(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の抗生化合物、これらの化合物を含有する組成物、ならびにこれらの化合物を使用して細菌性疾患および感染を処置する方法に関する。これらの化合物は、グラム陽性および／またはグラム陰性菌の感染およびそれに起因する疾患の処置において、特に淋菌（Neisseria gonorrhoeae）の感染、およびそれに起因する疾患の処置において適用される。
2019528291.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、誘導体、水和物、溶媒和物、複合体、異性体、互変異性体、生物学的等価体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体もしくは保護形態：
【化１】
2019528291.tif 000296
［式中、Ａｒ１は、式（Ａ１）
【化２】
2019528291.tif 000297
を有し、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４はそれぞれ独立に、ＮおよびＣＨから選択され；
Ｙ１は、ＯおよびＮＲ３から選択され、
Ｒ１は、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシルＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロＣ１〜４アルキルオキシ、−Ｃ１〜４アルキルＣ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルコキシ、ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、ＮＯ２、−ＣＯＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−Ｃ１〜４アルキルＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−Ｃ１〜４アルコキシＮＲ４ＡＲ４Ｂ、Ｃ３〜７シクロアルキル、モルホリニル、Ｃ２〜４アルキニルおよび−ＣＯ２Ｒ４からそれぞれ独立に選択される１個または複数の任意選択の置換基であり、
Ｒ３は、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ４は、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂはそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキルＣ１〜４アルコキシ、およびＣＯＲ４から選択されるか、または
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、それらが結合している窒素原子と共に、一緒になって環式アミノ基を形成しており、前記環式アミノ基は、任意選択でオキソで置換されており；
Ａｒ２は、基（ｉ）、（ｉｉ）、および（ｉｉｉ）から選択される環系であり、
基（ｉ）は、（ＩＩａ）〜（ＩＩｍ）：
【化３】
2019528291.tif 000298
のいずれか１つから選択される５員のヘテロアリール環系であり、
Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、およびＸ９はそれぞれ独立に、Ｏ、Ｓ、およびＮＨから選択され、および
Ｒ５は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｃ１〜４アルキルＣ１〜４アルコキシ、−ＣＯ２Ｒ６、および−Ｌ−Ｑからそれぞれ独立に選択される１個または複数の任意選択の置換基であり：
Ｌは、直接結合、Ｃ１〜３アルキレンおよび−ＣＯ−から選択されるリンカー基であり；
Ｑは、ＮＲ５ＡＲ５Ｂ、Ｃ３シクロアルキルおよび４〜７員のヘテロシクリルから選択される基であり、前記４〜７員のヘテロシクリル環は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシおよびＣＯ２Ｒ６から選択される１個または複数の置換基で任意選択で置換されており；
Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂはそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ＣＯＲ７、−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ１〜４アルキルＣ１〜４アルコキシ、フェニルおよび５または６員のヘテロアリールから選択され、前記フェニルまたは５もしくは６員のヘテロアリール環は、ハロゲンおよびＣ１〜４アルキルから選択される１個または複数の置換基で任意選択で置換されており；または
Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂは、それらが結合している窒素原子と共に、一緒になって環式アミノ基を形成しており、前記環式アミノ基は、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、およびＣＯ２Ｒ６から選択される１個または複数の基で任意選択で置換されており、
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜４アルキルまたはアルカリ金属であり；
Ｒ７は、Ｃ１〜４アルキルであり、
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立に、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
基（ｉｉ）は、式（ＩＩＩ）を有する５，６−縮合二環式ヘテロアリール環系であり：
【化４】
2019528291.tif 000299
Ｙ２は、ＯおよびＮＲ５Ｃから選択され；
Ｒ５Ｃは、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、およびＸ１３はそれぞれ独立に、ＮおよびＣＨから選択され；
Ｒ１０は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、および−ＣＯ２Ｒ４からそれぞれ独立に選択される１個または複数の任意選択の置換基であり；
基（ｉｉｉ）は、式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）を有する縮合５，６−縮合二環式環系であり、
【化５】
2019528291.tif 000300
Ｙ２は、ＯおよびＮＲ５Ｃから選択され；
Ｒ１０は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、および−ＣＯ２Ｒ４からそれぞれ独立に選択される１個または複数の任意選択の置換基であるが；
ただし、式（Ｉ）の化合物は、
【化６】
2019528291.tif 000301
以外である］。
【請求項２】
Ｙ１が、Ｏである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、水素である、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒ２が、基（ｉ）から選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ａｒ１が、次の環系：
【化７】
2019528291.tif 000302
のいずれか１つから選択される、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ａｒ１が、次の環系：
【化８】
2019528291.tif 000303
のいずれか１つから選択される、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ａｒ１が、次の環系：
【化９】
2019528291.tif 000304
のいずれか１つから選択される、請求項１、３および４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、イソ−プロピル、シクロプロピル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ（−ＯＣＦ３）、−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、ＣＯ２Ｈ、およびＣＯ２ＣＨ３のいずれか１つから独立に選択される、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ａｒ１が、次の環系：
【化１０】
2019528291.tif 000305
のいずれか１つから独立に選択される、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａｒ２が、次の環系：
【化１１】
2019528291.tif 000306
［式中、Ｒ５は、請求項１に記載の１個または複数の任意選択の置換基である］
のいずれか１つから選択される、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａｒ２が、次の環系：
【化１２】
2019528291.tif 000307
［式中、Ｒ５は、請求項１に記載の置換基である］
のいずれか１つから選択される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５が独立に、フルオロ、クロロ、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、ＣＯ２Ｅｔ、−ＮＲ５ＡＲ５Ｂ、−ＣＯＮＲ５ＡＲ５Ｂ、−ＣＨ２ＮＲ５ＡＲ５Ｂ、ならびにピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニルおよびピペラジニルから選択される環系のいずれか１個から選択され、これらの環のいずれも、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、シアノ、およびＣＯ２ｔＢｕから選択される１個または複数の基で任意選択で置換されており；
Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂがそれぞれ独立に、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、−ＣＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、フェニル、およびピリジルから選択され、フェニル、およびピリジル環のいずれも、フルオロ、クロロ、およびメチルから選択される１個または複数の基で任意選択で置換されており；または
Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂは、それらが結合している窒素原子と共に、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニルから選択される環式アミノ基を形成しており、これらの環のいずれも、フルオロ、メチル、メトキシ、シアノ、およびＣＯ２ｔＢｕから選択される１個または複数の基で任意選択で置換されている、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５が独立に、フルオロ、クロロ、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、ＣＯ２Ｅｔ、−ＮＲ５ＡＲ５Ｂ、−ＣＯＮＲ５ＡＲ５Ｂ、−ＣＨ２ＮＲ５ＡＲ５Ｂ、ならびにピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニルおよびピペラジニルから選択される環系のいずれか１個から選択され、これらの環のいずれも、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、シアノ、およびＣＯ２ｔＢｕから選択される１個または複数の基で任意選択で置換されており；Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂが、請求項１２に記載されているとおりである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ５が独立に、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、−ＣＯＮＲ５ＡＲ５Ｂおよび−ＣＨ２ＮＲ５ＡＲ５Ｂのいずれか１個から選択される、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ５が存在しない、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ａｒ２が、基（ｉ）から選択され、Ｒ１が、Ｈであり、Ａｒ１が、次の基：
【化１３】
2019528291.tif 000308
［式中、Ｒ２は、請求項１に記載のとおりである］
から選択される、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ａｒ２が、基（ｉ）から選択され、Ｒ１が、Ｈであり、Ａｒ１が、次の基：
【化１４】
2019528291.tif 000309
から選択される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ａｒ１が、次の基：
【化１５】
2019528291.tif 000310
の１個から選択され、
Ｒ１が、Ｈであり、Ａｒ２が、次の基：
【化１６】
2019528291.tif 000311
［式中、Ｒ２およびＲ５は、請求項１に記載のとおりである］
のいずれか１個から選択される、請求項１６または１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ａｒ１が、次の基：
【化１７】
2019528291.tif 000312
のいずれか１個から選択され、
Ｒ１が、Ｈであり、Ａｒ２が、次の基：
【化１８】
2019528291.tif 000313
［式中、Ｒ５は、請求項１に記載のとおりである］
のいずれか１個から選択される、請求項１６から１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ａｒ１が、次の基：
【化１９】
2019528291.tif 000314
のいずれか１個から選択され、
Ｒ１が、Ｈであり、Ａｒ２が、次の基：
【化２０】
2019528291.tif 000315
［式中、Ｒ５は、請求項１に記載のとおりである］
のいずれか１個から選択される、請求項１６から１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ａｒ１が、次の基：
【化２１】
2019528291.tif 000316
のいずれか１個から選択され、
Ｒ１が、Ｈであり、Ａｒ２が、次の基：
【化２２】
2019528291.tif 000317
［式中、Ｒ５は、請求項１に記載のとおりである］
である、請求項１６から２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ａｒ１が、次の基：
【化２３】
2019528291.tif 000318
のいずれか１個から選択され、
Ｒ１が、Ｈであり、Ａｒ２が、次の基：
【化２４】
2019528291.tif 000319
［式中、Ｒ５は、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、−ＣＯＮＲ５ＡＲ５Ｂおよび−ＣＨ２ＮＲ５ＡＲ５ＢなどのＣ１〜４アルキルである］
である、請求項１６から２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ａｒ１が、次の基：
【化２５】
2019528291.tif 000320
のいずれか１個から選択され、
Ｒ１が、Ｈであり、Ａｒ２が、次の基：
【化２６】
2019528291.tif 000321
である、請求項１６から２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ａｒ２が、式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、および（ＩＩＩｃ）：
【化２７】
2019528291.tif 000322
［式中、Ｙ２およびＲ１０はそれぞれ、請求項１に記載のとおりである］
のいずれか１個から選択される、請求項１から３および５から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１０が独立に、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、およびＣＯ２ＣＨ３のいずれか１個から選択される、請求項１から９および２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｎ−メチル−２−（（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）アミノ）チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（チアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン、
Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン、
Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン、
Ｎ−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン、
Ｎ−（５−（ピペリジン−１−イル）チアゾール−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン、
６−クロロ−Ｎ−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン、
Ｎ−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミン、
６−フルオロ−Ｎ−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン、
Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン、
Ｎ−（５−（ピロリジン−１−イルメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン、
５−メチル−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン、
２−（（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）チアゾール−４−カルボキサミド、
６−クロロ−Ｎ−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン、
Ｎ−（５−（ピロリジン−１−イルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン、
６−クロロ−Ｎ−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン、
６−クロロ−Ｎ−（４−（２−メトキシエチル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン、
Ｎ−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミン、
６−クロロ−Ｎ−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン、
５−クロロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン、
５−フルオロ−Ｎ−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン、
６−クロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン、
６−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン、
２−（（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−オール、
メチル２−（（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキシレート、
６−ブロモ−Ｎ−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン、
６−シクロプロピル−Ｎ−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン、
（２−（（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）メタノール、
４−（（６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）アミノ）オキサゾール−２−カルボン酸、
Ｎ−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−（ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン、
Ｎ−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−（ピペリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン、
６−モルホリノ−Ｎ−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン、
６−ニトロ−Ｎ−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン、
５−クロロ−６−メチル−Ｎ−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン、
６−クロロ−５−メチル−Ｎ−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン、
６−クロロ−４−メチル−Ｎ−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン、
５−クロロ−６−メトキシ−Ｎ−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン、
５−クロロ−Ｎ−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン、
２−（（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボン酸、
６−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン、
６−クロロ−Ｎ−（５−エチニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン、
Ｎ２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２，６−ジアミン、
６−イソプロポキシ−Ｎ−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン、
５−フルオロ−６−メチル−Ｎ−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン、
６−クロロ−Ｎ−（５−（ピロリジン−１−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン、
６−クロロ−Ｎ−（５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン、
５−（（６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）アミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド、
５−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）アミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド、
５−（（５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）アミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド、
６−フルオロ−５−メチル−Ｎ−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン、
６−クロロ−５−メトキシ−Ｎ−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン、
６−クロロ−Ｎ−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン、
５−フルオロ−６−メトキシ−Ｎ−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン、
６−フルオロ−Ｎ−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン、
６−メトキシ−５−メチル−Ｎ−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン、
６−フルオロ−５−メトキシ−Ｎ−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン、
Ｎ−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン、
６−イソプロピル−Ｎ−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン、
１−（２−（（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）ピロリジン−２−オン、
６−クロロ−Ｎ−（５−（テトラヒドロフラン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン、
６−クロロ−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン、
Ｎ−（２−（（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
エチル５−（（６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）アミノ）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキシレート、
５−（（６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）アミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニトリル、
５−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）アミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニトリル、
５−（（５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）アミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニトリル、
６−クロロ−Ｎ−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン、
６−クロロ−Ｎ−（オキサゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン、
６−クロロ−Ｎ−（イソチアゾール−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン、
５−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）アミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボン酸ナトリウム、
５，６−クロロ−Ｎ−（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン、
６−クロロ−Ｎ−（イソオキサゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン、
およびその薬学的に許容される塩などの、実施例およびその薬学的に許容される塩の１つである、請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
請求項１から２６のいずれか一項に記載の化合物を、薬学的に許容される添加剤または担体と共に含む医薬組成物。
【請求項２８】
細菌感染および／または細菌感染に起因する疾患の処置において、またはその処置のための医薬品の製造において使用するための、請求項１から２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
細菌感染および／または細菌感染に起因する疾患を処置するための方法であって、そのような感染または疾患に罹患している哺乳類に、有効量の、請求項１から２６のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項３０】
前記細菌感染がグラム陽性および／またはグラム陰性菌に起因する、請求項２８に記載の化合物または請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記細菌感染が、カタル球菌（Moraxella catarrhalis）、バチルス・チューリンゲンシス（Bacillus thuringiensis）、アシネトバクター・ユニイ（Acinetobacter junii）、大腸菌（Escherichia coli）、ヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）、ボレリア・ブルグドルフェリ（Borrelia burgdorferi）、レジオネラ・ニューモフィラ（Legionella pneumophilia）、マイコバクテリウム属（Mycobacterium）（結核菌（M. tuberculosis）、ライ菌（M. leprae）、アビウム菌（M. avium）、イントラセルラーレ菌（M. intracellulare）、カンサシ菌（M. kansasii）およびＭ．ゴルドネ（M. gordonae）を含む）、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、淋菌（Neisseria gonorrhoeae）、髄膜炎菌（Neisseria meningitidis）、リステリア菌（Listeria monocytogenes）、化膿性連鎖球菌（Streptococcus pyogenes）（Ａ群連鎖球菌（Group A Streptococcus））、ストレプトコッカス・アガラクチア（Streptococcus agalactiae）（Ｂ群連鎖球菌（Group B Streptococcus））、緑色連鎖球菌（Streptococcus viridans）、フェカリス菌（Streptococcus faecalis）、ストレプトコッカス・ボビス（Streptococcus bovis）、ストレプトコッカス属（Streptococcus）の任意の嫌気性種、肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae）、カンピロバクター属（Campylobacter）、エンテロコッカス属（Enterococcus）、ヘモフィルス・インフルエンザ（Haemophilus influenzae）、炭疽菌（Bacillus anthracis）、コリネバクテリア属（Corynebacterium）（ジフテリア菌（C. diphtheriae）を含む）、ブタ丹毒菌（Erysipelothrix rhusiopathiae）、ウェルシュ菌（Clostridium perfringens）、破傷風菌（Clostridium tetani）、クロストリジウム・ディフィシル（Clostridium difficile）、クロストリジウム・イノクーム（Clostridium innocuum）、ペプトストレプトコッカス・アネロビウス（Peptostreptococcus anaerobius）、バクテロイデス・フラジリス（Bacteroides fragilis）、エンテロバクター・エロゲネス（Enterobacter aerogenes）、クレブシエラ属（Klebsiella）（肺炎桿菌（K. pneumoniae）を含む）、パスツレラ・マルトシダ（Pasteurella multocida）、バクテロイド属（Bacteroides）、フソバクテリウム・ヌクレアタム（Fusobacterium nucleatum）、ストレプトバシラス・モニリフォルミス（Streptobacillus moniliformis）、梅毒トレポネーマ（Treponema pallidum）、トレポネーマ・ペルテニュ（Treponema pertenue）、レプトスピラ属（Leptospira）、リケッチア属（Rickettsia）およびアクチノミセス属（Actinomyces）（Ａ．イスラエリー（A. israelii）を含む）、アシネトバクター・バウマニ（Acinetobater baumannii）、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）、および表皮ブドウ球菌（Staphylococcus epidermidis）から選択される細菌に起因する、請求項３０に記載の化合物または方法。
【請求項３２】
前記細菌感染が、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）；エンテロコッカス・フェカーリス（Enterococcus faecalis）、エンテロコッカス・フェシウム（Enterococcus faecium）およびナイセリア属（Neisseria）から選択される細菌に起因する、請求項２８もしくは３０に記載の化合物、または請求項２９もしくは３０に記載の方法。
【請求項３３】
前記疾患が、ナイセリア属（Neisseria）から選択される細菌に起因する、請求項２８もしくは３０に記載の化合物、または請求項２９もしくは３０に記載の方法。
【請求項３４】
前記細菌感染が淋菌（Neisseria gonorrhoeae）である、請求項２８もしくは３０に記載の化合物、または請求項２９もしくは３０に記載の方法。
【請求項３５】
請求項１から２６のいずれか一項に記載の化合物と、抗クラミジア活性を有する治療剤とを含む組合せ療法。
【請求項３６】
抗クラミジア活性を有する前記治療剤が、アジスロマイシン、エリスロマイシン、ドキシサイクリン、レボフロキサシン、オフロキサシン、およびアモキシシリンから選択される、請求項３５に記載の組合せ。
【請求項３７】
前記哺乳類がヒトである、請求項２９または３０のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、本明細書で定義するとおりの新たなクラスの抗生化合物、これらの化合物を含有する組成物、ならびにこれらの化合物を使用して細菌性疾患および感染を処置（治療）する方法に関する。これらの化合物は、グラム陽性および／またはグラム陰性菌の感染およびそれらに起因する疾患の処置において、特に、淋菌（Neisseria gonorrhoeae）の感染、およびそれに起因する疾患の処置において適用される。
【背景技術】
【０００２】
新たな細菌性病原体および既存の抗菌薬に対する耐性の出現に対抗するために、新たな抗生物質が緊急に必要とされている。例えば、淋菌（Neisseria gonorrhoeae）は、淋病の処置のために以前に推奨されていた、また現在推奨されている抗微生物薬に対する耐性を備えたスーパー耐性菌に進化しつつあり、今や世界的に重大な公衆衛生上の問題である。淋病の全体的な性質、抗微生物薬の使用頻度の高さ、抗微生物薬耐性の最適以下の制御およびモニタリングならびに耐性を展開および維持する淋菌の並外れた能力を考慮すると、淋病の重症合併症が沈黙の流行病（silent epidemic）として出現するリスクが存在する（Unemo and Schafer (2014) Clin Microbiol Rev. 27(3): 587-613）。
【発明の概要】
【０００３】
したがって、例えば、特に淋菌（Neisseria gonorrhoeae）の感染を含むグラム陰性感染の処置において、細菌感染を処置するための新たな薬剤が必要性とされている。
【０００４】
発明の概要
したがって、本発明の第１の態様では、一般式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、誘導体、水和物、溶媒和物、複合体、異性体、互変異性体、生物学的等価体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体もしくは保護形態を提供する：
【０００５】
【化１】
2019528291.tif 000003
［式中、Ａｒ１は、式（Ａ１）
【０００６】
【化２】
2019528291.tif 000004
を有し、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４はそれぞれ独立に、ＮおよびＣＨから選択され；
Ｙ１は、ＯおよびＮＲ３から選択され、
Ｒ１は、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシルＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロＣ１〜４アルキルオキシ、−Ｃ１〜４アルキルＣ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルコキシ、ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、ＮＯ２、−ＣＯＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−Ｃ１〜４アルキルＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−Ｃ１〜４アルコキシＮＲ４ＡＲ４Ｂ、Ｃ３〜７シクロアルキル、モルホリニル、Ｃ２〜４アルキニルおよび−ＣＯ２Ｒ４からそれぞれ独立に選択される１個または複数の任意選択の置換基であり、
Ｒ３は、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ４は、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂはそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキルＣ１〜４アルコキシ、およびＣＯＲ４から選択されるか、または
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、それらが結合している窒素原子と共に、一緒になって環式アミノ基を形成しており、環式アミノ基は、任意選択でオキソで置換されており；
Ａｒ２は、基（ｉ）、（ｉｉ）、および（ｉｉｉ）から選択される環系であり、
基（ｉ）は、（ＩＩａ）〜（ＩＩｍ）：
【０００７】
【化３】
2019528291.tif 000005
のいずれか１つから選択される５員のヘテロアリール環系であり、
Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、およびＸ９はそれぞれ独立に、Ｏ、Ｓ、およびＮＨから選択され、および
Ｒ５は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｃ１〜４アルキルＣ１〜４アルコキシ、−ＣＯ２Ｒ６、および−Ｌ−Ｑからそれぞれ独立に選択される１個または複数の任意選択の置換基であり：
Ｌは、直接結合、Ｃ１〜３アルキレンおよび−ＣＯ−から選択されるリンカー基であり；
Ｑは、ＮＲ５ＡＲ５Ｂ、Ｃ３シクロアルキルおよび４〜７員のヘテロシクリルから選択される基であり；４〜７員のヘテロシクリル環は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシおよびＣＯ２Ｒ６から選択される１個または複数の置換基で任意選択で置換されており；
Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂはそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ＣＯＲ７、−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ１〜４アルキルＣ１〜４アルコキシ、フェニルおよび５または６員のヘテロアリールから選択され、フェニルまたは５もしくは６員のヘテロアリール環は、ハロゲンおよびＣ１〜４アルキルから選択される１個または複数の置換基で任意選択で置換されており；または
Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂは、それらが結合している窒素原子と共に、一緒になって環式アミノ基を形成しており、環式アミノ基は、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、およびＣＯ２Ｒ６から選択される１個または複数の基で任意選択で置換されており、
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜４アルキルまたはアルカリ金属であり；
Ｒ７は、Ｃ１〜４アルキルであり、
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立に、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
基（ｉｉ）は、式（ＩＩＩ）を有する５，６−縮合二環式ヘテロアリール環系であり：
【０００８】
【化４】
2019528291.tif 000006
Ｙ２は、ＯおよびＮＲ５Ｃから選択され；
Ｒ５Ｃは、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、およびＸ１３はそれぞれ独立に、ＮおよびＣＨから選択され；
Ｒ１０は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、および−ＣＯ２Ｒ４からそれぞれ独立に選択される１個または複数の任意選択の置換基であり；
基（ｉｉｉ）は、式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）を有する縮合５，６−縮合二環式環系であり、
【０００９】
【化５】
2019528291.tif 000007
Ｙ２は、ＯおよびＮＲ５Ｃから選択され；
Ｒ１０は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、および−ＣＯ２Ｒ４からそれぞれ独立に選択される１個または複数の任意選択の置換基であるが；
ただし、式（Ｉ）の化合物は、
【００１０】
【化６】
2019528291.tif 000008
以外である］。
【００１１】
別の態様では、治療または予防において使用するための、上記で定義したとおりの化合物、またはその薬学的に許容される塩、誘導体、水和物、溶媒和物、複合体、異性体、互変異性体、生物学的等価体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体もしくは保護形態を提供する。
【００１２】
別の態様では、細菌の感染またそれに起因する疾患を処置する方法において使用するための、上記で定義したとおりの化合物、またはその薬学的に許容される塩、誘導体、水和物、溶媒和物、複合体、異性体、互変異性体、生物学的等価体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体もしくは保護形態を提供する。
【００１３】
別の態様では、薬学的に許容される添加剤または担体と一緒に、上記で定義したとおりの化合物、またはその薬学的に許容される塩、誘導体、水和物、溶媒和物、複合体、異性体、互変異性体、生物学的等価体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体もしくは保護形態を提供する。
【００１４】
別の態様では、細菌の感染またそれに起因する疾患の処置において使用するための医薬品を製造するために、上記で定義したとおりの化合物、またはその薬学的に許容される塩、誘導体、水和物、溶媒和物、複合体、異性体、互変異性体、生物学的等価体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体もしくは保護形態の使用を提供する。
【００１５】
別の態様では、それを必要とする対象において細菌の感染またそれに起因する疾患を処置する方法であって、前記対象に、有効量の上記で定義したとおりの化合物、またはその薬学的に許容される塩、誘導体、水和物、溶媒和物、複合体、異性体、互変異性体、生物学的等価体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体もしくは保護形態を投与することを含む方法を提供する。
【００１６】
別の態様では、上記で定義したとおりの化合物または組成物を含む殺菌性または静菌性組成物を提供する。
【００１７】
特定の実施形態では、本発明の化合物は、淋菌（Neisseria gonorrhoeae）に対する殺菌および／または静菌活性を有し、淋菌（Neisseria gonorrhoeae）の感染またはそれに起因する疾患の処置または予防において使用することができる。
【００１８】
本発明の他の態様および実施形態は、本明細書に添付の特許請求の範囲において定義するとおりである。
【００１９】
発明の詳細な説明
