【手続補正書】
【提出日】平成18年12月6日(2006.12.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2006509800.tif 000001
で示されるエンテカビルの製造法であって、
（ａ）式：
【化２】
2006509800.tif 000002
［式中、
Ｒａは、アリル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルフェニルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシフェニルであり；Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；そして、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはベンジルである］
で示されるエステルを、アセトンのエノールエーテルおよび酸を用いて処理してヒドロキシ基を保護し、
続いて、ヒドリド試薬を用いて処理することによってカルボン酸エステル部分を還元し、
次いで、得られるアルコールをベンジルハライドを用いてアルキル化し、そして該エノールエーテルヒドロキシ保護基を除去して、式：
【化３】
2006509800.tif 000003
で示されるアリルアルコールを得て；
（ｂ）工程（ａ）由来の生成物をジアステレオ選択的なエポキシ化を用いてエポキシ化して、式：
【化４】
2006509800.tif 000004
で示されるシクロペンタンエポキシドを得て；
（ｃ）工程（ｂ）のシクロペンタンエポキシドを、
【化５】
2006509800.tif 000005
［式中、
Ｘは、Ｃｌ、Ｉ、またはベンジルオキシである］
で示されるプリン化合物のアルカリ金属塩を用いて処理して、式：
【化６】
2006509800.tif 000006
で示される化合物を得て；
（ｄ）ＸがＣｌまたはＩである場合には、式７８で示される隣接ジオールを式：
【化７】
2006509800.tif 000007
で示されるメチレン化合物に変換して；
（ｅ）化合物９４の第１級アルコール上のベンジルエーテル部分を加水分解して、そして化合物９５のシラン部分をヒドロキシ部分に変換して、式：
【化８】
2006509800.tif 000008
で示される化合物を得て；そして、
（ｆ）該クロロおよびヨード部分Ｘを加水分解して、式２１で示される化合物を得て；
（ｄ’）Ｘがベンジルオキシである場合には、式７８で示される隣接ジオールを式：
【化９】
2006509800.tif 000009
で示されるメチレン化合物に変換して；そして、
（ｅ’）化合物の７９で示される第１級アルコール上のベンジルエーテル部分を加水分解し、そしてシラン部分をヒドロキシ部分に変換して、式２１で示される化合物を得るか；あるいは、
（ａ’’）式６６で示されるエステルを、酒石酸のホモキラルジエステル、ヒドロペルオキシド、および金属触媒を用いてエポキシ化し、そして該エステル基を還元して、式：
【化１０】
2006509800.tif 000010
で示されるシクロペンタンエポキシドを得て；
（ｂ’’）工程（ａ’’）由来のシクロペンタンエポキシドを式２８で示されるプリン化合物のアルカリ金属塩を用いて処理して、式：
【化１１】
2006509800.tif 000011
で示される化合物を得て；
（ｃ’’）ＸがＣｌまたはＩである場合には、式７３で示される隣接ジオールを式：
【化１２】
2006509800.tif 000012
で示されるメチレン化合物に変換し；そして、
（ｄ’’）化合物９２のシラン部分をヒドロキシ部分に変換し、そして該クロロまたはヨード部分Ｘを加水分解して式２１で示される化合物を得て；
（ｃ’’’）Ｘがベンジルオキシである場合には、式７３で示される隣接ジオールを式：
【化１３】
2006509800.tif 000013
で示されるメチレン化合物に変換し；そして、
（ｄ’’’）化合物７１のシラン部分をヒドロキシ部分に変換して、式２１で示される化合物を得る、
ことを含む、該製造法。
【請求項２】
工程（ｂ）において、ジアステレオ選択的なエポキシ化は、過酸、または酒石酸のホモキラルジエステル、ヒドロペルオキシドおよび金属触媒を用いて行なう、請求項１記載の製造法。
【請求項３】
式：
【化１４】
2006509800.tif 000014
で示されるエンテカビルの製造法であって、
（ａ）式：
【化１５】
2006509800.tif 000015
［式中、
Ｒａは、アリル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルフェニルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシフェニルであり；Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；そして、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはベンジルである］
で示されるエステルのヒドロキシ部分を保護して、式：
【化１６】
2006509800.tif 000016
［式中、
Ｐ’は、保護基である］
で示される化合物を得て；
（ｂ）化合物７４で示されるカルボン酸エステル部分を少なくとも１つの還元剤を用いて還元して、式：
【化１７】
2006509800.tif 000017
で示される化合物を得て；
（ｃ）化合物７５’の非保護ヒドロキシ部分を保護基Ｐ’’（このものは、Ｐ’を除去するのに用いる条件に対して耐性である）を用いて保護し、次いで、７５’の化合物の保護基Ｐ’を除去して、式：
【化１８】
2006509800.tif 000018
で示される化合物を得て；
（ｄ）工程（ｃ）由来の生成物をジアステレオ選択的なエポキシ化を用いてエポキシ化して、式：
【化１９】
2006509800.tif 000019
で示されるシクロペンタンエポキシドを得て；
（ｅ）工程（ｄ）由来のシクロペンタンエポキシドを式：
【化２０】
2006509800.tif 000020
［式中、
Ｘは、Ｃｌ、Ｉまたはベンジルオキシである］
で示されるプリン化合物のアルカリ金属塩を用いて処理して、式：
【化２１】
2006509800.tif 000021
で示される化合物を得て；次いで、
（ｆ）Ｘがベンジルオキシである場合には、式７８’で示される隣接ジオールを変換して、式：
【化２２】
2006509800.tif 000022
で示されるメチレン化合物を得て；そして、
（ｇ）化合物７９の第１級アルコール上の保護基Ｐ’’を除去し、そしてシラン部分をヒドロキシ部分に変換して、式２１で示される化合物を得て；あるいは、
（ｆ’）ＸがＣｌまたはＩである場合には、式７８’の隣接ジオールを変換して、式：
【化２３】
2006509800.tif 000023
で示されるメチレン化合物を得て；
（ｇ’）化合物９４’の第１級アルコール上の保護基Ｐ’’を除去し、そして該シラン部分をヒドロキシ基に変換して、式：
【化２４】
2006509800.tif 000024
で示される化合物を得て；そして、
（ｈ’）該クロロまたはヨード部分Ｘを加水分解して、式２１で示される化合物を得る、
ことを含む、該製造法。
【請求項４】
工程（ｇ）において、化合物７９’の第１級アルコール上の保護基Ｐ’’はベンジルであり、
化合物７９のシラン部分をヒドロキシ基に変換する工程は、プロト脱シリル化および酸化を用いて達成され、そして、
該ベンジル保護基はプロト脱シリル化において除去される、
請求項３記載の製造法。
【請求項５】
化合物７９’の第１級アルコール上の保護基Ｐ’’は、シラン部分をヒドロキシ部分に変換後に除去される、請求項３記載の製造法。
【請求項６】
工程（ａ）において、該ヒドロキシ部分は、２−メトキシプロペンおよび触媒量の酸を用いる処理によってＭＯＰとして保護される、請求項３記載の製造法。
【請求項７】
工程（ｂ）において、化合物７４’のカルボン酸エステル部分を、塩基の存在下でヒドリド試薬を用いて還元し、ここで、
該ヒドリド試薬は、ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリドおよび水素化アルミニウムリチウムの少なくとも１つから選ばれる、
請求項３記載の製造法。
【請求項８】
工程（ｃ）において、非保護ヒドロキシ部分を、塩基およびベンジルハライドを用いる処理においてベンジルエーテルとして保護し、ここで、
７５’の化合物上の保護基Ｐ’の除去により、式：
【化２５】
2006509800.tif 000025
で示されるアリルアルコールを得る、
請求項３記載の製造法。
【請求項９】
