(57)【要約】  本発明は、特に肝疾患もしくは障害を治療または予防するための、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニストおよびまた別の治療薬を含む医薬組成物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
非胆汁酸由来ＦＸＲアゴニストおよび１種以上の追加の治療薬を含有する医薬組合せ。
【請求項２】
前記追加の治療薬は、カスパーゼ阻害剤、例えばエムリカサンである、請求項１に記載の組合せ。
【請求項３】
前記ＦＸＲアゴニストは、２−［３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸、それらの立体異性体、エナンチオマー、薬学的に許容される塩、プロドラッグおよび／またはエステルまたはアミノ酸コンジュゲートである、請求項１または２に記載の組合せ。
【請求項４】
前記ＦＸＲアゴニストは、４−（（Ｎ−ベンジル−８−クロロ−１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３カルボキサミド）メチル）安息香酸、それらの薬学的に許容される塩、プロドラッグおよび／またはエステルおよび／またはそれらのアミノ酸コンジュゲート、例えばメグルミン塩である、請求項１または２に記載の組合せ。
【請求項５】
線維性もしくは硬変性疾患もしくは障害、例えば肝疾患もしくは障害、例えば慢性肝疾患もしくは障害を治療または予防する際に使用するための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項６】
肝疾患もしくは障害を治療または予防する際に使用するための、前記ＦＸＲアゴニストが約３μｇ〜約１００μｇの範囲内の用量で投与されなければならない、請求項３または５のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項７】
肝疾患もしくは障害を治療または予防する際に使用するための、前記ＦＸＲアゴニストが約５０ｍｇ〜約２５０ｍｇの範囲内の用量で投与されなければならない、請求項４または５のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項８】
前記追加の治療薬は、遊離形にある、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグもしくはエステルとしてのエムリカサンである、およびエムリカサンは、約１ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲内の用量で投与されなければならない、請求項６または７に記載の組合せ。
【請求項９】
固定用量組合せである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項１０】
自由組合せである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項１１】
線維性、硬変性疾患もしくは障害、例えば肝疾患もしくは障害、例えば慢性肝疾患もしくは障害、例えば胆汁うっ滞、肝内胆汁うっ滞、エストロゲン誘発性胆汁うっ滞、薬物誘発性胆汁うっ滞、妊娠の胆汁うっ滞、経静脈栄養関連性胆汁うっ滞、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、進行性家族性胆汁うっ滞（ＰＦＩＣ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、薬物誘発性胆管傷害、胆石、肝硬変、アルコール誘発性肝硬変、嚢胞性線維症関連性肝疾患（ＣＦＬＤ）、胆管閉塞、胆石症、肝線維症、腎線維症、脂質異常症、アテローム硬化症、糖尿病、糖尿病性腎症、結腸炎、新生児黄疸、核黄疸の予防、静脈閉塞症、門脈圧亢進症、メタボリックシンドローム、高コレステロール血症、腸内細菌過剰増殖、勃起障害、上記の疾患のいずれか、または感染性肝炎、例えばＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、肝線維症、肝脂肪症（ｈｅｐａｔｏｓｔｅａｔｉｓ）もしくはＰＢＣによって誘発された肝臓の進行性線維症からなる群から選択される肝疾患もしくは障害を治療または予防するための医薬品の製造における、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組合せの使用。
【請求項１２】
それを必要とする患者における請求項１１に規定した肝疾患もしくは障害を予防する、遅延させるもしくは治療するための方法であって、治療有効量のｉ）例えば請求項３または４に規定したＦＸＲアゴニスト、およびｉｉ）請求項２に規定した追加の治療薬の組合せを投与する工程を含み、前記組合せの前記構成成分のそれぞれは同時もしくは連続的および任意の順序で投与される方法。
【請求項１３】
前記追加の治療薬は遊離形にある、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグおよび／またはエステルとしてのエムリカサンである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組合せ、請求項１１に記載の使用または請求項１２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、任意選択的に薬学的に許容される担体の存在下で、少なくとも１種のファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニストおよびまた別の治療薬、特にカスパーゼ阻害剤、例えばエムリカサンを含む医薬組合せおよびそれらを含む医薬組成物に関する。さらに、本発明は、線維性疾患もしくは障害、例えば肝疾患もしくは障害を治療または予防するためのそのような医薬組合せの使用ならびにそのような組合せを含む組成物、方法、使用およびレジメンに向けられる。
【背景技術】
【０００２】
ファルネソイドＸ受容体アゴニスト（ＦＸＲ）は、胆汁酸受容体（ＢＡＲ）としても公知である、胆汁酸によって活性化される核受容体である。ＦＸＲは、ＦＸＲがそこで組織特異的方法で多数の代謝経路への作用を媒介する、例えば肝臓、腸および腎臓などの胆汁酸代謝の主要部位内で発現する。
【０００３】
肝臓および腸内でのＦＸＲの作用機序は周知であり、例えば、（Ｃａｌｋｉｎ  ａｎｄ  Ｔｏｎｔｏｎｏｚ，（２０１２），Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １３，２１３−２４）に記載されている。ＦＸＲは、肝臓および腸内での複数の機序を通しての胆汁酸の産生、コンジュゲーションおよび排出を調節することの責任を担う。通常の生理機能では、ＦＸＲは、肝臓内での胆汁酸の修飾および分泌を増加させながら、胆汁酸の増加したレベルを感知し、胆汁酸合成および胆汁酸取込みを低下させることによって応答する。腸内では、ＦＸＲは、胆汁酸の増加したレベルを感知し、胆汁酸吸収を減少させ、ＦＧＦ１５／１９の分泌を増加させる。最終結果は、胆汁酸の総レベルの減少である。肝臓内では、ＦＸＲアゴニズムは、肝細胞による基底外側の胆汁酸取込みを阻害して胆汁酸合成を阻害しながら、細管および基底外側への胆汁酸流出および胆汁酸解毒酵素に関係する遺伝子の発現を増加させる。
【０００４】
さらに、ＦＸＲアゴニストは、脂肪症の減少をもたらす肝性トリグリセリド合成を減少させ、肝線維症を減少させる肝星細胞活性化を阻害し、改善された肝インスリン感受性をもたらすＦＧＦ１５／ＦＧＦ１９の発現（胆汁酸代謝の重要な調節因子）を刺激する。そこで、ＦＸＲは上昇した胆汁酸のセンサーとして作用し、胆汁うっ滞において損傷させられると考えられるフィードバック機構である、胆汁酸レベルを制御する恒常的応答を開始する。ＦＸＲアゴニズムは、胆汁うっ滞性障害（Ｎｅｖｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｈｅｐａｔｏｌ．６０（１  ＳＵＰＰＬ．１）：３４７Ａ−３４８Ａ（２０１４））、胆汁酸吸収不良性下痢（Ｗａｌｔｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｌｉｍｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．４１（１）：５４−６４（２０１４））および非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ；Ｎｅｕｓｃｈｗａｎｄｅｒ−Ｔｅｔｒｉ  ｅｔ  ａｌ．２０１５）を有する対象における臨床的利点を証明している。
【０００５】
胆汁酸は、通常は生体によって生成される。高用量では、胆汁酸は浄化剤特性を有するので、様々な副作用（下痢もしくは細胞傷害）を誘発し得る。さらに、胆汁酸は、掻痒症もまた誘発し得る。
【０００６】
カスパーゼ阻害剤、例えばエムリカサンが肝細胞アポトーシスに関係する、およびアポトーシス経路が慢性肝疾患において重要な役割を果たすことは公知である。近年のデータは、カスパーゼ阻害剤、例えばエムリカサンが慢性肝疾患を有する患者において複数のカスパーゼを阻害し、血清中アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）およびアラニンアミノトランスフェラーゼおよび（ＡＬＴ）レベルを低下させると指示している。３−［２−［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミノオキサリル）−アミノ］−プロピオニルアミノ］−４−オキソ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸としても公知であるエムリカサンは、カスパーゼ１、２、３、６、７、８および９を阻害する。
【０００７】
非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）は、西欧諸国における慢性肝疾患の最も一般的な原因である（Ｒａｔｚｉｕ  ｅｔ  ａｌ  ２０１０）。ＮＡＦＬＤの主要病期は、次のとおりである：１−単純脂肪肝（脂肪症）；２−ＮＡＦＬＤのより重篤な形態である非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）；３−結果として肝細胞および血管の周囲での線維性瘢痕組織の形成を生じさせる、肝臓内に持続性炎症が存在する線維症；および、４−肝硬変；この損傷は永続性で肝不全や肝臓癌を引き起こすことがある。
【０００８】
ＮＡＳＨには、肝臓内での脂肪蓄積ならびに経時的に線維症、肝硬変や末期肝疾患の増加を引き起こす可能性がある炎症が含まれる。肝移植は、肝不全を伴う進行性肝硬変のための唯一の治療法であり、移植はＮＡＳＨに罹患している人々においてますます多く実施されている。
【０００９】
ＮＡＦＬＤの世界的罹患率の推定値は、一般集団において２０％のメジアン値を伴って６．３％〜３３％の範囲に及ぶ。ＮＡＳＨの推定罹患率はそれより低く、３〜５％の範囲に及ぶ（Ｙｏｕｎｏｓｓｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．６４，Ｎｏ．１，２０１６）。ＮＡＳＨは、過去数十年間にわたり罹患率が増え続けている世界的な問題である。過去十年の間に、ＮＡＳＨは、米国内での肝移植に対してまれな症例から第二適応まで増加した。ＮＡＳＨは、２０２０年までに移植の主要原因となると予想されている（Ｗｏｎｇ，ｅｔ  ａｌ，Ｇａｓｔｒｏ  ２０１５）。ＮＡＳＨは、メタボリックシンドロームおよび２型真性糖尿病と高度に関連している。ＮＡＳＨは、進行性線維症および肝硬変の原因である。ＮＡＳＨに起因する肝硬変は、肝細胞癌腫および肝細胞癌のリスクを増加させる。さらに、心血管系死亡率は、ＮＡＳＨ患者における死亡の重要な原因である。
