【手続補正書】
【提出日】平成19年3月29日(2007.3.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００１】
レチノイド(Retiniod)Ｘ受容体(ＲＸＲ)は、核受容体スーパーファミリーに属し、リガンド−誘導性転写因子として働く[Nagpal et al., Cell, 70: 1007-19 (1992); Kastner et al., Cell, 78: 987-1003 (1995)]。ＲＸＲは、他の核受容体、例えば、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(ＰＰＡＲ)、肝臓Ｘ受容体(ＬＸＲ)、ファルネソイドＸ受容体(ＦＸＲ)およびレチノイン酸受容体(ＲＡＲ)のためのヘテロ二量体パートナーとして、広範囲の生物学的機能を制御する[Mangelsdorf et al., Cell, 83: 841-50 (1995)]。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００４】
本発明は、ＲＸＲ−アンタゴニスト効果を示す新規ベンゾジアゼピン化合物、ＲＸＲ−アンタゴニストの製造法および使用に関する。例えば、本発明のＫＫＡｙインビボマウスモデルに例示されるように、個体の体重を減少させる能力を特に有するＲＸＲ−アンタゴニストのクラスは、式(Ｉ)により示される。さらに、本発明のＲＸＲ−アンタゴニストは糖尿病；２型糖尿病；網膜症、ネフロパシー、ニューロパシーおよび高脂血症のような糖尿病合併症；肥満；異常脂質血症；および骨粗鬆症からなる群から選択される、疾患または状態の進行の遅延、予防および処置に有用である可能性がある。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２３】
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素または直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ７−アルキル基である。Ｃ１−Ｃ７−アルキル基に関して、上記のものを使用してよく、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などを好ましくは使用する。Ｒ１およびＲ２の置換位置は特に制限はなく、各々が独立して任意の位置を置換されていてよい。しかしながら、Ｒ１およびＲ２が、各々、Ｎ−Ｒ４に対してパラ位またはメタ位であるか、またはＲ１およびＲ２がＮ−Ｒ４に対して、メタ位およびオルト位であるのが好ましい。Ｒ１およびＲ２が、各々、Ｎ−Ｒ４に対してパラ位およびメタ位であるのが特に好ましい。Ｒ１およびＲ２が、式(IIａ)
【化４】
2006522767.tif 000001
〔式中、Ｒ１およびＲ２は、Ｒ１およびＲ２が各々結合しているフェニル環上の２個の炭素原子と一体となって、５−、６−または７−員シクロアルキル環を形成し得る。〕
の化合物に示す通りであるのが、とりわけ好ましい。シクロアルキル環は、１個またはそれ以上の１−Ｃ７−アルキル基、特にＣ１−Ｃ５−アルキルを有し得る。例えば、このようなシクロアルキル環は、２個から４個のメチル基、好ましくは４個のメチル基を有し得る。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５２】
医薬組成物の場合、薬学的に許容される担体が、典型的に、その他に含まれる。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６２】
インスリン分泌促進剤は、インスリンの膵臓β細胞からの分泌を促進する特性を有する活性成分である。インスリン分泌促進剤の例は、スルホニルウレア(ＳＵ)、とりわけ膵臓β細胞からのインスリンの分泌を、細胞膜のＳＵ受容体を介してインスリン分泌のシグナルを伝達することにより促進するものであり、これに限定されるものではないが、トルブタミド；クロルプロパミド；トラザミド；アセトヘキサミド；４−クロロ−Ｎ−[(１−ピロリジニルアミノ)カルボニル]−ベンゼンスルホンアミド(グリコピラミド)；グリベンクラミド(グリブリド)；グリクラジド；１−ブチル−３−メタニリルウレア；カルブタミド；グリボンウリド；グリピジド；グリキドン；グリソキセピド；グリブチアゾール；グリブゾール；グリヘキサミド；グリミジン；グリピンアミド；フェンブタミド；およびトリルシクロアミド、またはその薬学的に許容される塩を含む。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６５】
