【誤訳訂正書】
【提出日】平成19年6月5日(2007.6.5)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】特許請求の範囲
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と、緩衝化物質あるいは塩基性化物質との均質な混合物を含む組成物であって、上記ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と、上記緩衝化物質あるいは上記塩基性化物質との共結晶化及び／又は共沈殿によって得られることを特徴とする、前記組成物。
【請求項２】
上記緩衝化物質あるいは上記塩基性化物質は、上記ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の量に対して、１０重量％以下の量で上記均質な混合物中に含まれることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
上記緩衝化物質あるいは上記塩基性化物質は、上記ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の量に対して、１重量％以下の量で上記均質な混合物中に含まれることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
実質的に上記均質な混合物のみからなることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
共結晶化及び／又は共沈殿に使用される上記緩衝化物質は、無機酸の塩、有機塩基の塩、有機酸の塩からなる群から選択されることを特徴とする請求項１ないし４の何れか１項に記載の組成物。
【請求項６】
共結晶化及び／又は共沈殿に使用される上記塩基性化物質は、金属酸化物、無機塩基、有機塩基、塩基性の有機酸からなる群から選択されることを特徴とする請求項１ないし４の何れか１項に記載の組成物。
【請求項７】
７から１２の範囲のｐＨを提供し得ることを特徴とする請求項１ないし６の何れか１項に記載の組成物。
【請求項８】
８から１１の範囲のｐＨを提供し得ることを特徴とする請求項１ないし６の何れか１項に記載の組成物。
【請求項９】
共結晶化及び／又は共沈殿に使用される上記ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、塩の形態であることを特徴とする請求項１ないし８の何れか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
上記ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、プラバスタチン、アトロバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、及び医薬的に許容されるこれらの塩からなる群から選択されることを特徴とする請求項１ないし９の何れか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
共結晶化及び／又は共沈殿に使用される上記ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、少なくとも９８％の純度を有していることを特徴とする請求項１ないし１０の何れか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
プラバスタチンナトリウムと、緩衝化物質あるいは塩基性化物質との均質な混合物を含む組成物であって、上記プラバスタチンナトリウムと、上記緩衝化物質あるいは上記塩基性化物質との共結晶化及び／又は共沈殿によって得られることを特徴とする、前記組成物。
【請求項１３】
請求項１ないし１１の何れか１項に記載の組成物を活性物質として含むことを特徴とする医薬製剤。
【請求項１４】
請求項１２に記載のプラバスタチンナトリウムを含む組成物を活性物質として含むことを特徴とする医薬製剤。
【請求項１５】
６から９の範囲のｐＨを提供し得ることを特徴とする請求項１３または１４に記載の医薬製剤。
【請求項１６】
７から８．５の範囲のｐＨを提供し得ることを特徴とする請求項１３または１４に記載の医薬製剤。
【請求項１７】
補足的な量の緩衝化物質をさらに含むことを特徴とする請求項１３ないし１５の何れか１項に記載の医薬製剤。
【請求項１８】
賦形剤、結合剤、崩壊剤、グライド剤、緩衝剤からなる群から選択される少なくとも一つの構成成分をさらに含み、
かつ、カラーリング剤、レーキ、芳香剤、吸着剤、フィルム成形剤、可塑剤から選択される少なくとも一つの構成成分をさらに任意に含むことを特徴とする請求項１３ないし１６の何れか１項に記載の医薬製剤。
【請求項１９】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を、緩衝化物質あるいは塩基性化物質とともに結晶化及び／又は沈殿させるステップを含むことを特徴とする、安定したＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の作製方法。
【請求項２０】
上記結晶化及び／又は沈殿させるステップは、上記ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と、上記緩衝化物質あるいは上記塩基性化物質とを含む溶液を調製する工程と、
上記ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と、上記緩衝化物質あるいは上記塩基性化物質とを結晶化及び／又は沈殿させるために、上記溶液に有機溶媒を添加する工程とからなることを特徴とする請求項１９に記載の作製方法。
【請求項２１】
上記緩衝化物質は無機酸の塩、有機塩基の塩、有機酸の塩からなる群から選択されることを特徴とする請求項１９または２０に記載の作製方法。
【請求項２２】
上記塩基性化物質は、金属酸化物、無機塩基、有機塩基、塩基性の有機酸からなる群から選択されることを特徴とする請求項１９または２０に記載の作製方法。
【請求項２３】
上記有機溶媒は酢酸エチルであることを特徴とする請求項２０に記載の作製方法。
【請求項２４】
共結晶化及び／又は共沈殿に使用される上記ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は塩の形態であることを特徴とする請求項１９ないし２３の何れか１項に記載の作製方法。
【請求項２５】
上記ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、プラバスタチン、アトロバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、及び医薬的に許容されるこれらの塩からなる群から選択されることを特徴とする請求項１９ないし２４の何れか１項に記載の作製方法。
