(57)【要約】  本文献は、経口投与用のラモトリギンの粉末製剤を開示する。ラモトリギンの懸濁液および疾患を治療する方法もまた開示される。【選択図】図１
2019530727.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
安定な経口懸濁液剤形を形成するために、薬学的に許容される担体で再構成するのに適した粉末製剤であって、
ラモトリギンまたはその薬学的に許容される塩と、
懸濁化剤と、を含み、前記懸濁化剤は、前記粉末製剤中で約０．１％〜約１０％ｗ／ｗの範囲の量であり、さらに前記懸濁化剤は、前記粉末製剤が水性懸濁液に再構成された後、少なくとも１０時間、約０．８超の沈降体積比を維持するのに効果的である、粉末製剤。
【請求項２】
前記粉末製剤が前記懸濁液に再構成された後約２４時間以内に、前記ラモトリギンの約５％未満がその水和物形態に変換される、請求項１に記載の粉末製剤。
【請求項３】
前記粉末製剤が前記懸濁液に再構成された後約２４時間以内に、前記ラモトリギンまたは前記その薬学的に許容される塩の約０．５％未満が分解する、請求項１〜２のいずれか一項に記載の粉末製剤。
【請求項４】
前記ラモトリギンまたは前記その薬学的に許容される塩と前記懸濁化剤とは、重量で約１０：１〜約１０：５の範囲の比を有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の粉末製剤。
【請求項５】
前記ラモトリギンまたは前記その薬学的に許容される塩と前記懸濁化剤とは、重量で約５：１の比を有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の粉末製剤。
【請求項６】
前記懸濁化剤は、親水コロイドガム、セルロース誘導体、多糖、アルギン酸塩、アクリル酸コポリマー、ポリビニルピロリドン、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の粉末製剤。
【請求項７】
前記懸濁化剤は親水コロイドガムである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の粉末製剤。
【請求項８】
前記懸濁化剤はキサンタンガムである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の粉末製剤。
【請求項９】
前記沈降体積比は、粉末製剤が懸濁液に再構成された後２４時間以内は約０．９である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の粉末製剤。
【請求項１０】
前記懸濁液は、均質であり、前記粉末製剤が水で再構成された後約６０秒以内に得られる、請求項１〜９のいずれか一項に記載の粉末製剤。
【請求項１１】
前記懸濁液は、５０ｒｐｍで９００ｍｌ、ｐＨ６．８のＵＳＰ溶出装置２下で、約５分以内に前記ラモトリギンの少なくとも約８５％のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出を提供する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の粉末製剤。
【請求項１２】
前記粉末製剤から調製される前記懸濁液は、同じ用量のラモトリギンを有するＬａｍｉｃｔａｌ錠と生物学的同等性のラモトリギンの放出を提供する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の粉末製剤。
【請求項１３】
前記ラモトリギンまたは前記その薬学的に許容される塩は、前記懸濁化剤と混合される前に約５μｍ〜約１５０μｍの範囲のＤ９０を有する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の粉末製剤。
【請求項１４】
前記粉末製剤の約１０重量％〜約９０重量％のスクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、マルチトール、デンプン、ラクトース、結晶セルロース、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される希釈剤をさらに含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の粉末製剤。
【請求項１５】
前記希釈剤は、前記懸濁化剤と混合される前に約５０μｍ〜約４００μｍの範囲のＤ９０を有するスクロースである、請求項１４に記載の粉末製剤。
【請求項１６】
クエン酸ナトリウム、クエン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、水酸化ナトリウム、およびリン酸二水素カリウムからなる群から選択される緩衝剤をさらに含む、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の粉末製剤。
【請求項１７】
乾燥粉末混合、湿式造粒、圧縮またはスラッギングによる乾式造粒、噴霧乾燥、加熱溶融押出、押出球状化、および流動床造粒からなる群から選択されるプロセスによって調製される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の粉末製剤。
【請求項１８】
