(57)【要約】  式（Ｉ）を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩。Ａは２価のアレーンまたは２価のヘテロアレーンである。環Ｂおよび環Ｂ’は独立して、芳香族炭化水素六員環、ヘテロ六員環、芳香族炭化水素八員環、九員環もしくは十員環、または、複素環八員環、九員環もしくは十員環である。ＹおよびＹ’は独立して、ヌル（直接結合）、−ＣＨＲ１−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＮＲ１−、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＳＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＳＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＯ−、または−ＳＯ２ＣＨ２−であり、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルである。
2019530732.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）を有する化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【化１】
2019530732.tif 000232
ここで、
Ａは２価のアレーンまたは２価のヘテロアレーンであり、
環Ｂおよび環Ｂ’は独立して、芳香族炭化水素六員環、ヘテロ六員環、芳香族炭化水素九員環もしくは十員環、またはヘテロ九員環もしくは十員環であり、
ＹおよびＹ’は独立して、ヌル（直接結合）、−ＣＨＲ１−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＮＲ１−、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＳＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＳＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＯ−、または−ＳＯ２ＣＨ２−であり、Ｒ１はＨ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり、
Ｒ３およびＲ’３は、独立して、Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２ＮＨＲ７、
【化２】
2019530732.tif 000233
【化３】
2019530732.tif 000234
ＣＨ２ＮＲ５Ｒ６、またはＣＨ２ＮＨＲ７であり、
ここで、Ｒ５およびＲ６は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、もしくはヘテロアリール、またはＣ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリール環を形成し、そして、
Ｒ７は、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、アセチル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ、Ｃ３−Ｃ８アルキルカルボン酸、Ｃ３−Ｃ８アルキルアミド、Ｃ３−Ｃ８アルキルアルコール、−ＣＨ２−Ａｒ、または−ＣＨ２−ヘテロシクリルであり、そして
Ｒ４、Ｒ’４、Ｚ、およびＺ’は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、またはヘテロアリールである。
【請求項２】
前記式（Ｉ）が下記式（ＩＩ）で表される、請求項１に記載の化合物。
【化４】
2019530732.tif 000235
ここで、
環Ｂおよび環Ｂ’は、独立して芳香族炭化水素六員環またはヘテロ六員環であり、
Ｘ１、Ｘ’１、Ｘ２、およびＸ’２は独立してＣＲ２、Ｃ＝ＯまたはＮＲ２であり、そして
Ｒ２はＨ、Ｍｅ、ＣＮ、ハロゲン、ＯＭｅ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクリル、またはＯＣＨ２Ａｒであり、
Ｘ３およびＸ’３は、独立してＣまたはＮであり、そして
ＹおよびＹ’は、独立して、−ＣＨＲ１−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＮＲ１−、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＳＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＳＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＯ−、または−ＳＯ２ＣＨ２−であり、そして
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルである。
【請求項３】
前記式（Ｉ）が下記式（ＩＩＩ）で表される、請求項１に記載の化合物。
【化５】
2019530732.tif 000236
ここで、
環Ｂおよび環Ｂ’は、独立して芳香族炭化水素九員環もしくは十員環またはヘテロ九員環もしくは十員環であり、
Ｘ１およびＸ’１は、独立してＣＲ２、Ｃ＝Ｏ、またはＮＲ２であり、そして
Ｒ２はＨ、Ｍｅ、ＣＮ、ハロゲン、ＯＭｅ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクリル、またはＯＣＨ２Ａｒであり、
Ｘ２およびＸ’２ならびにＸ３およびＸ’３は、独立してＣまたはＮであり、
ＵおよびＵ’は、独立して、ＣおよびＮであり、
ＶおよびＶ’は、Ｏ、Ｓ、−（ＣＨ２）２−、−ＣＲ’−、または−Ｎ＝であり、そして、
ＹおよびＹ’は、独立して、ヌル（直接結合）、−ＣＨＲ１−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＮＲ１−、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＳＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＳＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＯ−、またはＳＯ２ＣＨ２−であり、そして、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルである。
【請求項４】
Ａは
【化６】
2019530732.tif 000237
【化７】
2019530732.tif 000238
【化８】
2019530732.tif 000239
【化９】
2019530732.tif 000240
【化１０】
2019530732.tif 000241
【化１１】
2019530732.tif 000242
【化１２】
2019530732.tif 000243
【化１３】
2019530732.tif 000244
【化１４】
2019530732.tif 000245
【化１５】
2019530732.tif 000246
【化１６】
2019530732.tif 000247
【化１７】
2019530732.tif 000248
【化１８】
2019530732.tif 000249
【化１９】
2019530732.tif 000250
【化２０】
2019530732.tif 000251
【化２１】
2019530732.tif 000252
【化２２】
2019530732.tif 000253
【化２３】
2019530732.tif 000254
【化２４】
2019530732.tif 000255
【化２５】
2019530732.tif 000256
【化２６】
2019530732.tif 000257
【化２７】
2019530732.tif 000258
【化２８】
2019530732.tif 000259
【化２９】
2019530732.tif 000260
【化３０】
2019530732.tif 000261
【化３１】
2019530732.tif 000262
【化３２】
2019530732.tif 000263
【化３３】
2019530732.tif 000264
【化３４】
2019530732.tif 000265
【化３５】
2019530732.tif 000266
【化３６】
2019530732.tif 000267
【化３７】
2019530732.tif 000268
【化３８】
2019530732.tif 000269
【化３９】
2019530732.tif 000270
【化４０】
2019530732.tif 000271
【化４１】
2019530732.tif 000272
【化４２】
2019530732.tif 000273
【化４３】
2019530732.tif 000274
【化４４】
2019530732.tif 000275
【化４５】
2019530732.tif 000276
【化４６】
2019530732.tif 000277
【化４７】
2019530732.tif 000278
または
【化４８】
2019530732.tif 000279
であり、
そして、
ＲａおよびＲａ’は、独立して、ＣＯＲ’、ＯＭｅ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６シクロアルキル、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ’はＣ１−６アルキルであり、
ＲｂおよびＲｂ’は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６シクロアルキル、またはアルキルハロゲンであり、そして、
Ｖは−（ＣＨ２）２−、−ＣＲ’−、または−Ｎ＝である請求項１、２または３に記載の化合物。
【請求項５】
ＣＨ２ＮＲ５Ｒ６は、
【化４９】
2019530732.tif 000280
【化５０】
2019530732.tif 000281
【化５１】
2019530732.tif 000282
【化５２】
2019530732.tif 000283
【化５３】
2019530732.tif 000284
または
【化５４】
2019530732.tif 000285
である請求項１、２、３または４に記載の化合物。
【請求項６】
ＣＨ２ＮＨＲ７は、
【化５５】
2019530732.tif 000286
【化５６】
2019530732.tif 000287
【化５７】
2019530732.tif 000288
【化５８】
2019530732.tif 000289
【化５９】
2019530732.tif 000290
【化６０】
2019530732.tif 000291
【化６１】
2019530732.tif 000292
【化６２】
2019530732.tif 000293
【化６３】
2019530732.tif 000294
【化６４】
2019530732.tif 000295
【化６５】
2019530732.tif 000296
または
【化６６】
2019530732.tif 000297
である請求項１、２、３または４に記載の化合物。
【請求項７】
環Ｂおよび環Ｂ’は、独立して、
【化６７】
2019530732.tif 000298
【化６８】
2019530732.tif 000299
【化６９】
2019530732.tif 000300
【化７０】
2019530732.tif 000301
【化７１】
2019530732.tif 000302
【化７２】
2019530732.tif 000303
【化７３】
2019530732.tif 000304
【化７４】
2019530732.tif 000305
【化７５】
2019530732.tif 000306
【化７６】
2019530732.tif 000307
【化７７】
2019530732.tif 000308
【化７８】
2019530732.tif 000309
【化７９】
2019530732.tif 000310
【化８０】
2019530732.tif 000311
【化８１】
2019530732.tif 000312
【化８２】
2019530732.tif 000313
【化８３】
2019530732.tif 000314
【化８４】
2019530732.tif 000315
【化８５】
2019530732.tif 000316
【化８６】
2019530732.tif 000317
【化８７】
2019530732.tif 000318
【化８８】
2019530732.tif 000319
【化８９】
2019530732.tif 000320
【化９０】
2019530732.tif 000321
【化９１】
2019530732.tif 000322
【化９２】
2019530732.tif 000323
【化９３】
2019530732.tif 000324
【化９４】
2019530732.tif 000325
【化９５】
2019530732.tif 000326
【化９６】
2019530732.tif 000327
【化９７】
2019530732.tif 000328
【化９８】
2019530732.tif 000329
【化９９】
2019530732.tif 000330
【化１００】
2019530732.tif 000331
【化１０１】
2019530732.tif 000332
【化１０２】
2019530732.tif 000333
【化１０３】
2019530732.tif 000334
【化１０４】
2019530732.tif 000335
【化１０５】
2019530732.tif 000336
【化１０６】
2019530732.tif 000337
【化１０７】
2019530732.tif 000338
【化１０８】
2019530732.tif 000339
【化１０９】
2019530732.tif 000340
【化１１０】
2019530732.tif 000341
【化１１１】
2019530732.tif 000342
【化１１２】
2019530732.tif 000343
【化１１３】
2019530732.tif 000344
【化１１４】
2019530732.tif 000345
【化１１５】
2019530732.tif 000346
【化１１６】
2019530732.tif 000347
【化１１７】
2019530732.tif 000348
【化１１８】
2019530732.tif 000349
【化１１９】
2019530732.tif 000350
【化１２０】
2019530732.tif 000351
【化１２１】
2019530732.tif 000352
または
【化１２２】
2019530732.tif 000353
である請求項１、２または３に記載の化合物。
【請求項８】
環Ｂおよび環Ｂ’は、独立して、
【化１２３】
2019530732.tif 000354
【化１２４】
2019530732.tif 000355
【化１２５】
2019530732.tif 000356
【化１２６】
2019530732.tif 000357
【化１２７】
2019530732.tif 000358
【化１２８】
2019530732.tif 000359
【化１２９】
2019530732.tif 000360
【化１３０】
2019530732.tif 000361
【化１３１】
2019530732.tif 000362
【化１３２】
2019530732.tif 000363
【化１３３】
2019530732.tif 000364
【化１３４】
2019530732.tif 000365
【化１３５】
2019530732.tif 000366
【化１３６】
2019530732.tif 000367
【化１３７】
2019530732.tif 000368
【化１３８】
2019530732.tif 000369
【化１３９】
2019530732.tif 000370
【化１４０】
2019530732.tif 000371
【化１４１】
2019530732.tif 000372
【化１４２】
2019530732.tif 000373
【化１４３】
2019530732.tif 000374
【化１４４】
2019530732.tif 000375
【化１４５】
2019530732.tif 000376
【化１４６】
2019530732.tif 000377
【化１４７】
2019530732.tif 000378
【化１４８】
2019530732.tif 000379
【化１４９】
2019530732.tif 000380
または
【化１５０】
2019530732.tif 000381
である請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
環Ｂおよび環Ｂ’は、独立して、
【化１５１】
2019530732.tif 000382
【化１５２】
2019530732.tif 000383
【化１５３】
2019530732.tif 000384
【化１５４】
2019530732.tif 000385
【化１５５】
2019530732.tif 000386
【化１５６】
2019530732.tif 000387
【化１５７】
2019530732.tif 000388
【化１５８】
2019530732.tif 000389
【化１５９】
2019530732.tif 000390
【化１６０】
2019530732.tif 000391
【化１６１】
2019530732.tif 000392
【化１６２】
2019530732.tif 000393
【化１６３】
2019530732.tif 000394
【化１６４】
2019530732.tif 000395
【化１６５】
2019530732.tif 000396
【化１６６】
2019530732.tif 000397
【化１６７】
2019530732.tif 000398
【化１６８】
2019530732.tif 000399
【化１６９】
2019530732.tif 000400
【化１７０】
2019530732.tif 000401
【化１７１】
2019530732.tif 000402
【化１７２】
2019530732.tif 000403
【化１７３】
2019530732.tif 000404
【化１７４】
2019530732.tif 000405
【化１７５】
2019530732.tif 000406
【化１７６】
2019530732.tif 000407
【化１７７】
2019530732.tif 000408
【化１７８】
2019530732.tif 000409
である請求項３に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３とＲ’３が同じであり、Ｒ４とＲ’４が同じであり、ＹとＹ’が同じであり、ＺとＺ’が同じであり、もしくは、環Ｂと環Ｂ’が同じであり、または、
Ｒ３とＲ’３が同じであり、Ｒ４とＲ’４が同じであり、ＹとＹ’が同じであり、ＺとＺ’が同じであり、および、環Ｂと環Ｂ’が同じである請求項１、２、または３に記載の化合物。
【請求項１１】
前記化合物は、
２−（｛［４−（｛３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝メトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝アミノ）エタン−１−オール、
２−｛［（４−｛［３−（｛４−［（アゼチジン−１−イル）メチル］−２−メチルフェノキシ｝メチル）−２−クロロフェニル］メトキシ｝−３−メチルフェニル）メチル］アミノ｝エタン−１−オール、
１−［（４−｛［３−（｛４−［（アゼチジン−１−イル）メチル］−２−メチルフェノキシ｝メチル）−２−クロロフェニル］メトキシ｝−３−メチルフェニル）メチル］アゼチジン、
（２Ｓ）−１−｛［４−（｛３’−［（４−｛［（２Ｓ）−２−カルボキシピペリジン−１−イル］メチル｝−３，５−ジメトキシフェノキシ）メチル］−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝メトキシ）−２，６−ジメトキシフェニル］メチル｝ピペリジン−２−カルボン酸、
（２Ｓ）−１−｛［４−（｛３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−３，５−ジメトキシフェノキシ）メチル］−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝メトキシ）−２，６−ジメトキシフェニル］メチル｝ピペリジン−２−カルボン酸、
２−（｛［４−（｛３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−３，５−ジメトキシフェノキシ）メチル］−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝メトキシ）−２，６−ジメトキシフェニル］メチル｝アミノ）エタン−１−オール、
１−｛［４−（｛３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝メトキシ）−２−メトキシフェニル］メチル｝アゼチジン−３−オール、
２−｛［（６−｛［３−（５−｛［（５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−６−メトキシピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−４−メチルチオフェン−３−イル）−２−メチルフェニル］メトキシ｝−２−メトキシピリジン−３−イル）メチル］アミノ｝エタン−１−オール、
２−（｛［４−（｛４−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−３−メトキシフェノキシ）メチル］−３−メチルチオフェン−２−イル｝メトキシ）−２−メトキシフェニル］メチル｝アミノ）エタン−１−オール、
２−（｛４−［（アゼチジン−１−イル）メチル］−２−メチルフェノキシ｝メチル）−６−｛［４−（｛［（４−オキソアゼチジン−２−イル）メチル］アミノ｝メチル）フェノキシ］メチル｝ベンゾニトリル、
Ｎ−（２−｛［（４−｛［３−（｛４−［（アゼチジン−１−イル）メチル］−２−メチルフェノキシ｝メチル）−２−シアノフェニル］メトキシ｝フェニル）メチル］アミノ｝エチル）アセトアミド、
２−（｛４−［（アゼチジン−１−イル）メチル］−２−メチルフェノキシ｝メチル）−６−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝フェノキシ）メチル］ベンゾニトリル、
２−（｛４−［（アゼチジン−１−イル）メチル］−２−メチルフェノキシ｝メチル）−６−（｛４−［（アゼチジン−１−イル）メチル］フェノキシ｝メチル）ベンゾニトリル、
２−（｛［４−（｛４−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−３，５−ジメトキシフェノキシ）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝メチル）フェニル］メチル｝アミノ）エタン−１−オール、
２−（｛［４−（｛１−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−４−イル｝メトキシ）−２，６−ジメトキシフェニル］メチル｝アミノ）エタン−１−オール、
２，６−ビス［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−３−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾニトリル、
Ｎ−［（４−｛［３’−（｛４−［（シクロプロピルアミノ）メチル］−３，５−ジメトキシフェノキシ｝メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル］メトキシ｝−２，６−ジメトキシフェニル）メチル］シクロプロパンアミン、
４−｛［（｛４−［（３’−｛［３，５−ジメトキシ−４−（｛［（４−オキソアゼチジン−２−イル）メチル］アミノ｝メチル）フェノキシ］メチル｝−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ］−２，６−ジメトキシフェニル｝メチル）アミノ］メチル｝アゼチジン−２−オン、
２−［（｛６−［（３’−｛［（５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］エタン−１−オール、
２−［（｛６−［（３’−｛［（５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−６−メトキシピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ］−２−メトキシピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］エタン−１−オール、
Ｎ−｛２−［（｛６−［（３’−｛［（５−｛［（２−アセトアミドエチル）アミノ］メチル｝−６−メトキシピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ］−２−メトキシピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］エチル｝アセトアミド、
（２Ｒ，４Ｒ）−１−（｛６−［（３’−｛［（５−｛［（２Ｒ，４Ｒ）−２−カルボキシ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル］メチル｝−６−メトキシピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ］−２−メトキシピリジン−３−イル｝メチル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸、
（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（｛６−［（３’−｛［（５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−６−メトキシピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ］−２−メトキシピリジン−３−イル｝メチル）ピロリジン−２−カルボン酸、
（３Ｒ）−１−｛［４−（｛３’−［（４−｛［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝メトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝ピロリジン−３−オール、
（２Ｒ，４Ｒ）−１−｛［４−（｛３’−［（４−｛［（２Ｒ，４Ｒ）−２−カルボキシ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝メトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸、
２−（｛［４−（｛３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−３，５−ジメトキシフェノキシ）メチル］−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝メトキシ）−２，６−ジメトキシフェニル］メチル｝アミノ）エタン−１−オール、
２−［（｛４−［（２−｛３−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−３，５−ジメトキシフェノキシ）メチル］−２−メチルフェニル｝ピリジン−４−イル）メトキシ］−２，６−ジメトキシフェニル｝メチル）アミノ］エタン−１−オール、
２−［（｛４−［（６−｛３−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−３，５−ジメトキシフェノキシ）メチル］−２−メチルフェニル｝ピリジン−２−イル）メトキシ］−２，６−ジメトキシフェニル｝メチル）アミノ］エタン−１−オール、
２−（｛［４−（｛２’−クロロ−３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝メトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝アミノ）エタン−１−オール、
３，３’−ビス［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−３，５−ジメトキシフェノキシ）メチル］−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル、
３，３’−ビス（｛［（５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−６−メトキシピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル、
３，３’−ビス（｛［（５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル、
３，３’−ビス（｛４−［（アゼチジン−１−イル）メチル］−３，５−ジメトキシフェノキシ｝メチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル、
３，３’−ビス（｛４−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル］−３，５−ジメトキシフェノキシ｝メチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル、
３，３’−ビス（｛［３，５−ジメトキシ−４−（｛［（４−オキソアゼチジン−２−イル）メチル］アミノ｝メチル）フェノキシ］メチル｝）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル、
３，３’−ビス［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル、
Ｎ−｛２−［（｛６−［（２’−シアノ−３’−｛［（５−｛［（２−アセトアミドエチル）アミノ］メチル｝−６−メトキシピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ］−２−メトキシピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］エチル｝アセトアミド、
