(57)【要約】  本発明は、ムスカリンＭ１受容体又はＭ１及びＭ４受容体のアゴニストであり、ムスカリンＭ１又はＭ１／Ｍ４受容体介在性疾患の治療に有用である化合物に関する。これらの化合物を含有する医薬組成物及び化合物の治療用途も提供される。提供される化合物は、式（式（Ｉ））のものであり、式中、Ｑ４、Ｑ５、Ｒ５、ｐ、Ｖ、Ｑ１、Ｑ２、Ｘ１、Ｘ２及びＷは本明細書において定義される。    【化１】2019530725.tif 000132
2019530725.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）の化合物
【化１】
2019530725.tif 000126
又はその塩であって、式中、
ｐは、０、１又は２であり、
Ｖは、結合、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）、ＮＨ−ＣＨ２及びＮ（Ｃ１〜３アルキル）−ＣＨ２から選択され、Ｑ１及びＱ２は、それぞれ窒素又は炭素であり、ただし、Ｑ１又はＶのうちの少なくとも１つは窒素原子を含み、
Ｗは、−Ｑ３Ｃ（Ｏ）ＹＣＨ２Ｒ４又は任意に置換された５員若しくは６員芳香族複素環基であり、Ｗが任意に置換された５員又は６員芳香族複素環基であるとき、Ｑ２は炭素であり、
Ｑ３は、結合又は基−（Ａｌｋ）ｑ−ＮＲ６であり、このときＡｌｋは１〜４つの炭素原子のアルキル基であり、ｑは０又は１であり、Ｒ６は水素又は飽和Ｃ１〜４炭化水素基であり、ただし、Ｑ２が窒素であり、Ｑ３が基−（Ａｌｋ）ｑ−ＮＲ６である場合、Ｑ２とＮＲ６に並んで少なくとも２つの炭素原子が存在し、Ｑ３が結合である場合、Ｑ２は窒素であり、
Ｘ１及びＸ２は、任意に置換された飽和炭化水素基であり、これらは合わせて合計１〜９つの炭素原子を含有し、次の部分が
【化２】
2019530725.tif 000127
単環又は二環系を形成するように共に結合し、
Ｑ４は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される０、１、２若しくは３つのヘテロ原子環員を含有する、任意に置換された５員若しくは６員芳香族炭素環若しくは複素環基であり、又は、Ｑ５を有する任意に置換された複素環式スピロ環を形成し、
Ｑ５は、水素、フッ素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、及び、１〜６つのフッ素原子で任意に置換されたＣ１〜９非芳香族炭化水素基から選択され、炭化水素基の１、２、又は３つであるが全てではない炭素原子は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択されるヘテロ原子並びにその酸化形態によって任意に置換されてもよく、又は、Ｑ４で任意に置換された複素環式スピロ環を形成し、
Ｙは、ＣＨ又はＯであり、
Ｒ４は、水素又は、１〜６つのフッ素原子で任意に置換されたＣ１〜６非芳香族炭化水素基であり、前記炭化水素基の１又は２つであるが全てではない炭素原子は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択されるヘテロ原子並びにその酸化形態によって任意に置換されてもよく、
Ｒ５は、フッ素又はＣ１〜４炭化水素基である、化合物。
【請求項２】
Ｑ４が、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたピリジル、任意に置換されたイミダゾリル、及び任意に置換されたチエニルから選択される、任意に置換された５員又は６員芳香族炭素環又は複素環基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｑ４が、任意に置換されたフェニル又はピリジル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
５員又は６員芳香族炭素環又は複素環基であるＱ４が、非置換であるか、又は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、及び、１〜６つのフッ素原子で任意に置換されたＣ１〜１０非芳香族炭化水素基から選択される、１つ以上の置換基Ｑ６で置換されており、前記炭化水素基の１、２、又は３つであるが全てではない炭素原子は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択されるヘテロ原子並びにその酸化形態によって任意に置換されていてよい、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｑ５が、水素、フッ素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、及びメトキシから選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｑ５がシアノである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｑ４及びＱ５が、式（１ａ）の複素環式スピロ環を形成し、
【化３】
2019530725.tif 000128
式中、ＺはＣ又はＮであり、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、又は任意に置換されたＣ１〜６非芳香族炭化水素基であり、１つ以上の炭素原子は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択されるヘテロ原子で任意に置換されており、
Ｒ２及びＲ２ａは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、及び、１〜６つのフッ素原子で任意に置換されたＣ１〜４非芳香族炭化水素基から選択され、前記炭化水素基の１又は２つであるが全てではない炭素原子は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択されるヘテロ原子並びにその酸化形態によって任意に置換されていてよく、
Ｒ３は、水素又はオキソから選択され、
Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｈ又はＣ１〜４炭化水素基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、Ｈ、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、又は任意に置換されたＣ１〜６アルキル基である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、Ｈ、メチル、エチル、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、ＳＯ２Ｍｅ又はＣＨ２ＣＯＮＨ２である、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２及びＲ２ａが、独立して、水素、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、及び１〜６つのフッ素原子で任意に置換されたＣ１〜４アルキル又はＣ１〜４アルコキシ基から選択される、請求項７〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２及びＲ２ａが、独立して、水素、フッ素、塩素、シアノ、メチル又はメトキシから選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３がＨである、請求項７〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３がオキソである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
ＺがＣである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
ｐが０であるか、又はｐが１であり、Ｒ５が、フッ素及びメチルから選択される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
ｐが０である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｖが結合であり、Ｑ１が窒素である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
ＶがＮＨである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｖが、ＮＨ−ＣＨ２である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｗが、任意に置換された５員又は６員ヘテロアリール基である、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｗが、任意に置換された１−オキサ−２，４−ジアゾールである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
ヘテロアリール基Ｗが、それ自体が１〜６つのフッ素原子で任意に置換されたＣ１〜４炭化水素基で任意に置換されている、請求項２０又は２１に記載の化合物。
【請求項２３】
ヘテロアリール基Ｗが、メチル、エチル、又はトリフルオロメチルで任意に置換されている、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｗが、−Ｑ３Ｃ（Ｏ）ＹＣＨ２Ｒ４である、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル基、及びＣ２〜３アルキニル基から選択される、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ４が、Ｈ、メチル、エチル、エチニル及び１−プロピニルから選択される、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｙ−Ｒ４が、Ｏ−エチル、Ｏ−メチル、及びＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３から選択される、請求項２４〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
ＶがＮＨ又はＮＨＣＨ２であり、Ｑ１及びＱ２がそれぞれ炭素を表す、請求項１８〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｑ１及びＱ２が両方とも窒素であり、かつＱ３が結合であるか、又は、Ｑ１が窒素であり、Ｑ２が炭素であり、かつＱ３が基−（Ａｌｋ）ｑＮＲ６である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項３０】
次の部分が、
【化４】
2019530725.tif 000129
以下の基Ａ〜ＧＧから選択され、
【化５】
2019530725.tif 000130
【化６】
2019530725.tif 000131
式中、「ａ」は、シクロヘキサン環への結合点を示し、「ｂ」は、Ｗ基への結合点を示す、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
エチル［（３Ｓ）−１−（４−シアノ−４−フェニルシクロヘキシル）ピロリジン−３−イル］カルバメート
エチル［（３Ｒ）−１−（４−シアノ−４−フェニルシクロヘキシル）ピロリジン−３−イル］カルバメート
エチル｛（３Ｓ）−１−［４−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）シクロヘキシル］ピロリジン−３−イル｝カルバメート
エチル｛（３Ｓ）−１−［４−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル］ピロリジン−３−イル｝カルバメート
エチル｛（３Ｒ）−１−［４−シアノ−４−（２−フルオロフェニル）シクロヘキシル］ピロリジン−３−イル｝カルバメート
エチル｛（３Ｒ）−１−［４−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）シクロヘキシル］ピロリジン−３−イル｝カルバメート
エチル｛（３Ｒ）−１−［４−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル］ピロリジン−３−イル｝カルバメート
エチル｛（３Ｒ）−１−［４−シアノ−４−（２−メチルフェニル）シクロヘキシル］ピロリジン−３−イル｝カルバメート
エチル｛（３Ｓ）−１−［４−シアノ−４−（３−メチルフェニル）シクロヘキシル］ピロリジン−３−イル｝カルバメート
エチル｛（３Ｓ）−１−［４−（３−クロロフェニル）−４−シアノシクロヘキシル］ピロリジン−３−イル｝カルバメート
エチル｛（３Ｓ）−１−［４−シアノ−４−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］ピロリジン−３−イル｝カルバメート
エチル｛（３Ｓ）−１−［４−シアノ−４−（ピリジン−２−イル）シクロヘキシル］ピロリジン−３−イル｝カルバメートエチル｛（３Ｒ）−１−［４−シアノ−４−（ピリジン−２−イル）シクロヘキシル］ピロリジン−３−イル｝カルバメートエチル｛（３Ｓ）−１−［４−シアノ−４−（５−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキシル］ピロリジン−３−イル｝カルバメート
エチル｛（３Ｓ）−１−［トランス−４−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−シアノシクロヘキシル］ピロリジン−３−イル｝カルバメート
エチル｛（３Ｒ）−１−［４−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−シアノシクロヘキシル］ピロリジン−３−イル｝カルバメート
エチル｛（３Ｓ）−１−［４−シアノ−４−（４−メチルピリジン−２−イル）シクロヘキシル］ピロリジン−３−イル｝カルバメート
エチル｛（３Ｓ）−１−［４−シアノ−４−（６−メチルピリジン−２−イル）シクロヘキシル］ピロリジン−３−イル｝カルバメート
エチル｛（３Ｒ）−１−［４−シアノ−４−（４−メチルピリジン−２−イル）シクロヘキシル］ピロリジン−３−イル｝カルバメート
エチル［（３Ｓ）−１−（４−シアノ−４−フェニルシクロヘキシル）ピロリジン−３−イル］メチルカルバメートエチル［（３Ｒ）−１−（４−シアノ−４−フェニルシクロヘキシル）ピロリジン−３−イル］メチルカルバメートエチル｛（３Ｒ）−１−［４−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−シアノシクロヘキシル］ピロリジン−３−イル｝メチルカルバメート
エチル［（３Ｓ）−１−（２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−４−イル）ピロリジン−３−イル］カルバメート
エチル［（３Ｒ）−１−（２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−４−イル）ピロリジン−３−イル］カルバメート
エチル［（３Ｓ）−１−（７’−メチル−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−４−イル）ピロリジン−３−イル］カルバメート
エチル［（３Ｓ）−１−（６’−メチル−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−４−イル）ピロリジン−３−イル］カルバメート
エチル［（３Ｓ）−１−（５’−メチル−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−４−イル）ピロリジン−３−イル］カルバメート
エチル［（３Ｓ）−１−（４’−メチル−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−４−イル）ピロリジン−３−イル］カルバメート
エチル［（３Ｓ）−１−（６’−フルオロ−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−４−イル）ピロリジン−３−イル］カルバメート
エチル［（３Ｓ）−１−（６’−フルオロ−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−４−イル）ピロリジン−３−イル］カルバメート
エチル［（３Ｓ）−１−（５’−フルオロ−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−４−イル）ピロリジン−３−イル］カルバメート
エチル［（３Ｓ）−１−（６’−メトキシ−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−４−イル）ピロリジン−３−イル］カルバメート
エチル［（３Ｓ）−１−（５’−メトキシ−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−４−イル）ピロリジン−３−イル］カルバメート
エチルメチル［（３Ｓ）−１−（２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−４−イル）ピロリジン−３−イル］カルバメート
エチルメチル［（３Ｒ）−１−（２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−４−イル）ピロリジン−３−イル］カルバメート
エチル［（３Ｓ）−１−（１’−メチル−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−４−イル）ピロリジン−３−イル］カルバメート
エチル４−｛（３Ｓ）−３−［（エトキシカルボニル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−２’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート
エチル｛（３Ｓ）−１−［Ｔ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−４−イル］ピロリジン−３−イル｝カルバメート
エチル［（３Ｓ）−１−（２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−４−イル）ピロリジン−３−イル］カルバメート
エチル［（３Ｓ）−１−（５’−クロロ−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−４−イル）ピロリジン−３−イル］カルバメート
エチルメチル［（３Ｒ）−１−（２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−４−イル）ピロリジン−３−イル］カルバメート
エチル［（３Ｓ）−１−（５’−メトキシ−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−４−イル）ピロリジン−３−イル］カルバメート
エチル［（３Ｓ）−１−（５’−メトキシ−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−４−イル）ピロリジン−３−イル］カルバメート
エチルメチル［（３Ｒ）−１−（２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−４−イル）ピロリジン−３−イル］カルバメート
エチル４−（４−シアノ−４−フェニルシクロヘキシル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
エチル４−［４−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）シクロヘキシル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレートエチル４−［４−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレートエチル４−［４−シアノ−４−（２−クロロフェニル）シクロヘキシル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレートエチル４−［４−シアノ−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレートエチル４−［４−シアノ−４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレートエチル４−［４−シアノ−４−（２−メチルフェニル）シクロヘキシル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレートエチル４−［４−シアノ−４−（３−メチルフェニル）シクロヘキシル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレートエチル４−［４−シアノ−４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレートエチル４−｛４−シアノ−４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
エチル４−［４−シアノ−４−（ピリジン−２−イル）シクロヘキシル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
エチル４−［４−シアノ−４−（ピリジン−４−イル）シクロヘキシル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
エチル４−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）−４−シアノシクロヘキシル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
エチル４−［４−（４−メチルピリジン−２−イル）−４−シアノシクロヘキシル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
エチル４−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−４−シアノシクロヘキシル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレートエチル４−［４−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−シアノシクロヘキシル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
エチル４−［４−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４−シアノシクロヘキシル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
エチル４−［４−（５−メチルピリジン−２−イル）−４−シアノシクロヘキシル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
エチル４−［４−（５−メトキシピリジン−２−イル）−４−シアノシクロヘキシル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
エチル４−［４−シアノ−４−（５−エトキシピリジン−２−イル）シクロヘキシル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
エチル４−｛４−シアノ−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］シクロヘキシル｝−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
エチル４−［４−（６−メチルピリジン−２−イル）−４−シアノシクロヘキシル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
エチル４−｛４−シアノ−４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］シクロヘキシル｝−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
エチル４−［４−シアノ−４−（チオフェン−２−イル）シクロヘキシル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
エチル４−（４−シアノ−４−フェニルシクロヘキシル）−６−フルオロ−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
エチル４−（４−シアノ−４−フェニルシクロヘキシル）−６−ヒドロキシ−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
エチル４−［４−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−シアノシクロヘキシル］−６−フルオロ−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
メチル４−（４−シアノ−４−フェニルシクロヘキシル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
２−フルオロエチル４−（４−シアノ−４−フェニルシクロヘキシル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレートブタ−２−イン−１−イル４−［４−シアノ−４−（ピリジン−４−イル）シクロヘキシル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
プロパ−２−イン−１−イル４−［４−シアノ−４−（５−メトキシピリジン−２−イル）シクロヘキシル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
ブタ−２−イン−１−イル４−［４−シアノ−４−（５−メトキシピリジン−２−イル）シクロヘキシル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
エチル４−［４−（メトキシカルボニル）−４−フェニルシクロヘキシル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
エチル４−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）−４−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
メチル４−（２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
エチル４−（２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
エチル４−（２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
４−（４−ブタノイル−１，４−ジアゼパン−１−イル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン
４−｛４−［（２Ｅ）−ブタ−２−エノイル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン
エチル４−（７’−メチル−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
エチル４−（６’−メチル−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
エチル４−（５’−メチル−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
エチル４−（４’−メチル−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
エチル４−（６’−フルオロ−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
エチル４−（５’−フルオロ−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
エチル４−（６’−メトキシ−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
エチル４−（５’−メトキシ−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
エチル４−（６’−シアノ−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
エチル４−（５’−シアノ−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
エチル４−（２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
エチル４−（５’−クロロ−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
エチル４−（５’−メトキシ−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
エチル４−（１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
エチル４−［１’−（メチルスルホニル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−４−イル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
エチル４−（２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
エチル４−（５’−メトキシ−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
エチル４−（２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
エチル４−（５’−メチル−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
エチル４−（５’−メトキシ−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
エチル４−［４−（４−エチル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
エチル［１−（４−シアノ−４−フェニルシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］メチルカルバメート
エチル｛［１−（４−シアノ−４−フェニルシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］メチル｝カルバメート
エチル［１−（２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−４−イル）ピペリジン−４−イル］カルバメート
エチル｛［１−（２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝カルバメート
エチル５−（４−シアノ−４−フェニルシクロヘキシル）−１，５−ジアゾカン−１−カルボキシレート
エチル２−（４−シアノ−４−フェニルシクロヘキシル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートエチル６−（２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート
エチル７−（４−シアノ−４−フェニルシクロヘキシル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレート
エチル８−（２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレート
エチル４−［２−（エトキシカルボニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル］−２’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート
エチル８−（４−シアノ−４−フェニルシクロヘキシル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレートエチル７−（４−シアノ−４−フェニルシクロヘキシル）−３，７−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−カルボキシレート
エチル７−（４−シアノ−４−フェニルシクロヘキシル）−３，７−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−カルボキシレート
エチル５−（４−シアノ−４−フェニルシクロヘキシル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボキシレート
エチル１−（４−シアノ−４−フェニルシクロヘキシル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−カルボキシレート
エチル３−（４−シアノ−４−フェニルシクロヘキシル）−３，７−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−７−カルボキシレート
エチル（４ａＳ，７ａＳ）−１−（４−シアノ−４−フェニルシクロヘキシル）オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
４−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロペンチル］アミノ｝−１−（ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボニトリル
４−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロペンチル］アミノ｝−１−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル
１−フェニル−４−｛６−［３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−アザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル｝シクロヘキサンカルボニトリル
４−［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−イル］−１−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル
１−（２−フルオロフェニル）−４−［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−イル］シクロヘキサンカルボニトリル
１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−４−［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−イル］シクロヘキサンカルボニトリル
１−（５−メトキシピリジン−２−イル）−４−［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−イル］シクロヘキサンカルボニトリル
４−［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−イル］−１−（５−メチルピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボニトリル
４−［（３Ｒ）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン
５’−メトキシ−４−［（３Ｒ）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン
５’−メチル−４−［（３Ｒ）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン
６’−メチル−４−［（３Ｒ）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン
４−（｛［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル］メチル｝アミノ）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン
４−（｛（１Ｒ，３Ｓ）−３−［３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロペンチル｝アミノ）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン
５’−メチル−４−（｛（１Ｒ，３Ｓ）−３−［３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロペンチル｝アミノ）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン
６’−メチル−４−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロペンチル］アミノ｝スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン
４−［６−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン
５’−メチル−４−［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−イル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン
５’−メトキシ−４−［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−イル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン
４−［２−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−イル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン
４−（｛［２−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル］メチル｝アミノ）−１−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル
１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−４−（｛（１Ｒ，３Ｓ）−３−［３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロペンチル｝アミノ）シクロヘキサンカルボニトリル
１−（５−メチルピリジン−２−イル）−４−（｛（１Ｒ，３Ｓ）−３−［３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロペンチル｝アミノ）シクロヘキサンカルボニトリル
又はこれらの塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】
前記塩が薬剤として許容される塩である、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
医薬品において使用するための、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物と、薬剤として許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物。
【請求項３５】
ムスカリンＭ１受容体及び／又はＭ４受容体アゴニスト活性を有する、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
認知障害若しくは精神障害の治療に使用するための、又は、急性、慢性、神経因性、若しくは炎症性疼痛の治療若しくはこれらの重篤度を軽減するための、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
アルツハイマー病、レビー小体型認知症、及び他の認知障害の治療に使用するための、又は、急性、慢性、神経因性、若しくは炎症性疼痛の治療若しくはこれらの重篤度を軽減するための、請求項１〜３５に記載の、Ｍ１受容体並びに／又はＭ１受容体及びＭ４受容体について、Ｍ２及びＭ３受容体サブタイプに対して選択性を示す、化合物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
本発明は、ムスカリンＭ１受容体又はＭ１及びＭ４受容体のアゴニストであり、ムスカリンＭ１又はＭ１及びＭ４受容体介在性疾患の治療に有用である化合物に関する。これらの化合物を含有する医薬組成物及び化合物の治療用途も提供される。
【０００２】
ムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）は、中枢神経系及び末梢神経系の両方において神経伝達物質であるアセチルコリンの作用を媒介する、Ｇタンパク質共役受容体スーパーファミリーのメンバーである。Ｍ１〜Ｍ５の５種類のｍＡＣｈＲサブタイプがクローニングされている。Ｍ１  ｍＡＣｈＲは、皮質、海馬、線条体、及び視床のシナプス後に主に発現されており、Ｍ２  ｍＡＣｈＲは、主に脳幹及び視床であるが、皮質、海馬、及び線条体においても局在しており、そこではコリン作動性シナプス終末に存在する（Ｌａｎｇｍｅａｄ  ｅｔ  ａｌ．，２００８  Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ）。しかしながら、Ｍ２  ｍＡＣｈＲは、心臓組織（心臓の迷走神経支配を媒介する）及び平滑筋及び外分泌腺においても末梢性に発現される。Ｍ３  ｍＡＣｈＲは、ＣＮＳ中で比較的低いレベルで発現しているが、平滑筋、並びに汗腺及び唾液腺などの腺組織において広く発現している（Ｌａｎｇｍｅａｄ  ｅｔ  ａｌ．，２００８  Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ）。
【０００３】
中枢神経系におけるムスカリン受容体、特にＭ１ｍＡＣｈＲは、より高次の認知過程の媒介において重要な役割を果たす。アルツハイマー病などの認知障害に関連する疾患は、前脳基底核内のコリン作動性ニューロンの損失を伴う（Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９８２  Ｓｃｉｅｎｃｅ）。統合失調症でも臨床像の重要な構成要素として認知障害を有し、統合失調患者の前頭前皮質、海馬、及び尾状核被殻ではｍＡＣｈＲ密度が低下する（Ｄｅａｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００２  Ｍｏｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ）。更に、動物モデルでは、中枢コリン作動経路に対する遮断又は損傷は深刻な認知障害の原因となり、非選択的ｍＡＣｈＲアンタゴニストが、精神病患者において精神異常作用を誘発することが示されている。コリン作動性薬補充療法は、大きくは、内因性アセチルコリンの分解を阻止するアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の使用に基づく。これらの化合物は、臨床において症候性認知低下に対する有効性を示すが、末梢性Ｍ２及びＭ３  ｍＡＣｈＲの刺激による用量を制限する有害反応、例えば消化管運動障害、徐脈、悪心及び嘔吐を引き起こすことが示されている（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｄｒｕｇｓ．ｃｏｍ／ｐｒｏ／ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ．ｈｔｍｌ；ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｄｒｕｇｓ．ｃｏｍ／ｐｒｏ／ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ．ｈｔｍｌ）。