ラモトリギンまたはその薬学的に許容される塩と、懸濁化剤と、を含む、経口投与用の懸濁液剤形であって、前記ラモトリギンまたは前記その薬学的に許容される塩と前記懸濁化剤との比は、重量で約１０：１〜約１０：５の範囲であり、さらに前記懸濁液剤形は、調製された後、少なくとも１０時間、約０．８超の沈降体積比を維持する、懸濁液剤形。
【請求項１９】
前記ラモトリギンまたは前記その薬学的に許容される塩の約５％未満は、前記懸濁液が調製された後約２４時間以内にその水和物形態に変換される、請求項１８に記載の懸濁液剤形。
【請求項２０】
前記懸濁化剤は親水コロイドガムである、請求項１８〜１９のいずれか一項に記載の懸濁液剤形。
【請求項２１】
経口投与のために、患者の体重に基づく投薬量で注射器で吸い上げられる、請求項１８〜２０のいずれか一項に記載の懸濁液剤形。
【請求項２２】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の粉末製剤または請求項１８〜２１のいずれか一項に記載の懸濁液剤形を必要とする対象に投与することを含む疾患を治療する方法であって、前記疾患は、発作、双極Ｉ型障害、うつ病、および神経線維腫症からなる群から選択される、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）の下、参照により本明細書に組み込まれる、２０１６年１０月１１日に出願された米国仮特許出願第６２／４０６，６２４号に対する優先権を主張するものである。
【０００２】
本特許文献は、ラモトリギンまたはその薬学的に許容される塩の新規製剤、その調製方法、および医学療法におけるその使用を開示する。
【背景技術】
【０００３】
ラモトリギンは、米国においてＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  ＬＬＣからＬａｍｉｃｔａｌの商品名で販売されている。現在、米国ＦＤＡによって承認された３種類の異なる即放性Ｌａｍｉｃｔａｌ（登録商標）製品が存在する：Ｌａｍｉｃｔａｌ錠、Ｌａｍｉｃｔａｌチュアブル・ディスパーシブル錠、およびＬａｍｉｃｔａｌ口腔内崩壊錠。ラモトリギンの液体製剤は市販されておらず、その結果として、病院の薬剤師は、しばしば、小児患者および錠剤を嚥下することができない患者のために、粉砕したラモトリギン錠剤を用いて液体製剤を配合する必要がある。ラモトリギンの改善された製剤に対する必要性が存在する。
【発明の概要】
【０００４】
本明細書に記載される粉末製剤は、ラモトリギンの簡便な経口投与を可能にする。本製剤は、懸濁系における粉砕したラモトリギン錠の沈殿に起因する不正確な用量の課題を解決した。さらに、本製剤は、水性媒体における水和物形成の問題を克服し、薬物の安定性および用量精度を実質的に改善する。
【０００５】
本特許文献の一態様は、安定な経口懸濁液剤形を形成するために、薬学的に許容される担体で再構成するのに適した粉末製剤を提供する。本製剤は、ラモトリギンまたはその薬学的に許容される塩と、懸濁化剤とを含む。懸濁化剤は、粉末製剤が水性懸濁液に再構成された後、少なくとも１０時間、約０．８超の沈降体積比を維持するのに効果的である。いくつかの実施形態において、懸濁化剤は、懸濁化剤を含まないが同等の懸濁液中の、同等の用量の同じラモトリギンと比較して、懸濁液におけるラモトリギン水和物の形成を低減する。
【０００６】
いくつかの実施形態において、粉末製剤が懸濁液に再構成された後約２４時間以内に、ラモトリギンの約５％未満がその水和物形態に変換される。いくつかの実施形態において、粉末製剤が懸濁液に再構成された後約２４時間以内に、ラモトリギンまたはその薬学的に許容される塩の約０．５％未満が分解する。
【０００７】
いくつかの実施形態において、ラモトリギンまたはその薬学的に許容される塩と懸濁化剤とは、重量で約１０：１〜約１０：５の範囲の比を有する。いくつかの実施形態において、その比は、重量で約５：１である。
【０００８】
いくつかの実施形態において、懸濁化剤は、親水コロイドガム、セルロース誘導体、多糖、アルギン酸塩、アクリル酸コポリマー、ポリビニルピロリドン、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、懸濁化剤は親水コロイドガムである。いくつかの実施形態において、懸濁化剤はキサンタンガムである。
【０００９】
いくつかの実施形態において、沈降体積比は、粉末製剤が懸濁液に再構成された後２４時間以内は約０．９超を保持する。いくつかの実施形態において、懸濁液は、粉末製剤が水で再構成された後約６０秒以内に得られる。いくつかの実施形態において、懸濁液は均質である。
【００１０】
いくつかの実施形態において、懸濁液は、５分後に、ｐＨ１の媒体中にラモトリギンの少なくとも約８５％のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出を提供する（ＵＳＰ溶出装置２、５０ｒｐｍで９００ｍｌ、ｐＨ６．８）。いくつかの実施形態において、懸濁液に再構成された後の粉末製剤は、同じ用量のＬａｍｉｃｔａｌ錠と生物学的同等性のラモトリギンの放出を提供する。いくつかの実施形態において、粉末製剤から調製される懸濁液は、ラモトリギンの治療的に有効な血中濃度を提供する非懸濁液剤形（例えば、Ｌａｍｉｃｔａｌ錠）と生物学的同等性のラモトリギンの放出を提供する。
【００１１】
