【手続補正書】
【提出日】平成19年3月28日(2007.3.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  炎症性リウマチ性疾患もしくはリウマチ様疾患および／または疼痛を治療する医薬製剤の製造のための、式I：
【化１】
2002541108.tif 000001
｛式中、
rは0〜2であり、
nは0〜3であり、
R1およびR2は
a)各々独立に低級アルキルであるか；
b)ともに部分式I*：
【化２】
2002541108.tif 000002
（式中、該架橋は2個の末端C原子によって形成され、かつ、mは0〜4である）
の架橋を形成するか、または
c)ともに部分式I*＊：
【化３】
2002541108.tif 000003
（式中、環の構成員T1、T2、T3およびT4の1または2個が窒素であって、その他は各々CHであり、かつ、該結合は原子T1とT4によって形成されている）
の架橋を形成し、
Gは-C(=O)-、-CHF-、CF2-、低級アルキレン、C2-C6アルケニレン、アシルオキシもしくはヒドロキシで置換された低級アルキレンもしくはC3-C6アルケニレン、-CH2-O-、-CH2-S-、-CH2-NH-、-CH2-O-CH2-、-CH2-S-CH2-、-CH2-NH-CH2-、オキサ(-O-)、チア(-S-)、イミノ(-NH-)、-CH2-O-CH2-、-CH2-S-CH2-、または-CH2-NH-CH2-であり；
A、B、D、EおよびTは独立にNまたはCHであり(ただし、これらの基のうち1個以上3個以下がNである)；
Qは低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンであり；
RaおよびRa'は各々独立にHまたは低級アルキルであり；
Xはイミノ、オキサまたはチアであり；
Yは水素、アリール、ヘテロアリール、または非置換もしくは置換シクロアルキルであり；かつ、
Zは一もしくは二置換アミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、エーテル化もしくはエステル化ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、N-一もしくはN,N−二置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、フェニルチオ、フェニル低級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニル-低級アルキルスルフィニル、アルキルフェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、フェニル-低級アルキルスルホニル、アルキルフェニルスルホニルであるか、または(あるいは、または加えて本発明のさらなる態様では)ウレイド、ハロ-低級アルキルチオ、ハロ-低級アルカンスルホニル、ピラゾリル、低級-アルキルピラゾリルおよびC2-C7アルケニルから選択され；
なおここでは、1を超えるZ基(m≧2)が存在するならば、置換基Zは互いに独立に選択され；
かつ、部分式I*において波線で示された結合は単結合か二重結合のいずれかである｝
で示される化合物もしくは該化合物のN-オキシド(なおここでは、１以上のN原子が酸素原子を有する)、またはその医薬上許容される塩の使用。
【請求項２】  式Iの化合物またはその塩もしくは定義された化合物のN-オキシド(なおここでは、１以上のN原子が酸素原子を有する)において、
rが0〜2であり、
nが0〜3であり、
R1およびR2が
a)各々独立に低級アルキルであるか；
b)ともに部分式I*の架橋を形成するか
（なおここでは、該架橋は2個の末端C原子によって形成され、かつ、mは0〜4である）、または
c)ともに部分式I*＊の架橋を形成し
（なおここでは、環の構成員T1、T2、T3およびT4の1または2個が窒素であって、その他は各々CHであり、かつ、該結合は原子T1とT4によって形成されている）、
Gが-C(=O)-、-CHF-、CF2-、低級アルキレン、C2-C6アルケニレン、アシルオキシもしくはヒドロキシで置換された低級アルキレンもしくはC3-C6アルケニレン、-CH2-O-、-CH2-S-、-CH2-NH-、-CH2-O-CH2-、-CH2-S-CH2-、-CH2-NH-CH2-、オキサ(-O-)、チア(-S-)、イミノ(-NH-)、-CH2-O-CH2-、-CH2-S-CH2-、または-CH2-NH-CH2-であり；
A、B、D、EおよびTが独立にNまたはCHであり(ただし、これらの基のうち1個以上3個以下がNである)；
Qが低級アルキル、特にメチルであり；
RaおよびRa'が各々独立にHまたは低級アルキルであり；
Xがイミノ、オキサまたはチアであり；
Yが水素、アリール、ヘテロアリール、または非置換もしくは置換シクロアルキルであり；かつ、
Zが一もしくは二置換アミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、エーテル化もしくはエステル化ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、N-一もしくはN,N−二置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、フェニルチオ、フェニル低級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニル-低級アルキルスルフィニル、アルキルフェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、フェニル-低級アルキルスルホニル、アルキルフェニルスルホニルであるか、または(あるいは、または加えて本発明のさらなる態様では)ウレイド、ハロ-低級アルキルチオ、ハロ-低級アルカンスルホニル、ピラゾリル、低級-アルキルピラゾリルおよびC2-C7アルケニルから選択され(なおここで、1を超えるZ基(m≧2)が存在するならば、置換基Zは互いに独立に選択される)；かつ、
部分式I*において波線で示された結合が単結合か二重結合のいずれかである、請求項１に記載の使用。
【請求項３】  式Iの化合物またはその塩もしくは定義された化合物のN-オキシド(なおここでは、１以上のN原子が酸素原子を有する)において、
rが0〜2であり、
nが0〜2であり、
mが0〜4であり；
R1およびR2が
(i)低級アルキル、特にメチルであるか；
(ii)ともに部分式I*の架橋を形成するか
（なおここでは、該架橋は2個の末端C原子によって形成されている）、または
(iii)ともに部分式I*＊の架橋を形成し
（なおここでは、環の構成員T1、T2、T3およびT4の1または2個が窒素であって、その他は各々CHであり、かつ、該結合は原子T1とT4によって形成されている）、
A、B、DおよびEが互いに独立にNまたはCHであり(ただし、これらの基のうち2個以下がNである)；
Tが窒素であり；
Gが低級アルキレン、アシルオキシもしくはヒドロキシで置換された低級アルキレン、-CH2-O-、-CH2-S-、-CH2-NH-、オキサ(-O-)、チア(-S-)、またはイミノ(-NH-)であり；
Qが低級アルキル、特にメチルであり；
RaおよびRa'が各々独立にHまたは低級アルキルであり；
Xがイミノ、オキサまたはチアであり；
Yがアリール、ピリジル、または非置換もしくは置換シクロアルキルであり；かつ、
Zが一もしくは二置換アミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、エーテル化もしくはエステル化ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、N-一もしくはN,N−二置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、フェニルチオ、フェニル低級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニル-低級アルキルスルフィニル、アルキルフェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、フェニル-低級アルキルスルホニルまたはアルキルフェニルスルホニルであり(なおここで、1を超えるZ基(m≧2)が存在するならば、置換基Zは互いに独立に選択される)；かつ、
