【手続補正書】
【提出日】平成19年8月15日(2007.8.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物の水溶解度を分光学的に高処理量で測定する方法であって、前記化合物は水と水性緩衝液に限られた溶解度を有するものであり、該化合物の分子吸光係数の知識または測定は不要である方法であり、
ａ．前記化合物の飽和溶液を調製し、そして不溶解化合物すべてを前記飽和溶液から分離して除去するステップと、
ｂ．沈殿を回避又は抑制する条件の下で、前記化合物の参照溶液を調製するステップと、
ｃ．さらなる希釈をするかまたはしないで前記飽和溶液と前記参照溶液と、前記緩衝液との分光度特性を測定し、ここで緩衝液はブランクとして働くものである、ステップと、
ｄ．前記化合物の水溶解度を決定するため、前記分光度特性を解析するステップと、の各ステップを含む方法。
【請求項２】
前記分光度特性が、紫外線領域分光度測光と、可視光領域分光度測光と、比色法と、光散乱検出と、偏光測定と、旋光測定と、蛍光測定と、円二色性検出とを含むグループから選ばれる、請求項１に記載の方法
【請求項３】
ａ．前記参照溶液を調製するステップが、既知量の前記化合物又は、前記化合物原液を緩衝液に溶解して、沈殿物のない溶液を作るステップであり、
ｂ．前記飽和溶液を調製するステップが、既知量の前記化合物又は、前記化合物を含む原液を緩衝液に溶解して、中に析出物が分散した溶液を作るステップである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記化合物が、ＤＭＳＯ中の原液で与えられ、前記分光度測光特性が紫外線領域吸収度である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
ａ．前記基準溶液を調製するステップが、前記原液をＤＭＳＯと緩衝液とで希釈するステップであり、
ｂ．前記飽和溶液を調製するステップが、前記原液を緩衝液で希釈した後、飽和溶液から沈殿物すべてを分離するステップである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
ａ．前記参照溶液を調製するステップが、１アリコートの前記原液を１９アリコートのＤＭＳＯで希釈し、１アリコートの前記希釈溶液をさらに３アリコートのＤＭＳＯと４００アリコートの緩衝液とで希釈するステップであり、
ｂ．前記飽和溶液を調製するステップが、１アリコートの前記原液を４００アリコートの緩衝液で希釈し、前記希釈溶液が平衡するまで数時間放置し、その後沈殿物すべてを分離するステップであり、
前記方法は、（１）前記参照溶液の吸光度を（２）前記飽和溶液の吸光度に対し、１つまたはそれ以上の波長において比較し、ここで前記溶液の全てが同一ｐＨに調整されるものである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
ａ．前記ブランクが、水性緩衝液を共溶剤で希釈するステップにより調製され、
ｂ．前記参照溶液を調製するステップが、原液をＤＭＳＯ、緩衝液、および共溶剤とで、希釈するステップであり、
ｃ．前記飽和溶液を調製するステップが、原液を緩衝液で希釈するステップであり、
ｄ．さらに前記飽和溶液を共溶剤で希釈するステップである、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
前記共溶剤が、アセトニトリルと、メタノールと、エタノールと、イソプロパノールと、１−プロパノールと、１，４−ジオキサンと、ジメチルホルムアミドと、アセトンと、エチレングリコールと、プロピレングリコールと、ポリエチレングリコール４００と、テトラヒドロフランと、ＤＭＳＯと、それらの混合物と、を含むグループから選ばれる、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記共溶剤が、１−プロパノールである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
ａ．前記ブランクを調製するステップが、１アリコートの前記緩衝液を１アリコートの共溶剤に希釈するステップであり、
ｂ．前記参照溶液を調製するステップが、１アリコートの原液を１９アリコートのＤＭＳＯで希釈し、１アリコートの前記希釈溶液をさらに１５アリコートの前記緩衝液と１５アリコートの共溶剤とで希釈するステップであり、
ｃ．前記飽和溶液を調製するステップが、１アリコートの原液を４００アリコートの緩衝液で希釈し、前記飽和溶液が平衡するまで数時間放置し、その後前記飽和溶液から沈殿物すべてを分離し、前記飽和溶液１アリコートをさらに１アリコートの共溶剤で希釈するステップであり、
前記測定は、前記溶液全てが同一ｐＨに調整されたとき（１）前記参照溶液の吸光度を（２）更に希釈された飽和溶液の吸光度に対し、１つまたはそれ以上の波長において比較するステップを含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
ａ．前記溶解度が、固有水溶解度であり、
ｂ．前記化合物がイオン化され、溶液には異常が存在する前記方法であって、
ここで前記方法は、
ａ．前記飽和溶液の溶解度の対数をｐＨに対しプロットして対数溶解度−ｐＨ曲線を描き、
ｂ．見かけ固有溶解度の対数を示す水平漸近線と前記対数溶解度−ｐＨ曲線の斜方漸近線との交点にｐＨを位置づけることにより前記異常を有する溶液中の前記化合物の見かけｐＫａを求め、
ｃ．前記異常により生起したｐＫａの相違を測定するために前記異常のない緩衝液中の前記化合物のｐＫａを独立に求め、
ｄ．ｐＫａの前記相違を使用して異常の効果を除去して、前記化合物の固有水溶解度を決定する方法からなる請求項１の前記方法。
【請求項１２】
前記異常が、
ａ．自己会合効果と、
