【手続補正書】
【提出日】平成19年5月21日(2007.5.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物番号１〜１９８：
【表１】
2006527773.tif 000001
2006527773.tif 000002
2006527773.tif 000003
2006527773.tif 000004
2006527773.tif 000005
2006527773.tif 000006
2006527773.tif 000007
2006527773.tif 000008
2006527773.tif 000009
2006527773.tif 000010
2006527773.tif 000011
2006527773.tif 000012
2006527773.tif 000013
からなる群から選択される化合物。
【請求項２】
化合物がＡｃ−Ｄ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ2である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
化合物が３−グアニジノプロピオニル−シクロ［ｈＣｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ2である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
化合物が５−グアニジノバレリル−シクロ［ｈＣｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ2である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
肥満を治療するための医薬の製造における請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】
メラノコルチン受容体の選択的ペプチド作用薬の開発は、種々のメラノコルチン受容体のサブタイプとその主要リガンドの同定の直後に行なわれた。同上。１３アミノ酸ペプチドであるα−ＭＳＨは、ＭＣ１とＭＣ３〜ＭＣ５の４つのメラノコルチン受容体の非選択的作用薬である。ＮＤＰ−αＭＳＨは更に強力なプロテアーゼ抵抗性を示すが、やはりα−ＭＳＨの非選択的類似体である。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】
ＭＴＩＩとして知られるＮＤＰ−αＭＳＨの４−１０断片由来のラクタムはインビボでＮＤＰ−α−ＭＳＨより更に強力であるが、非選択的である。ＭＴＩＩのＤ−ＰｈｅをＤ−（２’）Ｎａｌで置き換えると、ＭＣ３とＭＣ４に高親和的な拮抗薬が生産され、それはＭＣ１とＭＣ５受容体の作用薬である。このペプチドはＳＨＵ９１１９として知られている。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
ジスルフィドブリッジにより環状になっている多くのペプチドはＭＣ４受容体作用薬であるが、ＭＣ３受容体に中程度の選択性を持つＭＣ４受容体拮抗薬もいくつか存在する。ペプチドＨＳ０１４はＭＣ１とＭＣ５受容体の部分的な作用薬であるが、ＨＳ０２４はＭＣ１とＭＣ３受容体に作用薬としての活性を示さない。更に、ＰＣＴ公告番号ＷＯ００／３５９５２は、ＭＣ４作用薬として有効であり、ジスルフィドブリッジにより環状になっているいくつかのペプチドを開示している。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
本発明は、次の構造式Ｉ（配列番号：１９９）により表される化合物、
【化１】
2006527773.tif 000014
［式中、ＷはＧｌｕ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、Ｍｅｔ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｃｙａまたは不在、
Ｒ1は−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）1-4ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）1-4ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ2、Ｔｙｒ−βＡｒｇ−、Ａｃ−Ｔｙｒ−β−ｈＡｒｇ−、グルコノイル−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−、Ａｃ−ジアミノブチリル−、Ａｃ−ジアミノプロピオニル−、Ｎ−プロピオニル−、Ｎ−ブチリル−、Ｎ−バレリル−、Ｎ−メチル−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−、Ｎ−グルタリル−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−、Ｎ−スクシニル−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−、Ｒ6−ＳＯ2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）−、Ｒ6−ＳＯ2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ａｒｇ−、Ｒ6−ＳＯ2ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）−、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルカルボニル、フェニルスルホニル、Ｃ8−Ｃ14二環式アリールスルホニル、フェニル−（ＣＨ2）qＣ（Ｏ）−、Ｃ8−Ｃ14二環式アリール−（ＣＨ2）qＣ（Ｏ）−、
【化２】
2006527773.tif 000015
であり、
