【手続補正書】
【提出日】平成19年8月2日(2007.8.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物におけるｅｒｂＢ２受容体の過剰発現を治療するための、第一および第二のｅｒｂＢ２受容体阻害薬を組み合わせてなる医薬組成物であって、
（ａ）前記哺乳動物に治療上有効量の第一のｅｒｂＢ２受容体阻害薬を投与し；そして
（ｂ）その後、２４時間未満を含む間隔後、前記哺乳動物に１〜６の治療上有効量の第二のｅｒｂＢ２受容体阻害薬を投与する；
ことを特徴とする、前記医薬組成物。
【請求項２】
１の治療上有効量の前記第二のｅｒｂＢ２受容体阻害薬がステップ（ｂ）で投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
ステップ（ｂ）における間隔が１２時間未満である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前ステップ（ｂ）における間隔が１時間未満である、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
（ａ）における第一の阻害薬が（ｂ）における第二の阻害薬と同一である、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
（ａ）における第一の阻害薬が（ｂ）における第二の阻害薬以外である、請求項１ないし５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
（ａ）における第一の阻害薬が（ｂ）における第二の阻害薬と相乗的に作用する、請求項１ないし６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
（ａ）における第一の阻害薬、（ｂ）における第二の阻害薬、又はその両方がｅｒｂＢ２受容体のアンタゴニストである、請求項１ないし７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
（ａ）における第一の阻害薬、（ｂ）における第二の阻害薬が、小分子及びモノクローナル抗体から独立して選ばれる、請求項１ないし８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
（ａ）における第一の阻害薬、（ｂ）における第二の阻害薬、又はその両方、又はその混合物が、式１：
【化１】
2007502807.tif 000001
［式中、
ｍは０〜３の整数であり；
ｐは０〜４の整数であり；
各Ｒ１及びＲ２は、Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選ばれ；
Ｒ３は−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員のヘテロサイクリック）であって、ｔは０〜５の整数であり、前記へテロサイクリック基は所望によりベンゼン環又はＣ５−Ｃ８シクロアルキル基に縮合しており、前記Ｒ３基の−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ−部分は所望により炭素−炭素二重又は三重結合を含み、その場合ｔは２〜５の整数であり、前記Ｒ３基は、前述のあらゆる所望の縮合環を含めて、所望により１〜５個のＲ８基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｍ−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｔＲ９、−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｍ−Ｃ＝Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｔ−Ｒ９、−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｍ−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｋＲ１３、−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｍ−Ｃ＝Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｋＲ１３、又は−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｔＲ９であり、Ｒ９への結合点はＲ９基の炭素原子を通してであり、各ｋは１〜３の整数であり、各ｔは０〜５の整数であり、そして各ｍは０〜３の整数であり；
各Ｒ５は、ハロ、ヒドロキシ、−ＮＲ１Ｒ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、トリフルオロメトキシ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ１、及び−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ７から独立して選ばれ；
各Ｒ６、Ｒ６ａ及びＲ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、及び−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員のヘテロサイクリック）から独立して選ばれ、前記式中、ｔは０〜５の整数であり、ヘテロサイクリック基の１又は２個の環炭素原子は所望によりオキソ（＝Ｏ）部分で置換されていてもよく、前記Ｒ６及びＲ７基のアルキル、アリール及びヘテロサイクリック部分は、所望により、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＮＲ１Ｒ２、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ヒドロキシ、及びＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
又は、Ｒ６及びＲ７、又はＲ６ａ及びＲ７は、同じ窒素原子に結合している場合、一緒になって４〜１０員のヘテロサイクリック環（前記Ｒ６、Ｒ６ａ、及びＲ７が結合している窒素のほかに、Ｎ、Ｎ（Ｒ１）、Ｏ、及びＳから選ばれる１〜３個の追加のヘテロ部分を含んでもよいが、ただし２個のＯ原子、２個のＳ原子又はＯとＳ原子は互いに直接結合していない）を形成することができ；
