(57)【要約】  本明細書では、転移性去勢抵抗性前立腺癌を有する患者における、アビラテロン酢酸エステル−糖質コルチコイド治療に対する抵抗性及び感受性を検出するための新しいバイオマーカーが開示される。また、アビラテロン酢酸エステル−糖質コルチコイド抵抗性及びアビラテロン酢酸エステル−糖質コルチコイド感受性の転移性去勢抵抗性前立腺癌の診断及び治療方法が提供される。
2019530452.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者におけるアビラテロン酢酸エステル−糖質コルチコイド抵抗性転移性去勢抵抗性前立腺癌を診断及び治療する方法であって、
アビラテロン酢酸エステル及び糖質コルチコイド治療を受けた患者において、該患者の生体サンプル中のＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、ＵＢＥ２Ｃ、又はこれらの任意の組み合わせのレベルが上昇しているときに、該患者がアビラテロン酢酸エステル−糖質コルチコイド抵抗性転移性去勢抵抗性前立腺癌を有すると診断することと、
該診断された患者を、アビラテロン酢酸エステル及び糖質コルチコイド以外の治療薬で、又はアビラテロン酢酸エステル及び糖質コルチコイドに加えて追加の治療薬を組み合わせて、治療することと、を含む、方法。
【請求項２】
患者におけるアビラテロン酢酸エステル−糖質コルチコイド感受性転移性去勢抵抗性前立腺癌を診断及び治療する方法であって、
アビラテロン酢酸エステル及び糖質コルチコイド治療を受けた患者において、該患者の生体サンプル中のＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、ＵＢＥ２Ｃ、又はこれらの任意の組み合わせのレベルが上昇していないときに、該患者がアビラテロン酢酸エステル−糖質コルチコイド感受性転移性去勢抵抗性前立腺癌を有すると診断することと、
該診断された患者を、アビラテロン酢酸エステル及び糖質コルチコイドで治療することと、を含む、方法。
【請求項３】
前記診断の前に、前記患者の生体サンプル中のＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、ＵＢＥ２Ｃ、又はこれらの任意の組み合わせのレベルを検出することを更に含む、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記生体サンプルが循環腫瘍細胞を含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
ＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、又はＵＢＥ２Ｃのレベルが、ＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、又はＵＢＥ２Ｃ  ｍＲＮＡのレベルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記診断の前に、ＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、ＵＢＥ２Ｃ、又はこれらの任意の組み合わせの前記レベルを対照と比較することを更に含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記対照が、前記患者からのＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、ＵＢＥ２Ｃ、又はこれらの任意の組み合わせの以前のレベルを含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記対照が、転移性去勢抵抗性前立腺癌を有さない患者又は患者集団からのＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、ＵＢＥ２Ｃ、又はこれらの任意の組み合わせのレベルを含む、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
転移性去勢抵抗性前立腺癌を有する患者におけるアビラテロン酢酸エステル及び糖質コルチコイド治療に対する抵抗性又は感受性を検出する方法であって、該方法は、
アビラテロン酢酸エステル及び糖質コルチコイド治療を受けた該患者からの生体サンプル中のＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、ＵＢＥ２Ｃ、又はこれらの任意の組み合わせのレベルを判定することを含み、
ＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、ＵＢＥ２Ｃ、又はこれらの任意の組み合わせのレベルの上昇は、アビラテロン酢酸エステル−糖質コルチコイド治療に対する抵抗性の獲得を示し、
ＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、ＵＢＥ２Ｃ、又はこれらの任意の組み合わせのレベルの非上昇は、アビラテロン酢酸エステル−糖質コルチコイド治療に対する感受性を示す、方法。
【請求項１０】
ＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、ＵＢＥ２Ｃ、又はこれらの任意の組み合わせのレベルが、ＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、又はＵＢＥ２Ｃ  ｍＲＮＡのレベルである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記患者が、対照と比較して、ＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、ＵＢＥ２Ｃ、又はこれらの任意の組み合わせのレベル上昇を有するか、又は上昇を有さない、請求項９又は１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記対照が、前記患者からのＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、ＵＢＥ２Ｃ、又はこれらの任意の組み合わせの以前のレベルを含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記対照が、転移性去勢抵抗性前立腺癌を有さない患者又は患者集団におけるＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、ＵＢＥ２Ｃ、又はこれらの任意の組み合わせのレベルを含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
患者における転移性去勢抵抗性前立腺癌を治療する方法であって、
転移性去勢抵抗性前立腺癌を治療するために該患者に対してアビラテロン酢酸エステル及び糖質コルチコイドを投与することを含み、該患者はＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、ＵＢＥ２Ｃ、又はこれらの任意の組み合わせのレベル上昇を有さない、方法。
【請求項１５】
前記患者が、アビラテロン酢酸エステル及び糖質コルチコイド治療を受けていた、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記患者が、ＰＳＭＡのレベル上昇を有さない、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
アビラテロン酢酸エステル及び糖質コルチコイドが、同時投与又は逐次投与される、請求項１４〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
ＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、ＵＢＥ２Ｃ、又はこれらの任意の組み合わせのレベルが、ＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、又はＵＢＥ２Ｃ  ｍＲＮＡのレベルである、請求項１４〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記患者が、対照と比較して、ＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、ＵＢＥ２Ｃ、又はこれらの任意の組み合わせのレベル上昇を有さない、請求項１４〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記対照が、前記患者からのＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、ＵＢＥ２Ｃ、又はこれらの任意の組み合わせの以前のレベルを含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記対照が、転移性去勢抵抗性前立腺癌を有さない患者又は患者集団におけるＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、ＵＢＥ２Ｃ、又はこれらの任意の組み合わせのレベルを含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
患者における転移性去勢抵抗性前立腺癌を治療する方法であって、
転移性去勢抵抗性前立腺癌を治療するために該患者に対してアビラテロン酢酸エステル及び糖質コルチコイドを投与することを含み、該患者はアビラテロン酢酸エステル及び糖質コルチコイド治療を受けたことがあり、かつ、該患者はＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、ＵＢＥ２Ｃ、又はこれらの任意の組み合わせのレベル上昇を有さない、方法。
【請求項２３】
アビラテロン酢酸エステル及び糖質コルチコイドが、同時投与又は逐次投与される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
ＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、ＵＢＥ２Ｃ、又はこれらの任意の組み合わせのレベルが、ＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、又はＵＢＥ２Ｃ  ｍＲＮＡのレベルである、請求項２２又は２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記患者が、対照と比較して、ＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、ＵＢＥ２Ｃ、又はこれらの任意の組み合わせのレベル上昇を有さない、請求項２２〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記対照が、前記患者からのＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、ＵＢＥ２Ｃ、又はこれらの任意の組み合わせの以前のレベルを含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記対照が、転移性去勢抵抗性前立腺癌を有さない患者又は患者集団におけるＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、ＵＢＥ２Ｃ、又はこれらの任意の組み合わせのレベルを含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
