【手続補正書】
【提出日】平成19年5月25日(2007.5.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物対象への経粘膜送達のために処方された一つ又はそれより多くの成長ホルモン化合物を含んでなり、該対象への粘膜投与後、一つ又はそれより多くの該成長ホルモン化合物の増進された経粘膜送達を生じ、そして、許容しえない有害な副作用を伴わずに、該対象における成長ホルモン欠乏症の一つ又はそれより多くの症状を軽減するために有効である、安定な医薬組成物。
【請求項２】
一つ又はそれより多くの経粘膜送達増進剤をさらに含んでなる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
該組成物が哺乳動物対象への経鼻粘膜送達のために処方される、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
該組成物が鼻腔内スプレーあるいはパウダーとして処方される、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項５】
該組成物が、粘膜投与後、許容しえない有害な副作用を伴わずに、小児あるいは成人対象における成長ホルモン欠乏症の一つ又はそれより多くの症状を軽減するために有効である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
該組成物が、粘膜投与後、許容しえない有害な副作用を伴わずに、該対象における慢性腎不全あるいは末期腎臓疾患に付随した突発性低身長、ＨＩＶ患者における衰弱あるいは栄養不良、慢性うっ血性心不全、心筋梗塞、先端肥大症、巨人症そして自己免疫疾患の一つ又はそれより多くの症状を軽減するために有効である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
複数の異なった成長ホルモン化合物をさらに含んでなる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
該組成物が、該対象への粘膜投与後、（ｉ）該対象に同等の濃度又は用量の該成長ホルモン化合物を皮下注射した後の、肝門脈又は血漿中の該成長ホルモン化合物のピーク濃度（Ｃｍａｘ）と比較して１５％又はそれ以上である、該対象の肝門脈又は血漿中の該成長ホルモン化合物のピーク濃度；（ｉｉ）該対象に同等の濃度又は用量の該成長ホルモン化合物を皮下注射した後の、肝門脈又は血漿中の成長ホルモンの濃度曲線下面積（ＡＵＣ）と比較して２５％又はそれ以上である、該対象の肝門脈又は血漿中の該成長ホルモン化合物のＡＵＣ；あるいは（ｉｉｉ）約０．１から１．０時間の間の、対象の肝門脈又は血漿中の該成長ホルモンの最大濃度までの時間（ｔｍａｘ）、により特徴付けられる、一つ又はそれより多くの該成長ホルモン化合物の増進された経粘膜送達を生じる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
該組成物が、該対象への粘膜投与後、該対象に同等の濃度又は用量の該成長ホルモン化合物を皮下注射した後の、肝門脈又は血漿中の該成長ホルモン化合物のピーク濃度（Ｃｍａｘ）と比較して２５％又はそれ以上である、該対象の肝門脈又は血漿中の該成長ホルモン化合物のピーク濃度を生じる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
該組成物が、該対象への粘膜投与後、該対象に同等の濃度又は用量の該成長ホルモン化合物を皮下注射した後の、肝門脈又は血漿中の該成長ホルモン化合物のピーク濃度（Ｃｍａｘ）と比較して５０％又はそれ以上である、該対象の肝門脈又は血漿中の該成長ホルモン化合物のピーク濃度を生じる、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
該組成物が、該対象への粘膜投与後、該対象に同等の濃度又は用量の該成長ホルモン化合物を皮下注射した後の、肝門脈又は血漿中の該成長ホルモン化合物の濃度曲線下面積（ＡＵＣ）と比較して２５％又はそれ以上である、該対象の該肝門脈又は血漿中の該成長ホルモン化合物のＡＵＣを生じる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
該組成物が、該対象への粘膜投与後、該対象に同等の濃度又は用量の該成長ホルモン化合物を皮下注射した後の、該肝門脈又は血漿中の該成長ホルモン化合物の濃度曲線下面積（ＡＵＣ）と比較して５０％又はそれ以上である、該対象の該肝門脈又は血漿中の該成長ホルモン化合物のＡＵＣを生じる、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
