(57)【要約】  本明細書には、ｐ９０リボソームＳ６キナーゼ（ＲＳＫ）の阻害剤として有用なカルボキサミド誘導体、該誘導体を含む医薬組成物、及び、ＲＳＫ活性に関連した疾患又は疾病の処置において前記誘導体を使用する方法が、記載される。そのようなカルボキサミド誘導体は二環式及び三環式の環系を形成し、哺乳動物におけるＲＳＫ活性に関連した疾患又は疾病は癌である。【選択図】図１６Ｂ
2019505541.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
個々の立体異性体、エナンチオマー、互変異性体、或いはそれらの混合物としての式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いはプロドラッグであって：
【化１】
2019505541.tif 000109
式中：
ｎは１又は２であり；
Ａは−Ｎ＝又は−Ｃ（Ｒ３）＝であり；
Ｂは−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ４）−、又は−Ｓ（Ｏ）ｔ（ｔは０、１、又は２である）−であり；
Ｅは−Ｎ＝又は−Ｃ（Ｒ３）＝であり；
Ｒ１はＲ５−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、又はＲ５−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝ＮＲ６）Ｎ（Ｒ６）−であり；
Ｒ２はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり；
或いは２つのＲ２は、それらが結合される隣接した炭素と一体となって、融合された随意に置換した６員のＮ−ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ３はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ４は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルであり；
或いはＲ４はそれが結合される窒素と一体となって、及びＲ２はそれが結合される隣接した炭素と一体となって、共に以下の構造の融合された６員のＮ−ヘテロシクリルを形成し；
【化２】
2019505541.tif 000110
ここで、
【化３】
2019505541.tif 000111
は融合の点を示し、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、及びＲ４ｄはそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、又はハロアルキルであり、或いはＲ４ａとＲ４ｂは、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成し、又はＲ４ｃとＲ４ｄは、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成し、残りのＲ２は、存在する場合、水素、アルキル、ハロ、又はハロアルキルから選択され；
Ｒ５は、随意に置換したアリール又は随意に置換したＮ−ヘテロアリールであり；
Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルであり；
Ｅが−Ｎ＝である時、Ｒ７は、随意に置換したアリール又は随意に置換したＮ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、且つ１つのＲ２が、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルである時に、Ｒ７は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式Ｎ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、Ｒ４ａ及びＲ４ｂのうち一方がメチルでなく、他方が水素でない時に、Ｒ７は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式Ｎ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、隣接した炭素上のＲ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、及びＲ４ｄのうち２つが共にメチルでなく、残り２つが共に水素でない時、Ｒ７は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式Ｎ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、Ｒ４ａとＲ４ｂが、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成し、又はＲ４ｃとＲ４ｄが、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成する時、Ｒ７は、随意に置換したアラルキルで置換される単環式Ｎ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、Ｒ４ａがメチルであり、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、及びＲ４ｄがそれぞれ水素であり、又はＥが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、Ｒ４ａとＲ４ｃがそれぞれメチルであり、Ｒ４ｂとＲ４ｄがそれぞれ水素である時、Ｒ７は、ハロ、ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２で置換されるアラルキルによって置換される単環式Ｎ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝である時、Ｒ７は、随意に置換したＮ−ヘテロシクリルアルキルで置換される単環式Ｎ−ヘテロアリールである
ことを特徴とする化合物。
【請求項２】
式（Ｉａ）を有し：
【化４】
2019505541.tif 000112
式中：
ｎは１又は２であり；
Ａは−Ｎ＝又は−Ｃ（Ｒ３）＝であり；
Ｂは−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ４）−、又は−Ｓ（Ｏ）ｔ（ｔは０、１、又は２である）−であり；
Ｅは−Ｎ＝又は−Ｃ（Ｒ３）＝であり；
Ｒ２はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり；
或いは２つのＲ２は、それらが結合される隣接した炭素と一体となって、融合された随意に置換した６員のＮ−ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ３はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ４は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルであり；
或いはＲ４はそれが結合される窒素と一体となって、及びＲ２はそれが結合される隣接した炭素と一体となって、共に以下の構造の融合された６員のＮ−ヘテロシクリルを形成し；
【化５】
2019505541.tif 000113
ここで、
【化６】
2019505541.tif 000114
は融合の点を示し、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、及びＲ４ｄはそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、又はハロアルキルであり、或いはＲ４ａとＲ４ｂは、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成し、又はＲ４ｃとＲ４ｄは、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成し、残りのＲ２は、存在する場合、水素、アルキル、ハロ、又はハロアルキルから選択され；
Ｒ５は、随意に置換したアリール又は随意に置換したＮ−ヘテロアリールであり；及び
Ｒ６は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルである
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（Ｉａ１）を有し：
【化７】
2019505541.tif 000115
式中：
ｎは１又は２であり；
Ｂは−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ４）−、又は−Ｓ（Ｏ）ｔ（ｔは０、１、又は２である）−であり；
Ｅは−Ｎ＝又は−Ｃ（Ｒ３）＝であり；
Ｒ２はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり；
或いは２つのＲ２は、それらが結合される隣接した炭素と一体となって、融合された随意に置換した６員のＮ−ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ３はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ４は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルであり；
或いはＲ４はそれが結合される窒素と一体となって、及びＲ２はそれが結合される隣接した炭素と一体となって、共に以下の構造の融合された６員のＮ−ヘテロシクリルを形成し；
【化８】
2019505541.tif 000116
ここで、
【化９】
2019505541.tif 000117
は融合の点を示し、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、及びＲ４ｄはそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、又はハロアルキルであり、或いはＲ４ａとＲ４ｂは、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成し、又はＲ４ｃとＲ４ｄは、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成し、残りのＲ２は、存在する場合、水素、アルキル、ハロ、又はハロアルキルから選択され；
Ｒ５は、随意に置換したアリール又は随意に置換したＮ−ヘテロアリールであり；及び
Ｒ６は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルである
ことを特徴とする請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ｎは１又は２であり；
Ｂは−Ｎ（Ｒ４）−であり；
Ｅは−Ｎ＝又は−Ｃ（Ｒ３）＝であり；
Ｒ２はそれぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり；
或いは２つのＲ２は、それらが結合される隣接した炭素と一体となって、融合された随意に置換した６員のＮ−ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ３はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ４は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルであり；
或いはＲ４はそれが結合される窒素と一体となって、及びＲ２はそれが結合される隣接した炭素と一体となって、共に以下の構造の融合された６員のＮ−ヘテロシクリルを形成し；
【化１０】
2019505541.tif 000118
ここで、
【化１１】
2019505541.tif 000119
は融合の点を示し、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、及びＲ４ｄはそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、又はハロアルキルであり、或いはＲ４ａとＲ４ｂは、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成し、又はＲ４ｃとＲ４ｄは、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成し、残りのＲ２は、存在する場合、水素、アルキル、ハロ、又はハロアルキルから選択され；
Ｒ５は、随意に置換したアリール又は随意に置換したＮ−ヘテロアリールであり；及び
Ｒ６は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルである
ことを特徴とする請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
１−ベンジル−Ｎ−（３−（モルホリノメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩；
１−ベンジル−Ｎ−（３−（モルホリノメチル）−１Ｈ−インドール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩；
１−ベンジル−Ｎ−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩；
１−ベンジル−Ｎ−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩；
１−ベンジル−Ｎ−（２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩；
（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（６−メチル−９−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；及び
（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（６−メチル−９−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
から選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
ｎは１又は２であり；
Ｂは−Ｏ−であり；
Ｅは−Ｎ＝又は−Ｃ（Ｒ３）＝であり；
Ｒ２はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり；
或いは２つのＲ２は、それらが結合される隣接した炭素と一体となって、融合された随意に置換した６員のＮ−ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ３はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ５は、随意に置換したアリール又は随意に置換したＮ−ヘテロアリールであり；及び
Ｒ６は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルである
ことを特徴とする請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
１−ベンジル−Ｎ−（３−（モルホリノメチル）ベンゾフラン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩；
１−ベンジル−Ｎ−（３−（モルホリノメチル）ベンゾフラン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩；
１−ベンジル−Ｎ−（３−（ピペラジン−１−イルメチル）ベンゾフラン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩；
１−ベンジル−Ｎ−（３−（ピペラジン−１−イルメチル）ベンゾフラン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩；及び
１−ベンジル−Ｎ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾフロ［３，２−ｃ］ピリジン−８−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
から選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
ｎは１又は２であり；
Ｂは−Ｓ（Ｏ）ｔ（ｔは０、１、又は２である）−であり；
Ｅは−Ｎ＝又は−Ｃ（Ｒ３）＝であり；
Ｒ２はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり；
或いは２つのＲ２は、それらが結合される隣接した炭素と一体となって、融合された随意に置換した６員のＮ−ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ３はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ５は、随意に置換したアリール又は随意に置換したＮ−ヘテロアリールであり；及び
Ｒ６は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルである
ことを特徴とする請求項３に記載の化合物。
【請求項９】
１−ベンジル−Ｎ−（３−（モルホリノメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩；及び
１−ベンジル−Ｎ−（３−（ピペラジン−１−イルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩
から選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
式（Ｉａ２）を有し：
【化１２】
2019505541.tif 000120
式中：
ｎは１又は２であり；
Ｂは−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ４）−、又は−Ｓ（Ｏ）ｔ（ｔは０、１、又は２である）−であり；
Ｅは−Ｎ＝又は−Ｃ（Ｒ３）＝であり；
Ｒ２はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり；
或いは２つのＲ２は、それらが結合される隣接した炭素と一体となって、融合された随意に置換した６員のＮ−ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ３は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ４は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルであり；
或いはＲ４はそれが結合される窒素と一体となって、及びＲ２はそれが結合される隣接した炭素と一体となって、共に以下の構造の融合された６員のＮ−ヘテロシクリルを形成し；
【化１３】
2019505541.tif 000121
ここで、
【化１４】
2019505541.tif 000122
は融合の点を示し、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、及びＲ４ｄはそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、又はハロアルキルであり、或いはＲ４ａとＲ４ｂは、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成し、又はＲ４ｃとＲ４ｄは、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成し、残りのＲ２は、存在する場合、水素、アルキル、ハロ、又はハロアルキルから選択され；
Ｒ５は、随意に置換したアリール又は随意に置換したＮ−ヘテロアリールであり；及び
Ｒ６は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルである
ことを特徴とする請求項２に記載の化合物。
【請求項１１】
ｎは１又は２であり；
Ｂは−Ｎ（Ｒ４）−であり；
Ｅは−Ｎ＝又は−Ｃ（Ｒ３）＝であり；
Ｒ２はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり；
或いは２つのＲ２は、それらが結合される隣接した炭素と一体となって、融合された随意に置換した６員のＮ−ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ３は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ４は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルであり；
或いはＲ４はそれが結合される窒素と一体となって、及びＲ２はそれが結合される隣接した炭素と一体となって、共に以下の構造の融合された６員のＮ−ヘテロシクリルを形成し；
【化１５】
2019505541.tif 000123
ここで、
【化１６】
2019505541.tif 000124
は融合の点を示し、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、及びＲ４ｄはそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、又はハロアルキルであり、或いはＲ４ａとＲ４ｂは、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成し、又はＲ４ｃとＲ４ｄは、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成し、残りのＲ２は、存在する場合、水素、アルキル、ハロ、又はハロアルキルから選択され；
Ｒ５は、随意に置換したアリール又は随意に置換したＮ−ヘテロアリールであり；及び
Ｒ６は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルである
ことを特徴とする請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
（Ｒ）−１−ベンジル−Ｎ−（４−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−ベンジル−Ｎ−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−ベンジル−Ｎ−（（９Ｒ）−９−メチル−６−オキソ−５，５ａ，６，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；及び
（Ｒ）−１−（３−アミノベンジル）−Ｎ−（９−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
から選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
ｎは１又は２であり；
Ｂは−Ｏ−であり；
Ｅは−Ｎ＝又は−Ｃ（Ｒ３）＝であり；
Ｒ２はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり；
或いは２つのＲ２は、それらが結合される隣接した炭素と一体となって、融合された随意に置換した６員のＮ−ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ３は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ５は、随意に置換したアリール又は随意に置換したＮ−ヘテロアリールであり；及び
Ｒ６は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルである
ことを特徴とする請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
ｎは１又は２であり；
Ｂは−Ｓ（Ｏ）ｔ（ｔは０、１、又は２である）−であり；
Ｅは−Ｎ＝又は−Ｃ（Ｒ３）＝であり；
Ｒ２はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり；
或いは２つのＲ２は、それらが結合される隣接した炭素と一体となって、融合された随意に置換した６員のＮ−ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ３は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ５は、随意に置換したアリール又は随意に置換したＮ−ヘテロアリールであり；及び
Ｒ６は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルである
ことを特徴とする請求項１０に記載の化合物。
【請求項１５】
式（Ｉｂ）を有し：
【化１７】
2019505541.tif 000125
式中：
ｎは１又は２であり；
Ａは−Ｎ＝又は−Ｃ（Ｒ３）＝であり；
Ｂは−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ４）−、又は−Ｓ（Ｏ）ｔ（ｔは０、１、又は２である）−であり；
Ｅは−Ｎ＝又は−Ｃ（Ｒ３）＝であり；
Ｒ２はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり；
或いは２つのＲ２は、それらが結合される隣接した炭素と一体となって、融合された随意に置換した６員のＮ−ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ３はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ４は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルであり；
或いはＲ４はそれが結合される窒素と一体となって、及びＲ２はそれが結合される隣接した炭素と一体となって、共に以下の構造の融合された６員のＮ−ヘテロシクリルを形成し；
【化１８】
2019505541.tif 000126
ここで、
【化１９】
2019505541.tif 000127
は融合の点を示し、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、及びＲ４ｄはそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、又はハロアルキルであり、或いはＲ４ａとＲ４ｂは、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成し、又はＲ４ｃとＲ４ｄは、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成し、残りのＲ２は、存在する場合、水素、アルキル、ハロ、又はハロアルキルから選択され；
Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルであり；及び
Ｅが−Ｎ＝である時、Ｒ７は、随意に置換したアリール又は随意に置換したＮ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、且つ１つのＲ２が、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルである時に、Ｒ７は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式Ｎ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、Ｒ４ａ及びＲ４ｂのうち一方がメチルでなく、他方が水素でない時に、Ｒ７は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式Ｎ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、隣接した炭素上のＲ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、及びＲ４ｄのうち２つが共にメチルでなく、残り２つが共に水素でない時、Ｒ７は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式Ｎ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、Ｒ４ａとＲ４ｂが、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成し、又はＲ４ｃとＲ４ｄが、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成する時、Ｒ７は、随意に置換したアラルキルで置換される単環式Ｎ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、Ｒ４ａがメチルであり、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、及びＲ４ｄがそれぞれ水素であり、又はＥが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、Ｒ４ａとＲ４ｃがそれぞれメチルであり、Ｒ４ｂとＲ４ｄがそれぞれ水素である時、Ｒ７は、ハロ、ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２で置換されるアラルキルによって置換される単環式Ｎ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝である時、Ｒ７は、随意に置換したＮ−ヘテロシクリルアルキルで置換される単環式Ｎ−ヘテロアリールである
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
式（Ｉｂ１）を有し：
【化２０】
2019505541.tif 000128
式中：
ｎは１又は２であり；
Ｂは−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ４）−、又は−Ｓ（Ｏ）ｔ（ｔは０、１、又は２である）−であり；
Ｅは−Ｎ＝又は−Ｃ（Ｒ３）＝であり；
Ｒ２はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり；
或いは２つのＲ２は、それらが結合される隣接した炭素と一体となって、融合された随意に置換した６員のＮ−ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ３はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ４は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルであり；
或いはＲ４はそれが結合される窒素と一体となって、及びＲ２はそれが結合される隣接した炭素と一体となって、共に以下の構造の融合された６員のＮ−ヘテロシクリルを形成し；
【化２１】
2019505541.tif 000129
ここで、
【化２２】
2019505541.tif 000130
は融合の点を示し、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、及びＲ４ｄはそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、又はハロアルキルであり、或いはＲ４ａとＲ４ｂは、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成し、又はＲ４ｃとＲ４ｄは、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成し、残りのＲ２は、存在する場合、水素、アルキル、ハロ、又はハロアルキルから選択され；
Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルであり；及び
Ｅが−Ｎ＝である時、Ｒ７は、随意に置換したアリール又は随意に置換したＮ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、且つ１つのＲ２が、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルである時に、Ｒ７は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式Ｎ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、Ｒ４ａ及びＲ４ｂのうち一方がメチルでなく、他方が水素でない時に、Ｒ７は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式Ｎ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、隣接した炭素上のＲ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、及びＲ４ｄのうち２つが共にメチルでなく、残り２つが共に水素でない時、Ｒ７は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式Ｎ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、Ｒ４ａとＲ４ｂが、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成し、又はＲ４ｃとＲ４ｄが、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成する時、Ｒ７は、随意に置換したアラルキルで置換される単環式Ｎ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、Ｒ４ａがメチルであり、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、及びＲ４ｄがそれぞれ水素であり、又はＥが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、Ｒ４ａとＲ４ｃがそれぞれメチルであり、Ｒ４ｂとＲ４ｄがそれぞれ水素である時、Ｒ７は、ハロ、ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２で置換されるアラルキルによって置換される単環式Ｎ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝である時、Ｒ７は、随意に置換したＮ−ヘテロシクリルアルキルで置換される単環式Ｎ−ヘテロアリールである
ことを特徴とする請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
ｎは１又は２であり；
Ｂは−Ｎ（Ｒ４）−であり；
Ｅは−Ｎ＝又は−Ｃ（Ｒ３）＝であり；
Ｒ２はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり；
或いは２つのＲ２は、それらが結合される隣接した炭素と一体となって、融合された随意に置換した６員のＮ−ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ３はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ４は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルであり；
Ｒ４は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルであり；
或いはＲ４はそれが結合される窒素と一体となって、及びＲ２はそれが結合される隣接した炭素と一体となって、共に以下の構造の融合された６員のＮ−ヘテロシクリルを形成し；
【化２３】
2019505541.tif 000131
ここで、
【化２４】
2019505541.tif 000132
は融合の点を示し、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、及びＲ４ｄはそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、又はハロアルキルであり、或いはＲ４ａとＲ４ｂは、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成し、又はＲ４ｃとＲ４ｄは、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成し、残りのＲ２は、存在する場合、水素、アルキル、ハロ、又はハロアルキルから選択され；
Ｅが−Ｎ＝である時、Ｒ７は、随意に置換したアリール又は随意に置換したＮ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、且つ１つのＲ２が、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルである時に、Ｒ７は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式Ｎ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、Ｒ４ａ及びＲ４ｂのうち一方がメチルでなく、他方が水素でない時に、Ｒ７は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式Ｎ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、隣接した炭素上のＲ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、及びＲ４ｄのうち２つが共にメチルでなく、残り２つが共に水素でない時、Ｒ７は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式Ｎ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、Ｒ４ａとＲ４ｂが、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成し、又はＲ４ｃとＲ４ｄが、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成する時、Ｒ７は、随意に置換したアラルキルで置換される単環式Ｎ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、Ｒ４ａがメチルであり、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、及びＲ４ｄがそれぞれ水素であり、又はＥが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、Ｒ４ａとＲ４ｃがそれぞれメチルであり、Ｒ４ｂとＲ４ｄがそれぞれ水素である時、Ｒ７は、ハロ、ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２で置換されるアラルキルによって置換される単環式Ｎ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝である時、Ｒ７は、随意に置換したＮ−ヘテロシクリルアルキルで置換される単環式Ｎ−ヘテロアリールである
ことを特徴とする請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
（Ｓ）−Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−メチル−９−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド；及び
（Ｓ）−Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−メチル−９−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド
から選択される、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
ｎは１又は２であり；
Ｂは−Ｏ−であり；
Ｅは−Ｎ＝又は−Ｃ（Ｒ３）＝であり；
Ｒ２はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり；
或いは２つのＲ２は、それらが結合される隣接した炭素と一体となって、融合された随意に置換した６員のＮ−ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ３はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルであり；及び
Ｅが−Ｎ＝である時、Ｒ７は、随意に置換したアリール又は随意に置換したＮ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、且つ１つのＲ２が、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルである時に、Ｒ７は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式Ｎ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、Ｒ４ａ及びＲ４ｂのうち一方がメチルでなく、他方が水素でない時に、Ｒ７は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式Ｎ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、隣接した炭素上のＲ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、及びＲ４ｄのうち２つが共にメチルでなく、残り２つが共に水素でない時、Ｒ７は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式Ｎ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、Ｒ４ａとＲ４ｂが、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成し、又はＲ４ｃとＲ４ｄが、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成する時、Ｒ７は、随意に置換したアラルキルで置換される単環式Ｎ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、Ｒ４ａがメチルであり、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、及びＲ４ｄがそれぞれ水素であり、又はＥが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、Ｒ４ａとＲ４ｃがそれぞれメチルであり、Ｒ４ｂとＲ４ｄがそれぞれ水素である時、Ｒ７は、ハロ、ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２で置換されるアラルキルによって置換される単環式Ｎ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝である時、Ｒ７は、随意に置換したＮ−ヘテロシクリルアルキルで置換される単環式Ｎ−ヘテロアリールである
ことを特徴とする請求項１６に記載の化合物。
【請求項２０】
ｎは１又は２であり；
Ｂは−Ｓ（Ｏ）ｔ（ｔは０、１、又は２である）−であり；
Ｅは−Ｎ＝又は−Ｃ（Ｒ３）＝であり；
Ｒ２はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり；
或いは２つのＲ２は、それらが結合される隣接した炭素と一体となって、融合された随意に置換した６員のＮ−ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ３はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルであり；及び
Ｅが−Ｎ＝である時、Ｒ７は、随意に置換したアリール又は随意に置換したＮ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、且つ１つのＲ２が、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルである時に、Ｒ７は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式Ｎ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、Ｒ４ａ及びＲ４ｂのうち一方がメチルでなく、他方が水素でない時に、Ｒ７は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式Ｎ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、隣接した炭素上のＲ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、及びＲ４ｄのうち２つが共にメチルでなく、残り２つが共に水素でない時、Ｒ７は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式Ｎ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、Ｒ４ａとＲ４ｂが、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成し、又はＲ４ｃとＲ４ｄが、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成する時、Ｒ７は、随意に置換したアラルキルで置換される単環式Ｎ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、Ｒ４ａがメチルであり、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、及びＲ４ｄがそれぞれ水素であり、又はＥが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、Ｒ４ａとＲ４ｃがそれぞれメチルであり、Ｒ４ｂとＲ４ｄがそれぞれ水素である時、Ｒ７は、ハロ、ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２で置換されるアラルキルによって置換される単環式Ｎ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝である時、Ｒ７は、随意に置換したＮ−ヘテロシクリルアルキルで置換される単環式Ｎ−ヘテロアリールである。
ことを特徴とする請求項１６に記載の化合物。
【請求項２１】
式（Ｉｂ２）を有し：
【化２５】
2019505541.tif 000133
式中：
ｎは１又は２であり；
Ｂは−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ４）−、又は−Ｓ（Ｏ）ｔ（ｔは０、１、又は２である）−であり；
Ｅは−Ｎ＝又は−Ｃ（Ｒ３）＝であり；
Ｒ２はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり；
或いは２つのＲ２は、それらが結合される隣接した炭素と一体となって、融合された随意に置換した６員のＮ−ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ３は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ４は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルであり；
或いはＲ４はそれが結合される窒素と一体となって、及びＲ２はそれが結合される隣接した炭素と一体となって、共に以下の構造の融合された６員のＮ−ヘテロシクリルを形成し；
【化２６】
2019505541.tif 000134
ここで、
【化２７】
2019505541.tif 000135
は融合の点を示し、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、及びＲ４ｄはそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、又はハロアルキルであり、或いはＲ４ａとＲ４ｂは、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成し、又はＲ４ｃとＲ４ｄは、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成し、残りのＲ２は、存在する場合、水素、アルキル、ハロ、又はハロアルキルから選択され；
Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルであり；
Ｅが−Ｎ＝である時、Ｒ７は、随意に置換したアリール又は随意に置換したＮ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、且つ１つのＲ２が、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルである時に、Ｒ７は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式Ｎ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、Ｒ４ａ及びＲ４ｂのうち一方がメチルでなく、他方が水素でない時に、Ｒ７は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式Ｎ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、隣接した炭素上のＲ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、及びＲ４ｄのうち２つが共にメチルでなく、残り２つが共に水素でない時、Ｒ７は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式Ｎ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、Ｒ４ａとＲ４ｂが、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成し、又はＲ４ｃとＲ４ｄが、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成する時、Ｒ７は、随意に置換したアラルキルで置換される単環式Ｎ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、Ｒ４ａがメチルであり、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、及びＲ４ｄがそれぞれ水素であり、又はＥが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、Ｒ４ａとＲ４ｃがそれぞれメチルであり、Ｒ４ｂとＲ４ｄがそれぞれ水素である時、Ｒ７は、ハロ、ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２で置換されるアラルキルによって置換される単環式Ｎ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝である時、Ｒ７は、随意に置換したＮ−ヘテロシクリルアルキルで置換される単環式Ｎ−ヘテロアリールである
ことを特徴とする請求項１５に記載の化合物。
【請求項２２】
ｎは１又は２であり；
Ｂは−Ｎ（Ｒ４）−であり；
Ｅは−Ｎ＝又は−Ｃ（Ｒ３）＝であり；
Ｒ２はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり；
或いは２つのＲ２は、それらが結合される隣接した炭素と一体となって、融合された随意に置換した６員のＮ−ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ３は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ４は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルであり；
或いはＲ４はそれが結合される窒素と一体となって、及びＲ２はそれが結合される隣接した炭素と一体となって、共に以下の構造の融合された６員のＮ−ヘテロシクリルを形成し；
【化２８】
2019505541.tif 000136
ここで、
【化２９】
2019505541.tif 000137
は融合の点を示し、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、及びＲ４ｄはそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、又はハロアルキルであり、或いはＲ４ａとＲ４ｂは、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成し、又はＲ４ｃとＲ４ｄは、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成し、残りのＲ２は、存在する場合、水素、アルキル、ハロ、又はハロアルキルから選択され；
Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルであり；及び
Ｅが−Ｎ＝である時、Ｒ７は、随意に置換したアリール又は随意に置換したＮ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、且つ１つのＲ２が、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルである時に、Ｒ７は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式Ｎ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、Ｒ４ａ及びＲ４ｂのうち一方がメチルでなく、他方が水素でない時に、Ｒ７は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式Ｎ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、隣接した炭素上のＲ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、及びＲ４ｄのうち２つが共にメチルでなく、残り２つが共に水素でない時、Ｒ７は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式Ｎ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、Ｒ４ａとＲ４ｂが、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成し、又はＲ４ｃとＲ４ｄが、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成する時、Ｒ７は、随意に置換したアラルキルで置換される単環式Ｎ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、Ｒ４ａがメチルであり、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、及びＲ４ｄがそれぞれ水素であり、又はＥが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、Ｒ４ａとＲ４ｃがそれぞれメチルであり、Ｒ４ｂとＲ４ｄがそれぞれ水素である時、Ｒ７は、ハロ、ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２で置換されるアラルキルによって置換される単環式Ｎ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝である時、Ｒ７は、随意に置換したＮ−ヘテロシクリルアルキルで置換される単環式Ｎ−ヘテロアリールである
ことを特徴とする請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−アミノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（２−アミノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−アミノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−フルオロ−９−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−イソプロピル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−トリフルオロメチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６’−オキソ−７’，８’−ジヒドロ−６’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，９’−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン］−２’−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−メチルピペラジニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−クロロ−９−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−イソプロピル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−トリフルオロメチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９，９−ジメチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−５−フルオロ−９−メチル−Ｎ−（１−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−５−フルオロ−９−メチル−Ｎ−（１−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド；及び
（Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−メチル−９−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピロロ［１，５−ａ：２，３−ｂ’］ジピラジン−３−カルボキサミド
から選択される、請求項２２に記載の化合物
【請求項２４】
ｎは１又は２であり；
Ｂは−Ｏ−であり；
Ｅは−Ｎ＝又は−Ｃ（Ｒ３）＝であり；
Ｒ２はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり；
或いは２つのＲ２は、それらが結合される隣接した炭素と一体となって、融合された随意に置換した６員のＮ−ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ３は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルであり；及び
Ｅが−Ｎ＝である時、Ｒ７は、随意に置換したアリール又は随意に置換したＮ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、且つ１つのＲ２が、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルである時に、Ｒ７は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式Ｎ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、Ｒ４ａ及びＲ４ｂのうち一方がメチルでなく、他方が水素でない時に、Ｒ７は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式Ｎ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、隣接した炭素上のＲ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、及びＲ４ｄのうち２つが共にメチルでなく、残り２つが共に水素でない時、Ｒ７は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式Ｎ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、Ｒ４ａとＲ４ｂが、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成し、又はＲ４ｃとＲ４ｄが、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成する時、Ｒ７は、随意に置換したアラルキルで置換される単環式Ｎ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、Ｒ４ａがメチルであり、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、及びＲ４ｄがそれぞれ水素であり、又はＥが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、Ｒ４ａとＲ４ｃがそれぞれメチルであり、Ｒ４ｂとＲ４ｄがそれぞれ水素である時、Ｒ７は、ハロ、ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２で置換されるアラルキルによって置換される単環式Ｎ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝である時、Ｒ７は、随意に置換したＮ−ヘテロシクリルアルキルで置換される単環式Ｎ−ヘテロアリールである
ことを特徴とする請求項２１に記載の化合物。
【請求項２５】
ｎは１又は２であり；
Ｂは−Ｓ（Ｏ）ｔ（ｔは０、１、又は２である）−であり；
Ｅは−Ｎ＝又は−Ｃ（Ｒ３）＝であり；
Ｒ２はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり；
或いは２つのＲ２は、それらが結合される隣接した炭素と一体となって、融合された随意に置換した６員のＮ−ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ３は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルであり；及び
Ｅが−Ｎ＝である時、Ｒ７は、随意に置換したアリール又は随意に置換したＮ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、且つ１つのＲ２が、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルである時に、Ｒ７は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式Ｎ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、Ｒ４ａ及びＲ４ｂのうち一方がメチルでなく、他方が水素でない時に、Ｒ７は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式Ｎ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、隣接した炭素上のＲ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、及びＲ４ｄのうち２つが共にメチルでなく、残り２つが共に水素でない時、Ｒ７は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式Ｎ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、Ｒ４ａとＲ４ｂが、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成し、又はＲ４ｃとＲ４ｄが、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成する時、Ｒ７は、随意に置換したアラルキルで置換される単環式Ｎ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、Ｒ４ａがメチルであり、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、及びＲ４ｄがそれぞれ水素であり、又はＥが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、Ｒ４ａとＲ４ｃがそれぞれメチルであり、Ｒ４ｂとＲ４ｄがそれぞれ水素である時、Ｒ７は、ハロ、ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２で置換されるアラルキルによって置換される単環式Ｎ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝である時、Ｒ７は、随意に置換したＮ−ヘテロシクリルアルキルで置換される単環式Ｎ−ヘテロアリールである
ことを特徴とする請求項２１に記載の化合物。
【請求項２６】
式（Ｉｃ）を有し：
【化３０】
2019505541.tif 000138
式中：
ｎは１又は２であり；
Ａは−Ｎ＝又は−Ｃ（Ｒ３）＝であり；
Ｂは−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ４）−、又は−Ｓ（Ｏ）ｔ（ｔは０、１、又は２である）−であり；
Ｅは−Ｎ＝又は−Ｃ（Ｒ３）＝であり；
Ｒ２はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり；
或いは２つのＲ２は、それらが結合される隣接した炭素と一体となって、融合された随意に置換した６員のＮ−ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ３はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ４は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルであり；
或いはＲ４はそれが結合される窒素と一体となって、及びＲ２はそれが結合される隣接した炭素と一体となって、共に以下の構造の融合された６員のＮ−ヘテロシクリルを形成し；
【化３１】
2019505541.tif 000139
ここで、
【化３２】
2019505541.tif 000140
は融合の点を示し、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、及びＲ４ｄはそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、又はハロアルキルであり、或いはＲ４ａとＲ４ｂは、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成し、又はＲ４ｃとＲ４ｄは、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成し、残りのＲ２は、存在する場合、水素、アルキル、ハロ、又はハロアルキルから選択され；
Ｒ５は、随意に置換したアリール又は随意に置換したＮ−ヘテロアリールであり；及び
Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルである
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
（Ｒ）−１−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（９−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）尿素である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
式（Ｉｄ）を有し：
【化３３】
2019505541.tif 000141
式中：
ｎは１又は２であり；
Ａは−Ｎ＝又は−Ｃ（Ｒ３）＝であり；
Ｂは−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ４）−、又は−Ｓ（Ｏ）ｔ（ｔは０、１、又は２である）−であり；
Ｅは−Ｎ＝又は−Ｃ（Ｒ３）＝であり；
Ｒ２はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり；
或いは２つのＲ２は、それらが結合される隣接した炭素と一体となって、融合された随意に置換した６員のＮ−ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ３はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ４は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルであり；
或いはＲ４はそれが結合される窒素と一体となって、及びＲ２はそれが結合される隣接した炭素と一体となって、共に以下の構造の融合された６員のＮ−ヘテロシクリルを形成し；
