【手続補正書】
【提出日】平成19年9月26日(2007.9.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
インスリン抵抗性改善薬と組み合わせて投与することを特徴とする、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤を含む、ＩＧＦ１Ｒ阻害に応答する腫瘍の治療剤。
【請求項２】
該インスリン抵抗性改善薬をＩＧＦ１Ｒ阻害剤の投与前に投与することを特徴とする、請求項１の治療剤。
【請求項３】
該腫瘍が、乳房、肺、卵巣、または大腸の腫瘍である、請求項１の治療剤。
【請求項４】
該インスリン抵抗性改善薬が、ＰＰＡＲαアゴニスト、ＰＰＡＲγアゴニストまたはＰＰＡＲデュアルアゴニストである、請求項１の治療剤。
【請求項５】
インスリン抵抗性改善薬が、ビグアニドまたはグリタゾンである、請求項１の治療剤。
【請求項６】
インスリン抵抗性改善薬が、メトホルミンである、請求項１の治療剤。
【請求項７】
該ＩＧＦ１Ｒ阻害剤が、式Ｉ：
【化１】
2007507552.tif 000001
［式中、
Ｘは、Ｎ、Ｃまたは直接結合であり；
Ｙは、ＯまたはＳであり；
Ｗは、Ｎ、Ｃ、Ｏ、またはＳであり；但し、Ｗが、ＯまたはＳであるなら、Ｒ9は存在せず；
Ｒ1は、Ｈ、アルキル、またはアルコキシであり；
Ｒ2およびＲ9は、独立して、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、アミノ、−ＯＲ60、−ＮＯ2、−ＯＨ、−ＳＲ60、−ＮＲ60Ｒ61、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ60、−ＣＯ2Ｒ60、−ＣＯＮＲ60Ｒ61、ＯＣＯＮＲ60Ｒ61、−ＮＲ62ＣＯＮＲ60Ｒ61、−ＮＲ60ＳＯ2Ｒ61、−ＳＯ2ＮＲ60Ｒ61、−ＳＯ2Ｒ63、−Ｃ（ＮＲ62）ＮＲ60Ｒ61、−Ｃ（ＮＲ62）−モルホリン、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）2−Ｒ60、−ＮＲ60Ｒ61−（ＣＨ2）nＯＲ60、−（ＣＨ2）nＮＲ60Ｒ61、−（ＣＨ2）nＳＲ60、−（ＣＨ2）nアリール、−（ＣＨ2）nヘテロアリール、または−（ＣＨ2）nヘテロシクロアルキルであり、ｎは、１〜３であって；
Ｒ4は、Ｈ、ハロ、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ5は、Ｈ、アルキル、ハロ、またはアリールであり；
Ｒ6、Ｒ7、およびＲ8は、各々独立して、−ＮＨ−Ｚ−アリールまたは−ＮＨ−Ｚ−ヘテロアリールであり、Ｚは、Ｃ1−Ｃ4アルキル、アルケニル、またはアルキニルであって；Ｚは、適宜１またはそれ以上のヒドロキシ、チオール、アルコキシ、チオアルコキシ、アミノ、ハロ、ＮＲ60ＳＯ2Ｒ61基を有し；Ｚは、適宜ＣＯ、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＲ60、ＣＮＮＲ60、ＣＮＮＣＯＲ60およびＣＮＮＳＯ2Ｒ60からなる群から選択される１またはそれ以上の基を結合していてもよく；
Ｒ60、Ｒ61、Ｒ62、およびＲ63は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、およびアルキル−Ｒ25からなる群から選択され；
Ｒ25は、水素、アルケニル、ヒドロキシ、チオール、アルコキシ、チオアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ハロ、スルホキシ、スルホニル、−ＮＲ30ＣＯＯＲ31、−ＮＲ30Ｃ（Ｏ）Ｒ31、−ＮＲ30ＳＯ2Ｒ31、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ30Ｒ31、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであって；
Ｒ30およびＲ31は、独立して、水素、アルキル、またはシクロアルキルである］
で示される化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、その医薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグまたは溶媒和物である、請求項１の治療剤。
【請求項８】
Ｗが、Ｎであり；
Ｘが、ＣＨであり；
Ｒ2、Ｒ4、Ｒ7およびＲ8が、Ｈであり；
Ｒ3が、置換または非置換のヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ6が、−ＮＨ−Ｚ−アリールまたは−ＮＨ−Ｚ−ヘテロアリールである
請求項７の治療剤。
【請求項９】
該アリールがフェニルである、請求項８の治療剤。
【請求項１０】
該ヘテロアリールがピリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリルまたはトリアゾリルである、請求項８の治療剤。
【請求項１１】
Ｒ3がモルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、またはピペリジニルである、請求項８の治療剤。
【請求項１２】
該ＩＧＦ１Ｒ阻害剤が、
（±）−４−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−（６−イミダゾール−１−イル−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（Ｓ）−４−［２−（３−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ］−３−（６−イミダゾール−１−イル−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（±）−４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−（６−イミダゾール−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（Ｓ）−４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−（４−メチル−６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（Ｓ）−２−［４−（２−｛４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝−７−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−アセトアミド 二塩酸塩；
（Ｓ）−４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−｛４−メチル−６−［４−（２−メチルスルファニルエチル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン 二塩酸塩；
（Ｓ）−４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−［４−メチル−６−（３Ｒ−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン 二塩酸塩；および
（Ｓ）−４−［２−（３−クロロフェニル）−２−メトキシエチルアミノ］−３−｛６−［４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン
からなる群から選択される、請求項１の治療剤。
【請求項１３】
該ＩＧＦ１Ｒ阻害剤が、式：
【化２】
2007507552.tif 000002
［式中、
ｎは、０〜４であり；
Ｒaは、アルキル、置換されたアルキル、−Ｃ（Ｏ）ｐＲ70、アミノールアルキルアミノ、−ＳＯ2Ｒ71、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはアルコキシアルコキシアルキルであり；ｐが、１または２であり；Ｒ70およびＲ71が、アルキルまたは置換されたアルキルであって；Ｒbが、アルキルまたは置換されたアルキルである］
で示される化合物である、請求項７の治療剤。
【請求項１４】
Ｒaが、Ｈ、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、フルオロアルキル、メトキシアルキル、アセチル、メトキシアルキルカルボキシル、ジメチルアミノカルボニルアルキル、メチルスルホニル、シクロアルキルカルボニル、モルホリニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、またはテトラヒドロフラニルである、請求項１３の治療剤。
【請求項１５】
該インスリン抵抗性改善薬が、メトホルミンである、請求項１２の治療剤。
【請求項１６】
該インスリン抵抗性改善薬が、メトホルミンである、請求項１３の治療剤。
【請求項１７】
インスリン抵抗性改善薬を含む、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤が誘発する高血糖の予防剤。
【請求項１８】
該インスリン抵抗性改善薬が、メトホルミンである、請求項１７の予防剤。
【請求項１９】
該インスリン抵抗性改善薬が、メトホルミンであって、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤が、（Ｓ）−４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−（４−メチル−６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンである、請求項７の治療剤。