塩基は、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、ＫＨＭＦＳ、またはＮａＯＨ水溶液の少なくとも１つから選ばれ；そして、ベンジルハライドは、臭化ベンジルまたは塩化ベンジルである、請求項８記載の製造法。
【請求項１０】
工程（ｄ）において、ジアステレオ選択的なエポキシ化は、過酸を用いる処理によって行なう、請求項３記載の製造法。
【請求項１１】
工程（ｄ）において、ジアステレオ選択的なエポキシ化は、ホモキラルな酒石酸ジエステル、ヒドロペルオキシド、および金属触媒を用いる処理によって行なう、請求項３記載の製造法。
【請求項１２】
ホモキラルな酒石酸ジエステルは（−）−酒石酸ジイソプロピルであり、ヒドロペルオキシドはｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドまたはα,α−ジメチルベンジルヒドロペルオキシドであって、そして金属触媒はチタン（ＩＶ）イソプロポキシドである、請求項１１記載の製造法。
【請求項１３】
工程（ｅ）において、工程（ｄ）由来のシクロペンタンエポキシドを、ジクロロメタン中で２−アミノ−６−ベンジルオキシプリンを用いて処理する、請求項３記載の製造法。
【請求項１４】
Ｘはベンジルオキシであって、そして工程（ｆ）において化合物７８’を以下の工程によって式７９’で示されるメチレン化合物に変換する、請求項３記載の製造法であって、
ここで、
（ｆ）（ｉ）  化合物７８’を不活性溶媒中でオルトギ酸誘導体を用いて処理して、式１０１’および１０３’：
【化２６】
2006509800.tif 000026
［式中、
Ｒ２２は、Ｃ１〜４アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキルである］
で示されるジオキソランのジアステレオマー混合物を得て；
（ｆ）（ｉｉ）  工程（ｆ）（ｉ）由来の生成物を少なくとも１つの抗酸化剤の存在下で無水酢酸を用いて処理して、式１０５’：
【化２７】
2006509800.tif 000027
で示されるアルケン化合物を得て；そして、
（ｆ）（ｉｉｉ）  工程（ｆ）（ｉｉ）由来の生成物を酸を用いて処理して、６−ベンジルオキシ基およびＮ−アセチル基を加水分解して、式７９’の化合物を得る、
該製造法。
【請求項１５】
工程（ｆ）（ｉ）において、オルトギ酸誘導体は、酢酸ジエトキシメチル、酢酸ジイソプロピルオキシメチル、ＴＭＯＦ、ＴＥＯＦ、またはＴｉＰＯＦの少なくとも１つから選ばれる、請求項１４記載の製造法。
【請求項１６】
工程（ｆ）（ｉｉ）において、少なくとも１つの抗酸化剤は、ＢＨＴまたは安息香酸から選ばれる、請求項１４記載の製造法。
【請求項１７】
化合物７９’を化合物２１に変換する工程は、プロト脱シリル化および酸化を用いて達成されて、ここで、該プロト脱シリル化は、溶媒中のＫＯＨもしくはＮａＯＨ、またはＴＦＡを用いて行ない、そして第１級アルコール部分を、シラン部分をヒドロキシ基に変換後に脱保護して式２１で示される化合物を得る、請求項３記載の製造法。
【請求項１８】
化合物７９’を化合物２１に変換する工程は、プロト脱シリル化および酸化を用いて達成されて、ここで、該プロト脱シリル化は、三フッ化ホウ素−酢酸の錯体またはブレンステッド酸から選ばれる少なくとも１つの酸を用いて達成される、請求項３記載の製造法。
【請求項１９】
化合物７９’を化合物２１に変換する工程は、プロト脱シリル化および酸化を用いて達成されて、ここで、該酸化は、炭酸水素カリウムおよびフッ化カリウムの存在下で過酸化水素を用いて達成される、請求項３記載の製造法。
【請求項２０】
式：
【化２８】
2006509800.tif 000028
で示されるエンテカビルの製造法であって、
（ａ）式：
【化２９】
2006509800.tif 000029
［式中、
Ｒａは、アリル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルフェニルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシフェニルであり；Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；そして、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはベンジルである］
で示されるエステルを２−メトキシプロペンおよび触媒量の酸を用いて処理して、式：
【化３０】
2006509800.tif 000030
で示される化合物を得て；
（ｂ）化合物７４のカルボン酸エステル部分を、塩基の存在下でヒドリド試薬を用いて還元して、式：
【化３１】
2006509800.tif 000031
で示される化合物を得て、ここで、
該ヒドリド試薬は、ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリドまたは水素化アルミニウムリチウムの少なくとも１つから選ばれ；
（ｃ）化合物７５の非保護ヒドロキシ部分を、塩基およびベンジルハライドを用いて化合物７５の処理においてベンジルエーテルとして保護し、次いで化合物７５のＭＯＰ基を除去して、式：
【化３２】
2006509800.tif 000032
で示されるアリルアルコールを得て；
（ｄ）工程（ｃ）由来の生成物を、（−）−酒石酸ジイソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドまたはクメンヒドロペルオキシド、およびチタン（ＩＶ）イソプロポキシドを用いてエポキシ化して、式：
【化３３】
2006509800.tif 000033
で示されるシクロペンタンエポキシドを得て；
（ｅ）工程（ｄ）由来のシクロペンタンエポキシドを式：
【化３４】
2006509800.tif 000034
［式中、
Ｘはベンジルオキシである］
で示されるプリン化合物のアルカリ金属塩を用いて処理して、式：
【化３５】
2006509800.tif 000035
で示される化合物を得て；
（ｆ）（ｉ）  化合物７８を不活性溶媒中でオルトギ酸誘導体（このものは、酢酸ジエトキシメチルまたは酢酸ジイソプロピルオキシメチルから選ばれる）を用いて処理して、式１０１および１０３：
【化３６】
2006509800.tif 000036
［式中、
Ｒ２２は、エチル、−Ｃ（＝Ｏ）エチル、イソプロピル、または−Ｃ（＝Ｏ）イソプロピルである］
で示されるジオキソランのジアステレオマー混合物を得て；
（ｆ）（ｉｉ）  工程（ｆ）（ｉ）由来の生成物をＢＨＴの存在下で無水酢酸を用いて処理して、式１０５：
【化３７】
2006509800.tif 000037
で示されるアルケン化合物を得て；そして、
（ｆ）（ｉｉｉ）  工程（ｆ）（ｉｉ）由来の生成物を酸を用いて処理して、６−ベンジルオキシ基およびＮ−アセチル基を加水分解して、式７９：
【化３８】
2006509800.tif 000038
で示される化合物を得て；
（ｇ）化合物７９のシラン部分を、プロト脱シリル化を達成するのに有効な少なくとも１つの試薬を用いた処理において化合物７９のシラン部分をプロト脱シリル化することによって、ヒドロキシ部分に変換し、続いてペルオキシドを用いて酸化し、そして化合物７９を脱ベンジル化して（ここで、脱ベンジル化は、プロト脱シリル化において達成し得る）、式２１で示される化合物を得る、
ことを含む、該製造法。
【請求項２１】
工程（ｇ）は、三フッ化ホウ素−酢酸の錯体またはブレンステッド酸から選ばれる酸を用いて化合物７９を処理し、ここで、
該プロト脱シリル化の工程により、化合物７９のベンジル保護基を除去して式９１：
【化３９】
2006509800.tif 000039
で示される化合物を得て；そして、
化合物９１を炭酸水素カリウムおよびフッ化カリウムの存在下で過酸化水素を用いて酸化して、化合物２１を得る
ことを含む、請求項２０記載の製造法。
【請求項２２】
工程（ｇ）は、化合物７９を溶媒中の水酸化カリウムもしくは水酸化ナトリウムまたはＴＦＡを用いて処理して、式：
【化４０】
2006509800.tif 000040
で示される化合物１１０を得て；
化合物１１０を炭酸水素カリウムおよびフッ化カリウムの存在下で過酸化水素を用いて酸化して、式：
【化４１】
2006509800.tif 000041
で示される化合物１１４を得て；そして、
化合物１１４を脱ベンジル化して、化合物２１を得る、
ことを含む、請求項２０記載の製造法。
【請求項２３】
希釈混合物からエンテカビルまたはエンテカビル中間体を単離する方法であって、ここで、
該希釈混合物はエンテカビルおよび水、またはエンテカビル中間体および他の製造用試薬を含有する混合物を含み、
（ａ）該希釈混合物を疎水性樹脂ベッド上に吸着させ；
（ｂ）該樹脂ベッドを水洗して、塩を除去し；そして、
