(57)【要約】  特定の変異のゲノム情報を調査することは、有用であるが、限られた情報を提供する。従って、背景母集団に対して被験者のゲノムを解析するためのシステム及び方法が提供される。各メンバーの間で、少なくとも影響の強さのしきい値を有する既知のオントロジータームである外れ値変異が決定される。利点として、被験者の外れ値変異は、既知の表現型との関係に関してさらにランク付けされてもよく、また、ゲノム配列の全体又は部分に関して識別されてもよい。
2019505940.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
プロセッサによって、被験者及び背景母集団を含む複数の個体の生命体のゲノムデータにアクセスすることと、
上記プロセッサによって、上記ゲノムデータにおける複数の変異部位を識別することと、
上記複数の変異部位のうちの１つについて、
上記プロセッサによって、第１のデータレポジトリから、上記複数の変異部位のうちの１つに関連付けられた影響の強さを検索し、
上記プロセッサによって、第２のデータレポジトリから、上記複数の変異部位のうちの１つに関連付けられたオントロジータームとの関連度を検索し、
上記プロセッサによって、複数の表現型のうちの１つが、上記影響の強さ及び上記オントロジータームとの関連度の組み合わせであって、所定のしきい値量より高い組み合わせに関連すると決定することと、
上記プロセッサによって、実質的に、上記複数の個体のうちの２つによって形成される各組み合わせからの、関連する表現型のゲノムデータのうちの１つのデータをそれぞれ含む複数のデータペアの間の一致度を比較することと、
上記プロセッサによって、上記複数のペアのうちのそれぞれに係るレポートを生成することと
含む方法。
【請求項２】
上記被験者は複数の被験者を含む、
請求項１記載の方法。
【請求項３】
上記比較は、変異体の既知の結果に関連付けられたレポジトリのエントリに基づいて重み付けられる、
請求項１記載の方法。
【請求項４】
上記レポートは、上記複数の表現型のうちのいくつかに関する上記被験者の統計的有意性の指標を含む、
請求項１記載の方法。
【請求項５】
上記レポートを生成するステップは、上記プロセッサによって、スペクトルクラスタリングレポートを生成することをさらに含む、
請求項１記載の方法。
【請求項６】
上記レポートを生成するステップは、上記プロセッサによって、固有次元レポートを生成することをさらに含む、
請求項１記載の方法。
【請求項７】
上記複数の表現型のうちのそれぞれについて、上記影響の強さ及び上記オントロジータームとの関連度の組み合わせとして決定された表現型が上記しきい値量よりも高いと上記プロセッサが決定したとき、上記比較するステップは、上記プロセッサによって実行される、
請求項１記載の方法。
【請求項８】
上記しきい値量は、部分的に、１つの関連スコアが上記複数の表現型に係る関連スコアの集合から導出された外れ値であることを示すしきい値変動として決定される、
請求項１記載の方法。
【請求項９】
上記複数の表現型を識別するステップは、隠れマルコフモデル（ＨＭＭ）を適用して、上記複数の変異部位のうちのいくつかに関連付けられた分子実体の予測を取得することをさらに含む、
請求項１記載の方法。
【請求項１０】
上記複数の表現型のうちのいくつかの間の差と、上記被験者及び上記背景母集団の間の関連付けられた差とによって、上記複数の表現型のエントリをランク付けすることをさらに含む、
請求項１記載の方法。
【請求項１１】
上記複数の表現型のランク付けされたエントリから、より高位にランク付けされた表現型として対立遺伝子の識別情報を抽出することをさらに含む
請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
上記関連する表現型のゲノムデータの各ペアの間の一致度を比較するステップは、ＴＦ−ＩＤＦを用いてスコアを導出することをさらに含む、
請求項１記載の方法。
【請求項１３】
上記関連する表現型のゲノムデータの各ペアの間の一致度を比較するステップは、
ゲノムデータの各ペアの間の距離を比較することと、
ゲノムデータの各ペアの間の距離の比較結果から、固有値及び固有ベクトルを導出することとをさらに含む、
請求項１記載の方法。
【請求項１４】
上記個体の生命体及び上記背景母集団のうちの少なくとも１つは、コホートを含み、
上記距離は次式によって決定され、
【数１】
2019505940.tif 000012
ここで、μは、次式によって決定される、クラスタのクラスタサイズのための補正係数であり、
【数２】
2019505940.tif 000013
スコアは、少なくとも１つの上記個体のゲノムデータと、上記背景母集団のゲノムデータとの間の距離であり、
ｌｏｃａｌ＿ｓｃｏｒｅは、少なくとも１つの個体を含むクラスタのうちの当該少なくとも１つの個体からの平均ユークリッド距離を示し、
ｇｌｏｂａｌ＿ｓｃｏｒｅは、上記クラスタ内の上記複数の個体の生命体のうちのいくつかについて、上記少なくとも１つの個体以外の他のすべてに対する平均ユークリッド距離を示し、
ｃｏｈｏｒｔ＿ｓｉｚｅは、上記コホートにおける上記少なくとも１つの個体の個数を示し、
ｃｌｕｓｔｅｒ＿ｓｉｚｅは、上記クラスタにおける上記コホートにおける上記少なくとも１つの個体の個数を示す、
請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
１つの個体及び背景母集団はコホートを構成し、
スコアは次式によって決定され、
【数３】
2019505940.tif 000014
【数４】
2019505940.tif 000015
【数５】
2019505940.tif 000016
【数６】
2019505940.tif 000017
【数７】
2019505940.tif 000018
ｍ１は上記コホートにおける個体の最低スコアであり、
ｍ２は上記コホートにおける個体の最大スコアであり、
ｎは上記コホートにおけるの個体の個数であり、
ｓは上記コホートにおけるすべての固有スコアの合計であり、
ｒａｎｋは、上記背景母集団に含まれる個体のランクである、
請求項１記載の方法。
【請求項１６】
上記レポートに基づいて上記被験者への治療を実施することをさらに含む、
請求項１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、概して、所定の母集団内の遺伝的外れ値を含む、任意の種の個体の表現型の特性を、それらのゲノムに基づいて予測することに関する。
【背景技術】
【０００２】
デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）の解析は、特定の種、母集団、生命体のプール、さらには特定の個体に関連する豊富な情報を提供した。度重なる発見は、遺伝データについての知識と、そのデータが個体の表現型にどのように影響するかについての知識とを常に増大させ続ける。例えば、被験者が、ラクターゼタンパク質をコード化する遺伝子ＭＣＭ６における変異を保有する場合、当該被験者は十分なラクターゼを生成せず、乳糖不耐症を呈する。
【０００３】
