(57)【要約】  本発明は、併用療法を用いて癌を処置するための治療合剤及び方法に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
合剤であって、
（ｉ）有効量のＣＤ２０拮抗薬と、
（ｉｉ）ヒトの形質細胞様樹状細胞、骨髄樹状細胞、もしくはＮＫ細胞、またはそれらの組み合わせを活性化することができる、有効量の免疫療法薬と、
を含む、合剤。
【請求項２】
前記ＣＤ２０拮抗薬がＣＤ２０結合性拮抗薬である、請求項１に記載の合剤。
【請求項３】
前記ＣＤ２０結合性拮抗薬が抗体である、請求項２に記載の合剤。
【請求項４】
前記ＣＤ２０結合性拮抗薬がリツキシマブ、オファツムマブ、ベルツズマブ、オクレリズマブ、ＡＭＥ−１３３ｖ、ＰＲＯ１３１９２１、ＧＡ１０１、イブリツモマブ  チウキセタン、トシツモマブまたはＴＲＵ−０１５である、請求項３に記載の合剤。
【請求項５】
前記免疫療法薬が、式（Ｉ）〜（ＸＩＸｂ）のいずれか１つの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の合剤。
【請求項６】
前記免疫療法薬が、式（Ｉ）：
【化１】
2019501196.tif 000052
〔ここで、破線は、結合、または結合の不在を表し；
Ｘは、Ｓまたは―ＮＲ１であり、Ｒ１は、―Ｗ０―Ｗ１―Ｗ２―Ｗ３―Ｗ４であり、
Ｗ０は、結合、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシまたは―アルキル−Ｓ−アルキル−−であり、
Ｗ１は、結合、−−Ｏ−−または―ＮＲ２−−であり、Ｒ２は水素、アルキルまたはアルケニルであり、
Ｗ２は、結合、−−Ｏ−−、−−Ｃ（Ｏ）−−、−−Ｃ（Ｓ）−−または―Ｓ（Ｏ）２―であり、
Ｗ３は、結合、−−ＮＲ３−−であり、Ｒ３は水素、アルキルまたはアルケニルであり、
Ｗ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、その各々は場合によって、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−−ＮＨ２、ニトロ、−−アルキル−ヒドロキシル、−−アルキル−アリール、−−アルキル−ヘテロアリール、−−アルキル−ヘテロシクリル、−−Ｏ−Ｒ４、−−Ｏ−アルキル−Ｒ４、−−アルキル−Ｏ−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−−Ｓ−Ｒ４、−−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、−−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、−−アルキル−Ｓ−Ｒ４、−−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、−−ＮＨＲ４、−−ＮＲ４Ｒ４、−−ＮＨ−アルキル−Ｒ４、ハロゲン、−−ＣＮ、−−ＮＯ２及び―ＳＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、Ｒ４は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、−−アルキル−ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはハロアルキルであり；
Ｚは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、その各々は場合によって、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−−Ｎ（Ｒ５）２、−−アルコキシ−アルキル、−−アルコキシ−アルケニル、−−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）２、アリール、ヘテロアリール、−−ＣＯ−アリール及び―ＣＯ−ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、各Ｒ５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、−−アルキル−アリールまたは―アルキル−ヘテロアリールであり；
Ｒは、水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、その各々は場合によって、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−−ＮＨ２、ニトロ、−−アルキル−ヒドロキシル、−−アルキル−アリール、−−アルキル−ヘテロアリール、−−アルキル−ヘテロシクリル、−−Ｏ−Ｒ４、−−Ｏ−アルキル−Ｒ４、−−アルキル−Ｏ−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ４、−−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−−Ｓ−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ４、−−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、−−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、−−アルキル−Ｓ−Ｒ４、−−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、−−ＮＨＲ４、−−ＮＲ４Ｒ４、−−ＮＨ−アルキル−Ｒ４、ハロゲン、−−ＣＮ及び―ＳＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、Ｒ４は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、−−アルキル−ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはハロアルキルであり；
ｎは０、１、２、３または４であり；
Ｙは、―ＮＲ６Ｒ７、―ＣＲ６Ｒ７Ｒ８または―アルキル−ＮＨ２であり、その各々は場合によって、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−−ＮＨ２、ハロゲン、−−Ｎ（Ｒ５）２、−−アルコキシ−アルキル、−−アルコキシ−アルケニル、−−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）２、アリール、ヘテロアリール、−−ＣＯ−アリール及び―ＣＯ−ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、−−アルキル−ヒドロキシル、−−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、−−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９または―アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９であり、各Ｒ５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、−−アルキル−アリールまたは―アルキル−ヘテロアリールであり、Ｒ９は、水素、アルキル、アルケニル、ハロゲンまたはハロアルキルであり；
場合によってＸとＺとが一緒に（５〜９）員環を形成していてもよい。〕
の構造を有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の合剤。
【請求項７】
前記免疫療法薬が、２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、４−アミノ−２−（エトキシメチル）−ａ，ａ−ジ−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノール、１−（４−アミノ−２−エチルアミノメチルイミダゾ−［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル−］メタンスルホンアミド、４−アミノ−２−エトキシメチル−ａａ−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノール、４−アミノ−ａａ−ジメチル−２−メトキシエチル−１ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノール、１−｛２−［３−（ベンジルオキシ）プロポキシ］エチル｝−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブチル］−ｎ’−ブチルウレア、Ｎ１−［２−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）エチル］−２−アミノ−４−メチルペンタンアミド、Ｎ−（２−｛２−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチル）−ｎ’−フェニルウレア、１−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、１−｛４−［（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル］ブチル｝−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、Ｎ−（２−｛２−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチル）−ｎ’−シクロヘキシルウレア、Ｎ−｛３−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロピル｝−ｎ’−（３−シアノフェニル）チオウレア、Ｎ−［３−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２，２−ジメチルプロピル］ベンズアミド、２−ブチル−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、Ｎ−｛２−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝−２−エトキシアセトアミド、１−［４−アミノ−２−エトキシメチル−７−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール、１−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール、Ｎ−｛３−［４−アミノ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−（メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド、１−［４−アミノ−７−（５−ヒドロキシメチルピリジン−３−イル）−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール、３−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロパン−１，２−ジオール、１−［２−（４−アミノ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］−３−プロピルウレア、１−［２−（４−アミノ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］−３−シクロペンチルウレア、１−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル］−２−（エトキシメチル）−７−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、４−［４−アミノ−２−エトキシメチル−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド、２−エトキシメチル−Ｎ１−イソプロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１，４−ジアミン、１−［４−アミノ−２−エチル−７−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミド及びＮ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブチル］−ｎ’−シクロヘキシルウレアからなる群から選択される化合物である、請求項６に記載の合剤。
【請求項８】
前記免疫療法薬が、式（ＩＩ）：
【化２】
2019501196.tif 000053
〔ここで、Ｖは―ＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６及びＲ７の各々は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、−−アルキル−ヒドロキシル、−−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、−−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９または―アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９であり、Ｒ９は、水素、アルキル、アルケニル、ハロゲンまたはハロアルキルであり；
Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルであり、その各々は場合によって、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、−−Ｎ（Ｒ５）２、−−アルコキシ−アルキル、−−アルコキシ−アルケニル、−−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）２、アリール、ヘテロアリール、−−ＣＯ−アリール及び―ＣＯ−ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、各Ｒ５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、−−アルキル−アリールまたは―アルキル−ヘテロアリールである。〕
の構造を有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の合剤。
【請求項９】
前記合剤が、癌または腫瘍の再発に対する全身保護効果を提供することができる、請求項１〜８のいずれか１項に記載の合剤。
【請求項１０】
有効量の付加的治療剤をさらに含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の合剤。
【請求項１１】
前記付加的治療剤が抗癌剤である、請求項１０に記載の合剤。
【請求項１２】
前記抗癌剤が、代謝拮抗薬、トポイソメラーゼＩ及びＩＩの阻害剤、アルキル化剤、微小管阻害剤、抗アンドロゲン剤、ＧＮＲｈ調節薬またはそれらの混合物である、請求項１１に記載の合剤。
【請求項１３】
前記付加的治療剤が、タモキシフェン、ラロキシフェン、アナストロゾール、エキサメスタン、レトロゾール、イマタニブ、パクリタキセル、シクロホスファミド、ロバスタチン、ミノシン、ゲムシタビン、シタラビン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、ドセタキセル、ゴセレリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、テニポシド  エトポシド、ゲムシタビン、エポチロン、ビノレルビン、カンプトテシン、ダウノルビシン、アクチノマイシンＤ、ミトキサントロン、アクリジン、ドキソルビシン、エピルビシンまたはイダルビシンからなる群から選択される化学療法剤である、請求項１０に記載の合剤。
【請求項１４】
前記免疫療法薬の量が、
（１）濃縮されたヒト血液ＤＣにおいてＩＦＮ−αを誘導すること、
（２）濃縮されたヒト血液ＤＣにおいてＴＮＦ−αを誘導すること、
（３）濃縮されたヒト血液ＤＣにおいてＩＬ−１２−αを誘導すること、
（４）腫瘍微小環境においてＣＤ４５＋免疫細胞を活性化すること、
（５）腫瘍微小環境においてＣＤ４＋及びＣＤ８＋のＴ細胞を活性化すること、
（６）腫瘍微小環境においてＮＫ細胞を活性化すること、
（７）腫瘍微小環境において形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）及び骨髄樹状細胞（ｍＤｃ）を活性化すること、
（８）腫瘍微小環境においてマクロファージ及び単球を活性化すること、ならびに／または、
（９）流入領域リンパ節において移動性ＤＣを増加させること、
ができる量である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の合剤。
【請求項１５】
病状の処置を必要とする対象の病状を処置する方法であって、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の合剤を対象に投与することを含む、方法。
【請求項１６】
前記病状が腫瘍である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記病状が、異常な細胞増殖を含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記異常な細胞増殖が前癌病変を含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記異常な増殖が、癌細胞の異常な増殖である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記癌が、乳癌、大腸癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、子宮内膜癌、濾胞性リンパ腫、胃癌、神経膠芽腫、頭頸部癌、肝細胞癌、肺癌、メラノーマ、多発性骨髄腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌及び腎細胞癌からなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記免疫療法薬を含む製剤を、約０．０００５ｍｇ／ｋｇ、約０．０００６ｍｇ／ｋｇ、約０．０００７ｍｇ／ｋｇ、約０．０００８ｍｇ／ｋｇ、約０．０００９ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ、約０．００２ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ、約０．００４ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ、約０．００６ｍｇ／ｋｇ、約０．００７ｍｇ／ｋｇ、約０．００８ｍｇ／ｋｇ、約０．００９ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０２ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．０７５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．１２５ｍｇ／ｋｇ、約０．１５ｍｇ／ｋｇ、約０．１７５ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．２１５ｍｇ／ｋｇ、約０．２５ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．７５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約１．２５ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約１．７５ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約２．２５ｍｇ／ｋｇから、約２．５ｍｇ／ｋｇまで（全て端点を包含する）の用量で、１日２回、１日１回、２、３、４、５もしくは６日に１回、または週に１、２もしくは３回、前記対象に投与することを含む、請求項１５〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
前記免疫療法薬を含む製剤を、約０．０００５ｍｇ／ｋｇから、約０．０００６ｍｇ／ｋｇ、約０．０００７ｍｇ／ｋｇ、約０．０００８ｍｇ／ｋｇ、約０．０００９ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ、約０．００２ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ、約０．００４ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ、約０．００６ｍｇ／ｋｇ、約０．００７ｍｇ／ｋｇ、約０．００８ｍｇ／ｋｇ、約０．００９ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０２ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．０７５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．１２５ｍｇ／ｋｇ、約０．１５ｍｇ／ｋｇ、約０．１７５ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．２１５ｍｇ／ｋｇ、約０．２５ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．７５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約１．２５ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約１．７５ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約２．２５ｍｇ／ｋｇまたは約２．５ｍｇ／ｋｇまで（全て端点を包含する）の用量で、１日２回、１日１回、２、３、４、５もしくは６日に１回、または週に１、２もしくは３回、前記対象に投与することを含む、請求項１５〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
前記免疫療法薬を含む製剤を、約０．０００５ｍｇ／ｋｇ以下、約０．０００６ｍｇ／ｋｇ以下、約０．０００７ｍｇ／ｋｇ以下、約０．０００８ｍｇ／ｋｇ以下、約０．０００９ｍｇ／ｋｇ以下、約０．００１ｍｇ／ｋｇ以下、約０．００２ｍｇ／ｋｇ以下、約０．００３ｍｇ／ｋｇ以下、約０．００４ｍｇ／ｋｇ以下、約０．００５ｍｇ／ｋｇ以下、約０．００６ｍｇ／ｋｇ以下、約０．００７ｍｇ／ｋｇ以下、約０．００８ｍｇ／ｋｇ以下、約０．００９ｍｇ／ｋｇ以下、約０．０１ｍｇ／ｋｇ以下、約０．０２ｍｇ／ｋｇ以下、約０．０２５ｍｇ／ｋｇ以下、約０．０５ｍｇ／ｋｇ以下、約０．０７５ｍｇ／ｋｇ以下、約０．１ｍｇ／ｋｇ以下、約０．１２５ｍｇ／ｋｇ以下、約０．１５ｍｇ／ｋｇ以下、約０．１７５ｍｇ／ｋｇ以下、約０．２ｍｇ／ｋｇ以下、約０．２１５ｍｇ／ｋｇ以下、約０．２５ｍｇ／ｋｇ以下、約０．５ｍｇ／ｋｇ以下、約０．７５ｍｇ／ｋｇ以下、約１ｍｇ／ｋｇ以下、約１．２５ｍｇ／ｋｇ以下、約１．５ｍｇ／ｋｇ以下、約１．７５ｍｇ／ｋｇ以下、約２ｍｇ／ｋｇ以下、約２．２５ｍｇ／ｋｇ以下または約２．５ｍｇ／ｋｇ以下の用量で、１日２回、１日１回、２、３、４、５もしくは６日に１回、または週に１、２もしくは３回、前記対象に投与することを含む、請求項１５〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
前記投与が、経口的、舌下、静脈内、粘膜内、皮下または腫瘍内に行われる、請求項１５〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
前記対象における前記免疫療法薬の局所濃度が、約０．００５μｇ／ｍｌ〜約１２μｇ／ｍｌである、請求項１５〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
前記対象における前記免疫療法薬の局所濃度が、約０．０５μｇ／ｍｌ、約０．１μｇ／ｍｌ、約０．１５μｇ／ｍｌ、約０．２μｇ／ｍｌ、約０．３μｇ／ｍｌまたは約０．４μｇ／ｍｌから、約０．５μｇ／ｍｌまでである、請求項１５〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の合剤を含むキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１６年１月７日に出願された中国特許出願第２０１６１０００９２１４．４号明細書の利益及びそれに基づく優先権を主張するものであり、その全ての開示を参照により全体として本明細書に援用する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、併用療法を用いて癌を処置するための治療合剤及び方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
治療抗体は２０年以上にわたって臨床用途に使用されてきた。現在、臨床において抗腫瘍抗体は１５種類存在し、リツキサン（１９９７）、ハーセプチン（１９９８）、マイロターグ（２０００）、キャンパス（２００１）、ゼバリン（２００２）、ベクサー（２００３）、アバスチン（２００４）、アービタックス（２００４）、ベクティビックス（２００６）、アーゼラ（２００９）；ベンリスタ（２０１１）；ヤーボイ（２０１１）、アドセトリス（２０１１）、ペルジェタ（２０１２）、カドサイラ（２０１３）、ガジーバ（２０１３）、Ｘゲバ（２０１３）、ブリンサイト（２０１４）、サイラムザ（２０１４）、キイトルーダ（２０１４）、ダラザレックス（２０１５）、エムプリシティ（２０１５）、ポルトラザ（２０１５）及びユニツキシン（２０１５）が含まれる。これらの抗体は次の分子：ＥＧＦＲ、Ｈｅｒ２、ＣＤ２０、ＶＥＧＦ、ＣＴＬＡ４、ＲＡＮＫＬ、ＣＤ１９、ＶＥＧＦＲ２、ＰＤ１、ＣＤ３８、ＳＬＡＭＦ７及び糖脂質ＧＤ２を標的とする。
【０００４】
概して、治療抗体は以下の３つの機序によって腫瘍細胞を殺傷する（非特許文献１）。（１）直接的抗体作用、つまり、リガンド／受容体シグナル伝達の遮断または作動活性、アポトーシスの誘導及び、薬物または細胞毒性薬の送達。抗体受容体活性化の活性は、すぐさま腫瘍細胞殺傷効果を生むことができる。例えば、いくつかの抗体は、腫瘍細胞の表面の受容体に結合して受容体を活性化することができ、結果としてアポトーシスが（例えばミトコンドリアにおいて）引き起こされる。抗体はまた、受容体拮抗活性によって腫瘍細胞殺傷を媒介することもできる。例えば、特定の抗体は、細胞表面受容体に結合して、二量体化、キナーゼ活性化及び、下流でのシグナル伝達を遮断することができ、それによって増殖が阻害されてアポトーシスが促進される。酵素に対する抗体の結合は、中和、シグナル無効化及び細胞死を引き起こすことができる。（２）免疫介在性細胞殺傷による機序は、補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、Ｔ細胞機能調節などを含む。腫瘍細胞の免疫介在性殺傷は、次の方法で成し遂げられ得る：食作用の誘導、補体活性化、抗体依存性細胞傷害、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）によって腫瘍に対して標的指向化されている遺伝子組換えＴ細胞、樹状細胞に対する抗体媒介性抗原交差提示によるＴ細胞活性化、細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４（ＣＴＬＡ４）などのＴ細胞阻害性受容体の阻害。それらのうちでも、抗体特徴部のＦｃ部分は、ＣＤＣ及びＡＤＣＣによって媒介される腫瘍細胞殺傷効果にとって特に重要である。（３）血管受容体の拮抗薬またはリガンドを捕捉して血管細胞及び間質細胞の除去を引き起こすことによる、抗体の腫瘍血管系及びマトリックスに対する特異的効果、例えば：間質細胞阻害、間質細胞への毒素の送達、及び血管系への毒素の送達。（非特許文献１）。
【０００５】
治療モノクローナル抗体薬は、高度な抗癌薬の研究及び開発がなされている。しかしながら、いくつかの難点、例えば、抗体免疫原性、腫瘍標的の長期的使用の忍容性、及びシグナル伝達経路の単純な単一の遮断の長期的効果については依然としてさらなる研究によって解決されることが必要とされる。手短に言えば、単純な大半の抗体は、腫瘍細胞の長期的な効率的阻害及び殺傷を成し遂げることが難しい。
【０００６】
抗体薬物複合体は、標的指向機能と特定の薬理動態を有する小分子薬とを組み合わせたものである。抗体薬物複合体の構造は、モノクローナル抗体と、特異的薬理特性を有する化合物に対する標的指向機能との結合である。この技法は、標的に対する結合特異性を有する治療抗体を、治療効果またはその他の機能を有する分子、例えば細胞毒に連結させることを要求する。多くの要因、例えば、連結された抗体のエンドサイトーシス、連結の安定性ならびに、毒素の放出及び殺傷活性は、この種の抗体の作用に影響を与える。
【０００７】
抗体薬物複合体は、直接的及び間接的な抗癌作用を有する。抗体はリガンド／受容体シグナル伝達を遮断または活性化し、アポトーシスを引き起こし、それと同時に、搭載薬物（例えば、薬物、毒素、低分子干渉ＲＮＡまたは放射性同位体）を直接的または間接的に腫瘍細胞に提示または送達することができる。治療抗体薬物複合体は、抗体及び連結された薬物の二面的特性を利用するものであり、第１に、標的分子に特異的に結合するという結合機能であり、第２に、抗体自体の腫瘍細胞殺傷機能であり、第３に、複合化された薬物に特有の作用である。現在の抗体薬物複合体薬は、腫瘍細胞を直接殺傷する仕方が限られている。しかし、抗体、リンカー分子、毒素分子及び複合体化の技術の厳しい必要条件、ならびに毒素を腫瘍の微小環境分子内にもたらすことの限界のために、実際の臨床試験において未だにいくつかの難題が存在している。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｓｃｏｔｔ  ＡＭ，  Ｗｏｌｃｈｏｋ  ＪＤ，  Ｏｌｄ  ＬＪ．  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ｃａｎｃｅｒ．  Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ．（２０１２），１２：２７８−８７
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
一態様において、本発明は、治療合剤であって、（ｉ）有効量のＣＤ２０拮抗薬、例えば、ＣＤ２０に特異的に結合するその抗体または機能性断片（例えば、抗ＣＤ２０抗体）と；（ｉｉ）ヒトの形質細胞用樹状細胞、骨髄樹状細胞、もしくはＮＫ細胞、またはそれらの組み合わせを活性化することができる、有効量の免疫療法薬とを含む、上記治療合剤を提供する。
【００１０】
いくつかの実施形態では、ＣＤ２０拮抗薬は抗体である。
【００１１】
いくつかの実施形態では、抗体はリツキシマブ、オファツムマブ、ベルツズマブ、オクレリズマブ、ＡＭＥ−１３３ｖ、ＰＲＯ１３１９２１、ＧＡ１０１、イブリツモマブ  チウキセタン、トシツモマブまたはＴＲＵ−０１５である。
【００１２】
いくつかの実施形態では、ＣＤ２０拮抗薬はイムノアドヘシンである。
【００１３】
いくつかの実施形態では、処置の結果として処置の中止後に個体における応答が維持される。
【００１４】
いくつかの実施形態では、免疫療法薬は継続的に断続的に投与される。
【００１５】
いくつかの実施形態では、免疫療法薬はＣＤ２０拮抗薬の前に投与される。
【００１６】
いくつかの実施形態では、免疫療法薬はＣＤ２０拮抗薬と同時に投与される。
【００１７】
いくつかの実施形態では、免疫療法薬はＣＤ２０拮抗薬の後に投与される。
【００１８】
いくつかの実施形態では、個体は、大腸癌、メラノーマ、非小細胞肺癌、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、血液悪性腫瘍または腎細胞癌を有する。
【００１９】
いくつかの実施形態では、ＣＤ２０拮抗薬は、静脈内に、粘膜内に、皮下に、局所に、経口的に、経皮的に、腹腔内に、眼窩内に、移植により、吸入により、クモ膜下腔内に、脳室内に、または鼻腔内に、投与される。
【００２０】
いくつかの実施形態では、免疫療法薬は、ヒトＴＬＲ７及び／またはＴＬＲ８に特異的に結合することができる。
【００２１】
いくつかの実施形態では、免疫療法薬は、（ａ）一本鎖ＲＮＡ（ｓｓＲＮＡ）、好ましくはＯＲＮ０２、ＯＲＮ０６、ｓｓポリ（Ｕ）、ｓｓＲＮＡ４０、ｓｓＲＮＡ４１、ｓｓＲＮＡ−ＤＲもしくはポリ（ｄＴ）；または（ｂ）受容体リガンド類縁体、好ましくはＣＬ０７５、ＣＬ０９７、ＣＬ２６４、ＣＬ３０７、ガルジキモド、ロキソリビン、イミキモドまたはレシキモドを含む。
【００２２】
いくつかの実施形態では、免疫療法薬は、式（Ｉ）〜（ＸＩＸｂ）のいずれか１つの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。
【００２３】
いくつかの実施形態では、免疫療法薬は、式（Ｉ）：
【化１】
2019501196.tif 000002
〔ここで、破線は、結合、または結合の不在を表し；
Ｘは、Ｓまたは―ＮＲ１であり、Ｒ１は、―Ｗ０―Ｗ１―Ｗ２―Ｗ３―Ｗ４であり、
Ｗ０は、結合、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシまたは―アルキル−Ｓ−アルキル−−であり、
Ｗ１は、結合、−−Ｏ−−または―ＮＲ２−−であり、Ｒ２は水素、アルキルまたはアルケニルであり、
Ｗ２は、結合、−−Ｏ−−、−−Ｃ（Ｏ）−−、−−Ｃ（Ｓ）−−または―Ｓ（Ｏ）２―であり、
Ｗ３は、結合、−−ＮＲ３−−であり、Ｒ３は水素、アルキルまたはアルケニルであり、
Ｗ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、その各々は場合によって、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−−ＮＨ２、ニトロ、−−アルキル−ヒドロキシル、−−アルキル−アリール、−−アルキル−ヘテロアリール、−−アルキル−ヘテロシクリル、−−Ｏ−Ｒ４、−−Ｏ−アルキル−Ｒ４、−−アルキル−Ｏ−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−−Ｓ−Ｒ４、−−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、−−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、−−アルキル−Ｓ−Ｒ４、−−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、−−ＮＨＲ４、−−ＮＲ４Ｒ４、−−ＮＨ−アルキル−Ｒ４、ハロゲン、−−ＣＮ、−−ＮＯ２及び―ＳＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、Ｒ４は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、−−アルキル−ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはハロアルキルであり；
Ｚは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、その各々は場合によって、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−−Ｎ（Ｒ５）２、−−アルコキシ−アルキル、−−アルコキシ−アルケニル、−−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）２、アリール、ヘテロアリール、−−ＣＯ−アリール及び―ＣＯ−ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、各Ｒ５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、−−アルキル−アリールまたは―アルキル−ヘテロアリールであり；
Ｒは、水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、その各々は場合によって、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−−ＮＨ２、ニトロ、−−アルキル−ヒドロキシル、−−アルキル−アリール、−−アルキル−ヘテロアリール、−−アルキル−ヘテロシクリル、−−Ｏ−Ｒ４、−−Ｏ−アルキル−Ｒ４、−−アルキル−Ｏ−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ４、−−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−−Ｓ−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ４、−−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、−−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、−−アルキル−Ｓ−Ｒ４、−−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、−−ＮＨＲ４、−−ＮＲ４Ｒ４、−−ＮＨ−アルキル−Ｒ４、ハロゲン、−−ＣＮ及び―ＳＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、Ｒ４は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、−−アルキル−ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはハロアルキルであり；
ｎは０、１、２、３または４であり；
Ｙは、―ＮＲ６Ｒ７、―ＣＲ６Ｒ７Ｒ８または―アルキル−ＮＨ２であり、その各々は場合によって、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−−ＮＨ２、ハロゲン、−−Ｎ（Ｒ５）２、−−アルコキシ−アルキル、−−アルコキシ−アルケニル、−−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）２、アリール、ヘテロアリール、−−ＣＯ−アリール及び―ＣＯ−ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、−−アルキル−ヒドロキシル、−−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、−−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９または―アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９であり、各Ｒ５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、−−アルキル−アリールまたは―アルキル−ヘテロアリールであり、Ｒ９は、水素、アルキル、アルケニル、ハロゲンまたはハロアルキルであり；
場合によってＸとＺとが一緒に（５〜９）員環を形成していてもよい。〕
の構造を有する。
【００２４】
いくつかの実施形態では、免疫療法薬は、２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、４−アミノ−２−（エトキシメチル）−ａ，ａ−ジ−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノール、１−（４−アミノ−２−エチルアミノメチルイミダゾ−［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル−］メタンスルホンアミド、４−アミノ−２−エトキシメチル−ａａ−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノール、４−アミノ−ａａ−ジメチル−２−メトキシエチル−１ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノール、１−｛２−［３−（ベンジルオキシ）プロポキシ］エチル｝−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブチル］−ｎ’−ブチルウレア、Ｎ１−［２−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）エチル］−２−アミノ−４−メチルペンタンアミド、Ｎ−（２−｛２−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチル）−ｎ’−フェニルウレア、１−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、１−｛４−［（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル］ブチル｝−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、Ｎ−（２−｛２−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチル）−ｎ’−シクロヘキシルウレア、Ｎ−｛３−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロピル｝−ｎ’−（３−シアノフェニル）チオウレア、Ｎ−［３−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２，２−ジメチルプロピル］ベンズアミド、２−ブチル−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、Ｎ−｛２−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝−２−エトキシアセトアミド、１−［４−アミノ−２−エトキシメチル−７−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール、１−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール、Ｎ−｛３−［４−アミノ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−（メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド、１−［４−アミノ−７−（５−ヒドロキシメチルピリジン−３−イル）−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール、３−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロパン−１，２−ジオール、１−［２−（４−アミノ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］−３−プロピルウレア、１−［２−（４−アミノ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］−３−シクロペンチルウレア、１−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル］−２−（エトキシメチル）−７−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、４−［４−アミノ−２−エトキシメチル−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド、２−エトキシメチル−Ｎ１−イソプロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１，４−ジアミン、１−［４−アミノ−２−エチル−７−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミド及びＮ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブチル］−ｎ’−シクロヘキシルウレアからなる群から選択される化合物である。