（ｃ）エンテカビルまたはエンテカビル中間体を該樹脂ベッドから有機溶媒を用いて溶出する、
ことを含む、該方法。
【請求項２４】
疎水性樹脂は臭化スチレンベースの樹脂である、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
式：
【化４２】
2006509800.tif 000042
［式中、
Ｒａは、アルキル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルフェニルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシフェニルであり；Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；そして、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはベンジルである］
で示されるエステルの製造法であって、
（ａ）シクロペンタジエニドイオン：
【化４３】
2006509800.tif 000043
を式Ｒａ（Ｒｂ）２Ｓｉ−Ｙ（式中、Ｙは脱離基である）で示されるシリル化試薬と反応させ；
（ｂ）工程（ａ）の生成物を１,１−ジクロロケテンと反応させて、式：
【化４４】
2006509800.tif 000044
で示されるシクロブタノンを得て；
（ｃ）工程（ｂ）由来の生成物を、シクロブタノン環を開環するのに有効な塩基を用いて処理し；
（ｄ）工程（ｃ）由来の生成物を還元剤を用いて還元して、式：
【化４５】
2006509800.tif 000045
で示されるラセミのカルボン酸を得て；
（ｅ）工程（ｄ）由来の生成物をキラルアミンを用いて処理し、そして得られたジアステレオマー塩を分離することによって分割して、式：
【化４６】
2006509800.tif 000046
［式中、
ＣＡは、キラルアミンを示す］
で示される化合物を得て；そして、
（ｆ）工程（ｅ）由来の生成物を、ＲがＣ１〜Ｃ４アルキルまたはベンジルである式Ｒ−ＯＨのアルコールを含有する酸性溶液中で加熱して、式６６で示されるエステル生成物を得る、
ことを含む、該製造法。
【請求項２６】
工程（ｂ）において、ケテンはジクロロアセチルクロリドおよび塩基から生成する、請求項２５記載の製造法。
【請求項２７】
工程（ｃ）において、塩基はｔ−ブタノール中の炭酸カリウムである、請求項２５記載の製造法。
【請求項２８】
工程（ｄ）において、還元剤はＮａＢＨ４である、請求項２５記載の製造法。
【請求項２９】
工程（ｅ）において、キラルアミンは、Ｒ,Ｒ−（−）−２−アミノ−1−（４−ニトロフェニル）−１,３−プロパンジオール、（１Ｒ,２Ｒ）−（＋）−１,２−ジフェニルエチレンジアミン、（Ｒ）−（−）−１−シクロヘキシルエチルアミン、Ｄ−トレオ−２−アミノ−１−（４−ニトロフェニル）−１,３−プロパンジオール、（１Ｓ,２Ｓ）−（＋）−１,２−ジアミノシクロヘキサン、デヒドロアビエチルアミン、（１Ｒ,２Ｒ）−１,２−ジアミノメチルシクロヘキサン、シンコニジンおよびシンコニンからなる群から選ばれる、請求項２５記載の製造法。
【請求項３０】
工程（ｆ）において、酸性溶液は、アルコール、Ｒ−ＯＨ（式中、ＲはＣ１〜Ｃ４アルキルまたはベンジルである）および酸の溶液を含む、請求項２５記載の製造法。
【請求項３１】
工程（ｂ）において、ケテンはジクロロアセチルクロリドおよび塩基から得られ；
工程（ｃ）において、塩基はｔ−ブタノール中の炭酸カリウムであり；
工程（ｄ）において、還元剤はＮａＢＨ４であり；
工程（ｅ）において、キラルアミンは、Ｒ,Ｒ−（−）−２−アミノ−１−（４−ニトロフェニル）−１,３−プロパンジオールであり；そして、
工程（ｆ）において、酸性溶液は、アルコール、Ｒ−ＯＨ（式中、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはベンジルである）および酸の溶液を含む、
請求項２５記載の製造法。
【請求項３２】
式：
【化４７】
2006509800.tif 000047
［式中、
Ｒａは、アリル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルフェニル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシフェニルであり：
Ｒは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；そして、
ＸａおよびＸｂは、ハライドである］
で示される、化合物。
【請求項３３】
式：
【化４８】
2006509800.tif 000048
［式中、
Ｒａは、アリル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルフェニルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシフェニルであり；
Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒｍは、−ＣＯ２Ｒ６または−ＣＨ２ＯＲ６であり；
Ｒ５は、水素またはヒドロキシ保護基であり；そして、
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはベンジルである］
で示される化合物、またはその塩。
【請求項３４】
Ｒｍは、−ＣＯ２Ｒ６であり；そして、
Ｒ５およびＲ６は共に、水素である、
請求項３３記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒａは、フェニルであり；そして、
Ｒｂは、メチルである、
請求項３４記載の化合物。
【請求項３６】
キラルアミンを有する塩は、Ｒ,Ｒ−（−）−２-アミノ−１−（４−ニトロフェニル）−１,３−プロパンジオール、（１Ｒ,２Ｒ）−（＋）−１,２−ジフェニルエチレンジアミン、（Ｒ）−（−）−１−シクロヘキシルエチルアミン、Ｄ−トレオ−２−アミノ−１−（４−ニトロフェニル）−１,３−プロパンジオール、（１Ｓ,２Ｓ）−（＋）−１,２−ジアミノシクロヘキサン、デヒドロアビエチルアミン、（１Ｒ,２Ｒ）−１,２−ジアミノメチルシクロヘキサン、シンコニジンおよびシンコニンからなる群から選ばれる、請求項３３記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒｍは、−ＣＯ２Ｒ６であり；
Ｒ５およびＲ６は共に、水素であり；
Ｒａは、フェニルであり；
Ｒｂは、メチルであり；そして、
キラルアミンは、Ｒ,Ｒ−（−）−２−アミノ−１−（４−ニトロフェニル）−１,３−プロパンジオールである、
請求項３６記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒｍは、−ＣＨ２ＯＲ６であり；
Ｒ５は、水素であり；そして、
Ｒ６は、ベンジルである、
請求項３３記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒａは、フェニルであり；そして、
Ｒｂは、メチルである、
請求項３８記載の化合物。
【請求項４０】
請求項２２記載の製造法に従って製造される、式：
【化４９】
2006509800.tif 000049
［式中、
Ｒａは、フェニルであり；
Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒｍは、−ＣＯ２Ｒ６または−ＣＨ２ＯＲ６であり；
Ｒ５は、水素またはヒドロキシ保護基であり；そして、
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはベンジルである］
で示される化合物、またはその塩。
【請求項４１】
式：
【化５０】
2006509800.tif 000050
［式中、
Ｒａは、アルキル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルフェニルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシフェニルであり；
Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；そして、
Ｒ２０は、水素またはベンジルである］
で示される、化合物。
【請求項４２】
Ｒａは、フェニルであり；
Ｒｂは、メチルであり；
Ｒ２０は、ベンジルである、
請求項４１記載の化合物。
【請求項４３】
式：
【化５１】
2006509800.tif 000051
［式中、
Ｒａは、アルキル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルフェニルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシフェニルであり；
Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２０は、水素またはベンジルであり；
Ｘは、Ｃｌ、Ｉまたはベンジルオキシであり；
ＲｙおよびＲｚは一緒になって、メチレン（＝ＣＨ２）を形成するか、あるいは、
ＲｙはＯＲ２３であり、そしてＲｚは−ＣＨ２ＯＲ２４であって、ここで、Ｒ２３およびＲ２４は各々水素であるかまたは一緒になってジオキソラン酸と定義される酸を形成し、該ジオキソランは場合により−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）または−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）で置換され；そして、
Ｒ２５およびＲ２６は共に水素であるか、
Ｒ２５およびＲ２６の一方は水素であり、そして他方はアシルであるか、あるいは、
Ｒ２５およびＲ２６は一緒になって＝ＣＨ（ＯＣ１〜４アルキル）または＝ＣＨ（ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル）を形成する］
で示される化合物、またはその塩。
【請求項４４】
Ｒａは、フェニルであり；
Ｒｂは、メチルであり；そして、
Ｘは、ベンジルオキシである、
請求項４３記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ２０は、ベンジルであり；
ＲｙはＯＨであり、そしてＲｚは−ＣＨ２ＯＨであり；そして、
Ｒ２５およびＲ２６は共に、水素である、
請求項４４記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒａは、フェニルであり；
Ｒｂは、メチルであり；そして、
Ｘは、ベンジルオキシであり；
ＲｙはＯＲ２３であり、そしてＲｚは−ＣＨ２ＯＲ２４であり、ここで、Ｒ２３およびＲ２４は組み合わさって場合により置換されたジオキソランを形成し、該置換基は−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）または−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）であり；そして、
Ｒ２５およびＲ２６は共に水素であるか、あるいは、
Ｒ２５およびＲ２６は一緒になって、＝ＣＨ（ＯＣ１〜４アルキル）または＝ＣＨ（Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル）を形成する、
請求項４３記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒａは、フェニルであり；
Ｒｂは、メチルであり；
Ｘは、ベンジルオキシであり；
ＲｙおよびＲｚは一緒になって、メチレンを形成し；そして、
Ｒ２５は水素であり、そしてＲ２６はアシルである、
請求項４３記載の化合物。
【請求項４８】
式：
【化５２】
2006509800.tif 000052
で示される、請求項４３記載の化合物。
【請求項４９】
式：
【化５３】
2006509800.tif 000053
［式中、
Ｒａは、アルキル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルフェニルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシフェニルであり；
Ｒｂは、ビスＣ１〜Ｃ６アルキルであり；そして、
Ｒ２０は、水素またはベンジルである］
で示される化合物、またはその塩。
【請求項５０】
Ｒａは、フェニルであり；
Ｒｂは、メチルであり；そして、
Ｒ２０は、水素である、
請求項４９記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒａは、フェニルであり；
Ｒｂは、メチルであり；そして、
Ｒ２０は、ベンジルである、
請求項４９記載の化合物。
【請求項５２】
請求項５１記載の化合物のメタンスルホン酸塩。
【請求項５３】
式：
【化５４】
2006509800.tif 000054
［式中、
Ｘは、ＣｌまたはＩであり；
Ｒａは、アルキル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルフェニルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシフェニルであり；
Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；そして、
Ｒ２０は、水素またはベンジルである］
で示される化合物、またはその塩。
【請求項５４】
式：
【化５５】
2006509800.tif 000055
［式中、
Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；そして、Ｒ２０は、水素またはベンジルである］
で示される化合物、またはその塩。
【請求項５５】
Ｒｂはメチルである、請求項５４記載の化合物。
【請求項５６】
式：
【化５６】
2006509800.tif 000056
［式中、
Ａは、ＣＨ２または結合であり；
Ｒ２７は、水素、ベンジル、またはＳｉＲｄ２Ｒｃであり；
Ｒｃは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはフェニルであり；そして、
Ｒｄは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである］
で示される化合物、またはその塩。
【請求項５７】
Ａは結合であり、そしてＲ２７は水素である、請求項５６記載の化合物。
【請求項５８】
請求項４８記載の式７８で示される化合物の製造法であって、
（ａ）式：
【化５７】
2006509800.tif 000057
［式中、
Ｒａは、アリル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルフェニルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシフェニルであり；Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；そして、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはベンジルである］
で示されるエステルを２−メトキシプロペンおよび触媒量の酸を用いて処理して、式：
【化５８】
2006509800.tif 000058
で示される化合物を得て；
（ｂ）化合物７４のカルボン酸エステル部分を少なくとも１つのヒドリド試薬を用いて還元して、式：
【化５９】
2006509800.tif 000059
で示される化合物を得て；
（ｃ）化合物７５を塩基およびベンジルハライドを用いた処理において、ベンジルエーテルとして化合物７５の非保護ヒドロキシ部分を保護し、次いで化合物７５のＭＯＰ基を除去して、式：
【化６０】
2006509800.tif 000060
で示されるアリルアルコールを得て；
（ｄ）工程（ｃ）由来の生成物を、ホモキラルな酒石酸ジエステル、ヒドロペルオキシド、および金属触媒、または過酸を用いてエポキシ化して、式：
【化６１】
2006509800.tif 000061
で示されるシクロペンタンエポキシドを得て；
（ｅ）工程（ｄ）由来のシクロペンタンエポキシドを式：
【化６２】
2006509800.tif 000062
［式中、
Ｘは、ベンジルオキシ、ＩまたはＣｌである］
で示されるプリン化合物のアルカリ金属塩を用いて処理して、式７８で示される化合物を得る、
該製造法。
【請求項５９】
式：
【化６３】
2006509800.tif 000063
で示されるエンテカビルを製造法であって、
（ａ）式：
【化６４】
2006509800.tif 000064
［式中、
Ｒは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはベンジルであり；Ｒａは、アリル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルフェニルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシフェニルであり；そして、Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである］
で示されるエステルをアミノヒドロキシル化条件下で変換して、式：
【化６５】
2006509800.tif 000065
で示されるオキサアゾリジノンを得て；