【請求項２６】
上記ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、プラバスタチンのナトリウム塩（プラバスタチンＮａ）、あるいは、アトロバスタチンのカルシウム塩（アトロバスタチンＣａ）であることを特徴とする請求項２５に記載の作製方法。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】発明の詳細な説明
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
〔発明の属する技術分野〕
本発明は、特に高コレステロール血症や高脂血症の治療に適した医薬製剤に使用される、安定した新規ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤に関するものである。より詳しくは、本発明は、アトロバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）、プラバスタチン（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）、フルバスタチン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）、セリバスタチン（ｃｅｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）、あるいは医薬的に有効なそれらの塩などといったＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を含む均質な混合物からなる組成物であり、安定化されたものに関する。そして、有効成分として上述の均質な混合物からなる組成物を含む固形医薬製剤も本発明に含まれる。
【０００２】
〔発明の背景〕
ロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）、プラバスタチン（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）、シムバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）、メバスタチン（ｍｅｖａｓｔａｔｉｎ）、アトロバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）、フルバスタチン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）、セリバスタチン（ｃｅｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）、及びこれらの誘導体や類似体は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤として知られ、高コレステロール血症の治療薬剤として使用されている。これらの大部分は、アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）属、モナスカス（Ｍｏｎａｓｃｕｓ）属、ノカルジア（Ｎｏｃａｒｄｉａ）属、アミコラトプシス（Ａｍｙｃｏｌａｔｏｐｓｉｓ）属、ムコール（Ｍｕｃｏｒ）属、あるいはペニシリウム（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ）属に含まれる種に分類される、様々な種の微生物を利用した発酵作用によって製造される。これらのうちのいくつかは、シムバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）のように、化学合成法を使用して、上記発酵産物を処理することによって得られたり、あるいは、フルバスタチン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）、アトロバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）、セリバスタチン（ｃｅｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）のように、すべて化学合成によって製造されたりする。
【０００３】
その有効成分の純度は、安全で効果の高い医薬製剤を製造するための重要な因子である。上記の製造物の最大可能純度は、血中の高コレステロールレベルの治療や予防のために、長期にわたって使用される場合には、特に重要な要素となる。純度の低い薬剤に含まれる不純物の蓄積は、治療中に様々な副作用を引き起こす可能性を有している。有効成分の調合工程において、完全には除去することのできない不純物だけでなく、最終産物である医薬製剤を、温度、湿度、低ｐＨ、空気中の二酸化炭素、光などといった様々な環境要素にさらすことによって生成される分解産物も、重大な問題を引き起こす可能性を有している。アトロバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）、プラバスタチン（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）、フルバスタチン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）、セリバスタチン（ｃｅｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）などといった最終的な医薬製剤中において塩の形態で存在するＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、ヒドロキシ酸がラクトンに分解される酸性条件下に特に弱い。
【０００４】
上記の環境要因によって、上述の有効成分が不安定になるかもしれないという事実以外に、これらの有効成分の分解は、賦形剤、結合剤、滑剤、グライド剤（ｇｌｉｄａｎｔｓ）、崩壊剤などといったその他の医薬成分との相互作用によっても促進される可能性がある。それゆえ、上記医薬成分及び上記医薬製剤の調合工程は、上述の望ましくない相互作用や反応を避けるために、細心の注意を払って選択されなければならない。
【０００５】