【００２５】
いくつかの実施形態では、免疫療法薬は、式（ＩＩ）：
【化２】
2019501196.tif 000003
〔ここで、Ｖは―ＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６及びＲ７の各々は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、−−アルキル−ヒドロキシル、−−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、−−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９または―アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９であり、Ｒ９は、水素、アルキル、アルケニル、ハロゲンまたはハロアルキルであり；
Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルであり、その各々は場合によって、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、−−Ｎ（Ｒ５）２、−−アルコキシ−アルキル、−−アルコキシ−アルケニル、−−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）２、アリール、ヘテロアリール、−−ＣＯ−アリール及び―ＣＯ−ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、各Ｒ５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、−−アルキル−アリールまたは―アルキル−ヘテロアリールである。〕
の構造を有する。
【００２６】
いくつかの実施形態では、本発明の治療合剤または医薬組成物はさらに、有効量の付加的治療剤、例えば抗癌剤を含む。
【００２７】
いくつかの実施形態では、抗癌剤は、代謝拮抗薬、トポイソメラーゼＩ及びＩＩの阻害剤、アルキル化剤、微小管阻害剤、抗アンドロゲン剤、ＧＮＲｈ調節薬またはそれらの混合物である。
【００２８】
いくつかの実施形態では、付加的治療剤は、タモキシフェン、ラロキシフェン、アナストロゾール、エキサメスタン、レトロゾール、イマタニブ、パクリタキセル、シクロホスファミド、ロバスタチン、ミノシン、ゲムシタビン、シタラビン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、ドセタキセル、ゴセレリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、テニポシド  エトポシド、ゲムシタビン、エポチロン、ビノレルビン、カンプトテシン、ダウノルビシン、アクチノマイシンＤ、ミトキサントロン、アクリジン、ドキソルビシン、エピルビシンまたはイダルビシンからなる群から選択される化学療法剤である。
【００２９】
別の態様において、本発明は、病状の処置を必要とする対象の病状を処置する方法であって、本明細書において提供される治療合剤または医薬組成物を対象に投与することを含む、方法を提供する。
【００３０】
別の態様において、本発明は、腫瘍または癌の処置を受けた対象における腫瘍または癌の再発を防止する方法であって、本明細書において提供される治療合剤または医薬組成物を対象に投与することを含む、方法を提供する。
【００３１】
いくつかの実施形態では、病状は腫瘍である。いくつかの実施形態では、病状は異常な細胞増殖を含む。
【００３２】
いくつかの実施形態では、異常な細胞増殖は、前癌病変を含む。いくつかの実施形態では、異常な増殖は、癌細胞の異常な増殖である。
【００３３】
いくつかの実施形態では、癌は、乳癌、大腸癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、子宮内膜癌、濾胞性リンパ腫、胃癌、神経膠芽腫、頭頸部癌、肝細胞癌、肺癌、メラノーマ、多発性骨髄腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌及び腎細胞癌からなる群から選択される。
【００３４】
いくつかの実施形態では、免疫療法薬の量は、
（１）濃縮されたヒト血液ＤＣにおいてＩＦＮ−αを誘導すること；
（２）濃縮されたヒト血液ＤＣにおいてＴＮＦ−αを誘導すること；
（３）濃縮されたヒト血液ＤＣにおいてＩＬ−１２−αを誘導すること；
（４）腫瘍微小環境においてＣＤ４５＋免疫細胞を活性化すること；
（５）腫瘍微小環境においてＣＤ４＋かつＣＤ８＋のＴ細胞を活性化すること；
（６）腫瘍微小環境においてＮＫ細胞を活性化すること；
（７）腫瘍微小環境において形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）及び骨髄樹状細胞（ｍＤｃ）を活性化すること；
（８）腫瘍微小環境においてマクロファージ及び単球を活性化すること；ならびに／または
（９）流入領域リンパ節において移動性ＤＣを増加させること
ができる量である。
【００３５】
いくつかの実施形態では、本方法は、免疫療法薬（例えばＲ８４８及びその類縁体）を含む経口用製剤を約０．０００５ｍｇ／ｋｇ、約０．０００６ｍｇ／ｋｇ、約０．０００７ｍｇ／ｋｇ、約０．０００８ｍｇ／ｋｇ、約０．０００９ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ、約０．００２ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ、約０．００４ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ、約０．００６ｍｇ／ｋｇ、約０．００７ｍｇ／ｋｇ、約０．００８ｍｇ／ｋｇ、約０．００９ｍｇ／ｋｇまたは約０．０１ｍｇ／ｋｇから、約０．０２ｍｇ／ｋｇまでの用量で、週に２回、対象に投与することを含む。
【００３６】
いくつかの実施形態では、本方法は、免疫療法薬（例えばＲ８４８及びその類縁体）を含む経口用製剤を約０．００５ｍｇ／ｋｇ以下、約０．００６ｍｇ／ｋｇ以下、約０．００７ｍｇ／ｋｇ以下、約０．００８ｍｇ／ｋｇ以下、約０．００９ｍｇ／ｋｇ以下または約０．０１ｍｇ／ｋｇ以下の用量で、週に２回、対象に投与することを含む。
【００３７】
いくつかの実施形態では、本方法は、上記免疫療法薬（例えばＲ８４８及びその類縁体）を含む静脈内用製剤を約０．０００５ｍｇ／ｋｇ、約０．０００６ｍｇ／ｋｇ、約０．０００７ｍｇ／ｋｇ、約０．０００８ｍｇ／ｋｇ、約０．０００９ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ、約０．００２ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ、約０．００４ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇまたは約０．００６ｍｇ／ｋｇから、約０．０１５ｍｇ／ｋｇまでの用量で、週に１回、上記対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、上記免疫療法薬（例えばＲ８４８及びその類縁体）を含む静脈内用製剤を約０．０００８ｍｇ／ｋｇ〜約０．００６７ｍｇ／ｋｇの用量で週に１回、上記対象に投与することを含む。
【００３８】
いくつかの実施形態では、本方法は、上記免疫療法薬を含む静脈内用製剤を約０．００３ｍｇ／ｋｇ以下、約０．００４ｍｇ／ｋｇ以下、約０．００５ｍｇ／ｋｇ以下または約０．００６ｍｇ／ｋｇ以下から、約０．００７ｍｇ／ｋｇまでの用量で、週に１回、上記対象に投与することを含む。
【００３９】
いくつかの実施形態では、対象における免疫療法薬の局所濃度は、約０．００５μｇ／ｍｌ〜約１２μｇ／ｍｌである。
【００４０】
いくつかの実施形態では、対象における免疫療法薬の局所濃度は、約０．０５μｇ／ｍｌ、約０．１μｇ／ｍｌ、約０．１５μｇ／ｍｌ、約０．２μｇ／ｍｌ、約０．３μｇ／ｍｌまたは約０．４μｇ／ｍｌから、約０．５μｇ／ｍｌまでである。
【００４１】
さらなる態様において、本発明は、本明細書において提供される治療合剤の入ったキットを、場合によって説明書と共に、提供する。
【００４２】
本発明の新規な特徴は、別記の特許請求の範囲において詳細に明記されている。本発明の特徴及び利点のよりよい理解は、本発明の原理を利用する例としての実施形態を示す以下の詳細な説明と添付の図面を参照することによって得られるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００４３】
【図１】抗ＣＤ２０及びＴＬＲＬがＡ２０Ｂ細胞リンパ腫腫瘍モデルに対する抗腫瘍効果を相乗的に増幅させることを描写する。ＷＴ  ＢＡＬＢ／ｃマウス（ｎ＝５／群）に５×１０５個のＡ２０細胞を皮下注射し、１３日目に１００μｇの抗マウスＣＤ２０抗体単独またはＴＬＲＬとの合剤で静脈内に処置した。３日ごとに４週間、腫瘍体積及び体重を測定した。
【図２Ａ】図２Ａ〜２Ｇは、３名の健常提供者に由来する濃縮されたヒトＤＣによるサイトカイン産生の分析を描写する。濃縮されたヒトＤＣを９６ウェルプレートに播種し、同種異系の未処置（培地）または処置済みの種々の濃度のＴＬＲＬと共にすぐさま２０〜２２時間、３７℃のインキュベータ内で培養した。上清を回収し、ヒトＩＦＮ−α、ＩＬ−１２（ｐ７０）及びＴＮＦ−αをＥＬＩＳＡで分析した。データは３組の培養の平均±ＳＤとして示す。３名の健常提供者からの３つの独立した実験を実施した。Ａ：ＴＬＲＬは、提供者１由来の濃縮されたヒト血液ＤＣ（ＣＤ３＋／ＣＤ１９＋／ＣＤ１４＋／ＣＤ１６＋）におけるＩＦＮ−α発現を誘導した。
【図２Ｂ】図２Ａ〜２Ｇは、３名の健常提供者に由来する濃縮されたヒトＤＣによるサイトカイン産生の分析を描写する。濃縮されたヒトＤＣを９６ウェルプレートに播種し、同種異系の未処置（培地）または処置済みの種々の濃度のＴＬＲＬと共にすぐさま２０〜２２時間、３７℃のインキュベータ内で培養した。上清を回収し、ヒトＩＦＮ−α、ＩＬ−１２（ｐ７０）及びＴＮＦ−αをＥＬＩＳＡで分析した。データは３組の培養の平均±ＳＤとして示す。３名の健常提供者からの３つの独立した実験を実施した。Ｂ：提供者２からの実験＃２において、ＴＬＲＬは、濃縮されたヒト血液ＤＣにおけるＩＦＮ−α発現を誘導した。
【図２Ｃ】図２Ａ〜２Ｇは、３名の健常提供者に由来する濃縮されたヒトＤＣによるサイトカイン産生の分析を描写する。濃縮されたヒトＤＣを９６ウェルプレートに播種し、同種異系の未処置（培地）または処置済みの種々の濃度のＴＬＲＬと共にすぐさま２０〜２２時間、３７℃のインキュベータ内で培養した。上清を回収し、ヒトＩＦＮ−α、ＩＬ−１２（ｐ７０）及びＴＮＦ−αをＥＬＩＳＡで分析した。データは３組の培養の平均±ＳＤとして示す。３名の健常提供者からの３つの独立した実験を実施した。Ｃ：提供者２からの実験＃２において、ＴＬＲＬは、濃縮されたヒト血液ＤＣにおけるＴＮＦ−α発現を誘導した。
【図２Ｄ】図２Ａ〜２Ｇは、３名の健常提供者に由来する濃縮されたヒトＤＣによるサイトカイン産生の分析を描写する。濃縮されたヒトＤＣを９６ウェルプレートに播種し、同種異系の未処置（培地）または処置済みの種々の濃度のＴＬＲＬと共にすぐさま２０〜２２時間、３７℃のインキュベータ内で培養した。上清を回収し、ヒトＩＦＮ−α、ＩＬ−１２（ｐ７０）及びＴＮＦ−αをＥＬＩＳＡで分析した。データは３組の培養の平均±ＳＤとして示す。３名の健常提供者からの３つの独立した実験を実施した。Ｄ：提供者２からの実験＃２において、ＴＬＲＬは、濃縮されたヒト血液ＤＣにおけるＩＬ−１２発現を誘導した。
【図２Ｅ】図２Ａ〜２Ｇは、３名の健常提供者に由来する濃縮されたヒトＤＣによるサイトカイン産生の分析を描写する。濃縮されたヒトＤＣを９６ウェルプレートに播種し、同種異系の未処置（培地）または処置済みの種々の濃度のＴＬＲＬと共にすぐさま２０〜２２時間、３７℃のインキュベータ内で培養した。上清を回収し、ヒトＩＦＮ−α、ＩＬ−１２（ｐ７０）及びＴＮＦ−αをＥＬＩＳＡで分析した。データは３組の培養の平均±ＳＤとして示す。３名の健常提供者からの３つの独立した実験を実施した。Ｅ：提供者３からの濃縮されたヒト血液ＤＣの実験＃３において、ＴＬＲＬはＩＦＮ−α発現を誘導した。
【図２Ｆ】図２Ａ〜２Ｇは、３名の健常提供者に由来する濃縮されたヒトＤＣによるサイトカイン産生の分析を描写する。濃縮されたヒトＤＣを９６ウェルプレートに播種し、同種異系の未処置（培地）または処置済みの種々の濃度のＴＬＲＬと共にすぐさま２０〜２２時間、３７℃のインキュベータ内で培養した。上清を回収し、ヒトＩＦＮ−α、ＩＬ−１２（ｐ７０）及びＴＮＦ−αをＥＬＩＳＡで分析した。データは３組の培養の平均±ＳＤとして示す。３名の健常提供者からの３つの独立した実験を実施した。Ｆ：提供者３からの実験＃３において、ＴＬＲＬは、濃縮されたヒト血液ＤＣにおけるＴＮＦ−α発現を誘導した。
【図２Ｇ】図２Ａ〜２Ｇは、３名の健常提供者に由来する濃縮されたヒトＤＣによるサイトカイン産生の分析を描写する。濃縮されたヒトＤＣを９６ウェルプレートに播種し、同種異系の未処置（培地）または処置済みの種々の濃度のＴＬＲＬと共にすぐさま２０〜２２時間、３７℃のインキュベータ内で培養した。上清を回収し、ヒトＩＦＮ−α、ＩＬ−１２（ｐ７０）及びＴＮＦ−αをＥＬＩＳＡで分析した。データは３組の培養の平均±ＳＤとして示す。３名の健常提供者からの３つの独立した実験を実施した。Ｇ：提供者３からの実験＃３において、ＴＬＲＬは、濃縮されたヒト血液ＤＣにおけるＩＬ−１２発現を誘導した。
【図３Ａ】ＴＬＲＬ注射後のマウスＰＢＭＣにおけるＩＦＮ誘導性遺伝子の発現を描写する。様々な時点で、ＴＲＩｚｏｌ試薬と共に凍結保存されたＰＢＭＣからＲＮＡを単離し、ＩＦＮ誘導性遺伝子の相対発現を定量的ＲＴ−ＰＣＲによって決定した。ＴＬＲＬ注射後５時間の時間にわたってＭＸ２遺伝子を検出し（３Ａ）、そして、様々な用量のＴＬＲＬに関して、注射から２時間後にＭＸ２遺伝子及びＩＳＧ１５遺伝子を測定した（３Ｂ及び３Ｃ）。値は、ハウスキーピング遺伝子アクチンに対する示されたＩＦＮ誘導性遺伝子のｍＲＮＡ発現を示している。棒グラフは、３匹の個々の動物からのデータを表す。＊＊Ｐ＜０．０１；＊＊＊Ｐ＜０．００１。
【図３Ｂ】ＴＬＲＬ注射後のマウスＰＢＭＣにおけるＩＦＮ誘導性遺伝子の発現を描写する。様々な時点で、ＴＲＩｚｏｌ試薬と共に凍結保存されたＰＢＭＣからＲＮＡを単離し、ＩＦＮ誘導性遺伝子の相対発現を定量的ＲＴ−ＰＣＲによって決定した。ＴＬＲＬ注射後５時間の時間にわたってＭＸ２遺伝子を検出し（３Ａ）、そして、様々な用量のＴＬＲＬに関して、注射から２時間後にＭＸ２遺伝子及びＩＳＧ１５遺伝子を測定した（３Ｂ及び３Ｃ）。値は、ハウスキーピング遺伝子アクチンに対する示されたＩＦＮ誘導性遺伝子のｍＲＮＡ発現を示している。棒グラフは、３匹の個々の動物からのデータを表す。＊＊Ｐ＜０．０１；＊＊＊Ｐ＜０．００１。
【図３Ｃ】ＴＬＲＬ注射後のマウスＰＢＭＣにおけるＩＦＮ誘導性遺伝子の発現を描写する。様々な時点で、ＴＲＩｚｏｌ試薬と共に凍結保存されたＰＢＭＣからＲＮＡを単離し、ＩＦＮ誘導性遺伝子の相対発現を定量的ＲＴ−ＰＣＲによって決定した。ＴＬＲＬ注射後５時間の時間にわたってＭＸ２遺伝子を検出し（３Ａ）、そして、様々な用量のＴＬＲＬに関して、注射から２時間後にＭＸ２遺伝子及びＩＳＧ１５遺伝子を測定した（３Ｂ及び３Ｃ）。値は、ハウスキーピング遺伝子アクチンに対する示されたＩＦＮ誘導性遺伝子のｍＲＮＡ発現を示している。棒グラフは、３匹の個々の動物からのデータを表す。＊＊Ｐ＜０．０１；＊＊＊Ｐ＜０．００１。
【図４Ａ】マウス（１群あたりｎ＝５）の片側の皮下にＴＵＢＯ腫瘍細胞を移植したことを描写する。２回の処置（１４日目及び２１日目）の後にマウスを安楽死させ、腫瘍組織を薄片にしてＴ、ＮＫ、ＤＣ、マクロファージ及び好中球の存在についての分析のために消化した（図４Ａ及び図４Ｂ）。
【図４Ｂ】マウス（１群あたりｎ＝５）の片側の皮下にＴＵＢＯ腫瘍細胞を移植したことを描写する。２回の処置（１４日目及び２１日目）の後にマウスを安楽死させ、腫瘍組織を薄片にしてＴ、ＮＫ、ＤＣ、マクロファージ及び好中球の存在についての分析のために消化した（図４Ａ及び図４Ｂ）。
【図４Ｃ】マウス（１群あたりｎ＝５）の片側の皮下にＴＵＢＯ腫瘍細胞を移植したことを描写する。２回の処置（１４日目及び２１日目）の後にマウスを安楽死させ、腫瘍組織を薄片にしてＴ、ＮＫ、ＤＣ、マクロファージ及び好中球の存在についての分析のために消化した（図４Ａ及び図４Ｂ）。図４Ｃは、流入領域リンパ節組織において著しく増加した移動性ＤＣに関して樹状細胞（ＤＣ）解析が考察されたことを描写する。
【発明を実施するための形態】
【００４４】
発明の詳細な説明
本発明のいくつかの態様を、例示のための応用例に関して以下に記載する。数多くの具体的詳細、関係性及び方法が、本発明の完全な理解を提供するために示されていることは、理解されるべきである。しかしながら、当業者であれば、１つ以上の具体的詳細を用いず、または他の方法を用いて、本発明を実践することができる、ということがすぐに分かるであろう。本発明は、動作または事象の例示されている順番によって限定されない、というのも、いくつかの動作は、異なる順序で、かつ／または他の動作もしくは事象と同時に起こり得るからである。
【００４５】
さらに、例示されている動作または事象の全てが本発明に係る方法論の実施に必要とされるわけではない。
【００４６】
本明細書中で使用する技術用語は、特定の実施形態を説明するためのものに過ぎず、本発明を限定することは意図されない。本明細書中で使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈が明確に別段の指示をしている場合を除き、複数形も含むことが意図される。さらに、「含んでいる」、「含む」、「有している」、「有する」、「と共に」という用語またはそれらの変形が詳細な説明及び／または特許請求の範囲のどちらかで使用されている限り、そのような用語は、「含んでいる」という用語と同様に包括的であることが意図される。
【００４７】
「約」または「およそ」という用語は、特定値について当業者によって判断される許容可能な誤差範囲内であることを意味し、それは、値がどのようにして測定または決定されるか、すなわち測定方式の限界に一部依存するであろう。例えば、「約」は、当該技術分野における実施による１以内または１を上回る標準偏差を意味することができる。あるいは、「約」は、所与の値の２０％以下、好ましくは１０％以下、より好ましくは５％以下、さらに好ましくは１％以下の範囲を意味することができる。あるいは、特に生物学的なシステムまたはプロセスに関しては、当該用語は、値の１０倍以内、好ましくは５倍以内、より好ましくは２倍以内を意味することができる。願書及び特許請求の範囲において特定値が記載されている場合、特に明記されていない限り、その特定値について許容可能な誤差範囲を意味する「約」という用語が想定されるべきである。
【００４８】
Ｉ．  定義及び略語
別段の定めがない限り、本明細書中で使用する全ての科学技術用語は、本発明の属する技術分野において技量を有する者によって普通に理解されるのと概して同じ意味を有する。総じて、細胞培養、分子遺伝学、有機化学ならびに核酸化学及びハイブリダイゼーションにおける本明細書中で使用する命名法と実験手順は、当該技術分野においてよく知られておりかつ一般的に採用されるものである。核酸及びペプチドの合成には標準的技法を用いる。技法及び手順は概して、当該技術分野において一般的な方法及び本書の全体にわたって提供される様々な一般的参考文献に従って実施する。以下に記載する分析化学、有機合成における本明細書中で使用する命名法と実験手順は、当該技術分野においてよく知られておりかつ一般的に採用されるものである。化学合成及び化学分析には標準的技法またはその変化形態を使用する。
【００４９】
「アルキル」という用語は、特に明記しない限り、それ自体で、または別の置換基の一部として、直鎖もしくは分岐鎖または環状の炭化水素ラジカルまたはそれらの組み合わせを意味し、それは、指定された炭素数（つまり、Ｃ１−Ｃ１０は１〜１０個の炭素を意味する）を有して、完全に飽和型であっても一価不飽和または多価不飽和であってもよく、二価及び多価ラジカルを含み得る。飽和炭化水素ラジカルの例としては、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチルや、例えばｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどの同族体及び異性体などの基が挙げられる。不飽和アルキル基は、１つ以上の二重結合または三重結合を有するものである。不飽和アルキル基の例としては、限定されないが、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−及び３−プロピニル、３−ブチニル及びさらに高級の同族体及び異性体が挙げられる。「アルキル」という用語はまた、特に記さない限り、以下により詳しく定義するアルキルの誘導体であるもの、例えば「ヘテロアルキル」を含むことも意味する。炭化水素基に限定されるアルキル基は「ホモアルキル」と呼ばれる。
【００５０】
「アルキレン」という用語は、それ自体で、または別の置換基の一部として、アルカンから派生する二価ラジカル（限定されないが、例えば―ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）を意味し、さらに、以下において「ヘテロアルキレン」と記載されている基を含む。典型的には、アルキル（またはアルキレン）基は、１〜２４個の炭素原子を有するものであり、本発明においては１０個以下の炭素原子を有する基が好ましい。「低級アルキル」または「低級アルキレン」は、大抵８個以下の炭素原子を有する、短鎖のアルキルまたはアルキレン基である。
【００５１】
「アルコキシ」、「アルキルアミノ」及び「アルキルチオ」（またはチオアルコキシ）という用語は、それらの通常の意味で使用され、それぞれ酸素原子、アミノ基または硫黄原子を介して分子の残部に結合しているアルキル基を指す。
【００５２】
「ヘテロアルキル」という用語は、特に明記しない限り、それ自体で、または別の用語と組み合わさって、指定数の炭素原子と、Ｏ、Ｎ、Ｓｉ及びＳからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子とからなる、安定な直鎖もしくは分岐鎖または環状の炭化水素ラジカルまたはそれらの組み合わせを意味し、窒素原子及び硫黄原子は場合によって酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は場合によって４級化されていてもよい。ヘテロ原子（複数可）Ｏ、Ｎ及びＳならびにＳｉは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置またはアルキル基が分子の残部に結合している部位に、位置し得る。例としては、限定されないが、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３及び―ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３が挙げられる。例えば−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３及び―ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３のように、２つ以下のヘテロ原子が連続していてもよい。同様に、「ヘテロアルキレン」という用語は、それ自体で、または別の置換基の一部として、ヘテロアルキルから派生する二価ラジカル（限定されないが例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−及び―ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−）を意味する。ヘテロアルキレン基の場合、ヘテロ原子は鎖の両末端の片方または両方を占有することもできる（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。さらに、アルキレン及びヘテロアルキレン連結基の場合、結合基の式が書かれている方向は、連結基の配向を暗に示してはいない。例えば、式―Ｃ（Ｏ）２Ｒ’−は、―Ｃ（Ｏ）２Ｒ’−と、―Ｒ’Ｃ（Ｏ）２−との両方を表す。
【００５３】
通常、「アシル置換基」もまた、上に明記した基から選択される。本明細書中で使用する場合、「アシル置換基」という用語は、本発明の化合物の多環核に直接的あるいは間接的に結合したカルボニル炭素に結合しかつその原子価を満たす基を指す。
【００５４】
「シクロアルキル」及び「ヘテロシクロアルキル」という用語は、特に明記しない限り、それら自体で、または他の用語と組み合わせて、それぞれ「アルキル」及び「ヘテロアルキル」の環状形態を表す。さらに、ヘテロシクロアルキルの場合、ヘテロ原子は、ヘテロ環が分子の残部と結合している位置を占有することができる。シクロアルキルの例としては、限定されないが、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキルの例としては、限定されないが、１―（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１―ピペラジニル、２−ピペラジニルなどが挙げられる。
【００５５】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、特に明記しない限り、それら自体で、または別の置換基の一部として、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことを意味する。例えば、「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」という用語は、限定されないが、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどを含むことを意味する。
【００５６】
本明細書中で使用する場合、「ハロアルキル」という用語は、本明細書中で定義される１つ以上のハロ基で置換された、本明細書中で定義されるアルキルを指す。好ましくは、ハロアルキルはモノハロアルキル、ジハロアルキルまたは、パーハロアルキルを含むポリハロアルキルであることができる。モノハロアルキルは、アルキル基内に１つのヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロを有することができる。ジハロアルキル基及びポリハロアルキル基は、アルキル内に２つ以上の同じハロ原子または異なるハロ基の組み合わせを有することができる。好ましくは、ポリハロアルキルは、１２、１０もしくは８個以下、または６個、または４個、または３個、または２個のハロ基を含んでいる。ハロアルキルの非限定的な例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル及びジクロロプロピルが挙げられる。パーハロアルキルは、全ての水素原子がハロ原子で置き換わったアルキルを指す。
【００５７】
本明細書中で使用する場合、「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＳｅから選択される１〜８個のヘテロ原子を有する、５〜１４員環の単環式または二環式または縮合多環式の環系を指す。好ましくは、ヘテロアリールは５〜１０員環系である。典型的なヘテロアリール基としては、例えば、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、２−または３−ピロリル、２−、４−または５−イミダゾリル、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、３−または５−１，２，４−トリアゾリル、４−または５−１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、２−、３−または４−ピリジル、３−または４−ピリダジニル、３−、４−または５−ピラジニル、２−ピラジニル、２−、４−または５−ピリミジニルが挙げられる。
【００５８】
「ヘテロアリール」という用語はまた、ヘテロ芳香族環と、１つ以上のアリール、脂環式またはヘテロシクロアルキルの環とが縮合している基であって、ラジカルまたは結合点がヘテロ芳香族環上にある、当該基を指す。非限定的な例としては、１−、２−、３−、５−、６−、７−または８−インドリジニル、１−、３−、４−、５−、６−または７−イソインドリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−インダゾリル、２−、４−、５−、６−、７−または８−プリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−または９−キノリジニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリイル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリイル、１−、４−、５−、６−、７−または８−フタラジニル、２−、３−、４−、５−または６−ナフチリジニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、６−または７−プテリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−４ａＨカルバゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−カルバゾリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−または９−カルボリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−または１０−フェナントリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−または９−アクリジニル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−または９−ペリミジニル、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−または１０−フェナントロリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−または９−フェナジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−または１０−フェノチアジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−または１０−フェノキサジニル、２−、３−、４−、５−、６−または１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、９−または１０−ベンズイソキノリニル、２−、３−、４−または５−チエノ［２，３−ｂ］フラニル、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−または１１−７Ｈ−ピラジノ［２，３−ｃ］カルバゾリル、２−、３−、５−、６−または７−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピラニル、２−、３−、４−、５−、７−または８−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］−ｏ−オキサジニル、１−、３−または５−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−オキサゾリル、２−、４−または５４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チアゾリル、３−、５−または８−ピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジニル、２−、３−、５−または６−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、１−、３−、６−、７−、８−または９−フロ［３，４−ｃ］シンノリニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−、１０または１１−４Ｈ−ピリド［２，３−ｃ］カルバゾリル、２−、３−、６−または７−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジニル、７−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズイミダゾリル、２−、４−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−または９−ベンゾオキサピニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−ベンゾオキサジニル、１−、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−または１１−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［２］ベンズアザピニルが挙げられるが、これらに限定されない。典型的な縮合ヘテロアリール基としては、限定されないが例えば、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリニル、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズイミダゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリルが挙げられる。
【００５９】
本明細書中で使用する場合、「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロ」という用語は、場合によって置換されており、完全に飽和であるかまたは不飽和である、芳香族または非芳香族の環式基を指し、それは例えば、４〜７員環の単環式、７〜１２員環の二環式、または１０〜１５員環の三環式の環系であり、それは、少なくとも１つのヘテロ原子を少なくとも１つの炭素原子含有環に有する。ヘテロ原子を含んでいるヘテロ環基の各環は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１つ、２つまたは３つのヘテロ原子を有し得、窒素及び硫黄のヘテロ原子はさらに場合によって酸化されていてもよい。ヘテロ環基は、ヘテロ原子に結合していてもよいし、炭素原子に結合していてもよい。
【００６０】
典型的な単環式ヘテロ環基としては、例えば、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、トリアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソラン及びテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニル、１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イルなどが挙げられる。
【００６１】
典型的な二環式ヘテロ環基としては、例えば、インドリル、ジヒドロインドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジニル、キヌクリジニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル（例えば、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニルまたはフロ［２，３−ｂ］ピリジニル）、ジヒドロイソインドリル、１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル、ジヒドロキナゾリニル（例えば、３，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル）、フタラジニルなどが挙げられる。
【００６２】
典型的な三環式ヘテロ環基としては、例えば、カルバゾリル、ジベンゾアゼピニル、ジチエノアゼピニル、ベンズインドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、キサンテニル、カルボリニルなどが挙げられる。
【００６３】
「ヘテロシクリル」という用語はさらに、以下：
（ａ）アルキル；
（ｂ）ヒドロキシ（または保護されたヒドロキシ）；
（ｃ）ハロ；
（ｄ）オキソ、すなわち、＝Ｏ；
（ｅ）アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ；
（ｆ）アルコキシ；
（ｇ）シクロアルキル；
（ｈ）カルボキシ；
（ｉ）ヘテロシクロオキシ（ヘテロシクロオキシは、酸素架橋によって結合したヘテロ環基を表す）；
（ｊ）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−−；
（ｋ）メルカプト；
（ｌ）ニトロ；
（ｍ）シアノ；
（ｎ）スルファモイルまたはスルホンアミド；
（ｏ）アリール；
（ｐ）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−−；
（ｑ）アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−−；
（ｒ）アリール−Ｓ−−；
（ｓ）アリールオキシ；
（ｔ）アルキル−Ｓ−−；
（ｕ）ホルミル、すなわち、ＨＣ（Ｏ）−−；
（ｖ）カルバモイル；
（ｗ）アリール−アルキル−−；及び
（ｘ）アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−−、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロゲンで置換された、アリール
からなる群から選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換された、本明細書中で定義されるヘテロ環基を指す。
【００６４】
本明細書中で使用する場合、「アルケニル」という用語は、２〜２０個の炭素原子を有しかつ少なくとも１つの二重結合を含んでいる直鎖型または分岐型の炭化水素基を指す。アルケニル基は、好ましくは、約２〜８個の炭素原子を有する。
【００６５】
「アリール」という用語は、特に明記しない限り、単環または縮合し合っているかもしくは共有結合的に繋がった多環（好ましくは１〜３個の環）であってもよい多価不飽和芳香族炭化水素置換基を意味する。「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいるアリール基（または環）を指し、窒素原子及び硫黄原子は場合によって酸化されており、窒素原子（複数可）は場合によって４級化されている。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子によって分子の残部に結合していてもよい。アリール基及びヘテロアリール基の非限定的な例としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル及び６−キノリルが挙げられる。上記のアリール及びヘテロアリール環系のそれぞれの置換基は、以下に記載する許容可能な置換基の群から選択される。
【００６６】
簡単のために、「アリール」という用語は、他の用語と組み合わせて使用する場合
（例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル）、上記のアリール環とヘテロアリール環との両方を含む。したがって、「アリールアルキル」という用語は、アリール基とアルキル基とが結合しているラジカル（例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど）を意味し、炭素原子（例えば、メチレン基）が例えば酸素原子で置き換わったアルキル基（例えば、フェノキシメチル、２−ピリジルオキシメチル、３−（１−ナフチルオキシ）プロピルなど）を含む。
【００６７】
上記用語（例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」及び「ヘテロアリール」）はそれぞれ、示されたラジカルの置換形態と非置換形態との両方を含む。各タイプのラジカルの好ましい置換基は以下に示す。
【００６８】
アルキル及びヘテロアルキルラジカル（アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル及びヘテロシクロアルケニルと大抵呼ばれる基を含む）の置換基は、総じてそれぞれ「アルキル置換基」及び「ヘテロアルキル置換基」と呼ばれ、それらは、限定されないが、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＣＮ及び―ＮＯ２から選択される種々の基のうちの１つ以上であり得、個数は０〜（２ｍ’＋１）個であり、ｍ’は、そのようなラジカルの炭素原子の総数である。Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’はそれぞれ好ましくは、独立して、水素、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、例えば１〜３個のハロゲンで置換されたアリール、置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシもしくはチオアルコキシ基、またはアリールアルキル基を指す。本発明の化合物が例えば２つ以上のＲ基を含む場合、各Ｒ基は、２つ以上存在するときのＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’基の各々と同様に、独立に選択される。Ｒ’及びＲ’’が同一の窒素原子に結合している場合、それらは窒素原子と合わさって５、６または７員環を形成していてもよい。例えば、−ＮＲ’Ｒ’’は、限定されないが、１−ピロリジニル及び４−モルホリニルを含むことを意味する。当業者であれば、置換基についての上記記述から、「アルキル」という用語が、水素基以外の基に結合した炭素原子を含む基、例えばハロアルキル（例えば、−ＣＦ３及び―ＣＨ２ＣＦ３）及びアシル（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３など）を含むことを意味する、ということを理解するであろう。