（ｂ）式６７で示されるオキサゾリジノンのアルコールをヨウ化物塩を用いて変換して、式：
【化６６】
2006509800.tif 000066
で示されるヨウ化物を得て；
（ｃ）式６８で示されるヨウ化物を亜鉛および酢酸を用いて処理し；
（ｄ）工程（ｃ）の生成物をヒドリド試薬を用いて処理して該エステル部分をアルコールに変換して、そして式：
【化６７】
2006509800.tif 000067
で示されるメチレン化合物またはその塩を得て；
（ｅ）式６９で示されるメチレン化合物を、塩基の存在下で６−クロロ−２−アミノ−５−ニトロ−４（３Ｈ）−ピリミジノンと反応させて、式：
【化６８】
2006509800.tif 000068
で示されるピリミジン化合物を得て；
（ｆ）式７０で示されるピリミジン化合物を還元剤を用いて処理して、ニトロ部分をアミンに還元して；
（ｇ）工程（ｆ）の生成物をオルトギ酸誘導体および酸を用いて環化して、式：
【化６９】
2006509800.tif 000069
で示されるメチレン化合物を得て；そして、
（ｈ）式７１で示される化合物のシラン部分をヒドロキシ部分に変換して、そして式２１で示される化合物を得る、
ことを含む、該製造法。
【請求項６０】
式：
【化７０】
2006509800.tif 000070
で示されるエンテカビルの製造法であって、
（ａ）４−（Ｓ）−ヒドロキシ−２−シクロペンテン−１−オンを、式ＲｃＲｄ２ＳｉＹで示されるシリル化試薬（式中、ＲｃはＣ１〜Ｃ４アルキルまたはフェニルであり、ＲｄはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、そしてＹは脱離基である）およびトリアルキルアミン塩基を用いて処理して、式：
【化７１】
2006509800.tif 000071
で示される化合物を得て；
（ｂ）工程（ａ）由来の生成物を、式ＲａＲｂ２ＳｉＣＨ２Ｘ’（式中、Ｒａは、アリル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルフェニルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシフェニルであり；Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；そして、Ｘ’は、クロロ、ブロモまたはヨードである）で示される（ハロメチル）シラン試薬から製造されるグリニャール試薬を用いて処理し、続いてトリメチルシリル化試薬を用いて処理することによって、式：
【化７２】
2006509800.tif 000072
で示される化合物を得て；
（ｃ）式３４で示される化合物をホルミル化して、式：
【化７３】
2006509800.tif 000073
で示される化合物を得て；
（ｄ）式３５で示される化合物を、式Ｒ３ＳＯ２Ｃｌ（式中、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、トリフルオロメチル、フェニルまたは置換フェニル（ここで、置換基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシである）である）で示されるスルホニル化試薬を用いて処理し；
（ｅ）工程（ｄ）の生成物を強塩基と反応させてスルホネート基を脱離して、式：
【化７４】
2006509800.tif 000074
で示されるメチレン化合物を得て；
（ｆ）式３６で示されるメチレン化合物をヒドリド試薬を用いて選択的に還元して、式：
【化７５】
2006509800.tif 000075
で示されるアリルアルコールを得て；
（ｇ）式３７で示されるアリルアルコールを光延条件下で式：
【化７６】
2006509800.tif 000076
［式中、
Ｘは、Ｃｌ、Ｉまたはベンジルオキシである］
で示されるプリン化合物と縮合して、式：
【化７７】
2006509800.tif 000077
で示されるメチレン化合物を得て；そして、
（ｈ）式３８で示される化合物を式２１で示される化合物に変換する、
ことを含む、該製造法。
【請求項６１】
式：
【化７８】
2006509800.tif 000078
で示されるエンテカビルの製造法であって、
（ａ）式：
【化７９】
2006509800.tif 000079
［式中、
Ｒｃは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはフェニルであり、そしてＲｄはＣ１〜Ｃ３アルキルである］
で示されるシクロペンテノンをヨウ素と反応し；
（ｂ）工程（ａ）の生成物のカルボニル基を還元して、式：
【化８０】
2006509800.tif 000080
で示されるヨード化合物を得て；
（ｃ）式４０で示されるヨード化合物を変換して、式：
【化８１】
2006509800.tif 000081
［式中、
Ｒは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはベンジルである］
で示される化合物を得て；
（ｄ）式４１で示される化合物を式Ｒ２Ｃ（Ｏ）−Ｙ（式中、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６アルキル、アリールアルキルまたはアリールであり、そして、Ｙは脱離基である）の活性化アシル剤を用いてアシル化して、式：
【化８２】
2006509800.tif 000082
で示される化合物を得て；
（ｅ）工程（ｄ）の生成物を、式ＲａＲｂ２ＳｉＣＨ２Ｘ’（式中、Ｒａは、アリル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルフェニルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシフェニルであり；Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；そして、Ｘ’は、クロロ、ブロモまたはヨードである）で示される（ハロメチル）シラン試薬から製造されるグリニャール試薬を用いて処理して、式：
【化８３】
2006509800.tif 000083
で示されるエステルを得て；
（ｆ）式４３で示されるエステルをヒドリド試薬を用いて還元して、式：
【化８４】
2006509800.tif 000084
で示されるアリルアルコールを得て；
（ｇ）式４４で示されるアリルアルコールを酸化剤を用いてエポキシ化して、式：
【化８５】
2006509800.tif 000085
で示されるシクロペンタンエポキシドを得て；
（ｈ）式４５で示されるシクロペンタンエポキシドを式：
【化８６】
2006509800.tif 000086
［式中、
Ｘは、Ｃｌ、Ｉまたはベンジルオキシである］
で示されるプリン化合物のアルカリ金属塩と反応させて、式
【化８７】
2006509800.tif 000087
で示される化合物を得て；
（ｉ）式４６で示される化合物を式：
【化８８】
2006509800.tif 000088
で示されるメチレン化合物に変換し；
（ｊ）式４７で示される化合物を、シリル部分のプロト脱シリル化に有効である酸または塩基を用いて処理し；そして、
（ｋ）工程（ｊ）の生成物を酸化して、式２１で示される化合物を得る、
ことを含む、該製造法。
【請求項６２】
式：
【化８９】
2006509800.tif 000089
で示されるエンテカビルの製造法であって、
（ａ）式：
【化９０】
2006509800.tif 000090
で示されるホモキラルな二環式ラクトンをパラホルムアルデヒド、酢酸および硫酸を用いて処理して、式：
【化９１】
2006509800.tif 000091
で示されるジアセテートを得て；
（ｂ）工程（ａ）のジアセテート生成物をアルコール溶媒中で塩基を用いて処理してアセテート保護基を除去して、式：
【化９２】
2006509800.tif 000092
で示される化合物を得て；
（ｃ）工程（ｂ）の生成物を式ＲｃＲｄ２ＳｉＹ（式中、Ｒｃは直鎖または分枝のＣ１〜Ｃ４アルキルまたはフェニルであり、Ｒｄは直鎖または分枝のＣ１〜Ｃ３アルキルであり、そしてＹは脱離基である）で示されるシリル化試薬を用いて処理して、式：
【化９３】
2006509800.tif 000093
で示される化合物を得て；
（ｄ）工程（ｃ）の生成物を強い非求核性塩基および（１Ｓ）−（＋）−（１０−カンファースルホニル）オキサジリジンを用いて処理して、式：
【化９４】
2006509800.tif 000094
で示される化合物を得て；
（ｅ）工程（ｄ）由来の生成物のラクトン部分をヒドリド試薬を用いて還元して、式：
【化９５】
2006509800.tif 000095
で示される化合物を得て；
（ｆ）工程（ｅ）由来の生成物を酸化剤を用いて切断して、式：