各Ｒ８は、オキソ（＝Ｏ）、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アジド、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ７Ｒ１、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６ＯＲ７、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）｛ｊは０〜２の整数｝、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員のヘテロサイクリック）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｑＣ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｑＣ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員のヘテロサイクリック）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔＯ（ＣＲ１Ｒ２）ｑ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔＯ（ＣＲ１Ｒ２）ｑ（４〜１０員のヘテロサイクリック）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、及び−（ＣＲ１Ｒ２）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員のヘテロサイクリック）｛式中、ｊは０、１又は２であり、ｑ及びｔはそれぞれ独立して０〜５の整数｝から独立して選ばれ、前記Ｒ８基のヘテロサイクリック部分の１又は２個の環炭素原子は、所望によりオキソ（＝Ｏ）部分で置換されていてもよく、そして前記Ｒ８基のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びヘテロサイクリック部分は、所望により、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６ＯＲ７、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、及び−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員のヘテロサイクリック）｛ｔは０〜５の整数｝から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ９は、非芳香族単環式環、縮合又は架橋二環式環、又はスピロ環式環であり、前記環は３〜１２個の炭素原子を含有し、そのうちの０〜３個の炭素原子は所望により、Ｎ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｊ｛ｊは０〜２の整数｝、及び−ＮＲ１−から独立して選ばれるヘテロ部分で置換されていてもよいが、ただし、２個のＯ原子、２個のＳ（Ｏ）ｊ部分、Ｏ原子とＳ（Ｏ）ｊ部分、Ｎ原子とＳ原子、又はＮ原子とＯ原子は前記環内で互いに直接結合しておらず、前記環の炭素原子は所望により１又は２個のＲ８基で置換されていてもよく；
各Ｒ１１は、Ｒ８の定義中に提供されている置換基から独立して選ばれるが、ただしＲ１１はオキソ（＝Ｏ）ではなく；
Ｒ１２は、Ｒ６、−ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣＯ２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｊＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ７、−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ６ａＲ７、ＮＲ６ＣＯ２Ｒ７、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、又はハロであり、前記式中、ｊは０〜２の整数であり；
Ｒ１３は、−ＮＲ１Ｒ１４又は−ＯＲ１４であり；
Ｒ１４は、Ｈ、Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ７、又は−ＣＯ２Ｒ１５であり；
Ｒ１５は、Ｒ１８、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員のヘテロサイクリック）｛ｔは０〜５の整数｝であり、ヘテロサイクリック基の１又は２個の環炭素原子は所望によりオキソ（＝Ｏ）部分で置換されていてもよく、前記Ｒ１５基のアリール及びヘテロサイクリック部分は、所望により、１〜３個のＲ８置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ１６及びＲ１７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及び−ＣＨ２ＯＨから独立して選ばれるか、又はＲ１６及びＲ１７は一緒になって−ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−となるか；
Ｒ１８はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｎ又はＯ原子、又はＳ（Ｏ）ｊ｛ｊは０〜２の整数｝に結合していない各炭素は、所望によりＲ１２で置換されていてもよく；
そして、ＣＨ３（メチル）、ＣＨ２（メチレン）、又はＣＨ（メチン）基｛ハロゲノ、ＳＯ又はＳＯ２基、又はＮ、Ｏ又はＳ原子に結合していない｝を含む前述のあらゆる置換基は、所望により、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及び−ＮＲ１Ｒ２から選ばれる基で置換されていてもよい］
の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物又はプロドラッグを含む、請求項１ないし８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
（ａ）における第一の阻害薬、（ｂ）における第二の阻害薬、又はその両方、又はその組合せが、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ、ＺＤ１８３９）、トラスツズマブ、セツキシマブ、エルロチニブ、ＩＤＭ−１、ＡＢＸ−ＥＧＦ、カネルチニブヒドロクロリド、ＥＧＦ−Ｐ６４ｋワクチン、ＥＫＢ−５６９、ＥＭＤ−７２０００、ＧＷ−５７２０１６、ＭＤＸ−２１０、ＭＥ−１０３、ＹＭＢ−１００１、２Ｃ４抗体、ＡＰＣ−８０２４、ＣＰ−７２４７１４、Ｅ７５、Ｈｅｒ−２／ｎｅｕワクチン、Ｈｅｒｚｙｍｅ、ＴＡＫ−１６５、ＡＤＬ−６８１、Ｂ−１７、Ｄ−６９４９１、Ｄａｂ−７２０、ＥＧＦｒｖIII、ＥＨＴ−１０２、ＦＤ−１３７、ＨＥＲ−１ワクチン、ＨｕＭａｘ−ＤＧＦｒ、ＭＥ−１０４、ＭＲ１−１、ＳＣ−１００、トラスツズマブ−ＤＭ１、ＹＭＢ−１００５、ＡＥＥ−７８８  （ノバルティス）、ｍＴＯＲ阻害薬、ラパマイシン（ラパミューン、シロリムス）、ＣＣＩ−７７９、ＡＰ２３５７３及びＲＡＤ００１からなる群から選ばれる化合物を含む、請求項１ないし８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
（ａ）における第一の阻害薬、（ｂ）における第二の阻害薬、又はその両方の血漿中濃度１０ｎｇ／ｍｌ〜４０００ｎｇ／ｍｌを達成することをさらに含む、請求項１ないし１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
（ａ）における第一の阻害薬及び（ｂ）における第二の阻害薬が、
（±）−（３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル）−（６−ピペリジン−３−イルエチニル−キナゾリン−４−イル）−アミン；
（＋）−（３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル）−（６−ピペリジン−３−イルエチニル−キナゾリン−４−イル）−アミン；