ＤＰＰ−IVは、ＧＬＰ−１の不活性化を担う。より特に、ＤＰＰ−IVは、ＧＬＰ−１受容体アンタゴニストを産生し、それにより、ＧＬＰ−１に対する生理学的応答を短くする。ＧＬＰ−１は膵臓インスリン分泌の主要な刺激剤であり、グルコース処理に直接優れた効果を有する。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８３】
実験の部−薬理学
本明細書で使用する、医薬製剤は、恒温動物への、経腸、例えば、経口、また直腸、または、非経腸投与のためであり、該製剤は、薬理学的活性化合物を、単独で、または薬学的賦形剤と共に含む。例えば、医薬製剤は、約０.１％から９０％、好ましくは約１％から約８０％の活性化合物を含む。経腸投与または非経腸投与、また、眼投与のような局所投与用医薬製剤は、例えば、被覆錠、錠剤、カプセルまたは坐薬、またアンプルのような単位投与形である。これらは、それ自体既知の方法で、例えば慣用の混合、造粒、被覆、可溶化または凍結乾燥法を使用して、製造する。故に、経口使用のための医薬製剤は、活性成分と固体賦形剤を合わせ、所望により、得られた混合物を造粒し、所望によりまたは必要に応じて、適当な賦形剤を添加後に、該混合物または顆粒を錠剤または被覆錠に加工することにより、得ることができる。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９３】
注射用滅菌乾燥物質：
活性成分としての、５mgの作業実施例に記載の式Ｉの化合物の一つを、２０mgのマンニトールおよび可溶化剤として２０％シクロデキストリンを含む、１mLの水溶液に溶解する。溶液を滅菌濾過し、無菌条件下で、２mLアンプルに充填し、しっかり凍結させ、凍結乾燥する。使用前に、凍結乾燥物を１mLの蒸留水または１mLの生理食塩溶液に溶解する。溶液を、筋肉内または静脈内に投与する。この製剤はまたダブルチャンバー注射アンプルに入れてもよい。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９８】
参考例
一置換テレフタル酸モノメチルエステルの合成
前記の実施例で原料として使用した一置換テレフタル酸モノメチルエステルは、下記段落に記載の通り合成できる。
反応スキーム１：
【化１１】
2006522767.tif 000002
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０８】
本発明のベンゾジアゼピン−誘導体は、例えば下記の段落に記載の通りに合成できる。加えて、先行技術で既知の比較例の合成も同様に記載する。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１７】
４−[５,７,７,１０,１０−ペンタメチル−２−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−７,８,９,１０−テトラヒドロ−５Ｈ−５,１３−ジアザベンゾ[４,５]シクロヘプタ[１,２−ｂ]ナフタレン−１２−イル]安息香酸メチルエステル(Ｒ４＝ＣＨ３、Ｚ＝Ｈ)(１７)
４−(２−ブロモ−５,７,７,１０,１０−ペンタメチル−７,８,９,１０−テトラヒドロ−５Ｈ−５,１３−ジアザベンゾ[４,５]シクロヘプタ[１,２−ｂ]ナフタレン−１２−イル)安息香酸メチルエステル(１６)(Ｒ４＝ＣＨ３、Ｚ＝Ｈ、４.８mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(５.８mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(０.１５mmol)およびＫＯＡｃ(１４mmol)のジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)(２０mL)中の混合物を、９０℃で３.５時間、窒素雰囲気下攪拌する。室温に冷却後、混合物を１Ｎ  ＨＣｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させる。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝８：１から４：１)で精製し、エステル(１７)(Ｒ４＝ＣＨ３、Ｚ＝Ｈ)を黄色固体として得る。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５１】
Ｎ−アリル誘導体の場合(３８)、化合物は、下記スキームに示すように、適当な出発物質および条件を使用して得ることができる。
反応スキーム６：
【化１６】
2006522767.tif 000003