(57)【要約】  本発明は、哺乳動物における治療および／または予防に有用な医薬、特に縮合二環式化合物、そのような化合物を含む医薬組成物、ならびに癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）および糖尿病などの疾患の治療に有用な、メニン／ＭＬＬタンパク質／タンパク質相互作用阻害剤としてのそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2019530745.tif 000202
の化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性形態［式中、
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２およびＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ２は、水素およびＣＨ３からなる群から選択され；
Ｌ１は、式（ａ）
【化２】
2019530745.tif 000203
の７〜９員縮合複素環であり、
式中、
ａは、チエノピリミジニル複素環への結合位置を示し；
ｍは、０または１であり；
ｎは、０または１であり；
ｐは、０、１または２であり；
ｑは、０または１であり；
Ｒは、水素およびオキソからなる群から選択され；かつ
−−Ｌ２−Ｒ３は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）または（ｅ）から選択され、ここで、
（ａ）Ｌ２は、＞ＳＯ２、＞ＣＲ４ａＲ４ｂ、および−ＣＨＲ４ａＣＨＲ５−からなる群から選択され；ここで
Ｒ４ａは、水素；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ７ａＲ７ｂ；
任意選択によりフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ８、および−ＮＲ９ａＲ９ｂからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル；および少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ４ｂは、水素およびメチルからなる群から選択され；または
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それらが結合している炭素原子と共に、Ｃ３〜５シクロアルキルもしくは酸素原子を含有するＣ結合４〜６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ５は、水素；−ＯＲ６；−ＮＲ７ａＲ７ｂ；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ｂ；任意選択によりフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ８、および−ＮＲ９ａＲ９ｂからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル；および少なくとも１つの窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；ここで
Ｒ６、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、それぞれ独立して、水素；任意選択によりフルオロ、−ＣＮおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ｂからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル；および−ＯＲ１１と−ＮＲ１０ａＲ１０ｂとからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され；ここで
Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂおよびＲ１１は、それぞれ独立して、水素；Ｃ１〜４アルキル；および少なくとも１つの窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ３は、Ａｒ；Ｈｅｔ１；Ｈｅｔ２；および７〜１０員飽和スピロ炭素環系からなる群から選択され；あるいは
（ｂ）Ｌ２は、＞ＣＲ４ｃＲ４ｄおよび−ＣＨＲ４ｃＣＨＲ５ａ−から選択され；ここで、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄおよびＲ５ａは、それぞれ独立して、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；かつ
Ｒ３は、
【化３】
2019530745.tif 000204
からなる群から選択され；式中、
Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、およびＲ１２ｃは、それぞれ独立して、任意選択により−ＯＨもしくは−ＮＨ２置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル；およびｆ
−ＯＣ１〜６アルキルからなる群から選択され；あるいは
（ｃ）−−Ｌ２−Ｒ３は、任意選択により１つ、２つもしくは３つのフルオロ、または−ＯＨ置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；あるいは
（ｄ）−−Ｌ２−Ｒ３は、
【化４】
2019530745.tif 000205
であり；式中
Ｒ１３は、水素；任意選択により、フルオロもしくは−ＣＮ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル；および−ＯＲ１４と−ＮＲ１５ａＲ１５ｂとからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され；ここで
Ｒ１４、Ｒ１５ａおよびＲ１５ｂは、それぞれ独立して、水素；任意選択によりフルオロ、−ＣＮおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６ａＲ１６ｂからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル；および−ＯＲ１７と−ＮＲ１６ａＲ１６ｂとからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキル；および少なくとも１つの窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；ここで、
Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂおよびＲ１７は、それぞれ独立して、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１３ａは、水素、フルオロ、およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１３ｂは、水素、フルオロ、−ＯＣ１〜４アルキル、および任意選択により１つ、２つもしくは３つのフルオロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；または
Ｒ１３ａおよびＲ１３ｂは、同じ炭素原子に結合して、一緒にＣ３〜５シクロアルキル、または酸素原子を含有するＣ結合４〜６員ヘテロシクリルを形成しており；あるいは
（ｅ）−−Ｌ２−Ｒ３は、
【化５】
2019530745.tif 000206
であり；かつ
Ａｒは、フェニルまたはナフチルであり、これらの各々は任意選択により、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ１８、−ＮＲ１９ａＲ１９ｂ、および、任意選択によりフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ２０、−ＮＲ２１ａＲ２１ｂ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１ａＲ２１ｂからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つもしくは３つの置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ１は、ピリジル、４−、５−もしくは６−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、４−もしくは５−チアゾリル、イソチアゾリル、およびイソオキサゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリール；またはイミダゾチアゾリル、イミダゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イソベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、インダゾリル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリダジニルからなる群から選択される二環式ヘテロアリールであり；これらの各々は任意選択により、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ１８、−ＮＲ１９ａＲ１９ｂ、Ｃ３〜６シクロアルキル、および、任意選択によりフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ２０、−ＮＲ２１ａＲ２１ｂ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１ａＲ２１ｂから選択される置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つもしくは３つの置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ２は、任意選択により、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ１８、−ＮＲ１９ａＲ１９ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＣ３〜６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ４、および、任意選択によりフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ２０、−ＮＲ２１ａＲ２１ｂ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１ａＲ２１ｂ、からなる群から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つもしくは３つの置換基で置換されていてもよい非芳香族ヘテロシクリルでり；
Ａｒ２は、フェニルであり；
Ｈｅｔ３は、ピリジルであり；
Ｈｅｔ４は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、またはテトラヒドロピラニルであり；
ここで、
Ｒ１８、Ｒ１９ａ、Ｒ１９ｂ、Ｒ２０、Ｒ２１ａ、およびＲ２１ｂは、それぞれ独立して、水素；任意選択によりフルオロ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２ａＲ２２ｂからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル；および−ＯＲ２３と−ＮＲ２２ａＲ２２ｂとからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され；ここで
Ｒ２２ａ、Ｒ２２ｂおよびＲ２３は、それぞれ独立して、水素；Ｃ１〜４アルキル；および少なくとも１つの窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択される］、
あるいは、その薬学的に許容される塩または溶媒和物。
【請求項２】
−−Ｌ２−Ｒ３は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）または（ｅ）から選択され、ここで、
（ａ）Ｌ２は、＞ＳＯ２、＞ＣＲ４ａＲ４ｂ、および−ＣＨＲ４ａＣＨＲ５−からなる群から選択され；ここで
Ｒ４ａは、水素；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ７ａＲ７ｂ；任意選択によりフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ８、および−ＮＲ９ａＲ９ｂからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル；および少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するＣ結合４〜
７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ４ｂは、水素およびメチルからなる群から選択され；または
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それらが結合している炭素原子と共に、Ｃ３〜５シクロアルキルもしくは酸素原子を含有するＣ結合４〜６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ５は、水素；−ＯＲ６；−ＮＲ７ａＲ７ｂ；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ｂ；任意選択によりフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ８、および−ＮＲ９ａＲ９ｂからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル；および少なくとも１つの窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；ここで
Ｒ６、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、それぞれ独立して、水素；任意選択によりフルオロ、−ＣＮおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ｂからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル；および−ＯＲ１１と−ＮＲ１０ａＲ１０ｂとからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂおよびＲ１１は、それぞれ独立して、水素；Ｃ１〜４アルキル；および少なくとも１つの窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ３は、Ａｒ；Ｈｅｔ１；Ｈｅｔ２；および７〜１０員飽和スピロ炭素環系からなる群から選択され；あるいは
（ｂ）Ｌ２は、＞ＣＲ４ｃＲ４ｄおよび−ＣＨＲ４ｃＣＨＲ５ａ−から選択され；ここで、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄおよびＲ５ａは、それぞれ独立して、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、
【化６】
2019530745.tif 000207
からなる群から選択され；式中、
Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、およびＲ１２ｃは、それぞれ独立して、任意選択により−ＯＨもしくは−ＮＨ２置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル；および
−ＯＣ１〜６アルキルからなる群から選択され；あるいは
（ｃ）−−Ｌ２−Ｒ３は、任意選択により１つ、２つもしくは３つのフルオロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；あるいは
（ｄ）−−Ｌ２−Ｒ３は、
【化７】
2019530745.tif 000208
であり、式中、
Ｒ１３は、水素；任意選択により、フルオロもしくは−ＣＮ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル；および−ＯＲ１４と−ＮＲ１５ａＲ１５ｂとからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され；ここで
Ｒ１４、Ｒ１５ａおよびＲ１５ｂは、それぞれ独立して、水素；任意選択によりフルオロ、−ＣＮおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６ａＲ１６ｂからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル；−ＯＲ１７と−ＮＲ１６ａＲ１６ｂとからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキル；および
少なくとも１つの窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；ここで
Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂおよびＲ１７は、それぞれ独立して、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１３ａは、水素、フルオロ、およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１３ｂは、フルオロ、−ＯＣ１〜４アルキル、および任意選択により１つ、２つもしくは３つのフルオロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；または
Ｒ１３ａおよびＲ１３ｂは、同じ炭素原子に結合して、一緒にＣ３〜５シクロアルキル、もしくは酸素原子を含有するＣ結合４〜６員ヘテロシクリルを形成しており；あるいは
（ｅ）−−Ｌ２−Ｒ３は、
【化８】
2019530745.tif 000209
であり；かつ、
Ａｒは、フェニルまたはナフチルであり、これらの各々は任意選択により、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ１８、−ＮＲ１９ａＲ１９ｂ、および、任意選択によりフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ２０、−ＮＲ２１ａＲ２１ｂ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１ａＲ２１ｂからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つもしくは３つの置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ１は、ピリジル、４−、５−もしくは６−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、４−もしくは５−チアゾリル、イソチアゾリル、およびイソオキサゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリール；またはイミダゾチアゾリル、イミダゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イソベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、インダゾリル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリダジニルからなる群から選択される二環式ヘテロアリールであり；これらの各々は任意選択により、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ１８、−ＮＲ１９ａＲ１９ｂ、および、任意選択によりフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ２０、−ＮＲ２１ａＲ２１ｂ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１ａＲ２１ｂから選択される置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つもしくは３つの置換基で置換されていてもよく；かつ
Ｈｅｔ２は、任意選択により、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ１８、−ＮＲ１９ａＲ１９ｂ、および、任意選択によりフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ２０、−ＮＲ２１ａＲ２１ｂ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１ａＲ２１ｂからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つもしくは３つの置換基で置換されていてもよい非芳香族ヘテロシクリルであり；
ここで、
Ｒ１８、Ｒ１９ａ、Ｒ１９ｂ、Ｒ２０、Ｒ２１ａ、およびＲ２１ｂは、それぞれ独立して、水素；任意選択によりフルオロ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２ａＲ２２ｂからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル；および−ＯＲ２３と−ＮＲ２２ａＲ２２ｂとからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され；ここで
Ｒ２２ａ、Ｒ２２ｂおよびＲ２３は、それぞれ独立して、水素；Ｃ１〜４アルキル；および少なくとも１つの窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
請求項１または２に記載の化合物であって、式中、
（ａ）Ｌ２は、＞ＳＯ２、＞ＣＲ４ａＲ４ｂ、および−ＣＨＲ４ａＣＨＲ５−からなる群から選択され；ここで
Ｒ４ａは、水素；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ７ａＲ７ｂ；任意選択によりフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ８、および−ＮＲ９ａＲ９ｂからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル；および少なくとも１つの窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ４ｂは、水素およびメチルからなる群から選択され；または
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それらが結合している炭素原子と共に、Ｃ３〜５シクロアルキル、または酸素原子を含有するＣ結合４〜６員複素環を形成しており；あるいは
Ｒ５は、水素；−ＯＲ６；−ＮＲ７ａＲ７ｂ；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ｂ；任意選択によりフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ８、および−ＮＲ９ａＲ９ｂからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル；および少なくとも１つの窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；ここで
Ｒ６、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、それぞれ独立して、水素；任意選択によりフルオロ、−ＣＮおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ｂからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル；およびＯＲ１１と−ＮＲ１０ａＲ１０ｂとからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され；ここで
−
Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂおおよびＲ１１は、それぞれ独立して、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；かつ
Ｒ３は、Ａｒ；Ｈｅｔ１；Ｈｅｔ２；および７〜１０員飽和スピロ炭素二環系からなる群から選択され；あるいは
（ｂ）Ｌ２は、＞ＣＲ４ｃＲ４ｄ、および−ＣＨＲ４ｃＣＨＲ５ａ−から選択され；ここで、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄおよびＲ５ａは、それぞれ独立して、水素；および
Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され；かつ
Ｒ３は、
【化９】
2019530745.tif 000210
からなる群から選択され；式中、
Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、およびＲ１２ｃは、それぞれ独立して、任意選択により−ＯＨもしくは−ＮＨ２置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルからなる群から選択され；あるいは
（ｃ）−−Ｌ２−Ｒ３は、任意選択により１つ、２つもしくは３つのフルオロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；あるいは
（ｄ）−−Ｌ２−Ｒ３は、
【化１０】
2019530745.tif 000211
であり、式中、Ｒ１３は水素であり；あるいは
（ｅ）−−Ｌ２−Ｒ３は、
【化１１】
2019530745.tif 000212
であり；かつ、
Ａｒは、ハロ、−ＣＮ、および、任意選択によりフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ２０、−ＮＲ２１ａＲ２１ｂ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１ａＲ２１ｂからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つもしくは３つの置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｈｅｔ１は、ピリジル、４−、５−または６−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、４−または５−チアゾリル、イソチアゾリル、およびイソオキサゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールであり、これらの各々は、任意選択により、ハロ、−ＣＮ、および、フルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ２０、−ＮＲ２１ａＲ２１ｂ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１ａＲ２１ｂからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つもしくは３つの置換基で置換されていてもよく；かつ
Ｈｅｔ２は、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニルから選択される非芳香族ヘテロシクリルであり；ここで、
Ｒ２０、Ｒ２１ａ、およびＲ２１ｂは、それぞれ独立に、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
請求項１、２または３に記載の化合物であって、式中
Ｒ１はＣＦ３であり；
（ａ）Ｌ２は、＞ＣＲ４ａＲ４ｂであり；ここで、
Ｒ４ａは、水素；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ７ａＲ７ｂ；Ｃ１〜４アルキル、および少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；かつ
Ｒ４ｂは、水素およびメチルからなる群から選択され；ここで
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、それぞれ独立して、水素；Ｃ１〜４アルキル；および−ＯＲ１１と−ＮＲ１０ａＲ１０ｂとからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され；ここで
Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂおよびＲ１１は、それぞれ独立して、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；かつ
Ｒ３は、Ａｒ；Ｈｅｔ１；および７〜１０員飽和スピロ炭素二環系からなる群から選択され；あるいは
（ｂ）Ｌ２は、＞ＣＲ４ｃＲ４ｄであり、ここで、；Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは、それぞれ独立して、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；かつ
Ｒ３は、
【化１２】
2019530745.tif 000213
からなる群から選択され；式中、
Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、およびＲ１２ｃは、それぞれ独立して、任意選択により−ＮＨ２置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルからなる群から選択され；あるいは
（ｃ）−−Ｌ２−Ｒ３は、任意選択により１つ、２つもしくは３つのフルオロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；あるいは
（ｄ）−−Ｌ２−Ｒ３は、
【化１３】
2019530745.tif 000214
であり；式中、Ｒ１３は水素であり；あるいは
（ｅ）−−Ｌ２−Ｒ３は、
【化１４】
2019530745.tif 000215
であり；かつ、
Ａｒは、任意選択によりハロ置換基で置換されていてもよいフェニルであり、かつ
Ｈｅｔ１は、ピリジル、４−、５−もしくは６−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、および４−もしくは５−チアゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールであり；これらの各々は任意選択により、ハロ、および、任意選択により−ＣＮ、−ＯＲ２０、
−ＮＲ２１ａＲ２１ｂ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１ａＲ２１ｂから選択される置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよく；ここで、
Ｒ２０、Ｒ２１ａ、およびＲ２１ｂは、それぞれ独立して、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択される、請求項１、２または３に記載の化合物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物であって、式中、
Ｒ１は、ＣＦ３であり；
Ｌ１は、請求項１〜３のいずれか１項に定義される式（ａ）の７〜９員縮合複素環であり、但し、
ｍは、０または１であり；
ｎは、０または１であり；
ｐは１であり、かつｑは０であり；
Ｒは水素であり；かつ
（ａ）Ｌ２は＞ＣＨ２であり；かつＲ３はＡｒまたはＨｅｔ１であり；あるいは
（ｂ）Ｌ２は＞ＣＨ２であり、かつＲ３は
【化１５】
2019530745.tif 000216
であり；式中、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、およびＲ１２ｃは、それぞれ独立して、Ｃ１〜６アルキルから選択され；あるいは
（ｃ）−−Ｌ２−Ｒ３は、任意選択により１つ、２つもしくは３つのフルオロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；ここで
Ａｒは、任意選択によりハロ置換基で置換されていてもよいフェニルであり、かつ
Ｈｅｔ１は、ピリジル、４−、５−もしくは６−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、および４−もしくは５−チアゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールであり；これらの各々は任意選択により、ハロまたはＣ１〜４アルキル置換基で置換されていてもよい、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物であって、式中
Ｒ１は、ＣＦ３であり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｌ１は、式（ａ−１）または（ａ−２）の８〜９員縮合複素環であり；
【化１６】
2019530745.tif 000217
（ａ）Ｌ２は＞ＣＨ２であり；かつＲ３はＡｒまたはＨｅｔ１であり；あるいは
（ｂ）Ｌ２は＞ＣＨ２であり；かつＲ３は−Ｇｅ（ＣＨ３）３であり；ここで、
Ａｒは、任意選択によりハロ置換基で置換されていてもよいフェニルであり、かつ
Ｈｅｔ１は、ピリジル、４−、５−もしくは６−ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、および４−もしくは５−チアゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールであり；これらの各々は任意選択により、ハロまたはＣ１〜４アルキル置換基で置換されていてもよい、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物であって、式中、
Ｒ１は、ＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ２は、水素からなる群から選択され；
−−Ｌ２−Ｒ３は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）から選択され、ここで、
（ａ）Ｌ２は、＞ＳＯ２、＞ＣＲ４ａＲ４ｂ、および−ＣＨＲ４ａＣＨＲ５−からなる群から選択され；ここで
Ｒ４ａは、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ４ｂは水素であり；
Ｒ５は、それぞれ独立して、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；かつ
Ｒ３は、Ａｒ、Ｈｅｔ１、およびＨｅｔ２からなる群から選択され；あるいは
（ｂ）Ｌ２は、＞ＣＲ４ｃＲ４ｄであり；ここで、Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは水素であり；かつ
Ｒ３は、
【化１７】
2019530745.tif 000218
であり、式中、
Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、およびＲ１２ｃは、Ｃ１〜６アルキルであり；あるいは
（ｃ）−−Ｌ２−Ｒ３は、任意選択により１つ、２つもしくは３つのフルオロ、または−ＯＨ置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；あるいは
（ｄ）−−Ｌ２−Ｒ３は、
【化１８】
2019530745.tif 000219
であり、式中、
Ｒ１３は、水素であり、かつ
Ｒ１３ａは、水素であり；
Ｒ１３ｂは、水素であり；または
Ｒ１３ａおよびＲ１３ｂは、同じ炭素原子に結合して、一緒にＣ３〜５シクロアルキルを形成し；
Ａｒは、任意選択により、ハロからそれぞれ独立して選択される１つ、２つもしくは３つの置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｈｅｔ１は、ピリジル、４−、５−もしくは６−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、４−もしくは５−チアゾリル、イソチアゾリル、およびイソオキサゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールであり；これらの各々は、任意選択により、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ１８、−ＮＲ１９ａＲ１９ｂ、Ｃ３〜６シクロアルキル、および、任意選択により−ＯＲ２０、および−ＮＲ２１ａＲ２１ｂからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つもしくは３つの置換基で置換されていてもよく；かつ
Ｈｅｔ２は、任意選択により、ハロ、−ＯＲ１８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ３、および−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ４からなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つもしくは３つの置換基で置換されていてもよい非芳香族ヘテロシクリルであり；
Ａｒ２は、フェニルであり；
Ｈｅｔ３は、ピリジルであり；
Ｈｅｔ４は、オキセタニル、またはテトラヒドロピラニルであり；
ここで、
Ｒ１８、Ｒ２０、Ｒ２１ａ、およびＲ２１ｂは、それぞれ独立して、水素；およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物であって、式中
ｍ、ｎ、ｑおよびｐの少なくとも１つは、０と異なっている、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項１０】
薬学的に許容される担体と治療有効量の請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物とを混合することを含む、請求項９に記載の医薬組成物を調製する方法。
【請求項１１】
薬剤として使用するための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物または請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）および糖尿病の予防または治療に使用するための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物または請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１２における使用のための化合物または医薬組成物であって、癌は、白血病、骨髄腫または固形腫瘍癌（例えば、前立腺癌、肺癌、乳癌、膵臓癌、結腸癌、肝臓癌、黒色腫および神経膠芽腫など）から選択される化合物または医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１３における使用のための化合物または医薬組成物であって、前記白血病は、急性白血病、慢性白血病、骨髄性白血病（ｍｙｅｌｏｉｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａｓ）、骨髄性白血病（ｍｙｅｌｏｇｅｎｅｏｕｓ  ｌｅｕｋｅｍｉａｓ）、リンパ芽球性白血病、リンパ性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、Ｔ細胞前リンパ球性白血病（Ｔ−ＰＬＬ）、大顆粒球性白血病、毛様細胞白血病（ＨＣＬ）、ＭＬＬ再構成白血病、ＭＬＬ−ＰＴＤ白血病、ＭＬＬ増幅白血病、ＭＬＬ陽性白血病、およびＨＯＸ／ＭＥＩＳ１遺伝子発現特性を示す白血病から選択される化合物または医薬組成物。