（−）−（３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル）−（６−ピペリジン−３−イルエチニル−キナゾリン−４−イル）−アミン；
２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−（３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル｝−プロパ−２−イニル）−アセトアミド；
（±）−（３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル）−（６−ピペリジン−３−イルエチニル−キナゾリン−４−イル）−アミン；
（＋）−（３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル）−（６−ピペリジン−３−イルエチニル−キナゾリン−４−イル）−アミン；
（−）−（３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル）−（６−ピペリジン−３−イルエチニル−キナゾリン−４−イル）−アミン；
２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−（３−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル｝−プロパ−２−イニル）−アセトアミド；
（３−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル）−（６−ピペリジン−４−イルエチニル−キナゾリン−４−イル）−アミン；
（３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル）−（６−ピペリジン−４−イルエチニル−キナゾリン−４−イル）−アミン；
２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−（３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル｝−プロパ−２−イニル）−アセトアミド；
２−フルオロ−Ｎ−（３−｛４−（３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル｝−プロパ−２−イニル）−アセトアミド；
Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−（３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド；
（３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル）−（６−ピペリジン−４−イルエチニル−キナゾリン−４−イル）−アミン；
２−メトキシ−Ｎ−（１−｛４−（３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イルエチニル｝−シクロプロピル）−アセトアミド；
Ｅ−Ｎ−（３−｛４−（３−クロロ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−２−メトキシ−アセトアミド；
Ｎ−（３−｛４−（３−クロロ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル｝−プロパ−２−イニル）−アセトアミド；
Ｎ−（３−｛４−（３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル｝−プロパ−２−イニル）−アセトアミド；
Ｅ−Ｎ−（３−｛４−（３−クロロ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド；
Ｅ−２−エトキシ−Ｎ−（３−｛４−（３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド；
１−エチル−３−（３−｛４−（３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル｝−プロパ−２−イニル）−ウレア；
ピペラジン−１−カルボン酸（３−｛４−（３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル｝−プロパ−２−イニル）−アミド；
（±）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸（３−｛４−（３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル｝−プロパ−２−イニル）−アミド；
（＋）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸（３−｛４−（３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル｝−プロパ−２−イニル）−アミド；
（−）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸（３−｛４−（３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル｝−プロパ−２−イニル）−アミド；
２−ジメチルアミノ−Ｎ−（３−｛４−（３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル｝−プロパ−２−イニル）−アセトアミド；
Ｅ−Ｎ−（３−｛４−（３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−メタンスルホンアミド；
イソオキサゾール−５−カルボン酸（３−｛４−（３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル｝−プロパ−２−イニル）−アミド；
１−（１，１−ジメチル−３−｛４−（３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル｝−プロパ−２−イニル）−３−エチル−ウレア；
並びに前述の化合物の製薬学的に許容しうる塩、プロドラッグ及び溶媒和物からなる群からそれぞれ独立して選ばれる、請求項１ないし８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
阻害薬が、Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−（３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド；並びにその製薬学的に許容しうる塩、プロドラッグ及び溶媒和物からなる群から選ばれる、請求項１ないし１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
異常細胞成長を有する患者を治療するための、第一および第二のｅｒｂＢ２受容体阻害薬を組み合わせてなる医薬組成物であって、異常細胞成長の治療を必要とする前記患者に、２４時間以内に、第一の量の第一のｅｒｂＢ２受容体阻害薬、治療上相乗効果量の第二の阻害薬、及び所望により、第三又は第四の量の前記第二の阻害薬を、経口、頬内、舌下、鼻腔内、眼内、胃内、十二指腸内、局所、直腸内、又は膣内投与することを特徴とする、前記医薬組成物。