、特定のユースケースシナリオについては本明細書で論じられるように動作パラメータの一部を変更することによって送達デバイスとしても使用および言及され得ることに留意されたい。
【００９６】
サンプリングデバイスの導管の外表面に沿って進行する機械的波または音響波はまた、標的部位を貫通するときの導管のいかなる摩擦力または耐水圧も弱めるまたは低減することに寄与し得る。これは、限定されるものではないが、例えば感圧性細胞などの特定の種類の細胞を得るために、深い標的部位においてさえも、導管として微細針を使用することを可能にし得る。同様の種類の変位信号が、導管の内表面に沿って進行し、それにより導管の内側の耐水圧を低減するように生成され得、それが、抽出された試料の全体的な生体構造／アーキテクチャを維持しながら標的部位からより多くの量の細胞において吸引することを容易にし得る。
【００９７】
１つの態様において、本明細書内の教示に従って説明されるサンプリングデバイスの例示的な実施形態のうちの少なくとも１つでは、ＦＮＡと比較した場合により大きな試料体積が標的部位から抽出され得る。加えて、導管の先端は、標的部位から試料を得るときに特定の機械的変位信号を使用することによって、より優れた精度および正確性で制御され得る。この増大された制御およびより大きなサンプリング体積が、より小さい導管先端の使用をもたらし得る。増大された制御は、ＦＮＡが操作者によるかなり主観的な手の動きを必要とする一方、本明細書に説明される実施形態によって表される技術は必ずしも主観的な手の動きを必要としないため、ＦＮＡと比較した場合に、例えば試料体積において、ユーザ間またはユーザ内のより小さい変動性として現れ得る。ユーザ内の変動性における向上の例は、図６Ｂに提示されるデータによって実証される。したがって、手術環境の外、例えば、一般医の診療室内で、非侵襲的手技において使用され得るサンプリングデバイスの少なくとも１つの実施形態が存在する。
【００９８】
機械的変位信号または変位信号という用語は、変位源によって生成され、かつ、標的部位からのサンプリングまたは標的部位への実体物の送達など、導管の端において特定の作用を実施するために、導管に沿ってその外表面および／または内表面を介して導管の端まで伝送するために導管に結合される信号を指すことに留意されたい。変位信号の例としては、限定されるものではないが、音響波、機械的波、または負荷応力に起因するひずみが挙げられる。音響波は、超音波周波数を含む様々な周波数のものであり得る。変位信号および機械的変位信号という用語は、互いに等価である。加えて、音および超音波は、音響波の例である。さらには、音響波または機械的波モードは、共鳴モードであり得ることに留意されたい。例えば、波、圧力、応力、強度、エネルギー、またはモードに対して適用される「音響または機械的」という修飾語句は、導管の動きが、ｉ．音響波もしくは機械的波、ｉｉ．音響波および機械的波、またはｉｉｉ．ひずみに起因し得ることから本明細書内で使用される。
【００９９】
別の態様において、本明細書内の教示に従って説明されるサンプリングデバイスの少なくとも１つの実施形態は、細胞、組織、および生検部位などの標的部位の外側の他の領域への外傷および損傷を最小限にするように、ならびに抽出された試料の量および種類を制御するように構成され得る。例えば、導管に沿って伝播する音響波または機械的波は、強度が極めて低くなるように制御され得る（例えば＜１Ｗ／ｃｍ２）。したがって、音響波または機械的波は、特に、組織試料を得るために使用される導管が非常に長く、患者の身体内の感覚器官に隣接して位置する必要があり得ることが理由で、生きた人間または動物に対して使用する際には患者安全性のために重要である、導管を取り囲む環境を邪魔したりそれに損傷を与えたりしない。しかしながら、音響波または機械的波エネルギーが導管の先端における収束斜面を伝播するときには、音響波または機械的波エネルギーは、導管内の同じ出力がより小さい断面積内に集中されるために、幾何的に大いに増幅され得る。したがって、高強度（＞１Ｗ／ｃｍ２）および高変位（＞１μｍ）運動が、導管の最先端において達成され得る。この強度および運動は、細胞／組織の構成物／コアを切断／掻爬するのに十分な強さである。したがって、サンプリングデバイスの音響／機械的構造は、１）構造単純性を有し、２）製造が容易であり、３）低費用、および、４）より大きな作動は試料が取られる必要のある導管先端でのみ発生する必要があるため、増大された患者安全性を有する。組織試料獲得の場合、これは、サンプリングデバイスの導管先端が、所望の場合には、従来型のＦＮＡのようにあちこち動かされる必要がないことから、大きな空間的正確性も提供する。
【０１００】
本明細書に説明される様々なサンプリングデバイスが適用される標的部位は、目標物の部分であることに留意されたい。目標物は、人間および動物を含む、生きているまたは死んでいる植物相または動物相であり得る。人間または動物は、患者または試験対象であり得る。他の場合において、目標物は、限定されるものではないが、例えば、ポリマー、ナノ材料、生体材料、ナノ複合材料、セラミック、透析膜、高粘性流体、織物、または製紙パルプなどの工学材料であってもよい。さらに他の場合において、目標物は、限定されるものではないが、例えば、チーズなどの乳製品、肉製品、魚製品、および野菜製品などの食品であってもよい。さらに他の場合において、目標物は、限定されるものではないが、例えば、粘土、土、および砂岩などの天然材料であってもよい。
【０１０１】
本明細書内の教示に従って説明されるサンプリングデバイスの少なくとも１つの例示的な実施形態の潜在的な用途は、限定されるものではないが、例えば、組織学、体外診断、骨髄抽出、骨抽出、細胞学、組織のイメージングおよびマイクロイメージング、組織工学、薬物送達（特に局所的な）、ならびにマイクロ組織刺激のうちの少なくとも１つを含み得る。マイクロ組織刺激の場合、特定のＵＳ周波数および事実上ＵＳ「針術」を実施する他の特性を使用することによって、局所組織を刺激または下方制御するためにＵＳが使用され得る。別の実施形態は、瞬間的／可逆的または永久的／不可逆的な様式で、形状、浸透性などの性質を変化させるために本明細書内の教示に従って刺激され得るミクロまたはナノ構造の材料を伴い得る。
【０１０２】
本明細書内の教示に従って説明されるサンプリングデバイスの少なくとも１つの実施形態において、変位信号源から発せられる、少なくとも１つの周波数を有する変位信号、例えば機械的波、音響波、または負荷応力に起因するひずみ（例えば、圧縮、伸張、せん断、またはねじれ）は、針などの導管への入力信号として結合され、導管を通ってまたは導管に沿って、導管の遠位端部分、例えば針端／先端に向けて伝送される。少なくともいくつかの場合において、針は、皮下注射針であってもよい。導管の遠位端は、実体物獲得中に標的部位を貫通し作動させるための穿刺構造体を有する。導管端部分の幾何学的形状は、そこに伝送される変位信号を増幅および改変するようにテーパ付きであってもよい。したがって、高い圧力／変位振幅ならびに既定の先端軌道が、導管端部分において達成され得る。機械的波または音響波の導管への結合に応じて、機械的波または音響波モードに従う機械的波または音響波は、導管および／または導管端部分内をまたはそれに沿って伝播し、限定されるものではないが、例えば、縦波、せん断波、屈曲波、ラム波、疑似ラム波、スフォルテ波、ストンレー波、ラブ波、レーリー波、フランツ波、またはねじれ波のうちの少なくとも１つであり得る。これらの波は、進行波または定常波であり得、好ましくは、屈曲波または縦波であり得る。例えば、単一カプラまたは同じ導管に接続される多数のカプラのサイズおよび形状は、導管の先端および端部分における特定の所望の作用に有益である導管内の音響波または機械的波モードを生成するために使用され得る。入力変位信号は、線形または非線形方式で伝播する、一定もしくは動的に変化する振幅、または一定もしくは動的に変化する周波数、または一定または動的に変化する位相を有する連続波、パルス、またはバーストであってもよい。ある実施形態が、超音波である、すなわち、２０ｋＨｚを超える音響波を使用するとき、この実施形態は、「超音波強化された微細針吸引」、すなわちＵＳｅＦＮＡと呼ばれ得る。
【０１０３】
これより図１Ａを参照すると、そこに示されているのは、本明細書内の教示に従うサンプリングデバイス１０の例示的な実施形態である。サンプリングデバイス１０は、制御ユニット１２、変位信号源１４、結合組立体１６、圧力制御器１８、リザーバ２０、ハウジング２２、および導管端部分２５を有する導管２４を備える。ハウジング２２は、手術中に医療従事者などのユーザによって保持され得るサンプリングデバイス１０の把持領域を提供する。ハウジング２２はまた、サンプリングデバイス１０のいくつかの内部構成要素を保護し、また、サンプリングデバイス１０の特定の構成要素の機械的接続のためのプラットフォームを提供する。ユーザは、以下により詳細に説明されるように、標的部位から解剖学的試料を得るため、および／または物質を標的部位に提供するためにサンプリングデバイス１０を使用し得る。標的部位は、患者、動物、死亡した個人、または目標物、または物質に対応し得る。
【０１０４】
制御ユニット１２は、制御インターフェース２８、制御器３０、信号生成器３２、および増幅ユニット３４を備える。電気接続３６ａ、３６ｂ、および３６ｃは、制御ユニット１２の構成要素を互いに結合する一方、電気コネクタ３６ｄは制御ユニット１２を変位信号源１４に結合する。示されないが当業者には知られている電源が、制御ユニット１２に電力を供給するために制御ユニット１２に結合される。電源は、バッテリ、充電式バッテリ、またはＡＣ電源に結合された変換器であり得る。電気接続３６ａおよび３６ｂは、いくつかの実施形態においては、ワイヤレス接続で置き換えられ得る（例えば、電磁または音響）。
【０１０５】
制御インターフェース２８は、サンプリングデバイス１０の動作を制御するためにユーザからの入力を受信する。制御インターフェース２８は、ディスプレイ、ならびにおそらくは、マウス、キーボード、サムホイール、トラックパッド、トラックボール、フットスイッチ、運動および近接センサなどの光学または音響センサなどのうちの少なくとも１つを含むことができる。いくつかの場合において、制御インターフェース２８のディスプレイは、入力手段として機能することができるタッチスクリーンであり得る。
【０１０６】
制御器３０は、サンプリングデバイス１０の動作を制御し、当業者によって知られるような十分な処理能力を提供することができる任意の好適なプロセッサ、制御器、またはデジタル信号プロセッサ（ＤＳＰ）を備え得る。例えば、制御器３０は、高性能汎用プロセッサであってもよい。代替的な実施形態において、制御器３０は、２つ以上のプロセッサを含んでもよく、各プロセッサは、異なる専用タスクを実施するように構成される。代替的な実施形態において、制御器３０によって提供される機能のいくつかを提供するために、特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）などの特殊ハードウェアが使用され得る。
【０１０７】
信号生成器３２は、後に導管２４および端部分２５に沿った機械的変位信号へと変換される音響波または機械的波を生成するように変位信号源１４を駆動するために変位信号源１４に提供される電気駆動信号を生成する。以下により詳細に説明されるが、信号生成器３２は、機械的変位信号が所望の音響波または機械的波モードに従って生成されるように、駆動信号の振幅および周波数成分を制御して、導管端部分２５の先端２６の細かい制御を可能にすることができる。信号生成器３２は、別々の電気アナログおよびデジタルコンポーネント、またはＤＳＰ、ＤＡＣ、および別々の電気コンポーネントの組み合わせを使用して、デジタル−アナログ変換器（ＤＡＣ）と一緒にＤＳＰを使用して実装され得る。代替的な実施形態において、信号生成器３２の機能性は、後にＤＡＣによりアナログ駆動信号へ変換される駆動信号をデジタル生成する制御器３０によって提供されてもよい。
【０１０８】
電力増幅ユニット３４は、変位信号源１４を駆動して、サンプリングデバイス１０の導管２４に沿った伝播のために所望の機械的変位信号を生成するのに十分な電流および電圧を有するように、信号生成器３２によって提供された駆動信号を増幅させる。したがって、増幅ユニット３４は、当業者によって知られるような所望の増幅を提供するために特定の回路構成に配置される演算増幅器、トランジスタ、レジスタ、インダクタ、およびコンデンサを含み得る、増幅を提供するためのアナログ回路を含む。
【０１０９】
制御ユニット１２は、サンプリングデバイス１０の部分であるように実装されてもよく、携帯式であってもよい。代替的に、他の実施形態において、制御ユニット１２は、デスクトップコンピュータ、ラップトップ、タブレットコンピュータ、モバイル通信デバイス、ヘッドセットなどのコンピューティングデバイスによって提供されてもよい。
【０１１０】
例示的な実施形態において、機械的変位源、音響波源、またはひずみ源とも呼ばれ得る変位信号源１４は、変位信号源１４が超音波放射トランスデューサ（例えば圧電性トランスデューサ）ならびに圧電性トランスデューサによって生成された音を増幅するための少なくとも１つの音響共鳴器および／またはホーンを備えることを意味するランジュバントランスデューサである。代替的に、他の実施形態において、変位信号源１４は、可撓緊張性圧電アクチュエータであり得る。他の実施形態において、変位信号源１４は、圧電（例えば、平坦なもしくは集中的な要素または振動子アレイ）、電気スパークギャップ、火工スパーク、光誘起されたプラズマスパーク、ＣＭＵＴ（容量性超微細加工超音波トランスデューサ）、ＰＭＵＴ（圧電性超微細加工超音波トランスデューサ）、ＩＤＴ（インターデジタルトランスデューサ）、ＲＦ源（電気ひずみ、磁気ひずみ、または誘導に基づく）、可撓緊張性トランスデューサ、モータ、または任意の他の等価の音響波源もしくは機械的波源もしくはひずみ源のうちの少なくとも１つを含む。そのような場合において、電力増幅ユニット３４および信号生成器３２は、使用される特定の機械的変位源を駆動するために特別に最適化されたユニットと置き換えられ得る。
【０１１１】