Ｒ2は−Ｈ、−ＮＨ2、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ2）1-4ＣＨ3、−ＮＨ−ＴｙｒＣ（Ｏ）ＣＨ3、Ｒ6ＳＯ2ＮＨ−、Ａｃ−Ｃｙａ−ＮＨ−、Ｔｙｒ−ＮＨ−、ＨＯ−（Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ−またはＣＨ3−（Ｃ6Ｈ5）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｒ3はＣ1−Ｃ4直鎖または側鎖アルキル、ＮＨ2−ＣＨ2−（ＣＨ2）q−、ＨＯ−Ｈ2−、（ＣＨ3）2ＣＨＮＨ（ＣＨ2）4−、Ｒ6（ＣＨ2）q−、Ｒ6ＳＯ2ＮＨ−、Ｓｅｒ、Ｉｌｅ、
【化３】
2006527773.tif 000016
であり、
ｑは０、１、２または３、
Ｒ6はフェニルまたはＣ8−Ｃ14二環式アリール、
ｍは１または２、ｎは１、２、３または４、
Ｒ9は（ＣＨ2）pまたは（ＣＨ3）2Ｃ−、
Ｐは１または２、
Ｒ10はＮＨ−または不在、
Ｒ7は５または６員環のヘテロアリール、または適宜Ｒ4で置換されていてもよい５または６員環のヘテロアリール環、
Ｒ4はＨ、Ｃ1−Ｃ4直鎖または側鎖アルキル、フェニル、ベンジルまたは（Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−、
Ｒ8はフェニル、適宜Ｘで置換されていてもよいフェニル環またはシクロへキシル、
ＸはＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、メチルまたはメトキシ、
Ｒ11は−Ｃ（Ｏ）または−ＣＨ2、
Ｒ5は−ＮＨ2、−ＯＨ、グリシノール、ＮＨ2−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−、ＮＨ2−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−、ＨＯ−Ｓｅｒ−、ＨＯ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−、ＨＯ−Ｌｙｓ−、−Ｓｅｒアルコール、―Ｓｅｒ―Ｐｒｏアルコール、―Ｌｙｓ―Ｐｒｏアルコール、ＨＯＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ−、ＮＨ2−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−、ＮＨ2−Ｇｌｕ−、ＮＨ2ＣＨ2ＲＣＨ2ＮＨ−、ＲＨＮ−またはＲＯ−（ここにＲはＣ1−Ｃ4直鎖または側鎖アルキルである）、
Ｌは−Ｓ−Ｓ−または−Ｓ−ＣＨ2−Ｓ−である］
または製薬的に容認可能なその付加塩に関している。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
好ましい実施形態では、本発明は次の構造式ＩＩ（配列番号：２００）により表される化合物、
【化４】
2006527773.tif 000017
［式中、Ｗは単鎖、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、Ｍｅｔ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｔｙｒ、ＴｒｐまたはＰｈｅ、
Ｒ1は−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）1-4ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）1-4−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ2、Ｔｙｒ−βＡｒｇ、グルコノイル−Ｔｙｒ−Ａｒｇ、Ａｃ−Ｄａｂ、Ａｃ−Ｄａｐ、Ｎ−スクシニルＴｙｒ−Ａｒｇ、Ｎ−プロピオニル、Ｎ−バレリル、Ｎ−グルタリル−Ｔｙｒ−Ａｒｇ、Ｎ−ブチリル、
【化５】
2006527773.tif 000018
Ｒ2は−Ｈ、−ＮＨ2、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ2）1-4ＣＨ3または−ＮＨ−ＴｙｒＣ（Ｏ）ＣＨ3、
Ｒ3はＣ1−Ｃ4直鎖または側鎖アルキル、Ｓｅｒ、Ｉｌｅ、
【化６】
2006527773.tif 000019
であり、
ｑは０、１、２または３、
ｍは１または２、
ｐは１または２、
Ｒ4はＨまたはＣ1−Ｃ4直鎖または側鎖アルキル、
ＸはＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、メチルまたはメトキシ、
Ｒ5は−ＮＨ2、−ＯＨ、グリシノール、−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−ＮＨ2、−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−ＮＨ2、−Ｓｅｒ−ＯＨ、−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−ＯＨ、−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−ＯＨ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−ＮＨ2、−Ｇｌｕ−ＮＨ2、−ＮＨＲまたは−ＯＲ（ここにＲはＣ1−Ｃ4直鎖または側鎖アルキル）である］
または製薬的に容認可能なその付加塩に関している。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１７】
本発明の別の好ましい実施形態は、構造式ＩＩＩ（配列番号：２０１）の化合物、
【化７】
2006527773.tif 000020
［式中、ＷはＧｌｕ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、Ｍｅｔ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｃｙａまたは不在、