該組成物が、該対象への粘膜投与後、約０．１から１．０時間の間に、対象の肝門脈又は血漿中の該成長ホルモンの最大濃度までの時間（ｔｍａｘ）を生じる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
該組成物が、該対象への粘膜投与後、約０．２から０．５時間の間に、対象の肝門脈又は血漿中の該成長ホルモンの最大濃度までの時間（ｔｍａｘ）を生じる、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
該組成物が、該対象への粘膜投与後、該対象の血漿中の該成長ホルモン化合物のピーク濃度と比較して１０％又はそれ以上である、該対象の中枢神経系（ＣＮＳ）組織又は液中の該成長ホルモン化合物のピーク濃度を生じる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
該組成物が、該対象への粘膜投与後、該対象の血漿中の該成長ホルモン化合物のピーク濃度と比較して２０％又はそれ以上である、該対象の中枢神経系（ＣＮＳ）組織又は液中の該成長ホルモン化合物のピーク濃度を生じる、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
該組成物が、該対象への粘膜投与後、該対象の血漿中の該成長ホルモン化合物のピーク濃度と比較して４０％又はそれ以上である、該対象の中枢神経系（ＣＮＳ）組織又は液中の該成長ホルモン化合物のピーク濃度を生じる、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
一つ又はそれより多くの該鼻腔内送達剤新剤と組み合わされた、該対象への鼻腔内送達のために処方された該成長ホルモン化合物が、鼻腔内投与後、許容しえない有害な副作用を伴わずに、該対象における成長ホルモン欠乏症の一つ又はそれより多くの症状を軽減するのに有効である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
請求項２に記載の医薬組成物であって、前記経粘膜送達増進剤が：
（ａ）凝集阻害剤；
（ｂ）電荷修飾剤；
（ｃ）ｐＨ制御剤；
（ｄ）分解酵素阻害剤；
（ｅ）粘液溶解又は洗浄剤；
（ｆ）繊毛抑制剤；
（ｇ）（ｉ）界面活性物質、（ｉｉ）胆汁酸塩、（ｉｉ）リン脂質添加剤、混合ミセル、リポソーム又は坦体、（ｉｉｉ）アルコール、（ｉｖ）エナミン、（ｖ）ＮＯ供与化合物、（ｖｉ）長鎖両親和性分子、（ｖｉｉ）小疎水性浸透増進剤、（ｖｉｉｉ）ナトリウム又はサリチル酸誘導体、（ｉｘ）アセト酢酸のグリセロールエステル、（ｘ）シクロデキストリン又はベータ−シクロデキストリン誘導体、（ｘｉ）中鎖脂肪酸、（ｘｉｉ）キレート剤、（ｘｉｉｉ）アミノ酸又はその塩、（ｘｉｖ）Ｎ−アセチルアミノ酸又はその塩、（ｘｖ）選択された膜成分に対する分解性酵素、（ｉｘ）脂肪酸合成の阻害剤、もしくは（ｘ）コレステロール合成の阻害剤から選択される膜浸透増進剤；または（ｘｉ）前記（ｉ）−（ｘ）の膜浸透増進剤の任意の組み合わせ；
（ｈ）上皮接合部生理学の変調剤；
（ｉ）血管拡張剤；
（ｊ）選択的輸送増進剤；そして
（ｋ）成長ホルモンが有効に化合され、会合され、含有され、被包され又は結合されることにより増進された経鼻粘膜送達のための該成長ホルモンの安定化を生じせしめるような、安定化送達媒体、坦体、支持体又は複合体形成種、から選択され、
ここにおいて該一つ又はそれより多くの鼻腔内送達増進剤を伴う該成長ホルモンの製剤が、該対象の血漿中の成長ホルモンの増加した生物学的利用能を提供する、前記医薬組成物。
【請求項２０】
複数の経粘膜送達増進剤をさらに含んでなる、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
一つ又はそれより多くの鼻腔内送達剤を含んでなる、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
複数の鼻腔内送達増進剤をさらに含んでなる、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記の経粘膜送達増進剤が、クエン酸、クエン酸ナトリウム、プロピレングリコール、グリセリン、Ｌ−アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ二ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、水酸化ナトリウム及びこれらの混合物からなる群より選択される、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