変位信号源１４によって生成される機械的エネルギーは、約０．１Ｈｚ〜１００ＭＨｚ、およびより好ましくは、約１０〜２００ｋＨｚの範囲内の主たる周波数（例えば正弦）または複数の周波数（例えば広帯域）を有することができる。例えば、熱または音響放射力効果を達成するため、約２００ｋＨｚ〜２０ＭＨｚのより高い周波数が使用されてもよい。生成された音響波または機械的波の瞬間的強度または時間平均強度は、約１ｍＷ／ｃｍ２〜１０ｋＷ／ｃｍ２の範囲内、およびより好ましくは、約０．１〜１００Ｗ／ｃｍ２の範囲内であり得る。生成された機械的エネルギーは、パルス、バースト、または連続波を含み得、圧力、密度、変位、および粒子速度などのパラメータ間の時間的な関係は、線形または非線形であり得る。生成された音響波の包絡線、周波数成分、および振幅は、任意の知られているまたは恣意的な関数によって時間的または空間的に変調され得る。例えば、変調は、「脈動する」放射力を達成するために使用され得る。
【０１１２】
いくつかの実施形態において、変位信号源１４は、音響波または機械的波モード制御を使用して、サンプリングデバイス１０の特定の用途に有益である導管先端２６および導管端部分２５における所望の作用を達成するために、多数のトランスデューサタイプまたは導管２４に対して異なる配向角度を有する多数のトランスデューサを備え得る。音響波または機械的波モード制御は、本明細書内の図４Ａ〜図４Ｇに関連してさらに論じられる。
【０１１３】
結合組立体１６は、音響／機械カプラ３８および４０、導波管４２、ならびに収束構造体４４を備える。音響／機械カプラ３８および４０は、導波管４２の第１の端を変位信号源１４に、および導波管４２の第２の端を導管２４に結合するために使用される音響インピーダンス整合要素である。音響／機械カプラ３８および４０は、変位信号源と導管２４との間の電気的分離を提供し、それにより向上された電気保安を提供する材料からできていてもよい。限定されるものではないが、例えば、ねじ、迅速ロック、もしくはねじ山、または粘着手段（例えば、のり、イオンまたは共有結合）など、異なる手段または留め具が、音響／機械カプラ３８および４０を導波管４２の両端に装着するために使用され得る。音響／機械カプラ３８および４０、導管２４、ならびに変位信号源１４の音響および機械インピーダンスは、１つの要素から別の要素への波の省エネルギー伝送のため、および導波管４２への音響／機械結合のために類似し得る。
【０１１４】
導波管４２の長さおよび形状は、サンプリングデバイス１０の特定の用途に有益である導管先端２６および導管端部分２５における所望の作用（例えば、所望の量および／または種類の機械的変位）を生成するために、導波管４２内で共鳴を誘起するために実際に使用される所望の音響／機械的波モードと一致し得る。共鳴は、次元における長さが、その次元に沿って伝播する波長の一部分に比例する構造において達成され得る。例えば、直線導波管では、所望の共鳴は、「半開きの」導波管の長さがｎ×１／４×音響波または機械的波の波長であるときに達成され得、式中、ｎは正整数である。材料選択は、所望の音響波または機械的波モードの音響波または機械的波の速度に影響を与える。導波管４２のサイズおよび形状は、導波管４２のある特定の場所における変位を増幅させるために使用され得る。テーパ付き構造もまた、変位を増幅させるために使用され得る。
【０１１５】
導波管４２は、細胞を効率的にほぐし取る一方で、随意に、これらの細胞の相対的順序、構造、および機能を保存し、例えば周辺組織など標的部位の周辺領域への過度な損傷を発生させないために、導管２４の端部分２５および先端２６における意図された変位の幾何学的な増幅および制御を達成するために選択され得る任意のサイズ、形状、および材料のものであり得る。そのような実施形態の例は、図１Ａに提示される。
【０１１６】
導波管４２の機械または音響インピーダンスは、好ましくは、音響／機械カプラ３８および４０ならびに／または変位信号源１４のものに近い。これは、変位信号源１４から音響／機械カプラ３８および４０への機械的波または音響波の効率的な転送を達成するため、および潜在的には、定常波が望ましくないときには導管２４内の定常波を回避または低減するためである。しかしながら、本明細書内の教示に従う実施形態のうちの少なくともいくつかにおいて、変位の最大ダイナミックレンジに対して導管先端２６の大きい変位を達成するためには意図された音響波または機械的波モードの定常波を利用することが望ましい場合がある。一部の実施形態においては、導波管４２全体が体外にあるが、一部の実施形態においては、導波管４２は、標的部位が位置する目標物内にあり得る。
【０１１７】
変位信号源１４がホット電極を含む実施形態では、導管２４は、患者に電気ショックを与えることがないようにホット電極から電気的に絶縁される必要がある。しかしながら、電気作動、例えば、組織のＲＦアブレーションまたは焼灼が意図される実施形態では、電流が導管２４へと流れそれを通して標的部位へと流され得る。この場合、導管２４に平行するか、または導管２４の近くの、電気的に接地された電極または接地された別個の針が、標的部位内への電流の漏出を回避するため、または標的部位が患者もしくは動物などの生き物の部分であるときには標的部位へ電気ショックを与えることがないように、使用され得る。導管２４の露出領域、および使用され得る任意の追加の針は、安全性向上のために電気絶縁材料で被覆されてもよい。
【０１１８】
導波管４２と一体であり得る任意選択の収束構造体４４は、導波管４２から受容されるエネルギーへの幾何学的な増幅の第１のステージを提供し、増幅された波エネルギーを導管先端２６へ向けて伝播する。増幅は、例えば、典型的には＞１ｋＨｚの周波数では屈曲または縦モードで提供される。増幅された機械的波または音響波が導管先端２６に到達すると、波のエネルギー、したがって導管２４の構造内の機械的波または音響波エネルギーと関連付けられた粒子（例えば分子）変位もまた、導管先端２６の端において収束構造体２６ｂによって提供される幾何学的な増幅の第２のステージを経る。この実施形態では、導管２４の管状側２６ａは、機械的波または音響波エネルギーにさらなる増幅を提供する収束構造体２６ｂ、ならびに使用中に標的部位に提供される音響波または機械的波エネルギーに起因して標的部位において変位される試料細胞を受容するためのチャネル２６ｃとして斜面を提供する。
【０１１９】
導管２４は、限定されるものではないが、例えば、ステンレス鋼、真ちゅう、ニチノール、ＭＲＩ適合性金属、シリコン、ポリマー、またはセラミックなどの様々な医療用材料製であり得る。導管２４はまた、限定されるものではないが、例えば、ニッケルめっき、ＰＴＦＥ、パリレン、セラミック、窒化シリコン、金、炭素、ダイヤモンド、または薬物などの様々な材料を使用して被覆されてもよい。代替的に、いくつかの実施形態において、導管２４は、非被覆であってもよい。導管２４のトポロジは、デバイス１０の特定の用途に応じて選択され得る。この例示的な実施形態において、導管２４は、中空チャネル２６ｃ、ならびに斜面を形成するための角度付けされた壁２６ａおよび２６ｂを含む。
【０１２０】
１つの例示的な実施形態において、導管２４は、被覆されたまたは非被覆のステンレス鋼製であり、かつ少なくとも１５０μｍである針外径、および好ましくは寸法規格１４〜３４（すなわち、公称外径０．１８４〜２．１１ｍｍ）を有する、使い捨て皮下注射針であり得る。皮下注射針は、１つまたは複数のコアを有し得る。ダブルコアが存在する実施形態では、一方のコアは、薬剤または実体物を標的部位に送達するために使用され得、第２のコアは、標的部位から実体物または試料を抽出するために使用され得る。薬剤は、薬物または細胞または他の物質であり得る。他の実施形態においては、他の種類の針が使用され得る。
【０１２１】
少なくとも１つの実施形態において、導管２４の外表面および／または内表面は、限定されるものではないが、例えば、所望の場合には細胞のより良好な保存、または細胞抽出手技中により多くの細胞を切り離すためなどの様々な目的のために、（ｉ）防腐性表面、（ｉｉ）試料抽出の向上、（ｉｉｉ）キャビテーション核形成部位、または（ｉｖ）導管２４と標的部位における細胞との間ならびに導管２４と抽出された試料との間の改変された相互作用のうちの少なくとも１つを提供するために被覆またはパターン化され得る。いくつかの実施形態において、導管２４の端部分２５の内表面および／もしくは外表面または導管２４の外表面もしくは内表面において使用されるパターン内にエアポケットを作成することまたはトラップすることにより、伝播する機械的ソリトンまたは空間的に制御されたキャビテーションを生成することによって、より多くの細胞が切り離され得る。より具体的には、導管の内表面または外表面は、使用中に核形成部位を提供するために溝、穴、くぼみ、およびパターンのうちの少なくとも１つを含み得る。いくつかの実施形態において、細胞（組織細胞または他の物質の細胞など）が、特定のサイズおよび特定の性質を有する細胞成分を得るために制御された様式で崩壊され得るように、細胞は抽出され得、標的部位からの抽出後に、その細胞に対して異なる用途が適用され得る。
【０１２２】
本明細書内の教示の１つの態様において、導管２４と標的部位における組織との間および／または導管２４と抽出された試料との間の改変された相互作用は、導管の内表面、導管２４の外表面、および／または斜めの端部分２５に対して異なる形状を使用し、特定の音響波または機械的波を生成するように変位信号源２４を構成することによって達成され得る。例えば、本明細書内の教示に従う少なくとも１つの例示的な実施形態において、導管２４の外表面および変位信号源１４は、標的部位における導管２４の挿入／抽出中の摩擦を低減し、「音の潤滑油」としての役割を果たすため、すなわち音響波または機械的波による摩擦の非化学的低減、ならびに吸引中に吸い込まれた試料細胞を無傷のままにするために使用され得る、表面波（漏れ波としても知られる）を導管２４の外表面上に生成するように適合され得る。
【０１２３】
本明細書内の教示に従う別の態様において、斜面形状は、導管２４の端部分２５において所望の音響波もしくは機械的波モードまたは試料抽出機序を制御または修正または増幅するように設計され得る。様々な形状を有する異なる導管端部分および斜面についての例示的な実施形態は、図１Ｂ〜図１Ｇおよび図１Ｍ（側面図）ならびに図１Ｈ〜図１Ｋ（上面図）に示される。
【０１２４】
例えば、図１Ｂは、外表面に鋸歯パターン５４のある管状壁５２と平坦な斜面端部分５６とを有する導管５０を示す。鋸歯パターン５４は、導管５０の外周の周りに延在するが、導管５０の管状壁５２の一部分が取り除かれているため、鋸歯パターン５４はテーパ付き部分５４’を有するということを理解されたい。図１Ｃに示される代替的な実施形態において、導管６０は、内表面に鋸歯パターン６４のある管状壁６２と平坦な斜面端部分６６とを有し得る。鋸歯パターン６４は、導管６０の内周の周りに延在し、テーパ付き部分６４’を有する。
【０１２５】
これより図１Ｄを参照すると、そこに示されているのは、長い壁７２から短い壁７２’に遷移するようにテーパ付けされる管状壁を有する導管７０の代替的な実施形態であり、壁７２および壁７２’それぞれの端部分７４および７４’は、例えば、針斜面上の凹領域と標的部位との間に比べて、針斜面上の凸領域と標的部位との間におけるより高いプリストレスなど、異なる量の力を標的部位に印加するゾーンを達成するために、斜面７６が波状または正弦プロファイルを有するように湾曲される。
【０１２６】
これより図１Ｅを参照すると、そこに示されているのは、長い壁８４から短い壁８４’に遷移するようにテーパ付けされる開口部を有する管状構造を有する導管８０の代替的な実施形態であり、壁の端部分は、斜面８６が単一または複数の隣接する準凹形または指数関数的に収束するプロファイルを有するように湾曲される。この構造が、斜面８６の近位端と比べて斜面８６の遠位端において非常に高い変位振幅が達成されることを可能にする。代替的な実施形態において、壁８４の端部分は、斜面８６が完全な凹形プロファイルまたは異なる半径の湾曲を有することができるように形状付けされ得る。
【０１２７】
これより図１Ｆを参照すると、そこに示されているのは、長い壁９４から短い壁９４’に遷移するようにテーパ付けされる管状壁を有する導管９０の代替的な実施形態であり、壁の端部分は、斜面９６が、階段状、粒状、または鋸歯プロファイルを有するように形状付けされる。この構造は、斜面運動の前およびその最中の高い応力により標的部位との複数の接触点または応力点（例えば、２ｍｍ２の表面積を有する１つの斜面においては３〜１０９個）を達成する。３つの応力点を有する斜面は、階段状または鋸歯プロファイルに相当し得る一方、およそ１，０００個の応力点を有する斜面は、粒状プロファイルまたはマイクロラフネスプロファイルに相当し得、およそ１０９個の応力点を有する斜面は、ナノラフネスプロファイルに相当し得る。
【０１２８】
これより図１Ｇを参照すると、そこに示されているのは、大きなスパイク形状を有する上方部分１０４および下方部分１０４’を有するようにギザギザになっている管状壁１０２を有し、その結果、斜面１０６が複数先端になっている、導管１００の代替的な実施形態である。この構造は、高い材料変位振幅により斜面端における複数の作動点を達成する。
【０１２９】
これより図１Ｈを参照すると、そこに示されているのは、斜面が収束構造体でありかつ円すい形状プロファイルを有するように内向きにテーパ付けされる端部分１１４を有する管状壁１１２を有する導管１１０の代替的な実施形態である。この構造は、導管１１０の開口部１１６の付近における作動を可能にする。
【０１３０】
これより図１Ｉを参照すると、そこに示されているのは、端部分１２６が平坦な縁の付いた角状またはじょうご形状プロファイルを有するように、外向きに広がっているか、または分岐している側壁付きの端部分１２４を有する管状壁１２２を有する導管１２０の代替的な実施形態である。分岐構造は、斜面端において大きな変位を得るために（例えば図１Ｈに提示されるものと類似して）別の視野角から観察されるときには同時に収束している場合があるが、標的部位と斜面との間に大きな接触面積を有する。これは、例えば、血管および神経などの線状組織構造から試料を得るために使用され得る。
【０１３１】
これより図１Ｊを参照すると、そこに示されているのは、斜面１３６が三角形またはＶ字形状プロファイルを有するように端部分に切り込み１３４を有する管状壁１３２を有する導管１３０の代替的な実施形態である。これは、例えば、導管斜面の外縁上のすべての点において大きな変位を均一に達成するために使用され得る。
