【手続補正書】
【提出日】平成19年11月6日(2007.11.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬として許容される塩若しくはプロドラッグ。
【化１】
2007512325.tif 000001
［式中
Ｒ及びＲ’は、それぞれ別個のＣ１〜Ｃ５アルキル若しくはＣ１〜Ｃ５フルオロアルキル、又はＲ及びＲ’は共に、置換基を有するか若しくは無置換の、飽和又は不飽和の、３〜８個の炭素原子を有する炭素環を形成しており、
ＲＰＨは水素又はメチルであり、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ別個に、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５フルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５アルキル，−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５フルオロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、アセチル、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ５フルオロアルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、及びＣ３〜Ｃ５シクロアルケニルからなる群から選択され、
Ｌ１及びＬ２及びＬ３は、それぞれ別個に下記の基を含む群から選択されるそれぞれ別個の２価の結合基であり、
【化２】
2007512325.tif 000002
【化３】
2007512325.tif 000003
【化４】
2007512325.tif 000004
【化５】
2007512325.tif 000005
【化６】
2007512325.tif 000006
【化７】
2007512325.tif 000007
式中、ｍは、０、１、又は２であり、Ｘ１は酸素又は硫黄であり、Ｒ４０はそれぞれ別個に、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、又はＣ１〜Ｃ５フルオロアルキルであり、
ＲＢは、
分岐鎖Ｃ３〜Ｃ５アルキル、
３−メチル−３−ヒドロキシペンチル、
３−メチル−３−ヒドロキシペンテニル、
３−メチル−３−ヒドロキシペンチニル、
３−エチル−３−ヒドロキシペンチル、
３−エチル−３−ヒドロキシペンテニル、
３−エチル−３−ヒドロキシペンチニル、
３−エチル−３−ヒドロキシ−４−メチルペンチル、
３−エチル−３−ヒドロキシ−４−メチルペンテニル、
３−エチル−３−ヒドロキシ−４−メチルペンチニル、
３−プロピル−３−ヒドロキシペンチル、
３−プロピル−３−ヒドロキシペンテニル、
３−プロピル−３−ヒドロキシペンチニル、
１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（メチルエチル）プロピル、
３−メチル−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンチル、
３−メチル−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンテニル、
３−メチル−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンチル、
３−エチル−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンチニル、
３−エチル−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンテニル、
３−エチル−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンチニル、
４，４−ジメチル−３−ヒドロキシプロピル、
１−ヒドロキシシクロペンテニル、
１−ヒドロキシシクロヘキセニル、
１−ヒドロキシシクロヘプテニル、
１−ヒドロキシシクロオクテニル、
１−ヒドロキシシクロプロピル、
１−ヒドロキシシクロブチル、
１−ヒドロキシシクロペンチル、
１−ヒドロキシシクロヘキシル、
１−ヒドロキシシクロヘプチル、又は
１−ヒドロキシシクロオクチルであるが、
ＲＢが、
３−メチル−３−ヒドロキシペンチル、
３−メチル−３−ヒドロキシペンテニル、
３−メチル−３−ヒドロキシペンチニル、
３−エチル−３−ヒドロキシペンチル、
３−エチル−３−ヒドロキシペンテニル、
３−エチル−３−ヒドロキシペンチニル、
４，４−ジメチル−３−ヒドロキシプロピル、
３−エチル−３−ヒドロキシ−４−メチルペンチル、
３−エチル−３−ヒドロキシ−４−メチルペンテニル、
３−エチル−３−ヒドロキシ−４−メチルペンチニル、
３−プロピル−３−ヒドロキシペンチル、
３−プロピル−３−ヒドロキシペンテニル、
３−プロピル−３−ヒドロキシペンチニル、
３−メチル−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンチル、
３−メチル−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンテニル、
３−メチル−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンチル、
３−エチル−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンチニル、