波線で（存在すれば）示された結合が単結合か二重結合のいずれかである、請求項１に記載の使用。
【請求項４】  式Iの化合物が、
1-(4-クロロアニリノ)-4-(4-ピリジルメチル)フタラジン；
[4-(4-クロロアニリノ)フタラジン-1-イル](ピリジン-4-イル)メタノール；および
1-(4-クロロアニリノ)-4-[(1-オキシピリジン-4-イル)メチル]フタラジン
からなる化合物群、またはその医薬上許容される塩から選択される、請求項１に記載の使用。
【請求項５】  治療される疾患が慢性関節リウマチおよび／または疼痛である、請求項１から４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６】  式I：
【化４】
2002541108.tif 000004
｛式中、
rは0〜2であり、
nは0〜2であり、
R1およびR2は
a)各々独立に低級アルキルであるか；
b)ともに部分式I*の架橋を形成するか
（なおここでは、該架橋は2個の末端C原子によって形成され、かつ、mは0〜4である）、または
c)ともに部分式I*＊の架橋を形成し
（式中、環の構成員T1、T2、T3およびT4の1または2個が窒素であって、その他は各々CHであり、かつ、該結合は原子T1とT4によって形成されている）、
Gは
i)C2-C6アルケニレン、アシルオキシもしくはヒドロキシで置換されたC2-C6アルキレンもしくはC3-C6アルケニレン、-CH2-O-、-CH2-S-、-CH2-NH-、-CH2-O-CH2-、-CH2-S-CH2-、-CH2-NH-CH2-、オキサ(-O-)、チア(-S-)、イミノ(-NH-)、-C(=O)-、-CHF-、もしくは-CF2-であるか、
ii)Qが低級アルキルであれば、C2-C6アルキレンであるか、または
iii) Qが低級アルコキシもしくはハロゲンであれば、C1-C6アルキレンであり；
A、B、D、EおよびTは独立にNまたはCHであり(ただし、これらの基のうち1個以上3個以下がNであり、また、α)Gがアシルオキシもしくはヒドロキシで置換されたC2-C6アルケニレンもしくはC3-C6アルケニレンであるか、あるいはβ)Qが低級アルコキシまたはハロゲンであるとき、Tは唯一Nである)；
Qは低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンであり；
RaおよびRa'は各々独立にHまたは低級アルキルであり；
Xはイミノ、オキサまたはチアであり；
Yは水素、アリール、ヘテロアリール、または非置換もしくは置換シクロアルキルであり；かつ、
Zは一もしくは二置換アミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、エーテル化もしくはエステル化ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、N-一もしくはN,N−二置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、フェニルチオ、フェニル低級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニル-低級アルキルスルフィニル、アルキルフェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、フェニル-低級アルキルスルホニルまたはアルキルフェニルスルホニルであり(なおここで、1を超えるZ基(m≧2)が存在するならば、置換基Zは互いに独立に選択される)；かつ、
部分式I*において波線で示された結合は単結合か二重結合のいずれかである｝
で示される化合物もしくは該化合物のN-オキシド(なおここでは、１以上のN原子が酸素原子を有する)、またはその塩。
【請求項７】
rが0〜2であり、
nが0〜2であり、
R1およびR2が
a)各々独立に低級アルキルであるか；
b)ともに部分式I*の架橋を形成するか
（なおここでは、該架橋は2個の末端C原子によって形成され、かつ、mは0〜4である）、または
c)ともに部分式I*＊の架橋を形成し
（なおここでは、環の構成員T1、T2、T3およびT4の1または2個が窒素であって、その他は各々CHであり、かつ、該結合は原子T1とT4によって形成されている）、
GがC2-C6アルキレン、C2-C6アルケニレン、アシルオキシもしくはヒドロキシで置換されたC2-C6アルキレンもしくはC3-C6アルケニレン、-CH2-O-、-CH2-S-、-CH2-NH-、-CH2-O-CH2-、-CH2-S-CH2-、-CH2-NH-CH2-、オキサ(-O-)、チア(-S-)、イミノ(-NH-)、-C(=O)-、-CHF-、または-CF2-であり；
A、B、D、EおよびTが独立にNまたはCHであり(ただし、これらの基のうち1個以上3個以下がNであり、また、Gがアシルオキシもしくはヒドロキシで置換されたC2-C6アルケニレンもしくはC3-C6アルケニレンであるとき、Tは唯一Nである)；
Qが低級アルキルであり；
RaおよびRa'が各々独立にHまたは低級アルキルであり；
Xがイミノ、オキサまたはチアであり；
Yが水素、アリール、ヘテロアリール、または非置換もしくは置換シクロアルキルであり；かつ、
Zが一もしくは二置換アミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、エーテル化もしくはエステル化ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、N-一もしくはN,N−二置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、フェニルチオ、フェニル低級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニル-低級アルキルスルフィニル、アルキルフェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、フェニル-低級アルキルスルホニル、またはアルキルフェニルスルホニルであり(なおここで、1を超えるZ基(m≧2)が存在するならば、置換基Zは互いに独立に選択される)；かつ、
部分式I*において波線で示された結合が単結合か二重結合のいずれかである、請求項６に記載の式Iの化合物、もしくは該化合物のN-オキシド(なおここでは、１以上のN原子が酸素原子を有する)、またはその塩。
【請求項８】
rが0〜2であり、
nが0〜2であり、
R1およびR2が
a)各々独立に低級アルキルであるか；
b)ともに部分式I*の架橋を形成するか
（なおここでは、該架橋は2個の末端C原子によって形成され、かつ、mは0〜4である）、または
c)ともに部分式I*＊の架橋を形成し
（なおここでは、環の構成員T1、T2、T3およびT4の1または2個が窒素であって、その他は各々CHであり、かつ、該結合は原子T1とT4によって形成されている）、
GがC2-C6アルキレン、C2-C6アルケニレン、アシルオキシもしくはヒドロキシで置換されたC2-C6アルキレンもしくはC3-C6アルケニレン、-CH2-O-、-CH2-S-、-CH2-NH-、-CH2-O-CH2-、CH2-S-CH2-、-CH2-NH-CH2-、オキサ(-O-)、チア(-S-)、またはイミノ(-NH-)であり；
A、B、D、EおよびTが独立にNまたはCHであり(ただし、これらの基のうち1個以上3個以下がNであり、また、Gがアシルオキシもしくはヒドロキシで置換されたC2-C6アルケニレンもしくはC3-C6アルケニレンであるとき、Tは唯一Nである)；
Qが低級アルキルであり；
RaおよびRa'が各々独立にHまたは低級アルキルであり；
Xがイミノ、オキサまたはチアであり；
Yが水素、アリール、ヘテロアリール、または非置換もしくは置換シクロアルキルであり；かつ、