２−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−３，５−ジメトキシフェノキシ）メチル］−６−｛４−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−３，５−ジメトキシフェノキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝ベンゾニトリル、
２−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−６−｛４−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝ベンゾニトリル、
２−｛［（５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−６−メトキシピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−６−（４−｛［（５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−６−メトキシピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル、
２−［（｛４−［（２−｛３−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−２−メチルフェニル｝ピリジン−４−イル）メトキシ］−３−メチルフェニル｝メチル）アミノ］エタン−１−オール、
３，３’−ビス（｛［（５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝）−［１，１’−ビフェニル］−２，２’−ジカルボニトリル、
３，３’−ビス［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−［１，１’−ビフェニル］−２，２’−ジカルボニトリル、
３，３’−ビス［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝フェノキシ）メチル］−［１，１’−ビフェニル］−２，２’−ジカルボニトリル、
５，５’−ビス［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−［３，３’−ビピリジン］−４，４’−ジカルボニトリル、
２−［（｛４−［（４−｛３−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−３，５−ジメトキシフェノキシ）メチル］−２−メチルフェニル｝−３−メチルチオフェン−２−イル）メトキシ］−２，６−ジメトキシフェニル｝メチル）アミノ］エタン−１−オール、
２−［（｛４−［（４−｛３−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−２−メチルフェニル｝−３−メチルチオフェン−２−イル）メトキシ］−３−メチルフェニル｝メチル）アミノ］エタン−１−オール、
２−（｛［４−（｛５’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−４，４’−ジメチル−［３，３’−ビチオフェン］−５−イル｝メトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝アミノ）エタン−１−オール、
２−（｛［４−（｛５’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−１，１’−ジメチル−１Ｈ，１’Ｈ−［２，２’−ビピロール］−５−イル｝メトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝アミノ）エタン−１−オール、
５−［（５−｛［３’−（｛５−［（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ］−４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ｝メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル］メトキシ｝−２−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−４−メチルフェノキシ）メチル］ピリジン−３−カルボニトリル、
２−（｛［４−（｛３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチル−５−［（ピリジン−３−イル）メトキシ］フェノキシ）メチル］−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝メトキシ）−５−メチル−２−［（ピリジン−３−イル）メトキシ］フェニル］メチル｝アミノ）エタン−１−オール、
５−［（４−クロロ−５−｛［３’−（｛２−クロロ−５−［（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ］−４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝フェノキシ｝メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル］メトキシ｝−２−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝フェノキシ）メチル］ピリジン−３−カルボニトリル、
５−［（５−｛［３’−（｛５−［（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ］−２−メチル−４−［（メチルアミノ）メチル］フェノキシ｝メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル］メトキシ｝−４−メチル−２−［（メチルアミノ）メチル］フェノキシ）メチル］ピリジン−３−カルボニトリル、
５−［（５−｛［３’−（｛５−［（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ］−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチルフェノキシ｝メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル］メトキシ｝−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェノキシ）メチル］ピリジン−３−カルボニトリル、
５−［（３−｛［３’−（｛５−［（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ］−２−メチルフェノキシ｝メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル］メトキシ｝−４−メチルフェノキシ）メチル］ピリジン−３−カルボニトリル、
５−［（５−｛［３’−（｛５−［（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ］−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチルフェノキシ｝メチル）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル］メトキシ｝−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェノキシ）メチル］ピリジン−３−カルボニトリル、
３，３’−ビス（｛５−［（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ］−４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ｝メチル）−［１，１’−ビフェニル］−２，２’−ジカルボニトリル、
５−（｛４−クロロ−５−［（２−シアノ−３’−｛［（５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ］−２−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝フェノキシ｝メチル）ピリジン−３−カルボニトリル、
５−｛［５−（｛２−シアノ−３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝メトキシ）−２−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝フェノキシ］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル、
５−｛［４−クロロ−５−（｛２−シアノ−３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝メトキシ）−２−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝フェノキシ］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル、
３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−３−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−３−［（ピリジン−３−イル）メトキシ］フェノキシ）メチル］−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル、
５−｛［５−（｛２’−シアノ−３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝メトキシ）−２−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−４−メチルフェノキシ］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル、
５−｛［５−（｛２−シアノ−３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝メトキシ）−２−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−４−メチルフェノキシ］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル、
５−［（４−クロロ−２−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−５−［（３’−｛［（５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ］フェノキシ）メチル］ピリジン−３−カルボニトリル、
５−（｛４−クロロ−５−［（２−シアノ−３’−｛［（５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ］−２−［（シクロプロピルアミノ）メチル］フェノキシ｝メチル）ピリジン−３−カルボニトリル、
５−｛［５−（｛２−シアノ−３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−３，５−ジメトキシフェノキシ）メチル］−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝メトキシ）−２−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−４−メチルフェノキシ］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル、
５−［（５−｛［２−シアノ−３’−（｛５−［（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ］−４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ｝メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル］メトキシ｝−２−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−４−メチルフェノキシ）メチル］ピリジン−３−カルボニトリル、
２−（｛［４−（｛３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−３−［（ピリジン−３−イル）メトキシ］フェノキシ）メチル］−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝メトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝アミノ）エタン−１−オール、
５−［（４−クロロ−２−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−５−（｛３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−３，５−ジメトキシフェノキシ）メチル］−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝メトキシ）フェノキシ）メチル］ピリジン−３−カルボニトリル、
５−［（２−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−５−（｛３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝メトキシ）−４−メチルフェノキシ）メチル］ピリジン−３−カルボニトリル、
５−［（２−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−５−（｛３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−３，５−ジメトキシフェノキシ）メチル］−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝メトキシ）−４−メチルフェノキシ）メチル］ピリジン−３−カルボニトリル、
２−（｛［４−（｛３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチル−５−［（ピリジン−３−イル）メトキシ］フェノキシ）メチル］−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝メトキシ）−２，６−ジメトキシフェニル］メチル｝アミノ）エタン−１−オール、
５−｛［（３−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−６−［（３’−｛［（５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−６−メトキシピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ］ピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル、
２−（｛［４−（｛３’−［（２−クロロ−４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−５−［（ピリジン−３−イル）メトキシ］フェノキシ）メチル］−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝メトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝アミノ）エタン−１−オール、
５−［（５−｛［２−シアノ−３’−（｛５−［（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ］−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチルフェノキシ｝メチル）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル］メトキシ｝−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェノキシ）メチル］ピリジン−３−カルボニトリル、
５−（｛２−［（アゼチジン−１−イル）メチル］−５−｛［３’−（｛４−［（アゼチジン−１−イル）メチル］−５−［（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ］−２−メチルフェノキシ｝メチル）−２−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル］メトキシ｝−４−メチルフェノキシ｝メチル）ピリジン−３−カルボニトリル、
５−（｛２−［（アゼチジン−１−イル）メチル］−５−｛［３’−（｛４−［（アゼチジン−１−イル）メチル］−５−［（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ］−２−メチルフェノキシ｝メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル］メトキシ｝−４−メチルフェノキシ｝メチル）ピリジン−３−カルボニトリル、
２−［（｛２−［３’−（６−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝メチル）アミノ］エタン−１−オール、
２−［（｛２−［３’−（６−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝メチル）アミノ］エタン−１−オール、
２−［（｛２−［３’−（６−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル］−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル｝メチル）アミノ］エタン−１−オール、
２−（｛２−［３’−（５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル］−１，３−ベンズオキサゾール−５−イル｝アミノ）エタン−１−オール、
２−［（｛２−［３’−（５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−１，３−ベンゾチアゾ−２−イル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル］−１，３−ベンゾチアゾ−５−イル｝メチル）アミノ］エタン−１−オール、
２−［（｛２−［３’−（６−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−１，３−ベンゾチアゾ−２−イル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル］−１，３−ベンゾチアゾ−６−イル｝メチル）アミノ］エタン−１−オール、
３，３’−ビス（６−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−２，２’−ジカルボニトリル、
３，３’−ビス（６−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−２，２’−ジカルボニトリル、
２−［（｛２−［３’−（７−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル｝メチル）アミノ］エタン−１−オール、
２−｛［（８−クロロ−２−｛３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）メチル］アミノ｝エタン−１−オール、
３−（８−クロロ−６−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル、
３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−３，５−ジメトキシフェノキシ）メチル］−３−（６−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル、
３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−３−（６−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル、
２−｛［（２−｛３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル）メチル］アミノ｝エタン−１−オール、
３−（５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル、
２−｛［（２−｛３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝−１，３−ベンズオキサゾール−５−イル）メチル］アミノ｝エタン−１−オール、
２−｛［（２−｛３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝−１，３−ベンゾチアゾ−５−イル）メチル］アミノ｝エタン−１−オール、
２−｛［（２−｛３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝−１，３−ベンゾチアゾ−６−イル）メチル］アミノ｝エタン−１−オール、
２−｛［（２−｛３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）メチル］アミノ｝エタン−１−オール、
３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−３−（６−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル、
２−｛［（４−クロロ−２−｛３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル）メチル］アミノ｝エタン−１−オール、
３−（４−クロロ−６−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル、
３−（５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−３，５−ジメトキシフェノキシ）メチル］−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル、
３−（４−クロロ−６−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル、
２−［（｛２−［３’−（５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル］−２Ｈ−インダゾール−５−イル｝メチル）アミノ］エタン−１−オール、
２−［（｛２−［３’−（６−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル］−２Ｈ−インダゾール−６−イル｝メチル）アミノ］エタン−１−オール、
２−［（｛２−［３’−（６−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル｝メチル）アミノ］エタン−１−オール、
２−［（｛６−［３’−（２−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル｝メチル）アミノ］エタン−１−オール、
２−［（｛２−［３’−（６−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝メチル）アミノ］エタン−１−オール、
２−（｛［４−（｛３−［２−（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−７−メチル−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］−２−メチルフェニル｝メトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝アミノ）エタン−１−オール、
２−（｛［４−（｛３−［２−（３−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−７−メチル−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］−２−メチルフェニル｝メトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝アミノ）エタン−１−オール、
２−｛［（４−｛６−［２−（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−７−メチル−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］−７−メチル−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル｝フェニル）メチル］アミノ｝エタン−１−オール、
２−｛［（３−｛６−［２−（３−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−７−メチル−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］−７−メチル−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル｝フェニル）メチル］アミノ｝エタン−１−オール、
２−［（｛２−［３’−（５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝メチル）アミノ］エタン−１−オール、または、
２−［（｛６−［３’−（３−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メトキシ−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル］−２−メトキシ−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］エタン−１−オール
である請求項１、２、または３に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１、２、または３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および、薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１、２、または３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含むＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用またはＣＤ８０／ＰＤ−Ｌ１相互作用の調節に関連する疾患を治療する方法。
【請求項１４】
前記疾患は感染症、炎症、癌または神経変性疾患である請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記疾患はアルツハイマー病である請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１６年８月３日に出願された米国仮特許出願第６２／３７０，６７９号（特許文献１）の優先権を主張し、これはあたかも本明細書に完全に記載されているかのようにあらゆる目的のために参照により組み込まれる。
【０００２】
本発明は、一般に、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１タンパク質／タンパク質およびＣＤ８０／ＰＤ−Ｌ１タンパク質間相互作用の阻害剤として有用な化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
プログラム細胞死−１（ＰＤ−１、ＣＤ２７９）タンパク質は、そのいずれかの天然リガンド、プログラム細胞死−リガンド１（ＰＤ−Ｌ１、ＣＤ２７４、Ｂ７−Ｈ１）およびＰＤ−Ｌ２（ＣＤ２７３、Ｂ７−ＤＣ）ＰＤ−１、との相互作用により活性化シグナルを抑制することができるＣＤ２８スーパーファミリのメンバーであり、そのリガンドは、免疫系において広く発現され、Ｔ細胞活性化および寛容を含む免疫調節において重要な役割を果たす（Sharpe et. al., Nat. Imm. 2007（非特許文献１））。ＰＤ−Ｌ１発現細胞がＰＤ−１を発現するＴ細胞と接触すると、抗原刺激に応答して、サイトカイン分泌、細胞溶解活性および増殖においてＴ細胞活性の減弱が生じる。腫瘍の進行または慢性感染症の状態は、慢性的な抗原刺激を引き起こす可能性があり、その結果、ＰＤ−１発現が誘導され、最終的にＴ細胞活性が低下する（いわゆる「Ｔ細胞枯渇」）。このことは、感染性免疫、腫瘍免疫の減弱、ならびに慢性感染および腫瘍進行の促進におけるＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用の生物学的意義を示唆している（Keir et. al., Annu Rev Immunol. 2008（非特許文献２））。ＰＤ−Ｌ１もＣＤ８０と相互作用することが示されている。免疫細胞上のＰＤ−Ｌ１とＣＤ８０との間の相互作用もまた、免疫応答を阻害することが示されている（Deng et. al., J Immunol. 2015（非特許文献３））。
【０００４】
ＰＤ−１媒介免疫チェックポイント経路を遮断するモノクローナル抗体は、Ｔ細胞のダウンレギュレーションを妨げ、そして癌および感染症に対する免疫応答を促進することができる（Harvey et. al., Clin Pharmacol Ther 2014（非特許文献４））。十分な臨床的および前臨床的証拠により、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１特異的抗体とのＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用の阻害は、多様な形態の癌および感染症に対する免疫応答を回復できることが示されている（Dong et. al., Nat. Med. 2002（非特許文献５）、Dong et. al., J Mol. Med. 2003（非特許文献６））。今日までに、いくつかのＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１標的化抗体（ペンブロリズマブ、ニボルマブおよびアテゾリズマブを含む）が、黒色腫、非小細胞肺癌、腎臓がん、ホジキンス悪性リンパ腫、および膀胱がん、等を含む様々な形態の癌を治療するための免疫腫瘍（ＩＯ）治療薬として既に承認されている。さらに、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用の妨害もまた慢性感染システムにおけるＴ細胞活性を増強し、したがってＨＩＶのようなウイルス感染に対して機能することが期待されることが研究により実証されている（Attanasio et. al., Immunity. 2016（非特許文献７）、Porichis et. al., Curr HIV/AIDS Rep. 2012（非特許文献８））。さらに、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１経路の遮断はまた、ウイルス感染の状況における治療的ワクチン接種を含む、ワクチン接種に対する反応を増強し得る（Ha et. al., J. Exp. Med. 2008（非特許文献９））。より最近の発見はまた、ある種の炎症およびアルツハイマー病のような神経変性疾患を有する患者に対するＰＤ１／ＰＤ−Ｌ１相互作用を破壊することの治療的価値を示唆している（Bodhankar et. al., Stroke 2015（非特許文献１０）、Baruch et. al., Nat Med. 2016（非特許文献１１）。