【０００４】
更には、発見努力は、好ましい有害反応プロファイルを有し、認知機能における選択的改善を誘発することを目的に、直接的Ｍ１  ｍＡＣｈＲアゴニストの同定が、開発の努力の標的となっている。このような努力の結果、例えば、キサノメリン、ＡＦ２６７Ｂ、サボコメリン、ミラメリン、及びセビメリンなどの化合物を例とする、様々なアゴニストが同定された。これらの化合物の多くは、げっ歯類及び／又は非ヒト霊長類の両方の認知に対する前臨床モデルにおいて、非常に有効であることが示されている。ミラメリンは、げっ歯類でのスコポラミン誘導性の作業記憶及び空間記憶欠陥に対する有効性を示しており、サブコメリンは、マーモセットの視覚的物体弁別課題において有効性を示しており、キサノメリンは、受動的回避パラダイムにおけるｍＡＣｈＲアンタゴニスト誘導性の認知能力欠陥を回復した。
【０００５】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、高齢者に発症する最もよく見られる神経変性障害（２００６年では世界中で２６．６万人）であり、深刻な記憶喪失と認知機能障害をもたらす。疾患の原因は複雑であるが、大部分がアミロイド−βペプチド（Ａβ）からなるアミロイド斑の蓄積、及び過剰リン酸化タウタンパク質によって形成される神経原線維変化の、脳の２つの顕著な病理学的によって特徴付けられる。Ａβの蓄積は、ＡＤの進行における中心的な特徴であると考えられるため、現在、ＡＤ治療のための多くの推定治療は、Ａβ産生の阻害を標的としている。Ａβは、膜結合アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のタンパク質切断に由来する。ＡＰＰは、非アミロイド生成的及びアミロイド生成的の２つの経路により処理される。γ−セクレターゼによるＡＰＰの切断は両方の経路に共通であるが、前者では、ＡＰＰはα−セクレターゼにより切断され、可溶性ＡＰＰαが生じる。しかしながら、アミロイド生成的経路では、ＡＰＰはβ−セクレターゼにより切断され、可溶性ＡＰＰβとＡβも生じる。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験では、ｍＡＣｈＲアゴニストは、ＡＰＰの可溶性非アミロイド生成的経路に向かうプロセシングを促進できることを示している。ｉｎ  ｖｉｖｏ試験では、ｍＡＣｈＲアゴニストであるＡＦ２６７Ｂは、異なる要素のアルツハイマー病モデルである３ｘＴｇＡＤトランスジェニックマウスにおいて、疾患様病変を変化させることが示された（Ｃａｃｃａｍｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００６  Ｎｅｕｒｏｎ）。ｍＡＣｈＲアゴニストであるセビメリンは、アルツハイマーの患者におけるＡβの脳脊髄液中濃度を、わずかではあるが有意に減少させることが示されていることから、潜在的な疾患修飾性を示している（Ｎｉｔｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，２０００  Ｎｅｕｒｏｌ）。
【０００６】
非臨床試験では、ｍＡＣｈＲアゴニストが、前臨床パラダイムの範囲内で非定型抗精神病薬様プロファイルを示すことを示唆している。ｍＡＣｈＲアゴニストであるキサノメリンは、ラットにおけるアンフェタミンによる自発運動、マウスにおけるアポモルヒネによるよじ登り行動、マウスにおけるアポモルヒネ誘発性クリンピング、片側性６−ＯＨ−ＤＡ病変ラットにおけるドパミンアゴニスト誘発性の回転運動、及びサルにおけるアンフェタミンによる運動不穏などの、多くのドパミン媒介性行動を回復する。また、Ａ１０（ただしＡ９ではない）のドパミン細胞発火と条件回避を阻害することも示されており、ラットの前頭前皮質及び核坐核（ただし線条体ではない）においてｃ−ｆｏｓ発現を誘発する。これらのデータは全て、非定型抗精神病薬様プロファイルを示唆している（Ｍｉｒｚａ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９  ＣＮＳ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｖ）。
【０００７】
キサノメリン、サブコメリン、ミラメリン及びセビメリンは全て、アルツハイマー病及び／又は統合失調症の治療に対して様々な臨床開発段階に進んでいる。キサノメリンの第ＩＩ相臨床試験では、アルツハイマー病に関連する行動障害及び幻覚などの様々な認知症状ドメインに対する有効性が示された（Ｂｏｄｉｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７  Ａｒｃｈ  Ｎｅｕｒｏｌ）。またこの化合物は、統合失調症の小規模第ＩＩ相試験においても評価されており、プラセボ対照と比較したとき、陽性及び陰性症状を有意に減少させた（Ｓｈｅｋｈａｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００８  Ａｍ  Ｊ  Ｐｓｙｃｈ）。しかしながら、全ての臨床試験において、キサノメリン及び他の関連するｍＡＣｈＲアゴニストの、悪心、胃腸痛、下痢（diahorrhea）、発汗（多汗症）、流涎症（唾液分泌過多）、意識消失及び徐脈などの、コリン作動性有害事象に対する安全性マージンは許容できなかった。
【０００８】
ムスカリン受容体は、中枢性及び末梢性疼痛に関与する。疼痛は、急性、炎症性、及び神経因性の３種類に分けることができる。急性疼痛は、組織損傷を生じさせ得る刺激から生物を安全に維持する重要な保護機能を果たすが、術後疼痛の管理が必要とされる。炎症性疼痛は、組織損傷、自己免疫応答、及び病原体の侵入を含む多くの理由で生じ得、神経ペプチド及びプロスタグランジンなどの炎症性メディエータの作用によって誘発され、神経炎症及び疼痛をもたらす。神経因性疼痛は、非疼痛性刺激に対する異常な痛み感覚に関連している。神経因性疼痛は、脊髄損傷、多発性硬化症、糖尿病（糖尿病性神経障害）、ウイルス感染症（ＨＩＶ又はヘルペスなど）などの多数の異なる疾患／外傷に関連する。癌においても、疾患又は化学療法の副作用の結果として一般に見られる。ムスカリン受容体の活性化は、脊髄内の受容体及び脳内の高次疼痛中心の活性化を介して、多くの疼痛状態において鎮痛性を示している。アセチルコリンエステラーゼ阻害剤によりアセチルコリンの内因性レベルが増加すると、アゴニスト又はアロステリック調節因子によるムスカリン受容体が直接的に活性化し、鎮痛活性を有することが示されている。対照的に、アンタゴニストによるムスカリン受容体の遮断又はノックアウトマウスの使用により、痛覚感受性が増強する。疼痛におけるＭ１受容体の役割に関するエビデンスは、Ｄ．Ｆ．Ｆｉｏｒｉｎｏ及びＭ．Ｇａｒｃｉａ−Ｇｕｚｍａｎ，２０１２の総説にある。
【０００９】
更に最近では、末梢に発現したｍＡＣｈＲサブタイプよりもＭ１  ｍＡＣｈＲサブタイプへの選択性が改善された少数の化合物が特定されている（Ｂｒｉｄｇｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００８  Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ；Ｊｏｈｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０  Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ；Ｂｕｄｚｉｋ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０  ＡＣＳ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ）。Ｍ３  ｍＡＣｈＲサブタイプに対する選択性レベルが増加しているにもかかわらず、これらの化合物の一部は、このサブタイプ及びＭ２  ｍＡＣｈＲサブタイプの両方において顕著なアゴニスト活性を保持する。本明細書では、Ｍ１  ｍＡＣｈＲの選択性レベルが、Ｍ２及びＭ３受容体サブタイプよりも予想外に高い、一連の化合物について説明する。
【００１０】
発明
本発明は、ムスカリンＭ１及び／又はＭ４受容体アゴニストとしての活性を有する化合物を提供する。より具体的には、本発明は、Ｍ２、Ｍ３及びＭ４受容体サブタイプに対してＭ１受容体に対する選択性を示す化合物を提供する。本発明の代替の化合物は、Ｍ２及びＭ３受容体サブタイプに対してＭ１及びＭ４受容体に対する選択性を示す。
【００１１】
したがって、第１の実施形態（実施形態１．１）では、本発明は、式（１）の化合物、
【００１２】
【化１】
2019530725.tif 000003
又はその塩を提供し、式中、
ｐは、０、１又は２であり、
Ｖは、結合、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）、ＮＨ−ＣＨ２及びＮ（Ｃ１〜３アルキル）−ＣＨ２から選択され、
Ｑ１及びＱ２は、それぞれ窒素又は炭素であり、ただし、Ｑ１又はＶのうちの少なくとも１つは窒素原子を含み、
Ｗは、−Ｑ３Ｃ（Ｏ）ＹＣＨ２Ｒ４又は任意に置換された５員若しくは６員芳香族複素環基であり、Ｗが任意に置換された５員又は６員芳香族複素環基であるとき、Ｑ２は炭素であり、
Ｑ３は、結合又は基−（Ａｌｋ）ｑ−ＮＲ６であり、このときＡｌｋは１〜４つの炭素原子のアルキル基であり、ｑは０又は１であり、Ｒ６は水素又は飽和Ｃ１〜４炭化水素基であり、ただし、Ｑ２が窒素であり、Ｑ３が基−（Ａｌｋ）ｑ−ＮＲ６である場合、Ｑ２とＮＲ６に並んで少なくとも２つの炭素原子が存在し、Ｑ３が結合である場合、Ｑ２は窒素であり、
Ｘ１及びＸ２は、任意に置換された飽和炭化水素基であり、これらは合わせて合計１〜９つの炭素原子を含有し、次の部分が
【００１３】
【化２】
2019530725.tif 000004
単環又は二環系を形成するように共に結合し、
Ｑ４は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される０、１、２若しくは３つのヘテロ原子環員を含有する、任意に置換された５員若しくは６員芳香族炭素環若しくは複素環基であり、又は、Ｑ５を有する任意に置換された複素環式スピロ環を形成し、
Ｑ５は水素、フッ素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、並びに、任意に１〜６つのフッ素原子で置換されたＣ１〜９非芳香族炭化水素基から選択され、炭化水素基の１、２、又は３つであるが全てではない炭素原子は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択されるヘテロ原子並びにその酸化形態によって任意に置換されてもよく、又は、Ｑ４で任意に置換された複素環式スピロ環を形成し、
Ｙは、ＣＨ又はＯであり、
Ｒ４は、水素又は、１〜６つのフッ素原子で任意に置換されたＣ１〜６非芳香族炭化水素基であり、炭化水素基の１又は２つであるが全てではない炭素原子は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択されるヘテロ原子並びにその酸化形態によって任意に置換されてもよく、
Ｒ５は、フッ素又はＣ１〜４炭化水素基である。
【００１４】
式（１）の特定の化合物は、以下に記載される実施形態１．２〜１．１６８に定義されるとおりである。
１．２  Ｑ４が、任意に置換されたフェニルから選択される、任意に置換された５員又は６員芳香族炭素環又は複素環基、１、２又は３つの窒素環員を含有する任意に置換された６員芳香族複素環、並びに、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１、２又は３つのヘテロ原子環員を含有する任意に置換された５員芳香族複素環である、実施形態１．１に記載の化合物。
１．３  Ｑ４が、任意に置換されたフェニルから選択される、任意に置換された５員又は６員芳香族炭素環又は複素環基、１又は２つの窒素環員を含有する任意に置換された６員芳香族複素環、並びに、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１又は２つのヘテロ原子環員を含有する任意に置換された５員芳香族複素環である、実施形態１．２に記載の化合物。
１．４  Ｑ４が、任意に置換されたフェニルから選択される、任意に置換された５員又は６員芳香族炭素環又は複素環基、１つの窒素環員を含有する任意に置換された６員芳香族複素環、並びに、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１又は２つのヘテロ原子環員を含有する任意に置換された５員芳香族複素環である、実施形態１．３に記載の化合物。
１．５  Ｑ４が、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたピリジル、任意に置換されたイミダゾリル、及び任意に置換されたチエニルから選択される、任意に置換された５員又は６員芳香族炭素環又は複素環基である、実施形態１．４に記載の化合物。
１．６  Ｑ４が、任意に置換されたフェニル又はピリジル基である、実施形態１．５に記載の化合物。
１．７  ５員又は６員芳香族炭素環又は複素環基であるＱ４が、非置換であるか、又は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、及び、１〜６つのフッ素原子で任意に置換されたＣ１〜１０非芳香族炭化水素基から選択される、１つ以上の置換基Ｑ６で置換されており、炭化水素基の１、２、又は３つであるが全てではない炭素原子は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択されるヘテロ原子並びにその酸化形態によって任意に置換されていてよい、実施形態１．１〜１．６のいずれか１つに記載の化合物。
１．８  ５員又は６員芳香族炭素環又は複素環基であるＱ４が、非置換であるか、又は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、及び、１〜６つのフッ素原子で任意に置換されたＣ１〜１０非芳香族炭化水素基から選択される、１つ以上の置換基Ｑ６で置換されており、炭化水素基の１つの炭素原子は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択されるヘテロ原子並びにその酸化形態によって任意に置換されていてよく、又は、炭化水素基の２つの隣接する炭素原子は、任意に、基Ｘ３Ｃ（Ｘ４）若しくはＣ（Ｘ４）Ｘ３で置換されてもよく、このとき、Ｘ３はＯ、Ｓ又はＮであり、Ｘ４は、＝０、＝Ｓ又は＝Ｎである、実施形態１．７に記載の化合物。
１．９  ５員又は６員芳香族炭素環又は複素環基であるＱ４が、非置換であるか、又は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、及び、１〜６つのフッ素原子で任意に置換されたＣ１〜１０非芳香族炭化水素基から選択される、１つ以上の置換基Ｑ６で置換されており、炭化水素基の１つの炭素原子は、そのＯ、Ｎ及びＳから選択されるヘテロ原子によって任意に置換されていてよく、又は、炭化水素基の２つの隣接する炭素原子は、任意に、基ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｎ（Ｃ＝Ｏ）若しくはＣ（＝Ｏ）Ｎで置換されてもよい、実施形態１．８に記載の化合物。
１．１０  ５員又は６員芳香族炭素環又は複素環基であるＱ４が、非置換であるか、又は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、及び、１〜６つのフッ素原子で任意に置換されたＣ１〜８非芳香族炭化水素基から選択される、１つ以上の置換基Ｑ６で置換されており、炭化水素基の１つの炭素原子は、そのＯ、Ｎ及びＳから選択されるヘテロ原子によって任意に置換されていてよく、又は、炭化水素基の２つの隣接する炭素原子は、任意に、基ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｎ（Ｃ＝Ｏ）若しくはＣ（＝Ｏ）Ｎで置換されてもよい、実施形態１．９に記載の化合物。
１．１１  ５員又は６員芳香族炭素環又は複素環基であるＱ４が、非置換であるか、又は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、及び、１〜６つのフッ素原子で任意に置換されたＣ１〜６非芳香族炭化水素基から選択される、１つ以上の置換基Ｑ６で置換されており、炭化水素基の１つの炭素原子は、そのＯ、Ｎ及びＳから選択されるヘテロ原子によって任意に置換されていてよく、又は、炭化水素基の２つの隣接する炭素原子は、任意に、基ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｎ（Ｃ＝Ｏ）若しくはＣ（＝Ｏ）Ｎで置換されてもよい、実施形態１．９に記載の化合物。
１．１２  任意に置換された非芳香族炭化水素基が、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ２〜５アルケニル、Ｃ２〜５アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル及びＣ４〜６シクロアルケニル基から選択され、かかるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、及びシクロアルケニル基のそれぞれは、１〜６つのフッ素原子で任意に置換され、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、及びシクロアルケニル基のそれぞれの、１又は２つであるが全てではない炭素原子は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択されるヘテロ原子並びにその酸化形態によって任意に置換されてもよい、実施形態１．７に記載の化合物。
１．１３  Ｑ４が、非置換５員又は６員芳香族炭素環又は複素環基である、実施形態１．１〜１．６のいずれか１つに記載の化合物。
１．１４  Ｑ４が、非置換フェニル又はピリジル基である、実施形態１．１３に記載の化合物。
１．１５  Ｑ５が、水素、フッ素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、及び、１〜６つのフッ素原子で任意に置換されたＣ１〜６非芳香族炭化水素基から選択され、炭化水素基の１又は２つであるが全てではない炭素原子は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択されるヘテロ原子並びにその酸化形態によって任意に置換されていてよい、実施形態１．１〜１．１４のいずれか１つに記載の化合物。
１．１６  Ｑ５が、水素、フッ素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、及び、１〜６つのフッ素原子で任意に置換されたＣ１〜６非芳香族炭化水素基から選択され、炭化水素基の１つであるが全てではない炭素原子は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択されるヘテロ原子並びにその酸化形態によって任意に置換されていてよい、実施形態１．１５に記載の化合物。
１．１７  Ｑ５が、水素、フッ素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキル及びＣ１〜４アルコキシから選択され、Ｃ１〜４アルキル及びＣ１〜４アルコキシは、それぞれ任意に１〜６つのフッ素原子で置換されている、実施形態１．１６に記載の化合物。
１．１８  Ｑ５が、水素、フッ素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、及びメトキシから選択される、実施形態１．１７に記載の化合物。
１．１９  Ｑ５が、シアノである、実施形態１．１８に記載の化合物。
１．２０  Ｑ４及びＱ５が、式（１ａ）の複素環式スピロ環を形成し、
【００１５】
【化３】
2019530725.tif 000005
式中、ＺはＣ又はＮであり、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、又は任意に置換されたＣ１〜６非芳香族炭化水素基であり、１つ以上の炭素原子は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択されるヘテロ原子で任意に置換されており、
Ｒ２及びＲ２ａは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、及び、１〜６つのフッ素原子で任意に置換されたＣ１〜４非芳香族炭化水素基から選択され、炭化水素基の１又は２つであるが全てではない炭素原子は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択されるヘテロ原子並びにその酸化形態によって任意に置換されていてよく、
Ｒ３は、水素又はオキソから選択され、
Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｈ又はＣ１〜４炭化水素基である、実施形態１．１に記載の化合物。
１．２１  Ｒ１が、Ｈ、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、又は任意に置換されたＣ１〜６アルキル基である、実施形態１．２０に記載の化合物。
１．２２  Ｒ１が、ＣＨ２−ＣＯＯＲ７、ＣＨ２−ＣＯＮＲ７Ｒ７、ＣＨ２−ＳＯ２Ｒ７ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＲ７、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＮＲ７Ｒ８又はＣＨ２−ＣＨ２−ＳＯ２Ｒ７から選択される任意に置換されたアルキル基である、実施形態１．２１に記載の化合物。
１．２３  Ｒ１が、Ｈ、メチル、エチル、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、ＳＯ２Ｍｅ又はＣＨ２ＣＯＮＨ２である、実施形態１．２２に記載の化合物。
１．２４  Ｒ１がＨである、実施形態１．２３に記載の化合物。
１．２５  Ｒ１がメチルである、実施形態１．２３に記載の化合物。
１．２６  Ｒ１がＳＯ２Ｍｅである、実施形態１．２３に記載の化合物。
１．２７  Ｒ１がＣＨ２ＣＯＮＨ２である、実施形態１．２３に記載の化合物。
１．２８  Ｒ１がＣＯＯＣＨ２ＣＨ３である、実施形態１．２３に記載の化合物。
１．２９  Ｒ２及びＲ２ａが、独立して、水素、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、及び、１〜６つのフッ素原子で任意に置換されたＣ１〜４非芳香族炭化水素基から選択され、炭化水素基の１又は２つであるが全てではない炭素原子は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択されるヘテロ原子並びにその酸化形態によって任意に置換されていてよい、実施形態１．２０〜１．２８のいずれか１つに記載の化合物。
１．３０  Ｒ２及びＲ２ａが、独立して、水素、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、及び１〜６つのフッ素原子で任意に置換されたＣ１〜４アルキル又はＣ１〜４アルコキシ基から選択される、実施形態１．２９に記載の化合物。
１．３１  Ｒ２及びＲ２ａが、独立して、水素、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシトリフルオロメトキシ、又はエトキシから選択される、実施形態１．３０に記載の化合物。
１．３２  Ｒ２及びＲ２ａが、独立して、水素、フッ素、塩素、シアノ、メチル又はメトキシから選択される、実施形態１．３１に記載の化合物。
１．３３  Ｒ３がＨであることによって、Ｒ３と表示された環位置がＣＨ２である、実施形態１．２０〜１．３２のいずれか１つに記載の化合物。
１．３４  Ｒ３がオキソであることによって、Ｒ３と表示された環位置がＣ＝Ｏである、実施形態１．２０〜１．３２のいずれか１つに記載の化合物。
１．３５  ＺがＣである、実施形態１．３４に記載の化合物。
１．３６  ｐが０又は１である、実施形態１．１〜１．３５のいずれか１つに記載の化合物。
１．３７  ｐが０である、実施形態１．３６に記載の化合物。
１．３８  ｐが１である、実施形態１．３６に記載の化合物。
１．３９  ｐが０であるか、又はｐが１であり、Ｒ５が、フッ素及び飽和Ｃ１〜４炭化水素基から選択される、実施形態１．１〜１．３８のいずれか１つに記載の化合物。
１．４０  ｐが０であるか、又はｐが１であり、Ｒ５が、フッ素、Ｃ１〜３アルキル及びシクロプロピルから選択される、実施形態１．３９に記載の化合物。
１．４１  ｐが０であるか、又はｐが１であり、Ｒ５が、フッ素及びメチルから選択される、実施形態１．３９に記載の化合物。
１．４２  ｐが０であるか、又はｐが１であり、Ｒ５がフッ素である、実施形態１．４１に記載の化合物。
１．４３  Ｖが結合である、実施形態１．１〜１．４２のいずれか１つに記載の化合物。
１．４４  Ｖが結合であり、Ｑ１が窒素である、実施形態１．４３に記載の化合物。
１．４５  Ｖが、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）、ＮＨ−ＣＨ２及びＮ（Ｃ１〜３アルキル）−ＣＨ２から選択される、実施形態１．１〜１．４２のいずれか１つに記載の化合物。
１．４６  ＶがＮＨである、実施形態１．１〜１．４２のいずれか１つに記載の化合物。
１．４７  ＶがＮＨ−ＣＨ２である、実施形態１．１〜１．４２のいずれか１つに記載の化合物。
１．４８  ＶがＮ（Ｃ１〜３アルキル）である、実施形態１．１〜１．４２のいずれか１つに記載の化合物。
１．４９  ＶがＮ（Ｃ１〜３アルキル）−ＣＨ２である、実施形態１．１〜１．４２のいずれか１つに記載の化合物。
１．５０  Ｗが、任意に置換された５員又は６員ヘテロアリール基である、実施形態１．１〜１．４９のいずれか１つに記載の化合物。Ｗが任意に置換された５員又は６員ヘテロアリール基であるとき、Ｑ２は炭素である。
１．５１  Ｗが、任意に置換された１−オキサ−２，４−ジアゾールである、実施形態１．５０に記載の化合物。
１．５２  ヘテロアリール基Ｗが、それ自体が１〜６つのフッ素原子で任意に置換されたＣ１〜４炭化水素基で任意に置換されている、実施形態１．５０又は１．５１に記載の化合物。
１．５３  ヘテロアリール基Ｗが、メチル、エチル、又はトリフルオロメチルで任意に置換されている、実施形態１．５２に記載の化合物。
１．５４  Ｗが、次に示す基Ｗ１〜Ｗ３から選択され、
【００１６】
【化４】
2019530725.tif 000006
式中、「ａ」は、Ｑ２への結合点を示す、実施形態１．５３に記載の化合物。
１．５５  Ｗが、−Ｑ３Ｃ（Ｏ）ＹＣＨ２Ｒ４である、実施形態１．１〜１．４２のいずれか１つに記載の化合物。
１．５６  ＹがＯである、実施形態１．５５に記載の化合物。
１．５７  ＹがＣＨである、実施形態１．５５に記載の化合物。
１．５８  ＹがＣＨであり、Ｒ４がＣＨ−ＣＨ３であることによって、Ｙ−Ｒ４がＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３である、実施形態１．５７に記載の化合物。
１．５９  Ｒ４が、水素又は非環式Ｃ１〜６炭化水素基である、実施形態１．１〜１．５８のいずれか１つに記載の化合物。
１．６０  Ｒ４が、水素又は非環式Ｃ１〜３炭化水素基である、実施形態１．５９に記載の化合物。
１．６１  Ｒ４がＣ１〜３アルキル基又はＣ２〜３アルキニル基である、実施形態１．６０に記載の化合物。
１．６２  Ｒ４が、Ｈ、メチル、エチル、エチニル及び１−プロピニルから選択される、実施形態１．６１に記載の化合物。
１．６３  Ｙ−Ｒ４が、Ｏ−エチル、Ｏ−メチル、又はＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３である、実施形態１．６２に記載の化合物。
１．６４  Ｘ１及びＸ２が合わせて１、２、３、４、５、６、７、８又は９つの炭素原子を含有し、水素、フッ素、ヒドロキシ、メチル、エチル及びメトキシから選択される置換基で任意に置換されてもよい、実施形態１．１〜１．６３のいずれか１つに記載の化合物。Ｘ１及びＸ２が合わせて４つの炭素原子を含有する場合、基は、必要に応じて任意の特定の請求項から放棄され得る１〜４つのピペリジンを任意に含まなくてもよい。
１．６５  Ｘ１及びＸ２が合わせて５つの炭素原子を含有する、実施形態１．６４に記載の化合物。
１．６６  Ｘ１及びＸ２が合わせて６つの炭素原子を含有する、実施形態１．６４に記載の化合物。
１．６７  Ｘ１及びＸ２が合わせて７つの炭素原子を含有する、実施形態１．６４に記載の化合物。
１．６８  Ｖが、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）、ＮＨ−ＣＨ２及びＮ（Ｃ１〜３アルキル）−ＣＨ２から選択され、Ｑ１及びＱ２がそれぞれ炭素を表す、実施形態１．４５〜１．６４のいずれか１つに記載の化合物。
１．６９  ＶがＮＨ又はＮＨＣＨ２であり、Ｑ１及びＱ２がそれぞれ炭素を表す、実施形態１．４５〜１．６４のいずれか１つに記載の化合物。
１．７０  Ｑ１及びＱ２が両方とも窒素であり、Ｑ３が結合であるか、又は、Ｑ１が窒素であり、Ｑ２が炭素であり、Ｑ３が基−（Ａｌｋ）ｑ−ＮＲ６である、実施形態１．４３又は１．４４に記載の化合物。
１．７１  Ｑ１及びＱ２が両方とも窒素であり、Ｑ３が結合である、実施形態１．７０に記載の化合物。
１．７２  Ｑ１が窒素であり、Ｑ２が炭素であり、Ｑ３が基−（Ａｌｋ）ｑ−ＮＲ６である、実施形態１．７０に記載の化合物。
１．７３  Ｑ１及びＱ２が、Ｘ１及びＸ２と共に、二環式基、任意に置換されたジアゼパン基、又はジアゾカン基を形成する、実施形態１．７１に記載の化合物。
１．７４  Ｑ１及びＱ２が、Ｘ１及びＸ２と共に、ジアゾカン基を形成する、実施形態１．７３に記載の化合物。
１．７５  ジアゾカン基が１，５−ジアゾカン基である、実施形態１．７４に記載の化合物。
１．７６  Ｑ１及びＱ２が、Ｘ１及びＸ２と共に、任意に置換されたジアゼパン基を形成する、実施形態１．７３に記載の化合物。
１．７７  任意に置換されたジアゼパン基が１，４−ジアゼパン基である、実施形態１．７４に記載の化合物。
１．７８  ジアゼパン基が、ハロゲン又はヒドロキシで任意に置換されている、実施形態１．７６又は１．７７に記載の化合物。
１．７９  Ｑ１及びＱ２が、Ｘ１及びＸ２と共に、二環式基を形成する、実施形態１．７３に記載の化合物。
１．８０  二環式基が縮合二環式基である、実施形態１．７９に記載の化合物。
１．８１  二環式基がスピロ環状二環式基である、実施形態１．７９に記載の化合物。
１．８２  二環式基が、［４．２．０］縮合二環式基、［４．３．０］縮合二環式基、［３．３．０］縮合二環式基、［４．５］スピロ環状二環式基、［３．４］スピロ環状二環式基、及び［３．５］スピロ環状二環式基から選択される、実施形態１．７９に記載の化合物。
１．８３  二環式基が、［４．２．０］縮合二環式基、［４．３．０］縮合二環式基、及び［３．３．０］縮合二環式基から選択される、実施形態１．８２に記載の化合物。
１．８４  二環式基が［４．２．０］縮合二環式基である、実施形態１．８３に記載の化合物。
１．８５  ［４．２．０］縮合二環式基がジアザビシクロ［４．２．０］オクタン基である、実施形態１．８４に記載の化合物。
１．８６  二環式基が［３．３．０］縮合二環式基である、実施形態１．８２に記載の化合物。
１．８７  ［３．３．０］縮合二環式基がヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール基である、実施形態１．８６に記載の化合物。
１．８８  二環式基が［４．３．０］縮合二環式基である、実施形態１．８２に記載の化合物。
１．８９  ［４．３．０］縮合二環式基がオクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン基である、実施形態１．８８に記載の化合物。
１．９０  スピロ環状二環式基が［３．４］スピロ環状二環式基である、実施形態１．８２に記載の化合物。
１．９１  ［３．４］スピロ環状二環式基が、２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン基である、実施形態１．９０に記載の化合物。
１．９２  スピロ環状二環式基が［３．５］スピロ環状二環式基である、実施形態１．７８に記載の化合物。
１．９３  ［３．５］スピロ環状二環式基が、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン基である、実施形態１．９２に記載の化合物。
１．９４  スピロ環状二環式基が［４．５］スピロ環状二環式基である、実施形態１．７８に記載の化合物。
１．９５  ［４．５］スピロ環状二環式基が、２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン基である、実施形態１．９１に記載の化合物。
１．９６  Ｑ１及びＱ２が、Ｘ１及びＸ２と共に、単環式基を形成する、実施形態１．７２に記載の化合物。
１．９７  単環式基が、ピロリジン又はピペリジン又はジアゼパン基である、実施形態１．９６に記載の化合物。
１．９８  ピペリジン基がピペリジン−１，４−ジイル基である、実施形態１．９７に記載の化合物。
１．９９  ピペリジン基がピペリジン−１，３−ジイル基である、実施形態１．９７に記載の化合物。
１．１００  ピロリジン基がピロリジン−１，３−ジイル基である、実施形態１．９７に記載の化合物。
１．１０１  Ｑ１及びＱ２が、Ｘ１及びＸ２と共に、二環式基を形成する、実施形態１．７２に記載の化合物。
１．１０２  二環式基が縮合二環式基である、実施形態１．１０１に記載の化合物。
１．１０３  二環式基がスピロ環状二環式基である、実施形態１．１０１に記載の化合物。
１．１０４  二環式基が架橋二環式基である、実施形態１．１０１に記載の化合物。
１．１０５  二環式基が、［３．１．０］縮合二環式基、［２．２．１］架橋二環式基、［２．２．２］架橋二環式基、［３．４］スピロ環状二環式基、［３．３］スピロ環状二環式基、及び［２．３］スピロ環状二環式基から選択される、実施形態１．１０１に記載の化合物。
１．１０６  二環式基が［３．１．０］縮合二環式基である、実施形態１．１０５に記載の化合物。
１．１０７  ［３．１．０］縮合二環式基が、アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン基である、実施形態１．１０６に記載の化合物。
１．１０８  二環式基が、［２．２．１］架橋二環式基、［２．２．２］架橋二環式基から選択される、実施形態１．１０５に記載の化合物。
１．１０９  二環式基が［２．２．１］架橋二環式基である、実施形態１．１０８に記載の化合物。
１．１１０  ［２．２．１］架橋二環式基がアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン基である、実施形態１．１０９に記載の化合物。
１．１１１  二環式基が［２．２．２］架橋二環式基である、実施形態１．１０８に記載の化合物。
１．１１２  ［２．２．２］架橋二環式基がアザビシクロ［２．２．２］オクタン基である、実施形態１．１１１に記載の化合物。
１．１１３  二環式基が［３．４］スピロ環状二環式基、［３．３］スピロ環状二環式基、及び［２．３］スピロ環状二環式基から選択される、実施形態１．１０５に記載の化合物。
１．１１４  スピロ環状二環式基が［３．４］スピロ環状二環式基である、実施形態１．１１３に記載の化合物。
１．１１５  ［３．４］スピロ環状二環式基が７−アザスピロ［３．４］オクタン基である、実施形態１．１１４に記載の化合物。
１．１１６  スピロ環状二環式基が［３．３］スピロ環状二環式基である、実施形態１．１１３に記載の化合物。
１．１１７  ［３．３］ピロ環状二環式基が６−アザスピロ［３．３］ヘプタン基である、実施形態１．１１６に記載の化合物。
１．１１８  スピロ環状二環式基が［２．３］スピロ環状二環式基である、実施形態１．１１３に記載の化合物。
１．１１９  ［２．３］スピロ環状二環式基が５−アザスピロ［２．３］ヘキサン基である、実施形態１．１１８に記載の化合物。
１．１２０  ｑが１である、実施形態１．９６〜１．１１９のいずれか１つに記載の化合物。
１．１２１  ＡｌｋがＣＨ２基である、実施形態１．１２０に記載の化合物。
１．１２２  ｑが０である、実施形態１．９６〜１．１１９のいずれか１つに記載の化合物。
１．１２３  Ｒ６が、水素又はＣ１〜４アルキル基である、実施形態１．９６〜１．１１９のいずれか１つに記載の化合物。
１．１２４  Ｒ６が、水素又はＣ１〜２アルキル基である、実施形態１．１２３に記載の化合物。
１．１２５  Ｒ６が水素又はメチル基である、実施形態１．１２４に記載の化合物。
１．１２６  Ｒ６が水素である、実施形態１．１２５に記載の化合物。
１．１２７  Ｒ６がメチル基である、実施形態１．１２５に記載の化合物。
１．１２８  Ｑ１及びＱ２が、Ｘ１及びＸ２と共に、単環式基を形成する、実施形態１．６９に記載の化合物。
１．１２９  単環式基が、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基である、実施形態１．１２８に記載の化合物。１．１３０単環式基がシクロプロピル基である、実施形態１．１２９に記載の化合物。
１．１３１  単環式基がシクロブチル基である、実施形態１．１２９に記載の化合物。
１．１３２  単環式基がシクロペンチル基である、実施形態１．１２９に記載の化合物。
１．１３３  単環式基がシクロヘキシル基である、実施形態１．１２９に記載の化合物。
１．１３４  ＶがＮＨである、実施形態１．１２８〜１．１３３のいずれか１つに記載の化合物。
１．１３５  ＶがＮＨＣＨ２である、実施形態１．１２８〜１．１３３のいずれか１つに記載の化合物。
１．１３６  次の部分が、
【００１７】
【化５】
2019530725.tif 000007
以下の基Ａ〜ＧＧから選択され、
【００１８】
【化６】
2019530725.tif 000008
【００１９】
【化７】
2019530725.tif 000009
式中、「ａ」は、シクロヘキサン環への結合点を示し、「ｂ」は、Ｗ基への結合点を示す、実施形態１．１〜１．１３５のいずれか１つに記載の化合物。
１．１３７  式（２）を有する実施形態１．１に記載の化合物、
【００２０】
【化８】
2019530725.tif 000010
又はその塩であって、環Ａはフェニル又はピリジル環であり、ｎは、０、１又は２であり、
Ｑ６は、ハロゲン、メチル、シアノ、又はメトキシであり、
Ｒ９は、水素、フッ素、ヒドロキシ、メチル、エチル及びメトキシから選択され、
Ｒ４は、水素又は、１〜６つのフッ素原子で任意に置換されたＣ１〜６非芳香族炭化水素基であり、炭化水素基の１、２又は３つであるが全てではない炭素原子は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択されるヘテロ原子並びにその酸化形態によって任意に置換されてもよく、
Ｒ６は、水素又はＣ１〜４アルキルである、化合物。
１．１３８  式（３）の化合物、
【００２１】
【化９】
2019530725.tif 000011
又はその塩であって、式中、
Ｑ４は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される０、１、２又は３つのヘテロ原子環員を含有する、任意に置換された５員又は６員芳香族炭素環又は複素環基であり、
Ｑ５は、水素、フッ素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、及び、１〜６つのフッ素原子で任意に置換されたＣ１〜９非芳香族炭化水素基から選択され、炭化水素基の１、２、又は３つであるが全てではない炭素原子は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択されるヘテロ原子並びにその酸化形態によって任意に置換されていてよく、
Ｒ９は、水素、フッ素、ヒドロキシ、メチル、エチル及びメトキシから選択され、
Ｒ４は、水素又は、１〜６つのフッ素原子で任意に置換されたＣ１〜６非芳香族炭化水素基であり、炭化水素基の１、２又は３つであるが全てではない炭素原子は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択されるヘテロ原子並びにその酸化形態によって任意に置換されてもよく、
Ｒ６は、水素又はＣ１〜４アルキルである、化合物。
１．１３９  Ｑ４及びピロリジン環がシス相対配置にある、式（３）の化合物。
１．１４０  Ｑ４が、任意に置換されたフェニル基又は任意に置換されたピリジル基である、１．１３８又は１．１３９に記載の化合物。
１．１４１  Ｑ４が、任意に置換されたフェニル基又は任意に置換された２−ピリジル基である、１．１４０に記載の化合物。
１．１４２  Ｑ４が非置換であるか、又はハロゲン、シアノ、及びＲａ−Ｒｂから選択される、１、２又は３つの置換基Ｑ６で置換されているかのいずれかであり、式中、
Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２又はＮＲｃであり、
Ｒｂは、水素及び、１〜６つのフッ素原子で任意に置換されたＣ１〜９非芳香族炭化水素基から選択され、炭化水素基の１又は２つであるが全てではない炭素原子は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択されるヘテロ原子、又はＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、ＳＯ及びＳＯ２から選択される基によって置換されてもよく、
Ｒｃは、水素又はＣ１〜４炭化水素基であり、
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、又はＮＲｃであり、
Ｘ２は、＝Ｏ、＝Ｓ又は＝ＮＲｃである、１．１３８に記載の化合物。
１．１４３  Ｑ４が非置換であるか、又はフッ素、塩素、臭素、１〜３つのフッ素原子で任意に置換されたＣ１〜５アルキル、１〜３つのフッ素原子で任意に置換されたＣ１〜５アルコキシ、及びＣ１〜５アルコキシカルボニルから選択される１又は２つの置換基Ｑ６で置換されている、１．１３８に記載の化合物。
１．１４４  Ｑ４が非置換であるか、又はフッ素、塩素、メチル及びメトキシから選択される単一の置換基Ｑ６で置換されている、１．１４３に記載の化合物。
１．１４５  Ｑ５が、シアノ及びＣ１〜２アルコキシカルボニルから選択される、１．１３８〜１．１４４のいずれか１つに記載の化合物。
１．１４６  Ｒ９が、水素、ヒドロキシ、及びフッ素から選択される、１．１３８〜１．１４５のいずれか１つに記載の化合物。
１．１４７  Ｒ４が、水素、１〜３つのフッ素原子で任意に置換されたＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜２アルコキシ、Ｃ１〜３アルキル及びＣ２〜３アルキニルから選択される、１．１３８〜１．１４６のいずれか１つに記載の化合物。
１．１４８  Ｒ６が、水素及びメチルから選択される、１．１３８〜１．１４７のいずれか１つに記載の化合物。
