(57)【要約】本発明は、新規のヘテロ環式化合物およびその薬学的調製物に関する。本発明は、本発明の新規ヘテロ環式化合物を使用して、がんを処置または予防する方法にさらに関する。特定の実施形態では、本発明は、がんの処置または予防において、対象における使用に対して適切な薬学的組成物であって、本明細書中に記載されている化合物のいずれか（例えば、本発明の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩など）の有効量と、１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物を提供する。特定の実施形態では、薬学的調製物は、本明細書中に記載されている状態または疾患の処置または予防における使用のためであってよい。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１６８】
2019530669.tif 000215
［式中、
ＸはＯ、ＮＲ７またはＣＲ７Ｒ８であり、
ＹはＯまたはＳであり、
ＺはＮＲ１９、ＯまたはＳであり、
Ｈｅｔはヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１ａは、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アジド、アミノ、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、アミノ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから選択され、
Ｒ１ｂは、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキル、アミノ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルから選択されるか、
または
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ＝ＣＨ２もしくはＣ＝Ｃ（Ｈ）Ｃ１〜６アルキルを形成し、
Ｒ２ａは、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アジド、アミノ、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキル、アミノ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルから選択され、
Ｒ２ｂは、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキル、アミノ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルから選択されるか、または
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ＝ＣＨ２もしくはＣ＝Ｃ（Ｈ）Ｃ１〜６アルキルを形成し、
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、および−（ＣＨ２）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９から選択され、
Ｒ４は、アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＮＲ１３Ｒ１５）から選択され、
Ｒ５は、Ｈ、シアノ、アルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９から選択され、
Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）から選択され、
各Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、アルキル、アシルオキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルから選択され、
Ｒ９は、独立して、Ｈ、アルキル、アシルオキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキル、および−（ＣＨＲ１３）ｍ−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４から選択され、
各Ｒ１０は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルから選択され、
各Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルおよび−（ＣＨＲ１３）ｍ−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４から選択されるか、または
Ｒ１１およびＲ１２は、これらが結合している原子と一緒になって、５〜７員のヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ１３は、独立して、Ｈまたはアルキルであり、
各Ｒ１４は、独立して、アルキル、アミノアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから選択され、
Ｒ１５は、アルキル、アラルキル、−Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１８から選択され、
各Ｒ１６およびＲ１７は、Ｈ、アルキル、アミノ−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、メルカプト−アルキル、スルホニル−アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアラルキル、および−（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９から選択され、
Ｒ１８は、Ｈ、アルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、アミド、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルから選択され、
Ｒ１９はＨまたはアルキル、好ましくはＨであり、
ｍは１または２であり、
ただし、Ｒ３がＨであり、Ｒ１ａおよびＲ２ａがそれぞれヒドロキシである場合、Ｒ１ｂおよびＲ２ｂの少なくとも１つはＣ１〜６アルキルであることを条件とする］または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ１ａがフルオロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１ａがクロロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１ａがブロモである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１ａがＣ１〜６アルコキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１ａがＣ１〜６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１ａがヒドロキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１ａがシアノである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１ａがアジドである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１ａがアミノである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１ａがビニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１ａがエチニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１ａが水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２ａがフルオロである、任意の先行する請求項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２ａがクロロである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２ａがブロモである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２ａがＣ１〜６アルコキシである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２ａがＣ１〜６アルキルである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２ａがヒドロキシである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２ａがシアノである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２ａがアジドである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ２ａがアミノである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ２ａがビニルである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ２ａがエチニルである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ２ａがＣ１〜６アシルオキシである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１ｂがＨである、任意の先行する請求項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１ｂがフルオロである、請求項１から２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１ｂがＣ１〜６アルキルである、請求項１から２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ２ｂがＨである、任意の先行する請求項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ２ｂがフルオロである、請求項１から２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ２ｂがＣ１〜６アルキルである、請求項１から２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ１ａがフルオロであり、Ｒ１ｂがＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ２ａがフルオロであり、Ｒ２ｂがＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ１ａおよびＲ１ｂがそれぞれフルオロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ２ａおよびＲ２ｂがそれぞれフルオロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ１ａがフルオロであり、Ｒ２ａがＣ１〜６アルコキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ１ａがフルオロであり、Ｒ２ａがＣ１〜６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ１ａがフルオロであり、Ｒ２ａがメチルまたはエチルである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ２ａがヒドロキシであり、Ｒ２ｂがメチルである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４０】
構造：
【化１６９】
2019530669.tif 000216
を有する、任意の先行する請求項に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ１ａがα−立体配置にある、任意の先行する請求項に記載の化合物。
【請求項４２】
前記式（Ｉ）の化合物が、構造（ＩＡ）：
【化１７０】
2019530669.tif 000217
を有する、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ１ａがβ−立体配置にある、請求項１から４０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４４】
前記式（Ｉ）の化合物が、構造（ＩＢ）：
【化１７１】
2019530669.tif 000218
を有する、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ２ａがα−立体配置にある、任意の先行する請求項に記載の化合物。
【請求項４６】
前記式（Ｉ）の化合物が構造（ＩＣ）：
【化１７２】
2019530669.tif 000219
を有する、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ２ａがβ−立体配置にある、請求項１から４３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４８】
前記式（Ｉ）の化合物が、構造（ＩＤ）：
【化１７３】
2019530669.tif 000220
を有する、請求項４７に記載の化合物。
【請求項４９】
前記式（Ｉ）の化合物が、構造（ＩＥ）：
【化１７４】
2019530669.tif 000221
を有する、請求項４０に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ３がＨである、任意の先行する請求項に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ３が非置換のＣ１〜６アルキルである、請求項１から４９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ３がアルキルであり、前記アルキルが非置換であるか、またはハロ、ＣＮ、ＮＯ２、アジド、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、チオアルコキシ、カルボニル、チオカルボニル、アミジノ、イミノ、アミノ、アミド、アルコキシカルボニル、カルバメート、ウレア、スルフィンアミド、スルホンアミド、スルフィニル、スルフィンアミド、スルホニル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、およびホスフィネートから選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている、請求項１から４９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５３】
前記置換基が、ハロ、ＣＮ、アジド、アルコキシ、カルボニル、アミノ、アミド、およびアルコキシカルボニルから選択される、請求項５２に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ３がＲ−立体配置にある、任意の先行する請求項に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ３がＳ−立体配置にある、請求項１から５１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）から選択される、任意の先行する請求項に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ４が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９である、任意の先行する請求項に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ４がアルキルである、請求項１から５５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ４が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２である、請求項１から５６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｒ５が、アルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキルおよびヘテロアラルキルから選択され、それぞれが非置換であるか、または、例えば、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、アジド、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、チオアルコキシ、カルボニル、チオカルボニル、アミジノ、イミノ、アミノ、アミド、アルコキシカルボニル、カルバメート、ウレア、スルフィンアミド、スルホンアミド、スルフィニル、スルフィンアミド、スルホニル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルから選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている、任意の先行する請求項に記載の化合物。
【請求項６１】
前記置換基が、ハロ、ＣＮ、アジド、アルコキシ、カルボニル、アミノ、アミド、およびアルコキシカルボニルから選択される、請求項６１に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｒ５が、Ｈ、アルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、およびヘテロアラルキルから選択される、任意の先行する請求項に記載の化合物。
【請求項６３】
Ｒ５がＨまたはアラルキルである、任意の先行する請求項に記載の化合物。
【請求項６４】
Ｒ５がアラルキルまたはヘテロアラルキルである、請求項１から６２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６５】
Ｒ５がアラルキルであり、前記アリール環が置換または非置換のフェニルまたはナフチルである、請求項６４に記載の化合物。
【請求項６６】
Ｒ５がヘテロアラルキルであり、前記ヘテロアリール環が、それぞれ置換または非置換であってよい、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ピリジル、チエニル、フラニル、ピラゾリル、チアゾリル、およびオキサゾリル、およびオキサジアゾリルから選択される、請求項６４に記載の化合物。
【請求項６７】
Ｒ５が非置換であるか、またはハロ、ＣＮ、ＯＨ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル  ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルスルホニル、スルホンアミド、アミド、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、ヘテロアリール、アリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルから選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている、請求項６４から６６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６８】
前記置換基が、ハロ、ＣＮ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、およびアリールから選択される、請求項６７に記載の化合物。
【請求項６９】
前記置換基が、テトラゾリル、置換もしくは非置換のフェニル、または置換もしくは非置換のベンジルから選択される、請求項６７に記載の化合物。
【請求項７０】
Ｒ６が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９である、任意の先行する請求項に記載の化合物。
【請求項７１】
Ｒ６が−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）であり、Ｒ１１およびＲ１２がそれぞれＨである、請求項１から６９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７２】
Ｒ７がＨまたはＣ１〜６アルキルである、任意の先行する請求項に記載の化合物。
【請求項７３】
Ｒ８がＨである、任意の先行する請求項に記載の化合物。
【請求項７４】
Ｒ９がＨまたはＣ１〜６アルキルである、任意の先行する請求項に記載の化合物。
【請求項７５】
Ｒ９がＨ、メチルまたはエチルである、任意の先行する請求項に記載の化合物。
【請求項７６】
Ｒ１１およびＲ１２がそれぞれＨである、任意の先行する請求項に記載の化合物。
【請求項７７】
Ｒ１１およびＲ１２がそれぞれアルキルである、請求項１から７５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７８】
各Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル（heterocycylalkyl）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルから独立して選択され、それぞれが非置換であるか、または、例えば、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、アジド、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、チオアルコキシ、カルボニル、チオカルボニル、アミジノ、イミノ、アミノ、アミド、アルコキシカルボニル、カルバメート、ウレア、スルフィンアミド、スルホンアミド、スルフィニル、スルフィンアミド、スルホニル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、およびホスフィネートから選択される１つもしくは複数で置換されている、任意の先行する請求項に記載の化合物。
【請求項７９】
各Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２上の置換基が、ハロ、ＣＮ、アジド、アルコキシ、カルボニル、アミノ、アミド、およびアルコキシカルボニルから選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項８０】
ＸがＯである、任意の先行する請求項に記載の化合物。
【請求項８１】
ＹがＯである、任意の先行する請求項に記載の化合物。
【請求項８２】
前記Ｙを保有する置換基がＲ−立体配置にある、任意の先行する請求項に記載の化合物。
【請求項８３】
前記Ｙを保有する置換基がＳ−立体配置にある、請求項１から８１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８４】
ＺがＯである、任意の先行する請求項に記載の化合物。
【請求項８５】
Ｈｅｔが窒素含有ヘテロシクリルまたはヘテロアリールである、任意の先行する請求項に記載の化合物。
【請求項８６】
Ｈｅｔが窒素原子を介して結合されている、任意の先行する請求項に記載の化合物。
【請求項８７】
Ｈｅｔが５〜８員の単環式または５〜１０員の二環式ヘテロアリールであり、非置換であるか、またはハロ、ＣＮ、ＮＯ２、アジド、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、チオアルコキシ、カルボニル、チオカルボニル、アミジノ、イミノ、アミノ、アミド、アルコキシカルボニル、カルバメート、ウレア、スルフィンアミド、スルホンアミド、スルフィニル、スルフィンアミド、スルホニル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、およびホスフィネートから選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている、任意の先行する請求項に記載の化合物。
【請求項８８】
前記置換基が、ハロ、ＣＮ、アジド、アルコキシ、カルボニル、アミノ、アミド、およびアルコキシカルボニルから選択される、請求項８７に記載の化合物。
【請求項８９】
Ｈｅｔが、プリニル、イミダゾピリミジニル、およびピロロピリミジニルから選択される、任意の先行する請求項に記載の化合物。
【請求項９０】
Ｈｅｔが、１つのハロおよび１つのアミノ置換基で置換されている、任意の先行する請求項に記載の化合物。
【請求項９１】
Ｈｅｔが、
【化１７５】
2019530669.tif 000222
である、任意の先行する請求項に記載の化合物。
【請求項９２】
Ｈｅｔが、
【化１７６】
2019530669.tif 000223
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９３】
Ｈｅｔが、ハロ、アラルキル、アミノ、アジドおよびヒドロキシから選択される１または２つの置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項９４】
Ｈｅｔが、
【化１７７】
2019530669.tif 000224
から選択される、請求項９３に記載の化合物。
【請求項９５】
【化１７８】
2019530669.tif 000225
が、
【化１７９】
2019530669.tif 000226
を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項９６】
【化１８０】
2019530669.tif 000227
が、
【化１８１】
2019530669.tif 000228
（式中、各ＲＡは、独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルスルホニル、スルホンアミド、アミド、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、ヘテロアリール、アリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルから選択され、
ｋは１、２、または３である）を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項９７】
構造：
【化１８２】
2019530669.tif 000229
［式中、
Ｒ５は、
（ｉ）フェニルＣ１〜６アルキルもしくはナフチルＣ１〜６アルキルであり、フェニルおよびナフチルは、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル（１〜５つのフルオロで置換されている）、−ＯＣ１〜６アルキル（１〜５つのフルオロで置換されている）、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニレン−ＣＯ２Ｈ、−ＯＣ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｈ、−ＯＣ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル（１または２つのヒドロキシで置換されている）、−ＯＣ１〜６アルキル（１または２つのヒドロキシで置換されている）、−Ｃ１〜６アルキル（１または２つの−ＯＣ１〜６アルキルで置換されている）、−ＯＣ１〜６アルキル（１または２つの−ＯＣ１〜６アルキルで置換されている）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯＣ１〜６アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、−ＰＯ３Ｈ２、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＣＯＮＲｅＲｆ［式中、ＲｅおよびＲｆは、独立して、水素、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ１〜６アルキレン−（ヒドロキシ、ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜６アルキルまたは−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から独立して選択される１または２つの置換基で置換されている）である］、−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２ＮＲｇＲｈ（式中、ＲｇおよびＲｈは、独立して、水素、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｈ、または−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキルである）、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＳＯＣ１〜６アルキル、−ＳＯ２ＮＨＣＯＲｊ（式中、Ｒｊは−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、または−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２である）、フェニル、−Ｃ１〜６アルキレンフェニル、フェノキシ、−ＯＣ１〜６アルキレンフェニル、Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５または６員の単環式ヘテロアリール［ヘテロアリール環は、ヒドロキシル、ハロ、ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル（１〜５つのフルオロで置換されている）、−ＯＣ１〜６アルキル（１〜５つのフルオロで置換されている）、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、テトラゾリル、−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣ１〜６アルキル、または−ＣＯＮ（Ｃ１〜６アルキル）２から独立して選択される１、２、または３つの置換基で必要に応じて置換されている］、−ＯＲｉ、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｒｉ、−ＯＣ１〜６アルキレン−Ｒｉ、−ＳＲｉ、−ＳＣ１〜６アルキレン−Ｒｉ、ヘテロシクリル、−Ｃ１〜６アルキレンヘテロシクリル、−ＯＣ１〜６アルキレン−ヘテロシクリル、−ＳＣ１〜６アルキレンヘテロシクリル、−ＣＯＮＲｍＣ１〜６アルキレンヘテロシクリル、−ＮＲｍＣＯＣ１〜６アルキレンＮＲｏＲｐ、−ＮＲｍＣＯヘテロシクリル、−ＮＲｍＣＯＣ１〜６アルキレンヘテロシクリル、−ＣＯヘテロシクリル、−ＣＯＮＲｍＲｉ、−ＣＯＮＲｍＣ１〜６アルキレン−Ｒｉ、−ＯＣＯＮＲｍＲｍ、−ＮＲｍ−ＣＯＲｙ、−ＮＲｍ−ＣＯ−ＮＲｍＲｙ、−ＮＲｍ−ＳＯ２−Ｒｙ、−ＮＲｍ−ＳＯ２−ＮＲｍＲｙ、および−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒｚから独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で必要に応じて置換されているか、または
（ｉｉ）Ｎ、Ｏ、もしくはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールＣ１〜６アルキルであり、５〜１０員のヘテロアリールＣ１〜６アルキルの５〜１０員のヘテロアリールは、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル（１〜５つのフルオロで置換されている）、−ＯＣ１〜６アルキル（１〜５つのフルオロで置換されている）、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニレン−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル（１または２つのヒドロキシで置換されている）、−ＯＣ１〜６アルキル（１または２つのヒドロキシで置換されている）、−Ｃ１〜６アルキル（１または２つの−ＯＣ１〜６アルキルで置換されている）、−ＯＣ１〜６アルキル（１または２つの−ＯＣ１〜６アルキルで置換されている）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯＣ１〜６アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、−ＰＯ３Ｈ２、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＣＯＮＲｅＲｆ［式中、ＲｅおよびＲｆは、独立して、水素、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ１〜６アルキル（１または２つのヒドロキシル、−ＮＨＣ１〜６アルキルまたは−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２で置換されている）である］、−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２ＮＲｇＲｈ（式中、ＲｇおよびＲｈは、独立して、水素、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｈ、または−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキルである）、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＳＯＣ１〜６アルキル、−ＳＯ２ＮＨＣＯＲｊ（式中、Ｒｊは−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜６アルキル、または−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２である）、フェニル、−Ｃ１〜６アルキレンフェニル、フェノキシ、−ＯＣ１〜６アルキレンフェニル、Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５もしくは６員の単環式ヘテロアリール［前記ヘテロアリール環は、ヒドロキシル、ハロ、ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル（１〜５つのフルオロで置換されている）、−ＯＣ１〜６アルキル（１〜５つのフルオロで置換されている）、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、テトラゾリル、−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣ１〜６アルキル、および−ＣＯＮ（Ｃ１〜６アルキル）２から独立して選択される１、２、または３つの置換基で必要に応じて置換されている］、−ＯＲｉ、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｒｉ、−ＯＣ１〜６アルキレン−Ｒｉ、−ＳＲｉ、−ＳＣ１〜６アルキレン−Ｒｉ、ヘテロシクリル、−Ｃ１〜６アルキレンヘテロシクリル、−ＯＣ１〜６アルキレンヘテロシクリル、−ＳＣ１〜６アルキレンヘテロシクリル、−ＣＯＮＲｍＣ１〜６アルキレンヘテロシクリル、−ＮＲｍＣＯＣ１〜６アルキレンＮＲｏＲｐ、−ＮＲｍＣＯヘテロシクリル、−ＮＲｍＣＯＣ１〜６アルキレンヘテロシクリル、−ＣＯヘテロシクリル、−ＣＯＮＲｍＲｉ、−ＣＯＮＲｍアルキレン−Ｒｉ、−ＯＣＯＮＲｍＲｍ、−ＮＲｍ−ＣＯＲｙ、−ＮＲｍ−ＣＯ−ＮＲｍＲｙ、−ＮＲｍ−ＳＯ２−Ｒｙ、−ＮＲｍ−ＳＯ２−ＮＲｍＲｙ、および−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒｚから独立して選択される１もしくは２つの置換基で必要に応じて置換されており、
前記Ｒ５の５〜１０員のヘテロアリール環は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル（アルキルは１〜５つのフルオロで置換されている）、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル（アルキルは１〜５つのフルオロで置換されている）、ハロ、ＣＮ、−ＮＨ２、およびヒドロキシから選択される追加の置換基でさらに必要に応じて置換されており、
各Ｒｍは水素または−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒｏ、Ｒｐ、およびＲｙは、それぞれ独立して、水素または−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒｚは、−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、または−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２であり、
フェニルは、それ自体でまたは−Ｃ１〜６アルキレンフェニル、フェノキシ、もしくは−ＯＣ１〜６アルキレンフェニルの一部として、ヒドロキシル、ハロ、ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル（１〜５つのフルオロで置換されている）、−ＯＣ１〜６アルキル（１〜５つのフルオロで置換されている）、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、テトラゾリル、−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣ１〜６アルキル、または−ＣＯＮ（Ｃ１〜６アルキル）２から独立して選択される１、２、または３つの置換基で必要に応じて置換されており、
各Ｒｉは、独立して、Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５または６員の単環式ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリール環は、ヒドロキシル、ハロ、ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル（１〜５つのフルオロで置換されている）、−ＯＣ１〜６アルキル（１〜５つのフルオロで置換されている）、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｈ、および−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル（alky）、テトラゾリル、−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣ１〜６アルキル、または−ＣＯＮ（Ｃ１〜６アルキル）２から独立して選択される１、２、または３つの置換基で必要に応じて置換されており、
ヘテロシクリルは、それ自体でまたは−Ｃ１〜６アルキレンヘテロシクリル、−ＯＣ１〜６アルキレンヘテロシクリル、−ＳＣ１〜６アルキレンヘテロシクリル、−ＣＯＮＲｍＣ１〜６アルキレンヘテロシクリル、−ＮＲｍＣＯＣ１〜６アルキレン−ヘテロシクリル、−ＣＯヘテロシクリル、もしくは−ＮＲｍＣＯヘテロシクリルの一部として、ヒドロキシ、ハロ、−ＣＯＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、または−Ｃ１〜６アルキル（ヒドロキシまたは−ＯＣ１〜６アルキルで置換されている）から独立して選択される１、２、または３つの置換基で必要に応じて置換されており、
Ｈｅｔは、以下の式（ｉ）から（ｘｖｉ）の基：
【化１８３】
2019530669.tif 000230
（式中、
Ｒｕは、水素、ハロ、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２０、−ＮＨＣＯＲ２０、−ＮＲ２０Ｒ２１、−Ｒ２０、−ＳＲ２０、−ＯＨ、および−ＯＲ２０であり、
Ｒｗは水素、ハロ、−ＮＨＲ２２、−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｒ２２、−ＯＨ、および−ＯＲ２２であり、
ＲｖおよびＲｘは、独立して、水素、ハロ、ハロＣ１〜６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２４、−ＮＲ２４Ｒ２５、−Ｒ２４、−ＳＲ２４、シアノ、−ＯＨ、−ＯＲ２４、−ＳＯ２Ｒ２４、−Ｃ１〜６アルキレンＮＨ２、−Ｃ１〜６アルキレンＮＨＲ２４、−Ｃ１〜６アルキレンＮＲ２４Ｒ２５、−Ｒ２４、−Ｃ１〜６アルキレンＳＲ２４、−Ｃ１〜６アルキレンＯＨ、−Ｃ１〜６アルキレンＯＲ２４、−Ｃ１〜６アルキレンＳＯ２Ｒ２４であり、
ＲｓおよびＲｔは、独立して、水素、ハロ、またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は、独立して、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、必要に応じて置換されているカルボシクリル、必要に応じて置換されているカルボシクリルＣ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているヘテロシクリルＣ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているアリールＣ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているヘテロアリール、もしくは必要に応じて置換されているヘテロアリールＣ１〜６アルキルであるか、またはＲ２０とＲ２１、Ｒ２２とＲ２３、およびＲ２４とＲ２５は、これらが結合している窒素と一緒になって、必要に応じて置換されている窒素含有ヘテロシクリルを形成する）から選択される基であり、
さらに、特に明記しない限り、
Ｃ１〜６アルキルは非置換であり、
Ｃ１〜６アルキルオキシのＣ１〜６アルキルは非置換であり、
ハロＣ１〜６アルキルは１〜５個のハロ原子で置換されているＣ１〜６アルキルであり、
ハロＣ１〜６アルキルオキシは１〜５個のハロ原子で置換されているＣ１〜６アルキルオキシであり、
Ｃ２〜６アルケニルは非置換であり、
Ｃ２〜６アルキニルは非置換であり、
Ｃ１〜６アルキレンは非置換であり、
Ｃ２〜６アルケニレンは非置換であり、
必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ハロ、ハロＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキルオキシ、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、必要に応じて置換されているカルボシクリル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、および必要に応じて置換されているヘテロシクリルから独立して選択される１または２つの置換基で必要に応じて置換されており、
カルボシクリルは、３〜１０個の炭素原子を含有する、非置換の飽和したもしくは部分的に不飽和の単環式または二環式の環であり、
必要に応じて置換されているカルボシクリルは、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、またはＣ１〜６アルコキシから独立して選択される１、２、または３つの置換基で必要に応じて置換されており、
必要に応じて置換されているアリールは、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ハロ、ハロＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキルオキシ、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から独立して選択される１、２、または３つの置換基で必要に応じて置換されており、
アリールはフェニルまたはナフチルであり、
必要に応じて置換されているカルボシクリル、アリール［ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ハロ、ハロＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキルオキシ、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から独立して選択される１、２、または３つの置換基で必要に応じて置換されている］、ヘテロアリール［ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ハロ、ハロＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキルオキシ、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から独立して選択される１、２、または３つの置換基で必要に応じて置換されている］、およびヘテロシクリル［ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ハロ、ハロＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキルオキシ、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（非置換のＣ１〜６アルキル）２から独立して選択される１、２、または３つの置換基で必要に応じて置換されている］、
ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜４個または１〜３個のヘテロ原子を含有する非置換の５〜１０員のまたは５〜６員の芳香族環であり、残りの環原子は炭素であり、
必要に応じて置換されているヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員の芳香族環であり、残りの環原子は炭素であり、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ハロ、ハロＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキルオキシ、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、必要に応じて置換されているカルボシクリル、アリール［ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ハロ、ハロＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキルオキシ、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から独立して選択される１、２、または３つの置換基で必要に応じて置換されている］、ヘテロアリール［ヒドロキシ、非置換のＣ１〜６アルキルオキシ、ハロ、ハロＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキルオキシ、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から独立して選択される１、２、または３つの置換基で必要に応じて置換されている］、およびヘテロシクリル［ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ハロ、ハロＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキルオキシ、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から独立して選択される１、２、または３つの置換基で必要に応じて置換されている］から独立して選択される１、２、または３つの置換基で必要に応じて置換されており、
ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、１または２つのＣＯを必要に応じて含有し、この環内の残りの原子が、フェニルまたは５〜６員のカルボシクリルまたは５もしくは６のヘテロアリール環に必要に応じて縮合している炭素である、非置換の単環式の、飽和したまたは部分的に不飽和の４〜８員環であり、
窒素含有ヘテロシクリルは少なくとも窒素原子を有するヘテロシクリル環であり、
必要に応じて置換されているヘテロシクリルは、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ハロ、ハロＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキルオキシ、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、必要に応じて置換されているカルボシクリル、アリール［ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ハロ、ハロＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキルオキシ、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から独立して選択される１、２、または３つの置換基で必要に応じて置換されている］、ヘテロアリール［ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ハロ、ハロＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキルオキシ、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から独立して選択される１、２、または３つの置換基で必要に応じて置換されている］、およびヘテロシクリル［ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ハロ、ハロＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキルオキシ、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から独立して選択される１、２、または３つの置換基で必要に応じて置換されている］から独立して選択される１、２、または３つの置換基で必要に応じて置換されているヘテロシクリルであり、
必要に応じて置換されているカルボシクリルＣ１〜６アルキルは、Ｃ１〜６アルキルを介して結合された、必要に応じて置換されているカルボシクリルであり、
必要に応じて置換されているヘテロシクリルＣ１〜６アルキルは、Ｃ１〜６アルキルを介して結合された、必要に応じて置換されているヘテロシクリルであり、
必要に応じて置換されているアリールＣ１〜６アルキルは、Ｃ１〜６アルキルを介して結合された、必要に応じて置換されているアリールであり、
必要に応じて置換されているヘテロアリールＣ１〜６アルキルは、Ｃ１〜６アルキルを介して結合された、必要に応じて置換されているヘテロアリールであり、
ただし、前記式（Ｉ）の化合物は、
【化１８４】
2019530669.tif 000231
２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（３−フェノキシベンジル）マロン酸；
【化１８５】
2019530669.tif 000232
ジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（３−フェノキシベンジル）マロネート；
【化１８６】
2019530669.tif 000233
２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）マロン酸；
【化１８７】
2019530669.tif 000234
ジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）マロネート；
【化１８８】
2019530669.tif 000235
２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）マロン酸；
【化１８９】
2019530669.tif 000236
ジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）マロネート；
【化１９０】
2019530669.tif 000237
２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（ナフタレン−２−イルメチル）マロン酸；
【化１９１】
2019530669.tif 000238
ジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（ナフタレン−２−イルメチル）マロネート；
【化１９２】
2019530669.tif 000239
２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）マロン酸；
【化１９３】
2019530669.tif 000240
ジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）マロネート；
【化１９４】
2019530669.tif 000241
２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）マロン酸；
【化１９５】
2019530669.tif 000242
ジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）マロネート；
【化１９６】
2019530669.tif 000243
２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（３−（ジメチルカルバモイル）ベンジル）マロン酸；
【化１９７】
2019530669.tif 000244
ジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（３−（ジメチルカルバモイル）ベンジル）マロネート；
【化１９８】
2019530669.tif 000245
２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（チオフェン−３−イルメチル）マロン酸；
【化１９９】
2019530669.tif 000246
ジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（チオフェン−３−イルメチル）マロネート；
【化２００】
2019530669.tif 000247
２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（３−アミノベンジル）マロン酸；
【化２０１】
2019530669.tif 000248
ジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（３−アミノベンジル）マロネート；
【化２０２】
2019530669.tif 000249
２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−ヒドロキシブチル）マロン酸；
【化２０３】
2019530669.tif 000250
ジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−ヒドロキシブチル）マロネート；
【化２０４】
2019530669.tif 000251
１−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）エタン−１，１，２−トリカルボン酸；
【化２０５】
2019530669.tif 000252
３−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−４−エトキシ−３−（エトキシカルボニル）−４−オキソブタン酸；
【化２０６】
2019530669.tif 000253
２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−（ベンジルアミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロン酸；
【化２０７】
2019530669.tif 000254
ジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−（ベンジルアミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネート；
【化２０８】
2019530669.tif 000255
（（Ｒ）−１−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−メトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸；
【化２０９】
2019530669.tif 000256
（（Ｓ）−１−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−メトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸；
【化２１０】
2019530669.tif 000257
２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−（ベンジルアミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロン酸；
【化２１１】
2019530669.tif 000258
ジエチル２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−（ベンジルアミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネート；
【化２１２】
2019530669.tif 000259
（（Ｒ）−１−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）ホスホン酸；
（（Ｓ）−１−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）ホスホン酸；
ではないことを条件とする］
を有する、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項９８】
構造：
【化２１３】
2019530669.tif 000260
を有する、請求項９７に記載の化合物。
【請求項９９】
Ｒ５が、フェニルＣ１〜６アルキルであり、フェニルが、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル（１〜５つのフルオロで置換されている）、−ＯＣ１〜６アルキル（１〜５つのフルオロで置換されている）、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｈ、−ＯＣ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル（１または２つのヒドロキシで置換されている）、−ＯＣ１〜６アルキル（１または２つのヒドロキシで置換されている）、−Ｃ１〜６アルキル（１または２つの−ＯＣ１〜６アルキルで置換されている）、−ＯＣ１〜６アルキル（１または２つの−ＯＣ１〜６アルキルで置換されている）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯＣ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、−ＰＯ３Ｈ２、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＣＯＮＲｅＲｆ［式中、ＲｅおよびＲｆは、独立して水素、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ１〜６アルキル（ヒドロキシル、ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜６アルキルまたは−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から独立して選択される１または２つの置換基で置換されている）である］、−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２ＮＲｇＲｈ（式中、ＲｇおよびＲｈは、独立して、水素、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｈ、または−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキルである）、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＳＯＣ１〜６アルキル、−ＳＯ２ＮＨＣＯＲｊ（式中、Ｒｊは−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、または−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２である）、フェニル、フェノキシ、ベンジル、−ＯＣ１〜６アルキレンフェニル、Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５または６員の単環式ヘテロアリール［ヘテロアリール環は、ヒドロキシル、ハロ、ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル（１〜５つのフルオロで置換されている）、−ＯＣ１〜６アルキル（アルキルは１〜５つのフルオロで置換されている）、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、テトラゾリル、−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣ１〜６アルキル、および−ＣＯＮ（Ｃ１〜６アルキル）２から独立して選択される１、２、または３つの置換基で必要に応じて置換されている］、−ＯＲｉ、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｒｉ、−ＯＣ１〜６アルキレン−Ｒｉ、−ＳＲｉ、−ＳＣ１〜６アルキレン−Ｒｉ、ヘテロシクリル、−Ｃ１〜６アルキレンヘテロシクリル、−ＯＣ１〜６アルキレンヘテロシクリル、−ＳＣ１〜６アルキレン−ヘテロシクリル、−ＣＯＮＲｍＣ１〜６アルキレンヘテロシクリル、−ＮＲｍＣＯＣ１〜６アルキレンＮＲｏＲｐ、−ＮＲｍＣＯ−ヘテロシクリル、−ＮＲｍＣＯＣ１〜６アルキレンヘテロシクリル、−ＣＯヘテロシクリル、−ＣＯＮＲｍＲｉ、−ＣＯＮＲｍアルキレン−Ｒｉ、ならびに−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒｚから独立して選択される１または２つの置換基で必要に応じて置換されており、
さらに前記Ｒ５フェニルが、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル（アルキルは１〜５つのフルオロで置換されている）、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル（アルキルは１〜５つのフルオロで置換されている）、ハロ、ＣＮ、−ＮＨ２、およびヒドロキシルから選択される追加の置換基で必要に応じて置換されており、
フェニルが、それ自体でまたはフェノキシ、ベンジル、もしくは−ＯＣ１〜６アルキレンフェニルの一部として、ヒドロキシル、ハロ、ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル（１〜５つのフルオロで置換されている）、−ＯＣ１〜６アルキル（１〜５つのフルオロで置換されている）、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、テトラゾリル、−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣ１〜６アルキル、または−ＣＯＮ（Ｃ１〜６アルキル）２から独立して選択される１、２、または３つの置換基で必要に応じて置換されている、請求項９７または９８に記載の化合物。
【請求項１００】
Ｒ５がベンジルであり、フェニル環が、前記ベンジル環の結合した−ＣＨ２−基である前記フェニル環の炭素原子に対してメタ位またはパラ位にある１つの置換基で置換されており、１つの置換基が、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル（１〜５つのフルオロで置換されている）、−ＯＣ１〜６アルキル（１〜５つのフルオロで置換されている）、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｈ、−ＯＣ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯＣ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−ＰＯ３Ｈ２、−ＣＯＮＲｅＲｆ［式中、ＲｅおよびＲｆは、独立して、水素、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ１〜６アルキル（ヒドロキシ、ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜６アルキルまたは−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から独立して選択される１または２つの置換基で置換されている）である］、−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２ＮＲｇＲｈ（式中、ＲｇおよびＲｈは、独立して、水素、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｈ、または−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキルである）、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５または６員の単環式ヘテロアリール［前記ヘテロアリール環は、ヒドロキシ、ハロ、ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル（アルキルは１〜５つのフルオロで置換されている）、−ＯＣ１〜６アルキル（アルキルは１〜５つのフルオロで置換されている）、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、テトラゾリル、−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣ１〜６アルキル、および−ＣＯＮ（Ｃ１〜６アルキル）２から独立して選択される１、２、または３つの置換基で必要に応じて置換されている］、−ＯＲｉ、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｒｉ、−ＯＣ１〜６アルキレン−Ｒｉ、−ＳＲｉ、−ＳＣ１〜６アルキレン−Ｒｉ、ヘテロシクリル、−Ｃ１〜６アルキレンヘテロシクリル、−ＯＣ１〜６アルキレン−ヘテロシクリル、−ＳＣ１〜６アルキレン−ヘテロシクリル、−ＣＯＮＲｍＣ１〜６アルキレンヘテロシクリル、−ＮＲｍＣＯＣ１〜６アルキレンＮＲｏＲｐ、−ＮＲｍＣＯヘテロシクリル、−ＮＲｍＣＯＣ１〜６アルキレンヘテロシクリル、−ＣＯヘテロシクリル、−ＣＯＮＲｍＲｉ、ならびに−ＣＯＮＲｍアルキレン−Ｒｉから選択され、
前記Ｒ５フェニル環が、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル（アルキルは１〜５つのフルオロで置換されている）、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル（アルキルは１〜５つのフルオロで置換されている）、ハロ、ＣＮ、−ＮＨ２、およびヒドロキシから独立して選択される１または２つの置換基でさらに必要に応じて置換されており、