【００１０】
慢性胆汁うっ滞および肝炎は、胆管破壊および最終的には肝硬変や肝不全を引き起こす、２つの主要クラスの疾患−原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）および原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）の２つの主要な病態生理学的成分である。肝移植が、唯一の救命手技であると思われる。
【００１１】
ウルソジオールとしても公知であるウルソデオキシコール酸（ＵＣＤＡ）は、ＰＢＣのための主要治療である。ＵＣＤＡは、二次胆汁酸である、すなわち、ＵＣＤＡは、一次酸が腸内に分泌された後に腸内細菌によって（肝臓によって生成される）一次胆汁酸から代謝される。ＵＤＣＡは、ＦＸＲアゴニストではない。
【００１２】
ＵＤＣＡは多数の患者において進行を停止させるが、集団の約３０〜４０％においては応答しない。２０１６年５月以降、米国内ではまた別の分子が、ＰＢＣを治療するために、ＵＤＣＡに対する不適正な応答を示す成人患者における原発性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）に対してＵＤＣＡと併用された場合に、またはＵＤＣＡを忍容できない成人における単剤療法として承認されている。この新規な分子は、胆汁酸ミメティックであるオベチコール酸（ＯＣＡ）である。ＯＣＡは、ＦＸＲアゴニストである。
【００１３】
現在は、ＮＡＳＨのための承認された療法は存在しない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
ＦＸＲによって媒介される肝臓の状態、特に例えばＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨもしくはＰＢＣなどの肝疾患および後期肝疾患に対する有効な治療および療法のための必要が依然として存在する。
【００１５】
ＮＡＳＨの進行には、数種の機序：肝臓内の脂肪の蓄積（脂肪症）、肝臓の炎症、肝細胞膨張および線維症が含まれる。ＮＡＦＬＤ活性スコア（ＮＡＳ）は、治験中のＮＡＦＬＤにおける変化を測定するためのツールとして開発された。このスコアは、脂肪症（０〜３）、小葉炎症（０〜３）および膨張（０〜２）についてのスコアの単純な合計として計算される。
【００１６】
そのような疾患もしくは障害を予防もしくは治療するためには、医薬品がこれらの様々な態様のそれぞれに大きな影響を有する場合は、特に効果的であろう。
【００１７】
非アルコール性脂肪性肝炎患者において試験すると、オベチコール酸は、有効性、特にＮＡＳにおける有意な改善、すなわち炎症および膨張への追加の作用を伴って脂肪症に強力な影響を示した。しかしＯＣＡの長期投与は、掻痒症ならびに増加したＬＤＬコレステロールが結び付く可能性があるために、安全に関する懸念を起こす（‘‘Ｉｎｔｅｒｃｅｐｔ  Ａｎｎｏｕｎｃｅｓ  Ｎｅｗ  ＦＬＩＮＴ  Ｔｒｉａｌ  Ｄａｔａ  Ｓｈｏｗｉｎｇ  ＯＣＡ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｉｎｃｒｅａｓｅｓ  Ｆｉｂｒｏｓｉｓ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｈｉｇｈ−Ｒｉｓｋ  ＮＡＳＨ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ’’，Ａｐｒｉｌ  ２３，２０１５を参照されたい）。有害な新血管事象のリスクを回避するためには、ＮＡＳＨ患者の長期治療のためにスタチン類の同時投与が必要とされることがある。
【００１８】
エムリカサンは、ＮＡＳＨおよび低温虚血および再潅流障害の前臨床試験モデルならびにＮＡＳＨ／ＮＡＦＬＤ、門脈高圧症および肝硬変を有する対象を含む臨床試験において有効性を証明した。
【００１９】
このため、線維性／硬変性疾患もしくは障害、例えば肝疾患もしくは障害のための、容認できる安全性および／または忍容性プロファイルを証明しながら、そのような治療を必要とする任意の患者においてこれらの複雑な条件の様々な態様に対応できる治療を提供する必要がある。２つ以上の分子と様々な作用機序（ＭｏＡ）との組合せは、治療の有効性および応答率を改善するための追加の利点を提供する可能性がある。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
ＦＸＲアゴニズムおよび汎カスパーゼ阻害に関する現代の分子機構に基づくと、ならびに前臨床試験データおよび臨床試験データに基づくと、ＦＸＲアゴニストを汎カスパーゼ阻害剤と組み合わせた場合には、相乗的薬理学的作用が予測される。ＦＸＲアゴニズムの抗脂肪性、抗コレステロール性および抗線維性作用と組み合わせた汎カスパーゼ阻害の抗炎症性および抗アポトーシス性作用は、相互に対して相補的（ｃｏｍｐｌｅｍａｔａｒｙ）であり、ＮＡＳＨ、任意の病因の肝線維症、肝硬変および／または門脈圧亢進症の状況において薬理学的相乗作用をもたらす。
【００２１】
本発明は、別個もしくは一緒に、同時、連続的もしくは個別の投与のために、ＦＸＲアゴニストおよび１種以上の追加の治療薬を含有する医薬組合せを提供する。そのような組合せを含む医薬品もまた提供される。
【００２２】
本発明によると、ＦＸＲアゴニストは、非ステロイド性ＦＸＲアゴニストおよび／または非胆汁酸由来ＦＸＲアゴニスト、例えば、非胆汁酸由来ＦＸＲアゴニストである。
【００２３】
本発明の一部の態様では、ＦＸＲアゴニストは、２−［３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸（化合物Ａ）、４−（（Ｎ−ベンジル−８−クロロ−１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３カルボキサミド）メチル）安息香酸（化合物Ｂ）、それらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、エステルおよび／またはアミノ酸コンジュゲートである。
【００２４】
本発明の一部の態様では、追加の治療薬は、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（２００５）５：１−２０におけるＬｉｎｔｏｎおよびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００５，１１，２９５−３２２  ２９５におけるＬｉｎｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．、米国特許第７，３５１，７０２号明細書；同第７，４１０，９５６号明細書；同第７，４４３，７９０号明細書；同第７，５５３，８５２号明細書；同第７，６５２，１５３号明細書；同第７，６１２，０９１号明細書；同第７，８０７，６５９号明細書；同第７，８５７，７１２号明細書；同第７，９６０，４１５号明細書；同第８，０７１，６１８号明細書；同第７，０７４，７８２号明細書；同第７，０５３，０５７号明細書；同第６，６８９，７８４号明細書；同第６，６３２，９６２号明細書；同第６，５５９，３０４号明細書；同第６，２０１，１１８号明細書；同第６，８００，６１９号明細書、同第６，１９７，７５０号明細書；同第６，５４４，９５１号明細書；同第６，７９０，９８９号明細書；同第７，０５３，０５６号明細書；同第７，１８３，２６０号明細書；同第７，６９２，０３８号明細書および国際公開第２００６／０１７２９５号パンフレット；同第２００５／０２１５１６号パンフレット；同第０４／００２９６１号パンフレット；同第０２／０８５８９９号パンフレット；同第０２／０９４２６３号パンフレットおよび同第０１／０９４３５１号パンフレットによって記載されたカスパーゼ阻害剤である。これらの参考文献の内容は、これにより参照によりそれらの全体として本明細書に組み込まれる。
【００２５】
一部の態様では、追加の治療薬は、カスパーゼ阻害剤、例えばエムリカサン（３−［２−［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミノオキサリル）−アミノ］−プロピオニルアミノ］−４−オキソ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸）もしくはそれらの薬学的に許容される誘導体、例えば、それらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグおよび／またはエステルである。１つの実施形態では、薬学的に許容される誘導体は、薬学的に許容される塩である。
【００２６】
前臨床試験データおよび臨床試験データに基づくと、本発明による医薬組合せ、例えば化合物Ａおよびエムリカサンを含有する医薬組合せは、肝炎および肝細胞アポトーシスのマーカーの迅速および持続性の減少を示す。化合物Ａおよびエムリカサンを含有する医薬組合せは、１５未満のＭＥＬＤを備える対象において３カ月後に臨床的代償不全（ＭＥＬＤおよびＣＰＴ）の代理を含む肝機能検査の結果の改善を示す。化合物Ａをエムリカサンとともに含有する医薬組合せは、プラセボ群における患者に比較して、線維症（Ｆ１〜Ｆ３）を有する患者における線維症の少なくとも１期の改善を示す。
【００２７】
さらに、同時、連続的もしくは個別の投与のために、別個または一緒に、（ｉ）ＦＸＲアゴニスト、例えば非ステロイド性ＦＸＲアゴニスト、および（ｉｉ）追加の治療薬、例えばカスパーゼ阻害剤、例えばエムリカサン、またはそれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を含有する医薬組合せもまた提供される。
【００２８】
構成成分（ｉ）および（ｉｉ）は、１つの結合単位用量形もしくは２つの別個の単位用量形で、一緒に、順々に、または個別に投与することができる。単位用量形は、さらにまた固定組合せであってもよい。
【００２９】
一部の態様では、医薬組合せは、固定組合せ、例えば、（ｉ）ＦＸＲアゴニスト、例えば非ステロイド性ＦＸＲアゴニスト、および（ｉｉ）１つの追加の治療薬、例えばカスパーゼ阻害剤、例えばエムリカサン（本明細書で定義したように、例えば遊離形にある、またはそれらの薬学的に許容される塩として）を含む固定組合せである。
【００３０】
一部の態様では、ＦＸＲアゴニストおよび追加の治療薬は、線維性疾患もしくは障害、例えば肝疾患もしくは障害、例えば慢性肝疾患もしくは障害、例えば胆汁うっ滞、肝内胆汁うっ滞、エストロゲン誘発性胆汁うっ滞、薬物誘発性胆汁うっ滞、妊娠の胆汁うっ滞、経静脈栄養関連性胆汁うっ滞、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、進行性家族性胆汁うっ滞（ＰＦＩＣ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、薬物誘発性胆管傷害、胆石、肝硬変、アルコール誘発性肝硬変、嚢胞性線維症関連性肝疾患（ＣＦＬＤ）、胆管閉塞、胆石症、肝線維症、腎線維症、脂質異常症、アテローム硬化症、糖尿病、糖尿病性腎症、結腸炎、新生児黄疸、核黄疸の予防、静脈閉塞症、門脈圧亢進症、メタボリックシンドローム、高コレステロール血症、腸内細菌過剰増殖、勃起障害、上記の疾患のいずれか、または感染性肝炎、例えばＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、肝線維症、肝脂肪症（ｈｅｐａｔｏｓｔｅａｔｉｓ）もしくはＰＢＣによって誘発された肝臓の進行性線維症からなる群から選択される疾患もしくは障害を治療するために提供される。