【化９６】
2006509800.tif 000096
で示される化合物を得て；
（ｇ）工程（ｆ）由来の生成物をヒドリド試薬を用いて還元して、式：
【化９７】
2006509800.tif 000097
で示されるジオールを得て；
（ｈ）工程（ｇ）由来の生成物の第１級アルコールを、式Ｒ３ＳＯ２Ｃｌ（式中、Ｒ３はＣ１〜Ｃ４アルキル、トリフルオロメチル、フェニルまたは置換フェニル（ここで、該置換基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシである）である）で示される試薬を用いて選択的にスルホニル化し；
（ｉ）工程（ｈ）由来の生成物の第２級アルコールを、式Ｒ２Ｃ（Ｏ）−Ｙ（式中、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６アルキル、アリールアルキルまたはアリールであり、そしてＹは脱離基である）で示されるアシル化剤を用いてアシル化して、式：
【化９８】
2006509800.tif 000098
で示される化合物を得て；
（ｊ）工程（ｉ）由来の生成物を強塩基を用いて処理して、脱離およびカルボン酸エステルの加水分解を有効として、式：
【化９９】
2006509800.tif 000099
で示される化合物を得て；
（ｋ）工程（ｊ）由来の生成物を式：
【化１００】
2006509800.tif 000100
［式中、
Ｘは、Ｃｌ、Ｉまたはベンジルオキシである］
で示されるプリン化合物と光延条件下で縮合して、式：
【化１０１】
2006509800.tif 000101
で示されるメチレン化合物を得て；
（ｌ）式５７で示されるメチレン化合物のシリルエーテル保護基を除去して；そして、
（ｍ）該６−Ｘ基を加水分解して、式２１で示される化合物を得る、
ことを含む、該製造法。
【請求項６３】
式：
【化１０２】
2006509800.tif 000102
で示されるエンテカビルの製造法であって、
（ａ）式：
【化１０３】
2006509800.tif 000103
で示される化合物を還元して、式：
【化１０４】
2006509800.tif 000104
［式中、
Ｒｃは直鎖または分枝のＣ１〜Ｃ４アルキルまたはフェニルであり、そしてＲｄは直鎖または分枝のＣ１〜Ｃ３アルキルである］
で示されるラクトールを得て；
（ｂ）工程（ａ）のラクトール生成物をフリーラジカル酸化によってヨウ素化して、式：
【化１０５】
2006509800.tif 000105
で示されるヨウ化物化合物を得て；
（ｃ）工程（ｂ）由来の生成物を強塩基を用いて処理して、式：
【化１０６】
2006509800.tif 000106
で示されるメチレン化合物を得て；
（ｄ）工程（ｃ）由来の生成物を式：
【化１０７】
2006509800.tif 000107
［式中、
Ｘは、Ｃｌ、Ｉまたはベンジルオキシである］
で示されるプリン化合物と光延条件下で縮合して、式：
【化１０８】
2006509800.tif 000108
で示されるメチレン化合物を得て；
（ｅ）式５７で示されるメチレン化合物のシリルエーテル保護基を除去し；そして、
（ｆ）該６−Ｘ基を加水分解して、式２１で示される化合物を得る、
ことを含む、該製造法。
【請求項６４】
式：
【化１０９】
2006509800.tif 000109
で示されるエンテカビルの製造法であって、
（ａ）式：
【化１１０】
2006509800.tif 000110
で示される化合物を、式ＲｃＲｄ２ＳｉＹ（式中、Ｒｃは直鎖または分枝のＣ１〜Ｃ４アルキルまたはフェニルであり、Ｒｄは直鎖または分枝のＣ１〜Ｃ３アルキルであり、そしてＹは脱離基である］
で示される化合物を用いてシリル化して、式：
【化１１１】
2006509800.tif 000111
で示される化合物を得て；
（ｂ）工程（ａ）由来の生成物を、ベンジル保護基を除去するのに十分な条件下で還元して、式：
【化１１２】
2006509800.tif 000112
で示される化合物を得て；
（ｃ）工程（ｂ）由来の生成物のアルコール部分を、式ＳＯ２Ｒ３（式中、Ｒ３はＣ１〜Ｃ４アルキル、トリフルオロメチルまたは置換フェニル（ここで、該置換基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシである）である）で示されるスルホネートエステルに変換して、式：
【化１１３】
2006509800.tif 000113
で示される化合物を得て；
（ｄ）工程（ｃ）由来の生成物を強塩基を用いてＲ３ＳＯ３Ｈの脱離を有効として、式：
【化１１４】
2006509800.tif 000114
で示されるメチレン化合物を得て；
（ｅ）工程（ｄ）由来の生成物を１,３−ジチアンのリチウム塩を用いて処理して、式：
【化１１５】
2006509800.tif 000115
で示される化合物を得て；
（ｆ）式８７で示される化合物のジチオアセタール部分を加水分解し；そして、
（ｇ）工程（ｆ）の生成物をヒドリド試薬を用いて処理して、式：
【化１１６】
2006509800.tif 000116
で示される化合物を得て；
（ｈ）式８８で示される化合物を式Ｒ２Ｃ（Ｏ）−Ｙ（式中、Ｙは脱離基であり、そしてＲ２はＣ１〜Ｃ６アルキルまたはアリールである）で示される化合物を用いてアシル化して、式：
【化１１７】
2006509800.tif 000117
で示される化合物を得て；
（ｉ）工程（ｈ）由来の生成物を式：
【化１１８】
2006509800.tif 000118
［式中、
Ｘは、Ｃｌ、Ｉまたはベンジルオキシである］
で示されるプリン化合物と光延条件下で縮合して、式：
【化１１９】
2006509800.tif 000119
で示されるメチレン化合物を得て；
（ｊ）式９０で示されるメチレン化合物からアシルエステル保護基を除去し；そして、
（ｋ）該Ｘ基を加水分解して、式２１で示される化合物を得る、
ことを含む、該製造法。
【請求項６５】
式：
【化１２０】
2006509800.tif 000120
で示されるエンテカビルの製造法であって、
（ａ）式：
【化１２１】
2006509800.tif 000121
［式中、
ＲはＣ１〜Ｃ４アルキルまたはベンジルであり、そして、Ｒ’はベンジル、フェニル部分上で置換されたベンジル（ここで、該置換基はＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシである）、ＲｃＲｄ２Ｓｉ（式中、Ｒｃは直鎖または分枝のＣ１〜Ｃ４アルキルまたはフェニルであり、そして、Ｒｄは直鎖または分枝のＣ１〜Ｃ３アルキルである）である］
で示されるエステルを、ヒドリド試薬を用いて還元して；
（ｂ）工程（ａ）由来の生成物をホモキラルな酒石酸ジエステル、ヒドロペルオキシド、および金属触媒を用いて不斉エポキシ化して、式：
【化１２２】
2006509800.tif 000122
で示されるシクロペンタンエポキシドを得て；
（ｃ）工程（ｂ）の生成物を式：
【化１２３】
2006509800.tif 000123
［式中、
Ｘは、Ｃｌ、ＩまたはＢｎＯである］
で示されるプリン化合物のアルカリ金属塩を用いて処理して、式：
【化１２４】
2006509800.tif 000124
で示される化合物を得て；
（ｄ）工程（ｃ）の隣接ジオール生成物をアルケンに変換して、式：
【化１２５】
2006509800.tif 000125
で示されるメチレン化合物を得て；
（ｅ）式１９で示される化合物のＸ基を加水分解して、式：
【化１２６】
2006509800.tif 000126
で示されるメチレン化合物を得て；そして、
（ｆ）該ベンジルエーテル保護基を除去して、式２１で示される化合物を得る、
ことを含む、該製造法。
【請求項６６】
式：
【化１２７】
2006509800.tif 000127
［式中、
Ｒは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはベンジルである］
で示されるエステルの製造法であって、
（ａ）式：
【化１２８】
2006509800.tif 000128
で示されるジオールを無水物を用いてアセチル化して、式：
【化１２９】
2006509800.tif 000129
で示されるジアセテートを得て；
（ｂ）工程（ｃ）由来の生成物を加水分解酵素を用いて加水分解して、式：
【化１３０】
2006509800.tif 000130
で示される化合物を得て；
（ｃ）工程（ｂ）由来の生成物をフェニルスルホニルニトロメタンとカップリングさせて、式：
【化１３１】
2006509800.tif 000131
で示される化合物を得て；
（ｄ）工程（ｃ）由来の生成物をベンジルハライドを用いてアルキル化して、式：
【化１３２】
2006509800.tif 000132
で示される化合物を得て；