１．１４９  化合物が、
エチル［（３Ｓ）−１−（４−シアノ−４−フェニルシクロヘキシル）ピロリジン−３−イル］カルバメート
エチル［（３Ｒ）−１−（４−シアノ−４−フェニルシクロヘキシル）ピロリジン−３−イル］カルバメート
エチル｛（３Ｓ）−１−［４−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）シクロヘキシル］ピロリジン−３−イル｝カルバメート
エチル｛（３Ｓ）−１−［４−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル］ピロリジン−３−イル｝カルバメート
エチル｛（３Ｒ）−１−［４−シアノ−４−（２−フルオロフェニル）シクロヘキシル］ピロリジン−３−イル｝カルバメート
エチル｛（３Ｒ）−１−［４−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）シクロヘキシル］ピロリジン−３−イル｝カルバメート
エチル｛（３Ｒ）−１−［４−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル］ピロリジン−３−イル｝カルバメート
エチル｛（３Ｒ）−１−［４−シアノ−４−（２−メチルフェニル）シクロヘキシル］ピロリジン−３−イル｝カルバメート
エチル｛（３Ｓ）−１−［４−シアノ−４−（３−メチルフェニル）シクロヘキシル］ピロリジン−３−イル｝カルバメート
エチル｛（３Ｓ）−１−［４−（３−クロロフェニル）−４−シアノシクロヘキシル］ピロリジン−３−イル｝カルバメート
エチル｛（３Ｓ）−１−［４−シアノ−４−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］ピロリジン−３−イル｝カルバメート
エチル｛（３Ｓ）−１−［４−シアノ−４−（ピリジン−２−イル）シクロヘキシル］ピロリジン−３−イル｝カルバメート
エチル｛（３Ｒ）−１−［４−シアノ−４−（ピリジン−２−イル）シクロヘキシル］ピロリジン−３−イル｝カルバメート
エチル｛（３Ｓ）−１−［４−シアノ−４−（５−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキシル］ピロリジン−３−イル｝カルバメート
エチル｛（３Ｓ）−１−［トランス−４−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−シアノシクロヘキシル］ピロリジン−３−イル｝カルバメート
エチル｛（３Ｒ）−１−［４−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−シアノシクロヘキシル］ピロリジン−３−イル｝カルバメート
エチル｛（３Ｓ）−１−［４−シアノ−４−（４−メチルピリジン−２−イル）シクロヘキシル］ピロリジン−３−イル｝カルバメート
エチル｛（３Ｓ）−１−［４−シアノ−４−（６−メチルピリジン−２−イル）シクロヘキシル］ピロリジン−３−イル｝カルバメート
エチル｛（３Ｒ）−１−［４−シアノ−４−（４−メチルピリジン−２−イル）シクロヘキシル］ピロリジン−３−イル｝カルバメート
エチル［（３Ｓ）−１−（４−シアノ−４−フェニルシクロヘキシル）ピロリジン−３−イル］メチルカルバメート
エチル［（３Ｒ）−１−（４−シアノ−４−フェニルシクロヘキシル）ピロリジン−３−イル］メチルカルバメート
エチル｛（３Ｒ）−１−［４−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−シアノシクロヘキシル］ピロリジン−３−イル｝メチルカルバメートから選択される、１．１〜１．１４８のいずれか１つに記載の化合物。
１．１５０  式（４）の化合物、
【００２２】
【化１０】
2019530725.tif 000012
又はその塩であって、式中、
Ｑ４は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される０、１、２又は３つのヘテロ原子環員を含有する、任意に置換された５員又は６員芳香族炭素環又は複素環基であり、
Ｑ５は、水素、フッ素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、及び、１〜６つのフッ素原子で任意に置換されたＣ１〜９非芳香族炭化水素基から選択され、炭化水素基の１、２、又は３つであるが全てではない炭素原子は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択されるヘテロ原子並びにその酸化形態によって任意に置換されていてよく、
Ｒ９は、水素、フッ素、ヒドロキシ、及びメトキシから選択され、
Ｒ４は、水素又は、１〜６つのフッ素原子で任意に置換されたＣ１〜６非芳香族炭化水素基であり、炭化水素基の１、２又は３つであるが全てではない炭素原子は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択されるヘテロ原子並びにその酸化形態によって任意に置換されてもよい、化合物。
１．１５１  Ｑ４が、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたピリジル、任意に置換されたイミダゾリル、及び任意に置換されたチエニルから選択される、任意に置換された５員又は６員芳香族炭素環又は複素環基である、式４の化合物。
１．１５２  Ｑ４が非置換であるか、又はハロゲン、シアノ、及びＲａ−Ｒｂから選択される、１、２又は３つの置換基Ｑ６で置換されているかのいずれかであり、式中、
Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２又はＮＲＣであり、
Ｒｂは、水素及び、１〜６つのフッ素原子で任意に置換されたＣ１〜９非芳香族炭化水素基から選択され、炭化水素基の１又は２つであるが全てではない炭素原子は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択されるヘテロ原子、又はＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、ＳＯ及びＳＯ２から選択される基によって置換されてもよく、
Ｒｃは、水素又はＣ１〜４炭化水素基であり、
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、又はＮＲｃであり、
Ｘ２は、＝Ｏ、＝Ｓ又は＝ＮＲｃである、１．１０２又は１．１０３に記載の化合物。
１．１５３  Ｑ４が非置換であるか、又はフッ素、塩素、臭素、１〜３つのフッ素原子で任意に置換されたＣ１〜４アルキル、及びＣ１〜４アルコキシから選択される１又は２つの置換基Ｑ６で置換されている、１．１０４に記載の化合物。
１．１５４  Ｑ４が、
非置換であるか、又はフッ素、塩素、臭素、１〜３つのフッ素原子で任意に置換されたＣ１〜４アルキル、及びＣ１〜４アルコキシから選択される１又は２つの置換基で置換されている、フェニル、
非置換であるか、又はフッ素、塩素、臭素、１〜３つのフッ素原子で任意に置換されたＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、及びＣ１〜４アルコキシカルボニルから選択される１又は２つの置換基で置換されている、ピリジル、
チエニル、並びに、
非置換であるか、又は１つ又は２つのＣ１〜４アルキル置換基で置換されているイミダゾリル、から選択される、１．１０２に記載の化合物。
１．１５５  Ｑ５が、水素、シアノ及びＣ１〜２アルコキシカルボニルから選択される、実施形態１．１５０〜１．１５４のいずれか１つに記載の化合物。
１．１５６  Ｒ９が、水素、ヒドロキシ、及びフッ素から選択される、実施形態１．１５０〜１．１５５のいずれか１つに記載の化合物。
１．１５７  Ｒ４が、水素、１〜３つのフッ素原子で任意に置換されたＣ１〜４アルキル、及びＣ２〜３アルキニルから選択される、実施形態１．１４９〜１．１５５のいずれか１つに記載の化合物。
１．１５８  Ｒ４が、水素、メチル、フルオロメチル、エチニル及びプロピニルから選択される、１．１５７に記載の化合物。
１．１５９  化合物が、
エチル４−（４−シアノ−４−フェニルシクロヘキシル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
エチル４−［４−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）シクロヘキシル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
エチル４−［４−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
エチル４−［４−シアノ−４−（２−クロロフェニル）シクロヘキシル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
エチル４−［４−シアノ−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
エチル４−［４−シアノ−４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
エチル４−［４−シアノ−４−（２−メチルフェニル）シクロヘキシル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
エチル４−［４−シアノ−４−（３−メチルフェニル）シクロヘキシル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
エチル４−［４−シアノ−４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
エチル４−｛４−シアノ−４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
エチル４−［４−シアノ−４−（ピリジン−２−イル）シクロヘキシル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
エチル４−［４−シアノ−４−（ピリジン−４−イル）シクロヘキシル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
エチル４−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）−４−シアノシクロヘキシル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
エチル４−［４−（４−メチルピリジン−２−イル）−４−シアノシクロヘキシル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
エチル４−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−４−シアノシクロヘキシル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
エチル４−［４−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−シアノシクロヘキシル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
エチル４−［４−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４−シアノシクロヘキシル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
エチル４−［４−（５−メチルピリジン−２−イル）−４−シアノシクロヘキシル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
エチル４−［４−（５−メトキシピリジン−２−イル）−４−シアノシクロヘキシル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
エチル４−［４−シアノ−４−（５−エトキシピリジン−２−イル）シクロヘキシル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
エチル４−｛４−シアノ−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］シクロヘキシル｝−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
エチル４−［４−（６−メチルピリジン−２−イル）−４−シアノシクロヘキシル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
エチル４−｛４−シアノ−４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］シクロヘキシル｝−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
エチル４−［４−シアノ−４−（チオフェン−２−イル）シクロヘキシル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
エチル４−（４−シアノ−４−フェニルシクロヘキシル）−６−フルオロ−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
エチル４−（４−シアノ−４−フェニルシクロヘキシル）−６−ヒドロキシ−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
エチル４−［４−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−シアノシクロヘキシル］−６−フルオロ−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
メチル４−（４−シアノ−４−フェニルシクロヘキシル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
２−フルオロエチル４−（４−シアノ−４−フェニルシクロヘキシル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
ブタ−２−イン−１−イル４−［４−シアノ−４−（ピリジン−４−イル）シクロヘキシル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
プロパ−２−イン−１−イル４−［４−シアノ−４−（５−メトキシピリジン−２−イル）シクロヘキシル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
ブタ−２−イン−１−イル４−［４−シアノ−４−（５−メトキシピリジン−２−イル）シクロヘキシル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
エチル４−［４−（メトキシカルボニル）−４−フェニルシクロヘキシル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
エチル４−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）−４−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
エチル４−［４−（４−エチル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレートから選択される、実施形態１．１〜１．１５８のいずれか１つに記載の化合物。
１．１６０  ＺがＣである、実施形態１．２０〜１．１３５のいずれか１つに記載の化合物。
１．１６１  単一のＺがＮである、実施形態１．２０〜１．１３５のいずれか１つに記載の化合物。
１．１６２  式（５ａ）、（５ｂ）、（５ｃ）若しくは（５ｄ）を有する実施形態１．１１２に記載の化合物、
【００２３】
【化１１】
2019530725.tif 000013
又はそれらの塩であって、式中、
ｐは、０、１又は２であり、
Ｑ１及びＱ２は、それぞれ窒素又は炭素であり、ただし、Ｑ１及びＱ２のうちの少なくとも１つは窒素であり、
Ｑ３は、結合又は基−（Ａｌｋ）ｑ−ＮＲ６であり、このときＡｌｋは１〜４つの炭素原子のアルキル基であり、ｑは０又は１であり、Ｒ６は水素又は飽和Ｃ１〜４炭化水素基であり、ただし、Ｑ２が窒素であり、Ｑ３が基−（Ａｌｋ）ｑ−ＮＲ６である場合、Ｑ２とＮＲ６に並んで少なくとも２つの炭素原子が存在し、Ｑ３が結合である場合、Ｑ２は窒素であり、
Ｘ１及びＸ２は、任意に置換された飽和炭化水素基であり、これらは合わせて合計３〜９つの炭素原子を含有し、次の部分が
【００２４】
【化１２】
2019530725.tif 000014
単環又は二環系を形成するように共に結合し、
Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、又は任意に置換されたＣ１〜６非芳香族炭化水素基であり、１つ以上の炭素原子は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択されるヘテロ原子で任意に置換されており、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、及び、１〜６つのフッ素原子で任意に置換されたＣ１〜４非芳香族炭化水素基から選択され、炭化水素基の１又は２つであるが全てではない炭素原子は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択されるヘテロ原子並びにその酸化形態によって任意に置換されていてよく、
Ｒ３は、水素又はオキソから選択され、
Ｙは、ＣＨ又はＯであり、
Ｒ４は、水素又は、１〜６つのフッ素原子で任意に置換されたＣ１〜６非芳香族炭化水素基であり、炭化水素基の１又は２つであるが全てではない炭素原子は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択されるヘテロ原子並びにその酸化形態によって任意に置換されてもよく、
Ｒ５は、フッ素又はＣ１〜４炭化水素基であり、
Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｈ又はＣ１〜４炭化水素基である、化合物。
１．１６３  式（６）を有する化合物、
【００２５】
【化１３】
2019530725.tif 000015
又はその塩であって、式中、
ｐは、０、１又は２であり、
Ｖは、結合、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）、ＮＨ−ＣＨ２及びＮ（Ｃ１〜３アルキル）−ＣＨ２から選択され、
Ｑ１は、窒素又は炭素であり、ただし、Ｑ１又はＶのうちの少なくとも１つは窒素原子を含み、
Ｘ１及びＸ２は、任意に置換された飽和炭化水素基であり、これらは合わせて合計１〜９つの炭素原子を含有し、次の部分が
【００２６】
【化１４】
2019530725.tif 000016
単環又は二環系を形成するように共に結合し、
Ｑ４は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される０、１、２若しくは３つのヘテロ原子環員を含有する、任意に置換された５員若しくは６員芳香族炭素環若しくは複素環基であり、又は、Ｑ５を有する任意に置換された複素環式スピロ環を形成し、
Ｑ５は、水素、フッ素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、及び、１〜６つのフッ素原子で任意に置換されたＣ１〜９非芳香族炭化水素基から選択され、炭化水素基の１、２、又は３つであるが全てではない炭素原子は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択されるヘテロ原子並びにその酸化形態によって任意に置換されてもよく、又は、Ｑ４で任意に置換された複素環式スピロ環を形成し、
Ｒ１０は、水素又は１〜６つのフッ素原子で任意に置換されたＣ１〜４炭化水素基であり、
Ｒ５は、フッ素又はＣ１〜４炭化水素基である、化合物。
１．１６４  化合物が、
エチル［（３Ｓ）−１−（２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−４−イル）ピロリジン−３−イル］カルバメート
エチル［（３Ｒ）−１−（２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−４−イル）ピロリジン−３−イル］カルバメート
エチル［（３Ｓ）−１−（７’−メチル−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−４−イル）ピロリジン−３−イル］カルバメート
エチル［（３Ｓ）−１−（６’−メチル−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−４−イル）ピロリジン−３−イル］カルバメート
エチル［（３Ｓ）−１−（５’−メチル−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−４−イル）ピロリジン−３−イル］カルバメート
エチル［（３Ｓ）−１−（４’−メチル−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−４−イル）ピロリジン−３−イル］カルバメート
エチル［（３Ｓ）−１−（６’−フルオロ−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−４−イル）ピロリジン−３−イル］カルバメート
エチル［（３Ｓ）−１−（５’−フルオロ−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−４−イル）ピロリジン−３−イル］カルバメート
エチル［（３Ｓ）−１−（６’−メトキシ−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−４−イル）ピロリジン−３−イル］カルバメート
エチル［（３Ｓ）−１−（５’−メトキシ−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−４−イル）ピロリジン−３−イル］カルバメート
エチルメチル［（３Ｓ）−１−（２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−４−イル）ピロリジン−３−イル］カルバメート
エチルメチル［（３Ｒ）−１−（２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−４−イル）ピロリジン−３−イル］カルバメート
エチル［（３Ｓ）−１−（１’−メチル−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−４−イル）ピロリジン−３−イル］カルバメート
エチル４−｛（３Ｓ）−３−［（エトキシカルボニル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−２’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート
エチル｛（３Ｓ）−１−［１’−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−４−イル］ピロリジン−３−イル｝カルバメート
エチル［（３Ｓ）−１−（２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−４−イル）ピロリジン−３−イル］カルバメート
エチル［（３Ｓ）−１−（５’−クロロ−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−４−イル）ピロリジン−３−イル］カルバメート
エチルメチル［（３Ｒ）−１−（２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−４−イル）ピロリジン−３−イル］カルバメート
エチル［（３Ｓ）−１−（５’−メトキシ−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−４−イル）ピロリジン−３−イル］カルバメート
エチル［（３Ｓ）−１−（５’−メトキシ−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−４−イル）ピロリジン−３−イル］カルバメート
エチルメチル［（３Ｒ）−１−（２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−４−イル）ピロリジン−３−イル］カルバメート
エチル［１−（２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−４−イル）ピペリジン−４−イル］カルバメートエチル｛［１−（２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝カルバメート
メチル４−（２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
エチル４−（２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
４−（４−ブタノイル−１，４−ジアゼパン−１−イル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン
４−｛４−［（２Ｅ）−ブタ−２−エノイル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オンエチル４−（７’−メチル−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
エチル４−（６’−メチル−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
エチル４−（５’−メチル−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
エチル４−（４’−メチル−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
エチル４−（６’−フルオロ−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
エチル４−（５’−フルオロ−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
エチル４−（６’−メトキシ−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
エチル４−（５’−メトキシ−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
エチル４−（６’−シアノ−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
エチル４−（５’−シアノ−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
エチル４−（２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
エチル４−（５’−クロロ−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
エチル４−（５’−メトキシ−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
エチル４−（１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
エチル４−［１’−（メチルスルホニル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−４−イル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
エチル４−［１’−（メチルスルホニル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−４−イル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
エチル４−（２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
エチル４−（５’−メトキシ−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
エチル４−（２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
エチル４−（５’−メチル−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
エチル４−（５’−メトキシ−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
エチル６−（２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート
エチル８−（２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレート
エチル４−［２−（エトキシカルボニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル］−２’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート
エチル８−（４−シアノ−４−フェニルシクロヘキシル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレート
エチル７−（４−シアノ−４−フェニルシクロヘキシル）−３，７−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−カルボキシレート
エチル５−（４−シアノ−４−フェニルシクロヘキシル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボキシレート
エチル１−（４−シアノ−４−フェニルシクロヘキシル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−カルボキシレート
エチル３−（４−シアノ−４−フェニルシクロヘキシル）−３，７−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−７−カルボキシレート
エチル（４ａＳ，７ａＳ）−１−（４−シアノ−４−フェニルシクロヘキシル）オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
４−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロペンチル］アミノ｝−１−（ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボニトリル
４−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロペンチル］アミノ｝−１−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル
１−フェニル−４−｛６−［３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−アザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル｝シクロヘキサンカルボニトリル
４−［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−イル］−１−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル
１−（２−フルオロフェニル）−４−［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−イル］シクロヘキサンカルボニトリル
１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−４−［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−イル］シクロヘキサンカルボニトリル
１−（５−メトキシピリジン−２−イル）−４−［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−イル］シクロヘキサンカルボニトリル
４−［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−イル］−１−（５−メチルピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボニトリル
４−［（３Ｒ）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン
５’−メトキシ−４−［（３Ｒ）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン
５’−メチル−４−［（３Ｒ）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン
６’−メチル−４−［（３Ｒ）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン
４−（｛［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル］メチル｝アミノ）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン
４−（｛（１Ｒ，３Ｓ）−３−［３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロペンチル｝アミノ）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン
５’−メチル−４−（｛（１Ｒ，３Ｓ）−３−［３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロペンチル｝アミノ）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン
６’−メチル−４−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロペンチル］アミノ｝スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン
４−［６−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン
５’−メチル−４−［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−イル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン
５’−メトキシ−４−［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−イル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン
４−［２−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−イル］スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン
４−（｛［２−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル］メチル｝アミノ）−１−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル
１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−４−（｛（１Ｒ，３Ｓ）−３−［３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロペンチル｝アミノ）シクロヘキサンカルボニトリル
１−（５−メチルピリジン−２−イル）−４−（｛（１Ｒ，３Ｓ）−３−［３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロペンチル｝アミノ）シクロヘキサンカルボニトリルから選択される、実施形態１．１〜１．１６３にいずれか１つに記載の化合物。
１．１６５  ５５０未満、例えば５００未満又、は４５０未満の分子量を有する、実施形態１．１〜１．１６４のいずれか１つに記載の化合物。
１．１６６  塩の形態である、実施形態１．１〜１．１６５のいずれか１つに記載の化合物。
１．１６７  塩が酸付加塩である、実施形態１．１６６に記載の化合物。
１．１６８  塩が薬剤として許容される塩である、実施形態１．１６６又は実施形態１．１６７に記載の化合物。
【００２７】
定義
本出願では、別途記載のない限り、以下の定義が適用される。
【００２８】
用語「治療」は、式（１）の化合物の使用に関して、問題となる疾患又は障害に罹患している、又は罹患のリスクがある、又は潜在的に罹患のリスクがある対象に化合物が投与される、任意の形態の介入を説明するために使用される。したがって、用語「治療」は、予防的処置と、疾患又は障害の測定可能又は検出可能な症状が現れている場合の治療との両方を網羅する。
【００２９】
本明細書で使用するとき、用語「有効治療量」（例えば、疾患又は状態の治療方法に関して）は、所望の治療効果をもたらすのに有効な化合物の量を指す。例えば、病態が疼痛である場合、有効治療量は、所望のレベルの疼痛緩和をもたらすのに十分な量である。例えば、所望のレベルの疼痛緩和とは、疼痛の完全な除去、又は疼痛の重篤度の低下であり得る。
【００３０】
式（１）中、Ｘ１及びＸ２は、飽和炭化水素基であり、これらは合わせて合計４〜９つの炭素原子を含有し、次の部分が
【００３１】
【化１５】
2019530725.tif 000017
【００３２】
単環又は二環系を形成するように共に結合する。Ｘ１及びＸ２に関連して本明細書で使用されるとき、用語「二環系」は、２つの連結された環を含有する縮合二環系、架橋二環系、及びスピロ環系を含む。
【００３３】
本明細書において、二環系は、各環内の原子数によって特徴付けられてもよい。例えば、用語「４．５スピロ環系」は、１つの環が４つの環員を含み、他方の環が５つの環員を含むスピロ環系、例えば、以下のような環系の定義に使用され得る。
【００３４】
【化１６】
2019530725.tif 000018
【００３５】
同様に、用語「４．６縮合二環式基」は、１つの環が４つの環員を含み、他方の環が６つの環員を含む縮合環系、例えば、以下のような環系の定義に使用され得る。
【００３６】
【化１７】
2019530725.tif 000019
【００３７】
用語「非芳香族炭化水素基」（「ＣＭＯ非芳香族炭化水素基」又は「非環式Ｃ１〜５非芳香族炭化水素基」などの場合は、炭素及び水素原子からなり、芳香環を含有しない基を指す。炭化水素基は、完全に飽和されてもよく、又は１つ以上の炭素−炭素二重結合若しくは炭素−炭素三重結合、又は二重結合及び三重結合を混合して含有してもよい。炭化水素基は、直鎖又は分枝鎖基であってもよく、又は環状基からなってもよく、又は環状基を含んでもよい。したがって、用語「非芳香族炭化水素」としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルなどが挙げられる。
【００３８】
用語「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「シクロアルキル」、及び「シクロアルケニル」は、特に指示がない限り、それらの従来の意味で使用される（例えば、ｌＵＰＡＣ  Ｇｏｌｄ  Ｂｏｏｋに定義される）。
【００３９】
本明細書で使用するとき、用語「シクロアルキル」は、特定の数の炭素原子が可能である場合、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルなどの単環式シクロアルキル基、並びに二環式及び三環式基の両方を含む。二環式シクロアルキル基としては、ビシクロヘプタン、ビシクロオクタン、及びアダマンタンなどの架橋環系が挙げられる。
【００４０】
上記のＲ基の定義において、記載される場合、非芳香族炭化水素基の１又は２つであるが全てではない炭素原子は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択されるヘテロ原子並びにその酸化形態によって置換されてもよい。炭素原子がヘテロ原子で置換されるとき、炭素と比較してヘテロ原子のより低い原子価は、置換された炭素原子に結合している原子よりも少ない原子がヘテロ原子に結合することを意味すると理解されるであろう。したがって、例えば、ＣＨ２基中の炭素原子（４価）の酸素（２価）による置換は、得られる分子が２つ少ない水素原子を含有することを意味し、ＣＨ２基中の炭素原子（４価）の窒素（３価）による置換は、得られる分子が１つ少ない水素原子を含有することを意味する。
【００４１】
炭素原子のヘテロ原子による置換の例として、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−鎖中の炭素原子を酸素又はイオウで置換し、エーテル−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−又はチオエーテル−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−を得ること、基ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−Ｈ中の炭素原子を窒素で置換し、ニトリル（シアノ）基ＣＨ２−Ｃ≡Ｎを得ること、基−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−中の炭素原子をＣ＝Ｏで置換し、ケトン−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−を得ること、基−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−中の炭素原子をＳ＝Ｏ又はＳＯ２で置換し、スルホキシド−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ２−又はスルホン−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−を得ること、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−鎖中の炭素原子をＣ（Ｏ）ＮＨで置換し、アミド−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を得ること、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−鎖中の炭素原子を窒素で置換し、アミン−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−を得ること、及び、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−鎖中の炭素原子をＣ（Ｏ）Ｏで置換し、エステル（又はカルボン酸）−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−を得ることが挙げられる。それぞれのこのような置換では、炭化水素基の少なくとも１つの炭素原子は残存しなければならない。
【００４２】
塩
式（１）の多くの化合物は、塩、例えば酸付加塩の形態で、又は特定の場合には、カルボン酸塩、スルホン酸塩、及びリン酸塩などの有機塩基及び無機塩基の塩の形態で存在し得る。このような塩は全て本発明の範囲内であり、式（１）の化合物への言及は、実施形態１．１６６〜１．１６８に定義される化合物の塩形態を含む。
