(57)【要約】  式Ｉ2019530699.tif 000140の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩は、シグナル伝達阻害を引き起こすようにＴｙｋ−２に作用することにより、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮαの調節に有用である。
2019530699.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
2019530699.tif 000122
〔式中、
Ａは０〜２個のＲｘで置換されている−Ｎ−、−Ｏ−または−Ｓ−から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール基であり；
ＲｘはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルまたはアルコキシＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は０〜２個のＲ２ａで置換されているＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル−、ジ(Ｃ１−Ｃ４)アルキルアミノアルキル−、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルＣ１−Ｃ６アルキル−であり；
Ｒ２ａはハロまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルまたはアルコキシＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４はＨ、ＣＤ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、３〜１０員単環もしくは二環シクロアルキル、４〜１０員単環もしくは二環アリール、４〜１０員単環もしくは二環ヘテロシクリルまたは置換４〜１０員単環もしくは二環ヘテロアリールであり、各ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、Ｈ以外の該基の何れも０〜２個のＲ４ａで置換されており；
Ｒ４ａはＨ、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルまたはアルコキシＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は独立してＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであるか；または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＯＨから選択される０〜２個の置換基で置換されている３〜１０員ヘテロシクリル環を形成する。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
【請求項２】
式II
【化２】
2019530699.tif 000123
〔式中、
Ａは
【化３】
2019530699.tif 000124
であり；
ＲｘはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルまたはアルコキシＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は０〜２個のＲ２ａで置換されているＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル−、ジ(Ｃ１−Ｃ４)アルキルアミノアルキル−、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルＣ１−Ｃ６アルキル−であり；
Ｒ２ａはハロまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルまたはアルコキシＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４はＨ、ＣＤ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、３〜１０員単環もしくは二環シクロアルキル、４〜１０員単環もしくは二環アリール、４〜１０員単環もしくは二環ヘテロシクリルまたは置換４〜１０員単環もしくは二環ヘテロアリールであり、各ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、Ｈ以外の該基の何れも０〜２個のＲ４ａで置換されており；
Ｒ４ａはＨ、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルまたはアルコキシＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は独立してＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであるか；または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＯＨから選択される０〜２個の置換基で置換されている３〜１０員ヘテロシクリル環を形成する。〕
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
【請求項３】
【化４】
2019530699.tif 000125
〔式中、Ａは
【化５】
2019530699.tif 000126
であり；
ＲｘはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルまたはアルコキシＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は０〜２個のＲ２ａで置換されているＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル−、ジ(Ｃ１−Ｃ４)アルキルアミノアルキル−、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルＣ１−Ｃ６アルキル−であり；
Ｒ２ａはハロまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルまたはアルコキシＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４はＨ、ＣＤ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、３〜１０員単環もしくは二環シクロアルキル、４〜１０員単環もしくは二環アリール、４〜１０員単環もしくは二環ヘテロシクリルまたは置換４〜１０員単環もしくは二環ヘテロアリールであり、各ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、Ｈ以外の該基の何れも０〜２個のＲ４ａで置換されており；
Ｒ４ａはＨ、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルまたはアルコキシＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は独立してＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであるか；または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＯＨから選択される０〜２個の置換基で置換されている３〜１０員ヘテロシクリル環を形成する。〕
である、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
【請求項４】
【化６】
2019530699.tif 000127
〔式中、
Ａは
【化７】
2019530699.tif 000128
であり；
ＲｘはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２は０〜２個のＲ２ａで置換されているＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル−、ジ(Ｃ１−Ｃ４)アルキルアミノアルキル−、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルＣ１−Ｃ６アルキル−であり；
Ｒ２ａはハロまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルまたはアルコキシＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４はＨ、ＣＤ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、３〜１０員単環もしくは二環シクロアルキル、４〜１０員単環もしくは二環アリール、４〜１０員単環もしくは二環ヘテロシクリルまたは置換４〜１０員単環もしくは二環ヘテロアリールであり、各ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、Ｈ以外の該基の何れも０〜２個のＲ４ａで置換されており；
Ｒ４ａはＨ、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルまたはアルコキシＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は独立してＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであるか；または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＯＨから選択される０〜２個の置換基で置換されている３〜１０員ヘテロシクリル環を形成する。〕
である、請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
【請求項５】
【化８】
2019530699.tif 000129
〔式中、
ＲｘはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２は０〜２個のＲ２ａで置換されているＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル−、ジ(Ｃ１−Ｃ４)アルキルアミノアルキル−、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルＣ１−Ｃ６アルキル−であり；
Ｒ２ａはハロまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルまたはアルコキシＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４はＨ、ＣＤ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、３〜１０員単環もしくは二環シクロアルキル、４〜１０員単環もしくは二環アリール、４〜１０員単環もしくは二環ヘテロシクリルまたは置換４〜１０員単環もしくは二環ヘテロアリールであり、各ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、Ｈ以外の該基の何れも０〜２個のＲ４ａで置換されており；
Ｒ４ａはＨ、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルまたはアルコキシＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は独立してＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであるか；または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＯＨから選択される０〜２個の置換基で置換されている３〜１０員ヘテロシクリル環を形成する。〕
である、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
【請求項６】
【化９】
2019530699.tif 000130
〔式中、
Ｒ２は０〜２個のＲ２ａで置換されているＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル−、ジ(Ｃ１−Ｃ４)アルキルアミノアルキル−、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルＣ１−Ｃ６アルキル−であり；
Ｒ２ａはハロまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルまたはアルコキシＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４はＨ、ＣＤ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、３〜１０員単環もしくは二環シクロアルキル、４〜１０員単環もしくは二環アリール、４〜１０員単環もしくは二環ヘテロシクリルまたは置換４〜１０員単環もしくは二環ヘテロアリールであり、各ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、Ｈ以外の該基の何れも０〜２個のＲ４ａで置換されており；
Ｒ４ａはＨ、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルまたはアルコキシＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は独立してＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであるか；または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＯＨから選択される０〜２個の置換基で置換されている３〜１０員ヘテロシクリル環を形成する。〕
である、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
【請求項７】
【化１０】
2019530699.tif 000131
〔式中、
ＲｘはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２は０〜２個のＲ２ａで置換されているＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル−、ジ(Ｃ１−Ｃ４)アルキルアミノアルキル−、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルＣ１−Ｃ６アルキル−であり；
Ｒ２ａはハロまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルまたはアルコキシＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４はＨ、ＣＤ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、３〜１０員単環もしくは二環シクロアルキル、４〜１０員単環もしくは二環アリール、４〜１０員単環もしくは二環ヘテロシクリルまたは置換４〜１０員単環もしくは二環ヘテロアリールであり、各ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、Ｈ以外の該基の何れも０〜２個のＲ４ａで置換されており；
Ｒ４ａはＨ、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルまたはアルコキシＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は独立してＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであるか；または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＯＨから選択される０〜２個の置換基で置換されている３〜１０員ヘテロシクリル環を形成する。〕
である、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
【請求項８】
【化１１】
2019530699.tif 000132
〔式中、
ＲｘはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２は０〜２個のＲ２ａで置換されているＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル−、ジ(Ｃ１−Ｃ４)アルキルアミノアルキル−、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルＣ１−Ｃ６アルキル−であり；
Ｒ２ａはハロまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルまたはアルコキシＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４はＨ、ＣＤ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、３〜１０員単環もしくは二環シクロアルキル、４〜１０員単環もしくは二環アリール、４〜１０員単環もしくは二環ヘテロシクリルまたは置換４〜１０員単環もしくは二環ヘテロアリールであり、各ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、Ｈ以外の該基の何れも０〜２個のＲ４ａで置換されており；
Ｒ４ａはＨ、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルまたはアルコキシＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は独立してＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであるか；または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＯＨから選択される０〜２個の置換基で置換されている３〜１０員ヘテロシクリル環を形成する。〕
である、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
【請求項９】
【化１２】
2019530699.tif 000133
〔式中、
ＲｘはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２は０〜２個のＲ２ａで置換されているＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル−、ジ(Ｃ１−Ｃ４)アルキルアミノアルキル−、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルＣ１−Ｃ６アルキル−であり；
Ｒ２ａはハロまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルまたはアルコキシＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４はＨ、ＣＤ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、３〜１０員単環もしくは二環シクロアルキル、４〜１０員単環もしくは二環アリール、４〜１０員単環もしくは二環ヘテロシクリルまたは置換４〜１０員単環もしくは二環ヘテロアリールであり、各ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、Ｈ以外の該基の何れも０〜２個のＲ４ａで置換されており；
Ｒ４ａはＨ、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルまたはアルコキシＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は独立してＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであるか；または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＯＨから選択される０〜２個の置換基で置換されている３〜１０員ヘテロシクリル環を形成する。〕
である、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
【請求項１０】
【化１３】
2019530699.tif 000134
〔式中、
ＲｘはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２は０〜２個のＲ２ａで置換されているＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル−、ジ(Ｃ１−Ｃ４)アルキルアミノアルキル−、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルＣ１−Ｃ６アルキル−であり；
Ｒ２ａはハロまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルまたはアルコキシＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４はＨ、ＣＤ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、３〜１０員単環もしくは二環シクロアルキル、４〜１０員単環もしくは二環アリール、４〜１０員単環もしくは二環ヘテロシクリルまたは置換４〜１０員単環もしくは二環ヘテロアリールであり、各ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、Ｈ以外の該基の何れも０〜２個のＲ４ａで置換されており；
Ｒ４ａはＨ、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルまたはアルコキシＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は独立してＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであるか；または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＯＨから選択される０〜２個の置換基で置換されている３〜１０員ヘテロシクリル環を形成する。〕
である、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
【請求項１１】
【化１４】
2019530699.tif 000135
〔式中、
Ｒ２は０〜２個のＲ２ａで置換されているＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル−、ジ(Ｃ１−Ｃ４)アルキルアミノアルキル−、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルＣ１−Ｃ６アルキル−であり；
Ｒ２ａはハロまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルまたはアルコキシＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４はＨ、ＣＤ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、３〜１０員単環もしくは二環シクロアルキル、４〜１０員単環もしくは二環アリール、４〜１０員単環もしくは二環ヘテロシクリルまたは置換４〜１０員単環もしくは二環ヘテロアリールであり、各ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、Ｈ以外の該基の何れも０〜２個のＲ４ａで置換されており；
Ｒ４ａはＨ、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルまたはアルコキシＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は独立してＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであるか；または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＯＨから選択される０〜２個の置換基で置換されている３〜１０員ヘテロシクリル環を形成する。〕
である、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
【請求項１２】
【化１５】
2019530699.tif 000136
〔式中、
Ｒ２は０〜２個のＲ２ａで置換されているＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル−、ジ(Ｃ１−Ｃ４)アルキルアミノアルキル−、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルＣ１−Ｃ６アルキル−であり；
Ｒ２ａはハロまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルまたはアルコキシＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４はＨ、ＣＤ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、３〜１０員単環もしくは二環シクロアルキル、４〜１０員単環もしくは二環アリール、４〜１０員単環もしくは二環ヘテロシクリルまたは置換４〜１０員単環もしくは二環ヘテロアリールであり、各ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、Ｈ以外の該基の何れも０〜２個のＲ４ａで置換されており；
Ｒ４ａはＨ、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルまたはアルコキシＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は独立してＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであるか；または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＯＨから選択される０〜２個の置換基で置換されている３〜１０員ヘテロシクリル環を形成する。〕
である、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
【請求項１３】
【化１６】
2019530699.tif 000137
〔式中、
Ｒ２は０〜２個のＲ２ａで置換されているＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル−、ジ(Ｃ１−Ｃ４)アルキルアミノアルキル−、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルＣ１−Ｃ６アルキル−であり；
Ｒ２ａはハロまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルまたはアルコキシＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４はＨ、ＣＤ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、３〜１０員単環もしくは二環シクロアルキル、４〜１０員単環もしくは二環アリール、４〜１０員単環もしくは二環ヘテロシクリルまたは置換４〜１０員単環もしくは二環ヘテロアリールであり、各ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、Ｈ以外の該基の何れも０〜２個のＲ４ａで置換されており；
Ｒ４ａはＨ、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルまたはアルコキシＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は独立してＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであるか；または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＯＨから選択される０〜２個の置換基で置換されている３〜１０員ヘテロシクリル環を形成する。〕
である、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
【請求項１４】
【化１７】
2019530699.tif 000138
〔式中、
Ｒ２は０〜２個のＲ２ａで置換されているＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル−、ジ(Ｃ１−Ｃ４)アルキルアミノアルキル−、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルＣ１−Ｃ６アルキル−であり；
Ｒ２ａはハロまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルまたはアルコキシＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４はＨ、ＣＤ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、３〜１０員単環もしくは二環シクロアルキル、４〜１０員単環もしくは二環アリール、４〜１０員単環もしくは二環ヘテロシクリルまたは置換４〜１０員単環もしくは二環ヘテロアリールであり、各ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、Ｈ以外の該基の何れも０〜２個のＲ４ａで置換されており；
Ｒ４ａはＨ、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルまたはアルコキシＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は独立してＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであるか；または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＯＨから選択される０〜２個の置換基で置換されている３〜１０員ヘテロシクリル環を形成する。〕
である、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
【請求項１５】
【化１８】
2019530699.tif 000139
〔式中、
ＲｘはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２は０〜２個のＲ２ａで置換されているＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル−、ジ(Ｃ１−Ｃ４)アルキルアミノアルキル−、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルＣ１−Ｃ６アルキル−であり；
Ｒ２ａはハロまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルまたはアルコキシＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４はＨ、ＣＤ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、３〜１０員単環もしくは二環シクロアルキル、４〜１０員単環もしくは二環アリール、４〜１０員単環もしくは二環ヘテロシクリルまたは置換４〜１０員単環もしくは二環ヘテロアリールであり、各ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、Ｈ以外の該基の何れも０〜２個のＲ４ａで置換されており；