Zが一もしくは二置換アミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、エーテル化もしくはエステル化ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、N-一もしくはN,N−二置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、フェニルチオ、フェニル低級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニル-低級アルキルスルフィニル、アルキルフェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、フェニル-低級アルキルスルホニル、またはアルキルフェニルスルホニルであり(なおここで、1を超えるZ基(m≧2)が存在するならば、置換基Zは互いに独立に選択される)；かつ、
波線で示された結合が単結合か二重結合のいずれかである、請求項６に記載の式Iの化合物、もしくは該化合物のN-オキシド(なおここでは、１以上のN原子が酸素原子を有する)、またはその塩。
【請求項９】
rが0〜2であり、
nが0〜2であり、
R1およびR2がともに部分式I*の架橋を形成し、
mが0〜4であり、
GがC2-C6アルキレン、C2-C6アルケニレン、アシルオキシもしくはヒドロキシで置換されたC2-C6アルキレンもしくはC3-C6アルケニレン、-CH2-O-、-CH2-S-、-CH2-NH-、オキサ(-O-)、チア(-S-)、またはイミノ(-NH-)であり；
A、B、D、EおよびTが独立にNまたはCHであり(ただし、これらの基のうち1個以上3個以下がNであり、また、Gがアシルオキシもしくはヒドロキシで置換されたC2-C6アルケニレンもしくはC3-C6アルケニレンであるとき、Tは唯一Nである)；
Qが低級アルキルであり；
RaおよびRa'が各々独立にHまたは低級アルキルであり；
Xがイミノ、オキサまたはチアであり；
Yが水素、アリール、ヘテロアリール、または非置換もしくは置換シクロアルキルであり；かつ、
Zが一もしくは二置換アミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、エーテル化もしくはエステル化ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、N-一もしくはN,N−二置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、フェニルチオ、フェニル低級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニル-低級アルキルスルフィニル、アルキルフェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、フェニル-低級アルキルスルホニル、またはアルキルフェニルスルホニルであり(なおここで、1を超えるZ基(m≧2)が存在するならば、置換基Zは互いに独立に選択される)；かつ、
波線で示された結合が単結合か二重結合のいずれかである、請求項６に記載の式Iの化合物、もしくは該化合物のN-オキシド(なおここでは、１以上のN原子が酸素原子を有する)、またはその塩。
【請求項１０】
rが0〜2であり、
nが0〜2であり、
R1およびR2がともに部分式I*の架橋を形成し、
mが0〜4であり、
GがC2-C6アルキレン、C2-C6アルケニレン、アシルオキシもしくはヒドロキシで置換されたC2-C6アルキレンもしくはC3-C6アルケニレン、-CH2-O-、-CH2-S-、-CH2-NH-、オキサ(-O-)、チア(-S-)、またはイミノ(-NH-)であり；
A、B、D、およびEが互いに独立にNまたはCHであり(ただし、これらの基のうち2個以下がNであり、かつTがCHであり；
Qが低級アルキルであり；
RaおよびRa'が各々独立にHまたは低級アルキルであり；
Xがイミノ、オキサまたはチアであり；
Yが水素、アリール、ヘテロアリール、または非置換もしくは置換シクロアルキルであり；かつ、
Zが一もしくは二置換アミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、エーテル化もしくはエステル化ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、N-一もしくはN,N−二置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、フェニルチオ、フェニル低級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニル-低級アルキルスルフィニル、アルキルフェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、フェニル-低級アルキルスルホニル、またはアルキルフェニルスルホニルであり(なおここで、1を超えるZ基(m≧2)が存在するならば、置換基Zは互いに独立に選択される)；かつ、
波線で示された結合が単結合か二重結合のいずれかである、請求項６に記載の式Iの化合物、もしくは該化合物のN-オキシド(なおここでは、１以上のN原子が酸素原子を有する)、またはその塩。
【請求項１１】
rが0または1であり、
nが0または1であり、
R1およびR2がともに部分式I*の架橋を形成し、
mが0または1であり、
Gが
i)C2-C6アルケニレン、アシルオキシもしくはヒドロキシで置換されたC2-C6アルキレンもしくはC3-C6アルケニレン、-CH2-O-、-CH2-S-、-CH2-NH-、-CH2-O-CH2-、-CH2-S-CH2-、-CH2-NH-CH2-、オキサ(-O-)、チア(-S-)、イミノ(-NH-)、-C(=O)-、-CHF-、もしくは-CF2-であるか、
ii)Qが低級アルキルであれば、C2-C6アルキレンであるか、または
iii)Qが低級アルコキシもしくはハロゲンであれば、C1-C6アルキレンであり；
A、B、D、EおよびTが独立にNまたはCHであり(ただし、これらの基のうち1個以上3個以下がNであり、また、α)Gがアシルオキシもしくはヒドロキシで置換されたC2-C6アルケニレンもしくはC3-C6アルケニレンであるか、あるいはβ)Qが低級アルコキシまたはハロゲンであるとき、Tは唯一Nである)；
Qが低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンであり；
RaおよびRa'が各々独立にHまたは低級アルキルであり；
Xがイミノ、オキサまたはチアであり；
Yがフェニルであり、これは置換されていなくとも、あるいはアミノ、低級アルカノイルアミノ、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲン-低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル-低級アルコキシ、シアノ、低級アルケニル、C8-C12アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、低級アルカノイル、フェニルオキシ、ハロゲン-低級アルキルオキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルメルカプト、ハロゲン-低級アルキルメルカプト、ヒドロキシ-低級アルキル、低級アルキルスルホニル、ハロゲン-低級アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ジヒドロキシボラ、2-メチルピリミジン-4-イル、オキサゾール-5-イル、2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル、1H-ピラゾール-3-イル、1-メチルピラゾール-3-イル、および2個の隣接するC原子と結合した低級アルキレンジオキシからなる群から選択される1または2個の置換基で独立に置換されていてもよく；
Zがアミノ；N-低級アルキルアミノ；ヒドロキシ-低級アルキルアミノ；フェニル-低級アルキルアミノ；N,N-ジ-低級アルキルアミノ；n-フェニル-低級アルキル-N-低級アルキルアミノ；N,N-ジ-低級アルキルフェニルアミノ；低級アルカノイルアミノ；またはベンゾイルアミノおよびフェニル-低級アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される置換基（なおここでは、フェニル基は各々置換されていなくても、あるいはニトロ、ハロゲン、アミノ、N-低級アルキルアミノ、N,N-ジ-低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイルまたはカルバモイルで置換されていてもよい）であるか、またはハロゲンであり；かつ、