いくつかの実施形態において、ラモトリギンまたはその薬学的に許容される塩は、懸濁化剤と混合される前に約５μｍ〜約１５０μｍの範囲のＤ９０を有する。
【００１２】
いくつかの実施形態において、製剤はさらに、スクロース、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトール、マルチトール、デンプン、ラクトース、結晶セルロース、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される希釈剤を、粉末製剤の約１０重量％〜約９０重量％含む。いくつかの実施形態において、希釈剤は、懸濁化剤と混合される前に約５０μｍ〜約４００μｍの範囲のＤ９０を有するスクロースである。
【００１３】
いくつかの実施形態において、製剤は、クエン酸ナトリウム、クエン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、水酸化ナトリウム、およびリン酸二水素カリウムからなる群から選択される緩衝剤をさらに含む。
【００１４】
本発明の別の態様は、ラモトリギンまたはその薬学的に許容される塩またはその誘導体と、懸濁化剤とを含む懸濁液を提供する。懸濁液は、該懸濁液が調製された後、少なくとも１０時間、約０．９超の沈降体積比を維持する。いくつかの実施形態において、懸濁液が調製された後約２４時間以内に、懸濁液中のラモトリギンの約５％未満がその水和物形態に変換される。結果として得られる懸濁液が経口投与に望ましいプロファイルを達成する限り、懸濁液は、好適な手段において必要な成分を再構成または混合することによって上記粉末製剤から調製することができる。
【００１５】
いくつかの実施形態において、懸濁液中のラモトリギン（またはその薬学的に許容される塩またはその誘導体）と懸濁化剤との比は、重量で約１０：１〜約１０：５の範囲である。いくつかの実施形態において、その比は重量で約５：１である。いくつかの実施形態において、懸濁化剤は親水コロイドガムである。いくつかの実施形態において、懸濁化剤はキサンタンガムである。
【００１６】
本特許文献の別の態様は、本明細書に記載される懸濁液を必要とする対象に投与することを含む疾患を治療する方法を提供し、疾患は、発作、双極障害、うつ病、および神経線維腫症からなる群から選択される。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】２時間目の、ＡＰＩ、製剤２０１６０８１５−１、および製剤２０１６０８２２−１のＸＲＰＤ結果を示す。Ｘ軸は２θ（角度）であり、Ｙ軸は強度（カウント）である。上から下に（２０１６０８２２−１、２０１６０８１５−１、およびＡＰＩ）である。
【図２】４時間目の、ＡＰＩ、製剤２０１６０８１５−１、および製剤２０１６０８２２−１のＸＲＰＤ結果を示す。Ｘ軸は２θ（角度）であり、Ｙ軸は強度（カウント）である。上から下に（２０１６０８２２−１、２０１６０８１５−１、およびＡＰＩ）である。
【図３】８時間目の、ＡＰＩ、製剤２０１６０８１５−１、および製剤２０１６０８２２−１のＸＲＰＤ結果を示す。Ｘ軸は２θ（角度）であり、Ｙ軸は強度（カウント）である。上から下に（２０１６０８２２−１、２０１６０８１５−１、およびＡＰＩ）である。
【図４】２４時間目の、ＡＰＩ、製剤２０１６０８１５−１、および製剤２０１６０８２２−１のＸＲＰＤ結果を示す。Ｘ軸は２θ（角度）であり、Ｙ軸は強度（カウント）である。上から下に（２０１６０８２２−１、２０１６０８１５−１、およびＡＰＩ）である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本文献は、ラモトリギンの経口懸濁液剤形を形成するために、薬学的に許容される担体で再構成するのに適した粉末製剤を開示する。該粉末製剤および剤形の利点として、長期安定性、用量滴定精度、および従来の即放性非懸濁液剤形と比較してより良好なコンプライアンスが挙げられる。
【００１９】
ラモトリギンは、６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアジン−３，５−ジアミンまたは３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアジンとして知られている。ラモトリギンは、別段の指定のない限り、その異性体および多形を含む。ラモトリギンは水に不溶性である。粉砕したラモトリギン錠を、単純に水または他の柔らかい食べ物に直接加えた場合、該化合物は急速に沈殿する傾向があり、容易に再分配され得ないため、患者に送達される用量精度に影響を及ぼす可能性がある。さらに、ラモトリギンは、水性媒体または液体懸濁液中で水和物を形成する傾向がある。さらに、ラモトリギンは、水性媒体中で水和物を形成する可能性があり、それもまた用量精度および化合物の安定性に影響を及ぼす。分解物（不純物Ｃ）の形成は、薬物の安全性に影響を与えるもう１つの課題である。
【００２０】
本明細書に開示される粉末製剤および懸濁液剤形は、上記課題を効果的に解決した。再構成後、均一な液体懸濁液が、改善された味とともに、容易で正確な用量滴定を可能にする。さらに、製剤中の懸濁化剤は、活性成分を懸濁させるだけでなく、ラモトリギン水和物の形成を防止するかまたは遅延させて、製剤および投与量を経口投与のために一定に保ち、ひいては患者コンプライアンスを改善する。本特許文献に記載される粉末製剤および懸濁液剤形は、ラモトリギンだけでなく、その塩、異性体、錯体、多形、水和物、エステル、およびプロドラッグにも適用可能である。