ヒトには、例えば、医療／健康、フィットネス／スポーツ、適性、栄養、物理的／生理的特性、心理／精神などを含むさまざまな領域において、多数の例にわたる遺伝子型−表現型の関係がある。表現型は、医療／健康、フィットネス／スポーツ、適性、栄養、物理的／生理的特性、心理／精神などの領域にわたる。これらは、罹患率／リスク（例えば、傷又は病気に係る値）、レート（例えば、より速い回復又は順応性、代謝）、量（例えば、骨密度、心臓の容積）、又はバイナリ値（例えば、親知らずの欠如、又は、酵素の存在）、反応（例えば、薬、アルコール、カフェインに対する）などを包含する。多数のものが、科学的文献で議論され、基礎をなす変異体に関する情報を含む。これらは「既知の変異体」であり、重要ではあるが、ある人の遺伝的変異のうちの非常に小さな部分のみを表す。３０億の塩基対があり、そのうち、タンパク質をコード化するエクソン（これはヒトゲノムの高々１．５％を構成する）のみに関して、個人ごとに、１０００００個のオーダーの変異体が変化し、すべての人々に関しても、高々１７５０００個の「既知の変異体」（例えば、ヒト遺伝子変異データベース（Human Gene Mutation Database: HGMD）におけるエントリの個数）のみが存在する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Shihab, H.A., Gough, J., Cooper, D.N., Barker, G.L.A., Edwards, K.J., Day, I.N.M., Gaunt, T., "Predicting the Functional, Molecular, and Phenotypic Consequences of Amino Acid Substitutions using Hidden Markov Models." Human mutation 34(1), 57-65, 2012
【非特許文献２】Jonathan von Brunken, Michael E. Houle, and Arthur Zimek, "Intrinsic Dimensional Outlier Detection in High-Dimensional Data," National Institute of Informatics
【非特許文献３】Pham, Duc Truong, Stefan S. Dimov, and C. D. Nguyen. "Selection of K in K-means clustering." Proceedings of the Institution of Mechanical Engineers, Part C: Journal of Mechanical Engineering Science 219.1, 103-119, 2005
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本開示の目的は、概して、所定の母集団内の遺伝的外れ値を含む、任意の種の個体の表現型の特性を、それらのゲノムに基づいて予測することに関する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
上述の問題及び他の課題に関して、ここに提示する実施形態が企図された。一実施形態及び一般的なイントロダクションとして、解析のために、ある種のある被験者個体が選択される。分子生物学アプローチを用いた原因解析を通じて個体の表現型の特性を予測することは、原因となる遺伝的決定因子の識別をもたらす可能性がある。本開示の実施形態は、概して、遺伝的原因を識別するとともに表現型の外れ値を検出する処理を変異体に結びつけることに関する。
【０００７】
種の背景母集団を考慮して、被験者がどの関連する変異体を有するかを識別するための決定が下される。できるだけ多様な一般的なヒトの背景を選択したり、又は、より限定された標的を有する背景を選択したりすることが所望される可能性がある。例えば、乳糖不耐症は、一般的な母集団における所定のヒトの被験者の場合にはまれ（例えば統計的な外れ値）であるかもしれないが、例えば、中国人の母集団サンプルに比較される場合には、そうではない。一般的な背景に対して中国人被験者の乳糖不耐症を決定するための解析を実行することはほとんど無意味であり、従って、中国人の母集団サンプルが選択されてもよい。しかしながら、このように、異なる母集団に関して被験者が有する変異体を決定するために、当該異なる母集団の背景サンプルが選択されてもよい。変異体は、関連（変異体と表現型との間の関連付けを識別すること、又は、遺伝形質と、当該形質を示す際のそのような予測子の強度との間の関連付けを識別することに関してさらに取り組まれてもよい。
【０００８】
ＳＵＰＥＲＦＡＭＩＬＹは、タンパク質の構造的分類（structural classification of proteins：ＳＣＯＰ）を表す隠れマルコフモデル（ＨＭＭ）のライブラリを含むデータベースである。ＳＵＰＥＲＦＡＭＩＬＹは、ゲノム及び他の配列集合を含む、タンパク質をコード化するＤＮＡ配列の構造的ドメインのマッピングを提供し、インターネットアドレス「http://supfam.org/SUPERFAMILY/」でアクセス可能であり、参照によってここに組み込まれる。ＨＭＭに関する追加情報について、非特許文献１の論文が参照されてもよく、その全体は参照によって本明細書に組み込まれる。
【０００９】
Ｄ２Ｐ２は、完全に配列されたゲノムからの予め計算された乱れた予測の記録を備えるデータベースである。Ｄ２Ｐ２は、インターネットアドレス「http://d2p2.pro/」でアクセス可能であり、その全体は参照によって本明細書に組み込まれる。
【００１０】
ＦＡＴＨＭＭ（「Functional Analysis through Hidden Markov Models：（隠れマルコフモデルによる機能解析）」）は、コード化する変異体（例えば、非同義の一塩基変異体（non-synonymous single nucleotide variant：ｎｓＳＮＶ））と、コード化しない変異体との両方に係る機能的結果を予測するためのリソースである。ＦＡＴＨＭＭは、インターネットアドレス「http://fathmm.biocompute.org.uk」でアクセス可能であり、その全体は参照によって本明細書に組み込まれる。
【００１１】
ｄｃＧＯは、機能、表現型、病気、及び追加の関連情報に関するドメイン中心のオントロジーのデータベースである。ｄｃＧＯは、インターネットアドレス「http://supfam.org/SUPERFAMILY/dcGO/」でアクセス可能であり、その全体は参照によって本明細書に組み込まれる。
【００１２】
スペクトルクラスタリングは、複数の次元に基づくグループ化を提供する。スペクトルクラスタリングは、画像解析で使用される場合、色／明るさなどのベクトルを用いて（例えば、ランドスケープ中で：空、太陽、木、野、湖）、画像の領域のような複数の論理的関連物へ、画像をセグメント化する。ここでの実施形態が関連するヒトに関しては、眼色のような表現型は、対立遺伝子のベクターを用いて、茶、緑、青、薄茶、又はグレーのような基礎的な眼色へ母集団をセグメント化することになる。各個体／画素について、大域的なものではなく、それらの局所的な近傍に対する差に基づく定量的スコアが出力される。大域的な比較は、最も青い目を有する人を単に最も遠い外れ値としてランク付けするのに対して、スペクトルクラスタリングは、黄色の目を有するが眼色ランドスケープの中心に位置する１人のまれな人物を識別する。