波線で示された結合が各々二重結合を表すか、あるいはより広義には単結合も表す、請求項６に記載の式Iの化合物、またはその塩。
【請求項１２】
rが0または1であり、
nが0または1であり、
R1およびR2がともに部分式I*の架橋を形成し、
mが0または１であり、
B、E、DおよびTが各々CHであって、AがNであり；
GがC2-C6アルキレン、またはC2-C6アルケニレンであり；
Qがメチルであり；
RaおよびRa'が各々独立にHまたは低級アルキルであり；
Xがイミノ、オキサまたはチアであり；
Yがフェニルであり、これは置換されていなくとも、あるいはアミノ、低級アルカノイルアミノ、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲン-低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル-低級アルコキシ、シアノ、低級アルケニル、C8-C12アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、低級アルカノイル、フェニルオキシ、ハロゲン-低級アルキルオキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルメルカプト、ハロゲン-低級アルキルメルカプト、ヒドロキシ-低級アルキル、低級アルキルスルホニル、ハロゲン-低級アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ジヒドロキシボラ、2-メチルピリミジン-4-イル、オキサゾール-5-イル、2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル、1H-ピラゾール-3-イル、1-メチルピラゾール-3-イル、および2個の隣接するC原子と結合した低級アルキレンジオキシからなる群から選択される1または2個の置換基で独立に置換されていてもよく；
Zがアミノ；N-低級アルキルアミノ；ヒドロキシ-低級アルキルアミノ；フェニル-低級アルキルアミノ；N,N-ジ-低級アルキルアミノ；n-フェニル-低級アルキル-N-低級アルキルアミノ；N,N-ジ-低級アルキルフェニルアミノ；低級アルカノイルアミノ；またはベンゾイルアミノおよびフェニル-低級アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される置換基（なおここでは、フェニル基は各々置換されていなくても、あるいはニトロ、ハロゲン、アミノ、N-低級アルキルアミノ、N,N-ジ-低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイルまたはカルバモイルで置換されていてもよい）であるか、またはハロゲンであり；かつ、
波線で示された結合が各々二重結合を表すか、あるいはより広義には単結合も表す、請求項６に記載の式Iの化合物、またはその塩。
【請求項１３】
rが0または1であり、
nが0または1であり、
R1およびR2がともに部分式I*の架橋を形成し、
mが0であり、
B、E、DおよびTが各々CHであって、AはNであり；
GがC2-C6アルキレン、またはC2-C6アルケニレンであり；
Qがメチルであり；
RaおよびRa'が各々独立にHまたは低級アルキルであり；
Xがイミノ、オキサまたはチアであり；
Yがフェニルであり、これは置換されていなくとも、あるいはアミノ、低級アルカノイルアミノ、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲン-低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル-低級アルコキシ、シアノ、低級アルケニル、C8-C12アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、低級アルカノイル、フェニルオキシ、ハロゲン-低級アルキルオキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルメルカプト、ハロゲン-低級アルキルメルカプト、ヒドロキシ-低級アルキル、低級アルキルスルホニル、ハロゲン-低級アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ジヒドロキシボラ、2-メチルピリミジン-4-イル、オキサゾール-5-イル、2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル、1H-ピラゾール-3-イル、1-メチルピラゾール-3-イル、および2個の隣接するC原子と結合した低級アルキレンジオキシからなる群から選択される1または2個の置換基で独立に置換されていてもよく；
波線で示された結合が各々二重結合を表すか、あるいはより広義には単結合も表す、請求項６に記載の式Iの化合物、またはその塩。
【請求項１４】
rが0であり、
nが0であり、
R1およびR2がともに部分式I*の架橋を形成し、
mが0であり、
A、B、D、EおよびTは独立にNまたはCHであり(ただし、これらの基のうち1個以上3個以下がNであり、また、α)Gがアシルオキシもしくはヒドロキシで置換されたC2-C6アルケニレンもしくはC3-C6アルケニレンであるか、あるいはβ)Qが低級アルコキシまたはハロゲンであるとき、Tは唯一Nである)；
Gがエチレン、プロピレンまたはエテニレンであり；
RaおよびRa'が各々独立にHまたは低級アルキルであり；
Xがイミノであり；
Yがフェニルであり、これは置換されていなくとも、あるいはハロゲン、低級アルキル、およびハロゲン-低級アルキルからなる群より独立に選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく；
波線で示された結合が二重結合である、請求項６に記載の式Iの化合物、またはその塩。
【請求項１５】
rが0であり、
nが0であり、
R1およびR2がともに部分式I*の架橋を形成し、
mが0であり、
Gがエチレン、プロピレンまたはエテニレンであり；
AがNであって、B、D、EおよびTがCHであり；
RaおよびRa'が各々独立にHまたは低級アルキルであり；
Xがイミノであり；
Yがフェニルであり、これは置換されていなくとも、あるいは低級アルキル、ハロゲン、およびトリフルオロメチルからなる群より独立に選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく；かつ、
波線で示された結合が各々単結合か二重結合である、請求項６に記載の式Iの化合物、もしくは該化合物のN-オキシド(なおここでは、１以上のN原子が酸素原子を有する)、またはその塩。
【請求項１６】
rが1であり、
nが0であり、
R1およびR2がともに部分式I*の架橋を形成し、
mが0であり、
Gがメチレンであり；
TがNであって、A、B、DおよびEがCHであり；
Qが低級アルコキシまたはハロゲンであり；
Xがイミノであり；
Yが低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、およびトリフルオロメチルからなる群より独立に選択される1または2個の置換基で置換されているフェニルであり；かつ、
波線で示された結合が二重結合である、請求項１１に記載の式Iの化合物、もしくは該化合物のN-オキシド(なおここでは、１以上のN原子が酸素原子を有する)、またはその塩。
【請求項１７】  請求項６に記載の式Iの1-(3-メチルアニリノ)-4-[(2-(ピリジン-3-イル)エチル]フタラジンまたはその医薬上許容される塩。
【請求項１８】
E-1-(3-メチルアニリノ)-4-[2-(ピリジン-3-イル)ビニル]フタラジン、
Z-1-(3-メチルアニリノ)-4-[2-(ピリジン-3-イル)ビニル]フタラジン、
1-(3-メチルアニリノ)-4-[2-(ピリジン-3-イル)エチル]フタラジン、
1-(3-メチルアニリノ)-4-[2-(ピリジン-4-イル)ビニル]フタラジン、
1-(4-クロロ-3-トリフルオロメチルアニリノ)-4-[2-(ピリジン-3-イル)エチル]フタラジン、
1-(4-クロロアニリノ)-4-[2-(ピリジン-3-イル)エチル]フタラジン、
1-(3-クロロベンジルアミノ)-4-[2-(ピリジン-3-イル)エチル]フタラジン、