酸性条件下における上記有効成分の安定性は、塩を形成しているスタチン（ｓｔａｔｉｎｓ）の場合において、主要な問題の一つである。この問題の解決策の一つが、欧州特許出願（ＥＰ）第０３３６２９８号に記載されている。これには、プラバスタチン（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）の安定した医薬製剤が開示されている。この製剤の主要な要素は、当該医薬製剤の水溶液がｐＨ９以上、好ましくはｐＨ１０程度になることである。上記発明の組成物は、有効成分プラバスタチン（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）に加えて、酸化マグネシウムのような、上記医薬製剤を水に溶解させた場合のｐＨがｐＨ９以上になるような塩基性化剤を含んでいる。有効成分の安定性という点では、このような製剤は有効である。しかしながら、特に、望ましい安定性を得るためには、比較的多量な塩基性化剤が必要とされるため、上記医薬製剤の溶解において生じる局所的なアルカリ性状態は、通常酸性状態である胃粘膜に悪い影響を及ぼす可能性がある。この悪影響は、患者の胃粘膜自体が、通常の消化作用時に胃内に十分な酸性状態をつくることのできない程度に損傷を受けている場合に、特に顕著となる。このことは、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を用いて予防や治療を行う場合のように、長期にわたる治療において特に重要となる。
【０００６】
本願出願人による先のＰＣＴ出願である出願番号ＰＣＴ／ＩＢ９９／０１７４９のＰＣＴ出願には、安定した医薬製剤を提供する他の方法が記載されている。
【０００７】
〔発明の概要〕
本発明の目的は、上述の不都合を回避しつつ、優れた安定性を発揮するＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を、有効成分として含む医薬製剤を提供することである。そして本発明は、それ自体が安定した（即ち、医薬製剤として製剤化される前に安定化された）有効成分を提供し、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を分解から予防的に保護することをより詳細な目的とする。
【０００８】
本発明のさらなる目的は、上述の不都合を回避しつつ、優れた安定性を発揮する安定したＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の調合方法を提供することである。
【０００９】
上述の目的は、本発明によって達成される。
【００１０】
本発明によれば、緩衝化物質あるいは塩基性化物質とともにＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が均質に混合された混合物を含む組成物を提供することができる。この組成物は、上記ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と、上記緩衝化物質または上記塩基性物質との、共結晶化（ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ）及び／又は共沈殿（ｃｏ−ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｏｎ）によって得られたものである。
【００１１】
得られた乾燥ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤化合物は、共結晶化及び／又は共沈殿によってよく均質化され、最終的に分散された形態で、緩衝化物質及び塩基性化物質とともに混合される。上記緩衝化物質あるいは上記塩基性化物質は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤結晶中の至る所に分散されていると考えられ、これによって、一種の保護的な「微小環境」を造り出している。その保護的な効果は、ＥＰＡ（欧州特許出願）第０３３６２９８号において行われているように、湿式処理法でさえも、出発物質の粉末を単に混合するか、あるいは粒状にする場合において非常に有効である。しかしながら、緩衝化物質や塩基性化物質による非常に均質な分散状態によって、ＨＭＧ−ＣｏＡ自体は各々に、有害な環境因子から既に有効に保護されているため、望めば、医薬製剤化に使用される前に、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤はより都合よく処理され、安定して保存されることが可能である。特に、本発明に係る均質な組成物は、二酸化炭素及び空気中の湿気に対してマイナスの影響を受ける。そして、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が活性物質として最終的な医薬製剤化に用いられる場合に、低ｐＨ条件下に対するより厚い保護が得られる。
【００１２】
結果的に、本発明においては、活性物質として上述の特徴を有する組成物を含む安定した新規の医薬製剤を得ることができる。
【００１３】
本発明によれば、ＨＭＧ−還元酵素阻害剤を緩衝化物質あるいは塩基性化物質とともに処理する共結晶化工程及び／又は共沈殿工程を含む、安定したＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を作製する方法をさらに提供することができる。
【００１４】
〔発明の実施の形態〕
本願発明者等の研究において、活性物質を含む医薬製剤の場合及び原体（ｂｕｌｋ）の活性物質の場合に、不安定性の問題には３つの主要な要因が考えられた。
【００１５】
第１に、上記活性物質そのものが非常に吸湿性に富んでおり、その活性物質から全水分を取り除くことは不可能である。このことは、以下の実験によって示される。：１１１．０７ｍｇの結晶体プラバスタチン（ｐｒａｖａ ｉｚｈ）、及び、１０９．８ｍｇの凍結乾燥プラバスタチン（ｐｒａｖａ ｌｉｏ）が、空気中の水蒸気にさらされた。その重量が異なる時間間隔で測定された。結晶体プラバスタチン、凍結乾燥プラバスタチン両方の重量の増加、及び、経時的に変化する重量と初期重量との差が、図１Ａ及び図１Ｂに示される。
【００１６】
第２に、空気中の二酸化炭素が不可逆的および可逆的に上記活性物質に結合し、ｐＨの低下を引き起こし得ることが観察された。これは、以下の実験によって示される。：５ｇのプラバスタチンナトリウムが、３０ｍｌのメタノールに溶解され、３％ＮａＯＨ水溶液によって、そのｐＨが１０に調製された。４００ｍｌの酢酸エチルが加えられ、プラバスタチンナトリウムの結晶が形成された。結晶は濾過され乾燥された後、通常の空気中、窒素中、二酸化炭素中という異なる３つの環境下に置かれた。通常の空気中、及び、窒素中では、ｐＨは２４時間の間一定値に維持された。（通常の空気：９．２、窒素：９．５）一方、二酸化炭素中では、ｐＨは最初の２分間で９．２から６．９にまで低下し、１２分後にはｐＨは６．６になり、１時間後にはｐＨは６．５になった。その後、ｐＨは一定に保たれた。
【００１７】
