【手続補正書】
【提出日】平成19年10月23日(2007.10.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
β−アミロイド産生および／または凝集が関与する神経および血管疾患の処置および／または予防用医薬の製造のための、１種またはそれ以上のタンパク質キナーゼ類ＶＥＧＦＲ−２、Ｔｉｅ−２、ｃ−Ｓｒｃ、ｃ−Ｍｅｔ、ＦＧＦＲ−１、Ｆｌｔ−１、ＨＥＲ−２、ｃ−Ａｂｌ、ｃ−Ｒａｆ、ＰＤＧＦＲ−βおよびｃ−Ｋｉｔの阻害剤の使用。
【請求項２】
阻害剤が、式Ｉ
【化１】
2007509106.tif 000001
〔式中、
Ｒ１は水素、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アシルオキシ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、またはフェニル−低級アルキルであり；
Ｒ２は水素、所望により１個またはそれ以上の同一または異なるラジカルＲ３、シクロアルキル、ベンズシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基または０個、１個、２個もしくは３個の環窒素原子および０個もしくは１個の酸素原子および０個もしくは１個の硫黄原子を含む単環もしくは二環式ヘテロアリール基(ここで、各基はいずれの場合も非置換またはモノ−もしくはポリ−置換されている)で置換されていてよい、低級アルキルであり；
そしてＲ３はヒドロキシ、低級アルコキシ、アシルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイル、アミノ、モノ−またはジ置換アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または０個、１個、２個もしくは３個の環窒素原子および０個もしくは１個の酸素原子および０個もしくは１個の硫黄原子を含む単環または二環式ヘテロアリール基(ここで、各基はいずれの場合も非置換またはモノ−もしくはポリ−置換されている)であるか；
またはＲ１およびＲ２は、一体となって、所望により低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ置換アミノ、オキソ、ピリジル、ピラジニルまたはピリミジニルでモノ−またはジ置換されていてよい、４個、５個または６個の炭素原子のアルキレン；４個または５個の炭素原子を有するベンズアルキレン；１個の酸素および３個または４個の炭素原子を有するオキサアルキレン；または１個の窒素および３個または４個の炭素原子を有するアザアルキレン(ここで、窒素は非置換であるか、または低級アルキル、フェニル−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、カルバモイル−低級アルキル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイル−低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシカルボニル、カルボキシ、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、ピリミジニルもしくはピラジニルで置換されている)であり；
Ｒ４は水素、低級アルキル、またはハロゲンである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
阻害剤が
４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]ベンズアニリド、
４−メチル−Ｎ−(３−ピリジニル)−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
Ｎ−(４−クロロフェニル)−４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
２(Ｒ)−および２(Ｓ)−[４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]ベンゾイルアミノ]プロパン酸、
４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−(８−キノリニル)ベンズアミド、
４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−(３−[トリフルオロメトキシ]フェニル)ベンズアミド、
４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−(２−ピロリジノエチル)ベンズアミド、
４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−(３−ピロリジノフェニル)ベンズアミド、
４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−(１−[２−ピリミジニル]−４−ピペリジニル)ベンズアミド、
Ｎ−(４−ジ−[２−メトキシエチル]アミノ−３−トリフルオロメチルフェニル)−４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
Ｎ−(４−[１Ｈ−イミダゾリル]−３−トリフルオロメチルフェニル)−４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−(２−ピロリジノ−５−トリフルオロメチルフェニル)ベンズアミド、
Ｎ−(３,４−ジフルオロフェニル)−４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−(３−トリフルオロメチルベンジル)ベンズアミド、
４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−(３−トリフルオロメチルフェニル)ベンズアミド、
Ｎ−(３−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル)−４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
Ｎ−(４−ジメチルアミノブチル)−４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
４−メチル−Ｎ−[４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−３−トリフルオロメチルフェニル]−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−[４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)−３−トリフルオロメチルフェニル]ベンズアミド、
４−メチル−Ｎ−[４−(２−メチル−１Ｈ−イミダゾリル)−３−トリフルオロメチルフェニル]−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
４−メチル−Ｎ−(４−フェニル−３−トリフルオロメチルフェニル)−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