ｂ．胆汁酸又はその他の界面活性剤の存在と、
ｃ．シクロデキストリの存在と、
ｄ．カウンターイオンを形成するイオン対の存在と、
ｅ．非イオン化ポリマーの存在と、
ｆ．リン脂質の存在と、
ｇ．ＤＭＳＯの存在と、を含むグループから選ばれた１つ以上の要因により起こされる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
ａ．前記異常がＤＥＭＯの存在により起こされ、
ｂ．異常を有しない緩衝液中の前記化合物の前記ｐＫａが公知の解析手法を用いて決定されるものであって、前記方法は、
ａ．見かけの固有溶解度を示す水平漸近線と前記曲線の斜方漸近線との交点のｐＨを前記対数溶解度−ｐＨ曲線上に位置づけることにより、前記異常を有する前記溶液内の前記化合物の見かけｐＫａを決定し、
ｂ．（１）前記異常を有する溶液中の前記化合物の前記見かけのｐＫａと（２）前記異常を有しない緩衝液中の前記化合物のｐＫａとの相違を決定し、
ｃ．ただし、（１）イオン化酸に関しては、前記相違はゼロよりも大であり、またはイオン化塩基では、前記相違はゼロよりも小さいものとして、イオン化酸または塩基でそれぞれ前記相違を前記見かけの固有溶解度対数へ減算または加算して、前記異常を有しない前記化合物の前記固有の水性溶解度の対数を決定することからなる、前記請求項１２の方法。
【請求項１４】
前記分光度測光特性が、１点以上において決定され、前記点における値が干渉の存在を説明するため補正される請求項１に記載の方法であって、前記補正が、
ａ．前記参照溶液の分光度特性曲線の形状を、飽和溶液内の前記化合物の曲線の形状に対し比較するステップと、
ｂ．前記基準溶液の曲線のうち、飽和溶液内で作られた対応する曲線と異なる部分が、前記飽和溶液に関する前記曲線に対し前記形状が同じである部分より、前記方法に対する影響が少ないとき、加重因数を適用するステップと、
に基づく、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記分光度特性が紫外線吸収である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
試料溶液の紫外線吸収スペクトルを参照溶液の紫外線吸収スペクトルに対し比較して試料溶液の濃度決定に適用される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記緩衝液は、ｐＨ３−１０の範囲にわたる緩衝能力を備え、紫外線吸光度が低い、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記緩衝液が、酢酸と、ＭＥＳと、ＨＥＰＥＳと、硼酸とを含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記緩衝液が、グリコール酸と、ＭＥＳと、ＨＥＰＥＳと、タウリンと、アセトニトリルとを含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
水中と水性緩衝液中とにやや溶解し難い化合物の水性溶解度を高処理量で分光学的に測定するための機器であって、前記化合物の分子吸光係数の入力または測定を必要とせず、
ａ．溶液成分を滴定するための手段と、
ｂ．溶液成分を収集するための手段と、
ｃ．溶液を混合するための手段と、
ｄ．不溶解残渣を溶液から分離するための手段と、
ｅ．溶液のｐＨ値を調節するための手段と、
ｆ．溶液の分光度測光特性を決定するための手段と、
ｇ．前記紫外線吸収スペクトルに関するものを含む計算をおこなうための手段と、を含む機器。
【請求項２１】
水中と緩衝液中とにやや溶解し難い化合物の溶解度測定のための請求項２０の機器であって、前記溶液の分光度測光特性を決定するための手段が、紫外線領域分光光度計と、測定範囲可変分光光度計と、旋光計と、蛍光計と、円二色性検出器と、を含むグループから選ばれる、請求項２０に記載の機器。
【請求項２２】
ｐＨ３−１０の範囲にわたる緩衝能力を備え、紫外線吸光度が低い請求項２２に記載の緩衝液。
【請求項２３】
酢酸ナトリウムと、ＭＥＳ・一水和物と、ＨＥＰＥＳと、硼酸とを含む、請求項２２に記載の緩衝液。
【請求項２４】
グリコール酸と、ＭＥＳ・一水和物と、ＨＥＰＥＳと、タウリンと、アセトニトリルとを含む、請求項２２に記載の緩衝液。
【手続補正２】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図３ａ
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図３ａ】
2003521686.tif 000001
【手続補正３】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図３ｂ
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図３ｂ】
2003521686.tif 000002
【手続補正４】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図４ａ
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図４ａ】
2003521686.tif 000003
【手続補正５】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図４ｂ
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図４ｂ】
2003521686.tif 000004
【手続補正６】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図５】
2003521686.tif 000005