【化３４】
2019505541.tif 000142
ここで、
【化３５】
2019505541.tif 000143
は融合の点を示し、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、及びＲ４ｄはそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、又はハロアルキルであり、或いはＲ４ａとＲ４ｂは、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成し、又はＲ４ｃとＲ４ｄは、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成し、残りのＲ２は、存在する場合、水素、アルキル、ハロ、又はハロアルキルから選択され；
Ｒ５は、随意に置換したアリール又は随意に置換したＮ−ヘテロアリールであり；及び
Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルである
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
（Ｒ）−１−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（９−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）グアニジンである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
式（ＩＩ）の構造を有し：
【化３６】
2019505541.tif 000144
式中：
Ｒ２は独立して水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６ハロアルキルであり；
Ｒ４ａとＲ４ｂはそれぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６ハロアルキルであり；或いはＲ４ａとＲ４ｂは、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成し；
Ｒ６はそれぞれ独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１１は、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり；
Ｒ１２はそれぞれ独立して、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり；及び
ｎは０、１、２、３、又は４である
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
個々の立体異性体、エナンチオマー、互変異性体、或いはそれらの混合物として式（ＩＩ）の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いはプロドラッグであって：
【化３７】
2019505541.tif 000145
式中：
Ｒ２は独立して水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６ハロアルキルであり；
Ｒ４ａとＲ４ｂはそれぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６ハロアルキルであり；或いはＲ４ａとＲ４ｂは、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成し；
Ｒ６はそれぞれ独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１１は、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり；
Ｒ１２はそれぞれ独立して、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり；及び
ｎは０、１、２、３、又は４である
ことを特徴とする化合物。
【請求項３２】
Ｒ２は水素である、ことを特徴とする請求項３０又は３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ２はハロである、ことを特徴とする請求項３０又は３１に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ２は−Ｆである、ことを特徴とする請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ２は−Ｃｌである、ことを特徴とする請求項３３に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ２はＣ１−６アルキルである、ことを特徴とする請求項３０又は３１に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ２は−ＣＨ３である、ことを特徴とする請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ４ａはＣ１−６アルキルである、ことを特徴とする請求項３０乃至３７の何れか１つに記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ４ａは−ＣＨ３である、ことを特徴とする請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ４ｂは水素である、ことを特徴とする請求項３０乃至３９の何れか１つに記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ１２はそれぞれ独立して、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２である、ことを特徴とする請求項３０乃至４０の何れか１つに記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ１２はそれぞれ独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、又はＣ１−６ハロアルキルである、ことを特徴とする請求項３０乃至４０の何れか１つに記載の化合物。
【請求項４３】
ｎは１である、ことを特徴とする請求項３０乃至４２の何れか１つに記載の化合物。
【請求項４４】
ｎは０である、ことを特徴とする請求項３０乃至４０の何れか１つに記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ１１はハロである、ことを特徴とする請求項３０乃至４４の何れか１つに記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ１１は−Ｆである、ことを特徴とする請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ１１はＣ１−６ハロアルキルである、ことを特徴とする請求項３０乃至４４の何れか１つに記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ１１は−ＣＦ３である、ことを特徴とする請求項４７に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ１１は−Ｎ（Ｒ６）２又は−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒ６）２である、ことを特徴とする請求項３０乃至４４の何れか１つに記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ１１は−Ｎ（Ｒ６）２である、ことを特徴とする請求項４９に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ１１は−ＮＨ２である、ことを特徴とする請求項５０に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ１１は−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒ６）２である、ことを特徴とする請求項４９に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ１１は−ＣＨ２ＮＨ２である、ことを特徴とする請求項５２に記載の化合物。
【請求項５４】
式（ＩＩＩ）の構造を有し：
【化３８】
2019505541.tif 000146
式中：
Ｒ２は独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６ハロアルキルであり；
Ｒ４ａとＲ４ｂはそれぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６ハロアルキルであり；或いはＲ４ａとＲ４ｂは、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成し；
Ｒ６はそれぞれ独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１２はそれぞれ独立して、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり；及び
ｎは０、１、２、３、又は４である。
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項５５】
個々の立体異性体、エナンチオマー、互変異性体、或いはそれらの混合物として式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いはプロドラッグであって：
【化３９】
2019505541.tif 000147
式中：
Ｒ２は独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６ハロアルキルであり；
Ｒ４ａとＲ４ｂはそれぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６ハロアルキルであり；或いはＲ４ａとＲ４ｂは、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成し；
Ｒ６はそれぞれ独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１２はそれぞれ独立して、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり；及び
ｎは０、１、２、３、又は４である。
ことを特徴とする化合物。
【請求項５６】
Ｒ２はハロである、ことを特徴とする請求項５４又は５５に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ２は−Ｆである、ことを特徴とする請求項５６に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ２は−Ｃｌである、ことを特徴とする請求項５６に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ２はＣ１−６アルキルである、ことを特徴とする請求項５４又は５５に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｒ２は−ＣＨ３である、ことを特徴とする請求項５９に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｒ４ａはＣ１−６アルキルである、ことを特徴とする請求項５４乃至６０の何れか１つに記載の化合物。
【請求項６２】
Ｒ４ａは−ＣＨ３である、ことを特徴とする請求項６１に記載の化合物。
【請求項６３】
Ｒ４ｂは水素である、ことを特徴とする請求項５４乃至６２の何れか１つに記載の化合物。
【請求項６４】
Ｒ１２はそれぞれ独立して、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２である、ことを特徴とする請求項５４乃至６３の何れか１つに記載の化合物。
【請求項６５】
Ｒ１２はそれぞれ独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２である、ことを特徴とする請求項５４乃至６３の何れか１つに記載の化合物。
【請求項６６】
Ｒ１２はハロである、ことを特徴とする請求項５４乃至６５の何れか１つに記載の化合物。
【請求項６７】
Ｒ１２は−Ｆである、ことを特徴とする請求項６６に記載の化合物。
【請求項６８】
Ｒ１２は−Ｃｌである、ことを特徴とする請求項６６に記載の化合物。
【請求項６９】
Ｒ１２はＣ１−６ハロアルキルである、ことを特徴とする請求項５４乃至６５の何れか１つに記載の化合物。
【請求項７０】
Ｒ１２は−ＣＦ３である、ことを特徴とする請求項６９に記載の化合物。
【請求項７１】
Ｒ１２は−Ｎ（Ｒ６）２又は−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒ６）２である、ことを特徴とする請求項５４乃至６５の何れか１つに記載の化合物。
【請求項７２】
Ｒ１２は−Ｎ（Ｒ６）２である、ことを特徴とする請求項７１に記載の化合物。
【請求項７３】
Ｒ１２は−ＮＨ２である、ことを特徴とする請求項７２に記載の化合物。
【請求項７４】
Ｒ１２は−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒ６）２である、ことを特徴とする請求項７１に記載の化合物。
【請求項７５】
Ｒ１２は−ＣＨ２ＮＨ２である、ことを特徴とする請求項７４に記載の化合物。
【請求項７６】
ｎは１である、ことを特徴とする請求項５４乃至７５の何れか１つに記載の化合物。
【請求項７７】
ｎは０である、ことを特徴とする請求項５４乃至６３の何れか１つに記載の化合物。
【請求項７８】
個々の立体異性体、エナンチオマー、互変異性体、或いはそれらの混合物として式（ＩＶ）の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いはプロドラッグであって：
【化４０】
2019505541.tif 000148
式中：
【化４１】
2019505541.tif 000149
はヘテロシクリルであり；
Ｒ２は独立して水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６ハロアルキルであり；
Ｒ４ａとＲ４ｂはそれぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６ハロアルキルであり；或いはＲ４ａとＲ４ｂは、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成し；
Ｒ６はそれぞれ独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１１は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり；
Ｒ１２はそれぞれ独立して、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり；及び
ｎは０、１、２、３、又は４である。
ことを特徴とする化合物。
【請求項７９】
Ｒ２は水素である、ことを特徴とする請求項７８に記載の化合物。
【請求項８０】
Ｒ２はハロである、ことを特徴とする請求項７８に記載の化合物。
【請求項８１】
Ｒ２は−Ｆである、ことを特徴とする請求項８０に記載の化合物。
【請求項８２】
Ｒ２は−Ｃｌである、ことを特徴とする請求項８０に記載の化合物。
【請求項８３】
Ｒ２はＣ１−６アルキルである、ことを特徴とする請求項７８に記載の化合物。
【請求項８４】
Ｒ２は−ＣＨ３である、ことを特徴とする請求項８３に記載の化合物。
【請求項８５】
Ｒ４ａはＣ１−６アルキルである、ことを特徴とする請求項７８乃至８４の何れか１つに記載の化合物。
【請求項８６】
Ｒ４ａは−ＣＨ３である、ことを特徴とする請求項８５に記載の化合物。
【請求項８７】
Ｒ４ｂは水素である、ことを特徴とする請求項７８乃至８６の何れか１つに記載の化合物。
【請求項８８】
Ｒ１２はそれぞれ独立して、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２である、ことを特徴とする請求項７８乃至８７の何れか１つに記載の化合物。
【請求項８９】
Ｒ１２はそれぞれ独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、又はＣ１−６ハロアルキルである、ことを特徴とする請求項７８乃至８７の何れか１つに記載の化合物。
【請求項９０】
ｎは１である、ことを特徴とする請求項７８乃至８９の何れか１つに記載の化合物。
【請求項９１】
ｎは０である、ことを特徴とする請求項７８乃至８７の何れか１つに記載の化合物。
【請求項９２】
Ｒ１１はハロである、ことを特徴とする請求項７８乃至９１の何れか１つに記載の化合物。
【請求項９３】
Ｒ１１は−Ｆである、ことを特徴とする請求項９２に記載の化合物。
【請求項９４】
Ｒ１１はＣ１−６アルキルである、ことを特徴とする請求項７８乃至９１の何れか１つに記載の化合物。
【請求項９５】
Ｒ１１は−ＣＨ３である、ことを特徴とする請求項９４に記載の化合物。
【請求項９６】
Ｒ１１は−Ｎ（Ｒ６）２又は−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒ６）２である、ことを特徴とする請求項７８乃至９１の何れか１つに記載の化合物。
【請求項９７】
Ｒ１１は−Ｎ（Ｒ６）２である、ことを特徴とする請求項９６に記載の化合物。
【請求項９８】
Ｒ１１は−ＮＨ２である、ことを特徴とする請求項９７に記載の化合物。
【請求項９９】
Ｒ１１は−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒ６）２である、ことを特徴とする請求項９６に記載の化合物。
【請求項１００】
Ｒ１１は−ＣＨ２ＮＨ２である、ことを特徴とする請求項９９に記載の化合物。
【請求項１０１】
【化４２】
2019505541.tif 000150
はピペリジンである、ことを特徴とする請求項７８乃至１００の何れか１つに記載の化合物。
【請求項１０２】
【化４３】
2019505541.tif 000151
はピペラジンである、ことを特徴とする請求項７６乃至１００の何れか１つに記載の化合物。
【請求項１０３】
（Ｒ）−１−ベンジル−Ｎ−（９−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−アミノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（２−アミノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド；及び
（Ｒ）−１−（３−アミノベンジル）−Ｎ−（９−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
から選択される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いはプロドラッグ。
【請求項１０４】
（Ｒ）−９−メチル−Ｎ−（１−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミドの構造を有する化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いはプロドラッグ。
【請求項１０５】
（Ｒ）−９−メチル−６−オキソ−Ｎ−（１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（２，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド；及び
（Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−クロロ−９−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド
から選択される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いはプロドラッグ。
【請求項１０６】
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−（アミノメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミドの構造を有する化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いはプロドラッグ。
【請求項１０７】
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−（アミノメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いはプロドラッグ。
【請求項１０８】
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−アミノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミドの構造を有する化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いはプロドラッグ。
【請求項１０９】
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−アミノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いはプロドラッグ。
【請求項１１０】
（Ｒ）−Ｎ−（２−カルバモイルフェニル）−９−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミドの構造を有する化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いはプロドラッグ。
【請求項１１１】
薬学的に許容可能な賦形剤と、個々の立体異性体、エナンチオマー、互変異性体、或いはそれらの混合物として請求項１乃至１１０の何れか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いはプロドラッグとを含む、医薬組成物。
【請求項１１２】
哺乳動物におけるｐ９０リボソームＳ６キナーゼ（ＲＳＫ）活性に関連した疾患又は疾病を処置する方法であって、該方法は、個々の立体異性体、エナンチオマー、互変異性体、或いはそれらの混合物として請求項１乃至１１０の何れか１つに記載の治療上有効な量の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いはプロドラッグを、哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
【請求項１１３】
哺乳動物のＲＳＫ活性に関連した疾患又は疾病は癌である、ことを特徴とする請求項１１２に記載の方法。
【請求項１１４】
癌は、乳癌、前立腺癌、肺癌、脳癌、皮膚癌、骨癌、卵巣癌、多発性骨髄腫、又は白血病である、ことを特徴とする請求項１１３に記載の方法。
【請求項１１５】
第２の治療薬の投与を更に含む、請求項１１２乃至１１４の何れか１つに記載の方法。
【請求項１１６】
第２の治療薬は、化学療法剤、ホルモン治療薬、又は免疫療法剤である、ことを特徴とする請求項１１５に記載の方法。
【請求項１１７】
放射線治療を施す工程を更に含む、請求項１１２乃至１１６の何れか１つに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
＜相互参照＞
本出願は、２０１６年２月１９日出願の米国仮特許出願第６２／２９７，５２２号の利益を主張するものであり、これはその全体において参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本明細書には、カルボキサミド誘導体、該カルボキサミド誘導体を含む医薬組成物、及び、癌などの疾患又は疾病の他に、ｐ９０リボソームＳ６キナーゼ（ＲＳＫ）に関連付けられる他の疾患及び疾病の処置において前記カルボキサミド誘導体及び医薬組成物を使用する方法が、記載される。
【背景技術】
【０００３】
ｐ９０リボソームＳ６キナーゼ（ＲＳＫ）ファミリーは、４つのアイソフォームとして、ＲＳＫ１、ＲＳＫ２、ＲＳＫ３、及びＲＳＫ４で構成される。これらアイソフォームは、成長因子、ホルモン、及びサイトカインなどの細胞表面受容体から細胞信号伝達を送る軸をなすものである。ＲＳＫ１とＲＳＫ２は、それらが細胞の増殖、侵入、及びアポトーシスの抑制を制御する、癌に最も共通するアイソフォームである。ＲＳＫ３は一般的に癌において発現されないが、ＲＳＫ１とＲＳＫ２が持つような薬物抵抗性に関連付けられている。ＲＳＫ４は一般的に癌において発現されない。ＲＳＫファミリーも、炎症、糖尿病、及び心疾患に重要なものである。
【０００４】
腫瘍学の分野において、ＲＳＫ阻害剤は、標的とされた治療が癌の処置を改善する機会を提供する。ＲＳＫの阻害はまた、癌幹細胞（ＣＳＣ）又は腫瘍開始細胞（ＴＩＣ）の除去を含む複数の機構を介して薬物抵抗性を克服する機会をもたらす。報告によれば、ＲＳＫ阻害剤は、ハーセプチン、ゲフィチニブ、及びエンザルタミドなどの標的とされた治療に対する抵抗性を克服することができる。ＲＳＫ阻害剤も、パクリタキセルなどの微小管細胞傷害性薬物（ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｓ）に対する抵抗性を増大させるために使用することができる。
【０００５】
乳房、前立腺、肺、脳、血液、皮膚、骨、及び卵巣の癌を含むがこれらに限定されない、ＲＳＫ活性に関連した多くのタイプの癌が存在する。乳癌及び前立腺癌の研究の分野において、ＲＳＫ阻害剤はホルモン信号伝達を遮断すると示されている。多くのタイプの癌のように、乳房に発生するものは、遺伝学的に多様であり、そのため、３つの主なタイプに分類されている：タイプ１は、エストロゲン及びプロゲステロン（ｐｒｏｇｒｅｓｔｅｒｏｎｅ）の受容体（それぞれＥＲ及びＰＲ）を発現するホルモン陽性であり；タイプ２はＨｅｒ−２陽性であり；及びタイプ３は、癌細胞がＥＲ、ＰＲ、及びＨｅｒ−２受容体を欠いているためトリプルネガティブである。トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）は現在、最も攻撃的なものと考慮されており、患者にとって最悪の結果に関連付けられる。これは全ての乳癌のうち１５−２５％を構成するものであり、より若い女性において更に一般的である。乳癌感受性遺伝子１及び２（ＢＲＣＡ１とＢＲＣＡ２）の突然変異がある女性は、他のタイプの乳癌であるＴＮＢＣを進行させる可能性がある。
【０００６】
従って、癌などのＲＳＫの活性に関連付けられる疾患及び疾病の処置に有用な、ＲＳＫの小分子阻害剤が必要とされる。
【発明の概要】
【０００７】
本明細書に記載される１つの態様において、ＲＳＫ活性を阻害するのに有用な化合物がある。本明細書に記載される幾つかの実施形態において、個々の立体異性体、エナンチオマー、互変異性体、或いはそれらの混合物として式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いはプロドラッグがあり：
【０００８】
【化１】
2019505541.tif 000003
式中：
ｎは１又は２であり；
Ａは−Ｎ＝又は−Ｃ（Ｒ３）＝であり；
Ｂは−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ４）−、又は−Ｓ（Ｏ）ｔ（ｔは０、１、又は２である）−であり；
Ｅは−Ｎ＝又は−Ｃ（Ｒ３）＝であり；
Ｒ１はＲ５−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、又はＲ５−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝ＮＲ６）Ｎ（Ｒ６）−であり；
Ｒ２はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり；
或いは２つのＲ２は、それらが結合される隣接した炭素と一体となって、融合された随意に置換した６員のＮ−ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ３はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ４は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルであり；
或いはＲ４はそれが結合される窒素と一体となって、及びＲ２はそれが結合される隣接した炭素と一体となって、共に以下の構造の融合された６員のＮ−ヘテロシクリルを形成し；
【０００９】
【化２】
2019505541.tif 000004
ここで、
【００１０】
【化３】
2019505541.tif 000005
は融合の点を示し、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、及びＲ４ｄはそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、又はハロアルキルであり、或いはＲ４ａとＲ４ｂは、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成し、又はＲ４ｃとＲ４ｄは、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成し、残りのＲ２は、存在する場合、水素、アルキル、ハロ、又はハロアルキルから選択され；
Ｒ５は、随意に置換したアリール又は随意に置換したＮ−ヘテロアリールであり；
Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルであり；
Ｅが−Ｎ＝である時、Ｒ７は、随意に置換したアリール又は随意に置換したＮ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、且つ１つのＲ２が、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルである時に、Ｒ７は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式Ｎ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、Ｒ４ａ及びＲ４ｂのうち一方がメチルでなく、他方が水素でない時に、Ｒ７は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式Ｎ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、隣接した炭素上のＲ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、及びＲ４ｄのうち２つが共にメチルでなく、残り２つが共に水素でない時、Ｒ７は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式Ｎ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、Ｒ４ａとＲ４ｂが、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成し、又はＲ４ｃとＲ４ｄが、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成する時、Ｒ７は、随意に置換したアラルキルで置換される単環式Ｎ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、Ｒ４ａがメチルであり、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、及びＲ４ｄがそれぞれ水素であり、又はＥが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、Ｒ４ａとＲ４ｃがそれぞれメチルであり、Ｒ４ｂとＲ４ｄがそれぞれ水素である時、Ｒ７は、ハロ、ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２で置換されるアラルキルによって置換される単環式Ｎ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝である時、Ｒ７は、随意に置換したＮ−ヘテロシクリルアルキルで置換される単環式Ｎ−ヘテロアリールである。
【００１１】
別の態様において、個々の立体異性体、エナンチオマー、互変異性体、或いはそれらの混合物として以下の構造を持つ式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いはプロドラッグがあり：
【００１２】
【化４】
2019505541.tif 000006
式中：
Ｒ２は独立して水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６ハロアルキルであり；
Ｒ４ａとＲ４ｂはそれぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６ハロアルキルであり；
或いはＲ４ａとＲ４ｂは、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成し；
Ｒ６はそれぞれ独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１１は、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり；
Ｒ１２はそれぞれ独立して、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり；及び
ｎは０、１、２、３、又は４である。
【００１３】
幾つかの実施形態において、Ｒ２が水素である式（ＩＩ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ２がハロである式（ＩＩ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ２が−Ｆである式（ＩＩ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ２が−Ｃｌである式（ＩＩ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ２がＣ１−６アルキルである式（ＩＩ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ３である式（ＩＩ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ４ａがＣ１−６アルキルである式（ＩＩ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ４ａが−ＣＨ３である式（ＩＩ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ４ｂが水素である式（ＩＩ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１２がそれぞれ独立して、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２である、式（ＩＩ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１２がそれぞれ独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、又はＣ１−６ハロアルキルである、式（ＩＩ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｎが１である式（ＩＩ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｎが０である式（ＩＩ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１１がハロである式（ＩＩ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１１が−Ｆである式（ＩＩ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１１がＣ１−６ハロアルキルである式（ＩＩ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１１が−ＣＦ３である式（ＩＩ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１１が−Ｎ（Ｒ６）２又は−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒ６）２である、式（ＩＩ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１１が−Ｎ（Ｒ６）２である式（ＩＩ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１１が−ＮＨ２である式（ＩＩ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１１が−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒ６）２である式（ＩＩ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１１が−ＣＨ２ＮＨ２である式（ＩＩ）の化合物がある。
【００１４】
別の態様において、個々の立体異性体、エナンチオマー、互変異性体、或いはそれらの混合物として以下の構造を持つ式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いはプロドラッグがあり：
【００１５】
【化５】
2019505541.tif 000007
式中：
Ｒ２は独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６ハロアルキルであり；
Ｒ４ａとＲ４ｂはそれぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６ハロアルキルであり；
或いはＲ４ａとＲ４ｂは、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成し；
Ｒ６はそれぞれ独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１２はそれぞれ独立して、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり；及び
ｎは０、１、２、３、又は４である。
【００１６】
幾つかの実施形態において、Ｒ２がハロである式（ＩＩＩ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ２が−Ｆである式（ＩＩＩ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ２が−Ｃｌである式（ＩＩＩ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ２がＣ１−６アルキルである式（ＩＩＩ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ３である式（ＩＩＩ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ４ａがＣ１−６アルキルである式（ＩＩＩ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ４ａが−ＣＨ３である式（ＩＩＩ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ４ｂが水素である式（ＩＩＩ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１２がそれぞれ独立して、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２である、式（ＩＩＩ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１２がそれぞれ独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２である、式（ＩＩＩ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１２がハロである式（ＩＩＩ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１２が−Ｆである式（ＩＩＩ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１２が−Ｃｌである式（ＩＩＩ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１２がＣ１−６ハロアルキルである式（ＩＩＩ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１２が−ＣＦ３である式（ＩＩＩ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１２が−Ｎ（Ｒ６）２又は−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒ６）２である、式（ＩＩＩ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１２が−Ｎ（Ｒ６）２である式（ＩＩＩ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１２が−ＮＨ２である式（ＩＩＩ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１２が−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒ６）２である式（ＩＩＩ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１２が−ＣＨ２ＮＨ２である式（ＩＩＩ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｎが１である式（ＩＩＩ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｎが０である式（ＩＩＩ）の化合物がある。
【００１７】
別の態様において、個々の立体異性体、エナンチオマー、互変異性体、或いはそれらの混合物として以下の構造を持つ式（ＩＶ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いはプロドラッグがあり：
【００１８】
【化６】
2019505541.tif 000008
式中：
【００１９】
【化７】
2019505541.tif 000009
はヘテロシクリルであり；
Ｒ２は独立して水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６ハロアルキルであり；
Ｒ４ａとＲ４ｂはそれぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６ハロアルキルであり；
或いはＲ４ａとＲ４ｂは、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成し；
Ｒ６はそれぞれ独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１１は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり；
Ｒ１２はそれぞれ独立して、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり；及び
ｎは０、１、２、３、又は４である。
【００２０】
幾つかの実施形態において、Ｒ２が水素である式（ＩＶ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ２がハロである式（ＩＶ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ２が−Ｆである式（ＩＶ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ２が−Ｃｌである式（ＩＶ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ２がＣ１−６アルキルである式（ＩＶ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ３である式（ＩＶ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ４ａがＣ１−６アルキルである式（ＩＶ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ４ａが−ＣＨ３である式（ＩＶ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ４ｂが水素である式（ＩＶ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１２がそれぞれ独立して、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２である、式（ＩＶ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１２がそれぞれ独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、又はＣ１−６ハロアルキルである、式（ＩＶ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｎが１である式（ＩＶ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、ｎが０である式（ＩＶ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１１がハロである式（ＩＶ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１１が−Ｆである式（ＩＶ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１１がＣ１−６アルキルである式（ＩＶ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１１が−ＣＨ３である式（ＩＶ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１１が−Ｎ（Ｒ６）２又は−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒ６）２である、式（ＩＶ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１１が−Ｎ（Ｒ６）２である式（ＩＶ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１１が−ＮＨ２である式（ＩＶ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１１が−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒ６）２である式（ＩＶ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、Ｒ１１が−ＣＨ２ＮＨ２である式（ＩＶ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、
【００２１】
【化８】
2019505541.tif 000010
がピペリジンである式（ＩＶ）の化合物がある。幾つかの実施形態において、
【００２２】
【化９】
2019505541.tif 000011
がピペラジンである式（ＩＶ）の化合物がある。
【００２３】
幾つかの実施形態において、次のものから選択される化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いはプロドラッグがある：（Ｒ）−１−ベンジル−Ｎ−（９−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−アミノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド；（Ｒ）−Ｎ−（１−（２−アミノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド；及び（Ｒ）−１−（３−アミノベンジル）−Ｎ−（９−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド。
【００２４】
幾つかの実施形態において、以下の構造：（Ｒ）−９−メチル−Ｎ−（１−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミドを持つ化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いはプロドラッグがある。
【００２５】
幾つかの実施形態において、次のものから選択される化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いはプロドラッグがある：（Ｒ）−９−メチル−６−オキソ−Ｎ−（１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド；（Ｒ）−Ｎ−（１−（２，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド；及び（Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−クロロ−９−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド。
【００２６】
幾つかの実施形態において、以下の構造：（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−（アミノメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミドを持つ化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いはプロドラッグがある。
【００２７】
幾つかの実施形態において、以下の構造：（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−（アミノメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な溶媒和物或いはプロドラッグがある。
【００２８】
幾つかの実施形態において、以下の構造：（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−アミノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミドを持つ化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いはプロドラッグがある。
【００２９】
幾つかの実施形態において、以下の構造：（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−アミノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩を持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な溶媒和物或いはプロドラッグがある。
【００３０】
幾つかの実施形態において、以下の構造：（Ｒ）−Ｎ−（２−カルバモイルフェニル）−９−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミドを持つ化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いはプロドラッグがある。
【００３１】
本明細書に記載される別の態様において、薬学的に許容可能な賦形剤と、個々の立体異性体、エナンチオマー、互変異性体、或いはそれらの混合物として、上述のような本明細書に記載される化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いはプロドラッグとを含む、医薬組成物がある。
【００３２】
別の態様において、哺乳動物のＲＳＫ活性に関連した疾患又は疾病を処置する方法があり、該方法は、個々の立体異性体、エナンチオマー、互変異性体、或いはそれらの混合物として、本明細書に記載されるような治療上有効な量の化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いはプロドラッグを、哺乳動物に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、哺乳動物のＲＳＫ活性に関連した疾患又は疾病は癌である。幾つかの実施形態において、癌は、乳癌、前立腺癌、肺癌、脳癌、皮膚癌、骨癌、卵巣癌、多発性骨髄腫、又は白血病である。幾つかの実施形態において、哺乳動物のＲＳＫ活性に関連した疾患又は疾病を処置する方法があり、該方法は、個々の立体異性体、エナンチオマー、互変異性体、或いはそれらの混合物として、本明細書に記載されるような治療上有効な量の化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いはプロドラッグを、哺乳動物に投与する工程；更に、第２の治療薬の投与を含む。幾つかの実施形態において、第２の治療薬は、化学療法剤、ホルモン治療薬、又は免疫療法剤である。幾つかの実施形態において、第２の治療薬は、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、ＳＴＡＴ３阻害剤、ヤーヌスキナーゼ阻害剤、又はＥＧＦＲ阻害剤である。幾つかの実施形態において、第２の治療薬は化学療法剤（小分子又は抗体）である。幾つかの実施形態において、第２の治療剤はパクリタキセルである。幾つかの実施形態において、第２の治療剤はメトトレキサートである。幾つかの実施形態において、第２の治療剤は５−フルオロウラシルである。幾つかの実施形態において、第２の治療剤はアドリアマイシンである。
【００３３】
幾つかの実施形態において、前記方法は、放射線治療を施す工程を更に含む。
【００３４】
本明細書に記載される別の態様において、細胞ベースのアッセイにおいてＲＳＫ活性の阻害における本明細書に記載される化合物の有効性を判定するためのアッセイがある。
【００３５】
本明細書に記載される別の態様において、ＲＳＫの活性を阻害する方法があり、該方法は、ＲＳＫの活性を阻害するのに有効なある量の化合物にＲＳＫをインビトロで接触させる工程を含み、ここで、化合物は、本明細書に記載されるように、本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩から選択される。
【００３６】
本明細書に記載される別の態様において、ＲＳＫの活性を阻害する方法があり、該方法は、ＲＳＫの活性を阻害するのに有効なある量の化合物にＲＳＫを細胞中で接触させる工程を含み、ここで、化合物は、本明細書に記載されるように、本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩から選択される。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１】本明細書に記載される異なる濃度の化合物で処置された時の、アラマーブルーアッセイにおけるＭＤＡ−ＭＢ−２３１乳癌細胞のパーセント生存を表す。
【図２】本明細書に記載される異なる濃度の化合物で処置された時の、アラマーブルーアッセイにおけるＭＤＡ−ＭＢ−４６８乳癌細胞のパーセント生存を表す。
【図３】本明細書に記載される異なる濃度の化合物で処置された時の、アラマーブルーアッセイにおけるＳＵＭ１４９乳癌細胞のパーセント生存を表す。
【図４】本明細書に記載される異なる濃度の化合物で処置された時の、アラマーブルーアッセイにおける４Ｔ１乳癌細胞のパーセント生存を表す。
【図５】本明細書に記載される異なる濃度の化合物で処置された時の、クリスタルバイオレットアッセイにおけるＭＤＡ−ＭＢ−２３１乳癌細胞のパーセント生存を表す。
【図６】本明細書に記載される異なる濃度の化合物で処置された時の、クリスタルバイオレットアッセイにおけるＭＤＡ−ＭＢ−４６８乳癌細胞のパーセント生存を表す。
【図７】本明細書に記載される異なる濃度の化合物で処置された時の、クリスタルバイオレットアッセイにおけるＳＵＭ１４９乳癌細胞のパーセント生存を表す。
【図８】本明細書に記載される異なる濃度の化合物で処置された時の、クリスタルバイオレットアッセイにおける４Ｔ１乳癌細胞のパーセント生存を表す。
【図９Ａ】本明細書に記載される異なる濃度の化合物１５又は化合物１６の何れかで処置された時の、軟寒天増殖阻害アッセイにおける４Ｔ１乳癌細胞のパーセント生存を表す。
【図９Ｂ】細胞が様々な濃度の化合物２５で処置された時の、軟観点におけるＭＤＡ−ＭＢ−２３１、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８、又は４Ｔ１の細胞増殖のパーセント生存を表す。
【図１０Ａ】化合物１８及び２５で処置されたＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞における細胞シグナル伝達の阻害を表し、シグナル伝達の損失はＰ−ＹＢ−１の強度の減少によって測定される。
【図１０Ｂ】化合物１８及び２５で処置されたＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞における細胞シグナル伝達の阻害を表し、シグナル伝達の損失はＰ−ＹＢ−１の強度の減少によって測定される。
【図１１Ａ】化合物１６及び１８で処置されたＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞における細胞シグナル伝達の阻害を表し、シグナル伝達の損失はＰ−ＹＢ−１の強度の減少によって測定される。
【図１１Ｂ】化合物１６及び１８で処置されたＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞における細胞シグナル伝達の阻害を表し、シグナル伝達の損失はＰ−ＹＢ−１の強度の減少によって測定される。
【図１２】ＴＮＢＣモデルにおいて化合物２５（５日間の処置、単回投与）によって誘導されたＰＡＲＰ切断を表す。
【図１３】ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞における単分子層増殖に対する、化合物１８及びパクリタキセルでの併用処置の効果を表す。
【図１４Ａ】ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞においてＭＨＣ−ＩＩ遺伝子ＨＬＡ−ＤＲＡを誘導することによる免疫認識に対する化合物１６及び１８の効果を表す。図１４Ａはまた、主要制御因子ＣＩＩＴＡに対する化合物１６及び１８の効果の欠如を表す。
【図１４Ｂ】ＪＩＭＴ−１細胞においてＭＨＣ−ＩＩ遺伝子ＨＬＡ−ＤＲＡを誘導することによる免疫認識に対する化合物１８の効果を表す。図１４Ｂはまた、主要制御因子ＣＩＩＴＡに対する化合物１８の効果の欠如を表す。
【図１４Ｃ】ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞においてＰＤＬ−１をコードする遺伝子であるＣＤ２７４を還元することによる免疫認識に対する化合物１６及び１８の効果を表す。
【図１４Ｄ】ＪＩＭＴ−１細胞においてＰＤＬ−１をコードする遺伝子であるＣＤ２７４を還元することによる免疫認識に対する化合物１８の効果を表す。
【図１５】３日間の処置後のＭＤＡ−ＭＢ−２３１異種移植片における細胞シグナル伝達に対する化合物２５の効果を表す。
【図１６Ａ】２１日間の処置後のＭＤＡ−ＭＢ−２３１異種移植片における細胞シグナル伝達に対する化合物２５の効果並びに定量化を表す。
【図１６Ｂ】２１日間の処置後のＭＤＡ−ＭＢ−２３１異種移植片における細胞シグナル伝達に対する化合物２５の効果並びに定量化を表す。
【図１７】本明細書に記載される異なる濃度の化合物で処置された時の、ヒトＣＤ３４＋細胞のパーセント生存を表す。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
＜定義＞
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用されるように、反対に特定されない限り、以下の用語は、次に示される意味を持つ。
【００３９】
「アミノ」は−ＮＨ２ラジカルを指す。
【００４０】
「シアノ」は−ＣＮラジカルを指す。
【００４１】
「ホルミル」は−Ｃ（Ｏ）Ｈラジカルを指す。
【００４２】
「ヒドロキシ」は−ＯＨラジカルを指す。
【００４３】
「ニトロ」は−ＮＯ２ラジカルを指す。
【００４４】
「オキソ」は＝Ｏ置換基を指す。
【００４５】
「チオキソ」は＝Ｓ置換基を指す。
【００４６】
「トリフルオロメチル」は−ＣＦ３ラジカルを指す。
【００４７】
「アルキル」は、飽和が無く、１〜１２の炭素原子、好ましくは１〜８の炭素原子、より好ましくは１〜６の炭素原子を有し、且つ単結合によって分子の残部に結合される、炭素及び水素の原子から単に構成される、直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖ラジカルを指し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、３−メチルヘキシル、２−メチルヘキシルなどである。本明細書において具体的に明言されているとき、アルキル基は、以下の基のうち１つによって随意に置換され得る：アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）ｐＲ２２（ｔは１〜２である）、−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ２２（ｐは１〜２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ２２（ｐは０〜２である）、及び−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ２０）２（ｐは１〜２である）、ここで、Ｒ２０はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり；及びＲ２２はそれぞれ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルである。
【００４８】
「アルキレン」又は「アルキレン鎖」は、炭素及び水素のみから成り、飽和が無く、１〜１２の炭素原子を有する、分子の残部をラジカル基に連結させる、又は分子の２つの部分を連結させる、直鎖又は分子鎖のニ価炭化水素鎖を指し、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレンなどである。アルキレン鎖は、アルキレン鎖中の炭素が酸素、窒素、又は硫黄から選択されたヘテロ原子と置き換えられる１つ以上のヘテロ原子を随意に含み得る。アルキレン鎖は、単結合を介して分子の残部に、及び単結合を介してラジカル基に結合されるか、又は、結合の各点での単結合を介して分子の２つの部分に結合される。本明細書において具体的に明言されているとき、アルキレン鎖は、以下の基のうち１つによって随意に置換され得る：アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）ｐＲ２２（ｔは１〜２である）、−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ２２（ｐは１〜２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ２２（ｐは０〜２である）、及び−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ２０）２（ｐは１〜２である）、ここで、Ｒ２０はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり；及びＲ２２はそれぞれ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルである。
【００４９】
「アリール」は、水素、６〜１８の炭素原子、及び少なくとも１つの芳香環を含む、炭化水素環系のラジカルを指す。本発明の目的のために、アリールラジカルは、縮合又は架橋した環系を含み得る、単環式、二環式、三環式、又は四環式の環系であり得る。アリールラジカルは、限定されないが、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレン、及びトリフェニレンに由来するアリールラジカルを含む。本明細書において具体的に明言されているとき、アリールラジカルは、以下から成る群から独立して選択される１以上の置換基によって随意に置換され得る：アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ２１−ＯＲ２０、−Ｒ２１−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）ｐＲ２２（ｐは１〜２である）、−Ｒ２１−Ｎ＝Ｃ（ＯＲ２０）Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ２２（ｐは１〜２である）、−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ２２（ｐは１〜２である）、−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｔＲ２２（ｔは０〜２である）、及び−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ２０）２（ｐは１〜２である）、ここで、Ｒ２０はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり；Ｒ２１はそれぞれ独立して、直接結合、或いは直鎖又は分枝鎖のアルキレン鎖であり；及びＲ２２はそれぞれ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルである。
【００５０】
「アラルキル」は式−Ｒｂ−Ｒｃのラジカルを指し、ここでＲｂは上記に定義されるようなアルキレン鎖であり、Ｒｃは、例えばベンジルやジフェニルメチルなどの、上記に定義されるような１以上のアリールラジカルである。本明細書で具体的に明記されているとき、アラルキルラジカルのアルキレン鎖部分は、随意に置換したアルキレン鎖について上述されるように随意に置換され得る。本明細書で具体的に明記されているとき、アラルキルラジカルのアリール部分は、随意に置換したアリール基について上述されるように随意に置換され得る。
【００５１】
「シクロアルキル」は、炭素原子及び水素原子のみからなる非芳香族の単環式又は多環式の炭化水素ラジカルを指し、これは、縮合又は架橋された環系を含み得、３〜１５の炭素原子、好ましくは３〜１０の炭素原子を有しており、且つ、飽和又は不飽和であり、単結合によって分子の残部に結合されるものである。単環式ラジカルは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルを含む。多環式ラジカルは、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニルなどを含む。本明細書において具体的に明言されているとき、アリールラジカルは、以下から成る群から独立して選択される１以上の置換基によって随意に置換され得る：アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、オキソ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ２１−ＯＲ２０、−Ｒ２１−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）ｐＲ２２（ｐは１〜２）である、−Ｒ２１−Ｎ＝Ｃ（ＯＲ２０）Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ２２（ｐは１〜２である）、−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｔＲ２２（ｔは０〜２である）、及び−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ２０）２（ｐは１〜２である）、ここで、Ｒ２０はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり；Ｒ２１はそれぞれ独立して、直接結合、或いは直鎖又は分枝鎖のアルキレン鎖であり；及びＲ２２はそれぞれ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルである。
【００５２】
「シクロアルキルアルキル」は、式−ＲｂＲｇのラジカルを指し、ここで、Ｒｂは上記に定義されるようなアルキレン鎖であり、Ｒｇは上記に定義されるようなシクロアルキルラジカルである。本明細書で具体的に明記されているとき、アルキレン鎖及び／又はシクロアルキルラジカルは、随意に置換したアルキレン鎖及び随意に置換したシクロアルキルについて上述されるように随意に置換され得る。