転移性去勢抵抗性前立腺癌を有する患者におけるアビラテロン酢酸エステル−糖質コルチコイド治療に対する感受性又は抵抗性獲得を予測する際の、ＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、ＵＢＥ２Ｃ、又はこれらの任意の組み合わせの使用。
【請求項２９】
転移性去勢抵抗性前立腺癌を有する患者におけるアビラテロン酢酸エステル−糖質コルチコイド治療に対する感受性又は抵抗性獲得を予測する際に使用するための、ＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、ＵＢＥ２Ｃ、又はこれらの任意の組み合わせ。
【請求項３０】
前記ＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、ＵＢＥ２Ｃ、又はこれらの任意の組み合わせは、前記患者からの生体サンプルから得られるｍＲＮＡであり、該患者は、アビラテロン酢酸エステル及び糖質コルチコイド治療を受けていた、請求項２８又は２９に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１６年９月３０日出願の米国仮出願第６２／４０２，１９６号の優先権を主張し、参照によりその開示の全体が本書に組み込まれる。
【０００２】
（発明の分野）
本明細書では、患者におけるアビラテロン酢酸エステル−糖質コルチコイド治療抵抗性及びアビラテロン酢酸エステル−糖質コルチコイド治療感受性の転移性去勢抵抗性前立腺癌の診断及び治療の方法、並びに、アビラテロン酢酸エステル−糖質コルチコイド治療に対する抵抗性を患者が獲得したことを診断するためのバイオマーカーが提供される。
【背景技術】
【０００３】
前立腺癌は、米国の男性にとって２番目に最も一般的な癌である。前立腺癌はまた、全人種及びヒスパニック系出身の集団の男性の癌による死亡の主要原因の１つである。２０１０年には、米国において１９６，０３８人の男性が前立腺癌であると診断され、米国において２８，５６０人の男性が前立腺癌により死亡した。人口の高齢化や、食事の西洋化、及び高度な診断技術によって、日本における前立腺癌患者の数は近年増加している。
【０００４】
転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）患者に使用するために、多数の治療薬がＦＤＡによって承認されている。これらの治療選択肢には、ドセタキセル、アビラテロン酢酸エステル、カバジタキセル、エンザルタミド、ミトキサントロン、ラジウム２２３、及びシプロイセル−Ｔが挙げられる。結果として、臨床医及び患者は、多数の治療選択肢及びこれらの薬剤の潜在的なシークエンシングに直面し、臨床的意思決定がより複雑なものになっている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本明細書において開示されるのは、患者におけるアビラテロン酢酸エステル−糖質コルチコイド治療抵抗性転移性去勢抵抗性前立腺癌を診断及び治療する方法であり、この方法は、アビラテロン酢酸エステル及び糖質コルチコイドで治療された患者において、患者の生体サンプル中のＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、ＵＢＥ２Ｃ、又はこれらの任意の組み合わせのレベルが上昇したときに、この患者がアビラテロン酢酸エステル−糖質コルチコイド治療抵抗性転移性去勢抵抗性前立腺癌を有すると診断することと、この診断された患者を、アビラテロン酢酸エステル及び糖質コルチコイド以外の治療薬で、又はアビラテロン酢酸エステル及び糖質コルチコイドと共に追加の治療薬を組み合わせて、治療することと、を含むか、これらからなるか、及び／又はこれらから本質的になる。
【０００６】
更に、患者におけるアビラテロン酢酸エステル−糖質コルチコイド感受性転移性去勢抵抗性前立腺癌を診断及び治療する方法も提供され、この方法は、アビラテロン酢酸エステル及び糖質コルチコイドで治療された患者において、患者の生体サンプル中のＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、ＵＢＥ２Ｃ、又はこれらの任意の組み合わせのレベルが上昇していないときに、この患者がアビラテロン酢酸エステル−糖質コルチコイド治療感受性転移性去勢抵抗性前立腺癌を有すると診断することと、この診断された患者を、治療有効量のアビラテロン酢酸エステル及び治療有効量の糖質コルチコイドで治療することと、を含むか、これらからなるか、及び／又はこれらから本質的になる。
【０００７】
転移性去勢抵抗性前立腺癌を有する患者におけるアビラテロン酢酸エステル−糖質コルチコイド治療に対する抵抗性又は感受性を検出する方法も提供され、この方法は、アビラテロン酢酸エステル及び糖質コルチコイド治療を受けた患者からの生体サンプル中のＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、ＵＢＥ２Ｃ、又はこれらの任意の組み合わせのレベルを判定することを含むか、これらからなるか、及び／又はこれらから本質的になり、ＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、ＵＢＥ２Ｃ、又はこれらの任意の組み合わせのレベルの上昇は、アビラテロン酢酸エステル及び糖質コルチコイド治療に対する抵抗性の獲得を示し、ＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、ＵＢＥ２Ｃ、又はこれらの任意の組み合わせのレベルの非上昇は、アビラテロン酢酸エステル及び糖質コルチコイド治療に対する感受性を示す。
【０００８】
患者における転移性去勢抵抗性前立腺癌を治療する方法が開示され、この方法は、治療有効量のアビラテロン酢酸エステル及び治療有効量の糖質コルチコイドを患者に投与することを含むか、これらからなるか、及び／又はこれらから本質的になり、この患者は、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、ＵＢＥ２Ｃ、又はこれらの任意の組み合わせのレベルの上昇を有さない。
【０００９】
転移性去勢抵抗性前立腺癌を有する患者におけるアビラテロン酢酸エステル及び糖質コルチコイド治療に対する感受性又は抵抗性獲得を予測する際の、ＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、ＵＢＥ２Ｃ、又はこれらの任意の組み合わせの使用も、更に開示される。
【００１０】
開示される方法及び使用において、糖質コルチコイドは、プレドニゾン、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、コルチゾン、又はメチルプレドニゾロンであってもよい。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
発明の概要、並びに以下の発明を実施するための形態は、添付の図面と併せて読むことで、更に理解される。開示の方法を説明する目的で、図面には、本開示の例示的実施形態が示されている。ただし、本方法は、ここに開示されている特定の実施形態に限定されるものではない。図面は、以下のとおりである。
【図１Ａ】ＰＳＭＡのベースライン及びＥＯＴにおける遺伝子発現を示す。
【図１Ｂ】全長アンドロゲン受容体（ＡＲ）及びアンドロゲン受容体変異体（ＡＲＶ）についてのベースライン及びＥＯＴにおける遺伝子発現を示す。発現（％）は、３０人の健康な被験者対照と比較して示される。
【図２Ａ】ベースライン及びＥＯＳ／ＴでのＰＳＭＡ遺伝子発現、及びセカンダリーエンドポイントとの相関を示す。
【図２Ｂ】ベースライン及びＥＯＳ／ＴでのＡＲ及びＡＲＶ遺伝子発現、及びセカンダリーエンドポイントとの相関を示す。アスタリスクは統計的有意性を示す（ｐ＜０．０５）。
【図３Ａ】ベースライン及びＥＯＳ／ＴにおけるＣＴＣ数によるＡＲたんぱく質の発現（ＡＲ＋ＣＴＣ数）を示す。
【図３Ｂ】ベースライン及びＥＯＳ／ＴにおけるＣＴＣ数によるＡＲたんぱく質の発現（ＡＲ−ＣＴＣ数）を示す。接続された線は、組となるサンプルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
開示される方法は、本開示の一部を形成する、添付の図面に関連してなされる以下の詳細な説明を参照することにより、より容易に理解することができる。開示される方法は、本明細書に記載及び／又は図示の特定の方法に限定されないこと、更に、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を例によって説明することのみを目的とし、請求項に記載の方法に限定することを意図しないことを理解されたい。
【００１３】
特別な記述がない限り、動作に関する可能なメカニズム又は形態、あるいは改善の理由についての説明は、説明のみを意図したものである。本開示の方法は、提案されている動作に関するメカニズム又は形態、あるいは改善の理由の是非によって制限されない。
【００１４】
数値の範囲が本明細書で列挙又は確立される場合、この範囲は、その端点、並びにその範囲内の全ての個々の整数及び有理数を含み、更に、これらの端点及び内部整数及び有理数の全ての様々な可能な組み合わせによって形成される、その中のより狭い範囲のそれぞれを含み、それらのより狭い範囲のそれぞれが明示的に列挙されたかのように、記載の範囲内の値のより大きい群の小群を形成する。数値の範囲が、本明細書において記載される値よりも大きいと本明細書に記載される場合、その範囲は有限であり、本明細書に記載される本発明の文脈内で動作可能である値によって、その上限が画定される。数値の範囲が、本明細書において記載される値よりも小さいと本明細書に記載される場合、その範囲は、それにもかかわらず、ゼロでない値によって、その下限が画定される。
【００１５】
範囲はいずれも包括的であり、組み合わせが可能である。値が、先行詞「約」を用いて近似値として表現される場合、その特定の値は、別の実施形態を形成することが理解される。特定の数値に関する言及は、文脈上他に明記されない限り、少なくともその特定の値を含むものとする。
【００１６】
本明細書において、明確性のために、別々の実施形態の文脈において記載される、開示された方法の複数の特徴はまた、単一の実施形態において組み合わせて提供されてもよいことを理解されたい。逆に、簡潔のために単一の実施形態として記載された開示される方法の様々な特徴はまた、別個に、又は任意の下位の組み合わせで提供されてもよい。
【００１７】
以下の略語が、本開示全体を通して使用される：アビラテロン酢酸エステル（ＡＡ）、アビラテロン酢酸エステル＋低用量プレドニゾン（ＡＡ＋Ｐ）、循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）、治療終了（ＥＯＴ）、試験終了（ＥＯＳ）、治療／試験終了（ＥＯＴ／Ｓ）、転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）、全生存期間（ＯＳ）、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、及びＸ線撮影ＰＦＳ（ｒＰＦＳ）。
【００１８】
本明細書で使用するとき、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は複数を含むものとする。
