(57)【要約】【課題】本発明は、シチシンの新規な類似物、中毒の治療等の、薬剤におけるそれらの使用方法、及びシチシンの類似物を調整するための合成方法の改良版を提供する。【解決手段】シチシンの新規な類似物、類似物の調合プロセス、類似物を含む医薬組成物、及び嗜癖障害を含む中枢神経系障害の予防又は治療におけるシチシンの新規な類似物の使用方法を開示する。本発明のシチシンの新規な類似物の化学構造を化学式Ｉに示す。【化１】2019528286.tif 000242【選択図】なし
2019528286.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式Ｉで表される化合物、又は薬学的に許容される塩、溶媒和物及び／又はそのエステルであって、
【化１】
2019528286.tif 000236
前記化学式ＩのＲ1は、
水酸基、
ハロゲン、
置換されたアリファティック、
置換されたシクロアリファティック、
置換されたヘテロシクロアリファティック、
置換されたアリール、
置換されたヘテロアリール、
−（ＣＨ2）m−ＮＲ6Ｒ7Ｒ8（側鎖１とする）、
−（ＣＨ2）m−Ｏ−（ＣＨ2）n−Ｒ10（側鎖２とする）、
−ＣＮ、
−ＣＯＯＲ12（側鎖３とする）、
−（ＣＨ2）O−ＣＯ−（ＣＨ2）P−Ｒ13（側鎖４とする）、
アミノ酸又はそのエステル、
塩化アシル、
保護基、又は
シチシニル、から選択され、
前記側鎖１のＲ6及びＲ7は、それぞれ独立に水素、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、アルコキシ、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、ホスホ、カルボニル、カルボキシ、スルホキシ、スルフィニル、スルホニル、スルファニル、スルファミド、スルホ、メルカプト、カルバモイル、メチルピバル酸、トリメチルシリル、ウレア、チオウレア、置換されたアリール、置換されたヘテロアリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアリファティック、置換されたヘテロシクロアリファティック、置換されたヘテロアリール、置換されたハロアルキル、置換されたアロイル、置換されたヘテロアロイル、置換されたアシル、置換されたアルケニル、置換されたアルキニル、置換されたアラルキル、置換されたシクロアルキル、置換されたシクロアルケニル、置換されたヘテロシクロアルキル又は置換されたヘテロシクロアルケニルから成る基のグループより選択され、又は
前記側鎖１の前記Ｒ6と前記Ｒ7の一方は−ＣＯ−Ｒ9（側鎖５とする）であり、前記Ｒ6と前記Ｒ7の他方は前記基のグループより選択され、
前記側鎖１のＲ8は、水素、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、アルコキシ、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、ホスホ、カルボニル、カルボキシ、スルホキシ、スルフィニル、スルホニル、スルファニル、スルファミド、スルホ、メルカプト、カルバモイル、メチルピバル酸、トリメチルシリル、ウレア、チオウレア、置換されたアリール、置換されたヘテロアリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアリファティック、置換されたヘテロシクロアリファティック、置換されたヘテロアリール、置換されたハロアルキル、置換されたアロイル、置換されたヘテロアロイル、置換されたアシル、置換されたアルケニル、置換されたアルキニル、置換されたアラルキル、置換されたシクロアルキル、置換されたシクロアルケニル、置換されたヘテロシクロアルキル又は置換されたヘテロシクロアルケニルから選択され、又は存在せず、
前記側鎖５のＲ9は、水素、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、アルコキシ、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、ホスホ、カルボニル、カルボキシ、スルホキシ、スルフィニル、スルホニル、スルファニル、スルファミド、スルホ、メルカプト、カルバモイル、メチルピバル酸、トリメチルシリル、ウレア、チオウレア、置換されたアリール、置換されたヘテロアリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアリファティック、置換されたヘテロシクロアリファティック、置換されたヘテロアリール、置換されたハロアルキル、置換されたアロイル、置換されたヘテロアロイル、置換されたアシル、置換されたアルケニル、置換されたアルキニル、置換されたアラルキル、置換されたシクロアルキル、置換されたシクロアルケニル、置換されたヘテロシクロアルキル又は置換されたヘテロシクロアルケニルから選択され、
前記側鎖１のｍは０、１、２、３、４又は５であり、
前記側鎖２のＲ10は、水素、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、アルコキシ、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、ホスホ、カルボニル、カルボキシ、スルホキシ、スルフィニル、スルホニル、スルファニル、スルファミド、スルホ、メルカプト、カルバモイル、メチルピバル酸、トリメチルシリル、ウレア、チオウレア、置換されたアリール、置換されたヘテロアリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアリファティック、置換されたヘテロシクロアリファティック、置換されたヘテロアリール、置換されたハロアルキル、置換されたアロイル、置換されたヘテロアロイル、置換されたアシル、置換されたアルケニル、置換されたアルキニル、置換されたアラルキル、置換されたシクロアルキル、置換されたシクロアルケニル、置換されたヘテロシクロアルキル又は置換されたヘテロシクロアルケニルから選択され、
前記側鎖２のｍ及びｎはそれぞれ独立に０、１，２、３、４又は５であり、
前記側鎖３のＲ12は、水素、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、アルコキシ、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、ホスホ、カルボニル、カルボキシ、スルホキシ、スルフィニル、スルホニル、スルファニル、スルファミド、スルホ、メルカプト、カルバモイル、メチルピバル酸、トリメチルシリル、ウレア、チオウレア、置換されたアリール、置換されたヘテロアリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアリファティック、置換されたヘテロシクロアリファティック、置換されたヘテロアリール、置換されたハロアルキル、置換されたアロイル、置換されたヘテロアロイル、置換されたアシル、置換されたアルケニル、置換されたアルキニル、置換されたアラルキル、置換されたシクロアルキル、置換されたシクロアルケニル、置換されたヘテロシクロアルキル又は置換されたヘテロシクロアルケニルから選択され、
前記側鎖３のＲ13は、水素、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、アルコキシ、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、ホスホ、カルボニル、カルボキシ、スルホキシ、スルフィニル、スルホニル、スルファニル、スルファミド、スルホ、メルカプト、カルバモイル、メチルピバル酸、トリメチルシリル、ウレア、チオウレア、置換されたアリール、置換されたヘテロアリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアリファティック、置換されたヘテロシクロアリファティック、置換されたヘテロアリール、置換されたハロアルキル、置換されたアロイル、置換されたヘテロアロイル、置換されたアシル、置換されたアルケニル、置換されたアルキニル、置換されたアラルキル、置換されたシクロアルキル、置換されたシクロアルケニル、置換されたヘテロシクロアルキル又は置換されたヘテロシクロアルケニルから選択され、
前記側鎖３のｏ及びｐはそれぞれ独立に０、１、２、３、４又は５であり、
前記化学式ＩのＲ2、Ｒ3及びＲ4はそれぞれ独立に、水素、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、アルコキシ、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、ホスホ、カルボニル、カルボキシ、スルホキシ、スルフィニル、スルホニル、スルファニル、スルファミド、スルホ、メルカプト、カルバモイル、メチルピバル酸、トリメチルシリル、ウレア、チオウレア、置換されたアリール、置換されたヘテロアリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアリファティック、置換されたヘテロシクロアリファティック、置換されたヘテロアリール、置換されたハロアルキル、置換されたアロイル、置換されたヘテロアロイル、置換されたアシル、置換されたアルケニル、置換されたアルキニル、置換されたアラルキル、置換されたシクロアルキル、置換されたシクロアルケニル、置換されたヘテロシクロアルキル又は置換されたヘテロシクロアルケニル、アミノ酸又はシチシンから選択され、又はＲ4は保護基、又は、−（ＣＨ2）V−ＦＯＲＭＵＬＡ  １（化学式Ａとする）の構造を有する基であり、前記化学式Ａのｖは０、１、２、３、４、５又は６であり、前記ＦＯＲＭＵＬＡ  １は前記化学式Ｉの化合物であり、
前記化学式Ｉの前記Ｒ2、前記Ｒ3及び前記Ｒ4が水素である場合、前記Ｒ1はメチル、エチル、エテニル、ヒドロキシメチル、フルオロメチル、臭素、フッ素、塩素、トリル、−ＣＨ2−Ｏ−シクロヘキシルメチル、−ＣＨ2−Ｏ−ベンジル、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4−ＣＦ3、−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4−Ｆ、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＮＨ2、−ＮＨ2又は−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ3ではない化合物。
【請求項２】
薬剤に使用される化学式Ｉで表される化合物、又は薬学的に許容される塩、溶媒和物及び／又はそのエステルであって、
【化２】
2019528286.tif 000237
前記化学式ＩのＲ1は、
水酸基、
ハロゲン、
置換されたアリファティック、
置換されたシクロアリファティック、
置換されたヘテロシクロアリファティック、
置換されたアリール、
置換されたヘテロアリール、
−（ＣＨ2）m−ＮＲ6Ｒ7Ｒ8（側鎖１とする）、
−（ＣＨ2）m−Ｏ−（ＣＨ2）n−Ｒ10（側鎖２とする）、
−ＣＮ、
−ＣＯＯＲ12（側鎖３とする）、
−（ＣＨ2）O−ＣＯ−（ＣＨ2）P−Ｒ13（側鎖４とする）、
アミノ酸又はそのエステル、
塩化アシル、
保護基、又は
シチシニル、から選択され、
前記側鎖１のＲ6及びＲ7はそれぞれ独立に、水素、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、アルコキシ、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、ホスホ、カルボニル、カルボキシ、スルホキシ、スルフィニル、スルホニル、スルファニル、スルファミド、スルホ、メルカプト、カルバモイル、メチルピバル酸、トリメチルシリル、ウレア、チオウレア、置換されたアリール、置換されたヘテロアリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアリファティック、置換されたヘテロシクロアリファティック、置換されたヘテロアリール、置換されたハロアルキル、置換されたアロイル、置換されたヘテロアロイル、置換されたアシル、置換されたアルケニル、置換されたアルキニル、置換されたアラルキル、置換されたシクロアルキル、置換されたシクロアルケニル、置換されたヘテロシクロアルキル又は置換されたヘテロシクロアルケニルから成る基のグループより選択され、又は
前記側鎖１の前記Ｒ6と前記Ｒ7の一方は−ＣＯ−Ｒ9（側鎖５とする）であり、前記Ｒ6と前記Ｒ7の他方は前記基のグループから選択され、
前記側鎖１のＲ8は、水素、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、アルコキシ、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、ホスホ、カルボニル、カルボキシ、スルホキシ、スルフィニル、スルホニル、スルファニル、スルファミド、スルホ、メルカプト、カルバモイル、メチルピバル酸、トリメチルシリル、ウレア、チオウレア、置換されたアリール、置換されたヘテロアリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアリファティック、置換されたヘテロシクロアリファティック、置換されたヘテロアリール、置換されたハロアルキル、置換されたアロイル、置換されたヘテロアロイル、置換されたアシル、置換されたアルケニル、置換されたアルキニル、置換されたアラルキル、置換されたシクロアルキル、置換されたシクロアルケニル、置換されたヘテロシクロアルキル又は置換されたヘテロシクロアルケニルから選択され、又は存在せず、
前記側鎖５のＲ9は、水素、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、アルコキシ、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、ホスホ、カルボニル、カルボキシ、スルホキシ、スルフィニル、スルホニル、スルファニル、スルファミド、スルホ、メルカプト、カルバモイル、メチルピバル酸、トリメチルシリル、ウレア、チオウレア、置換されたアリール、置換されたヘテロアリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアリファティック、置換されたヘテロシクロアリファティック、置換されたヘテロアリール、置換されたハロアルキル、置換されたアロイル、置換されたヘテロアロイル、置換されたアシル、置換されたアルケニル、置換されたアルキニル、置換されたアラルキル、置換されたシクロアルキル、置換されたシクロアルケニル、置換されたヘテロシクロアルキル又は置換されたヘテロシクロアルケニルから選択され、
前記側鎖１のｍは０、１、２、３、４又は５であり、
前記側鎖２のＲ10は、水素、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、アルコキシ、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、ホスホ、カルボニル、カルボキシ、スルホキシ、スルフィニル、スルホニル、スルファニル、スルファミド、スルホ、メルカプト、カルバモイル、メチルピバル酸、トリメチルシリル、ウレア、チオウレア、置換されたアリール、置換されたヘテロアリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアリファティック、置換されたヘテロシクロアリファティック、置換されたヘテロアリール、置換されたハロアルキル、置換されたアロイル、置換されたヘテロアロイル、置換されたアシル、置換されたアルケニル、置換されたアルキニル、置換されたアラルキル、置換されたシクロアルキル、置換されたシクロアルケニル、置換されたヘテロシクロアルキル又は置換されたヘテロシクロアルケニルから選択され、
前記側鎖２のｍ及びｎはそれぞれ独立に０、１，２、３、４又は５であり、
前記側鎖３のＲ12は、水素、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、アルコキシ、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、ホスホ、カルボニル、カルボキシ、スルホキシ、スルフィニル、スルホニル、スルファニル、スルファミド、スルホ、メルカプト、カルバモイル、メチルピバル酸、トリメチルシリル、ウレア、チオウレア、置換されたアリール、置換されたヘテロアリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアリファティック、置換されたヘテロシクロアリファティック、置換されたヘテロアリール、置換されたハロアルキル、置換されたアロイル、置換されたヘテロアロイル、置換されたアシル、置換されたアルケニル、置換されたアルキニル、置換されたアラルキル、置換されたシクロアルキル、置換されたシクロアルケニル、置換されたヘテロシクロアルキル又は置換されたヘテロシクロアルケニルから選択され、
前記側鎖４のＲ13は、水素、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、アルコキシ、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、ホスホ、カルボニル、カルボキシ、スルホキシ、スルフィニル、スルホニル、スルファニル、スルファミド、スルホ、メルカプト、カルバモイル、メチルピバル酸、トリメチルシリル、ウレア、チオウレア、置換されたアリール、置換されたヘテロアリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアリファティック、置換されたヘテロシクロアリファティック、置換されたヘテロアリール、置換されたハロアルキル、置換されたアロイル、置換されたヘテロアロイル、置換されたアシル、置換されたアルケニル、置換されたアルキニル、置換されたアラルキル、置換されたシクロアルキル、置換されたシクロアルケニル、置換されたヘテロシクロアルキル又は置換されたヘテロシクロアルケニルから選択され、
前記側鎖４のｏ及びｐはそれぞれ独立に０、１、２、３、４又は５であり、
前記化学式ＩのＲ2、Ｒ3及びＲ4はそれぞれ独立に、水素、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、アルコキシ、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、ホスホ、カルボニル、カルボキシ、スルホキシ、スルフィニル、スルホニル、スルファニル、スルファミド、スルホ、メルカプト、カルバモイル、メチルピバル酸、トリメチルシリル、ウレア、チオウレア、置換されたアリール、置換されたヘテロアリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアリファティック、置換されたヘテロシクロアリファティック、置換されたヘテロアリール、置換されたハロアルキル、置換されたアロイル、置換されたヘテロアロイル、置換されたアシル、置換されたアルケニル、置換されたアルキニル、置換されたアラルキル、置換されたシクロアルキル、置換されたシクロアルケニル、置換されたヘテロシクロアルキル又は置換されたヘテロシクロアルケニル、アミノ酸又はシチシンから成る基のグループ７より選択され、又は前記Ｒ4は保護基、又は、−（ＣＨ2）V−ＦＯＲＭＵＬＡ  １（化学式Ａとする）の構造を有する基であり、前記化学式Ａのｖは０、１、２、３、４、５又は６であり、前記ＦＯＲＭＵＬＡ  １は前記化学式Ｉの化合物であり、
前記化学式Ｉの前記Ｒ2、前記Ｒ3及び前記Ｒ4が水素である場合、前記Ｒ1はメチル、ヒドロキシメチル、フルオロメチル、−ＣＨ2−Ｏ−シクロヘキシルメチル、−ＣＨ2−Ｏ−ベンジル、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4−ＣＦ3、−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4−Ｆ、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＮＨ2、−ＮＨ2又は−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ3ではない化合物。
【請求項３】
前記Ｒ1は、置換されたメチル基、置換されたエチル基、置換されたプロピル基を含む置換されたＣ1-8アルキル基であり、
前記置換されたメチル基は、アミノメチル、ハロゲン化メチルを含み、前記ハロゲン化メチルは、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ブロモメチル、ジブロモメチル、トリブロモメチルを含み、
前記置換されたエチル基は、１−又は２−アミノエチル、ヒドロキシエチル、ハロゲン化エチルを含み、前記ハロゲン化エチルは、２，２，２−トリクロロエチル、２，２，２−トリブロモエチル又は２，２，２−トリフルオロエチルを含み、
前記置換されたプロピル基は、１−、２−又は３−アミノメチル、ヒドロキシプロピル又はハロゲン化プロピルを含む、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
前記Ｒ1は、プロピル、イソプロピル、ブチル又はｔｅｒｔ−ブチルを含む未置換のＣ3-8アルキル基である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項５】
前記Ｒ1は、フェニル基又は置換されたフェニル基を含む未置換の又は置換されたアリールであり、クロロフェニル、ブロモフェニル、フルオロフェニル、ペルクロロフェニル、ペルブロモフェニル、ペルフルオロフェニル、又はトリル、アニリン、フェノール、スチレン、ベンゾニトリル、アニソール、アセトフェノン、ベンズアルデヒド又は安息香酸を含むハロゲン化フェニル基を含む、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項６】
前記Ｒ1は、ベンジルオキシピリジン、２−ピリドンを含むピリドン、２−ピリジン、３−ピリジン又は４−ピリジンを含むピリジン、フェニルトリアゾール、置換されたトリアゾール及びトリアゾールメチルピバル酸を含む基で置換されたヘテロアリールである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項７】
前記Ｒ1は、シクロペンチル、シクロヘキシル、モルホリニル、ピペリジル、ピペラジル、テトラヒドロフリル、オキソラニル又はジオキサニルを含む基で置換されたシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項８】
前記Ｒ1は、ビニル、アクリレート又は−Ｃ＝Ｃ−Ｃ6Ｈ5アセチニル、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ6Ｈ5又は−Ｃ≡Ｃ−トリメチルシリル基で置換されたＣ2-8アルケニル又は置換されたＣ2-8アルキニルである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項９】
前記Ｒ1は、アミン、Ｎ−アルキルアミン、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミン又はアミドである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項１０】
前記Ｒ1は、アミン、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ベンジルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアンモニウムメチル、ジメチルアミノメチル、ベンザアミド又はアセトアミドの何れか一つである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
前記Ｒ1は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ベンジルオキシ又はトリフルオロメチルベンジルオキシの何れか一つである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項１２】
前記Ｒ1は、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル又はフェニルエステルを含むカルボン酸又はエステルである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項１３】
前記Ｒ1は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸塩、システイン、グルタミン、グルタミン酸塩、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン又はそれらのメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルエステルを含む、天然に存在するアミノ酸又はそのエステルである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項１４】
前記Ｒ1は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ホルミル、アセチル（Ａｃ）、スクシニル（Ｓｕｃ）、メトキシスクシニル（ＭｅＯＳｕｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、又はフルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）又は保護されたボリル保護基の何れか一つであり、（ピナコラト）ボラン（ＢＰｉｎ）及び（カテコラト）ボラン（ＢＣａｔ）の（ＲＯ）2Ｂ−構造を含む、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項１５】
前記Ｒ2及び前記Ｒ3は、水素である、請求項１から１４の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
前記Ｒ4は、保護基又は水素である、請求項１から１５の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
（−）４−メチルシチシン、
（−）４−（ヒドロキシメチル）シチシン、
（−）４−（フルオロメチル）シチシン、
（−）４−カルボキシメチルシチシン、
（−）４−（カルボキシアミド）シチシン、
（＋）４−アミノシチシン、
（＋）４−（Ｎ−アセチルアミノ）シチシン、
（−）４−ブロモシチシン、
（−）４−クロロシチシン、
（＋）４−トリルシチシン、
（−）４−エチルシチシン、
（＋）４−ビニルシチシン、
（−）４−フルオロシチシンから選択される化合物。
【請求項１８】
薬剤に使用される、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
中毒の予防もしくは治療に使用される、請求項１から１８の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
前記中毒は、ニコチン中毒、アルコール中毒、又は薬物中毒の何れか一つである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
請求項１から２０の何れか一項に記載の化合物、及び薬学的に許容可能な賦形剤を備える組成物。
【請求項２２】
中毒の予防又は治療に使用される請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
中毒は、ニコチン中毒、アルコール中毒、及び薬物中毒である、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
治療が必要な治療対象（ヒトを除く）の中毒予防又は治療方法であって、効果量の、請求項１から２０の何れか一項に記載の化合物、又は請求項２１から２３の何れか一項に記載の組成物を、前記治療対象に投与するステップを備える中毒予防又は治療方法。
【請求項２５】
４位置換のシチシンの類似物を調製する調製方法であって、
化学式ＩＩａの化合物を生成するステップｉと、
【化３】
2019528286.tif 000238
化学式ＩＩｂの化合物を生成するステップｉｉと、
【化４】
2019528286.tif 000239
前記化学式ＩＩｂのＣｏｍｐＢをＲ1と置換して化学式Ｉの化合物を生成するステップｉｉｉとを備え、
【化５】
2019528286.tif 000240
前記化学式ＩＩａのＲ2、Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立に、水素、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、アルコキシ、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、ホスホ、カルボニル、カルボキシ、スルホキシ、スルフィニル、スルホニル、スルファニル、スルファミド、スルホ、メルカプト、カルバモイル、メチルピバル酸、トリメチルシリル、ウレア、チオウレア、置換されたアリール、置換されたヘテロアリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアリファティック、置換されたヘテロシクロアリファティック、置換されたヘテロアリール、置換されたハロアルキル、置換されたアロイル、置換されたヘテロアロイル、置換されたアシル、置換されたアルケニル、置換されたアルキニル、置換されたアラルキル、置換されたシクロアルキル、置換されたシクロアルケニル、置換されたヘテロシクロアルキル又は置換されたヘテロシクロアルケニル、アミノ酸又はシチシンからなる基のグループ１から選択され、又は前記Ｒ4は保護基、又は、−（ＣＨ2）V−ＦＯＲＭＵＬＡ  １（化学式Ａとする）の構造を有する基であり、前記化学式Ａのｖは０、１、２、３、４、５又は６であり、前記ＦＯＲＭＵＬＡ  １は前記化学式Ｉの化合物であり、
前記化学式ＩＩｂの前記Ｒ2、前記Ｒ3及び前記Ｒ4は前記基のグループ１から選択され、前記ＣｏｍｐＢは前記化学式ＩＩａの化合物をホウ素化試薬と接触させてなるホウ素錯体であり、
前記化学式ＩＩａの前記Ｒ1は、
水酸基、
ハロゲン、
置換されたアリファティック、
置換されたシクロアリファティック、
置換されたヘテロシクロアリファティック、
置換されたアリール、
置換されたヘテロアリール、
−（ＣＨ2）m−ＮＲ6Ｒ7Ｒ8（側鎖１とする）、
−（ＣＨ2）m−Ｏ−（ＣＨ2）n−Ｒ10（側鎖２とする）、
−ＣＮ、
−ＣＯＯＲ12（側鎖３とする）、
−（ＣＨ2）O−ＣＯ−（ＣＨ2）P−Ｒ13（側鎖４とする）、
アミノ酸又はそのエステル、
塩化アシル、
保護基、又は
シチシニル、のうち何れか一つであり、
前記側鎖１のＲ6及びＲ7は、それぞれ独立に、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、アルコキシ、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、ホスホ、カルボニル、カルボキシ、スルホキシ、スルフィニル、スルホニル、スルファニル、スルファミド、スルホ、メルカプト、カルバモイル、メチルピバル酸、トリメチルシリル、ウレア、チオウレア、置換されたアリール、置換されたヘテロアリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアリファティック、置換されたヘテロシクロアリファティック、置換されたヘテロアリール、置換されたハロアルキル、置換されたアロイル、置換されたヘテロアロイル、置換されたアシル、置換されたアルケニル、置換されたアルキニル、置換されたアラルキル、置換されたシクロアルキル、置換されたシクロアルケニル、置換されたヘテロシクロアルキル又は置換されたヘテロシクロアルケニルから成る基のグループ２より選択され、又は
前記側鎖１のＲ6とＲ7の一方は、−ＣＯ−Ｒ9（側鎖５とする）であり、前記Ｒ6と前記Ｒ7の他方は前記基のグループ２から選択され、
前記側鎖１のＲ8は、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、アルコキシ、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、ホスホ、カルボニル、カルボキシ、スルホキシ、スルフィニル、スルホニル、スルファニル、スルファミド、スルホ、メルカプト、カルバモイル、メチルピバル酸、トリメチルシリル、ウレア、チオウレア、置換されたアリール、置換されたヘテロアリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアリファティック、置換されたヘテロシクロアリファティック、置換されたヘテロアリール、置換されたハロアルキル、置換されたアロイル、置換されたヘテロアロイル、置換されたアシル、置換されたアルケニル、置換されたアルキニル、置換されたアラルキル、置換されたシクロアルキル、置換されたシクロアルケニル、置換されたヘテロシクロアルキル又は置換されたヘテロシクロアルケニルから選択され、又は存在せず、
前記側鎖５のＲ9は、水素、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、アルコキシ、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、ホスホ、カルボニル、カルボキシ、スルホキシ、スルフィニル、スルホニル、スルファニル、スルファミド、スルホ、メルカプト、カルバモイル、メチルピバル酸、トリメチルシリル、ウレア、チオウレア、置換されたアリール、置換されたヘテロアリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアリファティック、置換されたヘテロシクロアリファティック、置換されたヘテロアリール、置換されたハロアルキル、置換されたアロイル、置換されたヘテロアロイル、置換されたアシル、置換されたアルケニル、置換されたアルキニル、置換されたアラルキル、置換されたシクロアルキル、置換されたシクロアルケニル、置換されたヘテロシクロアルキル又は置換されたヘテロシクロアルケニルから選択され、
前記側鎖１のｍは０、１、２、３、４又は５であり、
前記側鎖２のＲ10は、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、アルコキシ、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、ホスホ、カルボニル、カルボキシ、スルホキシ、スルフィニル、スルホニル、スルファニル、スルファミド、スルホ、メルカプト、カルバモイル、メチルピバル酸、トリメチルシリル、ウレア、チオウレア、置換されたアリール、置換されたヘテロアリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアリファティック、置換されたヘテロシクロアリファティック、置換されたヘテロアリール、置換されたハロアルキル、置換されたアロイル、置換されたヘテロアロイル、置換されたアシル、置換されたアルケニル、置換されたアルキニル、置換されたアラルキル、置換されたシクロアルキル、置換されたシクロアルケニル、置換されたヘテロシクロアルキル又は置換されたヘテロシクロアルケニルから選択され、
前記側鎖２のｍ及びｎはそれぞれ独立に０、１、２、３、４又は５であり、
前記側鎖３のＲ12は、水素、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、アルコキシ、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、ホスホ、カルボニル、カルボキシ、スルホキシ、スルフィニル、スルホニル、スルファニル、スルファミド、スルホ、メルカプト、カルバモイル、メチルピバル酸、トリメチルシリル、ウレア、チオウレア、置換されたアリール、置換されたヘテロアリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアリファティック、置換されたヘテロシクロアリファティック、置換されたヘテロアリール、置換されたハロアルキル、置換されたアロイル、置換されたヘテロアロイル、置換されたアシル、置換されたアルケニル、置換されたアルキニル、置換されたアラルキル、置換されたシクロアルキル、置換されたシクロアルケニル、置換されたヘテロシクロアルキル又は置換されたヘテロシクロアルケニルから選択され、
前記側鎖４のＲ13は、水素、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、アルコキシ、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、ホスホ、カルボニル、カルボキシ、スルホキシ、スルフィニル、スルホニル、スルファニル、スルファミド、スルホ、メルカプト、カルバモイル、メチルピバル酸、トリメチルシリル、ウレア、チオウレア、置換されたアリール、置換されたヘテロアリール、置換されたアルキル、置換されたシクロアリファティック、置換されたヘテロシクロアリファティック、置換されたヘテロアリール、置換されたハロアルキル、置換されたアロイル、置換されたヘテロアロイル、置換されたアシル、置換されたアルケニル、置換されたアルキニル、置換されたアラルキル、置換されたシクロアルキル、置換されたシクロアルケニル、置換されたヘテロシクロアルキル又は置換されたヘテロシクロアルケニルから選択され、
前記側鎖４のｏ及びｐはそれぞれ独立に０、１、２、３、４又は５である調製方法。
【請求項２６】
前記ステップｉで提供された前記化学式ＩＩａの化合物は、前記Ｒ4の位置に水素原子を含み、
前記ステップｉは更に、保護基を有する前記Ｒ4の位置で水素原子への置換をすることを含む、請求項２５に記載の調製方法。
【請求項２７】
