【手続補正書】
【提出日】平成19年8月16日(2007.8.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の特徴：
（ａ）Ｘ線回折ピークパターンが、約１７°の２θにおけるブロードなハローを含むこと；および
（ｂ）示差走査熱量測定温度記録図が、結晶状のラパマイシンの３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピオン酸との４２−エステルの約１６４℃の吸熱ピークを欠いていること
を有する、ラパマイシンの３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピオン酸との４２−エステルの非晶質体。
【請求項２】
以下：
（ｉ）温度が約４５℃であり、
（ｉｉ）流速が約１ｍＬ／分であり、
（ｉｉｉ）検出波長が約２８０ｎｍであり、
（ｉｖ）１５０ｍｍ×４．６ｍｍ  ＹＭＣ  Ｐａｃｋ（登録商標）ＯＤＳ−ＡＭカラムが３μの粒子を含み、
（ｖ）第１の移動相が、ｐＨ約３．８の酢酸アンモニウム溶液、アセトニトリルおよびジオキサンをモル比約８０：５２：６８で含み、ならびに
（ｖｉｉ）第２の移動相が、ｐＨ約３．８の酢酸アンモニウム溶液、アセトニトリルおよびジオキサンをモル比約２０：３４：４６で含む、
の条件で、高速液体クロマトグラフィーの保持時間が約２１分である、請求項１記載の非晶質体。
【請求項３】
結晶状のラパマイシンの３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピオン酸との４２−エステルに比べて、溶解溶媒中に少なくとも３倍可溶性である、請求項１または２記載の非晶質体。
【請求項４】
結晶状のラパマイシンの３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピオン酸との４２−エステルに比べて、ラウリル硫酸ナトリウム含有溶解溶媒中に少なくとも３．５倍可溶性である、請求項１または２記載の非晶質体。
【請求項５】
結晶状のラパマイシンの３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピオン酸との４２−エステルおよびアルコールを含む液体サンプルから、当該アルコールを蒸発させることにより得ることができる、ラパマイシンの３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピオン酸との４２−エステルの非晶質体。
【請求項６】
アルコールがエタノール、メタノールまたはイソプロパノールである、請求項５記載の非晶質体。
【請求項７】
アルコールが少なくとも約２５℃〜約５０℃の温度で蒸発させられる、請求項５または６記載の非晶質体。
【請求項８】
サンプルがブチル化ヒドロキシアニソールおよび／またはブチル化ヒドロキシトルエンをさらに含む、請求項５〜７のいずれか１項に記載の非晶質体。
【請求項９】
沈殿溶媒を用いて液体サンプルから非晶質体を沈殿させることで得られるラパマイシンの３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピオン酸との４２−エステルの非晶質体であって、該液体サンプルが結晶状のラパマイシンの３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピオン酸との４２−エステルおよび溶解溶媒を含む、非晶質体。
【請求項１０】
溶解溶媒が、エタノール、メタノールまたはイソプロパノールおよびジエチルエーテルから選択されるアルコールまたはエーテルを含む、請求項９記載の非晶質体。
【請求項１１】
沈殿溶媒が水またはアルカンである、請求項９または１０記載の非晶質体。
【請求項１２】
沈殿が約５０℃またはそれ未満の温度で行われる、請求項９〜１１のいずれか１項に記載の非晶質体。
【請求項１３】
温度が約５℃である、請求項１２記載の非晶質体。
【請求項１４】
結晶状のラパマイシンの３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピオン酸との４２−エステルを粉砕することにより得ることができる、ラパマイシンの３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピオン酸との４２−エステルの非晶質体。
【請求項１５】
結晶状のラパマイシンの３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピオン酸との４２−エステルを含むサンプルのＸ線回折パターンの２θピークの強度が、該結晶状のラパマイシンの３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピオン酸との４２−エステルが粉砕されるにつれて時間とともに減少する、請求項１４記載の非晶質体。
【請求項１６】
非晶質体の示差走査熱量測定温度記録図が、約１６４℃において吸熱ピークを欠く、請求項１４記載の非晶質体。
【請求項１７】
図３Ａおよび図３Ｂからなる群から選択されるＸ線回折パターンまたは図５および図６からなる群から選択される示差走査熱量測定温度記録図を有する、ラパマイシンの３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピオン酸との４２−エステル体。