【００６９】
アルキルラジカルについて説明される置換基と同様に、アリール置換基及びヘテロアリール置換基は一般に、それぞれ「アリール置換基」及び「ヘテロアリール置換基」と呼ばれ、様々なものがあり、例えば、ハロゲン、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＣＮ及び―ＮＯ２、−Ｒ’、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシならびにフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、個数は０個から、芳香族環系の空いている価数の総数までであり；Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’は好ましくは、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル及びヘテロアルキル、非置換のアリール及びヘテロアリール、（非置換アリール）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ならびに（非置換アリール）オキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される。本発明の化合物が例えば２つ以上のＲ基を含む場合、各Ｒ基は、２つ以上存在するときのＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’基の各々と同様に、独立に選択される。
【００７０】
アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上のアリール置換基のうちの２つを、場合により式―Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲＲ’）ｑ−Ｕ−の置換基で置き換えてもよく、式中のＴ及びＵは独立して、―ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＲＲ’−または単結合であり、ｑは０〜３の整数である。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基のうちの２つを、場合により式―Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ−の置換基で置き換えてもよく、式中のＡ及びＢは独立して―ＣＲＲ’−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−または単結合であり、ｒは１〜４の整数である。そのようにして形成された新しい環の単結合のうちの１つは、場合によって二重結合で置き換わっていてもよい。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基のうちの２つを、場合により式―（ＣＲＲ’）ｓ−Ｘ−（ＣＲ’’Ｒ’’’）ｄ−の置換基で置き換えてもよく、式中のｓ及びｄは独立して０〜３の整数であり、Ｘは―Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または―Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−である。置換基Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’及びＲ’’’は好ましくは、独立して、水素または置換もしくは非置換の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される。
【００７１】
本明細書中で使用する場合、「ヘテロ原子」という用語は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、リン（Ｐ）及びケイ素（Ｓｉ）を含む。
【００７２】
本明細書中で使用する場合、「アリールオキシ」という用語は、−Ｏ−アリール基と−Ｏ−ヘテロアリール基との両方を指し、アリール及びヘテロアリールは本明細書中で定義されている。
【００７３】
本明細書中で使用する場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、生物学またはその他に関して望ましくないものでない本発明の化合物の生物学的有効性及び特性を保持する塩を指す。多くの場合、本発明の化合物は、アミノ基及び／またはカルボキシル基もしくはそれに類似する基（例えば、フェノールまたはヒドロキサム酸）の存在によって酸塩及び／または塩基塩を形成することができる。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸及び有機酸によって形成することができる。塩を派生することができる無機酸としては、例えば、塩化水素、臭化水素、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。塩を派生することができる有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基及び有機塩基によって形成することができる。塩を派生することができる無機塩基としては、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどが挙げられ；特に好ましくは、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウム塩である。塩を派生することができる有機塩基としては、例えば、１級、２級及び３級アミン、天然に存在する置換アミンを含めた置換アミン、環式アミン、塩基性イオン交換樹脂などが挙げられ、具体的には、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン及びエタノールアミンなどが挙げられる。本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって親化合物、塩基性部分または酸性部分から合成することができる。一般に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸型と化学量論量の適切な塩基（例えば、Ｎａ、Ｃａ、ＭｇまたはＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など）とを反応させること、またはこれらの化合物の遊離塩基型と化学量論量の適切な酸とを反応させることによって調製することができる。そのような反応は、典型的には水中もしくは有機溶媒中または両者の混合物中で行われる。一般的には、実施可能な場合においてエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。さらなる適切な塩の一覧は例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ２０ｔｈ  ｅｄ．，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，（１９８５）において見出すことができ、それを参照により本明細書に援用する。
【００７４】
本明細書中で使用する場合、「薬学的に許容される担体／賦形剤」という用語は、当業者に知られているであろうように、任意のあらゆる溶媒、分散媒体、被覆剤、界面活性剤、酸化防止剤、保存料（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張化剤、吸収遅延剤、塩、薬物、薬物安定化剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、潤滑剤、甘味剤、香味剤、染料、そのような材料及びそれらの合剤を含む（例えば、参照によって本明細書に援用されるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １８ｔｈ  Ｅｄ．  Ｍａｃｋ  Ｐｒｉｎｔｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０，ｐｐ．１２８９−１３２９を参照のこと）。いかなる従来の担体も活性成分に適合しない場合は別として、治療組成物または医薬組成物におけるその使用が企図される。
【００７５】
本明細書中で使用する場合、「対象」という用語は動物を指す。好ましくは、動物は哺乳動物である。対象はまた、例えば、霊長類（例えばヒト）、ウシ、羊、ヤギ、馬、犬、猫、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類なども指す。好ましい実施形態において、対象はヒトである。
【００７６】
本明細書中で使用する場合、「治療合剤」または「合剤」という用語は、１つ以上の活性薬物質、すなわち治療上の効用を有する化合物の合剤を指す。典型的には、本発明の治療合剤中のそのような化合物の各々は、その化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物中に存在することになる。本発明の治療合剤中の化合物は、同時に投与されてもよいし、治療計画の一部として別々に投与されてもよい。
【００７７】
ＩＩ．  組成物
総じて、本発明は、治療合剤、医薬組成物、及び併用療法を用いて癌を処置する方法を提供する。より具体的には、免疫療法（例えば、Ｔｏｌｌ様受容体リガンド「ＴＬＲＬ」を使用して自然免疫においてＤＣを活性化して適応免疫につなげるもの）と標的療法（標的治療薬、例えば、ＣＤ２０拮抗薬、例えば抗ＣＤ２０抗体を使用するもの）との組み合わせを用いて乳癌、胃癌及び肺癌などの癌を処置する。
【００７８】
一態様において本発明は、（ｉ）有効量の有効量のＣＤ２０拮抗薬（標的治療薬）と；（ｉｉ）ヒトの樹状細胞、ＮＫ細胞、単球、マクロファージもしくは腫瘍細胞またはそれらの組み合わせを活性化することができる有効量の免疫療法薬と；場合により（ｉｉｉ）１つ以上の薬学的に許容される担体とを含む、治療合剤または医薬組成物を提供する。
【００７９】
治療合剤は、標的治療薬と免疫療法薬との両方を一緒に投与することができるように、単一の医薬組成物として提供され得る。代替実施形態では、治療合剤は、２つ以上の医薬組成物を使用して提供され得る。そのような実施形態では、２つの化合物を別々に、例えば、異なる時間や異なる投与経路などにおいて、投与することができるように、標的治療薬は１つの医薬組成物として提供され得、免疫療法薬は第２の医薬組成物として提供され得る。したがって、標的治療薬と免疫療法薬とを異なる投薬計画において提供することも可能であり得る。
【００８０】
別段の指示がない限り、化合物に対する言及は、いかなる異性体（例えば、ジアステレオマーまたはエナンチオマー）、塩、溶媒和物なども含めて、薬学的に許容されるいかなる形態も含み得る。特に、化合物が光学活性である場合、化合物に対する言及は、その化合物の各エナンチオマー及び、エナンチオマーのラセミ混合物を含み得る。
【００８１】
通常、標的治療薬と免疫療法薬とは、例えば共有結合リンカーによって互いに繋がってはいない。
【００８２】
Ａ．  ＣＤ２０拮抗薬
総じて、本明細書において提供される合剤は、実在物、例えば、ＣＤ２０などの特定の標的に特異的に結合することができるＣＤ２０拮抗薬等を含む。実在物は、特異的に、または非標的に比べて優先的に、ＣＤ２０に結合することができる。
【００８３】
「特異的に結合する」または「優先的に結合する」とは、本明細書において、２つの結合パートナー同士の（例えば、標的指向性部分とその結合パートナーとの）結合が当該結合パートナーに対して選択的であり、望ましくないかまたは非特異的な相互作用とは区別されることができる、ということを意味する。例えば、抗原結合部分が特定抗原決定基に結合する能力は、酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）あるいは当業者によく知られているその他の技法、例えば、表面プラズモン共鳴技術（ＢＩＡｃｏｒｅ機器で分析される）（Ｌｉｌｊｅｂｌａｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｌｙｃｏ  Ｊ  １７，３２３−３２９  （２０００））及び従来の結合アッセイ（Ｈｅｅｌｅｙ，  Ｅｎｄｏｃｒ  Ｒｅｓ  ２８，２１７−２２９（２００２））によって測定することができる。「抗［抗原］抗体」及び「［抗原］に結合する抗体」という用語は、抗原を標的とする際の診断剤及び／または治療剤として抗体が有用となるように十分な親和性をもってそれぞれの抗原に結合することができる抗体を指す。いくつかの実施形態では、抗［抗原］抗体が無関係のタンパク質に結合する度合いは、例えば放射免疫検定（ＲＩＡ）によって測定されるところの抗原に対する抗体の結合性の約１０％未満である。いくつかの実施形態では、［抗原］に結合する抗体は、解離定数（ＫＤ）が＜１μＭ、＜１００ｎＭ、＜１０ｎＭ、＜１ｎＭ、＜０．１ｎＭ、＜０．０１ｎＭ、または＜０．００１ｎＭ（例えば１０−８Ｍ以下、例えば１０−８〜１０−１３Ｍ、例えば１０−９〜１０−１３Ｍ）である。抗原に結合する抗原結合部分にも上記の定義が当てはまることは理解される。
【００８４】
「ＣＤ２０拮抗薬」とは、本明細書において、ＣＤ２０とその結合パートナーのうちの１つあるいはそれ以上のいずれかとの相互作用を阻害する分子であることを意味する。本明細書中で使用する場合、ＣＤ２０拮抗薬は、ＣＤ２０結合拮抗薬を含む。
【００８５】
「ＣＤ２０結合拮抗薬」とは、本明細書において、ＣＤ２０とその結合パートナーのうちの１つ以上との相互作用によって生じるシグナル伝達の軽減、遮断、抑制、排除または干渉をする分子を意味する。
【００８６】
いくつかの実施形態では、ＣＤ２０拮抗薬は、モノクローナル抗ＣＤ２０抗体である。
【００８７】
ＣＤ２０は、モノクローナル抗体であるトシツモマブによって定義される最初のＢ細胞特異的抗原である。ヒトＣＤ２０は、染色体１１ｑ１２．２に位置する遺伝子であるＭＳ４Ａ１遺伝子によってコードされる。ＣＤ２０分子は、４つの膜貫通ドメインを有する２９７アミノ酸のリンタンパク質である。それはＢ細胞の発達において極めて重要な役割を果たす。ＣＤ２０は、Ｂ細胞由来疾患を標的とする免疫療法のための優秀なバイオマーカーとなってきた。それは、Ｓｒｃファミリーのチロシンキナーゼ、例えば、Ｌｙｎ、Ｆｙｎ及びＬｃｋに対する結合を通じて機能することが分かっており、結果として細胞内タンパク質のリン酸化カスケードに関与すると考えられている。それは、抗体結合に際して解離も細胞内移行も伴うことなくＢ細胞の膜上に本質的に残留する４回膜貫通型タンパク質である。
【００８８】
いくつかの実施形態では、ＣＤ２０拮抗薬は、リツキシマブ、オファツムマブ、ベルツズマブ、オクレリズマブ、ＡＭＥ−１３３ｖ、ＰＲＯ１３１９２１、ＧＡ１０１、イブリツモマブ  チウキセタン、トシツモマブ及びＴＲＵ−０１５からなる群から選択されるモノクローナル抗ＣＤ２０抗体である。
【００８９】
第１世代ＣＤ２０ｍＡｂであるリツキシマブは、補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）及び抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を引き起こすことができ、リンパ腫細胞に対するその臨床活性につながる。ＣＤＣは、リツキシマブによる細胞殺傷の主要な機序を表している。しかしながら、いくつかのリンパ系細胞（すなわち、ＣＬＬ細胞の１０％）は、補体活性化のレベルがより低いこと、または活性化された補体の細胞傷害が減ることゆえに、ＣＤＣに対して耐性である。さらに、リツキシマブは、ＣＤ２０との結合に際してＢ細胞のアポトーシスを引き起こすことができ、したがって細胞増殖を直接阻害することができる。近年、ｍＡｂによる細胞殺傷の新規な機序において、ＮＡＤＰＨによって媒介された反応性酸素種が関係していることが報告された。
【００９０】
「リツキシマブ」抗体は、ヒトＣＤ２０抗原に指向された、遺伝子操作されたキメラヒトガンマ１マウス定常ドメイン含有モノクローナル抗体である。このキメラ抗体は、ヒトガンマ１定常ドメインを含んでおり、米国特許第５，７３６，１３７号明細書において「Ｃ２Ｂ８」の名称で識別されている。
【００９１】
第２世代抗ＣＤ２０ｍＡｂとしては、例えば、オファツムマブ、ベルツズマブ及びオクレリズマブが挙げられる。これらは、免疫原性を低減するためにヒト化されている。
【００９２】
オファツムマブ（Ｇｅｎｍａｂ）は、完全ヒトＩ型抗ＣＤ２０ＩｇＧ１カッパｍＡｂである。オファツムマブは、ＣＤ２０分子の小細胞外ループと大細胞外ループ（ＥＣＬ）との両方に結合し、また、標的細胞を殺傷する効果はリツキシマブよりも高い。それは、リツキシマブ感受性細胞及びリツキシマブ耐性細胞のどちらに対してもリツキシマブより強力であることが示された。リツキシマブ耐性細胞に対するその活性及び強力なＣＤＣ作用は、ＣＤ２０分子の小ループのエピトープが近位にあること及びＣ１ｑ活性化の能力が高いことに起因するものと考えられている。オファツムマブ（アーゼラ）は、フルダラビン及びアレムツズマブが無効であった再発性または難治性のＣＬＬ（ＦＡ−ｒｅｆ）の処置のために承認されている。オファツムマブは、週に１回、固定用量で、投薬１回目には３００ｍｇ、その後の週１回×７の投薬では２０００ｍｇが静脈内に与えられる。この後、４週間に１回の投薬がさらに４回の投薬のために続けられる。
【００９３】
オクレリズマブ（ＰＲＯ７０７６９）（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ／Ｂｉｏｇｅｎ）は、重軽鎖可変領域のＣＤＲ内のいくつかのアミノ酸位置においてリツキシマブとは異なった別のＩ型第２世代ヒト化ｍＡｂである。リンパ系悪性腫瘍に対する強化された有効性及び、ＦｃγＲＩＩＩａ受容体（ＣＤ１６）の低親和性変異型に対する向上した結合親和性により、このｍＡｂは、リツキシマブと比べて向上したＡＤＣＣ及びより低いＣＤＣ活性を有する。
【００９４】
ベルツズマブ（ＩＭＭＵ−１０６、ｈＡ２０）は、リツキシマブと比べてより強力な結合アビディティー及びより強いＣＤＣに対する作用を有する。ベルツズマブは、ヒト化Ｉ型抗ＣＤ２０ＩｇＧ１  ｍＡｂであり、可変重鎖のＣＤＲ３のＡｓｎ１０１をＡｓｐ１０１に代えた単一アミノ酸変化を除けばリツキシマブと同一の相補性決定領域（ＣＤＲ）で組換え操作されている。この改変は、３つのヒトリンパ腫細胞系統において著しくより遅い解離速度及び向上したＣＤＣ細胞傷害をもたらす。
【００９５】
第３世代ヒト化ＣＤ２０ｍＡｂは、ＦｃγＲＩＩＩａ受容体に対するその結合親和性を高めるために操作されたＦｃ領域を有する。第３世代ｍＡｂとしては、ＡＭＥ−１３３ｖ、ＰＲＯ１３１９２１及びＧＡ１０１の３つが少なくとも存在する。
【００９６】
ＡＭＥ−１３３ｖ（ＬＹ２４６９２９８、オカラツズマブ）（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ／Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）は、Ｉ型のヒト化ＩｇＧ１  ｍＡｂである。ＣＤ２０に対するその結合親和性は１３〜２０倍高く、ＦｃγＲＩＩＩａ受容体の低親和性（Ｆ／Ｆ及びＦ／Ｖ）変異型に対する５〜７倍高いアビディティーを有する。これらは、リツキシマブに対するより低い応答速度及びより短い応答持続期間を克服する機序となることがあった。
【００９７】
ＰＲＯ１３１９２１（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）は、リツキシマブよりも強化されたＣＤＣ及びＡＤＣＣ活性を得るために改変されたＦｃを伴う、ヒト化ＩｇＧ１（オクレリズマブ）である。
【００９８】
ＧＡ１０１（ＲＯ５０７２７５９、オビヌツズマブ）（Ｇｌｙｃａｒｔ／Ｒｏｃｈｅ）は、親Ｂ−Ｌｙ１マウス抗体のヒト化及びその後のＦｃ領域の糖鎖工学によって得られる、完全ヒト化ＩＩ型ＩｇＧ１  ｍＡｂである。ＧＡ１０１は、リツキシマブとは完全に異なる配向でより大きいエピトープにわたってＣＤ２０に結合する。それは、ＮＫ細胞介在性ＡＤＣＣ作用だけでなく、直接的殺傷によるより強力な活性も有しているようである。ＧＡ１０１は、リツキシマブ耐性細胞系統において活性を有することが示された。
【００９９】
いくつかの実施形態では、標的指向性治療薬は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、単一ドメイン抗体、Ｔ及びＡｂｓ二量体、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、ｄｓＦｖ、ｄｓ−ｓｃＦｖ、Ｆｄ、直鎖状抗体、ミニボディ、ダイアボディ、二重特異性抗体断片、バイボディ、トリボディ、ｓｃ−ダイアボディ、カッパ（ラムダ）ボディ、ＢｉＴＥ、ＤＶＤ−Ｉｇ、ＳＩＰ、ＳＭＩＰ、ＤＡＲＴ、または１つ以上のＣＤＲを含んでいる抗体類縁体を含む。
【０１００】
抗体
いくつかの実施形態では、標的治療薬は、抗体またはその機能性断片を含む。
【０１０１】
「免疫グロブリン」または「抗体」とは、本明細書において、完全長の（つまり、天然に存在するかまたは正常な免疫グロブリン遺伝子断片組換えプロセスによって形成される）免疫グロブリン分子（例えばＩｇＧ抗体）または、抗体断片のような免疫グロブリン分子の免疫学的に活性な（つまり、特異的に結合する）部分を意味する。抗体または抗体断片は、特許請求の範囲における主題の範囲内で複合体化または誘導体化されていてもよい。そのような抗体としては、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａ、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４（及びＩｇＧ４サブタイプ）及びＩｇＡアイソタイプが挙げられる。
【０１０２】
本明細書において「抗体」という用語は最も広い意味で使用され、かつ種々の抗体構造を包含し、限定されないが、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）及び、所望の抗原結合活性を呈しかつ免疫グロブリンのＦｃ領域またはＦｃ領域に等価な領域を含む限りでの抗体断片を含む。「完全長抗体」、「完全抗体」及び「全抗体」という用語は、天然抗体構造に実質的に類似した構造を有する抗体、または本明細書において定義されるＦｃ領域を含んでいる重鎖を有する抗体を指すために、本明細書において互換的に使用される。
【０１０３】
「天然抗体」とは、本明細書において、様々な構造を有する天然に存在する免疫グロブリン分子を意味する。例えば、天然型ＩｇＧ抗体は、ジスルフィド結合で繋がった２つの同一の軽鎖と２つの同一の重鎖とからなる約１５０，０００ダルトンのヘテロ四量体糖タンパク質である。Ｎ−末端からＣ末端までにおいて各重鎖は、可変重鎖ドメインまたは重鎖可変ドメインとも呼ばれる可変領域（ＶＨ）と、それに続く、重鎖定常領域とも呼ばれる３つの定常ドメイン（ＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３）とを有する。同様に、Ｎ−末端からＣ末端までにおいて各軽鎖は、可変軽鎖ドメインまたは軽鎖可変ドメインとも呼ばれる可変領域（ＶＬ）と、それに続く、軽鎖定常領域とも呼ばれる定常軽鎖（ＣＬ）ドメインとを有する。抗体の軽鎖は、その定常ドメインのアミノ酸配列に基づき、カッパ（κ）及びラムダ（λ）と呼ばれる２つのタイプのうちの一方に割り当てられ得る。
【０１０４】
「抗体断片」とは、本明細書において、完全抗体が結合する抗原に対して結合する完全抗体の一部を含む、完全抗体以外の分子を意味する。抗体断片の例としては、限定されないが、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、ダイアボディ、直鎖状抗体、一本鎖抗体分子（例えばｓｃＦｖ）、単一ドメイン抗体及び、抗体断片から形成された多重特異性抗体が挙げられる。特定の抗体断片の総説については、Ｈｕｄｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｍｅｄ  ９，１２９−１３４（２００３）を参照されたい。ｓｃＦｖ断片の総説については、例えば、Ｐｌｉｉｃｋｔｈｕｎ，  ｉｎ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，  ｖｏｌ．１１３，Ｒｏｓｅｎｂｕｒｇ  ａｎｄ  Ｍｏｏｒｅ  ｅｄｓ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐｐ．２６９−３１５（１９９４）を参照されたい。また、国際公開第９３／１６１８５号；ならびに米国特許第５，５７１，８９４号明細書及び第５，５８７，４５８号明細書も参照されたい。サルベージ受容体結合エピトープ残基を含みかつ生体内での半減期が延びたＦａｂ及びＦ（ａｂ’）２断片に関する論文については、米国特許第５，８６９，０４６号明細書を参照されたい。ダイアボディは、二価または二重特異性であり得る２つの抗原結合部位を有する抗体断片である。例えば、欧州特許第４０４，０９７号明細書；国際公開第１９９３／０１１６１号；Ｈｕｄｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｍｅｄ  ９，１２９−１３４（２００３）；及びＨｏｌｌｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９０，６４４４−６４４８（１９９３）を参照されたい。トリアボディ及びテトラボディも、Ｈｕｄｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｍｅｄ  ９，１２９−１３４（２００３）に記載されている。単一ドメイン抗体は、抗体の重鎖可変ドメインの全部もしくは一部または軽鎖可変ドメインの全部もしくは一部を含む抗体断片である。特定の実施形態では、単一ドメイン抗体はヒト単一ドメイン抗体である（Ｄｏｍａｎｔｉｓ，Ｉｎｃ．，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ；例えば米国特許第６，２４８，５１６Ｂｌ号明細書を参照のこと）。抗体断片は、本明細書中に記載されているような完全抗体のタンパク質消化及び組換え宿主細胞（例えば、Ｅ．ｃｏｌｉまたはファージ）による産生を非限定的に含めた種々の技法によって作ることができる。
【０１０５】
「抗原結合ドメイン」とは、本明細書において、抗原の一部または全部に対して特異的に結合しかつそれに相補的である領域を含む、抗体の一部を意味する。抗原結合ドメインは、例えば、１つ以上の抗体可変ドメイン（抗体可変領域とも呼ぶ）によって提供され得る。詳しくは、抗原結合ドメインは、抗体軽鎖可変領域（ＶＬ）及び抗体重鎖可変領域（ＶＨ）を含む。
【０１０６】
「可変領域」または「可変ドメイン」とは、本明細書において、抗原に対する抗体の結合に関与する抗体の重鎖または軽鎖のドメインを意味する。天然抗体の重鎖及び軽鎖の可変ドメイン（それぞれＶＨ及びＶＬ）は通常、類似した構造を有し、各ドメインが４つの保存されたフレームワーク領域（ＦＲ）及び３つの超可変領域（ＨＶＲ）を含んでいる。例えば、Ｋｉｎｄｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｋｕｂｙ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，６ｔｈ  ｅｄ．，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ  ａｎｄ  Ｃｏ．，  ｐａｇｅ９１（２００７）を参照されたい。単一のＶＨまたはＶＬドメインは、抗原結合特異性を付与するのに十分であり得る。
【０１０７】
「超可変領域」または「ＨＶＲ」とは、本明細書において、配列が超可変性でありかつ／または構造的に画定されたループ（「超可変ループ」）を形成する、抗体可変ドメインの各領域を意味する。一般に、天然の４本鎖抗体は６つのＨＶＲを含み、３つがＶＨ（Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３）にあり、３つがＶＬ（Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３）にある。ＨＶＲは通常、超可変ループ由来及び／または相補性決定領域（ＣＤＲ）由来のアミノ酸残基を含み、後者は配列可変性が最も高く、かつ／または抗原認識に関与する。ＶＨ内のＣＤＲ１を別としてＣＤＲは概して、超可変ループを形成するアミノ酸残基を含む。超可変領域（ＨＶＲ）は、「相補性決定領域」（ＣＤＲ）とも呼ばれ、本明細書においてこれらの用語は、抗原結合領域を形成する可変領域の一部に関して互換的に使用される。この特定領域は、Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｕ．Ｓ．  Ｄｅｐｔ．ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，  Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ（１９８３）及びＣｈｏｔｈｉａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  １９６：９０１−９１７（１９８７）において記載されており、定義には、互いに比較された場合のアミノ酸残基の重複またはサブセットを含む。それでもなお、抗体またはその変型のＣＤＲを指すどちらの定義の適用も、本明細書中で定義及び使用される用語の範囲内であることが意図される。特定のＣＤＲを包含する正確な残基数はＣＤＲの配列及び大きさによって変動するものである。当業者であれば、抗体の可変領域のアミノ酸配列を考慮に入れて、どの残基が特定のＣＤＲを含むかを慣習的に判断することができる。
【０１０８】
本発明の抗体は、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体または抗体融合タンパク質であり得る。
【０１０９】
「キメラ抗体」とは、本明細書において、１つの種に由来する抗体（好ましくは齧歯動物抗体、より好ましくはマウス抗体）の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む抗体重鎖と抗体軽鎖との両方の可変ドメインを含んでいる一方で抗体の定常ドメインがヒト抗体に由来するものである、組換えタンパク質を意味する。獣医学用途においては、キメラ抗体の定常ドメインはその他の種、例えば類人霊長類、ネコまたはイヌに由来し得る。
【０１１０】
「ヒト化抗体」とは、本明細書において、１つの種からの抗体（例えば、齧歯動物抗体）のＣＤＲを齧歯動物抗体の可変重軽鎖からヒト重軽鎖可変ドメインに変えた、組換えタンパク質を意味する。抗体分子の定常ドメインは、ヒト抗体由来のものである。いくつかの実施形態では、ヒト化抗体のフレームワーク領域の特定残基、特にＣＤＲ配列に接しているかまたはその近くにある残基に対して改変、例えば、元の齧歯動物、類人霊長類またはその他の抗体に由来する対応する残基による置き換えを行ってもよい。
【０１１１】
「ヒト抗体」とは、本明細書において、例えば抗原攻撃に応答して特定のヒト抗体を産生するように「操作」された遺伝子組換えマウスから得られた抗体を意味する。この技法では、内因性重軽鎖遺伝子座の指向的破壊を含んでいる胚性幹細胞株から派生した系統のマウスにヒト重軽鎖遺伝子座のエレメントを導入する。遺伝子組換えマウスは、ヒト抗原に特異的なヒト抗体を合成することができ、そのマウスを使用してヒト抗体分泌性雑種細胞を生じさせることができる。遺伝子組換マウスからヒト抗体を得る方法は、Ｇｒｅｅｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔ．７：１３（１９９４）、Ｌｏｎｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ  ３６８：８５６（１９９４）、及びＴａｙｌｏｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎ．６：５７９（１９９４）に記載されている。完全ヒト抗体は、遺伝子及び染色体のトランスフェクション法ならびにファージディスプレイ技術によって構築することができ、それらは全て当該技術分野において既知である。例えば、非免疫化ドナーの免疫グロブリン可変ドメイン遺伝子レパートリーからのヒト抗体及びその断片の試験管内での産生に関するＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ  ３４８：５５２−５５３（１９９０）を参照されたい。この技法では、抗体可変ドメイン遺伝子を繊維状ファージの主要外被タンパク質または副外被タンパク質遺伝子のどちらかの中にインフレームクローニングし、機能性抗体断片としてファージ粒子の表面に提示させる。繊維状粒子はファージゲノムの一本鎖ＤＮＡの複製物を含有しているので、抗体の機能特性に基づく選抜は結果的に、それらの特性を呈する抗体をコードする遺伝子の選抜にもなる。こうして、ファージはＢ細胞のいくつかの特性を模倣する。ファージディスプレイは、様々な形式で実施することができ、その総説については例えばＪｏｈｎｓｏｎ  ａｎｄ  Ｃｈｉｓｗｅｌｌ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ３：５５６４−５７１（１９９３）を参照されたい。ヒト抗体はまた、試験管内で活性化されたＢ細胞によって生じさせることもできる。米国特許第５，５６７，６１０号明細書及び第５，２２９，２７５号明細書（それらは参照により全体として本明細書に援用される）を参照されたい。
【０１１２】
「抗体融合タンパク質」とは、本明細書において、同じまたは異なる特異性を有する同じまたは異なる天然抗体、一本鎖抗体もしくは抗体断片部分のうちの２つ以上が繋がっている、組換えによって生成した抗原結合分子を意味する。融合タンパク質は、少なくとも１つの特異的結合部位を含む。融合タンパク質の価数は、融合タンパク質が有している、抗原（複数可）またはエピトープ（複数可）に対する結合アームまたは部位の総数；つまり、一価、二価、三価または多価を表す。抗体融合タンパク質が多価であることは、それが抗原に対する結合の際に多数の相互作用を利用でき、したがってその抗原または異なる抗原に対する結合の親和性が増大する、ということを意味する。特異性は、どれだけ多くの異なる種類の抗原またはエピトープに抗体融合タンパク質が結合できるか；つまり、単一特異性、二重特異性、三重特異性、多重特異性を表す。これらの定義を用いると、天然抗体、例えばＩｇＧは、２つの結合アームを有しているので二価であるが、１種類の抗原またはエピトープに結合するので単一特異性である。単一特異性多価融合タンパク質は、同じ抗原またはエピトープに対する２つ以上の結合部位を有する。例えば、単一特異性ダイアボディは、同じ抗原に対して反応する２つの結合部位を有する融合タンパク質である。融合タンパク質は、多価もしくは多重特異性の様々な抗体成分の組み合わせ、または同じ抗体成分の多数の複製物を含み得る。融合タンパク質はさらに、治療剤を含み得る。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、標的指向性部分は、米国特許第８，５１８，４０４号明細書；第８，５１３，３９０号明細書；及び米国特許出願公開第２０１２０２３７９７７号明細書、第２０１２０１４９０６１号明細書、第２０１３０１５０５５８号明細書（それらの開示は参照により全体として援用される）において開示されているようなｐｒｏｂｏｄｙを含む。
【０１１４】
Ｐｒｏｂｏｄｙは、癌微小環境内で選択的に活性化されるモノクローナル抗体であり、治療抗体の活性を腫瘍に集中させるが健常組織は温存する。
【０１１５】
概してｐｒｏｂｏｄｙは、標的に特異的に結合することができる少なくとも１つの抗体またはその抗体断片（まとめて「ＡＢ」と呼ぶ）を含み、ＡＢは、マスキング部分（ＭＭ）で修飾されている。ＡＢがＭＭで修飾されかつ標的の存在下にある場合、ＡＢのその標的に対する特異的結合は、標的に対する、ＭＭで修飾されていないＡＢの特異的結合または親ＡＢの特異的結合と比較して、軽減または抑制される。ＡＢに対するＭＭの解離定数（Ｋｄ）は大抵、標的に対するＡＢのＫｄよりも大きい。ＡＢがＭＭで修飾されかつ標的の存在下にある場合、ＡＢのその標的に対する特異的結合は、標的に対するＭＭで修飾されていないＡＢの特異的結合または親ＡＢの特異的結合と比較して軽減または抑制され得る。ＡＢがＭＭに連結されているかまたはそれで修飾されている場合、ＭＭはＡＢのその標的に対する特異的結合を「マスク」または軽減または抑制することができる。ＡＢがＭＭに連結しているかまたはそれで修飾されている場合、そのような連結または修飾は、ＡＢのその標的に特異的に結合する能力を軽減または抑制する構造変化をもたらすことができる。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、ｐｒｏｂｏｄｙは、ＭＭで修飾されたＡＢがさらに１つ以上の開裂可能部分（ＣＭ）を含み得る、活性化可能抗体（ＡＡ）である。そのようなＡＡは、ＡＢの標的に対する活性化可能／切替可能な結合性を呈する。ＡＡは一般に、マスキング部分（ＭＭ）と開裂可能部分（ＣＭ）とによって修飾されているかまたはそれらに連結されている抗体または抗体断片（ＡＢ）を含む。いくつかの実施形態では、ＣＭは、対象のプロテアーゼの基質としての役割を果たすアミノ酸配列を含んでいる。他の実施形態では、ＣＭは、還元によって開裂することができるシステイン−システインジスルフィド結合を提供する。さらに別の実施形態では、ＣＭは、光分解によって活性化することができる光分解性基質を提供する。
【０１１７】
ＡＡのＣＭ及びＡＢは、ＡＢが対象の標的に対する結合部分を提供するように選択され得、ＣＭは、対象の処置部位において標的と共に共局在化しているプロテアーゼの基質を提供する。これに代えて、またはこれに加えて、ＣＭは、ジスルフィド結合の還元の結果として開裂することができるシステイン−システインジスルフィド結合である。ＡＡは、プロテアーゼ開裂可能ＣＭまたはシステイン−システインジスルフィド結合のうちの少なくとも一方を含んでおり、いくつかの実施形態ではどちらの類のＣＭも含む。ＡＡは、これに代えて、またはこれに加えて、光源によって活性化することができる感光性基質を含む。本明細書において開示されるＡＡは、例えば、処置部位（例えば罹患組織；例えば、治療処置または診断処置のための）の標的含有組織において、ＣＭ内の部位を開裂させることができるプロテアーゼが未処置部位（例えば健常組織の）の組織よりも比較的高いレベルで存在している場合に特に有用である。本明細書において開示されるＡＡはまた、例えば、ＣＭ内の部位を還元することができる還元剤が、未処置未診断部位の組織に比べて処置部位または診断部位の標的含有組織において比較的高いレベルで存在している場合に、特に有用である。本明細書において開示されるＡＡはまた、例えば、ＣＭ内の部位を光分解させることができる光源、例えばレーザーによる光源が処置または診断部位の標的含有組織に導入される場合に特に有用である。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、ＡＡは、ＡＢのその標的に対する結合がマスキングまたは抑制されていない場合に未処置部位でのＡＢの結合によって生じる可能性がある毒性及び／または有害な副作用を、軽減することができる。ジスルフィド結合の還元を促進する還元剤によって開裂することができるＣＭをＡＡが含んでいる場合、そのようなＡＡのＡＢは、環境の還元電位が例えば未処置部位の環境よりも高くなるような還元剤のレベルの上昇によって特徴付けられる所望処理部位に対象の標的が存在する場合にＡＢの活性化を利用するように、選択され得る。
【０１１９】
概して、ＡＡは、配座を固定した場合にＭＭがＡＢのマスキングまたはＡＢのその標的に対する結合性の低減をもたらすように、対象のＡＢを選択しかつＡＡの残部を構築することによって、設計することができる。この機能的特徴をもたらすためには構造設計基準を考慮に入れることになる。
【０１２０】
標的指向性部分を含むＣＤ２０拮抗薬
いくつかの態様では、ＣＤ２０拮抗薬は、ＡＤＣなどの標的指向性部分を含む、標的治療薬である。
【０１２１】
ここで、「標的指向性部分（ＴＭ）」または「標的指向性薬剤」とは、一般的に「標的」または「マーカー」と呼ばれる標的分子、細胞、粒子、組織または凝集物に特異的または選択的に結合する、分子、複合体または凝集体を意味し、これらについては本明細書中でさらに詳しく述べる。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、標的部分は、免疫グロブリン、タンパク質、ペプチド、小分子、ナノ粒子または核酸を含む。
【０１２３】
典型的な標的指向性薬剤、例えば、抗体（例えば、キメラ、ヒト化及びヒト）、受容体のリガンド、レシチン及び糖類、ならびに特定酵素の基質は、当該技術分野において認識され、本発明の実施において非限定的に有用である。その他の標的指向性薬剤は、活性化部分の分子量を増すナノ粒子、巨大分子、例えば、ポリ（エチレングリコール）、多糖及びポリアミノ酸を含む、特異的分子認識モチーフを含まない化合物の部類を含む。分子量の増加は活性化部分の薬理動態、例えば血清半減期に影響を与える。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、標的指向性部分は、抗体、抗体断片、二重特異性抗体またはその他の抗体系分子もしくは化合物である。しかしながら、標的指向性部分のその他の例は当該技術分野において既知であり、例えば、アプタマー、アビマー、受容体結合リガンド、核酸、ビオチン−アビジン結合部分、結合性のペプチドまたはタンパク質などを使用してもよい。「標的指向性部分」及び「結合部分」という用語は本明細書において同義的に使用される。
【０１２５】
「標的」または「マーカー」とは、本明細書において、特定の標的部分に特異的に結合することができる任意の実在物を意味する。いくつかの実施形態では、標的は、１つ以上の特定の細胞種または組織種に特異的に関連している。いくつかの実施形態では、標的は、１つ以上の特定の病状に特異的に関連している。いくつかの実施形態では、標的は、１つ以上の特定の進行段階に特異的に関連している。例えば、細胞種に特異的なマーカーは、通常、細胞の標準集団と比較して少なくとも２倍高いレベルでその細胞種において発現される。いくつかの実施形態では、細胞種に特異的なマーカーは、標準集団におけるその平均的発現と比較して少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、または少なくとも１，０００倍高いレベルで存在する。細胞種に特異的なマーカーの検出または測定は、対象の１つ以上の細胞種を、多くの、ほとんどの、または全ての他の種類の細胞と区別することを可能にし得る。いくつかの実施形態では、標的は、本明細書中に記載しているように、タンパク質、炭水化物、脂質及び／または核酸を含むことができる。
【０１２６】