【請求項１５】
癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）および糖尿病から選択される障害を治療または予防する方法であって、それを必要としている対象に、治療有効量の請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物または請求項９に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項１６】
前記障害は癌である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
癌は、白血病、骨髄腫または固形腫瘍癌（例えば、前立腺癌、肺癌、乳癌、膵臓癌、結腸癌、肝臓癌、黒色腫および神経膠芽腫など）から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記白血病は、急性白血病、慢性白血病、骨髄性白血病（ｍｙｅｌｏｉｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａｓ）、骨髄性白血病（ｍｙｅｌｏｇｅｎｅｏｕｓ  ｌｅｕｋｅｍｉａｓ）、リンパ芽球性白血病、リンパ性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、Ｔ細胞前リンパ球性白血病（Ｔ−ＰＬＬ）、大顆粒球性白血病、毛様細胞白血病（ＨＣＬ）、ＭＬＬ再構成白血病、ＭＬＬ−ＰＴＤ白血病、ＭＬＬ増幅白血病、ＭＬＬ陽性白血病、およびＨＯＸ／ＭＥＩＳ１遺伝子発現特性を示す白血病から選択される、請求項１６または１７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳動物における治療および／または予防に有用な医薬、特に縮合二環式化合物、そのような化合物を含む医薬組成物、ならびに癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）および糖尿病などの疾患を治療するのに有用な、メニン／ＭＬＬタンパク質／タンパク質相互作用阻害剤としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
混合型白血病遺伝子（ＭＬＬ；ＭＬＬ１；ＫＭＴ２Ａ）に影響を及ぼす染色体再配列は全ての年齢群にわたって侵攻性の急性白血病をもたらし、未だ治癒がほぼ不可能な疾患であり、新規な治療方法が緊急に求められている。これらのＭＬＬの染色体転座を有する急性白血病は、リンパ系、骨髄系または混合型の疾患であり、成人の急性白血病の５〜１０％、乳児の急性白血病の約７０％を構成している（Ｍａｒｓｃｈａｌｅｋ，Ｂｒ  Ｊ  Ｈａｅｍａｔｏｌ  ２０１１．１５２（２），１４１−５４；Ｔｏｍｉｚａｗａｅｔ  ａｌ  ．，Ｐｅｄｉａｔｒ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃａｎｃｅｒ  ２００７．４９（２）：１２７−３２）。
【０００３】
ＭＬＬはリシン４上のヒストンＨ３（Ｈ３Ｋ４）をメチル化するヒストンメチルトランスフェラーゼであり、多タンパク質複合体で機能する。Ｍｌｌ１の誘導性機能喪失型対立遺伝子の使用により、Ｍｌｌ１のヒストンメチルトランスフェラーゼ活性は造血には不要であるが、造血幹細胞（ＨＳＣ）の維持およびＢ細胞の発達にはＭｌｌ１が必須の役割を果たすことが実証された（Ｍｉｓｈｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｒｅｐ  ２０１１．７（４），１２３９−４７）。
【０００４】
６０を超える異なるパートナーとのＭＬＬの融合がこれまでに報告されており、それらは白血病の形成／進行と関連している（Ｍｅｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｅｕｋｅｍｉａ２０１３．２７，２１６５−２１７６）。興味深いことに、ＭＬＬのＳＥＴ（Ｓｕ（ｖａｒ）３−９、ｚｅｓｔｅのエンハンサー、およびｔｒｉｔｈｏｒａｘ）ドメインはキメラタンパク質において保持されないが、融合パートナーによって置換される（Ｔｈｉｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｅｓｓａｙｓ  ２０１２．３４，７７１−８０）。融合パートナーによるＤｏｔ１Ｌおよび／またはｐＴＥＦｂ複合体のようなクロマチン修飾酵素の補充は、ＨＯＸＡ遺伝子（例えば、ＨＯＸＡ９）および最も顕著なものとしてのＨＯＸ補因子ＭＥＩＳ１を含むＭＬＬ標的遺伝子の転写および転写伸長の増強をもたらす。これらの遺伝子の異常な発現は、造血分化をブロックし、増殖を増強する。
【０００５】
多発性内分泌腫瘍症１型（ＭＥＮ１）遺伝子によってコードされるメニンは、遍在的に発現し、主に核に局在する。これは、多数のタンパク質と相互作用することが示されており、したがって、種々の細胞プロセスに関与する。メニンの最もよく理解されている機能は、ＭＬＬ融合タンパク質の発癌性補因子としての役割である。メニンは、全ての融合タンパク質に保持されるＭＬＬのＮ末端フラグメント内の２つのモチーフ、ＭＢＭ１（メニン結合モチーフ１）およびＭＢＭ２と相互作用する（Ｔｈｉｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｅｓｓａｙｓ  ２０１２．３４，７７１−８０）。メニン／ＭＬＬ相互作用は、水晶体上皮細胞由来成長因子（ＬＥＤＧＦ）のための新しい相互作用表面の形成をもたらす。ＭＬＬはＬＥＤＧＦに直接結合するが、メニンはＭＬＬとＬＥＤＧＦとの間の安定な相互作用、およびＬＥＤＧＦのＰＷＷＰドメインを介したＭＬＬ複合体の遺伝子特異的クロマチン補充のために必須である（Ｃｅｒｍａｋｏｖａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２０１４．１５，５１３９−５１；Ｙｏｋｏｙａｍａ  ＆  Ｃｌｅａｒｙ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ２００８．８，３６−４６）。さらに、多くの遺伝子研究が、メニンがＭＬＬ融合タンパク質による発癌性形質転換に厳密に必要であることを示しており、これはメニン／ＭＬＬ相互作用が魅力的な治療標的であることを示唆する。例えば、Ｍｅｎ１の条件付き欠失は、ＭＬＬ融合体を異所的に発現する骨髄前駆細胞における白血病誘発を妨げる（Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ２００６．１０３，１０１８−２３）。同様に、機能喪失型変異によるメニン／ＭＬＬ融合相互作用の遺伝子破壊は、ＭＬＬ融合タンパク質の発癌性を無効にし、インビボでの白血病の発生をブロックし、ＭＬＬ形質転換白血病性芽球の分化ブロックを解除する。これらの研究はまた、メニンがＭＬＬ融合タンパク質によるＨＯＸ遺伝子発現の維持に必要であることを示した（Ｙｏｋｏｙａｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ２００５．１２３，２０７−１８）。さらに、メニン／ＭＬＬ相互作用の小分子阻害剤が開発され、このタンパク質／タンパク質相互作用のドラッガビリティを示唆しており、ＡＭＬの前臨床モデルにおいても有効性が実証されている（Ｂｏｒｋｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ２０１５．２７、５８９−６０２；Ｃｉｅｒｐｉｃｋｉ  ａｎｄ  Ｇｒｅｍｂｅｃｋａ、Ｆｕｔｕｒｅ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２０１４．６，４４７−４６２）。メニンが正常な造血中のＭＬＬ１の必須補因子ではないという観察とともに（Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  ２０１３．１２２，２０３９〜２０４６）、これらのデータは、メニン／ＭＬＬ相互作用の破壊を、ＭＬＬ再構成白血病および活性ＨＯＸ／ＭＥＩＳ１遺伝子特性を有する他の癌の治療の有望な新しい治療方法として確証する。例えば、ＭＬＬ遺伝子の５’領域内の部分的縦列重複（ＰＴＤ）は、骨髄異形成症候群だけでなく、初発および二次性ＡＭＬにおいても主に見出される別の主要な異常を示す。ＭＬＬ−ＰＴＤの分子機構および生物学的機能は十分に理解されていないが、メニン／ＭＬＬ相互作用に影響を及ぼす新しい治療標的戦略もまた、ＭＬＬ−ＰＴＤ関連白血病���治療に有効であることが証明され得る。さらに、去勢抵抗性前立腺癌がメニン／ＭＬＬ相互作用に依存することが示されている（Ｍａｌｉｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｍｅｄ  ２０１５．２１，３４４−５２）。
【０００６】
いくつかの参考文献は、メニン−ＭＬＬ相互作用を標的とする阻害剤を記載している：国際公開第２０１１／０２９０５４号パンフレット、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２０１６，５９，８９２−９１３は、チエノピリミジン誘導体およびベンゾジアゼピン誘導体の調製を記載し；国際公開第２０１４／１６４５４３号パンフレットは、チエノピリミジン誘導体およびチエノピリジン誘導体を記載し；Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  Ｍａｒｃｈ  ２０１２，８，２７７−２８４およびＲｅｎ、Ｊ．；ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ（２０１６）、ｈｔｔｐ：／／ｄｘ．ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ｂｍｃｌ．２０１６．０７．０７４は、チエノピリジン誘導体；Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２０１４，５７，１５４３−１５５６は、ヒドロキシピペリジン誘導体およびアミノメチルピペリジン誘導体を記載し；そしてＦｕｔｕｒｅ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２０１４，６，４４７−４６２は小分子化合物およびペプチド模倣化合物を概説する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、式（Ｉ）
【化１】
2019530745.tif 000002
の新規な化合物、その互変異性体および立体異性形態［式中、
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２およびＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ２は、水素およびＣＨ３からなる群から選択され；
Ｌ１は、式（ａ）
【化２】
2019530745.tif 000003
の７〜９員縮合複素環であり、
式中、
ａは、チエノピリミジニル複素環への結合位置を示し；
ｍは、０または１であり；
ｎは、０または１であり；
ｐは、０、１または２であり；
ｑは、０または１であり；
Ｒは、水素およびオキソからなる群から選択され；かつ
−−Ｌ２−Ｒ３は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）または（ｅ）から選択され、ここで、
（ａ）Ｌ２は、＞ＳＯ２、＞ＣＲ４ａＲ４ｂ、および−ＣＨＲ４ａＣＨＲ５−からなる群から選択され；ここで
Ｒ４ａは、水素；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ｂ；任意選択によりフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ８、および−ＮＲ９ａＲ９ｂからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル；および少なくとも１つの窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ４ｂは、水素およびメチルからなる群から選択され；または
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それらが結合している炭素原子と共に、Ｃ３〜５シクロアルキルもしくは酸素原子を含有するＣ結合４〜６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ５は、水素；−ＯＲ６；−ＮＲ７ａＲ７ｂ；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ｂ；任意選択によりフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ８、および−ＮＲ９ａＲ９ｂからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル；および少なくとも１つの窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；ここで
Ｒ６、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、それぞれ独立して、水素；任意選択によりフルオロ、−ＣＮおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ｂからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル；および−ＯＲ１１と−ＮＲ１０ａＲ１０ｂとからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され；ここで
Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂおよびＲ１１は、それぞれ独立して、水素；Ｃ１〜４アルキル；および少なくとも１つの窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；かつ
Ｒ３は、Ａｒ；Ｈｅｔ１；Ｈｅｔ２；および７〜１０員飽和スピロ炭素二環系からなる群から選択され；あるいは
（ｂ）Ｌ２は、＞ＣＲ４ｃＲ４ｄおよび−ＣＨＲ４ｃＣＨＲ５ａ−から選択され；ここで、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄおよびＲ５ａは、それぞれ独立して、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；かつ
Ｒ３は、
【化３】
2019530745.tif 000004
からなる群から選択され；式中、
Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、およびＲ１２ｃは、それぞれ独立して、任意選択により−ＯＨもしくは−ＮＨ２置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル；および−ＯＣ１〜６アルキルからなる群から選択され；あるいは
（ｃ）−−Ｌ２−Ｒ３は、任意選択により１つ、２つもしくは３つのフルオロ、または−ＯＨ置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；あるいは
（ｄ）−−Ｌ２−Ｒ３は、
【化４】
2019530745.tif 000005
であり；式中
Ｒ１３は、水素；任意選択により、フルオロもしくは−ＣＮ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル；および−ＯＲ１４と−ＮＲ１５ａＲ１５ｂとからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され；ここで
Ｒ１４、Ｒ１５ａおよびＲ１５ｂは、それぞれ独立して、水素；任意選択によりフルオロ、−ＣＮおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６ａＲ１６ｂからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル；−ＯＲ１７と−ＮＲ１６ａＲ１６ｂとからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキル；および少なくとも１つの窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；ここで
Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂおよびＲ１７は、それぞれ独立して、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１３ａは、水素、フルオロ、およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、かつ
Ｒ１３ｂは、水素、フルオロ、−ＯＣ１〜４アルキル、および任意選択により１つ、２つもしくは３つのフルオロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；または
Ｒ１３ａおよびＲ１３ｂは、同じ炭素原子に結合して、一緒にＣ３〜５シクロアルキル、または酸素原子を含有するＣ結合４〜６員ヘテロシクリルを形成しており；あるいはＦＢ
（ｅ）−−Ｌ２−Ｒ３は、
【化５】
2019530745.tif 000006
であり；かつ
Ａｒは、フェニルまたはナフチルであり、これらの各々は任意選択により、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ１８、−ＮＲ１９ａＲ１９ｂ、および、任意選択によりフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ２０、−ＮＲ２１ａＲ２１ｂ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１ａＲ２１ｂからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つもしくは３つの置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ１は、ピリジル、４−、５−もしくは６−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、４−もしくは５−チアゾリル、イソチアゾリル、およびイソオキサゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリール；またはイミダゾチアゾリル、イミダゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イソベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、インダゾリル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリダジニルからなる群から選択される二環式ヘテロアリールであり；これらの各々は任意選択により、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ１８、−ＮＲ１９ａＲ１９ｂ、Ｃ３〜６シクロアルキル、および、任意選択によりフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ２０、−ＮＲ２１ａＲ２１ｂ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１ａＲ２１ｂから選択される置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つもしくは３つの置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ２は、任意選択によりハロ、−ＣＮ、−ＯＲ１８、−ＮＲ１９ａＲ１９ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ４、および、任意選択によりフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ２０、−ＮＲ２１ａＲ２１ｂ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１ａＲ２１ｂからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つもしくは３つの置換基で置換されていてもよい非芳香族ヘテロシクリルであり；
Ａｒ２は、フェニルであり；
Ｈｅｔ３は、ピリジルであり；
Ｈｅｔ４は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、またはテトラヒドロピラニルであり；
ここで、
Ｒ１８、Ｒ１９ａ、Ｒ１９ｂ、Ｒ２０、Ｒ２１ａ、およびＲ２１ｂは、それぞれ独立して、水素；任意選択によりフルオロ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２ａＲ２２ｂからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル；および−ＯＲ２３と−ＮＲ２２ａＲ２２ｂとからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され；ここで
Ｒ２２ａ、Ｒ２２ｂおよびＲ２３は、それぞれ独立して、水素；Ｃ１〜４アルキル；および少なくとも１つの窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択される］、
ならびに、その薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
【０００８】
本発明はまた、治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、または溶媒和物、および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【０００９】
さらに、本発明は、薬剤として使用するための、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、または溶媒和物、ならびに癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）および糖尿病の治療または予防に使用するための、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、または溶媒和物に関する。
【００１０】
特定の実施形態において、本発明は、癌の治療または予防に使用するための、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、または溶媒和物に関する。
【００１１】
特定の実施形態では、前記癌は、白血病、骨髄腫または固形腫瘍癌（例えば、前立腺癌、肺癌、乳癌、膵臓癌、結腸癌、肝臓癌、黒色腫および神経膠芽腫など）から選択される。いくつかの実施形態では、白血病は、急性白血病、慢性白血病、骨髄性白血病（ｍｙｅｌｏｉｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａｓ）、骨髄性白血病（ｍｙｅｌｏｇｅｎｅｏｕｓ  ｌｅｕｋｅｍｉａｓ）、リンパ芽球性白血病、リンパ性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、Ｔ細胞前リンパ球性白血病（Ｔ−ＰＬＬ）、大顆粒球性白血病、毛様細胞白血病（ＨＣＬ）、ＭＬＬ再構成白血病、ＭＬＬ−ＰＴＤ白血病、ＭＬＬ増幅白血病、ＭＬＬ陽性白血病、ＨＯＸ／ＭＥＩＳ１遺伝子発現特性を示す白血病などを含む。
【００１２】
本発明はまた、癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）および糖尿病の治療または予防に使用するための、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、または溶媒和物の、さらなる医薬と組み合わせた使用に関する。
【００１３】
さらに、本発明は、薬学的に許容される担体を、治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、または溶媒和物と密に混合することを特徴とする、本発明の医薬組成物の調製方法に関する。
【００１４】
本発明はまた、癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）および糖尿病の治療または予防に、同時に、個別に、または逐次的に使用する混合製剤としての、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、または溶媒和物、およびさらなる医薬を含む製品に関する。
【００１５】
さらに、本発明は、温血動物の細胞増殖性疾患を治療または予防する方法であって、本明細書で定義された通りの有効量の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物、または本明細書で定義された通りの医薬組成物もしくは組み合わせを、前記動物に投与することを含む方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、本明細書で使用されるとき、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。
【００１７】
接頭後の「Ｃｘ〜ｙ」（ここで、ｘおよびｙは整数である）は、本明細書で使用されるとき、所与の基の炭素原子数を指す。したがって、例えば、Ｃ１〜６アルキル基は、１〜６個の炭素原子を含み、Ｃ３〜６シクロアルキル基は、３〜６個の炭素原子を含む。
【００１８】
「Ｃ１〜４アルキル」という用語は、本明細書で基または基の一部として使用されるとき、１〜４個の炭素原子を有する、直鎖もしくは分岐鎖の飽和した炭化水素基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなどを示す。
【００１９】
「Ｃ２〜４アルキル」という用語は、本明細書で基または基の一部として使用されるとき、２〜４個の炭素原子を有する、直鎖もしくは分岐鎖の飽和した炭化水素基、例えば、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなどを示す。
【００２０】
「Ｃ１〜６アルキル」という用語は、本明細書で基または基の一部として使用されるとき、１〜６個の炭素原子を有する、直鎖もしくは分岐鎖の飽和した炭化水素基、例えば、Ｃ１〜４アルキルで定義された基、およびｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルブチルなどを示す。
【００２１】
「Ｃ３〜５シクロアルキル」という用語は、本明細書で基または基の一部として使用されるとき、３〜５個の炭素原子を有する、環状の飽和した炭化水素基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、およびシクロペンチルなどを示す。
【００２２】
「Ｃ３〜６シクロアルキル」という用語は、本明細書で基または基の一部として使用されるとき、３〜６個の炭素原子を有する、環状の飽和した炭化水素基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどを示す。
【００２３】
「Ｏｘｏ」は＝Ｏを示す。
【００２４】
本明細書で使用されるとき、「スピロ二環」系は、２つの環が単一の原子で連結されている環系である。７〜１０員飽和スピロ炭素二環系の例としては、以下に限定されないが、
【化６】
2019530745.tif 000007
などが挙げられる。
【００２５】
一般に、本発明において「置換された」という用語を使用するときは常に、特記しない限り、または文脈から明らかでない限り、「置換された」を使用する表現で示される原子または基上の１個以上の水素、特に１〜４個の水素、好ましくは１〜３個の水素、好ましくは１または２個の水素、より好ましくは１個の水素が、示されている群から選択されるもので置き換えられていることを示すものであるが、但し、通常の原子価を超えず、置換により化学的に安定な化合物、すなわち反応混合物から有用な程度の純度での単離に十分に耐え得る堅牢な化合物が得られるものとする。
【００２６】
置換基および／または可変要素の組み合わせは、その組み合わせによって化学的に安定な化合物がもたらされる場合においてのみ許容可能である。「安定な化合物」は、反応混合物からの有用な純度への単離に十分に耐え得る堅牢な化合物を示すものとする。
【００２７】
当業者は、原子または基が「置換基」で置換される場合、言及される原子または基が、示された群から選択される１つの置換基で置換されることを意味することを理解するであろう。
【００２８】
当業者は、用語「任意選択で置換された」が、「任意選択で置換された」を使用した表現で示される原子または基が、置換されていても、置換されていなくてもよい（これは、それぞれ置換または非置換を意味する）ことを理解するであろう。
【００２９】
２つ以上の置換基がある部分に存在する場合、特記しない限り、または文脈から明らかでない限り、それらは、同じ原子上の水素を置換することも、その部分中の異なる原子上の水素を置換することもある。
【００３０】
特記しない限り、または文脈から明らかでない限り、ヘテロシクリル基上の置換基が、環炭素原子上または環ヘテロ原子上の任意の水素を置換し得る（例えば、窒素原子上の水素が置換基で置換され得る）ことは、当業者には明らかであろう。
【００３１】
本発明の文脈において、「飽和した」は特に明記しない限り、「完全に飽和した」を意味する。
【００３２】
「非芳香族基」は、芳香族性のない不飽和環系、部分的に飽和した、および完全に飽和した炭素環系および複素環系を包含する。「部分的に飽和した」という用語は、環構造が少なくとも１つの多重結合、例えばＣ＝Ｃ、Ｎ＝Ｃ結合を含む環を指す。「完全に飽和した」という用語は、環原子間に多重結合がない環を指す。したがって、「非芳香族ヘテロシクリル」は、特に明記しない限り、非芳香族の単環系または二環系であり、例えば、３〜１２個の環員、より一般的には５〜１０個の環員を有する。モノシクリル基の例は、４〜７個の環員、より一般的には５または６個の環員を含む基である。ビシクリル基の例は、８〜１２個の環員、より一般的には９または１０個の環員を含む基である。
【００３３】
窒素、酸素または硫黄（Ｎ、Ｏ、Ｓ）から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む単環式ヘテロシクリル系の非限定的な例としては、以下に限定されないが、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニルなどの４〜７員ヘテロシクリル系が挙げられる。窒素、酸素または硫黄（Ｎ、Ｏ、Ｓ）から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む二環式ヘテロシクリル系の非限定的な例としては、以下に限定されないが、オクタヒドロ−１Ｈ−インドリル、インドリニル、
【化７】
2019530745.tif 000008
が挙げられる。特に明記しない限り、各々は任意の利用可能な環炭素原子（Ｃ結合）または窒素原子（Ｎ結合）を介して式（Ｉ）の分子の残りに結合することができ、可能であれば、実施形態による炭素原子および／または窒素原子上で任意選択で置換され得る。
【００３４】
少なくとも１個の窒素原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルの例としては、以下に限定されないが、利用可能な炭素原子を介して分子の残りに結合した、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニルが含まれる。
【００３５】
「酸素原子を含有するＣ結合４〜６員ヘテロシクリル」という用語は、本明細書で単独でまたは別の基の一部として使用されるとき、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、およびテトラヒドロピラニルなどの４〜６個の環員を有する酸素原子を含有する飽和環状炭化水素基を定義する。
【００３６】
置換基が化学構造式によって示されているときは常に、「−−−」は、式（Ｉ）の分子の残りの部分に結合している結合手を示している。環系に向かって引かれている線（「−−−」など）は、結合が、好適な環原子のいずれかに結合され得ることを示している。
【００３７】
Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２およびＨｅｔ３は、特に明記されていない限り、式（Ｉ）の分子の残りの部分に、任意の利用可能な環炭素原子または環窒素原子を介して適宜結合し得る。特に明記されていない限り、または文脈から明らかでない限り、飽和環状部分は、可能であれば、炭素原子およびＮ原子の両方に置換基を有し得ることは明らかであろう。Ｌ２が＞ＳＯ２である場合、これは、Ｌ２が−ＳＯ２−であることと等価であることは明らかであろう。Ｌ２が＞ＣＲ４ａＲ４ｂである場合、これは、Ｌが
【化８】
2019530745.tif 000009
であることと等価であることは明らかであろう。例えば、化合物１において、Ｌ２は＞ＣＲ４ａＲ４ｂであり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂの両方が水素である。同様に、Ｌ２が＞ＣＲ４ｃＲ４ｄである場合、これは、Ｌが
【化９】
2019530745.tif 000010
であることと等価であることは明らかであろう。
【００３８】
任意の可変要素が、任意の構成要素に複数回出現する場合、各定義は、独立している。
【００３９】
任意の可変要素が、任意の式（例えば、式（Ｉ））に複数回出現する場合、各定義は、独立している。
【００４０】
「被験体」という用語は、本明細書で使用されるとき、治療、観察または実験の対象であるか、または対象となっている動物、好ましくは哺乳動物（例えば、ネコ、イヌ、霊長類もしくはヒト）、より好ましくはヒトを指す。
【００４１】
本明細書で使用されるとき、「治療有効量」という用語は、研究者、獣医、医学博士またはその他の臨床医によって求められる、組織系、動物またはヒトにおける生物学的または医学的応答（治療対象の疾患もしくは障害の症状の改善または逆転を含む）を誘発する活性化合物または医薬の量を意味する。
【００４２】
「組成物」という用語は、指定された成分を指定された量で含む生成物、ならびに指定された量での指定された成分の組み合わせから直接または間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。
【００４３】
本明細書で使用されるとき、「治療」という用語は、疾患の進行の緩徐化、中断、抑制または停止を含み得るあらゆるプロセスを指すものとするが、必ずしも全ての症状の完全な排除を示すわけではない。
【００４４】
「（本）発明の化合物」または「（本）発明による化合物」という用語は、本明細書で使用されるとき、式（Ｉ）の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物を含むものとする。
【００４５】
本明細書で使用されるとき、実線のくさび形結合または破線のくさび形結合としてではなく実線としてのみ示される結合を有する任意の化学式、あるいは別の方法で１つ以上の原子の周りに特定の配置（例えばＲ、Ｓ）を有するものとして示される化学式は全て、それぞれあり得る立体異性体、または２つ以上の立体異性体の混合物を考慮している。
【００４６】
以上または以下の記載において、「式（Ｉ）の化合物」という用語は、その互変異性体およびその立体異性形態を含むものとする。
【００４７】
以上または以下の記載において、「立体異性体」、「立体異性形態」または「立体化学的異性形態」という用語は、互換的に使用される。
【００４８】
本発明は、本発明の化合物の全ての立体異性体を、純粋な立体異性体として、または２つ以上の立体異性体の混合物として含む。
【００４９】
エナンチオマーは、重ね合わせることができない互いの鏡像となっている立体異性体である。１対のエナンチオマーの１：１混合物は、ラセミ体またはラセミ混合物である。
【００５０】
アトロプ異性体（またはアトロポ異性体）は、単結合の周りの回転が大きな立体障害によって制限されることによりもたらされる特定の空間立体配置を有する立体異性体である。式（Ｉ）の化合物のアトロプ異性形態は全て、本発明の範囲内に含まれるものとする。
【００５１】
ジアステレオマー（またはジアステレオ異性体）は、エナンチオマーではない立体異性体であり、すなわち、それらは鏡像の関係にない。化合物が二重結合を含有する場合、置換基はＥ配置またはＺ配置となり得る。
【００５２】
二価の環状飽和基または部分的飽和基上の置換基は、シス配置またはトランス配置を有し得る。例えば、化合物が二置換のシクロアルキル基を含有する場合、置換基はシス配置またはトランス配置であり得る。
【００５３】
したがって、本発明は、化学的に可能であれば常に、エナンチオマー、アトロプ異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体、およびこれらの混合物を含む。
【００５４】
それらの全ての用語、すなわち、エナンチオマー、アトロプ異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体およびこれらの混合物の意味は、当業者に知られている。
【００５５】
絶対配置は、カーン・インゴルド・プレローグ表示法にしたがって特定される。不斉原子における配置は、ＲまたはＳによって特定される。絶対配置が不明の分割された立体異性体は、それらが平面偏光を回転させる方向に応じて、（＋）または（−）で示すことができる。例えば、絶対配置が不明の分割されたエナンチオマーは、それらが平面偏光を回転させる方向に応じて（＋）または（−）で示すことができる。
【００５６】
特定の立体異性体が同定される場合、これは、前記立体異性体が他の立体異性体を実質的に含まない、すなわち他の立体異性体を、５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、より一層好ましくは５％未満、特に２％未満、最も好ましくは１％未満しか伴わないことを意味する。したがって、式（Ｉ）の化合物が例えば（Ｒ）と特定される場合、これは、この化合物が（Ｓ）異性体を実質的に含まないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が例えばＥと特定される場合、これは、化合物がＺ異性体を実質的に含まないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が例えばシスと特定される場合、これは、化合物がトランス異性体を実質的に含まないことを意味する。