（ｅ）工程（ｄ）由来の生成物を式：
【化１３３】
2006509800.tif 000133
で示されるエステルに変換して；そして、
（ｆ）式６で示されるエステルを塩基性条件下で異性化して、式７で示されるエステルを得る、
ことを含む、該製造法。
【請求項６７】
式：
【化１３４】
2006509800.tif 000134
［式中、
Ｒは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはベンジルである］
で示されるエステルの製造法であって、
（ａ）式：
【化１３５】
2006509800.tif 000135
で示されるジオールを、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアセテートエステルおよび加水分解酵素を用いて不斉アセチル化して、式：
【化１３６】
2006509800.tif 000136
で示される化合物を得て；
（ｂ）工程（ａ）由来の生成物をアシル化して、式：
【化１３７】
2006509800.tif 000137
［式中、
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ベンジル、フェニルまたは置換フェニル（ここで、該置換基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシである）である］
で示される炭酸アルキルを得て；
（ｃ）工程（ｂ）由来の生成物を、フェニルスルホニルニトロメタンとカップリングして、式：
【化１３８】
2006509800.tif 000138
で示される化合物を得て；
（ｄ）工程（ｃ）由来の生成物を塩基を用いて加水分解して、式：
【化１３９】
2006509800.tif 000139
で示される化合物を得て；
（ｅ）工程（ｄ）由来の生成物を、強い非求核性塩基の存在下でベンジルハライドを用いてアルキル化して、式：
【化１４０】
2006509800.tif 000140
で示される化合物を得て；
（ｆ）工程（ｅ）由来の生成物を式：
【化１４１】
2006509800.tif 000141
で示されるエステルに変換し；そして、
（ｇ）式６で示されるエステルを塩基性条件下で異性化して、式７で示されるエステルを得る、
ことを含む、該製造法。
【請求項６８】
式：
【化１４２】
2006509800.tif 000142
［式中、
Ｒは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはベンジルである］
で示されるエステルの製造法であって、
（ａ）式：
【化１４３】
2006509800.tif 000143
で示されるシクロペンタンエポキシドを強い非求核性塩基と反応させて、式：
【化１４４】
2006509800.tif 000144
で示されるアリルアルコールを得て；
（ｂ）工程（ａ）由来の生成物をアシル化して、式：
【化１４５】
2006509800.tif 000145
［式中、
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ベンジル、フェニルまたは置換フェニル（ここで、該置換基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシである）である］
で示される炭酸アルキルエステルを得て；
（ｃ）工程（ｂ）の生成物をフェニルスルホニルニトロメタンとカップリングして、式：
【化１４６】
2006509800.tif 000146
で示される化合物を得て；
（ｄ）工程（ｃ）由来の生成物を、式：
【化１４７】
2006509800.tif 000147
で示される酸に変換し；
（ｅ）工程（ｄ）由来の生成物を、式：
【化１４８】
2006509800.tif 000148
で示されるエステルに変換し；そして、
（ｆ）工程（ｅ）由来の生成物を塩基性条件下で異性化して、式７で示されるエステルを得る、
ことを含む、該製造法。
【請求項６９】
式：
【化１４９】
2006509800.tif 000149
［式中、
Ｒは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはベンジルであり；Ｒ’は、ベンジルまたはフェニル部分上で置換されたベンジル（ここで、該置換基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはＲｃＲｄ２Ｓｉ（式中、ＲｃはＣ１〜Ｃ４アルキルまたはフェニルであり、そして、ＲｄはＣ１〜Ｃ３アルキルである）である］
で示されるエステルの製造法であって、
（ａ）式：
【化１５０】
2006509800.tif 000150
で示されるアリルアルコールを酸化剤を用いて酸化して、式：
【化１５１】
2006509800.tif 000151
で示されるシクロペンテノンを得て；
（ｂ）式８０で示されるシクロペンテノンを水素化トリ−ｓｅｃ−ブチルリチウムを用いて還元し；
（ｃ）工程（ｂ）の生成物をトリフレート化試薬を用いてスルホニル化して、式：
【化１５２】
2006509800.tif 000152
で示される化合物を得て；そして、
（ｄ）式８１で示される化合物のトリフレート部分をアルコキシカルボニル部分に変換して、式７で示されるエステルを得る、
ことを含む、該製造法。
【請求項７０】
式：
【化１５３】
2006509800.tif 000153
［式中、
Ｒａは、アリル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルフェニルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシフェニルであり；そして、
Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである］
で示される化合物、またはその塩。
【請求項７１】
式：
【化１５４】
2006509800.tif 000154
［式中、
Ｒ１はベンジルまたはＲｃＲｄ２Ｓｉ−（式中、ＲｃはＣ１〜Ｃ４アルキルまたはフェニルであり、そして、ＲｄはＣ１〜Ｃ３アルキルである）である］
で示される、化合物。
【請求項７２】
式：
【化１５５】
2006509800.tif 000155
［式中、
Ｒａは、アリル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルフェニルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシフェニルであり；
Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒｃは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはフェニルであり；そして、
Ｒｄは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである］
で示される、化合物。
【請求項７３】
式：
【化１５６】
2006509800.tif 000156
［式中、
Ｒａは、アリル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルフェニルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシフェニルであり；
Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒｃは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはフェニルであり；そして、
Ｒｄは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである］
で示される、化合物。
【請求項７４】
式：
【化１５７】
2006509800.tif 000157
［式中、
Ｚ１およびＺ２は共にＲｃＲｄ２ＳｉＯ−であり、そしてＺ３はヒドロキシであるか、あるいは、
Ｚ１およびＺ２は共にヒドロキシであり、そしてＺ３はＲｃＲｄ２ＳｉＯ−であり；
Ｒｃは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはフェニルであり；そして、
Ｒｄは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである］
で示される、化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５８】
【化６】
2006509800.tif 000158
