【手続補正書】
【提出日】平成19年1月19日(2007.1.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オン塩またはその許容可能な溶媒和物の製造法であり：
(ｉ)式(Ｉ)
【化１】
2006519206.tif 000001
を有する８−置換オキシ−５−(Ｒ)−オキシラニル−(１Ｈ)−キノリン−２−オンと、２−アミノ−(５,６−ジエチル)−インダンを反応させ、式(II)、(III)および(IV)
【化２】
2006519206.tif 000002
〔式中、Ｒは保護基である。〕
を有する化合物を含む反応混合物を形成し；
(ii)工程(ｉ)で製造した反応混合物を、溶媒の存在下に酸で処理して、対応する塩を形成し；
(iii)式(Ｖ)
【化３】
2006519206.tif 000003
〔式中、Ｒは保護基であり、そしてＡ−はアニオンである。〕
を有する塩を単離および結晶化し；
(iv)式(Ｖ)を有する塩から、溶媒の存在下に保護基を除去し、式(VI)：
【化４】
2006519206.tif 000004
〔式中、Ａ−はアニオンである。〕
を有する塩を形成し；そして
(ｖ)式(VI)を有する塩を、溶媒の存在下に酸で処理して、式(VII)
【化５】
2006519206.tif 000005
〔式中、Ｘ−はアニオンである。〕
を有する５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オン塩を形成する
ことを含む、方法。
【請求項２】
５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オン塩またはその許容可能な溶媒和物の製造法であり：
(ｉ)式(Ｉ)
【化６】
2006519206.tif 000006
を有する８−置換オキシ−５−(Ｒ)−オキシラニル−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを２−アミノ−(５,６−ジエチル)−インダンと反応させて、式(II)、(III)および(IV)
【化７】
2006519206.tif 000007
〔式中、Ｒは保護基である。〕
を有する化合物を含む反応混合物を形成し；
(ii)工程(ｉ)で製造した反応混合物を、溶媒の存在下、カルボン酸と反応させて対応する塩を形成し、
(iii)式(Ｖ)
【化８】
2006519206.tif 000008
〔式中、Ｒは保護基であり、そしてＡ−はアニオンである。〕
を有する塩を単離および結晶化し；
(iv)式(Ｖ)を有する塩から、溶媒の存在下に保護基を除去し、式(VI)
【化９】
2006519206.tif 000009
〔式中、Ａ−はアニオンである。〕
を有する塩を形成し；そして
(ｖ)式(VI)を有する塩を、溶媒の存在下にカルボン酸で処理して、式(VII)
【化１０】
2006519206.tif 000010
〔式中、Ｘ−はアニオンである。〕
を有する５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オン塩を形成する
ことを含む、方法。
【請求項３】
工程(ii)および／または工程(ｖ)におけるカルボン酸を、安息香酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、および酒石酸からなる群から選択する、請求項２記載の方法。
【請求項４】
工程(ii)のカルボン酸が安息香酸である、請求項３記載の方法。
【請求項５】
工程(ｖ)のカルボン酸がマレイン酸である、請求項３記載の方法。
【請求項６】
５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オン塩が、式(XI)：
【化１１】
2006519206.tif 000011
を有する、請求項１から５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
保護基が、アルキル、アリール、アルコキシ、アルケニル、シクロアルキル、ベンゾシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロ環式、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、および置換シリル基からなる群から選択される、請求項１から６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
保護基がベンジルまたはｔ−ブチルジメチルシリルである、請求項１から７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
式(Ｖ)を有する塩上の保護基がベンジルであり、塩を触媒の存在下に水素により処理して除去する、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
触媒が、パラジウム、水酸化パラジウム、パラジウム／活性炭素、パラジウム／アルミナ、パラジウム／炭素粉末、白金、白金／活性炭素、ＲａｎｅｙTMニッケルおよびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
式(Ｖ)を有する塩上の保護基がｔ−ブチルジメチルシリルであり、塩をｔ−ブチルアンモニウムフルオリドまたはカリウムフルオリドで処理して除去する、請求項８記載の方法。
【請求項１２】