【００１３】
もう１つの実施形態では、外れ値検出が固有次元（intrinsic dimensionality）によって提供される。固有次元は、問題となっている表現型の予測に最も関連する変異体の組み合わせまで遺伝変異体を低減させる方法として、局所的な外れ値検出に使用される。スペクトルクラスタリングがすべての次元を用いる場合、固有次元は、表現型を表すためにいくつの変数が必要であるかを説明する。両方の方法が以前からコンピュータビジョンで使用されている。より詳細な定義及び固有次元の使用例について、非特許文献２が参照されてもよく、その全体は参照によって本明細書に組み込まれ、インターネットアドレス「http://www.nii.ac.jp/TechReports/15-003E.pdf.」で利用可能である。
【００１４】
一実施形態では、
プロセッサによって、被験者及び背景母集団を含む複数の個体の生命体のゲノムデータにアクセスすることと、
上記プロセッサによって、上記ゲノムデータにおける複数の変異部位を識別することと、
上記複数の変異部位のうちの１つについて、
上記プロセッサによって、第１のデータレポジトリから、上記複数の変異部位のうちの１つに関連付けられた影響の強さを検索し、
上記プロセッサによって、第２のデータレポジトリから、上記複数の変異部位のうちの１つに関連付けられたオントロジータームとの関連度を検索し、
上記プロセッサによって、複数の表現型のうちの１つが、上記影響の強さ及び上記オントロジータームとの関連度の組み合わせであって、所定のしきい値量より高い組み合わせに関連すると決定することと、
上記プロセッサによって、実質的に、上記複数の個体のうちの２つによって形成される各組み合わせからの、関連する表現型のゲノムデータのうちの１つのデータをそれぞれ含む複数のデータペアの間の一致度を比較することと、
上記プロセッサによって、上記複数のペアのうちのそれぞれに係るレポートを生成することと
を含む方法が開示される。
【００１５】
もう１つの実施形態では、
通信インターフェース及びプロセッサを備えるシステムが開示され、
上記プロセッサは、
プロセッサによって、被験者及び背景母集団を含む複数の個体の生命体のゲノムデータにアクセスすることと、
上記プロセッサによって、上記ゲノムデータにおける複数の変異部位を識別することと、
上記複数の変異部位のうちの１つについて、
上記プロセッサによって、第１のデータレポジトリから、上記複数の変異部位のうちの１つに関連付けられた影響の強さを検索し、
上記プロセッサによって、第２のデータレポジトリから、上記複数の変異部位のうちの１つに関連付けられたオントロジータームとの関連度を検索し、
上記プロセッサによって、複数の表現型のうちの１つが、上記影響の強さ及び上記オントロジータームとの関連度の組み合わせであって、所定のしきい値量より高い組み合わせに関連すると決定することと、
上記プロセッサによって、実質的に、上記複数の個体のうちの２つによって形成される各組み合わせからの、関連する表現型のゲノムデータのうちの１つのデータをそれぞれ含む複数のデータペアの間の一致度を比較することと、
上記プロセッサによって、上記複数のペアのうちのそれぞれに係るレポートを生成することと
を実行する。
【００１６】
プロセッサは、１つのマイクロプロセッサ、１つ又は複数の処理コア、１つ又は複数のサーバ／ブレード、分散型プロセッサ（例えば「クラウド」）、及び／又は、計算、プログラミングされた方法ステップを実行するように動作可能である他の計算装置のうちの１つ又は複数を備えてもよく、及び／又は、ここに開示された方法ステップを実行するように実装されてもよいことは認識されるべきである。プロセッサは、データにローカルにアクセスするように動作可能なネットワークインターフェース（例えば、バス、バックプレーンなど）、データに遠隔にアクセスするように動作可能なネットワークインターフェース（例えば、イントラネット、インターネットなど）のような通信インターフェースに、及び／又は、他の通信インターフェースに関連付けられてもよい。プロセッサは、さらに、ヒト入力装置（例えば、マウス、トラックパッド、キーボードなど）にプロセッサへの命令を提供させ、及び／又は、ヒト出力装置（例えば、画面、端末、モニタ、プリンタなど）にヒト読取り可能な出力を提供させる、ヒトの入出力信号を備えてもよい。プロセッサは、データを読み出す／書き込むために、また、オプションで、プロセッサによって読み出されたときに、ここに開示した方法ステップをプロセッサに実行させるコンピュータ命令を検索するために、データレポジトリにアクセスしてもよい。データレポジトリは、プロセッサからローカルにアクセスされる記憶装置（例えば、内部ドライブ、レジスタ、メモリチップなど）であってもよく、及び／又は、遠隔にアクセスされる記憶装置（例えば、外部ドライブ、ネットワーク化された記憶装置、イントラネット／「クラウド」の記憶装置など）であってもよい。その結果、プロセッサは、プログラミング命令及びデータにアクセスし、これにより、ここに開示された所定の方法ステップを実行し、その結果を記憶装置及び／又はヒト読取り可能な出力を生成する出力装置に出力してもよい。
【００１７】
語句「少なくとも１つ」、「１つ又は複数」、及び「及び／又は」は、連言的かつ選言的である、多義的な表現である。例えば、表現「Ａ、Ｂ、及びＣの少なくとも１つ」、「Ａ、Ｂ、又はＣの少なくとも１つ」、「Ａ、Ｂ、及びＣの１つ又は複数」、「Ａ、Ｂ、又はＣの１つ又は複数」、及び「Ａ、Ｂ、及び／又はＣ」のそれぞれは、Ａのみ、Ｂのみ、Ｃのみ、Ａ及びＢの両方、Ａ及びＣの両方、Ｂ及びＣの両方、又はＡ及びＢ及びＣのすべてを意味する。
【００１８】
用語「ある（"a" or "an"）」エンティティは、そのエンティティの１つ又は複数を示す。このように、用語「ある」、「１つ又は複数」、及び「少なくとも１つ」は、ここでは、交換可能に使用される可能性がある。用語「備える」、「含む」、及び「有する」もまた交換可能に使用される可能性があることに注意する。
【００１９】
ここで使用される用語「自動的」及びその変形は、処理又は動作が実行されるときに、本質的なヒトの入力なしで行われる任意の処理又は動作を示す。しかしながら、処理又は動作の実行が本質的又は非本質的なヒトの入力を用いる場合であっても、処理又は動作の性能の前に入力が受信される場合、処理又は動作は自動的になりうる。ヒトの入力は、そのような入力が処理又は動作の実行方法に影響する場合、本質的であると考えられる。処理又は動作の実行に同意するヒトの入力は、「本質的」であるとは考えられない。
【００２０】