【００４３】
塩は、典型的には酸付加塩である。
【００４４】
本発明の塩は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ（Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ（Ｅｄｉｔｏｒ），Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｉｔｏｒ）、ＩＳＢＮ：３−９０６３９−０２６−８、ハードカバー、３８８ページ、２００２年８月）に記載の方法などの従来の化学的法によって塩基性又は酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般的に、こうした塩は、これらの化合物の遊離酸又は塩基を、水中若しくは有機溶媒中、又はこれら２つの混合物中（一般的には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルのような非水性媒質が使用される）で、適切な塩基又は酸と反応させることにより調製することができる。
【００４５】
酸付加塩（実施形態１．１６７で定義される）は、無機及び有機の両方の多種多様な酸で形成されてもよい。実施形態１．１６７に該当する酸付加塩の例としては、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸（例えばＬ−アスコルビン）、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミドベンゼン酸、ブタン酸、（＋）カンファー酸、カンファースルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエチルスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、グルクロン酸（例えば、Ｄ−グルクロン酸）、グルタミン酸（例えばＬ−グルタミン酸）、α−オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、ハロゲン化水素酸（例えば、臭化水素酸、塩化水素酸、ヨウ化水素酸）、イセチオン酸、乳酸（例えば（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸）、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、及び吉草酸、並びにアシル化アミノ酸及びカチオン交換樹脂からなる群から選択される酸と形成されるモノ塩又はジ塩が挙げられる。
【００４６】
式（１）の化合物がアミン官能基を含有する場合、これらは、例えば、当業者に周知の方法によりアルキル化剤との反応によって第四級アンモニウム塩を形成し得る。このような第四級アンモニウム化合物は、式（１）の範囲内である。
【００４７】
本発明の化合物は、塩が形成される酸のｐＫａに応じて、モノ塩又はジ塩として存在し得る。
【００４８】
本発明の化合物の塩形態は、典型的には薬剤として許容される塩であり、薬剤として許容される塩の例は、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９７７，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  Ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  Ｓａｌｔｓ，」Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，Ｖｏｌ．６６，ｐｐ．１〜１９に記載されている。しかしながら、薬剤として許容されない塩もまた、中間形態として調製されてもよく、これはその後、薬剤として許容される塩に変換され得る。このような薬剤として許容されない塩形態は、例えば、本発明の化合物の精製又は分離において有用である場合があり、これもまた本発明の一部を形成する。
【００４９】
立体異性体
立体異性体は、同じ分子式及び結合原子の配列を有するが、空間における原子の三次元配置においてのみ異なる異性体分子である。立体異性体は、例えば、幾何異性体又は光学異性体であり得る。
【００５０】
幾何異性体
幾何異性体では、異性は、炭素−炭素二重結合の場合のシス及びトランス（Ｚ及びＥ）異性、又はアミド結合の場合のシス及びトランス異性体、又は炭素窒素二重結合（例えばオキシム）の場合のｓｙｎ及びａｎｔｉ異性、又は回転制限がある結合の場合の回転異性、又はシクロアルカン環などの環の場合のシス及びトランス異性のように、二重結合に対する原子又は基の異なる配置によるものである。
【００５１】
したがって、別の実施形態（実施形態１．２００）では、本発明は、実施形態１．１〜１．１６８のいずれか１つに記載の化合物の幾何異性体を提供する。
【００５２】
光学異性体
式の化合物が１つ以上のキラル中心を含有し、２つ以上の光学異性体の形態で存在し得る場合、文脈上他の意味に解釈すべき場合を除き、化合物への言及は、個々の光学異性体、又は混合物（例えばラセミ混合物）、又は２つ以上の光学異性体のいずれかとして、これらの全ての光学異性体形態（例えば、エナンチオマー、エピマー及びジアステレオマー）を含む。
【００５３】
したがって、別の実施形態（実施形態１．２０１）では、本発明は、キラル中心を含有する実施形態１．１〜１．１６８のいずれか１つに記載の化合物を提供する。
【００５４】
光学異性体は、それらの光学活性（すなわち、＋及び−異性体、又はｄ及びｌ異性体として）で特徴付けることができ、又はそれらは、Ｃａｈｎ、Ｉｎｇｏｌｄ及びＰｒｅｌｏｇにより開発された「Ｒ及びＳ」命名法を使用する絶対立体化学的観点から特徴付けることができる（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｂｙ  Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９２，ｐａｇｅｓ  １０９〜１１４参照、更にＣａｈｎ，Ｉｎｇｏｌｄ  ＆  Ｐｒｅｌｏｇ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，１９６６，５，３８５〜４１５も参照されたい）。光学異性体は、キラルクロマトグラフィー（キラル担体上のクロマトグラフィー）などの多数の手法によって分離することができ、このような手法は当業者に周知である。キラルクロマトグラフィーの代替として、光学異性体を、（＋）−酒石酸、（−）−ピログルタミン酸、（−）−ジ−トルオイル−Ｌ−酒石酸、（＋）−マンデル酸、（−）−リンゴ酸、及び（−）−カンファースルホン酸などのキラル酸を用いてジアステレオマー塩を形成し、優先晶出によってジアステレオマーを分離し、次いで塩を解離させて遊離塩基の個々のエナンチオマーを得ることによって分離できる。
【００５５】
本発明の化合物が２つ以上の光学異性体形態として存在する場合、１対のエナンチオマー中の１つのエナンチオマーは、例えば生物学的活性に関して他のエナンチオマーより利点を呈する場合がある。したがって、特定の状況では、治療薬として、１対のエナンチオマーのうちの１つのみ、又は複数のジアステレオマーのうちの１つのみを使用することが望ましい場合がある。
【００５６】
したがって、別の実施形態（実施形態１．２０２）では、本発明は、１つ以上のキラル中心を有する実施形態１．２０１に記載の化合物を含有する組成物を提供し、実施形態１．２０１の化合物の少なくとも５５％（例えば、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％又は９５％）が、単一の光学異性体（例えば、エナンチオマー又はジアステレオマー）として存在する。
【００５７】
一般的な一実施形態（実施形態１．２０３）では、実施形態１．２０１の化合物（又は使用する化合物）の総量の９９％以上（例えば、実質的に全て）は、単一の光学異性体として存在する。
【００５８】
例えば、一実施形態（実施形態１．２０４では、化合物は単一のエナンチオマーとして存在する。
【００５９】
別の実施形態（実施形態１．２０５）では、化合物は、単一のジアステレオマーとして存在する。
【００６０】
本発明はまた、ラセミ体又は非ラセミ体であり得る光学異性体の混合物も提供する。したがって、本発明は以下を提供する。
１．２０６  光学異性体のラセミ混合物の形態である、実施形態１．１３１に記載の化合物。
１．２０７  光学異性体の非ラセミ混合物の形態である、実施形態１．１３１に記載の化合物。
【００６１】
同位体
実施形態１．１〜１．２０７のいずれか１つに定義される本発明の化合物は、１つ以上の同位体置換を含んでもよく、特定の元素への言及は、その元素の全ての同位体の範囲内に含まれる。例えば、水素に関しては、その範囲内に１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）、及び３Ｈ（Ｔ）が含まれる。同様に、炭素及び酸素に関しては、それらの範囲内に１２Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃ、並びに１６Ｏ及び１８Ｏがそれぞれ含まれる。
【００６２】
同様の方法で、特定の官能基への言及はまた、文脈により指示されない限り、その範囲内の同位体変更例も含む。例えば、エチル基などのアルキル基への言及はまた、基中の水素原子のうちの１つ以上が重水素又はトリチウム同位体の形態、例えば、エチル基では、５つ全ての水素原子が重水素同位体形態（過重水素化エチル基）ある変更例も包含する。
【００６３】
かかる同位体は、放射性同位体であってもよく、又は非放射性同位体であってもよい。本発明の一実施形態（実施形態１．２０８）では、実施形態１．１〜１．２０７のいずれか１つに記載の化合物は放射性同位体を含まない。このような化合物は、治療用途に好ましい。しかしながら、別の実施形態（実施形態１．２０９）では、実施形態１．１〜１．２０７のいずれか１つに記載の化合物は、１つ以上の放射性同位体を含有してもよい。このような放射性同位体を含有する化合物は、診断の状況で有用である場合がある。
【００６４】
溶媒和物
実施形態１．１〜１．２０９のいずれか１つに定義される式（１）の化合物は、溶媒和物を形成し得る。好ましい溶媒和物は、本発明の化合物の固体状態構造（例えば結晶構造）に、非毒性の薬剤として許容される溶媒の分子（以下、溶媒和溶媒と称する）を混合することによって形成される溶媒和物である。このような溶媒の例としては、水、アルコール（エタノール、イソプロパノール、及びブタノールなど）及びジメチルスルホキシドが挙げられる。溶媒和物は、溶媒又は溶媒和溶媒を含有する溶媒の混合物を用いて本発明の化合物を再結晶化することによって調製することができる。任意のある場合において溶媒和物が形成されているか否かは、熱重量分析（ＴＧＥ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）及びＸ線結晶解析などの周知の標準的な手法を用いて、化合物の結晶を分析することによって決定できる。溶媒和物は、化学量論的又は非化学量論的溶媒和物であり得る。特に好ましい溶媒和物は水和物であり、水和物の例としては、半水和物、一水和物及び二水和物が挙げられる。
【００６５】
したがって、更なる実施形態１．３０１及び１．３０２では、本発明は以下を提供する。
１．３０１  溶媒和物の形態である、実施形態１．１〜１．２０９のいずれか１つに記載の化合物。
１．３０２  溶媒和物が水和物である、実施形態１．３０１に記載の化合物。
【００６６】
溶媒和物及びそれらの作製及び特徴確認のために使用される方法に関するより詳細な考察については、Ｂｒｙｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｏｌｉｄ−Ｓｔａｔｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（ＳＳＣＩ，Ｉｎｃ  ｏｆ  Ｗｅｓｔ  Ｌａｆａｙｅｔｔｅ，ＩＮ，ＵＳＡ，１９９９，ＩＳＢＮ  ０−９６７−０６７１０−３）を参照されたい。
【００６７】
あるいは、本発明の化合物は、水和物として存在するのではなく無水物であってもよい。したがって、別の実施形態（実施形態１．３０３）では、本発明は、無水形態（例えば無水結晶形態）の、実施形態１．１〜１．２０９のいずれか１つに定義される化合物を提供する。
【００６８】
結晶形態及び非晶質形態
実施形態１．１〜１．３０３のいずれか１つの化合物は、結晶状態又は非結晶状態（例えば非晶質）で存在してもよい。化合物が結晶状態で存在するか否かは、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）などの標準的な手法によって容易に決定することができる。結晶及びそれらの結晶構造は、単結晶Ｘ線結晶解析、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、及び赤外分光法、例えば、フーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ）などの多数の手法を使用して確認できる。様々な湿度条件下での結晶の挙動は、重力水蒸気吸着測定によって、またＸＲＰＤによっても分析することができる。化合物の結晶構造の決定は、本明細書に記載されるもの、及びＦｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ  ｏｆ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ，Ｃ．Ｇｉａｃｏｖａｚｚｏ，Ｈ．Ｌ．Ｍｏｎａｃｏ，Ｄ．Ｖｉｔｅｒｂｏ，Ｆ．Ｓｃｏｒｄａｒｉ，Ｇ．Ｇｉｌｌｉ，Ｇ．Ｚａｎｏｔｔｉ  ａｎｄ  Ｍ．Ｃａｔｔｉ，（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ／Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，１９９２  ＩＳＢＮ  ０−１９−８５５５７８−４（ｐ／ｂ），０−１９−８５５７９−２（ｈ／ｂ））に記載されるものなどの従来の方法によって実施できる、Ｘ線結晶解析によって行うことができる。この手法は、単結晶のＸ線回折の分析及び解釈を伴う。非晶質固体では、結晶形態で通常存在する３次元構造は存在せず、非晶質形態での互いに対する分子の位置は本質的にランダムである（例えば、Ｈａｎｃｏｃｋ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（１９９７），８６，１参照）。
【００６９】
したがって、更なる実施形態では、本発明は以下を提供する。
１．４０１  結晶形態である、実施形態１．１〜１．３０３のいずれか１つに記載の化合物。
１．４０２
（ａ）結晶性が５０％〜１００％、より具体的には、結晶性が少なくとも５０％、又は結晶性が少なくとも６０％、又は結晶性が少なくとも７０％、又は結晶性が少なくとも８０％、又は結晶性が少なくとも９０％、又は結晶性が少なくとも９５％、又は結晶性が少なくとも９８％、又は結晶性が少なくとも９９％、又は結晶性が少なくとも９９．５％、又は結晶性が少なくとも９９．９％、例えば結晶性が１００％である、実施形態１．１〜１．３０３のいずれか１つに記載の化合物。
１．４０３  非晶質形態である、実施形態１．１〜１．３０３のいずれか１つに記載の化合物。
【００７０】
プロドラッグ
実施形態１．１〜１．１６８のいずれか１つに定義される式（１）又は（１ａ）の化合物は、プロドラッグの形態で提示されてもよい。「プロドラッグ」とは、例えば、実施形態１．１〜１．１６８のいずれか１つに定義されるような式（１）の生物学的に活性のある化合物に、ｉｎ  ｖｉｖｏで変換される任意の化合物を意味する。
【００７１】
例えば、いくつかのプロドラッグは、活性化合物のエステル（例えば、生理学的に許容される代謝的に不安定なエステル）である。代謝中、エステル基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）が切断されて活性薬剤が生じる。このようなエステルは、例えば、親化合物中に存在する任意のヒドロキシル基を、必要に応じて親化合物中に存在する任意の他の反応性基を保護した後にエステル化し、続いて必要に応じて脱保護することによって形成され得る。
【００７２】
また、いくつかのプロドラッグを酵素的に活性化させて、活性化合物、又は更なる化学反応によって活性化合物を生成する化合物（例えば、ＡＤＥＰＴ、ＧＤＥＰＴ、ＬＩＤＥＰＴなど）を得る。例えば、プロドラッグは、糖誘導体又は他のグリコシド結合体であってもよく、又はアミノ酸エステル誘導体であってもよい。
【００７３】
したがって、別の実施形態（実施形態１．５００）では、本発明は、化合物が、生理学的条件下で変換可能でありヒドロキシル基又はアミノ基を形成する官能基を含有する、実施形態１．１〜１．１６８のいずれか１つに定義される化合物のプロ−ドラッグを提供する。
【００７４】
錯体及び包接体
実施形態１．１〜１．１６８の式（１）に更に包含されるのは、実施形態１．１〜１．１６８．の化合物の錯体（例えば、シクロデキストリンなどの化合物との包接錯体若しくは包接外、又は金属との錯体）である。
【００７５】
したがって、別の実施形態（実施形態１．６００）では、本発明は、錯体又は包接体の形態である実施形態１．１〜１．１６８のいずれか１つに記載の化合物を提供する。
【００７６】
生物活性及び治療用途
本発明の化合物は、ムスカリンＭ１受容体アゴニストとしての活性を有する。化合物のムスカリン活性は、以下の実施例Ａに記載のホスホ−ＥＲＫ１／２アッセイを使用して決定することができる。
【００７７】
本発明の化合物の重要な利点は、Ｍ１受容体に対して、Ｍ２及びＭ３受容体サブタイプよりも選択性が高いことである。本発明の化合物は、Ｍ２及びＭ３受容体サブタイプのアゴニストではない。例えば、本発明の化合物が、実施例Ａに記載の機能アッセイにおいて、典型的には、少なくとも６（好ましくは少なくとも６．５）のｐＥＣ５０値、及び８０超（好ましくは１００超）のＥｍａｘ値をＭ１受容体に対して有するのに対し、実施例Ａに記載の機能アッセイにおいて、５未満のｐＥＣ５０値及び２０％未満のＥｍａｘ値をＭ２及びＭ３サブタイプに対して試験したときに有する。
【００７８】
本発明のいくつかの化合物はまた、Ｍ１受容体に対してＭ４受容体よりも選択性が高い。このような化合物の例としては、１−１、１−３、１−４、１−９、１−１０、２−１、２−３、２−４、２−５、２−７、２−８、２−１０、２−１７、３−１９、３−２０、３−３１、３−３２、４−７、４−１２及び５−１が挙げられる。
【００７９】
本発明の他の化合物は、Ｍ１及びＭ４受容体の両方において活性を有する。このような化合物の例としては、３−２、３−３、３−６、３−８、３−１６、３−１７、４−６、６−２、１２−１、１２−２及び１３−１が挙げられる。
【００８０】
したがって、実施形態２．１〜２．１７では、本発明は以下を提供する。
２．１  医薬品において使用するための、実施形態１．１〜１．６００のいずれか１つに記載の化合物。
２．２  ムスカリンＭ１受容体アゴニストとして使用するための、実施形態１．１〜１．６００のいずれか１つに記載の化合物。
２．３  ムスカリンＭ１受容体アゴニストであって、本明細書の実施例Ａのアッセイ、又はこれに実質的に類似するアッセイにおいて、６．０〜１０．０の範囲のｐＥＣ５０、及び、少なくとも９０のＥｍａｘを、Ｍ１受容体に対して有する、実施形態１．１〜１．６００のいずれか１つに記載の化合物。
２．４  ムスカリンＭ１受容体アゴニストであって、６．５〜１０．０の範囲のｐＥＣ５０を有する、実施形態２．３に記載の化合物。
２．５  ムスカリンＭ１受容体アゴニストであって、６．８〜７．９の範囲のｐＥＣ５０を有する、実施形態２．３に記載の化合物。
２．６  ムスカリンＭ１受容体アゴニストであって、７．１〜７．９の範囲のｐＥＣ５０を有する、実施形態２．３に記載の化合物。
２．７  少なくとも９５のＥｍａｘを、Ｍ１受容体に対して有する、実施形態２．３〜２．６に記載の化合物。
２．８  ムスカリンＭ４受容体アゴニストであって、本明細書の実施例Ａのアッセイ、又はこれに実質的に類似するアッセイにおいて、６．０〜９．０の範囲のｐＥＣ５０、及び、少なくとも９０のＥｍａｘを、Ｍ４受容体に対して有する、実施形態１．１〜１．６００のいずれか１つに記載の化合物。
２．９  ムスカリンＭ４受容体アゴニストであって、６．５〜９．０の範囲のｐＥＣ５０を有する、実施形態２．８に記載の化合物。
２．１０  少なくとも９５のＥｍａｘを、Ｍ４受容体に対して有する、実施形態２．８又は実施形態２．９に記載の化合物。
２．１１  Ｍ１受容体に対して、ムスカリンＭ２及びＭ３受容体と比較して選択的である、実施形態２．３〜２．７のいずれか１つに記載の化合物。
２．１２  ５未満のｐＥＣ５０及び５０未満のＥｍａｘを、ムスカリンＭ２及びＭ３受容体サブタイプに対して有する、実施形態２．３〜２．１１のいずれか１つに記載の化合物。
２．１３  ４．５未満のｐＥＣ５０及び３０未満のＥｍａｘを、ムスカリンＭ２及びＭ３受容体サブタイプに対して有する、実施形態２．１２に記載の化合物。
２．１４  ムスカリンＭ１受容体によって媒介される疾患又は状態の治療に使用するための、実施形態１．１〜１．６００及び実施形態２．３〜２．１３のいずれか１つに記載の化合物。
２．１５  Ｍ１受容体に対して、ムスカリンＭ２、Ｍ３、及びＭ４受容体と比較して選択的である、実施形態１．１〜１．６００のいずれか１つに記載の化合物。
２．１６  ５未満のｐＥＣ５０及び５０未満のＥｍａｘを、ムスカリンＭ２、Ｍ３、及びＭ４受容体サブタイプのそれぞれに対して有する、実施形態２．１５に記載の化合物。
２．１７  ４．５未満のｐＥＣ５０及び／又は３０未満のＥｍａｘを、ムスカリンＭ２、Ｍ３、及びＭ４受容体サブタイプのそれぞれに対して有する、実施形態２．１６に記載の化合物。
２．１８  Ｍ１及びＭ４受容体に対して、ムスカリンＭ２及びＭ３受容体と比較して選択的である、実施形態１．１〜１．６００のいずれか１つに記載の化合物。
２．１９  ５未満のｐＥＣ５０及び５０未満のＥｍａｘを、ムスカリンＭ２及びＭ３受容体サブタイプのそれぞれに対して有する、実施形態２．１８に記載の化合物。
２．２０  ４．５未満のｐＥＣ５０及び３０未満のＥｍａｘを、ムスカリンＭ２及びＭ３受容体サブタイプのそれぞれに対して有する、実施形態２．１９に記載の化合物。
【００８１】
これらのムスカリンＭ１及び／又はＭ４受容体アゴニスト活性により、本発明の化合物は、アルツハイマー病、統合失調症及びその他精神障害、認知障害、並びにムスカリンＭ１及び／又はＭ４受容体によって媒介される他の疾患の治療に使用することができ、様々な種類の疼痛の治療にも使用することができる。
【００８２】
したがって、実施形態２．２１〜２．４２では、本発明は以下を提供する。
２．２１  認知障害又は精神障害の治療に使用するための、実施形態１．１〜１．６００のいずれか１つに記載の化合物。
２．２２  認知障害又は精神障害が、認知機能障害、軽度認知障害、前頭側頭型認知症、血管性認知症、レビー小体型認知症、初老期認知症、老人性認知症、フリートライヒ運動失調症、ダウン症候群、ハンチントン舞踏病、運動過剰症、躁病、トゥレット症候群、アルツハイマー病、進行性核上性麻痺、注意、指示、学習障害、記憶（すなわち、記憶障害、記憶喪失、健忘症、一過性全健忘症候群、及び加齢性記憶障害）、及び言語機能などの認知機能の障害；脳卒中、ハンチントン病、ピック病、エイズ関連認知症、又は、多発脳梗塞性認知症、アルコール性認知症、甲状腺機能低下症関連認知症などの他の認知症状体、並びに、小脳萎縮及び筋萎縮性側索硬化症などの他の変性疾患に関連する認知症の結果としての認知障害；せん妄又はうつ病（仮性認知症状態）外傷、頭部外傷、加齢性認知低下、脳卒中、神経変性、薬物誘発状態、神経毒性剤、加齢性認知障害、自閉症関連認知障害、ダウン症候群、精神病に関連する認知障害、及び電気ショック治療後関連認知障害などの認知低下を引き起こし得る他の急性又は亜急性の状態；ニコチン、大麻、アンフェタミン、コカインなどの薬物乱用又は薬物離脱による認知障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、並びに、パーキンソン病、神経遮断薬誘発性パーキンソニズム、及び遅発性ジスキネジアなどの運動障害性疾患、統合失調症、統合失調症様疾患、精神病症うつ病、躁病、急性躁病、偏執症、幻覚障害及び妄想性障害、人格障害、強迫性障害、統合失調性障害、妄想性障害、悪性腫瘍、代謝障害、内分泌疾患又はナルコレプシーによる精神病、薬物乱用又は薬物離脱による精神病、双極性障害、てんかん、並びに統合失調性感情障害から選択される状態を含む、又はこれらから生じる、又はこれらに関連する、実施形態２．２１に記載の用途用の化合物。
２．２３  アルツハイマー病の治療に使用するための、実施形態１．１〜１．６００のいずれか１つに記載の化合物。
２．２４  精神分裂病の治療に使用するための、実施形態１．１〜１．６００のいずれか１つに記載の化合物。
２．２５  被験体（例えば、ヒト、例えば、このような治療を必要とするヒトなどの哺乳類患者）における認知障害の治療方法であって、治療有効用量の、実施形態１．１〜１．６００のいずれか１つに記載の化合物の投与を含む、方法。
２．２６  認知障害が、実施形態２．２２に定義されるような状態を含む、又はそれらから生じる、又はそれらに関連する、実施形態２．２５に記載の方法。
２．２７  認知障害が、アルツハイマーから生じる、又はこれに関連する、実施形態２．２６に記載の方法。
２．２８  認知障害が統合失調症である、実施形態２．２７に記載の方法。
２．２９  認知障害の治療のための薬剤の製造のための、実施形態１．１〜１．６００のいずれか１つに記載の化合物の使用。
２．３０  認知障害が、実施形態２．２２に定義されるような状態を含む、又はそれらから生じる、又はそれらに関連する、実施形態２．２９に記載の使用。
２．３１  認知障害が、アルツハイマーから生じる、又はこれに関連する、実施形態２．３０に記載の使用。
２．３２  認知障害が統合失調症である、実施形態２．３０に記載の使用。
２．３３  急性、慢性、神経因性、又は炎症性疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全身神経痛、内臓痛、変形性関節炎痛、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性ニューロパシー、神経根痛、坐骨神経痛、腰痛、頭頸部痛、激しい難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後疼痛、又は癌性疼痛の治療又はこれらの重篤度を軽減するための、実施形態１．１〜１．６００のいずれか１つに記載の化合物。
２．３４  急性、慢性、神経因性、又は炎症性疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全身神経痛、内臓痛、変形性関節炎痛、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性ニューロパシー、神経根痛、坐骨神経痛、腰痛、頭頸部痛、激しい難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後疼痛、又は癌性疼痛の治療又はこれらの重篤度を軽減するであって、治療有効用量の、実施形態１．１〜１．６００のいずれか１つに記載の化合物の投与を含む、方法。
２．３５  緑内障における眼内圧の低下、並びにシェーグレン症候群などのドライアイ及びドライマウスの治療などの、末梢性障害の治療のための、実施形態１．１〜１．６００のいずれか１つに記載の化合物。
２．３６  緑内障における眼内圧の低下、並びにシェーグレン症候群などのドライアイ及びドライマウスの治療などの、末梢性障害の治療方法であって、治療有効用量の、実施形態１．１〜１．６００のいずれか１つに記載の化合物の投与を含む、方法。
２．３７  急性、慢性、神経因性、若しくは炎症性疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全身神経痛、内臓痛、変形性関節炎痛、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性ニューロパシー、神経根痛、坐骨神経痛、腰痛、頭頸部痛、激しい難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後疼痛、若しくは癌性疼痛の治療若しくはこれらの重篤度を軽減するための、又は、緑内障における眼内圧の低下、並びにシェーグレン症候群などのドライアイ及びドライマウスの治療などの、末梢性障害を治療するための、薬剤を製造するための、実施形態１．１〜１．６００のいずれか１つに記載の化合物の使用。
２．３８  例えば、尋常性天疱瘡、疱疹状皮膚炎、類天疱瘡、及びその他水疱形成性皮膚状態による皮膚病変の治療に使用のための、実施形態１．１〜１．６００のいずれか１つに記載の化合物の使用。
２．３９  機能性消化不良症、過敏性腸症候群、胃食道酸逆流症（ＧＥＲ）、並びに食道運動障害、胃不全麻痺及び慢性下痢の症状などの消化管機能及び運動の変化に関連する状態の治療、予防、寛解、又は回復に使用のための、実施形態１．１〜１．６００のいずれか１つに記載の化合物の使用。
２．４０  Ｂｏｓｍａ−Ｈｅｎｋｉｎ−Ｃｈｒｉｓｔｉａｎｓｅｎ症候群、化学中毒（例えばセレン及び銀）、下垂体低下症、カルマン症候群、頭蓋骨折、腫瘍治療及び甲状腺機能低下などの嗅覚障害の治療に使用のための、実施形態１．１〜１．６００のいずれか１つに記載の化合物の使用。
２．４１  依存症の治療に使用するための、実施形態１．１〜１．６００のいずれか１つに記載の化合物の使用。
２．４２  パーキンソン病、ＡＤＨＤ、ハンチントン病、トゥレット症候群、及び、疾患を活性化する潜在的病原因子としてドパミン作動性機能不全が関連する他の症候群などの運動障害の治療のための、実施形態１．１〜１．６００のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【００８３】
式（１）の化合物の調製方法
式（１）の化合物は、当業者に周知の合成方法に従って、及び本明細書に記載されるように調製することができる。
【００８４】
したがって、別の実施形態（実施形態３．１）では、本発明は、実施形態１．１〜１．１６８のいずれか１つに定義される化合物の調製プロセスを提供し、このプロセスは以下を含む。
（Ａ）  Ｑ１が窒素である式（１）の化合物を調製する必要がある場合、式（１０）の化合物の、
【００８５】
【化１８】
2019530725.tif 000020
式（１１）の化合物との、
【００８６】
【化１９】
2019530725.tif 000021
還元型アミノ化条件下での反応であって、ｐ、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ４、Ｑ５、Ｒ５、Ｖ、Ｗ、Ｘ１及びＸ２が、実施形態１．１〜１．１６８のいずれか１つに定義されるものである反応、又は、
（Ｂ）Ｑ２が窒素であり、Ｗが−Ｑ３Ｃ（Ｏ）ＹＣＨ２Ｒ４であり、Ｑ３が結合である式（１）の化合物を調製する必要がある場合、式（１２）の化合物の、
【００８７】
【化２０】
2019530725.tif 000022
式Ｃｌ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−Ｒ４の化合物との反応であって、ｐ、Ｑ１、Ｑ４、Ｑ５、Ｒ４、Ｒ５、Ｖ、Ｘ１及びＸ２が、実施形態１．１〜１．１６８のいずれか１つに定義されるものである反応、又は、
（Ｃ）  Ｑ２が窒素であり、Ｗが−Ｑ３Ｃ（Ｏ）ＹＣＨ２Ｒ４であり、Ｑ３が基−（Ａｌｋ）ｑ−ＮＲ６である式（１）の化合物を調製する必要がある場合、式（１３）の化合物の、
【００８８】
【化２１】
2019530725.tif 000023
式Ｃｌ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−Ｒ４の化合物との反応であって、ｐ、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ４、Ｑ５、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｖ、Ｘ１及びＸ２が、実施形態１．１〜１．１６８のいずれか１つに定義されるものである反応、
及び任意に、
（Ｄ）  式（１）の１つの化合物の式（１）の別の化合物への変換。
【００８９】
プロセス変更例（Ａ）において、モノ保護されたジアミン（１１）を、還元型アミノ化条件下で置換シクロヘキサノン（１０）と反応させる。還元型アミノ化反応は、典型的には、周囲温度から穏やかな加熱（例えば、約２０℃〜約７０℃の温度）において、ジクロロメタン又はジクロロエタン含有酢酸などの溶媒中のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化ホウ素還元剤、又は、シアノ水素化ホウ素ナトリウムの塩化亜鉛との組み合わせ、又は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのチタンイソプロポキシドとの組み合わせのいずれかを用いて行われる。
【００９０】
式（１０）の置換シクロヘキサノンは、以下のスキーム１に示される一連の反応によって調製することができる。すなわち、保護された置換シクロヘキサノン（１４）を、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、ナトリウムヘキサメチルジシラザン（ＮａＨＭＤＳ）、又はカリウムヘキサメチルジシラザン（ＫＨＭＤＳ）などの好適な塩基を用いて脱プロトン化し、次いでアニオンを好適な反応性有機ハロゲン化物（１５）と反応させて、保護された置換シクロヘキサノン（１６）を得る。次いで、スキーム１に示されるように、ジクロロメタン中トリフルオロ酢酸などの有機酸、又はジオキサン中ＨＣｌなどの無機酸を使用して環状アセタール基を除去することによって脱保護し、置換シクロヘキサノン（１０）を得る。
【００９１】
【化２２】
2019530725.tif 000024
【００９２】
式（１０）の置換シクロヘキサノンへの代替経路をスキーム２に示す。式（１７）のアルキル化合物を、ｔＢｕＯＫ、ＮａＨＭＤＳ又はＫＨＭＤＳなどの好適な塩基を用いて脱プロトン化し、次いでアニオンをメチルアクリレートと反応させて、保護された置換シクロヘキサノン（１８）を得ることができる。これらを、ｔＢｕＯＫ、ＬｉＯＨ又はＮａＯＨなどの好適な塩基で処理し、続いて加熱することによって脱段酸化し、置換シクロキサンノン（１０）を得ることができる。
【００９３】
【化２３】
2019530725.tif 000025
【００９４】
形成後、式（１）の１つの化合物、又はその保護された誘導体を、当業者に周知の方法によって式（１）の別の化合物に変換することができる。１つの官能基を別の官能基に変換する合成手順の例は、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ及びＯｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ（上記参考文献参照）又はＦｉｅｓｅｒｓ’Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １〜１７，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｍａｒｙ  Ｆｉｅｓｅｒ（ＩＳＢＮ：０−４７１−５８２８３−２）などの標準的テキストに述べられている。
【００９５】
上記の反応の多くにおいて、反応が分子上の望ましくない位置で起こるのを防ぐために、１つ以上の基の保護が必要な場合がある。保護基の例、及び官能基の保護及び脱保護法の例は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｗｕｔｓ；３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９９）に記載されている。
【００９６】
前述の方法によって作製された化合物を、当業者に周知の様々な方法のいずれかによって単離及び精製してもよく、このような方法の例としては、カラムクロマトグラフィー（例えば、フラッシュクロマトグラフィー）及びＨＰＬＣなどの再結晶化及びクロマトグラフ法が挙げられる。
【００９７】
形成後、式（１）の１つの化合物、又はその保護された誘導体を、当業者に周知の方法によって式（１）の別の化合物に変換することができる。１つの官能基を別の官能基に変換する合成手順の例は、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ及びＯｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ（上記参考文献参照）又はＦｉｅｓｅｒｓ’Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １〜１７，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｍａｒｙ  Ｆｉｅｓｅｒ（ＩＳＢＮ：０−４７１−５８２８３−２）などの標準的テキストに述べられている。
【００９８】
上記の反応の多くにおいて、反応が分子上の望ましくない位置で起こるのを防ぐために、１つ以上の基の保護が必要な場合がある。保護基の例、及び官能基の保護及び脱保護法の例は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｗｕｔｓ；３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９９）に記載されている。
【００９９】
前述の方法によって作製された化合物を、当業者に周知の様々な方法のいずれかによって単離及び精製してもよく、このような方法の例としては、カラムクロマトグラフィー（例えば、フラッシュクロマトグラフィー）及びＨＰＬＣなどの再結晶化及びクロマトグラフ法が挙げられる。
【０１００】
式（１ａ）の化合物の調製方法
式（１ａ）の化合物は、当業者に周知の合成方法に従って、及び本明細書に記載されるように調製することができる。
【０１０１】
したがって、別の実施形態（実施形態３．２）では、本発明は、実施形態１．２０〜１．１６８のいずれか１つに定義される化合物の調製プロセスを提供し、このプロセスは以下を含む。
（Ａ）  Ｑ１が窒素である式（１ａ）の化合物を調製する必要がある場合、式（１０ａ）の化合物の、
【０１０２】
【化２４】
2019530725.tif 000026
式（１１ａ）の化合物との、
【０１０３】
【化２５】
2019530725.tif 000027
還元型アミノ化条件下での反応であって、ｐ、Ｚ、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｖ、Ｗ、Ｘ１及びＸ２が、実施形態１．２０〜１．１６８のいずれか１つに定義されるものである反応、又は、
（Ｂ）Ｑ２が窒素であり、Ｗが−Ｑ３Ｃ（Ｏ）ＹＣＨ２Ｒ４であり、Ｑ３が結合である式（１ａ）の化合物を調製する必要がある場合、式（１２ａ）の化合物の、
【０１０４】
【化２６】
2019530725.tif 000028
式Ｃｌ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−Ｒ４の化合物との反応であって、ｐ、Ｚ、Ｑ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｖ、Ｘ１及びＸ２が、実施形態１．２０〜１．１６８のいずれか１つに定義されるものである反応、又は、
（Ｃ）  Ｑ２が窒素であり、Ｗが−Ｑ３Ｃ（Ｏ）ＹＣＨ２Ｒ４であり、Ｑ３が基−（Ａｌｋ）ｑ−ＮＲ６である式（１ａ）の化合物を調製する必要がある場合、式（１３ａ）の化合物の、
【０１０５】
【化２７】
2019530725.tif 000029
式Ｃｌ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−Ｒ４の化合物との反応であって、ｐ、ｑ、Ｚ、Ｑ１、Ｑ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｖ、Ｘ１及びＸ２が、実施形態１．１〜１．１６８のいずれか１つに定義されるものである反応、
及び任意に、
（Ｄ）  式（１ａ）の１つの化合物の式（１ａ）の別の化合物への変換。
【０１０６】
プロセス変更例（Ａ）において、モノ保護されたジアミン（１１ａ）を、還元型アミノ化条件下で置換シクロヘキサノン（１０ａ）と反応させる。還元型アミノ化反応は、典型的には、周囲温度から穏やかな加熱（例えば、約２０℃〜約７０℃の温度）において、ジクロロメタン又はジクロロエタン含有酢酸などの溶媒中のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化ホウ素還元剤、又は、シアノ水素化ホウ素ナトリウムの塩化亜鉛との組み合わせ、又は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのチタンイソプロポキシドとの組み合わせのいずれかを用いて行われる。
【０１０７】
上記の反応の多くにおいて、反応が分子上の望ましくない位置で起こるのを防ぐために、１つ以上の基の保護が必要な場合がある。保護基の例、及び官能基の保護及び脱保護法の例は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｗｕｔｓ；３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９９）に記載されている。
【０１０８】
前述の方法によって作製された化合物を、当業者に周知の様々な方法のいずれかによって単離及び精製してもよく、このような方法の例としては、カラムクロマトグラフィー（例えば、フラッシュクロマトグラフィー）及びＨＰＬＣなどの再結晶化及びクロマトグラフ法が挙げられる。
【０１０９】
形成後、式（１ａ）の１つの化合物、又はその保護された誘導体を、当業者に周知の方法によって式（１ａ）の別の化合物に変換することができる。１つの官能基を別の官能基に変換する合成手順の例は、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ及びＯｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ（上記参考文献参照）又はＦｉｅｓｅｒｓ’Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−１７，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｍａｒｙ  Ｆｉｅｓｅｒ（ＩＳＢＮ：０−４７１−５８２８３−２）などの標準的テキストに述べられている。
【０１１０】
製剤処方
活性化合物を単独で投与することが可能であるが、医薬組成物（例えば、製剤）として提示することが好ましい。
【０１１１】
したがって、本発明の別の実施形態（実施形態４．１）では、実施形態１．１〜１．６００のいずれか１つに定義される式（１）の少なくとも１つの化合物を、少なくとも１つの薬剤として許容される賦形剤と共に含む、医薬組成物が提供される。
【０１１２】
一実施形態（実施形態４．２）では、組成物は錠剤組成物である。
【０１１３】
別の実施形態（実施形態４．３）では、組成物はカプセル組成物である。
【０１１４】
薬剤として許容される賦形剤は、例えば、担体（例えば、固体、液体又は半固体担体）、補助剤、希釈剤（例えば、充填剤又は増量剤などの固体希釈剤、並びに、溶媒及び共溶媒などの液体希釈剤）、造粒剤、バインダー、流動助剤、コーティング剤、放出制御剤（例えば、放出減速又は遅延ポリマー又はワックス）、結合剤、崩壊剤、緩衝剤、潤滑剤、防腐剤、抗真菌剤及び抗菌剤、酸化防止剤、緩衝剤、浸透圧調整剤、増粘剤、香味剤、甘味料、顔料、可塑剤、味覚マスキング剤、安定剤、又は医薬組成物に従来使用されている任意の他の賦形剤から選択できる。
【０１１５】
本明細書で使用するとき、用語「薬剤として許容される」は、良識ある医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症がなく、妥当なリスクベネフィット比に見合う、被検体（例えば、ヒト被検体）と接触させて使用するのに好適な、化合物、材料、組成物、及び／又は剤形を意味する。各賦形剤はまた、製剤の他の成分と相溶するという意味で「許容され」なければならない。