【０１３２】
これより図１Ｋを参照すると、そこに示されているのは、中実部分１４２および様々な開口部のある通気部分１４３を有する管状壁と、斜面１４６のための円すい形状を有する収束構造体を形成するために内向きにテーパ付けされる壁を有する端部分１４４とを有する導管１４０の代替的な実施形態である。この構造は、導管端部分または斜面の付近における複数の点からの導管１４０の内側部分への標的部位からの物質の流入を可能にする。代替的な実施形態において、通気部分１４３は、格子状パターンもしくはらせん状パターンなどの異なるパターンの開口部、１つ、２つ、３つ、またはそれ以上などの異なる数の開口部を有し得る。
【０１３３】
これより図１Ｌを参照すると、そこに示されているのは、長い壁１４６から短い壁１４６’に遷移するようにテーパ付けされる管状壁を有する導管１４５の代替的な実施形態である。導管１４５の先端は、線状または直線である縁１４７’および１４８（領域Ａによって識別される）を有する一方、縁１４７は、それぞれ領域ＢおよびＣによって識別される凹様部分および直線部分を有する。したがって、導管１４５は、複数の先端セグメントＡ、Ｂ、およびＣを有する階段状斜面を有すると説明されてもよい。この斜面は、先端領域Ｂ近くでは比較的薄い管壁を有し、急速に収束しないが、例えば、図１Ｅの斜面と比べると、セグメントＣでは急速に収束する。これは、針先端近く（領域ＢおよびＣ）に比較的高い振幅の運動をもたらすが、潜在的には、図１Ｅの斜面などの他の非常に薄い斜面端よりも耐久性がある（すなわち、それほど容易に破損しない）。導管１４５は、例えば、針斜面上の凹様領域（すなわち、セクションＡ、Ｂ、またはＣの中心部）と標的部位との間と比べて、針斜面上の凸様領域（すなわち、セクションＡとＢもしくはセクションＢとＣとの間の境界近くまたは針終端近く）と標的部位との間におけるより高いプリストレスなど、異なる量の力を標的部位に印加するゾーンを有するプロファイルを有するものと見なされ得る。
【０１３４】
異なる導管実施形態の端部分および斜面の様々な形状は、細胞種類、細胞サイズ、細胞形状、細胞配向、細胞病理、細胞数、細胞種類、または細胞の任意の他の性質もしくは埋め込み構造および材料の任意の性質のうちの１つまたは複数によって選択的に細胞を切り離すために使用され得る。これは、斜面幾何学的形状が導管および斜面の異なる部分における変位を変化させることが予期されるため、異なる斜面幾何学的形状が異なる種類の作動をもたらすことが予期されることから達成され得る。さらには、異なる組織は、ＵＳｅＦＮＡに対して異なって反応する（発明者らによって発見されたように）。したがって、試料の質は、斜面の性質に応じて異なり得ることが予期される。
【０１３５】
一般に、導管端部分２５の斜面は、約０．１〜１８０°（０．１°は非常に鋭い先端に相当し、１８０°は終端が平坦な先端に相当する）に及び得る平均開口角度を有し得、好ましくは、約５〜４５°の範囲内にあり得る。平均開口という用語が使用されるのは、角度が、階段状もしくは鋸歯様の斜面またはラフネスのある斜面については規定するのは困難であり得るが、導管の先端において収束する導管の壁縁によって規定される角度であると見なされ得るためである。図１Ｂ〜図１Ｌに示されるように、斜面形状は、大半の実施形態については収束性であり、特定の割合で直線的または指数関数的に収束している場合がある。斜面形状は、知られている関数または任意関数によって表現され得る幾何学的形状を有し得る。
【０１３６】
さらに、斜面の形状に応じて、いくつかの実施形態では、導管２４の圧力および変位振幅は、斜面の開口角度が小さいときには特に、先端２６において、特に２６ｂにおいて、または、導管２４の端部分２５、およびより具体的には、針斜面構造体２６ｂの稜角もしくは縁において、最も大きい。
【０１３７】
さらに、別の態様において、本明細書内の教示に従って説明される少なくとも１つの実施形態では、使用中の導管先端２６の運動は、限定されるものではないが、例えば、切断力、断裂力、把握力、つまみ取る力、圧縮力、伸張力、せん断力、屈曲力、ぜん動力、およびねじり力など、標的部位において異なる種類の力または作用を及ぼすように制御される場合と制御されない場合がある。加えて、これらの力の大きさは、特定の音響波または機械的波を生成するように変位信号源１４を構成することによって、ならびに十分な力および／または応力が標的部位において印加されて、目標物、例えば、標的部位における所望の細胞構成物、限定されるものではないが、細胞、細胞の群、細胞のクラスタ、もしくは線維などの細胞外組織マトリックス、または特定の目標物の組織片もしくは軟／硬組織コアなどを切り離すように、導管端部分２５について特定の形状を有することによって、制御され得る。組織片は、例えば、病理（例えば、肉腫、腫瘍、または任意の他の組織病変）、組織（例えば、乳房、甲状腺、前立腺、関節軟骨、線維軟骨、腱、靱帯、肝臓、膵臓、脳、神経、目、筋肉、膀胱、腎臓、心臓、骨髄などの軟組織；皮膚、胃腸（例えば、口腔、咽頭、食道、胃小腸、大腸、胆嚢、胆管）などの内層組織および粘膜；呼吸（例えば、肺、喉頭、気管支、小気道）；泌尿（例えば、尿管、膀胱、尿道）；女性生殖系［子宮内膜、頸部、膣］）、および硬組織（例えば、緻密骨、多孔質骨、軟骨下骨、または他の石灰化組織）のうちの１つまたは複数を含み得るが、これらに限定されない。実際には、針終端近くの標的部位内の圧縮力、伸張力、せん断力、およびねじり力は、変位信号源１４が、導波管４２の収束構造体４４近くに屈曲または縦運動を生成する縦波をもたらし、導管２４内の屈曲または縦の定常波運動を達成して斜面２６ｂにおける高振幅の変位運動を達成する超音波サンドイッチトランスデューサを備える場合に達成され得る。変位の大きさは、一般に、＞１μｍであり、いくつかの用途では、好ましくは＞１０μｍである。いくつかの状況において、例えば、導管２４の低い基本共鳴周波数では、変位の大きさは、屈曲運動中には、例えば＞１ｍｍであり得る。
【０１３８】
再び図１Ａを参照すると、導管２４は、例えば、圧力制御器１８へのアルミニウムまたはポリプロピレンハブであり得るコネクタ４５によってサンプリングデバイス１０に接続されてもよい。コネクタ４５は、標的部位から導管２４を通って圧力制御器１８へと向かう試料の流れ、または導管２４および次いで標的部位への薬物の流れを可能にするために開口部を有する。圧力制御器１８は、試料を得るために導管２４を通じて低圧（すなわち、吸引圧力）を印加するように、または薬物もしくは他の実体物を標的部位に送達するために高圧（すなわち、送達圧力）を導管２４に印加するように動作され得る圧力アクチュエータ４６を備える。
【０１３９】
少なくとも１つの例示的な実施形態において、圧力制御器１８は、アクチュエータ４６として動作するピストン付きの従来型の注射器を使用して実装され得る。ピストンは、導管２４に向かって押すか、または導管２４から離れる方へピストンを引くかのいずれかによってユーザがピストンを操作することを可能にするためにハンドル４７を備える。ピストンはまた、リザーバ２０の中身と相互作用するために使用されるヘッドまたはプランジャ４８を含む。代替的な実施形態においては、ガス／水ポンプまたは圧電型ピコポンプが、ピストンの代わりに使用されてもよい。
【０１４０】
使用中、ピストンを引くことによって低圧が印加され得、それにより、導管端部分２５が目標物、例えば標的組織内にあるとき、導管２４の中空構造／チャネル内に、および導管端部分２５および先端２６の付近において、吸引を達成する。次いでこれは、標的組織部位から導管端部分２５のチャネル２６ｃ内への、および潜在的には、圧力制御器１８内のリザーバ２０内への、切り離された組織構成物の吸引またはぜん動並進を誘発する。例示的な実施形態は、標的組織と共に使用するという観点から本明細書内では説明されるが、本実施形態と共に使用され得る他の標的目標物が存在し得ることに留意されたい。
【０１４１】
少なくとも１つの例示的な実施形態において、導管２４またはリザーバ２０は、光学センサ、電子センサ、または化学センサのうちの少なくとも１つを備え、使用されるセンサの種類に応じて、限定されるものではないが、ｐＨ、血糖、血圧、および酸素飽和度などの関連パラメータの使用中の標的部位における少なくとも１つの状態の測定値を得る。
【０１４２】
本明細書内の教示に従って、針端部分２５および導管先端２６の構造体によって発せられる機械的波または音響波は、標的部位が存在する目標物に応じて細胞構成物を標的部位から切り離すことに寄与する、非線形音響現象、例えば、音響流、音響放射力、およびキャビテーションを標的部位の内側に生成することができる。さらには、標的部位は、細胞抽出手技の前、最中、または後に、診断または治療目的のために、機械的波または音響波によって改変され得る。実際には、標的部位の構造は、特定のユースケースシナリオにおいては、例えば、治療または診断目的のためにそれぞれ薬物または固定剤の浸透の向上を目指して改変され得る。機械的波または音響波は、標的部位に貫通するときの長く薄い導管の摩擦または耐水圧を弱めるもしくは低減すること、または細胞の抽出を向上させることに寄与し得る。この作用は次いで、例えば感圧性細胞などの異なる種類の細胞を得るために、さらに深い部位においてさえも、微細導管／針の使用を可能にし得る。別の態様において、少なくともいくつかの実施形態では、目標物が生きている人間または動物であるときには、低下した耐貫通性は、皮膚レベルでの、または標的部位における、もしくは標的部位近くでの痛覚の低減に寄与し得る。この特徴は、限定されるものではないが、皮膚または他の組織内への、痛みを伴わないタトゥー用薬剤、例えば、薬物、造影剤、または柔軟電極など、様々な手技にとって有利であり得る。
【０１４３】
いくつかの実施形態において、図１Ｍ〜図１Ｐおよび図１Ｒに示されるものなど、導管１６０は、２つの同心円筒１６２および１６４を備えてもよく、それらは両方とも斜めの端を有する。円筒１６２および１６４の各々は、標的部位における組織との針相互作用の向上のために、例えば、サンプリングされるべき細胞をより効率的にほぐし取るために、導管１６０の任意の部分、好ましくは外側円筒１６２の斜面が、内側円筒１６４とは異なる方向に一瞬だけ動くような様式で、音響波または機械的波エネルギーを別個に受容するために別個の導波管に接続される。この動きは、例えば、水平、すなわち導管１６０の中心縦軸に平行の方向（図１Ｍを参照のこと）、導管１６０の中心縦軸に対して垂直方向（図１Ｎを参照のこと）、導管１６０の中心縦軸に対して半径方向（図１Ｏを参照のこと）、またはねじり方向（図１Ｐを参照のこと）であり得る。
【０１４４】
代替的な実施形態において、単一の針１７０が、異なる針半体１７２ａおよび１７２ｂにおいて異なる動きを有するために垂直に分割され得る（図１Ｑを参照のこと）。これは、第１および第２の針１８２および１８４を備える同心針１８０において使用され得、この第１および第２の針１８２および１８４は、同心であり、かつ異なる部分１８２ａおよび１８２ｂならびに異なる部分１８４ａおよび１８４ｂをそれぞれ有するように同様に垂直に分割され、これらは互いに対して異なって動き得る（図１Ｒを参照のこと）。
【０１４５】
図１Ｍ〜図１Ｓの導管１６０、１７０、および１８０の先に述べた構成は、例として提供されるものであり、針分割の数および場所、同心円筒および針先端の数、ならびに針の方向および動き（例えば、振幅、方向、音響波または機械的波モード）は、本明細書に示されるものに限定されない。さらに、いくつかの実施形態において、図１Ｍ〜図１Ｓによって取り上げられた構成は、図１Ａ〜図１Ｌに示される例示的な構成と組み合わされてもよい。
【０１４６】
これより図２Ａ〜図２Ｂを参照すると、そこに示されているのは、本明細書内の教示に従う１つの例示的な実施形態における導波管２５０の第１の部分の、それぞれ後部斜視図および前部斜視図である。結合組立体２５０は、音響／機械カプラ３８と結合するための第１の結合領域２５２、遷移領域２５４、ならびに音響／機械カプラ４０および導管２４と結合するための第２の結合領域２５６を備える。
【０１４７】
導波管部分２５０の第１の結合領域２５２に最も近い遷移領域２５４の端部分２５４ａは、変位信号源１４からの音響波または機械的波エネルギーが直線の遷移領域２５４により効率的に伝送され得るように、遷移領域２５４の縦軸および変位信号源１４の縦軸とは異なる縦軸を有する（この場合は、端部分２５４ａは湾曲されるが、他の実施形態では、湾曲されなくてもよい）。同様に、第２の結合領域２５６に最も近い遷移領域２５４の端部分２５４ｂもまた、音響波または機械的波を遷移領域２５４から第２の結合領域２５６へ誘導するために、遷移領域２５４の縦軸とは異なる縦軸を有する（この場合、端部分２５４ｂは湾曲されるが、他の実施形態では、湾曲されなくてもよい）。いくつかの実施形態において、端部分２５４ａおよび２５４ｂは同様の湾曲を有し得ることに留意されたい。意図される場合、導波管部分２５０は、変位信号源１４によって生成される変位信号の種類に応じて、２５８または２５８ａにおいて高振幅の屈曲様（垂直）運動または縦運動を提供する。導波管部分２５０および２６０の組み合わせ（図２Ｃ〜図２Ｄを参照のこと）は、導波管２５０から導管２４への音響波または機械的波の省エネルギー伝送を達成するために、例えば、穴２５９および２６６を通過するねじを使用した、溝２５８および２６８内にある（組み立てられたとき）導管２４の部分の周りの安定した圧縮を可能にする。
【０１４８】
この例示的な実施形態において、第２の結合領域２５６は、上方表面２５６ａおよび下方表面２５６ｂ、第１の端領域２５８ａおよび第２の端領域２５８ｂを有するチャネル２５８、ならびにいくつかの開口部２５９（簡潔性のためそれらのうちの１つのみがラベル付けされている）を有するプレートのように形状付けられる。チャネル２５８は、導管２４の下方円周部分を受容するように形状付けされる。
【０１４９】