【００３１】
本発明の他の態様では、ＦＸＲアゴニストおよび追加の治療薬は、硬変性疾患もしくは障害、例えば慢性肝疾患もしくは障害、例えば、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、肝線維症およびＰＢＣの発達を緩徐化する、阻止するまたは減少させるために提供される。
【００３２】
さらにまた別の態様では、ＦＸＲアゴニストおよび追加の治療薬は、慢性肝疾患もしくは障害のより進行した病期もしくはそれらのより重篤な状態への進行を予防もしくは遅延させるために、例えば、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、肝線維症およびＰＢＣからなる群から選択される慢性肝疾患もしくは障害の進行を予防もしくは遅延させるために提供される。
【００３３】
一部の態様では、ＦＸＲアゴニストは、２−［３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸（化合物Ａ）、それらの立体異性体、エナンチオマー、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、エステルおよび／またはそれらのアミノ酸コンジュゲートである。
【００３４】
他の態様では、ＦＸＲアゴニストは、４−（（Ｎ−ベンジル−８−クロロ−１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３カルボキサミド）メチル）安息香酸（化合物Ｂ）、それらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、エステルおよび／またはそれらのアミノ酸コンジュゲートである。
【００３５】
本発明は、さらに任意選択的に薬学的に許容される担体の存在下において、（ｉ）ＦＸＲアゴニスト、例えば非ステロイド性ＦＸＲアゴニスト（例えば、化合物Ａ、本明細書で規定した、例えば遊離形にある、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物としての）；もしくは化合物Ｂ（例えば、本明細書で規定した、例えば遊離形にある、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物として）、および（ｉｉ）カスパーゼ阻害剤、例えばエムリカサン（本明細書において上記で規定した、例えば、遊離形にある、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物として）を含む医薬組合せに向けられる。
【００３６】
例えば、（ｉ）非ステロイド性ＦＸＲアゴニスト、例えば、化合物Ａ、化合物Ｂ、それらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、エステルおよび／またはアミノ酸コンジュゲート、および（ｉｉ）エムリカサン、遊離形にある、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグおよび／またはエステル、および（ｉｉｉ）薬学的に許容される担体を含む医薬組合せが提供される。本発明の一部の実施形態では、そのような医薬組合せは、結合単位用量形である。
【００３７】
一部の態様では、（ｉ）非ステロイド性ＦＸＲアゴニスト、および（ｉｉ）少なくとも１種の追加の治療薬、例えば、線維性もしくは硬変性疾患もしくは障害、例えば肝疾患もしくは障害、例えば、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、肝線維症もしくはＰＢＣの治療または予防において使用するために合同で治療有効である量にあるエムリカサン、それらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグおよび／またはエステルを含む医薬組合せが提供される。所定の態様では、本明細書に記載したカスパーゼ阻害剤は、肝疾患のモデルにおいて０．００１〜１，０００ｍｇ／Ｋｇの経口投与後に有効性を有する。所定の実施形態では、本明細書に記載した化合物は、肝疾患のモデルにおいて０．０１〜１００ｍｇ／Ｋｇの経口投与後に有効性を有する。
【００３８】
さらに、本発明は、線維性もしくは硬変性疾患もしくは障害、例えば、肝疾患もしくは障害を治療する、予防する、または改善する際に使用するための、そのような医薬組合せ、例えば固定もしくは自由組合せ、例えば結合単位用量に関する。一部の態様では、そのような方法は、それらを必要とする対象に、各々が結合して治療有効性である量にある、ＦＸＲアゴニストおよび追加の治療薬、例えば、カスパーゼ阻害剤、例えばエムリカサン（遊離形にある、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグおよび／またはエステルとして）を投与する工程を含む。
【００３９】
肝疾患もしくは障害、例えば、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、肝脂肪症、肝線維症、肝硬変、ＰＢＣからなる群から選択される肝疾患もしくは障害を予防または治療するための医薬品を製造するための、非胆汁酸由来ＦＸＲアゴニストの、例えば、１種以上の追加の治療薬、例えばカスパーゼ阻害剤、例えばエムリカサン（またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグおよび／またはエステル）との組合せ、例えば固定もしくは自由組合せでの使用が提供される。
【００４０】
さらに肝疾患もしくは障害を予防する、遅延させる、または治療する際に使用するための医薬組合せであって、（ｉ）非胆汁酸由来ＦＸＲアゴニスト（例えば、本明細書に規定した化合物Ａ、化合物Ｂ（例えば、遊離形にある、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）、および（ｉｉ）カスパーゼ阻害剤、例えば、エムリカサン（例えば、遊離形にある、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグおよび／またはエステルとして）を含む医薬組合せもまた提供される。
【００４１】
本発明の一部の態様では、さらに例えば、脂肪症、ＮＡＳＨおよび／または線維症からなる群から選択される慢性肝疾患もしくは障害、例えば脂肪症、ＮＡＳＨ、線維症および肝硬変の予防、遅延または治療に使用するための医薬組合せであって、組合せが、（ｉ）非胆汁酸由来ＦＸＲアゴニスト（例えば、本明細書に規定した、例えば、遊離形にある、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物としての化合物Ａ、化合物Ｂ）、および（ｉｉ）カスパーゼ阻害剤、例えば、エムリカサン（例えば、遊離形にある、またはそれらの薬学的に許容される塩も、溶媒和物、プロドラッグおよび／またはエステルとして、例えば、遊離形にある、またはそれらの薬学的に許容される塩として）を含む医薬組合せが提供される。
【００４２】
さらにＮＡＳＨを予防する、遅延させる、または治療する際に使用するための、（ｉ）非胆汁酸由来ＦＸＲアゴニスト（例えば、本明細書に規定した、例えば、遊離形にある、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、化合物Ａ、化合物Ｂ）、および（ｉｉ）カスパーゼ阻害剤、例えば、エムリカサン（例えば、遊離形にある、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグおよび／またはエステルとして、例えば遊離形にある、またはそれらの薬学的に許容される塩として）を含む医薬組合せが提供される。
【００４３】
さらに肝線維症を予防する、遅延させる、または治療する際に使用するための、（ｉ）非胆汁酸由来ＦＸＲアゴニスト（例えば、本明細書に規定した、例えば、遊離形にある、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、化合物Ａ、化合物Ｂ）、および（ｉｉ）カスパーゼ阻害剤、例えば、エムリカサン（例えば、遊離形にある、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグおよび／またはエステルとして、例えば遊離形にある、またはそれらの薬学的に許容される塩として）を含む医薬組合せもまた提供される。
【００４４】
さらに肝脂肪症を予防する、遅延させる、または治療する際に使用するための、（ｉ）非胆汁酸由来ＦＸＲアゴニスト（例えば、遊離形にある、またはそれらの薬学的に許容される塩としての、本明細書に規定した化合物Ａもしくは化合物Ｂ）、および（ｉｉ）カスパーゼ阻害剤、例えば、エムリカサン（例えば、遊離形にある、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグおよび／またはエステルとして、例えば遊離形にある、またはそれらの薬学的に許容される塩として）を含む医薬組合せが提供される。
【００４５】
さらに肝細胞膨張を予防する、遅延させる、または治療する際に使用するための、（ｉ）非胆汁酸由来ＦＸＲアゴニスト（例えば、本明細書に規定した化合物Ａ、化合物Ｂ（例えば、遊離形にある、またはそれらの薬学的に許容される塩として）、および（ｉｉ）カスパーゼ阻害剤、例えば、エムリカサン（例えば、遊離形にある、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグおよび／またはエステルとして、例えば遊離形にある、またはそれらの薬学的に許容される塩として）を含む医薬組合せが提供される。
【００４６】
さらにＰＢＣを予防する、遅延させる、または治療する際に使用するための、（ｉ）非胆汁酸由来ＦＸＲアゴニスト（例えば、本明細書に規定した、例えば遊離形にある、またはそれらの薬学的に許容される塩としての化合物Ａもしくは化合物Ｂ）、および（ｉｉ）カスパーゼ阻害剤、例えば、エムリカサン（例えば、遊離形にある、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグおよび／またはエステルとして、例えば遊離形にある、またはそれらの薬学的に許容される塩として）を含む医薬組合せが提供される。
【００４７】
本発明のまた別の態様は、線維性疾患もしくは障害、例えば、肝疾患もしくは障害、例えば、慢性肝疾患もしくは障害を治療する、遅延させる、もしくは予防するための方法であって、そのような治療を必要とする対象に、（ｉ）非胆汁酸由来ＦＸＲアゴニスト、例えば本明細書の上記で規定した化合物Ａもしくは化合物Ｂ（例えば、遊離形にある、またはそれらの薬学的に許容される塩として）、および（ｉｉ）本明細書に規定した１種の追加の治療薬、例えば、カスパーゼ阻害剤、例えばエムリカサン（例えば、遊離形にある、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグおよび／またはエステルとして、例えば遊離形にある、またはそれらの薬学的に許容される塩として）、ならびに薬学的に許容される担体を含む治療有効量の組合せを投与する工程を含む方法である。本発明の組合せの構成成分それぞれの治療有効量は、同時に、または連続的および任意の順序で投与されてよい。
【００４８】
