(57)【要約】  本明細書は、概して、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、本明細書に定義する意味のいずれかを有する）に関する。本明細書はまた、癌をはじめとするＡＴＭ媒介性疾患を治療又は予防するための式（Ｉ）の化合物及びその塩の使用にも関する。本明細書はさらに、置換イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン化合物及びその薬学的に許容される塩；そうした化合物及び塩を含むキット；そうした化合物及び塩の製造方法；並びにそうした製造に有用な中間体にも関する。2019501873.tif 000088
2019501873.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2019501873.tif 000087
の化合物又はその薬学的に許容される塩
（式中：
Ｒ１は、アゼチジニル、ピロリジニル又はピペリジニルであり、その各々は、１個のメチルアミノ基又は１個のジメチルアミノ基により置換され；
Ｒ２は、以下：
−イソプロピル、
−任意選択で１個のメトキシ基で置換されたＣ４〜Ｃ６シクロアルキル、
−オキセタニル、
−テトラヒドロフラニル、又は
−テトラヒドロピラニル
であり；
Ｒ３は、ヒドロ又はメチルであり；
Ｒ４は、ヒドロ又はフルオロである）。
【請求項２】
Ｒ１が、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル又はピペリジン−１−イルであり、その各々は、１個のジメチルアミノ基又は１個のメチルアミノ基により置換されている、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１が、３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル、３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル、３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル、４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル又は４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イルである、請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ２が、シクロブチル、３−メトキシシクロブト−１−イル、３−メトキシシクロペント−１−イル、３−メトキシシクロヘキス−１−イル、４−メトキシシクロヘキス−１−イル、イソプロピル、オキセタン−３−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロピラン−３−イル又はテトラヒドロピラン−４−イルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ３が、メチルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ４が、ヒドロである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１が、３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル、３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル、３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル、４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル又は４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イルであり；
Ｒ２が、シクロブチル、３−メトキシシクロブト−１−イル、３−メトキシシクロペント−１−イル、３−メトキシシクロヘキス−１−イル、４−メトキシシクロヘキス−１−イル、イソプロピル、オキセタン−３−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロピラン−３−イル又はテトラヒドロピラン−４−イルであり；
Ｒ３が、メチルであり；
Ｒ４が、ヒドロ又はフルオロである、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
前記化合物が、以下：
８−［６−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］−１−イソプロピル−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］−１−イソプロピル−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジル］−３−ピリジル］−７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−３−ピリジル］−１−イソプロピル−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］−１−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル］−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］−７−フルオロ−１−（シス−３−メトキシシクロブチル）−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］−３−メチル−１−［（３Ｒ）−テトラヒドロピラン−３−イル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］−３−メチル−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］−３−メチル−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロピラン−３−イル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］−１−（シス−３−メトキシシクロブチル）−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］−１−（トランス−３−メトキシシクロブチル）−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］−１−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］−３−メチル−１−テトラヒドロピラン−４−イル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］−７−フルオロ−３−メチル−１−［（３Ｒ）−テトラヒドロピラン−３−イル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］−７−フルオロ−３−メチル−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロピラン−３−イル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］−３−メチル−１−［（３Ｒ）−テトラヒドロピラン−３−イル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］−３−メチル−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロピラン−３−イル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］−１−（シス−３−メトキシシクロブチル）−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］−７−フルオロ−３−メチル−１−［（３Ｒ）−テトラヒドロピラン−３−イル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］−７−フルオロ−３−メチル−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロピラン−３−イル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］−７−フルオロ−１−（シス−３−メトキシシクロブチル）−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−３−ピリジル］−１−［トランス−３−メトキシシクロペンチル］−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−３−ピリジル］−３−メチル−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロピラン−３−イル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−３−ピリジル］−１−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
１−シクロブチル−８−［６−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−３−ピリジル］−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−３−ピリジル］−３−メチル−１−［（３Ｒ）−テトラヒドロピラン−３−イル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−３−ピリジル］−３−メチル−１−テトラヒドロピラン−４−イル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−３−ピリジル］−７−フルオロ−１−［トランス−３−メトキシシクロペンチル］−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−３−ピリジル］−７−フルオロ−１−（シス−３−メトキシシクロブチル）−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジル］−３−ピリジル］−１−［トランス−３−メトキシシクロペンチル］−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジル］−３−ピリジル］−３−メチル−１−［（３Ｒ）−テトラヒドロピラン−３−イル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジル］−３−ピリジル］−３−メチル−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロピラン−３−イル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジル］−３−ピリジル］−１−（シス−３−メトキシシクロブチル）−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
１−シクロブチル−８−［６−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジル］−３−ピリジル］−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジル］−３−ピリジル］−３−メチル−１−（オキセタン−３−イル）イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジル］−３−ピリジル］−３−メチル−１−テトラヒドロピラン−４−イル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジル］−３−ピリジル］−７−フルオロ−３−メチル−１−［（３Ｒ）−テトラヒドロピラン−３−イル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジル］−３−ピリジル］−７−フルオロ−３−メチル−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロピラン−３−イル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジル］−３−ピリジル］−７−フルオロ−１−（シス−３−メトキシシクロブチル）−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジル］−３−ピリジル］−７−フルオロ−１−（シス−３−メトキシシクロブチル）−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］−１−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジル］−３−ピリジル］−１−［（シス−３−メトキシシクロヘキシル］−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］−１−［シス−３−メトキシシクロヘキシル］−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−３−ピリジル］−１−［シス−３−メトキシシクロヘキシル］−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］−１−［トランス−３−メトキシシクロヘキシル）−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジル］−３−ピリジル］−１−［トランス−３−メトキシシクロヘキシル］−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−３−ピリジル］−１−［トランス−３−メトキシシクロヘキシル］−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
７−フルオロ−１−（シス−３−メトキシシクロブチル）−３−メチル−８−［６−［４−（メチルアミノ）−１−ピペリジル］−３−ピリジル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
３−メチル−８−［６−［４−（メチルアミノ）−１−ピペリジル］−３−ピリジル］−１−［（３Ｒ）−テトラヒドロピラン−３−イル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
３−メチル−８−［６−［４−（メチルアミノ）−１−ピペリジル］−３−ピリジル］−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロピラン−３−イル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
１−（シス−３−メトキシシクロブチル）−３−メチル−８−［６−［４−（メチルアミノ）−１−ピペリジル］−３−ピリジル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；及び
３−メチル−８−［６−［４−（メチルアミノ）−１−ピペリジル］−３−ピリジル］−１−テトラヒドロピラン−４−イル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン
からなる群から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１０】
療法に使用するための請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
癌の治療に使用するための請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
式（Ｉ）の前記化合物が、放射線療法と同時、個別又は連続的に投与される、請求項１１に記載の癌の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
式（Ｉ）の前記化合物が、以下：シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、バルルビシン、イダルビシン、ドキソルビシン、ピラルビシン、イリノテカン、トポテカン、アムルビシン、エピルビシン、エトポシド、ミトマイシン、ベンダムスチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イソファミド、カルムスチン、メルファラン、ブレオマイシン、オラパリブ、デュルバルマブ、ＡＺＤ１７７５及びＡＺＤ６７３８から選択される少なくとも１種の別の抗腫瘍物質と、同時、個別又は連続的に投与される、請求項１１に記載の癌の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
癌の治療のための薬剤の製造における、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１５】
治療を必要とする温血動物における癌を治療する方法であって、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を治療有効量で前記温血動物に投与するステップを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書は、置換イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。これらの化合物及び塩は、選択的に毛細血管拡張性運動失調症変異（「ＡＴＭ」）キナーゼをモジュレートすることから、本明細書は、癌をはじめとするＡＴＭ媒介性疾患を治療又は予防するための置換イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン化合物及びその塩の使用にも関する。本明細書はさらに、置換イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン化合物及びその薬学的に許容される塩；そうした化合物及び塩を含むキット；そうした化合物及び塩の製造方法；並びにそうした製造に有用な中間体を含む医薬組成物にも関する。
【背景技術】
【０００２】
ＡＴＭキナーゼは、毛細血管拡張性運動失調症における変異した遺伝子の産物として同定されたセリントレオニンキナーゼである。毛細血管拡張性運動失調症は、ヒト染色体１１ｑ２２〜２３に位置し、約３５０ｋＤａの巨大タンパク質をコードし、この巨大タンパク質は、ＦＲＡＰ−ＡＴＭ−ＴＲＲＡＰ及びＦＡＴＣドメインによりフランキングされるホスファチジルイノシトール（「ＰＩ」）３−キナーゼ様セリン／トレオニンキナーゼドメインの存在を特徴とする。ＡＴＭキナーゼは、二本鎖切断により誘発されるＤＮＡ損傷応答に大きな役割を果たすものとして同定されている。これは、Ｓ／Ｇ２／Ｍ細胞周期移行において、及び剥離複製フォークで機能して、ＤＮＡ損傷後の細胞完全性を維持するために、細胞周期チェックポイント、クロマチン修飾、ＨＲ修復及び生存促進シグナル伝達カスケードを開始する（非特許文献１）。
【０００３】
ＡＴＭキナーゼシグナル伝達は、大きく２つのカテゴリー：二本鎖切断からＭｒｅ１１−Ｒａｄ５０−ＮＢＳ１複合体と一緒にシグナル伝達し、ＤＮＡ損傷チェックポイントを活性化する標準経路、並びに他の形態の細胞ストレスによって活性化される活性化のいくつかの非標準モードに区分することができる（非特許文献２）。
【０００４】
ＡＴＭキナーゼは、二本鎖切断に応答して急速且つ確実に活性化されて、報告によれば、８００超の基質でリン酸化することができ（非特許文献３）、複数のストレス応答経路を調整する（非特許文献４）。ＡＴＭキナーゼは、大部分が細胞の核中に不活性ホモ二量体型で存在するが、ＤＮＡ二本鎖切断を感知するとＳｅｒ１９８１上でそれ自体が自己リン酸化する（標準経路）ことにより、完全なキナーゼ活性を有するモノマーへの解離を引き起こす（非特許文献５）。これは、重要な活性化事象であり、従って、ＡＴＭホスホ−Ｓｅｒ１９８１は、腫瘍経路依存性についての直接薬物動態バイオマーカ及び患者選択バイオマーカの両方である。
【０００５】
ＡＴＭキナーゼは、電離放射線及びトポイソメラーゼＩＩ阻害剤（ドキソルビシン、エトポシド）などの一般的な抗癌治療によって引き起こされる直接二本鎖切断だけではなく、複製中の一本鎖切断から二本鎖切断への変換によりトポイソメラーゼＩ阻害剤（例えば、イリノテカン及びトポテカン）にも応答する。ＡＴＭキナーゼ阻害は、これらの薬剤全ての活性を強化することができ、そのため、ＡＴＭキナーゼ阻害剤は、癌の治療に役立つことが期待される。
【０００６】
特許文献１は、ＰＩ３−キナーゼα及びラパマイシンの哺乳類標的（「ｍＴＯＲ」）キナーゼの二重阻害剤であると記載される、いくつかのイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン化合物を報告している。特許文献１に報告されている化合物には、以下のものがある：
【化１】
2019501873.tif 000003
【０００７】
特許文献２は、ＰＩ３−キナーゼα阻害剤であると記載される、いくつかのイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン化合物を報告している。特許文献２に報告されている化合物には、以下のものがある：
【化２】
2019501873.tif 000004
【０００８】
上記の化合物又は特許文献１及び特許文献２は、ＰＩ３−キナーゼα、また場合によってはｍＴＯＲキナーゼに対する活性を有すると報告されているが、依然として、ＡＴＭキナーゼなどの異なるキナーゼ酵素に対してより有効な新規の化合物を開発する必要性がある。さらに、高度に選択性の様式で（すなわち、他の生物学的標的よりも有効にＡＴＭキナーゼをモジュレートすることによって）、ＡＴＭキナーゼのような特定のキナーゼ酵素に対して作用する新規の化合物の必要性も存在する。
【０００９】
本明細書の他所（例えば、実験セクションに記載する細胞アッセイ）で立証するように、本明細書の化合物は、概して非常に強力なＡＴＭキナーゼ阻害活性を有するが、ＰＩ３−キナーゼα、ｍＴＯＲキナーゼ並びに毛細血管拡張性運動失調症などの他のチロシンキナーゼ酵素及びＲａｄ３関連タンパク質（「ＡＴＲ」）キナーゼに対してははるかに低い活性を有する。このように、本明細書の化合物は、ＡＴＭキナーゼを阻害するだけではなく、ＡＴＭキナーゼの高度に選択的な阻害剤であるとみなすことができる。
【００１０】
その高度に選択的性質のために、本明細書の化合物は、ＡＴＭキナーゼが関与する（例えば、癌の治療）が、ＰＩ３−キナーゼα、ｍＴＯＲキナーゼ及びＡＴＲキナーゼなどの他のチロシンキナーゼ酵素の阻害によって起こり得るオフターゲット効果又は毒性を最小限にすることが望ましい疾患の治療に特に有用であることが期待される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】ＣＮ１０２３７２７１１Ａ号明細書
【特許文献２】ＣＮ１０２３９９２１８Ａ号明細書
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｌａｖｉｎ，Ｍ．Ｆ．；Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２００８，７５９−７６９
【非特許文献２】Ｃｒｅｍｏｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２０１３，３３５１−３３６０
【非特許文献３】Ｍａｔｓｕｏｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００７，１１６０−１１６６
【非特許文献４】Ｋｕｒｚ  ａｎｄ  Ｌｅｅｓ  Ｍｉｌｌｅｒ，ＤＮＡ  Ｒｅｐａｉｒ  ２００４，８８９−９００．
【非特許文献５】Ｂａｋｋｅｎｉｓｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ２００３，４９９−５０６
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
手短には、本明細書は、一部に、式（Ｉ）：
【化３】
2019501873.tif 000005
の化合物又はその薬学的に許容される塩を記載し、
式中：
Ｒ１は、アゼチジニル、ピロリジニル又はピペリジニルであり、その各々は、１個のメチルアミノ基又は１個のジメチルアミノ基により置換され；
Ｒ２は、以下：
−イソプロピル、
−任意選択で１個のメトキシ基で置換されたＣ４〜Ｃ６シクロアルキル、
−オキセタニル、
−テトラヒドロフラニル、又は
−テトラヒドロピラニル
であり；
Ｒ３は、ヒドロ又はメチルであり；
Ｒ４は、ヒドロ又はフルオロである。
【００１４】
本明細書はまた、一部に、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物も記載する。
【００１５】
本明細書はまた、一部に、療法で使用するための式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩も記載する。
【００１６】
本明細書はまた、一部に、癌の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩も記載する。
【００１７】
本明細書はまた、一部に、癌の治療用の薬剤の製造に使用するための式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩も記載する。
【００１８】
本明細書はまた、一部に、治療を必要とする温血動物の癌を治療するための方法も記載し、これは、前記温血動物に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む。
【００１９】
本発明の多数の実施形態が本明細書全体を通して詳述され、これらは、当業者の読者には明らかになるであろう。本発明は、それらのいずれか特定の実施形態に限定されると解釈すべきではない。
【００２０】
第１の実施形態では、式（Ｉ）：
【化４】
2019501873.tif 000006
の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供され、
式中：
Ｒ１は、アゼチジニル、ピロリジニル若しくはピペリジニルであり、その各々は、１個のメチルアミノ基又は１個のジメチルアミノ基により置換され；
Ｒ２は、以下：
−イソプロピル、
−任意選択で１個のメトキシ基で置換されたＣ４〜Ｃ６シクロアルキル、
−オキセタニル、
−テトラヒドロフラニル、若しくは
−テトラヒドロピラニル
であり；
Ｒ３は、ヒドロ又はメチルであり；
Ｒ４は、ヒドロ又はフルオロである。
【００２１】
「ヒドロ」基は、水素原子と同等である。これらに結合したヒドロ基を有する原子は、非置換とみなすことができる。
【００２２】
「Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキル」は、４〜６環炭素原子を含む非芳香族炭素環を意味する。Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキルとしては、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシル基が挙げられる。
【００２３】
「任意選択で」という用語が使用される場合、それに続く特徴は存在しても存在しなくてもよいことが意図される。従って、用語「任意選択で」という用語の使用は、その特徴が存在する事例、さらに、その特徴が存在しない事例も含む。例えば、「任意選択で１個のメトキシ基で置換されたＣ４〜Ｃ６シクロアルキル」は、明示された置換基を含む、又は含まないシクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル基を含む。
【００２４】
「薬学的に許容される」という用語は、対象（例えば、塩、剤形又は賦形剤）が、患者に使用する上で好適であることを明示するために使用される。薬学的に許容される塩の例示的リストは、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ，Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ，ｅｄｉｔｏｒｓ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ／ｚｕｅｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ／ＶＨＣＡ，２００２に見いだすことができる。式（Ｉ）の化合物の好適な薬学的に許容される塩は、例えば、酸付加塩である。式（Ｉ）の化合物の酸付加塩は、当業者には周知の条件下で、好適な無機若しくは有機酸と化合物を接触させることによって形成され得る。酸付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸及びリン酸から選択される無機酸を用いて形成され得る。酸付加塩はまた、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、シュウ酸、酢酸、ギ酸、安息香酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、乳酸、ピルビン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、アジピン酸、ケイ皮酸、ナパジシル酸、リンゴ酸、マロン酸、サッカリン及びパラ−トルエンスルホン酸から選択される有機酸を用いても形成され得る。
【００２５】
従って、一実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、薬学的に許容される塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、シュウ酸、酢酸、ギ酸、安息香酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、乳酸、ピルビン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、アジピン酸、ケイ皮酸、ナパジシル酸、リンゴ酸、マロン酸、サッカリン及びパラ−トルエンスルホン酸である。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、薬学的に許容される塩は、メタンスルホン酸である。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、薬学的に許容される塩は、モノ−メタンスルホン酸塩であり、言い換えれば、式（Ｉ）の化合物とメタンスルホン酸の化学量は、１：１である。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、薬学的に許容される塩は、ギ酸塩である。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、薬学的に許容される塩は、モノ−ギ酸塩であり、言い換えれば、式（Ｉ）の化合物とギ酸の化学量は、１：１である。
【００２６】
さらに別の実施形態は、本明細書に記載する実施形態のいずれか（例えば、請求項１に記載の実施形態）を提供するが、但し、実施例１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０及び６１からなる群から選択される１つ又は複数の具体的実施例（例えば、１つ、２つ若しくは３つの具体的実施例）は、個別に放棄されるものとする。
【００２７】
式（Ｉ）の可変基のいくつかの意味は、以下の通りである。これらの意味を、本明細書に記載される定義、請求項（例えば、請求項１）、又は実施形態のいずれかと組み合わせて用いることにより、さらに別の実施形態を提供することができる。
【００２８】
ａ）Ｒ１は、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル又はピペリジン−１−イルであり、その各々は、１個のジメチルアミノ基又は１個のメチルアミノ基により置換されている。
ｂ）Ｒ１は、３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル、３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル、３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル、４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル又は４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イルである。
ｃ）Ｒ１は、３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル、（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル、（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル、（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル、４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル又は４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イルである。
ｄ）Ｒ２は、イソプロピル、シクロブチル、３−メトキシシクロブト−１−イル、３−メトキシシクロペント−１−イル、３−メトキシシクロヘキス−１−イル、４−メトキシシクロヘキス−１−イル、オキセタン−３−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロピラン−３−イル又はテトラヒドロピラン−４−イルである。
ｅ）Ｒ２は、イソプロピル、シクロブチル、シス−３−メトキシシクロブト−１−イル、トランス−３−メトキシシクロブト−１−イル、トランス−３−メトキシシクロペント−１−イル、シス−３−メトキシシクロヘキス−１−イル、トランス−３−メトキシシクロヘキス−１−イル、トランス−４−メトキシシクロヘキス−１−イル、オキセタン−３−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロピラン−３−イル又はテトラヒドロピラン−４−イルである。
ｆ）Ｒ２は、イソプロピル、シクロブチル、シス−３−メトキシシクロブト−１−イル、トランス−３−メトキシシクロブト−１−イル、（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペント−１−イル、（１Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシシクロヘキス−１−イル、（１Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシシクロヘキス−１−イル、（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロヘキス−１−イル、（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシシクロヘキス−１−イル、トランス−４−メトキシシクロヘキス−１−イル、オキセタン−３−イル、（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル、（３Ｓ）−テトラヒドロピラン−３−イル、（３Ｒ）−テトラヒドロピラン−３−イル又はテトラヒドロピラン−４−イルである。
ｇ）Ｒ２は、イソプロピルである。
ｈ）Ｒ２は、任意選択で１個のメトキシ基で置換されたＣ４〜Ｃ６シクロアルキルである。
ｉ）Ｒ２は、シクロブチル、３−メトキシシクロブト−１−イル、３−メトキシシクロペント−１−イル、３−メトキシシクロヘキス−１−イル又は４−メトキシシクロヘキス−１−イルである。
ｊ）Ｒ２は、シクロブチル、シス−３−メトキシシクロブト−１−イル、トランス−３−メトキシシクロブト−１−イル、トランス−３−メトキシシクロペント−１−イル、シス−３−メトキシシクロヘキス−１−イル、トランス−３−メトキシシクロヘキス−１−イル又はトランス−４−メトキシシクロヘキス−１−イルである。
ｋ）Ｒ２は、シクロブチル、シス−３−メトキシシクロブト−１−イル、トランス−３−メトキシシクロブト−１−イル、（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペント−１−イル、（１Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシシクロヘキス−１−イル、（１Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシシクロヘキス−１−イル、（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロヘキス−１−イル、（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシシクロヘキス−１−イル又はトランス−４−メトキシシクロヘキス−１−イルである。
ｌ）Ｒ２は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニルである。
ｍ）Ｒ２は、オキセタン−３−イル、（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル、（３Ｓ）−テトラヒドロピラン−３−イル、（３Ｒ）−テトラヒドロピラン−３−イル又はテトラヒドロピラン−４−イルである。
ｎ）Ｒ２は、オキセタン−３−イルである。
ｏ）Ｒ２は、（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルである。
ｐ）Ｒ２は、（３Ｓ）−テトラヒドロピラン−３−イル又は（３Ｒ）−テトラヒドロピラン−３−イルである。
ｑ）Ｒ２は、（３Ｓ）−テトラヒドロピラン−３−イルである。
ｒ）Ｒ２は、（３Ｒ）−テトラヒドロピラン−３−イルである。
ｓ）Ｒ２は、テトラヒドロピラン−４−イルである。
ｔ）Ｒ３は、ヒドロである。
ｕ）Ｒ３は、メチルである。
ｖ）Ｒ４は、ヒドロである。
ｗ）Ｒ４は、フルオロである。
【００２９】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、式中：
Ｒ１は、３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル、３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル、３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル、４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル又は４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イルであり；
Ｒ２は、イソプロピル、シクロブチル、３−メトキシシクロブト−１−イル、３−メトキシシクロペント−１−イル、３−メトキシシクロヘキス−１−イル、４−メトキシシクロヘキス−１−イル、オキセタン−３−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロピラン−３−イル又はテトラヒドロピラン−４−イルであり；
Ｒ３は、メチルであり；
Ｒ４は、ヒドロ又はフルオロである。
【００３０】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、式中：
Ｒ１は、３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル、（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル、（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル、（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル、４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル又は４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イルであり；
Ｒ２は、イソプロピル、シクロブチル、シス−３−メトキシシクロブト−１−イル、トランス−３−メトキシシクロブト−１−イル、（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペント−１−イル、（１Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシシクロヘキス−１−イル、（１Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシシクロヘキス−１−イル、（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロヘキス−１−イル、（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシシクロヘキス−１−イル、トランス−４−メトキシシクロヘキス−１−イル、オキセタン−３−イル、（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル、（３Ｓ）−テトラヒドロピラン−３−イル、（３Ｒ）−テトラヒドロピラン−３−イル又はテトラヒドロピラン−４−イルである。
Ｒ３は、メチルであり；
Ｒ４は、ヒドロ又はフルオロである。
【００３１】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、式中：
Ｒ１は、３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル、３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル、３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル、４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル又は４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イルであり；
Ｒ２は、シクロブチル、３−メトキシシクロブト−１−イル、３−メトキシシクロペント−１−イル、３−メトキシシクロヘキス−１−イル又は４−メトキシシクロヘキス−１−イルであり；
Ｒ３は、メチルであり；
Ｒ４は、ヒドロ又はフルオロである。
【００３２】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、式中：
Ｒ１は、３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル、３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル、３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル、４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル又は４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イルであり；
Ｒ２は、イソプロピルであり；
Ｒ３は、メチルであり；
Ｒ４は、ヒドロ又はフルオロである。
【００３３】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、式中：
Ｒ１は、３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル、３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル、３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル、４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル又は４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イルであり；
Ｒ２は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニルであり；
Ｒ３は、メチルであり；
Ｒ４は、ヒドロ又はフルオロである。
【００３４】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、
ここで、化合物は、以下のものからなる群から選択される：