第２の結合領域の下方部分２６４は、導波管２５４から導管２４へ転送される音響または波エネルギーを増幅させるために上方導波管部分２６０上の対応する収束部分と連携する導波管２５４の収束構造体の下方部分２６４を形成するように円すいである。問題となっている用途のために最適であるように設計されるとき、この配置は、２５８または２５８ａにおいて高振幅の屈曲様（すなわち、垂直）運動（例えば、吸引物の抽出）または縦様運動（例えば、軟組織コアの抽出）を提供して、導管２４内で定常屈曲波を達成する。薬物送達の場合、導管２４内の波モードは、針近くの音場を変化させることが予期される。これが、音場（例えば、方向または強度分布）、したがって、薬物送達の方向および場所を変化させることを可能にし得る。
【０１５０】
これより図２Ｃ〜図２Ｄを参照すると、そこに示されているのは、１つの例示的な実施形態における第２の導波管部分２６０の下部斜視図および上部斜視図である。第２の導波管部分２６０は、上方表面２６２ａおよび下方表面２６２ｂを有するプレートのように形状付けられた本体２６２を有する。第２の導波管部分２６０はまた、収束構造体の上方部分２６４、チャネル２６８、および開口部２６６（簡潔性のためそれらのうちの１つのみがラベル付けされている）を備える。
【０１５１】
チャネル２６８は、導管２４の上方円周部分を受容するようにサイズ決定される。チャネル２６８の縦軸は、第１の導波管部分２５０のチャネル２５８の縦軸と整列される。同様に、開口部２６６の場所が第１の導波管部分の開口部２５９の場所に対応するため、結果として、開口部２５９および２６６は、導管２４がチャネル２５８および２６８内へ置かれた後に留め具を受容することができる。
【０１５２】
収束構造体の上方部分２６４は、チャネル２６８の第１の端部分２６８ｂから収束構造体の上方部分２６４の中間部分２６４ｃに外向きに広がっている円すい形状を有する第１の領域２６４ａを有する。中間部分の反対側では、収束構造体の上方部分２６４は第２の領域２６４ｂを有し、この第２の領域２６４ｂは、第１の領域２６４ａと同様に形状付けられるが、第２の領域が中間部分２６４ｃからチャネル２６８の第２の端部分２６８ａへ内向きにテーパが付いたテーパ付き円すい形状を有するように、配置が逆である。意図される場合、この配置は、２６８ａにおいて高振幅の屈曲様（垂直）運動を提供して、導管２４内で定常屈曲波を達成する。
【０１５３】
これより図３Ａ〜図３Ｃを参照すると、そこに示されているのは、本明細書内の教示に従うサンプリングデバイス３００のプロトタイプの一部分の例示的な実施形態の上面図、側面図、および前面図である。この例示的なプロトタイプにおいては、サンプリングデバイス３００は、結合組立体３１６、圧力制御器３１８、リザーバ３２０、ハウジング３２２、ならびに導管端部分３２５および導管先端３２６を有する導管３２４を備える。結合組立体３１６は、音響カプラ３３８および３４０、導波管３４２、ならびに収束構造体３４４を備える。導管３２４は、例えば、圧力制御器３１８へのアルミニウムまたはポリプロピレンハブであり得るコネクタ３４５によってサンプリングデバイス３００に接続される。圧力制御器３１８は、試料を得るために導管３２４を通じて低圧（典型的には、動作環境の圧力より低い、例えば＜１ａｔｍまたは、目標物、例えば標的組織内より低い圧力）を印加するように、または、薬物もしくは他の実体物を標的部位に送達するために高圧（典型的には、動作環境の圧力よりも高い、例えば＞１ａｔｍ、または目標物、例えば標的組織内より高い圧力）を導管３２４に印加するように動作され得る圧力アクチュエータ３４６を備える。この例示的な実施形態において、圧力制御器３１８は、ハンドル３２７およびプランジャ３４８を備えるピストン付きの従来型の注射器である。この実施形態は、導管先端３２６における高振幅変位（例えば＞１μｍ）による屈曲定常波運動の導管３２４への伝送と一緒に、標的部位から試料を効率的に得ることを可能にする。カプラ３４２の音響インピーダンスは、結合組立体３１６内の大きい材料変位を得るために十分に低くなければならない。ハウジング３２２内に包含されたトランスデューサは、信号生成器ユニットに接続された電力増幅器に接続された。
【０１５４】
これより図３Ｄを参照すると、そこに示されているのは、本明細書内の教示に従うサンプリングデバイス３５０の別のプロトタイプの一部分の例示的な実施形態の側面図である。サンプリングデバイス３５０の要素のうちのいくつかは、サンプリングデバイス３００のものと類似しており、同様に番号付けされる。ハウジング３５２は、ハウジング３２２と類似している。しかしながら、サンプリングデバイス３５０は、異なる結合組立体３５６を有する。結合組立体３５６は、「Ｊ字」形状を有する一方、デバイス３００の結合組立体３１６は、伸張された「Ｓ字」形状を有する。結合組立体３５６は、第１のカプラ３５４と、第１の端部分３５７ａ、第２の端部分３５７ｂ、遷移領域３５７ｃを有する導波管３５７とを備え、導波管３５７の中心縦軸の配向は、変位信号源からの音響波または機械的波エネルギーが導波管３５７の端３５７ｅから導管３２４に誘導され結合されるように変化する。
【０１５５】
導波管３５７は、導管３２４の一部分を受容するためのチャネル３５８、および、互いに機械的接触状態にある導波管３５７および導管３２４を堅く保持するためのねじなどの留め具３５９を備える。これは、導波管３５７の断面図を示す図３Ｅにより良く示される。この図では、留め具３５９は開位置にあり、導管３２４がチャネル３５８内に受容された後、留め具３５９は、閉じ位置へと締められる（留め具の上部は側面（図３Ｄに示されるような）からは見えなくてもよい）。いくつかの場合において、ねじは、拡大したヘッドを有しない場合がある。導波管３５７の端３５７ｅは、導波管３５７および変位信号源（図示されない）を互いに機械的接触状態に維持するカプラ３５４の開口部（図示されない）内に受容される。導波管３５７の形状は、特定の音響波または機械的波モード、例えば、導波管材料内の機械的波の形状および速度に応じて固有モードが使用中に有効にされることを可能にし得る。
【０１５６】
これより図４Ａを参照すると、そこに示されているのは、導管３７４の端部分３７５および先端３７６における変位エネルギーに対する音響波または機械的波モード制御を達成するために、変位信号源ＤＳ１、ＤＳ２、またはＤＳ３を結合組立体ＣＡ１、ＣＡ２、またはＣＡ３をそれぞれ介して、サンプリングデバイス３７０の導管３７４に結合する異なるやり方を示す例示的な実施形態Ａ１である。いずれの場合においても、変位信号源ＤＳ１、ＤＳ２、またはＤＳ３は、対応する結合組立体ＣＡ１、ＣＡ２、またはＣＡ３へ典型的には導管３７４の縦中心軸と非平行である方向に伝播される音響波または機械的波を生成する。この例示的な実施形態においては、変位信号源ＤＳ１、ＤＳ２、またはＤＳ３のうちの１つのみが導管３７４に結合される。一般に、変位信号源ＤＳ１および結合組立体ＣＡ１の場合のように、所与の結合組立体がある角度で導管３７４に接触するとき、意図される音響波または機械的波モード生成は、単一の変位信号源および単一の結合組立体を使用して達成され得る。この角度は、使用中の所望の針先端作用および材料変位を達成するのに有益である音響波または機械的波モードを向上させるように選択され得る。例えば、いくつかの場合において、導管の縦中心軸に直交する作動は、導管の縦中心軸の方向における作動よりも効率的に屈曲波を生成し得る。
【０１５７】
複数の変位信号源および複数の結合組立体が異なる方向、例えばＸ方向、Ｙ方向、Ｚ方向のうちの少なくとも２つ（図４Ｃの例Ａ３、Ａ４を参照のこと）から、またはある角度（図４ＡのＡ１を参照のこと）で、導管に導入される実施形態においては、導管の選択点が図４Ｅ〜図４Ｆの例Ａ７〜Ａ１７に示されるように制御運動を提供することができる音響波または機械的波モードが生成され得る。制御運動のこの点は、導管の端部分３７５および／もしくは導管先端３７６（図４Ｄの例Ａ１８を参照のこと）、または導管先端の斜面の鋭い縁もしくは平坦な領域上の点、または導管上の任意の他の所望の点であるように選択され得る。例えば、導管の固有モードに対応する共鳴周波数である場合とそうでない場合とがある機械的変位信号の周波数は、導管シャフトに沿ったおよび／または導管の端部分の近くの意図される場所での動きを最大限にするように、周波数の群から選択され得る。
【０１５８】
これより図４Ｂを参照すると、そこに示されているのは、２つ以上の変位信号源ＤＳ４〜ＤＳ９および対応する結合組立体ＣＡ４〜ＣＡ９を１列に置くことによって音響波または機械的波モード制御を可能にする１つの例示的な実施形態である。カプラＣＡ４〜ＣＡ９は、物理的に同じであっても異なっていてもよい（例えば、それらは、同じまたは異なる材料、形状、およびサイズを有し得る）。変位信号源ＤＳ４〜ＤＳ９は、意図される音響波または機械的波モードの向上を達成するために、時間遅延を伴った連続的または組み合わされた変位インパルスをもたらし得る。
【０１５９】
これより図４Ｃを参照すると、カプラ組立体はまた、導管の外表面または内表面上に音響波または機械的波モードを作成するために、針表面に接線方向に接触することができる（例Ａ５〜Ａ６を参照のこと）。この手法は、例えば、伝播波または定常波方式で導管２４のねじれ運動を達成するために使用され得る（例えば、図１Ｐまたは図４Ｅを参照のこと）。例えば、変位信号源を駆動するために正弦信号が使用されてもよい。複数の変位信号源および導波管の場合、駆動信号は、互いに対して連続的または同時（同位相または非同位相）であり得る。
【０１６０】
図４Ｃ〜図４Ｆにおいて、小点は導管の先端を示し、導管の内表面および外表面をつなぐ線は２つの異なる表面の「分離線」を示し、これら２つの異なる表面は、それらが接する所では平行でなくてもよいことに留意されたい。ランセットは、典型的には、導管の先端近くで接する２つの鋭い刃を有する。
【０１６１】
本明細書内の教示に従う少なくとも１つの例示的な実施形態において、音響波および／または機械的波モード制御は、変位信号源を電子的に制御することによって達成され得、それが導管に沿った異なる点における運動軌道の組織依存および／または用途依存の選択を可能にする。例えば、結合組立体が導管に結合される結合場所に応じて、およびこの場所での結合角度に応じて、音響波または機械的波の形状（例えば、パルス、バースト、連続波、インパルス、ホイップラッシュ、チャープ、予め規定された雑音、不規則雑音、衝撃波、正弦、鋸歯、方形／ボックスカー）が選択され得、ならびに、動作の主たる周波数またはいくつかの周波数のうちの１つまたは複数、波繰返し率、遅延、振幅、および直線性／非直線性、所望の変位軌道が、導管上の選択された点において得られ得る。
【０１６２】
波の種類の選択は、導管の特定の部分において所望される動きの種類に依存する。例えば、短パルス（例えば、パルス、インパルス、または衝撃波）は、導管先端において瞬間的作用を有するために選択され得る。短パルスは、導管も複数の周波数で共鳴させ得る広帯域周波数成分を有する。代替的に、導管を特定の周波数で共鳴させることが望まれる場合、時として、狭帯域周波数成分を有する選択された周波数でロングバーストまたは連続波を使用することがより好ましい場合があり、これは、１つの周波数を選択することにより屈曲共鳴モード（すなわち、定常波）の励起を可能にし得る一方、別の特定の周波数を選択することにより縦共鳴モードを励起し得ることから、有利である。
【０１６３】
例えば、図４Ｃの例示的な実施形態Ａ３を検討すると、結合組立体ＣＡ９およびＣＡ１０は、導管上の同じまたは異なる長手位置で結合され、変位信号源は、正弦屈曲運動を、典型的には同時に、導管上にもたらして、リサジューパターンをもたらすことができる。例えば、結合点における屈曲運動が正弦であり、両方の運動の周波数および位相がＺ軸およびＸ軸に沿って同じであり、変位振幅がこれらの軸に沿って同じまたは異なり得る場合、対角線様の変位運動が、結合点においてＸ−Ｚ平面上に生成され得る。
【０１６４】
別の例として、時間相差が２つの変位信号源によって生成された信号間でπ／２であり、屈曲波の変位振幅（すなわち、変位信号源からの強度）が同じである場合、結合点での円運動またはねじれ運動が生成される（例えば、図１Ｐおよび図４Ｅの実施形態Ａ１３を参照のこと）。さらに別の例として、変位振幅が異なる場合、楕円運動が生成され得る。Ｘ軸上の変位振幅がゼロの場合、Ｚ軸に沿った線形運動が生成され得る。Ｚ軸上の変位振幅がゼロの場合、Ｘ軸に沿った線形運動が生成され得る。第１および第２の変位信号源ならびに第１および第２の結合組立体に加えて第３の変位信号源および第３の結合組立体を有する別の実施形態においては、変位運動は、Ｙ軸上に生成され得、以前の変位運動は、３次元での針先端の変位運動制御のために生成され得る。
【０１６５】
上に述べた合計した音響波または機械的波が針先端に伝播されるとき、針先端の変位運動制御は、結合点におけるものと同様に達成され得る。変位信号源における既定の変位関数が、針の遠位端の制御された運動を可能にする。変位関数は、知られている関数または任意関数によって規定され得る。導管の遠位端の幾何学的形状に応じて、導管端は、このように標的部位において特定の運動、例えば、掻爬／摩耗、剥離、または切断運動などを実施するようになされ得る。異なる軸（Ｘ、Ｙ、およびＺ軸、ねじれ／回転軸）に沿った複雑な変位運動により、針端部分および針先端の複雑な変位運動を制御することが可能になる。
【０１６６】
例えば、変位信号源の駆動周波数は、屈曲共鳴モードを達成し、標的を掻爬または摩耗することに使用され得る導管先端の上下運動に折り目を付けるように選択され得る。代替的に、駆動周波数は、切断効果を達成するために、縦運動を達成して前後運動を達成するように選択され得る。別の例として、屈曲運動および縦運動の組み合わせが、剥離のようなまたは掬い取りのような作用を実施するための、例えば、リサジューパターンなどの特定の機能を実施するための特定のパターンに従って動くように導管先端において達成され得る。
【０１６７】
本明細書内の教示に従う少なくとも１つの例示的な実施形態において、異なる音響源からの音響波の組み合わせが、図４Ｆの例Ａ１６に示されるようにＹ方向における斜面の動きを増幅させるために対応するカプラを通じて導管へ導入され得る。パラメータ値の別の組み合わせは、先に説明されるように、Ｘ方向（図４ＥのＡ１０を参照のこと）またはＺ方向（図４Ｅおよび図４Ｆのそれぞれ例Ａ９およびＡ１５を参照のこと）における斜面の動きの増幅を達成するために適用され得る。例えば、周波数は、導管内に縦共鳴を生成するために異なる源から選択され得る。
【０１６８】