【００５３】
「ハロ」は、ブロモ、クロロ、フルオロ、又はヨードを指す。
【００５４】
「ハロアルキル」は、上記に定義されるような１以上のハロラジカル、例えばトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、１−ブロモメチル−２−ブロモエチルなどによって置換される、上記に定義されるようなアルキルラジカルを指す。ハロアルキルラジカルのアルキル部分は、アルキル基について上記に定義されるように、随意に置換され得る。
【００５５】
「ヘテロシクリル」は、２〜１２の炭素原子と、窒素、酸素、及び硫黄から成る群から選択される１〜６のヘテロ原子とで構成される、安定した３〜１８員の非芳香環ラジカルを指す。本明細書において具体的に別段の定めの無い限り、ヘテロシクリルラジカルは、縮合又は架橋した環系を含み得る、単環式、二環式、三環式、又は四環式の環系でもよく；ヘテロシクリルラジカル中の窒素、炭素、又は硫黄の原子は、随意に酸化されてもよく；窒素原子は随意に四級化されてもよく；及び、ヘテロシクリルラジカルは、部分的又は完全に飽和されてもよい。そのようなヘテロシクリルラジカルの例は、限定されないが、ジオキソラニル、ジオキシニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｏｎｙｌ）、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、１，２，４−チアジアゾール−５（４Ｈ）−イリデン、テトラヒドロフリル、トリオキサニル、トリチアニル、トリアジナニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、及び１，１−ジオキソ−チオモルホリニルを含む。本明細書において具体的に明言されているとき、ヘテロシクリル基は、以下から成る群から選択される１以上の置換基によって随意に置換され得る：アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、オキソ、チオキソ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ２１−ＯＲ２０、−Ｒ２１−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）ｐＲ２２（ｐは１〜２である）、−Ｒ２１−Ｎ＝Ｃ（ＯＲ２０）Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ２２（ｐは１〜２である）、−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ２２（ｐは１〜２である）、−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｔＲ２２（ｔは０〜２である）、及び−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ２０）２（ｐは１〜２である）、ここで、Ｒ２０はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり；Ｒ２１はそれぞれ独立して、直接結合、或いは直鎖又は分枝鎖のアルキレン鎖であり；及びＲ２２はそれぞれ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルである。
【００５６】
「Ｎ−ヘテロシクリル」は、少なくとも１つの窒素を含む、上記に定義されるようなヘテロシクリルラジカルを指す。分子の残部へのＮ−ヘテロシクリルの結合点は、Ｎ−ヘテロシクリルにおいて窒素原子又は炭素原子を介する場合がある。本明細書で具体的に明記されているとき、Ｎ−ヘテロシクリルラジカルは、随意に置換したヘテロシクリルラジカルについて上述されるように随意に置換され得る。
【００５７】
「ヘテロシクリルアルキル」は式−ＲｂＲｈのラジカルを指し、ここで、Ｒｂは上記に定義されるようなアルキレン鎖であり、Ｒｈは上記に定義されるようなヘテロシクリルラジカルであり、及び、ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは窒素原子にてアルキルラジカルに結合され得る。本明細書で具体的に明記されているとき、ヘテロシクリルアルキルラジカルのアルキレン鎖は、随意に置換したアルキレン鎖について上記に定義されるように随意に置換され得る。本明細書で具体的に明記されているとき、ヘテロシクリルアルキルラジカルのヘテロシクリル部分は、随意に置換したヘテロシクリル基について上記に定義されるように随意に置換され得る。
【００５８】
「ヘテロアリール」は、水素原子と、１〜１３の炭素原子と、窒素、酸素、及び硫黄から成る群から選択される１〜６のヘテロ原子と、少なくとも１つの芳香環とを含む、５〜１４員の環系のラジカルを指す。本発明の目的のために、ヘテロアリールラジカルは、縮合又は架橋した環系を含み得る、単環式、二環式、三環式、又は四環式の環系でもよく；ヘテロアリールラジカル中の窒素、炭素、又は硫黄の原子は、随意に酸化されてもよく；窒素原子は随意に四級化されてもよい。例は、限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ベンズオキサゾリノニル、ベンズイミダゾールチオニル（ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｔｈｉｏｎｙｌ）、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、１−オキシドピリジニル、１−オキシドピリミジニル、１−オキシドピラジニル、１−オキシドピリダジニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プテリジノニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリジノニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリミジノニル、ピリダジニル、ピロリル、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジノニル、キナゾリニル、キナゾリノニル、キノキサリニル、キノキサリノニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オニル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、及びチオフェニル（即ちチエニル）を含む。本明細書において具体的に明言されているとき、ヘテロアリール基は、以下から成る群から選択される１以上の置換基によって随意に置換され得る：アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、オキソ、チオキソ、ニトロ、チオキソ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ２１−ＯＲ２０、−Ｒ２１−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）ｐＲ２２（ｐは１〜２）である、−Ｒ２１−Ｎ＝Ｃ（ＯＲ２０）Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ２２（ｐは１〜２である）、−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｔＲ２２（ｔは０〜２である）、及び−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ２０）２（ｐは１〜２である）、ここで、Ｒ２０はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり；Ｒ２１はそれぞれ独立して、直接結合、或いは直鎖又は分枝鎖のアルキレン鎖であり；及びＲ２２はそれぞれ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルである。
【００５９】
「Ｎ−ヘテロアリール」は、少なくとも１つの窒素を含む、上記に定義されるようなヘテロアリールラジカルを指す。分子の残部へのＮ−ヘテロアリールの結合点は、Ｎ−ヘテロアリールにおいて窒素原子又は炭素原子を介する場合がある。本明細書で具体的に明記されているとき、Ｎ−ヘテロアリールラジカルは、随意に置換したヘテロアリールラジカルについて上述されるように随意に置換され得る。
【００６０】
「ヘテロアリールアルキル」は、式−ＲｂＲｉのラジカルを指し、ここで、Ｒｂは上記に定義されるようなアルキレン鎖であり、Ｒｉは上記に定義されるようなヘテロアリールラジカルである。本明細書で具体的に明記されているとき、ヘテロアリールアルキルラジカルのヘテロアリール部分は、随意に置換したヘテロアリール基について上記に定義されるように随意に置換され得る。本明細書で具体的に明記されているとき、ヘテロアリールアルキルラジカルのアルキレン鎖部分は、随意に置換したアルキレン鎖について上記に定義されるように随意に置換され得る。
【００６１】
「プロドラッグ」は、生理学的条件下で、又はソルボリシスによって、本明細書に記載される生物学的に活性な化合物へと変換され得る化合物を示すことを意味する。故に、用語「プロドラッグ」は、薬学的に許容可能である本明細書に記載される化合物の代謝前駆体を指す。プロドラッグは、被験体に投与される時は不活性な場合もあるが、本発明の活性化合物へとインビボで変換される。プロドラッグは典型的に、例えば血液中の加水分解によって、本明細書に記載される親化合物を産出するために、インビボで急速に変換される。プロドラッグ化合物は頻繁に、哺乳動物における可溶性、組織適合性、又は遅延放出の利点をもたらす（Ｂｕｎｄｇａｒｄ，  Ｈ．，  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  （１９８５），  ｐｐ．  ７  ９，  ２１  ２４  （Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，  Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）を参照）。プロドラッグの議論は、Ｈｉｇｕｃｈｉ，  Ｔ．，  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｐｒｏ  ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，  Ｖｏｌ．  １４、及びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  Ｅｄ．  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  １９８７において提供され、これらは共に本明細書中で引用により完全に組み込まれる。
【００６２】
用語「プロドラッグ」はまた、そのようなプロドラッグが哺乳動物被験体に投与される時、インビボで本発明の活性化合物を放出する、共有結合された担体を含むことも意味する。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物のプロドラッグは、慣例的な操作又はインビボの何れかで、修飾物が本明細書に記載される親化合物へと切断されるような方法で、化合物に存在する官能基を修飾することによって調製される。プロドラッグは本明細書に記載される化合物を含み、ここで、ヒドロキシ、アミノ、又はメルカプトの基は、本明細書に記載される化合物のプロドラッグが哺乳動物被験体に投与される時に、遊離ヒドロキシ、遊離アミノ、又は遊離メルカプトの基それぞれを形成するように切断する、任意の基に結合される。プロドラッグの例は、限定されないが、本明細書に記載される化合物におけるアミン官能基のアルコール又はアミドの誘導体の酢酸塩、ギ酸塩、及び安息香酸塩の誘導体などを含む。
【００６３】
本明細書に開示される発明はまた、１つ以上の原子を異なる原子質量又は質量数を持つ原子と置き換えることによって同位体的に標識されている式（Ｉ）の薬学的に許容可能な化合物を全て包含するよう意図されている。開示される化合物に組み込まれ得る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、硫酸、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体を含み、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、及び１２５Ｉなどである。これらの放射標識された化合物は、例えばＲＳＫ上の作用の部位又は様式、或いはＲＳＫ上の作用の薬理学的に重要な部位への結合親和性を特徴化することにより、化合物の有効性の判定又は測定を支援するのに有用であり得る。特定の同位体的に標識された式（Ｉ）の化合物、例えば、放射性同位体を組み込むものは、薬物及び／又は基質組織分布の研究に有用である。放射性同位体トリチウム、即ち３Ｈ、及び炭素−１４、即ち１４Ｃは、組み込みの容易さ及び検出の迅速な方法（ｒｅａｄｙ  ｍｅａｎｓ）を考慮して、この目的に特に有用である。
【００６４】
重水素、即ち２Ｈなどの、より重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性から結果として生じる特定の治療上の利点、例えば、インビボの半減期の増加又は必要用量の減少をもたらす場合があり、従ってこの置換は、幾つかの状況に好ましい場合がある。
【００６５】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、及び１３Ｎなどの同位体を放出する陽電子での置換は、基質受容体の占有率を検査するための陽電子放射トポグラフィー（ＰＥＴ）研究に有用であり得る。同位体的に標識された式（Ｉ）の化合物は通常、当業者に既知の従来技術によって、又は、以前に利用された標識されていない試薬の代わりに適切な同位体的に標識された試薬を使用する、以下に記載されるような実施例及び調製に記載されるものと同様のプロセスによって、調製され得る。
【００６６】
本明細書に開示される発明はまた、開示された化合物のインビボの代謝産物を包含するよう意図されている。そのような産物は、主に酵素プロセスが原因で、投与された化合物の例えば酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などから結果として生じ得る。従って、本発明は、その代謝産物を産出するのに十分な期間にわたり、本発明の化合物を哺乳動物に接触させる工程を含むプロセスによって産生された化合物を含む。そのような産物は典型的に、ラット、マウス、モルモット、サル、又はヒトなどの動物に検知可能な用量で本明細書に記載される放射標識された化合物を投与し、代謝が生じるために十分な時間を可能にし、及び尿、血液、又は他の生体サンプルからその変換産物を単離することによって同定される。
【００６７】
「安定した化合物」及び「安定した構造」は、反応混合物からの有用な程度の純度までの単離、及び、有効な治療薬への製剤に耐えるほど十分に強健な化合物を示すよう意図される。
【００６８】
「哺乳動物」は、ヒト、並びに、実験動物及び家庭用ペットなどの家庭動物（例えばネコ、イヌ、ブタ、畜牛、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウサギ）及び野生動物などの非家庭動物の両方を含む。
【００６９】
「随意の」又は「随意に」は、後に記載される事象又は状況が生じる又は生じない場合があることを意味するとともに、この記載が、前記事象又は状況が生じる場合の例と、これらが生じない場合の例とを含むことを意味する。例えば、「随意に置換したアリール」は、アリールラジカルが置換される又は置換されない場合があることを意味するとともに、この記載が、置換されたアリールラジカル及び置換を持たないアリールラジカル（未置換）の両方を含むことを意味する。官能基が「随意に置換した」と記載され、次に官能基上での置換が「随意に置換される」などのときに、本発明のために、このような反復は５回に制限され、好ましくは２回に制限される。
【００７０】
「薬学的に許容可能な担体、希釈剤、又は賦形剤」は、限定されないが、ヒト又は家庭動物における使用に許容可能なものとしてアメリカ食料医薬品局により承認されている、アジュバント、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味料、希釈剤、防腐剤、色素／着色剤、調味料、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定剤、等張剤、溶媒、又は乳化剤を含む。
【００７１】
「薬学的に許容可能な塩」は、酸付加塩及び塩基付加塩の両方を含む。
【００７２】
「薬学的に許容可能な酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的効果及び特性を保持する塩を指し、これは、生物学的に又はその他に望ましくないものではなく、且つ、限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、及び有機酸、例えば限定されないが、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、カンフル酸、カンフル−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−二スルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、ナフタレン−１，５−二スルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシレン酸などにより形成される。
【００７３】
「薬学的に許容可能な塩基付加塩」は、遊離酸の生物学的効果及び特性を保持する塩を指し、これは生物学的に又は他に望ましいものではない。これらの塩は、無機塩基又は有機塩基を遊離酸に添加することにより調製される。無機塩基に由来する塩は、限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩などを含む。好ましい無機塩類は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウムの塩である。有機塩基由来の塩は、限定されないが、第一級、第二級、及び第三級アミン、自然に生じる置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基イオン交換樹脂、例えば、アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネサミン（ｂｅｎｅｔｈａｍｉｎｅ）、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩を含む。特に好ましい有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、及びカフェインである。
【００７４】
頻繁に結晶化は、本明細書に記載される化合物の溶媒和物を産生する。本明細書で使用されるように、用語「溶媒和物」は、溶媒の１つ以上の分子と共に本明細書に記載される化合物の１以上の分子を含む集合体を指す。幾つか実施形態において、溶媒は水であり、その場合に溶媒和物は水和物である。代替的に、幾つかの実施形態において、溶媒は有機溶媒である。故に、本発明の化合物は、対応する溶媒和された形態の他に、一水和物、二水和物、半水和物、セスキ水和物、三水和物、四水和物などを含む水和物として存在し得る。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は真の溶媒和物であり、一方で他の場合に、本明細書に記載される化合物は単に不定の（ａｄｖｅｎｔｉｔｉｏｕｓ）水を保持するか、又は水と幾つかの不定の溶媒との混合物であり得る。
【００７５】
「医薬組成物」は、哺乳動物、例えばヒトへの生物学的に活性な化合物の送達のために、本明細書に記載される化合物、及び当該技術分野で一般的に容認された媒体の製剤を指す。そのような媒体は、それについて薬学的に許容可能な担体、希釈剤、又は賦形剤を全て含む。
【００７６】
「治療上有効な量」は、化合物のその量を指す、本明細書に記載されている、哺乳動物、好ましくはヒトに投与された時に、哺乳動物、好ましくはヒトにおけるＲＳＫ媒介性の疾患又は疾病の以下に定義されるような処置を達成するのに十分である、本明細書に記載される化合物の量を指す。「治療上有効な量」を構成する、本明細書に記載される量の化合物は、化合物、疾病及びその重症度、投与の様式、及び処置される哺乳動物の年齢によって変動するが、自己の知識及び本開示を考慮して当業者によって慣例的に決定され得る。
【００７７】
「処置する」又は「処置」は、本明細書で使用されるように、対象の疾患又は疾病を患う哺乳動物、好ましくはヒトにおける対象の疾患又は疾病の処置を包含し、以下を含む：
（ａ）特に哺乳動物が疾病に罹患しているが疾患を患うとは診断されていない時に、疾患又は疾病がそのような哺乳動物に生じるのを防ぐこと；
（ｂ）疾患又は疾病を阻害すること、即ちそれらの進行を阻止すること；
（ｃ）疾患又は疾病を軽減（又は緩和）すること、即ち疾患又は疾病の退行を引き起こすこと；又は
（ｄ）疾患又は疾病から結果として生じる症状を軽減（又は緩和）すること、例えば基礎の疾患又は疾病に対処することなく癌の症状を軽減すること。
【００７８】
本明細書で使用されるように、用語「疾患」及び「疾病」は互換的に使用されるか、又は、特定の疾患（ｍａｌａｄｙ）又は疾病が既知の原因物質を持たない（それにより病因がまだ解明されていない）という点で異なる場合もあり、それ故、疾患ではなく望ましくない状態又は症候群としてしか認識されず、ここで、多かれ少なかれ特定のセットの症状は臨床医により同定される。
【００７９】
本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩は、１以上の不斉中心を含む場合があり、故に、アミノ酸について（Ｒ）又は（Ｓ）として、或いは（Ｄ）又は（Ｌ）として絶対立体化学に関して定義され得る、エナンチオマー、ジアステレオマー、及び他の立体異性体を生じさせる場合がある。本発明は、そのような全ての起こり得る異性体の他に、それらのラセミ体及び光学的に純粋な形態を含むよう意図される。幾つかの実施形態において、光学的に活性な（＋）及び（−）、（Ｒ）及び（Ｓ）、又は（Ｄ）及び（Ｌ）の異性体は、キラルシントン又はキラル試薬を使用して調製され、或いは、例えばクロマトグラフィー及び分別結晶といった従来技術を使用して分離され得る。個々のエナンチオマーの調製／単離のための従来技術は、適切な光学的に純粋な前駆物質からのキラル合成、又は、例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用するラセミ体（又は、塩或いは誘導体のラセミ体）の分解を含む。本明細書に記載される化合物がオレフィンの二重結合又は幾何学的な不斉の他の中心を含む時、及び別段の定めが無い限り、化合物はＥ及びＺの幾何異性体の両方を含むことが意図される。同様に、全ての互変異性型も含まれるように意図される。
【００８０】
「立体異性体」は、同じ結合によって結合される同じ原子で構成されるが、異なる三次元構造を有する化合物を指し、これは交換可能ではない。本発明は、様々な立体異性体及びその混合物を熟考し、且つ、その分子が互いに重ねることのできない（ｎｏｎｓｕｐｅｒｉｍｐｏｓｅａｂｌｅ）鏡像である２つの立体異性体を指すエナンチオマーを含む。例えば、構造の詳細な記載、及びヴエナンチオマーと立体異性体の特性については、Ｓｍｉｔｈ，  Ｍ．Ｂ．  ａｎｄ  Ｊ．  Ｍａｒｃｈ，  Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅの現行版（Ｗｉｌｅｙ）を参照。
【００８１】
「互変異性体」は、分子の１つの原子から同分子の別の原子へのプロトン移動を指す。本発明は、前記化合物の互変異性体を含んでいる。
【００８２】
置換基における括弧及び丸括弧の使用は、空間を節約するために本明細書で使用される。従って、置換基における括弧の使用は、括弧内に囲まれた基が括弧に先行する原子に直接結合されることを示す。置換基における丸括弧の使用は、丸括弧内に囲まれた基も括弧に先行する原子に直接結合されることを示す。
【００８３】
本明細書で使用される化学命名プロトコル及び構造のダイアグラムは、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａのバージョン１２．０のソフトウェアプログラムを使用するＩ．Ｕ．Ｐ．Ａ．Ｃ．の命名システムの改良された形態であり、ここで、本明細書に記載される化合物は、中核構造、例えばカルボキサミド構造の誘導体として本明細書で命名される。本明細書で利用される複雑な化学名については、置換基は、それが結合する基の前に命名される。例えば、シクロプロピルエチルは、シクロプロピル基置換基を伴うエチルバックボーンを含む。化学構造のダイアグラムにおいて、原子価を完成させるのに十分な水素原子に結合されると仮定される幾つかの炭素原子を除いて、全ての結合が同定される。
【００８４】
「エナンチオマー」は、空間中に異なる配置を持つ２つの異なる異性型に存在し得る不斉分子を指す。エナンチオマーを明示する又は指すために使用される他の用語は、「立体異性体」（キラル中心のまわりの異なる配置又は立体化学による；全てのエナンチオマーが立体異性体であるが、全ての立体異性体がエナンチオマーとは限らない）又は「光学異性体」（異なる純エナンチオマーが異なる方向に面偏光を回転させる能力である、純エナンチオマーの光学活性による）を含む。
【００８５】
記号表示「Ｒ」及び「Ｓ」は、本明細書に記載される化合物のエナンチオマーの絶対配置のために、化合物の名称における接頭辞又は接尾辞として現われる場合があり；それらはハイフンによってエナンチオマーの名称から分離される又は分離されない場合があり；ハイフンで結ばれる又は結ばれない場合があり；且つ、括弧に囲まれる又は囲まれな場合がある。
【００８６】
「分解（ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ）」又は「分解する（ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ）」は、ラセミ化合物或いは本明細書に記載される化合物のラセミ混合物に関して使用される時、ラセミ化合物又はラセミ混合物のその２つのエナンチオマー形態（即ち、（＋）と（−）；（Ｒ）と（Ｓ）の形態）への分離を指す。
【００８７】
「鏡像体過剰率」又は「ｅｅ」は、本明細書で使用されるように、１つのエナンチオマーが他の過剰なものに存在する生成物を指し、各エナンチオマーのモル分率における絶対差として定義される。鏡像体過剰率は典型的に、他のエナンチオマーに対する混合物に存在するエナンチオマーの割合として表される。本発明の目的のために、本明細書に開示される方法により調製された化合物の（Ｓ）−エナンチオマーは、（Ｓ）−エナンチオマーが、８０％より上、好ましくは９０％より上、より好ましくは９５％より上、最も好ましくは９９％より上の鏡像体過剰率に存在する時に、対応する（Ｒ）エナンチオマーを「実質的に含まない」と考慮される。
＜発明の実施形態＞
【００８８】
発明の概要において上述された本発明の様々な態様のうち、特定の実施形態が好ましい。
【００８９】
＜化合物＞
発明の概要において上述されるような式（Ｉ）の化合物のうち、１つの実施形態は、Ｒ１がＲ５−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−である式（Ｉ）の化合物、即ち式（Ｉａ）を持つ化合物であり：
【００９０】
【化１０】
2019505541.tif 000012
式中：
ｎは１又は２であり；
Ａは−Ｎ＝又は−Ｃ（Ｒ３）＝であり；
Ｂは−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ４）−、又は−Ｓ（Ｏ）ｔ（ｔは０、１、又は２である）−であり；
Ｅは−Ｎ＝又は−Ｃ（Ｒ３）＝であり；
Ｒ２はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり；
或いは２つのＲ２は、それらが結合される隣接した炭素と一体となって、融合された随意に置換した６員のＮ−ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ３はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ４は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルであり；
或いはＲ４はそれが結合される窒素と一体となって、及びＲ２はそれが結合される隣接した炭素と一体となって、共に以下の構造の融合された６員のＮ−ヘテロシクリルを形成し；
【００９１】
【化１１】
2019505541.tif 000013
ここで、
【００９２】
【化１２】
2019505541.tif 000014
は融合の点を示し、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、及びＲ４ｄはそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、又はハロアルキルであり、或いはＲ４ａとＲ４ｂは、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成し、又はＲ４ｃとＲ４ｄは、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成し、残りのＲ２は、存在する場合、水素、アルキル、ハロ、又はハロアルキルから選択され；
Ｒ５は、随意に置換したアリール又は随意に置換したＮ−ヘテロアリールであり；及び
Ｒ６は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルである。
【００９３】
この実施形態のうち、１つの実施形態は、Ａが−Ｃ（Ｒ３）＝である式（Ｉａ）の化合物、即ち式（Ｉａ１）を持つ化合物であり：
【００９４】
【化１３】
2019505541.tif 000015
式中：
ｎは１又は２であり；
Ｂは−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ４）−、又は−Ｓ（Ｏ）ｔ（ｔは０、１、又は２である）−であり；
Ｅは−Ｎ＝又は−Ｃ（Ｒ３）＝であり；
Ｒ２はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり；
或いは２つのＲ２は、それらが結合される隣接した炭素と一体となって、融合された随意に置換した６員のＮ−ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ３はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ４は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルであり；
或いはＲ４はそれが結合される窒素と一体となって、及びＲ２はそれが結合される隣接した炭素と一体となって、共に以下の構造の融合された６員のＮ−ヘテロシクリルを形成し；
【００９５】
【化１４】
2019505541.tif 000016
ここで、
【００９６】
【化１５】
2019505541.tif 000017
は融合の点を示し、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、及びＲ４ｄはそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、又はハロアルキルであり、或いはＲ４ａとＲ４ｂは、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成し、又はＲ４ｃとＲ４ｄは、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成し、残りのＲ２は、存在する場合、水素、アルキル、ハロ、又はハロアルキルから選択され；
Ｒ５は、随意に置換したアリール又は随意に置換したＮ−ヘテロアリールであり；及び
Ｒ６は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルである。この実施形態のうち、１つの実施形態は式（Ｉａ１）の化合物であり、ここで：
ｎは１又は２であり；
Ｂは−Ｎ（Ｒ４）−であり；
Ｅは−Ｎ＝又は−Ｃ（Ｒ３）＝であり；
Ｒ２はそれぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり；
或いは２つのＲ２は、それらが結合される隣接した炭素と一体となって、融合された随意に置換した６員のＮ−ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ３はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ４は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルであり；
或いはＲ４はそれが結合される窒素と一体となって、及びＲ２はそれが結合される隣接した炭素と一体となって、共に以下の構造の融合された６員のＮ−ヘテロシクリルを形成し；
【００９７】
【化１６】
2019505541.tif 000018
ここで、
【００９８】
【化１７】
2019505541.tif 000019
は融合の点を示し、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、及びＲ４ｄはそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、又はハロアルキルであり、或いはＲ４ａとＲ４ｂは、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成し、又はＲ４ｃとＲ４ｄは、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成し、残りのＲ２は、存在する場合、水素、アルキル、ハロ、又はハロアルキルから選択され；
Ｒ５は、随意に置換したアリール又は随意に置換したＮ−ヘテロアリールであり；及び
Ｒ６は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルである。この実施形態のうち、１つの実施形態は、次のものから選択された化合物である：
１−ベンジル−Ｎ−（３−（モルホリノメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩；
１−ベンジル−Ｎ−（３−（モルホリノメチル）−１Ｈ−インドール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩；
１−ベンジル−Ｎ−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩；
１−ベンジル−Ｎ−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩；
１−ベンジル−Ｎ−（２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩；
（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（６−メチル−９−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；及び
（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（６−メチル−９−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド。
【００９９】
式（Ｉａ１）の化合物の別の実施形態は、式（Ｉａ１）の化合物であって、ここで：
ｎは１又は２であり；
Ｂは−Ｏ−であり；
Ｅは−Ｎ＝又は−Ｃ（Ｒ３）＝であり；
Ｒ２はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり；
或いは２つのＲ２は、それらが結合される隣接した炭素と一体となって、融合された随意に置換した６員のＮ−ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ３はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ５は、随意に置換したアリール又は随意に置換したＮ−ヘテロアリールであり；及び
Ｒ６は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルである。この実施形態のうち、１つの実施形態は、次のものから選択された化合物である：
１−ベンジル−Ｎ−（３−（モルホリノメチル）ベンゾフラン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩；
１−ベンジル−Ｎ−（３−（モルホリノメチル）ベンゾフラン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩；
１−ベンジル−Ｎ−（３−（ピペラジン−１−イルメチル）ベンゾフラン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩；
１−ベンジル−Ｎ−（３−（ピペラジン−１−イルメチル）ベンゾフラン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩；及び
１−ベンジル−Ｎ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾフロ［３，２−ｃ］ピリジン−８−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩。
【０１００】
式（Ｉａ１）の化合物の別の実施形態は、式（Ｉａ１）の化合物であって、ここで：
ｎは１又は２であり；
Ｂは−Ｓ（Ｏ）ｔ（ｔは０、１、又は２である）−であり；
Ｅは−Ｎ＝又は−Ｃ（Ｒ３）＝であり；
Ｒ２はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり；
或いは２つのＲ２は、それらが結合される隣接した炭素と一体となって、融合された随意に置換した６員のＮ−ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ３はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ５は、随意に置換したアリール又は随意に置換したＮ−ヘテロアリールであり；及び
Ｒ６は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルである。この実施形態のうち、１つの実施形態は、次のものから選択された化合物である：
１−ベンジル−Ｎ−（３−（モルホリノメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩；及び
１−ベンジル−Ｎ−（３−（ピペラジン−１−イルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩。
【０１０１】
この実施形態のうち、別の実施形態は、Ａが−Ｎ＝である式（Ｉａ）の化合物、即ち式（Ｉａ２）を持つ化合物であり：
【０１０２】
【化１８】
2019505541.tif 000020
式中：
ｎは１又は２であり；
Ｂは−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ４）−、又は−Ｓ（Ｏ）ｔ（ｔは０、１、又は２である）−であり；
Ｅは−Ｎ＝又は−Ｃ（Ｒ３）＝であり；
Ｒ２はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり；
或いは２つのＲ２は、それらが結合される隣接した炭素と一体となって、融合された随意に置換した６員のＮ−ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ３は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ４は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルであり；
或いはＲ４はそれが結合される窒素と一体となって、及びＲ２はそれが結合される隣接した炭素と一体となって、共に以下の構造の融合された６員のＮ−ヘテロシクリルを形成し；
【０１０３】
【化１９】
2019505541.tif 000021
ここで、
【０１０４】
【化２０】
2019505541.tif 000022
は融合の点を示し、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、及びＲ４ｄはそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、又はハロアルキルであり、或いはＲ４ａとＲ４ｂは、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成し、又はＲ４ｃとＲ４ｄは、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成し、残りのＲ２は、存在する場合、水素、アルキル、ハロ、又はハロアルキルから選択され；
Ｒ５は、随意に置換したアリール又は随意に置換したＮ−ヘテロアリールであり；及び
Ｒ６は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルである。この実施形態のうち、１つの実施形態は式（Ｉａ２）の化合物であり、ここで：
ｎは１又は２であり；
Ｂは−Ｎ（Ｒ４）−であり；
Ｅは−Ｎ＝又は−Ｃ（Ｒ３）＝であり；
Ｒ２はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり；
或いは２つのＲ２は、それらが結合される隣接した炭素と一体となって、融合された随意に置換した６員のＮ−ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ３は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ４は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルであり；
或いはＲ４はそれが結合される窒素と一体となって、及びＲ２はそれが結合される隣接した炭素と一体となって、共に以下の構造の融合された６員のＮ−ヘテロシクリルを形成し；
【０１０５】
【化２１】
2019505541.tif 000023
ここで、
【０１０６】
【化２２】
2019505541.tif 000024
は融合の点を示し、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、及びＲ４ｄはそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、又はハロアルキルであり、或いはＲ４ａとＲ４ｂは、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成し、又はＲ４ｃとＲ４ｄは、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成し、残りのＲ２は、存在する場合、水素、アルキル、ハロ、又はハロアルキルから選択され；
Ｒ５は、随意に置換したアリール又は随意に置換したＮ−ヘテロアリールであり；及び
Ｒ６は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルである。この実施形態のうち、１つの実施形態は、次のものから選択された化合物である：
（Ｒ）−１−ベンジル−Ｎ−（４−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−ベンジル−Ｎ−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−ベンジル−Ｎ−（（９Ｒ）−９−メチル−６−オキソ−５，５ａ，６，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；及び
（Ｒ）−１−（３−アミノベンジル）−Ｎ−（９−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド。
【０１０７】
式（Ｉａ２）の化合物の別の実施形態は、式（Ｉａ２）の化合物であって、ここで：
ｎは１又は２であり；
Ｂは−Ｏ−であり；
Ｅは−Ｎ＝又は−Ｃ（Ｒ３）＝であり；
Ｒ２はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり；
或いは２つのＲ２は、それらが結合される隣接した炭素と一体となって、融合された随意に置換した６員のＮ−ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ３は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ５は、随意に置換したアリール又は随意に置換したＮ−ヘテロアリールであり；及び
Ｒ６は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルである。
【０１０８】
式（Ｉａ２）の化合物の別の実施形態は、式（Ｉａ２）の化合物であって、ここで：
ｎは１又は２であり；
Ｂは−Ｓ（Ｏ）ｔ（ｔは０、１、又は２である）−であり；
Ｅは−Ｎ＝又は−Ｃ（Ｒ３）＝であり；
Ｒ２はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり；
或いは２つのＲ２は、それらが結合される隣接した炭素と一体となって、融合された随意に置換した６員のＮ−ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ３は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ５は、随意に置換したアリール又は随意に置換したＮ−ヘテロアリールであり；及び
Ｒ６は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルである。
【０１０９】
発明の概要において上述されるような式（Ｉ）の化合物のうち、１つの実施形態は、Ｒ１がＲ７−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−である式（Ｉ）の化合物、即ち式（Ｉｂ）を持つ化合物であり：
【０１１０】
【化２３】
2019505541.tif 000025
式中：
ｎは１又は２であり；
Ａは−Ｎ＝又は−Ｃ（Ｒ３）＝であり；
Ｂは−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ４）−、又は−Ｓ（Ｏ）ｔ（ｔは０、１、又は２である）−であり；
Ｅは−Ｎ＝又は−Ｃ（Ｒ３）＝であり；
Ｒ２はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり；
或いは２つのＲ２は、それらが結合される隣接した炭素と一体となって、融合された随意に置換した６員のＮ−ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ３はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ４は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルであり；
或いはＲ４はそれが結合される窒素と一体となって、及びＲ２はそれが結合される隣接した炭素と一体となって、共に以下の構造の融合された６員のＮ−ヘテロシクリルを形成し；
【０１１１】
【化２４】
2019505541.tif 000026
ここで、
【０１１２】
【化２５】
2019505541.tif 000027
は融合の点を示し、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、及びＲ４ｄはそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、又はハロアルキルであり、或いはＲ４ａとＲ４ｂは、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成し、又はＲ４ｃとＲ４ｄは、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成し、残りのＲ２は、存在する場合、水素、アルキル、ハロ、又はハロアルキルから選択され；
Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルであり；及び
Ｅが−Ｎ＝である時、Ｒ７は、随意に置換したアリール又は随意に置換したＮ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、且つ１つのＲ２が、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルである時に、Ｒ７は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式Ｎ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、Ｒ４ａ及びＲ４ｂのうち一方がメチルでなく、他方が水素でない時に、Ｒ７は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式Ｎ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、隣接した炭素上のＲ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、及びＲ４ｄのうち２つが共にメチルでなく、残り２つが共に水素でない時、Ｒ７は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式Ｎ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、Ｒ４ａとＲ４ｂが、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成し、又はＲ４ｃとＲ４ｄが、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成する時、Ｒ７は、随意に置換したアラルキルで置換される単環式Ｎ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、Ｒ４ａがメチルであり、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、及びＲ４ｄがそれぞれ水素であり、又はＥが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、Ｒ４ａとＲ４ｃがそれぞれメチルであり、Ｒ４ｂとＲ４ｄがそれぞれ水素である時、Ｒ７は、ハロ、ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２で置換されるアラルキルによって置換される単環式Ｎ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝である時、Ｒ７は、随意に置換したＮ−ヘテロシクリルアルキルで置換される単環式Ｎ−ヘテロアリールである。
【０１１３】
この実施形態のうち、１つの実施形態は、Ａが−Ｃ（Ｒ３）＝である式（Ｉｂ）の化合物、即ち式（Ｉｂ１）を持つ化合物であり：
【０１１４】
【化２６】
2019505541.tif 000028
式中：
ｎは１又は２であり；
Ｂは−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ４）−、又は−Ｓ（Ｏ）ｔ（ｔは０、１、又は２である）−であり；
Ｅは−Ｎ＝又は−Ｃ（Ｒ３）＝であり；
Ｒ２はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり；
或いは２つのＲ２は、それらが結合される隣接した炭素と一体となって、融合された随意に置換した６員のＮ−ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ３はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ４は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルであり；
或いはＲ４はそれが結合される窒素と一体となって、及びＲ２はそれが結合される隣接した炭素と一体となって、共に以下の構造の融合された６員のＮ−ヘテロシクリルを形成し；
【０１１５】
【化２７】
2019505541.tif 000029
ここで、
【０１１６】
【化２８】
2019505541.tif 000030
は融合の点を示し、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、及びＲ４ｄはそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、又はハロアルキルであり、或いはＲ４ａとＲ４ｂは、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成し、又はＲ４ｃとＲ４ｄは、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成し、残りのＲ２は、存在する場合、水素、アルキル、ハロ、又はハロアルキルから選択され；
Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルであり；及び
Ｅが−Ｎ＝である時、Ｒ７は、随意に置換したアリール又は随意に置換したＮ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、且つ１つのＲ２が、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルである時に、Ｒ７は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式Ｎ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、Ｒ４ａ及びＲ４ｂのうち一方がメチルでなく、他方が水素でない時に、Ｒ７は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式Ｎ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、隣接した炭素上のＲ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、及びＲ４ｄのうち２つが共にメチルでなく、残り２つが共に水素でない時、Ｒ７は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式Ｎ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、Ｒ４ａとＲ４ｂが、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成し、又はＲ４ｃとＲ４ｄが、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成する時、Ｒ７は、随意に置換したアラルキルで置換される単環式Ｎ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、Ｒ４ａがメチルであり、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、及びＲ４ｄがそれぞれ水素であり、又はＥが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、Ｒ４ａとＲ４ｃがそれぞれメチルであり、Ｒ４ｂとＲ４ｄがそれぞれ水素である時、Ｒ７は、ハロ、ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２で置換されるアラルキルによって置換される単環式Ｎ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝である時、Ｒ７は、随意に置換したＮ−ヘテロシクリルアルキルで置換される単環式Ｎ−ヘテロアリールである。
【０１１７】
この実施形態のうち、１つの実施形態は式（Ｉｂ１）の化合物であり、ここで：
ｎは１又は２であり；
Ｂは−Ｎ（Ｒ４）−であり；
Ｅは−Ｎ＝又は−Ｃ（Ｒ３）＝であり；
Ｒ２はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり；
或いは２つのＲ２は、それらが結合される隣接した炭素と一体となって、融合された随意に置換した６員のＮ−ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ３はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ４は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルであり；
Ｒ４は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルであり；
或いはＲ４はそれが結合される窒素と一体となって、及びＲ２はそれが結合される隣接した炭素と一体となって、共に以下の構造の融合された６員のＮ−ヘテロシクリルを形成し；
【０１１８】
【化２９】
2019505541.tif 000031
ここで、
【０１１９】
【化３０】
2019505541.tif 000032
は融合の点を示し、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、及びＲ４ｄはそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、又はハロアルキルであり、或いはＲ４ａとＲ４ｂは、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成し、又はＲ４ｃとＲ４ｄは、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成し、残りのＲ２は、存在する場合、水素、アルキル、ハロ、又はハロアルキルから選択され；
Ｅが−Ｎ＝である時、Ｒ７は、随意に置換したアリール又は随意に置換したＮ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、且つ１つのＲ２が、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルである時に、Ｒ７は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式Ｎ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、Ｒ４ａ及びＲ４ｂのうち一方がメチルでなく、他方が水素でない時に、Ｒ７は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式Ｎ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、隣接した炭素上のＲ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、及びＲ４ｄのうち２つが共にメチルでなく、残り２つが共に水素でない時、Ｒ７は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式Ｎ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、Ｒ４ａとＲ４ｂが、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成し、又はＲ４ｃとＲ４ｄが、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成する時、Ｒ７は、随意に置換したアラルキルで置換される単環式Ｎ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、Ｒ４ａがメチルであり、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、及びＲ４ｄがそれぞれ水素であり、又はＥが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、Ｒ４ａとＲ４ｃがそれぞれメチルであり、Ｒ４ｂとＲ４ｄがそれぞれ水素である時、Ｒ７は、ハロ、ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２で置換されるアラルキルによって置換される単環式Ｎ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝である時、Ｒ７は、随意に置換したＮ−ヘテロシクリルアルキルで置換される単環式Ｎ−ヘテロアリールである。この実施形態のうち、１つの実施形態は、次のものから選択された化合物である：
（Ｓ）−Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−メチル−９−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド；及び
（Ｓ）−Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−メチル−９−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド。
【０１２０】
式（Ｉｂ１）の化合物の別の実施形態は、式（Ｉｂ１）の化合物であって、ここで：
ｎは１又は２であり；
Ｂは−Ｏ−であり；
Ｅは−Ｎ＝又は−Ｃ（Ｒ３）＝であり；
Ｒ２はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり；
或いは２つのＲ２は、それらが結合される隣接した炭素と一体となって、融合された随意に置換した６員のＮ−ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ３はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルであり；及び
Ｅが−Ｎ＝である時、Ｒ７は、随意に置換したアリール又は随意に置換したＮ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、且つ１つのＲ２が、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルである時に、Ｒ７は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式Ｎ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、Ｒ４ａ及びＲ４ｂのうち一方がメチルでなく、他方が水素でない時に、Ｒ７は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式Ｎ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、隣接した炭素上のＲ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、及びＲ４ｄのうち２つが共にメチルでなく、残り２つが共に水素でない時、Ｒ７は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式Ｎ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、Ｒ４ａとＲ４ｂが、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成し、又はＲ４ｃとＲ４ｄが、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成する時、Ｒ７は、随意に置換したアラルキルで置換される単環式Ｎ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、Ｒ４ａがメチルであり、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、及びＲ４ｄがそれぞれ水素であり、又はＥが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、Ｒ４ａとＲ４ｃがそれぞれメチルであり、Ｒ４ｂとＲ４ｄがそれぞれ水素である時、Ｒ７は、ハロ、ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２で置換されるアラルキルによって置換される単環式Ｎ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝である時、Ｒ７は、随意に置換したＮ−ヘテロシクリルアルキルで置換される単環式Ｎ−ヘテロアリールである。
【０１２１】
式（Ｉｂ１）の化合物の別の実施形態は、式（Ｉｂ１）の化合物であって、ここで：
ｎは１又は２であり；
Ｂは−Ｓ（Ｏ）ｔ（ｔは０、１、又は２である）−であり；
Ｅは−Ｎ＝又は−Ｃ（Ｒ３）＝であり；
Ｒ２はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり；
或いは２つのＲ２は、それらが結合される隣接した炭素と一体となって、融合された随意に置換した６員のＮ−ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ３はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルであり；及び
Ｅが−Ｎ＝である時、Ｒ７は、随意に置換したアリール又は随意に置換したＮ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、且つ１つのＲ２が、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルである時に、Ｒ７は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式Ｎ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、Ｒ４ａ及びＲ４ｂのうち一方がメチルでなく、他方が水素でない時に、Ｒ７は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式Ｎ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、隣接した炭素上のＲ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、及びＲ４ｄのうち２つが共にメチルでなく、残り２つが共に水素でない時、Ｒ７は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式Ｎ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、Ｒ４ａとＲ４ｂが、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成し、又はＲ４ｃとＲ４ｄが、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成する時、Ｒ７は、随意に置換したアラルキルで置換される単環式Ｎ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、Ｒ４ａがメチルであり、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、及びＲ４ｄがそれぞれ水素であり、又はＥが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、Ｒ４ａとＲ４ｃがそれぞれメチルであり、Ｒ４ｂとＲ４ｄがそれぞれ水素である時、Ｒ７は、ハロ、ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２で置換されるアラルキルによって置換される単環式Ｎ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝である時、Ｒ７は、随意に置換したＮ−ヘテロシクリルアルキルで置換される単環式Ｎ−ヘテロアリールである。
【０１２２】
この実施形態のうち、別の実施形態は、Ａが−Ｎ＝である式（Ｉｂ）の化合物、即ち式（Ｉｂ２）を持つ化合物であり：
【０１２３】
【化３１】
2019505541.tif 000033
式中：
ｎは１又は２であり；
Ｂは−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ４）−、又は−Ｓ（Ｏ）ｔ（ｔは０、１、又は２である）−であり；
Ｅは−Ｎ＝又は−Ｃ（Ｒ３）＝であり；
Ｒ２はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり；
或いは２つのＲ２は、それらが結合される隣接した炭素と一体となって、融合された随意に置換した６員のＮ−ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ３は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ４は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルであり；
或いはＲ４はそれが結合される窒素と一体となって、及びＲ２はそれが結合される隣接した炭素と一体となって、共に以下の構造の融合された６員のＮ−ヘテロシクリルを形成し；