1-(4-クロロ-3-トリフルオロメチルアニリノ)-4-[3-(ピリジン-3-イル)プロピル]フタラジン、
1-(4-クロロアニリノ)-4-[3-(ピリジン-3-イル)プロピル]フタラジン、
1-(3-クロロ-5-トリフルオロメチルアニリノ)-4-[3-(ピリジン-3-イル)プロピル]フタラジン、および
1-(4-tert-ブチルアニリノ)-4-[3-(ピリジン-3-イル)プロピル]フタラジン
からなる群より選択される、請求項６に記載の式Iの化合物または各々のその医薬上許容される塩。
【請求項１９】  ヒトまたは動物の身体の診断的または治療的処置法に用いられる、請求項６から１８のいずれか１項に記載の式Iの化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２０】  請求項６から１８のいずれか１項に記載の式Iの化合物またはその医薬上許容される塩を、少なくとも１種の医薬上許容される担体とともに含む、医薬組成物。
【請求項２１】  脈管形成の阻害に応答する疾病を治療する医薬組成物の製造のための、請求項６から１８のいずれか１項に記載の式Iの化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
【請求項２２】  VEGFレセプターキナーゼの阻害に応答する疾病を治療する医薬組成物の製造のための、請求項６から１８のいずれか１項に記載の式Iの化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
【請求項２３】  請求項６に記載の式Iの化合物を製造する方法であって、
a)  Gが-CH2-O-、-CH2-NH-、-CH2-S-、-O-、-S-、または-NH-である式Iの化合物の製造に関しては、式II：
【化５】
2002541108.tif 000005
(式中、A、B、D、E、T、G、Q、R1およびR2は式Iの化合物に関する定義に同じであって、Lはヌクレオフューガル脱離基である)の化合物と式III：
【化６】
2002541108.tif 000006
(式中、n、Ra、Ra'、XおよびYは式Iの化合物に関する定義に同じ)
の化合物とを反応させること；
b)  Gが低級アルキレン(特にC2-C6アルキレン)、C2-C6アルケニレン、またはアシルオキシもしくはヒドロキシで置換された低級アルキレン(特にC2-C6アルキレン)、もしくはC3-C6アルケニレンである式Iの化合物の製造に関しては、式IV：
【化７】
2002541108.tif 000007
(式中、n、Ra、Ra'、X、Y、R1およびR2は式Iの化合物に関する定義に同じであって、R4はHまたはアルキルである)
の化合物と式V：
【化８】
2002541108.tif 000008
(式中、r、A、B、D、E、TおよびQは式Iの化合物に関する定義に同じであって、R5、R6およびR7は独立にアルキルまたはHであり、jは0〜5の間のあらゆる数を表し、かつ、Phはフェニルである)
の化合物とを塩基の存在下で反応させ；さらに、
所望により、得られた式Iの化合物(なおここでは、G=-CR4=CR7-(CR5R6)j-)を側基金属触媒による水素化、または水を付加しておそらくは次ぎにアシル化することによって反応させて式Iの異なる化合物を形成すること；
c)  Gが-CH2-O-CH2-である式Iの化合物の製造に関しては、式IV*
【化９】
2002541108.tif 000009
(式中、n、Ra、Ra'、X、Y、R1およびR2は式Iの化合物に関する定義に同じ)
の化合物と式VI：
【化１０】
2002541108.tif 000010
(式中、r、A、B、D、E、TおよびQは式Iの化合物に関する定義に同じであって、Halはハロゲンである)
の化合物とを塩基の存在下で反応させること；
d)  Gが-CH2-S-CH2-である式Iの化合物の製造に関しては、式IV**
【化１１】
2002541108.tif 000011
(式中、n、Ra、Ra'、X、Y、R1およびR2は式Iの化合物に関する定義に同じであって、R8はアルキル(例えばメチル、またはアルキルアリール(例えば、トリル)である)
の化合物と式VII：
【化１２】
2002541108.tif 000012
(式中、r、A、B、D、E、TおよびQは式Iの化合物に関する定義に同じであって、M+は一価の電荷を持つ金属陽イオン、例えば、ナトリウムまたはカリウム陽イオンである)
の化合物とを反応させること；
e)  Gが-CH2-NHCH2-である式Iの化合物の製造に関しては、式IV***
【化１３】
2002541108.tif 000013
(式中、n、Ra、Ra'、X、Y、R1およびR2は式Iの化合物に関する定義に同じ)
の化合物と式V*：
【化１４】
2002541108.tif 000014
(式中、r、A、B、D、E、TおよびQは式Iの化合物に関する定義に同じ)
の化合物とを水素および触媒の存在下で反応させること；
なお、式IからVII、IV*、IV**、IV***およびV*の化合物において、反応に関わらない官能基は必要に応じて保護された形態で存在し、
さらに、存在している保護基をいずれも除去すること(ただし、該出発化合物はまた、塩形成基が存在している場合は塩の形態で存在してもよく、塩の形態での反応も可能である)；
ならびに、所望により、得られる式Iの化合物またはそのN-オキシドを式Iの別の化合物またはそのN-オキシドへ変換すること、式Iの遊離の化合物またはそのN-オキシドを塩へ変換すること、得られる式Iの化合物またはそのN-オキシドの塩を遊離の化合物または別の塩へ変換すること、かつ／または式Iの化合物またはそのN-オキシドの異性体混合物を分離して個々の異性体とすることを含む方法。
【請求項２４】  式IA：
【化１５】
2002541108.tif 000015
｛式中、
rは0〜2、特に0または1であり;
nは0〜3であり;
R1およびR2はともに部分式I***：
【化１６】
2002541108.tif 000016
(式中、Z1およびZ2は水素であるか、一方が水素であり、他方がメチルであり、部分式I***においてその結合は2個の末端CH基によって、式IAにおいてR1およびR2と結合する隣接する2個の炭素原子に対して形成され、これにより６員環が形成されている)
で示される架橋を形成し；
A、B、DおよびEはCHであって、TはNであり；
Qはメチル(好ましくはAおよび／またはDと結合)であり；
Gは-C(=O)-、-CHF-または-CF2-であり；
RaおよびRa'は各々水素であり；
Xはイミノであり；
Yは4-クロロフェニル、4-tert-ブチル-フェニル、3,5-ジメチル-フェニル、 2-メチル-6-エチル-フェニル、3-イソプロピル-5-メチル-フェニル、3-ウレイド-フェニル、3-クロロ-4-メトキシ-フェニル、4-クロロ-3-メトキシ-フェニル、3-メトキシ-4-メチル-フェニル、3-メトキシ-4-エチル-フェニル、3-(トリフルオロ-メチルチオ)-フェニル、6-クロロ-3-(トリフルオロメチルスルホニル)-フェニル、3-(N-メチルカルバモイル)-フェニル、4-(N-tert-ブチルカルバモイル)-フェニル、3-(ピラゾル-3-イル)-フェニル、3-([1-メチル-ピラゾル]-3-イル)-フェニル、4-(tert-ブトキシカルボニル)-フェニル、3,5-ビス(メトキシカルボニル)-フェニル、3-ビニル-フェニル、3,4-もしくは3,5-ビス(トリフルオロメチル)-フェニル、3-クロロ-4-メチル-フェニル、3-ブロモ-4-メチル-フェニル、3-ブロモ-4-エチル-フェニル、4-ブロモ-3-イソプロピル-フェニル、4-ブロモ-3-n-プロピル-フェニル、3-ヨード-4-メチルフェニル、4-ヨード-3-イソプロピル-フェニル、4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル、3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル、4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル、3-ブロモ-5-トリフルオロメチル-フェニル、4-ブロモ-3-トリフルオロメチル-フェニル、4-ヨード-3-トリフルオロメチル-フェニル、3-ブロモ-5-(2,2,2-トリフルオロエチル)-フェニル、3-ヨード-5-トリフルオロメチル-フェニル、3-メチル-5-トリフルオロメチルフェニルまたは4-スルファモイル-フェニルであるか、または