フェニルが、それ自体でまたはベンジル、フェノキシ、もしくはベンジルオキシの一部として、ヒドロキシル、ハロ、ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル（１〜５つのフルオロで置換されている）、−ＯＣ１〜６アルキル（１〜５つのフルオロで置換されている）、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、テトラゾリル、−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣ１〜６アルキル、および−ＣＯＮ（Ｃ１〜６アルキル）２から独立して選択される１、２、または３つの置換基で必要に応じて置換されている、請求項９７または９８に記載の化合物。
【請求項１０１】
Ｒ５がベンジルであり、前記フェニル環が、前記ベンジル環の前記−ＣＨ２−基に結合している前記フェニル環の前記炭素原子に対してメタ位またはパラ位にある１つの置換基で置換されており、１つの置換基が、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル（１〜５つのフルオロで置換されている）、−ＯＣ１〜６アルキル（１〜５つのフルオロで置換されている）、−Ｃ１〜６アルキル（ヒドロキシで置換されている）、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｈ、−ＯＣ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＣＯ２Ｈ、ニトロ、−ＣＯＯＣ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、−ＣＯＮＲｅＲｆ［式中、Ｒｅは水素または−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒｆは−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ１〜６アルキル（ヒドロキシル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜６アルキルまたは−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から独立して選択される１または２つの置換基で置換されている）である］、−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２ＮＲｇＲｈ（式中、Ｒｇは水素または−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒｈは水素、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｈ、または−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキルである）、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラニル、チエニル、ピロリルまたはイソオキサゾリル［上述のヘテロアリール環のそれぞれは、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル（１〜５つのフルオロで置換されている）、−ＯＣ１〜６アルキル（１〜５つのフルオロで置換されている）、テトラゾリル、−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣ１〜６アルキル、および−ＣＯＮ（Ｃ１〜６アルキル）２から独立して選択される１または２つの置換基で必要に応じて置換されている］から選択され、
前記Ｒ５フェニル環が、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル（アルキルは１〜５つのフルオロで置換されている）、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル（アルキルは１〜５つのフルオロで置換されている）、ハロ、ＣＮ、−ＮＨ２、およびヒドロキシから独立して選択される１または２つの置換基でさらに必要に応じて置換されている、請求項９７または９８に記載の化合物。
【請求項１０２】
Ｒ５がベンジルであり、前記フェニル環が、前記ベンジル環の−ＣＨ２−基に結合している前記フェニル環の前記炭素原子に対してメタ位またはパラ位にある１つの置換基で、フェニル、ベンジル、ベンジルオキシ、またはフェノキシ［上述の基のそれぞれの前記フェニル環は、ヒドロキシ、ハロ、ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル（１〜５つのフルオロで置換されている）、−ＯＣ１〜６アルキル（１〜５つのフルオロで置換されている）、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、テトラゾリル、−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣ１〜６アルキル、および−ＣＯＮ（Ｃ１〜６アルキル）２から独立して選択される１、２、または３つの置換基で必要に応じて置換されている］で置換されており、
Ｒ５フェニルが−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル（アルキルは１〜５つのフルオロで置換されている）、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル（アルキルは１〜５つのフルオロで置換されている）、ハロ、ＣＮ、−ＮＨ２、およびヒドロキシから独立して選択される１または２つの置換基でさらに必要に応じて置換されている、請求項９７または９８に記載の化合物。
【請求項１０３】
Ｒ５がベンジルであり、前記フェニル環が、前記ベンジル環の−ＣＨ２−基に結合している前記フェニル環の前記炭素原子に対してメタ位またはパラ位にある１つの置換基で、ハロＣ１〜６アルコキシまたはハロＣ１〜６アルキルで置換されており、前記Ｒ５フェニル環が、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル（アルキルは１〜５つのフルオロで置換されている）、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル（アルキルは１〜５つのフルオロで置換されている）、ハロ、ＣＮ、−ＮＨ２、およびヒドロキシから独立して選択される１または２つの置換基でさらに必要に応じて置換されている、請求項９７または９８に記載の化合物。
【請求項１０４】
Ｒ５がベンジルであり、前記フェニル環が、前記ベンジル環の−ＣＨ２−基に結合している前記ベンジル環の前記炭素原子に対してメタ位またはパラ位にある１つの置換基で、−ＣＯ２Ｈおよび前記ベンジル環で置換されており、前記Ｒ５フェニル環が、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル（アルキルは１〜５つのフルオロで置換されている）、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル（アルキルは１〜５つのフルオロで置換されている）、ハロ、ＣＮ、−ＮＨ２、およびヒドロキシから独立して選択される１または２つの置換基でさらに必要に応じて置換されている、請求項９７または９８に記載の化合物。
【請求項１０５】
Ｒ５がベンジルであり、前記フェニル環が、前記ベンジル環の−ＣＨ２−基に結合している前記ベンジル環の前記炭素原子に対してメタ位またはパラ位にある１つの置換基で、−ＣＯ２Ｍｅまたは−ＣＯ２エチルで置換されており、前記Ｒ５フェニル環が、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル（アルキルは１〜５つのフルオロで置換されている）、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル（アルキルは１〜５つのフルオロで置換されている）、ハロ、ＣＮ、−ＮＨ２、およびヒドロキシから独立しての１または２つの置換基でさらに必要に応じて置換されている、請求項９７または９８に記載の化合物。
【請求項１０６】
Ｒ５がベンジルであり、前記フェニル環が、前記ベンジル環の−ＣＨ２−基に結合している前記ベンジル環の前記炭素原子に対してメタ位またはパラ位にある１つの置換基で、テトラゾリルで置換されており、前記Ｒ５フェニル環が、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル（アルキルは１〜５つのフルオロで置換されている）、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル（アルキルは１〜５つのフルオロで置換されている）、ハロ、ＣＮ、−ＮＨ２、およびヒドロキシから独立して選択される１または２つの置換基でさらに必要に応じて置換されている、請求項９７または９８に記載の化合物。
【請求項１０７】
Ｒ５が−ＣＨ２−またはＮ、Ｏ、もしくはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する−（ＣＨ２）２−５〜１０員のヘテロアリールであり、前記ヘテロアリール環が、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル（１〜５つのフルオロで置換されている）、−ＯＣ１〜６アルキル（１〜５つのフルオロで置換されている）、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニレン−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル（１または２つのヒドロキシで置換されている）、−ＯＣ１〜６アルキル（１または２つのヒドロキシで置換されている）、−Ｃ１〜６アルキル（１または２つの−ＯＣ１〜６アルキルで置換されている）、−ＯＣ１〜６アルキル（１または２つの−ＯＣ１〜６アルキルで置換されている）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯＣ１〜６アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、−ＰＯ３Ｈ２、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＣＯＮＲｅＲｆ［式中、ＲｅおよびＲｆは、独立して、水素、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ１〜６アルキル（ヒドロキシル、−ＮＨＣ１〜６アルキルまたは−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から独立して選択される１または２つの置換基で置換されている）である］、−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２ＮＲｇＲｈ（式中、ＲｇおよびＲｈは、独立して、水素、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｈ、または−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキルである）、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＳＯＣ１〜６アルキル、−ＳＯ２ＮＨＣＯＲｊ（式中、Ｒｊは−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜６アルキル、または−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２である）、フェニル、−Ｃ１〜６アルキレンフェニル、フェノキシ、−ＯＣ１〜６アルキレンフェニル、Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５または６員の単環式ヘテロアリール［前記ヘテロアリール環は、ヒドロキシル、ハロ、ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル（１〜５つのフルオロで置換されている）、−ＯＣ１〜６アルキル（１〜５つのフルオロで置換されている）、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、テトラゾリル、−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣ１〜６アルキル、および−ＣＯＮ（Ｃ１〜６アルキル）２から独立して選択される１、２、または３つの置換基で必要に応じて置換されている］、−ＯＲｉ、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｒｉ、−ＯＣ１〜６アルキレン−Ｒｉ、−ＳＲｉ、−ＳＣ１〜６アルキレン−Ｒｉ、ヘテロシクリル、−Ｃ１〜６アルキレンヘテロシクリル、−ＯＣ１〜６アルキレンヘテロシクリル、−ＳＣ１〜６アルキレンヘテロシクリル、−ＣＯＮＲｍＣ１〜６アルキレンヘテロシクリル、−ＮＲｍＣＯＣ１〜６アルキレンＮＲｏＲｐ、−ＮＲｍＣＯヘテロシクリル、−ＮＲｍＣＯＣ１〜６アルキレンヘテロシクリル、−ＣＯヘテロシクリル、−ＣＯＮＲｍＲｉ、−ＣＯＮＲｍアルキレン−Ｒｉ、−ＯＣＯＮＲｍＲｍ、−ＮＲｍ−ＣＯＲｙ、−ＮＲｍ−ＣＯ−ＮＲｍＲｙ、−ＮＲｍ−ＳＯ２−Ｒｙ、−ＮＲｍ−ＳＯ２−ＮＲｍＲｙ、ならびに−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒｚから独立して選択される１つの置換基で必要に応じて置換されており、
前記Ｒ５ヘテロアリール環が、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル（アルキルは１〜５つのフルオロで置換されている）、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル（アルキルは１〜５つのフルオロで置換されている）、ハロ、ＣＮ、−ＮＨ２、およびヒドロキシルから独立して選択される１または２つの置換基でさらに必要に応じて置換されている、請求項９７または９８に記載の化合物。
【請求項１０８】
Ｒ５がＮ、Ｏ、またはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールＣ１〜６アルキルであり、ヘテロアリール環が、フェニル［前記フェニル環は、ヒドロキシル、ハロ、ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル（アルキルは１〜５つのフルオロで置換されている）、−ＯＣ１〜６アルキル（アルキルは１〜５つのフルオロで置換されている）、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、テトラゾリル、−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣ１〜６アルキル、および−ＣＯＮ（Ｃ１〜６アルキル）２から独立して選択される１、２、または３つの置換基で必要に応じて置換されている］で置換されており、
前記Ｒ５ヘテロアリール環が、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル（アルキルは１〜５つのフルオロで置換されている）、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル（アルキルは１〜５つのフルオロで置換されている）、ハロ、ＣＮ、−ＮＨ２、およびヒドロキシから独立して選択される１または２つの置換基でさらに必要に応じて置換されている、請求項９７または９８に記載の化合物。
【請求項１０９】
Ｒ５がＮ、Ｏ、またはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールＣ１〜６アルキルであり、ヘテロアリール環がハロＣ１〜６アルコキシまたはハロＣ１〜６アルキルで置換されており、前記Ｒ５ヘテロアリール環が、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル（アルキルは１〜５つのフルオロで置換されている）、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル（アルキルは１〜５つのフルオロで置換されている）、ハロ、ＣＮ、−ＮＨ２、およびヒドロキシから独立して選択される１または２つの置換基でさらに必要に応じて置換されている、請求項９７または９８に記載の化合物。
【請求項１１０】
Ｒ５がＮ、Ｏ、またはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールＣ１〜６アルキルであり、ヘテロアリール環が−ＣＯ２Ｈで置換されており、前記Ｒ５ヘテロアリール環が、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル（アルキルは１〜５つのフルオロで置換されている）、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル（アルキルは１〜５つのフルオロで置換されている）、ハロ、ＣＮ、−ＮＨ２、およびヒドロキシから独立して選択される１または２つの置換基でさらに必要に応じて置換されている、請求項９７または９８に記載の化合物。
【請求項１１１】
Ｒ５がＮ、Ｏ、またはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールＣ１〜６アルキルであり、ヘテロアリール環が−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキルで置換されており、前記Ｒ５ヘテロアリール環が、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル（アルキルは１〜５つのフルオロで置換されている）、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル（アルキルは１〜５つのフルオロで置換されている）、ハロ、ＣＮ、−ＮＨ２、およびヒドロキシから独立して選択される１または２つの置換基でさらに必要に応じて置換されている、請求項９７または９８に記載の化合物。
【請求項１１２】
Ｒ５がＮ、Ｏ、またはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールＣ１〜６アルキルであり、ヘテロアリール環がテトラゾリルで置換されており、前記Ｒ５ヘテロアリール環が、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル（アルキルは１〜５つのフルオロで置換されている）、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル（アルキルは１〜５つのフルオロで置換されている）、ハロ、ＣＮ、−ＮＨ２、およびヒドロキシから独立して選択される１または２つの置換基でさらに必要に応じて置換されている、請求項９７または９８に記載の化合物。
【請求項１１３】
前記Ｒ５の５〜１０員のヘテロアリール環が、チエニル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル（oxadiazolylo）、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、インドリル、キノリニル、またはイソキノリニル、およびベンゾチエニルから選択される、請求項９７から１１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１４】
Ｈｅｔが式（ｉｉｉ）の基である、請求項９７から１１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１５】
Ｒｓが水素である、請求項９７から１１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１６】
ＲｗおよびＲｄが水素である、請求項９７から１１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１７】
Ｒｕが水素、ハロ、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２０、−ＮＨＣＯＲ２０、−ＮＲ２０Ｒ２１、−Ｒ２０、−ＳＲ２０、または−ＯＲ２０であり、Ｒ２０およびＲ２１が独立して、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているカルボシクリル、必要に応じて置換されているカルボシクリルＣ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているヘテロシクリルＣ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているアリールＣ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているヘテロアリール、もしくは必要に応じて置換されているヘテロアリールＣ１〜６アルキルであるか、またはＲ２０およびＲ２１が、これらが結合している窒素と一緒になって、必要に応じて置換されている窒素含有ヘテロシクリルを形成し、
Ｒｖが、水素、ハロ、ハロＣ１〜６アルキル、シアノ、−Ｒ２４、−ＳＲ２４、−ＯＲ２４、または−ＳＯ２Ｒ２４であり、
Ｒ２４が、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、必要に応じて置換されているカルボシクリル、必要に応じて置換されているカルボシクリルＣ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているヘテロシクリルＣ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているアリールＣ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているヘテロアリール、または必要に応じて置換されているヘテロアリールＣ１〜６アルキルである、請求項９７から１１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１８】
Ｒｕが−ＮＨ２、−ＮＨＲ２０、または−ＮＲ２０Ｒ２１であり、Ｒ２０およびＲ２１が独立して、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているカルボシクリル、必要に応じて置換されているカルボシクリルＣ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているヘテロシクリルＣ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているアリールＣ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているヘテロアリール、もしくは必要に応じて置換されているヘテロアリールＣ１〜６アルキルであるか、またはＲ２０およびＲ２１が、これらが結合している窒素と一緒になって、必要に応じて置換されている窒素含有ヘテロシクリルを形成する、請求項９７から１１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１９】
ＲｕがＮＨ２であり、Ｒｖがクロロである、請求項９７から１１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２０】
【表５−１】
2019530669.tif 000261
【表５−２】
2019530669.tif 000262
【表５−３】
2019530669.tif 000263
【表５−４】
2019530669.tif 000264
【表５−５】
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【表５−６】
2019530669.tif 000266
【表５−７】
2019530669.tif 000267
【表５−８】
2019530669.tif 000268
【表５−９】
2019530669.tif 000269
【表５−１０】
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【表５−１１】
2019530669.tif 000271
【表５−１２】
2019530669.tif 000272
【表５−１３】
2019530669.tif 000273
【表５−１４】
2019530669.tif 000274
から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２１】
請求項１から１２０のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
【請求項１２２】
細胞においてＣＤ７３を阻害する方法であって、前記細胞を、請求項１から１２０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩に接触させることを含む、方法。
【請求項１２３】
前記細胞を接触させることが、それを必要とする対象において生じ、これによって、がん、脳および心臓の虚血性疾患、線維症、免疫および炎症性障害、炎症性腸運動障害、神経系、神経変性およびＣＮＳの障害および疾患、うつ病、パーキンソン病、ならびに睡眠障害から選択される疾患または障害を処置する、請求項１２２に記載の方法。
【請求項１２４】
前記がんが、膀胱がん、骨がん、脳がん、乳がん、心臓がん、子宮頸がん、結腸がん、直腸結腸がん、食道がん、線維肉腫、胃のがん、消化器がん、頭頸部がん、カポジ肉腫、腎臓がん、白血病、肝がん、肺がん、リンパ腫、黒色腫、骨髄腫、卵巣がん、膵がん、陰茎がん、前立腺がん、精巣胚細胞性がん、胸腺腫および胸腺癌から選択される、請求項１２３に記載の方法。
【請求項１２５】
前記がんが、乳がん、脳がん、結腸がん、線維肉腫、腎臓がん、肺がん、黒色腫、卵巣がん、および前立腺がんから選択される、請求項１２３または１２４に記載の方法。
【請求項１２６】
前記がんが乳がんである、請求項１２３から１２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２７】
１種または複数種の追加の化学療法剤を共投与することをさらに含む、請求項１２３から１２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２８】
前記１種または複数種の追加の化学療法剤が、１−アミノ−４−フェニルアミノ−９，１０−ジオキソ−９，１０−ジヒドロアントラセン−２−スルホネート（アシッドブルー２５）、１−アミノ−４−［４−ヒドロキシフェニル−アミノ］−９，１０−ジオキソ−９，１０−ジヒドロアントラセン−２−スルホネート、１−アミノ−４−［４−アミノフェニルアミノ］−９，１０−ジオキソ−９，１０−ジヒドロアントラセン−２−スルホネート、１−アミノ−４−［１−ナフチルアミノ］−９，１０−ジオキソ−９，１０−ジヒドロアントラセン−２−スルホネート、１−アミノ−４−［４−フルオロ−２−カルボキシフェニルアミノ］−９，１０−ジオキソ−９，１０−ジヒドロアントラセン−２−スルホネート、１−アミノ−４−［２−アントラセニルアミノ］−９，１０−ジオキソ−９，１０−ジヒドロアントラセン−２−スルホネート、ＡＢＴ−２６３、アファチニブジマレイン酸塩、アキシチニブ、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、ＡＰＣＰ、アスパラギナーゼ、ＡＺＤ５３６３、カルメットゲラン桿菌ワクチン（ｂｃｇ）、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、β−メチレン−ＡＤＰ（ＡＯＰＣＰ）、ブセレリン、ブスルファン、カバジタキセル、カボザンチニブ、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カルフィルゾミブ、カルムスチン、セリチニブ、クロラムブシル、クロロキン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、コビメチニブ、コルヒチン、クリゾチニブ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デメトキシビリジン、デキサメタゾン、ジクロロアセテート、ジエネストロール、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エリブリン、エルロチニブ、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、フィルグラスチム、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲニステイン、ゴセレリン、ＧＳＫ１１２０２１２、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、インターフェロン、イリノテカン、イクサベピロン、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミソール、ロムスチン、ロニダミン、メクロレタミン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトホルミン、メトトレキサート、ミルテホシン、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ＭＫ−２２０６、ムタマイシン、Ｎ−（４−スルファモイルフェニルカルバモチオイル）ピバルアミド、ＮＦ２７９、ＮＦ４４９、ニルタミド、ノコダゾール、オクトレオチド、オラパリブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、パゾパニブ、ペメトレキセド、ペントスタチン、ペリホシン、ＰＦ−０４６９１５０２、プリカマイシン、ポマリドミド、ポルフィマー、ＰＰＡＤＳ、プロカルバジン、ケルセチン、ラルチトレキセド、ラムシルマブ、反応性ブルー２、リツキシマブ、ロロフィリン、ロミデプシン、ルカパリブ、セルメチニブ、シロリムス、２，���−ジニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、スラミン、タラゾパリブ、タモキシフェン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、二塩化チタノセン、トナポフィリン、トポテカン、トラメチニブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ベリパリブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、およびボリノスタット（ＳＡＨＡ）から選択される、請求項１２７に記載の方法。
【請求項１２９】
前記１種または複数種の追加の化学療法剤が、１−アミノ−４−フェニルアミノ−９，１０−ジオキソ−９，１０−ジヒドロアントラセン−２−スルホネート（アシッドブルー２５）、１−アミノ−４−［４−ヒドロキシフェニル−アミノ］−９，１０−ジオキソ−９，１０−ジヒドロアントラセン−２−スルホネート、１−アミノ−４−［４−アミノフェニルアミノ］−９，１０−ジオキソ−９，１０−ジヒドロアントラセン−２−スルホネート、１−アミノ−４−［１−ナフチルアミノ］−９，１０−ジオキソ−９，１０−ジヒドロアントラセン−２−スルホネート、１−アミノ−４−［４−フルオロ−２−カルボキシフェニルアミノ］−９，１０−ジオキソ−９，１０−ジヒドロアントラセン−２−スルホネート、１−アミノ−４−［２−アントラセニルアミノ］−９，１０−ジオキソ−９，１０−ジヒドロアントラセン−２−スルホネート、ＡＰＣＰ、β−メチレン−ＡＤＰ（ＡＯＰＣＰ）、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、フルダラビン、ドキソルビシン、ゲムシタビン、Ｎ−（４−スルファモイルフェニルカルバモチオイル）ピバルアミド、ＮＦ２７９、ＮＦ４４９、ＰＰＡＤＳ、ケルセチン、反応性ブルー２、ロロフィリン  ２，４−ジニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム、スマリン、およびトナポフィリンから選択される、請求項１２７に記載の方法。
【請求項１３０】
前記追加の化学療法剤がイムノオンコロジー薬剤である、請求項１２７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、２０１６年９月９日に出願された米国仮特許出願第６２／３８５，７３０号に対する優先権の利益を主張する。この米国仮特許出願の内容は、参考として本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
背景
５’−ヌクレオチダーゼ（５’−ＮＴ）またはエクト−５’−ヌクレオチダーゼ（Ｅｃｔｏ  ５’ＮＴａｓｅ）とも呼ばれるＣＤ７３は、膜結合している細胞表面酵素であり、その主要な役割は、細胞外ヌクレオチド（例えば、ＡＭＰ）のこれらの対応するヌクレオシド（例えば、アデノシン）への変換を触媒することである。ＣＤ７３は、大部分の組織に見出され、リンパ球、内皮細胞、および上皮細胞上に発現する。ＣＤ７３はまた、多くの腫瘍細胞系において広く発現し、とりわけ、がん組織において上方調節される（Antonioliら、Nat.  Rev.  Cancer、１３巻：８４２〜８５７頁、２０１３年）。
【０００３】
ＣＤ３９（ｅｃｔｏ−ＡＴＰａｓｅ）と同じくＣＤ７３は、ＡＴＰ／ＡＭＰからアデノシンを生成するが、これは多くの場合損傷を受けたまたは炎症を起こした細胞から細胞外環境へと放出される。ＣＤ７３により産生される細胞外アデノシンは、標的細胞上でＧタンパク質共役受容体と相互作用する。このシグナル伝達の重要なダウンストリーム効果は、いくつかの経路を介した免疫抑制の増加である。例えば、ＣＤ７３はＴリンパ球上の共シグナル伝達分子である。正常な状況下で、細胞外アデノシンレベルは、過剰な炎症および組織損傷を予防する自己限定性免疫応答を促進する。腫瘍にとって異常に増加したＣＤ７３の利点とは、結果として生じる、ＣＤ７３触媒されたアデノシンレベルの増加が、抗腫瘍免疫系応答の阻害をもたらすことである。
【０００４】
ＣＤ７３ががん免疫抑制のある役割を果たすとしても、ＣＤ７３のより高い発現は、腫瘍脈管化、侵襲性、および転移、ならびに乳がん患者の生存時間の短縮を含めた、様々な段階の腫瘍進行を伴う。これらの観察の一部は、リンパ球が内皮に結合するために必要とされる接着分子としてのＣＤ７３の酵素−非依存性機能に起因する。
【０００５】
全体的に見れば、ＣＤ７３は、単剤として、または他のがん療法と組み合わせて、新規がん療法を開発するための重要な標的となってきた。実際に、ＣＤ７３モノクローナル抗体を、他の化学療法標的に対する抗体と組み合わせることで、動物がんモデルにおいて応答および生存が増強する（Allardら、Clin.  Cancer  Res.、１９巻：５６２６〜３５頁、２０１３年）。
現在のがん処置および化学療法剤の多くは、すべての患者または処置した患者のすべての症状を成功裏に処置することができず、これらの療法の多くは望ましくない副作用を伴う。特定のがんは様々な化学療法剤への耐性を生み出すので、代替のがん療法が必要とされる。よって、がんおよび他の疾患を処置するための追加の化合物および方法に対する必要性が存在する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Antonioliら、Nat.  Rev.  Cancer、１３巻：８４２〜８５７頁、２０１３年
【非特許文献２】Allardら、Clin.  Cancer  Res.、１９巻：５６２６〜３５頁、２０１３年
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
概要
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2019530669.tif 000002
［式中、
ＸはＯ、ＮＲ７またはＣＲ７Ｒ８であり、
ＹはＯまたはＳであり、
ＺはＮＲ１９、ＯまたはＳであり、
Ｈｅｔはヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１ａは、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アジド、アミノ、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、アミノ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから選択され、
Ｒ１ｂは、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキル、アミノ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルから選択されるか、
または
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ＝ＣＨ２もしくはＣ＝Ｃ（Ｈ）Ｃ１〜６アルキルを形成し、
Ｒ２ａは、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アジド、アミノ、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキル、アミノ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルから選択され、
Ｒ２ｂは、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキル、アミノ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルから選択されるか、または
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ＝ＣＨ２もしくはＣ＝Ｃ（Ｈ）Ｃ１〜６アルキルを形成し、
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、および−（ＣＨ２）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９から選択され、
Ｒ４は、アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＮＲ１３Ｒ１５）から選択され、
Ｒ５は、Ｈ、シアノ、アルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９から選択され、
Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）から選択され、
各Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、アルキル、アシルオキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルから選択され、
Ｒ９は、独立して、Ｈ、アルキル、アシルオキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキル、および−（ＣＨＲ１３）ｍ−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４から選択され、
各Ｒ１０は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルから選択され、
各Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルおよび−（ＣＨＲ１３）ｍ−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４から選択されるか、または
Ｒ１１およびＲ１２は、これらが結合している原子と一緒になって、５〜７員のヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ１３は、独立して、Ｈまたはアルキルであり、
各Ｒ１４は、独立して、アルキル、アミノアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから選択され、
Ｒ１５は、アルキル、アラルキル、−Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１８から選択され、
各Ｒ１６およびＲ１７は、Ｈ、アルキル、アミノ−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、メルカプト−アルキル、スルホニル−アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアラルキル、および−（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９から選択され、
Ｒ１８は、Ｈ、アルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、アミド、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルから選択され、
Ｒ１９はＨまたはアルキル、好ましくはＨであり、
ｍは１または２であり、
ただし、Ｒ３がＨであり、Ｒ１ａおよびＲ２ａがそれぞれヒドロキシである場合、Ｒ１ｂおよびＲ２ｂの少なくとも１つはＣ１〜６アルキルであることを条件とする］または薬学的に許容されるその塩が本明細書で開示されている。
【０００８】
特定の実施形態では、本発明は、がんの処置または予防において、対象における使用に対して適切な薬学的組成物であって、本明細書中に記載されている化合物のいずれか（例えば、本発明の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩など）の有効量と、１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物を提供する。特定の実施形態では、薬学的調製物は、本明細書中に記載されている状態または疾患の処置または予防における使用のためであってよい。
【０００９】
ＣＤ７３の阻害から恩恵を受ける疾患および状態を処置する方法であって、本明細書で開示されている化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物または本明細書で開示されているその実施形態のいずれか）の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む方法が本明細書で開示されている。特定の実施形態では、ヒト対象はこのような処置を必要とする。これらの疾患として、これらに限定されないが、がん、例えば、肺がん、腎臓がん、皮膚がん、乳がん、および卵巣がんなどが挙げられる。本明細書中に記載されている方法を使用して処置することができる他の疾患および状態として、これらに限定されないが、神経系、神経変性およびＣＮＳの障害および疾患、例えば、うつ病およびパーキンソン病など、脳および心臓の虚血性疾患、睡眠障害、線維症、免疫ならびに炎症性障害が挙げられる。
【００１０】
アジュバント療法単独での能力を超えて治療上の利益を増強することができる、式（Ｉ）の化合物とモノクローナル抗体および他の化学療法剤との併用療法が本明細書に提供されている。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
詳細な説明
定義
他に定義されていない限り、本明細書で使用されているすべての技術的および科学的用語は、本発明の開示の技術分野の当業者により共通して理解されている意味を有する。以下の参考文献は、本開示で使用されている用語の多くの一般的な定義を当業者に提供する：Singletonら、Dictionary  of  Microbiology  and  Molecular  Biology（第２版、１９９４年）；The  Cambridge  Dictionary  of  Science  and  Technology（Walker編、１９８８年）；  The  Glossary  of  Genetics、第５版、R.  Riegerら（編）、Springer  Verlag（１９９１年）；およびHale  &  Marham、The  Harper  Collins  Dictionary  of  Biology（１９９１年）。本明細書で使用される場合、他に特定されていない限り、以下の用語はこれらに帰属する以下の意味を有する。
【００１２】
一部の実施形態では、化学構造は対応する化学名と共に開示されている。矛盾する場合、名称ではなく、むしろ化学構造によって意味が決められる。
【００１３】
本開示では、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」「含有する」および「有する」などは、米国特許法においてこれらに帰属する意味を有することができ、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「含めた（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などを意味することができる。「〜から本質的になっている」または「〜から本質的になる」は同様に米国特許法に帰属する意味を有し、用語は制限がなく、列挙されたものより多くの存在が可能となるが、ただし、これは列挙されたものの基本的または新規の特徴が、列挙されたものより多くの存在により変わらない場合に限るものとし、従来の技術の実施形態は含まれない。
【００１４】
具体的に述べられているか、または文脈から明らかな場合を除き、本明細書で使用される場合、「または」という用語は包括的であると理解される。具体的に述べられているか、または文脈から明らかな場合を除き、本明細書で使用される場合、「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」という用語は単数または複数であると理解される。
【００１５】
「アシル」という用語は、当技術分野において承認されており、一般式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）−で表される基、好ましくはアルキルＣ（Ｏ）−を指す。
【００１６】
「アシルアミノ」という用語は、当技術分野において承認されており、アシル基で置換されているアミノ基を指し、例えば、式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）ＮＨ−で表すことができる。
【００１７】
「アシルオキシ」という用語は、当技術分野において承認されており、一般式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）Ｏ−で表される基、好ましくはアルキルＣ（Ｏ）Ｏ−を指す。
【００１８】
「アルコキシ」という用語は、１個の酸素が結合しているアルキル基、好ましくは、低級アルキル基を指す。代表的なアルコキシ基として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。
【００１９】
「アルコキシアルキル」という用語は、アルコキシ基で置換されているアルキル基を指し、一般式アルキル−Ｏ−アルキルで表すことができる。
【００２０】
「アルケニル」という用語は、本明細書で使用する場合、少なくとも１つの二重結合を含有する脂肪族基を指し、「非置換アルケニル」と「置換アルケニル」の両方を含むことを意図しており、このうち後者は、置換基が、アルケニル基の１個または複数の炭素上で水素と置き換わっているアルケニル部分を指す。このような置換基は、１つまたは複数の二重結合に含まれているかまたは含まれていない１個または複数の炭素上に生じ得る。さらに、このような置換基は、安定性により禁じられる場合を除いて、下で論じているように、アルキル基に対して想定されるものすべてを含む。例えば、１つまたは複数のアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基によるアルケニル基の置換が想定される。
【００２１】
「アルキル」基または「アルカン」は、完全に飽和している、直鎖または分枝鎖の非芳香族炭化水素である。典型的には、直鎖または分枝鎖のアルキル基は、他に定義されない限り、１〜約２０個の炭素原子、好ましくは１〜約１０個の炭素原子を有する。直鎖および分枝鎖のアルキル基の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ペンチルおよびオクチルが挙げられる。Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖のアルキル基は、「低級アルキル」基とも呼ばれる。
【００２２】
さらに、明細書、実施例、および特許請求の範囲全体にわたり使用されている「アルキル」（または「低級アルキル」）という用語は、「非置換アルキル」および「置換アルキル」の両方を含むことを意図しており、このうち後者は、置換基が、炭化水素骨格の１個または複数の炭素上で水素と置き換わっているアルキル部分を指す。このような置換基として、他に特定されていない限り、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシルなど）、チオカルボニル（例えば、チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメートなど）、アルコキシ、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル，ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分を挙げることができる。炭化水素鎖上で置換されている部分は、適切な場合、それら自体が置換され得ることは、当業者であれば理解されよう。例えば、置換アルキルの置換基として、置換および非置換形態のアミノ、アジド、イミノ、アミド、ホスホリル（ホスホネートおよびホスフィネートを含む）、スルホニル（スルフェート、スルホンアミド、スルファモイルおよびスルホネートを含む）およびシリル基、ならびにエーテル、アルキルチオ、カルボニル（ケトン、アルデヒド、カルボキシレート、およびエステルを含む）、−ＣＦ３、および−ＣＮなどを挙げることができる。例示的な置換アルキルが以下に記載されている。シクロアルキルは、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノアルキル、カルボニル置換アルキル、−ＣＦ３、および−ＣＮなどでさらに置換され得る。
【００２３】
「Ｃｘ〜ｙ」という用語は、化学部分、例えば、アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシなどと併せて使用する場合、鎖内にｘ〜ｙ個の炭素を含有する基を含むことを意図する。例えば、「Ｃｘ〜ｙアルキル」という用語は、鎖内にｘ〜ｙ個の炭素を含有する直鎖アルキルおよび分枝鎖アルキル基を含めた、置換もしくは非置換の飽和炭化水素基を指し、これには、ハロアルキル基、例えば、トリフルオロメチルおよび２，２，２−トリフルオロエチル（ｔｉｒｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）などが含まれる。Ｃ０アルキルは、基が末端位置にある場合には水素を、内部にある場合には結合を示す。「Ｃ２〜ｙアルケニル」および「Ｃ２〜ｙアルキニル」という用語は、長さおよび可能な置換において、上に記載されているアルキルと類似しているが、それぞれ少なくとも１つの二重結合または三重結合を含有する、置換もしくは非置換の不飽和の脂肪族基を指す。
【００２４】
「アルキルアミノ」という用語は、本明細書で使用する場合、少なくとも１つのアルキル基で置換されているアミノ基を指す。
【００２５】
「アルキルチオ」という用語は、本明細書で使用する場合、アルキル基で置換されているチオール基を指し、一般式アルキルＳ−で表すことができる。
【００２６】
「アルキニル」という用語は、本明細書で使用する場合、少なくとも１つの三重結合を含有する脂肪族基を指し、「非置換アルキニル」と「置換アルキニル」の両方を含むことを意図しており、このうち後者は、置換基が、アルキニル基の１個または複数の炭素上の水素と置き換わっているアルキニル部分を指す。このような置換基は、１個または複数の三重結合に含まれているかまたは含まれていない１個または複数の炭素上に生じ得る。さらに、このような置換基は、安定性により禁じられる場合を除いて、上で論じているように、アルキル基に対して想定されるものすべてを含む。例えば、１つまたは複数のアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基によるアルキニル基の置換が想定される。
【００２７】
「アミド」という用語は、本明細書で使用する場合、基
【化２】
2019530669.tif 000003
（式中、各Ｒ３０は、独立して、水素もしくはヒドロカルビル基を表すか、または２つのＲ３０が、これらが結合しているＮ原子と一緒になって、環構造内に４〜８個の原子を有するヘテロ環を完成する）を指す。
【００２８】
「アミン」および「アミノ」という用語は、当技術分野において承認されており、非置換および置換の両アミンおよびその塩、例えば、
【化３】
2019530669.tif 000004
（式中、各Ｒ３１は、独立して、水素またはヒドロカルビル基を表すか、または２つのＲ３１が、これらが結合しているＮ原子と一緒になって、環構造内に４〜８個の原子を有するヘテロ環を完成する）で表すことができる部分を指す。「アミノアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、アミノ基で置換されているアルキル基を指す。
【００２９】
「アラルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、アリール基で置換されているアルキル基を指す。
【００３０】
「アリール」という用語は、本明細書で使用する場合、環の各原子が炭素である、置換もしくは非置換の単一環芳香族基を含む。好ましくは、環は５〜７員環、より好ましくは６員環である。「アリール」という用語はまた、２個以上の炭素が２つの隣接する環に共通している、２つ以上の環式環を有する多環式環系を含み、この環のうち少なくとも１つは芳香族であり、例えば、他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および／またはヘテロシクリルであってよい。アリール基として、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、フェノール、およびアニリンなどが挙げられる。
【００３１】
「カルバメート」という用語は、当技術分野において承認されており、基
【化４】
2019530669.tif 000005
（式中、Ｒ３２およびＲ３３は、独立して、水素またはヒドロカルビル基、例えば、アルキル基などを表すか、またはＲ３２およびＲ３３は、介在原子（単数または複数）と一緒になって、環構造内に４〜８個の原子を有するヘテロ環を完成する）を指す。
【００３２】
「炭素環」、および「炭素環式」という用語は、本明細書で使用する場合、環の各原子が炭素である、飽和または不飽和の環を指す。炭素環という用語は、芳香族炭素環と非芳香族炭素環の両方を含む。非芳香族炭素環は、すべての炭素原子が飽和しているシクロアルカン環と、少なくとも１つの二重結合を含有するシクロアルケン環の両方を含む。
【００３３】
「炭素環」という用語は、５〜７員の単環式環および８〜１２員の二環式環を含む。二環式炭素環の各環は飽和環、不飽和環および芳香環から選択することができる。炭素環は、１、２、もしくは３個、または３個より多い原子が２つの環の間で共有されている二環式分子を含む。「縮合炭素環」という用語は、環のそれぞれが、もう一方の環と２個の隣接する原子を共有している二環式炭素環を指す。縮合炭素環の各環は、飽和環、不飽和環および芳香環から選択することができる。例示的実施形態では、芳香環、例えば、フェニルは、飽和環または不飽和環、例えば、シクロヘキサン、シクロペンタン、またはシクロヘキセンと縮合することができる。飽和、不飽和および芳香族の二環式環の任意の組合せは、原子価が許す場合、炭素環式の定義に含まれる。例示的「炭素環」として、シクロペンタン、シクロヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、１，５−シクロオクタジエン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−エン、ナフタレンおよびアダマンタンが挙げられる。例示的な縮合炭素環として、デカリン、ナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、ビシクロ［４．２．０］オクタン、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インデンおよびビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エンが挙げられる。「炭素環」は、水素原子を保有することが可能な任意の１つまたは複数の位置で置換されていてもよい。
【００３４】
「シクロアルキル」基は、完全に飽和している環式炭化水素である。「シクロアルキル」は単環式環および二環式環を含む。典型的には、単環式シクロアルキル基は、他に定義されない限り、３〜約１０個の炭素原子、より典型的には３〜８個の炭素原子を有する。二環式シクロアルキルの第２の環は、飽和環、不飽和環および芳香環から選択することができる。シクロアルキルは、１、２、もしくは３個、または３個より多い原子が２つの環の間で共有されている二環式分子を含む。「縮合シクロアルキル」という用語は、環のそれぞれが、もう一方の環と２個の隣接する原子を共有している二環式シクロアルキルを指す。縮合二環式シクロアルキルの第２の環は、飽和環、不飽和環および芳香環から選択することができる。「シクロアルケニル」基は、１つまたは複数の二重結合を含有する環式の炭化水素である。
【００３５】
「カルボシクリルアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、炭素環基で置換されているアルキル基を指す。
【００３６】
「カーボネート」という用語は、当技術分野において承認されており、基−ＯＣＯ２−Ｒ３４（式中、Ｒ３４はヒドロカルビル基を表す）を指す。
【００３７】
「カルボキシ」という用語は、本明細書で使用する場合、式−ＣＯ２Ｈで表される基を指す。
【００３８】
「エステル」という用語は、本明細書で使用する場合、基−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３５（式中、Ｒ３５はヒドロカルビル基を表す）を指す。
【００３９】
「エーテル」という用語は、本明細書で使用する場合、酸素を介して別のヒドロカルビル基に連結されているヒドロカルビル基を指す。したがって、ヒドロカルビル基のエーテル置換基はヒドロカルビル−Ｏ−であってよい。エーテルは、対称または非対称のいずれかであってよい。エーテルの例として、これらに限定されないが、ヘテロ環−Ｏ−ヘテロ環およびアリール−Ｏ−ヘテロ環が挙げられる。エーテルは、「アルコキシアルキル」基を含み、これは、一般式アルキル−Ｏ−アルキルで表すことができる。
【００４０】
「ハロ」および「ハロゲン」という用語は、本明細書で使用する場合、ハロゲンを意味し、クロロ、フルオロ、ブロモ、およびヨードを含む。
【００４１】
「ヘタラルキル（ｈｅｔａｒａｌｋｙｌ）」および「ヘテロアラルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）基で置換されているアルキル基を指す。
【００４２】
「ヘテロアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、炭素原子および少なくとも１個のヘテロ原子の飽和または不飽和の鎖（２個のヘテロ原子が隣接することはない）を指す。
【００４３】
「ヘテロアリール」および「ヘタリール」という用語は、置換もしくは非置換の芳香族単環構造、好ましくは５〜７員環、より好ましくは５〜６員環を含み、これらの環構造は、少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは１〜４個のヘテロ原子、より好ましくは１または２個のヘテロ原子を含む。「ヘテロアリール」および「ヘタリール」という用語はまた、２個以上の炭素が２つの隣接する環に共通している、２つ以上の環式環を有する多環式環系を含み、この環のうち少なくとも１つはヘテロ芳香族であり、例えば、他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および／またはヘテロシクリルであってよい。ヘテロアリール基として、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、およびピリミジンなどが挙げられる。
【００４４】
「ヘテロ原子」という用語は、本明細書で使用する場合、炭素および水素以外の任意の元素の原子を意味する。好ましいヘテロ原子は窒素、酸素、および硫黄である。
【００４５】
「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環」、および「ヘテロ環式」という用語は、置換もしくは非置換の非芳香環構造、好ましくは３〜１０員環、より好ましくは３〜７員環を指し、これらの環構造は、少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは１〜４個のヘテロ原子、より好ましくは１または２個のヘテロ原子を含む。「ヘテロシクリル」および「ヘテロ環式」という用語はまた、２個以上の炭素が２つの隣接する環に共通している、２つ以上の環式環を有する多環式環系を含み、この環のうち少なくとも１つはヘテロ環式であり、例えば、他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および／またはヘテロシクリルであってよい。ヘテロシクリル基として、例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ラクトン、およびラクタムなどが挙げられる。
【００４６】
「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、ヘテロ環基で置換されているアルキル基を指す。
【００４７】
「ヒドロカルビル」という用語は、本明細書で使用する場合、＝Ｏまたは＝Ｓ置換基を有しない炭素原子を介して結合し、そして、典型的には、少なくとも１つの炭素−水素結合を有し、主に炭素骨格を有するが、必要に応じてヘテロ原子を含んでもよい基を指す。したがって、メチル、エトキシエチル、２−ピリジル、およびトリフルオロメチルなどの基は、本出願のためにヒドロカルビルとみなされるが、置換基、例えば、アセチル（連結する炭素上に＝Ｏ置換基を有する）およびエトキシ（炭素ではなく、酸素を介して連結している）などは、ヒドロカルビルとみなされない。ヒドロカルビル基として、これらに限定されないが、アリール、ヘテロアリール、炭素環、ヘテロシクリル、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびその組合せが挙げられる。
【００４８】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、ヒドロキシ基で置換されているアルキル基を指す。
【００４９】
「低級」という用語は、化学部分、例えば、アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシなどと併せて使用する場合、置換基内に１０個以下、好ましくは６個以下の非水素原子が存在する基を含むことを意図する。「低級アルキル」は、例えば、１０個以下、好ましくは６個以下の炭素原子を含有するアルキル基を指す。特定の実施形態では、本明細書中で定義されているアシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシ置換基は、これらが、単独で現れるか他の置換基と組み合わせて現れるか（例えば、ヒドロキシアルキルおよびアラルキルという列挙の中などで（この場合、例えば、アルキル置換基中の炭素原子をカウントするときに、アリール基内の原子はカウントされない））にかかわらず、それぞれ低級アシル、低級アシルオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、または低級アルコキシである。
【００５０】
「ポリシクリル」、「多環」、および「多環式」という用語は、２つ以上の環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および／またはヘテロシクリル）を指し、この場合、２個以上の原子が２つの隣接する環に共通している（例えば、この環は「縮合環」である）。多環の環のそれぞれは、置換されていても、非置換であってもよい。特定の実施形態では、多環の各環は、環内に３〜１０個、好ましくは５〜７個の原子を含有する。
【００５１】
「シリル」という用語は、３つのヒドロカルビル部分が結合しているケイ素部分を指す。
【００５２】
「置換されている」という用語は、置換基が、骨格の１個または複数の炭素上の水素と置き換わっている部分を指す。「置換」または「で置換されている」は、そのような置換は、置換された原子および置換基の許された原子価に従うものであり、置換により安定した化合物、例えば、転位、環化、脱離などにより自然に転換が起こらない安定した化合物が結果として生じるという暗黙の条件を含むことは理解されよう。本明細書で使用する場合、「置換されている」という用語は、有機化合物のすべての許容できる置換基を含むことを想定する。広範な態様では、許容できる置換基は、有機化合物の、非環式および環式の、分枝鎖および非分枝鎖の、炭素環式およびヘテロ環式の、芳香族および非芳香族の置換基を含む。許容できる置換基は、適当な有機化合物に対して１つまたは複数であってよく、同じであっても異なっていてもよい。本発明のために、ヘテロ原子、例えば窒素などは、水素置換基、および／またはヘテロ原子の原子価を満足させる、本明細書中に記載されている有機化合物の任意の許容できる置換基を有することができる。置換基として、本明細書中に記載されている任意の置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシルなど）、チオカルボニル（例えば、チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメートなど）、アルコキシ、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分を挙げることができる。置換基は、適切な場合、それら自体が置換され得ることは、当業者であれば理解されよう。「非置換」であると具体的に述べられていない限り、本明細書中の化学部分についての言及は、置換されている改変体を含むと理解される。例えば、「アリール」基または部分についての言及は、置換と非置換の改変体の両方を暗に含む。
【００５３】
「スルフェート」という用語は、当技術分野において承認されており、基−ＯＳＯ３Ｈ、または薬学的に許容されるその塩を指す。
【００５４】
「スルホンアミド」という用語は、当技術分野において承認されており、一般式
【化５】
2019530669.tif 000006
（式中、Ｒ３６およびＲ３７は、独立して、水素またはヒドロカルビル、例えば、アルキルなどを表すか、またはＲ３６およびＲ３７は、介在原子（単数または複数）と一緒になって、環構造内に４〜８個の原子を有するヘテロ環を完成する）で表される基を指す。
【００５５】
「スルホキシド」という用語は、当技術分野において承認されており、基−Ｓ（Ｏ）−Ｒ３８（式中、Ｒ３８はヒドロカルビルを表す）を指す。
【００５６】
「スルホネート」という用語は、当技術分野において承認されており、基ＳＯ３Ｈ、または薬学的に許容されるその塩を指す。
【００５７】
「スルホン」という用語は、当技術分野において承認されており、基−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ３９（式中、Ｒ３９はヒドロカルビルを表す）を指す。
【００５８】
「チオアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、チオール基で置換されているアルキル基を指す。
【００５９】