【０１２４】
【化３２】
2019505541.tif 000034
ここで、
【０１２５】
【化３３】
2019505541.tif 000035
は融合の点を示し、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、及びＲ４ｄはそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、又はハロアルキルであり、或いはＲ４ａとＲ４ｂは、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成し、又はＲ４ｃとＲ４ｄは、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成し、残りのＲ２は、存在する場合、水素、アルキル、ハロ、又はハロアルキルから選択され；
Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルであり；
Ｅが−Ｎ＝である時、Ｒ７は、随意に置換したアリール又は随意に置換したＮ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、且つ１つのＲ２が、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルである時に、Ｒ７は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式Ｎ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、Ｒ４ａ及びＲ４ｂのうち一方がメチルでなく、他方が水素でない時に、Ｒ７は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式Ｎ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、隣接した炭素上のＲ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、及びＲ４ｄのうち２つが共にメチルでなく、残り２つが共に水素でない時、Ｒ７は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式Ｎ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、Ｒ４ａとＲ４ｂが、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成し、又はＲ４ｃとＲ４ｄが、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成する時、Ｒ７は、随意に置換したアラルキルで置換される単環式Ｎ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、Ｒ４ａがメチルであり、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、及びＲ４ｄがそれぞれ水素であり、又はＥが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、Ｒ４ａとＲ４ｃがそれぞれメチルであり、Ｒ４ｂとＲ４ｄがそれぞれ水素である時、Ｒ７は、ハロ、ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２で置換されるアラルキルによって置換される単環式Ｎ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝である時、Ｒ７は、随意に置換したＮ−ヘテロシクリルアルキルで置換される単環式Ｎ−ヘテロアリールである。
【０１２６】
この実施形態のうち、１つの実施形態は式（Ｉｂ２）の化合物であり、ここで：
ｎは１又は２であり；
Ｂは−Ｎ（Ｒ４）−であり；
Ｅは−Ｎ＝又は−Ｃ（Ｒ３）＝であり；
Ｒ２はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり；
或いは２つのＲ２は、それらが結合される隣接した炭素と一体となって、融合された随意に置換した６員のＮ−ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ３は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ４は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルであり；
或いはＲ４はそれが結合される窒素と一体となって、及びＲ２はそれが結合される隣接した炭素と一体となって、共に以下の構造の融合された６員のＮ−ヘテロシクリルを形成し；
【０１２７】
【化３４】
2019505541.tif 000036
ここで、
【０１２８】
【化３５】
2019505541.tif 000037
は融合の点を示し、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、及びＲ４ｄはそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、又はハロアルキルであり、或いはＲ４ａとＲ４ｂは、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成し、又はＲ４ｃとＲ４ｄは、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成し、残りのＲ２は、存在する場合、水素、アルキル、ハロ、又はハロアルキルから選択され；
Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルであり；及び
Ｅが−Ｎ＝である時、Ｒ７は、随意に置換したアリール又は随意に置換したＮ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、且つ１つのＲ２が、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルである時に、Ｒ７は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式Ｎ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、Ｒ４ａ及びＲ４ｂのうち一方がメチルでなく、他方が水素でない時に、Ｒ７は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式Ｎ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、隣接した炭素上のＲ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、及びＲ４ｄのうち２つが共にメチルでなく、残り２つが共に水素でない時、Ｒ７は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式Ｎ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、Ｒ４ａとＲ４ｂが、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成し、又はＲ４ｃとＲ４ｄが、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成する時、Ｒ７は、随意に置換したアラルキルで置換される単環式Ｎ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、Ｒ４ａがメチルであり、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、及びＲ４ｄがそれぞれ水素であり、又はＥが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、Ｒ４ａとＲ４ｃがそれぞれメチルであり、Ｒ４ｂとＲ４ｄがそれぞれ水素である時、Ｒ７は、ハロ、ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２で置換されるアラルキルによって置換される単環式Ｎ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝である時、Ｒ７は、随意に置換したＮ−ヘテロシクリルアルキルで置換される単環式Ｎ−ヘテロアリールである。この実施形態のうち、１つの実施形態は、次のものから選択された化合物である：
（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−アミノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（２−アミノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−アミノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−フルオロ−９−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−イソプロピル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−トリフルオロメチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６’−オキソ−７’，８’−ジヒドロ−６’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，９’−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン］−２’−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−メチルピペラジニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−クロロ−９−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−イソプロピル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−トリフルオロメチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９，９−ジメチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−５−フルオロ−９−メチル−Ｎ−（１−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−５−フルオロ−９−メチル−Ｎ−（１−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド；及び
（Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−メチル−９−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピロロ［１，５−ａ：２，３−ｂ’］ジピラジン−３−カルボキサミド。
【０１２９】
式（Ｉｂ２）の化合物の別の実施形態は、式（Ｉｂ２）の化合物であって、ここで：
ｎは１又は２であり；
Ｂは−Ｏ−であり；
Ｅは−Ｎ＝又は−Ｃ（Ｒ３）＝であり；
Ｒ２はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり；
或いは２つのＲ２は、それらが結合される隣接した炭素と一体となって、融合された随意に置換した６員のＮ−ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ３は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルであり；及び
Ｅが−Ｎ＝である時、Ｒ７は、随意に置換したアリール又は随意に置換したＮ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、且つ１つのＲ２が、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルである時に、Ｒ７は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式Ｎ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、Ｒ４ａ及びＲ４ｂのうち一方がメチルでなく、他方が水素でない時に、Ｒ７は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式Ｎ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、隣接した炭素上のＲ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、及びＲ４ｄのうち２つが共にメチルでなく、残り２つが共に水素でない時、Ｒ７は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式Ｎ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、Ｒ４ａとＲ４ｂが、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成し、又はＲ４ｃとＲ４ｄが、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成する時、Ｒ７は、随意に置換したアラルキルで置換される単環式Ｎ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、Ｒ４ａがメチルであり、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、及びＲ４ｄがそれぞれ水素であり、又はＥが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、Ｒ４ａとＲ４ｃがそれぞれメチルであり、Ｒ４ｂとＲ４ｄがそれぞれ水素である時、Ｒ７は、ハロ、ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２で置換されるアラルキルによって置換される単環式Ｎ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝である時、Ｒ７は、随意に置換したＮ−ヘテロシクリルアルキルで置換される単環式Ｎ−ヘテロアリールである。
【０１３０】
式（Ｉｂ２）の化合物の別の実施形態は、式（Ｉｂ２）の化合物であって、ここで：
ｎは１又は２であり；
Ｂは−Ｓ（Ｏ）ｔ（ｔは０、１、又は２である）−であり；
Ｅは−Ｎ＝又は−Ｃ（Ｒ３）＝であり；
Ｒ２はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり；
或いは２つのＲ２は、それらが結合される隣接した炭素と一体となって、融合された随意に置換した６員のＮ−ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ３は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルであり；及び
Ｅが−Ｎ＝である時、Ｒ７は、随意に置換したアリール又は随意に置換したＮ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、且つ１つのＲ２が、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルである時に、Ｒ７は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式Ｎ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、Ｒ４ａ及びＲ４ｂのうち一方がメチルでなく、他方が水素でない時に、Ｒ７は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式Ｎ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、隣接した炭素上のＲ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、及びＲ４ｄのうち２つが共にメチルでなく、残り２つが共に水素でない時、Ｒ７は、随意に置換したアラルキルで置換された単環式Ｎ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、Ｒ４ａとＲ４ｂが、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成し、又はＲ４ｃとＲ４ｄが、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成する時、Ｒ７は、随意に置換したアラルキルで置換される単環式Ｎ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、Ｒ４ａがメチルであり、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、及びＲ４ｄがそれぞれ水素であり、又はＥが−Ｃ（Ｒ３）＝であり、Ｒ４ａとＲ４ｃがそれぞれメチルであり、Ｒ４ｂとＲ４ｄがそれぞれ水素である時、Ｒ７は、ハロ、ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２で置換されるアラルキルによって置換される単環式Ｎ−ヘテロアリールであり；
或いは、Ｅが−Ｃ（Ｒ３）＝である時、Ｒ７は、随意に置換したＮ−ヘテロシクリルアルキルで置換される単環式Ｎ−ヘテロアリールである。
【０１３１】
発明の概要において上述されるような式（Ｉ）の化合物のうち、１つの実施形態は、Ｒ１がＲ５−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−である式（Ｉ）の化合物、即ち式（Ｉｃ）を持つ化合物であり：
【０１３２】
【化３６】
2019505541.tif 000038
式中：
ｎは１又は２であり；
Ａは−Ｎ＝又は−Ｃ（Ｒ３）＝であり；
Ｂは−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ４）−、又は−Ｓ（Ｏ）ｔ（ｔは０、１、又は２である）−であり；
Ｅは−Ｎ＝又は−Ｃ（Ｒ３）＝であり；
Ｒ２はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり；
或いは２つのＲ２は、それらが結合される隣接した炭素と一体となって、融合された随意に置換した６員のＮ−ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ３はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ４は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルであり；
或いはＲ４はそれが結合される窒素と一体となって、及びＲ２はそれが結合される隣接した炭素と一体となって、共に以下の構造の融合された６員のＮ−ヘテロシクリルを形成し；
【０１３３】
【化３７】
2019505541.tif 000039
ここで、
【０１３４】
【化３８】
2019505541.tif 000040
は融合の点を示し、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、及びＲ４ｄはそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、又はハロアルキルであり、或いはＲ４ａとＲ４ｂは、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成し、又はＲ４ｃとＲ４ｄは、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成し、残りのＲ２は、存在する場合、水素、アルキル、ハロ、又はハロアルキルから選択され；
Ｒ５は、随意に置換したアリール又は随意に置換したＮ−ヘテロアリールであり；
及びＲ６はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルである。この実施形態のうち、１つの実施形態は、（Ｒ）−１−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（９−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）尿素である化合物である。
【０１３５】
発明の概要において上述されるような式（Ｉ）の化合物のうち、１つの実施形態は、Ｒ１がＲ５−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝ＮＲ６）Ｎ（Ｒ６）−である式（Ｉ）の化合物、即ち式（Ｉｄ）を持つ化合物であり：
【０１３６】
【化３９】
2019505541.tif 000041
式中：
ｎは１又は２であり；
Ａは−Ｎ＝又は−Ｃ（Ｒ３）＝であり；
Ｂは−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ４）−、又は−Ｓ（Ｏ）ｔ（ｔは０、１、又は２である）−であり；
Ｅは−Ｎ＝又は−Ｃ（Ｒ３）＝であり；
Ｒ２はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり；
或いは２つのＲ２は、それらが結合される隣接した炭素と一体となって、融合された随意に置換した６員のＮ−ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ３はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、又は随意に置換したヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ４は、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルであり；
或いはＲ４はそれが結合される窒素と一体となって、及びＲ２はそれが結合される隣接した炭素と一体となって、共に以下の構造の融合された６員のＮ−ヘテロシクリルを形成し；
【０１３７】
【化４０】
2019505541.tif 000042
ここで、
【０１３８】
【化４１】
2019505541.tif 000043
は融合の点を示し、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、及びＲ４ｄはそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、又はハロアルキルであり、或いはＲ４ａとＲ４ｂは、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成し、又はＲ４ｃとＲ４ｄは、それらが共に結合される炭素と一体となってシクロアルキルを形成し、残りのＲ２は、存在する場合、水素、アルキル、ハロ、又はハロアルキルから選択され；
Ｒ５は、随意に置換したアリール又は随意に置換したＮ−ヘテロアリールであり；及び
Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、随意に置換したアリール、又は随意に置換したアラルキルである。この実施形態のうち、１つの実施形態は、（Ｒ）−１−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（９−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）グアニジンである化合物である。
【０１３９】
別の態様では、個々の立体異性体、エナンチオマー、または、互変異性体、あるいはそれらの混合物としての、以下の構造を有する式（ＩＩ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグがあり、
【０１４０】
【化４２】
2019505541.tif 000044
式中、Ｒ２は独立して水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６ハロアルキルであり、Ｒ４ａとＲ４ｂはそれぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６ハロアルキルであり、あるいは、Ｒ４ａとＲ４ｂは、それらが両方とも結合する炭素と一体となって、シクロアルキルを形成し、Ｒ６はそれぞれ独立して水素またはＣ１−６アルキルであり、Ｒ１１は、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、あるいは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり、Ｒ１２はそれぞれ独立して、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、あるいはヘテロアリールであり、および、ｎは０、１、２、３、または４である。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ２は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ２はハロである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ２は−Ｆである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ２は−Ｃｌである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ２はＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ２は−ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ２は−ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物であり、ここで、Ｒ２は−ＣＨ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ２はＣ１−６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ２は−ＣＦ３である。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ４ａは水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ４ａはハロである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ４ａは−Ｆである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ４ａは−Ｃｌである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ４ａはＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ４ａは−ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ４ａは−ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物であり、ここで、Ｒ４ａは−ＣＨ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ４ｂは水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ４ｂはハロである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ４ｂは−Ｆである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ４ｂは−Ｃｌである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ４ｂはＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ４ｂは−ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ４ｂは−ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物であり、ここで、Ｒ４ｂは−ＣＨ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ４ｂはＣ１−６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ４ｂは−ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ４ａはＣ１−６アルキルであり、Ｒ４ｂは水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ４ａは−ＣＨ３であり、Ｒ４ｂは水素である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ４ａとＲ４ｂは、それらが両方とも結合する炭素と一体となって、シクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ４ａとＲ４ｂは、それらが両方とも結合する炭素と一体となって、シクロプロピルを形成する。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ４ａとＲ４ｂは、それらが両方とも結合する炭素と一体となって、シクロブチルを形成する。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ４ａとＲ４ｂは、それらが両方とも結合する炭素と一体となって、シクロペンチルを形成する。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ４ａとＲ４ｂは、それらが両方とも結合する炭素と一体となって、シクロヘキシルを形成する。
【０１４３】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１２はそれぞれ独立して、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１２はそれぞれ独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、またはＣ１−６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１２がハロである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１２は−Ｆである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１２は−Ｃｌである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１２はＣ１−６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１２は−ＣＦ３である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物であり、ここで、Ｒ１２は−Ｎ（Ｒ６）２である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１２は−ＮＨ２である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物であり、ここで、Ｒ１２は−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒ６）２である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物であり、ここで、Ｒ１２は−ＣＨ２Ｎ（Ｒ６）２である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１２は−ＣＨ２ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物であり、ここで、Ｒ１２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、ｎは３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、ｎは２である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、ｎは１である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、ｎは０である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、ｎは１であり、Ｒ１２はハロである。別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、ｎは１であり、Ｒ１２は−Ｆである。別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、ｎは１であり、Ｒ１２は−Ｃｌである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、ｎは１であり、Ｒ１２はＣ１−６ハロアルキルである。別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、ｎは１であり、Ｒ１２は−ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、ｎは１であり、Ｒ１２は−Ｎ（Ｒ６）２である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、ｎは１であり、Ｒ１２は−ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、ｎは１であり、Ｒ１２は−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒ６）２である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物であり、ここで、ｎは１であり、Ｒ１２は−ＣＨ２Ｎ（Ｒ６）２である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物であり、ここで、ｎは１であり、Ｒ１２は−ＣＨ２ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物であり、ここで、ｎは１であり、Ｒ１２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物であり、ここで、ｎは１であり、Ｒ１２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１はハロである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は−Ｆである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は−Ｃｌである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１はＣ１−６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は−ＣＦ３である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物であり、ここで、Ｒ１１は−Ｎ（Ｒ６）２である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は−ＮＨ２である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物であり、ここで、Ｒ１１は−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物であり、ここで、Ｒ１１は−Ｎ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物であり、ここで、Ｒ１１は−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒ６）２である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物であり、ここで、Ｒ１１は−ＣＨ２Ｎ（Ｒ６）２である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は−ＣＨ２ＮＨ２である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物であり、ここで、Ｒ１１は−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物であり、ここで、Ｒ１１は−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物であり、ここで、Ｒ１１は−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ６）２である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物であり、ここで、Ｒ１１は−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物であり、ここで、Ｒ１１は−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物であり、ここで、Ｒ１１は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ６）２である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物であり、ここで、Ｒ１１は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物であり、ここで、Ｒ１１は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は−Ｎ（Ｒ６）２または−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒ６）２である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物であり、ここで、Ｒ１１は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２である。
【０１４５】
別の態様では、個々の立体異性体、エナンチオマー、または、互変異性体、あるいはそれらの混合物としての、以下の構造を有する式（ＩＩＩ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグであり、
【０１４６】
【化４３】
2019505541.tif 000045
式中、Ｒ２は独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６ハロアルキルであり、Ｒ４ａとＲ４ｂはそれぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６ハロアルキルであり、あるいは、Ｒ４ａとＲ４ｂは、それらが両方とも結合する炭素と一体となって、シクロアルキルを形成し、Ｒ６はそれぞれ独立して水素またはＣ１−６アルキルであり、Ｒ１２はそれぞれ独立して、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、あるいはヘテロアリールであり、および、ｎは０、１、２、３、または４である。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ２はハロである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ２は−Ｆである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ２は−Ｃｌである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ２はＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ２は−ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ２は−ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物であり、ここで、Ｒ２は−ＣＨ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ２はＣ１−６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ２は−ＣＦ３である。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ４ａは水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ４ａはハロである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ４ａは−Ｆである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ４ａは−Ｃｌである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ４ａはＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ４ａは−ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ４ａは−ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物であり、ここで、Ｒ４ａは−ＣＨ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ４ｂは水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ４ｂはハロである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ４ｂは−Ｆである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ４ｂは−Ｃｌである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ４ｂはＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ４ｂは−ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ４ｂは−ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物であり、ここで、Ｒ４ｂは−ＣＨ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ４ｂはＣ１−６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ４ｂは−ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ４ａはＣ１−６アルキルであり、Ｒ４ｂは水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ４ａは−ＣＨ３であり、Ｒ４ｂは水素である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ４ａとＲ４ｂは、それらが両方とも結合する炭素と一体となって、シクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ４ａとＲ４ｂは、それらが両方とも結合する炭素と一体となって、シクロプロピルを形成する。いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ４ａとＲ４ｂは、それらが両方とも結合する炭素と一体となって、シクロブチルを形成する。いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ４ａとＲ４ｂは、それらが両方とも結合する炭素と一体となって、シクロペンチルを形成する。いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ４ａとＲ４ｂは、それらが両方とも結合する炭素と一体となって、シクロヘキシルを形成する。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１２はそれぞれ独立して、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１２はそれぞれ独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１２はそれぞれ独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、またはＣ１−６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１２はハロである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１２は−Ｆである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ２は−Ｃｌである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１２はＣ１−６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１２は−ＣＦ３である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物であり、ここで、Ｒ１２は−Ｎ（Ｒ６）２である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１２は−ＮＨ２である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物であり、ここで、Ｒ１１は−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物であり、ここで、Ｒ１２は−Ｎ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物であり、ここで、Ｒ１２は−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒ６）２である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物であり、ここで、Ｒ１２は−ＣＨ２Ｎ（Ｒ６）２である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１２は−ＣＨ２ＮＨ２である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物であり、ここで、Ｒ１２は−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物であり、ここで、Ｒ１２は−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物であり、ここで、Ｒ１２は−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ６）２である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１２は−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物であり、ここで、Ｒ１２は−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物であり、ここで、Ｒ１２は−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物であり、ここで、Ｒ１２は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ６）２である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１２は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物であり、ここで、Ｒ１２は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物であり、ここで、Ｒ１２は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１２は−Ｎ（Ｒ６）２または−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒ６）２である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物であり、ここで、Ｒ１２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物があり、ここで、ｎは３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物があり、ここで、ｎは２である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物があり、ここで、ｎは１である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物があり、ここで、ｎは０である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物があり、ここで、ｎは１であり、Ｒ１２はハロである。別の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物があり、ここで、ｎは１であり、Ｒ１２は−Ｆである。別の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物があり、ここで、ｎは１であり、Ｒ１２は−Ｃｌである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物があり、ここで、ｎは１であり、Ｒ１２はＣ１−６ハロアルキルである。別の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物があり、ここで、ｎは１であり、Ｒ１２は−ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物があり、ここで、ｎは１であり、Ｒ１２は−Ｎ（Ｒ６）２である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物があり、ここで、ｎは１であり、Ｒ１２は−ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物であり、ここで、ｎは１であり、Ｒ１２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物であり、ここで、ｎは１であり、Ｒ１２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
【０１５０】
いくつかの実施形態において、以下から選択される化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグがある：（Ｒ）１−ベンジル−Ｎ−（９−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’、２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−アミノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’、２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド；（Ｒ）−Ｎ−（１−（２−アミノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’、２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド；および、（Ｒ）−１−（３−アミノベンジル）−Ｎ−（９−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’、２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド。
【０１５１】
別の態様では、個々の立体異性体、エナンチオマー、または、互変異性体、あるいはそれらの混合物としての、以下の構造を有する式（ＩＶ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグであり、
【０１５２】
【化４４】
2019505541.tif 000046
式中、
【０１５３】
【化４５】
2019505541.tif 000047
はヘテロシクリルであり、Ｒ２は独立して水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６ハロアルキルであり、Ｒ４ａとＲ４ｂはそれぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６ハロアルキルであり、あるいは、Ｒ４ａとＲ４ｂは、それらが両方とも結合する炭素と一体となって、シクロアルキルを形成し、Ｒ６はそれぞれ独立して水素またはＣ１−６アルキルであり、Ｒ１１は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、あるいは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり、Ｒ１２はそれぞれ独立して、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、あるいはヘテロアリールであり、および、ｎは０、１、２、３、または４である。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物があり、ここで、Ｒ２はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物があり、ここで、Ｒ２はハロである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物があり、ここで、Ｒ２は−Ｆである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物があり、ここで、Ｒ２は−Ｃｌである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物があり、ここで、Ｒ２はＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物があり、ここで、Ｒ２は−ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物があり、ここで、Ｒ２は−ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物であり、ここで、Ｒ２は−ＣＨ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物があり、ここで、Ｒ２はＣ１−６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物があり、ここで、Ｒ２は−ＣＦ３である。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物があり、ここで、Ｒ４ａはハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物があり、ここで、Ｒ４ａはハロである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物があり、ここで、Ｒ４ａは−Ｆである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物があり、ここで、Ｒ４ａは−Ｃｌである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物があり、ここで、Ｒ４ａはＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物があり、ここで、Ｒ４ａは−ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物があり、ここで、Ｒ４ａは−ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物であり、ここで、Ｒ４ａは−ＣＨ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物があり、ここで、Ｒ４ｂは水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物があり、ここで、Ｒ４ｂはハロである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物があり、ここで、Ｒ４ｂは−Ｆである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物があり、ここで、Ｒ４ｂは−Ｃｌである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物があり、ここで、Ｒ４ｂはＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物があり、ここで、Ｒ４ｂは−ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物があり、ここで、Ｒ４ｂは−ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物であり、ここで、Ｒ４ｂは−ＣＨ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物があり、ここで、Ｒ４ｂはＣ１−６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物があり、ここで、Ｒ４ｂは−ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物があり、ここで、Ｒ４ａはＣ１−６アルキルであり、Ｒ４ｂは水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物があり、ここで、Ｒ４ａは−ＣＨ３であり、Ｒ４ｂは水素である。いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物があり、ここで、Ｒ４ａとＲ４ｂは、それらが両方とも結合する炭素と一体となって、シクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物があり、ここで、Ｒ４ａとＲ４ｂは、それらが両方とも結合する炭素と一体となって、シクロプロピルを形成する。いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物があり、ここで、Ｒ４ａとＲ４ｂは、それらが両方とも結合する炭素と一体となって、シクロブチルを形成する。いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物があり、ここで、Ｒ４ａとＲ４ｂは、それらが両方とも結合する炭素と一体となって、シクロペンチルを形成する。いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物があり、ここで、Ｒ４ａとＲ４ｂは、それらが両方とも結合する炭素と一体となって、シクロヘキシルを形成する。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物があり、ここで、Ｒ１２はそれぞれ独立して、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２である。いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物があり、ここで、Ｒ１２はそれぞれ独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、またはＣ１−６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物があり、ここで、Ｒ１２はハロである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物があり、ここで、Ｒ１２は−Ｆである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物があり、ここで、Ｒ１２は−Ｃｌである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物があり、ここで、Ｒ１２はＣ１−６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物があり、ここで、Ｒ１２は−ＣＦ３である。いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物であり、ここで、Ｒ１２は−Ｎ（Ｒ６）２である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物があり、ここで、Ｒ１２は−ＮＨ２である。いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物であり、ここで、Ｒ１２は−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒ６）２である。いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物であり、ここで、Ｒ１２は−ＣＨ２Ｎ（Ｒ６）２である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物があり、ここで、Ｒ１２は−ＣＨ２ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物があり、ここで、Ｒ１２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２である。いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物であり、ここで、Ｒ１２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物があり、ここで、ｎは３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物があり、ここで、ｎは２である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物があり、ここで、ｎは１である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物があり、ここで、ｎは０である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物があり、ここで、ｎは１であり、Ｒ１２はハロである。別の実施形態では、式（ＩＶ）の化合物があり、ここで、ｎは１であり、Ｒ１２は−Ｆである。別の実施形態では、式（ＩＶ）の化合物があり、ここで、ｎは１であり、Ｒ１２は−Ｃｌである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物があり、ここで、ｎは１であり、Ｒ１２はＣ１−６ハロアルキルである。別の実施形態では、式（ＩＶ）の化合物があり、ここで、ｎは１であり、Ｒ１２は−ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物があり、ここで、ｎは１であり、Ｒ１２は−Ｎ（Ｒ６）２である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物があり、ここで、ｎは１であり、Ｒ１２は−ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物があり、ここで、ｎは１であり、Ｒ１２は−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒ６）２である。いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物であり、ここで、ｎは１であり、Ｒ１２は−ＣＨ２Ｎ（Ｒ６）２である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物であり、ここで、ｎは１であり、Ｒ１２は−ＣＨ２ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物であり、ここで、ｎは１であり、Ｒ１２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物であり、ここで、ｎは１であり、Ｒ１２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
【０１５７】
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１はハロである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は−Ｆである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は−Ｃｌである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１はＣ１−６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は−ＣＦ３である。いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物であり、ここで、Ｒ１１は−Ｎ（Ｒ６）２である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は−ＮＨ２である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物であり、ここで、Ｒ１１は−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物であり、ここで、Ｒ１１は−Ｎ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物であり、ここで、Ｒ１１は−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒ６）２である。いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物であり、ここで、Ｒ１１は−ＣＨ２Ｎ（Ｒ６）２である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は−ＣＨ２ＮＨ２である。いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物であり、ここで、Ｒ１１は−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物であり、ここで、Ｒ１１は−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物であり、ここで、Ｒ１１は−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ６）２である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である。いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物であり、ここで、Ｒ１１は−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物であり、ここで、Ｒ１１は−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物であり、ここで、Ｒ１１は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ６）２である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である。いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物であり、ここで、Ｒ１１は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物であり、ここで、Ｒ１１は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は−Ｎ（Ｒ６）２または−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒ６）２である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２である。いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物であり、ここで、Ｒ１１は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２である。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物があり、ここで、