【０００５】
したがって、ＰＤ−１とＰＤ−１またはＣＤ８０との相互作用を遮断する薬剤は、癌、ウイルス感染およびワクチン接種を含むがこれらに限定されない多様な治療分野にとって有益であると考えられる。最近のＰＤ−１／ＰＤ−Ｌｌ標的化抗体の承認にもかかわらず、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１および／またはＣＤ８０／ＰＤ−Ｌ１タンパク質間相互作用に対するより強力で、より選択的でより投与が容易な治療薬に対する大きな需要が依然として存在する。最近、ヒトＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１複合体の構造的詳細の解明は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１タンパク質間相互作用の分子メカニズムへの独自の洞察を提供している（Zak et. al., Oncotarget 2016（非特許文献１２）、Zak et. al., Structure 2015（非特許文献１３））。それによって、ＰＤ−１／ＰＤＬ１および／またはＣＤ８０／ＰＤ−Ｌ１相互作用を標的とするための構造に基づく小分子阻害剤の設計の機会が提供された。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国仮特許出願第６２／３７０，６７９号
【特許文献２】国際公開第２０１２／００４３７８号
【特許文献３】国際公開第２０１０／１２５１０２号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Sharpe et. al., Nat. Imm. 2007
【非特許文献２】Keir et. al., Annu Rev Immunol. 2008
【非特許文献３】Deng et. al., J Immunol. 2015
【非特許文献４】Harvey et. al., Clin Pharmacol Ther 2014
【非特許文献５】Dong et. al., Nat. Med. 2002
【非特許文献６】Dong et. al., J Mol. Med. 2003
【非特許文献７】Attanasio et. al., Immunity. 2016
【非特許文献８】Porichis et. al., Curr HIV/AIDS Rep. 2012
【非特許文献９】Ha et. al., J. Exp. Med. 2008
【非特許文献１０】Bodhankar et. al., Stroke 2015
【非特許文献１１】Baruch et. al., Nat Med. 2016
【非特許文献１２】Zak et. al., Oncotarget 2016
【非特許文献１３】Zak et. al., Structure 2015
【非特許文献１４】Tetrahedron, 69(16), 3465-3474, 2013
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明において、出願人は、ＰＤ−Ｌ１とＰＤ−１／および／またはＣＤ８０との相互作用の阻害剤としての活性を有することができ、したがって癌および／または感染症に対する免疫を増強するための治療投与に有用であり得る強力な小分子を発見した。これらの小分子は、人間の健康を増進するのに効果的な薬になるために重要である望ましい安定性、生物学的利用能、治療インデックス、および毒性値を有する医薬品として有用であると期待される。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１タンパク質間相互作用およびＣＤ８０／−ＰＤ−１タンパク質間相互作用の阻害剤は、式Ｉを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【化１】
2019530732.tif 000003
Ａは２価のアレーンまたは２価のヘテロアレーンであり、環Ｂおよび環Ｂ’は独立して芳香族炭化水素六員環、ヘテロ六員環、芳香族炭化水素九員環もしくは十員環、またはヘテロ九員環もしくは十員環であり、ＹおよびＹ’は独立して、ヌル（直接結合）、−ＣＨＲ１−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＮＲ１−、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＳＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＳＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＯ−、または−ＳＯ２ＣＨ２−であり、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり、Ｒ３およびＲ’３は、独立して、Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２ＮＨＲ７、
【化２】
2019530732.tif 000004
【化３】
2019530732.tif 000005
ＣＨ２ＮＲ５Ｒ６、またはＣＨ２ＮＨＲ７であり、ここで、Ｒ５およびＲ６は、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、またはヘテロアリールであるか、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール環を形成し、Ｒ７は、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、アセチル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ３、Ｃ３−Ｃ８アルキルカルボン酸、Ｃ３−Ｃ８アルキルアミド、Ｃ３−Ｃ８アルキルアルコール、−ＣＨ２−Ａｒ、または−ＣＨ２−ヘテロシクリルであり、そして、Ｒ４、Ｒ’４、Ｚ、およびＺ’は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、またはヘテロアリールである。
【００１０】
さらに、その異性体もしくは互変異性体、それらの薬学的に許容される溶媒和物、またはそれらの薬学的に許容されるプロドラッグも記載される。
【００１１】
一態様において、式（Ｉ）は、下記式（ＩＩ）で表される。
【化４】
2019530732.tif 000006
環Ｂおよび環Ｂ’は独立して芳香族炭化水素六員環またはヘテロ六員環であり、Ｘ１、Ｘ’１、Ｘ２、およびＸ’２は独立してＣＲ２、Ｃ＝ＯまたはＮＲ２であり、Ｒ２はＨ、Ｍｅ、ＣＮ、ハロゲン、ＯＭｅ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクリル、またはＯＣＨ２Ａｒであり、Ｘ３およびＸ’３は、独立して、ＣまたはＮである。ＹおよびＹ’は、独立して、−ＣＨＲ１−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＮＲ１−、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＳＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＳＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＯ−、または−ＳＯ２ＣＨ２−であり、Ｒ１はＨ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルである。
【００１２】
一態様において、式（Ｉ）は、下記式（ＩＩＩ）で表される。
【化５】
2019530732.tif 000007
環Ｂおよび環Ｂ’は独立して芳香族炭化水素九員環もしくは十員環またはヘテロ九員環もしくは十員環であり；Ｘ１およびＸ’１は、独立してＣＲ２、Ｃ＝ＯまたはＮＲ２であり、Ｒ２は、Ｈ、Ｍｅ、ＣＮ、ハロゲン、ＯＭｅ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクリル、またはＯＣＨ２Ａｒであり、Ｘ２、Ｘ’２、Ｘ３、およびＸ’３は、独立して、ＣまたはＮであり、ＵおよびＵ’は、独立して、ＣおよびＮであり、ＶおよびＶ’は、Ｏ、Ｓ、−（ＣＨ２）２−、−ＣＲ’−または−Ｎ＝であり、ＹおよびＹ’は、独立して、ヌル（直接結合）、−ＣＨＲ１−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＮＲ１−、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＳＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＳＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＯ−または−ＳＯ２ＣＨ２−であり、Ｒ１はＨ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルである。
【００１３】
一態様において、式（Ｉ）において、Ａは、
【化６】
2019530732.tif 000008
【化７】
2019530732.tif 000009
【化８】
2019530732.tif 000010
【化９】
2019530732.tif 000011
【化１０】
2019530732.tif 000012
【化１１】
2019530732.tif 000013
【化１２】
2019530732.tif 000014
【化１３】
2019530732.tif 000015
【化１４】
2019530732.tif 000016
【化１５】
2019530732.tif 000017
【化１６】
2019530732.tif 000018
【化１７】
2019530732.tif 000019
【化１８】
2019530732.tif 000020
【化１９】
2019530732.tif 000021
【化２０】
2019530732.tif 000022
【化２１】
2019530732.tif 000023
【化２２】
2019530732.tif 000024
【化２３】
2019530732.tif 000025
【化２４】
2019530732.tif 000026
【化２５】
2019530732.tif 000027
【化２６】
2019530732.tif 000028
【化２７】
2019530732.tif 000029
【化２８】
2019530732.tif 000030
【化２９】
2019530732.tif 000031
【化３０】
2019530732.tif 000032
【化３１】
2019530732.tif 000033
【化３２】
2019530732.tif 000034
【化３３】
2019530732.tif 000035
【化３４】
2019530732.tif 000036
【化３５】
2019530732.tif 000037
【化３６】
2019530732.tif 000038
【化３７】
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【化３８】
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【化３９】
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【化４０】
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【化４１】
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【化４２】
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【化４３】
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【化４４】
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【化４５】
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または、
【化４６】
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であり、ＲａおよびＲａ’は、独立して、ＣＯＲ’、ＯＭｅ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６シクロアルキル、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３であり、Ｒ’はＣ１−６アルキルであり、ＲｂおよびＲｂ’は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６シクロアルキル、またはアルキルハロゲンであり、そしてＶは、−（ＣＨ２）２−、−ＣＲ’−、または−Ｎ＝であり、ここで、ＹおよびＹ’は、環Ａの窒素がＹおよびＹ’との結合原子にはなりえないという条件で、各ケースにおいて、−ＮＲ１−、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＳＣＨ２−、−ＳＯＣＨ２−または−ＳＯ２ＣＨ２−である。
【００１４】
一態様において、式（Ｉ）において、ＣＨ２ＮＲ５Ｒ６は、
【化４７】
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【化４８】
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【化４９】
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【化５０】
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【化５１】
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または、
【化５２】
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である。
【００１５】
一態様において、式（Ｉ）において、ＣＨ２ＮＨＲ７は、
【化５３】
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【化５４】
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【化５５】
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【化５６】
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【化５７】
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【化５８】
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【化５９】
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【化６０】
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【化６１】
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【化６２】
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【化６３】
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または、
【化６４】
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である。
【００１６】
一態様において、式（Ｉ）において、環Ｂおよび環Ｂ’は、独立して、
【化６５】
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【化６６】
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【化６７】
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【化６８】
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【化６９】
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【化７０】
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【化７１】
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【化７２】
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【化７３】
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【化７４】
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【化７５】
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【化７６】
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【化７７】
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【化７８】
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【化７９】
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【化８０】
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【化８１】
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【化８２】
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【化８３】
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【化８４】
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【化８５】
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【化８６】
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【化８７】
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【化８８】
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【化８９】
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【化９０】
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【化９１】
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【化９２】
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【化９３】
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【化９４】
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【化９５】
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【化９６】
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【化９７】
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【化９８】
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【化９９】
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【化１００】
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【化１０１】
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【化１０２】
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【化１０３】
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【化１０４】
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【化１０５】
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【化１０６】
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【化１０７】
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【化１０８】
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【化１０９】
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【化１１０】
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【化１１１】
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【化１１２】
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【化１１３】
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【化１１４】
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【化１１５】
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【化１１６】
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【化１１７】
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【化１１８】
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【化１１９】
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または、
【化１２０】
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であり、ＹおよびＹ’は、環Ｂ中のＵおよび環Ｂ中のＵ’が窒素であり得ないという条件で、独立して、各ケースにおいて、ヌル（直接結合）、−ＮＲ１−、−Ｏ−、−ＣＨ２Ｏ−または−ＣＨ２Ｓである。
【００１７】
一態様において、式（Ｉ）において、Ｒ３とＲ’３とは同じであり、Ｒ４とＲ’４とは同じであり、ＹとＹ’とは同じであり、ＺとＺ’とは同じであり、または、環Ｂと環Ｂ’とは同じである。
【００１８】
一態様において、式（Ｉ）において、Ｒ３とＲ’３とは同じであり、Ｒ４とＲ’４とは同じであり、ＹとＹ’とは同じであり、ＺとＺ’とは同じであり、かつ、環Ｂと環Ｂ’とは同じである。
【００１９】
一態様において、ＰＤ−１／ＰＤＬ１タンパク質／タンパク質およびＣＤ８０／ＰＤ−Ｌ１タンパク質間相互作用の阻害剤は、
２−（｛［４−（｛３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝メトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝アミノ）エタン−１−オール、
２−｛［（４−｛［３−（｛４−［（アゼチジン−１−イル）メチル］−２−メチルフェノキシ｝メチル）−２−クロロフェニル］メトキシ｝−３−メチルフェニル）メチル］アミノ｝エタン−１−オール、
１−［（４−｛［３−（｛４−［（アゼチジン−１−イル）メチル］−２−メチルフェノキシ｝メチル）−２−クロロフェニル］メトキシ｝−３−メチルフェニル）メチル］アゼチジン、
（２Ｓ）−１−｛［４−（｛３’−［（４−｛［（２Ｓ）−２−カルボキシピペリジン−１−イル］メチル｝−３，５−ジメトキシフェノキシ）メチル］−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝メトキシ）−２，６−ジメトキシフェニル］メチル｝ピペリジン−２−カルボン酸、
（２Ｓ）−１−｛［４−（｛３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−３，５−ジメトキシフェノキシ）メチル］−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝メトキシ）−２，６−ジメトキシフェニル］メチル｝ピペリジン−２−カルボン酸、
２−（｛［４−（｛３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−３，５−ジメトキシフェノキシ）メチル］−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝メトキシ）−２，６−ジメトキシフェニル］メチル｝アミノ）エタン−１−オール、
１−｛［４−（｛３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝メトキシ）−２−メトキシフェニル］メチル｝アゼチジン−３−オール、
２−｛［（６−｛［３−（５−｛［（５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−６−メトキシピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−４−メチルチオフェン−３−イル）−２−メチルフェニル］メトキシ｝−２−メトキシピリジン−３−イル）メチル］アミノ｝エタン−１−オール、
２−（｛［４−（｛４−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−３−メトキシフェノキシ）メチル］−３−メチルチオフェン−２−イル｝メトキシ）−２−メトキシフェニル］メチル｝アミノ）エタン−１−オール、
２−（｛４−［（アゼチジン−１−イル）メチル］−２−メチルフェノキシ｝メチル）−６−｛［４−（｛［（４−オキソアゼチジン−２−イル）メチル］アミノ｝メチル）フェノキシ］メチル｝ベンゾニトリル、
Ｎ−（２−｛［（４−｛［３−（｛４−［（アゼチジン−１−イル）メチル］−２−メチルフェノキシ｝メチル）−２−シアノフェニル］メトキシ｝フェニル）メチル］アミノ｝エチル）アセトアミド、
２−（｛４−［（アゼチジン−１−イル）メチル］−２−メチルフェノキシ｝メチル）−６−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝フェノキシ）メチル］ベンゾニトリル、
２−（｛４−［（アゼチジン−１−イル）メチル］−２−メチルフェノキシ｝メチル）−６−（｛４−［（アゼチジン−１−イル）メチル］フェノキシ｝メチル）ベンゾニトリル、
２−（｛［４−（｛４−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−３，５−ジメトキシフェノキシ）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝メチル）フェニル］メチル｝アミノ）エタン−１−オール、
２−（｛［４−（｛１−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−４−イル｝メトキシ）−２，６−ジメトキシフェニル］メチル｝アミノ）エタン−１−オール、
２，６−ビス［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−３−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾニトリル、
Ｎ−［（４−｛［３’−（｛４−［（シクロプロピルアミノ）メチル］−３，５−ジメトキシフェノキシ｝メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル］メトキシ｝−２，６−ジメトキシフェニル）メチル］シクロプロパンアミン、
４−｛［（｛４−［（３’−｛［３，５−ジメトキシ−４−（｛［（４−オキソアゼチジン−２−イル）メチル］アミノ｝メチル）フェノキシ］メチル｝−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ］−２，６−ジメトキシフェニル｝メチル）アミノ］メチル｝アセチジン−２−オン、
２−［（｛６−［（３’−｛［（５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］エタン−１−オール、
２−［（｛６−［（３’−｛［（５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−６−メトキシピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ］−２−メトキシピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］エタン−１−オール、