８−［６−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］−１−イソプロピル−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］−１−イソプロピル−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジル］−３−ピリジル］−７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−３−ピリジル］−１−イソプロピル−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］−１−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル］−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］−７−フルオロ−１−（シス−３−メトキシシクロブチル）−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］−３−メチル−１−［（３Ｒ）−テトラヒドロピラン−３−イル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］−３−メチル−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］−３−メチル−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロピラン−３−イル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］−１−（シス−３−メトキシシクロブチル）−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］−１−（トランス−３−メトキシシクロブチル）−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］−１−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］−３−メチル−１−テトラヒドロピラン−４−イル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］−７−フルオロ−３−メチル−１−［（３Ｒ）−テトラヒドロピラン−３−イル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］−７−フルオロ−３−メチル−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロピラン−３−イル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］−３−メチル−１−［（３Ｒ）−テトラヒドロピラン−３−イル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］−３−メチル−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロピラン−３−イル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］−１−（シス−３−メトキシシクロブチル）−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］−７−フルオロ−３−メチル−１−［（３Ｒ）−テトラヒドロピラン−３−イル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］−７−フルオロ−３−メチル−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロピラン−３−イル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］−７−フルオロ−１−（シス−３−メトキシシクロブチル）−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−３−ピリジル］−１−［トランス−３−メトキシシクロペンチル］−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−３−ピリジル］−３−メチル−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロピラン−３−イル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−３−ピリジル］−１−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
１−シクロブチル−８−［６−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−３−ピリジル］−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−３−ピリジル］−３−メチル−１−［（３Ｒ）−テトラヒドロピラン−３−イル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−３−ピリジル］−３−メチル−１−テトラヒドロピラン−４−イル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−３−ピリジル］−７−フルオロ−１−［トランス−３−メトキシシクロペンチル］−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−３−ピリジル］−７−フルオロ−１−（シス−３−メトキシシクロブチル）−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジル］−３−ピリジル］−１−［トランス−３−メトキシシクロペンチル］−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジル］−３−ピリジル］−３−メチル−１−［（３Ｒ）−テトラヒドロピラン−３−イル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジル］−３−ピリジル］−３−メチル−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロピラン−３−イル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジル］−３−ピリジル］−１−（シス−３−メトキシシクロブチル）−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
１−シクロブチル−８−［６−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジル］−３−ピリジル］−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジル］−３−ピリジル］−３−メチル−１−（オキセタン−３−イル）イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジル］−３−ピリジル］−３−メチル−１−テトラヒドロピラン−４−イル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジル］−３−ピリジル］−７−フルオロ−３−メチル−１−［（３Ｒ）−テトラヒドロピラン−３−イル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジル］−３−ピリジル］−７−フルオロ−３−メチル−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロピラン−３−イル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジル］−３−ピリジル］−７−フルオロ−１−（シス−３−メトキシシクロブチル）−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジル］−３−ピリジル］−７−フルオロ−１−（シス−３−メトキシシクロブチル）−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］−１−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジル］−３−ピリジル］−１−［（シス−３−メトキシシクロヘキシル］−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］−１−［シス−３−メトキシシクロヘキシル］−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−３−ピリジル］−１−［シス−３−メトキシシクロヘキシル］−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］−１−［トランス−３−メトキシシクロヘキシル）−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジル］−３−ピリジル］−１−［トランス−３−メトキシシクロヘキシル］−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−３−ピリジル］−１−［トランス−３−メトキシシクロヘキシル］−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
７−フルオロ−１−（シス−３−メトキシシクロブチル）−３−メチル−８−［６−［４−（メチルアミノ）−１−ピペリジル］−３−ピリジル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
３−メチル−８−［６−［４−（メチルアミノ）−１−ピペリジル］−３−ピリジル］−１−［（３Ｒ）−テトラヒドロピラン−３−イル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
３−メチル−８−［６−［４−（メチルアミノ）−１−ピペリジル］−３−ピリジル］−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロピラン−３−イル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
１−（シス−３−メトキシシクロブチル）−３−メチル−８−［６−［４−（メチルアミノ）−１−ピペリジル］−３−ピリジル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；及び
３−メチル−８−［６−［４−（メチルアミノ）−１−ピペリジル］−３−ピリジル］−１−テトラヒドロピラン−４−イル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン。
【００３５】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、
ここで、化合物は、以下のものからなる群から選択される：
８−［６−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］−１−イソプロピル−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］−１−イソプロピル−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジル］−３−ピリジル］−７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−３−ピリジル］−１−イソプロピル−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］−１−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル］−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］−７−フルオロ−１−（シス−３−メトキシシクロブチル）−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］−３−メチル−１−［（３Ｒ）−テトラヒドロピラン−３−イル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］−３−メチル−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］−３−メチル−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロピラン−３−イル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］−１−（シス−３−メトキシシクロブチル）−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］−１−（トランス−３−メトキシシクロブチル）−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］−１−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］−３−メチル−１−テトラヒドロピラン−４−イル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］−７−フルオロ−３−メチル−１−［（３Ｒ）−テトラヒドロピラン−３−イル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］−７−フルオロ−３−メチル−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロピラン−３−イル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］−３−メチル−１−［（３Ｒ）−テトラヒドロピラン−３−イル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］−３−メチル−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロピラン−３−イル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］−１−（シス−３−メトキシシクロブチル）−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］−７−フルオロ−３−メチル−１−［（３Ｒ）−テトラヒドロピラン−３−イル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］−７−フルオロ−３−メチル−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロピラン−３−イル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］−７−フルオロ−１−（シス−３−メトキシシクロブチル）−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−３−ピリジル］−１−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル］−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−３−ピリジル］−１−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル］−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−３−ピリジル］−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロピラン−３−イル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−３−ピリジル］−１−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
１−シクロブチル−８−［６−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−３−ピリジル］−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−３−ピリジル］−３−メチル−１−［（３Ｒ）−テトラヒドロピラン−３−イル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−３−ピリジル］−３−メチル−１−テトラヒドロピラン−４−イル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−３−ピリジル］−７−フルオロ−１−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル］−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−３−ピリジル］−７−フルオロ−１−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル］−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−３−ピリジル］−７−フルオロ−１−（シス−３−メトキシシクロブチル）−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジル］−３−ピリジル］−１−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル］−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジル］−３−ピリジル］−１−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル］−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジル］−３−ピリジル］−３−メチル−１−［（３Ｒ）−テトラヒドロピラン−３−イル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジル］−３−ピリジル］−３−メチル−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロピラン−３−イル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジル］−３−ピリジル］−１−（シス−３−メトキシシクロブチル）−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
１−シクロブチル−８−［６−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジル］−３−ピリジル］−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジル］−３−ピリジル］−３−メチル−１−（オキセタン−３−イル）イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジル］−３−ピリジル］−３−メチル−１−テトラヒドロピラン−４−イル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジル］−３−ピリジル］−７−フルオロ−３−メチル−１−［（３Ｒ）−テトラヒドロピラン−３−イル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジル］−３−ピリジル］−７−フルオロ−３−メチル−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロピラン−３−イル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジル］−３−ピリジル］−７−フルオロ−１−（シス−３−メトキシシクロブチル）−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジル］−３−ピリジル］−７−フルオロ−１−（シス−３−メトキシシクロブチル）−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］−１−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジル］−３−ピリジル］−１−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシシクロヘキシル］−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジル］−３−ピリジル］−１−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシシクロヘキシル］−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］−１−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシシクロヘキシル］−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］−１−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシシクロヘキシル］−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−３−ピリジル］−１−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシシクロヘキシル］−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−３−ピリジル］−１−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシシクロヘキシル］−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］−１−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロヘキシル］−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］−１−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシシクロヘキシル］−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジル］−３−ピリジル］−１−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロヘキシル］−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジル］−３−ピリジル］−１−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシシクロヘキシル］−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−３−ピリジル］−１−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロヘキシル］−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−［６−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−３−ピリジル］−１−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロヘキシル］−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
７−フルオロ−１−（シス−３−メトキシシクロブチル）−３−メチル−８−［６−［４−（メチルアミノ）−１−ピペリジル］−３−ピリジル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
３−メチル−８−［６−［４−（メチルアミノ）−１−ピペリジル］−３−ピリジル］−１−［（３Ｒ）−テトラヒドロピラン−３−イル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
３−メチル−８−［６−［４−（メチルアミノ）−１−ピペリジル］−３−ピリジル］−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロピラン−３−イル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
１−（シス−３−メトキシシクロブチル）−３−メチル−８−［６−［４−（メチルアミノ）−１−ピペリジル］−３−ピリジル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；及び
３−メチル−８−［６−［４−（メチルアミノ）−１−ピペリジル］−３−ピリジル］−１−テトラヒドロピラン−４−イル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン。
【００３６】
一実施形態では、８−［６−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］−３−メチル−１−［（３Ｒ）−テトラヒドロピラン−３−イル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【００３７】
一実施形態では、８−［６−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］−３−メチル−１−［（３Ｒ）−テトラヒドロピラン−３−イル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンが提供される。
【００３８】
一実施形態では、８−［６−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］−３−メチル−１−［（３Ｒ）−テトラヒドロピラン−３−イル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンの薬学的に許容される塩が提供される。
【００３９】
一実施形態では、８−［６−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］−３−メチル−１−［（３Ｒ）−テトラヒドロピラン−３−イル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【００４０】
一実施形態では、８−［６−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］−３−メチル−１−［（３Ｒ）−テトラヒドロピラン−３−イル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンが提供される。
【００４１】
一実施形態では、８−［６−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］−３−メチル−１−［（３Ｒ）−テトラヒドロピラン−３−イル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンの薬学的に許容される塩が提供される。
【００４２】
一実施形態では、８−［６−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−３−ピリジル］−１−イソプロピル−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【００４３】
一実施形態では、８−［６−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−３−ピリジル］−１−イソプロピル−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンが提供される。
【００４４】
一実施形態では、８−［６−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−３−ピリジル］−１−イソプロピル−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンの薬学的に許容される塩が提供される。
【００４５】
本明細書に記載される化合物及び塩は、溶媒和形態及び非溶媒和形態で存在してよい。例えば、溶媒和形態は、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物若しくはそれらの代替的実体などの水和形態であってもよい。本発明は、特に、このような形態がＡＴＭキナーゼ阻害活性（例えば、本明細書に記載する試験を用いて測定される）を有する限りにおいて、式（Ｉ）の化合物のこうした溶媒和及び非溶媒和形態を全て包含する。
【００４６】
本明細書に記載する化合物及び塩の原子は、その同位体として存在してもよい。本発明は、式（Ｉ）のあらゆる化合物を含み、ここで、原子は、その同位体の１つ又は複数によって置換される（例えば、１つ又は複数の原子が、１１Ｃ若しくは１２Ｃ炭素同位体であるか、又は１つ又は複数の水素原子が、２Ｈ若しくは２Ｈ同位体である、式（Ｉ）の化合物）。
【００４７】
本明細書に記載する化合物及び塩は、互変異性体の混合物として存在してもよい。「互変異性体」は、水素原子の移動によってもたらされる平衡状態で存在する構造的同位体である。本発明は、特に、このような互変異性体がＡＴＭキナーゼ阻害活性を有する限りにおいて、式（Ｉ）の化合物のこうした互変異性体を全て包含する。
【００４８】
式（Ｉ）の化合物は、例えば、式（ＩＩ）：
【化５】
2019501873.tif 000007
の化合物
又はその塩（式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、本明細書に記載する実施形態のいずれかに定義される通りであり、Ｘは、脱離基（例えば、ハロゲン原子、あるいはフッ素原子）と、式（ＩＩＩ）：
【化６】
2019501873.tif 000008
の化合物
又はその塩（式中、Ｒ１は、本明細書に記載する実施形態のいずれかに定義される通りであり、Ｙは、ボロン酸、ボロン酸エステル又はトリフルオロホウ酸カリウム（例えば、ボロン酸、ボロン酸ピナコールエステル、又はトリフルオロホウ酸カリウム基）である）との反応によって調製することができる。反応は、当業者には周知の標準的条件下で、例えば、パラジウム源（例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム又は酢酸パラジウム（ＩＩ））、任意選択でホスフィンリガンド（例えば、キサントホス又はＳ−ホス）、及び好適な塩基（例えば、炭酸セシウム又はトリエチルアミン）の存在下で、実施してよい。
【００４９】
従って、式（ＩＩ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の調製における中間体として有用であり、さらに別の実施形態を提供する。
【００５０】
一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、又はその塩が提供され、
式中：
Ｒ２は、任意選択で１個のメトキシ基で置換されたＣ４〜Ｃ６シクロアルキル、イソプロピル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニルであり；
Ｒ３は、ヒドロ又はメチルであり；
Ｒ４は、ヒドロ又はフルオロであり；
Ｘは、脱離基である。一実施形態では、Ｘは、ヨウ素、臭素、若しくは塩素原子又はトリフラート基である。一実施形態では、Ｘは、臭素原子である。
【００５１】
一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、又はその塩が提供され、
式中：
Ｒ２は、イソプロピル、シクロブチル、３−メトキシシクロブト−１−イル、３−メトキシシクロペント−１−イル、３−メトキシシクロへキス−１−イル、４−メトキシシクロへキス−１−イル、オキセタン−３−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロピラン−３−イル又はテトラヒドロピラン−４−イルであり；
Ｒ３は、ヒドロ又はメチルであり；
Ｒ４は、ヒドロ又はフルオロであり；
Ｘは、脱離基である。一実施形態では、Ｘは、ヨウ素、臭素、若しくは塩素原子又はトリフラート基である。一実施形態では、Ｘは、臭素原子である。
【００５２】
式（ＩＩ）の化合物又はその塩が記載される実施形態のいずれにおいても、そうした塩が、薬学的に許容される塩である必要はない。式（ＩＩ）の化合物の好適な塩は、例えば、酸付加塩である。式（ＩＩ）の化合物の酸付加塩は、当業者には周知の条件下で、好適な無機又は有機酸と化合物を接触させることによって形成され得る。酸付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸及びリン酸から選択される無機酸を用いて形成され得る。酸付加塩はまた、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、シュウ酸、酢酸、ギ酸、安息香酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、乳酸、ピルビン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、アジピン酸、ケイ皮酸、ナパジシル酸、リンゴ酸、マロン酸、サッカリン及びパラ−トルエンスルホン酸から選択される有機酸を用いて形成することもできる。
【００５３】
従って、一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物又はその塩が提供され、ここで、塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、シュウ酸、酢酸、ギ酸、安息香酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、乳酸、ピルビン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、アジピン酸、ケイ皮酸、ナパジシル酸、リンゴ酸、マロン酸、サッカリン又はパラ−トルエンスルホン酸である。
【００５４】
一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、又はその塩が提供され、ここで、化合物は、以下のものからなる群から選択される：
８−ブロモ−７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−ブロモ−１−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル］−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−ブロモ−３−メチル−１−（オキサン−４−イル）イミダゾ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン；
８−ブロモ−１−（シス−３−メトキシシクロブチル）−３−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−ブロモ−１−（シス−３−メトキシメチルシクロブチル）−３−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−ブロモ−７−フルオロ−１−（シス−３−メトキシシクロブチル）−３−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−ブロモ−３−メチル−１−［（３Ｓ）−オキサン−３−イル］イミダゾ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン；
８−ブロモ−３−メチル−１−［（３Ｒ）−オキサン−３−イル］イミダゾ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン；
８−ブロモ−７−フルオロ−３−メチル−１−（オキサン−４−イル）イミダゾ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン；
８−ブロモ−７−フルオロ−３−メチル−１−［（３Ｓ）−オキサン−３−イル］イミダゾ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン；
８−ブロモ−７−フルオロ−３−メチル−１−［（３Ｒ）−オキサン−３−イル］イミダゾ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン；
８−ブロモ−３−メチル−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−ブロモ−１−シクロブチル−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−ブロモ−１−（トランス−３−メトキシシクロブチル）−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−ブロモ−１−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−ブロモ−１−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−ブロモ−１−［（３−メトキシシクロヘキシル］−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−ブロモ−１−［（トランス−３−メトキシシクロヘキシル］−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
８−ブロモ−１−［（シス−３−メトキシシクロヘキシル］−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン；
及び
８−ブロモ−１−［（シス−３−メトキシシクロペンチル］−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン。
【００５５】
式（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）の化合物は、実施例のセクションに示すものと類似の方法によって調製することができる。
【００５６】
一実施形態では、実験セクションに記載する新規の中間体のいずれか１つが提供される。
【００５７】
それらのＡＴＭキナーゼ阻害活性により、式（Ｉ）の化合物、及びその薬学的に許容される塩は、療法、例えば、癌をはじめとする、少なくとも一部がＡＴＭキナーゼにより媒介される疾患又は病状の治療に有用であると期待される。
【００５８】
「癌」が記載されるとき、これは、非転移性癌及び転移性癌の両方を含み、従って、癌の治療は、原発腫瘍及び腫瘍転移の両方の治療を含む。
【００５９】
「ＡＴＭキナーゼ阻害活性」は、式（Ｉ）の化合物の非存在下のＡＴＭキナーゼの活性に比して、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の存在に対する、直接若しくは間接的な応答としてのＡＴＭキナーゼの活性の低下を指す。このような活性の低下は、式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩とＡＴＭキナーゼとの直接相互作用、又は式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩と、ＡＴＭキナーゼ活性に影響する１つ又は複数の他の因子との相互作用によるものであってよい。例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、ＡＴＭキナーゼに直接結合することにより、ＡＴＭキナーゼ活性を低減する別の因子を（直接若しくは間接的に）引き起こすことにより、又は細胞若しくは生物に存在するＡＴＭキナーゼの量を（直接若しくは間接的に）低減することによって、ＡＴＭキナーゼを低減し得る。
【００６０】
「療法」という用語は、疾患の症状の１つ、一部若しくは全部を完全若しくは部分的に軽減するか、又は根本的な病理を修正若しくは補償するために、疾患を処置する通常の意味を有することが意図される。用語「療法」はまた、反対のことが具体的に示されない限り、「予防」も含む。「治療的」及び「治療的に」という用語も同様に解釈すべきである。
【００６１】
「予防」という用語は、その通常の意味を有することが意図され、疾患の発症を予防する一次予防と、疾患がすでに発症し、患者が、疾患の増悪若しくは悪化、又は疾患に関連する新たな症状の発症から一時的若しくは永続的に防御される、二次予防を含む。
【００６２】
「治療」という用語は、「療法」と同義に使用される。同様に、「治療する」という用語も、「療法適用すること」として考えることができ、ここで、「療法」は本明細書に定義する通りである。
【００６３】
一実施形態では、療法に使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【００６４】
一実施形態では、薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【００６５】
一実施形態では、ＡＴＭキナーゼにより媒介される疾患の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【００６６】
一実施形態では、ＡＴＭキナーゼにより媒介される疾患の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、ＡＴＭキナーゼにより媒介される疾患は、癌である。
【００６７】
一実施形態では、ＡＴＭキナーゼにより媒介される疾患の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、ＡＴＭキナーゼにより媒介される疾患は、大腸癌、膠芽腫、胃癌、卵巣癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、頭部及び頸部扁平上皮癌、乳癌、肝細胞癌、小細胞肺癌又は非小細胞肺癌である。
【００６８】
一実施形態では、ＡＴＭキナーゼにより媒介される疾患の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、ＡＴＭキナーゼにより媒介される疾患は、大腸癌である。
【００６９】
一実施形態では、癌の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【００７０】
一実施形態では、大腸癌、膠芽腫、胃癌、卵巣癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、頭部及び頸部扁平上皮癌、乳癌、肝細胞癌、小細胞肺癌又は非小細胞肺癌の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【００７１】
一実施形態では、大腸癌の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【００７２】
一実施形態では、ハンチントン病の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【００７３】
一実施形態では、神経保護剤として使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【００７４】
「神経保護剤」は、神経構造及び／又は機能を保護する薬剤である。
【００７５】
一実施形態では、ＡＴＭキナーゼにより媒介される疾患の治療のための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【００７６】
一実施形態では、ＡＴＭキナーゼにより媒介される疾患の治療のための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用が提供され、ここで、ＡＴＭキナーゼにより媒介される疾患は、癌である。
【００７７】
一実施形態では、ＡＴＭキナーゼにより媒介される疾患の治療のための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用が提供され、ここで、ＡＴＭキナーゼにより媒介される疾患は、大腸癌、膠芽腫、胃癌、卵巣癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、頭部及び頸部扁平上皮癌、乳癌、肝細胞癌、小細胞肺癌又は非小細胞肺癌である。
【００７８】
一実施形態では、ＡＴＭキナーゼにより媒介される疾患の治療のための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用が提供され、ここで、ＡＴＭキナーゼにより媒介される疾患は、大腸癌である。
【００７９】
一実施形態では、癌の治療のための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【００８０】
一実施形態では、大腸癌、膠芽腫、胃癌、卵巣癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、頭部及び頸部扁平上皮癌、乳癌、肝細胞癌、小細胞肺癌若しくは非小細胞肺癌の治療のための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【００８１】
一実施形態では、大腸癌の治療のための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【００８２】
一実施形態では、ハンチントン病の治療のための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【００８３】
一実施形態では、神経保護剤として使用するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【００８４】
一実施形態では、そうした治療を必要とする温血動物においてＡＴＭキナーゼの阻害が有益である疾患を治療する方法が提供され、これは、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を前記温血動物に投与するステップを含む。