「チオエステル」という用語は、本明細書で使用する場合、基−Ｃ（Ｏ）ＳＲ４０または−ＳＣ（Ｏ）Ｒ４０（式中、Ｒ１０はヒドロカルビルを表す）を指す。
【００６０】
「チオエーテル」という用語は、本明細書で使用する場合、酸素が硫黄で置き換えられている、エーテルと等しい。
【００６１】
「ウレア」という用語は、当技術分野において承認されており、一般式
【化６】
2019530669.tif 000007
（式中、Ｒ４１およびＲ４２は、独立して、水素またはヒドロカルビル、例えば、アルキルなどを表すか、または存在するＲ４１のいずれかは、Ｒ４２および介在原子（単数または複数）と一緒になって、環構造内に４〜８個の原子を有するヘテロ環を完成する）で表すことができる。
【００６２】
「保護基」という用語は、分子内の反応性官能基に結合した場合、官能基の反応性を遮蔽するか、減少させるか、または防止する原子群を指す。典型的には、保護基は、所望する場合、合成過程の最中に選択的に除去され得る。保護基の例は、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第３版、１９９９年、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ＮＹおよびＨａｒｒｉｓｏｎら、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ、１〜８巻、１９７１〜１９９６頁、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ＮＹに見出すことができる。代表的な窒素保護基として、これらに限定されないが、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢＺ」）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、トリメチルシリル（「ＴＭＳ」）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（「ＴＥＳ」）、トリチルおよび置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（「ＦＭＯＣ」）、およびニトロ−ベラトリルオキシカルボニル（「ＮＶＯＣ」）などが挙げられる。代表的なヒドロキシル保護基として、これらに限定されないが、ヒドロキシル基が、アシル化（エステル化）またはアルキル化されるもの、例えば、ベンジルおよびトリチルエーテルなど、ならびにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル（例えば、ＴＭＳまたはＴＩＰＳ基）、グリコールエーテル、例えば、エチレングリコールおよびプロピレングリコール誘導体など、およびアリルエーテルが挙げられる。
【００６３】
本出願全体にわたり付与されている化合物の図による表示において、太い先細りの線
【化７】
2019530669.tif 000008
は、不斉炭素が属する環の面の上にある置換基を示し、点線
【化８】
2019530669.tif 000009
は、不斉炭素が属する環の面の下にある置換基を示す。
【００６４】
特定の実施形態では、本発明の化合物はラセミであってよい。特定の実施形態では、本発明の化合物は１種のエナンチオマーで富化されてよい。例えば、本発明の化合物は、約３０％より高いｅｅ、約４０％より高いｅｅ、約５０％より高いｅｅ、約６０％より高いｅｅ、約７０％より高いｅｅ、約８０％より高いｅｅ、約９０％より高いｅｅ、または約９５％もしくはそれより高いｅｅさえ有してもよい。特定の実施形態では、本発明の化合物は、１つより多くの立体中心を有していてもよい。特定のこのような実施形態では、本発明の化合物は、１種または複数種のジアステレオマーに富化されてよい。例えば、本発明の化合物は、約３０％より高いｄｅ、約４０％より高いｄｅ、約５０％より高いｄｅ、約６０％より高いｄｅ、約７０％より高いｄｅ、約８０％より高いｄｅ、約９０％より高いｄｅ、または約９５％もしくはそれより高いｄｅさえ有してもよい。
【００６５】
特定の実施形態では、治療用調製物は、化合物（例えば、式（Ｉ）のもの）の主に１種のエナンチオマーを提供するように富化され得る。エナンチオマーが富化された混合物は、例えば、少なくとも約６０モルパーセントの１種のエナンチオマーを含むことができるか、あるいは、より好ましくは少なくとも約７５、約９０、もしくは約９５モルパーセントの、または約９９モルパーセントもの１種のエナンチオマーを含むことができる。特定の実施形態では、１種のエナンチオマーに富化された化合物は、他のエナンチオマーを実質的に含まず、ここで、実質的に含まないとは、例えば、組成物または化合物混合物中の、他のエナンチオマーの量と比較して、問題になっている物質が約１０％未満、または約５％未満、または約４％未満、または約３％未満、または約２％未満、または約１％未満を構成することを意味する。例えば、組成物または化合物混合物が約９８グラムの第１のエナンチオマーおよび約２グラムの第２のエナンチオマーを含有する場合、これは、約９８モルパーセントの第１のエナンチオマーおよびほんの約２％の第２のエナンチオマーを含有するといわれる。
【００６６】
特定の実施形態では、治療用調製物は、化合物（例えば、式（Ｉ）のもの）の主に１種のジアステレオマーを提供するように富化され得る。ジアステレオマーが富化された混合物は、例えば、少なくとも約６０モルパーセントの１種のジアステレオマーを含むことができるか、あるいは、より好ましくは少なくとも約７５、約９０、約９５、または約９９モルパーセントもの１種のジアステレオマーを含むことができる。
【００６７】
投与が想定されている「対象」という用語は、これらに限定されないが、ヒト（すなわち、任意の年齢群の男性または女性、例えば、小児の対象（例えば、乳児、幼児、青年）もしくは成人対象（例えば、若年成人、中年成人または高齢成人））および／または他の霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）；商業用途で飼育される哺乳動物を含む哺乳動物、例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、および／もしくはイヌなど；ならびに／または、商業用途で飼育される鳥を含む鳥、例えば、ニワトリ、アヒル、ガチョウ、ウズラ、および／もしくはシチメンチョウなどが挙げられる。好ましい対象はヒトである。
【００６８】
本明細書で使用する場合、障害または状態を「予防する」治療剤は、統計サンプルにおいて、未処置の対照試料と比べて、処置した試料の障害もしくは状態の出現を減少させるか、または未処置の対照試料と比べて、障害もしくは状態の１つもしくは複数の症状の発症を遅らせるか、もしくは重症度を減少させる化合物を指す。
【００６９】
「処置する」という用語は、予防的および／または治療的処置を含む。「予防的または治療的」処置という用語は、当技術分野において承認されており、１種または複数種の開示組成物の対象への投与を含む。望ましくない状態（例えば、対象の疾患または他の望ましくない状態）の臨床所見以前に投与される場合、処置は予防的（すなわち、望ましくない状態の発症から対象を保護する）であるのに対して、望ましくない状態の所見後に投与される場合、処置は治療的（すなわち、現存する望ましくない状態またはその副作用を減退、回復、または安定化させることを意図する）である。
【００７０】
「プロドラッグ」という用語は、生理学的条件下で、本発明の治療活性剤（例えば、式（Ｉ）の化合物）へと変換される化合物を包含することを意図する。プロドラッグを作製するための一般的方法は、生理学的条件下で加水分解されることで所望の分子を曝露する、１つまたは複数の選択された部分を含める方法である。他の実施形態では、プロドラッグは、対象の酵素活性により変換される。例えば、エステルまたはカーボネート（例えば、アルコールまたはカルボン酸のエステルまたはカーボネート）は本発明の好ましいプロドラッグである。特定の実施形態では、上に表された製剤中の一部またはすべての式（Ｉ）の化合物は、例えば、親化合物中のヒドロキシルがエステルまたはカーボネートとして与えられる、対応する適切なプロドラッグで置き換えることができる。
【００７１】
「有効量」は、本明細書で使用される場合、所望の生物学的効果を達成するのに十分である量を指す。「治療有効量」は、本明細書で使用される場合、所望の治療効果を達成するのに十分な量を指す。例えば、治療有効量は、がんの少なくとも１つの徴候または症状を改善するのに十分な量を指すことができる。
【００７２】
処置の方法に対する「応答」として、中でも、陰性症状の低減または回復、疾患またはその症状の進行の低減、有益な症状または臨床成績の増加、副作用の軽減、疾患の安定化、疾患の部分的または完全な治療を挙げることができる。
【００７３】
本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【化９】
2019530669.tif 000010
［式中、
ＸはＯ、ＮＲ７またはＣＲ７Ｒ８であり、
ＹはＯまたはＳであり、
ＺはＮＲ１９、ＯまたはＳであり、
Ｈｅｔはヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１ａは、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アジド、アミノ、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、アミノ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから選択され、
Ｒ１ｂは、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキル、アミノ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルから選択されるか、
または
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ＝ＣＨ２もしくはＣ＝Ｃ（Ｈ）Ｃ１〜６アルキルを形成し、
Ｒ２ａは、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アジド、アミノ、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキル、アミノ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルから選択され、
Ｒ２ｂは、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキル、アミノ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルから選択されるか、または
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ＝ＣＨ２もしくはＣ＝Ｃ（Ｈ）Ｃ１〜６アルキルを形成し、
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、および−（ＣＨ２）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９から選択され、
Ｒ４は、アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＮＲ１３Ｒ１５）から選択され、
Ｒ５は、Ｈ、シアノ、アルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９から選択され、
Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）から選択され、
各Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、アルキル、アシルオキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルから選択され、
Ｒ９は、独立して、Ｈ、アルキル、アシルオキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキル、および−（ＣＨＲ１３）ｍ−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４から選択され、
各Ｒ１０は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルから選択され、
各Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルおよび−（ＣＨＲ１３）ｍ−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４から選択されるか、または
Ｒ１１およびＲ１２は、これらが結合している原子と一緒になって、５〜７員のヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ１３は、独立して、Ｈまたはアルキルであり、
各Ｒ１４は、独立して、アルキル、アミノアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから選択され、
Ｒ１５は、アルキル、アラルキル、−Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１８から選択され、
各Ｒ１６およびＲ１７は、Ｈ、アルキル、アミノ−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、メルカプト−アルキル、スルホニル−アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアラルキル、および−（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９から選択され、
Ｒ１８は、Ｈ、アルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、アミド、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルから選択され、
Ｒ１９はＨまたはアルキル、好ましくはＨであり、
ｍは１または２であり、
ただし、Ｒ３がＨであり、Ｒ１ａおよびＲ２ａがそれぞれヒドロキシである場合、Ｒ１ｂおよびＲ２ｂの少なくとも１つはＣ１〜６アルキルであることを条件とする］または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００７４】
特定の実施形態では、Ｒ１ａはフルオロ、クロロまたはブロモ、好ましくはフルオロである。特定の実施形態では、Ｒ１ａはＣ１〜６アルコキシである。特定の実施形態では、Ｒ１ａはＣ１〜６アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ１ａはヒドロキシである。特定の実施形態では、Ｒ１ａはエチニルまたはビニルである。特定の実施形態では、Ｒ１ａはシアノである。特定の実施形態では、Ｒ１ａはアジドである。特定の実施形態では、Ｒ１ａはアミノである。特定の実施形態では、Ｒ１ａは水素である。
【００７５】
他の実施形態では、Ｒ２ａはフルオロ、クロロ、またはブロモ、好ましくはフルオロである。特定の実施形態では、Ｒ２ａはＣ１〜６アルコキシである。特定の実施形態では、Ｒ２ａはＣ１〜６アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ２ａはヒドロキシである。特定の実施形態では、Ｒ２ａはシアノである。特定の実施形態では、Ｒ２ａはアジドである。特定の実施形態では、Ｒ２ａはアミノである。特定の実施形態では、Ｒ２ａはＣ１〜６アシルオキシである。
【００７６】
特定の実施形態では、Ｒ１ｂはＨである。他の実施形態では、Ｒ１ｂはフルオロである。他の実施形態では、Ｒ１ｂはＣ１〜６アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ２ｂはＨである。他の実施形態では、Ｒ２ｂはフルオロである。他の実施形態では、Ｒ２ｂはＣ１〜６アルキルである。
【００７７】
特定の実施形態では、Ｒ１ａはフルオロであり、Ｒ１ｂはＨである。他の実施形態では、Ｒ２ａはフルオロであり、Ｒ２ｂはＨである。特定の実施形態では、Ｒ１ａおよびＲ１ｂはそれぞれフルオロである。他の実施形態では、Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれフルオロである。一部の実施形態では、Ｒ１ａはフルオロであり、Ｒ２ａはＣ１〜６アルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ１ａはフルオロであり、Ｒ２ａはＣ１〜６アルキル、例えば、メチルまたはエチルなどである。特定の実施形態では、Ｒ２ａはヒドロキシであり、Ｒ２ｂはメチルである。
【００７８】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造を有する。
【化１０】
2019530669.tif 000011
【００７９】
特定の実施形態では、Ｒ１ａはα−立体配置にある。一部のこのような実施形態では、式（Ｉ）の化合物は構造（ＩＡ）を有する。
【化１１】
2019530669.tif 000012
【００８０】
他の実施形態では、Ｒ１ａはβ−立体配置にある。一部のこのような実施形態では、式（Ｉ）の化合物は構造（ＩＢ）を有する。
【化１２】
2019530669.tif 000013
【００８１】
特定の実施形態では、Ｒ２ａはα−立体配置にある。一部のこのような実施形態では、式（Ｉ）の化合物は構造（ＩＣ）を有する。
【化１３】
2019530669.tif 000014
【００８２】
他の実施形態では、Ｒ２ａはβ−立体配置にある。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は構造（ＩＤ）を有する。
【化１４】
2019530669.tif 000015
【００８３】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は構造（ＩＥ）を有する。
【化１５】
2019530669.tif 000016
【００８４】
特定の実施形態では、Ｒ３はアルキルであり、アルキルは非置換であるか、または、例えば、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、アジド、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、チオアルコキシ、カルボニル、チオカルボニル、アミジノ、イミノ、アミノ、アミド、アルコキシカルボニル、カルバメート、ウレア、スルフィンアミド（sulfinamido）、スルホンアミド、スルフィニル、スルフィンアミド、スルホニル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、およびホスフィネートから選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている。特定の実施形態では、置換基は、ハロ、ＣＮ、アジド、アルコキシ、カルボニル、アミノ、アミド、およびアルコキシカルボニルから選択される。特定の好ましい実施形態では、Ｒ３はＨである。他の好ましい実施形態では、Ｒ３は非置換のＣ１〜６アルキルである。
【００８５】
特定の実施形態では、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）から選択される。一部の好ましい実施形態では、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９である。特定の実施形態では、Ｒ９はＨまたはＣ１〜６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２である。特定のこのような実施形態では、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれアルキル、例えば、メチルなどである。代替のこのような実施形態では、Ｒ１１はアルキルであり、Ｒ１２は水素である。他の実施形態では、Ｒ４はカルボキシルまたはエステルで置換されているアルキル（例えば、アルコキシカルボニル）である。
【００８６】
特定の実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、アルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、およびヘテロアラルキルから選択される。特定の実施形態では、Ｒ５は、アルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキルおよびヘテロアラルキルから選択され、それぞれは非置換であるか、または、例えば、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、アジド、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、チオアルコキシ、カルボニル、チオカルボニル、アミジノ、イミノ、アミノ、アミド、アルコキシカルボニル、カルバメート、ウレア、スルフィンアミド、スルホンアミド、スルフィニル、スルフィンアミド、スルホニル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルから選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている。特定の実施形態では、置換基はハロ、ＣＮ、アジド、アルコキシ、カルボニル、アミノ、アミド、およびアルコキシカルボニルから選択される。一部の好ましい実施形態では、Ｒ５はＨまたはアラルキルである。
【００８７】
一部の実施形態では、Ｒ５はアラルキルであり、例えば、アリール環は置換または非置換のフェニルまたはナフチルである。他の実施形態では、Ｒ５はヘテロアラルキルであり、例えば、ヘテロアリール環は、置換または非置換のベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ピリジル、チエニル、フラニル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、およびオキサジアゾリルから選択される。
【００８８】
一部の実施形態では、Ｒ５はアラルキルまたはヘテロアラルキルであり、アリール環またはヘテロアリール環はそれぞれ、非置換であるか、または、例えば、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルスルホニル、スルホンアミド、アミド、アミノ、カルボキシル、エステル（例えば、低級アルキルエステル）、ヘテロアリール、アリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルから選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている。特定のこのような実施形態では、アラルキルまたはヘテロアラルキルのアリール環またはヘテロアリール環上の置換基はそれぞれ、ハロ、ＣＮ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、カルボキシ、エステル（例えば、低級アルキルエステル）、およびアリールから選択される。他のこのような実施形態では、アラルキルまたはヘテロアラルキルのアリール環またはヘテロアリール環上の置換基はそれぞれ、テトラゾリル、置換もしくは非置換のフェニル、または置換もしくは非置換のベンジルから選択される。
【００８９】
特定の実施形態では、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９である。一部の実施形態では、Ｒ９はＨまたはＣ１〜６アルキルである。他の実施形態では、Ｒ６は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）であり、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれＨである。特定の実施形態では、Ｒ７はＨまたはＣ１〜６アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ８はＨである。特定の実施形態では、Ｒ９はＨまたはＣ１〜６アルキル、例えば、メチルまたはエチルなどである。特定の実施形態では、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれＨである。
【００９０】
特定の実施形態では、各Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルから選択され、それぞれが非置換であるか、または、例えば、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、アジド、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、チオアルコキシ、カルボニル、チオカルボニル、アミジノ、イミノ、アミノ、アミド、アルコキシカルボニル、カルバメート、ウレア、スルフィンアミド、スルホンアミド、スルフィニル、スルフィンアミド、スルホニル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、およびホスフィネートから選択される１つもしくは複数で置換されている。一部の実施形態では、置換基は、ハロ、ＣＮ、アジド、アルコキシ、カルボニル、アミノ、アミド、およびアルコキシカルボニルから選択される。
【００９１】
特定の実施形態では、ＸはＯである。特定の実施形態では、ＹはＯである。特定の実施形態では、Ｙを保有する置換基はＲ−立体配置にある。他の実施形態では、Ｙを保有する置換基はＳ−立体配置にある。特定の実施形態では、ＺはＯである。他の実施形態では、ＺはＮＨである。
【００９２】
特定の実施形態では、Ｈｅｔは窒素含有ヘテロシクリルまたはヘテロアリールである。特定の実施形態では、Ｈｅｔは窒素原子を介して結合している。一部の実施形態では、Ｈｅｔは５〜８員の単環式または５〜１０員の二環式ヘテロアリールであり、非置換であるか、または、例えば、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、アジド、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、チオアルコキシ、カルボニル、チオカルボニル、アミジノ、イミノ、アミノ、アミド、アルコキシカルボニル、カルバメート、ウレア、スルフィンアミド、スルホンアミド、スルフィニル、スルフィンアミド、スルホニル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、およびホスフィネートから選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている。特定の実施形態では、置換基はハロ、ＣＮ、アジド、アルコキシ、カルボニル、アミノ、アミド、およびアルコキシカルボニルから選択される。特定の好ましい実施形態では、Ｈｅｔはプリニル、イミダゾピリミジニル、およびピロロピリミジニルから選択される。一部の実施形態では、Ｈｅｔは１つのハロおよび１つのアミノ置換基で置換されている。他の実施形態では、Ｈｅｔは、ハロ、アラルキル、アミノ、アジドおよびヒドロキシから独立して選択される１または２つの置換基で置換されている。特定の好ましい実施形態では、Ｈｅｔは
【化１６】
2019530669.tif 000017
である。
【００９３】
特定の実施形態では、Ｈｅｔは
【化１７】
2019530669.tif 000018
から選択される。
【００９４】
特定の実施形態では、Ｈｅｔは
【化１８】
2019530669.tif 000019
から選択される。
【００９５】
特定の実施形態では、Ｈｅｔは、以下の式（ｉ）から（ｘｉｖ）の基：
【化１９】
2019530669.tif 000020
（式中、
Ｒｕは、水素、ハロ、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２０、−ＮＨＣＯＲ２０、−ＮＲ２０Ｒ２１、−Ｒ２０、−ＳＲ２０、−ＯＨ、および−ＯＲ２０であり、
Ｒｗは水素、ハロ、−ＮＨＲ２２、−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｒ２２、−ＯＨ、および−ＯＲ２２であり、
ＲｖおよびＲｘは、独立して、水素、ハロ、ハロＣ１〜６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２４、−ＮＲ２４Ｒ２５、−Ｒ２４、−ＳＲ２４、シアノ、−ＯＨ、−ＯＲ２４、−ＳＯ２Ｒ２４、−Ｃ１〜６アルキレンＮＨ２、−Ｃ１〜６アルキレンＮＨＲ２４、−Ｃ１〜６アルキレンＮＲ２４Ｒ２５、−Ｒ２４、−Ｃ１〜６アルキレンＳＲ２４、−Ｃ１〜６アルキレンＯＨ、−Ｃ１〜６アルキレンＯＲ２４、−Ｃ１〜６アルキレンＳＯ２Ｒ２４であり、
ＲｓおよびＲｔは、独立して、水素、ハロ、またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は、独立して、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキルＣ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているヘテロシクリルＣ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているアリールＣ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているヘテロアリール、もしくは必要に応じて置換されているヘテロアリールＣ１〜６アルキルであるか、またはＲ２０とＲ２１、Ｒ２２とＲ２３、およびＲ２４とＲ２５は、これらが結合している窒素と一緒になって、必要に応じて置換されている窒素含有ヘテロシクリルを形成する）である。
【００９６】
特定の実施形態では、
【化２０】
2019530669.tif 000021
は、
【化２１】
2019530669.tif 000022
を表す。
【００９７】
特定の実施形態では、
【化２２】
2019530669.tif 000023
は、
【化２３】
2019530669.tif 000024
を表す。
【００９８】
特定の実施形態では、
【化２４】
2019530669.tif 000025
は、
【化２５】
2019530669.tif 000026
（式中、
各ＲＡは、独立して、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ（例えば、置換または非置換のベンジルオキシ）、アルキルスルホニル、スルホンアミド、アミド、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、ヘテロアリール、アリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルから選択され、
ｋは１、２、または３である）を表す。
【００９９】
さらなる実施形態
以下の番号付けされた実施形態において、特に明記しない限り、
Ｃ１〜６アルキルは非置換であり、
Ｃ１〜６アルキルオキシのＣ１〜６アルキルは非置換であり、
ハロＣ１〜６アルキルは１〜５個のハロ原子で置換されているＣ１〜６アルキルであり、
ハロＣ１〜６アルキルオキシは１〜５個のハロ原子で置換されているＣ１〜６アルキルオキシであり、
Ｃ２〜６アルケニルは非置換であり、
Ｃ２〜６アルキニルは非置換であり、
Ｃ１〜６アルキレン基は非置換であり、
Ｃ２〜６アルケニレン基は非置換であり、
必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ハロ、ハロＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキルオキシ、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、必要に応じて置換されているカルボシクリル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、および必要に応じて置換されているヘテロシクリルから独立して選択される１または２つの置換基で必要に応じて置換されており、
カルボシクリルは、３〜１０個の炭素原子を含有する、非置換の飽和したもしくは部分的に不飽和の単環式または二環式の環であり、
必要に応じて置換されているカルボシクリルは、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、またはＣ１〜６アルコキシから独立して選択される１、２、または３つの置換基で必要に応じて置換されており、
アリールは、フェニルまたはナフチルであり、
必要に応じて置換されているアリールは、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ハロ、ハロＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキルオキシ、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、必要に応じて置換されているカルボシクリル、アリール［ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ハロ、ハロＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキルオキシ、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から独立して選択される１、２、または３つの置換基で必要に応じて置換されている］、ヘテロアリール［ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ハロ、ハロＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキルオキシ、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から独立して選択される１、２、または３つの置換基で必要に応じて置換されている］、およびヘテロシクリル［ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ハロ、ハロＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキルオキシ、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（非置換のＣ１〜６アルキル）２から独立して選択される１、２、または３つの置換基で必要に応じて置換されている］から独立して選択される１、２、または３つの置換基で必要に応じて置換されており、
ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜４個または１〜３個のヘテロ原子を含有する非置換の５〜１０員のまたは５〜６員の芳香族環であり、残りの環原子は炭素であり、
必要に応じて置換されているヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員の芳香族環であり、残りの環原子は炭素であり、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ハロ、ハロＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキルオキシ、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、必要に応じて置換されているカルボシクリル、アリール［ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ハロ、ハロＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキルオキシ、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から独立して選択される１、２、または３つの置換基で必要に応じて置換されている］、ヘテロアリール［ヒドロキシ、非置換のＣ１〜６アルキルオキシ、ハロ、ハロＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキルオキシ、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から独立して選択される１、２、または３つの置換基で必要に応じて置換されている］、およびヘテロシクリル［ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ハロ、ハロＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキルオキシ、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から独立して選択される１、２、または３つの置換基で必要に応じて置換されている］から独立して選択される１、２、または３つの置換基で必要に応じて置換されており、
ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、１または２つのＣＯを必要に応じて含有し、この環内の残りの原子が、フェニルまたは５〜６員のカルボシクリルまたは５もしくは６のヘテロアリール環に必要に応じて縮合している炭素である、非置換の単環式の、飽和したまたは部分的に不飽和の４〜８員環であり、
窒素含有ヘテロシクリルは少なくとも窒素原子を有するヘテロシクリル環であり、
必要に応じて置換されているヘテロシクリルは、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ハロ、ハロＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキルオキシ、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、必要に応じて置換されているカルボシクリル、アリール［ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ハロ、ハロＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキルオキシ、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から独立して選択される１、２、または３つの置換基で必要に応じて置換されている］、ヘテロアリール［ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ハロ、ハロＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキルオキシ、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から独立して選択される１、２、または３つの置換基で必要に応じて置換されている］、およびヘテロシクリル［ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ハロ、ハロＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキルオキシ、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から独立して選択される１、２、または３つの置換基で必要に応じて置換されている］から独立して選択される１、２、または３つの置換基で必要に応じて置換されているヘテロシクリルであり、
必要に応じて置換されているカルボシクリルＣ１〜６アルキルは、Ｃ１〜６アルキルを介して結合された、必要に応じて置換されているカルボシクリルであり、
必要に応じて置換されているヘテロシクリルＣ１〜６アルキルは、Ｃ１〜６アルキルを介して結合された、必要に応じて置換されているヘテロシクリルであり、
必要に応じて置換されているアリールＣ１〜６アルキルは、Ｃ１〜６アルキルを介して結合された、必要に応じて置換されているアリールであり、
必要に応じて置換されているヘテロアリールＣ１〜６アルキルは、Ｃ１〜６アルキルを介して結合された、必要に応じて置換されているヘテロアリールである。
【０１００】
実施形態１：
実施形態１では、式（Ｉ）の化合物は発明の概要に定義されている通りである。
【０１０１】
実施形態１の下位実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ５が水素であり、Ｒ１ａおよびＲ１ｂが独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、またはＣ２〜Ｃ３アルキニルであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ３が水素である場合、Ｈｅｔが２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジニル、２，４−ジオキソ−３，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、６−オキソプリニル、６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル、またはオキソピリミジニルではなく、上述の環の各環がＣ１〜６アルキルで必要に応じて置換されている、化合物である。
【０１０２】
実施形態２：
実施形態２では、その中に含有されている実施形態１および下位実施形態の化合物は、Ｒ５がフェニルＣ１〜６アルキルまたはナフチルＣ１〜６アルキル、好ましくはベンジルであり、フェニルおよびナフチルが、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル（１〜５つのフルオロで置換されている）、−ＯＣ１〜６アルキル（１〜５つのフルオロで置換されている）、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニレン−ＣＯ２Ｈ、−ＯＣ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｈ、−ＯＣ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル（１または２つのヒドロキシで置換されている）、−ＯＣ１〜６アルキル（１または２つのヒドロキシで置換されている）、−Ｃ１〜６アルキル（１または２つの−ＯＣ１〜６アルキルで置換されている）、−ＯＣ１〜６アルキル（１または２つの−ＯＣ１〜６アルキルで置換されている）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯＣ１〜６アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、−ＰＯ３Ｈ２、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＣＯＮＲｅＲｆ［式中、ＲｅおよびＲｆは、独立して、水素、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ１〜６アルキレン−（ヒドロキシ、ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜６アルキルまたは−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から独立して選択される１または２つの置換基で置換されている）である］、−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２ＮＲｇＲｈ（式中、ＲｇおよびＲｈは、独立して、水素、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｈ、または−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキルである）、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＳＯＣ１〜６アルキル、−ＳＯ２ＮＨＣＯＲｊ（式中、Ｒｊは−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、または−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２である）、フェニル、−Ｃ１〜６アルキレンフェニル、フェノキシ、−ＯＣ１〜６アルキレンフェニル、Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５または６員の単環式ヘテロアリール［ヘテロアリール環は、ヒドロキシル、ハロ、ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル（１〜５つのフルオロで置換されている）、−ＯＣ１〜６アルキル（１〜５つのフルオロで置換されている）、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、テトラゾリル、−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣ１〜６アルキル、および−ＣＯＮ（Ｃ１〜６アルキル）２から独立して選択される１、２、または３つの置換基で必要に応じて置換されている］、−ＯＲｉ、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｒｉ、−ＯＣ１〜６アルキレン−Ｒｉ、−ＳＲｉ、−ＳＣ１〜６アルキレン−Ｒｉ、ヘテロシクリル、−Ｃ１〜６アルキレンヘテロシクリル、−ＯＣ１〜６アルキレンヘテロシクリル、−ＳＣ１〜６アルキレンヘテロシクリル、−ＣＯＮＲｍＣ１〜６アルキレンヘテロシクリル、−ＮＲｍＣＯＣ１〜６アルキレンＮＲｏＲｐ、−ＮＲｍＣＯヘテロシクリル、−ＮＲｍＣＯＣ１〜６アルキレンヘテロシクリル、−ＣＯヘテロシクリル、−ＣＯＮＲｍＲｉ、−ＣＯＮＲｍＣ１〜６アルキレン−Ｒｉ、−ＯＣＯＮＲｍＲｍ、−ＮＲｍ−ＣＯＲｙ、−ＮＲｍ−ＣＯ−ＮＲｍＲｙ、−ＮＲｍ−ＳＯ２−Ｒｙ、−ＮＲｍ−ＳＯ２−ＮＲｍＲｙ、ならびに−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒｚから独立して選択される１、２、または３つの置換基で必要に応じて置換されており、
各Ｒｍが水素または−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒｏ、Ｒｐ、およびＲｙが独立して、水素または−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒｚが、−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、または−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２であり、
フェニルが、それ自体でまたは−Ｃ１〜６アルキレンフェニル、フェノキシ、もしくは−ＯＣ１〜６アルキレンフェニルの一部として、ヒドロキシル、ハロ、ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル（１〜５つのフルオロで置換されている）、−ＯＣ１〜６アルキル（１〜５つのフルオロで置換されている）、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、テトラゾリル、−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣ１〜６アルキル、および−ＣＯＮ（Ｃ１〜６アルキル）２から独立して選択される１、２、または３つの置換基で必要に応じて置換されており、
各Ｒｉが独立して、Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５または６員の単環式ヘテロアリールであり、ヘテロアリール環が、ヒドロキシル、ハロ、ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル（１〜５つのフルオロで置換されている）、−ＯＣ１〜６アルキル（１〜５つのフルオロで置換されている）、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｈ、および−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、テトラゾリル、−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣ１〜６アルキル、ならびに−ＣＯＮ（Ｃ１〜６アルキル）２から独立して選択される１、２、または３つの置換基で必要に応じて置換されており、
ヘテロシクリルが、それ自体でまたは−Ｃ１〜６アルキレンヘテロシクリル、−ＯＣ１〜６アルキレンヘテロシクリル、−ＳＣ１〜６アルキレンヘテロシクリル、−ＣＯＮＲｍＣ１〜６アルキレンヘテロシクリル、−ＮＲｍＣＯＣ１〜６アルキレンヘテロシクリル、−ＣＯヘテロシクリル、もしくは−ＮＲｍＣＯヘテロシクリルの一部として、ヒドロキシ、ハロ、−ＣＯＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、または−Ｃ１〜６アルキル（ヒドロキシまたは−ＯＣ１〜６アルキルで置換されている）から独立して選択される１、２、または３つの置換基で必要に応じて置換されている、化合物である。
【０１０３】
実施形態３：
実施形態３では、その中に含有されている実施形態１または２および下位実施形態の化合物は、Ｒ５がフェニルＣ１〜６アルキルまたはナフチルＣ１〜６アルキル、好ましくはベンジルであり、フェニルおよびナフチル（以下それぞれＲ５フェニルおよびナフチル環とも呼ばれる）が、必要に応じて置換されており、好ましくは、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル（１〜５つのフルオロで置換されている）、−ＯＣ１〜６アルキル（１〜５つのフルオロで置換されている）、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｈ、−ＯＣ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル（１または２つのヒドロキシで置換されている）、−ＯＣ１〜６アルキル（１または２つのヒドロキシで置換されている）、−Ｃ１〜６アルキル（−ＯＣ１〜６アルキルから独立して選択される１または２つの置換基で置換されている）、−ＯＣ１〜６アルキル（１または２つの−ＯＣ１〜６アルキルで置換されている）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯＣ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、−ＰＯ３Ｈ２、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＣＯＮＲｅＲｆ［式中、ＲｅおよびＲｆは、独立して、水素、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ１〜６アルキル（ヒドロキシル、ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜６アルキルまたは−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から独立して選択される１または２つの置換基で置換されている）である］、−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２ＮＲｇＲｈ（式中、ＲｇおよびＲｈは、独立して、水素、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｈ、または−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキルである）、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＳＯＣ１〜６アルキル、−ＳＯ２ＮＨＣＯＲｊ（式中、Ｒｊは−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、または−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２である）、フェニル、フェノキシ、ベンジル、−ＯＣ１〜６アルキレンフェニル、Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５または６員の単環式ヘテロアリール［ヘテロアリール環は、ヒドロキシル、ハロ、ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル（１〜５つのフルオロで置換されている）、−ＯＣ１〜６アルキル（アルキルは１〜５つのフルオロで置換されている）、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、テトラゾリル、−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣ１〜６アルキル、および−ＣＯＮ（Ｃ１〜６アルキル）２から独立して選択される１、２、または３つの置換基で必要に応じて置換されている］、−ＯＲｉ、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｒｉ、−ＯＣ１〜６アルキレン−Ｒｉ、−ＳＲｉ、−ＳＣ１〜６アルキレン−Ｒｉ、ヘテロシクリル、−Ｃ１〜６アルキレンヘテロシクリル、−ＯＣ１〜６アルキレンヘテロシクリル、−ＳＣ１〜６アルキレンヘテロシクリル、−ＣＯＮＲｍＣ１〜６アルキレンヘテロシクリル、−ＮＲｍＣＯＣ１〜６アルキレンＮＲｏＲｐ、−ＮＲｍＣＯ−ヘテロシクリル、−ＮＲｍＣＯＣ１〜６アルキレンヘテロシクリル、−ＣＯヘテロシクリル、−ＣＯＮＲｍＲｉ、−ＣＯＮＲｍアルキレン−Ｒｉ、ならびに−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒｚから独立して選択される１または２つの置換基で置換されており、
さらに、Ｒ５フェニルおよびナフチル環が、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル（アルキルは１〜５つのフルオロで置換されている）、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル（アルキルは１〜５つのフルオロで置換されている）、ハロ、ＣＮ、−ＮＨ２、およびヒドロキシから選択される第３の置換基で必要に応じて置換されており、
各Ｒｍが水素または−Ｃ１〜６アルキルであり、
ＲｏおよびＲｐが独立して、水素または−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒｚが−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、または−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２であり、
フェニルが、それ自体でまたはフェノキシ、ベンジル、もしくは−ＯＣ１〜６アルキレンフェニルの一部として、ヒドロキシル、ハロ、ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル（１〜５つのフルオロで置換されている）、−ＯＣ１〜６アルキル（１〜５つのフルオロで置換されている）、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、テトラゾリル、−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣ１〜６アルキル、および−ＣＯＮ（Ｃ１〜６アルキル）２から独立して選択される１、２、または３つの置換基で必要に応じて置換されており、
各Ｒｉが独立して、Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５または６員の単環式ヘテロアリールであり、ヘテロアリール環が、ヒドロキシル、ハロ、ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル（１〜５つのフルオロで置換されている）、−ＯＣ１〜６アルキル（１〜５つのフルオロで置換されている）、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｈ、および−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、テトラゾリル、−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣ１〜６アルキル、ならびに−ＣＯＮ（Ｃ１〜６アルキル）２から独立して選択される１、２、または３つの置換基で必要に応じて置換されており、
ヘテロシクリルが、それ自体でまたは−Ｃ１〜６アルキレンヘテロシクリル、−ＯＣ１〜６アルキレンヘテロシクリル、−ＳＣ１〜６アルキレンヘテロシクリル、−ＣＯＮＲｍＣ１〜６アルキレン−ヘテロシクリル、−ＮＲｍＣＯヘテロシクリル、−ＣＯヘテロシクリル、もしくは−ＮＲｍＣＯＣ１〜６アルキレンヘテロシクリルの一部として、ヒドロキシ、ハロ、−ＣＯＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、または−Ｃ１〜６アルキル（ヒドロキシまたは−ＯＣ１〜６アルキルで置換されている）から独立して選択される１、２、または３つの置換基で必要に応じて置換されている、化合物である。
【０１０４】
実施形態４：
実施形態４では、その中に含有されている実施形態１または２および下位実施形態の化合物は、Ｒ５がフェニルＣ１〜６アルキル、好ましくはベンジルであり、フェニルが、−Ｃ１〜６アルキルフェニルの−Ｃ１〜６アルキルまたはベンジルの−ＣＨ２−にそれぞれ結合しているフェニル環の炭素原子に対してメタ位またはパラ位、好ましくはパラ位において１つの置換基で置換されており、１つの置換基が、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル（１〜５つのフルオロで置換されている）、−ＯＣ１〜６アルキル（１〜５つのフルオロで置換されている）、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｈ、−ＯＣ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯＣ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−ＰＯ３Ｈ２、−ＣＯＮＲｅＲｆ［式中、ＲｅおよびＲｆは、独立して、水素、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ１〜６アルキル（ヒドロキシ、ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜６アルキルまたは−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から独立して選択される１または２つの置換基で置換されている）である］、−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２ＮＲｇＲｈ（式中、ＲｇおよびＲｈは、独立して、水素、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｈ、または−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキルである）、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５または６員の単環式ヘテロアリール［ヘテロアリール環は、ヒドロキシ、ハロ、ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル（アルキルは１〜５つのフルオロで置換されている）、−ＯＣ１〜６アルキル（アルキルは１〜５つのフルオロで置換されている）、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、テトラゾリル、−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣ１〜６アルキル、および−ＣＯＮ（Ｃ１〜６アルキル）２から独立して選択される１、２、または３つの置換基で必要に応じて置換されている］、−ＯＲｉ、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｒｉ、−ＯＣ１〜６アルキレン−Ｒｉ、−ＳＲｉ、−ＳＣ１〜６アルキレン−Ｒｉ、ヘテロシクリル、−Ｃ１〜６アルキレンヘテロシクリル、−ＯＣ１〜６アルキレンヘテロシクリル、−ＳＣ１〜６アルキレンヘテロシクリル、−ＣＯＮＲｍＣ１〜６アルキレンヘテロシクリル、−ＮＲｍＣＯＣ１〜６アルキレンＮＲｏＲｐ、−ＮＲｍＣＯヘテロシクリル、−ＮＲｍＣＯＣ１〜６アルキレンヘテロシクリル、−ＣＯヘテロシクリル、−ＣＯＮＲｍＲｉ、ならびに−ＣＯＮＲｍアルキレン−Ｒｉから選択され、
Ｒ５フェニル環が、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル（アルキルは１〜５つのフルオロで置換されている）、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル（アルキルは１〜５つのフルオロで置換されている）、ハロ、ＣＮ、−ＮＨ２、およびヒドロキシから独立して選択される１または２つの置換基でさらに必要に応じて置換されており、
各Ｒｍが水素または−Ｃ１〜６アルキルであり、
ＲｏおよびＲｐが独立して、水素または−Ｃ１〜６アルキルであり、
フェニルが、それ自体でまたはベンジル、フェノキシ、もしくはベンジルオキシの一部として、ヒドロキシル、ハロ、ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル（１〜５つのフルオロで置換されている）、−ＯＣ１〜６アルキル（１〜５つのフルオロで置換されている）、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、テトラゾリル、−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣ１〜６アルキル、および−ＣＯＮ（Ｃ１〜６アルキル）２から独立して選択される１、２、または３つの置換基で必要に応じて置換されており、
各Ｒｉが独立して、Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５または６員の単環式ヘテロアリールであり、ヘテロアリール環が、ヒドロキシル、ハロ、ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル（１〜５つのフルオロで置換されている）、−ＯＣ１〜６アルキル（１〜５つのフルオロで置換されている）、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｈ、および−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、テトラゾリル、−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣ１〜６アルキル、ならびに−ＣＯＮ（Ｃ１〜６アルキル）２から独立して選択される１、２、または３つの置換基で必要に応じて置換されており、
ヘテロシクリルが、それ自体でまたは−Ｃ１〜６アルキレンヘテロシクリル、−ＯＣ１〜６アルキレンヘテロシクリル、−ＳＣ１〜６アルキレンヘテロシクリル、−ＣＯＮＲｍＣ１〜６アルキレンヘテロシクリル、−ＮＲｍＣＯヘテロシクリル、−ＣＯヘテロシクリル、もしくは−ＮＲｍＣＯＣ１〜６アルキレンヘテロシクリルの一部として、ヒドロキシ、ハロ、−ＣＯＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、または−Ｃ１〜６アルキル（ヒドロキシまたは−ＯＣ１〜６アルキルで置換されている）から独立して選択される１、２、または３つの置換基で必要に応じて置換されている、化合物である。
【０１０５】
実施形態５：
実施形態５では、その中に含有されている実施形態１または２および下位実施形態の化合物は、Ｒ５が−ＣＨ２フェニルまたは−（ＣＨ２）２フェニル、好ましくは−ＣＨ２フェニル（ベンジル）であり、フェニルが、必要に応じて置換されており、好ましくは、−Ｃ１〜６アルキルフェニルの−Ｃ１〜６アルキルおよび−ＣＨ２フェニル（ベンジル）の−ＣＨ２−にそれぞれ結合しているフェニル環の炭素原子に対して、メタ位またはパラ位、好ましくはパラ位において１つの置換基で置換されており、１つの置換基が、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル（１〜５つのフルオロで置換されている）、−ＯＣ１〜６アルキル（１〜５つのフルオロで置換されている）、−Ｃ１〜６アルキル（ヒドロキシで置換されている）、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｈ、−ＯＣ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＣＯ２Ｈ、ニトロ、−ＣＯＯＣ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、−ＣＯＮＲｅＲｆ［式中、Ｒｅは水素または−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒｆは−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ１〜６アルキル（１または２つのヒドロキシル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜６アルキルまたは−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２で置換されている）である］、−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２ＮＲｇＲｈ（式中、Ｒｇは水素または−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒｈは水素、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｈ、または−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキルである）、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラニル、チエニル、ピロリルまたはイソオキサゾリル［上述のヘテロアリール環のそれぞれは、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル（１〜５つのフルオロで置換されている）、−ＯＣ１〜６アルキル（１〜５つのフルオロで置換されている）、テトラゾリル、−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣ１〜６アルキル、および−ＣＯＮ（Ｃ１〜６アルキル）２から独立して選択される１または２つの置換基で必要に応じて置換されている］から選択され、
Ｒ５フェニル環が、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル（アルキルは１〜５つのフルオロで置換されている）、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル（アルキルは１〜５つのフルオロで置換されている）、ハロ、ＣＮ、−ＮＨ２、およびヒドロキシから独立して選択される１または２つの置換基でさらに必要に応じて置換されている、化合物である。
【０１０６】
実施形態６：