本明細書において記載する刊行物、特許、特許出願および他の参照文献はすべて、それぞれ個別の刊行物、特許または特許出願が具体的かつ個別に、参照および列挙されているその内容すべてによって援用されると示されている場合と同様に、あらゆる目的のためにその全体が参照によって援用される。
【００２０】
定義および一般的選択
本明細書で使用する場合に、別段に特に示されていない限り、次の用語は、その用語が当技術分野で享受しているであろう任意のより広い（またはより狭い）意味に加えて、次の意味を有することが意図されている。
【００２１】
文脈が別段に必要としない限り、本明細書における単数形の使用は、複数形を含むと読解されるべきであり、逆も同様である。ものに関して使用される用語「ａ」または「ａｎ」は、１つまたは複数のそのものに関すると読解されるべきである。したがって、用語「ａ」（または「ａｎ」）、「１つまたは複数」、および「少なくとも１つ」は、本明細書において互換的に使用される。
【００２２】
本明細書で使用する場合、用語「を含む（comprise）」または「を含む（comprises）」または「を含むこと（comprising）」などのその変形は、列挙した任意の整数（例えば、特色、要素、特徴、特性、方法／プロセスステップもしくは限定）、または整数の群（例えば特色、要素、特徴、特性、方法／プロセスステップもしくは限定）を包含することを示しており、その他の任意の整数または整数の群を排除するものではないことを示していると読解されるべきである。したがって、本明細書で使用する場合、用語「含む（comprising）」は、包括的であるか、またはオープンエンドであり、また列挙されていない追加の整数または方法／プロセスステップを排除するものではない。
【００２３】
本明細書で使用する場合、用語「からなる（consisting）」は、列挙した整数（例えば、特色、要素、特徴、特性、方法／プロセスステップもしくは限定）、または整数の群（例えば特色、要素、特徴、特性、方法／プロセスステップもしくは限定）が単独で存在することを示すために使用されている。
【００２４】
本明細書で使用する場合、用語「疾患」は、生理学的機能を損ない、特定の症状と関連する任意の異常な状態を定義するために使用されている。この用語は、病因の性質（または実際に疾患の病因学的な基礎が確立されているかどうか）にかかわりなく、生理学的機能が損なわれる任意の障害、疾病、異常、病変、病気、状態または症候群を包含するように広く使用される。したがって、これは、外傷、損傷、外科手術、放射線アブレーション、中毒または栄養不足から生じる状態を包含する。
【００２５】
本明細書で使用する場合、用語「細菌性疾患」は、対象の身体および／または細胞において定住および／または複製する細菌が関与する（例えば、それによって引き起こされ、増悪し、それと関連し、またはその存在によって特徴づけられる）任意の疾患を指す。したがって、この用語は、細菌毒素によって引き起こされ、または増悪する（本明細書では「細菌性中毒」と呼ぶこともある）疾患を含む。
【００２６】
本明細書で使用する場合、用語「細菌感染」は、対象が細菌に感染した状態を定義するために使用されている。感染は症候性であっても無症候性であってもよい。前者の場合、対象を、確立されている診断基準に基づき感染していると断定することができる。後者の場合、例えば、生化学検査、血清検査、微生物学的培養、および／または顕微鏡検査を含む様々な検査に基づき、対象が感染していると断定することができる。
【００２７】
したがって、本発明は、（例えば淋菌（Neisseria gonorrhoeae）による）細菌感染と診断されているか、それが検出されている対象の処置において適用される。
【００２８】
本明細書で使用する場合、用語「処置」または「処置する」は、疾患の症状を治癒、軽快もしくは減少させるか、またはその原因（例えば、原因細菌）を除去する（もしくはその影響を減少させる）介入（例えば、対象への薬剤の投与）を指す。この場合、この用語は、用語「治療」と同義的に使用される。したがって、本発明による感染の処置は、本発明の化合物の（直接的または間接的な）静菌および／または殺菌作用によって特徴づけられ得る。したがって、本発明の化合物は、細菌細胞を死滅させるか、またはその成長を防止する方法において適用される。
【００２９】
加えて、用語「処置」または「処置する」は、疾患の発病もしくは進行を防止もしくは遅延し、または処置（治療）される集団において発生を低減（もしくは根絶）する介入（例えば、対象への薬剤の投与）を指す。この場合、処置という用語は用語「予防」と同義的に使用される。
【００３０】
用語「対象」（文脈が許す場合、「個体」、「動物」、「患者」または「哺乳類」を含むものと読解されるべきである）は、処置が必要である任意の対象、特に哺乳類の対象を示している。哺乳類対象には、これに限定されないが、ヒト、飼育動物、家畜、動物園の動物、スポーツ用の動物、およびペット動物、例えばイヌ、ネコ、モルモット、ウサギ、ラット、マウス、ウマ、畜牛、ウシ；霊長類、例えば、類人猿、サル、オランウータン、およびチンパンジー；イヌ科、例えば、イヌおよびオオカミ；ネコ科、例えば、猫、ライオン、およびトラ；ウマ科、例えば、ウマ、ロバ、およびシマウマ；食用動物、例えば、ウシ、ブタ、およびヒツジ；有蹄類、例えば、シカおよびキリン；げっ歯類、例えば、マウス、ラット、ハムスターおよびモルモットなどが含まれる。好ましい実施形態では、対象はヒト、例えば、乳児または老人である。
【００３１】
グラム陰性細菌およびグラム陽性細菌という用語は、特定の細胞壁染色の特徴に基づき、２つの別個の細胞クラスを規定する専門用語である。
【００３２】
低Ｇ＋Ｃグラム陽性細菌という用語は、ＤＮＡ内の塩基の組成に基づき、グラム陽性内の進化的に関連した細菌の特定のサブクラスクラスを定義する専門用語である。このサブクラスには、ストレプトコッカス（Streptococcus）属、ブドウ球菌（Staphylococcus）属、リステリア（Listeria）属、バチルス（Bacillus）属、クロストリジウム（Clostridium）属、エンテロコッカス（Enterococcus）属および乳酸桿菌（Lactobacillus）属が含まれる。
【００３３】
高Ｇ＋Ｃグラム陽性細菌という用語は、ＤＮＡ内の塩基の組成に基づき、グラム陽性内の進化的に関連した細菌の特定のサブクラスクラスを定義する専門用語である。このサブクラスには、アクチノミセス（Actinomyces）属、アルトロバクター（Arthrobacter）属、コリネバクテリウム（Corynebacterium）属、フランキア（Frankia）属、ミクロコッカス（Micrococcus）属、ミクロモノスポラ（Micromonospora）属、マイコバクテリウム（Mycobacterium）属、ノカルジア（Nocardia）属、プロピオニバクテリウム（Propionibacterium）属およびストレプトマイセス（Streptomyces）属を含む放線菌（放線菌門）が含まれる。
【００３４】
本明細書で使用する場合、２種以上の化合物および／または薬剤（本明細書では構成成分とも呼ばれる）に適用する場合の「組合せ」という用語は、２種以上の化合物／薬剤が会合している物質を定義することが意図されている。この文脈における「組み合わされた」および「組み合わせる」という用語は、それに応じて解釈されるべきである。
【００３５】
組合せにおける２種以上の化合物／薬剤の会合は、物理的でも非物理的でもよい。物理的に会合した組合せ化合物／薬剤の例には：
・混合物内に（例えば、同じ単位用量内に）２種以上の化合物／薬剤を含む組成物（例えば単位製剤）；
・２種以上の化合物／薬剤が（例えば架橋、分子凝集または共通のビヒクル部分への結合によって）化学的／物理化学的に連結している物質を含む組成物；
・２種以上の化合物／薬剤が（例えば、脂質ベシクル、粒子（例えばミクロ−もしくはナノ粒子）またはエマルジョン液滴上に、またはその中に配置されて）化学的／物理化学的に同時パッケージング（co-packaged）されている物質を含む組成物；
・２種以上の化合物／薬剤が（例えば一連の単位用量の一部として）同時パッケージングまたは同時提供されている医薬キット、医薬パックまたは患者用パック
が含まれる。
【００３６】
非物理的に会合した組合せ化合物／薬剤の例には、
・２種以上の化合物／薬剤の少なくとも１種を、その少なくとも１種の化合物／薬剤を即時会合させて２種以上の化合物／薬剤の物理的会合を生じさせるための指示書と一緒に含む物質（例えば、非単位製剤）；
・２種以上の化合物／薬剤の少なくとも１種を、２種以上の化合物／薬剤での組合せ療法のための指示書と一緒に含む物質（例えば、非単位製剤）；
・２種以上の化合物／薬剤の少なくとも１種を、２種以上の化合物／薬剤のもう一方（複数可）が投与された（または投与されている）患者集団に投与するための指示書と一緒に含む物質；
・２種以上の化合物／薬剤の少なくとも１種を、２種以上の化合物／薬剤のもう一方（複数可）と組み合わせて使用するために特に適合されている量または形態で含む物質
が含まれる。
【００３７】
本明細書で使用する場合、用語「組合せ療法」は、２種以上の化合物／薬剤（上記で定義したとおり）の組合せ使用を含む治療を定義することが意図されている。したがって、本出願における「組合せ療法」、「組合せ」および化合物／薬剤を「組み合わせて」使用するという言及は、同一の処置レジメン全体の一部として投与される化合物／薬剤のことを指し得る。したがって、２種以上の化合物／薬剤のそれぞれの薬量学は、異なることがあり：それぞれ、同じ時間に、または異なる時間に投与してよい。したがって、組合せの化合物／薬剤を同じ医薬製剤（すなわち、一緒に）または異なる医薬製剤（すなわち、個別に）のどちらかで、逐次に（例えば、前または後ろ）、または同時に投与することができることは分かるであろう。同時に同じ製剤中で単位製剤としてか、同時に異なる医薬製剤で非単位製剤としてである。組合せ療法における、２種以上の化合物／薬剤のそれぞれを、異なる経路によって、および／または異なる投与レジメン／持続期間によって投与してもよい。
【００３８】
本明細書で使用する場合、用語「医薬キット」は、投与手段（例えば、計量装置）および／または送達手段（例えば、吸入器またはシリンジ）、任意選択で共通の外装内に含有しているものすべてが一緒になった、一連の医薬組成物の１つまたは複数の単位用量と定義する。２種以上の化合物／薬剤の組合せを含む医薬キットにおいて、個々の化合物／薬剤は、単位または非単位製剤であってよい。単位用量（複数可）は、ブリスターパック内に含有されてもよい。医薬キットは任意選択で、使用するための指示書をさらに含んでよい。
【００３９】
本明細書で使用する場合、用語「医薬パック」は、任意選択で共通の外装内に含有される、一連の医薬組成物の１つまたは複数の単位用量と定義する。２種以上の化合物／薬剤の組合せを含む医薬パックにおいて、個々の化合物／薬剤は、単位または非単位製剤であってよい。単位用量（複数可）は、ブリスターパック内に含有されてもよい。医薬パックは任意選択で、使用するための指示書をさらに含んでよい。
【００４０】
本明細書で使用する場合、用語「患者用パック」は患者に処方され、処置の経過全体のための医薬組成物を含有しているパッケージを定義する。患者用パックは通常、１つまたは複数のブリスターパックを含有している。患者用パックは、患者用パック内に含有しており、通常、患者の処方箋にはない添付文書を患者が常に利用できる点で、従来の処方箋よりも利点があり、この場合、薬剤師はバルク供給量から、医薬品の患者への供給量（supply）を取り分ける。添付文書を含めると、医師の指示に対する患者のコンプライアンスが改善されることが示されている。本発明の組合せは、個別に投与された時の個々の化合物／薬剤の治療効果と比較して、治療上の有効な効果を生じることがある。
【００４１】
本明細書で使用する場合、化合物の有効量または治療上の有効量は、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症を伴わずに、合理的なベネフィット／リスク比に見合うように対象に投与することができるが、所望の効果、例えば対象の状態の永続的または一時的改善によって現れる処置または予防をもたらすために十分である量を定義する。この量は、個体の年齢および全身状態、投与様式および他の因子に応じて、対象によって変動する。したがって、正確な有効量を特定することはできないが、当業者は、任意の個別の場合において、ルーチン的な実験および背景の一般的知識を用いて適切な「有効」量を決定できるであろう。この文脈の治療結果は、症状の根絶または減少、痛みまたは不快の低減、生存の延長、可動性の改善、および臨床改善の他のマーカーを含む。治療結果は完全な治癒である必要はない。
【００４２】
本明細書で使用する場合、「予防有効量」は、必要な投薬量および期間において、所望の予防結果を達成するために有効な量を指す。典型的には、予防用量は、疾患に先立つか、または疾患の早期段階にある患者に用いるので、予防有効量は治療有効量よりも少なくなる。
【００４３】
用語「補助薬剤」は、本明細書で使用する場合、本発明の化合物と組み合わせた場合に有効な組み合わせ（本明細書で定義されるとおりの）をもたらす任意の化合物または組成物を定義することを意図している。したがって、補助薬剤または補助処置は、（例えば、相乗もしくは相加効果を生むことによって、または本発明の化合物の活性を強化することによって）効能に寄与し得る。
【００４４】
用語「有効な」は、相加性、相乗作用、副作用の減少、毒性の減少または性能もしくは活性の改善などの有利な効果を含む。有利には、有効な効果は、患者に投与されるそれぞれの、またはいずれかの構成成分の用量を減らすことを可能にし、それによって、毒性を減少させつつ、同じ治療効果をもたらす、および／または維持し得る。本文脈における相乗効果は、組合せによって生じる治療効果が、組合せの構成成分の個別に存在する場合の治療効果の合計よりも高いことを指す。本文脈における相加効果は、組合せによって生じる治療効果が、組合せの構成成分が個別に存在する場合のいずれかの構成成分の治療効果よりも大きいことを指す。
【００４５】
用語「補助的」は、治療または予防において本発明の化合物および組成物の使用に適用される場合、物質を１種または複数の他の薬物、介入、レジメンまたは処置（外科手術および／もしくは放射線など）と一緒に投与する使用を定義する。そのような補助的治療は、本発明の物質および他の処置（複数可）の同時か、別々か、または逐次の投与／適用を含んでよい。したがって、一部の実施形態では、本発明の物質の補助的使用は、本発明の医薬組成物の製剤に反映される。例えば、補助的使用は、具体的な単位投薬量に、または本発明の化合物が、それと共に補助的に使用される他の薬物（複数可）との混合物で（または他に、単一の単位用量内で他の薬物（複数可）と物理的に会合して）存在する製剤に反映され得る。他の実施形態では、本発明の化合物または組成物の補助的使用は、本発明の医薬キットの組成物に反映されてよく、本発明の化合物は、それと共に補助的に使用される他の薬物（複数可）と同時パッケージングされている（例えば、一連の単位用量の一部として）。さらに他の実施形態では、本発明の化合物の補助的使用は、製剤および／または薬量に関連する化合物と共に同時パッケージングされる情報および／または指示書の内容に反映され得る。
【００４６】
薬学的に許容される塩という用語は、本発明の化合物に適用される場合、過度の毒性、刺激、アレルギー応答を伴わずにヒトおよび下級動物の組織と接触させて使用するために適しており、合理的なベネフィット／リスク比に見合う、遊離塩基の任意の非毒性の有機または無機酸付加塩を定義している。適切な薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知である。例は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸）、有機カルボン酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、ジヒドロキシマレイン酸、安息香酸、フェニル酢酸、４−アミノ安息香酸、４−ヒドロキシ安息香酸、アントラニル酸、ケイ皮酸、サリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸およびマンデル酸）および有機スルホン酸（例えば、メタンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸）との塩である。
【００４７】
薬学的に許容される誘導体という用語は、本発明の化合物に適用される場合、本発明の親化合物の化学的誘導体化によって得られる（または得ることができる）化合物を定義している。したがって、薬学的に許容される誘導体は、過度の毒性、刺激またはアレルギー応答を伴わずに（すなわち合理的なベネフィット／リスク比に見合うように）哺乳類組織に投与する、またはそれと接触させて使用するために適している。好ましい誘導体は、本発明の親化合物のアルキル化、エステル化またはアシル化によって得られる（または得ることができる）ものである。誘導体は、それ自体で活性であってよいか、ｉｎ  ｖｉｖｏでプロセシングされるまで不活性であってよい。後者の場合、本発明の誘導体は、プロドラッグとして作用する。特に好ましいプロドラッグは、遊離ヒドロキシルの１個または複数でエステル化されており、ｉｎ  ｖｉｖｏでの加水分解によって活性化されるエステル誘導体である。他の好ましいプロドラッグは、ｉｎ  ｖｉｖｏで共有結合（複数可）を切断した後に、一般式（Ｉ）による活性な親薬物を放出する共有結合した化合物である。
【００４８】
その最も広い態様では、本発明は、本明細書に記載の化合物のすべての光学異性体、ラセミ体およびジアステレオ異性体を企図している。当業者は、本発明の化合物中に存在する非対称に置換されている炭素原子によって、化合物が光学的に活性なラセミ体で生じることがあることが分かるであろう。キラル中心または異性中心の別の形態が本発明の化合物に存在する場合、鏡像異性体およびジアステレオ異性体を含むそのような１つまたは複数の異性体のすべての形態が、本明細書でカバーされることが意図されている。１つのキラル中心（または複数のキラル中心）を含有する本発明の化合物を、ラセミ混合物、鏡像異性的に濃縮された混合物として使用してもよいし、またはラセミ混合物を周知の技術を使用して分離してもよいし、個々の鏡像異性体を単独で使用してもよい。したがって、本発明の特定の化合物に対する言及は、ジアステレオ異性体の混合物としての、個々のジアステレオ異性体としての、鏡像異性体の混合物としての、さらには個々の鏡像異性体での生成物を包含する。
【００４９】
したがって、本発明は、本発明の化合物のすべての光学異性体およびそのラセミ体を企図しており、別段に示さない限り（例えばダッシュ−くさび構造式の使用によって）本明細書で示される化合物は、そのように図示された化合物のすべての可能な光学異性体を包含することが意図されている。化合物の立体化学形態が薬学的有用性にとって重要な場合には、本発明は、単離されたユートマーの使用を企図する。
【００５０】
生物学的等価体（または単に同配体）という用語は、１個または複数の原子（または原子団）が、置き換えられる原子のものと同様の立体化学的および／または電子的特徴を有する置換原子（または原子団）で置換されている薬物類似体を定義するために使用される専門用語である。フッ素原子での水素原子またはヒドロキシル基の置換は、一般に使用される生物学的等価性置換である。シラ（Sila）置換（Ｃ／Ｓｉ交換）は、同配体を生成するための比較的最近の技術である。このアプローチは、化合物中の１個または複数の特定の炭素原子をケイ素で置換することを伴う（概説については、Tacke and Zilch (1986) Endeavour, New Series 10: 191-197を参照されたい）。シラ置換同配体（ケイ素同配体）は、薬理学的特性の改善を示すことがあり、例えば、より良好に許容される、半減期がより長い、または効力の増大を示すことがある（例えば、Englebienne (2005) Med. Chem., 1(3): 215-226を参照されたい）。同様に、その同位体の１つによる原子、例えばジュウテリウムによる水素の置換も、薬理学的特性の改善をもたらし、例えば、より長い半減期をもたらし得る（例えばKushner et al (1999) Can J Physiol Pharmacol. 77(2):79-88を参照されたい）。その最も広い態様では、本発明は、本発明の化合物のすべての生物学的等価体（および具体的には、すべてのケイ素生物学的等価体、およびすべてのジュウテリウム生物学的等価体）を企図している。
【００５１】
本明細書における特定の化学化合物に対する言及はすべて、化合物自体、および他にも、適切な場合には、その薬学的に許容される塩、誘導体、水和物、溶媒和物、複合体、異性体、互変異性体、生物学的等価体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体または保護形態に及ぶと解釈されるべきである。
【００５２】
用語「Ｃ１〜４−アルキル」は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル基を示している。Ｃ１〜４−アルキルの範囲の部分について、そのサブグループのすべて、例えば、Ｃ１〜３−アルキル、Ｃ１〜２−アルキル、Ｃ２〜４−アルキル、Ｃ２〜３−アルキルおよびＣ３〜４−アルキルが企図される。前記Ｃ１〜４−アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルが含まれる。
【００５３】
用語「Ｃ１〜４−アルキレン」は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝二価飽和炭化水素鎖を示している。Ｃ１〜４−アルキレン鎖は、鎖内の１個の炭素によって、または鎖内の任意の２個の炭素によって分子の残りに、およびラジカル(radical)基に結合していてもよい。Ｃ１〜４−アルキレンラジカル（基）の例には、メチレン［−ＣＨ２−］、１，２−エチレン［−ＣＨ２−ＣＨ２−］、１，１−エチレン［−ＣＨ（ＣＨ３）−］、１，２−プロピレン［−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−］および１，３−プロピレン［−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−］が含まれる。「Ｃ１〜４−アルキレン」ラジカル（基）に言及する場合、そのサブグループのすべて、例えば、Ｃ１〜２−アルキレン、Ｃ１〜３−アルキレン、Ｃ２〜３−アルキレン、またはＣ３〜４−アルキレンが企図される。
【００５４】
用語「Ｃ２〜４アルキニル」は、２〜４個の炭素原子を有し、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む直鎖または分枝一価飽和炭化水素鎖を示している。Ｃ２〜４アルキニル鎖は、鎖内の１個の炭素によって分子の残りに結合していてよい。前記Ｃ２〜４アルキニルの例には、エチニル、プロパルギル、ブタ−１−イニルおよびブタ−２−イニルが含まれる。「Ｃ２〜４アルキニル」に言及する場合、そのサブグループのすべて、例えばＣ２〜３アルキニルおよびＣ３〜４アルキニルが企図される。
【００５５】
用語「Ｃ１〜４−アルコキシ」は、酸素原子によって分子の残りの部分に結合している直鎖または分枝Ｃ１〜４−アルキル基を指す。Ｃ１〜４−アルコキシの範囲の部分について、そのサブグループのすべて、例えばＣ１〜３−アルコキシ、Ｃ１〜２−アルコキシ、Ｃ２〜４−アルコキシ、Ｃ２〜３−アルコキシおよびＣ３〜４−アルコキシが企図される。前記Ｃ１〜４−アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシが含まれる。
【００５６】
用語「ハロ−Ｃ１〜４−アルキル」は、その１個または複数の水素原子がハロゲンで置き換えられている直鎖または分枝Ｃ１〜４−アルキル基を示している。前記ハロ−Ｃ１〜４−アルキルの例には、フルオロメチル、トリフルオロメチル、または２−フルオロエチルなどのフルオロ−Ｃ１〜４−アルキル、およびトリクロロメチルなどのクロロ−Ｃ１〜４−アルキルが含まれる。
【００５７】
用語「ハロ−Ｃ１〜４−アルコキシ」は、その１個または複数の水素原子がハロゲンで置き換えられており、酸素原子によって分子の残りに接続されている直鎖または分枝Ｃ１〜４−アルキル基を示している。前記ハロ−Ｃ１〜４−アルキルの例には、フルオロメチル、トリフルオロメチル、または２−フルオロエチルなどのフルオロ−Ｃ１〜４−アルキル、およびトリクロロメチルなどのクロロ−Ｃ１〜４−アルが含まれる。
【００５８】
Ｘが置換基である用語「Ｃ１〜４−アルキル−Ｘ」は、単一のＸ置換基がＣ１〜４−アルキルの任意の炭素原子に接続されていることを意味する。前記Ｃ１〜４−アルキル−Ｘは、Ｃ１〜４アルキルの炭素原子によって分子の残りに結合していてよい。置換基Ｘは、−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−Ｃ１〜４−アルコキシ、およびＣ３〜７−シクロアルキルなどの任意の置換基であってよい。「Ｃ１〜４−アルキル−Ｘ」基の例には、−ＣＨ２−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＲ４ＡＲ４Ｂ）ＣＨ３−、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、および−Ｃ（Ｈ）（ＯＣＨ３）ＣＨ３が含まれる。
【００５９】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくはフッ素および塩素、最も好ましくはフッ素を指す。
【００６０】
「ヒドロキシ」および「ヒドロキシル」は、−ＯＨラジカル（基）を指す。
【００６１】
用語「ヒドロキシルＣ１〜４アルキル」は、１個または複数の水素原子がヒドロキシで置き換えられており、Ｃ１〜４アルキル基の炭素原子によって分子の残りに結合している直鎖または分枝Ｃ１〜４アルキル基を示している。前記ヒドロキシルＣ１〜４アルキルの例には、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３およびＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨが含まれる。
【００６２】
「シアノ」は、−ＣＮラジカル（基）を指す。
【００６３】
「オキソ」は、カルボニル基＝Ｏを指す。
【００６４】
「アルカリ金属」は、周期表の第１族を占めている元素を指す。前記アルカリ金属の例には、リチウム、ナトリウムおよびカリウムが含まれる。
【００６５】
「任意選択の」または「任意選択で」は、その後に記載される事象または状況が起こってもよいが、起こる必要はないこと、およびその記載がその事象または状況が生じる場合と、生じない場合とを含むことを意味している。
【００６６】
用語「Ｃ３〜７−シクロアルキル」は、３〜７個の炭素原子を有する単環式飽和または部分不飽和炭化水素環系を指す。前記Ｃ３〜７−シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、およびシクロヘプテニルが含まれる。「Ｃ３〜７−シクロアルキル」の範囲の部分について、そのすべてのサブグループ、例えば、Ｃ３〜７−シクロアルキル、Ｃ３〜６−シクロアルキル、Ｃ３〜５−シクロアルキル、Ｃ３〜４−シクロアルキル、Ｃ４〜７−シクロアルキル、Ｃ４〜６−シクロアルキル、Ｃ４〜５−シクロアルキル、Ｃ５〜７−シクロアルキル、Ｃ５〜６−シクロアルキル、およびＣ６〜７−シクロアルキルが企図されている。
【００６７】
用語「ヘテロシクリル」および「複素環式環」は、４〜７個の環原子、特に５または６個の環原子を有し、環原子の１個または複数が窒素、硫黄または酸素などの炭素以外である非芳香族、完全飽和または部分不飽和、好ましくは完全飽和の単環式環系を示している。前記環系は、環系のヘテロ原子または炭素原子のいずれかによって分子の残りに結合していてよい。複素環基の例には、これに限定されないが、ピペリジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、アゼパニル、ピペラジニル、オキソ−ピペラジニル、ジアゼピニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、およびジヒドロピロリルが含まれる。
【００６８】
用語「ヘテロアリール」および「ヘテロ芳香環」は、５〜６個の環原子を含み、環原子の１個または複数が窒素、硫黄または酸素などの炭素以外である単環式ヘテロ芳香環を示している。典型的には、ヘテロアリール環は、最高４個のヘテロ原子、より典型的には最高３個のヘテロ原子、さらに通常は最高２個、例えば１個だけのヘテロ原子を含有する。前記ヘテロ芳香環は、環系のヘテロ原子または炭素原子のいずれかによって分子の残りに結合していてよい。ヘテロアリール基の例には、これに限定されないが、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、オキサトリアゾリ、チアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニルおよびチアジアゾリルが含まれる。一部の実施形態では、ヘテロアリール環は、少なくとも１個の環窒素原子を含有する。ヘテロアリール環中の窒素原子は、イミダゾールまたはピリジンの場合においてのとおり塩基性であり得るか、またはインドールまたはピロール窒素の場合においてのとおり本質的に非塩基性であり得る。一般に、環の任意のアミノ基置換基を含めて、ヘテロアリール基中に存在する塩基性窒素原子の数は、５個未満である。
【００６９】
用語「不飽和」および「部分飽和」は、環構造（複数可）が１つより多い原子価結合を共有する原子を含有する、すなわち環が少なくとも１つの多重結合、例えばＣ＝Ｃ、Ｃ≡ＣまたはＮ＝Ｃ結合を含有する環を指す。用語「完全飽和」は、環原子の間に多重結合が存在しない環を指す。飽和炭素環式基には、下記で定義するシクロアルキル基が含まれる。部分飽和炭素環式基には、下記で定義するシクロアルケン基が含まれる。
【００７０】
単環式非芳香族複素環基の例には、５−、６−、および７員の単環式複素環基が含まれる。単環式非芳香族複素環基は、複素環基のヘテロ原子または炭素原子のいずれかによって分子の残りに結合していてよい。特定の例には、モルホリン、ピペリジン（例えば１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニルおよび４−ピペリジニル）、ピロリジン（例えば１−ピロリジニル、２−ピロリジニルおよび３−ピロリジニル）、ピロリドン、ピラン（２Ｈ−ピランまたは４Ｈ−ピラン）、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジオキサン、テトラヒドロピラン（例えば４−テトラヒドロピラニル）、イミダゾリン、イミダゾリジノン、オキサゾリン、チアゾリン、２−ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラジン、およびＮ−メチルピペラジンなどのＮ−アルキルピペラジンが含まれる。さらなる例には、チオモルホリンおよびそのＳ−オキシドおよびＳ，Ｓ−ジオキシド（詳細には、チオモルホリン）が含まれる。いっそうさらなる例には、アゼチジン、ピペリドン、ピペラゾン、およびＮ−メチルピペリジンなどのＮ−アルキルピペリジンが含まれる。
【００７１】
用語「環式アミノ基」は、４〜７個の環原子、特に５または６個の環原子を有し、環原子の１個が窒素であり、この窒素原子を介して基が分子の残りに結合している非芳香族、完全飽和または部分不飽和、好ましくは完全飽和、単環式環系を指す。そのような環式アミノ基では、残りの環原子の１個または複数は、窒素、硫黄または酸素などの炭素以外であってよい。そのような環式アミノ基の例には、ピペリジン（１−ピペリジニル）、ピロリジン（１−ピロリジニル）、ピロリドン、モルホリンまたはピペラジンが含まれる。
【００７２】
一般式（Ｉ）の化合物の実施形態を下に記載する。
【００７３】
基Ｒ１
Ｒ１は、水素（すなわちＨ）ならびにメチル、エチル、およびイソプロピルなどのＣ１〜４アルキルから選択される。一実施形態では、Ｒ１は、水素（すなわちＨ）である。
【００７４】
基Ａｒ１
Ａｒ１は、式（Ａ１）
【００７５】
【化７】
2019528291.tif 000009
を有する［式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４はそれぞれ独立に、ＮおよびＣＨから選択され；
Ｙ１は、ＯおよびＮＲ３から選択される］。
【００７６】
Ｒ３は、水素またはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｓｅｃ−ブチル、もしくはｔｅｒｔ−ブチルなどのＣ１〜４アルキルである。一実施形態では、Ｒ３は、水素（すなわちＨ）またはメチルである。
【００７７】
Ｒ２は、Ａｒ１の６員の環上の１個または複数の任意選択の置換基である。Ｒ２置換基（複数可）は、任意選択であり、それが存在しても、しなくてもよいことを意味する。一実施形態では、Ｒ２は、存在せず、Ａ１の６員の環系が非置換であることを意味する。各Ｒ２置換基は、存在する場合、独立に、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードなどのハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、−ＣＨ２ＯＨなどのヒドロキシルＣ１〜４アルキル、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルなどのＣ１〜４アルキル、トリフルオロメチルまたはジフルオロメチルなどのハロＣ１〜４アルキル、メトキシ、エトキシまたはイソプロポキシなどのＣ１〜４アルコキシ、トリフルオロメトキシなどのハロＣ１〜４アルキルオキシ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３などの−Ｃ１〜４アルキルＣ１〜４アルコキシ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３などのＣ１〜４アルコキシＣ１〜４アルコキシ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ３）または−ＮＨＣＯＣＨ３などの−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、ＣＯＮ（ＣＨ３）２またはＣＯＮＨＣＨ３などの−ＣＯＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２などの−Ｃ１〜４アルキルＮＲ４ＡＲ４Ｂ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２などの−Ｃ１〜４アルコキシＮＲ４ＡＲ４Ｂ、ＮＯ２、モルホリニル（−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２）２Ｏ）、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルなどのＣ３〜７シクロアルキル、−ＣＣＨなどのアルキニル、およびＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＣＨ３、またはＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３などの−ＣＯ２Ｒ４から選択され、Ｒ４は水素またはＣ１〜４アルキルである。
【００７８】
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂはそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキルＣ１〜４アルコキシ、およびＣＯＲ４から選択されるか、または
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、それらが結合している窒素原子と共に、一緒になってピロリジン環などの環式アミノ基を形成しており、環式アミノ基は、任意選択でオキソで置換されている。
【００７９】
一実施形態では、Ｒ２は、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、イソ−プロピル、シクロプロピル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ（−ＯＣＦ３）、−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、ＣＯ２ＨおよびＣＯ２ＣＨ３からそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基である。６員の環上に２個以上のＲ２置換基を有する実施形態では、Ｒ２置換基は、同じでも異なってもよい。
【００８０】
一実施形態では、環原子Ｘ１〜４の１または２個は、Ｎ（すなわち窒素原子）であり、残りのＸ１〜４環原子は独立に、ＣＨおよびＣＲ２から選択される。
【００８１】
Ｙ１は、酸素（すなわちＯ）原子であり得る。１個または複数の任意選択のＲ２置換基を有する実施形態には、
【００８２】
【化８】
2019528291.tif 000010
が含まれる。
【００８３】
Ｙ１＝Ｏを有するＡｒ１のさらにより具体的な実施形態には、
【００８４】
【化９】
2019528291.tif 000011
［式中、Ｒ２は、上記で定義したとおりの置換基である］が含まれる。
【００８５】
Ｙ１＝Ｏを有するＡｒ１のまたさらなる実施形態には、
【００８６】
【化１０】
2019528291.tif 000012
が含まれる。
【００８７】
Ｙ１＝ＮＲ３（すなわち、Ｒ３で置換されている窒素原子）を有する実施形態には、
【００８８】
【化１１】
2019528291.tif 000013
［式中、Ｒ２は、上記で定義したとおりの１個または複数の任意選択の置換基であり、Ｒ３は上記で定義したとおりである］が含まれる。
【００８９】
Ｙ１＝ＮＲ３を有するさらなる実施形態には、
【００９０】
【化１２】
2019528291.tif 000014
［式中、Ｒ２は、上記で定義したとおりの置換基であり、Ｒ３は、上記で定義したとおりである］が含まれる。
【００９１】
基Ａｒ２
Ａｒ２は、基（ｉ）、基（ｉｉ）、および基（ｉｉｉ）から選択される環系であり、
基（ｉ）は、（ＩＩａ）〜（ＩＩｍ）：
【００９２】
【化１３】
2019528291.tif 000015
［式中、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、およびＸ９はそれぞれ独立に、Ｏ、Ｓ、およびＮＨから選択される］のいずれか１つから選択される５員のヘテロアリール環系である。
【００９３】
Ｒ５置換基（複数可）は、任意選択であり、存在しても、しなくてもよいことを意味する。一実施形態では、Ｒ５は、存在せず、Ａｒ２環が非置換であることを意味する。存在する場合、Ｒ５は、任意の適切な炭素または窒素Ａｒ２環原子に接続されていてよい。Ａｒ２環上に２個以上のＲ５置換基を有する実施形態では、Ｒ５置換基は、同じでも異なってもよい。Ｒ５は、存在する場合、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードなどのハロゲン、シアノ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルなどのＣ１〜４アルキル、トリフルオロメチルなどのハロＣ１〜４アルキル、メトキシ、エトキシまたはイソプロポキシなどのＣ１〜４アルコキシ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３などの−Ｃ１〜４アルキルＣ１〜４アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＣＨ３またはＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３などの−ＣＯ２Ｒ６、および−Ｌ−Ｑからそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基であり：
Ｌは、直接結合、メチレン、エチレンまたはプロピレンなどのＣ１〜３アルキレンおよび−ＣＯ−（カルボニル基）から選択されるリンカー基であり；
Ｑは、ＮＲ５ＡＲ５Ｂ、Ｃ３シクロアルキル（シクロプロピル）およびピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、またはピペラジニルなどの４〜７員のヘテロシクリルから選択される基であり、
４〜７員のヘテロシクリル環は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードなどのハロゲン、シアノ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルなどのＣ１〜４アルキル、メトキシ、エトキシまたはイソプロポキシなどのＣ１〜４アルコキシおよびＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＣＨ３またはＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３などのＣＯ２Ｒ６から選択される１個または複数の置換基で任意選択で置換されており；
Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂはそれぞれ独立に、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルなどのＣ１〜４アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルなどのＣ３〜７シクロアルキル、ＣＯ２ＣＨ３またはＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３などのＣＯＲ７、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２または−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２などの−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３などの−Ｃ１〜４アルキルＣ１〜４アルコキシ、フェニルおよび５または６員のヘテロアリールピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、またはピラゾリルから選択され、フェニルまたは５もしくは６員のヘテロアリール環は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードなどのハロゲン、およびメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルなどのＣ１〜４アルキルから選択される１個または複数の置換基で任意選択で置換されており；または
Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂは、それらが結合している窒素原子と共に、一緒になってピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、またはピペラジニルなどの環式アミノ基を形成しており、この環式アミノ基は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードなどのハロゲン、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルなどのＣ１〜４アルキル、メトキシ、エトキシまたはイソプロポキシなどのＣ１〜４アルコキシ、シアノ、およびＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＣＨ３またはＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３などのＣＯ２Ｒ６から選択される１個または複数の基で任意選択で置換されており、
Ｒ６は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｓｅｃ−ブチル、もしくはｔｅｒｔ−ブチルなどのＣ１〜４アルキルまたはナトリウムもしくはカリウムなどのアルカリ金属であり；
Ｒ７は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルなどのＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立に、水素およびメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルなどのＣ１〜４アルキルから選択される。
【００９４】
一実施形態では、Ｒ５は独立に、フルオロ、クロロ、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、ＣＯ２Ｅｔ、−ＮＲ５ＡＲ５Ｂ、−ＣＯＮＲ５ＡＲ５Ｂ、−ＣＨ２ＮＲ５ＡＲ５Ｂ、ならびにピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニルおよびピペラジニルから選択される環系（これらの環のいずれも、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、シアノ、およびＣＯ２ｔＢｕから選択される１個または複数の基で任意選択で置換されている）のいずれか１個から選択され、Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂはそれぞれ独立に、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、−ＣＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、フェニル、およびピリジル（このフェニル、およびピリジル環のいずれも、フルオロ、クロロ、およびメチルから選択される１個または複数の基で任意選択で置換されている）から選択されるか；またはＲ５ＡおよびＲ５Ｂは、それらが結合している窒素原子と共に、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニルから選択される環式アミノ基を形成している（これらの環のいずれも、フルオロ、メチル、メトキシ、シアノ、およびＣＯ２ｔＢｕから選択される１個または複数の基で任意選択で置換されている）。
【００９５】