一つ又はそれより多くの持続性放出増進剤をさらに含んでなる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
持続性放出増進剤が、成長ホルモンと組み合わされたポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
成長ホルモンがヒト成長ホルモンあるいはその生物学的に活性な類似体、断片又は誘導体である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
該成長ホルモンが、約３０から２５０μｇの間の有効投薬量単位で処方される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
一つ又はそれより多くのステロイド又は副腎皮質ステロイド化合物をさらに含んでなり、該組成物が、粘膜投与後、許容しえない副作用を伴わずに、炎症、鼻刺激、鼻炎あるいはアレルギーの一つ又はそれより多くの症状を軽減するために有効である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
一つ又はそれより多くのステロイド又は副腎皮質ステロイド化合物をさらに含んでなり、該組成物が、粘膜投与後、許容しえない副作用を伴わずに、該対象における自己免疫疾患、ウイルス疾患あるいは成長ホルモン欠乏症の一つ又はそれより多くの症状を軽減するために有効である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
インターフェロン−βをさらに含んでなり、該自己免疫疾患が多発性硬化症であり、そして該組成物がステロイドミオパシーを防止する、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
インシュリン様成長因子（ＩＧＦ）−Ｉをさらに含んでなり、そして該組成物がステロイドミオパシーを防止する、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
約３．０〜６．０の間に調製されたｐＨである、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３３】
約３．０〜５．０の間に調製されたｐＨである、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３４】
約４．０〜５．０の間に調製されたｐＨである、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３５】
約４．０〜４．５の間に調製されたｐＨである、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３６】
該経粘膜送達増進剤が、哺乳動物対象における上皮接合部構造及び／又は生理学を変調することにより粘膜上皮傍細胞輸送を可逆的に増進する透過性化ペプチドであり、ここにおいて、該ペプチドは、接合部接着分子（ＪＡＭ）、オクルディン又はクラウディンから選択される上皮膜接着性タンパク質のホモ型結合を有効に阻害する、請求項２に記載の医薬製剤。
【請求項３７】
成長ホルモン化合物の療法的投与による処置を受け入れ可能な哺乳動物対象における、成長ホルモン欠乏症あるいは状態を処置するあるいは予防するための、
一つ又はそれより多くの経粘膜送達増進剤と組み合わされて、経粘膜送達のために処方された、有効量の一つ又はそれより多くの成長ホルモン化合物を含んでなる医薬組成物であって、
該対象の粘膜表面へ、許容しえない副作用を伴うことなく、該対象における該成長ホルモン欠乏症の一つ又はそれより多くの症状を軽減するために有効な投与計画で投与される、前記医薬組成物。
【請求項３８】
該成長ホルモン化合物が、一つ又はそれより多くの鼻腔内送達増進剤と組み合わされて、該対象へ鼻腔内送達のために処方され、そしてここにおいて、該医薬組成物が、許容しえない副作用を伴うことなく、該対象における該成長ホルモン欠乏症の一つ又はそれより多くの症状を軽減するために鼻腔内で有効な投与計画で使用される、請求項３７に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
該成長ホルモン化合物が、多回投薬量単位キットあるいは該対象による反復自己投与のための容器で提供される、請求項３７に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