【００８５】
「治療有効量」という用語は、被験者に「療法」を提供する上で、又は被験者の疾患若しくは障害を「治療する」上で有効である、本明細書における実施形態のいずれかに記載される式（Ｉ）の化合物の量を指す。癌の場合には、治療有効量は、前述した「療法」、「治療」及び「予防」の定義に記載されるように、被験者において観察可能であるか、又は測定可能な変化のいずれかをもたらし得る。例えば、有効量は、癌若しくは腫瘍細胞の数を減少させる；腫瘍サイズ全体を低減する；例えば、軟組織及び骨をはじめとする周囲器官への腫瘍細胞の浸潤を阻害若しくは停止する；腫瘍の転移を阻害及び停止する；腫瘍増殖を阻害及び停止する；癌に関連する症状の１つ又は複数をある程度まで軽減する；罹患率及び致死率を低減する；クオリティオブライフを改善する；又はこれらの効果の組合せをもたらすことができる。有効量は、ＡＴＭキナーゼ活性の阻害に応答する疾患の症状を低減する上で十分な量であってもよい。癌療法の場合、インビボでの効果は、例えば、生存期間、疾患進行までの時間（ＴＴＰ）、応答速度（ＲＲ）、応答の持続時間、及び／又はクオリティオブライフを評価することによって、測定することができる。当業者には認識されるように、有効量は、投与経路、賦形剤の使用、及び他の薬剤の同時使用に応じて変動し得る。例えば、併用療法が使用される場合、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の量及び他の薬学的に活性の薬剤の量は、併用すると、動物患者の標的障害を治療する上で、共同で有効となる。これに関して、併用量は、前述したように、ＡＴＭ活性の阻害に応答して疾患の症状を低減する上で十分である。典型的には、このような量は、例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩について本明細書に記載される用量範囲、並びに他の薬学的に活性の化合物の承認又はそれ以外に公開されている用量範囲から出発することによって、当業者により決定され得る。
【００８６】
「温血動物」としては、例えば、ヒトが挙げられる。
【００８７】
一実施形態では、治療を必要とする温血動物においてＡＴＭキナーゼの阻害が有益である疾患を治療する方法が提供され、これは、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を前記温血動物に投与するステップを含み、ここで、ＡＴＭキナーゼの阻害が有益である疾患は、癌である。
【００８８】
一実施形態では、治療を必要とする温血動物においてＡＴＭキナーゼの阻害が有益である疾患を治療する方法が提供され、これは、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を前記温血動物に投与するステップを含み、ここで、ＡＴＭキナーゼの阻害が有益である疾患は、大腸癌、膠芽腫、胃癌、卵巣癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、頭部及び頸部扁平上皮癌、乳癌、肝細胞癌、小細胞肺癌若しくは非小細胞肺癌である。
【００８９】
一実施形態では、治療を必要とする温血動物においてＡＴＭキナーゼの阻害が有益である疾患を治療する方法が提供され、これは、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を前記温血動物に投与するステップを含み、ここで、ＡＴＭキナーゼの阻害が有益である疾患は、大腸癌である。
【００９０】
一実施形態では、治療を必要とする温血動物においてＡＴＭキナーゼの阻害が有益である疾患を治療する方法が提供され、これは、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を前記温血動物に投与するステップを含み、ここで、ＡＴＭキナーゼの阻害が有益である疾患は、ハンチントン病である。
【００９１】
一実施形態では、治療を必要とする温血動物において癌を治療する方法が提供され、これは、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を前記温血動物に投与するステップを含む。
【００９２】
一実施形態では、治療を必要とする温血動物において大腸癌、膠芽腫、胃癌、卵巣癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、頭部及び頸部扁平上皮癌、乳癌、肝細胞癌、小細胞肺癌若しくは非小細胞肺癌を治療する方法が提供され、これは、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を前記温血動物に投与するステップを含む。
【００９３】
一実施形態では、治療を必要とする温血動物において大腸癌を治療する方法が提供され、これは、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を前記温血動物に投与するステップを含む。
【００９４】
一実施形態では、治療を必要とする温血動物においてハンチントン病を治療する方法が提供され、これは、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を前記温血動物に投与するステップを含む。
【００９５】
一実施形態では、治療を必要とする温血動物において神経保護をもたらす方法が提供され、これは、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を前記温血動物に投与するステップを含む。
【００９６】
一実施形態では、治療を必要とする温血動物において癌を治療する方法が提供され、これは、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を前記温血動物に投与するステップを含む。一実施形態では、前記癌は、大腸癌、膠芽腫、胃癌、卵巣癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、頭部及び頸部扁平上皮癌、乳癌、肝細胞癌、小細胞肺癌及び非小細胞肺癌から選択される。一実施形態では、前記癌は、大腸癌、膠芽腫、胃癌、卵巣癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、頭部及び頸部扁平上皮癌並びに肺癌から選択される。一実施形態では、前記癌は、大腸癌である。
【００９７】
癌が一般的な意味で言及される全ての実施形態において、前記癌は、大腸癌、膠芽腫、胃癌、卵巣癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、頭部及び頸部扁平上皮癌、乳癌、肝細胞癌、小細胞肺癌及び非小細胞肺癌から選択される。
【００９８】
癌が一般的な意味で言及される全ての実施形態において、以下の実施形態が適用され得る：
【００９９】
一実施形態では、癌は、大腸癌である。
【０１００】
一実施形態では、癌は、膠芽腫である。
【０１０１】
一実施形態では、癌は、胃癌である。
【０１０２】
一実施形態では、癌は、食道癌である。
【０１０３】
一実施形態では、癌は、卵巣癌である。
【０１０４】
一実施形態では、癌は、子宮内膜癌である。
【０１０５】
一実施形態では、癌は、子宮頸癌である。
【０１０６】
一実施形態では、癌は、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫である。
【０１０７】
一実施形態では、癌は、慢性リンパ性白血病である。
【０１０８】
一実施形態では、癌は、急性骨髄性白血病である。
【０１０９】
一実施形態では、癌は、頭部及び頸部扁平上皮癌である。
【０１１０】
一実施形態では、癌は、乳癌である。一実施形態では、癌は、トリプルネガティブ乳癌である。
【０１１１】
「トリプルネガティブ乳癌」は、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体及びＨｅｒ２／ｎｅｕの遺伝子を発現しない全ての乳癌である。
【０１１２】
一実施形態では、癌は、肝細胞癌である。
【０１１３】
一実施形態では、癌は、肺癌である。一実施形態では、肺癌は、小細胞肺癌である。一実施形態では、肺癌は、非小細胞肺癌である。
【０１１４】
一実施形態では、癌は、非転移性癌である。一実施形態では、癌は、転移性癌である。一実施形態では、転移性癌は、中枢神経系の転移を含む。一実施形態では、中枢神経系の転移は、脳転移を含む。一実施形態では、中枢神経系の転移は、軟膜転移を含む。
【０１１５】
「軟膜転移」は、脳と脊髄を覆う組織の層である、髄膜まで癌が広がる場合に起こる。転移は、血液を介して髄膜まで広がるか、又は脳転移から、髄膜を通過して流れる脳脊髄液（ＣＳＦ）によって輸送されて、移動し得る。
【０１１６】
本明細書に記載される抗癌治療は、単独療法として有用であり、又は式（Ｉ）の化合物の投与に加えて、従来の手術、放射線療法若しくは化学療法；又はこのような追加療法の組合せを含んでもよい。こうした従来の手術、放射線療法若しくは化学療法は、式（Ｉ）の化合物による治療と同時、連続的又は個別に投与してもよい。
【０１１７】
放射線療法は、下記の療法カテゴリーの１つ又は複数を含み得る：
ｉ．電磁放射を用いた外部放射線療法、及び電磁放射を用いた手術中放射線療法；
ｉｉ．組織内部放射線療法若しくは腔内放射線療法をはじめとする、内部放射線療法若しくは小線源療法；又は
ｉｉｉ．限定されないが、ヨウ素１３１及びストロンチウム８９をはじめとする全身放射線療法。
【０１１８】
一実施形態では、癌の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、放射線療法と併用して投与される。一実施形態では、放射線療法は、上の項目（ｉ）〜（ｉｉｉ）に挙げた放射線療法のカテゴリーの１つ又は複数から選択される。
【０１１９】
一実施形態では、膠芽腫、肺癌（例えば、小細胞肺癌若しくは非小細胞肺癌胃癌）、乳癌（例えば、トリプルネガティブ乳癌）、頭部及び頸部扁平上皮癌、食道癌、子宮頸癌又は子宮内膜癌の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、放射線療法と併用して投与される。一実施形態では、放射線療法は、上の項目（ｉ）〜（ｉｉｉ）に挙げた放射線療法のカテゴリーの１つ又は複数から選択される。
【０１２０】
一実施形態では、膠芽腫の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、放射線療法と併用して投与される。一実施形態では、放射線療法は、上の項目（ｉ）〜（ｉｉｉ）に挙げた放射線療法のカテゴリーの１つ又は複数から選択される。
【０１２１】
一実施形態では、転移性癌の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、放射線療法と併用して投与される。一実施形態では、放射線療法は、上の項目（ｉ）〜（ｉｉｉ）に挙げた放射線療法のカテゴリーの１つ又は複数から選択される。
【０１２２】
一実施形態では、中枢神経系の転移の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、放射線療法と併用して投与される。一実施形態では、放射線療法は、上の項目（ｉ）〜（ｉｉｉ）に挙げた放射線療法のカテゴリーの１つ又は複数から選択される。
【０１２３】
一実施形態では、軟膜転移の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、放射線療法と併用して投与される。一実施形態では、放射線療法は、上の項目（ｉ）〜（ｉｉｉ）に挙げた放射線療法のカテゴリーの１つ又は複数から選択される。
【０１２４】
一実施形態では、癌の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、放射線療法と同時、個別又は連続的に投与される。一実施形態では、放射線療法は、上の項目（ｉ）〜（ｉｉｉ）に挙げた放射線療法のカテゴリーの１つ又は複数から選択される。
【０１２５】
一実施形態では、治療を必要とする温血動物の癌を治療する方法が提供され、これは、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び放射線療法を前記温血動物に投与するステップを含み、ここで、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び放射線療法は、抗癌作用をもたらす上で、共同で有効である。一実施形態では、癌は、膠芽腫、肺癌（例えば、小細胞肺癌若しくは非小細胞肺癌胃癌）、乳癌（例えば、トリプルネガティブ乳癌）、頭部及び頸部扁平上皮癌、食道癌、子宮頸癌又は子宮内膜癌から選択される。一実施形態では、癌は、膠芽腫である。一実施形態では、癌は、転移性癌である。一実施形態では、転移性癌は、中枢神経系の転移を含む。一実施形態では、中枢神経系の転移は、脳転移を含む。一実施形態では、中枢神経系の転移は、軟膜転移を含む。一実施形態では、放射線療法は、上の項目（ｉ）〜（ｉｉｉ）に挙げた放射線療法のカテゴリーの１つ又は複数から選択される。
【０１２６】
一実施形態では、治療を必要とする温血動物の癌を治療する方法が提供され、これは、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を前記温血動物に投与し、同時、個別又は連続的に放射線療法を投与するステップを含み、ここで、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び放射線療法は、抗癌作用をもたらす上で、共同で有効である。一実施形態では、癌は、膠芽腫である。一実施形態では、癌は、転移性癌である。一実施形態では、転移性癌は、中枢神経系の転移を含む。一実施形態では、中枢神経系の転移は、脳転移を含む。一実施形態では、中枢神経系の転移は、軟膜転移を含む。いずれかの実施形態では、放射線療法は、上の項目（ｉ）〜（ｉｉｉ）に挙げた放射線療法のカテゴリーの１つ又は複数から選択される。
【０１２７】
化学療法は、抗腫瘍物質の下記カテゴリーの１つ又は複数を含み得る：
ｉｖ．抗腫瘍薬及びその組合せ、例えば、ＤＮＡアルキル化剤（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、イソファミドなどのナイトロジェンマスタード、ベンドムスチン、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌａｍｉｄｅ）及びカルムスチンなどのニトロソウレア）；抗代謝物（例えば、ゲムシタビン及び５−フルオロウラシルのようなフルオロピリミジンなどの抗葉酸剤並びにテガフール、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、及びヒドロキシ尿素）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、リポソマール、ドキソルビシン、ピラルビシン、ダウノマイシン、バルルビシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、アムルビシン及びミトラマイシンなどのアントラサイクリン）；抗有糸分裂剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビンなどのビンカアルカロイド、並びにタキソール及びタキソテレなどのタキソイド、並びにポロキナーゼ阻害剤）；並びにトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシドなどのエピポドフィロトキシン並びにテニポシド、アムサクリン、イリノテカン、トポテカン及びカンプトテシン）；ＣＨＫキナーゼなどのＤＮＡ修復機構の阻害剤；ＤＮＡ依存性タンパク質キナーゼ阻害剤；ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼの阻害剤（オラパリブをはじめとするＰＡＲＰ阻害剤）；並びにテネスピマイシン及びレタスピマイシンなどのＨｓｐ９０阻害剤、ＡＴＲキナーゼの阻害剤（ＡＺＤ６７３８など）、並びにＷＥＥ１キナーゼの阻害剤（ＡＺＤ１７７５／ＭＫ−１７７５）；
ｖ．血管内皮細胞増殖因子の作用を阻害するものなどの抗血管新生剤、例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ並びに例えば、バンデタニブ（ＺＤ６４７４）、ソラフェニブ、バタラニブ（ＰＴＫ７８７）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、アキシチニブ（ＡＧ−０１３７３６）、パゾパニブ（ＧＷ７８６０３４）及びセジラニブ（ＡＺＤ２１７１）などのＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤；国際特許出願：国際公開第９７／２２５９６号パンフレット、同第９７／３００３５号パンフレット、同第９７／３２８５６号パンフレット及び同第９８／１３３５４号パンフレットに開示されているものなどの化合物；並びに他の機構によって作用する化合物（例えば、リモニド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤及びアンギオスタチン）、又はアンジオポエチン及びその受容体（Ｔｉｅ−１及びＴｉｅ−２）の阻害剤、ＰＬＧＦの阻害剤、デルタ様リガンド（ＤＬＬ−４）の阻害剤；
ｖｉ．例えば、患者の腫瘍細胞の免疫原性を高めるためのエクスビボ及びインビボアプローチをはじめとする免疫療法、例えば、インターロイキン２、インターロイキン４若しくは顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインによるトランスフェクション；Ｔ細胞アネルギー若しくは調節Ｔ細胞機能を低減するアプローチ；腫瘍に対するＴ細胞応答を増大するアプローチ、例えば、ＣＴＬＡ４に対する阻止抗体（例えば、イピリムマブ及びトレメリムマブ）、Ｂ７Ｈ１、ＰＤ−１に対する阻止抗体（例えば、ＢＭＳ−９３６５５８若しくはＡＭＰ−５１４）、ＰＤ−Ｌ１に対する阻止抗体（例えば、デュルバルマブ、ＭＥＤＩ４７３６としても知られる）及びＣＤ１３７に対するアゴニスト抗体など；サイトカイントランスフェクト樹状細胞などのトランスフェクトされた免疫細胞を用いるアプローチ；サイトカイントランスフェクト腫瘍細胞株を用いるアプローチ、腫瘍関連抗原に対する抗体、及び標的細胞型を枯渇させる抗体（例えば、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）などの非共役抗ＣＤ２０抗体、放射線標識抗ＣＤ２０抗体ベキサール（Ｂｅｘｘａｒ）及びゼバリン（Ｚｅｖａｌｉｎ）、並びに抗ＣＤ５４抗体キャンパス（Ｃａｍｐａｔｈ））を用いるアプローチ；抗イディオタイプ抗体を用いるアプローチ；ナチュラルキラー細胞機能を増強するアプローチ；並びに抗体−毒素複合体（例えば、抗ＣＤ３３抗体マイロターグ（Ｍｙｌｏｔａｒｇ）を使用するアプローチ；モキセツムマブシュードトクス；（ｍｏｘｅｔｕｍｕｍａｂ  ｐａｓｕｄｏｔｏｘ）などの免疫毒素；トール様受容体７又はトール様受容体９のアゴニスト；
ｖｉｉ．ロイコボリンなどの効力増強剤。
【０１２８】
一実施形態では、癌の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、少なくとも１種の別の抗腫瘍物質と併用して投与される。一実施形態では、１種の別の抗腫瘍物質が存在する。一実施形態では、２種の別の抗腫瘍物質が存在する。一実施形態では、３種以上の別の抗腫瘍物質が存在する。いずれかの実施形態では、別の抗腫瘍物質は、上の項目（ｉ）〜（ｉｖ）に挙げた抗腫瘍物質の１種又は複数種から選択される。
【０１２９】
一実施形態では、癌の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、少なくとも１種の別の抗腫瘍物質と、同時、個別又は連続的に投与される。一実施形態では、１種の別の抗腫瘍物質が存在する。一実施形態では、２種の別の抗腫瘍物質が存在する。一実施形態では、３種以上の別の抗腫瘍物質が存在する。いずれかの実施形態では、別の抗腫瘍物質は、上の項目（ｉｖ）〜（ｖｉｉ）に挙げた抗腫瘍物質の１種又は複数種から選択される。
【０１３０】
一実施形態では、治療を必要とする温血動物における癌を治療する方法が提供され、これは、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも１種の別の抗腫瘍物質を前記温血動物に投与するステップを含み、ここで、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び別の抗腫瘍物質の量は、抗癌作用をもたらす上で、共同で有効である。いずれかの実施形態では、別の抗腫瘍物質は、上の項目（ｉｖ）〜（ｖｉｉ）に挙げた抗腫瘍物質の１種又は複数種から選択される。
【０１３１】
一実施形態では、治療を必要とする温血動物における癌を治療する方法が提供され、これは、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を前記温血動物に投与し、且つ、少なくとも１種の別の抗腫瘍物質を同時、個別又は連続的に投与するステップを含み、ここで、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも１種の別の抗腫瘍物質の量は、抗癌作用をもたらす上で、共同で有効である。いずれかの実施形態では、別の抗腫瘍物質は、上の項目（ｉｖ）〜（ｖｉｉ）に挙げた抗腫瘍物質の１種又は複数種から選択される。
【０１３２】
一実施形態では、癌の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも１種の抗腫瘍薬が提供される。一実施形態では、癌の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、少なくとも１種の抗腫瘍薬と併用して投与される。一実施形態では、抗腫瘍薬は、上の項目（ｉｖ）の抗腫瘍剤のリストから選択される。
【０１３３】
一実施形態では、癌の同時、個別又は連続的治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも１種の抗腫瘍薬が提供される。一実施形態では、癌の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、少なくとも１種の抗腫瘍薬と、同時、個別又は連続的に投与される。一実施形態では、抗腫瘍薬は、上の項目（ｉｖ）の抗腫瘍剤のリストから選択される。
【０１３４】
一実施形態では、癌の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、以下：シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、バルルビシン、イダルビシン、ドキソルビシン、ピラルビシン、イリノテカン、トポテカン、アムルビシン、エピルビシン、エトポシド、ミトマイシン、ベンダムスチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イソファミド、カルムスチン、メルファラン、ブレオマイシン、オラパリブ、デュルバルマブ、ＡＺＤ１７７５及びＡＺＤ６７３８から選択される少なくとも１種の別の抗腫瘍物質と、同時、個別又は連続的に投与される。
【０１３５】
一実施形態では、癌の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、以下：シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ドキソルビシン、ピラルビシン、イリノテカン、トポテカン、アムルビシン、エピルビシン、エトポシド、ミトマイシン、ベンダムスチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イソファミド、カルムスチン、メルファラン、ブレオマイシン、オラパリブ、ＡＺＤ１７７５及びＡＺＤ６７３８から選択される少なくとも１種の別の抗腫瘍物質と、同時、個別又は連続的に投与される。
【０１３６】
一実施形態では、癌の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、以下：ドキソルビシン、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、ミトマイシン、ベンダムスチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イソファミド、カルムスチン、メルファラン、ブレオマイシン及びオラパリブから選択される少なくとも１種の別の抗腫瘍物質と、同時、個別又は連続的に投与される。
【０１３７】
一実施形態では、癌の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、以下：ドキソルビシン、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、ミトマイシン、ベンダムスチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イソファミド、カルムスチン、メルファラン及びブレオマイシンから選択される少なくとも１種の別の抗腫瘍物質と、同時、個別又は連続的に投与される。
【０１３８】
一実施形態では、癌の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、以下：ドキソルビシン、ピラルビシン、アムルビシン及びエピルビシンから選択される少なくとも１種の別の抗腫瘍物質と、同時、個別又は連続的に投与される。
【０１３９】
一実施形態では、急性骨髄性白血病の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、以下：ドキソルビシン、ピラルビシン、アムルビシン及びエピルビシンから選択される少なくとも１種の別の抗腫瘍物質と、同時、個別又は連続的に投与される。
【０１４０】
一実施形態では、乳癌の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、以下：ドキソルビシン、ピラルビシン、アムルビシン及びエピルビシンから選択される少なくとも１種の別の抗腫瘍物質と、同時、個別又は連続的に投与される。
【０１４１】
一実施形態では、トリプルネガティブ乳癌の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、以下：ドキソルビシン、ピラルビシン、アムルビシン及びエピルビシンから選択される少なくとも１種の別の抗腫瘍物質と、同時、個別又は連続的に投与される。
【０１４２】
一実施形態では、肝細胞癌の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、以下：ドキソルビシン、ピラルビシン、アムルビシン及びエピルビシンから選択される少なくとも１種の別の抗腫瘍物質と、同時、個別又は連続的に投与される。
【０１４３】
一実施形態では、癌の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、イリノテカンと、同時、個別又は連続的に投与される。
【０１４４】
一実施形態では、大腸癌の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、イリノテカンと、同時、個別又は連続的に投与される。
【０１４５】
一実施形態では、大腸癌の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、ＦＯＬＦＩＲＩと、同時、個別又は連続的に投与される。
【０１４６】
ＦＯＬＦＩＲＩは、ロイコボリン、５−フルオロウラシル及びイリノテカンの併用を含む投与計画である。
【０１４７】
一実施形態では、癌の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、オラパリブと、同時、個別又は連続的に投与される。
【０１４８】
一実施形態では、胃癌の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、オラパリブと、同時、個別又は連続的に投与される。
【０１４９】
一実施形態では、癌の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、トポテカンと、同時、個別又は連続的に投与される。
【０１５０】
一実施形態では、肺癌の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、トポテカンと、同時、個別又は連続的に投与される。
【０１５１】
一実施形態では、小細胞肺癌の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、トポテカンと、同時、個別又は連続的に投与される。
【０１５２】
一実施形態では、癌の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、免疫療法と、同時、個別又は連続的に投与される。一実施形態では、免疫療法は、上の項目（ｉｉｉ）に挙げる薬剤の１種又は複数種である。
【０１５３】
一実施形態では、癌の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、抗ＰＤ−１抗体（例えば、デュルバルマブ）と、同時、個別又は連続的に投与される。
【０１５４】
さらに別の実施形態によれば、以下：
ａ）第１の単位剤形中の、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩；
ｂ）別の単位剤形中のさらに別の抗腫瘍物質；
ｃ）前記第１及び別の単位剤形を含有するための容器手段；並びに任意選択で
ｄ）使用上の指示
を含むキットが提供される。一実施形態では、抗腫瘍物質は、抗腫瘍薬を含む。
【０１５５】
抗腫瘍薬が言及される全ての実施形態において、抗腫瘍薬は、上の項目（ｉｖ）に挙げる薬剤の１種又は複数種である。
【０１５６】
式（Ｉ）の化合物、及びその薬学的に許容される塩は、１種又は複数種の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物として投与してもよい。
【０１５７】
従って、一実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
【０１５８】
特定の組成物に含有させるために選択される薬学的に許容される賦形剤は、投与方法及び提供される組成物の形態などの要因に左右される。好適な薬学的に許容される賦形剤は、当業者には周知であり、例えば、Ｒｏｗｅ，ＲａｙＣ；Ｓｈｅｓｋｅｙ，Ｐａｕｌ  Ｊ；Ｑｕｉｎｎ，Ｍａｒｉａｎにより編集されるＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，Ｓｉｘｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓに記載されている。薬学的に許容される賦形剤は、例えば、アジュバント、希釈剤、担体、安定剤、香味料、着色料、充填剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、滑剤、増粘剤及びコーティング剤として機能し得る。当業者には認識されるように、いくつかの薬学的に許容される賦形剤は、２つ以上の機能を果たすこともでき、賦形剤が組成物中にどれくらい存在するか、及び他にどんな賦形剤が組成物中に存在するかに応じて別の機能も果たし得る。
【０１５９】
医薬組成物は、経口使用に好適な剤形（例えば、錠剤、ロゼンジ、硬質若しくは軟質カプセル、水性若しくは油性懸濁液、乳剤、分散性粉末若しくは顆粒、シロップ又はエレキシール）、局所使用に好適な剤形（例えば、クリーム、軟膏、ゲル、又は水性若しくは油性溶液又は懸濁液）、吸入による投与に好適な剤形（例えば、微粉末若しくは液体エアゾール）、通気法による投与に好適な剤形（例えば、微粉末）又は非経口投与に好適な剤形（例えば、静脈内、皮下、筋肉内若しくは筋肉内投薬用の滅菌水性若しくは油性溶液）、あるいは直腸投薬用の座薬として好適な剤形であってよい。組成物は、当技術分野で公知の従来の手順によって取得することもできる。経口使用が意図される組成物は、例えば、１種又は複数種の着色料、甘味料、香味料及び／若しくは防腐剤といった追加成分を含有してもよい。
【０１６０】
式（Ｉ）の化合物は、通常、２．５〜５０００ｍｇ／ｍ２（動物の体面積）、又は約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲内の単位用量で、温血動物に投与し、これは、治療有効量を提供する。錠剤又はカプセルなどの単位用量は、通常、例えば、０．１〜２５０ｍｇの活性成分を含有する。１日用量は、必然的に、治療対象の宿主、具体的な投与経路、同時投与されるあらゆる療法、及び治療対象の疾患の重症度に応じて変動することになる。従って、特定の患者を治療している医師が、最適用量を決定することができる。
【０１６１】
本明細書に記載される医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含み、従って、療法において有用であることが期待される。
【０１６２】
このように、一実施形態では、療法で使用するための医薬組成物が提供され、これは、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む。
【０１６３】
一実施形態では、ＡＴＭキナーゼの阻害が有益である疾患の治療に使用するための医薬組成物が提供され、これは、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む。
【０１６４】
一実施形態では、癌の治療に使用するための医薬組成物が提供され、これは、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む。
【０１６５】
一実施形態では、ＡＴＭキナーゼの阻害が有益である癌の治療で使用するための医薬組成物が提供され、これは、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む。
【０１６６】
一実施形態では、大腸癌、膠芽腫、胃癌、卵巣癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、頭部及び頸部扁平上皮癌、乳癌、肝細胞癌、小細胞肺癌又は非小細胞肺癌の治療に使用するための医薬組成物が提供され、これは、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む。
【実施例】
【０１６７】
本発明の様々な実施形態を以下の実施例により説明する。本発明がこれらの実施例に限定されると解釈すべきではない。実施例の調製中、一般に以下：
ｉ．別に記載のない限り、周囲温度、すなわち、約１７〜３０℃の範囲で、窒素などの不活性ガスの雰囲気下、操作を実施した；
ｉｉ．回転蒸発により又は真空下でＧｅｎｅｖａｃ装置を用いて、蒸発を実施し、濾過による残留固形分の除去後、ワークアップ手順を実施した；
ｉｉｉ．Ｍｅｒｃｋ，Ｄａｒｍｓｔａｄ，Ｇｅｒｍａｎｙから取得したプレパックＭｅｒｃｋ順相Ｓｉ６０シリカカートリッジ（粒度分析：１５〜４０若しくは４０〜６３μｍ）、Ｓｉｌｉｃｙｌｅシリカカートリッジ若しくはｇｒａｃｅｒｅｓｏｌｖシリカカートリッジを用いた自動化Ａｒｍｅｎ  Ｇｌｉｄｅｒ  Ｆｌａｓｈ：Ｓｐｏｔ  ＩＩ  Ｕｌｔｉｍａｔｅ（Ａｒｍｅｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ，Ｓａｉｎｔ−Ａｖｅ，Ｆｒａｎｃｅ）又は自動化Ｐｒｅｓｅａｒｃｈ ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ｃｏｍｐａｎｉｏｎｓでフラシュクロマトグラフィー精製を実施した；
ｉｖ：水（１％アンモニアを含有）とアセトニトリルの極性混合物又は水（０．１％ギ酸を含有）とアセトニトリルの極性混合物を溶出液として漸減的に用いて、ＺＭＤ若しくはＺＱ  ＥＳＣｉ質量分析計を装着したＷａｔｅｒｓ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ（６００／２７００若しくは２５２５）及びＷａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｔｅｒｒａ又はＷａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ又はＷａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ逆相カラム（Ｃ−１８、５μシリカ、１９ｍｍ若しくは５０ｍｍ径、１００ｍｍ長さ、流量４０ｍＬ／分）で分取クロマトグラフィーを実施した；
ｖ．存在すれば、収量は、必ずしも得られる最大値であるわけではない；
ｖｉ．式（Ｉ）の最終生成物の構造を核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法により確認し、デルタスケールでＮＭＲ化学シフト値を測定した。Ｂｒｕｋｅｒ  ａｄｖａｎｃｅ  ７００（７００ＭＨｚ）、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ５００（５００  ＭＨｚ）、Ｂｒｕｋｅｒ  ４００（４００  ＭＨｚ）又はＢｒｕｋｅｒ  ３００（３００  ＭＨｚ）計器を用いてプロトン磁気共鳴スペクトルを決定し；１９Ｆ  ＮＭＲを２８２ＭＨｚ若しくは３７６ＭＨｚで決定し；１３Ｃ  ＮＭＲを７５ＭＨｚ若しくは１００ＭＨｚで決定し；測定は、別に明示されない限り、約２０〜３０℃で実施し；次の略語を使用した：ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｍ、多重項；ｄｄ、二重項の二重項；ｄｄｄ、二重項の二重項の二重項；ｄｔ、三重項の二重項；ｂｓ、広域信号；
ｖｉｉ．式（Ｉ）の最終生成物は、液体クロマトグラフィー（ＬＣＭＳ）の後質量分析でも特性決定した；ＬＣＭＳは、Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ  ＥＳＣｉ若しくはＺＭＤ  ＥＳＣｉ質量分析計及び流量２．４ｍＬ／分のＸ  Ｂｒｉｄｇｅ  ５μｍ  Ｃ−１８カラム（２．１×５０ｍｍ）を装着したＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴ（２７９０  ＆  ２７９５）を使用し、９５％Ａ＋５％Ｃから９５％Ｂ＋５％Ｃへの溶媒系（Ａ＝水、Ｂ＝メタノール、Ｃ＝１：１メタノール：水（０．２％炭酸アンモニウムを含有））を用いて４分間実施するか；あるいは、ＤＡＤ検出器、ＥＬＳＤ検出器及び２０２０ＥＶ質量分析計（若しくは同等物）と接続され、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  Ｃ１８  ３．０×５０ｍｍ、３．０μＭカラム若しくは同等物（塩基性条件）又はＳｈｉｍパックＸＲ−ＯＤＳ  ３．０×５０ｍｍ、２．２μＭカラム又はＷａｔｅｒｓ  ＢＥＨ  Ｃ１８  ２．１×５０ｍｍ、１．７μＭカラム若しくは同等物を装着したＳｈｉｍａｄｚｕ  ＵＦＬＣ若しくはＵＨＰＬＣを使用し、９５％Ｄ＋５％Ｅから９５％Ｅ＋５％Ｄの溶媒系（Ｄ＝水（０．０５％ＴＦＡを含有）、Ｅ＝アセトニトリル（０．０５％ＴＦＡを含有））（酸性条件）を用いて４分間実施するか、又は９０％Ｆ＋１０％Ｇから９５％Ｇ＋５％Ｆの溶媒系（Ｆ＝水（６．５ｍＭ水素炭酸アンモニウムを含有し、アンモニアの添加によりｐＨ１０まで調節）、Ｇ＝アセトニトリル）（塩基性条件）を用いて４分間実施した；
ｖｉｉｉ．中間体は、概して完全に特性決定せず、純度を薄層クロマトグラフィー、質量分析、ＨＰＬＣ及び／又はＮＭＲ分析により評価した；
ｉｘ．Ｂｒｕｋｅｒシリコン単結晶（ＳＳＣ）ウエハーマウントに結晶性材料のサンプルを載せ、顕微鏡スライドを用いてサンプルを薄層に広げることによって、Ｘ線粉末回析スペクトルを決定した（Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄ４  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔを用いて）。サンプルを毎分３０回転で旋回させ（計数統計を向上させるために）、銅製のロング−ライン・フォーカス・チューブ（ｌｏｎｇ−ｆｉｎｅ  ｆｏｃｕｓ  ｔｕｂｅ）を４０ｋＶ及び４０ｍＡで作動させて発生したＸ線（波長１．５４１８オングストローム）を照射した。平行にしたＸ線源は、Ｖ２０に設定した自動可変発散スリットを通過させ、反射線は、５．８９ｍｍの散乱防止スリット（ａｎｔｉｓｃａｔｔｅｒ  ｓｌｉｔ）と９．５５ｍｍの検出スリット（ｄｅｔｅｃｔｏｒ  ｓｌｉｔ）を通して方向付けした。サンプルを、シータ−シータ・モード（ｔｈｅｔａ−ｔｈｅｔａ  ｍｏｄｅ）で２度〜４０度−２θ（連続的走査モード）の範囲にわたって、０．００５７０°２θの増加率につき０．０３秒間曝露させた。実行時間は３分３６秒であった。計器は、光位置センサ（Ｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｄｅｔｅｃｔｏｒ）（Ｌｙｎｘｅｙｅ）を装備していた。制御及びデータ収集は、Ｄｉｆｆｒａｃ＋ソフトウエアで作動するＤｅｌｌ  Ｏｐｔｉｐｌｅｘ  ６８６  ＮＴ  ４．０  Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎを用いて行った。
ｘ．ＴＡ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ１０００ＤＳＣで示差走査熱量測定を実施した。典型的には、蓋つきの標準的アルミニウムパン内に入った５ｍｇ未満の材料を毎分１０℃の定加熱速度で、２５℃から３００℃までの温度範囲にわたり加熱した。窒素を用いたパージガスを毎分５０ｍｌの流量で使用した。
ｘｉ．次の略語を使用した：ｈ＝時間；ｒ．ｔ．＝室温（約１８〜２５℃）；ｃｏｎ．＝濃縮；ＦＣＣ＝シリカを用いるフラシュクロマトグラフィー；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ＥｔＯＨ＝エタノール；Ｋ２ＣＯ３＝炭酸カリウム；ＭｅＯＨ＝メタノール；ＭｅＣＮ＝アセトニトリル；ＭＴＢＥ＝メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル；ＭｇＳＯ４＝無水硫酸マグネシウム；Ｎａ２ＳＯ４＝無水硫酸ナトリウム；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ｓａｔ．＝飽和水溶液；並びに
ｘｉｉ．「Ｃａｎｖａｓ」又は「ＩＢＩＳ」、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａプロプライエタリ・プログラム（ｐｒｏｐｉｅｔａｒｙ  ｐｒｏｇｒａｍｓ）のいずれかを用いて、ＩＵＰＡＣ名を作成した。序論で述べたように、本発明の化合物は、イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンコアを含む。しかしながら、いくつかの実施例では、ＩＵＰＡＣ名は、コアをイミダゾ［５，４−ｃ］キノリン−２−オンと記載している。それでも、イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン及びイミダゾ［５，４−ｃ］キノリン−２−オンコアは、同じであり、命名規則は、末端基によって異なる。
【０１６８】
実施例１
８−［６−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］−１−イソプロピル−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン
【化７】
2019501873.tif 000009
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の８−（６−フルオロ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン（１ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン（１．４ｇ、１２．２６ｍｍｏｌ）の懸濁液をマイクロ波反応器内で１５０℃に４時間加熱した後、周囲温度まで冷却させた。反応混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で２回洗浄してから、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過し、蒸発させることにより、粗生成物を得た。ＦＣＣ、ＤＣＭ中０％から４％２Ｎメタノールアンモニアの溶離勾配により粗生成物を精製して、白色の固体（１．２１０ｇ、９５％）として所望の物質を得た。ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．７８（６Ｈ，ｄ），１．８９−２．１（１Ｈ，ｍ），２．２２−２．３３（１Ｈ，ｍ），２．３５（６Ｈ，ｓ），２．７５−３．０２（１Ｈ，ｍ），３．２５−３．４２（１Ｈ，ｍ），３．４４−３．５６（１Ｈ，ｍ），３．５８（３Ｈ，ｓ），３．６６−３．８（１Ｈ，ｍ），３．７８−３．９７（１Ｈ，ｍ），５．１９−５．４４（１Ｈ，ｍ），６．５２（１Ｈ，ｄｄ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ），７．８２（１Ｈ，ｄｄ），８．１８（１Ｈ，ｄ），８．３０（１Ｈ，ｓ），８．５８（１Ｈ，ｄｄ），８．６６（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３１．
【０１６９】
この物質は、以下の手順を用いて、メタンスルホン酸塩として単離することもできた：
【０１７０】