一実施形態では、Ｒ５は独立に、フルオロ、クロロ、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、ＣＯ２Ｅｔ、−ＮＲ５ＡＲ５Ｂ、−ＣＯＮＲ５ＡＲ５Ｂ、−ＣＨ２ＮＲ５ＡＲ５Ｂ、ならびにピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニルおよびピペラジニルから選択される環系（これらの環のいずれも、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、シアノ、およびＣＯ２ｔＢｕから選択される１個または複数の基で任意選択で置換されている）のいずれか１個から選択され；Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂは、先行するパラグラフで定義したとおりである。
【００９６】
一実施形態では、Ａｒ２は、次の環系：
【００９７】
【化１４】
2019528291.tif 000016
［式中、Ｒ５は、上記で定義したとおりの１個または複数の任意選択の置換基である］から選択される。
【００９８】
一実施形態では、Ａｒ２は、次の環系：
【００９９】
【化１５】
2019528291.tif 000017
［式中、Ｒ５は、上記で定義したとおりの置換基である］から選択される。
【０１００】
一実施形態では、Ａｒ２は、次の環系：
【０１０１】
【化１６】
2019528291.tif 000018
［式中、Ｒ５は、上記で定義したとおりの置換基である］である。
【０１０２】
一実施形態では、Ａｒ２は、次の環系：
【０１０３】
【化１７】
2019528291.tif 000019
［式中、Ｒ５は、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、−ＣＯＮＲ５ＡＲ５Ｂまたは−ＣＨ２ＮＲ５ＡＲ５ＢなどのＣ１〜４アルキルである］である。
【０１０４】
一実施形態では、Ａｒ２は、次の環系：
【０１０５】
【化１８】
2019528291.tif 000020
である。
【０１０６】
基（ｉｉ）は、式（ＩＩＩ）を有する５，６−縮合二環式ヘテロアリール環系：
【０１０７】
【化１９】
2019528291.tif 000021
［式中、Ｙ２は、ＯおよびＮＲ５Ｃから選択される］である。
【０１０８】
Ｒ５Ｃは、水素、またはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｓｅｃ−ブチル、もしくはｔｅｒｔ−ブチルなどのＣ１〜４アルキルである。一実施形態では、Ｒ５Ｃは、水素（すなわちＨ）である。代替の一実施形態では、Ｒ５Ｃは、メチルである。
Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、およびＸ１３はそれぞれ独立に、ＮおよびＣＨから選択され；
Ｒ１０は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードなどのハロゲン、シアノ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルなどのＣ１〜４アルキル、トリフルオロメチルなどのハロＣ１〜４アルキル、メトキシ、エトキシまたはイソプロポキシなどのＣ１〜４アルコキシ、およびＣＯ２ＣＨ３、またはＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３などの−ＣＯ２Ｒ４からそれぞれ独立に選択される１個または複数の任意選択の置換基であり、Ｒ４は、Ｃ１〜４アルキルである。一実施形態では、Ｒ１０は独立に、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、およびＣＯ２ＣＨ３のいずれか１個から選択される。
【０１０９】
一実施形態では、Ａｒ２は、式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、および（ＩＩＩｃ）：
【０１１０】
【化２０】
2019528291.tif 000022
［式中、Ｙ２は、ＯおよびＮＲ５Ｃから選択され；Ｒ１０は、上記で定義したとおりである］のいずれか１個から選択される。
【０１１１】
基（ｉｉｉ）は、式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）を有する縮合５，６−縮合二環式環系
【０１１２】
【化２１】
2019528291.tif 000023
である［式中、Ｙ２は、ＯおよびＮＲ５Ｃから選択され；
Ｒ１０は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードなどのハロゲン、シアノ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルなどのＣ１〜４アルキル、トリフルオロメチルなどのハロＣ１〜４アルキル、メトキシ、エトキシまたはイソプロポキシなどのＣ１〜４アルコキシ、およびＣＯ２ＣＨ３、またはＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３などの−ＣＯ２Ｒ４からそれぞれ独立に選択される１個または複数の任意選択の置換基であり、Ｒ４は、Ｃ１〜４アルキルである］。一実施形態では、Ｒ１０は独立に、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、およびＣＯ２ＣＨ３のいずれか１個から選択される。Ｒ１０置換基は、６員の環の窒素原子上に、および／または６員の環の１個または複数の炭素原子上に存在してよい。
【０１１３】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、実施例の１つ、およびその薬学的に許容される塩である。
【０１１４】
次の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、驚くべき高い抗細菌活性、さらには高い血漿結合および低い毒性レベルなどの有利な薬物動態特性を有することが見出されている。特に、そのような作用は、式（Ｉ）の化合物がＡｒ１を有し、Ｙ１がＯであり、次の実施形態において例示するとおりであり、Ａｒ２が、次の実施形態において例示するとおり基（ｉ）のなかから選択され、特にオキサジアゾールであり、Ｒ５が、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、−ＣＯＮＲ５ＡＲ５Ｂおよび−ＣＨ２ＮＲ５ＡＲ５Ｂから選択され、最も好ましくは、Ｒ５が存在せず、Ａｒ２環が非置換となっている場合に、最も顕著である。そのような化合物は、いずれの細菌性疾患の処置においても利用することができる。特に、そのような化合物は、淋菌（Neisseria gonorrhoeae）の感染もしくは中毒、またはそれに起因する疾患の処置または予防において使用される。
【０１１５】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、Ａｒ１＝（Ａ１）を有し、Ｙ１は、Ｏであり、Ｒ１は、Ｈであり、Ａｒ２は、基（ｉ）のなかから選択される。
【０１１６】
特定の一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、Ａｒ１＝（Ａ１）を有し、Ｙ１は、Ｏであり、Ｒ１は、Ｈであり、Ａｒ２は、次の基：
【０１１７】
【化２２】
2019528291.tif 000024
［式中、Ｒ５は、上記で定義したとおりである］の１つから選択される。
【０１１８】
特定の一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、Ａｒ１＝（Ａ１）を有し、Ｙ１は、Ｏであり、Ｒ１は、Ｈであり、Ａｒ２は、次の基：
【０１１９】
【化２３】
2019528291.tif 000025
［式中、Ｒ５は、上記で定義したとおりである］の１つから選択される。
【０１２０】
特定の一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、Ａｒ１＝（Ａ１）を有し、Ｙ１は、Ｏであり、Ｒ１は、Ｈであり、Ａｒ２は、次の基：
【０１２１】
【化２４】
2019528291.tif 000026
［式中、Ｒ５は、上記で定義したとおりである］である。
【０１２２】
特定の一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、Ａｒ１＝（Ａ１）を有し、Ｙ１は、Ｏであり、Ｒ１は、Ｈであり、Ａｒ２は、次の基：
【０１２３】
【化２５】
2019528291.tif 000027
［式中、Ｒ５は、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、−ＣＯＮＲ５ＡＲ５Ｂまたは−ＣＨ２ＮＲ５ＡＲ５ＢなどのＣ１〜４アルキルである］である。
【０１２４】
特定の一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、Ａｒ１＝（Ａ１）を有し、Ｙ１は、Ｏであり、Ｒ１は、Ｈであり、Ａｒ２は、次の基：
【０１２５】
【化２６】
2019528291.tif 000028
である。
【０１２６】
特定の一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、基（ｉ）のなかから選択されるＡｒ２を有し、Ｒ１は、Ｈであり、Ａｒ１は、次の基：
【０１２７】
【化２７】
2019528291.tif 000029
［式中、Ｒ２は、上記で定義したとおりである］の１つから選択される。
【０１２８】
特定の一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、基（ｉ）のなかから選択されるＡｒ２を有し、Ｒ１は、Ｈであり、Ａｒ１は、次の基：
【０１２９】
【化２８】
2019528291.tif 000030
から選択される。
【０１３０】
特定の一実施形態では、Ａｒ１は、次の基：
【０１３１】
【化２９】
2019528291.tif 000031
の１つから選択され、
Ｒ１は、Ｈであり、Ａｒ２は、次の基：
【０１３２】
【化３０】
2019528291.tif 000032
［式中、Ｒ２およびＲ５は、上記で定義したとおりである］の１つから選択される。
【０１３３】
特定の一実施形態では、Ａｒ１は、次の基：
【０１３４】
【化３１】
2019528291.tif 000033
の１つから選択され、
Ｒ１は、Ｈであり、Ａｒ２は、次の基：
【０１３５】
【化３２】
2019528291.tif 000034
［式中、Ｒ５は、上記で定義したとおりである］の１つから選択される。
【０１３６】
特定の一実施形態では、Ａｒ１は、次の基：
【０１３７】
【化３３】
2019528291.tif 000035
のいずれか１つから選択され、
Ｒ１は、Ｈであり、Ａｒ２は、次の基：
【０１３８】
【化３４】
2019528291.tif 000036
［式中、Ｒ５は、上記で定義したとおりである］のいずれか１つから選択される。
【０１３９】
特定の一実施形態では、Ａｒ１は、次の基：
【０１４０】
【化３５】
2019528291.tif 000037
のいずれか１つから選択され、
Ｒ１は、Ｈであり、Ａｒ２は、次の基：
【０１４１】
【化３６】
2019528291.tif 000038
［式中、Ｒ５は、上記で定義したとおりである］である。
【０１４２】
特定の一実施形態では、Ａｒ１は、次の基：
【０１４３】
【化３７】
2019528291.tif 000039
のいずれか１つから選択され、
Ｒ１は、Ｈであり、Ａｒ２は、次の基：
【０１４４】
【化３８】
2019528291.tif 000040
［式中、Ｒ５は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、−ＣＯＮＲ５ＡＲ５Ｂまたは−ＣＨ２ＮＲ５ＡＲ５ＢなどのＣ１〜４アルキルである］である。
【０１４５】
特定の一実施形態では、Ａｒ１は、次の基：
【０１４６】
【化３９】
2019528291.tif 000041
のいずれか１つから選択され、
Ｒ１は、Ｈであり、Ａｒ２は、次の基：
【０１４７】
【化４０】
2019528291.tif 000042
である。
【０１４８】
本発明の化合物の生物学的活性
本発明の化合物は、（ａ）広域抗菌活性（すなわち、グラム陽性およびグラム陰性菌に対する）；（ｂ）狭域活性（すなわち、グラム陽性もしくはグラム陰性菌に対する）；または（ｃ）特異的活性（すなわち、単一の細菌種に対する）を示し得る。
【０１４９】
医学的用途
本発明の化合物は、広範な疾患の処置において適用される。したがって、本発明は、医薬品（例えば、処置または予防において使用するための）において使用するための本明細書に記載のとおりの化合物、本明細書に記載のとおりの化合物の投与を伴う医学的処置または予防の方法、さらに、本明細書に記載のとおりの化合物を含む医薬組成物を企図している。
【０１５０】
医学的用途における本発明の化合物の個別の用途を下でより詳細に記載する：
【０１５１】
（ａ）細菌性疾患および感染の処置
本発明は、グラム陽性およびグラム陰性感染および疾患を含む任意の細菌感染または疾患の処置において広く適用される。本発明が標的とし得るグラム陽性感染および疾患には、高Ｇ＋Ｃおよび低Ｇ＋Ｃグラム陽性菌が関与するものが含まれる。
【０１５２】
本発明が標的とし得る細菌の例には、これに限定されないが：ヘリオバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）、ボレリア・ブルグドルフェリ（Borrelia burgdorferi）、レジオネラ・ニューモフィラ（Legionella pneumophilia）、マイコバクテリウム属（mycobacterium）（例えば結核菌（M. tuberculosis）、ライ菌（M. leprae）、アビウム菌（M. avium)、イントラセルラーレ菌（M. intracellulare)、カンサシ菌（M. kansasii）およびマイコバクテリウム・ゴルドネ（M. gordonae））、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、淋菌（Neisseria gonorrhoeae）、髄膜炎菌（Neisseria meningitidis）、リステリア菌（Listeria monocytogenes）、化膿性連鎖球菌（Streptococcus pyogenes）（Ａ群連鎖球菌（Group A Streptococcus））、ストレプトコッカス・アガラクチア（Streptococcus agalactiae）（Ｂ群連鎖球菌（Group B Streptococcus））、緑色連鎖球菌（Streptococcus viridans）、フェカリス菌（Streptococcus faecalis）、ストレプトコッカス・ボビス（Streptococcus bovis）、ストレプトコッカス属（Streptococcus）の任意の嫌気性種、肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae）、カンピロバクター属（Campylobacter）、エンテロコッカス属（Enterococcus）、ヘモフィルス・インフルエンザ（Haemophilus influenzae）、炭疽菌（Bacillus anthracis）、コリネバクテリア属（Corynebacterium）（ジフテリア菌（C. diphtheriae）を含む）、ブタ丹毒菌（Erysipelothrix rhusiopathiae）、ウェルシュ菌（Clostridium perfringens）、破傷風菌（Clostridium tetani）、エンテロバクター・アエロゲネス（Enterobacter aerogenes）、クレブシエラ属（Klebsiella）（肺炎桿菌（K. pneumoniae）を含む）、パスツレラ・マルトシダ（Pasteurella multocida）、バクテロイド属（Bacteroides）、フソバクテリウム・ヌクレアタム（Fusobacterium nucleatum）、ストレプトバシラス・モニリフォルミス（Streptobacillus moniliformis）、梅毒トレポネーマ（Treponema pallidum）、トレポネーマ・ペルテニュ（Treponema pertenue）、レプトスピラ属（Leptospira）、リケッチア属（Rickettsia）およびアクチノミセス属（Actinomyces）（アクチノマイセス・イスラエリー（A. israelii）を含む）が含まれる。
【０１５３】
（ｂ）本発明の化合物の例示的な細菌標的
本発明の化合物は、任意の細菌に対して抗菌（例えば静菌または殺菌）活性を有し得る。
【０１５４】
したがって、本発明の化合物は、（ａ）グラム陽性、グラム陰性および／もしくはグラム不定細菌；（ｂ）有芽胞菌；（ｃ）非有芽胞菌；（ｄ）線状菌；（ｅ）細胞内細菌；（ｆ）偏性好気性菌；（ｇ）偏性嫌気性菌；（ｈ）条件的嫌気性菌；（ｉ）微好気性菌ならびに／または（ｆ）日和見性細菌病原体を標的とし得る。
【０１５５】
特定の実施形態では、本発明の化合物は、次の属の１つまたは複数の細菌を標的とする：アシネトバクター属（Acinetobacter）（例えばアシネトバクター・バウマニ（A. baumannii））；アエロモナス属（Aeromonas）（例えばＡ．ハイドロフィラ（A.  hydrophila））；バシラス属（Bacillus）（例えば炭疽菌（B. anthracis））；バクテロイド属（Bacteroides）（例えばＢ．フラジリス（B. fragilis））；ボルデテラ属（Bordetella）（例えば百日咳菌（B. pertussis））；ボレリア属（Borrelia）（例えばＢ．ブルグドルフェリ（B. burgdorferi））；ブルセラ属（Brucella）（例えばＢ．アボルタス（B. abortus）、イヌブルセラ菌（B. canis）、Ｂ．メリテンシス（B. melitensis）およびブタ流産菌（B. suis））；バークホルデリア属（Burkholderia）（例えばセパシア菌群（B. cepacia complex））；カンピロバクター属（Campylobacter）（例えばジェジュニ菌（C. jejuni））；クラミジア属（Chlamydia）（例えばＣ．トラコマティス（C. trachomatis）、Ｃ．スイス（C. suis）およびＣ．ムリダルム（C. muridarum））；クラミドフィラ属（Chlamydophila）（例えば（例えば肺炎クラミジア（C. pneumoniae）、Ｃ．ペコルム（C. pecorum）、Ｃ．シタッシ（C. psittaci）、Ｃ．アボルツス（C. abortus）、猫クラミジア（C. felis）およびＣ．カビアエ（C. caviae））；シトロバクター属（Citrobacter）（例えばＣ．フロインデイ（C. freundii））；クロストリジウム属（Clostridium）（例えばボツリヌス菌（C. botulinum）、Ｃ．ディフィシル（C. difficile）、ウェルシュ菌（C. perfringens）および破傷風菌（C. tetani））；コリネバクテリウム属（Corynebacterium）（例えばジフテリア菌（C. diphteriae）およびＣ．グルタミクム（C. glutamicum））；エンテロバクター属（Enterobacter）（例えばＥ．クロアカ（E. cloacae）およびＥ．エアロゲネス（E. aerogenes）；エンテロコッカス属（Enterococcus）（例えばフェカリス菌（E. faecalis）およびフェシウム菌（E. faecium））；エシェリキア属（Escherichia）（例えば大腸菌（E. coli））；フラボバクテリウム属（Flavobacterium）；フランシセラ属（Francisella）（例えば野兎病菌（F. tularensis））；フソバクテリウム属（Fusobacterium）（例えばＦ．ネクロホラム（F. necrophorum））；ヘモフィルス属（Haemophilus）（例えばＨ．ソムナス（H. somnus）、Ｈ．インフルエンザ（H. influenzae）およびＨ．パラインフルエンザ（H. parainfluenzae））；ヘリコバクター属（Helicobacter）（例えばＨ．ピロリ（H. pylori））；クレブシエラ属（Klebsiella）（例えばＫ．オキシトカ（K. oxytoca）および肺炎桿菌（K. pneumoniae））、レジオネラ属（Legionella）（例えばＬ．ニューモフィラ（L. pneumophila））；レプトスピラ属（Leptospira）（例えばＬ．インターロガンス（L. interrogans））；リステリア属（Listeria）（例えばリステリア菌（L. monocytogenes））；モラクセラ属（Moraxella）（例えばカタル球菌（M. catarrhalis））；モルガネラ属（Morganella）（例えばモルガン菌（M. morganii））；マイコバクテリウム属（Mycobacterium）（例えばライ菌（M. leprae）および結核菌（M. tuberculosis））；マイコプラズマ属（Mycoplasma）（例えば肺炎マイコプラズマ（M. pneumoniae））；ナイセリア属（Neisseria）（例えば淋菌（N. gonorrhoeae）および髄膜炎菌（N. meningitidis））；パスツレラ属（Pasteurella）（例えばＰ．マルトシダ（P. multocida））；ペプトストレプトコッカス属（Peptostreptococcus）；プレボテラ属（Prevotella）；プロテウス属（Proteus）（例えばＰ．ミラビリス（P. mirabilis）およびＰ．ブルガリス（P. vulgaris））、シュードモナス属（Pseudomonas）（例えば緑膿菌（P. aeruginosa））；リケッチア属（Rickettsia）（例えばＲ．リケッチイ（R. rickettsii））；サルモネラ属（Salmonella）（例えばＳ．チフィ（S. typhi）およびネズミチフス菌（S. typhimurium））；セラチア属（Serratia）（例えばＳ．マルセッセンス（S. marcescens））；赤痢菌属（Shigella）（例えばＳ．フレックスネリ（S. flexneri）、志賀赤痢菌（S. dysenteriae）およびソンネ菌（S. sonnei））；ブドウ球菌属（Staphylococcus）（例えば黄色ブドウ球菌（S. aureus）、Ｓ．ヘモリチカス（S. haemolyticus）、Ｓ．インターメディウス（S. intermedius）、表皮ブドウ球菌（S. epidermidis）および腐性ブドウ球菌（S. saprophyticus））；ステノトロホモナス属（Stenotrophomonas）（例えばＳ．マルトフィリア（S. maltophila）；ストレプトコッカス属（Streptococcus）（例えばＳ．アガラクチア（S. agalactiae）、ミュータンス菌（S. mutans）、肺炎球菌（S. pneumoniae）および化膿性連鎖球菌（S. pyogenes））；トレポネーマ属（Treponema）（例えば梅毒トレポネーマ（T. pallidum））；ビブリオ属（Vibrio）（例えばコレラ菌（V. cholerae））およびエルシニア属（Yersinia）（例えばペスト菌（Y. pestis））。
【０１５６】
本発明の化合物は、これに限定されないが、例えばペニシリン−、メチシリン−、マクロライド−、バンコマイシン−、および／またはキノロン耐性肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae）；ペニシリン−、メチシリン−、マクロライド−、バンコマイシン−、および／またはキノロン耐性黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）；ペニシリン−、メチシリン−、マクロライド−、バンコマイシン−、および／またはキノロン耐性化膿性連鎖球菌（Streptococcus pyogenes）；ならびにペニシリン−、メチシリン−、マクロライド−、バンコマイシン−、および／またはキノロン耐性腸球菌（enterococci）を含む、ペニシリン耐性、メチシリン耐性、キノロン耐性、マクロライド耐性、および／またはバンコマイシン耐性菌株を含む、多剤耐性細菌を標的とするために使用することができる。
【０１５７】
したがって、本発明の化合物を、例えば、Ｃ−ＭＳＲＡ１、Ｃ−ＭＲＳＡ２、Ｃ−ＭＲＳＡ３、Ｃ−ＭＳＲＡ４、Ｂｅｌｇｉａｎ  ＭＲＳＡ、Ｓｗｉｓｓ  ＭＲＳＡのいずれか、およびＥＭＲＳＡ株のいずれかから選択されるＭＲＳＡを標的とするために使用することもできる。
【０１５８】
本発明の化合物は、高Ｇ＋Ｃグラム陽性菌を標的とするために使用することができる。用語「高Ｇ＋Ｃグラム陽性菌」は、進化的に関連した細菌の特定のクラスを定義する専門用語である。このクラスには、ミクロコッカス属（Micrococcus）（例えばルテウス菌（M. luteus））、マイコバクテリウム属（Mycobacterium）（例えば急速成長−または遅成長マイコバクテリウム、例えば結核菌（M. tuberculosis）、ライ菌（M. leprae）、スメグマ菌（M. smegmatis）またはウシ型結核菌（M. bovis））、ストレプトマイセス属（Streptomyces）（例えばＳ．リモサス（S. rimosus）およびＳ．セリカラー（S. coelicolor））およびコリネバクテリウム属（Corynebacterium）（例えばＣ．グルタミクム（C. glutamicum））が含まれる。
【０１５９】
本発明の化合物は、低Ｇ＋Ｃグラム陽性菌を標的とするために使用することができる。用語「低Ｇ＋Ｃグラム陽性菌」は、進化的に関連した細菌の特定のクラスを定義する専門用語である。このクラスには、例えばブドウ球菌属（Staphylococcus）およびバシラス属（Bacillus）を含むファーミキューテス門のメンバーが含まれる。
【０１６０】
（ｃ）例示的な標的細菌性疾患
本発明の化合物を使用して、任意の細菌性疾患を処置することができる。
【０１６１】
黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）；エンテロコッカス・フェカーリス（Enterococcus faecalis）、エンテロコッカス・フェシウム（Enterococcus faecium）および淋菌（Neisseria gonorrhoeae）から選択される細菌の感染もしくは中毒症状、またはそれに起因する疾患の処置または予防が好ましい。
【０１６２】
淋菌（Neisseria gonorrhoeae）の感染もしくは中毒症状、またはそれに起因する疾患の処置または予防が特に好ましい。
【０１６３】
したがって、本発明の化合物は、炭疽（例えば皮膚炭疽、肺炭疽および胃腸炭疽）；細菌性肺炎；百日咳；ライム病；ブルセラ症；急性腸炎；ボツリヌス中毒；破傷風；ジフテリア；野兎病；レミエール症候群；レジオネラ症；らい病（ハンセン病）；結核、髄膜炎、梅毒、ガス壊疽、猩紅熱、丹毒、リウマチ熱、連鎖球菌咽頭炎、毒性ショック症候群、リステリア症、ウィップル病、紅色陰癬、ノカルジア症、菌腫、ゴーン初期変群、ポット病、リッチ病巣（Rich focus）、虚弱児、バザン病、尋常性狼瘡、ウィンダミア卿夫人症候群（Lady Windermere syndrome）、ブルーリ潰瘍、いちご腫、再帰熱、塹壕口内炎、鼠咬熱、レプトスピラ症、マイコプラズマ肺炎、ウレアプラズマ感染、オウム病、クラミジア、鼠径リンパ肉芽腫、トラコーマ、リケッチア症、発疹チフス、斑点熱、ロッキー山紅斑熱、ブトヌーズ熱、リケッチア痘、エーリキア症（ヒト顆粒球性エーリキア症およびヒト単球性エーリキア症を含む）、Ｑ熱、バルトネラ、オリエンティア、細菌性血管腫症、ウォーターハウス−フリデリクセン症候群、淋病、バークホルデリア、鼻疽、類鼻疽、百日咳、腸チフス、パラ腸チフス、サルモネラ症、鼻硬腫、ドノヴァン症、細菌性赤痢、パスツレラ症、ブラジル紫斑熱、軟性下疳、アクチノバチルス症、コレラ、カンピロバクター症、気管支炎、副鼻腔炎、喉頭炎、中耳炎、気管支炎、クロストリジウム・ディフィシル腸炎、子宮頚管炎、心内膜炎、淋菌性尿道炎、肺炭疽、腹腔内感染、髄膜炎、骨髄炎、中耳炎、咽頭炎、肺炎、前立腺炎、気管支炎、クロストリジウム・ディフィシル腸炎、子宮頚管炎、敗血症、皮膚および軟部組織感染、尿路感染、敗血症（カテーテル関連敗血症を含む）、院内肺炎（ＨＡＰ）、婦人科感染、呼吸器感染（ＲＴＩ）、性感染、尿路感染、慢性気管支炎の急性増悪（ＡＣＥＢ）、急性中耳炎、急性副鼻腔炎、薬物耐性菌に起因する感染、皮膚および皮膚構造感染、発熱性好中球減少症、淋菌性子宮頚管炎、上部および下部呼吸器感染、皮膚および軟部組織感染、院内肺感染、骨および関節感染、呼吸器感染、急性細菌性中耳炎、腎盂腎炎、腹腔内感染、深在性膿瘍、中枢神経系感染、菌血症、創傷感染、腹膜炎、火傷後の感染、尿生殖路感染、胃腸管感染、骨盤内炎症性疾患；血管内感染およびペストから選択される細菌性疾患の処置または予防において適用される。
【０１６４】
本発明の化合物は、ペニシリン耐性、メチシリン耐性、キノロン耐性、マクロライド耐性、および／またはバンコマイシン耐性菌株に起因する感染を含む多剤耐性細菌感染を処置するために使用することができる。本発明の方法を使用して処置される多剤耐性細菌感染には、例えばペニシリン−、メチシリン−、マクロライド−、バンコマイシン−、および／もしくはキノロン耐性肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae）；ペニシリン−、メチシリン−、マクロライド−、バンコマイシン−、および／もしくはキノロン耐性黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）；ペニシリン−、メチシリン−、マクロライド−、バンコマイシン−、および／もしくはキノロン耐性可能連鎖球菌（Streptococcus pyogenes）；ならびにペニシリン−、メチシリン−、マクロライド−、バンコマイシン−、および／もしくはキノロン耐性腸球菌（enterococci）による感染が含まれる。
【０１６５】
本発明の化合物を、例えば、Ｃ−ＭＳＲＡ１、Ｃ−ＭＲＳＡ２、Ｃ−ＭＲＳＡ３、Ｃ−ＭＳＲＡ４、Ｂｅｌｇｉａｎ  ＭＲＳＡ、Ｓｗｉｓｓ  ＭＲＳＡのいずれか、およびＥＭＲＳＡ株のいずれかから選択されるＭＲＳＡの感染から生じる疾患を処置するために使用することもできる。したがって、本発明は、薬物耐性菌によって媒介される感染の処置または予防において、および院内感染の処置または予防において利用される。
【０１６６】
本発明の化合物は、マイコバクテリア疾患を処置するためにも使用することができる。用語「マイコバクテリア疾患」は、マイコバクテリウム属（Mycobacterium）の細菌（すなわちマイコバクテリア）が病原体として作用しているか、またはマイコバクテリアの感染が影響している、検出されている、または関与しているいずれかの疾患、障害、病態、症状、臨床状態または症候群を定義している。マイコバクテリウム・アビウムコンプレックス（ＭＡＣ）の細菌が関与しているものを含む、いかなるマイコバクテリア感染を処置することができる。この用語は、マイコバクテリウム属（Mycobacterium）に属する一クラスの遺伝的に関連する細菌を定義しており、それには、マイコバクテリウム・アビウム亜種アビウム（Mycobacterium avium subspecies avium）（ＭＡＡ）、マイコバクテリウム・アビウム亜種ホミニス（Mycobacterium avium subspecies hominis）（ＭＡＨ）、およびマイコバクテリウム・アビウム亜種パラツベルクローシス（Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis）（ＭＡＰ）が遺伝的に別種のマイコバクテリウム・アビウム・イントラセルラーレ（Mycobacterium avium intracellulare）（ＭＡＩ）と共に含まれる。
【０１６７】
したがって、この用語には、結核（ＴＢ）、らい病、小児リンパ節炎およびマイコバクテリア皮膚潰瘍の様々な形態が含まれる。したがって、この用語は、非結核性マイコバクテリア、さらには結核性マイコバクテリアの感染から生じるか、またはそれに関連するマイコバクテリアによる状態に及ぶ。
【０１６８】
したがって、本発明は、
・ＡＩＤＳ関連マイコバクテリア感染
・免疫無防備状態の患者におけるマイコバクテリア感染（例えば、悪性病変、臓器移植の受容、免疫除去（immunoablation）またはステロイドの投与に伴う）
・肺ＴＢ
・肺外ＴＢ（これに限定されないが、粟粒ＴＢ、中枢神経系ＴＢ、胸膜ＴＢ、心膜ＴＢ、尿生殖器ＴＢ、胃腸ＴＢ、腹膜ＴＢならびに骨および関節のＴＢを含む）
・潜伏（持続性または無症候性）マイコバクテリア感染
・活動性マイコバクテリア疾患
・ＭＤＲ−ＴＢ（多剤耐性ＴＢ）
・ＸＤＲ−ＴＢ（広範囲薬剤耐性ＴＢまたは極度薬剤耐性ＴＢ）（これは最近認知されたクラスのＭＤＲ−ＴＢであり、第二選択薬の６つの主なクラスの３つ以上に対して耐性を示す）
から選択されるマイコバクテリア状態の処置および予防において特に適用される。
【０１６９】
したがって、本発明の化合物を、ＴＢの処置に有用な１種または複数の追加の化合物と組み合わせて使用することができる。そのような化合物の例には、これに限定されないが、イソニアジド、リファマイシンおよびその誘導体、ピラジンアミド、エタンブトール、シクロセリン、エチオナミド、ストレプトマイシン、アミカシン、カナマイシン、カプレオマイシン、ｐ−アミノサリチル酸、ならびにレボフロキサシン、モキシフロキサシンまたはガチフロキサシンなどのフルオロキノロンが含まれる。リファマイシン誘導体の例には、リファンピン、リファブチンおよびリファペンチンが含まれる。
【０１７０】
本発明によって処置することができる他の感染には、コリネバクテリウム属（Corynebacterium）（ジフテリア菌（Corynebacterium diphtheria）を含む）、トロフェリマ・ホウィッペリ（Tropherymawhippelii）、ノカルジア属（Nocardia）（ノカルジア・アステロイデス（Nocardia asteroides）およびノカルジア・ブラジリエンシス（Nocardia brasiliensis）を含む）、ストレプトマイセス属（Streptomyces）（ストレプトマイセス・グリセウス（Streptomyces griseus）、ストレプトマイセス・パラグワイエンシス（Streptomyces paraguayensis）およびストレプトマイセス・ソマリエンシス（Streptomyces somaliensis）を含む）、アクチノマヅラ属（Actinomadura）、ノカルジオプシス属（Nocardiopsis）、ロドコッカス属（Rhodococcus）、ゴルドナ属（Gordona）、ツカムレラ属（Tsukamurella）およびオエルスコビア属（Oerskovia）、さらには高Ｇ＋Ｃグラム陽性菌と呼ばれる群からの他の病原性生体が関与するものが含まれる。処置することができる他の感染には、病原性低Ｇ＋Ｃグラム陽性菌が関与するものが含まれる。
【０１７１】
（ｄ）細菌性中毒症状の処置
細菌性疾患または感染は、例えば内毒素、外毒素および／または毒性酵素を含む１種または複数の細菌毒素での中毒症状に関係し得る。
【０１７２】
したがって、本発明の化合物は、細菌性中毒症状の処置において適用される。このような実施形態では、細菌内毒素、外毒素および／または毒性酵素での、例えば先行セクションに記載した細菌によって産生される内毒素、外毒素および／または毒性酵素での中毒症状の処置が好ましい。
【０１７３】
本発明の組合せで使用するための補助薬剤
（ａ）全般
本発明の化合物に加えて、本発明はまた、次の補助薬剤の１種または複数を本発明のさらなる構成成分として使用することを企図している。
【０１７４】
したがって、本発明は、本発明の化合物を下記のものから選択される１種または複数の補助薬剤と組み合わせて含む組成物を提供する。
【０１７５】
（ｂ）抗ウイルス性補助薬剤
組合せは好ましくはさらに、１種または複数の補助的抗ウイルス薬（複数可）を含む。そのような補助的抗ウイルス薬は、（ａ）ウイルス酵素阻害薬（例えば（ｉ）プロテアーゼ阻害薬、（ｉｉ）ヘリカーゼ阻害薬および（ｉｉｉ）ポリメラーゼ阻害薬から選択される）；（ｂ）ヌクレオシド／ヌクレオチド逆転写酵素阻害薬；（ｃ）非ヌクレオシド逆転写酵素阻害薬；（ｄ）インテグラーゼ阻害薬；（ｅ）成熟阻害薬；（ｆ）サイトカインまたはサイトカイン刺激因子；（ｇ）例えば（ｉ）結合阻害薬；（ｉｉ）補助受容体結合阻害薬；および（ｉｉｉ）膜融合阻害薬から選択されるウイルス侵入阻害薬の１種または複数から選択され得る。
【０１７６】
（ｃ）抗菌性補助薬剤
本発明の化合物を、これに限定されないが、次から選択される１種または複数の抗生物質を含む、様々な抗菌薬と組み合わせて使用することができる：
・アミノグリコシド（例えばアミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシンおよびパロモマイシン）。
・アンサマイシン（例えばゲルダナマイシンおよびヘルビマイシン）。
・カルバセフェム（例えばロラカルベフ）。
・カルバペネム（例えばエルタペネム、ドリペネム、イミペネム／シラスタチンおよびメロペネム）
・例えばセファドロキシル、セファゾリン、セファロチン／セファロチンおよびセファレキシンを含むセファロスポリン（第一世代）。
・例えばセファクロル、セファマンドール、セフォキシチン、セフプロジルおよびセフロキシムを含むセファロスポリン（第二世代）。
・例えばセフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソンおよびセフジニルを含むセファロスポリン（第三世代）。
・例えばセフェピムを含むセファロスポリン（第四世代）。
・グリコペプチド（例えばバンコマイシンおよびテイコプラニン）。
・マクロライド（例えばアジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン、テリスロマイシンおよびスペクチノマイシン）。
・モノバクタム（例えばアズトレオナム）。
・ペニシリン（例えばアモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、ナフシリン、ペニシリン、ピペラシリンおよびチカルシリン）。
・ポリペプチド（例えばバシトラシン、ポリミキシンＢおよびコリスチン）。
・キノロン（例えばシプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシンおよびトロバフロキサシン）。
・スルホンアミド（例えばマフェニド、プロントジル、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルファニルイミド、スルファサラジン、スルフィソキサゾール、トリメトプリム、トリメトプリム−スルファメトキサゾール（コトリモキサゾール、ＴＭＰ−ＳＭＸ））。
・テトラサイクリン（例えばデメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリンおよびテトラサイクリン）。
・アミノクマリン（例えばノボビオシン、アルバマイシン、クメルマイシンおよびクロロビオシン）。
・オキサゾリジノン（例えばリネゾリドおよびＡＺＤ２５６３）。
・リポペプチド（例えばダプトマイシン）。
・ストレプトグラミン（例えばキヌプリスチン／ダルホプリスチン）。
・グリシルサイクリン（例えばチゲサイクリン）。
・ランチビオティクス（例えばＡ型ランチビオティクス（ナイシン、サブチリン、エピデルミン、ムタシンＩＩ、ムタシンＩ＆ＩＩＩなど）およびＢ型ランチビオティクス（メルサシジン、アクタガルジンおよびシンナマイシンなど）。
【０１７７】
補助薬剤として有用な他の適切な抗生物質には、アルスフェナミン、クロラムフェニコール、クリンダマイシン、リンコマイシン、エタンブトール、ホスホマイシン、フシジン酸、フラゾリドン、イソニアジド、リネゾリド、メトロニダゾール、ムピロシン、ニトロフラントイン、プラテンシマイシン、ピラジンアミド、キヌプリスチン／ダルホプリスチン、リファンピン／リファンピシンおよびチニダゾールから選択される１種または複数の抗生物質が含まれる。
【０１７８】
したがって、本発明の化合物を、ペニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、アンピシリン、アモキシシリン、バカンピシリン、カプレオマイシン、シクロセリン、アズロシリン、カルベニシリン、メズロシリン、ピペラシリン、チカルシリン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、クリンダマイシン、エリスロマイシン、リンコマイシン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、エタンブトール、エチオナミド、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン、キノロン、シノキサシン、ナリジクス酸、フルオロキノロン（例えばレボフロキサシン、モキサフロキサシン（moxafloxacin）およびガチフロキサシン、シプロフロキサシン、エノキサシン、グレパフロキサシン）、カナマイシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、ｐ−アミノサリチル酸、スパルフロキサシン、トロバフロキサシン、バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンＢ、スルホンアミド、トリメトプリム−スルファメトキサゾール、コ−アモキシクラブ、セファロチン、セフロキシム、セフトリアキソン、バンコマイシン、ゲンタマイシン、アミカシン、メトロニダゾール、クロラムフェニコール、ストレプトマイシン、ニトロフラントイン、コトリモキサゾール、リファマイシンおよびその誘導体（例えばリファンピシン、リファブチンおよびリファペンチン）、イソニアジド、ピラジンアミド、キロマイシン、チオストレプトン、ミクロコクシン、フシジン酸、チオラクトマイシン、およびホスミドマイシンから選択される１種または複数の抗生物質と組み合わせて使用することができる。
【０１７９】
他の適切な抗菌補助薬剤は、下の表に列挙するものから選択することができる：
【０１８０】
【表１】
2019528291.tif 000043
【０１８１】
（ｄ）抗真菌補助薬剤
本発明の化合物は、様々な抗真菌薬（抗糸状菌薬）と組み合わせて使用することができる。
【０１８２】
（ｅ）抗原虫補助薬剤
本発明の化合物は、これに限定されないが、クロロキン、ドキシサイクリン、メフロキン、メトロニダゾール、エプロルニチン（eplornithine）、フラゾリドン、ヒドロキシクロロキン、ヨードキノール、ペンタミジン、メベンダゾール、ピペラジン、ハロファントリン、プリマキン、ピリメタミンスルファドキシン、ドキシサイクリン、クリンダマイシン、硫酸キニーネ、グルコン酸キニジン、二塩酸キニーネ、硫酸ヒドロキシクロロキン、プログアニル、キニーネ、クリンダマイシン、アトバコン、アジスロマイシン、スラミン、メラルソプロール、エフロルニチン、ニフルチモックス、アンホテリシンＢ、スチボグルコン酸ナトリウム、イセチオン酸ペンタミジン、トリメトプリム−スルファメトキサゾール、ピリメタミンおよびスルファジアジンを含む様々な抗原虫薬と組み合わせて使用することができる。
【０１８３】
（ｆ）他の補助薬剤
本発明の化合物は、抗感染処置に起因し、および／または感染の続発症として現れる副作用を処置または予防する他の様々な共治療剤と共投与することができる。このタイプの補助薬剤は、抗感染活性を有しても有さなくてもよく、これには例えば、（本明細書において上記したとおりの）ＰＰＩおよびＨ２ＲＡが含まれる。
【０１８４】
したがって、本発明の化合物は、これに限定されないが、オメプラゾール（ロセック、プリロセック、ゼゲリッド）、ランソプラゾール（プレバシッド、ゾトン、インヒビトール）、エソメプラゾール（ネキシウム）、パントプラゾール（プロトニックス、ソマック、パントロック、パントゾール、ズーカル、パン）およびラベプラゾール（ラベシッド、アシフェックス、パリエット、ラベロック）を含むＰＰＩと共に補助的に使用することができる。
【０１８５】
本発明の化合物はまた、これに限定されないが、シメチジン（タガメット）、ラニチジン（ジネタック、ザンタック）、ファモチジン（ペプシジン、ペプシッド）、ロキサチジン（ロキシット）およびニザチジン（タザック、アキシッド）を含むＨ２ＲＡと共に補助的に使用することもできる。
【０１８６】
本発明の化合物は、ＰＰＩまたはＨ２ＲＡと共に、２種の抗生物質（これに限定されないが、メトロニダゾール、アモキシシリン、レボフロキサシンおよびクラリスロマイシンから選択される抗生物質を含む）の組合せを用いるトリプル療法と併せて補助的に使用することができる。
【０１８７】
例えば、サッカロミセス・ブラウディ（Saccharomyces boulardii）またはラクトバチルス・アシドフィルス（Lactobacillus acidophilus）細胞を含む様々なプロバイオティクスを補助薬剤として使用することもできる。プロバイオティクスは、本来の腸管内ミクロフローラを樹立し直すのを助けることが提唱されている、生きた微生物の単一または混合培養物である。加えて、このような微生物は、患者の免疫系を刺激し、細菌毒素を分解する酵素の産生を誘発することもある。重要な特定の微生物は、これに限定されないが、サッカロミセス属（Saccharomyces）（例えばサッカロミセス・ブラウディ（Saccharomyces boulardii）およびサッカロミセス・セレビシエ（Saccharomyces cerevisiae））およびラクトバチルス属（Lactobacillus）（例えばラクトバチルス・ラムノサス（Lactobacillus rhamnosus）、ラクトバチルス・カゼイ（Lactobacillus casei)、ラクトバチルス・アシドフィルス（Lactobacillus acidophilus）、ラクトバチルス・ブルガリス（Lactobacillus bulgaris）、およびラクトバチルス・プランタルム（Lactobacillus plantarum））である。ヒトの腸管の正常なメンバーである任意の他の一般的なプロバイオティクス組成物または微生物も、考慮に入れることができる。
【０１８８】
腸内フローラの成長を刺激することを目的としたプレバイオティクス薬剤も、補助薬剤として使用することができる。例えば、オリゴフルクトースを使用すると、ビフィドバクテリウム属（Bifidobacterium）のレベルが増大し、患者におけるその後の再発率が低下することが示されている。