他の実施形態では、追加の治療薬は、カスパーゼ阻害剤、例えばエムリカサン（例えば、遊離形にある、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグおよび／またはエステルとして、例えば遊離形にある、またはそれらの薬学的に許容される塩として）である。一部の実施形態では、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、肝線維症、肝硬変およびＰＢＣ、例えばＮＡＳＨ、肝線維症もしくはＰＢＣからなる群から選択される、線維性もしくは硬変性疾患もしくは障害、例えば肝疾患もしくは障害、例えば慢性肝疾患もしくは障害を予防する、遅延させる、または治療する際に使用するための新規な投与レジメンが提供される。一部の実施形態では、腎線維症を予防する、遅延させる、または治療するための新規な投与レジメンが提供される。
【００４９】
さらに、別個もしくは一緒に、同時もしくは連続的投与のための（ｉ）本明細書に規定した化合物Ａ（例えば、遊離形にある、またはそれらの薬学的に許容される塩）；および（ｉｉ）カスパーゼ阻害剤、例えば、エムリカサン（本明細書に規定した、例えば遊離形にある、またはそれらの薬学的に許容される塩）を含有する医薬組合せであって、ここで化合物Ａ対カスパーゼ阻害剤の比率、例えば（μｇ／ｍｇ（マイクログラム／ミリグラム））は、約３：１００〜約１００：１００；例えば、約５：１００〜約４０：１００；例えば約３：１００、例えば約６０：１００である医薬組合せも提供される。特に、別個もしくは一緒に、（ｉ）遊離形にある、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である化合物Ａおよびエムリカサン（上記に規定した）を含有する、特に化合物Ａを含有する医薬組合せであって、ここで化合物Ａ対エムリカサンの比率、（μｇ／ｍｇ（マイクログラム／ミリグラム））は、約３：１００〜約１００：１００；例えば、約５：１００〜約４０：１００；例えば約３：１００、例えば約６０：１００である医薬組合せが提供される。
【００５０】
他の実施形態では、別個もしくは一緒に、同時もしくは連続的投与のための（ｉ）本明細書に規定した、例えば遊離形にある、またはそれらの薬学的に許容される塩である化合物Ｂ、および（ｉｉ）カスパーゼ阻害剤、例えばエムリカサン（本明細書の上記で規定した、例えば、遊離形にある、またはそれらの薬学的に許容される塩として）を含有する医薬組合せであって、ここで化合物Ｂ対カスパーゼ阻害剤、例えばエムリカサン（本明細書の上記で規定）の比率（ｍｇ／ｍｇ）は、約０．５：１〜約１０：１、例えば約０．５：１〜約８：１、例えば約０．５：１〜約５：１；約０．５：１〜約３：１、例えば約１：１〜約５：１、例えば約１：１〜約３：１、例えば約１：１〜約２：１、例えば約１：１である。特別には、別個もしくは一緒に、（ｉ）本明細書に規定した、例えば遊離形にある、またはそれらの薬学的に許容される塩である化合物Ａ、および遊離形にある、またはそれらの薬学的に許容される塩としてのエムリカサン（本明細書の上記に規定した、例えば、遊離形にある、またはそれらの薬学的に許容される塩）、特に化合物Ａを含有する医薬組合せであって、ここで化合物Ａ対エムリカサンの比率（μｇ／ｍｇ（マイクログラム／ミリグラム））は、約０．５：１〜約１０：１、例えば約０．５：１〜約８：１、例えば約０．５：１〜約５：１、例えば約０．５：１〜約３：１、例えば約１：１〜約５：１、例えば約１：１〜約３：１、例えば約１：１〜約２：１、例えば約１：１である医薬組合せが提供される。
【００５１】
本明細書では、本発明の（列挙した）様々な実施形態について記載する。各実施形態において特定した特徴は、本発明のまた別の実施形態を提供するために他の特定の特徴を結び付けられてよいことは認識されるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００５２】
定義
本明細書を説明する目的で、以下の用語の定義が当てはまり、適切である場合は、単数形で使用される用語はさらに複数形もまた含み、その逆もまた該当する。
【００５３】
本明細書で使用する、数値ｘに関連する用語「約」は、状況が他のことを指示しない限り、±１０％を意味する。
【００５４】
本明細書で使用する用語「アミノ酸コンジュゲート」は、化合物Ａもしくは化合物Ｂと任意の適切なアミノ酸とのコンジュゲートを意味する。好ましくは、化合物Ａもしくは化合物Ｂのそのような適切なアミノ酸コンジュゲートは、胆汁もしくは腸液中で完全性が強化されている追加の利点を有するであろう。適切なアミノ酸には、グリシン、タウリンおよびアシルグルクロニドが含まれるがそれらに限定されない。したがって、本発明は、化合物Ａもしくは化合物Ｂのグリシン、タウリンおよびアシルグルクロニドコンジュゲートを含む。
【００５５】
本明細書で使用する用語「ＦＸＲアゴニスト」は、ＦＸＲの活性に直接的に結合してアップレギュレートする作用物質を意味する。
【００５６】
本明細書で使用する用語「塩」もしくは「塩類」は、本発明の化合物の酸付加塩もしくは塩基付加塩を意味する。「塩類」には、特に「薬学的に許容される塩類」が含まれる。
【００５７】
本明細書で使用する用語「薬学的に許容される」は、有効成分の生物活性の有効性を妨害しない非毒性物質を意味する。
【００５８】
本明細書で使用する用語「アミノ酸コンジュゲート」は、化合物、例えば化合物Ａもしくは化合物Ｂと任意の適切なアミノ酸とのコンジュゲートを意味する。好ましくは、化合物Ａもしくは化合物Ｂのそのような適切なアミノ酸コンジュゲートは、胆汁もしくは腸液中で強化された完全性の追加された利点を有するであろう。適切なアミノ酸には、グリシン、タウリンおよびアシルグルクロニドが含まれるがそれらに限定されない。したがって、本発明は、化合物Ａもしくは化合物Ｂのグリシン、タウリンおよびアシルグルクロニドコンジュゲートを含む。
【００５９】
本明細書で使用する用語「プロドラッグ」は、本発明の化合物へｉｎ  ｖｉｖｏで変換させられる化合物を意味する。プロドラッグは、活性もしくは不活性である。プロドラッグは、対象へのプロドラッグの投与後に、ｉｎ  ｖｉｖｏ生理学的作用、例えば加水分解、代謝などを通して本発明の化合物へ化学的に修飾される。プロドラッグを製造して使用する工程に関係する適合性および技術は、当業者には周知である。適切なプロドラッグは、薬学的に許容されるエステル誘導体であることが多い。
【００６０】
本明細書で使用する用語「患者」もしくは「対象」は、ヒトを意味する。
【００６１】
本明細書で使用する、任意の疾患もしくは障害の用語「治療する」、「治療する工程」もしくは「治療」は、１つの実施形態では疾患もしくは障害を改善する（すなわち、疾患またはそれらの臨床症状もしくは病理学的特徴の少なくとも１つの発生を緩徐化する、または停止させる、または減少させる）ことを意味する。また別の実施形態では、「治療する」、「治療する工程」もしくは「治療」は、例えば、対象が認識できない可能性があるものも含む、疾患の少なくとも１つの物理的パラメーターもしくは病理学的特徴を軽減もしくは改善することを意味する。さらにまた別の実施形態では、「治療する」、「治療する工程」もしくは「治療」は、疾患もしくは障害を物理的（例えば、少なくとも１つの識別可能もしくは識別不能な症状の安定化）、生理学的（例えば、物理的パラメーターの安定化）のいずれかまたはその両方で調節することを意味する。さらにまた別の実施形態では、「治療する」、「治療する工程」もしくは「治療」は、疾患もしくは障害またはそれらに関連する少なくとも１つの症状もしくは病理学的特徴の発生もしくは発達もしくは進行を予防もしくは遅延させることを意味する。さらにまた別の実施形態では、「治療する」、「治療する工程」もしくは「治療」は、疾患のより進行した病期もしくはより深刻な状態、例えば肝硬変への進行を予防もしくは遅延させること；または肝移植の必要を予防もしくは遅延させることを意味する。
【００６２】
例えば、ＮＡＳＨを治療する工程は、ＮＡＳＨに関連する症状もしくは病理学的特徴の少なくとも１つ；例えば肝脂肪症、肝細胞膨張、肝炎および線維症を改善する、軽減するもしくは調節することができる；例えば、ＮＡＳＨ、例えば肝脂肪症、肝細胞膨張、肝炎および線維症に関連する症状もしくは病理学的特徴の少なくとも１つの進行を緩徐化する、減少させる、もしくは停止させることを意味することができる。ＮＡＳＨを治療することは、さらに肝硬変または肝移植の必要を予防する、または遅延させることも意味することができる。
【００６３】
本明細書で使用する用語「治療有効量」は、本発明の化合物、例えばＦＸＲアゴニスト、例えば化合物Ａもしくは化合物Ｂ（上記で規定した）の規定の作用を達成するために十分である量を意味する。したがって、上記に規定した肝疾患もしくは障害を治療または予防するために使用されるＦＸＲアゴニスト、例えば化合物Ａもしくは化合物Ｂ（上記で規定した）の治療有効量は、そのような疾患もしくは障害を治療または予防するために十分な量である。
【００６４】
「治療レジメン」は、疾病の治療のパターン、例えば疾患もしくは障害の治療中に使用される投与のパターンを意味する。
【００６５】
本明細書で使用する対象は、そのような対象がそのような治療から生物学的、医学的もしくはクオリティ・オブ・ライフから利益が得られる場合は、治療を「必要としている」。
【００６６】
本明細書で使用する用語「肝疾患もしくは障害」は、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、薬物誘発性胆管傷害、胆石、肝硬変、アルコール誘発性肝硬変、嚢胞性線維症関連性肝疾患（ＣＦＬＤ）、胆管閉塞、胆石症および肝線維症の１つ、複数または全部を含んでいる。
【００６７】
本明細書で使用する用語「ＮＡＦＬＤ」は、疾患；肝脂肪症、ＮＡＳＨ、線維症および肝硬変の様々な病期を含む場合がある。
【００６８】
本明細書で使用する用語「ＮＡＳＨ」は、脂肪症、肝細胞膨張および小葉炎症を含む場合がある。
【００６９】
本明細書に規定した「組合せ」は、１つの単位用量形（例えば、カプセル、錠剤もしくはサシェ剤）、自由（すなわち、固定されていない）組合せまたは組合せ投与のためのパーツのキットにある固定組合せのいずれかであって、ここで本発明のＦＸＲアゴニストおよび１つ以上の「組合せパートナー」（すなわち、追加の治療薬、例えば「補助物質」とも呼ばれるエムリカサンもしくはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）は、特にこれらの時間間隔が、組合せパートナーが協調的、例えば相乗作用を可能にする場合に、同時もしくは時間間隔内で個別に独立して投与されてよい。
【００７０】
本明細書で利用する用語「併用投与」もしくは「組合せ投与」などは、それを必要とする単一対象（例えば、患者）への追加の治療薬の投与を含むことを意味しており、追加の治療薬は、ＦＸＲアゴニストおよび追加の治療薬が必ずしも同一投与経路および／または同時に投与されない治療レジメンを含むことが意図されている。本発明の組合せの構成成分それぞれは、同時に、または連続的および任意の順序で投与されてよい。併用投与は、同時、連続的、重複、中間、連続投与および任意のそれらの組合せを含む。
【００７１】
本明細書で使用する用語「医薬組合せ」は、２つ以上の有効成分を組み合わせる（例えば、混合する）結果として生じる医薬組成物を意味し、有効成分の固定組合せおよび自由組合せの両方を含む。
【００７２】
用語「固定組合せ」は、有効成分、すなわちｉ）非胆汁酸由来ＦＸＲアゴニスト、例えば化合物Ａもしくは化合物Ｂ（遊離形にある、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくはアミノ酸コンジュゲートとして）、およびｉｉ）追加の治療薬、例えばエムリカサンはどちらも単一実体もしくは剤系の形態で患者に同時に投与されることを意味する。