単離した物質（６３２ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に懸濁させてから、メタンスルホン酸（１６１ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液で処理した。この溶液を乾燥まで蒸発させ、ジエチルエーテルで粉砕することにより、メタンスルホン酸塩（７７０ｍｇ、１００％）として所望の物質を得た。ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．６７（６Ｈ，ｄ），２．１３−２．３（１Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．４３−２．４８（１Ｈ，ｍ），２．８８（６Ｈ，ｓ），３．４−３．５６（４Ｈ，ｍ），３．６４（１Ｈ，ｄｄ），３．６８−３．８４（１Ｈ，ｍ），３．９４（１Ｈ，ｄｄ），４．０３（１Ｈ，ｐ），５．３５（１Ｈ，ｐ），６．７３（１Ｈ，ｄ），７．９５（１Ｈ，ｄｄ），８．０７（１Ｈ，ｄｄ），８．１１（１Ｈ，ｄ），８．３５（１Ｈ，ｄ），８．５５−８．７７（１Ｈ，ｍ），８．８９（１Ｈ，ｓ），９．８８（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３１
【０１７１】
以下の化合物は、適切なアミン及び８−（６−フルオロ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン又は７−フルオロ−８−（６−フルオロ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンのいずれかから同様に調製することができた。
【０１７２】
【表１】
2019501873.tif 000010
【０１７３】
実施例２：（遊離塩基）ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．７８（６Ｈ，ｄ），１．９２−２．０４（１Ｈ，ｍ），２．２４−２．３３（１Ｈ，ｍ），２．３５（６Ｈ，ｓ），２．７９−２．９５（１Ｈ，ｍ），３．２９−３．４（１Ｈ，ｍ），３．４３−３．５５（１Ｈ，ｍ），３．５８（３Ｈ，ｓ），３．７４（１Ｈ，ｓ），３．８７（１Ｈ，ｄｄ），５．２２−５．４２（１Ｈ，ｍ），６．５２（１Ｈ，ｄｄ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ），７．８２（１Ｈ，ｄｄ），８．１８（１Ｈ，ｄ），８．３０（１Ｈ，ｓ），８．５８（１Ｈ，ｄｄ），８．６６（１Ｈ，ｓ）．（メタンスルホン酸塩）ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．６９（６Ｈ，ｄ），２．２−２．３１（１Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．４３−２．５８（１Ｈ，ｍ），２．９０（６Ｈ，ｓ），３．４３−３．５７（４Ｈ，ｍ），３．６５（１Ｈ，ｄｄ），３．７１−３．８１（１Ｈ，ｍ），３．９６（１Ｈ，ｄｄ），３．９９−４．１１（１Ｈ，ｍ），５．３６（１Ｈ，ｐ），６．７４（１Ｈ，ｄ），７．９５（１Ｈ，ｄｄ），８．０８（１Ｈ，ｄｄ），８．１３（１Ｈ，ｄ），８．３６（１Ｈ，ｄ），８．６６（１Ｈ，ｄ），８．８８（１Ｈ，ｓ），９．８６（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３１．
【０１７４】
実施例３：（遊離塩基）ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．３７（２Ｈ，ｑｄ），１．６５（６Ｈ，ｄ），１．８５（２Ｈ，ｄ），２．２０（６Ｈ，ｓ），２．３１−２．４（１Ｈ，ｍ），２．８６−２．９５（２Ｈ，ｍ），３．５０（３Ｈ，ｓ），４．４１（２Ｈ，ｄ），５．２８（１Ｈ，ｐ），７．００（１Ｈ，ｄ），７．８３−７．９１（２Ｈ，ｍ），８．２７（１Ｈ，ｄ），８．４３−８．４８（１Ｈ，ｍ），８．８８（１Ｈ，ｓ）．（メタンスルホン酸塩）ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．６０（２Ｈ，ｄｄ），１．６６（６Ｈ，ｄ），２．１０（２Ｈ，ｄ），２．３２（４Ｈ，ｓ），２．８０（６Ｈ，ｄ），２．９３（１Ｈ，ｓ），３．５２（４Ｈ，ｓ），４．６０（２Ｈ，ｄ），５．３２（１Ｈ，ｄｔ），７．１１（１Ｈ，ｄ），７．９１−７．９７（２Ｈ，ｍ），８．３３（１Ｈ，ｄ），８．５０（１Ｈ，ｓ），８．９９（１Ｈ，ｓ），９．４１（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６３．
【０１７５】
実施例４：（遊離塩基）ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．７９（６Ｈ，ｄ），２．２６（６Ｈ，ｓ），３．３１（１Ｈ，ｔｔ），３．５９（３Ｈ，ｓ），３．９５（２Ｈ，ｄｄ），４．１４−４．２１（２Ｈ，ｍ），５．２８−５．３５（１Ｈ，ｍ），６．４５（１Ｈ，ｄｄ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ），８．１９（１Ｈ，ｄ），８．３０（１Ｈ，ｓ），８．５５（１Ｈ，ｄｄ），８．６８（１Ｈ，ｓ）．（メタンスルホン酸塩）ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．６９（６Ｈ，ｄ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．８５（６Ｈ，ｓ），３．５２（３Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｄｄ），４．３０（３Ｈ，ｄ），５．３９（１Ｈ，ｐ），６．６８（１Ｈ，ｄ），８．０３（１Ｈ，ｄ），８．１３（１Ｈ，ｄｄ），８．１７（１Ｈ，ｄ），８．４０（１Ｈ，ｄ），８．６７（１Ｈ，ｄ），８．９９（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１７．
【０１７６】
８−（６−フルオロ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン及び７−フルオロ−８−（６−フルオロ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンの調製を以下に記載する。
【０１７７】
中間体Ａ０：７−フルオロ−８−（６−フルオロ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン
【化８】
2019501873.tif 000011
ジクロロビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３−スルホプロピル）ホスホニオ）パラジウム酸塩（ＩＩ）（０．０５Ｍ水溶液、１１．８３ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）及び水（１２．５ｍＬ）中の８−ブロモ−７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン（４．０ｇ、１１．８３ｍｍｏｌ）、（６−フルオロピリジン−３−イル）ボロン酸（２．０ｇ、１４．１９ｍｍｏｌ）及び２Ｍ炭酸カリウム溶液（１７．７４ｍＬ、３５．４８ｍｍｏｌ）の脱気混合物に添加した。混合物を窒素でパージし、８０℃に１時間加熱した後、冷却させてから、減圧下で濃縮させて、除去した。残った溶液をＤＣＭ（２５０ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ）で洗浄してから、相分離カートリッジで有機層を乾燥させ、蒸発させることにより、粗生成物を取得した。粗生成物を、ＦＣＣ、ＤＣＭ中０％から１０％ＭｅＯＨの溶離勾配によって精製して、白色の固体（３．７０ｇ、８８％）として所望の物質を得た。ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．７７（６Ｈ，ｄｄ），３．５８（３Ｈ，ｄ），５．２０（１Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｄｄｄ），７．９３（１Ｈ，ｄ），８．０６−８．１４（１Ｈ，ｍ），８．２２（１Ｈ，ｄ），８．４６−８．５１（１Ｈ，ｍ），８．７２（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５５．３
【０１７８】
ジクロロビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３−スルホプロピル）ホスホニオ）パラジウム酸塩（ＩＩ）（０．０５Ｍ水溶液）は、以下に記載するように調製することができる。
【０１７９】
テトラクロロパラジウム酸（ＩＩ）ナトリウム（０．４１０ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）及び３−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）プロパン−１−スルホン酸（０．７４８ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）に、不活性雰囲気下、周囲温度で脱気水（３０ｍＬ）を添加した。懸濁液を５分間攪拌した後、固体を濾過により除去し、廃棄すると、赤茶色の溶液として所望の物質が残った。
【０１８０】
中間体Ａ１：８−ブロモ−７−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン
【化９】
2019501873.tif 000012
水酸化ナトリウム（１１．２９ｇ、２８２．２８ｍｍｏｌ）の水（６００ｍＬ）溶液を、ＤＣＭ（１３００ｍＬ）中の８−ブロモ−７−フルオロ−１−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン（６１ｇ、１８８．１９ｍｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（６．０７ｇ、１８．８２ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（２３．５３ｍＬ、３７６．３７ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、混合物を周囲温度で１７時間攪拌した。同じプロセスを同一規模で実施し、反応混合物を合わせ、濃縮した後、ＭｅＯＨ（７５０ｍＬ）で希釈した。沈殿物を濾過により収集し、ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）で洗浄してから、固体を真空下で乾燥させて、白色の固体（１０８ｇ、８５％）として所望の物質を得た。ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．７６（６Ｈ，ｄ），３．５７（３Ｈ，ｓ），５．１３（１Ｈ，ｔ），７．８３（１Ｈ，ｄ），８．４１（１Ｈ，ｄ），８．６９（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８０．
【０１８１】
中間体Ａ２：８−ブロモ−７−フルオロ−１−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン
【化１０】
2019501873.tif 000013
トリエチルアミン（１６４ｍＬ、１１７３．７８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５００ｍＬ）中の６−ブロモ−７−フルオロ−４−（イソプロピルアミノ）キノリン−３−カルボン酸（１２８ｇ、３９１．２６ｍｍｏｌ）に一度に添加し、混合物を不活性雰囲気下、周囲温度で３０分間攪拌した。ジフェニルホスホリルアジド（１０１ｍＬ、４６９．５１ｍｍｏｌ）を添加した後、溶液を周囲温度でさらに３０分間、次に６０℃で３時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ込み、沈殿物を濾過により収集し、水（１Ｌ）で洗浄した後、真空下で乾燥させて、黄色の固体（１２２ｇ、９６％）として所望の物質を得た。ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．６２（６Ｈ，ｄ），５．１２−５．１９（１Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｄ），８．５７（１Ｈ，ｄ），８．６８（１Ｈ，ｓ），１１．５８（１Ｈ，ｓ）． 質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２４．
【０１８２】
中間体Ａ３：６−ブロモ−７−フルオロ−４−（イソプロピルアミノ）キノリン−３−カルボン酸
【化１１】
2019501873.tif 000014
２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（８３３ｍＬ、１６６６．６６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５００ｍＬ）中の６−ブロモ−７−フルオロ−４−（イソプロピルアミノ）キノリン−３−カルボン酸エチル（１４８ｇ、４１６．６６ｍｍｏｌ）に１５℃で少量ずつに添加し、得られた混合物を６０℃で５時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水（２Ｌ）で希釈してから、混合物を２Ｍ塩酸で酸性化した。沈殿物を濾過により収集し、水（１Ｌ）で洗浄した後、真空下で乾燥させて、白色の固体（１２８ｇ、９４％）として所望の物質を得た。ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２４−１．３６（６Ｈ，ｍ），４．３７（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｔ），８．５５（１Ｈ，ｓ），８．９０（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２７．
【０１８３】
中間体Ａ４：６−ブロモ−７−フルオロ−４−（イソプロピルアミノ）キノリン−３−カルボン酸エチル
【化１２】
2019501873.tif 000015
ＤＩＰＥＡ（１５４ｍＬ、８８４．０７ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（６００ｍＬ）中のプロパン−２−アミン（３９．２ｇ、６６３．０５ｍｍｏｌ）及び６−ブロモ−４−クロロ−７−フルオロキノリン−３−カルボン酸エチル（１４７ｇ、４４２．０４ｍｍｏｌ）に周囲温度で少量ずつ添加し、得られた混合物を１００℃で４時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ込み、沈殿物を濾過により収集し、水（１Ｌ）で洗浄した後、真空下で乾燥させて、淡褐色の固体（１４８ｇ、９４％）として所望の物質を得た。ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２６−１．３３（９Ｈ，ｍ），４．１７−４．２５（１Ｈ，ｍ），４．３２−４．３７（２Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｄ），８．５０（１Ｈ，ｄ），８．５９（１Ｈ，ｄ），８．８６（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５５．
【０１８４】
中間体Ａ５：６−ブロモ−４−クロロ−７−フルオロキノリン−３−カルボン酸エチル
【化１３】
2019501873.tif 000016
ＤＭＦ（０．５３５ｍＬ、６．９１ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（６００ｍＬ）中の６−ブロモ−７−フルオロ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸エチル（２００ｇ、４６０．５６ｍｍｏｌ）に不活性雰囲気下、１０℃で添加し、得られた混合物を７０℃で３時間攪拌した。混合物を乾燥まで蒸発させて、残留物をトルエン（３００ｍＬ）と共沸することにより、粗生成物を得た。粗生成物をヘキサンからの結晶化により精製して、白色の固体（１４７ｇ、９６％）として所望の物質を得た。ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４９（３Ｈ，ｔ），４．５１−４．５６（２Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄ），８．７１（１Ｈ，ｄ），９．２６（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３４．
【０１８５】
中間体Ａ６：６−ブロモ−７−フルオロ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸エチル
【化１４】
2019501873.tif 000017
ＤＢＵ（７６ｍＬ、５０６．３２ｍｍｏｌ）をアセトン（８００ｍＬ）中の２−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−３−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］プロプ−２−エン酸エチル（２３０ｇ、５０６．３２ｍｍｏｌ）に不活性雰囲気下、１０℃で５分かけてゆっくりと添加し、得られた混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。沈殿物を濾過により収集し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し（３×５００ｍＬ）、真空下で乾燥させて、白色の固体（１６６ｇ、７５％）として所望の物質を得た。ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２９（３Ｈ，ｔ），３．７２（３Ｈ，ｓ），４．２２−４．２７（２１Ｈ，ｍ），５．５７（２Ｈ，ｓ），６．９２−６．９５（２Ｈ，ｍ），７．２４（２Ｈ，ｄ），７．７９（１Ｈ，ｄ），８．４０（１Ｈ，ｄ），８．８９（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３４．
【０１８６】
中間体Ａ７：２−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−３−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］プロプ−２−エン酸エチル
【化１５】
2019501873.tif 000018
３−（ジメチルアミノ）アクリル酸（Ｅ）−エチル（８０ｍＬ、５５５．５０ｍｍｏｌ）を、トルエン（６００ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（１３２ｍＬ、７５７．５０ｍｍｏｌ）及び５−ブロモ−２，４−ジフルオロ−ベンゾイル塩化物（１２９ｇ、５０５．００ｍｍｏｌ）の混合物に不活性雰囲気下、周囲温度で滴下した。得られた混合物を７０℃で１７時間攪拌した後、冷却させた。（４−メトキシフェニル）メタンアミン（６６．０ｍＬ、５０５．２９ｍｍｏｌ）を少量ずつ混合物に添加し、混合物を周囲温度で３時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（２Ｌ）で希釈し、水（４×２００ｍＬ）、飽和塩水（３００ｍＬ）で順次洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、淡褐色の固体（２３０ｇ、１００％）として所望の物質を取得し、これをそれ以上精製せずに次のステップで使用した。ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．０９（３Ｈ，ｔ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．００−４．１０（２Ｈ，ｍ），４．５５（２Ｈ，ｔ），６．８４−６．９６（３Ｈ，ｍ），７．２０−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄ），８．１８（１Ｈ，ｔ）  質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４．
【０１８７】
中間体Ａ８：５−ブロモ−２，４−ジフルオロ−ベンゾイル塩化物
【化１６】
2019501873.tif 000019
塩化チオニル（５５．４ｍＬ、７５９．５０ｍｍｏｌ）をトルエン（６００ｍＬ）中のＤＭＦ（７．８４ｍＬ、１０１．２７ｍｍｏｌ）及び５−ブロモ−２，４−ジフルオロ安息香酸（１２０ｇ、５０６．３３ｍｍｏｌ）の混合物に不活性雰囲気下、１５℃で５分かけて少量ずつ添加した。得られた混合物を７０℃で４時間攪拌した後、乾燥まで蒸発させて、残留物をトルエンと共沸することにより、茶色の油（１２９ｇ、１００％）として所望の物質を取得し、これを精製せずに次のステップで直接使用した。ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．０４−７．０９（１Ｈ，ｍ），８．３４−８．４２（１Ｈ，ｍ）
【０１８８】
中間体Ａ２：８−ブロモ−７−フルオロ−１−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンは、以下のように調製することもできる：
【化１７】
2019501873.tif 000020
１，３，５−トリクロロ−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン（５．９１ｇ、２５．４５ｍｍｏｌ）をメタノール（２００ｍＬ）中の６−ブロモ−７−フルオロ−４−（イソプロピルアミノ）キノリン−３−カルボキサミド（１６．６ｇ、５０．８９ｍｍｏｌ）と１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−エン（１５．２２ｍＬ、１０１．７９ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に５℃で少量ずつ添加した。得られた懸濁液を周囲温度で１時間攪拌した。反応物を濾過し、固体を真空下で２時間乾燥させて、黄色の固体（１４．１８ｇ、８６％）として所望の物質を得た。濾過物を２日間放置した後、濾過して、別の物質を取得した。この別の固体を単離して、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中で３０分間加熱し、冷却させてから、濾過することにより、白色の固体（２．６ｍｇ）として所望の追加物質を得た。分析データは、既述した別の調製物から得られたものと一致した。
【０１８９】
中間体Ａ９：６−ブロモ−７−フルオロ−４−（イソプロピルアミノ）キノリン−３−カルボキサミド
【化１８】
2019501873.tif 000021
プロパン−２−アミン（２．８０ｍｌ、３２．６２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２５０ｍＬ）中の６−ブロモ−４−クロロ−７−フルオロ−キノリン−３−カルボキサミド（１０ｇ、２９．６５ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（８．２０ｇ、５９．３１ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、混合物を９５℃で４時間攪拌した。さらにプロパン−２−アミン（２ｍＬ）を添加し、混合物を９５℃でさらに４時間、次に周囲温度で一晩攪拌した。水を混合物に添加し、固体を濾過により収集し、真空下で乾燥して、所望の物質（８．２５ｇ、８５％）を得た。ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２５（６Ｈ，ｄ），４．１７（１Ｈ，ｄ），７．５１（１Ｈ，ｓ），７．６９（１Ｈ，ｄ），８．１１（２Ｈ，ｓ），８．６１（１Ｈ，ｓ），８．６７（１Ｈ，ｄ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３６．
【０１９０】
中間体Ａ１０：６−ブロモ−４−クロロ−７−フルオロ−キノリン−３−カルボキサミド
【化１９】
2019501873.tif 000022
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）を塩化チオニル（１４０ｇ、１１７９．８５ｍｍｏｌ）中の６−ブロモ−７−フルオロ−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボン酸（２２．５ｇ、７８．６６ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁物に添加し、混合物を還流まで２時間加熱した。反応物を冷却させ、真空下で濃縮した後、残留物をトルエンと２回共沸することにより、黄色の固体が得られた。この固体を水酸化アンモニウムの溶液（１４７ｍＬ、１１７９．８５ｍｍｏｌ）に０℃で少量ずつ添加した。白色の懸濁液を１５分間攪拌した後、固体を濾過し、水で洗浄し、真空下乾燥させて、白色の粉末として所望の物質（２３．８０ｇ、１００％）を取得した。ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９２（１Ｈ，ｓ），８．５９（１Ｈ，ｄ），８．２１（１Ｈ，ｓ），８．０９（１Ｈ，ｄ），７．９８（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０４．８．
【０１９１】
中間体Ａ１１：６−ブロモ−７−フルオロ−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボン酸
【化２０】
2019501873.tif 000023
水酸化ナトリウム（１８．３４ｍｇ、４５８．４４ｍｍｏｌ）の水（１００ｍＬ）溶液をＥｔＯＨ（５００ｍＬ）中の６−ブロモ−７−フルオロ−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボン酸エチル（２８．８ｇ、９１．６９ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に周囲温度で添加した。次に、反応混合物を７５℃で２時間攪拌し、冷却させた後、２Ｎ塩酸を用いてｐＨを４に調節した。沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄してから、真空下で乾燥させて、白色の固体として所望の物質（２３．３０ｇ、８９％）を得た。ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １４．７８（１Ｈ，ｓ），１３．４５（１Ｈ，ｓ），８．９３（１Ｈ，ｓ），８．４６（１Ｈ，ｄ），７．７０（１Ｈ，ｄ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８７．８．
【０１９２】
中間体Ａ１２：６−ブロモ−７−フルオロ−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボン酸エチル
【化２１】
2019501873.tif 000024
２−［（４−ブロモ−３−フルオロ−アニリノ）メチレン］プロパン二酸ジエチル（９０ｇ、２４９．８８ｍｍｏｌ）のジフェニルエーテル（６００ｍＬ、３．７９ｍｏｌ）溶液を２４０℃で２．５時間攪拌した。混合物を７０℃まで冷却させた後、固体を濾過により収集し、真空オーブン内で乾燥させて、白色の固体として所望の物質（５０ｇ、６４％）を取得し、これをそれ以上精製せずに使用した。ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，（１００℃））δ  １．２６−１．３３（３Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｑ），７．５２（１Ｈ，ｄ），８．３７（１Ｈ，ｄ），８．４８（１Ｈ，ｓ），１２．０５（１Ｈ，ｓ）． 質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１４．
【０１９３】
中間体Ａ１３：２−［（４−ブロモ−３−フルオロ−アニリノ）メチレン］プロパン二酸ジエチル
【化２２】
2019501873.tif 000025
４−ブロモ−３−フルオロアニリン（５６．６ｇ、２９７．８７ｍｍｏｌ）及び２−（エトキシメチリデン）プロパン二酸１，３−ジエチル（７２．４５ｇ、３３５．０６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５６０ｍＬ）溶液を８０℃で４時間攪拌した。反応混合物を冷却させた後、固体を濾過により収集し、オーブン内で乾燥させて、オフホワイト色の固体として所望の物質（９０ｇ、８４％）を取得し、これをそれ以上精製せずに使用した。ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２６（６Ｈ，ｑ），４．１４（２Ｈ，ｑ），４．２２（２Ｈ，ｑ），７．１８−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ），７．６４−７．７（１Ｈ，ｍ），８．３３（１Ｈ，ｄ），１０．６２（１Ｈ，ｄ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６０．
【０１９４】
中間体Ｂ０：８−（６−フルオロ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン
【化２３】
2019501873.tif 000026
８−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン（４．５７ｇ、１４．２７ｍｍｏｌ）、（６−フルオロピリジン−３−イル）ボロン酸（２．６１ｇ、１８．５５ｍｍｏｌ）及び２Ｍ炭酸カリウム（２２ｍＬ、４４．００ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（９０ｍＬ）に懸濁させた。混合物を脱気してから、ジクロロ［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（０．４６５ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を不活性雰囲気下、８０℃に２時間加熱した。混合物を冷却させ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した後、水（５０ｍＬ）、塩水で洗浄し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ＦＣＣ、ＤＣＭ中０％から５％ＭｅＯＨの溶離勾配により粗生成物を精製して、物質を取得し、次にこれをジエチルエーテルと粉砕することによって、オフホワイト色の固体（４．４６ｇ、９３％）として所望の物質を得た。ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．６６（６Ｈ，ｄ），３．５０（３Ｈ，ｓ），５．３６（１Ｈ，ｐ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ），７．９５（１Ｈ，ｄｄ），８．１５（１Ｈ，ｄ），８．３９−８．５２（２Ｈ，ｍ），８．７２（１Ｈ，ｄ），８．９０（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３７．
【０１９５】
中間体Ｂ１：８−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン
【化２４】
2019501873.tif 000027
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（５４．２ｍＬ、４０８．２９ｍｍｏｌ）を、８−ブロモ−１−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン（２５．００ｇ、８１．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３７５ｍＬ）溶液に添加した。混合物を８０℃に３時間加熱した後、周囲温度まで冷却させてから、１６時間攪拌した。沈殿物を濾過により収集し、水（４×３００ｍＬ）で洗浄し、真空下５０℃で乾燥させて、白色の固体（２３．８２ｇ、９１％）として所望の物質を取得した。ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．６３（６Ｈ，ｄ），３．４９（３Ｈ，ｓ），５．１５−５．２３（１Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ），７．９９（１Ｈ，ｄ），８．４４（１Ｈ，ｄ），８．９１（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２０．
【０１９６】
中間体Ｂ２：８−ブロモ−１−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン
【化２５】
2019501873.tif 000028
トリエチルアミン（４５．３ｍＬ、３３２．０６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３４２ｍＬ）中の６−ブロモ−４−（イソプロピルアミノ）キノリン−３−カルボン酸（３４．２２ｇ、１１０．６９ｍｍｏｌ）に周囲温度で添加した。周囲温度で３０分間攪拌した後、アジドリン酸ジフェニル（２６．２ｍＬ、１２１．７６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を６０℃で２時間攪拌した。反応混合物を水（１５００ｍＬ）に注ぎ込み；沈殿物を濾過により収集し、水（２×７００ｍＬ）で洗浄した後、真空下、５０℃で乾燥させて、ベージュ色の固体（２９．６ｇ、８７％）として所望の物質を取得し、これをそれ以上精製せずに使用した。ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．６４（６Ｈ，ｄ），５．０６−５．２１（１Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄ），７．９８（１Ｈ，ｄ），８．４３（１Ｈ，ｓ），８．６９（１Ｈ，ｓ），１１．５７（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０６．
【０１９７】
中間体Ｂ３：６−ブロモ−４−（イソプロピルアミノ）キノリン−３−カルボン酸
【化２６】
2019501873.tif 000029
６−ブロモ−４−（イソプロピルアミノ）キノリン−３−カルボン酸エチル（３８．０ｇ、１１２．６９ｍｍｏｌ）をメタノール（８００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）に懸濁させた。１０Ｍ水酸化ナトリウム溶液（３３．８ｍＬ、３３８．０７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で１時間攪拌した。ＴＨＦ（２００ｍＬ）を添加し、得られた混合物を１６時間攪拌した。水（４００ｍＬ）を添加し、有機物を減圧下で除去した。得られた水溶液を２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ４〜５に酸性化し、沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄してから、真空下で乾燥させて、白色の固体（３４．７ｇ、１００％）として所望の物質を得た。ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．３３（６Ｈ，ｄ），４．３９（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｄ），７．９２（１Ｈ，ｄｄ），８．３８（１Ｈ，ｄ），８．８８（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０９．
【０１９８】
中間体Ｂ４：６−ブロモ−４−（イソプロピルアミノ）キノリン−３−カルボン酸エチル
【化２７】
2019501873.tif 000030
プロパン−２−アミン（１１．００ｍｌ、１２８．０２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２５０ｍＬ）中の６−ブロモ−４−クロロキノリン−３−カルボン酸エチル（３６．６１ｇ、１１６．３８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３２．２ｇ、２３２．７７ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で添加した。混合物を還流下、５４℃で３時間攪拌した。さらに炭酸カリウム（１０．７ｇ、７７．６ｍｍｏｌ）及びプロパン−２−アミン（３．６ｍｌ、４２．７ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌を４８℃でさらに１６時間継続した。溶媒を真空下で除去し、得られた残留物をＤＣＭ（４００ｍＬ）と水（５００ｍＬ）に分配した。水層をＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で再抽出し；合わせた有機層を相分離紙に通過させ、減圧下で濃縮することにより、ベージュ色の固体（３８．６ｇ、９８％）として所望の物質を得た。ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４０（６Ｈ，ｄ），１．４３（３Ｈ，ｔ），４．３２−４．３７（１Ｈ，ｍ），４．４０（２Ｈ，ｑ），７．７２（１Ｈ，ｄｄ），７．８１（１Ｈ，ｄ），８．２９（１Ｈ，ｄ），８．９５（１Ｈ，ｄ），９．１０（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３７．
【０１９９】
中間体Ｂ５：６−ブロモ−４−クロロキノリン−３−カルボン酸エチル
【化２８】
2019501873.tif 000031
ＤＭＦ（０．１１９ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（８００ｍＬ）中の６−ブロモ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチル（１６０ｇ、３８４．３７ｍｍｏｌ）に大気下、周囲温度で添加した。得られた混合物を７５℃で１６時間攪拌した後、減圧下で溶媒を除去した。得られた混合物をトルエンと２回共沸した後、ｎ−ヘキサン（５００ｍＬ）を添加した。沈殿物を濾過により収集し、ｎ−ヘキサン（２００ｍＬ）で洗浄してから、真空下で乾燥させて、茶色の固体として所望の物質（１００ｇ、８３％）を得た。ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４７（３Ｈ，ｔ），４．５１（２Ｈ，ｑ），７．９５（１Ｈ，ｄｄ），８．１１（１Ｈ，ｄ），８．６０（１Ｈ，ｄ），９．２４（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１４，３１６．
【０２００】
より大きな規模で、６−ブロモ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチル（５７６５ｇ、１３．８５ｍｏｌ）を塩化チオニル（２８．８Ｌ）の入った容器に添加した。２０℃から２６℃の発熱が観測された。ＤＭＦ（４．４ｍＬ）を添加したが、発熱は観測されず、バッチを７５℃に加熱し、１７時間攪拌した。ＨＰＬＣは、残留する１．３％の出発材料と共に、９８．０％の生成物を示した。反応物を真空下で濃縮し、残留物をトルエン（２５Ｌ）と共沸した。得られた固体をヘプタン（１８．５Ｌ）中で２．５時間かけてスラリー化し、濾過した後、ヘプタン（３×４Ｌ）で洗浄した。固体を真空下、３５℃で乾燥させて、４０７７ｇの所望の物質（粗生成物収率９３％）を取得したが、これは、ＨＰＬＣにより、約４％の加水分解生成物以外に、約５％の６−ブロモ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルを含有していた（純度９０％）。粗生成物（４０７７ｇ）を容器に戻し、塩化チオニル（１４．５Ｌ）及びＤＭＦ（２．２ｍＬ）で再度処理した。混合物を７５℃に４０時間加熱した。塩化チオニルを真空下で除去し、残留物をトルエン（１０Ｌ）で共沸した。ヘプタン（１８Ｌ）中で残留物を２０℃にて約１６時間かけてスラリー化した。濾過により固体を収集し、１部を窒素下で濾過し、ヘプタン（３Ｌ）で洗浄して、２１９６ｇの所望の物質（ＮＭＲアッセイで９０％、ＨＰＬＣにより９９％）を得た。残りのバッチを大気下で濾過し、ヘプタン（３Ｌ）で洗浄して、１９０５ｇの所望の物質（ＮＭＲアッセイで８８％、ＨＰＬＣにより９９％）を得た。黄色の固体を合わせ、さらなる処理に付した（４１０１ｇ、３６５３ｇが活性、収率８３％、ＨＰＬＣにより９９％）。
【０２０１】
中間体Ｂ６：６−ブロモ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチル
【化２９】
2019501873.tif 000032
ＤＢＵ（１０２ｍＬ、６７９．６２ｍｍｏｌ）をアセトン（１．２Ｌ）中の２−（５−ブロモ−２−フルオロベンゾイル）−３−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］プロプ−２−エン酸エチル（２９６．５ｇ、６７９．６２ｍｍｏｌ）に周囲温度で２分かけて滴下した。得られた溶液を１６時間攪拌した後、固体を濾過により収集し、ＭＴＢＥで洗浄し、淡い黄色の固体として所望の物質（１８０ｇ、６４％）を得た。ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．３０（３Ｈ  ，ｔ），３．７１（３Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ  ，ｑ），５．６０（２Ｈ，ｓ），６．９０−６．９５（２Ｈ，ｍ），７．１２−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄ），７．８０−７．９０（１Ｈ，ｍ），８．３０（１Ｈ，ｄ），８．９２（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１８．
【０２０２】
より大きな規模で、２−（５−ブロモ−２−フルオロベンゾイル）−３−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］プロプ−２−エン酸エチル（８４３４ｇ、（７７３０ｇが活性と想定される）、１７．７１ｍｏｌ）をアセトン（２３．２Ｌ）の入った容器に１５℃で添加した。ＤＢＵ（２．８Ｌ、１８．７２ｍｏｌ）を２５分かけて添加すると、添加の間、１８℃から２３℃の発熱が観測された。約２５分後に沈殿物が形成され、バッチは発熱を続け、１時間後に最大３７℃に達した。反応物を２０℃で１６．５時間攪拌し、その時点で、ＨＰＬＣは、出発材料の消費と、９６．５％の生成物を示した。得られた沈殿物を濾過により収集し、ＴＢＭＥ（４×３．４Ｌ）で洗浄した。次に、固体を真空下、４０℃で乾燥させて、６０３３ｇの所望の物質（３ステップにわたり８１．６％収率、ＨＰＬＣにより９９．８％純度）を得た。分析データは、以前のバッチについて観測されたものと一致した。
【０２０３】
中間体Ｂ７：２−（５−ブロモ−２−フルオロベンゾイル）−３−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］プロプ−２−エン酸エチル
【化３０】
2019501873.tif 000033
３−（ジメチルアミノ）アクリル酸（Ｅ）−エチル（９８ｇ、６８５．００ｍｍｏｌ）をトルエン（８００ｍＬ）中の５−ブロモ−２−フルオロベンゾイル塩化物（１６３ｇ、６８５ｍｍｏｌ）に１０℃で１０分間かけて少量ずつ添加した。得られた溶液を７０℃で１６時間攪拌した後、冷却させた。（４−メトキシフェニル）メタンアミン（９４ｇ、６８５ｍｍｏｌ）を混合物に周囲温度で２０分かけて添加した。得られた溶液を３時間攪拌した後、反応混合物をＤＣＭ（４Ｌ）で希釈し、水（３×１Ｌ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、蒸発させて、茶色の油として所望の物質（３００ｇ、１００％）を取得し、これをそれ以上精製せずに次の反応に直ちに使用した。質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３６．
【０２０４】
より大きな規模で、５−ブロモ−２−フルオロベンゾイル塩化物（４３１８ｇ、４２０５ｇが活性、１７．７１ｍｏｌ）をトルエン（７．５Ｌ）の溶液として容器に添加した。ＤＩＰＥＡ（３１５０ｍＬ、１８．０８ｍｏｌ）を添加したが、発熱は観測されなかった。バッチ温度を＜４０℃に維持しながら、３−（ジメチルアミノ）アクリル酸エチル（２５３２ｇ、１７．７１ｍｏｌ）を３０分かけて少量ずつ添加した。３０分の添加の間に、２１℃から２４℃の発熱が認められ、これは、さらに１時間の間に３８度まで徐々に上昇した。反応物を２０〜３０℃で１６．５時間攪拌した。バッチ温度を＜４０℃に維持しながら、４−メトキシベンジルアミン（２４３９ｇ、１７．７８ｍｏｌ）を３０分かけて少量ずつ添加した。添加の間、２５℃から３０℃の発熱が観測され、１５℃の低ジャケット温度により冷却を行った。反応物を２０〜３０℃で４時間攪拌した後、ＨＰＬＣは、９３．２％の所望の物質を示した。バッチをワークアップのために分割し、混合物の各半分をＤＣＭ（２８．６Ｌ）で希釈し、水（３×７．８Ｌ）で洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４（約５５０ｇ）で乾燥させ、濾過し、ＤＣＭ（４Ｌ）で洗浄した。次に、合わせた有機層を濃縮することにより、油（８４３４ｇ、１０６％収率、ＨＰＬＣにより９４．７％純度）として８４４４ｇの所望の物質を得た。分析データは、以前のバッチから得られたものと一致した。
【０２０５】
中間体Ｂ８：５−ブロモ−２−フルオロベンゾイル塩化物
【化３１】
2019501873.tif 000034
