【手続補正書】
【提出日】平成19年2月21日(2007.2.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  被験体において黄斑変性を診断するか、または黄斑変性の発症に関する素因を決定するためのキットであって、該キットは、患者における動脈壁破裂障害についての１つ以上のマーカーを検出するための試薬を備え、ここで、該マーカーは、黄斑変性、または黄斑変性の発症に関する素因の指標である、キット。
【請求項２】  請求項１に記載のキットであって、ここで、前記動脈壁破裂障害が、大動脈瘤、末梢動脈瘤、内臓動脈瘤、頭蓋内動脈瘤および解離性動脈瘤からなる群より選択される、キット。
【請求項３】  請求項２に記載のキットであって、前記大動脈瘤が腹部大動脈瘤（ＡＡＡ）または胸部大動脈瘤（ＴＡＡ）である、キット。
【請求項４】  請求項１に記載のキットであって、ここで、前記黄斑変性が加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）あるいは滲出性または新生血管（湿潤）形態であって、該黄斑変性が円板状瘢痕および／または脈絡膜新生血管形成（ＤＳ／ＣＮＶ）もしくは滲出性前駆体表現型によって特徴付けられる、キット。
【請求項５】  請求項１に記載のキットであって、ここで、前記マーカーが物理的知見または放射線学的知見を含む、キット。
【請求項６】  請求項１に記載のキットであって、ここで、前記マーカーが以下：イムノグロブリン類、アミロイドＡ（α１アミロイドＡ）、アミロイドＰ成分、Ｃ５およびＣ５ｂ−９末端複合体、ＨＬＡ−ＤＲ、フィブリノゲン、第Ｘ因子、ならびにプロトロンビン、補体３、補体５および補体９、補体反応性タンパク質（ＣＲＰ）、イムノグロブリンλおよびκ軽鎖、第Ｘ因子、ＨＬＡ−ＤＲ、アポリポタンパク質Ａ、アポリポタンパク質Ｅ、アンチキモトリプシン、β２ミクログロブリン、第Ｘ因子、フィブリノゲン、プロトロンビン、トロンボスポンジン、エラスチン、コラーゲン、ビトロネクチン、ＩＣＡＭ−１、ＬＦＡ１、ＬＦＡ３、Ｂ７、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１２、ＴＮＦ−α、ＧＭ−ＣＳＦ、熱ショックタンパク質、コロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ、Ｍ−ＣＳＦ）、ＴＮＦαおよびＩＬ−１０からなる群より選択される、キット。
【請求項７】  請求項１に記載のキットであって、ここで、動脈壁破裂障害のための前記マーカーの検出が、遺伝子の発現を検出する工程、または免疫媒介性事象を検出する工程を包含する、キット。
【請求項８】  請求項７に記載のキットであって、ここで、前記免疫媒介性事象の検出が、自己抗体を検出する工程、サイトカインを検出する工程、コラーゲン合成における増加を検出する工程および免疫関連分子の上方制御を検出する工程からなる群より選択される、キット。
【請求項９】  請求項１に記載のキットであって、ここで、動脈壁破裂障害のための前記マーカーの検出が、自己抗体を検出する工程、線維症関連反応を検出する工程、または遺伝子型のマーカーを検出する工程を包含する、キット。
【請求項１０】  被験体において黄斑変性を診断するか、または黄斑変性に関する素因を決定するためのキットであって、該キットは、以下：
（ａ）被験体から核酸を単離する工程、および
（ｂ）該核酸を遺伝子型決定する工程
のための試薬を備え、
ここで、黄斑変性関連ハプロタイプ由来の少なくとも１つの対立遺伝子が、黄斑変性の増加する危険性を予測する、キット。
【請求項１１】  被験体において黄斑変性を診断するか、または黄斑変性に関する素因を決定するためのキットであって、該被験体は、動脈壁破裂障害と診断された家族構成員を有し、該キットは、以下：
ａ）被験体から核酸を単離する工程；
ｂ）動脈壁破裂障害についての多型マーカーに対応する染色体の領域を増幅するプライマーを用いて該核酸を増幅する工程；および
ｃ）該増幅産物を分析する工程
のための試薬を備え、
ここで、動脈壁破裂障害に関連する対立遺伝子型を表す多型の存在は、黄斑変性に連動する対立遺伝子型または黄斑変性の発症に関する素因の指標である、キット。
【請求項１２】  被験体において黄斑変性を診断するか、または黄斑変性に関する素因を決定するためのキットであって、該被験体は、動脈壁破裂障害と診断された家族構成員を有し、該キットは、以下：
（ｉ）被験体からゲノム核酸を単離する工程；
（ｉｉ）該ゲノムＤＮＡにおける短いタンデム反復配列を増幅して遺伝子型を得る工程；
（ｉｉｉ）該遺伝子型と公知のＤＮＡ配列の遺伝子型とを比較して、ヌクレオチド配列多型を検出する工程；および