物質は、それが核酸指向性部分に特異的に結合するならば、本明細書に記載の目的のために「標的化されている」とみなされる。いくつかの実施形態では、核酸指向性部分は、厳しい条件下で標的に特異的に結合する。標的指向性部分を含む本発明の複合体または化合物は、標的指向性部分が標的に特異的に結合してそれによって複合体または化合構成物の全体を特異的な器官、組織、細胞、細胞外マトリックス構成要素及び／または細胞内区画へ送達するならば、「標的化されている」とみなされる。
【０１２７】
特定の実施形態において、本発明に係る化合物は、器官、組織、細胞、細胞外マトリックス構成要素及び／または細胞内区画に関連している１つ以上の標的（例えば抗原）に特異的に結合する標的指向性部分を含む。いくつかの実施形態では、化合物は、特定の器官または器官系に関連している標的に特異的に結合する標的指向性部分を含む。いくつかの実施形態では、本発明に係る化合物は、１つ以上の細胞内標的（例えば、オルガネラ、細胞内タンパク質）に特異的に結合する核指向性部分を含む。いくつかの実施形態では、化合物は、罹患した器官、組織、細胞、細胞外マトリックス構成要素及び／または細胞内区画に特異的に結合する標的指向性部分を含む。いくつかの実施形態では、特定細胞種（例えば、皮内細胞、癌細胞、悪性腫瘍細胞、前立腺癌細胞など）に関連している標的に特異的に結合する標的指向性部分を含む。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、本発明に係る化合物は、１つ以上の特定組織種（例えば、肝組織に対し前立腺組織）に特異的である標的に結合する標的指向性部分を含む。いくつかの実施形態では、本発明に係る化合物は、１つ以上の特定細胞種（例えば、Ｔ細胞に対しＢ細胞）に特異的である標的に結合する標的指向性部分を含む。いくつかの実施形態では、本発明に係る化合物は、１つ以上の特定病状（例えば、腫瘍細胞に対し健常細胞）に特異的である標的に結合する標的指向性部分を含む。いくつかの実施形態では、本発明に係る化合物は、１つ以上の特定進行状態（例えば、幹細胞に対し分化細胞）に特異的である標的に結合する標的指向性部分を含む。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、標的は、１つもしくはいくつかの細胞種、１つもしくはいくつかの疾患、及び／または１つもしくはいくつかの進行段階に排他的または一次的に関連しているマーカーであり得る。細胞種に特異的なマーカーは、典型的には、例えば近似的に等しい量の複数（例えば、５〜１０以上）の異なる組織または器官に由来する細胞を含有する混合物からなる細胞の標準集団における場合よりも少なくとも２倍高いレベルでその細胞種において発現される。いくつかの実施形態では、細胞種に特異的なマーカーは、標準集団におけるその平均的発現よりも少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、または少なくとも１０００倍高いレベルで存在する。細胞種に特異的なマーカーの検出または測定は、対象の１つ以上の細胞種を、多くの、ほとんどの、または全ての他の種類の細胞と区別することを可能にし得る。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、標的は、タンパク質、炭水化物、脂質及び／または核酸を含む。いくつかの実施形態では、標的は、タンパク質及び／またはその特徴的部分、例えば、腫瘍マーカー、インテグリン、細胞表面受容体、膜貫通タンパク質、細胞間タンパク質、イオンチャネル、膜輸送タンパク質、酵素、抗体、キメラタンパク質、糖タンパク質などを含む。いくつかの実施形態では、標的は、炭水化物及び／またはその特徴部分、例えば、糖タンパク質、糖（例えば、単糖、二糖、多糖）、糖被（すなわち、大抵の真核細胞の外表面にある炭水化物に富む辺縁帯）などを含む。いくつかの実施形態では、標的は、脂質及び／またはその特徴部分、例えば、油、脂肪酸、グリセリド、ホルモン、ステロイド（例えば、コレステロール、胆汁酸）、ビタミン（例えばビタミンＥ）、リン脂質、スフィンゴ脂質、リポタンパク質などを含む。いくつかの実施形態では、標的は、核酸及び／またはその特徴部分、例えば、ＤＮＡ核酸；ＲＮＡ核酸；修飾ＤＮＡ核酸；修飾ＲＮＡ核酸；ＤＮＡとＲＮＡと修飾ＤＮＡと修飾ＲＮＡとの任意の組み合わせを含んでいる核酸を含む。
【０１３１】
数多くのマーカーが当該技術分野において既知である。典型的なマーカーには、細胞表面タンパク質、例えば受容体を含む。典型的な受容体としては、限定されないが例えば、トランスフェリン受容体；ＬＤＬ受容体；上皮成長因子受容体ファミリーのメンバー（例えば、ＥＧＦＲ、Ｈｅｒ２、Ｈｅｒ３、Ｈｅｒ４）または血管上皮成長因子受容体などの成長因子受容体、サイトカイン受容体、細胞接着分子、インテグリン、セレクチン及びＣＤ分子が挙げられる。マーカーは、悪性腫瘍細胞上に排他的に、またはより多い量で存在する分子、例えば腫瘍抗原であり得る。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、標的指向性部分は、非腫瘍細胞と比較して特異的または優先的に腫瘍細胞に結合する。
【０１３３】
標的部分の腫瘍細胞に対する結合性は、当該技術分野において既知のアッセイを用いて測ることができる。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、腫瘍細胞は、癌腫、肉腫、リンパ腫、骨髄腫または中枢神経系癌のものである。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、標的指向性部分は、非腫瘍抗原と比較して特異的または優先的に腫瘍抗原に結合することができる。
【０１３６】
ある具体的な実施形態では、標的は腫瘍マーカーである。いくつかの実施形態では、腫瘍マーカーは、正常な器官、組織及び／または細胞には存在していない腫瘍に存在する抗原である。いくつかの実施形態では、腫瘍マーカーは、正常な器官、組織及び／または細胞よりも腫瘍において優勢な抗原である。いくつかの実施形態では、腫瘍マーカーは、正常細胞よりも悪性癌細胞において優勢な抗原である。
【０１３７】
臨床上、本システムは、腫瘍細胞を選択的に攻撃する薬物を送達するために用いることができる。葉酸は、分子量が小さく、免疫原性を有さず、安定性が高く、安価に合成される。より重要なことには、薬物と担体との連結が単純であり、このため、ＦＡを標的指向性分子として使用して薬物送達システムを構築することは、癌処置のための試験において頻繁に用いられてきた。現在、臨床試験がなされているＥＣ１４５（ＦＡ化学療法薬複合化合物）は、癌細胞を効果的に攻撃することができる（Ｐｒｉｂｂｌｅ  Ｐ  ａｎｄ  Ｅｄｅｌｍａｎ  ＭＪ．  ＥＣ１４５：ａ  ｎｏｖｅｌ  ｔａｒｇｅｔｅｄ  ａｇｅｎｔ  ｆｏｒ  ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｌｕｎｇ．  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ（２０１２）２１：７５５−７６１）。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、標的指向性部分は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、単一ドメイン抗体、Ｔ及びＡｂｓ二量体、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、ｄｓＦｖ、ｄｓ−ｓｃＦｖ、Ｆｄ、直鎖状抗体、ミニボディ、ダイアボディ、二重特異性抗体断片、バイボディ、トリボディ、ｓｃ−ダイアボディ、カッパ（ラムダ）ボディ、ＢｉＴＥ、ＤＶＤ−Ｉｇ、ＳＩＰ、ＳＭＩＰ、ＤＡＲＴ、または１つ以上のＣＤＲを含んでいる抗体類縁体を含む。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、標的指向性部分は、対象の標的細胞上または標的部位に発現される抗原に対する特異性に基づいて選択される、抗体または抗体断片である。腫瘍特異的またはその他の疾患に特異的な多種多様な抗原が特定されており、それらの抗原に対する抗体が、そのような腫瘍またはその他の疾患の処置用に使用または提案されてきた。当該技術分野において既知である抗体を本発明の化合物に、とりわけ標的抗原と関連している疾患の処置のために、使用することができる。本発明の抗体−リンカー−薬物複合体の標的とすることができる標的抗原（及びそれに関連する疾患）の例としては、ＣＤ２、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ２７、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ４０、ＣＤ４４、ＣＤ４７、ＣＤ５２、ＣＤ５６、ＣＤ７０、ＣＤ７９、ＣＤ１３７、４−１ＢＢ、５Ｔ４、ＡＧＳ−５、ＡＧＳ−１６、アンジオポエチン２、Ｂ７．１、Ｂ７．２、Ｂ７ＤＣ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ２、Ｂ７Ｈ３、ＢＴ−０６２、ＢＴＬＡ、ＣＡＩＸ、癌胎児性抗原、ＣＴＬＡ４、Ｃｒｉｐｔｏ、ＥＤ−Ｂ、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＥＧＦＬ７、ＥｐＣＡＭ、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ３、ＥｐｈＢ２、ＦＡＰ、フィブロネクチン、葉酸受容体、ガングリオシドＧＭ３、ＧＤ２、グルココルチコイド誘導腫瘍壊死因子受容体（ＧＩＴＲ）、ｇｐ１００、ｇｐＡ３３、ＧＰＮＭＢ、ＩＣＯＳ、ＩＧＦ１Ｒ、インテグリンαν、インテグリンανβ、ＫＩＲ、ＬＡＧ−３、ルイスＹ、メソテリン、ｃ−ＭＥＴ、ＭＮ炭酸脱水酵素ＩＸ、ＭＵＣ１、ＭＵＣ１６、ネクチン−４、ＮＫＧＤ２、ＮＯＴＣＨ、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ，  ＰＤ−１、ＰＤＬ１、ＰＳＣＡ、ＰＳＭＡ、ＲＡＮＫＬ、ＲＯＲ１、ＲＯＲ２、ＳＬＣ４４Ａ４、シンデカン−１、ＴＡＣＩ、ＴＡＧ−７２、テネイシン、ＴＩＭ３、ＴＲＡＩＬＲ１、ＴＲＡＩＬＲ２、ＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ−２、ＶＥＧＦＲ−３が挙げられる。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、標的指向性部分は、粒子（標的粒子）、好ましくはナノ粒子、場合によっては標的に特異的または優先的に結合することができる標的指向性分子に結合した標的化ナノ粒子を、含む。いくつかの実施形態では、標的指向性粒子自体は本発明の化合物を（例えば腫瘍細胞または組織における濃縮によって）導くものであり、その中で結合しているさらなる標的指向性分子は存在しない。
【０１４１】
「ナノ粒子」とは、本明細書において、直径１０００ｎｍ未満の任意の粒子を意味する。いくつかの実施形態では、治療剤及び／または標的指向性分子は、高分子マトリックスと会合していてもよい。いくつかの実施形態では、標的指向性分子は、高分子マトリックスの表面に共有結合的に会合していてもよい。いくつかの実施形態では、共有結合にはリンカーが介在する。いくつかの実施形態では、治療剤は、高分子マトリックスの表面と会合していること、高分子マトリックス中に封入されていること、高分子マトリックスによって取り囲まれていること、及び／または高分子マトリックスの全体に分散していることができる。米国特許第８，２４６，９６８号明細書はその全体が援用される。
【０１４２】
概して本発明のナノ粒子は任意の種類の粒子を含む。本発明に従って任意の粒子を使用することができる。いくつかの実施形態では、粒子は生分解性かつ生体適合性である。一般に、生分解性物質は細胞に対して毒性でない。いくつかの実施形態では、物質は、細胞に対するその添加がある閾値未満の細胞死をもたらす場合、生体適合性であるとみなされる。いくつかの実施形態では、物質は、細胞に対するその添加が有害作用を引き起こさない場合、生体適合性であるとみなされる。一般に、生分解性物質は、治療上適切な期間（例えば、週、月または年）にわたって生理学的条件下で分解を受けるものである。いくつかの実施形態では、生分解性物質は、細胞機構によって分解されることができる物質である。いくつかの実施形態では、生分解性物質は、化学プロセスによって分解されることができる物質である。いくつかの実施形態では、粒子は生体適応性であるとともに生分解性である物質である。いくつかの実施形態では、粒子は、生体適合性であるが生分解性でない物質である。いくつかの実施形態では、粒子は、生分解性であるが生体適合性でない物質である。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、粒子は、腎排泄限界を上回る大きさである（例えば、６ｎｍを上回る直径を有する粒子）。いくつかの実施形態では、粒子は、肝臓による血流からの粒子のクリアランスを回避する程に充分小さい（例えば、１０００ｎｍ未満の直径を有する粒子）。一般に、粒子の生理化学的特徴は、標的化された粒子が腎排泄及び肝臓クリアランスの低減によって血漿中でより長く循環することを可能としなければならない。
【０１４４】
通常は、各粒子が同様の特性を有するように大きさ、形状及び／または組成に関して比較的均一な粒子の集団を使用することが望ましい。例えば、粒子の少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％は、平均直径または最大寸法の５％以内、１０％以内または２０％以内に入る直径または最大寸法を有し得る。いくつかの実施形態では、粒子の集団は、大きさ、形状及び／または組成に関して不均一であり得る。
【０１４５】
ゼータ電位は、粒子の表面電位の尺度である。いくつかの実施形態では、粒子は、−５０〜＋５０ｍＶの範囲のゼータ電位を有する。いくつかの実施形態では、粒子は、−２５〜＋２５ｍＶの範囲のゼータ電位を有する。いくつかの実施形態では、粒子は、−１０〜＋１０ｍＶの範囲のゼータ電位を有する。いくつかの実施形態では、粒子は、−５〜＋５ｍＶの範囲のゼータ電位を有する。いくつかの実施形態では、粒子は、０〜＋５０ｍＶの範囲のゼータ電位を有する。いくつかの実施形態では、粒子は、０〜＋２５ｍＶの範囲のゼータ電位を有する。いくつかの実施形態では、粒子は、０〜＋１０ｍＶの範囲のゼータ電位を有する。いくつかの実施形態では、粒子は、０〜＋５ｍＶの範囲のゼータ電位を有する。いくつかの実施形態では、粒子は、−５０〜０ｍＶの範囲のゼータ電位を有する。いくつかの実施形態では、粒子は、−２５〜０ｍＶの範囲のゼータ電位を有する。いくつかの実施形態では、粒子は、−１０〜０ｍＶの範囲のゼータ電位を有する。いくつかの実施形態では、粒子は、−５〜０ｍＶの範囲のゼータ電位を有する。いくつかの実施形態では、粒子は、実質的に中性（すなわち約０ｍＶ）のゼータ電位を有する。
【０１４６】
本発明に従って種々様々な粒子を使用することができる。いくつかの実施形態では、粒子は球または回転楕円体である。いくつかの実施形態では、粒子は球または回転楕円体である。いくつかの実施形態では、粒子は平たい形状または平板形状をしている。いくつかの実施形態では、粒子は立方体または直方体である。いくつかの実施形態では、粒子は卵形または楕円形である。いくつかの実施形態では、粒子は円柱形、円錐形または角錐形である。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、粒子はマイクロ粒子（例えばマイクロ球）である。一般に、「マイクロ粒子」は、直径１０００μｍ未満の任意の粒子を指す。いくつかの実施形態では、粒子はピコ粒子（例えば、ピコ球）である。一般に、「ピコ粒子」は、直径１ｎｍ未満の任意の粒子を指す。いくつかの実施形態では、粒子はリポソームである。いくつかの実施形態では、粒子はミセルである。
【０１４８】
粒子は個体または中空であってもよく、１つ以上の層（例えば、ナノシェル、ナノリング）を含んでいてもよい。いくつかの実施形態では、各層は他の層（複数可）に関して固有の組成及び固有の特性を有する。例えば、粒子は、コアが一方の層でありシェルがもう一方の層である、コア／シェル構造を有してもよい。粒子は、複数の異なる層を含んでいてもよい。いくつかの実施形態では、一方の層が実質的に架橋されており、もう一方の層が実質的に架橋されていない、などである。いくつかの実施形態では、種々の層のうちの１つ、いくつかまたは全てが、送達される１つ以上の治療剤または診断剤を含み得る。いくつかの実施形態では、送達される薬剤を一方の層が含んでおり、もう一方の層は送達される薬剤を含んでいない、などである。いくつかの実施形態では、送達される異なる薬剤または薬剤の組を各個別の層が含んでいる。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、粒子は多孔質であり、それが意味するところは、典型的には粒子の大きさよりも小さい穴または通路を粒子が含んでいるということである。例えば、粒子は、多孔質シリカ粒子、例えば、メソポーラスシリカナノ粒子であってもよいし、またはメソポーラスシリカの被膜を有していてもよい（Ｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１７：４５７０）。粒子は直径約１ｎｍ〜約５０ｎｍ、例えば約１〜２０ｎｍの範囲の孔を有し得る。粒子の体積の約１０〜９５％が孔内または通路内で空洞部を構成してもよい。
【０１５０】
粒子は被覆層を有し得る。粒子が例えば細胞に対して有毒な材料を含有している場合には、生体適合性被覆層の使用が有益であることができる。適する被覆材料としては、限定されないが例えば、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）などの天然タンパク質、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはＰＥＧ誘導体などの生体適合性親水性高分子、リン脂質−（ＰＥＧ）、シリカ、脂質、高分子、デキストランなどの炭水化物、本発明のナノ粒子と会合することができるその他のナノ粒子などが挙げられる。被膜は、様々な方法、例えば、浸漬、積層技法の使用、自己組織化、複合体形成などによって付着または組織化させ得る。自己組織化は、高次構造の構成要素（例えば分子）の互いの自然引力に依拠する高次構造の自発的組織化のプロセスを指す。それは、典型的には、分子のランダム移動及び、大きさ、形状、組成または化学特性に基づいた結合の形成によって起こる。
【０１５１】
高分子の例としては、ポリアルキレンン（例えば、ポリエチレン）、ポリカーボネート（例えば、ポリ（１，３−ジオキサン−２オン））、ポリ酸無水物（例えば、ポリ（セバシン酸無水物））、ポリヒドロキシ酸（例えば、ポリ（β−ヒドロキシアルカノエート））、ポリフマレート、ポリカプロラクトン、ポリアミド（例えば、ポリカプロラクタム）、ポリアセタール、ポリエーテル、ポリエステル（例えば、ポリラクチド、ポリグリコリド）、ポリ（オルトエステル）、ポリビニルアルコール、ポリウレタン、ポリホスファゼン、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリシアノアクリレート、ポリ尿素、ポリスチレン及びポリアミンが挙げられる。いくつかの実施形態では、本発明に係る高分子は、ヒトにおける使用が米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって連邦規則集第２１巻第１７７．２６００節の下に認可された高分子を含み、それは、限定されないが、ポリエステル（例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリカプロラクトン、ポリバレロラクトン、ポリ（１，３−ジオキサン−２−オン））；ポリ酸無水物（例えば、ポリ（セバシン酸無水物））；ポリエーテル（例えば、ポリエチレングリコール）；ポリウレタン；ポリメタクリレート；ポリアクリレート；及びポリシアノアクリレートを含む。
【０１５２】
いくつかの実施形態では、粒子は非高分子粒子（例えば、金属粒子、量子ドット、セラミック粒子、無機材料を含んでいる高分子、骨由来材料、骨代替物、ウイルス粒子など）であってもよい。いくつかの実施形態では、送達される治療剤または診断剤は、そのような非高分子粒子の表面と会合していてもよい。いくつかの実施形態では、非高分子粒子は、非高分子成分の凝集物、例えば金属原子（例えば金原子）の凝集物である。いくつかの実施形態では、送達される治療剤または診断剤は、非高分子成分の凝集物の表面と会合していること、及び／または非高分子成分の中に封入されていること、非高分子成分によって取り囲まれていること、及び／または非高分子成分全体に分散していることができる。
【０１５３】
粒子（例えば、ナノ粒子、マイクロ粒子）は、当該技術分野において既知の任意の方法を用いて調製され得る。例えば、微粒子製剤は、ナノ沈殿、流動集束流体流路、噴霧乾燥、一重及び二重エマルジョン溶媒蒸発、溶媒抽出、相分離、粉砕、マイクロエマルジョン手順、マイクロ加工、ナノ加工、犠牲層、単純及び複雑なコアセルベーションならびに当業者によく知られたその他の方法によって形成することができる。この代わりに、またはこれに加えて、単分散の半導体、導電性、磁性、有機及びその他のナノ粒子の水性溶媒合成及び有機溶媒合成についての記載がある（Ｐｅｌｌｅｇｒｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ｓｍａｌｌ，１：４８；Ｍｕｒｒａｙ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｍａｔ．Ｓｃｉ．，３０：５４５；及びＴｒｉｎｄａｄｅ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ｃｈｅｍ．Ｍａｔ．，１３：３８４３）。
【０１５４】
封入された薬剤の送達のためのマイクロ粒子を作る方法は、文献に記載されている（例えば、Ｄｏｕｂｒｏｗ，Ｅｄ．，“Ｍｉｃｒｏｃａｐｓｕｌｅｓ  ａｎｄ  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，”ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，１９９２；Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，１９８７，Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌｅａｓｅ，５：１３；Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，１９８７，Ｒｅａｃｔｉｖｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，δ：２７５；及びＭａｔｈｉｏｗｉｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，１９８８，Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｃｉ．，３５：７５５を参照のこと）。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、標的指向性部分は核酸標的指向性部分を含む。
【０１５６】
概して、核酸指向性部分は、器官、組織、細胞、細胞外マトリックス構成要素及び／または細胞内区画に関連している成分（標的）に結合する任意のポリヌクレオチドである。
【０１５７】
いくつかの実施形態では、核酸標的指向性部分はアプタマーである。
【０１５８】
アプタマーは、典型的には、特定の器官、組織、細胞、細胞外マトリックス構成成分、及び／または細胞内区画に関連している特異な標的構造に結合するポリヌクレオチドである。概して、アプタマーの標的指向機能は、アプタマーの三次元構造に基づく。いくつかの実施形態では、標的に対するアプタマーの結合性は、典型的には、アプタマーと標的との両方の二次元及び／または三次元構造同士の相互作用によって媒介される。いくつかの実施形態では、標的に対するアプタマーの結合性は、アプタマーの１次配列にのみ基づいているわけではなく、アプタマー及び／または標的の三次元構造（複数可）にも依存している。いくつかの実施形態では、アプタマーは、塩基対形成を妨害する構造（例えばヘアピンループ）によって遮られる相補的ワトソンクリック塩基対形成によってその標的に結合する。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、核酸標的指向性部分はスピーゲルマーである（国際公開第９８／０８８５６号、国際公開第０２／１００４４２号及び国際公開第０６／１１７２１７号）。一般に、スピーゲルマーは、標的に特異的に結合することができる合成の鏡像体核酸（つまり、鏡像体アプタマー）である。スピーゲルマーは、それをエキソヌクレアーゼ及びエンドヌクレアーゼによる影響を受け易いものにする構造特徴によって特徴付けられる。
【０１６０】
当業者であれば、標的に特異的に結合することができる任意の核酸標的指向性部分（例えば、アプタマーまたはスピーゲルマー）が分かるであろう。いくつかの実施形態では、本発明に従って使用される核酸標的指向性部分は、疾患、障害及び／または症状に関連しているマーカーを標的とし得る。いくつかの実施形態では、本発明に従って使用される核酸標的指向性部分は、癌関連標的を標的とし得る。いくつかの実施形態では、本発明に従って使用される核酸標的指向性部分は、腫瘍マーカーを標的とし得る。本発明に従って核酸標的指向性部分を使用して、いかなる種類の癌及び／またはいかなる腫瘍マーカーを標的としてもよい。ほんの数例を挙げると、核酸標的指向性部分は、前立腺癌、肺癌、乳癌、大腸癌、膀胱癌、膵臓癌、子宮内膜癌、卵巣癌、骨癌、食道癌、肝臓癌、胃癌、脳腫瘍、皮膚メラノーマ及び／または白血病に関連しているマーカーを標的とし得る。
【０１６１】
本発明の核酸（送達される核酸核酸標的指向性部分及び／または機能性ＲＮＡ、例えば、ＲＮＡｉ誘導性実在物、リボザイム、ｔＲＮＡなどを含み、さらなる詳細は以下に記載される）は、化学合成、酵素合成、より長い前駆体の酵素的または化学的開裂などを非限定的に含む利用可能な任意の技法に従って調製され得る。ＲＮＡを合成する方法は当該技術分野において既知である（例えば、Ｇａｉｔ，Ｍ．Ｊ．（ｅｄ．）  Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：ａ  ｐｒａｃｔｉｃａｌ  ａｐｐｒｏａｃｈ，  Ｏｘｆｏｒｄ［Ｏｘｆｏｒｄｓｈｉｒｅ］，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．：ＩＲＬ  Ｐｒｅｓｓ，１９８４；及びＨｅｒｄｅｗｉｊｎ，Ｐ．（ｅｄ．）  Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｂｉｏｌｏｇｙ，  ｖ．２８８（Ｃｌｉｆｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）Ｔｏｔｏｗａ，Ｎ．Ｊ．：Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ，２００５を参照のこと）。
【０１６２】
核酸標的指向性部分を形成する核酸は、天然に存在するヌクレオシド、修飾ヌクレオシド、１つ以上のヌクレオシド間に挿入された炭化水素リンカー（例えばアルキレン）もしくはポリエーテルリンカー（例えばＰＥＧリンカー）を有する天然に存在するヌクレオシド、１つ以上のヌクレオシド間に挿入された炭化水素またはＰＥＧを有する修飾ヌクレオシド、またはそれらの組み合わせを含み得る。いくつかの実施形態では、核酸核酸標的指向性部分のヌクレオチドまたは修飾ヌクレオチドは、炭化水素リンカーまたはポリエーテルリンカーで置き換えることができ、但し、その置換によって核酸核酸標的指向性部分の結合親和性及び選択性が実質的に低下しないことを条件とする（例えば、核酸核酸標的指向性部分の標的に対する解離定数は約１×１０−３Ｍを上回ってはならない）。
【０１６３】
当業者であれば、本発明に係る核酸が、天然に存在する核酸にみられるタイプのヌクレオチドを全体的に含み得るかまたはその代わりに、１つ以上のヌクレオチド類縁体を含み得るかもしくは天然に存在する核酸とは異なる構造を有し得る、ということを理解するであろう。米国特許第６，４０３，７７９号明細書；第６，３９９，７５４号明細書；第６，２２５，４６０号明細書；第６，１２７，５３３号明細書；第６，０３１，０８６号明細書；第６，００５，０８７号明細書；第５，９７７，０８９号明細書；及びその中の参考文献には、使用され得る多種多様な具体的なヌクレオチド類縁体及び修飾が開示されている。Ｃｒｏｏｋｅ，Ｓ．（ｅｄ．）  Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  Ｄｒｕｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ，Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ，ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ（１ｓｔ  ｅｄ），Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ；ＩＳＢＮ：０８２４７０５６６１；１ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ（２００１）及びその中の参考文献を参照されたい。例えば、２’修飾としては、ハロ、アルコキシ及びアリルオキシ基が挙げられる。いくつかの実施形態では、２’−ＯＨ基は、Ｈ、ＯＲ、Ｒ、ハロ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２またはＣＮから選択される基で置き換えられており、ここで、ＲはＣ１−Ｃ６アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、ハロはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。修飾された結合の例としては、ホスホロチオエート結合及び５’−Ｎ−ホスホロアミダイト結合が挙げられる。
【０１６４】
様々な異なるヌクレオチド類縁体、修飾された主鎖、または天然に存在しないヌクレオシド間結合を含む核酸を本発明に従って利用することができる。本発明の核酸は、天然型ヌクレオシド（つまり、アデノシン、チミジン、グアノシン、シチジン、ウリジン、デオキシアデノシン、デオキシチミジン、デオキシグアノシン及びデオキシシチジン）または修飾ヌクレオシドを含み得る。修飾ヌクレオチドの例としては、塩基修飾ヌクレオシド（例えば、アラシチジン、イノシン、イソグアノシン、ネブラリン、シュードウリジン、２，６−ジアミノプリン、２−アミノプリン、２−チオチミジン、３−デアザ−５−アザシチジン、２’−デオキシウリジン、３−ニトロピロール、４−メチルインドール、４−チオウリジン、４−チオチミジン、２−アミノアデノシン、２−チオチミジン、２−チオウリジン、５−ブロモシチジン、５−ヨードウリジン、イノシン、６−アザウリジン、６−クロロプリン、７−デアザアデノシン、７−デアザグアノシン、８−アザアデノシン、８−アジドアデノシン、ベンズイミダゾール、Ｍ１−メチルアデノシン、ピロロ−ピリミジン、２−アミノ−６−クロロプリン、３−メチルアデノシン、５−プロピニルシチジン、５−プロピニルウリジン、５−ブロモウリジン、５−フルオロウリジン、５−メチルシチジン、７−デアザアデノシン、７−デアザグアノシン、８−オキソアデノシン、８−オキソグアノシン、Ｏ（６）−メチルグアニン及び２−チオシチジン）、化学的または生物学的に修飾された塩基（例えば、メチル化塩基）、修飾された糖類（例えば、２’−フルオロリボース、２’−アミノリボース、２’−アジドリボース、２’−Ｏ−メチルリボース、Ｌ型鏡像異性体のヌクレオシドアラビノース、及びヘキソース）、修飾されたリン酸基（例えば、ホスホロチオエート及び５’−Ｎ−ホスホロアミダイト結合）、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。核酸の化学合成のための天然型及び修飾型のヌクレオチドモノマーは容易に入手できる。いくつかの場合では、そのような修飾を含んでいる核酸は、天然に存在するヌクレオチドのみから構成される核酸と比べて改善された特性を呈する場合もある。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の核酸修飾は、ヌクレアーゼ（例えば、エキソヌクレアーゼ、エンドヌクレアーゼなど）による消化を軽減及び／または防止するために利用される。例えば、消化を軽減するために一方または両方の鎖の３’末端にヌクレオチド類縁体を含めることによって核酸の構造が安定化され得る。
【０１６５】
修飾核酸は、分子の全長にわたって均一に修飾されている必要はない。異なるヌクレオチド修飾及び／または主鎖構造が核酸内の様々な位置に存在していてもよい。当業者であれば、核酸の機能が実質的に影響を受けないようなヌクレオチド類縁体またはその他の修飾（複数可）が核酸の任意の位置（複数可）に存在していてもよいことを理解するであろう。一例を挙げると、修飾は、核酸標的指向性部分が標的に特異的に結合する能力が実質的に影響を受けないような、核酸標的指向性部分の任意の位置にあり得る。修飾される領域は、一方または両方の鎖の５’末端及び／または３’末端にあってもよい。例えば、両鎖のどちらかの５’及び／または３’末端のおよそ１〜５個の残基がヌクレオチド類縁体でありかつ／または主鎖修飾を有する、修飾核酸標的指向性部分が採用されている。修飾は、５’または３’末端修飾であってよい。一方または両方の核酸鎖は、少なくとも５０％の非修飾ヌクレオチド、少なくとも８０％の非修飾ヌクレオチド、少なくとも９０％の非修飾ヌクレオチド、または１００％の非修飾ヌクレオチドを含み得る。
【０１６６】
本発明に係る核酸は、例えば、糖、ヌクレオシドまたはヌクレオシド間結合に対する修飾、例えば、米国特許出願公開第２００３／０１７５９５０号明細書、第２００４／０１９２６２６号明細書、第２００４／００９２４７０号明細書、第２００５／００２０５２５号明細書及び第２００５／００３２７３３号明細書において記載されているものを含んでいてもよい。本発明は、それらの中に記載されている修飾のうちの任意の１つ以上を有するいかなる核酸の使用も包含する。例えば、多くの末端結合体、例えば、コレステロールなどの脂質、リトコール酸、アルル酸または長いアルキル分枝鎖は、細胞内取込みを良くすることが報告されている。類縁体及び修飾は、例えば、治療剤または診断剤の送達の改善、核酸標的指向性部分の標的との特異的結合性の向上などをもたらすものを選択するために当該技術分野において既知の任意の適切なアッセイを用いて試験され得る。いくつかの実施形態では、本発明に係る核酸は、１つ以上の非天然型ヌクレオシド結合を含み得る。いくつかの実施形態では、核酸標的指向性部分の３’末端、５’末端または３’と５’との両末端にある１つ以上の内部ヌクレオチドが逆転して３’−３’結合または５’−５’結合などの結合になっている。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、本発明に係る核酸は、合成のものではなく、その天然環境から単離された天然に存在する実在物である。
【０１６８】
新規核酸標的指向性部分を設計するために任意の方法を用いることができる（例えば、米国特許第６，７１６，５８３号明細書；第６，４６５，１８９号明細書；第６，４８２，５９４号明細書；第６，４５８，５４３号明細書；第６，４５８，５３９号明細書；第６，３７６，１９０号明細書；第６，３４４，３１８号明細書；第６，２４２，２４６号明細書；第６，１８４，３６４号明細書；第６，００１，５７７号明細書；第５，９５８，６９１号明細書；第５，８７４，２１８号明細書；第５，８５３，９８４号明細書；第５，８４３，７３２号明細書；第５，８４３，６５３号明細書；第５，８１７，７８５号明細書；第５，７８９，１６３号明細書；第５，７６３，１７７号明細書；第５，６９６，２４９号明細書；第５，６６０，９８５号明細書；第５，５９５，８７７号明細書；第５，５６７，５８８号明細書；及び第５，２７０，１６３号明細書；ならびに米国特許出願公開第２００５／００６９９１０号明細書、第２００４／００７２２３４号明細書、第２００４／００４３９２３号明細書、第２００３／００８７３０１号明細書、第２００３／００５４３６０号明細書及び第２００２／００６４７８０号明細書を参照のこと）。本発明は、新規核酸標的指向性部分を設計する方法を提供する。本発明はさらに、候補核酸標的指向性部分の混合物から新規核酸標的指向性部分を単離または同定する方法を提供する。
【０１６９】
タンパク質、炭水化物、脂質及び／または核酸に結合する核酸標的指向性部分を設計及び／または同定することができる。いくつかの実施形態では、タンパク質及び／またはその特徴部分、例えば、腫瘍マーカー、インテグリン、細胞表面受容体、膜貫通タンパク質、細胞間タンパク質、イオンチャネル、膜輸送タンパク質、酵素、抗体、キメラタンパク質などに結合する、本発明の複合体において使用するための核酸標的指向性部分を、設計及び／または同定することができる。いくつかの実施形態では、炭水化物及び／またはその特徴部分、例えば、糖タンパク質、糖（例えば、単糖、二糖及び多糖）、糖被（すなわち、大抵の真核細胞の外表面にある炭水化物に富む辺縁帯）などに結合する、本発明の複合体において使用するための核酸標的指向性部分を、設計及び／または同定することができる。いくつかの実施形態では、脂質及び／またはその特徴部分、例えば、油、飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸、グリセリド、ホルモン、ステロイド（例えば、コレステロール、胆汁酸）、ビタミン（例えばビタミンＥ）、リン脂質、スフィンゴ脂質、リポタンパク質などに結合する、本発明の複合体において使用するための核酸標的指向性部分を、設計及び／または同定することができる。いくつかの実施形態では、核酸及び／またはその特徴部分、例えば、ＤＮＡ核酸；ＲＮＡ核酸；修飾ＤＮＡ核酸；修飾ＲＮＡ核酸；及びＤＮＡとＲＮＡと修飾ＤＮＡと修飾ＲＮＡとの任意の組み合わせを含んでいる核酸に結合する、本発明の複合体において使用するための核酸標的指向性部分を、設計及び／または同定することができる。
【０１７０】
核酸標的指向性部分（例えば、アプタマーまたはスピーゲルマー）は、利用可能な任意の方法を用いて設計及び／または同定され得る。いくつかの実施形態では、核酸標的指向性部分は、核酸の候補混合物から核酸標的指向性部分を同定することによって設計及び／または同定される。指数関数的濃縮によるリガンドの体系的進化（ＳＥＬＥＸ）またはその変化型は、一般的に用いられる、核酸の候補混合物から標的に結合する核酸標的指向性部分を同定する方法である。
【０１７１】
何らかの標的に選択的に結合する核酸標的指向性部分は、ＳＥＬＥＸプロセスまたはその変化型によって単離することができ、但し、その標的をＳＥＬＥＸプロセスにおいて標的として使用できることを条件とする。
【０１７２】
Ｂ．  免疫療法薬
総じて、本発明の合剤または組成物は、免疫療法薬を含む。
【０１７３】
「免疫療法薬」とは、本明細書において、身体の免疫系または腫瘍細胞を刺激または強化することができる化合物、分子または薬剤を意味する。免疫療法薬は、免疫応答を誘導、強化または抑制することによって疾患の処置のために使用される。本発明の免疫療法薬は、大抵において、免疫応答を抑制するのではなく免疫応答を引き出すかまたは増幅させるように設計される。
【０１７４】
総じて、本発明の免疫療法薬は、直接的または間接的に、ｔｏｌｌ様受容体、ヌクレオチドオリゴマー化ドメイン様受容体、ＲＩＧ−Ｉ様受容体、ｃ型レクチン受容体もしくはサイトゾルＤＮＡセンサーまたはそれらの組み合わせに対して作用する。詳しくは、本発明の免疫療法薬は、ヒトの形質細胞様樹状細胞、骨髄樹状細胞、ＮＫ細胞もしくは腫瘍細胞またはそれらの組み合わせを活性化することができる。
【０１７５】
いくつかの実施形態では、本発明の免疫療法薬は、限定されないが樹状細胞、マクロファージ、単球、骨髄由来サプレッサー細胞、ＮＫ細胞、Ｂ細胞、Ｔ細胞もしくは腫瘍細胞またはそれらの組み合わせを含めたヒト免疫細胞を活性化する。
【０１７６】
樹状細胞は、最も強力な抗原提示細胞である。樹状細胞は、自然免疫応答と獲得免疫応答との両方の開始に対して重要な役割を果たす。樹状細胞はまた、免疫寛容の誘導及び維持において重要な役割を果たす。
【０１７７】
「樹状細胞」（ＤＣ）とは、本明細書において、２つの主要なサブタイプ：つまり骨髄ＤＣ（ｍＤＣ）と形質細胞様ＤＣ（ｐＤＣ）とを含む異種細胞集団を意味する（Ｓｔｅｉｎｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９７９，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１４９，１−１６）。これら２つの血液ＤＣ小集団は、元はといえばそれらのＣＤ１１ｃ（インテグリン補体受容体）及びＣＤ１２３（ＩＬ−３Ｒα）の発現によって分化したものである。ｐＤＣ集団及びｍＤＣ集団の各々はヒトにおいてＰＢＭＣ集団の約０．２〜約０．６％を構成している。
【０１７８】
「ｐＤＣ」とは、本明細書において、形質細胞様樹状細胞を意味し、それは、血中及び末梢リンパ組織内に見出される樹状細胞のサブタイプを表す。これらの細胞は、表面マーカーＣＤ１２３、ＢＤＣＡ−２（ＣＤ３０３）及びＢＤＣＡ−４（ＣＤ３０４）ならびにＨＬＡ−ＤＲを発現するが、ＣＤ１１ｃ、ＣＤ１４、ＣＤ３、ＣＤ２０またはＣＤ５６を発現せず、それによって一般的な樹状細胞、単球、Ｔ細胞、Ｂ細胞及びＮＫ細胞とは区別される。自然免疫系の構成要素としてこれらの細胞は、ウイルス性及び細菌性の核酸、例えばｓｓＲＮＡまたはＣｐＧ  ＤＮＡモチーフの検出を可能にするものである細胞内Ｔｏｌｌ様受容体７及び９を発現する。刺激及びそれに続く活性化に際してこれらの細胞は、幅広い作用を媒介する必須の多面的抗ウイルス化合物であるＩ型インターフェロン（主にＩＦＮ−α及びＩＦＮ−β）及びＩＩＩ型インターフェロン（例えばＩＦＮ−λ）を大量に産生する。数多くのＩ型インターフェロン、サイトカイン及びケモカインを生み出すことにより、形質細胞様樹状細胞は身体の自然免疫応答及び獲得免疫応答に幅広く関与する。それらは、ＮＫ細胞、Ｔ細胞、Ｂ細胞ならびに、免疫応答の強度、持続時間及び応答モードに関与するその他の細胞を調節することができ、それゆえに腫瘍、感染及び自己免疫疾患において非常に重要な機能を果たす。（Ｌｉｕ  ＹＪ．ＩＰＣ：ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ  ｔｙｐｅ  １  ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ−ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ  ｃｅｌｌｓ  ａｎｄ  ｐｌａｓｍａｃｙｔｏｉｄ  ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ  ｃｅｌｌ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒｓ．  Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００５；２３：２７５−３０６。Ｇｉｌｌｉｅｔ  Ｍ，  Ｃａｏ  Ｗ，  Ｌｉｕ  ＹＪ．  Ｐｌａｓｍａｃｙｔｏｉｄ  ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ  ｃｅｌｌｓ：ｓｅｎｓｉｎｇ  ｎｕｃｌｅｉｃ  ａｃｉｄｓ  ｉｎ  ｖｉｒａｌ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００８  Ａｕｇ；８（８）：５９４−６０６）。