ここで使用される用語「コンピュータ可読媒体」は、実行するための命令をプロセッサへ提供することに関与する任意の有形の記憶装置を示す。そのような媒体は、不揮発性媒体、揮発性媒体、及び伝送媒体を含むが、これらに限定されない多数の形態をとってもよい。不揮発性媒体は、例えば、ＮＶＲＡＭ、又は、磁気もしくは光ディスクを含む。揮発性媒体は、メインメモリなどのダイナミックメモリを含む。一般的な形態のコンピュータ可読媒体は、例えば、フロッピーディスク、フレキシブルディスク、ハードディスク、磁気テープ又は他の任意の磁気媒体、光磁気媒体、ＣＤ−ＲＯＭ、他の任意の光媒体、パンチカード、紙テープ、ホールのパターンを備えた他の任意の物理的媒体、ＲＡＭ、ＰＲＯＭ、ＥＰＲＯＭ、ＦＬＡＳＨ−ＥＰＲＯＭ、メモリーカードのようなソリッドステート媒体、他の任意のメモリチップ又はカートリッジ、又はコンピュータが読み出し可能な他の任意の媒体を含む。コンピュータ可読媒体がデータベースとして構成される場合、データベースは、リレーショナル、階層的、オブジェクト指向、及び／又は同様の、任意のタイプのデータベースであってもよいことは理解されるべきである。従って、本開示は、本開示のソフトウェア実装が格納される有形の記憶媒体、従来技術で認識された等価物、及び後継媒体を含むと考えられる。
【００２１】
ここで使用される用語「決定する」、「計算する」、及び「算出する」、及びそれらの変形は、交換可能に使用され、任意のタイプの方法、処理、数学的演算、又は技術を含む。
【００２２】
ここで使用される用語「モジュール」は、任意の、既知又は後に開発されるハードウェア、ソフトウェア、ファームウェア、人工知能、ファジー論理、又は、その構成要素に関連付けられた機能を実行可能なハードウェア及びソフトウェアの組み合わせを示す。さらに、本開示が例示的な実施形態に関して説明されるが、それとは別に、本開示の他の態様が特許請求の範囲に記載されうることが認識されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１Ａ】本開示の実施形態に係る処理を示す。
【図１Ｂ】本開示の実施形態に係る処理を示す。
【図１Ｃ】本開示の実施形態に係る処理を示す。
【図１Ｄ】本開示の実施形態に係る処理を示す。
【図１Ｅ】本開示の実施形態に係る処理を示す。
【図２】本開示の実施形態に係るレポートを示す。
【図３Ａ】本開示の実施形態に係る第１の表を示す。
【図３Ｂ】本開示の実施形態に係る第１の表を示す。
【図３Ｃ】本開示の実施形態に係る第１の表を示す。
【図３Ｄ】本開示の実施形態に係る第１の表を示す。
【図４】本開示の実施形態に係る第２の表を示す。
【図５】本開示の実施形態に係るシステムを示す。
【図６】本開示の実施形態に係るデータ処理モデルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本開示は添付の図面とともに説明される。
【００２５】
以下の説明は、実施形態を提供するのみであり、請求項の範囲、適用可能性、又は構成を制限することは意図されない。むしろ、以下の説明は、当業者に、実施形態の実装を可能にする説明を提供する。添付された請求項の精神及び範囲から外れることなく、構成要素の機能及び構成に対してさまざまな変形が行なわれてもよいことが理解されるであろう。
【００２６】
本説明において、図面中にサブ構成要素の識別子が存在する場合にはサブ構成要素の識別子に言及せず、複数個が使用されるある構成要素番号へ言及する場合は、同様の構成要素番号を備える任意の２つ以上の構成要素に言及することを意図している。そのような言及が単数形でされる場合、同様の構成要素番号を備える構成要素のうちの特定の１つへ限定することなく、当該構成要素のうちの１つに言及することを意図している。ここで、明示的にそうではないように言及した箇所、又は、別の限定又は識別を提供した箇所は、優先するものとする。
【００２７】
ここに開示されたシステム及び方法を含む所定の実施形態は、ソフトウェア、ハードウェア、ソフトウェア及びハードウェアの組み合わせ（ファームウェア）、モジュール、及び／又は関連付けられた解析ハードウェアとして具体化されてもよい。しかしながら、本開示を不必要に不明瞭にしないために、以下の説明は、ブロック図の形式で図示可能であり、周知であるかさもなければ要約される、公知の構造、構成要素、及び装置を省略する。
【００２８】
説明の目的で、本開示についての詳細な理解を提供するために多数の詳細事項が説明される。しかしながら、ここに説明した特定の詳細事項を越えて、さまざまな方法で本開示が実施されてもよいことが認識されるべきである。
【００２９】
従来技術は、ゲノムワイド関連解析（genome-wide association studies：ＧＷＡＳ）を用いて表現型を遺伝子型へ関連付ける。ＧＷＡＳは、ヒトの病気のような特定の表現型を標的とする。ＧＷＡＳは、典型的には、個体の大きなプール、一般的には１０００〜１００００個の個体を含むプールから遺伝子型データを収集する。このプールの一部が、選択された表現型を有し、又は有しない。次いで、遺伝的特徴及び病気の間で統計的に有意な相関が求められる。
【００３０】
ＧＷＡＳの成功にもかかわらず、複数の制限が存在する。１つの制限は、必要とされる遺伝子型決定の大規模なスケールである。もう１つの制限は、遺伝子型の組み合わせに表現型を関連付ける統計的検出力の不足である。さらにもう１つの制限は、遺伝子型の関連付けがしばしば非因果的な相関であるということである。さらに、統計的検出力におけるコホートサイズは、一般的な変異体との有意な関連付けを発見することのみをもたらす。ここに提供される実施形態は、これら及び他の制限に取り組み、少なくとも、遺伝子型−表現型の関連付けを決定することの最新技術を発展させる。ここに提供される所定の実施形態の利点は、因果関係の決定を可能にすること、ＧＷＡＳに比較して少数の背景サンプルを必要とすること、一般的又はまれな変異体の関連付けを提供すること、組み合わせの遺伝子型を検出すること、及び、より確実な予測をもたらすかもしれないことにある。
【００３１】
一実施形態では、ヒトなどの単一の被験者が、入力としてその遺伝データを提供する。データは、完全であってもよく、又は、その完全な遺伝データの一部のみを備えてもよい。次いで、データは、母集団に比較されたときに珍しい又は目立つ表現型の態様を予測するために用いられる。ここで、母集団は、一般的な母集団（例えばヒト）であってもよく、又は、より標的を限定されてもよい（例えば韓国人の祖先）。
【００３２】
一実施形態では、変異体の属性の予測に関するシステム及び方法が説明される。もう１つの実施形態では、複数の相互参照されたデータセットが使用され、これらがまとめられたとき、一連の科学的文献では知られていない変異体に関するステートメントを提供する。次いで、「既知」であるより多くの変異体に関する予測が行われてもよい。別の実施形態では、まれな変異体に関する予測が行われてもよく、１人に固有の点に関する予測さえ行われてもよい。もう１つの実施形態では、複数の変異体の組み合わせ（すなわち、ある人が変異体「ａ」及び「ｂ」を有する場合、「ｃ」ではなく「ａ」及び「ｂ」、又は「ｄ」ではない、など）に関する予測が行われてもよい。
【００３３】
図１Ａ〜図１Ｅは、本開示の実施形態に係る処理を示す。一実施形態では、変異体−影響の予測子ツール及び機能−影響の予測子ツールには、背景母集団及び被験者のタンパク質ドメインを用いて、遺伝子型データがそれぞれ提供される。それらの結果は、スペクトルクラスタリングを利用することなどにより組み合わされ、また、オプションで、選択されたパラメータに基づいて構成される。次いで、それらの結果のランク及び優先順位が決定され、これにより、例えば、与えられた表現型の外れ値の詳細事項を提供する。それは、被験者の最も極端な表現型の決定を含んでもよい。