【００１９】
本明細書及び特許請求の範囲を通して本明細書の諸態様に関する様々な用語が使用される。別途記載のない限り、そのような用語には、当該技術分野におけるそれらの通常の意味が与えられるものとする。その他の具体的に定義される用語は、本明細書に提供される定義と一致する様式で解釈されるものとする。
【００２０】
アビラテロン酢酸エステル（「ＡＡ」）又はＺＹＴＩＧＡブランドのアビラテロン酢酸エステルは、睾丸、副腎、及び前立腺腫瘍におけるアンドロゲン合成を遮断する１７ａ−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ（ＣＹＰ１７）阻害剤である。
【００２１】
用語「含む（comprising）」は、用語「から本質的になる（consisting essentially of）」及び「からなる（consisting of）」という用語に包含される例を包含することを意図する。同様に、用語「から本質的になる」は、用語「からなる」によって包含される例を含むことを意図する。
【００２２】
治療終了（ＥＯＴ）、試験終了（ＥＯＳ）、及び治療／試験終了（ＥＯＴ／Ｓ）は、本明細書において互換的に使用される。
【００２３】
本明細書で使用するとき、「治療有効量」とは、患者において任意の治療応答を生成するために決定される治療薬の量を意味する。
【００２４】
本明細書で使用するとき、「治療する」とは、前立腺癌を含む癌の治癒又は寛解のための治療薬の使用を意味する。
【００２５】
開示される方法は、アビラテロン酢酸エステル及び糖質コルチコイド治療を受けた患者における、アビラテロン酢酸エステル−糖質コルチコイド抵抗性、又はアビラテロン酢酸エステル−糖質コルチコイド感受性の、転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）を診断及び／又は治療するために、ＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、ＵＢＥ２Ｃ、又はこれらの任意の組み合わせのｍＲＮＡレベルを利用することができるという発見に基づく。潜在する前立腺癌の診断及び治療におけるこれらのバイオマーカーの使用は、非日常的かつ非従来的である。
【００２６】
アビラテロン酢酸エステル及び糖質コルチコイド治療を受けた患者における、アビラテロン酢酸エステル−糖質コルチコイド抵抗性、又はアビラテロン酢酸エステル−糖質コルチコイド感受性のｍＣＲＰＣを診断する方法は、
アビラテロン酢酸エステル及び糖質コルチコイド治療を受けた患者において、患者の生体サンプル中のＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、ＵＢＥ２Ｃ、又はこれらの任意の組み合わせのレベルが上昇したときに、この患者がアビラテロン酢酸エステル−糖質コルチコイド抵抗性ｍＣＲＰＣを有すると診断すること、又は
患者の生体サンプル中のＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、ＵＢＥ２Ｃ、又はこれらの任意の組み合わせのレベルが上昇していないときに、この患者がアビラテロン酢酸エステル−糖質コルチコイド感受性ｍＣＲＰＣを有すると診断すること、を含む。
【００２７】
いくつかの実施形態では、この糖質コルチコイドはプレドニゾンである。いくつかの実施形態では、この糖質コルチコイドはプレドニゾロンである。いくつかの実施形態では、この糖質コルチコイドはヒドロコルチゾンである。いくつかの実施形態では、この糖質コルチコイドはデキサメタゾンである。いくつかの実施形態では、この糖質コルチコイドはコルチゾンである。いくつかの実施形態では、この糖質コルチコイドはメチルプレドニゾロンである。
【００２８】
いくつかの実施形態では、本方法は更に、診断の前に、患者の生体サンプル中のＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、ＵＢＥ２Ｃ、又はこれらの任意の組み合わせのレベルを検出することを含む。
【００２９】
また、患者における転移性去勢抵抗性前立腺癌の治療方法も開示される。いくつかの実施形態では、本方法は、治療有効量のアビラテロン酢酸エステル及び治療有効量の糖質コルチコイドを患者に投与することを含み、この患者は、ＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、ＵＢＥ２Ｃ、又はこれらの任意の組み合わせのレベルの上昇を有さない。したがって、本方法を使用して、アビラテロン酢酸エステル−糖質コルチコイド感受性ｍＣＲＰＣを有する患者を治療することができる。いくつかの実施形態では、患者における転移性去勢抵抗性前立腺癌の治療方法は、アビラテロン酢酸エステル及び／若しくは糖質コルチコイド以外の治療薬を投与すること、又は、アビラテロン酢酸エステル及び糖質コルチコイドに加え追加の治療薬を患者に投与することを含み、この患者は、ＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、ＵＢＥ２Ｃ、又はこれらの任意の組み合わせのレベル上昇を有する。したがって、本方法を使用して、アビラテロン酢酸エステル−糖質コルチコイド抵抗性ｍＣＲＰＣを有する患者を治療することができる。
【００３０】
本治療方法のいくつかの実施形態では、患者は、アビラテロン酢酸エステル及び糖質コルチコイドの治療を受けている。したがって、ｍＣＲＰＣを治療する本方法は、治療有効量のアビラテロン酢酸エステル及び治療有効量の糖質コルチコイドを、アビラテロン酢酸エステル及び糖質コルチコイド治療を受けた患者に投与することを含み得、この患者は、ＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、ＵＢＥ２Ｃ、又はこれらの任意の組み合わせのレベル上昇を有さない。
【００３１】
本治療方法のいくつかの実施形態では、この糖質コルチコイドはプレドニゾンである。いくつかの実施形態では、この糖質コルチコイドはプレドニゾロンである。いくつかの実施形態では、この糖質コルチコイドはヒドロコルチゾンである。いくつかの実施形態では、この糖質コルチコイドはデキサメタゾンである。いくつかの実施形態では、この糖質コルチコイドはコルチゾンである。いくつかの実施形態では、この糖質コルチコイドはメチルプレドニゾロンである。
【００３２】
本治療方法のいくつかの実施形態では、ＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、ＵＢＥ２Ｃ、又はこれらの任意の組み合わせのレベルとは、ＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、又はＵＢＥ２Ｃ  ｍＲＮＡのレベルである。したがって、本方法は、治療有効量のアビラテロン酢酸エステル及び治療有効量の糖質コルチコイドを患者に投与することを含み、この患者は、ＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、ＵＢＥ２Ｃ、又はこれらの任意の組み合わせのｍＲＮＡレベルの上昇を有さない。ＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、ＵＢＥ２Ｃ、又はこれらの任意の組み合わせのレベルを、対照と比較することができる。したがって、一部の態様では、患者は、対照と比較して、ＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、ＵＢＥ２Ｃ、又はこれらの任意の組み合わせのレベル上昇を有さない。好適な対照としては、その患者のＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、ＵＢＥ２Ｃ、又はこれらの任意の組み合わせの以前のレベル、あるいは、転移性去勢抵抗性前立腺癌を有さない患者又は患者集団におけるＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、ＵＢＥ２Ｃ、又はこれらの任意の組み合わせのレベルが挙げられる。いくつかの態様では、対照レベル（その患者のＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、ＵＢＥ２Ｃ、又はこれらの任意の組み合わせの以前のレベル、あるいは、ｍＣＲＰＣを有さない患者又は患者集団のレベル）は、血液サンプルから得られる。
【００３３】
診断及び治療の方法を組み合わせて、アビラテロン酢酸エステル−糖質コルチコイド抵抗性、又はアビラテロン酢酸エステル−糖質コルチコイド感受性のｍＣＲＰＣを診断及び治療する方法を提供することができる。この方法は、アビラテロン酢酸エステル及び糖質コルチコイド治療を受けた患者に対して行うことができる。患者におけるアビラテロン酢酸エステル−糖質コルチコイド感受性転移性去勢抵抗性前立腺癌を診断及び治療する方法は、
アビラテロン酢酸エステル及び糖質コルチコイド治療を受けた患者において、患者の生体サンプル中のＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、ＵＢＥ２Ｃ、又はこれらの任意の組み合わせのレベルが上昇していないときに、この患者がアビラテロン酢酸エステル−糖質コルチコイド感受性転移性去勢抵抗性前立腺癌を有すると診断することと、
この診断された患者を、治療有効量のアビラテロン酢酸エステル及び治療有効量の糖質コルチコイドで治療することと、を含む。
【００３４】
更に、患者におけるアビラテロン酢酸エステル−糖質コルチコイド抵抗性転移性去勢抵抗性前立腺癌を診断及び治療する方法は、
アビラテロン酢酸エステル及び糖質コルチコイド治療を受けた患者において、患者の生体サンプル中のＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、ＵＢＥ２Ｃ、又はこれらの任意の組み合わせのレベルが上昇しているときに、この患者がアビラテロン酢酸エステル−糖質コルチコイド抵抗性転移性去勢抵抗性前立腺癌を有すると診断することと、
この診断された患者を、アビラテロン酢酸エステル及び糖質コルチコイド以外の治療薬で、又はアビラテロン酢酸エステル及び糖質コルチコイドに加えて追加の治療薬を組み合わせて、治療することと、を含む。
【００３５】
いくつかの実施形態では、アビラテロン酢酸エステル−糖質コルチコイド感受性又はアビラテロン酢酸エステル−糖質コルチコイド抵抗性の転移性去勢抵抗性前立腺癌を診断及び治療する方法は、診断前に、患者の生体サンプル中のＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、ＵＢＥ２Ｃ、又はこれらの任意の組み合わせのレベルを検出することを更に含む。「生体サンプル」とは、ＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、又はＵＢＥ２Ｃのうちの１つ又は２つ以上を含有するか、又はそれを含有し得る、患者からの任意のサンプルを含む。いくつかの実施形態では、この生体サンプルは、循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）を含む。ＣＴＣ上のバイオマーカーの特性付けにより、腫瘍細胞動態の「リアルタイム」での非侵襲性評価が可能になり、これは、新鮮腫瘍生検の採取が標準的ケアの一部ではないため、ｍＣＲＰＣの評価に望ましいものとなり得る。