【０１１６】
式（１）の化合物を含有する医薬組成物は、既知の手法に従って配合でき、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，ＵＳＡを参照されたい。
【０１１７】
医薬組成物は、経口、非経口、局所、鼻腔内、気管支内、舌下、点眼、点耳、直腸、膣内、又は経皮投与に好適な任意の形態であり得る。
【０１１８】
経口投与に好適な医薬剤形としては、錠剤（コーティング錠又は素錠）、カプセル（ハード又はソフトシェル）、カプレット、丸剤、トローチ、シロップ、液剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤及び懸濁剤、舌下錠剤、口腔内崩壊錠（ウエハー）、又はバッカルパッチなどのパッチが挙げられる。
【０１１９】
錠剤組成物は、単位用量の活性化合物を、糖又は糖アルコール、例えばラクトース、スクロース、ソルビトール若しくはマンニトールなどの不活性希釈剤又は担体、並びに／又は、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、又は、微結晶セルロース（ＭＣＣ）、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びトウモロコシデンプンなどのデンプンといったセルロース若しくはその誘導体などの非糖由来希釈剤と共に含有できる。錠剤はまた、ポリビニルピロリドンなどの結合剤及び造粒剤、崩壊剤（例えば、架橋カルボキシメチルセルロースなどの膨潤性架橋ポリマー）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸塩）、防腐剤（例えば、パラベン）、酸化防止剤（例えば、ＢＨＴ）、緩衝剤（例えば、リン酸又はクエン酸緩衝剤）、及びクエン酸／重炭酸混合物などの発泡剤などの標準的な成分を含有してもよい。このような賦形剤は周知であり、ここで詳細に説明する必要はない。
【０１２０】
錠剤は、胃液と接触すると薬物を放出する（即時放出錠剤）か、長期間又はＧＩ管の特定の領域において制御された様式で放出する（制御放出錠剤）かのいずれかに設計されてもよい。
【０１２１】
医薬組成物は、典型的には、約１％（ｗ／ｗ）〜約９５％の好ましくは活性成分の％（ｗ／ｗ）と、９９％（ｗ／ｗ）〜５％（ｗ／ｗ）の薬剤として許容される賦形剤（例えば、上記に定義されたもの）又はかかる賦形剤の組み合わせを含む。好ましくは、組成物は、約２０％（ｗ／ｗ）〜約９０％（ｗ／ｗ）の活性成分と、８０％（ｗ／ｗ）〜１０％の薬学的賦形剤又は賦形剤の組み合わせを含む。医薬組成物は、約１％〜約９５％、好ましくは約２０％〜約９０％の活性成分を含む。本発明による医薬組成物は、例えば、アンプル、バイアル、坐剤、プレフィルドシリンジ、糖衣錠、散剤、錠剤、又はカプセルの形態などの単位用量形態であってよい。
【０１２２】
錠剤及びカプセルは、例えば、０〜２０％の崩壊剤、０〜５％の潤滑剤、０〜５％の流動助剤、及び／又は０〜９９％（ｗ／ｗ）充填剤／又は増量剤（薬物用量による）を含有してもよい。これらはまた、０〜１０％（ｗ／ｗ）のポリマー結合剤、０〜５％（ｗ／ｗ）の酸化防止剤、０〜５％（ｗ／ｗ）の顔料を含有してもよい。徐放性錠剤は、典型的には、０〜９９％（ｗ／ｗ）の放出制御（例えば、遅延）ポリマー（用量に応じて）を更に含有する。錠剤又はカプセルのフィルムコーティングは、典型的には、０〜１０％（ｗ／ｗ）のポリマー、０〜３％（ｗ／ｗ）の顔料、及び／又は０〜２％（ｗ／ｗ）の可塑剤を含有する。
【０１２３】
非経口製剤は、典型的には、０〜２０％（ｗ／ｗ）の緩衝剤、０〜５０％（ｗ／ｗ）の共溶媒、及び／又は０〜９９％（ｗ／ｗ）の注射用水（ＷＦＩ）（用量に応じて、かつ凍結乾燥した場合）を含有する。筋肉内デポー製剤は、０〜９９％（ｗ／ｗ）の油も含有してよい。
【０１２４】
製剤処方は、単一のパッケージ、通常はブリスターパック内に全治療行程を含む、「患者用パック」に入れて患者に提示され得る。
【０１２５】
式（１）の化合物は、一般に単位剤形で提示され、したがって、典型的には、所望のレベルの生物活性を提供するのに十分な化合物を含有する。例えば、製剤は、１ナノグラム〜２グラムの活性成分、例えば１ナノグラム〜２ミリグラムの活性成分を含有してもよい。これらの範囲内で、化合物の特定の部分範囲は、０．１ミリグラム〜２グラムの活性成分（より通常は１０ミリグラム〜１グラム、例えば５０ミリグラム〜５００ミリグラム）、又は１マイクログラム〜２０ミリグラム（例えば、１マイクログラム〜１０ミリグラム、例えば０．１ミリグラム〜２ミリグラムの活性成分）である。
【０１２６】
経口組成物の場合、単位剤形は、１ミリグラム〜２グラム、より典型的には１０ミリグラム〜１グラム、例えば５０ミリグラム〜１グラム、例えば１００ミリグラム〜１グラムの活性化合物を含有し得る。
【０１２７】
活性化合物は、所望の治療効果を達成するのに十分な量（有効量）で、それを必要とする患者（例えば、ヒト又は動物患者）に投与される。投与される化合物の正確な量は、標準的な手順に従って、監督医師によって決定され得る。
【実施例】
【０１２８】
ここで、以下の実施例に記載される特定の実施形態を参照することにより本発明を例示するが、これらに限定されない。
【０１２９】
実施例１−１〜２５−１
以下の表１に示す実施例１−１〜２５−１の化合物を調製した。出発物質及び中間体を表２に記載する。実施例１−１〜２５−１の化合物のＮＭＲ及びＬＣＭＳ特性、並びにそれらの調製に使用した方法を表３に示す。
【０１３０】
【表１−１】
2019530725.tif 000030
【０１３１】
【表１−２】
2019530725.tif 000031
【０１３２】
【表１−３】
2019530725.tif 000032
【０１３３】
【表１−４】
2019530725.tif 000033
【０１３４】
【表１−５】
2019530725.tif 000034
【０１３５】
【表１−６】
2019530725.tif 000035
【０１３６】
【表１−７】
2019530725.tif 000036
【０１３７】
一般的手順
調製経路が含まれていない場合、それに関する中間体は市販されている。市販の試薬は、更に精製することなく利用した。室温（ｒｔ）は、約２０〜２７℃を指す。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ又はＪｅｏｌの装置のいずれかにおいて４００ＭＨｚで記録した。化学シフト値は、百万分率（ｐｐｍ）、すなわち（δ）−値で表される。以下の略語は、ＮＭＲシグナルの多重度について使用される：ｓ＝一重線、ｂｒ＝ブロード、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｑｕｉｎｔ＝四重線、ｔｄ＝二重線の三重線、ｔｔ＝三重線の三重線、ｄｄｄ＝二重線の二重線の二重線、ｄｄｔ＝二重線の二重線の三重線、ｍ＝多重線。結合定数は、Ｈｚ単位で測定したＪ値として記載される。ＮＭＲ及び質量分析結果を補正して、バックグラウンドピークを計算した。クロマトグラフィーは、６０〜１２０メッシュのシリカゲルを使用して行われ、窒素圧（フラッシュクロマトグラフィー）条件下で実行されるカラムクロマトグラフィーを指す。反応をモニタリングするためのＴＬＣは、特定の移動相及びＭｅｒｃｋのシリカゲルＦ２５４を固定相として使用するＴＬＣを指す。マイクロ波媒介反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ又はＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒのマイクロ波反応装置で実施した。
【０１３８】
質量分析は、詳細な実験項において各化合物について指定されるようにエレクトロスプレー条件を使用して、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−２０１０  ＥＶ、Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ−２０００、ＵＰＬＣ−Ｍａｓｓ  ＳＱＤ−３１００又はＡｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ  ＡＰＩ−２０００分光計で実施した。
【０１３９】
分取ＨＰＬＣは、典型的には以下の条件下で実施した。（Ｗａｔｅｒｓ  ＨＰＬＣ）：カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ−１８、１９×５０ｍｍ、５μｍ；移動相：水及びＭｅＣＮの勾配（各０．１％ギ酸含有）；２８ｍＬ／分にて、水中の０．１ＨＣＯＯＨ中５％  ＭｅＣＮ（３０秒）、５％〜４０％（７分かける）、次に水中の０．１ＨＣＯＯＨ中９５％  ＭｅＣＮ（１分）、次に水中の０．１ＨＣＯＯＨ中５％  ＭｅＣＮ（１．５分）の勾配。
【０１４０】
加えて、分取ＨＰＬＣはまた、以下の方法Ａを使用して実施した。
【０１４１】
分取ＨＰＬＣ法Ａ
装置：３２１ポンプ、Ｇｉｌｓｏｎ  Ｔｒｉｌｕｔｉｏｎソフトウェアを備えるＧＸ−２７１  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｈａｎｄｌｅｒ、及び、Ｇｉｌｓｏｎ  １７１  ＤＡＤを含むＧｉｌｓｏｎ  Ｓｅｍｉ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＨＰＬＣシステム、特に明記しない限り２０５ｎｍで収集；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  Ｃ−１８、５マイクロメートル、３０×１００ｍｍ；流速：３０ｍＬ／分；溶媒：溶媒Ｃ＝２．５Ｌの水及び５ｍＬの２８％アンモニア水溶液、溶媒Ｄ＝２．５Ｌのアセトニトリル；勾配：全ての急な勾配は同じプロファイルに従うが、以下には、［時間（分）／Ｃ％：Ｄ％］の形式で５〜９５％について例示している、１２．５分、５〜９５％勾配：［０．００／９５：５］、［０．３／９５：５］、［９．０／５：９５］、［９．５／５：９５］、［９．７／０：１００］、［１０．７／０：１００］、［１０．９／９５：５］、［１１．５／９５：５］
【０１４２】
ＬＣＭＳ実験は、典型的には、以下の条件下で各化合物について指定したエレクトロスプレー条件を用いて実施した。
【０１４３】
方法Ａ
装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２７９５、Ｗａｔｅｒｓ  ２９９６  ＰＤＡ検出器、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８、２．５マイクロメートル、２．１×２０ｍｍ、又はＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  Ｃ−１８、３マイクロメートル、２．０×３０ｍｍ；勾配［時間（分）／Ｃ中溶媒Ｄ（％）］：方法Ａ：０．００／２、０．１０／２、２．５０／９５、３．５０／９５、３．５５／２、４．００／２；溶媒：溶媒Ｃ＝２．５Ｌ  Ｈ２Ｏ＋２．５ｍＬアンモニア溶液；溶媒Ｄ＝２．５Ｌ  ＭｅＣＮ＋１３５ｍＬ  Ｈ２Ｏ＋２．５ｍＬアンモニア溶液）；注入量３μＬ；ＵＶ検出２３０〜４００ｎＭ；カラム温度４５℃；流速１．５ｍＬ／分。
【０１４４】
方法Ｂ
装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２７９５、Ｗａｔｅｒｓ  ２９９６  ＰＤＡ検出器、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８、２．５マイクロメートル、２．１×２０ｍｍ、又はＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  Ｃ−１８、３マイクロメートル、２．０×３０ｍｍ；勾配［時間（分）／Ｃ中溶媒Ｄ（％）］：０．００／２、０．１０／２、８．４０／９５、９．４０／９５、９．５０／２、１０．００／２；溶媒：溶媒Ｃ＝２．５Ｌ  Ｈ２Ｏ＋２．５ｍＬアンモニア溶液；溶媒Ｄ＝２．５Ｌ  ＭｅＣＮ＋１３５ｍＬ  Ｈ２Ｏ＋２．５ｍＬアンモニア溶液）；注入量３μＬ；ＵＶ検出２３０〜４００ｎＭ；カラム温度４５℃；流速１．５ｍＬ／分。
【０１４５】
方法Ｃ
装置：Ｄｉｏｄｅ  Ａｒｒａｙ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １２６０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  ＬＣ、ＡＰＩ−ＥＳ  Ｓｏｕｒｃｅを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  ６１２０Ｂ  Ｓｉｎｇｌｅ  Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ  ＭＳ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  Ｃ−１８、３マイクロメートル、２．０×３０ｍｍ；勾配［時間（分）／Ａ中溶媒Ｂ（％）］：方法：０．００／５、２．００／９５、２．５０／９５、２．６０／５、３．００／５；溶媒：溶媒Ａ＝２．５Ｌ  Ｈ２Ｏ＋２．５ｍＬの（２８％  ＮＨ３／Ｈ２Ｏ）；溶媒Ｂ＝２．５Ｌ  ＭｅＣＮ＋１２９ｍＬ  Ｈ２Ｏ＋２．７ｍＬの（２８％  ＮＨ３／Ｈ２Ｏ）；注入量０．５μＬ；ＵＶ検出１９０〜４００ｎＭ；カラム温度４０℃；流速１．５ｍＬ／分。
【０１４６】
方法Ｄ
装置：ＳＱ  ｄｅｔｅｃｔｏｒを備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｈ−ｃｌａｓｓ  ＵＰＬＣ、ＢＥＨ  Ｃ１８（５０×２．１ｍｍ  ｉｄ  １．７μｍ）、及び移動相として水（０．１％水酸化アンモニウム）及びＭｅＣＮ（０．１％水酸化アンモニウム）を使用。溶出勾配プログラムは、ＭｅＣＮ（０．１％水酸化アンモニウム）を２．５分で１０％〜１００％、１００％  ＭｅＣＮ（０．１％水酸化アンモニウム）を２分間、ＭｅＣＮ（０．１％水酸化アンモニウム）を０．５分で１００％〜１０％とした。流速は０．３ｍＬ／分であった。
【０１４７】
方法Ｅ
装置：Ｇ１３１５Ａ  ＤＡＤ、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱを備えたＨＰ  １１００、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８、２．５マイクロメートル、２．１×２０ｍｍ、又はＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  Ｃ−１８、３マイクロメートル、２．０×３０ｍｍ；勾配［時間（分）／Ｃ中溶媒Ｄ（％）］：０．００／２、０．１０／２、８．４０／９５、１０．００／９５；溶媒：溶媒Ｃ＝２．５Ｌ  Ｈ２Ｏ＋２．５ｍＬ  ２８％アンモニアＨ２Ｏ溶液；溶媒Ｄ＝２．５Ｌ  ＭｅＣＮ＋１３５ｍＬ  Ｈ２Ｏ＋２．５ｍＬ  ２８％アンモニアＨ２Ｏ溶液）；注入量１μＬ；ＵＶ検出２３０〜４００ｎＭ；質量検出１３０〜８００ＡＭＵ（＋ｖｅ及び−ｖｅエレクトロスプレー）；カラム温度４５℃；流速１．５ｍＬ／分。
【０１４８】
方法Ｆ
装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｈ  Ｃｌａｓｓ、Ｐｈｏｔｏ  Ｄｉｏｄｅ  Ａｒｒａｙ、ＳＱ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ；カラム：ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７マイクロメートル、２．１×５０ｍｍ；勾配［時間（分）／Ａ中溶媒Ｂ（％）］：０．００／５、０．４０／５、０．８／３５、１．２０／５５、２．５０／１００、３．３０／１００  ４．００／５；溶媒：溶媒Ａ＝５ｍＭ酢酸アンモニウム及びＨ２Ｏ中０．１％ギ酸；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ中０．１％ギ酸注入量２μＬ；ＵＶ検出２００〜４００ｎＭ；質量検出１００〜１２００ＡＭＵ（＋ｖｅエレクトロスプレー）；周囲温度のカラム；流速０．５ｍＬ／分。
【０１４９】
方法Ｇ
装置：Ｗａｔｅｒｓ  ２６９５、Ｐｈｏｔｏ  Ｄｉｏｄｅ  Ａｒｒａｙ、ＺＱ−２０００  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ；カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５マイクロメートル、１５０×４．６ｍｍ；勾配［時間（分）／Ａ中溶媒Ｂ（％）］：０．００／１０、５．００／９０、７．００／１００、１１．００／１００、１１．０１／１０  １２．００／１０；溶媒：溶媒Ａ＝Ｈ２Ｏ中０．１％アンモニア；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ中０．１％アンモニア注入量１０μＬ；ＵＶ検出２００〜４００ｎＭ；質量検出６０〜１０００ＡＭＵ（＋ｖｅエレクトロスプレー）；周囲温度のカラム；流速１０．ｍＬ／分。
【０１５０】
方法Ｈ
装置：Ｗａｔｅｒｓ  ２６９５、Ｐｈｏｔｏ  Ｄｉｏｄｅ  Ａｒｒａｙ、ＺＱ−２０００  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ；カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５マイクロメートル、１５０×４．６ｍｍ；勾配［時間（分）／Ａ中溶媒Ｂ（％）］：０．００／１００、７．００／５０、９．００／０、１１．００／０、１１．０１／１００、１２．００／１００；溶媒：溶媒Ａ＝Ｈ２Ｏ中０．１％アンモニア；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ中０．１％アンモニア注入量１０μＬ；ＵＶ検出２００〜４００ｎＭ；質量検出６０〜１０００ＡＭＵ（＋ｖｅエレクトロスプレー）；周囲温度のカラム；流速１０．ｍＬ／分。
【０１５１】
方法Ｉ
装置：Ｗａｔｅｒｓ  ２６９５、Ｐｈｏｔｏ  Ｄｉｏｄｅ  Ａｒｒａｙ、ＺＱ−２０００  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ；カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５マイクロメートル、１５０×４．６ｍｍ；勾配［時間（分）／Ｃ中溶媒Ｄ（％）］：０．００／５、５．００／９０、５．８０／９５、１０／９５；溶媒：溶媒Ａ＝Ｈ２Ｏ中０．１％アンモニア；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ中０．１％アンモニア注入量１０μＬ；ＵＶ検出２００〜４００ｎＭ；質量検出６０〜１０００ＡＭＵ（＋ｖｅエレクトロスプレー）；周囲温度のカラム；流速１０．ｍＬ／分。
【０１５２】
方法Ｋ
装置：Ｗａｔｅｒｓ  ２６９５、Ｐｈｏｔｏ  Ｄｉｏｄｅ  Ａｒｒａｙ、ＺＱ−２０００  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ；カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５マイクロメートル、５０×４．６ｍｍ；勾配［時間（分）／Ａ中溶媒Ｂ（％）］：０．０１／０、０．２０／０、５．００／９０、５．８０／９５、７．２０／９５、７．２１／１００、１０．００／１００；溶媒：溶媒Ａ＝Ｈ２Ｏ中０．１％アンモニア；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ中０．１％アンモニア注入量１０μＬ；ＵＶ検出２００〜４００ｎＭ；質量検出６０〜１０００ＡＭＵ（＋ｖｅエレクトロスプレー）；周囲温度のカラム；流速１０．ｍＬ／分。
【０１５３】
方法Ｌ
装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ、Ｗａｔｅｒｓ  ３１００  ＰＤＡ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ、ＳＱＤ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ−１８、１．７マイクロメートル、２．１×１００ｍｍ；勾配［時間（分）／Ａ中溶媒Ｂ（％）］：０．００／２、２．００／２、７．００／５０、８．５０／８０、９．５０／２、１０．０／２；溶媒：溶媒Ａ＝水中５ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ＝アセトニトリル；注入量１μＬ；検出波長２１４ｎｍ；カラム温度３０℃；流速０．３ｍＬ／分。
【０１５４】
方法Ｏ
装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ、Ｗａｔｅｒｓ  ３１００  ＰＤＡ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ、ＳＱＤ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＨＳＳ−Ｔ３、１．８マイクロメートル、２．１×１００ｍｍ；勾配［時間（分）／Ａ中溶媒Ｂ（％）］：０．００／１０、１．００／１０、２．００／１５、４．５０／５５、６．００／９０、８．００／９０、９．００／１０、１０．００／１０；溶媒：溶媒Ａ＝水中０．１％トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ＝アセトニトリル；注入量１μＬ；検出波長２１４ｎｍ；カラム温度３０℃；流速０．３ｍＬ／分。
【０１５５】
方法Ｐ
装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｈ  Ｃｌａｓｓ、Ｗａｔｅｒｓ  ３１００  ＰＤＡ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ、ＳＱＤ；カラム：ＢＥＨ  Ｃ１８  ２．１×５０ｍｍ、１．７マイクロメートル；勾配［時間（分）／Ａ中溶媒Ｂ（％）］：０．００／５、０．４０／５、２．５０／９５、３．５０／９５、３．５１／５、４．００／５；溶媒：溶媒Ａ＝５ｍＭ酢酸アンモニウム及び水中０．１％ギ酸；溶媒Ｂ＝アセトニトリル中０．１％ギ酸。
【０１５６】
方法Ｑ
装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｈ  Ｃｌａｓｓ、Ｗａｔｅｒｓ  ３１００  ＰＤＡ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ、ＳＱＤ；カラム：ＢＥＨ  Ｃ１８  ２．１×５０ｍｍ、１．７マイクロメートル；勾配［時間（分）／Ａ中溶媒Ｂ（％）］：０．００／５、０．４０／５、０．８０／３５、１．２０／５５、２．７０／９５、３．３０／９５、３．３１／５、４．００／５；溶媒：溶媒Ａ＝５ｍＭ酢酸アンモニウム及び水中０．１％ギ酸；溶媒Ｂ＝アセトニトリル中０．１％ギ酸。
【０１５７】
方法Ｒ
装置：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｎｅｘｅｒａ、Ｐｈｏｔｏ  Ｄｉｏｄｅ  Ａｒｒａｙ、ＬＣＭＳ−２０２０  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ、カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５マイクロメートル、５０×４．６ｍｍ；勾配［時間（分）／Ａ中溶媒Ｂ（％）］：０．０１／５、５．００／９０、５．８０／９５、７．２０／９５、７．２１／１００、１０．００／１００；溶媒：溶媒Ａ＝Ｈ２Ｏ中０．１％アンモニア；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ中０．１％アンモニア注入量１０μＬ；ＵＶ検出２００〜４００ｎＭ；質量検出６０〜１０００ＡＭＵ（＋ｖｅエレクトロスプレー）；周囲温度のカラム；流速１０．ｍＬ／分。
【０１５８】
方法Ｓ
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１２０  Ｍａｓｓ  ｄｅｔｅｃｔｏｒを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １２９０  ＲＲＬＣ、Ｐｈｏｔｏ  Ｄｉｏｄｅ  Ａｒｒａｙ、Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１２０  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ、カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５マイクロメートル、５０×４．６ｍｍ；勾配［時間（分）／Ａ中溶媒Ｂ（％）］：０．０１／５、５．００／９０、５．８０／９５、７．２０／９５、７．２１／１００、１０．００／１００；溶媒：溶媒Ａ＝Ｈ２Ｏ中０．１％アンモニア；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ中０．１％アンモニア注入量１０μＬ；ＵＶ検出２００〜４００ｎＭ；質量検出６０〜１０００ＡＭＵ（＋ｖｅエレクトロスプレー）；周囲温度のカラム；流速１０．ｍＬ／分。
【０１５９】
実験項のＬＣＭＳデータは、質量イオン、保持時間、ＵＶ活性の形式で記載される。
【０１６０】
【数１】
2019530725.tif 000037
【０１６１】
接頭辞ｎ−、ｓ−、ｉ−、ｔ−及びｔｅｒｔ−は、通常の、ノルマル、第二級、イソ、及び第三級の意味を有する。
【０１６２】
中間体の合成：
経路１
中間体６、エチル２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレートのトリフルオロ酸塩の調製によって例示されるアミン調製の典型的手順
【０１６３】
【化２８】
2019530725.tif 000038
【０１６４】
ｔｅｒｔ−ブチル２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（４８１ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０．０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．６１ｇ、０．８４ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、クロロギ酸エチル（０．３３ｇ、０．２９ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）とＤＣＭ（２０ｍＬ）に分配し、水層をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で更に抽出し、有機層を合わせて乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去して、粗８−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，８ジカルボキシレートを無色ゴムとして得て、これを更に精製することなく直接使用した。
【０１６５】
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ  ３１３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、１．４５分、ＵＶ不活性。
【０１６６】
８−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジカルボキシレート（想定２．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をトルエン（２０ｍＬ）に溶解させ、次いで減圧下で濃縮し（３回）、無色ゴムとしてエチル２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩（０．６５ｇ、９９％）を得て、これを更に精製することなく直接使用した。
【０１６７】
中間体６のデータを表２に示す。
【０１６８】
経路２
中間体１３、エチル（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルカルバメート塩酸塩の調製によって例示されるアミン調製の典型的手順
【０１６９】
【化２９】
2019530725.tif 000039
【０１７０】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート（１．００ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５．０ｍＬ）に溶解し、ＮＥｔ３（１．６３ｇ、１６．１２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を０℃に冷却し、クロロギ酸エチル（０．７０ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、水（２５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で更に抽出し、有機層を合わせ、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去して、無色ゴムとしてｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［（エトキシカルボニル）アミノ］ピロリジン−１−カルボキシレート（１．３ｇ、９４．２％）を得た。
【０１７１】
質量：（ＥＳＩ＋ｖｅ）：２５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７２】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［（エトキシカルボニル）アミノ］ピロリジン−１−カルボキシレート（１．３ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、１，４−ジオキサン中ＨＣｌ（２０．０ｍＬ、１．０Ｍ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をアセトン（２×１０ｍＬ）で粉砕することによって精製して、エチル（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルカルバメート塩酸塩（０．５ｇ、６２．８％）を白色固体として得た。
【０１７３】
中間体１３のデータを表２に示す。
【０１７４】
経路３
中間体２０、１−（３−フルオロフェニル）−４−オキソシクロヘキサンカルボニトリルの調製によって例示される置換アリール基を含有するシクロヘキサノン調製の典型的手順
【０１７５】
【化３０】
2019530725.tif 000040
【０１７６】
２−（３−フルオロフェニル）アセトニトリル（２．０ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）及びメチルアクリレート（２．６７ｇ、３１．０７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７０ｍＬ）に溶解した。反応混合物を０℃に冷却し、ｔ−ＢｕＯＫ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１７．７３ｍＬ、１７．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、氷冷水でクエンチし、ｐＨを８％のクエン酸水溶液（５４ｍＬ）でｐＨ４に調整した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（４×７５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（順相、シリカ、６０〜１２０メッシュ、勾配ヘキサン中ＥｔＯＡｃ０％〜５％）によって精製して、５−シアノ−５−（３−フルオロフェニル）−２−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（３．２ｇ、７８．８％）を灰白色固体として得た。
【０１７７】
質量：（ＥＳＩ＋ｖｅ）：２７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７８】
メチル５−シアノ−５−（３−フルオロフェニル）−２−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（１．０５ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／水（２：１）（３６ｍＬ）に溶解し、ｔ−ＢｕＯＫ（５１４ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１０５℃で５時間加熱した後室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とに分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（順相、シリカ、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ０〜１１％）により精製して、１−（３−フルオロフェニル）−４−オキソシクロヘキサンカルボニトリル（０．５１ｇ、６４．６％）を灰白色固体として得た。
【０１７９】
中間体２０のデータを表２に示す。
【０１８０】
経路４
中間体２７、１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−４−オキソシクロヘキサンカルボニトリルの調製によって例示される置換ピリジル基を含有するシクロヘキサノン調製の典型的手順
【０１８１】
【化３１】
2019530725.tif 000041
【０１８２】
１，４−ジオキサスピロ−（４，５）−デカン−８−カルボニトリル（２．０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）をＰｈＭｅ（２０．０ｍＬ）に溶解し、２−ブロモ−５−フルオロピリジン（２．０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃に冷却し、ＮａＨＭＤＳ（５．４７ｇ、２９．９ｍＬ  ＴＨＦ中１．０Ｍ、２９．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、室温まで一晩加温し、次いで水（１００ｍＬ）でクエンチした。反応混合物をＰｈＭｅ（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）に分配し、水層をＰｈＭｅ（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（順相、シリカ、６０〜１２０メッシュ、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ０％〜１２％）によって精製して、８−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（１．２ｇ、４０％）を得た。
【０１８３】
８−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（１．０ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５．０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（３．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とに分配し、水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（順相、シリカ、６０〜１２０メッシュ、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ０％〜１０％）によって精製して、１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−４−オキソシクロヘキサンカルボニトリル（０．８ｇ、９６％）を得た。
【０１８４】
中間体２７のデータを表２に示す。
【０１８５】
反応性基質が少ない場合、工程１で加熱条件が必要な場合がある。
【０１８６】
経路５
中間体５０、メチル１−（３−クロロピリジン−２−イル）−４−オキソシクロヘキサンカルボキシレートの調製によって例示される置換ピリジル基を含有するシクロヘキサノンカルボキシレート調製の典型的手順
【０１８７】
【化３２】
2019530725.tif 000042
【０１８８】
１−（３−クロロピリジン−２−イル）−４−オキソシクロヘキサンカルボニトリル（４．０ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に溶解し、Ｈ２ＳＯ４（２０ｍＬ）を加えた。反応混合物を１００℃で１６時間加熱し、室温まで冷却し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を加えた。ｐＨを、固体ＮａＨＣＯ３の添加によりｐＨ８に調整した。水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（順相、シリカ、６０〜１２０メッシュ、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ０％〜２０％）によって精製して、メチル１−（３−クロロピリジン−２−イル）−４−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（０．４ｇ、８．８％）を得た。
【０１８９】
中間体５０のデータを表２に示す。
【０１９０】
経路６
中間体６７、７’−メチル−４Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオンの調製によって例示される対応するオキシインドールからのスピロケトン調製の典型的手順
【０１９１】
【化３３】
2019530725.tif 000043
【０１９２】
７−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（２．００ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）及び無水カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０８ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下でＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶解した。メチルアクリレート（３．５０ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下し、反応混合物を４５℃で１５分間撹拌した。無水カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．０５ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）を４０分かけて少しずつ加え、反応混合物を６０℃で２時間撹拌させた。水（２０ｍＬ）を反応混合物に加え、８０℃で８時間更に撹拌した。混合物を水（２５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（順相、中性シリカゲル、６０〜１２０メッシュ、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ０〜３０％）によって精製して、７’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１，３−インドリン］−２’，４−ジオン（２３０ｍｇ、７％）を褐色固体として得た。
【０１９３】
中間体６７のデータを表２に示す。
【０１９４】
経路７
中間体８４、エチルメチル［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］カルバメートトリフルオロ酢酸塩の調製によって例示されるピロリジンの調製手順
【０１９５】
【化３４】
2019530725.tif 000044
【０１９６】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート（１．５ｇ、８．０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（３．４ｍＬ、２４．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２０ｍＬ）に、クロロギ酸エチル（１．１ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、冷Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）とＤＣＭ（５０ｍＬ）とに分配し、水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で更に抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。
【０１９７】
粗生成物をカラムクロマトグラフィー（順相、シリカ、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ  ０〜６％）によって精製し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（エトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、４９％）を帯赤色ゴムとして得た。
【０１９８】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ｍ／ｚ  ２５９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、２．０５分、ＵＶ活性。
【０１９９】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（エトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（鉱油中６０％  ｗ／ｗ、９２ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）に、ヨウ化メチル（２３０μＬ、３．７ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応物を１時間撹拌した。混合物を冷Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とに分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で更に抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去して、帯赤色ゴムとしてｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（エトキシカルボニル）（メチル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、９７％）を得た。
【０２００】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ｍ／ｚ  ２１７［Ｍ＋Ｈ−５６］＋（ＥＳ＋）、２．２３分、ＵＶ活性。