該成長ホルモン化合物が、延長された投与期間の間、成長ホルモンの療法的に有効なベースラインレベルを維持するように、日あるいは週単位のスケジュールの間、該対象への該成長ホルモン化合物の多回投与を含む、鼻腔内有効投与計画で繰り返して投与される、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
該成長ホルモン化合物が、８時間から２４時間延長された投与期間の間、成長ホルモンの療法的に有効なベースラインレベルを維持するように、毎日２から６回の間で、鼻製剤で該対象により自己投与される、請求項４０に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
該成長ホルモン化合物が、延長された投与期間の間、成長ホルモンの療法的に有効な上昇したあるいは低下したパルス状レベルを維持するように、日あるいは週単位のスケジュールの間、該対象への該成長ホルモン化合物の多回投与を含む、鼻腔内有効投与計画で繰り返して投与される、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
該成長ホルモン化合物が、８時間から２４時間延長された投与期間の間、成長ホルモンの該療法的に有効な上昇したあるいは低下したパルス状レベルを維持するように、毎日２から６回の間で、鼻製剤で該対象により自己投与される、請求項４２に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
該対象に同等の濃度又は用量の成長ホルモンを皮下注射した後の、肝門脈又は血漿中の成長ホルモンのピーク濃度（Ｃｍａｘ）と比較して２５％又はそれ以上である、該対象の肝門脈又は血漿中の該成長ホルモンのピーク濃度を、粘膜投与後に生じる、請求項３７に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
該対象に同等の濃度又は用量の成長ホルモンを皮下注射した後の、肝門脈又は血漿中の成長ホルモンのピーク濃度（Ｃｍａｘ）と比較して５０％又はそれ以上である、該対象の肝門脈又は血漿中の該成長ホルモンのピーク濃度を、粘膜投与後に生じる、請求項４４に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
該対象に同等の濃度又は用量の成長ホルモンを皮下注射した後の、肝門脈又は血漿中の成長ホルモンの濃度曲線下面積（ＡＵＣ）と比較して２５％又はそれ以上である、該対象の肝門脈又は血漿中の該成長ホルモンのＡＵＣを、粘膜投与後に生じる、請求項３７に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
該対象に同等の濃度又は用量の成長ホルモンを皮下注射した後の、肝門脈又は血漿中の成長ホルモンの濃度曲線下面積（ＡＵＣ）と比較して５０％又はそれ以上である、該対象の肝門脈又は血漿中の該成長ホルモンのＡＵＣを、粘膜投与後に生じる、請求項４６に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
粘膜投与後、約０．１から１．０時間の間で、対象の肝門脈又は血漿中の該成長ホルモンの最大血漿濃度までの時間（ｔｍａｘ）を生じる、請求項３７に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
粘膜投与後、０．２から０．５時間の間で、対象の肝門脈又は血漿中の該成長ホルモンの最大血漿濃度までの時間（ｔｍａｘ）を生じる、請求項４８に記載の医薬組成物。
【請求項５０】
対象の肝門脈又は血漿中の該成長ホルモンのピーク濃度と比較して１０％又はそれ以上である、対象の中枢神経系（ＣＮＳ）組織あるいは液中の該成長ホルモンのピーク濃度を、粘膜投与後に生じる、請求項３７に記載の医薬組成物。
【請求項５１】
対象の肝門脈又は血漿中の該成長ホルモンのピーク濃度と比較して２０％又はそれ以上である、対象の中枢神経系（ＣＮＳ）組織あるいは液中の該成長ホルモンのピーク濃度を、粘膜投与後に生じる、請求項５０に記載の医薬組成物。
【請求項５２】
対象の肝門脈又は血漿中の該成長ホルモンのピーク濃度と比較して４０％又はそれ以上である、対象の中枢神経系（ＣＮＳ）組織あるいは液中の該成長ホルモンのピーク濃度を、粘膜投与後に生じる、請求項５０に記載の医薬組成物。
【請求項５３】
請求項３７に記載の医薬組成物であって、前記経粘膜送達増進剤が：
（ａ）凝集阻害剤；
（ｂ）電荷修飾剤；
（ｃ）ｐＨ制御剤；
（ｄ）分解酵素阻害剤；
（ｅ）粘液溶解又は洗浄剤；
（ｆ）繊毛抑制剤；