Ｎ−｛２−［（｛６−［（３’−｛［（５−｛［（２−アセトアミドエチル）アミノ］メチル｝−６−メトキシピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ］−２−メトキシピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］エチル｝アセトアミド、
（２Ｒ，４Ｒ）−１−（｛６−［（３’−｛［（５−｛［（２Ｒ，４Ｒ）−２−カルボキシ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル］メチル｝−６−メトキシピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ］−２−メトキシピリジン−３−イル｝メチル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸、
（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（｛６−［（３’−｛［（５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−６−メトキシピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ］−２−メトキシピリジン−３−イル｝メチル）ピロリジン−２−カルボン酸、
（３Ｒ）−１−｛［４−（｛３’−［（４−｛［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝メトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝ピロリジン−３−オール、
（２Ｒ，４Ｒ）−１−｛［４−（｛３’−［（４−｛［（２Ｒ，４Ｒ）−２−カルボキシ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝メトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸、
２−（｛［４−（｛３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−３，５−ジメトキシフェノキシ）メチル］−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝メトキシ）−２，６−ジメトキシフェニル］メチル｝アミノ）エタン−１−オール、
２−［（｛４−［（２−｛３−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−３，５−ジメトキシフェノキシ）メチル］−２−メチルフェニル｝ピリジン−４−イル）メトキシ］−２，６−ジメトキシフェニル｝メチル）アミノ］エタン−１−オール、
２−［（｛４−［（６−｛３−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−３，５−ジメトキシフェノキシ）メチル］−２−メチルフェニル｝ピリジン−２−イル）メトキシ］−２，６−ジメトキシフェニル｝メチル）アミノ］エタン−１−オール、
２−（｛［４−（｛２’−クロロ−３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝メトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝アミノ）エタン−１−オール、
３，３’−ビス［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−３，５−ジメトキシフェノキシ）メチル］−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル、
３，３’−ビス（｛［（５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−６−メトキシピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル、
３，３’−ビス（｛［（５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル、
３，３’−ビス（｛４−［（アゼチジン−１−イル）メチル］−３，５−ジメトキシフェノキシ｝メチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル、
３，３’−ビス（｛４−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル］−３，５−ジメトキシフェノキシ｝メチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル、
３，３’−ビス（｛［３，５−ジメトキシ−４−（｛［（４−オキソアゼチジン−２−イル）メチル］アミノ｝メチル）フェノキシ］メチル｝）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル、
３，３’−ビス［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル、
Ｎ−｛２−［（｛６−［（２’−シアノ−３’−｛［（５−｛［（２−アセトアミドエチル）アミノ］メチル｝−６−メトキシピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ］−２−メトキシピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］エチル｝アセトアミド、
２−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−３，５−ジメトキシフェノキシ）メチル］−６−｛４−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−３，５−ジメトキシフェノキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝ベンゾニトリル、
２−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−６−｛４−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝ベンゾニトリル、
２−｛［（５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−６−メトキシピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−６−（４−｛［（５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−６−メトキシピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル、
２−［（｛４−［（２−｛３−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−２−メチルフェニル｝ピリジン−４−イル）メトキシ］−３−メチルフェニル｝メチル）アミノ］エタン−１−オール、
３，３’−ビス（｛［（５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝）−［１，１’−ビフェニル］−２，２’−ジカルボニトリル、
３，３’−ビス［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−［１，１’−ビフェニル］−２，２’−ジカルボニトリル、
３，３’−ビス［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝フェノキシ）メチル］−［１，１’−ビフェニル］−２，２’−ジカルボニトリル、
５，５’−ビス［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−［３，３’−ビピリジン］−４，４’−ジカルボニトリル、
２−［（｛４−［（４−｛３−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−３，５−ジメトキシフェノキシ）メチル］−２−メチルフェニル｝−３−メチルチオフェン−２−イル）メトキシ］−２，６−ジメトキシフェニル｝メチル）アミノ］エタン−１−オール、
２−［（｛４−［（４−｛３−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−２−メチルフェニル｝−３−メチルチオフェン−２−イル）メトキシ］−３−メチルフェニル｝メチル）アミノ］エタン−１−オール、
２−（｛［４−（｛５’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−４，４’−ジメチル−［３，３’−ビチオフェン］−５−イル｝メトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝アミノ）エタン−１−オール、
２−（｛［４−（｛５’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−１，１’−ジメチル−１Ｈ，１’Ｈ−［２，２’−ビピロール］−５−イル｝メトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝アミノ）エタン−１−オール、
５−［（５−｛［３’−（｛５−［（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ］−４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ｝メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル］メトキシ｝−２−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−４−メチルフェノキシ）メチル］ピリジン−３−カルボニトリル、
２−（｛［４−（｛３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチル−５−［（ピリジン−３−イル）メトキシ］フェノキシ）メチル］−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝メトキシ）−５−メチル−２−［（ピリジン−３−イル）メトキシ］フェニル］メチル｝アミノ）エタン−１−オール、
５−［（４−クロロ−５−｛［３’−（｛２−クロロ−５−［（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ］−４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝フェノキシ｝メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル］メトキシ｝−２−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝フェノキシ）メチル］ピリジン−３−カルボニトリル、
５−［（５−｛［３’−（｛５−［（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ］−２−メチル−４−［（メチルアミノ）メチル］フェノキシ｝メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル］メトキシ｝−４−メチル−２−［（メチルアミノ）メチル］フェノキシ）メチル］ピリジン−３−カルボニトリル、
５−［（５−｛［３’−（｛５−［（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ］−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチルフェノキシ｝メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル］メトキシ｝−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェノキシ）メチル］ピリジン−３−カルボニトリル、
５−［（３−｛［３’−（｛５−［（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ］−２−メチルフェノキシ｝メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル］メトキシ｝−４−メチルフェノキシ）メチル］ピリジン−３−カルボニトリル、
５−［（５−｛［３’−（｛５−［（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ］−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチルフェノキシ｝メチル）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル］メトキシ｝−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェノキシ）メチル］ピリジン−３−カルボニトリル、
３，３’−ビス（｛５−［（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ］−４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ｝メチル）−［１，１’−ビフェニル］−２，２’−ジカルボニトリル、
５−（｛４−クロロ−５−［（２−シアノ−３’−｛［（５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ］−２−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝フェノキシ｝メチル）ピリジン−３−カルボニトリル、
５−｛［５−（｛２−シアノ−３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝メトキシ）−２−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝フェノキシ］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル、
５−｛［４−クロロ−５−（｛２−シアノ−３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝メトキシ）−２−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝フェノキシ］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル、
３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−３−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−３−［（ピリジン−３−イル）メトキシ］フェノキシ）メチル］−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル、
５−｛［５−（｛２’−シアノ−３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝メトキシ）−２−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−４−メチルフェノキシ］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル、
５−｛［５−（｛２−シアノ−３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝メトキシ）−２−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−４−メチルフェノキシ］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル、
５−［（４−クロロ−２−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−５−［（３’−｛［（５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ］フェノキシ）メチル］ピリジン−３−カルボニトリル、
５−（｛４−クロロ−５−［（２−シアノ−３’−｛［（５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ］−２−［（シクロプロピルアミノ）メチル］フェノキシ｝メチル）ピリジン−３−カルボニトリル、
５−｛［５−（｛２−シアノ−３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−３，５−ジメトキシフェノキシ）メチル］−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝メトキシ）−２−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−４−メチルフェノキシ］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル、
５−［（５−｛［２−シアノ−３’−（｛５−［（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ］−４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ｝メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル］メトキシ｝−２−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−４−メチルフェノキシ）メチル］ピリジン−３−カルボニトリル、
２−（｛［４−（｛３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−３−［（ピリジン−３−イル）メトキシ］フェノキシ）メチル］−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝メトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝アミノ）エタン−１−オール、
５−［（４−クロロ−２−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−５−（｛３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−３，５−ジメトキシフェノキシ）メチル］−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝メトキシ）フェノキシ）メチル］ピリジン−３−カルボニトリル、
５−［（２−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−５−（｛３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝メトキシ）−４−メチルフェノキシ）メチル］ピリジン−３−カルボニトリル、
５−［（２−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−５−（｛３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−３，５−ジメトキシフェノキシ）メチル］−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝メトキシ）−４−メチルフェノキシ）メチル］ピリジン−３−カルボニトリル、
２−（｛［４−（｛３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチル−５−［（ピリジン−３−イル）メトキシ］フェノキシ）メチル］−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝メトキシ）−２，６−ジメトキシフェニル］メチル｝アミノ）エタン−１−オール、
５−｛［（３−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−６−［（３’−｛［（５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−６−メトキシピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ］ピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル、
２−（｛［４−（｛３’−［（２−クロロ−４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−５−［（ピリジン−３−イル）メトキシ］フェノキシ）メチル］−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝メトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝アミノ）エタン−１−オール、
５−［（５−｛［２−シアノ−３’−（｛５−［（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ］−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチルフェノキシ｝メチル）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル］メトキシ｝−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェノキシ）メチル］ピリジン−３−カルボニトリル、
５−（｛２−［（アゼチジン−１−イル）メチル］−５−｛［３’−（｛４−［（アゼチジン−１−イル）メチル］−５−［（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ］−２−メチルフェノキシ｝メチル）−２−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル］メトキシ｝−４−メチルフェノキシ｝メチル）ピリジン−３−カルボニトリル、
５−（｛２−［（アゼチジン−１−イル）メチル］−５−｛［３’−（｛４−［（アゼチジン−１−イル）メチル］−５−［（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ］−２−メチルフェノキシ｝メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル］メトキシ｝−４−メチルフェノキシ｝メチル）ピリジン−３−カルボニトリル、
２−［（｛２−［３’−（６−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝メチル）アミノ］エタン−１−オール、
２−［（｛２−［３’−（６−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝メチル）アミノ］エタン−１−オール、
２−［（｛２−［３’−（６−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル｝メチル）アミノ］エタン−１−オール、
２−（｛２−［３’−（５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル｝アミノ）エタン−１−オール、
２−［（｛２−［３’−（５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル｝メチル）アミノ］エタン−１−オール、
２−［（｛２−［３’−（６−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝メチル）アミノ］エタン−１−オール、
３，３’−ビス（６−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−２，２’−ジカルボニトリル、
３，３’−ビス（６−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−２，２’−ジカルボニトリル、
２−［（｛２−［３’−（７−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル｝メチル）アミノ］エタン−１−オール、
２−｛［（８−クロロ−２−｛３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）メチル］アミノ｝エタン−１−オール、
３−（８−クロロ−６−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル、
３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−３，５−ジメトキシフェノキシ）メチル］−３−（６−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル、
３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−３−（６−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル、
２−｛［（２−｛３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）メチル］アミノ｝エタン−１−オール、
３−（５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル、
２−｛［（２−｛３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル）メチル］アミノ｝エタン−１−オール、
２−｛［（２−｛３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）メチル］アミノ｝エタン−１−オール、
２−｛［（２−｛３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）メチル］アミノ｝エタン−１−オール、
２−｛［（２−｛３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）メチル］アミノ｝エタン−１−オール、
３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−３−（６−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル、
２−｛［（４−クロロ−２−｛３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）メチル］アミノ｝エタン−１−オール、
３−（４−クロロ−６−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル、
３−（５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−３，５−ジメトキシフェノキシ）メチル］−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル、
３−（４−クロロ−６−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル、
２−［（｛２−［３’−（５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル］−２Ｈ−インダゾール−５−イル｝メチル）アミノ］エタン−１−オール、
２−［（｛２−［３’−（６−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル］−２Ｈ−インダゾール−６−イル｝メチル）アミノ］エタン−１−オール、
２−［（｛２−［３’−（６−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル｝メチル）アミノ］エタン−１−オール、
２−［（｛６−［３’−（２−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル｝メチル）アミノ］エタン−１−オール、
２−［（｛２−［３’−（６−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝メチル）アミノ］エタン−１−オール、
２−（｛［４−（｛３−［２−（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］−２−メチルフェニル｝メトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝アミノ）エタン−１−オール、
２−（｛［４−（｛３−［２−（３−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］−２−メチルフェニル｝メトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝アミノ）エタン−１−オール、
２−｛［（４−｛６−［２−（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル｝フェニル）メチル］アミノ｝エタン−１−オール、
２−｛［（３−｛６−［２−（３−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル｝フェニル）メチル］アミノ｝エタン−１−オール、
２−［（｛２−［３’−（５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝メチル）アミノ］エタン−１−オール、または、
２−［（｛６−［３’−（３−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メトキシ−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル］−２−メトキシ−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］エタン−１−オールである。
【００２０】
別の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が本明細書に記載されている。
【００２１】
別の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１またはＣＤ８０／ＰＤ−Ｌ１相互作用の調節に関連する疾患の治療方法が本明細書に記載される。