前記保護基はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）である、請求項２６に記載の調製方法。
【請求項２８】
前記化学式ＩＩａの前記化合物はシチシンである、請求項２６又は２７に記載の調製方法。
【請求項２９】
前記ホウ素化試薬は、化学式（ＲＯ）2−Ｂ−Ｂ−（ＯＲ）2又はＨＢ（ＯＲ）2で表される化学構造を有する、請求項２５から２８の何れか一項に記載の調製方法。
【請求項３０】
前記ホウ素化試薬は、ビス（ピナコラト)ジボロン（Ｂ2Ｐｉｎ2）、又はビス(カテコラト)ジボロン（Ｂ2Ｃａｔ2）である、請求項２５から２８の何れか一項に記載の調製方法。
【請求項３１】
ホウ素化試薬、前記化学式ＩＩａと出発物質のモル比は、少なくとも０．５：１、又は少なくとも０．７５：１、又は少なくとも１：１、又は少なくとも１．５：１、又は少なくとも２：１である、請求項２５から３０の何れか一項に記載の調製方法。
【請求項３２】
前記ステップｉｉにおける反応は、触媒の存在下で実行される、請求項２５から３１の何れか一項に記載の調製方法。
【請求項３３】
前記触媒は、遷移金属触媒である、請求項３２に記載の調製方法。
【請求項３４】
前記遷移金属触媒は、イリジウム、パラジウム、亜鉛、ニッケル及び／又はロジウムを含む、請求項３３に記載の調製方法。
【請求項３５】
前記ステップｉｉにおける反応は、溶媒内で実行される、請求項２５から３４の何れか一項に記載の調製方法。
【請求項３６】
前記溶媒は、エステル溶媒、エーテル溶媒、ケトン溶媒、スルホキシド溶媒、芳香族溶媒、フッ素化芳香族溶媒、アルカン溶媒又はそれらの混合物を含む、請求項３５に記載の調製方法。
【請求項３７】
前記ステップｉｉはリガンドの存在下で実行される、請求項２５から３６の何れか一項に記載の調製方法。
【請求項３８】
前記リガンドは、テトラメチル−１，１０−フェナントロリン（Ｍｅ４ｐｈｅｎ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ビピリジル（ｄｔｂｐｙ）、２，２’−ビピリジン（ｂｐｙ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、ビス（２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノフェニル）エーテル、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ｄｐｐｐ）、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、ヘキサメチルベンゼン（Ｃ６Ｍｅ６）、キサントホス、又は１，２−ビス（ジメチルホスフィノ）エタン（ｄｍｐｅ）の何れか一つである、請求項３７に記載の調製方法。
【請求項３９】
前記リガンドは、フェナントロリン（ｐｈｅｎ）、ジメチルフェナントロリン（ｍｅ２ｐｈｅｎ）、テトラメチル−１，１０−フェナントロリン（ｍｅ４ｐｈｅｎ）、バトフェナントロリン（ｂａｔｈｏｐｈｅｎ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ビピリジル（ｄｔｂｐｙ）、２，２’−ビピリジン（ｂｐｙ）、ジメトキシ−２，２’−ビピリジル（ＭｅＯ−ｂｐｙ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、ビス（２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノフェニル）エーテル、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ｄｐｐｐ）、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、ヘキサメチルベンゼン（Ｃ６Ｍｅ６）、ネオクプロイン、キサントホス、１，２−ビス（ジメチルホスフィノ）エタン（ｄｍｐｅ）、又は化学式６に記載の化合物のうちの何れか一つである、請求項３７に記載の調製方法。
【化６】
2019528286.tif 000241
【請求項４０】
ホウ素化反応と前記化学式ＩＩａの出発物質とのモル比は、２：１未満、又は１．５：１未満、又は１：１未満、又は０．７５：１未満、又は０．５：１未満、又は０．１：１未満、又は０．０５：１未満から少なくとも０．００１：１である、請求項３７から３９の何れか一項に記載の調製方法。
【請求項４１】
前記ステップｉｉにおける前記ホウ素化反応は、５０℃から１００℃の温度で行われる、請求項２５から４０の何れか一項に記載の調製方法。
【請求項４２】
前記ステップｉｉｉの開始の前に、前記化学式ＩＩｂの化合物は前記ステップｉｉで形成された生成混合物から分離されない、及び／又は前記ステップｉｉと前記ステップｉｉｉの間で精製ステップが実行されない、請求項２５から４１の何れか一項に記載の調製方法。
【請求項４３】
前記ステップｉｉｉは、前記ステップｉｉが実行されたのと同じ反応領域で開始される、請求項２５から４２の何れか一項に記載の調製方法。
【請求項４４】
前記ステップｉｉｉにおいて、前記ＣｏｍｐＢは前記Ｒ1置換基の第１中間体と置換される、請求項２５から４３の何れか一項に記載の調製方法。
【請求項４５】
前記Ｒ1置換基の前記第１中間体は前記Ｒ1置換基の第２中間体と置換されるか、又は前記Ｒ1置換基と置換されて、前記化学式Ｉの化合物を生成する、請求項４４に記載の調製方法。
【請求項４６】
前記Ｒ1置換基の前記第２中間体は、前記Ｒ1置換基の第３中間体と置換されるか、又はＲ1置換基と置換されて、前記化学式Ｉの化合物を生成する、請求項４５に記載の調製方法。
【請求項４７】
前記Ｒ1置換基の前記第１中間体、前記第２中間体、前記第３中間体は、ブロモ、クロロ、ヨード、ベンジルオキシピリジン、アルキルエステル、メチルエステル、アルケニル、ビニル、アルキニル、アセチレニル、トリメチルシリルアセチレン、１，２，３−トリアゾール−１−イルメチルピバル酸、シアノ、アミノメチル、Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチル又は（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イルから独立に選択される、請求項４６に記載の調製方法。
【請求項４８】
前記化学式ＩＩｂ又は前記化学式Ｉの化合物は前記Ｒ4位置に保護基を備え、
調製方法更に前記化学式ＩＩｂ又は前記化学式Ｉの化合物の前記Ｒ4基を脱保護するステップを備える、請求項２５から４７の何れか一項に記載の調製方法。
【請求項４９】
前記化学式ＩＩｂ又は前記化学式Ｉの化合物の前記Ｒ4基の前記脱保護するステップは、前記ステップｉｉの完了後、又は前記ステップｉｉｉの開始前、又は前記ステップｉｉｉの間、又は前記ステップｉｉｉの完了後に実行される、請求項４８に記載の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はシチシンの新規な類似物に関し、及び例えば中毒の治療等の、薬剤におけるそれらの使用に関する。本発明は又、シチシンの類似物を調整するための改良された合成方法も提供する。
【背景技術】
【０００２】
ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲｓ）は、ヒトの脳の様々な部分及び中枢神経系の他の部分において発現されるイオンチャネル内蔵型受容体である。ｎＡＣｈＲｓは例えば認知機能、学習及び記憶、睡眠、不安、覚醒、報酬、運動制御及び他の神経機能等の様々な生理学的機能に関与する。
ｎＡＣｈＲｓは又、例えばパーキンソン病、アルツハイマー病、うつ病、てんかん、自閉症及び統合失調症等の多数の病状に関与してきた。ｎＡＣｈＲｓは又、例えばニコチン中毒（非特許文献１）、アルコール中毒（非特許文献２）、薬物依存（非特許文献３）等の様々な薬物の中毒及び依存症に関与してきた。
【０００３】
ｎＡＣｈＲｓの多数のサブタイプが存在することが知られる。筋型のニコチン受容体（神経筋接合部に配置される）は、α、β、γ、δ及び最近発見された追加のサブユニットεの５つの異なるサブストラクチャーにより形成されることが知られる。
【０００４】
神経型のｎＡＣｈＲｓ（中枢神経、周辺神経節及び副腎髄質に配置される）は、ホモマー又はヘテロマーの結合に組み合わされ得るα２−α９及びβ２−β９という名前の２つのクラスのサブユニットのみを表示する。
多くの神経型のサブタイプが発見されてきたが、ヘテロマーの結合（α４）3（β２）2、α３β４及びホモマーのα７が脳において優れた役割を果たすと思われる。それらの内、ヘテロマーの結合α４β２は中枢神経内の主要なサブタイプであり、受容体のおよそ９０％を占め、高い親和性でＡＣｈと結合する。α７ホモマー結合は他の主要なサブタイプであり、低い親和性でＡＣｈと結合する。
【０００５】
ヘテロマーの結合α４β２は、２つの異なる化学量論である（α４）2（β２）3及び（α４）3（β２）2に組み合わされ得、それらは通常、それぞれＡ２Ｂ３及びＡ３Ｂ２と呼ばれる。主要なα４β２サブタイプは２つのα４と３つのβ２のサブユニットから形成される構造Ａ２Ｂ３を有すると提示され、中毒に関与する主要なサブタイプである。
【０００６】
ニコチンはこのα４β２受容体のサブタイプを活性化させると考えられ、よって薬物依存に関連してきたヒトの脳内の特定の部分である側坐核及び前頭前野皮質へのドーパミンの放出を高める。
【０００７】
更に、α４β２受容体のサブタイプはアルコール依存症（非特許文献４）及び薬物中毒（非特許文献５）に関与してきた。
【０００８】
ｎＡＣｈＲｓを調整する能力を有する化合物は、それらの受容体に関連する症状を治療するのに有効であることが発見された。例えば、研究は、経皮投与されたニコチンが加齢に伴う記憶障害に苦しむ人々の認知機能を改良し得ると示唆する（例えば、非特許文献６を参照のこと）。
しかし、経皮投与された場合でもニコチンの使用に対するいくつかの不都合がある。例えば、ニコチンの使用は中毒性があると知られ、及び２０１４年の米国公衆衛生総監報告において、ニコチンは妊娠結果及び胎児脳の発達に悪影響を及ぼすと言及された。
【０００９】
禁煙治療の分野では、喫煙者が喫煙を停止する助けとしてニコチンが使用されており、経口経路を介して（例えばタブレット又はチューインガム等）又は経皮的にニコチンを搬送する製品も開発されており、それらは公知である。
【００１０】
ｎＡＣｈＲｓを調整する他の化合物も中毒の治療に使用されることが発見された。バレニクリンが米国ではチャンティックス（登録商標）及びヨーロッパではチャンピックス（登録商標）のブランド名でファイザー社により商品化され、禁煙治療に使用されることが認可された。更に、薬剤はアルコール及び薬物依存の治療において後れをとってきた（非特許文献４、及び非特許文献５）。
【００１１】
Ｍｉｈａｌａｋら（非特許文献７）はバレニクリンがα４β２受容体で部分的な作動薬であり、α３β４受容体で効果の弱い作動薬であり、α３β２及びα６受容体で部分的な作動薬であり、α７受容体で効果のある作動薬であると発見した。
【００１２】
禁煙治療で使用される更なる薬剤はシチシンである。シチシンは天然に存在する、ピリドン含有のアルカロイドであり、ｎＡＣｈＲｓの部分的な作動薬として知られる。
薬理学上、シチシンはニコチンと高い程度の類似性を示し、既に何年間も禁煙補助剤としてうまく使用されてきた。シチシンの化学構造（又はより詳しくは、シチシンの（−）エナンチオマー）を以下に示す。
【化１】
2019528286.tif 000003
【００１３】
シチシンは安全で禁煙治療に効果がある一方、その化合物の官能化された誘導体を生成する試みがなされてきた。
【００１４】
従来、シチシンに対する様々な異なる番号付けシステムが使用されてきた。この議論、及び本発明の開示を目的として、以下の番号付けシステムが使用される。
【化２】
2019528286.tif 000004
【００１５】
Ｋｏｚｉｋｏｗｓｋｉらは２つの論文において（非特許文献８及び非特許文献９）、シチシン構造（主に３−と５−の位置）の置換基の導入に関して以前に行われた研究を要約し、３位、４位、７位の置換基を含む新規であると報告されるラセミ類似物の合成を開示した。
【００１６】
Ｋｏｚｉｋｏｗｓｋｉらの２００６年の論文（非特許文献８）では、ラセミの４位で置換された化合物が、このサブタイプに対する高い選択性にも拘らずα４β２受容体サブタイプで作動薬の活動を示さなかったと報告された。この２００６年の論文で提示された結果は、４位で置換されたシチシンの類似物がα４β２受容体サブタイプの弱い拮抗薬であると提示した。
【００１７】
よって、Ｋｏｚｉｋｏｗｓｋｉらによりなされた研究は、４位で置換されたシチシンの類似物は知られた中毒治療であるシチシン及びバレニクリンと大きく異なっていたと示した。
【００１８】
最近では、他のチームによる研究はシチシン構造の他の位置での置換に注目してきた。例えば、特許文献１において、以下に示す全体構造を有するシチシンの類似物が合成された。
【化３】
2019528286.tif 000005
更に、特許文献２において、シチシンの類似物は５−の位置での置換基及び／又はピペリジン連鎖上の窒素原子を含む。
【００１９】
Ｒｏｕｄｅｎら（非特許文献１０）はシチシンの官能化された誘導体の異なる研究の全ての包括的な見直しを作成した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２０】
【特許文献１】国際公開第２０１４／００１３１８号明細書
【特許文献２】中国特許公報第１０３５０９０２１号明細書
【特許文献３】米国特許第６，０９９，５６２号明細書
【特許文献４】米国特許第５，８８６，０２６号明細書
【特許文献５】米国特許第５，３０４，１２１号明細書
【非特許文献】
【００２１】
【非特許文献１】Ｓｃｈａｌｌｉｎｇ  ａｎｄ  Ｗａｌｌｅｒ，  Ａｃｔａ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａ  Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉｃａ．  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｕｍ，  １９８０，  ｖｏｌｕｍｅ  ４７９，  ｐａｇｅｓ  ５３−５６．
【非特許文献２】Ｈｏｌｇａｔｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｒａｉｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ２０１５，  Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  ５（３），  ｐａｇｅｓ  ２５８−２７４．
【非特許文献３】Ｒａｈｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，  ２０１４，  ｖｏｌｕｍｅ  ８，  ａｒｔｉｃｌｅ  ４２６．
【非特許文献４】Ｍｉｔｃｈｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｙｓｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  Ｏｃｔｏｂｅｒ  ２０１２，  ２２３  ３，  ｐａｇｅｓ  ２９９  ｔｏ  ３０６．
【非特許文献５】Ｃｒｕｎｅｌｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｆｅｂｒｕａｒｙ  ２０１０，２０，２，ｐａｇｅｓ  ６９  ｔｏ  ７９．
【非特許文献６】Ｗｈｉｔｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  Ｆｅｂｒｕａｒｙ  ２００４，  １７１，  ４，  ｐａｇｅｓ  ４６５  ｔｏ  ４７１．
【非特許文献７】Ｍｉｈａｌａｋ  ｅｔ  ａｌ．  （Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  ２００６，  Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ，  ７０（３），  ｐａｇｅｓ  ８０１  ｔｏ  ８０５．
【非特許文献８】Ｋｏｚｉｋｏｗｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２００６，  ４９，  ｐａｇｅｓ  ２６７３  ｔｏ  ２６７６．
【非特許文献９】Ｋｏｚｉｋｏｗｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ，  ２００７，  ２，  ｐａｇｅｓ  １１５７  ｔｏ  １１６１．
【非特許文献１０】Ｒｏｕｄｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，  ２０１４，  １１４，  ｐａｇｅｓ  ７１２  ｔｏ  ７７８．
【非特許文献１１】Ｇｒｏｓｓ  ａｎｄ  Ｍｉｅｎｈｏｆｆｅｒ，  ｅｄｓ．，  Ｔｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｖｏｌ．３，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９８１，  ｐｐ．３−８８．
【非特許文献１２】Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９９．
【非特許文献１３】Ｇａｌｌａｇｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｙｎｌｅｔｔ，  ２０１０，  ｐａｇｅｓ  ２７９８  ｔｏ  ２７９１．
【非特許文献１４】Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １９７７，  ６６，  １−１９
【非特許文献１５】Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ，Ｍａｒｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，  １９８０．
【非特許文献１６】Ｈａｒｔｗｉｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，２０１０，１１０，ｐａｇｅｓ  ８９０−９３１．
【非特許文献１７】Ｍｏｒｏｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００６．
【非特許文献１８】Ｃａｒｂｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００９．
【非特許文献１９】Ａｂｉｎ−Ｃａｒｒｉｑｕｉｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
シチシンの類似物への本質的な調査、及びシチシン及び／又は他のｎＡＣｈＲ結合薬剤と比較して改良された特性を医薬品に提供するというそれらの潜在力に拘わらず、発明者らが知る限りでは、そのような化合物が臨床試験に進められることはなく、ましてや医薬製品として認可されることもなかった。
よって、例えば改良された安全性及び／又は中毒の治療等における医薬品としての有効性といった、シチシンと比較して改良された特性を有する医薬品の必要性が残る。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
（第１の態様）
本発明の第１の態様によると、化学式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容される塩、溶媒和物及び／又はそのエステルが提供される。
【化４】
2019528286.tif 000006
ここで、Ｒ1からＲ4は後で規定される。
【００２４】
（別の態様）
本発明は又、そのような化合物を含む医薬組成物を、それらの化合物の使用及び薬剤における組成と共に提供する。
【００２５】
（更なる態様）
以下により詳しく記載される本発明の更なる態様は、４位置換されたシチシンの類似物を便利に調整するための調製方法である。
【００２６】
（更なる別の態様）
本発明の化合物及び組成物は薬剤において有用である。例えば、それらはニコチン、アルコール及び薬物中毒等の嗜癖障害を含む中枢神経系の障害の予防、治療、又は症状の改善に使用されても良い（ヒトを除く）。
【００２７】
本発明のこの態様の化合物は、発明者らにより、特に薬物、アルコール及び／又はタバコの中毒及び／又は依存の治療における治療的適応に役立つと特定されてきた。
限られた数の４位置換されたシチシンの類似物がこれまで開示されてきたが、利用可能とされたそれらの化合物に関する限られた結合データは薬剤における使用への適用性を示すことはなく、それらの開示の執筆者らは、これらの化合物が依存症及び中毒を含む神経学的疾患に関連する受容体のモジュレータとしての弱い効果を示したと結論付けた。
例えば、Ｒｏｕｄｅｎらは非特許文献１０において、以下の様に結論付けた（非特許文献１０、７３２頁）。テストされた４位置換のシチシンの類似物は、「作動薬の活動を示さず、α４β２及びα３β４受容体両方でのニコチン活性化チャンネル機能の抑制において、大変低い効果を示した。」
しかし、驚くべきこと、且つ予想外なことに、本発明の発明者らは、以下により詳しく論じる新たに生じたデータに基づき、これらの化合物が以前に気付かなかった利点を示すことを発見した。
【００２８】
シチシンの４位での幅広い範囲の置換基を有する化合物は、本発明の発明者らにより、治療的に有益である（ヒトの治療を含まない）と特定された。
【００２９】
本明細書に記載するように、本発明の化合物は、本明細書に記載するように１つ以上の置換基に置換されても良く、又は本明細書に開示される特定の化合物により例示されても良い。
【００３０】
本明細書で使用される「脂肪族化合物（アリファティック）」という用語は、アルキル、アルケニル及びアルキニルの用語を包含し、各々は以下に述べるように任意に置換される。
【００３１】
本明細書で使用されるように、「アルキル」基は１から１２（例えば１から８、１から６又は１から４）の炭素原子を含む脂肪族飽和炭化水素基を指す。
アルキル基は直鎖アルキル基であっても、分岐鎖アルキル基であっても良い。
アルキル基の例は、これに限らないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘプチル又は２−エチルヘキシルである。
アルキル基は以下のような１つ以上の置換基と置換され得る（即ち、任意に置換される）。
ハロ、ホスホ、シクロアリファティック［例えばシクロアルキル又はシクロアルケニル］、ヘテロシクロアリファティック［例えばヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニル］、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アクリル［例えば（アリファティック）カルボニル、（シクロアリファティック）カルボニル、又は（ヘテロシクロアリファティック）カルボニル］、ニトロ、シアノ、アミド、［例えば（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、又はヘテロアリールアミノカルボニル］、アミノ［例えばアリファティックアミノ、シクロアリファティックアミノ、又はヘテロシクロアリファティックアミノ］、スルホニル［例えばアリファティック−ＳＯ2−］、スルフィニル、スルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、シクロアリファティックオキシ、ヘテロシクロアリファティックオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、又はヒドロキシ。
【００３２】
本明細書で使用されるように、「アルケニル」基は２から１２（例えば２から８、２から６又は２から４）の炭素原子及び少なくとも１つの二重結合を含む脂肪族炭素基である。
アルキル基と同様に、アルケニル基も直鎖アルケニル基であっても、分岐鎖アルケニル基であっても良い。
アルケニル基の例は、これに限らないが、アリル、ビニル、イソプレニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、５−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル及び６−ヘキセニルである。
アルケニル基は以下の様な１つ以上の置換基と任意に置換され得る。
ハロ、ホスホ、シクロアリファティック［例えばシクロアルキル又はシクロアルケニル］、ヘテロシクロアリファティック［例えばヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニル］、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アクリル［例えば（アリファティック）カルボニル、（シクロアリファティック）カルボニル、又は［ヘテロシクロアリファティック）カルボニル］、ニトロ、シアノ、アミド、［例えば（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、又はヘテロアリールアミノカルボニル］、アミノ［例えばアリファティックアミノ、シクロアリファティックアミノ、ヘテロシクロアリファティックアミノ、又はアリファティックスルホニルアミノ］、スルホニル［例えばアルキル−ＳＯ2−、シクロアリファティック−ＳＯ2−、又はアリール−ＳＯ2−］、スルフィニル、スルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、シクロアリファティックオキシ、ヘテロシクロアリファティックオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、又はヒドロキシ。
【００３３】
本明細書で使用されるように、「アルキニル」基は２から１２（例えば２から８、２から６又は２から４）の炭素原子及び少なくとも１つの三重結合を含む脂肪族炭素基である。
アルキニル基は直鎖アルキニル基であっても、分岐鎖アルキニル基であっても良い。
アルキニル基の例は、これに限らないが、プロパルギル、ブチニル、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、５−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル及び６−ヘキシニルである。
アルキニル基は以下の様な１つ以上の置換基と任意に置換され得る。
アロイル、ヘテロアロイル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアン、ハロ、ヒドロキシ、スルホ、メルカプト、スルファニル［例えばアリファティックスルファニル又はシクロアリファティックスルファニル］、スルフィニル［例えばアリファティックスルフィニル又はシクロアリファティックスルフィニル］、スルホニル［例えばアリファティック−ＳＯ2−、アリファティックアミノ−ＳＯ2−又はシクロアリファティック−ＳＯ2−］、アミド［例えばアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ又はヘテロアリールアミノカルボニル］、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、シクロアリファティック、ヘテロシクロアリファティック、アリール、ヘテロアリール、アクリル［例えば（シクロアリファティック）カルボニル又は（ヘテロシクロアリファティック）カルボニル］、アミノ（例えばアリファティックアミノ）、スルホキシ、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、（シクロアリファティック）オキシ、（ヘテロシクロアリファティック）オキシ、又は（ヘテロアリール）アルコキシ。
【００３４】
本明細書で使用されるように、単独で使用される、又は「アラルキル」、「アラルコキシ」、又は「アリールオキシアルキル」において等、より大きな部分の一部として使用される「アリール」基は、単環式（例えばフェニル）、二環式（例えばインデニル、ナフタレニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロインデニル）及び三環式（例えばフルオレニル、テトラヒドロフルオレニル、テトラヒドロアントラセニル、アントラセニル）連鎖システムを指し、単環式連鎖システムが芳香族であるか、又は二環式若しくは三環式連鎖システムの少なくとも１つの連鎖が芳香族である。
二環式及び三環式の基はベンゾ縮合された２から３員の炭素環を含む。
例えば、ベンゾ縮合された基は、フェニル縮合され、２つ以上のＣ4-8の炭素環部分を有する。
アリールは以下のものを含む１つ以上の置換基と任意に置換される。
アリファティック［例えば、アルキル、アルケニル又はアルキニル］、シクロアリファティック、（シクロアリファティック）アリファティック、ヘテロシクロアリファティック、（ヘテロシクロアリファティック）アリファティック、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、（シクロアリファティック）オキシ、（ヘテロシクロアリファティック）オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（アラリファティック）オキシ、（ヘテロアラリファティック）オキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、オキソ（ベンゾ縮合された二環式又は三環式アリールの非芳香族炭素環連鎖の上にある）、ニトロ、カルボキシ、アミド、アシル［例えば（アリファティック）カルボニル、（シクロアリファティック）カルボニル、（（シクロアリファティック）アリファティック）カルボニル、（アラリファティック）カルボニル、（ヘテロシクロアリファティック）カルボニル、（（ヘテロシクロアリファティック）アリファティック）カルボニル、又は（ヘテロアラリファティック）カルボニル］、スルホニル［例えば、アリファティック−ＳＯ2−又はアミノ−ＳＯ2−］、スルフィニル［例えば、アリファティック−Ｓ（Ｏ）−又はシクロアリファティック−Ｓ（Ｏ）−］、スルファニル［例えば、アリファティック−Ｓ−］、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド又はカルバモイル。
或いは、アリールは未置換であっても良い。
【００３５】
置換されたアリールの制限しない例は以下のものを含む。
ハロアリール［例えばモノ−、ジ（例えばｐ，ｍ−ジハロアリール）及び（トリハロ）アリール）］、（カルボキシ）アリール［例えば（アルコキシカルボニル）アリール、（（アラルキル）カルボニルオキシ）アリール及び（アルコキシカルボニル）アリール］、（アミド）アリール［例えば、（アミノカルボニル）アリール、（（（アルキルアミノ）アルキル）アミノカルボニル）アリール、（アルキルカルボニル）アミノアリール、（アリールアミノカルボニル）アリール及び（（（ヘテロアリール）アミノ）カルボニル）アリール］、アミノアリール［例えば、（（アルキルスルホニル）アミノ）アリール又は（（ジアルキル）アミノ）アリール、（シアノアルキル）アリール、（アルコキシ）アリール、（スルファモイル）アリール［例えば、（アミノスルホニル）アリール］、（アルキルスルホニル）アリール、（シアノ）アリール、（ヒドロキシアルキル）アリール、（（アルコキシ）アルキル）アリール、（ヒドロキシ）アリール、（（カルボキシ）アルキル）アリール、（（（ジアルキル）アミノ）アルキル）アリール、（ニトロアルキル）アリール、（（（アルキルスルホニル）アミノ）アルキル）アリール、（（ヘテロシクロアリファティック）カルボニル）アリール、（（アルキルスルホニル）アルキル）アリール、（シアノアルキル）アリール、（ヒドロキシアルキル）アリール、（アルキルカルボニル）アリール、アルキルアリール、（トリハロアルキル）アリール、ｐ−アミノ−ｍ−アルコキシカルボニルアリール、ｐ−アミノ−ｍ−シアノアリール、ｐ−ハロ−ｍ−アミノアリール又は（ｍ−（ヘテロシクロアリファティック）−ｏ−（アルキル）アリール。
【００３６】
本明細書で使用されるように、「アラルキル」基等の「アラリファティック」はアリール基で置換されるアリファティック基（例えば、Ｃ1-4アルキル基）を指す。
「アリファティック」、「アルキル」及び「アリール」は本明細書で規定される。
アラルキル基等のアラリファティックの例はベンジルである。
【００３７】
本明細書で使用されるように、「アラルキル」基はアリール基で置換されるアルキル基（例えばＣ1-4アルキル基）を指す。
「アルキル」及び「アリール」の両方は上記に規定された。
アラルキル基の例はベンジルである。
アラルキルは任意に以下のような１つ以上の置換基と置換される。
アリファティック［例えば、アルキル、アルケニル又はアルキニルであり、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、又はトリフルオロメチルのようなハロアルキルを含むもの］、シクロアリファティック［例えばシクロアルキル又はシクロアルケニル］、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミド［例えばアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ又はヘテロアラルキルカルボニルアミノ］、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ又はカルバモイル。
【００３８】
本明細書で使用されるように、「二環式連鎖システム」は２つの連鎖を形成する８から１２員（例えば、９、１０又は１１）の構造を含み、２つの連鎖は少なくとも１つの原子を共通に有する（例えば、２つの原子を共通に有する）。
二環式連鎖システムはバイシクロアリファティック（例えば、バイシクロアルキル又はバイシクロアルケニル）、バイシクロヘテロアリファティック、バイシクリックアリール及びバイシクリックヘテロアリールを含む。
【００３９】
本明細書で使用されるように、「炭素環式化合物」又は「シクロアリファティック」基は、「シクロアルキル」基及び「シクロアルケニル」基を包含し、それらの各々は前述の通り任意に置換される。
【００４０】
本明細書で使用されるように、「シクロアルキル」基は、３から１０（例えば５から１０）の炭素原子の飽和炭素環の単環又は二環式（融合又は架橋した）連鎖を指す。
シクロアルキル基の例は以下のものを含む。シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、ノルボルニル、キュビル、オクタヒドロ−インデニル、デカヒドロ−ナフチル、バイシクロ［３．２．１］オクチル、バイシクロ［２．２．２］オクチル、バイシクロ［３．３．１］ノニル、バイシクロ［３．３．２］デシル、バイシクロ［２．２．２］オクチル、アダマンチル又は（（アミノカルボニル）シクロアルキル）シクロアルキル。
【００４１】
「シクロアルケニル」基は、本明細書で使用されるように、１つ以上の二重結合を有する３から１０（例えば４から８）の炭素原子の非芳香族炭素環連鎖を指す。
シクロアルケニル基の例は以下のようである。
シクロペンテニル、１，４−シクロヘキサ−ジ−エニル、シクロへプテニル、シクロオクテニル、ヘキサヒドロ−インデニル、オクタヒドロ−ナフチル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、バイシクロ［２．２．２］オクテニル又はバイシクロ［３．３．１］ノネニル。
【００４２】
シクロアルキル又はシクロアルケニル基は以下のような１つ以上の置換基と任意に置換され得る。
蛍光体、アリファティック［例えばアルキル、アルケニル又はアルキニル］、シクロアリファティック、（シクロアリファティック）アリファティック、ヘテロシクロアリファティック、（ヘテロシクロアリファティック）アリファティック、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、（シクロアリファティック）オキシ、（ヘテロシクロアリファティック）オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（アラリファティック）オキシ、（ヘテロアラリファティック）オキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、アミド［例えば、（アリファティック）カルボニルアミノ、（シクロアリファティック）カルボニルアミノ、（（シクロアリファティック）アリファティック）カルボニルアミノ、（アリール）カルボニルアミノ、（アラリファティック）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアリファティック）カルボニルアミノ、（（ヘテロシクロアリファティック）アリファティック）カルボニルアミノ、（ヘテロアリール）カルボニルアミノ、又は（ヘテロアラリファティック）カルボニルアミノ］、ニトロ、カルボキシ［例えば、ＨＯＯＣ−、アルコキシカルボニル、又はアルキルカルボニルオキシ］、アシル［例えば、（シクロアリファティック）カルボニル、（（シクロアリファティック）アリファティック）カルボニル、（アラリファティック）カルボニル、（ヘテロシクロアリファティック）カルボニル、（（ヘテロシクロアリファティック）アリファティック）カルボニル、又は（ヘテロアラリファティック）カルボニル］、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、スルホニル［例えば、アルキル−ＳＯ2−及びアリール−ＳＯ2−］、スルフィニル［例えばアルキル−Ｓ（Ｏ）−］、スルファニル［例えば、アルキル−Ｓ−］、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ又はカルバモイル。
【００４３】