工程(ｉ)の温度が約１０℃から約１６０℃であり、工程(ii)の温度が約−１０℃から約１６０℃であり、工程(iii)の温度が約０℃から約７０℃であり、工程(iv)の温度が約０℃から約７０℃であり、そして、工程(ｖ)の温度が約０℃から約７０℃である、請求項１から１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
工程(ｉ)において、８−置換オキシ−５−(Ｒ)−オキシラニル−(１Ｈ)−キノリン−２−オンの量に基づいてモル過剰の２−アミノ−(５,６−ジエチル)−インダンを使用する、請求項１から１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
式(Ｖ)を有する塩が５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−フェニルメトキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オン安息香酸塩である、請求項１から１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
式(Ｉ)の８−置換オキシ−５−(Ｒ)−オキシラニル−(１Ｈ)−キノリン−２−オンの製造法であり：
(ａ)８−(置換オキシ)−５−ハロアセチル−(１Ｈ)−キノリン−２−オンと還元剤を、キラル触媒の存在下に反応させ、８−(置換オキシ)−５−((Ｒ)−２−ハロ−１−ヒドロキシ−エチル)−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを形成し；そして
(ｂ)８−(置換オキシ)−５−((Ｒ)−２−ハロ−１−ヒドロキシ−エチル)−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを、溶媒の存在下に塩基で処理して、８−(置換オキシ)−５−(Ｒ)−オキシラニル−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを形成する
ことを含む、方法。
【請求項１６】
工程(ａ)において、８−置換オキシ−５−ハロアセチル−(１Ｈ)−キノリン−２−オンをボラン試薬と、オキサザボロリジンキラル触媒の存在下に反応させる、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
ボラン試薬が、ボラン−テトラヒドロフラン、ボラン−Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリンおよびボラン−メチルスルフィドからなる群から選択され、キラル触媒が(Ｒ)−テトラヒドロ−１−メチル−３,３−ジフェニル−(１Ｈ,３Ｈ)−ピロロ[１,２−ｃ][１,３,２]−オキサザボロールである、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
工程(ａ)の温度が約−１０℃から約８０℃であり、工程(ｂ)の温度が約３０℃から約８０℃である、請求項１５から１７のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オン塩またはその許容可能な溶媒和物の製造法であり：
(ａ)８−(置換オキシ)−５−ハロアセチル−(１Ｈ)−キノリン−２−オンと還元剤を、キラル触媒の存在下に反応させ、８−(置換オキシ)−５−((Ｒ)−２−ハロ−１−ヒドロキシ−エチル)−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを形成し；
(ｂ)８−(置換オキシ)−５−((Ｒ)−２−ハロ−１−ヒドロキシ−エチル)−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを、溶媒の存在下に塩基で処理して、８−(置換オキシ)−５−(Ｒ)−オキシラニル−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを形成し；
(ｃ)式(Ｉ)
【化１２】
2006519206.tif 000012
を有する８−置換オキシ−５−(Ｒ)−オキシラニル−(１Ｈ)−キノリン−２−オンと、２−アミノ−(５,６−ジエチル)−インダンを反応させ、式(II)、(III)および(IV)
【化１３】
2006519206.tif 000013
〔式中、Ｒは保護基である。〕
を有する化合物を含む反応混合物を形成し；
(ｄ)工程(ｃ)で製造した反応混合物を、溶媒の存在下に酸で処理して、対応する塩を形成し；
(ｅ)式(Ｖ)
【化１４】
2006519206.tif 000014
〔式中、Ｒは保護基であり、そしてＡ−はアニオンである。〕
を有する塩を単離および結晶化し；
(ｆ)式(Ｖ)を有する塩から、溶媒の存在下に保護基を除去し、式(VI)：
【化１５】
2006519206.tif 000015
〔式中、Ａ−はアニオンである。〕
を有する塩を形成し；そして
(ｇ)式(VI)を有する塩を、溶媒の存在下に酸で処理して、式(VII)
【化１６】
2006519206.tif 000016
〔式中、Ｘ−はアニオンである。〕
を有する５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オン塩を形成する
ことを含む、方法。
【請求項２０】
式(VIII)
【化１７】
2006519206.tif 000017
〔式中、Ｒは保護基である。〕
を有する化合物。
【請求項２１】
式(IX)
【化１８】
2006519206.tif 000018
を有する化合物。
【請求項２２】
式(Ｘ)
【化１９】
2006519206.tif 000019