【０２０１】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（エトキシカルボニル（メチル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（６５０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２０ｍＬ）に、０℃でＴＦＡ（５４０μＬ、７．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、（Ｒ）−エチルメチル（ピロリジン−３−イル）カルバメート（４００ｍｇ、６１％）を帯赤色ゴムとして得た。
【０２０２】
中間体８４のデータを表２に示す。
【０２０３】
経路８
中間体８６、１’−メチル−４Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオンの調製によって例示されるＮ−アルキル化オキシインドール調製の典型的手順
【０２０４】
【化３５】
2019530725.tif 000045
【０２０５】
４Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（３９５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５０７ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）に、ヨウ化メチル（２８６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を室温で滴下し、反応混合物を１００℃まで１６時間加熱した。混合物を氷冷水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で更に抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（順相、シリカ、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ０〜１０％）を使用して精製し、１’−メチル−４Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（２５０ｍｇ、５７％）を灰白色固体として得た。
【０２０６】
中間体８６のデータを表２に示す。
【０２０７】
経路９
中間体８７、エチル２’，４−ジオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレートの調製によって例示されるオキシインドールカルバメート調製の典型的手順
【０２０８】
【化３６】
2019530725.tif 000046
【０２０９】
スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドリン］−２’，４−ジオン（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２００μＬ、１．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５ｍＬ）に、クロロギ酸エチル（６０μＬ、０．６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次に、混合物を冷Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）とＤＣＭ（５０ｍＬ）とに分配し、水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で更に抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（順相、シリカ、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ  ０〜６％）によって精製し、エチル２’，４−ジオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドリン］−１’−カルボキシレート（１１７ｍｇ、８７％）を帯赤色ゴムとして得た。
【０２１０】
中間体８７のデータを表２に示す。
【０２１１】
経路１０
中間体９０、４Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’，４（１’Ｈ）−ジオンの調製によって例示されるフルオロピリジンからのオキシインドール調製の典型的手順
【０２１２】
【化３７】
2019530725.tif 000047
【０２１３】
０℃の密閉したチューブ内のＤＭＦ（１０ｍＬ）中マロン酸ジメチル（８．０ｍＬ、７０．０ｍｍｏｌ）に、カリウムｔ−ブトキシド（４．１ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で１０分間撹拌した。次いで、混合物を室温まで冷却した後、３−フルオロ−２−ニトロピリジン（２．５ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で２時間加熱した。反応混合物を冷５％  ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、有機層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で更に抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（順相、シリカ、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ  ０〜１８％）を用いて精製し、ジメチル２−（２−ニトロピリジン−３−イル）マロネート（３．０ｇ、６７％）を黄色液体として得た。
【０２１４】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ｍ／ｚ  ２５５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、１．８７分、ＵＶ活性。
【０２１５】
室温の密閉したチューブ内のジメチル２−（２−ニトロピリジン−３−イル）マロネート（５．８ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）及び３７〜４１％ホルマリン（４３．５ｍＬ）に、Ｋ２ＣＯ３（４．７ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）の水溶液（１７．４ｍＬ）を加えた。反応混合物を６０℃で２時間撹拌し、氷冷水（２５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で抽出して、水層をＥｔＯＡｃで更に抽出した（２×１５０ｍＬ）。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（順相、シリカ、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ  ０〜１４％）によって精製し、メチル２−（２−ニトロピリジン−３−イル）アクリレート（１．５ｇ、３１％）を黄色液体として得た。
【０２１６】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ｍ／ｚ  ２０９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、１．８７分、ＵＶ活性。
【０２１７】
キシレン（１０ｍＬ）中メチル２−（２−ニトロピリジン−３−イル）アクリレート（１．４８ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）及び２−トリメチルシリルオキシ１，３−ブタジエン（１．８６ｇ、１３．０９ｍｍｏｌ）を、密閉したチューブ内で１６０℃で２０時間撹拌した。得られた反応混合物を室温まで冷却した後、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．０８ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）を加え、更に７０℃で４時間加熱した。反応混合物を氷冷水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出し、水層をＥｔＯＡｃで更に抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（順相、シリカ、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ０〜１０％）により精製して、メチル１−（２−ニトロピリジン−３−イル）−４−オキソシクロヘキサン−１−カルボキシレート（０．４０ｇ、２０％）を黄色液体として得た。
【０２１８】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ｍ／ｚ  ２７９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
【０２１９】
ＥｔＯＡｃ（７ｍＬ）中メチル１−（２−ニトロピリジン−３−イル）−４−オキソシクロヘキサン−１−カルボキシレート（１４６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）に、Ｒａｎｅｙ−Ｎｉ（１４６ｍｇ、ｗ／ｗ）をＮ２下で加え、反応混合物を２４時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物をジエチルエーテル中で粉砕してスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（６０ｍｇ、５３％）を灰白色固体として得た。
【０２２０】
中間体９０のデータを表２に示す。
【０２２１】
経路１１
中間体９３、５’−クロロ−４Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’，４（１’Ｈ）−ジオンの調製によって例示される対応するオキシインドールからのスピロオキシインドール調製の典型的手順
【０２２２】
【化３８】
2019530725.tif 000048
【０２２３】
５−クロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（１．００ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、カリウムｔ−ブトキシド（０．６７ｇ、５．９ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（５ｍＬ）を４５℃で加熱した後、２０分かけてメチルアクリレート（１．６６ｍＬ、１８．３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応温度を５５℃未満に維持しながら、反応混合物を４５℃で３０分間撹拌した後、カリウムｔ−ブトキシド（１．３３ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を１００℃で２時間加熱した後、水を加え、更に８５℃で４時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、１６時間撹拌させて、氷冷水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。水層を更にＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（順相、シリカ、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ  ０〜３０％）で精製して、メチル５’−クロロ−２’，４−ジオキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボキシレート（０．４５ｇ、２５％）を白色固体として得た。
【０２２４】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ｍ／ｚ  ３０９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、２．０２分、ＵＶ活性。
【０２２５】
メチル５’−クロロ−２’，４−ジオキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボキシレート（４５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ  ２：１（１２ｍＬ）溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（２０５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応物を１０５℃まで５時間加熱した。反応物を室温まで冷却した後、水を加え、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去して、５’−クロロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（２１０ｍｇ、５７％）を白色固体として得た。粗生成物を次の工程に直接採用した。
【０２２６】
中間体９３のデータを表２に示す。
【０２２７】
経路１２
中間体９５、５’−メトキシ−４Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’，４（１’Ｈ）−ジオンの調製によって例示されるスピロオキシインドール調製の典型的手順
【０２２８】
【化３９】
2019530725.tif 000049
【０２２９】
乾燥ＴＨＦ（３００ｍＬ）中マロン酸ジエチル（８．７ｍＬ、５７．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（２．３ｇ、鉱油中６０％  ｗ／ｗ、５７．３ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加え、１時間撹拌した。反応混合物を室温にし、２，４−ジクロロ−５−ニトロピリジン（１０．０ｇ、５２．０ｍｍｏｌ）を加え、１４時間還流させた。０℃に冷却した後、反応混合物を氷冷水で慎重にクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［順相、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）、勾配ヘキサン中ＥｔＯＡｃ  １０％〜１５％］により精製して、２−（２−クロロ−５−ニトロピリジン−４−イル）マロネート（１１．１ｇ、６８％）を黄色液体として得た。
【０２３０】
ＭＳ（ＥＳＩ−ｖｅ）：３１５
【０２３１】
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中２−（２−クロロ−５−ニトロピリジン−４−イル）マロネート（６．１ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ナトリウムメトキシド（４８．３ｍＬ、ＭｅＯＨ中２Ｍ、９６．６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後、揮発物を減圧下で除去し、水（１００ｍＬ）を加えて、水層をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［順相、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）、勾配ヘキサン中ＥｔＯＡｃ  ２％〜５％］により精製して、メチル２−（２−メトキシ−５−ニトロピリジン−４−イル）アセテート（２．０ｇ、４６％）を黄色固体として得た。
【０２３２】
ＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：２２７
【０２３３】
メチル２−（２−メトキシ−５−ニトロピリジン−４−イル）アセテート（６．１ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）溶液にパラホルムアルデヒド（２．３ｇ、７５．０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１１．１ｇ、８０．３ｍｍｏｌ）及び触媒テトラブチルアンモニウムヨウ化物（０．３ｇ）を加え、３０分間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、セライトパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。水（５０ｍＬ）を濾液に加え、有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏで粉砕し、メチル２−（２−メトキシ−５−ニトロピリジン−４−イル）アクリレート（４．０ｇ、６２％）を暗褐色固体として得た。これを更に精製することなく次の工程に使用した。
【０２３４】
ＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：２３９。
【０２３５】
メチル２−（２−メトキシ−５−ニトロピリジン−４−イル）アクリレート（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）のキシレン（６５ｍＬ）中懸濁液に、２−（トリメチルシリルオキシ）−１，３−ブタジエン（３．３ｍＬ、１８．９ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を２４時間還流させた。室温まで冷却した後、触媒ｐＴＳＡ（０．１ｇ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）を加え、有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗メチル１−（２−メトキシ−５−ニトロピリジン−４−イル）−４−オキソシクロヘキサン−１−カルボキシレート（１．２ｇ、９３％）を明褐色半固体として得た。粗生成物を更に精製することなく次の工程に使用した。
【０２３６】
ＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：３０９。
【０２３７】
メチル１−（２−メトキシ−５−ニトロピリジン−４−イル）−４−オキソシクロヘキサン−１−カルボキシレート（８００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の酢酸（１５ｍＬ）溶液に、鉄粉末（６９５ｍｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を室温で加え、３時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、セライトパッドを通して濾過し、エタノール（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液から揮発物を除去した後、水（５０ｍＬ）を加え、有機層をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［順相、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）、勾配ヘキサン中ＥｔＯＡｃ  ２％〜３％］により精製して、５’−メトキシスピロ−［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（５００ｍｇ、２工程で７３％）を黄色固体として得た。
【０２３８】
中間体９５のデータを表２に示す。
【０２３９】
経路１３
中間体９７、５’−メトキシ−４Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−２’，４（１’Ｈ）−ジオンの調製によって例示されるスピロオキシインドール調製の典型的手順
【０２４０】
【化４０】
2019530725.tif 000050
【０２４１】
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中ＮａＨ（４．２４ｇ、鉱油中６０％  ｗ／ｗ、１０６．０ｍｍｏｌ）に、０℃でマロン酸ジエチル（１６．１６ｍＬ、１０６．０ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を１時間撹拌した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中２−クロロ−６−メトキシ−３−ニトロピリジン（１０．００ｇ、５３．０ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷Ｈ２Ｏ（２５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とに分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で更に抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（順相、シリカ、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ  ０〜２０％）によって精製し、ジエチル２−（６−メトキシ−３−ニトロピリジン−２−イル）マロネート（１３．２１ｇ、８０％）を明緑色固体として得た。
【０２４２】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ｍ／ｚ  ３１３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、２．４３分、ＵＶ活性。
【０２４３】
ジエチル２−（６−メトキシ−３−ニトロピリジン−２−イル）マロネート（１３．０ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（４．４ｇ、１０４．０ｍｍｏｌ）、及びＨ２Ｏ（０．６７ｍＬ、３７．２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１３０ｍＬ）に溶解し、混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）とに分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で更に抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（順相、シリカ、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ  ０〜１２％）によって精製し、エチル２−（６−メトキシ−３−ニトロピリジン−２−イル）アセテート（１．７ｇ、１７％）を黄色ゴムとして得た。
【０２４４】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ｍ／ｚ  ２４１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、２．３３分、ＵＶ活性。
【０２４５】
酢酸銅一水和物（０．１２ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．９２ｇ、９．４ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（１．８７ｇ、６２．３ｍｍｏｌ）及びエチル２−（６−メトキシ−３−ニトロピリジン−２−イル）アセテート（１．５０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）に、Ｎ２下で酢酸（５ｍＬ）を加え、この溶液を１５分間脱気した後、１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＨ水溶液で塩基性化した。反応混合物を冷Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とに分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で更に抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（順−相、シリカ、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ  ０〜１０％）によって精製し、エチル２−（６−メトキシ−３−ニトロピリジン−２−イル）アクリレート（１．５０ｇ、９６％）を黄色ゴムとして得た。
【０２４６】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ｍ／ｚ  ２５３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、２．４１分、ＵＶ活性。
【０２４７】
脱気したエチル２−（６−メトキシ−３−ニトロピリジン−２−イル）アクリレート（１．５０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）のキシレン（５ｍＬ）溶液に、２−トリメチルシリルオキシル−１，３−ブタジエン（３．１ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５０〜１６０℃で２１時間撹拌した。続いて、混合物にｐＴＳＡ（０．５２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で更に４時間加熱した。反応混合物を冷Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）とに分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で更に抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（順相、シリカ、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ０〜２０％）によって精製し、エチル１−（６−メトキシ−３−ニトロピリジン−２−イル）−４−オキソシクロヘキサン−１−カルボキシレート（０．８３ｇ、４３％）を黄色ゴムとして得た。
【０２４８】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ｍ／ｚ  ３２３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、２．３１分、ＵＶ活性。
【０２４９】
エチル１−（６−メトキシ−３−ニトロピリジン−２−イル）−４−オキソシクロヘキサン−１−カルボキシレート（０．５５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、Ｆｅ粉末（０．４８ｇ、８．５ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（０．２７ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）及びエタノール（８ｍＬ）中濃ＨＣｌ（０．５０ｍＬ）を、密閉したチューブ内で９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）とに分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で更に抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去して、５’−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−２’、４（１’Ｈ）−ジオン（３２０ｍｇ、７６％）を黄色固体として得た。
【０２５０】
中間体９７のデータを表２に示す。
【０２５１】
経路１４
中間体１０３、４−［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］スピロ［シクロヘキサン−１，３−インドール］−２’（１’Ｈ）−オンジ−トリフルオロ酢酸塩（２つの異性体の混合物）の調製によって例示されるピペリジン調製の典型的手順
【０２５２】
【化４１】
2019530725.tif 000051
【０２５３】
スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドリン］−２’，４−ジオン（２００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルメチルカルバメート（２１８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＺｎＣｌ２（３７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中Ｅｔ３Ｎ（４７０ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を、５０℃で１時間撹拌した。混合物を０℃に冷却した後、ＮａＢＨ３ＣＮ（２４３ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、更に５０℃で７時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＨ２Ｏ（８０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とに分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（順相、シリカ、メッシュサイズ６０〜１２０、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ  ０％〜２％）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドリン］−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチルカルバメート（３００ｍｇ、７８％）を黄色ゴムの異性体混合物として得た。
【０２５４】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ｍ／ｚ  ４１４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、１．７８分（異性体１）及び１．８２分（異性体２）、ＵＶ活性。
【０２５５】
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドリン］−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチルカルバメート（３００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、０℃、Ｎ２下でＴＦＡ（２４８ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間かけて室温まで加温した。溶媒を減圧下で除去して、４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドリン］−２’−オンジ−ＴＦＡ塩（２００ｍｇ、５３％）を無色液体の異性体混合物として得た。中間体１０３のデータを表２に示す。
【０２５６】
経路１５
中間体１０７、１−（１，４−ジアゼパン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オントリフルオロ酢酸塩の調製によって例示される１，４−ジアゼパン調製の典型的手順
【０２５７】
【化４２】
2019530725.tif 000052
【０２５８】
ｔｅｒｔ−ブチル１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（１．５０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２．２８ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、０℃で塩化クロトニル（１．１８ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を、冷Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）とに分配し、水層を更にＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去して、ｔｅｒｔ−ブチル４−ブタ−２−エノイル−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（１．８０ｇ、９０％）を褐色液体として得た。
【０２５９】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ｍ／ｚ  ２６９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、１．９５分、ＵＶ活性。
【０２６０】
ｔｅｒｔ−ブチル４−ブタ−２−エノイル−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（１．８ｇ、６．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、０℃でＴＦＡ（１０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、アセトン（３×１０ｍＬ）で粉砕して、１−（１，４−ジアゼパン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オントリフルオロ酢酸塩（１．０ｇ、５３％）を褐色液体として得た。
【０２６１】
中間体１０７のデータを表２に示す。
【０２６２】
経路１６
中間体９９、４Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−２’，４（１’Ｈ）−ジオンの調製によって例示されるスピロオキシインドール調製の典型的手順
【０２６３】
【化４３】
2019530725.tif 000053
【０２６４】
０℃のＴＨＦ（３００ｍＬ）中ＮａＨ（鉱油中６０％、５１ｇ、１．３ｍｏｌ）に、温度を０〜１０℃の間に維持しながらマロン酸ジエチル（２０２ｇ、１．３ｍｏｌ）を滴下し、水素放出が止まるまで、得られた混合物を０〜１０℃で１時間撹拌した。２−クロロ−３−ニトロピリジン（１００ｇ、０．６ｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液を滴下し、得られた溶液を一晩還流させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１０Ｌ）に溶解し、濾過し、有機相を水（５×１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗ジエチル（３−ニトロピリジン−２−イル）−マロネート（５０ｇ、２８％）を得て、これを精製することなく次の工程で使用した。
【０２６５】
ジエチル（３−ニトロピリジン−２−イル）マロネート（１２．５ｇ、４４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１５０ｍＬ）溶液に、室温、Ｎ２下で水（０．８ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）及び塩化リチウム（４．７ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で１２時間加熱した。次いで、第２のバッチの塩化リチウム（１．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５時間加熱し、室温まで冷却し、ブライン（１５０ｍＬ）で希釈した。次いで、水層をＥｔＯＡｃ（３×２７５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶液を減圧下で濃縮し、得られた固体をジエチルエーテルで粉砕して、エチル２−（３−ニトロピリジン−２−イル）アセテート（８．６ｇ、９３％）を得た。
【０２６６】
エチル２−（３−ニトロピリジン−２−イル）アセテート（５０ｇ、０．２４ｍｏｌ）のベンゼン（１Ｌ）溶液に、酢酸（５ｍＬ）、ピペリジン（５ｍＬ）及び１，３，５−トリオキサン（６２ｇ、０．６９ｍｏｌ）を加えた。反応フラスコにディーン・スターク管を取り付け、黄色溶液を還流下で２４時間加熱した。熱い溶液に、更に１，３，５−トリオキサン（６０ｇ）を加え、得られた混合物を更に２４時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９：１）により精製して、エチル２−（３−ニトロピリジン−２−イル）アクリレート（３４ｇ、６４％）を得た。
【０２６７】
エチル２−（３−ニトロピリジン−２−イル）アクリレート（５．０ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）、２−トリメチルシリルオキシ−１，３−ブタジエン（４．８ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）、及びキシレン（５０ｍＬ）との混合物を、１３０℃で２０時間、密閉したチューブ内で加熱した。次いで、混合物を室温まで冷却した後、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、更に２時間撹拌した。続いて、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１×５０ｍＬ）及びブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：９〜ＥｔＯＡｃ／ヘキサン２：３）により精製して、エチル１−（３−ニトロピリジン−２−イル）−４−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（５．０ｇ、７６％）を得た。
【０２６８】
ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）中エチル１−（３−ニトロピリジン−２−イル）−４−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（２．５ｇ、８．６ｍｍｏｌ）に、ＮＨ４Ｃｌ（０．１ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）、濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）及び鉄粉末（２．５ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流下で２時間加熱し、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ）でｐＨ８に中和し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をＨ２Ｏで粉砕して、所望の生成物（１．０ｇ、５４％）を得た。
【０２６９】
中間体９９のデータを表２に示す。
【０２７０】
経路１７
中間体１１３、５’−メトキシ−４Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’，４（１’Ｈ）−ジオンの調製によって例示されるスピロオキシインドール調製の典型的手順
【０２７１】
【化４４】
2019530725.tif 000054
【０２７２】
５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．００ｇ、６．８ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（６０ｍＬ）溶液に、ピリジニウムトリブロミド（６．４８ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解した。水（５０ｍＬ）を加え、有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテル（１×１０ｍＬ）で粉砕して、３，３−ジブロモ−５−メトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（１．５ｇ、６９％）を褐色固体として得た。この生成物を更に精製することなく次の工程に使用した。
【０２７３】
３，３−ジブロモ−５−メトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（３．０ｇ、９．３ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（６０ｍＬ）溶液に、亜鉛末（６．１ｇ、９３．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、１０％ロッシェル塩水溶液（２０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテル（２×２０ｍＬ）で粉砕して、５−メトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（０．９ｇ、５９％）を褐色固体として得た。この粗生成物を、更に精製することなく次の工程に使用した。
【０２７４】
ＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：１６５
【０２７５】
５−メトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（２．００ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）溶液に、ｔＢｕＯＫ（０．５４ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を室温で加え、１０分間撹拌した。メチルアクリレート（３．０ｍＬ、３３．１ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、反応混合物を４５℃で１時間撹拌した。反応混合物をＡｃＯＨ（３ｍＬ）でクエンチし、氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［順相、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）、勾配ヘキサン中ＥｔＯＡｃ  １％〜５％）によって精製して、トリメチル３，３’，３’’−（５−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，３，３−トリイル）トリプロピオネート（１．８ｇ、３５％）を液体として得た。
【０２７６】
ＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：４２３
【０２７７】
トリメチル３，３’，３’’−（５−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，３，３−トリイル）トリプロピオネート（５００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液に、ｔＢｕＯＫ（５００ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を７５℃まで１時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をＡｃＯＨ（５ｍＬ）でクエンチし、氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１５ｍＬ）。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、メチル５’−メトキシ−２’，４−ジオキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボキシレート（３００ｍｇ、８３％）を淡黄色固体として得た。この粗生成物を、更に精製することなく次の工程に使用した。
【０２７８】
ＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：３０５