本明細書で使用されるように、「複素環」又は「ヘテロシクロアリファティック」の用語はヘテロシクロルキル基及びヘテロシクロアルケニル基を包含し、それらの各々は前述の通り任意に置換される。
【００４４】
本明細書で使用されるように、「ヘテロシクロアルキル」基は、３から１０員の単環又は二環式（融合又は架橋した）（例えば、５から１０員の単環又は二環式）飽和連鎖構造を指し、１つ以上の連鎖原子はヘテロ原子（例えば、窒素、酸素、硫黄又はそれらの組合せ）である。
ヘテロシクロアルキル基の例は以下のものを含む。
アジリジニル、ピペリジル、ピペラジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、チタニル、オキソラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、チエニル、ジチアニル、トリチアニル、チオモルホリニル、１．３−ジオキソラニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、オキシラニル、オキセタニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、ピロリドニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロチオフェニル、オキサチオンラニル、ピラニル、チオモルフォリル、オクタヒドロベンゾフリル、オクタヒドロクロメニル、オクタヒドロチオクロメニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロピリンジニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロベンゾ［ｂ］チオフェネイル、２−オキサ−バイシクロ［２．２．２］オクチル、１−アザ−バイシクロ［２．２．２］オクチル、３−アザ−バイシクロ［３．２．１］オクチル及び２，６−ジオキサ−トリシクロ［３．３．１．０3,7］ノニル。
単環式ヘテロシクロアルキル基はフェニル部分と融合され得てテトラヒドロイソキノリン等の構造を形成し、それはヘテロアリールに分類されるであろう。
【００４５】
「ヘテロシクロアルケニル」基は、本明細書で使用されるように、１つ以上の二重結合を有する単環式又は二環式（例えば、５から１０員の単環式又は二環式）の非芳香族連鎖構造を指し、１つ以上の連鎖原子はヘテロ原子（例えば、窒素、酸素又は硫黄）である。
単環式及び二環式のヘテロシクロアリファティックスは標準の化学命名法により番号付けされる。
【００４６】
ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニル基は任意に以下のような１つ以上の置換基と置換され得る。
蛍光体、アリファティック［例えばアルキル、アルケニル又はアルキニル］、シクロアリファティック、（シクロアリファティック）アリファティック、ヘテロシクロアリファティック、（ヘテロシクロアリファティック）アリファティック、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、（シクロアリファティック）オキシ、（ヘテロシクロアリファティック）オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（アラリファティック）オキシ、（ヘテロアラリファティック）オキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、アミド［例えば、（アリファティック）カルボニルアミノ、（シクロアリファティック）カルボニルアミノ、（（シクロアリファティック）アリファティック）カルボニルアミノ、（アリール）カルボニルアミノ、（アラリファティック）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアリファティック）カルボニルアミノ、（（ヘテロシクロアリファティック）アリファティック）カルボニルアミノ、（ヘテロアリール）カルボニルアミノ、又は（ヘテロアラリファティック）カルボニルアミノ］、ニトロ、カルボキシ［例えば、ＨＯＯＣ−、アルコキシカルボニル、又はアルキルカルボニルオキシ］、アシル［例えば、（シクロアリファティック）カルボニル、（（シクロアリファティック）アリファティック）カルボニル、（アラリファティック）カルボニル、（ヘテロシクロアリファティック）カルボニル、（（ヘテロシクロアリファティック）アリファティック）カルボニル、又は（ヘテロアラリファティック）カルボニル］、ニトロ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、スルホニル［例えば、アルキルスルホニル又はアリールスルホニル］、スルフィニル［例えばアルキルスルフィニル］、スルファニル［例えばアルキルスルファニル］、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ又はカルバモイル。
【００４７】
「ヘテロアリール」基は、本明細書で使用されるように、４から１５の連鎖原子を有する単環式、二環式又は三環式の連鎖システムを指し、１つ以上の連鎖原子はヘテロ原子（例えば窒素、酸素、硫黄又はそれらの組合せ）であり、単環式連鎖システムが芳香族であるか、又は二環式若しくは三環式の連鎖システムの少なくとも１つの連鎖が芳香族である。
ヘテロアリール基は２つから３つの連鎖を有するベンゾ縮合の連鎖システムを含む。
例えば、ベンゾ縮合基は１つ又は２つの、４から８員のヘテロシクロアリファティック部分（例えばインドリジル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、キノリニル又はイソキノリニル）と縮合されたベンゾを含む。
ヘテロアリールのいくつかの例は、アゼチジニル、ピリジル（例えば２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、１Ｈ−インダゾリル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾフリル、イソキノリニル、ベンゾチアゾリル、キサンチン、チオキサンチン、フェノチアジン、ジヒドロインドール、ベンゾ［１，３］ジオキソール、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ピュリル、チノリル、キノリル、キナゾリル、チノリル、フタラジル、キナゾリル、キノサリル、イソキノリル、４Ｈ−キノリジル、ベンゾ−１，２，５−チアジアゾリル又は１，８−ナフチリジル。
【００４８】
制限せずに、単環式のヘテロアリールは以下のものを含む。
フリル、チオフェニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ピリジル、ピリダジル、ピリミジル、ピラゾリル、ピラジル又は１，３，５−トリアジル。
単環式ヘテロアリールは標準の化学命名法により番号付けされる。
【００４９】
制限せずに、二環式のヘテロアリールは以下のものを含む。
インドリジル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダジル、ベンゾチアゾリル、ピュリニル、４Ｈ−キノリジル、キノリル、イソキノリル、シンノリル、フタラジル、キナゾリル、キノサリル、１，８−ナフチリジル又はプテリジル。
二環式のヘテロアリールは標準の化学命名法により番号付けされる。
【００５０】
ヘテロアリールは任意に以下のような１つ以上の置換基と置換される。
アリファティック［例えばアルキル、アルケニル又はアルキニル］、シクロアリファティック、（シクロアリファティック）アリファティック、ヘテロシクロアリファティック、（ヘテロシクロアリファティック）アリファティック、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、（シクロアリファティック）オキシ、（ヘテロシクロアリファティック）オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（アラリファティック）オキシ、（ヘテロアラリファティック）オキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、オキソ（二環式又は三環式ヘテロアリールの非芳香族の炭素環又は複素環の連鎖の上にある）、カルボキシ、アミド、アシル［例えば（アリファティック）カルボニル、（シクロアリファティック）カルボニル、（（シクロアリファティック）アリファティック）カルボニル、（アラリファティック）カルボニル、（ヘテロシクロアリファティック）カルボニル、（（ヘテロシクロアリファティック）アリファティック）カルボニル、又は（ヘテロアラリファティック）カルボニル］、スルホニル［例えば、アリファティックスルホニル又はアミノスルホニル］、スルフィニル［例えば、アリファティックスルフィニル］、スルファニル［例えば、アリファティックスルファニル］、ニトロ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド又はカルバモイル。
或いは、ヘテロアリールは未置換であっても良い。
【００５１】
置換されたヘテロアリールの制限しない例は以下のものを含む。
（ハロ）ヘテロアリール［例えばモノ−、ジ−（ハロ）ヘテロアリール］、（カルボキシ）ヘテロアリール［例えば（アルコキシカルボニル）ヘテロアリール］、シアノヘテロアリール、アミノヘテロアリール［例えば、（（アルキルスルホニル）アミノ）ヘテロアリール及び（（ジアルキル）アミノ）ヘテロアリール］、（アミド）ヘテロアリール［例えば、アミノカルボニルヘテロアリール、（（アルキルカルボニル）アミノ）ヘテロアリール、（（（アルキル）アミノ）アルキル）アミノカルボニル）ヘテロアリール、（（（ヘテロアリール）アミノ）カルボニル）ヘテロアリール、（（ヘテロシクロアリファティック）カルボニル）ヘテロアリール及び（（アルキルカルボニル）アミノ）ヘテロアリール］、（シアノアルキル）ヘテロアリール、（アルコキシ）ヘテロアリール、（スルファモイル）ヘテロアリール［例えば、（アミノスルホニル）ヘテロアリール］、（スルホニル）ヘテロアリール［例えば、（アルキルスルホニル）ヘテロアリール］、（ヒドロキシアルキル）ヘテロアリール、（アルコキシアルキル）ヘテロアリール、（ヒドロキシ）ヘテロアリール、（（カルボキシ）アルキル）ヘテロアリール、（（（ジアルキル）アミノ）アルキル］ヘテロアリール、（ヘテロシクロアリファティック）ヘテロアリール、（シクロアリファティック）ヘテロアリール、（ニトロアルキル）ヘテロアリール、（（（アルキルスルホニル）アミノ）アルキル）ヘテロアリール、（（アルキルスルホニル）アルキル）ヘテロアリール、（シアノアルキル）ヘテロアリール、（アシル）ヘテロアリール［例えば、（アルキルカルボニル）ヘテロアリール］、（アルキル）ヘテロアリール及び（ハロアルキル）ヘテロアリール［例えば、トリハロアルキルヘテロアリール］。
【００５２】
本明細書で使用されるような「ヘテロアラリファティック」（ヘテロアラルキル基等）は、ヘテロアリール基と置換されるアリファティック基（例えばＣ1-4アルキル基）を指す。
「アリファティック」、「アルキル」及び「ヘテロアリール」は上記に規定された。
【００５３】
「ヘテロアラルキル」基は、本明細書で使用されるように、ヘテロアリール基と置換されるアルキル基（例えばＣ1-4アルキル基）を指す。
「アルキル」及び「ヘテロアリール」の両方は上記に規定された。
ヘテロアラルキルは任意に以下のような１つ以上の置換基と置換される。
アルキル（カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル及びトリフルオロメチルのようなハロアルキルを含むもの）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ又はカルバモイル。
【００５４】
本明細書で使用されるように、「環状部分」及び「環状基」はシクロアリファティック、ヘテロシクロアリファティック、アリール又はヘテロアリールを有する単環式、二環式又は三環式の連鎖システムを指し、それらの各々は上記に規定された。
【００５５】
本明細書で使用されるように、「架橋二環式連鎖システム」は、連鎖が架橋された二環式複素環アリファティック連鎖システム又は二環式シクロアリファティック連鎖システムを指す。
架橋二環式連鎖システムの例は、これに限らないが、以下のものを含む。
アダマンタニル、ノルボルナニル、バイシクロ［３．２．１］オクチル、バイシクロ［２．２．２］オクチル、バイシクロ［３．３．１］ノニル、バイシクロ［３．２．３］ノニル、２−オキサバイシクロ［２．２．２］オクチル、１−アザバイシクロ［２．２．２］オクチル、３−アザバイシクロ［３．２．１］オクチル及び２，６−ジオキサ−トリシクロ［３．３．１．０3,7］ノニル。
架橋二環式連鎖システムは任意に以下のような１つ以上の置換基と置換される。
アルキル（カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル及びトリフルオロメチルのようなハロアルキルを含むもの）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ又はカルバモイル。
【００５６】
本明細書で使用されるように、「アミド」は「アミノアルボニル」と「カルボニルアミノ」の両方を包含する。
これらの用語は、単独で使用されても他の基と結合されても、末端に使用される場合は−Ｎ（Ｒx）−Ｃ（Ｏ）−ＲY又は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲX）2のようなアミド基を指し、内部に使用された場合は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲX）−又は−Ｎ（ＲX）−Ｃ（Ｏ）−を指し、ここでＲX及びＲYは以下に規定される。
アミド基の例は以下のものを含む、アルキルアミド（アルキルカルボニルアミド又はアルキルアミノカルボニル等の）、（ヘテロシクロアリファティック）アミド、（ヘテロアラルキル）アミド、（ヘテロアリール）アミド、（ヘテロシクロアルキル）アルキルアミド、アリールアミド、アラルキルアミド、（シクロアルキル）アルキルアミド又はシクロアルキルアミド。
【００５７】
本明細書で使用されるように、「アミノ」基は−ＮＲXＲYを指し、ここでＲX及びＲYの各々は独立して水素、アリファティック、シクロアリファティック、（シクロアリファティック）アリファティック、アリール、アラリファティック、ヘテロシクロアリファティック、（ヘテロシクロアリファティック）アリファティック、ヘテロアリール、カルボキシ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、（アリファティック）カルボニル、（シクロアリファティック）カルボニル、（（シクロアリファティック）アリファティック）カルボニル、アリールカルボニル、（アラリファティック）カルボニル、（ヘテロシクロアリファティック）カルボニル、（（ヘテロシクロアリファティック）アリファティック）カルボニル、（ヘテロアリール）カルボニル又は（ヘテロアラリファティック）カルボニルであり、それらの各々は本明細書で規定され、任意に置換される。
アミノ基の例はアルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はアリールアミノを含む。
「アミノ」という用語が端末基でない場合（例えばアルキルカルボニルアミノ）、それは−ＮＲX−により表される、ＲX  は上記と同じ意味を有する。
【００５８】
本明細書で使用されるように、「アシル」基はホルミル基又はＲX−Ｃ（Ｏ）−（例えばアルキル−Ｃ（Ｏ）−、「アルキルカルボニル」とも呼ばれる）を指し、ここでＲX及び「アルキル」は前に規定された。
アセチル及びピバロイルはアシル基の例である。
【００５９】
本明細書で使用されるように、「アロイル」又は「ヘテロアロイル」はアリール−Ｃ（Ｏ）−又はヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−を指す。
アロイル又はヘテロアロイルのアリール及びヘテロアリールの位置は上記に規定したように任意に置換される。
【００６０】
本明細書で使用されるように、「アルコキシ」基はアルキル−Ｏ−基を指し、ここで「アルキル」は前に規定された。
【００６１】
本明細書で使用されるように、「カルバモイル」基は−Ｏ−ＣＯ−ＮＲXＲY又は−ＮＲX−ＣＯ−Ｏ−ＲZの構造を有する基を指し、ここでＲX及びＲYは上記に規定され、ＲZはアリファティック、アリール、アラリファティック、ヘテロシクロアリファティック、ヘテロアリール又はヘテロアラリファティックであり得る。
【００６２】
本明細書で使用されるように、「カルボキシ」基は、端末基として使用される場合は−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲX、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＲXを指し、内部に使用される場合は−ＯＣ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を指す。
【００６３】
本明細書で使用されるように、「ハロアリファティック」基は１から３個のハロゲン原子と置換されるアリファティック基を指す。
例えば、ハロアルキルという用語は−ＣＦ３基を含む。
【００６４】
本明細書で使用されるように、「メルカプト」基は−ＳＨを指す。
【００６５】
本明細書で使用されるように、「スルホ」基は、端末基として使用される場合は−ＳＯ3Ｈ又は−ＳＯ3ＲXを指し、内部に使用される場合は−Ｓ（Ｏ）3−を指す。
【００６６】
本明細書で使用されるように、「スルファミド」基は、端末基として使用される場合は−ＮＲX−Ｓ（Ｏ）2−ＮＲYＲZの構造を指し、内部に使用される場合は−ＮＲX−Ｓ（Ｏ）2−ＮＲY−を指し、ここでＲX、ＲY及びＲZは上記に規定された。
【００６７】
本明細書で使用されるように、「スルホンアミド」基は、端末基として使用される場合は−Ｓ（Ｏ）2−ＮＲXＲY又は−ＮＲX−Ｓ（Ｏ）2−ＲZを指し、内部に使用される場合は−Ｓ（Ｏ）2−ＮＲX−又は−ＮＲX−Ｓ（Ｏ）2−を指し、ここでＲX、ＲY及びＲZは上記に規定された。
【００６８】
本明細書で使用されるように、「スルファニル」基は、端末基として使用される場合は−Ｓ−ＲXを指し、内部に使用される場合は−Ｓ−を指し、ここでＲXは上記に規定された。
スルファニルの例はアリファティック−Ｓ−、シクロアリファティック−Ｓ−、アリール−Ｓ−等を含む。
【００６９】
本明細書で使用されるように、「スルフィニル」基は、端末基として使用される場合は−Ｓ（Ｏ）−ＲXを指し、内部に使用される場合は−Ｓ（Ｏ）−を指し、ここでＲXは上記に規定された。
例としてのスルフィニル基はアリファティック−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、（シクロアリファティック（アリファティック））−Ｓ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）−、ヘテロシクロアリファティック−Ｓ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）−等を含む。
【００７０】
本明細書で使用されるように、「スルホニル」基は、端末基として使用される場合は−Ｓ（Ｏ）2−ＲXを指し、内部に使用される場合は−Ｓ（Ｏ）2−を指し、ここでＲXは上記に規定された。
例としてのスルホニル基はアリファティック−Ｓ（Ｏ）2−、アリール−Ｓ（Ｏ）2−、（シクロアリファティック（アリファティック））−Ｓ（Ｏ）2−、シクロアリファティック−Ｓ（Ｏ）2−、ヘテロシクロアリファティック−Ｓ（Ｏ）2−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）2−、（シクロアリファティック（アミド（アリファティック）））−Ｓ（Ｏ）2−等を含む。
【００７１】
本明細書で使用されるように、「スルホキシ」基は、端末基として使用される場合は−Ｏ−ＳＯ−ＲX又は−ＳＯ−Ｏ−ＲXを指し、内部に使用される場合は−Ｏ−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）−Ｏ−を指し、ここでＲXは上記に規定される。
【００７２】
本明細書で使用されるように、「ハロゲン」又は「ハロ」基はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。
【００７３】
本明細書で使用されるように、カルボキシの用語により包含される「アルコキシカルボニル」は、単独で使用しても他の基と組み合わせてもアルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−のような基を指す。
【００７４】
本明細書で使用されるように、「アルコキシアルキル」はアルキル−Ｏ−アルキル−のようなアルキル基を指し、ここでアルキルは上記に規定された。
【００７５】
本明細書で使用されるように、「カルボニル」は−Ｃ（Ｏ）−を指す。
【００７６】
本明細書で使用されるように、「オキソ」は＝Ｏを指す。
【００７７】
本明細書で使用されるように、「ホスホ」という用語はホスフィン酸塩及びホスホン酸塩を指す。
ホスフィン酸塩及びホスホン酸塩の例は−Ｐ（Ｏ）（ＲP）2を含み、ここでＲPはアリファティック、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（シクロアリファティック）オキシ、（ヘテロシクロアリファティック）オキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアリファティック又はアミノである。
【００７８】
本明細書で使用されるように、「アミノアルキル」は（ＲX）2Ｎ−アルキル−の構造を指す。
【００７９】
本明細書で使用されるように、「シアノアルキル」は（ＮＣ）−アルキル−の構造を指す。
【００８０】
本明細書で使用されるように、「ウレア」基は−ＮＲX−ＣＯ−ＮＲYＲZの構造を指し、「チオウレア」基の、端末基として使用される場合は、−ＮＲX−ＣＳ−ＮＲYＲZの構造を指し、内部に使用される場合は、−ＮＲX−ＣＯ−ＮＲY−又は−ＮＲX−ＣＳ−ＮＲY−を指し、ここでＲX、ＲY及びＲZは上記に規定された。
【００８１】
本明細書で使用されるように、「脂肪族鎖」は分岐鎖の又は直鎖の脂肪族基（例えば、アルキル基、アルケニル基又はアルキニル基）を指す。
直線の脂肪族鎖は−［ＣＨ2］V−の構造を有し、ここでｖは１から１２である。分岐した脂肪族鎖は１つ以上の脂肪族基で置換される直線の脂肪族鎖である。
分岐した脂肪族鎖は−［ＣＱＱ］V−の構造を有し、ここで各々のＱは独立した水素又は脂肪族基であるが、Ｑは少なくとも１つの例において脂肪族基でなければならない。
脂肪族鎖はアルキル鎖、アルケニル鎖及びアルキニル鎖を含み、ここでアルキル、アルケニル及びアルキニルは上記に規定される。
【００８２】
「任意に置換される」という語句は「置換される又は未置換である」という語句と同じ意味で使用される。
本明細書に記載されるように、本発明の化合物は、概して上記に記載される、又は本発明の特定のクラス、サブクラス及び種類に例示されたような１つ以上の置換基と任意に置換され得る。
本発明に記載されるように、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4の変数及び本明細書に記載された化学式に含まれる変数は、アルキル及びアリール等の特定の基を包含する。
特に断りのない限り、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4の変数及び本明細書に含まれる他の変数に対する特定の基の各々は、本明細書に記載される１つ以上の置換基と任意に置換され得る。
【００８３】
特定の基の各々の置換基は更に、以下のものの１から３個と任意に置換されても良い。
ハロ、シアノ、オキソ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アリール、シクロアリファティック、ヘテロアリファティック、ヘテロアリール、ハロアルキル及びアルキル。
例えば、アルキル基はアルキルスルファニルと置換され得、アルキルスルファニルは、ハロ、シアノ、オキソ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アリール、ハロアリール及びアルキルの１から３個と任意に置換されても良い。
更なる例において、（シクロアルキル）カルボニルアミノのシクロアルキル部分は、ハロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロアルキル及びアルキルの１から３個と任意に置換されても良い。
２個のアルコキシ基が同じ原子又は隣接する原子に結合された場合、その２個のアルコキシ基はそれらが結合した原子と共に連鎖を形成できる。
【００８４】
本発明の化合物は有用なｎＡＣｈＲｓであり、中毒障害等の中枢神経系の障害の治療を含む薬剤において有用である。
【００８５】
（化合物）
（第１の態様（１））
本発明によると、化学式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容される塩、溶媒和物及び／又はそのエステルが提供される。
【化５】
2019528286.tif 000007
Ｒ1は、
水酸基、
ハロゲン、
任意に置換されたアリファティック、
任意に置換されたシクロアリファティック、
任意に置換されたヘテロシクロアリファティック、
任意に置換されたアリール、
任意に置換されたヘテロアリール、
−（ＣＨ2）m−ＮＲ6Ｒ7Ｒ8、
−（ＣＨ2）m−Ｏ−（ＣＨ2）n−Ｒ10、
−ＣＮ、
−ＣＯＯＲ12、
−（ＣＨ2）O−ＣＯ−（ＣＨ2）P−Ｒ13、
アミノ酸又はそのエステル、
塩化アシル、
保護基、又は
シチシンである。
ここで、
Ｒ6及びＲ7はそれぞれ独立して以下のものから成る基より選択される。
水素、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、アルコキシ、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、ホスホ、カルボニル、カルボキシ、スルホキシ、スルフィニル、スルホニル、スルファニル、スルファミド、スルホ、メルカプト、カルバモイル、メチルピバル酸、トリメチルシリル、ウレア、チオウレア、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアリファティック、任意に置換されたヘテロシクロアリファティック、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたアロイル、任意に置換されたヘテロアロイル、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル又は任意に置換されたヘテロシクロアルケニル、又は、
Ｒ6とＲ7の一方は−ＣＯ−Ｒ9であり、Ｒ6とＲ7の他方は上記に規定される。
Ｒ8は以下のものから成る基より選択される。
水素、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、アルコキシ、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、ホスホ、カルボニル、カルボキシ、スルホキシ、スルフィニル、スルホニル、スルファニル、スルファミド、スルホ、メルカプト、カルバモイル、メチルピバル酸、トリメチルシリル、ウレア、チオウレア、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアリファティック、任意に置換されたヘテロシクロアリファティック、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたアロイル、任意に置換されたヘテロアロイル、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル又は任意に置換されたヘテロシクロアルケニル、又は存在しない。
Ｒ9は以下のものから成る基より選択される。
水素、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、アルコキシ、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、ホスホ、カルボニル、カルボキシ、スルホキシ、スルフィニル、スルホニル、スルファニル、スルファミド、スルホ、メルカプト、カルバモイル、メチルピバル酸、トリメチルシリル、ウレア、チオウレア、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアリファティック、任意に置換されたヘテロシクロアリファティック、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたアロイル、任意に置換されたヘテロアロイル、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル又は任意に置換されたヘテロシクロアルケニル。
ｍは０、１、２、３、４又は５である。
Ｒ10は以下のものから成る基より選択される。
水素、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、アルコキシ、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、ホスホ、カルボニル、カルボキシ、スルホキシ、スルフィニル、スルホニル、スルファニル、スルファミド、スルホ、メルカプト、カルバモイル、メチルピバル酸、トリメチルシリル、ウレア、チオウレア、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアリファティック、任意に置換されたヘテロシクロアリファティック、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたアロイル、任意に置換されたヘテロアロイル、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル又は任意に置換されたヘテロシクロアルケニル。
ｍ及びｎはそれぞれ独立して０、１，２、３、４又は５である。
Ｒ12は以下のものから成る基より選択される。
水素、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、アルコキシ、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、ホスホ、カルボニル、カルボキシ、スルホキシ、スルフィニル、スルホニル、スルファニル、スルファミド、スルホ、メルカプト、カルバモイル、メチルピバル酸、トリメチルシリル、ウレア、チオウレア、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアリファティック、任意に置換されたヘテロシクロアリファティック、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたアロイル、任意に置換されたヘテロアロイル、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル又は任意に置換されたヘテロシクロアルケニル。
Ｒ13は以下のものから成る基より選択される。
水素、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、アルコキシ、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、ホスホ、カルボニル、カルボキシ、スルホキシ、スルフィニル、スルホニル、スルファニル、スルファミド、スルホ、メルカプト、カルバモイル、メチルピバル酸、トリメチルシリル、ウレア、チオウレア、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアリファティック、任意に置換されたヘテロシクロアリファティック、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたアロイル、任意に置換されたヘテロアロイル、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル又は任意に置換されたヘテロシクロアルケニル。
ｏ及びｐはそれぞれ独立して０、１、２、３、４又は５である。
Ｒ2、Ｒ3及びＲ4はそれぞれ独立して以下のものから成る基より選択される。
水素、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、アルコキシ、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、ホスホ、カルボニル、カルボキシ、スルホキシ、スルフィニル、スルホニル、スルファニル、スルファミド、スルホ、メルカプト、カルバモイル、メチルピバル酸、トリメチルシリル、ウレア、チオウレア、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアリファティック、任意に置換されたヘテロシクロアリファティック、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたアロイル、任意に置換されたヘテロアロイル、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル又は任意に置換されたヘテロシクロアルケニル、アミノ酸又はシチシン、又はＲ4は保護基でも良いか、又は、−（ＣＨ2）V−ＦＯＲＭＵＬＡ  １の構造を有する基でも良く、ここでｖは０、１、２、３、４、５又は６であり、ＦＯＲＭＵＬＡ  １は本明細書に記載された化学式（Ｉ）の化合物である。
Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が水素である場合、Ｒ1はメチル、エチル、エテニル、ヒドロキシメチル、フルオロメチル、−ＣＨ2−Ｏ−シクロヘキシルメチル、−ＣＨ2−Ｏ−ベンジル、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4−ＣＦ3、−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4−Ｆ、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＮＨ2、−ＮＨ2又は−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ3ではなく、又は化合物が薬剤に使用され、且つＲ2、Ｒ3及びＲ4が水素である場合、Ｒ1はメチル、ヒドロキシメチル、フルオロメチル、臭素、フッ素、塩素、トリル、−ＣＨ2−Ｏ−シクロヘキシルメチル、−ＣＨ2−Ｏ−ベンジル、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4−ＣＦ3、−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4−Ｆ、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＮＨ2、−ＮＨ2又は−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ3ではない。
【００８６】
上述の通り、Ｒ1の位置での置換基は任意に置換されたアリファティック、任意に置換されたシクロアリファティック、任意に置換されたヘテロシクロアリファティック、任意に置換されたアリール又は任意にヘテロアリールでも良い。
【００８７】
本発明の実施形態において、Ｒ1の位置での置換基は、置換された又は未置換のＣ1-8、Ｃ1-4又はＣ3-8アルキル基、例えばプロピル、イソプロピル、ブチル又はｔｅｒｔ−ブチルであっても良い。
本発明のある実施形態では、Ｒ1の位置の置換基は置換されたＣ1-2アルキル基又は任意に置換されたＣ3-6アルキル基であっても良い。
そのような実施形態では、Ｃ1-2アルキル基はヒドロキシメチル又はフルオロメチル以外の置換基であっても良い。
【００８８】
本発明の化合物におけるＲ1の位置での置換基で使用されると想定される置換されたアルキル基の例は以下のものを含む。
置換されたメチル基、例えばアミノメチル、ハロゲン化メチル、例としてクロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ブロモメチル、ジブロモメチル又はトリブロモメチル；置換されたエチル基、例えば１−又は２−アミノエチル、ヒドロキシエチル、ハロゲン化エチル、例として２，２，２−トリクロロエチル、２，２，２−トリブロモエチル又は２，２，２−トリフルオロエチル、又は、
置換されたプロピル基、例えば１−、２−又は３−アミノメチル、ヒドロキシプロピル又はハロゲン化プロピル。
【００８９】
本発明の実施形態において、Ｒ1の位置での置換基は未置換の又は置換されたアリールであっても良い。
例えば、置換基はフェニル基であっても良く、又は置換されたフェニル基であっても良く、例えばハロゲン化フェニル基、例としてクロロフェニル、ブロモフェニル、フルオロフェニル、ペルクロロフェニル、ペルブロモフェニル、ペルフルオロフェニル、又は、
トリル、アニリン、フェノール、スチレン、ベンゾニトリル、アニソール、アセトフェノン、ベンズアルデヒド又は安息香酸基であっても良い。
【００９０】
（第１の態様（２））
別の実施形態では、Ｒ1の位置での置換基は任意に置換されたヘテロアリールであっても良く、例えばベンジルオキシピリジン、ピリドン（例として２−ピリドン）、ピリジン（例として２−ピリジン、３−ピリジン又は４−ピリジン）、フェニルトリアゾール、任意に置換されたトリアゾール及びトリアゾールメチルピバル酸基であっても良い。
【００９１】