【００７３】
用語「自由組合せ」は、本明細書に規定した有効成分がどちらも同時に、特定の制限時間なしで並行して、もしくは連続的に、および任意の順序で患者に投与されることを意味し、ここでそのような投与は患者の身体内の２種の化合物の治療有効レベルを提供する。
【００７４】
「同時投与」は、ＦＸＲアゴニストおよび追加の治療薬、例えばエムリカサンが同日に投与されることを意味する。２種の有効成分は、同時に（固定組合せもしくは自由組合せのために）もしくは１回に１つ（自由組合せのために）を投与することができる。
【００７５】
本発明によると、「連続的投与」は、連続的併用投与の２日間以上の期間中にＦＸＲアゴニストおよび追加の治療薬、例えばエムリカサンのうちの１つだけが任意の所定の日に投与されることを意味することができる。
【００７６】
「重複する投与」は、連続的併用投与の２日間以上の期間中に少なくとも１日の同時投与およびＦＸＲアゴニストおよび追加の治療薬、例えば、エムリカサンの１つだけが投与される少なくとも１日が存在することを意味する。
【００７７】
「間隔投与」は、少なくとも１日の間隙日、すなわち、ＦＸＲアゴニストも追加の治療薬、例えばエムリカサンもどちらも投与されない少なくとも１日を含む併用投与の期間を意味する。
【００７８】
「連続的投与」は、任意の間隙日を含まない併用投与の期間を意味する。連続的投与は、上述したように、同時、連続的もしくは重複であってよい。
【００７９】
ＦＸＲアゴニスト
本発明によると、ＦＸＲアゴニストは、化合物Ａ（上記で規定した、例えば、それらの立体異性体、エナンチオマー、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、エステルおよびアミノ酸コンジュゲートを含む）、化合物Ｂ（上記で規定した、例えば、それらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、エステルおよびアミノ酸コンジュゲートを含む）、ＧＳ−９６７６、ＧＳ−９６７４（どちらもＧｉｌｅａｄ社製の非胆汁酸由来ＦＸＲアゴニスト、またはそれらの薬学的に許容される塩）、ＰＸ１０２／１０４からなる群から選択することができる。
【００８０】
本発明の１つの実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、非胆汁酸由来ＦＸＲアゴニスト、例えば、非ステロイド性ＦＸＲアゴニストであってよい。例えば、化合物Ａ（上記に規定した、例えば遊離形にある、またはそれらの薬学的に許容される塩）、化合物Ｂ（上記に規定した、例えば、遊離形にある、または薬学的に許容される塩、例えばメグルミン塩）、ＧＳ−９６７６およびそれらの混合物からなる群から選択することができる。
【００８１】
化合物Ａは、２−［３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸であることを意味する。化合物Ａは、遊離形にある、またはその薬学的に許容される塩もしくはアミノ酸コンジュゲート；例えば、グリシンコンジュゲート、タウリンコンジュゲートもしくはアシルグルクロニドコンジュゲートとしてであってよい。化合物Ａは、さらに、その立体異性体、エナンチオマーを含むことができる。化合物Ａは、さらに、多形体、溶媒和物および／または水化物の形態にあるプロドラッグ、エステルとして投与することができる。
【００８２】
化合物Ｂは、４−（（Ｎ−ベンジル−８−クロロ−１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３カルボキサミド）メチル）安息香酸である。化合物Ｂは、遊離形にある、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、エステルおよび／またはアミノ酸コンジュゲートとしてであってよい。
【００８３】
化合物Ｂは、４−（（Ｎ−ベンジル−８−クロロ−１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３カルボキサミド）メチル）安息香酸メグルミン塩であってよい。１つの実施形態では、化合物Ｂは、４−（（Ｎ−ベンジル−８−クロロ−１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３カルボキサミド）メチル）安息香酸メグルミン塩のＡ形もしくはＢ形である。また別の実施形態では、化合物Ｂは、４−（（Ｎ−ベンジル−８−クロロ−１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３カルボキサミド）メチル）安息香酸メグルミン一水和物である。さらにまた別の実施形態では、化合物Ｂは、４−（（Ｎ−ベンジル−８−クロロ−１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３カルボキサミド）メチル）安息香酸メグルミン一水和物のＨA形もしくは一水和物ＨB形である。
【００８４】
本明細書に提供した任意の式は、さらに化合物の未標識形ならびに同位体標識形を表すことも意図されている。
【００８５】
組合せパートナー
本発明によると、本発明の組合せパートナーは、カスパーゼ阻害剤、例えばエムリカサン（遊離形にある、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグおよび／またはエステルとして）であってよい。
【００８６】
投与様式
本発明の医薬組成物は、意図された投与経路と適合するように調製することができる（例えば、経口組成物には、一般に不活性希釈剤もしくは食用担体が含まれる）。投与経路のその他の非限定的実施例には、非経口（例えば、静脈内）、皮内、皮下、経口（例えば、吸入）、経皮的（局所的）、経粘膜および直腸投与が含まれる。意図された各経路と適合する医薬組成物は、当分野において周知である。
【００８７】
疾患
上記に規定した、線維性もしくは硬変性疾患もしくは障害は、例えば本明細書で下記に規定するような肝疾患もしくは障害または腎線維症であってよい。
【００８８】
本明細書の上記で規定するように、肝疾患もしくは障害は、例えば胆汁うっ滞、肝内胆汁うっ滞、エストロゲン誘発性胆汁うっ滞、薬物誘発性胆汁うっ滞、妊娠の胆汁うっ滞、経静脈栄養関連性胆汁うっ滞、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、進行性家族性胆汁うっ滞（ＰＦＩＣ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、薬物誘発性胆管傷害、胆石、肝硬変、アルコール誘発性肝硬変、嚢胞性線維症関連性肝疾患（ＣＦＬＤ）、胆管閉塞、胆石症、肝線維症、腎線維症、脂質異常症、アテローム硬化症、糖尿病、糖尿病性腎症、結腸炎、新生児黄疸、核黄疸の予防、静脈閉塞症、門脈圧亢進症、メタボリックシンドローム、高コレステロール血症、腸内細菌過剰増殖、勃起障害、上記の疾患のいずれかまたは感染性肝炎によって誘発された肝臓の進行性線維症であってよい。
【００８９】
肝疾患もしくは障害は、さらにまた肝移植に関係する可能性がある。
【００９０】
本発明の１つの実施形態では、（本明細書に規定した）医薬組合せは、線維性疾患もしくは障害、例えば肝疾患もしくは障害、例えば慢性肝疾患、例えばＰＢＣ、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、薬物誘発性胆管傷害、胆石、肝硬変、アルコール誘発性肝硬変、嚢胞性線維症関連性肝疾患（ＣＦＬＤ）、胆管閉塞、胆石症、肝線維症からなる群から選択される肝疾患もしくは障害を治療または予防するためである。本発明の１つの実施形態では、（本明細書に規定した）医薬組合せは、線維症、例えば腎線維症もしくは肝線維症を治療または予防するためである。
【００９１】
本発明の１つの実施形態によると、肝疾患もしくは障害は、ＮＡＦＬＤ、例えば任意の病期のＮＡＦＬＤ、例えば、脂肪症、ＮＡＳＨ、線維症および肝硬変のいずれかを意味する。
【００９２】
本発明の１つの実施形態では、脂肪性肝炎を悪化させることなく肝線維症を改善させるための本発明の医薬組合せが提供される。
【００９３】
本発明のまた別の実施形態では、悪化させることなく脂肪性肝炎の完全緩解、例えば肝線維症の改善を得るための本発明の医薬組合せが提供される。
【００９４】
本発明のまた別の実施形態では、脂肪性肝炎および肝線維症を予防もしくは治療するための本発明の医薬組合せが提供される。
【００９５】
本発明のさらにまた別の実施形態では、ＮＡＳスコアの特徴の少なくとも１つ、すなわち、肝脂肪症、肝炎および肝細胞膨張の１つ；例えばＮＡＳスコアの少なくとも２つの特徴、例えば、肝脂肪症および肝炎、または肝脂肪症および肝細胞膨張、または肝細胞膨張および肝炎を減少させるための本発明の医薬組合せが提供される。
【００９６】
本発明のまた別の実施形態では、ＮＡＳスコアおよび肝線維症の少なくとも１つもしくは２つの特徴を減少させるため、例えば、肝炎および肝線維症または肝脂肪症および肝線維症または肝細胞膨張および肝線維症を減少させるための本発明の医薬組合せが提供される。
【００９７】
本発明のさらになお別の実施形態では、第３期線維症から第１期線維症、例えば第３期および／または第２期および／または第１期線維症を治療または予防するための医薬組合せが提供される。
【００９８】
患者
本発明によると、本発明の組合せを受容する患者は、例えば、上記に規定した、線維性疾患もしくは障害、例えば、肝疾患もしくは障害に罹患している、またはリスク状態にある可能性がある。
【００９９】
本発明の一部の実施形態では、患者は、太り過ぎもしくは過体重である。
【０１００】
本発明の他の実施形態では、患者は糖尿病患者であってよい、例えば、２型糖尿病を有していてよい。患者は、高い血圧および／または高い血中コレステロールレベルを有する可能性がある。
【０１０１】
投与レジメン
患者の全身状態、標的とされた疾患もしくは障害およびそのような疾患もしくは障害の病期に依存して、投与レジメン、すなわち投与される用量および／または医薬組合せの各構成成分の投与回数および／または投与頻度は変動する可能性がある。
【０１０２】
本発明のＦＸＲアゴニストおよび追加の治療薬の、例えば固定用量組合せとしての投与頻度は、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、１日６回または２日毎、３日毎または週に１回、例えば１日１回であってよい。
【０１０３】
本発明によると、ＦＸＲアゴニストおよび追加の治療薬は、同一レジメンにしたがって投与されなくてもよい、すなわち、同一頻度および／または期間および／または用量で、例えば同一頻度および／または用量で投与されなくてもよい。これは、例えば、自由組合せについても当てはまる可能性がある。１つの例として、ＦＸＲアゴニストは、１日１回投与することができ、追加の治療薬、例えばカスパーゼ阻害剤、例えばＸＸＸＸ（遊離形にある、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグおよび／またはエステルとして）は、１日２回またはその逆で投与されてよい。
【０１０４】
１つの実施形態では、例えば、同時投与の場合には、ＦＸＲアゴニストは、１日１〜４回投与され、追加の治療薬、例えばエムリカサン（遊離形にある、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグおよび／またはエステルとして）は、１日１〜４回投与される。