【０１５９】
【化４６】
2019505541.tif 000048
はピペリジンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物があり、ここで、
【０１６０】
【化４７】
2019505541.tif 000049
はピペラジンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物があり、ここで、
【０１６１】
【化４８】
2019505541.tif 000050
はモルホリンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物があり、ここで、
【０１６２】
【化４９】
2019505541.tif 000051
はチオモルホリンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物があり、ここで、
【０１６３】
【化５０】
2019505541.tif 000052
はテトラヒドロピランである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物があり、ここで、
【０１６４】
【化５１】
2019505541.tif 000053
はピロリジンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物があり、ここで、
【０１６５】
【化５２】
2019505541.tif 000054
はテトラヒドロフランである。
【０１６６】
いくつかの実施形態において、以下の構造を有する化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグがある：（Ｒ）−９−メチル−Ｎ−（１−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’、２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド。
【０１６７】
いくつかの実施形態において、以下から選択される化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグがある：（Ｒ）−９−メチル−６−オキソ−Ｎ−（１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’、２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド；（Ｒ）−Ｎ−（１−（２，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’、２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド；およそ、（Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−クロロ−９−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’、２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド；である。
【０１６８】
いくつかの実施形態において、以下の構造を有する化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグがある：（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−アミノメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’、２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド。
【０１６９】
いくつかの実施形態において、以下の構造を有する化合物がある：（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−アミノメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’、２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩；あるいは、その薬学的に許容可能な溶媒和物またはプロドラッグ。
【０１７０】
いくつかの実施形態において、以下の構造を有する化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグがある：（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−アミノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’、２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド。
【０１７１】
いくつかの実施形態において、以下の構造を有する化合物がある：（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−アミノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’、２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩；あるいは、その薬学的に許容可能な溶媒和物またはプロドラッグ。
【０１７２】
いくつかの実施形態において、以下の構造を有する化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグがある：（Ｒ）−Ｎ−（２−カルバモイルフェニル）−９−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’、２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド。
【０１７３】
本発明の化合物の有用性と試験
本発明は、Ｎ末端キナーゼドメイン中でＡＴＰを求めて競争することによりＲＳＫタンパク質を阻害する化合物を対象としている。本明細書に引用されるように、ＲＳＫはＲＳＫ１、ＲＳＫ２、ＲＳＫ３、およびＲＳＫ４を含むＲＳＫのすべての既知のアイソフォームを指す。とりわけ、本明細書に記載された化合物はＲＳＫ活性をブロックするように設計される。したがって、化合物は、個々のアイソフォームあるいはそれらの任意の組み合わせの活性を含む、ＲＳＫ活性に関係している疾患と症状を処置するのに役立つ。
【０１７４】
本明細書に記載された化合物は、直接の細胞の取り込みと、抗体薬物複合体の開発の適応性のために設計された。さらに、本明細書に記載された化合物はこれらのＲＳＫ阻害剤の構造活性関係を知らせるために合成された。クリスタルバイオレット染色（アラマーブルーと軟寒天のアッセイ）に基づいてインビトロのキナーゼ阻害とインビボでの成長抑制との間に優れた相関があった。
【０１７５】
使用されたモデルは、表１Ａと表１Ｂで以下に説明されるように、ヒトとマウスのソースに由来する癌細胞株であった。
【０１７６】
【表１】
2019505541.tif 000055
【０１７７】
【表２】
2019505541.tif 000056
【０１７８】
化合物は、突然変異、ｐ５３突然変異、薬物耐性のものと同様に表皮成長因子受容体の増幅を抱えていたこうしたＴＮＢＣ細胞株の活性を実証した。ＴＮＢＣの多様な遺伝組成にもかかわらず、本明細書に記載された化合物は、癌細胞成長を抑えることにおいて均一に活性であった。
【０１７９】
したがって、化合物は、ＲＳＫ活性、癌細胞成長、代謝、細胞シグナル伝達を抑え、かつ細胞死を促すのに役立つ。ＲＳＫの活性の阻害における化合物の効能は、ヒト組み換えＲＳＫを用いる無細胞のキナーゼアッセイを直接使用して評価可能である。ＲＳＫに対する阻害剤の特異性は、ＭＫ２（マイトジェン活性化プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ２）などの構造上関連づけられる他のキナーゼを含むアッセイにおいて小分子を評価することにより対処可能である。細胞成長はクリスタルバイオレットなどのＤＮＡ染色を使用して測定可能である。代謝はＲＳＫ阻害剤によって変えられ、アラマーブルーを使用して評価可能である。マンモスフェアアッセイは、ＲＳＫ阻害剤が自己複製を阻む方法を測定するための便利な手段である。癌にはいくつかのＲＳＫ基質があるが、しかしながら、ＲＳＫ不活性化のための最も信頼できるマーカーは、リン酸化されたＹボックス結合タンパク質１（Ｐ−ＹＢ−１Ｓ１０２）の喪失によってである。ＲＳＫ阻害剤は、ＰＡＲＰ切断を含む多くの方法によって評価可能な癌細胞の細胞死を引き起こす。ＲＳＫ阻害剤の安全性はＣＤ３４＋細胞を用いるコロニー形成アッセイを使用して評価可能である。ＣＤ３４＋細胞は一次骨髄前駆細胞である。ＣＤ３４＋細胞を誘発することで、特定培地を使用して成熟した赤血球と単球に分化することができる。
【０１８０】
本明細書に記載されるような式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物を使用する方法のいくつかの実施形態において、哺乳動物のＲＳＫ活性に関連する疾患または疾病を処置する方法があり、該方法は、個々の立体異性体、エナンチオマー、または、互変異性体、あるいはそれらの混合物としての、治療上有効な量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグを哺乳動物に投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、哺乳動物におけるｐ９０リボソームＳ６キナーゼ（ＲＳＫ）活性に関連する疾患または症状を処置する方法であり、該方法は、個々の立体異性体、エナンチオマー、または、互変異性体、あるいはそれらの混合物としての、治療上有効な量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグを哺乳動物に投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、哺乳動物におけるｐ９０リボソームＳ６キナーゼ（ＲＳＫ）活性に関連する疾患または症状を処置する方法であり、該方法は、個々の立体異性体、エナンチオマー、または、互変異性体、あるいはそれらの混合物としての、治療上有効な量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグを哺乳動物に投与する工程を含み、ここで、疾患または症状は癌である。いくつかの実施形態において、哺乳動物の癌を処置する方法であり、該方法は、個々の立体異性体、エナンチオマー、または、互変異性体、あるいはそれらの混合物としての、治療上有効な量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグを哺乳動物に投与する工程を含み、ここで、癌は、乳癌、前立腺癌、肺癌、脳癌、皮膚癌、骨癌、卵巣癌、あるいは血液の癌である。いくつかの実施形態において、哺乳動物の前立腺癌を処置する方法であり、該方法は、個々の立体異性体、エナンチオマー、または、互変異性体、あるいはそれらの混合物としての、治療上有効な量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグを哺乳動物に投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、哺乳動物の肺癌を処置する方法であり、該方法は、個々の立体異性体、エナンチオマー、または、互変異性体、あるいはそれらの混合物としての、治療上有効な量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグを哺乳動物に投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、哺乳動物の脳癌を処置する方法であり、該方法は、個々の立体異性体、エナンチオマー、または、互変異性体、あるいはそれらの混合物としての、治療上有効な量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグを哺乳動物に投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、哺乳動物の皮膚癌を処置する方法であり、該方法は、個々の立体異性体、エナンチオマー、または、互変異性体、あるいはそれらの混合物としての、治療上有効な量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグを哺乳動物に投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、哺乳動物の骨癌を処置する方法であり、該方法は、個々の立体異性体、エナンチオマー、または、互変異性体、あるいはそれらの混合物としての、治療上有効な量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグを哺乳動物に投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、哺乳動物の卵巣癌を処置する方法であり、該方法は、個々の立体異性体、エナンチオマー、または、互変異性体、あるいはそれらの混合物としての、治療上有効な量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグを哺乳動物に投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、哺乳動物の血液の癌を処置する方法であり、該方法は、個々の立体異性体、エナンチオマー、または、互変異性体、あるいはそれらの混合物としての、治療上有効な量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグを哺乳動物に投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、哺乳動物の乳癌を処置する方法であり、該方法は、個々の立体異性体、エナンチオマー、または、互変異性体、あるいはそれらの混合物としての、治療上有効な量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグを哺乳動物に投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、哺乳動物の乳癌を処置する方法であり、該方法は、個々の立体異性体、エナンチオマー、または、互変異性体、あるいはそれらの混合物としての、治療上有効な量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグを哺乳動物に投与する工程を含み、ここで、乳癌は、ルミナールＡ、ルミナールＢ、Ｈｅｒ−２陽性、トリプルネガティブ乳癌、基底細胞様乳癌、炎症性乳癌、ＢＲＣＡ１／２変異乳癌、薬物耐性乳癌、マウス乳癌、ゲフィチニブ非感受性：ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、および転移性乳癌から選択される。
【０１８１】
上記の実施形態の各々に適切な条件を含む本明細書に記載された方法の特定の実施形態が、次の段落でより詳細に記載されている。
【０１８２】
併用療法
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、およびこれらの組成物は、処置される疾病に対するその治療的価値のために選択される他の治療薬と組み合わせて使用される。一般に、本明細書に記載される組成物と、併用療法が用いられる実施形態においては、他の薬剤とは、同じ医薬組成物で投与される必要はなく、様々な物理的および化学的な特性ゆえに様々な経路によって投与されなければならないこともある。投与のモードと投与の妥当性の判定は、可能な場合には、同じ医薬組成物において、十分に臨床医の知識の範囲内である。最初の投与は当該技術分野で認識されている確立されたプロトコルにしたがって行うことができ、その後、観察された効果、投与量、投与モード、および投与の回数に基づいて、臨床医によって修正可能である。
【０１８３】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物を別の治療薬と組み合わせて投与することが適切である。ほんの一例として、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物などの化合物の１つを受け取った患者が経験する副作用の１つが悪心である場合、当初の治療薬と組み合わせて嘔吐抑制剤を投与することが適切なこともある。または、ほんの一例として、本明細書に記載される化合物の１つの治療的恩恵は、アジュバントの投与によって増強されることがある（つまり、アジュバント単独では最小限の治療的有用性しかないが、別の治療薬と組み合わせると患者への全体的な治療的恩恵は増強される）。または、ほんの一例として、患者が受ける恩恵は、本明細書に記載される化合物の１つを、治療的利点を有する別の治療薬（治療レジメンも含む）とともに投与することによって増大することもある。どんな場合でも、処置されている疾患、障害、または疾病にかかわらず、患者が経験する全体的な利益は２つの治療薬の単なる添加剤であるか、あるいは、患者は相乗的な利益を受けることがある。
【０１８４】
治療用途について、いくつかの実施形態では、本発明の化合物または医薬品は単独で投与されるか、あるいは従来の化学療法、放射線療法、ホルモン療法、および／または免疫療法と組み合わせて同時投与される。
【０１８５】
非限定的な例として、いくつかの実施形態では、本明細書に記載される式（Ｉ）（ＩＩ）（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物は、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、イホスファミド、クロラムブチル、ブスルファン、メルファラン、メクロレタミン、ウラムスチン、チオテパ、ニトロソ尿素など）、抗代謝産物（例えば、５−フルオロウラシル、アザチオプリン、メトトレキサート、ロイコボリン、カペシタビン、シタラビン、フロクスウリジン、フルダラビン、ゲムシタビン、ペメトレキセド、ラルチトレキセドなど）、植物アルカロイド（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ポドフィロトキシン、パクリタキセル、ドセタキセルなど）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、イリノテカン、トポテカン、アムサクリン、エトポシド（ＶＰ１６）、エトポシドリン酸塩、テニポシドなど）、抗腫瘍抗生物質（例えば、ドキソルビシン、アドリアマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、アクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、プリカマイシンなど）、白金ベースの化合物（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチンなど）を含む従来の化学療法剤とともに同時投与される。
【０１８６】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される式（Ｉ）（ＩＩ）（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物は、限定されないが、ステロイド（例えば、デキサメタゾン）、フィナステリド、アロマターゼ阻害薬、タモキシフェン、およびゴセレリンなどのゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト（ＧｎＲＨ）を含む従来のホルモン性治療薬とともに同時投与される。
【０１８７】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される式（Ｉ）（ＩＩ）（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物は、限定されないが、免疫賦活剤（例えば、カルメット・ゲラン桿菌（ＢＣＧ）、レバミソール、インターロイキン２、アルファインターフェロンなど）、モノクローナル抗体（例えば、抗ＣＤ２０、抗ＨＥＲ２、抗ＣＤ５２、抗−ＨＬＡ−ＤＲ、および抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体）、免疫毒素（例えば、抗ＣＤ３３モノクローナル抗体−カリチアマイシン複合体、抗ＣＤ２２モノクローナル抗体シュードモナス外毒素複合体など）、および放射免疫治療（例えば、１１１Ｉｎ、９０Ｙ、あるいは１３１Ｉに複合した抗ＣＤ２０モノクローナル抗体など）を含む従来の免疫療法薬ととともに同時投与される。
【０１８８】
さらなる実施形態において、本明細書に記載される式（Ｉ）（ＩＩ）（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物は、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、ＳＴＡＴ  ３阻害剤、ヤーヌスキナーゼ阻害剤、あるいはＥＧＦＲ阻害剤とともに同時投与される。
【０１８９】
使用される化合物の特定の選択は、主治医の診断と、患者の疾病に対する判断と、適切な処置プロトコルに依存する。いくつかの実施形態では、化合物は、疾患、障害、あるいは疾病の性質、患者の状態、および使用される化合物の実際の選択に依存して、同時に（例えば、同時に、本質的に同時に、あるいは同じ処置プロトコル内で）あるいは連続して投与される。投与の順番と処置プロトコル中の各治療薬の投与の反復回数との決定は、処置されている疾患と患者の状態を評価した後の医師の知識の十分な範囲内である。
【０１９０】
医薬品が処置の組み合わせで使用される場合、治療上有効な量は変わる場合がある。併用処置レジメンで使用される治療上有効な投与量の薬物および他の薬剤を試験的に決定するための方法が文献に記載されている。例えば、メトロノミック投与の使用、つまり、毒性の副作用を最小限に抑えるためにより高い頻度で低用量を提供することは、「Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  」という文献に後半に記載されているが、患者の臨床管理を支援するために様々な時点で始まったり終わったりする周期的な治療を含んでいる。
【０１９１】
本明細書に記載される併用療法について、同時投与された化合物の投与量は、使用された助剤のタイプ、使用された特定の薬物、処置されている疾患または疾病などに依存して変化する。加えて、１つ以上の生理的に活性な材料で同時投与される際、本明細書に記載される化合物は、生理的に活性な薬剤と同時に、または連続して投与されることがある。連続して投与される場合、主治医は生理的に活性な薬剤と組み合わせてタンパク質を投与する適切な配列を決める。
【０１９２】
いかなる場合でも、複数の治療薬（そのうちの１つは本明細書に記載される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物である）は、任意の順序で、あるいは同時でも投与されてもよい。同時の場合、複数の治療薬は単回用の均一な形態で、または複数回用の形態（ほんの一例として、単一の錠剤または２つの別々の錠剤として）で提供されてもよい。治療薬の１つは複数回投与で与えられてもよく、または、両方とも複数回投与として与えられてもよい。同時ではない場合、複数回投与間のタイミングは０週以上から４週未満で変動することがある。さらに、併用の方法、組成物および製剤は、２つの薬剤のみの使用に限定されない。複数の治療の組み合わせを用いることも想定される。
【０１９３】
緩和が求められる疾病を処置、予防、または寛解するための投薬レジメンは様々な要因に従って改変可能であることが理解される。これらの因子は、被験体の年齢、体重、性別、食事、および病状と同様に、被験体が患っている障害も含む。ゆえに、実際に用いられる投薬レジメンは広く異なる場合があり、それ故、本明細書で説明される投与レジメンから逸脱することがあり得る。
【０１９４】
本明細書に開示された併用療法を構築する医薬品は、組み合わされた剤形であるか、または、ほぼ同時の投与を意図した個別の剤形であってもよい。併用療法を構築する医薬品は、２段階の投与を要求するレジメンによって投与されている一方の治療上の化合物と共に、連続して投与されてもよい。２段階の投与レジメンは、活性薬剤の連続する投与、または、別個の活性薬剤の間隔を空けた投与を要求してもよい。複数の投与段階の間の期間は、医薬品の性能、可溶性、バイオアベイラビリティ、血漿半減期、および速動性の特性といった、医薬品それぞれの特性に依存して、数分から数時間にまで及んでもよい。標的分子濃度の日周期の変化はまた、最適な投与間隔を決定する場合がある。
【０１９５】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、患者に付加的または相乗的な効果を提供する処置と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される式（Ｉ）（ＩＩ）（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物は放射線療法で投与される。ほんの一例として、患者は、本明細書に記載される方法において、治療的および／または予防的効果を得ると予測され、ここで、本明細書に開示される化合物の医薬組成物、および／または他の治療法との併用は、個体が特定の疾患または疾病と相互関連すると知られている突然変異遺伝子の保有者であるかどうかを判定するための遺伝子検査と組み合わされる。
【０１９６】
本明細書に記載される化合物および併用治療は、疾患または疾病の発症前、その最中、またはその後に投与され、化合物を含む組成物の投与のタイミングは異なり得る。したがって、いくつかの実施形態では、化合物は予防薬として使用され、疾患または疾病の発症を防ぐために、疾病または疾患を進行させる傾向のある被験体に継続的に投与される。いくつかの実施形態では、化合物および組成物は、症状の発症の間にまたはその後できるだけすぐに被験体に投与され得る。いくつかの実施形態では、化合物の投与は、症状の発症の最初の４８時間以内に、好ましくは症状の発症の最初の４８時間以内に、より好ましくは症状の発症の最初の６時間以内に、および最も好ましくは症状の発症の３時間以内に、始められる。最初の投与は、例えば、静脈注入、ボーラス注入、約５分〜約５時間にわたる注入、丸剤、カプセル剤、経皮パッチ、頬側送達など、またはこれらの組み合わせといった、任意の経路を介して行われ得る。化合物は、疾患または疾病の発症が検出または疑われた後に実施可能な限り早急に、および、例えば約１日〜約３ヶ月間など、疾患の処置が必要とされる期間に投与されることが好ましい。処置の長さは、各被験体について異なることがあり、この長さは既知の分類基準を使用して決定することができる。例えば、化合物または化合物を含む製剤は、少なくとも２週間、好ましくは約１ヶ月と約５年の間、および約１ヶ月乃至約３年の間、投与され得る。
【０１９７】
本発明の医薬組成物と投与
本発明は、さらに本明細書に開示された化合物を含む医薬組成物に関する。１つの実施形態では、本発明は、薬学的に許容可能な担体、賦形剤、あるいは希釈剤中の、および動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトの患者に投与されるとＲＳＫの活性を阻害するのに有効な量の、本明細書に記載される化合物を含む組成物に関する。
【０１９８】
いくつかの実施形態において、個々の立体異性体、エナンチオマー、または、互変異性体、あるいはそれらの混合物としての、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物がある。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、個々の立体異性体、エナンチオマー、または、互変異性体、あるいはそれらの混合物としての、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含んでいる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、個々の立体異性体、エナンチオマー、または、互変異性体、あるいはそれらの混合物としての、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含んでいる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、個々の立体異性体、エナンチオマー、または、互変異性体、あるいはそれらの混合物としての、式（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含んでいる。
【０１９９】
医薬組成物は、本明細書で使用されるように、本明細書に記載される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物と、担体、安定化剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、および／または賦形剤などの他の化学成分との混合物を指す。医薬組成物は、有機体への化合物の投与を促進する。本明細書で提供される処置方法または使用方法を行う際に、本明細書に記載される治療上有効な量の化合物は、処置される疾患、障害、または、疾病を抱える哺乳動物に医薬組成物として投与される。いくつかの実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。特定の実施形態において、治療上有効な量は、疾患の重症度、被験体の年齢および相対的な健康状態、使用される化合物の力価、および、他の因子に依存して変化する。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物は、単独で、あるいは、（併用療法のように）混合物の成分として１つ以上の治療薬と組み合わせて使用可能である。
【０２００】
純粋な形態あるいは適切な医薬組成物での本明細書に記載された化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩の投与は、同様の有用性を果たすために薬剤の投与の容認された様式のいずれかによっても実行可能である。本明細書に記載された医薬組成物は、適切な薬学的に許容可能な担体、希釈剤、あるいは賦形剤と本明細書に記載された化合物を組み合わせることにより調製可能であり、錠剤、カプセル剤、粉末、顆粒、軟膏剤、溶液、坐剤、注射剤、吸入薬、ゲル剤、マイクロスフェア、およびエアロゾルなどの固体、半固体、液体、あるいはガス状の形態の調製物に製剤されてもよい。そのような医薬組成物を投与する典型的なルートは、限定なしに、経口、局所、経皮、吸入、非経口、舌下、直腸、膣、および鼻腔内を含む。用語「非経口」とは、本明細書で使用されるように、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射、あるいは注入の技術を含んでいる。本明細書に記載された医薬組成物は、内部に含まれた有効成分が患者への組成物の投与時に生体利用可能となるように製剤される。被験体または患者に投与される組成物は１つ以上の投与ユニットの形態をとり、例えば、錠剤は単一の投与ユニットであってもよく、エアロゾルの形態中の本明細書に記載される化合物の容器は複数の投与ユニットを保持してもよい。こうした剤形を調製する実際の方法は知られているか、あるいは当業者には明らかとなるであろう。例えば、  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  ２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ａｎｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ２０００）を参照。投与される組成物は、いかなる事象においても、本発明の教示に従って所望の疾患または疾病の処置のために、治療上有効な量の本明細書に記載された化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む。
【０２０１】
本明細書に有用な医薬組成物はさらに、任意の適切な希釈剤または賦形剤を含む薬学的に許容可能な担体を含み、これは、それ自体では組成物を受け取る個体に有害な抗体の産生を引き起こさない医薬品を含み、過度な毒性を伴うことなく投与され得る。薬学的に許容可能な担体としては、限定されないが、水、食塩水、グリセロール、およびエタノールなどの液体が挙げられる。薬学的に許容可能な担体、希釈剤、および他の賦形剤の完全な議論は、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．  Ｃｏ．，  Ｎ．Ｊ．  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ）の中で提示される。
【０２０２】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載された医薬組成物は、固体または液体の形態である。１つの態様では、担体は微粒子であり、そのため、組成物は例えば、錠剤または粉末の形態である。いくつかの実施形態において、担体は液体であり、組成物は、例えば、経口シロップ、注射可能な液体、あるいはエアロゾルであり、例えば、吸入投与に役立つ。
【０２０３】
経口投与を意図するとき、医薬組成物は好ましくは固体あるいは液体の形態のいずれかであり、半固体、半液体、懸濁液、およびゲルフォームは、固体または液体のいずれかとして本明細書で見なされた形態の内部に含まれる。
【０２０４】
いくつかの実施形態において、経口投与用の固形組成物として、医薬組成物は、粉末、顆粒、圧縮錠剤、丸剤、カプセル、チューインガム、ウエハー、あるいは同様の形態へ製剤される。こうした固形組成物は典型的には１つ以上の不活性の希釈剤あるいは食用の担体を含む。いくつかの実施形態において、以下の１つ以上が存在する：カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、微結晶性セルロース、トラガカントゴム、またはゼラチンなどの結合剤；デンプン、ラクトース、またはデキストリンなどの崩壊剤、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、トウモロコシデンプンなどの賦形剤；ステアリン酸マグネシウムまたはＳｔｅｒｏｔｅｘなどの滑沢剤；コロイド状二酸化ケイ素などの滑剤；スクロースまたはサッカリンなどの甘味剤；ペパーミント、サリチル酸メチル、またはオレンジ調味料などの香料；および、着色料。
【０２０５】
医薬組成物がカプセル、例えば、ゼラチンカプセルの形態である場合、医薬組成物は、上記のタイプの材料に加えて、ポリエチレングリコールまたは油などの液体担体を含むことがある。
【０２０６】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、液体、例えば、エリキシル、シロップ、溶液、エマルジョン、懸濁液の形態である。いくつかの実施形態において、液体は２つの例として、経口投与あるいは注射による送達のためのものである。経口投与を意図するとき、好ましい組成物は、本化合物に加えて、甘味剤、保存剤、染料／着色剤、および調味料の１以上を含むことを好む。いくつかの実施形態において、注射によって投与されることを意図された組成物中には、界面活性剤、防腐剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、緩衝液、安定化剤、および等張剤の１以上が含まれている。
【０２０７】
本明細書に記載される液体の医薬組成物は、溶液、懸濁液、あるいは他の類似の形態であっても、以下のアジュバントの１つ以上を含み得る：注射用水、食塩水、好ましくは生理食塩水、リンゲル溶液、等張食塩水などの無菌の希釈剤、溶媒あるいは懸濁媒として役立ち得る合成のモノグリセリドまたはジグリセリドなどの固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、または他の溶媒；ベンジルアルコールあるいはメチルパラベンなどの抗菌物質；アスコルビン酸または亜硫酸ナトリウムなどの抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸などのキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩、あるいはリン酸塩などの緩衝液、塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの浸透圧の調整用の薬剤。非経口調製物はガラスまたはプラスチックで作られたアンプル、使い捨て注射器、あるいは複数回投与用のバイアルに入れることができる。生理食塩水は好ましいアジュバントである。注射可能な医薬組成物は好ましくは無菌である。
【０２０８】
非経口あるいは経口の投与のいずれかのために意図された本明細書に記載の液体の医薬組成物は、適切な投与量が得られるように本明細書に記載された化合物の量を含まなければならない。典型的には、この量は、組成物中で本明細書に記載される化合物の少なくとも０．０１％である。経口投与を意図するとき、この量は組成物の重量の０．１〜約７０％の間になるように変動させてもよい。好ましい経口医薬組成物は、本明細書に記載された化合物の約４％〜約５０％を含有している。非経口の投与ユニットが本明細書に記載される希釈の前に化合物の０．０１重量％〜１０重量％を含有するように、本発明にかかる好ましい医薬組成物と調製物は調製される。
【０２０９】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載された医薬組成物は、局所性投与を意図しており、その場合、担体は溶液、エマルジョン、軟膏、あるいはゲル基剤を適切に含むことがある。基剤は、例えば、以下の１つ以上を含むことがある：ペトロラタム、ラノリン、ポリエチレングリコール、蜜ろう、鉱油、水やアルコールなどの希釈剤、乳化剤、および安定化剤。いくつかの実施形態において、増粘剤は局所投与用の医薬組成物中に存在する。経皮的な投与を意図するいくつかの実施形態では、組成物は経皮パッチまたはイオン導入装置を含む。いくつかの実施形態において、局所製剤は、約０．１〜約１０ｗ／ｖ％（単位体積当たりの重量）の本明細書に記載された化合物の濃度を含んでいる。
【０２１０】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載された医薬組成物は、例えば、直腸で溶けて薬物を放出する坐薬の形態で直腸投与用に意図される。直腸投与用の組成物は適切な非刺激性賦形剤として油脂性基剤を含有することがある。こうした基剤は、限定なしで、ラノリン、ココアバター、およびポリエチレングリコールを含んでいる。
【０２１１】
本明細書に記載された医薬組成物は、固体または液体の投与ユニットの物理的形態を修正する様々な材料を含んでもよい。例えば、組成物は、有効成分のまわりでコーティングシェルを形成する材料を含んでもよい。いくつかの実施形態において、コーティングシェルを形成する材料は、典型的に不活性であり、例えば、砂糖、セラック、および他の腸溶コーティング薬剤から選択される。代替的に、いくつかの実施形態では、有効成分はゼラチンカプセルで包まれている。
【０２１２】
固体または液体の形態の本明細書に記載された医薬組成物は、本明細書に記載された化合物に結合し、それにより化合物の送達を助ける薬剤を含んでもよい。この能力で作用し得る適切な薬剤はモノクローナルまたはポリクローナル抗体、タンパク質、あるいはリポソームを含む。
【０２１３】
本明細書に記載された医薬組成物は、エアロゾルとして投与可能な投与ユニットからなることがある。エアロゾルという用語は、コロイド状の性質の系から加圧された包装からなる系まで及ぶ様々な系を表示するために使用される。いくつかの実施形態において、送達は、液化または圧縮ガスによるか、あるいは有効成分を分注する適切なポンプシステムによる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載された化合物のエアロゾルは、有効成分を伝達するために、単相、二相、または三相の系で送達される。エアロゾルの送達は、必要な容器、アクチベーター、バルブ、サブ容器などを含み、これらがともにキットを形成することもある。当業者は過度な実験作業なしで好ましいエアロゾルを決定することがある。
【０２１４】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載された医薬組成物は、製薬分野で周知の方法によって調製される。例えば、いくつかの実施形態では、注射によって投与されるように意図された医薬組成物は、溶液を形成するために無菌の蒸留水と本明細書に記載された化合物を組み合わせることにより調製される。いくつかの実施形態において、界面活性剤は均一溶液または懸濁液の形成を促すために付け加えられる。界面活性剤は、水性送達システムでの化合物の溶解あるいは均質な懸濁を促すために、本明細書に記載された化合物に非共有結合的に相互に作用する化合物である。
【０２１５】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載された医薬組成物は、当該技術分野で知られている手順を採用することによって患者への投与後に有効成分の迅速な放出、徐放、あるいは遅延放出をもたらすように製剤される。制御放出性製物送達系は、ポリマーをコーティングしたリザーバーあるいは薬物ポリマーマトリクス製剤を含んでいる浸透性のポンプシステムと溶解システムを含む。制御放出システムの例は、米国特許第３，８４５，７７０号と第４，３２６，５２５号、およびＰ．  Ｊ．  Ｋｕｚｍａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｒｅｇｉｏｎａｌ  Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ  ２２  （６）：  ５４３−５５１  （１９９７）に挙げられており、これらの文献は参照により本明細書に組み込まれる。
【０２１６】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載された医薬組成物は、局所的な、全身的な、および鼻から脳への薬物療法に関する鼻の内部の薬物送達系を介して送達される。制御粒子分散液（ＣＰＤ）（商標）技術、従来の鼻内噴霧瓶、吸入器、あるいは噴霧器は、嗅部と副鼻腔を標的とすることにより薬物の効果的な局所的および全身的な送達をもたらすために、当業者によって知られている。
【０２１７】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載された医薬組成物はさらに、ヒトの女性または動物の雌への投与に適した膣内のシェルまたはコア薬物送達装置に関する。いくつかの実施形態において、装置は、シースに囲まれたポリマーマトリクス中の医薬品活性成分で構成され、かつ、ＰＣＴ公開出願番号ＷＯ９８／５００１６に記載されるようなテストステロンを適用するために用いられる装置に類似して毎日のように実質的にゼロ次パターンで化合物を放出することができる。
【０２１８】
目の送達のための現在の方法は、局所投与（目薬）、結膜下注射、眼周囲注射、硝子体内注射、手術移植、およびイオン導入（イオン化された医薬品を体内組織へおよび体内組織を通って輸送するために小さな電流を使用する）を含んでいる。当業者は安全で効果的な眼内投与のための化合物と、最も適した賦形剤を組み合わせる。
【０２１９】
最も適切なルートが、処置されている疾病の性質と重症度に依存する。さらに、当業者は、投与方法（例えば、経口、静脈内、吸入、皮下、直腸など）、剤形、適切な製薬の賦形剤、および被験体への化合物の送達に関連する他の事柄を決定することにも精通している。
【０２２０】
投薬方法と処置レジメン
本明細書に記載される化合物は、癌の処置のための、またはＲＳＫの阻害から少なくとも部分的に利益を得ることになる疾患または疾病の処置のための薬物の調製に使用可能である。加えて、そのような処置を必要としている被験体における本明細書に記載される疾患または疾病のいずれかを処置する方法は、少なくとも１つの本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なプロドラッグ、または、薬学的に許容可能な溶媒和物を含む医薬組成物の、治療上有効な量での被験体への投与を含んでいる。
【０２２１】
本明細書に記載された化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、治療上有効な量で投与され、これは、使用された特定の化合物の活性；化合物の代謝性安定性と作用の長さ；患者の年齢、体重、健康状態、性別、および食事；投与の方式と時間；排泄率；複合薬；特定の障害または疾病の重症度；および、治療を受ける被験体を含む様々な因子に依存して変化する。一般に、治療上有効な１日量は（７０ｋｇの哺乳動物について）、約０．００１ｍｇ／ｋｇ（つまり０．０７ｍｇ）から約１００ｍｇ／ｋｇ（つまり７．０ｇ）までであり、好ましくは、治療上有効な量は（７０ｋｇの哺乳動物について）、約０．０１ｍｇ／ｋｇ（つまり０．７ｍｇ）から約５０ｍｇ／ｋｇ（つまり３．５ｇ）までであり、より好ましくは、治療上有効な量は（７０ｋｇの哺乳動物について）、約１ｍｇ／ｋｇ（つまり７０ｍｇ）から約２５ｍｇ／ｋｇ（つまり１．７５ｇ）までである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の適切な毎日の投与量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇまでである。いくつかの実施形態では、毎日の投与量は、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇまでである。限定されないがヒトを含む大型の哺乳類における指定された毎日の投与量は、約０．５ｍｇから約１０００ｍｇまでの範囲であり、好都合なことには、単回投与量で、あるいは限定されないが１日に最大で４回を含む分割投与量で、または持続放出形態で投与される。いくつかの実施形態では、経口投与にふさわしい単位剤形は約１〜約５００ｍｇの活性成分を含んでいる。いくつかの実施形態では、単位投与量は、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約４００ｍｇ、または約５００ｍｇである。
【０２２２】
本明細書で提供される有効な量の範囲は、制限的であることを意図しておらず、かつ好ましい投与量範囲を表す。こうした投与量は、多くの変数、限定されないが、使用される化合物の活性、処置される疾患または疾病、投与モード、個々の被験体の必要条件、処置されている疾患または疾病の重症度、および医師の判断に依存して変更されることがある。しかしながら、最も好ましい投与量は、当業者により理解されおよび決定され得るように、個々の被験体に適合される（例えば、Ｂｅｒｋｏｗｅｔ  ａｌ．  ，  ｅｄｓ．，  Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ，  １６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｍｅｒｃｋ  ａｎｄ  Ｃｏ．，  Ｒａｈｗａｙ，  Ｎ．Ｊ．，  １９９２；  Ｇｏｏｄｍａｎｅｔｎａ．，  ｅｄｓ．，Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｃｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，  １０ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｅｌｍｓｆｏｒｄ，  Ｎ．Ｙ．，  （２００１）；  Ａｖｅｒｙ’ｓ  Ｄｒｕｇ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ：  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，  ３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  ＡＤＩＳ  Ｐｒｅｓｓ，  ＬＴＤ．，  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ，  Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，  ＭＤ．  （１９８７），  Ｅｂａｄｉ，  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  Ｌｉｔｔｌｅ，  Ｂｒｏｗｎ  ａｎｄ  Ｃｏ．，  Ｂｏｓｔｏｎ，  （１９８５）；  Ｏｓｏｌｃｉ  ａｌ．，  ｅｄｓ．，  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １８ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  ＰＡ  （１９９０）；  Ｋａｔｚｕｎｇ，  Ｂａｓｉｃ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  Ａｐｐｌｅｔｏｎ  ａｎｄ  Ｌａｎｇｅ，  Ｎｏｒｗａｌｋ，  ＣＴ  （１９９２）を参照）。
【０２２３】
各処置に必要とされる総投与量は、必要に応じて、１日の間に複数回投与により、あるいは一回投与量で投与可能である。一般に、処置は低投与量で始められ、それは化合物の最適投与量未満である。その後、このような状況下で最適な効果に到達するまで、投与量を少しずつ増加させる。診断用医薬品化合物または組成物は、単独で、あるいは病状に向けられた、あるいは病状の他の症状に向けられた他の診断法および／または医薬品と組み合わせて投与可能である。本明細書に記載される組成物および／または化合物の投与のレシピエントは、哺乳動物などの任意の脊椎動物であり得る。哺乳動物の中で、好ましいレシピエントは、サル目（ヒト、類人猿、およびサルを含む）、ウシ目（ウマ、ヤギ、雌ウシ、ヒツジ、ブタを含む）、ネズミ目（マウス、ラット、ウサギ、およびハムスターを含む）、および食肉目（ネコとイヌを含む）の哺乳動物である。鳥の中で、好ましいレシピエントは、七面鳥、鶏、および同次の他のメンバーである。最も好ましいレシピエントはヒトである。
【０２２４】
本明細書に記載される化合物を含む組成物は、予防的および／または治療的な処置のために投与可能である。治療用途では、組成物は、疾患または疾病の症状を治療するか少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で疾患または疾病に既に苦しんでいる患者に投与される。この使用に有効な量は、疾患または疾病の重症度と経過、以前の治療、患者の健康状態、体重、および薬品に対する反応、ならびに治療医の判断に依存する。
【０２２５】
予防的な適用では、本明細書に記載される化合物を含む組成物は、特定の疾患、障害、あるいは疾病になりやすい、あるいはそのリスクのある患者に投与される。こうした量は「予防的に有効な量または投与量」であると定義される。この用途では、正確な量は患者の容態、体重などによって変わる。患者で使用される際、この使用のための有効な量は、疾患、障害、または疾病の重症度と経過、以前の治療、患者の健康状態および医薬品に対する反応、ならびに治療医の判断に依存する。
【０２２６】
患者の症状が改善しない場合、医者の裁量によって、いくつかの実施形態では、化合物の投与は、患者の疾患または疾病の症状を改善するため、またはさもなければ、それらを制御もしくは制限するために、習慣的に、すなわち、患者の生命が続く期間を含む長時間にわたって行われてもよい。
【０２２７】
患者の状態が改善する場合、医者の裁量に従って、いくつかの実施形態では、化合物の投与は継続的に与えられるか、あるいは、いくつかの実施形態では、投与される薬物の投与量は、特定の期間、一時的に減らされるか、一時的に中止される（すなわち、休薬日）。休薬日の長さは、ほんの一例として、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、３５日、５０日、７０日、１００日、１２０日、１５０日、１８０日、２００日、２５０日、２８０日、３００日、３２０日、３５０日、または３６５日を含む、２日〜１年の間で変動し得る。いくつかの実施形態では、休薬日中の投与量の減少は、ほんの一例として、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％を含む、約１０％から約１００％である。
【０２２８】
いったん患者の状態が改善すると、必要に応じて維持量が投与される。その後、投与量または投与頻度、あるいはその両方は、症状に応じて、改善された疾患、障害、または疾病が保持されるレベルにまで減少可能である。しかしながら、患者は症状の任意の再発で長期間にわたって断続的な処置を必要とすることがあり得る。
【０２２９】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される医薬組成物は、正確な投与量の単回投与に適した単位剤形である。単位剤形では、製剤は１つ以上の化合物の適切な量を含む単位投与量に分割される。単位用量は、製剤の離散量を含有するパッケージ形状である。非限定的な例は、包装された錠剤またはカプセル剤、および、バイアルまたはアンプル中の粉末である。いくつかの実施形態において、水性懸濁組成物は、単回用量用の再密閉できない容器に包装される。代替的に、いくつかの実施形態では、複数回用量用の再密閉可能な容器が使用され、この場合、組成物中に防腐剤を含めることが一般的である。ほんの一例として、いくつかの実施形態では、非経口的注入のための製剤は、限定されないがアンプルを含む単位剤形で、あるいは、追加の防腐剤と共に複数回投与量容器で提示される。
【０２３０】
こうした処置レジメンの毒性と治療の有効性は、限定されないが、ＬＤ５０（母集団の５０％に対する致死投与量）と、ＥＤ５０（母集団の５０％で治療上有効な投与量）の測定を含む、細胞培養または実験動物中の標準的な製薬手順によって決定することができる。毒性効果と治療効果との間の用量比は、治療指数であり、ＬＤ５０とＥＤ５０との間の比率として表され得る。高い治療指数を示す化合物が好ましい。細胞培養アッセイと動物研究から得られたデータは、ヒトで使用される一連の投与量を処方するのに使用可能である。こうした化合物の投与量は好ましくは、最小限の毒性を備えるＥＤ５０を含む一連の循環濃度内に位置する。投与量は、使用された剤形と利用された投与経路に依存してこの範囲内で変動することがある。
【０２３１】
本発明の化合物の調製
以下の反応スキームは、個々の立体異性体、エナンチオマー、または、互変異性体、あるいはそれらの混合物としての、本発明の化合物（つまり、式（Ｉ）の化合物）、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグを作る方法を例証し、
【０２３２】
【化５３】
2019505541.tif 000057
ｎ、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｒ１、およびＲ２は、本発明の要約に定義される通りである。
【０２３３】
当業者は、同様の方法により、あるいは当業者に既知の方法により、本明細書に記載される化合物を作ることができることが理解されよう。当業者は、適切な出発成分を用いることにより、かつ、必要に応じて合成のパラメータを修正することにより、以下に具体的に例証されていない本明細書に記載の他の化合物を、以下に記載されるのと類似するやり方で作ることができることも理解されよう。一般に、出発成分は、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ，  Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ，  Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，  ＴＣＩ，  ａｎｄ  Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ  ＵＳＡなどのソースから得ることができ、当業者に知られているソースに従って合成され得る（例えば、Ｓｍｉｔｈ，  Ｍ．Ｂ．  ａｎｄ  Ｊ．  Ｍａｒｃｈ，  Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，  ６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ  （Ｗｉｌｅｙ，  ２００７）を参照）か、あるいは本明細書に記載されるとおりに調製され得る。
【０２３４】
以下の記載において、描かれた式の置換基および／または変数の組み合わせは、そのような寄与が安定した化合物をもたらす場合にのみ許容可能である。
【０２３５】
さらに、以下に記載されたプロセスにおいて、中間体化合物の官能基は適切な保護基によって保護される必要があり得ることが当業者によって評価される。こうした官能基はヒドロキシ、アミノ、メルカプト、およびカルボン酸を含んでいる。ヒドロキシに適切な保護基は、トリアルキルシリルまたは、ジアリールアルキルシリル（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、あるいはトリメチルシリル）、テトラヒドロピラニル、ベンジルなどを含んでいる。アミノ、アミジノ、およびグアニジノに適切な保護基は、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどを含んでいる。メルカプトに適切な保護基は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ”（ここで、Ｒ”はアリール、アルキル、あるいはアラルキルを含む）、ｐ−メトキシベンジル、トリチルなどを含む。カルボン酸に適切な保護基は、アルキル、アリール、あるいはアリールアルキルエステルを含んでいる。
【０２３６】
いくつかの実施形態において、保護基は、当業者に知られており、かつ、本明細書に記載されるとおりである標準的な技術に合わせて追加または削除される。
【０２３７】
保護基の使用は、  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｔ．Ｗ．  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ，  Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  （２００６），  ４ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｗｉｌｅｙに詳細に記載されている。保護基はさらに、Ｗａｎｇ樹脂あるいは２−クロロトリチル−塩化物樹脂などの高分子樹脂でもあってもよい。
【０２３８】
本発明の化合物のこうした保護誘導体はそのようなものとして薬理活性を有していないこともあるが、これらは哺乳動物に投与され、その後身体内で代謝されることで、薬理学的に活性である本明細書に記載される化合物が形成されることも当業者には理解される。したがって、こうした誘導体は「プロドラッグ」と記載されることがある。本発明の化合物のプロドラッグはすべて本明細書に記載された化合物の範囲内に含まれる。
【０２３９】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物は、少なくとも１つの不斉炭素原子を含み、ゆえに、ラセミ化合物、エナンチオマー、および／または、ジアステレオ異性体として存在し得る。いくつかの実施形態において、特定のエナンチオマーあるいはジアステレオ異性体は適切なキラル出発物質を利用することにより調製される。代替的に、いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物のジアステレオ異性体混合物あるいはラセミ混合物は、それぞれのエナンチオマーあるいはジアステレオ異性体へ分解される。本明細書に記載される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）のジアステレオ異性体混合物またはラセミ混合物の分解のための方法は、当該技術分野で周知である（例えば、Ｅ．Ｌ．  Ｅｌｉｅｌ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈ．  Ｗｉｌｅｎ，  ｉｎ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ；  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９４；  Ｃｈａｐｔｅｒ  ７、および本明細書で引用される参考文献を参照）。結晶化（例えば、優先的な結晶化、添加剤のある状態での優先的な結晶化）、ラセミ化合物の非対称的な形質転換、化学的分離（例えば、ジアステレオマー塩混合物などのジアステレオマーの形成と分離、あるいは他の分割剤の使用；複合体と包接化合物による分離）、速度論的分割（例えば、チタン酒石酸塩触媒を用いる）、酵素の分解（例えば、リパーゼ媒介）、およびクロマトグラフ分離（例えば、キラル固定相および／または疑似移動床技術を用いるＨＰＬＣ、あるいは超臨界流体クロマトグラフィーおよび関連する技術）などの適切なプロセスは、適用され得る例の一部である（例えば、Ｔ．Ｊ．  Ｗａｒｄ，  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２００２，  ２８６３−２８７２を参照）。
【０２４０】
式（Ｉ−１）の化合物の調製
式（Ｉ−１）の化合物は式（Ｉ）の化合物であり、反応スキーム１で以下に説明される通りに調製され、ここで、ｎ、Ｅ、Ａ、Ｂ、Ｒ２、およびＲ５は発明の概要において上に記載される通りである。
【０２４１】
【化５４】
2019505541.tif 000058
【０２４２】
式（Ａ）と式（Ｃ）の化合物は市販で入手可能であるか、あるいは当業者に知られている方法により調製されてもよい。
【０２４３】
一般に、式（Ｉ−１）の化合物は、室温でのラネーニッケルを用いる処置などの標準的な還元条件下で、メタノールなどのプロトン性溶媒中の式（Ａ）の化合物を最初に還元することにより調製される。その後、式（Ｂ）の化合物は、蒸発とフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製などの標準的な技術によって反応混合物から単離される。その後、式（Ｂ）の化合物は、標準的なアミド形成条件下において室温で式（Ｃ）の化合物で処理されることで、式（Ｉ−１）の化合物が得られ、これを、有機溶媒抽出、蒸発、およびカラムクロマトグラフィーなどの標準的な単離技術によって反応条件から単離する。
【０２４４】
式（Ｉ−２）の化合物の調製
式（Ｉ−２）の化合物は式（Ｉ）の化合物であり、反応スキーム２で以下に説明される通りに調製され、ここで、Ｅ、Ａ、Ｂ、およびＲ５は発明の概要において上に記載される通りであり、Ｘはそれぞれ独立してブロモまたはクロロであり、Ｒ９はアルキレンである。
【０２４５】
【化５５】
2019505541.tif 000059
【０２４６】
式（Ｃ）、式（Ｄ）、および式（Ｅ）の化合物は市販で入手可能であるか、あるいは当業者に知られている方法により調製されてもよい。特に、式（Ｅ）の化合物は本明細書に定義されるような随意に置換されたＮ−複素環である。
【０２４７】
一般に、式（Ｉ−２）の化合物は、まず式（Ｄ）の化合物を標準的なアルキル化条件下で処理することにより調製されることで式（Ｆ）の化合物が得られ、これを、蒸発とカラムクロマトグラフィーなどの標準的な単離技術によって反応混合物から隔離する。その後、式（Ｆ）の化合物は、ハロゲン化アリール条件を用いてアミンのパラジウム触媒クロスカップリングにより標準的なバックワルド・ハートウィッグアミノ化反応下で処理されることで、式（Ｇ）の化合物が得られ、これを蒸発とカラムクロマトグラフィーなどの標準的な単離技術によって単離する。その後、式（Ｇ）の化合物を、標準的なアミド形成条件下で式（Ｃ）の化合物で処理することで、式（Ｉ−２）の化合物が得られ、これを、有機的な抽出、蒸発、およびカラムクロマトグラフィーなどの標準的な単離技術によって反応条件から単離する。
【０２４８】
式（Ｉ−３）の化合物の調製
式（Ｉ−３）の化合物は式（Ｉ）の化合物であり、反応スキーム３で以下に説明される通りに調製され、ここで、Ｅ、Ａ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、およびＲ５は発明の概要において上に記載される通りであり、Ｘはそれぞれ独立してブロモまたはクロロであり、Ｒ１０はアルキルであり、およびＰＧはｔ−ブトキシカルボニルなどの窒素保護基である。
【０２４９】
【化５６】
2019505541.tif 000060
【０２５０】
式（Ｇ）、式（Ｈ）、および式（Ｃ）の化合物は市販で入手可能であるか、あるいは当業者に知られている方法により調製されてもよい。
【０２５１】
一般に、式（Ｉ−３）の化合物は、塩基条件下において標準的な求核置換の下で式（Ｈ）の化合物で最初に式（Ｇ）の化合物を処理することにより調製されることで、式（Ｊ）の化合物が得られ、これを、有機溶媒抽出、蒸発、およびカラムクロマトグラフィーなどの標準的な単離技術によって反応混合物から単離する。その後、式（Ｊ）の化合物を、標準的なラクタム環化条件下で処理することで、式（Ｋ）の化合物が得られ、これを、溶媒抽出、蒸発、およびカラムクロマトグラフィーなどの標準的な単離技術によって反応混合物から単離する。その後、式（Ｋ）の化合物を、標準的なアミド形成条件下で式（Ｃ）の化合物で処理することで、式（Ｉ−２）の化合物が得られ、これを、有機的な抽出、蒸発、およびカラムクロマトグラフィーなどの標準的な単離技術によって反応条件から単離する。
【０２５２】
式（Ｉ−４）の化合物の調製
式（Ｉ−４）の化合物は式（Ｉ）の化合物であり、反応スキーム４で以下に説明される通りに調製され、ここで、Ｅ、Ａ、およびＲ５は発明の概要において上に記載される通りであり、Ｘは独立してブロモまたはクロロであり、Ｒ１０はアルキルである。
【０２５３】
【化５７】
2019505541.tif 000061
【０２５４】
式（Ｇ）、式（Ｌ）、および式（Ｃ）の化合物は市販で入手可能であるか、あるいは当業者に知られている方法により調製されてもよい。
【０２５５】
一般に、式（Ｉ−４）の化合物は、標準的なアルキル化条件下において式（Ｌ）の化合物で最初に式（Ｇ）の化合物を処理することにより調製されることで、式（Ｍ）の化合物が得られ、これを、ろ過などの標準的な単離技術によって反応混合物から単離する。その後、式（Ｍ）の化合物を、標準的なラクタム環化条件下で処理することで、式（Ｎ）の化合物が得られ、これを、蒸発およびカラムクロマトグラフィーなどの標準的な単離技術によって反応混合物から単離する。その後、式（Ｎ）の化合物を、標準的なアミド形成条件下で式（Ｃ）の化合物で処理することで、式（Ｉ−４）の化合物が得られ、これを、有機的な抽出、蒸発、およびカラムクロマトグラフィーなどの標準的な単離技術によって反応条件から単離する。
【０２５６】
式（Ｉ−５）の化合物の調製
式（Ｉ−５）の化合物は式（Ｉ）の化合物であり、反応スキーム５で以下に説明される通りに調製され、ここで、Ｅ、Ａ、およびＲ５は発明の概要において上に記載される通りであり、Ｘは独立してブロモまたはクロロであり、Ｒ１０はアルキルである。
【０２５７】
【化５８】
2019505541.tif 000062
【０２５８】
式（Ｏ）、式（Ｐ）、および式（Ｃ）の化合物は市販で入手可能であるか、あるいは当業者に知られている方法により調製されてもよい。
【０２５９】
一般に、式（Ｉ−５）の化合物は、塩基条件下において標準的な求核置換の下で式（Ｐ）の化合物で最初に式（Ｏ）の化合物を処理することにより調製されることで、式（Ｑ）の化合物が得られ、これを、有機溶媒抽出、蒸発、およびカラムクロマトグラフィーなどの標準的な単離技術によって反応混合物から単離する。その後、式（Ｑ）の化合物を、フィッシャーインドール様合成条件下で処理することで、式（Ｒ）の化合物が得られ、これを、抽出、蒸発、およびカラムクロマトグラフィーなどの標準的な単離技術によって反応混合物から単離する。その後、式（Ｒ）の化合物を、ラネーニッケルとヒドラジン水化物を用いる処置などの標準的な還元条件下で処理することで、式（Ｓ）の化合物が得られ、これを蒸発とカラムクロマトグラフィーなどの標準的な単離技術によって反応混合物から単離する。その後、式（Ｓ）の化合物を、標準的なアミド形成条件下で式（Ｃ）の化合物で処理することで、式（Ｉ−５）の化合物が得られ、これを、有機的な抽出、蒸発、およびカラムクロマトグラフィーなどの標準的な単離技術によって反応条件から単離する。
【０２６０】
式（Ｉ−６）の化合物の調製
式（Ｉ−６）の化合物は式（Ｉ）の化合物であり、反応スキーム６で以下に説明される通りに調製され、ここで、Ｅ、Ａ、およびＲ５は発明の概要において上に記載される通りであり、Ｒ１０はアルキルである。
【０２６１】
【化５９】
2019505541.tif 000063
【０２６２】
