【手続補正書】
【提出日】平成19年9月7日(2007.9.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３６】
(１Ｒ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)-５-ベンジルオキシ-３-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-２-ヒドロキシメチル-シクロヘキサノール(７c) およびそのエピマー８c
Ｎ２下に０℃で、乾燥ＴＨＦ(80 mL)中の６ｃ溶液(10.8 g, 31.03 mmol)に、ＴＨＦ(0.5 M, 155 mL, 77.58 mmol)中９-ＢＢＮ溶液をゆっくりと添加した。該反応混合物を、ゆっくりと、一晩、室温に暖めた。該反応を０℃に冷却し、ＥtＯＨ(30 mL)、２Ｎ ＮaＯＨ溶液(60 mL)および３５％ Ｈ2Ｏ2溶液(60 mL)により順番に処理した。得られた混合物を、室温で、２４時間攪拌し、次いでＥtＯＡｃ(300 mL)およびＨ2Ｏ(300 mL)混合物に注いだ。該層を分離し、該水層をＥtＯＡｃ(３x)で抽出した。該複合有機層をＨ2Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルで分離し(n-ヘキサン-EtOAc 5:1, then 1:1)、明るい黄色油として７c(8.4 g, 74%)およびエピマー８c(2.28 g, 20%)を得た。
７c: 1Ｈ ＮＭＲ(500 MHz, CDCl3) δ 0.09 (2s, 6H), 0.91 (s, 9H), 1.52 (ddd, 1H, J = 13.1, 10.1, 2.8 Hz), 1.54 (ddd, 1H, J = 13.1, 10.1, 3.1 Hz), 1.69 (tdd, 1H, J = 10.0, 7.5, 4.1 Hz), 2.10 (dt, 1H, J = 13.1, 4.1 Hz), 2.16 (dt, 1H, J = 13.1, 4.1 Hz), 2.71 (s, 1H), 3.11 (s, 1H), 3.78 (dd, 1H, J = 10.1, 7.5 Hz), 3.85 (td, 1H, J = 10.0, 4.2 Hz), 3.86 (m, 1H), 3.97 (br-td, 1H, J = 10.1, 4.1 Hz), 4.04 (br-dd, 1H, J = 10.1, 4.1 Hz), 4.51 (s, 2H), 7.26-7.37 (m, 5H); 13C ＮＭＲ (CDCl3) δ -5.0 (q), -4.3 (q), 17.8 (s), 25.7 (q), 38.1 (t), 38.4 (t), 53.2 (d), 63.4 (t), 68.0 (d), 69.4 (d), 70.3 (t), 72.4 (d), 127.4 (d), 127.6 (d), 128.4 (d), 138.7 (s); LISMS (THGLY): 367 (M+H)+; HRMS 計算値(C20H35O4Siに関して)(M+H)+ 367.2305, 実測値 367.2341.
８c: 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3) δ 0.07 (s, 3H), 0.08 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 1.401.87 (m, 3H), 2.25 (dm, 1H, J = 13.2 Hz), 2.48 (dm, 1H, J = 13.2 Hz), 3.69-4.20 (m, 6H), 4.33 (m, 1H), 4.53 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 4.62 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 7.33 (m, 5H), 8.79 (s, 1H); 13Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3) δ -5.6 (q), -5.0 (q), 21.9 (s), 25.5 (q), 39.2 (2t, オーバーラップ), 45.9 (d), 61.3 (t), 69.0 (d), 69.4 (d), 70.4 (t), 70.8 (d), 127.6 (d), 127.7 (d), 128.4 (d), 138.6 (s); LISMS (THYLY): 367 (M+H)+; HRMS計算値 (C20H35O4Siに関して)(M+H)+ 367.2305, 実測値 367.2335.