【０１８９】
正常な腸内のフローラを樹立し直すことを目的とした他の手法には、腸管の正常な微生物を含有する健康な個体の便から調製された糞便生物療法および糞便浣腸が含まれる。したがって、糞便細菌療法も、本発明の化合物と共に補助的に使用することができる。
【０１９０】
本発明の化合物は、様々な免疫グロブリンと共に補助的に使用することができる。
【０１９１】
下痢を軽減することを目的とした薬剤は、感染部位における抗微生物薬のレベルを増大させようとするとき、および／または抗菌薬が腸内の病原体と接触する時間を延ばそうとするときに有益となることがある。そのような薬剤には、これに限定されないが、ロペラミド（ロペックス（Lopex）、イモジウム（Imodium）、ディモール（Dimor）、ペプト（Pepto））、ジフェノキシレート（ロモティル（Lomotil）、コフェノトロープ（Co-phenotrope））、ジフェノキシン（モトフェン（Motofen））、およびラセカドトリルが含まれる。したがって、本発明の化合物は、上で挙げたもののいずれかを含む様々な下痢止め薬と共に補助的に使用することができる。
【０１９２】
次の副作用のいずれかを処置または予防する共治療剤を、本発明の化合物と同じ処置レジメンの一部として使用することができる。（ａ）脂肪異栄養および消耗、（ｂ）顔面脂肪組織萎縮、（ｃ）高脂血症、（ｄ）倦怠、（ｅ）貧血、（ｆ）末梢神経障害、（ｇ）悪心、（ｈ）下痢、（ｉ）肝毒性、（ｊ）骨減少症、（ｋ）脱水、ならびに（ｌ）骨粗鬆症。
【０１９３】
処置または予防は、本明細書で定義するとおりの化合物を、以下の処置または介入の１つまたは複数の補助として投与することを含むものであってもよい。
（ａ）がん治療；
（ｂ）ＡＩＤＳ治療；
（ｃ）免疫抑制介入；
（ｄ）移植後の移植片／移植組織管理；
（ｅ）爪糸状菌症の爪手術または壊死組織切除；
（ｆ）局所の抗真菌治療（例えば、アゾール、アリルアミン（例えば、テルビナフィン）、またはモルホリン（例えば、アモロルフィン）から選択される抗真菌薬を用いるもの）；
（ｇ）全身の抗真菌治療
（ｈ）抗菌治療；
（ｉ）抗ウイルス治療；
（ｊ）抗炎症治療（例えば、ステロイドを用いるもの）；
（ｋ）鎮痛薬投与；
（ｌ）鎮痒薬投与
（ｍ）プロバイオティック投与
（ｎ）便細菌療法；または
（ｏ）皮膚移植。
【０１９４】
したがって、本発明は、処置または介入（ａ）〜（ｏ）の１つまたは複数が実施されている（または実施されたことがある）患者集団の処置または予防を含み得る。
【０１９５】
（ｇ）補助的処置
処置または予防は、本明細書で定義するとおりの化合物を、次の処置または介入の１つまたは複数の補助として投与することを含み得る：
１．がん治療；
２．免疫抑制介入；
３．免疫刺激介入；
４．移植後の移植片／移植組織管理；
５．爪糸状菌症の爪手術または壊死組織切除；
６．抗炎症治療（例えば、ステロイドを用いるもの）；
７．鎮痛薬投与；
８．鎮痒薬投与；
９．手術；
１０．細胞または組織切除；
１１．放射線療法；
１２．冷凍療法；
１３．便移植療法（便細菌療法）；
１４．プロバイオティック療法；または
１５．皮膚移植。
【０１９６】
したがって、本発明は、処置または介入（１）〜（１５）の１つまたは複数が実施されている（または実施されたことがある）患者集団の処置または予防を含み得る。
【０１９７】
薬量学
本発明の化合物は、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、経皮、気道（エアロゾル）、直腸、膣内および（頬側および舌下を含む）局所投与を含む、経口または非経口経路によって投与することができる。
【０１９８】
化合物の投与量は、用いる特定の投与単位、処置期間、処置を受ける患者の年齢および性別、処置する障害の性質および程度、ならびに選択した特定の化合物に応じて、広く変動し得る。
【０１９９】
一般に、投与する化合物の有効量は通常、１日約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１００００ｍｇ／ｋｇの範囲である。単位投与量は０．０５〜５００ｍｇの化合物を含有することができ、１日１回または複数回服用することができる。化合物は、以下で記載するように、従来の投与量単位形態を用いて、医薬担体と共に経口、非経口または局所で投与することができる。
【０２００】
好ましい投与経路は経口投与である。一般に、適切な用量は、レシピエントの体重１キログラム当たり１日０．０１〜５００ｍｇの範囲、好ましくは体重１キログラム当たり１日０．１〜１０００ｍｇの範囲、最も好ましくは体重１キログラム当たり１日１〜５ｍｇの範囲になる。
【０２０１】
所望の用量を好ましくは、毎日の投与について一回用量として提供する。しかしながら、１日の間に適切な間隔で投与する２回、３回、４回、５回、または６回以上の下位用量を用いてもよい。これらの下位用量を、例えば、１単位剤形当たり０．００１〜１００ｍｇ、好ましくは０．０１〜１０ｍｇ、最も好ましくは０．５〜１．０ｍｇの活性成分を含有する単位剤形で投与することができる。
【０２０２】
有効量または用量の決定において、これに限定されないが、使用する化合物の効力および作用持続時間、処置する疾病の性質および重症度、さらには処置される患者の性別、年齢、体重、全身健康、および個々の反応性、また関係のある他の状況を含む、いくつかの要素を主治医が検討する。当業者であれば、Goodman & Goldman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, Ninth Edition (1996), Appendix II, pp. 1707-1711の指針によって投与量を決定してもよいことは理解されよう。
【０２０３】
単一剤形を生成するために担体材料と組み合わせることができる化合物の量は、処置される対象および特定の投与様式に応じて変動する。例えば、ヒトへの経口投与を目的とする製剤は、全組成物の約５〜約９５パーセントで変動し得る適切で簡便な量の担体材料を任意選択で混ぜ合わせた約０．５ｍｇ〜約７ｇの活性薬剤を含有することができる。本発明の化合物のための投与量単位形態は一般に、約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、例えば、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ、または１０００ｍｇの活性成分を含有する。
【０２０４】
本発明の化合物の特定の投与量の有効性は、ある投与量が疾患の進行またはその予防に与える効果をモニターすることによって決定することができる。
【０２０５】
製剤
本発明の化合物はいかなる形態を取ってもよい。本発明の化合物は合成したものであってもよいし、当技術分野に記載の技法を使用して天然の供給源から精製または単離したものであってもよい。
【０２０６】
薬学的に許容される塩の実例は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、ステアリン酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルゲン酸（algenic acid）、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸、およびガラクツロン酸から調製される。
【０２０７】
適切な薬学的に許容される塩基付加塩には、金属イオン塩および有機イオン塩が含まれる。金属イオン塩には、これに限定されないが、適切なアルカリ金属（Ｉａ族）塩、アルカリ土類金属（ＩＩａ族）塩、および他の生理的に許容される金属イオンが含まれる。このような塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛のイオンから生成することができる。有機塩は、一部分ではトリメチルアミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、およびプロカインを含む、第三級アミンおよび第四級アンモニウム塩から生成することができる。上記の塩はすべて、当業者によって、対応する化合物から従来の手段によって調製することができる。
【０２０８】
医薬組成物は、安定剤、抗酸化剤、着色剤および希釈剤を含んでよい。薬学的に許容される担体および添加物は、医薬化合物からの副作用が最小限となり、処置が無効になる程に化合物の性能を損なわないように選択する。
【０２０９】
医薬組成物は、腸内および／または非経口で投与することができる。経口（胃内）が典型的な投与経路である。薬学的に許容される担体は、当技術分野で周知の腸溶コーティングなどのコーティングやシェルと共に調製することができる、錠剤、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤を含む固体剤形であってよい。経口投与用の液体剤形には、薬学的に許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。非経口投与には、皮下、筋肉内、皮内、静脈内、および当技術分野で公知の他の経路が含まれる。腸内投与には、液剤、錠剤、徐放性カプセル剤、腸溶性カプセル剤、およびシロップ剤が含まれる。投与する際、医薬組成物は体温または体温に近い温度であってよい。
【０２１０】
経口の使用を目的とした組成物は、医薬組成物を製造するために当技術分野で公知の任意の方法に従って調製することができ、そのような組成物は、薬剤として洗練され、口当たりのよい調製物を提供するために、甘味剤、着香剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１種または複数の薬剤を含有してもよい。錠剤は、錠剤の製造に適する薬学的に許容される非毒性の添加剤が混合された形で活性成分を含有する。これらの添加剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸などの造粒および崩壊剤、デンプン、ゼラチン、またはアカシアなどの結合剤、ならびにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクなどの滑沢剤であってよい。錠剤は、コーティングされていなくてもよいし、または、例えば、胃腸管における崩壊および吸収を遅らせ、それによってより長い期間にわたり持続性作用を提供するために、既知の技法によってコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルやジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を用いることができる。経口使用のための製剤を、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、もしくはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセル剤として、または活性成分がそれ自体として存在しているか、または水もしくは油媒質、例えば、ラッカセイ油、流動パラフィン、もしくはオリブ油と混合されている軟ゼラチンカプセル剤として提供することもできる。
【０２１１】
水性懸濁液の製造に適した添加剤との混合物で活性材料を含有する水性懸濁液を生成することができる。そのような添加剤には、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、およびアカシアゴムが含まれ；分散または湿潤剤は、例えば、天然に存在するリン脂質、例えば、レシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンステアレート、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトールから導かれる部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレイン酸エステル、またはエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物から導かれる部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレイン酸エステル）であり得る。水性懸濁液は、１種もしくは複数の保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルもしくはｎ−プロピル、１種もしくは複数の着色剤、１種もしくは複数の着香剤、または１種もしくは複数の甘味剤、例えば、スクロース、もしくはサッカリンを含有してもよい。適切な水性ビヒクルには、リンゲル液および等張性塩化ナトリウムが含まれる。本発明による水性懸濁液は、セルロース誘導体、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンおよびトラガカントゴムなどの懸濁化剤、ならびにレシチンなどの湿潤剤を含んでよい。水性懸濁液のための適切な保存剤には、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルおよびｎ−プロピルが含まれる。
【０２１２】
油性懸濁液は、オメガ−３脂肪酸、植物油、例えばラッカセイ油、オリブ油、ゴマ油もしくはヤシ油、または流動パラフィンなどの鉱油に、活性成分を懸濁させることによって製剤化することができる。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィン、またはセチルアルコールを含有してもよい。
【０２１３】
例えば上述のものなどの甘味剤および着香剤を添加すると、口当たりのよい経口剤を提供することができる。アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加によって、これらの組成物を保存することができる。
【０２１４】
水を加えることによって水性懸濁液を調製するために適した分散性粉末および顆粒は、分散または湿潤剤、懸濁化剤、および１種または複数の保存剤と混合された形で活性成分を提供する。適切な分散または湿潤剤および懸濁化剤は、上ですでに言及したものによって例示される。追加の添加剤、例えば、甘味剤、着香剤および着色剤が存在してもよい。
【０２１５】
本発明の化合物を含有するシロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、ソルビトール、またはスクロースと共に製剤化することができる。このような製剤は、粘滑剤、保存剤ならびに着香および着色剤を含有してもよい。
【０２１６】
本発明の化合物は、注射可能な水性または油性の滅菌懸濁液の形で、非経口で、例えば、皮下、静脈内でもしくは筋肉内で、または点滴によって投与することができる。そのような懸濁液は、上で言及したものまたは許容される他の薬剤などの適切な分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、既知の技術に従って製剤化することができる。注射可能な滅菌調製物は、非経口的に許容される非毒性の希釈剤または溶媒中の注射可能な滅菌溶液または懸濁液（例えば、１，３−ブタンジオール溶液）であってよい。用いることができる許容されるビヒクルおよび溶媒としては、水、リンゲル液、および等張性塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌不揮発油も溶媒または懸濁媒として従来より用いられている。この目的では、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、任意の無刺激性不揮発油を用いてよい。加えて、オメガ−３多価不飽和脂肪酸も注射剤の調製において使用することができる。投与は、ネブライザー用のエアロゾルまたは溶液の形で、吸入によるものであってもよいし、または、常温では固体であるが直腸温度では液体であり、そのため直腸で融解して薬物を放出することになる非刺激性の適切な添加剤と薬物を混合することによって調製された坐剤の形で直腸によるものであってもよい。そのような材料は、カカオバターおよびポリエチレングリコールである。本発明には、本明細書に記載の化合物を含むロゼンジ剤、香錠、または咀嚼ガムの形での投与を含む、頬側および舌下投与も含まれる。化合物は、味付けされた基剤、通常はスクロース、およびアカシアまたはトラガカントに付着させることができる。
【０２１７】
本発明の化合物の他の投与方法には、医薬品を対象の皮膚内におよび／または皮膚を通じて直接放出する皮膚貼付剤が含まれる。
【０２１８】
局所送達系も本発明に含まれ、それには、軟膏剤、散剤、スプレー剤、クリーム剤、ゼリー剤、洗眼剤、液剤、または懸濁剤が含まれる。
【０２１９】
本発明の組成物に、例えば、粘度強化剤、保存剤、界面活性剤、透過促進剤などの追加の薬剤を任意選択で補充してもよい。粘度増強剤には、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、または当業者に知られている他の薬剤が含まれる。このような薬剤は典型的には、医薬組成物の約０．０１重量％〜約２重量％のレベルで用いられる。
【０２２０】
保存剤は、使用前または使用中の微生物の増殖を防ぐために、任意選択で用いられる。適切な保存剤には、ポリクアテルニウム−１、塩化ベンザルコニウム、チメロサール、クロロブタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデト酸二ナトリウム、ソルビン酸、または当業者に知られている他の薬剤が含まれる。典型的には、このような保存剤を、医薬組成物の約０．００１重量％〜約１．０重量％のレベルで用いる。
【０２２１】
本組成物の構成成分の溶解性を、組成物中の界面活性剤または他の適切な共溶媒によって向上させることができる。そのような共溶媒には、ポリソルベート２０、６０および８０、ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレン界面活性剤（例えば、プルロニックＦ−６８（Pluronic F-68）、Ｆ−８４およびＰ−１０３）、シクロデキストリン、または当業者に公知の他の薬剤が含まれる。典型的には、このような共溶媒を、医薬組成物の約０．０１重量％〜約２重量％のレベルで用いる。
【０２２２】
薬学的に許容される添加剤および担体は、前述のものなどをすべて包含する。有効な製剤および投与手順に関する上記検討事項は、当技術分野で周知であり、標準的な教本に記載されている。例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition (Lippincott, Williams and Wilkins), 2000; Lieberman et al., ed., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N. Y. (1980)およびKibbe et al., ed., Handbook of Pharmaceutical Excipients (3rd Edition), American Pharmaceutical Association, Washington (1999)を参照されたい。したがって、本発明の化合物を薬学的に許容される添加剤と共に製剤化する実施形態では、例えば、不活性希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、甘味剤、着香剤、着色剤および保存剤を含む、任意の適切な添加剤を使用してもよい。適切な不活性希釈剤には、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カルシウムおよびラクトースが含まれ、コーンスターチおよびアルギン酸は適切な崩壊剤である。結合剤には、デンプンおよびゼラチン含まれ得、滑沢剤は一般的に、存在する場合、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクである。医薬組成物は、任意の適切な形態をとってもよく、それには、例えば、錠剤、エリキシル、カプセル剤、液剤、懸濁剤、散剤、顆粒剤、ネイルラッカー剤、ネイルワニス剤、ネイルコート剤（nail veneer）、皮膚貼付剤およびエアロゾル剤が含まれる。
【０２２３】
医薬組成物は、本発明の組成物を、取扱説明書および／または単位剤形で複数の異なる構成成分と共に（一緒）に含むことができる、キットオブパーツの形をとってもよい。
【０２２４】
経口投与では、本発明の化合物を、カプセル剤、丸剤、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、溶解錠（melt）、散剤、顆粒剤、溶液剤、懸濁剤、分散剤、または乳剤などの固体または液体調製物へと製剤化することができる（溶液剤、懸濁剤、分散剤、または乳剤は、水性でも非水性でもよい）。固体単位剤形は、例えば、界面活性剤、滑沢剤、ならびにラクトース、スクロース、リン酸カルシウムおよびコーンスターチなどの不活性充填剤を含有する、普通のハードまたはソフトシェルゼラチン型のものでよいカプセル剤であってよい。経口使用のための錠剤は、本発明の化合物を単独で含んでもよいし、または不活性希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、甘味剤、着香剤、着色剤、および保存剤などの薬学的に許容される添加剤と一緒に含んでもよい。適切な不活性希釈剤には、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カルシウム、およびラクトースが含まれ、コーンスターチおよびアルギン酸は、適切な崩壊剤である。結合剤には、デンプンおよびゼラチンが含まれ得、滑沢剤は、存在する場合、一般にステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクである。所望の場合には、胃腸管での吸収を遅らせるために、錠剤をモノステアリン酸グリセリルやジステアリン酸グリセリルなどの材料でコーティングしてもよい。経口使用のためのカプセル剤には、本発明の化合物が固体希釈剤と混合される硬ゼラチンカプセル剤、および活性成分が水またはラッカセイ油、流動パラフィン、もしくはオリブ油などの油と混合される軟ゼラチンカプセル剤が含まれる。直腸投与用の製剤は、例えばカカオバターまたはサリチレートを含む適切な基剤を用いて坐剤として提供することができる。膣内投与に適する製剤は、活性成分に加えて、適切であることが当技術分野で公知の担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレー製剤として提供することができる。筋肉内、腹腔内、皮下および静脈内の使用では、本発明の化合物は一般的に、緩衝剤処理して適切なｐＨおよび等張性にした水性の滅菌溶液または懸濁液で提供される。
【０２２５】
本発明の化合物をまた、リポソーム製剤として提供してもよい。
【０２２６】
別の実施形態では、本発明の化合物を、アカシア、コーンスターチ、またはゼラチンなどの結合剤、ジャガイモデンプン、アルギン酸、トウモロコシデンプン、ガーガムなどの、投与後の錠剤の崩壊および溶解を助けるためのものである崩壊剤、錠剤造粒物の流動を改善し、錠剤材料が錠剤ダイスおよびパンチの表面に付着するのを防ぐための滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸、またはステアリン酸マグネシウム、カルシウムもしくは亜鉛、錠剤の審美的品質を向上させ、錠剤を患者により受け入れられるものにするための色素、着色剤および着香剤と組み合わせて、ラクトース、スクロース、およびコーンスターチなどの従来の錠剤基剤と共に錠剤化する。
【０２２７】
経口液体剤形に使用するのに適した添加剤には、水およびアルコール、例えばエタノール、ベンジルアルコール、およびポリエチレンアルコールなどの希釈剤に、薬学的に許容される界面活性剤、懸濁化剤または乳化剤を加えたものまたは加えていないものが含まれる。
【０２２８】
本発明の化合物は、非経口で、すなわち、皮下、静脈内、筋肉内または腹膜内に投与することもできる。このような実施形態では、化合物は、生理的に許容される希釈剤ならびに医薬担体（無菌の液体または液体混合物でもよい）中の注射可能な用量として提供される。適切な液体には、水、食塩水、デキストロース水溶液および関連した化合物溶液、アルコール（エタノール、イソプロパノール、ヘキサデシルアルコールなど）、グリコール（プロピレングリコールやポリエチレングリコールなど）、グリセロールケタール（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノールなど）、エーテル（ポリ（エチレン−グリコール）４００など）、油、脂肪酸、脂肪酸エステルもしくはグリセリド、またはアセチル化脂肪酸グリセリドに、薬学的に許容される界面活性剤（石けんまたは洗剤など）、懸濁化剤（ペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースなど）または乳化剤および他の医薬アジュバントを加えたものまたは加えないものが含まれる。本発明の非経口製剤に使用することができる適切な油は、石油、動物油、植物油、または合成起源の油、例えば、ラッカセイ油、大豆油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、オリブ油、ワセリン、および鉱油である。
【０２２９】
適切な脂肪酸には、オレイン酸、ステアリン酸、およびイソステアリン酸が含まれる。適切な脂肪酸エステルは、例えば、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルである。適切な石けんには、脂肪酸のアルカリ金属、アンモニウム、およびトリエタノールアミン塩が含まれ、適切な洗剤には、カチオン性洗剤、例えば、ハロゲン化ジメチルジアルキルアンモニウム、ハロゲン化アルキルピリジニウム、およびアルキルアミンアセテート；アニオン性洗剤、例えば、アルキル、アリール、およびオレフィンスルホネート、アルキル、オレフィン、エーテル、およびモノグリセリドスルフェート、ならびにスルホサクシネート；非イオン性洗剤、例えば、脂肪族アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミド、およびポリオキシエチレンポリプロピレンコポリマー；および両性洗剤、例えば、アルキル−ベータ−アミノプロピオネートおよび２−アルキルイミダゾリン第四級アンモニウム塩、さらには混合物が含まれる。
【０２３０】
本発明の非経口組成物は典型的には、溶液中に約０．５〜約２５重量％の本発明の化合物を含有する。保存剤および緩衝剤が使用されることもある。こうした組成物は、注射部位での刺激を最小限に抑える、または無くすために、親水−親油平衡（ＨＬＢ）が約１２〜約１７である非イオン性界面活性剤を含有してもよい。このような製剤中の界面活性剤の量は、約５〜約１５重量％の範囲である。界面活性剤は、上記ＨＬＢを有する単一の構成成分であってもよいし、または所望のＨＬＢを有する２種以上の構成成分の混合物であってもよい。非経口製剤に使用する界面活性剤の例は、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルのクラスのもの、例えば、モノオレイン酸ソルビタン、およびエチレンオキシドに、プロピレンオキシドをプロピレングリコールと縮合させて形成される疎水性塩基を付加させた高分子量付加物である。
【０２３１】
本発明の化合物は、局所投与することもでき、そのようにするとき、担体は適切には、溶液、軟膏、またはゲル基剤から構成されてよい。基剤は、例えば、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、蜜蝋、鉱油、水やアルコールなどの希釈剤、乳化剤、および安定剤の１種または複数を含んでもよい。局所製剤は、約０．１〜約１０％ｗ／ｖ（単位体積当たりの重量）の濃度の化合物を含有してよい。
【０２３２】
補助的に使用する場合、本発明の化合物は、１種または複数の他の薬物と共に使用するために製剤化することができる。特に、本発明の化合物は、鎮痛薬、抗炎症薬（例えばステロイド）、免疫調節薬および鎮痙薬と組み合わせて使用することができる。
【０２３３】
したがって、補助的使用を、他の薬物と適合する（または相乗作用を示す）ように設計された特定の単位投与量において、または化合物に１種または複数の抗炎症薬、サイトカインもしくは免疫抑制薬が混合されている（またはそうでなかったら、単一単位用量内で他の薬物と物理的に関連している）製剤において反映させることができる。補助的使用を、本発明の化合物が抗微生物薬および／または抗炎症薬と（例えば、一揃いの単位用量の一部として）共包装される、本発明の医薬キットの組成物において反映させることもできる。補助的使用は、化合物を抗微生物薬および／または抗炎症薬と共投与することに関する情報および／または説明書においても反映させることができる。
【０２３４】
例示
次いで、具体的な実施例を参照して本発明を説明する。これらは、単に説明目的の例示的なものであり、請求する独占権の範囲または記載の発明を限定することを意図したものではない。これらの実施例は、本発明の実施について現在企図される最良の形態を成している。
【０２３５】
以下の略語を使用した。
【０２３６】
【表２−１】
2019528291.tif 000044
【０２３７】
【表２−２】
2019528291.tif 000045
【０２３８】
実施例および中間体化合物
実験方法
特に指定しない限り反応は室温で行った。アルミニウム製蓋およびセプタを装着したプロセスバイアルを使用するＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒマイクロ波反応器でマイクロ波反応を行った。分取フラッシュクロマトグラフィーを、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）を使用して行った。
【０２３９】
以下の方法の一つを使用して分取ＨＰＬＣを行った：計器−Ａｇｉｌｅｎｔ−１２６０インフィニティ；カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ８（１９×２５０）ｍｍ、５μまたはＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８（１９×２５０）ｍｍ、５μ；溶媒：溶媒Ａ＝水中５ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ＝アセトニトリル／溶媒Ａ＝０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝アセトニトリル；検出波長２１４ｎｍ。計器−２９９８検出器を有するＷａｔｅｒｓ  ２７６７  ａｕｔｏｐｒｅｐ；カラム：Ｘ  ＴＥＲＲＡ  Ｃ１８（１９×２５０）ｍｍ、１０μまたはＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８（１９×２５０）ｍｍ、１０μ；溶媒：溶媒Ａ＝水中５ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ＝アセトニトリル／溶媒Ａ＝アセトニトリル；溶媒Ｂ＝水中０．１％ＴＦＡ；検出波長２１４ｎｍ。最も純粋なフラクションを集め、濃縮し、真空乾固した。化合物を通常真空乾燥機中４０℃で乾燥した後、純度を分析した。Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ、Ｗａｔｅｒｓ  ３１００  ＰＤＡ検出器、ＳＱＤ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ−１８、１．７ミクロン、２．１×１００ｍｍ；濃度勾配［時間（分）／溶媒Ａ中Ｂ（％）］：０．００／１０、１．００／１０、２．００／１５、４．５０／５５、６．００／９０、８．００／９０、９．００／１０、１０．００／１０；溶媒：溶媒Ａ＝水中５ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ＝アセトニトリル；注入量１μＬ；検出波長２１４ｎｍ；カラム温度３０℃；流速０．３ｍＬ／分またはＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ、Ｗａｔｅｒｓ  ３１００  ＰＤＡ検出器、ＳＱＤ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＨＳＳ−Ｔ３、１．８ミクロン、２．１×１００ｍｍ；濃度勾配［時間（分）／溶媒Ａ中Ｂ（％）］：０．００／１０、１．００／１０、２．００／１５、４．５０／５５、６．００／９０、８．００／９０、９．００／１０、１０．００／１０；溶媒：溶媒Ａ＝水中０．１％トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ＝アセトニトリル；注入量１μＬ；検出波長２１４ｎｍ；カラム温度３０℃；流速０．３ｍＬ／分により、化合物分析を行った。
【０２４０】
４００ＭＨｚ  １Ｈ核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）は、Ａｖａｎｃｅ  Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶ４００分光計で記録した。ＮＭＲスペクトルにおいて、化学シフト（δ）は、残留溶媒のピークに対するｐｐｍで表されている。略語は、以下の意味を有する：ｂ＝広幅シグナル、ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｄｄ＝二重線の二重線、ｄｄｄ＝二重二重線の二重線。略語は組み合わせることが可能であり、他のパターンは短縮形で表されない。
【０２４１】
調製した化合物は、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔによりＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  １３．０を使用して命名した。
【０２４２】
中間体合成が無い場合、化合物は市販されている。
【０２４３】
抗生物質
実施例および中間体化合物
これらを以下に要約する：
合成経路１
Ｎ−シクロプロピル−２−（（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）アミノ）チアゾール−４−カルボキサミド（実施例１）
【０２４４】
【化４１】
2019528291.tif 000046
【０２４５】
５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−チオール
ＫＯＨ（４．７５ｇ、８４．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中溶液に、室温で２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェノール（５ｇ、２８．２５ｍｍｏｌ）およびＣＳ２（５．１１ｍＬ、８４．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を終夜還流した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。溶媒を減圧下で除去して、粗製の残渣を得た。残渣を１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮して、５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−チオールを灰白色固体として得た。収量：５．２ｇ（８５％）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 14.25 (bs, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H);ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ−）、ｍ／ｚ２１７．９４［Ｍ−Ｈ］＋。
【０２４６】
２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール
５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−チオール（５ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）中溶液に、室温でＰＣｌ５（４７．４ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を１２０℃で終夜加熱した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。残渣をＥｔ２Ｏに溶解した。不溶性固体を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。粗製の残渣を、ヘキサンからヘキサン中５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾールをオレンジ色固体として得た。収量：２．４ｇ（４８％）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.08 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
【０２４７】
Ｎ−シクロプロピル−２−（（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）アミノ）チアゾール−４−カルボキサミド
２−アミノ−Ｎ−シクロプロピルチアゾール−４−カルボキサミド（４１５ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、０℃で水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１７０ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で１５分間撹拌した。２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（５００ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、室温で８時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ（２５ｍＬ）で摩砕し、真空乾固して、Ｎ−シクロプロピル−２−（（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）アミノ）チアゾール−４−カルボキサミドを黄色固体として得た。収量：２４０ｍｇ（２９％）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.11 (bs, 1H), 8.29 (bs, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.70-7.73 (m, 2H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.79-2.84 (m, 1H), 0.71-0.75 (m, 2H), 0.56-0.60 (m, 2H);ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ３６９．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４８】
中間体１
２−アミノ−Ｎ−シクロプロピルチアゾール−４−カルボキサミド
【０２４９】
【化４２】
2019528291.tif 000047
エチル２−アミノチアゾール−４−カルボキシレート（１０ｇ、５８．０ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルアミン（１００ｍｌ）のＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中混合物を、密封管中８０℃で終夜加熱した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応物を室温に冷却し、氷水中にクエンチした。沈殿した固体を濾過し、真空乾固した。得られた固体をＥｔ２Ｏ（２００ｍｌ）で摩砕して、２−アミノ−Ｎ−シクロプロピルチアゾール−４−カルボキサミドを灰白色固体として得た。収量：３．２ｇ（３０％）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.68 (bs, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.03 (bs, 2H), 2.76-2.77 (m, 1H), 0.66 (bs, 2H), 0.55 (bs, 2H);ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ１８４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５０】
中間体合成１に従い２−アミノ−Ｎ−シクロプロピルチアゾール−４−カルボキサミドと同様の方法で以下の中間体を調製した。
【０２５１】
【表３】
2019528291.tif 000048
【０２５２】
中間体４
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（メチルカルバモイル）チアゾール−２−イル）カルバメート
【０２５３】
【化４３】
2019528291.tif 000049
２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−カルボン酸（３ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液に、室温でＥＤＣＩ（３．６ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２．５ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６．６ｍＬ）を加えた。得られた反応混合物を室温で０．５時間撹拌し、メチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、１２．３ｍＬ、２４．４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応混合物を氷冷水（５０ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で順次洗浄した。有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（メチルカルバモイル）チアゾール−２−イル）カルバメートを黄色固体として得た。収量：１．２ｇ（３８％）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.61 (bs, 1H), 7.72 (bs, 1H), 7.69 (s, 1H), 2.77 (bs, 3H), 1.49 (s, 9H);ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ２５８．０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５４】
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（メチルカルバモイル）チアゾール−２−イル）カルバメートと同様の方法で以下の中間体を調製した。
【０２５５】
【表４−１】
2019528291.tif 000050
【０２５６】
【表４−２】
2019528291.tif 000051
【０２５７】
【表４−３】
2019528291.tif 000052
【０２５８】
中間体１３
２−アミノ−Ｎ−メチルチアゾール−４−カルボキサミド
【０２５９】
【化４４】
2019528291.tif 000053
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（メチルカルバモイル）チアゾール−２−イル）カルバメート（１．２ｇ、４．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３５ｍＬ）中溶液に、室温でＴＦＡ（１２ｍＬ）を滴下添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣をＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８に塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空下で濃縮して、２−アミノ−Ｎ−メチルチアゾール−４−カルボキサミドを黄色固体として得た。収量：６００ｍｇ（８２％）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.74 (bs, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.03 (bs, 2H), 2.71 (bs, 3H);ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ１５８．０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６０】
２−アミノ−Ｎ−メチルチアゾール−４−カルボキサミドと同様の方法で以下の中間体を調製した。
【０２６１】
【表５−１】
2019528291.tif 000054
【０２６２】
【表５−２】
2019528291.tif 000055
【０２６３】
中間体２２
５−モルホリノチアゾール−２−アミン
【０２６４】
【化４５】
2019528291.tif 000056
５−ブロモチアゾール−２−アミン臭化水素酸塩（１ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．１ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物に、Ｎ２雰囲気下室温でモルホリン（０．６７ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で３時間加熱した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応混合物を室温に冷却し、氷冷Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空下で濃縮して、５−モルホリノチアゾール−２−アミンを灰白色固体として得た。収量：３００ｍｇ（４２％）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.46 (bs, 2H), 6.28 (s, 1H), 3.65 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.79 (t, J = 4.5 Hz, 4H);ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ１８６．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６５】