(特にnが0でないときは)4-メチルフェニル、3-メチルフェニル、4-エチル-フェニル、3-エチル-フェニル、2-メチルフェニル、3-もしくは4-トリフルオロメチル-フェニル、2-クロロフェニル、3-クロロフェニルまたは3-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェニルであるか、または
2-ナフチル、キノリン-6-イル、5-メチル-ピリジン-2-イル、6-メチル-ピリジン-2-イル、4-メチルピリミジン-2-イル、6-tert-ブチル-ピリミジン-4-イル、5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル、5-メトキシ-ピリジン-2-イル、2,6-ジメチル-ピリジン-4-イルまたは4,6-ジメチル-ピリミジン-2-イル、2,6-ジメチル-ピリジン-4-イル、5-ブロモ-ピリジン-2-イルまたは6-クロロ-ピリジン-3-イルであるか、または
4-tert-ブチルシクロヘキシルである｝
で示される化合物、またはそのN-オキシド(なおここでは、１以上のN原子が酸素原子を有する) もしくはその塩。
【請求項２５】
rが0〜2、特に0または1であり;
nが0〜3であり;
R1およびR2がともに部分式I***
【化１７】
2002541108.tif 000017
(式中、Z1およびZ2は水素であるか、一方が水素であり、他方がメチルであり、部分式I***においてその結合は2個の末端CH基によって、式IAにおいてR1およびR2と結合する隣接する2個の炭素原子に対して形成され、これにより６員環が形成されている)
で示される架橋を形成し；
A、B、DおよびEがCHであって、TがNであり；
Qがメチル(好ましくはAおよび／またはDと結合)であり；
Gがメチレンまたはヒドロキシメチレンであり；
RaおよびRa'が各々水素であり；
Xがイミノであり；
Yが3-イソプロピル-5-メチル-フェニル、4-クロロ-3-メトキシ-フェニル、3,4-ビス(トリフルオロメチル)-フェニル、3-クロロ-4-メチル-フェニル、3-ブロモ-4-メチル-フェニル、3-ブロモ-4-エチル-フェニル、4-ブロモ-3-イソプロピル-フェニル、4-ブロモ-3-n-プロピル-フェニル、3-ヨード-4-メチルフェニル、4-ヨード-3-イソプロピル-フェニル、4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル、3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル、4-ブロモ-3-トリフルオロメチル-フェニル、4-ヨード-3-トリフルオロメチル-フェニル、3-ブロモ-5-(2,2,2-トリフルオロエチル)フェニル、3-ヨード-5-トリフルオロメチル-フェニル、3-メチル-5-トリフルオロメチルフェニルまたは4-スルファモイル-フェニルであるか、または
(nが0でないときは)4-メチルフェニル、3-メチルフェニル、4-エチル-フェニル、3-エチル-フェニル、2-メチルフェニル、3-もしくは4-トリフルオロメチル-フェニル、2-クロロフェニル、3-クロロフェニル、4-クロロ-フェニル、4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル、3-ブロモ-5-トリフルオロメチル-フェニルまたは3-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェニルであるか、または
2-ナフチル、キノリン-6-イル、5-メチル-ピリジン-2-イル、6-メチル-ピリジン-2-イル、4-メチルピリミジン-2-イル、6-tert-ブチル-ピリミジン-4-イル、5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル、5-メトキシ-ピリジン-2-イル、2,6-ジメチル-ピリジン-4-イルもしくは4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル、2,6-ジメチル-ピリミジン-4-イル、5-ブロモ-ピリジン-2-イルまたは6-クロロ-ピリジン-3-イルであるか、または
4-tertブチルシクロヘキシルである、請求項２４に記載の式IAの化合物、またはそのN-オキシド(なおここでは、１以上のN原子が酸素原子を有する) もしくはその塩。
【請求項２６】  化合物が以下の化合物：
1-(3-ブロモ-4-メチル-アニリノ)-4-(ピリジン-4-イル-メチル)-フタラジン(下記実施例13h参照)、
[4-(4-クロロアニリノ)フタラジン-1-イル]-(ピリジン-4-イル)ケトン、および
[4-(4-クロロアニリノ)フタラジン-1-イル]-(1-オキシピリジン-4-イル)メタノール
からなる群より選択される、請求項２４に記載の式IAの化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項２７】
rが0であり;
nが0であり;
R1およびR2がともに部分式I***
(なおここでは、Z1およびZ2の一方は水素であり、他方がメチルであり、
部分式I***においてその結合は2個の末端CH基によって、式IAにおいてR1およびR2と結合する隣接する2個の炭素原子に対して形成され、これにより６員環が形成されている)
で示される架橋を形成し；
A、B、DおよびEがCHであって、TがNであり；
Gがメチレンであり；
Xがイミノであり；かつ、
Yが4-クロロフェニル、4-クロロ-3-メトキシ-フェニル、3-ヨード-4-メチル-フェニル、4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル、3-ブロモ-5-トリフルオロメチル-フェニルまたは4-ブロモ-3-トリフルオロメチル-フェニルである、請求項２４に記載の式IAの化合物、またはそのN-オキシド(なおここでは、１以上のN原子が酸素原子を有する) もしくはその塩。
【請求項２８】
rが1であり;
nが0であり;
R1およびR2がともに部分式I***
(なおここでは、Z1およびZ2は各々水素であり、
部分式I***においてその結合は2個の末端CH基によって、式IAにおいてR1およびR2と結合する隣接する2個の炭素原子に対して形成され、これにより６員環が形成されている)
で示される架橋を形成し；
A、B、DおよびEがCHであって、TがNであり；
Gがメチレンであり；
Xがイミノであり；かつ、
Yが4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル、3-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル、4-tert-ブチルフェニル、3-ブロモ-4-メチル-フェニル、3-ブロモ-4-エチルフェニルまたは4,5-ビス(トリフルオロメチル)-フェニルである、請求項２４に記載の式IAの化合物、またはそのN-オキシド(なおここでは、１以上のN原子が酸素原子を有する) もしくはその塩。
【請求項２９】  ヒトまたは動物の身体の診断的または治療的処置法に用いられる、請求項２４から２８のいずれか１項に記載の式IAの化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項３０】  請求項２４から２８のいずれか１項に記載の式IAの化合物またはその医薬上許容される塩を、少なくとも１種の医薬上許容される担体とともに含む、医薬組成物。
【請求項３１】  脈管形成の阻害に応答する疾病を治療する医薬組成物の製造のための、請求項２４から２８のいずれか１項に記載の式IAの化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
【請求項３２】  VEGFレセプターキナーゼの阻害に応答する疾病を治療する医薬組成物の製造のための、請求項２４から２８のいずれか１項に記載の式Iの化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２６】