【００３６】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、又はＵＢＥ２Ｃのレベルは、ＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、又はＵＢＥ２Ｃ  ｍＲＮＡのレベルである。
【００３７】
開示される診断方法、又は、診断及び治療の方法は、診断の前に、ＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、ＵＢＥ２Ｃ、又はこれらの任意の組み合わせのレベルを対照と比較することを更に含み得る。いくつかの実施形態では、例えば、アビラテロン酢酸エステル及び糖質コルチコイド治療を受けた患者における、アビラテロン酢酸エステル−糖質コルチコイド抵抗性、又はアビラテロン酢酸エステル−糖質コルチコイド感受性のｍＣＲＰＣを診断する方法は、
アビラテロン酢酸エステル及び糖質コルチコイド治療を受けた患者からの生体サンプル中のＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、ＵＢＥ２Ｃ、又はこれらの任意の組み合わせのレベルを、対照と比較すること、
患者の生体サンプル中のＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、ＵＢＥ２Ｃ、又はこれらの任意の組み合わせのレベルが上昇しているときに、この患者がアビラテロン酢酸エステル−糖質コルチコイド抵抗性ｍＣＲＰＣを有すると診断すること、あるいは、
患者の生体サンプル中のＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、ＵＢＥ２Ｃ、又はこれらの任意の組み合わせのレベルが上昇していないときに、この患者がアビラテロン酢酸エステル−糖質コルチコイド感受性ｍＣＲＰＣを有すると診断すること、を含む。
【００３８】
この診断方法は更に、診断の前に、アビラテロン酢酸エステル及び糖質コルチコイド治療を受けた患者からの生体サンプル中のＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、ＵＢＥ２Ｃ、又はこれらの任意の組み合わせのレベルを検出することを含み得る。
【００３９】
本開示の方法において、患者の生体サンプル中のＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、ＵＢＥ２Ｃ、又はこれらの任意の組み合わせのｍＲＮＡレベルが上昇しているときに、この患者は、アビラテロン酢酸エステル−糖質コルチコイド抵抗性ｍＣＲＰＣを有すると診断することができる。本開示の方法において、患者の生体サンプル中のＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、ＵＢＥ２Ｃ、又はこれらの任意の組み合わせのｍＲＮＡレベルが上昇していないときに、この患者は、アビラテロン酢酸エステル感受性ｍＣＲＰＣを有すると診断することができる。
【００４０】
いくつかの実施形態では、患者におけるアビラテロン酢酸エステル−糖質コルチコイド感受性ｍＣＲＰＣを診断及び治療する方法は、
アビラテロン酢酸エステル及び糖質コルチコイド治療を受けていた患者からの生体サンプル中のＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、ＵＢＥ２Ｃ、又はこれらの任意の組み合わせのレベルを、対照と比較することと、
患者の生体サンプル中のＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、ＵＢＥ２Ｃ、又はこれらの任意の組み合わせのレベルが上昇していないときに、この患者がアビラテロン酢酸エステル−糖質コルチコイド感受性ｍＣＲＰＣを有すると診断することと、
この診断された患者を、治療有効量のアビラテロン酢酸エステル及び治療有効量の糖質コルチコイドで治療することと、を含む。
【００４１】
他の実施形態では、患者におけるアビラテロン酢酸エステル−糖質コルチコイド抵抗性ｍＣＲＰＣを診断及び治療する方法は、
アビラテロン酢酸エステル及び糖質コルチコイド治療を受けた患者からの生体サンプル中のＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、ＵＢＥ２Ｃ、又はこれらの任意の組み合わせのレベルを、対照と比較することと、
患者の生体サンプル中のＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、ＵＢＥ２Ｃ、又はこれらの任意の組み合わせのレベルが上昇しているときに、この患者がアビラテロン酢酸エステル−糖質コルチコイド抵抗性ｍＣＲＰＣを有すると診断することと、
この診断された患者を、アビラテロン酢酸エステル及び／又は糖質コルチコイド以外の治療薬で、又はアビラテロン酢酸エステル及び糖質コルチコイドに加えて追加の治療薬を組み合わせて、治療することと、を含む。
【００４２】
この診断及び治療方法は更に、比較の前に、アビラテロン酢酸エステル及び糖質コルチコイド治療を受けた患者からの生体サンプル中のＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、ＵＢＥ２Ｃ、又はこれらの任意の組み合わせのレベルを検出することを含み得る。
【００４３】
この対照は、その患者のＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、ＵＢＥ２Ｃ、又はこれらの任意の組み合わせの以前のレベルを含み得る。いくつかの態様では、ＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、ＵＢＥ２Ｃ、又はこれらの任意の組み合わせの以前のレベルは、アビラテロン酢酸エステル及び糖質コルチコイドで治療する前の患者のものである。いくつかの態様では、ＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、ＵＢＥ２Ｃ、又はこれらの任意の組み合わせの以前のレベルは、アビラテロン酢酸エステル及び糖質コルチコイドでの治療中の患者のものである。
【００４４】
この対照は、ｍＣＲＰＣを有さない患者又は患者集団からのＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、ＵＢＥ２Ｃ、又はこれらの任意の組み合わせのレベルを含み得る。
【００４５】
診断された患者を、治療有効量のアビラテロン酢酸エステル及び治療有効量の糖質コルチコイドで治療することには、アビラテロン酢酸エステル及び糖質コルチコイドの同時投与又は逐次投与が含まれ得る。いくつかの実施形態では、アビラテロン酢酸エステル及び糖質コルチコイドは、同時投与される。いくつかの実施形態では、アビラテロン酢酸エステル及び糖質コルチコイドは、いずれかの順序で逐次投与される。
【００４６】
診断された患者を、アビラテロン酢酸エステル及び糖質コルチコイド以外の治療薬で、又はアビラテロン酢酸エステル及び糖質コルチコイドに加えて追加の治療薬を組み合わせて、治療することには、アビラテロン酢酸エステル及び糖質コルチコイドの代わりに、又はそれらに加えて、既知のｍＣＲＰＣ療法で患者を治療することを含み得る。
【００４７】
更に、ｍＣＲＰＣを有する患者におけるアビラテロン酢酸エステル及び糖質コルチコイド治療に対する抵抗性又は感受性を検出する方法が開示され、この方法は、
アビラテロン酢酸エステル及び糖質コルチコイド治療を受けた患者からの生体サンプル中のＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、ＵＢＥ２Ｃ、又はこれらの任意の組み合わせのレベルを判定することを含み、
ＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、ＵＢＥ２Ｃ、又はこれらの任意の組み合わせのレベルの上昇は、アビラテロン酢酸エステル−糖質コルチコイド治療に対する抵抗性の獲得を示し、
ＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、ＵＢＥ２Ｃ、又はこれらの任意の組み合わせのレベルの非上昇は、アビラテロン酢酸エステル−糖質コルチコイド治療に対する感受性を示す。
【００４８】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、ＵＢＥ２Ｃ、又はこれらの任意の組み合わせのレベルとは、ＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、又はＵＢＥ２Ｃ  ｍＲＮＡのレベルである。
【００４９】
抵抗性又は感受性を検出する方法のいくつかの実施形態では、この糖質コルチコイドはプレドニゾンである。いくつかの実施形態では、この糖質コルチコイドはプレドニゾロンである。いくつかの実施形態では、この糖質コルチコイドはヒドロコルチゾンである。いくつかの実施形態では、この糖質コルチコイドはデキサメタゾンである。いくつかの実施形態では、この糖質コルチコイドはコルチゾンである。いくつかの実施形態では、この糖質コルチコイドはメチルプレドニゾロンである。
【００５０】
いくつかの実施形態では、患者は、対照と比較して、ＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、ＵＢＥ２Ｃ、又はこれらの任意の組み合わせのレベル上昇を有するか、又は上昇を有さない。この対照は、その患者のＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、ＵＢＥ２Ｃ、又はこれらの任意の組み合わせの以前のレベルを含み得る。いくつかの態様では、ＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、ＵＢＥ２Ｃ、又はこれらの任意の組み合わせの以前のレベルは、アビラテロン酢酸エステル及び糖質コルチコイドで治療する前の患者のものである。いくつかの態様では、ＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、ＵＢＥ２Ｃ、又はこれらの任意の組み合わせの以前のレベルは、アビラテロン酢酸エステル及び糖質コルチコイドでの治療中の患者のものである。この対照は、ｍＣＲＰＣを有さない患者又は患者集団からのＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、ＵＢＥ２Ｃ、又はこれらの任意の組み合わせのレベルを含み得る。
【００５１】
ｍＣＲＰＣを有する患者におけるアビラテロン酢酸エステル−糖質コルチコイド療法に対する感受性又は抵抗性獲得を予測する際の、ＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、ＵＢＥ２Ｃ、又はこれらの任意の組み合わせの使用も、更に開示される。更に、転移性去勢抵抗性前立腺癌を有する患者におけるアビラテロン酢酸エステル−糖質コルチコイド治療に対する感受性又は抵抗性獲得を予測する際に使用するための、ＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、ＵＢＥ２Ｃ、又はこれらの任意の組み合わせも、提供される。
【００５２】