実施形態６では、その中に含有されている実施形態１または２および下位実施形態の化合物は、Ｒ５がフェニルＣ１〜６アルキル、好ましくはベンジルであり、フェニルＣ１〜６アルキルおよびベンジルのフェニル環が、−Ｃ１〜６アルキルフェニルの−Ｃ１〜６アルキルおよびベンジルの−ＣＨ２−にそれぞれ結合しているフェニル環の炭素原子に対してメタ位またはパラ位、好ましくはパラ位においてフェニル、ベンジル、ベンジルオキシ、またはフェノキシ［フェニル環は、それ自体でまたはベンジル、ベンジルオキシ、およびフェノキシの一部として、ヒドロキシ、ハロ、ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル（１〜５つのフルオロで置換されている）、−ＯＣ１〜６アルキル（１〜５つのフルオロで置換されている）、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、テトラゾリル、−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣ１〜６アルキル、および−ＣＯＮ（Ｃ１〜６アルキル）２から独立して選択される１、２、または３つの置換基で必要に応じて置換されている］で置換されており、
Ｒ５フェニルが、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル（アルキルは１〜５つのフルオロで置換されている）、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル（アルキルは１〜５つのフルオロで置換されている）、ハロ、ＣＮ、−ＮＨ２、およびヒドロキシから独立して選択される１または２つの置換基でさらに必要に応じて置換されている、化合物である。
【０１０７】
実施形態７：
実施形態７では、その中に含有されている実施形態１または２および下位実施形態の化合物は、Ｒ５が、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−ナフチル、−（ＣＨ２）２−フェニル、または−（ＣＨ２）２−ナフチル、好ましくは−ＣＨ２−フェニルであり、フェニルおよびナフチル環が、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２エチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２エチル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯメチル、−ＣＯ２エチル、ヒドロキシ、ニトロ、ＰＯ３Ｈ２、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルホキシド、エチルスルホキシド、メチルカルボニルアミノスルホニル、エチルカルボニルアミノスルホニル、フルオロ、クロロ、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨエチル、−Ｎ（メチル）２、−Ｎ（エチル）２、−ＣＯＮＲｅＲｆ（式中、Ｒｅは水素、メチル、エチル、またはプロピルであり、Ｒｆは水素、メチル、エチル、プロピル、−（ＣＨ２）２−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）３−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）２−ＣＯ２Ｍｅ、−（ＣＨ２）３−ＣＯ２Ｍｅ、−（ＣＨ２）２−ＣＯ２エチル、−（ＣＨ２）３−ＣＯ２エチル、−（ＣＨ２）２−ＮＨ２、−（ＣＨ２）３−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２−ＮＨＭｅ、−（ＣＨ２）３−ＮＨＭｅ、−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２、または−（ＣＨ２）３−Ｎ（ＣＨ３）２である）、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２ＮＲｇＲｈ（式中、Ｒｇは水素、メチル、エチル、またはプロピルであり、Ｒｈは水素、メチル、エチル、プロピル、−（ＣＨ２）２−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）３−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）２−ＣＯ２Ｍｅ、−（ＣＨ２）３−ＣＯ２Ｍｅ、−（ＣＨ２）２−ＣＯ２エチル、または−（ＣＨ２）３−ＣＯ２エチルである）、フェニル、フェノキシ、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−ＣＨ２−フェニル、−ＯＣＨ２−フェニルまたは−ＯＣＨ２−ＣＨ２−フェニル［フェニル環は、それ自体でまたはフェノキシ、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−ＣＨ２−フェニル、−ＯＣＨ２−フェニル、および−ＯＣＨ２−ＣＨ２−フェニルの一部として、ヒドロキシル、クロロ、フルオロ、−ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、−ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＯ２エチル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２−ＣＯ２メチル、−ＣＨ２−ＣＯ２エチル、テトラゾリル、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、および−ＣＯＮ（ＣＨ３）２から独立して選択される１、２、または３つの置換基で必要に応じて置換されている］、Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５または６員の単環式ヘテロアリール［ヘテロアリール環は、ヒドロキシル、クロロ、フルオロ、ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＯ２エチル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２−ＣＯ２メチル、および−ＣＨ２−ＣＯ２エチルから独立して選択される１、２、または３つの置換基で必要に応じて置換されている］、−ＯＲｉ、−ＳＲｉ、−ＯＣＨ２Ｒｉ、−Ｏ（ＣＨ２）２−Ｒｉ、−ＣＨ２Ｒｉおよび−（ＣＨ２）２−Ｒｉ［式中、各Ｒｉは、独立して、Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５または６員の単環式ヘテロアリールであり、ヘテロアリール環は、ヒドロキシル、クロロ、フルオロ、ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＯ２エチル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２−ＣＯ２メチル、−ＣＨ２−ＣＯ２エチル、テトラゾリル、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、および−ＣＯＮ（ＣＨ３）２から独立して選択される１、２、または３つの置換基で必要に応じて置換されている］から独立して選択される１、２、または３つの置換基で必要に応じて置換されている、化合物である。
【０１０８】
実施形態８：
実施形態８では、その中に含有されている実施形態１または２および下位実施形態の化合物は、Ｒ５が−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−ナフチル、−（ＣＨ２）２−フェニル、または−（ＣＨ２）２−ナフチル、好ましくは−ＣＨ２−フェニルであり、フェニルおよびナフチル環が、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２エチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２エチル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯメチル、−ＣＯ２エチル、ヒドロキシ、ニトロ、ＰＯ３Ｈ２、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルホキシド、エチルスルホキシド、メチルカルボニルアミノスルホニル、エチルカルボニルアミノスルホニル、フルオロ、クロロ、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨエチル、−Ｎ（メチル）２、−Ｎ（エチル）２、−ＣＯＮＲｅＲｆ（式中、Ｒｅは水素、メチル、エチル、またはプロピルであり、Ｒｆは水素、メチル、エチル、プロピル、−（ＣＨ２）２−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）３−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）２−ＣＯ２Ｍｅ、−（ＣＨ２）３−ＣＯ２Ｍｅ、−（ＣＨ２）２−ＣＯ２エチル、−（ＣＨ２）３−ＣＯ２エチル、−（ＣＨ２）２−ＮＨ２、−（ＣＨ２）３−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２−ＮＨＭｅ、−（ＣＨ２）３−ＮＨＭｅ、−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２、または−（ＣＨ２）３−Ｎ（ＣＨ３）２である）、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２ＮＲｇＲｈ（式中、Ｒｇは水素、メチル、エチル、またはプロピルであり、Ｒｈは水素、メチル、エチル、プロピル、−（ＣＨ２）２−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）３−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）２−ＣＯ２Ｍｅ、−（ＣＨ２）３−ＣＯ２Ｍｅ、−（ＣＨ２）２−ＣＯ２エチル、または−（ＣＨ２）３−ＣＯ２エチルである）、フェニル、フェノキシ、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−ＣＨ２−フェニル、−ＯＣＨ２−フェニルまたは−ＯＣＨ２−ＣＨ２−フェニル［フェニル環は、それ自体でまたはフェノキシ、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−ＣＨ２−フェニル、−ＯＣＨ２−フェニル、および−ＯＣＨ２−ＣＨ２−フェニルの一部として、ヒドロキシル、クロロ、フルオロ、−ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、−ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＯ２エチル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２−ＣＯ２メチル、−ＣＨ２−ＣＯ２エチル、テトラゾリル、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、および−ＣＯＮ（ＣＨ３）２から独立して選択される１、２、または３つの置換基で必要に応じて置換されている］、Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５または６員の単環式ヘテロアリール［ヘテロアリール環は、ヒドロキシル、クロロ、フルオロ、ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＯ２エチル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２−ＣＯ２メチル、−ＣＨ２−ＣＯ２エチル、テトラゾリル、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、および−ＣＯＮ（ＣＨ３）２から独立して選択される１、２、または３つの置換基で必要に応じて置換されている］、−ＯＲｉ、−ＳＲｉ、−ＯＣＨ２Ｒｉ、−Ｏ（ＣＨ２）２−Ｒｉ、−ＣＨ２Ｒｉならびに−（ＣＨ２）２−Ｒｉ［式中、各Ｒｉは、独立して、Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５または６員の単環式ヘテロアリールであり、ヘテロアリール環は、ヒドロキシル、クロロ、フルオロ、ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＯ２エチル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２−ＣＯ２メチル、および−ＣＨ２−ＣＯ２エチルから独立して選択される１、２、または３つの置換基で必要に応じて置換されている］から独立して選択される１または２つの置換基で置換されており、
Ｒ５フェニルおよびナフチル環が、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、−ＮＨ２、およびシアノから独立して選択される第３の置換基でさらに必要に応じて置換されている、化合物である。
【０１０９】
実施形態９：
実施形態９では、その中に含有されている実施形態１または２および下位実施形態の化合物は、Ｒ５が−ＣＨ２−フェニルまたは−（ＣＨ２）２−フェニル、好ましくは−ＣＨ２−フェニルであり、フェニルが、−ＣＨ２−フェニルまたは−（ＣＨ２）２−フェニルの−ＣＨ２−または−（ＣＨ２）２−にそれぞれ結合しているフェニル環の炭素原子に対してメタ位またはパラ位、好ましくはパラ位において１つの置換基で置換されており、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２エチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２エチル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯメチル、−ＣＯＯエチル、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、−ＣＯＮＲｅＲｆ（式中、Ｒｅは水素、メチル、エチル、またはプロピルであり、Ｒｆは水素、メチル、エチル、プロピル、−（ＣＨ２）２−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）３−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）２−ＣＯ２Ｍｅ、−（ＣＨ２）３−ＣＯ２Ｍｅ、−（ＣＨ２）２−ＣＯ２エチル、−（ＣＨ２）３−ＣＯ２エチル、−（ＣＨ２）２−ＮＨ２、−（ＣＨ２）３−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２−ＮＨＭｅ、−（ＣＨ２）３−ＮＨＭｅ、−（ＣＨ２）２−ＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）３−Ｎ（ＣＨ３）２である）、−ＳＯ２Ｍｅ、または−ＳＯ２ＮＲｇＲｈ（式中、Ｒｇは水素、メチル、エチル、またはプロピルであり、Ｒｈは水素、メチル、エチル、プロピル、−（ＣＨ２）２−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）３−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）２−ＣＯ２Ｍｅ、−（ＣＨ２）３−ＣＯ２Ｍｅ、−（ＣＨ２）２−ＣＯ２エチル、または−（ＣＨ２）３−ＣＯ２エチルである）、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラニル、チエニル、ピロリルまたはイソオキサゾリル［上述のヘテロアリール環のそれぞれは、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル（１〜５つのフルオロで置換されている）、または−ＯＣ１〜６アルキル（１〜５つのフルオロで置換されている）から独立して選択される１または２つの置換基で必要に応じて置換されている］から選択され、
Ｒ５フェニル環が、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、−ＮＨ２、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、およびシアノから独立して選択される１または２つの置換基でさらに必要に応じて置換されている、化合物である。
【０１１０】
実施形態１０：
実施形態１０では、その中に含有されている実施形態１または２および下位実施形態の化合物は、Ｒ５が−ＣＨ２−フェニルまたは−（ＣＨ２）２−フェニル、好ましくは−ＣＨ２−フェニルであり、−ＣＨ２−フェニルおよび−（ＣＨ２）２−フェニルのフェニル環が、−ＣＨ２−フェニルおよび−（ＣＨ２）２−フェニル環の−ＣＨ２−基に結合しているフェニル環の炭素原子に対してメタ位またはパラ位において、ハロＣ１〜６アルコキシまたはハロＣ１〜６アルキルで置換されており、Ｒ５フェニル環が−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル（アルキルは１〜５つのフルオロで置換されている）、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル（アルキルは１〜５つのフルオロで置換されている）、ハロ、ＣＮ、−ＮＨ２、およびヒドロキシから独立して選択される１または２つの置換基でさらに必要に応じて置換されている、化合物である。
【０１１１】
実施形態１１：
実施形態１１では、その中に含有されている実施形態１または２および下位実施形態の化合物は、Ｒ５が−ＣＨ２−フェニルまたは−（ＣＨ２）２−フェニル、好ましくは−ＣＨ２−フェニルであり、フェニルが、−ＣＨ２−フェニルまたは−（ＣＨ２）２−フェニルの−ＣＨ２−または−（ＣＨ２）２−に結合しているフェニル環の炭素原子に対してメタ位またはパラ位、好ましくはパラ位において置換基で置換されており、置換基が、−ＣＯＮＲｅＲｆ［式中、Ｒｅは水素または−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒｆは−Ｃ１〜６アルキレン−（ヒドロキシル、ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜６アルキルまたは−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から独立して選択される１または２つの置換基で置換されている）である］、−ＯＲｉ、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｒｉ、−ＯＣ１〜６アルキレン−Ｒｉ、−ＳＲｉ、−ＳＣ１〜６アルキレン−Ｒｉ、−ＣＯＮＲｍＲｉ、−ＣＯＮＲｍＣ１〜６アルキレン−Ｒｉ［式中、各Ｒｉは、独立して、Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５または６員の単環式ヘテロアリールであり、ヘテロアリール環は、ヒドロキシル、ハロ、ＣＮ、−ＣＯＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル（アルキルは１〜５つのフルオロで置換されている）、または−ＯＣ１〜６アルキル（アルキルは１〜５つのフルオロで置換されている）から独立して選択される１、２、または３つの置換基で必要に応じて置換されている］、ヘテロシクリル、−Ｃ１〜６アルキレンヘテロシクリル、−ＯＣ１〜６アルキレンヘテロシクリル、−ＳＣ１〜６アルキレンヘテロシクリル、−ＣＯＮＲｍＣ１〜６アルキレンヘテロシクリル、−ＮＲｍＣＯヘテロシクリル、−ＣＯヘテロシクリル、−ＮＲｍＣＯＣ１〜６アルキレンヘテロシクリル［式中、各Ｒｍは、水素または−Ｃ１〜６アルキルであり、ヘテロシクリル環は、それ自体でまたは−Ｃ１〜６アルキレンヘテロシクリル、−ＯＣ１〜６アルキレンヘテロシクリル、−ＳＣ１〜６アルキレンヘテロシクリル、−ＣＯＮＲｍＣ１〜６アルキレンヘテロシクリル、−ＣＯヘテロシクリル、−ＮＲｍＣＯヘテロシクリル、および−ＮＲｍＣＯＣ１〜６アルキレンヘテロシクリルの一部として、ヒドロキシ、ハロ、−ＣＯＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、または−Ｃ１〜６アルキル（アルキルはヒドロキシまたは−ＯＣ１〜６アルキルで置換されている）から独立して選択される１、２、または３つの置換基で必要に応じて置換されている］、および−ＮＲｍＣＯＣ１〜６アルキレンＮＲｏＲｐ（式中、Ｒｍ、ＲｏおよびＲｐは、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルである）から選択され、
Ｒ５フェニル環が、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル（アルキルは１〜５つのフルオロで置換されている）、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル（アルキルは１〜５つのフルオロで置換されている）、ハロ、ＣＮ、−ＮＨ２、およびヒドロキシから独立して選択される１または２つの置換基でさらに必要に応じて置換されている、化合物である。
【０１１２】
実施形態１２：
実施形態１２では、その中に含有されている実施形態１または２および下位実施形態の化合物は、Ｒ５が−ＣＨ２−フェニルまたは−（ＣＨ２）２−フェニル、好ましくは−ＣＨ２−フェニルであり、フェニルが、−ＣＨ２−フェニルまたは−（ＣＨ２）２−フェニルの−ＣＨ２−または−（ＣＨ２）２−に結合しているフェニル環の炭素原子に対してメタ位またはパラ位、好ましくはパラ位において−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２ＨまたはＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２で置換されており、
フェニル環が、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル（アルキルは１〜５つのフルオロで置換されている）、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル（アルキルは１〜５つのフルオロで置換されている）、ハロ、ＣＮ、−ＮＨ２、およびヒドロキシから独立して選択される１または２つの置換基でさらに必要に応じて置換されている、化合物である。
【０１１３】
実施形態１３：
実施形態１３では、その中に含有されている実施形態１または２および下位実施形態の化合物は、Ｒ５が−ＣＨ２−フェニルまたは−（ＣＨ２）２−フェニル、好ましくは−ＣＨ２−フェニルであり、フェニルが、−ＣＨ２−フェニルまたは−（ＣＨ２）２−フェニルの−ＣＨ２−または−（ＣＨ２）２−に結合しているフェニル環の炭素原子に対してメタ位またはパラ位、好ましくはパラ位において、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２エチル、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２エチルで置換されており、Ｒ５フェニル環が、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル（アルキルは１〜５つのフルオロで置換されている）、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル（アルキルは１〜５つのフルオロで置換されている）、ハロ、ＣＮ、−ＮＨ２、およびヒドロキシから独立して選択される１または２つの置換基でさらに必要に応じて置換されている、化合物である。
【０１１４】
実施形態１４：
実施形態１４では、その中に含有されている実施形態１または２および下位実施形態の化合物は、Ｒ５が−ＣＨ２−フェニルまたは−（ＣＨ２）２−フェニル、好ましくは−ＣＨ２−フェニル（ベンジル）であり、フェニルが、−ＣＨ２−フェニル（ベンジル）または−（ＣＨ２）２−フェニルの−ＣＨ２−または−（ＣＨ２）２−に結合しているフェニル環の炭素原子に対してメタ位またはパラ位、好ましくはパラ位においてＣＯ２Ｈで置換されており、Ｒ５フェニル環が、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル（アルキルは１〜５つのフルオロで置換されている）、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル（アルキルは１〜５つのフルオロで置換されている）、ハロ、ＣＮ、−ＮＨ２、およびヒドロキシから独立して選択される１または２つの置換基でさらに必要に応じて置換されている、化合物である。
【０１１５】
実施形態１５：
実施形態１５では、その中に含有されている実施形態１または２および下位実施形態の化合物は、Ｒ５が−ＣＨ２−フェニル（ベンジル）または−（ＣＨ２）２−フェニル、好ましくは−ＣＨ２−フェニル（ベンジル）であり、フェニルが、−ＣＨ２−フェニル（ベンジル）または−（ＣＨ２）２−フェニルの−ＣＨ２−または−（ＣＨ２）２−に結合しているフェニル環の炭素原子に対してメタ位またはパラ位、好ましくはパラ位において、−ＣＯＯメチルまたは−ＣＯＯエチルで置換されており、Ｒ５フェニル環が、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル（アルキルは１〜５つのフルオロで置換されている）、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル（アルキルは１〜５つのフルオロで置換されている）、ハロ、ＣＮ、−ＮＨ２、およびヒドロキシから独立して選択される１または２つの置換基でさらに必要に応じて置換されている、化合物である。
【０１１６】
実施形態１６：
実施形態１６では、その中に含有されている実施形態１または２および下位実施形態の化合物は、Ｒ５が−ＣＨ２−フェニルまたは−（ＣＨ２）２−フェニル、好ましくは−ＣＨ２−フェニルであり、フェニルが、−ＣＨ２−フェニルまたは−（ＣＨ２）２−フェニルの−ＣＨ２−または−（ＣＨ２）２−に結合しているフェニル環の炭素原子に対してメタ位またはパラ位、好ましくはパラ位において、フルオロ、クロロ、またはシアノで置換されており、Ｒ５フェニル環が、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル（アルキルは１〜５つのフルオロで置換されている）、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル（アルキルは１〜５つのフルオロで置換されている）、ハロ、ＣＮ、−ＮＨ２、およびヒドロキシから独立して選択される１または２つの置換基でさらに必要に応じて置換されている、化合物である
【０１１７】
実施形態１７：
実施形態１７では、その中に含有されている実施形態１または２および下位実施形態の化合物は、Ｒ５が−ＣＨ２−フェニルまたは−（ＣＨ２）２−フェニル、好ましくは−ＣＨ２−フェニルであり、フェニルが、−ＣＨ２−フェニルまたは−（ＣＨ２）２−フェニルの−ＣＨ２−または−（ＣＨ２）２−に結合しているフェニル環の炭素原子に対してメタ位またはパラ位、好ましくはパラ位において、−ＣＯＮＲｅＲｆ［式中、Ｒｅは水素、メチル、エチル、またはプロピルであり、Ｒｆは水素、メチル、エチル、プロピル、−（ＣＨ２）２−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）３−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）２−ＣＯ２Ｍｅ、−（ＣＨ２）３−ＣＯ２Ｍｅ、−（ＣＨ２）２−ＣＯ２エチル、−（ＣＨ２）３−ＣＯ２エチル、−（ＣＨ２）２−ＮＨ２、−（ＣＨ２）３−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２−ＮＨＭｅ、−（ＣＨ２）３−ＮＨＭｅ、−（ＣＨ２）２−ＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）３−Ｎ（ＣＨ３）２である］または−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒｚ（式中、Ｒｚは−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、または−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２である）で置換されており、
Ｒ５フェニル環が、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル（アルキルは１〜５つのフルオロで置換されている）、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル（アルキルは１〜５つのフルオロで置換されている）、ハロ、ＣＮ、−ＮＨ２、およびヒドロキシから独立して選択される１または２つの置換基でさらに必要に応じて置換されている、化合物である。
【０１１８】
実施形態１８：
実施形態１８では、その中に含有されている実施形態１または２および下位実施形態の化合物は、Ｒ５が−ＣＨ２−フェニルまたは−（ＣＨ２）２−フェニル、好ましくは−ＣＨ２−フェニルであり、フェニルが、−ＣＨ２−フェニルまたは−（ＣＨ２）２−フェニルの−ＣＨ２−または−（ＣＨ２）２−に結合しているフェニル環の炭素原子に対してメタ位またはパラ位、好ましくはパラ位において、−ＳＯ２ＮＲｇＲｈ（式中、Ｒｇは水素、メチル、エチル、またはプロピルであり、Ｒｈは水素、メチル、エチル、プロピル、−（ＣＨ２）２−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）３−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）２−ＣＯ２Ｍｅ、−（ＣＨ２）３−ＣＯ２Ｍｅ、−（ＣＨ２）２−ＣＯ２エチル、または−（ＣＨ２）３−ＣＯ２エチルである）または−ＳＯ２ＮＨＣＯＲｊ（式中、Ｒｊは−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、または−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２である）で置換されており、
Ｒ５フェニル環が、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル（アルキルは１〜５つのフルオロで置換されている）、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル（アルキルは１〜５つのフルオロで置換されている）、ハロ、ＣＮ、−ＮＨ２、およびヒドロキシから独立して選択される１または２つの置換基でさらに必要に応じて置換されている、化合物である。
【０１１９】
実施形態１９：
実施形態１９では、その中に含有されている実施形態１または２および下位実施形態の化合物は、Ｒ５が−ＣＨ２−フェニルまたは−（ＣＨ２）２−フェニル、好ましくは−ＣＨ２−フェニルであり、フェニルが、−ＣＨ２−フェニルまたは−（ＣＨ２）２−フェニルの−ＣＨ２−または−（ＣＨ２）２−に結合しているフェニル環の炭素原子に対してメタ位またはパラ位、好ましくはパラ位において、テトラゾール−５−イルで置換されており、
Ｒ５フェニル環が−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル（アルキルは１〜５つのフルオロで置換されている）、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル（アルキルは１〜５つのフルオロで置換されている）、ハロ、ＣＮ、−ＮＨ２、およびヒドロキシから独立して選択される１または２つの置換基でさらに必要に応じて置換されている、化合物である。
【０１２０】
実施形態２０：
実施形態２０では、その中に含有されている実施形態１および下位実施形態の化合物は、Ｒ５が５〜１０員のヘテロアリールＣ１〜６アルキル（以下Ｒ５ヘテロアリールとも呼ばれる）、好ましくはＮ、Ｏ、またはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する−ＣＨ２−または−（ＣＨ２）２−５〜１０員のヘテロアリールであり、必要に応じて置換されており、好ましくは１または２つの置換基で置換されており、より好ましくは、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル（１〜５つのフルオロで置換されている）、−ＯＣ１〜６アルキル（１〜５つのフルオロで置換されている）、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニレン−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル（ヒドロキシから独立して選択される１または２つの置換基で置換されている）、−ＯＣ１〜６アルキル（ヒドロキシで置換されている）、−Ｃ１〜６アルキル（１または２つの−ＯＣ１〜６アルキルで置換されている）、−ＯＣ１〜６アルキル（１または２つの−ＯＣ１〜６アルキルで置換されている）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯＣ１〜６アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、−ＰＯ３Ｈ２、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＣＯＮＲｅＲｆ［式中、ＲｅおよびＲｆは、独立して、水素、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ１〜６アルキル（ヒドロキシル、−ＮＨＣ１〜６アルキルまたは−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から独立して選択される１または２つの置換基で置換されている）である］、−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２ＮＲｇＲｈ（式中、ＲｇおよびＲｈは、独立して、水素、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｈ、または−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキルである）、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＳＯＣ１〜６アルキル、−ＳＯ２ＮＨＣＯＲｊ（式中、Ｒｊは−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜６アルキル、または−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２である）、フェニル、−Ｃ１〜６アルキレンフェニル、フェノキシ、−ＯＣ１〜６アルキレンフェニル、Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５または６員の単環式ヘテロアリール［ヘテロアリール環は、ヒドロキシル、ハロ、ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル（１〜５つのフルオロで置換されている）、−ＯＣ１〜６アルキル（１〜５つのフルオロで置換されている）、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、テトラゾリル、−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣ１〜６アルキル、および−ＣＯＮ（Ｃ１〜６アルキル）２から独立して選択される１、２、または３つの置換基で必要に応じて置換されている］、−ＯＲｉ、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｒｉ、−ＯＣ１〜６アルキレン−Ｒｉ、−ＳＲｉ、−ＳＣ１〜６アルキレン−Ｒｉ、ヘテロシクリル、−Ｃ１〜６アルキレンヘテロシクリル、−ＯＣ１〜６アルキレンヘテロシクリル、−ＳＣ１〜６アルキレンヘテロシクリル、−ＣＯＮＲｍＣ１〜６アルキレンヘテロシクリル、−ＮＲｍＣＯＣ１〜６アルキレンＮＲｏＲｐ、−ＮＲｍＣＯヘテロシクリル、−ＮＲｍＣＯＣ１〜６アルキレンヘテロシクリル、−ＣＯヘテロシクリル、−ＣＯＮＲｍＲｉ、−ＣＯＮＲｍアルキレン−Ｒｉ、−ＯＣＯＮＲｍＲｍ、−ＮＲｍ−ＣＯＲｙ、−ＮＲｍ−ＣＯ−ＮＲｍＲｙ、−ＮＲｍ−ＳＯ２−Ｒｙ、−ＮＲｍ−ＳＯ２−ＮＲｍＲｙ、ならびに−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒｚから独立して選択される１つの置換基で置換されており、
Ｒ５ヘテロアリール環が、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル（アルキルは１〜５つのフルオロで置換されている）、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル（アルキルは１〜５つのフルオロで置換されている）、ハロ、ＣＮ、−ＮＨ２、およびヒドロキシから選択される追加の置換基でさらに必要に応じて置換されており、
各Ｒｍが水素または−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒｏ、Ｒｐ、およびＲｙが独立して、水素または−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒｚが−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、または−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２であり、
フェニルが、それ自体でまたは−Ｃ１〜６アルキレンフェニル、フェノキシ、もしくは−ＯＣ１〜６アルキレンフェニルの一部として、ヒドロキシル、ハロ、ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル（１〜５つのフルオロで置換されている）、−ＯＣ１〜６アルキル（１〜５つのフルオロで置換されている）、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、テトラゾリル、−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣ１〜６アルキル、および−ＣＯＮ（Ｃ１〜６アルキル）２から独立して選択される１、２、または３つの置換基で必要に応じて置換されており、
各Ｒｉが独立して、Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５または６員の単環式ヘテロアリールであり、ヘテロアリール環が、ヒドロキシル、ハロ、ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル（１〜５つのフルオロで置換されている）、−ＯＣ１〜６アルキル（１〜５つのフルオロで置換されている）、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｈ、および−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、テトラゾリル、−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣ１〜６アルキル、ならびに−ＣＯＮ（Ｃ１〜６アルキル）２から独立して選択される１、２、または３つの置換基で必要に応じて置換されており、
ヘテロシクリルが、それ自体でまたは−Ｃ１〜６アルキレンヘテロシクリル、−ＯＣ１〜６アルキレンヘテロシクリル、−ＳＣ１〜６アルキレンヘテロシクリル、−ＣＯＮＲｍＣ１〜６アルキレンヘテロシクリル、−ＮＲｍＣＯヘテロシクリル、−ＣＯヘテロシクリル、および−ＮＲｍＣＯＣ１〜６アルキレンヘテロシクリルの一部として、ヒドロキシ、ハロ、−ＣＯＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、または−Ｃ１〜６アルキル（ヒドロキシまたは−ＯＣ１〜６アルキルで置換されている）から独立して選択される１、２、または３つの置換基で必要に応じて置換されている、化合物である。
【０１２１】
実施形態２１：
実施形態２１では、その中に含有されている実施形態１または２０および下位実施形態の化合物は、Ｒ５が−ＣＨ２−または−（ＣＨ２）２−（５〜９員のヘテロアリール環）であり、ヘテロアリール環が、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２エチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２エチル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯメチル、−ＣＯ２エチル、ヒドロキシ、ニトロ、ＰＯ３Ｈ２、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルホキシド、エチルスルホキシド、メチルカルボニルアミノスルホニル、エチルカルボニルアミノスルホニル、フルオロ、クロロ、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨエチル、−Ｎ（メチル）２、−Ｎ（エチル）２、−ＣＯＮＲｅＲｆ（式中、Ｒｅは水素、メチル、エチル、またはプロピルであり、Ｒｆは水素、メチル、エチル、プロピル、−（ＣＨ２）２−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）３−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）２−ＣＯ２Ｍｅ、−（ＣＨ２）３−ＣＯ２Ｍｅ、−（ＣＨ２）２−ＣＯ２エチル、−（ＣＨ２）３−ＣＯ２エチル、−（ＣＨ２）２−ＮＨ２、−（ＣＨ２）３−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２−ＮＨＭｅ、−（ＣＨ２）３−ＮＨＭｅ、−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２、または−（ＣＨ２）３−Ｎ（ＣＨ３）２である）、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２ＮＲｇＲｈ（式中、Ｒｇは水素、メチル、エチル、またはプロピルであり、Ｒｈは水素、メチル、エチル、プロピル、−（ＣＨ２）２−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）３−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）２−ＣＯ２Ｍｅ、−（ＣＨ２）３−ＣＯ２Ｍｅ、−（ＣＨ２）２−ＣＯ２エチル、または−（ＣＨ２）３−ＣＯ２エチルである）、フェニル、フェノキシ、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−ＣＨ２−フェニル、−ＯＣＨ２−フェニルまたは−ＯＣＨ２−ＣＨ２−フェニル［式中、フェニル環は、それ自体でまたはフェノキシ、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−ＣＨ２−フェニル、−ＯＣＨ２−フェニル、および−ＯＣＨ２−ＣＨ２−フェニルの一部として、ヒドロキシル、クロロ、フルオロ、−ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、−ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＯ２エチル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２−ＣＯ２メチル、−ＣＨ２−ＣＯ２エチル、テトラゾリル、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、および−ＣＯＮ（ＣＨ３）２から独立して選択される１、２、または３つの置換基で必要に応じて置換されている］、Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５または６員の単環式ヘテロアリール［ヘテロアリール環は、ヒドロキシル、クロロ、フルオロ、ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＯ２エチル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２−ＣＯ２メチル、−ＣＨ２−ＣＯ２エチル、テトラゾリル、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、および−ＣＯＮ（ＣＨ３）２から独立して選択される１、２、または３つの置換基で必要に応じて置換されている］、−ＯＲｉ、−ＳＲｉ、−ＯＣＨ２Ｒｉ、−Ｏ（ＣＨ２）２−Ｒｉ、−ＣＨ２Ｒｉならびに−（ＣＨ２）２−Ｒｉ［式中、各Ｒｉは、独立して、Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５または６員の単環式ヘテロアリールであり、ヘテロアリール環はヒドロキシル、クロロ、フルオロ、ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＯ２エチル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２−ＣＯ２メチル、および−ＣＨ２−ＣＯ２エチルから独立して選択される１、２、または３つの置換基で必要に応じて置換されている］から独立して選択される１または２つの置換基、好ましくは１つの置換基で必要に応じて置換されており、
Ｒ５ヘテロアリール環が、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、−ＮＨ２、およびシアノから選択される置換基でさらに必要に応じて置換されている、化合物である。
【０１２２】
実施形態２２：
実施形態２２では、その中に含有されている実施形態１または２０および下位実施形態の化合物は、Ｒ５がＮ、Ｏ、またはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する−（ＣＨ２）１〜２−（５〜１０員のヘテロアリール環）、好ましくはＮ、Ｏ、またはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する−ＣＨ２−（５〜９員のヘテロアリール環）であり、ヘテロアリール環が、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル（１〜５つのフルオロで置換されている）、−ＯＣ１〜６アルキル（アルキルは１〜５つのフルオロで置換されている）、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＣＯ２Ｈ、ニトロ、−ＣＯＯＣ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、−ＣＯＮＲｅＲｆ（式中、Ｒｅは水素または−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒｆは−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｈ、または−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキルである）、−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２ＮＲｇＲｈ（式中、Ｒｇは水素または−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒｈは水素、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｈ、または−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキルである）、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラニル、チエニル、ピロリルまたはイソオキサゾリル［上述のヘテロアリール環のそれぞれは、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル（１〜５つのフルオロで置換されている）、−ＯＣ１〜６アルキル（１〜５つのフルオロで置換されている）、テトラゾリル、−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣ１〜６アルキル、および−ＣＯＮ（Ｃ１〜６アルキル）２から独立して選択される１または２つの置換基で必要に応じて置換されている］から独立して選択される１または２つの置換基で置換されており、
Ｒ５ヘテロアリール環は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル（アルキルは１〜５つのフルオロで置換されている）、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル（アルキルは１〜５つのフルオロで置換されている）、ハロ、ＣＮ、−ＮＨ２、およびヒドロキシから独立して選択される１または２つの置換基でさらに必要に応じて置換されている、化合物である。
【０１２３】
実施形態２３：
実施形態２３では、実施形態１または２０およびその中に含有されている下位実施形態の化合物は、
Ｒ５がＮ、Ｏ、またはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールＣ１〜６アルキルであり、ヘテロアリール環が、フェニル［フェニル環は、ヒドロキシル、ハロ、ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル（アルキルは１〜５つのフルオロで置換されている）、−ＯＣ１〜６アルキル（アルキルは１〜５つのフルオロで置換されている）、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、テトラゾリル、−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣ１〜６アルキル、および−ＣＯＮ（Ｃ１〜６アルキル）２から独立して選択される１、２、または３つの置換基で必要に応じて置換されている］で置換されており、
Ｒ５ヘテロアリール環が、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル（アルキルは１〜５つのフルオロで置換されている）、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル（アルキルは１〜５つのフルオロで置換されている）、ハロ、ＣＮ、−ＮＨ２、およびヒドロキシから独立して選択される１または２つの置換基でさらに必要に応じて置換されている、化合物である。
【０１２４】
実施形態２４：
実施形態２４では、その中に含有されている実施形態１、２０、２１、２２、または２３および下位実施形態の化合物は、Ｒ５の−ＣＨ２−（５〜１０員のヘテロアリール環）のヘテロアリール環が、チエニル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、インドリル、およびベンゾチエニルから選択される、化合物である。実施形態２４の１つの下位実施形態では、ヘテロアリール環は、ベンゾイミダゾール−５−イル、ベンゾオキサゾール−５−イル、インドール−５−イル、ベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンゾフラン−５−イル、インドール−２−イル、キノリニル、またはイソキノリニルから選択される９または１０員のヘテロアリール環である。実施形態２４の１つの下位実施形態では、ヘテロアリール環は、−ＣＨ２−に結合している５員環の環原子に対して３位において好ましくは置換されている５員のヘテロアリール環であり、６員のヘテロアリール環は、−ＣＨ２−に結合している環原子に対してメタ位またはパラ位において置換されており、さらに、上記環は必要に応じて置換されており、上記実施形態２０、２１、２２、または２３に示されている通り１つまたは複数の置換基（単数または複数）で好ましくは置換されている。
【０１２５】
実施形態２５：
実施形態２５では、その中に含有されている実施形態１〜２４および下位実施形態のいずれか１つの化合物は、Ｒ３が水素であり、ＸがＯであり、ＹがＯである、化合物である。
【０１２６】
実施形態２６：
実施形態２６では、その中に含有されている実施形態１〜２４および下位実施形態のいずれか１つの化合物は、Ｒ３が水素、Ｃ１〜６アルキル、またはベンジルであり、ＸがＣＨ２であり、ＹがＯである、化合物である。実施形態２６内の化合物の１つの基において、Ｒ３は水素であり、ＸはＣＨ２であり、ＹはＯである。
【０１２７】
実施形態２７：
実施形態２７では、その中に含有されている実施形態１〜２４および下位実施形態のいずれか１つの化合物は、Ｒ３が水素であり、ＸがＮである、化合物である。実施形態２７内で、化合物の１つの基において、ＹはＯである。実施形態２７内で、化合物の別の基において、ＹはＳである。
【０１２８】
実施形態２８：
実施形態２８では、その中に含有されている実施形態１〜２４および下位実施形態のいずれか１つの化合物は、Ｒ３が水素であり、ＸがＯであり、ＹがＳである、化合物である。
【０１２９】
実施形態２９：
実施形態２９では、その中に含有されている実施形態１〜２４および下位実施形態のいずれか１つの化合物ならびにその中に含有されている基は、Ｒ３が水素であり、ＸがＣＨ２であり、ＹがＳである、ものである。
【０１３０】
実施形態３０：
実施形態３０では、その中に含有されている実施形態１〜２９および下位実施形態のいずれか１つの化合物ならびにその中に含有されている基は、
Ｒ１ａがヒドロキシ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、シアノ、アジド、ＮＨ２、Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ、エチニル、またはビニル、好ましくはヒドロキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、アジド、ＮＨ２、またはメチルであり、
Ｒ１ｂが水素であり、
Ｒ２ａが水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ＮＨ２、シアノ、アジド、エチニル、またはビニルであり、
Ｒ２ｂが水素である、ものである。
【０１３１】
実施形態３１：
実施形態３１では、実施形態３０の化合物は、
Ｒ１ａがヒドロキシ、フルオロ、またはメチルであり、
Ｒ１ｂが水素であり、
Ｒ２ａがヒドロキシ、フルオロ、またはメチルであり、
Ｒ２ｂが水素である、化合物である。
【０１３２】
実施形態３２：
実施形態３２では、実施形態３０の化合物は、
Ｒ１ａがフルオロであり、
Ｒ１ｂが水素であり、
Ｒ２ａがヒドロキシ、水素、メチルまたはＮＨ２であり、
Ｒ２ｂが水素である、化合物である。
【０１３３】
実施形態３２内で、化合物の１つの基において、Ｒ２ａは水素である。
【０１３４】
実施形態３２内で、化合物の別の基において、Ｒ２ａはヒドロキシである。
【０１３５】
実施形態３２内で、化合物のさらに別の基において、Ｒ２ａはメチルである。
【０１３６】
実施形態３２内で、化合物のさらに別の基において、Ｒ２ａはＮＨ２である。
【０１３７】
実施形態３３：
実施形態３３では、実施形態３０、３１および３２の化合物ならびにその中に含有されている基は、
【化２６】
2019530669.tif 000027
が
【化２７】
2019530669.tif 000028
である、ものである。
【０１３８】
実施形態３４：
実施形態３４では、実施形態３０、３１および３２の化合物ならびにその中に含有されている基は、
【化２８】
2019530669.tif 000029
が
【化２９】
2019530669.tif 000030
である、ものである。
【０１３９】
実施形態３５：
実施形態３５では、実施形態３０、３１および３２の化合物ならびにその中に含有されている基は、
【化３０】
2019530669.tif 000031
が
【化３１】
2019530669.tif 000032
である、ものである。
【０１４０】
実施形態３６：
実施形態３６では、実施形態３０、３１および３２の化合物ならびにその中に含有されている基は、
【化３２】
2019530669.tif 000033
が
【化３３】
2019530669.tif 000034
である、ものである。
【０１４１】
実施形態３７：
実施形態３７では，実施形態３０、３１および３２の化合物ならびにその中に含有されている基は、
【化３４】
2019530669.tif 000035
が
【化３５】
2019530669.tif 000036
である、ものである。
【０１４２】
実施形態３８：
実施形態３８では、実施形態３０、３１および３２の化合物ならびにその中に含有されている基は、
【化３６】
2019530669.tif 000037
が
【化３７】
2019530669.tif 000038
である、ものである。
【０１４３】
実施形態３９：
実施形態３９では、実施形態１〜２９のいずれか１つの化合物は、
Ｒ１ａがハロ、Ｃ１〜６アルキル、シアノ、アジド、ＮＨ２、Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ、エチニル、またはビニルであり、
Ｒ１ｂがヒドロキシまたはフルオロであり、
Ｒ２ａが水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ＮＨ２、エチニル、またはビニルであり、
Ｒ２ｂが水素である、化合物である。
【０１４４】
実施形態４０：
実施形態４０では、実施形態３９の化合物は、
Ｒ１ａがフルオロまたはメチルであり、
Ｒ１ｂがフルオロまたはヒドロキシであり、
Ｒ２ａが水素、ヒドロキシ、ＮＨ２、メチル、メトキシ、エトキシ、またはプロポキシであり、
Ｒ２ｂが水素である、化合物である。
【０１４５】
実施形態４１：
実施形態４１では、実施形態１〜２９のいずれか１つの化合物は、
Ｒ１ａがヒドロキシ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、またはシアノであり、
Ｒ１ｂが水素であり、
Ｒ２ａがヒドロキシ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、シアノ、エチニル、またはビニルであり、
Ｒ２ｂがハロ、ヒドロキシ、またはＣ１〜６アルキルである、化合物である。
【０１４６】
実施形態４２：
実施形態４２では、実施形態４２の化合物は、
Ｒ１ａがヒドロキシ、フルオロ、またはメチルであり、
Ｒ１ｂが水素あり、
Ｒ２ａがメチル、フルオロ、シアノ、またはヒドロキシあり、
Ｒ２ｂがフルオロ、ヒドロキシル、またはメチルである、化合物である。
【０１４７】
実施形態４３：
実施形態４３では、実施形態４２の化合物は、
Ｒ１ａがフルオロまたはメチルであり、
Ｒ１ｂが水素であり、
Ｒ２ａがメチルであり、
Ｒ２ｂがフルオロ、ヒドロキシ、またはメチルである、化合物である。
【０１４８】
実施形態４４：
実施形態４４では、実施形態１〜２９および下位実施形態のいずれか１つの化合物ならびにその中に含有されている化合物の基は、
Ｒ１ａがハロ、Ｃ１〜６アルキル、シアノ、アジド、ＮＨ２、Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ、エチニル、またはビニルであり、
Ｒ１ｂがヒドロキシまたはフルオロであり、
Ｒ２ａがヒドロキシ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、またはシアノであり、
Ｒ２ｂがハロ、ヒドロキシ、またはＣ１〜６アルキルである、ものである。
【０１４９】
実施形態４５：
実施形態４５では、実施形態１〜４５および下位実施形態のいずれか１つの化合物ならびにその中に含有されている化合物の基は、
Ｒ４が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＮＲ１３Ｒ１５）から選択され、
Ｒ６が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）から選択され、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１５が独立して、水素またはＣ１〜６アルキルである、ものである。
【０１５０】
実施形態４６の化合物の基内で、化合物の１つの基において、Ｒ４およびＲ６は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９（式中、Ｒ９は上で定義された通りであり、好ましくは、Ｒ９は水素またはＣ１〜６アルキルである）である。
【０１５１】
実施形態４６の化合物の基内で、化合物の別の基において、Ｒ４およびＲ６は−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
【０１５２】
実施形態４６の化合物の基内で、化合物のさらに別の基において、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１から選択され、
Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）から選択され、
Ｒ９、Ｒ１１、およびＲ１２は、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルである。１つの下位実施形態では、化合物はＲ９、Ｒ１１、およびＲ１２が独立して水素、メチル、またはエチルである、化合物である。
【０１５３】
実施形態４６の化合物の基内で、化合物のさらに別の基において、Ｒ４はＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）であり、
Ｒ６は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）であり、
Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
好ましくはＲ１１およびＲ１２は、独立して、水素、メチル、またはエチルである。
【０１５４】
実施形態４６：
実施形態４６では、実施形態１〜４６および下位実施形態の化合物ならびにその中に含有されている化合物の基は、
Ｈｅｔが、以下の式（ｉ）から（ｘｉｖ）の基：
【化３８】
2019530669.tif 000039
（式中、
Ｒｕは水素、ハロ、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２０、−ＮＨＣＯＲ２０、−ＮＲ２０Ｒ２１、−Ｒ２０、−ＳＲ２０、−ＯＨ、および−ＯＲ２０であり、
Ｒｗは水素、ハロ、−ＮＨＲ２２、−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｒ２２、−ＯＨ、および−ＯＲ２２であり、
ＲｖおよびＲｘは、独立して、水素、ハロ、ハロＣ１〜６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２４、−ＮＲ２４Ｒ２５、−Ｒ２４、−ＳＲ２４、シアノ、−ＯＨ、−ＯＲ２４、−ＳＯ２Ｒ２４、−Ｃ１〜６アルキレンＮＨ２、−Ｃ１〜６アルキレンＮＨＲ２４、−Ｃ１〜６アルキレンＮＲ２４Ｒ２５、−Ｒ２４、−Ｃ１〜６アルキレンＳＲ２４、−Ｃ１〜６アルキレンＯＨ、−Ｃ１〜６アルキレンＯＲ２４、−Ｃ１〜６アルキレンＳＯ２Ｒ２４であり、
ＲｓおよびＲｔは、独立して、水素、ハロ、またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は、独立して、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキルＣ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているヘテロシクリルＣ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているアリールＣ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているヘテロアリール、もしくは必要に応じて置換されているヘテロアリールＣ１〜６アルキルであるか、またはＲ２０とＲ２１、Ｒ２２とＲ２３、およびＲ２４とＲ２５は、これらが結合している窒素と一緒になって、必要に応じて置換されている窒素含有ヘテロシクリルを形成する）から選択される基である、ものである。
【０１５５】
実施形態４７：
実施形態４７では、実施形態４７の化合物は、Ｈｅｔが式（ｉ）の基である、化合物である。
【０１５６】
実施形態４８：
実施形態４８では、実施形態４７の化合物は、Ｈｅｔが式（ｉｉ）の基である、化合物である。
【０１５７】
実施形態４９：
実施形態４９では、実施形態４７の化合物は、Ｈｅｔが式（ｉｉｉ）の基である、化合物である。
【０１５８】
実施形態５０：
実施形態５０では、実施形態４７の化合物は、Ｈｅｔが式（ｉｖ）の基である、化合物である。
【０１５９】
実施形態５１：
実施形態５１では、実施形態４７の化合物は、Ｈｅｔが式（ｖｉ）の基である、化合物である。
【０１６０】
実施形態５２：
実施形態５２では、実施形態４７の化合物は、Ｈｅｔが式（ｖｉｉ）の基である、化合物である。
【０１６１】
実施形態５３：
実施形態５３では、実施形態４７の化合物は、Ｈｅｔが式（ｖｉｉｉ）の基である、化合物である。
【０１６２】
実施形態５４：
実施形態５４では、実施形態４７〜５４および下位実施形態のいずれか１つの化合物ならびにその中に含有されている化合物の基は、Ｒｓが水素である、ものである。
【０１６３】
実施形態５５：
実施形態５５では、実施形態４７〜５５および下位実施形態のいずれか１つの化合物ならびにその中に含有されている化合物の基は、ＲｗおよびＲｄが水素である、ものである。
【０１６４】
実施形態５６：
実施形態５６では、実施形態４７〜５６および実施形態のいずれか１つの化合物ならびにその中に含有されている化合物の基は、
Ｒｕが水素、ハロ、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２０、−ＮＨＣＯＲ２０、−ＮＲ２０Ｒ２１、−Ｒ２０、−ＳＲ２０、または−ＯＲ２０であり、Ｒ２０およびＲ２１が独立して、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキルＣ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているヘテロシクリルＣ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているアリールＣ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているヘテロアリール、もしくは必要に応じて置換されているヘテロアリールＣ１〜６アルキルであるか、またはＲ２０およびＲ２１が、これらが結合している窒素と一緒になって、必要に応じて置換されている窒素含有ヘテロシクリルを形成し、
Ｒｖが、水素、ハロ、ハロＣ１〜６アルキル、シアノ、−Ｒ２４、−ＳＲ２４、−ＯＲ２４、または−ＳＯ２Ｒ２４であり、
Ｒ２４が、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキルＣ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているヘテロシクリルＣ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているアリールＣ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているヘテロアリール、または必要に応じて置換されているヘテロアリールＣ１〜６アルキルである、ものである。
【０１６５】
実施形態５７：
実施形態５７では、実施形態４７〜５６および下位実施形態のいずれか１つの化合物ならびにその中に含有されている化合物の基は、
Ｒｕが−ＮＨ２、−ＮＨＲ２０、または−ＮＲ２０Ｒ２１であり、Ｒ２０およびＲ２１が独立して、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキルＣ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているヘテロシクリルＣ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているアリールＣ１〜６アルキル、必要に応じて置換されているヘテロアリール、もしくは必要に応じて置換されているヘテロアリールＣ１〜６アルキルであるか、またはＲ２０およびＲ２１が、これらが結合している窒素と一緒になって、必要に応じて置換されている窒素含有ヘテロシクリルを形成すし、好ましくは−ＮＨ２であり、
ＲVがハロ、好ましくはクロロである、ものである。
【０１６６】