式（Ｔ）、式（∪）、および式（Ｃ）の化合物は市販で入手可能であるか、あるいは当業者に知られている方法により調製されてもよい。
【０２６３】
一般に、式（Ｉ−６）の化合物は、標準的な還元的アミノ化条件下において式（∪）の化合物で最初に式（Ｔ）の化合物を処理することにより調製されることで、式（∨）の化合物が得られ、これを、有機溶媒抽出や蒸発などの標準的な単離技術によって反応条件から単離する。その後、式（∨）の化合物を、標準的なフィッシャーインドール合成条件下で処理することで、式（Ｗ）の化合物が得られ、これを、有機溶媒抽出、蒸発、およびカラムクロマトグラフィーなどの標準的な単離技術によって反応条件から単離する。その後、式（Ｗ）の化合物を、室温においてラネーニッケルとヒドラジン水化物を用いる処置などの標準的な還元条件下で処理することで、式（Ｘ）の化合物が得られ、これをろ過、蒸発、およびフラッシュカラムクロマトグラフィーなどの標準的な単離技術によって反応条件から単離する。その後、式（Ｘ）の化合物を、標準的なアミド形成条件下で式（Ｃ）の化合物で処理することで、式（Ｉ−６）の化合物が得られ、これを、有機溶媒抽出、蒸発、およびカラムクロマトグラフィーなどの標準的な単離技術によって反応条件から単離する。
【０２６４】
式（Ｉ−７）の化合物の調製
式（Ｉ−７）の化合物は式（Ｉ）の化合物であり、反応スキーム７で以下に説明される通りに調製され、ここで、ｎ、Ｅ、Ａ、Ｂ、およびＲ２は発明の概要において上に記載される通りであり、Ｘはブロモまたはクロロであり、Ｒ９はアルキレンであり、Ｒ７ｂはハロ、ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、あるいは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり、Ｒ６は発明の概要において上に記載される通りであり、
【０２６５】
【化６０】
2019505541.tif 000064
は単環式のＮ−ヘテロアリールである。
【０２６６】
【化６１】
2019505541.tif 000065
【０２６７】
式（Ｙ）、式（Ｚ）、および式（ＣＣ）の化合物は市販で入手可能であるか、あるいは当業者に知られている方法により調製されてもよい。
【０２６８】
一般に、式（Ｉ−７）の化合物は、標準的な窒素アルキル化条件下において式（Ｚ）の化合物で最初に式（Ｙ）の化合物を処理することにより調製されることで、式（ＡＡ）の化合物が得られ、これを、有機溶媒抽出やカラムクロマトグラフィーなどの標準的な単離技術によって反応条件から単離する。その後、式（ＡＡ）の化合物を、酢酸中の鉄を用いる処置などの標準的な還元条件下で処理することで、式（ＢＢ）の化合物が得られ、これを有機溶媒抽出と蒸発などの標準的な単離技術によって反応条件から単離する。その後、式（ＢＢ）の化合物を、標準的なアミド形成条件下で式（ＣＣ）の化合物で処理することで、式（Ｉ−７）の化合物が得られ、これを、有機溶媒抽出、蒸発、およびカラムクロマトグラフィーなどの標準的な単離技術によって反応条件から単離する。
【０２６９】
式（Ｉ−８７）の化合物の調製
式（Ｉ−８）の化合物は式（Ｉ）の化合物であり、反応スキーム８で以下に説明される通りに調製され、ここで、ｎ、Ｅ、Ａ、Ｂ、およびＲ２は発明の概要において上に記載される通りであり、Ｘはブロモまたはクロロであり、Ｒ９はアルキレンであり、Ｒ５ａはハロ、ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、あるいは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり、Ｒ６は発明の概要において上に記載される通りであり、
【０２７０】
【化６２】
2019505541.tif 000066
は随意に置換されたＮ−ヘテロアリールである。
【０２７１】
【化６３】
2019505541.tif 000067
【０２７２】
式（ＤＤ）、式（ＥＥ）、および式（Ｂ）の化合物は市販で入手可能であるか、あるいは当業者に知られている方法により調製されてもよい。
【０２７３】
一般に、式（Ｉ−８）の化合物は、標準的な窒素アルキル化条件下において式（ＤＤ）の化合物で最初に式（ＥＥ）の化合物を処理することにより調製されることで、式（ＦＦ）の化合物が得られ、これを、有機溶媒抽出、蒸発、およびカラムクロマトグラフィーなどの標準的な単離技術によって反応条件から単離する。その後、式（ＦＦ）の化合物を、塩基性加水分解条件下で処理することで、式（ＧＧ）の化合物が得られ、これを、有機溶媒抽出や溶媒の蒸発などの標準的な単離技術によって反応条件から単離する。その後、式（ＧＧ）の化合物を、標準的なアミド形成条件下で式（Ｂ）の化合物で処理することで、式（Ｉ−８）の化合物が得られ、これを、有機溶媒抽出、蒸発、およびカラムクロマトグラフィーなどの標準的な単離技術によって反応条件から単離する。
【０２７４】
合成例
本明細書に記載される中間体および／または化合物の調製を対象とした以下の合成例は、本発明の実施を助けるためのガイドとして提供され、本発明の範囲を限定することを意図したものではない。略語
【０２７５】
次の略語が以下の合成例において本明細書で使用されてもよい：
酢酸はＡｃＯＨ；
アセトニトリルはＡＣＮ；
ｔ−ブトキシカルボニルはＢｏｃ；
ボランテトラヒドロフラン複合体はＢＨ３・ＴＨＦ；
ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファートはＢＯＰ；
１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサオキサシクロオクタデカンは１８−クラウン−６；
ジクロロメタンはＤＣＭ；
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドはＤＭＦ；
トリエチルアミンはＥｔ３Ｎ；
酢酸エチルはＥｔＯＡｃ；
エタノールはＥｔＯＨ；
時間はｈ；
１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム  ３−オキシドヘキサフルオロホスファートはＨＡＴＵ；
Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートはＴＢＴＵ；
リチウム  ビス（トリメチルシリル）アミドはＬｉＨＭＤＳ；
ｍｉｎｕｔｅ（分）はｍｉｎ；
メタノールはＭｅＯＨ；
水酸化ナトリウムはＮａＯＨ；
核磁気共鳴はＮＭＲ；
木炭上パラジウム金属はＰｄ／Ｃ；
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）はＰｄ２（ｄｂａ）３；
フェニルはＰｈ；
トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンはＰｔＢｕ３；
ポリリン酸はＰＰＡ、および、ジイソプロピルエチルアミンはｉＰｒ２ＮＥｔ；
ラネーニッケルはＲａ−Ｎｉ；
室温はｒｔ；
テトラブチルアンモニウムフッ化物はＴＢＡＦ；
トリフルオロ酢酸はＴＦＡ；
テトラヒドロフランはＴＨＦ；
薄層クロマトグラフィーはＴＬＣ。
【０２７６】
合成例１
１−ベンジル−Ｎ−（３−（モルホリノメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、化合物＃１の合成
【０２７７】
【化６４】
2019505541.tif 000068
【０２７８】
Ａ．ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の４−（（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）モルホリン（化合物（１Ａ）（０．４２ｇ、１．６０７ｍｍｏｌ）を、ラネーニッケル（〜１００ｍｇ）で処理し、その後、室温にてヒドラジン水化物（０．７８ｍＬ、１６．０７４ｍｍｏｌ）で処理した。反応をあらかじめ加熱した油浴で１０−１５分間還流させ、その後、室温に戻した。溶液をセライトのパッドによってろ過し、メタノール（２×１５ｍＬ）で洗浄した。結合したメタノール層を蒸発させ、粗製物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中の２ＭのＮＨ３：ＣＨ２Ｃｌ２、５：９５）によって精製することで、茶色の固形物として３−（モルホリノメチル）−１Ｈ−インドール−５−アミン、化合物１ｂ（０．３ｇ、８１％）を得た。
【０２７９】
Ｂ．乾燥したＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−（モルホリノメチル）−１Ｈ−インドール−５−アミン（化合物１ｂ、０．２１５ｇ、０．９２９ｍｍｏｌ）、１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（化合物１ｃ、０．２１ｇ、１．０２２ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（０．２６ｍＬ、１．８５９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にてＨＢＴＵ（０．３５ｇ、０．９２９ｍｍｏｌ）で処理し、４時間撹拌した。反応物を１ＮのＮａＯＨ溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）で希釈し、生成物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）へ抽出した。結合した酢酸エチル層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、粗製物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中の２ＭのＮＨ３：ＣＨ２Ｃｌ２、２：９８〜５：９５）によって精製することで、オフホワイト固形物として、１−ベンジル−Ｎ−（３−（モルホリノメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、化合物＃１（０．３ｇ、７８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．３６  （ｂｒｓ，  ４Ｈ），  ３．５０−３．６０（ｍ，６Ｈ），  ５．３９（ｓ，２Ｈ），  ７．２１（ｓ，１Ｈ），  ７．２７−７．３９（ｍ，７Ｈ），  ７．８７（ｓ，１Ｈ），  ８．０６（ｓ，１Ｈ），  ８．４１（ｓ，１Ｈ），  ９．７０（ｓ，１Ｈ），  １０．８８（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）：４１６（ＭＨ＋、１００％）．
【０２８０】
合成例２
１−ベンジル−Ｎ（３−（モルホリノメチル）−１Ｈ−インドール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、化合物＃２の合成
【０２８１】
【化６５】
2019505541.tif 000069
【０２８２】
Ａ．ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の４−（（６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）モルホリン（化合物（２ａ、０．３２５ｇ、１．２４３ｍｍｏｌ）を、ラネーニッケル（〜５０ｍｇ）で処理し、その後、室温にてヒドラジン水化物（０．６ｍＬ、１２．４３８ｍｍｏｌ）で処理した。反応をあらかじめ加熱した油浴で１０−１５分間還流させ、その後、室温に戻した。溶液をセライトのパッドによってろ過し、メタノール（２×１５ｍＬ）で洗浄した。結合したメタノール層を蒸発させ、粗製物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中の２ＭのＮＨ３：ＣＨ２Ｃｌ２、５：９５）によって精製することで、黄褐色の固形物として３−（モルホリノメチル）−１Ｈ−インドール−６−アミン、化合物２ｂ（０．２７ｇ、９４％）を得た。
【０２８３】
Ｂ．乾燥したＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−（モルホリノメチル）−１Ｈ−インドール−６−アミン（化合物２ｂ、０．２６ｇ、１．１２４ｍｍｏｌ）、１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（化合物１ｃ、０．２５ｇ、１．２３６ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（０．３１ｍＬ、２．２４８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にてＨＢＴＵ（０．４２ｇ、１．１２４ｍｍｏｌ）で処理し、４時間撹拌した。反応物を１ＮのＮａＯＨ溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）で希釈し、生成物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）へ抽出した。結合した酢酸エチル層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、粗製物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中の２ＭのＮＨ３：ＣＨ２Ｃｌ２、２：９８〜５：９５）によって精製することで、オフホワイト固形物として、１−ベンジル−Ｎ−（３−（モルホリノメチル）−１Ｈ−インドール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、化合物＃２（０．４３ｇ、９２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．３６  （ｂｒｓ，  ４Ｈ），  ３．５４−３．５７（ｍ，６Ｈ），  ５．３９（ｓ，２Ｈ），  ７．１６−７．１８（ｍ，２Ｈ），  ７．２８−７．３８（ｍ，５Ｈ），  ７．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝  ４．２  Ｈｚ），  ７．９４（ｓ，１Ｈ），  ８．０６（ｓ，１Ｈ），  ８．４３（ｓ，１Ｈ），  ９．７２（ｓ，１Ｈ），  １０．８７（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）：４１６（ＭＨ＋、１００％）．
【０２８４】
合成例３
１−ベンジル−Ｎ−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、化合物＃３の合成
【０２８５】
【化６６】
2019505541.tif 000070
【０２８６】
Ａ．ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール（化合物（３ａ、０．２５ｇ、０．９１１ｍｍｏｌ）を、ラネーニッケル（〜５０ｍｇ）で処理し、その後、室温にてヒドラジン水化物（０．４４ｍＬ、９．１１３ｍｍｏｌ）で処理した。反応をあらかじめ加熱した油浴で１０−１５分間還流させ、その後、室温に戻した。溶液をセライトのパッドによってろ過し、メタノール（２×１５ｍＬ）で洗浄した。結合したメタノール層を蒸発させ、粗製物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中の２ＭのＮＨ３：ＣＨ２Ｃｌ２、５：９５）によって精製することで、黄褐色の固形物として３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−アミン、化合物３ｂ（０．１９ｇ、８６％）を得た。
【０２８７】
Ｂ．乾燥したＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−アミン（化合物３ｂ、０．１７５ｇ、０．７１６ｍｍｏｌ）、１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（化合物１ｃ、０．１６ｇ、０．７８７ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（０．２ｍＬ、１．４３２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にてＨＢＴＵ（０．２７ｇ、０．７１６ｍｍｏｌ）で処理し、４時間撹拌した。反応物を１ＮのＮａＯＨ溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）で希釈し、生成物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）へ抽出した。結合した酢酸エチル層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、粗製物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中の２ＭのＮＨ３：ＣＨ２Ｃｌ２、２：９８〜５：９５）によって精製することで、淡黄色固形物として、１−ベンジル−Ｎ−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、化合物＃３（０．２６ｇ、８５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．２１（ｓ，３Ｈ），  ２．２５−２．４０（ｍ，８Ｈ），  ３．５５（ｓ，２Ｈ），  ５．３９（ｓ，２Ｈ），  ７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝  １．２  Ｈｚ），  ７．２７−７．３９（ｍ，７Ｈ），  ７．８３（ｓ，１Ｈ），  ８．０６（ｓ，１Ｈ），  ８．４１（ｓ，１Ｈ），  ９．６９（ｓ，１Ｈ），  １０．８５（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）：４２９（ＭＨ＋、１００％）．
【０２８８】
合成例４
１−ベンジル−Ｎ−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、化合物＃４の合成
【０２８９】
【化６７】
2019505541.tif 000071
【０２９０】
Ａ．ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−ニトロ−１Ｈ−インドール（化合物（４ａ、０．３２ｇ、１．１６６ｍｍｏｌ）を、ラネーニッケル（〜５０ｍｇ）で処理し、その後、室温にてヒドラジン水化物（０．５６ｍＬ、１１．６６５ｍｍｏｌ）で処理した。反応をあらかじめ加熱した油浴で１０−１５分間還流させ、その後、室温に戻した。溶液をセライトのパッドによってろ過し、メタノール（２×１５ｍＬ）で洗浄した。結合したメタノール層を蒸発させ、粗製物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中の２ＭのＮＨ３：ＣＨ２Ｃｌ２、５：９５）によって精製することで、黄褐色の固形物として３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−６−アミン、化合物４ｂ（０．２６ｇ、９１％）を得た。
【０２９１】
Ｂ．乾燥したＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−６−アミン（化合物４ｂ、０．２４５ｇ、１．００２ｍｍｏｌ）、１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（化合物１ｃ、０．２２ｇ、１．１０２ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（０．２８ｍＬ、２．００５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にてＨＢＴＵ（０．３８ｇ、１．００２ｍｍｏｌ）で処理し、４時間撹拌した。反応物を１ＮのＮａＯＨ溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）で希釈し、生成物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）へ抽出した。結合した酢酸エチル層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、粗製物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中の２ＭのＮＨ３：ＣＨ２Ｃｌ２、２：９８〜５：９５）によって精製することで、淡黄色固形物として、１−ベンジル−Ｎ−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、化合物＃４（０．３３５ｇ、８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．１２（ｓ，３Ｈ），  ２．２０−２．４０（ｍ，８Ｈ），  ３．５６（ｓ，２Ｈ），  ５．３９（ｓ，２Ｈ），  ７．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝  １．２  Ｈｚ），  ７．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝  ０．９，  ４．２  Ｈｚ），  ７．２８−７．３３（ｍ，３Ｈ），  ７．３６−７．３８（ｍ，２Ｈ），  ７．５２（ｄ，  １Ｈ，  Ｈ  ＝  ４．２  Ｈｚ），  ７．９３（ｓ，１Ｈ），  ８．０６（ｓ，１Ｈ），  ８．４３（ｓ，１Ｈ），  ９．７２（ｓ，１Ｈ），  １０．８５（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）：４２９（ＭＨ＋、１００％）．
【０２９２】
合成例５
１−ベンジル−Ｎ−（３−（モルホリノメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、化合物＃５の合成
【０２９３】
【化６８】
2019505541.tif 000072
【０２９４】
Ａ．アセトニトリル（２０ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（ブロモメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン（ＰＣＴ公開特許出願ＷＯ１９９８／１５５４５で開示された手順に従って調製された化合物５ａ、０．５ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｋ２ＣＯ３（０．６７ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）で処理し、その後、室温でモルホリン（化合物５ｂ、０．２８ｍＬ、３．２６ｍｍｏｌ）により処理し、結果として生じた懸濁液を１時間還流した。反応を室温にして、固形物をろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で洗浄し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍＬ）中の２０％のメタノールで洗浄した。組み合わせた溶媒を蒸発させ、粗製物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中の２ＭのＮＨ３：ＣＨ２Ｃｌ２、２：９８〜５：９５）によって精製することで、黄色の油として、４−（（５−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）モルホリン、化合物５ｃ（０．４８ｇ、９４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ２．３５−２．６０（ｍ，４Ｈ），  ３．６０−３．８０（ｍ，６Ｈ），  ７．３１  （ｂｒｓ，１Ｈ），  ７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝  ４．５  Ｈｚ），  ７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝  ４．２  Ｈｚ），  ８．１２（ｓ，１Ｈ）．
【０２９５】
Ｂ．乾燥したＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−（（５−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）モルホリン（化合物５ｃ、０．４６ｇ、１．４７３ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０４２ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、ＬｉＨＭＤＳ（２．９５ｍＬ、２．９４６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の１Ｍ溶液）で処理し、その後、室温でＰｔＢｕ３（０．８７ｍＬ、０．２９４ｍｍｏｌ、ヘキサン中の１０％）によって処理した。結果として生じた溶液を２時間密封したチューブ内で１７０°Ｃで加熱した。反応物を室温にし、２ＮのＨＣｌ溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、１０分間撹拌した。反応物を４ＮのＮａＯＨ溶液で塩基化し、生成物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）へ抽出した。組み合わせた酢酸エチル層を塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、粗製物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中の２ＭのＮＨ３：ＣＨ２Ｃｌ２、２．５：９７．５〜５：９５）によって精製することで、薄茶色の固形物として、３−（モルホリノメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−アミン、化合物５ｄ（０．３５ｇ、９６％）を得た。
【０２９６】
Ｃ．乾燥したＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−（モルホリノメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−アミン（化合物５ｄ、０．３４ｇ、１．３６９ｍｍｏｌ）、１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（化合物１ｃ、０．３ｇ、１．５０５ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（０．３８ｍＬ、２．７３８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にてＨＢＴＵ（０．５２ｇ、１．３６９ｍｍｏｌ）で処理し、４時間撹拌した。反応物を１ＮのＮａＯＨ溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）で希釈し、生成物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）へ抽出した。結合した酢酸エチル層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、粗製物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中の２ＭのＮＨ３：ＣＨ２Ｃｌ２、２：９８〜５：９５）によって精製することで、クリーム色の固形物として、１−ベンジル−Ｎ−（３−（モルホリノメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、化合物＃５（０．４５ｇ、７６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．３５−２．４５（ｍ，４Ｈ），  ３．５２−３．６０（ｍ，４Ｈ），  ３．６６（ｓ，２Ｈ），  ５．４０（ｓ，２Ｈ），  ７．２９−７．３３（ｍ，３Ｈ），  ７．３６−７．３９（ｍ，２Ｈ），  ７．５８（ｓ，１Ｈ），  ７．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝  １．２，  ４．３  Ｈｚ），  ７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝  ４．５  Ｈｚ），  ８．０９（ｓ，１Ｈ），  ８．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝  ０．９  Ｈｚ），  ８．４７（ｓ，１Ｈ），  ９．９７（ｓ，１Ｈ）．
【０２９７】
合成例６
１−ベンジル−Ｎ−（３−（ピペラジン−１−イルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、化合物＃６の合成
【０２９８】
【化６９】
2019505541.tif 000073
【０２９９】
Ａ．アセトニトリル（２０ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（ブロモメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン（ＰＣＴ公開特許出願ＷＯ１９９８／１５５４５で開示された手順に従って調製された化合物５ａ、０．５ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｋ２ＣＯ３（０．６７ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）で処理し、その後、室温でｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩（化合物６ａ、０．３４ｍＬ、１．７９ｍｍｏｌ）により処理し、結果として生じた懸濁液を１時間還流した。反応を室温にして、固形物をろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で洗浄し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍＬ）中の２０％のメタノールで洗浄した。組み合わせた溶媒を蒸発させ、粗製物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中の２ＭのＮＨ３：ＣＨ２Ｃｌ２、２：９８〜５：９５）によって精製することで、淡黄色固形物として、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩、化合物６ｂ（０．７８ｇ、８９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １．４３（ｓ，９Ｈ），  ２．３５−２．４８（ｍ，４Ｈ），  ３．４０−３．５０（ｍ，４Ｈ），  ３．６９  （ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ７．２８−７．３６（ｍ，１Ｈ），  ７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝  ４．２  Ｈｚ），  ７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝  ４．２  Ｈｚ），  ８．１０（ｓ，１Ｈ）．
【０３００】
Ｂ．乾燥したＴＨＦ（５ｍＬ）中のＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０５３ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でＰｔＢｕ３（１．１１ｍＬ、０．３７４ｍｍｏｌ、ヘキサン中の１０％）で処理した。５分間撹拌した後に、反応物を、乾燥したＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（化合物６ｂ、０．７７ｇ、１．８７１ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、その後、ＬｉＨＭＤＳ（３．７４ｍＬ、３．７４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の１Ｍの溶液）で処理した。結果として生じた溶液を２時間密封したチューブ内で１７０°Ｃで加熱した。反応物を室温にし、ＴＢＡＦ（１０ｍＬ、ＴＨＦ中の１Ｍ）でクエンチし、１０分間撹拌した。反応物を４ＮのＮａＯＨ溶液で塩基化し、生成物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）へ抽出した。組み合わせた酢酸エチル層を塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、粗製物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中の２ＭのＮＨ３：ＣＨ２Ｃｌ２、２．５：９７．５〜５：９５）によって精製することで、薄茶色の気泡として、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−アミノベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩、化合物６ｃ（０．６５５ｇ、定量）を得た。
【０３０１】
Ｃ．乾燥したＤＭＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（５−アミノベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（化合物６ｃ、０．６５ｇ、２．０５７ｍｍｏｌ）、１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（化合物１ｃ、０．４２ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（０．５２ｍＬ、３．７４１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にてＨＢＴＵ（０．７１ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）で処理し、４時間撹拌した。反応物を１ＮのＮａＯＨ溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）で希釈し、生成物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）へ抽出した。結合した酢酸エチル層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、粗製物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中の２ＭのＮＨ３：ＣＨ２Ｃｌ２、２：９８〜５：９５）によって精製することで、淡黄色固形物として、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩、化合物６ｄ（０．８５ｇ、８６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．３８（ｓ，９Ｈ），  ２．３５−２．４５（ｍ，４Ｈ），  ３．３２−３．４０（ｍ，４Ｈ），  ３．６８（ｓ，２Ｈ），  ５．４０（ｓ，２Ｈ），  ７．２９−７．３３（ｍ，３Ｈ），  ７．３６−７．３９（ｍ，２Ｈ），  ７．５７（ｓ，１Ｈ），  ７．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝  １．２，  ４．３  Ｈｚ），  ７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝  ４．２  Ｈｚ），  ８．０９（ｓ，１Ｈ），  ８．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝  ０．９  Ｈｚ），  ８．４６（ｓ，１Ｈ），  ９．９９（ｓ，１Ｈ）．
【０３０２】
Ｄ．乾燥したＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（化合物６ｄ、０．８２ｇ、１．５４２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０°ＣにおいてＴＦＡ（８ｍＬ）で処理した。反応を室温にし、さらに２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製物を２ＮのＮａＯＨ溶液で塩基化し、生成物を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）へ抽出した。組み合わせた酢酸エチル層を塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、粗製物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中の２ＭのＮＨ３：ＣＨ２Ｃｌ２、１：９）によって精製することで、クリーム色の固形物として、１−ベンジル−Ｎ−（３−（ピペラジン−１−イルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、化合物＃６（０．５ｇ、７６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．３０−２．４０（ｍ，４Ｈ），  ２．６６−２．６８（ｍ，４Ｈ），  ３．６１（ｓ，２Ｈ），  ５．４０（ｓ，２Ｈ），  ７．２９−７．３３（ｍ，３Ｈ），  ７．３６−７．３９（ｍ，２Ｈ），  ７．５４（ｓ，１Ｈ），  ７．６９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝  １．２，  ４．３  Ｈｚ），  ７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝  ４．２  Ｈｚ），  ８．０９（ｓ，１Ｈ），  ８．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝  ０．９  Ｈｚ），  ８．４７（ｓ，１Ｈ），  ９．９６（ｓ，１Ｈ）．
【０３０３】
合成例７
１−ベンジル−Ｎ（３−（モルホリノメチル）ベンゾフラン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、化合物＃７の合成
【０３０４】
【化７０】
2019505541.tif 000074
【０３０５】
Ａ．アセトニトリル（２０ｍＬ）中の６−ブロモ−３−（ブロモメチル）ベンゾフラン（Ｂｉｏｏｒｇ．  ＆  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  １９９７，  ５，  ４４５−４５９で開示された方法に従って調製された化合物７ａ、０．６６ｇ、２．２７６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｋ２ＣＯ３（０．９４ｇ、６．８２８ｍｍｏｌ）で処理し、その後、室温でモルホリン（化合物５ｂ、０．２４ｍＬ、２．７３１ｍｍｏｌ）により処理し、結果として生じた懸濁液を１時間還流した。反応を室温にして、固形物をろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で洗浄し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍＬ）中の２０％のメタノールで洗浄した。組み合わせた溶媒を蒸発させ、粗製物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中の２ＭのＮＨ３：ＣＨ２Ｃｌ２、２：９８〜５：９５）によって精製することで、黄色の油として、４−（（６−ブロモベンゾフラン−３−イル）メチル）モルホリン、化合物７ｂ（０．６６ｇ、９８％）を得た。
【０３０６】
Ｂ．乾燥したＴＨＦ（３ｍＬ）中のＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０４５ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でＰｔＢｕ３（０．９２ｍＬ、０．３１０ｍｍｏｌ、ヘキサン中の１０％）で処理した。５分間撹拌した後に、反応物を、乾燥したＴＨＦ（７ｍＬ）中の４−（（６−ブロモベンゾフラン−３−イル）メチル）モルホリン（化合物７ｂ、０．４６ｇ、１．５５３ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、その後、ＬｉＨＭＤＳ（３．１ｍＬ、３．１０６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の１Ｍの溶液）で処理した。結果として生じた溶液を３時間密封したチューブ内で１００°Ｃで加熱した。反応物を室温にし、２ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、１０分間撹拌した。反応物を４ＮのＮａＯＨ溶液で塩基化し、生成物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）へ抽出した。組み合わせた酢酸エチル層を塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、粗製物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中の２ＭのＮＨ３：ＣＨ２Ｃｌ２、２．５：９７．５〜５：９５）によって精製することで、茶色の油として、３−（モルホリノメチル）ベンゾフラン−６−アミン、化合物７ｃ（０．３５ｇ、９７％）を得た。
【０３０７】
Ｃ．乾燥したＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−（モルホリノメチル）ベンゾフラン−６−アミン（化合物７ｃ、０．３４ｇ、１．４６３ｍｍｏｌ）、１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（化合物１ｃ、０．３３ｇ、１．６１０ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（０．４ｍＬ、２．９２７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でＨＢＴＵ（０．５６ｇ、１．４６３ｍｍｏｌ）により処理し、４時間撹拌した。反応物を、１Ｎ ＮａＯＨ溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）で希釈し、生成物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）へと抽出した。組み合わせた酢酸エチル層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、粗製物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中の２Ｍ ＮＨ３：ＣＨ２Ｃｌ２、２：９８から５：９５）によって精製し、黄色の固形物として１−ベンジル−Ｎ−（３−（モルホリノメチル）ベンゾフラン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、化合物＃７（０．２４ｇ、４０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３５−２．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５２−３．６５ （ｍ， ６Ｈ）， ５．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２８−７．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３６−７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｄｄ， １Ｈ， ０．９， ４．３ Ｈｚ）， ７．６５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ）， ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ９．９６ （ｓ， １Ｈ）。
【０３０８】
合成例８
１−ベンジル−Ｎ−（３−（モルホリノメチル）ベンゾフラン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、化合物＃８の合成
【０３０９】
【化７１】
2019505541.tif 000075
【０３１０】
Ａ．アセトニトリル（２０ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（ブロモメチル）ベンゾフラン（化合物８ａ、Ｂｉｏｏｒｇ． ＆ Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９９７， ５， ４４５−４５９に開示される方法に従って調製した、１．０ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｋ２ＣＯ３（１．４３ｇ、１０．３４ｍｍｏｌ）で処理し、その後、室温でモルホリン（化合物５ｂ、０．３６ｍＬ、４．１３ｍｍｏｌ）で処理し、結果として生じる懸濁液を１時間還流させた。反応物を室温にさらし、固形物を、濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で洗浄し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍＬ）中の２０％のメタノールで洗浄した。組み合わせた溶媒を蒸発させ、粗製物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中の２Ｍ ＮＨ３：ＣＨ２Ｃｌ２、２：９８から５：９５）によって精製し、浅黄色固形物として４−（（５−ブロモベンゾフラン−３−イル）メチル）モルホリン、化合物８ｂ（１．０１ｇ、定量的）を得た。
【０３１１】
Ｂ．乾燥したＴＨＦ（５ｍＬ）中のＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０９７ｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でＰｔＢｕ３（２．０ｍＬ、０．６７５ｍｍｏｌ、ヘキサン中に１０％）で処理した。５分間撹拌した後に、反応物を、乾燥したＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−（（５−ブロモベンゾフラン−３−イル）メチル）モルホリン（化合物８ｂ、１．０ｇ、３．３７６ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、その後、ＬｉＨＭＤＳ（６．７５ｍＬ、６．７５３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中に１Ｍの溶液）で処理した。結果として生じる溶液を、３時間封管において１００℃で加熱した。反応物を、室温にさらし、２Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、１０分間撹拌した。反応物を４Ｎ ＮａＯＨ溶液で塩基化し、生成物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）へと抽出した。組み合わせた酢酸エチル層を、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、粗製物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中の２Ｍ ＮＨ３：ＣＨ２Ｃｌ２、２．５：９７．５から５：９５）によって精製し、褐色油として３−（モルホリノメチル）ベンゾフラン−５−アミン、化合物８ｃ（０．７２ｇ、９２％）を得た。
【０３１２】
Ｃ．乾燥したＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−（モルホリノメチル）ベンゾフラン−５−アミン（０．７ｇ、３．０１３ｍｍｏｌ）、１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（０．６７ｇ、３．３１４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．８４ｍＬ、６．０２７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でＨＢＴＵ（１．１４ｇ、３．０１３ｍｍｏｌ）により処理し、４時間撹拌した。反応物を、１Ｎ ＮａＯＨ溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）で希釈し、生成物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）へと抽出した。組み合わせた酢酸エチル層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、粗製物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中の２Ｍ ＮＨ３：ＣＨ２Ｃｌ２、２：９８から５：９５）によって精製し、オフホワイト固形物として１−ベンジル−Ｎ−（３−（モルホリノメチル）ベンゾフラン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、化合物＃８（０．５４ｇ、４４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３５−２．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５２−３．６５ （ｍ， ６Ｈ）， ５．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２８−７．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３６−７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ）， ７．５９ （ｄｄ， １Ｈ， ０．９， ４．５ Ｈｚ）， ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ９．８９ （ｓ， １Ｈ）。
【０３１３】
合成例９
１−ベンジル−Ｎ−（３−（ピペラジン−１−イルメチル）ベンゾフラン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、化合物＃９の合成
【０３１４】
【化７２】
2019505541.tif 000076
【０３１５】
Ａ．アセトニトリル（２０ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（ブロモメチル）ベンゾフラン（化合物８ａ、Ｂｉｏｏｒｇ． ＆ Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９９７， ５， ４４５−４５９に開示される方法に従って調製した、１．０ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でＫ２ＣＯ３（１．４３ｇ、１０．３４ｍｍｏｌ）により処理し、その後、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩（化合物６ａ、０．７ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）で処理し、結果として生じる懸濁液を１時間還流させた。反応物を室温にさらし、固形物を、濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で洗浄し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍＬ）中の２０％のメタノールで洗浄した。組み合わせた溶媒を蒸発させ、粗製物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中の２Ｍ ＮＨ３：ＣＨ２Ｃｌ２、２：９８から５：９５）によって精製し、浅黄色固形物としてｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−ブロモベンゾフラン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩、化合物９ａ（１．３５ｇ、定量的）を得た。
【０３１６】
Ｂ．乾燥したＴＨＦ（５ｍＬ）中のＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０７３ｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でＰｔＢｕ３（１．５ｍＬ、０．５０５ｍｍｏｌ、ヘキサン中に１０％）により処理した。５分間撹拌した後に、反応物を、乾燥したＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−ブロモベンゾフラン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（化合物９ａ、１．０ｇ、２．５２９ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、その後、ＬｉＨＭＤＳ（５．０５ｍＬ、５．０５９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中に１Ｍの溶液）で処理した。結果として生じる溶液を、３時間封管において１００℃で加熱した。反応物を、室温にさらし、ＴＢＡＦ（１０ｍＬ、ＴＨＦ中に１Ｍ）でクエンチし、１０分間撹拌した。反応物を４Ｎ ＮａＯＨ溶液で塩基化し、生成物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）へと抽出した。組み合わせた酢酸エチル層を、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、粗製物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中の２Ｍ ＮＨ３：ＣＨ２Ｃｌ２、２．５：９７．５から５：９５）によって精製し、褐色の固形物としてｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−アミノベンゾフラン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩、化合物９ｂ（０．８ｇ、９５％）を得た。
【０３１７】
Ｃ．乾燥したＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−アミノベンゾフラン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（化合物９ｂ、０．７５ｇ、２．２６２ｍｍｏｌ）、１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（化合物１ｃ、０．５ｇ、２．４８９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．６３ｍＬ（４．５２５ｍｍｏｌ））の溶液を、室温でＨＢＴＵ（０．８６ｇ、２．２６２ｍｍｏｌ）により処理し、４時間撹拌した。反応物を、１Ｎ ＮａＯＨ溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）で希釈し、生成物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）へと抽出した。組み合わせた酢酸エチル層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、粗製物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中の２Ｍ ＮＨ３：ＣＨ２Ｃｌ２、２：９８から５：９５）によって精製し、浅黄色固形物としてｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ベンゾフラン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩、化合物９ｃ（１．１３ｇ、９７％）を得た。
【０３１８】
Ｄ．乾燥したＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ベンゾフラン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（化合物９ｃ、１．０ｇ、１．９３９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃でＴＦＡ（８ｍＬ）により処理した。反応物を、室温にさらし、さらに２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製物を２Ｎ ＮａＯＨ溶液で塩基化し、生成物を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）へと抽出した。組み合わせた酢酸エチル層を、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、粗製物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中の２Ｍ ＮＨ３：ＣＨ２Ｃｌ２、１：９）によって精製し、浅黄色固形物として１−ベンジル−Ｎ−（３−（ピペラジン−１−イルメチル）ベンゾフラン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、化合物＃９（０．６５ｇ、８１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３０−２．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６６−２．６８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ５．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２８−７．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３６−７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ）， ７．５９ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ０．９， ４．５ Ｈｚ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ９．８９ （ｓ， １Ｈ）。
【０３１９】
合成例１０
１−ベンジル−Ｎ−（３−（ピペラジン−１−イルメチル）ベンゾフラン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、化合物＃１０の合成
【０３２０】
【化７３】
2019505541.tif 000077
【０３２１】
Ａ．アセトニトリル（２５ｍＬ）中の６−ブロモ−３−（ブロモメチル）ベンゾフラン（化合物７ａ、０．７４５ｇ、２．５６９ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｋ２ＣＯ３（１．０６ｇ、７．７０８ｍｍｏｌ）で処理し、その後、室温でｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩（化合物６ａ、０．５３ｇ、２．８２６ｍｍｏｌ）で処理し、結果として生じる懸濁液を１時間還流させた。反応物を室温にさらし、固形物を、濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で洗浄し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍＬ）中の２０％のメタノールで洗浄した。組み合わせた溶媒を蒸発させ、粗製物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中の２Ｍ ＮＨ３：ＣＨ２Ｃｌ２、２：９８から５：９５）によって精製し、浅黄色固形物としてｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−ブロモベンゾフラン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（化合物１０ａ、１．０ｇ、定量的）を得た。
【０３２２】
Ｂ．乾燥したＴＨＦ（５ｍＬ）中のＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０７０ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でＰｔＢｕ３（１．４６ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ、ヘキサン中に１０％）により処理した。５分間撹拌した後に、反応物を、乾燥したＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−ブロモベンゾフラン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（化合物１０ａ、０．９７ｇ、２．４５３ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、その後、ＬｉＨＭＤＳ（４．９ｍＬ、４．９０７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中に１Ｍの溶液）で処理した。結果として生じる溶液を、３時間封管において１００℃で加熱した。反応物を、室温にさらし、ＴＢＡＦ（１０ｍＬ、ＴＨＦ中に１Ｍ）でクエンチし、１０分間撹拌した。反応物を４Ｎ ＮａＯＨ溶液で塩基化し、生成物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）へと抽出した。組み合わせた酢酸エチル層を、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、粗製物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中の２Ｍ ＮＨ３：ＣＨ２Ｃｌ２、２．５：９７．５から５：９５）によって精製し、褐色の固形物としてｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−アミノベンゾフラン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（化合物１０ｂ、０．６５ｇ、８０％）を得た。
【０３２３】
Ｃ．乾燥したＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−アミノベンゾフラン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（化合物１０ｂ、０．６２ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（化合物１ｃ、０．４２ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．５２ｍＬ、３．７４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でＨＢＴＵ（０．７１ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）により処理し、４時間撹拌した。反応物を、１Ｎ ＮａＯＨ溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）で希釈し、生成物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）へと抽出した。組み合わせた酢酸エチル層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、粗製物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中の２Ｍ ＮＨ３：ＣＨ２Ｃｌ２、２：９８から５：９５）によって精製し、褐色の固形物としてｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ベンゾフラン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩、化合物１０ｃ（０．４４ｇ、９７％）を得た。
【０３２４】
Ｄ．乾燥したＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ベンゾフラン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（化合物１０ｃ、０．３５ｇ、０．６７８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃でＴＦＡ（８ｍＬ）により処理した。反応物を、室温にさらし、さらに２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製物を２Ｎ ＮａＯＨ溶液で塩基化し、生成物を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）へと抽出した。組み合わせた酢酸エチル層を、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、粗製物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中の２Ｍ ＮＨ３：ＣＨ２Ｃｌ２、１：９）によって精製し、浅黄色固形物として１−ベンジル−Ｎ−（３−（ピペラジン−１−イルメチル）ベンゾフラン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、化合物＃１０（０．２３ｇ、８２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３０−２．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６６−２．７０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ５．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２８−７．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３６−７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ０．９， ４．２ Ｈｚ），７．６４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （２ｓ， ２Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ９．９６ （ｓ， １Ｈ）。
【０３２５】
合成例１１
（Ｒ）−１−ベンジル−Ｎ−（４−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、化合物＃１１の合成
【０３２６】
【化７４】
2019505541.tif 000078
【０３２７】
Ａ．乾燥したＤＭＦ（１０ｍＬ）中のメチル６−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩（化合物１１ａ、２．０ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃でＮａＨ（０．３３ｇ、８．６５ｍｍｏｌ、鉱油中に６０％）により処理し、さらに３０分間同じ温度で撹拌した。反応物を、同じ温度でＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−５−メチル−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボン酸塩２，２−ジオキシド（化合物１１ｂ、１．８７ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）の溶液により液滴で処理した。反応物を、室温にさらし、１８時間撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）の付加でクエンチし、生成物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）へと抽出した。組み合わせた酢酸エチル層を、水（２×５０ｍＬ）、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、粗製物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：９）によって精製し、オフホワイト固形物としてメチル（Ｒ）−６−ブロモ−１−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノ−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩、化合物１１ｃ（１．７ｇ、５１％）を得た。
【０３２８】