Ｒ４ａはＨ、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルまたはアルコキシＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は独立してＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであるか；または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＯＨから選択される０〜２個の置換基で置換されている３〜１０員ヘテロシクリル環を形成する。〕
である、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
【請求項１６】
請求項１〜１５の何れかに記載の化合物の１以上および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項１７】
疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、治療有効量の請求項１〜１５の何れかに記載の化合物の１以上を投与することを含み、疾患が炎症性または自己免疫疾患である、方法。
【請求項１８】
炎症性または自己免疫疾患が多発性硬化症、関節リウマチ、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、乾癬、乾癬性関節炎、クローン病、シェーグレン症候群または強皮症である、請求項１７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年１０月７日出願の米国仮出願６２／４０５，３０９の利益を主張し、その開示を全体として引用により本明細書に包含させる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、Ｔｙｋ−２に作用し、シグナル伝達阻害を引き起こすことにより、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮαの調節に有用な化合物に関する。ここに提供されるのは、イミダゾピリダジン化合物、当該化合物を含む組成物およびそれらを使用する方法に関する。本発明は、さらに、哺乳動物におけるＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮαの調節と関係する状態の処置に有用な、本発明の化合物の少なくとも１つを含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
共通ｐ４０サブユニットを共有するヘテロ二量体型サイトカイン類インターロイキンＩＬ−１２およびＩＬ−２３は、活性化抗原提示細胞により産生され、自己免疫に重要な役割を演ずる２つのエフェクターＴ細胞系譜であるＴｈ１およびＴｈ１７細胞の分化および増殖に重要である。ＩＬ−２３は、特異なｐ１９サブユニットと共にｐ４０サブユニットからなる。ＩＬ−２３ＲおよびＩＬ−１２Ｒβ１からなるヘテロ二量体型受容体を介して作用するＩＬ−２３は、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−６およびＴＮＦ−αなどの炎症誘発性サイトカイン類を産生するＴｈ１７細胞の生存および拡張に必須である(McGeachy, M.J. et al., "The link between IL-23 and Th17 cell-mediated immune pathologies", Semin. Immunol., 19:372-376 (2007))。これらのサイトカイン類は、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患およびループスを含む多数の自己免疫疾患の病理生物学的介在において重要である。ＩＬ−１２は、ＩＬ−２３と共通するｐ４０サブユニットに加えて、ｐ３５サブユニットを含み、ＩＬ−１２Ｒβ１およびＩＬ−１２Ｒβ２からなるヘテロ二量体型受容体を介して作用する。ＩＬ−１２は、Ｔｈ１細胞の発達ならびにＭＨＣ発現刺激、Ｂ細胞のＩｇＧサブクラスへのクラススイッチングおよびマクロファージ活性化により、免疫に重要な役割を演ずるサイトカインであるＩＦＮγの分泌に必須である(Gracie, J.A. et al., "Interleukin-12 induces interferon-gamma-dependent switching of IgG alloantibody subclass", Eur. J. Immunol., 26:1217-1221 (1996); Schroder, K. et al., "Interferon-gamma: an overview of signals, mechanisms and functions", J. Leukoc. Biol., 75(2):163-189 (2004))。
【０００４】
自己免疫におけるｐ４０含有サイトカイン類の重要性は、数ある中で、多発性硬化症、関節リウマチ、炎症性腸疾患、ループスおよび乾癬のモデルにおいて、ｐ４０、ｐ１９またはＩＬ−２３Ｒの何れかを欠失するマウスが疾患から保護されるとの発見により証明される(Kyttaris, V.C. et al., "Cutting edge: IL-23 receptor deficiency prevents the development of lupus nephritis in C57BL/6-lpr/lpr mice", J. Immunol., 184:4605-4609 (2010); Hong, K. et al., "IL-12, independently of IFN-gamma, plays a crucial role in the pathogenesis of a murine psoriasis like skin disorder", J. Immunol., 162:7480-7491 (1999); Hue, S. et al., "Interleukin-23 drives innate and T cell-mediated intestinal inflammation", J. Exp. Med., 203:2473-2483 (2006); Cua, D.J. et al., "Interleukin-23 rather than interleukin-12 is the critical cytokine for autoimmune inflammation of the brain", Nature, 421:744-748 (2003); Murphy, C.A. et al., "Divergent pro- and anti-inflammatory roles for IL-23 and IL-12 in joint autoimmune inflammation", J. Exp. Med., 198:1951-1957 (2003))。
【０００５】
ヒト疾患において、ｐ４０およびｐ１９の高発現は乾癬性病変で計測されており、Ｔｈ１７細胞はＭＳ患者の脳および活動期クローン病患者の腸粘膜における活動性病変で同定されている(Lee, E. et al., "Increased expression of interleukin 23 p19 and p40 in lesional skin of patients with psoriasis vulgaris", J. Exp. Med., 199:125-130 (2004); Tzartos, J.S. et al., "Interleukin-17 production in central nervous system infiltrating T cells and glial cells is associated with active disease in multiple sclerosis", Am. J. Pathol., 172:146-155 (2008))。活動期ＳＬＥ患者でのｐ１９、ｐ４０およびｐ３５のｍＲＮＡレベルは、非活動期ＳＬＥ患者のものと比べて有意に高いことも示されており(Huang, X. et al., "Dysregulated expression of interleukin-23 and interleukin-12 subunits in systemic lupus erythematosus patients", Mod. Rheumatol., 17:220-223 (2007))、ループス患者のＴ細胞は優勢なＴｈ１表現型を有する(Tucci, M. et al., "Overexpression of interleukin-12 and T helper 1 predominance in lupus nephritis", Clin. Exp. Immunol., 154:247-254 (2008))。
【０００６】
さらに、ゲノムワイド関連解析は、ＩＬ−２３およびＩＬ−１２経路で機能する因子をコードする、慢性炎症性および自己免疫疾患と関連する多数の座位を同定している。これらの遺伝子は、ＩＬ２３Ａ、ＩＬ１２Ａ、ＩＬ１２Ｂ、ＩＬ１２ＲＢ１、ＩＬ１２ＲＢ２、ＩＬ２３Ｒ、ＪＡＫ２、ＴＹＫ２、ＳＴＡＴ３およびＳＴＡＴ４を含む(Lees, C.W. et al., "New IBD genetics: common pathways with other diseases", Gut, 60:1739-1753 (2011); Tao, J.H. et al., "Meta-analysis of TYK2 gene polymorphisms association with susceptibility to autoimmune and inflammatory diseases", Mol. Biol. Rep., 38:4663-4672 (2011); Cho, J.H. et al., "Recent insights into the genetics of inflammatory bowel disease", Gastroenterology, 140:1704-1712 (2011))。
【０００７】
実際、ＩＬ−１２およびＩＬ−２３両者を阻止する抗ｐ４０処置ならびにＩＬ−２３特異的抗ｐ１９治療は、乾癬、クローン病および乾癬性関節炎を含む疾患における自己免疫の処置に有効であることが示されている(Leonardi, C.L. et al., "PHOENIX 1 study investigators. Efficacy and safety of ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis: 76-week results from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial (PHOENIX 1)", Lancet, 371:1665-1674 (2008); Sandborn, W.J. et al., "Ustekinumab Crohn's Disease Study Group. A randomized trial of Ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with moderate-to-severe Crohn's disease", Gastroenterology, 135:1130-1141 (2008); Gottlieb, A. et al., "Ustekinumab, a human interleukin 12/23 monoclonal antibody, for psoriatic arthritis: randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover trial", Lancet, 373:633-640 (2009))。それ故に、ＩＬ−１２およびＩＬ−２３の作用を阻止する薬剤は、ヒト自己免疫障害に治療効果を有することが予期され得る。
【０００８】
ＩＦＮαメンバーならびにＩＦＮβ、ＩＦＮε、ＩＦＮκおよびＩＦＮωを含む１型インターフェロン類(ＩＦＮｓ)の群は、ヘテロ二量体ＩＦＮα／β受容体(ＩＦＮＡＲ)を介して作用する。Ｉ型ＩＦＮｓは、細胞性および液性両方の免疫応答の活性化ならびに自己抗原の発現および放出増強を含む、自然および獲得両免疫系に複数の効果を有する(Hall, J.C. et al., "Type I interferons: crucial participants in disease amplification in autoimmunity", Nat. Rev. Rheumatol., 6:40-49 (2010))。
【０００９】
死に至る可能性がある自己免疫疾患である全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)の患者において、インターフェロン(ＩＦＮ)−α(Ｉ型インターフェロン)の血清レベル増加または末梢血単核細胞および罹患臓器におけるＩ型ＩＦＮ制御遺伝子(いわゆるＩＦＮαシグネチャー)発現増加が、患者の大部分で示されており(Bennett, L. et al., "Interferon and granulopoiesis signatures in systemic lupus erythematosus blood", J. Exp. Med., 197:711-723 (2003); Peterson, K.S. et al., "Characterization of heterogeneity in the molecular pathogenesis of lupus nephritis from transcriptional profiles of laser-captured glomeruli", J. Clin. Invest., 113:1722-1733 (2004))、いくつかの研究が、血清ＩＦＮαレベルが疾患活動性および重症度の両者と相関することを示している(Bengtsson, A.A. et al., "Activation of type I interferon system in systemic lupus erythematosus correlates with disease activity but not with antiretroviral antibodies", Lupus, 9:664-671 (2000))。ループスにおけるＩＦＮαの直接的病理生物学的役割が、悪性腫瘍またはウイルス疾患の患者へのＩＦＮα投与がループス様症候群を誘発し得るとの観察により証明される。さらに、ループス易発性マウスにおけるＩＦＮＡＲ欠失が、自己免疫、疾患重症化および死亡からの高い保護をもたらし(Santiago-Raber, M.L. et al., "Type-I interferon receptor deficiency reduces lupus-like disease in NZB mice", J. Exp. Med., 197:777 788 (2003))、ゲノムワイド関連解析が、ＩＲＦ５、ＩＫＢＫＥ、ＴＹＫ２およびＳＴＡＴ４を含むＩ型インターフェロン経路で機能する因子をコードする、ループスと関係する座位を同定している(Deng, Y. et al., "Genetic susceptibility to systemic lupus erythematosus in the genomic era", Nat. Rev. Rheumatol., 6:683-692 (2010); Sandling, J.K. et al., "A candidate gene study of the type I interferon pathway implicates IKBKE and IL8 as risk loci for SLE", Eur. J. Hum. Genet., 19:479-484 (2011))。ループスに加えて、Ｉ型インターフェロン介在経路の異常な活性化は、シェーグレン症候群および強皮症などの他の自己免疫疾患の病理生物学において重要であるとの証拠がある(Bave, U. et al., "Activation of the type I interferon system in primary Sjoegren's syndrome: a possible etiopathogenic mechanism", Arthritis Rheum., 52:1185-1195 (2005); Kim, D. et al., "Induction of interferon-alpha by scleroderma sera containing autoantibodies to topoisomerase I: association of higher interferon-alpha activity with lung fibrosis", Arthritis Rheum., 58:2163-2173 (2008))。それ故に、Ｉ型インターフェロン応答活性を阻害する薬剤は、ヒト自己免疫障害に治療効果を有することが予期され得る。
【００１０】
チロシンキナーゼ２(Ｔｙｋ２)は、非受容体型チロシンキナーゼのヤヌスキナーゼ(ＪＡＫ)ファミリーであり、マウス(Ishizaki, M. et al., "Involvement of Tyrosine Kinase-2 in Both the IL-12/Th1 and IL-23/Th17 Axes In Vivo" J. Immunol., 187:181-189 (2011); Prchal-Murphy, M. et al., "TYK2 kinase activity is required for functional type I interferon responses in vivo" PLoS One, 7:e39141 (2012))およびヒト(Minegishi, Y. et al., "Human tyrosine kinase 2 deficiency reveals its requisite roles in multiple cytokine signals involved in innate and acquired immunity" Immunity, 25:745-755 (2006))の両者で、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３およびＩ型インターフェロン類に対する受容体の下流のシグナル伝達カスケード制御に重要であることが示されている。Ｔｙｋ２は、ＳＴＡＴタンパク質二量体化およびＳＴＡＴ依存性炎症誘発性遺伝子転写に至る必須シグナルであるＳＴＡＴファミリーの転写因子のメンバーの受容体誘発リン酸化に介在する。Ｔｙｋ２欠損マウスは、大腸炎、乾癬および多発性硬化症の実験モデルに抵抗性であり、自己免疫および関連障害におけるＴｙｋ２介在シグナル伝達の重要性を示す(Ishizaki, M. et al., "Involvement of Tyrosine Kinase-2 in Both the IL-12/Th1 and IL-23/Th17 Axes In Vivo" J. Immunol., 187:181-189 (2011); Oyamada, A. et al., "Tyrosine kinase 2 plays critical roles in the pathogenic CD4 T cell responses for the development of experimental autoimmune encephalomyelitis" J. Immunol. 183:7539-7546 (2009))。
【００１１】
ヒトにおいて、Ｔｙｋ２ｂの不活性バリアントを発現する個体は、多発性硬化症およびおそらく他の自己免疫障害から保護される(Couturier, N. et al., "Tyrosine kinase 2 variant influences T lymphocyte polarization and multiple sclerosis susceptibility" Brain 134:693-703 (2011))。ゲノムワイド関連解析は、Ｔｙｋ２の他のバリアントが、クローン病、乾癬、全身性エリテマトーデスおよび関節リウマチなどの自己免疫障害と関連していることを示しており、自己免疫におけるＴｙｋ２の重要性をさらに示す(Ellinghaus, D. et al., "Combined Analysis of Genome-wide Association Studies for Crohn Disease and Psoriasis Identifies Seven Shared Susceptibility Loci" Am. J. Hum. Genet. 90:636-647 (2012); Graham, D. et al. "Association of polymorphisms across the tyrosine kinase gene, TYK2 in UK SLE families" Rheumatology (Oxford) 46:927-930 (2007); Eyre, S. et al. "High-density genetic mapping identifies new susceptibility loci for rheumatoid arthritis" Nat. Genet. 44:1336-1340 (2012))。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
サイトカイン類および／またはインターフェロン類の調節を含む処置により利益が得られ得る病状に鑑み、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮαなどのサイトカイン類および／またはインターフェロン類を調節できる新規化合物およびこれらの化合物の使用は、それを必要とする広い範囲の患者に相当な治療効果を提供し得る。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
発明の要約
本発明は、Ｔｙｋ２介在シグナル伝達の阻害によりＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮαの調節剤として有用な下記式Ｉの化合物に関する。
【００１４】
本発明はまた本発明の化合物を製造するための方法および中間体も提供する。
【００１５】
本発明はまた薬学的に許容される担体および本発明の化合物の少なくとも１つを含む医薬組成物も提供する。
【００１６】
本発明はまた、Ｔｙｋ−２介在シグナル伝達の阻害によりＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮαを調節する方法であって、そのような処置を必要とする宿主に治療有効量の本発明の化合物の少なくとも１つを投与することを含む、方法も提供する。
【００１７】
本発明はまた、増殖性疾患、代謝疾患、アレルギー疾患、自己免疫疾患および炎症性疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする宿主に治療有効量の本発明の化合物の少なくとも１つを投与することを含む、方法を提供する。
【００１８】
好ましい実施態様は、炎症性および自己免疫性疾患または障害を処置する方法である。本発明の目的で、炎症性および自己免疫性疾患または障害は、炎症性または自己免疫性要素を有するあらゆる疾患を含む。
【００１９】
好ましい実施態様は、疾患が多発性硬化症、関節リウマチ、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、乾癬、乾癬性関節炎、クローン病、シェーグレン症候群または強皮症である、炎症性および自己免疫性疾患または障害を処置する方法である。
【００２０】
別の好ましい実施態様は、２型糖尿病およびアテローム性動脈硬化症を含む代謝疾患を処置する方法である。
【００２１】
本発明はまた癌の処置用医薬の製造のための、本発明の化合物の使用も提供する。
【００２２】
本発明はまた治療において使用するための、本発明の化合物も提供する。
【００２３】
本発明のこれらおよび他の特徴は、開示が進むにつれて、拡張された形態で示される。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
発明の実施態様の詳細な記載
本発明の第一の態様において、式(Ｉ)
【化１】
2019530699.tif 000003
〔式中、
Ａは０〜２個のＲｘで置換されている−Ｎ−、−Ｏ−または−Ｓ−から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール基であり；
ＲｘはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルまたはアルコキシＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は０〜２個のＲ２ａで置換されているＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル−、ジ(Ｃ１−Ｃ４)アルキルアミノアルキル−、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルＣ１−Ｃ６アルキル−であり；
Ｒ２ａはハロまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルまたはアルコキシＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４はＨ、ＣＤ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、３〜１０員単環もしくは二環シクロアルキル、４〜１０員単環もしくは二環アリール、４〜１０員単環もしくは二環ヘテロシクリルまたは置換４〜１０員単環もしくは二環ヘテロアリールであり、各ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、Ｈ以外の該基の何れも０〜２個のＲ４ａで置換されており；
Ｒ４ａはＨ、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルまたはアルコキシＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は独立してＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであるか；または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＯＨから選択される０〜２個の置換基で置換されている３〜１０員ヘテロシクリル環を形成する。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。
【００２５】
第二の実施態様において、式
【化２】
2019530699.tif 000004
〔式中、
Ａは
【化３】
2019530699.tif 000005
であり；
ＲｘはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルまたはアルコキシＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は０〜２個のＲ２ａで置換されているＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル−、ジ(Ｃ１−Ｃ４)アルキルアミノアルキル−、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルＣ１−Ｃ６アルキル−であり；
Ｒ２ａはハロまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルまたはアルコキシＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４はＨ、ＣＤ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、３〜１０員単環もしくは二環シクロアルキル、４〜１０員単環もしくは二環アリール、４〜１０員単環もしくは二環ヘテロシクリルまたは置換４〜１０員単環もしくは二環ヘテロアリールであり、各ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、Ｈ以外の該基の何れも０〜２個のＲ４ａで置換されており；
Ｒ４ａはＨ、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルまたはアルコキシＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は独立してＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであるか；または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＯＨから選択される０〜２個の置換基で置換されている３〜１０員ヘテロシクリル環を形成する。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。
【００２６】
第三の実施態様において、式
【化４】
2019530699.tif 000006
〔式中、
Ａは
【化５】
2019530699.tif 000007
であり；
ＲｘはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルまたはアルコキシＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は０〜２個のＲ２ａで置換されているＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル−、ジ(Ｃ１−Ｃ４)アルキルアミノアルキル−、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルＣ１−Ｃ６アルキル−であり；
Ｒ２ａはハロまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルまたはアルコキシＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４はＨ、ＣＤ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、３〜１０員単環もしくは二環シクロアルキル、４〜１０員単環もしくは二環アリール、４〜１０員単環もしくは二環ヘテロシクリルまたは置換４〜１０員単環もしくは二環ヘテロアリールであり、各ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、Ｈ以外の該基の何れも０〜２個のＲ４ａで置換されており；
Ｒ４ａはＨ、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルまたはアルコキシＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は独立してＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであるか；または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＯＨから選択される０〜２個の置換基で置換されている３〜１０員ヘテロシクリル環を形成する。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。
【００２７】
第四の実施態様において、式II
【化６】
2019530699.tif 000008
〔式中、
Ａは
【化７】
2019530699.tif 000009
であり；
ＲｘはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２は０〜２個のＲ２ａで置換されているＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル−、ジ(Ｃ１−Ｃ４)アルキルアミノアルキル−、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルＣ１−Ｃ６アルキル−であり；
Ｒ２ａはハロまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルまたはアルコキシＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４はＨ、ＣＤ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、３〜１０員単環もしくは二環シクロアルキル、４〜１０員単環もしくは二環アリール、４〜１０員単環もしくは二環ヘテロシクリルまたは置換４〜１０員単環もしくは二環ヘテロアリールであり、各ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、Ｈ以外の該基の何れも０〜２個のＲ４ａで置換されており；