（ｉｖ）該被験体のゲノムＤＮＡにおける多型の存在または非存在を判定する工程
のための試薬を備え、
ここで、動脈壁破裂障害に関連する対立遺伝子型を示す多型の存在は、動脈壁破裂障害に関連する対立遺伝子型または動脈壁破裂障害を発症することに関する素因を示す、キット。
【請求項１３】  請求項９、１０または１１のいずれか１つに記載のキットであって、ここで、前記被験体は哺乳動物である、キット。
【請求項１４】  請求項１３に記載のキットであって、ここで、前記哺乳動物がヒトである、キット。
【請求項１５】  請求項９、１０または１１のいずれか１つに記載のキットであって、ここで、前記動脈壁破裂は、大動脈瘤、末梢動脈瘤、内臓動脈瘤、頭蓋内動脈瘤および解離性動脈瘤からなる群より選択される、キット。
【請求項１６】  請求項２２に記載のキットであって、ここで、前記大動脈瘤がＡＡＡまたはＴＡＡである、キット。
【請求項１７】  請求項９、１０または１１のいずれか１つに記載のキットであって、ここで、該黄斑変性がＡＭＤである、キット。
【請求項１８】  黄斑変性を診断するためのキットであって、以下：
ａ）動脈壁破裂障害を示す多型を有する染色体の領域を増幅するためのプライマー；
ｂ）ＤＮＡ増幅を実施するための試薬；および
ｃ）該増幅された核酸を分析するための試薬、
を備える、キット。
【請求項１９】  被験体において黄斑変性を診断するか、または黄斑変性の発症に関する素因を決定するのを補助するための方法であって、該方法は、動脈壁破裂障害の指標である遺伝子産物に特異的な抗体を使用して、該被験体由来のサンプルで免疫アッセイを実施する工程を包含し、ここで、結合した抗体の存在の検出は、該被験体が動脈壁破裂障害または動脈壁破裂障害を発症することに関する素因を有し、従って、黄斑変性または黄斑変性の発症に関する素因を有するということを示す、方法。
【請求項２０】  黄斑変性を診断するか、または黄斑変性の発症に関する素因を検出するためのキットであって、請求項１９に記載の免疫アッセイを実施するための試薬を備える、キット。
【請求項２１】  被験体において黄斑変性の発症を処置、または予防するための組成物であって、薬学的有効量の動脈壁破裂障害治療剤を含む、組成物。
【請求項２２】  黄斑変性を処置または予防するための薬学的組成物であって、薬学的有効量の動脈壁破裂障害治療剤および治療学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
【請求項２３】  請求項２２に記載の組成物であって、ここで、前記動脈壁破裂障害が大動脈瘤である、組成物。
【請求項２４】  請求項２３に記載の組成物であって、前記大動脈瘤がＡＡＡまたはＴＡＡである、組成物。
【請求項２５】  請求項２２に記載の組成物であって、前記黄斑変性がＡＭＤである、組成物。
【請求項２６】  被験体において黄斑変性を処置または予防するための薬剤を同定するための方法であって、以下：
（ａ）動脈壁破裂障害のための非ヒトモデルを薬剤と接触させる工程；および
（ｂ）１つ以上の動脈壁破裂障害のマーカーをモニターする工程、
を包含し、
ここで、１つ以上の該マーカーの非存在または消失が黄斑変性の阻害を示す、方法。
【請求項２７】  請求項２６に記載の方法であって、ここで、前記動脈壁破裂障害が大動脈瘤である、方法。
【請求項２８】  請求項２７に記載の方法であって、前記大動脈瘤がＡＡＡまたはＴＡＡである、方法。
【請求項２９】  請求項２６に記載の方法であって、前記黄斑変性がＡＭＤである、方法。
【請求項３０】  加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）についての被験体の危険性を評価するためのインビトロスクリーニング方法であって、該方法は、
（ａ）黄斑変性について試験されるべき被験体に由来する血液サンプルを提供する工程；および
（ｂ）腹部大動脈瘤（ＡＡＡ）についてのタンパク質マーカーを検出する工程
を包含し、
該ＡＡＡについてのタンパク質マーカーは、エラスチン分解産物（ＥＤＰ）であり、ＡＡＡおよび／または黄斑変性を有さない個体のコントロール集団のレベルに対して上昇したＥＤＰレベルは、該被験体が黄斑変性の危険性があることの指標である、方法。
【請求項３１】  被験体において加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）を診断するか、または加齢性黄斑変性の発症に関する素因を決定するためのインビトロ方法であって、該方法は、該被験体に由来するサンプル中の腹部大動脈瘤（ＡＡＡ）についてのマーカーを検出する工程を包含し、該マーカーの存在またはレベルは、黄斑変性の指標であるか、または黄斑変性の発症に関する素因の指標であり、該マーカーはエラスチン分解産物である、方法。