【００５７】
式（Ｉ）の化合物の一部はまた、その互変異性形態で存在する場合もある。このような形態は、たとえ上記式（Ｉ）に明示されていなくても、それらが存在する限り、本発明の範囲内に含まれるものとする。したがって、単一の化合物が、立体異性形態でも互変異性形態でも存在し得るということになる。
【００５８】
例えば
【化１０】
2019530745.tif 000011
はまた、互変異性形態
【化１１】
2019530745.tif 000012
を含む。
【００５９】
薬学的に許容される塩としては、酸付加塩および塩基付加塩が挙げられる。そのような塩は、従来の手段によって、例えば、適切な酸または塩基の１つまたは複数の等価物を有する遊離酸または遊離塩基形態との、任意選択により溶媒中で、または塩が溶解しない媒体中での反応、それに続く、標準的な手法による（例えば、真空中での、凍結乾燥による、または濾過による）前記溶媒または前記媒体の除去によって、生成し得る。塩はまた、塩の形態の本発明の化合物の対イオンを、例えば好適なイオン交換樹脂を用いて、別の対イオンと交換することによっても調製し得る。
【００６０】
上記または下記の薬学的に許容される塩は、式（Ｉ）の化合物およびその溶媒和物が生じることができる、治療上有効な非毒性の酸性塩および塩基性塩の形態を含むものとする。
【００６１】
適切な酸には、例えば、無機酸、例えば、塩酸または臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸などの酸；または有機酸、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわちエタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸およびパモ酸などの酸が含まれる。逆に、前記塩の形態を、適切な塩基で処理することにより遊離塩基の形態に変換することができる。
【００６２】
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物およびその溶媒物はまた、適切な有機塩基および無機塩基で処理することにより、それらの非毒性の金属付加塩またはアミン付加塩の形態に変換することができる。
【００６３】
適切な塩基性塩の形態には、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、およびカルシウム塩など、有機塩基との塩、例えば、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４種のブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリンおよびイソキノリンなどの一級、二級および三級脂肪族および芳香族アミンとの塩；ベンザチン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩、ヒドラバミン塩、並びに、例えば、アルギニンおよびリシンなどのアミノ酸との塩が含まれる。逆に、塩の形態を、酸で処理することにより遊離酸の形態に変換することができる。
【００６４】
溶媒和物という用語は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる溶媒付加形態およびその塩を含む。このような溶媒付加形態の例としては、例えば、水和物、アルコラートなどがある。
【００６５】
下記の方法で調製される本発明の化合物は、エナンチオマーの混合物、特にエナンチオマーのラセミ混合物の形態で合成することができ、それらは当該技術分野で知られる分割手順に従って相互に分離することができる。式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物のエナンチオマー形態の分離方法には、キラル固定相を用いる液体クロマトグラフィが含まれる。前記純粋な立体化学的異性形態はまた、反応が立体特異的に起こるならば、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性形態から誘導することもできる。特定の立体異性体を所望する場合、前記化合物は、立体特異的な調製方法で合成することが好ましいであろう。これらの方法は、エナンチオマー的に純粋な出発物質を使用することが有利であろう。
【００６６】
本発明はまた、自然界で通常見られる原子質量または質量数（または自然界で見られる最も豊富なもの）とは異なる原子質量または質量数を有する原子により１個以上の原子が置換されている以外は、本明細書に記載の化合物と同一の、同位体標識された本発明の化合物も包含する。
【００６７】
本明細書において特定される任意の特定の原子または元素の全ての同位体および同位体混合物は、天然に存在するものも、合成的に生成されたものも、天然に豊富であるものも、同位体的に豊富な形態のものも、本発明の化合物の範囲内と考えられる。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素およびヨウ素の同位体、例えば２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２２Ｉ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒおよび８２Ｂｒが挙げられる。好ましくは、放射性同位体は、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃおよび１８Ｆの群から選択される。より好ましくは、放射性同位体は２Ｈである。特に、重水素化化合物は本発明の範囲に含まれるものとする。
【００６８】
本発明の特定の同位体標識化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されたもの）は、例えば、基質組織分布アッセイに有用であり得る。トリチウム（３Ｈ）同位体および炭素−１４（１４Ｃ）同位体は、それらの調製容易性および検出可能性のために有用である。さらに、重水素（すなわち、２Ｈなどのより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性の結果としてもたらされる特定の治療上の利点（例えば、インビボ半減期の増加または投薬必要量の減少）をもたらし得、したがって、好ましい場合があり得る。したがって、本発明の特定の実施形態では、Ｒ２は、水素または重水素、特に重水素から選択される。別の実施形態では、Ｌ２は＞Ｃ（２Ｈ）２であり得る。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃおよび１８Ｆなどの陽電子放射同位体は、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）の研究に有用である。癌におけるＰＥＴ画像法は腫瘍の位置を突き止め、同定し、疾患の病期を判定し、適切な治療を決定するのを助けることに有用である。ヒト癌細胞は、潜在的な疾患特異的分子標的である多くの受容体またはタンパク質を過剰発現する。腫瘍細胞上のこのような受容体またはタンパク質に高い親和性および特異性で結合する放射性標識トレーサーは、画像診断法および標的放射性核種療法に大きな可能性を有する（Ｃｈａｒｒｏｎ，Ｃａｒｌｉｅ  Ｌ．ｅｔ  ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２０１６，５７（３７），４１１９−４１２７）。さらに、標的特異的ＰＥＴ放射性トレーサーは、例えば、標的発現および処置応答を測定することによって、病理を検査および評価するためのバイオマーカーとして使用し得る（Ａｕｓｔｉｎ  Ｒ．ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２０１６）、ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｃａｎｌｅｔ．２０１６．０５．００８）。
【００６９】
本発明は、特に、本明細書で定義された通りの式（Ｉ）の化合物、その互変異性体および立体異性形態［式中、
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２およびＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ２は、水素およびＣＨ３からなる群から選択され；
Ｌ１は、式（ａ）
【化１２】
2019530745.tif 000013
の７〜９員縮合複素環であり、
式中、
ａは、チエノピリミジニル複素環への結合位置を示し；
ｍは、０または１であり；
ｎは、０または１であり；
ｐは、０、１または２であり；
ｑは、０または１であり；
Ｒは、水素およびオキソからなる群から選択される）；かつ
−−Ｌ２−Ｒ３は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）または（ｅ）から選択され、ここで、
（ａ）Ｌ２は、＞ＳＯ２、＞ＣＲ４ａＲ４ｂ、および−ＣＨＲ４ａＣＨＲ５−からなる群から選択され；
Ｒ４ａは、水素；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ｂ；
任意選択によりフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ８、および−ＮＲ９ａＲ９ｂからなる群から選択される置換基で置換されるＣ１〜４アルキル；および少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ４ｂは、水素およびメチルからなる群から選択され；または
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それらが結合している炭素原子と共に、Ｃ３〜５シクロアルキルもしくは酸素原子を含有するＣ結合４〜６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ５は、水素；−ＯＲ６；−ＮＲ７ａＲ７ｂ；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ｂ；任意選択によりフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ８、および−ＮＲ９ａＲ９ｂからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル；および少なくとも１つの窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；ここで、
Ｒ６、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、それぞれ独立して、水素；任意選択によりフルオロ、−ＣＮおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ｂからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル；および−ＯＲ１１と−ＮＲ１０ａＲ１０ｂとからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され；ここで、
Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂおよびＲ１１は、それぞれ独立して、水素；Ｃ１〜４アルキル；および少なくとも１つの窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；かつ
Ｒ３は、Ａｒ；Ｈｅｔ１；Ｈｅｔ２；および７〜１０員飽和スピロ炭素二環系からなる群から選択され；あるいは
（ｂ）Ｌ２は、＞ＣＲ４ｃＲ４ｄおよび−ＣＨＲ４ｃＣＨＲ５ａ−から選択され；ここで、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄおよびＲ５ａは、それぞれ独立して、水素および
Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、
【化１３】
2019530745.tif 000014
からなる群から選択され；式中、
Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、およびＲ１２ｃは、それぞれ独立して、任意選択により−ＯＨもしくは−ＮＨ２置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル；および
−ＯＣ１〜６アルキルからなる群から選択され；あるいは
（ｃ）−−Ｌ２−Ｒ３は、任意選択により１つ、２つもしくは３つのフルオロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；あるいは
（ｄ）−−Ｌ２−Ｒ３は、
【化１４】
2019530745.tif 000015
であり、式中、
Ｒ１３は、水素；任意選択により、フルオロもしくは−ＣＮ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル；および−ＯＲ１４と−ＮＲ１５ａＲ１５ｂとからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され；ここで
Ｒ１４、Ｒ１５ａおよびＲ１５ｂは、それぞれ独立して、水素；任意選択によりフルオロ、−ＣＮおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６ａＲ１６ｂからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル；および−ＯＲ１７と−ＮＲ１６ａＲ１６ｂとからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキル；および少なくとも１つの窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；ここで
Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂおよびＲ１７は、それぞれ独立して、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；かつ
Ｒ１３ａは、水素、フルオロ、およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１３ｂは、フルオロ、−ＯＣ１〜４アルキル、および任意選択により１つ、２つもしくは３つのフルオロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；または
Ｒ１３ａおよびＲ１３ｂは、同じ炭素原子に結合して、一緒にＣ３〜５シクロアルキル、または酸素原子を含有するＣ結合４〜６員複素環を形成しており；あるいは
（ｅ）−−Ｌ２−Ｒ３は、
【化１５】
2019530745.tif 000016
であり；かつ
Ａｒは、フェニルまたはナフチルであり、これらの各々は任意選択により、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ１８、−ＮＲ１９ａＲ１９ｂ、および、任意選択によりフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ２０、−ＮＲ２１ａＲ２１ｂ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１ａＲ２１ｂからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つもしくは３つの置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ１は、ピリジル、４−、５−もしくは６−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、４−もしくは５−チアゾリル、イソチアゾリル、およびイソオキサゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリール；またはイミダゾチアゾリル、イミダゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イソベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、インダゾリル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリダジニルからなる群から選択される二環式ヘテロアリールであり；これらの各々は任意選択により、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ１８、−ＮＲ１９ａＲ１９ｂ、および、任意選択によりフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ２０、−ＮＲ２１ａＲ２１ｂ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１ａＲ２１ｂからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つもしくは３つの置換基で置換されていてもよく；かつ
Ｈｅｔ２は、任意選択によりハロ、−ＣＮ、−ＯＲ１８、−ＮＲ１９ａＲ１９ｂ、および、任意選択によりフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ２０、−ＮＲ２１ａＲ２１ｂ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１ａＲ２１ｂからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つもしくは３つの置換基で置換されていてもよい非芳香族ヘテロシクリルであり；
ここで、
Ｒ１８、Ｒ１９ａ、Ｒ１９ｂ、Ｒ２０、Ｒ２１ａ、およびＲ２１ｂは、それぞれ独立して、水素；任意選択によりフルオロ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２ａＲ２２ｂからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル；および−ＯＲ２３と−ＮＲ２２ａＲ２２ｂとからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され；ここで、
Ｒ２２ａ、Ｒ２２ｂおよびＲ２３は、それぞれ独立して、水素；Ｃ１〜４アルキル；および少なくとも１つの窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択される］、
ならびに、その薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
【００７０】
本発明は、特に、本明細書で定義された通りの式（Ｉ）の化合物、その互変異性体および立体異性形態［式中、
Ｒ１は、ＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ２は、水素からなる群から選択され；
Ｌ１は、式（ａ）
【化１６】
2019530745.tif 000017
の７〜９員縮合複素環であり、
（式中、
ａは、チエノピリミジニル複素環への結合位置を示し；
ｍは、０または１であり；
ｎは、０または１であり；
ｐは、０、１または２であり；
ｑは、０または１であり；
Ｒは、水素およびオキソからなる群から選択される）；かつ
−−Ｌ２−Ｒ３は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）から選択され、ここで、
（ａ）Ｌ２は、＞ＳＯ２、＞ＣＲ４ａＲ４ｂ、および−ＣＨＲ４ａＣＨＲ５−からなる群から選択され；
Ｒ４ａは、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ４ｂは水素であり；
Ｒ５は、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、Ａｒ、Ｈｅｔ１、およびＨｅｔ２からなる群から選択され；あるいは
（ｂ）Ｌ２は、＞ＣＲ４ｃＲ４ｄであり；Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは水素であり；かつ
Ｒ３は、
【化１７】
2019530745.tif 000018
であり；式中、
Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、およびＲ１２ｃは、Ｃ１〜６アルキルであり；あるいは
（ｃ）−−Ｌ２−Ｒ３は、任意選択により１つ、２つもしくは３つのフルオロまたは−ＯＨ置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；あるいは
（ｄ）−−Ｌ２−Ｒ３は、
【化１８】
2019530745.tif 000019
であり；式中、
Ｒ１３は、水素であり；かつ
Ｒ１３ａは、水素であり；
Ｒ１３ｂは、水素であり；または
Ｒ１３ａおよびＲ１３ｂは、同じ炭素原子に結合して、一緒にＣ３〜５シクロアルキルを形成しており；
Ａｒは、任意選択により、ハロからそれぞれ独立して選択される１つ、２つもしくは３つの置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｈｅｔ１は、ピリジル、４−、５−もしくは６−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、４−もしくは５−チアゾリル、イソチアゾリル、およびイソオキサゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールであり；これらの各々は任意選択により、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ１８、−ＮＲ１９ａＲ１９ｂ、Ｃ３〜６シクロアルキル、および、任意選択により−ＯＲ２０、および−ＮＲ２１ａＲ２１ｂからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つもしくは３つの置換基で置換されていてもよく；かつ
Ｈｅｔ２は、任意選択によりハロ、−ＯＲ１８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ３、および−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ４からなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つもしくは３つの置換基で置換されていてもよい非芳香族ヘテロシクリルであり；
Ａｒ２は、フェニルであり；
Ｈｅｔ３は、ピリジルであり；
Ｈｅｔ４は、オキセタニル、またはテトラヒドロピラニルであり；
ここで、
Ｒ１８、Ｒ２０、Ｒ２１ａ、およびＲ２１ｂは、それぞれ独立して、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択される］、
ならびに、その薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
【００７１】
本発明は、特に、本明細書で定義された通りの式（Ｉ）の化合物、その互変異性体および立体異性形態［式中、
（ａ）Ｌ２は、＞ＳＯ２、＞ＣＲ４ａＲ４ｂ、および−ＣＨＲ４ａＣＨＲ５−からなる群から選択され；ここで
Ｒ４ａは、水素；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ｂ；任意選択によりフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ８、および−ＮＲ９ａＲ９ｂからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル；および少なくとも１つの窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ４ｂは、水素およびメチルからなる群から選択され；または
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それらが結合している炭素原子と共に、Ｃ３〜５シクロアルキルもしくは酸素原子を含有するＣ結合４〜６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ５は、水素；−ＯＲ６；−ＮＲ７ａＲ７ｂ；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ｂ；任意選択によりフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ８、および−ＮＲ９ａＲ９ｂからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル；および少なくとも１つの窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；ここで、
Ｒ６、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、それぞれ独立して、水素；任意選択によりフルオロ、−ＣＮおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ｂからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル；および−ＯＲ１１と−ＮＲ１０ａＲ１０ｂとからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され；ここで
Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂおよびＲ１１は、それぞれ独立して、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；かつ
Ｒ３は、Ａｒ；Ｈｅｔ１；Ｈｅｔ２；および７〜１０員飽和スピロ炭素二環系からなる群から選択され；あるいは
（ｂ）Ｌ２は、＞ＣＲ４ｃＲ４ｄ、および−ＣＨＲ４ｃＣＨＲ５ａ−から選択され；Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄおよびＲ５ａは、それぞれ独立して、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；かつ
Ｒ３は、
【化１９】
2019530745.tif 000020
からなる群から選択され；式中、
Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、およびＲ１２ｃは、それぞれ独立して、任意選択により−ＯＨもしくは−ＮＨ２置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルからなる群から選択され；あるいは
（ｃ）−−Ｌ２−Ｒ３は、任意選択により１つ、２つもしくは３つのフルオロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；あるいは
（ｄ）−−Ｌ２−Ｒ３は、
【化２０】
2019530745.tif 000021
であり；式中、Ｒ１３は水素であり；あるいは
（ｅ）−−Ｌ２−Ｒ３は、
【化２１】
2019530745.tif 000022
であり；かつ
Ａｒは、ハロ、−ＣＮ、および、任意選択によりフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ２０、−ＮＲ２１ａＲ２１ｂ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１ａＲ２１ｂからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つもしくは３つの置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｈｅｔ１は、ピリジル、４−、５−または６−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、４−または５−チアゾリル、イソチアゾリル、およびイソオキサゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールであり、これらの各々は、任意選択により、ハロ、−ＣＮ、および、フルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ２０、−ＮＲ２１ａＲ２１ｂ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１ａＲ２１ｂからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つもしくは３つの置換基で置換されていてもよく；かつ
Ｈｅｔ２は、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニルから選択される非芳香族ヘテロシクリルであり；ここで
Ｒ２０、Ｒ２１ａ、およびＲ２１ｂは、それぞれ独立して、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択される］、
ならびに、その薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
【００７２】
本発明は、特に、本明細書で定義された通りの式（Ｉ）の化合物、その互変異性体および立体異性形態［式中、
Ｒ１は、ＣＦ３であり；
（ａ）Ｌ２は、＞ＣＲ４ａＲ４ｂであり；ここで、
Ｒ４ａは、水素；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ｂ；Ｃ１〜４アルキル；および少なくとも１つの窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；かつ
Ｒ４ｂは、水素およびメチルからなる群から選択され；ここで
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、それぞれ独立して、水素；Ｃ１〜４アルキル；および−ＯＲ１１と−ＮＲ１０ａＲ１０ｂとからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され；ここで
Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂおよびＲ１１は、それぞれ独立して、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；かつ
Ｒ３は、Ａｒ；Ｈｅｔ１；および７〜１０員飽和スピロ炭素二環系からなる群から選択され；あるいは
（ｂ）Ｌ２は、＞ＣＲ４ｃＲ４ｄであり、ここで、Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは、それぞれ独立して、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；かつ
Ｒ３は、
【化２２】
2019530745.tif 000023
からなる群から選択され；式中、
Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、およびＲ１２ｃは、それぞれ独立して、任意選択により−ＮＨ２置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルからなる群から選択され；あるいは
（ｃ）−−Ｌ２−Ｒ３は、任意選択により１つ、２つもしくは３つのフルオロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；あるいは
（ｄ）−−Ｌ２−Ｒ３は、
【化２３】
2019530745.tif 000024
であり、式中、Ｒ１３は水素であり；あるいは
（ｅ）−−Ｌ２−Ｒ３は、
【化２４】
2019530745.tif 000025
であり；かつ、
Ａｒは、任意選択によりハロ置換基で置換されていてもよいフェニルであり、かつ
Ｈｅｔ１は、ピリジル、４−、５−もしくは６−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、および４−もしくは５−チアゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールであり；これらの各々は任意選択により、ハロ、および、任意選択により−ＣＮ、−ＯＲ２０、−ＮＲ２１ａＲ２１ｂ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１ａＲ２１ｂから選択される置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよく；ここで、
Ｒ２０、Ｒ２１ａ、およびＲ２１ｂは、それぞれ独立して、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択される］、
ならびに、その薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
【００７３】
本発明は、特に、本明細書で定義された通りの式（Ｉ）の化合物、その互変異性体および立体異性形態［式中、
Ｒ１は、ＣＦ３であり；
Ｌ１は、本明細書に記載の式（ａ）の７〜９員縮合複素環であり、式中、
ｍは、０または１であり；
ｎは、０または１であり；
ｐは１であり、かつｑは０であり；
Ｒは、水素であり；かつ
（ａ）Ｌ２は＞ＣＨ２であり；かつＲ３はＡｒまたはＨｅｔ１であり；あるいは
（ｂ）Ｌ２は＞ＣＨ２であり、かつＲ３は、
【化２５】
2019530745.tif 000026
であり；式中、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、およびＲ１２ｃは、それぞれ独立して、Ｃ１〜６アルキルから選択され；あるいは
（ｃ）−−Ｌ２−Ｒ３は、任意選択により１つ、２つもしくは３つのフルオロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；ここで
Ａｒは、任意選択によりハロ置換基で置換されていてもよいフェニルであり、かつ
Ｈｅｔ１は、ピリジル、４−、５−もしくは６−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、および４−もしくは５−チアゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールであり；これらの各々は任意選択により、ハロまたはＣ１〜４アルキル置換基で置換されていてもよい］、
ならびに、その薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
【００７４】
本発明は、特に、本明細書で定義された通りの式（Ｉ）の化合物、その互変異性体および立体異性形態［式中、
Ｒ１はＣＦ３であり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｌ１は、式（ａ−１）または（ａ−２）の８〜９員縮合複素環であり
【化２６】
2019530745.tif 000027
（ａ）Ｌ２は＞ＣＨ２であり；かつＲ３はＡｒまたはＨｅｔ１であり；あるいは
（ｂ）Ｌ２は＞ＣＨ２であり；かつＲ３は−Ｇｅ（ＣＨ３）３であり；ここで、
Ａｒは、任意選択によりハロ置換基で置換されていてもよいフェニルであり、かつ
Ｈｅｔ１は、ピリジル、４−、５−もしくは６−ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、および４−もしくは５−チアゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールであり；これらの各々は任意選択により、ハロまたはＣ１〜４アルキル置換基で置換されていてもよい］、
ならびに、その薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
【００７５】
本発明は、特に、本明細書で定義された通りの式（Ｉ）の化合物、その互変異性体および立体異性形態［式中、
Ｒ１はＣＦ３であり；
Ｒ２は水素であり；
Ｌ１は、式（ａ−１）、（ａ−２）または（ａ−３）の８〜９員縮合複素環であり
【化２７】
2019530745.tif 000028
（ａ）Ｌ２は＞ＣＨ２であり；かつＲ３はＡｒ、Ｈｅｔ１、またはＨｅｔ２であり；あるいは
（ｂ）Ｌ２は＞ＣＨ２であり；かつＲ３は−Ｇｅ（ＣＨ３）３であり；あるいは、
（ｃ）−−Ｌ２−Ｒ３はＣ１〜６アルキルであり；
ここで、
Ａｒは、任意選択によりハロ置換基で置換されていてもよいフェニルであり、かつ
Ｈｅｔ１は、ピリジル、４−、５−もしくは６−ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、および４−もしくは５−チアゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールであり；これらの各々は任意選択により、ハロ、ＯＲ１８またはＣ１〜４アルキル置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ２は、４−ピペリジニルおよび４−テトラヒドロピラニルからなる群から選択される非芳香族ヘテロシクリルであり；
Ｒ１８は、水素またはＣ１〜４アルキルである］、
ならびに、その薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
【００７６】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容される塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関し、但し、
Ｌ１は、式（ａ−１）または（ａ−２）の８〜９員縮合複素環であり
【化２８】
2019530745.tif 000029
Ｌ２は＞ＣＨ２であり；かつＲ３はＡｒまたはＨｅｔ１であり；あるいは
Ｌ２は＞ＣＨ２であり、かつＲ３は、
【化２９】
2019530745.tif 000030
であり；式中、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、およびＲ１２ｃは、それぞれ独立して、Ｃ１〜６アルキルから選択される。
【００７７】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容される塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関し、但し、
Ｌ１は、式（ａ−１）、（ａ−２）または（ａ−３）の８〜９員縮合複素環であり
【化３０】
2019530745.tif 000031
Ｌ２は＞ＣＨ２であり；かつＲ３はＡｒ、Ｈｅｔ１またはＨｅｔ２であり；あるいは
Ｌ２は＞ＣＨ２であり、かつＲ３は、
【化３１】
2019530745.tif 000032
であり；式中、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、およびＲ１２ｃは、それぞれ独立して、Ｃ１〜６アルキルから選択され；あるいは
−−Ｌ２−Ｒ３はＣ１〜６アルキルである。
【００７８】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容される塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関し、但し、
Ｌ１は、式（ａ−３）の８〜９員縮合複素環である。
【化３２】
2019530745.tif 000033
