【手続補正書】
【提出日】平成19年8月23日(2007.8.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(IA)又は式(IB)：
【化１】
2007504231.tif 000001
[式中、
mは、0、1又は2であり；
R1は、ビニル又はエチルであり；
R2は、1個又は2個の塩基性窒素原子を含み、環炭素原子を介して結合している、場合により置換されていてもよい単環式又は二環式の非芳香族基であり；
R3は、H又はOHである]
で表される化合物又はその製薬上許容される誘導体を調製する方法であって、
式(IIA)又は式(IIB)：
【化２】
2007504231.tif 000002
[式中、
Yは、水素又はヒドロキシ保護基であり；
R1A及びR3Aは、式(IA)及び式(IB)に関して定義したR1及びR3であるか、又はR1及びR3に変換可能な基であり；
RLは、脱離基であるか、又はOH若しくはNH2である]
で表される化合物を、相間移動触媒系中で、式(III)：
Ｒ2A-(ＣＨ2)m-ＳＨ          (III)
[式中、
R2Aは、式(IA)及び式(IB)に関して定義したR2であるか、又はR2に変換可能な基であり；
mは、式(IA)及び式(IB)に関して定義したとおりである]
で表されるチオール化合物と反応させること；
並びにその後、必要な場合又は望ましい場合には、
Yを水素に変換すること、
R1A基、R2A基又はR3A基をR1基、R2基又はR3基に変換すること、及び/又は
R1基、R2基又はR3基を別のR1基、R2基又はR3基に変換すること
を含む、前記方法。
【請求項２】
mが、0又は1である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
R2が、場合によりアルキルで置換されていてもよいアザビシクロ[3.2.1]オクチルである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
RLが、4-CH3C6H4SO2O(トシラート)、CH3SO2O(メシラート)、F3CSO2O、I、Br及びClから選択される脱離基である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記相間移動触媒系が、式(IIA)又は式(IIB)で表される化合物と相間移動触媒を有機溶媒に加えた溶液、式(III)で表されるチオール化合物の酸性水溶液又は式(III)で表されるチオール化合物の酸付加塩の水溶液、及び無機塩基の水溶液を含んでいる、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
請求項１で定義されている式(III)で表される化合物を調製する方法であって、
式(IV)：
Ｒ2A-(ＣＨ2)m-Ｘ          (IV)
[式中、
R2Aは、請求項１で式(IA)及び式(IB)に関して定義したR2であるか、又はR2に変換可能な基であり；
mは、請求項１で式(IA)及び式(IB)に関して定義したとおりであり、
Xは、-SCSOC(1-6)アルキルである]
で表される化合物を加水分解することを含む、前記方法。
【請求項７】
Xが、-SCSOCH2CH3である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
請求項６で定義されている式(IV)で表される化合物を調製する方法であって、式(IV)[式中、Xは脱離基である]で表される化合物をキサントゲン酸塩と反応させることを含む、前記方法。
【請求項９】
請求項６で定義されている式(IV)で表される化合物を調製する方法であって、式(IV)[式中、Xは脱離基である]で表される化合物をチオ酢酸塩と反応させることを含む、前記方法。
【請求項１０】
請求項１で定義されている式(IA)又は式(IB)で表される化合物を調製する方法であって、初期段階として、式(IV)[式中、Xは、キサントゲン酸基である]で表される化合物から式(III)で表されるチオール化合物を調製することを含む、前記方法。
【請求項１１】
請求項１で定義されている式(IA)又は式(IB)で表される化合物を調製する方法であって、初期段階として、式(IV)[式中、Xは、メシラートである]で表される化合物から式(IV)[式中、Xは、キサントゲン酸基である]で表される化合物を調製することを含む、前記方法。
【請求項１２】
請求項１で定義されている式(IA)又は式(IB)で表される化合物を調製する方法であって、初期段階として、式(IV)[式中、Xは、ヒドロキシである]で表される化合物から式(IV)[式中、Xは、メシラート基である]で表される化合物を調製することを含む、前記方法。
【請求項１３】
ムチリン14-(エキソ-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イルスルファニル)アセテートを調製するための、請求項１に記載の調製方法。
【請求項１４】
請求項１で定義されている式(III)で表される化合物の酸付加塩。
【請求項１５】
式(IV)[式中、Xは、-SCSOC(1-6)アルキルである]で表される化合物又はその酸付加塩。
【請求項１６】
(i)  ＡＴＲ(減衰全反射)で測定して、3234cm-1、1735cm-1及び1725cm-1にピークを含んでいる赤外スペクトル；
及び/又は
(ii)  125〜127℃の温度で開始する吸熱を示すＤＳＣ(示差走査熱量測定)プロフィール；
及び/又は
(iii)  約9.6、約12.8、約13.9及び約19.6にピークを有するＸＲＰＤ(Ｘ線粉末回折)パターン；
を示すことを特徴とする、結晶質ムチリン14-(エキソ-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イルスルファニル)アセテート。
【請求項１７】
酢酸塩、p-アミノ安息香酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、ビスメチレンサリチル酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、エデト酸カルシウム塩、カンシル酸塩、炭酸塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシラート塩、エストラート塩、エシラート塩、エタンジスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプタート塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロフマラート塩、リン酸水素塩、ヒドロヨージド塩、ヒドロマレアート塩、ヒドロスクシナート塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、イセチオン酸塩、イタコン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシラート塩、メチルブロミド塩、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、マレイン酸一カリウム塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、N-メチルグルカミン塩、シュウ酸塩、オキサロ酢酸塩、パモ酸塩(エンボン酸塩)、パルマート塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ピルビン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、糖酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシラート塩、トリエチオダイド塩、トリフルオロ酢酸塩及び吉草酸塩から選択される、ムチリン14-(エキソ-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イルスルファニル)アセテートの製薬上許容される塩又はその溶媒和物。