【００２１】
以下の記述は、剤形または剤形を製造する方法の特定の実施形態に言及し得るか、またはそれを例示し得るが、剤形の範囲をそのようなある特定の言及または例に限定することを意図するものではない。個々の賦形剤の量および製造条件等の実施上および経済上の検討事項を考慮して、種々の変更が当業者によって行われ得る。
【００２２】
本明細書で使用される冠詞「ａ」および「ａｎ」は、別段の指示のない限り、「１つ以上」または「少なくとも１つの」を指す。すなわち、不定冠詞「ａ」または「ａｎ」による実施形態の任意の要素または構成要素への言及は、１つより多くの要素または構成要素が存在するという可能性を排除するものではない。
【００２３】
本明細書で使用される用語「約」は、言及される数値表示プラスまたはマイナスその言及される数値表示の１０％を指す。
【００２４】
用語「活性成分」または「医薬品有効成分」（ＡＰＩ）は、対象（例えば、患者）の障害もしくは状態を治療するため、またはそのような対象の障害もしくは状態の１つ以上の症状を予防するために使用することができる化合物（例えば、ラモトリギン）を指す。
【００２５】
用語「生物学的同等性」または「生物学的同等性の」は、生物学的な同等性を有する活性成分の２つの製剤、剤形、製品、または組成物を指す。通常、試験対象の絶食状態において、参照製剤（すなわち、ブランド製品）に対する試験製剤の相対平均Ｃｍａｘ、ＡＵＣ（０−ｔ）、およびＡＵＣ（０−∞）の９０％信頼区間（「ＣＩ」）が８０．０％〜１２５．０％以内である場合、生物学的同等性であると考えられる。
【００２６】
用語「患者コンプライアンス」は、患者が正しく医学的助言に従う程度を指す。
【００２７】
用語「賦形剤」は、活性成分に対して特定の機能を有し得る任意の不活性物質を指す（例えば、膨張剤、放出制御、浸透圧剤）。賦形剤は、活性成分の製剤に対して、限定されないが、かさ、一貫性、安定性、結合能、滑沢性、分解能等を提供する。「懸濁化剤」は、一種の賦形剤である。賦形剤は、多目的に機能し得る。
【００２８】
本明細書で使用される用語「粉末」は、乾燥して流動的な任意の組成物または製剤を指す。非限定的な例として、顆粒、フレーク、球状物、および望ましい液体懸濁液を提供するために容易に調製することができ、かつ接種可能な液体と混合することができる他の形態が挙げられる。
【００２９】
用語「湿式造粒」は、液体結合剤を使用して粉末混合物を軽度に凝集させるプロセスを指す。
【００３０】
用語「放出する」、「放出される」、「放出すること」等は、薬学的圧縮または剤形に関連して使用される場合、水性環境と接触した後に剤形から出る活性成分のプロセスまたはその一部を指す。別段の指示のない限り、剤形から放出される活性成分の量は、本発明に記載されるような水中溶出試験によって測定される。溶出試験の結果は、時間の関数としての放出された％（ｗ／ｗ）として、または放出時間として報告される。いくつかの実施形態において、活性成分の完全な放出は、活性成分の少なくとも９０％が剤形から放出されたときに起こる。
【００３１】
用語「即放性」は、薬物または活性成分を放出するように急速に崩壊するおよび／または溶解するものを指す。
【００３２】
用語「Ｃｍａｘ」または「ピーク血漿中曝露量」は、ｎｇ／ｍＬで表され、血漿中の薬物の最大濃度点を指す。
【００３３】
用語「曲線下面積」（ＡＵＣ）」または「総血漿中曝露量」は、μｇ・ｈｒ／ｍＬで表され、血漿レベル時間プロファイル下の全積分面積を指し、投与後に体循環に入る活性成分の合計量を表す。
【００３４】
用語「Ｄ９０」は、体積で累積篩下分布の９０％に相当する粒径を指す。
【００３５】
用語「薬学的に許容される担体」は、活性成分またはその組成物を、必要とする対象に投与するために、錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液等として製剤化することができる薬剤または物質を指す。例えば、担体は、水、または他の賦形剤を含む水溶液であってもよい。
【００３６】
用語「沈降体積比」または「沈降比」は、沈殿する前の沈降物の最初の体積（ＶＯ）に対する沈降物の最終体積（Ｖｕ）の比を指す。
【００３７】
用語「対象」は、動物またはヒト等の哺乳動物を指す。したがって、本明細書に開示される方法は、ヒト治療および獣医学的用途において有用であり得る。一実施形態において、対象は動物である。別の実施形態において、対象はヒトである。
【００３８】
用語「治療する」または「治療すること」は、臨床成績等の有益な結果または所望の結果を得ることまたは達成することを指す。いくつかの実施形態において、有益な結果または所望の結果は、以下のうちのいずれか１つ以上である：ある状態の発症または発生を阻害または抑制すること、該状態の重症度を低下させること、該状態に付随する症状の数または重症度を低下させること、該状態に苦しむ患者のクオリティ・オブ・ライフを高めること、該状態を治療するために必要とされる別の薬物の用量を減少すること、該状態のために患者が服用している別の薬物の効果を増強すること、および該状態を有する患者の生存期間を延長すること。
【００３９】
本文献の一態様は、ラモトリギンの安定な経口懸濁液剤形を形成するために、薬学的に許容される担体で再構成するのに適した粉末製剤を提供する。製剤は、