一部の実施形態では、以下の化合物は式（Ｉ）の化合物に含まれる。実施形態１〜５７の特定の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
【化３９】
2019530669.tif 000040
２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（３−フェノキシベンジル）マロン酸；
【化４０】
2019530669.tif 000041
ジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（３−フェノキシベンジル）マロネート；
【化４１】
2019530669.tif 000042
２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）マロン酸；
【化４２】
2019530669.tif 000043
ジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）マロネート；
【化４３】
2019530669.tif 000044
２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）マロン酸；
【化４４】
2019530669.tif 000045
ジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）マロネート；
【化４５】
2019530669.tif 000046
２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（ナフタレン−２−イルメチル）マロン酸；
【化４６】
2019530669.tif 000047
ジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（ナフタレン−２−イルメチル）マロネート；
【化４７】
2019530669.tif 000048
２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）マロン酸；
【化４８】
2019530669.tif 000049
ジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）マロネート；
【化４９】
2019530669.tif 000050
２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）マロン酸；
【化５０】
2019530669.tif 000051
ジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）マロネート；
【化５１】
2019530669.tif 000052
２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（３−（ジメチルカルバモイル）ベンジル）マロン酸；
【化５２】
2019530669.tif 000053
ジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（３−（ジメチルカルバモイル）ベンジル）マロネート；
【化５３】
2019530669.tif 000054
２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（チオフェン−３−イルメチル）マロン酸；
【化５４】
2019530669.tif 000055
ジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（チオフェン−３−イルメチル）マロネート；
【化５５】
2019530669.tif 000056
２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（３−アミノベンジル）マロン酸；
【化５６】
2019530669.tif 000057
ジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（３−アミノベンジル）マロネート；
【化５７】
2019530669.tif 000058
２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−ヒドロキシブチル）マロン酸；
【化５８】
2019530669.tif 000059
ジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−ヒドロキシブチル）マロネート；
【化５９】
2019530669.tif 000060
１−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）エタン−１，１，２−トリカルボン酸；
【化６０】
2019530669.tif 000061
３−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−４−エトキシ−３−（エトキシカルボニル）−４−オキソブタン酸；
【化６１】
2019530669.tif 000062
２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−（ベンジルアミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロン酸；
【化６２】
2019530669.tif 000063
ジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−（ベンジルアミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネート；
【化６３】
2019530669.tif 000064
（（Ｒ）−１−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−メトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸；
【化６４】
2019530669.tif 000065
（（Ｓ）−１−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−メトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸；
【化６５】
2019530669.tif 000066
２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−（ベンジルアミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロン酸；
【化６６】
2019530669.tif 000067
ジエチル２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−（ベンジルアミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネート；
【化６７】
2019530669.tif 000068
（（Ｒ）−１−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）ホスホン酸；
（（Ｓ）−１−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）ホスホン酸；
または薬学的に許容されるその塩ではない。
【０１６７】
式Iの代表的な化合物は表１のものを含む：
【表１−１】
2019530669.tif 000069
【表１−２】
2019530669.tif 000070
【表１−３】
2019530669.tif 000071
【表１−４】
2019530669.tif 000072
【表１−５】
2019530669.tif 000073
【表１−６】
2019530669.tif 000074
【表１−７】
2019530669.tif 000075
【表１−８】
2019530669.tif 000076
【表１−９】
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【表１−１０】
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【表１−１１】
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【表１−１２】
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【表１−１３】
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【表１−１４】
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【表１−１５】
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【表１−１６】
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【０１６８】
薬学的調製物
特定の実施形態では、本発明は、ヒト患者における使用に対して適切な薬学的調製物であって、上に示されている化合物のいずれか（例えば、本発明の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物など）と、１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的調製物を提供する。特定の実施形態では、薬学的調製物は、本明細書中に記載されている状態または疾患の処置または予防における使用のためのものであってよい。
【０１６９】
開示化合物のいずれかは、本明細書で開示されている任意の疾患または状態の処置のための医薬の製造に使用することができる。
【０１７０】
使用の方法
細胞においてＣＤ７３を阻害する方法であって、細胞を、本発明の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩などと接触させることを含む方法が本明細書に提供されている。特定の実施形態では、細胞を接触させることは、それを必要とする対象において生じ、これによってアデノシンにより媒介される疾患または障害を処置する。
【０１７１】
アデノシンにより媒介される疾患または障害を処置する方法であって、本発明の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩などを投与することを含む方法もまた本明細書で開示されている。
【０１７２】
アデノシンは様々な免疫細胞に作用して免疫抑制を誘発し、アデノシンレベルを増強するエクトヌクレオチダーゼの免疫抑制効果はまた、寄生生物、真菌、細菌、およびウイルスによる哺乳動物細胞の感染症の増強を伴う。免疫抑制効果とは別に、アデノシンはまた心血管系（血管拡張剤および心抑制剤として）、中枢神経系（ＣＮＳ）（鎮静、抗不安および抗てんかん効果を誘発する）、呼吸器系（気管支収縮を誘発する）、腎臓（二相性作用を有する；低濃度で血管収縮を誘発し、高用量で血管拡張を誘発する）、脂肪細胞（脂肪分解を阻害する）、および血小板（抗凝集剤として）をモジュレートする役割を有する。さらに、アデノシンはまた様々な組織において線維症（過剰なマトリックス産生）を促進する。したがって、ＣＤ７３を標的とする改善された処置は、がんに加えて、脳および心臓の虚血性疾患、線維症、免疫および炎症性障害（例えば、炎症性腸運動障害）、神経系、神経変性およびＣＮＳの障害および疾患（例えば、うつ病、パーキンソン病）、ならびに睡眠障害を含めた広範囲な状態を処置するための療法を提供する。
【０１７３】
一部の実施形態では、アデノシンにより媒介される疾患または障害は、脳の虚血性疾患、がん、心臓の虚血性疾患、うつ病、線維症、免疫障害、炎症性障害（例えば、炎症性腸運動障害）、神経系の障害または疾患、神経変性障害または疾患（例えば、パーキンソン病）、ＣＮＳ障害および疾患、ならびに睡眠障害から選択される。
【０１７４】
本明細書中に記載されている方法は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、副腎皮質癌、肛門がん、虫垂がん、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、胆管がん、胆道がん、膀胱がん、骨がん、脳腫瘍（例えば、神経膠芽細胞腫）、星状細胞腫、脳および脊髄腫瘍、脳幹神経膠腫、中枢神経系非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、中枢神経系胎児性腫瘍、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、子宮頸がん、小児期がん、脊索腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性障害、結腸がん、直腸結腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、胎児性腫瘍、子宮内膜がん、上衣芽腫、上衣細胞腫、食道がん、感覚神経芽腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管がん、眼のがん、骨の線維性組織球腫、胆嚢がん、胃のがん、消化菅カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、神経膠腫、有毛細胞白血病、頭頸部がん、心臓がん、肝細胞がん、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼内黒色腫、島細胞腫瘍、カポジ肉腫、腎臓がん、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭がん、肝がん、上皮内小葉癌（ＬＣＩＳ）、肺がん、リンパ腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、男性乳がん、髄芽腫、髄上皮腫、黒色腫、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、原発不明の転移性頸部扁平上皮がん、ＮＵＴ遺伝子を含む正中管癌、口のがん（ｍｏｕｔｈ  ｃａｎｃｅｒ）、多発性内分泌腺腫症候群、多発性骨髄腫／形質細胞新生物、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、多発性骨髄腫、鼻腔がん、副鼻腔がん、鼻咽頭がん、神経芽腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、口腔のがん（ｏｒａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、口腔がん（ｏｒａｌ  ｃａｖｉｔｙ  ｃａｎｃｅｒ）、口唇がん、中咽頭のがん、骨肉腫、卵巣がん、膵がん、乳頭腫症、傍神経節腫、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、褐色細胞腫、中間型松果体実質腫瘍、松果体芽腫、下垂体腫瘍、形質細胞新生物、胸膜肺芽腫、乳がん、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、腎細胞がん、腎盂がん、尿管がん、網膜芽腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、セザリー症候群、皮膚がん、小細胞肺がん、小腸がん、軟部組織肉腫、扁平上皮癌（Squamous  Cell  Carcinom）、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、Ｔ細胞リンパ腫、精巣がん、咽喉がん、胸腺腫、胸腺癌、甲状腺がん、腎孟および尿管の移行性細胞がん、妊娠性絨毛腫瘍、尿道がん、子宮がん、子宮肉腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、またはウィルムス腫瘍を含めた、多種多様ながんの処置に対して有用である。
【０１７５】
一部の実施形態では、がんは膀胱がん、骨がん、脳がん（神経膠芽細胞腫を含む）、乳がん、心臓がん、子宮頸がん、結腸がん、直腸結腸がん、食道がん、線維肉腫、胃のがん、消化器がん、頭頸部がん、カポジ肉腫、腎臓がん（腎細胞腺癌を含む）、白血病、肝がん、肺がん（非小細胞肺がん、小細胞肺がん、および粘膜表皮性肺癌を含む）、リンパ腫、黒色腫、骨髄腫、卵巣がん（卵巣腺癌を含む）、膵がん、陰茎がん、前立腺がん、精巣胚細胞性がん、胸腺腫または胸腺癌である。
【０１７６】
一部の実施形態では、対象は、乳がん、脳がん、結腸がん、線維肉腫、腎臓がん、肺がん、黒色腫、卵巣がん、および前立腺がんから選択されるがんを有する。他の実施形態では、対象は、脳がん、乳がん、腎臓がん、肺がん、黒色腫、および卵巣がんから選択されるがんを有する。さらに他の実施形態では、対象は乳がんを有する。一部の実施形態では、乳がんは乳房腺癌である。特定の実施形態では、乳がんはトリプルネガティブ乳がんである。
【０１７７】
特定の実施形態では、がんを処置または予防するための方法は、１つまたは複数の応答、例えば、アポトーシスの増加、腫瘍成長の阻害、腫瘍転移の減少、腫瘍転移の阻害、微小血管密度の減少、新血管新生の低減、腫瘍移動の阻害、腫瘍退縮、および対象の生存の増加などにより実証することができる。
【０１７８】
特定の実施形態では、アデノシンにより媒介される疾患または障害は、ＣＤ７３活性により媒介される疾患または障害である。一部の実施形態では、本発明の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物などは、ＣＤ７３の阻害剤として有用である。
【０１７９】
一部の実施形態では、本明細書中に記載されている方法は、ＣＤ７３の阻害剤を使用して心血管疾患を処置または予防する。ＣＤ７３をコードしている突然変異体遺伝子は下肢動脈および小さな関節包の大規模な石灰化をもたらし、これは、心血管疾患のより高い危険性を伴う（Hilaireら、N.  Engl.  J.  Med.、３６４巻（５号）：４３２〜４４２頁、２０１１年）。
【０１８０】
一部の実施形態では、本明細書で開示されている方法は、ＣＤ７３の阻害剤を使用してがんを処置または予防する。ＣＤ７３小分子干渉ＲＮＡおよび抗ＣＤ７３モノクローナル抗体は、がんの処置または予防において顕著な効果を示した（Antonioliら、Nat.  Rev.  Cancer、１３巻：８４２〜８５７頁、２０１３年）。密接な相関関係が、ＣＤ７３発現と、がん細胞が細胞外マトリクス（ＥＣＭ）に移動、侵入、および接着する能力との間に存在する（Antonioli、２０１３年；Antonioliら、Trends  Cancer、２巻（２号）：９５〜１０９頁、２０１６年）。
【０１８１】
一部の実施形態では、ＣＤ７３の阻害剤によるがんの処置または予防は、腫瘍特異的Ｔ細胞の活性化、クローンの増大、およびホーミングから選択される１つまたは複数の応答により実証することができる（Antonioli、２０１６年）。他の実施形態では、本明細書で開示されている方法は、エフェクターＴリンパ球（例えば、細胞溶解性エフェクターＴリンパ球）の数を増加させる。
【０１８２】
併用処置
一部の実施形態では、がんを処置または予防する方法は、ＣＤ７３阻害剤を１種または複数種の他の化学療法剤（単数または複数）と共投与することを含むことができる。一実施形態では、ＣＤ７３阻害剤は、本発明の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物などである。他の化学療法剤は、全体的な免疫系活性の増加により（より低いＴ−調節機能およびより高いＴ−エフェクター機能など）、他の抗体および療法の効果を増強するＣＤ７３特異的モノクローナル抗体を含むことができる（Antonioli、２０１６年）。
【０１８３】
特定の実施形態では、がんを処置または予防する方法は、本発明の化合物を、１種または複数種の他の化学療法剤（単数または複数）と共投与することを含むことができる。
【０１８４】
本発明の化合物と共投与することができる化学療法剤として、１−アミノ−４−フェニルアミノ−９，１０−ジオキソ−９，１０−ジヒドロアントラセン−２−スルホネート（アシッドブルー２５）、１−アミノ−４−［４−ヒドロキシフェニル−アミノ］−９，１０−ジオキソ−９，１０−ジヒドロアントラセン−２−スルホネート、１−アミノ−４−［４−アミノフェニルアミノ］−９，１０−ジオキソ−９，１０−ジヒドロアントラセン−２−スルホネート、１−アミノ−４−［１−ナフチルアミノ］−９，１０−ジオキソ−９，１０−ジヒドロアントラセン−２−スルホネート、１−アミノ−４−［４−フルオロ−２−カルボキシフェニルアミノ］−９，１０−ジオキソ−９，１０−ジヒドロアントラセン−２−スルホネート、１−アミノ−４−［２−アントラセニルアミノ］−９，１０−ジオキソ−９，１０−ジヒドロアントラセン−２−スルホネート、ＡＢＴ−２６３、アファチニブジマレイン酸塩、アキシチニブ、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、ＡＰＣＰ、アスパラギナーゼ、ＡＺＤ５３６３、カルメットゲラン桿菌ワクチン（ｂｃｇ）、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、β−メチレン−ＡＤＰ（ＡＯＰＣＰ）、ブセレリン、ブスルファン、カバジタキセル、カボザンチニブ、カンプトテシン（campothecin）、カペシタビン、カルボプラチン、カルフィルゾミブ、カルムスチン、セリチニブ、クロラムブシル、クロロキン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、コビメチニブ、コルヒチン、クリゾチニブ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デメトキシビリジン、デキサメタゾン、ジクロロアセテート、ジエネストロール、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エリブリン、エルロチニブ、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、フィルグラスチム、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲニステイン、ゴセレリン、ＧＳＫ１１２０２１２、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、インターフェロン、イリノテカン、イクサベピロン、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミソール、ロムスチン、ロニダミン、メクロレタミン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトホルミン、メトトレキサート、ミルテホシン、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ＭＫ−２２０６、ムタマイシン、Ｎ−（４−スルファモイルフェニルカルバモチオイル）ピバルアミド、ＮＦ２７９、ＮＦ４４９、ニルタミド、ノコダゾール、オクトレオチド、オラパリブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、パゾパニブ、ペメトレキセド（pemexetred）、ペントスタチン、ペリホシン、ＰＦ−０４６９１５０２、プリカマイシン、ポマリドミド、ポルフィマー、ＰＰＡＤＳ、プロカルバジン、ケルセチン、ラルチトレキセド、ラムシルマブ、反応性ブルー２、リツキシマブ、ロロフィリン、ロミデプシン、ルカパ���ブ、セルメチニブ、シロリムス、２，４−ジニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、スラミン、タラゾパリブ、タモキシフェン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、二塩化チタノセン、トナポフィリン、トポテカン、トラメチニブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ベリパリブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、およびボリノスタット（ＳＡＨＡ）が挙げられる。他の実施形態では、本発明の化合物と共投与することができる化学療法剤として、ＡＢＴ−２６３、デキサメタゾン、５−フルオロウラシル、ＰＦ−０４６９１５０２、ロミデプシン、およびボリノスタット（ＳＡＨＡ）が挙げられる。他の実施形態では、本発明の化合物と共投与することができる化学療法剤として、１−アミノ−４−フェニルアミノ−９，１０−ジオキソ−９，１０−ジヒドロアントラセン−２−スルホネート（アシッドブルー２５）、１−アミノ−４−［４−ヒドロキシフェニル−アミノ］−９，１０−ジオキソ−９，１０−ジヒドロアントラセン−２−スルホネート、１−アミノ−４−［４−アミノフェニルアミノ］−９，１０−ジオキソ−９，１０−ジヒドロアントラセン−２−スルホネート、１−アミノ−４−［１−ナフチルアミノ］−９，１０−ジオキソ−９，１０−ジヒドロアントラセン−２−スルホネート、１−アミノ−４−［４−フルオロ−２−カルボキシフェニルアミノ］−９，１０−ジオキソ−９，１０−ジヒドロアントラセン−２−スルホネート、１−アミノ−４−［２−アントラセニルアミノ］−９，１０−ジオキソ−９，１０−ジヒドロアントラセン−２−スルホネート、ＡＰＣＰ、β−メチレン−ＡＤＰ（ＡＯＰＣＰ）、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、フルダラビン、ドキソルビシン、ゲムシタビン、Ｎ−（４−スルファモイルフェニルカルバモチオイル）ピバルアミド、ＮＦ２７９、ＮＦ４４９、ＰＰＡＤＳ、ケルセチン、反応性ブルー２、ロロフィリン  ２，４−ジニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム、スマリン、およびトナポフィリンが挙げられる。
【０１８５】
多くの併用療法ががんの処置のために開発されてきた。特定の実施形態では、本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）は、併用療法と共投与することができる。本発明の化合物と共投与することができる併用療法の例は表２に含まれている。
【０１８６】
【表２−１】
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【表２−２】
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【表２−３】
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【表２−４】
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【表２−５】
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【表２−６】
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【表２−７】
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【０１８７】
一部の実施形態では、本発明の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物などと共投与することができる化学療法剤は、ＣＤ３９阻害剤を含む。ＣＤ３９またはエクトヌクレオシド三リン酸ジホスホヒドロラーゼ１（Ｅ−ＮＴＰＤａｓｅ１またはＥＮＴＰＤ１）は、細胞外アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）および／またはＡＤＰ（アデノシン二リン酸）のアデノシン一リン酸（ＡＭＰ）への変換を触媒する膜結合酵素である。一実施形態では、ＣＤ３９阻害剤はポリオキソメタレート−１（ＰＯＭ−１）である。
【０１８８】
他の実施形態では、本発明の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物などと共投与することができる化学療法剤は、公知のＣＤ７３阻害剤を含む。一部の実施形態では、ＣＤ７３阻害剤はアントラキノン誘導体である（Baqiら、J.  Med.  Chem.、５３巻（５号）：２０７６〜２０８６頁、２０１０年、本明細書中に参照により組み込まれている）。他の実施形態では、ＣＤ７３阻害剤はスルホン酸誘導体である（Razaら、Med.  Chem.、８巻：１１３３〜１１３９頁、２０１２年、本明細書中に参照により組み込まれている）。さらに他の実施形態では、ＣＤ７３阻害剤は、１−アミノ−４−フェニルアミノ−９，１０−ジオキソ−９，１０−ジヒドロアントラセン−２−スルホネート（アシッドブルー２５）、１−アミノ−４−［４−ヒドロキシフェニル−アミノ］−９，１０−ジオキソ−９，１０−ジヒドロアントラセン−２−スルホネート、１−アミノ−４−［４−アミノフェニルアミノ］−９，１０−ジオキソ−９，１０−ジヒドロアントラセン−２−スルホネート、１−アミノ−４−［１−ナフチルアミノ］−９，１０−ジオキソ−９，１０−ジヒドロアントラセン−２−スルホネート、１−アミノ−４−［４−フルオロ−２−カルボキシフェニルアミノ］−９，１０−ジオキソ−９，１０−ジヒドロアントラセン−２−スルホネート、１−アミノ−４−［２−アントラセニルアミノ］−９，１０−ジオキソ−９，１０−ジヒドロアントラセン−２−スルホネート、２，４−ジニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム、Ｎ−（４−スルファモイルフェニルカルバモチオイル）ピバルアミド、ＡＰＣＰ、β−メチレン−ＡＤＰ（ＡＯＰＣＰ）、ＰＰＡＤＳ、ＮＦ２７９、ＮＦ４４９、ケルセチン、反応性ブルー２、およびスマリンから選択される（Baqi、２０１０年；Raza、２０１２年）。
【０１８９】
特定の実施形態では、本発明の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物などを、第２のＣＤ７３阻害剤またはＣＤ３９阻害剤と併用することは、がんおよびアデノシンにより媒介される他の疾患または障害の処置において相乗効果を有し得る。任意の理論に拘束されることを望むことなく、ＣＤ３９およびＣＤ７３は多くの場合異なる細胞型上にあるので、この相乗を観察することができる。低酸素の腫瘍微小環境はまた、より高いレベルのＣＤ３９およびＣＤ７３を誘発する。
【０１９０】
一部の実施形態では、本発明の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物などと共投与することができる化学療法剤は、アデノシン受容体阻害剤を含む。他の実施形態では、アデノシン受容体阻害剤は、ロロフィリン、トナポフィリン、ＡＴＬ−４４４、イストラデフィリン、ＭＳＸ−３、プレラデナント、ＳＣＨ−５８，２６１、ＳＣＨ−４１２，３４８、ＳＣＨ−４４２，４１６、ＳＴ−１５３５、ＶＥＲ−６６２３、ＶＥＲ−６９４７、ＶＥＲ−７８３５、ビパデナント、およびＺＭ−２４１，３８５から選択される。一部の実施形態では、このサブタイプとして、Ａ２Ａ受容体を標的とするアデノシン受容体阻害剤は、主に大部分の免疫細胞において発現する。
【０１９１】
他の実施形態では、本発明の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物などと共投与することができる化学療法剤は、ヌクレオシドベースの薬物を含む。特定の実施形態では、ヌクレオシドベースの薬物は、ゲムシタビン、カペシタビン、シタラビン、フルダラビンおよびクラドリビンから選択される。
【０１９２】
さらなる実施形態では、併用療法は、アントラサイクリンと共投与される本発明の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物などを含む。他の実施形態では、併用療法は、ドキソルビシンと共投与される本発明の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物などを含む。抗ＣＤ７３抗体およびドキソルビシンとの併用処置は、顕著な化学療法効果を実証している（Youngら、Cancer  Discov.、４巻（８号）：１〜１０頁、２０１４年、本明細書中に参照により組み込まれている）。
【０１９３】
特定の実施形態では、併用療法は、Ａ２Ａ受容体阻害剤およびアントラサイクリンと共投与される本発明の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物などを含む。一部の実施形態では、アントラサイクリンはドキソルビシンである。抗ＣＤ７３抗体、Ａ２Ａ受容体阻害剤、およびドキソルビシンとの併用処置は化学療法効果の増加を実証している（Antonioli、２０１３年）。
【０１９４】
特定の実施形態では、本発明の共同療法は、他の種類の化学療法剤、例えば、イムノオンコロジー薬剤などを共投与することを含む。がん細胞は、多くの場合、免疫系により認識することができる特定の細胞表面抗原を有する。したがって、イムノオンコロジー薬剤は、がん細胞抗原に選択的に結合し、細胞死をもたらすことができる。他のイムノオンコロジー薬剤は、天然の免疫応答の腫瘍媒介性阻害を抑制するか、またはさもなければ免疫応答を活性化することができ、したがって、免疫系による腫瘍の認識を促進する。例示的なイムノオンコロジー薬剤として、これらに限定されないが、アバゴボマブ、アデカツムマブ、アフツズマブ、アレムツズマブ、アナツモマブマフェナトックス、アポリズマブ、ブリナツモマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、カツマキソマブ、デュルバルマブ、エパカドスタット、エプラツズマブ、インドキシモド、イノツズマブオゾガマイシン、インテツムマブ（intelumumab）、イピリムマブ、イサツキシマブ、ラムブロリズマブ、ＭＥＤ１４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オファツムマブ、オララツマブ（olatatumab）、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、リツキシマブ、チシリムマブ、サマリズマブ、およびトレメリムマブが挙げられる。一部の実施形態では、イムノオンコロジー薬剤は、抗ＣＤ７３モノクローナル抗体（ｍＡｂ）、抗ＣＤ３９  ｍＡｂ、抗ＰＤ−１  ｍＡｂ、および抗ＣＴＬＡ４  ｍＡｂから選択される。したがって、一部の実施形態では、本発明の方法は、１種または複数種のイムノオンコロジー薬剤、例えば、上述された薬剤などの共投与を含む。
【０１９５】
一部の実施形態では、併用療法は、抗ＰＤ−１療法および抗ＣＴＬＡ４療法と共投与される本発明の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物などを含む。抗ＣＤ７３モノクローナル抗体（ｍＡｂ）、抗ＰＤ−１  ｍＡｂ、および抗ＣＴＬＡ４  ｍＡｂを用いた併用処置は、顕著な化学療法効果を示した（Young、２０１４年；Antonioli、２０１３年）。
【０１９６】
特定の実施形態では、本発明の化合物は、がん処置の非化学的方法と共投与することができる。特定の実施形態では、本発明の化合物は、放射線療法と共投与することができる。特定の実施形態では、本発明の化合物は、手術と、温熱切除と、集束超音波治療と、凍結療法と、またはこれらの任意の組合せと共投与することができる。
【０１９７】
特定の実施形態では、本発明の化合物は、１種または複数種の他の本発明の化合物と共投与することができる。さらに、このような組合せは、他の治療剤、例えば、がん、免疫疾患または神経疾患の処置に対して適切な他の薬剤など、例えば、上に特定された薬剤などと共投与することができる。特定の実施形態では、１種または複数種の追加の化学療法剤を本発明の化合物と共投与することは、相乗効果を提供する。特定の実施形態では、１種または複数種の追加の化学療法剤を共投与することは、相加効果を提供する。
【０１９８】
薬学的組成物
本発明の組成物および方法は、それを必要とする対象を処置するために利用することができる。特定の実施形態では、対象は、哺乳動物、例えばヒトなど、または非ヒト哺乳動物である。対象、例えばヒトなどに投与された場合、組成物または化合物は、好ましくは、例えば、本発明の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物として投与される。薬学的に許容される担体は、当技術分野で周知であり、例えば、水溶液、例えば、水もしくは緩衝生理食塩水など、または他の溶媒もしくはビヒクル、例えば、グリコール、グリセロール、油、例えば、オリーブ油など、または注射用の有機エステルが挙げられる。好ましい実施形態では、このような薬学的組成物がヒトへの投与、特に侵襲経路の投与のためである場合（すなわち、例えば、上皮バリアを介した輸送または拡散を回避する注射またはインプランテーションなどの経路）、水溶液はパイロジェンを含まない、またはパイロジェンを実質的に含まない。賦形剤は、例えば、剤の遅延放出を実行するように、または１つもしくは複数の細胞、組織または器官を選択的にターゲットとするよう選択することができる。薬学的組成物は、単位剤形、例えば、錠剤、カプセル剤（スプリンクルカプセル剤およびゼラチンカプセル剤を含む）、顆粒剤、再構成用に凍結乾燥されたもの、散剤、液剤、シロップ剤、坐剤、または注射などであり得る。組成物はまた、経皮的送達システム、例えば、皮膚パッチ中に存在することもできる。組成物はまた、局所的投与に対して適切な液剤、例えば点眼剤などの中に存在することもできる。
【０１９９】
薬学的に許容される担体は、化合物、例えば、本発明の化合物などを、例えば、安定化させるか、溶解度を増加させるか、または吸収を増加させるように作用する、生理学的に許容される剤を含有することができる。このような生理学的に許容される剤として、例えば、炭水化物、例えば、グルコース、スクロースまたはデキストランなど、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸またはグルタチオンなど、キレート剤、低分子量タンパク質または他の安定剤もしくは賦形剤などが挙げられる。生理学的に許容される剤を含めた、薬学的に許容される担体の選択は、例えば、組成物の投与経路に依存する。調製物または薬学的組成物は、自己乳化型薬物送達システムまたは自己マイクロ乳化型薬物送達システムであってよい。薬学的組成物（調製物）はまた、リポソームであっても他のポリマーマトリクスであってよく、これらの中に、例えば、本発明の化合物を組み込むことができる。リポソーム、例えば、リン脂質または他の脂質を含むリポソームなどは、作製および投与が比較的簡単な、非毒性の、生理学的に許容される、代謝可能な担体である。
【０２００】
「薬学的に許容される」という句は、本明細書中で採用されることによって、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性も、刺激も、アレルギー応答も、他の問題も、合併症もなしに、妥当な損益比に見合って、対象の組織と接触させて使用するのに適切である化合物、材料、組成物、および／または剤形を指す。
【０２０１】
「薬学的に許容される担体」という句は、本明細書で使用する場合、薬学的に許容される材料、組成物またはビヒクル、例えば、液体もしくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル化材料などを意味する。各担体は、製剤の他の成分と相容性であり、対象に対し有害ではないという意味で「許容可能」でなければならない。薬学的に許容される担体として機能することができる材料の一部の例として、以下が挙げられる：（１）糖、例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロースなど；（２）デンプン、例えば、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなど；（３）セルロース、およびその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなど；（４）粉末状トラガカント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）賦形剤、例えば、ココアバターおよび坐剤ワックスなど；（９）油、例えば、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油およびダイズ油など；（１０）グリコール、例えば、プロピレングリコールなど；（１１）ポリオール、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなど；（１２）エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなど；（１３）寒天；（１４）緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなど；（１５）アルギン酸；（１６）パイロジェンを含まない水；（１７）等張生理食塩水；（１８）リンゲル液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝液；ならびに（２１）薬学的製剤に採用される他の無毒性の相容性物質。
【０２０２】
薬学的組成物（調製物）は、例えば、経口的に（例えば、水性または非水性の液剤また
は懸濁剤などの中の飲薬、錠剤、カプセル剤（スプリンクルカプセル剤およびゼラチンカプセル剤を含む）、ボーラス、散剤、顆粒剤、舌への適用のためのペースト剤）；口腔粘膜を通しての吸収（例えば、舌下）；肛門で、直腸でまたは経膣的に（例えば、ペッサリー、クリーム剤または発泡体などとして）；非経口的に（筋肉内、静脈内、皮下または髄腔内を含む、例えば、滅菌の液剤または懸濁剤として）；経鼻；腹腔内；皮下；経皮的に（例えば、皮膚に適用されるパッチとして）；および局所的に（例えば、皮膚に適用されるクリーム剤、軟膏剤もしくはスプレー剤、または点眼剤として）などを含めた、いくつかの投与経路のうちのいずれかにより被験体に投与することができる。化合物はまた、吸入用に製剤化され得る。特定の実施形態では、化合物は単に滅菌水中に溶解または懸濁させるだけでよい。適切な投与経路およびそれに適する組成物の詳細は、例えば、米国特許第６，１１０，９７３号、同第５，７６３，４９３号、同第５，７３１，０００号、同第５，５４１，２３１号、同第５，４２７，７９８号、同第５，３５８，９７０号および同第４，１７２，８９６号、ならびにこれらの中に引用された特許の中に見出すことができる。
【０２０３】
製剤は、便利よく、単位剤形で与えられてよく、薬学の技術分野で周知の任意の方法により調製されてよい。担体物質と組み合わせて単一剤形を生成することができる活性成分の量は、処置を受けている対象、特定の投与モードに応じて異なる。担体物質と組み合わせて単一剤形を生成することができる活性成分の量は、一般的に治療効果を生じる化合物の量である。一般的に、この量は、１００パーセントのうち、約１パーセント〜約９９パーセントの活性成分、好ましくは約５パーセント〜約７０パーセントの活性成分、最も好ましくは約１０パーセント〜約３０パーセントの活性成分の範囲におよぶ。
【０２０４】
これらの製剤または組成物を調製する方法は、活性化合物、例えば、本発明の化合物などを、担体および、必要に応じて、１つまたは複数の副成分と会合させるステップを含む。一般的に、製剤は、本発明の化合物を、液体担体もしくは微細に分割された固体担体、またはこれらの両方と均一かつ密に会合させ、次いで、必要に応じて、生成物を成形することにより調製される。
【０２０５】
経口投与に対して適切な本発明の製剤は、カプセル剤（スプリンクルカプセル剤およびゼラチンカプセル剤を含む）、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤（香味づけたベース、通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカントを使用）、凍結乾燥されたもの、散剤、顆粒剤、または水性もしくは非水性液体中の液剤もしくは懸濁剤として、または水中油型もしくは油中水型の液体乳剤として、またはエリキシル剤もしくはシロップ剤として、またはパステル剤として（不活性ベース、例えば、ゼラチンおよびグリセリンなど、またはスクロースおよびアカシアを使用）および／または洗口剤としての形態などであってよく、これらのそれぞれが活性成分として本発明の化合物の既定量を含有する。組成物または化合物はまた、ボーラス、舐剤またはペースト剤として投与されてもよい。
【０２０６】
経口投与のための固体剤形（カプセル剤（スプリンクルカプセル剤およびゼラチンカプセル剤を含む）、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、および顆粒剤など）を調製するために、活性成分は、１種もしくは複数の薬学的に許容される担体、例えば、クエン酸ナトリウムもしくは第二リン酸カルシウム、および／または以下のうちのいずれかと混合する：（１）充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸など；（２）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシアなど；（３）保湿剤、例えば、グリセロールなど；（４）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、および炭酸ナトリウムなど；（５）溶解遅延剤、例えば、パラフィンなど；（６）吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物など；（７）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなど；（８）吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイト粘土など；（９）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物など；（１０）錯化剤、例えば、修飾および未修飾のシクロデキストリンなど；ならびに（１１）着色剤。カプセル剤（スプリンクルカプセル剤およびゼラチンカプセル剤を含む）、錠剤および丸剤の場合、薬学的組成物はまた緩衝剤を含んでもよい。同様のタイプの固体組成物もまた、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として採用することができる。
【０２０７】
錠剤は、必要に応じて１つまたは複数の副成分と一緒に、圧縮または成型により作製することができる。圧縮錠は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、表面活性剤または分散剤を使用して調製することができる。成型錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を適切な機器の中で成型することによって作製することができる。
【０２０８】
薬学的組成物の錠剤および他の固体剤形、例えば、糖衣錠、カプセル剤（スプリンクルカプセル剤およびゼラチンカプセル剤を含む）、丸剤および顆粒剤などは、必要に応じて刻みを入れるか、またはコーティングおよびシェル、例えば、腸溶コーティングおよび医薬品製剤化技術において周知の他のコーティングなどを用いて調製してもよい。これらはまた、例えば、所望の放出プロファイルを提供するために異なる割合でヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリクス、リポソームおよび／またはミクロスフェアを使用して、その中の活性成分の持続性放出または制御性放出を提供するために製剤化されていてもよい。これらは、例えば、細菌保留フィルターを通す濾過により、または使用直前に滅菌水、もしくはある他の滅菌注射用媒体に溶解させることができる滅菌された固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌されていてもよい。これらの組成物はまた、乳化剤を必要に応じて含有してもよく、活性成分（単数または複数）を、消化管の特定の部分のみにおいて、またはこの部分において優先的に、必要に応じて、遅延型方式で放出する組成物であってよい。使用することができる包埋組成物の例として、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。活性成分はまた、適切な場合、上に記載された賦形剤の１種または複数種を用いて、マイクロカプセル化した形態にすることができる。
【０２０９】
経口投与に対して有用な液体剤形として、薬学的に許容される乳剤、再構成用に凍結乾燥されたもの、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。活性成分に加えて、液体剤形は、当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、シクロデキストリンおよびその誘導体、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルなど、ならびにこれらの混合物などを含有してもよい。
【０２１０】
不活性希釈剤の他に、経口組成物はまた、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、着色剤、香料ならびに保存剤などを含むことができる。
【０２１１】
懸濁剤は、活性化合物に加えて、懸濁化剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカント、ならびにこれらの
混合物などを含有してもよい。
【０２１２】
直腸、膣、または尿道への投与のための薬学的組成物の製剤は坐剤として与えられてもよく、この坐剤は、１種または複数種の活性化合物を、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックスまたはサリチレートなどを含む、１種または複数種の適切な非刺激性賦形剤または担体と混合することによって調製することができ、これは、室温では固体であるが、体温では液体であり、したがって、直腸または膣腔において融解して、活性化合物を放出する。
【０２１３】
口への投与のための薬学的組成物の製剤は、洗口剤、または経口スプレー剤、または経口軟膏剤として与えられてもよい。
【０２１４】
代わりにまたは追加的に、組成物は、カテーテル、ステント、ワイヤ、または他の腔内デバイスを介した送達用に製剤化することができる。このようなデバイスを介した送達は、特に膀胱、尿道、尿管、直腸、または腸への送達に対して有用であり得る。
【０２１５】
経膣投与に対して適切な製剤はまた、当技術分野で適当であることが公知であるような担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、発泡体またはスプレー製剤を含む。
【０２１６】
局所的または経皮的投与のための剤形は、散剤、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、液剤、パッチおよび吸入剤を含む。活性化合物は、滅菌条件下で、薬学的に許容される担体、および必要であり得る任意の保存剤、緩衝剤、または噴霧剤と混合することができる。
【０２１７】
軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤およびゲル剤は、活性化合物に加えて、賦形剤、例えば、動物性および植物性の油脂、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはこれらの混合物などを含有してもよい。
【０２１８】
散剤およびスプレー剤は、活性化合物に加えて、賦形剤、例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などを含有することができる。スプレー剤は、慣習的噴霧剤、例えば、クロロフルオロ炭化水素などおよび揮発性の非置換炭化水素、例えば、ブタンおよびプロパンなどをさらに含有することができる。
【０２１９】
経皮的パッチにより、本発明の化合物の制御送達を身体に提供するという利点が加わった。このような剤形は、活性化合物を適正な媒体中に溶解または分散させることによって作製することができる。吸収増強剤を使用することによって、皮膚を横断する化合物のフラックスを増加させることもできる。このようなフラックスの速度は、速度制御膜を提供すること、または化合物をポリマーマトリクスまたはゲル内で分散させることのいずれかによって制御することができる。
【０２２０】
眼用製剤、眼軟膏剤、散剤、および液剤などもまた本発明の範囲内にあると想定されている。例示的眼用製剤は、米国特許公開第２００５／００８００５６号、同第２００５／００５９７４４号、同第２００５／００３１６９７号および同第２００５／００４０７４号ならびに米国特許第６，５８３，１２４号（これらの内容は、本明細書に参考として援用される）に記載されている。所望する場合、液体眼用製剤は、涙液、房水または硝子体液と同様の特性を有するか、またはこのような流体と相容性である。好ましい投与経路は、局部への投与（例えば、局所的投与、例えば点眼剤など、または埋込物を介した投与）である。
【０２２１】
「非経口投与」および「非経口的に投与された」という句は、本明細書で使用する場合、経腸および局所的投与以外の投与モード、通常は注射によるものを意味し、制限なしで、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内および胸骨内注射および注入が挙げられる。
【０２２２】
非経口投与に対して適切な薬学的組成物は、１種または複数種の活性化合物を、１種または複数種の薬学的に許容される滅菌の、等張の、水性もしくは非水性の液剤、分散液、懸濁剤もしくは乳剤、または使用直前に滅菌注射液剤もしくは分散液に再構成することができる滅菌散剤と組み合わせて含み、それらは、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、対象とするレシピエントの血液と製剤とを等張性にする溶質、または懸濁化剤もしくは粘稠化剤を含有することができる。
【０２２３】
本発明の薬学的組成物に採用され得る適切な水性および非水性の担体の例として、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、およびポリエチレングリコールなど）、および適切なこれらの混合物、植物油、例えば、オリーブ油など、および注射用有機エステル、例えば、オレイン酸エチルなどが挙げられる。適正な流動度は、例えば、コーティング材料、例えば、レシチンなどを使用することによって、分散液の場合、必要な粒径を維持することによって、および界面活性剤を使用することによって、維持することができる。
【０２２４】
これらの組成物はまた、アジュバント、例えば、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤なども含有することができる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、およびフェノールソルビン酸などの包含により確実にすることができる。等張剤、例えば、糖および塩化ナトリウムなどを組成物中に含めることもまた望ましい。加えて、注射用医薬品形態の長期吸収は、吸収を遅らせる剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの包含により引き起こすことができる。
【０２２５】
場合によっては、薬物の効果を長引かせるために、皮下注射または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることが望ましい。これは、水溶性の乏しい、結晶質材料または非晶質材料の液体懸濁剤を使用することによって遂行されてもよい。よって、薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、さらに速度は、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。代わりに、非経口的に投与された薬物の形態の遅延型吸収は、油ビヒクル中に薬物を溶解または懸濁させることによって遂行される。
【０２２６】
注射用のデポー形態は、生分解性ポリマー（例えば、ポリラクチド−ポリグリコリドなど）中で対象化合物のマイクロカプセル化マトリクスを形成することによって作製される。薬物対ポリマーの比率、および採用される特定のポリマーの性質に応じて、薬物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例として、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射用製剤はまた、体組織と相容性であるリポソームまたはマイクロエマルジョン内に薬物を封入することによって調製される。
【０２２７】
本発明の方法における使用に対して、活性化合物それ自体が与えられてもよく、または、例えば、０．１〜９９．５％（より好ましくは、０．５〜９０％）の活性成分を、薬学的に許容される担体と組み合わせて含有する薬学的組成物として与えられてもよい。
【０２２８】
導入の方法はまた、再充填可能なデバイスまたは生分解性のデバイスにより提供することもできる。近年では、タンパク質性生物製剤を含めた薬物の制御送達のために、様々な
持続放出ポリマーデバイスが開発され、インビボで試験されてきた。生分解性ポリマーと非分解性ポリマーの両方を含めた、様々な生体適合性ポリマー（ハイドロゲルを含む）を使用することによって、ある特定のターゲット部位での化合物の持続性放出のための埋込物を形成することができる。
【０２２９】
薬学的組成物中の活性成分の実際の投与量レベルを変化させることによって、ある特定の患者に対して有毒であることなく、上記特定の患者、組成物、および投与モードに対して所望の治療応答を達成するのに有効な活性成分の量を得ることができる。
【０２３０】
選択された投与量レベルは、採用された特定の化合物もしくは化合物の組合せ、またはそのエステル、塩もしくはアミドの活性、投与経路、投与時間、採用されている特定の化合物（単数または複数）の排出速度、処置の継続時間、採用された特定の化合物（単数または複数）と組み合わせて使用される他の薬物、化合物および／または物質、処置を受けている対象の年齢、性別、体重、状態、全般的な健康状態および以前の病歴、ならびに医学的技術分野において周知の同種の因子を含めた様々な因子に依存する。
【０２３１】
当業者である医師または獣医は、必要とされる薬学的組成物の治療有効量を容易に判定および処方することができる。例えば、医師または獣医であれば、薬学的組成物または化合物の用量を、所望の治療効果を達成するために必要とされるレベルより低いレベルから開始し、所望の効果が達成されるまで投与量を徐々に増加させることができる。「治療有効量」とは、所望の治療効果を顕在化させるのに十分な化合物の濃度を意味する。化合物の有効量は、被験体の体重、性別、年齢、および病歴に従い変わることが一般的に理解されている。有効量に影響を与える他の因子として、これらに限定されないが、対象の状態の重症度、処置を受けている障害、化合物の安定性、および、所望する場合、本発明の化合物と共に投与されている別のタイプの治療剤を挙げることができる。より多い総用量を、上記剤の複数回投与により送達することができる。効力および投与量を判定する方法は、当業者に公知である（本明細書に参考として援用される、Ｉｓｓｅｌｂａｃｈｅｒら（１９９６年）Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１３版、１８１４〜１８８２頁）。
【０２３２】
一般的に、本発明の組成物および方法において使用される活性化合物の適切な１日量は、治療効果を生じるのに有効な最も低い用量である、化合物の量となる。このような有効用量は、一般的には、上に記載されている因子に依存する。
【０２３３】
所望する場合、活性化合物の有効な１日量は、必要に応じて単位剤形で、１日を通して適当な間隔で別々に投与される１、２、３、４、５、もしくは６個または６個より多い分割用量として投与されてもよい。本発明の特定の実施形態では、活性化合物は、１日２回または３回投与され得る。好ましい実施形態では、活性化合物は、１日１回投与される。
【０２３４】
特定の実施形態では、投薬は３＋３設計に従う。従来の３＋３設計は、毒性が用量と共に増加するという細胞障害性薬物に対する古典的な仮定を超えた用量−毒性曲線のモデリングを必要としない。この規則ベースの設計は、３人の患者のコホートと共に進行する。第１のコホートは、動物毒物学的データからの外挿に基づき安全であると考えられる開始用量で処置し、その後のコホートは、事前に固定された、増加する用量レベルで処置する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の３つの用量は、経口的に約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、例えば、約２００ｍｇ〜約８００ｍｇ、例えば、約４００ｍｇ〜約７００ｍｇ、例えば、約１００ｍｇ〜約４００ｍｇ、例えば、約５００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、さらに例えば、約５００ｍｇ〜約６００ｍｇの範囲である。投薬は、食物と一緒に摂取してもしなくても、１日３回、または食物と一緒に摂取した場合、１日２回であることができる。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の３つの用量は、１日２回の、約４００ｍｇ〜約８００ｍｇ、例えば、約４００ｍｇ〜約７００ｍｇ、例えば、約５００ｍｇ〜約８００ｍｇ、さらに例えば、約５００ｍｇ〜約６００ｍｇの範囲である。特定の好ましい実施形態では、約６００ｍｇより高い用量は１日２回投薬される。
【０２３５】
コホートの中の３人の患者のうちのいずれもが用量制限毒性を経験しなかった場合、別の３人の患者が、次により高い用量レベルで処置される。しかし、第１の３人の患者のうちの１人が用量制限毒性を経験した場合、もう３人の患者が同じ用量レベルで処置される。３〜６人の患者のコホートの中の少なくとも２人の患者が用量制限毒性を経験する（すなわち、その用量レベルにおいて、用量制限毒性を有する患者の≧約３３％）まで用量の段階的増大は継続する。治験ＩＩ相に対して推奨される用量は、この有毒性用量レベルのほんの少し下の用量レベルとして慣例的に定義される。
【０２３６】
特定の実施形態では、投薬計画は、４週サイクルの３週の間、ＩＶにより約４０ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、例えば、約５０ｍｇ／ｍ２〜約８０ｍｇ／ｍ２、さらに例えば約７０ｍｇ／ｍ２〜約９０ｍｇ／ｍ２などであることができる。
【０２３７】
特定の実施形態では、本発明の化合物は、単独で使用してもよいし、別のタイプの治療剤と共投与してもよい。本明細書で使用する場合、「共投与（conjoint  administration）」という句は、以前に投与された治療用化合物が体内で依然として有効である間に第２の化合物が投与されるような（例えば、この２種の化合物は対象の体内で同時に有効であり、それは、２種の化合物の相乗効果を含み得る）、２種もしくは２種より多い異なる治療用化合物の投与の任意の形態を指す。例えば、異なる治療用化合物は、同じ製剤または別個の製剤のいずれかで、同時にまたは逐次的にのいずれかで投与することができる。特定の実施形態では、異なる治療用化合物は、互いに１時間以内、１２時間以内、２４時間以内、３６時間以内、４８時間以内、７２時間以内、または１週間以内に投与することができる。したがって、このような処置を受ける対象は、異なる治療用化合物の併用効果から恩恵を受けることができる。
【０２３８】
特定の実施形態では、本発明の化合物の、１種または複数種の追加の治療剤（例えば、１種または複数種の追加の化学療法剤）との共同投与は、本発明の化合物（例えば、式ＩまたはＩａの化合物）または１種もしくは複数種の追加の治療剤のそれぞれ個々の投与と比較して、改善された効力を提供する。特定のこのような実施形態では、共同投与は相加効果を提供し、ここで、相加効果とは、本発明の化合物および１種または複数種の追加の治療剤の個々の投与の効果のそれぞれの合計を指す。
【０２３９】
本発明は、本発明の組成物および方法における、本発明の化合物の薬学的に許容される塩の使用を含む。特定の実施形態では、本発明の想定される塩として、これらに限定されないが、アルキルアンモニウム、ジアルキルアンモニウム、トリアルキルアンモニウムまたはテトラアルキルアンモニウムの塩が挙げられる。特定の実施形態では、本発明の想定される塩として、これらに限定されないが、Ｌ−アルギニン、ベネタミン（ｂｅｎｅｎｔｈａｍｉｎｅ）、ベンザチン、ベタイン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、リチウム、Ｌ−リシン、マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン、ピペラジン、カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン、ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン、および亜鉛塩が挙げられる。特定の実施形態では、本発明の想定される塩として、これらに限定されないが、Ｎａ、Ｃａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｚｎまたは他の金属の塩が挙げられる。
【０２４０】
薬学的に許容される酸付加塩は、例えば、水、メタノール、エタノール、およびジメチルホルムアミドなどとの様々な溶媒和物として存在することもできる。このような溶媒和物の混合物もまた調製することができる。このような溶媒和物の供給源は、結晶化の溶媒由来のもの、調製もしくは結晶化の溶媒に特有のもの、またはこのような溶媒に偶発的なものであってよい。
【０２４１】
湿潤剤、乳化剤および滑沢剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなど、ならびに着色剤、剥離剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および香料、保存剤ならびに抗酸化剤もまた組成物中に存在することができる。
【０２４２】
薬学的に許容される抗酸化剤の例として、以下が挙げられる：（１）水溶性抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸、システイン塩酸塩、硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、および亜硫酸ナトリウムなど；（２）油溶性抗酸化剤、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、およびアルファ−トコフェロールなど；および（３）金属キレート剤、例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、およびリン酸など。
【０２４３】
一般的合成
以下の一般的合成セクションで使用されているような化合物番号１〜４５は、本セクションの属構造のみを指し、本出願の他の箇所で開示された化合物には適用されない。本明細書で開示されている化合物は、以下の反応スキームで示されている方法によって作製することができる。
【０２４４】
これらの化合物の調製に使用される出発材料および試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．、Ｂａｃｈｅｍなどの業者から入手可能であるか、または当技術分野で周知の方法により作製することができる。スキームは、本明細書で開示されている化合物を合成することができるいくつかの方法の単なる例示にすぎず、これらのスキームに対する様々な修正を行うことができ、本開示を参照したＰＯＳＩＴＡに示唆されることになる。反応の出発材料および中間体および最終生成物は、所望する場合、これらに限定されないが、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含む従来技術を使用して単離および精製することができ、物理定数およびスペクトルデータを含む従来の手段を使用して特徴付けることができる。
【０２４５】
他に特定されていない限り、本明細書中に記載されている反応は、約−７８℃〜約１５０℃の温度範囲にわたり大気圧で行われる。
【０２４６】
構造：
【化６８】
2019530669.tif 000092