Ｒ４ａはＨ、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルまたはアルコキシＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は独立してＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであるか；または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＯＨから選択される０〜２個の置換基で置換されている３〜１０員ヘテロシクリル環を形成する。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。
【００２８】
第五の実施態様において、式II
【化８】
2019530699.tif 000010
〔式中、
ＲｘはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２は０〜２個のＲ２ａで置換されているＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル−、ジ(Ｃ１−Ｃ４)アルキルアミノアルキル−、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルＣ１−Ｃ６アルキル−であり；
Ｒ２ａはハロまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルまたはアルコキシＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４はＨ、ＣＤ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、３〜１０員単環もしくは二環シクロアルキル、４〜１０員単環もしくは二環アリール、４〜１０員単環もしくは二環ヘテロシクリルまたは置換４〜１０員単環もしくは二環ヘテロアリールであり、各ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、Ｈ以外の該基の何れも０〜２個のＲ４ａで置換されており；
Ｒ４ａはＨ、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルまたはアルコキシＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は独立してＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであるか；または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＯＨから選択される０〜２個の置換基で置換されている３〜１０員ヘテロシクリル環を形成する。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。
【００２９】
他の実施態様において、式
【化９】
2019530699.tif 000011
〔式中、
Ｒ２は０〜２個のＲ２ａで置換されているＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル−、ジ(Ｃ１−Ｃ４)アルキルアミノアルキル−、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルＣ１−Ｃ６アルキル−であり；
Ｒ２ａはハロまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルまたはアルコキシＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４はＨ、ＣＤ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、３〜１０員単環もしくは二環シクロアルキル、４〜１０員単環もしくは二環アリール、４〜１０員単環もしくは二環ヘテロシクリルまたは置換４〜１０員単環もしくは二環ヘテロアリールであり、各ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、Ｈ以外の該基の何れも０〜２個のＲ４ａで置換されており；
Ｒ４ａはＨ、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルまたはアルコキシＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は独立してＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであるか；または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＯＨから選択される０〜２個の置換基で置換されている３〜１０員ヘテロシクリル環を形成する。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。
【００３０】
他の好ましい実施態様において、式
【化１０】
2019530699.tif 000012
〔式中、
Ｒ２は０〜２個のＲ２ａで置換されているＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル−、ジ(Ｃ１−Ｃ４)アルキルアミノアルキル−、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルＣ１−Ｃ６アルキル−であり；
Ｒ２ａはハロまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルまたはアルコキシＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４はＨ、ＣＤ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、３〜１０員単環もしくは二環シクロアルキル、４〜１０員単環もしくは二環アリール、４〜１０員単環もしくは二環ヘテロシクリルまたは置換４〜１０員単環もしくは二環ヘテロアリールであり、各ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、Ｈ以外の該基の何れも０〜２個のＲ４ａで置換されており；
Ｒ４ａはＨ、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルまたはアルコキシＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は独立してＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであるか；または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＯＨから選択される０〜２個の置換基で置換されている３〜１０員ヘテロシクリル環を形成する。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。
【００３１】
他の好ましい実施態様において、式
【化１１】
2019530699.tif 000013
〔式中、
ＲｘはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２は０〜２個のＲ２ａで置換されているＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル−、ジ(Ｃ１−Ｃ４)アルキルアミノアルキル−、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルＣ１−Ｃ６アルキル−であり；
Ｒ２ａはハロまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルまたはアルコキシＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４はＨ、ＣＤ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、３〜１０員単環もしくは二環シクロアルキル、４〜１０員単環もしくは二環アリール、４〜１０員単環もしくは二環ヘテロシクリルまたは置換４〜１０員単環もしくは二環ヘテロアリールであり、各ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、Ｈ以外の該基の何れも０〜２個のＲ４ａで置換されており；
Ｒ４ａはＨ、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルまたはアルコキシＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は独立してＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであるか；または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＯＨから選択される０〜２個の置換基で置換されている３〜１０員ヘテロシクリル環を形成する。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。
【００３２】
他の好ましい実施態様において、式
【化１２】
2019530699.tif 000014
〔式中、
ＲｘはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２は０〜２個のＲ２ａで置換されているＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル−、ジ(Ｃ１−Ｃ４)アルキルアミノアルキル−、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルＣ１−Ｃ６アルキル−であり；
Ｒ２ａはハロまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルまたはアルコキシＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４はＨ、ＣＤ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、３〜１０員単環もしくは二環シクロアルキル、４〜１０員単環もしくは二環アリール、４〜１０員単環もしくは二環ヘテロシクリルまたは置換４〜１０員単環もしくは二環ヘテロアリールであり、各ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、Ｈ以外の該基の何れも０〜２個のＲ４ａで置換されており；
Ｒ４ａはＨ、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルまたはアルコキシＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は独立してＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであるか；または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＯＨから選択される０〜２個の置換基で置換されている３〜１０員ヘテロシクリル環を形成する。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。
【００３３】
他の好ましい実施態様において、式
【化１３】
2019530699.tif 000015
〔式中、
ＲｘはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２は０〜２個のＲ２ａで置換されているＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル−、ジ(Ｃ１−Ｃ４)アルキルアミノアルキル−、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルＣ１−Ｃ６アルキル−であり；
Ｒ２ａはハロまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルまたはアルコキシＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４はＨ、ＣＤ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、３〜１０員単環もしくは二環シクロアルキル、４〜１０員単環もしくは二環アリール、４〜１０員単環もしくは二環ヘテロシクリルまたは置換４〜１０員単環もしくは二環ヘテロアリールであり、各ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、Ｈ以外の該基の何れも０〜２個のＲ４ａで置換されており；
Ｒ４ａはＨ、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルまたはアルコキシＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は独立してＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであるか；または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＯＨから選択される０〜２個の置換基で置換されている３〜１０員ヘテロシクリル環を形成する。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。
【００３４】
他の好ましい実施態様において、式
【化１４】
2019530699.tif 000016
〔式中、
ＲｘはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２は０〜２個のＲ２ａで置換されているＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル−、ジ(Ｃ１−Ｃ４)アルキルアミノアルキル−、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルＣ１−Ｃ６アルキル−であり；
Ｒ２ａはハロまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルまたはアルコキシＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４はＨ、ＣＤ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、３〜１０員単環もしくは二環シクロアルキル、４〜１０員単環もしくは二環アリール、４〜１０員単環もしくは二環ヘテロシクリルまたは置換４〜１０員単環もしくは二環ヘテロアリールであり、各ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、Ｈ以外の該基の何れも０〜２個のＲ４ａで置換されており；
Ｒ４ａはＨ、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルまたはアルコキシＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は独立してＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであるか；または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＯＨから選択される０〜２個の置換基で置換されている３〜１０員ヘテロシクリル環を形成する。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。
【００３５】
他の好ましい実施態様において、式
【化１５】
2019530699.tif 000017
〔式中、
Ｒ２は０〜２個のＲ２ａで置換されているＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル−、ジ(Ｃ１−Ｃ４)アルキルアミノアルキル−、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルＣ１−Ｃ６アルキル−であり；
Ｒ２ａはハロまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルまたはアルコキシＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４はＨ、ＣＤ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、３〜１０員単環もしくは二環シクロアルキル、４〜１０員単環もしくは二環アリール、４〜１０員単環もしくは二環ヘテロシクリルまたは置換４〜１０員単環もしくは二環ヘテロアリールであり、各ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、Ｈ以外の該基の何れも０〜２個のＲ４ａで置換されており；
Ｒ４ａはＨ、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルまたはアルコキシＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は独立してＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであるか；または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＯＨから選択される０〜２個の置換基で置換されている３〜１０員ヘテロシクリル環を形成する。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。
【００３６】
他の好ましい実施態様において、式
【化１６】
2019530699.tif 000018
〔式中、
Ｒ２は０〜２個のＲ２ａで置換されているＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル−、ジ(Ｃ１−Ｃ４)アルキルアミノアルキル−、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルＣ１−Ｃ６アルキル−であり；
Ｒ２ａはハロまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルまたはアルコキシＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４はＨ、ＣＤ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、３〜１０員単環もしくは二環シクロアルキル、４〜１０員単環もしくは二環アリール、４〜１０員単環もしくは二環ヘテロシクリルまたは置換４〜１０員単環もしくは二環ヘテロアリールであり、各ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、Ｈ以外の該基の何れも０〜２個のＲ４ａで置換されており；
Ｒ４ａはＨ、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルまたはアルコキシＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は独立してＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであるか；または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＯＨから選択される０〜２個の置換基で置換されている３〜１０員ヘテロシクリル環を形成する。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。
【００３７】
他の好ましい実施態様において、式
【化１７】
2019530699.tif 000019
〔式中、
Ｒ２は０〜２個のＲ２ａで置換されているＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル−、ジ(Ｃ１−Ｃ４)アルキルアミノアルキル−、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルＣ１−Ｃ６アルキル−であり；
Ｒ２ａはハロまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルまたはアルコキシＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４はＨ、ＣＤ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、３〜１０員単環もしくは二環シクロアルキル、４〜１０員単環もしくは二環アリール、４〜１０員単環もしくは二環ヘテロシクリルまたは置換４〜１０員単環もしくは二環ヘテロアリールであり、各ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、Ｈ以外の該基の何れも０〜２個のＲ４ａで置換されており；
Ｒ４ａはＨ、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルまたはアルコキシＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は独立してＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであるか；または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＯＨから選択される０〜２個の置換基で置換されている３〜１０員ヘテロシクリル環を形成する。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。
【００３８】
他の好ましい実施態様において、式
【化１８】
2019530699.tif 000020
〔式中、
Ｒ２は０〜２個のＲ２ａで置換されているＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル−、ジ(Ｃ１−Ｃ４)アルキルアミノアルキル−、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルＣ１−Ｃ６アルキル−であり；
Ｒ２ａはハロまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルまたはアルコキシＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４はＨ、ＣＤ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、３〜１０員単環もしくは二環シクロアルキル、４〜１０員単環もしくは二環アリール、４〜１０員単環もしくは二環ヘテロシクリルまたは置換４〜１０員単環もしくは二環ヘテロアリールであり、各ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、Ｈ以外の該基の何れも０〜２個のＲ４ａで置換されており；
Ｒ４ａはＨ、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルまたはアルコキシＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は独立してＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであるか；または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＯＨから選択される０〜２個の置換基で置換されている３〜１０員ヘテロシクリル環を形成する。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。
【００３９】
他の好ましい実施態様において、式
【化１９】
2019530699.tif 000021
〔式中、
ＲｘはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２は０〜２個のＲ２ａで置換されているＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル−、ジ(Ｃ１−Ｃ４)アルキルアミノアルキル−、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルＣ１−Ｃ６アルキル−であり；
Ｒ２ａはハロまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルまたはアルコキシＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４はＨ、ＣＤ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、３〜１０員単環もしくは二環シクロアルキル、４〜１０員単環もしくは二環アリール、４〜１０員単環もしくは二環ヘテロシクリルまたは置換４〜１０員単環もしくは二環ヘテロアリールであり、各ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、Ｈ以外の該基の何れも０〜２個のＲ４ａで置換されており；
Ｒ４ａはＨ、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルまたはアルコキシＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は独立してＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであるか；または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＯＨから選択される０〜２個の置換基で置換されている３〜１０員ヘテロシクリル環を形成する。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。
【００４０】
他の態様において、第一の態様の範囲内の例示実施例から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。
【００４１】
他の態様において、上記態様の何れかの範囲内の化合物の任意のサブセットリストから選択される、化合物が提供される。
【００４２】
他の実施態様において、１以上の式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグおよび薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物が提供される。
【００４３】
本発明はまた、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、Ｔｙｋ−２に作用してシグナル伝達阻害を引き起こすことによりＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮαの調節と関係する疾患の処置に有用な医薬組成物にも関する。
【００４４】
本発明は、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮαの調節と関係する疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、方法に関する。
【００４５】
本発明はまた本発明の化合物を製造するための方法および中間体も提供する。
【００４６】
本発明はまた、増殖性疾患、代謝疾患、アレルギー疾患、自己免疫性疾患および炎症性疾患を処置する方法(またはこれらの疾患の処置用医薬の製造のための本発明の化合物の使用)であって、そのような処置を必要とする宿主に治療有効量の本発明の化合物の少なくとも１つまたはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することを含む、方法も提供する。
【００４７】
本発明はまた、炎症性または自己免疫性疾患(またはこれらの疾患の処置用医薬の製造のための本発明の化合物の使用)を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、方法も提供する。
【００４８】
本発明はまた、疾患を処置する方法(またはこれらの疾患の処置用医薬の製造のための本発明の化合物の使用)であって、そのような処置を必要とする患者に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含み、疾患が関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、ループス腎炎、皮膚ループス、炎症性腸疾患、乾癬、クローン病、乾癬性関節炎、シェーグレン症候群、全身性強皮症、潰瘍性大腸炎、グレーブス病、円板状エリテマトーデス、成人発症スチル病、全身型若年性特発性関節炎、痛風、痛風性関節炎、１型糖尿病、インスリン依存性糖尿病、敗血症、敗血症性ショック、細菌性赤痢、膵炎(急性または慢性)、糸球体腎炎、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、重症筋無力症、膵炎(急性または慢性)、強直性脊椎炎、尋常性天疱瘡、グッドパスチャー病、抗リン脂質抗体症候群、特発性血小板減少症、ＡＮＣＡ関連血管炎、天疱瘡、川崎病、慢性炎症性脱髄性多発神経炎(ＣＩＤＰ)、皮膚筋炎、多発筋炎、ブドウ膜炎、ギランバレー症候群、自己免疫性肺炎症、自己免疫性甲状腺炎、自己免疫性炎症性眼疾患および慢性脱髄性多発神経炎である、方法も提供する。
【００４９】
本発明はまた炎症性または自己免疫性疾患を処置する方法(またはこれらの疾患の処置用医薬の製造のための本発明の化合物の使用)であって、そのような処置を必要とする患者に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含み、疾患が全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、ループス腎炎、皮膚ループス、クローン病、潰瘍性大腸炎、１型糖尿病、乾癬、関節リウマチ、全身型若年性特発性関節炎、強直性脊椎炎および多発性硬化症から選択される方法も提供する。
【００５０】
本発明はまた関節リウマチを処置する方法(または関節リウマチの処置用医薬の製造のための本発明の化合物の使用)であって、そのような処置を必要とする患者に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、方法も提供する。
【００５１】
さらに、本発明はまた状態を処置する方法(またはこれらの状態の処置用医薬の製造のための本発明の化合物の使用)であって、そのような処置を必要とする患者に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含み、状態が急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、固形腫瘍、眼血管新生および小児血管腫、Ｂ細胞リンパ腫、全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性脈管炎、特発性血小板減少性紫斑病(ＩＴＰ)、重症筋無力症、アレルギー性鼻炎、多発性硬化症(ＭＳ)、移植片拒絶、Ｉ型糖尿病、膜性腎症、炎症性腸疾患、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性甲状腺炎、寒冷および温式凝集素症、エバンス症候群、溶血性尿毒症症候群／血栓性血小板減少性紫斑病(ＨＵＳ／ＴＴＰ)、サルコイドーシス、シェーグレン症候群、末梢ニューロパチー、尋常性天疱瘡および喘息から選択される、方法を提供する。
【００５２】
本発明はまたＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮα介在疾患を処置する方法(または該疾患の処置用医薬の製造のための本発明の化合物の使用)であって、そのような処置を必要とする患者に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、方法も提供する。