３−エチル−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンテニル、
３−エチル−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンチニル、又は
１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（メチルエチル）プロピル
である場合には、Ｌ１及びＬ２は、両者合わせて１つの結合となり、
ＲＣは、
−Ｏ−ＳＯ２−（Ｒ５０）
式中、Ｒ５０は、
−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）１〜２ＣＦ３、
−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜３アルキル、
−（ＣＨ２）１〜２Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、
−（ＣＨ２）１〜２−ＣＯ２Ｈを表し、
又は
−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｒ５０）
式中、Ｒ５０は、
−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）１〜２ＣＦ３、
−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜３アルキル、
−（ＣＨ２）１〜２−ＣＯ２Ｈ、
−（ＣＨ２）１〜２Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅを表し、
又は
−Ｎ（ＳＯ２Ｒ５１）２
式中、Ｒ５１はそれぞれ独立して
−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）１〜２ＣＦ３、
−（ＣＨ２）１〜２Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、
−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜３アルキル、又は
−（ＣＨ２）１〜２−ＣＯ２Ｈを表す。］
【請求項２】
前記ＲＰＨが水素である、請求項１に記載の化合物又はその医薬として許容される塩若しくはプロドラッグ。
【請求項３】
式（II）で表される化合物又はその医薬として許容される塩若しくはプロドラッグ誘導体。
【化８】
2007512325.tif 000008
［式中、
Ｒ２及びＲ２’は、それぞれ独立してメチル又はエチルであり、
Ｒ２１及びＲ２２は、水素、フルオロ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、メトキシ、エトキシ、ビニル、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、１，１−ジメチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、およびシクロプロピルを含む群からそれぞれ独立して選択される基であり、
Ｒ２Ｂは、下式：
３−メチル−３−ヒドロキシペンチル、
３−メチル−３−ヒドロキシペンテニル、
３−メチル−３−ヒドロキシペンチニル、
３−エチル−３−ヒドロキシペンチル、
３−エチル−３−ヒドロキシペンテニル、
３−エチル−３−ヒドロキシペンチニル、
３−エチル−３−ヒドロキシ−４−メチルペンチル、
３−エチル−３−ヒドロキシ−４−メチルペンテニル、
３−エチル−３−ヒドロキシ−４−メチルペンチニル、
３−プロピル−３−ヒドロキシペンチル、
３−プロピル−３−ヒドロキシペンテニル、
３−プロピル−３−ヒドロキシペンチニル，
１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（メチルエチル）プロピル
で表される基であり、
Ｒ２Ｃは、
【化９】
2007512325.tif 000009
（式中、Ｑは−Ｏ−又は−ＮＨ−）である。］
【請求項４】
式（III）で表される化合物又はその医薬として許容される塩若しくはプロドラッグ誘導体。
【化１０】
2007512325.tif 000010
［式中、
Ｒ３及びＲ３’は、それぞれ独立してメチル又はエチルであり、
Ｒ３１及びＲ３２は、水素、フルオロ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、メトキシ、エトキシ、ビニル、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、１，１−ジメチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、およびシクロプロピルを含む群からそれぞれ独立して選択される基であり、
Ｒ３Ｂは、３−ヒドロキシ−３−エチル−ペンチル又は４，４−ジメチル（−３−ヒドロキシプロピル）であり、
Ｒ３Ｃは、
【化１１】
2007512325.tif 000011
又は
【化１２】
2007512325.tif 000012
である。］
【請求項５】
下記の構造式Ｍ−１からＭ−３１で表される、請求項１に記載の化合物又はその医薬として許容される塩若しくはエステルプロドラッグ誘導体。
Ｍ−１）
【化１３】
2007512325.tif 000013
Ｍ−２）
【化１４】
2007512325.tif 000014
Ｍ−３）
【化１５】