（式中、Ｒｕ、Ｒｖ、Ｒ５、およびＲ９は、発明の概要で定義されている通りである）を有する式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム１に例示および記載されている通り合成することができる。
【化６９】
2019530669.tif 000093
【０２４７】
ＭｅＯＨ、またはＬｉＯＨ水溶液またはＮａＯＨ水溶液などの有機アルコール溶媒中でＮＨ３などの適切な塩基を用いた、式１の化合物のベンゾイル基の除去、これに続く、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基を用いた５’−ＯＨ基の選択的保護は、式２の化合物をもたらす。
【０２４８】
式１の化合物は、市販であるか、またはこれらは当技術分野で周知の方法により調製することができる。例えば、（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−（ベンゾイルオキシ）−５−（２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル）メチルベンゾエートおよび（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−（ベンゾイルオキシ）−５−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル）メチルベンゾエートは市販のものである。式１の化合物（式中、Ｒｕはクロロまたはアミノ以外であり、Ｒｖはクロロ以外である）は、ＰＣＴ出願公開番号ＷＯ２０１５／１６４５７３およびＷＯ２０１７／１２０５０８に記載されているような（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−（ベンゾイルオキシ）−５−（２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル）メチルベンゾエートから調製することができる。
【０２４９】
Ｂｏｃなどの適切なヒドロキシ保護基を用いた、化合物２の３’−ヒドロキシ基の保護、これに続く、ＴＨＦ中ＴＢＡＦなどの当技術分野で周知の条件下でのシリル基の除去は、式４の化合物をもたらす。Ｒｈ２（ＯＡｃ）４またはＣｕＯＡｃ２など触媒の存在下、トルエン、ベンゼン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、およびＴＨＦなどの適切な有機溶媒中での化合物４と式５のジアゾ試薬（式中、Ｒ９は非置換のアルキルまたはベンジルである）との反応は、式６の化合物（式中、Ｒ５は水素である）をもたらす。次いで、化合物６は酸性加水分解条件下でのＢｏｃ基の除去により式（Ｉ）の化合物に変換した後、例えば、ＬｉＯＨ水溶液またはＮａＯＨ水溶液などの塩基性加水分解反応条件下（Ｒ９がアルキルの場合）、またはＰｄ／ＣもしくはＰｄ（ＯＨ）２／Ｃを用いた水素化分解による（Ｒ９がベンジルの場合）Ｒ９基の除去することができる。
【０２５０】
代わりに、化合物６は、アルキル化反応条件下で、式Ｒ５Ｘのハロゲン化物（式中、Ｘはハロであり（好ましくはクロロ、ブロモ、ヨード、トシレート、メシレートまたはトリフレート）、Ｒ５は水素を除いて発明の概要で定義されている通りである）と反応させて、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ５およびＲ９は水素以外である）を得ることができ、次いでこれを対応する式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ９は上に記載されている通り水素である）に変換することができる。
【０２５１】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｈｅｔはプリン以外である）は、当技術分野で周知の方法により調製することができる。例えば、式（ｉ）、（ｉｉ）、または（ｖｉｉ）の基である式（Ｉ）の化合物は、ＰＣＴ出願公開番号ＷＯ２０１７／１２０５０８および上記スキーム１で開示された合成手順によりそれぞれ２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、４，６−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンおよび４，６−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンから調製することができる。
【０２５２】
式１の化合物を、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロフラン−３−オール（Secrist,  John  A.,  IIIら、Journal  of  Medicinal  Chemistry、３１巻（２号）、４０５〜１０頁；１９８８年およびAnderson,  Bruce  G.ら、Organic  Process  Research  &  Development、１２巻（６号）、１２２９〜１２３７頁；２００８年により報告された手順に従い調製した）で置換すること以外は上に記載されている通り進行することによって、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１ａはクロロであり、Ｒ１ｂおよびＲ２ｂは水素であり、Ｒ２ａはヒドロキシであり、Ｈｅｔは２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−アミンである）を調製することができる。このような化合物の類似体、すなわち、Ｈｅｔが２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−アミン以外であるものを、本出願の開示および当技術分野で公知の方法に基づき調製することもできることは当業者には明らかであろう。
【０２５３】
式１の化合物を、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロフラン−３−オール（Ren,  Hangら、Beilstein  Journal  of  Organic  Chemistry、１１巻、２５０９〜２５２０頁；２０１５年、およびSchinazi,  Raymond  F.ら、Heterocyclic  Communications、２１巻（５号）、３１５〜３２７頁；２０１５年により報告された手順に従い調製した）で置換すること以外は上に記載されている通り進行することによって、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１ａはヒドロキシであり、Ｒ１ｂおよびＲ２ｂは水素であり、Ｒ２ａはフルオロであり、Ｈｅｔは２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−アミンである）を調製することができる。このような化合物の類似体、すなわち、Ｈｅｔが２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−アミン以外であるものを、本出願の開示および当技術分野で公知の方法に基づき調製することもできることは当業者には明らかであろう。
【０２５４】
式１の化合物を、（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジフルオロテトラヒドロフラン−２−イル）メタノール（Schinazi,  Raymond  F.ら、Heterocyclic  Communications、２１巻（５号）、３１５〜３２７頁；２０１５年およびSivets,  Grigorii  G.ら、Nucleosides,  Nucleotides  &  Nucleic  Acids、２８巻（５〜７号）、５１９〜５３６頁；２００９年により報告された手順に従い調製した）で置換すること以外は上に記載されている通り進行することによって、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１ｂはフルオロであり、Ｒ１ａおよびＲ２ａは水素であり、Ｒ２ｂはフルオロであり、Ｈｅｔは２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−アミンである）を調製することができる。このような化合物の類似体、すなわち、Ｈｅｔが２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−アミン以外であるものを、本出願の開示および当技術分野で公知の方法に基づき調製することもできることは当業者には明らかであろう。
【０２５５】
式１の化合物を、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール（Franchetti,  Palmarisaら、J.  Med.  Chem.、４８巻（１５号）、４９８３〜４９８９頁、２００５年により報告された手順に従い調製した）、または（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（Hulpia,  Fabian  ら、Bioorganic  &  Medicinal  Chemistry  Letters、２６巻（８号）、１９７０〜１９７２頁；２０１６年により報告された手順に従い調製した）で置換すること以外は上に記載されている通り進行することによって、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１ａおよびＲ２ａはヒドロキシであり、Ｒ１ｂは水素であり、Ｒ２ｂはそれぞれメチルまたはエチニルであり、Ｈｅｔは２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−アミンである）を調製することができる。このような化合物の類似体、すなわち、Ｈｅｔが２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−アミン以外であるものを、本出願の開示および当技術分野で公知の方法に基づき調製することもできることは当業者には明らかであろう。
【０２５６】
構造：
【化７０】
2019530669.tif 000094
（式中、Ｒ１ａはハロ、アルキル、アルキニル、アルケニルもしくはシアノであり、Ｒ１ｂはハロもしくはヒドロキシであるか、またはＲ１ａおよびＲ１ｂはフルオロであり、ＨｅｔはＲｓが水素である式（ｉｉｉ）の環であり、ＲｕおよびＲｖは発明の概要で定義されている通りであり、Ｒ５およびＲ９は発明の概要で定義されている通りである）を有する式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム２に記載されている通り進行することによって、合成することができる。
【化７１】
2019530669.tif 000095
【０２５７】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１ａはハロ、アルキル、アルキニル、アルケニル、もしくはシアノであり、Ｒ１ｂはハロもしくはヒドロキシであるか、またはＲ１ａおよびＲ１ｂはフルオロであり、ＨｅｔはＲｓが水素である式（ｉｉｉ）の環であり、ＲｕおよびＲｖは発明の概要で定義されている通りであり、Ｒ５およびＲ９は発明の概要で定義されている通りである）は、上記スキーム１に記載されている反応条件下で進行することによって、上記スキーム２に例示されているような式７の化合物から調製することができる。
【０２５８】
式１の化合物は市販のものであるか、またはこれらは当技術分野で公知の方法により調製することができる。例えば、式７の化合物（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオールは市販のものであるか、またはCaballero,  Geradoら、Helvetica  Chimica  Acta、８５巻（５号）、１２８４〜１２９４頁；２００２年およびLi,  Nan-Shengら、J.  Org.  Chem.、７４巻（５号）、２２２７〜２２３０頁、２００９年）に報告された手順に従い調製することができる。（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールは、Nadler,  AndreおよびDiedrerichsen,  Ulf.、European  Journal  of  Organic  Chemistry、９巻、１５４４〜１５４９頁；２００８年により報告された手順に従い調製することができる。（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−ビニルテトラヒドロフラン−３，４−ジオールは、Blatt,  Lawrence  M.ら、米国特許出願公開番号２０１５０３６６８８８、およびCarroll,  Steven  S.ら、ＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ２００４０００８５８により報告された手順に従い調製することができる。（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−フラン−３−カルボニトリルは、Ohtawa,  Masakiら、J.  Med.  Chem、５０巻（９号）、２００７〜２００９頁；２００７年により報告された手順に従い調製することができる。
【０２５９】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチルテトラヒドロフラン−３−オールは市販のものである。（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（（ベンゾイルオキシ）メチル）−４，４−ジフルオロテトラヒドロフラン−３−イルベンゾエートは、（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（ベンゾイルオキシ）−４，４−ジフルオロ−５−ヨードテトラヒドロフラン−２−イル）メチルベンゾエートおよび２−クロロアデニンを、Ｖｏｒｂｒｕｅｇｇｅｎ条件下［（ｉ）（ＣＨ３Ｓｉ）２ＮＨ、（ＮＨ４）２ＳＯ４またはＭｅ３ＳｉＮ＝ＣＭｅＯＳｉＭｅ３、（ｉｉ）ＴＭＳＯＴｆ、還流］で、Vorbrueggen,  Helmut  &  Ruh-Polenz、Carmen、Organic  Reactions、５５頁、２０００年およびBeigelman,  Leonidら、米国特許出願公開番号ＵＳ２０１３／０１６５４００により報告された手順に従い反応させた後、以下に記載されている、結果として生じた化合物（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（（ベンゾイルオキシ）メチル）−４，４−ジフルオロテトラヒドロフラン−３−イルベンゾエートのベンゾイル基を除去することにより調製することができる。
【０２６０】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｈｅｔはプリン以外である）は、上記スキーム１に記載されている通り、市販の出発材料から調製することができる。
【０２６１】
構造：
【化７２】
2019530669.tif 000096
（式中、Ｒ１ａはアルキル、アルキニル、ビニル、またはシアノであり、ＨｅｔはＲｓが水素である式（ｉｉｉ）の環であり、ＲｕおよびＲｖは発明の概要で定義されている通りであり、Ｒ５およびＲ９は発明の概要で定義されている通りである）を有する式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム３の代表的な例において例示および記載されている通り進行することによって、合成することができる。
【化７３】
2019530669.tif 000097
【０２６２】
１，３−ジクロロ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサンを用いた式１２の化合物の４’，５’−ジオールの選択的保護、これに続く、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール、Ｏ−フェニルクロロチオホルメート、またはメチルクロロオキソ酢酸などの適切な試薬を用いた、結果として生じた化合物１３の２’−ＯＨのアシル化により、式１４の化合物を得る。化合物１４を式１５の化合物（式中、Ｒ１ｂは２’−ＯＨの脱酸素化を介して水素である）に変換する。Ｂｕ３ＳｎＨおよびＡＩＢＮの存在下、高温、例えば、トルエンの還流下で、１４を加熱することによって、脱酸素化反応を行う。化合物１５のアミノ基の保護、これに続くシリル保護基の除去により式１６の化合物を得、次いでこれを、上記スキーム１に記載されている通り、式（Ｉ）の化合物に変換する。
【０２６３】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１ａはエチニルである）は、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１ａは、水素の存在下、リンドラー触媒を用いたエチニル基の還元を介してビニルである）に変換することができる。
【０２６４】
式１２の化合物、例えば、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオールなどは市販のものである。（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−ビニルテトラヒドロフラン−３，４−ジオールは、Blatt,  Lawrence  M.ら、米国特許出願公開番号２０１５０３６６８８８、またはCarroll,  Steven  S.ら、ＰＣＴ国際出願公開番号２００４０００８５８により報告された手順に従い調製することができ、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシル−メチル）テトラヒドロ−フラン−３−カルボニトリルは、Ohtawa,  Masakiら、J.  Med.  Chem、５０巻（９号）、２００７〜２００９頁；２００７年により報告された手順に従い調製することができる。
【０２６５】
構造：
【化７４】
2019530669.tif 000098
（式中、Ｒ１ａはアルキル、アルキニル、ビニル、もしくはシアノであり、Ｒ１ｂはヒドロキシもしくはハロであるか、またはＲ１ａおよびＲ１ｂはフルオロであり、Ｈｅｔは式（ｉｉｉ）の環であり、Ｒｕ、Ｒｖ、Ｒ５およびＲ９は発明の概要で定義されている通りである）を有する式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム４の代表的な例に例示および記載されている通り進行することによって、合成することができる。
【化７５】
2019530669.tif 000099
【０２６６】
ＴＢＤＰＳＣｌなどのシリル保護基を用いた、化合物１７の第一級アルコールの選択的保護、これに続く、上記スキーム３に記載されている通りの、結果として生じた化合物１８の３’−ＯＨのアシル化および除去により、式２０の化合物を得る。Ｂｏｃ２Ｏを用いた化合物２０の処置、これに続くシリル基の除去により、式２１の化合物を得、次いでこれを、上記スキーム１に記載されている通り、式（Ｉ）の化合物に変換する。式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１ａはエチニルである）は、Ｒ１ａが、水素の存在下、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１ａは、水素の存在下、リンドラー触媒を用いたエチニル基の還元を介してビニルである）に変換することができる。
【０２６７】
式１７の化合物は市販のものであるか、またはこれらは当技術分野で公知の方法により調製することができる。例えば、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオールは市販のものである。（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−ビニルテトラヒドロフラン−３，４−ジオールは、Blatt,  Lawrence  M.ら、米国特許出願公開番号２０１５０３６６８８８またはCarroll,  Steven  S.ら、ＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ２００４０００８５８により報告された手順に従い調製することができ、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−フラン−３−カルボニトリルは、Ohtawa,  Masakiら、J.  Med.  Chem、５０巻（９号）、２００７〜２００９頁；２００７年により報告された手順に従い調製することができる。
【０２６８】
構造：
【化７６】
2019530669.tif 000100
（式中、Ｒ１ａは水素またはアルキルであり、Ｒ１ｂはヒドロキシまたはハロであり、Ｒ２ａはアジドまたはＮＨ２であり、Ｒ２ｂは水素であり、Ｒ３は水素であり、Ｈｅｔは式（ｉｉｉ）の環であり、Ｒｕ、Ｒｖ、Ｒ５およびＲ９は発明の概要で定義されている通りである）を有する式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム５の代表的な例に例示および記載されている通り進行することによって、合成することができる。
【化７７】
2019530669.tif 000101
【０２６９】
化合物２３は、最初に、デス−マーチンペルヨージナン、Ｓｗｅｒｎ、Ｍｏｆｆｅｔ、ＰＤＣ、またはＳＯ３・ピリジンなどの適切な酸化剤を用いて、化合物２２の３’−ＯＨ基をケトンに変換した後、水素化ホウ素ナトリウムなどの適切な還元剤を用いてケト基を還元することにより合成する。化合物２２は、Koole,  L.  H.ら、Acta  Chemica  Scandinavica、４３巻、６６５〜６６９頁、１９８９年により報告された手順に従い調製することができる。次いで、当技術分野で周知の反応条件下、最初に３’−ＯＨをメシレート、トシレートまたはトリフレートなどの適切な脱離基に変換した後、脱離基をアジ化ナトリウムに取り替えることにより、化合物２３の３’−ＯＨ基を対応するアジド化合物２４に変換する。
【０２７０】
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどの適切な保護基で、化合物２４の６−アミノ基を保護した後、ＴＦＡなどの酸で４−メトキシトリチル基を選択的に除去して、化合物２５を得る。次いで、上記スキーム１に記載されている通り、化合物２５を式２７の化合物に変換する。ＴＢＡＦでの処置により、化合物２７のＴＢＤＭＳおよびＢｏｃ基の逐次的な除去を達成した後、ＴＦＡで処置して、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ２ａはアジドであり、Ｒ９はアルキル基である）を得、次いでこれを、上記スキーム１に記載されている通り、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ９は水素である）に変換することができる。式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ２ａはアジドである）はまた、Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃまたはリンドラー触媒などの適切な水素付加反応条件下で、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ２ａはアミノである）に変換することができる。
【０２７１】
構造：
【化７８】
2019530669.tif 000102
（式中、Ｒ１ａはアジドまたはＮＨ２であり、Ｈｅｔは式（ｉｉｉ）の環であり、Ｒｕ、Ｒｖ、Ｒ５およびＲ９は発明の概要で定義されている通りである）を有する式（Ｉ）化合物は、以下のスキーム６の代表的な例に例示および記載されている通り進行することによって、合成することができる。
【化７９】
2019530669.tif 000103
【０２７２】
化合物２８は、上記スキーム５に記載されている手順に従い化合物３０に最初に変換する。化合物２８は、Secrist,  John  A.,  III  ら、Journal  of  Medicinal  Chemistry、３１巻（２号）、４０５〜１０頁；１９８８年により報告された手順に従い調製することができる。化合物３１は４ステッププロセスを介して化合物３０から得る。ＴＢＡＦの処置により、化合物３０の３’，５’−ジオール上のビス−シリル保護基を最初に除去し、次いで第一級アルコールをＴＢＤＰＳエーテルとして保護する。Ｂｏｃ２Ｏで３’−ＯＨおよび６−ＮＨ２基をさらに保護した後、ＴＢＡＦでＴＢＤＰＳエーテルを除去して、化合物３１を得る。化合物３１は、上記スキーム１および５に記載されている通り、式（Ｉ）の化合物に変換する。
【０２７３】
構造：
【化８０】
2019530669.tif 000104
（式中、Ｒ１ａはアジドまたはＮＨ２であり、ＨｅｔはＲｓが水素である式（ｉｉｉ）の環であり、Ｒｕ、Ｒｖ、Ｒ５およびＲ９は発明の概要で定義されている通りである）を有する式（Ｉ）化合物は、以下のスキーム７の代表的な例に例示および記載されている通り進行することによって、合成することができる。
【化８１】
2019530669.tif 000105
【０２７４】
上に示されているような式（Ｉ）の化合物は、スキーム７に記載されている通り、これを最初に化合物３５に変換することによって、化合物３２から得る。次いで、化合物３５を、スキーム１に記載されている反応条件に従い式（Ｉ）の化合物に変換する。化合物３２は、Koole,  L.  H.  ら、Acta  Chemica  Scandinavica、４３巻、６６５〜６６９頁、１９８９年により報告された手順に従い調製することができる。
【０２７５】
化合物３２を化合物（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−オキシ）−２−（（（４−メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）−テトラヒドロフラン−３−オール、
【化８２】
2019530669.tif 000106
および（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−２−（（（４−メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）−テトラヒドロフラン−３−オール、
【化８３】
2019530669.tif 000107
で置換すること以外は上記スキーム７に記載されている通り進行することによって、式（Ｉ）の化合物（式中、
【化８４】
2019530669.tif 000108
および
【化８５】
2019530669.tif 000109
であり、Ｒ５はそれぞれ発明の概要で定義されている通りである）を合成することができる。
【０２７６】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（（４−メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）−テトラヒドロフラン−３−オールおよび（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−２−（（（４−メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）−テトラヒドロフラン−３−オールは、Koole,  L.  H.ら、Acta  Chemica  Scandinavica、４３巻、６６５〜６６９頁、１９８９年に記載されている報告された手順に従い調製することができる。
【０２７７】
構造：
【化８６】
2019530669.tif 000110
（式中、Ｒ１ａとＲ２ａ、またはＲ１ａとＲ２ｂ、またはＲ１ｂとＲ２ｂ、またはＲ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ１ｂおよびＲ２ｂはフルオロであり、Ｈｅｔは式（ｉｉｉ）の環であり、Ｒｕ、Ｒｖ、Ｒ５およびＲ９は発明の概要で定義されている通りである）を有する式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム８の代表的な例に例示および記載されている通り進行することによって、合成することができる。
【化８７】
2019530669.tif 000111
【０２７８】
Sari,  Ozkan.ら、Tetrahedron  Letters、５８巻（７号）、６４２〜６４４頁；２０１７年により報告された手順に従い、２−クロロ−６Ｈ−プリン−６−アミンで化合物３６を処置して化合物３７を得る。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルでのアミノ基の保護、これに続くベンジル基の除去により、第一級アルコール化合物３９を得、これを上記スキーム１に記載されている通り、式（Ｉ）の化合物に変換する。
【０２７９】
構造：
【化８８】
2019530669.tif 000112
（式中、Ｒ２ａはアルキル、アルキニル、またはシアノであり、ＨｅｔはＲｓが水素である式（ｉｉｉ）の環であり、ＲｕおよびＲｖおよびＲ５は発明の概要で定義されている通りである）を有する式（Ｉ）化合物は、以下のスキーム９の代表的な例に例示および記載されている通り進行することによって、合成することができる。
【化８９】
2019530669.tif 000113
【０２８０】
トリブチルジフェニルシリルなどの適切な保護基で、式４０の化合物の第一級アルコールを選択的に保護した後、結果として生じたシリル化合物を上に記載されている反応条件下、Ｂｏｃ２Ｏで処置して、式４１の化合物を得る。上記スキーム４に記載されている条件下での３’−ヒドロキシの脱酸素化により、式４２の化合物を得、次いでこれを、上記スキーム１に記載されている通り、式（Ｉ）の化合物に変換する。
【０２８１】
式４０の化合物は、当技術分野で周知の方法により調製することができる。（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−テトラヒドロフラン−３，４−ジオールは、Franchetti,  Palmarisaら、J.  Med.  Chem.、４８巻（１５号）、４９８３〜４９８９頁、２００５年）により報告された手順に従い調製することができる。（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−エチニル−２−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロフラン−３，４−ジオールは、Hulpia,  Fabianら、Bioorganic  &  Medicinal  Chemistry  Letters、２６巻（８号）、１９７０〜１９７２頁；２０１６年により報告された手順に従い調製することができる。
【０２８２】
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−カルボニトリルは、（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−オキシ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−メチル）ジヒドロフラン−３（２Ｈ）−オンおよびＮａＣＮから、Camarasa,  Maria  Joseら、Journal  of  Medicinal  Chemistry、３２巻（８号）、１７３２〜８頁；１９８９年により報告された同様の手順に従い、または２−クロロ−２’−アラビノ−フルオロ−２’−デオキシアデノシンから、Ohtawa,  Masakiら、J.  Med.  Chem.、５０巻（９号）、２００７〜２０１０頁、２００７年により報告された手順に従い調製することができる。
式（Ｉ）の化合物：
【化９０】
2019530669.tif 000114
【０２８３】
（式中、Ｒ１ａは水素であり、Ｒ１ｂはヒドロキシルであるか、またはＲ１ａはフルオロであり、Ｒ１ｂは水素であり、Ｒ３はアルキルまたはアラルキルであり、ＨｅｔはＲｓが水素である式（ｉｉｉ）の環であり、Ｒｕ、Ｒｖ、Ｒ５およびＲ９は発明の概要で定義されている通りである）は、以下のスキーム１０に例示および記載されている通りに合成することができる。
【化９１】
2019530669.tif 000115
【０２８４】
デス−マーチンペルヨージナン、Ｓｗｅｒｎ、Ｍｏｆｆｅｔ、またはＰＤＣなどの適切な酸化剤を用いて式４３の化合物の第一級アルコール基を変換することにより、式４４のアルデヒド化合物を得る。化合物４４を式Ｒ３ＬｉまたはＲ３ＭｇＸのリチウムまたはグリニャール試薬（式中、Ｒ３はアルキルまたはアラルキルであり、Ｘはハロである）と当技術分野で周知の条件下で反応させて、式４５の化合物を得る。次いで、化合物４５を上記スキーム１に記載されている通り、式（Ｉ）の化合物に変換する。
【０２８５】
前述の化合物番号は、本出願の他の箇所で開示された化合物ではなく、上記一般的な合成セクションにおける属構造のみを指す。
【実施例】
【０２８６】
合成実施例
【０２８７】
（実施例１）
２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロン酸の合成
【化９２】
2019530669.tif 000116
【０２８８】
ステップ１：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−クロロ−２’−アラビノ−フルオロ−２’−デオキシアデノシン（３．００ｇ、９．９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、イミダゾール（１．６８ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）を添加した後、ＴＢＤＰＳＣｌ（３．００ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を室温に加温し、さらに８時間撹拌してから、これをＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をさらにＨ２Ｏ（２×１００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−４−フルオロテトラヒドロフラン−３−オール（４．１０ｇ）を得た。
【０２８９】
ステップ２：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−４−フルオロテトラヒドロフラン−３−オール（４．１０ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＥｔ３Ｎ（３．４８ｍＬ、２５．０ｍｍｏｌ）、４−ＤＭＡＰ（１５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（５．２０ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間撹拌してから、これをＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（２×１００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ６，Ｎ６−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５’−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）−２’−アラビノ−フルオロ−２’−デオキシ−３’−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロ−アデノシン（５．５８ｇ）を得た。
【０２９０】
ステップ３：
Ｎ６，Ｎ６−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５’−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）−２’−アラビノ−フルオロ−２’−デオキシ−３’−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロ−アデノシン（５．５８ｇ、６．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に０℃で溶解させた後、ＴＢＡＦ溶液（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を滴下添加した。反応混合物を０℃から室温まで２．５時間にわたり撹拌してから、これを蒸発乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ６，Ｎ６−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５’−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）−２’−アラビノ−フルオロ−２’−デオキシ−３’−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロ−アデノシン−フルオロ−２’−デオキシ−３’−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロ−アデノシン（３．１５ｇ）を得た。
【０２９１】
ステップ４：
トルエン（２ｍＬ）中のＮ６，Ｎ６−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２’−フルオロ−２’−デオキシ−３’−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロ−アデノシン（８００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチル２−ジアゾマロネート（３２１ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）およびＲｈ２（ＯＡｃ）４（５９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加した。結果として生じた混合物を９５℃で２時間撹拌してから、これを室温に冷却した。有機揮発物を減圧下で除去した。結果として生じた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、泡状物質として、ジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネート（７７０ｍｇ）を得た。
【０２９２】
ステップ５：
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−マロネート（３００ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。結果として生じた混合物を室温に加温し、２時間撹拌してから、これを減圧下で濃縮して、粗製ジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネートを得た。
【０２９３】
ステップ６：
ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の粗製ジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネート（０．３９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ一水和物（２００ｍｇ）を室温で添加した。結果として生じた混合物を一晩撹拌してから、これを０℃に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ約６に酸性化し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体として、２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロン酸を得た。
【０２９４】
1H  NMR  (D2O,  300  MHz)  δ  8.47  (d,  J  =  1.8  Hz,  1H),  6.46  (dd,  J  =  4.4,  13.1  Hz,  1H),  5.27  (t,  J  =  8.5  Hz,  1H),  4.60  -  4.72  (m,  2H),  4.15  (q,  J  =  4.6  Hz,  1H),  3.86  -  4.03  (m,  2H);  LC/MS  [M  +  H]  =  406.
【０２９５】
（実施例２）
２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−ベンジルマロン酸の合成
【化９３】
2019530669.tif 000117
【０２９６】
ステップ１：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネート（１７０ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃でＣｓ２ＣＯ３（１４５ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌した後、ＢｎＢｒ（５３μＬ、０．４４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３．５時間撹拌してから、これをＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２×４０ｍＬ）、ブラインでさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して、濃縮した。結果として生じた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１６％ＥｔＯＡｃ）により精製して、泡状物質として、ジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロ−テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−ベンジルマロネートを得た。
【０２９７】
ステップ２：
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−ベンジルマロネート（２００ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。結果として生じた混合物を室温で２．５時間撹拌してから、これを減圧下で濃縮して、ジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−ベンジルマロネートを得た。
【０２９８】
ステップ３：
ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の粗製２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−ベンジルマロネートの溶液に、０℃でＬｉＯＨ一水和物（１５０ｍｇ）を添加した。結果として生じた混合物を室温で一晩撹拌してから、これを０℃に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ約６に酸性化し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体として、２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−ベンジルマロン酸を得た。
【０２９９】
1H  NMR  (D2O,  300  MHz)  δ  8.27  (bs,  1H),  8.16  (s,  1H),  7.11  (bs,  5H),  6.35  (dd,  J  =  4.3,  13.5  Hz,  1H),  5.17-5.36  (m,  1H),  4.53-4.56  (m,  1H),  4.18-4.28  (m,  1H),  3.70  -  3.85  (m,  2H),  3.24  (s,  2H);  LC/MS  [M  +  H]  =  496.
【０３００】
（実施例３）
２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−カルボキシベンジル）マロン酸の合成
【化９４】
2019530669.tif 000118
【０３０１】
臭化ベンジルをメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエートで置換すること以外は上記実施例２に記載されている通り進行することによって、白色の固体として、２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−カルボキシベンジル）マロン酸を得た。
【０３０２】
1H  NMR  (CD3OD,  300  MHz)  δ  8.33  (d,  J  =  2  Hz,  1H),  7.78-7.81  (d,  J  =  8.3  Hz,  2H),  7.38-7.41  (d,  J  =  8.3  Hz,  2H),  6.41-6.47  (dd,  J  =  4.5,  13.6  Hz,  1H),  5.07-5.28  (dt,  J  =  4.1,  52  Hz,  1H),  4.64-4.73  (dt,  J  =  4.2,  18.0  Hz,  1H),  4.15-4.19  (q,  J  =  4.6  Hz,  1H),  3.93-4.10  (m,  2H),  3.42-3.55  (m,  2H);  LC/MS  [M  -  H]  =  538.
【０３０３】
（実施例４）
２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）マロン酸の合成
【化９５】
2019530669.tif 000119
【０３０４】
臭化ベンジルを５−（ブロモメチル）−２−クロロピリジンで置換すること以外は上記実施例２に記載されている通り進行することによって、白色の固体として、表題化合物を得た。
【０３０５】
1H  NMR  (CD3OD,  300  MHz)  δ  8.27  (s,  1H),  8.24  (d,  J  =  2.5  Hz,  1H),  7.74  (dd,  J  =  2.3,  8.4  Hz,  1H),  7.22  (d,  J  =  8.3  Hz,  2H),  6.43  (dd,  J  =  4.3,  13.7  Hz,  1H),  5.15  (dt,  J  =  4.8,  51.7  Hz,  1H),  4.60-4.70  (m,  1H),  4.15-4.18  (m,  1H),  3.97-4.09  (m,  2H),  3.35-3.42  (m,  2H);  LC/MS  [M  +  H]  =  531.
【０３０６】
（実施例５）
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロン酸の合成
【化９６】
2019530669.tif 000120
【０３０７】
２−クロロ−２’−アラビノ−フルオロ−２’−デオキシアデノシンを２−クロロ−２’−デオキシアデノシンで置換すること以外は上記実施例１に記載されている通り進行することによって、白色の固体として、表題化合物を得た。
【０３０８】
1H  NMR  (D2O,  300  MHz)  δ  8.40  (bs,  1H),  6.32  (t,  J  =  6.4  Hz,  1H),  4.63-4.70  (m,  1H),  4.28  (s,  1H),  4.18-4.20  (m,  1H),  3.66  (d,  J  =  4.5  Hz,  2H),  2.72-2.85  (m,  1H),  1.90-2.54  (m,  1H);  LC/MS  [M  +  H]  =  388.
【０３０９】
（実施例６）
２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロン酸の合成
【化９７】
2019530669.tif 000121
【０３１０】
実施例１に対する手順に従い、２−クロロ−２’−アラビノ−フルオロ−２’−デオキシアデノシンを２’−フルオロ−２’−デオキシアデノシンで置換すること以外は上記実施例１に記載されている通り進行することによって、白色の固体として、表題化合物を得た。
【０３１１】
LC/MS  [M  +  H]  =  372.
【０３１２】
（実施例７）
２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−ベンジルマロン酸の合成
【化９８】
2019530669.tif 000122
【０３１３】
２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−ベンジルマロン酸を、実施例２に対する手順に従い、ジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−マロネートから調製した。表題化合物を白色の固体として単離した。
【０３１４】
LC/MS  [M  +  H]  =  462.
【０３１５】
（実施例８ａ）、（実施例８ｂ）、（実施例８ｃ）および（実施例８ｄ）
（（Ｒ）−１−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸；
（（Ｓ）−１−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸；
（（Ｒ）−１−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸；および
（（Ｓ）−１−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸の合成
【化９９】
2019530669.tif 000123
【０３１６】
ステップ１：
トルエン（５ｍＬ）中のＮ６，Ｎ６−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２’−アラビノ−フルオロ−２’−デオキシ−３’−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロ−アデノシン（５１２ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、エチル２−ジアゾ−２−（ジエトキシホスホリル）アセテート（３７ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）およびＲｈ２（ＯＡｃ）４（３７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加した。結果として生じた混合物を９５℃で３時間撹拌してから、これを室温に冷却した。有機揮発物を減圧下で除去した。結果として生じた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ジアステレオマーの混合物として、エチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（ジエトキシホスホリル）アセテート（５５７ｍｇ）を得た。
【０３１７】
ステップ２：
ＭｅＣＮ（６ｍＬ）中のエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（ジエトキシホスホリル）アセテート（３４５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、−２０℃でＴＭＳＢｒ（４４１ｍＬ、３．３４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。結果として生じた混合物を−２０から０℃まで２６時間にわたり撹拌してから、これをＨ２Ｏ（４ｍＬ）でクエンチした。結果として生じた混合物を０℃で２０時間撹拌してから、これをＮＨ４ＯＨ（６ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体として表題化合物を得た。
【０３１８】
（（Ｒ）−１−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸（ジアステレオ異性体（diastereisomer）１）：
1H  NMR  (CD3OD,  300  MHz)  δ  8.54  (bs,  1H),  6.42  (dd,  J  =  4.1,  10.1  Hz,  1H),  5.09-5.31  (m,  1H),  4.55-4.74  (m,  1H),  4.37-4.53  (m,  1H),  4.27  (q,  J  =  7.1  Hz,  2H),  4.10-4.20  (m,  1H),  3.84-4.01  (m,  2H),  1.28  (t,  J  =  6.9  Hz,  3H);  LC/MS  [M  +  H]  =  470.
【０３１９】
（（Ｓ）−１−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸（ジアステレオ異性体２）：
1H  NMR  (CD3OD,  300  MHz)  8.52  (bs,  1H),  6.42  (dd,  J  =  4.6,  12.9  Hz,  1H),  5.21  (dt,  J  =  4.6,  52.3  Hz,  1H),  4.72  (dt,  J  =  4.9,  13.1  Hz,  1H),  4.45  (d,  J  =  18.4  Hz,  1H),  4.27  (q,  J  =  7.1  Hz,  2H),  4.10-4.20  (m,  1H),  3.85-4.01  (m,  2H),  1.29  (t,  J  =  7.0  Hz,  3H);  LC/MS  [M  +  H]=  470.
【０３２０】
（（Ｒ）−１−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸（ＮＨＢｏｃジアステレオ異性体１）：
1H  NMR  (CD3OD,  300  MHz)  δ  8.93  (bs,  1H),  8.46  (bs,  1H),  6.56  (m,  1H),  5.07-5.32  (m,  1H),  4.65-4.74  (m,  1H),  4.40  (d,  J  =  23  Hz,  1H),  4.27  (q,  J  =  6.9  Hz,  2H),  4.11-4.20  (m,  1H),  3.85-4.05  (m,  2H),  1.59  (bs,  9H),  1.26-1.35  (m,  3H);  LC/MS  [M  +  H]  =  571.
【０３２１】
（（Ｓ）−１−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸（ＮＨＢｏｃジアステレオ異性体１）：
1H  NMR  (CD3OD,  300  MHz)  δ  8.95  (bs,  1H),  8.46  (bs,  1H),  6.53  (m,  1H),  5.15-5.39  (m,  1H),  4.65-4.74  (m,  1H),  4.40  (m,  1H),  4.17-4.42  (m,  2H),  4.11-4.17  (m,  1H),  3.85-3.95  (m,  2H),  1.59  (bs,  9H),  1.26-1.35  (m,  3H);  LC/MS  [M  +  H]  =  571.
【０３２２】
（実施例９）
２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）コハク酸の合成
【化１００】
2019530669.tif 000124
【０３２３】
ステップ１：
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＮ６，Ｎ６−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２’−アラビノ−フルオロ−２’−デオキシ−３’−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロ−アデノシン（１．２ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）およびジメチルアセチレンジカルボキシレート（１．２２ｍＬ、９．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２．５２ｍＬ、１８．１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。結果として生じた混合物を３日間撹拌してから、これを減圧下で濃縮した。粗製物をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２４％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ジメチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロ−フラン−２−イル）メトキシ）フマレートを得た。
【０３２４】
ステップ２：
ＥｔＯＨ（６ｍＬ）中のジメチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロ−フラン−２−イル）メトキシ）フマレートの溶液に、Ｐｄ／Ｃ（６０ｍｇ、１０重量％）を室温で添加した。結果として生じた混合物をＨ２の１気圧下で２０分間撹拌してから、触媒を濾別し、濾液を濃縮した。粗製物をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２４％ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物として、ジメチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロ−フラン−２−イル）メトキシ）を得た。
【０３２５】
ステップ３：
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のジメチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロ−フラン−２−イル）メトキシ）（４００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＴＦＡ（１．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を４時間撹拌してから、これを減圧下で濃縮した。粗製物をＤＣＭ（５ｍＬ）に再溶解させ、再度濃縮した。粗材料を逆相ＨＰＬＣにより精製して、生成物を得た。この生成物をＴＨＦ（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）に溶解させた後、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５０ｍｇ）を添加した。反応混合物を室温で２日間撹拌してから、有機揮発物を減圧下で除去した。粗製物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ６に酸性化してから、これを減圧下で濃縮した。粗製物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体として、表題化合物（主要な異性体）を得た。
【０３２６】
1H  NMR  (CD3OD,  300  MHz)  δ  8.31  (s,  1H),  6.38-6.45  (dd,  J  =  4,  15  Hz,  1H),  5.03-5.24  (m,  1H),  4.54-4.64  (m,  1H),  4.39-4.44  (q,  J  =  4  Hz,  1H),  4.00-4.13  (m,  2H),  3.77-3.84  (m,  1H),  2.68-2.90  (m,  2H);  LC/MS  [M  +  H]  =  420.
【０３２７】
（実施例１０）
２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−シアノベンジル）マロン酸の合成
【化１０１】
2019530669.tif 000125
【０３２８】
臭化ベンジルを４−（ブロモメチル）−ベンゾニトリルで置換すること以外は上記実施例２に記載されている通り進行することによって、表題化合物を調製した。
【０３２９】
1H  NMR  (CD3OD,  300  MHz)  δ  8.27  (s,  1H),  7.48  (s,  4H),  6.43-6.46  (m,  1H),  5.09-5.26  (m,  1H),  4.63-4.69  (m,  1H),  3.97-4.17  (m,  3H),  3.42-3.49  (m,  2H);  LC/MS  [M  +  H]  =  521.
【０３３０】
（実施例１１）
２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（３−シアノベンジル）マロン酸の合成
【化１０２】
2019530669.tif 000126
【０３３１】
臭化ベンジルを３−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（3-(bromomethyl)benzonitrilethe）で置換すること以外は上記実施例２に記載されている通り進行することによって、白色の固体として、表題化合物を得た。
【０３３２】
1H  NMR  (CD3OD,  300  MHz)  δ  8.27  (s,  1H),  7.67  (bs,  1H),  7.57-7.60  (d,  J  =  8  Hz,  1H),  7.46-7.49  (d,  J  =  8  Hz,  1H),  7.30-7.35  (t,  J  =  8  Hz,  1H),  6.43-6.49  (dd,  J  =  4,  13  Hz,  1H),  5.08-5.28  (dt,  J  =  4,  50  Hz,  1H),  4.62-4.71  (dt,  J  =  4,  17  Hz,  1H),  4.17-4.21  (q,  J  =  4  Hz,  1H),  4.00-4.12  (m,  2H),  3.40-3.52  (m,  2H);  LC/MS  [M  +  H]  =  521.
【０３３３】
（実施例１２）
ジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）マロネートの合成
【化１０３】
2019530669.tif 000127
【０３３４】
臭化ベンジルを１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンで置換すること以外は上記実施例２に記載されている通り進行することによって、白色の固体として、表題化合物を単離した。
【０３３５】
1H  NMR  (CDCl3,  300  MHz)  δ  8.13  (bs,  1H),  7.25-7.28  (d,  J  =  9  Hz,  2H),  7.09-7.12  (d,  J  =  8  Hz,  1H),  6.43-6.50  (dd,  J  =  4,  16  Hz,  1H),  6.10  (bs,  NH2),  5.05-5.24  (dt,  J  =  3,  52  Hz,  1H),  4.68-4.77  (dt,  J  =  5,  19  Hz,  1H),  4.22-4.28  (m,  4H),  3.98-4.10  (m,  3H),  3.41  (bs,  2H),  1.25-1.30  (dd,  J  =  1,  7  Hz,  6H);  LC/MS  [M  +  H]  =  636.
【０３３６】
（実施例１３）
【０３３７】
２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）マロン酸、（Ｒ）−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−３−エトキシ−３−オキソ−２−（４−（トリフルオロメトキシ）−ベンジル）プロパン酸および
（Ｓ）−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−３−エトキシ−３−オキソ−２−（４−（トリフルオロメトキシ）−ベンジル）プロパン酸の合成
【化１０４】
2019530669.tif 000128
【０３３８】
実施例２に記載されている手順に従い、ＴＨＦ中のＬｉＯＨ水溶液を用いた塩基加水分解を介して、２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）マロン酸を、ジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−マロネートから白色の固体として調製した。
【０３３９】
1H  NMR  (CD3OD,  300  MHz)  δ  8.38  (s,  1H),  7.37-7.34  (d,  J  =  8  Hz,  2H),  7.07-7.09  (d,  J  =  8  Hz,  2H),  6.39-6.46  (dd,  J  =  4,  15  Hz,  1H),  5.05-5.25  (dt,  J  =  4,  52  Hz,  1H),  4.63-4.80  (m,  1H),  4.15-4.20  (m,  1H),  3.91-3.99  (m,  2H),  3.37  (bs,  2H);  LC/MS  [M  +  H]  =  580.
【０３４０】
モノ−エチルエステル：（Ｒ）−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−３−エトキシ−３−オキソ−２−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）プロパン酸および（Ｓ）−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−３−エトキシ−３−オキソ−２−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−プロパン酸の一対のジアステレオ異性体を実施例１２の化合物の部分加水分解から調製した。表題化合物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、白色の固体として単離した。
【０３４１】
極性ジアステレオマー１：1H  NMR  (CD3OD,  300  MHz)  δ  8.30  (s,  1H),  7.36-7.38  (d,  J  =  8  Hz,  2H),  7.05-7.08  (d,  J  =  8  Hz,  2H),  6.40-6.46  (dd,  J  =  4,  14  Hz,  1H),  5.08-5.27  (dt,  J  =  4,  52  Hz,  1H),  4.63-4.78  (m,  1H),  4.15-4.26  (m,  3H),  3.99-4.06  (m,  2H),  3.42-3.44  (m,  2H),  1.22-1.27  (t,  J  =  7  Hz,  3H);  LC/MS  [M  +  H]  =  608.
【０３４２】
より極性の低いジアステレオマー２：1H  NMR  (CD3OD,  300  MHz)  δ  8.37  (s,  1H),  7.35-7.38  (d,  J  =  8  Hz,  2H),  7.05-7.08  (d,  J  =  8  Hz,  2H),  6.42-6.48  (dd,  J  =  4,  14  Hz,  1H),  5.10-5.30  (dt,  J  =  4,  52  Hz,  1H),  4.64-4.71  (m,  1H),  4.15-4.25  (m,  3H),  4.02-4.04  (d,  J  =  4  Hz,  2H),  3.44  (s,  2H),  1.22-1.25  (t,  J  =  7  Hz,  3H);  LC/MS  [M  +  H]  =  608.