【００７９】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容される塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関し、但し、
Ｌ１は、式（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）、（ａ−５）、（ａ−６）、（ａ−７）、（ａ−８）、（ａ−９）、（ａ−１０）または（ａ−１１）の８〜９員縮合複素環である。
【化３３】
2019530745.tif 000034
【００８０】
本発明の他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関し、但し、以下の限定の１つ以上が適用される：
（ａ）Ｒ１はＣＦ３である；
（ｂ）Ｒ２は水素である；
（ｃ）ｍは０または１であり；ｎは１であり；ｐは１であり；ｑは０である；
（ｄ）Ｌ１は（ａ−１）である；
（ｅ）Ｌ１は（ａ−２）である；
（ｆ）Ｌ２は＞ＣＨ２である；
（ｇ）Ｒ３はＡｒまたはＨｅｔ１である；
（ｈ）−−Ｌ２−Ｒ３は、
【化３４】
2019530745.tif 000035
（式中、
Ｒ１３は、水素；任意選択により、フルオロもしくは−ＣＮ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル；および−ＯＲ１４と−ＮＲ１５ａＲ１５ｂとからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキルからなる群から選択され；ここで
Ｒ１４，Ｒ１５ａおよびＲ１５ｂは、それぞれ独立して、水素；任意選択によりフルオロ、−ＣＮおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６ａＲ１６ｂからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル；−ＯＲ１７と−ＮＲ１６ａＲ１６ｂとからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２〜４アルキル；および少なくとも１つの窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；ここで、
Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂおよびＲ１７は、それぞれ独立して、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択される）からなる群から選択される；
（ｉ）−−Ｌ２Ｒ３は、−−ＣＨ２Ｒ３であり、ここで、Ｒ３は、
【化３５】
2019530745.tif 000036
（式中、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、およびＲ１２ｃは、それぞれ独立して、任意選択により−ＮＨ２で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルからなる群から選択される）からなる群から選択される；
（ｊ）Ａｒは、ハロ、および、任意選択により−ＣＮ、−ＯＲ２０、−ＮＲ２１ａＲ２１ｂ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１ａＲ２１ｂからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよいフェニルであり；ここで、Ｒ２０、Ｒ２１ａ、およびＲ２１ｂは、それぞれ独立して、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択される；
（ｋ）Ａｒは、任意選択により１つもしくは２つのハロ置換基で置換されていてもよいフェニルである；
（ｌ）は、Ａｒは、任意選択によりハロ置換基で置換されていてもよいフェニルである；
（ｍ）Ｈｅｔ１は、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、４−もしくは５−チアゾリル、ピリジル、ピロダジニル、４−、５−もしくは６−ピリミジニル、およびピラジニルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールであり、これらの各々は、任意選択により、ハロ、および、−ＣＮ、−ＯＲ２０、−ＮＲ２１ａＲ２１ｂ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１ａＲ２１ｂからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよく；
ここで、Ｒ２０、Ｒ２１ａ、およびＲ２１ｂは、それぞれ独立して、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択される；
（ｎ）Ｈｅｔ１は、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、４−もしくは５−チアゾリル、ピリジル、ピロダジニル、４−、５−もしくは６−ピリミジニル、およびピラジニルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールであり、これらの各々は、任意選択により、ハロ、およびＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい；
（ｏ）Ｈｅｔ１は、ピラゾリル、ピロリル、４−もしくは５−チアゾリル、ピリジル、および４−、５−もしくは６−ピリミジニルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールであり、これらの各々は、任意選択により、ハロ、およびＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい；
（ｐ）Ｈｅｔ１は、ピラゾリル、ピロリル、４−もしくは５−チアゾリル、ピリジル、および４−、５−もしくは６−ピリミジニルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールであり、これらの各々は任意選択により、ハロまたはＣ１〜４アルキルで置換されていてもよい。
【００８１】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容される塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関し、但し、ｍ、ｎ、ｑおよびｐの少なくとも１つは０とは異なる。
【００８２】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容される塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関し、但し、
ｍは１であり；
ｎは０であり；
ｐは１であり；
ｑは１である。
【００８３】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容される塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関し、但し、ｍは１である。
【００８４】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容される塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関し、但し、ｎは１である。
【００８５】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容される塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関し、但し、ｐは１または２である。
【００８６】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容される塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関し、但し、ｑは１である。
【００８７】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容される塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関し、但し、Ｒ１はＣＦ３である。
【００８８】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、また他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかの部分群に関し、但し、Ｒ１はＣＦ３であり、かつＲ２は水素である。
【００８９】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容される塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関し、但し、
Ｒ１はＣＦ３であり；Ｒ２は水素であり；
ｍは１であり；
ｎは０であり；
ｐは１であり；
ｑは１である。
【００９０】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容される塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関し、但し、Ａｒは、任意選択により、他の実施形態のいずれかに従って置換されていてもよいフェニルである。
【００９１】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容される塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関し、但し、−−Ｌ２−Ｒ３は（ａ）である。
【００９２】
一実施形態では、本発明が式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容される塩、およびその溶媒和物、または他の実施形態のいずれかで言及されるそれらの任意の部分群に関し、但し、−−Ｌ２−Ｒ３は（ｂ）である。一実施形態では、本発明が式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容される塩、およびその溶媒和物、または他の実施形態のいずれかで言及されるそれらの任意の部分群に関し、但し、−−Ｌ２−Ｒ３は（ｃ）である。
【００９３】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容される塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関し、但し、−−Ｌ２−Ｒ３は（ｄ）である。
【００９４】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容される塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関し、但し、−−Ｌ２−Ｒ３は（ｅ）である。
【００９５】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容される塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関し、但し、−−Ｌ２−Ｒ３は（ａ）であり；Ｒ３はＨｅｔ１またはＨｅｔ２である。
【００９６】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容される塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関し、但し、−−Ｌ２−Ｒ３は（ａ）であり；Ｒ３はＨｅｔ１である。
【００９７】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容される塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関し、但し、
Ａｒは、任意選択により、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ１８、−ＮＲ１９ａＲ１９ｂ、および、任意選択によりフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ２０、−ＮＲ２１ａＲ２１ｂ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１ａＲ２１ｂからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つもしくは３つの置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｈｅｔ１は、ピリジル、４−、５−もしくは６−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、４−もしくは５−チアゾリル、イソチアゾリル、およびイソオキサゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールであり；これらの各々は任意選択により、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ１８、−ＮＲ１９ａＲ１９ｂ、Ｃ３〜６シクロアルキル、および、任意選択によりフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ２０、−ＮＲ２１ａＲ２１ｂ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１ａＲ２１ｂからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つもしくは３つの置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ２は、任意選択により、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ１８、−ＮＲ１９ａＲ１９ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ４、および、任意選択によりフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ２０、−ＮＲ２１ａＲ２１ｂ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１ａＲ２１ｂからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つもしくは３つの置換基で置換されていてもよい非芳香族ヘテロシクリルである。
-Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１ａＲ２１ｂ．
【００９８】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容される塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関し、但し、
Ｒ１はＣＦ３であり；
Ｒ２は水素であり；
ｍは１であり；ｎは０であり；ｐは１であり；ｑは１であり；
Ｒは水素である。
【００９９】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容される塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関し、但し、
Ｒ１はＣＦ３であり；
Ｒ２は水素であり；
ｍは１であり；ｎは０であり；ｐは１であり；ｑは１であり；
Ｒは水素であり；
Ｌ２は＞ＣＲ４ａＲ４ｂであり；Ｒ３はＨｅｔ１またはＨｅｔ２であり；あるいは−−Ｌ２−Ｒ３はＣ１〜６アルキルである。
【０１００】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容される塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関し、但し、
Ｒ１はＣＦ３であり；
Ｒ２は水素であり；
ｍは１であり；ｎは０であり；ｐは１であり；ｑは１であり；
Ｒは水素であり；
Ｌ２は＞ＣＲ４ａＲ４ｂであり；Ｒ３はＨｅｔ１またはＨｅｔ２であり；あるいは−−Ｌ２−Ｒ３はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは水素である。
【０１０１】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容される塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関し、但し、Ｈｅｔ２はピペリジニルまたはテトラヒドロピラニルであり、これらの各々は、任意選択により、他の実施形態に記載されている１つ、２つまたは３つの置換基で任意に置換されていてもよい。
【０１０２】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容される塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関し、但し、Ｈｅｔ２は、任意選択により他の実施形態で記載される１つ、２つまたは３つの置換基で任意に置換されていてもよい単環式ヘテロアリールである。
【０１０３】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容される塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関し、但し、
Ｈｅｔ２は、
【化３６】
2019530745.tif 000037
から選択される非芳香族ヘテロシクリルであり、これらの各々は他の実施形態で記載される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されていてもよい。
【０１０４】
式（Ｉ）の特定の化合物は、
【化３７】
2019530745.tif 000038
であり、立体異性体、その薬学的に許容される塩、特にその塩酸塩、およびその溶媒和物を含む。
【０１０５】
式（Ｉ）の特定の化合物は、化合物７０、７１Ｂ、３６、８７および１０２であり、立体異性体、その薬学的に許容される塩、特にその塩酸塩、およびその溶媒和物を含む。
【０１０６】
式（Ｉ）の特定の化合物は、化合物７０、７１Ｂ、３６、８７および１０２である。
【０１０７】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、例示化合物のいずれか、ならびに、その遊離塩基、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物からなる群から選択される。
【０１０８】
上記実施形態のあらゆる可能な組み合わせが、本発明の範囲に包含されると考えられる。
【０１０９】
式（Ｉ）の化合物の調製方法
本節においては、他の全ての節と同様に文脈に別段の記載がない限り、式（Ｉ）への言及は、本明細書において定義されている他の全ての部分群およびその例も含む。
【０１１０】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの典型的な例の一般的な調製を、以下および具体例において記載するが、それらは、市販されているか、または当業者に一般に用いられている標準的な合成方法によって調製される出発物質から一般に調製される。以下のスキームは単に本発明の例を示すものであって、本発明を決して限定するものではない。あるいは、本発明の化合物はまた、有機化学分野における当業者によって一般に用いられている標準的な合成方法と組み合わせた、以下の一般スキームの記載と類似した反応プロトコルによって調製し得る。
【０１１１】
必ずしも明示的に示されないが、スキームに記載した反応において、反応性官能基（例えば、ヒドロキシ基、アミノ基、またはカルボキシ基）が最終生成物に望まれる場合、それらの望まれない反応への関与を回避するために、これらを保護することが必要であり得ることは、当業者であれば理解するであろう。例えば、スキーム１において、Ｌ１の７〜９−縮合複素環上のＮＨ部分は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基で保護することができる。一般に、従来の保護基を、標準的な実践に従って用いることが可能である。保護基は、当該技術分野で知られる方法を使用して、都合のよい後段で除去することができる。これは、具体例において説明する。
【０１１２】
スキームに記載の反応において、例えばＮ２ガス雰囲気下などの不活性雰囲気下で反応を行うことが望ましいか、または必要であり得ることは、当業者であれば理解するであろう。
【０１１３】
反応後処理（例えばクエンチ、カラムクロマトグラフィ、抽出などの化学反応の生成物の単離および精製に必要とされる一連の操作を指す）の前に反応混合物を冷却することが必要であり得ることは、当業者には明らかであろう。
【０１１４】
反応混合物を攪拌しながら加熱することで、反応による成果を高め得ることを当業者は理解するであろう。いくつかの反応においては、全体的な反応時間を短縮するために従来の加熱に代えてマイクロ波加熱を用いることができる。
【０１１５】
以下のスキームに示されている化学反応は、別の順序で行われても所望の式（Ｉ）の化合物が生成され得ることは、当業者は理解するであろう。
【０１１６】
以下のスキームに示される中間体および最終化合物を、当業者によく知られた方法に従ってさらに官能化し得ることは、当業者は理解するであろう。本明細書に記載の中間体および化合物は、遊離形態で、または塩として単離することができる。
【０１１７】
スキーム１
一般に、全ての可変要素が本発明の範囲に従って定義される式（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキーム１に従って調製することができる。スキーム１において、ＬＧ１およびＬＧ２は各々、例えばハロなどの好適な脱離基を表し；ＰＧ１は、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルなどの好適な保護基を表し；Ｒ３ａ−ＰＧ２は、Ｒ３置換基がアミノ基を有する場合、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルなどの適切な保護基を有する式（Ｉ）に定義された通りのＲ３を表す。スキーム１中の他の全ての可変要素は、本発明の範囲に従って定義される。
スキーム１においては、以下の反応条件が適用される。
【化３８】
2019530745.tif 000039
１：例えばアセトニトリルまたはイソプロパノールなどの好適な溶媒中、例えばジイソプロピルエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、例えば９０℃などの好適な温度で；
２：ＰＧ１がｔ−ブチルオキシカルボニルである場合、例えばアセトニトリルまたはジクロロメタンまたはメタノールなどの好適な溶媒中、例えば、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸などの酸などの好適な開裂条件の存在下、例えば０℃〜室温などの好適な温度範囲で；
３：例えばアセトニトリル、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドなどの好適な溶媒中、例えば炭酸カリウムまたはジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどの好適な塩基の存在下、例えば室温などの好適な温度で；
４：例えばアセトニトリル、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドなどの好適な溶媒中、例えば炭酸カリウムまたはジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどの好適な塩基の存在下、例えば室温などの好適な温度で；
５：ＰＧ２がｔ−ブチルオキシカルボニルである場合、例えばアセトニトリル、ジオキサンまたはメタノールなどの好適な溶媒中、例えば、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸などの酸などの好適な開裂条件の存在下、例えば０℃〜室温などの好適な反応温度で。
【０１１８】
スキーム２
Ｒ２がメチルである式（ＩＩ）の中間体は、以下の反応スキーム２に従って製造することができ、ここで、ＬＧ１は、例えばハロまたはメタンスルホニルなどの好適な脱離基を表す。スキーム２中の他の全ての可変要素は、本発明の範囲に従って定義される。スキーム２においては、以下の反応条件が適用される。
【化３９】
2019530745.tif 000040
１：例えばトルエンなどの好適な溶媒中、無水酢酸、および、例えばトリメチルアミンなどの好適な塩基の存在下、例えば還流温度などの好適な温度で；
２：例えばエタノールなどの好適な溶媒中、水酸化カリウムなどの好適な塩基の存在下、例えば還流温度などの好適な温度で；
３：例えば１１０℃などの好適な温度で三塩化ホスホリルと反応させることにより、例えばクロロなどの脱離基を形成する好適な反応条件下で。
【０１１９】
適切な官能基が存在する場合、様々な式の化合物、またはその調製に使用する中間体は、縮合、置換、酸化、還元、または開裂反応を用いる、１つ以上の標準的な合成法によってさらに誘導体化し得ることは理解されていよう。具体的な置換方法としては、従来のアルキル化、アリール化、ヘテロアリール化、アシル化、スルホニル化、ハロゲン化、ニトロ化、ホルミル化およびカップリング法が挙げられる。
【０１２０】
式（Ｉ）の化合物は、当該技術分野で知られた分割法に従って互いに分離することができるエナンチオマーのラセミ混合物の形態で合成することができる。塩基性窒素原子を含む式（Ｉ）のラセミ化合物は、好適なキラル酸との反応により、対応するジアステレオマー塩の形態に変換することができる。前記ジアステレオマー塩の形態は、その後、例えば、選択的または分別結晶化により分離され、それからエナンチオマーがアルカリで遊離される。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーの形態を分離する代替方法には、キラル固定相を使用する液体クロマトグラフィが含まれる。前記の純粋な立体化学的異性形態はまた、反応が立体特異的に起こるならば、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性形態から誘導することもできる。
【０１２１】
本発明の化合物の調製において、中間体の離れた官能基（例えば、第一級もしくは第二級アミン）を保護することは必要であり得る。そのような保護に対する要求は、離れた官能基の性質と、調製法の条件によって変わってくるであろう。好適なアミノ保護基（ＮＨ−Ｐｇ）としては、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル基（ＣＢｚ）および９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が挙げられる。そのような保護に対する要求は、当業者により容易に決定される。保護基とその使用方法の概要は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ  ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ，Ｈｏｂｏｋｅｎ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，２００７を参照されたい。
【０１２２】
スキーム３
一般に、全ての可変要素が本発明の範囲に従って定義される式（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキーム３に従って調製することができる。スキーム３において、ＬｘはＬ２であり、これは、ＣＨ２基（Ｌ２の一部でもある）を介してＬ１に結合している。スキーム３中の他の全ての可変要素は、本発明の範囲に従って定義される。スキーム３においては、以下の反応条件が適用される。
【化４０】
2019530745.tif 000041
１：ＴＨＦまたはジクロロメタンまたはジクロロメタンとメタノールの混合物などの好適な溶媒中、任意選択により、例えば酢酸などの好適な酸の存在下、好適な温度、例えば室温で、続いて、ＴＨＦまたはジクロロメタンまたはジクロロメタンとメタノールの混合物などの好適な溶媒中、例えば室温などの好適な温度で、例えばＮａＢＨ（ＯＡｃ）３などの好適な還元剤を添加することによって、式（Ｉａ）の化合物を得る。
【０１２３】
あるいは、工程１は、例えばエタノールなどの好適な溶媒中、酸化白金などの好適な触媒の存在下、例えば６０℃などの好適な温度で行うことができる。
【０１２４】
スキーム４
一般に、全ての可変要素が本発明の範囲に従って定義される式（Ｉａ−２）の化合物は、以下の反応スキーム４に従って調製することができる。スキーム４において、Ｒ４ａ１は、Ｃ１〜４アルキル、または少なくとも１つの窒素、酸素または硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルとして定義される）。スキーム４中の他の全ての可変要素は、本発明の範囲に従って定義される。スキーム４においては、以下の反応条件が適用される。
【化４１】
2019530745.tif 000042
１：ＴＨＦなどの好適な溶媒中、チタン（ＩＶ）エトキシドの存在下、好適な温度、例えば室温で、続いて、市販されている、または当業者に知られている方法で調製することができる好適な有機リチウム（Ｒ４ａ１−Ｌｉ）またはグリニャール（Ｒ４ａ１−Ｍｇ−ハロ）試薬を添加することによって、式（Ｉａ−２）の化合物を得る。
【０１２５】
スキーム５
一般に、全ての可変要素が本発明の範囲に従って定義される式（Ｉ）の化合物（ここで、式（Ｉｂ）の化合物と命名）は、以下の反応スキーム５に従って調製することができる。スキーム５中の他の全ての可変要素は、本発明の範囲に従って定義される。スキーム５においては、以下の反応条件が適用される。
【化４２】
2019530745.tif 000043
１：Ｎ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（ＤＩＰＥＡ）と共に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの好適な溶媒中、例えば１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウムヘキサフルオロホスフェート（１−）３−オキシド（ＨＢＴＵ）などの好適な酸カップリング剤の存在下、好適な温度、例えば室温で、式（Ｉｂ）の化合物を得る。
【０１２６】
スキーム６
一般に、Ｌ２がスキーム６に示され、Ｒ３がＨｅｔ２に限定される式（Ｉｃ）の化合物は、以下の反応スキーム６に従って調製することができる。スキーム６中の他の全ての可変要素は、本発明の範囲に従って定義される。スキーム６においては、以下の反応条件が適用される。
【化４３】
2019530745.tif 000044
１：例えばメタノールなどの好適な溶媒中、例えばトリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、好適な温度、例えば６５℃で。
【０１２７】
スキーム７
一般に、Ｌ２がスキーム７に示された通りであって、全ての可変要素が本発明の範囲に従って定義される式（Ｉｄ）の化合物は、以下の反応スキーム７に従って調製することができる。スキーム７においては、以下の反応条件が適用される。
【化４４】
2019530745.tif 000045
１：例えばアセトニトリルなどの好適な溶媒中、例えば炭酸カリウムなどの好適な塩基の存在下、好適な温度、例えば室温で。
【０１２８】
スキーム８
一般に、式（Ｉｅ）、（Ｉｆ）および（Ｉｇ）（式中、Ｒ３は、任意選択により置換されていてもよい窒素原子を含有する非芳香族ヘテロシクリルであるＨｅｔ２ａに限定される）の化合物は、以下の反応スキーム８に従って調製することができる。スキーム８においては、Ｒ２４は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ４であると定義される。ＬＸは、結合、または−ＣＨＲ５ａ−（ここで、Ｒ５ａはＨもしくはＣ１〜４アルキルである）である。スキーム８中の他の全ての可変要素は、本発明の範囲に従って定義される。スキーム８においては、以下の反応条件が適用される。
【化４５】
2019530745.tif 000046
【０１２９】
薬理
本発明の化合物が、メニンとＭＬＬタンパク質および発癌性ＭＬＬ融合タンパク質との相互作用を遮断することがわかった。したがって、本発明の化合物、およびこのような化合物を含む医薬組成物は、癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）および糖尿病などの疾患の治療または予防、特に治療に有用であり得る。
【０１３０】
特に、本発明の化合物およびその医薬組成物は、癌の治療または予防に有用であり得る。一実施形態によれば、本発明のメニン／ＭＬＬ阻害剤による治療から利益を得ることができる癌は、白血病、骨髄腫または固形腫瘍癌（例えば、前立腺癌、肺癌、乳癌、膵臓癌、結腸癌、肝臓癌、黒色腫および神経膠芽腫など）を含む。いくつかの実施形態では、白血病は、急性白血病、慢性白血病、骨髄性白血病（ｍｙｅｌｏｉｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａｓ）、骨髄性白血病（ｍｙｅｌｏｇｅｎｅｏｕｓ  ｌｅｕｋｅｍｉａｓ）、リンパ芽球性白血病、リンパ性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、Ｔ細胞前リンパ球性白血病（Ｔ−ＰＬＬ）、大顆粒球性白血病、毛様細胞白血病（ＨＣＬ）、ＭＬＬ再構成白血病、ＭＬＬ−ＰＴＤ白血病、ＭＬＬ増幅白血病、ＭＬＬ陽性白血病、ＨＯＸ／ＭＥＩＳ１遺伝子発現特性を示す白血病などを含む。
【０１３１】
したがって、本発明は、薬剤として使用するための、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体および立体異性形態、ならびに、その薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
【０１３２】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体もしくは立体異性形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは本発明による医薬組成物の、薬剤を製造するための使用に関する。
【０１３３】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物におけるメニンとＭＬＬタンパク質および発癌性ＭＬＬ融合タンパク質との相互作用に関連する障害の治療、予防、改善、制御またはリスクの低減に使用するための、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体もしくは立体異性形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは本発明による医薬組成物に関し、その治療または予防は、メニンとＭＬＬタンパク質および発癌性ＭＬＬ融合タンパク質との相互作用を遮断することによって影響を受けるかまたは促進される。
【０１３４】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物におけるメニンとＭＬＬタンパク質および発癌性ＭＬＬ融合タンパク質との相互作用に関連する障害の治療、予防、改善、制御またはリスク低減のための薬剤を製造するための、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体もしくは立体異性形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは本発明による医薬組成物の使用に関し、その治療または予防は、メニンとＭＬＬタンパク質および発癌性ＭＬＬ融合タンパク質との相互作用を遮断することによって影響を受けるかまたは促進される。
【０１３５】
本発明はまた、前述の疾患のいずれか１つの治療または予防に使用するための、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体もしくは立体異性形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
【０１３６】
本発明はまた、前述の疾患のいずれか１つの治療または予防に使用するための、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体もしくは立体異性形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
【０１３７】
本発明はまた、前述の病態のいずれか１つを治療または予防する薬剤を製造するための、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体もしくは立体異性形態、またその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用に関する。
【０１３８】
本発明の化合物は、前述の疾患のいずれか１つを治療または予防するために、哺乳動物、好ましくはヒトに投与することができる。
【０１３９】
式（Ｉ）の化合物、その互変異性体もしくは立体異性形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の有用性を考慮して、前述の疾患のいずれか１つに罹っている、ヒトを含む温血動物を治療する方法を提供する。
【０１４０】
前記方法は、治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体もしくは立体異性形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、ヒトを含む温血動物に投与すること、すなわち、全身投与または局所投与、好ましくは経口投与することを含む。
【０１４１】
したがって、本発明はまた、前述の疾患のいずれか１つを治療または予防する方法であって、本発明の化合物の治療に有効な量を、必要としている患者に投与することを含む方法に関する。
【０１４２】
当業者であれば、本発明の化合物の治療に有効な量が、十分な治療活性を有するだけの量であること、そして、とりわけ疾患のタイプ、治療製剤中の化合物の濃度、および患者の状態に応じて、この量が変わってくることを認識しているであろう。一般に、本明細書中に言及した障害を治療するための治療薬として投与する本発明の化合物の量は、主治医により個々の場合に応じて決定されるであろう。
【０１４３】