反応式４は、化合物７８Ａ（ＸがＯＢｎである、化合物７８）を式２１の化合物に変換するための方法を記載する。化合物７８Ａは、反応式２に記載する通りオルトギ酸誘導体（例えば、ＤＥＭＡ、ＤｉＰＭＡ、ＴＭＯＦ、ＴｉＰＯＦ、ＴＥＯＦなど）を用いて、触媒量の酸（例えば、ＴＦＡまたはＰＴＳＡ）または酸触媒（例えば、ＰＰＴＳなど）の存在下、好ましくは不活性溶媒（例えば、トルエン、ＤＣＭ、ＭＴＢＥなど）中で処理して、ジオキソラン（例えば、化合物１０１および１０３）のジアステレオマー混合物を含有する生成物を得ることができる。ジオキソラン１０１および１０３のジアステレオマー混合物を、無水酢酸と一緒に、好ましくは酢酸および抗酸化剤（例えば、ＢＨＴ）の存在下で加熱して、式１０５を有するアルケンを生成することができる。次いで、該粗生成物１０５を、酸（例えば、ＨＣｌまたはＭＳＡの水溶液）と一緒に、適当な溶媒（例えば、ＭｅＯＨおよび水）中で加熱して、６−ベンジルオキシ基およびＮ−アセチル基を加水分解して、式７９のメチレン化合物を得ることができる。中間体７９を、酸（例えば、ＨＣｌ、ＭＳＡ、（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸、（Ｒ）−クロロプロピオン酸、Ｎ−[（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチル]フタルアミド酸、Ｌ−酒石酸、ジベンジル−Ｌ−酒石酸、Ｌ−乳酸、（１Ｒ,３Ｓ）−樟脳酸、Ｌ−アスパラギン酸、（Ｓ）−シトロネル酸など）を用いて処理することによって、塩の形態で単離することができる。１実施態様において、中間体７９またはその塩を更に、再結晶によって精製する。例えば、中間体７９の塩を、有機溶媒中でＮａＯＨを用いて処理し、そして次の工程に進む前に結晶化する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６０】
【化７】
2006509800.tif 000159
反応式５は、化合物２１を製造するための別の製法を記載する。ここで、反応式３のプリン２８は２−アミノ−６−クロロプリンまたは２−アミノ−６−ヨードプリンであって、シクロペンタンエポキシド７７とのカップリング反応により、化合物７８Ｂ（ＸがＣｌまたはＩである、化合物７８）を得る。反応式４と同様に、化合物７８Ｂを、オルトギ酸誘導体を用いて処理してジオキソラン１０２および１０４のジアステレオマー混合物を含有する生成物を得て、このものを無水酢酸と一緒に、好ましくは酢酸および抗酸化剤（例えば、ＢＨＴ）の存在下で加熱して、アルケン１０６を得ることができる。次いで、生成物１０６を、反応式４に記載する通り、酸（例えば、ＨＣｌまたはＭＳＡ）と一緒に加熱して、該アシル基を加水分解して化合物９４またはその塩（これは、６−位のＸ基を保持する）を得る。反応式４に記載する通り、プロト脱シリル化、脱ベンジル化および酸化により、中間体化合物９５を得る。化合物９４および９５は、化合物７９について上記する酸を用いて処理することによって、それらの塩の形態で単離することができる。次いで、化合物９５を塩基または酸の水溶液（塩基の水溶液が好ましい）を用いて処理して、化合物９５のハロ基を化合物２１の６−オキソ部分に変換することができる。製法Ｃ（ｂ）について認められ得る通り、更なる工程は、製法Ｃ（ａ）と比較して、化合物７８を２１に変換するのに使用することができる。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７１】
製法Ｅの実施態様において（ここで、ＸはＯＢｎである）、式１９の化合物を鉱酸（例えば、２Ｎ  ＨＣｌ）と一緒に加熱することによって、６−Ｏ−ベンジルオキシ基を加水分解して（並びに、いずれかのペンダントの２−アセトアミド基が、無水酢酸処置工程の間に、該プリンの２−アミノ基のアセチル化から生成する）、式２０のメチレン化合物を得ることができる。製法Ｅの実施態様において（ここで、ＸはＣｌまたはＩである）、該６−ハロ基を、酸または塩基の水溶液（例えば、水酸化物の水溶液）を用いて処理することによって加水分解することができる。不活性溶媒（例えば、ＤＣＭ）中の三塩化ホウ素による、シクロペンタン環上の残りのベンジルエーテル保護基の除去により、式２１の化合物を得る。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７９】
【化１３】
2006509800.tif 000160
別法として、製法Ｅ（ｃ）を用いて式７のエステル（式中、Ｒはベンジルである）を製造することができる。製法Ｅ（ｃ）の１実施態様を、反応式１１に示す。式８のシクロペンタンエポキシドは、キラルな出発物質として機能する。式８のシクロペンタンエポキシドは、米国特許第5,206,244号（このものは、本明細書の一部を構成する）中に記載される方法に従って製造することができる。式９のアリルアルコールは、式８のエポキシドをＴＨＦ中で強い非求核性塩基（例えば、リチウムヘキサメチルジシラジド）と一緒に加熱することによって製造する。水性ワークアップ後に、式９のアリルアルコールを、更に精製することなく使用することができる。ここで、再び、該アリルアルコール部分を、炭酸アルキル基（ここで、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ベンジル、フェニル、またはＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されたフェニルが好ましい）に変換することができる。例えば、活性化炭酸アルキル誘導体（例えば、クロロギ酸メチル、炭酸ジメチルなど）を用いて処理することによって、式１０の炭酸アルキルを得る。１実施態様において、式９のアリルアルコールを、クロロギ酸メチルおよび第３級アミン塩基（ピリジンが好ましい）と一緒に不活性溶媒（例えば、ＤＣＭ）中で撹拌して、炭酸メチルを得る。該粗炭酸アルキルを、ＴＨＦ中でフェニルスルホニルニトロメタンと直接にカップリングして、式５の化合物を得ることができる。該炭酸アルキル化合物のカップリング反応は、第３級アミン塩基（例えば、トリエチルアミン）と一緒に、ＴＨＦ中でパラジウム（０）触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム）によって触媒化することが好ましい。式５の化合物を、製法Ｅ（ａ）中に記載されている方法によって、式７のエステルに変換することができる。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１００
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１００】
製法Ｈにおいて、式４９のホモキラル二環式ラクトンを、式５２の化合物の製造のための出発物質として使用することができ、そしてこのものは、Miyaji, K.らによるTetrahedron Lett., 1991, 4557中に記載されるとおり製造することができる。式４９の二環式ラクトンは、氷酢酸および硫酸の混合物中でパラホルムアルデヒドを用いて処理して、該二重結合にホルムアルデヒドを加えることができる。この処理により、式５０のジアステートを得る。引き続いて、式５０のジアセテートをアルコール溶媒（例えば、ＭｅＯＨ）中で塩基（例えば、炭酸カリウム）と一緒に撹拌して該アセテート部分を加水分解して、そして式５１のジオールを得る。式５１のジオールのアルコール部分は、該ジオールを式ＲｃＲｄ２ＳｉＹ（式中、Ｒｃ、ＲｄおよびＹは、製法Ｅの記載において上記する通りである）のシリル化試薬を用いて処理することによってシリルエーテル基として保護して、式５２の化合物を得ることができる。製法Ｈの１実施態様において、該シリル化試薬は、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロリド（ＴＢＳＣｌ）である。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３０】
オレフィン化反応の最後に、該反応混合物をＭｅＯＨ（８０Ｌ）に加え、そして温度を３５℃以下に保ちながら塩酸（６Ｎ、２１．６Ｌ）を加えた。該反応混合物を６０℃〜６５℃にまで加熱して、脱アセチル化を有効とした。該反応混合物を周囲温度まで冷却し、そしてこのものをヘプタン（２×３５Ｌ）を用いて洗浄して、ブチル化ヒドロキトルエンを除去した。相分離し、そして該生成物が多い水性メタノール相を５５℃〜６５℃にまで加熱した。水（１４．２Ｌ）を加え、続いてこのものを周囲温度まで２〜５時間かけて冷却して、７９の塩酸塩の結晶化を有効とした。該結晶スラリーをろ過し、そしてこのものを水（２×２０．２Ｌ）およびヘプタン（２×３０Ｌ）を用いて洗浄した。該ろ過ケーキを６０℃〜６５℃にまで乾燥して、水分の含有量を３．５％以下とした（３．６４ｇ、８５．６％収率）。