塩化チオニル（７５．０ｍＬ、１０２７．３６ｍｍｏｌ）をトルエン（１．２Ｌ）及びＤＭＦ（１２ｍＬ）中の５−ブロモ−２−フルオロ安息香酸（１５０ｇ、６８４．９１ｍｍｏｌ）に周囲温度で１時間かけて滴下した。得られた混合物を７０℃で１６時間攪拌した後、混合物を冷却させ、真空下で濃縮して、淡い黄色の油として所望の物質（１６０ｇ、９８％）を取得し、これをそれ以上精製せずに使用した。ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．２６−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ），８．０２（１Ｈ，ｄ）．
【０２０６】
より大きな規模で、３−ブロモ−６−フルオロ安息香酸（３８８８ｇ、１７．７５ｍｏｌ）を２０℃で容器に添加し、続いてトルエン（２９．２Ｌ）を添加した。塩化チオニル（１９５０ｍＬ、２６．８８ｍｏｌ）、次にＤＭＦ（３１０ｍＬ）を添加したが、発熱は観測されなかった。混合物を６５〜７５℃に加熱した（溶液は、約４５℃超で得られた）が、発熱は観測されず、わずかなガスが発生した。この温度で反応物を４０時間攪拌し、その時点で、ＨＰＬＣ分析は、８７．６％の生成物、３．４％の出発材料を示した。反応物を真空下で濃縮し、トルエン（１８Ｌ）と共沸して、４３２８ｇの所望の物質（１０３％収率、ＨＰＬＣにより８７．３％純度）を得た。
【０２０７】
実施例５
８−［６−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］−１−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル］−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン
【化３２】
2019501873.tif 000035
ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中の８−（６−フルオロ−３−ピリジル）−１−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル］−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン（７５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン（８７ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の懸濁液をマイクロ波反応器内で１５０℃に４時間かけて加熱した後、混合物を周囲温度まで冷却させた。反応混合物をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）で２回洗浄してから、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過し、蒸発させることにより、粗生成物を得た。ＦＣＣ、ＤＣＭ中０％から６％２Ｎメタノールアンモニアの溶離勾配により粗生成物を精製して、白色の固体（７０．０ｍｇ、７５％）として所望の物質を得た。ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．８２（２Ｈ，ｓ），２．０６−２．３（１０Ｈ，ｍ），２．３６−２．４５（１Ｈ，ｍ），２．５−２．５７（１Ｈ，ｍ），２．７２−２．８６（１Ｈ，ｍ），３．１７（１Ｈ，ｄｄ），３．２７（３Ｈ，ｓ），３．３３−３．４４（１Ｈ，ｍ），３．４８（３Ｈ，ｓ），３．６３（１Ｈ，ｄ），３．７３（１Ｈ，ｄｄ），４．０５−４．１６（１Ｈ，ｍ），５．５５（１Ｈ，ｑ），６．６１（１Ｈ，ｄ），７．８８（１Ｈ，ｄｄ），７．９３（１Ｈ，ｄｄ），８．０７（１Ｈ，ｄ），８．２７（１Ｈ，ｄ），８．５７（１Ｈ，ｄ），８．８２（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８７．
【０２０８】
この物質は、以下の手順を用いて、メタンスルホン酸塩として単離することもできた：
【０２０９】
単離した物質（６４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に懸濁させてから、メタンスルホン酸（１７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液で処理した。この溶液を乾燥まで蒸発させることにより、メタンスルホン酸塩（８０ｍｇ、１０４％）として所望の物質を得た。ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．７−１．９５（１Ｈ，ｍ），２．１−２．２７（４Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．３７−２．４７（２Ｈ，ｍ），２．５２−２．５７（１Ｈ，ｍ），２．８８（６Ｈ，ｓ），３．２７（３Ｈ，ｓ），３．４２−３．４９（１Ｈ，ｍ），３．５０（３Ｈ，ｓ），３．６３（１Ｈ，ｄｄ），３．６９−３．８（１Ｈ，ｍ），３．９４（１Ｈ，ｄｄ），３．９８−４．０７（１Ｈ，ｍ），４．０６−４．１７（１Ｈ，ｍ），５．４４−５．６８（１Ｈ，ｍ），６．７３（１Ｈ，ｄ），７．９４（１Ｈ，ｄ），８．０３（１Ｈ，ｄｄ），８．１１（１Ｈ，ｄ），８．３２（１Ｈ，ｓ），８．６２（１Ｈ，ｄ），８．８８（１Ｈ，ｓ），９．８３（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８７．
【０２１０】
中間体Ｃ０：８−（６−フルオロ−３−ピリジル）−１−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル］−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン
【化３３】
2019501873.tif 000036
８−ブロモ−１−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル］−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン（２５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、（６−フルオロピリジン−３−イル）ボロン酸（１２２ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）及び２Ｍ炭酸カリウム（１ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４ｍＬ）に懸濁させ、脱気してから、［Ｐｄ−１１８］（２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を窒素下、８０℃に１時間加熱した後、ＲＴまで冷却させた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した後、水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ＦＣＣ、ＤＣＭ中０％から３％２Ｎメタノールアンモニアの溶離勾配により粗生成物を精製した。純粋画分を乾燥まで蒸発させることによって、オフホワイト色の固体として８−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン（１８５ｍｇ、７０．９％）を得た。
【０２１１】
中間体Ｃ１：８−ブロモ−１−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル］−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン
【化３４】
2019501873.tif 000037
ＮａＨ（鉱油中６０％）（０．４４４ｇ、１１．１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）中の８−ブロモ−１−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン（１．１５ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）の混合物に窒素下、０℃で添加し、混合物を３０分間攪拌した。ヨウ化メチル（０．５９６ｍＬ、９．５２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。水を反応物にゆっくりと添加し、固体を真空下で濾過してから、真空下で３時間乾燥させて、白色の固体（６７４ｍｇ−残留ＤＭＦが若干混入していた）として所望の物質を得た。ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２２（１Ｈ，ｓ），１．７４−１．９２（１Ｈ，ｍ），２．１１−２．２４（３Ｈ，ｍ），２．２５−２．３３（１Ｈ，ｍ），３．２７（３Ｈ，ｓ），３．４９（３Ｈ，ｓ），４．０７−４．１５（１Ｈ，ｍ），５．２７−５．５３（１Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ），７．９８（１Ｈ，ｄｄ），８．３６（１Ｈ，ｓ），８．９１（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７６．
【０２１２】
中間体Ｃ２：８−ブロモ−１−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン
【化３５】
2019501873.tif 000038
ジフェニルホスホリルアジド（１．０７５ｍｌ、４．９９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（９ｍＬ）中の６−ブロモ−４−［［（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル］アミノ］キノリン−３−カルボン酸（１．４６ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．７３８ｇ、１２．４７ｍｍｏｌ）の混合物に窒素下で添加し、反応物を６０℃で４時間加熱した。反応物を周囲温度まで冷却し、固体を真空下で濾過し、水で洗浄した。固体を真空オーブン内で一晩乾燥させて、所望の物質を得た。濾過ステップを繰り返すことにより、別の物質塊（ｃｒｏｐ）を単離し、これを前の塊（ｃｒｏｐ）と合わせた（１．１５ｇ、７９％）。ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．５６−１．８２（１Ｈ，ｍ），１．９８（１Ｈ，ｔ），２．０８−２．３１（３Ｈ，ｍ），２．４６（１Ｈ，ｓ），４．４３（１Ｈ，ｓ），４．７８（１Ｈ，ｄ），５．２６−５．６４（１Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ），７．９６（１Ｈ，ｄｄ），８．３５（１Ｈ，ｓ），８．６７（１Ｈ，ｓ），１１．６２（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４８．
【０２１３】
中間体Ｃ３：６−ブロモ−４−［［（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル］アミノ］キノリン−３−カルボン酸
【化３６】
2019501873.tif 000039
ＮａＯＨ（２Ｍ）（１３．９８ｍｌ、２７．９５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）中の６−ブロモ−４−［［（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル］アミノ］キノリン−３−カルボン酸エチル（２．６５ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、反応物を６０℃で５時間加熱した。反応物を周囲温度まで冷却し、減圧下で有機溶媒を除去した。塩酸（２Ｍ）を用いて水性残留物をｐＨ７に調節し、固体を真空下で濾過し、真空オーブン内で２４時間乾燥させて、グレーの固体（１．４６ｇ）として所望の物質を得た。質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５１．
【０２１４】
中間体Ｃ４：６−ブロモ−４−［［（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル］アミノ］キノリン−３−カルボン酸エチル
【化３７】
2019501873.tif 000040
トリエチルアミン（３．９０ｍＬ、２７．９８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５．６ｍＬ）中の（１Ｓ，３Ｓ）−３−アミノシクロペンタノール塩酸塩（１ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）に添加し、５分間攪拌した。６−ブロモ−４−クロロキノリン−３−カルボン酸エチル（２．２ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で２時間加熱した。固体を濾過により単離し、ＤＣＭに溶解した後、水で洗浄した。濾過物を乾燥まで濃縮し、残留物をＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解させ、水（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、相分離カートリッジで乾燥させ、減圧下で溶媒を除去することにより、オレンジ色の固体（２．６５ｇ）として所望の物質を取得し、これをそれ以上精製せずに直接使用した。質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７９．
【０２１５】
実施例６
８−［６−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］−７−フルオロ−１−（シス−３−メトキシシクロブチル）−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン
【化３８】
2019501873.tif 000041
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（０．１５９ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）、８−（６−フルオロ−３−ピリジル）−１−（シス−３−メトキシシクロブチル）−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン（１２０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン塩酸塩（６８．４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合物を１５０℃で１２時間攪拌した後、周囲温度まで冷却させた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ）、塩水（２５ｍＬ）で洗浄してから、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、蒸発させることにより、粗生成物を得た。水（０．１％アンモニアを含有）とＭｅＣＮの極性混合物を溶出液として漸減的に用いて、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μシリカ、１９ｍｍ径、１００ｍｍ長さ）により粗生成物を精製して、黄色の固体（７７ｍｇ、５１．８％）として所望の物質を得た。ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．８７−１．９３（１Ｈ，ｍ），２．１９−２．２６（７Ｈ，ｍ），２．７４−３．０２（５Ｈ，ｍ），３．１８−３．２４（４Ｈ，ｍ），３．３３−３．４３（１Ｈ，ｍ），３．４７（３Ｈ，ｓ），３．６３−３．８６（３Ｈ，ｍ），４．９９−５．０５（１Ｈ，ｔ），６．６０−６．９３（１Ｈ，ｄ），７．８２−７．８４（２Ｈ，ｄ），８．２３−８．２６（１Ｈ，ｄ），８．４３（１Ｈ，ｓ），８．８５−８．８６（１Ｈ，ｄ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９１．
【０２１６】
以下の化合物は、適切なアミン及びフルオロピリジル中間体から類似の方法で調製し、適切なクロマトグラフィー技術により精製した後、遊離塩基、ギ酸塩又はメタンスルホン酸塩のいずれかとして単離した。
【０２１７】
【表２】
2019501873.tif 000042
【０２１８】
【表３】
2019501873.tif 000043
【０２１９】
【表４】
2019501873.tif 000044
【０２２０】
【表５】
2019501873.tif 000045
【０２２１】
【表６】
2019501873.tif 000046
【０２２２】
【表７】
2019501873.tif 000047
【０２２３】
【表８】
2019501873.tif 000048
【０２２４】
【表９】
2019501873.tif 000049
【０２２５】
【表１０】
2019501873.tif 000050
【０２２６】
【表１１】
2019501873.tif 000051
【０２２７】
実施例２２及び２３は、溶出液として３０％イソプロピルアルコール（０．１％ジエチルアミンで改変）のヘキサン溶液を均一濃度で用いて溶離する分取キラルＨＰＬＣによりラセミ混合物から分離され、第１溶離生成物として実施例２２が、第２溶離生成物として実施例２３が得られた。
【０２２８】
実施例２９及び３０は、溶出液として４２％エタノール（０．１％ジエチルアミンで改変）のヘキサン溶液を均一濃度で用いて溶離する分取キラルＨＰＬＣによりラセミ混合物から分離され、第１溶離生成物として実施例３０が、第２溶離生成物として実施例２９が得られた。
【０２２９】
実施例３２及び３３は、溶出液として５％メタノール（０．１％ジエチルアミンで改変）のアセトニトリル溶液を均一濃度で用いて溶離する分取キラルＨＰＬＣによりラセミ混合物から分離され、第１溶離生成物として実施例３３が、第２溶離生成物として実施例３２が得られた。
【０２３０】
実施例４６、４８及び５０は、中間体Ｓ０から得られた。
【０２３１】
実施例４５、４７及び４９は、中間体Ｔ０から得られた。
【０２３２】
実施例５１及び５２は、溶出液として９５％メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルのＭｅＯＨ（ジエチルアミンで改変）溶液を均一濃度で用いて溶離する分取キラル−ＨＰＬＣによりラセミ混合物から分離され、第１溶離生成物として実施例５１が、第２溶離生成物として実施例５２が得られた。
【０２３３】
実施例５３及び５４は、溶出液として８５％ヘキサンのＥｔＯＨ（ジエチルアミンで改変）溶液を均一濃度で用いて溶離する分取キラルＨＰＬＣによりラセミ混合物から分離され、第１溶離生成物として実施例５４が、第２溶離生成物として実施例５３が得られた。
【０２３４】
実施例５５及び５６は、溶出液として９０％メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルのＭｅＯＨ（ジエチルアミンで改変）溶液を均一濃度で用いて溶離する分取キラルＨＰＬＣによりラセミ混合物から分離され、第１溶離生成物として実施例５６が、第２溶離生成物として実施例５５が得られた。
【０２３５】
実施例７：（ギ酸塩）ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．８１−１．８７（３Ｈ，ｍ），２．１７−２．２４（８Ｈ，ｍ），２．６３−２．７１（１Ｈ，ｍ），２．８２−２．８８（１Ｈ，ｍ），３．１６−３．２２（１Ｈ，ｍ），３．３７−３．４２（２Ｈ，ｍ），３．４８（３Ｈ，ｓ），３．６３−３．６７（１Ｈ，ｍ），３．７３−３．７９（１Ｈ，ｍ），３．９５（１Ｈ，ｄ），４．１２−４．２６（２Ｈ，ｍ），４．９２−４．９９（１Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｄ），７．８９−７．９７（２Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｄ），８．１６（１Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｄ），８．５７（１Ｈ，ｄ），８．８３（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７３．
【０２３６】
実施例８：ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．１５−２．３（１Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．３５−２．４５（１Ｈ，ｍ），２．４４−２．４９（１Ｈ，ｍ），２．５１−２．５７（１Ｈ，ｍ），２．８９（６Ｈ，ｓ），３．４３−３．５２（１Ｈ，ｍ），３．５４（３Ｈ，ｓ），３．６４（１Ｈ，ｄｄ），３．６７−３．８２（１Ｈ，ｍ），３．８５−３．９９（２Ｈ，ｍ），３．９８−４．０９（１Ｈ，ｍ），４．１−４．２２（２Ｈ，ｍ），４．２７（１Ｈ，ｔｄ），５．７８−５．８９（１Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｄ），７．９５（１Ｈ，ｄｄ），８．０４−８．２２（２Ｈ，ｍ），８．５４（１Ｈ，ｄ），８．６８（１Ｈ，ｄ），８．８９（１Ｈ，ｓ），９．８６（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５９．
【０２３７】
実施例９：ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．７９−１．８６（３Ｈ，ｍ），２．１４−２．２２（８Ｈ，ｍ），２．６５−２．８１（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．２１（１Ｈ，ｍ），３．３７−３．４４（２Ｈ，ｍ），３．４８（３Ｈ，ｓ），３．６５−３．７６（２Ｈ，ｍ），３．９４（１Ｈ，ｄ），４．１５−４．２１（２Ｈ，ｍ），４．９１−４．９９（１Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｄ），７．８９−７．９７（２Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｄ），８．２７（１Ｈ，ｓ），８．５７（１Ｈ，ｄ），８．８３（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７３．
【０２３８】
実施例１０：（ギ酸塩）ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ２．３３−２．６０（５Ｈ，ｍ），２．６４−２．７７（１Ｈ，ｍ），２．９４−３．０９（６Ｈ，ｍ），３．１０−３．１９（６Ｈ，ｍ），３．３６−３．４２（１Ｈ，ｍ），３．５４−３．６６（３Ｈ，ｍ），３．８３−４．０５（３Ｈ，ｍ），６．３３−６．３５（１Ｈ，ｍ），６．８１−６．８２（２Ｈ，ｍ），７．０７−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｓ），８．３５（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７３．
【０２３９】
実施例１１：（遊離塩基）ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．８２（１Ｈ，ｄｄ），２．０９−２．３（７Ｈ，ｍ），２．５６（２Ｈ，ｄｄｄ），２．７１−２．８８（１Ｈ，ｍ），３．１１−３．２７（６Ｈ，ｍ），３．３３−３．４５（１Ｈ，ｍ），３．４８（３Ｈ，ｓ），３．６３（１Ｈ，ｄ），３．７４（１Ｈ，ｄｄ），４．１１−４．３３（１Ｈ，ｍ），５．５４（１Ｈ，ｓ），６．６１（１Ｈ，ｄ），７．８７（１Ｈ，ｄｄ），７．９５（１Ｈ，ｄｄ），８．０４（１Ｈ，ｄ），８．１８（１Ｈ，ｄ），８．４９−８．６４（１Ｈ，ｍ），８．８１（１Ｈ，ｓ）．（メタンスルホン酸塩）ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．１６−２．２９（１Ｈ，ｍ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．４２−２．４７（１Ｈ，ｍ），２．５６（２Ｈ，ｄｄｄ），２．８８（６Ｈ，ｓ），３．１８−３．２６（５Ｈ，ｍ），３．４１−３．５４（４Ｈ，ｍ），３．６３（１Ｈ，ｄｄ），３．７−３．８２（１Ｈ，ｍ），３．９４（１Ｈ，ｄｄ），４．０１（１Ｈ，ｑ），４．２２（１Ｈ，ｔｔ），５．４８−５．６４（１Ｈ，ｍ），６．７３（１Ｈ，ｄ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ），８−８．１５（２Ｈ，ｍ），８．２２（１Ｈ，ｄ），８．６４（１Ｈ，ｄ），８．８５（１Ｈ，ｓ），９．８５（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７３．
【０２４０】
実施例１２：（遊離塩基）ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４３−１．５２（２Ｈ，ｍ），２．１３（３Ｈ，ｄ），２．３６（３Ｈ，ｄ），２．４７（６Ｈ，ｓ），２．７２−２．８０（２Ｈ，ｍ），３．０３−３．０８（１Ｈ，ｍ），３．３８−３．４３（１Ｈ，ｍ），３．４５（３Ｈ，ｓ），３．４６−３．５７（２Ｈ，ｍ），３．５９（３Ｈ，ｓ），３．７８（１Ｈ，ｔ），３．９４（１Ｈ，ｔ），４．８５−４．９０（１Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｄ），７．７７−７．８６（２Ｈ，ｍ），８．１７−８．２６（２Ｈ，ｍ），８．５５（１Ｈ，ｄ），８．６８（１Ｈ，ｓ）．（メタンスルホン酸塩）ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  １．３６−１．５８（２Ｈ，ｍ），２．１５（２Ｈ，ｄ），２．２５−２．３９（３Ｈ，ｍ），２．６０−２．７７（６Ｈ，ｍ），２．９９（６Ｈ，ｓ），３．３５−３．４８（４Ｈ，ｍ），３．５５−３．６８（４Ｈ，ｍ），３．６８−３．７９（１Ｈ，ｍ），３．７９−３．９１（１Ｈ，ｍ），３．９７−４．１４（２Ｈ，ｍ），４．９３−５．０４（１Ｈ，ｍ），６．８０（１Ｈ，ｄ），７．９４（１Ｈ，ｄｄ），８．０６（１Ｈ，ｄｄ），８．１６（１Ｈ，ｄ），８．３７（１Ｈ，ｓ），８．５６（１Ｈ，ｄ），８．７９（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０１．
【０２４１】
実施例１３：ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．９３−２．０１（２Ｈ，ｍ），２．４５−３．１１（１０Ｈ，ｍ），３．５１−３．７１（７Ｈ，ｍ），３．７２−３．８３（１Ｈ，ｍ），３．９３−４．１５（２Ｈ，ｍ），４．２１−４．２９（２Ｈ，ｍ），５．０１−５．１８（１Ｈ，ｍ），６．５０−６．５９（１Ｈ，ｍ），７．７７−７．８９（２Ｈ，ｍ），８．１０−８．２１（１Ｈ，ｍ），８．３５（１Ｈ，ｓ），８．５５−８．５９（１Ｈ，ｍ），８．７０（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７３．
【０２４２】
実施例１４：ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．７−１．９（３Ｈ，ｍ），２．１３−２．３７（８Ｈ，ｍ），２．６２−２．７２（２Ｈ，ｍ），３．１−３．３（１Ｈ，ｍ），３．３５−３．５５（５Ｈ，ｍ），３．６８（１Ｈ，ｓ），３．９１（１Ｈ，ｓ），４．０７−４．２６（３Ｈ，ｍ），４．９０（１Ｈ，ｓ），６．６７（１Ｈ，ｄ），７．７３−８．０４（２Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｄ），８．４４（１Ｈ，ｓ），８．８８（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９１．
【０２４３】
実施例１５：ＮＭＲスペクトル：Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．７３−１．８７（３Ｈ，ｍ），２．１１−２．２３（８Ｈ，ｍ），２．６４−２．６９（１Ｈ，ｍ），２．７９−２．８３（１Ｈ，ｍ），３．１５−３．２１（１Ｈ，ｍ），３．３７−３．４４（２Ｈ，ｍ），３．４７（３Ｈ，ｓ），３．６３−３．７９（２Ｈ，ｍ），３．９１（１Ｈ，ｄ），４．０９−４．２２（２Ｈ，ｍ），４．８５−４．９３（１Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｄ），７．８３−７．９０（２Ｈ，ｍ），８．１９（１Ｈ，ｄ），８．４３（１Ｈ，ｓ），８．８９（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９１．
【０２４４】
実施例１６：（ギ酸塩）ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．７９−１．８８（３Ｈ，ｍ），２．１３−２．２６（８Ｈ，ｍ），２．６２−２．７６（１Ｈ，ｍ），２．８２−２．８７（１Ｈ，ｍ），３．１７−３．２３（１Ｈ，ｍ），３．３７−３．４５（２Ｈ，ｍ），３．４８（３Ｈ，ｓ），３．６２−３．７９（２Ｈ，ｍ），３．９５（１Ｈ，ｄ），４．１５−４．２５（２Ｈ，ｍ），４．９１−４．９９（１Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄ），７．８８−７．９７（２Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｄ），８．１７（１Ｈ，ｓ），８．２６（１Ｈ，ｓ），８．５６（１Ｈ，ｄ），８．８３（１Ｈ，ｄ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７３．
【０２４５】
実施例１７：ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．７３−１．９３（３Ｈ，ｍ），２．１０−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．３０（６Ｈ，ｓ），２．６０−２．８０（１Ｈ，ｍ），２．８０−３．００（１Ｈ，ｍ），３．２０−３．５０（３Ｈ，ｍ），３．５０（３Ｈ，ｓ），３．６０−３．８０（２Ｈ，ｍ），３．９０−４．００（１Ｈ，ｍ），４．１０−４．４０（２Ｈ，ｍ），４．９５（１Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄ），７．８５−８．００（２Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｄ），８．２５（１Ｈ，ｄ），８．５７（１Ｈ，ｄ），８．８３（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７３．
【０２４６】
実施例１８：ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．８０−１．９５（１Ｈ，ｍ），２．２２−２．５０（７Ｈ，ｍ），２．８１−２．８６（２Ｈ，ｍ），２．９６−３．０２（３Ｈ，ｍ），３．２１（３Ｈ，ｓ），３．３２（１Ｈ，ｓ），３．３９−３．４３（１Ｈ，ｍ），３．４９（３Ｈ，ｓ），３．６７−３．７９（１Ｈ，ｍ），３．８２−３．８９（２Ｈ，ｍ），５．０８−５．１１（１Ｈ，ｍ），６．６３−６．６５（１Ｈ，ｍ），７．８８−７．９１（１Ｈ，ｍ），８．０２−８．０９（２Ｈ，ｍ），８．３５−８．３５（１Ｈ，ｍ），８．６４−８．６５（１Ｈ，ｍ），８．８４（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７３．
【０２４７】
実施例１９：ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．６９−１．９０（３Ｈ，ｍ），２．０９−２．２３（８Ｈ，ｍ），２．５８−２．８５（２Ｈ，ｍ），３．１０−３．２１（１Ｈ，ｔ），３．３５−３．４５（２Ｈ，ｍ），３．４８（３Ｈ，ｓ），３．６０−３．８０（２Ｈ，ｍ），３．８８−３．９５（１Ｈ，ｄ），４．０７−４．２１（２Ｈ，ｍ），４．８０−４．９５（１Ｈ，ｍ），６．６０−６．６７（１Ｈ，ｄ），７．８−７．９１（２Ｈ，ｍ），８．１２−８．２２（１Ｈ，ｄ），８．４２（１Ｈ，ｓ），８．８７（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９１．
【０２４８】
実施例２０：ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．７０−１．９５（３Ｈ，ｍ），２．０５−２．２５（２Ｈ，ｍ），２．３０（６Ｈ，ｓ），２．５５−２．７５（１Ｈ，ｍ），２．７５−２．９２（１Ｈ，ｍ），３．１５−３．２５（１Ｈ，ｍ），３．３０−３．４２（２Ｈ，ｍ），３．５０（３Ｈ，ｓ），３．７０−３．８０（１Ｈ，ｍ），３．８０−３．９０（１Ｈ，ｍ），３．８５−３．９５（１Ｈ，ｍ），４．０５−４．２５（２Ｈ，ｍ），４．８２−４．９８（１Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄ），７．８０−７．９２（２Ｈ，ｍ），８．１８（１Ｈ，ｄ），８．４３（１Ｈ，ｓ），８．８８（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９１．
【０２４９】
実施例２１：ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．８７−１．９３（１Ｈ，ｍ），２．１９−２．２８（７Ｈ，ｍ），２．７７−２．８２（２Ｈ，ｔ），２．９０−３．０２（３Ｈ，ｍ），３．１８−３．２５（４Ｈ，ｍ），３．３２−３．４８（１Ｈ，ｍ），３．６３−３．６９（３Ｈ，ｍ），３．７４−３．８６（３Ｈ，ｍ），５．０３（１Ｈ，ｓ），６．６１−６．６４（１Ｈ，ｄ），７．８３−７．８５（２Ｈ，ｔ），８．２５（１Ｈ，ｓ），８．４３（１Ｈ，ｓ），８．８６−８．８７（１Ｈ，ｄ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９１．
【０２５０】
実施例２２：（メタンスルホン酸塩）ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  １．９０−２．０４（１Ｈ，ｍ），２．１９−２．４１（３Ｈ，ｍ），２．６９（１Ｈ，ｍ），２．６９−３．６５（４Ｈ，ｍ），２．９４（６Ｈ，ｓ），３．３８（３Ｈ，ｓ），３．５９（３Ｈ，ｓ），４．１１−４．３０（４Ｈ，ｍ），４．３７−４．５１（２Ｈ，ｍ），５．６５（１Ｈ，ｂｓ），６．７１（１Ｈ，ｄ），７．９３（１Ｈ，ｄ），８．０１−８．１８（２Ｈ，ｍ），８．３９（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｓ），８．８１（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７３．
【０２５１】
実施例２３：（メタンスルホン酸塩）ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  １．８７−２．０３（１Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｍ），２．４５−２．６２（１Ｈ，ｍ），２．６４−２．８２（４Ｈ，ｍ），２．９４（６Ｈ，ｓ），３．３８（３Ｈ，ｓ），３．５９（３Ｈ，ｓ），４．１１−４．３１（４Ｈ，ｍ），４．３７−４．５０（２Ｈ，ｍ），５．５０−５．７８（１Ｈ，ｂｓ），６．７１（１Ｈ，ｄ），７．９３（１Ｈ，ｄ），８．０１−８．２１（２Ｈ，ｍ），８．３９（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｓ），８．８０（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７３．
【０２５２】
実施例２４：（遊離塩基）ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  １．８４−２．０１（２Ｈ，ｍ），２．１６−２．２８（４Ｈ，ｍ），２．２８−２．４３（３Ｈ，ｓ），２．７１−２．８９（１Ｈ，ｍ），３．３６−３．４８（１Ｈ，ｍ），３．４８−３．６８（４Ｈ，ｓ），３．８９−４．０７（３Ｈ，ｍ），４．１３−４．２７（３Ｈ，ｍ），４．３０−４．４８（１Ｈ，ｔ），４．９８−５．１６（１Ｈ，ｍ），６．６１（１Ｈ，ｄ），７．９４（２Ｈ，ｄ），８．１２（１Ｈ，ｄ），８．３４（１Ｈ，ｄ），８．４６（１Ｈ，ｓ），８．７４（１Ｈ，ｓ）．（メタンスルホン酸塩）ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．７−１．８９（２Ｈ，ｍ），２．０８−２．２（１Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．６１−２．７５（１Ｈ，ｍ），２．８０（６Ｈ，ｓ），３．４０（１Ｈ，ｔｄ），３．４８（３Ｈ，ｓ），３．９３（１Ｈ，ｄ），４．０８−４．２６（５Ｈ，ｍ），４．２４−４．３３（２Ｈ，ｍ），４．９−５．０２（１Ｈ，ｍ），６．６８（１Ｈ，ｄ），７．９２（１Ｈ，ｄｄ），８．０６（１Ｈ，ｄｄ），８．１２（１Ｈ，ｄ），８．２９（１Ｈ，ｄ），８．６１（１Ｈ，ｄｄ），８．８７（１Ｈ，ｓ），１０．２２（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５９．
【０２５３】
実施例２５：（遊離塩基）ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３８−１．５３（２Ｈ，ｍ），２．１２（２Ｈ，ｄ），２．３４（６Ｈ，ｓ），２．３７（２Ｈ，ｓ），２．６８−２．８３（２Ｈ，ｍ），３．３５−３．４３（２Ｈ，ｍ），３．４５（３Ｈ，ｓ），３．５９（３Ｈ，ｓ），４．０３（２Ｈ，ｔ），４．２１（２Ｈ，ｔ），４．８６（１Ｈ，ｓ），６．４８（１Ｈ，ｄ），７．７６−７．８５（２Ｈ，ｍ），８．１８−８．２５（２Ｈ，ｍ），８．５３（１Ｈ，ｄ），８．６９（１Ｈ，ｓ）（メタンスルホン酸塩）ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  １．３６−１．５５（２Ｈ，ｍ），２．１４（２Ｈ，ｄ），２．３４（２Ｈ，ｄ），２．６０−２．７９（５Ｈ，ｍ），２．９０（６Ｈ，ｓ），３．３２−３．４６（４Ｈ，ｍ），３．５８（３Ｈ，ｓ），４．１２−４．２８（３Ｈ，ｍ），４．３６−４．４９（２Ｈ，ｍ），４．９３−５．０３（１Ｈ，ｍ），６．７４（１Ｈ，ｄ），７．９４（１Ｈ，ｄｄ），８．０８（１Ｈ，ｄｄ），８．１６（１Ｈ，ｄ），８．３６（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｄ），８．８１（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８７．
【０２５４】
実施例２６：（遊離塩基）ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．７９−２．００（２Ｈ，ｍ），２．１３（６Ｈ，ｓ），２．４０−２．４８（２Ｈ，ｍ），３．０７（２Ｈ，ｐｄ），３．２２（１Ｈ，ｄｄｄ），３．４８（３Ｈ，ｓ），３．７８（２Ｈ，ｄｄ），３．９５−４．１８（２Ｈ，ｍ），５．４７（１Ｈ，ｑ），６．５４（１Ｈ，ｄｄ），７．８７（１Ｈ，ｄｄ），８．００（１Ｈ，ｄｄ），８．０６（１Ｈ，ｄ），８．３３（１Ｈ，ｄ），８．５８（１Ｈ，ｄｄ），８．８２（１Ｈ，ｓ）．（メタンスルホン酸塩）ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．７９−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．４０−２．４７（２Ｈ，ｍ），２．７８（６Ｈ，ｓ），３．０７（２Ｈ，ｐｄ），３．４９（３Ｈ，ｓ），４．１４（３Ｈ，ｄ），４．２−４．３８（２Ｈ，ｍ），５．４９（１Ｈ，ｓ），６．５２−６．８５（１Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｄｄ），８．０３−８．１９（２Ｈ，ｍ），８．３５（１Ｈ，ｄ），８．６５（１Ｈ，ｄｄ），８．８５（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２９．
【０２５５】
実施例２７：（ギ酸塩）ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  １．３１−１．６０（２Ｈ，ｍ），１．６０−１．７５（１Ｈ，ｍ），１．７５−２．１１（１Ｈ，ｍ），２．６８（６Ｈ，ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ），３．２０−３．４１（１Ｈ，ｍ），３．４５−３．６８（１Ｈ，ｍ），３．８５−３．９２（２Ｈ，ｍ），３．９２−４．０１（４Ｈ，ｍ），４．０２−４．１４（２Ｈ，ｍ），６．１２（１Ｈ，ｄ），６．７８−７．０５（３Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｄ），７．４０（１Ｈ，ｓ），８．１１（１Ｈ，ｓ）８．３３（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５９．
【０２５６】
実施例２８：ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  １．９０−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．２８（６Ｈ，ｓ），２．８１−３．０２（２Ｈ，ｍ），３．３２−３．４３（１Ｈ，ｍ），３．５７−３．７６（５Ｈ，ｍ），３．８５−４．０６（２Ｈ，ｍ），４．１４−４．２７（４Ｈ，ｍ），５．１２−５．３０（１Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄ），７．９４（１Ｈ，ｄ），８．０５（１Ｈ，ｄ），８．１５（１Ｈ，ｄ），８．４６−８．５５（２Ｈ，ｍ），８．８０（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５９．
【０２５７】
実施例２９：ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  １．９０−２．０２（１Ｈ，ｍ），２．２５−２．４０（９Ｈ，ｍ），２．４９−２．６０（１Ｈ，ｍ），２．５７−２．７３（１Ｈ，ｍ），３．３３−３．３５（４Ｈ，ｍ），３．５９（３Ｈ，ｓ），３．９４（２Ｈ，ｄｄ），４．１５−４．２４（３Ｈ，ｍ），５．６０（１Ｈ，ｔ），６．６２（１Ｈ，ｄ），７．８０（１Ｈ，ｄ），７．９０（１Ｈ，ｄ），８．３０−８．３６（２Ｈ，ｍ），８．８１（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９１．
【０２５８】
実施例３０：ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  １．９２−１．９８（１Ｈ，ｍ），２．２４−２．３３（３Ｈ，ｍ），２．４０（６Ｈ，ｓ），２．４８−２．６０（１Ｈ，ｍ），２．６２−２．６７（１Ｈ，ｍ），３．３５（３Ｈ，ｓ），３．４９−３．５３（１Ｈ，ｍ），３．５９（３Ｈ，ｓ），３．９９（２Ｈ，ｄｄ），４．１５−４．１７（１Ｈ，ｍ），４．２４（１Ｈ，ｔ），５．５５−５．６３（１Ｈ，ｍ），６．６２（１Ｈ，ｄｄ），７．８３（１Ｈ，ｄ），７．９２（１Ｈ，ｄｔ），８．３３（１Ｈ，ｄ），８．３７（１Ｈ，ｔ），８．８１（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９１．
【０２５９】
実施例３１：ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．３３（６Ｈ，ｓ），２．８５−３．００（２Ｈ，ｍ），３．０４−３．２２（２Ｈ，ｍ），３．２９（３Ｈ，ｓ），３．３３−３．５０（１Ｈ，ｍ），３．５７（３Ｈ，ｓ），３．７５−４．００（１Ｈ，ｍ），４．００−４．１５（２Ｈ，ｍ），４．１５−４．３０（２Ｈ，ｍ），４．７１−５．００（１Ｈ，ｍ），６．３５−６．５０（１Ｈ，ｄ），７．６０−７．９１（２Ｈ，ｍ），８．１２−８．３０（１Ｈ，ｍ），８．４３（１Ｈ，ｓ），８．６８（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７７．
【０２６０】
実施例３２：ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．５９（２Ｈ，ｔｄ），１．８８−２．０９（４Ｈ，ｍ），２．１７−２．３１（２Ｈ，ｍ），２．３４（６Ｈ，ｓ），２．４８−２．６３（１Ｈ，ｍ），２．７３（１Ｈ，ｄｄｄ），２．９３（３Ｈ，ｔｄ），３．３７（３Ｈ，ｓ），３．５８（３Ｈ，ｓ），４．１９（１Ｈ，ｄｄ），４．４４（２Ｈ，ｄ），５．４９−５．６６（１Ｈ，ｍ），６．８０（１Ｈ，ｄ），７．８１（２Ｈ，ｔｄ），８．１８（１Ｈ，ｄ），８．３０（１Ｈ，ｄ），８．５６（１Ｈ，ｄ），８．６６（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０１．
【０２６１】
実施例３３：ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．５８（２Ｈ，ｑｄ），１．８９−２．０４（４Ｈ，ｍ），２．３４（８Ｈ，ｓ），２．５１（１Ｈ，ｄｄｄｄ），２．７３（１Ｈ，ｄｄｄ），２．９３（３Ｈ，ｔｄ），３．３７（３Ｈ，ｓ），３．５８（３Ｈ，ｓ），４．１９（１Ｈ，ｄｄ），４．４４（２Ｈ，ｄ），５．５−５．６８（１Ｈ，ｍ），６．８０（１Ｈ，ｄ），７．８１（２Ｈ，ｔｄ），８．１８（１Ｈ，ｄ），８．３０（１Ｈ，ｄ），８．５６（１Ｈ，ｄ），８．６６（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０１．
【０２６２】