【００５３】
本発明はまたＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮα介在疾患を処置する方法(またはこれらの疾患の処置用医薬の製造のための本発明の化合物の使用)であって、そのような処置を必要とする患者に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含み、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮα介在疾患がＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮαにより調節される疾患である、方法も提供する。
【００５４】
本発明はまた疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、治療有効量の式Ｉの化合物を他の治療剤と組み合わせて投与することを含む、方法も提供する。
【００５５】
本発明はまた治療に使用するための本発明の化合物も提供する。
【００５６】
他の実施態様において、式Ｉの化合物はまた例示化合物または例示化合物の組み合わせまたは本明細書の他の実施態様から選択される。
【００５７】
他の実施態様は、下記アッセイの少なくとも１つでＩＣ５０＜１０００nMを有する化合物である。
【００５８】
本発明は、その精神または必須の属性から逸脱することなく、他の特定の形態に具現化し得る。本発明は、ここに記載する本発明の好ましい態様および／または実施態様の組み合わせの全てを含む。本発明の任意かつ全ての実施態様を、任意の他の実施態様または実施態様と合わせて、さらなるより好ましい実施態様を表し得ることは理解される。好ましい実施態様の各個々の要素は、それ自体の独立した好ましい実施態様であることも理解される。さらに、実施態様の何らかの要素は、任意の実施態様からの任意かつ全ての他の要素と組み合わせて、さらなる実施態様を表すことを意図する。
【００５９】
発明の詳細な記載
次は、本明細書および添付する特許請求の範囲で使用する用語の定義である。ここに記載するある基または用語についての最初の定義は、特に断らない限り、個々にまたは他の基の一部として、本明細書および特許請求の範囲をとおして、その基または用語に適用される。
【００６０】
本発明の化合物は１以上の不斉中心を有し得る。特に断らない限り、本発明の化合物の全てのキラル異性体(エナンチオマーおよびジアステレオマー)およびラセミ体は本発明に包含される。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体も本化合物に存在でき、全てのこのような安定な異性体は本発明で企図される。本発明の化合物のｃｉｓおよびｔｒａｎｓ幾何異性体が記載され、異性体混合物としてまたは分離された異性体形態として単離され得る。本化合物は光学活性形態またはラセミ体で単離され得る。ラセミ体の分割または光学活性出発物質からの合成などの、光学活性形態を製造する方法は当業者に周知である。特定の立体化学または異性体形態が特に示されない限り、構造の全てのキラル異性体(エナンチオマーおよびジアステレオマー)およびラセミ体および全ての幾何異性体形態が企図される。
【００６１】
何らかの可変基(例えば、Ｒ３)が化合物の何らかの構成物または式において１回を超えて存在するとき、その各々の定義は、他の全ての定義と無関係である。それ故に、例えば、ある基が０〜２個のＲ３で置換されることが示されるならば、該基は場合により２個までのＲ３基で置換されていてよく、各々のＲ３は、Ｒ３の定義から独立して選択される。また、組み合わせが安定な化合物をもたらす場合に限り、置換基および／または可変基の組み合わせが許容される。
【００６２】
置換基への結合が環の２個の原子を結ぶ結合と交差して示されるときは、そのような置換基は、該環中の任意の原子に結合し得る。置換基が、このような置換基がある式の化合物の残部に結合する原子を示すことなく挙げられているならば、このような置換基は、このような置換基における任意の原子で結合し得る。組み合わせが安定な化合物をもたらす場合に限り、置換基および／または可変基の組み合わせが許容される。
【００６３】
本発明の化合物に窒素原子(例えば、アミン)があるとき、これらは、他の本発明の化合物を提供するように、酸化剤(例えば、ＭＣＰＢＡおよび／または過酸化水素)での処理によりＮ−オキシドに変換させ得る。それ故に、全ての示すおよび請求する窒素原子は、示す窒素およびそのＮ−オキシド(Ｎ→Ｏ)誘導体の両者を包含すると考えられる。
【００６４】
当分野で使用される慣習により、
【化２０】
2019530699.tif 000022
を、ここでの構造式で、該部分または置換基の核または骨格構造への結合点である結合を記載するために使用する。
【００６５】
２つの文字または記号の間ではないダッシュ“−”は、置換基の結合点を示すために使用する。例えば、−ＣＯＮＨ２は、炭素原子を介して結合する。
【００６６】
式Ｉの化合物の特定の部分を参照する用語“場合により置換されていてよい”(例えば、場合により置換されていてよいヘテロアリール基)は、０個、１個、２個またはそれ以上の置換基を有する部分をいう。例えば、“場合により置換されていてよいアルキル”は、下に定義する“アルキル”および“置換アルキル”の両方を含む。１以上の置換基を含む何らかの基について、このような基は、立体的に実際的ではない、合成的に非実現可能であるおよび／または本質的に不安定である、あらゆる置換または置換パターンの導入を意図しないことは当業者に理解される。
【００６７】
ここで使用する用語“少なくとも一つの化学物質”は、用語“化合物”と相互交換可能である。
【００６８】
ここで使用する用語“アルキル”または“アルキレン”は、特定の数の炭素原子を有する分岐鎖および直鎖両者の飽和脂肪族炭化水素基をいう。例えば、“Ｃ１−１０アルキル”(またはアルキレン)は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９およびＣ１０アルキル基を含むことを意図する。さらに、例えば、“Ｃ１−Ｃ６アルキル”は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルをいう。アルキル基は、非置換でも、その水素の１以上が他の化学基で置き換えられるように置換されていてもよい。アルキル基の例は、メチル(Ｍｅ)、エチル(Ｅｔ)、プロピル(例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル)、ブチル(例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル)、ペンチル(例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル)などを含むが、これらに限定されない。
【００６９】
“アルケニル”または“アルケニレン”は、鎖に添った任意の安定な位置で生じ得る１以上の二重炭素−炭素結合を有する、直線または分岐配置の炭化水素鎖を含むことを意図する。例えば、“Ｃ２−６アルケニル”(またはアルケニレン)は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルケニル基を含むことを意図する。アルケニルの例は、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−メチル−２−プロペニル、４−メチル−３−ペンテニルなどを含むが、これらに限定されない。
【００７０】
“アルキニル”または“アルキニレン”は、鎖に添った任意の安定な位置で生じ得る１以上の三重炭素−炭素結合を有する、直線または分岐配置の両者の炭化水素鎖を含むことを意図する。例えば、“Ｃ２−６アルキニル"(またはアルキニレン)は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどのＣ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルキニル基を含むことを意図する。
【００７１】
当業者は、記号“ＣＯ２”がここで使用されているとき、これは、基
【化２１】
2019530699.tif 000023
をいうことを意図することを理解する。
【００７２】
“アリールアルキル”におけるようになど用語“アルキル”を他の基と共に使用するとき、この組み合わせは、より具体的に置換アルキルが含む置換基の少なくとも１つを定義する。例えば、“アリールアルキル”は、置換基の少なくとも１つがベンジルなどのアリールである、上に定義した置換アルキル基をいう。それ故に、用語アリール(Ｃ０−４)アルキルは、少なくとも１個のアリール置換基を有する置換低級アルキルを含み、他の基に直接結合しているアリール、すなわち、アリール(Ｃ０)アルキルも含む。用語“ヘテロアリールアルキル”は、置換基の少なくとも１つがヘテロアリールである、上に定義した置換アルキル基をいう。
【００７３】
置換アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基をいうとき、これらの基は、置換アルキル基について上に定義した１〜３置換基で置換される。
【００７４】
用語“アルコキシ”は、ここに定義する、アルキルまたは置換アルキルで置換された酸素原子をいう。例えば、用語“アルコキシ”は、基−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、２−ペンチルオキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ、３−メチルペントキシなどを含む。“低級アルコキシ”は、１〜４個の炭素を有するアルコキシ基をいう。
【００７５】
例えば、アルコキシ、チオアルキルおよびアミノアルキルを含む、全ての基の選択は、安定な化合物を提供するように当業者によりなされる。
【００７６】
ここで使用する用語“置換”は、指定する原子または基上の任意の１以上の水素が、指定する原子の通常の原子価を超えない限り、示す基からの選択物で置き換えられることを意味する。置換基がオキソまたはケト(すなわち、＝Ｏ)であるならば、原子上の２水素が置き換わる。ケト置換基は芳香族部分に存在しない。特に断らない限り、置換基は、核構造に向かって名付ける。例えば、(シクロアルキル)アルキルが可能な置換基として挙がっているとき、この置換基の核構造への結合点はアルキル部分にあることは理解される。ここで使用する環二重結合は、２つの隣接環原子間で形成される二重結合(例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝ＮまたはＮ＝Ｎ)である。
【００７７】
組み合わせが安定な化合物または有用な合成中間体をもたらす場合に限り、置換基および／または可変基の組み合わせが許容される。安定な化合物または安定な構造は、有用な純度まで反応混合物から単離する過程に、そして有効な治療剤へのその後の製剤過程に、十分に耐えられる程に強固な化合物を含意することを意図する。現在挙げている化合物がＮ−ハロ、Ｓ(Ｏ)２ＨまたはＳ(Ｏ)Ｈ基を含まないことが好ましい。
【００７８】
用語“シクロアルキル”は、単、二または多環系を含む、環化アルキル基をいう。Ｃ３−７シクロアルキルは、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６およびＣ７シクロアルキル基を含むことを意図する。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボロニルなどを含むが、これらに限定されない。ここで使用する“炭素環”または“炭素環残基”は、あらゆる安定な３員、４員、５員、６員または７員単環もしくは二環または７員、８員、９員、１０員、１１員、１２員または１３員二環または三環を意味することを意図し、この各々は、飽和、一部不飽和、不飽和または芳香族であり得る。このような炭素環の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、[３.３.０]ビシクロオクタン、[４.３.０]ビシクロノナン、[４.４.０]ビシクロデカン、[２.２.２]ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニルおよびテトラヒドロナフチル(テトラリン)を含むが、これらに限定されない。上に示すとおり、架橋環も炭素環の定義に包含される(例えば、[２.２.２]ビシクロオクタン)。好ましい炭素環は、特に断らない限り、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびフェニルである。用語“炭素環”を使用するとき、“アリール”を含むことを意図する。１以上の炭素原子が２つの非隣接炭素原子を連結するとき、架橋環が生じる。好ましい架橋は、１個または２個の炭素原子である。架橋は、常に単環を二環に変えることは注意すべきである。環が架橋されているとき、環について記載した置換基は、架橋にも存在し得る。
【００７９】
用語“アリール”は、フェニルおよびナフチル基などの環部分に６〜１２個の炭素原子を有する単環もしくは二環芳香族炭化水素基をいい、この各々は置換されていてよい。
【００８０】
従って、式Ｉの化合物において、用語“シクロアルキル”は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロオクチルなど、ならびに次の
【化２２】
2019530699.tif 000024
などの環系を含み、これは、所望により、環の任意の利用可能な原子で置換されていてよい。好ましいシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび
【化２３】
2019530699.tif 000025
を含む。
【００８１】
用語“ハロ”または“ハロゲン”は、クロロ、ブロモ、フルオロおよびヨードをいう。
【００８２】
用語“ハロアルキル”は、１以上のハロ置換基を有する置換アルキルをいう。例えば、“ハロアルキル”は、モノ、ビおよびトリフルオロメチルを含む。
【００８３】
用語“ハロアルコキシ”は、１以上のハロ置換基を有するアルコキシ基を意味する。例えば、“ハロアルコキシ”は、ＯＣＦ３を含む。
【００８４】
それ故に、アリール基の例は
【化２４】
2019530699.tif 000026
などを含み、これは、場合により任意の利用可能な炭素または窒素原子で置換されていてよい。好ましいアリール基は、場合により置換されているフェニルである。
【００８５】
用語“ヘテロ環”、“ヘテロシクロアルキル”、“ヘテロシクロ”、“ヘテロ環式”または“ヘテロシクリル"は相互交換可能に使用でき、置換および非置換３〜７員単環基、７〜１１員二環基および１０〜１５員三環基をいい、ここで、環の少なくとも１つは少なくとも１個のヘテロ原子(Ｏ、ＳまたはＮ)を有し、該ヘテロ原子含有環は、好ましくはＯ、ＳおよびＮから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する。ヘテロ原子を含むこのような基の各環は、各環のヘテロ原子の総数が４以下であり、さらに、環が少なくとも１個の炭素原子を含む限り、１個または２個の酸素または硫黄原子および／または１〜４個の窒素原子を含み得る。窒素および硫黄原子は場合により酸化されていてよく、窒素原子は場合により四級化されていてよい。二環および三環基を完成させる縮合環は、炭素原子しか含んでいなくてよく、飽和、一部飽和または完全不飽和であり得る。ヘテロシクロ基は、任意の利用可能な窒素または炭素原子で結合し得る。ここで使用する用語“ヘテロ環”、“ヘテロシクロアルキル”、“ヘテロシクロ”、“ヘテロ環式”および“ヘテロシクリル”は、下に定義する“ヘテロアリール"基を含む。
【００８６】
下記ヘテロアリール基に加えて、単環ヘテロシクリル基の例は、アゼチジニル、ピロリジニル、オキセタニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、１−ピリドニル、４−ピペリドニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１,３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１,１−ジオキソチエニルなどを含む。二環ヘテロシクロ基の例は、キヌクリジニルを含む。さらなる単環ヘテロシクリル基は
【化２５】
2019530699.tif 000027
を含む。
【００８７】
用語“ヘテロアリール”は、置換および非置換芳香族５員または６員単環基、９員または１０員二環基および１１〜１４員三環基をいい、環の少なくとも１つに少なくとも１個のヘテロ原子(Ｏ、ＳまたはＮ)を有し、該ヘテロ原子含有環は好ましくはＯ、ＳおよびＮから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する。ヘテロ原子を含むヘテロアリール基の各環は、各環のヘテロ原子の総数が４以下であり、さらに、環が少なくとも１個の炭素原子を含む限り、１個または２個の酸素または硫黄原子および／または１〜４個の窒素原子を含み得る。二環および三環基を完成させる縮合環は、炭素原子しか含んでいなくてよく、飽和、一部飽和または不飽和であり得る。窒素および硫黄原子は場合により酸化されていてよく、窒素原子は場合により四級化されていてよい。二環または三環であるヘテロアリール基は、少なくとも１つの完全芳香環を含まなければならないが、他の１個以上の縮合環は、芳香族でも非芳香族でもよい。ヘテロアリール基は、任意の環の任意の利用可能な窒素または炭素原子で結合し得る。原子価から可能である限り、該さらなる環がシクロアルキルまたはヘテロシクロであるならば、さらに場合により＝Ｏ(オキソ)で置換されていてよい。
【００８８】
単環ヘテロアリール基の例は、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニルなどを含む。
【００８９】
二環ヘテロアリール基の例は、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリニルなどを含む。
【００９０】
三環ヘテロアリール基の例は、カルバゾリル、ベンズインドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどを含む。
【００９１】
式Ｉの化合物において、好ましいヘテロアリール基は
【化２６】
2019530699.tif 000028
などを含み、これは、場合により任意の利用可能な炭素または窒素原子で置換されていてよい。
【００９２】
特に断らない限り、具体的な名称で示したアリール(例えば、フェニル)、シクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)、ヘテロシクロ(例えば、ピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニル)またはヘテロアリール(例えば、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリルおよびフリル)に言及するとき、この言及は、適切である限り、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロおよび／またはヘテロアリール基について上記したものから選択される、０〜３個、好ましくは０〜２個の置換基を有する環を含むことを意図する。
【００９３】
用語“カルボシクリル”または“炭素環”は、全環の全原子が炭素である、飽和または不飽和単環もしくは二環をいう。それ故に、本用語は、シクロアルキルおよびアリール環を含む。単環炭素環は３〜６環原子、なおより一般に５または６環原子を有する。二環炭素環は、例えば、ビシクロ[４,５]、[５,５]、[５,６]または[６,６]系として配置された、７〜１２環原子またはビシクロ[５,６]または[６,６]系として配置された９または１０環原子を有する。単および二環炭素環の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペント−１−エニル、１−シクロペント−２−エニル、１−シクロペント−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキシ−１−エニル、１−シクロヘキシ−２−エニル、１−シクロヘキシ−３−エニル、フェニルおよびナフチルを含む。炭素環は置換されていてよく、この場合、置換基はシクロアルキルおよびアリール基について上に記載したものから選択される。
【００９４】
用語“ヘテロ原子”は、酸素、硫黄および窒素を含む。
【００９５】
用語“不飽和”がここで環または基をいうために使用されるとき、該環または基は、完全不飽和でも、一部不飽和でもよい。
【００９６】
本明細書をとおして、基およびその置換基は、安定な部分および化合物ならびに薬学的に許容される化合物として有用な化合物および／または薬学的に許容される化合物の製造に有用な中間体化合物を提供するように、当業者により選択され得る。
【００９７】
式Ｉの化合物は遊離形態(イオン化なし)で存在できまたは塩を形成でき、これらもまた本発明の範囲内である。特に断らない限り、本発明の化合物への言及は、遊離形態およびその塩への言及を含むと理解される。用語“塩”は、無機および／または有機酸および塩基と形成された酸性および／または塩基性塩をいう。さらに、用語“塩”は、例えば式Ｉの化合物が、アミンまたはピリジンまたはイミダゾール環などの塩基性部分およびカルボン酸などの酸性部分を含むとき、双性イオン(分子内塩)を含み得る。例えば、カチオンが塩の毒性または生物活性に顕著に寄与しない許容される金属およびアミン塩などの、薬学的に許容される(すなわち、非毒性の、生理学的に許容される)塩が好ましい。しかしながら、他の塩は、例えば、単離または精製段階で有用であり得て、製造中に用いられるかもしれず、それ故に、本発明の範囲内で企図される。式Ｉの化合物の塩を、例えば、式Ｉの化合物と、当量などの一定量の酸または塩基を、塩が沈殿するような媒体または水性媒体中で反応させて、その後凍結乾燥することにより、形成し得る。
【００９８】
酸付加塩の例は、酢酸塩(例えば酢酸またはトリハロ酢酸、例えば、トリフルオロ酢酸と形成されたもの)、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコへプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩(塩酸と形成される)、臭化水素酸塩(臭化水素と形成される)、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩(マレイン酸と形成される)、メタンスルホン酸塩(メタンスルホン酸と形成される)、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩(例えば硫酸と形成されるもの)、スルホン酸塩(例えばここに記載のもの)、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩などのトルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩などを含む。
【００９９】
塩基性塩の例は、アンモニウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩およびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；バリウム塩、亜鉛塩およびアルミニウム塩；トリエチルアミンなどのトリアルキルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミン、Ｎ,Ｎ’−ジベンジルエチレン−ジアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミンまたは類似の薬学的に許容されるアミンおよびアルギニン、リシンなどのアミノ酸との塩などの有機塩基(例えば、有機アミン)との塩を含む。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド(例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物)、ジアルキル硫酸エステル(例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルの硫酸エステル)、長鎖ハライド(例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物)、アラルキルハライド(例えば、ベンジルおよびフェネチルの臭化物)などの薬剤で四級化し得る。
【０１００】
用語“薬学的に許容される”は、ここでは、合理的な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と、過度の毒性、刺激、アレルギー性応答または他の問題または合併症なしに接触させるのに適し、合理的なベネフィット／リスク比を適える、化合物、物質、組成物および／または投与形態をいうために用いる。
【０１０１】
ここで使用する“薬学的に許容される塩”は、親化合物がその酸または塩基塩形成により修飾された、開示する化合物の誘導体をいう。薬学的に許容される塩の例は、アミンなどの塩基性基の無機または有機酸塩；およびカルボン酸などの酸性基のアルカリまたは有機塩を含むが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩は、例えば、非毒性無機または有機酸から形成された、親化合物の慣用の非毒性塩または四級化アンモニウム塩を含む。例えば、このような慣用の非毒性塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸などの無機酸に由来するもの；および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸およびイセチオン酸などの有機酸から調製された塩などを含む。
【０１０２】
本発明の薬学的に許容される塩は、塩基性または酸性部分を含む親化合物から、慣用の化学方法により合成され得る。一般に、このような塩は、遊離酸または塩基形態のこれらの化合物と、化学量論量の適切な塩基または酸を水または有機溶媒または２者の混合物中で混合することにより製造でき；一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。適当な塩の一覧は、開示を引用により本明細書に包含させる、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990)に見られる。
【０１０３】
本発明の化合物の全ての立体異性体は、混合物または純粋なまたは実質的に純粋な形態で考慮される。立体異性体は、１以上のキラル原子の所有により光学異性体である化合物ならびに１以上の結合に関する回転制限により光学異性体である化合物(アトロプ異性体)を含み得る。本発明の化合物の定義は、全ての可能な立体異性体およびそれらの混合物を包含する。ラセミ体および特定の活性を有する単離光学異性体が極めて具体的に包含される。ラセミ体は、例えば、ジアステレオマー誘導体の分別結晶、分離または結晶化またはキラルカラムクロマトグラフィーによる分離など、物理的方法により分割できる。個々の光学異性体を、例えば、光学活性酸との塩形成と、続く結晶化などの、慣用の方法によりラセミ体から得ることができる。
【０１０４】
本発明は、本化合物に存在する原子の全同位体を含むことを意図する。同位体は、同じ原子番号を有するが、質量数が異なる原子を含む。一般的な例として、限定せずに、水素の同位体は重水素およびトリチウムを含む。炭素の同位体は１３Ｃおよび１４Ｃを含む。同位体標識した本発明の化合物は、一般に当業者に知られる慣用の技法によりまたはここに記載したものに類似する方法により、他では用いる非標識反応材の代わりに、適切な同位体標識した反応材を使用して、製造され得る。
【０１０５】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も企図される。用語“プロドラッグ”は、対象への投与により、代謝または化学過程による化学変換を受けて、式Ｉの化合物および／またはその塩および／または溶媒和物を生じる、化合物をいう。インビボで変換して、生物活性剤(すなわち、式Ｉの化合物)を提供するあらゆる化合物は、本発明の範囲および精神内で、プロドラッグである。例えば、カルボキシ基を含む化合物は、体内で加水分解されて、式Ｉの化合物自体を生じるプロドラッグとして働く、生理学的に加水分解可能なエステルを形成し得る。このようなプロドラッグは、多くの場合の加水分解が主に消化酵素の影響下で生じるため、好ましくは経口投与される。エステル自体が活性であるかまたは加水分解が血中で起こるとき、非経腸投与を使用し得る。式Ｉの化合物の生理学的に加水分解可能なエステルの例は、Ｃ１−６アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキル、例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル、例えば、メトキシカルボニル−オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、(５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソレン−４−イル)−メチルおよび、例えば、ペニシリンおよびセファロスポリン分野で使用される、他の周知の生理学的に加水分解可能なエステルを含む。このようなエステルは、当分野で知られる慣用の技法により製造され得る。
【０１０６】
種々の形態のプロドラッグが当分野で周知である。このようなプロドラッグ誘導体の例について、各々、引用により本明細書に包含させる
ａ) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985), and Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985)；
ｂ) Bundgaard, H., Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs", Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Harwood Academic Publishers (1991)；および
ｃ) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992)
を参照のこと。
【０１０７】
式Ｉの化合物およびその塩は、水素原子が分子の他の部分に転置し、分子の原子間の化学結合が結果として再配置される、互変異性形態で存在し得る。全ての互変異性形態が、それらが存在する限り、本発明に含まれることは理解されるべきである。さらに、本発明の化合物は、ｔｒａｎｓおよびｃｉｓ異性体を有し得る。
【０１０８】
式Ｉの化合物の溶媒和物(例えば、水和物)も本発明の範囲内であることは理解されるべきである。溶媒和の方法は、一般に当分野で知られる。
【０１０９】
有用性
本発明の化合物は、遺伝子転写を含むＩＬ−２３刺激およびＩＦＮα刺激細胞機能を調節する。本発明の化合物により調節され得る他のタイプの細胞機能は、ＩＬ−１２刺激応答を含むが、これに限定されない。
【０１１０】
従って、式Ｉの化合物は、Ｔｙｋ２に作用し、シグナル伝達に介在することにより、ＩＬ−２３またはＩＦＮαの機能の調節、特にＩＬ−２３、ＩＬ−１２および／またはＩＦＮαの機能の選択的阻害と関係する状態の処置に有用性を有する。このような状態は、ＩＬ−２３、ＩＬ−１２またはＩＦＮα関連疾患であって、発症機構が、これらのサイトカイン類により介在される疾患を含む。
【０１１１】
ここで使用する用語“処置する”または“処置”は、哺乳動物、特にヒトにおける疾患状態の処置を包含し、(ａ)特に、哺乳動物が疾患状態の素因があるが、まだそれを有すると診断されていないとき、このような哺乳動物の疾患状態の発症の予防または遅延；(ｂ)疾患状態阻止、すなわち、その進展の停止；および／または(ｃ)症状または疾患状態の完全なまたは部分的軽減の達成および／または疾患または障害および／またはその症状の軽減、改善、低減または治癒を含む。
【０１１２】