そのような疾患の治療における熟練者であれば、以下に示す試験結果から有効な治療１日量を決定できるであろう。有効治療１日量は、約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、特に約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、特に０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、より特定すると０．０１ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、より一層好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ体重であろう。特定の有効治療１日量は、１ｍｇ／ｋｇ体重、２ｍｇ／ｋｇ体重、４ｍｇ／ｋｇ体重、または８ｍｇ／ｋｇ体重であり得る。治療効果を得るのに必要な、本明細書において有効成分とも称される本発明による化合物の量は、個別に、例えば、特定の化合物、投与経路、レシピエントの年齢および状態、ならびに治療する特定の障害または疾患に応じて変化し得る。治療方法はまた、１日に１〜４回摂取する投薬計画で有効成分を投与することを含み得る。これらの治療方法では、本発明による化合物は、投与前に製剤化することが好ましい。本明細書で下記に記載するように、好適な医薬製剤は、よく知られている容易に入手可能な成分を使用して、既知の手順で調製される。
【０１４４】
本発明はまた、本明細書で言及した障害を予防または治療するための組成物を提供する。前記組成物は、治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体または立体異性形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む。
【０１４５】
有効成分を単独で投与することは可能であるが、医薬組成物として提供することが好ましい。したがって、本発明はさらに、本発明による化合物を、薬学的に許容される担体または希釈剤とともに含む医薬組成物を提供する。担体または希釈剤は、組成物の他の成分と適合し、そのレシピエントに有害でないという意味で、「許容される」ものでなければならない。
【０１４６】
本発明の医薬組成物は、薬学分野でよく知られた任意の方法で、例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１８ｔｈｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０、特に、Ｐａｒｔ８：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅを参照）に記載の方法などの方法を用いて調製することができる。治療有効量の特定の化合物は、有効成分として、塩基形態または塩形態で、薬学的に許容される担体と組み合わされて均質な混合物にされるが、これは投与に所望される製剤の形態に応じて多種多様な形態をとり得る。これらの医薬組成物は、好ましくは、経口、経皮もしくは非経口投与などの全身投与；または吸入、鼻腔スプレー、点眼剤を介したもの、もしくはクリーム、ゲル、シャンプーなどを介したものなどの局所投与に好適な単位剤形であることが望ましい。例えば、経口剤形の組成物の製造においては、懸濁剤、シロップ、エリキシル剤、および液剤などの経口液体製剤の場合、例えば、水、グリコール、油、アルコールなど；または、散剤、丸剤、カプセル剤、および錠剤の場合、デンプン、糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤、および崩壊剤などの固体担体などの、通常の医薬媒体のいずれかを使用することができる。投与の容易さのために、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口単位剤形であり、その場合には固体医薬担体が明らかに用いられる。非経口組成物の場合、担体は、通常、滅菌水を少なくとも大部分含むことになるが、例えば溶解性を助ける他の成分が含まれてもよい。例えば、担体が生理食塩水、ブドウ糖溶液、または生理食塩水とブドウ糖溶液との混合物を含む注射用溶液を調製することができる。注射用懸濁剤も調製することができ、その場合、適切な液体担体および懸濁化剤などを使用してもよい。経皮投与に好適な組成物においては、担体は、任意選択により、皮膚に大きな有害作用を引き起こさない任意の性質の少量の好適な添加剤と任意選択により組み合わせて、浸透促進剤および／または好適な湿潤剤を含む。前記添加剤は、皮膚への投与を容易にすることができ、かつ／または所望の組成物の調製に役立ち得る。これらの組成物は、様々な方法で、例えば経皮パッチとして、スポットオンとして、または軟膏として投与し得る。
【０１４７】
投与の容易性および投与量の均一性のために、単位剤形で上述の医薬組成物を製剤化することが特に有利である。本明細書および本明細書中の特許請求の範囲で使用される単位剤形は、単位投与量として好適な物理的に個別の単位を指し、各単位は、必要な医薬担体と共働して所望の治療効果を生じるように計算された所定量の有効成分を含有する。このような単位剤形の例は、錠剤（分割錠剤またはコーティング錠剤を含む）、カプセル剤、丸剤、粉末パケット、ウエハー、注射用溶液または懸濁液、ティースプーンフル、テーブルスプーンフルなど、およびそれらの分離複合剤である。
【０１４８】
本化合物は、経口、経皮もしくは非経口投与などの全身投与；または吸入、鼻腔スプレー、点眼剤を介したもの、もしくはクリーム、ゲル、シャンプーなどを介したものなどの局所投与に使用することができる。本化合物は経口投与されるのが好ましい。正確な投与量および投与頻度は、当業者によく知られているように、使用される式（Ｉ）の特定の化合物、治療される特定の病態、治療される病態の重症度、特定の患者の年齢、体重、性別、障害の程度および全身の健康状態、ならびにその個体が摂取している可能性がある他の医薬によって異なる。さらに、前記有効１日量が、治療対象の応答に応じて、かつ／または本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて、減少または増加され得ることは明らかである。
【０１４９】
本発明の化合物は単独で、または１種以上の追加治療薬と組み合わせて投与され得る。併用療法としては、本発明による化合物と１種以上の追加の治療薬を含む単一医薬製剤の投与、および本発明による化合物と各追加治療薬のそれぞれ個別の医薬製剤による投与が挙げられる。例えば、本発明による化合物と治療薬を、錠剤もしくはカプセル剤などの単一の経口投与組成物として一緒に患者に投与してもよく、または各薬剤を個別の経口投与製剤として投与してもよい。
【０１５０】
したがって、本発明の一実施形態は、癌に罹患した患者の治療に同時に、個別に、もしくは逐次に使用するための組み合わせ製剤の、第１の有効成分として本発明による化合物を含み、さらなる有効成分として１種以上の抗癌剤を含む製品に関する。
【０１５１】
１種以上の他の薬剤および本発明による化合物は、同時に（例えば、別個の組成物または単位組成物で）投与されてもよく、どちらの順序でも順に投与されてもよい。後者の場合、２種以上の化合物は、有利な効果または相乗効果が得られることを保証するのに十分な期間内、量および方法で投与される。好ましい投与方法および投与順序、ならびに組み合わせた各成分のそれぞれの投与量および投与計画が、投与されている個々の他の薬剤および本発明の化合物、それらの投与経路、治療されている個々の病態、特に腫瘍、ならびに治療されている個々の宿主によって異なることは理解されよう。最適な投与方法および投与順序、投与量および投与計画は、本明細書に記載の情報を考慮し、従来の方法を使用して、当業者により容易に決定され得る。
【０１５２】
組み合わせとして与えられるとき、本発明による化合物と１種以上の他の抗癌剤との重量比は、当業者により決定され得る。前記比と、正確な投与量および投与頻度とは、当業者によく知られているように、使用されている本発明による個々の化合物および他の抗癌剤、治療されている個々の病態、治療されている病態の重症度、個々の患者の年齢、体重、性別、食事、投与時期および全身の健康状態、投与方法、ならびにその個体が摂取している可能性がある他の薬剤によって異なる。さらに、治療対象の応答に応じて、かつ／または本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて、有効１日量が減少または増加され得ることは明らかである。式（Ｉ）の本化合物と他の抗癌剤との具体的な重量比は、１／１０〜１０／１、より具体的には１／５〜５／１、より一層具体的には１／３〜３／１の範囲であり得る。
【０１５３】
以下の実施例は、本発明をさらに説明するものである。
【実施例】
【０１５４】
本発明の化合物を調製するためのいくつかの方法を以下の実施例において説明する。別段の断りがない限り、出発物質は全て、市販業者から入手し、さらに精製することなく使用した。
【０１５５】
以下、用語：「ＡｃＮ」または「ＡＣＮ」はアセトニトリルを意味し、「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味し、「ＤＩＥＡ」または「ＤＩＰＥＡ」はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを意味し、「ｈ」は時間を意味し、「ｍｉｎ」は分を意味し、「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミドを意味し、「ＤＳＣ」は示差走査熱量測定を意味し、「Ｅｔ３Ｎ」または「ＴＥＡ」はトリエチルアミンを意味し、「ＥｔＯＡｃ」または「ＥＡ」は酢酸エチルを意味し、「Ｅｔ２Ｏ」はジエチルエーテルを意味し、「ＥｔＯＨ」はエタノールを意味し、「ＦＡ」はギ酸を意味し、「ＨＯＢｔ」または「ＨＯＢＴ」は１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールを意味し、「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィを意味し、「ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ」は分取ＨＰＬＣを意味し、「ｐｒｅｐ−ＴＬＣ」は分取薄層クロマトグラフィを意味し、「ＩＰＡ」または「ｉＰｒＯＨ’」または「ｉＰｒＯＨ」はイソプロピルアルコールを意味し、「ＩＢＸ」は２−ヨードキシ安息香酸を意味し、「ＬＣ／ＭＳ」または「ＬＣ−ＭＳ」は液体クロマトグラフィ／、質量分析を意味し、「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴を意味し、「ｒｔ」は室温を意味し、「ＳＦＣ」は超臨界流体クロマトグラフィを意味し、「Ｍ．Ｐ．」または「ｍ．ｐ．」は融点を意味し、「ＯＲ」は旋光度を意味し、「ｉＰｒＮＨ２」はイソプロピルアミンを意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＥＤＣＩ」はＮ’（エチルカルボンイミドイル）−Ｎ、Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン一塩酸塩を意味し、「ＢＯＣ」または「ｂｏｃ」はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルを意味し、「ＤＥＡ」はジエチルアミンを意味し、「ＤＣＥ」はジクロロエタンを意味し、「ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３」はナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを意味し、「Ｉｎｔ．」は中間体を意味し、「ＤＢＵ」は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカン−７を意味し、「ＨＢＴＵ」は１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウムヘキサフルオロホスフェート（１−）３−オキシドを意味し、「ＴＢＡＦ」はフッ化テトラブチルアンモニウムを意味し、「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を意味し、「ＰＥ」は石油エーテルを意味し、「ｍｉｎ」は分を意味し、「Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２」は［１、１’−ビス（ジフェニルホスフィノ−κＰ）フェロセン］ジクロロパラジウムを意味し、「ＰＥ」は石油エーテルを意味し、「ＬＡＨ」は水素化アルミニウムリチウムを意味し、「ｖ／ｖ」は体積当たりの体積を意味する。当業者に理解されているように、示されたプロトコルを用いて合成される化合物は溶媒和物、例えば水和物として存在し得、かつ／または残留溶媒もしくは少量の不純物を含み得る。塩形態として単離される化合物は、整数化学量論的、すなわちモノ塩もしくはジ塩、または中間の化学量論であってもよい。
立体中心が「ＲＳ」で示される場合、これは、他に示されない限り、ラセミ混合物が示された中心で得られたことを意味する。
【０１５６】
化合物によっては混合物が分離されたときに中心の立体化学的配置を「Ｒ」または「Ｓ」と呼ぶことがあり、化合物によっては、化合物自体が単一の立体異性体として単離され、エナンチオマー的に純粋であるにもかかわらず、絶対立体化学が決定されていない場合（たとえ結合が立体特異的に描かれているとしても）、示された中心の立体化学的配置を「＊Ｒ」（カラム条件が合成プロトコルに記載され、１つの立体中心のみが存在する場合に、カラムから最初に溶出する）または「＊Ｓ」（カラム条件が合成プロトコルに記載され、１つの立体中心のみが存在する場合にカラムから２番目に溶出する）と呼ぶことがある。
【０１５７】
「エナンチオマー的に純粋な」という用語は、本明細書で使用されるとき、生成物が一方のエナンチオマーを少なくとも８０重量％含有し、他方のエナンチオマーを２０重量％以下含有することを意味する。生成物が一方のエナンチオマーを少なくとも９０重量％含有し、他方のエナンチオマーを１０重量％以下含有することが好ましい。最も好ましい実施形態では、「エナンチオマー的に純粋な」という用語は、生成物が一方のエナンチオマーを少なくとも９９重量％含有し、他方のエナンチオマーを１％以下含有することを意味する。
【０１５８】
同様に、単一の立体中心が縮合複素環Ｌ１中の２つの隣接するキラル架橋原子と組み合わせて存在する場合、および単一の立体中心の絶対的な立体化学が決定されていない（たとえ結合が立体特異的に描かれていても）が、エナンチオマー的に純粋である場合、示された中心の立体化学的配置は「＊Ｒ」または「＊Ｓ」とも呼ばれる。例えば、化合物７９Ａ／７９Ｂは、
【化４６】
2019530745.tif 000047
【０１５９】
縮合複素環Ｌ１中の２つの隣接するキラル架橋原子の立体化学が互いに相対的にのみ知られており、各中心に対して絶対的ではない場合、２つの立体中心の立体化学的配置は＊（例えば、＊Ｒまたは＊Ｓ）によって示される。たとえ結合が立体特異的に描かれていても、＊Ｒと＊Ｓは第１の立体中心の配置が縮合複素環Ｌ１のもう一方の立体中心に対して相対的にしか知られていないことを示すが、化合物自体は単一の立体異性体として単離されている。
【０１６０】
例えば、化合物８５では、
【化４７】
2019530745.tif 000048
これは、化合物が
【化４８】
2019530745.tif 000049
であることを意味する。例えば、化合物７９Ａでは、
【化４９】
2019530745.tif 000050
これは、化合物が
【化５０】
2019530745.tif 000051
であることを意味する。
【０１６１】
立体化学的立体配置に関する上記の段落は、中間体にも当てはまる。
【０１６２】
以下の実験の部において、中間体または化合物がＨＣｌまたはＴＦＡの当量数を示さずに「ＨＣｌ塩」または「ＴＦＡ塩」として示されている場合、これは、ＨＣｌまたはＴＦＡの当量数が決定されなかったことを意味する。
【０１６３】
当業者であれば、以下の実験プロトコルにおいて明示的に言及されていない場合でも、通常、カラムクロマトグラフィ精製後に、所望の画分が回収され、溶媒が蒸発されることは理解するであろう。
【０１６４】
Ａ．中間体の調製
中間体１の調製：
【化５１】
2019530745.tif 000052
密閉チューブ下、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００５，１５（４），９７７−９８２に記載されるように調製したｔｅｒｔ−ブチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（３ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）、シス相対混合物（ＣＡＳ［８４８４１０−１３−９］；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２０１６），５９（３），８９２−９１３（３）、に記載されるように調製した４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＣＡＳ［１６２８３１７−８５−０］）（３．５ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）；ＤＩＥＡ（６．９ｍＬ、３９．８ｍｍｏｌ）をｉＰｒＯＨ（６０ｍＬ）中、９０℃で終夜加熱した。この混合物をｒｔまで冷却し、氷水に注ぎ、次いでＥｔＯＡｃを加え、ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、９ｇの残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（固定相：不定形ＳｉＯＨ  ４０μｍ  １２０ｇ、移動相：７０％ヘプタン、３０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発乾固して、５ｇ（収率８５％）のｔｅｒｔ−ブチル５−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉ−１）をシス相対混合物として得た。
【０１６５】
下の表の中間体を、示した出発物質から始める、Ｉ−１の調製のために記載されたものと類似の方法を用いて調製した
【０１６６】
【表１】
2019530745.tif 000053
【０１６７】
【表２】
2019530745.tif 000054
【０１６８】
中間体２６の調製：
【化５２】
2019530745.tif 000055
Ｔｅｒｔ−ブチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（３ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）、（ＣＡＳ［１４１４４９−８５−６］）；４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＣＡＳ［１６２８３１７−８５−０］）（３．５ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２０１６），５９（３），８９２−９１３に記載されるように調製）；ＤＩＥＡ（２ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（１０ｍＬ）中、８０℃で終夜加熱した。この混合物をｒｔまで冷却し、氷水に注ぎ、次いでＥｔＯＡｃを加え、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣（１．８３ｇ）をＥｔ２Ｏから結晶化し、沈殿を濾過し、乾燥して１．６ｇの中間体２６を得た。
【０１６９】
下の表の中間体を、示した出発物質から始める、中間体２６の調製のために記載されたものと類似の方法を用いて調製した
【０１７０】
【表３】
2019530745.tif 000056
【０１７１】
中間体２８の調製：
【化５３】
2019530745.tif 000057
Ｎ２フロー下、５−Ｂｏｃ−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン（ＣＡＳ［３５１３７０−９９−５］）（３３９ｍｇ；１．５ｍｍｏｌ）および１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（ＣＡＳ［２５０１６−１１−９］）（１５０ｍｇ；１．４ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（５ｍＬ）溶液をｒｔで撹拌した。１０ｍｉｎ後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８６７ｍｇ；４．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで終夜撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で塩基性にし、ＤＣＭを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣（５００ｍｇ）をシリカゲルクロマトグラフィ（固定相：不定形シリカ１２ｇ、移動相勾配：１００％石油エーテル、０％ＥｔＯＡｃから０％石油エーテル、１００％ＥｔＯＡｃへ、次いで１００％ＥｔＯＡｃ  ０％ＭｅＯＨから９０％ＥｔＯＡｃ、１０％ＭｅＯＨへ）により精製した。生成物を含む画分を回収し、蒸発乾固させて、２３０ｍｇ（２７％）の中間体２８を得た。
【０１７２】
中間体３の調製：
【化５４】
2019530745.tif 000058
０℃で、ＨＣｌ（４Ｎ）ジオキサン（２５ｍＬ、１１３ｍｍｏｌ）溶液を、中間体１（５ｇ；１１．３ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（４０ｍＬ）溶液に滴下した。混合物をｒｔで１．５ｈ撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、氷水に注ぎ、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で塩基性にし、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を回収し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、３ｇ（収率７８％）の中間体３を得た。
【０１７３】
中間体３Ａ
【化５５】
2019530745.tif 000059
および中間体３Ｂ
【化５６】
2019530745.tif 000060
の調製
０℃で、ＨＣｌ（４Ｎ）ジオキサン（３８．５ｍＬ、１５４ｍｍｏｌ）溶液を、中間体１（６．８１ｇ；１５．４ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（５０ｍＬ）溶液に滴下した。混合物をｒｔで１．５ｈ撹拌した。混合物を濃縮し、次いで、氷水に注ぎ、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で塩基性にし、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を回収し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、３．１ｇ（収率５９％）の中間体３（黄色の油状物として）を得た。
水層をＮａＨＣＯ３で飽和させ、次いで、ＤＣＭで抽出し（３回）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、２．２ｇ（収率４１％）の中間体３（黄色の油状物として）のさらなるバッチを得た。２つのバッチをキラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ５μｍ  ２５０×３０ｍｍ、移動相：７８％ＣＯ２、２２％ＭｅＯＨ（０．５０％  ｉＰｒＮＨ２））に供した。生成物を含有する画分を回収し、蒸発乾固させて、２．１５ｇ（収率４２％）の中間体３Ａと２．２３ｇ（収率４２％）の中間体３Ｂを得た。
【０１７４】
下の表の中間体を、示した出発物質から始める、中間体３の調製のために記載されたものと類似の方法を用いて調製した
【０１７５】
【表４】
2019530745.tif 000061
【０１７６】
【表５】
2019530745.tif 000062
【０１７７】
【表６】
2019530745.tif 000063
【０１７８】
中間体３６の調製
【化５７】
2019530745.tif 000064
０℃で、ＨＣｌ（４Ｎ）のジオキサン（１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）溶液を、中間体２５（５３０ｍｇ；１．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に滴下した。混合物をｒｔで１ｈ撹拌した。混合物を濃縮して、５００ｍｇの中間体３６を得た。
【０１７９】
下の表の中間体を、示した出発物質から始める、中間体３６の調製のために記載されたものと類似の方法を用いて調製した
【０１８０】
【表７】
2019530745.tif 000065
【０１８１】
中間体５の調製：
【化５８】
2019530745.tif 000066
ＡＣＮ（８ｍＬ）中、中間体３Ａ（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−（クロロメチル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ２０１５，５１（１８）、３８４２−３８４５に記載されるように調製されたＣＡＳ［１４２０８９９−９３−９］）（９５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１２１ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）をｒｔで４８ｈ撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、残渣（０．１５ｇ）を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（固定相：不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ２４ｇ、移動相：９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨ）により精製した。生成物を含む画分を回収し、蒸発乾固させて、４０ｍｇ（収率２６％）の中間体５を得た。
【０１８２】
中間体４５の調製：
【化５９】
2019530745.tif 000067
Ｎ２フロー下、中間体３Ｂ（３００ｍｇ；０．９ｍｍｏｌ）およびＮ−ｂｏｃ−ピロール−２−カルボキシアルデヒド（ＣＡＳ［１６１２８２−５７−１］）（２０６ｍｇ；１．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１２ｍＬ）中、室温で攪拌した。４ｈ後、混合物を５℃に冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３７２ｍｇ；１．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで２４ｈ撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、ＮａＨＣＯ３飽和溶液およびＤＣＭを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣（５００ｍｇ）をシリカゲルクロマトグラフィ（固定相：不定形シリカ２４ｇ、移動相：０．１％ＮＨ４ＯＨ、９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨ）により精製した。生成物を含む画分を回収し、蒸発乾固させて、１４０ｍｇの中間体４５を得た。
【０１８３】
下の表の中間体を、示した出発物質から始める、中間体４５の調製のために記載されたものと類似の方法を用いて調製した
【０１８４】
【表８】
2019530745.tif 000068
【０１８５】
中間体３９の調製
【化６０】
2019530745.tif 000069
窒素フロー下、２−（２−ホルミル−１Ｈ−ピロール−１−イル）エチルアセテート（２７４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を、中間体３（５００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に添加した。混合物を室温で２ｈ撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５２０ｍｇ；２．４５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで終夜撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、混合物を分離した。水層をＤＣＭで２回抽出した。有機層を合わせ、次いで、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、２５０ｍｇ（収率６７％）の中間体３９を得た。
【０１８６】
下の表の中間体を、示した出発物質から始める、中間体３９の調製のために記載されたものと類似の方法を用いて調製した
【０１８７】
【表９】
2019530745.tif 000070
【０１８８】
中間体４１の調製：
【化６１】
2019530745.tif 000071
２−（クロロメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（ＣＡＳ［９３５８６２−８１−０］）（６７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を中間体３（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３６３ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１０ｍＬ）溶液に加えた。この溶液を９０℃で終夜加熱した。この反応混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。
残渣（５００ｍｇ）をシリカゲルクロマトグラフィ（固定相：不定形裸シリカ２４ｇ、移動相：０．１％ＮＨ４ＯＨ、９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨ）により精製した。生成物を含有する画分を回収し、蒸発乾固させて、２５０ｍｇの中間体４１を得た。
【０１８９】
中間体４２の調製：
【化６２】
2019530745.tif 000072
Ｎ２フロー下、（１−ベンジル−４−オキソ−ピペリジン−３−イル）−酢酸エチルエステル（ＣＡＳ［６９４７−７５−７］）（３．７ｇ；１０ｍｍｏｌ）および（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタンアミン（ＣＡＳ［４００８７７−０５−６］）（１．４ｇ；１２ｍｍｏｌ）および酢酸（３００ｍｇ；５ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（７０ｍＬ）溶液をｒｔで撹拌した。３０ｍｉｎ後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１０．６ｇ；５０ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで終夜撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で塩基性にした（ｐＨ＝８）。ＤＣＭを加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣（５ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィ（固定相：不定形裸シリカ８０ｇ、移動相勾配：１００％ＤＣＭ、０％ＭｅＯＨから７５％ＤＣＭ、２５％ＭｅＯＨへ）により精製した。生成物を含有する画分を回収し、蒸発乾固させて、３．３４ｇ（収率９０％）の中間体４２を得た。
【０１９０】
中間体４３の調製：
【化６３】
2019530745.tif 000073
Ｎ２フロー下、中間体４２（３．３４ｇ；９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液にＮａＨ（１．１ｇ；２７ｍｍｏｌ）をｒｔで添加した。反応混合物を８０℃で３ｈ加熱した。混合物を氷水に注ぎ、ＮＨ４ＣｌおよびＥｔＯＡｃの溶液を加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣（３．５ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィ（固定相：不定形裸シリカ８０ｇ、移動相勾配：１００％ＤＣＭ、０％ＭｅＯＨから８５％ＤＣＭ、１５％ＭｅＯＨへ）により精製した。生成物を含有する画分を回収し、蒸発乾固させて、２．３７ｇ（収率８１％）の中間体４３を得た。
【０１９１】
中間体４４の調製：
【化６４】
2019530745.tif 000074
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の中間体４３（２．３７ｇ；７．３ｍｍｏｌ）の混合物を２０℃（５０ｐｓｉ）で活性炭担持パラジウム（２ｇ；１．９ｍｍｏｌ）で水素化した。水素（１当量）の消費後、触媒を濾別し、濾液を蒸発させて、１．５ｇ（収率８８％）の中間体４４を得た。
【０１９２】
中間体
【化６５】
2019530745.tif 000075
および
【化６６】
2019530745.tif 000076
の調製
（３ａＲ、７ａＳ）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートのシス相対混合物（ＣＡＳ［１２５７３８９−９４−８］）（５．１ｇ；２２．５ｍｍｏｌ）；４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＣＡＳ［１６２８３１７−８５−０］）（５．２ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１０．７ｍＬ、６１．５ｍｍｏｌ）をｉＰｒＯＨ（１５０ｍＬ）中、９０℃で終夜加熱した。この混合物をｒｔに冷却し、次いで濃縮した。残渣を氷水に注ぎ、次いで、ＤＣＭを加えた。有機層を分離し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣（１０．６４ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィ（固定相：不定形ＳｉＯＨ  ４０μｍ  ２２０ｇ、移動相：６０％ヘプタン、３５％ＥｔＯＡｃ）により精製した。生成物を含有する画分を回収し、蒸発乾固させた。得られた残渣（７．３ｇ）をキラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ５μｍ  ２５０×３０ｍｍ、移動相：７６％ＣＯ２、２４％ｉ−ＰｒＯＨ）により分離した。生成物を含有する画分を集め、蒸発乾固させて、３．５４ｇのエナンチオマー中間体７Ａおよび３．７１ｇのエナンチオマー中間体７Ｂを得た。
【０１９３】
中間体７Ａの代替の調製
【化６７】
2019530745.tif 000077
４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（４．００ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）のｉＰｒＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルオクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］−ピリジン−５−カルボキシレート（３．９０ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６．２０ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２ｈ撹拌した後、溶媒を除去して粗生成物を得た。物質をフラッシュクロマトグラフィにより精製した。得られた混合物をＳＦＣにより分離した：ＳＦＣ８０（Ｗａｔｅｒｓ）（ＡＤ２．５×２５ｃｍ、１０μｍ）カラム；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：ＩＰＡ／ＡＣＮ／ＤＥＡ＝８０／２０／０．２、勾配Ａ：Ｂ＝６５／３５保持；流量７０ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度２５℃；スタック注入；背圧１００バール。所望の画分を回収し、溶媒を蒸発させた。収率：３．００ｇの中間体７Ａ（６．７８ｍｍｏｌ；収率４２．８％）。
【０１９４】
中間体８の調製：
【化６８】
2019530745.tif 000078
０℃で、ＨＣｌ（４Ｎ）ジオキサン（１８．６ｍＬ、７４．６ｍｍｏｌ）溶液を、中間体７Ａ（３．３ｇ；７．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液に滴下した。混合物をｒｔで３ｈ撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、氷水に注ぎ、ＮａＯＨ（３Ｎ）の飽和溶液で塩基性にし、生成物をＤＣＭで抽出した。有機層を集め、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣（３．２ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィ（固定相：不定形ＳｉＯＨ  ４０μｍ  ４０ｇ、移動相：９０％ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨ（＋１０％  ＮＨ４ＯＨ））により精製した。生成物を含有する画分を回収し、蒸発乾固させて、２．１７ｇ（収率８５％）の中間体８を得た。
【０１９５】
下の表の中間体を、示した出発物質から始める、中間体８の調製のために記載されたものと類似の方法を用いて調製した
【０１９６】
【表１０】
2019530745.tif 000079
【０１９７】
中間体１０の調製
【化６９】
2019530745.tif 000080
５−ｂｏｃ−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン（ＣＡＳ［３５１３７０−９９−５］）（１．２ｇ；５．４ｍｍｏｌ）；４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＣＡＳ［１６２８３１７−８５−０］）（１．３ｇ，５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２．７ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ）を、ｉＰｒＯＨ（２０ｍＬ）中、９０℃で終夜加熱した。混合物をｒｔに冷却し、次いで、濃縮した。残渣（２．５ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィ（移動相勾配：１００％石油エーテル、０％ＥｔＯＡｃから１０％石油エーテル、９０％ＥｔＯＡｃへ）により精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発乾固させて、２００ｍｇの中間体１０および６００ｍｇの中間体１０の不純な画分（純粋ではなかった）を得た。
【０１９８】
中間体１１の調製：
【化７０】
2019530745.tif 000081