Ｒ1の置換基は代替的に、任意に置換されたシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであっても良く、例えばシクロペンチル、シクロヘキシル、モルホリニル、ピペリジル、ピペラジル、テトラヒドロフリル、オキソラニル又はジオキサニルであっても良い。
【００９２】
Ｒ1の位置で含まれ得る任意に置換されたアルケニル基の例は、Ｃ2-8アルケニル、例えばビニル、アクリレート又は−Ｃ＝Ｃ−Ｃ6Ｈ5基を含む。
【００９３】
Ｒ1の位置で存在し得る任意に置換されたアルキニル基はＣ2-8アルキニル、つまり−Ｃ≡Ｃ−Ｃ6Ｈ5又は−Ｃ≡Ｃ−トリメチルシリル基を含む。
【００９４】
尚、本発明の化合物のＲ1置換基として使用され得る他の基は以下の基を含む。
【００９５】
（−（ＣＨ2）m−ＮＲ6Ｒ7Ｒ8）
ここで、Ｒ6Ｒ7及びＲ8は上記に規定される。
そのような実施形態では、本発明の化合物はアミン、Ｎ−アルキルアミン、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミン及びアミド基をＲ1位置での置換基として含んでも良い。
その位置での含有が想定される基の例は以下のものを含む。アミン、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ベンジルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアンモニウムメチル、ジメチルアミノメチル、ベンザアミド及びアセトアミド基。本発明の実施形態において、ｍがゼロでＲ8が存在しない場合、Ｒ6及びＲ7は両方とも水素でない、及び／又はＲ6とＲ7のどちらもオキソでない。
【００９６】
（−（ＣＨ2）n−Ｏ−（ＣＨ2）o−Ｒ10）
ここで、Ｒ10は上記に規定される。
そのような実施形態では、本発明の化合物はＲ1位置でのエーテル結合を含む基を含んでも良い。その位置での含有が想定される基の例は以下のものを含む。
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ベンジルオキシ又はトリフルオロメチルベンジルオキシ基。本発明の実施形態では、以下の条件が当てはまる。
Ｒ1での置換基はプロポキシメチル基（即ち、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2ＣＨ3）、アルコキシメチル基、又は−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4−Ｒ12又は−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ10−Ｒ12の構造を有する基ではなく、ここでＲ12は水素、トリフルオロメチル、置換されたフェニル、ハロ又はフッ素である。
【００９７】
（−ＣＮ）
（−ＣＯＯＲ12）
ここで、Ｒ12は上記に規定される。
その様な実施形態では、本発明の化合物はカルボン酸基又はＲ1位置でのエステル、例えばエチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル又はフェニルエステルを含んでも良い。
本発明の実施形態において、Ｒ1における置換基は、Ｃ1-3アルキルエステル基又はメチルエステル基以外の置換基であっても良い。
【００９８】
（−（ＣＨ2）p−ＣＯ−（ＣＨ2）q−Ｒ13）
ここで、Ｒ13は上記に規定される。
その様な実施形態では、本発明の化合物はケトン又はＲ1位置でのアルデヒド基、例えばアセトフェノンを含んでも良い。
ある実施形態では、Ｒ1での置換基は−ＣＯ−ＮＨ2以外の置換基である。
【００９９】
（−アミノ酸）
例えば天然に存在するアミノ酸又はそのエステル、例としてアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸塩、システイン、グルタミン、グルタミン酸塩、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン又はそれらのメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルエステル。
【０１００】
本発明の化合物がＲ1位置においてアミノ酸又はそのエステルを含む本発明の実施形態において、アミノ酸（又はエステル）は、任意の原子を経由し（例として酸素、炭素、硫黄又は窒素原子を経由し）、例えば、酸単位での酸素原子を経由してアミノシチシンのアミドを形成し、又はアミン単位での窒素原子を経由して、シチシンの基本構造のピリジン連鎖に結合されても良い。
【０１０１】
（−塩化アシル）
（−保護基）
例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ホルミル、アセチル（Ａｃ）、スクシニル（Ｓｕｃ）、メトキシスクシニル（ＭｅＯＳｕｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、又はフルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）又は保護されたボリル保護基、任意に（ピナコラト）ボラン（ＢＰｉｎ）及び（カテコラト）ボラン（ＢＣａｔ）のような（ＲＯ）2Ｂ−構造を有する。
本発明の実施形態において、有機合成に通常使用される任意の保護基、例えば非特許文献１１、１２に概略が記載されたものが使用可能であり、これらの文献の内容は本明細書に援用される。
【０１０２】
（−シチシニル）
実施形態において、本発明の化合物はシチシン−シチシン二量体であっても良い。
シチシン化合物は、例として各々の化合物の３位、４位又は５位の炭素原子を経由して互いに直接結合されても良い。
或いは、２つのシチシン構造は、例えば炭素、酸素又は窒素原子等のリンカーを経由して結合されても良い。
リンカーが使用される場合、これ自身が例えばＣ1-6アルキル等の官能基を有しても良い。
【０１０３】
位置Ｒ2からＲ4での置換基は上記に規定される。
本発明の実施形態において、Ｒ2及びＲ3、又はＲ2、Ｒ3及びＲ4の各々が水素であっても良い。
或いは、Ｒ2はハロゲンであっても良く、一方Ｒ3及びＲ4は水素である。
本発明のいくつかの実施例では、Ｒ4の置換基はＣ2-6アルキル以外の置換基であっても良い。
【０１０４】
本発明の実施形態において、位置Ｒ4での置換基は以下のような保護基であっても良い。
ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）ホルミル、アセチル（Ａｃ）、スクシニル（Ｓｕｃ）、メトキシスクシニル（ＭｅＯＳｕｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）又はフルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、又はホウ素化した保護基、任意に（ピナコラト）ボラン（ＢＰｉｎ）及び（カテコラト）ボラン（ＢＣａｔ）等のＢ（ＯＲ）2構造を有するもの。
本発明の実施形態において、有機合成に通常使用される任意の保護基、例えば非特許文献１１、１２に概略が記載されたものが使用可能であり、これらの文献の内容は本明細書に援用される。
【０１０５】
特に断りのない限り、本明細書に記載された構造は又、例えば各々の不斉中心に対するＲ及びＳ構成、（Ｚ）及び（Ｅ）の二重結合異性体、及び（Ｚ）及び（Ｅ）の配座異性体等の構造の全ての異性体（例として、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、幾何学的な（又は立体構造の）異性体）を含むことを意味する。
従って、本願の化合物の単一の立体科学的異性体、及び鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び幾何学的な（又は立体構造の）混合物が本願の範囲内にある。
特に断りのない限り、本願の化合物の全ての互変異性型が本発明の範囲内にある。
更に、特に断りのない限り、本明細書に記載される構造は又、１つ以上の同位体が濃縮された原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことを意味する。
例えば、水素の重水素又は三重水素による置換、又は炭素の１３Ｃ−又は１４Ｃ−濃縮炭素による置換を除く本願の構造を有する化合物は本発明の範囲内にある。
【０１０６】
（第１の態様（３））
本願の例としての化合物は、これに制限されないが、以下の化合物を含む。
４−Ｂｐｉｎシチシン、
４−ヒドロキシシチシン、
（＋）４−ヒドロキシシチシン、
（−）４−メトキシシチシン、
４−メトキシシチシン、
４−（Ｎ−ベンジルアミノ）シチシン、
（＋）４−（Ｎ−ベンジルアミノ）シチシン、
（−）４−（２，２，２−トリフルオロエチル）シチシン、
４−（２，２，２−トリフルオロエチル）シチシン
（−）４−（ペルフルオロフェニル）シチシン、
４−（ペルフルオロフェニル）シチシン、
（−）４−（２−ピリジニル）シチシン、
４−（２−ピリジニル）シチシン、
（−）４−（３−ピリジニル）シチシン
４−（３−ピリジニル）シチシン、
（−）４−（４−ピリジニル）シチシン、
４−（４−ピリジニル）シチシン、
４−（４−（２−ベンジルオキシ）ピリジン）シチシン、
４−（４−（２−ピリドン）シチシン、
（＋）４−（４−（２−ピリドン））シチシン
（−）４−クロロシチシン、
（−）４−ヨードシチシン、
（＋）４−ヨードシチシン、
（−）４−トリフルオロメチルシチシン、
４−トリフルオロメチルシチシン、
（−）４−ブロモシチシン、
（＋）４−アミノシチシン、
（−）４−フルオロシチシン、
４−（Ｎ−メチルアミノ）シチシン
（＋）４−（Ｎ−メチルアミノ）シチシン、
４−（Ｎ、Ｎ’−ジメチルアミノ）シチシン、
（＋）４−（Ｎ、Ｎ’−ジメチルアミノ）シチシン、
４−（Ｎ−ベンゾイルアミノ）シチシン、
（＋）４−（Ｎ−ベンゾイルアミノ）シチシン、
（＋）４−（Ｎ−アセチルアミノ）シチシン、
４−（Ｎ−モルホリン）シチシン、
（＋）４−（Ｎ−モルホリン）シチシン、
４−（Ｎ−（Ｌ−プロリンメチルエステル）シチシン、
（＋）４−（Ｎ−（Ｌ−プロリンメチルエステル）シチシン、
（−）４−（Ｎ−（Ｌ−プロリン）シチシン、
４−（Ｎ−（Ｌ−プロリン）シチシン、
（−）４−（カルボキシメチル）シチシン、
（−）４−カルボン酸シチシン、
４−カルボン酸シチシン、
（−）４−（ヒドロキシメチル）シチシン、
（−）４−（（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシシチシン、
（−）４−メチルシチシン、
（−）４−ビニルシチシン、
（＋）４−ビニルシチシン、
（−）４−エチルシチシン、
（＋）４−ｐ−トリルシチシン、
（−）４−（Ｎ−２−ピリドン）シチシン、
４−（Ｎ−２−ピリドン）シチシン、
４−（トリメチルシリルアセチレン）シチシン、
（−）４−（アセチレニル）シチシン、
４−（アセチレニル）シチシン、
４−（フェニルアセチレン）シチシン、
（＋）４−（フェニルアセチレン）シチシン、
４−（Ｅ−２−プロペン酸メチルエステル）シチシン
（＋）４−（Ｅ−２−プロペン酸メチルエステル）シチシン、
４−（Ｅ−（２−フェニルエテニル）シチシン、
（＋）４−（Ｅ−（２−フェニルエテニル）シチシン、
４−（１−（４−フェニル）−ＮＨ−１，２，３，トリアゾリル）シチシン、
（＋）４−（１−（４−フェニル）−ＮＨ−１，２，３，トリアゾリル）シチシン
（−）４−（１，２，３−トリアゾル−１−イル）メチルピバル酸）シチシン
（＋）４−（１，２，３−トリアゾル−１−イル）メチルピバル酸）シチシン、
４−（ＮＨ−１，２，３−トリアゾリル）シチシン、
（＋）４−（ＮＨ−１，２，３−トリアゾリル）シチシン、
４−（Ｎ−エチルアミノ）シチシン
（＋）４−（Ｎ−エチルアミノ）シチシン、
４−（Ｎ−イソプロピルアミノ）シチシン、
（＋）４−（Ｎ−イソプロピルアミノ）シチシン、
（−）４−シアノシチシン、
４−シアノシチシン、
（−）４−（カルボキシアミド）シチシン、
（−）４−アミノメチルシチシン、
４−アミノメチルシチシン、
（−）４−（Ｎ−メチル−アミノメチル）シチシン、
４−（Ｎ−メチル−アミノメチル）シチシン、
（１Ｒ，５Ｓ，１０Ｓ，１１ａＲ）−１０−（アミノメチル）デカヒドロ−８Ｈ−１，５−メタノピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−ワン
アミノ  ビス（シチシン）誘導体
メチルアミノ  ビス（シチシン）誘導体
（−）４−テトラゾイルシチシン
４−テトラゾイルシチシン、
（−）４−（トリメチルアンモニウム）メチルシチシン、
４−（トリメチルアンモニウム）メチルシチシン、
（−）４−（Ｎ−アセチル）アミノメチルシチシン、
４−（Ｎ−アセチル）アミノメチルシチシン、
４−（Ｎ−ピペラジン）シチシン、
（＋）４−（Ｎ−ピペラジン）シチシン、
（−）３−（トリフルオロメチル）−４−ブロモシチシン
３−（トリフルオロメチル）−４−ブロモシチシン、
３−ブロモ−４−ヨードシチシン、
（＋）３−ブロモ−４−ヨードシチシン、
３−ブロモ−４−Ｎ−メチルアミノシチシン、
（＋）３−ブロモ−４−メチルアミノシチシン
【０１０７】
（合成）
４位置換のシチシン化合物の従来技術における開示は限られてきたが、そのような化合物の便利な合成はこれまで提案されていない。発明者らの知る限り、シチシンから始まるシチシンの４位置換の類似物を獲得する合成経路はこれまで提案されていない。それどころか、そのような化合物は単環式材料から始まる全合成から製造される必要があった。例えば非特許文献９のスキーム１及び非特許文献１３を参照のこと。
【０１０８】
（更なる態様）
本発明の更なる態様によると、４位置換のシチシンの類似物を作製する調製方法が提供され、以下のステップを含む。
【０１０９】
（ステップｉ：化学式ＩＩａの化合物を生成するステップ）
【化６】
2019528286.tif 000008
ここで、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4はそれぞれ独立して以下のものから成る基より選択される。
水素、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、アルコキシ、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、ホスホ、カルボニル、カルボキシ、スルホキシ、スルフィニル、スルホニル、スルファニル、スルファミド、スルホ、メルカプト、カルバモイル、メチルピバル酸、トリメチルシリル、ウレア、チオウレア、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアリファティック、任意に置換されたヘテロシクロアリファティック、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたアロイル、任意に置換されたヘテロアロイル、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル又は任意に置換されたヘテロシクロアルケニル、アミノ酸又はシチシン、又はＲ4は保護基でも良いか、又は、−（ＣＨ2）V−ＦＯＲＭＵＬＡ  １の構造を有する基でも良く、ここでｖは０、１、２、３、４、５又は６であり、ＦＯＲＭＵＬＡ  １は本明細書に記載された化学式（Ｉ）の化合物である。
【０１１０】
（ステップｉｉ：化学式ＩＩｂの化合物を生成するステップ）
【化７】
2019528286.tif 000009
ここで、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は上記に規定され、ＢＣｏｍｐは化学式ＩＩａの化合物をホウ素化試薬と接触させることによるホウ素錯体である。
【０１１１】
（ステップｉｉｉ：ＢＣｏｍｐをＲ1と置換して化学式Ｉの化合物を生成するステップ）
【化８】
2019528286.tif 000010
ここで、Ｒ1は
水酸基、
ハロゲン、
任意に置換されたアリファティック、
任意に置換されたシクロアリファティック、
任意に置換されたヘテロシクロアリファティック、
任意に置換されたアリール、
任意に置換されたヘテロアリール、
−（ＣＨ2）m−ＮＲ6Ｒ7Ｒ8、
−（ＣＨ2）m−Ｏ−（ＣＨ2）n−Ｒ10、
−ＣＮ、
−ＣＯＯＲ12、
−（ＣＨ2）O−ＣＯ−（ＣＨ2）P−Ｒ13、
●アミノ酸又はそのエステル、
●塩化アシル、
●保護基、又は
●シチシニルである。
ここで、
Ｒ6及びＲ7はそれぞれ独立して以下のものから成る基より選択される。
水素、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、アルコキシ、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、ホスホ、カルボニル、カルボキシ、スルホキシ、スルフィニル、スルホニル、スルファニル、スルファミド、スルホ、メルカプト、カルバモイル、メチルピバル酸、トリメチルシリル、ウレア、チオウレア、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアリファティック、任意に置換されたヘテロシクロアリファティック、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたアロイル、任意に置換されたヘテロアロイル、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル又は任意に置換されたヘテロシクロアルケニル、又は
Ｒ6とＲ7の一方は−ＣＯ−Ｒ9であり、Ｒ6とＲ7の他方は上記に規定される。
Ｒ8は以下のものから成る基より選択される。
水素、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、アルコキシ、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、ホスホ、カルボニル、カルボキシ、スルホキシ、スルフィニル、スルホニル、スルファニル、スルファミド、スルホ、メルカプト、カルバモイル、メチルピバル酸、トリメチルシリル、ウレア、チオウレア、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアリファティック、任意に置換されたヘテロシクロアリファティック、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたアロイル、任意に置換されたヘテロアロイル、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル又は任意に置換されたヘテロシクロアルケニル、又は存在しない。
Ｒ9は以下のものから成る基より選択される。
水素、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、アルコキシ、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、ホスホ、カルボニル、カルボキシ、スルホキシ、スルフィニル、スルホニル、スルファニル、スルファミド、スルホ、メルカプト、カルバモイル、メチルピバル酸、トリメチルシリル、ウレア、チオウレア、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアリファティック、任意に置換されたヘテロシクロアリファティック、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたアロイル、任意に置換されたヘテロアロイル、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル又は任意に置換されたヘテロシクロアルケニル。
ｍは０、１、２、３、４又は５である。
Ｒ10は以下のものから成る基より選択される。
水素、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、アルコキシ、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、ホスホ、カルボニル、カルボキシ、スルホキシ、スルフィニル、スルホニル、スルファニル、スルファミド、スルホ、メルカプト、カルバモイル、メチルピバル酸、トリメチルシリル、ウレア、チオウレア、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアリファティック、任意に置換されたヘテロシクロアリファティック、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたアロイル、任意に置換されたヘテロアロイル、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル又は任意に置換されたヘテロシクロアルケニル。
ｍ及びｎはそれぞれ独立して０、１，２、３、４又は５である。
Ｒ12は以下のものから成る基より選択される。
水素、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、アルコキシ、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、ホスホ、カルボニル、カルボキシ、スルホキシ、スルフィニル、スルホニル、スルファニル、スルファミド、スルホ、メルカプト、カルバモイル、メチルピバル酸、トリメチルシリル、ウレア、チオウレア、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアリファティック、任意に置換されたヘテロシクロアリファティック、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたアロイル、任意に置換されたヘテロアロイル、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル又は任意に置換されたヘテロシクロアルケニル。
Ｒ13は以下のものから成る基より選択される。
水素、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、アルコキシ、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、ホスホ、カルボニル、カルボキシ、スルホキシ、スルフィニル、スルホニル、スルファニル、スルファミド、スルホ、メルカプト、カルバモイル、メチルピバル酸、トリメチルシリル、ウレア、チオウレア、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアリファティック、任意に置換されたヘテロシクロアリファティック、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたアロイル、任意に置換されたヘテロアロイル、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル又は任意に置換されたヘテロシクロアルケニル。
ｏ及びｐはそれぞれ独立して０、１、２、３、４又は５である。
【０１１２】
出発物質は上記に概略を示した化学式ＩＩａ内に包含される如何なる化合物でも良い。
しかし、本発明の１つの利点は、この調製方法がシチシンを出発物質として使用して有利に行われることである。
よって、実施形態において、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4の全ては水素でも良い。
或いは、位置Ｒ4での置換基は保護基でも良いか、又は、−（ＣＨ2）V−ＦＯＲＭＵＬＡ  １の構造を有する基でも良く、ここでｖは０、１、２、３、４、５又は６であり、ＦＯＲＭＵＬＡ  １は本明細書に記載された化学式（Ｉ）の化合物である。
【０１１３】
よって、実施形態において、化学式ＩＩａの化合物はＲ4での保護基を含んでも良く、本発明の調製方法は保護基を化学式ＩＩａ（シチシンを包含する）の化合物に加えるステップを含んでも良い。
当業者は保護基を第２級アミンに加える技術を熟知していると思われ、そうするための調製方法の如何なるステップも本発明の範囲に包含される。
例えば、Ｒ4位置で加えられる保護基がＢｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシルカルボニル）である実施形態では、調製方法はＢｏｃを含む試薬（例として（Ｂｏｃ）2Ｏ）を提供し、それを適切な溶媒（例としてテトラヒドロフラン及びナトリウムトリカーボネートを含むもの）でシチシンと接触させるステップを含む。
【０１１４】
よって、本発明の実施形態において、Ｒ4位置に存在する保護基はＢｏｃであっても良い。使用可能な他の保護基は以下のものを含んでいても良い。
ホルミル、アセチル（Ａｃ）、スクシニル（Ｓｕｃ）、メトキシスクシニル（ＭｅＯＳｕｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）又はフルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、又はホウ素化した保護基、任意にビス（ピナコラト）ジボラン（Ｂ2Ｐｉｎ2）及びビス（カテコラト）ジボラン（Ｂ2Ｃａｔ2）等の（ＲＯ）2Ｂ−（ＯＲ）2構造を有するもの。
本発明の実施形態において、有機合成に通常使用される任意の保護基、例えば非特許文献１１、非特許文献１２に概略が記載されたものが使用可能であり、これらの文献の内容は本明細書に援用される。
【０１１５】
本発明の調製方法のステップｉｉに用いられたホウ素化試薬は、ホウ素化化学の分野の技術者に知られたホウ素化試薬であっても良い。
例えば、ホウ素化試薬はジアルキルオキシボラン又はアルキルボランであっても良い。
ジアルキルオキシボランの例はビス（ピナコラト）ジボラン（Ｂ2Ｐｉｎ2）及びビス（カテコラト）ジボラン（Ｂ2Ｃａｔ2）及び通常の化学式（ＲＯ）2−Ｂ−Ｂ−（ＯＲ）2又はＨＢ（ＯＲ）2を有する他の任意のホウ素化試薬を含み、例えば非特許文献１６に開示されたものを含み、この文献の内容は本明細書に援用される。
アルキルボランのホウ素化試薬の例は９−ボラバイシクロ（３．３．１）ノナン（９−ＢＢＮ）、Ｂ−アルキル−９−オキサ−１０−ボラバイシクロ［３．３．２］デカン（ＯＢＢＤ）、ジシアミルボラン、テキシルボラン及びＨＢ（ｃＨｅｘ）2を含む。
【０１１６】
本発明の実施形態において、ホウ素化試薬：化学式ＩＩａの出発物質のモル比は、約１０以下：約１、約７以下：約１、又は約５以下：約１の範囲であっても良い。
付加的又は代替的に、ホウ素化試薬：化学式ＩＩａの出発物質のモル比は、約０．１以上：約１、約０．２以上：約１、約０．３以上：約１、約０．４以上：約１又は約０．５以上：約１の範囲であっても良い。
【０１１７】
本発明のある実施形態において、ホウ素化試薬は化学式ＩＩａの出発物質と比較してモル比が超過していても良い。
これはシチシンが化学式ＩＩａの出発物質として用いられる所定の実施形態において好適であり得る。
【０１１８】
本発明の他の実施形態において、化学式ＩＩａの出発物質はホウ素化試薬と比較してモル比が超過していても良い。
これはシチシンの所定の類似物（例としてＮ−ｂｏｃシチシン）が化学式ＩＩａの出発物質として用いられる所定の実施形態において好適であり得る。
【０１１９】
本発明の調製方法のステップｉｉの反応は当業者に知られた触媒を使用して触媒作用を受けても良い。
本発明の実施形態において、ステップｉｉは、例えば遷移金属触媒を使用して触媒作用を受ける。
好ましい実施形態では、使用される触媒はイリジウム、パラジウム、亜鉛、ニッケル及び／又はロジウム原子を含み、それらは有機の配位錯体の形式で提供され得る。
本発明の調製方法で使用され得る触媒の具体的な例はＩｒ［（ＣＯＤ）（ＯＭｅ）］2、塩化パラジウム（ＩＩ）、Ｐｄ／Ｐ（ｔ−ｂｕ）3、Ｐｄ（ｄｂａ）2、塩化ニッケル（ＩＩ）、［ＲｈＣｌ（ｃｏｄ）］2又はＥｔ2Ｚｎを含む。
ヨウ素も追加又は代替的に触媒として使用されても良い。
【０１２０】
本発明の調製方法のステップｉｉは溶媒内で実行されても良い。
処理すべきホウ素化調製方法を許容できる任意の溶媒が本発明の調製方法で用いられ得る。
用いられ得る溶媒の例は、エステル（例として酢酸エチル）、エーテル（例としてジオキサン、テトラヒドロフラン）、ケトン（例として２−ブタノン）、スルホキシド（例としてジメチルスルホキシド）、芳香族（例としてトルエン）、フッ素化芳香族（例としてトリフルオロトルエン）及びアルカン（例としてシクロヘキサン、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン）を含む。
【０１２１】
本発明の調製方法において、ステップｉｉにおいてリガンドが使用されても良い。
【０１２２】
使用され得るリガンドの例は、フェナントロリン化合物等の単環式又は多環式であり得る芳香族又は複素芳香族化合物を含んでも良い。
フェナントロリン化合物は、これに制限されないが、以下のものを含む。
フェナントロリン（ｐｈｅｎ）、ジメチルフェナントロリン（ｍｅ２ｐｈｅｎ）、テトラメチル−１，１０−フェナントロリン（ｍｅ４ｐｈｅｎ）及び／又はバトフェナントロリン（ｂａｔｈｏｐｈｅｎ）、ビピリジル化合物、例としてビピリジル（ｂｂｙ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ビピリジル（ｄｔｂｐｙ）、２，２’−ビピリジン（ｂｐｙ）、ジメトキシ−２，２’−ビピリジル（ＭｅＯ−ｂｐｙ）、及び／又は他の化合物、例として１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、ビス（２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノフェニル）エーテル、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ｄｐｐｐ）、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、ヘキサメチルベンゼン（Ｃ６Ｍｅ６）、ネオクプロイン及びキサントホス。
他の例は１，２−ビス（ジメチルホスフィノ）エタン（ｄｍｐｅ）、及び非特許文献１６に開示されたものを含み、この文献の内容は本明細書に援用され、及び以下に図示する化合物を含む。
【化９】
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或いは、使用され得るリガンドの例は、多環式であり得る芳香族又は複素芳香族化合物を含む。
例として、テトラメチル−１，１０−フェナントロリン（Ｍｅ４ｐｈｅｎ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ビピリジル（ｄｔｂｐｙ）、２，２’−ビピリジン（ｂｐｙ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、ビス（２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノフェニル）エーテル、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ｄｐｐｐ）、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、ヘキサメチルベンゼン（Ｃ６Ｍｅ６）及びキサントホスが挙げられる。
他の例は１，２−ビス（ジメチルホスフィノ）エタン（ｄｍｐｅ）、及び非特許文献１６に開示されたものを含み、この文献の内容は本明細書に援用される。
【０１２３】
本発明の調製方法の発明者らは、化学式ＩＩａの出発物質に対するリガンド（使用した場合）のモル比は化学式ＩＩｂのホウ素化化合物への変換比率に影響を与え得ることを発見した。
本発明の実施形態において、リガンド：化学式ＩＩａの出発物質のモル比は、約２：１未満、約１．５：１未満、約１：１未満、約０．７５：１未満、約０．５：１未満、約０．１：１未満、約０．０５：１未満から少なくとも約０．００１：１である。
【０１２４】
ホウ素化反応ステップｉｉは、ホウ素化反応が適切な比率で進められるならば如何なる温度で実行されても良い。
本発明の実施形態では、反応は約０℃、約１０℃、約２０℃、約３０℃、約４０℃又は約５０℃から約１００℃、約１２０℃又は約１５０℃の温度で行われても良い。
【０１２５】
本発明の調製方法の発明者らは化学式ＩＩａの出発物質に対するホウ素化試薬のモル比が化学式ＩＩｂのホウ素化化合物への変換比率に影響を与え得ることを発見した。
本発明の実施形態において、ホウ素化試薬：化学式ＩＩａの出発物質のモル比は、少なくとも約０．５：１、少なくとも約０．７５：１、少なくとも約１：１、少なくとも約１．５：１、少なくとも約２：１、少なくとも２．５：１又は少なくとも３：１であり、任意に約５：１又は約１０：１でも良い。
【０１２６】
シチシンの４位置換類似物の選択的且つ効果的な合成は、出発物質、溶媒、触媒、リガンド及び／又はホウ素化試薬が付加された順序に拘わらず達成された。
【０１２７】
本発明のある実施形態では、ホウ素化試薬及び化学式ＩＩａの出発物質は反応領域に同時又はほぼ同時に加えられる。
その様な実施形態では、反応領域に溶媒、触媒及び／又はリガンドが予め付加されても、されなくても良かった。
【０１２８】
本発明の他の実施形態では、ホウ素化試薬は化学式ＩＩａの出発物質が加えられる前に反応領域（任意に溶媒、触媒及び／又はリガンドが予め付加される）に加えられても良い。
そのような実施形態では、ホウ素化試薬は化学式ＩＩａの出発物質が加えられる前に、例えば約１分以上、約２分以上又は約５分以上等の所定の時間、反応領域（任意に溶媒、触媒及び／又はリガンドと共に）に存在しても良い。
【０１２９】
本発明の調製方法の１つの利点は、ステップｉｉで獲得された粗生成物はステップｉｉｉが始まる前に精製を必要としないことである。
よって、本発明の実施形態において、ステップｉｉとステップｉｉｉの間に精製ステップは実行されない。
【０１３０】
本発明の調製方法の利点はステップｉｉ）及び少なくともステップｉｉｉ）の開始を同じ反応領域で、即ち「ワンポット合成」として実行可能とすることである。
よって、その様な実施形態では、ステップｉｉｉ）は化学式ＩＩａのホウ素化化合物が調合された同じ反応領域で開始されても良い。
【０１３１】
ステップｉｉｉにおいて、ＢＣｏｍｐがシチシン連鎖の４位置換から除去され、上記に規定された置換基Ｒ1と置換される。誤解を避けるために、ＢＣｏｍｐのＲ1との置換を単一の置換ステップで行う必要は無いが、これは望ましいことであり、以下の例に示されるように達成可能なことである。
【０１３２】
本発明の実施形態では、ステップｉｉｉにおいて、最終のＲ1置換基がシチシン連鎖上の４位に配置される前に、ＢＣｏｍｐが最初に１つ以上の中間のＲ1置換基と置換されても良い。
本発明の実施形態において、中間のＲ1置換基はハロ、（例として、ブロモ、クロロ又はヨード）、ベンジルオキシピリジン、アルキルエステル（例としてメチルエステル）、アルケニル（例としてビニル）、アルキニル（アセチレン）、トリメチルシリルアセチレン、１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチルピバル酸、シアノ、アミノメチル、Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチル又は（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イルであっても良い。
【０１３３】
簡潔にするため、化学式ＩＩｂのホウ素化された化合物が、任意に１つ以上の中間のＲ1置換基を経由してどのように化学式Ｉの化合物の各々になるかの完全な詳細は本明細書には記載しない。
その理由は、当業者はどのようにその様な置換が実行され得るかを認識し、理解すると思われるからである。
以下の例は、この点において用いられ得る反応状況の更なる詳細を提供する。
【０１３４】
実施形態において、本発明の調製方法はシチシン連鎖上のＲ2、Ｒ3及び／又はＲ4位置で置換を行う追加のステップを含んでも良い。
例えば、シチシン連鎖上の３−又は５−位置での置換が必要な場合、これは実行され得る。その様なステップは当業者に知られた任意の技術及び試薬を使用して達成され得る。
その様な置換がどのように行われ得るかについて助言が必要な場合は、その様なステップが例示されている以下の例が参照可能である。
付加的又は代替的に、本明細書で参照される記事を含み、この点について更なる助言を提供する、非特許文献１６が参照可能である。
【０１３５】
付加的又は代替的に、保護基がＲ4位置に配置される実施形態において、本発明の調製方法はシチシン連鎖の位置１３−で窒素原子を脱保護するステップを含む。
この脱保護ステップはステップｉｉの完了後、ステップｉｉｉの開始前、ステップｉｉｉの間又はステップｉｉｉの完了後に行われても良い。
当業者は脱保護技術を熟知しているであろう。しかし、この連結において何らかの助言が必要な場合、以下の例が参照可能である。
【０１３６】
上記から分かるように、本発明の調製方法は、上記の化合物の長期の全合成を必要とせず、有利に且つ初めてシチシン自体からの４位置換のシチシン類似物の便利な調合を許容する。
【０１３７】
本発明の更なる利点は、ステップｉｉ及びステップｉｉｉが分子のキラル転位を含まず、よって調製方法が立体選択的ということである。
これは業界に更なる利点を提供し、シチシンのラセミ類似物の形成をもたらす。
製法、投与及び使用
【０１３８】
従って、本発明の他の態様において、薬学的に許容される組成物が提供され、それらの組成物は本明細書に記載された化合物の何れかを含み、任意に薬学的に許容される担体、補助薬又は伝達媒体を含む。
ある実施形態では、これらの組成物は任意に更に１つ以上の追加の治療薬を含む。
【０１３９】
本発明の化合物のいくつかは、治療のために自由形式で、又は適切な場合、薬学的に許容可能な誘導体又はそのプロドラッグとして存在できることが理解されるであろう。
本発明によると、薬学的に許容可能な誘導体又はプロドラッグは、これに限らないが、薬学的に許容可能な塩、エステル、その様なエステルの塩、又は必要とする治療対象への投与の際に本明細書の他の箇所に記載された化合物、又は代謝物若しくはその残留物を直接的又は間接的に提供できる他の任意の付加物又は誘導体を含む。