５−モルホリノチアゾール−２−アミンと同様の方法で以下の中間体を調製した。
【０２６６】
【表６】
2019528291.tif 000057
【０２６７】
中間体２６
３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−アミン
【０２６８】
【化４６】
2019528291.tif 000058
Ｎ−ヒドロキシアセトイミドアミド（１．１ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）およびトリクロロ酢酸無水物（６ｍＬ）の混合物を、１５０℃で１時間加熱した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）中に注ぎ入れ、Ｅｔ２Ｏ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、ＮＨ３（ガス）にて−４０℃で０．５時間パージした。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応混合物を減圧下で濃縮し、Ｅｔ２Ｏ（２５ｍＬ）で摩砕して、３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−アミンをオレンジ色固体として得た。収量：５４０ｍｇ（３８％）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 7.62 (s, 2H), 2.05 (s, 3H);ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ９８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６９】
中間体２７
２−アミノ−５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノール
【０２７０】
【化４７】
2019528291.tif 000059
【０２７１】
５−クロロ−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェノール
１，５−ジクロロ−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（４ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、酢酸カリウム（１．７ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応物を６０℃で１時間および８０℃で３時間撹拌した。この反応混合物に酢酸カリウム（１．７ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を加え、これを８０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応混合物を室温に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣を、ヘキサンからヘキサン中５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−クロロ−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェノールを黄色固体として得た。収量：２．５ｇ（６７％）；1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.81 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.31 (s, 1H);ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ２４０．１１［Ｍ−Ｈ］＋。
【０２７２】
２−アミノ−５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノール
Ｆｅ（２．９ｇ、５１．８ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１５ｍＬ）中懸濁液に、８０℃でＥｔＯＡｃ（５．０ｍＬ）中の５−クロロ−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェノール（２．５ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を８０℃で３０分間加熱した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮して、２−アミノ−５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノールを白色固体として得た。収量：２．０ｇ（９０％）；ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ２１０．１２［Ｍ−Ｈ］＋。
【０２７３】
中間体２８
３−アミノ−４−ヒドロキシベンゾニトリル
【０２７４】
【化４８】
2019528291.tif 000060
【０２７５】
４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾニトリル
ＨＮＯ３（２．７ｍＬ、６３．０ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（５ｍＬ）の混合物に、４０℃でＡｃＯＨ（５ｍＬ）中の４−ヒドロキシベンゾニトリル（５ｇ、４２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を５５℃で２０分間加熱した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応混合物を氷水（１００ｍＬ）中に注ぎ入れた。沈殿した固体を濾過し、水（２００ｍＬ）で洗浄し、真空乾固して、４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾニトリルを黄色固体として得た。収量：２．５ｇ（６７％）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 12.34 (bs, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.94 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.7 Hz, 1H);ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ１６３．０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７６】
３−アミノ−４−ヒドロキシベンゾニトリル
４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾニトリル（５ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（４ｇ）を加えた。反応混合物をＨ２風船雰囲気下室温で４時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応混合物をセライトのパッドに通した。セライトをＥｔＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、３−アミノ−４−ヒドロキシベンゾニトリルを黒色固体として得た。収量：２．５ｇ（６７％）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.02 (bs, 1H), 6.81-6.86 (m, 1H), 6.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.38 (bs, 1H), 6.17 (d, J = 6.5 Hz, 1H);ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ１６５．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７７】
４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾニトリルと同様の方法で以下の中間体を調製した。
【０２７８】
【表７】
2019528291.tif 000061
３−アミノ−４−ヒドロキシベンゾニトリルと同様の方法で以下の中間体を調製した。
【０２７９】
【表８】
2019528291.tif 000062
【０２８０】
中間体３１
２−アミノ−３，５−ジクロロフェノール
【０２８１】
【化４９】
2019528291.tif 000063
【０２８２】
３，５−ジクロロ−２−ニトロフェノール
３，５−ジクロロフェノール（１０ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（３０ｍＬ）中溶液に、硝酸カリウム（０．９３ｇ、９．２１ｍｍｏｌ）およびＨ２ＳＯ４（５ｍＬのＨ２Ｏで希釈）１．０ｍＬを加えた。反応混合物を９０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。得られた溶液を冷却し、重炭酸ナトリウム溶液（５重量／容量％）で中和し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣を、ヘキサンからヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、位置異性体、３，５−ジクロロ−２−ニトロフェノールおよび３，５−ジクロロ−４−ニトロフェノールの混合物を茶褐色液体として得た。ヘキサンを茶褐色液体にゆっくり加え、沈殿した固体を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、所望の３，５−ジクロロ−２−ニトロフェノールをオレンジ色油状物として得た。収量：２．５ｇ（２０％）；1H NMR (400 MHz; MeOD): δ 12.02 (bs, 1H), 7.30 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 1.7 Hz, 1H);ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ２０６．０６［Ｍ−Ｈ］＋。
【０２８３】
２−アミノ−３，５−ジクロロフェノール
３，５−ジクロロ−２−ニトロフェノール（２．５ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）およびＳｎＣｌ２（３ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中混合物を、９０℃で４時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮して、２−アミノ−３，５−ジクロロフェノールを灰白色固体として得た。収量：１．５ｇ（７０％）；1H NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 6.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.78 (bs, 2H);ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ１７６．０７［Ｍ−Ｈ］＋。
【０２８４】
中間体３２
２−アミノ−５−クロロ−３−メチルフェノール
【０２８５】
【化５０】
2019528291.tif 000064
【０２８６】
２−ブロモ−４−クロロ−６−メチルアニリン
４−クロロ−２−メチルアニリン（１５ｇ、１０６．３８ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１５０ｍＬ）中溶液に、０℃でＮＢＳ（２０．８ｇ、１１０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−ブロモ−４−クロロ−６−メチルアニリンを薄茶褐色固体として得た。収量：１７．１ｇ（７３％）；1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.29 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.99 (bs, 1H), 3.90 (bs, 2H), 2.19 (s, 3H).
【０２８７】
４−クロロ−２−メトキシ−６−メチルアニリン
２−ブロモ−４−クロロ−６−メチルアニリン（５．０ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（４．７８ｇ、２５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に、室温でナトリウムメトキシド溶液（ＭｅＯＨ中２５％、２５ｍＬ）をゆっくり加えた。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−クロロ−２−メトキシ−６−メチルアニリンを暗茶褐色液体として得た。収量：２．９ｇ（７４％）；ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ１７２．０７［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ  6.72 (d,  J = 1.4Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.53 (bs, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.06 (s, 3H).
【０２８８】
２−アミノ−５−クロロ−３−メチルフェノール
４−クロロ−２−メトキシ−６−メチルアニリン（２．７ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に、０℃でＢＢｒ３（１９．７ｇ、７８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応混合物を０℃にてＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で中和し、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮して、２−アミノ−５−クロロ−３−メチルフェノールを茶褐色固体として得た。収量：２．２７ｇ（９１％）；ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ１５６．１５［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ  9.46 (bs,1H), 6.54 (s, 1H), 6.50 (s,1H), 4.32 (bs,2H), 2.03 (s, 3H).
【０２８９】
中間体３３
２−アミノ−４，５−ジクロロフェノール
【０２９０】
【化５１】
2019528291.tif 000065
【０２９１】
４，５−ジクロロ−２−ニトロフェノール
３，４−ジクロロフェノール（３ｇ、１８．４１ｍｍｏｌ）および濃Ｈ２ＳＯ４（１．５６ｍＬ、２７．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に、０℃で発煙ＨＮＯ３（１．２ｍＬ、１８．４１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応物を室温に冷却し、氷冷水（２５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中２％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、４，５−ジクロロ−２−ニトロフェノールを黄色固体として得た。収量：１．５ｇ（３９％）；ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ−）、ｍ／ｚ２０５．９［Ｍ−Ｈ］−。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.46 (bs, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.33 (s, 1H).
【０２９２】
２−アミノ−４，５−ジクロロフェノール
４，５−ジクロロ−２−ニトロフェノール（１．５ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（１．９３ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）、Ｆｅ粉（２．０ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（５．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応混合物を室温に冷却し、セライトベッドに通して濾過した。濾液を濃縮し、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−アミノ−４，５−ジクロロフェノールを黄色固体として得た。収量：７００ｍｇ（５４％）；ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ−）、ｍ／ｚ１７６．１３［Ｍ−Ｈ］−。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.73 (bs, 1H), 6.71-6.74 (m, 2H), 4.95 (bs, 2H).
【０２９３】
５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−チオールと同様の方法で以下の中間体を調製した。
【０２９４】
【表９−１】
2019528291.tif 000066
【０２９５】
【表９−２】
2019528291.tif 000067
【０２９６】
【表９−３】
2019528291.tif 000068
【０２９７】
【表９−４】
2019528291.tif 000069
【０２９８】
２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾールと同様の方法で以下の中間体を調製した。
【０２９９】
【表１０−１】
2019528291.tif 000070
【０３００】
【表１０−２】
2019528291.tif 000071
【０３０１】
中間体６９
２，６−ジクロロ−４−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール
【０３０２】
【化５２】
2019528291.tif 000072
２，６−ジクロロ−４−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール
６−クロロ−４−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−チオール（１．３ｇ、６．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に、０℃でＤＭＦ（０．５ｍＬ）およびＳＯＣｌ２（１２ｍＬ）をゆっくり加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を氷水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮して、２，６−ジクロロ−４−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾールを薄茶褐色固体として得た。収量：１．１ｇ（８５％）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ  7.80 (s,1H), 7.35 (s, 1H), 2.48 (s, 3H).
【０３０３】
２，６−ジクロロ−４−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾールと同様の方法で以下の中間体を調製した。
【０３０４】
【表１１】
2019528291.tif 000073
【０３０５】
中間体７４
Ｎ−シクロプロピル−２−（メチルアミノ）チアゾール−４−カルボキサミド
【０３０６】
【化５３】
2019528291.tif 000074
エチル２−（メチルアミノ）チアゾール−４−カルボキシレート
エチル２−ブロモアセテート（６ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）および１−メチルチオ尿素（２．９２ｇ、０．０３０）の１，４ジオキサン中混合物を、９０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ（２５ｍＬ）で摩砕して、エチル２−（メチルアミノ）チアゾール−４−カルボキシレートを灰白色固体として得た。収量：２．３ｇ（４０％）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.72 (bs, 1H), 7.51 (s, 1H), 4.22 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.82 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 1.26 (t, J = 6.9 Hz, 3H);ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ１８７．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０７】
Ｎ−シクロプロピル−２−（メチルアミノ）チアゾール−４−カルボキサミド
エチル２−（メチルアミノ）チアゾール−４−カルボキシレート（３ｇ、１０ｍｍｍｏｌ）およびシクロプロパンアミン（１５ｍＬ）の酢酸（２ｍＬ）中混合物を、密封管中に入れた。反応混合物を１２０℃で４時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応混合物を室温に冷却し、氷水（１００ｍＬ）でクエンチした。沈殿した固体を濾過し、水（１００ｍＬ）続いてＥｔ２Ｏ（１００ｍｌ）で洗浄し、真空乾固して、Ｎ−シクロプロピル−２−（メチルアミノ）チアゾール−４−カルボキサミドを灰白色固体として得た。収量：６００ｍｇ（２８％）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.74 (q, J= 4.3 Hz, 1H), 7.56 (bs, 1H), 7.19 (s, 1H), 2.84 (d, J = 4.3 Hz, 3H),2.74-2.77 (m, 1H), 0.64-0.68 (m, 2H), 0.48-0.58 (m, 2H) ;ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ１９８．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０８】
合成経路１に従いＮ−シクロプロピル−２−（（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）アミノ）チアゾール−４−カルボキサミドと同様の方法で以下の実施例を調製した。
【０３０９】
【表１２−１】
2019528291.tif 000075
【０３１０】
【表１２−２】
2019528291.tif 000076
【０３１１】
【表１２−３】
2019528291.tif 000077
【０３１２】
【表１２−４】
2019528291.tif 000078
【０３１３】
【表１２−５】
2019528291.tif 000079
【０３１４】
【表１２−６】
2019528291.tif 000080
【０３１５】
【表１２−７】
2019528291.tif 000081
【０３１６】
【表１２−８】
2019528291.tif 000082
【０３１７】
【表１２−９】
2019528291.tif 000083
【０３１８】
【表１２−１０】
2019528291.tif 000084
【０３１９】
【表１２−１１】
2019528291.tif 000085
【０３２０】
【表１２−１２】
2019528291.tif 000086
【０３２１】
【表１２−１３】
2019528291.tif 000087
【０３２２】
【表１２−１４】
2019528291.tif 000088
【０３２３】
【表１２−１５】
2019528291.tif 000089
【０３２４】
【表１２−１６】
2019528291.tif 000090
【０３２５】
【表１２−１７】
2019528291.tif 000091
【０３２６】
【表１２−１８】
2019528291.tif 000092
【０３２７】
【表１２−１９】
2019528291.tif 000093
【０３２８】
【表１２−２０】
2019528291.tif 000094
【０３２９】
合成経路２
Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン塩酸塩（実施例４９）
【０３３０】
【化５４】
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ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）アミノ）チアゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（４ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で摩砕し、濾過し、真空乾固して、Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン塩酸塩を灰白色固体として得た。収量：９０ｍｇ（５７％）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.18 (bs, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.50-7.57 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 3.25 (bs, 8H);ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ３７０．３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３１】
中間体７５
５−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−オール
【０３３２】
【化５５】
2019528291.tif 000096
【０３３３】
５−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−オール
２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−オール（１．９５ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）の濃Ｈ２ＳＯ４（４．８ｍＬ）中冷却溶液に、密封管中発煙ＨＮＯ３（１２ｍＬ）を滴下添加した。反応混合物を１２０℃で６時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応物を室温に冷却し、氷冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮して、５−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−オールを茶褐色固体として得た。収量：２．２ｇ（粗製物）；ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ２０９．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３４】
５−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−オール
５−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−オール（２．２ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アンモニウム（２．９ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）、Ｆｅ粉（２．９ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）および水（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を９０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応混合物を室温に冷却し、セライトベッドに通して濾過した。濾液を濃縮し、水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮して、５−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−オールを茶褐色液体として得た。収量：８９０ｍｇ（粗製物）；ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ１７９．０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３５】
中間体７６
６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３，４−ジアミン
【０３３６】
【化５６】
2019528291.tif 000097
【０３３７】
４−クロロ−５−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン
５−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−オール（３．９ｇ、０．０１４ｍｏｌ）、ＰＣｌ５（４．５ｇ、０．０２１ｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（２ｍＬ、０．０２ｍｏｌ）の撹拌溶液を、８０℃に１６時間加熱した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応混合物を室温に冷却し、ＤＣＭで希釈し、水（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮して、４−クロロ−５−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジンを黄色油状物として得た。収量：３ｇ（９４％）；1H NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 9.42 (s, 1H), 8.56 (s, 1H);ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ２２７．３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３８】
５−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン
４−クロロ−５−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（１ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）のエタノール（７ｍＬ）中撹拌溶液に、密封管中ＮＨ３ガスを−７８℃で１５分間パージした。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応混合物を減圧下で蒸発させて、５−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミンを黄色固体として得た。収量：１ｇ（粗製物）；1H NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 9.02 (s, 1H), 7.39 (s, 1H);ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ２０８．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３９】
６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３，４−ジアミン
５−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（１ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１．５：１）中撹拌溶液にＰｄ−Ｃを加え、次いで反応混合物を水素雰囲気で室温にて５時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応混合物を室温に冷却し、セライトベッドに通して濾過し、メタノール（５０ｍＬ）で洗浄した。メタノール層を真空下で蒸発させて、６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３，４−ジアミンを赤色液体として得た。収量：７００ｍｇ（８１％）；1H NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 7.69 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.73 (bs, 2H), 5.08 (bs, 2H);ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ１７８．０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４０】
中間体７７
エチルメチル−Ｌ−プロリネート
【０３４１】
【化５７】
2019528291.tif 000098
エチルＬ−プロリネート（５ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中溶液に、Ｐａｒｒ反応器中室温でＡｃＯＮａ（２．８ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（Ｈ２Ｏ中３７％、１０ｍＬ）、Ｐｄ−Ｃ（１ｇ）を加えた。反応混合物をＨ２雰囲気（６０ｐｓｉ）下室温で３時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）で酸性化し、Ｅｔ２Ｏ（２００ｍＬ）で抽出した。水性層をＫ２ＣＯ３でｐＨ１２に塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮して、エチルメチル−Ｌ−プロリネートを無色油状物として得た。収量：２．１ｇ（３８％）；1H NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ  4.08 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.61 (bs, 1H), 2.80-2.91 (m 2H), 2.22 (s, 3H), 1.65-2.15 (m, 4H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H);ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ１４４．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４２】
エチルメチル−Ｌ−プロリネートと同様の方法で以下の中間体を調製した。
【０３４３】
【表１３】
2019528291.tif 000099
【０３４４】
中間体７９
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボヒドラジド
【０３４５】
【化５８】
2019528291.tif 000100
【０３４６】
エチル１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（５ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＳＯＣｌ２（４．３５ｍＬ、５８．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）により塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮して、エチル１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートを淡黄色油状物として得た。収量：３．０ｇ（５０％）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ  7.53 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.08 (s, 3H) 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H);ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ１５５．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４７】
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボヒドラジド
エチル１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（３ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、室温でヒドラジン水和物（１０ｍＬ、１９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で１４時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で摩砕し、真空乾固して、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボヒドラジドを灰白色固体として得た。収量：３ｇ（５０％）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.74 (bs, 1H), 7.43 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.78(d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.50 (bs, 2H), 4.04 (s, 3H);ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ１４１．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４８】
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボヒドラジドと同様の方法で以下の中間体を調製した。
【０３４９】
【表１４】
2019528291.tif 000101
【０３５０】
中間体８５
５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン
【０３５１】
【化５９】
2019528291.tif 000102
シクロプロパンカルボヒドラジド（２．０ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（７５ｍＬ）中溶液に、室温で臭化シアン（４．２ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で２時間加熱した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機物層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）で、続いてＥｔ２Ｏ（２５ｍＬ）で摩砕し、真空乾固して、５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミンを灰白色固体として得た。収量：９２６ｍｇ（３７％）；ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ１２６．２１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.80 (bs, 2H), 1.90-2.05 (m, 1H), 0.90-1.08 (m, 2H), 0.75-0.90 (m, 2H)
【０３５２】
５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミンと同様の方法で以下の中間体を調製した。
【０３５３】
【表１５−１】
2019528291.tif 000103
【０３５４】
【表１５−２】
2019528291.tif 000104
【０３５５】
中間体９４
１−トシル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン
【０３５６】
【化６０】
2019528291.tif 000105
１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（５ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）のアセトン（５０ｍＬ）中溶液に、アセトン（２５ｍＬ）中のトリエチルアミン（１５．８ｍｍｏｌ、１１２．７ｍｍｏｌ）およびＴｓｃｌ（８．５ｇ、４５．１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に加え、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機物層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）で摩砕し、真空乾固して、１−トシル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンを茶褐色固体として得た。収量：９ｇ（８４％）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.14 (bs, 1H), 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.30 (bs, 2H), 7.09-7.15 (m, 2H), 6.99-7.06 (m, 1H), 2.35 (s, 3H);ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ２８８．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５７】
１−トシル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンと同様の方法で以下の中間体を調製した。
【０３５８】
【表１６】
2019528291.tif 000106
【０３５９】
中間体９６
ジメチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルカルボンイミドジチオエート
【０３６０】
【化６１】
2019528291.tif 000107
ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（５．０ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中懸濁液に、０℃で２０．０Ｍ  ＮａＯＨ（１．８６ｍＬ、３７．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０分間撹拌し、ＣＳ２（６．３２ｍＬ、９３．２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加し、反応混合物を０℃で１０分間更に撹拌した。追加の２０．０Ｍ  ＮａＯＨ（１．８６ｍＬ、３７．３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で１０分間再度撹拌した。最後に、ＣＨ３Ｉ（５．８４ｍＬ、９３．２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。混合物を氷水（１００ｍＬ）中に注ぎ入れ、沈殿した固体を濾過し、水（５０ｍＬ）続いてヘキサン（３０ｍＬ）で洗浄し、減圧乾固して、ジメチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルカルボンイミドジチオエートを灰白色固体として得た。収量：６．９２ｇ（７８％）。ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ２３９．０３［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.64 (bs, 2H), 7.32 (bs, 2H), 2.67 (bs, 6H).