【００３４】
一実施形態では、ゲノムデータ１０６、１０８Ａ〜１０８Ｂは生命体のプールから集められる。遺伝子型データは、一塩基多型（single nucleotide polymorphism：ＳＮＰ）、エクソーム、又はゲノム配列全体のコレクションであってもよい。ゲノムデータは、少なくとも１つの被験者１０２からのゲノムデータ１０６と、背景母集団１０４Ａ〜１０４Ｂからのゲノムデータ１０８とを含む。背景母集団１０４は、好ましくは、統計的に有意な個数のメンバーを含むように選択される。被験者１０２は、背景母集団において、予め決定された有意性の範囲内で外れ値として決定されてもよく、又は、外れ値ではないと決定されてもよい。有意性は、目的によって決定されてもよい。例えば、被験者１０２は、ある背景に係る１つの表現型に関して既知の外れ値であってもよく、被験者が外れ値になるか又はならないかもしれない他の表現型に関する決定が所望される。他の例示において、被験者１０２は未知の外れ値状態を有する。さらに他の実施形態では、背景母集団１０４は、任意の大きさ（例えば１０００個以上のメンバー）になるように選択される。
【００３５】
もう１つの実施形態では、背景母集団１０４の実質的にすべてのメンバーの選択は、所望の母集団に対する所望の決定に従って選択される。例えば、被験者１０２は、複数の既知の一般的特性（例えば、ジェンダー、民族など）及び／又は既知の特定の特性（例えば表現型）を有する。次いで、同じ特性、異なる特性、又は、同様、一般的、及び／又は特定の特性を有する背景母集団１０４が選択されてもよい。例えば、被験者１０２は１人の韓国人男性であり、また、すべての韓国人男性のうちで被験者１０２の有意な遺伝的外れ値を決定することが望まれる場合には、背景母集団１０４は好ましくは韓国人男性のみを含む。しかしながら、特定の解析の目的が、すべてのヒトに比較したときの被験者１０２の有意な外れ値を決定することである場合、背景母集団１０４は好ましくはヒト母集団全体の代表サンプルを含む。もう１つの実施形態では、背景母集団１０４は、公開されたゲノムデータベース（例えば「２３ａｎｄｍｅ」）から選択される。ゲノムのデータ１０６、１０８は、完全であってもよく、又は、完全なゲノムの１つ又は複数の部分を含んでもよい。
【００３６】
もう１つの実施形態では、ゲノムデータ１０６，１０８は、次いで、背景母集団に関する変異部位のリストに変換され、変異体コールフォーマット（Variant Call Format：ＶＣＦ）の変異部位１１２Ａ〜１１２Ｄになるように処理される。ＶＣＦは、基準ゲノムに対する差に関して、又は、コホートにおける複数の個体間の互いのすべての差に関して、個体生命体のゲノムを格納する１つの方法を提供する。
【００３７】
変異部位１１２は、次いで、変異体がその一部になるか、変異体が制御するか、又は、変異体がコード化する、分子エンティティを予測するように処理される。一実施形態では、変異部位１１２の処理は、隠れマルコフモデル（ＨＭＭ）予測を用いて実行される。もう１つの実施形態では、ＳＵＰＥＲＦＡＭＩＬＹ及びＤ２Ｐ２が被験者１０２のゲノム１０６に適用される。もう１つの実施形態では、非コード化領域における変異体は、遺伝子へのそれらの近接度によって、又は、遺伝子の上流又は下流の調節エレメントのような既知及び予測された特徴によって、タンパク質に関連付けられる。もう１つの実施形態では、非コード化領域における変異体は、ＣＡＧＥ、デオキシリボヌクレアーゼ高感受性部位（DNAase hypersensitive sites：ＤＨＳ）、ＲＮＡ−ｓｅｑ、及び応答タイミング又は染色質接触のようなハイスループットデータセットを用いた関連付けにより、タンパク質に関連付けられる。
【００３８】
変異部位１１２を、便宜上、単一の塩基１１２Ｂ、１１２Ｃとして、又は、互いに隣接した複数の塩基１１２Ａ、１１２Ｄとして示す。変異部位１１２は、互いに隣接していない複数の塩基、選択肢（例えば、Ａ及びＢ又はＣ）、排除（例えば、ＤではなくＡ）、及び／又は、既知もしくは知られうる他の変異体を含んでもよい。各変異部位１１２について、影響の強さが決定され、オントロジーターム（用語）の識別が行われる（それぞれ図１Ｂ及び図１Ｃを参照）。
【００３９】
図１Ｂは、各変異部位１１２の表現型について影響の強さが決定される一実施形態を示す。一実施形態では、変異体の影響の予測子ツールはＦＡＴＨＭＭデータベースを備える。他のデータレポジトリへアクセスすることなど、他の影響の強さの決定が行われてもよいことが認識されるべきである。コード化する変異体及びコード化しない変異体の両方について、かつ、体細胞変異又は生殖細胞系列変異のいずれかのコンテキストにおいて、変異体−影響の予測をするために、ＦＡＴＨＭＭが利用されてもよいことにも注意すべきである。
【００４０】
一実施形態では、各変異部位１１２がデータベースのエントリに比較されるか、又は、変異体の影響の予測子ツールが、スコア１１４Ａ〜１１４Ｄのような因果関係指標にアクセスする。スコア１１４は、既知のスケールにおいて特定の変異体（例えば変異体１１２Ａ）の位置を示すような、未処理のスコアであってもよい。もう１つの実施形態では、表現型への有意な影響の強さ（例えば、「強」、「弱」、など）を有する及び／又は有しない変異体を容易に識別することなどのために、又は便宜上、他の指標又はラベルが利用されてもよい。結果として得られる影響の強さは、オントロジータームの識別情報と集約される（図１Ｄを参照）。
【００４１】
図１Ｃは、関連付けられたオントロジーターム１１８Ａ〜１１８Ｄを有する変異体（例えば変異体１１２のうちのいくつか）に関して決定される一実施形態を示す。例えば、変異体１（１１２Ａ）は、オントロジーターム１１８Ａ（ラクターゼ）に関連付けられてもよい。単一のオントロジーターム内の変動に起因して、決定はスコアであってもよく、バイナリ値「ＹＥＳ／ＮＯ」の決定は、決定スコアが既知のスケールにおけるしきい値の上／下にあることを示してもよい、ということが認識されるべきである。結果として得られるオントロジータームの決定は、次いで、影響の強さのデータと集約される（図１Ｄを参照）。
【００４２】
図１Ｄは、表現型の影響の強さ（図１Ｂを参照）及びオントロジータームの決定（図１Ｃを参照）の組み合わせとして関連度が決定され、少なくとも１つの変異部位１１２が有意な予測子であること、かつ、有意な予測子が既知のオントロジータームであることを示す単一のスコアを提供する一実施形態を示す影響の強さのデータ及びオントロジータームの決定データの一方又は両方のスコアは、個々のデータソースの和からは異なる組み合わせを反映することなどのために、重み付けられてもよい。もう１つの実施形態では、次いで、スコアは、合計のスコアが予め決定されたしきい値又は式より大きいときなど（例えば上位０．５％など）、関連するもの１２０Ａ、１２０Ｂ又は関連しないもの１２０Ｃ、１２０Ｄとして決定されてもよい。関連するデータとして決定された変異部位１１２はその後さらに処理される（図１Ｅを参照）。
【００４３】