本明細書内の教示に従う少なくとも１つの実施形態において、パラメータ値の別の組み合わせは、回転運動（４Ｅおよび４Ｆのそれぞれ例Ａ７およびＡ１４を参照のこと）、ねじれ運動（図４Ｅの例Ａ１３を参照のこと）、またはピッチ／ヨー／傾斜様の運動（図４Ｆの例Ａ１７を参照のこと）を達成するために適用され得る。図４Ｅの例Ａ８、Ａ１１、もしくはＡ１２に示されるものなどの他の複雑な軌道、または任意形状の軌道（図４Ｆの例Ａ１７を参照のこと）もまた達成され得る。パラメータ値の決定は、以前に説明されるような同様の手法に従う。
【０１６９】
図４Ｇに実証されるように、レーザドプラ振動計を使用すると、最大屈曲定常波は、針先端から（０〜１６ｍｍの距離に沿って）針の近位端に向かう０．５ｍｍ段と特徴付けられた。数マイクロメートルの変位を伴う屈曲運動が達成され得る。この結果は、変位信号については３０．１ｋＨｚの周波数を用いる図１Ａに示されるような同様のシステムを使用して生成された。
【０１７０】
別の態様において、本明細書内の教示に従う少なくとも１つの実施形態では、音響波または機械的波モード制御は、効率的な試料抽出のために特定の組織または病理に特化し得る斜面運動を達成するように、ならびに限定されるものではないが、例えば、組織コア、細胞コア、組織構成物、細胞、および間質液などの特定の目標物を選択的に得るように構成され得る。これは、（実験的に決定され得る）先に列挙される目標物のうちの１つと共に使用するのにより好適である特定の種類の運動（すなわち、ねじれ、屈曲など）を達成するために音響波または機械的波モード制御を使用することによって達成され得る。
【０１７１】
例えば、これより図４Ｈ〜図４Ｊを参照すると、そこに示されているのは、（１）導管の遠位端部分において屈曲波モード（図４Ｈを参照のこと）、（２）カプラに隣接する導管の近位部分において屈曲波モード（図４Ｉを参照のこと）、および（３）導管の遠位端部分において縦モード（図４Ｊを参照のこと）を達成するための、図１Ａに示される導管および導波管の例示的な実施形態のための有限要素法（ＦＥＭ）シミュレーションを使用するシミュレーションデータである。これらのモードは、デバイスの特定の物理的特性（すなわち、材料、カプラ幾何学的形状）に基づいて変位信号源に対して特定の動作パラメータを使用することによって実施され得る異なる固有モードである。
【０１７２】
シミュレーションのための幾何学的パラメータは、（ａ）図１Ａの導波管、（ｂ）土台（例えば要素４５）から斜めの端までの８０ｍｍの導管長さ、（ｃ）導波管先端（収束構造体４４に隣接しかつその右側−すなわち、端領域２５８ａおよび２６８ａ）と斜めの端との間の５２ｍｍの距離、（ｄ）導管のそれぞれ０．５５２１ｍｍおよび０．８ｍｍの内径および外径、ならびに（ｅ）斜面長さが３．１２ｍｍである（斜面開始と導管の鋭い先端との間のｚ座標差分）を使用することを含んだ。
【０１７３】
シミュレーションのための材料パラメータは、すべての材料が線形弾性材料であるように指定することを含んだ。具体的には、導管および導波管は、７８５０ｋｇ／ｍ３の密度、２００ＧＰａのヤング率、および０．３３のポアソン比を有する「構造鋼」製であるとして指定された。導管の土台の周りのコネクタ４５は、１，４３０ｋｇ／ｍ３の密度、６．９８１４ＧＰａのヤング率、および０．３９のポアソン比を有する「ＰＥＴ」材料製であるとして指定された。温度は、シミュレーション中は一定であると仮定された。
【０１７４】
シミュレーションのための境界条件は、（ａ）導波管土台縁の変位がゼロである、（ｂ）導波管および導管ならびに導管およびコネクタ４５が完全な接触結合を有する、例えば、一緒に溶接される、ならびに（ｃ）シミュレーションモデルは、左右対称（すなわち、ｙ軸に沿って）を有し、導管方向（すなわち、ｚ軸）に沿ってまたは上下方向（すなわち、ｘ軸）に対称を有しないが、いくつかの部分ではｚ軸においては対称であってもよい、と指定することを含んだ。
【０１７５】
これらの図に示される変位振幅は、可視化の目的のために故意に誇張されていること、またこれらの振幅は実際には数ミクロンから数十または数百ミクロンにまで及ぶことに留意されたい。しかしながら、図中、これらの振幅は、０から１までに及ぶようにスケーリングされており、１は各図中の最大変位を示し、０はゼロ変位を示す。明るい陰影は変位がわずかであるか、または変位がないことを示す一方、暗い陰影は大きい変位を示すということにも留意されたい。
【０１７６】
図４Ｈ〜図４Ｊの各々は、異なる共鳴モードを代表するものである。これら３つの例における周波数など、異なる超音波パラメータの選択によって、（１）どの波モードが生成されるかを制御することができ、（ｉｉ）波モードは導管の選択された場所で随意に生成され得る。これは、以下の実施例に示されるような様々な利益を有し得る。
実施例Ａ：波モードは、導管の遠位部（すなわち、端部分）が動く間、導管の近位部は静止するように選択され得る。これは、作動を実施するために遠位端部分を依然として作動させながらも近位端が作動されないように試料を導管の近位端内へ（またはリザーバ２０内へ）吸い込むのに有用であり得る。これは、近位端における細胞融解を低減し、組織試料の場合には得られた試料のより良好な組織アーキテクチャを維持する（これが患者安全性も改善し得る）ことを助け得る。
実施例Ｂ：波モードは、導管の遠位部（すなわち、端部分）が静止したままでありながら導管の近位部において作動を達成するように選択され得る。これにより、導管の近位部が作動される一方で、導管の遠位部が目標物または患者の内側にあることを可能にする。これにより、固定剤が使用される場合に導管の近位部内（またはリザーバ内）での試料固定の向上を可能にし得、その上、目標物または患者をいかなる不必要な音曝露にさらさない（これが患者安全性を改善する）。
実施例Ｃ：超音波パラメータは、導管の遠位部内での意図されるモード（例えば、屈曲または縦）を励起するように調節され得る。これは、本明細書に説明されるような様々な利益を有し得る。
実施例Ｄ：波モードは、導管の近位および遠位端部分が同じまたは異なる波モードで同時に作動され得るように選択され得る。例えば、導管の遠位端部分は、縦波モードで励起され得る一方、近位端部分は屈曲波モードで励起され得、この屈曲波モードは、導管の近位部分における変位作用が固定剤（使用される場合）の作用を向上させ得る間に、切断作用を達成して導管の遠位部分近くの軟組織コアを得るために使用され得る。
実施例Ｅ：サンプリングされた材料はリザーバ内にあり、近位の導管作用は、（１）固定剤がサンプリングされた細胞に入るのに必要とされる時間を低減するように（それが、より良好な細胞／ＲＮＡ保存をもたらし得る）、または（２）生検作用を向上させるために微小気泡がＵＳイメージング中のＵＳ造影剤または超音波マイクロアクチュエータとして使用され得るように、リザーバの内側の流体内に、その流体を目標物内に注入する前に微小気泡を生成するように波モードを選択することなどによって、サンプリングされた材料を機能的にするために使用され得る。
実施例Ｆ：導管の近位部における波モードは、リザーバの中身を活性化させるために使用され得、このリザーバの中身はその後、細胞、または、放射力、音響流（例えば、エッカート、シュリヒティング、またはレーリー流）、一次／二次Ｂｊｅｒｋｎｅｓ力、およびキャビテーションを使用して達成され得る運動／流体／細胞／組織並進における粒子として送達され得る。
実施例Ｇ：縦、屈曲、および半径波モードの重畳が、ぜん動または触診に類似した導管に沿った実体物の動きを促進するために使用され得る。重畳は、定常波を生成するために使用され得る。
実施例Ｈ：異なる波モード間の円滑な遷移は、圧力センサを使用することによって、および圧力アクチュエータ４６のヘッドまたはプランジャ４８の位置付けによって調整され得る。例えば、圧力センサ（図示されない）は、共鳴を検出するために使用され得、プランジャ４８は、検出された共鳴に基づいてリザーバ２０内の共鳴を修正するために使用され得る。針共鳴は、共鳴がリザーバ内に発生するときを特定するために圧力センサを使用することによって電気的に制御され得ることが予期される。
【０１７７】
別の態様において、本明細書内の教示に従う少なくとも１つの実施形態では、音響波または機械的波モード制御は、導管の所望の場所において制御されたキャビテーションを達成するように構成され得る。慣性キャビテーションは、例えば、負の圧力振幅、核形成部位の存在、印加された周波数、および音場の履歴に強く依存する閾値現象である。導管近くの音場の知識、および超音波処理パラメータに対する時間制御により、キャビテーション部位を制御することが可能になる。核形成部位、すなわち、微小気泡を、導管を通じて標的部位に導入することによって、キャビテーションは、導管の遠位端の付近に効率的に制限され得る。核形成部位は、ガスをトラップすることができる溝、穴、くぼみ、またはパターンを導管の内表面または外表面上に生成することによって達成され得る（これのいくつかの例は図１Ｂ、図１Ｃ、図１Ｆ、および図１Ｋに示される）。これは、図１１に示される実験結果に関してさらに論じられる。
【０１７８】
別の態様において、本明細書内の教示に従う少なくとも１つの例示的な実施形態では、定常波は、標的部位から得られた物質をサンプリングデバイスのリザーバへ並進させるために導管の内側に生成され得る。代替的に、導管の内側の定常波は、例えば、細胞核、小細胞、大細胞、小組織構成物、大組織構成物のように、大型化の程度など、特定の特性に従って、標的部位から得られた物質を配置するために使用され得る。物質（目標物）に対して作用する力および目標物の速度は、例えば、機械的波または音響波を作成するために変位信号源に提供される電気駆動信号の振幅および周波数を修正することによって制御され得る。これは、定常波が、周囲媒質（例えば、間質液、固定剤、または生理食塩水）についての粒子サイズ、形状、および音響インピーダンスに応じて粒子をより速くまたはより遅く並進させることができる力勾配を生成することができるためである。したがって、粒子は、粒子の性質に従って導管内で順序付けされ得る。
【０１７９】
これより図５を参照すると、そこに示されているのは、従来型のＦＮＡ（上の列）を使用して、および本明細書内の教示に従うＵＳｅＦＮＡ（下の列）を使用してウシ肝臓から抽出された組織試料である。図５に説明される試料を獲得するため、正弦波超音波バースト（３００サイクル／バースト、バースト繰返し周波数３０Ｈｚ）を、機械的変位信号を達成するために３１．２１ｋＨｚの中心周波数で生成した。従った詳細な実験プロトコルは表１に示される。
【０１８０】
【表１】
2019528807.tif 000003
【０１８１】
したがって、少なくとも１つの実施形態において、導管が標的部位に置かれたときに標的部位から実体物を得るために、リザーバを有する圧力制御器、導管、および機械的変位信号を生成するための変位信号源を有するデバイスを使用する方法が提供され、機械的変位信号を生成する前に、本方法は、圧力制御器を作動させて圧力制御器のリザーバについて第１の体積設定にすることと、導管を標的部位内へ挿入することと、圧力制御器を作動させて圧力制御器のリザーバについて第２の体積設定にすることであって、第２の体積が第１の体積より大きい、こととを含む。例示的な試験において、第２の体積設定は、第１の体積設定の値の４倍であった。しかしながら、他の場合において、第２の体積は、第１の体積よりもはるかに小さい、またははるかに大きい場合がある。加えて、いくつかの場合において、第１の体積は、例示的な試験において使用される５ｍｌ設定よりもはるかに小さい、またははるかに大きい場合がある。
【０１８２】
機械的変位信号は、第１の時間期間にわたって生成され、この第１の時間期間の後に圧力制御器が、減圧を緩和するように作動され、それにより標的部位から実体物を得て、次いで導管が標的部位から回収される。これは、リザーバの体積設定を調節して元に戻すこと、または第２の体積と関連付けられた設定よりも低い別の設定に調節することを伴い得る。
【０１８３】
標的部位から導管を回収した後、圧力制御器は、得られた実体物をガラススライド上またはコンテナ内に排出するように作動される。
【０１８４】
代替的に、機械的変位信号を生成している間、本方法は、標的部位から実体物を得ること、または第２の実体物をリザーバからもしくは導管から標的部位に送達することを含み得る。
【０１８５】
別の代替案において、機械的変位信号を生成している間、本方法は、導管を標的部位内へ挿入すること、または導管を標的部位から取り除くことを含み得る。これは、生検または薬物送達中の耐貫通性の低下および患者にとっての痛みの低下を結果としてもたらし得るために有利であり得る。
【０１８６】
別の代替案において、機械的変位信号を生成している間、本方法は、標的部位の内側または外側での導管または導管先端の並進、傾斜、または回転を達成するために、デバイスを操作者の手またはロボティクスを使用して動かすことを含み得る。
【０１８７】
したがって、ＵＳｅＦＮＡは、本明細書内の教示に従って、実体物抽出または実体物送達中のデバイスの並進、傾斜、および／または回転と組み合わされ得る。ＵＳｅＦＮＡおよびデバイスのこのような運動の組み合わせは、図６Ａおよび図６Ｂに実証されるように、より大きな収率およびより良好な再現性をもたらし得る。
【０１８８】
図５に示される結果は、機器が操作者の手によって意図的に動かされないときには、ＦＮＡ（ｎ＝６）（超音波無し）と比較して、ＵＳｅＦＮＡ（ｎ＝６）では平均してより大きい体積の組織試料が抽出され得ることを実証する。
【０１８９】
図６Ａは、（ｉ）機器が静止している従来型のＦＮＡ（ｎ＝１０）、（ｉｉ）機器が移動されている（例えば、注射器および針は、進入角度を変化させながら針の中心軸に対して回転された）従来型のＦＮＡ（ｎ＝９）、（ｉｉｉ）機器が静止状態に保持されている本明細書内の教示に従うＵＳｅＦＮＡ（ｎ＝１０）、および（ｉｖ）機器が移動されている（例えば、注射器および針は、進入角度を変化させながら針の中心軸に対して回転された）本明細書内の教示に従うＵＳｅＦＮＡ（ｎ＝１０）を用いて得られたウシ肝臓試料の重量を提示する。超音波設定および試料獲得プロセスは、図５に示されるデータを獲得するために使用されたものと同じであったが、以下の例外があった：実験（ｉｉ）および（ｉｖ）において、機器はステップ５の間に移動された（表１を参照のこと）。使用した設定を用いた得られた試料体積は、移動有りの従来型のＦＮＡ（標準ＦＮＡと等価である）と比較してＵＳｅＦＮＡでは機器移動無しまたは有りで平均して２．１倍および５．６倍大きかった。図６Ｂは、（ｉ）〜（ｉｖ）のように上に説明される異なる手法を用いて得られた試料質量の変動係数（％）を提示する。この結果は、変動係数が、機器移動無し（ＣＶ％＝４３％、ｎ＝１０）または有り（ＣＶ％＝１８％、ｎ＝１０）のＵＳｅＦＮＡと比較して、従来型のＦＮＡ（移動有り、ＣＶ％＝５７％、ｎ＝９）ではそれぞれ１３％および３８％大きいことを実証する。この結果は、ＵＳｅＦＮＡが、組織から抽出される試料の体積を著しく増加させると同時に、ユーザ内の再現性を向上することを示唆する。