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５１】
エチルトランス-β-アセトキシアクリレート(２)へのシス/トランス混合物(２／２')の異性化
【化２８】
2003508533.tif 000001
しっかりと密閉したフラスコ内で、磁気攪拌下、幾つかの操作から得た２／２' 混合物(52.5 g, 39:100のシス /トランス比 332 mmol)を、チオフェノール(16.3 ml, 17.5 g, 159 mmol)および２,２'-アゾビス(２-メチルプロピオニトリル) (AIBN, 8.31 g, 50.6 mmol)によって処理し、該混合物を８０℃に、２.５時間加熱した。該フラスコを２時間冷却し、該粗生成物を酢酸エチル(400 mL)により希釈し、０.０１Ｎ ＮaＯＨ水性溶液(400 mL)で洗浄した。該有機層をＮa2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空で乾燥させると淡い黄色油が残った。真空下で蒸留(53℃, 0-５-1.0 Torr) して、わずかに芳香族硫化物と混在する、シス /トランス比が３:９７(1Ｈ-ＮＭＲ)である２(55.8 g, 定量的収率)を得た。 
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５８】
(±)４-ヒドロキシメチル-シクロヘキサ-２-エン-１,５-ジオール(７a)
【化３５】
2003508533.tif 000002
ＮaＣｌ氷浴上の１Ｌの三首フラスコにおいて、乾燥ＴＨＦ(220 mL)中ＬiＡｌＨ4(25.0 g, 658 mmol)の懸濁液を、不活性雰囲気下、磁気攪拌の下で調製した。この冷却した懸濁液に、乾燥ＴＨＦ(85 mL)中の５a＋５b (27.2 g) の不純混合物溶液を３０分間滴下した。０℃で２時間攪拌の後、該反応を室温でさらに１９時間攪拌した。該混合物は、非常に粘性となり、乾燥ＴＨＦ(110 mL)により希釈した。ＮaＣｌ氷浴上で冷却した後、該混合物を、連続的かつ慎重に(十分なガス排出口を有するシステムを設置して) 水(25 mL)で処理し、１５％ 水性ＮaＯＨ(25 ml)で１５分間攪拌し、最終的にはさらに水(75 ml)を用いて１５分以上攪拌した。乾燥性粒子沈殿物が生成し、これは濾過および洗浄するのが容易であった。該懸濁液を３０分間攪拌し、該沈殿物をＣelite（登録商標）層で濾過し、水 (5 x 100 mL)および酢酸エチル(3 x 100 mL)で洗浄した。両相を分離し、水性相を酢酸エチル(3 x 100 mL)で洗浄した。該水性相を蒸留して乾燥させ、茶褐色の粘性残留物(21.1 g)を得、これを酢酸エチルで充填したシリカゲルカラム(210 g)により、極性をあげながらＥtＯＡｃ／ＭeＯＨの混合物で溶出濾過した。表題生成物７aを淡黄色油として、不純混合物としてのそのエピマー７b(6.44g)に続いて単離した(3.55g, 24.7 mmol, 30%)。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６１】
13Ｃ ＮＭＲ(DMSO-d6) δ 42.0 (t), 47.2 (d), 62.2 (t), 65.9 (d), 66.3 (d), 127.7 (d), 132.8 (d)。
LISMS (THGLY/TFA) 145 (M+H)+ (C7H12O3)
７aのケタールの形成:
(±)５,７-Ｏ-ベンジリデン-４-ヒドロキシメチル-シクロヘキサ-２-エン-１,５-ジオール(８)
【化３２】
2003508533.tif 000003
不活性雰囲気下で、ベンズアルデヒドジメチルアセタール(6.2 mL, 41.2 mmol) およびｐ-トルエンスルホン酸一水和物(300 mg, 1.58 mmol)を乾燥ジオキサン(140 mL)中 (±)７a (4.49 g, 31.1 mmol)の溶液に添加した。該混合物を室温で２４時間攪拌し、酢酸エチル(100 mL)に連続して注ぎ、水(250 mL)で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮し、白色残留物(8.91 g)を得た。極性を上げながらヘキサン/ＥtＯＡｃの混合物により、溶出するシリカゲル(270 g)でのクロマトグラフィーの精製により、所望の生成物８を白色結晶性固体(回収した７aを基に、5.06 g, 70%収率, 80%収率)として得た。 
水相を蒸発させ、乾燥し、出発物質７aを回収した(600 mg, 13 %の回収)。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６６】
９から８aの変換:
室温でＭeＯＨ(15 mL)中、９(340 mg, 1.5 mmol)の溶液に、ＣeＣｌ３・７Ｈ２Ｏ(838 mg, 2.25 mmol, 1.5 等量)を添加した。室温で１時間攪後、ＮaＢＨ4 (68 mg, 1.8 mmol, 1.2 eq)を、少しづつ添加した。該反応を室温で２時間攪拌し、細かい氷で停止した。得られる混合物を室温で０.５時間攪拌し、濃縮した。該残留物を酢酸エチルに入れ、水およびブラインで洗浄し、リン酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。該残留物をシリカゲルでのクロマトグラフ(ヘキサン- EtOAc 5:1 および 1:1)に供し、白色固体として８aを得た。これは前述の物質との同一であった。