【００２２】
別の態様において、前記方法において、前記疾患は、感染症、炎症性癌、またはアルツハイマー病のような神経変性疾患である。
【００２３】
前述の一般的な説明および以下の詳細な説明は両方とも例示的かつ説明的なものであり、特許請求の範囲に記載された本発明をさらに説明するためのものであると理解される。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
本発明のさらなる理解を提供するために含まれ本明細書に組み込まれてその一部を構成する添付の図面は、本発明の実施形態を例示し、その説明と共に本発明の原理を説明するためのものである。
【００２５】
【図１】ＰＤ−Ｌ１二量体中の化合物Ｉ−１のドッキングポーズを示す図
【図２】ＰＤ−Ｌ１二量体中の化合物Ｉ−１０のドッキングポーズを示す図
【発明を実施するための形態】
【００２６】
ここで本発明の実施形態を詳細に参照するが、その例は添付の図面に示されている。
【００２７】
プロドラッグとは、そのようなプロドラッグが哺乳動物被験体に投与されたときに生体内（in vivo）で式（Ｉ）による活性親薬物を放出する任意の化合物を意味する。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、式（Ｉ）の化合物中に存在する官能基を、修飾部分が生体内（in vivo）で開裂して親化合物を放出するように修飾することによって調製される。プロドラッグは、通常の操作または生体内（in vivo）のいずれかで修飾部分が親化合物に切断されるように化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製することができる。
【００２８】
互変異性体（tautomers）とは、分子のある原子のプロトンが別の原子にシフトするという現象によって生成される化合物を意味する。互変異性体はまた、平衡状態で存在し、そして１つの異性体から別の異性体へ容易に変換される２つ以上の構造異性体のうちの１つをいう。当業者は、他の互変異性環原子配置が可能であることを認識するであろう。これらの化合物の全てのそのような異性体は、本開示に明確に明白に含まれる。
【００２９】
異性体とは、同一の分子式を有するが、それらの原子の結合の性質もしくは順序、またはそれらの原子の空間配置が異なる化合物を意味する。それらの原子の空間配置が異なる異性体は立体異性体と呼ばれる。互いに鏡像ではない立体異性体はジアステレオマーと呼ばれ、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体はエナンチオマーと呼ばれる。化合物が不斉中心を有する場合、たとえばそれが４つの異なる基に結合している場合、一対のエナンチオマーが可能である。キラル化合物は、個々のエナンチオマーとしてまたはそれらの混合物として存在することができる。特に銘記されない限り、説明は個々の立体異性体ならびに混合物を含むことを意図している。
【００３０】
本開示のいくつかの化合物は、非溶媒和形態ならびに水和形態を含む溶媒和形態で存在し得る。溶媒和物は、溶媒分子と式（Ｉ）の化合物との組み合わせによって形成された錯体を指す。溶媒は、有機化合物、無機化合物、またはそれらの混合物であり得る。
【００３１】
薬学的に許容される塩は、医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずにヒトおよび下等動物の組織に接触して使用するのに適しており、そして妥当な利益／リスク比と釣り合う塩を表す。それらは、本発明の化合物の最終的な単離および精製の間に、あるいは遊離塩基官能基を塩酸、リン酸もしくは硫酸のような適切な鉱酸と、またはアスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、フマル酸、グリコール酸、コハク酸、プロピオン酸、酢酸、メタンスルホン酸などのような有機酸と反応させることによって別々に得ることができる。酸官能基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムのような有機または無機塩基と反応させることができる。
【００３２】
治療有効量とは、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１タンパク質間相互作用およびＣＤ８０／ＰＤ−Ｌ１タンパク質間相互作用を阻害し、したがって所望の治療効果を生じるのに有効な本発明の化合物または組成物の量を意味する。
【００３３】
ここでの使用において、アルキルという用語は、特定の範囲内の炭素原子数を有する一価の直鎖または分岐鎖の飽和脂肪族炭化水素基を指す。たとえば、Ｃ１−６アルキルは、ヘキシルアルキルおよびペンチルアルキル異性体のいずれか、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピル、エチル、ならびにメチルを指す。アルキルには、１個以上の水素原子が重水素で置き換えられた飽和脂肪族炭化水素基、たとえばＣＤ３も含まれる。
【００３４】
分岐アルキルという用語は、特定の範囲内の直鎖アルキル基が除外されることを除いて、上記のように定義されたアルキル基を指す。本明細書で定義されるように、分岐アルキルは、アルキルが第二級または第三級炭素を介して化合物の残りの部分に結合しているアルキル基を含む。たとえば、イソプロピルは分岐アルキル基である。
【００３５】
シクロアルキルという用語は、特定の範囲の炭素原子数を有するアルカンの任意の単環式環を指す。たとえば、Ｃ３−６シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルを指す。
【００３６】
ハロゲンという用語は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素（あるいはフルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードと呼ばれる）を指す。
【００３７】
ハロアルキルという用語は、１個以上の水素原子がハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、および／またはＩ）で置き換えられた、上記のように定義されたアルキル基を指す。たとえば、Ｃ１−６ハロアルキルは、１個以上のハロゲン置換基を有する、上記のように定義されたＣ１〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルキル基を指す。フルオロアルキルという用語は、ハロゲン置換基がフルオロに限定されることを除いて類似の意味を有する。適切なフルオロアルキルは、（ＣＨ２）０−４ＣＦ３の系列を含む。
【００３８】
Ｃ（Ｏ）またはＣＯという用語はカルボニルを指す。用語Ｓ（Ｏ）２またはＳＯ２はスルホニルを指す。Ｓ（Ｏ）またはＳＯという用語はスルフィニルを指す。
【００３９】
芳香族炭化水素（アレーンまたはアリール炭化水素と呼ばれる場合もある）という用語は、環を形成する炭素原子間にシグマ結合および非局在化π電子を有する炭化水素を指す。
【００４０】
アリール（Ａｒ）という用語は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニル、ジヒドロインデニルなどを指す。特に注目されるアリールはフェニルである。
【００４１】
複素環という用語は、二重結合を有する、ヘテロアリール、飽和複素環、および不飽和複素環を指す。
【００４２】
ヘテロアリールという用語は、（ｉ）Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有するヘテロ芳香族五員環またはヘテロ芳香族六員環を指す、または、（ｉｉ）キノリニル、イソキノリニル、およびキノキサリニルから選択されるヘテロ二環式環である。適切なヘテロ芳香族五員環およびヘテロ芳香族六員環としては、たとえば、ピリジル（ピリジニルとも呼ばれる）、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、およびチアジアゾリルが挙げられる。対象となるヘテロアリールのクラスは、（ｉ）Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有するヘテロ芳香族五員環およびヘテロ芳香族六員環、ならびに（ｉｉ）キノリニル、イソキノリニル、およびキノキサリニルから選択されるヘテロ二環式環からなる。特に注目されるヘテロアリールは、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、キノリニル（またはキノリル）、イソキノリニル（またはイソキノリル）、およびキノキサリニルである。
【００４３】
本発明の範囲内の４〜７員の飽和複素環式環の例には、たとえば、アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリニジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、チアジナニル、チアゼパニル、アゼパニル、ジアゼパニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、およびジオキサニルが含まれる。本発明の範囲内の４〜７員不飽和複素環の例には、単結合が二重結合で置き換えられた、前文で列挙した飽和複素環に対応するモノ不飽和複素環が含まれる（たとえば、炭素−炭素単結合は、炭素−炭素二重結合で置き換えられている）。
【００４４】
なお、上記に列挙された特定の環は、本発明において使用され得る環に対する限定ではないと理解される。これらの環は単に代表的なものにすぎない。
【００４５】
本発明の化合物を調製するための合成方法は、以下の反応式、方法、および実施例に例示されている。出発物質は、市販されているか、または当技術分野において公知の手順に従ってもしくは本明細書に記載の通りに調製することができる。本発明の化合物は、以下に示される特定の例によって説明される。しかしながら、これらの具体例は、本発明と見なされる唯一の属を形成するものと解釈されるべきではない。これらの例は、さらに本発明の化合物の調製のための詳細を例示する。当業者は、そのような化合物を調製するために条件および方法における既知のバリエーションを使用できることを容易に理解するであろう。
【００４６】
本発明の化合物は、異なる順序の集合中間体ＩＩ−ＸＩＩを含む一般反応式１〜７に概説される工程に従って合成することができる。出発物質は市販されているか、または報告されている文献中または例示されているような公知の手順により製造される。
【００４７】
Ａが二価のビアリールまたはビヘテロアリールコアであるとき、反応式１〜３に示されているように、式（Ｉ）の対称または半対称化合物は、アリール／ヘテロアリールハライド（ＩＩ）とアリール／ヘテロアリールボロン酸／エステル（ＩＩＩ）との鈴木パラジウム触媒クロスカップリングを介して合成できる。
【００４８】
〔反応式１〕
【化１２１】
2019530732.tif 000123
【００４９】
反応式１において、Ａは、
【化１２２】
2019530732.tif 000124
であり、Ｒ３−Ｒ４、Ｒ３’−Ｒ４’、Ｘ１−３、Ｘ’１−３、Ｙ、Ｙ’、Ｚ、およびＺ’は、式（Ｉ）において定義される。
【００５０】
〔反応式２〕
【化１２３】
2019530732.tif 000125
【００５１】
反応式２において、Ａは、
【化１２４】
2019530732.tif 000126
であり、Ｒ３−Ｒ４、Ｒ３’−Ｒ４’、Ｘ１−３、Ｘ’１−３、Ｙ、Ｙ’、Ｚ、およびＺ’は式（Ｉ）において定義される。
【００５２】
〔反応式３〕
【化１２５】
2019530732.tif 000127
【００５３】
反応式３において、Ａは、
【化１２６】
2019530732.tif 000128
であり、Ｒ３−Ｒ４、Ｒ３’−Ｒ４’、Ｘ１−３、Ｘ’１−３、Ｙ、Ｙ’、Ｚ、およびＺ’は式（Ｉ）のように定義される。
【００５４】
Ａがビヘテロアリールコアであるとき、反応式３に示されているように、式（Ｉ）の半対称化合物は、アリール／ヘテロアリールボロン酸（ＩＩＩ）とＮ−Ｈ含有アリール／ヘテロアリール（Ｖ）とのＣｈａｎ−Ｌａｍ銅触媒Ｃ−Ｎカップリング反応を介して合成できる。
【００５５】
〔反応式４〕
【化１２７】
2019530732.tif 000129
【００５６】
反応式４において、Ａは、
【化１２８】
2019530732.tif 000130
であり、Ｒ３−Ｒ４、Ｒ３’−Ｒ４’、Ｘ１−３、Ｘ’１−３、Ｙ、Ｙ’、Ｚ、およびＺ’は式（Ｉ）のように定義される。
【００５７】
Ａが二価のアリールまたはヘテロアリールコアである場合、式（Ｉ）の対称または半対称化合物は、アリール／ヘテロアリールアルコール（ＶＩ）とアリール／ヘテロアリールフェノール（ＶＩＩ）との光延反応によって合成することができる。式（Ｉ）の化合物は、塩基性条件下でアリール／ヘテロアリール（ＶＩＩまたはＩＸ）をアリール／ヘテロアリールハライド（ＶＩＩＩ）でＯ−アルキル化またはＮ−アルキル化することによっても調製することができる（反応式４〜反応式６）。
【００５８】
〔反応式５〕
【化１２９】
2019530732.tif 000131
【００５９】
反応式５において、Ａは、
【化１３０】
2019530732.tif 000132
であり、Ｒ３−Ｒ４、Ｒ３’−Ｒ４’、Ｘ１−３、Ｘ’１−３、Ｙ、Ｙ’、Ｚ、およびＺ’は式（Ｉ）のように定義される。
【００６０】
〔反応式６〕
【化１３１】
2019530732.tif 000133
【００６１】
反応式６において、Ａは、
【化１３２】
2019530732.tif 000134
であり、Ｒ３−Ｒ４、Ｒ３’−Ｒ４’、Ｘ１−３、Ｘ’１−３、Ｙ、Ｙ’、Ｚ、およびＺ’は式（Ｉ）のように定義される。
【００６２】
〔反応式７〕
【化１３３】
2019530732.tif 000135
【００６３】
反応式７において、Ａは、
【化１３４】
2019530732.tif 000136
であり、−Ｒ３−Ｒ４、Ｒ３’−Ｒ４’、Ｘ１−３、Ｘ’１−３、Ｙ、Ｙ’、Ｚ、およびＺ’は式（Ｉ）のように定義される。
【００６４】
中間体ＩＩ〜ＸＩＩを使用することによって標的分子（Ｉ）を調製する一般的な方法は、反応式１〜７に概説されている。プロセスから生じるエナンチオマー、ジアステレオマー、シス／トランス異性体の混合物は、分離の性質に応じて、キラル塩技術、順相、逆相またはキラルカラムを使用するクロマトグラフィーによってそれらの単一成分に分離することができる。
【００６５】
なお、上記の説明および式において、様々な基Ａ、ＢおよびＢ’、−Ｒ３−Ｒ４、Ｒ３’−Ｒ４’、Ｘ１−３、Ｘ’１−３、Ｙ、Ｙ’、Ｚ、およびＺ’、そして他の可変要素は、他に示さない限り、上記に定義された通りである。さらに、合成目的のために、反応式１〜７の化合物は、本明細書に定義の式（Ｉ）の化合物の一般的合成方法論を説明するために選ばれた基を有する単なる代表例にすぎない。
【００６６】
以下の実施例および本明細書の他の箇所で使用される略語は以下の通りである。
Ａｃ２Ｏ：  無水酢酸
ＡＣＮ：  アセトニトリル
ＢＯＰ：  アンモニウム４−（３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）ベンゼンスルフィン酸
ＣＤＣｌ３：  重クロロホルム
Ｃｓ２ＣＯ３：  炭酸セシウム
ＣｕＳＯ４：  硫酸銅
δ：  化学シフト
ＤＣＭ：  ジクロロメタンまたは塩化メチレン
ＤＣＥ：  １，２−ジクロロエタン
ＤＥＡＤ：  アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＡＤ：  ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＩＥＡ：  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ：  Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＥ：  ジメトキシエタン
ＤＭＦ：  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＰ：  デス・マーチンペルヨージナン
ＤＭＳＯ：  ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ−ｄ６：  重ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ：  １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＤＣＩ：  Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥＤＴＡ：  エチレンジアミン四酢酸
ｅｅ：  エナンチオマー過剰率
ＥｔＯＡｃ：  酢酸エチル
ＥｔＯＨ：  エタノール
１Ｈ：  ＮＭＲ：  プロトン核磁気共鳴
ＨＯＡｃ：  酢酸
ＨＡＴＵ：  ２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＣ１：  塩酸
ＨＯＢＴ：  １Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール水和物
ＨＰＬＣ：  高速液体クロマトグラフィー
Ｈｚ：  ヘルツ
ＩＰＡ：  イソプロピルアルコール
ＫＯＡｃ：  酢酸カリウム
Ｋ２ＣＯ３：  炭酸カリウム
ＬＡＨ：  水素化リチウムアルミニウム
ＬＣＭＳ：  液体クロマトグラフィー／質量分析
（Ｍ：  ＋：  １）：  質量＋１
ｍ−ＣＰＢＡ：  ｍ−クロロ過安息香酸
ＭｅＯＨ：  メタノール
ＭｅＭｇＢｒ：  臭素化メチルマグネシウム
ＭＳ：  質量分析
ＮａＢＨ４：  水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３：  トリアセトキシボロヒドリドナトリウム
ＮａＢＨ３ＣＮ：  シアノ水素化ホウ素ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４：  硫酸ナトリウム
ＮＢＳ：  Ｎ−ブロモスクシンイミド
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２：  ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
パラジウムテトラキス：  テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
Ｒｔ：  保持時間
ＴＢＡＦ：  フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ：  ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド
ＴＥＡ：  トリエチルアミン
ＴＨＦ：  テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：  薄層クロマトグラフィー
Ｘａｎｔｒｐｈｏｓ（キサントホス）：  ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
２Ｇ  Ｐｄ  Ｘｐｈｏｓ：  クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’ ，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）
ｔ−ブチルＸｐｈｏｓ：  ２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’ ，４’ ，６’−トリイソプロピルビフェニル
【実施例】
【００６７】
〔実施例１〕
２−（｛［４−（｛３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝メトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝アミノ）エタン−１−オール（Ｉ−１）。
【化１３５】
2019530732.tif 000137
【００６８】
実施例１の化合物は、下記の反応式に示す経路で合成した。
【化１３６】
2019530732.tif 000138
【００６９】
ステップ１：３−ブロモ−２−メチル安息香酸メチル（ＩＩ−２）
１５０ｍＬのＭｅＯＨ中の３−ブロモ−２−メチル安息香酸ＩＩ−１（１０ｇ、４７ｍｍｏｌ）の溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（１０ｍＬ）を滴下した。混合物を７０℃で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残った混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えることによってｐＨ９に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１５０：１）で精製して、生成物を黄色油状物として得た（１０．１ｇ、９４％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 8.0 Hz, 7.6Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.63 (s, 3H)。
【００７０】
ステップ２：２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート
１５０ｍＬのジオキサン中の、３−ブロモ−２−メチル安息香酸メチルＩＩ−２（３ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン（４ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６７０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２．６ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下で、１１０℃で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝８０：１）で精製して、緑色の油状物（２．９ｇ、８１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86-7.82 (m, 2H), 7.22-7.21 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 1.36 (s, 12H)。
【００７１】
ステップ３：ジメチル  ２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジカルボキシレート（ＩＶ−１）
４０ｍＬのジオキサン中の、２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエートＩＩＩ−１（１．５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、メチル−３−ブロモ−２−メチルベンゾエートＩＩ−２（１．１ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（２．２ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、１０ｍＬのＨ２Ｏを加えた。混合物をＮ２下１１０℃で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した後、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝８０：１）で精製して生成物を緑色油状物として得た（１．５ｇ、９２％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 7.6 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.92 (s, 6H), 2.22 (s, 6H)。
【００７２】
ステップ４：（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ジメタノール（ＩＶ−２）
５０ｍｌのＴＨＦ中のエステルＩＶ−１（１．２６ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（６３８ｍｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で５時間撹拌し、次いで０．６ｍＬのＨ２Ｏ、０．６ｍＬの１０％ＮａＯＨ、および１．８ｍＬのＨ２Ｏでクエンチした。得られた混合物を濾過し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）で精製して生成物を白色固体として得た（８３１ｍｇ、８２％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.23 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.77 (s, 4H), 2.03 (s, 6H)。
【００７３】
ステップ５：３，３’−ビス（ブロモメチル）−２，２’−ジメチル−１，１’−ビフェニル、ＩＶ−３
５０ｍＬのジクロロメタン中の（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ジメタノールＩＶ−２（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＰＢｒ３（６５０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を０℃で一晩撹拌した。水でクエンチした。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１５０：１）で精製して、所望の生成物ＩＶ−３を黄色の固体として得た（３３７ｍｇ、７６％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.22 (t, J= 7.6 Hz, 7.2 HZ, 2H), 7.09 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 4.59 (s, 4H), 2.09 (s, 6H)。
【００７４】
ステップ６：４，４’−（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（３−メチルベンズアルデヒド）、ＩＶ−４
２０ｍＬのアセトニトリル中の、３，３’−ビス（ブロモメチル）−２，２’−ジメチル−１，１’−ビフェニル、ＩＶ−３（３３７ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒド（２７２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（３８６ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物ＩＶ−４を黄色の固体（４１５ｍｇ、９５％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.88 (s, 2H), 7.74-7.73 (m, 4H), 7.48 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 7.6 Hz, 7.6 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.21 (s, 4H), 2.33 (s, 6H), 2.07 (s, 6H)。
【００７５】
ステップ７：２−（｛［４−（｛３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝メトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝アミノ）エタン−１−オール、Ｉ−１。
１５ｍＬのＥｔＯＨ中のアルデヒドＩＶ−４（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および２−アミノエタノール（７７ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の混合物を、８５℃で３時間撹拌した。それが室温まで冷却したとき、ＮａＢＨ４（３２ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、そして２時間撹拌した。それを２ｍｌの飽和ＮａＣｌでクエンチした。得られた混合物を濃縮し、次いでジクロロメタンで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して表記化合物Ｉ−１を白色固体として得た（３０ｍｇ、２７％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.49 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 7.6 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 9.6 Hz, 6H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.13 (s, 4H), 4.45 (t, J = 5.2 Hz, 4.8 Hz, 2H), 3.60 (s, 4H), 3.45 (dd, J = 5.6 Hz, 5.2 Hz, 4H), 2.54 (d, J = 6.0 Hz, 4H), 2.17 (s, 6H), 2.01 (s, 6H), LCMS: m/z +569.52 [M+H]+。
【００７６】
〔実施例２〕
２−｛［（４−｛［３−（｛４−［（アゼチジン−１−イル）メチル］−２−メチルフェノキシ｝メチル）−２−クロロフェニル］メトキシ｝−３−メチルフェニル）メチル］アミノ）エタン−１−オール（Ｉ−２）。
【化１３７】
2019530732.tif 000139
【００７７】
実施例２の化合物は、以下の反応式に示す経路で合成した。
【化１３８】
2019530732.tif 000140
【００７８】
ステップ１：１，３−ビス（ブロモメチル）−２−クロロベンゼンの合成
ＣＣ１４（２００ｍＬ）中の、２−クロロ−１，３−ジメチルベンゼン（１０ｇ、７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（２８ｇ、１５７ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（１７２ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間加熱還流した。ＬＣ−ＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を冷却し、濾過し、濃縮した。残渣をヘキサンで結晶化して白色の固体（５ｇ、２４％）を得た。
【００７９】