【０１４０】
本明細書で使用されるように、「薬学的に許容可能な塩」という用語は正当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等がなくヒト又は下等動物の組織に接触して使用するのに適しており、合理的な効果／リスク比と同等である塩を指す。
「薬学的に許容可能な塩」は、服用者への投与の際に本発明の化合物、阻害活性のある代謝物又はその残留物を直接的又は間接的に提供出来る、任意の塩、又は本発明の化合物のエステルの塩を意味する。
【０１４１】
薬学的に許容可能な塩は業界に知られている。
例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは非特許文献１４において薬学的に許容可能な塩を詳細に記載し、この文献は本明細書に援用されている。
本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩は適切な無機又は有機の酸又は塩基から派生するものを含む。
【０１４２】
薬学的に許容可能な、毒性の無い酸添加塩の例は、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、過塩素酸等の無機酸、又は例えば酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸又はマロン酸等の有機酸と共に形成された、又は例えばイオン交換等の業界で使用される他の方法を使用したアミノ基の塩である。
【０１４３】
他の薬学的に許容可能な塩は以下のものを含む。
アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホナート、安息香酸エステル、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳、カンファースルホネート、クエン酸、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸、グリセロリン酸、グルコン、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸、乳酸、ラウリン酸、ラウリル、硫酸、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸、メタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミテン酸、パモ酸、ペクチナート、過硫酸塩、３−フェニルプロピオナート、リン酸、ピクリン酸塩、ピバル酸、プロピオナート、ステアリン酸塩、コハク酸、硫酸、酒石酸塩、チオニアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等。
【０１４４】
適切な塩基から派生する塩はアルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム及びＮ+（Ｃ1-4ａｌｋｙｌ）4塩を含む。
【０１４５】
本発明は又、本明細書に開示される化合物の塩基性の窒素含有基の四級化を想定する。
水又は油の可溶性又は分散性の製品がその様な四級化により獲得される。
代表的なアルカリ又はアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等を含む。
更に薬学的に許容可能な塩は、適切な場合、非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、及び例えばハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、及びアリールスルホン酸等の対イオンを使用して形成されたアミンカチオンを含む。
【０１４６】
上述のように、本発明の薬学的に許容可能な組成物は更に、薬学的に許容可能な担体、補助薬又は伝達媒体を含み、それらは本明細書で使用されるように以下のものを含む。
１つ及び全ての溶媒、希釈剤、又は他の液体溶媒、分散又は懸濁液補助剤、界面活性剤、等張剤、濃化剤又は乳化剤、防腐剤、固体バインダー、潤滑剤等であり、所望された特定の剤形に適したもの。
【０１４７】
非特許文献１５は、薬学的に許容可能な組成物とその調合のための知られた技術の形成に使用される様々な担体を開示する。
例えば望ましくない生物学的効果をもたらす、又は薬学的に許容可能な組成物が他の化合物と有害な方法で相互作用する等により、任意の従来の搬送媒体が本発明の化合物と混合できない場合を除き、その使用は本発明の範囲内にあると考えられる。
【０１４８】
薬学的に許容可能な担体の役割を成し得る材料のいくつかの例は、これに限らないが、以下のものを含む。
イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例としてヒト血清アルブミン、緩衝物質、例としてリン酸塩、グリシン、ソルビン酸又はソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分的なグリセリド混合物、水、塩又は電解質、例として硫酸プロタミン、リン酸水素ニナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸塩、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、羊毛脂、糖類、例としてラクトース、ブドウ糖及びサッカロース、でんぷん、例としてコーンスターチ及びジャガイモでんぷん、セルロース及びその誘導体、例としてカルボキメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロース、粉末トラガカント、麦芽、ゼラチン、タルク、賦形剤、例としてココアパウダー、坐剤用ワックス、油、例としてピーナッツオイル、綿実油、ビニバナ油、ゴマ油、オリーブオイル、コーン油及び大豆油、グリコール、例としてプロピレングリコール又はポリエチレングリコール、エステル、例としてオレイン酸エチル及びラウリン酸エチル、寒天、緩衝剤、例として水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム、アルギン酸、パイロジェンフリーの水、等張食塩水、リンガー溶液、エチルアルコール及びリン酸緩衝液、及び他の非毒性の相溶性潤滑剤、例としてラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム、及び着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味物質、香味剤及び芳香剤、防腐剤及び酸化防止剤も配合者の判断に応じて組成物に存在できる。
【０１４９】
本発明の薬学的に許容可能な組成物は、治療される感染部の重症度に応じて、ヒト及び他の動物に経口で、直腸に、非経口に、嚢内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（粉末、軟膏又はドロップにより）、バッカルで、経口又は鼻のスプレーとして等により投与され得る。
いくつかの実施例では、本発明の化合物は、望ましい治療効果を獲得するため、１日につき被験者の体重の約０．０１ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇの投与量レベルで、１日１回以上、経口又は非経口で投与されても良い。
【０１５０】
経口投与の液体投与形式は、これに限らないが、薬学的に許容可能な乳液、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシル剤を含む。
活性化合物に加え、液体投与形式は業界で通常使用される不活性希釈剤を含み得る。
例としては、水又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例として、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカーボネート、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−プチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生、コーン、胚芽、オリーブ、ヒマシ油及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、及びそれらの混合物が挙げられる。
不活性希釈剤の他に、経口化合物は又、補助薬、例として湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味物質、香味剤及び芳香剤を含み得る。
【０１５１】
注入可能な調合液、例えば滅菌した注入可能な水性又は油性の懸濁液が、適切な分散又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して公知の技術により形成され得る。
滅菌した注入可能な調合液も、非毒性の非経口に受け入れ可能な希釈剤又は溶媒における滅菌された注入可能な溶液、懸濁液又は乳液であっても良く、例えば１，３−ブタンジオールの溶液としてでも良い。
受け入れ可能な伝達媒体及び溶媒の内、使用できるのは水、リンガー溶液、米国薬局方及び生理食塩液である。
更に、滅菌された固定油が溶媒又は懸濁媒体として従来から使用される。この目的のため、任意の無菌性の固定油が合成のモノグリセリド又はジグリセリドを含んで使用され得る。
更に、オレイン酸等の脂肪酸が注入物質の調合において使用される。
【０１５２】
注射製剤は、例えば細菌保持フィルターを通したろ過により、又は使用前に滅菌水又は他の滅菌した注入可能な媒体において溶解又は分散され得る滅菌された固体組成の形式の滅菌剤を組み込むことにより滅菌され得る。
【０１５３】
本発明の化合物の効果を長くするため、皮下又は筋肉注射からの化合物の吸収を遅くすることが望まれることが多い。
これは低い水溶性の結晶又は非結晶物質の液体懸濁液を使用することにより達成され得る。
そして化合物の吸収速度は、溶解速度に依存する、即ち、結晶サイズ及び結晶形に依存し得る。
或いは、非経口に投与された化合物形態の吸収の遅延は、油の伝達媒体内で化合物を溶解又は懸濁することにより達成される。
注入可能なデポ形態は、例えばポリラクチド−ポリグリコライド等の生分解性高分子内に化合物のマイクロカプセル化した基質を形成することにより作製される。
化合物のポリマーに対する比率及び使用された特定のポリマーの性質に応じて、化合物の放出速度が制御され得る。
他の成分形成高分子の例は、ポリ（オルトエステル）及びポリ（アンヒドライド）を含む。
デポ型注射製剤は又、生体組織と混合可能なリポソーム又はマイクロエマルジョンに化合物を取り込むことにより調合される。
【０１５４】
直腸又は膣からの投与のための化合物は、本発明の化合物を混合することにより調合され得る坐薬が好ましく、それは例えばココアバター、ポリエチレン、又は大気温度で固体であるが体温で液体となり、よって直腸又は膣の空洞内で溶解して活性化合物を放出する坐剤用ワックス等の適切な刺激の無い賦形剤又は担体を有する。
【０１５５】
経口投与のための固体の剤形は、カプセル、タブレット、錠剤、粉末及び顆粒を含む。
そのような固体の剤形において、活性化合物は少なくとも１つの不活性の、以下の様な薬学的に許容可能な賦形剤又は担体と混合される。
クエン酸ナトリウム又はリン酸ニカルシウム、及び／又は、
ａ）充填剤又は増量剤、例としてでんぷん、ラクトース、サッカロース、ブドウ糖、マンニトール及びケイ酸、
ｂ）バインダー、例として、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、サッカロース及びアカシア、
ｃ）保湿剤、例としてグリセロール、
ｄ）崩壊剤、例として寒天、炭酸カルシウム、じゃがいもでんぷん又はタピオカでんぷん、アルギン酸、特定のケイ酸塩、炭酸ナトリウム、
ｅ）溶解遅延剤、例としてパラフィン、
ｆ）吸収促進剤、例として第四級アンモニウム化合物、
ｇ）湿潤剤、例として、例えばセチルアルコール及びグリセロールモノステアレート、
ｈ）吸収剤、例としてカオリン及びベントナイト粘土、及び、
ｉ）潤滑剤、例としてタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム及びその混合物。
カプセル、タブレット及び錠剤の場合は、剤形は緩衝剤も含んでいても良い。
【０１５６】
同様のタイプの固体組成物も、ラクトース又は乳糖、及び高い分子量のポリエチレングリコース等の賦形剤を使用して軟質又は硬質充填のゼラチンカプセルの充填剤として使用されても良い。
タブレット、ドラジェ、カプセル、錠剤及び顆粒の固体の剤形は、例えば腸溶コーティング及び薬剤処方業界で知られた他のコーティング等のコーティング及びシェルを使用して調合され得る。
それらは任意に乳白剤を含んでも良く、それらが活性成分のみ、又は好ましくは腸管の所定の場所において、任意に遅延する方法で放出する組成物であっても良い。
使用され得る包埋組成物の例は、重合物質及びワックスを含む。
同様のタイプの固体組成物も、ラクトース又は乳糖、及び高い分子量のポリエチレングリコース等の賦形剤を使用して軟質又は硬質充填のゼラチンカプセルの充填剤として使用されても良い。
【０１５７】
活性化合物も又、上記の一つ以上の賦形剤を使用してマイクロカプセルの形式であっても良い。
タブレット、ドラジェ、カプセル、錠剤及び顆粒の固体の剤形は、例えば腸溶コーティング、放出制御コーティング及び薬剤処方業界で知られた他のコーティング等のコーティング及びシェルを使用して調合され得る。
その様な固定剤形では、活性化合物は例えばサッカロース、ラクトース又はでんぷん等の少なくとも１つの不活性希釈剤と共に混合されても良い。
その様な剤形は又、通常の慣行において、例えば錠剤化潤滑剤、ならびにステアリン酸マグネシウム及び微結晶性セルロースを含む錠剤化補助剤等の不活性希釈剤以外の追加物質を含んでも良い。
カプセル、タブレット及び錠剤の場合、剤形は又、緩衝剤を含んでも良い。
それらは任意に乳白剤を含んでも良く、それらが活性成分のみ、又は好ましくは腸管の所定の場所において、任意に遅延する方法で放出する組成物であっても良い。
使用され得る包埋組成物の例は、重合物質及びワックスを含む。
【０１５８】
本発明の化合物の局所的又は経皮的投与の剤形は、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入又はパッチを含む。
活性成分は必要に応じて、薬学的に許容可能な担体及び任意の必要とされる防腐剤又は緩衝剤と共に滅菌状態で混合される。
眼科の製剤、点耳剤及び点眼薬も又本発明の範囲内と考えられる。
更に、本発明は経皮的パッチの使用を考慮し、それは人体への化合物の搬送を制御するという更なる利点を有する。
その様な剤形は適切な媒体内で化合物を溶解及び分散させることにより調合され得る。
吸収促進薬も化合物の皮膚を通した流出を増加させるために使用され得る。
その速度は速度制御膜を設けるか、化合物をポリマーマトリックス又はゲル内で分散させることにより制御され得る。
【０１５９】
本発明の化合物及び薬学的に許容可能な組成物は組み合わせた治療、即ち、化合物と薬学的に許容可能な組成物が、１つ以上の他の望ましい治療又は医療処置と同時に、その前に又はその後に投与できることにおいて使用されても良いことも理解されるであろう。
組み合わせた投薬計画を使用する特定の治療（治療又は処置）の組合せは、望ましい治療及び／又は処置の相性と、達成される望ましい治療効果とを考慮に入れるであろう。
使用された治療が、同じ疾患に対する望ましい効果を達成する（例えば創意のある化合物が同じ疾患を治療するのに使用される他の薬剤と同時に投与できる）を達成できる、又は異なる効果を達成し得る（例として、悪影響を制御する）ことも理解されるであろう。
本明細書で使用されるように、特定の病気又は症状を治療又は予防するのに通常投与される更なる治療薬が、「治療される病気又は症状に適切である」として知られる。
【０１６０】
本発明の組成物に存在する更なる治療薬の量は、その治療薬を唯一の活性薬剤として含む組成物において通常投与される量と同じ程度になるであろう。
好ましくは、現在開示される組成物における更なる治療薬の量は、その薬剤を唯一の治療的な活性薬剤として含む組成物に通常存在する量の約５０％から１００％の範囲となるであろう。
【０１６１】
本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な組成物は又、例えば人工器官、人工弁、代用血管、ステント又はカテーテル等の移植可能な医療機器をコーティングする組成物に組み込まれても良い。
従って本発明は、他の態様において、本明細書でのクラス及びサブクラスにおける、上記に概略が記載された本発明の化合物を含む移植可能な機器をコーティングする組成物と、上述の移植可能な機器のコーティングに適した担体とを含む。
【０１６２】
更に他の態様において、本発明は、本明細書でのクラス及びサブクラスにおける、上記に概略が記載された本発明の化合物を含む組成物でコーティングされた移植可能な機器と、上述の移植可能な機器のコーティングに適した担体とを含む。
適したコーティング及びコーティングされた移植可能な機器の全体の調合は、特許文献３、特許文献４、及び特許文献５に記載される。コーティングは通常、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレン酢酸ビニル及びその混合物等の生体適合性のある高分子材料である。
【０１６３】
コーティングは、化合物内の制御された放出特性を与えるために、任意にフルオロシリコン、多糖、ポリエチレングリコール、リン脂質及びそれらの組合せの適切な上塗りにより更に覆われても良い。
【発明を実施するための形態】
【実施例】
【０１６４】
（調合及び実施例）
（キングサリの種子からの（−）−シチシンの抽出）
上記に説明したように、本発明の調製方法は有利にシチシンというキングサリの木から分離され得る天然に存在する化合物から開始する。シチシンは商業的に入手可能であり、当業者は自然源からシチシンを抽出する調製方法を熟知していると思われ、完全性のために以下の調製方法が提供される。
【０１６５】
粉末のキングサリの種子（３３２ｇ）、ジクロロメタン（４６５ｍｌ）、メタノール（ＭｅＯＨ）及び水酸化アンモニウム（５９ｍｌ、３５％水溶液）を室温で３日間、機械撹拌器（４００ｒｐｍ）で力強く撹拌した。混合物をろ過し、固形物質をろ液が無色になるまでジクロロメタン（４×２００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を３モルの塩化水素（３３０ｍＬ）でｐＨ１まで酸性化し、混合物を２時間撹拌した（３５０ｒｐｍ）。混合物は２つの層に分かれ、水層を水酸化アンモニウム（７０ｍＬ、３５％水溶液）でｐＨ９から１０までゆっくり塩基性化した。混合物を２時間撹拌し、ジクロロメタン（１０×７０ｍＬ）で抽出を行った。結合された有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して真空内で濃縮し、黄褐色の固体であるシチシン（４．７６ｇ）を産出した。トルエン（５ｍＬ）からの再結晶により、固体の（−）−シチシン（４．２７ｇ、１．３％）を産出した。
【０１６６】
（保護基の追加−Ｎ−Ｂｏｃシチシン（５６））
【化１０】
2019528286.tif 000012
テトラヒドロフラン（１３５ｍＬ）及び水（７０ｍＬ）内の（−）−シチシン（６．４１ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（９．３ｍＬ、４０．４ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸ナトリウムの水溶液（４．２８ｇ、４０．４ｍｍｏｌ、１モル）を加えた。混合物を３日間撹拌し、その後酢酸エチル（２００ｍＬ）及び塩水（７０ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出し、結合された有機層を塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して真空内で濃縮した。粗反応混合物はシリカゲル［ジクロロメタン／メタノール（３％メタノール）］上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製され、無色の固体である５６（９．１０ｇ、９３％）を産出した。
【化１１】
2019528286.tif 000013
この化合物の分光学的特性は文献で使用可能なデータと一致した。
【０１６７】
（保護基の除去）
以下に例示されるように、幅広い範囲の４位置換シチシン誘導体が本発明の調製方法により調合され得る。その様な化合物では、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）保護基を除去することが望ましい。以下の実施例では、４位置換シチシン類似物に存在するＢｏｃ保護基は以下の２つの調製方法のうちの１つにより除去された。
【０１６８】
（一般的手順Ａ）
シチシン誘導体をメタノール（０．１モル基質の濃度）内の０．５モル塩化水素溶液で溶解し、反応混合物を室温で７２時間撹拌した。その後、溶媒を真空内で除去した。残基を最少量のメタノールで溶解し、メタノールの１０倍の体積のアセトンをゆっくり加えた。溶液を２時間撹拌した。その後、沈殿物をろ過により集め、冷アセトンで洗浄した。
【０１６９】
（一般的手順Ｂ）
シチシンの誘導体をジオキサン（０．１モル基質の濃度）内の４．０モル塩化水素溶液で溶解し、反応混合物を室温で７２時間撹拌した。その後、溶媒を真空内で除去した。残基を最少量のメタノールで溶解し、メタノールの１０倍の体積のアセトンをゆっくり加えた。溶液を２時間撹拌した。その後、沈殿物をろ過により集め、冷アセトンで洗浄した。
【０１７０】
（実施例１−Ｎ−Ｂｏｃ−４−Ｂｐｉｎシチシン（５８））
【化１２】
2019528286.tif 000014
シュレンク管をＮ−Ｂｏｃ−シチシン、５６（２９０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、ビス−（イリジウム−シクロオクタジエニル−メトキシド）（６．６ｍｇ、０．０１当量）、４，４’−２，２’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルビスピリジン（５．４ｍｇ、０．０２当量）及びビス（ピナコラト）−ジボラン（１７７ｍｇ、０．７当量）で充填した。シュレンク管を真空下に配置して窒素で３回埋め戻し、テトラヒドロフラン（１．４ｍＬ）を加え、混合物を８０℃で２４時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、真空内で濃縮した。精製（以下を参照）は可能であるが、必須ではなかった。粗反応混合物は更なる精製をせずに、多数の後の変換において使用された。
【０１７１】
粗反応混合物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー［ジクロロメタン／メタノール（５％メタノール）］により精製し、淡いオレンジ色の発泡体である５８（１８０ｍｇ、４３％、シリカの不安定な化合物で、純粋な留分のみが集められた、1Ｈ−ＮＭＲによる完全変換）を産出した。
【化１３】
2019528286.tif 000015
【０１７２】
（実施例２ａ−Ｎ−Ｂｏｃ４−ヒドロキシシチシン（６６））
【化１４】
2019528286.tif 000016
Ｎ−Ｂｏｃ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−シチシン５８を、１．０ｍｍｏｌスケールの実施例１における上記に論じたシチシンのホウ素化反応の一般的手順の後に生成した。
【０１７３】
ホウ素化反応混合物を０℃まで冷却し、テトラヒドロフラン（８．６ｍＬ）内で溶解した。３モルの水酸化ナトリウム（１．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、その後に３０％の水性過酸化水素（１．０ｍＬ）を５分以上ゆっくり加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後室温で一晩、空気下で撹拌した。混合物を水（３ｍＬ）で希釈し、水層をジクロロメタン（３×５ｍＬ）で洗浄した。水層を３モルの塩化水素でｐＨ４から５まで酸性化し、ジクロロメタン（５×５ｍＬ）で抽出した。結合された有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して真空内で濃縮した。粗反応混合物はシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー［ジクロロメタン／メタノール（５％メタノール）］により精製され、灰色がかった白色の固体である６６（２４０ｍｇ、７９％）を産出した。
【化１５】
2019528286.tif 000017
【０１７４】
（実施例２ｂ−（＋）４−ヒドロキシシチシン塩酸塩（６７））
【化１６】
2019528286.tif 000018
一般的手順Ａに続き、アルコール６６（０．７９ｍｍｏｌ）から灰色がかった白色の固体である６７（１８４ｍｇ、９６％）を産出した。
【化１７】
2019528286.tif 000019
【０１７５】
（実施例３ａ−Ｎ−Ｂｏｃ４−メトキシシチシン（６８））
【化１８】
2019528286.tif 000020
Ｎ−Ｂｏｃ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−シチシン５８を、０．５０ｍｍｏｌの実施例１における上記に論じたシチシンのホウ素化反応の一般的手順の後に生成した。
【０１７６】
新たに調合された、メタノール（５ｍＬ）内の硫酸銅（ＩＩ）五水和物（３７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（８４ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）及びモレキュラーシーブ４Ａ（３００ｍｇ）の溶液を窒素雰囲気下で５時間撹拌し、注射器を使用してホウ素化反応の粗製物へ転送した。反応混合物を酸素雰囲気下の還流で１８時間撹拌した。反応物を１０ｍＬのメタノールで希釈し、セライトパッドを通してろ過し、溶媒を真空下で除去した。粗製物をアンモニア溶液（１５ｍＬ，１５％水溶液）とジクロロメタン（１５ｍＬ）に分配し、水相をジクロロメタン（４×１５ｍＬ）で抽出した。有機相を結合し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。粗反応混合物はフラッシュカラムクロマトグラフィー［ジクロロメタン／メタノール（２％メタノール）］により精製され、無色の固体である６９（１３０ｍｇ、８１％）を産出した。
【化１９】
2019528286.tif 000021
【０１７７】
（実施例３ｂ−（−）４−メトキシシチシン（６９））
【化２０】
2019528286.tif 000022
ジクロロメタン（４ｍＬ、０．１モル）内のエーテル６８の溶液（１３０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ、１０当量）を一度に加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、水相をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で洗浄した。水相をアンモニア（１０ｍＬ、１５％水溶液）で塩基性化し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を結合し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して濃縮して無色の固体である６９（７６ｍｇ、８５％）を産出した。
【化２１】
2019528286.tif 000023
【０１７８】
（実施例４ａ−Ｎ−Ｂｏｃ４−（Ｎ−ベンジルアミノ）シチシン（７０））
【化２２】
2019528286.tif 000024
Ｎ−Ｂｏｃ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−シチシン５８を、５．００ｍｍｏｌスケールの上記の実施例１で詳細を示したシチシンのホウ素化反応の一般的手順の後に生成した。
【０１７９】
別の容器内で、アセトニトリル（２０ｍＬ）内の酢酸銅（Ｉ）・水（３００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（３２０ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）及びモレキュラーシーブ４Ａ（４ｇ）を１５から２０分間撹拌した。ホウ素化反応の粗製物をアセトニトリル（５ｍＬ）で可溶化し、銅溶液を注射器により粗反応物に加え、１０分間撹拌した。新たに蒸留したベンジルアミン（１．１ｍＬ．１０．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を酸素雰囲気下の還流で１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、セライト（登録商標）を介してろ過して濃縮した。反応の粗製物をアンモニア（２５ｍＬ、１５％水溶液）とジクロロメタン（２５ｍＬ）に分配し、水相をジクロロメタン（４×１５ｍＬ）で抽出した。結合された有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。粗反応混合物はフラッシュカラムクロマトグラフィー［ジクロロメタン／メタノール（２％メタノール）］により精製され、無色の固体である７０（１．７０ｇ、７２％）を非分離不純物と共に産出した。
【化２３】
2019528286.tif 000025
【０１８０】
（実施例４ｂ−（＋）４−（Ｎ−ベンジルアミノ）シチシン（７１））
【化２４】
2019528286.tif 000026
ジクロロメタン（４３ｍＬ、０．１モル）内の第２級アミン７０の溶液（１．７０ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（０．４ｍＬ、１０当量）を加え、溶液を室温で１６時間撹拌した。水を加え（２０ｍＬ）、水相をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で洗浄した。その後、水相をアンモニア（１０ｍＬ、１５％水溶液）で塩基性化し、ジクロロメタン（４×１０ｍＬ）で抽出した。結合された有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、無色の固体である７０（９７０ｍｇ、７６％）を産出した。
【化２５】
2019528286.tif 000027
【０１８１】
（実施例５−（−）４−（２，２，２−トリフルオロエチル）シチシン塩酸塩（７９））
【化２６】
2019528286.tif 000028
Ｎ−Ｂｏｃ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−シチシン５８を、１．００ｍｍｏｌスケールの上述の実施例１で詳細を示したシチシンのホウ素化反応の一般的手順の後に生成した。
粗ホウ素化反応混合物へ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２３ｍｇ、１ｍｍｏｌ％）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（４７ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ％）、フッ化セシウム（４５０ｍｇ、３．０当量）及びＣｕＣｌ塩化第一銅（９９ｍｇ、１．０当量）を加え、シュレンク管を真空下に配置して窒素で３回埋め戻した。反応混合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．０ｍＬ，０．２５モル）及び２，２，２−トリフルオロエチル  ヨージド（０．１９ｍＬ、２．０当量）内で溶解し、水（０．１４ｍＬ、８．０当量）を加えた。反応混合物を６５℃で１８時間撹拌した。溶媒を真空内で除去し、粗反応物を酢酸エチル（１５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）に分配した。水相を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機相を結合し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。粗反応混合物のフラッシュカラムクロマトグラフィー［ジクロロメタン／メタノール（２％メタノール）］による精製により、無色の固体であるＮ−Ｂｏｃ−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）シチシン（１９０ｍｇ、５０％）を産出した。得られたトリフルオロ−シチシン誘導体を脱保護し、一般的手順Ａのあと塩酸塩に変換し、無色の固体のリガンド７９（９３ｍｇ、３４％）を産出した。
【化２７】
2019528286.tif 000029
【０１８２】
（実施例６−（−）４−（ペルフルオロフェニル）シチシン塩酸塩（７５））
【化２８】
2019528286.tif 000030
Ｎ−Ｂｏｃ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−シチシン５８を、１．００ｍｍｏｌスケールの上述の実施例１で詳細を示したシチシンのホウ素化反応の一般的手順の後に生成した。
【０１８３】
ブロモペンタフルオロベンゼン（０．１５ｍＬ，１．２当量）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３５ｍｇ、０．０５当量）及び炭酸セシウム（４１０ｍｇ、２．５当量）をホウ素化反応の粗製物に加え、反応混合物をテトラヒドロフラン（５ｍＬ、０．２モル）で溶解し、８０℃で１８時間撹拌した。反応混合物をアンモニア（２５ｍＬ，１５％水溶液）で希釈し、水相を酢酸エチル（４×２５ｍＬ）で抽出した。結合された有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、固体をろ過して溶媒を真空内で蒸発させた。粗反応混合物のフラッシュカラムクロマトグラフィー［ジクロロメタン／メタノール（１．５％メタノール）］による精製により、無色の固体である７４（５０９ｍｇ、９９％）（ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムで汚染された）を産出した。
【化２９】
2019528286.tif 000031
一般的手順Ａに続き、Ｎ−Ｂｏｃで保護されたシチシン誘導体７４（１．１ｍｍｏｌ）が無色の固体である４−（ペルフルオロフェニル）−シチシン塩酸塩７５を産出した。
【化３０】
2019528286.tif 000032
【０１８４】
（実施例７ａ−Ｎ−Ｂｏｃ４−（２−ピリジニル）シチシン（１００））
【化３１】
2019528286.tif 000033
Ｎ−Ｂｏｃ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−シチシン５８を、１．００ｍｍｏｌスケールの実施例１において上記に詳細を述べたシチシンのホウ素化反応の一般的手順の後に生成した。
【０１８５】
無水の酢酸セシウム（８１４ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３５ｍｇ、５ｍｏｌ％）をホウ素化反応粗混合物に加えた。乾燥したテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を加え、その後に２−ブロモピリジン（１１５μＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で４８時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、セライト（登録商標）を介してろ過した。有機層を水（１０ｍＬ）、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して真空内で濃縮した。粗製物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー［ジクロロメタン／メタノール（４％メタノール）＋０．１％アンモニア（１５％水溶液）］で精製し、黄色の油である１００（２０５ｍｇ、５６％）を産出した。製品は更なる精製をせずに次のステップで使用された。
【化３２】
2019528286.tif 000034
【０１８６】
（実施例７ｂ−（−）４−（２−ピリジニル）シチシン二塩酸塩（１０１））
【化３３】
2019528286.tif 000035
シチシンの脱保護のための一般的手順Ａの後に、Ｎ−Ｂｏｃ−４−（２−ピリジニル）−シチシン１００（０．５５ｍｍｏｌ）が無色の固体である１０１（９９．２ｍｇ、６３％）を産出した。
【化３４】
2019528286.tif 000036
【０１８７】
（実施例８−（−）４−（３−ピリジニル）シチシン二塩酸塩（１０４））
【化３５】
2019528286.tif 000037
シュレンク管をＮ−Ｂｏｃ−４−ブロモ−シチシン６１（３７０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９．０ｍｇ、１ｍｍｏｌ％）、トリシクロヘキシルホスフィン（７．０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ％）及び３−ピリジルボロン酸（１４０ｍｇ、１．１当量）で充填し、真空下に配置して窒素で３回埋め戻した。混合物をジオキサン（２．６ｍＬ、０．４モル）で溶解し、水の中のリン酸三カルシウムの溶液（３６０ｇ、１．７当量、１．３モル）を注射で１０分以上滴下した。反応混合物を１００℃で１８時間加熱した。溶液をセライトを介してろ過し、溶媒を真空内で除去した。アンモニア溶液（５ｍＬ、１５％水溶液）を加え、水相をジクロロメタン（４×２５ｍＬ）で抽出した。結合された有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。得られたＮ−Ｂｏｃ−４−（３−ピリジニル）−シチシン誘導体を脱保護し、一般的手順Ａのあと塩酸塩に変換し、無色の固体の１０４（２１０ｍｇ、７８％）を産出した。