Ｒ1は−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）1-4ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）1-4ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ2、Ｔｙｒ−βＡｒｇ−、Ａｃ−Ｔｙｒ−β−ｈＡｒｇ−、グルコノイル−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−、Ａｃ−ジアミノブチリル−、Ａｃ−ジアミノプロピニル−、Ｎ−プロピオニル−、Ｎ−ブチリル−、Ｎ−バレリル−、Ｎ−メチル−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−、Ｎ−グルタリル−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−、Ｎ−スクシニル−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−、Ｒ6−ＳＯ2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）−、Ｒ6−ＳＯ2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ａｒｇ−、Ｒ6−ＳＯ2ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）−、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルカルボニル、フェニルスルホニル、Ｃ8−Ｃ14二環式アリールスルホニル、フェニル−（ＣＨ2）qＣ（Ｏ）−、Ｃ8−Ｃ14二環式アリール−（ＣＨ2）qＣ（Ｏ）−、
【化８】
2006527773.tif 000021
であり、
Ｒ2は−Ｈ、−ＮＨ2、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ2）1-4ＣＨ3、−ＮＨ−ＴｙｒＣ（Ｏ）ＣＨ3、Ｒ6ＳＯ2ＮＨ−、Ａｃ−Ｃｙａ−ＮＨ−、Ｔｙｒ−ＮＨ−、ＨＯ−（Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ−またはＣＨ3−（Ｃ6Ｈ5）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、
Ｒ3はＣ1−Ｃ4直鎖または側鎖アルキル、ＮＨ2−ＣＨ2−（ＣＨ2）q−、ＨＯ−ＣＨ2−、（ＣＨ3）2ＣＨＮＨ（ＣＨ2）4−、Ｒ6（ＣＨ2）q−、Ｒ6ＳＯ2ＮＨ−、Ｓｅｒ、Ｉｌｅ、
【化９】
2006527773.tif 000022
であり、
ｑは０、1、２または３、
Ｒ6はフェニルまたはＣ8−Ｃ14二環式アリール、
ｍは１または２、
ｐは１または２、
Ｒ4はＨ、Ｃ1−Ｃ4直鎖または側鎖アルキル、フェニル、ベンジルまたは（Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−、
ＸはＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂ、メチルまたはメトキシ、
Ｒ5は−ＮＨ2、−ＯＨ、グリシノール、ＮＨ2−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−、ＮＨ2−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−、ＨＯ−Ｓｅｒ−、ＨＯ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−、ＨＯ−Ｌｙｓ−、−Ｓｅｒアルコール、−Ｓｅｒ−Ｐｒｏアルコール、−Ｌｙｓ−Ｐｒｏアルコール、ＨＯＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ−、ＮＨ2−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−、ＮＨ2−Ｇｌｕ−、ＮＨ2ＣＨ2ＲＣＨ2ＮＨ−、ＲＨＮ−またはＲＯ−（ここにＲはＣ1−Ｃ4直鎖または側鎖アルキル）である］
または製薬的に容認可能なその付加塩に関している。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２５】
本発明には、これだけに限定されるものではないが、以下の表に掲載されている化合物も含まれる。
表１  本発明に含まれる具体的な化合物
【表１】
2006527773.tif 000023
2006527773.tif 000024
2006527773.tif 000025
2006527773.tif 000026
2006527773.tif 000027
2006527773.tif 000028
2006527773.tif 000029
2006527773.tif 000030
2006527773.tif 000031
2006527773.tif 000032
2006527773.tif 000033
2006527773.tif 000034
2006527773.tif 000035
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４６】
アミノアルコールとは、Ｃ末端のカルボニル基をメチレン基に還元することにより改変されたアミノ酸を意味する。アミノアルコールは、一般名としてＸａａアルコールとして示される。ここでＸａａとはカルボニル基が除去される特定のアミノ酸である。具体例として、Ｓｅｒアルコールは、アミノ酸のＳｅｒの構造であるＨ2Ｎ−ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）−ＣＯＯＨの代わりにＨ2Ｎ−ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）−ＣＨ2ＯＨの構造を有している。