【請求項１８】
ヒドロスクシナート塩、ヒドロフマラート塩、ヒドロマレアート塩及びトシラート塩から選択される、請求項１７に記載の塩。
【請求項１９】
ヒドロスクシナート塩である、請求項１７に記載の塩。
【請求項２０】
結晶質形態にある、請求項１７に記載の塩。
【請求項２１】
(i)  ＡＴＲ(減衰全反射)で測定して、3470cm-1、1731cm-1及び1711cm-1にピークを含んでいる赤外スペクトル；
及び/又は
(ii)  168〜170℃の温度で開始する吸熱を示すＤＳＣ(示差走査熱量測定)プロフィール；
及び/又は
(iii)  約13.4、約14.4及び約20.7にピークを有するＸＲＰＤ(Ｘ線粉末回折)パターン；
を示すことを特徴とする、ムチリン14-(エキソ-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イルスルファニル)アセテートの結晶質ヒドロスクシナート塩である、請求項１８に記載の塩。
【請求項２２】
請求項１８に記載の塩又はその溶媒和物、及び製薬上許容される賦形剤、希釈剤又は担体を含んでいる、医薬組成物。
【請求項２３】
治療で使用するための、請求項１８に記載の塩又はその溶媒和物。
【請求項２４】
微生物感染の治療において使用するための薬剤の製造における、請求項１８に記載の塩又はその溶媒和物の使用。
【請求項２５】
前記微生物感染が皮膚感染又は軟組織感染である、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
動物における微生物感染、特に、ヒトにおける微生物感染及び家畜哺乳動物における微生物感染治療用の請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
ヒトにおける皮膚感染及び軟組織感染治療用の請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
請求項１８に記載の塩又はその溶媒和物を調製する方法であって、該酸の溶液又は懸濁液をムチリン14-(エキソ-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イルスルファニル)アセテートの溶液と混合することを含む、前記方法。
【請求項２９】
ムチリン14-(エキソ-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イルスルファニル)アセテート又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物、及び製薬上許容される賦形剤、希釈剤又は担体を含んでいる、局所投与用医薬組成物。
【請求項３０】
動物における微生物感染、特に、ヒトにおける微生物感染及び家畜哺乳動物における微生物感染治療用の請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
微生物感染の治療において使用するための、局所投与される薬剤の製造における、ムチリン14-(エキソ-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イルスルファニル)アセテート又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物の使用。
【請求項３２】
局所投与するための医薬組成物であって、
(a)  D90が15〜40μmである粒子形態にあるムチリン14-(エキソ-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イルスルファニル)アセテート又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物、
及び
(b)  軟膏基剤
を含んでいる、前記医薬組成物。
【請求項３３】
ムチリン14-(エキソ-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イルスルファニル)アセテート、又はムチリン14-(エキソ-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イルスルファニル)アセテートのヒドロスクシナート塩、又はそれらの溶媒和物を含んでいる、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３４】
D50が5〜15μmである、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３５】
D90が15〜25μmである、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３６】
前記軟膏基剤がペトロラタムである、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３７】
軟膏基剤中に0.5〜2%w/wの粒子を含んでいる、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３８】
治療で使用するための、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３９】
微生物感染の治療で使用するための薬剤の製造における、請求項３２に記載の組成物の使用。
【請求項４０】
前記微生物感染が皮膚感染又は軟組織感染である、請求項３９に記載の使用。
【請求項４１】
動物における微生物感染、特に、ヒトにおける微生物感染及び家畜哺乳動物における微生物感染治療用の請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
ヒトにおける皮膚感染及び軟組織感染治療用の請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
請求項２９に記載の組成物を調製する方法であって、前記粒子を軟膏基剤と混合することを含む、前記方法。
【請求項４４】
微生物感染の治療で使用するための、1日に2回投与される薬剤の製造における、ムチリン14-(エキソ-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イルスルファニル)アセテート又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物の使用。
【請求項４５】
1日に2回投与される、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
5〜7日間投与される、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
微生物感染の治療で使用するための、5〜7日間投与される薬剤の製造における、ムチリン14-(エキソ-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イルスルファニル)アセテート又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物の使用。