【化３６】
2019528286.tif 000038
【０１８８】
（実施例９ａ−（−）Ｎ−Ｂｏｃ４−（４−ピリジニル）シチシン（１０２））
【化３７】
2019528286.tif 000039
Ｎ−Ｂｏｃ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−シチシン５８が、１．００ｍｍｏｌスケールの上記の実施例１で詳細を述べたシチシンのホウ素化反応の一般的手順の後に生成された。
【０１８９】
無水の酢酸セシウム（８１４ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３５ｍｇ、５ｍｏｌ％）をホウ素化反応粗混合物に加えた。乾燥したテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を加え、その後に４−ヨードピリジン（２４６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で４８時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、セライト（登録商標）を介してろ過した。有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して真空内で濃縮した。粗混合物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー［ジクロロメタン／メタノール（５％メタノール）＋０．１％アンモニア（１５％水溶液）］で精製し、オレンジ色の油である１０２（３１２ｍｇ、８５％）を産出した。製品は更なる精製をせずに次のステップで使用された。
【化３８】
2019528286.tif 000040
【０１９０】
（実施例９ｂ−（−）４−（４−ピリジニル）シチシン二塩酸塩（１０３））
【化３９】
2019528286.tif 000041
一般的手順Ａの後に、Ｎ−Ｂｏｃ４−（４−ピリジニル）シチシン１０２（０．８５ｍｍｏｌ）が淡いオレンジ色の固体である１０３（１２２ｍｇ、４８％）を産出した。
【化４０】
2019528286.tif 000042
【０１９１】
（実施例１０ａ−Ｎ−Ｂｏｃ４−（４−（２−ベンジルオキシ）ピリジン）シチシン  １０５）
【化４１】
2019528286.tif 000043
Ｎ−Ｂｏｃ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−シチシン５８が、１．００ｍｍｏｌスケールの実施例１で上記に詳細を述べたシチシンのホウ素化反応の一般的手順の後に生成された。
【０１９２】
無水の酢酸セシウム（８１４ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３５ｍｇ、５ｍｏｌ％）をホウ素化反応粗混合物に加えた。乾燥したテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）を加え、その後に乾燥したテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）内の４−ブロモ−２−ベンジルオキシピリジン（３１６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を８０℃で４８時間撹拌した。溶液を室温まで冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、セライト（登録商標）を介してろ過した。有機層を水（１０ｍＬ）、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して真空内で濃縮した。粗反応混合物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー［ジクロロメタン／メタノール（４％メタノール）＋０．１％アンモニア（１５％水溶液）］で精製し、淡黄色の油であり、不純物のほとんどない１０５（４８５ｍｇ、９９％）を産出した。製品は更なる精製をせずに次のステップで使用された。
【化４２】
2019528286.tif 000044
【０１９３】
（実施例１０ｂ−（＋）４−（４−（２−ピリドン））シチシン塩酸塩（１０６））
【化４３】
2019528286.tif 000045
メタノール（５．７ｍＬ）内のＮ−Ｂｏｃ４−（４−（２−ベンジルオキシ）ピリジン）シチシン１０５（４４８ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化水素（２．９ｍＬ、濃厚な水溶液）を加えた。混合物を還流で２４時間加熱した。室温まで冷却した後、溶媒を真空内で除去した。粗製物をメタノール（５５ｍＬ）で可溶化し、アセトン（５５０ｍＬ）を加えた。混合物を２時間撹拌した。固体をろ過し、アセトンで洗浄し乾燥させ、淡黄色の固体である１０６（２５４ｍｇ、８４％）を産出した。
【化４４】
2019528286.tif 000046
【０１９４】
（実施例１１−（−）Ｎ−Ｂｏｃ  ４−クロロシチシン（５９））
【化４５】
2019528286.tif 000047
Ｎ−Ｂｏｃ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−シチシン５８が、１．００ｍｍｏｌスケールの上記の実施例１で概略を示したシチシンのホウ素化反応の一般的手順の後に生成された。
【０１９５】
ホウ素化反応粗混合物をメタノール（２．５ｍＬ）内で可溶化した。水（２．５ｍＬ）内の塩化銅（４７０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を空気下において室温で４日間撹拌した。混合物を水酸化アンモニウム（１０ｍＬ、１５％水溶液）で希釈し、水相をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。結合された有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して真空内で濃縮した。粗製物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー［酢酸エチル］で精製し、灰色がかった白色の固体である５９（２４７ｍｇ、７６％）を産出した。
【化４６】
2019528286.tif 000048
【０１９６】
（実施例１２−（−）４−クロロシチシン（６０））
【化４７】
2019528286.tif 000049
Ｎ−Ｂｏｃ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−シチシン５８が、１．００ｍｍｏｌスケールの実施例１で上記に概略を示したシチシンのホウ素化反応の一般的手順の後に生成された。
【０１９７】
密封した管内で、ホウ素化反応粗混合物をメタノール（２．５ｍＬ）で可溶化し、塩化銅の水溶液（４７０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ、１．４モル）を加えた。反応物を９０℃で１８時間撹拌した。反応物をコード化し、水酸化アンモニウム（５ｍＬ、１５％水溶液）で希釈し、水相をジクロロメタン（５×５ｍＬ）で抽出した。結合された有機層を真空内で濃縮した。残基を３モルの塩化水素（５ｍＬ）とジクロロメタン（５ｍＬ）に分配した。水層をジクロロメタン（２×５ｍＬ）で洗浄し、濃縮水酸化アンモニウムでｐＨ１０まで塩基性化し、ジクロロメタン（５×５ｍＬ）で抽出した。結合された有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して真空内で濃縮した。粗反応混合物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー［ジクロロメタン／メタノール／アンモニア（８９：１０：１）］で精製し、灰色がかった白色の固体である６０（１７９ｍｇ、８０％）を産出した。純度の高いサンプルがトルエン内の再結晶により得られた。
【化４８】
2019528286.tif 000050
【０１９８】
（実施例１３ａ−（−）Ｎ−Ｂｏｃ  ４−ヨードシチシン（６４））
【化４９】
2019528286.tif 000051
Ｎ−Ｂｏｃ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−シチシン５８が、５．００ｍｍｏｌスケールの上述の実施例１で詳細を示したシチシンのホウ素化反応の一般的手順の後に生成された。
硝酸銅（ＩＩ）三水和物（２．４２ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１．４５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）及びモレキュラーシーブ４Ａ（５００ｍｇ）を粗ホウ素化反応混合物に加え、シュレンク管を窒素下に配置し、酸素で３回埋め戻した。反応混合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）内で溶解し、８０℃で２４時間加熱した。溶媒を真空内で除去し、残基をジクロロメタン内で溶解した。混合物をアンモニア（３０ｍＬ、１５％水溶液）の上に注ぎ、水相をジクロロメタン（４×２５ｍＬ）で抽出した。結合された有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［ジクロロメタン／メタノール（２％メタノール）］で精製し、黄色がかった固体であるヨウ化物６４（１．９９ｇ、９５％）を産出した。
【化５０】
2019528286.tif 000052
【０１９９】
（実施例１３ｂ−（＋）４−ヨードシチシン塩酸塩（６５））
【化５１】
2019528286.tif 000053
一般的手順Ａの後、Ｎ−Ｂｏｃ  ４−ヨードシチシン６４（０．６８ｍｍｏｌ）が無色の固体である６５（０．１８ｇ、８６％）を産出した。
【化５２】
2019528286.tif 000054
【０２００】
（実施例１４ａ−（−）Ｎ−Ｂｏｃ  ４−トリフルオロメチルシチシン（７６））
【化５３】
2019528286.tif 000055
シュレンク管をＮ−Ｂｏｃ  ４−ヨードシチシン６４（２．０８ｇ、５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（４．５２ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム、無水（１．３８ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）及びトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（３．５ｍＬ，２３．７ｍｍｏｌ）で充填し、反応混合物を窒素下に配置した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２４ｍＬ、０．２モル）を加え、反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。溶媒を真空内で除去し、残基をジクロロメタン（２０ｍＬ）とアンモニア（２０ｍＬ、１５％水溶液）に分配した。水相をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、結合された有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、固体をろ過して溶媒を真空内で蒸発させた。粗反応物のフラッシュカラムクロマトグラフィー［酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（４：１）］による精製により、無色の固体である７６（１．５２ｇ、８５％）を産出した。
【化５４】
2019528286.tif 000056
【０２０１】
（実施例１４ｂ−（−）４−トリフルオロメチルシチシン塩酸塩（７７））
【化５５】
2019528286.tif 000057
一般的手順Ａの後に、Ｎ−Ｂｏｃ  ４−トリフルオロメチルシチシン７６（０．２８ｍｍｏｌ）が無色の固体である７７（５５ｍｇ、７７％）を産出した。
【化５６】
2019528286.tif 000058
【０２０２】
（実施例１５ａ−Ｎ−Ｂｏｃ４−ブロモシチシン（６１））
【化５７】
2019528286.tif 000059
Ｎ−Ｂｏｃ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−シチシン５８が、５．００ｍｍｏｌスケールの上述の実施例１で詳細を示したシチシンのホウ素化反応の一般的手順の後に生成された。
【０２０３】
ホウ素化反応粗混合物をメタノール（１２．５ｍＬ）内で可溶化し、０℃まで冷却した。水（１２．５ｍＬ）内の臭化銅（ＩＩ）（３．３５ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の溶液を５分以上加えた。氷浴を３０分後に外し、反応混合物を開放空気のフラスコ内において室温で２日間撹拌した。混合物を水酸化アンモニウム（２５ｍＬ，１５％水溶液）で希釈し、水相をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。結合された有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して真空内で濃縮した。粗製物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー［酢酸エチル］で精製し、灰色がかった白色の固体である６１（１．５４ｇ、８３％）を産出した。
【化５８】
2019528286.tif 000060
【０２０４】
（実施例１５ｂ−（−）４−ブロモシチシン（６２））
【化５９】
2019528286.tif 000061
Ｎ−Ｂｏｃ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−シチシン５８が、１．００ｍｍｏｌスケールの実施例１で上記に詳細を示したシチシンのホウ素化反応の一般的手順の後に生成された。
【０２０５】
密封した管内で、ホウ素化反応粗混合物をメタノール（２．５ｍＬ）内で可溶化し、水（２．５ｍＬ）内の臭化銅（ＩＩ）（６７０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を８０℃で一晩加熱した。混合物を冷却し、水酸化アンモニウム（５ｍＬ，１５％水溶液）で希釈し、ジクロロメタン（５×５ｍＬ）で抽出した。結合された有機層を真空内で濃縮した。粗製物を３モルの塩化水素（５ｍＬ）とジクロロメタン（５ｍＬ）に分配した。水層をジクロロメタン（２×５ｍＬ）で洗浄し、濃縮水酸化アンモニウムでｐＨ１０まで塩基性化し、ジクロロメタン（５×５ｍＬ）で抽出した。結合された有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して真空内で濃縮した。粗製物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー［ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム（８９：１０：１）］で精製し、灰色がかった白色の固体である臭化物６２（２２８ｇ、８５％）を産出した。トルエン内の再結晶により純度の高いサンプルが得られた。
【化６０】
2019528286.tif 000062
【０２０６】
（実施例１６ａ−Ｎ−Ｂｏｃ  ４−アミノシチシン（８０））
【化６１】
2019528286.tif 000063
【０２０７】
（方法Ａ）
シュレンク管において、エタノール／水（７：３）（５ｍＬ）内のＮ−Ｂｏｃ−４−ブロモ−シチシン６１（１８４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（６５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（９ｍｇ、１０ｍｏｌ％）、Ｌ−プロリン（１７ｍｇ、３０ｍｏｌ％）、水酸化ナトリウム（６ｍｇ、３０ｍｏｌ％）の混合物を９５℃で一晩加熱した。混合物を冷却し、水とジクロロメタンに分配した。水層をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。結合された有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して真空内で濃縮した。粗製物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー［ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム（８９：１０：１）］で精製し、灰色がかった白色の固体であるアミン８０（１１６ｍｇ、７６％）を産出した。
【０２０８】
（方法Ｂ）
密封した管内で、水酸化アンモニウム（０．５ｍＬ、濃厚な水溶液）内のＮ−Ｂｏｃ−４−ブロモ−シチシン６１（９２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び銅（２ｍｇ、１０ｍｏｌ％）の混合物を１００℃で２４時間撹拌した。混合物を冷却してジクロロメタン（５×５ｍＬ）で抽出を行った。結合された有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して真空内で濃縮した。粗製物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー［ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム（８９：１０：１）］で精製し、灰色がかった白色の固体である８０（６４ｍｇ、８５％）を産出した。
【化６２】
2019528286.tif 000064
【０２０９】
（実施例１６ｂ−（＋）４−アミノシチシン二塩酸塩（８１））
【化６３】
2019528286.tif 000065
一般的手順Ａの後に、Ｎ−Ｂｏｃ  ４−アミノ−シチシン８０（１．０ｍｍｏｌ）は灰色がかった白色の固体であるアミン８１（２７３ｍｇ、９８％）を産出した。
【化６４】
2019528286.tif 000066
【０２１０】
（実施例１７−（−）４−フルオロシチシン（８２））
【化６５】
2019528286.tif 000067
−２０℃のＨＦ−ピリジン錯体（７０％、２．０ｍＬ）内のＮ−Ｂｏｃ−４−アミノ−シチシン８０（３０５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、亜硫酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１８ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を１分以上ゆっくり加えた。反応物を−２０℃で３０分撹拌し、その後室温になるまで２時間温めて最後に６０℃で一晩加熱した。混合物を０℃まで冷却し、濃厚な水酸化アンモニウム水溶液を使用してｐＨ１０まで急冷した。  混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、ろ過して不溶性塩類を除去した。水層を酢酸エチル（４×１０ｍＬ）で抽出した。結合した有機層は真空内で濃縮された。粗製物を３モルの塩化水素（５ｍＬ）とジクロロメタン（５ｍＬ）に分配した。水層はジクロロメタン（２×５ｍＬ）で洗浄され、濃縮水酸化アンモニウムでｐＨ１０まで塩基性化され、ジクロロメタン（５×５ｍＬ）を使用して抽出された。結合された有機層は硫酸ナトリウムで乾燥され、ろ過されて真空内で濃縮された。粗製物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー［ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム（８９：１０：１）］で精製し、淡黄色の固体である８２（１４０ｍｇ、６７％）を産出した。トルエン内の再結晶により、分析上純粋なサンプルが得られた。
【化６６】
2019528286.tif 000068
【０２１１】
（実施例１８ａ−Ｎ−Ｂｏｃ  ４−（Ｎ−メチルアミノ）シチシン（８３））
【化６７】
2019528286.tif 000069
密封した管内で、メチルアミンの４０％水溶液（２．０ｍＬ）内のＮ−Ｂｏｃ−４−ブロモ−シチシン６１（３６９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び銅（７ｍｇ、１０ｍｏｌ％）の混合物を１００℃で２４時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン（５×１０ｍＬ）で抽出を行った。結合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して真空内で濃縮した。粗製物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー［ジクロロメタン／メタノール（９４：６）］で精製し、灰色がかった白の固体の８３（２７４ｍｇ、８６％）を産出した。
【化６８】
2019528286.tif 000070
【０２１２】
（実施例１８ｂ−（＋）４−（Ｎ−メチルアミノ）シチシン二塩酸塩（８４））
【化６９】
2019528286.tif 000071
一般的手順Ａの後に、４−Ｎ−メチルアミノ−Ｎ−Ｂｏｃ−シチシン８３（０．７７ｍｍｏｌ）により無色の固体であるアミン８４（１９０ｍｇ、８５％）が産出された。
【化７０】
2019528286.tif 000072
【０２１３】
（実施例１９ａ−Ｎ−Ｂｏｃ  ４（Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノ）シチシン（８５））
【化７１】
2019528286.tif 000073
密封した管内で、ジメチルアミンの４０％水溶液（２．０ｍＬ）内のＮ−Ｂｏｃ−４−ブロモ−シチシン６１（３６９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び銅（６ｍｇ、１０ｍｏｌ％）の混合物を１００℃で２４時間撹拌した。混合物を冷却し、３５％のアンモニア（２ｍＬ）で希釈し、水相をジクロロメタン（５×１０ｍＬ）で抽出した。結合された有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して真空内で濃縮した。粗反応混合物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー［ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム（９４．５：５：０．５）］で精製し、白色の発泡体の８５（２１２ｍｇ、６４％）を産出した。
【化７２】
2019528286.tif 000074
【０２１４】
（実施例１９ｂ−（＋）４−（Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノ）シチシン二塩酸塩（８６））
【化７３】
2019528286.tif 000075
一般的手順Ａの後に、Ｎ−Ｂｏｃ−４−Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノ−シチシン８５（２０２ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）によりアミノ８６（１７４ｍｇ、９３％）が産出された。
【化７４】
2019528286.tif 000076
【０２１５】
（実施例２０ａ−Ｎ−Ｂｏｃ  ４−（Ｎ−ベンゾイルアミノ）シチシン（９５））
【化７５】
2019528286.tif 000077
乾燥トルエン（５．０ｍＬ）内のＮ−Ｂｏｃ−４−ブロモ−シチシン６１（３６９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１９ｍｇ、１０ｍｏｌ％）、ベンズアミド（１４５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（１１μＬ，１０ｍｏｌ％）を加えた。混合物を１１０℃で３日間加熱した。冷却後、混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、水相をジクロロメタン（５×１０ｍＬ）で抽出した。結合された有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して真空内で濃縮した。粗反応混合物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー［ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム（９５：５：０．１）］で精製し、黄色の固体である９５（４２５ｍｇ）を産出した。得られた固体を沸騰したトルエン（１０ｍＬ）で一晩洗浄し、無色の固体である９５（３７２ｍｇ、９１％）が産出された。
【化７６】
2019528286.tif 000078
【０２１６】
（実施例２０ｂ−（＋）４−（Ｎ−ベンゾイルアミノ）シチシン塩酸塩（９６））
【化７７】
2019528286.tif 000079
一般的手順Ｂの後に、Ｎ−Ｂｏｃ−４−（Ｎ−ベンゾアミド）−シチシン９５（３６３ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）により、無色の固体であるベンゾアミド９６（２９０ｍｇ、８０％）が産出された。
【化７８】
2019528286.tif 000080
【０２１７】
（実施例２１ａ−Ｎ−Ｂｏｃ  ４−（Ｎ−アセチルアミノ）シチシン（９３））
【化７９】
2019528286.tif 000081
乾燥トルエン（５．０ｍＬ）内のＮ−Ｂｏｃ−４−ブロモ−シチシン６１（３６９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１９ｍｇ、１０ｍｏｌ％）、アセトアミド（７０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（１１μＬ，１０ｍｏｌ％）を加えた。混合物を１１０℃で２４時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、その後ジクロロメタン（５×１０ｍＬ）で抽出を行った。結合された有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して真空内で濃縮した。粗製物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー［ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム（９５：５：０．１）］で精製し、不純物のほとんどない淡黄色の発泡体である９３（３４０ｍｇ、９８％）を産出した。製品は更なる精製をせずに次のステップで使用された。
【化８０】
2019528286.tif 000082
【０２１８】
（実施例２１ｂ−（＋）４−（Ｎ−アセチルアミノ）シチシン（９４））
【化８１】
2019528286.tif 000083
一般的手順Ｂの後に、Ｎ−Ｂｏｃ−４−（Ｎ−アセトアミド）シチシン９３（３０６ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）により淡黄色の固体である９４（２５０ｍｇ、定量的）を産出した。
【化８２】
2019528286.tif 000084
【０２１９】
（実施例２２−（＋）４−Ｎ−モルホリンシチシン二塩酸塩（９２））
【化８３】
2019528286.tif 000085
密封した管をＮ−Ｂｏｃ−４−ブロモ−シチシン６１（３７０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、酸化銅（ＩＩ）（１５ｍｇ、０．１当量）及びモルホリン（０．４ｍＬ、５当量）で充填し、反応混合物を水（２．０ｍＬ、０．５モル）で溶解し、空気下において１００℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水相をジクロロメタン（４×２５ｍＬ）で抽出した。結合した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。得られたＮ−Ｂｏｃ保護シチシン誘導体を脱保護し、一般的手順Ａを使用して塩酸塩へ変換し、無色の固体である９２（１８０ｍｇ、８５％）を産出した。
【化８４】
2019528286.tif 000086
【０２２０】
（実施例２３ａ−Ｎ−Ｂｏｃ−４−（Ｎ−（Ｌ−プロリン  メチルエステル）シチシン（１３６））
【化８５】
2019528286.tif 000087
乾燥トルエン（５．０ｍＬ）内のＮ−Ｂｏｃ−４−ブロモシチシン６１（３６９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン  メチルエステル塩酸塩（１９８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、酢酸セシウム（８１４ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１１ｍｇ、５ｍｏｌ％）及び（±）−バイナップ（４４ｍｇ、７ｍｏｌ％）の混合物を１００℃で４８時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、セライト（登録商標）の短いパッドを通してろ過し、酢酸エチルで洗浄して真空内で濃縮した。粗製物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー［ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム（９５：５：０．１）］で精製し、不純物のほとんどない灰色がかった白色の発泡体である１３６（３７１ｍｇ、８９％）を産出した。
【化８６】
2019528286.tif 000088
【０２２１】
（実施例２３ｂ−（＋）４−（Ｎ−（Ｌ−プロリン  メチルエステル）シチシン二塩酸塩（１３７））
【化８７】
2019528286.tif 000089
一般的手順Ｂの後に、Ｎ−Ｂｏｃ−４−（Ｎ−（Ｌ−プロリン  メチルエステル）−シチシン１３６（０．８８ｍｍｏｌ）により無色の固体である１３７（３０４ｍｇ、８９％）を産出した。
【化８８】
2019528286.tif 000090
【０２２２】
（実施例２４−（−）４−（Ｎ−（Ｌ−プロリン）シチシン二塩酸塩（１３８））
【化８９】
2019528286.tif 000091
塩化水素（水中で３７％、８．２ｍＬ）内のＮ−Ｂｏｃ−４−（Ｎ−（Ｌ−プロリン  メチルエステル）−シチシン１３８（３４１ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の混合物を還流で４８時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、真空内で濃縮した。粗製物をメタノール（４ｍＬ）内で可溶化し、アセトンをゆっくり加えた（４０ｍＬ）。得られた懸濁液を１時間撹拌した。固体をろ過し、アセトンで洗浄し、真空化で乾燥させて淡い茶色の固体である１３８（２６１ｍｇ、８５％）を産出した。
【化９０】
2019528286.tif 000092
【０２２３】
（実施例２５ａ−Ｎ−Ｂｏｃ−４−（カルボキシメチル）シチシン（１１９））
【化９１】
2019528286.tif 000093
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／メタノール（１：１）（５ｍＬ）内のＮ−Ｂｏｃ−４−ブロモ−シチシン６１（３６９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（８２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（４５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で２４時間、１気圧の一酸化炭素下で撹拌した。混合物を室温まで冷却し、セライト（登録商標）を通してろ過し、真空内で濃縮した。粗製物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー［酢酸エチル］で精製し、黄色の発泡体である１１９（３００ｍｇ、８６％）を産出した。
【化９２】
2019528286.tif 000094
【０２２４】
（実施例２５ｂ−（−）４−カルボキシメチルシチシン（１２０））
【化９３】
2019528286.tif 000095
ジクロロメタン（１．３ｍＬ）内のＮ−Ｂｏｃ−４−メチル−エステル−シチシン１１９（９５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（０．２１ｍＬ，２．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２４時間撹拌し、その後真空内で濃縮した。粗製物は３モルの塩化水素（５ｍＬ）とジクロロメタン（５ｍＬ）に分配された。水層をジクロロメタン（２×５ｍＬ）で洗浄し、炭酸ナトリウムでｐＨ９まで塩基性化し、その後ジクロロメタン（５×５ｍＬ）で抽出した。結合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して真空内で濃縮し、灰色がかった白色の固体である１２０（５５ｍｇ、８１％）を産出した。トルエン内の再結晶により、分析上純粋なサンプルが得られた。
【化９４】
2019528286.tif 000096
【０２２５】
（実施例２６−（−）４−カルボン酸シチシン塩酸塩（２２９））
【化９５】
2019528286.tif 000097
塩化水素（３７％水溶液、７．５ｍＬ）内のＮ−Ｂｏｃ−４−メチル−エステル−シチシン１１９（２６３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液を還流で２４時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、その後真空内で濃縮した。粗反応混合物をメタノール（３０ｍＬ）で可溶化し、その後アセトンをゆっくり加えた（３００ｍＬ）。得られた懸濁液を１時間撹拌した。固体をろ過し、アセトンで洗浄し真空下で乾燥させ、無色の固体である２２９（１６４ｍｇ、８１％）を産出した。
【化９６】
2019528286.tif 000098
【０２２６】
（実施例２７ａ−Ｎ−Ｂｏｃ  ４−（ヒドロキシメチル）シチシン（１２１））
【化９７】
2019528286.tif 000099
テトラヒドロフラン（４ｍＬ）内のＮ−Ｂｏｃ−４−メチルエステル−シチシン１１９（３５０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化アルミニウムリチウム（ジエチルエーテル内、１．０モル）を−７８℃で５分間滴下し、反応混合物を３．５時間撹拌した。酢酸エチル（２ｍＬ）を滴下し、その後に飽和ロッシェル塩溶液（１０ｍＬ）を追加した。反応混合物を３０分間撹拌し、水相を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。結合した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー［ジクロロメタン／メタノール（２％メタノールから５％メタノール）］による精製により、無色の発泡体である１２１（１９４ｍｇ、６２％）を産出した。
【化９８】
2019528286.tif 000100
Ｂｏｃ基の四級炭素は発見されなかった。
【０２２７】
（実施例２７ｂ−（−）４−（ヒドロキシメチル）シチシン塩酸塩（１２２））
【化９９】
2019528286.tif 000101
一般的手順Ａの後に、Ｎ−Ｂｏｃ  ４−ヒドロキシメチルシチシン１２１（０．６０ｍｍｏｌ）により無色の固体であるアルコール１２２（１２０ｍｇ、９０％）を産出した。
【化１００】
2019528286.tif 000102
【０２２８】
（実施例２８ａ−Ｎ−Ｂｏｃ  ４−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシシチシン（１２３））
【化１０１】
2019528286.tif 000103
乾燥テトラヒドロフラン（７．５ｍＬ）内のアルコール１２１（２４０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（３３ｍｇ、１．１当量、鉱油内に６０％分散）を加え、混合物を０℃で撹拌した。３０分後、テトラブチルアンモニウムヨージド（１４ｍｇ、０．０５当量）及び４−（トリフルオロメチル）臭化ベンジル（３５８ｍｇ、２当量）を加えた。反応物は室温まで温められ、１８時間撹拌された。反応物を水（１０ｍＬ）で急冷し、水相を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。結合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して真空内で濃縮した。粗反応混合物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー［ジクロロメタン／メタノール（１％メタノール）］で精製し、無色の固体である１２３（２５０ｍｇ、７１％）を産出し、それは更なる精製をせずに次のステップで使用された。
【化１０２】
2019528286.tif 000104
【０２２９】
（実施例２８ｂ−（−）４−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシシチシン（１２４））
【化１０３】