４−メチル−Ｎ−[４−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾリル)−３−トリフルオロメチルフェニル]−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
メチル２(Ｒ)−および２(Ｓ)−[４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]ベンゾイルアミノ]−３−[４−ヒドロキシフェニル]プロパノエート、
Ｎ−[２−(Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミノメチル)フェニル]−４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
Ｎ−[３−[２−(１Ｈ−イミダゾリル)エトキシ]フェニル]−４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
４−メチル−Ｎ−[３−モルホリノ−５−トリフルオロメチルフェニル]−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−(４−ピロリジノ−３−トリフルオロメチルフェニル)ベンズアミド、
４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−(４−ピペリジノ−３−トリフルオロメチルフェニル)ベンズアミド、
４−メチル−Ｎ−[４−モルホリノ−３−トリフルオロメチルフェニル]−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
Ｎ−(４−エチルアミノ−３−トリフルオロメチルフェニル)−４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−(３−トリフルオロメトキシフェニル)ベンズアミド、
Ｎ−[４−(２−ヒドロキシプロピルアミノ)−３−トリフルオロメチルフェニル]−４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
Ｎ−(４−ジエチルアミノ−３−トリフルオロメチルフェニル)−４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−[３−(３−ピリジニル)−５−トリフルオロフェニル]ベンズアミド、
Ｎ−[３−[３−(１Ｈ−イミダゾリル)プロポキシ]フェニル]−４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−[４−(３−ピリジニル)−３−トリフルオロフェニル]ベンズアミド、
４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−１−ピペラジニル)−５−トリフルオロフェニル]−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
４−メチル−Ｎ−[３−メチルカルバモイル−５−トリフルオロフェニル]−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
４−メチル−Ｎ−[３−メチルカルバモイル−５−モルホリノ]−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド。
４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−[３−[３−(１Ｈ−イミダゾル−１−イル)プロポキシ]−フェニル]ベンズアミド、
４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−[３−[２−(１Ｈ−イミダゾル−１−イル)エトキシ]フェニル]ベンズアミド、
４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−[４−(エチルアミノ)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−[４−(ジエチルアミノ)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
(±)−４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−[４−[(２−ヒドロキシプロピル)アミノ]−３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−[４−[ビス(２−メトキシエチル)アミノ]−３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−[４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−[４−(１−ピペリジニル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−[４−(１−ピロリジニル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−[４−(４−モルホリニル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−[４−フェニル−３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−[３−[４−(３−ピリジニル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ベンズアミド、
４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−[４−(１Ｈ−イミダゾル−１−イル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−[４−(２,４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−[４−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−[４−(２−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−[３−(４−モルホリニル)−５−[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル]ベンズアミド、
４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−[３−[(メチルアミノ)カルボニル]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−[５−(３−ピリジニル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−[５−(４−モルホリニル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−[５−(２−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミド、
４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−[５−(５−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−[３−(４−メチル−１−ピペラジニル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、および