０℃で、ＨＣｌ（４Ｎ）ジオキサン（８ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）溶液を、中間体１０（６００ｍｇ；１．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に滴下した。混合物をｒｔで１．５ｈ撹拌した。混合物を蒸発乾固させて、７２０ｍｇの中間体１１をＨＣｌ塩として得た。
【０１９９】
中間体１２の調製
【化７１】
2019530745.tif 000082
２−ブロモエトキシ−ｔ−ブチルジメチルシラン（ＣＡＳ［８６８６４−６０−０］）（２．４ｍＬ；１１．４ｍｍｏｌ）を、１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（ＣＡＳ［３５３４４−９５−７］）（９１０ｍｇ；９．５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．６ｇ；１１．４ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１８ｍＬ）溶液に加えた。反応物を８０℃で２ｈ加熱した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（固定相：不定形ＳｉＯＨ  ４０μｍ  １２０ｇ、移動相勾配：１００％ＤＣＭ、０％ＭｅＯＨから９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨへ）により精製した。生成物を含有する画分を回収し、蒸発乾固させて、１．６ｇ（６５％）の中間体１２を得た。
【０２００】
中間体１３の調製
【化７２】
2019530745.tif 000083
Ｎ２フロー下、中間体８（１１２ｍｇ；０．３ｍｍｏｌ）および中間体１２（１００ｍｇ；０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液をｒｔで撹拌した。３ｈ後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１３９ｍｇ；０．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで終夜撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、３ＮのＮａＯＨ溶液で塩基性にし、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣（１７０ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィ（固定相：不定形シリカ１２ｇ、移動相勾配：０．１％ＮＨ４ＯＨ、９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨから０．１％ＮＨ４ＯＨ、９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨへ）により精製した。生成物を含有する画分を回収し、蒸発乾固させて、７１ｍｇの中間体１３を得た。
【０２０１】
中間体１６の調製
【化７３】
2019530745.tif 000084
Ｎ２フロー下、１０℃で、ＨＢＴＵ（１０１ｍｇ；０．３ｍｍｏｌ）を、Ｂｏｃ−Ｌ−プロリン（ＣＡＳ［１５７６１−３９−４］）（５７ｍｇ；０．３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２ｍＬ；１．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に添加した。その後、溶液を１０℃で３０ｍｉｎ撹拌し、中間体８（１００ｍｇ；０．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をｒｔで１５ｈ撹拌した。この溶液を冷水に注ぎ、Ｋ２ＣＯ３の１０％溶液およびＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、１１４ｍｇの中間体１６を得た。中間体を精製せずに次の工程で使用した。
【０２０２】
下の表の中間体を、示した出発物質から始める、中間体１６の調製のために記載されたものと類似の方法を用いて調製した
【０２０３】
【表１１】
2019530745.tif 000085
【０２０４】
中間体４７（中間体８のＴＦＡ塩）の調製
【化７４】
2019530745.tif 000086
中間体７Ａ（３．００ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（１００ｍＬ）溶液にＴＦＡ（１０ｍＬ）を加えた。室温で終夜撹拌した後、溶媒を除去して、中間体４７（２．７０ｇ、４．２６ｍｍｏｌ、ＴＦＡ塩）を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０２０５】
中間体４８の調製
【化７５】
2019530745.tif 000087
１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（１．００ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に、ヨードメタン（１．４８ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１０ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で終夜撹拌した後、反応混合物に水（２０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して中間体４８を得た（１．００ｇ、収率８７％）。
【０２０６】
中間体４９の調製：
【化７６】
2019530745.tif 000088
６−ブロモニコチンアルデヒド（５００ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、シクロプロピルボロン酸（２５８ｍｇ、８．１０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．６１６ｇ、８．１０ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５０ｍｇ、１０％）を加えた。この混合物を９０℃で終夜攪拌した。続いて、混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥＡで２回抽出した。合わせた抽出物を真空中で濃縮し、分取ＴＬＣにより精製して、中間体４９（３００ｍｇ、収率７５．２％）を得た。
【０２０７】
中間体５０の調製
【化７７】
2019530745.tif 000089
１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（５００ｍｇ、５．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、１−ブロモ−２−メトキシエタン（７１３ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３．４０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で終夜撹拌した後、水（２０ｍＬ）を混合物に加え、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して中間体５０（５２０ｍｇ、収率６５％）を得た。
【０２０８】
中間体５１の調製
【化７８】
2019530745.tif 000090
Ｎ２下、０℃で、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメチル４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレート（８４０ｍｇ、５．１８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬＡＨ（３９４ｍｇ、１０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃で３ｈ撹拌した。１０ｍｌのＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を慎重に添加した。混合物を濾過し、ＥＡ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、中間体５１（（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール）（５５０ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ、収率８０％）を油状物として得、これを次の工程で直接使用した。
Ｈ  ＮＭＲ  ＣＤ３ＯＤ（４００ＭＨｚ）：δ  ３．８１−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｓ，１Ｈ），３．５９（ｓ，１Ｈ），１．６７−１．９０（ｍ，４Ｈ）．
【０２０９】
中間体５２の調製
【化７９】
2019530745.tif 000091
アセトン（５０ｍＬ）中の中間体５１（５５０ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＩＢＸ（４．５９ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６０℃で終夜攪拌した。混合物を室温に冷却し、濾過した。溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶離液：ＥＡ：ＰＥ＝１０：１）により精製して、中間体５２（２５０ｍｇ、１．８９６ｍｍｏｌ、収率４５％）を油状物として得た。
【０２１０】
中間体５３の調製
実施例Ｂ１０の表を参照されたい。
【０２１１】
中間体５４の調製：
【化８０】
2019530745.tif 000092
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体４７（１７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（５−ホルミルピリジン−２イル）カルバメート（１６６．５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の混合物に、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（２８４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１ｈ撹拌し、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２１２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４ｈ撹拌した。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、中間体５４（１４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、収率５０％）を油状物として得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０２１２】
Ｂ．化合物の調製
実施例Ｂ１
【化８１】
2019530745.tif 000093
化合物１の調製：
臭化ベンジル（２６．９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、次いで炭酸カリウム（５９．３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、中間体３Ａ（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１ｍＬ）溶液に連続して添加し、混合物をｒｔで終夜撹拌した。次いで、この混合物を同量の別の実験と合わせ、蒸発させて黄色の油状物を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（カラム  Ｃ１８  １５０×２５ｍｍ×５μｍ、移動相勾配：３７％水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）および６３％ＡｃＮから７％水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）および９３％ＡｃＮへ）により精製した。生成物を含有する画分を回収し、蒸発乾固させた。次いで、残渣を凍結乾燥して、３０ｍｇの化合物１（収率２４％）を黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ＝８．４３（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．２７（ｍ，６Ｈ），３．９７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，３Ｈ），３．７８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．６３（ｑ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．７９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．５４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．２２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．０７−１．８４（ｍ，３Ｈ），１．５７−１．４４（ｍ，１Ｈ）．
【０２１３】
下の表の化合物を、各出発物質から始める、化合物１の調製のために記載されたものと類似の方法を用いて調製した
【０２１４】
【表１２】
2019530745.tif 000094
【０２１５】
実施例Ｂ２
【化８２】
2019530745.tif 000095
化合物３および３ａの調製：
臭化ベンジル（０．１４μＬ、１．２ｍｍｏｌ）を、中間体３Ｂ（３７２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４５０ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（８ｍＬ）溶液に加えた。この混合物をｒｔで終夜攪拌した。この反応混合液を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（固定相：不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ３００ｇ、移動相：９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨ（＋１０％ＮＨ４ＯＨ）から９６％ＤＣＭ、４％ＭｅＯＨ（＋１０％ＮＨ４ＯＨ）への勾配）により精製した。生成物を含有する画分を回収し、蒸発乾固させて、３１５ｍｇ（収率６７％）の化合物３を得た。化合物をアセトン５ｍＬに溶解し、ジオキサン（２当量、０．３６ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）中のＨＣｌ（４Ｎ）を１０℃で滴下した。Ｅｔ２Ｏを添加し、３０ｍｉｎ後、沈殿物を濾過し、乾燥させて、１８５ｍｇ（収率３３％）の化合物３をＨＣｌ塩（Ｃ２２Ｈ２３Ｆ３Ｎ４Ｓ．１．７２ＨＣｌ．１．２５Ｈ２Ｏ）として得た。母層を蒸発乾固させて残渣を得、これをＮＨ４ＯＨで塩基性にし、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固させて、１００ｍｇ（収率２１％）の化合物３の遊離塩基画分（化合物３Ａ）を得た
【０２１６】
下の表の化合物を、各出発物質から始める、化合物３の調製のために記載されたものと類似の方法を用いて調製した
【０２１７】
【表１３】
2019530745.tif 000096
【０２１８】
実施例Ｂ３
【化８３】
2019530745.tif 000097
化合物８の調製：
０℃で、ＨＣｌ（４Ｎ）のジオキサン（０．１９ｍＬ、０．０８ｍｍｏｌ）溶液を、中間体５（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液に滴下し、ｒｔで４ｈ撹拌した。次いで、ＨＣｌ（４Ｎ）のジオキサン（０．９５ｍＬ、０．０４ｍｍｏｌ）溶液の追加量を添加し、混合物をｒｔで終夜撹拌した。反応混合物を濃縮した。次いで、残渣をＤＣＭで取り、ＮａＨＣＯ３溶液（１０％）で洗浄し、有機層をデカントし、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（固定相：不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  １０ｇ、移動相：０．１％ＮＨ４ＯＨ、９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨから０．１％ＮＨ４ＯＨ、９０％ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。生成物を含有する画分を回収し、蒸発乾固させて、２５ｍｇ（収率７７％）の化合物８を得た。
【０２１９】
下の表の化合物を、各出発物質から始める、化合物８の調製のために記載されたものと類似の方法を用いて調製した
【０２２０】
【表１４】
2019530745.tif 000098
【０２２１】
実施例Ｂ４
【化８４】
2019530745.tif 000099
化合物９の調製：
４−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（６７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、中間体３Ｂ（１３５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１６４ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（４ｍＬ）溶液に加えた。黄色の溶液をｒｔで２４ｈ撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（固定相：不定形裸シリカ４０ｇ、移動相：０．１％ＮＨ４ＯＨ、９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨ）により精製した。生成物を含有する画分を回収し、蒸発乾固させて、９８ｍｇの化合物９を得た。化合物をアセトンに溶解し、ＨＣｌで処理することにより塩酸塩に変換し、沈殿物を濾過し、固体を乾燥して、６４ｍｇ（収率２９％）の化合物９をＨＣｌ塩（２．６ＨＣｌ．１．１Ｈ２Ｏ）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）８．４７（ｓ，１Ｈ）７．９４（ｓ，１Ｈ）７．７４（ｓ，１Ｈ）７．６５（ｓ，１Ｈ）４．２４−４．４１（ｍ，４Ｈ）４．０４−４．１２（ｍ，４Ｈ）３．８６（ｓ，３Ｈ）３．６５−３．７６（ｍ，２Ｈ）３．３５−３．４６（ｍ，１Ｈ）２．９５−３．０７（ｍ，１Ｈ）２．７３−２．８５（ｍ，１Ｈ）２．１４−２．３３（ｍ，２Ｈ）１．６２−１．７５（ｍ，１Ｈ）
【０２２２】
下の表の化合物を、各出発物質から始める、化合物９の調製のために記載されたものと類似の方法を用いて調製した
【０２２３】
【表１５】
2019530745.tif 000100
【０２２４】
【表１６】
2019530745.tif 000101
【０２２５】
実施例Ｂ５
【化８５】
2019530745.tif 000102
化合物１６の調製：ベンゼンスルホニルクロリド（４５μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を、中間体３Ａ（０．１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１２０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（３ｍＬ）溶液に加えた。この混合物をｒｔで終夜撹拌した。この反応混合液を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。
残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（固定相：不定形裸シリカ４０ｇ、移動相：６２％ヘプタン、３％ＭｅＯＨ（＋１０％ＮＨ４ＯＨ）、３５％ＥｔＯＡｃ）により精製した。生成物を含有する画分を回収し、蒸発乾固させて、１０５ｍｇ（収率７４％）の化合物１６を得た。化合物をアセトンに溶解し、ＨＣｌで処理することにより塩酸塩に変換し、沈殿物を濾過し、固体を乾燥して、７０ｍｇ（収率４７％）の化合物１６をＨＣｌ塩（Ｃ２１Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｏ２Ｓ２．０．６ＨＣｌ．０．４Ｈ２Ｏ）（ＭＰ＝１５２℃／コッフラー）として得た。
【０２２６】
下の表の化合物を、各出発物質から始める、化合物１６の調製のために記載されたものと類似の方法を用いて調製した
【０２２７】
【表１７】
2019530745.tif 000103
【０２２８】
実施例Ｂ６
化合物３６の調製
【化８６】
2019530745.tif 000104
Ｎ２フロー下、中間体８（２５０ｍｇ；０．７ｍｍｏｌ）およびイソブチルアルデヒド（ＣＡＳ［７８−８４−２］）（７５μＬ；０．８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）溶液をｒｔで攪拌した。３ｈ後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２９０ｍｇ；１．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで終夜撹拌した。この混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣（２８０ｍｇ）をシリカゲルクロマトグラフィ（固定相：不定形裸シリカ１２ｇ、移動相：０．１％ＮＨ４ＯＨ、９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨ）により精製した。生成物を含有する画分を回収し、蒸発乾固させて、１９０ｍｇの生成物を得、これをＡＣＮ／水  ２０／８０で凍結乾燥させて、１３７ｍｇ（５１％）の化合物３６を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．３１（ｓ，１Ｈ）７．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）３．９９−４．１４（ｍ，２Ｈ）３．５５−３．９９（ｍ，４Ｈ）２．３７−２．４９（ｍ，４Ｈ）２．２４−２．３２（ｍ，１Ｈ）２．１２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）２．０２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）１．６３−１．８４（ｍ，２Ｈ）１．４９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）０．８５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）
【０２２９】
下の表の化合物を、各出発物質から始める、化合物３６の調製のために記載されたものと類似の方法を用いて調製した。
【０２３０】
【表１８】
2019530745.tif 000105
【０２３１】
【表１９】
2019530745.tif 000106
【０２３２】
【表２０】
2019530745.tif 000107
【０２３３】
【表２１】
2019530745.tif 000108
【０２３４】
【表２２】
2019530745.tif 000109
【０２３５】
【表２３】
2019530745.tif 000110
【０２３６】
【表２４】
2019530745.tif 000111
【０２３７】
【表２５】
2019530745.tif 000112
【０２３８】
実施例Ｂ７
化合物７０の調製
【化８７】
2019530745.tif 000113
Ｎ２フロー下、中間体８（１０７ｍｇ；０．３ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロピラン−４−カルバルデヒド（ＣＡＳ［５０６７５−１８−８］）（３９μＬ；０．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液をｒｔで攪拌した。３ｈ後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１３０ｍｇ；０．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで終夜撹拌した。この混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。
化合物（８２ｍｇ）をＥｔ２Ｏに取り、沈殿物を濾過し、乾燥させて、３２ｍｇの化合物７０（Ｍ．Ｐ：１６０℃／コッフラー）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．２９（ｓ，１Ｈ）７．６３（ｓ，１Ｈ）３．９９（ｑ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ）３．６３−３．９２（ｍ，６Ｈ）３．２２−３．３７（ｍ，２Ｈ）２．５１−２．５９（ｍ，２Ｈ）２．２９−２．４７（ｍ，４Ｈ）２．０８−２．２４（ｍ，２Ｈ）１．４２−１．８４（ｍ，５Ｈ）１．１６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ）
【０２３９】
実施例Ｂ８
化合物７１
【化８８】
2019530745.tif 000114
および化合物７１Ａ
【化８９】
2019530745.tif 000115
および化合物７１Ｂ
【化９０】
2019530745.tif 000116
の調製
Ｎ２フロー下、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．４ｇ；１１ｍｍｏｌ）３を、中間体１１（８４０ｍｇ；２．２ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（ＣＡＳ［２５０１６−１１−９］）（７８６ｍｇ；７．１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１ｍＬ；６．７ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２０ｍＬ）溶液に加え、ｒｔで終夜撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液とともに氷水に注ぎ、ＤＣＭを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣（１．２ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィ（固定相：不定形裸シリカ８０ｇ、移動相勾配１００％石油エーテル、０％ＥｔＯＡｃから０％石油エーテル、１００％ＥｔＯＡｃへ、次いで１００％ＥｔＯＡｃ、０％ＭｅＯＨから８０％ＥｔＯＡｃ、２０％ＭｅＯＨへ）により精製した。生成物を含有する画分を回収し、蒸発乾固させて５００ｍｇの化合物７１を得、これをキラル相ＳＦＣ（固定相１０μｍ  ２５０×３０ｍｍ、移動相５５％ＣＯ２、４５％ＭｅＯＨ（０．１０％ｉＰｒＮＨ２））に供した。生成物を含有する画分を回収し、蒸発乾固させた。最初に溶出した生成物をＡＣＮ／水  ２０／８０で凍結乾燥させて、２４０ｍｇ（２４％）の化合物７１Ａを得た。２番目に溶出した化合物をＡＣＮ／水  ２０／８０で凍結乾燥させて、２００ｍｇ（２１％）の化合物７１Ｂを得た。化合物７１をＡＣＮ／水  ２０／８０で凍結乾燥させて、２０ｍｇ（２％）の化合物７１を得た。
【０２４０】
実施例Ｂ９
化合物７０Ｂの調製（変換）
【化９１】
2019530745.tif 000117
０℃で、ＨＣｌ（４Ｎ）のジオキサン（０．４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）溶液を、化合物２０（６７ｍｇ；０．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に滴下した。この混合物をｒｔで終夜攪拌した。混合物を氷水に注ぎ、３ＮのＮａＯＨ溶液で塩基性にし、ＤＣＭを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、４５ｍｇの化合物７０Ｂを得た。
【０２４１】
化合物７０Ｃの調製（変換）
【化９２】
2019530745.tif 000118
２０ｍｌのＤＣＭに溶解した化合物２０（１．９０ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、５ｍｌのＴＦＡを添加した。室温で０．５ｈ撹拌した後、混合物を濃縮して、化合物７０Ｃ（２．００ｇ、収率１００％）を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０２４２】
化合物９１の調製：
【化９３】
2019530745.tif 000119
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（４４．０ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＨＯＢｔ（６８．０ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（９６．０ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２８ｍｌ、２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で撹拌した後、化合物７０Ｃ（３００ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で２ｈ撹拌した。この混合物を濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７／Ｑｄａ、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １９×１５０ｍｍ  １０μｍ、移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、化合物９１（４３．０ｍｇ、収率２３．６％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  ＣＤ３ＯＤ（４００ＭＨｚ）：δ  ８．３０（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），４．５６−４．５２（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．９８−３．９６（ｍ，３Ｈ），３．９４−３．８６（ｍ，３Ｈ），３．８２−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．０９（ｍ，１Ｈ），３．００−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．６３（ｍ，４Ｈ），２．５１−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．２３（ｍ，３Ｈ），１．９４−１．７３（ｍ，６Ｈ），１．６６−１．６０（ｍ，３Ｈ），１．１５−１．０４（ｍ，２Ｈ）．
【０２４３】
化合物９２の調製
【化９４】
2019530745.tif 000120
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸（４４．０ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＨＯＢｔ（６８．０ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（９６．０ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２８ｍｌ、２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で撹拌した後、化合物７０Ｃ（３００ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で２ｈ撹拌した。この混合物を濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７／Ｑｄａ、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １９×１５０ｍｍ  １０μｍ、移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、化合物９２（４５ｍｇ、収率２４．３％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  ＣＤ３ＯＤ（４００ＭＨｚ）δ  ８．３０（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），４．５２−４．４９（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．００（ｍ，５Ｈ），３．９３−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．８６−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．９７−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．６０（ｍ，４Ｈ），２．５１−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．２２（ｍ，３Ｈ），１．９４−１．７６（ｍ，５Ｈ），１．８２−１．６９（ｍ，４Ｈ），１．１５−１．０３（ｍ，２Ｈ）．
【０２４４】
化合物９３の調製
【化９５】
2019530745.tif 000121
化合物７０Ｃ（３００ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、３，３−ジメチルブタノイルクロリド（４５．０ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２８ｍｌ、２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２ｈ撹拌した後、この混合物を濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７／Ｑｄａ、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １９×１５０ｍｍ  １０μｍ、移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、化合物９３（５７ｍｇ、収率３１．６％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  ＣＤ３ＯＤ（４００ＭＨｚ）：δ  ８．３０（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），４．６１−４．５８（ｍ，１Ｈ），４．１０−３．８０（ｍ，７Ｈ），３．１６−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．２３（ｍ，１１Ｈ），１．９１−１．８３（ｍ，４Ｈ），１．６９−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．１９−１．０６（ｍ，１１Ｈ）．
【０２４５】
化合物９４の調製
【化９６】
2019530745.tif 000122
化合物７０Ｃ（３００ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ベンゾイルクロリド（４７．０ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２８ｍｌ、２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２ｈ撹拌した後、この混合物を濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７／Ｑｄａ、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １９×１５０ｍｍ  １０μｍ、移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、化合物９４（７０．０ｍｇ、収率３８．８％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  ＣＤ３ＯＤ（４００ＭＨｚ）：δ８．２９（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．４０（ｍ，２Ｈ），４．６６−４．６３（ｍ，１Ｈ），４．００−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．８４（ｍ，３Ｈ），３．８０−３．７３（ｍ，３Ｈ），３．１５−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．４８（ｍ，５Ｈ），２．３０−２．２６（ｍ，３Ｈ），１．９４−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．２５−１．１４（ｍ，２Ｈ）．
【０２４６】
化合物９５の調製
【化９７】
2019530745.tif 000123
オキセタン−３−カルボン酸（３５．０ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＨＯＢｔ（６８．０ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（９６ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２８ｍｌ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。室温で撹拌した後、化合物７０Ｃ（３００ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で２ｈ撹拌した。この混合物を濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７／Ｑｄａ、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １９×１５０ｍｍ  １０μｍ、移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、化合物９５（４１ｍｇ、収率２３．４％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  ＣＤ３ＯＤ（４００ＭＨｚ）：δ  ８．２９（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），４．８６−４．８０（ｍ，４Ｈ），４．５４−４．５１（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．０５−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．８６（ｍ，３Ｈ），３．７９−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．０６−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．４６（ｍ，６Ｈ），２．２８−２．２１（ｍ，３Ｈ），１．８７−１．８４（ｍ，４Ｈ），１．６６−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．１３−１．０２（ｍ，２Ｈ）．