本開示の使用のいくつかの実施形態では、この糖質コルチコイドはプレドニゾンである。いくつかの実施形態では、この糖質コルチコイドはプレドニゾロンである。いくつかの実施形態では、この糖質コルチコイドはヒドロコルチゾンである。いくつかの実施形態では、この糖質コルチコイドはデキサメタゾンである。いくつかの実施形態では、この糖質コルチコイドはコルチゾンである。いくつかの実施形態では、この糖質コルチコイドはメチルプレドニゾロンである。
【００５３】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、ＵＢＥ２Ｃ、又はこれらの任意の組み合わせは、患者からの生体サンプルから得られるｍＲＮＡであり、この患者は、アビラテロン酢酸エステル及び糖質コルチコイドの投与を受けている。
【００５４】
患者に投与されるアビラテロン酢酸エステルの量は、約２５０〜約１５００ｍｇ／日、約５００〜約１０００ｍｇ／日、約５００ｍｇ／日、約７５０ｍｇ／日又は約１０００ｍｇ／日であり得る。
【００５５】
患者に投与される糖質コルチコイドの量は、約２．５〜約１５ｍｇ／日、約５〜約１０ｍｇ／日、約５ｍｇ／日、約７．５ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日、又は約１２．５ｍｇ／日であり得る。いくつかの実施形態では、例えば、糖質コルチコイドはプレドニゾンであり、投与されるプレドニゾンの量は、約２．５〜約１５ｍｇ／日、約５〜約１０ｍｇ／日、約５ｍｇ／日、約７．５ｍｇ／日、約１０ｍｇ日、又は約１２．５ｍｇ／日である。
【００５６】
いくつかの実施形態では、この糖質コルチコイドは、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、コルチゾン、及びメチルプレドニゾロンであってもよい。プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、コルチゾン、及びメチルプレドニゾロンの量は、約２〜約１０ｍｇ／日、３〜６ｍｇ／日、４ｍｇ／日又は５ｍｇ／日であり得る。
【実施例】
【００５７】
本明細書に開示した実施形態のいくつかを更に説明するために、以下の実施例を提供する。これらの実施例は、例示を目的とするものであって、本開示の実施形態を制限するものではない。
【００５８】
試験計画及び治療
ＪＰＮ−２０１及びＪＰＮ−２０２と呼ばれる２つの第ＩＩ相試験を、日本で実施した。ＪＰＮ−２０１及びＪＰＮ−２０２は、化学療法未経験（ＪＰＮ−２０１）及び化学療法前治療済み（ＪＰＮ−２０２）のｍＣＲＰＣを有する日本人患者における、１日に１０００ｍｇアビラテロン酢酸エステル＋１０ｍｇプレドニゾン（ＡＡ）投与の、非盲検多施設単群第ＩＩ相試験であった。患者には毎日、食事の少なくとも１時間前でかつ食事の少なくとも２時間後の、１０ｐｍまでの任意の時間に、アビラテロン酢酸エステル（１日１回１０００ｍｇ）を経口投与した。加えて、５ｍｇの経口プレドニゾロンを１日２回、併用投与した。疾患の進行又は容認できない毒性が観察されない限り、２８日の投与サイクルを継続した。
【００５９】
プライマリーエンドポイントは、Ｐｒｏｓｔａｔｅ−Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ａｎｔｉｇｅｎ  Ｗｏｒｋｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ（ＰＳＡＷＧ）基準に従って、１２週間の治療によりＰＳＡ応答（すなわち、ＰＳＡのベースラインからの低下が５０％以上）を達成する患者の割合であった。セカンダリーエンドポイントには以下のものが含められた：
−治療期間中のＰＳＡ奏功率（確認又は未確認）、
−全生存期間（ＯＳ）、
−ＰＳＡＷＧ基準に従って定義された進行に基づくＰＳＡ−ＰＦＳ、
−ＲＥＣＩＳＴバージョン１．０によって定義された進行に基づくＸ線撮影ＰＦＳ（ｒＰＦＳ）、及び
−ＰＦＳの変化。
【００６０】
患者は、ＰＳＡレベルが５ｎｇ／ｍＬ以上、かつ、Ｅａｓｔｅｒｎ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｇｒｏｕｐ機能状態（ＥＣＯＧ  ＰＳ）スコアが０又は１であることが求められた。患者は、試験治療が臨床的利益を引き続きもたらすと治験責任医師が判断した場合を除き、疾患の進行又は容認できない毒性が生じるまで、試験治療を受けた。全ての試験参加施設で審査委員会が試験を承認し、ヘルシンキ宣言に従って試験が実施された。患者は全員、試験に参加する旨のインフォームドコンセントを書面で提供した。
【００６１】
バイオマーカー分析
探索的バイオマーカー分析を、ＪＰＮ−２０１及びＪＰＮ−２０２の患者データに対して行って、２つの試験の間のＰＳＡ応答と生存率測定を比較し、ｍＣＲＰＣを有する日本人患者集団合計におけるアビラテロン抵抗性の分子機序を探索することによって、有効性の潜在的な差を探索した。アビラテロンの作用機序、又は前立腺癌の発達及び進行に関連するいくつかのバイオマーカーを、この分析で評価した（表１）。
【００６２】
【表１】
2019530452.tif 000003
ａＣＴＣは５以上又は５未満に階級化された。
ｂＡＲ核たんぱく質発現はＣＴＣ  １０％未満又は１０％以上に二分化した。
ｃＡＲたんぱく質発現の決定は、ＡＲたんぱく質発現検出用のフィコエリスリン標識モノクローナル抗体を有するＣｅｌｌＳｅａｒｃｈ（登録商標）ＣＸＣキットを用いて行われた。
ｄ評価された追加のｍＲＮＡバイオマーカー（ＡＲ  ＦＬ、ＡＲスプライス変異体、ＫＬＫ３（ＰＳＡ）、ＰＳＭＡ、ＣＹＰ１７、ＩＦＩＨ１、ＣＤＨ１を含む）は、正常な健常患者から確立されたカットオフ値に基づいて、陽性又は陰性発現として二分化した（正常な健常患者からの血液サンプルにおける最大発現をカットオフとした）。
ベースラインはＣ１Ｄ１として定義される。
ＡＲ（アンドロゲン受容体）；ＣＴＣ（循環腫瘍細胞）；Ｃ２Ｄ１（サイクル２、１日目）；ＥＯＴ（治療終了）。
【００６３】
ベースライン及び試験終了又は進行時に得られた臨床的転帰と共にバイオマーカーの同定及び関連付けを、各試験において評価し、試験にわたって比較した。臨床的エンドポイントを伴うバイオマーカーの相関分析を、最初に試験プライマリーエンドポイントで行った。正の相関関係が見つかった場合、セカンダリーエンドポイントの更なる相関分析を実施した。アビラテロン治療に応答しなかった患者のサブセットの分子特性を、良好な応答を有する患者と比較して評価し、アビラテロン治療に対する抵抗性と相関するバイオマーカープロファイルを特定した。
【００６４】
表１に示す様々な時点で、試験患者からサンプルを採取した。サイクル１の１日目（ベースライン）からサイクル４及び治療終了（ＥＯＴ）までにわたって、ＣＴＣ計数のために血液サンプル（１０ｍＬ）を採取した。サイクル１の１日目（ベースライン）及び治療終了（ＥＯＴ）に、ＡＲたんぱく質発現の判定のために、追加の血液サンプルを採取した。ＲＮＡの分析のため、ベースライン及びＥＯＴに、ＥＤＴＡ血液サンプルを採取した。
【００６５】
ＣＴＣ計数
ＣＴＣ計数は、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（ＣＲＳ）検査機関（Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，ＬＬＣ，Ｈｕｎｔｉｎｇｄｏｎ  Ｖａｌｌｅｙ，ＰＡ）で行った。ＣＴＣ数は、製造業者の指示に従って、ＣｅｌｌＳｅａｒｃｈ（登録商標）ＣＴＣキット（カタログ番号７９００００１）を使用して決定した。サンプルはＣｅｌｌＴｒａｃｋｓ（登録商標）ＡｕｔｏＰｒｅｐ（登録商標）システムで処理し、ＣｅｌｌＴｒａｃｋｓ（登録商標）Ａｎａｌｙｚｅｒ  ＩＩで分析した。
【００６６】
ＡＲたんぱく質発現
ＡＲたんぱく質発現分析（ＣＴＣ核染色）は、製造業者の指示に従って、ＣｅｌｌＳｅａｒｃｈ（登録商標）ＣＸＣキット（カタログ番号７９０００１７）を用いてＣＲＳ検査機関で行った。ＡＲたんぱく質発現を検出するために、フィコエリスリン標識モノクローナル抗体でＣＴＣを染色した。ＡＲマーカー試薬なしで処理されたＬＮＣａＰ細胞でスパイクした正常血液（バックグラウンド対照）と、ＡＲマーカー試薬を含む正常血液（陽性対照）を使用して、それぞれ、フィコエリスリンチャネル内のバックグラウンドシグナルと、試薬の対照とを確立した。
【００６７】
遺伝子発現分析
所定のＲＮＡ群からのｍＲＮＡバイオマーカーの遺伝子発現アッセイパネルを、定量的ＲＴ−ＰＣＲを使用して開発した。バイオマーカー分析を、単一マーカー分析として実施した。正常ドナー血液にスパイクされた前立腺モデル細胞株（ＬＮＣａＰ）（細胞０、１０、５０、１００個）を用いて、ＡＲ完全長（ＡＲ  ＦＬ）及びリガンド結合ドメインが欠落しているＡＲスプライシング変異体（ＡＲＶ１、ＡＲＶ７、及びＡＲＶ５６７）、ＧＡＰＤＨ及びＲＰＬ１９（ユニバーサル対照）、ＰＳＭＡ、ＣＤＨ１、ＩＦＩＨ１、ＮＰＹ、ＵＢＥ２Ｃ、及びＡＣＡＤＬを検出するための、アッセイが開発された。
【００６８】
臨床試験患者からの血液サンプルを採取し、ＲＮＡサンプル調製のために、ヤンセンファーマ株式会社（日本）の契約施設に輸送した。ＲＮＡは、製造業者の指示に従って、Ｑｉａｇｅｎ  ＲＮｅａｓｙ（登録商標）Ｐｌｕｓ  Ｍｉｃｒｏキット（カタログ番号７４０３４）を使用して臨床試験患者からの冷凍細胞可溶化サンプルから抽出した後、製造業者の指示に従って、ＲＮＡアーゼ阻害剤と共に高容量ｃＤＮＡ逆転写キット（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号４３６８８１４）を使用して、ｃＤＮＡ合成を行った。製造業者の指示に従って、Ｔａｑｍａｎ  Ｐｒｅ−ａｍｐマスターミックス（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号４３９１１２８）を使用して事前増幅を行った後、ＡＢＩ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）Ｔａｑｍａｎプライマー／プローブ対を使用してＰＣＲ分析を行った。ＲＰＬ１９（ハウスキーピング遺伝子、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：６１４３）を用いてＲＮＡサンプルを分析及び正規化し、遺伝子発現陽性は、健常対照（５９サンプル）において観察される最大発現よりも高い遺伝子発現を有するものとして定義された（すなわち、非ｍＣＲＰＣの患者において観察された最大発現よりも高いｍＲＮＡ発現が、遺伝子発現陽性と見なされた）。
【００６９】
患者
患者９５人（ＪＰＮ−２０１において化学療法未経験者４８人、及びＪＰＮ−２０２において化学療法前治療済み４７人）が試験に参加し、両方の試験で治療された。バイオマーカー分析には、臨床的エンドポイントの少なくとも１つのデータを有し、かつ評価可能なバイオマーカーデータを有する、試験で治療を受けた全ての患者が含まれた（表２）。ＪＰＮ−２０１及びＪＰＮ−２０２の全ての患者が、バイオマーカー分析データセットについて適格であった。バイオマーカーは、以下の計画された基準に基づいて分析から除外された：
−ＣＴＣたんぱく質発現で、ＣＴＣサンプルについて評価可能なＣＴＣが３つ未満であるものは、評価不能であると見なされ、分析から除外された。
−全てのＣＴＣ  ｍＲＮＡバイオマーカーについて、ＧＡＰＤＨ又はＰＳＡ測定値のいずれかが陰性である場合、サンプルは、試験した全てのｍＲＮＡバイオマーカーについて評価不能であると見なされ、分析から除外された。
【００７０】
【表２】
2019530452.tif 000004
ａ更に５９人の健常な患者対照サンプルも、ｍＲＮＡバイオマーカー分析に利用可能であった。