【０１０５】
本発明の１つの実施形態では、併用投与は、少なくとも１週間、少なくとも１カ月間、少なくとも６週間、少なくとも３カ月間、少なくとも６カ月間、少なくとも１年間実施される。例えば、本発明の医薬組合せは、患者の終生にわたり投与される。ＦＸＲアゴニストおよび追加の治療薬の投与頻度および／または用量は、全投与期間中に変動する可能性がある。
【０１０６】
治療中には、１つ以上の期間、例えば、その間に本発明のＦＸＲアゴニストも追加の治療薬も、例えば、カスパーゼ阻害剤、例えばエムリカサン（遊離形にある、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグおよび／またはエステルとして）が患者に投与されない数日間（すなわち、組合せ治療が行われない期間、例えば数日間）、またはその間に唯一の薬物、特にＦＸＲアゴニストもしくは追加の治療薬だけが患者に投与される期間、数日間が存在してよい。
【０１０７】
連続的併用投与の場合には、ＦＸＲアゴニストは、追加の治療薬の前に投与されてよい、またはその逆に追加の治療薬がＦＸＲアゴニストの前に投与されてよい。ＦＸＲアゴニストと追加の治療薬との投与間の時間間隔は、数分間〜数日間、例えば、数分間、例えば数時間、例えば１日間〜１週間で変動してよい。
【０１０８】
投与頻度は、特に、治療レジメンの期に依存するであろう。
【０１０９】
本発明によると、非胆汁酸由来ＦＸＲアゴニスト、例えば化合物Ａ（本明細書に規定した、例えば、遊離形にある、またはそれらの薬学的に許容される塩として）は、経口で送達される約３μｇ〜約１００μｇ、例えば約５μｇ〜約１００μｇ、例えば約１０μｇ〜約１００μｇ、例えば経口投与される約２０μｇ〜１００μｇ、例えば約３０μｇ〜約９０μｇ、例えば約４０μｇ〜約６０μｇの用量で投与される。そのような用量は、経口投与のためであってよい。そのような用量は、連日投与、または１日２回投与もしくは隔日投与、例えば連日経口投与、１日２回経口投与もしくは隔日経口投与であってよい。
【０１１０】
一部の態様では、非胆汁酸由来ＦＸＲアゴニスト、例えば追加の治療薬、例えばエムリカサン（遊離形にある、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグおよび／またはエステルとして）とともに投与される化合物Ａ（本明細書に規定した、例えば、遊離形にある、またはそれらの薬学的に許容される塩として）は、約１０μｇ、約２５μｇ、約３０μｇ、約６０μｇもしくは約９０μが経口投与される。そのような用量は、１日１回もしくは１日２回のため、例えば連日投与のためであってよい。そのような用量は、ＦＸＲアゴニスト、例えば化合物Ａ（遊離形にある、またはそれらの薬学的に許容される塩として）の経口投与のために特に適合する。
【０１１１】
一部の実施形態では、非胆汁酸由来ＦＸＲアゴニスト、例えば本明細書に規定した化合物Ａ（例えば、遊離形にある、またはそれらの薬学的に許容される塩）は、経口送達される約２０μｇ〜約６０μｇ、例えば経口送達される約３０μｇ〜約６０μｇの範囲内の用量で投与される。そのような用量は、連日投与（毎日投与）、または１日２回投与もしくは隔日投与のため、例えば連日投与のためであってよい。
【０１１２】
一部の実施形態では、非胆汁酸由来ＦＸＲアゴニスト、例えば本明細書に規定した化合物Ａ（例えば、遊離形にある、またはそれらの薬学的に許容される塩）は、経口送達される約１０μｇ〜約６０μｇ、例えば経口送達される約１０μｇ〜約４０μｇ、例えば経口送達される約２０μｇ〜約４０μｇの範囲内の用量で投与される。そのような用量は、連日投与（毎日投与）、または１日２回投与もしくは隔日投与のため、例えば連日投与のためであってよい。
【０１１３】
一部の実施形態では、非胆汁酸由来ＦＸＲアゴニスト、例えば本明細書に規定した化合物Ａ（例えば、遊離形にある、またはそれらの薬学的に許容される塩）は、経口送達される約５μｇ〜約６０μｇ、例えば経口送達される約５μｇ〜約４０μｇの範囲内の用量で投与される。そのような用量は、連日投与（毎日投与）、または１日２回投与もしくは隔日投与のため、例えば連日投与のためであってよい。
【０１１４】
他の実施形態では、非胆汁酸由来ＦＸＲアゴニスト、例えば本明細書に規定した化合物Ａ（例えば、遊離形にある、またはそれらの薬学的に許容される塩）は、経口送達される約３μｇ〜約４０μｇ、例えば経口送達される約３μｇ〜約３０μｇの範囲内の用量で投与される。そのような用量は、連日投与（毎日投与）、または１日２回投与もしくは隔日投与のため、例えば連日投与のためであってよい。
【０１１５】
一部の実施形態では、非胆汁酸由来ＦＸＲアゴニスト、例えば本明細書に規定した化合物Ａ（例えば、遊離形にある、またはそれらの薬学的に許容される塩）は、経口送達される約３μｇの用量で、経口送達される約４μｇの用量で、経口送達される約５μｇの用量で、経口送達される約１０μｇの用量で、経口送達される約２０μｇの用量で、経口送達される約２５μｇの用量で、経口送達される約３０μｇの用量で、経口送達される約４０μｇの用量で、経口送達される約６０μｇの用量で、または経口送達される約９０μｇの用量で投与される。そのような用量は、経口投与のためであってよい。
【０１１６】
一部の実施形態では、非胆汁酸由来ＦＸＲアゴニスト、例えば本明細書に規定した化合物Ａ（例えば遊離形にある、またはそれらの薬学的に許容される塩）は、約３μｇ／日〜約１００μｇ／日、例えば約５μｇ／日〜約１００μｇ／日、例えば約１０μｇ／日〜約１００μｇ／日、例えば約２０μｇ／日〜１００μｇ／日、例えば約３０μｇ／日〜約９０μｇ／日、例えば約４０μｇ／日〜約６０μｇ／日、例えば約１０μｇ／日〜６０μｇ／日、例えば約１０μｇ／日〜約４０μｇ／日、例えば約２０μｇ／日〜４０μｇ／日、例えば約２０μｇ／日〜約６０μｇ／日、例えば約３０μｇ／日〜約６０μｇ／日、例えば約５μｇ／日〜６０μｇ／日、例えば約５μｇ／日〜４０μｇ／日、例えば約３μｇ／日〜約４０μｇ／日、約３μｇ／日〜約３０μｇ／日の範囲内の用量で投与される。
【０１１７】
一部の実施形態では、非胆汁酸由来ＦＸＲアゴニスト、例えば本明細書に規定した化合物Ａ（例えば、遊離形にある、またはそれらの薬学的に許容される塩）は、約３μｇ／日、約４μｇ／日、約５μｇ／日、約１０μｇ／日、約２５μｇ／日、約３０μｇ／日、約６０μｇ／日、もしくは約９０μｇ／日の用量で投与される。そのようなレジメンは、経口送達されてよい。
【０１１８】
一部の実施形態では、非胆汁酸由来ＦＸＲアゴニスト、例えば本明細書に規定した化合物Ａ（例えば、遊離形にある、またはそれらの薬学的に許容される塩）は、１日２回約３μｇ／日、１日２回約４μｇ／日、１日２回約５μｇ／日、１日２回約１０μｇ／日、１日２回約２５μｇ／日、１日２回約３０μｇ／日の用量で投与される。そのようなレジメンは、経口送達されてよい。
【０１１９】
一部の実施形態では、非胆汁酸由来ＦＸＲアゴニスト、例えば本明細書に規定した化合物Ａ（例えば、遊離形にある、またはそれらの薬学的に許容される塩）は、隔日約５μｇ／日、隔日約１０μｇ／日、隔日約４０μｇ／日、隔日約６０μｇ／日の用量で投与される。そのようなレジメンは、経口送達されてよい。
【０１２０】
そのような用量およびレジメンは、遊離形にある化合物Ａのために特に適合する。
【０１２１】
一部の実施形態では、ＦＸＲアゴニスト、例えば非胆汁酸由来ＦＸＲアゴニスト、例えば本明細書に規定された化合物Ａ（例えば、遊離形にある、またはそれらの薬学的に許容される塩）は、約３μｇもしくは約５μｇの１日量で投与すべきである。
【０１２２】
一部の実施形態では、ＦＸＲアゴニスト、例えば非胆汁酸由来ＦＸＲアゴニスト、例えば本明細書に規定された化合物Ａ（例えば、遊離形にある、またはそれらの薬学的に許容される塩）は、約１０μｇの１日量で投与すべきである。
【０１２３】
一部の実施形態では、ＦＸＲアゴニスト、例えば非胆汁酸由来ＦＸＲアゴニスト、例えば本明細書に規定された化合物Ａ（例えば、遊離形にある、またはそれらの薬学的に許容される塩）は、約２０μｇもしくは約２５μｇの１日量で投与すべきである。
【０１２４】
一部の実施形態では、ＦＸＲアゴニスト、例えば非胆汁酸由来ＦＸＲアゴニスト、例えば本明細書に規定された化合物Ａ（例えば、遊離形にある、またはそれらの薬学的に許容される塩）は、約３０μｇの１日量で投与すべきである。
【０１２５】
一部の実施形態では、ＦＸＲアゴニスト、例えば非胆汁酸由来ＦＸＲアゴニスト、例えば本明細書に規定された化合物Ａ（例えば、遊離形にある、またはそれらの薬学的に許容される塩）は、約４０μｇの１日量で投与すべきである。
【０１２６】
一部の実施形態では、ＦＸＲアゴニスト、例えば非胆汁酸由来ＦＸＲアゴニスト、例えば本明細書に規定された化合物Ａ（例えば、遊離形にある、またはそれらの薬学的に許容される塩）は、約６０μｇの１日量で投与すべきである。
【０１２７】
一部の実施形態では、ＦＸＲアゴニスト、例えば非胆汁酸由来ＦＸＲアゴニスト、例えば本明細書に規定した化合物Ａ（例えば、遊離形にある、またはそれらの薬学的に許容される塩）は、ＦＸＲアゴニストの、例えば約０．２〜約２．０ｎｇ／ｍＬ、例えば約０．２〜約１．０ｎｇ／ｍＬ、例えば約０．２〜約０．５ｎｇ／ｍＬの範囲内の少なくとも約０．２ｎｇ／ｍＬのＣmaxを提供するような方法で投与される。
【０１２８】
または、投与される用量は、患者の体表面積（ＢＳＡ）が患者の身長および体重を使用して様々な利用可能な公式を使用してｍ2で計算できるｍｇ／ｍ2／日の単位で表すことができる。患者の身長および体重を前提に、１つの単位を他の単位に転換することは簡単である。
【０１２９】
本発明によると、化合物Ｂ（本明細書の上記で規定した、例えば遊離形にある、またはそれらの薬学的に許容される塩として）は、約５０ｍｇ、例えば約６０ｍｇ、例えば約８０ｍｇ、例えば約１００ｍｇ、例えば約１２０ｍｇ、例えば約１４０ｍｇ、例えば約１５０ｍｇ、例えば約１８０ｍｇ、例えば約２００ｍｇ、例えば約２２０ｍｇ、例えば約２５０ｍｇの用量で投与される。そのような用量は、化合物Ｂの経口投与のためであってよい。そのような用量は、化合物Ｂの連日投与、１日２回投与もしくは隔日投与のため、例えば連日経口投与のためであってよい。
【０１３０】
一部の態様では非胆汁酸由来ＦＸＲアゴニスト、例えば化合物Ｂ（本明細書の上記で規定した、例えば、遊離形にある、またはそれらの薬学的に許容される塩として）は、約３０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、例えば約５０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、例えば約１００ｍｇ〜約２５０ｍｇ、例えば約１０ｍｇ〜約２００ｍｇ；例えば約１００ｍｇ〜約２００ｍｇ；例えば約３０ｍｇ〜約２００ｍｇ、例えば約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲内の用量で投与される。そのような用量は、化合物Ｂの経口投与のためであってよい。そのような用量は、化合物Ｂの連日投与、１日２回投与もしくは隔日投与のため、例えば連日経口投与のためであってよい。これらの用量は、特に化合物Ｂのメグルミン塩のためであってよい。
【０１３１】