第３に、活性物質の十分な安定化は、ｐＨ７．０以上の状態で既に得られたが、有効な高安定性はｐＨ８．０以上でなければ得られなかった。ｐＨ８．０以下で、ラクトンの形成は起こり、他の不純物の量も増加した。空気中の湿度の存在や、二酸化炭素が豊富に含まれる環境下では、たとえより強くても、低ｐＨによって悪影響が引き起こされる。このとは以下の実験によって示される。プラバスタチンは、ｐＨ７からｐＨ１１の範囲内で異なるｐＨのバッファーに溶解される（Ｆ＝リン酸塩、Ｃ＝クエン酸塩、Ｂ＝ホウ酸塩）。ラクトン体のプラバスタチンの発生及び異なる分解産物（不純物）の形成は、１日、５日、１３日、２８日後に測定された。その結果は、図２及び図３に示される。
【００１８】
本発明において、上記活性物質の十分な安定性（それは好ましくはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が塩の状態で存在することであるが）は、水に溶解させた場合に著しいアルカリ性の状態にはならない医薬製剤を使用することによって得ることもできるという驚くべき事実が見出された。これを有効に成し遂げるためには、本発明に係る組成物中で、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、緩衝化物質あるいは塩基性化物質とともに共結晶化及び／又は共沈殿された均質な混合物として存在することが重要である。その後、その混合された組成物は、活性物質として医薬製剤中に加えられる。本発明の組成物は、医薬的に活性な物質であり、実質的に、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と、緩衝化物質あるいは塩基性化物質とが共結晶化あるいは共沈殿された上述の均質な混合物のみから構成されていてもよい。しかしながら、本発明の組成物は、さらに他の構成要素や上述の添加剤を含んでいても良い。
【００１９】
もう一つの驚くべき事実は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤とともに結晶化されるか沈殿される緩衝化物質あるいは塩基性化物質の量が少ない場合であっても、大量に塩の形態で存在するＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の十分な安定性が得られるということである。ＥＰＡ（欧州特許出願）第０３３６２９８号に記載の従来の安定化の概念では、塩基性化物質は１〜７５重量％濃度で、医薬製剤に添加され、実施例におけるプラバスタチンに対する上記塩基性化物質の重量割合は３３から５００％である。
【００２０】
本発明によれば、上記緩衝物質あるいは塩基性化物質を３０重量％未満の低い割合でしか含まない場合でも、保護効果を得ることができる。なお、この割合は、共結晶化されるか、共沈殿されたＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の量に対して、１０重量％以下であることが好ましく、５重量％以下であることがより好ましく、１重量％以下であることが特に好ましい。その下限は主として、環境条件、上記医薬製剤に使用されるその他の構成要素の種類及び量に依存するが、一般に、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の量に対して、緩衝化物質の場合は少なくとも０．０５重量％、塩基性化物質の場合は少なくとも０．１重量％の量が含まれれば、望ましい保護効果を発揮するのに十分である。少量の緩衝化物質あるいは塩基性化物質の添加が、大部分の物質中に既に含まれる水分や空気中の湿気の悪影響を避けることができる。これと同様に、少量の緩衝化物質あるいは塩基性化物質の添加が、医薬製剤に混合される（ｃｏ−ａｄｍｉｘｅｄ）その他の成分によって引き起こされる低ｐＨの悪影響を避け、さらに、二酸化炭素によって引き起こされるｐＨの低下の可能性を避けることができる。その結果、本発明に係る活性物質及び医薬製剤は、大部分の物質及び医薬製剤に含まれる水分の悪影響を避け、上記医薬製剤に含まれる他の成分によって起こり得る低ｐＨによる悪影響を避け、さらに、二酸化炭素によって引き起こされるｐＨ低下の可能性を避けるために考案された。
【００２１】
さらに、本発明では、上記緩衝化物質あるいは塩基性化物質が、単に調合、製粉、粒状化によって混合される場合よりも、共結晶化及び／又は共沈殿される場合に、上記保護効果、特に二酸化炭素の悪影響に対する抵抗力が、より向上するということが見出された。これは、本発明に係る組成物において、より均質化され、よく分散されるということが理由であると思われる。結果的に、少量の緩衝化物質及び塩基性化物質で、相当の安定化効果を得ることができる。
【００２２】
以上のようにして、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が酸性成分と接触することによって、分解が発生するかもしれないという危険性を避けて、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を医薬製剤の他の成分と混合することができる。これは、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の微小環境においては、少量の緩衝化物質あるいは塩基性化物質の添加によって、わずかな塩基性化あるいは著しい塩基性化が効果的に引き起こされるためである。緩衝化物質あるいは塩基性化物質の添加によって、二酸化炭素を含まない空気といった特殊な条件をつくる必要がなくなり、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を含む組成物の取り扱いが簡便になるということも重要なポイントである。
【００２３】
さらに、本発明では、医薬製剤の安定化及び吸収率を確保するためには、水成媒体（通常は、分散体である）中の製剤によって得られるｐＨと、上記活性物質のｐＨ（例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を含む組成物のみ）との両方のｐＨが調製されることが好ましいということが見出された。
【００２４】
製剤における活性物質の最も望ましい安定性は、上記活性物質としてのｐＨの範囲を７〜１２、より好ましくは８〜１１にすることができる上述の組成物で達成される。そのｐＨの値は、上記の組成物を含む水成媒体のｐＨが測定された場合に得られるｐＨ値である。本発明に係る安定した医薬製剤において、上記活性物質の塩基性ｐＨが、製剤のｐＨに対して与える影響は最小限である。上記活性物質に最高の安定性を付与することができるだけの環境を、上記活性物質の至るところに局所的につくることによって、医薬製剤中の組成物におけるその他の成分が、悪影響を及ぼす可能性を減らすことができる。そして、上記活性物質と医薬製剤中に含まれる組成物における残りの成分との間で起こり得る反応を抑制させることもできる。その結果、水成媒体中のｐＨが７〜１２、より好ましくは８〜１１の範囲内になるような活性物質が上記医薬製剤に加えられた場合に、特定の合成物及び活性物質を安定した状態に維持することができる。