を有する化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
“アルケニル”は、直鎖または分枝鎖−アルケニルを意味し、例えば、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、イソブテニル、または直鎖または分枝鎖−ペンテニル、−ヘキセニル、−ヘプテニル、−オクテニル、−ノネニルまたは−デセニルのようなＣ２−Ｃ１０アルケニルであり得る。好ましいアルケニルはＣ２−Ｃ４アルケニルである。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２０】
第二の局面において、本発明５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オン塩またはその許容可能な溶媒和物の製造法であり：
(ａ)８−(置換オキシ)−５−ハロアセチル−(１Ｈ)−キノリン−２−オンと還元剤を、キラル触媒の存在下に反応させ、８−(置換オキシ)−５−((Ｒ)−２−ハロ−１−ヒドロキシ−エチル)−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを形成し；
(ｂ)８−(置換オキシ)−５−((Ｒ)−２−ハロ−１−ヒドロキシ−エチル)−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを、溶媒の存在下に塩基で処理して、８−(置換オキシ)−５−(Ｒ)−オキシラニル−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを形成し；
(ｃ)式(Ｉ)
【化７】
2006519206.tif 000020
を有する８−置換オキシ−５−(Ｒ)−オキシラニル−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを、２−アミノ−(５,６−ジエチル)−インダンと反応させ、式(II)、(III)および(IV)
【化８】
2006519206.tif 000021
〔式中、Ｒは保護基である。〕
を有する化合物を含む反応混合物を形成し；
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４０】
工程(iv)に使用する溶媒は、好ましくは酢酸アルキル、例えば、酢酸Ｃ１−６アルキル、例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピルおよび酢酸ブチル；低級アルキルアミン、例えば、Ｃ１−６アルキルアミン；アルコール、例えば、Ｃ１−６アルキルアルコール、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールおよびペンタノール；脂肪族Ｃ６−１２炭化水素、例えば、イソオクタン、ヘプタン、ジメチルホルムアミド；芳香族性炭化水素、例えば、トルエンおよびベンゼン；アセトニトリル；ヘテロ環、例えば、テトラヒドロフラン；ジアルキルエーテル、例えば、ジイソプロピルエーテル、２−メトキシエチルエーテル、およびジエチレンエーテル；酸、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、およびプロピオン酸；水性溶媒、例えば、水；イオン性液体；および塩素系溶媒、例えば、塩化メチレンから選択される。溶媒の混合物も使用してよい。より好ましくは、溶媒は酢酸または２−プロパノールである。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４９】
８−置換オキシ−５−ハロアセチル−(１Ｈ)−キノリン−２−オンは市販されているか、対応するメチルケトンを、例えば、国際特許出願ＷＯ９５／２５１０４に記載の方法を使用してハロゲン化することにより製造できる。該メチルケトンは市販されているか、または、European Journal of Medicinal Chemistry, 1984, 19, 341-346に記載の方法を使用して製造できる。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５０】
好ましくは、キラル触媒は、式(XIII)：
【化２２】
2006519206.tif 000022
〔式中、
ＲａおよびＲｂは、独立して、脂肪族、環状脂肪族、環状脂肪族−脂肪族、アリールまたはアリール−脂肪族残基から選択される。好ましくは、ＲａおよびＲｂは、独立して、フェニル、４−メチルフェニル、および３,５−ジメチルフェニルから選択される。より好ましくは、ＲａおよびＲｂはフェニルであり、そして、Ｒｃはいずれの場合もポリマーに結合していてよい脂肪族、環状脂肪族、環状脂肪族−脂肪族、アリールまたはアリール−脂肪族残基から選択される。より好ましくは、Ｒｃはメチルである。〕
のオキサザボロリジン化合物である。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７７】
ＨＰＬＣで測定して、反応混合物は６８.７％の式(II)を有する化合物、７.８％の式(III)を有する化合物、および１２.４％の式(IV)を有する化合物を含んだ。該反応混合物を同じ量に分け、各分割量を個々に安息香酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸および塩酸から選択される酸で処理した。結果を下記表１に要約する：
【表１】
2006519206.tif 000023