2019528286.tif 000105
エーテル１２３（０．２５ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を、一般的手順Ａを使用して塩酸塩に変換し、無色の固体である１２４（１１０ｍｇ、６０％）を産出した。
【化１０４】
2019528286.tif 000106
【０２３０】
（実施例２９ａ−Ｎ−Ｂｏｃ  ４−メチルシチシン（１０９））
【化１０５】
2019528286.tif 000107
乾燥トルエン（５．０ｍＬ）内のＮ−Ｂｏｃ−４−ブロモ−シチシン６１（３６９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３５ｍｇ、５ｍｏｌ％）の混合物にテトラメチルスズ（０．３５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下において１００℃で２４時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、セライト（登録商標）を通してろ過し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で濃縮した。粗製物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー［ジクロロメタン／メタノール（９７：３）］で精製し、不純物のほとんどない淡黄色の固体である１０９（３０８ｍｇ、定量的）を産出した。
【化１０６】
2019528286.tif 000108
【０２３１】
実施例２９ｂ−（−）４−メチルシチシン塩酸塩（１１０））
【化１０７】
2019528286.tif 000109
一般的手順Ａの後、Ｎ−Ｂｏｃ  ４−メチルシチシン１０９（１．４０ｍｍｏｌ）により無色の固体である１１０（３３７ｍｇ、定量的）を得た。
【化１０８】
2019528286.tif 000110
【０２３２】
（実施例３０ａ−（−）Ｎ−Ｂｏｃ  ４−ビニルシチシン（１１５））
【化１０９】
2019528286.tif 000111
ジオキサン／水（８：２）（５．０ｍＬ）内のＮ−Ｂｏｃ−４−ブロモ−シチシン６１（３６９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリビニルシクロトリボロキサン  ピリジン錯体（１９４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２７６、２．０ｍｍｏｌ）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３５ｍｇ、５ｍｏｌ％）の混合物を窒素下において９０℃で２４時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、セライト（登録商標）を通してろ過し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を水（１０ｍＬ）、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して真空内で濃縮した。粗反応混合物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー［ジクロロメタン／メタノール（９７：３）］で精製し、淡黄色の発泡体である１１５（２７１ｍｇ、８６％）を産出し、それは更なる精製をせずに次のステップで使用された。
【化１１０】
2019528286.tif 000112
【０２３３】
（実施例３０ｂ−（＋）４−ビニルシチシン塩酸塩（１１６））
【化１１１】
2019528286.tif 000113
一般的手順Ｂの後に、Ｎ−Ｂｏｃ−４−ビニル−シチシン１１５（２７１ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）により無色の固体である１１６（２１４ｍｇ、９９％）を産出した。
【化１１２】
2019528286.tif 000114
【０２３４】
（実施例３１ａ−Ｎ−Ｂｏｃ  ４−エチルシチシン（１１７））
【化１１３】
2019528286.tif 000115
メタノール（２２ｍＬ）内の４−ビニル−Ｎ−Ｂｏｃ−シチシン１１５（３５３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液にパラジウム／炭素１０％ｗ／ｗ（３５ｍｇ）を加えた。反応容器を真空下に配置し、水素で３回埋め戻した。混合物を１気圧の水素下において２４時間室温で撹拌した。混合物を、セライト（登録商標）を通してろ過し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、真空内で濃縮して灰色がかった白色の固体である１１７（３３７ｍｇ、９５％）を産出した。
【化１１４】
2019528286.tif 000116
【０２３５】
（実施例３１ｂ−（−）４−エチルシチシン塩酸塩（１１８））
【化１１５】
2019528286.tif 000117
一般的手順Ａの後に、Ｎ−Ｂｏｃ−４−エチル−シチシン１１７（０．９２ｍｍｏｌ）により無色の固体である１１８（２２７ｍｇ、９７％）を得た。
【化１１６】
2019528286.tif 000118
【０２３６】
（実施例３２ａ−Ｎ−Ｂｏｃ  ４−ｐ−トリルシチシン（７２））
【化１１７】
2019528286.tif 000119
シュレンク管をＮ−Ｂｏｃ−４−ブロモ−シチシン６１（３７０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２５０ｍｇ、１．８当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５８ｍｇ、５ｍｏｌ％）及び４−メチルフェニルボロン酸（１６０ｍｇ、１．２当量）で充填し、ジメチルエーテル／水（５：１、１０ｍＬ）の混合物を加えた。反応混合物を８０℃で１８時間加熱した。溶液を冷却し、溶媒を真空内で除去した。粗反応物を水（１５ｍＬ）とジクロロメタン（１５ｍＬ）に分配し、水相をジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出した。結合した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。粗反応混合物のフラッシュカラムクロマトグラフィー［ジクロロメタン／メタノール（１．５％メタノール）］による精製により、無色の固体である７２を産出した。粗製物を高温のトルエン内で再結晶し、無色の発泡体である７２（２６０ｍｇ、７１％）を産出した。
【化１１８】
2019528286.tif 000120
【０２３７】
（実施例３２ｂ−（＋）４−ｐ−トリルシチシン（７３））
【化１１９】
2019528286.tif 000121
シュレンク管内で、Ｎ−Ｂｏｃ−４−ｐ−トリル−シチシン７２（２７０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７．０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ、１０当量）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。その後、水（１０ｍＬ）を反応混合物に加え、水相をジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で洗浄した。その後、アンモニア溶液（２０ｍＬ、１５％水溶液）を加え、水相をジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出した。結合した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、無色の固体である７３（１４０ｍｇ、７４％）を産出した。高温のトルエン内での製品の再結晶化により、無色の固体である７３（７３ｍｇ、４０％）を産出した。
【化１２０】
2019528286.tif 000122
【０２３８】
実施例３３ａ−Ｎ−Ｂｏｃ  ４−（Ｎ−２−ピリドン）シチシン（１０７））
【化１２１】
2019528286.tif 000123
乾燥トルエン（５．０ｍＬ）内のＮ−Ｂｏｃ−４−ブロモ−シチシン６１（３６９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１９ｍｇ、１０ｍｏｌ％）、２−ヒドロキシピリジン（１１４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２７７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液にＮ−Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（２２μＬ、２０ｍｏｌ％）を加えた。混合物を窒素下において１１０℃で２４時間加熱した。更にヨウ化銅（Ｉ）（１９ｍｇ、１０ｍｏｌ％）及びＮ−Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（ＤＭＥＤＡ）（２２μＬ、２０ｍｏｌ％）を加え、撹拌を３６時間行った。冷却後、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、その後セライト（登録商標）を通してろ過した。有機層を水酸化アンモニウム（２×１０ｍＬ、１５％水溶液）で洗浄した。結合した水層をジクロロメタン（５×１０ｍＬ）で抽出した。結合した有機層（酢酸エチル  及びジクロロメタン）を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して真空内で濃縮した。  粗反応混合物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー［ジクロロメタン／メタノール（９５：５）］により精製し、淡黄色の１０７（３３６ｍｇ、８８％）を産出し、それは更なる精製をせずに次のステップで使用された。
【化１２２】
2019528286.tif 000124
【０２３９】
（実施例３３ｂ−（−）４−（Ｎ−２−ピリドン）シチシン塩酸塩（１０８））
【化１２３】
2019528286.tif 000125
一般的手順Ｂの後に、Ｎ−Ｂｏｃ  ４−（Ｎ−２−ピリドン）−シチシン１０７（２８９ｍｇ、０．７５モル）により淡いオレンジ色の固体である１０８（１８２ｍｇ、７６％）を産出した。
【化１２４】
2019528286.tif 000126
【０２４０】
実施例３４ａ−Ｎ−Ｂｏｃ  ４−（トリメチルシリルアセチレン）シチシン（１２５））
【化１２５】
2019528286.tif 000127
乾燥テトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）内のＮ−Ｂｏｃ−４−ブロモ−シチシン６１（３６９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１９ｍｇ、１０ｍｏｌ％）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３５ｍｇ、５ｍｏｌ％、）の溶液にジイソプロピルアミン（０．４２ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）その後にトリメチルシリルアセチレン（０．１６ｍＬ、１．１モル）を加えた。混合物を窒素下において室温で２４時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を塩化アンモニウム（１０ｍＬ、飽和溶液）、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して真空内で濃縮した。粗製物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー［酢酸エチル］により精製し、不純物のほとんどない（パラジウム触媒）淡い茶色の発泡体の１２５（４０６ｍｇ、定量的）を産出した。製品は更なる精製をせずに次のステップで使用された。
【化１２６】
2019528286.tif 000128
【０２４１】
実施例３４ｂ−Ｎ−Ｂｏｃ  ４−（アセチレン）シチシン  １２６）
【化１２７】
2019528286.tif 000129
メタノール（１４ｍＬ）とジクロロメタン（７ｍＬ）の混合物内のＮ−Ｂｏｃ  ４−（トリメチルシリルアセチレン）−シチシン１２５（３７９ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２７０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２４時間撹拌した。水を加え（１０ｍＬ）、水相をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。結合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して真空内で濃縮した。粗製物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー［酢酸エチル］により精製し、不純物のほとんどない（パラジウム触媒）白色の固体である１２６（２７５ｍｇ、８９％）を産出した。製品は更なる精製をせずに次のステップで使用された。
【化１２８】
2019528286.tif 000130
【０２４２】
実施例３４ｃ−（−）４−（アセチレニル）シチシン塩酸塩（１２７））
【化１２９】
2019528286.tif 000131
一般的手順Ｂの後に、Ｎ−Ｂｏｃ  ４−（アセチレン）シチシン１２６（０．７７モル）により淡黄色の固体である１２７（１５０ｍｇ、７８％）を得た。
【化１３０】
2019528286.tif 000132
【０２４３】
実施例３５ａ−Ｎ−Ｂｏｃ  ４−（フェニルアセチレン）シチシン（１２８））
【化１３１】
2019528286.tif 000133
乾燥テトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）内のＮ−Ｂｏｃ  ４−ブロモシチシン６１（３６９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３８ｍｇ、２０ｍｏｌ％）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７０ｍｇ、１０ｍｏｌ％）の混合物に、ジイソプロピルアミン（０．４２ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）、その後フェニルアセチレン（０．２２ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下において室温で２４時間撹拌した。混合物を酢酸エチル  （５０ｍＬ）で希釈した。有機層を塩化アンモニウム（１０ｍＬ、飽和溶液）、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して真空内で濃縮した。粗製物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー［酢酸エチル］で精製し、不純物のほとんどない（パラジウム触媒）淡い茶色の発泡体である１２８（３７６ｍｇ、９６％）を産出した。製品は更なる精製をせずに次のステップで使用された。
【化１３２】
2019528286.tif 000134
【０２４４】
（実施例３５ｂ−（＋）４−（フェニルアセチレン）シチシン塩酸塩（１２９））
【化１３３】
2019528286.tif 000135
一般的手順Ｂの後、Ｎ−Ｂｏｃ−４−（フェニルアセチレン）シチシン１２８（０．８８モル）により淡黄色の固体である１２９（２６７ｍｇ、９２％）を得た。
【化１３４】
2019528286.tif 000136
【０２４５】
（実施例３６ａ−Ｎ−Ｂｏｃ  ４−（Ｅ−２−プロペン酸メチルエステル）シチシン（１１１））
【化１３５】
2019528286.tif 000137
乾燥ジオキサン（５．０ｍＬ）内のＮ−Ｂｏｃ  ４−ブロモシチシン６１（３６９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１２ｍｇ、２．５ｍｏｌ％）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミン（０．２ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（ジオキサン内に０．１モル、０．５ｍＬ、５ｍｏｌ％）及びアクリル酸エチル（０．２ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下において室温で２４時間撹拌した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１２ｍｇ、２．５ｍｏｌ％）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（ジオキサン内に０．１モル、０．５０ｍＬ、５ｍｏｌ％）及びアクリル酸エチル（０．２ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を再び加え、混合物を更に２４時間撹拌した。混合物をセライト（登録商標）を通してろ過し、酢酸エチルで洗浄し、真空内で濃縮した。粗製物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー［ジクロロメタン／メタノール（９７：３）］により精製し、淡黄色の固体である１１１（３２１ｍｇ、８３％）を産出した。
【化１３６】
2019528286.tif 000138
【０２４６】
（実施例３６ｂ−（＋）４−（Ｅ−２−プロペン酸メチルエステル）シチシン塩酸塩（１１２））
【化１３７】
2019528286.tif 000139
一般的手順Ｂの後に、１１１（１．００ｍｍｏｌ）により淡黄色の固体である１１２（３００ｍｇ、９２％）を産出した。
【化１３８】
2019528286.tif 000140
【０２４７】
実施（例３７ａ−Ｎ−Ｂｏｃ−４−（Ｅ−（２−フェニルエテニル））シチシン（１１３））
【化１３９】
2019528286.tif 000141
乾燥ジオキサン（５．０ｍＬ）内のＮ−Ｂｏｃ−４−ブロモ−シチシン６１（３６９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１２ｍｇ、２．５ｍｏｌ％）の混合物にＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミン（０．２ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（ジオキサン内に０．１モル、０．５０ｍＬ、５ｍｏｌ％）及びスチレン（０．２ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下において室温で２４時間撹拌した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１２ｍｇ、２．５ｍｏｌ％）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（ジオキサン内に０．１モル、０．５０ｍＬ、５ｍｏｌ％）及びスチレン（０．２ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を再び加え、混合物を更に２４時間撹拌した。混合物を、セライト（登録商標）を通してろ過し、酢酸エチルで洗浄し真空内で濃縮した。粗製物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー［ジクロロメタン／メタノール（９７：３）］で精製し、淡黄色の発泡体の１１３（３７３ｍｇ、９５％）を産出した。製品は更なる精製をせずに次のステップで使用された。
【化１４０】
2019528286.tif 000142
【０２４８】
実施例３７ｂ−−（＋）４−（Ｅ−（２−フェニルエテニル））シチシン塩酸塩（１１４））
【化１４１】
2019528286.tif 000143
一般的手順Ｂの後、１１３（０．８８ｍｍｏｌ）により灰色がかった白色の固体である１１４（２５９ｍｇ、８９％）を産出した。
【化１４２】
2019528286.tif 000144
【０２４９】
実施例３８ａ−Ｎ−Ｂｏｃ  ４−（１−（４−フェニル）−ＮＨ−１，２，３−トリアゾリル）シチシン（１３４））
【化１４３】
2019528286.tif 000145
エタノール／水（７：３）（５．０ｍＬ）内のＮ−Ｂｏｃ−４−ブロモ−シチシン６１（３６９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（１３０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、アスコルビン酸ナトリウム（２０ｍｇ、１０ｍｏｌ％）及びヨウ化銅（Ｉ）（１９ｍｇ、１０ｍｏｌ％）の混合物に、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（２２μＬ、２０ｍｏｌ％）その後にフェニルアセチレン（１３２μＬ，１．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下において５０℃で２４時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水酸化アンモニウム溶液（２０ｍＬ、１５％水溶液）で希釈し、その後酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出を行った。結合した有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して真空内で濃縮した。粗製物（1Ｈ  ＮＭＲに基づき８６から９３％変換）をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー［酢酸エチル、その後ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム（９７：３：０．１）］により精製し、灰色がかった白色の固体である１３４（２１４ｍｇ、４９％）を産出し、それは更なる精製をせずに次のステップで使用された。
【化１４４】
2019528286.tif 000146
【０２５０】
（実施例３８ｂ−（＋）４−（１−（４−フェニル）−ＮＨ−１，２，３−トリアゾリル）シチシン二塩酸塩（１３５））
【化１４５】
2019528286.tif 000147
一般的手順Ｂの後に、Ｎ−Ｂｏｃ−４−（（４−フェニル）−ＮＨ−１，２，３、トリアゾール）−シチシン１３４（０．４６ｍｍｏｌ）により、無色の固体である１３５（１５１ｍｇ、８１％）を産出した。
【化１４６】
2019528286.tif 000148
【０２５１】
（実施例３９ａ−Ｎ−Ｂｏｃ  ４−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチルピバル酸）シチシン（１３１））
【化１４７】
2019528286.tif 000149
ｔｅｒｔ−ブチルアルコール／水（１：１）（８．６ｍＬ）の混合物内のＮ−Ｂｏｃ−４−（アセチレン）−シチシン１２６（５４４ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、連続してピバル酸アジドメチル（０．３ｍＬ，２．０８ｍｍｏｌ）、硫酸銅（ＩＩ）五水和物（２２ｍｇ、５ｍｏｌ％）及びアスコルビン酸ナトリウム（１０２ｍｇ、３０ｍｏｌ％）を加えた。混合物を室温で４８時間撹拌した。混合物を水酸化アンモニウム（１０ｍＬ、１５％水溶液）で希釈し、その後酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出を行った。結合した有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して真空内で濃縮した。粗製物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー［ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム（９５：５：０．１）］で精製し、不純物のほとんどない淡黄色の油である１３１（７２２ｍｇ、８９％）を産出し、それは更なる精製をせずに次のステップで使用された。
【化１４８】
2019528286.tif 000150
【０２５２】
（実施例３９ｂ−Ｎ−Ｂｏｃ  ４−（ＮＨ−１，２，３−トリアゾリル）−シチシン（１３２））
【化１４９】
2019528286.tif 000151
メタノール（３．２ｍＬ）内のＮ−Ｂｏｃ−４−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチルピバル酸）−シチシン１３１（６８８ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（３．２ｍＬ、１モル水溶液）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。反応物を塩化水素（３．２ｍＬ、１モル水溶液）で中和し、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５×２０ｍＬ）で抽出を行った。結合した有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して真空内で濃縮した。粗製物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー［ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム（９７：３：０．１）］で精製し、灰色がかった白色の固体である１３２（４６１ｍｇ、８８％）を産出した。
【化１５０】
2019528286.tif 000152
【０２５３】
（実施例３９ｃ−（＋）４−（ＮＨ−１，２，３−トリアゾリル））シチシン二塩酸塩  １３３（Ａ））
【化１５１】
2019528286.tif 000153
一般的手順Ａの後に、Ｎ−Ｂｏｃ−４−（ＮＨ−１，２，３−トリアゾール）−シチシン１３２（１．２２ｍｍｏｌ）を脱保護し、一般的手順Ａを使用して塩酸塩へ変換し、無色の固体である１３３（３５２ｍｇ、８７％）を産出した。
【化１５２】
2019528286.tif 000154
【０２５４】
（実施例４０−（＋）４−（Ｎ−エチルアミノ）シチシン（８７））
【化１５３】
2019528286.tif 000155
密封した管内で、エチルアミン（２．０ｍＬ、テトラヒドロフラン内に２．０モル）内のＮ−Ｂｏｃ−４−ブロモ−シチシン６１（３６９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び銅（７ｍｇ、１０ｍｏｌ％）の混合物を水（１ｍＬ）内において１００℃で２４時間撹拌した。混合物を冷却し、ジクロロメタン（５×１０ｍＬ）で抽出を行った。結合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して真空内で濃縮した。粗製物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー  ［ジクロロメタン／メタノール（６％メタノール）］で精製し、灰色がかった白色の固体の８７（１０２ｍｇ、４２％）を産出した。
【化１５４】
2019528286.tif 000156
【０２５５】
（実施例４１−（＋）４−（Ｎ−イソプロピルアミノ）シチシン８８）
【化１５５】
2019528286.tif 000157
密封した管内で、４０％のｉＰｒＨ2溶液（２．０ｍＬ）内のＮ−Ｂｏｃ−４−ブロモ−シチシン６１（３６９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び銅（７ｍｇ、１０ｍｏｌ％）の混合物を１００℃で２４時間撹拌した。混合物を冷却し、ジクロロメタン（５×１０ｍＬ）で抽出を行った。結合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して真空内で濃縮した。粗製物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー［ジクロロメタン／メタノール（６％メタノール）］で精製し、灰色がかった白色の固体である８８（８８ｍｇ、３３％）を産出した。
【化１５６】
2019528286.tif 000158
【０２５６】
（実施例４２ａ−Ｎ−Ｂｏｃ  ４−シアノシチシン（１３９））
【化１５７】
2019528286.tif 000159
シュレンク管をＮ−Ｂｏｃ−４−ブロモ−シチシン６１（１．８５ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びシアン化亜鉛（３５０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）で充填し、窒素下に配置した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．２ｍＬ）を加え、反応混合物を８０℃で１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、溶媒を真空内で除去した。粗反応混合物のフラッシュカラムクロマトグラフィー［ジクロロメタン：メタノール（１％メタノール）］による精製により、無色の固体である１３９（１．６ｇ、９９％）を産出した。
【化１５８】
2019528286.tif 000160
【０２５７】
（実施例４３−（−）４−シアノシチシン（１４０））
【化１５９】
2019528286.tif 000161
シュレンク管内で、Ｎ−Ｂｏｃ−４−シアノ−シチシン１３９（１４０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）がジクロロメタン（３．０ｍＬ、０．１モル）に溶解され、トリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ、１０当量）を加えた。溶液を室温で１６時間撹拌した。水を加え（１０ｍＬ）、水相をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で洗浄した。アンモニアを加え（１０ｍＬ、１５％水溶液）、水相をジクロロメタン（４×２０ｍＬ）で抽出した。結合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、無色の固体である１４０（８６ｍｇ、８６％）を産出した。
【化１６０】
2019528286.tif 000162
【０２５８】
（実施例４４ａ−Ｎ−Ｂｏｃ−４−（カルボキシアミド）シチシン（１４１））
【化１６１】
2019528286.tif 000163
エタノール／水（５ｍＬ）の等モルの混合物内のＮ−Ｂｏｃ−４−シアノ−シチシン１３９（３２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（３３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（５ｍＬ）で急冷した。エタノールを真空内で除去した。その後、水相をジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出し、結合した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。粗反応混合物のフラッシュカラムクロマトグラフィー［ジクロロメタン／メタノール（２％から４％のメタノール）］による精製により、トルエンから再結晶化された無色の固体である１４１（１５０ｍｇ、４６％）を産出した。
【化１６２】
2019528286.tif 000164
【０２５９】
（実施例４４ｂ−（−）４−（カルボキシアミド）シチシン塩酸塩（１４２））
【化１６３】
2019528286.tif 000165
一般的手順Ａの後に、Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミド−シチシン１４１（０．４４ｍｍｏｌ）により、無色の固体である１４２（９０ｍｇ、８８％）を得た。
【化１６４】
2019528286.tif 000166
【０２６０】
（実施例４５ａ−Ｎ−Ｂｏｃ  ４−（アミノメチル）シチシン（１４３））
【化１６５】
2019528286.tif 000167
エタノール（１０ｍＬ、０．１モル）内のＮ−Ｂｏｃ−４−シアノ−シチシン１３９（３２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（８４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ラネーニッケル（０．３ｍＬ、水中のスラリー）を加えた。反応容器を真空下に配置し、水素で３回埋め戻し、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、セライト（登録商標）を通してろ過し、粗反応混合物を濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー［ジクロロメタン：メタノール（１０％メタノール）＋０．１％アンモニア（３５％水溶液）］による精製により、無色の固体であるアミン１４３（２６０ｍｇ、８２％）を産出した。
【化１６６】
2019528286.tif 000168
【０２６１】
（実施例４５ｂ−（−）４−（アミノメチル）シチシン二塩酸塩（１４４））
【化１６７】
2019528286.tif 000169
一般的手続きＡに続き、Ｎ−Ｂｏｃ−４−メチルアミノ−シチシン１４３（０．７６ｍｍｏｌ）を塩酸塩に変換し、無色の固体である１４４（１５０ｍｇ、８９％）を産出した。
【化１６８】
2019528286.tif 000170
【０２６２】
（実施例４６ａ−Ｎ−Ｂｏｃ  ４−（Ｎ−Ｂｏｃ  アミノメチル）シチシン）
【化１６９】
2019528286.tif 000171
テトラヒドロフラン（８ｍＬ）内のＮ−Ｂｏｃ−４−アミノメチル−シチシン１４３（２６４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．２ｍＬ，０．９１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１６ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。その後、水（１５ｍＬ）を加え、水相をジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で抽出した。結合した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー［ジクロロメタン：メタノール（３％メタノール）］による精製により、無色の油であるＮ−Ｂｏｃ−４−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチル）−シチシン（２８０ｍｇ、８２％）を産出した。
【化１７０】
2019528286.tif 000172
【０２６３】
（実施例４６ｂ−（−）４−（（Ｎ−メチル）アミノメチル）シチシン（１５２））
【化１７１】
2019528286.tif 000173
テトラヒドロフラン（６．０ｍＬ）内のＮ−Ｂｏｃ−４−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチル）−シチシン（２５５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１７ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、６０％分散油）を加え、溶液を３０分間撹拌した。ヨードメタン（０．０５ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。粗製物を水（１０ｍＬ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）に分配し、水相を酢酸エチル  （３×１０ｍＬ）で抽出した。結合した有機相を硫酸マグネシウムで洗浄し、ろ過して濃縮した。得られた化合物を脱保護し一般的手順Ａを使用して塩酸塩に変換し、無色の固体である１５２（８９ｍｇ、６５％）を産出した。
【化１７２】
2019528286.tif 000174
【０２６４】
（実施例４７ａ−Ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｒ）−１０−（ヒドロキシメチル）−８−オキソ−１，５，６，８，−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−メタノピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−３（４Ｈ）−カルボン酸塩（１５３））
【化１７３】
2019528286.tif 000175
Ｎ−Ｂｏｃ−４−シアノ−シチシン１３９（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をピリジン、酢酸及び水を比率（２：１：１）にした混合物内で溶解し、ホスフィン酸ナトリウム（３４０ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）及びラネーニッケル（１．０ｍＬ、水中のスラリー）を加えた。反応混合物を５０℃で６時間撹拌した。溶液をセライト（登録商標）を通してろ過して濃縮した。粗製物を水（１５ｍＬ）とジクロロメタン（１５ｍＬ）に分配し、水相をジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で抽出した。結合した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。粗反応混合物のカラムクロマトグラフィー［ジクロロメタン／メタノール（４％メタノール）］による精製により、無色で淡黄色の固体である１５３（１７０ｍｇ、８６％）を産出した。