ＩＬ−２３、ＩＬ−１２およびＩＦＮα刺激細胞応答のモジュレーターとしてのそれらの活性を考慮して、式Ｉの化合物は、それぞれ、クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、移植片対宿主病、同種移植片拒絶反応、慢性閉塞性肺疾患などの炎症性疾患；グレーブス病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、皮膚ループス、ループス腎炎、円板状エリテマトーデス、乾癬などの自己免疫疾患；ＣＡＰＳ、ＴＲＡＰＳ、ＦＭＦ、成人発症スチル病、全身型若年性特発性関節炎、痛風、痛風性関節炎を含む自己炎症性疾患；２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞を含む代謝疾患；骨吸収疾患、骨関節症、骨粗鬆症、多発性骨髄腫関連骨障害などの破壊的骨障害；急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病などの増殖性障害；固形腫瘍、眼血管新生および小児血管腫を含む血管新生障害などの血管新生障害；敗血症、敗血症性ショックおよび細菌性赤痢などの感染症；アルツハイマー病、パーキンソン病、外傷性傷害が原因の脳虚血または神経変性疾患などの神経変性疾患、転移黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫およびＨＩＶ感染およびＣＭＶ網膜炎、ＡＩＤＳなどの腫瘍およびウイルス疾患を含むが、これらに限定されないＩＬ−２３、ＩＬ−１２またはＩＦＮα関連疾患の処置に有用である。
【０１１３】
より具体的に、本発明の化合物により処置し得る特定の状態または疾患は、膵炎(急性または慢性)、喘息、アレルギー、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、糸球体腎炎、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、皮膚ループス、ループス腎炎、円板状エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、移植片対宿主病、内毒素により誘発される炎症性反応、結核、アテローム性動脈硬化症、筋変性、カヘキシー、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、急性滑膜炎、膵臓β細胞疾患；大量の好中球浸潤により特徴付けられる疾患；リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎および他の関節炎状態、脳性マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、同種移植片拒絶反応、感染による発熱および筋肉痛、感染に二次性のカヘキシー、ケロイド形成、瘢痕組織形成、潰瘍性大腸炎、発熱、インフルエンザ、骨粗鬆症、骨関節症、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、敗血症、敗血症性ショックおよび細菌性赤痢；アルツハイマー病、パーキンソン病、外傷性傷害が原因の脳虚血または神経変性疾患；固形腫瘍、眼血管新生および小児血管腫を含む血管新生障害；急性肝炎感染(Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎)、ＨＩＶ感染およびＣＭＶ網膜炎、ＡＩＤＳ、ＡＲＣまたは悪性腫瘍およびヘルペスを含むウイルス疾患；卒中、心筋虚血、卒中心臓発作における虚血、臓器低酸素[これは低酸素症である]、血管過形成、心臓および腎臓再灌流障害、血栓症、心肥大、トロンビン誘導血小板凝集、内毒血症および／または毒素ショック症候群、プロスタグランジンエンドペルオキシドシンダーゼ−２と関係する状態および尋常性天疱瘡を含むが、これらに限定されない。好ましい処置方法は、状態がクローン病、潰瘍性大腸炎、同種移植片拒絶反応、関節リウマチ、乾癬、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎および尋常性天疱瘡から選択されるものである。あるいは好ましい処置方法は、状態が、卒中に起因する脳虚血再灌流障害および心筋梗塞に起因する心臓虚血再灌流障害を含む、虚血再灌流障害から選択されるものである。他の好ましい処置方法は、状態が多発性骨髄腫であるものである。
【０１１４】
用語“ＩＬ−２３、ＩＬ−１２および／またはＩＦＮα関連状態”または“ＩＬ−２３、ＩＬ−１２および／またはＩＦＮα関連疾患または障害"がここで使用されるとき、各々は、上に定義した状態を詳細に繰り返したかのように全てならびにＩＬ−２３、ＩＬ−１２および／またはＩＦＮαにより影響されるあらゆる他の状態を含むことを意図する。
【０１１５】
本発明は、それ故に、処置を必要とする対象に治療有効量の少なくとも一つの式Ｉの化合物またはその塩を投与することを含む、このような状態を処置する方法を提供する。“治療有効量”は、単独でまたは組み合わせて投与したとき、ＩＬ−２３、ＩＬ−１２および／またはＩＦＮα機能阻害および／または疾患処置に有効である、本発明の化合物の量を含むことを意図する。
【０１１６】
ＩＬ−２３、ＩＬ−１２および／またはＩＦＮα関連状態を処置する方法は、式Ｉの化合物を単独でまたは互いにおよび／またはこのような状態の処置に有用な他の適当な治療剤と組み合わせて投与することを含み得る。従って、“治療有効量"はまたＩＬ−２３、ＩＬ−１２および／またはＩＦＮα機能の阻害および／またはＩＬ−２３、ＩＬ−１２および／またはＩＦＮαと関係する疾患の処置に有用な、本発明の化合物の組み合わせの量を含むことをも意図する。
【０１１７】
このような他の治療剤の例は、コルチコステロイド、ロリプラム、カルフォスチン、サイトカイン抑制性抗炎症剤(ＣＳＡＩＤ)、インターロイキン−１０、グルココルチコイド、サリチレート、一酸化窒素および他の免疫抑制剤；デオキシスペルグアリン(ＤＳＧ)などの核移行阻害剤；イブプロフェン、セレコキシブおよびロフェコキシブなどの非ステロイド性抗炎症剤(ＮＳＡＩＤ)；プレドニゾンまたはデキサメサゾンなどのステロイド；アバカビルなどの抗ウイルス剤；メトトレキサート、レフルノミド、ＦＫ５０６(タクロリムス、プログラフ(登録商標))などの抗増殖剤；ヒドロキシクロロキンなどの抗マラリア剤；アザチオプリンおよびシクロホスファミドなどの細胞毒性剤；テニダップ、抗ＴＮＦ抗体または可溶性ＴＮＦ受容体およびラパマイシン(シロリムスまたはラパミューン(登録商標))またはそれらの誘導体などのＴＮＦ−α阻害剤を含む。
【０１１８】
上記他の治療剤は、本発明の化合物と組み合わせて用いたとき、例えば、Physicians' Desk Reference(ＰＤＲ)に記載されるまたは他に当業者により決定される量で使用し得る。本発明の方法において、このような他の治療剤を、本発明の化合物の投与の前に、同時にまたは後に投与し得る。本発明はまた、上記のとおり、ＩＬ−２３、ＩＬ−１２および／またはＩＦＮα介在疾患を含む、Ｔｙｋ２介在シグナル伝達の阻害によりＩＬ−２３、ＩＬ−１２またはＩＦＮα関連状態を処置できる、医薬組成物も提供する。
【０１１９】
本発明の組成物は、上記のとおり他の治療剤を含んでよく、例えば、医薬製剤の分野で周知のような技法に従い、慣用の固体または液体媒体または希釈剤および所望の投与方式に適するタイプの医薬品添加物(例えば、添加物、結合剤、防腐剤、安定化剤、香味剤など)を用いて、製剤化し得る。
【０１２０】
従って、本発明は、さらに、１以上の式Ｉの化合物および薬学的に許容される担体を含む組成物を含む。
【０１２１】
“薬学的に許容される担体”は、生物学的活性剤の動物、特に、哺乳動物への送達のために当分野で一般に許容される媒体をいう。薬学的に許容される担体を、十分に当分野の通常の技術の範囲内である多数の要素により製剤化する。これらは、製剤化される活性剤のタイプおよび特性；薬剤含有組成物が投与される対象；組成物の意図する投与経路；および標的の治療適応症を含むが、これらに限定されない。薬学的に許容される担体は水性および非水性両者の液体媒体、ならびに多様な固体および半固体投与形態を含む。このような担体は、活性剤に加えて多数の種々の成分および添加物を含んでよく、このようなさらなる成分は、当業者に周知の、例えば、活性剤の安定化、結合剤など、多様な理由で製剤に含まれる。適当な薬学的に許容される担体およびその選択に関与する要素の記載は、例えば、全体を引用により本明細書に包含させるRemington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition (1985)などの多様な容易に入手可能な情報源に見られる。
【０１２２】
式Ｉの化合物を、部位特異的処置または送達される薬物の量に対する必要性に依存し得る、処置する状態に適する任意の手段により投与し得る。局所投与が皮膚関連疾患について一般に好ましく、癌または前癌状態について全身処置が好ましいが、他の送達方式が企図される。例えば、化合物を経口で、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤またはシロップ剤を含む液体製剤の形で；局所的に、例えば、溶液剤、懸濁液剤、ゲル剤または軟膏剤の形で；舌下に；頬側に；非経腸的に、例えば、皮下、静脈内、筋肉内または胸骨内注射または点滴技法により(例えば、無菌注射可能水性または非水性溶液または懸濁液として)；経鼻的に、例えば吸入スプレー剤により；局所的に、例えばクリーム剤または軟膏剤の形で；直腸に、例えば坐薬の形で；またはリポソームで送達され得る。非毒性の、薬学的に許容される媒体または希釈剤を含む投与量単位製剤が投与され得る。化合物を、即時放出または持続放出に適する形態で投与し得る。即時放出または持続放出は、適当な医薬組成物でまたは、特に持続放出の場合、皮下インプラントまたは浸透圧ポンプなどのデバイスを用いて達成され得る。
【０１２３】
局所投与用組成物の例は、PLASTIBASE(登録商標)(ポリエチレンでゲル化した鉱油)などの局所担体を含む。
【０１２４】
経口投与用組成物の例は、例えば、容積を増やすための微結晶セルロース、懸濁化剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、粘性増強剤としてのメチルセルロースおよび当分野で知られる甘味剤または風味剤を含み得る懸濁液；および例えば、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよび／またはラクトースおよび／または当分野で知られるもののような他の添加物、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および滑沢剤を含み得る即時放出錠剤を含む。本発明の化合物はまた、例えば、成型した、圧縮したまたは凍結乾燥した錠剤を用いて舌下および／または頬側投与によっても経口送達し得る。組成物の例は、マンニトール、ラクトース、スクロースおよび／またはシクロデキストリンなどの速溶性希釈剤を含み得る。このような製剤にまた含まれるのは、セルロース(アビセル(登録商標))またはポリエチレングリコール(ＰＥＧ)などの高分子量添加物；ヒドロキシプロピルセルロース(ＨＰＣ)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ)、ナトリウムカルボキシメチルセルロース(ＳＣＭＣ)および／またはマレイン無水物コポリマー(例えば、GANTREZ(登録商標))などの粘膜接着を助ける添加物；およびポリアクリルコポリマー(例えば、CARBOPOL 934(登録商標))などの放出を制御する薬剤であり得る。滑沢剤、流動促進剤、香味剤、着色剤および安定化剤も、製作および使用を容易にするために包含させ得る。
【０１２５】
経鼻エアロゾルまたは吸入投与用組成物の例は、例えば、当分野で知られる、ベンジルアルコールまたは他の適当な防腐剤、吸収および／またはバイオアベイラビリティを増強するための吸収促進剤および／または他の可溶化または分散剤を含み得る、溶液を含む。
【０１２６】
非経腸投与用組成物の例は、例えば、マンニトール、１,３−ブタンジオール、水、リンゲル溶液、等張塩化ナトリウム溶液などの適当な非毒性、非経腸的許容される希釈剤または溶媒または合成モノまたはジグリセリドを含む他の適当な分散または湿潤および懸濁化剤およびオレイン酸を含む脂肪酸を含み得る、注射可能溶液または懸濁液を含む。
【０１２７】
直腸投与用組成物の例は、例えば、常温で固体であるが、直腸腔で液化および／または溶解して、薬物を放出するカオバター、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコールなどの適当な非刺激性添加物を含み得る坐薬を含む。
【０１２８】
本発明の化合物の治療有効量は当業者により決定でき、哺乳動物について、１日あたり約０.０５〜１０００mg／体重kg；１〜１０００mg／体重kg；１〜５０mg／kg；５〜２５０mg体重／kg；２５０〜１０００mg／体重kgの活性化合物の例示投与量を含み、これは一回用量でまたは１日１〜４回などの個々の分割容量の形態で投与し得る。ある特定の対象についての特定の用量レベルおよび投与頻度は多様であり得て、用いる特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、対象の種、年齢、体重、一般的健康状態、性別および食習慣、投与の方式および時間、排泄速度、薬物組み合わせおよび特定の状態の重症度を含む多様な因子による。処置のための好ましい対象は、動物、最も好ましくはヒトおよびイヌ、ネコ、ウマなどの飼育動物などの哺乳動物種を含む。それ故に、用語“患者”をここで使用するとき、本用語は、ＩＬ−２３、ＩＬ−１２および／またはＩＦＮα介在機能の調節により影響を受ける全ての対象、最も好ましくは哺乳動物種を含む。
【０１２９】
製造方法
本発明の化合物は、有機化学の当業者に利用可能な多くの方法により合成され得る。本発明の化合物の製造のための一般的合成スキームを下に記載する。これらのスキームは説明的であり、ここに開示する化合物の製造に当業者が使用し得る可能性のある技法を制限するものではない。本発明の化合物を製造するための異なる方法が当業者に明らかである。さらに、所望の１以上の化合物を得るために、合成の種々の工程を別の順序で実施し得る。
【０１３０】
一般的スキームに記載した方法により製造した本発明の化合物の例を、下に示す製造および実施例セクションに示す。記載する化合物の一部はキラルであり、市販の出発物質からホモキラルで製造した。
【化２７】
2019530699.tif 000029
【０１３１】
式(Ｉ)の化合物を、スキーム１に従い製造できる。イミダゾピリダジン誘導体(１)(ＷＯ２００９／１００３７５)のｐ−メトキシベンジル保護アミン(Ｒ１ＮＨＰＭＢ)での処理により、エステル２を得る。後者を酸３に加水分解し、これを続いて標準的カップリング反応によりアミド４に変換する。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)／キサントホスおよび酢酸パラジウム(II)／BrettPhosなどの触媒により促進される４とＡのバックワルド反応により、５を得る。メチルまたはエチルエステルの場合、化合物５を、塩基性条件下、カルボン酸に加水分解する(他方で、ある場合バックワルド反応生成物はカルボン酸を生じる)。カルボン酸を、ＢＯＰ剤、ＥＤＣＩ／ＨＯＢＴまたはＨＡＴＵなどのカップリング剤を使用して、一級アミンにカップリングさせる。酸性条件下のＰＭＢ保護基除去は化合物(Ｉ)の形成に至る。あるいは、バックワルド反応を２とＡで実施し、加水分解およびカップリング工程が続き、中間体を得ることができ、次いでこれは加水分解、続くアミド形成および脱保護により化合物(Ｉ)に変換される。
【０１３２】
中間体Ａ：中間体Ａは、Ｘ＝Ｎ；Ｙ＝Ｎ−ＣＨ３；Ｚ＝ＣＨのときメチルまたはエチルエステルとして市販されている。中間体Ａは、Ｘ＝Ｎ−ＣＨ３；Ｙ＝Ｎ；Ｚ＝ＣＨのときメチルまたはエチルエステルとして市販されている。中間体Ａは、Ｘ＝ＣＨ；Ｙ＝Ｎ−ＣＨ３；Ｘ＝Ｎのときメチルまたはエチルエステルとして市販されている。中間体Ａは、Ｘ＝Ｎ；Ｙ＝Ｎ−ＣＨ２ＣＨ３；Ｚ＝ＣＨのときメチルまたはエチルエステルとして市販されている。中間体Ａは、Ｘ＝Ｓ；Ｙ＝Ｎ−ＣＨ；Ｚ＝ＣＨのときメチルまたはエチルエステルとして市販されている。中間体Ａは、Ｘ＝Ｏ；Ｙ＝Ｎ−ＣＨ；Ｚ＝ＣＨのときメチルまたはエチルエステルとして市販されている。
【０１３３】
中間体Ａは、Ｘ＝Ｎ；Ｙ＝Ｎ−ＮＨ；Ｚ＝ＣＨのとき市販の１５から製造され得る(スキーム２)。化合物１５は、多様な方法でＮ−アルキル化されて、１６が得られ得る。それを炭酸カリウム、炭酸セシウムおよび水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、４−メトキシベンジルクロライドでＮ−アルキル化し得る。次いで、１６を、塩化アンモニウム、亜鉛のＥｔＯＨ溶液または還流酢酸エチル中の塩化スズ(II)二水和物などの方法を使用してＡに変換し、Ａを得ることができる。４−メトキシベンジル基を、最終工程で他の保護基を除去する酸性条件下に除去し得る。
【化２８】
2019530699.tif 000030
【０１３４】
中間体Ａは、Ｘ＝Ｎ；Ｙ＝Ｓ；Ｚ＝ＣＨであるとき、市販の１７から製造できる(スキーム３)。１７を４−トルエンスルホニルクロライドでスルホニル化して１８を得ることができ、これを塩基性条件下で酢酸チオメチルで処理して、１９を得ることができる。酸での処理により、Ａを得る。
【化２９】
2019530699.tif 000031
【０１３５】
中間体Ａは、Ｘ＝Ｎ；Ｙ＝ＣＨ；Ｚ＝Ｓであるとき、市販の２０から製造できる(スキーム４)。２０を、バックワルド条件下にベンゾフェノンイミンで処理して、２１を得ることができる。酸での処理により、Ａを得る。
【化３０】
2019530699.tif 000032
【０１３６】
中間体Ａは、Ｘ＝Ｎ；Ｙ＝Ｃ−ＣＨ３；Ｚ＝Ｓであるとき、市販の２２から製造できる(スキーム５)。２２を塩基性条件下に酢酸無水物、続いてローソン試薬で処理して、Ａを得る。
【化３１】
2019530699.tif 000033
【０１３７】
【化３２】
2019530699.tif 000034
【０１３８】
式(II)の化合物を、スキーム６により製造できる。イミダゾピリダジン誘導体(１)(ＷＯ２００９／１００３７５)のｐ−メトキシベンジル保護アミン(Ｒ１ＮＨＰＭＢ)での処理により、エステル２を得る。後者を加水分解して酸３を得て、これを続いて標準的カップリング反応によりアミド４に変換する。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)／キサントホスおよび酢酸パラジウム(II)／BrettPhosなどの触媒により促進される４とＡのバックワルド反応により、５を得る。メチルまたはエチルエステルの場合、化合物５を、塩基性条件下、カルボン酸に加水分解する(他方で、ある場合バックワルド反応生成物はカルボン酸を生じる)。カルボン酸を、ＢＯＰ剤、ＥＤＣＩ／ＨＯＢＴまたはＨＡＴＵなどのカップリング剤を使用して、一級アミンにカップリングさせる。酸性条件下のＰＭＢ保護基除去は化合物(II)の形成に至る。あるいは、バックワルド反応を２とＡで実施し、加水分解およびカップリング工程が続き、中間体を得ることができ、次いでこれは加水分解、続くアミド形成および脱保護により化合物(II)に変換される。
【０１３９】
中間体Ａ：中間体Ａは、Ｘ＝ＣＨ；Ｙ＝Ｎ；Ｚ＝Ｎ−ＣＨ３のときメチルまたはエチルエステルとして市販されている。中間体Ａは、Ｘ＝ＣＨ；Ｙ＝Ｎ−ＣＨ３；Ｚ＝Ｎのときメチルまたはエチルエステルとして市販されている。
【０１４０】
実施例化合物の特徴付けに用いた分析的ＨＰＬＣ方法：
分析的ＨＰＬＣを次の方法を使用して実施した。
方法Ａ：
カラム−  Water Acquity UPLC (LCMS) BEH C18、２.１×５０mm、１.７μm粒子；移動相−  (Ａ)水＋０.０５％ＴＦＡ、(Ｂ)アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ、２％〜９８％Ｂ(０〜１分)  ９８％Ｂ(１.５分まで)  ９８％〜２％Ｂ(１.６分まで)；勾配時間−  １.６分；流速−  ０.８mL／分；分析時間−  ２.２分；検出器１：２５４nmのＵＶ、検出器２：ＭＳ(ＥＳＩ＋)。
【０１４１】
方法Ｂ：
カラム−  (LCMS) Zorbax SB C18、２.１×３０mm、３.５μm粒子；移動相−  (Ａ)アセトニトリル＋１０mMギ酸アンモニウム水溶液(２：９８)、(Ｂ)アセトニトリル＋１０mMギ酸アンモニウム水溶液(９８：２)、６％〜１００％Ｂ(０〜１.５分)  １００％Ｂ(２.２分まで)  １００％〜６％Ｂ(２.６分まで)  ６％Ｂ(３分まで)；勾配時間−  ３分；流速−  １.５mL／分；分析時間−  ３分；検出器１：２５４nmのＵＶ、検出器２：ＭＳ(ＥＳＩ＋)。
【０１４２】
方法Ｃ：
カラム−  (HPLC) YMC CombiScreen ODS-A C18、４.６×５０mm、３.５μm粒子；移動相−  (Ａ)  ９０：１０水：ＭｅＯＨ＋０.１％ＴＦＡ、(Ｂ)  ９０：１０  ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ、０〜１００％Ｂ(４分まで)、１００％Ｂ(５分まで)；勾配時間−  ４分；流速−  ４mL／分；分析時間−  ５分；検出器１：２２０nmのＵＶ、検出器２：２５４nmのＵＶ。
【０１４３】
方法Ｄ：
カラム−  Water Acquity UPLC (LCMS) BEH C18、２.１×５０mm、１.７μm粒子；移動相−  (Ａ)  ５：９５アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；(Ｂ)  ９５：５アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ、０−１００％Ｂ  (０〜３分)  １００％Ｂ  (ｔｏ  ３.７５分)；勾配時間−  ３分；流速−  １.１１mL／分；分析時間−  ３.７５分；検出器１：２２０nmのＵＶ、検出器２：ＭＳ(ＥＳＩ＋)。
【０１４４】
方法Ｅ：
カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM  酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM  酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分かけて０〜１００％Ｂ、次いで１００％Ｂに０.７５分維持；流速：１.１１mL／分。
【０１４５】
方法Ｆ：
カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.０５％ＴＦＡ含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.０５％ＴＦＡ含有水；温度：５０℃；勾配：３分かけて０〜１００％Ｂ、いで１００％Ｂに０.７５分維持；流速：１.１１mL／分。
【実施例】
【０１４６】
実施例１
【化３３】
2019530699.tif 000035
【０１４７】
１ａ
【化３４】
2019530699.tif 000036
４−ブロモ−６−クロロピリダジン−３−アミン(１７５ｇ、８４０mmol)のエタノール(２Ｌ)溶液にエチル２−クロロ−３−オキソプロパノエート(２０２ｇ、１３４３mmol)を加え、反応物を８０℃で１６時間加熱した。溶媒を減圧下除去し、残留物質を水およびジクロロメタンで希釈した。二相混合物をセライト床を通し、濾液を２層に分離した。ジクロロメタン層を分離し、次いで水および飽和塩化ナトリウム水溶液(塩水)で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(０〜２０％酢酸エチルの石油エーテル溶液)を使用して精製した。生成物フラクションを乾燥させ、次いで１０％メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルの石油エーテル溶液(５００mL)で摩砕した。生成物を濾取し、石油エーテルで濯いで、１ａ(７３ｇ、３３％収率)Ｃ８−ブロモおよびＣ８−クロロ種の混合物として得て(約８０：２０)、混合物をその後の工程でそのまま使用した(単純さのためにクロライドと称する)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):
クロロ: δ 8.37 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.47 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.44 (t, J=7.2 Hz, 3H)
ブロモ: δ 8.38 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.47 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.44 (t, J=7.2 Hz, 3H)。ＬＣ保持時間クロロ：１.０４分[Ｂ]；ブロモ：１.０７[Ｂ]。マススペクトロメトリー(“ＭＳ”)(E+) m/z:260(クロロ); 304(ブロモ)(MH+)
【０１４８】
１ｂ：
【化３５】
2019530699.tif 000037
エチル８−クロロ−６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキシレート(１ａ)(７.３５ｇ、２８.３mmol)、１−(４−メトキシフェニル)−Ｎ−メチルメタンアミン(４.７４ｇ、３１.４mmol)およびトリエチルアミン(６.７３mL、４８.３mmol)のジオキサン(７５mL)溶液を、油浴で９０℃で２.５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、濃縮して、残留するスラッジを水で摩砕し、固体を濾取し、水で濯ぎ、次いでジクロロメタンを用いて取得した。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、１ｂ(８.９５ｇ、８４％収率)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.13 (s, 1H), 7.17 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.87 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.12 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.46 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 1.74 - 1.58 (m, 1H), 1.44 (t, J=7.2 Hz, 3H)。ＬＣ保持時間１.０４分[Ａ]。MS (E+) m/z: 375 (MH+)
【０１４９】
１ｃ：
【化３６】
2019530699.tif 000038
エチル６−クロロ−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキシレート(１ｂ)(１.２０ｇ、３.２０mmol)のメタノール(１５mL)およびテトラヒドロフラン(１５mL)溶液に０.５Ｍ(水性)水酸化リチウム(２５.６mL、１２.８１mmol)を加え、反応物を一夜撹拌した。反応物を水で希釈し、次いでメタノールを減圧下除去し、得られた溶液を塩酸(１Ｍ水性)を使用してｐＨ約４に調節し、生成物をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、１ｃ(１.００ｇ、８１％収率)を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣ保持時間０.９０分[Ａ]。MS (E+) m/z: 347 (MH+)
【０１５０】
１ｄ：
【化３７】
2019530699.tif 000039
６−クロロ−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボン酸(１ｃ)(５３６mg、１.５４６mmol)、シクロプロパンアミン(０.３２１mL、４.６４mmol)およびトリエチルアミン(０.６４６mL、４.６４mmol)のジメチルホルムアミド(３mL)中の混合物を(ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(ＢＯＰ、７５２mg、１.７００mmol)で処理し、反応物を室温で５時間撹拌した。所望の生成物を水(５mL)で沈殿させ、濾過により取得した。固体を水で２回、少量のメタノールで１回濯ぎ、減圧下乾燥させて、６−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキサミド(１ｄ)(４８０mg、８０％収率)を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (d, J=3.5 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.19 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.89 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.39 (s, 1H), 5.52 (br. s., 2H), 3.73 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.88 (tq, J=7.2, 3.8 Hz, 1H), 0.89 - 0.75 (m, 2H), 0.63 - 0.51 (m, 2H)。ＬＣ保持時間１.０４分[Ａ]。MS (E+) m/z: 386 (MH+)
【０１５１】
１ｅ：
【化３８】
2019530699.tif 000040
６−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキサミド(１ｄ)(１２５mg、０.３２４mmol)、メチル４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート(１０１mg、０.６４８mmol)[Art-Chem-BBから購入したＨＣｌ塩から遊離塩基化(重炭酸ナトリウム溶液／ＥｔＯＡｃ)]、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(２９.７mg、０.０３２mmol)、キサントホス(３７.５mg、０.０６５mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(４２２mg、１.２９６mmol)のＤＭＡ(２mL)中の混合物を、Ｎ２バブリングにより５分間脱気した。反応容器を密封し、１２５℃で８時間加熱した。ｒｔに冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃ(３０ml)および水(２０ml)に分配した。有機層を１Ｎ  ＮａＯＨ(１０ml)で抽出し、合わせた水層をＥｔＯＡｃ(２０ml)で洗浄した。水層を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、混合物を分液漏斗に移し、水層をＥｔＯＡｃ(３×２５ml)で抽出した。合わせた有機層を１０％ＬｉＣｌ溶液(２×５０ml)および塩水(５０ml)で洗浄した。乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)および濾過後、有機層を濃縮して、４−((３−(シクロプロピルカルバモイル)−８−((４−メトキシベンジル)−(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)アミノ)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(１ｅ)(１２６mg、０.２５７mmol、７９％収率)を黄褐色固体として得た。ＬＣ保持時間２.６０分[Ｃ]。MS (E+) m/z: 491 (MH+)
【０１５２】
【化３９】
2019530699.tif 000041
実施例１