【０１９０】
これより図７を参照すると、そこに示されているのは、本明細書内の教示に従うＵＳｅＦＮＡが組織ファントム内に薬剤を送達する能力を実証する画像である。光学的に透明なゼラチン（約５％  ｗ／ｖ）をファントムとして使用し、１７％  ｗ／ｖ  Ｗｉｎｓｏｒ＆Ｎｅｗｔｏｎ黒インクを薬物代用物として使用した。対照群の処置は、超音波の印加無しに皮下注射針をゼラチン内に貫通することで構成された。調査対象の処置は、皮下注射針をゼラチン内に貫通し、その後超音波を５または２０秒間印加すること（すなわち、３０ｋＨｚでの正弦波超音波バースト、バースト繰返し周波数５５Ｈｚ）で構成された。超音波曝露に続いて、ゼラチン内への黒インクの送達（皮下注射針先端の場所から垂直および水平に）は、超音波無しの対照群と比較して、超音波曝露の５秒後に観察された（黒矢印）。送達は、超音波処理時間が２０秒まで増加したときに顕著であった（水平送達の向上、白矢印）。
【０１９１】
これより図８Ａを参照すると、そこに示されているのは、ゼラチンの内側の薬剤の送達における超音波出力と浸透との関係を例証する実験的な試験結果である。本実験は、特注の増幅器、ＨＰ３３１２０Ａ関数発生器、および図１Ａのサンプリングデバイスプロトタイプの使用を伴った。試料は、４．８％  ｗ／ｖゼラチン（すなわち、２００ｍＬのイオン交換水へ１０ｇのゼラチン粉末）であった。試料を撹拌し、６０℃超に加熱した。次いで、３．５ｍＬのゼラチン溶液の体積を、４つの透明な面を有する４．５ｍＬキュベット内へ注いだ。１つのキュベットは１つの試料に対応する。次いで、実験が実施される前に試料を１時間超冷蔵庫内で冷却した。実験には造影剤（ＣＡ）も使用された。ＣＡは、イオン交換水（８５ｍＬ）と混合した１５％  ｖ／ｖ  Ｗｉｎｓｏｒ＆Ｎｅｗｔｏｎ黒インク（１５ｍＬ）で構成される。
【０１９２】
一連の実験は、サンプリングデバイスプロトタイプを針先端が下に向いた状態で並進ステージに垂直に接続することを伴う。次いで、注射器および針にＣＡを充填した。数滴のＣＡをゼラチン表面上へ排出した。針は、１０×１０ｍｍ２キュベットの中心に位置付けた。次いで、針をゼラチン内に置いた。ゼラチン表面からの針先端の深さは、約６〜１０ｍｍの間で変動した。次いで、ＣＡを針の先端に送達するために針を３回上下に動かした（「ポンピング」）。ゼラチンへの損傷を回避するために、針がゼラチン内に挿入されている間、注射器リザーバから針先端へＣＡは排出されなかった。次いで、ゼラチン内に針が挿入されると、超音波処理が異なる関数発生器電圧で５秒間適用された。処置群超音波処理は、１００〜１２００ｍＶの範囲にわたる関数発生器電圧を使用し、対照群は超音波処理を使用しなかった。試験パラメータは、表２および表３に示される。試験シリーズは、再現性を示すために繰り返された（ｎは試験の数を表す）。ピーク共鳴は約３１．２ｋＨｚであったが、システムは、システムが反共鳴へと反転することを避けるために、共鳴に隣接して、すなわち３０．９ｋＨｚで、故意に駆動された。
【０１９３】
【表２】
2019528807.tif 000004
【０１９４】
【表３】
2019528807.tif 000005
【０１９５】
プロトタイプサンプリングデバイスの針先端をゼラチン内へ約２０ｍｍの深さまで貫通し、１ｍＬ注射器のピストンを押圧しておよそ３０μＬのＣＡをゼラチン内へ送達することによって、注射器対照群実験を行った。試験は、３つの試料ＣＳ１、ＣＳ２、およびＣＳ３について行った。「ポンピング」または超音波は適用しなかった。
【０１９６】
Ｚｅｉｓｓ  Ｓｔｅｍｉ２０００−Ｃ顕微鏡および０．８倍の角倍率で反射モードにおいて動作されるＴｈｏｒｌａｂｓ  ＵＳＢカメラを使用して、ゼラチン試料へのＣＡの送達の場所を、ゼラチン試料の前面および側面から画像化した。
【０１９７】
送達積荷寸法（例えば、長さ、幅、および高さ）を顕微鏡画像から測定した。体積を計算するために楕円仮説を使用した（例えば、第１の概算見積もりとして）。これは、送達積荷の高さ測定が、かなり主観的であり、したがって高さおよび体積測定が、偏りのあるものになり、したがって送達積荷の体積の第１の見積もりとしてのみ機能することが理由である。
【０１９８】
対照群とラベル付けされた列について図８Ａに示される結果は、超音波処理無しかつ異なる関数発生器電圧における送達積荷の顕微鏡画像である。図８Ａ内の結果は、ＣＡのコントラストが、注射器対照群（ｉ）の場合は極めて均一であったが、（ｉｉ）とラベル付けされた点（図８Ａの試験１シリーズ結果の第２のカラムを参照のこと）の場合は約１００ｍＶ以上の関数発生器電圧設定では異質であることが判明したことを例証する。１００ｍＶの関数発生器電圧設定では、キャビテーションに起因し得るＣＡの「スパイク」が、図８Ａの第１、第２、および第３のカラムにおいて（ｉｉｉ）とラベル付けされた点で観察された。むしろ、ＣＡの送達は、３００ｍＶ以上の関数発生器電圧設定で観察された（ｉｖ〜ｖｉｉとラベル付けされた点を参照のこと）。送達積荷のサイズ、形状、および体積は、試験１結果を試験２結果と視覚的に比較することによって再現可能であった。試験結果は、送達積荷が、３００ｍＶｐｐではハート形状であったこと、この形状が５００ｍＶｐｐ以上では小滴様（側面）または矢印様（前面）へと変化したことを概して示す。注射器対照群において、３０μＬのＣＡの送達が針のチャネル内で見られたが、針先端のおよその場所から下方への送達の向上は観察されなかった（図８Ａ内の注射器対照群画像を参照のこと）。巨視的に、インクは、針のチャネルを通ってゼラチン試料の上表面まで「押し上げられた」。したがって、注射器手法を用いた体積の精度／制御は、本明細書内の教示に従って実施されたＵＳｅＦＮＡより劣っていた。
【０１９９】
送達される実体物の長さ、幅、高さ、および体積（楕円仮説）は、図８Ｂ〜図８Ｃに提示される。具体的には、図８Ｂは、異なる関数発生器電圧（例えば異なる電力レベル）の関数としての送達積荷の平均長さを示す一方、図８Ｃは、異なる関数発生器電圧（例えば異なる電力レベル）の関数としての送達積荷の平均幅を示す。この結果は、駆動電圧を増大すること（すなわち電力を増大すること）により、送達積荷の寸法および体積が増加することを示唆する。実験中に印加された最も高い電圧（約１２００ｍＶ）では、ゼラチン試料の分解が観察された。
【０２００】
したがって、これらの試験結果は、１）電力の増大が音響出力を増大させるという仮定を用いて、送達積荷の寸法および体積が音響出力の増大に伴って増加すること、２）送達積荷が約数十マイクロリットルの体積であったこと、３）本明細書内の教示に従うＵＳｅＦＮＡ技術が、従来型の針／注射器手法と比較して小さくかつ限られた体積のゼラチン試料内へＣＡを送達したこと、ならびに送達されたＣＡの対象となる体積は、組織の作動が組織内の細胞の抽出中に発生する場所を表し得ることを示す。
【０２０１】
これより図９Ａを参照すると、そこに示されているのは、サンプリングデバイスプロトタイプについて異なる出力レベルでの超音波処理中のゼラチンの温度上昇を試験するための実験設定４７０である。サンプリングデバイスプロトタイプの針先端４７４を、水平に位置付けられた温度計先端４７６（Ｇｕｌｔｏｎ  Ｔａｓｔｏｔｈｅｒｍ  Ｄ７００）から約２ｍｍの所に位置付けた。次いで、温度計針先端４７６およびサンプリングデバイスプロトタイプの針先端４７４を、土台４８０に装着されたコンテナ４７８内にあるゼラチン４７２内にはめ込んだ。ＵＳｅＦＮＡ設備は、図８Ａ〜図８Ｃに示される試験について説明される通りであった。
【０２０２】
材料試料は、４．８％  ｗ／ｖゼラチン（すなわち、０．５ｇのゼラチン粉末、および１０ｍＬのイオン交換水）で構成された。試料を撹拌し、６０℃超に加熱した。約３．５ｍＬのゼラチン溶液を、温度計およびＵＳｅＦＮＡ針を共に用いて、４．５ｍＬキュベット内へ注いだ（図９Ａを参照のこと）。次いで、実験が実施される前に試料を室温で約２３℃まで冷却した。ゼラチン試料は、これらの実験において組織ファントムとして機能した。
【０２０３】
結果を得るのに５秒の超音波処理および２０秒の超音波処理を使用した２つの追加の実験シリーズを確立した。両方のシリーズ（５秒および２０秒）において、サンプリングデバイスプロトタイプは、下方を向いている並進ステージの針先端に垂直に接続されたＧ２１針を有し、ゼラチン試料内の針先端深さは、約６ｍｍであった（図９Ａを参照のこと）。温度計先端を、図９Ａに示されるようなキュベット内のドリル穿孔された穴を通してキュベット内へ水平に導入した。温度計先端、針先端と、ゼラチン試料との間に良好な熱結合を有するように、温度計先端および針先端をゼラチン試料内にはめ込んだ。ＵＳｅＦＮＡ超音波処理を５秒および２０秒間適用し、超音波処理前後に温度計計測を記録した。連続する超音波処理の合間に試料を冷ました。適用された超音波処理設定は、表３に示されるものと同じであり、関数発生器は、１００、３００、５００、７００、および１２００ｍＶｐｐの振幅を有する電圧を提供した。５つの異なる関数発生器電圧および２つの異なる超音波処理時間（５秒および２０秒）で試料を超音波処理した後、試験を繰り返した。
【０２０４】
これより図９Ｂを参照すると、そこに示されているのは、２つの異なる実験シリーズ（５秒および２０秒）に関して異なる印加電圧についての温度変化を例証する棒グラフであり、関数発生器電圧の関数としてのサンプリングデバイスの針先端の近くでの温度上昇を表す。バーの各対における第１のバーは、５秒間の超音波処理であり、バーの各対における第２のバーは、２０秒間の超音波処理であり、両方のバーについて、エラーバーは、試験結果の標準偏差（ＳＤ）を示す。平均して、温度上昇は、７００ｍＶｐｐ以下であった関数発生器電圧設定の場合は＜１℃であった。温度上昇は、関数発生器の１２００ｍＶｐｐの圧力設定では平均して３℃であった（最大計測は３．５℃であった）。
【０２０５】
したがって、５秒間の超音波処理時間では、温度上昇は、（ｉ）５００ｍＶｐｐ以下の関数発生器電圧では軽微（平均して約０．１〜０．２℃であった）、（ｉｉ）７００ｍＶｐｐ設定では小さく（＜１℃）、および（ｉｉｉ）比較的小さかった（平均３℃、最大計測：３．５℃）が、１２００ｍＶ設定では臨床的に潜在的に容認できるものであった（図９Ｂを参照のこと）。超音波処理時間が２０秒まで増加すると、わずかな温度上昇が５００ｍＶｐｐ以下の関数発生器電圧設定で観察されたが、より小さい温度上昇が、７００ｍＶｐｐおよび１２００ｍＶｐｐで見られた（図９Ｂを参照のこと）。この違いの潜在的な説明は、７００ｍＶｐｐおよび１２００ｍＶｐｐの関数発生器電圧での可視音響流（すなわち、裸眼で目に見えた）と組み合わせた２０秒というより長い超音波処理時間が、より短い超音波処理時間（例えば５秒）と比較して、サンプリングデバイスプロトタイプの針先端の近くでの熱対流を結果としてもたらし、これにより熱が温度計のごく付近に外向きに放散することを可能にしたということである。超音波処理前の平均温度（±ＳＤ）は、２３．０±０．３℃であった（ｎ＝２０）。したがって、７００ｍＶｐｐ以下の関数発生器電圧では、温度上昇は、５秒および２０秒間の超音波処理の場合は、１℃未満であり、これは、本明細書内の教示に従うＵＳｅＦＮＡ技術が組織に適用される際に熱的に安全であり得ることを実証する。
【０２０６】
これより図１０Ａおよび図１０Ｂを参照すると、そこに示されているのは、異なる出力レベルでの超音波処理中の水中でのキャビテーション効果について試験するために使用される実験設定の例証である。この実験設備は、本明細書に説明される先の試験で使用されるものと同様であるが、Ｚｅｉｓｓ  Ｓｔｅｍｉ２０００−Ｃ顕微鏡、Ｔｈｏｒｌａｂｓ  ＵＳＢカメラ、および白色光源を追加した。結果を分析するために使用されるプログラムは、ＭＡＴＬＡＢ（商標）（Ｒ２０１２ａ）を使用してプログラムされた。試料は、室温に維持したイオン交換水であった。
【０２０７】
本実験は、Ｇ２１針を有するサンプリングデバイスプロトタイプを、下向きでかつ水中に浸漬された並進ステージの針先端に垂直に接続することを伴った（図１０Ｂを参照のこと）。光ビームを水中の針先端に水平に導入した。光が顕微鏡内に直接向かないように光ビームに対して９０°の角度で針先端を観察するように顕微鏡を使用した（図１０Ａを参照のこと）。この実験設定は、針からの光反射および水中に浮遊している目標物（例えば微小気泡）からの光散乱／反射を観察することを可能にした。実験は、関数発生器において１００、３００、５００、７００、および１２００ｍＶｐｐの動作電圧を用いて、表３に示される実験パラメータを使用して行った。各超音波処理の前に、音無しでのサンプリングデバイスプロトタイプ針の画像を参照のために撮った。参照画像を撮った後、サンプリングデバイスプロトタイプに音を印加し、顕微鏡およびＵＳＢカメラを使用して２０フレーム／秒で１０秒間映像を獲得した。
【０２０８】
分析は、実験中に得られた画像に対して特定の画像処理方法を実施すること、および任意のキャビテーション効果について処理した画像を分析することを伴った。画像処理方法は、ＭＡＴＬＡＢ（商標）を使用して画素単位時間的最大画像を得るために使用した（各画素内の最大値は、特定の時間ウィンドウ中のその画素の最大値として計算した）。
【０２０９】
画素単位時間的最大画像を得るために使用される画像処理方法は、過渡の光散乱／反射を可視化するために、０．５秒の超音波処理に対応する最初の１０個の映像フレームを平均して、時間平均した画像を得ることを伴った。これに続いて、背景参照画像（すなわち、超音波処理の前に音無しで撮られた針の画像）を、時間平均した画像から減算して画像背景を均一にした。その後、音無しでの針のシルエットを次いで、時間平均した画像に重ね合わせて中間画像を得た。これに続いて、画素単位時間的最大画像を生成した。次いで最終画像を中央値フィルタリング（７×７画素移動ウィンドウを使用）の後に得た。