４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−[２−(１−ピロリジニル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド；
またはその薬学的に許容される塩から選択される化合物である、請求項１記載の使用。
【請求項４】
阻害剤が４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミド；
またはその薬学的に許容される塩である、請求項１記載の使用。
【請求項５】
化合物の１０〜８００mgの１日量を成人に投与する、請求項１から４のいずれかに記載の使用。
【請求項６】
処置すべき疾患がアルツハイマー病、ダウン症候群、記憶および認知障害、認知症、アミロイドニューロパシー、脳炎症、神経および脳外傷、血管アミロイド症、またはアミロイド症を伴う脳出血から選択される、請求項１から５のいずれかに記載の使用。
【請求項７】
処置すべき疾患がアルツハイマー病である、請求項１から５のいずれかに記載の使用。
【請求項８】
β−アミロイド産生および／または凝集が関与する神経および血管疾患を有する哺乳動物を処置する方法であり、そのような処置を必要とする該哺乳動物に
(ａ)β−アミロイド産生および／または凝集が関与する神経および血管疾患に対して有効な一定量の式Ｉａ：
【化２】
2007509106.tif 000002
を有する４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩および
(ｂ)β−アミロイド産生および／または凝集が関与する神経および血管疾患を処置するために使用する薬剤が選択される治療的有効量の第２剤
を含む医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項９】
β−アミロイド産生および／または凝集が関与する神経および血管疾患の処置および／または予防用医薬の製造のための、請求項１から４のいずれかに記載の阻害剤またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１０】
β−アミロイド産生および／または凝集が関与する神経および血管疾患の処置における、式Ｉ
【化３】
2007509106.tif 000003
〔式中、
Ｒ１は水素、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アシルオキシ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、またはフェニル−低級アルキルであり；
Ｒ２は水素、所望により１個またはそれ以上の同一または異なるラジカルＲ３、シクロアルキル、ベンズシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または０個、１個、２個もしくは３個の環窒素原子および０個もしくは１個の酸素原子および０個もしくは１個の硫黄原子を含む単環または二環式ヘテロアリール基(ここで、各基はいずれの場合も非置換またはモノ−もしくはポリ−置換されている)で置換されていてよい、低級アルキルであり；
そしてＲ３はヒドロキシ、低級アルコキシ、アシルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイル、アミノ、モノ−またはジ置換アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または０個、１個、２個もしくは３個の環窒素原子および０個もしくは１個の酸素原子および０個もしくは１個の硫黄原子を含む単環または二環式ヘテロアリール基(ここで、各基はいずれの場合も非置換またはモノ−もしくはポリ−置換されている)であるか；
またはＲ１およびＲ２は、一体となって、所望により低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ置換アミノ、オキソ、ピリジル、ピラジニルまたはピリミジニルでモノ−またはジ置換で置換されていてよい、４個、５個または６個の炭素原子のアルキレン；４個または５個の炭素原子を有するベンズアルキレン；１個の酸素および３個または４個の炭素原子を有するオキサアルキレン；または１個の窒素および３個または４個の炭素原子を有するアザアルキレン(ここで、窒素は非置換であるか、または低級アルキル、フェニル−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、カルバモイル−低級アルキル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイル−低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシカルボニル、カルボキシ、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、ピリミジニルもしくはピラジニルで置換されている)であり；
Ｒ４は水素、低級アルキル、またはハロゲンである。〕
またはその薬学的に許容される塩を、β−アミロイド産生および／または凝集が関与する神経および血管疾患の処置のための、同時、別々または連続使用のための指示書と共に含む、商品包装物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２７】
本発明は、さらに、β−アミロイド産生および／または凝集が関与する神経および血管疾患、例えばアルツハイマー病、ダウン症候群、記憶および認知障害、認知症、アミロイドニューロパシー、脳炎症、神経および脳外傷、血管アミロイド症、またはアミロイド症を伴う脳出血のような神経変性疾患の処置および／または予防のための、タンパク質キナーゼ類ＶＥＧＦＲ−２、Ｔｉｅ−２、ｃ−Ｓｒｃ、ｃ−Ｍｅｔ、ＦＧＦＲ−１、Ｆｌｔ−１、ＨＥＲ−２、ｃ−Ａｂｌ、ｃ−Ｒａｆ、ＰＤＧＦＲ−β、ｃ−Ｋｉｔに対してまたは上記酵素の組み合わせに対して活性を有する医薬の製造のための、“化合物”、またはそのＮ−オキシドもしくは薬学的に許容される塩の使用に関する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３４】
実施例１：
細胞培養
ＨＥＫ／ＡＰＰｓｗｅ細胞を、１０μg／ml  ポリ−Ｄ−リシンで予めコートしたマイクロタイタープレートに、１０％ＦＣＳ、０.２５mg／ml  Ｇ４１８スルフェート、１％ペニシリンストレプトマイシン添加１００μl／ウェル  ＤＭＥＭ培地中、１２,０００細胞／ウェルで播種する。翌日、上清を９０μl／ウェルの新鮮培地および１０μl／ウェルの培養培地で希釈した化合物を添加する。２種のコントロールを使用する：細胞なしでかつ１０μl／ウェルの全化合物希釈(背景シグナル)を含む細胞培養培地と、非処置細胞由来の細胞培養培地(ポジティブコントロール)。化合物添加２４時間後、馴化培地を回収し、Ａβレベルを特異的サンドイッチＥＬＩＳＡで測定する。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３８】
実施例２の化合物は、１０マイクロＭより低い濃度で、ＨＥＫ／ＡＰＰｓｗｅ細胞の培養培地におけるＡβ分泌を、細胞生存能に何ら影響することなく、明らかに減少させることが証明される。