【００２５】
本発明に係る特定の組成物、あるいは活性物質を得るために使用されるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、通常、塩を形成しており、プラバスタチン、アトロバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチンを含む群から選択することができる。その安定化効果は、特にこれらの場合において言明されるので、上記ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、アトロバスタチンのカルシウム塩（アトロバスタチンＣａ）であることが好ましく、プラバスタチンのナトリウム塩（プラバスタチンＮａ）であることが最も好ましい。しかしながら、その他のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の場合でも、本発明に基づいて安定性を向上させることができる。
【００２６】
ここで、上記の安定したＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を含む上述の特定の組成物に適した製造方法について説明する。その特徴的な工程は、上記ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と、同一の溶剤から得られる緩衝化物質あるいは塩基性化物質との結晶化及び／又は沈殿である。この工程は、従来のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の単離・精製過程における最終工程として実施される。しかし、上記の工程は、好ましくは（ＨＰＬＣ）純度が少なくとも９８％、より好ましくは少なくとも９９．５％であるような、既に単離されたＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を使用することによって実施することも可能である。最初に、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、及び、上記緩衝化物質あるいは塩基性化物質の溶液あるいは分散液を準備する。この溶液あるいは分散液の作製には、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールなどの低アルキルアルコール、アセトン、メチルエチルケトンなどの低アルキルケトン、メチルグリコール、エチルグリコール、プロピルグリコール、エチルジグリコールなどの低アルキルグリコールエーテル、及び、Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアルデヒド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルフォキシド（ＤＭＳＯ）などの両性の中性溶媒や、これらの溶剤の混合物を含む、通常使用される溶媒や溶剤を使用することができる。これらの中でも、アセトンやメタノールのような低アルキルアルコールがより好ましい。そして、上記化合物がほとんど溶解しないか、または不溶性の有機溶媒が添加され、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と上記緩衝化物質あるいは塩基性化物質とを、共に結晶化及び／又は沈殿させることができる。上記有機溶媒としては、例えば、ブタノール、イソブタノール、アミルアルコール、ヘキサノール、２−エチルヘキサノール、ベンジルアルコール、シクロヘキサノールのような比較的高アルキルのアルコール、メチルブチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノンのような比較的高アルキルのケトン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｓｅｃ−ブチル、酢酸アミルのようなエステル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、のようなエーテル、塩化メチレンやクロロホルムのような塩素化炭化水素、アセトニトリル、及びこれらの溶媒の混合物などを挙げることができる。上記有機溶媒としては、酢酸エチルが特に好ましい。
【００２７】
上記組成物（活性物質）のｐＨは、共結晶化または共沈殿された上述の量の緩衝化物質あるいは塩基性化物質によって、好ましくは上述の特定の範囲内になるように調製される。
【００２８】
上記緩衝化物質あるいは緩衝剤は、無機酸の塩、有機塩基の塩、あるいは有機酸の塩からなる群より適宜選択される。無機酸としては、例えば、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸水素カリウム、第二リン酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素マグネシウム、炭酸水素カルシウム、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、硫酸マグネシウム、硫酸カルシウム、あるいはこれらの混合物などを挙げることができるが、炭酸ナトリウムのような炭酸バッファーや、リン酸ナトリウムのようなリン酸バッファーなどがより好ましい。有機塩基の塩としては、例えば、アミノグアニジンの炭酸塩や炭酸水素塩、グアニジンの炭酸塩や炭酸水素塩、コハク酸アミドの炭酸塩や炭酸水素塩、１−エナメル質（ａｄａｍａｎｔｉｌ）アミンの炭酸塩や炭酸水素塩、Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシエチル）エチレンジアミンの炭酸塩や炭酸水素塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンの炭酸塩や炭酸水素塩などを挙げることができる。有機酸の塩としては、例えば、酢酸、クエン酸、乳酸、アスコルビン酸、マレイン酸のカリウム塩やナトリウム塩、フェニル酢酸、安息香酸、ラウリル硫酸などのカリウム塩やナトリウム塩などを挙げることができる。
【００２９】