【０２１０】
実験は、低強度では、針先端周辺に光散乱は観察されないことを示した（図１０Ｃに示される）。しかしながら、電力の増大に伴って、５００ｍＶｐｐ（図１０Ｄに示される）およびそれ以上（図１０Ｅに示される）の関数発生器電圧では針先端の近くで光散乱が観察された。観察された薄い雲は、おそらく微小気泡雲であった（それが、裸眼で目に見える微小気泡観察と空間的に一致したため）。この発見の重要性は、微小気泡が、組織抽出中に組織内の細胞をほぐし取ること、または薬物送達を向上させること（例えば、浸透性、ソノポレーション、または対流）に潜在的に有用であり得るマイクロアクチュエータとして機能するということである。高い気泡密度を有する領域は、約５００〜７００ｍＶｐｐの関数発生器電圧設定では、より狭いが、サイズが針の外径（０．８ｍｍ）を超えることは注目に値する。これが、標的部位における目標物のサンプリングまたは標的部位にある特定の目標物への薬物送達に対する空間的制御を提供する。
【０２１１】
実験結果は、水中で適用されるときに、ＵＳｅＦＮＡにおいて随意にキャビテーションが伴い得ることを実証する。ＵＳｅＦＮＡが体内で適用された場合にキャビテーションが発生するか否かを示すためにさらなる試験が行われ得る。キャビテーションが数秒というより短い試料抽出時間を潜在的に可能にし得るという点で、キャビテーションは、ＵＳｅＦＮＡの最適化においてオンに切り替えられ得る。さらに、キャビテーションは、針直径よりも大きい直径を有する組織体積から試料実体物を抽出するために使用され得る。図１０Ｅに実証されるように、気泡雲は、サイズが針の直径よりも大きい。これらのキャビテーション気泡は、組織と相互作用し、細胞、細胞の群、組織構成物、および組織コアを生検のためにほぐし取ることができる。例えば、薬物送達用途において、この気泡は、実体物を目標物内へ送達するために目標物と相互作用することができ、例えば、目標物は、組織であってもよく、送達される実体物は、組織または細胞であってもよい。
【０２１２】
これより図１１を参照すると、そこに示されているのは、霧状化および霧化が変位信号源ＤＳ２およびカプラＣＡ２を使用する図４Ａのプロトタイプで達成された、水中で行われた実験的試験である。具体的には、図１１は、プロトタイプの針の先端において水の小滴からの霧状化された水を示す。この試験において変位信号源に対して使用された設定は、７２６ｋＨｚの周波数、１５０Ｈｚのパルス繰返し周波数（ＰＲＦ）、およびバーストあたり１００サイクルであった。霧状化または霧化は、特定の目標物、例えば、エタノール／薬物をそれぞれ霧状化または霧化し、この霧状化または霧化された目標物を材料表面、例えば組織表面上、または空気腔などの腔の内側、例えば気管支または頭蓋骨内に噴霧するために使用され得る。したがって、本デバイスは、霧状化または霧化を達成するために使用されてもよい。霧状化または霧化は、例えば、液体小滴表面上の表面張力波または小滴内のキャビテーションが生成されるように周波数および変位振幅を選択することによって達成され得る。
【０２１３】
したがって、別の態様において、本明細書に説明される少なくとも１つの例示的な実施形態では、微小気泡またはナノ気泡が、導管端部分２５を通じて標的部位内または標的部位近くに導入され得るか、または導管２４の先端２６の近くに原位置で作成される。これに続いて、例えば、キャビテーション、衝撃波、ストリーミング、および放射力のうちの少なくとも１つを使用することによって作動の向上を達成するために、機械的波または音響波が、導管２４の先端２６に導入され得る。作動の向上は、先に説明されるように細胞学の場合は細胞および組織構成物の抽出を向上させるために使用され得る。代替的に、作動の向上は、細胞または組織内への目標物の送達の向上を達成するため、およびおそらくは、例えばＵＳイメージング中のイメージングコントラストの向上のために使用され得る。
【０２１４】
これより図１２を参照すると、そこに示されているのは、従来型のＦＮＡおよび本明細書内の教示に従うＵＳｅＦＮＡを使用して得られたウシ筋肉マイクロコア試料である。数回の繰返し（ｎ＝３、ＦＮＡ；ｎ＝４；３０±２ｋＨｚ、０．２８Ｗの合計音響出力、試料獲得時間１０秒、５５Ｈｚのパルス繰返し周波数、およびバーストあたり３００サイクルでの超音波ベースのＦＮＡ）により、組織試料の質量がＦＮＡと比較してＵＳｅＦＮＡでは非常に大きい（＞３倍）ことが明らかになった。したがって、本明細書内の教示に従って説明されるＵＳｅＦＮＡがコア生検を得るために使用され得る。
【０２１５】
これより図１３を参照すると、そこに示されているのは、コア針生検（第１の列）、微細針吸引生検（第２の列）、および図３Ａ〜図３Ｃに示される実施形態を使用したＵＳｅＦＮＡ生検（第３の列）を実施するために使用されたブタ皮膚試料の写真である。ＣＮＢ試験は、１６Ｇ針を使用して実施され、微細針吸引（ＦＮＡ）生検試験は、２１Ｇ針を使用して実施され、ＵＳｅＦＮＡ試験もまた、２１Ｇ針、ならびに３０±２ｋＨｚの周波数、パルス繰返し周波数＝５５Ｈｚ、およびバーストあたり３００サイクルを含む刺激パラメータを使用して実施された。図１３に示される結果は、顕微鏡下で見られた画像である。生成された穴を可視化するため、黒インクを貫通場所の上に置き、水で洗浄した。結果が再現可能であるかどうかを確かめるために再試験を実行した（画像の第２の列）。ＣＮＢによる損傷は、ＦＮＡまたはＵＳｅＦＮＡと比較して大きかった。ＵＳｅＦＮＡで生成された穴はＦＮＡと比較して破壊性が低いことも明らかになった。抵抗力は、ＦＮＡまたはＣＮＢよりもＵＳｅＦＮＡで小さかった。これらの結果は、ＵＳｅＦＮＡが貫通の最中または貫通後の皮膚への外傷を低減し得ることを示す。
【０２１６】
別の態様において、本明細書に説明される少なくとも１つの例示的な実施形態では、導波管は、エネルギー格納ユニット、周波数増幅器、減衰器、音響ダイオードのうちの少なくとも１つとして機能するように、共鳴器として使用され得る。導波管の形状、サイズ、音の速度、および／または密度を適切に選択することにより、導波管を共鳴（例えばエネルギー格納）状態または反共鳴（例えば減衰）状態にすることができる。したがって、同じ導波管を、１つの周波数においてはエネルギー格納および別の周波数においては減衰に使用することができる。音響ダイオードは、エネルギーを導管内へ渡し、音波が変位信号源に戻ることを可能にするために使用され得る。
【０２１７】
例えば、Ａ、Ｂ、およびＣ  Ｈｚの周波数において共鳴を有する導管が存在し、Ｂ  Ｈｚでは共鳴状態にあるが、Ａ  ＨｚおよびＣ  Ｈｚでは共鳴状態にない導波管が存在すると仮定する。したがって、ＡまたはＣ  Ｈｚの周波数を有する変位信号は、導波管によって減衰またはダンプされるが、Ｂ  Ｈｚの変位信号は、減衰無しで導波管を通過する。このようにして、導波管は、Ｂ  Ｈｚの周波数にある信号成分が非減衰状態で導波管を通過するように機械的に「選択すること」またはそれを可能にすることによって、フィルタまたは周波数セレクタとして機能する。これは、変位信号源が広帯域励起を提供するが、最良の導管作用がＢ  Ｈｚで達成され、ＡおよびＣ  Ｈｚの周波数成分が望ましくないという状況において有用であり得、導波管によって提供される周波数選択が、不必要な周波数を除去する手段を提供することができる。したがって、導波管の固有モード（すなわち、共鳴）は、導管の先端における好ましい作用のための導管の好ましい共鳴周波数を「選択する」ために導管の固有モードと一致され得る。
【０２１８】
別の態様において、本明細書に説明されるＵＳｅＦＮＡ技術は、ＣＮＢのために使用される針（別名、導管）に適用され得る。ＣＮＢ針直径は、ＦＮＡ針直径よりも大きいため、貫通力は大きくなり得、そのためＵＳｅＦＮＡがＣＮＢ針に適用される場合には、これにより、コアを抽出するために堅いまたは石灰化した組織内への貫通が可能になり得るのに対して、ＣＮＢだけでは相当な力を印加しなければこれを達成することはできない。別の態様において、ＣＮＢと組み合わせたＵＳｅＦＮＡは、標的目標物から試料を切断するよりも、標的目標物から試料をほぐし取るために使用されてもよい。例えば、ＣＮＢと組み合わせたＵＳｅＦＮＡは、筋肉組織または腫瘍のコアを抽出するために使用されてもよい。
【０２１９】
これより図１４Ａ〜図１４Ｃを参照すると、そこに示されているのは、ＵＳｅＦＮＡがＣＮＢと組み合わされるときに使用され得る導管構造体５００、５００’、および５００’’の例示的な実施形態である。導管構造体５００は、テーパ付き壁５２４ｔを有する外側導管５２４と、リザーバ５２０が中に形成されている内側部材５２３とを備える。導管構造体５００は、斜めの先端５２３を有する端部分５２５を有する。内側部材５２３の外表面の周りには、生検手技中に導管５２４の縦および回転運動を可能にする空隙５２３ｇが存在する。リザーバ５２０は、サンプリングされた実体物を格納するため、または標的目標物に送達されるべき実体物を格納するために使用され得る。導管構造体５００’および５００’’は、異なる形状のリザーバ５２０’および５２０’’を有するという点を除いて、構造および導管構造体５００に対する動作が類似している。リザーバ５２０’および５２０’’の鋭い部分５２０ｓおよび５２０’’は、音源によって生成される運動を有し得、それらの運動は、標的部位において（例えば、組織試料を得るための組織において）切断を実施することに寄与する。
【０２２０】
使用中、外側導管５２４および内側部材５２３は、互いに対して異なる方向に移動され得る。加えて、標的目標物、例えばコア試料が収集されている場所であるリザーバ５２０の境界は、標的目標物における切断を向上させるために、変位、例えば音によって作動され得る。この音は、同じまたは異なる超音波パラメータで、内側部材５２３、外側導管５２４、または内側部材５２３および外側導管５２４の両方に、本明細書内の教示に従って説明されるＵＳｅＦＮＡのための結合について説明されるように、超音波エネルギーを結合することによって提供され得る。超音波作動された要素は、試料を得るために目標物を切断することに寄与する。この手法は、切断または貫通が難しい組織（例えば、石灰化されたまたは線維状の組織）から試料を獲得するために使用され得る。
【０２２１】
別の態様において、本明細書に説明される少なくとも１つの例示的な実施形態では、熱的効果、光分解、または光音響現象（弾性またはアブレーション）のうちの１つまたは複数によって標的部位における細胞構成物のほぐし取りを向上させるために、導管２４の中空構造が、電磁波、例えばレーザビームを標的部位まで誘導するために使用され得る。これは、例えば、光学ビームを導管の内側部分内へ集中させることによって達成され得る。これは、音響／機械カプラ３８および４０、導波管４２、ならびに収束構造体４４と一緒に変位信号源１４を使用して、機械的波または音響波を印加することと併せて、すなわち、それと同時に、それの前、またはそれの後に使用され得る。
【０２２２】
別の態様において、本明細書に説明される少なくとも１つの例示的な実施形態では、外付けの超音波イメージングマシンまたはＭＲＩマシンが、単一または複数のビームを用いて導管２４にエネルギーを与えるために使用され得る。複数のビームを使用する利益は、単一ビーム内の加熱問題を回避しながら、（１つのビームまたは交差しない別個のビームを使用することと比較して）より多くの量のエネルギーを、ビームが交わる場所に送達することである。加熱の危険性を低減するための別の選択肢は、典型的には高周波数よりも組織内の減衰が少ない比較的低い周波数（例えば＜１ＭＨｚ）を使用することである。これは、磁針を使用し、この針を外部磁場で作動させることによって達成され得る。
【０２２３】
別の態様において、本明細書に説明される少なくとも１つの例示的な実施形態では、導管２４は、実体物（例えば、抗がん剤、遺伝子、酵素）を標的部位内に注入するために使用されてもよい。注入前、実体物は、導管２４またはリザーバ２０の内側に存在する。注入前、注入中、および／または注入後、導管２４に結合された音響波または機械的波が、例えば、浸透性、音響流、音響放射力による触診、キャビテーション、および加熱のうちの少なくとも１つの向上によって、（ｉ）標的部位にある細胞内もしくは組織内への実体物の取り込みを向上させるため、または（ｉｉ）実体物を標的部位内へ輸送もしくは堆積するために適用され得る。）例えば、送達される目標物の群が酵素分子（例えば、トリプシンまたはコラゲナーゼ分子）である場合、それらは、例えばコラーゲンマトリックスを退化させることによって標的部位において細胞外マトリックスから細胞を切り離すことに寄与し得る。
【０２２４】
本明細書内の教示に従う他の実施形態に関連する方法は、細胞または他の実体物を標的部位から導管針内へ抽出するために使用され得る。例えば、１つの実施形態において、導管２４を通じて送達される実体物は、同じ導管２４針を使用して送達される機械的波もしくは音響波エネルギーまたは電磁波によって、または他の手段によって、改変（例えば、分解、粉砕、統合、配合改変、霧状化、または霧化）され得る。送達される実体物は、例えば、分子、薬物、実体物を搬送するビヒクル、イメージング造影剤、鉱物、固定性化学物質、およびナノファイバーのうちの少なくとも１つであり得る。送達される実体物が固定性化学物質であり、標的部位が組織である場合、組織試料は、抽出される試料内の元の組織形態を保存するために、標的部位から切り離す前に標的組織において患者の身体内に固定され得る。加えて、または代替的に、固定は、導管２４またはリザーバ２０内で発生し得る。目的とし得る生物活性物質としては、限定されるものではないが、例えば、鎮痛剤、拮抗薬、抗炎症薬、駆虫薬、抗狭心症薬、抗不整脈薬、抗生物質（ペニシリンを含む）、抗コレステロール剤、抗凝血剤、抗痙攣薬、抗うつ剤、抗糖尿病薬、抗てんかん薬、抗ゴナドトロピン剤、抗ヒスタミン剤、降圧薬、抗ムスカリン剤、抗細菌薬、抗悪性腫瘍薬、抗精神病剤、免疫抑制剤、抗甲状腺薬、抗ウイルス薬、抗真菌薬、抗不安鎮静剤（催眠薬および神経抑制薬）、収斂剤、ベータアドレナリン受容体遮断剤、血液製剤および代用血液、抗がん剤、心臓変力薬、造影剤、副腎皮質ステロイド、鎮咳薬（去痰薬および粘液溶解薬）、利尿剤、ドーパミン作用薬（抗パーキンソン病薬）、止血剤、免疫抑制剤および免疫活性剤、脂質制御薬、筋弛緩薬、副交感神経興奮薬、副甲状腺カルシトニンおよびｂｉｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ、プロスタグランジン、放射性医薬品、性ホルモン（ステロイドを含む）、抗アレルギー剤、興奮剤および摂食障害薬、交感神経作動薬、甲状腺薬、血管拡張薬、ニューロン遮断薬、抗コリン剤およびコリン様作用薬、抗ムスカリン作用薬およびムスカリン様作用薬、ビタミン、ならびにキサンチンが挙げられる。いくつかの例示的な薬品としては、限定されるものではないが、イバンドロン酸、ゾレドロン酸、テリパラチド、デノスマブ、ＩＧＦ−１、ＴＧＦ−ベータ、ＦＧＦ−ベータ、ＢＢ１／生物製剤、およびヒドロキシアパタイトが挙げられる。