ステップ２：４，４’−（２−クロロ−１，３−フェニレン）ビス（メチレン）ビス（オキシ）ビス（３−メチルベンズアルデヒド）（ＩＶ−５）の合成
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の、１，３−ビス（ブロモメチル）−２−クロロベンゼン（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒド（１９２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１９５ｍｇ，１３８ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁溶液を室温で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、有機層を食塩水で洗浄した。次に有機層を濃縮し、シリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）で精製して表記化合物を白色固体として得た（２００ｍｇ、７３％）。
【００８０】
ステップ３：４−（３−（（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−２−メチルフェノキシ）メチル）−２−クロロベンジルオキシ）−３−メチルベンズアルデヒド（ＩＶ−６）および１−［（４−｛［３−（｛４−［（アゼチジン−１−イル）メチル］−２−メチルフェノキシ｝メチル）−２−クロロフェニル］メトキシ｝−３−メチルフェニル）メチル］アゼチジン（Ｉ−３）の合成
【化１３９】
2019530732.tif 000141
【００８１】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の、４，４’−（２−クロロ−１，３−フェニレン）ビス（メチレン）ビス（オキシ）ビス（３−メチルベンズアルデヒド）ＩＶ−５（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液へ、アゼチジン塩酸塩（４６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌した後、ＮａＢＨ３ＣＮ（３０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応を水でクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した。組み合わせられた有機層を乾燥し、濃縮し、そしてシリカゲルカラム（ジクロロメタン：ＭｅＯＨ＝２５：１から１５：１）により精製して、ＩＶ−６（６０ｍｇ）およびＩ−３（５０ｍｇ）を得た。
【００８２】
１−［（４−｛［３−（｛４−［（アゼチジン−１−イル）メチル］−２−メチルフェノキシ｝メチル）−２−クロロフェニル］メトキシ｝−３−メチルフェニル）メチル］アゼチジン（Ｉ−３））：1H NMR (400MHz, CDCl3 ): δ 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12 (s, 2H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 5.19 (s, 4H), 3.53 (s, 4H), 3.26 (t, J = 7.2 Hz, 8H), 2.31 (s, 6H), 2.11 (m, 4H)。LCMS: m/z + 491.3 [M+H]+。
【００８３】
ステップ４：２−｛［（４−｛［３−（｛４−［（アゼチジン−１−イル）メチル］−２−メチルフェノキシ｝メチル）−２−クロロフェニル］メトキシ｝−３−メチルフェニル）メチル］アミノ｝エタン−１−オール（Ｉ−２）
【００８４】
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の、アルデヒドＩＶ−６（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、２−アミノエタノール（１６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌した後、ＮａＣＮＢＨ３（１７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応を水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。組み合わせられた有機層を濃縮し、そしてシリカゲルカラム（ジクロロメタン：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、Ｉ−２（３０ｍｇ）を得た。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.14-7.05 (m, 4H), 6.84 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 5.19 (s, 4H), 3.73 (s, 2H), 3.66 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.24 (t, J = 4.2 Hz, 4H), 2.78 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.12-2.08 (m, 2H)。LCMS: m/z + 495.2 [M+H]+。
【００８５】
〔実施例３〕
（２Ｓ）−１−｛［４−（｛３’−［（４−｛［（２Ｓ）−２−カルボキシピペリジン−１−イル］メチル｝−３，５−ジメトキシフェノキシ）メチル］−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝メトキシ）−２，６−ジメトキシフェニル］メチル｝ピペリジン−２−カルボン酸（Ｉ−４）。
【化１４０】
2019530732.tif 000142
【００８６】
実施例３の化合物は、下記の反応式に示す経路で合成した。
【化１４１】
2019530732.tif 000143
【００８７】
ステップ１：４，４’−（２，２’−ジメチルビフェニル−３，３’−ジイル）ビス（メチレン）ビス（オキシ）ビス（２，６−ジメトキシベンズアルデヒド）（ＩＶ−７）
【００８８】
１０ｍＬのＤＭＦ中の、３，３’−ビス（ブロモメチル）−２，２’−ジメチル−１，１’−ビフェニル、ＩＶ−３（５００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−２，６−ジメトキシベンズアルデヒド（４９７ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液へＫ２ＣＯ３（４４７ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、濾過して淡色固体（６００ｍｇ、７７％）を得た。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.37 (s, 2H), 7.34-7.17 (m, 6H), 6.20 (s, 4H), 5.18 (s, 4H), 3.89 (s, 12H), 2.10 (s, 6H)。
【００８９】
ステップ２：（Ｓ）−１−（４−（（３’−（（４−ホルミル−３，５−ジメトキシフェノキシ）メチル）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）メトキシ）−２，６−ジメトキシベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸（ＩＶ−８）および（２Ｓ）−１−｛［４−（｛３’−［（４−｛［（２Ｓ）−２−カルボキシピペリジン−１−イル］メチル｝−３，５−ジメトキシフェノキシ）メチル］−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝メトキシ）−２，６−ジメトキシフェニル］メチル｝ピペリジン−２−カルボン酸（Ｉ−４）
【００９０】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の、アルデヒドＩＶ−７（３００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸（６８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＣａｔ．  ＡｃＯＨを加えた。３０分間撹拌した後、ＮａＢＨ３ＣＮ（３２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応を水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を濃縮し、シリカゲルカラム（ジクロロメタン：ＭｅＯＨ＝２５：１〜１０：１）で精製して、ＩＶ−８（１１０ｍｇ）およびＩ−４（３０ｍｇ）を得た。Ｉ−４：1H NMR (400MHz, DMSO-d6 ): δ 7.50 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.42 (s, 4H), 5.20 (s, 4H), 4.10 (s, 4H), 3.79 (s, 13H), 3.12 (s, 2H), 3.04 (s, 2H), 2.63 (s, 2H), 2.02 (s, 6H), 1.81 (s, 4H), 1.55 (s, 4H), 1.39 (s, 4H)。LCMS: m/z + 819.43 [M+Na]+。
【００９１】
〔実施例４〕
（２Ｓ）−１−｛［４−（｛３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−３，５−ジメトキシフェノキシ）メチル］−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝メトキシ）−２，６−ジメトキシフェニル］メチル｝ピペリジン−２−カルボン酸（Ｉ−５）。
【化１４２】
2019530732.tif 000144
【００９２】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＩＶ−８（１１０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、２−アミノエタノール（２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および触媒量の酢酸を加えた。３０分間撹拌した後、ＮａＢＨ３ＣＮ（２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応を水でクエンチし、そしてＡｃＯＥｔで抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ジクロロメタン：ＭｅＯＨ＝２５：１〜１０：１）で精製して、Ｉ−５（４０ｍｇ）を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6 ): 7.49 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.10 (s, 2H), 6.41 (s, 2H), 6.35 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.78 (s, 6H), 3.75 (s, 6H), 3.61 (s, 2H), 3.22-3.03 (m, 6H), 2.61 (s, 1H), 2.02 (s, 6H), 1.82 (s, 2H), 1.55 (s, 2H), 1.39 (s, 2H)。LCMS: m/z + 729.45 [M+H]+。
【００９３】
〔実施例５〕
２−（｛［４−（｛３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−３，５−ジメトキシ  フェノキシ）メチル］−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝メトキシ）−２，６−ジメトキシフェニル］メチル｝アミノ）エタン−１−オール（Ｉ−６）。
【化１４３】
2019530732.tif 000145
【００９４】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のアルデヒドＩＶ−７（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、２−アミノエタノール（３４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）および触媒ＡｃＯＨを加えた。３０分間撹拌した後、ＮａＢＨ３ＣＮ（３４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ジクロロメタン：ＭｅＯＨ＝２５：１〜１０：１）で精製して、Ｉ−６（４０ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.29 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.24 (s, 4H), 5.09 (s, 4H), 4.43 ( brs, 2OH), 3.81 (s, 12H), 3.64-3.63 (m, 4H), 3.49-3.22 (m, 8H), 2.08 (s, 6H)。LCMS: m/z + 683.35 [M+Na]+。
【００９５】
〔実施例６〕
１−｛［４−（｛３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝メトキシ）−２−メトキシフェニル］メチル｝アゼチジン−３−オール（Ｉ−７）。
【化１４４】
2019530732.tif 000146
【００９６】
中間体（ＩＩ−５）：１−（４−（（３−ブロモ−２−メチルベンジル）オキシ）−２−メトキシベンジル）アゼチジン−３−オールの調製
【化１４５】
2019530732.tif 000147
【００９７】
ステップ１：４−（（３−ブロモ−２−メチルベンジル）オキシ）−２−メトキシベンズアルデヒド（ＩＩ−４）
【化１４６】
2019530732.tif 000148
【００９８】
テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中の、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．１ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の、４−ヒドロキシ−２−メトキシベンズアルデヒド（１．１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．１ｍｍｏｌ）および（３−ブロモ−２−メチルフェニル）メタノールＩＩ−３（１．０ｍｍｏｌ）の冷却溶液（０℃）に滴加する。得られた反応混合物を一晩撹拌しながらゆっくり室温まで温める。ブフナーフィルター漏斗を用いて生成物を反応混合物から濾過し、テトラヒドロフラン（約３ｍＬ）ですすぎ、次いで室温で真空乾燥して標記化合物ＩＩ−４を得る。粗生成物をそれ以上精製せずに次の工程に使用する。
【００９９】
ステップ２：１−（４−（（３−ブロモ−２−メチルベンジル）オキシ）−２−メトキシベンジル）アゼチジン−３−オール（ＩＩ−５）
【化１４７】
2019530732.tif 000149
【０１００】
ＤＭＦ中の、４−（（３−ブロモ−２−メチルベンジル）オキシ）−２−メトキシベンズアルデヒド（１ｍｍｏｌ）、アゼチジン−３−オール（３ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で４〜１６時間撹拌する。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還元的アミノ化が完了するまで（〜１６時間）室温で撹拌する。逆相分取ＨＰＬＣまたは順相カラムクロマトグラフィーによる粗生成物のさらなる精製により、所望の生成物ＩＩ−５を得る。
【０１０１】
中間体（ＩＩＩ−３）：３−メチル−４−（（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）オキシ）ベンズアルデヒドの調製
【化１４８】
2019530732.tif 000150
【０１０２】
乾燥ＴＨＦ（６ｍｌ）中の、４−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒド（１．１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．１ｍｍｏｌ）および（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノール（１．０ｍｍｏｌ）の溶液を、氷浴中でクエンチする。ＴＨＦ（６ｍＬ）中のジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．１ｍｍｏｌ）を滴下で加える。得られた黄色溶液を一晩撹拌しながらゆっくり室温まで温める。溶媒を除去し、残渣をシリカカラムでヘキサン：酢酸エチルの混合物を用いて精製する。画分を集めて、所望の生成物（ＩＩＩ−３）を得る。
【０１０３】
１−｛［４−（｛３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝フェノキシ）メチル］−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝メトキシ）−２−メトキシフェニルメチル｝アゼチジン−３−オール（Ｉ−７）の調製
【化１４９】
2019530732.tif 000151
【０１０４】
ステップ１：４−（（３’−（（４−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）−３−メトキシフェノキシ）メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド
【化１５０】
2019530732.tif 000152
【０１０５】
テトラヒドロフラン溶媒および０．５Ｍ三塩基性リン酸カリウム水溶液を、使用のために分配する前に１５分間窒素でスパージした。丸底フラスコに４−（（３’−（（４−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）−３−メトキシフェノキシ）メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−３−メチルベンズアルデヒドＩＩＩ−３（１．２ｍｍｏｌ）、１−（４−（（３−ブロモ−２−メチルベンジル）オキシ）−２−メトキシベンジル)アゼチジン−３−オール（ＩＩ−５）（１．０ｍｍｏｌ）および２Ｇ  Ｐｄ  Ｘｐｈｏｓプレ触媒（０．０３ｍｍｏｌ）（ＣＡＳ番号１３１０５８４−１４−５）、あらかじめ脱酸素化されたテトラヒドロフラン（５ｍＬ）および０．５Ｍリン酸カリウム三塩基性溶液（５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を添加する。窒素雰囲気下に置き、さらに１０分間窒素を吹き込んだ。反応物を窒素下に室温で２日間撹拌する。酢酸エチル（１２ｍＬ）、続いて８ｍＬのブラインを反応液に加え、次いで反応液を分液漏斗に分配する。有機抽出物を塩水で洗浄し（１回）、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して真空中で溶媒を除去する。粗反応生成物を酢酸エチル／ヘキサンの適切な勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して純粋な標記化合物を得る。
【０１０６】
ステップ２：１−｛［４−（｛３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝フェノキシ）メチル］−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝メトキシ）−２−メトキシフェニル］メチル｝アゼチジン−３−オール（Ｉ−７）
【０１０７】
ＤＭＦ中の、４−（（３’−（（４−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）−３−メトキシフェノキシ）メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド（１ｍｍｏｌ）、２−アミノエタン−１−オール（３ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（５ｍｍｏｌ）を室温で４〜１６時間撹拌する。次いで、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還元的アミノ化が完了するまで（典型的には一晩）室温で撹拌する。逆相分取ＨＰＬＣによる粗生成物のさらなる精製により、所望の生成物Ｉ−７を得る。
【０１０８】
〔実施例７〕
２−｛［（６−｛［３−（５−｛［（５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−６−メトキシピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−４−メチルチオフェン−３−イル）−２−メチルフェニル］メトキシ｝−２−メトキシピリジン−３−イル）メチル］アミノ｝エタン−１−オール（Ｉ−８）。
【化１５１】
2019530732.tif 000153
【０１０９】
中間体（ＩＩ−６）：（４−ブロモ−３−メチルチオフェン−２−イル）メタノールの調製
【化１５２】
2019530732.tif 000154
【０１１０】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の、４−ブロモ−３−メチルチオフェンカルボン酸（２ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でボラン−ＴＨＦ錯体（１Ｍ、１８．１９ｍＬ、１８．１９ｍｍｏｌ）を滴下した。続いて、反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。この反応混合物に、０℃でＨＣ１（１Ｍ、３０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で１０分間撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮し、そして残渣をＥｔＯＡｃと５％ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮した。生成物ＩＩ−６（２．２ｇ、１００％）をさらに精製することなく使用した（参照：国際公開第２０１２／００４３７８号（特許文献２））。
【化１５３】
2019530732.tif 000155
【０１１１】
ステップ１：（４−（３−（ヒドロキシメチル）−２−メチルフェニル）−３−メチルチオフェン−２−イル）メタノール
【化１５４】
2019530732.tif 000156
【０１１２】
テトラヒドロフラン溶媒および０．５Ｍ三塩基性リン酸カリウム水溶液を、使用のために分配する前に１５分間窒素でスパージした。丸底フラスコに（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノールＩＩＩ−２（１．２ｍｍｏｌ）、（４−ブロモ−３−メチルチオフェン−２−イル）メタノール（ＩＩ−６）（１．０ｍｍｏｌ）および２ＧパラジウムＸｐｈｏｓプレ触媒（０．０３ｍｍｏｌ）（ＣＡＳ番号１３１０５８４−１４−５）、あらかじめ脱酸素化したテトラヒドロフラン（５ｍＬ）および０．５を添加する。リン酸カリウム三塩基溶液（５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を窒素下に置き、追加の窒素を１０分間吹き込んだ。反応物を窒素下に室温で２日間撹拌する。酢酸エチル（１２ｍＬ）、続いて８ｍＬのブラインを反応液に加え、次いで反応液を分液漏斗に分配する。有機抽出物を塩水で洗浄し（１回）、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して真空中で溶媒を除去する。粗反応生成物を酢酸エチル／ヘキサンの適切な勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して純粋な標記化合物を得る。
【０１１３】
ステップ２：６−｛［３−（５−｛［（５−ホルミル−６−メトキシピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−４−メチルチオフェン−３−イル）−２−メチルフェニル］メトキシ｝−２−メトキシピリジン−３−カルボアルデヒド
【化１５５】
2019530732.tif 000157
【０１１４】
炭酸セシウム（４．０ｍｍｏｌ、２当量）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．２ｍｍｏｌ、０．１当量）、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’ ，６’−トリイソプロピルビフェニル（ｔ−ブチルＸｐｈｏｓ）（０．４ｍｍｏｌ、０．２当量）、６−クロロ−２−メトキシニコチンアルデヒド（２．６ｍｍｏｌ、１．３当量）、および（４−（３−（ヒドロキシメチル）−２−メチルフェニル）−３−メチルチオフェン−２−イル）メタノール（１．０ｍｍｏｌ、２Ｎ）を攪拌棒を備えた２５ｍＬ丸底フラスコ中で合わせる。トルエン（１２ｍＬ）を添加し、混合物をアルゴン流で５分間パージする。反応液を密封し、８０℃で一晩加熱する。粗反応物の可溶性部分をジクロロメタンと共に２５ｇのシリカゲルカラムに装入し、そしてヘキサン中の酢酸エチルの適切な勾配を用いてクロマトグラフィー処理する。２，４ジニトロフェニルヒドラジン染色を用いて、化合物を含有する画分がアルデヒドについて陽性と試験された。このアルデヒド陽性画分を単離して次の段階の反応に使用する。
【０１１５】
ステップ３：２−｛［（６−｛［３−（５−｛［（５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−６−メトキシピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−４−メチルチオフェン−３−イル）−２−メチルフェニル］メトキシ｝−２−メトキシピリジン−３−イル）メチル］アミノ｝エタン−１−オール（Ｉ−８）
【０１１６】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の、６−｛［３−（５−｛［（５−ホルミル−６−メトキシピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−４−メチルチオフェン−３−イル）−２−メチルフェニル］メトキシ｝−２−メトキシピリジン−３−カルボアルデヒド（１ｍｍｏｌ、２Ｎ）、２−アミノエタン−１−オール（６ｍｍｏｌ、３当量）およびＡｃＯＨ（１０ｍｍｏｌ、５当量）を室温で４〜１６時間撹拌する。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６ｍｍｏｌ、３当量）を加え、混合物を還元的アミノ化が完了するまで（典型的には一晩）室温で撹拌する。逆相分取ＨＰＬＣによる粗生成物のさらなる精製により、所望の生成物Ｉ−８を得る。
【０１１７】
〔実施例８〕
２−（｛［４−（｛４−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−３−メトキシフェノキシ）メチル］−３−メチルチオフェン−２−イル｝メトキシ）−２−メトキシフェニル］メチル｝アミノ）エタン−１−オール（Ｉ−９）
【化１５６】
2019530732.tif 000158
【０１１８】
ステップ１：（３−メチルチオフェン−２，４−ジイル）ジメタノール
【化１５７】
2019530732.tif 000159
【０１１９】
丸底フラスコにジメチル３−メチルチオフェン−２，４−ジカルボキシレート（１．０ｍｍｏｌ、２Ｎ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を入れる。透明な溶液が得られるまで混合物を撹拌する。溶液を−４０℃に冷却し、水素化ホウ素リチウム（４ｍｍｏｌ、２当量）を１５分かけて少しずつ加える。全ての水素化ホウ素リチウムを添加した後、反応物をゆっくり室温にし、一晩撹拌する。出発物質が消費されたことをＴＬＣまたはＬＣＭＳ分析が示したとき、飽和塩化アンモニウム水溶液をマルチネック丸底フラスコに入れ、そして−５℃（内部温度）に冷却する。粗反応物を１５分かけてゆっくり加える。添加が完了した後、温度を−５℃に２０分間維持する。反応液をジクロロメタン（１５ｍｌ）で希釈し、層を分離する。水層をジクロロメタン（１×１５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機部分を１．５Ｎ塩酸水溶液（１×１．３ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１．３ｍｌ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得た。粗製物質を最少量のジクロロメタンに溶解し、氷浴で冷却した。白色の固体が形成されるまで石油エーテルを添加した。固形物を濾過により集め、石油エーテルで洗浄しそして真空下で乾燥して標記化合物を得た（参照：国際公開第２０１０／１２５１０２号（特許文献３））。
【０１２０】
ステップ２：４−（｛４−［（４−ホルミル−３−メトキシフェノキシ）メチル］−３−メチルチオフェン−２−イル｝メトキシ）−２−メトキシベンズアルデヒド
【化１５８】
2019530732.tif 000160
【０１２１】
テトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）中の、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２．２ｍｍｏｌ、１．１当量）を、乾燥テトラヒドロフラン（６ｍＬ）の、４−ヒドロキシ−２−メトキシベンズアルデヒド（２．２ｍｍｏｌ、１．１当量）、トリフェニルホスフィン（２．２ｍｍｏｌ、１．１当量）および（３−メチルチオフェン−２，４−ジイル）ジメタノール（１．０ｍｍｏｌ、２Ｎ）の冷却（０℃）溶液に滴下して加える。得られた反応混合物を一晩撹拌しながらゆっくり室温に温める。生成物をブフナーフィルター漏斗を用いて反応物から濾過し、テトラヒドロフラン（約５ｍＬ）ですすぎ、次いで室温で真空乾燥して標記化合物を得る。粗生成物をそれ以上精製せずに次の工程に使用する。
【０１２２】
ステップ３：２−（｛［４−（｛４−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−３−メトキシフェノキシ）メチル］−３−メチルチオフェン−２−イル｝メトキシ）−２−メトキシフェニル］メチル｝アミノ）エタン−１−オール（Ｉ−９）
【化１５９】