【００７１】
治療の中止をもたらした重篤な有害事象が生じた患者のデータは、分析から除去した。以下に、治療に留まった患者の分析が提供される。
【００７２】
二群対応マクネマー検定を使用して、ベースラインからＥＯＴへの二分化分類されたバイオマーカーの変化の相関を評価し、二群対応ウィルコクソン順位和検定を使用して、ベースラインからＥＯＴへの連続的なバイオマーカーの変化を評価した。ＪＰＮ−２０１及びＪＰＮ−２０２試験において、バイオマーカーと、臨床的応答によるバイオマーカーの変化の相関分析を、組み合わせて分析し、並びにそれぞれの試験で個別に分析した。ロジスティック回帰又はフィッシャーの正確確率検定を使用して、ベースライン又はＥＯＴにおけるバイオマーカーレベルと臨床的エンドポイントとの相関を評価し、又は、ベースラインからのＥＯＴにおけるバイオマーカーレベルの変化とＰＳＡ応答との相関を評価した。ＣＴＣ数は、患者間のＣＴＣの変動を補正するために、臨床的転帰との遺伝子発現相関分析に含められた。ＣＴＣ数補正を伴うコックス比例ハザードモデルを使用して、事象エンドポイント、全生存期間、ｒＰＦＳ、及びＰＳＡベースのＰＦＳに対する経時的なバイオマーカーレベルの相関を評価した。ＣＴＣの補正を用いて、事象エンドポイントに対する経時的な生存分析を実施した。全ての分析について、未調整のＰ値が報告された。
【００７３】
治療効果、バイオマーカー発現のＥＯＴ対ベースラインを、以下の表３に示す。
【００７４】
【表３】
2019530452.tif 000005
遺伝子発現は、健常対照において観察された最大レベルを使用して、二分化した。
行中にベースレベル、列中にＥＯＴレベル。ｐ値は、未調整ｐ値である。
【００７５】
ベースラインからＥＯＴ／ＥＯＳへの遺伝子発現の変化を分析し、関心対象遺伝子の結果を図１Ａ、図１Ｂ、及び表３に示す。ＰＳＭＡ発現を有する患者の割合は、総合試験分析においてＥＯＴでベースラインよりも高かった（６９％対４８％、Ｐ＝０．００３、図１Ａ）。ＡＲ  ＦＬ発現を有する患者の割合は、ベースラインからの有意な変化は観察されなかった（５２％対５０％、Ｐ＝１．０）。ＡＲＶ１発現及びＡＲＶ７発現を有する患者は、ＥＯＴでベースラインよりも高かった（それぞれ４０％対１０％、及び４８％対２６％、Ｐ＜０．０１）（図１Ｂ）。ＡＲＶ５６７のベースライン及びＥＯＴ発現は、患者サンプルの大部分において検出できなかった（データは図示せず）。
【００７６】
ベースラインのバイオマーカーと臨床的応答及び抵抗性との相関を評価した。表４は、ベースラインにおける主要有効性結果（ＰＳＡ応答）を示し、表５はＥＯＴにおけるＰＳＡ応答を示す。
【００７７】
【表４】
2019530452.tif 000006
ａＰＳＡ応答は、１２週間でＰＳＡの５０％以上の低下として定義される。
ｂ遺伝子発現は、含まれるＣＴＣ数に関係なく、全てのＲＮＡサンプルが、健常対照において観察された最大レベルを使用して遺伝子ごとに二分化された。
列方向にパーセンテージとして頻度が示されている。
Ｐ値は、フィッシャーの正確確率検定に基づく。
【００７８】
【表５】
2019530452.tif 000007
ａＰＳＡ応答は、１２週間でＰＳＡの５０％以上の低下として定義される。
ｂ遺伝子発現は、含まれるＣＴＣ数に関係なく、全てのＲＮＡサンプルが、健常対照において観察された最大レベルを使用して遺伝子ごとに二分化された。
ｃ全ＡＲ発現は、ＡＲＶ１、ＡＲＶ７、又はＡＲＶ５６７のいずれか１つの発現陽性として定義される。
列方向にパーセンテージとして頻度が示されている。
Ｐ値は、フィッシャーの正確確率検定に基づく。
【００７９】
プライマリーエンドポイントとの遺伝子発現の相関に関して、ベースライン及びＥＯＴのＰＳＭＡ発現は、より低いＰＳＡ応答率に相関する（ベースライン：ＰＳＭＡ＋で３０％、ＰＳＭＡ−で６３％、Ｐ＝０．０１、ＥＯＴ：ＰＳＭＡ＋で３１％、ＰＳＭＡ−で７５％、Ｐ＝０．０１）。ベースライン及びＥＯＴのＡＲ  ＦＬ発現は、ＰＳＡ応答に有意な影響を及ぼさなかった（それぞれ、ＡＲ  ＦＬ＋で３７％、ＡＲ  ＦＬ−で５８％、Ｐ＝０．１０、並びに、ＡＲ  ＦＬ＋で４３％、ＡＲ  ＦＬ−で４８％、Ｐ＝０．７９）。ベースラインＡＲＶ１又はＡＲＶ７発現は、ＰＳＡ応答に有意な影響を及ぼさなかった（ＡＲＶ１＋で４０％、ＡＲＶ１−で４８％、Ｐ＝０．７４、ＡＲＶ７＋で４４％、ＡＲＶ７−で４７％、Ｐ＝１．０）。ＥＯＴのＡＲＶ７発現は、より低いＰＳＡ応答に相関していた（ＡＲＶ７＋で２９％、ＡＲＶ７−で６２％、Ｐ≦０．０２）。陽性ＥＯＴ  ＮＰＹ発現は、より低いＰＳＡ応答率に相関していた（応答者２２％対非応答者５９％、ｐ＝０．０１１）。
【００８０】
バイオマーカー分析のために採取されたベースライン患者サンプルのうち、４４％は、ＣＴＣが５以上であった（表６）。ベースラインＣＴＣが５以上の患者のうち、３４％〜５４％が治療時においてＣＴＣが５未満に変わり、２０％がＥＯＴ／ＥＯＳにおいてＣＴＣが５未満を維持した。ベースラインＣＴＣが５未満のサンプルの多くは（ベースラインで５６％）、治療時に５未満を維持し（８９〜９４％）、これは進行まで維持された（ＥＯＴ／ＥＯＳに４１％）。
【００８１】
【表６】
2019530452.tif 000008
【００８２】
セカンダリーエンドポイントとの遺伝子発現相関に関して（図２Ａ及び図２Ｂ）、ベースラインＰＳＭＡ発現は、より短いｒＰＦＳ、ＰＦＳ、及びＯＳに相関していた（ＨＲ、２．３、３．２、及び４．９、それぞれＰ＜０．０５）（図２Ａ）。ＥＯＴのＰＳＭＡ発現は、より短いＰＦＳに相関していた（ＨＲ、３．１、Ｐ＝０．０４）（図２Ａ）。ベースラインのＡＲ  ＦＬ発現は、より短いＰＦＳに相関し（ＨＲ、２．５、Ｐ＝０．００４）、より短いｒＰＦＳに相関していた（ＨＲ、１．７７、Ｐ＝０．０４８、図２Ｂ）。ＥＯＴのＡＲ  ＦＬ発現とｒＰＦＳ、ＰＦＳ、又はＯＳとの間の有意な相関のエビデンスはないことが観察された（ＨＲ、１．４６、Ｐ＝０．２５；ＨＲ、１．９０、Ｐ＝０．０６；及びＨＲ、０．６３、Ｐ＝０．３２）（図２Ｂ）。ベースラインのＡＲＶ７発現は、ｒＰＦＳ、ＰＦＳ、又はＯＳとの有意な相関を示さず、一方、ＥＯＴのＡＲＶ７発現は、より短いＰＦＳのみと有意な相関を示した（ＨＲ、２．７、Ｐ＝０．０１、図２Ｂ）。ＣＤＨ１のＥＯＴ発現は、より短いＰＦＳ（ＨＲ、２．３２、Ｐ＝０．０４）と相関し、またＩＦＩＨ１は、より短いｒＰＦＳと相関していた（ＨＲ、４．５４、Ｐ＝０．０６）（表７）。ＵＢＥ２Ｃ（増殖マーカー）の陽性ＥＯＴ発現は、より短いＯＳ（ＨＲ、３．７０、Ｐ＝０．０３）と相関し、ＡＣＡＤＬ（アンドロゲン関連脂肪酸β−酸化酵素）は、より短いＰＦＳ（ＨＲ、２．４８、Ｐ＝０．０２）と相関していた（表７）。
【００８３】
【表７】
2019530452.tif 000009
ａ評価された遺伝子は、正常な健常被験者から確立されたカットオフに基づいて、陽性又は陰性発現として二分化された。
ｂＰ値は、フィッシャーの正確確率検定に基づく。
【００８４】
総合試験分析において、ＥＯＴ対ベースラインで、ＡＲたんぱく質発現の有意な変化は観察されなかった（表８）。また、ＡＲ＋及びＡＲ−ＣＴＣの絶対値計数において、有意な変化はなかった（ベースライン対ＥＯＴ）。ＡＲ  ＦＬ＋遺伝子発現とＡＲ＋たんぱく質発現（表９）との間の不一致が観察された。ＡＲ＋ＣＴＣを有する１８人の患者サンプルのうち１６人（８９％）が、ＡＲ  ＦＬ＋であり、ＡＲ−ＣＴＣを有する１２人の患者サンプルのうち１０人（８３％）が、ＡＲ  ＦＬ＋であった。陽性ベースライン及びＥＯＴ  ＡＲ発現は、ＰＳＡ応答に有意な影響を及ぼさなかった（それぞれ、ＡＲ＋で３７％、ＡＲ−で３６％、Ｐ＝１．０、ＡＲ＋で３６％、ＡＲ−で３７％、Ｐ＝１．０）（表９）。ベースラインとＥＯＴのいずれのＡＲ発現も、臨床的セカンダリーエンドポイントとの有意な相関はなかった（Ｐ＞０．０５）。しかしながら、ベースラインＡＲ発現の、ＡＡ＋プレドニゾン治療患者におけるｒＰＦＳの改善との相関の傾向が観察された（ＨＲ、０．５６、Ｐ＝０．１７、表１０）。
【００８５】
【表８】
2019530452.tif 000010
ａＡＲたんぱく質発現は、ＣＴＣが１０％未満（陰性）又は１０％以上（陽性）として二分化した。対になっていない発現データが含まれる。
ｂＰ値は、二群対応ウィルコクソン順位和検定に基づく。
【００８６】
【表９】
2019530452.tif 000011
ａ評価された遺伝子は、正常な健常被験者から確立されたカットオフに基づいて、陽性又は陰性発現として二分化された。
ｂＡＲたんぱく質発現は、ＣＴＣが１０％未満（陰性）又は１０％以上（陽性）として二分化した。ＣＴＣが５未満の患者は分析から除去した。
【００８７】
【表１０】
2019530452.tif 000012
ａＡＲたんぱく質発現はＣＴＣ  １０％未満又は１０％以上に二分化した。ＣＴＣが５を超える患者は分析から除去した。
ｂＰ値は、ＣＴＣを共変数としたコックス比例ハザードに基づく。
【００８８】
考察
バイオマーカーを用いる戦略の全体的な目標は、日本人患者のｍＣＲＰＣにおけるＡＡ＋プレドニゾンに対する感受性又は抵抗性に相関するバイオマーカープロファイルを特定することであった。ＡＡ＋プレドニゾン抵抗性が生じた後の治療選択は困難であるが、この分析は、バイオマーカーガイドを提供して、その分子プロファイルに基づいて特定の患者に対する最適な治療を選択することができる。このバイオマーカー分析はまた、包括的なＡＲ軸中心のＣＴＣバイオマーカー試験を実施するための実現可能なアプローチを提供し、ＣＴＣにおけるＡＲ及びそのスプライス変異体を評価するための方法を初めて確立するという点で、臨床診療においてより広範な影響を有する。
【００８９】
ベースライン及びＥＯＴのＰＳＭＡ発現が、ｍＣＲＰＣ患者における転帰不良に相関する潜在的バイオマーカーとして特定された。組み合わせたｍＣＲＰＣ患者集団と化学療法未経験患者の非応答者において、陽性ＰＳＭＡ発現がより高頻度で検出された。加えて、陽性ベースラインＰＳＭＡ発現とより短いＰＦＳ及びｒＰＦＳとの間の相関が、化学療法未経験患者で観察された。バイオマーカーとしてのＰＳＭＡ発現は、ＡＡ＋プレドニゾン後の治療意思決定に関連性があり、ｍＣＲＰＣを有する患者、特に、化学療法を受けたことのない患者に関する治療戦略の設計に関連性がある。
【００９０】