【０２７９】
メチル５’−メトキシ−２’，４−ジオキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボキシレート（８００ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、ＫＯＨ水溶液（１Ｍ、１０ｍＬ）を室温で加え、反応混合物を７時間還流させた。揮発物を除去した後、水（２０ｍＬ）を残留物に加え、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、メチル５’−メトキシ−２’，４−ジオキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボキシレート（５０３ｍｇ、７８％）を淡黄色固体として得た。この粗生成物を、更に精製することなく次の工程に使用した。
【０２８０】
中間体１１３のデータを表２に示す。
【０２８１】
経路１８
中間体１１６、１’，２’−ジヒドロ−４Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−４−オンの調製によって例示されるスピロオキシインドール調製の典型的手順
【０２８２】
【化４５】
2019530725.tif 000055
【０２８３】
２−（２−メチルピリジン−３−イル）アセトニトリル（１．０ｇ、６．６ｍｍｏｌ）及びメチルアクリレート（１．８ｍＬ、１９．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、０℃でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８．６ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を加え、得られた反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）とに分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×８０ｍＬ）で更に抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（順相、シリカ、メッシュサイズ：６０〜１２０、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ  ０％〜０．５％）によって精製して、メチル５−（２−クロロピリジン−３−イル）−５−シアノ−２−オキソシクロヘキサン−１−カルボキシレート（１．２ｇ、６３％）を黄色液体として得た。
【０２８４】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ｍ／ｚ  ２９３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、１．９７分、ＵＶ活性。
【０２８５】
メチル５−（２−クロロピリジン−３−イル）−５−シアノ−２−オキソシクロヘキサン−１−カルボキシレート（１．２０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、水（１０ｍＬ）中カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．０３ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８０℃で１７時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＨ２Ｏ（１２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）とに分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×８０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、残留物をカラムクロマトグラフィー（順相、シリカ、メッシュサイズ：６０〜１２０、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ  １．０％〜１．５％）により精製して、１−（２−クロロピリジン−３−イル）−４−オキソシクロヘキサン−１−カルボニトリル（８００ｍｇ、８３％）を黄色固体として得た。
【０２８６】
ＬＣＭＳ（方法Ｈ）：ｍ／ｚ  ２３５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、７．１９分、ＵＶ活性。
【０２８７】
１−（２−クロロピリジン−３−イル）−４−オキソシクロヘキサン−１−カルボニトリル（８００ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（１５２ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）及びエチレングリコール（５００μＬ、９．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）とに分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×７０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、残留物をカラムクロマトグラフィー（順相、シリカ、メッシュサイズ：６０〜１２０、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ  １．０％〜１．５％）により精製して、８−（２−クロロピリジン−３−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（９００ｍｇ、９５％）を黄色固体として得た。
【０２８８】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ｍ／ｚ  ２７９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、１．９９分、ＵＶ活性。
【０２８９】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中８−（２−クロロピリジン−３−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）に、０℃でＬｉＡｌＨ４（９．９ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を滴下し、得られた混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）とに分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×７０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（順相、シリカ、メッシュサイズ：６０〜１２０、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ  ２．０％〜３．５％）により精製して、１，２−ジヒドロジスロ［ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３，１’−シクロヘキサン−４’，２’’−［１，３］ジオキソラン］（７００ｍｇ、７９％）を明黄色固体として得た。
【０２９０】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ｍ／ｚ  ２４７（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、１．５３分、ＵＶ活性。
【０２９１】
（１，２−ジヒドロジスロ［ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３，１’−シクロヘキサン−４’，２’’−［１，３］ジオキソラン］（７００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）の６Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）溶液を、５０℃で１６時間撹拌した。続いて、溶媒を減圧下で除去し、残留物をＨ２Ｏ（８０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とに分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（順相、シリカ、メッシュサイズ：６０〜１２０、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ  ３．０％〜３．５％）によって精製し、１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−４−オン（５００ｍｇ、８７％）を黄色固体として得た。
【０２９２】
中間体１１６のデータを表２に示す。
【０２９３】
経路１９
中間体１１７、１’−（メチルスルホニル）−１’，２’−ジヒドロ−４Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−４−オンの調製によって例示されるスルホンアミド調製の典型的手順
【０２９４】
【化４６】
2019530725.tif 000056
【０２９５】
１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−４−オン（４００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（６００μＬ、４．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、０℃でメタンスルホニルクロリド（２００μＬ、２．６ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（７０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とに分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で更に抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（順相、シリカ、メッシュサイズ：６０〜１２０、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ  ０．５％〜１．０％）によって精製して、１’−（メチルスルホニル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−４−オン（４００ｍｇ、７２％）を黄色ゴムとして得た。
【０２９６】
中間体１１７のデータを表２に示す。
【０２９７】
経路２０
中間体６、エチル２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレートの調製によって例示されるエチルカルバメート調製の典型的手順
【０２９８】
【化４７】
2019530725.tif 000057
【０２９９】
ｔｅｒｔ−ブチル２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（０．９６ｇ、４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液に、室温でＥｔ３Ｎ（２．７８ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸エチル（０．７１ｍＬ、７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を加え、層を分離した。水層をＤＣＭ（４×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＢｉｏｔａｇｅ  Ｐｈａｓｅ  Ｓｅｐａｒａｔｏｒカートリッジによって乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物にエーテル（５０ｍＬ）及びジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＭｅＯＨ（８ｍＬ）に溶解し、この溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６０７ｍｇ）を水（２ｍＬ）溶液として加え、混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残留物をＤＣＭに懸濁し、濾過して濾過し、溶媒を減圧下で除去して、エチル２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレート（０．２３ｇ、２７％）を得た。
【０３００】
中間体６のデータを表２に示す。
【０３０１】
経路２１
中間体１２６、（１Ｒ，３Ｓ）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロペンタンアミン塩酸塩の調製によって例示される１，２，４−オキサジアゾール調製の典型的手順
【０３０２】
【化４８】
2019530725.tif 000058
【０３０３】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．２５ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．６１ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を、（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロペンタンカルボン酸（０．６４６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）溶液に加え、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ〜２まで酸性化し、ＤＣＭで抽出した（×４）。合わせた有機抽出物を相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮して、（１Ｓ，３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロペンタンカルボン酸（１．１３ｇ、９９％）を得た。
【０３０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４４（ｓ，９Ｈ）、１．５６〜２．０６（ｍ，５Ｈ）、２．１６〜２．３３（ｍ，１Ｈ）、２．７９〜２．９３（ｍ，１Ｈ）、３．８７〜４．１８（ｍ，１Ｈ）、４．８６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されなかった。
【０３０５】
トリエチルアミン（２．１ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２．０９ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を、（１Ｓ，３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロペンタンカルボン酸（１．１３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）及びＮ−ヒドロキシエタンイミドアミド（０．３７ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液に加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した（×３）。合わせた有機相を相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮して、粗非環化生成物を得、これをＴＨＦ（５０ｍＬ）に直ちに溶解して、Ｃｓ２ＣＯ３（３．２６ｇ、１０ｍｍｏｌ）で処理し、７０℃で一晩加熱還流した。反応混合物を濃縮してＴＨＦを除去し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃとに分配した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで更に抽出した（×２）。合わせた有機相を相分離カートリッジに通し、濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（順相、シリカ、メッシュサイズ：６０〜１２０、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ  ０％〜１０％）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロペンチル］カルバメート（１．１５ｇ、８７％）を得た。
【０３０６】
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ  １６８［Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）、１．２３分、ＵＶ活性。
【０３０７】
ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロペンチル］カルバメート（１．１５ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２２ｍＬ）に溶解し、１，４−ジオキサン（５．４ｍＬ、２１．６ｍｍｏｌ）中４．０Ｍ  ＨＣｌで処理した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した後、ジエチルエーテルで希釈して固体を沈殿させ、これを濾過により回収して、（１Ｒ，３Ｓ）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロペンタンアミン塩酸塩（０．６５５ｇ、９１％）を白色固体として得た。
【０３０８】
中間体１２６のデータを表２に示す。
【０３０９】
経路２２
中間体１３１、６−［３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−アザスピロ［３．３］ヘプタントリフルオロ酢酸塩の調製によって例示される１，２，４−オキサジアゾール調製の典型的手順
【０３１０】
【化４９】
2019530725.tif 000059
【０３１１】
トリエチルアミン（１．６７ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．６７ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボン酸（０．９６５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−ヒドロキシエタンイミドアミド（０．５１２ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に加え、得られた混合物を室温で４時間撹拌した後、８０℃で一晩加熱還流した。反応混合物を濃縮してＴＨＦを除去し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（Ｎａ２ＣＯ３を多少含有）とＤＣＭとに分配した。相を分離し、水相をＤＣＭで更に抽出した（×２）。合わせた有機相を相分離カートリッジに通し、濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（順相、シリカ、メッシュサイズ：６０〜１２０、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ  ０％〜１０％）によって精製して、不純物を含むｔｅｒｔ−ブチル６−［３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート（２．０５ｇ、＞１００％）を得た。
【０３１２】
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ  ２７８［Ｍ−’Ｂｕ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）、１．５９分、ＵＶ活性。
【０３１３】
ｔｅｒｔ−ブチル６−［３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート（２．０５ｇの粗物、想定４．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（５ｍＬ）で処理した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭに再溶解し、濃縮して、６−［３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−アザスピロ［３．３］ヘプタントリフルオロ酢酸塩（＞１００％）を得た。
【０３１４】
中間体１３１のデータを表２に示す。
【０３１５】
経路２３
中間体１３３、２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン塩酸塩の調製によって例示される１，２，４−オキサジアゾール調製の典型的手順
【０３１６】
【化５０】
2019530725.tif 000060
【０３１７】
鉱油中６０％水素化ナトリウム懸濁液（１６０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を、６−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル６−アザスピロ［３．４］オクタン−２，６−ジカルボキシレート（０．５３９ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシエタンイミドアミド（０．１４８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．６０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を８０℃で一晩還流させながら加熱した後に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（×３）。合わせた有機相を相分離カートリッジに通し、濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（順相、シリカ、メッシュサイズ：６０〜１２０、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ  ０％〜１０％）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（０．３８４ｇ、６５％）を得た。
【０３１８】
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ  ２３８［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）、１．４３分、ＵＶ活性。
【０３１９】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（０．３８４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１３ｍＬ）に溶解し、１，４−ジオキサン（１．７ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）中４．０Ｍ  ＨＣｌで処理した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した後、減圧下で濃縮して、２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン塩酸塩（０．２８２ｇ、９４％）を得た。
【０３２０】
中間体１３３のデータを表２に示す。
【０３２１】
経路２４
中間体１３５、（３Ｒ）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジンの調製によって例示される１，２，４−オキサジアゾール調製の典型的手順
【０３２２】
【化５１】
2019530725.tif 000061
【０３２３】
トリエチルアミン（３６ｍＬ、２５４ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４１．６ｍＬ、１９１ｍｍｏｌ）を、エチルピペリジン−３−カルボキシレート（２０．０ｇ、１２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）溶液に加え、０℃に予冷却した。得られた反応混合物を０℃で２時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残留物をＨ２Ｏ（４００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）とに分配し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で更に抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去して、１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチルピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（３２．０ｇ、９８％）を液体として得た。
【０３２４】
ＬＣＭＳ（方法Ｉ）：ｍ／ｚ  ２５８（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、４．９３分、ＵＶ活性。
【０３２５】
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチルピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（３０．０ｇ、１１７．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解し、Ｎ−ヒドロキシエタンイミドアミド（１０．３６ｇ、１４０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を２５℃で１０分間撹拌した後、ナトリウムメトキシド（１２．６ｇ、２３３ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。得られた反応混合物を６５℃で６時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去し、残留物をＨ２Ｏ（４００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）とに分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で更に抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（順相、中性活性アルミナ、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ  １０％〜１５％）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１５．８０ｇ、５１％）を得た。
【０３２６】
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ｍ／ｚ  ２６８（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、２．１２分、ＵＶ活性。
【０３２７】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１５．５ｇ、５８．０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中４．０Ｍ  ＨＣｌを滴下し、得られた反応混合物を２５℃で８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をジエチルエーテル（３×２０ｍＬ）で粉砕することによって精製し、３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン塩酸塩（９．１０ｇ、７７％）を固体として得た。
【０３２８】
ＬＣＭＳ（方法Ｉ）：ｍ／ｚ  １６８（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、２．６１分、ＵＶ活性。
【０３２９】
３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン塩酸塩（５．０ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２５０ｍＬ）とＭｅＯＨ（１００ｍＬ）の混合物に溶解した。Ｌ−酒石酸（４．４９ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流下で１５分間加熱した後、室温に冷却した。アセトニトリル（２５０ｍＬ）を加え、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。沈殿したアミン塩を濾過により除去し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）のアセトニトリル（１２５ｍＬ）溶液で洗浄し、乾燥させた。固体を、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）のアセトニトリル１２５ｍＬ溶液から４回再結晶化し、濾過により単離し、乾燥させて、（３Ｒ）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジンＬ−酒石酸塩を得た。塩を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に溶解し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ溶液で抽出した（×３）。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去して、（３Ｒ）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン（９８０ｍｇ、２０％）を液体として得た。
【０３３０】
中間体１３５のデータを表２に示す。
【０３３１】
経路２５
中間体１３７、１−［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル］メタンアミン塩酸塩の調製によって例示される１，２，４−オキサジアゾール調製の典型的手順
【０３３２】
【化５２】
2019530725.tif 000062
【０３３３】
トリエチルアミン（１．７ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．９１７ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を、メチル２−（アミノメチル）シクロプロパンカルボキシレート塩酸塩（０．４９７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（×３）。合わせた有機相を相分離カートリッジに通し、濃縮して、メチル２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロプロパンカルボキシレート（０．７９５ｇ、＞１００％）を得た。
【０３３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８０〜０．８９（ｍ，１Ｈ）、１．１６〜１．２４（ｍ，１Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．５１〜１．６５（ｍ，２Ｈ）、２．９６〜３．０９（ｍ，１Ｈ）、３．１１〜３．２３（ｍ，１Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、４．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０３３５】
２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロプロパンカルボキシレート（０．６８８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシエタンイミドアミド（０．２２２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．９０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、鉱油中６０％水素化ナトリウム懸濁液（０．２４ｇ、６．０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を還流下で一晩加熱した後に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（×３）。合わせた有機相を相分離カートリッジに通し、濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（順相、シリカ、メッシュサイズ：６０〜１２０、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ  ０％〜１０％）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル｛［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル］メチル｝カルバメート（０．３７８ｇ、５０％）を得た。
【０３３６】
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ  １９８［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）、１．１９分、ＵＶ活性。
【０３３７】
ｔｅｒｔ−ブチル｛［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル］メチル｝カルバメート（０．３７８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解し、１，４−ジオキサン（１．９ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）中４．０Ｍ  ＨＣｌで処理した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した後、１，４−ジオキサン（０．９５ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）中４．０Ｍ  ＨＣｌを更に加え、混合物を更に一晩撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、残留物をジエチルエーテルで粉砕して固体を得て、これを濾過により除去して、１−［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル］メタンアミン塩酸塩（０．１３４ｇ、４７％）を得た。
【０３３８】
中間体１３７のデータを表２に示す。
【０３３９】
一般的合成手順：
経路ａ
実施例３−１９、エチル４−［４−（５−メトキシピリジン−２−イル）−４−シアノシクロヘキシル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレートの調製によって例示される中間体３２及び中間体４４を介するシクロヘキサン調製の典型的手順
【０３４０】
【化５３】
2019530725.tif 000063
【０３４１】
１−（５−メトキシピリジン−２−イル）−４−オキソシクロヘキサンカルボニトリル（０．２０ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及びエチル１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート塩酸塩（０．１８ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、酢酸（５滴）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した後、０℃に冷却した。ＳＴＡＢ（０．７３ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、４０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した後、ＤＣＭ（４×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ  ２５ｇ、４０〜６３μｍ、６０Å、２５ｍＬ／分、勾配ＤＣＭ中０％〜１０％  ＭｅＯＨ］）により精製した。残留物を分取ＨＰＬＣ［逆相ＨＰＬＣ（Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ、２５０×１９ｍｍ、５μｍ、１９ｍＬ／分、勾配３５％（２５分間）ＭｅＣＮ中０．１％  ＮＨ３／水］により更に精製して、エチル４−［４−（５−メトキシピリジン−２−イル）−４−シアノシクロヘキシル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（実施例３−１９異性体１）（０．０５ｇ、１４．９％）を淡黄色ゴムとして、及びエチル４−［４−（５−メトキシピリジン−２−イル）−４−シアノシクロヘキシル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（実施例３−１９異性体２）（０．０３ｇ、８．９％）を淡黄色ゴムとして得た。
【０３４２】
実施例３−１９異性体２のデータを表３に示す。
【０３４３】
経路ｂ
実施例１−１５、エチル｛（３Ｓ）−１−［トランス−４−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−シアノシクロヘキシル］ピロリジン−３−イル｝カルバメートの調製によって例示される中間体１５及び中間体２８を介する置換シクロヘキシル誘導体調製の典型的手順
【０３４４】
【化５４】
2019530725.tif 000064
【０３４５】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルカルバメート（０．７５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）及び１−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−オキソシクロヘキサンカルボニトリル（０．８３ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７．５ｍＬ）に溶解し、酢酸（５〜１０滴）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した後、０℃に冷却した。ＳＴＡＢ（０．６４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、３０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した後、ＤＣＭ（４×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去して、ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［４−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−シアノシクロヘキシル］ピロリジン−３−イル｝カルバメートの粗混合物を得て、これを更なる精製なしに直接使用した。残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をトルエン（２０ｍＬ）に溶解させた後、減圧下で濃縮し（３回）、４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−１−（５−クロロピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボニトリルジアステレオマーの混合物のトリフルオロ酢酸塩を得て、これを更なる精製なしに直接使用した。残留物の一部（想定０．７５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８ｍＬ）に溶解し、ＮＥｔ３（０．５２ｍＬ、３．７５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃に冷却し、クロロギ酸エチル（０．１１ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いでＤＣＭ（３０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）とに分配し、水層をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせてブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。残留物をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ  ５０ｇ、４０〜６３μｍ、６０Å、４０ｍＬ／分、勾配ＤＣＭ中ＭｅＯＨ  ０％〜１０％］）により精製して、エチル｛（３Ｓ）−１−［トランス−４−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−シアノシクロヘキシル］ピロリジン−３−イル｝カルバメートを得、これを分取ＨＰＬＣ［（逆相、Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ−Ｃ１８、２５０×１９×５μｍ、流速：１９ｍＬ／分、勾配５０％〜１００％（１６分間）の後、５０％（２分間）ＭｅＣＮ中０．１％  ＮＨ３／水、波長２０２ｎｍ］によって更に生成し、エチル｛（３Ｓ）−１−［シス−４−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−シアノシクロヘキシル］ピロリジン−３−イル｝カルバメート（実施例１−１５異性体１）（１０４ｍｇ、３６．７％）を無色固体として、及びエチル｛（３Ｓ）−１−［トランス−４−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−シアノシクロヘキシル］ピロリジン−３−イル｝カルバメート（実施例１−１５異性体２（３７ｍｇ、１３．０％）を無色ゴムとして得た。
【０３４６】
実施例１−１５異性体１及び異性体２のデータを以下の表３に示す。
【０３４７】
異性体１の絶対立体化学的特徴は、小分子Ｘ線結晶解析によって決定された。異性体は、分取ＴＬＣによって分離することもできる。
【０３４８】
経路ｃ
実施例１−３、エチル｛（３Ｓ）−１−［４−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）シクロヘキシル］ピロリジン−３−イル｝カルバメートの調製によって例示される中間体１３及び中間体２０を介する置換シクロヘキシル誘導体調製の典型的手順
【０３４９】
【化５５】
2019530725.tif 000065
【０３５０】