上記塩基性化物質あるいは塩記性化剤は、金属酸化物、無機塩基、有機塩基、塩基性の有機酸からなる群より適宜選択される。金属酸化物としては、例えば、酸化マグネシウムや酸化アルミニウムを挙げることができる。無機塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属の水酸化物、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムのようなアルカリ土類金属の水酸化物などを挙げることができる。有機塩基としては、例えば、コハク酸アミド、１−エナメル質（ａｄａｍａｎｔｉｌ）アミン、Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシエチル）エチレンジアミン、トリス（ヒドロキシエチル）アミノメタン、Ｄ（−）−Ｎ−メチルグルカミンなどを挙げることができる。塩基性の有機酸としては、例えば、３−（Ｎ−モルフォリン）プロパンスルホン酸、４−［シクロヘキシルアミノ］−１−ブタンスルホン酸、４−［シクロヘキシルアミノ］−１−エタンスルホン酸、および、上述の酸のアルカリ金属塩やアルカリ土類金属塩、アルギニン、オルニチン、リジンなどを挙げることができる。
【００３０】
上記緩衝化物質あるいは塩基性化物質は、例えば、アルカリ金属やアルカリ土類金属の水酸化物を溶液中に添加し、目的とするｐＨに達するまでその溶液中に二酸化炭素を吹き込むことによって、生体（ｉｎ ｓｉｔｕ）で生成されてもよい。
【００３１】
本発明に係る合成物あるいは活性物質は、上述のように、適当な製剤化工程によって最終的な医薬製剤に加えられる。本発明に係る医薬製剤には、本発明の組成物（医薬的に活性な物質）の他に、賦形剤、結合剤、崩壊剤、グライド剤、緩衝剤からなる群から選択される少なくとも一つの構成成分が含まれていてもよい。さらに、本発明に係る医薬製剤には、カラーリング剤、レーキ（ｌａｋｅｓ）、芳香剤、吸着剤、フィルム成形剤、可塑剤から選択される少なくとも一つの構成成分が任意に含まれていてもよい。
【００３２】
上記製剤にさらに緩衝化物質や塩基性化物質を加えることによって、二酸化炭素の酸性化効果を中和させることができ、最終的な医薬製剤の二酸化炭素に対する耐性を効果的に向上させ、維持することが可能である。上述の緩衝化物質あるいは塩基性化物質であればどれでも、上記医薬製剤に補足的に使用することができる。上記医薬製剤の投与中に、患者の胃粘膜への悪影響を抑制するために、補足的な緩衝化物質が使用して、製剤のｐＨ（即ち、上記医薬製剤の水溶液中あるいは分散液中のｐＨ）を好ましくは９未満、より好ましくは８．５未満にし、上記ｐＨの下限を好ましくは６、より好ましくは７とする。補足的な緩衝化物質あるいは塩基性化物質の量は、錠剤の全重量に対して２０重量％以下であることが好ましく、１０重量％以下であることがより好ましい。
【００３３】
本発明の医薬製剤は、低ｐＨ環境下に敏感なＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤に加えて、一種またはそれ以上の賦形剤、結合剤、崩壊剤、グライド剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、緩衝化物質を含んでいてもよい。上記賦形剤としては、例えば、微結晶性セルロース、ラクトース、糖、でんぷん、化工でんぷん、マンニトール、ソルビトール、その他のポリオール、デキストリン、デキストラン、マルトデキストリン、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム及び／又はリン酸水素カルシウム、硫酸塩などを挙げることができる。上記結合剤としては、例えば、ラクトース、でんぷん、化工でんぷん、デキストリン、デキストラン、マルトデキストリン、微結晶セルロース、糖、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ゼラチン、アカシアゴム、トラガカントゴム、ポリビニルピロリドン、マグネシウムアルミニウムケイ酸エステルなどを挙げることができる。上記崩壊剤としては、例えば、クロスカルメロースナトリウム、交差結合ポリビニルピロリドン、交差結合カルボキシメチルでんぷん、でんぷん及び微結晶性セルロース、マグネシウムアルミニウムケイ酸エステル、ポリアクリル酸カリウムなどを挙げることができる。上記グライド剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ベヘン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、タルク、三ケイ酸マグネシウム、ステアリン酸、パルミチン酸、カルナウバ蝋、二酸化ケイ素などを挙げることができる。上記緩衝化物質としては、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、リン酸ナトリウム、第二リン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸水素塩、リン酸塩、硫酸塩、炭酸ナトリウム、炭酸マグネシウム、アスコルビン酸ナトリウム、安息香酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、ラウリル硫酸、および、これら緩衝剤の混合物などを挙げることができる。
【００３４】
上記製剤には、界面活性剤や、カラーリング剤、レーキ、芳香剤、吸着剤などといった従来公知の医薬製剤に含まれる他の固形成分が必要に応じて含まれていてもよい。上記界面活性剤としては、ラウリル硫酸ナトリウムのようなイオン性界面活性剤、あるいは、種々のポリオキソマー（ポリオキシエチレンコポリマーやポリオキシプロピレンコポリマー）のような非イオン性界面活性剤、天然レシチンあるいは合成レシチン、ソルビタンと脂肪酸とのエステル（例：Ａｔｌａｓ Ｃｈｅｍｉｅによって製造されたＳｐａｎ（登録商標））、ポリオキシエチレンソルビタンと脂肪酸とのエステル（例：Ａｔｌａｓ Ｃｈｅｍｉｅによって製造されたＴｗｅｅｎ（登録商標））、ポリオキシエチル化され水素化されたヒマシ油（例：ＢＡＳＦによって製造されたＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標））、ステアリン酸ポリオキシエチレン（例：Ａｔｌａｓ Ｃｈｅｍｉｅによって製造されたＢｒｉｊ（登録商標））、ジメチルポリシロキサン、及び上述の界面活性剤の組合せなどを挙げることができる。
【００３５】
固形の医薬製剤がコーティングされた錠剤の形態の場合、そのコーティングは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースのようなフィルム形成剤の少なくとも一つ、ポリエチレングリコール、ジブチルセバシン酸、クエン酸トリエチルのような可塑剤の少なくとも一つ、顔料、賦形剤などといった一般にフィルムコーティングに使用される他の医薬的な補助物質から形成される。
【００３６】
本発明の固形医薬製剤は、以下のようにしてつくられてもよい。
【００３７】