図１Ｅは、各関連する変異体（例えば、変異体１（１２８）、変異体２（１３０）など）について、被験者１０２及び背景母集団１０４の距離が決定される一実施形態を示す。一実施形態では、変異体１２８，１３０の行列が形成される。セル１２２は同じもの同士の比較を示す。セル１２４Ａ〜１２４Ｄ，１２６Ａ〜１２６Ｂのスコアは、特定の生命体（例えば、被験者１０２、背景１０４などのうちの１つ）と、もう１つの生命体（例えば、被験者１０２、背景１０４などのうちの異なる１つ）との間の距離（又は、類似度、一致度など）を示すように計算されてもよい。従って、一実施形態では、各生命体は他の各生命体と比較可能である。次いで、被験者１０２及び背景１０４の間の距離は、特定の変異体の外れ値として、又は外れ値ではないものとして示されてもよい。
【００４４】
もう１つの実施形態では、スコアは、ターム頻度−逆文書頻度（term frequency-inverse document frequency：ＴＦ−ＩＤＦ）を利用して決定されてもよい。
【００４５】
図２は、本開示の実施形態に係るレポート２００を示す。レポート２００は、被験者１０２のような個体について提供されてもよい。レポート２００は、しきい値より高いオントロジーターム及び影響の強さの両方を有する変異体を、表２００の複数の行２１８として提供してもよい。レポート２００は、オントロジータームに関連する変異体を含む１つ又は複数のコレクション（例えば、各行２１８の変異体２１４の個数）について、背景母集団からの統計的な差を有するように共同で決定された。一実施形態では、３つの変異体が、母集団における、又は、少なくとも母集団の有意な部分（例えば約半分）における出現頻度の高さに起因して、個々に低いスコアを有する。しかしながら、３つの変異体の組み合わせがまれである場合、そのような組み合わせの有意性は高いかもしれない。もう１つの実施形態では、２つ以上の変異体を有する外れ値を識別するために、スペクトルクラスタリングが利用される。
【００４６】
従って、レポート２００は、１つ又は複数行２１８のオントロジーターム２０２（例えば心電図異常）を含んでもよく、それは次いで、以下のようなオントロジーデータベース及び／又はオントロジータームの他のデータレポジトリから得られたもののような識別子（例えば「ＨＰ：０００３１１５」）を含んでもよい。インターネットアドレスhttp://human-phenotype-ontology.github.ioでアクセス可能な「Ｈｕｍａｎ  Ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ」、インターネットhttp://www.informatics.jax.org/searches/MP_form.shtmlでアクセス可能な「Ｍａｍｍａｌｉａｎ  Ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ」、インターネットアドレスhttp://amigo.geneontology.orgでアクセス可能な「Ｇｅｎｅ  Ｏｎｔｏｌｏｇｙ」、インターネットアドレスhttp://www.drugbank.caでアクセス可能な「Ｄｒｕｇｂａｎｋ」、及び／又は「ｄｃＧＯ」（上記参照）。これらの全体は参照によって本明細書にそれぞれ組み込まれる。
【００４７】
一実施形態では、スコア２０４は、ランク２０６及び固有スコア（eigenscore）２０８を合成する。もう１つの実施形態では、スコア２０４が、固有スコア２０８の代わりに、ランク２０６及びＩ次元２１０を組み合わせる。スコアは次式によって決定されてもよい。
【００４８】
【数１】
2019505940.tif 000003
【数２】
2019505940.tif 000004
【数３】
2019505940.tif 000005
【数４】
2019505940.tif 000006
【数５】
2019505940.tif 000007
【００４９】
ｍ１は上記コホートにおける任意の個体の最低スコアであり、ｍ２は上記コホートにおける任意の個体の最大スコアであり、ｎは上記コホートにおけるの個体の個数であり、ｓは上記コホートにおけるすべての固有スコアの合計であり、ｒａｎｋは、背景母集団内のランクである。
【００５０】
もう１つの実施形態では、ランク（例えば、コホート２０６におけるランク）は、スコア２０４によって背景母集団内のランキングを提供し、固有スコアは、スペクトルクラスタリングからの未処理のスコアを示す固有スコア２０８であり、Ｉ次元２１０は、固有次元からの未処理のスコアを含み、平均距離２１２によるコホート中のランクは、Ｉ次元２１０による背景母集団内のランクを含み、変異体２１４の個数は、オントロジーの関連付け（例えば、ｄｃＧＯによって示されるもの）によって決定されるような、関連する変異体の個数を含み、オントロジー定義２１６は、ソースオントロジーデータベースによって提供される形式的な定義を含む。
【００５１】
ここで使用されるように、コホートは、複数の参加者（例えば、１つ又は複数の背景１０４のような背景個体と、被験者１０２）を含み、問題となっている１つ又は複数の個体及び背景を提供する。スペクトルクラスタリングの代わりに固有次元によってレポートを生成するために、スコア列２０４において、また、オプションで式（ｉ）において、「固有スコア」の代わりに「平均距離」が使用されてもよい。
【００５２】
図３Ａ〜図３Ｄは、本開示の実施形態に係る表３００を示す。一実施形態では、表３００は、行３０２Ａ〜３０２Ｄと、列３０４、３０６、３０８、３１０、３１２、３１４、及び３１６とを示す。一実施形態では、表３００は、外れ値である表現型の原因となる生物学的な理由を示す。表３００は表２００の１つの行に対応する。すなわち、列２１４は複数の変異体を列挙するのみであるのに対して、表３００は、それらの変異体のそれぞれについて１つの行を含み、例えば「心電図異常」については、９つの変異体が存在する。したがって、完全な表３００は９行を含むが、最初の２行のみを図示する。列３０４は変異体のゲノム座標を示し、列３０６は被験者の対立遺伝子を示し、列３０８は背景における対立遺伝子の頻度を示し、列３１０は変異体の重み又は結果スコア（例えばＦＡＴＨＭＭから）を示し、列３１２は、距離行列を用いたコホートから平均距離（すなわち、当該変異体の単独の寄与分）を示し、列３１４は同じ変異体に接続された他の表現型を識別し。それはさらにスコア及び名前を含んでもよい。列３１６は、変異体（例えば行３０２の対応するもの）に関する情報、すなわち、特定の行３０２における変異体によって影響される配列を示し、また、さらに、識別子（ＩＤ）、アミノ酸置換、スーパーファミリー、ｅ値、家族、及び家族のｅ値を含んでもよい。
【００５３】
図４は、本開示の実施形態に係る表４００を示す。一実施形態では、表４００は、複数の行４０２と、列４０４、４０６、４０８、４１０、及び４１２とを含む。一実施形態では、表４００は、背景におけるスコアの分布を見るために、また、スペクトルクラスタリングのスコアを固有の乱雑性スコアに比較するために使用可能である。一実施形態では、列４０４は、ランク、例えば１つの個体に係る表２００のランク２０６を提供し、列４０６のエントリは、数値識別子などによって行４０２内の個体を識別する。もう１つの実施形態では、個体番号ゼロは、被験者１０２のような被験者に関連付けられ、又は、１よりも大きい場合、多数の被験者１０２のうちの１つを示す。もう１つの実施形態では、列４０８は、１つの個体（例えば、表２００における問題となっている被験者）に関するスコアを示し、列４１０は、１つの個体について列２０８ごとの絶対固有スコアを示し、列４１２は、１つの個体について列２１０の固有次元からの代替スコアを提供する。