１−１−（３−フルオロフェニル）−４−オキソシクロヘキサンカルボニトリル（２００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）及びエチル（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルカルバメート塩酸塩（１６０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（６．５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．６４ｍＬ、４．６０ｍｍｏｌ）をＮ２下で室温にて加えた。ＺｎＣｌ２（６．２ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５５℃で１時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２８９ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ）を３回に分けて加えた。次いで、反応混合物を室温まで加温し、室温で１４時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とに分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で更に抽出し、有機層を合わせ、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取ＴＬＣにより精製して、（エチル｛（３Ｓ）−１−［４−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）シクロヘキシル］ピロリジン−３−イル｝カルバメート（実施例１−３異性体１）（９５ｍｇ、２８．８％）を無色ゴムとして、及びエチル｛（３Ｓ）−１−［４−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）シクロヘキシル］ピロリジン−３−イル｝カルバメート（実施例１−３異性体２）（５５ｍｇ、１６．６％）を無色ゴムとして得た。
【０３５１】
実施例１−３異性体２のデータを表３に示す。
【０３５２】
経路ｄ
実施例３−２８、メチル４−（４−シアノ−４−フェニルシクロヘキシル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレートの調製によって例示される中間体３１及び中間体１２を介するシクロヘキサン調製の典型的手順
【０３５３】
【化５６】
2019530725.tif 000066
【０３５４】
４−オキソ−１−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル（１０．０ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（１２．０ｇ、６０．３ｍｍｏｌ）、及びＡｃＯＨ（３．４４ｍＬ、６０．２ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１００ｍＬ）に溶解し、８０℃で２時間加熱した。ＳＴＡＢ（１６．０ｇ、７５．４ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、反応混合物を１６時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）とＤＣＭ（１００ｍＬ）とに分配した。水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で更に抽出し、有機抽出物を合わせ、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−シアノ−４−フェニルシクロヘキシル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（５．５０ｇ、２８．６％）を黄色ゴムとして得た。
【０３５５】
質量：（ＥＳＩ＋ｖｅ）：３８４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−シアノ−４−フェニルシクロヘキシル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（５．５０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）に溶解し、１，４−ジオキサン中ＨＣｌ（５０ｍＬ、１．０Ｍ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）で粉砕することによって精製して、４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−１−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル塩酸塩（１．１８ｇ、２５．７％）を白色固体として得た。
【０３５７】
質量：（ＥＳＩ＋ｖｅ）：２８４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５８】
４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−１−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル塩酸塩（０．５０ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ３（０．３ｍＬ、２．１２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５．０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。メチルクロロホルメート（０．１７ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）溶液を加え、反応物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（順相、シリカ、６０〜１２０メッシュ、勾配ＤＣＭ中ＭｅＯＨ  ０％〜５％）により精製し、メチル４−（４−シアノ−４−フェニルシクロヘキシル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（実施例３−２８）（０．０３５ｇ、６．６％）を淡黄色ゴムとして得た。
【０３５９】
実施例３−２８のデータを以下の表３に示す。
【０３６０】
経路ｅ
実施例３−３１、プロパ−２−イン−１−イル４−［４−シアノ−４−（５−メトキシピリジン−２−イル）シクロヘキシル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレートの調製によって例示される中間体３１及び中間体４４を介するシクロヘキサン調製の典型的手順
【０３６１】
【化５７】
2019530725.tif 000067
【０３６２】
１−（５−メトキシピリジン−２−イル）−４−オキソシクロヘキサンカルボニトリル（６３２ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル＊１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、ＺｎＣｌ２（１０２ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ３（１．８ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解し、５０℃で１時間撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（６３０ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加え、反応混合物を５０℃で７時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（８０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とに分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で更に抽出し、有機層を合わせ、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−シアノ−４−（５−メトキシピリジン−２−イル）シクロヘキシル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（８００ｍｇ、７７．３％）を淡黄色固体として得た。
【０３６３】
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ  ４１５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、２．５９分。
【０３６４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−シアノ−４−（５−メトキシピリジン−２−イル）シクロヘキシル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（８００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）に溶解し、１，４−ジオキサン中ＨＣｌ（１５ｍＬ、１．０Ｍ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をジエチルエーテル（３×１０ｍＬ）で粉砕することによって精製して、４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−１−（５−メトキシピリジン−２−イル）シクロヘキサン−カルボニトリル（６６０ｍｇ、９７．６％）を白色固体として得た。
【０３６５】
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ  ３１５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、１．９８分。
【０３６６】
４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−１−（５−メトキシピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボニトリル（３００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、プロパ−２−イン−１−オール（０．１ｍＬ、１．５５ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ３（０．５ｍＬ、３．４３ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）に溶解し、０℃で１時間撹拌した。トリホスゲン（３０６ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）とに分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去し、粗反応混合物を分取ＨＰＬＣ［逆相ＨＰＬＣ（Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ、２５０×１９ｍｍ、５μｍ、１９ｍＬ／分、勾配３５％（２５分間）ＭｅＣＮ中０．１％  ＮＨ３／水］により精製し、プロパ−２−イン−１−イル４−［４−シアノ−４−（５−メトキシピリジン−２−イル）シクロヘキシル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（実施例３−３１異性体１）（９ｍｇ、２．６％）を黄色ゴムとして、及びプロパ−２−イン−１−イル４−［４−シアノ−４−（５−メトキシピリジン−２−イル）シクロヘキシル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（実施例３−３１異性体２）（１０ｍｇ、３．０％）を黄色ゴムとして得た。
【０３６７】
実施例３−３１異性体１のデータを以下の表３に示す。
【０３６８】
経路ｆ
実施例５−１、エチル４−［４−（４−エチル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレートの調製によって例示される中間体３２を介するイミダゾール調製の典型的手順
【０３６９】
【化５８】
2019530725.tif 000068
【０３７０】
エチル１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート塩酸塩（２．０ｇ、９．６６ｍｍｏｌ）、エチル４−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（１．８０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、ＺｎＣｌ２（３９４ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）、及びＮＥｔ３（６．９ｍＬ、４８．３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ３ＣＮ（２．４３ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を５０℃で７時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とに分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（順相、シリカ、メッシュサイズ：６０〜１２０、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ０％〜１．５％）によって精製し、エチル４−［４−（エトキシカルボニル）−シクロヘキシル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（１．８０ｇ、５８．０％）を淡黄色ゴムとして得た。
【０３７１】
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ  ３２７（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、２．６６分。
【０３７２】
エチル４−［４−（エトキシカルボニル）シクロヘキシル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（２１１ｍｇ、９．２０ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をジエチルエーテル（３×１０ｍＬ）で粉砕することにより精製して、４−［４−（エトキシカルボニル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］シクロヘキサンカルボン酸リチウム塩（７５０ｍｇ、８２．０％）を白色固体として得た。
【０３７３】
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ  ２９９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、１．９０分。
【０３７４】
４−［４−（エトキシカルボニル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］シクロヘキサンカルボン酸リチウム塩（４００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６１１ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．７ｍＬ、４．０２ｍｍｏｌ）及びΝ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１５６ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０．０ｍＬ）に溶解した。反応混合物を２５℃で４時間撹拌し、減圧下で溶媒を除去し、残留物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）とに分配し、水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２×３０ｍＬ）、有機層を合わせ、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（順相、シリカ、メッシュサイズ：６０〜１２０、ＤＣＭ中メタノール０％〜１．５％）により精製して、エチル４−｛４−［メトキシ（メチル）カルバモイル］シクロヘキシル｝−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、６６．０％）を黄色ゴムとして得た。
【０３７５】
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ  ３４２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、２．３１分。
【０３７６】
エチル４−｛４−［メトキシ（メチル）カルバモイル］シクロヘキシル｝−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、１５分間０℃に冷却し、ＬｉＡｌＨ４（１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液）をゆっくりと加え、反応混合物を１０℃で１時間撹拌した。次いで、反応物を飽和Ｎａ２ＳＯ４水溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出して、有機層を合わせ、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去し、エチル４−（４−ホルミルシクロヘキシル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（１１０ｍｇ、６６．０％）を淡黄色ゴムとして得た。
【０３７７】
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ  ２８３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、２．２４分。
【０３７８】
エチル４−（４−ホルミルシクロヘキシル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）及びペンタン−２，３−ジオン（４２ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、７Ｍメタノールアンモニア（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を窒素で脱気し、５０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ［逆相ＨＰＬＣ（ＵＰＬＣ  ＢＥＨ−Ｃ１８、５０×２．１ｍｍ、１．７μｍ、０．４ｍＬ／分、勾配１０％〜９０％（３分間）、１００％（１分）、その後１０％（１分間）、ＭｅＣＮ中０．１％  ＮＨ３／水］により精製し、エチル４−［４−（４−エチル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（実施例５−１異性体１）（８ｍｇ、６．２％）を無色ゴムとして、エチル４−［４−（４−エチル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）シクロヘキシル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（実施例５−１異性体２）（１０ｍｇ、８．０％）を無色ゴムとして得た。
【０３７９】
実施例５−１異性体２のデータを以下の表３に示す。
【０３８０】
経路ｇ
実施例２−１９、エチル［（３Ｓ）−１−（５’−メトキシ−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−４−イル）ピロリジン−３−イル］カルバメート異性体２によって例示されるシアノ水素化ホウ素ナトリウム媒介性還元型アミノ化によるピロリジン調製の典型的手順
【０３８１】
【化５９】
2019530725.tif 000069
【０３８２】
５’−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（３４３ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）及びエチル（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−カルバメート塩酸塩（２７０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、触媒酢酸を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。０℃に冷却した後、ＮａＣＮＢＨ３（２６２ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去してから、水（２０ｍＬ）及びＤＣＭ（３×３０ｍＬ）を加え、層を分離した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（逆相、Ｘ  ＢＲＩＤＧＥ  ＳＨＩＥＬＤ、１９×２５０ｍｍ、５μ、勾配０．１％  ＮＨ４ＯＨ含有水中ＭｅＣＮ  １０％〜９５％、２１０ｎｍで精製して、エチル［（３Ｓ）−１−（５’−メトキシ−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−４−イル）ピロリジン−３−イル］カルバメート（実施例２−１９異性体１）（７７ｍｇ、１４％）を白色固体として、及びエチル［（３Ｓ）−１−（５’−メトキシ−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−４−イル）ピロリジン−３−イル］カルバメート（実施例２−１９異性体２）（３８ｍｇ、７％）を白色固体として得た。
【０３８３】
実施例２−１９異性体１のデータを以下の表３に示す。
【０３８４】
経路ｈ
実施例７−２、エチル｛［１−（２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３−インドール］−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝カルバメートの調製によって例示されるエチルカルバメート調製の典型的手順
【０３８５】
【化６０】
2019530725.tif 000070
【０３８６】
４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドリン］−２’−オンジ−ＴＦＡ塩（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２０７ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、０℃でクロロギ酸エチル（１０３ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を冷Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）とに分配し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。粗化合物を分取ＨＰＬＣ（Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ−Ｃ１８、１５０×３０ｍｍ、１９ｍＬ／分、勾配３８％〜６２％（１３分間）の後１００％（２分）、ＭｅＣＮ中０．１％  ＮＨ３／水］により精製して、エチル（（１−（２’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１，３−インドリン］−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）カルバメート（実施例７−２異性体１）（２１ｍｇ、１５％）を無色ゴムとして、及びエチル（（１−（２’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１，３−インドリン］−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）カルバメート（実施例７−２異性体２）（４ｍｇ、３％）を無色ゴムとして得た。
【０３８７】
実施例７−２異性体１及び異性体２のデータを以下の表３に示す。
【０３８８】
経路ｉ
実施例４−１７、エチル４−（５’−メトキシ−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ−［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレートの調製によって例示される１，４−ジアゼパン調製の典型的手順
【０３８９】
【化６１】
2019530725.tif 000071
【０３９０】
５’−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，３−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（２３０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、エチル１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）及び活性化４Ａモレキュラーシーブを加え、室温で１６時間撹拌した。ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮後、残留物をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。反応混合物ＮａＣＮＢＨ３（１７５ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）及び酢酸（触媒）を加え、室温で１６時間撹拌した。揮発物を除去した後、水（２０ｍＬ）を反応混合物に加え、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（逆相、Ｘ  ＢＲＩＤＧＥ  Ｃ−１８、１９×２５０ｍｍ、５μ、勾配０．１％  ＮＨ４ＯＨ含有Ｈ２Ｏ中ＭｅＣＮ  ２０％〜９５％、２１０ｎｍ）によって精製して、エチル４−（５’−メトキシ−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ−［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（実施例４−１７異性体１）（１９ｍｇ、５％）及びエチル４−（５’−メトキシ−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ−［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（実施例４−１７異性体２）（３８ｍｇ、１０％）を両方とも白色固体として得た。
【０３９１】
実施例４−１７異性体１及び異性体２のデータを以下の表３に示す。
【０３９２】
経路ｊ
実施例１０−１、エチル６−（２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレートの調製によって例示されるトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム及びイソプロポキシド還元型アミノ化によるオキシインドールの調製
【０３９３】
【化６２】
2019530725.tif 000072
【０３９４】
ＭｅＯＨ中エチル２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩（推定０．５２ｍｍｏｌ）に、Ｋ２ＣＯ３（０．５２ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）溶液として加えた。溶媒を減圧下で除去し、トルエン（３×５ｍＬ）と共沸させた。残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、混合物を４Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（１１２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びＴｉ（ＯｉＰｒ）４（１４８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で２時間撹拌した後、ＳＴＡＢ（２２０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）及び氷酢酸（７滴）を加え、室温で更に１６時間撹拌した。混合物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を加え、層を分離した。水層を更にＤＣＭで洗浄し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｐｈａｓｅ  Ｓｅｐａｒａｔｏｒカートリッジを通して乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗残留物を１０ｇのＳＮＡＰカートリッジを用いて精製し、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ  ０〜７％で溶出させて、エチル６−（２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート（実施例１０−１）（１０ｍｇ、５％）を得た。
【０３９５】
実施例１０−１の異性体混合物のデータを以下の表３に示す。
【０３９６】
経路ｋ
実施例１２−１、エチル８−（２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレートの調製によって例示されるトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムによる還元型アミノ化を介するオキシインドールの調製手順
【０３９７】
【化６３】
2019530725.tif 000073
【０３９８】
エチル２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレート（２０３ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）及び４Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，３−インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（２００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＡｃＯＨ（５滴）を加え、混合物を４時間撹拌した。次いで、ＳＴＡＢ（７９７ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物にＮａＯＨ（２０ｍＬ）を加え、水層をＤＣＭで抽出した（４×２５ｍＬ）。合わせた有機層を乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物を２５ｇのＳＮＡＰクロマトグラフィーカートリッジに乗せ、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ  ０〜１０％で溶出して、エチル８−（２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレート（実施例１２−１異性体１）（３ｍｇ、１％）及びエチル８−（２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレート（実施例１２−１異性体２）（１８ｍｇ、５％）を得た。
【０３９９】
実施例１２−１異性体１及び異性体２のデータを以下の表３に示す。
【０４００】
経路ｌ
実施例１９−１、４−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロペンチル］アミノ｝−１−（ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボニトリルの調製によって例示されるＤＭＦ中トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムによる還元型アミノ化を介するアミンの調製手順
【０４０１】
【化６４】
2019530725.tif 000074
【０４０２】
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロペンタンアミン塩酸塩（４１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び４−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボニトリル（４０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．６６ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．０４ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．０８ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）及びＳＴＡＢ（８５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を窒素雰囲気下で一晩撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、混合物を濃縮した。残留物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（Ｎａ２ＣＯ３を多少含有）とＤＣＭとに分配した。相を分離し、水相をＤＣＭで更に抽出した（×２）。合わせた有機相を相分離カートリッジに通し、濃縮して、４−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロペンチル］アミノ｝−１−（ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボニトリルをジアステレオマーの混合物として得た（７３ｍｇ、＞１００％）。異性体を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ、３０〜６０％勾配）を用いて分離し、４−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロペンチル］アミノ｝−１−（ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボニトリル（実施例１９−１異性体１）（３９ｍｇ、５５％）及び４−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロペンチル］アミノ｝−１−（ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボニトリル（実施例１９−１異性体２）（１８ｍｇ、２５％）を得た。
【０４０３】
実施例１９−１異性体２のデータを以下の表３に示す。
【表２−１】
2019530725.tif 000075
【表２−２】
2019530725.tif 000076
【表２−３】
2019530725.tif 000077
【表２−４】
2019530725.tif 000078
【表２−５】
2019530725.tif 000079
【表２−６】
2019530725.tif 000080
【表２−７】
2019530725.tif 000081
【表２−８】
2019530725.tif 000082
【表２−９】
2019530725.tif 000083
【表２−１０】
2019530725.tif 000084
【表２−１１】
2019530725.tif 000085
【表２−１２】
2019530725.tif 000086
【表２−１３】
2019530725.tif 000087
【表３−１】
2019530725.tif 000088
【表３−２】
2019530725.tif 000089
【表３−３】
2019530725.tif 000090
【表３−４】
2019530725.tif 000091
【表３−５】
2019530725.tif 000092
【表３−６】
2019530725.tif 000093
【表３−７】
2019530725.tif 000094
【表３−８】
2019530725.tif 000095
【表３−９】
2019530725.tif 000096
【表３−１０】
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【表３−１１】
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【表３−１２】
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【表３−１３】
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【表３−１４】
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【表３−１５】
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【表３−１６】
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【表３−１７】
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【表３−１８】
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【表３−１９】
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【表３−２０】
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【表３−２１】
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【表３−２２】
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【表３−２３】
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【表３−２４】
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【表３−２５】
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【表３−２６】
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【表３−２７】
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【表３−２８】
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【表３−２９】
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【表３−３０】
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【表３−３１】
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【表３−３２】
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【表３−３３】
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【表３−３４】
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【表３−３５】
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【０４０４】
生物活性
実施例Ａ
ホスホ−ＥＲＫ１／２アッセイ
Ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ  Ｓｕｒｅｆｉｒｅホスホ−ＥＲＫ１／２アッセイを用いて機能アッセイを行った（Ｃｒｏｕｃｈ  ＆  Ｏｓｍｏｎｄ，Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．Ｈｉｇｈ  Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  Ｓｃｒｅｅｎ，２００８）。ＥＲＫ１／２のリン酸化は、Ｇｑ／１１及びＧｉ／ｏタンパク質の両方の共役受容体活性化の結果引き起こされるため、異なる受容体サブタイプで異なるアッセイ様式を使用するよりも、Ｍ１、Ｍ３（Ｇｑ／１１共役）及びＭ２、Ｍ４受容体（Ｇｉ／ｏ共役）の評価に非常に適している。ヒトムスカリンＭ１、Ｍ２、Ｍ３又はＭ４受容体を安定的に発現するＣＨＯ細胞を、９６ウェル組織培養プレート上のＭＥＭ−α＋１０％透析ＦＢＳ中にプレーティングした（２５Ｋ／ウェル）。接着後、血清を抜いて細胞を一晩培養した。５μＬのアゴニストを細胞に５分間（３７℃）添加することにより、アゴニスト刺激を行った。培地を除去し、５０μＬの溶解バッファーを加えた。１５分後、４μＬの試料を３８４ウェルプレートに移し、７μＬの検出混合液を加えた。プレートを暗所で穏やかに撹拌しながら２時間インキュベートした後、ＰＨＥＲＡｓｔａｒプレートリーダーで読み取った。
【０４０５】
各受容体サブタイプの得られたデータから、ｐＥＣ５０及びＥｍａｘ値を計算した。
【０４０６】
結果は様々な実施例であり、以下の表４に示す。
【０４０７】
各実施例では、少なくとも２つのジアステレオマーが存在し、指定されている場合、このジアステレオマーは分離されており、分析用ＬＣＭＳ上の保持時間に基づいて割り当てられている。全ての活性異性体の分析データを表３に報告する。
【０４０８】
【表４−１】
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【表４−２】
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【表４−３】
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【０４０９】
実施例Ｂ
製剤処方
（ｉ）錠剤処方
式（１）の化合物を含有する錠剤組成物は、５０ｍｇの化合物を、希釈剤として１９７ｍｇのラクトース（ＢＰ）及び潤滑剤として３ｍｇのステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、既知の方法で錠剤を形成することによって調製される。
【０４１０】
（ｉｉ）カプセル処方
カプセル処方は、１００ｍｇの式（１）の化合物を、１００ｍｇのラクトースと、及び任意に１重量％のステアリン酸マグネシウムと混合し、得られた混合物を標準的な不透明なハードゼラチンカプセルに充填することによって調製される。
【０４１１】
同等性
前述の実施例は、本発明を例示する目的で提示されており、本発明の範囲にいかなる限定を課すものとして解釈されるべきではない。本発明の根底にある原理から逸脱することなく、上記で説明され、実施例にて例示された本発明の特定の実施形態に対し、数多くの修正及び変更を行い得ることは、容易に明らかになるであろう。このような修正及び変更は全て、本出願に包含されることを意図している。
【国際調査報告】
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