上記活性物質、賦形剤、結合剤、緩衝剤、崩壊剤、および、必要に応じて界面活性剤やその他の固形医薬製剤に一般に含まれる成分が、適当なミキサーを用いて均質化される。グライド剤及び／又は潤滑剤が添加された後、混合物は再度均質化される。得られた混合物は、錠剤に圧縮されたり、カプセル内に充填されたりする。必要であれば、錠剤はフィルムでコーティングされる。
【００３８】
上記活性物質、賦形剤、結合剤、緩衝剤、崩壊剤、および、必要に応じて界面活性剤やその他の固形医薬製剤に一般に含まれる成分が、適当なミキサーを用いて均質化される。そして、水、エタノール、メタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、アセトン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、ジクロロメタン、メタノール、及び、エタノールとアセトンとの混合物、メタノールとアセトンとの混合物、ジクロロメタンとメタノールとの混合物、並びにこれらの混合物などといった適当な溶媒を用いて粒状化される。得られた粒状物は、標準プレート乾燥器、流動床乾燥器、真空マイクロ波乾燥器などの適当な乾燥器中で乾燥される。この乾燥された粒状物に、グライド剤及び／又は潤滑剤、そして、必要であれば、一般に固形医薬製剤に含まれる構成成分が添加される。その結果得られる混合物は、再度均質化された後、錠剤に圧縮されるか、カプセル内に充填される。錠剤には、適宜フィルムがコーティングされる。
【００３９】
以下、実施例にて本発明を説明するが、本発明は以下の記載に限定されるものではない。
【００４０】
〔実施例〕
本実施例においては、以下の装置が使用された。：
ＬＤＣ ＨＰＬＣ Ｓｙｓｔｅｍ：カラム（３０×４．６）ｍｍリヒノスフィア（Ｌｉｃｈｒｏｓｐｈｅｒ）、検出器２３６ｎｍ、サンプル≦５００ｍｇ／ｌ（５００ｍｇ／ｌ以下） インジェクター５μｌ、移動相Ａ：１５％ＡＣＮ、移動相Ｂ：９０％ＡＣＮ、グラジエント０’：１００％Ａ、３．５’１００％Ｂ、流量２．８ｍｌ／ｍｉｎ；
ｐＨメーター：Ｉｓｋｒａ ＭＡ ５７４１
【００４１】
（Ｉ）無機酸の塩の添加によるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の安定化
（実施例１）炭酸ナトリウム添加によるプラバスタチンナトリウムの安定化
プラバスタチンナトリウム（Ｉ−１７２２６１０３Ｂ、５ｇ、クロマトグラフ的な純度９９．５％、ｐＨ７．４（１％）／ｐＨ７．７（５％））は、３０ｍｌのメタノールに溶解され、０．１５ｍｌの水に溶解された１０ｍｇの炭酸ナトリウムが添加された。そして、最後に４００ｍｌの２％酢酸エチル水溶液が加えられた。１時間後に得られた結晶は、濾過して分離された後、高品質な酢酸エチル５０ｍｌで洗浄され、４０℃の真空中で（ｉｎ ｖａｃｕｏ）６時間乾燥された。得られた結晶（４．３ｇ）のクロマトグラフ的な純度は９９．６％であり、ｐＨは９．５（１％）／９．８（５％）であった。上記結晶の安定性の測定結果は、表１に示す通りである。
【００４２】
（実施例２）炭酸水素ナトリウム添加によるプラバスタチンナトリウムの安定化
プラバスタチンナトリウム（Ｉ−１７２２６１０３Ｂ、５ｇ、クロマトグラフ的な純度９９．５％、ｐＨ７．４（１％）／ｐＨ７．７（５％））は、３０ｍｌのメタノールに溶解され、０．１５ｍｌの水に溶解された１０ｍｇの炭酸水素ナトリウムが添加された。そして、最後に４００ｍｌの２％酢酸エチル水溶液が加えられた。１時間後に得られた結晶は、濾過して分離された後、高品質な酢酸エチル５０ｍｌで洗浄され、４０℃の真空中で（ｉｎ ｖａｃｕｏ）６時間乾燥された。得られた結晶（４．４ｇ）のクロマトグラフ的な純度は９９．６％であり、ｐＨは９．２（１％）／９．６（５％）であった。上記結晶の安定性の測定結果は、表１に示す通りである。
【００４３】
（実施例３）リン酸水素二ナトリウムの添加による安定化
プラバスタチンナトリウム（Ｉ−１７２２６１０３Ｂ、５ｇ、クロマトグラフ的な純度９９．５％、ｐＨ７．４（１％）／ｐＨ７．７（５％））は、３０ｍｌのメタノールに溶解され、０．１５ｍｌの水に溶解された１０ｍｇのリン酸水素二ナトリウムが添加された。そして、最後に４００ｍｌの２％酢酸エチル水溶液が加えられた。１時間後に得られた結晶は、濾過して分離された後、高品質な酢酸エチル５０ｍｌで洗浄され、４０℃の真空中で（ｉｎ ｖａｃｕｏ）６時間乾燥された。得られた結晶（４．３ｇ）のクロマトグラフ的な純度は９９．６％であり、ｐＨは８．０（１％）／８．４（５％）であった。上記結晶の安定性の測定結果は、表１に示す通りである。
【００４４】
（実施例４）水酸化ナトリウム及び二酸化炭素による安定化
プラバスタチンナトリウム（Ｉ−１７２２６１０３Ｂ、５ｇ、クロマトグラフ的な純度９９．５％、ｐＨ７．４（１％）／ｐＨ７．７（５％））は、３０ｍｌのメタノールに溶解された。そして、ｐＨ９．５に達するまで水酸化ナトリウムが添加された後、その溶液中に二酸化炭素が吹き込まれることによって、ｐＨは８．３（平衡状態）になった。最後に、４００ｍｌの２％酢酸エチル水溶液が加えられた。１時間後に得られた結晶は、濾過して分離された後、高品質な酢酸エチル５０ｍｌで洗浄され、４０℃の真空中で（ｉｎ ｖａｃｕｏ）６時間乾燥された。得られた結晶（４．３ｇ）のクロマトグラフ的な純度は９９．６％であり、ｐＨは７．７（１％）／８．３（５％）であった。上記結晶の安定性の測定結果は、表１に示す通りである。
【００４５】
（ＩＩ）有機塩基の塩の添加によるプラバスタチンナトリウムの安定化
（実施例５）アミノグアニジンの炭酸水素塩の添加による安定化
プラバスタチンナトリウム（Ｉ−１７２２６１０３Ｂ、５ｇ、クロマトグラフ的な純度９９．５％、ｐＨ７．４（１％）／ｐＨ７．７（５％））は、３０ｍｌのメタノールに溶解され、１ｍｌの水に溶解された１０ｍｇのアミノグアニジンの炭酸水素塩が添加された。そして、最後に４００ｍｌの２％酢酸エチル水溶液が加えられた。１時間後に得られた結晶は、濾過して分離された後、高品質な酢酸エチル５０ｍｌで洗浄され、４０℃の真空中で（ｉｎ ｖａｃｕｏ）６時間乾燥された。得られた結晶（４．２ｇ）のクロマトグラフ的な純度は９９．６％であり、ｐＨは８．１（１％）／８．８（５％）であった。上記結晶の安定性の測定結果は、表１に示す通りである。
【００４６】
（ＩＩＩ）有機酸の塩の添加によるプラバスタチンナトリウムの安定化
（実施例６）酢酸ナトリウムの添加による安定化
プラバスタチンナトリウム（Ｉ−１７２２６１０３Ｂ、５ｇ、クロマトグラフ的な純度９９．５％、ｐＨ７．４（１％）／ｐＨ７．７（５％））は、３０ｍｌのメタノールに溶解され、０．１５ｍｌの水に溶解された１０ｍｇの酢酸ナトリウムが添加された。そして、最後に４００ｍｌの２％酢酸エチル水溶液が加えられた。１時間後に得られた結晶は、濾過して分離された後、高品質な酢酸エチル５０ｍｌで洗浄され、４０℃の真空中で（ｉｎ ｖａｃｕｏ）６時間乾燥された。得られた結晶（４．３ｇ）のクロマトグラフ的な純度は９９．６％であり、ｐＨは７．９（１％）／８．３（５％）であった。上記結晶の安定性の測定結果は、表１に示す通りである。