2019530732.tif 000161
【０１２３】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の、４−（｛４−［（４−ホルミル−３−メトキシフェノキシ）メチル］−３−メチルチオフェン−２−イル｝メトキシ）−２−メトキシベンズアルデヒド（１ｍｍｏｌ、２Ｎ）、２−アミノエタン−１−オール（６ｍｍｏｌ、３当量）およびＡｃＯＨ（１０ｍｍｏｌ、５当量）の混合物を、室温で４〜１６時間撹拌する。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６ｍｍｏｌ、３当量）を加え、混合物を還元的アミノ化が完了するまで（典型的には一晩）室温で撹拌する。粗製物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して標記化合物Ｉ−９を得る。
【０１２４】
〔実施例９〕
２−（｛４−［（アゼチジン−１−イル）メチル］−２−メチルフェノキシ｝メチル）−６−｛［４−（｛［（４−オキソアゼチジン−２−イル）メチル］アミノ｝メチル）フェノキシ］メチル｝ベンゾニトリル（Ｉ−１０）
【化１６０】
2019530732.tif 000162
【０１２５】
ステップ１：２−シアノ−３−（（４−ホルミル−２−メチルフェノキシ）メチル）安息香酸メチル
【化１６１】
2019530732.tif 000163
【０１２６】
乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の、４−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒド（１．１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．１ｍｍｏｌ）および２−シアノ−３−（ヒドロキシメチル）安息香酸メチル（１．０ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴中で冷却する。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．１ｍｍｏｌ）を滴下する。得られた黄色溶液を一晩撹拌しながらゆっくり室温まで温める。溶媒を除去し、残渣をシリカカラムでヘキサン：酢酸エチルの混合物を用いて精製する。フラクションを集めて所望の生成物を得る。
【０１２７】
ステップ２：３−（（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−２−メチルフェノキシ）メチル）−２−シアノ安息香酸メチル
【化１６２】
2019530732.tif 000164
【０１２８】
ジクロロメタン（１２ｍＬ）中の、テトラメチルアンモニウムトリアセトキシボロヒドリド（２．０ｍｍｏｌ、２当量）およびアゼチジン塩酸塩（２．０ｍｍｏｌ、２当量）の溶液を、ジクロロメタン（１２ｍＬ）中の、メチル２−シアノ−３−（（４−ホルミル）−２−メチルフェノキシ）メチル）ベンゾエート（１．０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に添加する。反応混合物を室温で一晩撹拌する。反応を飽和重炭酸ナトリウムの添加によりクエンチする。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、そして乾燥させる（Ｎａ２ＳＯ４）。次いで粗製残渣をメタノール−水−ＴＦＡ緩衝系を用いる逆相分取ＨＰＬＣにより精製して標記化合物を得る。
【０１２９】
ステップ３：２−（（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−２−メチルフェノキシ）メチル）−６−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル
【化１６３】
2019530732.tif 000165
【０１３０】
丸底フラスコに、メチル３−（（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−２−メチルフェノキシ）メチル）−２−シアノベンゾエート（１．０ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）を入れる。透明な溶液が得られるまで混合物を撹拌する。溶液を−４０℃に冷却し、水素化ホウ素リチウム（２ｍｍｏｌ、２当量）を１５分かけて少しずつ加える。全ての水素化ホウ素リチウムを添加した後、反応物をゆっくり室温にし、一晩撹拌する。ＴＬＣまたはＬＣＭＳ分析が、すべての出発物質が消費されたことを示したら、飽和塩化アンモニウム水溶液をマルチネック丸底フラスコに入れ、−５℃（内温）に冷却し、そこに粗反応混合物を１５分かけてゆっくり加える。添加が完了した後、温度を−５℃に２０分間維持する。反応液をジクロロメタン（１５ｍｌ）で希釈し、層を分離する。水層をジクロロメタン（１×１５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機部分を１．５Ｎ塩酸水溶液（１×１．３ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１．３ｍｌ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得た。粗製物質を最少量のジクロロメタンに溶解し、氷浴で冷却した。白色の固体が形成されるまで石油エーテルを添加した。固形物を濾過により集め、石油エーテルで洗浄しそして真空下で乾燥して標記化合物を与えた。（国際公開第２０１０／１２５１０２号（特許文献３））
【０１３１】
ステップ４：２−（（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−２−メチルフェノキシ）メチル）−６−（（４−ホルミルフェノキシ）メチル）ベンゾニトリル（ＩＩＩ−５）
【化１６４】
2019530732.tif 000166
【０１３２】
乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．１ｍｍｏｌ）および２−（（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−２−メチルフェノキシ）メチル）−６−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（１．０ｍｍｏｌ）の溶液を、氷浴中で冷却する。ＴＨＦ（５ｍＬ）中にジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．１ｍｍｏｌ）を滴下する。得られた黄色溶液を一晩撹拌しながらゆっくり室温まで温める。溶媒を除去し、残渣をシリカカラムでヘキサン：酢酸エチルの混合物を用いて精製する。画分を集めて、所望の生成物（ＩＩＩ−５）を得る。
【０１３３】
ステップ５：２−（｛４−［（アゼチジン−１−イル）メチル］−２−メチルフェノキシ｝メチル）−６−｛［４−（｛［（４−オキソアゼチジン−２−イル）メチル］アミノ｝メチル）フェノキシ］メチル｝ベンゾニトリル（Ｉ−１０）
【化１６５】
2019530732.tif 000167
【０１３４】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の、２−（（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−２−メチルフェノキシ）メチル）−６−（（４−ホルミルフェノキシ）メチル）ベンゾニトリル（１ｍｍｏｌ）、４−（アミノメチル）アゼチジン−２−オン（３ｍｍｏｌ、３当量）およびＡｃＯＨ（５ｍｍｏｌ、５当量）の混合物を、室温で４〜１６時間撹拌する。次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３ｍｍｏｌ、３当量）を加え、混合物を還元的アミノ化が完了するまで（典型的には一晩）室温で撹拌する。粗製物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して標記化合物Ｉ−１０を得る。
【０１３５】
〔実施例１０〜１２〕
【化１６６】
2019530732.tif 000168
【０１３６】
還元的アミノ化の一般的手順：
ＤＭＦ中の、アルデヒド（１当量）、適切なアミンまたはアミノ酸（３当量）およびＡｃＯＨ（５当量）の混合物を室温で４〜１６時間撹拌した。次にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３当量）を加え、混合物を還元的アミノ化が完了するまで（典型的には一晩）室温で撹拌した。生成物を以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した。
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８，１９×２００ｍｍ、粒子径５μｍ
移動相Ａ：アセトニトリル：１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液  ５：９５
移動相Ｂ：アセトニトリル：１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液  ９５：５
グラジエント：３０分かけて２０〜６０％Ｂ、次いで１００％Ｂで５分保持する
流量：２０ｍＬ／分。
所望の生成物を含有する画分を合わせ、遠心蒸発により乾燥した。
【０１３７】
〔実施例１０〕
Ｎ−（２−｛［（４−｛［３−（｛４−［（アゼチジン−１−イル）メチル］−２−メチルフェノキシ｝メチル）−２−シアノフェニル］メトキシ｝フェニル）メチル］アミノ｝エチル）アセトアミド（Ｉ−１１）
【化１６７】
2019530732.tif 000169
【０１３８】
化合物Ｉ−１１は、アルデヒド（ＩＩＩ−５）およびＮ−（２−アミノエチル）アセトアミドを使用して上記の一般手順と同じ方法で調製される。
【０１３９】
〔実施例１１〕
２−（｛４−［（アゼチジン−１−イル）メチル］−２−メチルフェノキシ｝メチル）−６−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝フェノキシ）メチル］ベンゾニトリル（Ｉ−１２）
【化１６８】
2019530732.tif 000170
【０１４０】
化合物Ｉ−１２は、アルデヒド（ＩＩＩ−５）および２−アミノエタン−１−オールを用いて上記の一般的手順と同じ様式で調製される。
【０１４１】
〔実施例１２〕
２−（｛４−［（アゼチジン−１−イル）メチル］−２−メチルフェノキシ｝メチル）−６−（｛４−［（アゼチジン−１−イル）メチル］フェノキシ｝メチル）ベンゾニトリル（Ｉ−１３）
【化１６９】
2019530732.tif 000171
【０１４２】
化合物Ｉ−１３は、アルデヒド（ＩＩＩ−５）およびアゼチジン塩酸塩を使用して、上記の一般手順と同じ様式で調製される。
【０１４３】
〔実施例１３〕
２−（｛［４−（｛４−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−３，５−ジメトキシフェノキシ）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝メチル）フェニル］メチル｝アミノ）エタン−１−オール（Ｉ−１４）
【化１７０】
2019530732.tif 000172
【０１４４】
ステップ１：４−（（１Ｈ−インドール−４−イル）メトキシ）−２，６−ジメトキシベンズアルデヒド
【化１７１】
2019530732.tif 000173
【０１４５】
乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の、４−ヒドロキシ−２，６−ジメトキシベンズアルデヒド（１．１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．１ｍｍｏｌ）および（１Ｈ−インドール−４−イル）メタノール（１．０ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴中で冷却する。ＴＨＦ（５ｍＬ）中に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．１ｍｍｏｌ）を滴下する。得られた黄色溶液を一晩撹拌しながらゆっくり室温まで温める。溶媒を除去し、残渣をシリカカラムでヘキサン：酢酸エチルの混合物を用いて精製する。フラクションを集めて所望の生成物を得る。
【０１４６】
ステップ２：４−（（１−（４−ホルミルベンジル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メトキシ）−２，６−ジメトキシベンズアルデヒド
【化１７２】
2019530732.tif 000174
【０１４７】
ＮａＨ（１モル当量）をアルゴン下で無水ＤＭＦ（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解し、０℃に冷却する。この混合物に、無水ＤＭＦ（３ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した４−（（１Ｈ−インドール−４−イル）メトキシ）−２，６−ジメトキシベンズアルデヒド（１モル当量）を添加する。反応物を０℃で１５分間撹拌し、続いて無水ＤＭＦ中の４−（ブロモメチル）ベンズアルデヒド（１モル当量）（２ｍＬ／ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を７０℃で２時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（３０ｍＬ）を加えてクエンチする。有機生成物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、Ｈ２Ｏ（２×３０ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して標題化合物を得る。
【０１４８】
ステップ３：２−（｛［４−（｛４−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−３，５−ジメトキシフェノキシ）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝メチル）フェニル］メチル｝アミノ）エタン−１−オール（Ｉ−１４）。
【化１７３】
2019530732.tif 000175
【０１４９】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の、４−（（１−（４−ホルミルベンジル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メトキシ）−２，６−ジメトキシベンズアルデヒド（１ｍｍｏｌ）、２−アミノエタン−１−オール（３ｍｍｏｌ、３当量）およびＡｃＯＨ（５ｍｍｏｌ、５当量）の混合物を室温で４〜１６時間撹拌する。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還元的アミノ化が完了するまで（典型的には一晩）室温で撹拌する。粗製物を逆相分取ＨＰＣＬにより精製して標記化合物Ｉ−１４を得る。
【０１５０】
〔実施例１４〕
２−（｛［４−（｛１−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−４−イル｝メトキシ）−２，６−ジメトキシフェニル］メチル｝アミノ）エタン−１−オール（Ｉ−１５）
【化１７４】
2019530732.tif 000176
【０１５１】
（１Ｈ−インダゾール−４−イル）メタノール（ＩＩＩ−６）およびアゼチジン塩酸塩を使用することを除いて、化合物Ｉ−１５を、Ｉ−１４について記載した手順と同じ様式で調製する。
【０１５２】
〔実施例１５〕
２，６−ビス［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−３−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾニトリル、Ｉ−１６
【化１７５】
2019530732.tif 000177
【０１５３】
工程１−３の詳細な手順は例９に記載されている。
【０１５４】
〔実施例１６〕
化合物Ｉ−１７、Ｉ−１８、Ｉ−１９、Ｉ−２０、およびＩ−２１の調製。
【化１７６】
2019530732.tif 000178
【０１５５】
アルキル化のための標準プロトコル：
２０ｍＬのアセトニトリル（またはＤＭＦ）中の、３，３’−ビス（ブロモメチル）−２，２’−ジメチル−１，１’−ビフェニル、ＩＶ−３（１．０ｍｍｏｌ）、適切なヒドロキシ−アリールアルデヒド（フェノール）（２．１７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．５ｍｍｏｌ）の混合物、を室温または高温で１６時間撹拌する。混合物を濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を順相カラムクロマトグラフィーまたは逆相ＨＰＣＬによる精製にかける。
【０１５６】
還元的アミノ化のための標準プロトコル：
６０ｍＬのＥｔＯＨ中の、アルデヒド（１．０ｍｍｏｌ、２Ｎ）および適切なアミン（６．０ｍｍｏｌ、３当量）の混合物を８５℃で３時間撹拌した。それが室温に冷却したとき、ＮａＢＨ３ＣＮ（６ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で加え、そして２時間撹拌した。それを２ｍｌの飽和ＮａＣｌでクエンチする。得られた混合物を濃縮し、次いでジクロロメタンで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール）で精製して標題化合物Ｉ−１７〜２１を得る。
【０１５７】
〔実施例１７〕
化合物Ｉ−２２、Ｉ−２３、Ｉ−２４およびＩ−２５の調製。
【化１７７】
2019530732.tif 000179
【０１５８】
Ｃ−Ｏカップリング反応のための標準プロトコル：
炭酸セシウム（４．０ｍｍｏｌ、２当量）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．２ｍｍｏｌ、０．１当量）、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（ｔ−ブチルＸｐｈｏｓ）（０．４ｍｍｏｌ、０．２当量）、６−クロロ−２−メトキシニコチンアルデヒド（２．６ｍｍｏｌ、１．３当量）、および（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ジメタノールＩＶ−２（１．０ｍｍｏｌ、２Ｎ）を撹拌棒を備えた２５ｍＬの丸底フラスコ中で混合する。トルエン（１２ｍＬ）を添加し、混合物をアルゴン流で５分間パージする。反応液を密封し、８０℃で一晩加熱する。粗反応物の可溶性部分をジクロロメタンと共にシリカゲルカラムに装入し、ヘキサン中の酢酸エチルの適切な勾配を用いたクロマトグラフィーにかける。２，４ジニトロフェニルヒドラジン染色を用いて、化合物を含有する画分がアルデヒドについてテストで陽性であった。このアルデヒド陽性画分を単離して次の段階の反応に使用する。
【０１５９】
次の工程の後に、Ｉ−１７〜Ｉ−２１について記載された還元的アミノ化のための標準的プロトコルが続く。
【０１６０】
〔実施例１８〕
２−（｛［４−（｛３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−３，５−ジメトキシフェノキシ）メチル］−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝メトキシ）−２，６−ジメトキシフェニル］メチル｝アミノ）エタン−１−オール、Ｉ−２６。
【化１７８】
2019530732.tif 000180
【０１６１】
ステップ１：２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジカルボン酸ジメチル（ＩＶ−１０）
８ｍＬのジオキサン中の、（３−（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸ＩＩＩ−４（１．１０ｍｍｏｌ）、メチル−３−ブロモ−２−メチルベンゾエートＩＩ−２（１．０ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（３．０ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０２ｍｍｏｌ）の溶液にに２ｍＬのＨ２Ｏを加える。混合物をＮ２下１１０℃で一晩撹拌する。反応混合物を濾過し、そして濃縮し、次いで酢酸エチルで抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮する。生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル）で精製して標題生成物ＩＶ−１０を得る。
【０１６２】
ステップ２：（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ジメタノール（ＩＶ−１１）
１２ｍｌのＴＨＦ中の、ジメチル２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジカルボキシレート、ＩＶ−１０（１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（４．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で５時間撹拌し、次いで０．１５ｍＬのＨ２Ｏ、０．１５ｍＬの１０％ＮａＯＨおよび０．４５ｍＬのＨ２Ｏでクエンチする。得られた混合物を濾過し、そして酢酸エチルで抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮する。生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）で精製して標題分子ＩＶ−１１を得た。
【０１６３】
ステップ３：３，３’−ビス（ブロモメチル）−２−メチル−１，１’−ビフェニル、ＩＶ−１２
４０ｍＬのジクロロメタン中の（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ジメタノールＩＶ−１１（１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＰＢｒ３（２．０ｍｍｏｌ）を滴下する。混合物を０℃で一晩撹拌する。それを水でクエンチする。前記混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮する。生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル）で精製して所望の生成物ＩＶ−１２を得る。
【０１６４】
ステップ４および５：実施例１６に記載の標準的アルキル化および還元的アミノ化手順に従い、表記化合物Ｉ−２６を得る。
【０１６５】
〔実施例１９〕
３，３’−ビス（｛［（５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−６−メトキシピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル、Ｉ−３０。
【化１７９】
2019530732.tif 000181
【０１６６】
ステップ１：２−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジカルボン酸ジメチル（ＩＶ−１４）。
ジオキサン８ｍＬ中の、（３−（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸ＩＩＩ−４（１．１０ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−２−シアノ安息香酸メチルＩＩ−９（１．０ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（３．０ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ  ２ｍＬを添加する。混合物をＮ２下１１０℃で一晩撹拌する。反応混合物を濾過し、濃縮し、次いで酢酸エチルで抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮する。生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル）で精製して標題生成物ＩＶ−１４を得る。
【０１６７】
ステップ２：３，３’−ビス（ヒドロキシメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル（ＩＶ−１５）
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中のＬｉＢＨ４（５〜１０ｍｍｏｌ）の溶液に、２−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジカルボン酸ジメチルＩＶ−１４（１．０ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を室温で撹拌する。１時間後にＴＬＣまたはＬＣＭＳ分析を実施する。ＴＬＣ／ＬＣＭＳ分析が出発物質が消費されたことを示したら、溶媒を真空中で除去する。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、そしてＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、所望のアルコールＩＶ−１５を得る。
【０１６８】
ステップ３：３，３’−ビス（（（５−ホルミル−６−メトキシピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル、ＩＶ−１６
炭酸セシウム（４．０ｍｍｏｌ、２当量）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．２ｍｍｏｌ、０．１当量）、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（ｔ−ブチルＸｐｈｏｓ）（０．４ｍｍｏｌ、０．２当量）、６−クロロ−２−メトキシニコチンアルデヒド（２．６ｍｍｏｌ、１．３当量）、および３，３’−ビス（ヒドロキシメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリルＩＶ−１５（１．０ｍｍｏｌ、２Ｎ）を、攪拌棒を備えた２５ｍＬの丸底フラスコ中で合わせる。トルエン（１２ｍＬ）を添加し、混合物をアルゴン流で５分間パージする。反応液を密封し、８０℃で一晩加熱する。粗反応物の可溶性部分をジクロロメタンと共にシリカゲルカラムに装入し、ヘキサン中の酢酸エチルの適切な勾配を用いたクロマトグラフィーにかける。２，４ジニトロフェニルヒドラジン染色を用いて、化合物を含有する画分がアルデヒドについて陽性と試験された。このアルデヒド陽性画分を単離して次の段階の反応に使用する。
【０１６９】
ステップ４：例−１６に記載の標準的還元的アミノ化手順に従って標題化合物Ｉ−３０を得る。
【０１７０】
〔実施例２０〕
３，３’−ビス［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−３，５−ジメトキシフェノキシ）メチル］−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル、Ｉ−３１
【化１８０】
2019530732.tif 000182
【０１７１】
ステップ１：３，３’−ビス（ブロモメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル、ＩＶ−１７
４０ｍＬのジクロロメタン中の３，３’−ビス（ヒドロキシメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリルＩＶ−１５（１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＰＢｒ３（２．０ｍｍｏｌ）を滴下する。混合物を０℃で一晩撹拌する。それを水でクエンチする。混合物をジクロロメタンで抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮する。生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）で精製して所望の生成物ＩＶ−１７を得る。
【０１７２】
ステップ２：３，３’−ビス（（４−ホルミル−３，５−ジメトキシフェノキシ）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル、ＩＶ−１８
７ｍＬのＤＭＦ中の、３，３’−ビス（ブロモメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル、ＩＶ−１７（１．０ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−２，６−ジメトキシベンズアルデヒド（２．１７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．５ｍｍｏｌ）の混合物を室温（または６０〜８０℃）で１６時間撹拌する。混合物を濃縮し、酢酸エチルで抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物を順相カラムクロマトグラフィーまたは逆相ＨＰＬＣにより精製して所望の生成物ＩＶ−１８を得る。
【０１７３】
ステップ３：３，３’−ビス［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−３，５−ジメトキシフェノキシ）メチル］−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル、Ｉ−３１
【化１８１】
2019530732.tif 000183
【０１７４】
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の、アルデヒドＩＶ−１８（１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、２−アミノエタノール（４．０ｍｍｏｌ）および酢酸（０．５ｍｍｏｌ）を添加する。３０分間撹拌した後、ＮａＢＨ３ＣＮ（４．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌する。反応を水でクエンチし、そしてＡｃＯＥｔで抽出する。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。残渣をシリカゲルカラム（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ）で精製して標題化合物Ｉ−３１を得る。
【０１７５】
以下の化合物、Ｉ−３２〜Ｉ−４９（表１中）を適切なアルデヒド中間体およびアミンから例１８〜２０と同じやり方で製造して標題化合物を得る。