【００５４】
図５は、本開示の実施形態に係るシステム５００を示す。一実施形態では、生命体５０２Ａ〜５０２Ｄは、列４０６（図４を参照）で識別される個体からのような、ゲノムデータ５０４を提供する。少なくとも１つの、ただしすべてよりは少ない個数の生命体５０２が、１つ又は複数の被験者生命体として識別される。プロセッサ５１０は、ゲノムデータ５０４における変異体部位について、影響の強さのデータ５０６及びオントロジータームデータ５０８にアクセスし、被験者用の有意な外れ値を決定する。次いで、プロセッサ５１０は、有意な外れ値をランク付けするようなレポート５１２を提供してもよく、それは、オプションで、診断及び／又は治療５１４のために提供されてもよい。
【００５５】
図６は、本開示の実施形態に係るデータ処理モデル６００を示す。一実施形態では、被験者ゲノム６０２及び背景ゲノム６０４は各表現型について行列として合成され、これにより、そのような表現型について被験者ゲノム６０２及び背景ゲノム６０４の間の距離を決定する。
【００５６】
一実施形態では、行列６１０内の距離は、オントロジータームにマッピングされた各ＳＮＰからのＦＡＴＨＭＭ距離の寄与分を追加することで、すべての参加者（被験者１０２及び背景母集団１０４の組み合わせ）の間で取得される。
【００５７】
次に、ガウスカーネルが次式によって決定される。
【００５８】
【数６】
2019505940.tif 000008
【００５９】
ガウスカーネルは、距離行列を類似度行列に変換するために適用される。ここで、
【数７】
2019505940.tif 000009
【００６０】
次いで、スペクトルクラスタリングの修正版が実行される。
【００６１】
類似度行列から、固有値問題を解くためにラプラシアン（程度−類似度として定義される）が取得される。
【００６２】
データセットを複数のクラスタへ分割するために、２番目に小さな固有ベクトルが使用される。もう１つの実施形態では、クラスタリングに用いる最初のＮ個の最も小さな固有ベクトルを選択するために、エルボー法（elbow method）の修正版が使用される。次いで、標準的なＫ平均クラスタリングを用いて複数のクラスタへ分割するために、選択された固有ベクトルが使用される。
【００６３】
通常、画像分割のために使用される場合、スペクトルクラスタリングは、画像をＮ個のクラスタへ分割するために最初のＮ個の固有ベクトルを使用する。しかしながら、多次元スケーリングを利用する場合など、ゲノムデータについては、ゲノムデータを２個よりも多くのクラスタへ分割するために、最初の固有ベクトルのみが使用されてもよい。２つのクラスタは、３つのオプションのすべてを共通に有する１つのＳＮＰにおいて分割する実施例において特に関連する可能性がある。
【００６４】
クラスタの個数Ｎは、非特許文献３で説明されるように選択されてもよく、その全体は参照によって本明細書に組み込まれる。
【００６５】
次に、各参加者のスコアは以下のように計算される。
【００６６】
局所的なクラスタの中心からユークリッドの距離と、大域的な中心からのクラスタの距離との組み合わせ。
【００６７】
スコアは次式によって決定される。
【００６８】
【数８】
2019505940.tif 000010
【００６９】
また、クラスタサイズの補正係数は次式によって決定される。
【００７０】
【数９】
2019505940.tif 000011
【００７１】
スコアは、表２００の列２０８におけるもののように、ゲノムデータうちの１つと背景の残りとの間の距離を含む。Ｌｏｃａｌ＿ｓｃｏｒｅは、複数の個体生命体のうちの１つから、被験者と同じクラスタにおける複数の個体生命体のそれぞれを含むのクラスタへの平均ユークリッド距離を示す。
【００７２】
Ｇｌｏｂａｌ＿ｓｃｏｒｅは、あるクラスタ内の複数の生命体のうちのいくつかについて、コホート内の他のすべての生命体までの平均ユークリッド距離を示す。
【００７３】
ｃｏｈｏｒｔ＿ｓｉｚｅは、コホートにおける複数の個体生命体の個数を示し、これは、完全な表に現れるであろう行の個数と同じであり、その一部を図４に示す。
【００７４】
ｃｌｕｓｔｅｒ＿ｓｉｚｅは、クラスタにおけるコホートからの複数の個体生命体の個数を示す。
【００７５】
もう１つの実施形態では、データセット６０６は、ＨＭＭ確率を含むようなＳＮＰ結果ファイル６０８に提供される。もう１つの実施形態では、オントロジーターム６１２は、オントロジーファイル６１８（例えばｄｃＧＯ）を介してドメイン６１６（例えばＳＵＰＥＲＦＡＭＩＬＹ）にマッピングされる。次いで、行列６１０内の距離を決定するために、オントロジーファイル６１８及びＳＮＰ結果ファイル６０８がさらに利用されてもよい。
【００７６】
もう１つの実施形態では、基本低レベル線形代数ライブラリ（ＢＬＡＳ）を用いるもののような表現型予測子６２０が、固有値及び固有ベクトル６２２を生成する。その結果、レポート６２４が生成されてもよく、当該レポート６２４は、特定のオントロジータームについて、背景ゲノム６０４に対する被験者ゲノム６０２がの程度を報告してもよい。
【００７７】
もう１つの実施形態では、さらなる調査のためにゲノムにおける変異体を優先させることなどによって、変異体の優先順位を決定してもよい。例えば、既知の病気を有する患者のコホートにおいて、ＧＷＡＳ研究などで、変異体がコホートにおいてどの程度一般的であり、また、変異体が背景においてどの程度まれであるかに基づいて、変異体の優先順位を決定してもよい。もう１つの実施形態では、変異体の優先順位の決定に類似した方法で、さらなる研究のために遺伝子の優先順位が決定されてもよい。コホートの２つのメンバーが同じ変異体を共有しない可能性があるが、それらすべては、共通の遺伝子における異なる変異体を有することがあり、このことは、遺伝子が高い優先度を有することを示唆する。
【００７８】
もう１つの実施形態では、さらなる調査のためにオントロジータームの優先順位を決定することを含む、表現型の優先順位が提供される。一例として、１つの個体について、それらの表現型の予測のすべてが、当該表現型に与えられた優先順位を有してもよい場合、それについて、当該個体は、遺伝的変異に従って、背景に比較して、外れ値のより多く又は大部分である。１つの個体における表現型に寄与する同義遺伝子／変異体があってもよい。代替として、何か共通のもの（例えば共通の病気）を有するコホートについて、表現型の優先順位は、どのオントロジータームが、背景に関して、コホート内の関連付けられた遺伝子において最も遠隔した遺伝的変異を有するかを識別してもよい。
【００７９】