【請求項３２】  加齢性黄斑変性についての被験体の危険性を評価するための方法であって、該方法は、
（ａ）加齢性黄斑変性について試験されるべき被験体に由来する血液サンプルを提供する工程；
（ｂ）該サンプルが腹部大動脈瘤（ＡＡＡ）についてのタンパク質マーカーを有するかどうかを決定する工程
を包含し、
ＡＡＡおよび／または加齢性黄斑変性を有さない個体を含むコントロール集団における同じマーカーのレベルに対する該タンパク質マーカーのレベルの相違は、該被験体が加齢性黄斑変性の危険性があることの指標であり、該ＡＡＡについてのタンパク質マーカーは、ＥＤＰ（エラスチン分解産物）であり、該ＥＤＰのレベルが該コントロール集団と比べて増加する、方法。
【請求項３３】  請求項３２に記載の方法であって、前記被験体において眼科学的な手順を実施して黄斑変性の１つ以上の特徴を検出する工程をさらに包含し、該特徴は、該被験体の眼における結晶腔、脈絡膜新生血管、円板状瘢痕、地図状萎縮、および異常な色素沈着からなる群より選択され；該特徴の検出はさらに、該被験体が黄斑変性の危険性があることの指標である、方法。
【請求項３４】  前記腹部大動脈瘤についてのタンパク質マーカーが免疫学的な方法によって検出される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】  前記黄斑変性が、滲出性形態または新生血管（湿潤）形態であり、該黄斑変性が円板状瘢痕および／または脈絡新生血管形成（ＤＳ／ＣＮＶ）あるいは滲出性前駆体表現型によって特徴付けられる、請求項３２に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０５】
これがどの機構によって生じるかにはかかわらず、大動脈壁中のエラスチン含有量の減少は、動脈瘤の形成における重要なエレメントである。理論に束縛されるべきではないが、それにもかかわらず、本発明者らは、提案されている種々の機構を知る（Ｍｉｎｉｏｎ，ＤＪ．ら、「Ｅｌａｓｔｉｎ  ｉｓ  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｉｎ  ａｂｄｏｍｉｎａｌ  ａｏｒｔｉｃ  ａｎｅｕｒｙｓｍｓ」、Ｊ  Ｓｕｒｇ  Ｒｅｓ，５７（４）：４４３−６、１９９４年１０月）。さらに、エラスチンの崩壊産物（ＥＤＰ）は、大動脈壁をさらに崩壊させる炎症性のプロセスに寄与し得る。例えば、ＥＤＰ（例えば、ペプチドＶａｌ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ（配列番号１））を注入したラットは、弱められた大動脈を生じ、そして樹状細胞およびマクロファージについて走化性である（Ｓｅｎｉｏｒ，Ｒ．Ｍ．ら、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，９９：８７０−８７４，１９８４）。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２５０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２５０】
Ａｎｉｄｊａｒ／Ｄｏｂｒｉｎラットに、代替的にエラスチン分解産物（ＥＤＰ）（これは、大動脈を衰弱させ、樹状細胞およびマクロファージに対して走化性であることが示されてきた）を注入する。例えば、ペプチドＶａｌ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ（配列番号１）を大動脈に注入し得、この大動脈の拡張をモニターする（Ｓｅｎｉｏｒ，Ｒ．Ｍ．ら、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．、９９：８７０−８７４，１９８４）。このラットを、例えば、ＣＤ１８に指向される抗体、全ての白血球の抗原（ｐａｎ−ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  ａｎｔｉｇｅｎ）（これらは、解剖に役立つマクロファージの移動をブロックする）のような免疫細胞の損傷大動脈への浸潤を阻害する薬剤（例えば、ＥＤＰによって生じる）の効果をモニターするために使用し得る（Ｒｉｃｃｉ，Ｍ．Ａ．ら、Ｊ．Ｖａｓｃ．Ｓｕｒｇ．、２３：３０１−３０７、１９９６）。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２５３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２５３】
【表１０】
2003504088.tif 000001