ラモトリギン、その薬学的に許容される塩、異性体、錯体、多形、水和物、またはエステル、
製剤の総重量に基づいて約０．１％〜約１０％ｗ／ｗの範囲の量の懸濁化剤、を含む。
【００４０】
懸濁化剤は、粉末製剤が懸濁液に再構成された後、少なくとも１０時間、約０．９超の沈降体積比を維持するのに効果的である。加えて、懸濁化剤は、懸濁化剤を含まないが同等の懸濁液中の、同等の用量の同じラモトリギンと比較して、懸濁液におけるラモトリギン水和物の形成を低減する。
【００４１】
いくつかの実施形態において、薬学的に許容される担体は、水、または１つ以上の薬剤もしくは賦形剤を含む水溶液である。ラモトリギンの塩は、例えば、ＨＣｌ塩、トルエンスルホン酸（ＴＳＡ）塩、およびメタンスルホン酸（ＭＳＡ）塩を含む。
【００４２】
製剤中の懸濁化剤の量は、ラモトリギンの投与量および特定の懸濁化剤等の要因に応じて異なり得る。いくつかの実施形態において、懸濁化剤は、約０．５％〜約１０％、約０．５％〜約１０％、約０．５％〜約１０％、約０．５％〜約５％、または約０．５％〜約４％の範囲で存在する。
【００４３】
懸濁化剤は、製剤が、例えば、水または水溶液で再構成された後、結果として得られる懸濁液を長期間にわたって安定化する。いくつかの実施形態において、懸濁液は、製剤が再構成された後、少なくとも約１０時間、少なくとも約１２時間、少なくとも約１５時間、少なくとも約１８時間、少なくとも約２０時間、少なくとも約２４時間、少なくとも約３０時間、または少なくとも約４８時間の期間にわたって、約０．７超、約０．８超、または約０．９超の沈降体積比を維持する。
【００４４】
沈降体積比は、通常、粉末製剤が懸濁液に再構成された後、約５分、３分、２分、６０秒、４５秒、または３０秒以内に得られる。種々の機械的手段、例えば、振盪、旋回、加熱、またはそれらの任意の組み合わせを用いて、均一な懸濁液を促進することができる。
【００４５】
懸濁化剤は、ラモトリギン水和物の形成を低減することができる。ラモトリギン水和物の例示的な水和物形態は、米国特許第８４８６９２７号および同第７３９０８０７号に記載されている。ラモトリギンの水和物形態に関する開示を含む開示全体が、参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態において、製剤が懸濁液に再構成された後、約５時間以内、約１０時間以内、約１２時間以内、約１５時間以内、約２０時間以内、約２４時間以内、約３０時間以内、または約４８時間以内に、ラモトリギンまたはその薬学的に許容される塩の８％未満、５％未満、３％未満、１％未満、または０．５％未満がその水和物形態に変換される。
【００４６】
懸濁化剤は、再構成後の懸濁液の安定性にも寄与する。いくつかの実施形態において、製剤が懸濁液に再構成された後、１０時間、約２０時間、約２４時間、約２日、約３日、または約１週間で、ラモトリギンまたはその薬学的に許容される塩の約５％未満、約３％未満、約１％未満、約０．５％未満、約０．２％未満、または約０．１％未満が分解する。
【００４７】
ラモトリギン（またはその薬学的に許容される塩）と懸濁化剤との比は、重量で約２０：１〜約１：５の範囲である。いくつかの実施形態において、その比は、約１５：１〜約１：５、約１０：１〜約１：５、約５：１〜約１：５、約１０：１〜約１：５、約１０：１〜約２：１、約１０：１〜約１：１、約８：１〜約４：１、約６：１〜約３：１、または約６：１〜約４：１の範囲である。
【００４８】
懸濁化剤の非限定的な例として、親水コロイドガム、例えば、キサンタンガム、グアーガム、ローカストビーンガム、トラガントガム、ＶＥＥＧＵＭ、アルギン酸ナトリウム、カラギーナン；セルロース誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース；多糖、例えば、デンプンおよびアルファ化デンプン；アルギン酸塩、例えば、アルギン酸ナトリウム；アクリル酸コポリマー、例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌｓ；ポリビニルピロリドン；ケイ酸マグネシウムアルミニウム；ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。いくつかの実施形態において、懸濁化剤は親水コロイドガムである。いくつかの実施形態において、懸濁化剤はキサンタンガムである。
【００４９】
懸濁液に再構成された後の粉末製剤は、ＵＳＰ溶出装置１またはＵＳＰ溶出装置２によって測定されるｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出を提供する。いくつかの実施形態において、約５分後に、ラモトリギンの少なくとも約９５％、少なくとも約９０％、少なくとも約８５％、少なくとも約８０％、少なくとも約７０、または少なくとも約６０％がｐＨ＝１の媒体中に放出される（ＵＳＰ溶出装置２、５０ｒｐｍで９００ｍｌ、ｐＨ６．８）。
【００５０】
粉末製剤はまた、同じ用量のラモトリギンの非懸濁液製剤と生物学的同等性のラモトリギンの放出も提供する。ラモトリギンの非懸濁液の例として、Ｌａｍｉｃｔａｌ錠、Ｌａｍｉｃｔａｌチュアブル・ディスパーシブル錠、およびＬａｍｉｃｔａｌ口腔内崩壊錠が挙げられる。いくつかの実施形態において、製剤中のラモトリギンの用量は、約１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、または４００ｍｇである。