【０２４７】
化合物９６の調製
【化９８】
2019530745.tif 000124
ニコチン酸（３５．０ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＨＯＢｔ（６８ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（９６ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２８ｍｌ、２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で撹拌した後、化合物７０Ｃ（３００ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で２ｈ撹拌した。この混合物を濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７／Ｑｄａ、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １９×１５０ｍｍ  １０μｍ、移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、化合物９６（６５．０ｍｇ、収率３５．１％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  ＣＤ３ＯＤ（４００ＭＨｚ）δ  ８．６４−８．６０（ｍ，２Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６５−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．０２−３．７７（ｍ，６Ｈ），３．６８−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．００−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．４７（ｍ，５Ｈ），２．２６−２．２５（ｍ，３Ｈ），１．９２−１．８２（ｍ，４Ｈ），１．６６−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．２９−１．１１（ｍ，２Ｈ）．
【０２４８】
実施例Ｂ１０
化合物１９の調製：
【化９９】
2019530745.tif 000125
窒素フロー下、１−メチル−２−イミダゾールカルボキシアルデヒド（１３７，４ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を、中間体３（２５０ｍｇ、０．６１ミリモル）の乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に加えた。この混合物を室温で５ｈ撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２６０ｍｇ；１．２３ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、この混合物をｒｔで７２ｈ撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、有機層を分離し、水層をＤＣＭで２回抽出した。有機層をまとめ、ブラインで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（固定相：不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ２４ｇ、移動相：０．５％ＮＨ４ＯＨ、９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨから０．５％ＮＨ４ＯＨ、９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。生成物を含有する画分を回収し、蒸発乾固させて、７５ｍｇ（収率２１％）の生成物を得、これをアセトニトリル／水  ２０／８０で凍結乾燥させて、４５ｍｇの化合物１９を得た。
【０２４９】
下の表の化合物および中間体を、各出発物質から始める、化合物１９の調製のために記載されたものと類似の方法を用いて調製した。
【０２５０】
【表２６】
2019530745.tif 000126
【０２５１】
化合物２２の調製
【化１００】
2019530745.tif 000127
５℃で、ＨＣｌ（４Ｎ）のジオキサン（１．２ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）溶液を、中間体４１（２５０ｇ；０．５ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１５ｍＬ）溶液に滴下した。この反応混合物をｒｔで１５ｈ撹拌した。溶液を蒸発乾固し、Ｅｔ２Ｏで取り上げた。残渣（２００ｍｇ）をＥｔ２Ｏおよびペンタンで取り、沈殿物を濾過し、乾燥させて、１８２ｍｇ（６６％）の化合物２２（ＨＣｌ塩）を得た。Ｍ．Ｐ：１４０℃（コッフラー）を得た。
【０２５２】
実施例Ｂ１１
化合物２３の調製：
【化１０１】
2019530745.tif 000128
中間体３９（２５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、３ＮのＮａＯＨ（０．８ｍＬ；２．５ｍｍｏｌ）溶液を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中、６０℃で４５ｍｉｎ加熱した。この混合物をｒｔに冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣（２００ｍｇ）をシリカゲルクロマトグラフィ（固定相：不定形裸シリカ４０ｇ、移動相：０．１％ＮＨ４ＯＨ、９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨ）により精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発乾固させて、１００ｍｇの純粋な生成物と、別の画分の９０ｍｇの不純な生成物を得た。純粋な生成物をアセトニトリル／水  ２０／８０で凍結乾燥して、７５ｍｇの化合物２３を得た。
【０２５３】
下の表の化合物を、各出発物質から始める、化合物２３の調製のために記載されたものと類似の方法を用いて調製した
【０２５４】
【表２７】
2019530745.tif 000129
【０２５５】
実施例Ｂ１２
化合物２５の調製
【化１０２】
2019530745.tif 000130
Ｎ２フロー下、中間体３（２００ｍｇ；０．６ｍｍｏｌ）およびイソブチルアルデヒド（ＣＡＳ［７８−８４−２］）（１０７μＬ；１．２ｍｍｏｌ）および酢酸（６７μＬ、１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液をｒｔで攪拌した。４ｈ後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３７２ｍｇ；１．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで終夜撹拌した。この混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。
残渣（２３５ｍｇ）をシリカゲルクロマトグラフィ（固定相：不定形裸シリカ２４ｇ、移動相：０．１％ＮＨ４ＯＨ、９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨ）により精製した。生成物を含有する画分を回収し、蒸発乾固させた。化合物をＡＣＮ２ｍＬに溶解し、ＨＣｌ（４Ｎ）（１当量、６２μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を１０℃で滴下した。Ｅｔ２Ｏを添加し、１５ｈ後、沈殿物を濾過し、乾燥させて、５５ｍｇの化合物２５．Ｍ．Ｐ：１４０℃（コッフラー）をＨＣｌ塩として得た。
【０２５６】
実施例Ｂ１３
化合物２６の調製
【化１０３】
2019530745.tif 000131
ヒドラジン水和物（ＣＡＳ［３０２−０１−２］）（１１８μＬ；３ｍｍｏｌ）を、中間体３８（１８０ｍｇ；０．３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液に添加した。この溶液を７０℃で１ｈ３０加熱した。この反応混合物をｒｔまで冷却し、氷水に注ぎ、ＤＣＭを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣（１２０ｍｇ）をシリカゲルクロマトグラフィ（固定相：不定形裸シリカ１２ｇ、移動相勾配：０．１％ＮＨ４ＯＨ、９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨから１％ＮＨ４ＯＨ、９０％ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。生成物を含有する画分を回収し、蒸発乾固させた。残渣（６５ｍｇ）を逆相（固定相：１０μｍ  ３０×１５０ｍｍ、移動相勾配  ６０％ＮＨ４ＣＯ３（０．２％）、４０％ＡＣＮから０％ＮＨ４ＣＯ３（０．２％）、１００％ＡＣＮへ）により精製した。生成物を含む画分を回収し、蒸発乾固させて、３２ｍｇの生成物を得た。生成物をアセトニトリル／水  ２０／８０で凍結乾燥して、２６ｍｇ（１９％）の化合物２６を得た。
【０２５７】
実施例Ｂ１４
化合物２７
【化１０４】
2019530745.tif 000132
化合物２７Ａ
【化１０５】
2019530745.tif 000133
化合物２７Ｂ
【化１０６】
2019530745.tif 000134
化合物２７Ｃ
【化１０７】
2019530745.tif 000135
および化合物２７Ｄ
【化１０８】
2019530745.tif 000136
の調製
Ｎ２フロー下、中間体２９（５００ｍｇ；１．４ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（ＣＡＳ［２５０１６−１１−９］）（１８１ｍｇ；１．６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．４ｍＬ；２．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２ｍＬ）溶液をｒｔで撹拌した。４ｈ後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５８１ｍｇ；２．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで終夜撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、ＤＣＭを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣（５００ｍｇ）をシリカゲルクロマトグラフィ（固定相：不定形裸シリカ１２ｇ、移動相勾配：０．１％ＮＨ４ＯＨ、９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨから０．１％ＮＨ４ＯＨ、９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨへ）により精製した。生成物を含有する画分を回収し、蒸発乾固させて、２９０ｍｇの化合物２７を得た。化合物２７をキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＣＥＬ（登録商標）ＯＪ−Ｈ  ｌ  ５μｍ  ２５０×２０ｍｍ、移動相：８５％ＣＯ２、１５％ＭｅＯＨ（０．３０％ｉＰｒＮＨ２））に供した。生成物を含有する画分を集め、蒸発乾固して、１１４ｍｇ（２０％）の化合物２７Ａおよび１２８ｍｇ（２２％）の化合物２７Ｂを得た。化合物２７ＡをＡＣＮに溶解し、ＨＣｌで処理することにより塩酸塩に変換した。沈殿物を濾過し、乾燥させて、８０ｍｇの化合物２７Ｃを得た。化合物２７ＢをＡＣＮに溶解し、ＨＣｌで処理することにより塩酸塩に変換した。沈殿物を濾過し、乾燥させて、７５ｍｇの化合物２７Ｄを得た。
【０２５８】
下の表の中間体を、示した出発物質から始める、化合物２７、２７Ａおよび２７Ｂの調製のために記載されたものと類似の方法を用いて調製した
【０２５９】
【表２８】
2019530745.tif 000137
【０２６０】
実施例Ｂ１５
化合物２９の調製
【化１０９】
2019530745.tif 000138
臭化ベンジル（ＣＡＳ：［１００−３９−０］）（９５μＬ、０．８ｍｍｏｌ）、次いで炭酸カリウム（２０５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、中間体３１（２３５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１２ｍＬ）溶液に連続して添加し、混合物をｒｔで終夜撹拌した。この混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣（３３０ｍｇ）をシリカゲルクロマトグラフィ（固定相：不定形裸シリカ１０ｇ、移動相勾配：０％ＮＨ４ＯＨ、１００％ＤＣＭ、０％ＭｅＯＨから０．１％ＮＨ４ＯＨ、９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨへ）により精製した。生成物を含有する含む画分を集め、蒸発乾固させた。化合物をＥｔ２Ｏおよびペンタンから結晶化し、沈殿物を濾去し、乾燥させて、１３９ｍｇの化合物２９（収率４６％）．Ｍ．Ｐ：１３４℃（コッフラー）を得た。
【０２６１】
下の表の化合物を、各出発物質から始める、化合物２９の調製のために記載されたものと類似の方法を用いて調製した
【０２６２】
【表２９】
2019530745.tif 000139
【０２６３】
実施例Ｂ１６
化合物３４の調製：
【化１１０】
2019530745.tif 000140
中間体３７（２７０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＣＡＳ［１６２８３１７−８５−０］）（２２０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２０１６），５９（３），８９２−９１３に記載されるように調製）；ＤＩＥＡ（０．５ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を、ｉＰｒＯＨ（５ｍＬ）中、９０℃で終夜加熱した。この混合物を蒸発乾固させた。残渣（７００ｍｇ）を逆相（固定相：不定形  ５μｍ  １５０×２５ｍｍ、移動相勾配：７０％ＮＨ４ＨＣＯ３（０．０５％）、３０％ＡＣＮから４０％ＮＨ４ＨＣＯ３（０．０５％）、６０％ＡＣＮへ）により精製した。生成物を含有する画分を回収し、蒸発乾固させて、９５ｍｇ（収率２５％）の化合物３４を得た。
【０２６４】
下の表の化合物を、各出発物質から始める、化合物３４の調製のために記載されたものと類似の方法を用いて調製した。
【０２６５】
【表３０】
2019530745.tif 000141
【０２６６】
実施例Ｂ１７
化合物７２の調製
【化１１１】
2019530745.tif 000142
Ｎ２フロー下、中間体９（１００ｍｇ；０．３ｍｍｏｌ）およびピリジン−３−カルボキシアルデヒド（ＣＡＳ［５００−２２−１］）（３４μＬ；０．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）溶液をｒｔで撹拌した。３ｈ後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１２４ｍｇ；０．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで２４ｈ撹拌した。この混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥まで蒸発させた。残渣（１４５ｍｇ）をシリカゲルクロマトグラフィ（固定相：不定形裸シリカ１２ｇ、移動相勾配：０．１％ＮＨ４ＯＨ、９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨから０．１％ＮＨ４ＯＨ、９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨへ）により精製した。生成物を含有する画分を回収し、蒸発乾固させた。残渣（７１ｍｇ）をシリカゲルクロマトグラフィ（固定相：不定形裸シリカ１２ｇ、移動相勾配：０．１％ＮＨ４ＯＨ、９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨから０．１％ＮＨ４ＯＨ、９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨへ）により精製した。生成物を含有する画分を回収し、蒸発乾固させた。化合物をＡＣＮ／水（２０／８０）で凍結乾燥させて、３０ｍｇの化合物７２を得た。
【０２６７】
実施例Ｂ１８
化合物７３の調製
【化１１２】
2019530745.tif 000143
中間体８（１０５ｍｇ；０．３１ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（ＣＡＳ［６２２６−２５−１］）（５５μＬ；０．４ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（９２μＬ；０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）溶液をｒｔで終夜撹拌した。この反応混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、水で数回、次いで、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣（１６９ｍｇ）をシリカゲルクロマトグラフィ（固定相：不定形裸シリカ１２ｇ、移動相勾配：０％ＮＨ４ＯＨ、１００％ＤＣＭ、０％ＭｅＯＨから０．１％ＮＨ４ＯＨ、９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨへ）により精製した。生成物を含有する画分を回収し、蒸発乾固させて、７２ｍｇの生成物を得、これをアセトニトリル／水（２０／８０）で凍結乾燥させて、４３ｍｇ（３４％）の化合物７３を得た。
【０２６８】
化合物７４の調製
【化１１３】
2019530745.tif 000144
中間体８（１００ｍｇ；０．２９ｍｍｏｌ）、２，２−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（ＣＡＳ［７４４２７−２２−８］）（４７μＬ；０．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１０３μＬ；０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液をｒｔで終夜撹拌した。この反応混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、水で数回、次いで、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣（１３９ｍｇ）をシリカゲルクロマトグラフィ（固定相：不定形裸シリカ１２ｇ、移動相勾配：０．１％ＮＨ４ＯＨ、９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨから０．１％ＮＨ４ＯＨ、９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨへ）により精製した。生成物を含有する画分を回収し、蒸発乾固させて、８３ｍｇの生成物を得、これをアセトニトリル／水（２０／８０）で凍結乾燥させて、４０ｍｇ（３４％）の化合物７４を得た。
【０２６９】
実施例Ｂ１９
化合物７５の調製
【化１１４】
2019530745.tif 000145
ＴＢＡＦ溶液（１Ｍ、ＴＨＦ中）（０．２４ｍＬ；０．２４ｍｍｏｌ）を、中間体１３（７１ｍｇ；０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に滴下した。この反応混合物をｒｔで終夜攪拌した。混合物を氷水に注ぎ、１０％のＫ２ＣＯ３溶液で塩基性にし、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、残渣（６７ｍｇ）を得、これをシリカゲルクロマトグラフィ（固定相：不定形裸シリカ４０ｇ、移動相：０．７％ＮＨ４ＯＨ、９３％ＤＣＭ、７％ＭｅＯＨ）により精製した。生成物を含有する画分を回収し、蒸発乾固させた。残留物を逆相（固定相：Ｃ１８  １０μｍ  ３０×１５０ｍｍ、移動相：７５％ＮＨ４ＨＣＯ３０．２％、２５％ＡＣＮから３５％ＮＨ４ＨＣＯ３０．２％、６５％ＡＣＮへの勾配）により精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発乾固して、１１ｍｇの化合物を得、これをＥｔ２Ｏで取り、蒸発乾固して、１０ｍｇの化合物７５を得た。
【０２７０】
実施例Ｂ２０
化合物７６の調製
【化１１５】
2019530745.tif 000146
５℃で、塩化アセチル（ＣＡＳ［７５−３６−５］）（２５μＬ；０．３ｍｍｏｌ）を、化合物７０Ｂ（１００ｍｇ；０．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（７９μＬ；０．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に添加した。この反応混合物を室温で４ｈ撹拌した。反応物を氷水に注ぎ、１０％のＫ２ＣＯ３溶液で塩基性にし、ＤＣＭを加えた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣（１９４ｍｇ）をシリカゲルクロマトグラフィ（固定相：不定形裸シリカ１２ｇ、移動相勾配：０．１％ＮＨ４ＯＨ、９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨから０．１％ＮＨ４ＯＨ、９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨへ）により精製した。生成物を含有する画分を回収し、蒸発乾固させた。化合物をＡＣＮ／水（２０／８０）で凍結乾燥させて、６５ｍｇの化合物７６を得た。
【０２７１】
実施例Ｂ２１
化合物７７
【化１１６】
2019530745.tif 000147
および化合物７７Ａ
【化１１７】
2019530745.tif 000148
および化合物７７Ｂ
【化１１８】
2019530745.tif 000149
の調製
Ｎ２をフロー下、ｒｔで、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（ＣＡＳ［２５０１６−１１−９］）（９８ｍｇ；０．９ｍｍｏｌ）およびチタン（ＩＶ）エトキシド（ＣＡＳ［３０８７−３６−３］）（０．３ｍＬ；１．２ｍｍｏｌ）を中間体８（２０２ｍｇ；０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に加えた。この反応混合物をｒｔで２０ｈ撹拌した。溶液を０℃に冷却し、イソプロピルマグネシウムクロリド溶液（２Ｍ、ＴＨＦ中）（ＣＡＳ［１０６８−５５−９］）（１．５ｍＬ；３ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を０℃で３０ｍｉｎ撹拌し、ｒｔまで２４ｈかけてゆっくりと昇温させた。この溶液を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加え、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣（２２６ｍｇ）をシリカゲルクロマトグラフィ（固定相：不定形裸シリカ１２ｇ、移動相：０．１％ＮＨ４ＯＨ、９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨ）により精製した。生成物を含有する画分を回収し、蒸発乾固させて、２５ｍｇ（９％）の化合物７７を得、これをキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ  ｌ  ５μｍ  ２５０×２０ｍｍ、移動相：８８％ＣＯ２、１２％ＭｅＯＨ（０．３０％ｉＰｒＮＨ２））に供した。生成物を含有する画分を集め、蒸発乾固して、２画分を得、これをＥｔ２Ｏで取り、蒸発乾固して、９ｍｇの化合物７７Ａおよび６ｍｇの化合物７７Ｂを得た。
【０２７２】
下の表の化合物を、示した出発物質から始める、化合物７７、７７Ａおよび７７Ｂの調製のために記載されたものと類似の方法を用いて調製した
【０２７３】
【表３１】
2019530745.tif 000150
【０２７４】
実施例Ｂ２２
化合物７９
【化１１９】
2019530745.tif 000151
および化合物７９Ａ
【化１２０】
2019530745.tif 000152
および化合物７９Ｂ
【化１２１】
2019530745.tif 000153
の調製
【０２７５】
化合物を、中間体８および３ＭのメチルマグネシウムブロミドのＥｔ２Ｏ溶液から始める、化合物７７、７７Ａおよび７７Ｂの調製のために記載されたものと類似の方法を用いて調製した
【０２７６】
実施例Ｂ２３
化合物８０の調製
【化１２２】
2019530745.tif 000154
５℃で、ＨＣｌ（４Ｎ）ジオキサン（０．６ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）溶液を、中間体１６（１１４ｍｇ；０．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に滴下した。この反応混合物をｒｔで１５ｈ撹拌した。溶液を氷水に注ぎ、３ＮのＮａＯＨ溶液で塩基性にし、ＤＣＭを加えた。有機層を分離し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をＥｔ２Ｏおよびペンタンで取り、沈殿物を濾過し、乾燥させて、４３ｍｇ（４６％）の化合物８０を得た。
【０２７７】
下の表の化合物を、示した出発物質から始める、化合物８０の調製のために記載されたものと類似の方法を用いて調製した
【０２７８】
【表３２】
2019530745.tif 000155
【０２７９】
実施例Ｂ２４
化合物８６の調製
【化１２３】
2019530745.tif 000156
中間体４７（１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタン（１００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２６６ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を加えた。６５℃で終夜撹拌した後、混合物を濃縮し、ＥＡおよびＨ２Ｏで希釈し、分離し、ＥＡで２回抽出した。合わせた抽出液を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  １９×１５０ｍｍ  １０μｍ、移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、化合物８６（６４．６９ｍｇ、ＴＦＡ塩）を無色の油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  ＣＤ３ＯＤ（４００ＭＨｚ）：δ  ８．４１（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．８７−３．９９（ｍ，４Ｈ），３．６１−３．８４（ｍ，６Ｈ），３．１８（ｓ，２Ｈ），２．９７（ｓ，２Ｈ），２．８３（ｓ，１Ｈ），２．３２−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．０６−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．０６−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．８２（ｍ，５Ｈ）．
【０２８０】
化合物７１Ｂおよび８７の調製
【化１２４】
2019530745.tif 000157
中間体４７（１．２０ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、中間体４８（２２０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７４６ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で終夜撹拌した後、混合物を濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィ（溶離液：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１、ｖ／ｖ）により精製して、化合物７１Ｂ（５５０ｍｇ、収率７２％、遊離塩基）を黄色の油状物として得た。
【０２８１】
ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を、化合物７１Ｂ（５５０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のＥＡ（２０ｍＬ）溶液に加えた。添加完了後、反応混合物を室温で終夜撹拌し、濾過し、乾燥して、化合物８７（４８０ｍｇ、ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  Ｃｏ  ８７  ＣＤＣｌ３（４００ＭＨｚ）：δ  ８．４１（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），３．７６−３．８８（ｍ，６Ｈ），３．７１−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），２．６１−２．３０（ｍ，７Ｈ），１．８１−１．８４（ｍ，１Ｈ）．
【０２８２】
化合物８８の調製
【化１２５】
2019530745.tif 000158
中間体４７（２００ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）溶液に、２メトキシピリミジン−５−カルバルデヒド（４８．５ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１５５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で終夜撹拌した後、この混合物を濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  １９×２５０ｍｍ  １０μｍ、移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、化合物８８（５４ｍｇ、ＴＦＡ塩）を黄色油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  ＣＤ３ＯＤ（４００ＭＨｚ）：δ  ８．７１（ｓ，２Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），４．４２−４．３４（ｍ，２Ｈ），４．１１−４．０１（ｍ，６Ｈ），３．９７−３．８９（ｍ，３Ｈ），３．５１−３．３１（ｍ，３Ｈ），３．００−２．７９（ｍ，３Ｈ），２．２７−２．１４（ｍ，２Ｈ）．
【０２８３】
化合物８９の調製
【化１２６】
2019530745.tif 000159
ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中の中間体４９（３００ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体４７（６９８ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）およびＰｔ２Ｏ（３０ｍｇ、１０％）を加えた。Ｈ２下、６０℃で終夜撹拌した後、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  １９×２５０ｍｍ  １０μｍ、移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、化合物８９（５９．１６ｍｇ、ＴＦＡ塩）を黄色油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  ＣＤ３ＯＤ（４００ＭＨｚ）：δ  ８．５５（ｓ，１Ｈ）８．４２（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ  ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｍ，１Ｈ），４．４２−４．３３（ｍ，２Ｈ），４．１０−４．０４（ｍ，２Ｈ），４．０１−３．８７（ｍ，４Ｈ），３．４５−３．４２（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．７６（ｍ，３Ｈ），２．１３−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．２０−１．１７（ｍ，２Ｈ），１．０８−１．０７（ｍ，２Ｈ）．
【０２８４】
化合物９０の調製
【化１２７】
2019530745.tif 000160
中間体４７（２００ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）溶液に、２メチルピリミジン−５−カルバルデヒド（４２．８ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１５５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で終夜撹拌した後、この混合物を濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７／Ｑｄａ、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １９×１５０ｍｍ  １０μｍ、移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、化合物９０（３５ｍｇ、収率２６．７％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  ＣＤ３ＯＤ（４００ＭＨｚ）：δ  ８．６６（ｓ，２Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），４．１０−３．７１（ｍ，６Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．６２−２．３３（ｍ，６Ｈ），１．８９−１．６１（ｍ，２Ｈ）
【０２８５】
化合物９７の調製
【化１２８】
2019530745.tif 000161
中間体４７（３００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、中間体５０（８０．０ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１８６ｍｇ、０．８８０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で終夜撹拌した後、この混合物を濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７／Ｑｄａ、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １９×１５０ｍｍ  １０μｍ、移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、化合物９７（５３．０ｍｇ、収率２４．６％）を黄色の油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３（４００ＭＨｚ）：δ  ８．４２（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９１−３．８３（ｍ，３Ｈ），３．７５−３．７３（ｍ，３Ｈ），３．６４（ｑ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），２．５４−２．４９（ｍ，４Ｈ），２．３７−２．３２（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．６３（ｓ，１Ｈ）．
【０２８６】
化合物９８の調製
【化１２９】
2019530745.tif 000162
中間体５２（２５０ｍｇ、１．８９６ｍｍｏｌ）および中間体４７（６４２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中混合物に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６３６ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１８ｈ撹拌し、蒸発させた。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  １９×２５０ｍｍ  １０μｍ、移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、化合物９８（３６ｍｇ、ＴＦＡ塩）を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ  ＣＤ３ＯＤ（４００ＭＨｚ）：δ  ８．４７（ｓ，１Ｈ），７．７６（Ｓ，１Ｈ），３．８４−４．１３（ｍ  ，８Ｈ），３．６１−３．７５（ｍ，３Ｈ），３．４９−３．５４（ｍ，５Ｈ），２．８４−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．３−２．３４（ｍ，１Ｈ），１．８０−２．１０（ｍ，５Ｈ）．
【０２８７】
化合物９９の調製
【化１３０】
2019530745.tif 000163