【０３６１】
ジメチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルカルボンイミドジチオエートと同様の方法で以下の中間体を調製した。
【０３６２】
【表１７−１】
2019528291.tif 000108
【０３６３】
【表１７−２】
2019528291.tif 000109
【０３６４】
中間体１０４
Ｎ１−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジアミン
【０３６５】
【化６２】
2019528291.tif 000110
【０３６６】
Ｎ−メチル−２−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）アニリン
２−クロロ−１−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（３ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｎ−メチル−２−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）アニリンを黄色固体として得た。収量：２．９ｇ（９９％）；1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.08 (bs, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.06 (d, J = 5.1 Hz, 1H);ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ２２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６７】
Ｎ１−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジアミン
Ｎ−メチル−２−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（１．５ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で１０％Ｐｄ／Ｃ（７００ｍｇ）を加えた。反応混合物をＨ２雰囲気（１ａｔｍ）下室温で５時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。混合物をセライトベッドに通して濾過し、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で蒸発させて、Ｎ１−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジアミンを茶褐色液体として得た。収量：１．１ｇ（８４％）；1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.73 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.14 (bs, 2H), 4.97 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 2.74 (d, J = 4.5 Hz, 3H);ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ１９１．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６８】
１Ｎ１−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジアミンと同様の方法で以下の中間体を調製した。
【０３６９】
【表１８】
2019528291.tif 000111
【０３７０】
中間体１０６
２−アミノ−５−クロロベンゼンチオール
【０３７１】
【化６３】
2019528291.tif 000112
６−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（８ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）の５０％ＮａＯＨ水溶液（１２０ｍＬ）中混合物を、１４５℃で１８時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を０℃に冷却し、ｐＨを氷酢酸で６〜７に調節した。混合物をＥｔ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物を茶褐色液体として二量体（２，２’−ジスルファンジイルビス（４−クロロアニリン）として得た。ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ−）、ｍ／ｚ３１５．１１［Ｍ−Ｈ］＋。
【０３７２】
中間体１０７
２−アミノ−５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノール
【０３７３】
【化６４】
2019528291.tif 000113
【０３７４】
５−クロロ−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェノール
１，５−ジクロロ−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（５ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液に、室温で酢酸カリウム（４．２ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応混合物を室温に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−クロロ−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェノールを灰白色固体として得た。収量：３ｇ（６４％）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ  12.36 (bs, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.37 (s, 1H);ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ−）、ｍ／ｚ２４０．１１［Ｍ−Ｈ］＋。
【０３７５】
２−アミノ−５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノール
５−クロロ−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェノール（５００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中混合物に、室温でＦｅ粉（５７６ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（５５３ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。混合物を室温に冷却し、セライトパッドに通して濾過した。濾液を濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（２０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮して、２−アミノ−５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノールを無色液体として得た。収量：２１０ｍｇ（４８％）；1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ  7.02 (s, 1H), 6.83 (s, 1H) ;ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ−）、ｍ／ｚ２１０．１３［Ｍ−Ｈ］＋。
【０３７６】
中間体１０８
５−クロロ−Ｎ−メチル−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）アニリン
【０３７７】
【化６５】
2019528291.tif 000114
５−クロロ−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）アニリン（２ｇ、８．３１ｍｍｏｌ）のアセトン（５０ｍＬ）中溶液に、室温でＫ２ＣＯ３（３．４５ｇ、２４．９４ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（１１．８ｇ、８３．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４８時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮して、５−クロロ−Ｎ−メチル−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）アニリンを黄色固体として得た。収量：２ｇ（９５％）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ  8.63 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 3.01 (d, J = 4.9 Hz, 3H);ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ−）、ｍ／ｚ２５３．１３［Ｍ−Ｈ］＋。
【０３７８】
２−アミノ−５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノールと同様の方法で以下の中間体を調製した。
【０３７９】
【表１９】
2019528291.tif 000115
【０３８０】
中間体１１１
４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジアミン
【０３８１】
【化６６】
2019528291.tif 000116
５−クロロ−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）アニリン（２ｇ、８．３１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（５：１、１０ｍＬ）中溶液に、室温でＳｎＣｌ２（４．７３ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、減圧下で濃縮して、４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジアミンを黄色半固体として得た。収量：１．７ｇ（９７％）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ  6.95 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.68-5.08 (bs, 4H),ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ−）、ｍ／ｚ２０９．１５［Ｍ−Ｈ］＋。
【０３８２】
中間体１１２
２，６−ジクロロ−１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【０３８３】
【化６７】
2019528291.tif 000117
【０３８４】
６−クロロ−１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オール
５−クロロ−Ｎ１−メチル−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジアミン（１ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、室温でＣＤＩ（３．６１ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮して、６−クロロ−１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オールを茶褐色固体として得た。収量：９００ｍｇ（８６％）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.31 (bs, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 3.31 (s, 3H);ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ−）、ｍ／ｚ２４９．１５［Ｍ−Ｈ］＋。
【０３８５】
２，６−ジクロロ−１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
６−クロロ−１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オール（５００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（２０ｍＬ）中溶液を、８０℃で１６時間加熱した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を氷冷水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮して、２，６−ジクロロ−１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを得た。収量：５００ｍｇ（９３％）；ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ２６９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８６】
６−クロロ−１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オールと同様の方法で以下の中間体を調製した。
【０３８７】
【表２０】
2019528291.tif 000118
【０３８８】
２，６−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールと同様の方法で以下の中間体を調製した。
【０３８９】
【表２１】
2019528291.tif 000119
【０３９０】
中間体１１５
Ｎ１，３−ジメチルベンゼン−１，２−ジアミン
【０３９１】
【化６８】
2019528291.tif 000120
【０３９２】
Ｎ，３−ジメチル−２−ニトロアニリン
３−メチル−２−ニトロアニリン（５００ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）のＨ２ＳＯ４（２ｍＬ）中溶液に、室温でパラホルムアルデヒド（４００ｍｇ、１３．３ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中２％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ，３−ジメチル−２−ニトロアニリンを黄色固体として得た。収量：１６０ｍｇ（２９％）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.21-7.29 (m, 1H), 6.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.93 (s, 1H), 2.48 (s, 2H).
【０３９３】
Ｎ１，３−ジメチルベンゼン−１，２−ジアミン
Ｎ，３−ジメチル−２−ニトロアニリン（１６０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（１６０ｍｇ）を加えた。反応混合物をＨ２風船雰囲気下室温で２時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示し、セライトベッドに通して濾過し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で蒸発させて、Ｎ１，３−ジメチルベンゼン−１，２−ジアミンを赤色液体として得た。収量：１００ｍｇ（８２％）；1H NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 6.70-6.81 (m, 1H), 6.58-6.66 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.21 (s, 3H);ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ１３７．０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９４】
合成経路３
５−クロロ−Ｎ−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（実施例５０）
【０３９５】
【化６９】
2019528291.tif 000121
【０３９６】
５−クロロ−Ｎ−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン
２−アミノ−４−クロロフェノール（５００ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、室温で５．０Ｎ  ＮａＯＨ溶液（１．４ｍＬ、６．９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌し、ジメチル（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）カルボンイミドジチオエート（７０８ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）を室温でこれに加えた。反応混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応混合物を室温に冷却し、氷水（５０ｍＬ）中に注ぎ入れ、１．０Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４〜５に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機物を氷冷水（２×５０ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（５．０ｍＬ）で、続いてＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で摩砕し、減圧乾固して、５−クロロ−Ｎ−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミンを灰白色固体として得た。収量：４３ｍｇ（５％）；ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ２５０．９８［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣ純度９９．４％（保持時間５．４１分）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.40 (bs, 1H), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.22-7.27 (m, 1H), 2.42 (S, 3H).
【０３９７】
合成経路３を使用し５−クロロ−Ｎ−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミンと同様の方法で以下の実施例を調製した。
【０３９８】
【表２２−１】
2019528291.tif 000122
【０３９９】
【表２２−２】
2019528291.tif 000123
【０４００】
【表２２−３】
2019528291.tif 000124
【０４０１】
【表２２−４】
2019528291.tif 000125
【０４０２】
【表２２−５】
2019528291.tif 000126
【０４０３】
合成経路４
Ｎ−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（実施例６７）
【０４０４】
【化７０】
2019528291.tif 000127
エチル５−（（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）アミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレート（１００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（３：１：１、５．０ｍＬ）中撹拌溶液に、室温でＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を１Ｎ  ＨＣｌによりｐＨ＝２に酸性化した。沈殿した固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）で摩砕し、真空乾固して、Ｎ−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミンを灰白色固体として得た。収量：２０ｍｇ（２５％）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.87 (s, 1H), 7.66-7.82 (m, 2H), 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H);ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ２７１．０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０５】
合成経路４に従いＮ−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミンと同様の方法で以下の実施例を調製した。
【０４０６】
【表２３】
2019528291.tif 000128
【０４０７】
合成経路５
Ｎ−（５−（モルホリノメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（実施例７０）
【０４０８】
【化７１】
2019528291.tif 000129
【０４０９】
（５−（（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）アミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノール
エチル５−（（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）アミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレート（２ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ２雰囲気下０℃で水素化ホウ素ナトリウム（７００ｍｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応物を室温で３時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。水性層をＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機物層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で摩砕して、（５−（（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）アミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノールを灰白色固体として得た。収量：１ｇ（５７％）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.69 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H);ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ３０１．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１０】
Ｎ−（５−（クロロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン
（５−（（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）アミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノール（４００ｍｇ、１３．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中撹拌懸濁液に、０℃でＤＭＦ（触媒）およびＳＯＣｌ２（２．０ｍＬ）をゆっくり加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応物をＮ２雰囲気下蒸発させて、Ｎ−（５−（クロロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミンを灰白色粘稠性固体として得た。収量：４００ｍｇ（粗製物）。残渣を次のステップにそのまま使用した。
【０４１１】
Ｎ−（５−（モルホリノメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン
上記ステップから得られたＮ−（５−（クロロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（４００ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物に、Ｎ２雰囲気下室温でＫ２ＣＯ３（１．８５ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）、ＫＩ（１１０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．２ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で８時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）で希釈し、ＣＨＣｌ３中１０％ＩＰＡ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機物層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（５−（モルホリノメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミンを灰白色固体として得た。収量：１５０ｍｇ（３２％）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.65 (bs, 4H), 2.98 (bs, 4H);ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ３７０．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１２】
（５−（（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）アミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノールと同様の方法で以下の中間体を調製した。
【０４１３】
【表２４】
2019528291.tif 000130
【０４１４】
（Ｎ−（５−（クロロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミンと同様の方法で以下の中間体を調製した。
【０４１５】
【表２５】
2019528291.tif 000131
【０４１６】
合成経路５に従いＮ−（５−（モルホリノメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミンと同様の方法で以下の実施例を調製した。
【０４１７】
【表２６−１】
2019528291.tif 000132
【０４１８】
【表２６−２】
2019528291.tif 000133
【０４１９】
【表２６−３】
2019528291.tif 000134
【０４２０】
【表２６−４】
2019528291.tif 000135
【０４２１】
【表２６−５】
2019528291.tif 000136
【０４２２】
【表２６−６】
2019528291.tif 000137
【０４２３】
合成経路６
５−メチル−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（実施例８３）
【０４２４】
【化７２】
2019528291.tif 000138
４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジアミン（５００ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）およびジメチル（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）カルボンイミドジチオエート（５７６ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中反応混合物を、１５０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応混合物を室温に冷却し、氷水（５０ｍＬ）中に注ぎ入れた。沈殿した固体を濾過し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｅｔ２Ｏ（２５ｍＬ）で摩砕し、減圧乾固して、５−メチル−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミンを灰白色固体として得た。収量：６２ｍｇ（８．０％）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.1 (bs, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.46 (bs, 2H), 2.38 (s, 3H);ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ２８４．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２５】
合成経路６に従い５−メチル−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミンと同様の方法で以下の実施例を調製した。
【０４２６】
【表２７−１】
2019528291.tif 000139
【０４２７】
【表２７−２】
2019528291.tif 000140
【０４２８】
【表２７−３】
2019528291.tif 000141
【０４２９】
合成経路７
Ｎ−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（実施例９１）
【０４３０】
【化７３】
2019528291.tif 000142
４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジアミン（５００ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）およびジメチル（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）カルボンイミドジチオエート（５７６ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中反応混合物を、１２０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣは出発物が完全に消費されていることを示した。反応混合物を室温に冷却し、氷水（５０ｍＬ）中に注ぎ入れた。沈殿した固体を濾過し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、Ｎ−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミンおよびエチル５−（（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレートの１：１比での混合物を茶褐色固体として得た。このＤＭＦ（５ｍＬ）中の残渣に５Ｎ  ＮａＯＨ溶液（５ｍＬ）を加えた。得られた反応混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。水性層を１Ｎ  ＨＣｌ溶液でｐＨ１に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミンを茶褐色固体として得た。収量：６０ｍｇ（７％）；1H NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ  12.70 (bs, 1H), 12.42 (bs, 1H),  8.61 (s, 1H), 7.61 (bs, 1H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.6 Hz, 1H),;ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ２３１．６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３１】
合成経路７に従いＮ−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミンと同様の方法で以下の実施例を調製した。
【０４３２】
【表２８】
2019528291.tif 000143
【０４３３】
合成経路８
Ｎ−（５−（（メチルアミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（実施例９３）
【０４３４】
【化７４】
2019528291.tif 000144
Ｎ−（５−（クロロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（２５０ｍｇ、０．７８６ｍｍｏｌ）のメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、２５ｍＬ）中溶液に、室温で１６時間ＫＩ（２６１ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。溶媒を減圧下で除去した。粗製の残渣を分取により精製して、Ｎ−（５−（（メチルアミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミンを灰白色固体として得た。収量：９５ｍｇ（３２％）；ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ３１４．２１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣ純度９９．６％（保持時間４．０３）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ  7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (bs, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.69 (s, 3H).
【０４３５】
合成経路９
Ｎ−メチル−Ｎ−（（５−（（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）アミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）アセトアミド（実施例９４）
【０４３６】
【化７５】
2019528291.tif 000145
Ｎ−（５−（（メチルアミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（７５ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、０℃でＥｔ３Ｎ（０．１ｍＬ、０．７１８ｍｍｏｌ）を、続いてＴＨＦ中塩化アセチル（２１ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製の残渣を得た。粗製の残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−メチル−Ｎ−（（５−（（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）アミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）アセトアミドを灰白色固体として得た。収量：１４ｍｇ（１６％）；ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ３５６．２３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣ純度９４．３％（保持時間５．２９）；1H NMR  at 373 K (400 MHz, DMSO-d6 ): δ  7.71 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H),  4.69 (s, 2H), 3.05 (bs, 3H), 2.09 (s, 3H).
【０４３７】
合成経路１０
ピペラジン−１−イル（２−（（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）アミノ）チアゾール−４−イル）メタノン塩酸塩（実施例９５）
【０４３８】
【化７６】
2019528291.tif 000146
【０４３９】
１−（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）チオ尿素
２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェノール（２．３ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、キサントゲン酸水素化物（２．３３ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で３６時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。溶媒を減圧下で半量に減少させた。固体を濾過し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で摩砕し、減圧乾固して、１−（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）チオ尿素を灰白色固体として得た。収量：３．０ｇ（８８％）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.44 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 7.96 (1H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H);ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ２６０．１５［Ｍ−Ｈ］＋。
【０４４０】
エチル２−（（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）アミノ）チアゾール−４−カルボキシレート
１−（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）チオ尿素（１．１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１００℃でエチルブロモピルベート（０．８２ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で０．５時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応混合物を室温に冷却し、１５分間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄して、エチル２−（（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）アミノ）チアゾール−４−カルボキシレートを灰白色固体として得た。収量：３．０ｇ（８８％）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.57 (bs, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.29 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.31 (t , J = 6.8 Hz, 3H);ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ３５８．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４１】
２−（（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）アミノ）チアゾール−４−カルボン酸
エチル２−（（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）アミノ）チアゾール−４−カルボキシレート（４００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に、室温でＬｉＯＨ（３２８ｍｇ、７．８２ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中溶液を加えた。反応物を２時間更に撹拌した。反応混合物を氷水（２０ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。水性層を１Ｎ  ＨＣｌ溶液を使用してｐＨ１に酸性化した。沈殿した固体を濾過し、水（２５ｍＬ）で洗浄し、真空乾固して、２−（（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）アミノ）チアゾール−４−カルボン酸を灰白色固体として得た。収量：３１０ｍｇ（８４％）；1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.37 (bs, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 1H);ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ２７８．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４２】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）アミノ）チアゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
２−（（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）アミノ）チアゾール−４−カルボン酸（３１０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、ＥＤＣＩ（２６９ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１９０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、ＤｉＰＥＡ（０．５ｍＬ、２．８３ｍｍｏｌ）および１−Ｂｏｃ−ピペラジン（２６２ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）およびブライン溶液（２０ｍＬ）で順次洗浄した。有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製の残渣を得た。粗製物をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で摩砕し、濾過し、真空乾固して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）アミノ）チアゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシレートを灰白色固体として得た。収量：２００ｍｇ（４５％）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.28 (bs, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.52-7.56 (m, 2H), 3.63 (bs, 4H), 3.39 (bs, 4H), 1.42 (s, 9H);ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ４９８．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４３】
ピペラジン−１−イル（２−（（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）アミノ）チアゾール−４−イル）メタノン塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）アミノ）チアゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）中溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で摩砕し、濾過し、真空乾固して、ピペラジン−１−イル（２−（（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）アミノ）チアゾール−４−イル）メタノン塩酸塩を灰白色固体として得た。収量：６０ｍｇ（３７％）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.37 (bs, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.57 98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.77 (bs, 4H), 3.17 (bs, 4H) ;ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ３９８．３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４４】
１−（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）チオ尿素と同様の方法で以下の中間体を調製した。
【０４４５】
【表２９】
2019528291.tif 000147
【０４４６】
エチル２−（（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）アミノ）チアゾール−４−カルボキシレートと同様の方法で以下の中間体を調製した。
【０４４７】
【表３０】
2019528291.tif 000148
【０４４８】
合成経路１０に従い２−（（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）アミノ）チアゾール−４−カルボン酸と同様の方法で以下の実施例を調製した。
【０４４９】
【表３１】
2019528291.tif 000149
【０４５０】
合成経路１０に従いｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）アミノ）チアゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシレートと同様の方法で以下の実施例を調製した。
【０４５１】
【表３２】
2019528291.tif 000150
【０４５２】
合成経路１１
Ｎ−（２−フルオロピリジン−４−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）アミノ）チアゾール−４−カルボキサミド（実施例９８）
【０４５３】
【化７７】
2019528291.tif 000151
エチル２−（（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）アミノ）チアゾール−４−カルボキシレート（４００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）および２−フルオロピリジン−４−アミン（１２５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＭｅ３Ａｌ（トルエン中２Ｍ、２．８ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を６時間還流させた。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応混合物を室温にし、水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｎ−（２−フルオロピリジン−４−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）アミノ）チアゾール−４−カルボキサミドを茶褐色固体として得た。収量：４０ｍｇ（８．０％）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.35 (bs, 1H), 10.72 (s, 1H), 8.16 (d, J = 5.6 Hz, 1H),  8.12 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66-7.72 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.56(d, J = 8.0 Hz, 1H) ;ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ４２４．２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５４】
合成経路１１に従いＮ−（２−フルオロピリジン−４−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）アミノ）チアゾール−４−カルボキサミドと同様の方法で以下の実施例を調製した。
【０４５５】
【表３３】
2019528291.tif 000152
【０４５６】
合成経路１２
Ｎ−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（実施例１００）
【０４５７】
【化７８】
2019528291.tif 000153
【０４５８】
２−（（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）アミノ）チアゾール−４−オール
１−（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）チオ尿素（８００ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、１００℃でエチルブロモピルベート（６６５ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で３０分間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応混合物を室温に冷却した。沈殿した固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、２−（（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）アミノ）チアゾール−４−オールを灰白色固体として得た。収量：３００ｍｇ（３４％）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.65 (bs, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H);ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ３０２．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５９】
Ｎ−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン
２−（（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）アミノ）チアゾール−４−オール（３５０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（１．７ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）中溶液を、１００℃で１時間加熱した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥｔ２Ｏで再結晶化して、Ｎ−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミンを茶褐色固体として得た。収量：３００ｍｇ（８１％）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.42 (bs, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H);ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ３２０．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６０】
合成経路１３
２−（（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）アミノ）チアゾール−４−カルボキサミド（実施例１０１）
【０４６１】
【化７９】
2019528291.tif 000154
【０４６２】
２−（（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）アミノ）チアゾール−４−カルボキサミド
２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（５００ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８．０ｍＬ）中溶液に、２−アミノチアゾール−４−カルボキサミド（３２３ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（９３７ｍｇ、６．７８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃で３時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応混合物を氷水（５０ｍＬ）中に注ぎ入れた。沈殿した固体を濾過し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、トルエンを使用する共沸蒸留により乾燥した。このように得られた固体をＤＣＭ（１０ｍＬ）で、続いてＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で摩砕し、真空乾固した。固体を分取ＨＰＬＣにより更に精製して、２−（（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）アミノ）チアゾール−４−カルボキサミドを灰白色固体として得た。収量：３０ｍｇ（４．０％）；ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ３２８．９９［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣ純度９８．０％（保持時間５．５５分）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ  13.02 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.88 (bs, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.58-7.73 (m, 3H).
【０４６３】
中間体１２２
５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド
【０４６４】
【化８０】
2019528291.tif 000155
【０４６５】
エチル５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレート
シュウ酸ジエチル（３０ｇ、２０５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に、−２０℃でＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中のヒドラジン水和物（８．１ｍＬ）を滴下添加した。反応混合物を−２０℃で０．５時間撹拌し、濾過した。濾液に室温で水（１５ｍＬ）および臭化シアン（１６．５ｇ、１６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、真空乾固して、エチル５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレートを白色固体として得た。収量：１０ｇ（３１％）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.78 (s, 2H), 4.32 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.0 Hz, 3H);ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ１５８．０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６６】
５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド
エチル５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレート（１．５ｇ、９５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）中溶液に、密封管中−７８℃でＥｔＯＨ／ＮＨ３（２０．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。沈殿した固体を濾過し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）続いてＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、真空乾固して、５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミドを白色固体として得た。収量：１．０１ｇ（８１％）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.13 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.50 (bs, 2H);ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ１２８．９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６７】
合成経路１３に従い２−（（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）アミノ）チアゾール−４−カルボキサミドと同様の方法で以下の実施例を調製した。
【０４６８】
【表３４】
2019528291.tif 000156
【０４６９】
中間体１２３
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０４７０】
【化８１】
2019528291.tif 000157
【０４７１】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドラジンカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−エチルピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（５ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン水和物（９．７ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を１６時間還流させた。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥｔ２Ｏ（１００ｍｌ）で摩砕して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドラジンカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレートを灰白色固体として得た。収量：４．１ｇ（８７％）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.99 (s, 1H), 3.91 (bs, 6H), 2.67 (bs, 2H), 2.17-2.25 (m, 1H), 1.56-1.61 (m, 2H), 1.44 (s, 9H);ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ２４４．３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７２】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドラジンカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）の１，４ジオキサン（５ｍＬ）中溶液に、室温でＮａＨＣＯ３（８００ｍｇ、８４．０ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（１．０ｍＬ）およびＢｒＣＮ（９３７ｍｇ、８４．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドラジンカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレートを灰白色固体として得た。収量：１．１ｇ（５０％）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.89 (s, 2H), 3.84-3.89 (m, 2H), 2.90-2.98 (m, 3H), 1.85-1.91 (m, 2H), 1.47-1.56 (m, 2H), 1.44 (s, 9H);ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ２６８．２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７３】
中間体１２４
２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール
【０４７４】
【化８２】
2019528291.tif 000158
【０４７５】
５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール
２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェノール（５ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）のトリエトキシメタン（３０ｇ、２８３ｍｍｏｌ）中溶液を、１３０℃で５時間加熱した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ヘキサン中４％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾールを黄色固体として得た。収量：２．５ｇ（４８％）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.20 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.63-7.74 (m, 2H).
【０４７６】
２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール
５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（２ｇ、１０．９８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、−１０℃でＬｉＨＭＤＳ（６ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、３２．９６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を−１０℃で３０分間撹拌し、ＮＢＳ（２．８ｇ、１６．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にし、１６時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）続いてブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、ヘキサン中３％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾールを白色固体として得た。収量：９００ｍｇ（３２％）；1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.99 (s, 1H), 759-7.69 (m, 2H).
【０４７７】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドラジンカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレートと同様の方法で以下の中間体を調製した。
【０４７８】
【表３５】
2019528291.tif 000159
【０４７９】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートと同様の方法で以下の中間体を調製した。
【０４８０】
【表３６】
2019528291.tif 000160
【０４８１】
中間体１３０
２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン
【０４８２】
【化８３】
2019528291.tif 000161
【０４８３】
６−（トリフルオロメチル）オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−チオール
５−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−オール（２．０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）のピリジン（２０ｍＬ）中溶液に、室温でカリウムエチルキサンテート（２．２ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃で４時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応混合物を室温に冷却し、１．０Ｎ  ＨＣｌをゆっくり加えることによりｐＨ４〜５に酸性化した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ（２５ｍＬ）で摩砕して、６−（トリフルオロメチル）オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−チオールを茶褐色固体として得た。収量：１．１ｇ（５０％）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.63 (s, 1H), 8.20 (s, 1H);ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ２２０．９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８４】
２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン
６−（トリフルオロメチル）オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−チオール（３００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）のＳＯＣｌ２（３ｍＬ）中溶液に、室温でＤＭＦ（触媒）を加えた。反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。溶媒をＮ２下減圧下で除去して、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジンを茶褐色液体として得た。収量：４００ｍｇ（粗製物）。全く精製せずに粗製物を更に進めた。
【０４８５】
中間体１３１
４−アミノ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−オール
【０４８６】
【化８４】
2019528291.tif 000162
【０４８７】
５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン
２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（１０ｇ、６２．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中溶液に、０℃でＢｒ２のＤＣＭ中溶液（３．２ｍＬ、６２．０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を室温で１８時間更に撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄した。有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。固体を、ＤＣＭで溶出するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミンを灰白色固体として得た。収量：１１ｇ（７４％）；1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.47 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 4,92 (bs, 2H).
【０４８８】
５−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン
５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（２．５ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、密封管中Ｃｕ粉（６６０ｍｇ、１０．４）および調製したてのナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中Ｎａ（２．５ｇ）、１０４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。管を密封し、反応混合物を１００℃で１８時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応混合物をセライトベッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭで溶出するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミンをピンク色固体として得た。収量：１．３ｇ（３３％）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.02 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.38 (bs, 2H), 3.97 (s, 3H);ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ１９３．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８９】
４−アミノ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−オール
５−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（８００ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、０℃でＢＢｒ３（１．２ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によりｐＨ８に塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮して、４−アミノ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−オールをピンク色半固体として得た。収量：７２０ｍｇ（９７％）；1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.94 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.71 (bs, 2H);ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ１７９．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９０】
中間体１３２
Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン
【０４９１】
【化８５】
2019528291.tif 000163
５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−チオール（１ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ）のＥｔＯＨ（７ｍＬ）中混合物を、密封管中に入れた。管を密封し、反応混合物を１００℃で１８時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。溶媒を減圧下で除去した。収量：４１０ｍｇ（２９％）；1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.61 (s, 1H), 7.29 (bs, 2H), 4.95 (bs, 1H), 3.15 (d, J = 4.6 Hz, 3H);ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ２１７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９２】
６−（トリフルオロメチル）オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−チオールと同様の方法で以下の中間体を調製した。
【０４９３】
【表３７】
2019528291.tif 000164
【０４９４】
２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジンと同様の方法で以下の中間体を調製した。
【０４９５】
【表３８】
2019528291.tif 000165
【０４９６】
中間体１３５
６−（トリフルオロメチル）オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミン
【０４９７】
【化８６】
2019528291.tif 000166
５−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−オール（５００ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５ｍＬ）中溶液に、室温で臭化シアン（４４２ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。得られた混合物を１００℃で３０分間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。混合物を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮して、６−（トリフルオロメチル）オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミンを茶褐色固体として得た。収量：５１０（８９％）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.58 (s, 1H), 8.16 (bs, 2H), 8.02 (s, 1H);ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ２０２．２３［Ｍ−Ｈ］＋。
【０４９８】
中間体１３６
６−（トリフルオロメチル）オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン
【０４９９】
【化８７】
2019528291.tif 000167
３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−オール（１．５ｇ、８．４ｍｍｏｌ）のジオキサン：Ｈ２Ｏ（７：３、３０ｍＬ）中溶液に、室温で重炭酸ナトリウム（３．５ｇ、４２ｍｍｏｌ）および臭化シアン（１．８ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ（２５ｍＬ）で摩砕し、真空乾固して、６−（トリフルオロメチル）オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミンを薄黄色固体として得た。収量：８９０ｍｇ（５２％）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.24 (s, 1H), 8.13 (bs, 2H), 7.88 (s, 1H);ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ−）、ｍ／ｚ２０２．０６［Ｍ−Ｈ］＋。
【０５００】
中間体１３７
２−アミノ−３−クロロフェノール
【０５０１】
【化８８】
2019528291.tif 000168
【０５０２】
３−クロロ−２−ニトロフェノール
１−クロロ−３−フルオロ−２−ニトロベンゼン（１０ｇ、５７．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１００ｍＬ）混合物中溶液に、室温でＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（９．６ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を密封し、６０℃で７２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。得られた混合物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−クロロ−２−ニトロフェノールを黄色液体として得た。収量：６．０ｇ（５１％）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.50 (bs, 1H), 7.36-7.43 (m, 1H), 7.04-7.12 (m, 2H);ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ−）、ｍ／ｚ１７２．０７［Ｍ−Ｈ］＋。
【０５０３】
２−アミノ−３−クロロフェノール
３−クロロ−２−ニトロフェノール（２．５ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中溶液に、室温でＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（１３ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。氷水（５０ｍＬ）を残渣に加え、ＮＨ３水溶液でｐＨ７に塩基性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン（２５ｍＬ）で摩砕して、２−アミノ−３−クロロフェノールを灰白色固体として得た。収量：１．８ｇ（８０％）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.58 (bs, 1H), 6.69 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.63 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.38-6.48 (m, 1H), 4.05 (bs, 2H);ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ１４４．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０４】
中間体１３８
５−（ピロリジン−１−イルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
【０５０５】
【化８９】
2019528291.tif 000169
【０５０６】
エチル５−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレート
５−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（３ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中溶液に、室温で塩化チオニル（６．８ｍＬ、９３．６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ６に塩基性化した。沈殿した固体を濾過し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、減圧乾固して、エチル５−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレートを灰白色固体として得た。収量：３．０ｇ（８４％）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.63 (bs, 1H), 6.22 (bs, 2H), 4.21(q, J= 6.2 Hz, 2H), 1.25 (t, J= 6.2 Hz, 3H);ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ１５７．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０７】
（５−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
エチル５−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレートおよびピロリジン（２ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の混合物に、室温でＥｔ３Ｎ（３．６ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を密封し、９０℃で５時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈した。沈殿した固体を濾過し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、真空乾固して、５−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノンを灰白色固体として得た。収量：７００ｍｇ（３０％）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.14 (bs, 1H), 6.93 (bs, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.42 (bs, 2H), 1.79-1.85 (m, 4H);ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ１８２．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０８】
５−（ピロリジン−１−イルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
５−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（５００ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、０℃でＬＡＨ（２．３ｍＬ、ＴＨＦ中２．４Ｍ、５．５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を室温に加温し、２時間還流させた。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応混合物を室温に冷却し、１０％ＮａＯＨ水溶液でゆっくりクエンチし、小セライトパッドに通して濾過した。セライトパッドをＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣ１８カラム上でのコンビフラッシュにより精製して、５−（ピロリジン−１−イルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミンを灰白色固体として得た。収量：７００ｍｇ（３０％）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O): δ 4.12 (s, 2H), 3.25 (bs, 4H), 1.90 (bs, 4H);ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ１６８．２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０９】
（５−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノンと同様の方法で以下の中間体を調製した。
【０５１０】
【表３９】
2019528291.tif 000170
【０５１１】
（５−（ピロリジン−１−イルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミンと同様の方法で以下の中間体を調製した。
【０５１２】
【表４０】
2019528291.tif 000171
【０５１３】
中間体１４２
５−（ピロリジン−１−イルメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン
【０５１４】
【化９０】
2019528291.tif 000172
【０５１５】
（Ｅ）−２−（２−クロロエチリデン）ヒドラジン−１−カルボキサミド
ヒドラジンカルボキサミド塩酸塩（１０ｇ、９０ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１００ｍＬ）中溶液に、室温でＡｃＯＮａ（１１．１ｇ、１３５ｍｍｏｌ）および２−クロロアセトアルデヒド（Ｈ２Ｏ中５０％、１４．５ｇ、１８０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。沈殿した固体を濾過し、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）で洗浄し、減圧乾固して、（Ｅ）−２−（２−クロロエチリデン）ヒドラジン−１−カルボキサミドを灰白色固体として得た。収量：８．０ｇ（６６％）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.21 (bs, 1H), 7.18 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 6.31 (bs, 2H), 4.25 (d, J= 6.0 Hz, 2H).
【０５１６】
５−（クロロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン：
（Ｅ）−２−（２−クロロエチリデン）ヒドラジン−１−カルボキサミド（１０ｇ、７４．０ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＮａ（６０．７ｇ、７４０ｍｍｏｌ）の氷酢酸（１００ｍＬ）中溶液に、室温でＡｃＯＨ中Ｂｒ２（１１．３９ｇ、２２２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応混合物を氷水（２００ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製の化合物５−（クロロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミンを得た。５−（ピロリジン−１−イルメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン。収量：８ｇ（粗製物）；ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ１３４．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。粗製の残渣を更には精製せずに次のステップに使用した。
【０５１７】
５−（ピロリジン−１−イルメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン
５−（クロロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（３ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中溶液に、室温でピロリジン（３．２ｇ、４５．１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（９．３ｇ、６７．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で摩砕して、５−（ピロリジン−１−イルメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミンを茶褐色固体として得た。これを分取ＨＰＬＣにより更に精製した。収量：３８０ｍｇ（１０％）；ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ１６９．２６［Ｍ＋Ｈ］＋；6.93 (bs, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.45-2.51 (m, 4H), 1.65-1.70 (m, 4H).
【０５１８】
中間体１４３
４−（２−メトキシエチル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン塩酸塩
【０５１９】
【化９１】
2019528291.tif 000173
【０５２０】
（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ホルムイミドアミド
５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（５ｇ、５１．１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、室温でＤＭＦ−ＤＭＡ（１２．１ｇ、１０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。沈殿した固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏ（２５ｍＬ）で洗浄し、真空乾固して、（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ホルムイミドアミドを白色固体として得た。収量：６．９９ｇ（８９％）；ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ１５４．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ  12.38 (bs, 1H), 8.37 (s, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.08 (s, 3H).