ＥＯＴ  ＡＲＶ７発現は、より低いＰＳＡ応答に相関しており（ＡＲＶ７＋で２９％、ＡＲＶ７−で６２％、Ｐ≦０．０２）、またより短いＰＦＳに相関しているが（ＨＲ、２．７、Ｐ＝０．０１）、ＡＲＶ７のベースライン発現は臨床的転帰との相関を示さなかった。ＣＴＣにおける陽性ＡＲ核染色、又は野生型ＡＲ若しくはＡＲスプライス変異体の発現は、ＰＳＡ応答との相関を示さず、このことは、ＡＡ及びＡＲシグナル伝達経路の不均一性に対する一次的抵抗性メカニズムの存在を示唆した。これらの結果は、去勢抵抗性前立腺癌患者のＡＲＶ７発現が、アビラテロンに対する抵抗性に相関し得ることを報告した最近の報告と矛盾する（Ａｎｔｏｎａｒａｋｉｓ  Ｅ．Ｓ．、ｅｔ  ａｌ．ＡＲ−Ｖ７  ａｎｄ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  ｅｎｚａｌｕｔａｍｉｄｅ  ａｎｄ  ａｂｉｒａｔｅｒｏｎｅ  ｉｎ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１４；３７１：１０２８〜１０３８；Ｑｕ  Ｆ、ｅｔ  ａｌ．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＡＲ−Ｖ７  ａｎｄ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ａｎｔｉｇｅｎ  ＲＮＡ  ｌｅｖｅｌｓ  ｉｎ  ｂｌｏｏｄ  ｗｉｔｈ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  ａｂｉｒａｔｅｒｏｎｅ  ａｃｅｔａｔｅ  ａｎｄ  ｅｎｚａｌｕｔａｍｉｄｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｉｎ  ｍｅｎ  ｗｉｔｈ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ．ＣＩｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２０１７；２３：７２６〜３４；Ｄｅｌ  Ｒｅ  Ｍ．、ｅｔ  ａｌ．Ｔｈｅ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｐｌｉｃｅ  ｖａｒｉａｎｔ  ７  ｉｎ  ｐｌａｓｍａ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｅｘｏｓｏｍａｌ  ＲＮＡ  ｓｔｒｏｎｇｌｙ  ｐｒｅｄｉｃｔｓ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  ｈｏｒｍｏｎａｌ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ  ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｅｕｒ  Ｕｒｏｌ  ２０１７；７１：６８０〜７；ａｎｄ  Ｔｏｄｅｎｈｏｆｅｒ  Ｔ、ｅｔ  ａｌ．ＡＲ−Ｖ７  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｓ  ｉｎ  ｗｈｏｌｅ  ｂｌｏｏｄ  ＲＮＡ  ｏｆ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  ｃａｓｔｒａｔｉｏｎ  ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｏｒｒｅｌａｔｅ  ｗｉｔｈ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  ａｂｉｒａｔｅｒｏｎｅ  ａｃｅｔａｔｅ．Ｊ  Ｕｒｏｌ  ２０１７；１９７：１３５〜４２）。アビラテロン酢酸エステルの投与を受けている患者の中で、ＡＲＶ７陽性患者は、ＡＲＶ７陰性患者よりも低いＰＳＡ応答率（０％対６８％、ｐ＝０．００４）、より短いＰＳＡ−ＰＦＳ（中央値、１．３か月対未到達、ｐ＜０．００１）、臨床的又はＸ線撮影の進行がない生存（中央値、２．３か月対未到達、ｐ＜０．００１）、並びに全生存期間（中央値、１０．６か月対未到達、ｐ＝０．００６）を有していた。血液中のベースラインの高いＡＲＶ７発現も、ｍＣＲＰＣを有するＡＡ治療患者において不良なＯＳ転帰を予測することが報告された。血漿由来エクソソームからの新しいＲＮＡ抽出方法を評価した試験では、ＡＲＶ７＋参加者のベースラインでのＯＳは、ＡＡ又はエンザルタミドで治療を受けたＣＲＰＣのＡＲＶ７−患者に比べて、有意に短かった（８か月対未到達、Ｐ＜０．００１）。しかしなが��、ＣＲＰＣ患者の特定のサブグループは、ＣＴＴＣのＡＲＶ７スプライス変異体の検出にもかかわらず、ＡＡ＋プレドニゾン及び／又はエンザルタミドから利益を得ることができることも示されている（Ｂｅｒｎｅｍａｎｎ  Ｃ、ｅｔ  ａｌ．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ＡＲ−Ｖ７  ｉｎ  ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ  ｔｕｍｏｕｒ  ｃｅｌｌｓ  ｄｏｅｓ  ｎｏｔ  ｐｒｅｃｌｕｄｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  ｎｅｘｔ  ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｄｅｐｒｉｖａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｃａｓｔｒａｔｉｏｎ  ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ．Ｅｕｒ  Ｕｒｏｌ  ２０１７；７１：１〜３）。２つの試験を組み合わせた場合に、ＰＳＡ応答者よりもＰＳＡ非応答者において、陽性ＰＳＭＡ発現を有する患者のより高い頻度が観察された。
【００９１】
ｍＲＮＡとたんぱく質ＡＲ発現との間の不一致が観察され、これらのバイオマーカーと臨床的転帰との間の相関分析が観察された。この分析では、ｍＲＮＡアッセイは、たんぱく質アッセイよりも高い感度を有すると見られる。ベースラインＡＲ  ＦＬ発現は、臨床的転帰の悪化と相関していた。特に、ＡＡ＋プレドニゾン治療患者におけるより短いＰＦＳと有意な相関を示した（ＨＲ、２．５、Ｐ＝０．００４）。一方、ベースラインＡＲたんぱく質発現は、改善された臨床的転帰の傾向を示し、具体的には改善されたｒＰＦＳの傾向を示した（ＨＲ、０．５６、Ｐ＝０．１７）。この分析における患者におけるＡＲ  ＦＬの発現は、ＡＲ発現とは相関しなかったため、これらの結果における不一致は、ＡＡ＋プレドニゾンの臨床的利益に対するＡＲ発現の依存性によるものであり得る。ＡＡは、遺伝子（例えば、ＩＦＩＨ１、ＣＤＨ１）の発現を抑制し、典型的には、ドセタキセル抵抗性腫瘍において減少した。これらの遺伝子は、２つのＣＲＰＣ細胞株（２２）におけるドセタキセルに対する抵抗性についての探索的マイクロアレイ分析によって特定された。上皮細胞接着分子ＣＤＨ１は、上皮間葉移行プロセスに関連し、一方、ＩＦＩＨ１は、抗ウイルス細胞応答（２２）に関連している。
【００９２】
結論
ベースライン及びＥＯＴのＰＳＭＡの頻度が高いことは、より不良な転帰（すなわち、ｍＣＲＰＣ患者、特に化学療法未経験患者について、ＡＡに対する抵抗バイオマーカー）に相関していた。ベースライン及びＥＯＴのＡＲＶ７は、転帰との弱い相関を示した。ＮＰＹ、ＵＢＥ２Ｃ、及びＡＣＡＤＬのＥＯＴ発現は、不良な転帰と相関していた。ＡＡは、遺伝子ＩＦＩＨ１及びＣＤＨ１の発現を抑制し、典型的には、ドセタキセル抵抗性腫瘍において減少した。
【００９３】
当業者であれば、本発明の好ましい実施形態に対して、多数の変更及び修正を加えることができ、そのような変更及び修正を、本発明の趣旨を逸脱しない範囲内で行うことができることを理解するであろう。したがって、添付の特許請求の範囲は、本発明の真の趣旨及び範囲に含まれる、そのような等価的な変形の全てを網羅することが意図されている。
【００９４】
本明細書に引用又は記載されている各特許、特許出願、及び刊行物の開示は、その全文において本明細書に参考として組み込まれる。
【００９５】
実施形態
以下の実施形態のリストは、前述の明細書に置き換え又は取って代わるものではなく、補完することを意図している。
【００９６】
実施形態１．患者におけるアビラテロン酢酸エステル−糖質コルチコイド抵抗性転移性去勢抵抗性前立腺癌を診断及び治療する方法であって、
アビラテロン酢酸エステル及び糖質コルチコイド治療を受けた患者において、患者の生体サンプル中のＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、ＵＢＥ２Ｃ、又はこれらの任意の組み合わせのレベルが上昇しているときに、患者がアビラテロン酢酸エステル−糖質コルチコイド抵抗性転移性去勢抵抗性前立腺癌を有すると診断することと、
診断された患者を、アビラテロン酢酸エステル及び糖質コルチコイド以外の治療薬の治療有効量で、又はアビラテロン酢酸エステル及び糖質コルチコイドに加えて追加の治療薬の治療有効量を組み合わせて、治療することと、を含む、方法。
【００９７】
実施形態２．患者におけるアビラテロン酢酸エステル−糖質コルチコイド感受性転移性去勢抵抗性前立腺癌を診断及び治療する方法であって、
アビラテロン酢酸エステル及び糖質コルチコイド治療を受けた患者において、患者の生体サンプル中のＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、ＵＢＥ２Ｃ、又はこれらの任意の組み合わせのレベルが上昇していないときに、患者がアビラテロン酢酸エステル−糖質コルチコイド感受性転移性去勢抵抗性前立腺癌を有すると診断することと、
診断された患者を、治療有効量のアビラテロン酢酸エステル及び糖質コルチコイドで治療することと、を含む、方法。
【００９８】
実施形態３．診断の前に、患者の生体サンプル中のＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、ＵＢＥ２Ｃ、又はこれらの任意の組み合わせのレベルを検出することを更に含む、実施形態１又は２に記載の方法。
【００９９】
実施形態４．生体サンプルが循環腫瘍細胞を含む、実施形態３に記載の方法。
【０１００】
実施形態５．ＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、又はＵＢＥ２Ｃのレベルが、ＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、又はＵＢＥ２Ｃ  ｍＲＮＡのレベルである、実施形態１〜４のいずれか一つに記載の方法。
【０１０１】
実施形態６．診断の前に、ＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、ＵＢＥ２Ｃ、又はこれらの任意の組み合わせのレベルを対照と比較することを更に含む、実施形態１〜５のいずれか一つに記載の方法。
【０１０２】
実施形態７．対照が、患者からのＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、ＵＢＥ２Ｃ、又はこれらの任意の組み合わせの以前のレベルを含む、実施形態６に記載の方法。
【０１０３】
実施形態８．対照が、転移性去勢抵抗性前立腺癌を有さない患者又は患者集団からのＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、ＵＢＥ２Ｃ、又はこれらの任意の組み合わせのレベルを含む、実施形態６に記載の方法。
【０１０４】
実施形態９．転移性去勢抵抗性前立腺癌を有する患者におけるアビラテロン酢酸エステル及び糖質コルチコイド治療に対する抵抗性又は感受性を検出する方法であって、方法は、
アビラテロン酢酸エステル及び糖質コルチコイド治療を受けた患者からの生体サンプル中のＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、ＵＢＥ２Ｃ、又はこれらの任意の組み合わせのレベルを判定することを含み、
ＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、ＵＢＥ２Ｃ、又はこれらの任意の組み合わせのレベルの上昇は、アビラテロン酢酸エステル−糖質コルチコイド治療に対する抵抗性の獲得を示し、
ＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、ＵＢＥ２Ｃ、又はこれらの任意の組み合わせのレベルの非上昇は、アビラテロン酢酸エステル−糖質コルチコイド治療に対する感受性を示す、方法。