【０１７９】
「ｍＤＣ」とは、本明細書において、骨髄樹状細胞を意味し、それは、血中及び末梢リンパ組織内に見出される循環樹状細胞のサブタイプを表す。これらの細胞は、細胞表面マーカーＣＤ１１ｃ、ＣＤ１ａ、ＨＬＡ−ＤＲ及び、ＢＤＣＡ−１（ＣＤ１ｃ）かまたはＢＤＣＡ−３（ＣＤ１４１）かのどちらかを発現する。それらはＢＤＣＡ−２またはＣＤ１２３を発現せず、それによってｐＤＣとは区別される。ｍＤＣはまた、ＣＤ３、ＣＤ２０またはＣＤ５６を発現しない。自然免疫系の構成要素としてｍＤＣは、細菌性及びウイルス性の成分の検出を可能にするものであるＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）（ＴＬＲ２、３、４、５、６及び８を含む）を発現する。刺激及びそれに続く活性化に際してこれらの細胞は、抗原特異的なＣＤ４及びＣＤ８Ｔ細胞を活性化する最も強力な抗原提示細胞である。さらに、ｍＤＣは、Ｔｈ１介在性またはＴｈ１７細胞介在性の免疫性の誘導に必須であるＩＬ−１２及びＩＬ２３を大量に産生する能力を有する。
【０１８０】
試験からは、多くの固形腫瘍、例えば乳癌及び頭頸部癌、卵巣癌にｐＤＣの浸潤があること（Ｔｒｅｉｌｌｅｕｘ  Ｉ，  Ｂｌａｙ  ＪＹ，  Ｂｅｎｄｒｉｓｓ−Ｖｅｒｍａｒｅ  Ｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ  ｃｅｌｌ  ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ  ｏｆ  ｅａｒｌｙ  ｓｔａｇｅ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ．  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２００４；１０：７４６６−７４７４。Ｈａｒｔｍａｎｎ  Ｅ，  Ｗｏｌｌｅｎｂｅｒｇ  Ｂ，  Ｒｏｔｈｅｎｆｕｓｓｅｒ  Ｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｔｕｍｏｒ−ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｎｇ  ｐｌａｓｍａｃｙｔｏｉｄ  ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  ｈｅａｄ  ａｎｄ  ｎｅｃｋ  ｃａｎｃｅｒ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２００３；６３：６４７８−６４８７。Ｚｏｕ  ＷＰ，  Ｍａｃｈｅｌｏｎ  Ｖ，  Ｃｏｕｌｏｍｂ−Ｌ’Ｈｅｒｍｉｎ  Ａ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｓｔｒｏｍａｌ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｆａｃｔｏｒ−１  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｔｕｍｏｒｓ  ｒｅｃｒｕｉｔｓ  ａｎｄ  ａｌｔｅｒｓ  ｔｈｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｌａｓｍａｃｙｔｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ  ｃｅｌｌｓ．Ｎａｔ  Ｍｅｄ  ２００１；７：１３３９−１３４６）及び、腫瘍細胞によって分泌された因子がＤＣ成熟を抑制することが見出された。（Ｇａｂｒｉｌｏｖｉｃｈ  ＤＩ，  Ｃｏｒａｋ  Ｊ，  Ｃｉｅｒｎｉｋ  ＩＦ  ｅｔ  ａｌ．Ｄｅｃｒｅａｓｅｄ  ａｎｔｉｇｅｎ  ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ．  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １９９７；３：４８３−４９０。Ｂｅｌｌ  Ｄ，  Ｃｈｏｍａｒａｔ  Ｐ，  Ｂｒｏｙｌｅｓ  Ｄ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｎ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｔｉｓｓｕｅ，ｉｍｍａｔｕｒｅ  ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ  ｃｅｌｌｓ  ｒｅｓｉｄｅ  ｗｉｔｈｉｎ  ｔｈｅ  ｔｕｍｏｒ，ｗｈｅｒｅａｓ  ｍａｔｕｒｅ  ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ  ｃｅｌｌｓ  ａｒｅ  ｌｏｃａｔｅｄ  ｉｎ  ｐｅｒｉｔｕｍｏｒａｌ  ａｒｅａｓ．  Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  １９９９；１９０：１４１７−１４２５。Ｍｅｎｅｔｒｉｅｒ−Ｃａｕｘ  Ｃ，  Ｍｏｎｔｍａｉｎ  Ｇ，  Ｄｉｅｕ  ＭＣ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ  ｃｅｌｌｓ  ｆｒｏｍ  ＣＤ３４（＋）  ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒｓ  ｂｙ  ｔｕｍｏｒ  ｃｅｌｌｓ：ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−６  ａｎｄ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ  ｃｏｌｏｎｙ−ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  ｆａｃｔｏｒ．  Ｂｌｏｏｄ  １９９８；９２：４７７８−４７９１）。これらの未熟ＤＣ細胞は抗腫瘍免疫性を促進する役割を果たさなかった。これとは対照的に、腫瘍微小環境内のＤＣは抗腫瘍免疫性を抑制すること及び血管新生を促進することによって腫瘍増殖を促進する。Ｔｏｌｌ様受容体７作動薬イミキモド及びＴｏｌｌ様受容体９作動薬ＣｐＧ薬は腫瘍微小環境内のｐＤＣを刺激して腫瘍発達を抑制できることが立証されている。（Ｄｕｍｍｅｒ  Ｒ，  Ｕｒｏｓｅｖｉｃ  Ｍ，  Ｋｅｍｐｆ  Ｗ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ  ｉｎ  ��ａｓａｌ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ：ｈｏｗ  ｄｏｅｓ  ｉｔ  ｗｏｒｋ？  Ｂｒ  Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  ２００３；１４９：５７−５８。Ｍｉｌｌｅｒ  ＲＬ，  Ｇｅｒｓｔｅｒ  ＪＦ，  Ｏｗｅｎｓ  ＭＬ  ｅｔ  ａｌ  Ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ  ａｐｐｌｉｅｄ  ｔｏｐｉｃａｌｌｙ：ａ  ｎｏｖｅｌ  ｉｍｍｕｎｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｍｏｄｉｆｉｅｒ  ａｎｄ  ｎｅｗ  ｃｌａｓｓ  ｏｆ  ｄｒｕｇ．  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ  １９９９；２１：１−１４。Ｈｏｆｍａｎｎ  ＭＡ，  Ｋｏｒｓ  Ｃ，  Ａｕｄｒｉｎｇ  Ｈ  ｅｔ  ａｌ  Ｐｈａｓｅ  １  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｔｒａｌｅｓｉｏｎａｌｌｙ  ｉｎｊｅｃｔｅｄ  ＴＬＲ９−ａｇｏｎｉｓｔ  ＰＦ−３５１２６７６  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｂａｓａｌ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｏｒ  ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  ｍｅｌａｎｏｍａ．  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ  ２００８；３１：５２０−５２７）。
【０１８１】
ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞は、免疫系の腫瘍構成要素を構成する細胞傷害性リンパ球の一種である。ＮＫ細胞は、ＣＤ５６またはＣＤ１６の発現及びＴ細胞受容体（ＣＤ３）の欠如によって定義される末梢血リンパ球の小集団である。それらは、準備刺激を伴わずしてＭＨＣ非拘束性の様式で形質転換細胞株を認識及び殺傷する。ＮＫ細胞は、腫瘍及びウイルスに感染した細胞の拒絶において主要な役割を果たす。ＮＫ細胞が標的細胞を認識して十分なシグナルを伝達して標的溶解を誘発するプロセスは、細胞表面上の一連の抑制性及び活性化受容体によって決まる。自己と変化した自己とのＮＫ区別には、ＭＨＣ−Ｉ分子ならびにＣＤ４８及びＣｌｒ−１ｂのような非ＭＨＣリガンドの抑制性受容体認識を伴う。感染細胞または損傷細胞（変化した自己）のＮＫ認識は、種々の活性化受容体（ＮＫＧ２Ｄ、Ｌｙ４９Ｈ及びＮＫｐ４６／Ｎｃｒ１）によって認識されるストレス誘導性リガンド（例えば、ＭＩＣＡ、ＭＩＣＢ、Ｒａｅｌ、Ｈ６０、Ｍｕｌｔ１）またはウイルスがコードしているリガンド（例えば、ｍ１５７、ヘマグルチニン）によって調整される。
【０１８２】
ＮＫ細胞は、同種異系幹細胞または自家幹細胞の移植後、何ヶ月間にもわたって末梢血において優勢なリンパ球を表し、それはこの期間中、病原体に対する免疫性における主要な役割を果たす（Ｒｅｉｔｔｉｅ  ｅｔ  ａｌ（１９８９）Ｂｌｏｏｄ  ７３：１３５１−１３５８；Ｌｏｗｄｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ（１９９８）Ｂｏｎｅ  Ｍａｒｒｏｗ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  ２１：６７９−６８６）。生着、移植片対宿主疾患、抗白血病活性及び移植後感染におけるＮＫ細胞の役割は、Ｌｏｗｄｅｌｌ（２００３）Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １３：３９９−４０４において概説されている。
【０１８３】
ヒトＮＫ細胞は、天然の細胞傷害及び抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）によって腫瘍細胞及びウイルス感染細胞の溶解を媒介する。
【０１８４】
ヒトＮＫ細胞は、正及び負の細胞溶解シグナルによって制御される。負（抑制性）のシグナルは、受容体ＣＤ９４／ＮＫＧ２Ａを含んでいるＣレクチンドメインによって、及びいくつかのキラー免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）によって、伝達される。抑制性シグナルによるＮＫ溶解の調節は、標的細胞表面上に発現される特異的ＨＬＡ−クラスＩ対立遺伝子がＮＫ細胞上の抑制性受容体と結合する、「自己喪失」説として知られる。腫瘍細胞上及びいくつかのウイルス（例えばＣＭＶ）感染細胞上でのＨＬＡ分子の下方制御はこの抑制を標的閾値より低く下げ、標的細胞は、ＮＫの準備刺激及び活性化をする分子を標的細胞がさらに保有している場合に、ＮＫ細胞媒介性溶解を受け易くなり得る。ＴＬＲ７、ＴＬＲ８またはＴＬＲ９の作動薬は、ｍＤＣもｐＤＣも活性化してＩ型ＩＦＮを生じさせかつＧＩＴＲリガンドなどの共刺激分子を発現させることができ、次いでそれはＮＫ細胞を活性化してＩＦＮ−ｇを生じさせかつＮＫ細胞殺傷機能を強力に促進する。
【０１８５】
抑制性受容体は、キラー免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）と呼ばれるＩｇスーパーファミリーの部類、及び細胞表面でＣＤ９４との二量体を形成するレクチンファミリーであるＮＫＧ２の部類の、２つに分類される。ＫＩＲは、２−または３−ドメイン細胞外構造を有し、ＨＬＡ−Ａ、−Ｂまたは−Ｃに結合する。ＮＫＧ２／ＣＤ９４複合体はＨＬＡ−Ｅと結合する。
【０１８６】
抑制性ＫＩＲは、ＩＴＩＭを含んでいる４個以下の細胞内ドメインを有し、最も特徴的なものは、ＨＬＡ−Ｃ分子に結合することが知られているＫＩＲ２ＤＬ１、ＫＩＲ２ＤＬ２及びＫＩＲ２ＤＬ３である。ＫＩＲ２ＤＬ２及びＫＩＲ２ＤＬ３が第１グループのＨＬＡ−Ｃ対立遺伝子に結合する一方で、ＫＩＲ２ＤＬ１は第２グループの対立遺伝子に結合する。特定の白血病／リンパ腫細胞は、第１及び第２グループの両方のＨＬＡ−Ｃ対立遺伝子を発現し、ＮＫ媒介性細胞溶解に対して耐性であることが知られている。
【０１８７】
正の活性化シグナルに関して、ＡＤＣＣはＣＤ１６によって媒介されると考えられ、天然の細胞傷害を担う多数の誘発性受容体（ＣＤ２、ＣＤ３８、ＣＤ６９、ＮＫＲＰ−Ｉ、ＣＤ４０、Ｂ７−２、ＮＫ−ＴＲ、ＮＫｐ４６、ＮＫｐ３０及びＮＫｐ４４を含む）が特定されている。さらに、短い細胞質内尾部を有するいくつかのＫＩＲ分子も刺激性である。これらのＫＩＲ（ＫＩＲ２ＤＳ１、ＫＩＲ２ＤＳ２及びＫＩＲ２ＤＳ４）はＨＬＡ−Ｃに結合することが知られており；それらの細胞外ドメインはそれらの関連する抑制性ＫＩＲと同一である。活性化ＫＩＲは、ＩＴＩＭを欠き、代わりにＤＡＰ１２と会合してＮＫ細胞活性化をもたらす。抑制性対活性化ＫＩＲの発現の制御の機序は未だ分かっていない。
【０１８８】
マウスまたはヒトの癌または癌細胞株におけるＴＬＲの発現について記載したいくつかの報告がある。例えば、ＴＬＲ１〜ＴＬＲ６は、結腸、肺、前立腺及びメラノーマのマウス腫瘍細胞株によって発現され（Ｈｕａｎｇ  Ｂ，ｅｔ  ａｌ．Ｔｏｌｌ−ｌｉｋｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｏｎ  ｔｕｍｏｒ  ｃｅｌｌｓ  ｆａｃｉｌｉｔａｔｅ  ｅｖａｓｉｏｎ  ｏｆ  ｉｍｍｕｎｅ  ｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２００５；６５（１２）：５００９―５０１４）、ＴＬＲ３はヒト乳癌細胞において発現され（Ｓａｌａｕｎ  Ｂ，  Ｃｏｓｔｅ  Ｉ，  Ｒｉｓｓｏａｎ  ＭＣ，  Ｌｅｂｅｃｑｕｅ  ＳＪ，  Ｒｅｎｎｏ  Ｔ．  ＴＬＲ３  ｃａｎ  ｄｉｒｅｃｔｌｙ  ｔｒｉｇｇｅｒ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ．  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００６；１７６（８）：４８９４―４９０１）、肝細胞癌及び胃癌の細胞はＴＬＲ２及びＴＬＲ４を発現し（Ｈｕａｎｇ  Ｂ，ｅｔ  ａｌ．Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ  ｐｒｏｍｏｔｅｓ  ｔｕｍｏｒ  ｇｒｏｗｔｈ  ｖｉａ  ｔｕｍｏｒ  ｃｅｌｌ  ｔｏｌｌ−ｌｉｋｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ２  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００７；６７（９）：４３４６―４３５２）、そして、ＴＬＲ９（Ｄｒｏｅｍａｎｎ  Ｄ，ｅｔ  ａｌ．Ｈｕｍａｎ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ  ｅｘｐｒｅｓｓ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｌｙ  ａｃｔｉｖｅ  Ｔｏｌｌ−ｌｉｋｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ９．  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｒｅｓ．２００５；６：１）及びＴＬＲ４（Ｈｅ  Ｗ，  Ｌｉｕ  Ｑ，  Ｗａｎｇ  Ｌ，  Ｃｈｅｎ  Ｗ，  Ｌｉ  Ｎ，  Ｃａｏ  Ｘ．  ＴＬＲ４  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｐｒｏｍｏｔｅｓ  ｉｍｍｕｎｅ  ｅｓｃａｐｅ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ  ｂｙ  ｉｎｄｕｃｉｎｇ  ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ  ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ  ａｎｄ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ．  Ｍｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００７；４４（１１）：２８５０―２８５９）はヒト肺癌細胞において発現される。ＴＬＲ７及びＴＬＲ８は、ヒト肺癌の腫瘍細胞に見出される（Ｃｈｅｒｆｉｌｓ−Ｖｉｃｉｎｉ  Ｊ，  Ｐｌａｔｏｎｏｖａ  Ｓ，  Ｇｉｌｌａｒｄ  Ｍ，  Ｌａｕｒａｎｓ  Ｌ，  Ｖａｌｉｄｉｒｅ  Ｐ，  Ｃａｌｉａｎｄｒｏ  Ｒ，  Ｍａｇｄｅｌｅｉｎａｔ  Ｐ，  Ｍａｍｉ−Ｃｈｏｕａｉｂ  Ｆ，  Ｄｉｅｕ−Ｎｏｓｊｅａｎ  ＭＣ，  Ｆｒｉｄｍａｎ  ＷＨ，  Ｄａｍｏｔｔｅ  Ｄ，  Ｓａｕｔｅｓ−Ｆｒｉｄｍａｎ  Ｃ，  Ｃｒｅｍｅｒ  Ｉ．  Ｊ．Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．２０１０；１２０（４）：１２８５―１２９７）。
【０１８９】
ＴＬＲは、細菌産物を感知しかつ／または適応免疫応答を開始するタンパク質のファミリーである。ＴＬＲは、樹状細胞（ＤＣ）を活性化する。ＴＬＲは、ロイシンリッチリピートのエクトドメイン、膜貫通ドメイン及び細胞内ＴＩＲ（Ｔｏｌｌ／インターロイキン受容体）ドメインを含んでいる分子に跨がる保存された膜である。ＴＬＲは、「ＰＡＭＰ」（病原体関連分子パターン）と呼ばれることの多い、細菌の独特な構造体を認識する。ＴＬＲに対するリガンド結合は、炎症及び免疫性に関与する因子の産生を引き起こす細胞内シグナル伝達経路のカスケードを惹起する。
【０１９０】
いくつかの実施形態では、免疫療法薬は、ＴＬＲ７及び／またはＴＬＲ８の作動薬である。ＴＬＲ７及びＴＬＲ８は、系統発生学的及び構造的に関連している。ＴＬＲ７は、ヒトｐＤＣ及びＢ細胞により選択的に発現される。ＴＬＲ８は、ｍＤＣ、単球、マクロファージ及び骨髄抑制細胞において優位に発現される。ＴＬＲ７特異的作動薬は、形質細胞様ＤＣ（ｐＤＣ）を活性化して１型ＩＦＮを大量に生じさせ、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、Ｂ細胞及びｍＤＣの活性化を促進する高レベルの共刺激分子を発現する。ＴＬＲ８特異的作動薬は、骨髄ＤＣ、単球、マクロファージまたは骨髄由来抑制細胞を活性化して１型ＩＦＮ、ＩＬ−１２及びＩＬ−２３を大量に生じさせ、ＭＨＣクラスＩ、ＭＨＣクラスＩＩ及び、抗原特異的なＣＤ４及びＣＤ８＋Ｔ細胞の活性化を促進する共刺激分子を高レベルに発現させる。
【０１９１】
いくつかの実施形態では、免疫療法薬は、式（Ｉ）：
【化３】
2019501196.tif 000004
〔ここで、破線は、結合、または結合の不在を表し；
Ｘは、Ｓまたは―ＮＲ１であり、Ｒ１は、―Ｗ０―Ｗ１―Ｗ２―Ｗ３―Ｗ４であり、
Ｗ０は、結合、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシまたは―アルキル−Ｓ−アルキル−−であり、
Ｗ１は、結合、−−Ｏ−−または―ＮＲ２−−であり、Ｒ２は水素、アルキルまたはアルケニルであり、
Ｗ２は、結合、−−Ｏ−−、−−Ｃ（Ｏ）−−、−−Ｃ（Ｓ）−−または―Ｓ（Ｏ）２―であり、
Ｗ３は、結合、−−ＮＲ３−−であり、Ｒ３は水素、アルキルまたはアルケニルであり、
Ｗ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、その各々は場合によって、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−−ＮＨ２、ニトロ、−−アルキル−ヒドロキシル、−−アルキル−アリール、−−アルキル−ヘテロアリール、−−アルキル−ヘテロシクリル、−−Ｏ−Ｒ４、−−Ｏ−アルキル−Ｒ４、−−アルキル−Ｏ−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−−Ｓ−Ｒ４、−−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、−−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、−−アルキル−Ｓ−Ｒ４、−−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、−−ＮＨＲ４、−−ＮＲ４Ｒ４、−−ＮＨ−アルキル−Ｒ４、ハロゲン、−−ＣＮ、−−ＮＯ２及び―ＳＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、Ｒ４は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、−−アルキル−ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはハロアルキルであり；
Ｚは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、その各々は場合によって、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−−Ｎ（Ｒ５）２、−−アルコキシ−アルキル、−−アルコキシ−アルケニル、−−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）２、アリール、ヘテロアリール、−−ＣＯ−アリール及び―ＣＯ−ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、各Ｒ５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、−−アルキル−アリールまたは―アルキル−ヘテロアリールであり；
Ｒは、水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、その各々は場合によって、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−−ＮＨ２、ニトロ、−−アルキル−ヒドロキシル、−−アルキル−アリール、−−アルキル−ヘテロアリール、−−アルキル−ヘテロシクリル、−−Ｏ−Ｒ４、−−Ｏ−アルキル−Ｒ４、−−アルキル−Ｏ−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ４、−−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−−Ｓ−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ４、−−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、−−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、−−アルキル−Ｓ−Ｒ４、−−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、−−ＮＨＲ４、−−ＮＲ４Ｒ４、−−ＮＨ−アルキル−Ｒ４、ハロゲン、−−ＣＮ及び―ＳＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、Ｒ４は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、−−アルキル−ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはハロアルキルであり；
ｎは０、１、２、３または４であり；
Ｙは、―ＮＲ６Ｒ７、―ＣＲ６Ｒ７Ｒ８または―アルキル−ＮＨ２であり、その各々は場合によって、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−−ＮＨ２、ハロゲン、−−Ｎ（Ｒ５）２、−−アルコキシ−アルキル、−−アルコキシ−アルケニル、−−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）２、アリール、ヘテロアリール、−−ＣＯ−アリール及び―ＣＯ−ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、−−アルキル−ヒドロキシル、−−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、−−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９または―アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９であり、各Ｒ５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、−−アルキル−アリールまたは―アルキル−ヘテロアリールであり、Ｒ９は、水素、アルキル、アルケニル、ハロゲンまたはハロアルキルであり；
場合によってＸとＺとが一緒に（５〜９）員環を形成していてもよい。〕
の構造によって表される、ＴＬＲ７及び／もしくはＴＬＲ８の作動薬、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。
【０１９２】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）のＸはＳである。
【０１９３】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）のＸは、―ＮＲ１であり、Ｒ１は、アルキル、−−アルキル−Ｗ４、−−アルキル−Ｏ−Ｗ４、−−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｗ４、−−アルコキシ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｗ４、−−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｗ４、−−アルコキシ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｗ４、−−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｗ４、または−−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−Ｗ４であり、Ｗ４は上に定義されている。
【０１９４】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）のＺは水素、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキルであり、その各々は場合によって、ヒドロキシル、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シアノ、−−アルコキシ−アルキル、ニトロ及びＮ（Ｒ５）２からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されており、各Ｒ５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、−−アルキル−アリールまたは―アルキル−ヘテロアリールである。
【０１９５】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）のＹは、―ＮＨ２、−−アルキル−ＮＨ２であり、その各々は場合によって、アルキル、アルコキシ、アルケニル及びアルキニルからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されている。
【０１９６】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）のｎは１または２である。
【０１９７】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）のＲはアリールまたはヘテロアリールであり、その各々は場合によって、ヒドロキシル、アルコキシ、−−アルキル−ヒドロキシル、−−Ｏ−Ｒ４、−−Ｏ−アルキル−Ｒ４、−−アルキル−Ｏ−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ４、−−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−−Ｓ−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ４、−−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、−−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、−−アルキル−Ｓ−Ｒ４、−−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、−−ＮＨＲ４、−−ＮＲ４Ｒ４、−−ＮＨ−アルキル−Ｒ４、ハロゲン、−−ＣＮ及び―ＳＨからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されており、Ｒ４は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、−−アルキル−ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはハロアルキルである。
【０１９８】
いくつかの実施形態では、免疫療法薬は、表１から選択される、ＴＬＲ７及び／またはＴＬＲ８の作動薬である。表１中の化合物は、米国特許第４，６８９，３３８号明細書、米国特許第５，３８９，６４０号明細書、米国特許第５，２２６，５７５号明細書、米国特許第６，１１０，９２９号明細書、米国特許第６，１９４，４２５号明細書、米国特許第５，３５２，７８４号明細書、米国特許第６，３３１，５３９号明細書、米国特許第５，４８２，９３６号明細書、米国特許第６，４５１８１０号明細書、国際公開第２００２／４６１９２号、国際公開第２００２／４６１９３号、国際公開第２００２／４６１９４号、米国特許出願公開第２００４／００１４７７９号明細書及び米国特許出願公開第２００４／０１６２３０９号明細書においてより詳しく記載及び描写されている。
【表１−１】
2019501196.tif 000005
【表１−２】
2019501196.tif 000006
【表１−３】
2019501196.tif 000007
【表１−４】
2019501196.tif 000008
【表１−５】
2019501196.tif 000009
【表１−６】
2019501196.tif 000010
【表１−７】
2019501196.tif 000011
【表１−８】
2019501196.tif 000012
【０１９９】
好ましくは、いくつかの実施形態において、免疫療法薬はレシキモドまたはイミキモドである。
【０２００】
いくつかの実施形態では、免疫療法薬は、式（ＩＩ）：
【化４】
2019501196.tif 000013
〔ここで、Ｖは―ＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６及びＲ７の各々は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、−−アルキル−ヒドロキシル、−−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、−−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９または―アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９であり、Ｒ９は、水素、アルキル、アルケニル、水素またはハロアルキルであり；
Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルであり、その各々は場合によって、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、−−Ｎ（Ｒ５）２、−−アルコキシ−アルキル、−−アルコキシ−アルケニル、−−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）２、アリール、ヘテロアリール、−−ＣＯ−アリール及び―ＣＯ−ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、各Ｒ５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、−−アルキル−アリールまたは―アルキル−ヘテロアリールである。〕
の構造によって表される、ＴＬＲ調節薬（例えば、ＴＬＲ７及び／またはＴＬＲ８の作動薬）、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。
【０２０１】
いくつかの実施形態では、免疫療法薬は、式（ＩＩＩ）：
【化５】
2019501196.tif 000014
〔ここで、
【化６】
2019501196.tif 000015
は二重結合または単結合であり；Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｈ及び低級アルキルから選択されるかまたはＲ２とＲ３とが連結されて３〜７員環の飽和炭素環を形成しており；Ｒ７及びＲ８のうちの一方は、
【化７】
2019501196.tif 000016
であり、他方は水素であり；Ｒ４は―ＮＲｃＲｄまたは―ＯＲ１０であり；Ｒｃ及びＲｄは、低級アルキルであって場合によって１つ以上の―ＯＨで置換されている当該アルキルであり；Ｒ１０は、アルキルであって場合によって１つ以上の―ＯＨで置換されている当該アルキルであり；ＺがＣでありかつ
【化８】
2019501196.tif 000017
が二重結合であるか、またはＺがＮでありかつ
【化９】
2019501196.tif 000018
が単結合であり；Ｒａ及びＲｂは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル及びＲｅから選択され、当該アルキルは場合によって１つ以上の―ＯＲ１０またはＲｅで置換されており、Ｒｅは、―ＮＨ２、―ＮＨ（アルキル）及び―Ｎ（アルキル）２から選択され；Ｒ１は、
【化１０】
2019501196.tif 000019
が二重結合である場合には存在せず、または
【化１１】
2019501196.tif 000020
が単結合である場合にはＮ１―Ｒ１とＲａまたはＲｂの一方とが連結されて５〜７員環の飽和、部分的に不飽和または不飽和のヘテロ環を形成しておりかつＲａまたはＲｂの他方が、水素であるかまたは、環の不飽和を受け入れるために必要に応じて存在せず；以下のＡ〜Ｄのうちの少なくとも１つが当てはまる：Ａ）Ｒ７が水素ではない  Ｂ）Ｒ８が水素ではなく、Ｒａ及びＲｂのうちの少なくとも一方は水素ではない；Ｃ）ＺがＮである；またはＤ）Ｎ１―Ｒ１とＲａまたはＲｂの一方とが連結されて５〜７員環の飽和、部分的不飽和または不飽和のヘテロ環を形成している。〕
の構造によって表される、ＴＬＲ調節薬（例えば、ＴＬＲ７及び／またはＴＬＲ８の作動薬）である。米国特許出願公開第２０１４００８８０８５号明細書は、参照によりその開示が全体として援用される。
【０２０２】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物のＲ７は、
【化１２】
2019501196.tif 000021
である。さらに、式（ＩＩＩ）の化合物においてＲａ及びＲｂのうちの少なくとも一方が水素でないかまたは、例えばＲａ及びＲｂのうちの一方がアルキルでありかつＲａ及びＲｂのうちの他方が水素である。さらに、式（ＩＩＩ）のアルキルはＲｅで置換されている。別の実施形態では、Ｒａ及びＲｂの両方がアルキルであるかまたは、Ｒａ及びＲｂのうちの一方がＲｅでありかつ他方のＲａ及びＲｂが水素である。例えば、式（ＩＩＩ）のＲ８は水素ではない。
【０２０３】
いくつかの代替実施形態では、式（ＩＩＩ）のＮ１とＲａまたはＲｂの一方とが連結されて５〜７員環の飽和、部分的不飽和または不飽和のヘテロ環を形成しておりかつＲａまたはＲｂの他方が、必要に応じ環の不飽和を受け入れるために水素、または、存在せず、当該環が５員環であるかまたは、当該環が、例えば
【化１３】
2019501196.tif 000022
である。
【０２０４】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物においてＲ２及びＲ３のうちの少なくとも一方が水素でないかまたは、例えばＲ２及びＲ３が連結されて飽和炭素環を形成しており、当該飽和炭素環がシクロプロピルである。あるいは、式（ＩＩＩ）の化合物においてＺはＮである。
【０２０５】
いくつかの実施形態では、ＴＬＲの作動薬または調節薬は、式（ＩＶ）：
【化１４】
2019501196.tif 000023
〔ここで、Ｒ４は―ＮＲｃＲｄ及び―ＯＲ１０から選択され；Ｒｃ及びＲｄは低級アルキルであって場合によって１つ以上の―ＯＨで置換されている当該アルキルであり；Ｒ１０はアルキルであって場合によって１つ以上の―ＯＨで置換されている当該アルキルであり；Ｒｆ及びＲｇは低級アルキルであるかまたは、ＲｆとＲｇとがそれらと結合している窒素原子と一緒に４〜６員環の飽和ヘテロ環を形成している。〕
の構造を有する。例えば、式（ＩＶ）の化合物においてＲｆとＲｇとがそれらと結合している窒素原子と一緒に飽和ヘテロ環を形成しており、当該ヘテロ環がピロリジンである。
【０２０６】
いくつかの代替実施形態では、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）のどちらかのＲ４が―ＯＲ１０であり、Ｒ１０がアルキルまたはエチルである。別の実施形態では、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）のどちらかのＲ４が―ＮＲｃＲｄであり、両者ともにアルキルであるかまたは両者ともにプロピルである。さらに、特定の実施形態では、ＲｃまたはＲｄの少なくとも一方が、１つの―ＯＨで置換されたアルキルであり、Ｒｃ及びＲｄのうちの少なくとも一方が
【化１５】
2019501196.tif 000024
であり、残りのＲｃまたはＲｄがプロピルである。
【０２０７】
いくつかの代替実施形態では、ＴＬＲは、
【化１６】
2019501196.tif 000025
から選択される化合物である。
【０２０８】
あるいは、当該化合物は、
【化１７】
2019501196.tif 000026
から選択される。
【０２０９】
いくつかの代替実施形態では、ＴＬＲ作動薬化合物は、
【化１８】
2019501196.tif 000027
のどちらかである。
【０２１０】
いくつかの代替実施形態では、ＴＬＲ作動薬は、
【化１９】
2019501196.tif 000028
から選択される化合物である。
【０２１１】
いくつかの代替実施形態では、ＴＬＲ作動薬は
【化２０】
2019501196.tif 000029
である。
【０２１２】
いくつかの代替実施形態では、ＴＬＲ作動薬は、
【化２１】
2019501196.tif 000030
【化２２】
2019501196.tif 000031
【化２３】
2019501196.tif 000032
【化２４】
2019501196.tif 000033
から選択される化合物である。
【０２１３】
いくつかの実施形態では、免疫療法薬は、式（Ｖ）：
【化２５】
2019501196.tif 000034
の構造によって表されるＴＬＲ調節薬（例えば、ＴＬＲ７及び／またはＴＬＲ８の作動薬）、ならびにその代謝物、溶媒和物、互変異性体及びプロドラッグであり、ここで：
Ｙは、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ２Ｒ６または、アリール環もしくはヘテロアリール環であり、上記アリール環及びヘテロアリール環が、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｒ６ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２−、ＳＲ６及びＳＯ２Ｒ６から独立的に選択される１つ以上の基で置換されており、場合によってアリール環及びヘテロアリール環がさらに、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、ＨＣＦ２Ｏ−、アルキル、ヘテロアルキル及びＡｒＯ−から独立的に選択される１つ以上の基で置換されており；
Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、場合によって、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールが、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ５  Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ−、Ｒ６ＯＣ（＾Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２−、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ６及びＳＯ２Ｒ６から独立的に選択される１つ以上の基で置換されているか、