実施例３４：ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．３５−１．５５（２Ｈ，ｍ），１．８５−２．００（４Ｈ，ｍ），２．１０−２．２０（１Ｈ，ｍ），２．３１（６Ｈ，ｓ），２．５０−２．６０（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．８０（１Ｈ，ｍ），２．８９（２Ｈ，ｔ），３．３５−３．４５（１Ｈ，ｍ），３．４５（３Ｈ，ｓ），３．９０−３．９８（１Ｈ，ｍ），４．１０−４．３０（２Ｈ，ｍ），４．４０−４．５０（２Ｈ，ｍ），４．８８−５．２（１Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄ），７．８５−８．００（２Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｄ），８．２１（１Ｈ，ｓ），８．２６（１Ｈ，ｓ），８．６０（１Ｈ，ｓ），８．８３（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８７．
【０２６３】
実施例３５：（ギ酸塩）ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．３５−１．５５（２Ｈ，ｍ），１．８５−２．００（４Ｈ，ｍ），２．１０−２．２０（１Ｈ，ｍ），２．３１（６Ｈ，ｓ），２．５０−２．８０（２Ｈ，ｍ），２．８９（２Ｈ，ｔ），３．３５−３．４５（１Ｈ，ｍ），３．４５（３Ｈ，ｓ），３．９０−３．９８（１Ｈ，ｍ），４．１０−４．３０（２Ｈ，ｍ），４．４０−４．５０（２Ｈ，ｍ），４．８８−５．２（１Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄ），７．８５−８．００（２Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｄ），８．２４（１Ｈ，ｓ），８．２８（１Ｈ，ｓ），８．６０（１Ｈ，ｓ），８．８３（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８７．
【０２６４】
実施例３６：ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．３４−１．４３（２Ｈ，ｍ），１．８２−１．８６（２Ｈ，ｍ），２．２０（６Ｈ，ｓ），２．３３−２．３７（１Ｈ，ｍ），２．７７−３．０５（６Ｈ，ｍ），３．２３（３Ｈ，ｓ），３．４９（３Ｈ，ｓ），３．８４−３．８９（１Ｈ，ｍ），４．３８−４．４２（２Ｈ，ｄ），５．０８−５．１４（１Ｈ，ｔ），６．９８−７．０１（１Ｈ，ｄ），７．８７−８．０８（３Ｈ，ｍ），８．３５−８．３６（１Ｈ，ｄ），８．６４−８．６５（１Ｈ，ｄ），８．８２（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８７
【０２６５】
実施例３７：（メタンスルホン酸塩）ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４６−１．６３（２Ｈ，ｍ），１．８−１．９８（２Ｈ，ｍ），２．０１（２Ｈ，ｓ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．３４−２．３９（１Ｈ，ｍ），２．４５−２．４８（１Ｈ，ｍ），２．５２−２．５４（１Ｈ，ｍ），２．５９−２．８（６Ｈ，ｍ），２．９０（２Ｈ，ｔ），３．０１−３．１５（２Ｈ，ｍ），３．５０（３Ｈ，ｓ），４．５５（２Ｈ，ｄ），５．５０（１Ｈ，ｐ），７．０８（１Ｈ，ｄ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ），８．０６（１Ｈ，ｄｄ），８．０９（１Ｈ，ｄ），８．３７（１Ｈ，ｄ），８．６６（１Ｈ，ｄ），８．８５（１Ｈ，ｓ），９．３６（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５７
【０２６６】
実施例３８：ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．３８（２Ｈ，ｑｄ），１．８４（２Ｈ，ｄ），２．２０（６Ｈ，ｓ），２．３６（１Ｈ，ｄｄｄ），２．８−２．９８（２Ｈ，ｍ），３．５４（３Ｈ，ｓ），４．４０（２Ｈ，ｄ），５．０１−５．１３（２Ｈ，ｍ），５．２７（２Ｈ，ｔ），６．１９（１Ｈ，ｐ），６．９９（１Ｈ，ｄ），７．９６（１Ｈ，ｄｄ），８．０４（１Ｈ，ｄｄ），８．１１（１Ｈ，ｄ），８．４５（１Ｈ，ｄ），８．６７（１Ｈ，ｄ），８．９０（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５９
【０２６７】
実施例３９：ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２９−１．４５（２Ｈ，ｍ），１．８０−１．９８（４Ｈ，ｍ），２．１５−２．２５（６Ｈ，ｍ），２．３１−２．４５（１Ｈ，ｍ），２．６７−２．７８（２Ｈ，ｍ），２．８１−２．９８（２Ｈ，ｍ），３．５１（３Ｈ，ｓ），３．５３−３．６５（２Ｈ，ｍ），３．９８−４．１５（２Ｈ，ｍ），４．３５−４．４４（２Ｈ，ｍ），５．０４−５．２１（１Ｈ，ｍ），６．９０−７．０４（１Ｈ，ｍ），７．８９−７．９８（１Ｈ，ｍ），８．０１−８．０４（１Ｈ，ｍ），８．０４−８．１５（１Ｈ，ｍ），８．３１−８．５１（１Ｈ，ｍ），８．６１−８．７０（１Ｈ，ｍ），８．８５（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８７．
【０２６８】
実施例４０：（ギ酸塩）ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  １．５５−１．７１（２Ｈ，ｍ），１．８８−１．９６（２Ｈ，ｍ），２．０６−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．１９−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．６０（６Ｈ，ｓ），２．７２−３．０６（４Ｈ，ｍ），３．５０−３．６０（４Ｈ，ｍ），３．９８−４．０５（１Ｈ，ｄ），４．１７−４．２３（１Ｈ，ｄ），４．３２−４．４２（１Ｈ，ｔ），４．５３−４．６５（２Ｈ，ｄ），４．９５−５．１７（１Ｈ，ｍ），７．０４−７．０７（１Ｈ，ｄ），７．８１−７．８５（１Ｈ，ｄ），７．９２−７．９６（１Ｈ，ｄ），８．３３（１Ｈ，ｄ），８．４６（１Ｈ，ｓ），８．５６（１Ｈ，ｓ），８．８１（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０５．
【０２６９】
実施例４１：ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１．３０−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．７０−１．９０（４Ｈ，ｍ），２．１０−２．２５（１Ｈ，ｍ），２．１９（６Ｈ，ｓ），２．３０−２．４２（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．７５（１Ｈ，ｍ），２．８２−２．９８（２Ｈ，ｍ），３．３０−３．４０（１Ｈ，ｍ），３．４８（３Ｈ，ｓ），３．８５−３．９５（１Ｈ，ｍ），４．１０−４．２５（２Ｈ，ｍ），４．３５−４．５０（２Ｈ，ｍ），４．８２−４．９７（１Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｄ），７．８３−７．９３（２Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｄ），８．４５（１Ｈ，ｓ），８．８６（１Ｈ，ｓ），質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０５
【０２７０】
実施例４２：ＮＭＲスペクトル：Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．３８（２Ｈ，ｑｄ），１．８５（２Ｈ，ｄ），２．２０（６Ｈ，ｓ），２．３６（１Ｈ，ｄｄｄ），２．７３−２．８４（２Ｈ，ｍ），２．８５−３．０４（４Ｈ，ｍ），３．１９（３Ｈ，ｓ），３．４８（３Ｈ，ｓ），３．８３（１Ｈ，ｐ），４．４０（２Ｈ，ｄ），５．０３（１Ｈ，ｐ），６．９８（１Ｈ，ｄ），７．７８−７．８９（２Ｈ，ｍ），８．２８（１Ｈ，ｄ），８．４５（１Ｈ，ｓ），８．８５（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ  （ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ５０５．
【０２７１】
実施例４３：ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．５０−１．７０（１Ｈ，ｍ），１．７０−２．００（２Ｈ，ｍ），２．１０−２．２５（１Ｈ，ｍ），２．７０−３．０５（１０Ｈ，ｍ），３．０５−３．１５（１Ｈ，ｍ），３．１８（３Ｈ，ｓ），３．２５−３．４５（２Ｈ，ｍ），３．４８（３Ｈ，ｓ），３．８０−３．９０（１Ｈ，ｍ），４．００−４．１５（１Ｈ，ｍ），４．５５（１Ｈ，ｔ），４．９０−５．１０（１Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｄ），７．７８（１Ｈ，ｄ），７．８０−８．００（１Ｈ，ｍ），８．３５（１Ｈ，ｄ），８．５０（１Ｈ，ｓ），８．８５（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０５．
【０２７２】
実施例４４：（遊離塩基）ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．５９−１．７２（２Ｈ，ｍ），１．７８（２Ｈ，ｄ），２．１５−２．４４（３Ｈ，ｍ），２．４５−２．５１（１Ｈ，ｍ），２．５６（６Ｈ，ｓ），２．８４（２Ｈ，ｂｓ），３．１７−３．４０（４Ｈ，ｍ），３．４６−３．６７（６Ｈ，ｍ），３．７１−３．８５（１Ｈ，ｍ），３．９３（１Ｈ，ｄｄ），４．９２（１Ｈ，ｂｓ），６．５４（１Ｈ，ｄ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ），７．８５−７．９５（１Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｄ），８．５３（１Ｈ，ｓ），８．５８−８．６５（１Ｈ，ｍ），８．７０（１Ｈ，ｓ）．（メタンスルホン酸塩）ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  １．５７−１．８２（４Ｈ，ｍ），２．２１（２Ｈ，ｄｄ），２．２８−２．４３（１Ｈ，ｍ），２．６２−２．９３（４Ｈ，ｍ），２．７１（３Ｈ，ｓ），３．００（６Ｈ，ｓ），３．１８−３．２４（２Ｈ，ｍ），３．４９−３．６５（５Ｈ，ｍ），３．６９−３．９０（２Ｈ，ｍ），３．９６−４．１３（２Ｈ，ｍ），４．８８−４．９２（１Ｈ，ｍ），６．７６（１Ｈ，ｄ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ），８．０１（１Ｈ，ｄｄ），８．０８（１Ｈ，ｄ），８．１８−８．５１（１Ｈ，ｍ），８．５２（１Ｈ，ｄ），８．７６（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０１．
【０２７３】
実施例４５：（遊離塩基）ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  １．２５−１．４０（１Ｈ，ｍ），１．４２−１．６５（３Ｈ，ｍ），１．９７−２．０７（４Ｈ，ｍ），２．１７−２．２８（１Ｈ，ｍ），２．３７（６Ｈ，ｓ），２．３９−２．６３（４Ｈ，ｍ），２．８５−３．０１（２Ｈ，ｍ），３．３９（３Ｈ，ｓ），３．３９−３．５１（１Ｈ，ｍ），３．５６（３Ｈ，ｓ），４．４２−４．５４（２Ｈ，ｍ），４．８６−４．９３（１Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄ），７．８７（１Ｈ，ｄｄ），７．９３（１Ｈ，ｄｄ），８．１０（１Ｈ，ｄ），８．２７（１Ｈ，ｓ），８．４９（１Ｈ，ｄ），８．７４（１Ｈ，ｓ）．（メタンスルホン酸塩）ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）１．２２−１．３７（１Ｈ，ｍ），１．４６−１．６６（１Ｈ，ｍ），１．６７−１．８７（２Ｈ，ｍ），２．０１−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．１７−２．２９（３Ｈ，ｍ），２．３５−２．５９（３Ｈ，ｍ），２．７１（３Ｈ，ｓ），２．９３（６Ｈ，ｓ），２．９４−３．１２（２Ｈ，ｍ），３．４０（３Ｈ，ｓ），３．４２−３．５８（２Ｈ，ｍ），３．６０（３Ｈ，ｓ），４．６６（２Ｈ，ｄ），４．８７−４．９３（１Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｄ），７．９７−８．１２（２Ｈ，ｍ），８．１７（１Ｈ，ｄ），８．３７（１Ｈ，ｓ），８．５６（１Ｈ，ｄ），８．９１（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１５．
【０２７４】
実施例４６：（遊離塩基）ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  １．３０（１Ｈ，ｍ，１．５３（３Ｈ，ｍ），２．０４（４Ｈ，ｄｄ），２．２２（１Ｈ，ｄ），２．３７（６Ｈ，ｓ），２．３８−２．３５（４Ｈ，ｍ），２．９３（２Ｈ，ｍ），３．３９（４Ｈ，ｍ），３．５６（３Ｈ，ｓ），４．４３−４．５４（２Ｈ，ｄ），４．８９（１Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄ），７．９０（２Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｄ），８．２７（１Ｈ，ｓ），８．４９（１Ｈ，ｓ），８．７４（１Ｈ，ｓ）．（メタンスルホン酸塩）ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）１．２５−１．４０（１Ｈ，ｍ），１．５５（１Ｈ，ｍ），１．７６（２Ｈ，ｍ），２．０５（２Ｈ，ｄ），２．１６−２．２６（３Ｈ，ｍ），２．４４（３Ｈ，ｍ），２．７１（３Ｈ，ｓ），２．９３（６Ｈ，ｓ），２．９７−３．０５（２Ｈ，ｔ），３．４９（８Ｈ，ｍ），４．６４（２Ｈ，ｄ），４．９０（１Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｄ），７．９２（１Ｈ，ｄｄ），８．０９（１Ｈ，ｄ），８．１１（１Ｈ，ｄ），８．２８（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｓ），８．７７（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１５．
【０２７５】
実施例４７：（遊離塩基）ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  １．２６−１．３７（１Ｈ，ｍ），１．４７−１．６７（１Ｈ，ｍ），１．９１−２．０２（２Ｈ，ｍ），２．０２−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．１７−２．２８（１Ｈ，ｍ），２．２９−２．３９（１Ｈ，ｍ），２．４０（６Ｈ，ｓ），２．４４−２．５１（３Ｈ，ｍ），２．９５−３．０７（１Ｈ，ｍ），３．４４（３Ｈ，ｓ），３．４４−３．６３（２Ｈ，ｍ），３．６３（３Ｈ，ｓ），３．７１−３．８３（１Ｈ，ｍ），３．８３−３．９３（１Ｈ，ｍ），４．９０−４．９６（１Ｈ，ｍ），６．７１（１Ｈ，ｄ），７．８５−８．０３（２Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｄｄ），８．３１（１Ｈ，ｓ），８．４７（１Ｈ，ｔ），８．７２−８．８０（１Ｈ，ｍ）．（メタンスルホン酸塩）ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  １．２７−１．３８（１Ｈ，ｍ），１．４６−１．６２（１Ｈ，ｍ），２．０１−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．１６−２．３９（２Ｈ，ｍ），２．３６−２．５３（３Ｈ，ｍ），２．５５−２．６７（１Ｈ，ｍ），２．７１（３Ｈ，ｓ），２．９２（６Ｈ，ｓ），３．３９（３Ｈ，ｓ），３．４０−３．５２（１Ｈ，ｍ），３．５４−３．５９（１Ｈ，ｍ），３．５９（３Ｈ，ｓ），３．６２−３．７５（１Ｈ，ｍ），３．７８−４．００（２Ｈ，ｍ），３．９９−４．１１（１Ｈ，ｍ），４．８９−５．０２（１Ｈ，ｍ），６．７９（１Ｈ，ｄ），７．９２（１Ｈ，ｄｄ），８．０３（１Ｈ，ｄｄ），８．１４（１Ｈ，ｄ），８．３３（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｄ），８．７９（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ  （ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ５０１．
【０２７６】
実施例４８：（遊離塩基）ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  １．３０（１Ｈ，ｍ），１．４４−１．６５（１Ｈ，ｍ），１．８５−２．１１（３Ｈ，ｍ），２．３３（１Ｈ，ｍ），２．３３−２．５０（９Ｈ，ｍ），２２．９５（１Ｈ，ｍ），３．２９（１Ｈ，ｍ），３．３３（１Ｈ，ｄ），３．３９（３Ｈ，ｓ），３．４０−３．５２（２Ｈ，ｍ），３．５４（３Ｈ，ｓ），３．６６−３．７７（１Ｈ，ｍ），３．８３（１Ｈ，ｍ），４．８５（１Ｈ，ｓ），６．６４（１Ｈ，ｄ），７．８６（２Ｈ，ｍ，８．０７（１Ｈ，ｄ），８．２２（１Ｈ，ｓ），８．４２（１Ｈ，ｄｄ），８．７０（１Ｈ，ｓ）．（メタンスルホン酸塩）ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）１．３１（１Ｈ，ｍ），１．５３（１Ｈ，ｍ），１．９９−２．１１（２Ｈ，ｍ），２．２１（１Ｈ，ｄ），２．２６−２．５３（４Ｈ，ｍ），２．７１（４Ｈ，ｍ），３．０３（６Ｈ，ｓ），３．３９（４Ｈ，ｍ），３．５９（４Ｈ，ｍ），３．６９−３．９３（２Ｈ，ｍ），４．０２−４．１８（２Ｈ，ｍ），４．９５（１Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｄ），７．９３（１Ｈ，ｄｄ），８．０３（１Ｈ，ｄｄ），８．１３（１Ｈ，ｄ），８．３２（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｓ），８．８０（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０１．
【０２７７】
実施例４９：（遊離塩基）ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  １．２０−１．３９（１Ｈ，ｍ），１．４４−１．６４（１Ｈ，ｍ），１．９８−２．１１（２Ｈ，ｍ），２．１５−２．２７（１Ｈ，ｍ），２．３０（６Ｈ，ｓ），２．３５−２．５１（３Ｈ，ｍ），３．３５−３．４１（１Ｈ，ｍ），３．３８（３Ｈ，ｓ），３．４１−３．５２（１Ｈ，ｍ），３．５６（３Ｈ，ｂｓ），３．９４（２Ｈ，ｄｄ），４．２０（２Ｈ，ｔ），４．９１−４．９６（１Ｈ，ｍ），６．６０（１Ｈ，ｄ），７．８５（１Ｈ，ｄｄ），７．９４（１Ｈ，ｄｄ），８．０９（１Ｈ，ｄｄ），８．２５（１Ｈ，ｓ），８．４３（１Ｈ，ｓ），８．７３（１Ｈ，ｓ）．（メタンスルホン酸塩）ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）１．２６−１．４０（１Ｈ，ｍ），１．４５−１．６０（１Ｈ，ｍ），１．９９−２．１１（２Ｈ，ｍ），２．２１（１Ｈ，ｄ），２．４５−２．５３（３Ｈ，ｍ），２．７０（３Ｈ，ｓ），２．９４（６Ｈ，ｓ），３．３９（３Ｈ，ｓ），３．４１−３．５３（１Ｈ，ｍ），３．６０（３Ｈ，ｓ），４．２１−４．２８（３Ｈ，ｍ），４．３８−４．５１（２Ｈ，ｍ），４．９３−４．９９（１Ｈ，ｍ），６．７４（１Ｈ，ｄｄ），７．９５（１Ｈ，ｄｄ），８．０７（１Ｈ，ｄｄ），８．１６（１Ｈ，ｄ），８．３５（１Ｈ，ｓ），８．５５（１Ｈ，ｄ），８．８３（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８７．
【０２７８】
実施例５０：（遊離塩基）ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  １．２９（１Ｈ，ｍ），１．４３−１．６０（１Ｈ，ｍ），１．９６−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．２１（１Ｈ，ｄ），２．３４−２．４５（９Ｈ，ｍ），３．３１−３．５０（５Ｈ，ｍ），３．５５（３Ｈ，ｓ），３．９７（２Ｈ，ｍ），４．１６−４．２８（２Ｈ，ｍ），４．８９（１Ｈ，ｍ），６．６０（１Ｈ，ｄｄ），７．８９（２Ｈ，ｄｄ），８．０８（１Ｈ，ｄ），８．２０−８．２７（１Ｈ，ｄ），８．４３（１Ｈ，ｄｄ），８．７２（１Ｈ，ｓ）．（メタンスルホン酸塩）ＮＭＲスペクトル：：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）１．３１（１Ｈ，ｍ），１．４４−１．６０（１Ｈ，ｍ），１．９８−２．１１（２Ｈ，ｍ），２．２１（１Ｈ，ｄ），２．４４（３Ｈ，ｍ），２．６９（３Ｈ，ｓ），２．９１（６Ｈ，ｓ），３．３９（４Ｈ，ｍ），３．５９（３Ｈ，ｓ），４．１２−４．２９（３Ｈ，ｍ），４．３６−４．４９（２Ｈ，ｍ），４．９６（１Ｈ，ｍ），６．７３（１Ｈ，ｄｄ），７．９２（１Ｈ，ｄｄ），８．０１−８．１９（２Ｈ，ｍ），８．３３（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｄｄ），８．８０（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ  （ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ４８７．
【０２７９】
実施例５１：（遊離塩基）ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  １．４９（１Ｈ，ｓ），１．７８−１．８３（１Ｈ，ｍ），１．８９（１Ｈ，ｄ），１．９１−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．１５（１Ｈ，ｄ），２．３０−２．４３（９Ｈ，ｍ），２．５０−２．６１（１Ｈ，ｍ），２．７６−２．８７（１Ｈ，ｍ），２．９４−３．０７（１Ｈ，ｍ），３．４１（３Ｈ，ｓ），３．４６−３．５６（１Ｈ，ｍ），３．５８（３Ｈ，ｓ），３．７７（１Ｈ，ｔ），３．８１−３．９２（２Ｈ，ｍ），５．３１−５．４２（１Ｈ，ｍ），６．７０（１Ｈ，ｄ），７．９３（１Ｈ，ｄｄ），８．０３（１Ｈ，ｄｄ），８．１３（１Ｈ，ｄ），８．５６（２Ｈ，ｄｄ），８．７５（１Ｈ，ｓ）．（メタンスルホン酸塩）ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）１．４８（１Ｈ，ｔ），１．７６−１．９１（２Ｈ，ｍ），１．９８（１Ｈ，ｄ），２．１３（１Ｈ，ｄ），２．２５−２．４４（２Ｈ，ｍ），２．４６−２．５８（１Ｈ，ｍ），２．５７−２．６７（１Ｈ，ｍ），２．７１（３Ｈ，ｓ），２．７６−２．８７（１Ｈ，ｍ），３．０２（６Ｈ，ｓ），３．４１（３Ｈ，ｓ），３．５７（３Ｈ，ｓ），３．５９−３．６８（１Ｈ，ｍ），３．６９−３．９３（３Ｈ，ｍ），４．０１−４．１５（２Ｈ，ｍ），５．２７−５．４２（１Ｈ，ｍ），６．７８（１Ｈ，ｄ），７．９５（１Ｈ，ｄｄ），８．０７（１Ｈ，ｄｄ），８．１３（１Ｈ，ｄ），８．６０（２Ｈ，ｄｄ），８．７８（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０１．
【０２８０】
実施例５２：（遊離塩基）ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  １．５０（１Ｈ，ｔ），１．７８−１．９３（２Ｈ，ｍ），１．９１−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．１５（１Ｈ，ｄ），２．３１−２．４０（９Ｈ，ｍ），２．５０−２．６２（１Ｈ，ｍ），２．８１−２．８５（１Ｈ，ｍ），３．００（１Ｈ，ｐ），３．４１（３Ｈ，ｓ），３．４６−３．５８（１Ｈ，ｍ），３．５８（３Ｈ，ｓ），３．７７（１Ｈ，ｔ），３．８１−３．９３（２Ｈ，ｍ），５．３７（１Ｈ，ｔ），６．７０（１Ｈ，ｄ），７．９３（１Ｈ，ｄｄ），８．０３（１Ｈ，ｄｄ），８．１３（１Ｈ，ｄ），８．５６（２Ｈ，ｄｄ），８．７５（１Ｈ，ｓ）．（メタンスルホン酸塩）ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）１．４９（１Ｈ，ｔ），１．７６−１．９１（２Ｈ，ｍ），１．９９（１Ｈ，ｄ），２．１３（１Ｈ，ｄ），２．２８−２．４４（２Ｈ，ｍ），２．４７−２．６０（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．６９（１Ｈ，ｍ），２．７１（３Ｈ，ｓ），２．７６−２．８９（１Ｈ，ｍ），３．０２（６Ｈ，ｓ），３．４１（３Ｈ，ｓ），３．５８（３Ｈ，ｓ），３．５９−３．６８（１Ｈ，ｍ），３．６９−３．９４（３Ｈ，ｍ），４．０１−４．１７（２Ｈ，ｍ），５．２８−５．４３（１Ｈ，ｍ），６．７９（１Ｈ，ｄ），７．９７（１Ｈ，ｄｄ），８．０８（１Ｈ，ｄｄ），８．１４（１Ｈ，ｄ），８．６２（２Ｈ，ｔ），８．８０（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０１．
【０２８１】
実施例５３：（遊離塩基）ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  １．２８−１．３３（１Ｈ，ｍ），１．４７−１．６１（３Ｈ，ｍ），１．７３−１．９２（２Ｈ，ｍ），２．０２（３Ｈ，ｔ），２．１６（１Ｈ，ｄ），２．３０−２．４２（６Ｈ，ｍ），２．４８−２．６２（２Ｈ，ｍ），２．８１−２．８６（１Ｈ，ｍ），２．９５（２Ｈ，ｔ），３．４４（３Ｈ，ｓ），３．５９（３Ｈ，ｓ），３．８４（１Ｈ，ｓ），４．５２（２Ｈ，ｄ），５．３６（１Ｈ，ｔ），７．０２（１Ｈ，ｄ），７．９４（１Ｈ，ｄｄ），８．０３（１Ｈ，ｄｄ），８．１３（１Ｈ，ｄ），８．６２（２Ｈ，ｄｄ），８．７６（１Ｈ，ｓ）．（メタンスルホン酸塩）ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）１．４１−１．５６（１Ｈ，ｍ），１．６７−１．８４（４Ｈ，ｍ），１．９９（１Ｈ，ｄ），２．１８（３Ｈ，ｔ），２．３６（１Ｈ，ｄ），２．４５−２．６２（１Ｈ，ｍ），２．７１（３Ｈ，ｓ），２．７９−２．８８（１Ｈ，ｍ），２．９２（６Ｈ，ｓ），３．０１（２Ｈ，ｔ），３．４４（３Ｈ，ｓ），３．４７−３．５６（１Ｈ，ｍ），３．５９（３Ｈ，ｓ），３．８５（１Ｈ，ｓ），４．６７（２Ｈ，ｄ），５．３０−５．４５（１Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｄ），７．９７−８．１０（２Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｄ），８．６７（２Ｈ，ｄｄ），８．８４（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１５．
【０２８２】
実施例５４：（遊離塩基）ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  １．４６−１．６１（３Ｈ，ｍ），１．７３−１．８３（１Ｈ，ｍ），１．８７（１Ｈ，ｄ），１．９４−２．０７（３Ｈ，ｍ），２．１６（１Ｈ，ｄ），２．３０−２．３５（１Ｈ，ｍ），２．３８（６Ｈ，ｓ），２．４８−２．６１（２Ｈ，ｍ），２．８２−２．８７（１Ｈ，ｍ），２．９４（２Ｈ，ｔ），３．４３（３Ｈ，ｓ），３．５８（３Ｈ，ｓ），３．８４（１Ｈ，ｓ），４．５２（２Ｈ，ｄ），５．３５（１Ｈ，ｔ），７．００（１Ｈ，ｄ），７．９３（１Ｈ，ｄｄ），８．０１（１Ｈ，ｄｄ），８．１２（１Ｈ，ｄ），８．６０（２Ｈ，ｄｄ），８．７５（１Ｈ，ｓ）．（メタンスルホン酸塩）ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）１．４１−１．５７（１Ｈ，ｍ），１．６５−１．９２（４Ｈ，ｍ），１．９８（１Ｈ，ｄ），２．１７（３Ｈ，ｔ），２．３５（１Ｈ，ｄ），２．４６−２．６２（１Ｈ，ｍ），２．７１（３Ｈ，ｓ），２．７９−２．８８（１Ｈ，ｍ），２．９２（６Ｈ，ｓ），３．０１（２Ｈ，ｔ），３．４３（３Ｈ，ｓ），３．５１（１Ｈ，ｓ），３．５８（３Ｈ，ｓ），３．８４（１Ｈ，ｓ），４．６７（２Ｈ，ｄ），５．２７−５．４３（１Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｄ），７．９７（１Ｈ，ｄｄ），８．０５（１Ｈ，ｄｄ），８．１３（１Ｈ，ｄ），８．６４（２Ｈ，ｄｄ），８．８０（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１５．
【０２８３】
実施例５５：（遊離塩基）ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  １．５１（１Ｈ，ｔ），１．７５−１．９１（２Ｈ，ｍ），２．００（１Ｈ，ｄ），２．１４（１Ｈ，ｄ），２．２９（６Ｈ，ｓ），２．３４（１Ｈ，ｄ），２．４９−２．６１（１Ｈ，ｍ），２．７４−２．８９（１Ｈ，ｍ），３．３３−３．３９（１Ｈ，ｍ），３．４０（３Ｈ，ｓ），３．５９（３Ｈ，ｓ），３．８３（１Ｈ，ｓ），３．９４（２Ｈ，ｄｄ），４．２２（２Ｈ，ｄｄ），５．３０−５．４１（１Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄ），７．９２（１Ｈ，ｄｄ），８．０５（１Ｈ，ｄｄ），８．１４（１Ｈ，ｄ），８．５３（１Ｈ，ｓ），８．５８（１Ｈ，ｓ），８．７６（１Ｈ，ｓ）．（メタンスルホン酸塩）ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）１．４７（１Ｈ，ｔ），１．７５−１．９０（２Ｈ，ｍ），１．９８（１Ｈ，ｄ），２．１３（１Ｈ，ｄ），２．３２（１Ｈ，ｄ），２．４４−２．６１（１Ｈ，ｍ），２．７０（３Ｈ，ｓ），２．７６−２．８８（１Ｈ，ｍ），２．９２（６Ｈ，ｓ），３．４０（３Ｈ，ｓ），３．５７（３Ｈ，ｓ），３．７８−３．８７（１Ｈ，ｍ），４．１３−４．２９（３Ｈ，ｍ），４．３６−４．５０（２Ｈ，ｍ），５．２４−５．４０（１Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｄ），７．９４（１Ｈ，ｄｄ），８．０９（１Ｈ，ｄｄ），８．１３（１Ｈ，ｄ），８．５５−８．６４（２Ｈ，ｍ），８．７９（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ  （ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ４８７．
【０２８４】
実施例５６：（遊離塩基）ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  １．４４−１．５５（１Ｈ，ｍ），１．７７−１．９２（２Ｈ，ｍ），２．００（１Ｈ，ｄ），２．１４（１Ｈ，ｄ），２．３０（６Ｈ，ｓ），２．３２−２．３８（１Ｈ，ｍ），２．５６（１Ｈ，ｔ），２．７６−２．８７（１Ｈ，ｍ），３．３４−３．３９（１Ｈ，ｍ），３．４０（３Ｈ，ｓ），３．５９（３Ｈ，ｓ），３．８３（１Ｈ，ｓ），３．９４（２Ｈ，ｄｄ），４．２２（２Ｈ，ｔ），５．３０−５．４２（１Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄ），７．９３（１Ｈ，ｄｄ），８．０５（１Ｈ，ｄｄ），８．１４（１Ｈ，ｄ），８．５３（１Ｈ，ｄ），８．５８（１Ｈ，ｄ），８．７７（１Ｈ，ｓ）．（メタンスルホン酸塩）ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）１．４０−１．５６（１Ｈ，ｍ），１．７５−１．８８（２Ｈ，ｍ），１．９９（１Ｈ，ｄ），２．１３（１Ｈ，ｄ），２．３４（１Ｈ，ｄ），２．４６−２．６２（１Ｈ，ｍ），２．７０（３Ｈ，ｓ），２．７７−２．８９（１Ｈ，ｍ），２．９５（６Ｈ，ｓ），３．４０（３Ｈ，ｓ），３．５８（３Ｈ，ｓ），３．７９−３．８７（１Ｈ，ｍ），４．１８−４．３１（３Ｈ，ｍ），４．３８−４．５１（２Ｈ，ｍ），５．２７−５．４２（１Ｈ，ｍ），６．７３（１Ｈ，ｄ），７．９８（１Ｈ，ｄｄ），８．１１（１Ｈ，ｄｄ），８．１５（１Ｈ，ｄ），８．６２（２Ｈ，ｓ），８．８２（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８７．
【０２８５】
実施例６〜５６に必要なフルオロピリジル中間体の調製を以下に記載する。
【０２８６】
中間体Ｄ０：８−（６−フルオロピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（オキサン−４−イル）イミダゾ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン
【化３９】
2019501873.tif 000052
四塩化モノパラジウム（ＩＶ）二ナトリウム（０．９７５ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）中の８−ブロモ−３−メチル−１−（オキサン−４−イル）イミダゾ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン（６０．０ｇ、１６５．６４ｍｍｏｌ）、（６−フルオロピリジン−３−イル）ボロン酸（２５．７ｇ、１８２．２１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６８．７ｇ、４９６．９３ｍｍｏｌ）及び３−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）プロパン−１−スルホン酸（０．４４５ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）に大気下、周囲温度で添加した。得られた混合物を８０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、沈殿物を濾過により収集し、水（２００ｍＬ）で洗浄してから、真空下で乾燥させた。得られた固体をＤＣＭ（１８Ｌ）で溶解させ、混合物をセライトで濾過することにより、パラジウム残留物を除去した。溶媒を減圧下で除去して、白色の固体として所望の物質（６０．０ｇ、９６％）を取得し、これをそれ以上精製せずに使用した。ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．８５−２．０１（２Ｈ，ｍ），２．８６−３．０２（２Ｈ，ｍ），３．５７−３．６８（５Ｈ，ｍ），４．１６−４．３１（２Ｈ，ｍ），５．１１（１Ｈ，ｔ），６．９８−７．１９（１Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ），８．１６（１Ｈ，ｔｄ），８．３０（１Ｈ，ｄｄ），８．５０（１Ｈ，ｓ），８．６０（１Ｈ，ｓ），８．７７（１Ｈ，ｓ）．
質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７９．２
【０２８７】
以下の中間体を適切なブロモ中間体から類似の方法で調製した。
【０２８８】
【表１２】
2019501873.tif 000053
【０２８９】
【表１３】
2019501873.tif 000054
【０２９０】
【表１４】
2019501873.tif 000055
【０２９１】
中間体Ｅ０：ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．８３（２Ｈ，ｓ），３．０１（２Ｈ，ｄ），３．２０（３Ｈ，ｓ），３．５１（３Ｈ，ｓ），３．８６（１Ｈ，ｓ），５．０７−５．１８（１Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｄ），７．９６（１Ｈ，ｄ），８．１６（１Ｈ，ｄ），８．４９（２Ｈ，ｄ），８．７５（１Ｈ，ｓ），８．９２（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７９
【０２９２】
中間体Ｆ０：ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．７６−２．８１（２Ｈ，ｍ），２．９１−３．０５（２Ｈ，ｍ），３．１３（３Ｈ，ｓ），３．４９（３Ｈ，ｓ），３．７８−３．８２（１Ｈ，ｑｕ），５．０７−５．１０（１Ｈ，ｑｕ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ），７．９４（１Ｈ，ｄ），８．３２（１Ｈ，ｔｄ），８．４５（ｄ）８．５９（１Ｈ，ｓ），８．９５（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９７
【０２９３】
中間体Ｇ０：ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．８３−１．８６（２Ｈ，ｍ），２．１５−２．１９（１Ｈ，ｍ），２．４９−２．６４（１Ｈ，ｍ），３．３８−３．４１（１Ｈ，ｍ），３．４９（３Ｈ，ｓ），３．９３（１Ｈ，ｄ），４．１５−４．２６（２Ｈ，ｍ），４．９１−５．１０（１Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ），７．９６（１Ｈ，ｄｄ），８．１３（１Ｈ，ｄ），８．３８（１Ｈ，ｓ），８．４４（１Ｈ，ｔｄ），８．７２（１Ｈ，ｄ），８．９６（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７９．１
【０２９４】
中間体Ｈ０：ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．８０−１．８３（２Ｈ，ｍ），２．１５−２．１８（１Ｈ，ｍ），２．４９−２．７３（１Ｈ，ｍ），３．３７−３．４１（１Ｈ，ｍ），３．４９（３Ｈ，ｓ），３．９３（１Ｈ，ｄ），４．１６−４．２６（２Ｈ，ｍ），４．９０−５．１０（１Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ），７．９７（１Ｈ，ｄｄ），８．１４（１Ｈ，ｄ），８．３８（１Ｈ，ｓ），８．４５（１Ｈ，ｔｄ），８．７１（１Ｈ，ｄ），８．９５（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７９
【０２９５】
中間体Ｉ０：ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．５５（３Ｈ，ｓ），５．０７（２Ｈ，ｄｄ），５．２８（２Ｈ，ｔ），６．０９−６．３１（１Ｈ，ｍ），７．２９−７．４３（１Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｄｄ），８．１８（１Ｈ，ｄ），８．４９（１Ｈ，ｄｄｄ），８．５６（１Ｈ，ｄ），８．７７（１Ｈ，ｄ），８．９７（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５１
【０２９６】
中間体Ｊ０：ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．７１−１．８７（２Ｈ，ｍ），２．１４（１Ｈ，ｄ），２．５７−２．７６（１Ｈ，ｍ），３．３２−３．４２（１Ｈ，ｍ），３．４９（３Ｈ，ｓ），３．９０（１Ｈ，ｄ），４．０６−４．１６（１Ｈ，ｍ），４．２１（１Ｈ，ｔ），４．７９−５．１（１Ｈ，ｍ），７．３６−７．５４（１Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｄ），８．３２（１Ｈ，ｄ），８．３７（１Ｈ，ｔｔ），８．６２（１Ｈ，ｓ），８．９５（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９７
【０２９７】
中間体Ｋ０：ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．７５−１．９１（２Ｈ，ｍ），２．１０−２．２０（１Ｈ，ｍ），２．５９−２．７８（１Ｈ，ｍ），３．３０−３．４１（１Ｈ，ｍ），３．５０（３Ｈ，ｓ），３．８９−３．９５（１Ｈ，ｄ）４．０４−４．１５（１Ｈ，ｄ），４．２０−４．３２（１Ｈ，ｔ），４．８０−５．００（１Ｈ，ｔ），７．３４−７．３９（１Ｈ，ｄ），７．８９−７．９５（１Ｈ，ｄ），８．３０−８．４０（２Ｈ，ｍ），８．５９（１Ｈ，ｓ），８．９５（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９７
【０２９８】
中間体Ｌ０：ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．３３−２．４４（１Ｈ，ｍ），２．５３−２．６７（１Ｈ，ｍ），３．５５（３Ｈ，ｓ），３．９１（１Ｈ，ｔｄ），４．１３−４．２２（２Ｈ，ｍ），４．２７（１Ｈ，ｔｄ），５．７９−５．９（１Ｈ，ｍ），７．３−７．４１（１Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｄｄ），８．１８（１Ｈ，ｄ），８．４９（１Ｈ，ｄｄｄ），８．６８（１Ｈ，ｄ），８．７７（１Ｈ，ｄ），８．９６（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６５
【０２９９】
中間体Ｍ０：ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．７７−２．０１（２Ｈ，ｍ），２．４６（２Ｈ，ｄｄｔ），３．０９（２Ｈ，ｐｄ），３．５１（３Ｈ，ｓ），５．５３（１Ｈ，ｐ），７．３２−７．４４（１Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｄｄ），８．１５（１Ｈ，ｄ），８．４３−８．５４（２Ｈ，ｍ），８．７５（１Ｈ，ｄ），８．９１（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４９
【０３００】
中間体Ｎ０：ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．５２−２．６３（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．２（２Ｈ，ｍ），３．２１（３Ｈ，ｓ），３．５０（３Ｈ，ｓ），４．１４−４．３７（１Ｈ，ｍ），５．５８（１Ｈ，ｔｔ），７．３７（１Ｈ，ｄｄｄ），７．９４（１Ｈ，ｄｄ），８．０８−８．２２（１Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｄ），８．４４（１Ｈ，ｄｄｄ），８．７２（１Ｈ，ｄｄ），８．８９（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７９
【０３０１】
中間体Ｏ０：ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  １．４５−１．５３（２Ｈ，ｍ），２．１６（２Ｈ，ｄ），２．３４（２Ｈ，ｄ），２．６０−２．８０（２Ｈ，ｍ），３．３７−３．４１（１Ｈ，ｍ），３．４３（３Ｈ，ｓ），３．６１（３Ｈ，ｓ），４．９４−５．０６（１Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｄｄ），８．００（１Ｈ，ｄ），８．２４（１Ｈ，ｄ），８．３５−８．４５（１Ｈ，ｍ），８．４７（１Ｈ，ｓ），８．６６（１Ｈ，ｓ），８．８６（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０７
【０３０２】
中間体Ｐ０：ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．６４（２Ｈ，ｔ），１．７７（２Ｈ，ｄ），２．１４−２．２８（２Ｈ，ｍ），２．６４−２．７８（２Ｈ，ｍ），３．０７（３Ｈ，ｂｒ），３．５６（１Ｈ，ｓ），３．６４（３Ｈ，ｓ），４．９８（１Ｈ，ｂｒ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ），８．１１−８．２３（１Ｈ，ｍ），８．２６（１Ｈ，ｄ），８．５６（１Ｈ，ｓ），８．６４（１Ｈ，ｓ），８．７６（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０７
【０３０３】
中間体Ｒ０：ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４０−１．５４（１Ｈ，ｍ），１．７４−１．８６（２Ｈ，ｍ），１．９８（１Ｈ，ｄ），２．１３（１Ｈ，ｄ），２．３５（１Ｈ，ｄ），２．５４（１Ｈ，ｔ），２．８９−２．９６（１Ｈ，ｍ），３．３９（３Ｈ，ｓ），３．５９（３Ｈ，ｓ），３．８３（１Ｈ，ｓ），５．２８（１Ｈ，ｔ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ），７．８５（１Ｈ，ｄｄ），８．１４−８．２４（１Ｈ，ｍ），８．３１（１Ｈ，ｄ），８．６８（２Ｈ，ｄ），８．７２（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０７
【０３０４】
中間体Ｓ０：ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．９２（１Ｈ，ｄｄ），２．０２−２．１２（１Ｈ，ｍ），２．５０（１Ｈ，ｍ），３．１６（４Ｈ，ｄ），３．３５（３Ｈ，ｓ），３．４８（３Ｈ，ｓ），４．１１（１Ｈ，ｍ），４．８８（１Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ），７．９１−７．９８（１Ｈ，ｄ），８．１４（１Ｈ，ｄ），８．３０（１Ｈ，ｓ），８．４２（１Ｈ，ｄ），８．６８（１Ｈ，ｄ），８．８８（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０７