４−((３−(シクロプロピルカルバモイル)−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)アミノ)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(１ｅ)(１２mg、０.０２４mmol)、メタンアミン、２ＭのＴＨＦ溶液(０.０６１mL、０.１２２mmol)、ＢＯＰ剤(１４.０７mg、０.０３２mmol)およびトリエチルアミン(１０.２３μl、０.０７３mmol)のＤＭＦ(０.２５mL)中の混合物を、ｒｔで１時間静置した。揮発物を減圧下除去して、黄色残留物を得て、それをジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ(０.０６０mL、０.２３８mmol)のＤＣＭ(０.２mL)溶液で処理し、ｒｔで１時間静置した。反応混合物を濃縮し、残留物をＤＭＦに溶解した。溶液を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：Waters XBridge C18、１９×２５０mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM  酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM  酢酸アンモニウム含有水；勾配：２５分かけて０〜１００％Ｂ、次いで１００％Ｂに５分維持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、Ｎ−シクロプロピル−６−((１−メチル−３−(メチルカルバモイル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)−８−(メチルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキサミド(１)(５.８mg、０.０１５mmol、６３％収率)を得た。ＬＣ保持時間０.９９分[Ｄ]。MS (E+) m/z: 384 (MH+). 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (s, 1H), 8.64 (d, J=3.7 Hz, 1H), 8.22 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.39 (d, J=5.5 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.92 - 2.89 (m, 1H), 2.86 (d, J=4.9 Hz, 3H), 2.76 (d, J=4.9 Hz, 3H), 0.84 - 0.72 (m, 2H), 0.57 - 0.47 (m, 2H)
【０１５３】
次の実施例化合物を、実施例１に準ずる方法で製造した。
【表１】
2019530699.tif 000042
【表２】
2019530699.tif 000043
【０１５４】
【表３】
2019530699.tif 000044
【表４】
2019530699.tif 000045
【表５】
2019530699.tif 000046
【０１５５】
実施例２８
【化４０】
2019530699.tif 000047
【０１５６】
２８ａ：
【化４１】
2019530699.tif 000048
６−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキサミド(１ｄ)(１２５mg、０.３２４mmol)、メチル４−アミノ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート[Princeton BioMolecular Researchから購入したＨＣｌ塩を遊離塩基化(重炭酸ナトリウム溶液／ＥｔＯＡｃ)](１１０mg、０.６４８mmol)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(２９.７mg、０.０３２mmol)、キサントホス(３７.５mg、０.０６５mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(４２２mg、１.２９６mmol)のＤＭＡ(２mL)中の混合物を、Ｎ２バブリングにより５分間脱気した。反応容器を密封し、１２５℃で８時間加熱した。ｒｔに冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃ(３０ml)および水(２０ml)に分配した。有機層を１Ｎ  ＮａＯＨ(１０ml)で抽出し、合わせた水層をＥｔＯＡｃ(２０ml)で洗浄した。水層を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、混合物を分液漏斗に移し、水層をＥｔＯＡｃ(３×２５ml)で抽出した。合わせた有機層を１０％ＬｉＣｌ溶液(２×５０ml)および塩水(５０ml)で洗浄した。乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)および濾過後、有機層を濃縮して、４−((３−(シクロプロピルカルバモイル)−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)アミノ)−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(１２５mg、０.２４８mmol、７６％収率)を黄褐色固体として得た。ＬＣ保持時間２.６７分[Ｃ]。MS (E+) m/z: 505 (MH+)
【０１５７】
【化４２】
2019530699.tif 000049
実施例２８
４−((３−(シクロプロピルカルバモイル)−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)アミノ)−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(１２mg、０.０２４mmol)、メタンアミン、２ＭのＴＨＦ溶液(０.０５９mL、０.１１９mmol)、ＢＯＰ(１３.６７mg、０.０３１mmol)およびトリエチルアミン(９.９５μl、０.０７１mmol)のＤＭＦ(０.２５mL)中の混合物を、ｒｔで１時間静置した。揮発物を減圧下除去して、黄色油状物を得て、これをジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ(０.０５８mL、０.２３２mmol)のＤＣＭ(０.２mL)で処理し、ｒｔで１時間静置した。反応混合物を濃縮し、残留物を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：Waters XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM  酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM  酢酸アンモニウム含有水；勾配：１５分かけて５〜１００％Ｂ、次いで１００％Ｂに５分維持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、Ｎ−シクロプロピル−６−((１−エチル−３−(メチルカルバモイル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)−８−(メチルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキサミド(２８)(５.８mg、０.０１５mmol、６３％収率)を得た。ＬＣ保持時間１.０４分[Ｄ]。MS (E+) m/z: 398 (MH+). 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (s, 1H), 8.60 (d, J=3.1 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.18 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.37 (d, J=4.9 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.20 (q, J=7.3 Hz, 2H), 2.93 - 2.83 (m, 4H), 2.77 (d, J=4.3 Hz, 3H), 1.47 (t, J=7.3 Hz, 3H), 0.81 - 0.70 (m, 2H), 0.58 - 0.47 (m, 2H)
【０１５８】
次の実施例化合物を、実施例２８に準ずる方法で製造した。
【表６】
2019530699.tif 000050
【０１５９】
【表７】
2019530699.tif 000051
【０１６０】
実施例３２
【化４３】
2019530699.tif 000052
【０１６１】
３２ａ：
【化４４】
2019530699.tif 000053
メチル４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート(CombiBlocksから市販)(３４２mg、１.９９９mmol)、炭酸カリウム(５５２mg、４.００mmol)および４−メトキシベンジルクロライド(０.２９９mL、２.１９９mmol)のＤＭＦ(１０mL)中の混合物を１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(４０ml)および水(４０ml)に分配した。有機層を１０％ＬｉＣｌ溶液(２×４０ml)および塩水(２５ml)で洗浄した。乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)および濾過後、有機層を濃縮して、黄色油状物を得て、これを、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ勾配で溶出する４０gm  ＩＳＣＯシリカゲルカートリッジ上のクロマトグラフィーに付した。精製フラクションを濃縮して、メチル１−(４−メトキシベンジル)−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート(３２ａ)(４８１mg、１.６５１mmol、８３％収率)を無色油状物として得た。ＬＣ保持時間１.９６分[Ｃ]。MS (E+) m/z: 292 (MH+). 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.95 (s, 1H), 7.42 - 7.18 (m, 2H), 6.94 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.27 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.83 (s, 3H)
【０１６２】
３２ｂ：
【化４５】
2019530699.tif 000054
メチル１−(４−メトキシベンジル)−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート(４７５mg、１.６３１mmol)および塩化アンモニウム(３２ａ)(８７２mg、１６.３１mmol)のＥｔＯＨ(１２mL)および水(２mL)中の混合物に、ｒｔで、亜鉛(１０６６mg、１６.３１mmol)を加え、得られた混合物をｒｔで３０分間撹拌した。次いで反応物をジクロロメタン(５０ml)で希釈し、濃縮した。濾液を水(５０ml)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、メチル４−アミノ−１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート(３２ｂ)(４２５mg、１.６２７mmol、１００％収率)を粘稠な無色油状物として得た。ＬＣ保持時間０.８９分[Ｃ]。MS (E+) m/z: 262 (MH+). 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.19 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.87 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.84 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.05 (br. s., 2H), 3.93 (s, 3H), 3.80 (s, 3H)
【０１６３】
３２ｃ：
【化４６】
2019530699.tif 000055
６−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキサミド(３２ｂ)(２００mg、０.５１８mmol)、メチル４−アミノ−１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート(２０３mg、０.７７８mmol)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(４７.５mg、０.０５２mmol)、キサントホス(６０.０mg、０.１０４mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(６７６mg、２.０７３mmol)のＤＭＡ(３mL)中の混合物を、Ｎ２バブリングにより５分間脱気した。反応容器を密封し、１２５℃で４時間加熱した。ｒｔに冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃ(３０ml)および水(３０ml)に分配した。有機層を１０％ＬｉＣｌ(２×３０ml)および塩水(３０ml)で洗浄した。乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)および濾過後、有機層を濃縮して、コハク色油状物を得て、それを０〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ勾配で溶出する２４gm  ＩＳＣＯシリカゲルカートリッジ上のクロマトグラフィーに付した。精製フラクションを濃縮して、メチル４−((３−(シクロプロピルカルバモイル)−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)アミノ)−１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート(３２ｃ)(３１０mg、０.５０８mmol、９８％収率)を黄褐色泡状物として得た。ＬＣ保持時間３.３０分[Ｃ]。MS (E+) m/z: 611 (MH+)
【０１６４】
３２ｄ：
【化４７】
2019530699.tif 000056
メチル４−((３−(シクロプロピルカルバモイル)−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)アミノ)−１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート(３２ｃ)(２９０mg、０.４７５mmol)およびＮａＯＨ、１Ｎ(２.３７４mL、２.３７４mmol)のＭｅＯＨ(３mL)およびＴＨＦ(３mL)中の混合物を、ｒｔで１時間撹拌した。有機溶媒を減圧下除去し、残留物を水で希釈した。水層を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、不均一層を分液漏斗に移し、ＥｔＯＡｃ(４０ml)で抽出した。有機層を塩水(２５ml)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、４−((３−(シクロプロピルカルバモイル)−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)アミノ)−１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(３２ｄ)(２４８mg、０.４１６mmol、８８％収率)を黄褐色固体として得た。ＬＣ保持時間３.１５分[Ｃ]。MS (E+) m/z: 597 (MH+)
【０１６５】
【化４８】
2019530699.tif 000057
実施例３２
４−((３−(シクロプロピルカルバモイル)−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)アミノ)−１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(３２ｄ)(１８mg、０.０３０mmol)、トリエチルアミン(０.０１７mL、０.１２１mmol)のＤＭＦ(０.２５mL)中の混合物を、ｒｔで２時間撹拌した。揮発物を減圧下除去して、黄色油状物を得て、これをＴＦＡ(０.５mL)で７５℃で２時間処理した。揮発物を減圧下除去し、残留物を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：Waters XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM  酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM  酢酸アンモニウム含有水；勾配：２０分かけて０〜１００％Ｂ、次いで１００％Ｂに０分維持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、Ｎ−シクロプロピル−６−((３−(メチルカルバモイル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)−８−(メチルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキサミド(３２)(７.２mg、０.０１９mmol、６４％収率)を得た。ＬＣ保持時間０.８２分[Ｄ]。MS (E+) m/z: 370 (MH+). 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 13.28 (br. s., 1H), 8.85 (s, 1H), 8.61 (d, J=3.1 Hz, 1H), 8.30 - 8.17 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.32 (d, J=5.5 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 2.92 - 2.82 (m, 4H), 2.78 (d, J=4.9 Hz, 3H), 0.77 (d, J=6.1 Hz, 2H), 0.52 (br. s., 2H)
【０１６６】
次の実施例化合物を、実施例３２に準ずる方法で製造した。
【表８】
2019530699.tif 000058
【０１６７】
【表９】
2019530699.tif 000059
【０１６８】
実施例３５
【化４９】
2019530699.tif 000060
【０１６９】
３５ａ：
【化５０】
2019530699.tif 000061
６−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキサミド(１ｄ)(１２５mg、０.３２４mmol)、エチル３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート(J and W Chemicalsから市販)(８２mg、０.４８６mmol)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(２９.７mg、０.０３２mmol)、キサントホス(３７.５mg、０.０６５mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(４２２mg、１.２９６mmol)のＤＭＡ(２mL)中の混合物を、Ｎ２バブリングにより５分間脱気した。反応容器を密封し、１２５℃で１時間加熱した。ｒｔに冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃ(５０ml)および水(５０ml)に分配した。有機層を１０％ＬｉＣｌ(２×５０ml)および塩水(５０ml)で洗浄した。乾燥(ＭｇＳＯ４)および濾過後、有機層をコハク色油状物に濃縮し、それを０〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ勾配で溶出する１２gm  ＩＳＣＯシリカゲルカートリッジ上のクロマトグラフィーに付した。精製フラクションを濃縮して、エチル３−((３−(シクロプロピルカルバモイル)−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)アミノ)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート(３５ａ)(１５２mg、０.２９３mmol、９０％収率)を淡黄色固体として得た。ＬＣ保持時間３.１６分[Ｃ]。MS (E+) m/z: 519 (MH+)
【０１７０】
３５ｂ：
【化５１】
2019530699.tif 000062
エチル３−((３−(シクロプロピルカルバモイル)−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)アミノ)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート(３５ａ)(１４０mg、０.２７０mmol)および１Ｎ  ＮａＯＨ(１.３５０mL、１.３５０mmol)のＭｅＯＨ(１.５mL)およびＴＨＦ(１.５mL)中の混合物を、ｒｔで２時間撹拌した。有機溶媒を減圧下除去し、残留物を水で希釈した。水層を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、不均一層を分液漏斗に移し、ＤＣＭ(２５ml)、ＣＨＣｌ３(２５ml)およびＥｔＯＡｃ(２５ml)で抽出した。有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、３−((３−(シクロプロピルカルバモイル)−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)アミノ)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸(３５ｂ)(１３０mg、０.２６５mmol、９８％収率)を淡黄色固体として得た。ＬＣ保持時間３.０１分[Ｃ]。MS (E+) m/z: 491 (MH+)
【０１７１】
【化５２】
2019530699.tif 000063
実施例３５
３−((３−(シクロプロピルカルバモイル)−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)アミノ)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸(３５ｂ)(１５mg、０.０３１mmol)、メタンアミン、ＨＣｌ(４.１３mg、０.０６１mmol)、ＢＯＰ(１７.５８mg、０.０４０mmol)およびＥｔ３Ｎ(０.０２１mL、０.１５３mmol)のＤＭＦ(０.２５mL)中の混合物を、ｒｔで１８時間撹拌した。揮発物を減圧下除去して、黄色油状物を得て、それをジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ(０.０７９mL、０.２３２mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液で処理し、ｒｔで１時間静置した。反応混合物を濃縮し、残留物を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：Waters XBridge C18、１９×２５０mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM  酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM  酢酸アンモニウム含有水；勾配：２５分かけて０〜１００％Ｂ、次いで１００％Ｂに５分維持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、Ｎ−シクロプロピル−６−((１−メチル−４−(メチルカルバモイル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)アミノ)−８−(メチルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキサミド(３５)(５.９mg、０.０１５mmol、４７％収率)を得た。ＬＣ保持時間０.８９分[Ｄ]。MS (E+) m/z: 384 (MH+). 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.78 (s, 1H), 9.51 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.17 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.52 (d, J=4.9 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 3.96 - 3.85 (m, 3H), 2.89 (d, J=5.5 Hz, 3H), 2.80 (dd, J=6.7, 3.7 Hz, 1H), 2.75 (d, J=4.9 Hz, 3H), 0.91 - 0.77 (m, 2H), 0.64 - 0.54 (m, 2H)
【０１７２】
実施例３６
【化５３】
2019530699.tif 000064
実施例３６の化合物を、実施例３５に準ずる方法で製造した：ＬＣ保持時間１.３８分[Ｄ]。MS (E+) m/z: 446 (MH+). 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.92 (br. s., 1H), 9.65 - 9.45 (m, 2H), 8.45 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.68 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.52 (br. s., 1H), 7.41 - 7.27 (m, 2H), 7.09 (br. s., 1H), 6.20 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.97 - 2.84 (m, 3H), 2.81 (br. s., 1H), 0.83 (d, J=4.9 Hz, 2H), 0.60 (br. s., 2H)
【０１７３】
実施例３７
【化５４】
2019530699.tif 000065
【０１７４】
３７ａ
【化５５】
2019530699.tif 000066
６−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキサミド(１ｄ)(１００mg、０.２５９mmol)、メチル４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート[ChemBridgeから市販](８０mg、０.５１８mmol)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(２３.７３mg、０.０２６mmol)、キサントホス(３０.０mg、０.０５２mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(３３８mg、１.０３７mmol)のＤＭＡ(２mL)中の混合物を、Ｎ２バブリングにより５分間脱気した。反応容器を密封し、１２５℃で２時間加熱した。ｒｔに冷却後、水(５ml)、続いて１Ｎ  ＮａＯＨ(１ml)を添加した。１０mlの水で希釈後、混合物を分液漏斗に移し、Ｅｔ２Ｏ(２０ml)で抽出した。水層を１Ｎ  ＨＣｌで約ｐＨ１まで酸性化した。水層をＥｔＯＡｃ(２×３０ml)で抽出後、合わせた有機層を１０％ＬｉＣｌ溶液(２×５０ml)および塩水(５０ml)で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で一夜乾燥させた。濃縮により、４−((３−(シクロプロピルカルバモイル)−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)アミノ)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸(１２５mg、０.２５５mmol、９８％収率)を黄褐色固体として得た。ＬＣ保持時間２.７９分[Ｃ]。MS (E+) m/z: 491 (MH+)
【０１７５】
【化５６】
2019530699.tif 000067
実施例３７
４−((３−(シクロプロピルカルバモイル)−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)アミノ)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸(１８mg、０.０３７mmol)およびジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ(０.１８３mL、０.７３４mmol)のＤＣＭ中の混合物をｒｔで１時間静置した。ＭｅＯＨ(１ml)を加え、反応混合物を濃縮乾固した。残基を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：Waters XBridge C18、１９×２５０mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM  酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM  酢酸アンモニウム含有水；勾配：２５分かけて５〜７５％Ｂ、次いで７５％Ｂに５分維持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、４−((３−(シクロプロピルカルバモイル)−８−(メチルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)アミノ)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸(７.８mg、０.０２１mmol、５６％収率)を得た。ＬＣ保持時間０.８８分[Ｄ]。MS (E+) m/z: 371 (MH+). 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (d, J=4.0 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.43 (d, J=4.7 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.07 (s, 3H), 2.93 - 2.82 (m, 4H), 0.78 - 0.66 (m, 2H), 0.56 - 0.46 (m, 2H) 交換可能な1個のプロトン消失。
【０１７６】
実施例３８
【化５７】
2019530699.tif 000068
【化５８】
2019530699.tif 000069
４−((３−(シクロプロピルカルバモイル)−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)アミノ)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸(１８mg、０.０３７mmol)、アニリン(６.８３mg、０.０７３mmol)、ＢＯＰ(２１.１０mg、０.０４８mmol)およびＥｔ３Ｎ(０.０１５mL、０.１１０mmol)の混合物を、ｒｔで２.５時間撹拌した。揮発物を減圧下除去して、黄色油状物を得て、これをジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ(０.１７７mL、０.７０７mmol)のＤＣＭ溶液で、ｒｔで１時間処理した。ＭｅＯＨ(１ml)を加え、反応混合物を濃縮乾固した。残基を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：Waters XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM  酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM  酢酸アンモニウム含有水；勾配：２５分かけて５〜５０％Ｂ、次いで５０％Ｂで１０分維持；流速：２５mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、Ｎ−シクロプロピル−６−((１−メチル−５−(メチルカルバモイル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アミノ)−８−(メチルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキサミド(７.８mg、０.０２１mmol、５６％収率)を得た。ＬＣ保持時間１.１４分[Ｄ]。MS (E+) m/z: 446 (MH+). 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.59 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.43 (d, J=4.7 Hz, 1H), 7.31 (t, J=7.9 Hz, 2H), 7.14 - 7.06 (m, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.83 (d, J=5.0 Hz, 4H), 0.80 - 0.60 (m, 2H), 0.45 - 0.31 (m, 2H) 交換可能な2個のプロトン消失