または、Ｒ３とＲ４とがそれらと結合している原子と一緒に飽和または部分的不飽和の炭素環を形成しており、場合によって炭素環が、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、０Ｃ（＝０）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ−、Ｒ６ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２−、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ６及びＳＯ２Ｒ６から独立的に選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ２及びＲ８は、独立して、Ｈ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、場合によって、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールが、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ５  Ｉ、ＣＮ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＾Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ−、Ｒ６ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２−、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ６及びＳＯ２Ｒ６から独立的に選択される１つ以上の基で置換されており；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ及びＲ５ｃは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ５  ＯＭｅ５  ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ５  ＣＨＦ２またはＣＦ３であり；さらに
Ｒ６及びＲ７は、独立して、Ｈ５  アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、場合によって上記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールが、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ−、Ｒ６ＯＣ（＾Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２−、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ６及びＳＯ２Ｒ６から独立的に選択される１つ以上の基で置換されているか、
または、Ｒ６とＲ７とがそれらと結合している原子と一緒に飽和または部分的不飽和のヘテロ環を形成しており、場合によって上記ヘテロ環が、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ−、Ｒ６ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２−、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ６及びＳＯ２Ｒ６から独立的に選択される１つ以上の基で置換されている。特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ水素である。特定の実施形態では、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ及びＲ５ｃはそれぞれ水素である。国際公開第２００７０２４６１２Ａ２号は、参照によりその開示が全体として援用される。
【０２１４】
式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２はＯＲ６である。いくつかの実施形態では、Ｒ６はアルキル、例えば、（ｌ−４Ｃ）アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ６はエチルである。
【０２１５】
式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２はＮＲ６Ｒ７である。いくつかの実施形態では、Ｒ６及びＲ７は独立して、Ｈ、アルキル、例えば（ｌ−６Ｃ）アルキル、またはヘテロアルキル、例えば（ｌ−４Ｃ）アルコキシ（２−４Ｃ）アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ６及びＲ７は独立して、Ｈ、エチル、プロピルまたはＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。式Ｖの化合物のいくつかの実施形態では、Ｙはアリール、例えばフェニルである。いくつかの実施形態では、アリールは、パラ−Ｒ８Ｃ（＝Ｏ）フェニルである場合のように、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７またはヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６及びＲ７は独立して、Ｈまたは、アルキル、例えば（１−６Ｃ）アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６及びＲ７はそれらと結合している窒素原子と一緒に４〜６員環のアザシクロアルキル環、例えばピロリジニルを形成している。いくつかの実施形態では、Ｙは
【化２６】
2019501196.tif 000035
である。
【０２１６】
式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＹはＣＦ２ＣＦ３である。
【０２１７】
いくつかの実施形態では、免疫療法薬は、式（ＶＩ）：
【化２７】
2019501196.tif 000036
の構造によって表されるＴＬＲ調節薬（例えば、ＴＬＲ８作動薬）または、その代謝物、溶媒和物、互変異性体ならびに薬学的に許容されるプロドラッグ及び塩であり、ここで：
Ｚは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ６またはＮＲ６Ｒ７であり、場合によって、上記アルキル、アルケニル、アルキニル；ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールが、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ３、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ−、Ｒ６ＯＣＣ＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２−、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ６及びＳＯ２Ｒ６から独立的に選択される１つ以上の基で置換されており；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、場合によって、上記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールが、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、ＣＣ＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、ＣＣ＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ−、Ｒ６ＯＣＣ＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２−、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ６及びＳＯ２Ｒ６から独立的に選択される１つ以上の基で置換されているか、
または、Ｒ１とＲ２とがそれらと結合している原子と一緒に飽和または部分的不飽和の炭素環を形成しており、場合によって上記炭素環が、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、ＣＣ＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、ＣＣ＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ−、Ｒ６ＯＣＣ＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２−、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ６及びＳＯ２Ｒ６から独立的に選択される１つ以上の基で置換されているか；
または、Ｒ３とＲ４とが共にオキソであり；
各Ｒ５は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｅ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３及びＣＦ２ＣＦ３から選択され；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、場合によって上記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールが、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、ＣＣ＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝０）０Ｒ６、０Ｃ（＝０）Ｒ６、ＣＣ＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ−、Ｒ６ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２−、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ６及びＳＯ２Ｒ６から独立的に選択される１つ以上の基で置換されているか；
または、Ｒ６とＲ７とがそれらと結合している原子と一緒に飽和または部分的不飽和のヘテロ環を形成しており、場合によってヘテロ環が、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、ＣＣ＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝０）０Ｒ６、０Ｃ（＝０）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ−、Ｒ６ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２−、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ６及びＳＯ２Ｒ６から選択される１つ以上の基で独立的に置換されており；さらに、ｎは、０、１、２、３または４である。国際公開第２００７０４０８４０号は、参照によりその開示が全体として援用される。
【０２１８】
いくつかの実施形態では、免疫療法薬は、式（ＶＩ）：
【化２８】
2019501196.tif 000037
の構造によって表されるＴＬＲ調節薬（例えば、ＴＬＲ８作動薬）、ならびにその代謝物、溶媒和物、互変異性体及び薬学的に許容される塩及びプロドラッグであり、ここで：
Ｚは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ６またはＮＲ６Ｒ７であり、場合によって、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールが、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ−、Ｒ６ＯＣＣ＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２−、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ６及びＳＯ２Ｒ６から独立的に選択される１つ以上の基で置換されており；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、場合によって、上記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールが、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ９、ＣＮ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝０）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ−、Ｒ６ＯＣＣ＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２−、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ６及びＳＯ２Ｒ６から独立的に選択される１つ以上の基で置換されているか、
または、Ｒ１とＲ２とがそれらと結合している原子と一緒に飽和または部分的不飽和の炭素環を形成しており、場合によって上記炭素環が、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝０）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ−、Ｒ６ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２−、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ６及びＳＯ２Ｒ６から独立的に選択される１つ以上の基で置換されているか；
または、Ｒ３とＲ４とが共にオキソであり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｅ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３またはＣＦ２ＣＦ３であり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、場合によって上記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールが、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝０）０Ｒ６、０Ｃ（＝０）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ５、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ−、Ｒ６ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２−、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ６及びＳＯ２Ｒ６から独立的に選択される１つ以上の基で置換されているか；
または、Ｒ６とＲ７とがそれらと結合している原子と一緒に飽和または部分的不飽和のヘテロ環を形成しており、場合によって上記ヘテロ環が、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ−、Ｒ６ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２−、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ６及びＳＯ２Ｒ６から独立的に選択される１つ以上の基で置換されており；さらに
ｎは、０、１、２、３または４である。
【０２１９】
いくつかの実施形態では、ＺはＯＲ６である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、アルキル、例えば（１−６Ｃ）アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ６は、エチル、プロピル、イソプロピルまたはイソブチルである。
【０２２０】
いくつかの実施形態では、ＺはＮＲ６Ｒ７である。いくつかの実施形態では、Ｒ６及びＲ７は、独立して、Ｈまたはアルキル、例えば（１−６Ｃ）アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６及びＲ７はエチルである。いくつかの実施形態では、ｎは、０または１である。
【０２２１】
いくつかの実施形態では、Ｒ５はＣＦ２ＣＦ３である。特定の実施形態では、Ｒ３は、Ｈまたは、アルキル、例えば（１−４Ｃ）アルキルであり、Ｒ４はＨである。特定の実施形態では、Ｒはアルキル、例えば（１−４Ｃ）アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒはメチルである。他の特定の実施形態では、Ｒ３はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒは、Ｈまたは、アルキル、例えば（１−４Ｃ）アルキルであり、ＲはＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はメチルである。いくつかの特定の実施形態では、Ｒ１はＨである。
【０２２２】
いくつかの実施形態では、活性化部分は、式（ＸＶ）：
【化２９】
2019501196.tif 000038
〔ここで、環Ａは６〜１０員環の芳香族炭素環または５〜１０員環のヘテロ芳香族環を表し；
Ｒは、ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、ハロアルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基または、１〜２個の窒素原子と場合によって０〜１個の酸素原子もしくは０〜１個の硫黄原子から選択される１〜２個のヘテロ原子とを環内に含んでいる４〜７員環基を表し；
ｎは０〜２の整数を表し、ｎが２である場合には複数個のＲは同じであってもよいし異なっていてもよく；
Ｚ１は、置換もしくは非置換のアルキレン基または置換もしくは非置換のシクロアルキレン基を表し；
Ｘ２は、酸素原子、硫黄原子、ＳＯ２、ＮＲ５、ＣＯ、ＣＯＮＲ５、ＮＲ５ＣＯ、ＳＯ２ＮＲ５、ＮＲ５ＳＯ２、ＮＲ５ＣＯＮＲ６またはＮＲ５ＣＳＮＲ６（式中、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル基または、置換もしくは非置換のシクロアルキル基）を表し；
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は、それぞれ独立して、単結合またはアルキレン基を表し；
Ｘ１は、酸素原子、硫黄原子、ＳＯ２、ＮＲ４（式中、Ｒ４は水素原子またはアルキル基）または単結合を表し；
Ｒ２は、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアルケニル基、置換もしくは非置換のアルキニル基または、置換もしくは非置換のシクロアルキル基を表し；
Ｒ１は、水素原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のヘテロアリール基または、置換もしくは非置換のシクロアルキル基を表す。〕
の構造によって表される、ＴＬＲ７及び／またはＴＬＲ８の作動薬である。リンカーは、作動薬の可能な結合部位のうちの１つ、例えば−ＮＨ２に繋げられる。
【０２２３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素、ヒドロキシルまたは、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ５アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはＣ３−Ｃ８シクロアルキル基を表し、場合によって各基が、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ５アルコキシカルボニル、アミノ（ＮＨ２）、（モノ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ及び（ジ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基から独立的に選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｙ１は、単結合またはＣ１−Ｃ６アルキレンを表し；
Ｘ１は、単結合、酸素原子、硫黄原子、スルホニル（ＳＯ２）またはＮＲ３を表し；
Ｚ１は、Ｃ２−Ｃ６アルキレン基またはＣ３−Ｃ８シクロアルキレン基を表し、場合によって各基が少なくとも１つのヒドロキシルで置換されており；
Ｘ２は、ＮＲ４を表し；
Ｙ２は、単結合またはＣ１−Ｃ６アルキレンを表し；
Ｙ３は、単結合またはＣ１−Ｃ６アルキレンを表し；
ｎは、整数０、１または２であり；
Ｒは、ハロゲンまたは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（ＮＨ２）、（モノ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、（ジ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基または、環窒素原子ならびに場合によって窒素、酸素及び硫黄から独立的に選択される１つ以上のさらなるヘテロ原子を含んでいるＣ３−Ｃ８飽和ヘテロ環を表し、場合によってヘテロ環が、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ５アルキルカルボニル及びＣ２−Ｃ５アルコキシカルボニルから独立的に選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ２は、水素または、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルもしくはＣ３−Ｃ８シクロアルキル基を表し、場合によって各基が、ハロゲン、ヒドロキシルまたは、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ１０アシルオキシ、Ｃ２−Ｃ５アルキルカルボニルオキシ基と、Ｃ２−Ｃ５アルケニルカルボニルオキシ基と、Ｃ２−Ｃ５アルキニルカルボニルオキシ基と、Ｃ６−Ｃ９アリールカルボニルオキシ基と、Ｃ５−Ｃ９ヘテロアリールカルボニルオキシ基とから選択される基から独立的に選択される１つ以上の置換基で置換されており、場合によってそのアシルオキシ基の各々が、ハロゲン、ヒドロキシル、アシルオキシ基の炭素原子の総数が１０を超えないことを条件としたＣ１−Ｃ３アルコキシ及びフェニル、アミノ（ＮＨ２）、（モノ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、（ジ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基ならびに、環窒素原子ならびに場合によって窒素、酸素及び硫黄から独立的に選択される１つ以上のさらなるヘテロ原子を含んでいるＣ３−Ｃ８飽和ヘテロ環から独立的に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、場合によって今度はヘテロ環が、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ５アルキルカルボニル及びＣ２−Ｃ５アルコキシカルボニル基から独立的に選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ３は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルを表し；
Ｒ４は、ＣＯ２Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、ＣＯＲ５、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７及びＣＯＮＲ６Ｒ７を表し；
Ｒ５は、独立して、
（ｉ）環基ＮＲ８、Ｓ（Ｏ）ｍもしくは酸素から選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含んでいる３〜８員環のヘテロ環であって、場合によって、ハロゲン、ヒドロキシルもしくはＣ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６アルコキシ基から独立的に選択される１つ以上の置換基で置換されている、当該３〜８員環のヘテロ環、または
（ｉｉ）各々が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、カルボキシル、Ｓ（Ｏ）ｍＲ９、ＯＲ１０、ＣＯ２Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ９、ＮＲ１０ＣＯ２Ｒ９、ＮＲ１０ＣＯＲ９から独立的に選択される１つ以上の置換基で場合によって置換されていてもよい、Ｃ６−Ｃ１０アリールもしくはＣ５−Ｃ１０ヘテロアリール基、または
（ｉｉｉ）各々が、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２、ＯＲ１３、ＣＯＲ１３、ＣＯ２Ｒ１３、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１２、ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１２、ＮＲ１３ＣＯＲ１２、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１２もしくはＣ６−Ｃ１０アリールもしくはＣ５−Ｃ１０ヘテロアリール基もしくはヘテロ環から独立的に選択される１つ以上の置換基で場合によって置換されていてもよく、後者３つの基が場合によって、Ｃ１−Ｃ６アルキル（場合によって、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）―、Ｃ１−Ｃ６アルキルＮＨＣ（Ｏ）、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルＮＣ（Ｏ）、―ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ピロリジニル、ピロリジニルカルボニル、フラニル、ピペリジル、メチルピペリジルまたはフェニルで置換されている）、Ｃ２−Ｃ６アルケニル（場合によってフェニルで置換されている）、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）―、Ｃ１−Ｃ６アルキルＮＨＣ（Ｏ）―、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルＮＣ（Ｏ）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルメチルアミノ、フェニル（場合によってヒドロキシ、フルオロまたはメチルで置換されている）、ピロリジニル、ピリジル、ピペリジニル、ベンゾチアゾリルもしくはピリミジニルから独立的に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルもしくはＣ３−Ｃ８シクロアルキル基
を表し；
Ｒ６は、水素もしくはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基もしくはヘテロ環を表し、場合によってその各々が、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ＯＲ１５、Ｓ（Ｏ）ｑＲ１５、ＣＯ２Ｒ１６、ＣＯＲ１６、ＮＲ１６Ｒ１７、ＣＯＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１６ＣＯＲ１７、ＮＲ１６ＣＯ２Ｒ１５、ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１６ＳＯ２Ｒ１５もしくはＣ６−Ｃ１０アリールもしくはＣ５−Ｃ１０ヘテロアリール基もしくはヘテロ環から独立的に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、後者３つの基が場合によって、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ハロゲン、Ｓ（Ｏ）ｑＲ１５、ＣＯ２Ｒ１６、ＣＯＲ１６、ヒドロキシもしくはシアノから独立的に選択される１つ以上の置換基で置換されており；かつ
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルもしくはＣ３−Ｃ８シクロアルキル基を表し、場合によって各基が、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールもしくはＣ５−Ｃ１０ヘテロアリール基、カルボキシル、シアノ、ＯＲ１５、ヒドロキシもしくはＮＲ１８Ｒ１９から独立的に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、または
Ｒ６とＲ７とがそれらと結合している窒素原子と一緒に、３〜８員環の飽和もしくは部分的不飽和のヘテロ環であって場合によってさらに窒素、Ｓ（Ｏ）ｍもしくは酸素から選択されるヘテロ原子もしくはヘテロ基を含んでいる当該ヘテロ環を形成しており、場合によってヘテロ環が、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、ＯＲ２０、ＮＲ２１Ｒ２２、Ｓ（Ｏ）ｑＲ２３、ＣＯＲ２４、ＣＯ２Ｒ２４、ＮＲ２４Ｒ２５、ＣＯＮＲ２４Ｒ２５、ＮＲ２４ＣＯＲ２５、ＮＲ２４ＣＯ２Ｒ２３、ＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５、ＮＲ２４ＳＯ２Ｒ２３、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール基、ヘテロ環、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルもしくはＣ３−Ｃ８シクロアルキル基から独立的に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、後者７つの基が場合によって、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、ＯＲ２０、Ｓ（Ｏ）ｑＲ２３、ＣＯＲ２４、ＣＯ２Ｒ２４、ＮＲ２４Ｒ２５、ＣＯＮＲ２４Ｒ２５、ＮＲ２４ＣＯ２Ｒ２３、ＮＲ２４ＣＯＲ２５、ＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５、ＮＲ２４ＳＯ２Ｒ２３、ヘテロ環もしくはＣ６−Ｃ１０アリールもしくはＣ５−Ｃ１０ヘテロアリール基から独立的に選択される１つ以上の置換基で置換されており、後者３つの基が場合によって、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシもしくはシアノから独立的に選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ８は、水素、ＣＯ２Ｒ２６、ＣＯＲ２６、ＳＯ２Ｒ２６、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を表し、場合によって各基が、ハロゲン、ヒドロキシル及びＮＲ２７Ｒ２８から独立的に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２６、Ｒ２７またはＲ２８はそれぞれ独立して、水素、及びＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を表し；
Ｒ２４及びＲ２５は、独立して、水素、及びＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を表すか；または
Ｒ２４及びＲ２５がそれらと結合している窒素原子と一緒に、３〜８員環の飽和もしくは部分的不飽和のヘテロ環であって場合によってさらに窒素、Ｓ（Ｏ）ｍもしくは酸素から選択されるヘテロ原子もしくはヘテロ基を含んでいる当該ヘテロ環を形成しており；
Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１５及びＲ２３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表し；
Ｒ１３及びＲ１４はそれぞれＲ６及びＲ７として定義され；
Ｒ２０は、ハロゲン、ヒドロキシルまたはＯＲ２３から独立的に選択される１つ以上の置換基で場合によって置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキルを表し；
ｍ、ｐ、ｑ及びｒはそれぞれ独立して、整数０、１または２を表し；さらに
Ａは、Ｃ６−Ｃ１０アリールまたはＣ５−Ｃ１２ヘテロアリール基を表す。国際公開第２００８００４９４８号、米国特許第８，１３８，１７２号明細書及び米国特許第８，５７５，１８０号明細書（それらの開示は参照により援用される）を参照されたい。
【０２２４】
いくつかの実施形態では、活性化部分は、
【化３０】
2019501196.tif 000039
〔ここで、ＲはＭｅまたはＨである。〕
の構造を有する、ＴＬＲ７及び／またはＴＬＲ８の作動薬である。
【０２２５】
いくつかの実施形態では、活性化部分は、
【化３１】
2019501196.tif 000040
【化３２】
2019501196.tif 000041
【化３３】
2019501196.tif 000042
の構造を有する、ＴＬＲ７及び／またはＴＬＲ８の作動薬である。
【０２２６】
いくつかの実施形態では、活性化部分は、式（ＸＶＩ）：
【化３４】
2019501196.tif 000043
〔ここで、Ｒ１は、独立して、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３または、ラセミ体、Ｌ−もしくはＤ−アミノ酸基−Ｃ（Ｏ）ＣＨＮＨ２Ｒ４であり、Ｒ３は、置換または非置換のアルキルであり、Ｒ４はＨまたは置換もしくは非置換のアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｏ、ＯＲ５またはＮ（Ｒ６）２であり、Ｒ５は、独立して、Ｈまたはアルキルであり、Ｒ６は、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキルであるかまたは、窒素と一緒に置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル環を形成しており；Ｒが−ＯＨである場合、Ｒ基の少なくとも１つが、ラセミ−、Ｌ−またはＤ−アミノ酸基−Ｃ（Ｏ）ＣＨＮＨ２Ｒ４である。〕
の構造を有する、ＴＬＲ７及び／またはＴＬＲ８の作動薬である。米国特許第６，９２４，２７１号明細書を参照されたい（その開示は参照により全体として援用される）。
【０２２７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１基の少なくとも１つは、ラセミ体、Ｌ−またはＤ−アミノ酸基−Ｃ（Ｏ）ＣＨＮＨ２Ｒ４であり、Ｒ４は、置換または非置換のアルキルであり、残りのＲ１基はＨであり；Ｒ２はＯＲ５またはＮ（Ｒ６）２であり、Ｒ５は、独立して、Ｈまたはアルキルから選択され、さらに、Ｒは、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキルであるかまたは、窒素と一緒に置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル環を形成している。
【０２２８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１基の少なくとも１つは、Ｌ−アミノ酸基−Ｃ（Ｏ）ＣＨＮＨ２Ｒ４であり、Ｒ４は、置換または非置換のアルキルであり、残りのＲ１基はＨであり；Ｒ２はＯＲ５またはＮ（Ｒ６）２であり、Ｒ４は置換アルキルであり、さらに、Ｒ６は、独立して、Ｈまたは、置換もしくは非置換のアルキルである。
【０２２９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１基の少なくとも１つは、Ｌ−アミノ酸基−Ｃ（Ｏ）ＣＨＮＨ２Ｒであり、Ｒ４は、−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、残りのＲ１基はＨであり、Ｒ２はＯＨである。
【０２３０】
いくつかの実施形態では、ＴＬＲ７及び／または作動薬は、
【化３５】
2019501196.tif 000044
【化３６】
2019501196.tif 000045
からなる群から選択される。
【０２３１】
いくつかの実施形態では、活性化部分は、
【化３７】
2019501196.tif 000046
〔ここで、各Ｒ１は、Ｈまたは、１つ以上のＯ、ＳまたはＮヘテロ原子が間に入っていてもよい置換もしくは非置換のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、または、置換もしくは非置換のアリールもしくはヘテロアリールであり；
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ハロまたは、１つ以上のＯ、ＳまたはＮヘテロ原子が間に入っていてもよい置換もしくは非置換のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、または、置換もしくは非置換の―Ｏ−（アルキル）、―Ｏ−（アリール）、―Ｏ−（ヘテロアリール）、―Ｓ−（アルキル）、―Ｓ−（アリール）、―Ｓ−（ヘテロアリール）、アリールもしくはヘテロアリールであり；
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨもしくはＳＨまたは、置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、―Ｏ−（アルキル）、―Ｏ−（アリール）、―Ｏ−（ヘテロアリール）、―Ｓ−（アルキル）、―Ｓ−（アリール）、―Ｓ−（ヘテロアリール）、―ＮＨ（アルキル）、―ＮＨ（アリール）、―ＮＨ（ヘテロアリール）、―ＮＨ（Ｒ４）（アルキル）、―ＮＨ（Ｒ４）（アリール）もしくは―ＮＨ（Ｒ４）（ヘテロアリール）であり；Ｒ４は、置換または非置換のアルキルであり；
ＸはＯまたはＳであり；
Ｙは、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＯＲ４、ＳＨ、ＳＲ４または、置換もしくは非置換のアルキルもしくはアリールであり；さらに
Ｚは、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＯＲ４、ＳＨもしくはＳＲ４である。〕
の構造を有する、ＴＬＲ７及び／またはＴＬＲ８の作動薬である。米国特許第７，５７６，０６８号明細書（その開示は参照により全体として援用される）を参照されたい。
【０２３２】
いくつかの実施形態では、活性化部分は、式（ＸＶＩＩＩ）：
【化３８】
2019501196.tif 000047
〔ここで、
Ｙ―Ｚは、―ＣＲ４Ｒ５―、―ＣＲ４Ｒ５―ＣＲ４Ｒ５―、―Ｃ（Ｏ）ＣＲ４Ｒ５―、―ＣＲ４Ｒ５Ｃ（Ｏ）―、―ＮＲ８Ｃ（Ｏ）―、―Ｃ（Ｏ）ＮＲ８―、―ＣＲ４Ｒ５Ｓ（Ｏ）２―または―ＣＲ５＝ＣＲ５―であり；
Ｌ１は、―ＮＲ８―、―Ｏ―、―Ｓ―、―Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）―、―Ｓ（Ｏ）２―、―Ｓ（Ｏ）  ―Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）―、―Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２―、―Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）―または共有結合であり；
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルまたは置換ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、カルボシクリルヘテロアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換ヘテロシクリルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキルまたは置換ヘテロアリールヘテロアルキルであり；
Ｘ１は、アルキレン、置換アルキレン、ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、アルキニレン、置換アルキニレン、カルボシクリレン、置換カルボシクリレン、ヘテロシクリレン、置換ヘテロシクリレン、―ＮＲ８―、―Ｏ―、―Ｃ（Ｏ）―、―Ｓ（Ｏ）―、―Ｓ（Ｏ）２―または結合であり；
Ｄが、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリルもしくは置換ヘテロシクリルであり、上記カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリルもしくは置換ヘテロシクリルが、１つもしくは２つの−Ｌ２−ＮＲ６Ｒ７で置換されているか；または
Ｄが、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリールであり、上記ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリールが、１〜４個の窒素原子を含んでおり；
各Ｌ２は、独立して、アルキレン、置換アルキレン、ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレンまたは共有結合であり；
各Ｒ３は、独立して、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシル、アミノ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、―ＣＨＯ、―Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、―Ｓ（Ｏ）Ｒ８、―Ｓ（Ｏ）２Ｒ８；―Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、―Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、―Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、―Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、―Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１０、―ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０であり；
ｎは、０、１、２、３、４または５であり；
Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、カルボシクリルヘテロアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換ヘテロシクリルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキルもしくは置換ヘテロアリールヘテロアルキル、シアノ、アジド、ＯＲ８、―Ｃ（Ｏ）Ｈ、―Ｃ（Ｏ）Ｒ８、―Ｓ（Ｏ）Ｒ８、―Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、―Ｃ（Ｏ）ＯＲ８もしくは―Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０であるか；または