Ｂ．ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中のメチル（Ｒ）−６−ブロモ−１−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノ−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩（化合物１１ｃ、１．７ｇ、４．１３３ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃でＴＦＡ（１０ｍＬ）により処理した。反応物を、室温にさらし、３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製物を１Ｎ ＮａＯＨ溶液（５０ｍＬ）で塩基化し、生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）へと抽出した。組み合わせたＣＨ２Ｃｌ２層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させ、粗製物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中の２Ｍ ＮＨ３：ＣＨ２Ｃｌ２、２．５：９７．５）によって精製し、浅黄色固形物として（Ｒ）−７−ブロモ−４−メチル−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン、化合物１１ｄ（０．６５ｇ、５７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２９ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ）， ３．３５−３．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．４， ６．４ Ｈｚ）， ４．８８−４．９０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ０．９， ３．４ Ｈｚ）， ７．６２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）。
【０３２９】
Ｃ．乾燥したＴＨＦ（５ｍＬ）中のＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０１５ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でＰｔＢｕ３（０．３２ｍＬ、０．１０７ｍｍｏｌ、ヘキサン中に１０％）により処理した。５分間撹拌した後に、反応物を、乾燥したＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−７−ブロモ−４−メチル−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン（化合物１１ｄ、０．１５ｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、その後、ＬｉＨＭＤＳ（１．１ｍＬ、１．０７４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中に１Ｍの溶液）で処理した。結果として生じる溶液を、３時間封管において１００℃で加熱した。反応物を、室温にさらし、２Ｎ ＨＣｌ溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、１０分間撹拌した。反応物を４Ｎ ＮａＯＨ溶液で塩基化し、生成物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）へと抽出した。組み合わせた酢酸エチル層を、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、粗製物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中の２Ｍ ＮＨ３：ＣＨ２Ｃｌ２、２．５：９７．５から５：９５）によって精製し、褐色の固形物として（Ｒ）−７−アミノ−４−メチル−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン、化合物１１ｅ（０．０６ｇ、５２％）を得た。
【０３３０】
Ｄ．乾燥したＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−７−アミノ−４−メチル−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン（化合物１１ｅ、０．０６ｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）、１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（化合物１ｃ、０．０６２ｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０７ｍＬ、０．５５７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でＨＢＴＵ（０．１０５ｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）により処理し、１６時間撹拌した。反応物を、１Ｎ ＮａＯＨ溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）で希釈し、生成物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）へと抽出した。組み合わせた酢酸エチル層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、粗製物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中の２Ｍ ＮＨ３：ＣＨ２Ｃｌ２、２：９８から５：９５）によって精製し、黄色の固形物として（Ｒ）−１−ベンジル−Ｎ−（４−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、化合物＃１１（０．０２５ｇ、２３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３１ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ）， ３．３２−３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２−３．８５ （ｍ， １Ｈ）， ４．７１−４．７３ （ｍ， １Ｈ）， ５．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２９−７．３９ （ｍ， ６Ｈ）， ７．６０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ）， ７．９７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）， ８．０６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ）， ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ９．９４ （ｓ， １Ｈ）。
【０３３１】
合成例１２
１−ベンジル−Ｎ−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、化合物＃１２の合成
【０３３２】
【化７５】
2019505541.tif 000079
【０３３３】
Ａ．乾燥したＤＭＦ（１０ｍＬ）中のメチル６−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩（化合物１１ａ、０．８６５ｇ、３．４０４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でｔＢｕＯＫ（０．５７ｇ、５．１０６ｍｍｏｌ）により処理し、１５分間撹拌した。反応物を、液滴で２−ブロモアセトニトリル（化合物１２ａ、０．４７ｍＬ、６．８０８ｍｍｏｌ）により処理し、静置させて、１６時間撹拌した。反応物を、飽和したＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）の付加でクエンチし、水（１００ｍＬ）で希釈した。褐色の固形物を、濾過し、水（２×７５ｍＬ）、ヘキサン（２５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥して、メチル６−ブロモ−１−（シアノメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩、化合物１２ｂ（０．９５ｇ、９５％）を得た。
【０３３４】
Ｂ．乾燥したＴＨＦ（１５ｍＬ）中のメチル６−ブロモ−１−（シアノメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩（化合物１２ｂ、０．９２ｇ、３．１３８ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃でＢＨ３．ＴＨＦ（１５．７ｍＬ、１５．６９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中に１Ｍの溶液）により液滴で処理した。反応物を、室温にさらし、２４時間撹拌した。反応物を、メタノール（１０ｍＬ）でゆっくりクエンチし、その後、３０分間還流させた。反応物を室温にさらし、溶媒を蒸発させ、粗製物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中の２Ｍ ＮＨ３：ＣＨ２Ｃｌ２、２．５：９７．５）によって精製し、浅黄色固形物として７−ブロモ−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン、化合物１２ｃ（０．２７ｇ、３４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．７９−３．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２０−４．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５９ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．２４−７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ）。
【０３３５】
Ｃ．乾燥したＴＨＦ（５ｍＬ）中のＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０２５ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でＰｔＢｕ３（０．５１ｍＬ、０．１７３ｍｍｏｌ、ヘキサン中に１０％）により処理した。５分間撹拌した後に、反応物を、乾燥したＴＨＦ（５ｍＬ）中の７−ブロモ−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン（化合物１２ｃ、０．２３ｇ、０．８６７ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、その後、ＬｉＨＭＤＳ（１．７４ｍＬ、１．７３５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中に１Ｍの溶液）で処理した。結果として生じる溶液を、３時間封管において１００℃で加熱した。反応物を、室温にさらし、２Ｎ ＨＣｌ溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、１０分間撹拌した。反応物を４Ｎ ＮａＯＨ溶液で塩基化し、生成物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）へと抽出した。組み合わせた酢酸エチル層を、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、粗製物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中の２Ｍ ＮＨ３：ＣＨ２Ｃｌ２、２．５：９７．５から５：９５）によって精製し、褐色の固形物として７−アミノ−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン、化合物１２ｄ（０．０９ｇ、５２％）を得た。
【０３３６】
Ｄ．乾燥したＤＭＦ（５ｍＬ）中の７−アミノ−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン（化合物１２ｄ、０．０９ｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）、１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（化合物１ｃ、０．１ｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１２ｍＬ、０．８９４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でＨＢＴＵ（０．１７ｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）により処理し、１６時間撹拌した。反応物を、１Ｎ ＮａＯＨ溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）で希釈し、生成物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）へと抽出した。組み合わせた酢酸エチル層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、粗製物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中の２Ｍ ＮＨ３：ＣＨ２Ｃｌ２、２：９８から５：９５）によって精製し、黄色の固形物として１−ベンジル−Ｎ−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、化合物＃１２（０．００８ｇ、５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．６２−３．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１８−４．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２９−７．３９ （ｍ， ６Ｈ）， ７．６０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ）， ８．０５−８．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ９．９３ （ｓ， １Ｈ）。
【０３３７】
合成例１３
１−ベンジル−Ｎ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾフロ［３，２−ｃ］ピリジン−８−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、化合物＃１３の合成
【０３３８】
【化７６】
2019505541.tif 000080
【０３３９】
Ａ．乾燥したＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮａＨ（０．５ｇ、１２．８７２ｍｍｏｌ、鉱油中に６０％）の懸濁液を、０℃で乾燥したＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１−メチルピペリジン−４−オンオキシム（化合物１３ａ、ＰＣＴ公開特許出願番号ＷＯ２００６／１０８９６５に開示された方法に従って調製した、１．５ｇ、１１．７０２ｍｍｏｌ）により液滴で処理した。反応物を、室温にさらし、３０分間撹拌した。１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（化合物１３ｂ、１．３６ｍＬ、１２．８７２ｍｍｏｌ）、およびその後、１８−クラウン−６（０．１２ｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応物を室温にさらし、さらに４時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、生成物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）へと抽出した。組み合わせた酢酸エチル層を、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、粗製物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２、２：９８）によって精製し、黄色の固形物として１−メチルピペリジン−４−オンＯ−（４−ニトロフェニル）オキシム、化合物１３ｃ（２．２４ｇ、７７％）を得た。
【０３４０】
Ｂ．固形物１−メチルピペリジン−４−オンＯ−（４−ニトロフェニル）オキシム（化合物１３ｃ、１．０ｇ、４．０１１ｍｍｏｌ）を、小分けにして１００℃でＰＰＡ（〜５０ｍＬ）を含有しているフラスコに加え、撹拌を、さらに３時間同じ温度で継続した。反応物を８０℃にさらし、水（５０ｍＬ）で希釈した。その後、反応物を、室温にさらし、４Ｎ ＮａＯＨ溶液で塩基化し、生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）へと抽出した。組み合わせたＣＨ２Ｃｌ２層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させ、粗製物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中の２Ｍ ＮＨ３：ＣＨ２Ｃｌ２、２：９８）によって精製し、黄色の固形物として２−メチル−８−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾフロ［３，２−ｃ］ピリジン、化合物１３ｄ（０．２４ｇ、２６％）を得た。
【０３４１】
Ｃ．ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２−メチル−８−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾフロ［３，２−ｃ］ピリジンの溶液（化合物１３ｄ、０．２ｇ、０．８６１ｍｍｏｌ）を、ラネーニッケル（〜５０ｍｇ）で処理し、その後、室温でヒドラジン水化物（０．４１ｍＬ、８．６１１ｍｍｏｌ）により処理した。反応物を、予め加熱した油浴中で１０−１５分間還流させ、その後、室温に戻した。溶液を、セライトのパッドに通して濾過し、メタノール（２ｘ１５ｍＬ）で洗浄した。組み合わせたメタノール層を蒸発させ、粗製物を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中の２Ｍ ＮＨ３：ＣＨ２Ｃｌ２、２：９８から５：９５）によって精製し、黄色の固形物として２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾフロ［３，２−ｃ］ピリジン−８−アミン、化合物１３ｅ（０．０６ｇ、３５％）を得た。
【０３４２】
Ｄ．乾燥したＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾフロ［３，２−ｃ］ピリジン−８−アミン（化合物１３ｅ、０．０５５ｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）、１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（化合物１ｃ、０．０６ｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０７５ｍＬ、０．５４３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でＨＢＴＵ（０．１０ｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）により処理し、１６時間撹拌した。反応物を、１Ｎ ＮａＯＨ溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）で希釈し、生成物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）へと抽出した。組み合わせた酢酸エチル層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、粗製物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中の２Ｍ ＮＨ３：ＣＨ２Ｃｌ２、２：９８から５：９５）によって精製し、オフホワイト固形物として１−ベンジル−Ｎ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾフロ［３，２−ｃ］ピリジン−８−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、化合物＃１３（０．０６ｇ、５７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７７−２．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２８−７．３８ （ｍ， ５Ｈ）， ７．４４−７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （ｓ， １Ｈ）， ９．８４ （ｓ， １Ｈ）。
【０３４３】
合成例１４
１−ベンジル−Ｎ−（２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、化合物＃１４の合成
【０３４４】
【化７７】
2019505541.tif 000081
【０３４５】
Ａ．１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中の（４−ニトロフェニル）ヒドラジン（化合物１４ａ、３．１ｇ、２０．２４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｈ２ＳＯ４（２ｍＬ）で処理し、その後、室温で１−メチルピペリジン−４−オン（化合物１４ｂ、４．７ｍＬ、４０．４８ｍｍｏｌ）で処理し、結果として生じる混合物を３０分間８０℃で撹拌した。反応物を、室温にさらし、４Ｎ ＮａＯＨ溶液で塩基化し、生成物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）へと抽出した。組み合わせた酢酸エチル層を、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を、蒸発させ、真空下で乾燥し、黄色の固形物として１−メチル−４−（２−（４−ニトロフェニル）ヒドラゾノ）ピペリジン（化合物１４ｃ、４．５ｇ、９０％）を得た。
【０３４６】
Ｂ．固形物１−メチル−４−（２−（４−ニトロフェニル）ヒドラゾノ）ピペリジン（化合物１４ｃ、１．２ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）を、小分けにして１１０℃でＰＰＡ（〜５０ｍＬ）を含有しているフラスコに加え、撹拌を、さらに３時間同じ温度で継続した。反応物を、８０℃にさらし、水（５０ｍＬ）で希釈した。その後、反応物を、室温にさらし、４Ｎ ＮａＯＨ溶液で塩基化し、生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）へと抽出した。組み合わせたＣＨ２Ｃｌ２層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させ、粗製物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中の２Ｍ ＮＨ３：ＣＨ２Ｃｌ２、２：９８から３：９７）によって精製し、黄色の固形物として２−メチル−８−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、化合物１４ｄ（０．２４ｇ、２２％）を得た。
【０３４７】
Ｃ．ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２−メチル−８−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物１４ｄ、０．１５ｇ、０．６４８ｍｍｏｌ）の溶液を、ラネーニッケル（〜５０  ｍｇ）で処理し、その後、室温でヒドラジン水化物（０．３１ｍＬ、６．４８６ｍｍｏｌ）により処理した。反応物を、予め加熱した油浴中で１０−１５分間還流させ、その後、室温に戻した。溶液を、セライトのパッドに通して濾過し、メタノール（２ｘ１５ｍＬ）で洗浄した。組み合わせたメタノール層を蒸発させ、粗製物を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中の２Ｍ ＮＨ３：ＣＨ２Ｃｌ２、２：９８から５：９５）によって精製し、黄色の固形物として２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−アミン、化合物１４ｅ（０．１２ｇ、９２％）を得た。
【０３４８】
Ｄ．乾燥したＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−アミン（化合物１４ｅ、０．１１ｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）、１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（化合物１ｃ、０．１２ｇ、０．６０１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１５ｍＬ、１．０９３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でＨＢＴＵ（０．２０ｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）により処理し、１６時間撹拌した。反応物を、１Ｎ ＮａＯＨ溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）で希釈し、生成物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）へと抽出した。組み合わせた酢酸エチル層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、粗製物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中の２Ｍ ＮＨ３：ＣＨ２Ｃｌ２、２：９８から５：９５）によって精製し、オフホワイト固形物として１−ベンジル−Ｎ−（２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、化合物＃１４（０．１４ｇ、６７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７１−２．７７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ５．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１８−７．３８ （ｍ， ７Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ９．６４ （ｓ， １Ｈ）， １０．７０ （ｓ， １Ｈ）。
【０３４９】
合成例１５
（Ｒ）−１−ベンジル−Ｎ−（９−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、化合物＃１５の合成
【０３５０】
【化７８】
2019505541.tif 000082
【０３５１】
Ａ．乾燥したＤＭＦ（１０ｍＬ）中のメチル６−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸塩（化合物１５ａ、０．５ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃でＮａＨ（０．０８７ｇ、２．１６ｍｍｏｌ、鉱油中に６０％）により処理し、さら３０分間同じ温度で撹拌した。反応物を、同じ温度でＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−５−メチル−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボン酸塩２，２−ジオキシド（化合物１１ｂ、０．４９ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）の溶液により液滴で処理した。反応物を、室温にさらし、１８時間撹拌した。反応物を、水（５０ｍＬ）の付加でクエンチし、生成物を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）へと抽出した。組み合わせた酢酸エチル層を、水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、オフホワイト固形物として粗製生成物、メチル（Ｒ）−６−ブロモ−１−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノ−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸塩、化合物１５ｂ（０．７５ｇ、９２％）を得て、これを次の工程で直接使用した。
【０３５２】
Ｂ．ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中のメチル（Ｒ）−６−ブロモ−１−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノ−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸塩（化合物１５ｂ、０．７５ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃でＴＦＡ（５ｍＬ）により処理した。反応物を、室温にさらし、３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製物を、飽和したＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）で塩基化し、生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）へと抽出した。組み合わせたＣＨ２Ｃｌ２層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させ、粗製物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２、０：１００から１０：９０）によって精製し、浅黄色固形物として（Ｒ）−２−ブロモ−９−メチル−８，９−ジヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン、化合物１５ｃ（０．１８５ｇ、３６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４６ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ）， ３．４２−３．４５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ４．８， １２．６ Ｈｚ）， ５．０２−５．０４ （ｍ， １Ｈ）， ６．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ７．８０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）。
【０３５３】
Ｃ．乾燥したＴＨＦ（５ｍＬ）中のＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０２４ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でＰｔＢｕ３（０．５ｍＬ、０．１６７ｍｍｏｌ、ヘキサン中に１０％）により処理した。５分間撹拌した後に、反応物を、乾燥したＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−ブロモ−９−メチル−８，９−ジヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン（化合物１５ｃ、０．２３５ｇ、０．８３９ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、その後、ＬｉＨＭＤＳ（１．７ｍＬ、１．６７８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中に１Ｍの溶液）で処理した。結果として生じる溶液を、３時間封管において１００℃で加熱した。反応物を、室温にさらし、２Ｎ ＨＣｌ溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、１０分間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出し、出発物質（０．０９ｇ、３８％）を回収した（ｒｅｃｏｖｅｒｅｄ）。水層を４Ｎ ＮａＯＨ溶液で塩基化し、生成物をクロロホルム（４×３０ｍＬ）へと抽出した。組み合わせたクロロホルム層を、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、粗製物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中の２Ｍ ＮＨ３：ＣＨ２Ｃｌ２、２．５：９７．５から１０：９０）によって精製し、褐色の固形物として（Ｒ）−２−アミノ−９−メチル−８，９−ジヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン、化合物１５ｄ（０．０９ｇ、５０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ
１．２８ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ３．２８−３．３２ （ｍ， １Ｈ），３．７３ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ４．８， １２．６ Ｈｚ）， ４．７０−４．８０ （ｍ， １Ｈ）， ６．２０ （ｓ， １Ｈ）， ６．３５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ６．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）。
【０３５４】
Ｄ．乾燥したＤＭＦ（３ｍＬ）中の（Ｒ）−２−アミノ−９−メチル−８，９−ジヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン（化合物１５ｄ、０．０４ｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）、１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（化合物１ｃ、０．０３８ｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０４３ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でＨＡＴＵ（０．０７８ｇ、０．２ｍｍｏｌ）により処理した。室温で３０分間撹拌した後、反応混合物を７２時間５０℃で加熱した。反応物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、生成物をクロロホルム（３×２５ｍＬ）へと抽出した。組み合わせたクロロホルム層を乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、粗製物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中の２Ｍ ＮＨ３：ＣＨ２Ｃｌ２、１：９９から１０：９０）によって精製し、オフホワイト固形物として（Ｒ）−１−ベンジル−Ｎ−（９−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、化合物＃１５（０．０１５ｇ、２０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３６ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ３．３０−３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１−３．８５ （ｍ， １Ｈ）， ４．９０−４．９２ （ｍ， １Ｈ）， ５．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ６．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０−７．３９ （ｍ， ５Ｈ）， ８．０２−８．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， １０．５６ （ｓ， １Ｈ）。
【０３５５】
合成例１６
（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−アミノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド、化合物＃１６の合成
【０３５６】
【化７９】
2019505541.tif 000083
【０３５７】
Ａ．アセトン（１０ｍＬ）中の４−ニトロピラゾール（化合物１６ａ、０．２７ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（３−（ブロモメチル）フェニル）カルバミン酸塩（化合物１６ｂ、０．５８６ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸カリウム（０．５６３ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）で処理し、３時間還流温度に加熱した。反応物を室温にさらし、溶媒をロータベーパー（ｒｏｔａｖａｐｏｒ）上で蒸発させた。反応物を水（３０ｍＬ）の付加で希釈し、生成物を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）へと抽出した。組み合わせた酢酸エチル層を水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、粗製生成物を、ヘキサン中の１０−３０％の酢酸エチルを使用してカラムによって精製し、オフホワイト固形物としてｔｅｒｔ−ブチル（３−（（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）フェニル）カルバミン酸塩、化合物１６ｃ（０．５６ｇ、９５％）を得て、これを次の工程で直接使用した。
【０３５８】
Ｂ．エタノール（２ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３−（（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）フェニル）カルバミン酸塩（化合物１６ｃ、０．２ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液を、鉄（０．１１５ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）で処理し、その後、酢酸（０．０４２ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、２時間還流温度に加熱した。反応物を室温にさらし、溶媒をロータベーパー上で蒸発させた。反応物を水（１０ｍＬ）の付加で希釈し、ｐＨを、飽和した炭酸水素ナトリウム溶液を使用してｐＨ７−８に調整した。生成物をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）へと抽出した。組み合わせたジクロロメタン層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、粗製生成物、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）フェニル）カルバミン酸塩、化合物１６ｄ（０．１０５ｇ、５８．６％）を、薄褐色固形物として得て、これを次の工程で直接使用した。
【０３５９】
Ｃ．乾燥したＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−９−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸（化合物１６ｅ、ＰＣＴ公開特許出願番号ＷＯ２０１１／０７１７２５に開示された方法に従って調製した、０．０９ｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）フェニル）カルバミン酸塩（化合物１６ｄ、０．１０５ｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１５３ｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でＨＡＴＵ（０．０８５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）により処理した。一晩室温で撹拌した後に、反応物を水（２０ｍＬ）で希釈し、生成物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）へと抽出した。組み合わせた酢酸エチル層を乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、粗製物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中の２Ｍ ＮＨ３：ＣＨ２Ｃｌ２、１：９９から１０：９０）によって精製し、オフホワイト固形物としてｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（３−（（４−（９−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）フェニル）カルバミン酸塩、化合物１６ｆ（０．１０５ｇ、５５％）を得た。
【０３６０】
Ｄ．ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（３−（（４−（９−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）フェニル）カルバミン酸塩（化合物１６ｆ、０．１ｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でＴＦＡ（１ｍＬ）により処理し、さらに２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製物を２Ｎ ＮａＯＨ溶液で塩基化し、生成物をジクロロメタン（２×１５ｍＬ）へと抽出した。組み合わせたジクロロメタン層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、粗製物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中の２Ｍ ＮＨ３：ＣＨ２Ｃｌ２、１：９９から１０：９０）によって精製し、オフホワイト固形物として（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−アミノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド、化合物＃１６（０．０６５ｇ、８０．７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４２ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ３．４６−３．４９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９−３．９２ （ｍ， １Ｈ）， ５．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２６−５．２８ （ｍ， １Ｈ）， ６．７２ （ｓ， １Ｈ）， ６．７７−６．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．４Ｈｚ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．４Ｈｚ）， ８．３５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ４．８Ｈｚ）， １０．６７ （ｓ， １Ｈ）。
【０３６１】
合成例１７
（Ｒ）−Ｎ−（１−（２−アミノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド、化合物＃１７の合成
【０３６２】
【化８０】
2019505541.tif 000084
【０３６３】
Ａ．アセトン（１０ｍＬ）中の４−ニトロピラゾール（化合物１６ａ、０．２３６ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（２−（ブロモメチル）フェニル）カルバミン酸塩（化合物１７ａ、０．５ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸カリウム（０．４８ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）で処理し、３時間還流温度に加熱した。反応物を室温にさらし、溶媒をロータベーパー上で蒸発させた。反応物を水（３０ｍＬ）の付加で希釈し、生成物を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）へと抽出した。組み合わせた酢酸エチル層を、水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、粗製生成物を、ヘキサン中の１０−３０％の酢酸エチルを使用してカラムによって精製し、オフホワイト固形物としてｔｅｒｔ−ブチル（２−（（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）フェニル）カルバミン酸塩、化合物１７ｂ（０．４８ｇ、９５％）を得て、これを次の工程で直接使用した。
【０３６４】
Ｂ．エタノール（７ｍＬ）および水（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２−（（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）フェニル）カルバミン酸塩（化合物１７ｂ、０．２ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液を、鉄（０．１１５ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）で処理し、その後、酢酸（０．０４２ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を２時間還流温度に加熱した。反応物を室温にさらし、溶媒をロータベーパー上で蒸発させた。反応物を水（１０ｍＬ）の付加で希釈し、ｐＨを、飽和した炭酸水素ナトリウム溶液を使用してｐＨ７−８に調整した。生成物をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせたジクロロメタン層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、オレンジ色の固形物として粗製物ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）フェニル）カルバミン酸塩、化合物１７ｃ（０．１７ｇ、９４％）を得て、これを次の工程で直接使用した。
【０３６５】
Ｃ．乾燥したＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−９−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸（化合物１６ｅ、０．０９ｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）フェニル）カルバミン酸塩（化合物１７ｃ、０．１０５ｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１５３ｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でＨＡＴＵ（０．０８５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）により処理した。一晩室温で撹拌した後に、反応物を水（２０ｍＬ）で希釈し、生成物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）へと抽出した。組み合わせた酢酸エチル層を乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、粗製物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中の２Ｍ ＮＨ３：ＣＨ２Ｃｌ２、１：９９から６：９４）によって精製し、薄褐色固形物としてｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（２−（（４−（９−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）フェニル）カルバミン酸塩、化合物１７ｄ（０．１６ｇ、８４．６％）を得た。
【０３６６】
Ｄ．ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（２−（（４−（９−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）フェニル）カルバミン酸塩（化合物１７ｄ、０．１６ｇ、０．３１  ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でＴＦＡ（１ｍＬ）により処理し、さらに２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製物を２Ｎ ＮａＯＨ溶液で塩基化し、生成物をジクロロメタン（２×１５ｍＬ）へと抽出した。組み合わせたジクロロメタン層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、粗製物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中の２Ｍ ＮＨ３：ＣＨ２Ｃｌ２、１：９９から８：９２）によって精製し、浅黄色固形物として（Ｒ）−Ｎ−（１−（２−アミノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド、化合物＃１７（０．０８ｇ、６２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４１ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ３．４５−３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８−３．９１ （ｍ， １Ｈ）， ５．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２２−５．２８ （ｍ， １Ｈ）， ６．５３−６．５５ （ｍ， １Ｈ）， ６．６７−６．６８ （ｍ， １Ｈ）， ６．９７−７．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．４Ｈｚ）， ８．３４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， １０．６４ （ｓ， １Ｈ）。
【０３６７】
合成例１８
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−アミノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド、化合物＃１８の合成
【０３６８】
【化８１】
2019505541.tif 000085
【０３６９】
Ａ．アセトン（１０ｍＬ）中の４−ニトロピラゾール（化合物１６ａ、０．２３６ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（４−（ブロモメチル）フェニル）カルバミン酸塩（化合物１８ａ、０．５ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸カリウム（０．４８ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）で処理し、３時間還流温度に加熱した。反応物を室温にさらし、溶媒をロータベーパー上で蒸発させた。反応物を水（３０ｍＬ）の付加で希釈し、生成物を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）へと抽出した。組み合わせた酢酸エチル層を、水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、粗製生成物を、ヘキサン中の１０−３０％の酢酸エチルを使用してカラムによって精製し、浅黄色の濃い液体としてｔｅｒｔ−ブチル（４−（（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）フェニル）カルバミン酸塩、化合物１８ｂ（０．４６ｇ、９１％）を得て、これをは次の工程で直接使用した。
【０３７０】
Ｂ．エタノール（５ｍＬ）および水（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−（（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）フェニル）カルバミン酸塩（化合物１８ｂ、０．２ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液を、鉄（０．１１５ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）で処理し、その後、酢酸（０．０４２ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を２時間還流温度に加熱した。反応物を室温にさらし、溶媒をロータベーパー上で蒸発させた。反応物を水（１０ｍＬ）の付加で希釈し、ｐＨを、飽和した炭酸水素ナトリウム溶液を使用してｐＨ７−８に調整した。生成物をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせたジクロロメタン層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、オレンジ色の固形物として粗製物ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）フェニル）カルバミン酸塩、化合物１８ｃ（０．１７ｇ、９４％）を得て、これを次の工程で直接使用した。
【０３７１】
Ｃ．乾燥したＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−９−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸（化合物１６ｅ、０．０９ｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）フェニル）カルバミン酸塩（化合物１８ｃ、０．１０５ｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１５３ｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でＨＡＴＵ（０．０８５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）により処理した。一晩室温で撹拌した後に、反応物を水（２０ｍＬ）で希釈し、生成物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）へと抽出した。組み合わせた酢酸エチル層を乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、粗製物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中の２Ｍ ＮＨ３：ＣＨ２Ｃｌ２、１：９９から６：９４）によって精製し、オフホワイト固形物としてｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（４−（（４−（９−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）フェニル）カルバミン酸塩、化合物１８ｄ（０．１６７ｇ、８８．８％）を得た。
【０３７２】
Ｄ．ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（４−（（４−（９−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）フェニル）カルバミン酸塩（化合物１８ｄ、０．１５８ｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でＴＦＡ（１ｍＬ）により処理し、さらに２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製物を２Ｎ ＮａＯＨ溶液で塩基化し、生成物をジクロロメタン（２×１５ｍＬ）へと抽出した。組み合わせたジクロロメタン層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、粗製物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中の２Ｍ ＮＨ３：ＣＨ２Ｃｌ２、１：９９から８：９２）によって精製し、オフホワイト固形物として（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−アミノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド、化合物＃１８（０．０６５ｇ、８０．７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４２ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ３．４５−３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９−３．９２ （ｍ， １Ｈ）， ５．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２７−５．２９ （ｍ， １Ｈ）， ６．５２−６．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７７−６．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０−７．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．８Ｈｚ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．８Ｈｚ）， ８．３４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ４．８Ｈｚ）， １０．６１ （ｓ， １Ｈ）。
【０３７３】
合成例１９
（Ｒ）−１−（３−アミノベンジル）−Ｎ−（９−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、化合物＃１９の合成
【０３７４】
【化８２】
2019505541.tif 000086
【０３７５】
Ａ．アセトン（１０ｍＬ）中のエチル１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸塩（化合物１９ａ、０．２５ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（３−（ブロモメチル）フェニル）カルバミン酸塩（化合物１６ｂ、０．５１ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸カリウム（０．４８ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）で処理し、３時間還流温度に加熱した。反応物を室温にさらし、溶媒をロータベーパー上で蒸発させた。反応物を水（３０ｍＬ）の付加で希釈し、生成物を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）へと抽出した。組み合わせた酢酸エチル層を、水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、粗製生成物を、ヘキサン中の１０−３０％の酢酸エチルを使用してカラムによって精製し、オフホワイト固形物としてエチル１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸塩、化合物１９ｂ（０．６３５ｇ、１００％）を得て、これを次の工程で直接使用した。
【０３７６】
Ｂ．メタノール（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中のエチル１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸塩（化合物１９ｂ、０．６３５ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．１５ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を２４時間室温で撹拌した。溶媒をロータベーパー上で蒸発させた。反応物を水（１０ｍＬ）の付加で希釈し、ｐＨを酢酸を使用してｐＨ５に調整した。生成物をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）へと抽出した。組み合わせたジクロロメタン層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、白色固形物として粗製物１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、化合物１９ｃ（０．５２５ｇ、９０％）を得て、これを次の工程で直接使用した。
【０３７７】
Ｃ．（Ｒ）２−アミノ−９−メチル−−８、９−ｄｉｈｙｄｒｏピリド［３’、２」
乾燥したＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−２−アミノ−９−メチル−８，９−ジヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン（化合物１５ｄ、０．０８ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（化合物１９ｃ、０．５３ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０７５ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でＢＯＰ（０．２１２ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）により処理した。７日間５０℃の温度で撹拌した後に、反応物を水（２０ｍＬ）で希釈し、生成物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）へと抽出した。組み合わせた酢酸エチル層を乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、粗製物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中の２Ｍ ＮＨ３：ＣＨ２Ｃｌ２、１：９９から５：９５）によって精製し、薄褐色固形物としてｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（３−（（４−（（９−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）フェニル）カルバミン酸塩、化合物１９ｄ（０．００８ｇ、６．４％）を得た。
【０３７８】
Ｄ．ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（３−（（４−（（９−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）フェニル）カルバミン酸塩（化合物１９ｄ、０．００８ｇ、０．０１５５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でＴＦＡ（０．５ｍＬ）により処理し、さらに２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製物を２Ｎ ＮａＯＨ溶液で塩基化し、生成物をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）へと抽出した。組み合わせたジクロロメタン層を、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、粗製物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中の２Ｍ ＮＨ３：ＣＨ２Ｃｌ２、１：９９から６：９４）によって精製し、薄褐色固形物として（Ｒ）−１−（３−アミノベンジル）−Ｎ−（９−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、化合物＃１９（０．００３ｇ、４６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４３ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ３．３９−３．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２−３．９６ （ｍ， １Ｈ）， ４．８５−４．９０ （ｍ， １Ｈ）， ５．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９４ （ｓ， １Ｈ）， ６．５０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２ Ｈｚ）， ６．５８−６．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０７−７．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９１−７．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ８．１３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）。
【０３７９】
合成例２０
（Ｒ）−９−メチル−Ｎ−（１−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド、化合物＃２０の合成
【０３８０】
【化８３】
2019505541.tif 000087
【０３８１】
Ａ．乾燥したＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（０．５ｇ、４．４２１ｍｍｏｌ）、（１−メチルピペリジン−４−イル）メタノール（０．５７ｇ、４．４２１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルフォスフィン（１．２７ｇ、４．８６３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でＤＴＡＤ（１．２２ｇ、５．３０５ｍｍｏｌ）により処理し、さらに４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し（ジクロロメタンからＭｅＯＨ：ジクロロメタン、１：９９から５：９５からＭｅＯＨ中の２Ｍ ＮＨ３：ジクロロメタン、５：９５から１：９）、オフホワイト固形物として表題化合物（０．３４ｇ、３４％）を得た。
【０３８２】
Ｂ．メタノール（５ｍＬ）中の１−メチル−４−（（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ピペリジン（０．３３ｇ、１．４７１ｍｍｏｌ）の溶液を、炭素（０．０５ｇ）上のパラジウムで処理し、水素気体でパージした。フラスコを空にし、水素気体を充填し（３回）、さらに３時間水素雰囲気（バルーン圧力）下で撹拌した。反応物を、セライトのパッドに通して濾過し、メタノール（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。組み合わせたメタノール層を蒸発させ、薄褐色固形物として表題化合物（０．２７ｇ、９５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２４−１．２８ （ｍ， ２Ｈ）， １．５１−１．５５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１−１．８７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７８−２．８４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８２ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．１２ （ｓ， １Ｈ）。