【請求項１８】
ラパマイシンの３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピオン酸との４２−エステルの非晶質体および医薬上許容され得る担体を含む、医薬組成物。
【請求項１９】
（ｉ）ラパマイシンの３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピオン酸との４２−エステルの非晶質体、
（ｉｉ）金属キレート化剤、
（ｉｉｉ）ｐＨ調整剤、
（ｉｖ）界面活性剤、
（ｖ）少なくとも１つの充填剤、
（ｖｉ）結合剤、
（ｖｉｉ）崩壊剤、および
（ｖｉｉｉ）滑剤
を含む、医薬組成物。
【請求項２０】
金属キレート化剤が、エデト酸、マロン酸またはフマル酸を含む、請求項１９記載の組成物。
【請求項２１】
ｐＨ調整剤がクエン酸、アスコルビン酸、フマル酸またはリンゴ酸を含む、請求項１９または２０記載の組成物。
【請求項２２】
界面活性剤が、ポリソルベートを含む化合物、ソルビタンエステルを含む化合物、ポロキサマーまたはラウリル硫酸ナトリウムを含む、請求項１９〜２１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２３】
充填剤が、無水ラクトース、微結晶セルロース、マンニトール、リン酸カルシウム、α化澱粉またはシュークロースを含む、請求項１９〜２２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２４】
結合剤が、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはゼラチンを含む、請求項１９〜２３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２５】
崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、澱粉、澱粉グリコール酸ナトリウム、α化澱粉またはクロスポビドンである、請求項１９〜２４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２６】
滑剤が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはステアリルフマル酸ナトリウムを含む、請求項１９〜２５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２７】
成分が乾式ブレンドされるか、乾式造粒されるか、または湿式造粒され、ついで、哺乳動物被検体への投与に適した形態に圧縮される、請求項１９〜２６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２８】
投与可能な形態が錠剤またはカプレットである、請求項２７記載の組成物。
【請求項２９】
成分が哺乳動物被検体への投与に適したカプセルまたは液体懸濁液に添加される、請求項１９〜２６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３０】
ラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの非晶質体を含む医薬組成物の製造方法であって：
（ａ）（ｉ）ラパマイシンの３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピオン酸との４２-エステルの非晶質体、（ｉｉ）エデト酸および（ｉｉｉ）クエン酸を組み合わせ；
（ｂ）ラウリル硫酸ナトリウム、第１部の無水ラクトース、ポビドンおよび第１部のクロスカルメロースナトリウムを組み合わせ；
（ｃ）（ｂ）の生成物を（ａ）の生成物と組み合わせ；
（ｄ）第２部の無水ラクトースおよび第２部のクロスカルメロースナトリウムを（ｃ）の生成物と組み合わせ；
（ｅ）（ｄ）の生成物をブレンドし；ならびに
（ｆ）（ｅ）の生成物をステアリン酸マグネシウムと組み合わせる
工程を含む、医薬組成物の製造方法。
【請求項３１】
工程（ｂ）の生成物がふるいにかけられる、請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
移植拒絶、移植片対宿主疾患、自己免疫疾患、固形腫瘍または過増殖性血管疾患を治療または予防するための医薬を製造するための、ラパマイシンの３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピオン酸との４２−エステルの非晶質体の使用。
【請求項３３】
非晶質状のラパマイシンの３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピオン酸との４２−エステルを、ジェットミル中で微粉化することにより製造した、ラパマイシンの３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピオン酸との４２−エステルの微細化非晶質体。
【請求項３４】
ジェットミルがＴｒｏｓｔミル、ＭＣ流体エネルギーミルまたはＡｌｐｉｎｅ（商標）ＡＳスパイラルジェットミルである、請求項３３記載の非晶質体。