Ｒ４とＲ５とがそれら両方と結合している炭素と併せて炭素環、置換炭素環、ヘテロ環もしくは置換ヘテロ環を形成しているか；または
Ｒ４とＲ５とが、同じ炭素原子上にある場合に、それらと結合している炭素と併せて―Ｃ（Ｏ）―もしくは―Ｃ（ＮＲ８）―になっているか；または
隣り合った炭素原子上にある２つのＲ４もしくは２つのＲ５が、それらと結合している炭素と併せて３〜６員環の炭素環、置換炭素環、ヘテロ環もしくは置換ヘテロ環を形成しており；
Ｒ６及びＲ７は、各々独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、カルボシクリルヘテロアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換ヘテロシクリルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキルもしくは置換ヘテロアリールヘテロアルキル、―Ｃ（Ｏ）Ｈ、―Ｃ（Ｏ）Ｒ８、―Ｓ（Ｏ）Ｒ８、―Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、―Ｃ（Ｏ）ＯＲ８もしくは―Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０であるか；または
Ｒ６とＲ７とがそれら両方と結合している窒素と併せて、Ｎ、Ｏ、ＰまたはＳから選択される１つ以上のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい置換もしくは非置換のヘテロ環を形成しているか；または
Ｒ７が、Ｌ２と併せて、かつそれら両方と結合しているＮと併せて、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＰから選択される１つ以上のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい置換もしくは非置換の３〜８員環のヘテロ環を形成しており；
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、カルボシクリルヘテロアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換ヘテロシクリルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキルまたは置換ヘテロアリールヘテロアルキルであり；さらに
Ｒ９及びＲ１０は、各々独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、カルボシクリルヘテロアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換ヘテロシクリルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキルもしくは置換ヘテロアリールヘテロアルキルであるか；または
Ｒ９とＲ１０とがそれら両方と結合している窒素と併せて置換もしくは非置換のヘテロ環を形成しており；
各々の置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換ヘテロアルキル、置換カルボシクリル、置換カルボシクリルアルキル、置換ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリルアルキル、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、置換ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、置換ヘテロアリールヘテロアルキル、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換アルケニレン、置換アルキニレン、置換カルボシクリレンまたは置換ヘテロシクリレンは、独立して、−ハロゲン、―Ｒ、―Ｏ−、＝Ｏ、―ＯＲ、―ＳＲ、―Ｓ−、―ＮＲ２、―Ｎ（＋）Ｒ３、＝ＮＲ、―Ｃ（ハロゲン）３、―ＣＲ（ハロゲン）２、―ＣＲ２（ハロゲン）、―ＣＮ、―ＯＣＮ、―ＳＣＮ、―Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、―ＮＣＳ、―ＮＯ、―ＮＯ２、＝Ｎ２、―Ｎ３、―ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、―ＮＲＣ（＝Ｏ）ＯＲ、―ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲＲ、―Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ、―Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、―ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＲ、―ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ、―Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、―Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ、―Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、―ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲ、―Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ、―Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、―ＮＲＳ（＝Ｏ）２Ｒ、―ＮＲＳ（＝Ｏ）２ＮＲＲ、―ＮＲＳ（＝Ｏ）２ＯＲ、―ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ）２、―Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）２、―Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）（Ｏ）Ｒ、―Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、―Ｃ（＝Ｓ）Ｒ、―Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、―Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ、―Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ、―Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ、―Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ、―Ｃ（＝Ｓ）ＮＲＲ、―Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲＲ及び―ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＲからなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されており；各Ｒが、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキルまたはヘテロシクリルである。〕
の構造を有する、ＴＬＲ７及び／またはＴＬＲ８の作動薬である。米国特許出願公開第２０１００１４３３０１号明細書（その開示は参照により全体として援用される）を参照されたい。
【０２３３】
いくつかの実施形態では、活性化部分は、
【化３９】
2019501196.tif 000048
〔ここで、
Ｌ１は、―ＮＨ―または―Ｏ―であり；
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、カルボシクリルアルキルまたは置換カルボシクリルアルキルであり；
Ｒ４及びＲ５の各々が、独立して、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、またはＲ４とＲ５とが、それらと結合している炭素と併せて―Ｃ（Ｏ）―になっており；
Ｘ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキレンまたはＣ１−Ｃ６置換ヘテロアルキレンであり；
Ｄが、フェニル、ビフェニルもしくはピリジニルであり、上記フェニル、ビフェニルもしくはピリジニルが、−Ｌ２−ＮＲ６Ｒ７で置換されているか；または
Ｄが、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルもしくは１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルであり；
ｎは、０または１であり；
Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ハロアルキル、―Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、―Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０または―ＣＨＯであり；
Ｌ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキレンまたは共有結合であり；
Ｒ６及びＲ７の各々が、独立して、Ｈ、アルキルもしくはヘテロアリールであるか；または
Ｒ６とＲ７とが、それらと結合している窒素と併せて、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を含んでいる置換もしくは非置換の４〜６員環のヘテロ環を形成している。〕
の構造を有する、ＴＬＲ７及び／またはＴＬＲ８の作動薬である。
【０２３４】
いくつかの実施形態では、活性化部分は、
【化４０】
2019501196.tif 000049
の構造を有する、ＴＬＲ７及び／またはＴＬＲ８の作動薬である。
【０２３５】
Ｃ．  治療合剤中の免疫療法薬の量
別の態様において、本発明は、腫瘍及び癌などの疾患の併用療法処置に適した量で標的治療薬と免疫療法薬とを含む、治療合剤を提供する。
【０２３６】
いくつかの実施形態では、免疫療法薬の量は、（１）濃縮されたヒト血液ＤＣにおいてＩＦＮ−αを誘導すること；（２）濃縮されたヒト血液ＤＣにおいてＴＮＦ−αを誘導すること；（３）濃縮されたヒト血液ＤＣにおいてＩＬ−１２−αを誘導すること；（４）腫瘍微小環境においてＣＤ４５＋免疫細胞を活性化すること；（５）腫瘍微小環境においてＣＤ４＋かつＣＤ８＋のＴ細胞を活性化すること；（６）腫瘍微小環境においてＮＫ細胞を活性化すること；（７）腫瘍微小環境において形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）及び骨髄樹状細胞（ｍＤｃ）を活性化すること；（８）腫瘍微小環境においてマクロファージ及び単球を活性化すること；ならびに／または（９）流入領域リンパ節において移動性ＤＣを増加させることができる量である。
【０２３７】
免疫療法薬の活性を測定する方法は：１）免疫療法薬で刺激されたヒト樹状細胞からのサイトカイン放出を測定するアッセイ；２）免疫療法薬で強化された抗体依存性細胞傷害を検出するアッセイ；及び３）免疫療法薬で処置された腫瘍モデルにおける有効性試験である。
【０２３８】
いくつかの実施形態では、免疫療法薬（例えば、レシキモドまたはその類縁体）は、免疫療法薬の（例えば、固形腫瘍の腫瘍部位またはその近傍における）局所濃度が約０．００５μｇ／ｍｌ〜約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２μｇ／ｍｌ（全て端点を包含する）となるような量の経口用製剤または静脈内用製剤を使用して、経口的あるいは静脈内に投与される。
【０２３９】
免疫療法薬の（例えば、固形腫瘍の腫瘍部位またはその近傍における）局所濃度は、当該技術分野において既知の方法、例えば組織内濃度または血清中濃度の測定を用いて測定することができる。治療剤の局所有効濃度は、種々の経路からのその吸収、組織内分布、及び代謝プロセスに依存し、薬剤の血漿中薬物動態及び組織中濃度は、当該技術分野において既知の方法を用いて慣例的に測定することができよう。
【０２４０】
いくつかの実施形態では、免疫療法薬は、免疫療法薬の（例えば、固形腫瘍の腫瘍部位またはその近傍における）局所濃度が約０．０５μｇ／ｍｌ、約０．１μｇ／ｍｌ、約０．１５μｇ／ｍｌ、約０．２μｇ／ｍｌ、約０．３μｇ／ｍｌまたは約０．４μｇ／ｍｌから、約０．５μｇ／ｍｌまで（全て端点を包含する）であるような量で投与する。
【０２４１】
いくつかの実施形態では、免疫療法薬（例えば、レシキモドまたはその類縁体）を含む経口用製剤を約０．０００５ｍｇ／ｋｇ、約０．０００６ｍｇ／ｋｇ、約０．０００７ｍｇ／ｋｇ、約０．０００８ｍｇ／ｋｇ、約０．０００９ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ、約０．００２ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ、約０．００４ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ、約０．００６ｍｇ／ｋｇ、約０．００７ｍｇ／ｋｇ、約０．００８ｍｇ／ｋｇ、約０．００９ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇまたは約０．０１５ｍｇ／ｋｇから、約０．０２ｍｇ／ｋｇまで（全て端点を包含する）の用量で、週に２回、対象に投与する。いくつかの実施形態では、免疫療法薬（例えば、レシキモドまたはその類縁体）を含む経口用製剤を約０．０００５ｍｇ／ｋｇから、約０．０００６ｍｇ／ｋｇ、約０．０００７ｍｇ／ｋｇ、約０．０００８ｍｇ／ｋｇ、約０．０００９ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ、約０．００２ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ、約０．００４ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ、約０．００６ｍｇ／ｋｇ、約０．００７ｍｇ／ｋｇ、約０．００８ｍｇ／ｋｇ、約０．００９ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０１５ｍｇ／ｋｇまたは約０．０２ｍｇ／ｋｇまで（全て端点を包含する）の用量で、週に２回、対象に投与する。
【０２４２】
いくつかの実施形態では、免疫療法薬（例えば、レシキモドまたはその類縁体）を含む経口用製剤を約０．０００５ｍｇ／ｋｇ以下、約０．０００６ｍｇ／ｋｇ以下、約０．０００７ｍｇ／ｋｇ以下、約０．０００８ｍｇ／ｋｇ以下、約０．０００９ｍｇ／ｋｇ以下、約０．００１ｍｇ／ｋｇ以下、約０．００２ｍｇ／ｋｇ以下、約０．００３ｍｇ／ｋｇ以下、約０．００４ｍｇ／ｋｇ以下、約０．００５ｍｇ／ｋｇ以下、約０．００６ｍｇ／ｋｇ以下、約０．００７ｍｇ／ｋｇ以下、約０．００８ｍｇ／ｋｇ以下、約０．００９ｍｇ／ｋｇ以下、約０．０１ｍｇ／ｋｇ以下の用量で、週に２回、対象に投与する。
【０２４３】
いくつかの実施形態では、免疫療法薬（例えば、レシキモドまたはその類縁体）を含む静脈内用製剤を約０．０００５ｍｇ／ｋｇ、約０．０００６ｍｇ／ｋｇ、約０．０００７ｍｇ／ｋｇ、約０．０００８ｍｇ／ｋｇ、約０．０００９ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ、約０．００２ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ、約０．００４ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ、約０．００６ｍｇ／ｋｇ、約０．００７ｍｇ／ｋｇ、約０．００８ｍｇ／ｋｇ、約０．００９ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇまたは約０．０１５ｍｇ／ｋｇから、約０．０２ｍｇ／ｋｇまで（端点を包含する）の用量で、週に１回、対象に投与する。いくつかの実施形態では、免疫療法薬（例えば、レシキモドまたはその類縁体）を含む静脈内用製剤を約０．０００５ｍｇ／ｋｇから、約０．０００６ｍｇ／ｋｇ、約０．０００７ｍｇ／ｋｇ、約０．０００８ｍｇ／ｋｇ、約０．０００９ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ、約０．００２ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ、約０．００４ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ、約０．００６ｍｇ／ｋｇ、約０．００７ｍｇ／ｋｇ、約０．００８ｍｇ／ｋｇ、約０．００９ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０１５ｍｇ／ｋｇまたは約０．０２ｍｇ／ｋｇまで（端点を包含する）の用量で、週に１回、対象に投与する。
【０２４４】
いくつかの実施形態では、免疫療法薬（例えば、レシキモドまたはその類縁体）を含む製剤を約０．０００５ｍｇ／ｋｇ、約０．０００６ｍｇ／ｋｇ、約０．０００７ｍｇ／ｋｇ、約０．０００８ｍｇ／ｋｇ、約０．０００９ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ、約０．００２ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ、約０．００４ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ、約０．００６ｍｇ／ｋｇ、約０．００７ｍｇ／ｋｇ、約０．００８ｍｇ／ｋｇ、約０．００９ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０２ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．０７５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．１２５ｍｇ／ｋｇ、約０．１５ｍｇ／ｋｇ、約０．１７５ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．２１５ｍｇ／ｋｇ、約０．２５ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．７５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約１．２５ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約１．７５ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約２．２５ｍｇ／ｋｇから、約２．５ｍｇ／ｋｇまで（全て端点を包含する）の用量で、１日２回、１日１回、２、３、４、５もしくは６日に１回、または週に１、２もしくは３回、対象に投与する。
【０２４５】
いくつかの実施形態では、免疫療法薬（例えば、レシキモドまたはその類縁体）を含む製剤を約０．０００５ｍｇ／ｋｇから、約０．０００６ｍｇ／ｋｇ、約０．０００７ｍｇ／ｋｇ、約０．０００８ｍｇ／ｋｇ、約０．０００９ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ、約０．００２ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ、約０．００４ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ、約０．００６ｍｇ／ｋｇ、約０．００７ｍｇ／ｋｇ、約０．００８ｍｇ／ｋｇ、約０．００９ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０２ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．０７５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．１２５ｍｇ／ｋｇ、約０．１５ｍｇ／ｋｇ、約０．１７５ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．２１５ｍｇ／ｋｇ、約０．２５ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．７５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約１．２５ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約１．７５ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約２．２５ｍｇ／ｋｇまたは約２．５ｍｇ／ｋｇまで（全て端点を包含する）の用量で、１日２回、１日１回、２、３、４、５もしくは６日に１回、または週に１、２もしくは３回、対象に投与する。
【０２４６】
いくつかの実施形態では、免疫療法薬（例えば、レシキモドまたはその類縁体）を含む製剤を約０．０００５ｍｇ／ｋｇ以下、約０．０００６ｍｇ／ｋｇ以下、約０．０００７ｍｇ／ｋｇ以下、約０．０００８ｍｇ／ｋｇ以下、約０．０００９ｍｇ／ｋｇ以下、約０．００１ｍｇ／ｋｇ以下、約０．００２ｍｇ／ｋｇ以下、約０．００３ｍｇ／ｋｇ以下、約０．００４ｍｇ／ｋｇ以下、約０．００５ｍｇ／ｋｇ以下、約０．００６ｍｇ／ｋｇ以下、約０．００７ｍｇ／ｋｇ以下、約０．００８ｍｇ／ｋｇ以下、約０．００９ｍｇ／ｋｇ以下、約０．０１ｍｇ／ｋｇ以下、約０．０２ｍｇ／ｋｇ以下、約０．０２５ｍｇ／ｋｇ以下、約０．０５ｍｇ／ｋｇ以下、約０．０７５ｍｇ／ｋｇ以下、約０．１ｍｇ／ｋｇ以下、約０．１２５ｍｇ／ｋｇ以下、約０．１５ｍｇ／ｋｇ以下、約０．１７５ｍｇ／ｋｇ以下、約０．２ｍｇ／ｋｇ以下、約０．２１５ｍｇ／ｋｇ以下、約０．２５ｍｇ／ｋｇ以下、約０．５ｍｇ／ｋｇ以下、約０．７５ｍｇ／ｋｇ以下、約１ｍｇ／ｋｇ以下、約１．２５ｍｇ／ｋｇ以下、約１．５ｍｇ／ｋｇ以下、約１．７５ｍｇ／ｋｇ以下、約２ｍｇ／ｋｇ以下、約２．２５ｍｇ／ｋｇ以下または約２．５ｍｇ／ｋｇ以下の用量で、１日２回、１日１回、２、３、４、５もしくは６日に１回、または週に１、２もしくは３回、対象に投与する。
【０２４７】
いくつかの実施形態では、投与は、経口的、舌下、静脈内、粘膜内、皮下または腫瘍内に行う。いくつかの実施形態では、免疫療法薬（例えば、レシキモドまたはその類縁体）を含む製剤を、下記用量：約０．０００５ｍｇ／ｋｇ、約０．０００６ｍｇ／ｋｇ、約０．０００７ｍｇ／ｋｇ、約０．０００８ｍｇ／ｋｇ、約０．０００９ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ、約０．００２ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ、約０．００４ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ、約０．００６ｍｇ／ｋｇ、約０．００７ｍｇ／ｋｇ、約０．００８ｍｇ／ｋｇ、約０．００９ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０２ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．０７５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．１２５ｍｇ／ｋｇ、約０．１５ｍｇ／ｋｇ、約０．１７５ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．２１５ｍｇ／ｋｇ、約０．２５ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．７５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約１．２５ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約１．７５ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約２．２５ｍｇ／ｋｇ及び約２．５ｍｇ／ｋｇから選択される、任意の２つの用量の間の範囲にある用量で、対象に投与する。
【０２４８】
いくつかの実施形態では、本方法は、上記免疫療法薬（例えば、レシキモドまたはその類縁体）を含む静脈内用製剤を約０．０００８ｍｇ／ｋｇ〜約０．０１３３ｍｇ／ｋｇの用量で週に１回、上記対象に投与することを含む。
【０２４９】
いくつかの実施形態では、免疫療法薬（例えば、レシキモドまたはその類縁体）を含む静脈内用製剤を約０．００３ｍｇ／ｋｇ以下、約０．００４ｍｇ／ｋｇ以下、約０．００５ｍｇ／ｋｇ以下、または０．００６ｍｇ／ｋｇ〜約０．００７ｍｇ／ｋｇの用量で週に１回、対象に投与する。免疫療法薬の安全な投薬量に関する参考文献については、Ｊｕｒｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４，Ｎｏ．６”４９９（２００２）及びＰｏｃｋｒｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，４７：１７４−１８２（２００７）（それらの開示は参照により全体的に援用される）を参照されたい。
【０２５０】
ＩＩＩ．  医薬製剤及び投与
本発明はさらに、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩と、１つ以上の薬学的に許容される担体とを含む医薬製剤に関する。
【０２５１】
薬学的に許容される担体（例えば付加塩またはその水和物）を含む本明細書に記載の化合物は、幅広い投与経路または投与モードを用いて患者へ送達されることができる。適した投与経路としては、限定されないが例えば、吸入、経皮、経口、直腸、経粘膜、腸内及び非経口（筋肉内、皮下及び静脈内注射を含む）での投与が挙げられる。好ましくは、抗体または抗体断片を標的指向性部分として含む本発明の化合物は、非経口的、より好ましくは静脈内に投与される。
【０２５２】
本明細書中で使用する場合、「投与すること」または「投与」という用語は、化合物をその意図される作用部位へ直接的及び間接的に送達するためのあらゆる手段を包含することが意図される。
【０２５３】
本明細書に記載の化合物または、薬学的に許容されるその塩及び／もしくは水和物は、単体、本発明のその他の化合物との組み合わせ、及び／またはその他の治療剤と併せたカクテルで、投与され得る。当然のことながら、本発明の化合物と同時に投与されることができる治療剤の選択は、処置されようとしている症状に部分的に依存するであろう。
【０２５４】
本発明の化合物は、例えば、自己誘導物質に依存する器官によって引き起こされる疾患に罹患している患者に投与される場合には、その疾患に共通して関連する疼痛、感染ならびにその他の症候及び副作用を処置するために使用される薬剤を含有するカクテルで投与されることができる。そのような薬剤としては、例えば、鎮痛薬、抗生物質などが挙げられる。
【０２５５】
化合物は、癌の処置を受けている患者に投与される場合には、抗癌剤及び／または補助強化剤を含有するカクテルで投与され得る。また、化合物は、放射線療法の副作用を処置する薬剤、例えば、制吐薬、放射線保護薬などを含有するカクテルで投与されてもよい。
【０２５６】
本発明の化合物と同時に投与されることができる補助強化剤としては、例えば、三環系抗鬱薬（例えば、イミプラミン、デシプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミン、トリミプラミン、ドキセピン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、アモキサピン及びマプロチリン）；非三環系の抗鬱薬（例えば、セルトラリン、トラゾドン及びシタロプラム）；Ｃａ＋２拮抗薬（例えば、ベラパミル、ニフェジピン、ニトレンジピン及びカロベリン）；アムホテリシン；トリパラノール類縁体（例えば、タモキシフェン）；抗不整脈薬（例えば、キニジン）；降圧薬（例えば、レセルピン）；チオール除去剤（例えば、ブチオニン及びスルホキシミン）；及びカルシウムロイコボリンが挙げられる。
【０２５７】
本発明の活性化合物（複数可）は、それ自体で、または活性化合物（複数可）が１つ以上の薬学的に許容される担体、賦形剤もしくは希釈剤との混合物中に存在している医薬組成物の形態で、投与される。本発明に係る用途のための医薬組成物は、典型的には、活性化合物を薬学的に使用できる製剤に加工するのを容易にする賦形剤及び補助剤を含む１つ以上の生理的に許容される担体を使用する従来の方法で製剤化される。適する製剤は、選択される投与経路に依存する。
【０２５８】
経粘膜投与のためには、透過させるバリアに適した浸透剤を製剤中に使用する。そのような浸透剤は当該技術分野において一般的に知られている。
【０２５９】
経口投与のためには、活性化合物（複数可）と当該技術分野においてよく知られている薬学的に許容される担体とを併せることによって容易に製剤化することができる。そのような担体は、本発明の化合物を、処置される患者による経口的消化のための錠剤、丸剤、糖衣錠、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤及び懸濁剤として製剤化することを可能にする。経口用の医薬製剤は、固形賦形剤で結果として生じる混合物を場合によって粉砕し、錠剤または糖衣錠コアを得るために望ましい場合には適切な補助剤を添加した後に、顆粒の混合物を加工することによって得ることができる。適する賦形剤は、とりわけ、乳糖、蔗糖、マンニトールもしくはソルビトールを含めた糖類；セルロース製剤、例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、及び／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの充填剤である。望ましい場合には、崩壊剤、例えば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸もしくはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムを添加してもよい。
【０２６０】
糖衣錠コアには、適切なコーティングが施される。この目的のために濃縮糖溶液を使用してもよく、それには場合によってアラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール及び／または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに適切な有機溶媒または溶媒混合物を含有してもよい。識別のため、または活性化合物用量の異なる組み合わせを特徴付けるために、染料または顔料を錠剤または糖衣錠のコーティングに添加してもよい。
【０２６１】
経口的に使用できる医薬製剤としては、例えば、ゼラチン製の押込式カプセルならびに、ゼラチン及び可塑剤（例えばグリセロールまたはソルビトール）で作られる軟質密封型カプセルが挙げられる。押込式カプセルは、乳糖などの充填剤、デンプンなどの結合剤及び／または、タルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ならびに場合によって安定化剤と混和した状態で活性成分を含有することができる。軟質カプセル内で活性化合物は、脂肪酸、流動パラフィンまたは液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体の中に溶解または懸濁していてもよい。さらに、安定化剤が添加されていてもよい。経口投与用のあらゆる製剤の投薬量は、そのような投与に適した投薬量でなければならない。
【０２６２】
頬側投与の場合、組成物は、従来の方法で製剤化された錠剤または口内錠の形態を取り得る。
【０２６３】
吸入による投与の場合、本発明に係る用途のための化合物は、適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素またはその他の適切なガスを使用して加圧包装体またはネブライザーからのエアゾールスプレー提供の形態で送達することが好都合である。加圧エアゾールの場合、投薬量単位は、計量された量を送達する弁を設けることによって決定される。吸入器または注入器で使用するための例えばゼラチン製のカプセル及びカートリッジは、化合物と乳糖またはデンプンなどの適切な粉末基剤との粉末混合物を含有して製剤化され得る。
【０２６４】
化合物は、注射による（例えば、ボーラス注射または連続的点滴による）非経口投与のために製剤化され得る。注射は、本発明の組成物の好ましい投与方法である。注射用の製剤は、単回投与形態で、例えば、アンプルで、または多回用量容器で、保存料が添加された状態で提供され得る。組成物は、油性または水性のビヒクル中の懸濁剤、溶液またはエマルジョンのような形態を取り得、また、定式的薬剤、例えば、懸濁化剤、安定化剤及び／または分散剤を含有し得、例えば架橋ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸もしくはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムが添加されてもよい。
【０２６５】
非経口投与用の医薬製剤は、水溶性形態で活性化合物の水溶液を含む。さらに、活性化合物の懸濁液は、適切な油性注射用懸濁液として調製され得る。適する親油性溶媒またはビヒクルとしては、脂肪油、例えばゴマ油、または合成脂肪酸エステル、例えばオレイン酸エチルまたはトリグリセリド、またはリポソームが挙げられる。水性注射用懸濁液は、懸濁液の粘度を向上させる物質、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールまたはデキストランを含有し得る。場合によって懸濁液はさらに、高濃度溶液の調製を可能にするために化合物の溶解度を向上させる安定な安定化剤または薬剤を含有してもよい。注射のために、本発明の薬剤は、水溶液、好ましくは生理学的に適合性である緩衝液、例えばハンクス液、リンガー液または生理食塩水緩衝液において製剤化され得る。
【０２６６】
あるいは、活性成分は、使用前に適切なビヒクル、例えば無菌発熱原不含水で戻すための粉末形態であってもよい。
【０２６７】
化合物はまた、ココアバターまたはその他のグリセリドなどの従来の坐剤用基剤を含有している坐剤または停留浣腸などの直腸用組成物として調合されてもよい。
【０２６８】
先に記載した製剤の他にも、化合物は、デポ製剤として調合されてもよい。そのような長期的に作用する製剤は、移植もしくは経皮送達（例えば、皮下または粘膜内）、筋肉内注射、または経皮パッチによって投与され得る。それゆえ、化合物は例えば、適切な高分子材料もしくは疎水性材料と共に（例えば、許容可能な油中のエマルジョンとして）、またはイオン交換樹脂と共に、またはわずかに可溶性である誘導体、例えばわずかに可溶性である塩として、製剤化され得る。
【０２６９】
医薬組成物は、適切な固形またはゲル状態の担体または賦形剤を含み得る。そのような担体または賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖類、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン及び高分子、例えばポリエチレングリコールが挙げられる。
【０２７０】
好ましい医薬組成物は、静脈内注射などの注射のために製剤化されかつ医薬組成物全体の１００％重量を基準として本発明の化合物を約０．０１重量％〜約１００重量％含む組成物である。薬物−リガンド複合体は、特定の癌を標的とするように抗体が選択されている抗体−細胞毒複合体であり得る。
【０２７１】
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物はさらに、付加的治療剤を含む。
【０２７２】
いくつかの実施形態では、付加的治療剤は、抗癌剤である。
【０２７３】
いくつかの実施形態では、付加的治療剤は、代謝拮抗薬、トポイソメラーゼＩ及びＩＩの阻害剤、アルキル化剤、微小管阻害剤、抗アンドロゲン剤、ＧＮＲｈ調節剤またはそれらの混合物から選択される。
【０２７４】
いくつかの実施形態では、付加的治療剤は、化学療法薬である。
【０２７５】
「化学療法薬」とは、本明細書において、癌の処置に有用である化学化合物を意味する。例は、限定されないが、ゲムシタビン、イリノテカン、ドキソルビシン、５−フルオロウラシル、シトシンアラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）、シクロホスファミド、チオテパ、ブスルファン、シトキシン、タキソール、メトトレキサート、シスプラチン、メルファラン、ビンブラスチン及びカルボプラチンである。
【０２７６】
いくつかの実施形態では、第２の化学療法剤は、タモキシフェン、ラロキシフェン、アナストロゾール、エキサメスタン、レトロゾール、イマタニブ、パクリタキセル、シクロホスファミド、ロバスタチン、ミノシン、ゲムシタビン、シタラビン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、ドセタキセル、ゴセレリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、テニポシド  エトポシド、ゲムシタビン、エポチロン、ビノレルビン、カンプトテシン、ダウノルビシン、アクチノマイシンＤ、ミトキサントロン、アクリジン、ドキソルビシン、エピルビシンまたはイダルビシンからなる群から選択される。
【０２７７】
ＩＶ．  キット
別の態様において、本発明は、本明細書において提供される治療合剤と治療合剤を使用するための説明書とが入ったキットを提供する。キットはさらに、容器及び、場合によって１つ以上のバイアル、試験管、フラスコ、瓶またはシリンジを含んでいてもよい。キットのその他の形式は当業者には明らかであろうし、本発明の範囲内に含まれる。
【０２７８】
Ｖ．  医学的用途
別の態様において、本発明は、病状の処置を必要とする対象の病状を処置する方法であって；治療上有効な量の本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体とを含む治療合剤または医薬組成物を対象に投与することを含む、上記方法を提供する。
【０２７９】
上記の組成物及び構成物の他にも、本発明は、本発明の合剤の数々の用途を提供する。本発明の合剤の用途としては、例えば、腫瘍細胞または癌細胞の成長、増殖または複製の殺傷または阻害、癌の処置、前癌症状の処置、腫瘍細胞もしくは癌細胞の増殖の防止、癌の防止、自己免疫抗体を発現する細胞の増殖の防止が挙げられる。これらの用途は、それを必要とする哺乳類またはヒトなどの動物に有効量の本発明の化合物を投与することを含む。
【０２８０】
本発明の合剤は、対象、例えばヒトの癌などの疾患を処置するのに有用である。薬学的に有効な量の本発明の組成物と共に、薬学的に許容される方法で組成物を対象に提供することによって主要を処置するための合剤及び用途が提供される。
【０２８１】
「癌」とは、本明細書において、非調節性の細胞増殖によって特徴付けられるヒトの病態を意味する。例としては、限定されないが、癌腫、リンパ腫、芽腫及び白血病が挙げられる。癌のより詳細な例としては、限定されないが、（小細胞及び非小細胞）肺癌、乳癌、前立腺癌、カルチノイド、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、肝臓（肝細胞）癌、肝芽腫、大腸癌、頭頸部扁平上皮癌、食道癌、卵巣癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、中皮腫、メラノーマ、肉腫、骨肉腫、脂肪肉腫、甲状腺癌、デスモイド腫瘍、慢性骨髄性白血病（ＡＭＬ）及び慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）が挙げられる。
【０２８２】
「抑制すること」または「処置すること」または「処置」とは、本明細書において、
標的とする病理学的障害または病状を軽減または防止することを目的とした低減、治療処置及び予防処置または防止処置を意味する。一例において、本発明の化合物の投与の後に癌患者は腫瘍の大きさが減少する。「処置」または「処置すること」は、（１）病状もしくは疾患の症候を被っているかもしくは呈している対象の疾患を抑制すること、（２）病状もしくは疾患の症候を被っているかもしくは呈している対象の疾患を改善すること、及び／または（３）病状もしくは疾患の症候を被っているかもしくは呈している対象または患者の疾患の任意の測定可能な減少に影響を与えることを含む。本発明の化合物が癌細胞の増殖を防止しかつ／または殺傷し得る限りにおいて、それは細胞増殖抑制性かつ／または細胞傷害性であり得る。
【０２８３】
「治療上有効な量」とは、本明細書において、対象または哺乳動物の障害を「処置する」のに有効な、本明細書において提供される化合物の量を意味する。癌の場合、治療上有効な量の薬物は、癌細胞の数を低減し得るか、腫瘍の大きさを低減するか、周辺器官への癌細胞浸潤を抑制するか、腫瘍転移を抑制するか、腫瘍増殖をある程度に抑制するか、かつ／または癌に関連する１つ以上の症候をある程度緩和するかのいずれかである。
【０２８４】
１つ以上のさらなる治療剤「と組み合わせた」投与は、同時（同時発生的）の投与及び任意の順序での連続的投与を含む。本明細書中で使用する場合、「医薬合剤」という用語は、活性成分を混合するかまたは組み合わせることによって得られる製品を指し、活性成分の固定合剤及び非固定合剤を含む。「固定合剤」という用語は、活性成分、例えば式（１）の化合物と、併用剤とが両方とも同時に単一実在物または単回用量の形態で患者に投与されることを意味する。「非固定合剤」という用語は、活性成分、例えば式（１）の化合物と、併用剤とが両方とも別個の実在物として同時に、同時発生的に、または特に次元を伴わず逐次的に、投与され、そのような投与によって患者の体内で活性成分の治療上有効なレベルがもたらされることを意味する。後者はカクテル療法、例えば、３つ以上の活性成分の投与にも適用される。
【０２８５】
いくつかの実施形態では、病状は腫瘍または癌である。いくつかの実施形態では、癌または腫瘍は、胃、結腸、直腸、肝臓、膵臓、肺、乳房、子宮頸部、子宮体部、卵巣、精巣、膀胱、腎臓、脳／ＣＮＳ、頭頸部、咽喉、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、白血病、メラノーマ、非メラノーマ性皮膚癌、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、ユーイング肉腫、小細胞肺癌、絨毛癌、横紋筋肉腫、ウィルムス腫瘍、神経芽腫、有毛細胞白血病、口腔／咽頭、食道、喉頭、腎臓の癌またはリンパ腫から選択される。