【０５２１】
（Ｅ）−Ｎ’−（４−（２−メトキシエチル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド：
（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ホルムイミドアミド（５．４ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中懸濁液に、０℃でＮａＨ（鉱油中６０％、４．３ｇ、１０６ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を１時間撹拌し、１−ブロモ−２−メトキシエタン（５ｍＬ、５２．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にゆっくり加温し、１６時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、（Ｅ）−Ｎ’−（４−（２−メトキシエチル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミドを薄黄色固体として得た。収量８００ｍｇ（１１％）。ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ２１２．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ  8.37 (s, 1H), 3.90 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 3.63 (t, J= 5.7 Hz, 2H),3.21 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
【０５２２】
４−（２−メトキシエチル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン塩酸塩
（Ｅ）−Ｎ’−（４−（２−メトキシエチル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド（４００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の４Ｍジオキサン／ＨＣｌ（４ｍＬ）中混合物を、１００℃で４時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。溶媒を減圧下で蒸発させ、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で摩砕し、乾燥して、４−（２−メトキシエチル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン塩酸塩を蝋状固体として得た。収量：２７５ｍｇ（９０％）；ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ１５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２３】
４−（２−メトキシエチル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン塩酸塩と同様の方法で以下の中間体を調製した。
【０５２４】
【表４１】
2019528291.tif 000174
【０５２５】
合成経路１３に従い２−（（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）アミノ）チアゾール−４−カルボキサミドと同様の方法で以下の実施例を調製した。
【０５２６】
【表４２−１】
2019528291.tif 000175
【０５２７】
【表４２−２】
2019528291.tif 000176
【０５２８】
【表４２−３】
2019528291.tif 000177
【０５２９】
【表４２−４】
2019528291.tif 000178
【０５３０】
【表４２−５】
2019528291.tif 000179
【０５３１】
【表４２−６】
2019528291.tif 000180
【０５３２】
【表４２−７】
2019528291.tif 000181
【０５３３】
【表４２−８】
2019528291.tif 000182
【０５３４】
【表４２−９】
2019528291.tif 000183
【０５３５】
【表４２−１０】
2019528291.tif 000184
【０５３６】
【表４２−１１】
2019528291.tif 000185
【０５３７】
【表４２−１２】
2019528291.tif 000186
【０５３８】
【表４２−１３】
2019528291.tif 000187
【０５３９】
【表４２−１４】
2019528291.tif 000188
【０５４０】
合成経路１４
Ｎ−（５−（ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン塩酸塩（実施例１４５）
【０５４１】
【化９２】
2019528291.tif 000189
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）アミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ、５３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（８ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）で摩砕し、濾過し、真空乾固して、Ｎ−（５−ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン塩酸塩を灰白色固体として得た。収量：１８５ｍｇ（９０％）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ  8.96 (bs, 1H), 8.78 (bs, 1H), 7.69-7.75 (m, 2H), 7.61(d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.23-3.34 (m, 3H), 2.99-3.07 (m, 2H), 2.14-2.19 (m, 2H), 1.87-1.99 (m, 2H);ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ３５４．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４２】
合成経路１３および１４に従い以下の実施例を調製した。
【０５４３】
【表４３−１】
2019528291.tif 000190
【０５４４】
【表４３−２】
2019528291.tif 000191
【０５４５】
【表４３−３】
2019528291.tif 000192
【０５４６】
合成経路１５
６−クロロ−Ｎ−（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（実施例１５３）
【０５４７】
【化９３】
2019528291.tif 000193
２，６−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１５０ｍｇ、５９０ｍｍｏｌ）および５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（６３ｍｇ、６４９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中混合物を、密封管中１２０℃で２４時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ精製により精製して、６−クロロ−Ｎ−（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンを白色固体として得た。収量：４１ｍｇ（２２％）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O ): δ  7.58-8.20 (m, 2H), 2.19  (s, 3H).ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ３１６．９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４８】
合成経路１６
４−メチル−Ｎ−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミン（実施例１５４）
【０５４９】
【化９４】
2019528291.tif 000194
【０５５０】
２−メチル−４−ニトロピリジン１−オキシド
２−メチルピリジン１−オキシド（４ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）の濃Ｈ２ＳＯ４（１０ｍＬ）中溶液に、密封管中０℃で発煙ＨＮＯ３（１０ｍＬ）をゆっくり加えた。反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応物を室温に冷却し、氷冷水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で摩砕して、２−メチル−４−ニトロピリジン１−オキシドを黄色固体として得た。収量：４ｇ（７０％）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ  8.41-8.45 (m, 2H), 8.06-8.10 (m, 1H), 2.42 (s 3H).
【０５５１】
４−メトキシ−２−メチルピリジン１−オキシド
２−メチル−４−ニトロピリジン１−オキシド（２ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中溶液に、室温でｔＢｕＯｋ（４．４ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ６に酸性化し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮して、４−メトキシ−２−メチルピリジン１−オキシドを茶褐色油状物として得た。収量：５００ｍｇ（２８％）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.11 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.87-6.91 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.32 (s, 3H).
【０５５２】
４−メトキシ−２−メチルピリジン
４−メトキシ−２−メチルピリジン１−オキシド（５００ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）中溶液に、室温でＦｅ（６０２ｇ、１０．７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応混合物を室温に冷却し、セライトパッドに通して濾過した。濾液をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮して、４−メトキシ−２−メチルピリジンを茶褐色油状物として得た。収量：２５０ｍｇ（５６％）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.23 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.76 (d, J = 2.2Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.39 (s, 3H);ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ１２４．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５３】
４−メトキシ−２−メチル−５−ニトロピリジンおよび４−メトキシ−２−メチル−３−ニトロピリジン
４−メトキシ−２−メチルピリジン（７００ｍｇ、５．６９ｍｍｏｌ）の濃Ｈ２ＳＯ４（１０ｍＬ）中冷却溶液に、密封管中Ｈ２ＳＯ４：ＨＮＯ３の混合物（１：１、２ｍＬ）を滴下添加した。反応混合物を６５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応混合物を室温に冷却し、氷冷水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサンからヘキサン中７０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、位置異性体、４−メトキシ−２−メチル−５−ニトロピリジンおよび４−メトキシ−２−メチル−３−ニトロピリジンの８５：１５比での混合物（１Ｈ  ＮＭＲによる）を黄色固体として得た。収量：５５０ｇ（５８％）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.80 (s. 0.15H), 8.52 (d, J = 5.8Hz, 0.85H), 7.35 (s, 0.15H), 7.30 (d, J = 5.8Hz, 0.85H), 4.04 (s, 0.45H), 3.96 (s, 2.55H), 2.53 (s, 0.45H), 2.42 (s, 2.55H).
【０５５４】
２−メチル−５−ニトロピリジン−４−オールおよび２−メチル−３−ニトロピリジン−４−オール
位置異性体４−メトキシ−２−メチル−５−ニトロピリジンおよび４−メトキシ−２−メチル−３−ニトロピリジンの混合物（４００ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）の３３％ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を、１００℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８に塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮して、２−メチル−５−ニトロピリジン−４−オールおよび２−メチル−３−ニトロピリジン−４−オールの位置異性体混合物を灰白色固体として得た。収量：２５０ｍｇ（６８％）；ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ１５４．９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５５】
５−アミノ−２−メチルピリジン−４−オールおよび３−アミノ−２−メチルピリジン−４−オール
位置異性体、２−メチル−５−ニトロピリジン−４−オールおよび２−メチル−３−ニトロピリジン−４−オールの混合物（３００ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）ＤＭＦ（０．１ｍＬ）を加えた。反応混合物をＨ２風船雰囲気下室温で２時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応混合物をセライトのパッドに通した。セライトをＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で摩砕し、真空乾固して、５−アミノ−２−メチルピリジン−４−オールおよび３−アミノ−２−メチルピリジン−４−オールの位置異性体混合物を灰白色固体として得た。収量：１２０ｍｇ（５０％）；ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ１２５．０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５６】
６−メチルオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミンおよび４−メチルオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミン
５−アミノ−２−メチルピリジン−４−オールおよび３−アミノ−２−メチルピリジン−４−オールの混合物（１．６ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、室温でＢｒＣＮ（２ｇ、１９．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で摩砕し、真空乾固して、６−メチルオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミンおよび４−メチルオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミンの位置異性体混合物を茶褐色固体として得た。収量：１ｇ（５２％）；ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ１５０．０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５７】
４−メチル−Ｎ−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミン
６−メチルオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミンおよび４−メチルオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミン（５００ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中位置異性体混合物に、室温で２−ブロモ−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール（５９７ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３．２７ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製の残渣（粗製物ＬＣＭＳにより３：１）を得た。粗製の残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、主要な位置異性体４−メチル−Ｎ−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミンを灰白色固体として得た。収量：３０ｍｇ（４％）；ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ２３２．０９［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣ純度９９．８％（保持時間３．１２）；NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.51 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.46 (s, 3H).少量の位置異性体（６−メチル−Ｎ−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミン）は分取ＨＰＬＣにより単離できなかった。
【０５５８】
合成経路１７
５−メチル−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−アミン（実施例１５５）
【０５５９】
【化９５】
2019528291.tif 000195
【０５６０】
５−メチル−２−（（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）アミノ）オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イウムヨージド
Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−アミン（３００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）およびＣＨ３Ｉ（２００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（６ｍＬ）中混合物を、密封管中７０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応混合物を減圧下で蒸発させて、５−メチル−２−（（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）アミノ）オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イウムヨージドを白色固体として得、更には精製せずに次のステップに使用した。収量：１８０ｍｇ（粗製物、ＬＣＭＳにより７４％）。ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ３３５．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６１】
５−メチル−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−アミン
５−メチル−２−（（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）アミノ）オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イウムヨージド（３００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でＮａＢＨ４（１０２ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、５−メチル−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−アミンを薄黄色固体として得た。収量：６ｍｇ（２％）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ  7.40 (bs, 1H), 7.20 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.0Hz, 1H), 2.60 (t, J = 5.6Hz, 2H), 2.56 (bs, 2H), 2.44 (bs, 2H), 2.35 (s, 3H);ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ３３９．３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６２】
５−メチル−２−（（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）アミノ）オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イウムヨージドと同様の方法で以下の中間体を調製した。
【０５６３】
【表４４】
2019528291.tif 000196
【０５６４】
合成経路１７に従い５−メチル−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−アミンと同様の方法で以下の実施例を調製した。
【０５６５】
【表４５】
2019528291.tif 000197
【０５６６】
合成経路１８
Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（実施例１５７）
【０５６７】
【化９６】
2019528291.tif 000198
２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェノール（１ｇ、５．６ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、室温でシアノ−グアニジン（４７０ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（０．４ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応混合物を室温に冷却した。沈殿した固体を濾過した。固体を、ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）グアニジンを白色固体として得た。収量：４２０ｍｇ（３２％）；ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ２４５．２０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣ純度９９．６％（保持時間４．７８；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O): δ  7.57 (s, 1H),  7.45(d, J = 8.3Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.3Hz, 1H).
【０５６８】
Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン
１−（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）グアニジン（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のクロロアセトン（０．５ｍＬ）中撹拌溶液に、室温でＡｃＯＨ（０．２ｍＬ）を加えた。混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応混合物を室温にし、氷冷水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサンからヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミンを灰白色固体として得た。収量：１０ｍｇ（９％）；ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ２８３．２１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣ純度９８．７％（保持時間４．９９；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.07 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.5Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.88 (bs, 2H), 2.02 (s, 3H).
【０５６９】
中間体１４７
２−アミノ−５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノール
【０５７０】
【化９７】
2019528291.tif 000199
【０５７１】
５−クロロ−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェノール
１，５−ジクロロ−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（４ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、酢酸カリウム（１．７ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応物を６０℃で１時間および８０℃で３時間撹拌した。酢酸カリウム（１．７ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を加え、これを８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮した。粗製の残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−クロロ−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェノールを黄色固体として得た。収量：２．５ｇ（６７％）；1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.81 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.31 (s, 1H);ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ２４０．１１［Ｍ−Ｈ］＋。
【０５７２】
２−アミノ−５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノール
Ｆｅ（２．９ｇ、５１．８ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１５ｍＬ）中懸濁液に、８０℃でＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の５−クロロ−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェノール（２．５ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を８０℃で３０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して、２−アミノ−５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノールを白色固体として得た。収量：２．０ｇ（９０％）；ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ２１０．１２［Ｍ−Ｈ］＋。
【０５７３】
５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−チオールと同様の方法で以下の中間体を調製した。
【０５７４】
【表４６】
2019528291.tif 000200
【０５７５】
２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾールと同様の方法で以下の中間体を調製した。
【０５７６】
【表４７】
2019528291.tif 000201
【０５７７】
合成経路１に従いＮ−シクロプロピル−２−（（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）アミノ）チアゾール−４−カルボキサミドと同様の方法で以下の実施例を調製した。
【０５７８】
【表４８】
2019528291.tif 000202
【０５７９】
合成経路１９
Ｎ−（オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミン（実施例１６１）
【０５８０】
【化９８】
2019528291.tif 000203
【０５８１】
オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミン
３−アミノピリジン−４−オール（３ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中溶液に、室温で臭化シアン（３．５ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を６５℃で２４時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（５×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で摩砕し、真空乾固して、オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミンを得た。収量：２．７ｇ（７３％）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.46 (s, 1H), 8.19 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.74 (bs, 2H), 7.43 (d, J = 5.2 Hz, 1H);ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ１３５．９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８２】
Ｎ−（オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミン
２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（５００ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミン（３３４ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（７．４ｇ、２２５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応混合物を氷水（５０ｍＬ）中に注ぎ入れ、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ混合物（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製の残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミンをオフ固体として得た。収量：１０４ｍｇ（１４％）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.87 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.55 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.93 (d, J = 6.0 Hz, 1H);ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ３２２．０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８３】
中間体１５８
２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン
【０５８４】
【化９９】
2019528291.tif 000204
【０５８５】
５−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−オール
２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−オール（１．９５ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）の濃Ｈ２ＳＯ４（４．８ｍＬ）中冷却溶液に、密封管中発煙ＨＮＯ３（１２ｍＬ）を滴下添加した。反応混合物を１２０℃で６時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応物を室温に冷却し、氷冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮して、５−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−オールを茶褐色固体として得た。収量：２．２ｇ（粗製物）；ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ２０９．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８６】
５−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−オール
５−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−オール（２．２ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アンモニウム（２．９ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）、Ｆｅ粉（２．９ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）および水（３．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を９０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応混合物を室温に冷却し、セライトベッドに通して濾過した。濾液を濃縮し、水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮して、５−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−オールを茶褐色液体として得た。収量：８９０ｍｇ（粗製物）；ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ１７９．０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８７】
６−（トリフルオロメチル）オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−チオール
５−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−オール（２．０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）のピリジン（２０ｍＬ）中溶液に、室温でカリウムエチルキサンテート（２．２ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃で４時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応混合物を室温に冷却し、１．０Ｎ  ＨＣｌをゆっくり加えることによりｐＨ４〜５に酸性化した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ（２５ｍＬ）で摩砕して、６−（トリフルオロメチル）オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−チオールを茶褐色固体として得た。収量：１．１ｇ（５０％）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.63 (s, 1H), 8.20 (s, 1H);ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ２２０．９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８８】
２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン
６−（トリフルオロメチル）オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−チオール（３００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）のＳＯＣｌ２（３ｍＬ）中溶液に、室温でＤＭＦ（触媒）を加えた。反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。溶媒をＮ２下減圧下で除去して、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジンを茶褐色液体として得た。収量：４００ｍｇ（粗製物）。全く精製せずに粗製物を更に進めた。
【０５８９】
中間体１５９
５−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−オール
【０５９０】
【化１００】
2019528291.tif 000205
【０５９１】
５−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−オール
２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−オール（１．９５ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）の濃Ｈ２ＳＯ４（４．８ｍＬ）中冷却溶液に、密封管中発煙ＨＮＯ３（１２ｍＬ）を滴下添加した。反応混合物を１２０℃で６時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、氷冷水でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して、５−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−オールを茶褐色固体として得た。収量：２．２ｇ（粗製物）；ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ２０９．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９２】
５−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−オール
５−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−オール（２．２ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中溶液に、塩化アンモニウム（２．９ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）、Ｆｅ粉（２．９ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）および水（３．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を９０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトベッドに通して濾過した。濾液を真空で濃縮し、水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して、５−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−オールを茶褐色液体として得た。収量：８９０ｍｇ（粗製物）；ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ１７９．０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９３】
中間体１６０
オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミン
【０５９４】
【化１０１】
2019528291.tif 000206
【０５９５】
オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミン
３−アミノピリジン−４−オール（３ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中溶液に、室温で臭化シアン（３．５ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を６５℃で２４時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（５×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で摩砕し、真空乾固して、オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミンを得た。収量：２．７ｇ（７３％）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.46 (s, 1H), 8.19 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.74 (bs, 2H), 7.43 (d, J = 5.2 Hz, 1H);ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ１３５．９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９６】
中間体１６１
１−トシル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン
【０５９７】
【化１０２】
2019528291.tif 000207
１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（５ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）のアセトン（５０ｍＬ）中溶液に、アセトン（２５ｍＬ）中のトリエチルアミン（１５．８ｍｍｏｌ、１１２．７ｍｍｏｌ）およびＴｓｃｌ（８．５ｇ、４５．１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に加え、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機物層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）で摩砕し、真空乾固して、１−トシル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンを茶褐色固体として得た。収量：９ｇ（８４％）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.14 (bs, 1H), 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.30 (bs, 2H), 7.09-7.15 (m, 2H), 6.99-7.06 (m, 1H), 2.35 (s, 3H);ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ２８８．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９８】
１−トシル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンと同様の方法で以下の中間体を調製した。
【０５９９】
【表４９】
2019528291.tif 000208
【０６００】
オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミンと同様の方法で以下の中間体を調製した。
【０６０１】
【表５０】
2019528291.tif 000209
【０６０２】
ジメチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルカルボンイミドジチオエートと同様の方法で以下の中間体を調製した。
【０６０３】
【表５１−１】
2019528291.tif 000210
【０６０４】
【表５１−２】
2019528291.tif 000211
【０６０５】
合成経路３に従い５−クロロ−Ｎ−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミンと同様の方法で以下の化合物を調製した。
【０６０６】
【表５２−１】
2019528291.tif 000212
【０６０７】
【表５２−２】
2019528291.tif 000213
【０６０８】
【表５２−３】
2019528291.tif 000214
【０６０９】
合成経路２０
Ｎ−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−Ｎ−メチル−６−（トリフルオロメチル）オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミン（実施例１６９）
【０６１０】
【化１０３】
2019528291.tif 000215
Ｎ−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミン（３００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、室温でＫ２ＣＯ３（３８８ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．２ｍＬ、２．８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。溶媒を真空で除去し、水（５．０ｍＬ）を残渣に加え、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機物層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−Ｎ−メチル−６−（トリフルオロメチル）オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミンを灰白色固体として得た。収量：１６０ｍｇ（５１％）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.11 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.72 (d,  J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 (d,  J = 6.8 Hz, 1H), 7.32-7.41 (m, 2H), 4.11 (s, 3H);ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ３３５．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１１】
合成経路２１
Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（実施例１７０）
【０６１２】
【化１０４】
2019528291.tif 000216
【０６１３】
５−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−オール
２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−オール（１０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）の濃Ｈ２ＳＯ４（４．８ｍＬ）中冷却溶液に、発煙ＨＮＯ３（１２ｍＬ）を滴下添加した。反応混合物を密封管中１２０℃で４８時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応物を室温に冷却し、氷冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮して、５−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−オールを茶褐色固体として得た。収量：３．０ｇ（２３％）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.08 (s, 1H), 7.43 (s, 1H)ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ２０８．９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１４】
４−クロロ−５−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン
５−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−オール（３．９ｇ、０．０１４ｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（２ｍＬ、０．０２１ｍｏｌ）中撹拌溶液に、室温でＰＣｌ５（４．５ｇ、０．０２１ｍｏｌ）を加えた。反応物を８０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応混合物を室温に冷却し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮して、４−クロロ−５−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジンを黄色油状物として得た。収量：３．０ｇ（９４％）；1H NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 9.42 (s, 1H), 8.56 (s, 1H);ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ２２７．３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１５】
５−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン
４−クロロ−５−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（１．０ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＮＨ３ガスを−７８℃で１５分間パージした。反応混合物を密封管中室温で２時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応混合物を減圧下で蒸発させて、５−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミンを黄色固体として得た。収量：１．０ｇ（粗製物）；1H NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 9.02 (s, 1H), 7.39 (s, 1H);ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ２０８．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１６】
６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３，４−ジアミン
５−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（１ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１．５：１）中撹拌溶液に、５０％Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）を室温で加えた。反応混合物をＨ２雰囲気（１ａｔｍ）下室温で５時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。混合物をセライトベッドに通して濾過し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で蒸発させて、６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３，４−ジアミンを粘稠性液体として得た。収量：７００ｍｇ（８１％）；1H NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 7.69 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.73 (bs, 2H), 5.08 (bs, 2H);ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ１７８．０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１７】
Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン
６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３，４−ジアミン（４００ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）およびジメチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルカルボンイミドジチオエート（５３７ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を、１５０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応混合物を室温に冷却し、氷水（５０ｍＬ）中に注ぎ入れた。沈殿した固体を濾過し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｅｔ２Ｏ（２５ｍＬ）で摩砕し、減圧乾固して、Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミンを灰白色固体として得た。収量：２１０ｍｇ（２９％）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.74 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.49-7.53 (m, 2H), 7.22-7.28 (m, 1H), 7.14-7.20 (m, 1H);ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ３２０．０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１８】
合成経路２２
Ｎ−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−４−メチルオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミン（実施例１７１）
【０６１９】
【化１０５】
2019528291.tif 000217
【０６２０】
２−メチル−３−ニトロピリジン−４−オール
発煙硝酸（６．６ｍＬ、１５８．８ｍｍｏｌ）および濃硫酸（６．６ｍＬ、１２３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で２−メチルピリジン−４−オール（３ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を１３０℃で２時間加熱した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応混合物を室温に冷却し、氷上に注ぎ入れ、Ｎａ２ＣＯ３を使用することによりｐＨを約７に中和した。沈殿した黄色固体を濾過し、６０℃で真空乾固した。固体をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、室温で２時間撹拌した。懸濁液を濾過し、固体を廃棄した。濾液を減圧下で濃縮して、２−メチル−３−ニトロピリジン−４−オールを黄色固体として得た。収量：２．０ｇ（４９％）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.53 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.95-6.05 (m, 1H), 2.08 (s, 3H);ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ１５５．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２１】
３−アミノ−２−メチルピリジン−４−オール
２−メチル−３−ニトロピリジン−４−オール（１．５ｇ、９．７４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．５ｇ）を加えた。反応混合物をＨ２風船雰囲気下室温で３時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応混合物をセライトのパッドに通した。セライトをＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、３−アミノ−２−メチルピリジン−４−オールを茶褐色半固体として得た。収量：１．１ｇ（９１％）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.17 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 5.8Hz, 1H), 3.75 (bs, 2H), 2.06 (s, 3H).ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ１２５．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２２】
４−メチルオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミン
３−アミノ−２−メチルピリジン−４−オール（５００ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、室温で臭化シアン（１．３ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間加熱した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機物層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−メチルオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミンを薄黄色固体として得た。収量：１７０ｍｇ（２８％）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.05 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.62 (bs, 2H), 7.26 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H);ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ１５０．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２３】
Ｎ−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−４−メチルオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミン
４−メチルオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミン（１７０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、２−ブロモベンゾ［ｄ］オキサゾール（３３７ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．１ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＣＨＣｌ３中１０％ＩＰＡ（５×２０ｍＬ）で摩砕した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−４−メチルオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミンを灰白色固体として得た。収量：７３ｍｇ（２３％）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ  8.55 (d, J =  6.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J =  6.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J =7.6 Hz, 1H), 7.37-7.43 (m, 1H), 7.31-7.36 (m,1H),  2.90 (s, 3H);ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ２６７．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２４】
合成経路２３
６−クロロ−Ｎ−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（実施例１７２）
【０６２５】
【化１０６】
2019528291.tif 000218
【０６２６】
６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−チオール
ＫＯＨ（４．７ｇ、８３．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中溶液に、室温で２−アミノ−５−クロロフェノール（４．０ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）およびＣＳ２（５．１０ｍＬ、８３．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間還流させた。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。溶媒を減圧下で除去して、粗製の残渣を得た。残渣を１．０Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮して、６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−チオールを灰白色固体として得た。収量：４．６ｇ（８９％）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 14.02 (bs, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H);ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ１８５．９７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６２７】
２，６−ジクロロベンゾ［ｄ］オキサゾール
６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−チオール（５．０ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）のトルエン（１５０ｍＬ）中溶液に、室温でＰＣｌ５（２８．２ｇ、１３６ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を１２０℃で１６時間加熱した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。残渣をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）に溶解した。不溶性固体を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗製の残渣を、ヘキサンからヘキサン中３％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、２，６−ジクロロベンゾ［ｄ］オキサゾールをオレンジ色固体として得た。収量：２．１ｇ（４１％）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.01 (d, J = 1.6Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 1.6, 8.6Hz, 1H).
【０６２８】
６−クロロ−Ｎ−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン
５−メチルイソオキサゾール−３−アミン（３００ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、０℃で水素化ナトリウム（鉱油中６０％、３６６ｍｇ、９．１７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で１５分間撹拌し、２，６−ジクロロベンゾ［ｄ］オキサゾール（５７５ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間更に撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ（２５ｍＬ）で摩砕し、真空乾固して、Ｎ−シクロプロピル−２−（（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）アミノ）チアゾール−４−カルボキサミドを黄色固体として得た。収量：９９ｍｇ（１３％）；ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ２４９．９９［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣ純度９９．８％（保持時間＝５．９６分）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O): δ 7.60 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 2.35 (s, 3H).
【０６２９】
中間体１６８
２−ニトロ−５−（ピロリジン−１−イル）フェノール
【０６３０】
【化１０７】
2019528291.tif 000219
５−フルオロ−２−ニトロフェノール（５．０ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）およびピロリジン（６．８ｇ、９５．５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中混合物を、密封管中１００℃で３時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン（２５ｍＬ）で摩砕し、減圧乾固して、２−ニトロ−５−（ピロリジン−１−イル）フェノールを得た。収量：５．３ｇ（８０％）；ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ２０９．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３１】
２−ニトロ−５−（ピロリジン−１−イル）フェノールと同様の方法で以下の中間体を調製した。
【０６３２】
【表５３】
2019528291.tif 000220
【０６３３】
中間体１７１
４−フルオロ−５−メトキシ−２−ニトロフェノール
【０６３４】
【化１０８】
2019528291.tif 000221
【０６３５】
１−フルオロ−２，４−ジメトキシ−５−ニトロベンゼン
１，２，４−トリフルオロ−５−ニトロベンゼン（１０ｇ、５６．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中溶液に、０℃でナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中２５％、２７．０ｍＬ、１２４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、１．０Ｍクエン酸水溶液（２００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮して、１−フルオロ−２，４−ジメトキシ−５−ニトロベンゼンを黄色固体として得た。収量：１０．６ｇ（９３％）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.95-7.99 (m, 1H), 7.01-7.03 (m, 1H), 4.01 (bs, 6H);ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ２０２．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３６】
４−フルオロ−５−メトキシ−２−ニトロフェノール
１−フルオロ−２，４−ジメトキシ−５−ニトロベンゼン（６．０ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）中溶液に、０℃でＡｌＣｌ３（６．０ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を７０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応混合物を氷水（１００ｍＬ）中に注ぎ入れ、１．０Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣を、ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−フルオロ−５−メトキシ−２−ニトロフェノールを黄色固体として得た。収量：５．０ｇ（８９％）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.98 (bs, 1H), 7.72-7.98 (m, 1H), 6.70-6.95 (m, 1H), 3.92 (s, 3H);ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ−）、ｍ／ｚ１８６．０６［Ｍ−Ｈ］−。
【０６３７】
１−フルオロ−２，４−ジメトキシ−５−ニトロベンゼンと同様の方法で以下の中間体を調製した。
【０６３８】
【表５４】
2019528291.tif 000222
【０６３９】
４−フルオロ−５−メトキシ−２−ニトロフェノール（ステップ−２）と同様の方法で以下の中間体を調製した。
【０６４０】
【表５５】
2019528291.tif 000223
【０６４１】
中間体１７６
５−クロロ−２−ニトロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノール
【０６４２】
【化１０９】
2019528291.tif 000224
３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノール（５．０ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）の酢酸（２０ｍＬ）中溶液に、０℃で硝酸（１．４ｍＬ、３３．９６ｍｍｏｌ）の酢酸（４．０ｍＬ）中溶液をゆっくり加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応混合物を氷水（２００ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡＣ（３×１００ｍＬ）で抽出し、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣を、ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−クロロ−２−ニトロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノールを黄色固体として得た。収量：３．２ｇ（５２％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11.98 (bs, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.36 (s, 1H).ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ−）、ｍ／ｚ２５６．０７［Ｍ−Ｈ］−。
【０６４３】
５−クロロ−２−ニトロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノールと同様の方法で以下の中間体を調製した。
【０６４４】
【表５６−１】
2019528291.tif 000225
【０６４５】
【表５６−２】
2019528291.tif 000226
【０６４６】
中間体１８３
４−フルオロ−５−メチル−２−ニトロフェノール
【０６４７】
【化１１０】
2019528291.tif 000227
４−フルオロ−３−メチルフェノール（１０．０ｇ、７９．３ｍｍｏｌ）のＤＣＥ：Ｈ２Ｏ（１：２、１５０ｍＬ）中溶液に、室温でＴＢＡＢ（２．６ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）およびＨＮＯ３（６．６ｍＬ、１５．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応混合物を氷水（１００ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣を、ヘキサン中５％ＥｔＯＡＣで溶出するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−フルオロ−５−メチル−２−ニトロフェノールを黄色固体として得た。収量：４．５ｇ（３３％）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.81 (bs, 1H), 7.73-7.77 (m, 1H), 7.01-7.05 (m, 1H), 2.32(s, 3H);ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ−）、ｍ／ｚ１７０．０５［Ｍ−Ｈ］−。正確な位置異性体の生成をフッ素脱共役ＮＭＲにより更に確認した。
【０６４８】
４−フルオロ−５−メチル−２−ニトロフェノールと同様の方法で以下の中間体を調製した。
【０６４９】
【表５７】
2019528291.tif 000228
【０６５０】
中間体１８６
２−ニトロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノール
【０６５１】
【化１１１】
2019528291.tif 000229
【０６５２】
２−フルオロ−１−ニトロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン
１−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（２．０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）のＨ２ＳＯ４（５．０ｍＬ）中溶液に、０℃でＫＮＯ３（１．３４ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃで摩砕して、２−フルオロ−１−ニトロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを黄色液体として得た。収量：１．８ｇ（粗製物）。粗製物データは生成物を示し、これを更には精製せずに次のステップに使用した。
【０６５３】
２−ニトロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノール
２−フルオロ−１−ニトロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（１．８ｇ、７．９０ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中溶液に、室温でＮａＯＨ（９５０ｍｇ、２３．８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で、続いてアセトン（２０ｍＬ）で摩砕し、減圧乾固して、２−ニトロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノールを黄色固体として得た。収量：１．３ｇ（７２％）；ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ２２２．０２［Ｍ＋Ｈ］−。ＬＣ純度８９−３％（保持時間１．９９分）。
【０６５４】
中間体１８７
２−アミノ−５−イソプロピルフェノール
【０６５５】
【化１１２】
2019528291.tif 000230
５−イソプロピル−２−ニトロフェノール（２．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ）を加えた。反応混合物をＨ２風船雰囲気下室温で４時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応混合物をセライトのパッドに通し、セライトをＥｔＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、２−アミノ−５−イソプロピルフェノールを黄色がかった固体として得た。収量：１．２ｇ（７０％）；ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ１５２．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５６】
２−アミノ−５−イソプロピルフェノールと同様の方法で以下の中間体を調製した。
【０６５７】
【表５８−１】
2019528291.tif 000231
【０６５８】
【表５８−２】
2019528291.tif 000232
【０６５９】
中間体１９８
５−クロロ−４−メトキシ−２−ニトロフェノール
【０６６０】
【化１１３】
2019528291.tif 000233
【０６６１】
１−クロロ−５−フルオロ−２−メトキシ−４−ニトロベンゼン
２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロフェノール（５．０ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）のアセトン（１００ｍＬ）中溶液に、室温でＫ２ＣＯ３（１８ｇ、１３１ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（８．０ｍＬ、１３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮して、１−クロロ−５−フルオロ−２−メトキシ−４−ニトロベンゼンを黄色固体として得た。収量：５．０ｇ（９３％）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.94-7.97 (m, 1H), 7.81-7.83 (m, 1H) 3.95 (s, 3H).