【０３０５】
中間体Ｔ０：ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．１４−１．５９（２Ｈ，ｍ），１．９６−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．２１（１Ｈ，ｄ），２．４８−２．５９（３Ｈ，ｍ），３．３４−３．３５（１Ｈ，ｍ），３．３８（３Ｈ，ｓ），３．６１（３Ｈ，ｓ），４．７９−４．８３（１Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｄｄｄ），７．４７−７．５０（１Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ），８．２７（１Ｈ，ｄ），８．５６（１Ｈ，ｄ），８．７５（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０７
【０３０６】
中間体Ｄ１：８−ブロモ−３−メチル−１−（オキサン−４−イル）イミダゾ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン
【化４０】
2019501873.tif 000056
水酸化ナトリウム（１０．３４ｇ、２５８．４８ｍｍｏｌ）の水（９００ｍＬ）溶液を、ＤＣＭ（１５００ｍＬ）中の８−ブロモ−１−（オキサン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン（６０．０ｇ、１７２．３２ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（４８．９ｇ、３４４．６３ｍｍｏｌ）及び臭化テトラブチルアンモニウム（５．５５ｇ、１７．２３ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に大気下、周囲温度で添加した。得られた混合物を１６時間攪拌した後、ＤＣＭを減圧下で除去した。沈殿物を濾過により収集し、水（２００ｍＬ）で洗浄してから、真空下で乾燥させて、茶色の固体として所望の物質（５８．０ｇ、９３％）取得し、これをそれ以上精製せずに使用した。ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．８１−１．９８（２Ｈ，ｍ），２．８２−３．００（２Ｈ，ｍ），３．６０（３Ｈ，ｓ），３．６３（２Ｈ，ｔｄ），４．０５−４．３５（２Ｈ，ｍ），４．９３（１Ｈ，ｔ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ），８．０３（１Ｈ，ｄ），８．３６（１Ｈ，ｓ），８．７１（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６４．
【０３０７】
より大きな規模で、８−ブロモ−１−（オキサン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン（１３００ｇ、３．７３ｍｏｌ）を、臭化テトラブチルアンモニウム（１３０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及び２−ＭｅＴＨＦ（２０．８Ｌ）と一緒に容器に添加した。次に、ＮａＯＨ（２４０ｇ、６．００ｍｏｌ）の水（２０．８Ｌ）溶液を５分かけて添加したところ、１８℃から２４℃の発熱が観測された。二相混合物を４２〜４８℃まで加熱した後、２−ＭｅＴＨＦ（９３０ｍＬ）の溶液としてヨウ化メチル（４６５ｍＬ、７．４７ｍｏｌ）を添加した。反応物を４５℃で１７時間攪拌し、この時点で、ＨＰＬＣ分析により、２．９％の出発材料と９７．１％の生成物が明らかにされた。反応混合物を他の大規模バッチのものと合わせて、真空下で濃縮した。得られた水性懸濁液を容器に戻し、この時点で合わせた成長バッチから得られた生成物と１時間にわたりスラリー化した。次に、生成物を濾過により単離し、水（２×１２Ｌ）で洗浄した後、４０℃の真空下でオーブン乾燥させた。合計３４７９ｇの８−ブロモ−３−メチル−１−（オキサン−４−イル）イミダゾ［５，４−ｃ］キノリン−２−オンを単離した。分析データは、以前のバッチから得られたものと一致した。
【０３０８】
以下の中間体は、適切な３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン中間体から類似の方法で調製した。
【０３０９】
【表１５】
2019501873.tif 000057
【０３１０】
【表１６】
2019501873.tif 000058
【０３１１】
中間体Ｅ１：ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．７２−２．８６（２Ｈ，ｍ），２．９−３．０８（２Ｈ，ｍ），３．２２（３Ｈ，ｓ），３．４９（３Ｈ，ｓ），３．８５−３．８９（１Ｈ，ｍ），４．８８−５．０６（１Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ），７．９８（１Ｈ，ｄ），８．５０（１Ｈ，ｄ），８．９２（１Ｈ，ｓ）質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６２，３６４．
【０３１２】
中間体Ｆ１：ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．７０−２．８５（２Ｈ，ｍ），２．９３−３．０７（２Ｈ，ｍ），３．２２（３Ｈ，ｓ），３．４８（３Ｈ，ｓ），３．７３−４．００（１Ｈ，ｍ），４．８６−５．１５（１Ｈ，ｍ），７．７５−８．０７（１Ｈ，ｄ），８．５２−８．７３（１Ｈ，ｄ），８．９３（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８０
【０３１３】
中間体Ｇ１：ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．８２−１．８８（２Ｈ，ｍ），２．０９−２．１５（１Ｈ，ｍ），２．５５  −２．７８（１Ｈ，ｍ），３．３０−３．４７（１Ｈ，ｍ）３．４８（３Ｈ，ｓ），３．９２（１Ｈ，ｄ），４．０２−４．２２（２Ｈ，ｍ），４．６８−４．８８（１Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄ），７．９９（１Ｈ，ｄ），８．３５（１Ｈ，ｓ），８．９２（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６２．２．
【０３１４】
中間体Ｈ１：ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．８０−１．８６（２Ｈ，ｍ），２．０７−２．１２（１Ｈ，ｍ），２．６１−２．７５（１Ｈ，ｍ），３．３２−３．４６（１Ｈ，ｍ），３．４７（３Ｈ，ｓ），３．９２−３．９８（１Ｈ，ｍ），４．０１−４．２０（２Ｈ，ｍ），４．７２−４．８３（１Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ），８．００（１Ｈ，ｄ），８．３４（１Ｈ，ｄ），８．９２（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６２，３６４．
【０３１５】
中間体Ｉ１：ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．５３（３Ｈ，ｓ），５．０１（２Ｈ，ｄｄ），５．２２（２Ｈ，ｔ），６−６．１８（１Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ），８．００（１Ｈ，ｄ），８．５１（１Ｈ，ｄ），８．９７（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３４，３３６
【０３１６】
中間体Ｊ１：ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．８８−１９０（２Ｈ，ｍ），２．０９（１Ｈ，ｄ），２．７０（１Ｈ，ｄｄｄ），３．３６−３．４４（１Ｈ，ｍ），３．４７（３Ｈ，ｓ），３．９４（１Ｈ，ｄ），４．０７（１Ｈ，ｄｄ），４．１５（１Ｈ，ｔ），４．７９（１Ｈ，ｄｄｄ），７．９７（１Ｈ，ｄ），８．４８（１Ｈ，ｄ），８．９３（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８０，３８２．
【０３１７】
中間体Ｋ１：ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．８６（２Ｈ，ｄｄ），２．１１（１Ｈ，ｄ），２．６９（１Ｈ，ｄｄｄ），３．３７−３．４５（１Ｈ，ｍ），３．４８（３Ｈ，ｓ），３．９５（１Ｈ，ｄ），４．０８（１Ｈ，ｄｄ），４．１８（１Ｈ，ｔ），４．８０（１Ｈ，ｄｄｄ），７．９８（１Ｈ，ｄ），８．５０（１Ｈ，ｄ），８．９４（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８０，３８２．
【０３１８】
中間体Ｌ１：ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．４０−２．４８（１Ｈ，ｍ），２．５８−２．６７（１Ｈ，ｍ），３．６３（３Ｈ，ｓ），３．９８−４．０５（１Ｈ，ｍ），４．１９−４．２８（２Ｈ，ｍ），４．４６−４．５１（１Ｈ，ｔｄ），５．６８−５．７６（１Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄ），８．０７（１Ｈ，ｄ），８．６７（１Ｈ，ｄ），８．７６（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４８．
【０３１９】
中間体Ｍ１：ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．９５−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．５２−２．５９（２Ｈ，ｍ），３．１７−３．２８（２Ｈ，ｍ），３．５９（３Ｈ，ｓ），５．１８−５．２７（１Ｈ，ｍ），７．８（１Ｈ，ｄ），８．０２（１Ｈ，ｄ），８．３７（１Ｈ，ｄ），８．７０（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３２．
【０３２０】
中間体Ｎ１：８−ブロモ−１−（トランス−３−メトキシシクロブチル）−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン
【化４１】
2019501873.tif 000059
窒素下、ＲＴで、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の８−ブロモ−１−（トランス−３−ヒドロキシシクロブチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン（１．８ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮａＨ（鉱油中６０％）（０．７５ｇ、１８．７５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を３０分間攪拌した。ヨウ化メチル（１ｍＬ、１５．９９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で１時間攪拌した。８−ブロモ−１−（（トランス）−３−ヒドロキシシクロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン（０．５ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５ｍＬ）、ＮａＨ（鉱油中６０％）（０．２２ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（０．３ｍＬ、４．８０ｍｍｏｌ）を用いて、第２の同じ反応を実施し、反応物を合わせた。合わせた反応混合物を水で注意深くクエンチングしてから、水中で３０分間攪拌した。固体を濾過し、水で入念に洗浄した後、乾燥させて、オフホワイト色の固体（１．９６５ｇ、７９％）として所望の物質を得た。ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．５−２．５６（２Ｈ，ｍ），３．１１−３．２１（２Ｈ，ｍ），３．２３（３Ｈ，ｓ），３．４８（３Ｈ，ｓ），４．２０（１Ｈ，ｄｔ），５．３４−５．５４（１Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄｄ），７．９５（１Ｈ，ｄ），８．２８（１Ｈ，ｄ），８．９０（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６２，３６４．
【０３２１】
以下の中間体は、適切な３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン中間体から類似の方法で調製した。
【０３２２】
【表１７】
2019501873.tif 000060
【０３２３】
【表１８】
2019501873.tif 000061
【０３２４】
中間体Ｏ１：ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４０−１．６０（２Ｈ，ｍ），２．０８（２Ｈ，ｄ），２．３５（２Ｈ，ｄ），２．６３−２．７７（２Ｈ，ｍ），３．３３−３．４４（１Ｈ，ｍ），３．４５（３Ｈ，ｓ），３．５７（３Ｈ，ｓ），４．６８（１Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ），８．０５（１Ｈ，ｄ），８．３０（１Ｈ，ｓ），８．７０（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９０．
【０３２５】
中間体Ｐ１：ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．６４−１．７７（４Ｈ，ｍ），２．２１−２．３２（２Ｈ，ｍ），２．６５（２Ｈ，ｓ），３．５６（３Ｈ，ｓ），３．６５（４Ｈ，ｄ），４．９８（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｄｄ），８．０３（１Ｈ，ｄ），８．７４（１Ｈ，ｓ），８．８３（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９０．
【０３２６】
中間体Ｒ１：ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４０−１．６３（１Ｈ，ｍ），１．７５−１．９４（２Ｈ，ｍ），２．０１（１Ｈ，ｄ），２．０９（１Ｈ，ｄ），２．３２（１Ｈ，ｄ），２．４５−２．５２（１Ｈ，ｍ），２．８４（１Ｈ，ｄ），３．５０（３Ｈ，ｓ），３．５７（３Ｈ，ｓ），３．８１−３．８４（１Ｈ，ｍ），５．１０（１Ｈ，ｔ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ），８．０３（１Ｈ，ｄ），８．６６（１Ｈ，ｄ），８．７０（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９０．
【０３２７】
中間体Ｓ１：ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４０−１．５３（２Ｈ，ｍ），１．９６−２．１３（２Ｈ，ｍ），２．２２（１Ｈ，ｄ），２．４４−２．５４（３Ｈ，ｍ），３．３７−３．４２（１Ｈ，ｍ），３．４２（３Ｈ，ｓ），３．６０（３Ｈ，ｓ），４．６６（１Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ），８．０６（１Ｈ，ｄ），８．２９（１Ｈ，ｓ），８．７３（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９０．
【０３２８】
中間体Ｔ１：ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４０−１．５３（２Ｈ，ｍ），１．９６−２．１３（２Ｈ，ｍ），２．２２（１Ｈ，ｄ），２．４４−２．５４（３Ｈ，ｍ），３．３７−３．４２（１Ｈ，ｍ），３．４２（３Ｈ，ｓ），３．６０（３Ｈ，ｓ），４．６６（１Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ），８．０６（１Ｈ，ｄ），８．２９（１Ｈ，ｓ），８．７３（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９０．
【０３２９】
中間体Ｄ２：８−ブロモ−１−（オキサン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン
【化４２】
2019501873.tif 000062
トリエチルアミン（１４３ｍＬ、１０２５．０７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６００ｍＬ）中の６−ブロモ−４−（オキサン−４−イルアミノ）キノリン−３−カルボン酸（１２０ｇ、３４１．６９ｍｍｏｌ）に大気下、周囲温度で添加した。得られた混合物を３０分間攪拌した後、ジフェニルホスホルアジド（１１３ｇ、４１０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で３０分間、次に６０℃で２時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、反応混合物を水で希釈した。沈殿物を濾過により収集し、水（２５０ｍＬ）で洗浄した後、真空下で乾燥させて、茶色の固体として所望の物質（１２０ｇ、１０１％）を取得し、これをそれ以上精製せずに使用した。ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．７２−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．５９−２．８０（２Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｔｄ），３．９８−４．１１（２Ｈ，ｍ），４．７５−５．０４（１Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ），７．９７（１Ｈ，ｄ），８．４３（１Ｈ，ｓ），８．７１（１Ｈ，ｓ），１１．７１（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４８．
【０３３０】
より大きな規模で、６−ブロモ−４−（オキサン−４−イルアミノ）キノリン−３−カルボン酸（２０１１ｇ、（２００５ｇが活性）、５．７１ｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１８．２Ｌ）の入った容器に添加した。トリエチルアミン（４．７Ｌ、３３．７２ｍｏｌ）を添加したところ、２１℃から１８℃の吸熱が観測された。ジフェニルホスホルアジド（１６００ｍＬ、７．４２ｍｏｌ）を１０分かけて添加したところ、添加の間、２１℃から２３℃の発熱が観測された。発熱は続き、１時間後バッチは５５℃に達し（ジャケットは３０℃に保持した）、ガスが発生した。反応物は、初め溶液状になったが、約３０分後に沈殿物が形成された。温度が安定化したとき、ＨＰＬＣによりバッチを分析すると、出発材料の消費と、９９％の生成物を示した。バッチを６０℃にｈにわたって加熱したところ、ＨＰＬＣは、やはり出発材料の消費と、９８％の生成物を示した。バッチを真空下で最小ボリューム（約３ボリューム）まで濃縮し、残留物を水（１７Ｌ）に添加し、追加部の水（１０Ｌ）ですすいだ。混合物を１時間かけてスラリー化し、水（２×１７Ｌ）で洗浄した。次に、固体を容器に戻し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０Ｌ）及びＭｅＯＨ（４９５ｍＬ）中で１時間かけてスラリー化した。固体を濾過により収集し、水（２×３．５Ｌ）で洗浄してから、真空下、４０℃でオーブン乾燥させて、２０２３ｇの乾燥物質を得た。分析データは、以前のバッチから得られたものと一致した。
【０３３１】
以下の３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン中間体は、適切なカルボン酸中間体から類似の方法で調製した。
【０３３２】
【表１９】
2019501873.tif 000063
【０３３３】
【表２０】
2019501873.tif 000064
【０３３４】
中間体Ｅ２：ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．７５−２．８２（２Ｈ，ｍ），２．９−３．０５（２Ｈ，ｍ），３．２２（３Ｈ，ｓ），３．８０−３．９０（１Ｈ，ｍ），４．８５−４．９９（１Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｄｄ），７．９４（１Ｈ，ｄ），８．４８（１Ｈ，ｄ），８．６９（１Ｈ，ｓ），１０．４２（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４８，３５０．
【０３３５】
中間体Ｆ２：ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．７５（２Ｈ，ｍ），２．９５（２Ｈ，ｍ），３．２５（３Ｈ，ｓ），３．８５（１Ｈ，ｍ），４．７５（１Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｄ），８．６２−８．５８（２Ｈ，ｔ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６６．
【０３３６】
中間体Ｇ２：ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．８４−２．１１（３Ｈ，ｍ），２．６２−２．７６（１Ｈ，ｍ），３．３５−３．４４（１Ｈ，ｍ），３．９２−４．２２（３Ｈ，ｍ），４．７１−４．８０（１Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ），７．９８（２Ｈ，ｄ），８．３２（１Ｈ，ｄｄ），８．７１（１Ｈ，ｓ），１１．８５（１Ｈ，ｂｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５０．
【０３３７】
中間体Ｈ２：ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．８２−２．１１（３Ｈ，ｍ），２．６１−２．７５（１Ｈ，ｍ），３．３４−３．４３（１Ｈ，ｍ），３．９１−４．２１（３Ｈ，ｍ），４．６９−４．７８（１Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ），７．９９（２Ｈ，ｄ），８．３３（１Ｈ，ｄｄ），８．６９（１Ｈ，ｓ），１１．７０（１Ｈ，ｂｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５０．
【０３３８】
中間体Ｉ２：ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１００°Ｃ）δ  ４．９８（２Ｈ，ｄｄ），５．１９（２Ｈ，ｔ），５．９７−６．０６（１Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ），７．９６（１Ｈ，ｄ），８．５０（１Ｈ，ｄ），８．７１（１Ｈ，ｓ），１１．７５（１Ｈ，ｓ）．．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２１．
【０３３９】
中間体Ｊ２：ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．７７−１．９３（２Ｈ，ｍ），２．１０（１Ｈ，ｄ），２．６８（１Ｈ，ｑｄ），３．３４−３．４４（１Ｈ，ｍ），３．９４（１Ｈ，ｄ），４．０８（１Ｈ，ｄｄ），４．１８（１Ｈ，ｔ），４．７５（１Ｈ，ｄｄｄ），７．９４（１Ｈ，ｄ），８．４８（１Ｈ，ｄ），８．６９（１Ｈ，ｓ），１１．６３（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６６，３６８．
【０３４０】
中間体Ｋ２：ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．７−１．９３（２Ｈ，ｍ），２．１０（１Ｈ，ｄ），２．６３−２．７５（１Ｈ，ｍ），３．４９−３．６１（１Ｈ，ｍ），３．８４−４．０３（１Ｈ，ｍ），４．０８（１Ｈ，ｄｄ），４．１９（１Ｈ，ｔ），４．７６（１Ｈ，ｔ），７．９５（１Ｈ，ｄ），８．４９（１Ｈ，ｄ），８．７０（１Ｈ，ｓ），１１．６６（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６６，３６８．
【０３４１】
中間体Ｌ２：質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３４．
【０３４２】
中間体Ｍ２：質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１８．
【０３４３】
中間体Ｎ２：ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．３２−２．４４（２Ｈ，ｍ），３．１８−３．２８（２Ｈ，ｍ），４．４５（１Ｈ，ｄ），５．２６（１Ｈ，ｄ），５．４２（１Ｈ，ｄｄｄ），７．７１（１Ｈ，ｄｄ），７．９３（１Ｈ，ｄ），８．２９（１Ｈ，ｄ），８．６５（１Ｈ，ｓ），１１．５６（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３４，３３６．
【０３４４】
中間体Ｏ２：ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４１（２Ｈ，ｑ），１．９６（２Ｈ，ｄ），２．１７（２Ｈ，ｄ），２．４９（２Ｈ，ｄ），３．２３（１Ｈ，ｄ），３．３２（２Ｈ，ｓ），４．６５（１Ｈ，ｔ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ），７．９５（１Ｈ，ｄ），８．３２（１Ｈ，ｄ），８．６６（１Ｈ，ｓ），１１．５８（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７６．
【０３４５】
中間体Ｐ２：ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．７３（４Ｈ，ｄｄ），２．３０（２Ｈ，ｄ），２．６９（２Ｈ，ｓ），３．５９（３Ｈ，ｓ），３．６９（１Ｈ，ｓ），４．９９（１Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ），８．０５（１Ｈ，ｄ），８．８８（１Ｈ，ｓ），１０．３９（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７６．
【０３４６】
中間体Ｑ２：ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．０９−１．３４（２Ｈ，ｍ），１．３５−１．５８（２Ｈ，ｍ），１．５８−１．７９（１Ｈ，ｍ），１．７８−２．０７（６Ｈ，ｍ），２．０７−２．４７（４Ｈ，ｍ），３．０１−３．１５（１Ｈ，ｍ），３．５１−３．７３（１Ｈ，ｍ），４．１９（１Ｈ，ｓ），４．５３−４．７７（１Ｈ，ｍ），４．８−４．９６（２Ｈ，ｍ），５．０３（１Ｈ，ｓ），７．７４（２Ｈ，２ｘｄ），７．９７（２Ｈ，２ｘｄ），８．３１（１Ｈ，ｓ），８．５５（１Ｈ，ｓ），８．６６（１Ｈ，ｓ），８．６８（１Ｈ，ｓ），１１．５６（１Ｈ，ｓ），１１．６２（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６２．
【０３４７】
中間体Ｄ３：６−ブロモ−４−（オキサン−４−イルアミノ）キノリン−３−カルボン酸
【化４３】
2019501873.tif 000065
水酸化ナトリウム（７９ｇ、１９７７．６０ｍｍｏｌ）の水（１５００ｍＬ）溶液をＭｅＯＨ（１５００ｍＬ）中の６−ブロモ−４−（オキサン−４−イルアミノ）キノリン−３−カルボン酸エチル（１５０ｇ、３９５．５２ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に大気下、周囲温度で添加した。得られた混合物を７０℃で２時間攪拌し、減圧下で溶媒を除去した。反応混合物を２Ｍ塩酸でｐＨ＝３に調節した。沈殿物を濾過により収集し、水（５００ｍＬ）で洗浄してから、真空下で乾燥させて、白色の固体として所望の物質（１２０ｇ、８６％）を取得し、これをそれ以上精製せずに使用した。ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．７５−１．８２（２Ｈ，ｍ），２．０５−２．０９（２Ｈ，ｍ），３．８５−３．９４（５Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｄ），８．１８（１Ｈ，ｄ），８．６５（１Ｈ，ｓ），９．０１（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５１．１．
【０３４８】
より大きな規模で、６−ブロモ−４−（オキサン−４−イルアミノ）キノリン−３−カルボン酸エチル（１９２５ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１２．５Ｌ）の入った容器に添加した。次に、２Ｍ  ＮａＯＨ（１２．５Ｌ、２５．０３ｍｏｌ）を添加したところ、２０分の添加の間、２２℃から３５℃の発熱が観測された。バッチを７０〜８０℃に加熱し、この時点でＨＰＬＣは、９８．３％の生成物と、＜１％の出発材料を示した。バッチを真空下で濃縮させて、ＥｔＯＨを除去してから、容器に戻した。続いて、バッチ温度を５０℃未満に維持しながら、ｐＨ５〜６が達成されるまで、２Ｍ  ＨＣｌ溶液（１３Ｌ）を添加した。４０分の添加の間、２０℃から３２℃の発熱が観測された。沈殿物が形成され、これを１．５時間かけて２０〜２５℃でスラリー化した後、濾過し、中性ｐＨまで水で洗浄した（３×７Ｌ）。収集した固体を真空下、７０℃で乾燥させて、１７９４ｇの所望の物質を得た。分析データは、以前のバッチから得られたものと一致した。
【０３４９】
以下のカルボン酸中間体は、適切なエステル前駆体から類似の方法で調製した。
【０３５０】
【表２１】
2019501873.tif 000066
【０３５１】
【表２２】
2019501873.tif 000067
【０３５２】
【表２３】
2019501873.tif 000068
【０３５３】
中間体Ｅ３：質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５１
【０３５４】
中間体Ｆ３：ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．９８−１．９１（２Ｈ，ｍ），２．８８−２．８４（２Ｈ，ｍ），３．１７（１Ｈ，ｓ），３．７７−３．７０（１Ｈ，ｔ），４．２２−４．１９（１Ｈ，ｔ），７．７３（１Ｈ，ｄ），８．４４（１Ｈ，ｄ），８．８８（１Ｈ，ｓ），１３．２７（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６９．
【０３５５】
中間体Ｇ３：ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．５０−１．５７（１Ｈ，ｍ），１．６１−１．８２（２Ｈ，ｍ），１．９８−  ２．１３（１Ｈ，ｍ），３．４８−３．７２（３Ｈ，ｍ），３．８９（１Ｈ，ｄ），４．１５  −４．２６（１Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ），７．９５（１Ｈ，ｄ），８．３１（１Ｈ，ｄ），８．９０（１Ｈ，ｓ），１３．３８（１Ｈ，ｂｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５１．
【０３５６】
中間体Ｈ３：ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．５０−１．５６（１Ｈ，ｍ），１．６２−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．９９−  ２．１２（１Ｈ，ｍ），３．５０−３．７１（３Ｈ，ｍ），３．８９（１Ｈ，ｄ），４．１６  −４．２８（１Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ），７．９４（１Ｈ，ｄ），８．３０（１Ｈ，ｄ），８．９４（１Ｈ，ｓ），１３．５０（１Ｈ，ｂｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５１．
【０３５７】
中間体Ｉ３：ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ４．６２（２Ｈ，ｔ），４．９１（２Ｈ，ｔ），５．０２−５．１３（１Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄ），７．９０（１Ｈ，ｄｄ），８．１５（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２１．
【０３５８】
中間体Ｊ３：ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．５１（１Ｈ，ｍ），１．７４（２Ｈ，ｍ），２．０４（１Ｈ，ｍ），３．６０（３Ｈ，ｍ），３．８２（１Ｈ，ｄ），４．１５（１Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｍ），８．４４（１Ｈ，ｍ），８．９２（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６９．
【０３５９】
中間体Ｋ３：質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６９．
【０３６０】
中間体Ｌ３：ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．９５−２．０５（１Ｈ，ｍ），２．３１−２．４１（１Ｈ，ｍ），３．７９−３．８７（２Ｈ，ｍ），３．８９−３．９５（２Ｈ，ｍ），４．８２−４．９２（１Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄ），７．９２−７．９４（１Ｈ，ｍ），８．４４（１Ｈ，ｄ），８．９０（１Ｈ，ｓ），１３．３（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３７．
【０３６１】
中間体Ｍ３：ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．８１−１．９５（３Ｈ，ｍ），２．０１−２．１５（３Ｈ，ｍ），４．５３−４．５５（１Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｄ），７．８８（１Ｈ，ｄ），８．２５（１Ｈ，ｓ），８．８９（１Ｈ，ｓ），１３．２７（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２１．
【０３６２】
中間体Ｎ３：ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．２７−２．４６（４Ｈ，ｍ），４．３６（１Ｈ，ｓ），４．７１（１Ｈ，ｄ），５．２８（１Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｄ），７．９２（１Ｈ，ｄｄ），８．２２（１Ｈ，ｄｄ），８．８５（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３７．
【０３６３】
中間体Ｏ３：質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７９．
【０３６４】
中間体Ｐ３：ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．６６（２Ｈ，ｓ），１．８４（６Ｈ，ｓ），３．２７（３Ｈ，ｓ），３．４１（１Ｈ，ｓ），７．９６（１Ｈ，ｄ），８．１９（１Ｈ，ｄ），９．０２（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７９．
【０３６５】
中間体Ｑ３：シス及びトランス異性体の混合物（１：２比、割り当てられていない）
ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．０９−１．２５（２Ｈ，ｍ），１．２６−１．４６（４Ｈ，ｍ），１．４８−１．６６（２Ｈ，ｍ），１．６８−１．９２（４Ｈ，ｍ），１．９２−２．１０（３Ｈ，ｍ），２．２７（１Ｈ，ｄ），３．４９−３．６４（２Ｈ，ｍ），３．９９（１Ｈ，ｓ），４．１０（２Ｈ，ｓ），４．５１（１Ｈ，ｓ），４．７２（１Ｈ，ｓ），４．８３（１Ｈ，ｓ），７．８４（２Ｈ，２ｘｄ），８．０１（２Ｈ，２ｘｄ），８．４２（１Ｈ，ｓ），８．４８（１Ｈ，ｓ），８．９１（２Ｈ，２ｘｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６５．
【０３６６】
中間体Ｄ４：６−ブロモ−４−（オキサン−４−イルアミノ）キノリン−３−カルボン酸エチル
【化４４】
2019501873.tif 000069
ＤＩＰＥＡ（１３９ｍＬ、７９４．７５ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（１０００ｍＬ）中の６−ブロモ−４−クロロキノリン−３−カルボン酸エチル（１００ｇ、３１７．９０ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（３５．４ｇ、３４９．６９ｍｍｏｌ）に大気下、周囲温度で添加した。得られた混合物を６０℃で１６時間攪拌し、減圧下で溶媒を除去した。混合物をトルエンと２回共沸して、茶色の固体として所望の物質（１５０ｇ、１２４％）を取得し、これをそれ以上精製せずに使用した。ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．３６（３Ｈ，ｔ），１．５８−１．７５（２Ｈ，ｍ），１．９０−２．０２（２Ｈ，ｍ），３．４０（２Ｈ，ｔ），３．８１−３．９８（２Ｈ，ｍ），３．９８−４．１９（１Ｈ，ｍ），４．３７（２Ｈ，ｑ），７．８２（１Ｈ，ｄ），７．９２（１Ｈ，ｄｄ），８．５６（１Ｈ，ｓ），８．８６（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ−）［Ｍ−Ｈ］−＝３７８，３８０．
【０３６７】
より大きな規模で、６−ブロモ−４−クロロキノリン−３−カルボン酸エチル（２１９６ｇ、（１９７６ｇの活性）、６．２８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（１６Ｌ）の入った容器に添加した。テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（１２２４ｇ、１２．１０ｍｏｌ）を１０分かけて添加したところ、２１℃から２７℃の発熱が観測された。ＤＩＰＥＡ（３．５Ｌ、２０．０９ｍｏｌ）を添加したが、発熱は観測されなかった。混合物を７５〜８５℃に加熱し、得られた溶液を８０℃で１８．５時間攪拌した。ＨＰＬＣは、９９．２％の生成物の消費を示した。反応物を５０℃まで冷却してから、水（５０Ｌ）に注ぎ込んだ。得られた懸濁液を周囲温度で２時間攪拌し、濾過により固体を単離し、水（８Ｌ、次に２×４Ｌ）で洗浄した。固体を真空下、４０℃で５５時間にわたり乾燥させて、２３０７ｇの所望の物質を得た。分析データは、以前のバッチから得られたものと一致した。
【０３６８】
以下のエステル中間体は、適切なアミンと、６−ブロモ−４−クロロ−７−フルオロキノリン−３−カルボン酸エチル又は６−ブロモ−４−クロロキノリン−３−カルボン酸エチルのいずれかから類似の方法で調製した。
【０３６９】
【表２４】
2019501873.tif 000070
【０３７０】
【表２５】
2019501873.tif 000071
【０３７１】
中間体Ｅ４：ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．３８（３Ｈ，ｔ），１．８５−１．９８（２Ｈ，ｍ），２．７５−７．８９（２Ｈ，ｍ），３．１７（３Ｈ，ｓ），３．６５−３．７８（１Ｈ，ｍ），３．９８−４．０５（１Ｈ，ｍ），４．３５（２Ｈ，ｑ），７．６０（１Ｈ，ｄ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ），８．４０（１Ｈ，ｄ），８．８４−８．８５（１Ｈ，ｍ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７９．
【０３７２】
中間体Ｆ４：ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４４−１．４１（３Ｈ，ｔ），２．２１−２．１４（２Ｈ，ｍ），３．０５−２．９８（２Ｈ，ｍ），３．３０（３Ｈ，ｓ），３．９４−３．７５（１Ｈ，ｍ），４．１１−４．０６（１Ｈ，ｍ），４．４３−４．３７（２Ｈ，ｄ），７．７０（１Ｈ，ｄ），８．２９（１Ｈ，ｄ），９．０７（１Ｈ，ｄ），９．６９（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９７．
【０３７３】
中間体Ｇ４：ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．３６（３Ｈ，ｔ），１．７０−１．７４（１Ｈ，ｍ），１．７５−１．７７（２Ｈ，ｍ），２．０３−２．０５（１Ｈ，ｍ），３．５８−３．６１（３Ｈ，ｍ），３．８０−３．８５（１Ｈ，ｍ），４．０１−４．０３（１Ｈ，ｍ），４．３５（２Ｈ，ｑ），７．８０（１Ｈ，ｄ），７．８９（１Ｈ，ｄｄ），８．５８（１Ｈ，ｓ），８．６７（１Ｈ，ｄ），８．９３（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８０．８．
【０３７４】
中間体Ｈ４：ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．５０−１．５６（１Ｈ，ｍ），１．６２−１．８４（２Ｈ，ｍ），１．９９−２．１３（１Ｈ，ｍ），３．５１−３．７３（３Ｈ，ｍ），３．８９（１Ｈ，ｄ），４．１２  −４．２２（１Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄ），７．９０（１Ｈ，ｄ），８．３１（１Ｈ，ｓ），８．９４（１Ｈ，ｓ），１３．４１（１Ｈ，ｂｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７９．
【０３７５】
中間体Ｉ４：ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．３４（３Ｈ，ｔ），４．３４（２Ｈ，ｑ），４．６２−４．６８（２Ｈ，ｍ），４．７７（１Ｈ，ｑ），４．８６（２Ｈ，ｔ），７．７８（１Ｈ，ｄ），７．８５（１Ｈ，ｄｄｄ），８．４２（１Ｈ，ｄ），８．７３（１Ｈ，ｄ），８．７９（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５３．
【０３７６】
中間体Ｊ４：ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．３３（３Ｈ，ｍ），１．５１（１Ｈ，ｍ），１．７４（２Ｈ，ｍ），２．０４（１Ｈ，ｍ），３．６０（３Ｈ，ｍ），３．８２（１Ｈ，ｄ），４．０２（１Ｈ，ｍ），４．３５（２Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｍ），８．４９（１Ｈ，ｍ），８．７９（１Ｈ，ｍ），８．８８（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９７．
【０３７７】
中間体Ｋ４：質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９７．
【０３７８】
中間体Ｌ４：ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４５（３Ｈ，ｔ），２．１２−２．１９（１Ｈ，ｍ），２．４８−２．５５（１Ｈ，ｍ），３．８７−４．０４（２Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｔｄ），４．４３（２Ｈ，ｑ），４．７６−４．８６（１Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ），７．９５（１Ｈ，ｄ），８．３４（１Ｈ，ｄ），９．１４（１Ｈ，ｓ），９．６４（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６５．
【０３７９】
中間体Ｍ４：ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４５（３Ｈ，ｔ），１．７７−２．０１（２Ｈ，ｍ），２．１６−２．３１（２Ｈ，ｍ），２．５８−２．７１（２Ｈ，ｍ），４．４５（３Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ），７．８２（１Ｈ，ｄ），８．２３（１Ｈ，ｄ），９．０９（１Ｈ，ｓ），９．５７（１Ｈ，ｄ）  質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４９．
【０３８０】
中間体Ｎ４：ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．３４（３Ｈ，ｔ），２．３４（４Ｈ，ｔ），４．３３（３Ｈ，ｑ），４．５６（１Ｈ，ｑ），５．２１（１Ｈ，ｄ），７．７５（１Ｈ，ｄ），７．８５（１Ｈ，ｄｄ），８．３１（１Ｈ，ｄ），８．８５（１Ｈ，ｓ），９．１３（１Ｈ，ｄ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６６．