【００５１】
粉末製剤の調製に使用されるラモトリギンまたはその薬学的に許容される塩もしくはその誘導体は、約２００μｍ未満、約１５０μｍ未満、約１２０μｍ未満、約１００μｍ未満、約８０μｍ未満、約６０μｍ未満、約４０μｍのＤ９０を有する。いくつかの実施形態において、Ｄ９０は、約５μｍ〜約１５０μｍ、約１０μｍ〜約１２０μｍ、約２０μｍ〜約１００μｍ、または約３０μｍ〜約９０μｍの範囲である。
【００５２】
製剤は、例えば、界面活性剤、甘味剤、滑沢剤、流動化剤、希釈剤、平滑剤、沈殿防止剤、膜形成物質、緩衝剤、および被覆助剤、またはそれらの組み合わせを含む、１つ以上の追加の担体または賦形剤を含むことができる。いくつかの実施形態において、製剤はさらに、例えば、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、マルチトール、デンプン、ラクトース、結晶セルロース、およびそれらの任意の組み合わせを含む希釈剤を、粉末製剤の約１０重量％〜約９０重量％含む。いくつかの実施形態において、希釈剤はスクロースである。希釈剤は、約１μｍ〜約６００μｍ、約５μｍ〜約５００μｍ、約１０μｍ〜約５００μｍ、約２０μｍ〜約４００μｍ、約３０μｍ〜約２００μｍ、または約５０μｍ〜約１８０μｍの範囲のＤ９０を有する。
【００５３】
いくつかの実施形態において、製剤は、例えば、クエン酸ナトリウム、クエン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、水酸化ナトリウム、およびリン酸二水素カリウムを含む緩衝剤をさらに含む。粉末製剤を懸濁液に再構成した後の緩衝剤濃度は、約１０ｍＭ〜約２００ｍＭ、約１０ｍＭ〜約１００ｍＭ、または約１０ｍＭ〜約５０ｍＭの範囲である。いくつかの実施形態において、懸濁液のｐＨは、約４〜約７、約５〜約６、または約５．５〜約６の範囲である。
【００５４】
いくつかの実施形態において、製剤は甘味剤をさらに含む。非限定的な例として、スクロース、ブドウ糖、ソルビトール、スクラロース、アスパルテーム、サッカリンナトリウム、および任意の他の薬学的に許容される甘味剤またはそれらの組み合わせが挙げられる。経口懸濁液組成物用の粉末に使用される甘味剤の量は、典型的には、粉末製剤の総重量に基づいて約０．５％〜約９０％ｗ／ｗの範囲である。
【００５５】
いくつかの実施形態において、製剤は香料をさらに含む。非限定的な例として、グレナデン香料、ベリー香料、イチゴ香料、バナナ香料、オレンジ香料、およびペパーミント香料が挙げられる。経口懸濁液用の粉末中の香料の量は、粉末製剤の総重量に基づいて約０．１％〜約５％ｗ／ｗである。
【００５６】
いくつかの実施形態において、製剤は滑沢剤をさらに含む。非限定的な例として、二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、滑石、およびステアリルフマル酸ナトリウムが挙げられる。経口懸濁液用の粉末中の滑沢剤の量は、粉末製剤の総重量に基づいて約０．１％〜約５％ｗ／ｗである。
【００５７】
本特許文献の別の態様は、（ａ）ラモトリギンまたはその薬学的に許容される塩もしくはその誘導体と、（ｂ）懸濁化剤と、を含む懸濁液を開示し、懸濁化剤は、懸濁液が調製された後、少なくとも１０時間、約０．８超の沈降体積比を維持するのに効果的である。いくつかの実施形態において、懸濁化剤は、懸濁化剤を含まないが同等の懸濁液中の、同等の用量の同じラモトリギンと比較して、懸濁液におけるラモトリギン水和物の形成を低減する。
【００５８】
懸濁液中のラモトリギン（またはその薬学的に許容される塩またはその誘導体）と懸濁化剤との比は、上記製剤の場合と同じである。いくつかの実施形態において、その比は重量で約１０：１〜約１０：５の範囲である。いくつかの実施形態において、その比は重量で５：１である。ラモトリギン、懸濁化剤、および他の賦形剤（例えば、希釈剤、緩衝剤）のサイズも上記の通りである。いくつかの実施形態において、懸濁化剤は親水コロイドガムである。いくつかの実施形態において、懸濁化剤はキサンタンガムである。他の賦形剤または担体が、任意の好適な順序で懸濁液に加えられてもよい。
【００５９】
懸濁液中のラモトリギン（またはその薬学的に許容される塩またはその誘導体）の濃度は、約１〜約５０ｍｇ／ｍｌ、約１〜約２０ｍｇ／ｍｌ、または約１〜１５ｍｇ／ｍｌの範囲である。いくつかの実施形態において、濃度は５、８、１０、１５または２０ｍｇ／ｍｌである。
【００６０】
懸濁液は、結果として得られる懸濁液が経口投与に望ましいプロファイルを達成する限り、必要な成分を好適な手段において再構成または混合することによって上記粉末製剤から調製することができる。例えば、懸濁液は、好適な投与量のラモトリギンまたはその塩を含む上記粉末製剤に、予め計算した量の水を加え、合わせた物質を十分に混合することによって調製することができる。計量カップまたは注射器を使用することにより、経口投与のための正確な投与量を得ることができる。例示的な実施形態において、粉末製剤は、複数回使用のためにバイアルもしくは瓶内に、または単回使用のために単位投与量の分包剤中に供給されてもよい。いくつかの実施形態において、水で再構成された後の粉末製剤は、１０ｍｌの液体懸濁液当たり１００ｍｇのラモトリギンを含む液体懸濁液を提供する。