【０１７６】
表１に挙げた化合物は、Ｉ−１〜Ｉ−３１の製造について記載したものと同様の方法を用いて製造する。
【０１７７】
【表１−１】
2019530732.tif 000184
【表１−２】
2019530732.tif 000185
【表１−３】
2019530732.tif 000186
【表１−４】
2019530732.tif 000187
【表１−５】
2019530732.tif 000188
【表１−６】
2019530732.tif 000189
【表１−７】
2019530732.tif 000190
【表１−８】
2019530732.tif 000191
【表１−９】
2019530732.tif 000192
【表１−１０】
2019530732.tif 000193
【表１−１１】
2019530732.tif 000194
【表１−１２】
2019530732.tif 000195
【表１−１３】
2019530732.tif 000196
【表１−１４】
2019530732.tif 000197
【表１−１５】
2019530732.tif 000198
【０１７８】
〔実施例２１〕
５−［（５−｛［３’−（｛５−［（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ］−４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ｝メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル］メトキシ｝−２−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−４−メチルフェノキシ）メチル］ピリジン−３−カルボニトリル、Ｉ−５０。
【化１８２】
2019530732.tif 000199
【０１７９】
ステップ１：４，４’−（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（２−ヒドロキシ−５−メチルベンズアルデヒド）、ＩＶ−１９。
２，４−ジヒドロキシ−５−メチルベンズアルデヒド（２．２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．２ｍｍｏｌ）および（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ジメタノール（１．０ｍｍｏｌ）の混合物を、乾燥テトラヒドロフラン（１４ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却する。テトラヒドロフラン（１４ｍＬ）中のジイソプロピルアゾジカルボキシレート（２．２ｍｍｏｌ）を滴下して添加する。得られた黄色溶液を一晩かけてゆっくりと室温に温める。溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。粗生成物をシリカゲルカラム上で溶離剤（ヘキサン：酢酸エチル）を用いて精製して、所望の生成物、ＩＶ−１９を得る。
【０１８０】
ステップ２：５，５’−（（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））−ビス（６−ホルミル−４−メチル−３，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（メチレン））ジニコチノニトリル、ＩＶ−２０
炭酸セシウム（３．０ｍｍｏｌ）、４，４’−（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（２−ヒドロキシ−５−メチルベンズアルデヒド）（１．０ｍｍｏｌ）および５−（クロロメチル）ニコチノニトリル（４．０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中で７５℃で３時間撹拌する。反応物を濾過し、そして濃縮する。残渣をシリカゲルカラム上でヘキサン：酢酸エチルの混合物で精製して所望の生成物ＩＶ−２０を得る。
【０１８１】
ステップ３：５−［（５−｛［３’−（｛５−［（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ］−４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−メチル｝−２−メチルフェノキシ｝メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル］メトキシ｝−２−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−４−メチルフェノキシ）メチル］ピリジン−３−カルボニトリル、Ｉ−５０。
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のアルデヒドＩＶ−２０（１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、２−アミノエタノール（４．０ｍｍｏｌ）および酢酸（０．５ｍｍｏｌ）を添加する。３０分間撹拌した後、ＮａＢＨ３ＣＮ（４．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌する。反応を水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮する。残渣をシリカゲルカラム（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製して表記化合物Ｉ−５０を得る。
【０１８２】
〔実施例２２〕
５−［（５−｛［３’−（｛５−［（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ］−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチルフェノキシ｝メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル］メトキシ｝−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェノキシ）メチル］ピリジン−３−カルボニトリル、Ｉ−５４。
【化１８３】
2019530732.tif 000200
【０１８３】
５，５’−（（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（６−ホルミル−４−メチル−３，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（メチレン））ジニコチノニトリル、ＩＶ−２０（１．０ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍＬ）に溶解し、ＮａＢＨ４（２．４ｍｍｏｌ）を少しずつ加える。氷冷しながら撹拌した溶液に３０分かけて加える。次いで、得られた溶液を室温で４〜６時間撹拌し、ＮａＯＨ（１Ｍ、１５ｍＬ）溶液を加えて反応をクエンチした。エタノールを蒸発により除去し、水相を酢酸エチルで３回抽出し、そして組み合わせた有機相をＮａＯＨ（１．０Ｍ、１５ｍＬ）、水（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し。濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／石油エーテル）で精製して標題分子Ｉ−５４を得た。
【０１８４】
〔実施例２３〕
５−｛［４−クロロ−５−（｛２−シアノ−３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝メトキシ）−２−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝フェノキシ］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル、Ｉ−５９。
【化１８４】
2019530732.tif 000201
【０１８５】
中間体ＩＩＩ−８は、Tetrahedron, 69(16), 3465-3474, 2013（非特許文献１４）に記載されている文献手順によって調製される。
【化１８５】
2019530732.tif 000202
【０１８６】
ステップ１：3'-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-3-(ヒドロキシメチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボニトリル、ＩＩ−１０。
８ｍＬのジオキサン中の、ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）オキシ）シランＩＩＩ−８（１．１０ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−６−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（１．１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２．０ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、２ｍＬのＨ２Ｏを添加する。混合物をＮ２下１１０℃で一晩撹拌する。反応混合物を濾過し、濃縮し、次いで酢酸エチルで抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮する。生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル）で精製して所望の生成物ＩＩ−１０を得る。
【０１８７】
ステップ２：３’−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−（（２−クロロ−４−ホルミル−５−ヒドロキシフェノキシ）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル、ＩＶ−２２。
５−クロロ−２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１．１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．１ｍｍｏｌ）および３’−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−（ヒドロキシメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル、ＩＩ−１０（１．０ｍｍｏｌ）の混合物を乾燥テトラヒドロフラン（７ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却する。テトラヒドロフラン（７ｍＬ）中にジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．１ｍｍｏｌ）を滴下する。得られた黄色溶液を一晩かけてゆっくりと室温に温める。溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。粗生成物をシリカゲルカラム上で溶離剤（ヘキサン：酢酸エチル）を用いて精製して、所望の生成物、ＩＶ−２２を得る。
【０１８８】
ステップ３：５−（（５−（（３’−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−４−クロロ−２−ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル、ＩＶ−２３。
炭酸セシウム（１．５ｍｍｏｌ）、３’−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−（（２−クロロ−４−ホルミル−５−ヒドロキシフェノキシ）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル、ＩＶ−２３（１．０ｍｍｏｌ）および５−（クロロメチル）ニコチノニトリル（２．０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中で７５℃で３時間撹拌する。反応物を濾過し、そして濃縮する。残渣をシリカゲルカラム上でヘキサン：酢酸エチルの混合物で精製して所望の生成物ＩＶ−２３を得る。
【０１８９】
ステップ４：５−（（４−クロロ−５−（（２−シアノ−３’−（ヒドロキシメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル、ＩＶ−２４。
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の、５−（（５−（（３’−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−４−クロロ−２−ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル、ＩＶ−２３（１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、２ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して添加する。反応混合物を室温で１時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出する。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３０：７０）で精製して所望の生成物ＩＶ−２４を得た。
【０１９０】
ステップ５：５−（（４−クロロ−５−（（２−シアノ−３’−（（４−ホルミル−２−メチルフェノキシ）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル、ＩＶ−２５。
４−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒド（１．１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．１ｍｍｏｌ）および５−（（４−クロロ−５−（（２−シアノ−３’−（ヒドロキシメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル、ＩＶ−２４（１．０ｍｍｏｌ）の混合物を乾燥テトラヒドロフラン（７ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却する。テトラヒドロフラン（７ｍＬ）中にジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．１ｍｍｏｌ）を滴下する。得られた黄色溶液を一晩かけてゆっくりと室温に温める。溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。粗生成物をシリカゲルカラム上で溶離剤（ヘキサン：酢酸エチル）で精製して所望の生成物、ＩＶ−２５を得る。
【０１９１】
ステップ６：５−｛［４−クロロ−５−（｛２−シアノ−３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝メトキシ）−２−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝フェノキシ］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル、Ｉ−５９。
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のアルデヒドＩＶ−２５（１．０ｍｍｏｌ、２Ｎ）、２−アミノエタン−１−オール（６ｍｍｏｌ、３当量）およびＡｃＯＨ（１０ｍｍｏｌ、５当量）の混合物を室温で４〜１６時間撹拌する。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６ｍｍｏｌ、３当量）を加え、混合物を還元的アミノ化が完了するまで（典型的には一晩）室温で撹拌する。粗製物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して標記化合物Ｉ−５９を得る。
【０１９２】
〔実施例２４〕
５−［（４−クロロ−２−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−５−（｛３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−３，５−ジメトキシフェノキシ）メチル］−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝メトキシ）フェノキシ）メチル］ピリジン−３−カルボニトリル、Ｉ−６９。
【０１９３】
化合物Ｉ−６９は、以下に示される方法Ａによって合成することができる。
【化１８６】
2019530732.tif 000203
【０１９４】
方法Ａの工程１−６：例２３に記載の標準的手順に従って、表記化合物Ｉ−６９を得る。
【０１９５】
化合物Ｉ−６９は以下に示す方法Ｂにより合成することができる。
【化１８７】
2019530732.tif 000204
【０１９６】
中間体ＩＩＩ−９の調製：
【化１８８】
2019530732.tif 000205
【０１９７】
方法Ｂの全工程：実施例２３について記載した標準的手順に従って、表記化合物Ｉ−６９を得る。
【０１９８】
表２に記載の化合物は、Ｉ−５０、Ｉ−５４、Ｉ−５９およびＩ−６９の製造について記載したものと同様の方法を用いて製造する。
【０１９９】
【表２−１】
2019530732.tif 000206
【表２−２】
2019530732.tif 000207
【表２−３】
2019530732.tif 000208
【表２−４】
2019530732.tif 000209
【表２−５】
2019530732.tif 000210
【表２−６】
2019530732.tif 000211
【表２−７】
2019530732.tif 000212
【表２−８】
2019530732.tif 000213
【表２−９】
2019530732.tif 000214
【０２００】
〔実施例２５〕
２−［（｛２−［３’−（６−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝メチル）アミノ］エタン−１−オール、Ｉ−７３。
【０２０１】
化合物Ｉ−７３は、下記の反応式に示されるルートにより合成することができる。
【化１８９】
2019530732.tif 000215
【０２０２】
〔実施例２６〕
２−［（｛２−［３’−（６−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝メチル）アミノ］エタン−１−オール、Ｉ−７４。
【０２０３】
化合物Ｉ−７４は、下記の反応式に示されるルートにより合成することができる。
【化１９０】
2019530732.tif 000216
【０２０４】
〔実施例２７〕
２−［（｛２−［３’−（６−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル］−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル｝メチル）アミノ］エタン−１−オール、Ｉ−７５。
【０２０５】
化合物Ｉ−７５は、下記の反応式に示される経路により合成することができる。
【化１９１】
2019530732.tif 000217
【０２０６】
〔実施例２８〕
３−（５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル、Ｉ−８７。
【０２０７】
化合物Ｉ−８７は、以下の反応式に示される経路によって合成することができる。
【化１９２】
2019530732.tif 000218
【０２０８】
表３に挙げた化合物は、Ｉ−７３、Ｉ−７４およびＩ−８７の製造について記載したものと同様の方法を用いて製造する。
【０２０９】
【表３−１】
2019530732.tif 000219
【表３−２】
2019530732.tif 000220
【表３−３】
2019530732.tif 000221
【表３−４】
2019530732.tif 000222
【表３−５】
2019530732.tif 000223
【表３−６】
2019530732.tif 000224
【表３−７】
2019530732.tif 000225
【表３−８】
2019530732.tif 000226
【表３−９】
2019530732.tif 000227
【表３−１０】
2019530732.tif 000228
【表３−１１】
2019530732.tif 000229
【表３−１２】
2019530732.tif 000230
【０２１０】
本明細書に開示されているが、上の表１〜３には列挙されていない化合物は、化合物Ｉ−１〜Ｉ−１０５と同様の方法で調製することができる。
【０２１１】
〔ドッキング実験〕
化合物Ｉ−１およびＩ−１０は、ＰＤ−Ｌ１二量体を結合するためのリガンドとして選択される。図１は、ＰＤ−Ｌ１二量体中の化合物Ｉ−１のドッキングポーズを示す（パネルＡ）。図２は、ＰＤ−Ｌ１二量体中の化合物Ｉ−１０のドッキングポーズを示す（パネルＢ）。
【０２１２】
ドッキング方法：
タンパク質モデルは、リガンド鎖コア構造の両側へのアクセスを可能にするためにＢ鎖中のＹ５６立体配座が再構築されたＰＤ−Ｌ１二量体（ｐｄｂコード：５ｊ８０）のＰＤＢ構造に基づいて構築された。リガンドをドックを使用してドッキングし、ドッキングポーズをドッキングスコアおよび目視検査に基づいて選択した。
【０２１３】
図の説明：
二量体界面におけるリガンド結合部位は、鎖Ａおよび鎖Ｂがそれぞれリガンドの上および下に位置する向きで表示した。配位子はボールとスティック表現で表示した。表面はリガンド結合部位を囲むように作成され、リガンドがよりよく表示されるように切り取られた。
【０２１４】
図１および２に示されるように、化合物Ｉ−１およびＩ−５はＰＤ−Ｌ１二量体と良好にドッキングする。両方の場合において、疎水性チャネルは、中心に設計された新規コア足場（core scaffold）を収容する。コアに結合した２つの擬似対称側鎖は、二量体界面の両側に伸びている。このように設計された阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１二量体形成を効果的に誘導／安定化し、それ故、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１タンパク質間相互作用およびＣＤ８０／ＰＤ−Ｌ１タンパク質間相互作用を強力に破壊することができる。本明細書に開示されている他の化合物は、ドッキング実験において同じ特性を示すと考えられている。したがって、これらの化合物はまた、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１間相互作用およびＣＤ８０／ＰＤ−Ｌ１タンパク質間相互作用の強力かつ選択的な阻害剤であり得る。
【０２１５】
〔生物学的アッセイ〕
ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１タンパク質間相互作用を阻害する式（Ｉ）の化合物の活性は、当分野でよく受け入れられている生化学的アッセイおよび細胞アッセイを用いて容易に調べることができる。
【０２１６】
均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）結合アッセイ：
設計した化合物がＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用を物理的に破壊する能力をＨＴＲＦ結合アッセイにより測定した。２つのタンパク質の細胞外ドメインの可溶性の精製調製物を使用して、ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１の相互作用を評価した。ＰＤ−１の場合、タグは免疫グロブリンのＦｃ部分（ＰＤ−１−Ｉｇ）である。ＰＤ−Ｌ１については、それは６ヒスチジンモチーフ（ＰＤ−Ｌ１−Ｈｉｓ）である。所望のタグを有する全ての必要な融合タンパク質は商業的供給源から得た。ＨＴＲＦアッセイ緩衝液は、０．１％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミンおよび０．０５％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ−２０を補充した１×ＰＢＳからなる。結合アッセイのために、ＨＴＲＦアッセイ緩衝液中のＰＤ−Ｌ１−Ｈｉｓ（最終３０ｎＭ）およびＰＤ−１−Ｉｇ（最終１０ｎＭ）を室温で３０分間プレインキュベートし、続いて阻害剤を添加し、さらに３０分間インキュベートした。ＨＴＲＦ検出は、Ｔｂクリプテート標識抗Ｉｇ抗体（最終１ｎＭ）およびｄ２標識抗Ｈｉｓ抗体（最終２０ｎＭ）を用いて達成された。抗体をＨＴＲＦアッセイ緩衝液で希釈し、そして結合反応の上に分配した。反応混合物を室温で６０分間平衡化させた後、得られたシグナル（６６５ｎｍ／６２０ｎｍ比）をＥｎＶｉｓｏｎ蛍光光度計を用いて得た。溶液中の最終ＤＭＳＯ濃度は０．２％である。同様の形式で、ＰＤ−１−ＩｇとＰＤ−Ｌ２−ＨｉｓまたはＣＤ８０−Ｈｉｓ／ＰＤ−Ｌ１−ＩｇＧとの間でさらなる結合アッセイを確立することができる。ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用を破壊することにおける設計化合物のＩＣ５０は、対応する構造活性相関に応じて、０．０１ｎＭから１００μＭの範囲に入ると予想される。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５．０ソフトウェアを使用して、パーセント対照活性対阻害剤濃度の対数の曲線を当てはめることにより、ＩＣ５０測定を行った。
【０２１７】
実施例１〜６に例示されるように、本開示の化合物は、以下の範囲のＩＣ５０値を示した。
Ａ：ＩＣ５０＜０．１μＭ
Ｂ：０．１μＭ＜ＩＣ５０＜１．０μＭ
Ｃ：０．１μＭ＜ＩＣ５０＜２５μＭ
【０２１８】
実施例２９に記載のＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）結合アッセイを用いて代表的化合物について得られたデータを表４に示す。
【０２１９】
【表４】
2019530732.tif 000231
【０２２０】
Ｔ細胞活性化アッセイ：
設計された化合物が細胞レベルでＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用を機能的に阻害する能力は、Ｔ細胞活性化アッセイによって測定することができる。ヒト末梢血単核球（ＰＢＭＣ）は、入手可能な市販のキットによってバフィーコートから単離することができる。ＣＤ４＋Ｔ細胞は、製造元の指示に従ってＣＤ４濃縮キットで単離することができる。マウスＩｇ捕捉ビーズは、４℃で回転させながらインキュベートすることによって抗ＣＤ３、抗ＣＤ２８およびＰＤ−Ｌ１  Ｆｃ融合体で被覆することができる。ＣＤ４＋Ｔ細胞は、４％ヒトＡＢ血清を添加したＲＰＭＩ１６４０  Ｇｌｕｔａｍａｘ  Ｉ中、３７℃で３日間、様々な濃度の設計化合物を用いて、または用いずに、コーティングビーズと共に９６ウェルプレート中で培養することができる。ＥＬＩＳＡ、ＤＥＬＦＩＡまたはＬｕｍｉｎｅｘ技術によって培養上清を除去してサイトカイン発現（たとえば、ＩＦＮ、ＩＬ−２）を測定することができる。サイトカインの量は、既知量のヒトサイトカインの標準曲線と比較することによって測定することができる。残りのＴ細胞は、製造元の説明書に従って、標準的な細胞増殖／生存アッセイ（たとえば、チミジン取り込み、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ）によって定量することができる。強力な阻害剤化合物は、Ｔ細胞表面上のＰＤ−１へのＰＤ−Ｌ１タンパク質の結合を破壊し、それによりサイトカイン発現の増強およびＴ細胞増殖／活性の促進をもたらす。
【０２２１】
リンパ球混合反応：
設計された化合物が内因性ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用を機能的に阻害し、そしてＴ細胞活性を促進する能力は、混合リンパ球反応アッセイによって測定することができる。ヒトＰＢＭＣは、製造者の指示に従って、Ｆｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ  Ｐｌｕｓを用いて白血球除去パックから単離することができる。細胞を無血清ＲＰＭＩ  １６４０中で３７℃で短期間培養することができる。非接着細胞を除去した後、残りの単球を、５％ヒトＡＢ血清、２ｎｇ／ｍＬのＧＭ−ＣＳＦ、および１０ｎｇ／ｍＬのＩＬ−４を補充したＲＰＭＩ  １６４０中で培養することができる。サイトカインサプリメントを含む新鮮な培地は、２〜３日ごとに追加可能である。成熟樹状細胞は、６日目にＴＮＦαを添加し、２４時間培養することによって誘導することができる。ＣＤ４＋４細胞は、製造業者の説明書に従って磁気ビーズを使用してＰＢＭＣから単離することができる。ＣＤ４＋Ｔ細胞は、１０％ヒトＡＢ血清を補充したＲＰＭＩ  １６４０を用いて、同種樹状細胞と共に９６ウェル平底プレート中で最適な比率（たとえば１：２．５）で培養することができる。樹状細胞は、添加前に１００ｍｇ／ｍＬのマイトマイシンＣで処理することができる。設計された化合物またはＤＭＳＯを所望に応じて添加することができる。サイトカイン発現およびＴ細胞増殖／活性は、製造元の説明書に従って上記のように測定することができる。強力な阻害剤化合物は、サイトカイン発現およびＴ細胞増殖／活性を促進すると予想される。
【０２２２】
式（Ｉ）の化合物は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用の阻害剤としての活性を有し、したがって、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用に依存するかまたはそれに関連する疾患の治療に使用することができる。ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用の阻害を通じて、本開示の化合物は、Ｃ型肝炎などの感染症、ならびに複数の形態の癌を治療するために利用され得る。
【０２２３】
本発明の要旨または範囲から逸脱することなく、本発明に様々な修正および変更を加えることができることは当業者には明らかであろう。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲およびそれらの均等物の範囲内にある限り、本発明の修正形態および変形形態を網羅することを意図している。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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