【０３８１】
中間体Ｏ４：ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４０−１．５９（１Ｈ，４Ｈ），１．４５（３Ｈ，ｔ），２．０８−２．１８（２Ｈ，ｍ），２．１８−２．２７（２Ｈ，ｍ），３．２３−３．３４（１Ｈ，ｍ），３．３９（３Ｈ，ｓ），３．９９−４．０５（１Ｈ，ｍ），４．４１（２Ｈ，ｑ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ），７．８３（１Ｈ，ｄ），８．２７（１Ｈ，ｄ），９．０８（１Ｈ，ｄ），９．１２（１Ｈ，ｓ）  質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０７．
【０３８２】
中間体Ｐ４：ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．３５（３Ｈ，ｔ），１．５４−１．６１（２Ｈ，ｍ），１．６３−１．８３（６Ｈ，ｍ），３．２４（３Ｈ，ｓ），３．９６（１Ｈ，ｄ），４．３５（２Ｈ，ｑ），７．７８（１Ｈ，ｄ），７．８７（１Ｈ，ｄｄ），８．４４（１Ｈ，ｄ），８．６１（１Ｈ，ｄ），８．８７（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０７．
【０３８３】
中間体Ｑ４：シス及びトランス異性体の混合物（１：２比、割り当てられていない）  ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．０６−１．２（２Ｈ，ｍ），１．２１−１．４２（１０Ｈ，ｍ），１．４２−１．６１（２Ｈ，ｍ），１．６３−１．８６（４Ｈ，ｍ），１．８７−２．０１（２Ｈ，ｍ），２．２０（１Ｈ，ｄ），３．３９−３．５７（２Ｈ，ｍ），３．７１−３．８７（１Ｈ，ｍ），３．９５（１Ｈ，ｓ），４．２２−４．４８（５Ｈ，ｍ），４．６１（１Ｈ，ｓ），４．７９（１Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｓ），７．８４−７．９０（２Ｈ，ｍ），８．３５（１Ｈ，ｄ），８．４２（２Ｈ，２ｘｄ），８．６９（１Ｈ，ｄ），８．８４（１Ｈ，ｓ），８．８８（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９３．
【０３８４】
８−（６−フルオロ−３−ピリジル）−１−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル］−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン：８−（６−フルオロ−３−ピリジル）−１−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル］−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン（１：１混合物）の調製を以下に記載する。
【０３８５】
中間体Ｕ０：８−（６−フルオロ−３−ピリジル）−１−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル］−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン：８−（６−フルオロ−３−ピリジル）−１−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル］−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン（１：１混合物）
【化４５】
2019501873.tif 000072
ジオキサン：水（１０：１混合物）（１６．５ｍＬ）中の８−ブロモ−１−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル］−３−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン：８−ブロモ−１−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル］−３−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン（１：１混合物）（１．５ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）、（６−フルオロピリジン−３−イル）ボロン酸（０．６７４ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）及びクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）パラジウム（ＩＩ）（０．３１４ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波反応器内で１２０℃に４５分間加熱した後、冷却させて、真空下で濃縮した。ＦＣＣ、ＤＣＭ中０％から１０％ＭｅＯＨの溶離勾配により粗生成物を精製して、黄色の固体（１．２０ｇ、７７％）として所望の物質を得た。ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．９１−１．９９（１Ｈ，ｍ），２．２１−２．３６（３Ｈ，ｍ），２．５８−２．７８（２Ｈ，ｍ），３．３８（３Ｈ，ｓ），３．６２（３Ｈ，ｓ），４．１５−４．１７（１Ｈ，ｍ），５．５２−５．６５（１Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ），８．１３（１Ｈ，ｔｄ），８．３１（１Ｈ，ｄ），８．４０（１Ｈ，ｄ），８．５９（１Ｈ，ｄ），８．７６（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９３．
【０３８６】
中間体Ｕ１：８−ブロモ−１−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル］−３−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン：８−ブロモ−１−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル］−３−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン（１：１混合物）
【化４６】
2019501873.tif 000073
ＤＣＭ（６００ｍＬ）及び水（３８０ｍＬ）中の６−ブロモ−４−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル］アミノ］キノリン−３−カルボン酸：６−ブロモ−４−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル］アミノ］キノリン−３−カルボン酸（１：１混合物）（１３ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（１．１６ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（７．６４５ｇ、５３．８６ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（２．１５ｇ、５３．７５ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で一晩攪拌した。得られた溶液を真空下で濃縮することにより、有機物を除去し、固体を濾過により収集し、水（５×１０ｍＬ）で洗浄してから、真空オーブン内で乾燥させて、オフホワイト色の固体として所望の物質（ラセミ混合物）（９．８ｇ、７３％）を得た。ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．８１−１．８７（１Ｈ，ｍ），２．３３−２．５１（４Ｈ，ｍ），２．４５−２．５１（１Ｈ，ｍ），３．２８（３Ｈ，ｓ），３．４９（３Ｈ，ｓ），４．０２−４．２１（１Ｈ，ｍ），５．４０（１Ｈ，ｐ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ），７．９８（１Ｈ，ｄ），８．３５（１Ｈ，ｄ），８．９１（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７５．９．
【０３８７】
中間体Ｕ２：８−ブロモ−１−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン：８−ブロモ−１−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン（１：１混合物）
【化４７】
2019501873.tif 000074
ＤＭＦ（２７０ｍＬ）中の６−ブロモ−４−［［（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル］アミノ］キノリン−３−カルボン酸：６−ブロモ−４−［［（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル］アミノ］キノリン−３−カルボン酸（１：１混合物）（１７ｇ、４６．５４ｍｍｏｌ）、テトラメチルアミン（１４．１ｇ、１３９．３４ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で１時間攪拌した。ジフェニルリン酸アジド（２５．６ｇ、９３．０２ｍｍｏｌ）を攪拌しながら滴下し、溶液を周囲温度でさらに２０分間攪拌した後、６０℃に１時間加熱した。反応物を冷却させて、真空下で濃縮した。残留物を水（３００ｍＬ）で希釈し、固体を濾過により収集し、減圧下のオーブン内で乾燥させて、オフホワイト色の固体として所望の物質（ラセミ混合物）（１３ｇ、７７％）を得た。質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６２．２．
【０３８８】
中間体Ｕ３：６−ブロモ−４−［［（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル］アミノ］キノリン−３−カルボン酸：６−ブロモ−４−［［（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル］アミノ］キノリン−３−カルボン酸（１：１混合物）
【化４８】
2019501873.tif 000075
２Ｎ水酸化ナトリウム（１５０ｍＬ）を、ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）中の６−ブロモ−４−［［（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル］アミノ］キノリン−３−カルボン酸エチル：６−ブロモ−４−［［（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル］アミノ］キノリン−３−カルボン酸エチル（１：１混合物）（１８．６ｇ、４７．２ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、得られた溶液を周囲温度で１５分間攪拌した。混合物を真空下で濃縮した後、残留物を水（３００ｍＬ）で希釈した。２Ｎ塩酸で溶液のｐＨを５に調節し、固体を濾過により収集し、減圧下のオーブン内で乾燥させて、オフホワイト色の固体として所望の物質（ラセミ混合物）（１７．１ｇ）を得た。ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．６０−１．７１（２Ｈ，ｍ），１．８１−１．８８（１Ｈ，ｍ），１．９６−２．０２（１Ｈ，ｍ），２．０３−  ２．１０（２Ｈ，ｍ），３．２１（３Ｈ，ｓ），３．９１−３．９６（１Ｈ，ｍ），４．５１−４．７２（１Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄ），７．９３（１Ｈ，ｄ），８．４５（１Ｈ，ｄ），８．８５（１Ｈ，ｓ），１３．３０（１Ｈ，ｂｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６５．２．
【０３８９】
中間体Ｕ４：６−ブロモ−４−［［（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル］アミノ］キノリン−３−カルボン酸エチル：６−ブロモ−４−［［（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル］アミノ］キノリン−３−カルボン酸エチル（１：１混合物）
【化４９】
2019501873.tif 000076
ＤＭＡ（１００ｍＬ）中の６−ブロモ−４−クロロキノリン−３−カルボン酸エチル（１５ｇ、４７．６９ｍｍｏｌ）、（トランス）−３−メトキシシクロペンタン−１−アミン（ラセミ混合物）（８．０９ｇ、２６．６８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１９．６８ｇ、１５２．２７ｍｍｏｌ）の混合物を不活性雰囲気下、８０℃で４時間攪拌した。水（５００ｍＬ）の添加により反応をクエンチングしてから、固体を濾過により収集し、減圧下のオーブン内で乾燥させて、淡い黄色の固体として所望の物質（ラセミ混合物）（１８．６ｇ）を得た。質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９３，３９５．
【０３９０】
中間体Ｖ１：８−ブロモ−７−フルオロ−１−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル］−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン及び８−ブロモ−７−フルオロ−１−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル］−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン（１：１混合物）
【化５０】
2019501873.tif 000077
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）中の８−ブロモ−７−フルオロ−１−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン：８−ブロモ−７−フルオロ−１−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン（１：１混合物）（２．８ｇ、７．３３ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（４４０ｍｇ、１１．００ｍｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（２４０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（１．６ｇ、１１．２７ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で１２時間攪拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、残留物を水と一緒に粉砕した。固体を濾過により収集し、乾燥させて、白色の固体（２．５ｇ、８６％）として所望の物質を得た。ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．７６−１．８６（１Ｈ，ｍ），２．１１−２．３２（４Ｈ，ｍ），２．４１−２．４４（１Ｈ，ｍ），３．２７（３Ｈ，ｓ），３．３０（３Ｈ，ｓ），４．１２−４．１５（１Ｈ，ｍ），５．３８−５．４５（１Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｄ），８．５３（１Ｈ，ｄ），８．９４（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９４．
【０３９１】
中間体Ｖ２：８−ブロモ−７−フルオロ−１−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン及び８−ブロモ−７−フルオロ−１−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン（１：１混合物）
【化５１】
2019501873.tif 000078
ＤＭＡ（２０ｍＬ）中の６−ブロモ−７−フルオロ−４−［［（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル］アミノ］キノリン−３−カルボン酸：６−ブロモ−７−フルオロ−４−［［（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル］アミノ］キノリン−３−カルボン酸（１：１混合物）（２．９ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）及びテトラエチルアミン２．３ｇ、２２．７３ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で３０分間攪拌した。ジフェニルホスホルアジド（２．５ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を６０℃で２時間攪拌した。反応混合物を冷却させて、固体を濾過により収集した。固体を減圧下のオーブン内で乾燥させて、白色の固体（２．８ｇ、９７％）として所望の物質を得た。ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．７８−１．８８（１Ｈ，ｍ），２．１１−２．３１（４Ｈ，ｍ），２．４１−２．４５（１Ｈ，ｍ），３．２７（３Ｈ，ｓ），４．０８−４．１５（１Ｈ，ｍ），５．３４−５．３９（１Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｄ），８．５１（１Ｈ，ｄ），８．６８（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８０．
【０３９２】
中間体Ｖ３：６−ブロモ−７−フルオロ−４−［［（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル］アミノ］キノリン−３−カルボン酸及び６−ブロモ−７−フルオロ−４−［［（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル］アミノ］キノリン−３−カルボン酸（１：１混合物）
【化５２】
2019501873.tif 000079
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）及びＴＨＦ（１５ｍＬ）中の６−ブロモ−７−フルオロ−４−［［（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル］アミノ］キノリン−３−カルボン酸エチル：６−ブロモ−７−フルオロ−４−［［（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル］アミノ］キノリン−３−カルボン酸エチル（１：１混合物）（３．４ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）及び２Ｎ水酸化ナトリウム（１２ｍＬ）の混合物を周囲温度で１２時間攪拌した。１ＭＨＣｌで溶液のｐＨを３に調節し、得られた固体を濾過により収集し、乾燥させて、白色の固体（２．９ｇ、９１％）として所望の物質を得た。ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．６１−１．７１（２Ｈ，ｍ），１．７６−１．８６（１Ｈ，ｍ），１．９２−２．０３（１Ｈ，ｍ），２．１１−２．２６（２Ｈ，ｍ），３．２１（３Ｈ，ｓ），３．８６−３．９６（１Ｈ，ｍ），４．５６−４．６４（１Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄ），８．５６（１Ｈ，ｄ），８．８８（１Ｈ，ｓ），１３．３１（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８３．
【０３９３】
中間体Ｖ４：６−ブロモ−７−フルオロ−４−［［（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル］アミノ］キノリン−３−カルボン酸エチル及び６−ブロモ−７−フルオロ−４−［［（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル］アミノ］キノリン−３−カルボン酸エチル（１：１混合物）
【化５３】
2019501873.tif 000080
ＤＭＡ（１０ｍＬ）中の６−ブロモ−４−クロロ−７−フルオロキノリン−３−カルボン酸エチル（２ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンタンアミン塩酸塩及び（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンタンアミン塩酸塩（１：１混合物）（１．４ｇ、９．２１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．６ｇ、１２．３８ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で２時間攪拌した。反応混合物を冷却させてから、残留物を水と一緒に粉砕した。固体を濾過により収集し、乾燥させて、白色の固体（２．４ｇ、９７％）として所望の物質を得た。質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１１．
【０３９４】
実施例５７
７−フルオロ−１−（シス−３−メトキシシクロブチル）−３−メチル−８−［６−［４−（メチルアミノ）−１−ピペリジル］−３−ピリジル］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン
【化５４】
2019501873.tif 000081
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の７−フルオロ−８−（６−フルオロ−３−ピリジル）−１−（シス−３−メトキシシクロブチル）−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン（１２０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルメチル（ピペリジン−４−イル）カルバメート二塩酸塩（１３０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１０６ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）の混合物を１３０℃で５時間攪拌した。粗生成物、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［１−［５−［７−フルオロ−１−（３−メトキシシクロブチル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−イル］−２−ピリジル］−４−ピペリジル］−１−メチル−尿素を、フラッシュＣ１８クロマトグラフィー、（０．１％ＦＡ）水中５％から４５％ＭｅＣＮの溶離勾配により精製し、適切な画分を合わせて、真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（３．０ｍＬ）中のＴＦＡ（２ｍＬ、２５．９６ｍｍｏｌ）で処理した後、混合物を周囲温度で１２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、水（０．１％アンモニアを含有）とＭｅＣＮの極性混合物を溶出液として漸減的に用いて、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μｍシリカ、１９ｍｍ径、１００ｍｍ長さ）により粗生成物を精製して、黄色の固体（４０．０ｍｇ、２６．９％）として所望の物質を得た。ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．３０−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．９０−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．４５（３Ｈ，ｓ），２．７２−２．８８（２Ｈ，ｍ），２．８８−３．０５（５Ｈ，ｍ），３．１５（３Ｈ，ｓ），３．４５（３Ｈ，ｓ），３．７５−３．９０（１Ｈ，ｍ），４．３２−４．４５（２Ｈ，ｍ），４．９５−５．１５（１Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｓ），７．８０−７．９２（２Ｈ，ｍ），８．２５−８．３０（１Ｈ，ｄ），８．３５（１Ｈ，ｓ），８．２５−８．４０（１Ｈ，ｍ），８．８５（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９１．
【０３９５】
以下の実施例を適切な中間体から類似の方法で調製した。
【０３９６】
【表２６】
2019501873.tif 000082
【０３９７】
実施例５８：ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４２（２Ｈ，ｍ），１．８２（２Ｈ，ｍ），２．０１（２Ｈ，ｄ），２．１５（１Ｈ，ｄ），２．５０（３Ｈ，ｓ），２．７０（１Ｈ，ｍ），２．９５（２Ｈ，ｔ），３．１０（１Ｈ，ｍ），３．４０（１Ｈ，ｍ），３．４８（３Ｈ，ｓ），３．９２（１Ｈ，ｄ），４．１８（２Ｈ，ｍ），４．４５（２Ｈ，ｄ），４．９３（１Ｈ，ｂｓ），７．０６（１Ｈ，ｄ），７．９０−８．８９（７Ｈ，ｍ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７３．
【０３９８】
実施例５９：ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  １．６５（２Ｈ，ｑ），１．９５（２Ｈ，ｍ），２．２５（３Ｈ，ｍ），２．７６（３Ｈ，ｓ），２．８５（１Ｈ，ｍ），３．１２（２Ｈ，ｔ），３．４０（１Ｈ，ｍ），３．６０（４Ｈ，ｍ），４．０５（１Ｈ，ｄ），４．２２（１Ｈ，ｄ），４．４０（１Ｈ，ｔ），４．６０（２Ｈ，ｄ），５．１９（１Ｈ，ｂｓ），７．２０（１Ｈ，ｄ），８．１５（１Ｈ，ｄ），８．２７（２Ｈ，ｓ），８．６０（２Ｈ，ｄ），９．１０（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７３．
【０３９９】
実施例６０：ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．１０−１．３０（２Ｈ，ｍ），１．８７−１．９１（２Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．４９−２．６３（１Ｈ，ｍ），２．７７−２．８５（２Ｈ，ｍ），２．９５−３．０５（４Ｈ，ｍ），３．２０（３Ｈ，ｓ），３．４９（３Ｈ，ｓ），３．８４−３．８９（１Ｈ，ｍ），４．２５−４．２９（２Ｈ，ｍ），５．０８−５．１４（１Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｄ），７．８７−７．９１（１Ｈ，ｍ），８．０１−８．０８（２Ｈ，ｍ），８．３６（１Ｈ，ｄ），８．６４（１Ｈ，ｄ），８．８３（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７３．
【０４００】
実施例６１：ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２０−１．２４（２Ｈ，ｍ），１．８５−１．９３（４Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．４９−２．５４（１Ｈ，ｍ），２．６９−２．７４（２Ｈ，ｍ），２．９７−３．０６（２Ｈ，ｍ），３．３２（３Ｈ，ｓ），３．５４−３．６２（２Ｈ，ｍ），４．０５−４．１０（２Ｈ，ｍ），４．２３−４．２７（２Ｈ，ｍ），５．００−５．１３（１Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄ），７．９１−７．９４（１Ｈ，ｍ），７．９８−８．０２（１Ｈ，ｍ），８．０８−８．１１（１Ｈ，ｍ），８．３７（１Ｈ，ｓ），８．６２（１Ｈ，ｄ），８．８５（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７３．
【０４０１】
生物学的アッセイ
以下のアッセイを用いて、本発明の化合物の効果を測定した：ａ）ＡＴＭ細胞効力アッセイ；ｂ）ＰＩ３Ｋ細胞効力アッセイ；ｃ）ｍＴＯＲ細胞効力アッセイ；ｄ）ＡＴＲ細胞効力アッセイ。これらのアッセイを説明する際、一般に：
ｉ．次の略語を使用した：４ＮＱＯ＝４−ニトロキノリンＮ−オキシド；Ａｂ＝抗体；ＢＳＡ＝ウシ血清アルブミン；ＣＯ２＝二酸化炭素；ＤＭＥＭ＝ダルベッコ改変イーグル培地（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅ  Ｍｅｄｉｕｍ）；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＥＤＴＡ＝エチレンジアミン四酢酸；ＥＧＴＡ＝エチレングリコール四酢酸；ＥＬＩＳＡ＝酵素結合イムノソルベントアッセイ；ＥＭＥＭ＝イーグル最小必須培地（Ｅａｇｌｅ’ｓ  Ｍｉｎｉｍｕｍ  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  Ｍｅｄｉｕｍ）；ＦＢＳ＝ウシ胎仔血清；ｈ＝Ｈ；ＨＲＰ＝ホースラディッシュペルオキシダーゼ；ｉ．ｐ．＝腹腔内；ＰＢＳ＝リン酸緩衝食塩水；ＰＢＳＴ＝リン酸緩衝食塩水／Ｔｗｅｅｎ；ＴＲＩＳ＝トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン；ＭＴＳ試薬：［３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム、分子内塩、及び電子結合試薬（メト硫酸フェナジン）ＰＭＳ；ｓ．ｃ．皮下。
ｉｉ．ＩＣ５０値は、Ｇｅｎｅｄａｔａのスマート・フィッティング・モデルを用いて計算した。ＩＣ５０値は、生物活性の５０％を阻害する試験化合物の濃度であった。
【０４０２】
アッセイａ）：ＡＴＭ細胞効力
原理：
細胞照射は、ＤＮＡ二本鎖切断及びセリン１９８１の急速な分子間自己リン酸化を誘導し、これが、二量体解離を引き起こすと共に、細胞ＡＴＭキナーゼ活性を開始する。細胞内の大部分のＡＴＭ分子は、０．５Ｇｙという低い線量の照射後、この部位で急速にリン酸化され、細胞内へのわずか数個のＤＮＡ二本鎖切断の導入後にリン酸化特異的抗体の結合が検出可能である。
【０４０３】
ｐＡＴＭアッセイの原理は、細胞内のＡＴＭの阻害物質を同定することである。Ｘ線照射の１時間前に、ＨＴ２９細胞を試験化合物と一緒にインキュベートする。１時間後、細胞を固定し、ｐＡＴＭ（Ｓｅｒ１９８１）について染色する。アレイスキャン（ａｒｒａｙｓｃａｎ）イメージングプラットフォームで蛍光を読み取る。
【０４０４】
方法詳細：
１％Ｌグルタミンと１０％ＦＢＳを含有する４０μｌのＥＭＥＭ培地中３５００細胞／ウェルの密度で、ＨＴ２９細胞（ＥＣＡＣＣ＃８５０６１１０９）を３８４ウェルアッセイプレート（Ｃｏｓｔａｒ＃３７１２）に接種した後、一晩付着させた。翌朝、１００％ＤＭＳＯ中の式（Ｉ）の化合物を音響分注法によってアッセイプレートに添加した。３７℃及び５％ＣＯ２で１時間のインキュベーション後、約６００ｃＧｙ相当量のＸ−ＲＡＤ３２０計器（ＰＸｉ）を用いて、プレート（一度に６個まで）に照射した。プレートをさらに１時間インキュベータに戻した。次に、ＰＢＳ溶液中２０μｌの３．７％ホルムアルデヒドを添加することにより細胞を固定し、ｒ．ｔ．で２０分インキュベートした後、Ｂｉｏｔｅｋ  ＥＬ４０５プレート洗浄機を用いて、５０μｌ／ウェルのＰＢＳで洗浄した。続いて、ＰＢＳ中２０μｌの０．１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ１００を添加し、ｒ．ｔ．で２０分間インキュベートすることにより、細胞を透過性にした。次に、Ｂｉｏｔｅｋ  ＥＬ４０５プレート洗浄機を用いて、５０μｌ／ウェルのＰＢＳでプレートを１回洗浄した。
【０４０５】
ホスホ−ＡＴＭ  Ｓｅｒ１９８１抗体（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  ♯ＭＡＢ３８０６）を０．０５％ポリソルベート／Ｔｗｅｅｎ及び３％ＢＳＡを含有するＰＢＳで１００００倍希釈し、２０μｌを各ウェルに添加し、ｒ．ｔ．で一晩インキュベートした。翌朝、Ｂｉｏｔｅｋ  ＥＬ４０５プレート洗浄機を用いて、５０μｌ／ウェルのＰＢＳでプレートを３回洗浄した後、０．０５％ポリソルベート／Ｔｗｅｅｎ及び３％ＢＳＡを含有するＰＢＳ中に５００倍希釈Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）４８８ヤギ抗ウサギＩｇＧ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ａ１１００１）及び０．００２ｍｇ／ｍｌ  Ｈｏｅｓｃｈｓｔ染料（Ｌｉｆｅ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ♯Ｈ−３５７０）を含有する２０μｌの二次Ａｂ溶液を添加した。ｒ．ｔ．で１時間のインキュベーション後、Ｂｉｏｔｅｋ  ＥＬ４０５プレート洗浄機を用いて、５０μｌ／ウェルのＰＢＳでプレートを３回洗浄し、プレートを密閉し、読み取りを行うまで４℃でＰＢＳ中に維持した。１０×対物レンズを備えるＸＦ５３フィルタを用い、ＡｒｒａｙＳｃａｎ  ＶＴＩ計器でプレートを読み取った。２つのレーザセットアップを用いて、Ｈｏｅｓｃｈｓｔ（４０５ｎｍ）による核染色及びｐＳｅｒ１９８１（４８８ｎｍ）の二次抗体染色を解析した。
【０４０６】
アッセイｂ）：ＡＴＲ細胞効力
原理：
ＡＴＲは、複製阻止の際のＤＮＡ損傷に応答するセリン又はトレオニン残基の複数の基質をリン酸化するＰＩ３−キナーゼ関連キナーゼである。Ｃｈｋ１、すなわちＡＴＲの下流タンパク質キナーゼは、ＤＮＡ損傷チェックポイント制御において重要な役割を果たす。Ｃｈｋ１の活性化は、Ｓｅｒ３１７及びＳｅｒ３４５（後者は、ＡＴＲによるリン酸化／活性化の優先的な標的とみなされる）のリン酸化を伴う。これは、式（Ｉ）の化合物及びＵＶ模倣４ＮＱＯ（Ｓｉｇｍａ  ＃Ｎ８１４１）での処理後、ＨＴ２９細胞におけるＣｈｋ１（Ｓｅｒ３４５）のリン酸化の低減を測定することによってＡＴＲキナーゼの阻害を測定する細胞アッセイであった。
【０４０７】
方法詳細：
１％Ｌグルタミンと１０％ＦＢＳを含有する４０μｌのＥＭＥＭ培地中６０００細胞／ウェルの密度で、ＨＴ２９細胞（ＥＣＡＣＣ＃８５０６１１０９）を３８４ウェルアッセイプレート（Ｃｏｓｔａｒ＃３７１２）に接種した後、一晩付着させた。翌朝、１００％ＤＭＳＯ中の式（Ｉ）の化合物を音響分注法によってアッセイプレートに添加した。３７℃及び５％ＣＯ２で１時間のインキュベーション後、１００％ＤＭＳＯ中の３ｍＭ  ４ＮＱＯを音響分注法によって全ウェルに添加したが、最小対照ウェルは、ヌル応答対照を作製するために４ＮＱＯで処理しないままにした。プレートをさらに１時間インキュベータに戻した。次に、ＰＢＳ溶液中２０μｌの３．７％ホルムアルデヒドを添加することにより細胞を固定し、ｒ．ｔ．で２０分インキュベートした。続いて、ＰＢＳ中２０μｌの０．１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ１００を添加し、ｒ．ｔ．で１０分間インキュベートすることにより、細胞を透過性にした。次に、Ｂｉｏｔｅｋ  ＥＬ４０５プレート洗浄機を用いて、５０μｌ／ウェルＰＢＳでプレートを１回洗浄した。
【０４０８】
ホスホ−Ｃｈｋ１  Ｓｅｒ  ３４５抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ＃２３４８）を、０．０５％ポリソルベート／Ｔｗｅｅｎを含有するＰＢＳで１５０倍希釈し、１５μｌを各ウェルに添加し、ｒ．ｔ．で一晩インキュベートした。翌朝、Ｂｉｏｔｅｋ  ＥＬ４０５プレート洗浄機を用いて、５０μｌ／ウェルのＰＢＳでプレートを３回洗浄した後、ＰＢＳＴ中に５００倍希釈Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ４８８ヤギ抗ウサギＩｇＧ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ  ＃Ａ−１１００８）及び０．００２ｍｇ／ｍｌ  Ｈｏｅｓｃｈｓｔ染料（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ  ♯Ｈ−３５７０）を含有する２０μｌの二次Ａｂ溶液を添加した。ｒ．ｔ．で２時間のインキュベーション後、Ｂｉｏｔｅｋ  ＥＬ４０５プレート洗浄機を用いて、５０μｌ／ウェルのＰＢＳでプレートを３回洗浄してから、読み取りを行うまで、黒色のプレートシールでプレートを密閉した。１０×対物レンズを備えるＸＦ５３フィルタを用い、ＡｒｒａｙＳｃａｎ  ＶＴＩ計器でプレートを読み取った。２つのレーザセットアップを用いて、Ｈｏｅｓｃｈｓｔ（４０５ｎｍ）による核染色及びｐＣｈｋ１（４８８ｎｍ）の二次抗体染色を解析した。
【０４０９】
アッセイｃ）：ＰＩ３Ｋ細胞効力
原理：
このアッセイは、細胞におけるＰＩ３Ｋ−α阻害を測定するために使用した。ＰＤＫ１は、タンパク質キナーゼＢ（Ａｋｔ１）の上流活性化ループキナーゼとして同定されたが、これは、ＰＫＢの活性化に不可欠である。脂質キナーゼ、ホスホイノシチド３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の活性化は、ＰＤＫ１によるＰＫＢの活性化にとって重要である。
【０４１０】
受容体チロシンキナーゼのリガンド刺激後、ＰＩ３Ｋが活性化され、これにより、ＰＩＰ２がＰＩＰ３に変換され、ＰＩＰ３は、ＰＤＫ１のＰＨドメインと結合し、その結果、ＰＤＫ１の原形質膜への動員が起こり、そこで、ＰＤＫ１は、活性化ループ内のＴｈｒ３０８のＡＫＴをリン酸化する。
【０４１１】
この細胞に基づく作用機序アッセイの目的は、ＰＩ３Ｋ活性を阻害することによって、ＰＤＫ活性又は膜へのＰＤＫ１の動員を阻害する化合物を同定することである。化合物で２時間処理した後のＢＴ４７４ｃ細胞内のホスホ−Ａｋｔ（Ｔ３０８）のリン酸化は、ＰＤＫ１の直接の尺度であると共に、ＰＩ３Ｋ活性の間接的尺度である。
【０４１２】
方法詳細：
１０％ＦＢＳと１％グルタミンを含有するＤＭＥＭ中に５６００細胞／ウェルの密度で、ＢＴ４７４細胞（ヒト乳管癌、ＡＴＣＣ  ＨＴＢ−２０）を黒色３８４ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ、＃３７１２）に接種した後、一晩付着させた。
【０４１３】
翌朝、１００％ＤＭＳＯ中の化合物を音響分注法によってアッセイプレートに添加した。３７℃及び５％ＣＯ２で２時間のインキュベーション後、培地を吸引した後、２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ、３ｍＭ  ＥＤＴＡ、３ｍＭ  ＥＧＴＡ、５０ｍＭ  フッ化ナトリウム、２ｍＭオルトバナジン酸ナトリウム、０．２７Ｍスクロース、１０ｍＭβ−グリセロリン酸塩、５ｍＭ  ピロリン酸ナトリウム、０．５％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００及び完全プロテアーゼ阻害剤カクテルタブレットを含むバッファー（Ｒｏｃｈｅ  ＃０４  ６９３  １１６  ００１、５０ｍｌ溶解バッファー当たり１タブレットを使用）で、細胞を溶解させた。
【０４１４】
２０分後、ＰＢＳ緩衝液中の抗全ＡＫＴ抗体で事前にコーティングしておいたＥＬＩＳＡプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  ＃７８１０７７）に細胞溶解物を移し、０．０５％Ｔｗｅｅｎ  ２０を含有するＰＢＳ中の１％ＢＳＡで非特異的結合を阻止した。プレートを４℃で一晩インキュベートした。翌日、０．０５％Ｔｗｅｅｎ  ２０を含有するＰＢＳ緩衝液でプレートを洗浄し、マウスモノクローナル抗ホスホＡＫＴ  Ｔ３０８と一緒に、さらに２時間インキュベートした。プレートを前述のように再度洗浄した後、ウマ抗マウスＨＲＰ結合二次抗体を添加した。ｒ．ｔ．で２時間のインキュベーション後、プレートを洗浄し、ＱｕａｎｔａＢｌｕ基質使用溶液（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ♯１５１６９、供給業者の指示に従って調製）を各ウェルに添加した。停止（Ｓｔｏｐ）液をウェルに添加することにより、成長した蛍光産物を６０分後に停止させた。３２５ｎｍ励起及び４２０ｎｍ発光波長をそれぞれ使用し、Ｔｅｃａｎ  Ｓａｆｉｒｅプレートを用いてプレートを読み取った。明示されている場合を除き、このＥＬＩＳＡアッセイでは、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ製のＰａｔｈ  Ｓｃａｎ  Ｐｈｏｓｐｈｏ  ＡＫＴ（Ｔｈｒ３０８）サンドイッチＥＬＩＳＡキット（＃７１４４）に含まれる試薬を使用した。
【０４１５】
アッセイｄ）：ｍＴＯＲ細胞効力
原理：
このアッセイは、細胞におけるｍＴＯＲ阻害を測定するために使用した。Ａｃｕｍｅｎ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒを用いるホスホ−ＡＫＴ細胞に基づく作用機構アッセイの目的は、ＰＩ３Ｋα又はｍＴＯＲ−Ｒｉｃｔｏｒ（ラパマイシン非感受性ｍＴＯＲコンパニオン）のいずれかの阻害物質を同定することである。これは、化合物で処理後のＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞中のＳｅｒ４７３のＡｋｔタンパク質（ＡＫＴは、シグナル伝達経路内のＰＩ３Ｋαの下流に位置する）のリン酸化のあらゆる低減によって測定される。
【０４１６】
方法詳細：
１０％ＦＢＳと１％グルタミンを含有する４０μｌのＤＭＥＭ中に１５００細胞／ウェルの密度で、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞（ヒト乳腺癌＃ＡＴＣＣ  ＨＴＢ１３２）をＧｒｅｉｎｅｒ３８４ウェル黒色平底プレートに接種した。細胞プレートを３７℃のインキュベータ内で１８時間インキュベートした後、音響分注法を用いて、１００％ＤＭＳＯ中の式（Ｉ）の化合物を投与した。化合物は、ランダム化プレートマップに１２点濃度範囲で投与した。対照ウェルは、１００％ＤＭＳＯの投与（最大シグナル）又はｐＡＫＴシグナルを完全に排除した参照化合物（ＰＩ３Ｋ−β阻害剤）の添加（最小対照）のいずれかを投与することよって作製した。プレートを３７℃で２時間インキュベートし；次に、１０μｌの３．７％ホルムアルデヒド溶液の添加によって細胞を固定した。３０分後、Ｔｅｃａｎ  ＰＷ３８４プレート洗浄機を用い、ＰＢＳでプレートを洗浄した。０．５％Ｔｗｅｅｎ２０及び１％Ｍａｒｖｅｌ（商標）（粉乳）を含有する４０μｌのＰＢＳの添加により、ウェルを遮断すると共に、細胞を透過性にし、ｒ．ｔ．で６０分間インキュベートした。０．５％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ２０を含有するＰＢＳでプレートを洗浄してから、同じＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ＋１％Ｍａｒｖｅｌ（商標）中の２０μｌのウサギ抗ホスホＡＫＴ  Ｓｅｒ４７３（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，＃３７８７）を添加し、４℃で一晩インキュベートした。
【０４１７】
プレートをＴｅｃａｎ  ＰＷ３８４を用い、ＰＢＳ＋０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０で３回洗浄した。１％Ｍａｒｖｅｌ（商標）を含有するＰＢＳ＋０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０中に希釈した２０μｌの二次抗体Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ４８８  抗ウサギ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ、＃１１００８）を各ウェルに添加し、ｒ．ｔ．で１時間インキュベートした。プレートを３回洗浄した後、２０μｌのＰＢＳを各ウェルに添加し、プレートを黒色プレートシーラで密閉した。
【０４１８】
４８８ｎｍレーザによる励起後、可能な限り早くプレートをＡｃｕｍｅｎプレートリーダで読み取り、緑色蛍光を測定した。この系を使用して、ＩＣ５０値を取得し、対象ウェルによりプレートの品質を決定した。参照化合物を毎回ランして、アッセイ性能をモニターした。
【０４１９】
【表２７】
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【０４２０】
【表２８】
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【０４２１】
【表２９】
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【０４２２】
表３は、試験ａ）、ｂ）、ｃ）及びｄ）におけるＣＮ１０２３９９２１８Ａ号明細書及びＣＮ１０２３７２７１１Ａ号明細書のいくつかの化合物についての比較データを示す。
【０４２３】
【表３０】
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【国際調査報告】
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