【０３８３】
Ｃ．乾燥したＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−９−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸（０．０５ｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）、１−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（０．０４ｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０６ｍＬ、０．３６６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でＨＡＴＵ（０．０９ｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）により処理し、さらに２４時間撹拌した。反応物を、水（５０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ ＮａＯＨ溶液（２０ｍＬ）で塩基化し、生成物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）へと抽出した。組み合わせた酢酸エチル層を、水（２×２５ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、粗製物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中の２Ｍ ＮＨ３：ジクロロメタン、５：９５から１：９）によって精製し、浅黄色固形物として表題化合物（０．０６ｇ、７１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３４−１．４３ （ｍ， ２Ｈ）， １．４３ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ）， １．６１ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， １．９５ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１３−３．５０ （ｍ， ５Ｈ）， ３．９１ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．１， ６．４ Ｈｚ）， ４．０６ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ）， ５．２７−５．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ０．３ Ｈｚ）， ７．９２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ）， ８．３４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ）， １０．６２ （ｓ， １Ｈ）。
【０３８４】
合成例２１
（Ｒ）−Ｎ−（２−カルバモイルフェニル）−９−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド、化合物＃２１の合成
【０３８５】
【化８４】
2019505541.tif 000088
【０３８６】
乾燥したＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−９−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸（０．０５ｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）、２−アミノベンズアミド（０．０２７ｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０６ｍＬ、０．３６６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でＨＡＴＵ（０．０９ｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）により処理し、さらに２４時間撹拌した。反応物を、水（５０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ ＮａＯＨ溶液（２０ｍＬ）で塩基化し、生成物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）へと抽出した。組み合わせた酢酸エチル層を、水（２×２５ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、粗製物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中の２Ｍ ＮＨ３：ジクロロメタン、５：９５から１：９）によって精製し、浅黄色固形物として表題化合物（１９ｍｇ、２６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５１ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ）， ３．４７−３．５０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５−３．９８ （ｍ， １Ｈ）， ５．１９−５．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１７−７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５６−７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ０．６， ３．９ Ｈｚ）， ８．００ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ）， ８．２６ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ）， ８．４０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）， ８．７８ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ０．３， ４．２ Ｈｚ）， １３．４８ （ｓ， １Ｈ）。
【０３８７】
合成例２２
（Ｒ）−９−メチル−６−オキソ−Ｎ−（１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド、化合物＃２２の合成
【０３８８】
【化８５】
2019505541.tif 000089
【０３８９】
Ａ．アセトン（１００ｍＬ）中の４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（５．０ｇ、４４．２１６ｍｍｏｌ）および１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１１．０９ｇ、４６．４２７ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸カリウム（３０．５ｇ、２２１．０８２ｍｍｏｌ）で処理し、２時間還流温度で加熱した。反応物を室温にさらし、固形物を、濾過し、ジクロロメタン（３×３５ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた有機質層を蒸発させ、粗製生成物をヘキサンで洗浄し、白色固形物として表題化合物（１２．０ｇ、定量的）を得た。
【０３９０】
Ｂ．エタノール（３０ｍＬ）および水（２５ｍＬ）中の４−ニトロ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール（２．１ｇ、７．７４３ｍｍｏｌ）の溶液を、鉄（１．２９ｇ、２３．２２９ｍｍｏｌ）で処理し、その後、酢酸（０．４４ｍＬ、７．７４３ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を２時間還流温度で加熱した。反応物を室温にさらし、溶媒を蒸発させた。反応物を１Ｎ ＮａＯＨ溶液で塩基化し、生成物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）へと抽出した。組み合わせたジクロロメタン層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、粗製物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中の２Ｍ ＮＨ３：ジクロロメタン、５：９５）によって精製し、オレンジ色−赤色の固形物として表題化合物（１．７５ｇ、９４％）を得た。
【０３９１】
Ｃ．乾燥したＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−９−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸（０．０５ｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）、１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（０．０４９ｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０６ｍＬ、０．３６６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でＨＡＴＵ（０．０９ｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）により処理し、さらに２４時間撹拌した。反応物を、水（５０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ ＮａＯＨ溶液（２０ｍＬ）で塩基化し、生成物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）へと抽出した。組み合わせた酢酸エチル層を、水（２×２５ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、粗製物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中の２Ｍ ＮＨ３：ジクロロメタン、５：９５から１：９）によって精製し、浅黄色固形物として表題化合物（６５ｍｇ、６８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４４ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ）， ３．４７−３．５０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０−３．９３ （ｍ， １Ｈ）， ５．２８−５．３０ （ｍ， １Ｈ）， ５．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ）， ７．７３ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ）， ８．２９−８．３７ （ｍ， ３Ｈ）， １０．７０ （ｓ， １Ｈ）。
【０３９２】
合成例２３
（Ｒ）−Ｎ−（１−（２，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド、化合物＃２３の合成
【０３９３】
【化８６】
2019505541.tif 000090
【０３９４】
Ａ．アセトン（６０ｍＬ）中の４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（３．０ｇ、２６．５２９ｍｍｏｌ）および１−（ブロモメチル）−２，４−ジフルオロベンゼン（５．７６ｇ、２７．８５６ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸カリウム（１８．３３ｇ、１３２．６４９ｍｍｏｌ）で処理し、２時間還流温度で加熱した。反応物を室温にさらし、固形物を、濾過し、ジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた有機質層を蒸発させ、粗製生成物をヘキサンで洗浄し、オフホワイト固形物として表題化合物（６．３ｇ、定量的）を得た。
【０３９５】
Ｂ．エタノール（２５ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中の１−（２，４−ジフルオロベンジル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２．１ｇ、８．７７９ｍｍｏｌ）の溶液を、鉄（１．４７ｇ、２６．３３９ｍｍｏｌ）で処理し、その後、酢酸（０．５ｍＬ、８．７７９ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を２時間還流温度で加熱した。反応物を室温にさらした、溶媒を蒸発させた。反応物を１Ｎ ＮａＯＨ溶液で塩基化し、生成物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）へと抽出した。組み合わせたジクロロメタン層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、粗製物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中の２Ｍ ＮＨ３：ジクロロメタン、５：９５）によって精製し、暗赤色の固形物として表題化合物（１．４２ｇ、７８％）を得た。
【０３９６】
Ｃ．乾燥したＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−９−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸（０．０５ｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）、１−（２，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（０．０４３ｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０６ｍＬ、０．３６６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でＨＡＴＵ（０．０９ｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）により処理し、さらに２４時間撹拌した。反応物を、水（５０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ ＮａＯＨ溶液（２０ｍＬ）で塩基化し、生成物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）へと抽出した。組み合わせた酢酸エチル層を、水（２×２５ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、粗製物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中の２Ｍ ＮＨ３：ジクロロメタン、５：９５から１：９）によって精製し、浅黄色固形物として表題化合物（４０ｍｇ、４５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４３ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ）， ３．４７−３．５０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０−３．９３ （ｍ， １Ｈ）， ５．２８−５．３０ （ｍ， １Ｈ）， ５．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０９−７．３７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ）， ８．２５−８．３７ （ｍ， ３Ｈ）， １０．６８ （ｓ， １Ｈ）。
【０３９７】
合成例２４
（Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−クロロ−９−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド、化合物＃２４の合成
【０３９８】
【化８７】
2019505541.tif 000091
【０３９９】
Ａ．アセトニトリル（５ｍＬ）中のジエチル１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２，６−ジカルボン酸塩（０．１０２ｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ−クロロスクシンアミド（０．０６２ｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）で処理し、結果として生じる溶液を２４時間６０℃で撹拌した。反応物を、室温にさらし、水（５０ｍＬ）で希釈し、生成物を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）へと抽出した。組み合わせた酢酸エチル層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、粗製物を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：９から１：４）によって精製し、無色の油として表題化合物（０．１ｇ、８７％）を得た。
【０４００】
Ｂ．乾燥したＤＭＦ（３ｍＬ）中のジエチル３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２，６−ジカルボン酸塩（０．１ｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で水素化ナトリウム（１４．２ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ、鉱油中に６０％）により処理した。反応物を、室温にさらし、３０分間撹拌した。乾燥したＤＭＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−５−メチル−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボン酸塩２，２−ジオキシド（８３ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応物を１８時間室温で撹拌した。反応物を、水（３０ｍＬ）で希釈し、０．５Ｍのクエン酸（２０ｍＬ）で酸性化し、生成物をジエチルエーテル（２×２５ｍＬ）へと抽出した。組み合わせたジエチルエーテル層を、水（２５ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。ジエチルエーテルを蒸発させ、油として表題化合物（０．１２ｇ、７９％）を得た。
【０４０１】
Ｃ．メタノール（５ｍＬ）中のジエチル（Ｒ）−１−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノ−２−イル）−３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２，６−ジカルボン酸塩（０．１２ｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１，４−ジオキサン（０．３３ｍＬ、１．３２１ｍｍｏｌ）中の４ＭのＨＣｌで処理し、さらに１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製物をジクロロメタン（５０ｍＬ）中に取り込み、飽和したＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。水層をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）でさらに抽出した。組み合わせたジクロロメタン層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させ、浅黄色固形物として粗製の表題化合物（７６ｍｇ、８２％）を得た。
【０４０２】
Ｄ．エタノール（３ｍＬ）中のジエチル（Ｒ）−１−（１−アミノプロパン−２−イル）−３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２，６−ジカルボン酸塩（７６ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸カリウム（８９ｍｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）で処理し、結果として生じる混合物を、さらに１６時間６０℃で加熱した。反応物を室温にさらし、溶媒を蒸発させた。粗製物を、水（１５ｍＬ）で希釈し、クエン酸で酸性化し、生成物をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）へと抽出した。組み合わせたジクロロメタン層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させ、オフホワイト固形物として表題化合物（５０ｍｇ、８３％）を得た。
【０４０３】
Ｅ．ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−５−クロロ−９−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸（０．０５ｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）、１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（０．０３ｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０５６ｍＬ、０．３２１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でＨＡＴＵ（０．０７８ｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）により処理し、さらに２４時間撹拌した。反応物を、水（５０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ ＮａＯＨ溶液（２０ｍＬ）で塩基化し、生成物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）へと抽出した。組み合わせた酢酸エチル層を、水（２×２５ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、粗製物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中の２Ｍ ＮＨ３：ジクロロメタン、５：９５から１：９）によって精製し、黄褐色の固形物として表題化合物（４０ｍｇ、４５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４４ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ）， ３．４５−３．４７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０−３．９３ （ｍ， １Ｈ）， ５．３２−５．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２７−７．３７ （ｍ， ５Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ）， ８．２４−８．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ）， １０．７３ （ｓ， １Ｈ）。
【０４０４】
合成例２５
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−アミノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩、化合物＃２５の合成
【０４０５】
【化８８】
2019505541.tif 000092
【０４０６】
Ａ．ＭｅＯＨ中の化合物１８（１．０当量）の溶液を、室温でエーテル（１Ｍの溶液、１．５当量）中のＨＣｌにより処理し、３０分間撹拌した。溶媒を、蒸発させ、真空下で乾燥して、化合物２５を得た。
【０４０７】
合成例２６
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−（アミノメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩、化合物＃２６の合成
【０４０８】
【化８９】
2019505541.tif 000093
【０４０９】
Ａ．アセトン（１０ｍＬ）中の４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（０．２３ｇ、２．０４８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（４−（ブロモメチル）ベンジル）カルバミン酸塩（０．６１５ｇ、２．０４８ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸カリウム（０．８５ｇ、６．１４５ｍｍｏｌ）で処理し、２時間還流温度で加熱した。反応物を室温にさらし、固形物を、濾過し、ジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた有機質層を蒸発させ、粗製生成物をヘキサンで洗浄し、オフホワイト固形物として表題化合物（０．６８ｇ、定量的）を得た。
【０４１０】
Ｂ．エタノール（１０ｍＬ）および水（７ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−（（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンジル）カルバミン酸塩（０．６８ｇ、２．０４５ｍｍｏｌ）の溶液を、鉄（０．３４ｇ、６．１３７ｍｍｏｌ）で処理し、その後、酢酸（０．１２ｍＬ、２．０４５ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を２時間還流温度で加熱した。反応物を室温にさらし、溶媒を蒸発させた。反応物を１Ｎ ＮａＯＨ溶液で塩基化し、生成物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）へと抽出した。組み合わせたジクロロメタン層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、粗製物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中の２Ｍ ＮＨ３：ジクロロメタン、５：９５）によって精製し、褐色の固形物として表題化合物（０．４５ｇ、７３％）を得た。
【０４１１】
Ｃ．乾燥したＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−９−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸（０．１１ｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンジル）カルバミン酸塩（０．１３５ｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ、０．８０７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でＨＡＴＵ（０．１９６ｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）により処理し、さらに２４時間撹拌した。反応物を、水（５０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ ＮａＯＨ溶液（２０ｍＬ）で塩基化し、生成物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）へと抽出した。組み合わせた酢酸エチル層を、水（２×２５ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、粗製物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中の２Ｍ ＮＨ３：ジクロロメタン、１：９９から５：９５）によって精製し、薄褐色固形物として表題化合物（１７０ｍｇ、７２％）を得た。
【０４１２】
Ｄ．ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（４−（（４−（９−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンジル）カルバミン酸塩（０．１７ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でＴＦＡ（４ｍＬ）により処理し、さらに２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製物を２Ｎ ＮａＯＨ溶液で塩基化し、生成物をジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出した。組み合わせたジクロロメタン層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、粗製物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中の２Ｍ ＮＨ３：ＣＨ２Ｃｌ２、１：９９から１：９）によって精製し、（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−（アミノメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド（０．１３ｇ、９５％）を得て、これを実施例２５に記載される手順によって一塩酸塩、化合物２６に変換した。化合物２６に対する１Ｈ ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４２ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ）， ３．４５−３．５０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８−４．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ５．２７−５．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ７．４７ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）， ８．２４−８．４１ （ｍ， ６Ｈ）， １０．６８ （ｓ， １Ｈ）。
【０４１３】
合成例１−２６において上に記載される方法で、しかし適切に置換された出発物質を使用して、以下の化合物を調製する：
（Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−フルオロ−９−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−イソプロピル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−トリフルオロメチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６’−オキソ−７’，８’−ジヒドロ−６’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，９’−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン］−２’−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−メチルピペラジニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−イソプロピル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−トリフルオロメチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９，９−ジメチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−メチル−９−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−メチル−９−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（６−メチル−９−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（６−メチル−９−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
（Ｒ）−５−フルオロ−９−メチル−Ｎ−（１−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−５−フルオロ−９−メチル−Ｎ−（１−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−メチル−９−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピロロ［１，５−ａ：２，３−ｂ’］ジピラジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−１−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（９−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）尿素；および
（Ｒ）−１−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（９−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）グアニジン。
【０４１４】
＜一般的な合成手順＞
遊離塩基形態の化合物を一塩酸塩または二塩酸塩に変換するための一般的な手順：
ＭｅＯＨまたはＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（３：２）の混合中の遊離塩基（１．０当量）として本明細書に記載される化合物の溶液を、室温でエーテル（１Ｍの溶液、一塩酸塩に対して１．５当量および二塩酸塩に対して３．０当量）中のＨＣｌにより処理し、同じ温度でさらに３０分間撹拌した。溶媒を、蒸発させ、真空下で乾燥して、対応する遊離塩基の必要な一塩酸塩または二塩酸塩を得た。
【０４１５】
生物学的実施例
様々なインビトロおよびインビボでのアッセイにおける本明細書に記載される化合物の活性を試験するための様々な技術が、当該技術分野で知られている。本明細書に記載される発明がより十分に理解されるために、以下の生物学的実施例が明記される。これらの実施例が、単に例示目的のためにあり、いかなる方法でも本発明を限定するものとして解釈されるべきではないことを理解されたい。
【０４１６】
生物学的実施例１
ＲＳＫ阻害剤の構造活性相関（ＳＡＲ）を判定するためのキナーゼアッセイ。
ＲＳＫ２キナーゼ標的に対するアッセイ条件を、許容可能な酵素活性を産出するために最適化した。さらに、アッセイを、高い信号雑音比を得るために最適化した。
【０４１７】
キナーゼ標的プロファイリングの評価のために放射性同位体分析（ＳｉｇｎａｌＣｈｅｍ）を実行し、アッセイをすべて指定の放射線作業領域で実行した。キナーゼ標的は、ＲＳＫ１、ＲＳＫ２、ＲＳＫ３、ＲＳＫ４およびＭＫ２であった。キナーゼアッセイ（二通り）を、以下のアッセイ反応の調合（ｒｅｃｉｐｅ）に従って、２５μＬの最終量で１５分間３０℃で実行した：
成分１：  ５μＬの希釈した活性キナーゼ標的（１反応当たり１００ｎｇ）
成分２：  ５μＬのペプチド基質（１反応当たり０．５μｇ）（ＲＳＫ１、ＲＳＫ２、ＲＳＫ３およびＲＳＫ４に対して、ＲＳＫ Ｓ６Ｋ基質を使用した；ＭＫ２に対しては、ＨＳＰ２７ｔｉｄｅを使用した）
成分３：  ５μＬのキナーゼアッセイ緩衝液
成分４：  ５μＬの本明細書に記載される化合物（様々な濃度：０、０．１、１、１０、１００または１０００ｎＭまたは１、３、１０、３０、１００、３００ｎＭ）
成分５：  ５μＬの３３Ｐ−ＡＴＰ（５μＭの保存溶液、０．８μＣｉ；２０μＭの終濃度）
【０４１８】
アッセイを３３Ｐ−ＡＴＰの付加によって開始し、反応混合物を１５分間３０℃でインキュベートした。インキュベーション後、１０μＬの反応混合物をマルチスクリーンのホスホセルロース（Ｍｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎ ｐｈｏｓｐｈｏｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）Ｐ８１プレート上に配置することによって、アッセイを終了した。マルチスクリーンのホスホセルロースＰ８１プレートを、１％のリン酸溶液中で３回それぞれおよそ１５分間洗浄した。Ｐ８１プレート上の放射活性を、Ｔｒｉｌｕｘシンチレーションカウンターでシンチレーション液の存在下においてカウントした。
【０４１９】
（アッセイ希釈緩衝液の等量に取って代わる）適切な基質の付加以外のすべてのアッセイ成分を含んだ各標的キナーゼのために、空白制御（Ｂｌａｎｋ ｃｏｎｔｒｏｌｓ）を設定した。各標的キナーゼに対して補正された活性を、空白制御値を削除することによって判定した。
【０４２０】
本明細書に記載される化合物は、上記の放射性同位体アッセイにおいて試験されたときに、以下の表２に示されるようなＲＳＫ２を阻害する能力を実証した：
【０４２１】
【表３】
2019505541.tif 000094
【０４２２】
以下の４つのＲＳＫアイソフォームがある；ＲＳＫ１、ＲＳＫ２、ＲＳＫ３およびＲＳＫ４。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、すべてのＲＳＫアイソフォームに対して活性である。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、ＲＳＫ１、ＲＳＫ３およびＲＳＫ４のアイソフォームに対して活性である（表３および４）。
【０４２３】
【表４】
2019505541.tif 000095
【０４２４】
【表５】
2019505541.tif 000096
【０４２５】
生物学的実施例２
溶解性評価
溶解性は、治療薬候補ための重要な特性である。乏しい溶解性は、低いバイオアベイラビリティにつながりかねず、結果として最適以下の薬物送達となる。それはまた、望ましい効果を達成するために必要とされる濃度が、乏しい溶解性が原因で達成することができないため、動物における試験薬の評価を妨げかねない。溶解性評価のために、ＲＳＫを標的とする小分子を比較した。これらの評価に関して、ＤＭＳＯ中に溶解された化合物の１００ｍＭの溶液を、ウシ胎仔血清（ＦＢＳ、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）および１００ｕｎｉｔｓ／ｍｌのペニシリンおよび１００ｕｎｉｔｓ／ｍｌストレプトマイシン（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を補足したＤＭＥＭ成長培地（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）中に希釈して、２０ｍｇ／ｍｌの溶液を作った。溶液を、一度希釈すると、ボルテックスし、沈殿物の形成のために検査した。溶液中に残った化合物のために、ｐＨ試験ストリップ（ＢＤＨ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を使用してｐＨを判定した。化合物２６のために、ＤＭＳＯ中に溶解された化合物の１００ｍＭの溶液を、リン酸緩衝生理食塩水（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）中に希釈して、２０ｍｇ／ｍｌの溶液を作った。ＭＴＤ、ＰＫ、ＰＤおよび効能を含む一連の試験のためにマウスに投薬するべく必要とされるものの上限であるため、２０ｍｇ／ｋｇの保存溶液（ｓｔｏｃｋ）が選ばれた。前に記載されるように、この溶液のｐＨを２であると判定した。続いて、４Ｍ ＮａＯＨを加え、化合物は、９に等しいｐＨで溶液に残った。高濃度では、幾つかのＲＳＫ阻害剤は高溶解性であり、その一方で他の阻害剤はそうではなかった。化合物０は、（Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミドである。化合物０は溶解性ではないが、化合物１８、２０、２１、２５および２６は、同じ条件下で溶解性であった（表５）。
【０４２６】
【表６】
2019505541.tif 000097
【０４２７】
生物学的実施例３
単層増殖阻害アッセイ
乳癌細胞株に対する小分子ＲＳＫ２キナーゼ阻害剤の細胞毒性プロファイリングのために、本発明の化合物またはビヒクル対照（ＤＭＳＯ、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を、０．１９５３１２５、０．３９０６２５、０．７８１２５、１．５６２５、３．１２５、６．２５、１２．５、２５および５０μＭの終濃度で３回繰り返して９６ウェルプレート（Ｇｒｅｎｉｅｒ Ｂｉｏ−Ｏｎｅ）において培地中に希釈した。１ウェル当たり１×１０３細胞を、１ウェル当たり２００μｌの最終量のために播種し、プレートを、５％のＣＯ２を用いて加湿インキュベーターにおいて３７℃で５日間インキュベートした。インキュベーション後、アラマーブルーアッセイ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）によって細胞生存を定量化した。簡潔には、各ウェルからの培地を、１００μｌのリン酸塩緩衝生理食塩水（ＰＢＳ、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）と交換し、細胞を、最大２時間の間、代謝活性に応じて色を変更する適切な（ｐｒｏｐｒｉｅｔｙ）酸化還元指示薬を組み込む、５％のアラマーブルーでインキュベートした。インキュベーションのこの期間の間、５７０ｎｍおよび６００ｎｍでの吸光度を、細胞株またはサンプルに応じて、様々な時点で測定した。以下の数式に示されるように、１００％を乗じた対照ウェルに対する試験ウェルの吸光度比を比較することによって、パーセント生存率を計算した：
【０４２８】
【数１】
2019505541.tif 000098
【０４２９】
続いて、プレートをクリスタルバイオレット染色のために調製した。初めに、ＰＢＳ中に希釈された８％のホルムアルデヒド（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ）溶液１００μｌを、各ウェルに加え、プレートを一晩４℃で保存した。次に、ホルムアルデヒド溶液を廃棄し、ウェルを、１ウェル当たり２００μｌの超純水で３回洗浄した。続いて、０．５％のクリスタルバイオレット溶液（０．５％ｗ／ｖのクリスタルバイオレット（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ）、２５％のメタノール（ＶＷＲ））５０μｌを、各ウェルに加え、２０分間室温でインキュベートした。クリスタルバイオレット溶液を廃棄し、ウェルを、１ウェル当たり２００μｌの超純水で３回洗浄した。次に、５％のドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ）５０μｌを、各ウェルに加え、５９０ｎｍの吸光度を測定した。アラマーブルーアッセイと同様に、パーセント生存率を、１００％を乗じた対照ウェルに対する試験ウェルの吸光度比を比較することによって計算した。
【０４３０】
Ａ．アラマーブルーアッセイの結果：
本明細書に記載される代表的な化合物を、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８、ＳＵＭ１４９、ＳＵＭ１４９−ＰＴＸＲ、ＭＤＡ−ＭＢ−４３５、ＨＣＣ１１４３、４Ｔ１およびＴ４７Ｄの乳癌細胞株に対してアラマーブルーアッセイにおいて試験した。５日間試験したときの化合物のＩＣ５０値を、以下の表６Ａおよび表６Ｂに提供する。すべての事例において、単回用量を実験の１日目に与えた。乳癌細胞株ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８、ＳＵＭ１４９、および４Ｔ１に対する代表的な化合物の細胞毒性の能力を、それぞれ、図１、２、３、および４に示す。
【０４３１】
【表７】
2019505541.tif 000099
【０４３２】
【表８】
2019505541.tif 000100
【０４３３】
Ｂ．クリスタルバイオレットアッセイの結果：
本明細書に記載される代表的な化合物を、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８、ＳＵＭ１４９、ＳＵＭ１４９−ＰＴＸＲ、ＭＤＡ−ＭＢ−４３５、ＨＣＣ１１４３、４Ｔ１およびＴ４７Ｄの乳癌細胞株に対してクリスタルバイオレットアッセイにおいて試験した。５日間試験したときの化合物のＩＣ５０値を、以下の表７Ａおよび表７Ｂに提供する。すべての事例において、単回用量を実験の１日目に与えた。乳癌細胞株ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８、ＳＵＭ１４９、および４Ｔ１に対する代表的な化合物の細胞毒性の能力を、それぞれ、図５、６、７、および８に示す。複数の異なる細胞株における化合物の幾つかを用いて、完全な（１００％）成長抑制を達成することができた。これは、ＲＳＫ阻害剤に対する耐性が観察されなかったことを示した。
【０４３４】
【表９】
2019505541.tif 000101
【０４３５】
【表１０】
2019505541.tif 000102
【０４３６】
生物学的実施例４
軟寒天増殖阻害アッセイ
２つの寒天（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ）溶液（０．８％ｗ／ｖおよび０．４％ｗ／ｖ）を、超純水中で調製した。０．８％の寒天溶液を、製造業者の指示に従って粉末（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）から事前に調製された２Ｘ培地と等量で混合し、濾過滅菌した。０．８％の寒天および培地の溶液を、１ウェル当たり５００μｌで２４ウェルプレート（Ｍａｎｄｅｌ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）に加えた。プレートを、５％のＣＯ２を用いて３７℃の加湿インキュベーターに入れた。次に、０．４％の寒天溶液を、２Ｘ培地と等量で混合した。乳癌細胞株を、１ウェル当たり２×１０４細胞の終濃度を達成するためにこの溶液に加え、底部の寒天および培地の層の上の各ウェルに５００μｌを加えた。続いて、２０μｌの化合物またはビヒクル対照（ＤＭＳＯ）の量を、以下の終濃度で３回繰り返して指定のウェルに加えた：０．０７８１２５、０．１５６２５、０．３１２５、０．６２５、１．２５、２．５、５、１０、および２０μｍ。プレートを、１０−３２日間インキュベーターに戻し、７日ごとに化合物またはＤＭＳＯを再投薬した。１０−３２日後に、コロニーを、各ウェルに対して３つの異なる視野でカウントした。各処理に対するカウントを平均し、パーセント生存率を、１００％を乗じた対照ウェルに対する試験ウェルにおけるコロニーの数を比較することによって計算した。
【０４３７】
結果：
本明細書に記載される代表的な化合物を、４Ｔ１乳癌細胞株に対する軟寒天増殖阻害アッセイにおいて試験した。１０日間試験したときの化合物のＩＣ５０値を、以下の表８Ａに提供し、１４−２２日間試験したときの化合物のＩＣ５０値を、表８Ｂに提供する。軟寒天において成長する４Ｔ１乳癌細胞株に対する代表的な化合物の能力を、図９Ａに示す。完全な成長抑制を１０μＭで達成することができた。軟寒天において成長を同様にブロックする化合物２５の能力を、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８または４Ｔ１細胞株を使用して図９Ｂに示す。完全な成長抑制は、細胞株に応じて１．２５−１０μＭの間で達成された。
【０４３８】
【表１１】
2019505541.tif 000103
【０４３９】
【表１２】
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【０４４０】
生物学的実施例５
ＲＳＫ阻害剤は、リン酸化されたＹボックス結合タンパク質１（Ｐ−ＹＢ−１）の阻害によって細胞シグナル伝達を抑制する
細胞シグナル伝達の変化および細胞死の誘発のイムノブロッティング評価
細胞抽出物の生成：望ましい実験条件に従って、６ウェルプレートまたは１００ｍｍの培養皿（Ｇｒｅｎｉｅｒ Ｂｉｏ−Ｏｎｅ）において成長および処理された乳癌細胞株を、氷上に置き、各ウェルからの上清を除去し、細胞を冷たいＰＢＳ中で洗浄した。ＰＢＳの除去後、細胞を、１０分間、１％のホスファターゼ阻害剤（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）および１％のプロテアーゼ阻害剤（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を補足した、放射免疫沈降アッセイ（ＲＩＰＡ）緩衝液（５０ｍＭのトリス＝ＨＣｌ（ｐＨ８）、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１％のＮＰ−４０、０．５％のデオキシコール酸ナトリウム、０．１％のＳＤＳ；Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）にさらした。サンプルを、エッペンドルフチューブに移し、ボルテックスし、その後、１０分間１４０００ｒｐｍで遠心分離にかけた。上清を細胞溶解物全体として収集した。マウス腫瘍組織のために、各サンプルを、完全なＲＩＰＡ溶解緩衝液とともに３５ｍｍの培養皿に置いた。サンプルを、滅菌メス（ＶＷＲ）によって氷上の緩衝液中でさいの目に刻み、緩衝液および組織をエッペンドルフチューブに移した。サンプルを、周期的に２〜３分ごとにボルテックスしながら１０分間氷上に静置させた。その後、サンプルを、Ｑｉａｓｈｒｅｄｄｅｒ（Ｑｉａｇｅｎ）に移し、２分間１４０００ｒｐｍで遠心分離にかけた。素通り画分を、新しいエッペンドルフチューブに移し、サンプルを、５分間１４０００ｒｐｍで再び遠心分離にかけた。上清を細胞溶解物全体として収集した。
【０４４１】
イムノブロッティング：初めに、溶解物のタンパク質含有量を、Ｂｉｃｉｎｃｈｏｎｉｎｉｃ Ａｃｉｄ （ＢＣＡ） Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ （Ｐｉｅｒｃｅ）を使用して測定し、これには、ウシ血清アルブミンとともに生成されたタンパク質標準曲線が含まれた。適切な量のサンプルおよびローディングバッファー（５０ｍＭのトリス＝ＨＣｌ（ｐＨ６．８）、２％のＳＤＳ、１０％のグリセロール、１％のβ−メルカプトエタノール、１２．５ｍＭのＥＤＴＡ、０．０２％のブロモフェノールブルー）を混合し、等量のタンパク質が充填されたことを確かなものとした。この試験における実験の大部分で、１ウェル当たり３０μｇのタンパク質を充填した。その後、サンプルを、対象のタンパク質に応じて、様々な割合のアクリルアミドゲル（８％−１２％）を使用して、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ上で分解した（ポリアクリルアミドゲル電気泳動法）。ＳＤＳ−ＰＡＧＥを、ＳＤＳランニングバッファー（２５ｍＭのトリス、１９２ｍＭのグリシン、０．１％のＳＤＳ）上に流し、その後、室温で９０分間１００ボルトで転写バッファー（４８ｍＭのトリス、３９ｍＭのグリシン、２０％（ｖ／ｖ）のメタノール）中のニトロセルロース膜（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）に移した。その後、イムノブロットを、１〜２時間、０．１％のＴｗｅｅｎ−２０（ＴＢＳ−Ｔ；５０ｍＭのＴｒｉｓ＝ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１５０ｍＭの ＮａＣｌ、０．１％（ｖ／ｖ）のＴｗｅｅｎ−２０（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ））を用いてトリス緩衝食塩水中の５％のスキムミルクにおいてブロックした。その後、イムノブロットを、一晩０．１％のゼラチン（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）および０．０５％のアジ化ナトリウム（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ）を用いてＴＢＳ−Ｔ中に希釈された選択された一次抗体でインキュベートした。８〜１０分間のＴＢＳ−Ｔでの４回の洗浄後に、イムノブロットを、室温で２時間１：５０００の比率でＴＢＳ−Ｔ＋５％のスキムミルク中に希釈されたホースラディッシュペルオキシダーゼ（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）に複合した適切な二次抗体でインキュベートした。ＴＢＳ−Ｔ中の洗浄の追加のラウンド後に、イムノブロットを、１分間組み合わせた増強された化学発光（ＥＣＬ）試薬（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）にさらし、ＣｈｅｍｉＤｏｃ ＭＰ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）を使用して発達させた。特定のイムノブロットのために、対象のタンパク質のバンドをスキャンし、バンド強度比をデンシトメトリー分析（ＩｍａｇｅＪ）によって判定した。本発明の化合物の抑制または不活性化の活性を、セリン１０２（Ｐ−ＹＢ−１Ｓ１０２）でのリン酸化されたＹボックス結合タンパク質１（ＹＢ−１）の損失をモニタリングすることによって評価した（１：１０００ Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（ＣＳＴ）（図１０Ａ、１０Ｂ、１１Ａ、および１１Ｂ））。ある範囲の（０．０１、０．１、１、または１０ｕＭの）化合物１８または２５でのＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞の処置は、２４時間後にＰ−ＹＢ−１の用量依存的な損失につながった（図１０Ａ−Ｂ）。Ｂ−アクチンを、ローディングコントロール（１：５０００ ＣＳ���）として使用した。バンドをデンシトメトリーを使用して定量化した。同様に、９６時間のＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞への０．０１−１ｕＭの化合物１６または１８いずれかの投薬は、Ｐ−ＹＢ−１の用量依存的な損失につながった（図１１Ａ−Ｂ）。この方法論を使用して、化合物２２、２３、２４、２５および２６のためのＰ−ＹＢ−１に対するＩＣ５０値を、それぞれ、２４、３３、１６、４１および４７ｎＭであると判定した。ＹＢ−１の合計を、ローディングコントロール（１：５０００ Ａｂｃａｍ）として使用した。これは、ＹＢ−１がＲＳＫのＮ末端キナーゼドメイン（ＮＴＫＤ）に直接結合するため、ＲＳＫ不活性化の直接的な尺度であった。細胞が活発に細胞死を受けているかどうかを評価するために、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）（１：１０００ ＣＳＴ）の活性も、イムノブロッティング方法を使用して測定した。
【０４４２】
生物学的実施例６
ＲＳＫ阻害剤は細胞死を誘発する
ＰＡＲＰ、Ｐ−ＹＢ−１、ＹＢ−１およびβ−アクチンを検出する方法は、上に記載されている（図１２）。ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８、ＳＵＭ−１４９−ＰＴＸ、ＨＣＣ１１４３、ＨＣＣ１９３７または４Ｔ１の細胞を、２、４または６ｕＭの濃度で１２０時間化合物２５により処置した。細胞を、擦過（ｓｃｒａｐｉｎｇ）によって採取し、アポトーシスを受けた細胞を含む細胞をすべて収集した。細胞は、ＤＭＳＯ対照に対するＰＡＲＰ切断に基づいてアポトーシスを受けたことが示された。さらなるＰ−ＹＢ−１は、ＤＭＳＯ対照に対する化合物２５での処置後にすべての細胞株において一貫して減少された。ＹＢ−１およびＢ−アクチンは、ローディングコントロールとして含まれた。ＰＡＲＰの合計レベルは、この時点での影響は受けなかった。
【０４４３】
生物学的実施例７
標準治療の化学療法と組み合わせたＲＳＫ阻害剤は、腫瘍細胞増殖の抑制に相乗効果を有している。
乳癌細胞株に対する、本発明の化合物と微小管安定化剤であるパクリタキセルとの組み合わせの細胞毒性プロファイリングに関しては、以下の変更とともに、生物学的実施例２：単層増殖阻害アッセイを参照されたい。さらなる実験のための適切な用量を判定するために、単一の薬剤としてのパクリタキセルを用いる用量反応試験を、０．０７８１２５、０．１５６２５、０．３１２５、０．６２５、１．２５、２．５、５、１０、２０μＭの終濃度でパクリタキセルを用いて記載されるように実行した。組み合わせでの処置を、０．１９５３１２５、０．３９０６２５、０．７８１２５、１．５６２５、３．１２５、６．２５、１２．５、２５および５０μＭの終濃度で本発明の単一の化合物を用いて、化合物の同じ濃度と用量反応試験によって判定されたパクリタキセルの単一の濃度とから成る組み合わせとともに、乳癌細胞株を処置することによって実行した（図１３）。
【０４４４】
ＲＳＫ阻害剤に関して、化合物１８は、標準治療の化学療法（例えば、パクリタキセル）と組み合わせたときの改善された細胞増殖抑制の例を表わす。ＲＳＫ阻害剤のＩＣ５０は、亜致死量のパクリタキセル（ＰＴＸ）の付加によっておよそ１０倍低下した（表９）。組合せ指標（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｉｎｄｅｘ）を計算し、これは、広範囲の濃度にわたって相乗効果があったことを示唆している（表１０）。
【０４４５】
ＲＳＫ阻害剤Ｃｐｄ１８は、標準治療の化学療法（例えば、パクリタキセル）と組み合わせたときの改善された細胞増殖抑制の例を表わす。ＲＳＫ阻害剤のＩＣ５０は、亜致死量のパクリタキセル（ＰＴＸ）の付加によっておよそ１０倍低下した（表９）。組合せ指標（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｉｎｄｅｘ）を計算し、これは、広範囲の濃度にわたって相乗効果があったことを示唆している（表１０）。
【０４４６】
【表１３】
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【０４４７】
【表１４】
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【０４４８】
生物学的実施例８
免疫腫瘍学
癌の主な特長は低い免疫原性である。これは、細胞が免疫認識を回避することを可能にする幾つかのメカニズムによって生じ得る。ＲＳＫ阻害剤（例えば、化合物１６（２または４ｕＭ）、化合物１８（１、２、または４ｕＭ））によるＭＤＡ−ＭＢ−２３１およびＪＩＭＴ−１細胞の処置は、ＨＬＡ−ＤＲＡ ｍＲＮＡのレベルを上昇させたが、ＣＩＩＴＡのｍＲＮＡ発現に対する効果はほとんどなかった（図１４Ａ、１４Ｂ）。ＨＬＡ−ＤＲＡはＭＨＣ−ＩＩ遺伝子のメンバーであり、ＣＩＩＴＡはＭＨＣ ＩＩ転写の主要制御因子である。したがって、ＭＨＣ ＩＩ遺伝子発現を調節すると予期されるＣＩＩＴＡが、ＲＳＫ阻害によって変更されなかったことは驚くべきことであった。ＲＳＫを同時に阻害することで、プログラム死亡受容体リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）をコードする遺伝子である、ＣＤ２７４が阻害された（図１４Ｃ、１４Ｄ）。化合物１６（２または４ｕＭ）または化合物１８（１、２または４ｕＭ）は、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞におけるＣＤ２７４のレベルを低下させた。同様に、様々な濃度（１−２０ｕＭ）での化合物１８はまた、ＪＩＭＴ−１細胞においてＣＤ２７４を阻害した。ＨＬＡ−ＤＲＡは免疫認識にとって重要であり、一方でＰＤ−Ｌ１は免疫チェックポイントに関係している。
【０４４９】
生物学的実施例９
ＲＳＫ阻害剤には、好適な薬力学的特性、例えば、腫瘍に対する送達がある  
生物学的実施例２で上に議論されるように、その乏しい又は存在しない溶解性が原因で、化合物０は、薬力学につていて評価することができないかもしれない。逆に、化合物２５は、マウスにおける全身送達のための優れた溶解度を有していた（表５）。
【０４５０】
ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞を、ニュー／ニュー・マウスの乳房状の脂肪パッドに注入し、腫瘍を樹立した。腫瘍が５０−１００ｍｍ３に達すると、マウスを、２つの群、処置されるビヒクル対照または化合物２５に無作為化した。マウスは、３日間１００ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤ ＰＯで化合物２５を受けた。細胞シグナル伝達をイムノブロッティングによって評価しれた。血漿および腫瘍中のＣｐｄ ２５のレベルを、ＬＣ／ＭＳによって判定した（図１５）。化合物２５は、３／３の腫瘍におけるＰ−ＹＢ−１の損失によって細胞シグナル伝達を減少させた。ＹＢ−１およびＢ−アクチンは、ローディングコントロールとして含まれた。化合物２５の腫瘍および血漿のレベルは、それぞれ、平均で７．１および３５．１ｕＭであった。腫瘍と血漿との間の比率は、優れた腫瘍取り込み（２０％）を示している。同様に、腫瘍は、上に記載されるような化合物２５で２１日間処置されたマウスからも得られ、細胞シグナル伝達をイムノブロッティングによって評価した（図１６Ａ）。化合物２５は、ビヒクル対照で処置した腫瘍と比べて９／９の腫瘍においてＰ−ＹＢ−１シグナル伝達を一貫して減少させた。ＹＢ−１およびＢ−アクチンは、内部ローディングコントロールとして含まれた。Ｐ−ＹＢ−１シグナル伝達の損失を、動物４、６、８、９、および１０に対してＩｍａｇｅ Ｊを使用して定量化した（図１６Ｂ）。化合物２５のレベルも、２１日間処置したマウスから得られた腫瘍において定量化し、腫瘍の平均濃度は７．７ｕＭであった。３日間または２１日間処置したマウスからの腫瘍を、化合物２５の最後の経口投与の３０分後に採取した。要するに、化合物２５は、ビヒクル対照で処置した腫瘍と比べて１２／１２（ｎ＝３（３日間処置した）、ｎ＝９（２１日間処置した））の腫瘍において優れた腫瘍取り込み及びＰ−ＹＢ−１シグナル伝達の減少を示したが、化合物０は、その乏しい溶解性が原因でインビボで投薬することができないかもしれない。
【０４５１】
生物学的実施例１０
コロニー形成単位の造血幹細胞アッセイ
造血コロニー形成細胞アッセイを、ＳｔｅｍＣｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓによって概説されたプロトコルに基づいて行った。初めに、幾つかの濃度の本発明の化合物およびＤＭＳＯ（０．６２５、１．２５、２．５、５、１０、２０μＭ）を、組換えヒトサイトカイン幹細胞刺激因子（ｒｈ ＳＣＦ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ｒｈ ＧＭ−ＣＳＦ）、インターロイキン−３（ｒｈ ＩＬ−３）、顆粒球コロニー刺激因子（ｒｈ Ｇ−ＣＳＦ）およびエリスロポエチン（ｒｈ ＥＰＯ）を含有しているメチルセルロースマトリックスである、ＭｅｔｈｏＣｕｌｔ（ＳｔｅｍＣｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）の別々のチューブに加えた。１皿当たり５×１０２細胞の終濃度でヒト臍帯血または末梢血（ＳｔｅｍＣｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）から単離されたＣＤ３４＋細胞の付加後に、チューブをボルテックスし、室温で５分間静置させた。次に、ＭｅｔｈｏＣｕｌｔ混合物を、１皿当たり１．１ｍｌの量で平滑末端針（ＳｔｅｍＣｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）および５ｍｌのシリンジ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）によって３５ｍｍの皿（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ）へと分注した。培地を、軽い傾け（ｔｉｌｔｉｎｇ）および回転によって各皿の表面にわたって均一に分配した。その後、皿を、滅菌水とともに追加の３５ｍｍの皿を含んでいる１００ｍｍの培養皿（Ｇｒｅｎｉｅｒ Ｂｉｏ−Ｏｎｅ）に置き、湿度を維持した。その後、培養皿を、１３日間３７℃で５％のＣＯ２を含有している加湿インキュベーターに入れた。処理済み及び対照の皿両方における骨髄および赤血球由来のコロニーの数をカウントし、比較した。
【０４５２】
ＲＳＫ阻害剤は、癌細胞と比較して、正常なヒト造血幹細胞前駆細胞の分化を阻害しない。対照的に、化合物＃１５は、３．８ｕＭで癌細胞増殖の５０％を阻害したが、細胞は１００％、ＨＳＣアッセイにおいて生存可能であった。本明細書に記載される代表的な化合物、即ち、化合物＃１５は、このアッセイで試験されたときに、表１１に示されるように、以下のＩＣ５０を実証した：
【０４５３】
【表１５】
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【０４５４】
治療域（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｗｉｎｄｏｗ）は、安全で有効な治療を提供する、薬物の投与量または身体系におけるその濃度の範囲を指す。ヒト一次骨髄幹細胞からの造血幹細胞の分化を使用して、治療上の安全性を評価し、本明細書に記載される幾つかの化合物、即ち、化合物０、１６、１８、および２５の安全域（ｓａｆｅｔｙ ｗｉｎｄｏｗｓ）を判定して、比較した。化合物０とタキソールを比較すると、化合物１６、１８および２５は、ＣＤ３４＋細胞およびＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞に対して、化合物の比率ＩＣ５０値によって示されるように、より大きな治療域を有している（表１２、図１７）。値を、軟寒天（ＳＡ）の成長をブロックするために必要とされる濃度と比較した。
【０４５５】
【表１６】
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【０４５６】
本明細書で言及される、米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、ＰＣＴ公開特許出願、外国特許、外国特許出願および非特許公報はすべて、それら全体が引用によって本明細書に組み込まれる。
【０４５７】
前述の本発明は理解を促進するために幾らか詳細に記載されているが、特定の変化および修正が添付の請求項の範囲内で実施され得ることは明白となる。したがって、記載される実施形態は、制限するものではなく例示的なものとして考慮されるべきであり、本発明は、本明細書で与えられた詳細に限定されるべきではなく、添付の請求項の範囲および同等物内で修正されてもよい。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【図１４Ｃ】
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【図１４Ｄ】
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【図１５】
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【図１６Ａ】
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【図１６Ｂ】
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【図１７】
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【国際調査報告】
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