【００６１】
粉末製剤および懸濁液の優れた安定性は、正確な用量滴定および容易な投与を可能にする。これは、小児患者、およびそのサイズのために錠剤を嚥下することができない嚥下障害を有する患者にとって特に重要である。
【００６２】
本特許文献の別の態様は、上記製剤を調製する方法を提供する。該方法は、通常、ラモトリギン（またはその薬学的に許容される塩またはその誘導体）と懸濁化剤とを混合することを含む。懸濁液中のラモトリギン（またはその薬学的に許容される塩またはその誘導体）と懸濁化剤との比は、上記製剤の場合と同じである。前述の追加の担体または賦形剤も、混合物に加えることができる。例示的な調製の方法として、乾燥粉末混合、湿式造粒、圧縮またはスラッギングによる乾式造粒、噴霧乾燥、加熱溶融押出、押出球状化、および流動床造粒が挙げられる。上記のように、良好な均一性を有するために、粉末製剤中の活性成分および全ての賦形剤は、好適な粒径範囲を有するべきであり、使用前にメッシュ２０、４０、６０、８０、または１００等のある特定のメッシュを通過する必要がある。
【００６３】
本特許文献の別の態様は、上記粉末製剤または懸濁液を使用して疾患または状態を治療する方法を提供する。粉末製剤は懸濁液に再構成される必要がある。懸濁液は、必要とする対象への経口投与のために、例えば、１０ｍｇ／ｍｌのラモトリギン（またはその薬学的に許容される塩またはその誘導体）を含む。疾患または状態の例として、てんかん、双極障害（例えば、双極Ｉ型障害および双極ＩＩ型障害）、うつ病、および神経線維腫症が挙げられる。てんかんの例として、強直間代発作（単純部分発作、複雑部分発作、および二次的に発生した発作を含む）が挙げられる。本方法はまた、部分発作（焦点性・強直間代性、意識消失、ミオクローヌス、およびレノックス・ガストー症候群によるもの）における補助療法としても用いられ得る。さらに、本方法は、欠神発作および意識消失、ミオクローヌス、弛緩性発作の代替療法として用いることもできる。他の例示的な用途として、末梢神経障害、三叉神経痛、群発頭痛、片頭痛、および神経障害性疼痛の治療が挙げられる。
【実施例】
【００６４】
実施例１
２つの液体懸濁液剤形、２０１６０３０４−１および２０１６０３２３−２を調製し、表１に示す。
【００６５】
【表１】
2019530727.tif 000003
【００６６】
ラモトリギン懸濁液（バッチ番号：２０１６０３０４−１、２０１６０３２３−２）の調製ステップは、以下の通りであった。
【００６７】
１．リン酸二水素二水和物、ポリエチレングリコール、スクラロース、イチゴエッセンス、ソルビン酸カリウム、およびマルチトールを、８０％の精製水に３００〜５００ｒｐｍの撹拌速度で連続的に加えた。
【００６８】
２．上記材料が全て溶解した後、それらにカラギーナンをゆっくり加え、撹拌羽根の速度を徐々に上げ、カラギーナンを加えるときに懸濁液をらせん状に維持すると懸濁液の粘性が増加する。カラギーナンを加えた後、５００〜１０００ｒｐｍの速度で１時間懸濁液の撹拌を続けた。
【００６９】
３．カラギーナンが完全に水和した後、懸濁液にラモトリギンをゆっくり加え、５００〜１０００ｒｐｍの速度で３０分間懸濁液の撹拌を続け、次いで懸濁液を瓶に充填する。
【００７０】
ラモトリギン懸濁液を医薬品グレードの２５０ｍＬのＰＥＴプラスチックボトルに移し、密封し、それらの安定性を試験するために４０℃／ＲＨ７５％の安定性チャンバーに入れた。その結果を表２に示す。
【００７１】
【表２】
2019530727.tif 000004
【００７２】
表２から、４０℃／ＲＨ７５％の保存条件下では、バッチ２０１６０３２３−２（１０ｍｇ／ｍｌ）中の不純物Ｃはバッチ２０１６０３０４−１（５ｍｇ／ｍｌ）の半分であった。米国薬局方に記載されている不純物Ｃの限界量は０．５％である。４０℃／ＲＨ７５％で２ヶ月保存した後の１０ｍｇ／ｍｌ懸濁液（バッチ２０１６０３０４−１）の不純物Ｃは０．５４％であり、この懸濁液は室温で２年間の有効期間を有することができないことを示唆している。他の抗酸化剤（ＢＨＡ、ＢＨＴ等）は、懸濁液の安定性を改善することができなかった。
【００７３】
懸濁液を室温で３日間維持した後、結晶が形成し始め、懸濁液の外観および再分注の可能性（ｒｅ−ｄｉｓｐｅｎｓａｂｉｌｉｔｙ）に影響を及ぼし、その結果として投薬精度の妨げとなることが観察された。
【００７４】
本発明の懸濁液用のラモトリギン粉末は、ラモトリギン懸濁液の化学的および物理的安定性を改善するために開発された。スクリーニングした懸濁化剤は、表３に示すように、キサンタンガム、カラギーナン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍ、Ｃａｒｂｏｍｅｒ９３４Ｐを含んでいた。
【００７５】
【表３】
2019530727.tif 000005
【００７６】
製剤を分散試験（乾燥粉末と同量の水を混合して均質な懸濁液を形成する、混合時間が短いほどよい）および沈降体積比（沈降体積比は０．９０未満であるべきではない）により評価した。
【００７７】
【表４】
2019530727.tif 000006
【００７８】
試験結果を表４に示す：キサンタンガムが最も好ましい懸濁化剤であり、キサンタンガムを含む製剤は、より短い分散時間、より高い沈降体積比といった利点を有し、懸濁させたラモトリギンは長期間にわたって沈殿しなかった。