【０１７７】
実施例３９
【化５９】
2019530699.tif 000070
【０１７８】
３９ａ：
【化６０】
2019530699.tif 000071
６−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキサミド(１ｄ)(１２５mg、０.３２４mmol)、エチル５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート[Acorn Pharma. Tech.から購入したＨＣｌ塩から遊離塩基化(重炭酸ナトリウム溶液／ＥｔＯＡｃ)](８８mg、０.５１８mmol)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(９.７mg、０.０３２mmol)、キサントホス(３７.５mg、０.０６５mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(４２２mg、１.２９６mmol)のＤＭＡ(２mL)中の混合物を、Ｎ２バブリングにより５分間脱気した。反応容器を密封し、１２５℃で２時間加熱した。ｒｔに冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃ(５０ml)および水(５０ml)に分配した。有機層を１０％ＬｉＣｌ溶液(２×５０ml)および塩水(５０ml)で洗浄した。乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)および濾過後、有機層を濃縮して、黄褐色固体を得て、それを０〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ勾配で溶出する１２gm  ＩＳＣＯシリカゲルカートリッジ上のクロマトグラフィーに付した。精製フラクションを濃縮して、エチル５−((３−(シクロプロピルカルバモイル)−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)アミノ)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート(３９ａ)(１２６mg、０.２４３mmol、７５％収率)を黄褐色固体として得た。ＬＣ保持時間２.７７分[Ｃ]。MS (E+) m/z: 519 (MH+)
【０１７９】
３９ｂ：
【化６１】
2019530699.tif 000072
エチル５−((３−(シクロプロピルカルバモイル)−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)アミノ)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート(３９ａ)(１０７mg、０.２０６mmol)および１Ｎ  ＮａＯＨ(１.０３２mL、１.０３２mmol)のＭｅＯＨ(３mL)中の混合物を、ｒｔで２日間撹拌した。ＴＨＦ(１ml)および１Ｎ  ＮａＯＨ(１.０３２mL、１.０３２mmol)を加え、反応混合物は均質となった。さらに２４時間撹拌後、ＭｅＯＨおよびＴＨＦをロータリーエバポレーターで除去し、水性混合物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ１まで酸性化した。懸濁液を濾過した。高真空下で、硬ペレット状となるまで乾燥させた。このペレットをＤＣＭおよびＭｅＯＨに溶解し、濃縮のために移した。濃縮および乾燥により、５−((３−(シクロプロピルカルバモイル)−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)アミノ)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(３９ｂ)(７７mg、０.１５７mmol、７６％収率)を白色固体として得た。ＬＣ保持時間２.４１分[Ｃ]。MS (E+) m/z: 491 (MH+)
【０１８０】
【化６２】
2019530699.tif 000073
実施例３９
５−((３−(シクロプロピルカルバモイル)−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)アミノ)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(３９ｂ)(１２mg、０.０２４mmol)、メタンアミン、２ＭのＴＨＦ溶液(０.０６１mL、０.１２２mmol)、ＢＯＰ(１４.０７mg、０.０３２mmol)およびＥｔ３Ｎ(１０.２３μl、０.０７３mmol)の混合物を、ｒｔで１時間撹拌した。揮発物を減圧下除去して、黄色油状物を得て、これをジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ(０.０８９mL、０.３５７mmol)のＤＣＭ(０.２５mL)溶液で、ｒｔで１時間処理した。反応混合物を濃縮し、残留物を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：Waters XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM  酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM  酢酸アンモニウム含有水；勾配：２５分かけて０〜４０％Ｂ、次いで４０％Ｂに１０分維持；流速：２５mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、Ｎ−シクロプロピル−６−((１−メチル−３−(メチルカルバモイル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)アミノ)−８−(メチルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキサミド(３９)(５.３mg、０.０１４mmol、５７％収率)を得た。ＬＣ保持時間０.７４分[Ｄ]。MS (E+) m/z: 384 (MH+). 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (s, 1H), 8.49 (d, J=4.3 Hz, 1H), 8.06 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.63 (d, J=4.9 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.17 (d, J=4.9 Hz, 3H), 2.94 - 2.82 (m, 3H), 2.74 (s, 1H), 0.64 - 0.53 (m, 2H), 0.34 - 0.22 (m, 2H)
【０１８１】
実施例４０
【化６３】
2019530699.tif 000074
実施例４０の化合物を、実施例３９に準ずる方法で製造した：ＬＣ保持時間１.２３分[Ｄ]。MS (E+) m/z: 446. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.02 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.53 (d, J=4.3 Hz, 1H), 7.88 - 7.78 (m, 3H), 7.67 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.34 (t, J=7.9 Hz, 2H), 7.14 - 7.05 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.81 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.90 (d, J=4.9 Hz, 3H), 2.76 (d, J=4.3 Hz, 1H), 0.66 - 0.53 (m, 2H), 0.38 - 0.29 (m, 2H)
【０１８２】
実施例４１
【化６４】
2019530699.tif 000075
４１ａ：
【化６５】
2019530699.tif 000076
６−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキサミド(１ｄ)(１２５mg、０.３２４mmol)、メチル３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート[Princeton Bioから市販](１０１mg、０.６４８mmol)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(２９.７mg、０.０３２mmol)、キサントホス(３７.５mg、０.０６５mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(４２２mg、１.２９６mmol)のＤＭＡ(２mL)中の混合物を、Ｎ２バブリングにより５分間脱気した。反応容器を密封し、１２５℃で２時間加熱した。ＬＣＭＳは、エステルと酸のほぼ同量の混合物を示した。ｒｔに冷却後、１Ｎ  ＮａＯＨ(１ml)を加え、撹拌をｒｔで５時間続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃ(３０ml)および水(２５ml)に分配した。第一水層を取っておいた。有機層を１０％ＬｉＣｌ溶液(２×２５ml)および塩水(２５ml)で洗浄した。乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)および濾過後、有機層を濃縮して残留物を得て、それを０〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ勾配で溶出する４gm  ＩＳＣＯシリカゲルカートリッジ上のクロマトグラフィーに付した。生成物は単離されなかった。大部分が酸性化水層から抽出され、有機層に分配され、酸とエステルの混合物として加水分解工程に進めた。第一水層を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ約１に酸性化し、濁った混合物を分液漏斗に移した。混合物をＥｔＯＡｃ(５０ml)およびＥｔＯＡｃ：ＴＨＦ、３：１(４０ml)で抽出した。合わせた有機層を１０％ＬｉＣｌ(２×４０ml)および塩水(４０ml)で洗浄した。乾燥(ＭｇＳＯ４)および濾過後、有機層を濃縮して、エステル対酸約５：４混合物を得て、これをさらに１Ｎ  ＮａＯＨのＭｅＯＨ溶液およびＴＨＦで処理したが、不成功であった。エステル対酸の最終比は１：１であった。この物質を、次の反応にそのまま使用した。エステル：ＬＣ保持時間２.７６分[Ｃ]。MS (E+) m/z: 505。酸：ＬＣ保持時間２.６８分[Ｃ]。MS (E+) m/z: 491
【０１８３】
【化６６】
2019530699.tif 000077
実施例４１
４１ａ(３０mg、０.０６１mmol)、メタンアミン、２ＭのＴＨＦ溶液(０.１５３mL、０.３０６mmol)、ＢＯＰ(３５.２mg、０.０８０mmol)およびＥｔ３Ｎ(０.０２６mL、０.１８３mmol)の混合物を、ｒｔで１時間撹拌した。揮発物を減圧下除去して、不純な黄色油状物を得て、これをジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ(０.１５mL、０.０６０mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液で、ｒｔで１時間処理した。揮発物を減圧下除去し、残留物を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：Waters XBridge C18、１９×２５０mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM  酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM  酢酸アンモニウム含有水；勾配：２５分かけて０〜１００％Ｂ、次いで１００％Ｂに５分維持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、Ｎ−シクロプロピル−６−((１−メチル−５−(メチルカルバモイル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)アミノ)−８−(メチルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキサミド(４１)(５.５mg、０.０１４mmol、２３％収率)を得た。ＬＣ保持時間０.７７分[Ｄ]。MS (E+) m/z: 384 (MH+). 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (s, 1H), 8.93 (d, J=3.7 Hz, 1H), 8.44 (d, J=4.3 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.49 (d, J=4.9 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.86 (d, J=4.9 Hz, 3H), 2.82 (td, J=7.3, 3.7 Hz, 1H), 2.76 (d, J=4.9 Hz, 3H), 0.71 - 0.62 (m, 2H), 0.49 - 0.40 (m, 2H)
【０１８４】
実施例４２
【化６７】
2019530699.tif 000078
実施例４２の化合物を、実施例４１に準ずる方法で製造した：ＬＣ保持時間１.２５分[Ｄ]。MS (E+) m/z: 446. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.22 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.94 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.73 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.50 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.36 (t, J=7.9 Hz, 2H), 7.16 - 7.07 (m, 3H), 5.86 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.86 (d, J=4.9 Hz, 3H), 2.75 (dt, J=7.3, 3.7 Hz, 1H), 0.62 - 0.49 (m, 2H), 0.46 - 0.36 (m, 2H)
【０１８５】
実施例４３
【化６８】
2019530699.tif 000079
【０１８６】
４３ａ：
【化６９】
2019530699.tif 000080
６−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキサミド(７５mg、０.１９４mmol)、メチル３−アミノチオフェン−２−カルボキシレート[Matrixから市販](１ｄ)(４５.８mg、０.２９２mmol)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(１７.８０mg、０.０１９mmol)、キサントホス(２２.４９mg、０.０３９mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(２５３mg、０.７７８mmol)のＤＭＡ(１.２５mL)中の混合物を、Ｎ２バブリングにより５分間脱気した。反応容器を密封し、１２５℃で１時間加熱した。ｒｔに冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃ(３０ml)および水(３０ml)に分配した。有機層を１０％ＬｉＣｌ(２×３０ml)および塩水(３０ml)で洗浄した。乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)および濾過後、有機層を濃縮してコハク色油状物を得て、これを、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ勾配で溶出する１２gm  ＩＳＣＯシリカゲルカートリッジ上のクロマトグラフィーに付した。精製フラクションを濃縮して、メチル３−((３−(シクロプロピルカルバモイル)−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)アミノ)チオフェン−２−カルボキシレート(４３ａ)(７４mg、０.１４６mmol、７５％収率)を黄色油状物として得た。ＬＣ保持時間３.５１分[Ｃ]。MS (E+) m/z: 507
【０１８７】
４３ｂ：
【化７０】
2019530699.tif 000081
メチル３−((３−(シクロプロピルカルバモイル)−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)アミノ)チオフェン−２−カルボキシレート(４３ａ)(７４mg、０.１４２mmol)および１Ｎ  ＮａＯＨ(０.７１１mL、０.７１１mmol)のＭｅＯＨ(１mL)およびＴＨＦ(１mL)中の混合物を、ｒｔで２時間撹拌した。有機溶媒を減圧下除去し、残留物を水で希釈した。水層を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、不均一層を分液漏斗に移し、ＥｔＯＡｃ(３０ml)で抽出した。有機層を塩水(１５ml)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、３−((３−(シクロプロピルカルバモイル)−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)アミノ)チオフェン−２−カルボン酸(４３ｂ)(６６mg、０.１３４mmol、９４％収率)を黄褐色固体として得た。ＬＣ保持時間３.２５分[Ｃ]。MS (E+) m/z: 493
【０１８８】
【化７１】
2019530699.tif 000082
実施例４３
３−((３−(シクロプロピルカルバモイル)−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)アミノ)チオフェン−２−カルボン酸(４３ｂ)(１５mg、０.０３０mmol)、メタンアミン、ＨＣｌ(４.１１mg、０.０６１mmol)、ＢＯＰ(１７.５１mg、０.０４０mmol)およびトリエチルアミン(０.０２１mL、０.１５２mmol)のＤＭＦ(０.２５mL)中の混合物を、ｒｔで６０時間撹拌した。揮発物を減圧下除去して、黄色油状物を得て、それをジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ(０.０７４mL、０.２９７mmol)のＤＣＭ(２mL)溶液で、ｒｔで３時間処理した。揮発物を減圧下除去し、残留物を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：Waters XBridge C18、１９×２５０mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM  酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM  酢酸アンモニウム含有水；勾配：２５分かけて１０〜５０％Ｂ、次いで１００％Ｂに７分維持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、Ｎ−シクロプロピル−８−(メチルアミノ)−６−((２−(メチルカルバモイル)チオフェン−３−イル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキサミド(４３)(４mg、０.０１mmol、３３％収率)を得た。ＬＣ保持時間１.１３分[Ｄ]。MS (E+) m/z: 386. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.22 (s, 1H), 8.56 (d, J=3.7 Hz, 1H), 8.12 (d, J=4.3 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.80 - 7.75 (m, 1H), 7.74 - 7.70 (m, 1H), 7.54 (d, J=4.9 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 2.94 - 2.81 (m, 4H), 2.76 (d, J=4.3 Hz, 3H), 0.75 (d, J=5.5 Hz, 2H), 0.49 (br. s., 2H)
【０１８９】
次の実施例化合物を、実施例４３に準ずる方法で製造した。
【表１０】
2019530699.tif 000083
【０１９０】
【表１１】
2019530699.tif 000084
【０１９１】
実施例５１
【化７２】
2019530699.tif 000085
【０１９２】
５１ａ：
【化７３】
2019530699.tif 000086
６−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキサミド(１ｄ)(１５０mg、０.３８９mmol)、メチル３−アミノフラン−２−カルボキシレート[Ark Chemicalから市販](６０.３mg、０.４２８mmol)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(３５.６mg、０.０３９mmol)、キサントホス(４５.０mg、０.０７８mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(５０７mg、１.５５５mmol)のＤＭＡ(２.５mL)中の混合物を、Ｎ２バブリングにより５分間脱気した。反応容器を密封し、１２５℃で１.５時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(３０ml)および水(３０ml)に分配した。第一水層を取っておいた。有機層を１０％ＬｉＣｌ溶液(２×３０ml)および塩水(３０ml)で洗浄した。乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)および濾過後、有機層を濃縮して、コハク色油状物を得て、これを０〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ勾配で溶出する１２gm  ＩＳＣＯシリカゲルカートリッジ上のクロマトグラフィーに付した。精製フラクションを濃縮して、メチル３−((３−(シクロプロピルカルバモイル)−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)アミノ)フラン−２−カルボキシレート(５１ａ)(１４０mg、０.２８５mmol、７３.４％収率)を黄色油状物として得た。ＬＣ保持時間３.１９分[Ｃ]。MS (E+) m/z: 491
【０１９３】
５１ｂ：
【化７４】
2019530699.tif 000087
メチル３−((３−(シクロプロピルカルバモイル)−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)アミノ)フラン−２−カルボキシレート(５１ａ)(１２８mg、０.２６１mmol)および１Ｎ  ＮａＯＨ(１.３０５mL、１.３０５mmol)のＭｅＯＨ(２mL)およびＴＨＦ(２mL)中の混合物を、ｒｔで２時間撹拌した。有機溶媒を減圧下除去し、残留物を水で希釈した。水層を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、不均質層を分液漏斗に移し、ＥｔＯＡｃ(３０ml)で抽出した。有機層を塩水(１５ml)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、３−((３−(シクロプロピルカルバモイル)−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)アミノ)フラン−２−カルボン酸(５１ｂ)(８１mg、０.１７０mmol、６５.１％収率)を黄褐色固体として得た。ＬＣ保持時間２.９３分[Ｃ]。MS (E+) m/z: 477
【０１９４】
【化７５】
2019530699.tif 000088
実施例５１
３−((３−(シクロプロピルカルバモイル)−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)アミノ)フラン−２−カルボン酸(１５mg、０.０３１mmol)、メタンアミン、ＨＣｌ(４.２５mg、０.０６３mmol)、ＢＯＰ(１８.１０mg、０.０４１mmol)およびトリエチルアミン(０.０２２mL、０.１５７mmol)のＤＭＦ(０.２５mL)の混合物を、ｒｔで６０時間撹拌した。揮発物を減圧下除去して、黄色油状物を得て、それをＨＣｌ(０.０７７mL、０.３０６mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液で、ｒｔで１時間処理した。揮発物を除去し、残留物を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：Waters XBridge C18、１９×２５０mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；勾配：２５分かけて５〜１００％Ｂ、次いで１００％Ｂに５分維持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、Ｎ−シクロプロピル−８−(メチルアミノ)−６−((２−(メチルカルバモイル)フラン−３−イル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキサミド(３.６mg、０.０１mmol、３１％収率)を得た。ＬＣ保持時間１.０３分[Ｄ]。MS (E+) m/z: 370. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (s, 1H), 8.63 (br. s., 1H), 8.19 (br. s., 1H), 7.84 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.41 (br. s., 1H), 7.17 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 2.86 (d, J=4.9 Hz, 4H), 2.75 (d, J=4.3 Hz, 3H), 0.75 (d, J=6.1 Hz, 2H), 0.49 (br. s., 2H)
【０１９５】
次の実施例化合物を、実施例５１に準ずる方法で製造した。
【表１２】
2019530699.tif 000089
【０１９６】
【表１３】
2019530699.tif 000090
【０１９７】
実施例５９
【化７６】
2019530699.tif 000091
【０１９８】
５９ａ：
【化７７】
2019530699.tif 000092
エチルシアノグリオキシレート−２−オキシム(５ｇ、３５.２mmol)およびｐ−トルエンスルホニルクロライド(７.３８ｇ、３８.７mmol)のピリジン(７５mL)中の混合物を、室温で撹拌した。週末の間撹拌後、反応はＬＣ−ＭＳによると完了した。反応混合物を濃縮して橙色油状物を得て、次いでこれをＤＣＭに再溶解し、０〜１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによる精製のために１２０ｇ  ＩＳＣＯカラムに負荷した。精製フラクションの濃縮により、(Ｅ)−エチル２−シアノ−２−((トシルオキシ)イミノ)アセテート(５９ａ)(７.７５ｇ、２５.９mmol、７３.６％収率)を無色油状物として得て、後者は高度真空下で白色結晶性固体となった。
ＬＣ保持時間１.０７分[Ａ]。MS (E+) m/z: 298 (MH+). 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.96 - 7.90 (m, 2H), 7.51 (d, J=8.1 Hz, 2H), 4.38 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.51 - 2.46 (m, 3H), 1.38 - 1.32 (m, 3H)
【０１９９】
５９ｂ：
【化７８】
2019530699.tif 000093
(Ｅ)−エチル２−シアノ−２−((トシルオキシ)イミノ)アセテート(５９ａ)(２.９６ｇ、９.９９mmol)およびチオグリコール酸メチル(１.３６４mL、１４.９８mmol)の無水エタノール(５mL)の混合物に、ピリジン(１.０２２mL、１２.６４mmol)を滴下した。混合物は、２０分間かけて黄色溶液となった。３０分間後、反応混合物を冷エーテルおよび氷水に分配した。水層を冷エーテルで２回抽出した。合わせたエーテル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗製物質の無水エタノール(２０mL)溶液に、トリエチルアミン(１.８５８mL、１３.３３mmol)を滴下した。黄色溶液は、トリエチルアミンの滴下に伴って赤色に変色した。滴下終了後数分間で沈殿が析出し始めた。３０分間室温で撹拌後、反応混合物を濾過し、乾燥させて、３−エチル５−メチル４−アミノイソチアゾール−３,５−ジカルボキシレート(５９ｂ)(１.１ｇ、４.５４mmol、４５.４％収率)を白色固体として得た。ＬＣ保持時間０.８１分[Ａ]。MS (E+) m/z: 231 (MH+). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 6.66 (br. s., 2H), 4.36 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 1.32 (t, J=7.0 Hz, 3H)
【０２００】
５９ｃ：
【化７９】
2019530699.tif 000094
３−エチル５−メチル４−アミノイソチアゾール−３,５−ジカルボキシレート(５９ｂ)(０.８５ｇ、３.６９mmol)の濃ＨＣｌ(１０mL)中の混合物を、２時間加熱還流した。反応物を室温に冷却し、次いで氷上に置いた。生成物が溶液から析出し、白色固体として濾別した。一夜減圧下乾燥して、４−アミノイソチアゾール−３−カルボン酸(５９ｃ)(４３８mg、３.０４mmol、８２％収率)を白色固体として得た。ＬＣ保持時間０.５９分[Ａ]。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 14.08 - 13.54 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.69 (br. s., 2H)
【０２０１】
５９ｄ：
【化８０】
2019530699.tif 000095
４−アミノイソチアゾール−３−カルボン酸(０.２１ｇ、１.４５７mmol)のエタノール(１０mL)溶液を０℃で、ＨＣｌガスにより５分間バブリングした。次いで溶液を１時間加熱還流し、その時点で、ＬＣ−ＭＳが反応の完了を示した。濃縮および乾燥により、エチル４−アミノイソチアゾール−３−カルボキシレート、ＨＣｌ(５９ｄ)(２３７mg、１.１２４mmol、７７％収率)を白色固体として得た。ＬＣ保持時間０.９６分[Ａ]。MS (E+) m/z: 173 (MH+). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (s, 1H), 5.86 (br. s., 2H), 4.32 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.32 (t, J=7.2 Hz, 3H)
【０２０２】
５９ｅ：
【化８１】
2019530699.tif 000096