【０６６２】
５−クロロ−４−メトキシ−２−ニトロフェノール
１−クロロ−５−フルオロ−２−メトキシ−４−ニトロベンゼン（４．０ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中溶液に、室温でＮａＯＨ（８．０ｇ、１９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で２０時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応混合物を氷水（１００ｍＬ）中に注ぎ入れ、１．０Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮して、５−クロロ−４−メトキシ−２−ニトロフェノールを黄色固体として得た。収量：３．６ｇ（９０％）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.85 (bs, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 3.85 (s, 3H);ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ−）、ｍ／ｚ２０２．１１［Ｍ−Ｈ］−。
【０６６３】
中間体１９９
２−アミノ−５−シクロプロピルフェノール
【０６６４】
【化１１４】
2019528291.tif 000234
【０６６５】
シクロプロピル−２−ニトロフェノール
５−ブロモ−２−ニトロフェノール（５．０ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（２．６ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１０ｇ、６８．８ｍｍｏｌ）のトルエン（７０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（７．０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２ガスにて室温で１時間パージした。Ｎ２でパージした後、酢酸パラジウム（２６０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン（６５０ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を室温でこの反応混合物に加えた。反応混合物をＮ２ガスにて室温で１５分間再度パージし、９０℃で６時間更に撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮して、５−シクロプロピル−２−ニトロフェノールを茶褐色粘稠性油状物として得た。収量：３．９０ｇ（９５％）；1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.68 (bs, 1H), 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.66 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 1.92-1.99 (m, 1H), 1.02-1.08 (m, 2H), 0.73-0.79 (m, 2H)  ;ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ−）、ｍ／ｚ１７７．９７［Ｍ−Ｈ］＋。
【０６６６】
２−アミノ−５−シクロプロピルフェノール
５−シクロプロピル−２−ニトロフェノール（５００ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５．０ｍＬ）中混合物に、室温でＦｅ粉（７８１ｍｇ、１３．９５ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（７４０ｍｇ、１３．９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。混合物を室温に冷却し、セライトパッドに通して濾過した。濾液を濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮して、２−アミノ−５−シクロプロピルフェノールを黄色固体として得た。収量：３３７ｍｇ（８１％）；ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ１４９．９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６７】
２−アミノ−５−シクロプロピルフェノール（ステップ−２）と同様の方法で以下の中間体を調製した。
【０６６８】
【表５９−１】
2019528291.tif 000235
【０６６９】
【表５９−２】
2019528291.tif 000236
【０６７０】
中間体２０９
２−アミノ−５−クロロ−３−メチルフェノール
【０６７１】
【化１１５】
2019528291.tif 000237
【０６７２】
２−ブロモ−４−クロロ−６−メチルアニリン
４−クロロ−２−メチルアニリン（１５．０ｇ、１０６．３８ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１５０ｍＬ）中溶液に、０℃でＮＢＳ（２０．８ｇ、１１０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−ブロモ−４−クロロ−６−メチルアニリンを薄茶褐色固体として得た。収量：１７．１ｇ（７３％）；1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.29 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.99 (bs, 1H), 3.90 (bs, 2H), 2.19 (s, 3H).
【０６７３】
４−クロロ−２−メトキシ−６−メチルアニリン
２−ブロモ−４−クロロ−６−メチルアニリン（５．０ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（４．７８ｇ、２５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に、室温でナトリウムメトキシド溶液（ＭｅＯＨ中２５％、２５ｍＬ）をゆっくり加えた。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−クロロ−２−メトキシ−６−メチルアニリンを暗茶褐色液体として得た。収量：２．９ｇ（７４％）；ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ１７２．０７［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ  6.72 (d,  J = 1.4Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.53 (bs, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.06 (s, 3H).
【０６７４】
２−アミノ−５−クロロ−３−メチルフェノール
４−クロロ−２−メトキシ−６−メチルアニリン（２．７ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に、０℃でＢＢｒ３（１９．７ｇ、７８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応混合物を０℃にてＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で中和し、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮して、２−アミノ−５−クロロ−３−メチルフェノールを茶褐色固体として得た。収量：２．２７ｇ（９１％）；ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ１５６．１５［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ  9.46 (bs,1H), 6.54 (s, 1H), 6.50 (s,1H), 4.32 (bs,2H), 2.03 (s, 3H).
【０６７５】
合成経路２３（ステップ１）に従い６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−チオールと同様の方法で以下の中間体を調製した。
【０６７６】
【表６０−１】
2019528291.tif 000238
【０６７７】
【表６０−２】
2019528291.tif 000239
【０６７８】
【表６０−３】
2019528291.tif 000240
【０６７９】
合成経路２３（ステップ２）に従い２，６−ジクロロベンゾ［ｄ］オキサゾールと同様の方法で以下の中間体を調製した。
【０６８０】
【表６１】
2019528291.tif 000241
【０６８１】
中間体２２３
２，６−ジクロロ−４−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール
【０６８２】
【化１１６】
2019528291.tif 000242
６−クロロ−４−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−チオール（１．３ｇ、６．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に、０℃でＤＭＦ（０．５ｍＬ）およびＳＯＣｌ２（１２ｍＬ）をゆっくり加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を氷水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮して、２，６−ジクロロ−４−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾールを薄茶褐色固体として得た。収量：１．１ｇ（８５％）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.80 (s,1H), 7.35 (s, 1H), 2.48 (s, 3H).
【０６８３】
２，６−ジクロロ−４−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾールと同様の方法で以下の中間体を調製した。
【０６８４】
【表６２−１】
2019528291.tif 000243
【０６８５】
【表６２−２】
2019528291.tif 000244
【０６８６】
合成経路２４
５−クロロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（実施例１７３）
【０６８７】
【化１１７】
2019528291.tif 000245
【０６８８】
４−（（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）アミノ）チアゾール−５−カルボン酸
メチル４−アミノチアゾール−５−カルボキシレート（２５０ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、０℃でＮａＨ（６０％、１９０ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を０℃で３０分間撹拌し、２，５−ジクロロベンゾ［ｄ］オキサゾール（３００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応混合物を濃縮乾固し、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。水性層を１．０Ｎ  ＨＣｌでｐＨ１〜２に酸性化した。沈殿した固体を濾過し、真空乾固して、４−（（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）アミノ）チアゾール−５−カルボン酸を茶褐色固体として得た。収量：１５０ｍｇ（３１％）；1H NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 11.79 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.08-7.72 (m, 3H);ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ−）、ｍ／ｚ２９３．９８［Ｍ−Ｈ］−；ＬＣ純度４８．７％（保持時間１．３７分）。
【０６８９】
５−クロロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン
４−（（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）アミノ）チアゾール−５−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を１５０℃で５分間加熱した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。粗製の反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、５−クロロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミンを灰白色固体として得た。収量：１０ｍｇ（８．０％）；1H NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 11.82 (bs, 1H), 9.03 (s, 1H), 7.66-7.71 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 1.9, 8.3 Hz, 1H);ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ２５１．９９［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣ純度９７．２％（保持時間５．７８分）。
【０６９０】
合成経路２５
５−フルオロ−Ｎ−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（実施例１７４）
【０６９１】
【化１１８】
2019528291.tif 000246
【０６９２】
エチル５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレート
シュウ酸ジエチル（３０．０ｇ、２０５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に、−２０℃でＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中のヒドラジン水和物（８．１ｍＬ）を滴下添加した。反応混合物を−２０℃で０．５時間撹拌し、濾過した。濾液に室温で水（１５ｍＬ）および臭化シアン（１６．５ｇ、１６４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、真空乾固して、エチル５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレートを白色固体として得た。収量：１０ｇ（３１％）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.78 (s, 2H), 4.32 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.0 Hz, 3H);ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ１５８．０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９３】
エチル５−（（ビス（メチルチオ）メチレン）アミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレート
エチル５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレート（２０ｇ、１２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）中懸濁液に、室温で２０．０Ｍ  ＮａＯＨ（６．３５ｍＬ、１２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０分間撹拌し、ＣＳ２（２１．６ｍＬ、３１８．４ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を１０分間更に撹拌した。追加の２０．０Ｍ  ＮａＯＨ（６．３５ｍＬ、１２７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１０分間再度撹拌した。最後に、ＣＨ３Ｉ（２０ｍＬ、３１８．４ｍｍｏｌ）を室温で滴下添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。混合物を氷水（４００ｍＬ）中に注ぎ入れ、沈殿した固体を濾過し、水（１００ｍＬ）続いてヘキサン（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧乾固して、エチル５−（（ビス（メチルチオ）メチレン）アミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレートを灰白色固体として得た。収量：１２．５ｇ（３７％）；ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ２６２．２１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ  4.40 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.68 (s, 6H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
【０６９４】
５−フルオロ−Ｎ−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン
２−アミノ−４−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノール（７００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、室温で５．０Ｎ  ＮａＯＨ溶液（１．３ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌し、エチル５−（（ビス（メチルチオ）メチレン）アミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレート（８６５ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応混合物を室温に冷却し、氷水（５０ｍＬ）中に注ぎ入れ、１．０Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４〜５に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機物を氷冷水（２×５０ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮し、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で摩砕した。粗製の残渣を分取ＨＰＬＣにより更に精製して、５−フルオロ−Ｎ−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミンを灰白色固体として得た。収量：２５ｍｇ（２．０％）；ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ３０５．００［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣ純度９８．４％（保持時間４．９８分）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ  12.91 (bs, 1H), 8.86 (s, 1H), 7.94-8.01 (m, 1H), 7.44-7.56 (m, 1H).
【０６９５】
中間体２３３
５−（ピロリジン−１−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン
【０６９６】
【化１１９】
2019528291.tif 000247
【０６９７】
（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
ピロリジン（１．０ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、室温で１，１’−カルボニルジイミダゾール（６．８ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機物を氷冷水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮して、（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノンを灰白色固体として得た。収量：１．５１ｇ（６５％）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ  8.13 (s, 1H), 7.57(s, 1H), 7.01 (s, 1H), 3.52 (bs,4 H),1.85-1.89 (m, 4H);ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ１６６．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９８】
ピロリジン−１−カルボヒドラジド
（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（７．０ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、室温でヒドラジン水和物（２２．０ｍＬ、４２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で摩砕し、真空乾固して、ピロリジン−１−カルボヒドラジドを無色蝋状固体として得た。収量：７．５ｇ（粗製物）。ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ１２９．９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９９】
５−（ピロリジン−１−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン
ピロリジン−１−カルボヒドラジド（７．０ｇ、５４．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中溶液に、室温で臭化シアン（１１．３ｇ、１０８．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）で摩砕し、真空乾固して、５−（ピロリジン−１−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミンを灰白色固体として得た。収量：１．１ｇ（粗製物）；ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ１５５．１６［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ  6.31 (bs, 2H), 3.21-3.33 (m, 4H), 1.86-1.90(m, 4H).
【０７００】
ピロリジン−１−カルボヒドラジドと同様の方法で以下の中間体を調製した。
【０７０１】
【表６３】
2019528291.tif 000248
【０７０２】
５−（ピロリジン−１−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミンと同様の方法で以下の中間体を調製した。
【０７０３】
【表６４】
2019528291.tif 000249
【０７０４】
中間体２３８
エチル４−アミノオキサゾール−２−カルボキシレート
【０７０５】
【化１２０】
2019528291.tif 000250
【０７０６】
エチル２−クロロ−３−オキソプロパノエート
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１６．４ｇ、１４６ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（３００ｍＬ）中懸濁液に、０℃でエチル２−クロロアセテート（１５ｇ、１２２ｍｍｏｌ）およびエチルホルメート（９ｇ、１２２ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）中混合物をゆっくり加えた。反応物を室温で１６時間更に撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。沈殿した固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄した。固体を氷冷Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）に加え、１．０Ｎ  ＨＣｌでｐＨ５〜６に酸性化し、Ｅｔ２Ｏ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機物層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮して、エチル２−クロロ−３−オキソプロパノエートを黄色油状物として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。
【０７０７】
エチル４−アミノオキサゾール−２−カルボキシレート
エチル２−クロロ−３−オキソプロパノエート（１７ｇ、１１３ｍｍｏｌ）および尿素（３３ｇ、５６５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中混合物を、１８時間還流状態で撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機物層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮して、エチル４−アミノオキサゾール−２−カルボキシレートを灰白色固体（４．５ｇ粗製物）として得た。ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ１５６．９７［Ｍ＋Ｈ］＋。粗製物を更には精製せずに次のステップに使用した。
【０７０８】
エチル５−（（ビス（メチルチオ）メチレン）アミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレートと同様の方法で以下の中間体を調製した。
【０７０９】
【表６５】
2019528291.tif 000251
【０７１０】
中間体２４１
１−（２−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）ピロリジン−２−オン
【０７１１】
【化１２１】
2019528291.tif 000252
【０７１２】
４−クロロ−Ｎ−（２−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）ブタンアミド
２−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−アミン（１．０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、０℃でピリジン（９３２ｍｇ、１１．８ｍｍｏｌ）および４−クロロブタノイルクロリド（１．０ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応混合物を氷水（２５ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製の残渣を得た。残渣をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で摩砕し、濾過し、真空乾固して、４−クロロ−Ｎ−（２−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）ブタンアミドを灰茶褐色固体として得た。収量：１．４ｇ（粗製物）。粗製物データは生成物を示し、これを次のステップに使用した。
【０７１３】
１−（２−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）ピロリジン−２−オン
４−クロロ−Ｎ−（２−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）ブタンアミド（９００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、０℃でＮａＨ（６０％）（３３０ｍｇ、８．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応混合物を氷冷水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で摩砕し、濾過し、真空乾固して、１−（２−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）ピロリジン−２−オンを灰白色固体として得た。収量：７００ｍｇ（粗製物）。粗製物データは生成物を示し、これを更には精製せずに次のステップに使用した。
【０７１４】
中間体２４２
４−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン
【０７１５】
【化１２２】
2019528291.tif 000253
２−アミノ−３−フルオロフェノール（２．５ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、室温でＣＤＩ（１５．９ｇ、９８．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オンを淡茶褐色固体として得た。収量：１．８ｇ（５９％）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.25 (bs, 1H), 7.12-7.19 (m, 1H), 7.06-7.12 (m, 2H);ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ−）、ｍ／ｚ１５１．９０［Ｍ−Ｈ］＋。
【０７１６】
中間体２４３
２−アミノ−５−クロロピリジン−３−オール
【０７１７】
【化１２３】
2019528291.tif 000254
【０７１８】
６−クロロオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（５．０ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮ−クロロスクシンイミド（５．０ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮して、６−クロロオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンを茶褐色固体として得た。収量：５．０ｇ（５５％）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.88 (bs, 1H), 8.08 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 1.8 Hz, 1H);ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ１７０．９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１９】
２−アミノ−５−クロロピリジン−３−オール
６−クロロオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（６．０ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）の１０％ＮａＯＨ溶液（２００ｍＬ）中懸濁液を、１３０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応混合物を室温に冷却し、６．０Ｎ  ＨＣｌで中和し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮して、２−アミノ−５−クロロピリジン−３−オールを茶褐色固体として得た。収量：４．０ｇ（８０％）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.03 (bs, 1H), 7.41 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.68 (bs, 2H) ;ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ１４５．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２０】
６−クロロオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンと同様の方法で以下の中間体を調製した。
【０７２１】
【表６６】
2019528291.tif 000255
【０７２２】
２−アミノ−５−クロロピリジン−３−オールと同様の方法で以下の中間体を調製した。
【０７２３】
【表６７】
2019528291.tif 000256
【０７２４】
５−フルオロ−Ｎ−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミンと同様の方法で以下の化合物を調製した。
【０７２５】
【表６８−１】
2019528291.tif 000257
【０７２６】
【表６８−２】
2019528291.tif 000258
【０７２７】
【表６８−３】
2019528291.tif 000259
【０７２８】
【表６８−４】
2019528291.tif 000260
【０７２９】
【表６８−５】
2019528291.tif 000261
【０７３０】
【表６８−６】
2019528291.tif 000262
【０７３１】
合成経路２６
２−（（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボン酸（実施例１９２）
【０７３２】
【化１２４】
2019528291.tif 000263
エチル２−（（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（２：１、６ｍＬ）中溶液に、室温で水酸化リチウム（７２０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応混合物を１．０Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３〜４に酸性化した。沈殿物を濾過し、Ｅｔ２Ｏ（２５ｍＬ）で洗浄し、真空乾固して、２−（（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボン酸を白色固体として得た。収量：９５ｍｇ（３２％）；ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ２４７．０１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣ純度９５．１％（保持時間７．１４）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ  13.08 (bs, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.92 (dd, J =1.2,  8.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H).
【０７３３】
合成経路２７
６−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（実施例１９３）
【０７３４】
【化１２５】
2019528291.tif 000264
２−（（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−オール（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、１−クロロ−２−メトキシエタン（５２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１９０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６−エーテルを加えた。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応混合物を室温に冷却し、１０％ＩＰＡ：ＣＨＣｌ３（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮し、分取精製後、６−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミンを得た。茶褐色固体として得た。収量：１．６ｍｇ（１．０％）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ  8.78 (bs, 1H), 7.30 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H),  6.87 (d, J = 9.0, Hz,  1H), 4.10 ( bs, 2H), 3.65 (bs, 2H), 3.32 (s, 3H);ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ２７７．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７３５】
合成経路２８
６−クロロ−Ｎ−（５−エチニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（実施例１９４）
【０７３６】
【化１２６】
2019528291.tif 000265
【０７３７】
（５−（（６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）アミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノール
エチル５−（（６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）アミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレート（１．５ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｎ２雰囲気下０℃で水素化ホウ素ナトリウム（５５０ｍｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応物を室温で３時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。水性層をＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機物層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で摩砕して、５−（（６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）アミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノールを灰白色固体として得た。収量：７４５ｍｇ（５７％）；ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ２６７．１９［Ｍ＋Ｈ］；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.44 (s, 1H), 7.28 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H).
【０７３８】
５−（（６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）アミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルバルデヒド
（５−（（６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）アミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノール（８００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液に、１０℃でヨードベンゼンジアセテート（１．１６ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）およびＴＥＭＰＯ（６０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。混合物を氷冷水（６０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×７０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮乾固した。粗製の残渣を、ＤＣＭ中４％ＭｅＯＨを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−（（６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）アミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルバルデヒドを灰白色固体として得た。収量：３３０ｍｇ（４１％）；1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.86 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 7.27 (d, J =7.92 Hz, 1H).ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ２６５．０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７３９】
６−クロロ−Ｎ−（５−エチニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン
５−（（６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）アミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルバルデヒド（２８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＯＨ（６．０ｍＬ）中溶液に、０℃でＫ２ＣＯ３（４８０ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）およびＢｅｓｔｍａｎｎ−Ｏｈｉｒａ試薬（２．８８ｍＬ、４．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０℃で４時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、６−クロロ−Ｎ−（５−エチニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミンを灰白色固体として得た。収量：２９ｍｇ（１０％）；1H NMR (400 MHz; DMSO-d6 + d-TFA): δ 7.45 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 1.7, 8.4Hz, 1H), 4.82 (s, 1H).ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ２６０．９９［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ純度：９７％（保持時間：４．５２分）。
【０７４０】
合成経路２９
Ｎ２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２，６−ジアミン（実施例１９５）
【０７４１】
【化１２７】
2019528291.tif 000266
【０７４２】
Ｎ２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２，６−ジアミン
６−ニトロ−Ｎ−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（５００ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を加えた。反応混合物をＨ２風船雰囲気下室温で４時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応混合物をセライトのパッドに通し、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、Ｎ２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２，６−ジアミンを薄茶褐色がかった固体として得た。収量：１９３ｇ（２２％）；ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ−）、ｍ／ｚ２１８．０１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ  11.87 (bs, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.66( d, J = 1.4  Hz, 1H), 6.48(dd, J = 1.4, 8.4  Hz, 1H), 5.30 (bs, 2H).
【０７４３】
合成経路３０
６−イソプロポキシ−Ｎ−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（実施例１９６）
【０７４４】
【化１２８】
2019528291.tif 000267
２−（（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−オール（４００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）中溶液に、２−ブロモプロパン（１８０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５０６ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応混合物を氷水（２５ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物ＬＣＭＳは、ジアルキル化副生成物と共に所望の生成物２０％を示した。粗製の残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、６−イソプロポキシ−Ｎ−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミンを灰白色固体として得た。収量：１７ｍｇ（３．５％）；ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ２６１．１０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣ純度９７．８％（保持時間４．３２分）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ  9.89 (bs, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.87 (dd, J =2.1,  8.6 Hz, 1H), 4.34-4.41 (m, 1H), 1.31 (d, J = 6.7 Hz, 6H).正確な位置異性体の生成を１実験により確認した。
【０７４５】
合成経路３１
５−フルオロ−６−メチル−Ｎ−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（実施例１９７）
【０７４６】
【化１２９】
2019528291.tif 000268
２−クロロ−５−フルオロ−６−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール（７１０ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）中溶液に、室温で１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（３２６ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３．７ｇ、１１．５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で３時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応混合物を氷水（５０ｍＬ）中に注ぎ入れ、１．０Ｎ  ＨＣｌ溶液でｐＨ２〜３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機物を水（３×５０ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物をジエチルエーテル（１０ｍＬ）で摩砕し、減圧乾固して、５−フルオロ−６−メチル−Ｎ−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミンを灰白色固体として得た。収量：８２ｍｇ（９％）。ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ２３５．０２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣ純度９８．４％（保持時間４．２５分）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.51 (bs, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.42-7.52 (m, 1H),  7.13-7.21 (m, 1H), 2.26 (s, 3H).
【０７４７】
中間体２４６
５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド
【０７４８】
【化１３０】
2019528291.tif 000269
エチル５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレート（４ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中溶液に、室温でＮＨ３（ガス）にてパージした。反応容器を密封し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、真空乾固して、５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミドを灰白色固体として得た。収量：３．５ｇ（９９％）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.12 ( bs, 1H), 7.79 (bs, 1H), 7.49( bs, 2H).
【０７４９】
中間体２４７
Ｎ−（２−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【０７５０】
【化１３１】
2019528291.tif 000270
【０７５１】
Ｎ−（２−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
２−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−アミン（２．０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）のピリジン（８．０ｍＬ）中溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸無水物（０．９ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応混合物を氷冷Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｎ−（２−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを灰白色固体として得た。収量：２．０ｇ（６５％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.46 (bs, 1H), 8.05  (s, 1H), 7.69 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 8.6 Hz, 1H).
【０７５２】
Ｎ−（２−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド
Ｎ−（２−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１．３ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）中溶液に、室温でＫ２ＣＯ３（４．９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。１時間後、反応混合物を０℃に冷却し、ヨウ化メチル（０．６ｍＬ、９．８４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。得られた反応混合物を室温に加温し、３時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応混合物を氷冷Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）中でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で摩砕して、Ｎ−（２−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミドを蝋状固体として得た。収量：１．２ｇ（９０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.90 (bs, 1H), 7.74 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H).
【０７５３】
２−クロロ−Ｎ−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−アミン
Ｎ−（２−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド（１．２ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、室温でＫ２ＣＯ３（６００ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間還流させた。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、２−クロロ−Ｎ−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−アミンを黄色蝋状固体として得た。収量：６１５ｍｇ（８０％）。粗製物データは所望の化合物を示し、これを更には精製せずに次のステップに使用した。
【０７５４】
Ｎ−（２−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド
２−クロロ−Ｎ−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−アミン（６００ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、室温でトリエチルアミン（１．２ｍＬ、９．８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、塩化アセチル（０．４５ｍＬ、６．５８ｍｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応物を室温に加温し、室温で２時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｎ−（２−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−Ｎ−メチルアセトアミドを黄色蝋状固体として得た。収量：６６０ｍｇ（粗製物）。粗製物データは所望の化合物を示し、これを更には精製せずに次のステップに使用した。
【０７５５】
５−フルオロ−６−メチル−Ｎ−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミンと同様の方法で以下の化合物を調製した。
【０７５６】
【表６９−１】
2019528291.tif 000271
【０７５７】
【表６９−２】
2019528291.tif 000272
【０７５８】
【表６９−３】
2019528291.tif 000273
【０７５９】
【表６９−４】
2019528291.tif 000274
【０７６０】
【表６９−５】
2019528291.tif 000275
【０７６１】
【表６９−６】
2019528291.tif 000276
【０７６２】
合成経路３２
５−（（６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）アミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニトリル（実施例２１７）
【０７６３】
【化１３２】
2019528291.tif 000277
５−（（６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）アミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド（１２０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）中溶液に、室温でＥｔ３Ｎ（０．２ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）、ＴＦＦＡ（０．２ｍＬ、０．８６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に注ぎ入れ、Ｈ２Ｏ（３×２５ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を分取ＨＰＬＣ精製により精製して、５−（（６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）アミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニトリルを灰白色固体として得た。収量：４ｍｇ（３．５％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 7.84 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.4Hz, 1H);ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ２６２．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６４】
５−（（６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）アミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニトリルと同様の方法で以下の化合物を調製した。
【０７６５】
【表７０】
2019528291.tif 000278
【０７６６】
合成経路３３
６−クロロ−Ｎ−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン（実施例２２０）
【０７６７】
【化１３３】
2019528291.tif 000279
６−クロロオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン
２−アミノ−５−クロロピリジン−３−オール（１．０ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）のジオキサン：Ｈ２Ｏ（７：３、３０ｍＬ）中溶液に、室温で重炭酸ナトリウム（２．９１ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）および臭化シアン（１．４７ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ（２５ｍＬ）で摩砕し、真空乾固して、６−クロロオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミンを薄黄色固体として得た。収量：２９２ｍｇ（２５％）；ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ−）、ｍ／ｚ１６８．１９［Ｍ−Ｈ］＋。
【０７６８】
エチル５−（（６−クロロオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレート
６−クロロオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン（５００ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）中溶液に、室温でエチル５−ブロモ−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレート（９８０ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．８８ｇ，８．８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、６−クロロオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミンを灰白色固体として得た。収量：５４ｍｇ（６％）；ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ３１０．２２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣ純度９９．４％（保持時間３．７３分）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ  8.25 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 4.38 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
【０７６９】
６−クロロ−Ｎ−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン
エチル５−（（６−クロロオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）中溶液に、室温で１．０Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。水性層を１．０Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４〜５に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣をＥｔ２Ｏ（２５ｍＬ）で、続いてＥｔＯＨ（１０ｍＬ）で摩砕して、６−クロロ−Ｎ−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミンを淡黄色固体として得た。収量：３０ｍｇ（４％）；ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ＋）、ｍ／ｚ２３７．９５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣ純度９５．３％（保持時間２．９０）；NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ  8.86 (s, 1H), 8.28 (bs, 1H), 8.13 (bs, 1H).
【０７７０】
エチル５−（（６−クロロオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレートと同様の方法で以下の化合物を調製した。
【０７７１】
【表７１】
2019528291.tif 000280
【０７７２】
合成経路３４
５−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）アミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボン酸ナトリウム（実施例２２３）
【０７７３】
【化１３４】
2019528291.tif 000281
エチル５−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）アミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）中懸濁液に、室温で１．０Ｍ  ＮａＯＨ溶液（０．２ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗製の残渣をＥｔ２Ｏ（５．０ｍＬ）で摩砕し、濾過し、真空乾固して、５−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）アミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボン酸ナトリウムを灰白色固体として得た。収量：４０ｍｇ（８３％）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.08-7.21 (m, 2H), 6.79-6.88 (m, 1H).化合物を１３Ｃ  ＮＭＲにより更に特性評価した。
【０７７４】
５−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）アミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボン酸ナトリウムと同様の方法で以下の化合物を調製した。
【０７７５】
【表７２】
2019528291.tif 000282
【０７７６】
合成経路３５
６−クロロ−Ｎ−（イソオキサゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（実施例２２５）
【０７７７】
【化１３５】
2019528291.tif 000283
２，６−ジクロロベンゾ［ｄ］オキサゾール（２５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）中溶液に、室温でイソオキサゾール−４−アミン塩酸塩（１６０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．０ｍＬ、３．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応物を氷水（５０ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機物を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物をＥｔＯＨ（３．０ｍＬ）で摩砕して、６−クロロ−Ｎ−（イソオキサゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミンを灰白色固体として得た。収量：５１ｍｇ（１６％）。ＣＨＮＯＳのＭＳ（ＥＳＩ−）、ｍ／ｚ２３３．９４［Ｍ−Ｈ］−；ＬＣ純度９６．５％（保持時間５．６５；(1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.84 (bs, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H).
【０７７８】
生物活性
ＥＣ５０決定：
ＧＣ寒天（Spence et. al. (2008):Curr. Protoc. Microbiol. 8:4A.1.1-4A.1.26に基づく）プレート上に成長している淋菌(Neisseria gonorrhoeae)を収穫し、ＧＣ培養液（Spence et. al. (2008):Curr. Protoc. Microbiol. 8:4A.1.1-4A.1.26に基づく）に移して、液体ストックを作製する。この培養液を樹立し、中期対数期（３７℃／５％ＣＯ２にて）に成長させ、最後にこの培養液を希釈（約１０５セル／ｍｌ）して種菌を調製して、プレート基盤培養液アッセイを確立する。試験化合物の１０点希釈系列により、淋菌（Neisseria gonorrhoeae）の成長（３７℃／５％ＣＯ２で２０時間後、６００ｎｍにて吸光度を読み取る）をアッセイすることによって、ＥＣ５０値を決定した。ＥＣ５０値は、対照サンプル（化合物無し）と相対して５０％応答を与える化合物の濃度を同定するために、変換データから決定される。
【０７７９】
黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）およびエンテロコッカス種（Enterococcus Spp.）のＥＣ５０決定は同様の手順に従ったが、大気空気中３７℃でのインキュベーションをイソセンシテストブロス（Isosensitest broth）（Ｏｘｏｉｄ）を使用して行った。最終吸光度を後期対数増殖期の間に読み取った。
【０７８０】
実施例Ａ：広域スペクトル抗菌活性
一般式（Ｉ）の好ましい化合物のリストを、一連のバクテリアに対するこれらのＩＣ５０濃度と共に、表１（下記）に要約する。
【０７８１】
【表７３】
2019528291.tif 000284
上記表中、ＩＣ５０値を示すために使用した記号は以下の通りである：
ＩＣ５０≦１μＭ＝Ｃ
ＩＣ５０≦１０μＭ＝Ｂ
ＩＣ５０≦１００μＭ＝Ａ
【０７８２】
実施例Ｂ：淋菌（Neisseria gonorrhoeae）に対する活性
全ての例示した実施例は、２００μＭと同等またはそれ未満である淋菌（Neisseria gonorrhoeae）に対するＩＣ５０（阻害濃度）値を示す。
【０７８３】
【表７４−１】
2019528291.tif 000285
【０７８４】
【表７４−２】
2019528291.tif 000286
【０７８５】
【表７４−３】
2019528291.tif 000287
【０７８６】
【表７４−４】
2019528291.tif 000288
【０７８７】
【表７４−５】
2019528291.tif 000289
【０７８８】
【表７４−６】
2019528291.tif 000290
【０７８９】
【表７４−７】
2019528291.tif 000291
【０７９０】
【表７４−８】
2019528291.tif 000292
【０７９１】
【表７４−９】
2019528291.tif 000293
【０７９２】
【表７４−１０】
2019528291.tif 000294
【０７９３】
【表７４−１１】
2019528291.tif 000295
上記表中、ＩＣ５０値を示すために使用した記号は以下の通りである：
ＩＣ５０≦２００μＭ＝Ａ
ＩＣ５０≦１００μＭ＝Ｂ
ＩＣ５０≦１０μＭ＝Ｃ
ＩＣ５０≦１μＭ＝Ｄ
ＩＣ５０≦０．１μＭ＝Ｅ
【０７９４】
均等物
上述の記載は、現段階で好ましい本発明の実施形態を詳述したものである。これらの記載を踏まえて、当業者にはその実施における数多くの変更形態および変形形態が思い浮かぶであろう。それらの変更形態および変形形態は添付の特許請求の範囲内に含まれるものとする。
【国際調査報告】
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