（ｇ）（ｉ）界面活性物質、（ｉｉ）胆汁酸塩、（ｉｉ）リン脂質添加剤、混合ミセル、リポソーム又は坦体、（ｉｉｉ）アルコール、（ｉｖ）エナミン、（ｖ）ＮＯ供与化合物、（ｖｉ）長鎖両親和性分子、（ｖｉｉ）小疎水性浸透増進剤、（ｖｉｉｉ）ナトリウム又はサリチル酸誘導体、（ｉｘ）アセト酢酸のグリセロールエステル、（ｘ）シクロデキストリン又はベータ−シクロデキストリン誘導体、（ｘｉ）中鎖脂肪酸、（ｘｉｉ）キレート剤、（ｘｉｉｉ）アミノ酸又はその塩、（ｘｉｖ）Ｎ−アセチルアミノ酸又はその塩、（ｘｖ）選択された膜成分に対する分解性酵素、（ｉｘ）脂肪酸合成の阻害剤、もしくは（ｘ）コレステロール合成の阻害剤から選択される膜浸透増進剤；または（ｘｉ）（ｉ）−（ｘ）の膜浸透増進剤の任意の組み合わせ；
（ｈ）上皮接合部生理学の変調剤；
（ｉ）血管拡張剤；
（ｊ）選択的輸送増進剤；そして
（ｋ）成長ホルモンが有効に化合され、会合され、含有され、被包され又は結合されることにより増進された経鼻粘膜送達のための該成長ホルモンの安定化を生じるような安定化送達媒体、坦体、支持体又は複合体形成種、から選択され、
ここにおいて該一つ又はそれより多くの鼻腔内送達増進剤を伴う該成長ホルモンの製剤が、該対象の血漿中の成長ホルモンの増加した生物学的利用能を提供する、前記医薬組成物。
【請求項５４】
該医薬組成物が、複数の経粘膜送達増進剤をさらに含んでなる、請求項５３に記載の医薬組成物。
【請求項５５】
該医薬組成物が、一つ又はそれより多くの鼻腔内送達増進剤を含んでなる、請求項３７に記載の医薬組成物。
【請求項５６】
該医薬組成物が、複数の鼻腔内送達増進剤を含んでなる、請求項５５に記載の医薬組成物。
【請求項５７】
該経粘膜送達増進剤が、クエン酸、クエン酸ナトリウム、プロピレングリコール、グリセリン、Ｌ−アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ二ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、水酸化ナトリウム及びこれらの混合物からなる群より選択される、請求項３７に記載の方法。
【請求項５８】
該医薬組成物が、一つ又はそれより多くの持続性放出増進剤をさらに含んでなる、請求項３７に記載の医薬組成物。
【請求項５９】
持続性放出増進剤がポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である、請求項５８に記載の医薬組成物。
【請求項６０】
成長ホルモンがヒト成長ホルモンあるいはその生物学的に活性な類似体、断片又は誘導体である、請求項３７に記載の医薬組成物。
【請求項６１】
該成長ホルモンが、約３０から２５０μｇの間の有効投薬量単位で処方される、請求項３７に記載の医薬組成物。
【請求項６２】
許容しえない有害な副作用を伴わずに、小児あるいは成人対象における成長ホルモン欠乏症の一つ又はそれより多くの症状を軽減するために有効である、請求項３７に記載の医薬組成物。
【請求項６３】
許容しえない有害な副作用を伴わずに、該対象における慢性腎不全あるいは末期腎臓疾患に付随した突発性低身長、ＨＩＶ患者における衰弱あるいは栄養不良、慢性うっ血性心不全、心筋梗塞、先端肥大症、巨人症そして自己免疫疾患の一つ又はそれより多くの症状を軽減するために有効である、請求項３７に記載の医薬組成物。
【請求項６４】
複数の異なる成長ホルモン化合物を含んでなる、請求項３７に記載の医薬組成物。
【請求項６５】
次のものを含んでなる経鼻薬剤送達のための医薬キット：
容器中の成長ホルモン及び賦形剤の水溶液；および
該容器へ取り付けられて、そして容器中の成長ホルモン溶液と流動的に連結されている小滴発生アクチュエーター；
であって、ここにおいて、該アクチュエーターが働く時、該アクチュエーターは、アクチュエーターの先端部を通して成長ホルモン溶液のスプレーを生成し、ここにおいて、成長ホルモン溶液の該スプレーは、アクチュエーター先端部から３．０ｃｍの高さで測定した場合、約１．０から約１．４のスプレーパターン楕円率比を有している、前記キット。
【請求項６６】
スプレーが成長ホルモン溶液の小滴を含んでなり、ここにおいて小滴の５％未満は１０μｍ未満のサイズである、請求項６５に記載のキット。
【請求項６７】
スプレーが４０及び２５ｍｍの長軸及び短軸のスプレーパターンを有している、請求項６６に記載のキット。
【請求項６８】
成長ホルモンスプレーが成長ホルモン溶液の小滴を含んでなり、ここにおいて５０％未満の小滴は２６．９μｍ又はそれ未満のサイズである、請求項６６に記載のキット。
【請求項６９】
成長ホルモンスプレーが成長ホルモン溶液の小滴を含んでなり、ここにおいて９０％の小滴は５５．３μｍ又はそれ未満のサイズである、請求項６６に記載のキット。
【請求項７０】
１０％未満の小滴は１２．５μｍ又はそれ未満のサイズである、請求項６６に記載のキット。