【００４７】
（ＩＶ）無機塩基の添加によるプラバスタチンナトリウムの安定化
（実施例７）酸化マグネシウム（あるいは、水酸化マグネシウム）の添加による安定化
プラバスタチンナトリウム（Ｉ−１７２２６１０３Ｂ、５ｇ、クロマトグラフ的な純度９９．５％、ｐＨ７．４（１％）／ｐＨ７．７（５％））は、３０ｍｌのメタノールに溶解され、１０ｍｇの酸化マグネシウムが添加された。そして、最後に４００ｍｌの２％酢酸エチル水溶液が加えられた。１時間後に得られた結晶は、濾過して分離された後、高品質な酢酸エチル５０ｍｌで洗浄され、４０℃の真空中で（ｉｎ ｖａｃｕｏ）６時間乾燥された。得られた結晶（４．３ｇ）のクロマトグラフ的な純度は９９．６％であり、ｐＨは８．７（１％）／９．３（５％）であった。上記結晶の安定性の測定結果は、表１に示す通りである。
【００４８】
（Ｖ）有機塩基の添加によるプラバスタチンナトリウムの安定化
（実施例８）Ｌ−アルギニンの添加による安定化
プラバスタチンナトリウム（Ｉ−１７２２６１０３Ｂ、５ｇ、クロマトグラフ的な純度９９．５％、ｐＨ７．４（１％）／ｐＨ７．７（５％））は、３０ｍｌのメタノールに溶解され、０．１５ｍｌの水に溶解された１０ｍｇのＬ−アルギニンが添加された。そして、最後に４００ｍｌの２％酢酸エチル水溶液が加えられた。１時間後に得られた結晶は、濾過して分離された後、高品質な酢酸エチル５０ｍｌで洗浄され、４０℃の真空中で（ｉｎ ｖａｃｕｏ）６時間乾燥された。得られた結晶（４．３ｇ）のクロマトグラフ的な純度は９９．６％であり、ｐＨは８．９（１％）／９．３（５％）であった。上記結晶の安定性の測定結果は、表１に示す通りである。
【００４９】
（ＶＩ）実施例１から８の結果
【００５０】
【表１】
2004501121.tif 000001
【００５１】
（ＶＩＩ）塩基性の有機酸塩の添加によるプラバスタチンナトリウムの安定化
（実施例９）３−（Ｎ−モルフォリン）プロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）のナトリウム塩の添加によるプラバスタチンナトリウムの安定化
プラバスタチンナトリウム（Ｉ−１７２２６１０３Ｂ、５ｇ、クロマトグラフ的な純度９９．５％、ｐＨ７．４（１％）／ｐＨ７．７（５％））は、３０ｍｌのメタノールに溶解され、０．３ｍｌの水に溶解された５０ｍｇの３−（Ｎ−モルフォリン）プロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）ナトリウム塩が添加された。そして、最後に４００ｍｌの２％酢酸エチル水溶液が加えられた。１時間後に得られた結晶は、濾過して分離された後、高品質な酢酸エチル５０ｍｌで洗浄され、４０℃の真空中で６時間乾燥された。得られた結晶（４．３ｇ）のクロマトグラフ的な純度は９９．５％であり、ｐＨは８．１（１％）／８．５（５％）であった。
【００５２】
（ＶＩＩＩ）有機塩基の添加によるプラバスタチンナトリウムの安定化
（実施例１０）トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンの添加による安定化プラバスタチンナトリウム（Ｉ−１７２２６１０３Ｂ、５ｇ、クロマトグラフ的な純度９９．５％、ｐＨ７．４（１％）／ｐＨ７．７（５％））は、３０ｍｌのメタノールに溶解され、０．４ｍｌの水に溶解された５０ｍｇのトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンが添加された。そして、最後に４００ｍｌの２％酢酸エチル水溶液が加えられた。１時間後に得られた結晶は、濾過して分離された後、高品質な酢酸エチル５０ｍｌで洗浄され、４０℃の真空中で６時間乾燥された。得られた結晶（４．３ｇ）のクロマトグラフ的な純度は９９．６％であり、ｐＨは８．０（１％）／８．３（５％）であった。
【００５３】
（実施例１１）Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシエチル）エチレンジアミンの添加による安定化
プラバスタチンナトリウム（Ｉ−１７２２６１０３Ｂ、５ｇ、クロマトグラフ的な純度９９．５％、ｐＨ７．４（１％）／ｐＨ７．７（５％））は、３０ｍｌのメタノールに溶解され、０．４ｍｌの水に溶解された５０ｍｇのＮ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）エチレンジアミンが添加された。そして、最後に４００ｍｌの２％酢酸エチル水溶液が加えられた。１時間後に得られた結晶は、濾過して分離された後、高品質な酢酸エチル５０ｍｌで洗浄され、４０℃の真空中で６時間乾燥された。得られた結晶（４．３ｇ）のクロマトグラフ的な純度は９９．６％であり、ｐＨは８．３（１％）／８．９（５％）であった。
【００５４】
（ＩＸ）実施例９〜１１の結果
【００５５】
【表２】
2004501121.tif 000002
【００５６】
（Ｘ）イグザリュエーション（Ｅｘａｌｕａｔｉｏｎ）
プラバスタチンナトリウムのようなＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の不安定性の主要な要因は、空気中の二酸化炭素および活性物質のｐＨの継続的な低下である。このｐＨの低下の結果として、プラバスタチンナトリウムのラクトン体への変換が起こる。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の共沈殿及び／又は共結晶化において、種々の緩衝剤あるいは塩基性化剤を用いることによって、医薬的に活性な物質として、よく均質化された組成物を得ることができる。これによって、表１及び表に２に示されるように、上記ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は不安定化から効果的に保護される。併せて、活性物質原体のｐＨを望ましい値に調製することができる。例えば、プラバスタチンナトリウムは、ｐＨ８から１０の間において特に安定している。上述の実施例では、プラバスタチンナトリウムに対して０．２重量％の緩衝化物質あるいは塩基性化物質が使用されたが、この量より多くても少なくても効果的に作用する。
【００５７】
以上のようにして得られる本発明の組成物は、標準的な量で医薬製剤中に混合することが可能である。その一例が、本明細書中で参考文献として挙げられている先のＰＣＴ出願（出願番号：ＰＣＴ／ＩＢ９９／０１７４９）に記載されている。なお、上記のＰＣＴ出願においては、活性物質がその発明に係る組成物に置き換えられている。