【０２２５】
別の態様において、本明細書に説明される少なくとも１つの例示的な実施形態では、目標物は、本デバイスおよび説明された薬物送達方法を使用して目標物がインプラント材料と組織または骨との間にあるように送達され得る。例示的な用途は、目標物がヒドロキシアパタイトであり、このヒドロキシアパタイトが、インプラントと骨のより強力な接着のために骨孔、インプラント孔、またはインプラント−骨接合面内へ送達され得るというものであり得る。インプラント周辺に細菌感染がある場合、１つの例示的な実施形態において、導管および圧力制御器は、まずインプラントと周辺組織または骨との間に消毒液を送達する（例えば、消毒液を骨とインプラントとの間の空隙内へ送達する）ために使用され得る。消毒液が送達された後、高強度の機械的波または音響波が、インプラントもしくは組織の周辺またはその中への消毒液の送達を向上させるため、あるいは消毒液作用を向上させるために導管に印加され得る。
【０２２６】
別の態様において、本明細書に説明される少なくとも１つの例示的な実施形態では、サンプリングデバイスは、実体物の作用をトリガするため、例えば、薬物の作用をトリガするために使用され得る。例えば、本明細書に説明されるデバイスの実施形態は、感圧性薬物または感熱性薬物の作用をトリガするために使用され得る。例えば、薬物を封入するシェルが、サンプリングデバイスによって提供される超音波エネルギーによって破壊されて、例えば腫瘍であり得る環境内に薬物を放出し得る。
【０２２７】
別の態様において、本明細書内の教示に従って説明されるデバイスおよび方法の例示的な実施形態のうちの少なくとも１つは、結石（例えば、腎臓または膀胱結石）を破壊するため、または骨への（例えば、関節軟骨修復を刺激するために軟骨下骨への）微細破壊または穿孔を誘起するために使用され得る。実際には、針先端は、結石の近くに位置するか、結石と接触状態にあるように位置し得る。高振幅の音響波または機械的波力が、せん断／張力、キャビテーション、およびキャビテーション誘起された衝撃波のうちの少なくとも１つを介して結石を破壊するのに十分な強さで印加され得る。
【０２２８】
別の態様において、本明細書に説明される少なくとも１つの例示的な実施形態は、導管２４内または導管２４近くに十分な熱を生成することによって血管内に閉塞を発生させるために使用され得る。代替的に、本明細書に説明される少なくとも１つの例示的な実施形態は、せん断力、音響流、放射力、およびキャビテーションのうちの少なくとも１つを使用することによって血栓溶解を誘起して、例えば、血栓を崩壊させるために使用され得る。
【０２２９】
別の態様において、本明細書に説明されるデバイスおよび方法の少なくとも１つの例示的な実施形態は、タトゥー用デバイスまたはミシンに類似した、デバイスおよび／または試料の電動運動と組み合わされ得る。この運動はまた、代替的な実施形態においてはロボティクスまたはテレロボティクスを用いて達成され得る。音響波または機械的波をミシンの針に印加することにより、丈夫な材料、例えば、厚いレザーまたはポリマーを縫うためにより低い機械抵抗が可能になり得る。
【０２３０】
別の態様において、本明細書に説明される実施形態のいずれも、現在または将来のイメージング技術、例えば、光学顕微鏡検査（例えば、光顕、光干渉断層撮影、白色光走査干渉法）、超音波イメージング、光音響イメージング、磁気共鳴イメージング、Ｘ線、コンピュータ断層撮影、マイクロコンピュータ断層撮影、ＥＳＥＭ、ＳＰＥＣＴ、またはＰＥＴを生体外または生体内設定で、および定性的または定量的様式で使用することによって画像誘導を組み込むように修正されてもよい。
【０２３１】
別の態様において、本明細書に説明される少なくとも１つの例示的な実施形態では、リザーバ２０は、試料を標的目標物からの抽出の直後に固定するための固定剤（例えば、エタノールまたはホルマリン）で充填され得る。代替的に、固定剤を有する別個のバイアルが導管２４に接続されてもよい。代替的に、当該技術分野において知られる光学、電子、圧力、または化学センサが、関連パラメータ（例えば、ｐＨ、血糖、酸素飽和度）の計測を得るために、導管２４内、導管２４の外側、またはリザーバ２０内に組み込まれてもよい。
【０２３２】
別の態様において、本明細書内の教示に従って説明される例示的な実施形態のうちの少なくとも１つは、任意の組織部位での微細針吸引生検において使用されてもよく、本明細書内の教示に従う音響波または機械的波モード選択を使用した導管先端での運動を微調整する能力に起因して、細胞収率は、上皮細胞用の従来型のＦＮＡと比較して高い可能性がある。
【０２３３】
別の態様において、本明細書内の教示に従って説明される例示的な実施形態のうちの少なくとも１つは、限定されるものではないが、皮膚組織、口腔組織、頸部、前立腺、膀胱、尿管、消化管、気管、気管支、および血管内構造体などの表面を有する任意の組織部位のための細胞学（例えば、掻爬またはブラッシング）において使用されてもよい。導管先端２６または導管端部分２５の運動は、組織タイプに基づいて、または単一の細胞または細胞のクラスタを選択的に抽出することに基づいて、特定の斜面および音響波または機械的波モードを選択することによって適合され得る。
【０２３４】
上記の用途において、試料は、細胞学、ゲノム科学、トランスクリプトミクス、プロテオミクス、またはメタボロミクスについての分析のために回収され得る。
【０２３５】
別の態様において、本明細書内の教示に従って説明されるサンプリングデバイスの少なくとも１つの実施形態は、例えば、単一の細胞もしくは細胞クラスタをサンプリングするため、または広範囲のコラーゲンを有する結合組織、肉腫、およびがんからサンプリングするために整調可能であってもよい。ここでもこれらの異なる使途のために、導管先端２６または導管端部分２５の運動は、特定の目標物のより良好なサンプリングを達成するために、特定の斜面および音響波または機械的波モードを選択することによって適合され得る。
【０２３６】
別の態様において、本明細書内の教示に従って説明されるサンプリングデバイスの少なくとも１つの実施形態は、本明細書内の教示に従って説明されるサンプリング技術のうちの１つを使用してデブリを「サンプリング」することによるデブリ除去、および／または本明細書内の教示に従って説明される目標物送達技術のうちの１つを使用して患者の口の領域に流体を送達することによる洗浄などの様々な歯科用途のために歯内治療学の分野において使用されてもよい。代替的に、本明細書内の教示に従うデバイスは、歯管もしくは微小亀裂を埋めるため、または歯科ホワイトニングを向上させるために使用されてもよい。
【０２３７】
別の態様において、本明細書内の教示に従って説明されるサンプリングデバイスの少なくとも１つの実施形態は、抗体結合および他の目的を可能にするため、または抗体染色（すなわち、抗体を細胞内へ押し込む）に使用され得る試料を得るための固定された脱水組織復元（細胞もしくは組織内の水溶液環境へのアルコール、または組織切片調製）のために使用され得る試料を、生体外、細胞培養液内、および生体内で得ることによって、組織学、組織化学、細胞学、または細胞化学調製を促進することに使用されてもよい。
【０２３８】
別の態様において、ＵＳｅＦＮＡは、脂肪吸引タイプの手技を実施するためにより大きい導管（あるいは複数の導管）と共に使用されてもよい。肥満は大きな問題であり、脂肪吸引は、この状態に対する美容外科の手段である。脂肪吸引は、脂肪が血管に侵入して脂肪塞栓になるという脂肪による死など、危険を有する。このような状況において、ＵＳｅＦＮＡは、脂肪細胞または脂肪を得て血管を無傷のままにするために使用され得ることから有利であり得る。例えば、ＵＳｅＦＮＡは、除去される脂肪の量がより控えめである美容顔面手術に使用されてもよい。代替的に、臀部手術においては、脂肪が骨セメント内に置くという発熱過程中に大腿部骨髄内に集められるために、脂肪塞栓が時折発生する。ＵＳｅＦＮＡは、脂肪髄を除去するために使用されてこの危険を低減し得る。
【０２３９】
別の態様において、本明細書に説明されるデバイスのうちの少なくとも１つでは、機械的変位信号は、２００ｋＨｚ〜２０ＭＨｚの周波数範囲内の周波数を有するように生成され得、本デバイスは、この周波数範囲内で動作する治療用途に使用され得る。
【０２４０】
別の態様において、本明細書に説明されるデバイスのうちの少なくとも１つでは、機械的変位信号は、連続波または高デューティサイクル（例えば＞１％）で２００ｋＨｚ〜２０ＭＨｚの周波数範囲内の周波数を有するように生成され得、本デバイスは、焼灼または出血の減少を助けるために使用され得る。高周波数では組織内の減衰が高く、そのため生成され導管に印加される非常に高い周波数の超音波エネルギーが、導管の遠位端部分および先端近くの標的組織内に堆積されることになり、それが局所または導管端部分および先端近くにある組織内の焼灼または出血減少を助ける。
【０２４１】
本明細書内の教示に従って提示された例示的な実施形態は、（ｉ）パルスの数、持続時間、形状、周波数成分、もしくはパルス繰返し周波数（ｉｉ）針のもしくはその被覆の、形状、サイズ、壁厚、針もしくは針端幾何学的形状、材料選択、（ｉｉｉ）機械的変位生成手段のハードウェアもしくはソフトウェア構成、または（ｉｖ）圧力制御器のハードウェアおよびソフトウェア構成により制限されない。
【０２４２】
本明細書に説明される出願者の教示は、例証の目的のために様々な実施形態と併用されるが、本明細書に説明される実施形態は例であることが意図されるため、出願者の教示がそのような実施形態に限定されることは意図されない。反対に、本明細書に説明され例証される出願者の教示は、本明細書に説明される実施形態、添付の特許請求の範囲に規定される全体的な範囲から逸脱することなく、様々な代替形態、修正形態、および等価物を包含する。
【図１Ａ】
2019528807.tif 000006
【図１Ｂ】
2019528807.tif 000007
【図１Ｃ】
2019528807.tif 000008
【図１Ｄ】
2019528807.tif 000009
【図１Ｅ】
2019528807.tif 000010
【図１Ｆ】
2019528807.tif 000011
【図１Ｇ】
2019528807.tif 000012
【図１Ｈ】
2019528807.tif 000013
【図１Ｉ】
2019528807.tif 000014
【図１Ｊ】
2019528807.tif 000015
【図１Ｋ】
2019528807.tif 000016
【図１Ｌ】
2019528807.tif 000017
【図１Ｍ】
2019528807.tif 000018
【図１Ｎ】
2019528807.tif 000019
【図１Ｏ】
2019528807.tif 000020
【図１Ｐ】
2019528807.tif 000021
【図１Ｑ】
2019528807.tif 000022
【図１Ｒ】
2019528807.tif 000023
【図１Ｓ】
2019528807.tif 000024
【図２Ａ】
2019528807.tif 000025
【図２Ｂ】
2019528807.tif 000026
【図２Ｃ】
2019528807.tif 000027
【図２Ｄ】
2019528807.tif 000028
【図３Ａ】
2019528807.tif 000029
【図３Ｂ】
2019528807.tif 000030
【図３Ｃ】
2019528807.tif 000031
【図３Ｄ】
2019528807.tif 000032
【図３Ｅ】
2019528807.tif 000033
【図４Ａ】
2019528807.tif 000034
【図４Ｂ】
2019528807.tif 000035
【図４Ｃ】
2019528807.tif 000036
【図４Ｄ】
2019528807.tif 000037
【図４Ｅ】
2019528807.tif 000038
【図４Ｆ】
2019528807.tif 000039
【図４Ｇ】
2019528807.tif 000040
【図４Ｈ】
2019528807.tif 000041
【図４Ｉ】
2019528807.tif 000042
【図４Ｊ】
2019528807.tif 000043
【図５】
2019528807.tif 000044
【図６Ａ】
2019528807.tif 000045
【図６Ｂ】
2019528807.tif 000046
【図７】
2019528807.tif 000047
【図８Ａ】
2019528807.tif 000048
【図８Ｂ】
2019528807.tif 000049
【図８Ｃ】
2019528807.tif 000050
【図９Ａ】
2019528807.tif 000051
【図９Ｂ】
2019528807.tif 000052
【図１０Ａ】
2019528807.tif 000053
【図１０Ｂ】
2019528807.tif 000054
【図１０Ｃ】
2019528807.tif 000055
【図１０Ｄ】
2019528807.tif 000056
【図１０Ｅ】
2019528807.tif 000057
【図１１】
2019528807.tif 000058
【図１２】
2019528807.tif 000059
【図１３】
2019528807.tif 000060
【図１４Ａ】
2019528807.tif 000061
【図１４Ｂ】
2019528807.tif 000062
【図１４Ｃ】
2019528807.tif 000063
【国際調査報告】
2019528807.tif 000064
2019528807.tif 000065