2007512325.tif 000015
Ｍ−４）
【化１６】
2007512325.tif 000016
Ｍ−５）
【化１７】
2007512325.tif 000017
Ｍ−６）
【化１８】
2007512325.tif 000018
Ｍ−７）
【化１９】
2007512325.tif 000019
Ｍ−８）
【化２０】
2007512325.tif 000020
Ｍ−９）
【化２１】
2007512325.tif 000021
Ｍ−１１）
【化２２】
2007512325.tif 000022
Ｍ−１２）
【化２３】
2007512325.tif 000023
Ｍ−１３）
【化２４】
2007512325.tif 000024
Ｍ−１４）
【化２５】
2007512325.tif 000025
Ｍ−１５）
【化２６】
2007512325.tif 000026
Ｍ−１６）
【化２７】
2007512325.tif 000027
Ｍ−１７）
【化２８】
2007512325.tif 000028
Ｍ−１８）
【化２９】
2007512325.tif 000029
Ｍ−１９）
【化３０】
2007512325.tif 000030
Ｍ−２０）
【化３１】
2007512325.tif 000031
Ｍ−２２）
【化３２】
2007512325.tif 000032
Ｍ−２３）
【化３３】
2007512325.tif 000033
Ｍ−２４）
【化３４】
2007512325.tif 000034
Ｍ−２５）
【化３５】
2007512325.tif 000035
Ｍ−２８）
【化３６】
2007512325.tif 000036
Ｍ−２９）
【化３７】
2007512325.tif 000037
Ｍ−３０）
【化３８】
2007512325.tif 000038
又は
Ｍ−３１）
【化３９】
2007512325.tif 000039
【請求項６】
下記の構造式Ｍ−３２からＭ−５０で表される、請求項１に記載の化合物又はその医薬として許容される塩若しくはエステルプロドラッグ誘導体。
Ｍ−３２）
【化４０】
2007512325.tif 000040
Ｍ−３４）
【化４１】
2007512325.tif 000041
Ｍ−３５）
【化４２】
2007512325.tif 000042
Ｍ−３６）
【化４３】
2007512325.tif 000043
Ｍ−３７）
【化４４】
2007512325.tif 000044
Ｍ−３８）
【化４５】
2007512325.tif 000045
Ｍ−３９）
【化４６】
2007512325.tif 000046
Ｍ−４０）
【化４７】
2007512325.tif 000047
Ｍ−４１）
【化４８】
2007512325.tif 000048
Ｍ−４２）
【化４９】
2007512325.tif 000049
Ｍ−４３）
【化５０】
2007512325.tif 000050
Ｍ−４４）
【化５１】
2007512325.tif 000051
Ｍ−４５）
【化５２】
2007512325.tif 000052
Ｍ−４６）
【化５３】
2007512325.tif 000053
Ｍ−４７）
【化５４】
2007512325.tif 000054
Ｍ−４８）
【化５５】
2007512325.tif 000055
Ｍ−４９）
【化５６】
2007512325.tif 000056
又は
Ｍ−５０）
【化５７】
2007512325.tif 000057
【請求項７】
下式で表される、請求項１に記載の化合物。
【化５８】
2007512325.tif 000058
又は
【化５９】
2007512325.tif 000059
【請求項８】
下式で表される、請求項１に記載の化合物。
【化６０】
2007512325.tif 000060
【化６１】
2007512325.tif 000061
又は
【化６２】
2007512325.tif 000062
【請求項９】
下式で表される、請求項１に記載の化合物。
【化６３】
2007512325.tif 000063
【化６４】
2007512325.tif 000064
又は
【化６５】
2007512325.tif 000065
【請求項１０】
下式で表される、請求項１に記載の化合物。
【化６６】
2007512325.tif 000066
【化６７】
2007512325.tif 000067
【化６８】
2007512325.tif 000068
【化６９】
2007512325.tif 000069
【化７０】
2007512325.tif 000070
【化７１】
2007512325.tif 000071
【化７２】
2007512325.tif 000072
【化７３】
2007512325.tif 000073
【化７４】
2007512325.tif 000074
【化７５】
2007512325.tif 000075
【化７６】
2007512325.tif 000076
又は
【化７７】
2007512325.tif 000077
【請求項１１】
下式で表される、請求項１に記載の化合物。
【化７８】
2007512325.tif 000078
【化７９】
2007512325.tif 000079
【化８０】
2007512325.tif 000080
【化８１】
2007512325.tif 000081
【化８２】
2007512325.tif 000082
【化８３】
2007512325.tif 000083
【化８４】
2007512325.tif 000084
【化８５】
2007512325.tif 000085