一部の実施形態では、非胆汁酸由来ＦＸＲアゴニスト、例えば本明細書に規定した化合物Ｂ（例えば、遊離形にある、またはそれらの薬学的に許容される塩）は、経口送達される約５０ｍｇ、経口送達される約６０ｍｇ、経口送達される約８０ｍｇ、経口送達される約１００ｍｇ、経口送達される約１２０ｍｇ、経口送達される約１４０ｍｇ、経口送達される約１５０ｍｇ、経口送達される約１８０ｍｇ、経口送達される約２００ｍｇ、経口送達される約２２０ｍｇ、経口送達される約２５０ｍｇの用量で投与される。そのような用量は、体重が特に約５０ｋｇ〜約１２０ｋｇ、例えば約７０ｋｇ〜約１００ｋｇである患者のために適合する可能性がある。これらの用量は、特に化合物Ｂのメグルミン塩のためであってよい。
【０１３２】
一部の実施形態では、非胆汁酸由来ＦＸＲアゴニスト、例えば本明細書に記載した化合物Ｂ（例えば、遊離形にある、またはそれらの薬学的に許容される塩）は、約５０ｍｇ／日、例えば約６０ｍｇ／日、例えば約８０ｍｇ／日、例えば約１００ｍｇ／日、例えば約１２０ｍｇ／日、例えば約１４０ｍｇ／日、例えば約１５０ｍｇ／日、例えば約１８０ｍｇ／日、例えば約２００ｍｇ／日、例えば約２２０ｍｇ／日、例えば約２５０ｍｇ／日の範囲内の用量で投与される。そのようなレジメンは、経口送達されてよい。これらの用量は、特に化合物Ｂのメグルミン塩のためであってよい。
【０１３３】
一部の実施形態では、非胆汁酸由来ＦＸＲアゴニスト、例えば本明細書に規定した化合物Ｂ（例えば、遊離形にある、またはそれらの薬学的に許容される塩）は、１日２回約５０ｍｇ、１日２回約６０ｍｇ、１日２回約８０ｍｇ、１日２回約１００ｍｇ、１日２回約１４０ｍｇ、１日２回約１５０ｍｇ、１日２回約１８０ｍｇ、１日２回約２００ｍｇ、１日２回約２２０ｍｇ、１日２回約２５０ｍｇの用量で投与される。そのようなレジメンは、経口送達されてよい。これらの用量は、特に化合物Ｂのメグルミン塩のためであってよい。
【０１３４】
本発明によると、カスパーゼ阻害剤、例えばエムリカサンは、約５０ｍｇ、例えば約６０ｍｇ、例えば約８０ｍｇ、例えば約１００ｍｇ、例えば約１２０ｍｇ、例えば約１４０ｍｇ、例えば約１５０ｍｇ、例えば約１８０ｍｇ、例えば約２００ｍｇ、例えば約２２０ｍｇ、例えば約２５０ｍｇの用量で投与される。そのような用量は、カスパーゼ阻害剤、例えばエムリカサンの経口投与のためであってよい。そのような用量は、カスパーゼ阻害剤、例えばエムリカサンの連日投与、１日２回投与もしくは隔日投与のため、例えば連日経口投与のためであってよい。
【０１３５】
一部の態様では、カスパーゼ阻害剤、例えばエムリカサンは、約１ｍｇ〜約２５０ｍｇ、例えば約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ、例えば約５０ｍｇ〜約５０ｍｇ、例えば約５ｍｇ、例えば約２５ｍｇ、例えば約５０ｍｇの範囲内の用量で投与される。そのような用量は、カスパーゼ阻害剤、例えばエムリカサンの経口投与のためであってよい。そのような用量は、カスパーゼ阻害剤、例えばエムリカサンの連日投与、１日２回投与もしくは隔日投与のため、例えば連日経口投与のためであってよい。
【０１３６】
一部の実施形態では、カスパーゼ阻害剤、例えばエムリカサンは、経口送達される約５ｍｇ、経口送達される約１０ｍｇ、経口送達される約１５ｍｇ、経口送達される約２０ｍｇ、経口送達される約２５ｍｇ、経口送達される約３０ｍｇ、経口送達される約４０ｍｇ、経口送達される約５０ｍｇ、経口送達される約７５ｍｇ、経口送達される約１００ｍｇ、経口送達される約１５０ｍｇ、経口送達される約２００ｍｇ、例えば約２５０ｍｇ／日の用量で投与される。そのような用量は、体重が５０〜１２０ｋｇ、例えば７０〜１００ｋｇである患者のために特に適合する可能性がある。
【０１３７】
一部の実施形態では、カスパーゼ阻害剤、例えばエムリカサンは、約１ｍｇ／日、例えば約５ｍｇ／日、例えば約１０ｍｇ／日、例えば約１５ｍｇ／日、例えば約２０ｍｇ／日、例えば約２５ｍｇ／日、例えば約３０ｍｇ／日、例えば約４０ｍｇ／日、例えば約５０ｍｇ／日、例えば約７５ｍｇ／日、経口送達される約１００ｍｇ、経口送達される約１５０ｍｇ、経口送達される約２００ｍｇ、例えば約２５０ｍｇ／日の範囲内の用量で投与される。そのようなレジメンは、経口送達されてよい。そのようなレジメンは、体重が５０〜１２０ｋｇ、例えば７０〜１００ｋｇである患者のために特に適合する可能性がある。
【０１３８】
本発明の一部の実施形態では、カスパーゼ阻害剤、例えばエムリカサンは、１日２回約５ｍｇ、１日２回約１０ｍｇ、１日２回約１５ｍｇ、１日２回約２５ｍｇ、１日２回約５０ｍｇ、１日２回約７５ｍｇ、１日２回約１００ｍｇ、１日２回約１５０ｍｇ、１日２回約２００ｍｇ、１日２回約２５０ｍｇの用量で投与される。そのようなレジメンは、経口送達されてよい。
【０１３９】
本発明の１つの実施形態では、医薬組合せ、例えば固定組合せもしくは自由組合せは、ｉ）約１００ｍｇ〜約２５０ｍｇの化合物Ｂ（本明細書の上記に規定した、例えば遊離形にある、またはそれらの薬学的に許容される塩、例えばメグルミン塩として）、およびｉｉ）約５〜約５０ｍｇのエムリカサンを含む。例えば、医薬組合せ、例えば固定組合せもしくは自由組合せは、ｉ）約１００ｍｇの化合物Ｂ（本明細書の上記に規定した、例えば遊離形にある、またはそれらの薬学的に許容される塩として）、およびｉｉ）約５ｍｇもしくは１０ｍｇもしくは２５ｍｇもしくは５０ｍｇのエムリカサンを含む。
【０１４０】
さらに、別個もしくは一緒に、同時もしくは連続的投与のための（ｉ）本明細書に規定した化合物Ａ（例えば、遊離形にある、またはそれらの薬学的に許容される塩）；および（ｉｉ）カスパーゼ阻害剤、例えば、エムリカサン（本明細書に規定した、例えば遊離形にある、またはそれらの薬学的に許容される塩）を含有する医薬組合せであって、ここで化合物Ａ対カスパーゼ阻害剤、例えば本明細書の上記で規定したエムリカサンの比率（μｇ／ｍｇ（マイクログラム／ミリグラム））は、約３：１００〜約１００：１００；例えば、約１０：１００〜約１００：１００；例えば約２０：１００〜約６０：１００；例えば約１０：１００〜約４０：１００；例えば約５：１００〜約６０：１００、例えば約５：１００〜約４０：１００である医薬組合せも提供される。例えば、化合物Ａ対カスパーゼ阻害剤、例えばエムリカサンの比率（μｇ／ｍｇ（マイクログラム／ミリグラム））は、約３：１００、約５：１００、約１０：１００、例えば約４０：１００、例えば約６０：１００である。これらの比率は、化合物Ａおよびエムリカサンを含む医薬組合せのために特に適合する。
【０１４１】
他の実施形態では、別個もしくは一緒に、同時もしくは連続的投与のための（ｉ）本明細書に規定した化合物Ｂ（例えば、遊離形にある、またはそれらの薬学的に許容される塩、例えばメグルミン塩）、および（ｉｉ）カスパーゼ阻害剤、例えばエムリカサンを含有する医薬組合せであって、ここで化合物Ｂ対カスパーゼ阻害剤、例えばエムリカサンの比率（ｍｇ／ｍｇ）は、約０．５：１〜約１０：１、例えば約０．５：１〜約８：１、例えば約０．５：１〜約５：１；約０．５：１〜約３：１、例えば約１：１〜約５：１、例えば約１：１〜約３：１、例えば約１：１〜約２：１、例えば約１：１である。これらの比率は、化合物Ｂ（遊離形にある、またはそれらの薬学的に許容される塩、例えばメグルミン塩）およびエムリカサンを含む医薬組合せのために特に適合する。
【０１４２】
本発明の特定の実施形態では、追加の治療薬、例えばエムリカサンとともに投与されるＦＸＲアゴニスト、例えば非胆汁酸由来ＦＸＲアゴニスト、例えば本明細書に規定した化合物Ａおよび化合物Ｂ（例えば、遊離形にある、またはそれらの薬学的に許容される塩、例えば化合物Ｂのメグルミン塩）は、３カ月間から生涯、例えば６カ月間から終生、例えば１年間から終生の期間にわたり、例えば３カ月間〜１年間、例えば６カ月間から終生の期間、例えば３カ月間、６カ月間もしくは１年間または終生にわたり投与される。
【０１４３】
線維性疾患もしくは障害、例えば肝疾患もしくは障害を治療するためのキット
したがって、ａ）ＦＸＲアゴニスト、例えば非胆汁酸由来ＦＸＲアゴニスト、例えば化合物Ａもしくは化合物Ｂ（本明細書の上記で規定した、例えば、遊離形にある、またはそれらの薬学的に許容される塩として：ｂ）追加の治療薬、例えば、カスパーゼ阻害剤、例えばエムリカサン；およびｃ）ＦＸＲアゴニスト（例えば、本明細書に規定した化合物ＡもしくはＢ）および追加の治療薬（例えば、エムリカサン）を肝疾患もしくは障害に罹患した対象に投与するための手段；および任意選択的にｄ）使用説明書を含む医薬キットが提供される。
【０１４４】
本発明の１つの実施形態では、ａ）少なくとも１つの個別用量のＦＸＲアゴニスト、例えば非胆汁酸由来ＦＸＲアゴニスト、例えば本明細書に規定した、例えば遊離形にある、またはそれらの薬学的に許容される塩としての化合物Ａもしくは化合物Ｂ；およびｂ）本明細書の上記で規定した少なくとも１つの個別用量の追加の治療薬、例えばカスパーゼ阻害剤、例えばエムリカサンを含む組合せパッケージが提供される。組合せパッケージは、さらに使用説明書を含むことができる。
【実施例】
【０１４５】
本明細書に記載した実施例および実施形態は、例示することだけを目的としており、それらを参照した様々な修飾もしくは変更は当業者には提案されており、本出願の精神および範囲ならびに添付の特許請求項の範囲内に含まれることは理解されている。本明細書で言及した全ての刊行物、特許および特許出願は、全ての目的のためにこれにより参照により組み込まれる。
【０１４６】
例えばＳＴＡＭ、ＨＦＤ、ＭＣＤ、ＣＤＡＡなどの非アルコール性脂肪性肝炎の齧歯類モデルおよび／または例えばＣＣＬ４、ＴＡＡ、ＣＢＤＬなどの胆汁うっ滞もしくは線維症の齧歯類モデルおよび／または門脈圧亢進症の齧歯類モデルにおけるＦＸＲアゴニストと組み合わせたエムリカサンのＩｎ  Ｖｉｖｏ有効性試験。
【０１４７】
下記に記載した試験は、ＳＴＡＭ  ＮＡＳＨモデルの実験の詳細を実証している。ＮＡＳＨは、妊娠１４日齢のＣ５７ＢＬ／６マウスにおいて誕生後の２００μｇストレプトゾトシン（Ｓｉｇｍａ社、ＵＳＡ）の単回皮下注射および４週齢（２８±２日間）後に随意に高脂肪食（ＨＦＤ、５７％  ｋｃａｌの脂肪、日本クレア、日本）が給餌されて樹立されている。治療開始前日に、ＮＡＳＨマウスを６週齢（４２±２日間）のマウス１２匹の６群および９週齢（６３±２日間）のマウス１２匹の６群各々に無作為割り付けした。ＮＡＳＨ動物には、６〜９週齢（第１試験）または９〜１２週齢（第２試験）にビヒクル、エムリカサン、ＦＸＲアゴニストまたはエムリカサン＋ＦＸＲアゴニストのいずれかを投与した。第１試験および第２試験の両方に、マウス１２匹からなる非疾患ビヒクルコントロール群を含めた。これらの動物には、標準飼料（ＣＥ−２：日本クレア）を随意に給餌した。
【０１４８】
ＰＫサンプルを収集し、≦−６０℃で貯蔵した；各動物は、試験治療最終日の最後の朝の投与から５時間後に犠死させた。
【０１４９】
用法：
−  エムリカサン：朝に経口で０．３ｍｇ／ｋｇ／日
−  化合物Ａ：朝に経口で０．０１または０．０３または０．０６または０．０９ｍｇ／ｋｇ
−  化合物Ｂ：朝に経口で３〜３０ｍｇ／ｋｇ
−  エムリカサン＋ＦＸＲアゴニスト；それぞれ上記の用法で。
【０１５０】
測定：
下記のパラメーター：個々の体重、生存率、臨床徴候およびマウスの挙動を連日測定もしくは監視した。
【０１５１】
薬物動態学的測定：化合物１種および１時点当たり動物４匹からＰＫサンプルを収集した。
【０１５２】
治療測定の終了：マウスは、９週齢時（第１試験）もしくは１２週齢時（第２試験）に犠死させた。
【０１５３】
下記のサンプル：血漿、肝臓（遺伝子発現解析のための新鮮肝臓サンプルを各動物について最後の朝（ＡＭ）の投与５時間後に収集した）を収集した。臓器重量を測定した。
【０１５４】