【化１７４】
2019528286.tif 000176
【０２６５】
（実施例４７ｂ−アミン  ビス（シチシン）誘導体（１５４））
【化１７５】
2019528286.tif 000177
一般的手順Ａの後に、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｒ）−１０−（ヒドロキシメチル）−８−オキソ−１，５，６，８，−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−３（４Ｈ）−カルボン酸塩１５３（０．５３ｍｍｏｌ）により、無色の固体である１５４（１１３ｍｇ、９７％）を産出した。
【化１７６】
2019528286.tif 000178
【０２６６】
（実施例４８−メチルアミノ  ビス（シチシン）誘導体（１５６））
【化１７７】
2019528286.tif 000179
メタノール／テトラヒドロフランの等モル混合物（３ｍＬ）内の１５３（２００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ホルムアルデヒド（０．１４ｍＬ、６当量、３７％水溶液）、その後水素化シアノホウ素ナトリウム（７４ｍｇ、３．５当量）を加え、反応混合物を２４時間撹拌した。溶液を濃縮し、粗製物をアンモニア（２０ｍＬ，１５％水溶液）とジクロロメタン（２０ｍＬ）に分配し、水相をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。結合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー［ジクロロメタン／メタノール（３％メタノール）］による精製により、無色の固体である対応するＮ−Ｂｏｃ保護ビス（シチシン）誘導体（１６０ｍｇ、８２％）を産出した。  その後の脱保護及び一般的手順Ｂを使用した塩酸塩への変換により、無色の固体である１５６（８９ｍｇ、８７％）を産出した。
【化１７８】
2019528286.tif 000180
【０２６７】
（実施例４９−（−）４−テトラゾイルシチシン二塩酸塩（１４９））
【化１７９】
2019528286.tif 000181
シュレンク管をＮ−Ｂｏｃ−４−シアノ−シチシン１３９（２４０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、臭化亜鉛（１７０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及びアジ化ナトリウム（５８ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）で充填し、窒素下に配置した。水（２．５ｍＬ、０．３モル）及びイソプロパノール（０．８ｍＬ、１．０モル）を加え、反応混合物を６０℃で１８時間加熱した。溶媒を真空内で除去し、残基をジクロロメタン（２０ｍＬ）で溶解し、水（２０ｍＬ）に注いだ。混合物を塩化水素（０．１モル水溶液）でｐＨ≒４から５まで酸性化し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で洗浄した。水相をｐＨ≒１まで酸性化し、ジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で抽出した。結合した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して溶媒を真空内で蒸発させた。製品を一般的手順Ａを使用して塩酸塩に変換し、無色の固体である１４９（１０２ｍｇ、５３％）を産出した。
【化１８０】
2019528286.tif 000182
【０２６８】
（実施例５０−Ｎ−Ｂｏｃ−４−（ジメチルアミノ）メチル−シチシン、及び４−（ジメチルアミノ）メチル−（−）−シチシン二塩酸塩（１５１））
【化１８１】
2019528286.tif 000183
テトラヒドロフラン／水の等モル混合物（１２ｍＬ）内のアミン１４３（３２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ホルムアルデヒド（４８０ｍｇ、６当量、３５％水溶液）及び水素化シアノホウ素ナトリウム（２１９ｍｇ、３．５当量）を連続して加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応物を１０ｍＬの水で急冷し、水相を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。結合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して真空内で濃縮した。粗反応混合物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー［ジクロロメタン／メタノール（１％メタノール）］で精製し、緑の油である製品（２０７ｍｇ、６０％）を産出した。
【化１８２】
2019528286.tif 000184
一般的手順Ａの後に、Ｎ−Ｂｏｃ−４−（ジメチルアミノ）メチル−シチシン（０．６０ｍｍｏｌ）により無色の固体である１５１（１２０ｍｇ、８１％）を産出し、それは空気下で数日経過の後、粘性の油に変化した。
【化１８３】
2019528286.tif 000185
【０２６９】
（実施例５１−（−）４−（（トリメチルアンモニウム）メチル）シチシンヨウ化物塩（１５０））
【化１８４】
2019528286.tif 000186
エタノール（６．３ｍＬ）内のアミン１４３（２２０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨードメタン（０．１ｍＬ、１．３当量）を加え、反応物を６０℃で１８時間撹拌した。溶液を濃縮した。脱保護、及び一般的手順Ａを使用した塩酸塩への変換により、緑がかった無定形の固体である１５０（８０ｍｇ、４２％）を産出した。
【化１８５】
2019528286.tif 000187
【０２７０】
（実施例５２−（−）４−（Ｎ−アセチル）アミノメチル）シチシン（１４８））
【化１８６】
2019528286.tif 000188
アミン１４３（３１０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を酢酸イソプロペニル（０．３３ｍＬ、３当量）に溶解し、室温で２４時間撹拌した。その後、反応物を濃縮した。粗製物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー［ジクロロメタン／メタノール（３％メタノール）］で精製し、無色の固体である製品（３３０ｍｇ、９２％）を産出した。脱保護、及び一般的手順Ａを使用した変換により、無色の発泡体である１４８（２３７ｍｇ、８０％）を産出した。
【化１８７】
2019528286.tif 000189
【０２７１】
（実施例５３−Ｎ−Ｂｏｃ  ４−（４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）シチシン（８９））
【化１８８】
2019528286.tif 000190
密封した管内で、水（１．０ｍＬ）内の臭化物６１（１８０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、酸化銅（Ｉ）（８ｍｇ、０．１当量）及び１−Ｚ−ピペラジン（０．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で１８時間撹拌した。反応物を冷却し、残基を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。結合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して真空内で濃縮した。粗反応混合物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー［ジクロロメタン／メタノール（２％メタノール）］で精製し、無色の固体（２２０ｍｇ、８９％）の８９を産出し、それは更なる精製をせずに次のステップで使用された。
【化１８９】
2019528286.tif 000191
【０２７２】
（実施例５４−Ｎ−Ｂｏｃ  ４−（ピペラジン−１−イル）シチシン）
【化１９０】
2019528286.tif 000192
メタノール（５ｍＬ）内の８９（１６０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下に配置し、活性炭素１０重量％上のパラジウム（５ｍｇ、０．１当量）を加えた。容器を真空下に配置し、水素で３回埋め戻して１８時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）を通してろ過し、溶媒を濃縮し、無色の固体であるピペラジニル誘導体（８５ｍｇ、７１％）を産出し、それは更なる精製をせずに次のステップで使用された。
【化１９１】
2019528286.tif 000193
【０２７３】
（実施例５５−（＋）４−（Ｎ−ピペラジニル）シチシン三塩酸塩（９０））
【化１９２】
2019528286.tif 000194
メタノール（６．４ｍＬ）内のＮ−Ｂｏｃ  ４−Ｎ−（Ｎ’−ベンジルオキシカルボニル）−ピペラジン−シチシン（３２３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下に配置し、パラジウム／炭素（１０重量％）（６．５ｍｇ、０．１当量）を追加した。容器を真空下に配置し、水素で３回埋め戻して２４時間撹拌した。混合物を、セライト（登録商標）を通してろ過し、真空内で濃縮した。脱保護、及び一般的手順Ａを使用した塩酸塩への変換により、無色の固体である９０（２３７ｍｇ、９６％）を産出した。
【化１９３】
2019528286.tif 000195
【０２７４】
（実施例５６ａ−Ｎ−Ｂｏｃ  ３−（トリフルオロメチル）−４−ブロモシチシン  １６１）
【化１９４】
2019528286.tif 000196
ジメチルスルホキシド（３．８ｍＬ）と水（１．６ｍＬ）の混合物内のＮ−Ｂｏｃ  ４−ブロモ−シチシン６１（３７０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、トリフルオロメチルスルホン酸ナトリウム（４７０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。Ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（０．７ｍＬ、７０％水溶液）を５分間滴下し、溶液を室温まで温めて、２４時間撹拌した。溶媒を真空内で除去した。粗製物をアンモニア（１５ｍＬ、１５％水溶液）及びジクロロメタン（１５ｍＬ）に分配し、水相をジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で抽出した。結合した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。粗製物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー［ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１：１）］で精製し、無色の固体である１６１（１３０ｍｇ、３０％）を、３％のＮ−Ｂｏｃ−５−トリフルオロメチル−４−ブロモ−シチシンと共に産出した。［１Ｈ  ＮＭＲ：９８％（Ｃ３置換）、２％（Ｃ５置換；８７％変換）］
【化１９５】
2019528286.tif 000197
【０２７５】
（実施例５６ｂ−（−）３−（トリフルオロメチル）−４−ブロモシチシン塩酸塩（１６２））
【化１９６】
2019528286.tif 000198
一般的手順Ａの後に、臭化物１６１（０．２５ｍｍｏｌ）により１６２（０．４５ｍｇ、４８％）が産出された。
【化１９７】
2019528286.tif 000199
【０２７６】
（実施例５７ａ−Ｎ−Ｂｏｃ  ３−ブロモ−４−ヨードシチシン（１５９））
【化１９８】
2019528286.tif 000200
Ｎ−Ｂｏｃ−４−ヨード−シチシン６５（１２０ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ、０．０５モル）内に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（５１ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応物を水（１５ｍＬ）で希釈し、水相を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。結合した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。粗製物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー［ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１：１）］で精製し、Ｎ−Ｂｏｃ−５−ブロモ−４−ヨード−シチシン（２２：３の比率）で汚染された１５９（９１ｍｇ、６５％）を産出した。
【化１９９】
2019528286.tif 000201
【０２７７】
（実施例５７ｂ−（＋）３−ブロモ−４−ヨードシチシン塩酸塩（１６０））
【化２００】
2019528286.tif 000202
一般的手順Ａの後に、ヨウ化物１５９（０．１６ｍｍｏｌ）により、５−ブロモ−４−ヨード−シチシン（比率２２：３）で汚染された１６０（５７ｍｇ、８１％）が産出された。
【化２０１】
2019528286.tif 000203
【０２７８】
（実施例５８ａ−Ｎ−Ｂｏｃ  ３−ブロモ−４−メチルアミノシチシン（１５７））
【化２０２】
2019528286.tif 000204
テトラヒドロフラン（６．０ｍＬ）内のＮ−メチルアミン８３（９６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（５４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で２４時間撹拌した。反応物を水（１５ｍＬ）で希釈し、水相を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。結合した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。粗製物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー［ジクロロメタン／メタノール（２％メタノール）］で精製し、１５７（Ｎ−Ｂｏｃ−３−ブロモ−４−メチルアミノ−シチシン）（８４ｍｇ、７０％）を産出し、Ｎ−Ｂｏｃ−５−ブロモ−４−メチルアミノ（２７ｍｇ、２２％）は更なる精製をせずに次のステップで使用された。
【化２０３】
2019528286.tif 000205
【０２７９】
（実施例５８ｂ−（＋）３−ブロモ−４−Ｎ−メチルアミノシチシン塩酸塩（１５８））
【化２０４】
2019528286.tif 000206
一般的手順Ａの後、Ｎ−メチルアミン１５７（０．２１ｍｍｏｌ）により、９％の５−ブロモ−４−メチルアミノ−シチシンで汚染された無色の固体である１５８（４５ｍｇ、７３％）を産出した。
【化２０５】
2019528286.tif 000207
【０２８０】
（実施例５９−（−）−シチシンのイリジウム触媒によるＣ−Ｈホウ素化反応）
４−Ｂｐｉｎシチシンの合成
シュレンク管を（−）−シチシン（１９０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、［Ｉｒ（ＣＯＤ）（ＯＭｅ）］2（６．６ｍｇ、０．０１当量）、４，４’−２，２’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルビスピリジン（５．４ｍｇ、０．０２当量）及びビス（ピナコラト）ジボロン（３８０ｍｇ、１．５０当量）で充填した。窒素で浄化した後、テトラヒドロフラン（１．４ｍＬ）を加え、反応混合物を還流で２４時間加熱した。この時間の後、揮発性材料を減圧下で除去し、４−Ｂｐｉｎシチシンが更なる精製をせずに部分的に特徴付けられ、茶色の発泡体として得られた。
【化２０６】
2019528286.tif 000208
【化２０７】
2019528286.tif 000209
４−Ｂｐｉｎシチシンの固有性を確認するため、その化合物は更にメタノール内の臭化銅（ＩＩ）の水溶液を用いた処理により４−ブロモシチシンに変換された。４−ブロモシチシンの分光特性は、文献において利用可能なデータと一致した。
【０２８１】
（実施例６０−（−）−シチシンのイリジウム触媒によるＣ−Ｈホウ素化反応）
（４−Ｂｐｉｎシチシンの合成）
上記に概略を示したのと同じモル量で、同じ装置、溶媒、触媒及びリガンドを使用した実施例５９の調製方法が実行されたが、相違点はテトラメチル−１，１０−フェナントロリンをリガンドとして用いたことと、ホウ素化反応媒体として３．００当量のビス（ピナコラト）ジボロンが存在していたことであった。調製方法はシチシンから４−ＢＰｉｎシチシンへの１００％変換という結果となった。
【０２８２】
（実施例６１−（−）−シチシンのイリジウム触媒によるＣ−Ｈホウ素化反応）
（４−Ｂｐｉｎシチシンの合成）
上記に概略を示したのと同じモル量で、同じ装置、溶媒、触媒及びリガンドを使用した実施例５９の調製方法が実行されたが、相違点はネオクプロインをリガンドとして用いたことであった。調製方法はシチシンから４−ＢＰｉｎシチシンへの１００％変換という結果となった。
【０２８３】
（実施例６２−Ｎ−Ｂｏｃ−シチシンのイリジウム触媒によるＣ−Ｈホウ素化反応（５６））
（Ｎ−Ｂｏｃ  ４−Ｂｐｉｎシチシンの合成（５８））
シュレンク管をＮ−Ｂｏｃシチシン（５６）（２９０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、［Ｉｒ（ＣＯＤ）（ＯＭｅ）］2（６．６ｍｇ、０．０１当量）、４，４’−２，２’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルビスピリジン（５．４ｍｇ、０．０２当量）及びビス（ピナコラト）ジボロン（１７８ｍｇ、０．７０当量）で充填した。窒素で浄化した後、テトラヒドロフラン（１．４ｍＬ）を加え、反応混合物を還流で１８時間加熱した。この時間の後、１Ｈ  ＮＭＲはほぼ１００％の変換を示し、揮発性材料が減圧下で除去された。
Ｎ−Ｂｏｃ  ４−Ｂｐｉｎシチシン（５８）の粗生成物は１Ｈ  ＮＭＲにより本質的に純粋であると示されるが、更なる精製も可能であり、これはＮ−Ｂｏｃ  ４−ＢＰｉｎシチシン（５８）を反応剤として使用する前は不必要である。
粗製のＮ−Ｂｏｃ  ４−ＢＰｉｎシチシン（５８）の更なる精製がクロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノール、９５：５）を使用して達成され、淡黄色の発泡体である純粋なＮ−Ｂｏｃ  ４−ＢＰｉｎシチシン（５８）（１８０ｍｇ、４３％）を産出した。
【化２０８】
2019528286.tif 000210
【０２８４】
（実施例６３−Ｎ−Ｂｏｃ−シチシンのイリジウム触媒によるＣ−Ｈホウ素化反応（５６））
（Ｎ−Ｂｏｃ  ４−Ｂｐｉｎシチシンの合成（５８））
上記に概略を示したのと同じモル量で、同じ装置、溶媒、触媒及びリガンドを使用した実施例６２の調製方法が実行されたが、相違点はＮ−メチルシチシンを化学式ＩＩａの出発物質として用いたことであった。調製方法はシチシンから４−ＢＰｉｎシチシンへの９８％変換という結果となった。
【０２８５】
（実施例６４−Ｎ−Ｂｏｃ−シチシンのイリジウム触媒によるＣ−Ｈホウ素化反応（５６））
（Ｎ−Ｂｏｃ  ４−Ｂｐｉｎシチシンの合成（５８））
上記に概略を示したのと同じモル量で、同じ装置、溶媒、触媒及びリガンドを使用した実施例６２の調製方法が実行されたが、相違点はＮ−ベンジルオキシカルボニルシチシンを化学式ＩＩａの出発物質として用いたことであった。調製方法はシチシンから４−ＢＰｉｎシチシンへの８８％変換という結果となった。
【０２８６】
（実施例６５−Ｎ−Ｂｏｃ  ４−ｐ−トリルシチシン（７２））
Ｎ−Ｂｏｃ  ４−Ｂｐｉｎシチシン５８を０．５ｍｍｏｌスケールの上記に論じた一般的手順の後に生成した。粗製のＮ−Ｂｏｃ  ４−Ｂｐｉｎシチシンに、炭酸カリウム（１２４ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２８ｍｇ、０．０５当量）及び４−ブロモトルエン（０．２５ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、ジメチルエーテル／水の混合物（５：１）（５ｍＬ、０．１モル）を加えた。混合物を８０℃で２４時間加熱し、その後室温まで冷却し水（１５ｍＬ）で希釈した。水相をジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出し、結合した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー［ジクロロメタン／メタノール（１．５％メタノール）］による精製により、無色の固体であるＮ−Ｂｏｃ  ４−（ｐ  トリル）シチシン（１０４ｍｇ、５５％）を産出した。
【０２８７】
（実施例６６−Ｎ−Ｂｏｃ  ４−メチルシチシン（１０９））
Ｎ−Ｂｏｃ  ４−Ｂｐｉｎシチシン５８を０．５ｍｍｏｌスケールのシチシンのホウ素化反応のための上記に論じた一般的手順の後に生成した。
関連する手順の修正を使用して、粗製のＮ−Ｂｏｃ  ４−Ｂｐｉｎシチシン５８に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１１ｍｇ、０．０２５当量）、トリ（ｐ−トリル）ホスフィン（７．６ｍｇ、０．０５当量）、炭酸カリウム（１３８ｍｇ、２．０当量）、ヨードメタン（０．０３ｍＬ、１．０当量）を加え、容器を真空下に配置して窒素で３回埋め戻した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／水（９：１、５ｍＬ）の混合物を加え、反応混合物を６０℃で１８時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空内で除去した。残基を酢酸エチル（１５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）に分配し、水相を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。結合した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー［ジクロロメタン／メタノール（３％メタノール）］で精製し、淡黄色の固体であるＮ−Ｂｏｃ  ４−メチルシチシン（９８ｍｇ、６４％）を産出した。
【０２８８】
（実施例６７ａ−Ｎ−Ｂｏｃ（３−ブロモ−４−ヒドロキシ）シチシン）
【化２０９】
2019528286.tif 000211
テトラヒドロフラン（３２ｍＬ）内のＮ−Ｂｏｃ  ４−アミノシチシン（５１２ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３１２ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で１８時間撹拌した。水（２５ｍＬ）を加え、水相を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。結合した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。粗反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［酢酸エチル／メタノール（１％メタノール）］で精製し、無色の固体であるＮ−Ｂｏｃ（３−ブロモ−４−ヒドロキシ）シチシン（３５０ｍｇ、５５％）を産出した。
【化２１０】
2019528286.tif 000212
【０２８９】
（実施例６７ｂ−（−）−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ）シチシン塩酸塩（ＢＳ７０））
【化２１１】
2019528286.tif 000213
一般的手順Ａの後に、Ｎ−Ｂｏｃ（３−ブロモ−４−ヒドロキシ）シチシン（０．８３ｍｍｏｌ）により、無色の固体であるＢＳ７０（２３６ｍｇ、定量的）を産出した。
【化２１２】
2019528286.tif 000214
【０２９０】
（実施例６８ａ−Ｎ−Ｂｏｃ（３−ブロモ−４−アミノ）シチシン）
【化２１３】
2019528286.tif 000215
テトラヒドロフラン（１６ｍＬ）内の４−アミノシチシン（２５０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１５３ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で１８時間撹拌した。水（２５ｍＬ）を加え、水相を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。結合した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。粗反応混合物のフラッシュカラムクロマトグラフィー［酢酸エチル］による精製により、無色の固体であるＮ−Ｂｏｃ（３−ブロモ−４−アミノ）シチシン（９５ｍｇ、３０％）を産出した。
【化２１４】
2019528286.tif 000216
【０２９１】
（実施例６８ｂ−（＋）−（３−ブロモ−４−アミノ）シチシン塩酸塩（ＢＳ７１））
【化２１５】
2019528286.tif 000217
一般的手順Ａの後に、Ｎ−Ｂｏｃ（３−ブロモ−４−アミノ）シチシンにより無色の固体であるＢＳ７１（６２ｍｇ、６４％）を産出した。
【化２１６】
2019528286.tif 000218
【０２９２】
（実施例６９ａ−Ｎ−Ｂｏｃ（３−ブロモ−４−エチル）シチシン））
【化２１７】
2019528286.tif 000219
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）内のＮ−Ｂｏｃ  ４−エチル−シチシン（３４１ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１９０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で１８時間撹拌した。水（２５ｍＬ）を加え、水相を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。結合した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。粗反応混合物のフラッシュカラムクロマトグラフィー［ジクロロメタン／メタノール（２％メタノール）］による精製により、無色の固体であるＮ−Ｂｏｃ（３−ブロモ−４−エチル）シチシン（２９６ｍｇ、７０％）を産出した。
【化２１８】
2019528286.tif 000220
【０２９３】
（実施例６９ｂ−（−）−（３−ブロモ−４−エチル）シチシン（ＢＳ７４））
【化２１９】
2019528286.tif 000221
一般的手順Ａの後に、Ｎ−Ｂｏｃ（３−ブロモ−４−エチル）シチシン（２９６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）により、無色の固体であるＢＳ７４（８０ｍｇ、３７％）を産出した。
【化２２０】
2019528286.tif 000222
【０２９４】
（実施例７０−ニコチン性受容体サブタイプへの結合）
異なるｎＡＣｈＲサブタイプ、特にα４β２、α３β４及びα７における親和性に関し、上記に述べた一群の化合物の結合を試験した。これらの試験のプロトコルを以下に述べ、結果を以下の表１から９に記載した。
【０２９５】
（異種発現したα４β２及びα３β４ヒトのサブタイプへの結合）
ＨＥＫ２９３細胞をダルベッコ改変イーグル培地内で培養し、１０％の二酸化炭素を含む湿気のある環境で１０％のウシ胎仔血清、１％のＬ−グルタミン、１００ユニット／ｍｌのペニシリンＧ及び１００μｇのストレプトマイシンを補完した。α３及びβ４、又はα４及びβ２をコード化するｃＤＮＡ（は３０％の密集度でＨＥＫ２９３細胞にトランスフェクトされた）。セルトランスフェクションは、３０μＬのジェットペイ（登録商標）（ポリパス、フランス）（１ｍｇ／ｍｌ、ｐＨ７．２）及び３μｇの各ｃＤＮＡを使用し、１００ｍｍのペトリ皿で行われた。２４時間のトランスフェクションの後、セルを集め、遠心分離によりリン酸緩衝生理食塩水で洗浄し、結合分析に使用した。
ＨＥＫトランスフェクトされたα３β４又はα４β２受容体に対する［3Ｈ］−エピバチジン飽和結合実験が、１００ｎＭの冷たいエピバチジンの存在（特定の結合）又は非存在（完全な結合）において、５０ｍＭのトリス塩酸、ｐＨ７、１５０ｍＭの塩化ナトリウム、５ｍＭの塩化カリウム、１ｍＭの塩化マグネシウム、２．５ｍＭの塩化カルシウム及び２ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミンを含むバッファ内の０．００５から１ｎＭの範囲の濃度で４℃の一晩培養により実行された。特定のリガンド結合が、完全結合から１００ｎＭの冷たいエピバチジンの存在下での結合を減じたものとして規定された。
【０２９６】
化合物又はニコチンリガンドにより誘導される［3Ｈ］−エピバチジン結合の抑制は、室温（ｒ．ｔ．）で３０分間試験化合物の濃度を増加させて（１０ｐＭから１０ｍＭ）培養し、その後、［3Ｈ］−エピバチジンの最終濃度を０．２５ｎＭ（α４β２サブタイプの場合）又は０．５ｎＭ（α３β４サブタイプの場合）にして４℃の一晩培養により計測された。培養後、α４β２又はα３β４サブタイプでトランスフェクトされたＨＥＫ細胞の膜を、氷のように冷たいリン酸緩衝生理食塩水を用いたゲルろ過クロマトグラフィーフィルタによるろ過により洗浄した。ゲルろ過クロマトグラフィーフィルタをポリエチレンイミンに予浸し、収穫装置を介してろ過した。［3Ｈ］−エピバチジン結合はベータカウンター内の液体シンチレーション計数により決定された。
【０２９７】
（異種発現したα７サブタイプへの結合）
ヒトのα７ｃＤＮＡはＳＨ−ＳＹ５Ｙヒト神経芽細胞腫細胞にトランスフェクトされた。セルトランスフェクションは、３０μＬのジェットペイ（登録商標）（ポリパス、フランス）（１ｍｇ／ｍｌ、ｐＨ７．２）及び６μｇのα７ｃＤＮＡを使用し、１００ｍｍのペトリ皿で行われた。２４時間のトランスフェクションの後、セルを集め、遠心分離によりリン酸緩衝生理食塩水で洗浄し、結合分析に使用した。
【０２９８】
［125Ｉ］−α−ブンガロトキシン（パーキンエルマー社、マサチューセッツ州ボストンより購入）飽和結合が、室温で０．１から１０ｎＭ濃度の［125Ｉ］−α−ブンガロトキシンを用いてＳＨ−ＳＹ５Ｙ膜の一晩培養により実行された。非特定の結合が、１μＭの標識されていないα−ブンガロトキシンの存在下での培養により並行して決定された。培養後、サンプルを上述のようにろ過し、ガンマカウンターにおいて結合した放射線が直接計数された。試験化合物による［125Ｉ］−α−ブンガロトキシン結合の抑制は、薬剤の濃度を増加させて（１０Ｍから１ｍＭ）ＳＨ−ＳＹ５Ｙ膜を前培養して室温で３０分間試験し、その後室温で［125Ｉ］−α−ブンガロトキシンの最終濃度を２から３ｎＭとして一晩培養を行うことにより計測された。
【０２９９】
一晩培養後、α７でトランスフェクトされたＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞の膜を、氷のように冷たいリン酸緩衝生理食塩水を用いたゲルろ過クロマトグラフィーフィルタによるろ過により洗浄した。ゲルろ過クロマトグラフィーフィルタをポリエチレンイミンに予浸し、収穫装置を介してろ過した。［125Ｉ］−α−ブンガロトキシン結合はガンマカウンター内の直接計数により決定された。
【０３００】
（データ分析）
リガンド結合データはプリズム  バージョン５（グラフパッドソフトウェア社、カリフォルニア州ラホヤ）を使用した非線形回帰により分析された。Ｋi値は競合する場所の単一集団の以下のチェン−プルソフ式を使用した実験的な５０％阻害濃度値から計算された。Ｋi＝ＩＣ50／［１＋（Ｌ／Ｋd）、ここで、Ｌは各実験で使用された放射性リガンドの濃度であり、Ｋd値は飽和結合実験により決定された。全ての分析は２回行われ、少なくとも２回から３回繰り返された。
【表１】
2019528286.tif 000223
【表２】
2019528286.tif 000224
【表３】
2019528286.tif 000225
【表４】
2019528286.tif 000226
【表５】
2019528286.tif 000227
【表６】
2019528286.tif 000228
【表７】
2019528286.tif 000229
【表８】
2019528286.tif 000230
【表９】
2019528286.tif 000231
このデータから分かるように、本発明の化合物は、α３β４サブタイプ及びα７の両方（試験した場合、ネズミ細胞とヒト細胞の両方において）と比較して、ヒトのα４β２の受容体サブタイプで高い選択性を示し、「的外れの」効果の可能性を最小化した。
【０３０１】
（実施例７１−ニコチン性受容体サブタイプの相対的効力）
本発明の化合物につき、アフリカツメガエル卵母細胞に異種発現したヒトα４β２、α３β４及びα７ニコチン性アセチコリン受容体（ｎＡＣｈＲｓ）の機能に関する効果を試験した。ヒトα４β２ｎＡＣｈ受容体は（α４）3（β２）2（ＡＣｈの感度が低い）又は（α４）2（β２）3受容体（ＡＣｈの感度が高い）のどちらかとして発現された（非特許文献１６）。卵母細胞における発現は以下の様に得られた。ｐＣＩ（プロメガ、英国）プラスミド含有ヒトα４、β２、β４又はα７相補的ＤＮＡが上述のように注入された（非特許文献１６）。（α４）3（β２）2ｎＡＣｈ受容体を発現させるため、１０α４：１β２のｃＤＮＡの混合物を卵母細胞の核に注入し、一方（α４）2（β２）3受容体については注入されたｃＤＮＡの比率は１α４：１０β２であった。
【０３０２】
（機能的研究）
Ｇｅｎｅｃｌａｍｐ増幅器（モレキュラーデバイス社、米国）又は自動ＨｉＣｌａｍｐシステムを使用して、記録は手で行われた。両方の場合において、卵母細胞を３モルの塩化カリウムで充填された２つの電極で留め、セルを実験の間−６０ｍＶで保持した。
【０３０３】
卵母細胞の分離、及び卵母細胞への２電極での電圧固定記録は上述の通りに実行された（非特許文献１６、１７）。作動薬の濃度反応曲線は、試験される全ての受容体を最大に活性化するＡＣｈの濃度である１ｍＭのＡＣｈにより導き出された反応に対する、化合物による反応を正常化することにより得られた（非特許文献１６から１８）。再現可能な記録を確実にするため、５分間の最小間隔が作動薬の適用の間に許可された。卵母細胞は、応答振幅のこれ以上の増加が得られなくなるまで化合物の濃度の増加に曝された。この濃度は試験された受容体の最大の応答を生じさせる濃度と解釈された。表１から１３にまとめられたデータは、少なくとも３つの異なる供与体から得られた卵母細胞に実行された少なくとも５つの実験から得られた。
【０３０４】
(（ａ）：（α４）3（β２）2ｎＡＣｈＲｓ（低い感度の化学量論）に関する化合物の効果）
（化合物の最大ゲーティング効力）
アフリカツメガエル卵母細胞に異種発現した（α４）3（β２）2ｎＡＣｈＲｓの最大の活性化を生じさせる本発明の化合物の濃度が２電極での電圧固定を使用して決定された。化合物により導き出された最大電流は（（α４）3（β２）2受容体に対する最大反応を導く）１ｍＭのＡＣｈにより導き出された最大濃度に対し相対化された。
【表１０】
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【０３０５】
（（ｂ）：（α４）2（β２）3ｎＡＣｈＲｓに関する効果）
（（α４）2（β２）3受容体（高い感度の受容体）に関する化合物の最大ゲーティング効力）
アフリカツメガエル卵母細胞に異種発現した（α４）2（β２）3ｎＡＣｈＲｓの最大の活性化を生じさせる化合物の濃度が２電極での電圧固定を使用して決定された。化合物により導き出された最大電流はその後、（（α４）2（β２）3受容体に対する最大反応を導く）１ｍＭのＡＣｈにより導き出された最大濃度に対し相対化された。
【表１１】
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【０３０６】
（（ｃ）：α３β４ｎＡＣｈＲｓに関する化合物の効果）
（α３β４ｎＡＣｈＲｓに関する化合物の最大ゲーティング効力）
アフリカツメガエル卵母細胞に異種発現したα３β４ｎＡＣｈＲｓの最大の活性化を生じさせる化合物の濃度が２電極での電圧固定を使用して決定された。化合物により導き出された最大電流はその後、（α３β４受容体に対する最大反応を導く）１ｍＭのＡＣｈにより導き出された最大濃度に対し相対化された。
【表１２】
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【０３０７】
（（ｄ）：α７ｎＡＣｈＲｓに関する化合物の効果）
（α７ｎＡＣｈＲｓに関する化合物の相対的効力）
１００μＭでの化合物により導き出される電流の振幅が計測され、その後α７ｎＡＣｈＲｓの最大活性を生じさせる濃度である１ｍＭのＡＣｈに対する反応の振幅に対して相対化された。
【表１３】
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表１３のデータにより、本発明の化合物が、シチシン及びバレニクリンと比較してα７受容体に関する低い相対的効力を示すことが分かった。
【国際調査報告】
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