【化８６】
2007512325.tif 000086
【化８７】
2007512325.tif 000087
【化８８】
2007512325.tif 000088
又は
【化８９】
2007512325.tif 000089
【請求項１２】
下式で表される化合物又はその医薬として許容される塩若しくはエステルプロドラッグ誘導体。
【化９０】
2007512325.tif 000090
［前記化合物には、１〜１３５までのコード番号が付され、それぞれの化合物は、以下のTable１中の化合物コード番号の行に示された、特定の組み合わせの置換基ＲＢ４、ＲＣ４、Ｌ１４、Ｌ２４、及びＬ３４を有する。］
【表１】
2007512325.tif 000091
【表２】
2007512325.tif 000092
【表３】
2007512325.tif 000093
【表４】
2007512325.tif 000094
【表５】
2007512325.tif 000095
【表６】
2007512325.tif 000096
【表７】
2007512325.tif 000097
【請求項１３】
下式で表される化合物又はその医薬として許容される塩若しくはエステルプロドラッグ誘導体。
【化９１】
2007512325.tif 000098
［前記化合物には、１Ａ〜４５Ａまでのコード番号が付され、それぞれの化合物は、以下のTable２中の化合物コード番号の行に示された、特定の組み合わせの置換基ＲＢ５及びＲＣ５を有する。］
【表８】
2007512325.tif 000099
【表９】
2007512325.tif 000100
【請求項１４】
前記プロドラッグがメチルエステル、エチルエステル、Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドエステル、又はモルホリルエチルエステルである、請求項１から１３のいずれか記載の化合物のプロドラッグ誘導体。
【請求項１５】
前記塩がナトリウム又はカリウムである、請求項１から１３のいずれか記載の化合物の塩誘導体。
【請求項１６】
請求項１から１３のいずれか記載の化合物及び医薬として許容される担体又は希釈剤を含む医薬用製剤。
【請求項１７】
骨粗しょう症治療用製剤であって、
成分（Ａ１）：請求項１に記載のビタミンＤ受容体モジュレータと、
成分（Ｂ１）：下記の群から選ばれる、骨粗しょう症を治療するために従来用いられている１又は複数の補助剤と、
ａ．  エストロゲン、
ｂ．  アンドロゲン、
ｃ．  カルシウム添加剤、
ｄ．  ビタミンＤ代謝物、
ｅ．  チアジド利尿剤、
ｆ．  カルシトニン、
ｇ．  ビスホスホネート、
ｈ．  ＳＥＲＭＳ、及び
ｉ．  フッ化物、及び
成分（Ｃ１）：  所望により担体または希釈剤と、を含む、骨粗しょう症治療用製剤。
【請求項１８】
前記（Ａ１）と前記（Ｂ１）との比が、１０：１から１：１０００である、請求項１７に記載の製剤。
【請求項１９】
乾癬治療用製剤であって、
成分（Ａ２）：請求項１に記載のビタミンＤ受容体モジュレータと、
成分（Ｂ２）：下記の群から選ばれる、乾癬を治療するために従来用いられている１又は複数の補助剤と、
ａ．  局所用糖質コルチコイド、
ｂ．  サリチル酸、及び
ｃ．  粗コールタール、及び
成分（Ｃ２）：  所望により担体または希釈剤と、を含む乾癬治療用製剤。
【請求項２０】
前記（Ａ２）と前記（Ｂ２）との比が、１０：１から１：１０００００である、請求項１９に記載の製剤。
【請求項２１】
座瘡、光線性角化症、脱毛症、アルツハイマー病、無重力化での骨維持、骨折の治療、乳ガン、ガンの化学的予防、クローン病、大腸ガン、Ｉ型糖尿病、宿主−移植片拒絶、高カルシウム血症、II型糖尿病、白血病、多発性硬化症、骨髄異形成症候群、皮脂分泌異常、骨軟化症、骨粗しょう症、皮膚の弾性異常、皮膚の水和異常、乾癬性関節炎、前立腺ガン、乾癬、腎性骨ジストロフィー、関節リウマチ、強皮症、皮膚ガン、全身性エリテマトーデス、マスタードびらん剤による皮膚細胞の損傷、潰瘍性大腸炎、白斑及びしわの病的作用を予防又は軽減するために使用する、請求項１から１３のいずれか記載の化合物。
【請求項２２】
良性前立腺過形成又は膀胱ガンの病的作用を予防又は軽減するために使用する、請求項１から１３のいずれか記載の化合物。
【請求項２３】
ビタミンＤ受容体が介在する病的状態を治療又は予防するために使用する、請求項１から１３のいずれか記載の化合物。
【請求項２４】
座瘡、光線性角化症、脱毛症、アルツハイマー病、無重力化での骨維持、骨折の治療、乳ガン、ガンの化学的予防、クローン病、大腸ガン、Ｉ型糖尿病、宿主−移植片拒絶、高カルシウム血症、II型糖尿病、白血病、多発性硬化症、骨髄異形成症候群、皮脂分泌異常、骨軟化症、骨粗しょう症、皮膚の弾性異常、皮膚の水和異常、乾癬性関節炎、前立腺ガン、乾癬、腎性骨ジストロフィー、関節リウマチ、強皮症、皮膚ガン、全身性エリテマトーデス、マスタードびらん剤による皮膚細胞の損傷、潰瘍性大腸炎、白斑及びしわを治療するための薬物の製造における、請求項１から１３のいずれか記載の化合物の使用
【請求項２５】
骨粗しょう症または乾癬を治療するための薬物の製造における、請求項１から１３のいずれか記載の化合物の使用
【請求項２６】
実施例において詳述した、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
実施例において詳述した、請求項１に記載の化合物を調製する方法。
【請求項２８】
ビタミンＤ受容体の仲立ちをするための、アッセイ又は表に詳述した、請求項１に記載の化合物の使用。