【０２８６】
いくつかの実施形態では、病状は、異常な細胞増殖、例えば前癌病変を含む。
【０２８７】
本発明は、癌の処置のため及び、動物における腫瘍細胞または癌細胞の増殖の抑制のために特に有用である。癌または前癌症状は、本発明の薬物−リガンド複合体の投与によって処置または防止することができる、腫瘍、転移または、制御されない細胞増殖によって特徴付けられる任意の疾患もしくは障害を含む。化合物は、活性化部分を腫瘍細胞または癌細胞へ送達する。いくつかの実施形態では、標的指向性部分は、癌細胞または腫瘍細胞に関連する抗原に特異的と結合または会合する。それはリガンドのすぐ傍にあるため、細胞内移行した後に活性化部分が例えば受容体媒介エンドサイトーシスによって腫瘍細胞または癌細胞の中に取り込まれることができる。抗原は、腫瘍細胞もしくは癌細胞に付着することができるかまたは腫瘍細胞もしくは癌細胞に関連する細胞外マトリックスタンパク質となることができる。一旦細胞内に入ると、リンカーは腫瘍細胞または癌細胞に関連するプロテアーゼによって加水分解的または酵素的に開裂し、それによって活性化部分を放出する。放出された活性化部分はその後、自由に拡散して免疫細胞または腫瘍細胞の免疫活性を誘導または増強する。代替実施形態では、活性化部分が複合腫瘍微小環境から開裂し、その後、薬物が細胞を貫通する。
【０２８８】
本発明の化合物によって標的とされ得る前癌症状の代表例としては、化生、過形成、異形成、大腸ポリープ、日光角化症、光線口唇炎、ヒトパピローマウイルス、白板症、扁平苔癬及びボーエン病が挙げられる。
【０２８９】
本発明の化合物によって標的とされ得る癌または腫瘍の代表例としては、肺癌、結腸癌、前立腺癌、リンパ腫、メラノーマ、乳癌、卵巣癌、精巣癌、ＣＮＳ癌、腎臓癌、腎癌、膵臓癌、胃癌、口腔癌、鼻腔癌、子宮頸癌及び白血病が挙げられる。化合物に使用される特定の標的指向性部分が、それが活性化部分を薬物（つまり、腫瘍特異的抗原に対して特異的である標的指向性薬剤が選択される）で処置される腫瘍組織へと差し向けるように選択されることができる、ということは当業者にとって明らかであろう。そのような標的指向性部分の例は当該技術分野においてよく知られており、その例としては、乳癌の処置のための抗Ｈｅｒ２、リンパ腫の処置のための抗ＣＤ２０、前立腺癌の処置のための抗ＰＳＭＡ、及び非ホジキンリンパ腫を含めたリンパ腫の処置のための抗ＣＤ３０が挙げられる。
【０２９０】
いくつかの実施形態では、異常な増殖は、癌細胞の異常な増殖である。
【０２９１】
いくつかの実施形態では、癌は、乳癌、大腸癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、子宮内膜癌、濾胞性リンパ腫、胃癌、神経膠芽腫、頭頸部癌、肝細胞癌、肺癌、メラノーマ、多発性骨髄腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌及び腎細胞癌からなる群から選択される。
【０２９２】
別の態様において、本発明は、腫瘍または癌の処置を受けた対象における腫瘍または癌の再発を防止する方法であって、本明細書において提供される治療合剤または医薬組成物を対象に投与することを含む、方法を提供する。本明細書において提供される治療合剤または医薬組成物は、癌または腫瘍の再発に対する全身保護効果を提供することができる。いかなる特定の理論にも拘泥しないが、提供される免疫療法薬は患者の免疫系を例えばＤＣを活性化することによって刺激することができ、それは患者における再発に対する保護効果を提供する長期持続性の効果を有する可能性がある、ということが仮定されている。
【０２９３】
癌または腫瘍の再発は、処置後及び癌／腫瘍を検出できない期間の後における癌／腫瘍の再来である。同じ癌／腫瘍が、それが始まった場所または身体のその他の場所に戻ってくることがある。例えば、前立腺癌は、（たとえ腺を除去しても）前立腺の領域に戻ってくることがあり、または骨に戻ってくることがある。どちらの場合であってもそれは前立腺癌の再発である。
【０２９４】
癌または腫瘍の再発を防止するためには、外科などの処置または、標準的医療を用いる処置、または本明細書において提供される治療合剤もしくは医薬組成物を処置用（治療上有効な）投薬量で使用する処置を受けた患者に、本明細書において提供される治療合剤または医薬組成物を投与する。癌／腫瘍を防止するための投薬量は同じであるかまたは、好ましくは処置のための投薬量より少なく、処置と比べて同じであるかまたは好ましくはより少ない投薬頻度の処置計画を伴う。いくつかの実施形態では、防止用投薬量は処置用投薬量の１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％または９０％であり、頻度は処置計画の場合に比べて半分、３分の１、４分の１または５分の１である。
【０２９５】
いくつかの実施形態では、本発明は、細胞の殺傷に使用される化合物を提供する。化合物は、上記細胞を殺傷するのに十分な量で細胞に投与される。典型的な一実施形態では、化合物は、細胞を保有する対象に投与される。さらなる典型的な一実施形態では、投与は、細胞（例えば、腫瘍細胞であり得る細胞）を含む腫瘍の増殖を遅延または停止させる役割を果たす。投与が増殖を遅延させるためには、細胞の増殖速度は、投与前の増殖速度より少なくとも１０％小さくなくてはならない。好ましくは、増殖速度は、少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％もしくは９０％遅延することになるかまたは完全停止することになる。
【０２９６】
さらに、本発明は、医薬として使用するための本発明の化合物または医薬組成物を提供する。本発明はまた、腫瘍細胞または癌細胞を殺傷または抑制するかまたはその増殖を遅延させるための、またはＴＬＲ７及び／またはＴＬＲ８が関与している疾患を処置するための、化合物または医薬組成物を提供する。
【０２９７】
有効投与量
本発明に関する用途に適する医薬組成物は、活性成分を治療上有効な量すなわちその意図される目的を達成するのに有効な量で含有している組成物を含む。特定用途に有効な実際の量は、とりわけ、処置されている症状に依存することになる。有効量の決定は、とりわけ本明細書中の詳細な開示に照らせば十分に当業者の能力の範囲内である。
【０２９８】
本明細書に記載のいかなる化合物についても、治療上有効な量は、まずは細胞培養アッセイにより決定することができる。目標血漿中濃度は、細胞の増殖または分裂を阻害することができる活性化合物（複数可）の濃度とする。好ましい実施形態では、細胞活性が少なくとも２５％抑制される。細胞活性の少なくとも約３０％、５０％、７５％、さらには９０％、またはそれ以上の抑制を引き起こすことができる、活性化合物（複数可）の目標血漿中濃度が本発明において好ましい。患者における細胞活性の抑制率を監視して、到達した血漿中薬物濃度の適切性を評価することができ、また、投薬量を上方または下方に調節して所望の抑制率を達成することができる。
【０２９９】
当該技術分野においてよく知られているように、ヒトにおいて用いられる治療上有効な量は、動物モデルから決定することもできる。例えば、ヒトのための用量は、動物において有効であることが見出された循環濃度を達成すべく定めることができる。ヒトにおける投薬量は、上記のように、細胞抑制を監視すること及び投薬量を上方または下方に調節することによって調節することができる。
【０３００】
治療上有効な用量は、同様の薬理活性を呈することが知られている化合物についてのヒトのデータから決定することもできる。適用する用量は、既知化合物と比較したときの投与される化合物の相対的な生物学的利用能及び効力に基づいて調節することができる。
【０３０１】
上記の方法及びその他の方法に基づいて用量を調節してヒトにおける最大有効性を得ることは、当該技術分野においてよく知られており、十分に当業者の能力の範囲内である。
【０３０２】
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、対象において位置している腫瘍の局所または部位に送達されるか、全身に送達されるかまたは、腫瘍内注射によって、もしくは腫瘍血管系内への直接注射によって送達される。
【０３０３】
局所投与の場合、投与された化合物の全身循環濃度は特に重要とならない。そのような状況においては、化合物は、意図した結果をもたらすのに有効な局所領域での濃度を達成するように投与される。
【０３０４】
治療量の本明細書において開示される特異的抗体はまた、合剤の成分として免疫療法薬と共に、単一混合物形態で、または個別に投与することもできる。いくつかの実施形態では、治療量は、患者の腫瘍負荷を排除もしくは軽減するかまたは転移細胞の増殖を防止もしくは低減する量である。投薬量は、腫瘍の性質、患者の履歴、患者の状態、可能な他の腫瘍溶解剤の併用、及び投与方法を含めた、多くのパラメータに依存するであろう。投与方法は、水、生理食塩水、リンガー液、デキストロース溶液、５％ヒト血清アルブミン、固定油、オレイン酸エチルまたはリポソームなどの無毒で薬学的許容される担体において抗体を提供するものである注射（例えば、非経口的、皮下、静脈内、腹腔内など）を含む。典型的な投薬量は、約０．０１〜約２０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。その他の有効な投与方法及び投薬量は、慣例的実験によって決定され得、本発明の範囲内である。
【０３０５】
（本明細書において開示される）薬剤の、投与される治療上有効な量は、それを併用療法のために使用する場合において、所望の効果及び処置される対象に応じて様々であり得る。例えば、対象は、静脈内に各抗体剤を少なくとも１ｍｇ／ｋｇ（例えば、１〜２０ｍｇ／ｋｇ、２．５〜１０ｍｇ／ｋｇ、または３．７５〜５ｍｇ／ｋｇ）受けることができる。投薬量は、分割用量で（例えば、１日に２、３または４回の分割用量）投与されてもよいし、単回用量で投与されてもよい。
【０３０６】
併用投与のための方法では、本発明において使用する抗体と同時に薬剤を投与してもよいし、本発明において使用する抗体の投与の前または後に薬剤を投与してもよい。
【０３０７】
他の投与モードの場合、処置されている特定の臨床症状に有効な、投与される化合物の血漿中レベルをもたらすために、投薬の量及び間隔を個別に調節することができる。例えば、一実施形態において、本発明に係る化合物を比較的高い濃度で１日に多数回投与することができる。あるいは、本発明の化合物を最小有効濃度で投与すること及びより頻度の低い投与計画を用いることがより好ましい場合がある。これにより、個体の疾患の重症度に見合った治療計画を提供されることになる。
【０３０８】
本明細書において提供される教示内容を利用して、実質的な毒性を生じさせずしかも特定患者によって実証される臨床症候を処置するのに全体的に有効である効果的な治療処置計画を立てることができる。この計画立案は、化合物の効力、相対的な生物学的利用能、患者の体重及び有害な副作用の存在及び重症度、好ましい投与モードならびに選択された薬剤の毒性プロファイルなどの要因を考慮することによって活性化合物を注意深く選択することを含んでいなければならない。
【０３０９】
本明細書では本発明の好ましい実施形態を示し記載してきたが、そのような実施形態が例としてのみ提供されていることは当業者には明らかであろう。いまや当業者は本発明から逸脱することなく数多くの変化形態、変更及び置き換えを思い付くであろう。本発明を実施する際に、本明細書に記載の本発明の実施形態に対する様々な代案が採用され得ることは、理解されるべきである。以下の特許請求の範囲が本発明の範囲を定義すること、ならびにそれによってこれらの請求項の範囲内である方法及び構築物及びそれらの均等物を包含することが意図される。
【実施例】
【０３１０】
本発明は、限定されないが本発明の化合物の調製を例証する以下の実施例によってさらに例示される。
【０３１１】
実施例１
腫瘍接種及び腫瘍増殖の評価
全てのＢＡＬＢ／ｃマウスを特定の病原体不含条件下に維持し、動物実験委員会によって策定された動物実験ガイドラインに従って６〜１６週齢において使用した。全ての実験は、動物実験委員会によって承認されており、適切な制御基準に準拠している。Ａ２０Ｂリンパ腫細胞５×１０５個を、同系マウスの毛を剃った右脇腹に皮下（ｓ．ｃ．）注射し、腫瘍体積を評価した。ＴＬＲＬと共に抗マウスＣＤ２０ｍＡｂの効果を調べる実験では、１００ｕｇの抗ＣＤ２０ｍＡｂ（インハウス発現させたもの）または、ＴＬＲＬとの１００ｕｇの抗ＣＤ２０ｍＡｂ混合物、または対照ｍＩｇＧを腫瘍接種から１３日後に静脈内注射した。腫瘍体積を３つの直交する軸（ｘ、ｙ及びｚ）に沿って測定し、腫瘍体積＝（ｘｙｚ）／２として算出した。マウスの体重減少が２０％を上回るかまたは容態が非常に悪く餌もしくは水を十分に摂取できない場合には、それを研究から除外して安楽死させることになる（図１）。
【０３１２】
実施例２
ＰＢＭＣからのヒト樹状細胞（ＤＣ）の濃縮
【０３１３】
ヒトＰＢＭＣは、健常ボランティア提供者から得たバッフィーコートからフィコール遠心分離によって調製した。抗ＣＤ３、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ１４及びＣＤ１６抗体の混合物を有する磁気ビーズ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃ  Ｉｎｃ．Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を使用する負枯渇を用いてヒトＰＢＭＣから樹状細胞を濃縮した。ＤＣの濃縮を、ヤギ抗マウスＦＩＴＣ（系統）、ＨＬＡ−ＤＲ−ＡＰＣＣｙ７、ＣＤ１２３−ＢＶ４２１及びＣＤ１１Ｃ−ＡＰＣで染色した。染色した細胞をＢＤ  ＬＳＲ  Ｆｏｒｔｅｓｓａ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で分析した。抗ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ１１Ｃ、ＣＤ１９、ＣＤ１４、ＣＤ１６、ＣＤ１２３モノクローナル抗体は、ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，ＣＡまたはＢｉｏｌｅｇｅｎｄ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡから購入した。
【０３１４】
濃縮されたヒトＤＣの刺激及びサイトカイン発現
【０３１５】
１〜２×１０５個の濃縮されたＤＣを１００μｌの培地において９６ウェルプレートに播種し、希釈された１００μｌの刺激剤（ＴＬＲＬを含む）をプレートに添加し、３７℃のインキュベータで２０〜２２時間培養した。上清を採取し、ヒトＩＦＮ−α、ＩＬ−１２（ｐ７０）及びＴＮＦ−αをＥＬＩＳＡ（Ｍａｂｔｅｃｈ  ＡＢ，Ｓｗｅｄｅｎ）で分析した。
【０３１６】
実施例３
マウスＰＢＭＣにおけるＴＬＲＬによるＩＦＮ誘導性遺伝子発現を用いる全身性免疫活性化の検出
【０３１７】
Ｖｉｔａｌ  Ｒｉｖｅｒから購入した６〜８週齢の雌のＢａｌｂ／ｃマウスにＴＬＲＬを静脈内注射し、示された時点でマウスから採血し、そしてＩＦＮ誘導性遺伝子をｑＰＣＲで検査した。ひとたび発現ＩＦＮ誘導性遺伝子のピーク時間が決定されたならば、ＴＬＲＬの種々の用量で別個の実験を行った。示された時点でマウスから採血し、そしてＩＦＮ誘導性遺伝子を検査した。定量的リアルタイムＰＣＲを行い、遺伝子発現データを２つのハウスキーピング遺伝子（アクチン）の幾何平均に関して規格化した：
マウスアクチン：Ｆ：ＣＡＴＴＧＣＴＧＡＣＡＧＧＡＴＧＣＡＧＡＡＧＧ（配列番号：１）、
マウスアクチンＲ：ＴＧＣＴＧＧＡＡＧＧＴＧＧＡＣＡＧＴＧＡＧＧ（配列番号：２）；
マウスＩｎｆ−ｂ：Ｆ：ＣＴＣＣＡＧＣＡＣＴＧＧＧＴＧＧＡＡＴＧ（配列番号：３）、
マウスＩｎｆ−ｂ  Ｒ：ＡＧＴＧＧＡＧＡＧＣＡＧＴＴＧＡＧＧＡＣ（配列番号：４）；
マウスＭｘ２：Ｆ；ＧＴＧＧＣＡＧＡＧＧＧＡＧＡＡＴＧＴＣＧ（配列番号：５）、
マウスＭｘ２  Ｒ：ＴＡＡＡＡＣＡＧＣＡＴＡＡＣＣＴＴＴＴＧＣＧＡ（配列番号：６）；
マウスＩｆｎ−ａ：Ｆ：ＣＣＴＧＡＧＡＧＡＧＡＡＧＡＡＡＣＡＣＡＧＣＣ（配列番号：７）、
マウスＩｆｎ−ａ  Ｒ：ＧＧＣＴＣＴＣＣＡＧＡＣＴＴＣＴＧＣＴＣＴＧ（配列番号：８）；
マウスＩＳＧ１５：Ｆ：ＣＡＧＣＡＡＴＧＧＣＣＴＧＧＧＡＣＣＴＡＡ（配列番号：９）、
マウスＩＳＧ１５Ｒ：ＧＧＡＡＡＧＣＣＧＧＣＡＣＡＣＣＡＡＴＣ（配列番号：１０）。
【０３１８】
統計解析
【０３１９】
全ての比較の有意性を、偽群と試料群との間での不等分散を仮定してスチューデントの両側ｔ検定を用いて計算し、結果はｐ＜０．０５である場合に有意であるとみなした。パラメータ間の相関をスピアマンの順位相関検定を用いて評価し、Ｐ値＜０．０５であることを統計学的に有意であるとみなした。
【０３２０】
実施例４
併用療法で処置されたマウス腫瘍モデルにおける免疫細胞活性化の検出
【０３２１】
麻酔した６〜８週齢のマウスの背中にＴＵＢＯ細胞（３〜５×１０５個）を皮下注射した。マウスを、５００ｕＬの１×のＰＢＳまたはＴＬＲＬ合剤で希釈した１００ｕｇの抗ｎｅｕ抗体（クローン７．１６．４）の静脈内注射によって週に１回処置した。２回目の処置から１日後に、腫瘍及び流入領域リンパ節を無菌的に取り出し、はさみで細かく刻んだ。その後、刻んだ組織を、ＩＶ型コラゲナーゼ、デオキシリボヌクレアーゼ及びヒアルロニダーゼを含有する４０ｍＬのｃｏｍｐｌｅｔｅ  ＲＰＭＩ１６４０（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中で３時間、室温で撹拌した。細胞懸濁液を、５０ｍｍの孔を有するナイロン製網目スクリーンで濾過して細胞塊を除去し、次いで濾液を遠心分離にかけた（２５０ｒｐｍ、１０分）。細胞ペレットをｃｏｍｐｌｅｔｅ  ＲＰＭＩ１６４０で洗浄及び再懸濁させた。崩れた腫瘍の細胞懸濁液の４ｍＬ分量を、１００Ｆｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，  Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，  ＮＪ）のクッションと等体積の７５Ｆｉｃｏｌｌ−ＰａｑｕｅとをＲＰＭＩ１６４０中で重ねることによって形成された勾配の上に置いた。勾配（１４ｍＬ）を８００ｒｐｍで３０分間、室温で遠心分離にかけた。細胞を採集し、新しい培地で３回洗浄し、ＦＡＣＳ分析のためにｃｏｍｐｌｅｔｅ  ＲＰＭＩ１６４０中に再懸濁させた。
【０３２２】
（付記）
（付記１）
合剤であって、
（ｉ）有効量のＣＤ２０拮抗薬と、
（ｉｉ）ヒトの形質細胞様樹状細胞、骨髄樹状細胞、もしくはＮＫ細胞、またはそれらの組み合わせを活性化することができる、有効量の免疫療法薬と、
を含む、合剤。
【０３２３】
（付記２）
前記ＣＤ２０拮抗薬がＣＤ２０結合性拮抗薬である、付記１に記載の合剤。
【０３２４】
（付記３）
前記ＣＤ２０結合性拮抗薬が抗体である、付記２に記載の合剤。
【０３２５】
（付記４）
前記ＣＤ２０結合性拮抗薬がリツキシマブ、オファツムマブ、ベルツズマブ、オクレリズマブ、ＡＭＥ−１３３ｖ、ＰＲＯ１３１９２１、ＧＡ１０１、イブリツモマブ  チウキセタン、トシツモマブまたはＴＲＵ−０１５である、付記３に記載の合剤。
【０３２６】
（付記５）
前記免疫療法薬が、式（Ｉ）〜（ＸＩＸｂ）のいずれか１つの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である、付記１〜４のいずれか１つに記載の合剤。
【０３２７】
（付記６）
前記免疫療法薬が、式（Ｉ）：
【化４１】
2019501196.tif 000050
〔ここで、破線は、結合、または結合の不在を表し；
Ｘは、Ｓまたは―ＮＲ１であり、Ｒ１は、―Ｗ０―Ｗ１―Ｗ２―Ｗ３―Ｗ４であり、
Ｗ０は、結合、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシまたは―アルキル−Ｓ−アルキル−−であり、
Ｗ１は、結合、−−Ｏ−−または―ＮＲ２−−であり、Ｒ２は水素、アルキルまたはアルケニルであり、
Ｗ２は、結合、−−Ｏ−−、−−Ｃ（Ｏ）−−、−−Ｃ（Ｓ）−−または―Ｓ（Ｏ）２―であり、
Ｗ３は、結合、−−ＮＲ３−−であり、Ｒ３は水素、アルキルまたはアルケニルであり、
Ｗ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、その各々は場合によって、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−−ＮＨ２、ニトロ、−−アルキル−ヒドロキシル、−−アルキル−アリール、−−アルキル−ヘテロアリール、−−アルキル−ヘテロシクリル、−−Ｏ−Ｒ４、−−Ｏ−アルキル−Ｒ４、−−アルキル−Ｏ−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−−Ｓ−Ｒ４、−−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、−−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、−−アルキル−Ｓ−Ｒ４、−−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、−−ＮＨＲ４、−−ＮＲ４Ｒ４、−−ＮＨ−アルキル−Ｒ４、ハロゲン、−−ＣＮ、−−ＮＯ２及び―ＳＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、Ｒ４は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、−−アルキル−ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはハロアルキルであり；
Ｚは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、その各々は場合によって、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−−Ｎ（Ｒ５）２、−−アルコキシ−アルキル、−−アルコキシ−アルケニル、−−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）２、アリール、ヘテロアリール、−−ＣＯ−アリール及び―ＣＯ−ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、各Ｒ５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、−−アルキル−アリールまたは―アルキル−ヘテロアリールであり；
Ｒは、水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、その各々は場合によって、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−−ＮＨ２、ニトロ、−−アルキル−ヒドロキシル、−−アルキル−アリール、−−アルキル−ヘテロアリール、−−アルキル−ヘテロシクリル、−−Ｏ−Ｒ４、−−Ｏ−アルキル−Ｒ４、−−アルキル−Ｏ−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ４、−−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−−Ｓ−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ４、−−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、−−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、−−アルキル−Ｓ−Ｒ４、−−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、−−ＮＨＲ４、−−ＮＲ４Ｒ４、−−ＮＨ−アルキル−Ｒ４、ハロゲン、−−ＣＮ及び―ＳＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、Ｒ４は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、−−アルキル−ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはハロアルキルであり；
ｎは０、１、２、３または４であり；
Ｙは、―ＮＲ６Ｒ７、―ＣＲ６Ｒ７Ｒ８または―アルキル−ＮＨ２であり、その各々は場合によって、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−−ＮＨ２、ハロゲン、−−Ｎ（Ｒ５）２、−−アルコキシ−アルキル、−−アルコキシ−アルケニル、−−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）２、アリール、ヘテロアリール、−−ＣＯ−アリール及び―ＣＯ−ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、−−アルキル−ヒドロキシル、−−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、−−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９または―アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９であり、各Ｒ５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、−−アルキル−アリールまたは―アルキル−ヘテロアリールであり、Ｒ９は、水素、アルキル、アルケニル、ハロゲンまたはハロアルキルであり；
場合によってＸとＺとが一緒に（５〜９）員環を形成していてもよい。〕
の構造を有する、付記１〜５のいずれか１つに記載の合剤。
【０３２８】
（付記７）
前記免疫療法薬が、２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、４−アミノ−２−（エトキシメチル）−ａ，ａ−ジ−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノール、１−（４−アミノ−２−エチルアミノメチルイミダゾ−［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル−］メタンスルホンアミド、４−アミノ−２−エトキシメチル−ａａ−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノール、４−アミノ−ａａ−ジメチル−２−メトキシエチル−１ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノール、１−｛２−［３−（ベンジルオキシ）プロポキシ］エチル｝−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブチル］−ｎ’−ブチルウレア、Ｎ１−［２−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）エチル］−２−アミノ−４−メチルペンタンアミド、Ｎ−（２−｛２−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチル）−ｎ’−フェニルウレア、１−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、１−｛４−［（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル］ブチル｝−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、Ｎ−（２−｛２−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチル）−ｎ’−シクロヘキシルウレア、Ｎ−｛３−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロピル｝−ｎ’−（３−シアノフェニル）チオウレア、Ｎ−［３−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２，２−ジメチルプロピル］ベンズアミド、２−ブチル−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、Ｎ−｛２−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝−２−エトキシアセトアミド、１−［４−アミノ−２−エトキシメチル−７−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール、１−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール、Ｎ−｛３−［４−アミノ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−（メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド、１−［４−アミノ−７−（５−ヒドロキシメチルピリジン−３−イル）−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール、３−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロパン−１，２−ジオール、１−［２−（４−アミノ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］−３−プロピルウレア、１−［２−（４−アミノ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］−３−シクロペンチルウレア、１−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル］−２−（エトキシメチル）−７−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、４−［４−アミノ−２−エトキシメチル−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド、２−エトキシメチル−Ｎ１−イソプロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１，４−ジアミン、１−［４−アミノ−２−エチル−７−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミド及びＮ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブチル］−ｎ’−シクロヘキシルウレアからなる群から選択される化合物である、付記６に記載の合剤。
【０３２９】
（付記８）
前記免疫療法薬が、式（ＩＩ）：
【化４２】
2019501196.tif 000051
〔ここで、Ｖは―ＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６及びＲ７の各々は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、−−アルキル−ヒドロキシル、−−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、−−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９または―アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９であり、Ｒ９は、水素、アルキル、アルケニル、ハロゲンまたはハロアルキルであり；
Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルであり、その各々は場合によって、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、−−Ｎ（Ｒ５）２、−−アルコキシ−アルキル、−−アルコキシ−アルケニル、−−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）２、アリール、ヘテロアリール、−−ＣＯ−アリール及び―ＣＯ−ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、各Ｒ５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、−−アルキル−アリールまたは―アルキル−ヘテロアリールである。〕
の構造を有する、付記１〜５のいずれか１つに記載の合剤。
【０３３０】
（付記９）
前記合剤が、癌または腫瘍の再発に対する全身保護効果を提供することができる、付記１〜８のいずれか１つに記載の合剤。
【０３３１】
（付記１０）
有効量の付加的治療剤をさらに含む、付記１〜９のいずれか１つに記載の合剤。
【０３３２】
（付記１１）
前記付加的治療剤が抗癌剤である、付記１０に記載の合剤。
【０３３３】
（付記１２）
前記抗癌剤が、代謝拮抗薬、トポイソメラーゼＩ及びＩＩの阻害剤、アルキル化剤、微小管阻害剤、抗アンドロゲン剤、ＧＮＲｈ調節薬またはそれらの混合物である、付記１１に記載の合剤。
【０３３４】
（付記１３）
前記付加的治療剤が、タモキシフェン、ラロキシフェン、アナストロゾール、エキサメスタン、レトロゾール、イマタニブ、パクリタキセル、シクロホスファミド、ロバスタチン、ミノシン、ゲムシタビン、シタラビン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、ドセタキセル、ゴセレリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、テニポシド  エトポシド、ゲムシタビン、エポチロン、ビノレルビン、カンプトテシン、ダウノルビシン、アクチノマイシンＤ、ミトキサントロン、アクリジン、ドキソルビシン、エピルビシンまたはイダルビシンからなる群から選択される化学療法剤である、付記１０に記載の合剤。
【０３３５】
（付記１４）
前記免疫療法薬の量が、
（１）濃縮されたヒト血液ＤＣにおいてＩＦＮ−αを誘導すること、
（２）濃縮されたヒト血液ＤＣにおいてＴＮＦ−αを誘導すること、
（３）濃縮されたヒト血液ＤＣにおいてＩＬ−１２−αを誘導すること、
（４）腫瘍微小環境においてＣＤ４５＋免疫細胞を活性化すること、
（５）腫瘍微小環境においてＣＤ４＋及びＣＤ８＋のＴ細胞を活性化すること、
（６）腫瘍微小環境においてＮＫ細胞を活性化すること、
（７）腫瘍微小環境において形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）及び骨髄樹状細胞（ｍＤｃ）を活性化すること、
（８）腫瘍微小環境においてマクロファージ及び単球を活性化すること、ならびに／または、
（９）流入領域リンパ節において移動性ＤＣを増加させること、
ができる量である、付記１〜１３のいずれか１つに記載の合剤。
【０３３６】
（付記１５）
病状の処置を必要とする対象の病状を処置する方法であって、付記１〜１４のいずれか１つに記載の合剤を対象に投与することを含む、方法。
【０３３７】
（付記１６）
前記病状が腫瘍である、付記１５に記載の方法。
【０３３８】
（付記１７）
前記病状が、異常な細胞増殖を含む、付記１５に記載の方法。
【０３３９】
（付記１８）
前記異常な細胞増殖が前癌病変を含む、付記１７に記載の方法。
【０３４０】
（付記１９）
前記異常な増殖が、癌細胞の異常な増殖である、付記１７に記載の方法。
【０３４１】
（付記２０）
前記癌が、乳癌、大腸癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、子宮内膜癌、濾胞性リンパ腫、胃癌、神経膠芽腫、頭頸部癌、肝細胞癌、肺癌、メラノーマ、多発性骨髄腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌及び腎細胞癌からなる群から選択される、付記１９に記載の方法。
【０３４２】
（付記２１）
前記免疫療法薬を含む製剤を、約０．０００５ｍｇ／ｋｇ、約０．０００６ｍｇ／ｋｇ、約０．０００７ｍｇ／ｋｇ、約０．０００８ｍｇ／ｋｇ、約０．０００９ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ、約０．００２ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ、約０．００４ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ、約０．００６ｍｇ／ｋｇ、約０．００７ｍｇ／ｋｇ、約０．００８ｍｇ／ｋｇ、約０．００９ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０２ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．０７５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．１２５ｍｇ／ｋｇ、約０．１５ｍｇ／ｋｇ、約０．１７５ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．２１５ｍｇ／ｋｇ、約０．２５ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．７５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約１．２５ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約１．７５ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約２．２５ｍｇ／ｋｇから、約２．５ｍｇ／ｋｇまで（全て端点を包含する）の用量で、１日２回、１日１回、２、３、４、５もしくは６日に１回、または週に１、２もしくは３回、前記対象に投与することを含む、付記１５〜２０のいずれか１つに記載の方法。
【０３４３】
（付記２２）
前記免疫療法薬を含む製剤を、約０．０００５ｍｇ／ｋｇから、約０．０００６ｍｇ／ｋｇ、約０．０００７ｍｇ／ｋｇ、約０．０００８ｍｇ／ｋｇ、約０．０００９ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ、約０．００２ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ、約０．００４ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ、約０．００６ｍｇ／ｋｇ、約０．００７ｍｇ／ｋｇ、約０．００８ｍｇ／ｋｇ、約０．００９ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０２ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．０７５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．１２５ｍｇ／ｋｇ、約０．１５ｍｇ／ｋｇ、約０．１７５ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．２１５ｍｇ／ｋｇ、約０．２５ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．７５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約１．２５ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約１．７５ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約２．２５ｍｇ／ｋｇまたは約２．５ｍｇ／ｋｇまで（全て端点を包含する）の用量で、１日２回、１日１回、２、３、４、５もしくは６日に１回、または週に１、２もしくは３回、前記対象に投与することを含む、付記１５〜２０のいずれか１つに記載の方法。
【０３４４】
（付記２３）
前記免疫療法薬を含む製剤を、約０．０００５ｍｇ／ｋｇ以下、約０．０００６ｍｇ／ｋｇ以下、約０．０００７ｍｇ／ｋｇ以下、約０．０００８ｍｇ／ｋｇ以下、約０．０００９ｍｇ／ｋｇ以下、約０．００１ｍｇ／ｋｇ以下、約０．００２ｍｇ／ｋｇ以下、約０．００３ｍｇ／ｋｇ以下、約０．００４ｍｇ／ｋｇ以下、約０．００５ｍｇ／ｋｇ以下、約０．００６ｍｇ／ｋｇ以下、約０．００７ｍｇ／ｋｇ以下、約０．００８ｍｇ／ｋｇ以下、約０．００９ｍｇ／ｋｇ以下、約０．０１ｍｇ／ｋｇ以下、約０．０２ｍｇ／ｋｇ以下、約０．０２５ｍｇ／ｋｇ以下、約０．０５ｍｇ／ｋｇ以下、約０．０７５ｍｇ／ｋｇ以下、約０．１ｍｇ／ｋｇ以下、約０．１２５ｍｇ／ｋｇ以下、約０．１５ｍｇ／ｋｇ以下、約０．１７５ｍｇ／ｋｇ以下、約０．２ｍｇ／ｋｇ以下、約０．２１５ｍｇ／ｋｇ以下、約０．２５ｍｇ／ｋｇ以下、約０．５ｍｇ／ｋｇ以下、約０．７５ｍｇ／ｋｇ以下、約１ｍｇ／ｋｇ以下、約１．２５ｍｇ／ｋｇ以下、約１．５ｍｇ／ｋｇ以下、約１．７５ｍｇ／ｋｇ以下、約２ｍｇ／ｋｇ以下、約２．２５ｍｇ／ｋｇ以下または約２．５ｍｇ／ｋｇ以下の用量で、１日２回、１日１回、２、３、４、５もしくは６日に１回、または週に１、２もしくは３回、前記対象に投与することを含む、付記１５〜２０のいずれか１つに記載の方法。
【０３４５】
（付記２４）
前記投与が、経口的、舌下、静脈内、粘膜内、皮下または腫瘍内に行われる、付記１５〜２３のいずれか１つに記載の方法。
【０３４６】
（付記２５）
前記対象における前記免疫療法薬の局所濃度が、約０．００５μｇ／ｍｌ〜約１２μｇ／ｍｌである、付記１５〜２４のいずれか１つに記載の方法。
【０３４７】
（付記２６）
前記対象における前記免疫療法薬の局所濃度が、約０．０５μｇ／ｍｌ、約０．１μｇ／ｍｌ、約０．１５μｇ／ｍｌ、約０．２μｇ／ｍｌ、約０．３μｇ／ｍｌまたは約０．４μｇ／ｍｌから、約０．５μｇ／ｍｌまでである、付記１５〜２５のいずれか１つに記載の方法。
【０３４８】
（付記２７）
付記１〜１４のいずれか１つに記載の合剤を含むキット。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図２Ｄ】
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【図２Ｅ】
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【図２Ｆ】
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【図２Ｇ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
2019501196.tif 000064
【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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2019501196.tif 000069
2019501196.tif 000070