【０３４３】
（実施例１４）
２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（ヒドロキシメチル）ベンジル）マロン酸の合成
【化１０５】
2019530669.tif 000129
【０３４４】
ステップ１：
実施例２に対して記載されている手順に従いジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネートおよび４−（ブロモメチル）ベンズアルデヒドから調製した、ＥｔＯＨ中の２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−ホルミルベンジル）マロン酸（２００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮａＢＨ４（１１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物を１５分間撹拌してから、これを１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でクエンチした。有機揮発物を減圧下で除去し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、対応するベンジルアルコールを得た。
【０３４５】
ステップ２〜３：
実施例２に対して記載されている手順に従い、最終ステップから得たベンジルアルコールを２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（ヒドロキシメチル）ベンジル）マロン酸に変換した。表題化合物を白色の固体として単離した。
【０３４６】
1H  NMR  (CD3OD,  300  MHz)  δ  8.29  (s,  1H),  7.26-7.29  (d,  J  =  8  Hz,  2H),  7.14-7.29  (d,  J  =  8  Hz,  2H),  6.40-6.46  (dd,  J  =  4,  13  Hz,  1H),  5.08-5.28  (dt,  J  =  4,  52  Hz,  1H),  4.63-4.72  (dt,  J  =  4,  18  Hz,  1H),  4.49  (s,  2H),  4.14-4.18  (q,  J  =  4  Hz,  1H),  3.96-4.08  (m,  2H),  3.33-3.42  (m,  2H);  LC/MS  [M  +  H]  =  526.
【０３４７】
（実施例１５）
２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（シアノメチル）マロン酸の合成
【化１０６】
2019530669.tif 000130
【０３４８】
ベンジルを２−ブロモアセトニトリルで置換すること以外は上記実施例２に記載されている通り進行することによって、表題化合物を白色の固体として単離した。
【０３４９】
1H  NMR  (CD3OD,  300  MHz)  δ  8.43  (bs,  1H),  6.41-6.48  (dd,  J  =  4,  15  Hz,  1H),  5.07-5.27  (dt,  J  =  4,  52  Hz,  1H),  4.66-4.75  (m,  1H),  4.14-4.20  (m,  1H),  3.98-4.10  (m,  2H),  3.15  (s,  2H);  LC/MS  [M  +  H]  =  445.
【０３５０】
（実施例１６）
２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロン酸の合成
【化１０７】
2019530669.tif 000131
【０３５１】
ステップ１：
実施例１５の合成からの、トルエン（５ｍＬ）中のジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（シアノメチル）（１０３ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）の溶液に、アジドトリメチルシラン（２３４μＬ、１．８ｍｍｏｌ）を３日間の期間にわたりいくつかの部分に分けて添加し、これに続いてビス（トリブチルスズ）オキシド（２０μＬ、０．０３８６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７５℃で３日間加熱してから、これを減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜４％ＭｅＯＨ）により精製して、ジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）マロネートを得た。
【０３５２】
ステップ２：
上記実施例２に対して記載されている通り進行することによって、ジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）マロネートを白色の固体として表題化合物に変換した。
【０３５３】
1H  NMR  (CD3OD,  300  MHz)  δ  8.58  (s,  1H),  6.44-6.50  (dd,  J  =  4,  14  Hz,  1H),  5.09-5.29  (dt,  J  =  4,  52  Hz,  1H),  4.59-4.68  (dt,  J  =  4,  17  Hz,  1H),  4.19-4.22  (q,  J  =  5  Hz,  1H),  4.10-4.12  (m,  2H),  3.83  (s,  2H);  LC/MS  [M  +  H]  =  488.
【０３５４】
（実施例１７）
２−（３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル）−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−アジド−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロン酸；
２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−アジド−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（３−シアノベンジル）マロン酸；および
２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（２−アジド−６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（３−シアノベンジル）マロン酸の合成
【化１０８】
2019530669.tif 000132
【０３５５】
ステップ１：
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中のジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロ−テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（３−シアノベンジル）マロネート（２３０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）（ジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネートを３−（ブロモメチル）ベンゾニトリルと反応させることにより、上記実施例２に記載の通り調製）、ＮａＮ３（２６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（１８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で５時間加熱してから、これを室温に冷却した。粗製反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した（２×）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗製物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、ジエチル２−（３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル）−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ）−２−アジド−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロ−テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネートおよびジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（２−アジド−６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（３−シアノベンジル）マロネートを得た。
【０３５６】
ステップ２：
次いで、ジエチル２−（３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル）−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−アジド−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネートおよびジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（２−アジド−６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（３−シアノベンジル）マロネートを実施例２に対して記載されている手順に従い対応する表題化合物に変換した。
【０３５７】
２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−アジド−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（３−シアノベンジル）マロン酸：
1H  NMR  (CD3OD,  300  MHz)  δ  8.66  (s,  1H),  7.66  (s,  1H),  7.56-7.59  (d,  J  =  8  Hz,  1H),  7.46-7.48  (d,  J  =  7  Hz,  1H),  7.33-7.35  (t,  J  =  7  Hz,  1H),  6.52-6.57  (dd,  J  =  5,  11  Hz,  1H),  5.17-5.38  (dt,  J  =  5,  52  Hz,  1H),  4.64-4.75  (dt,  J  =  4,  17  Hz,  1H),  4.21-4.25  (m,  1H),  3.97-4.16  (m,  2H),  3.41-3.54  (m,  2H);  LC/MS  [M  +  H]  =  528.
【０３５８】
２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（２−アジド−６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（３−シアノベンジル）マロン酸：
1H  NMR  (CD3OD,  300  MHz)  δ  8.72  (s,  1H),  7.67  (s,  1H),  7.56-7.59  (d,  J  =  8    Hz,  1H),  7.46-7.49  (d,  J  =  8  Hz,  1H),  7.31-7.36  (t,  J  =  8    Hz,  1H),  6.57-6.62  (dd,  J  =  4,  13  Hz,  1H),  5.16-5.36  (dt,  J  =  4,  52  Hz,  1H),  4.63-4.87  (dt,  J  =  4,  17  Hz,  1H),  4.22-4.25  (m,  1H),  4.00-4.14  (m,  2H),  3.41-3.53  (m,  2H),  1.60  (s,  9H);  LC/MS  [M  +  H]  =  628.
【０３５９】
２−（３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル）−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−アジド−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロン酸：
1H  NMR  (CD3OD,  300  MHz)  δ  8.19  (bs,  1H),  7.99  (bs,  1H),  7.77-7.79  (d,  J  =  8  Hz,  1H),  7.49-7.52  (d,  J  =  8  Hz,  1H),  7.36-7.41  (t,  J  =  8  Hz,  1H),  6.32-6.38  (dd,  J  =  5,  13  Hz,  1H),  5.05-5.25  (dt,  J  =  4,  52  Hz,  1H),  4.66-4.75  (dt,  J  =  4,  18  Hz,  1H),  4.17-4.22  (m,  1H),  3.98-4.14  (m,  2H),  3.45-3.57  (m,  2H);  LC/MS  [M  +  H]  =  564.
【０３６０】
（実施例１８）
２−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−アジド−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−ベンジルマロン酸；
および
２−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−ベンジルマロン酸の合成
【化１０９】
2019530669.tif 000133
【０３６１】
ステップ１：
ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中の三酸化クロム（２．５９ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ピリジン（４．１９ｍＬ、５１．８ｍｍｏｌ）を滴下添加した後、無水酢酸（２．４５ｍＬ、２５．９ｍｍｏｌ）を直ちに添加した。この褐色スラリーを室温で１０分間撹拌した。この混合物に、ＣＨ２Ｃｌ２（３６ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（（４−メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）−テトラヒドロフラン−３−オール（２−クロロアデノシンからKoole,  L.H.ら、Acta  Chemica  Scandinavica、４３巻、６６５〜６６９頁、１９８９年）により報告された手順に従い合成した）の溶液（５．９５ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物を室温で１８時間撹拌してから、ＥｔＯＡｃを溶離液として使用して、これを短いシリカプラグに通した。濾液をＥＤＴＡ（２×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（（４−メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）−ジヒドロフラン−３（２Ｈ）−オンを得た（４．１９ｇ、７１％収率）。
【０３６２】
ステップ２：
ＥｔＯＨ（４２ｍＬ）と水（２．１ｍＬ）の混合物中の（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（（４−メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）−ジヒドロフラン−３（２Ｈ）−オン（４．１９ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）の溶液を−５℃で２０分間撹拌してから、水素化ホウ素ナトリウム（３２４ｍｇ、８．５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５時間撹拌してから、そのｐＨが５に到達するまで、これを１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で慎重にクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で分配した。有機層を分離し、水（３×５０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（（４−メトキシ−フェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−オールを得た（２．１９ｇ、５２％収率）。
【０３６３】
ステップ３：
ＣＨ２Ｃｌ２（３３ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（（４−メトキシ−フェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）−テトラヒドロフラン−３−オール（２．１９ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃でピリジン（２．３ｍＬ、２８．６ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１．１３ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５分間撹拌してから、Ｔｆ２Ｏ（０．８０３ｍＬ、４．７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で１５分間撹拌してから、これを周辺温度まで加温して、さらに４時間撹拌した。水（２２ｍＬ）の添加により、反応混合物をクエンチした。有機層を分離し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（（４−メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イルトリフルオロメタンスルホネートを得た（２．００ｇ、７６％収率）。
【０３６４】
ステップ４：
ＤＭＦ（３３ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（（４−メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）−テトラヒドロフラン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート（１．６５ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でアジ化ナトリウム（１．３１ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）を慎重に添加した。反応物を周辺温度に加温して、６時間撹拌してから、これをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で分配した。有機層を分離し、水（２×２２ｍＬ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水して、濃縮した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の粗製油状物に、Ｂｏｃ２Ｏ（１．７０ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）および４−ＤＭＡＰ（２４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をアルゴン下で１３時間撹拌してから、これを濃縮し、粗残渣をＳｉＯ２上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アジド−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（（（４−メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）−テトラヒドロフラン−２−イル）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イル）カルバメートを得た（２つのステップに対して、１．１９ｇ、６５％収率）。
【０３６５】
ステップ５：
ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アジド−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（（（４−メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）−テトラヒドロフラン−２−イル）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イル）カルバメート（１．１９ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中、アルゴン雰囲気下、室温でトリフルオロ酢酸（０．４８３ｍＬ、６．５０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を７時間撹拌してから、これを濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アジド−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イル）カルバメートを得た（５４８ｍｇ、６９％収率）。
【０３６６】
ステップ６：
ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アジド−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イル）カルバメート（３８５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびジエチル２−ジアゾマロネート（１４５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の混合物を２５ｍＬ丸底フラスコに充填し、トルエンで２回共沸混合した。結果として生じた油状物をトルエン（３．９ｍＬ）に溶解させた後、酢酸ロジウム（ＩＩ）ダイマー（２７ｍｇ、０．０６）ｍｍｏｌをアルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物を７５℃で３時間加熱してから、これを濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、ジエチル２−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アジド−５−（６−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネートを得た（２３４ｍｇ、４８％収率）。
【０３６７】
ステップ７：
ＤＭＦ（２．３ｍＬ）中のジエチル２−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アジド−５−（６−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネート（２３４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でオーブン乾燥した炭酸セシウム（１９１ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた懸濁液を３０分間撹拌した後、臭化ベンジル（７０μＬ、０．５９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を周辺温度に加温して、１４時間撹拌してから、これをＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）と水（２２ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水（２２ｍＬ）、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水して、濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、ジエチル２−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アジド−５−（６−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−ベンジルマロネートを得た（１００ｍｇ、３８％収率）。
【０３６８】
ステップ８：
ＥｔＯＡｃ（２．０ｍＬ）中のジエチル２−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アジド−５−（６−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−ベンジルマロネート（１００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン気体で３回パージした後、アルゴン気体のブランケット下でリンドラー触媒（１５ｍｇ、１５重量％）を添加した。次いで、反応混合物をパージし（３回）、Ｈ２の１気圧下で１８時間撹拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）ですすいだ。濾液を濃縮して、ジエチル２−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（６−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−ベンジルマロネート（９２ｍｇ、９４％収率）を得、これを、次のステップでさらなる精製なしで使用した。
【０３６９】
ステップ９：
ＤＣＭ（２．３ｍＬ）と水（９２μＬ）の混合物中のジエチル２−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（６−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−ベンジルマロネート（９２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、これに続いてＴＦＡ（０．９２ｍＬ）を滴下添加した。反応物を１６時間撹拌してから、これを蒸発乾固し、アセトニトリルで２回共沸混合した。結果として生じた油状物をＴＨＦ（１．５ｍＬ）中に溶解させ、４Ｍ  ＮａＯＨ（１０６μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を１０時間後撹拌してから、これを濃縮乾燥させた。粗残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製して、２−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−ベンジルマロン酸を得た。
【０３７０】
1H  NMR  (CD3OD,  300  MHz)  δ  8.35  (s,  1H),  7.10-7.77  (m,  5H),  6.45-6.52  (dd,  J  =  4,  10  Hz,  1H),  5.18-5.39  (dt,  J  =  4.5,  52  Hz,  1H),  4.65-4.73  (dt,  J  =  5,  17  Hz,  1H),  4.21-4.24  (m,  1H),  3.95-4.18  (m,  2H),  3.45-3.59  (m,  2H);  LC/MS  [M  +  H]  =  493.
【０３７１】
ステップ１０：
ステップ９に記載されている同様の脱保護条件下で、２−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−アジド−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロン酸をジエチル２−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アジド−５−（６−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネートから調製した。
【０３７２】
1H  NMR  (CD3OD,  300  MHz)  δ  8.87  (bs,  1H),  6.03  (d,  J  =  6.4Hz,  1H),  5.17-5.21  (t,  J  =  5.6  Hz,  1H),  4.61  (bs,  1H),  4.50  (bs,  1H),  4.20  (bs,  1H),  3.81-3.91  (q,  J  =  0  Hz,  2H);  LC/MS  [M  +  H]  =  429.
【０３７３】
（実施例１９）
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−アミノ−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−ベンジルマロン酸の合成
【化１１０】
2019530669.tif 000134
【０３７４】
ステップ１：
乾燥ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の塩化オキサリル（４．１８ｍＬ、４８．７８ｍｍｏｌ）の冷却（−７０℃）溶液に、ジクロロメタン（１８ｍＬ）中の乾燥ＤＭＳＯ（７．１ｍＬ、９９．４４ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン雰囲気下で滴下添加した。３０分間撹拌した後、Secrist,  John  A.,  IIIら；（Journal  of  Medicinal  Chemistry、３１巻、４０５〜１０頁、１９８８年）；およびChen,  Robert  H.K.（米国特許第５２０８３２７号）により報告された手順に従い、２−クロロアデノシンから合成した、ジクロロメタンとＴＨＦ（４６ｍＬ、１：１／ｖ：ｖ）の混合物中の（６ａＲ，８Ｒ，９Ｒ，９ａＳ）−８−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２，４，４−テトライソプロピルテトラヒドロ−６Ｈ−フロ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−９−オール（１０．２１ｇ、１８．７６ｍｍｏｌ）の溶液を３０分間の期間にわたり滴下添加した後、シリンジを介してトリエチルアミン（１６ｍＬ、１１４．４４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。冷却槽を除去し、混合物を室温で１．５時間撹拌してから、クロロホルム（１９０ｍＬ）および水（６５０ｍＬ）を添加し、混合物のｐＨを２Ｎ  ＨＣｌ水溶液で中性に調節した。有機層を分離し、水相をクロロホルム（２×１９０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機相を脱水し（ＭｇＳＯ４）、セライトのショートプラグを通して濾過した。濾液を濃縮して、固体として、（６ａＲ，８Ｒ，９ａＲ）−８−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２，４，４−テトライソプロピルジヒドロ−６Ｈ−フロ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−９（６ａＨ）−オン（８．３７ｇ）を得、これを次のステップでさらなる精製なしで使用した。
【０３７５】
ステップ２：
乾燥ＴＨＦ（１３０ｍＬ）中のＮａＢＨ４（２．５１ｇ、６６．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、アルゴン雰囲気下、０℃で氷酢酸（１９．３ｍＬ、３３７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を１．５時間撹拌した後、シリンジを介して、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の（６ａＲ，８Ｒ，９ａＲ）−８−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２，４，４−テトライソプロピルジヒドロ−６Ｈ−フロ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−９（６ａＨ）−オン（３ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を０℃で４時間撹拌した。有機揮発物を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１１５ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１１５ｍＬ）で分配した。有機相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機相を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、泡状物質として、（６ａＲ，８Ｒ，９Ｒ，９ａＳ）−８−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２，４，４−テトライソプロピルテトラヒドロ−６Ｈ−フロ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−９−オール（２．６９ｇ）を得た。
【０３７６】
ステップ３：
無水ジクロロメタン（９０ｍＬ）中の（６ａＲ，８Ｒ，９Ｒ，９ａＳ）−８−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２，４，４−テトライソプロピルテトラヒドロ−６Ｈ−フロ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−９−オール（２．２９７ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下でピリジン（３．１ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１．５ｇ、１２．２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、１５分間撹拌した後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．１ｍＬ、６．３３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。５分間撹拌した後、冷却槽を除去し、混合物を室温で３時間撹拌した。反応を冷水（９０ｍＬ）でクエンチした。有機相を分離し、水相をＤＣＭ（２×８０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機相を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２５〜８５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、白色の固体として、（６ａＲ，８Ｒ，９Ｓ，９ａＲ）−８−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２，４，４−テトライソプロピルテトラヒドロ−６Ｈ−フロ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］−トリオキサジシロシン−９−イルトリフルオロメタンスルホネート（１．９ｇ）を得た。
【０３７７】
ステップ４：
無水ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の（６ａＲ，８Ｒ，９Ｓ，９ａＲ）−８−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２，４，４−テトライソプロピルテトラヒドロ−６Ｈ−フロ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−９−イルトリフルオロメタンスルホネート（１．９ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下でアジ化ナトリウム（１．８３ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２４時間撹拌してから、これをＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）およびブライン（１２０ｍＬ）で分配した。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機相を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、固体として、９−（（６ａＲ，８Ｒ，９Ｒ，９ａＳ）−９−アジド−２，２，４，４−テトライソプロピルテトラヒドロ−６Ｈ−フロ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−８−イル）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−アミン（１．４８ｇ）を得た。
【０３７８】
ステップ５：
無水ＴＨＦ（３１ｍＬ）中の９−（（６ａＲ，８Ｒ，９Ｒ，９ａＳ）−９−アジド−２，２，４，４−テトライソプロピルテトラヒドロ−６Ｈ−フロ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−８−イル）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−アミン（１．４８ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下で４−ジメチルアミノピリジン（１５３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を、次いで二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌してから、これをＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）およびブライン（６０ｍＬ）で分配した。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機相を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、粘性油状物として、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（９−（（６ａＲ，８Ｒ，９Ｒ，９ａＳ）−９−アジド−２，２，４，４−テトライソプロピルテトラヒドロ−６Ｈ−フロ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−８−イル）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イル）ジ−カルバメート（１．８５７ｇ）を得た。
【０３７９】
ステップ６：
無水ＴＨＦ（１３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（９−（（６ａＲ，８Ｒ，９Ｒ，９ａＳ）−９−アジド−２，２，４，４−テトライソプロピルテトラヒドロ−６Ｈ−フロ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−８−イル）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イル）ジ−カルバメート（１．８５ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃でフッ化テトラブチルアンモニウム（６．３ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、６．３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。フラスコを６℃で一晩撹拌してから、これをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で分配した。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機相を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、固体として、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−アジド−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イル）カルバメート（１．１１７ｇ）を得た。
【０３８０】
ステップ７：
乾燥トルエン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−アジド−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イル）カルバメート（４０８ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）およびＲｈ２（ＯＡｃ）４（１４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下、室温でジエチル２−ジアゾマロネート（１７３ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物を７５℃で３時間撹拌してから、これを周辺温度に冷却した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で分配した。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機相を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をヘキサン中６０％ＥｔＯＡｃで溶出する分取薄層クロマトグラフィープレートにより精製して、粘性油状物として、ジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−アジド−５−（６−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネート（１６７ｍｇ）を得た。
【０３８１】
ステップ８：
乾燥ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中のジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−アジド−５−（６−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネート（１６７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下で炭酸セシウム（１１９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、次いで臭化ベンジル（４４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。追加量のＣｓ２ＣＯ３（６０ｍｇ）およびＢｎＢｒ（４０ｍｇ）を反応物に１．５時間にわたり添加し、追加の１時間撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で分配した。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機相を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃで溶出する）により精製して、粘性油状物として、ジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−アジド−５−（６−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−ベンジルマロネートを得た。
【０３８２】
ステップ９：
エタノール（４ｍＬ）中のジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−アジド−５−（６−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−ベンジルマロネート（１０１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、リンドラー触媒（２５ｍｇ）を添加し、次いでＨ２の１気圧下で１８時間撹拌した。セライトのプラグを通して反応混合物を濾過し、メタノールですすいだ。濾液を濃縮して、生成物としてジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−アジド−５−（６−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−ベンジルマロネート（１００ｍｇ）を得た。
【０３８３】
ステップ１０：
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）および水（０．７５ｍＬ）中のジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−アジド−５−（６−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−ベンジルマロネート（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（６５ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を添加した。物質を周辺温度で５時間激しく撹拌し、次いで６℃で６６時間撹拌してから、これを０℃に冷却した後、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１．７ｍＬ）を添加した。反応混合物を濃縮して、オフホワイト色の粉末（６６ｍｇ）を得た。次いで、この物質をジクロロメタン（１．５ｍＬ、１：１／ｖ：ｖ）中のトリフルオロ酢酸の溶液中に溶解させ、１時間撹拌してからこれを濃縮した。残渣をジクロロメタン（５×５ｍＬ）中に溶解させ、毎回濃縮した。粗製物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、固体として、２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−アミノ−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−ベンジルマロン酸（１８ｍｇ）を得た。
【０３８４】
1H  NMR  (CD3OD,  300  MHz)  δ  8.29  (s,  1H),  7.26-7.16  (m,  5H),  6.36  (d,  J  =  9  Hz,  1H),  4.6  (d,  J  =  5  Hz,  1H),  4.53-4.47  (m,  1H),  4.43  (bs,  1H),  4.01  (dd,  J  =  2,  11  Hz,  1H),  3.80  (dd,  J  =  2,  10  Hz,  2H),  3.46  (bs,  2H);  LC/MS  [M  +  H]  =  493.
【０３８５】
（実施例２０）
２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロン酸の合成
【化１１１】
2019530669.tif 000135
【０３８６】
ステップ１：
Koole,  L.  H.ら、Acta  Chemica  Scandinavica、４３巻、６６５〜６６９頁、１９８９年により報告された手順に従い２−クロロアデノシンから合成した、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（（４−メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）−テトラヒドロフラン−３−オールの溶液（１６０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）に、Ｂｏｃ２Ｏ（２１１ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）および４−ＤＭＡＰ（６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をアルゴン雰囲気下で１３時間撹拌してから、これを濃縮した。粗残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（（（４−メトキシフェニル）−ジフェニルメトキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イル）カルバメートを得た（１９０ｍｇ、７９％収率）。
【０３８７】
ステップ２：
ＤＣＭ（４．８ｍＬ）中の上記生成物（１９０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＴＦＡ（７１μＬ、０．９５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物をアルゴン雰囲気下で５時間撹拌してからこれを濃縮した。粗残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イル）カルバメートを得た（８４ｍｇ、６３％収率）。
【０３８８】
ステップ３：
ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イル）カルバメート（８４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびジエチル２−ジアゾマロネート（２８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物を１０ｍＬ丸底フラスコに充填し、トルエンで２回共沸混合した。アルゴン雰囲気下で残渣をトルエン（１．０ｍＬ）に溶解させた後、酢酸ロジウム（ＩＩ）ダイマー（４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７５℃で３時間撹拌してから、これを冷却して、濃縮した。粗残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネートを得た（４０ｍｇ、４２％収率）。
【０３８９】
ステップ４：
ＤＣＭ（２ｍＬ）および水（４０μＬ）中のジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネート（４０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、これに続いてＴＦＡ（０．５０ｍＬ）を滴下添加した。反応物を１３時間撹拌してから、これを蒸発乾固し、アセトニトリルで２回共沸混合した。残渣をＴＨＦ（１．５ｍＬ）中に溶解させ、４Ｍ  ＮａＯＨ（５０μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を６時間撹拌し、次いで濃縮した。粗残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の化合物２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロン酸を得た。
【０３９０】
1H  NMR  (CD3OD,  300  MHz)  δ  8.88  (s,  1H),  6.05  (d,  J  =  6  Hz,  1H),  5.18-5.20  (t,  J  =  5.6  Hz,  1H),  4.52-4.63  (dt,  J  =  5,  34  Hz,  1H),  4.20  (bs,  1H),  3.80-3.90  (m,  2H);  LC/MS  [M  +  H]  =  404.
【０３９１】
（実施例２１）
２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（ベンジルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（３−カルボキシベンジル）マロン酸の合成
【化１１２】
2019530669.tif 000136
【０３９２】
臭化ベンジルをメチル３−（ブロモメチル）ベンゾエートで置換すること以外は上記実施例２に記載されている通り進行することによって、表題化合物を白色の固体として単離した。
【０３９３】
1H  NMR  (CD3OD,  300  MHz)  δ  8.31  (s,  1H),  7.99  (s,  1H),  7.81-7.84  (d,  J  =  7  Hz,  1H),  7.52-7.55  (d,  J  =  7  Hz,  1H),  7.25-7.30  (t,  J  =  8  Hz,  1H),  6.40-6.46  (dd,  J  =  4,  13  Hz,  1H),  5.07-5.27  (dt,  J  =  4,  52  Hz,  1H),  4.66-4.73  (dt,  J  =  5,  17  Hz,  1H),  4.16-4.20  (m,  1H),  3.99-4.11  (m,  2H),  3.40-3.55  (m,  2H);  LC/MS  [M  +  H]  =  540.
【０３９４】
（実施例２２）
２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（３−フルオロベンジル）マロン酸の合成
【化１１３】
2019530669.tif 000137
【０３９５】
臭化ベンジルを３−フルオロベンジルブロミドで置換すること以外は上記実施例２に記載されている通り進行することによって、表題化合物を白色の固体として単離した。
【０３９６】
1H  NMR  (CD3OD,  300  MHz)  δ  8.33  (s,  1H),  7.03-7.18  (m,  3H),  6.81-6.82  (m,  1H),  6.41-6.47  (dd,  J  =  4,  13  Hz,  1H),  5.09-5.29  (dt,  J  =  4,  52  Hz,  1H),  4.65-4.74  (dt,  J  =  5,  18  Hz,  1H),  4.15-4.19  (q,  J  =  4  Hz,  1H),  3.96-4.10  (m,  2H),  3.36-3.46  (m,  2H);  LC/MS  [M  +  H]  =  514.
【０３９７】
（実施例２３）
２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−フルオロベンジル）マロン酸の合成
【化１１４】
2019530669.tif 000138
【０３９８】
臭化ベンジルを４−フルオロベンジルブロミドで置換すること以外は上記実施例２に記載されている通り進行することによって、表題化合物を白色の固体として単離した。
【０３９９】
1H  NMR  (CD3OD,  300  MHz)  δ  8.33  (s,  1H),  7.26-7.30  (m,  2H),  6.81-6.87  (t,  J  =  9  Hz,  2H),  6.41-6.47  (dd,  J  =  4,  13  Hz,  1H),  5.09-5.29  (dt,  J  =  4,  52  Hz,  1H),  4.65-4.74  (dt,  J  =  5,  18  Hz,  1H),  4.14-4.20  (m,  1H),  3.95-4.09  (m,  2H),  3.33-3.45  (m,  2H);  LC/MS  [M  +  H]  =  514.
【０４００】
（実施例２４）
２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（３−メトキシベンジル）マロン酸の合成
【化１１５】
2019530669.tif 000139
【０４０１】
臭化ベンジルを３−メトキシベンジルブロミドで置換すること以外は上記実施例２に記載されている通り進行することによって、表題化合物を白色の固体として単離した。
【０４０２】
1H  NMR  (CD3OD,  300  MHz)  δ  8.41  (s,  1H),  7.01-7.06  (t,  J  =  7  Hz,  1H),  6.83-6.85  (m,  2H),  6.64-6.66  (d,  J  =  8  Hz,  1H),  6.42-6.48  (dd,  J  =  4,  11  Hz,  1H),  5.11-5.31  (dt,  J  =  4,  52  Hz,  1H),  4.67-4.74  (dt,  J  =  5,  18  Hz,  1H),  4.16-4.20  (m,  1H),  3.94-4.10  (m,  2H),  3.60  (d,  J  =  1  Hz,  3H),  3.31-3.44  (m,  2H);  LC/MS  [M  +  H]  =  526.
【０４０３】
（実施例２５）
２−（３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル）−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロン酸の合成
【化１１６】
2019530669.tif 000140
【０４０４】
ステップ１：
実施例２に対する手順に従い、３−（ブロモメチル）ベンゾニトリルを用いて、ジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネートから調製した、トルエン（８ｍＬ）中のジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロ−テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（３−シアノベンジル）マロネートの溶液（３８０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）に、アジドトリメチルシラン（３５０μＬ、２．６４ｍｍｏｌ）およびビス（トリブチルスズ）オキシド（６６μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を４日間の期間にわたりいくつかの部分に分けて添加した。次いで、反応混合物を７５℃で４日間加熱してから、これを減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーシリカゲル（ＤＣＭ中０〜４％ＭｅＯＨ）により精製して、ジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロ−テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（３−１−Ｈ−テトラゾール−５−イルベンジル）マロネートを得た。
【０４０５】
ステップ２：
次いで、上記実施例２に記載されている通り、ジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロ−テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（３−１−Ｈ−テトラゾール−５−イルベンジル）マロネートを表題化合物に変換した。
【０４０６】
1H  NMR  (CD3OD,  300  MHz)  δ  8.26  (s,  1H),  7.99  (s,  1H),  7.77-7.79  (d,  J  =  7  Hz,  1H),  7.47-7.50  (d,  J  =  8  Hz,  1H),  7.38  (t,  J  =  7  Hz,  1H),  6.35-6.46  (m,  1H),  5.06-5.27  (m,  1H),  4.66-4.80  (m,  1H),  4.20-4.21  (m,  1H),  4.00-4.17  (m,  2H),  3.44-3.62  (m,  2H);  LC/MS  [M  +  H]  =  564.
【０４０７】
（実施例２６）
２−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル）−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロン酸の合成
【化１１７】
2019530669.tif 000141
【０４０８】
３−（ブロモメチル）ベンゾニトリルを４−（ブロモメチル）ベンゾニトリルで置換することによって、表題化合物を上記実施例２５に記載の通り調製し、表題化合物を白色の固体として単離した。
【０４０９】
1H  NMR  (CD3OD,  300  MHz)  δ  8.27  (s,  1H),  7.79-7.82  (d,  J  =  8  Hz,  2H),  7.50-7.52  (d,  J  =  8  Hz,  2H),  6.42-6.47  (dd,  J  =  4,  13  Hz,  1H),  5.09-5.29  (dt,  J  =  4,  53  Hz,  1H),  4.65-4.74  (dt,  J  =  4,  17  Hz,  1H),  4.18-4.21  (m,  1H),  3.98-4.14  (m,  2H),  3.46-3.58  (m,  2H);  LC/MS  [M  +  H]  =  564.
【０４１０】
（実施例２７）
２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（ベンジルオキシ）ベンジル）マロン酸の合成
【化１１８】
2019530669.tif 000142
【０４１１】
臭化ベンジルを１−（ベンジルオキシ）−４−（クロロメチル）ベンゼンで置換すること以外は上記実施例２に記載されている通り進行することによって、表題化合物を白色の固体として単離した。
【０４１２】
1H  NMR  (CD3OD,  300  MHz)  δ  8.33  (s,  1H),  7.27-7.35  (m,  5H),  7.17-7.20  (d,  J  =  8  Hz,  2H),  6.72-6.75  (d,  J  =  9  Hz,  2H),  6.40-6.46  (dd,  J  =  5,  12  Hz,  1H),  5.10-5.29  (dt,  J  =  4,  52  Hz,  1H),  4.89  (s,  2H),  4.66-4.75  (dt,  J  =  5,  18  Hz,  1H),  4.15-4.17  (m,  1H),  3.93-4.08  (m,  2H),  3.30-3.41  (dd,  J  =  5,  14  Hz,  2H);  LC/MS  [M  +  H]  =  602.
【０４１３】
（実施例２８）
２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−ヒドロキシベンジル）マロン酸の合成
【化１１９】
2019530669.tif 000143
【０４１４】
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（ベンジルオキシ）ベンジル）マロン酸（実施例２７）（２８０ｍｇ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、１０％重量）を添加した。結果として生じた混合物をＨ２の１気圧下で１．５時間撹拌してから、これを濾別した。濾液を濃縮して、白色の固体として表題化合物を得た。
【０４１５】
1H  NMR  (CD3OD,  300  MHz)  δ  8.33-8.34  (d,  J  =  2  Hz,  1H),  7.09-7.12  (d,  J  =  9  Hz,  2H),  6.58-6.61  (d,  J  =  8  Hz,  2H),  6.40-6.46  (dd,  J  =  4,  14  Hz,  1H),  5.05-5.27  (dt,  J  =  4,  52  Hz,  1H),  4.63-4.71  (dt,  J  =  4,  33  Hz,  1H),  4.14-4.18  (q,  J  =  5  Hz,  1H),  3.96-4.00  (m,  2H),  3.46  (bs,  2H);  LC/MS  [M  +  H]  =  512.
【０４１６】
（実施例２９）
２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（３−ヒドロキシベンジル）マロン酸の合成
【化１２０】
2019530669.tif 000144
【０４１７】
臭化ベンジルを１−（ベンジルオキシ）−３−（クロロメチル）ベンゼンで置換すること以外は上記実施例２および２８に記載されている通り進行することによって、表題化合物を白色の固体として単離した。
【０４１８】
1H  NMR  (CD3OD,  300  MHz)  δ  8.37  (s,  1H),  6.94-6.99  (t,  J  =  8  Hz,  1H),  6.76-6.78  (m,  2H),  6.56-6.59  (d,  J  =  8  Hz,  1H),  6.41-6.46  (dd,  J  =  3,  12  Hz,  1H),  5.08-5.27  (dt,  J  =  4,  52  Hz,  1H),  4.66-4.73  (m,  1H),  4.11-4.20  (m,  1H),  3.92-4.07  (m,  2H),  3.35  (m,  2H);  LC/MS  [M  +  H]  =  512.
【０４１９】
（実施例３０）
２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−カルボキシ−２−フルオロベンジル）マロン酸の合成
【化１２１】
2019530669.tif 000145
【０４２０】
臭化ベンジルをメチル４−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゾエートで置換すること以外は上記実施例２に記載されている通り進行することによって、表題化合物を白色の固体として単離した。
【０４２１】
1H  NMR  (CD3OD,  300  MHz)  δ  8.25  (s,  1H),  7.51-7.60  (m,  3H),  6.38-6.44  (dd,  J  =  4,  14  Hz,  1H),  5.05-5.25  (dt,  J  =  5,  52  Hz,  1H),  4.62-4.70  (m,  1H),  4.12-4.16  (m,  1H),  3.95-4.05  (m,  2H),  3.54  (bs,  2H);  LC/MS  [M  +  H]  =  558.
【０４２２】
（実施例３１）
２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−カルボキシ−３−フルオロベンジル）マロン酸の合成
【化１２２】
2019530669.tif 000146
【０４２３】
臭化ベンジルをメチル４−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゾエートで置換すること以外は上記実施例２に記載されている通り進行することによって、表題化合物を白色の固体として単離した。
【０４２４】
1H  NMR  (CD3OD,  300  MHz)  δ  8.32  (bs,  1H),  7.69-7.74  (t,  J  =  8  Hz,  1H),  7.12-7.16  (m,  2H),  6.41-6.47  (dd,  J  =  5,  14  Hz,  1H),  5.06-5.28  (dt,  J  =  5,  52  Hz,  1H),  4.65-4.73  (m,  1H),  4.14-4.19  (m,  1H),  3.92-4.04  (m,  2H),  3.44  (bs,  2H);  LC/MS  [M  +  H]  =  558.
【０４２５】
（実施例３２）
２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−マロン酸の合成
【化１２３】
2019530669.tif 000147
【０４２６】
臭化ベンジルを２−（ブロモメチル）−５−（トリフルオロメチル）フランで置換すること以外は上記実施例２に記載されている通り進行することによって、表題化合物を白色の固体として単離した。
【０４２７】
1H  NMR  (CD3OD,  300  MHz)  δ  8.38  (s,  1H),  6.78-6.79  (m,  4H),  6.39-6.45  (m,  2H),  5.06-5.26  (dt,  J  =  4,  53  Hz,  1H),  4.62-4.71  (dt,  J  =  4,  17  Hz,  1H),  4.13-4.16  (m,  1H),  3.97-4.00  (m,  2H),  3.58  (bs,  2H);  LC/MS  [M  +  H]  =  554.
【０４２８】
（実施例３３）
２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）マロン酸の合成
【化１２４】
2019530669.tif 000148
【０４２９】
臭化ベンジルを５−（ブロモメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジンで置換すること以外は上記実施例２に記載されている通り進行することによって、表題化合物を白色の固体として単離した。
【０４３０】
1H  NMR  (CD3OD,  300  MHz)  δ  8.60  (bs,  1H),  8.37  (s,  1H),  7.89  (d,  J  =  9  Hz,  1H),  7.60  (d,  J  =  8  Hz,  1H),  6.51-6.59  (dd,  J  =  2,  22  Hz,  1H),  5.08-5.27  (dt,  J  =  4,  53  Hz,  1H),  4.62-4.71  (dt,  J  =  5,  17  Hz,  1H),  4.21-4.24  (m,  1H),  3.96-4.17  (m,  2H),  3.45-3.59  (q,  J  =  15  Hz,  2H);  LC/MS  [M  +  H]  =  565.
【０４３１】
（実施例３４）
２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）マロン酸の合成
【化１２５】
2019530669.tif 000149
【０４３２】
臭化ベンジルを４−（ブロモメチル）−２−フルオロ−１−（トリフルオロメチル）ベンゼンで置換すること以外は上記実施例２に記載されている通り進行することによって、表題化合物を白色の固体として単離した。
【０４３３】
1H  NMR  (CD3OD,  300  MHz)  δ  8.76  (s,  1H),  7.27-7.49  (m,  3H),  6.51-6.56  (dd,  J  =  4,  10  Hz,  1H),  5.18-5.39  (dt,  J  =  5,  52  Hz,  1H),  4.62-4.71  (dt,  J  =  5,  17  Hz,  1H),  4.21-4.24  (m,  1H),  3.96-4.17  (m,  2H),  3.45-3.59  (q,  J  =  15  Hz,  2H);  LC/MS  [M  +  H]  =  582.
【０４３４】
（実施例３５）
２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（（３−フェニルイソオキサゾール−５−イル）メチル）マロン酸の合成
【化１２６】
2019530669.tif 000150
【０４３５】
臭化ベンジルを５−（ブロモメチル）−３−フェニルイソオキサゾールで置換すること以外は上記実施例２に記載されている通り進行することによって、表題化合物を白色の固体として単離した。
【０４３６】
1H  NMR  (CD3OD,  300  MHz)  δ  8.96  (s,  1H),  7.40-7.80  (m,  5H),  6.51-6.56  (dd,  J  =  4,  10  Hz,  1H),  6.29  (s,  1H),  5.18-5.39  (dt,  J  =  5,  52  Hz,  1H),  4.60-4.69  (dt,  J  =  5,  17  Hz,  1H),  4.21-4.24  (m,  1H),  3.98-4.19  (m,  2H),  3.45-3.59  (q,  J  =  15  Hz,  2H);  LC/MS  [M  +  H]  =  563.
【０４３７】
（実施例３６）
２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）マロン酸の合成
【化１２７】
2019530669.tif 000151
【０４３８】
臭化ベンジルを１−ベンジル−４−（ブロモメチル）−１Ｈ−ピラゾールで置換すること以外は上記実施例２に記載されている通り進行することによって、表題化合物を白色の固体として単離した。
【０４３９】
1H  NMR  (CD3OD,  300  MHz)  δ  8.45  (s,  1H),  7.56  (s,  1H),  7.414  (s,  1H),  7.17-7.23  (m,  3H),  7.00-7.03  (m,  2H),  6.39-6.45  (dd,  J  =  4,  12  Hz,  1H),  5.10-5.31  (m,  3H),  4.65-4.75  (dt,  J  =  5,  18  Hz,  1H),  4.14-4.17  (q,  J  =  5  Hz,  1H),  3.93-4.02  (m,  2H),  3.30-3.36  (m,  2H);    LC/MS  [M  +  H]  =  576.
【０４４０】
（実施例３７）
２−（（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロン酸の合成
【化１２８】
2019530669.tif 000152
【０４４１】
ＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）の混合物中、Ｈ２の１気圧下での、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、１０重量％）を用いた脱ベンジル化を介して、２−（（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロン酸を実施例３６（２００ｍｇ）から調製した。１時間後、触媒を濾別し、濾液を濃縮して、白色の固体として表題化合物を得た。
【０４４２】
1H  NMR  (CD3OD,  300  MHz)  δ  8.46  (s,  1H),  7.55  (s,  2H),  6.44-6.49  (dd,  J  =  5,  12  Hz,  1H),  5.12-5.31  (dt,  J  =  4,  53  Hz,  1H),  4.68-4.74  (dt,  J  =  5,  13  Hz,    1H),  4.17-4.22  (q,  J  =  5  Hz,  1H),  3.96-4.03  (m,  2H),  3.36  (bs,  2H);    LC/MS  [M  +  H]  =  486.
【０４４３】
（実施例３８）
２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（（２−カルボキシチアゾール−５−イル）メチル）マロン酸の合成
【化１２９】
2019530669.tif 000153
【０４４４】
臭化ベンジルをメチル４−（ブロモメチル）チアゾール−２−カルボキシレートで置換すること以外は上記実施例２に記載されている通り進行することによって、表題化合物を白色の固体として単離した。
【０４４５】
1H  NMR  (CD3OD,  300  MHz)  δ  8.38  (d,  J  =  2  Hz,  1H),  7.37-7.59  (d,  J  =  4  Hz,  1H),  6.41-6.48  (m,  1H),  5.05-5.25  (dt,  J  =  3,  52  Hz,  1H),  4.65-4.74  (m,  1H),  4.22-4.24  (m,  1H),  3.98  (bs,  2H),  3.66  (bs,  2H);  LC/MS  [M  +  H]  =  548.
【０４４６】
（実施例３９）
２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（（２−カルボキシチアゾール−４−イル）メチル）マロン酸の合成
【化１３０】
2019530669.tif 000154
【０４４７】
臭化ベンジルをメチル５−（ブロモメチル）チアゾール−２−カルボキシレートで置換すること以外は上記実施例２に記載されている通り進行することによって、表題化合物を白色の固体として単離した。
【０４４８】
1H  NMR  (CD3OD,  300  MHz)  δ  8.48  (bs,  1H),  7.64  (bs,  1H),  6.41-6.44  (dd,  J  =  5,  8  Hz,  1H),  5.14-5.33  (dt,  J  =  4,  52  Hz,  1H),  4.73-4.79  (m,  1H),  4.01-4.04  (m,  1H),  3.70-3.79  (m,  2H),  3.73  (bs,  2H);  LC/MS  [M  +  H]  =  547.
【０４４９】
（実施例４０）
２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（（５−カルボキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）マロン酸の合成
【化１３１】
2019530669.tif 000155
【０４５０】
臭化ベンジルをエチル５−（ブロモメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートで置換すること以外は上記実施例２に記載されている通り進行することによって、表題化合物を白色の固体として単離した。
【０４５１】
1H  NMR  (CD3OD,  300  MHz)  δ・8.90  (bs,  1H),  6.51-6.56  (dd,  J  =  4,  10  Hz,  1H),  6.35  (s,  1H),  5.19-5.40  (dt,  J  =  4.7,  52  Hz,  1H),  4.61-4.70  (dt,  J  =  5,  17  Hz,  1H),  4.21-4.24  (m,  1H),  3.96-4.17  (m,  2H),  3.93  (s,  3H),  3.45-3.59  (q,  J  =  15  Hz,  2H);  LC/MS  [M  +  H]  =  543.
【０４５２】
（実施例４１）
２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（（３−カルボキシイソオキサゾール−５−イル）メチル）マロン酸の合成
【化１３２】
2019530669.tif 000156
【０４５３】
臭化ベンジルをエチル５−（ブロモメチル）イソオキサゾール−３−カルボキシレートで置換すること以外は上記実施例２に記載されている通り進行することによって、表題化合物を白色の固体として単離した。
【０４５４】
1H  NMR  (CD3OD,  300  MHz)  δ  8.98  (bs,  1H),  6.51-6.56  (dd,  J  =  4,  10  Hz,  1H),  6.39  (s,  1H),  5.18-5.39  (dt,  J  =  5,  52  Hz,  1H),  4.62-4.71  (dt,  J  =  5,  17  Hz,  1H),  4.21-4.25  (m,  1H),  3.97-4.17  (m,  2H),  3.43-3.56  (q,  J  =  15  Hz,  2H);  LC/MS  [M  +  H]  =  531.