【００７９】
本発明はまた、表５および６に示すように、キサンタンガムの量が懸濁液形成に及ぼす影響（分散時間および沈降）についても調べた。
【００８０】
【表５】
2019530727.tif 000007
【００８１】
【表６】
2019530727.tif 000008
【００８２】
この結果は、バッチ２０１６０８１５−１が最良の性能を有し、ラモトリギンとキサンタンガムとの比が１００：２０であることを示した。キサンタンガムが多過ぎる場合、懸濁液を形成するのに長い時間が掛かった。キサンタンガムが少な過ぎる場合、沈降体積比は０．９％未満であった。キサンタンガムが少な過ぎる場合、キサンタンガムのバッチごとの差もまた、沈降比に影響を及ぼし得る。
【００８３】
経口懸濁液用のラモトリギンの別の製剤を表７に示す。
【００８４】
【表７】
2019530727.tif 000009
【００８５】
バッチ２０１６０８１０−１を調製するための湿式造粒法は以下の通りである。
【００８６】
１．ＡＰＩ物質および全ての賦形剤を、Ｃｏｍｉｌによりスクリーンサイズ１０１６μｍのメッシュを通して篩にかけた。
【００８７】
２．ラモトリギンおよび内部賦形剤を適切な湿式造粒機に計り入れて５分間混合し、次いで、適量の水を３００〜５００ｒｐｍのせん断速度、造粒時間３〜５分で造粒機に加えた。
【００８８】
３．上記湿潤材料を６３５０μｍメッシュを通して篩にかけ、次いで、ＬＯＤ＜２％になるまで５０℃の流動床で乾燥させた。湿式造粒における水分は、ＬＯＤ＜２％になったときに除去されたと見なすことができる。
【００８９】
４．上記乾燥顆粒を１０１６μｍメッシュを通して篩にかけ、次いで、２０ｒｐｍの速度で５分間、適切な湿式造粒機内で外部賦形剤と混合する。
【００９０】
５．自動包装機を用いてラモトリギン粉末を経口懸濁液用に包装した。
【００９１】
保存中の水分に起因して塊が形成される可能性があるため、後続の混合を容易にするために、全ての賦形剤を１０１６μｍメッシュを通して篩にかけて塊を粉砕した。
【００９２】
実施例２
下の表８に記載するような経口懸濁液組成物または剤形用の粉末製剤を、以下に記載するように作製した。バッチ２０１６０８１５−１は、バッチ２０１６０８１０−１と同じ製剤を有するが、乾燥粉末混合プロセスによって調製された。
【００９３】
【表８】
2019530727.tif 000010
【００９４】
経口懸濁液用のラモトリギン粉末製剤の製造プロセス
１．ＡＰＩ物質および全ての賦形剤を、Ｃｏｍｉｌによりスクリーンサイズ１０１６μｍのメッシュを通して篩にかけた。
【００９５】
２．全ての構成要素を適切なサイズのブレンダーに入れ、２０ｒｐｍの速度で１０分間混合する。
【００９６】
３．粉末自動包装機を使用して経口懸濁液用の粉末を包装した。
【００９７】
経口懸濁液用の粉末を、経口使用のために、水で１０ｍｇ／ｍｌの液体懸濁液に再構成した。患者の口に送達するために、患者の体重（チャートはラベルに含まれる）に基づく適切な投薬量を、注射器を使用して抽出する。
【００９８】
キサンタンガムを含まない経口懸濁液組成物用の別のラモトリギン粉末を表９に示す。この製剤は、使用中に製剤を一定に維持するために、ラモトリギン水和物形成の遅延に対するキサンタンガムの機能を調査するために設計された。製造プロセスは、バッチ２０１６０８１５−１のものと同じであった。
【００９９】
【表９】
2019530727.tif 000011
【０１００】
製剤２０１６０８１５−１および２０１６０８２２−１を、それぞれ水で１０ｍｇ／ｍｌの液体懸濁液に調製し、２、４、８、および２４時間放置した。遠心分離および乾燥後、試料を採取し、次いで、ＡＰＩを対照として用いてＸＲＰＤ機器により分析した。その結果を図１〜４に示す。
【０１０１】
ＸＲＰＤの結果から、キサンタンガムを含む製剤２０１６０８１５−１中の原薬は、２４時間以内は粗原薬と同じ結晶形態を有していたが、キサンタンガムを含まない製剤２０１６０８２２−１中の原薬の結晶形態は８時間後に変化した。新しい結晶形態はラモトリギンの水和であり、それは米国特許第８４８６９２７号明細書および米国特許第７３９０８０７号明細書に記載されている。
【０１０２】
通常、ラモトリギン無水物が水に曝露されると水和物形成が起こることが予想されるため、上記結果は驚くべきものである。文献において、ラモトリギンは、種々の条件下で水和物および溶媒和化合物を容易に形成することができると報告されてきた。しかしながら、少量の懸濁化剤、この場合はキサンタンガムの存在が、水和物形成の速度を遅延させることが分かった。
【０１０３】
本発明は、理解を明確にするために説明および例としてある程度詳細に開示されてきたが、当業者には、本発明の真の主旨および範囲から逸脱することなく、種々の変更が行われてもよいこと、また均等物が置換されてもよいことは明白であろう。したがって、本明細書および実施例は、本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。
【図１】
2019530727.tif 000012
【図２】
2019530727.tif 000013
【図３】
2019530727.tif 000014
【図４】
2019530727.tif 000015
【国際調査報告】
2019530727.tif 000016
2019530727.tif 000017