上記から本発明は例えば上記で示された疾患または症状のいずれか、例えば慢性関節リウマチ、関節症、皮膚筋炎などの治療であって、例えばそれらに付随するまたはそれらの結果として起こる炎症の過程もしくは結果および後遺症の緩和または抑制のため、例えば慢性関節リウマチの治療、例えば関節の炎症または滲出の緩和または抑制のためのものを包含するものと理解される。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７３】
式Iの化合物、特に新規なる化合物および式IAの化合物のVEGFレセプターチロシンキナーゼ活性の阻害剤としての効力は以下のようにして証明できる。
VEGFレセプターチロシンキナーゼに対する活性の試験：試験はFlt-1 VEGFレセプターチロシンキナーゼを用いて行う。詳細な手順は以下の通り：20mMのTrisHCl pH7.6、3mMの二塩化マンガン(MnCl2)、3mMの塩化マグネシウム(MgCl2)および3μg/mlのポリ(Glu, Tyr) 4: 1 (Sigma, Buchs, Switzerland)、8μMの[33P]-ATP (0.2μCi/バッチ)、1%のジメチルスルホキシド中のキナーゼ溶液30μl(Fit-1のキナーゼドメイン10ng、Shibuya et al., Oncogene 5, 519-24 [1990])および試験される化合物0から50μMをともに室温で15分間インキュベートする。次ぎに0.25Mの四酢酸エチレンジアミン(EDTA) pH 7 10μlを添加して反応を終了させる。マルチチャンネル・ディスペンサー(LAB SYSTEMS, USA)を用い、20μlアリコートを、PVDF(二フッ化ポリビニル)インモビロンPメンブラン(Millipore, USA)に加え、これをミリポア・マイクロタイター・フィルター・マニホールドに組み入れ、真空ポンプに接続する。液体を完全に除去した後、0.5%リン酸(H3PO4)を含む槽で連続的に4回洗浄し、振盪しながら各10分間インキュベートした後、ヒューレットパッカード・トップカウント・マニホールドに取り付け、10μlのMicroscinte(登録商標)(β-シンチレーションカウンター液；Packard USA)を添加した後、放射活性を測定した。３種類の濃度(基本的に0.01、0.1および1μl)で各化合物の阻害率(%)の直線回帰分析によってIC50値を求める。ここで、10nmol/lから100μmol/lの範囲、特に10から2000nmol/lの阻害濃度(IC50、すなわち式Iの阻害物質を含まない対照に対する50%最大阻害)を見出すことが好ましい。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２０】
1-(3-メチルアニリノ)-4-[2-(ピリジン-3-イル)-エチル]フタラジン(ここで、式Iに関する記号は以下の意味を持つ：R2およびR3はともに部分式I*の架橋を形成し；r=n=m=0; A=N; B=D=E=T=CH; G=CH2-CH2; X=NH; Y=3-メチルフェニル)で示される化合物またはその塩が極めて好ましい。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３３】
特に、白金、パラジウムおよびニッケル、ならびにこれらの元素を含む化学化合物、例えば酸化パラジウムもしくは酸化白金を触媒として使用することができる。触媒は基質、例えば活性炭、硫酸バリウム、硫酸ストロンチウム、炭酸カルシウムもしくは酸化アルミニウムに結合させてもよく、または二成分合金から酸もしくはアルカリ、例えばラネーニッケルを用いて相手を抽出することにより金属泡沫として製造してもよい。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４０】
１以上の他の官能基、例えばカルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、もしくはメルカプトが、式IIからVIIの化合物において保護されているかまたは保護される必要がある場合、それらは反応に関与しないので、これらはペプチド化合物の合成、およびセファロスポリンおよびペニシリン、ならびに核酸誘導体および糖類の合成にも通常使用される。これらの保護基はすでに前駆体中に存在してもよく、アシル化、エーテル化、エステル化、酸化、加溶媒分解、および類似の反応といった望ましくない二次反応に関与する官能基を保護すべきである。ある場合において、これらの保護基は、この保護に加えて、選択性、典型的には立体選択性のある反応経路を果たし得る。これは、それら自身を容易に、すなわち望ましくない二次反応がなく、例えば生理学的条件に準じた条件下で、典型的には加溶媒分解、還元、光分解によって、または酵素活性によっても除去可能で、さらにそれらが最終生成物には存在しないという、特徴的な保護基である。当業者ならば、保護基が上記および下記の反応に適しているかどうかが分かるか、あるいはそれを容易に確認できよう。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５０】
式Iの化合物（ここで、R1およびR2はともに部分式式I*の架橋を形成する）において、ニトロ基Zは、例えば金属による還元、もしくは選択的水素化によって、例えば、高温、例えば30から60℃で、水／アルコール混合物、典型的にはメタノール／水中でマグネシウム／硫酸アンモニウムと反応させることによって(Synth. Commun. 25 [2], 4025-8 [1995]参照)；室温より低い温度、例えば0℃前後で、酸アミド、典型的にはジメチルホルムアミド中で亜鉛／ホウ化水素と反応させることによって；高温、例えば25から35℃で、水／ハロゲン化炭化水素混合物、例えば水／ジクロロメタン混合物中で1,1’-ジオクチル-4,4’-ビピリジニウムジブロミド／四チオン酸ナトリウム／炭酸カリウムと反応させることによって(Tetrahedron Lett. 34 (46), 7445-6 (1993)参照)；好ましくは0から40℃の温度で、アルコール、典型的にはメタノール／水中で、塩化物型のアンバーライト IRA-400イオン交換体上で水素化ホウ素ナトリウムと反応させることによって(Synthetic Commun. 19 (5/6), 805-11 (1989)参照); 好ましくは10から35℃の温度で、ハロゲン化炭化水素／水混合物、例えばジクロロメタン／メタノール中での水素化ホウ素カリウムと反応させることによって(Synthetic Commun. 19 (17), 3047-50 (1989)参照)；ジオキサン中で水素化ホウ素ナトリウムと反応させることによって；テトラヒドロフラン中でボランと反応させることによって；好ましくは0から35℃の温度で、ギ酸アンモニウムの存在下、アルコール中Pd/Cの存在下で水素化することによって(Tetrahedron Lett. 25 (32), 3415-8 (1989)参照)；エーテル、典型的にはテトラヒドロフラン中での四塩化チタン／水素化アルミニウムリチウムもしくは四塩化チタン／マグネシウムと反応させることによって(Bull. Chem. Soc. Belg. 97 [1], 51-3 [1988]を参照)；または高温、好ましくは還流下で、塩化鉄(III)アンモニウム／水と反応させることによって(Synth. Commun. 22, 3189-95 [1992])アミノ基へと還元することができる。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５１】
式Iの化合物（ここで、Gはアシルオキシで置換された低級アルキルであり、他の基は式Iで定義された通りである）において、アシル基は加水分解によって除去することができ、その結果式Iの対応する化合物（ここで、Gはヒドロキシで置換された低級アルキレンである）が生じる。加水分解は、好ましくは通常の条件下、典型的にはHClまたはNaOHなどの酸または塩基の存在下、水溶液中または好適な溶媒もしくは溶媒の混合物中で行う。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０４】
出発物質は以下のように製造する。
1a) トリフェニル(ピリジン-3-イル-メチル)ホスホニウムクロリド