【０１０５】
実施形態１０．ＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、ＵＢＥ２Ｃ、又はこれらの任意の組み合わせのレベルが、ＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、又はＵＢＥ２Ｃ  ｍＲＮＡのレベルである、実施形態９に記載の方法。
【０１０６】
実施形態１１．患者が、対照と比較して、ＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、ＵＢＥ２Ｃ、又はこれらの任意の組み合わせのレベル上昇を有するか、又は上昇を有さない、実施形態９又は１０に記載の方法。
【０１０７】
実施形態１２．対照が、患者からのＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、ＵＢＥ２Ｃ、又はこれらの任意の組み合わせの以前のレベルを含む、実施形態１１に記載の方法。
【０１０８】
実施形態１３．対照が、転移性去勢抵抗性前立腺癌を有さない患者又は患者集団におけるＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、ＵＢＥ２Ｃ、又はこれらの任意の組み合わせのレベルを含む、実施形態１１に記載の方法。
【０１０９】
実施形態１４．転移性去勢抵抗性前立腺癌を治療する方法であって、
治療有効量のアビラテロン酢酸エステル及び治療有効量の糖質コルチコイドを、ｍＣＲＰＣ患者に投与することを含み、患者は、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、ＵＢＥ２Ｃ、又はこれらの任意の組み合わせのレベルの上昇を有さない、方法。
【０１１０】
実施形態１５．患者が、アビラテロン酢酸エステル及び糖質コルチコイド治療を受けていた、実施形態１４に記載の方法。
【０１１１】
実施形態１６．患者が、ＰＳＭＡのレベル上昇を有さない、実施形態１５に記載の方法。
【０１１２】
実施形態１７．アビラテロン酢酸エステル及び糖質コルチコイドが、同時投与又は逐次投与される、実施形態１４〜１６のいずれか一つに記載の方法。
【０１１３】
実施形態１８．ＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、ＵＢＥ２Ｃ、又はこれらの任意の組み合わせのレベルが、ＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、又はＵＢＥ２Ｃ  ｍＲＮＡのレベルである、実施形態１４〜１７のいずれか一つに記載の方法。
【０１１４】
実施形態１９．患者が、対照と比較して、ＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、ＵＢＥ２Ｃ、又はこれらの任意の組み合わせのレベル上昇を有さない、実施形態１４〜１８のいずれか一つに記載の方法。
【０１１５】
実施形態２０．対照が、患者からのＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、ＵＢＥ２Ｃ、又はこれらの任意の組み合わせの以前のレベルを含む、実施形態１９に記載の方法。
【０１１６】
実施形態２１．対照が、転移性去勢抵抗性前立腺癌を有さない患者又は患者集団におけるＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、ＵＢＥ２Ｃ、又はこれらの任意の組み合わせのレベルを含む、実施形態２０に記載の方法。
【０１１７】
実施形態２２．転移性去勢抵抗性前立腺癌を治療する方法であって、
治療有効量のアビラテロン酢酸エステル及び治療有効量の糖質コルチコイドを、アビラテロン酢酸エステル及び糖質コルチコイド治療を受けた患者に投与することを含み、患者は、ＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、ＵＢＥ２Ｃ、又はこれらの任意の組み合わせのレベル上昇を有さない、方法。
【０１１８】
実施形態２３．アビラテロン酢酸エステル及び糖質コルチコイドが、同時投与又は逐次投与される、実施形態２２に記載の方法。
【０１１９】
実施形態２４．ＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、ＵＢＥ２Ｃ、又はこれらの任意の組み合わせのレベルが、ＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、又はＵＢＥ２Ｃ  ｍＲＮＡのレベルである、実施形態２２又は２３に記載の方法。
【０１２０】
実施形態２５．患者が、対照と比較して、ＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、ＵＢＥ２Ｃ、又はこれらの任意の組み合わせのレベル上昇を有さない、実施形態２２〜２４のいずれか一つに記載の方法。
【０１２１】
実施形態２６．対照が、患者からのＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、ＵＢＥ２Ｃ、又はこれらの任意の組み合わせの以前のレベルを含む、実施形態２５に記載の方法。
【０１２２】
実施形態２７．対照が、転移性去勢抵抗性前立腺癌を有さない患者又は患者集団におけるＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、ＵＢＥ２Ｃ、又はこれらの任意の組み合わせのレベルを含む、実施形態２５に記載の方法。
【０１２３】
実施形態２８．転移性去勢抵抗性前立腺癌を治療する方法であって、
ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、ＵＢＥ２Ｃ、又はこれらの任意の組み合わせのレベル上昇を有さない患者に、治療有効量のアビラテロン酢酸エステル及び治療有効量の糖質コルチコイドを投与して、転移性去勢抵抗性前立腺癌を治療する、方法。
【０１２４】
実施形態２９．患者が、アビラテロン酢酸エステル及び糖質コルチコイド治療を受けていた、実施形態２８に記載の方法。
【０１２５】
実施形態３０．患者が、ＰＳＭＡのレベル上昇を有さない、実施形態２９に記載の方法。
【０１２６】
実施形態３１．アビラテロン酢酸エステル及び糖質コルチコイドが、同時投与又は逐次投与される、実施形態２８〜３０のいずれか一つに記載の方法。
【０１２７】
実施形態３２．ＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、ＵＢＥ２Ｃ、又はこれらの任意の組み合わせのレベルが、ＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、又はＵＢＥ２Ｃ  ｍＲＮＡのレベルである、実施形態２８〜３１のいずれか一つに記載の方法。
【０１２８】
実施形態３３．患者が、対照と比較して、ＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、ＵＢＥ２Ｃ、又はこれらの任意の組み合わせのレベル上昇を有さない、実施形態２８〜３２のいずれか一つに記載の方法。
【０１２９】
実施形態３４．対照が、患者からのＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、ＵＢＥ２Ｃ、又はこれらの任意の組み合わせの以前のレベルを含む、実施形態３３に記載の方法。
【０１３０】
実施形態３５．対照が、転移性去勢抵抗性前立腺癌を有さない患者又は患者集団におけるＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、ＵＢＥ２Ｃ、又はこれらの任意の組み合わせのレベルを含む、実施形態３４に記載の方法。
【０１３１】
実施形態３６．転移性去勢抵抗性前立腺癌を治療する方法であって、
ＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、ＵＢＥ２Ｃ、又はこれらの任意の組み合わせのレベル上昇を有さない患者に、治療有効量のアビラテロン酢酸エステル及び治療有効量の糖質コルチコイドを投与して、転移性去勢抵抗性前立腺癌を治療する、方法。
【０１３２】
実施形態３７．アビラテロン酢酸エステル及び糖質コルチコイドが、同時投与又は逐次投与される、実施形態３６に記載の方法。
【０１３３】
実施形態３８．ＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、ＵＢＥ２Ｃ、又はこれらの任意の組み合わせのレベルが、ＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、又はＵＢＥ２Ｃ  ｍＲＮＡのレベルである、実施形態３６又は３７に記載の方法。
【０１３４】
実施形態３９．患者が、対照と比較して、ＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、ＵＢＥ２Ｃ、又はこれらの任意の組み合わせのレベル上昇を有さない、実施形態３６〜３８のいずれか一つに記載の方法。
【０１３５】
実施形態４０．対照が、患者からのＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、ＵＢＥ２Ｃ、又はこれらの任意の組み合わせの以前のレベルを含む、実施形態３９に記載の方法。
【０１３６】
実施形態４１．対照が、転移性去勢抵抗性前立腺癌を有さない患者又は患者集団におけるＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、ＵＢＥ２Ｃ、又はこれらの任意の組み合わせのレベルを含む、実施形態４０に記載の方法。
【０１３７】
実施形態４２．転移性去勢抵抗性前立腺癌を有する患者におけるアビラテロン酢酸エステル−糖質コルチコイド治療に対する感受性又は抵抗性獲得を予測する際の、ＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、ＵＢＥ２Ｃ、又はこれらの任意の組み合わせの使用。
【０１３８】
実施形態４３．転移性去勢抵抗性前立腺癌を有する患者におけるアビラテロン酢酸エステル−糖質コルチコイド治療に対する感受性又は抵抗性獲得を予測する際に使用するための、ＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、ＵＢＥ２Ｃ、又はこれらの任意の組み合わせ。
【０１３９】
実施形態４４．ＰＳＭＡ、ＡＣＡＤＬ、ＮＰＹ、ＵＢＥ２Ｃ、又はこれらの任意の組み合わせは、患者からの生体サンプルから得られるｍＲＮＡであり、患者は、アビラテロン酢酸エステル及び糖質コルチコイド治療を受けていた、実施形態４２又は４３に記載の使用。
【０１４０】
実施形態４５．糖質コルチコイドが、プレドニゾン、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、コルチゾン、又はメチルプレドニゾロンである、実施形態１〜４１のいずれか一つに記載の方法、又は実施形態４２〜４４のいずれか一つに記載の使用。
【図１Ａ】
2019530452.tif 000013
【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【国際調査報告】
2019530452.tif 000019
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2019530452.tif 000021