もう１つの実施形態では、表現型の優先順位のスコアは、ある個体について、各表現型のスコアを含む。スコアは、スペクトルクラスタリング又は固有次元などからの絶対スコアと、ランキングを用いるもののような、背景におけるそのようなスコアの分布とを考慮する機能の結果であってもよい。ある個体からのさらなる調査のためにオントロジータームの優先順位を決定するために、式（ｉ）を用いて取得されるような、結果として得られる優先順位のスコアは、優先順位を用いて表現型をランク付けするために使用されてもよい。次いで、表現型の優先順位は、背景に関して遺伝的に最も遠隔した個体の特性を識別してもよい。別の実施形態では、この結果は、しきい値を選択し、各表現型のタームについて上述のしきい値のスコアを有するコホートのメンバーの個数を計数することで、コホートの表現型の優先順位に拡張可能である。
【００８０】
もう１つの実施形態では、遺伝子及び変異体の優先順位は、背景に対するコホート内の変動の頻度を調べることで、表現型の予測なしで提供されてもよい。もう１つの実施形態は、変異体スコア（例えばＦＡＴＨＭＭから）に周波数を組み合わせる。そのような実施形態において、遺伝子及び変異体の優先順位は、表現型の予測から得られる。
【００８１】
もう１つの実施形態では、タームの予め考えられた関連は存在しない。ある個体について、表現型の優先順位のスコアと、変異体の優先順位のスコア（例えば、最高の優先順位を有する変異体は、最高の優先順位を有する表現型のタームに関連付けられた変異体のリスト内にある）との組み合わせとして、変異体の優先順位が決定され、これにより、当該組み合わせは、グループ内で最高の変異体の優先順位を有する。遺伝子の優先順位については、個々の変異体の優先順位のスコアは、（例えば、各遺伝子について合計することで）互いに組み合わせ可能である。コホートについて、表現型に基づく変異体／遺伝子の優先順位は、前述したものに類似しているかもしれないが、個体の代わりに、コホートの表現型のランク付けを利用する。他の実施形態では、（例えば、新生児の致死率のコホートにおいて）どの表現型が関心対象であるかについて予め考えられた概念があり、表現型のターム（例えば「新生児の致死率」）が使用されてもよい。新生児の死亡率に関連付けられたターム（例えば、「発生以上」、「胎盤の異常」）を列挙する、より一般的な実施形態が使用されてもよい。変異体又は遺伝子の優先順位は、関連についての予め考えられた概念との何らかの関係を有する可能性があるオントロジータームに限定されてもよい。
【００８２】
さらに他の実施形態では、ここに開示した実施形態によって生成された結果に基づいて、被験者１０２に対して治療が行われてもよい。治療は、薬の投与又は回避、遺伝治療、手術、運動、物理／作業療法、食事、環境、及び／又は他の医学的、薬学的、遺伝学的、もしくはライフスタイルの治療であってもよい。治療は、例えば潜在的な表現型の知覚された罹患率に基づく、検査のタイプ、頻度、又は時間に関する、変則的な検査の包含をさらに含んでもよい。
【００８３】
以上の説明では、例示のために、複数の方法が特定の順序で述べられた。代替の実施形態では、本方法は、説明されたものとは異なる順序で実行されてもよいことが認識されるべきである。上述した方法は、ハードウェア構成要素によって実行されてもよく、又は、一連の機械実行可能な命令として実施されてもよく、後者は、汎用プロセッサもしくは特定目的プロセッサ（ＧＰＵ又はＣＰＵ）のような機械、又は、命令がプログラミングされた論理回路（ＦＰＧＡ）のような機械に、本方法を実行させるために使用されてもよいということも認識されるべきである。これらの機械実行可能な命令は、ＣＤ−ＲＯＭもしくは他のタイプの光ディスク、フロッピーディスケット、ＲＯＭ、ＲＡＭ、ＥＰＲＯＭ、ＥＥＰＲＯＭ、磁気又は光カード、フラッシュメモリ、又は電子的命令を格納するのに適した他のタイプの機械可読媒体のような、１つ又は複数の機械可読媒体に格納されてもよい。代替として、本方法は、ハードウェア及びソフトウェアの組み合わせによって実行されてもよい。
【００８４】
実施形態についての詳細な理解をもたらすために、本明細書では特定の詳細事項が与えられた。しかしながら、当業者には、実施形態がこれらの特定の詳細事項なしで実施されてもよいことが理解されるであろう。例えば、不必要な詳細事項により実施形態を不明瞭にしないために、回路がブロック図で示されることがある。他の例では、公知の回路、処理、アルゴリズム、構造、及び技術は、実施形態を不明瞭にしないために、不必要な詳細事項なしで示されることがある。
【００８５】
さらに、実施形態は、フローチャート、フロー図、データフロー図、構造図、又はブロック図として示される処理として説明されたことに注意する。フローチャートは、動作を逐次的処理として説明することがあるが、動作の多くは並列又は同時に実行可能である。さらに、動作の順序は再構成されてもよい。その動作が完了するとき処理は終了されるが、図面には含まれない追加のステップを有してもよい。処理は、方法、関数、手順、サブルーチン、サブプログラムなどに対応してもよい。処理が関数に対応する場合、その終了は、関数が呼び出し関数又はメイン関数への戻ることに対応する。
【００８６】
さらに、実施形態は、ハードウェア、ソフトウェア、ファームウェア、ミドルウェア、マイクロコード、ハードウェア記述言語、又はそれらの任意の組み合わせによって実装されてもよい。ソフトウェア、ファームウェア、ミドルウェア、又はマイクロコードとして実装されたとき、必要なタスクを実行するプログラムコード又はコードセグメントは、記憶媒体などの機械可読媒体に格納されてもよい。１つ又は複数のプロセッサが必要なタスクを実行してもよい。コードセグメントは、手順、関数、サブプログラム、プログラム、ルーチン、サブルーチン、モジュール、ソフトウェアパッケージ、クラス、又は、命令、データ構造、もしくはプログラム文の任意の組み合わせを表してもよい。コードセグメントは、情報、データ、引き数、パラメータ、又はメモリ内容をわたす及び／又は受信することで、もう１つのコードセグメント又はハードウェア回路に接続されてもよい。情報、引き数、パラメータ、データなどは、メモリ共有、メッセージ転送、トークン転送、ネットワーク送信などを含む任意の適切な手段を用いて、わたされる、転送される、又は送信されてもよい。
【００８７】
本開示の例示の実施形態がここに詳しく説明されているが、発明の概念が他の方法で種々に具体化及び使用されることと、添付の請求項が、従来技術によって限定されるものを除く、そのような変形を含むように解釈されるように意図されることとが理解されるべきである。
【図１Ａ】
2019505940.tif 000019
【図１Ｂ】
2019505940.tif 000020
【図１Ｃ】
2019505940.tif 000021
【図１Ｄ】
2019505940.tif 000022
【図１Ｅ】
2019505940.tif 000023
【図２】
2019505940.tif 000024
【図３Ａ】
2019505940.tif 000025
【図３Ｂ】
2019505940.tif 000026
【図３Ｃ】
2019505940.tif 000027
【図３Ｄ】
2019505940.tif 000028
【図４】
2019505940.tif 000029
【図５】
2019505940.tif 000030
【図６】
2019505940.tif 000031
【国際調査報告】
2019505940.tif 000032
2019505940.tif 000033