中間体４７（３００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルバルデヒド（５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１４０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で終夜撹拌した後、この反応混合物を濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７／Ｑｄａ、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １９×１５０ｍｍ  １０μｍ、移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、化合物９９（３８ｍｇ、収率２０％）を黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  ＣＤ３ＯＤ（４００ＭＨｚ）δ  ８．２７（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），３．９６−３．７７（ｍ，８Ｈ），３．４４−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．１３（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．５０（ｍ，４Ｈ），２．４４−２．３０（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．８４（ｍ，３Ｈ），１．６４−１．６０（ｍ，３Ｈ），１．２７−１．２０（ｍ，１Ｈ）．
【０２８８】
化合物１００の調製
【化１３１】
2019530745.tif 000164
中間体４７（３００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルバルデヒド（５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１４０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で終夜撹拌した後、この反応混合物を濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７／Ｑｄａ、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １９×１５０ｍｍ  １０μｍ、移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、化合物１００（６３ｍｇ、収率３２．６％）を黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３（４００ＭＨｚ）δ  ８．４２（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），４．００−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．３９（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．４８（ｍ，５Ｈ），２．４１−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．２６（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．４８（ｍ，４Ｈ），１．３１−１．２２（ｍ，１Ｈ）．
【０２８９】
化合物１０１の調製
【化１３２】
2019530745.tif 000165
中間体４７（３００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルバルデヒド（４４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１４０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で終夜撹拌した後、この反応混合物を濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７／Ｑｄａ、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １９×１５０ｍｍ  １０μｍ、移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、化合物１０１（４８ｍｇ、収率２５．７％）を黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．２７（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），３．９９−３．７０（ｍ，９Ｈ），３．５３−３．５０（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．４０（ｍ，６Ｈ），２．４７−２．３０（ｍ，３Ｈ），２．０８−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．６１（ｍ，２Ｈ）．
【０２９０】
化合物１０２（化合物３６のＴＦＡ塩）の調製
【化１３３】
2019530745.tif 000166
中間体４７（３００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、イソブチルアルデヒド（５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１８６ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で終夜撹拌した後、この反応混合物を濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  １９×２５０ｍｍ  １０μｍ、移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、化合物１０２（８０ｍｇ、ＴＦＡ塩）を黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  ＣＤ３ＯＤ（４００ＭＨｚ）δ  ８．２７（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），３．９９−３．７０（ｍ，９Ｈ），３．５３−３．５０（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．４０（ｍ，６Ｈ），２．４７−２．３０（ｍ，３Ｈ），２．０８−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．６１（ｍ，２Ｈ）．
【０２９１】
実施例Ｂ２５
化合物２０の調製
【化１３４】
2019530745.tif 000167
Ｎ２フロー下、中間体８（３２９ｍｇ；１ｍｍｏｌ）および１−ｂｏｃ−４−ピペリジンカルボキシアルデヒド（ＣＡＳ［１２３８５５−５１−６］）（２４６ｍｇ；１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）溶液を室温で撹拌した。４ｈ後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４０７ｍｇ；１．９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をｒｔで終夜撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、３ＮのＮａＯＨ溶液で塩基性にし、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣（６６２ｍｇ）をシリカゲルクロマトグラフィ（固定相：不定形シリカ１２ｇ、移動相：０．１％ＮＨ４ＯＨ、９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨ）により精製した。生成物を含有する画分を回収し、蒸発乾固させて、３８６ｍｇの化合物２０を得た。
【０２９２】
化合物２０の代替の調製
２０ｍｌのＤＣＭ中の中間体４７（３．００ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレート（１．１０ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．８０ｇ、８．８０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２ｈ撹拌した後、この混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィにより、勾配としてＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜５／１を用いて精製して、化合物２０（１．９０ｇ、収率７９％）を黄色固体として得た。
【０２９３】
実施例Ｂ２６
化合物１０３の調製
【化１３５】
2019530745.tif 000168
６−エトキシ−３−ピリジンカルボキシアルデヒド（１９５ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、中間体４７（３４０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）およびオルトチタン酸テトライソプロピル（２滴）を添加した。室温で２時間撹拌した後、この混合物に０℃でＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を加え、終夜撹拌した。混合物を濃縮し、ＥＡおよびＨ２Ｏで希釈し、水層をＥＡで２回抽出した。合わせた抽出液を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７／Ｑｄａ、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １９×１５０ｍｍ  １０μｍ、移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、化合物１０３（６９．９ｍｇ、収率１１．３％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  ＣＤ３ＯＤ（４００ＭＨｚ）：δ  ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．６０（ｍ，２Ｈ），６．５１−６．６６（ｍ，１Ｈ），３．９８−４．００（ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１４．２Ｈｚ，３Ｈ），３．７１−３．９０（ｍ，３Ｈ），３．８２−３．９１（ｍ，３Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｓ，２Ｈ），２．４８−２．６４（ｍ，５Ｈ），２．２８−２．４０（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．２９−１．３３（ｍ，３Ｈ）．
【０２９４】
化合物１０４の調製
【化１３６】
2019530745.tif 000169
中間体４７（２００ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）溶液に、ピリミジン−５−カルバルデヒド（３７．９ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１５５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で終夜撹拌した後、この混合物を濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７／Ｑｄａ、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １９×１５０ｍｍ  １０μｍ、移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、化合物１０４（７４ｍｇ、収率５８．３％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  ＣＤ３ＯＤ（４００ＭＨｚ）：δ  ９．０６（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，２Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），３．９５−３．７８（ｍ，６Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），２．６３−２．３５（ｍ，６Ｈ），１．８３−１．６５（ｍ，２Ｈ）
【０２９５】
化合物１０５の調製
【化１３７】
2019530745.tif 000170
中間体５４（１４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中混合物に、ＣＦ３ＣＯＯＨ（２８５ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を終夜撹拌し、溶媒を減圧留去した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７／Ｑｄａ、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １９×１５０ｍｍ  １０μｍ、移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、化合物１０５（６５．０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ、収率２９．０％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  ＣＤ３ＯＤ（４００ＭＨｚ）：δ  ８．２７（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．４８（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７７−３．９６（ｍ，６Ｈ），３．３９（ｓ，２Ｈ），２．３６−２．５６（ｍ，６Ｈ），１．８１−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．６８（ｍ，１Ｈ）
【０２９６】
化合物１０６の調製
【化１３８】
2019530745.tif 000171
中間体４７（１７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および６−（メチルアミノ）ニコチンアルデヒド（１０２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中混合物に、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（２８４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１ｈ撹拌し、次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２１２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４ｈ撹拌した。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７／Ｑｄａ、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １９×１５０ｍｍ  １０μｍ、移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、化合物１０６（５２．３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率２２．６％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  ＣＤ３ＯＤ（４００ＭＨｚ）：δ  ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．４６（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７７−３．９５（ｍ，６Ｈ），３．３９（ｓ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．３６−２．５６（ｍ，６Ｈ），１．８１−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．６８（ｍ，１Ｈ）
【０２９７】
化合物１０７の調製
【化１３９】
2019530745.tif 000172
中間体４７（１７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および２−（メチルアミノ）イソニコチンアルデヒド（１０２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中混合物に、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（２８４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１ｈ撹拌し、次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２１２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４ｈ撹拌した。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７／Ｑｄａ、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １９×１５０ｍｍ  １０μｍ、移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、化合物１０７（９２．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、収率３８．０％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  ＣＤ３ＯＤ（４００ＭＨｚ）：δ  ８．２７（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），３．８２−３．９７（ｍ，６Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．６０（ｍ，６Ｈ），１．８１−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．６８（ｍ，１Ｈ）
【０２９８】
実施例Ｂ２７（変換）
化合物１０８の調製
【化１４０】
2019530745.tif 000173
イソニコチン酸（３５．０ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＨＯＢｔ（６８ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（９６ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２８ｍｌ、２ｍｍｏｌ）を加えた。室温でしばらく撹拌した後、化合物７０Ｃ（化合物７０ＢのＴＦＡ塩）（３００ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で２ｈ撹拌し、次いで、濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７／Ｑｄａ、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １９×１５０ｍｍ  １０μｍ、移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、化合物１０８（４０．０ｍｇ、収率２２．２％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  ＣＤ３ＯＤ（４００ＭＨｚ）δ  ８．６５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．６４−４．６１（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．７７（ｍ，６Ｈ），３．５９−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．４３（ｍ，５Ｈ），２．３５−２．２５（ｍ，３Ｈ），１．９４−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．３０−１．１１（ｍ，２Ｈ）．
【０２９９】
実施例Ｂ２８
化合物１０９の調製
【化１４１】
2019530745.tif 000174
１０ｍｌのＥｔＯＨ中の中間体４７（４００ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（２５０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３２３ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を添加した。マイクロ波反応器中、１１０℃で１ｈ撹拌した後、この混合物を濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７／Ｑｄａ、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １９×１５０ｍｍ  １０μｍ、移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、化合物１０９（５８ｍｇ、収率１７．８％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３（４００ＭＨｚ）δ  ８．４３（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），３．９７−３．８８（ｍ，４Ｈ），３．７７−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．１９−３．１３（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．３３（ｍ，８Ｈ），１．８４−１．６１（ｍ，３Ｈ），１．５３−１．４０（ｍ，１３Ｈ），１．３０−１．２５（ｍ，１Ｈ）．
【０３００】
分析の部
ＮＭＲ
ＮＭＲ実験は、ｚ勾配を有するＢｒｕｋｅｒ５ｍｍＢＢＦＯプローブヘッドを備え、プロトンについては５００ＭＨｚ、炭素については１２５ＭＨｚで操作するＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ５００分光計、または内部重水素ロックを使用し、ｚ勾配を有する逆二重共鳴（１Ｈ、１３Ｃ、ＳＥＩ）プローブヘッドを備え、プロトンについては４００ＭＨｚ、炭素については１００ＭＨｚで操作するＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＲＸ  ４００分光計を使用して実施した。ケミカルシフト（δ）は百万分率（ｐｐｍ）で報告する。Ｊ値はＨｚで表される。
あるいは、いくつかのＮＭＲ実験は、周囲温度（２９８．６Ｋ）で、内部重水素ロックを使用し、ｚ勾配を有する５ｍｍのＰＡＢＢＯ  ＢＢプローブヘッドを備え、プロトンについては４００ＭＨｚ、炭素については１００ＭＨｚで操作するＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ  ４００分光計を使用して実施した。ケミカルシフト（δ）は百万分率（ｐｐｍ）で報告する。Ｊ値はＨｚで表される。
【０３０１】
ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィ／質量分析）
一般的手順
高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）測定は、それぞれの方法に記載したＬＣポンプ、ダイオードアレイ（ＤＡＤ）検出器またはＵＶ検出器、およびカラムを使用して行った。必要ならば、追加の検出器を含めた（下の方法の表を参照されたい）。
【０３０２】
カラムからの流れを、大気圧イオン源を装備した質量分析計（ＭＳ）に導入した。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）の特定を可能にするイオンを得るために、調整パラメータ（例えば、走査範囲、データ取込時間など）を設定することは当業者の知識の範囲内である。データ取得は、適切なソフトウェアを用いて行った。
【０３０３】
化合物は、それらの実測保持時間（Ｒｔ）およびイオンで表される。データについての表で別に指定しない場合、報告した分子イオンは、［Ｍ＋Ｈ］＋（プロトン化分子）および／または［Ｍ−Ｈ］−（脱プロトン化分子）に対応する。化合物を直接イオン化できなかった場合、付加物の種類を記載する（すなわち、［Ｍ＋ＮＨ４］＋、［Ｍ＋ＨＣＯＯ］−など）。複数の同位体パターンを持った分子（Ｂｒ、Ｃｌなど）については、報告される値は、最も低い同位体質量について得られた値である。全ての結果は、用いられた方法に通常付随する実験的不確実性を伴って得られた。
【０３０４】
以下、「ＳＱＤ」はシングル四重極検出器を意味し、「ＲＴ」は室温を意味し、「ＢＥＨ」は架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッドを意味し、「ＨＳＳ」は高強度シリカを意味し、「ＤＡＤ」はダイオードアレイ検出器を意味する。
【０３０５】
【表３３】
2019530745.tif 000175
【０３０６】
【表３４】
2019530745.tif 000176
【０３０７】
【表３５】
2019530745.tif 000177
【０３０８】
融点
いくつかの化合物については、ＤＳＣ１（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ）で融点（ＭＰ）を測定した。融点は、１０℃／分の温度勾配で測定した。最高温度は３００℃であった。値はピーク値である。」
【０３０９】
いくつかの化合物については、直線温度勾配を有する熱板、スライディングポインタおよび摂氏度で示す温度目盛からなるコッフラーホットベンチ（（Ｋ）で示す）を用いて融点を得た。
【０３１０】
【表３６】
2019530745.tif 000178
【０３１１】
【表３７】
2019530745.tif 000179
【０３１２】
【表３８】
2019530745.tif 000180
【０３１３】
【表３９】
2019530745.tif 000181
【０３１４】
【表４０】
2019530745.tif 000182
【０３１５】
【表４１】
2019530745.tif 000183
【０３１６】
【表４２】
2019530745.tif 000184
【０３１７】
【表４３】
2019530745.tif 000185
【０３１８】
ＳＦＣＭＳ−方法：
ＳＦＣ−ＭＳ法の一般的な手順
ＳＦＣ測定は、二酸化炭素（ＣＯ２）およびモディファイアを供給するバイナリポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン、４００バールまで耐用する高圧フローセルを備えたダイオードアレイ検出器で構成される分析超臨界流体クロマトグラフィ（ＳＦＣ）システムを使用して行った。質量分析計（ＭＳ）が配置されている場合、カラムからの流れを（ＭＳ）に導入した。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）の特定を可能にするイオンを得るために、調整パラメータ（例えば、走査範囲、データ取込時間など）を設定することは当業者の知識の範囲内である。データ取得は、適切なソフトウェアを用いて行った。
【０３１９】
【表４４】
2019530745.tif 000186
【０３２０】
【表４５】
2019530745.tif 000187
【０３２１】
【表４６】
2019530745.tif 000188
【０３２２】
【表４７】
2019530745.tif 000189
【０３２３】
【表４８】
2019530745.tif 000190
【０３２４】
旋光性（ＯＲ）
旋光度は、旋光計３４１  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒにより測定する。偏光は、１デシメートルの経路長および０．２〜０．４グラム／１００ミリリットルの試料濃度を有する試料を通過する。バイアル中の２〜４ｍｇの生成物を秤量し、次いで１〜１．２ｍｌの分光用溶媒（例えば、ＤＭＦ）に溶解させる。セルに溶液を満たし、２０℃の温度で旋光計に入れる。旋光度を０．００４°の精度で読み取る。
【０３２５】
濃度の計算：重量（グラム）×１００／体積（ｍｌ）
比旋光度（ＯＲ）：［α］ｄ２０：（読み取られた回転×１００）／（１．０００ｄｍ×濃度）。
ｄはナトリウムＤ線（５８９ナノメートル）である。
【０３２６】
【表４９】
2019530745.tif 000191
【０３２７】
【表５０】
2019530745.tif 000192
【０３２８】
【表５１】
2019530745.tif 000193
【０３２９】
薬理の部
１）メニン／ＭＬＬ蛍光偏光アッセイ
非表面結合性の黒色の３８４ウェルマイクロタイタープレートに、ＤＭＳＯ中の５０ｎＬの１６０×試験化合物、およびアッセイバッファ（４０ｍＭトリス・ＨＣｌ、ｐＨ７．５、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＤＴＴおよび０．００１％Ｔｗｅｅｎ２０）中の４μＬの２×メニンを添加した。試験化合物およびメニンを周囲温度で１０ｍｉｎインキュベートした後、アッセイバッファ中の４μＬの２×ＦＩＴＣ−ＭＢＭ１ペプチド（ＦＩＴＣ−β−アラニン−ＳＡＲＷＲＦＰＡＲＰＧＴ−ＮＨ２）を添加し、マイクロタイタープレートを１０００ｒｐｍで１ｍｉｎ遠心分離し、アッセイ混合物を周囲温度で１５ｍｉｎインキュベートした。アッセイ混合物中に存在するメニン・ＦＩＴＣ−ＭＢＭ１複合体の相対量を、ＦＩＴＣ標識の蛍光偏光（ＦＰ）を周囲温度でＢＭＧ  Ｐｈｅｒａｓｔａｒプレートリーダー（例えば、４８５ｎｍ／ｅｍ．５２０ｎｍ）で測定することにより決定する。結合アッセイにおける試薬の最終濃度は、アッセイバッファ中、１００ｎＭメニン、５ｎＭ  ＦＩＴＣ−ＭＢＭ１ペプチドおよび０．６２５％ＤＭＳＯである。試験化合物の用量反応滴定を、３１μＭで開始する、１１ポイントの３倍連続希釈スキームを用いて行う。化合物ポテンシーは、式１に従い、各化合物濃度における阻害％を最初に計算することによって決定した。
阻害％＝（（ＨＣ−ＬＣ）−（ＦＰｃｏｍｐｏｕｎｄ−ＬＣ））／（ＨＣ−ＬＣ））×１００（式１）
ここで、ＬＣおよびＨＣはメニンへの結合に関してＦＩＴＣ−ＭＢＭ１と競合する化合物の飽和濃度の存在下または非存在下でのアッセイのＦＰ値であり、ＦＰｃｏｍｐｏｕｎｄは、試験化合物の存在下で測定されたＦＰ値である。ＨＣおよびＬＣ  ＦＰ値は、１プレートあたり少なくとも１６反復の平均を表す。各試験化合物について、阻害％値を、試験化合物濃度の対数に対してプロットし、ＩＣ５０値を、これらのデータを式２に当てはめることにより得た。
阻害％＝最小値＋（最大値−最小値）／（１＋１０＾（（ｌｏｇＩＣ５０−ｌｏｇ［ｃｍｐｄ］）×ｈ））（式２）
最小値および最大値がそれぞれ、用量反応曲線の下側および上側の漸近線である場合、ＩＣ５０はシグナルの５０％阻害をもたらす化合物の濃度であり、ｈは、ヒル係数である。
【０３３０】
２）増殖アッセイ
メニン／ＭＬＬタンパク質／タンパク質相互作用阻害剤試験化合物の抗増殖効果を、ヒト白血病細胞株において評価した。細胞株ＭＶ−４−１１およびＭＯＬＭ１４はＭＬＬ転座を有し、それぞれＭＬＬ融合タンパク質のＭＬＬ−ＡＦ４およびＭＬＬ−ＡＦ９を発現し、また第２の対立遺伝子由来の野生型タンパク質を発現する。したがって、ＭＬＬ再構成細胞株ＭＶ−４−１１およびＭＯＬＭ１４は、幹細胞様ＨＯＸＡ／ＭＥＩＳ１遺伝子発現特性を示す。一般的な細胞毒性効果を示す化合物を排除するために、Ｋ５６２およびＫＧ１を、２つのＭＬＬ野生型対立遺伝子を含む対照細胞株として使用した。
【０３３１】
ＭＶ−４−１１およびＭＯＬＭ１４を、１０％ウシ胎児血清（ＨｙＣｌｏｎｅ）、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）および５０μｇ／ｍｌゲンタマイシン（Ｇｉｂｃｏ）を補充したＲＰＭＩ−１６４０（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）中で培養した。Ｋ５６２は、２０％ウシ胎児血清（ＨｙＣｌｏｎｅ）、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）および５０μｇ／ｍｌゲンタマイシン（Ｇｉｂｃｏ）を補充したＲＰＭＩ−１６４０（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）中で培養した。ＫＧ１は、２０％ウシ胎児血清（ＨｙＣｌｏｎｅ）、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）および５０μｇ／ｍｌゲンタマイシン（Ｇｉｂｃｏ）を補充したイスコフＭＤＭ（Ｇｉｂｃｏ）中で培養した。培養の間、細胞は３０〜２５０万細胞／ｍｌに保たれ、継代数は２５を超えなかった。
【０３３２】
抗増殖効果を評価するために、９６ウェル丸底超低接着プレート（Ｃｏｓｔａｒ、カタログ番号７００７）の１ウェルあたり２００μｌの培地に、１，５００個のＭＶ−４−１１細胞、３００個のＭＯＬＭ１４細胞、７５０個のＫ５６２細胞または１，３００個のＫＧ１細胞を播種した。細胞播種数は実験を通して直線的な成長を確実にするために、成長曲線に基づいて選択した。試験化合物を異なる濃度で添加し、ＤＭＳＯ含量を０．３％に標準化した。細胞を３７℃、５％ＣＯ２で、８日間インキュベートした。スフェロイド様増殖を、８日間、４時間毎に１つの画像を取得する生細胞イメージング（ＩｎｃｕＣｙｔｅＺＯＯＭ、Ｅｓｓｅｎｂｉｏ、４×対物レンズ）によってリアルタイムでモニターした。スフェロイドサイズの尺度としてのコンフルエンス（％）を、統合分析ツールを用いて決定した。
【０３３３】
経時的な試験化合物の累積効果を決定するために、時間に対するコンフルエンスのプロットにおける曲線下面積（ＡＵＣ）を計算した。実験開始時（ｔ＝０）のコンフルエンスをＡＵＣ計算のベースラインとして使用した。
【０３３４】
絶対ＩＣ５０値を以下の手順に従って計算した。
対象％＝（ＡＵＣｓａｍｐｌｅ／ＡＵＣｃｏｎｔｒｏｌ）×１００
ＡＵＣｃｏｎｔｒｏｌ＝対象値の平均ＡＵＣ（ビヒクル対照として、化合物を含まない細胞／ＤＭＳＯ）
【０３３５】
非線形曲線当てはめを、最小二乗（通常の）当てはめ法を使用して、化合物濃度に対する対照％のプロットに適用した。これに基づいて、絶対ＩＣ５０値（ビヒクル対照に対して５０％の抗増殖効果を引き起こす試験化合物の最大阻害濃度の半分）を計算した。
【０３３６】
３）メニン／ＭＬＬ均一性時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）アッセイ
処理されていない白色の３８４ウェルマイクロタイタープレートに、ＤＭＳＯ中の４０ｎＬの２００×試験化合物、およびアッセイバッファ（４０ｍＭトリス・ＨＣｌ、ｐＨ７．５、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＤＴＴおよび０．０５％Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−１２７）中の４μＬの２×テルビウムキレート標識メニン（調製については下記を参照）を添加した。試験化合物およびテルビウムキレート標識メニンを周囲温度で５ｍｉｎインキュベートした後、アッセイバッファ中の４μＬの２×ＦＩＴＣ−ＭＢＭ１ペプチド（ＦＩＴＣ−β−アラニン−ＳＡＲＷＲＦＰＡＲＰＧＴ−ＮＨ２）を添加し、マイクロタイタープレートを１０００ｒｐｍで１ｍｉｎ遠心分離し、アッセイ混合物を周囲温度で１５ｍｉｎインキュベートした。アッセイ混合物中に存在するメニン・ＦＩＴＣ−ＭＢＭ１複合体の相対量を、テルビウム／ＦＩＴＣドナー／アクセプターフルオロフォアペアの均一性時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）を周囲温度でＢＭＧ  Ｐｈｅｒａｓｔａｒプレートリーダー（例えば、３３７ｎｍ／テルビウム  ｅｍ．４９０ｎｍ／ＦＩＴＣ  ｅｍ．５２０ｎｍ）で測定することにより決定する。蛍光共鳴エネルギー移動の程度（ＨＴＲＦ値）は、ＦＩＴＣおよびテルビウムフルオロフォア（Ｆｅｍ５２０ｎｍ／Ｆｅｍ４９０ｎｍ）の蛍光発光強度の比として表される。結合アッセイにおける試薬の最終濃度は、アッセイバッファ中、１００ｐＭテルビウムキレート標識メニン、７５ｎＭ  ＦＩＴＣ−ＭＢＭ１ペプチドおよび０．５％ＤＭＳＯである。試験化合物の用量反応滴定を、３１μＭで開始する、１１ポイントの３倍連続希釈スキームを用いて行う。
【０３３７】
化合物ポテンシーは、式１に従い、各化合物濃度における阻害％を最初に計算することによって決定した。
阻害％＝（（ＨＣ−ＬＣ）−（ＨＴＲＦｃｏｍｐｏｕｎｄ−ＬＣ））／（ＨＣ−ＬＣ））×１００（式１）
ここで、ＬＣおよびＨＣはメニンへの結合に関してＦＩＴＣ−ＭＢＭ１と競合する化合物の飽和濃度の存在下または非存在下でのアッセイのＨＴＲＦ値であり、ＨＴＲＦｃｏｍｐｏｕｎｄは、試験化合物の存在下で測定されたＨＴＲＦ値である。ＨＣおよびＬＣ  ＨＴＲＦ値は、１プレートあたり少なくとも１６反復の平均を表す。各試験化合物について、阻害％値を、試験化合物濃度の対数に対してプロットし、ＩＣ５０値を、これらのデータを式２に当てはめることにより得た。
阻害％＝最小値＋（最大値−最小値）／（１＋１０＾（（ｌｏｇＩＣ５０−ｌｏｇ［ｃｍｐｄ］）×ｈ））（式２）
最小値および最大値がそれぞれ、用量反応曲線の下側および上側の漸近線である場合、ＩＣ５０はシグナルの５０％阻害をもたらす化合物の濃度であり、ｈは、ヒル係数である。
【０３３８】
メニンのテルビウムクリプテート標識の調製：メニン（アミノ酸１−６１０−６×ｈｉｓタグ）を以下のようにテルビウムクリプテートで標識した。２ｍｇのメニンを１×リン酸緩衝生理食塩水に緩衝液交換した。１６ｕＭのメニンを、４倍モル過剰のＮＨＳ−テルビウムクリプテート（Ｃｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓ、Ｂｅｄｆｏｒｄ、ＭＡ）と共に室温で２時間インキュベートした。Ｓｕｐｅｒｄｅｘ  ２００  Ｉｎｃｒｅａｓｅ  １０／３００  ＧＬカラムにおいて０．７５ｍｌ／ｍｉｎで反応を進めることによって、標識タンパク質を遊離標識から精製した。ピーク画分を集め、等分し、−８０℃で凍結した。
メニンタンパクの配列（配列番号１）：
【化１４２】
2019530745.tif 000194
【０３３９】
【表５２】
2019530745.tif 000195
【０３４０】
【表５３】
2019530745.tif 000196
【０３４１】
【表５４】
2019530745.tif 000197
【０３４２】
【表５５】
2019530745.tif 000198
【０３４３】
【表５６】
2019530745.tif 000199
【０３４４】
【表５７】
2019530745.tif 000200
【０３４５】
【表５８】
2019530745.tif 000201
【配列表】
2019530745000001.app
【国際調査報告】
2019530745.tif 000220
2019530745.tif 000221