下記の生化学的アッセイを実施した：Ｌｉｆｅ  Ｃｈｅｃｋ（エーディア社、日本）による全血中の非絶食時血糖；ＦＵＪＩ  ＤＲＩ−ＣＨＥＭ（富士フイルム、日本）による血清中ＡＬＴ；血清中トリグリセリド；市販のＥＬＩＳＡキットによる血清中ＭＣＰ−１、ＲＡＮＴＥＳ（ＣＣＬ５）およびＭＩＰ−１α／ＭＩＰ−１定量；トリグリセリドＥ検定キット（和光社、日本）による肝中トリグリセリド；加水分解法による肝中ヒドロキシプロリン定量；比色プロテアーゼアッセイ（Ｃｈｅｍｉｃｏｎ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．）によるカスパーゼ−３、カスパーゼ−８活性。
【０１５５】
肝切片の組織学的分析；ＨＥ染色およびＮＡＦＬＤ活性スコアの推定；シリウスレッド染色および線維症領域の推定（血管周囲間隙を減じて、および減じずに）；オイルレッド染色および脂肪沈着領域の推定；Ｆ４／８０免疫組織化学的染色および炎症領域の推定；α−ＳＭＡ免疫組織学的染色およびα−ＳＭＡ溶性領域の推定；細胞アポトーシスを推定するためのＴＵＮＥＬアッセイ。
【０１５６】
肝臓からの全ＲＮＡを使用した遺伝子発現解析。ＭＣＰ−１、ＭＩＰ−１α／β、ＲＡＮＴＥＳ、Ｅｍｒ１、ＣＤ６８、ＴＧＦ−β１、ＣＣＲ２／５、ＴＩＭＰ−１、Ｃｏｌａ１Ａ１、ＴＮＦ、ＩＬ−１０、ＭＭＰ−９、α−ＳＭＡおよびＣＸ３ＣＲ１／ＣＸ３ＣＬ１、ＳＨＰ（低分子ヘテロ二量体パートナー）、ＢＳＥＰ（胆汁酸塩輸送ポンプ）、Ｃｙｐ８ｂ１、Ｃａｓｐ３、Ｃａｓｐ８に対してリアルタイムＲＴ−ＰＣＲ分析を実施した。
【０１５７】
統計学的検定は、一元配置ＡＮＯＶＡ、その後の複数の群比較のための、必要に応じたダネット検定およびマン・ホイットニー検定を用いて実施した。Ｐ値＜０．０５は統計学的有意であると見なした。
【手続補正書】
【提出日】令和1年5月15日(2019.5.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
非胆汁酸由来ＦＸＲアゴニストおよび１種以上の追加の治療薬を含有する組合せ医薬であって、前記追加の治療薬は、カスパーゼ阻害剤である組合せ医薬。
【請求項２】
前記カスパーゼ阻害剤は、エムリカサンである、請求項１に記載の組合せ医薬。
【請求項３】
前記ＦＸＲアゴニストは、２−［３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸、それらの立体異性体、エナンチオマー、薬学的に許容される塩、プロドラッグおよび／またはエステルまたはアミノ酸コンジュゲートである、請求項１または２に記載の組合せ医薬。
【請求項４】
前記ＦＸＲアゴニストは、４−（（Ｎ−ベンジル−８−クロロ−１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３カルボキサミド）メチル）安息香酸、それらの薬学的に許容される塩、プロドラッグおよび／またはエステルおよび／またはそれらのアミノ酸コンジュゲート、例えばメグルミン塩である、請求項１または２に記載の組合せ医薬。
【請求項５】
線維性もしくは硬変性疾患もしくは障害、例えば肝疾患もしくは障害、例えば慢性肝疾患もしくは障害を治療または予防する際に使用するための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
【請求項６】
肝疾患もしくは障害を治療または予防する際に使用するための、前記ＦＸＲアゴニストが約３μｇ〜約１００μｇの範囲内の用量で投与されなければならない、請求項３または５のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
【請求項７】
肝疾患もしくは障害を治療または予防する際に使用するための、前記ＦＸＲアゴニストが約５０ｍｇ〜約２５０ｍｇの範囲内の用量で投与されなければならない、請求項４または５に記載の組合せ医薬。
【請求項８】
エムリカサンは遊離形、またはそれらの医薬上許容される塩、溶媒和物、プロドラッグもしくはエステルであり、かつ、エムリカサンは、約１ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲内の用量で投与されなければならない、請求項２〜７のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
【請求項９】
固定用量組合せである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
【請求項１０】
自由組合せである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
【請求項１１】
線維性、硬変性疾患もしくは障害、例えば肝疾患もしくは障害、例えば慢性肝疾患もしくは障害、例えば胆汁うっ滞、肝内胆汁うっ滞、エストロゲン誘発性胆汁うっ滞、薬物誘発性胆汁うっ滞、妊娠の胆汁うっ滞、経静脈栄養関連性胆汁うっ滞、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、進行性家族性胆汁うっ滞（ＰＦＩＣ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、薬物誘発性胆管傷害、胆石、肝硬変、アルコール誘発性肝硬変、嚢胞性線維症関連性肝疾患（ＣＦＬＤ）、胆管閉塞、胆石症、肝線維症、腎線維症、脂質異常症、アテローム硬化症、糖尿病、糖尿病性腎症、結腸炎、新生児黄疸、核黄疸の予防、静脈閉塞症、門脈圧亢進症、メタボリックシンドローム、高コレステロール血症、腸内細菌過剰増殖、勃起障害、上記の疾患のいずれか、または感染性肝炎、例えばＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、肝線維症、肝脂肪症（ｈｅｐａｔｏｓｔｅａｔｉｓ）もしくはＰＢＣによって誘発された肝臓の進行性線維症からなる群から選択される肝疾患もしくは障害を治療または予防するための医薬品の製造における、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組合せ医薬の使用。
【請求項１２】
請求項１１に規定した肝疾患もしくは障害を予防する、遅延させる、または治療するための方法のための医薬組成物であって、前記方法は、治療有効量のｉ）例えば、請求項３または４に規定したＦＸＲアゴニスト、およびｉｉ）カスパーゼ阻害剤の組合せを投与する工程を含み、前記組合せの前記成分のそれぞれは、同時もしくは連続的および任意の順序で投与される医薬組成物。
【請求項１３】
前記カスパーゼ阻害剤は、遊離形にある、またはそれらの医薬上許容される塩、溶媒和物、プロドラッグおよび／またはエステルとしてのエムリカサンである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組合せ医薬、請求項１１に記載の使用または請求項１２に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５７】
統計学的検定は、一元配置ＡＮＯＶＡ、その後の複数の群比較のための、必要に応じたダネット検定およびマン・ホイットニー検定を用いて実施した。Ｐ値＜０．０５は統計学的有意であると見なした。
本発明は、以下の態様を含む。
［１］
非胆汁酸由来ＦＸＲアゴニストおよび１種以上の追加の治療薬を含有する医薬組合せ。
［２］
前記追加の治療薬は、カスパーゼ阻害剤、例えばエムリカサンである、［１］に記載の組合せ。
［３］
前記ＦＸＲアゴニストは、２−［３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸、それらの立体異性体、エナンチオマー、薬学的に許容される塩、プロドラッグおよび／またはエステルまたはアミノ酸コンジュゲートである、［１］または［２］に記載の組合せ。
［４］
前記ＦＸＲアゴニストは、４−（（Ｎ−ベンジル−８−クロロ−１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３カルボキサミド）メチル）安息香酸、それらの薬学的に許容される塩、プロドラッグおよび／またはエステルおよび／またはそれらのアミノ酸コンジュゲート、例えばメグルミン塩である、［１］または［２］に記載の組合せ。
［５］
線維性もしくは硬変性疾患もしくは障害、例えば肝疾患もしくは障害、例えば慢性肝疾患もしくは障害を治療または予防する際に使用するための、［１］〜［４］のいずれかに記載の組合せ。
［６］
肝疾患もしくは障害を治療または予防する際に使用するための、前記ＦＸＲアゴニストが約３μｇ〜約１００μｇの範囲内の用量で投与されなければならない、［３］または［５］のいずれかに記載の組合せ。
［７］
肝疾患もしくは障害を治療または予防する際に使用するための、前記ＦＸＲアゴニストが約５０ｍｇ〜約２５０ｍｇの範囲内の用量で投与されなければならない、［４］または［５］のいずれかに記載の組合せ。
［８］
前記追加の治療薬は、遊離形にある、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグもしくはエステルとしてのエムリカサンである、およびエムリカサンは、約１ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲内の用量で投与されなければならない、［６］または［７］に記載の組合せ。
［９］
固定用量組合せである、［１］〜［８］のいずれかに記載の組合せ。
［１０］
自由組合せである、［１］〜［８］のいずれかに記載の組合せ。
［１１］
線維性、硬変性疾患もしくは障害、例えば肝疾患もしくは障害、例えば慢性肝疾患もしくは障害、例えば胆汁うっ滞、肝内胆汁うっ滞、エストロゲン誘発性胆汁うっ滞、薬物誘発性胆汁うっ滞、妊娠の胆汁うっ滞、経静脈栄養関連性胆汁うっ滞、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、進行性家族性胆汁うっ滞（ＰＦＩＣ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、薬物誘発性胆管傷害、胆石、肝硬変、アルコール誘発性肝硬変、嚢胞性線維症関連性肝疾患（ＣＦＬＤ）、胆管閉塞、胆石症、肝線維症、腎線維症、脂質異常症、アテローム硬化症、糖尿病、糖尿病性腎症、結腸炎、新生児黄疸、核黄疸の予防、静脈閉塞症、門脈圧亢進症、メタボリックシンドローム、高コレステロール血症、腸内細菌過剰増殖、勃起障害、上記の疾患のいずれか、または感染性肝炎、例えばＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、肝線維症、肝脂肪症（ｈｅｐａｔｏｓｔｅａｔｉｓ）もしくはＰＢＣによって誘発された肝臓の進行性線維症からなる群から選択される肝疾患もしくは障害を治療または予防するための医薬品の製造における、［１］〜［１０］のいずれかに記載の組合せの使用。
［１２］
それを必要とする患者における［１１］に規定した肝疾患もしくは障害を予防する、遅延させるもしくは治療するための方法であって、治療有効量のｉ）例えば［３］または［４］に規定したＦＸＲアゴニスト、およびｉｉ）［２］に規定した追加の治療薬の組合せを投与する工程を含み、前記組合せの前記構成成分のそれぞれは同時もしくは連続的および任意の順序で投与される方法。
［１３］
前記追加の治療薬は遊離形にある、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグおよび／またはエステルとしてのエムリカサンである、［１］〜［１０］のいずれかに記載の組合せ、［１１］に記載の使用または［１２］に記載の方法。
【国際調査報告】
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