６−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキサミド(１ｄ)(１７５mg、０.４５４mmol)、エチル４−アミノイソチアゾール−３−カルボキシレート(５９ｄ)(１７２mg、０.９９８mmol)、BrettPhos(４８.７mg、０.０９１mmol)のＤＭＡ(３mL)の混合物を、Ｎ２バブリングにより５分間脱気した。Ｐｄ２(ｄｂａ)３(８３mg、０.０９１mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(５１７mg、１.５８７mmol)を加え、反応容器を密封し、１１０℃で一夜加熱した。反応混合物を翌日、さらに、１２５℃で４時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(３０ml)および水(３０ml)に分配した。水層を１Ｎ  ＨＣｌ(２ml)で注意深く酸性化し、ＥｔＯＡｃ(２×５０ml)で抽出した。この有機層を１０％ＬｉＣｌ溶液(２×３０ml)および塩水(３０ml)で洗浄した。乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)および濾過後、有機層を濃縮して、４−((３−(シクロプロピルカルバモイル)−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)アミノ)イソチアゾール−３−カルボン酸(５９ｅ)(１３５mg、０.１９１mmol、４２.２％収率)を黄褐色固体として得た。ＬＣ保持時間１.０３分[Ａ]。MS (E+) m/z: 494
【０２０３】
【化８２】
2019530699.tif 000097
実施例５９
４−((３−(シクロプロピルカルバモイル)−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)アミノ)イソチアゾール−３−カルボン酸(５９ｅ)(３０mg、０.０６１mmol)、メチルアミン,ヒドロクロライド(１２.３mg、０.１８２mmol)、ＨＡＴＵ(３０mg、０.０７９mmol)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.０６４mL、０.３６５mmol)のＤＭＦ(１mL)中の混合物を、ｒｔで２.５時間撹拌した。揮発物を減圧下除去して、黄色油状物を得て、それをＨＣｌ(０.１１１mL、０.４４４mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液で、ｒｔで３０分間処理した。揮発物を除去し、残留物を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：Waters XBridge C18、１９×２５０mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；勾配：２５分かけて５〜１００％Ｂ、次いで１００％Ｂに５分維持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、４−((３−(シクロプロピルカルバモイル)−８−(メチルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)アミノ)−Ｎ−メチルイソチアゾール−３−カルボキサミド(５９)(３.２mg、０.００８１mmol、２７％収率)を得た。ＬＣ保持時間１.１９分[Ｄ]。MS (E+) m/z: 387. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.05 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.96 (d, J=4.3 Hz, 1H), 8.49 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.50 (d, J=4.9 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 2.92 - 2.86 (m, 4H), 2.84 (d, J=4.3 Hz, 3H), 0.79 - 0.73 (m, 2H), 0.59 - 0.54 (m, 2H)
【０２０４】
次の実施例化合物を、実施例５９に準ずる方法で製造した。
【表１４】
2019530699.tif 000098
【表１５】
2019530699.tif 000099
【０２０５】
【表１６】
2019530699.tif 000100
【表１７】
2019530699.tif 000101
【０２０６】
実施例７８
【化８３】
2019530699.tif 000102
【０２０７】
７８ａ：
【化８４】
2019530699.tif 000103
メチル５−ブロモチアゾール−４−カルボキシレート(１.１４ｇ、５.１３mmol)、ベンゾフェノンイミン(１.２８７ml、７.７０mmol)、炭酸セシウム(３.６８ｇ、１１.２９mmol)、キサントホス(０.５３５ｇ、０.９２４mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム−クロロホルム付加物(０.２９２ｇ、０.２８２mmol)のトルエン(１２mL)中の混合物を、８０℃で一夜加熱した。一夜撹拌後、反応物を室温に冷却した。ＬＣ−ＭＳによる分析は、反応完了を示した。トルエンの大部分を留去した後、粗製物質を１５０mL  ＤＣＭに懸濁し、不溶性炭酸セシウムを濾別した。次いで得られた溶液を濃縮し、８０ｇカラムで０〜１００％ＥｔＯＡｃのヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。綺麗なフラクションを濃縮して、メチル５−((ジフェニルメチレン)アミノ)チアゾール−４−カルボキシレート(１.５５ｇ、４.８１mmol、９４％収率)(７８ａ)を黄色油状物として得た。ＬＣ保持時間０.９８分[Ａ]。MS (E+) m/z: 323 (MH+)
【０２０８】
７８ｂ：
【化８５】
2019530699.tif 000104
メチル５−((ジフェニルメチレン)アミノ)チアゾール−４−カルボキシレート(７８ａ)(１.５５ｇ、４.８１mmol)のＴＨＦ(５mL)溶液に、３Ｎ  ＨＣｌ(１.６０３mL、４.８１mmol)を加えた。この溶液を室温で１時間撹拌し、生成物が溶液から析出し始めた。灰白色固体を濾取後、ＥｔＯＡｃおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、粗製物質を、２４ｇカラムで０〜１００％ＥｔＯＡｃのヘキサンで溶出する、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。精製フラクションの濃縮により、メチル５−アミノチアゾール−４−カルボキシレート(７８ｂ)(６８７mg、４.３４mmol、９０％収率)を白色固体として得た。ＬＣ保持時間０.４６分[Ａ]。MS (E+) m/z: 159 (MH+).1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.88 (s, 1H), 6.01 (br. s., 2H), 1.58 (s, 3H)
【０２０９】
７８ｃ：
【化８６】
2019530699.tif 000105
６−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキサミド(１ｄ)(１１５mg、０.２９８mmol)、メチル５−アミノチアゾール−４−カルボキシレート(７８ｂ)(７０.７mg、０.４４７mmol)およびBrettPhos(４０.０mg、０.０７５mmol)の混合物を含むフラスコを窒素でフラッシュした。ＤＭＡ(２.５mL)を加え、不均質混合物に窒素を数分間通気した。炭酸セシウム(３８８mg、１.１９２mmol)、続いてＰｄ２ｄｂａ３(６８.２mg、０.０７５mmol)を加え、得られた混合物を９０℃で７２時間加熱した。反応完了後、反応物を室温に冷却した。ＬＣ−ＭＳによる分析は、反応の完了を示した。１５mL水を加え、スラリーをＥｔＯＡｃ(３×４０ml)で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を１０％ＬｉＣｌ(４０ml)および塩水(４０ml)で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得て、それを、１２ｇカラム上０〜１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。精製フラクションを濃縮して、メチル５−((３−(シクロプロピルカルバモイル)−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)アミノ)チアゾール−４−カルボキシレート(７８ｃ)(１０８mg、０.２０２mmol、６７.８％収率)を黄褐色固体として得た。
ＬＣ保持時間０.９３分[Ａ]。MS (E+) m/z: 508 (MH+)
【０２１０】
７８ｄ：
【化８７】
2019530699.tif 000106
メチル５−((３−(シクロプロピルカルバモイル)−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)アミノ)チアゾール−４−カルボキシレート(７８ｃ)(８８mg、０.１７３mmol)のＴＨＦ(１.５mL)およびメタノール(０.１５mL)中の溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ(２.０８１mL、２.０８１mmol)を加えた。得られた溶液を５０℃で一夜撹拌した。一夜撹拌後、水(１５ml)を加え、続いて２.２mL  １Ｎ  ＨＣｌを加えて、反応物を酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ(３×)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および濃縮により、５−((３−(シクロプロピルカルバモイル)−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)アミノ)チアゾール−４−カルボン酸(７８ｄ)(７９mg、０.１５２mmol、８８％収率)を白色固体として得た。ＬＣ保持時間０.８３分[Ａ]。MS (E+) m/z: 494 (MH+)
【０２１１】
実施例７８
【化８８】
2019530699.tif 000107
５−((３−(シクロプロピルカルバモイル)−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)アミノ)チアゾール−４−カルボン酸(７８ｄ)(１３mg、０.０２６mmol)、メタンアミン、ＨＣｌ(２.４５４mg、０.０７９mmol)、ＢＯＰ(２３.３０mg、０.０５３mmol)およびＤＩＥＡ(０.０２８mL、０.１５８mmol)のＤＭＦ(１mL)中の混合物を、室温で１時間撹拌し、その時点で、ＬＣ−ＭＳによると反応は完了した。反応混合物を濃縮して、淡黄色固体を得た。この粗製５−((３−(シクロプロピルカルバモイル)−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)アミノ)−Ｎ−メチルチアゾール−４−カルボキサミド(１３mg、０.０２６mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液に、４Ｎ  ＨＣｌの１,４−ジオキサン(０.０９６mL、０.３８５mmol)溶液を加えた。この溶液を室温で３０分間撹拌した。揮発物を除去し、残留物を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：Waters XBridge C18、１９×２５０mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；勾配：２５分かけて５〜１００％Ｂ、次いで１００％Ｂに５分維持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、５−((３−(シクロプロピルカルバモイル)−８−(メチルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)アミノ)−Ｎ−メチルチアゾール−４−カルボキサミド(７７)(３.８mg、９.４４μmol、３６.８％収率)を得た。ＬＣ保持時間１.１８分[Ｄ]。MS (E+) m/z: 387. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.19 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.53 - 8.45 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.72 (d, J=4.9 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 2.95 - 2.88 (m, 4H), 2.84 (d, J=4.9 Hz, 3H), 0.87 - 0.81 (m, 2H), 0.67 (d, J=2.4 Hz, 2H)
【０２１２】
次の実施例化合物を、実施例７８に準ずる方法で製造した。
【表１８】
2019530699.tif 000108
【０２１３】
【表１９】
2019530699.tif 000109
【０２１４】
実施例８４
【化８９】
2019530699.tif 000110
【０２１５】
８４ａ：
【化９０】
2019530699.tif 000111
エチル２−アミノ−２−シアノアセテート、ｐ−トルエンスルホン酸塩(１ｇ、３.３４mmol)を、１０mL飽和重炭酸ナトリウム水溶液に溶解し、次いでジクロロメタン(３×１０ml)で抽出することにより、遊離塩基化した。合わせたジクロロメタン層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、約２５mL体積に濃縮した。この溶液に、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン(０.０４１ｇ、０.３３４mmol)、続いて酢酸無水物(０.３４７mL、３.６７mmol)を加えた。１時間、室温で撹拌後、反応混合物を５mlの飽和重炭酸ナトリウム水溶液および５mlの水で反応停止させた。反応混合物をＤＣＭ(３×２５ml)で抽出した。合わせたＤＣＭ層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製生成物であるエチル２−アセトアミド−２−シアノアセテート(０.５１ｇ、３.００mmol、９０％収率)を黄色固体として得た。次いでこの物質の一部(３３４mg、１.９６３mmol)をトルエン(７mL)に溶解した。この溶液にローソン試薬(３９７mg、０.９８１mmol)を加え、得られた混合物を８０℃で一夜撹拌した。室温に冷却後、反応混合物をセライト上で蒸発させた。物質を０〜１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出する２４ｇシリカゲルカラム、次いで第二の０〜１０％ＭｅＯＨのＤＣＭで溶出する２４ｇシリカゲルカラム精製により精製した。精製フラクションの濃縮により、エチル５−アミノ−２−メチルチアゾール−４−カルボキシレート(８４ａ)(３５mg、０.１８８mmol、１０％収率)を無色油状物として得た。
ＬＣ保持時間０.５４分[Ａ]。MS (E+) m/z: 187 (MH+).1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 6.03 - 5.76 (m, 2H), 4.39 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.60 - 2.51 (m, 3H), 1.45 - 1.37 (m, 3H)
【０２１６】
８４ｂ：
【化９１】
2019530699.tif 000112
６−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキサミド(１ｄ)(４４mg、０.１１４mmol)、エチル５−アミノ−２−メチルチアゾール−４−カルボキシレート(８４ａ)(３１.９mg、０.１７１mmol)およびBrettPhos(１２.２４mg、０.０２３mmol)をフラスコに加え、続いて窒素を通気した。Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド(１mL)を加え、不均質混合物に窒素を数分間通気した。炭酸セシウム(１１１mg、０.３４２mmol)およびＰｄ２ｄｂａ３(２０.８８mg、０.０２３mmol)を加え、次いで得られた混合物を１１５℃で一夜加熱した。ｒｔに冷却後、水(１５ml)を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃ(３×４０ml)で抽出した。合わせた有機層を１０％ＬｉＣｌ(４０ml)、塩水(４０ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。この溶液を濾過し、濃縮し、１２ｇカラムで０〜１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。綺麗なフラクションを濃縮して、エチル５−((３−(シクロプロピルカルバモイル)−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)アミノ)−２−メチルチアゾール−４−カルボキシレート(８４ｂ)(５１mg、０.０９５mmol、８３％収率)を黄褐色固体として得た。ＬＣ保持時間０.９８分[Ａ]。MS (E+) m/z: 536 (MH+)
【０２１７】
８４ｃ：
【化９２】
2019530699.tif 000113
エチル５−((３−(シクロプロピルカルバモイル)−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)アミノ)−２−メチルチアゾール−４−カルボキシレート(８４ｂ)(５０mg、０.０９３mmol)のＴＨＦ(１mL)およびメタノール(０.１mL)中の溶液に１Ｎ  ＮａＯＨ(０.４６７mL、０.４６７mmol)を加え、得られた溶液を、室温で一夜、４０℃で撹拌した。ｒｔに冷却後、反応混合物を１mL  １Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。次いで得られた混合物をＥｔＯＡｃ(２×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および蒸発により、５−((３−(シクロプロピルカルバモイル)−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)アミノ)−２−メチルチアゾール−４−カルボン酸(８４ｃ)(３７mg、０.０７３mmol、７８％収率)を淡褐色固体として得た。ＬＣ保持時間０.８５分[Ａ]。MS (E+) m/z: 508 (MH+)
【０２１８】
実施例８４
【化９３】
2019530699.tif 000114
５−((３−(シクロプロピルカルバモイル)−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)アミノ)−２−メチルチアゾール−４−カルボン酸(１３mg、０.０２６mmol)、メチルアミンヒドロクロライド(５.１９mg、０.０７７mmol)、ＢＯＰ(２２.６６mg、０.０５１mmol)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.０２７mL、０.１５４mmol)のＤＭＦ(１mL)中の混合物を、室温で３０分間撹拌し、その時点でＬＣ−ＭＳによると反応は完了した。反応混合物を濃縮して、淡黄色固体を得た。この粗製５−((３−(シクロプロピルカルバモイル)−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)アミノ)−Ｎ,２−ジメチルチアゾール−４−カルボキサミド(１３mg、０.０２５mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液に、４Ｎ  ＨＣｌの１,４−ジオキサン(０.０９４mL、０.３７５mmol)溶液を加えた。この溶液を室温で３０分間撹拌した。揮発物を除去し、残留物を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：Waters XBridge C18、１９×２５０mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；勾配：２５分かけて５〜１００％Ｂ、次いで１００％Ｂに５分維持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、５−((３−(シクロプロピルカルバモイル)−８−(メチルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)アミノ)−Ｎ,２−ジメチルチアゾール−４−カルボキサミド(８４)(１.２６mg、２.９３μmol、１１.７２％収率)を得た。ＬＣ保持時間１.２４分[Ｄ]。MS (E+) m/z: 401 (MH+). 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 8.50 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.32 (d, J=4.3 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.70 (d, J=4.9 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.17 (d, J=5.5 Hz, 3H), 2.81 (d, J=4.3 Hz, 3H), 2.64 (s, 3H), 0.90 - 0.84 (m, 2H), 0.69 (d, J=4.9 Hz, 2H)
【０２１９】
実施例８５
【化９４】
2019530699.tif 000115
実施例８５の化合物を、実施例８４に準じて製造した：ＬＣ保持時間１.６０分[Ｄ]。MS (E+) m/z: 429 (MH+). 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 8.51 (br. s., 1H), 8.01 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.71 (d, J=4.9 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.20 - 4.10 (m, 1H), 2.96 - 2.86 (m, 4H), 2.64 (s, 3H), 1.20 (d, J=6.7 Hz, 6H), 0.87 (d, J=4.9 Hz, 2H), 0.69 (br. s., 2H)
【０２２０】
生物学的アッセイ
次のアッセイを使用して、本発明の化合物についての活性を示した。
【０２２１】
プローブ置換アッセイ
プローブ置換アッセイを次のとおり実施した。３８５ウェルプレートで、試験化合物を、２.５nMのヒトＴｙｋ２のアミノ酸５７５〜８６９に対応する組み換え発現Ｈｉｓタグ付タンパク質(配列は下に示す)、４０nM  ((Ｒ)−Ｎ−(１−(３−(８−メチル−５−(メチルアミノ)−８Ｈ−イミダゾ[４,５−ｄ]チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル)エチル)−２−([３Ｈ]メチルスルホニル)ベンズアミド)(調製法は下記)および８０μg／mL  銅Ｈｉｓタグシンチレーション近接アッセイビーズ(Perkin Elmer, Catalog #RPNQ0095)と共に、１００μg／mL  ウシ血清アルブミンおよび５％ＤＭＳＯ含有５０mM  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.５中、３０分間、室温でインキュベートした。次いでＴｙｋ２に結合した放射標識プローブ(調製法は下記)をシンチレーション計数により定量し、阻害剤非含有(０％阻害)またはＴｙｋ２非含有(１００％阻害)何れかのウェルとの比較により、試験化合物による阻害を計算した。ＩＣ５０値は、放射標識プローブ結合を５０％阻害するのに必要な試験化合物の量として定義する。
【０２２２】
組み換えＨｉｇタグ付Ｔｙｋ２(５７５〜８６９)のタンパク質配列：
MGSSHHHHHH SSGETVRFQG HMNLSQLSFH RVDQKEITQL SHLGQGTRTN VYEGRLRVEG SGDPEEGKMDDEDPLVPGRD RGQELRVVLK VLDPSHHDIA LAFYETASLM SQVSHTHLAF VHGVCVRGPE NIMVTEYVEHGPLDVWLRRE RGHVPMAWKM VVAQQLASAL SYLENKNLVH GNVCGRNILL ARLGLAEGTS PFIKLSDPGVGLGALSREER VERIPWLAPE CLPGGANSLS TAMDKWGFGA TLLEICFDGE APLQSRSPSE KEHFYQRQHRLPEPSCPQLA TLTSQCLTYE PTQRPSFRTI LRDLTRL(配列番号１)。
【０２２３】
放射標識プローブ、(Ｒ)−Ｎ−(１−(３−(８−メチル−５−(メチルアミノ)−８Ｈ−イミダゾ[４,５−ｄ]チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル)エチル)−２−([３Ｈ]メチルスルホニル)ベンズアミドを、下記のとおり、実施した。
２−([３Ｈ]メチルスルホニル)安息香酸：２−メルカプト安息香酸(２.３mg、０.０１５mmol)および炭酸セシウム(２mg、０.００６mmol)を、５mL丸底フラスコに仕込んだ。フラスコにポーテッドガラス真空ラインを接続し、無水ＤＭＦ(０.５mL)を磁気撹拌しながら導入した。１アンプルのトリチル化ヨウ化メチル(２００mCi、Perkin-Elmer lot 3643419)を反応フラスコに加え、撹拌をｒｔで３時間維持した。放射測定検出を伴うインプロセスＨＰＬＣ分析分析は、基準標品と比較して所望の生成物への８０％変換を示した。精製せずに、粗製生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２(１mL)に予め溶解したｍＣＰＢＡ(１０mg、０.０５８mmol)と、室温で撹拌しながら反応させた。反応物を７時間撹拌し、さらにｍＣＰＢＡ(１０mg、０.０５８mmol)を加えた。反応物を約２４時間撹拌し、ＨＰＬＣ分析は、所望のスルホネート生成物への３５〜４０％変換を示した。粗製生成物を半分取ＨＰＬＣ(Luna 5μm C18(１０×２５０cm)；Ａ：ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＝１５／８５(０.１％ＴＦＡ)；Ｂ：ＭｅＯＨ；２７０nm；０〜８分  ０％Ｂ  １ml／分；８〜１０分  ０％Ｂ  １〜３ml／分；１０〜５５分  ０％Ｂ  ３ml／分；５５〜６５分  ０〜１０％Ｂ  ３ml／分；６５〜７５分  １０〜５０％Ｂ  ３ml／分；７５〜８０分  ５０〜１００％Ｂ  ３ml／分)により精製して、ＨＰＬＣでの基準標品との同時溶出により同定される８１mCi(４０％放射化学収率)の２−([３Ｈ]メチルスルホニル)安息香酸生成物を得た。放射化学純度をＨＰＬＣで測定して、９９％であった(Luna 5μ C18(４.６×１５０cm)；Ａ：Ｈ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)；Ｂ：ＭｅＯＨ；１.２ml／分；２７０nm；０〜１０分  ２０％Ｂ；１０〜１５分  ２０〜１００％Ｂ；１５〜２５分  １００％Ｂ)。生成物を無水アセトニトリルに溶解して、５.８mCi／mLの最終溶液活性を得た。
【０２２４】
(Ｒ)−Ｎ−(１−(３−(８−メチル−５−(メチルアミノ)−８Ｈ−イミダゾ[４,５−ｄ]チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル)エチル)−２−([３Ｈ]メチルスルホニル)ベンズアミド：２−([３Ｈ]メチルスルホニル)安息香酸(２３.２mCi)のアセトニトリル溶液を、５mL丸底フラスコに仕込み、次いでこれを真空ラインに接続し、注意深く蒸発乾固した。無水ＤＭＦ(１.５mL)に溶解した(Ｒ)−２−(３−(１−アミノエチル)フェニル)−Ｎ,８−ジメチル−８Ｈ−イミダゾ[４,５−ｄ]チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−アミン(ＷＯ２００４／１０６２９３およびDyckman et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 383-386 (2011)に記載のとおり調製)(１.１mg、０.００３３mmol)およびＰｙＢＯＰ(２mg、０.００５３mmol)をフラスコに加え、続いてＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.０１０mL)を加えた。得られた透明溶液を室温で１８時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析(Luna 5μ C18(４.６×１５０cm)；Ａ：Ｈ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)；Ｂ：ＭｅＯＨ；１.２ml／分；３３５nm；０〜２０分  ５０％Ｂ；２０〜２５分  ５０〜１００％Ｂ；２５〜３０分  １００％Ｂ)は、非放射標識(Ｒ)−Ｎ−(１−(３−(８−メチル−５−(メチルアミノ)−８Ｈ−イミダゾ[４,５−ｄ]チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル)エチル)−２−(メチルスルホニル)ベンズアミドのサンプルとの保持時間比較で、所望の生成物への約２０％の変換を示した。粗製反応混合物を半分取ＨＰＬＣにより精製した(Luna 5μ C18(１０×２５０cm)；Ａ：ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＝５０／５０(０.１％ＴＦＡ)；Ｂ：ＭｅＯＨ；３３５nm；０〜４０分  ０％Ｂ  ３ml／分；４０〜４５分  ０〜１００％Ｂ  ３ml／分)。決まりきった精製手順を２回目に実施して、計１.７mCi(７％放射化学収率)の所望の生成物を９９.９％放射化学純度で得た。トリチル化生成物のマススペクトル分析分析(m/z M+H 527.33)を使用して、８０.６Ci／mmolでの比活性を確立した。
【０２２５】
【表２０】
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【表２１】
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【表２２】
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【０２２６】
Ｋｉｔ２２５  Ｔ細胞アッセイ
安定に統合されたＳＴＡＴ依存性ルシフェラーゼレポーターを有するＫｉｔ２２５  Ｔ細胞を、１０％熱不活性化ＦＢＳ(GIBCO)および１００Ｕ／mL  PenStrep(GIBCO)を含むＲＰＭＩ(GIBCO)に播種した。次いで細胞を２０ng／mL  ヒト組み換えＩＬ−２３または２００Ｕ／mL  ヒト組み換えＩＦＮα(PBL InterferonSource)何れかで５〜６時間刺激した。ルシフェラーゼ発現を、製造業者の指示に従い、STEADY-GLO(登録商標)Luciferase Assay System(PROMEGA(登録商標))で測定した。阻害データを、無阻害剤対照ウェルを０％阻害とし、非刺激対照ウェルを１００％阻害として比較することにより計算した。用量応答曲線を作成し、非線形回帰分析により導かれる５０％の細胞応答に必要な濃度(ＩＣ５０)を決定した。
【０２２７】
【表２３】
2019530699.tif 000119
【表２４】
2019530699.tif 000120
【表２５】
2019530699.tif 000121
【手続補正書】
【提出日】令和1年6月6日(2019.6.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】変更
【補正の内容】
【配列表】
2019530699000001.app
【国際調査報告】
2019530699.tif 000141
2019530699.tif 000142