200ml水および100mlトルエン中55.8g(195mmol)Na2CO3・10H2Oの氷冷２相混合物に、21.3g(133mmol)塩酸3-クロロメチルピリジンを少量ずつ加える。混合物を透明な溶液が得られるまで0℃で攪拌し、水相を分離し、この混合物を50mlトルエンで2回抽出する。トルエン相を乾燥させ(Na2SO4)、元の容量の約半分までREで蒸発させる(10mbar, 30℃)。この黄色がかった溶液に、68.1g(259mmol)トリフェニルホスフィンを加え、混合物を窒素雰囲気下、70℃で数日間攪拌する。この過程で標題化合物が沈殿する。これを濾別し、トルエンおよびヘキサンで洗浄する。1H-NMR (DMSO-d6) 8.47 (m, 1HPY), 8.18 (sb, 1HPY), 7.91 (m, 3H), 7.72 (m, 12H), 7.37 (m, 1HPY), 7.26 (m, 1HPY), 5.33 (d, J=15 Hz, H2C); FAB-MS (M-Cl)+ =354; 理論値 (C24H21NClP 0.17 H2O) C 73.36%, H 5.47%, N 3.56%, Cl 9.02%, P 7.88%, H2O 0.78%; 測定値 C 73.11%, H 5.43%, N 3.82%, Cl 9.49%, P 7.98%, H2O 0.77%。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１１】
実施例4: 1-(4-クロロ-3-トリフルオロメチルアニリノ)-4-[2-(ピリジン-3-イル)エチル]フタラジン
3mlエタノールおよび0.24ml 4N HCl (ジオキサン中)中、260mg(0.96mmol)1-クロロ-4-[2-(ピリジン-3-イル)エチル]フタラジン、188mg(0.96mmol)3-トリフルオロメチル-4-クロロアニリンの溶液を80℃で2時間攪拌する。冷却した反応溶液に、4.3mlの水および0.93mlの飽和NH3溶液を加え、混合物を室温で3時間攪拌する。標題化合物を濾別し、少量のアセトニトリルおよび水で洗浄する:融点164〜167℃; 1H-NMR (DMSO-d6) 9.53 (s, HN), 8.57 (m, 3H), 8.35 (m, 3H), 8.02 (m, 2H), 7.77 (dt, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.32 (dd, 1H), 3.55 (m, 2H), 3.18 (m, 2H); FAB-MS (M+H)+=429。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１３】
4b) 4-ヒドロキシメチルフタラジン-1(2H)-オン
約10℃で、水分を除去しながら、6l THF中207g(1.089mol)フタラジン-1(2H)-オン- 4-カルボン酸および166ml(1.188mol)トリエチルアミンの懸濁液に、620ml THF中の155ml(1.19mol)クロロギ酸イソブチルを滴下する。室温で3時間攪拌した後、混合物を濾過し、残渣を0.5l THFで洗浄する。黄色の濾液を15℃まで冷却した後、93g(2.46mol)ホウ化水素ナトリウムを加え、懸濁液を室温で約8時間攪拌する。還元を完了させるためにさらに10gのホウ化水素ナトリウムを加え、混合物を40℃で5時間加熱する。次ぎに、0.5lの水および最後に0.5lの5N HClを15℃で滴下し、濁った溶液を30分間攪拌する。反応混合物を3l EtOAcおよび2l 半飽和ブラインで希釈し、水相を分離し、2l EtOAcで3回抽出する。有機相を各々半飽和ブラインおよびブラインで2回洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発濃縮する。90℃にて水中で攪拌し、冷却し、濾過すると、標題化合物が得られる;融点199〜201℃; 1H-NMR (DMSO-d6) 12.52 (s, HN), 8.25 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.9 (m, 2H), 5.49 (t, HO), 4.68 (d, 2H); FAB-MS (M+H)+=177。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２３】
実施例8: 1-(4-クロロ-3-トリフルオロメチルアニリノ)-4-[3-(ピリジン-3-イル)プロピル]フタラジン
6mlエタノールおよび0.28ml 4N HCl(ジオキサン中)中、321mg(1.13mmol)1-クロロ-4-[3-(ピリジン-3-イル)プロピル]フタラジン、243mg(1.24mmol)3-トリフルオロメチル-4-クロロアニリンの溶液を60℃で100分間攪拌する。冷却した反応溶液を2ml飽和NH3溶液および20ml水の混合物に注ぎ、直ちにEtOAcで3回抽出する。有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発濃縮する。カラムクロマトグラフィー(SiO2; EtOAc/アセトン 9:1)に付し、EtOAc/DIPE中で攪拌すると、標題化合物が得られる: 融点165〜166℃; TLC(EtOAc/アセトン 9:1) Rf=0.21; 1H-NMR (DMSO-d6) 9.50 (s, HN), 8.58 (m, 2H), 8.47 (s, 1H), 8.39 (dd, 1H), 8.33 (dd, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.01 (m, 2H), 7.67 (m, 2H), 7.30 (dd, 1 H), 3.22 (t, 2H), 2.76 (t, 2H), 2.11 (quint., 2H); FAB-MS (M+H)+=443; 理論値 (C23H18N4ClF3) C 62.38%, H 4.10%, N 12.65%, Cl 8.01%, F 12.87%; 測定値 C 62.41%, H 4.07%, N 12.58%, Cl 7.99%, F 12.84%。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２３２】
実施例13: 1-(5-クロロ-3-トリフルオロメチル-アニリノ)-4-(4-ピリジル-メチル)-フタラジン
500mlのエタノールおよび27.4mlの4N HCl/ジオキサン中、27.9g(109mmol)1-クロロ-4-(4-ピリジル-メチル)-フタラジン(WO 98/35958の実施例67A.1)および21.4g(109mmol)5-アミノ-3-クロロ-ベンゾトリフルオリド(実施例5b)の懸濁液を80℃で3時間攪拌する。冷却した後、反応混合物を0.3l エーテルで希釈し、濾過し、エーテルで洗浄する。次ぎに残った固体を水およびEtOAcに溶解し、NH3溶液でアルカリpHとし、室温で15分間攪拌した後に濾過してエーテルで洗浄する(→粗生成物)。濾液から水層を取り出し、酢酸エチルで2回抽出する。有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させる。残渣を上記の粗成生物と合し、その固体を酢酸エチルおよびメタノールに溶解する。約100g SiO2を加えた後蒸発させ、粉末をシリカゲルカラムに適用し、酢酸エチル、および次いで酢酸エチルとメタノールの混合物(98:2→95:5v/v)で溶出する。得られた画分を酢酸エチル/メタノールに溶解し、ある程度蒸発させ、エーテル/ヘキサンを添加して晶出させると標題化合物が得られる: 融点231〜232℃; 理論値 (C21H14N4ClF3) C 60.81 %, H 3.40 %, N 13.51 %, Cl 8.55 %, F 13.74 %; 測定値 C 60.8 %, H 3.4 %, N 13.5 %, Cl 8.5 %, F 13.8 %; 1H-NMR (DMSO-d6) 9.63 (s, HN), 8.60 (d, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.44 (d, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.03 (t, 1H), 7.97 (t, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.32 (d, 2H), 4.63 (s, 2H); FAB-MS (M+H)+=415。