【０４５５】
（実施例４２）
２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−シアノ−３−フルオロベンジル）マロン酸の合成
【化１３３】
2019530669.tif 000157
【０４５６】
臭化ベンジルを４−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゾニトリルで置換すること以外は上記実施例２に記載されている通り進行することによって、表題化合物を白色の固体として単離した。
【０４５７】
1H  NMR  (CD3OD,  300  MHz)  δ  8.35  (bs,  1H),  7.04-7.57  (m,  3H),  6.48-6.54  (dd,  J  =  4,  10  Hz,  1H),  5.18-5.39  (dt,  J  =  5,  52  Hz,  1H),  4.65-4.75  (dt,  J  =  5,  17  Hz,  1H),  4.21-4.24  (m,  1H),  3.94-4.18  (m,  2H),  3.45-3.60  (m,  2H);  LC/MS  [M  +  H]  =  539.
【０４５８】
（実施例４３）
２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（（５−カルボキシチオフェン−３−イル）メチル）マロン酸の合成
【化１３４】
2019530669.tif 000158
【０４５９】
臭化ベンジルをエチル４−（ブロモメチル）チオフェン−２−カルボキシレートで置換すること以外は上記実施例２に記載されている通り進行することによって、表題化合物を白色の固体として単離した。
【０４６０】
1H  NMR  (CD3OD,  300  MHz)  δ  8.40  (bs,  1H),  7.73  (s,  1H),  7.50  (s,  1H),  6.44-6.49  (dd,  J  =  3,  11  Hz,  1H),  5.03-5.30  (m,  1H),  4.65-4.75  (m,  1H),  4.15-4.23  (m,  1H),  3.96-4.10  (m,  2H),  3.39-3.53  (m,  2H);  LC/MS  [M  +  H]  =  546.
【０４６１】
（実施例４４）
２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（（５−カルボキシチオフェン−２−イル）メチル）マロン酸の合成
【化１３５】
2019530669.tif 000159
【０４６２】
臭化ベンジルをエチル５−（ブロモメチル）チオフェン−２−カルボキシレートで置換すること以外は上記実施例２に記載されている通り進行することによって、表題化合物を白色の固体として単離した。
【０４６３】
1H  NMR  (CD3OD,  300  MHz)  δ  8.36  (s,  1H),  7.52-7.53  (d,  J  =  4  Hz,  1H),  6.99-7.00  (d,  J  =  4  Hz,  1H),  6.41-6.47  (dd,  J  =  4,  14  Hz,  1H),  5.07-5.26  (dt,  J  =  3,  48  Hz,  1H),  4.68-4.76  (dt,  J  =  4,  18  Hz,  1H),  4.18-4.21  (m,  1H),  4.01-4.11  (m,  2H),  3.66  (s,  2H);  LC/MS  [M  +  H]  =  546.
【０４６４】
（実施例４５）
２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（カルボキシメチル）ベンジル）マロン酸の合成
【化１３６】
2019530669.tif 000160
【０４６５】
臭化ベンジルをエチル２−（４−（ブロモメチル）フェニル）アセテートで置換すること以外は上記実施例２に記載されている通り進行することによって、表題化合物を白色の固体として単離した。
【０４６６】
1H  NMR  (CD3OD,  300  MHz)  δ  8.32  (bs,  1H),  7.24-7.26  (d,  J  =  8  Hz,  2H),  7.08-7.10  (d,  J  =  8  Hz,  2H),  6.40-6.46  (dd,  J  =  4,  13  Hz,  1H),  5.07-5.27  (dt,  J  =  4,  53  Hz,  1H),  4.63-4.72  (dt,  J  =  4,  18  Hz,  1H),  4.15-4.20  (m,  1H),  3.95-4.06  (m,  2H),  3.44-3.54  (m,  2H),  3.40  (bs,  2H);  LC/MS  [M  +  H]  =  554.
【０４６７】
（実施例４６）
２−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロン酸；
（Ｒ）−２−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−３−メトキシ−３−オキソプロパン酸；
（Ｓ）−２−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−３−メトキシ−３−オキソプロパン酸；
（Ｒ）−２−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−３−エトキシ−３−オキソプロパン酸；および
（Ｓ）−２−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−３−エトキシ−３−オキソプロパン酸の合成
【化１３７】
2019530669.tif 000161
【０４６８】
ステップ１：
実施例２に対して記載されている手順に従い、４−フェニルベンジルブロミドを用いてＮ６，Ｎ６−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２’−アラビノ−フルオロ−２’−デオキシ−３’−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロ−アデノシンをアルキル化することにより調製した、ジエチル２−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−Ｎ−（ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネート（２００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させた後、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を室温で添加した。結果として生じた混合物を７時間撹拌してから、これを濃縮した。残渣をＤＣＭ（３×５ｍＬ）中に再溶解させ、減圧下で濃縮して、過剰なＴＦＡを毎回除去して、ジエチル２−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネートを得た。
【０４６９】
ステップ２：
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）の混合物中のジエチル２−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネート（０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（９０ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物を室温で５時間撹拌してから、有機揮発物を減圧下で除去した。残渣をＨ２Ｏ（２ｍＬ）に再溶解させ、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ５に酸性化してから、これを減圧下で濃縮した。粗残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体として表題化合物を得た。
【０４７０】
２−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロン酸：
1H  NMR  (CD3OD,  300  MHz)  δ  8.34  (bs,  1H),  7.27-7.46  (m,  9H),  6.41-6.46  (dd,  J  =  5,  12  Hz,  1H),  5.09-5.30  (dt,  J  =  4,  52  Hz,  1H),  4.68-4.77  (dt,  J  =  4,  18  Hz,  1H),  4.15-4.19  (m,  1H),  3.97-4.12  (m,  2H),  3.43-3.52  (m,  2H);  LC/MS  [M  +  H]  =  572.
【０４７１】
２−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−３−メトキシ−３−オキソプロパン酸（メチルジアステレオマー１）：
1H  NMR  (CD3OD,  300  MHz)  δ  8.31  (bs,  1H),  7.26-7.48  (m,  9H),  6.42-6.47  (dd,  J  =  5,  12  Hz,  1H),  5.10-5.31  (dt,  J  =  4,  52  Hz,  1H),  4.67-4.77  (dt,  J  =  5,  18  Hz,  1H),  4.15-4.19  (m,  1H),  3.98-4.10  (m,  2H),  3.78  (s,  3H),  3.40-3.52  (m,  2H);  LC/MS  [M  +  H]  =  586.
【０４７２】
２−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−３−メトキシ−３−オキソプロパン酸（メチルジアステレオマー２）：
【０４７３】
1H  NMR  (CD3OD,  300  MHz)  δ  8.31  (bs,  1H),  7.25-7.47  (m,  9H),  6.40-6.46  (dd,  J  =  4,  12  Hz,  1H),  5.10-5.30  (dt,  J  =  4,  53  Hz,  1H),  4.66-4.76  (dt,  J  =  5,  18  Hz,  1H),  4.08-4.17  (m,  2H),  3.92-3.96  (m,  1H),  3.79  (s,  3H),  3.40-3.52  (m,  2H);  LC/MS  [M  +  H]  =  586.
【０４７４】
２−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−３−エトキシ−３−オキソプロパン酸（エチルジアステレオマー１）：
1H  NMR  (CD3OD,  300  MHz)  δ  8.33  (bs,  1H),  7.26-7.48  (m,  9H),  6.44-6.49  (dd,  J  =  5,  8  Hz,  1H),  5.11-5.31  (dt,  J  =  4,  53  Hz,  1H),  4.71-4.77  (m,  1H),  4.17-4.25  (m,  3H),  4.00-4.09  (m,  2H),  3.44  (bs,  2H),  1.24-1.28  (t,  J  =  7  Hz,  3H);  LC/MS  [M  +  H]  =  600.
【０４７５】
２−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−３−エトキシ−３−オキソプロパン酸（エチルジアステレオマー２）：
【０４７６】
1H  NMR  (CD3OD,  300  MHz)  δ  8.31  (bs,  1H),  7.25-7.47  (m,  9H),  6.40-6.46  (dd,  J  =  5,  12  Hz,  1H),  5.10-5.30  (dt,  J  =  4,  52  Hz,  1H),  4.68-4.77  (dt,  J  =  5,  18  Hz,  1H),  4.22-4.29  (q,  J  =  7  Hz,  2H),  4.10-4.19  (m,  2H),  3.93-3.98  (m,  1H),  3.40-3.53  (m,  2H),  1.25-1.30  (t,  J  =  7  Hz,  3H);  LC/MS  [M  +  H]  =  600.
【０４７７】
（実施例４７）
２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）マロン酸の合成
【化１３８】
2019530669.tif 000162
【０４７８】
臭化ベンジルを４−（ブロモメチル）−２−クロロ−１−メトキシベンゼンで置換すること以外は上記実施例２に記載されている通り進行することによって、表題化合物を白色の固体として単離した。
【０４７９】
1H  NMR  (CD3OD,  300  MHz)  δ  8.34  (bs,  1H),  7.27-7.28  (d,  J  =  2  Hz,  1H),  7.27-7.28  (dd,  J  =  2,  8  Hz,  1H),  6.77-6.80  (d,  J  =  8  Hz,  1H),  6.43-6.48  (dd,  J  =  4,  11  Hz,  1H),  5.11-5.31  (dt,  J  =  4,  52  Hz,  1H),  4.69-4.83  (dt,  J  =  5,  17  Hz,  1H),  4.15-4.20  (m,  1H),  3.93-4.10  (m,  2H),  3.75  (s,  3H),  3.27-3.34  (m,  2H);  LC/MS  [M  +  H]  =  560.
【０４８０】
（実施例４８）
２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−スルファモイルベンジル）マロン酸の合成
【化１３９】
2019530669.tif 000163
【０４８１】
臭化ベンジルを４−（ブロモメチル）ベンゼンスルホンアミドで置換すること以外は上記実施例２に記載されている通り進行することによって、表題化合物を白色の固体として単離した。
【０４８２】
1H  NMR  (CD3OD,  300  MHz)  δ  8.27  (s,  1H),  7.70-7.73  (d,  J  =  8  Hz,  2H),  7.47-7.49  (d,  J  =  8  Hz,  2H),  6.40-6.46  (dd,  J  =  4,  14  Hz,  1H),  5.07-5.27  (dt,  J  =  4,  52  Hz,  1H),  4.62-4.70  (dt,  J  =  5,  17  Hz,  1H),  4.16-4.20  (q,  J  =  5  Hz,  1H),  3.99-4.10  (m,  2H),  3.34-3.52  (m,  2H);  LC/MS  [M  +  H]  =  575.
【０４８３】
（実施例４９）
２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）マロン酸の合成
【化１４０】
2019530669.tif 000164
【０４８４】
臭化ベンジルを４−クロロ−２−フルオロベンジルブロミドで置換すること以外は上記実施例２に記載されている通り進行することによって、表題化合物を白色の固体として単離した。
【０４８５】
［Ｍ＋Ｈ］＝５４８。
【０４８６】
（実施例５０）
２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（（２−カルボキシエチル）カルバモイル）−ベンジル）マロン酸の合成
【化１４１】
2019530669.tif 000165
【０４８７】
臭化ベンジルをメチル３−（４−（ブロモメチル）ベンズアミド）プロパノエートで置換すること以外は上記実施例２に記載されている通り、ジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル）−ベンジル）マロネートを調製した。表題化合物を白色の固体として単離した。
【０４８８】
1H  NMR  (CD3OD,  300  MHz)  δ  8.25  (s,  1H),  7.59-7.62  (d,  J  =  8  Hz,  2H),  7.37-7.40  (d,  J  =  8  Hz,  1H),  6.40-6.46  (dd,  J  =  5,  14  Hz,  1H),  5.07-5.27  (dt,  J  =  4,  52  Hz,  1H),  4.62-4.71  (dt,  J  =  4,  18  Hz,  1H),  4.14-4.19  (m,  1H),  3.97-4.10  (m,  2H),  3.57-3.62  (t,  J  =  7  Hz,  2H),  3.42-3.52  (m,  2H),  2.59-2.64  (t,  J  =  7  Hz,  3H);  LC/MS  [M  +  H]  =  611.
【０４８９】
（実施例５１）
−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（（２−カルボキシベンゾフラン−５−イル）メチル）−マロン酸の合成
【化１４２】
2019530669.tif 000166
【０４９０】
臭化ベンジルをメチル５−（ブロモメチル）ベンゾフラン−２−カルボキシレートで置換すること以外は上記実施例２に記載されている通り進行することによって、表題化合物を白色の固体として単離した。
【０４９１】
1H  NMR  (CD3OD,  300  MHz)  δ  8.21  (s,  1H),  7.64-7.67  (d,  J  =  9  Hz,  2H),  7.59  (s,  1H),  7.39-7.42  (dd,  J  =  1,  9  Hz,  1H),  7.14  (s,  1H),  6.45-6.49  (dd,  J  =  7,  7  Hz,  1H),  5.16-5.38  (dt,  J  =  6,  53  Hz,  1H),  4.75-4.85  (m,  1H),  4.18-4.25  (m,  2H),  3.88-3.93  (dd,  J  =  3,  10  Hz,  2H),  3.45-3.64  (m,  2H);  LC/MS  [M  +  H]  =  580.
【０４９２】
（実施例５２）
２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンジル）マロン酸の合成
【化１４３】
2019530669.tif 000167
【０４９３】
臭化ベンジルを１−（ブロモメチル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼンで置換すること以外は上記実施例２に記載されている通り進行することによって、表題化合物を白色の固体として単離した。
【０４９４】
1H  NMR  (CD3OD,  300  MHz)  δ  8.31  (s,  1H),  7.23-7.26  (d,  J  =  9  Hz,  2H),  6.76-6.79  (d,  J  =  8  Hz,  2H),  6.40-6.46  (dd,  J  =  4,  13  Hz,  1H),  5.08-5.28  (dt,  J  =  4,  52  Hz,  1H),  4.65-4.73  (dt,  J  =  4,  17  Hz,  1H),  4.33-4.43  (m,  2H),  4.14-4.19  (m,  1H),  3.95-4.08  (m,  2H),  3.32-3.42  (m,  2H);  LC/MS  [M  +  H]  =  594.
【０４９５】
（実施例５３）
２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（カルボキシメトキシ）ベンジル）マロン酸の合成
【化１４４】
2019530669.tif 000168
【０４９６】
ステップ１：
臭化ベンジルを２−（４−（ブロモメチル）フェノキシ）アセトニトリルで置換すること以外は上記実施例２に記載されている手順に従い、ジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（シアノメトキシ）ベンジル）マロネートを調製した。
【０４９７】
ステップ２：
次いで、ＴＨＦ中ＬｉＯＨ水溶液の処置を用いて、ジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（シアノメトキシ）ベンジル）マロネートを対応する酸に加水分解した。表題化合物を白色の固体として単離した。
【０４９８】
1H  NMR  (CD3OD,  300  MHz)  δ  8.31  (s,  1H),  7.20-7.23  (d,  J  =  8  Hz,  2H),  6.71-6.74  (d,  J  =  8  Hz,  2H),  6.40-6.46  (dd,  J  =  4,  13  Hz,  1H),  5.07-5.27  (dt,  J  =  4,  52  Hz,  1H),  4.65-4.73  (m,  1H),  4.55  (s,  2H),  4.13-4.18  (m,  1H),  3.95-4.05  (m,  2H),  3.35-3.42  (m,  2H);  LC/MS  [M  +  H]  =  570.
【０４９９】
（実施例５４）
２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロン酸の合成
【化１４５】
2019530669.tif 000169
【０５００】
ステップ１：
ＤＭＦ中の（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−（ベンゾイルオキシ）−５−（２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル）メチルベンゾエート（２．００ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６２５ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）および１−ペンタノール（６５５μＬ、６．０３ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物を４０℃で２時間撹拌してから、これを室温に冷却して、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。この粗製物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。この混合物に、ＭｅＯＨ中のＮＨ３の溶液（１９ｍＬ、ＭｅＯＨ中２．０Ｍ）を添加した。反応混合物を０℃〜周辺温度で、１８時間にわたり撹拌してから、これを減圧下で濃縮した。粗製物をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨ）により精製して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（ペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オールを得た。
【０５０１】
ステップ２〜４：
次いで、実施例１に対して記載されている手順に従い、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（ペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オールを、ジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−５−（２−クロロ−６−（ペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネートに変換した。
【０５０２】
ステップ５：
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−５−（２−クロロ−６−（ペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネート（２１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＴＦＡ（２．０ｍＬ）を添加した。次いで、反応混合物を８時間撹拌してから、これを減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（２×５ｍＬ）に再溶解させ、再濃縮した。粗生成物をＴＨＦ（３ｍＬ）と水（３ｍＬ）の混合物に溶解させた後、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１３９ｍｇ）を添加した。次いで、反応物を室温で４８時間撹拌してから、これを減圧下で濃縮した。残渣を水（２ｍＬ）に再溶解させ、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ６に酸性化してから、これを濃縮した。粗残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を白色の固体として得た。
【０５０３】
1H  NMR  (CD3OD,  300  MHz)  δ  8.25  (s,  1H),  7.16-7.30  (m,  5H),  6.38-6.45  (dd,  J  =  4,  15  Hz,  1H),  5.05-5.25  (dt,  J  =  4,  52  Hz,  1H),  4.59-4.68  (dt,  J  =  5,  17  Hz,  1H),  4.15-4.19  (q,  J  =  5  Hz,  1H),  3.96-4.05  (m,  2H),  3.40  (bs,  2H);  LC/MS  [M  +  H]  =  497.
【０５０４】
（実施例５５）
２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）マロン酸の合成
【化１４６】
2019530669.tif 000170
【０５０５】
臭化ベンジルを２−（４−（ブロモメチル）フェニル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾールで置換すること以外は上記実施例２に記載されている通り進行することによって、表題化合物を白色の固体として単離した。
【０５０６】
1H  NMR  (CD3OD,  300  MHz)  δ  8.26  (s,  1H),  7.66-7.69  (d,  J  =  8  Hz,  2H),  7.37-7.39  (d,  J  =  8  Hz,  2H),  6.42-6.47  (dd,  J  =  5,  9  Hz,  1H),  5.14-5.33  (dt,  J  =  4,  53  Hz,  1H),  4.62-4.70  (dt,  J  =  5,  19  Hz,  1H),  4.15-4.20  (m,  2H),  3.92-3.96  (m,  1H),  3.32-3.52  (q,  J  =  15  Hz,  2H),  2.61  (s,  3H);  LC/MS  [M  +  H]  =  578.
【０５０７】
（実施例５６）
２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（（２’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−メチル）マロン酸の合成
【化１４７】
2019530669.tif 000171
【０５０８】
臭化ベンジルを４’−（ブロモメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリルで置換すること以外は上記実施例２に記載されている通り進行することによって、表題化合物を白色の固体として単離した。
【０５０９】
1H  NMR  (CD3OD,  300  MHz)  δ  8.41  (d,  J  =  1  Hz,  1H),  7.70-7.73  (dd,  J  =  1,  8  Hz,  1H),  7.55-7.58  (dd,  J  =  1,  8  Hz,  1H),  7.29-7.49  (m,  6H),  6.41-6.46  (dd,  J  =  5,  11  Hz,  1H),  5.12-5.33  (dt,  J  =  5,  53  Hz,  1H),  4.69-4.79  (dt,  J  =  5,  18  Hz,  1H),  4.10-4.21  (m,  2H),  3.98-4.02  (m,  1H),  3.47-3.59  (m,  2H);  LC/MS  [M  +  H]  =  597.
【０５１０】
（実施例５７）
２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（（５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）−マロン酸の合成
【化１４８】
2019530669.tif 000172
【０５１１】
臭化ベンジルを３−（ブロモメチル）−５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェンで置換すること以外は上記実施例２に記載されている通り進行することによって、表題化合物を白色の固体として単離した。
【０５１２】
1H  NMR  (CD3OD,  300  MHz)  δ  8.43  (s,  1H),  7.80  (s,  1H),  7.48-7.53  (m,  2H),  6.99-7.02  (d,  J  =  8  Hz,  1H),  6.44-6.49  (dd,  J  =  5,  10  Hz,  1H),  5.16-5.34  (m,  1H),  4.72-4.82  (dt,  J  =  6,  18  Hz,  1H),  4.12-4.20  (m,  2H),  3.94-3.98  (m,  1H),  3.57-3.71  (m,  2H);  LC/MS  [M  +  H]  =  586.
【０５１３】
（実施例５８）
２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルメチル）マロン酸の合成
【化１４９】
2019530669.tif 000173
【０５１４】
臭化ベンジルを２−（ブロモメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾールで置換すること以外は上記実施例２に記載されている通り進行することによって、表題化合物を白色の固体として単離した。
【０５１５】
1H  NMR  (CD3OD,  300  MHz)  δ  8.35  (s,  1H),  7.80-7.86  (m,  2H),  7.28-7.41  (m,  2H),  6.37-6.42  (dd,  J  =  4.5,  13  Hz,  1H),  5.08-5.11  (dt,  J  =  4,  52  Hz,  1H),  4.72-4.81  (dt,  J  =  4,  17  Hz,  1H),  4.08-4.19  (m,  3H),  3.99  (s,  2H);  LC/MS  [M  +  H]  =  553.
【０５１６】
（実施例５９）
２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（メチルカルバモイル）ベンジル）マロン酸の合成
【化１５０】
2019530669.tif 000174
【０５１７】
臭化ベンジルを４−（ブロモメチル）−Ｎ−メチルベンズアミドで置換すること以外は上記実施例２に記載されている通り進行することによって、表題化合物を白色の固体として単離した。
【０５１８】
1H  NMR  (CD3OD,  300  MHz)  δ  8.26  (s,  1H),  7.59-7.62  (d,  J  =  8  Hz,  2H),  7.37-7.40  (d,  J  =  8  Hz,  2H),  6.40-6.46  (dd,  J  =  4,  13  Hz,  1H),  5.07-5.27  (dt,  J  =  4,  52  Hz,  1H),  4.62-4.71  (dt,  J  =  5,  18  Hz,  1H),  4.17-4.18  (q,  J  =  4  Hz,  3H),  3.97-4.10  (m,  2H),  3.42-3.52  (m,  2H);  LC/MS  [M  +  H]  =  553.
【０５１９】
（実施例６０）
２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）マロン酸の合成
【化１５１】
2019530669.tif 000175
【０５２０】
ステップ１：
ジエチルジアゾマロネートの代わりにジベンジルジアゾマロネートを利用することにより、上記実施例１に記載されている通り進行することによって、ジベンジル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネートを調製した。
【０５２１】
ステップ２：
臭化ベンジルの代わりにメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエートを利用して、ＴＦＡの処置によるＢｏｃ基のその後の除去すること以外は上記実施例２に記載されている通り進行することによって、ジベンジル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）−マロネートを得た。
【０５２２】
ステップ３〜４：
実施例２８に対して記載されている手順に従い、ジベンジル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）マロネートから、表題化合物を白色の固体として単離した。
【０５２３】
1H  NMR  (CD3OD,  300  MHz)  δ  8.27  (s,  1H),  7.69-7.71  (d,  J  =  8  Hz,  2H),  7.36-7.38  (d,  J  =  8  Hz,  2H),  6.42-6.47  (dd,  J  =  5,  11  Hz,  1H),  5.11-5.31  (dt,  J  =  5,  53  Hz,  1H),  4.68-4.77  (dt,  J  =  5,  18  Hz,  1H),  3.94-4.18  (m,  3H),  3.42-3.55  (m,  2H),  3.42-3.52  (m,  2H);  LC/MS  [M  +  H]  =  554.
【０５２４】
（実施例６１）
２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（（Ｅ）−２−カルボキシビニル）ベンジル）マロン酸の合成
【化１５２】
2019530669.tif 000176
【０５２５】
臭化ベンジルをメチル３−（４−ブロモメチル）シンナメートで置換すること以外は上記実施例２に記載されている通り進行することによって、表題化合物を白色の固体として単離した。
【０５２６】
LC/MS  [M  +  H]  =  567.
【０５２７】
（実施例６２）
２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（２−カルボキシエチル）ベンジル）マロン酸の合成
【化１５３】
2019530669.tif 000177
【０５２８】
Ｈ２の１気圧下、ＥｔＯＨ中Ｐｄ／Ｃとのオレフィン結合を還元することによって、２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（（Ｅ）−２−カルボキシビニル）ベンジル）マロン酸（実施例５８）から表題化合物を調製した。表題化合物を白色の固体として単離した。
【０５２９】
LC/MS  [M  +  H]  =  568.
【０５３０】
（実施例６３）
２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（３−フェノキシベンジル）マロン酸の合成
【化１５４】
2019530669.tif 000178
【０５３１】
臭化ベンジルを３−（フェノキシ）ベンジルブロミドで置換すること以外は上記実施例２に記載されている通り進行することによって、表題化合物を調製し、白色の固体として単離した。
【０５３２】
1H  NMR  (CD3OD,  300  MHz)  δ  8.38  (bs,  1H),  7.02-7.22  (m,  6H),  6.70-6.81  (m,  3H),  6.37-6.41  (dd,  J  =  4.3,  13  Hz,  1H),  5.07-5.25  (m,  1H),  4.62-4.67  (m,  1H),  3.93-4.18  (m,  3H),  3.24  (m,  2H);  LC/MS  [M  +  H]  =  589.
【０５３３】
（実施例６４）
２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）マロン酸の合成
【化１５５】
2019530669.tif 000179
【０５３４】
臭化ベンジルを３−トリフルオロメトキシベンジルブロミドで置換すること以外は上記実施例２に記載されている通り進行することによって、表題化合物を調製し、白色の固体として単離した。
【０５３５】
1H  NMR  (CD3OD,  300  MHz)  δ  8.34  (bs,  1H),  7.20-7.29  (m,  3H),  7.01-7.04  (d,  1H),  6.42-6.48  (dd,  J  =  4,  13  Hz,  1H),  5.08-5.28  (dt,  J  =  4.7,  52  Hz,  1H),  4.62-4.71  (dt,  J  =  5,  17  Hz,  1H),  4.15-4.19  (m,  1H),  3.98-4.10  (m,  2H),  3.44-3.45  (m,  2H);  LC/MS  [M  +  H]  =  580.8.
【０５３６】
（実施例６５）
２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）マロン酸の合成
【化１５６】
2019530669.tif 000180
【０５３７】
臭化ベンジルを３−トリフルオロメチルベンジルブロミドで置換すること以外は上記実施例２に記載されている通り進行することによって、表題化合物を調製し、白色の固体として単離した。
【０５３８】
1H  NMR  (CD3OD,  300  MHz)  δ  8.96  (bs,  1H),  7.37-7.59  (m,  4H),  6.51-6.56  (dd,  J  =  4,  10  Hz,  1H),  5.18-5.39  (dt,  J  =  4.7,  52  Hz,  1H),  4.62-4.71  (dt,  J  =  5,  17  Hz,  1H),  4.21-4.24  (m,  1H),  3.96-4.17  (m,  2H),  3.45-3.59  (q,  J  =  15  Hz,  2H);  LC/MS  [M  +  H]  =  564.8.
【０５３９】
（実施例６６）
２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（ナフタレン−２−イルメチル）マロン酸の合成
【化１５７】
2019530669.tif 000181
【０５４０】
臭化ベンジルをナフタレン−２−イルメチルブロミドで置換すること以外は上記実施例２に記載されている通り進行することによって、表題化合物を調製し、白色の固体として単離した。
【０５４１】
1H  NMR  (CD3OD,  300  MHz)  δ  8.29  (bs,  1H),  7.60-7.72  (m,  3H),  7.51-7.53  (d,  J  =  8  Hz,  1H),  7.36-7.39  (d,  J  =  8  Hz,  1H),  7.19-7.30  (m,  2H),  6.40-6.45  (dd,  J  =  4.7,  10.6  Hz,  1H),  5.10-5.30  (dt,  J  =  4.3,  53  Hz,  1H),  4.71-4.77  (m,  1H),  4.09-4.20  (m,  1H),  3.91-4.12  (m,  2H),  3.49-3.62  (q,  J  =  11  Hz,  2H);  LC/MS  [M  +  H]  =  546.9.
【０５４２】
（実施例６７）
２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）マロン酸の合成
【化１５８】
2019530669.tif 000182
【０５４３】
臭化ベンジルを４−トリフルオロメチルベンジルブロミドで置換すること以外は上記実施例２に記載されている通り進行することによって、表題化合物を調製し、白色の固体として単離した。
【０５４４】
1H  NMR  (CD3OD,  300  MHz)  δ  8.31  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  7.41-7.49  (m,  4H),  6.40-6.46  (dd,  J  =  4.3,  13.4  Hz,  1H),  5.08-5.29  (dt,  J  =  4.0,  52  Hz,  1H),  4.63-4.88  (dt,  J  =  3.9,  17.5  Hz,  1H),  4.15-4.19  (m,  1H),  3.99-4.10  (m,  2H),  3.49  (m,  2H);  LC/MS  [M  +  H]  =  564.8.
【０５４５】
（実施例６８）
２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）マロン酸の合成
【化１５９】
2019530669.tif 000183
【０５４６】
臭化ベンジルを４−メチルスルホニルベンジルブロミドで置換すること以外は上記実施例２に記載されている通り進行することによって、表題化合物を調製し、白色の固体として単離した。
【０５４７】
1H  NMR  (CD3OD,  300  MHz)  δ  8.28  (d,  J  =  1  Hz,  1H),  7.55-7.75  (dd,  J  =  8.3,  50  Hz,  2H),  6.40-6.46  (dd,  J  =  4.6,  13.3  Hz,  1H),  5.08-5.26  (dt,  J  =  4.1,  52  Hz,  1H),  4.63-4.68  (dt,  J  =  4.9,  17.6  Hz,  1H),  4.15-4.19  (m,  1H),  3.99-4.10  (m,  2H),  3.52-3.53  (m,  2H),  3.03  (s,  3H);  LC/MS  [M  +  H]  =  574.9.
【０５４８】
（実施例６９）
２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（３−（ジメチルカルバモイル）ベンジル）マロン酸の合成
【化１６０】
2019530669.tif 000184
【０５４９】
臭化ベンジルを３−（ブロモメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドで置換すること以外は上記実施例２に記載されている通り進行することによって、表題化合物を調製し、白色の固体として単離した。
【０５５０】
1H  NMR  (CD3OD,  300  MHz)  δ  8.42  (bs,  1H),  7.20-7.41  (m,  4H),  6.41-6.47  (dd,  J  =  4.4,  13.3  Hz,  1H),  5.08-5.28  (dt,  J  =  4,  52  Hz,  1H),  4.59-4.68  (dt,  J  =  4.3,  17.6  Hz,  1H),  4.14-4.19  (q,  J  =  5  Hz,  1H),  4.02-4.05  (m,  2H),  3.52-3.53  (m,  2H),  3.00  (s,  3H),  2.92  (s,  3H);  LC/MS  [M  +  H]  =  568.
【０５５１】
（実施例７０）
２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（チオフェン−３−イルメチル）マロン酸の合成
【化１６１】
2019530669.tif 000185
【０５５２】
臭化ベンジルを３−（ブロモメチル）チオフェンで置換すること以外は上記実施例２に記載されている通り進行することによって、表題化合物を調製し、白色の固体として単離した。
【０５５３】
1H  NMR  (CD3OD,  300  MHz)  δ  8.38  (bs,  1H),  7.19-7.22  (m,  2H),  7.02-7.04  (m,  1H),  6.40-6.46  (dd,  J  =  4.3,  13.4  Hz,  1H),  5.07-5.27  (dt,  J  =  3.9,  9,  52  Hz,  1H),  4.60-4.66  (m,  1H),  4.15-4.19  (q,  J  =  5  Hz,  1H),  3.94-3.99  (m,  2H),  3.45  (bs,  2H);  LC/MS  [M  +  H]  =  503.
【０５５４】
（実施例７１）
２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（３−アミノベンジル）マロン酸の合成
【化１６２】
2019530669.tif 000186
【０５５５】
臭化ベンジルをｔｅｒｔ−ブチル（３−（ブロモメチル）フェニル）カルバメートで置換すること以外は上記実施例２に記載されている通り進行することによって、表題化合物を調製し、白色の固体として単離した。
【０５５６】
1H  NMR  (CD3OD,  300  MHz)  δ  8.33  (bs,  1H),  7.09-7.25  (bs,  4H),  6.39-6.44  (d,  J  =  15  Hz,  1H),  5.06-5.24  (m,  1H),  4.18-4.28  (d,  J  =  18.4  Hz,  1H),  4.20  (bs,  1H),  3.90  (bs,  2H),  3.39  (s,  2H);  LC/MS  [M  +  H]  =  512.
【０５５７】
（実施例７２）
２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−（ベンジルアミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロン酸の合成
【化１６３】
2019530669.tif 000187
【０５５８】
ステップ１：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−（ベンジル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロ−テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネート（１３０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃でＣｓ２ＣＯ３（１１３ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌した後、臭化ベンジル（４１μＬ、０．３４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３．５時間撹拌してから、これをＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をさらにＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して、濃縮した。結果として生じた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、泡状物質としてジエチル２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−（ベンジル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネートを得た。
【０５５９】
実施例２に対して記載されている手順に従い、ジエチル２−ベンジル−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−（ベンジル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネートを表題化合物に変換した。
【０５６０】
1H  NMR  (CD3OD,  300  MHz)  δ  8.23  (bs,  1H),  7.23-7.42  (m,  10H),  6.36-6.45  (dd,  J  =  2.6,  22.6  Hz,  1H),  4.96-5.14  (dd,  J  =  2.4,  50  Hz,  1H),  4.74-4.80  (m,  3H),  4.16-4.19  (m,  1H),  3.73-3.88  (m,  2H),  3.35-3.40  (m,  2H);  LC/MS  [M  +  H]  =  587.
【０５６１】
（実施例７３）
２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−ヒドロキシブチル）マロン酸の合成
【化１６４】
2019530669.tif 000188
【０５６２】
臭化ベンジルを（４−ブロモブトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランで置換すること以外は上記実施例２に記載されている通り進行することによって、表題化合物を調製し、白色の固体として単離した。
【０５６３】
1H  NMR  (CD3OD,  300  MHz)  δ  8.50-8.54  (m,  1H),  6.41-6.47  (dd,  J  =  4.6,  12.7  Hz,  1H),  5.17-5.36  (dt,  J  =  4.3,  52  Hz,  1H),  4.18-4.28  (dt,  J  =  4.2,  17.3  Hz,  1H),    4.08-4.17  (m,  2H),  3.70-3.90  (m,  2H),  3.52  (t,  J  =  6.3  Hz,  1H),  2.12-2.18  (m,  2H),  1.35-1.72  (m,  4H);  LC/MS  [M  +  H]  =  479.
【０５６４】
（実施例７４）
１−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）エタン−１，１，２−トリカルボン酸の合成
【化１６５】
2019530669.tif 000189
【０５６５】
臭化ベンジルをエチル２−ブロモアセテートで置換すること以外は上記実施例２に記載されている通り進行することによって、表題化合物を調製し、白色の固体として単離した。
【０５６６】
1H  NMR  (CD3OD,  300  MHz)  δ  8.78  (bs,  1H),  6.44-6.49  (dd,  J  =  4.6,  11.8  Hz,  1H),  5.12-5.32  (dt,  J  =  4.5,  52  Hz,  1H),  4.67-4.76  (m,  1H),  4.13-4.18  (q,  J  =  4.7  Hz,  1H),  3.93-3.99  (m,  2H),  3.23  (s,  2H);  LC/MS  [M  +  H]  =  464.
【０５６７】
（実施例７５）
２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（ベンジルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロン酸の合成
【化１６６】
2019530669.tif 000190
【０５６８】
ステップ１：
ｔ−ＢｕＯＨおよびＨ２Ｏの混合物中のＮ６，Ｎ６−ビス−Ｂｏｃ−５’−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−３’−Ｏ−Ｂｏｃ−２−クロロ−アデノシン（１．００ｇ、１．１９モル）の懸濁液（８ｍＬ、１：１／ｖ：ｖ）を１３時間還流させてから、これを室温に冷却して、濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５〜２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（９−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−３−フルオロテトラヒドロ−フラン−２−イル）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イル）カルバメートを得た。
【０５６９】
ステップ２：
ＭｅＣＮ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（９−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イル）カルバメート（５００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＤＢＵ（２０１μＬ、１．３５ｍｍｏｌ）、これに続いてＢｎＢｒ（１１９ｕＬ、０．９９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間撹拌してから、これをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して、濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチルベンジル（９−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−メチル）−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イル）カルバメートを得た。
【０５７０】
ステップ３：
ｔｅｒｔ−ブチルベンジル（９−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−オキシ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イル）カルバメート（５４５ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃でＴＨＦ（１ｍＬ）にさせた後、ＴＢＡＦの溶液（１ｍＬ、０．９８２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を滴下添加した。反応混合物を０℃〜室温で２．５時間にわたり撹拌してから、これを蒸発乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチルベンジル（９−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−３−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−フラン−２−イル）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イル）カルバメートを得た。
【０５７１】
ステップ４：
トルエン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルベンジル（９−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−オキシ）−３−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イル）カルバメート（３００ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下でジエチル２−ジアゾマロネート（１２２ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）およびＲｈ２（ＯＡｃ）４（２２ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物を８０℃で２．５時間撹拌してから、これを室温に冷却した。有機揮発物を減圧下で除去した。結果として生じた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−（ベンジル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネートを得た。
【０５７２】
ステップ５：
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−（ベンジル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロ−フラン−２−イル）メトキシ）マロネート（２００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。結果として生じた混合物を室温まで加温し、２時間撹拌してから、これを減圧下で濃縮して、ＴＦＡ塩として、粗製ジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−（ベンジルアミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネートを得、これを、次のステップでさらなる精製なしで使用した。
【０５７３】
ステップ６：
ＴＨＦ（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の粗製ジエチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−（ベンジルアミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロネートＴＦＡ塩（０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＬｉＯＨ一水和物（５０ｍｇ）を添加した。結果として生じた混合物を一晩撹拌してから、これを０℃に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ約６に酸性化し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体として、２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（ベンジルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロン酸を得た。
【０５７４】
1H  NMR  (CD3OD,  300  MHz)  δ  8.40  (bs,  1H),  7.26-7.42  (m,  5H),  6.40-6.47  (dd,  J  =  4.5,  13.8  Hz,  1H),  5.07-5.28  (dt,  J  =  3.9,  52  Hz,  1H),  4.77  (bs,  2H),  4.62-4.70  (m,  2H),  4.13-4.16  (q,  J  =  5  Hz,  1H),  3.90-3.98  (m,  2H);  LC/MS  [M  +  H]  =  497.
【０５７５】
（実施例７６）
（（Ｒ）−１−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）ホスホン酸；
および
（（Ｓ）−１−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）ホスホン酸の合成
【化１６７】
2019530669.tif 000191
【０５７６】
ステップ１：
ＴＨＦ（４ｍＬ）中のメチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（Ｎ６，Ｎ６−ビス−Ｂｏｃ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−オキシ）−４−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（ジメトキシホスホリル）アセテート（０．３５２ｍｍｏｌ）のジアステレオマー混合物（１：１比）の溶液に、室温で１Ｎ  ＬｉＯＨ水溶液（０．７ｍＬ）を添加した。結果として生じた混合物を７５分間撹拌してから、これを０℃に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ約６に酸性化し、減圧下で濃縮して、２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（Ｎ６，Ｎ６−ビス−Ｂｏｃ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロ−テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（ジメトキシホスホリル）酢酸（２８０ｍｇ）の粗製ジアステレオマー混合物を得、これを、次のステップでさらなる精製なしで使用した。
【０５７７】
ステップ２：
乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（Ｎ６，Ｎ６−ビス−Ｂｏｃ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（ジメトキシホスホリル）酢酸（１４０ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）の上記粗製ジアステレオマー混合物の溶液に、メチルアミン塩酸塩（４９ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１４０ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物にＤＩＥＡ（０．２２ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を一晩撹拌した。追加量のメチルアミン（２５ｍｇ）、ＨＡＴＵ（１４０ｍｇ）およびＤＩＥＡ（０．２２ｍＬ）を添加し、混合物を２０時間撹拌してから、これを水（２５ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、分取ＴＬＣ（６０％酢酸エチル／ヘキサン）を介して粗生成物を精製して、ジアステレオマーの混合物（１：１比）として、メチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（Ｎ６，Ｎ６−ビス−Ｂｏｃ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（ジエトキシホスホリル）アセトアミド（６６ｍｇ）を得た。
【０５７８】
ステップ３：
実施例８ａおよび８ｂに対する手順に従い、メチル２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（Ｎ６，Ｎ６−ビス−Ｂｏｃ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（ジエトキシホスホリル）アセトアミドのジアステレオマー混合物を、固体としての（（Ｒ）−１−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）ホスホン酸（実施例２３ａ）と（（Ｓ）−１−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）ホスホン酸（実施例２３ｂ）のジアステレオマー混合物（１：１比）に変換した。
【０５７９】
実施例２３ａおよび２３ｂ（１：１比）のジアステレオマーの混合物に対して1H  NMR  (CD3OD,  300  MHz)  δ  8.63-8.91  (m,  1H),  6.51  (d,  1H,  diastereomeric),  5.11-5.40  (m,  1H),  4.18-4.70  (m,  3H),  4.01  (broad  s,  2H),  2.78  (broad  d,  3H);  LC/MS  [M  +  H]  =  456.
【０５８０】
（実施例７７）
ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのＣＤ７３酵素の阻害
【０５８１】
溶解性ＣＤ７３酵素活性の測定のため、組換え型ＣＤ７３をＲ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｃａｔ．Ｎｏ．５７９５−ＥＮ−０１０から得た。試験化合物の段階希釈物を、反応緩衝液（２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ  ｐＨ７．５、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．２５ｍＭ  ＤＴＴ、０．００５％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００）中で組換え型ＣＤ７３およびＡＭＰと共にインキュベートした。最終反応容量は２５μＬであり、組換え型ＣＤ７３およびＡＭＰの最終濃度はそれぞれ０．５ｎＭおよび５０μＭであった。反応を室温で３０分間進行させてから、１００μＬのＭａｌａｃｈｉｔｅ  Ｇｒｅｅｎ（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｃａｔ．Ｎｏ．１２７７６）を添加した。室温で５分後、６３０ｎｍでの吸光度をマイクロプレート分光光度計で判定した。ホスフェート検量線を使用して、無機ホスフェートの濃度を判定した。ＩＣ５０データは以下の表３に付与されている。
【表３−１】
2019530669.tif 000192
【表３−２】
2019530669.tif 000193
【表３−３】
2019530669.tif 000194
【表３−４】
2019530669.tif 000195
【表３−５】
2019530669.tif 000196
【表３−６】
2019530669.tif 000197
【表３−７】
2019530669.tif 000198
【表３−８】
2019530669.tif 000199
【表３−９】
2019530669.tif 000200
【表３−１０】
2019530669.tif 000201
【表３−１１】
2019530669.tif 000202
【表３−１２】
2019530669.tif 000203
【表３−１３】
2019530669.tif 000204
【０５８２】
（実施例７８）
開示化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの生物学的活性
【０５８３】
内因性の、細胞結合したＣＤ７３酵素活性を阻害する化合物の能力を、これらの表面にＣＤ７３を発現するＳＫ−ＭＥＬ−２８細胞を使用して実証した。実験の前日に、９６ウェルプレートのウェル１個当たり５０００個の細胞をプレーティングした。細胞を２００μＬ反応緩衝液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１２５ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭグルコース）で２回洗浄して、残留する無機ホスフェートを除去した。洗浄後、アッセイは、総容量２００μＬ反応緩衝液中に、最終ＤＭＳＯ濃度≦０．５％で、段階希釈の試験化合物および１００μＭのＡＭＰを含有した。室温で３０分後、上清を細胞から除去した。１００μＬの容量のマラカイトグリーン（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｃａｔ．Ｎｏ．１２７７６）を２５μＬの上清に添加した。室温で５分後、６３０ｎｍでの吸光度をマイクロプレート分光光度計で判定した。ホスフェート検量線を使用して無機ホスフェートの濃度を判定して、ＩＣ５０を判定した。表４は、代表的な番号の化合物のＩＣ５０データを提供する。
【表４−１】
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【表４−２】
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【表４−３】
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【表４−４】
2019530669.tif 000208
【表４−５】
2019530669.tif 000209
【表４−６】
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【表４−７】
2019530669.tif 000211
【表４−８】
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【表４−９】
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【表４−１０】
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【０５８４】
参考としての援用
本明細書中に記述されているすべての刊行物および特許は、それぞれ個々の刊行物または特許が具体的および個々に、参考として援用されていると示されているかのように、これらの全体が参考として本明細書に援用される。矛盾する場合、本明細書中のあらゆる定義を含めて、本出願が優先されるものとする。
【０５８５】
均等物
本発明の具体的な実施形態が論じられているが、上記明細書は例証となるものであり、限定するものではない。本発明の多くの変化形が、本明細書および以下の特許請求の範囲を再検討した際に当業者には明らかとなろう。同等物の全範囲と共に特許請求の範囲を参照し、そしてこのような変化形と共に明細書を参照して、本発明の全範囲が判定されるべきである。
【国際調査報告】
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