【手続補正書】
【提出日】平成19年6月14日(2007.6.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アミロイドーシスを阻害するための、および／または細胞保護作用のための抗原線維形成剤であって、式Ｉ
Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4              Ｉ
［式中、Xaa1は、Lys、およびXaa5-Lys-からなる群から選択され；
Xaa5は、Lys、His-Gln-、His-His-Gln-、Val-His-His-Gln-、Glu-Val-His-His-Gln-、Asp-Asp-Asp-、およびGln-からなる群から選択され；
Xaa2は、任意のアミノ酸であり；
Xaa3は、Valであり；
Xaa4は、Phe、Phe-NH2、Phe-Phe、Phe-Phe-NH2、Phe-Phe-Ala、Phe-Phe-Ala-NH2、Phe-Phe-Ala-Gln、Phe-Phe-Ala-Gln-NH2からなる群から選択される。] で示され、全て［D］アミノ酸残基からなるペプチドまたはそのレトロ異性体を含むことを特徴とする抗原線維形成剤。
【請求項２】
Xaa2は、疎水性アミノ酸残基である請求項１に記載の抗原線維形成剤。
【請求項３】
Xaa2は、Leu、Ile、Ala、Val、およびPheからなる群から選択される疎水性アミノ酸残基である請求項１に記載の抗原線維形成剤。
【請求項４】
レトロ異性体は、
Ala-Phe-Phe-Val-Leu-Lys（配列番号5）；および
Ala-Phe-Phe-Val-Leu-Lys-NH2（配列番号13）
からなる群から選択される、請求項１に記載の抗原線維形成剤。
【請求項５】
式Ｉのペプチドは、
Lys-Ile-Val-Phe-Phe-Ala（配列番号1）；
Lys-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala（配列番号2）；
Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala（配列番号3）；
Lys-Phe-Val-Phe-Phe-Ala（配列番号4）；
Lys-Leu-Val-Phe（配列番号6）；
Lys-Ala-Val-Phe-Phe-Ala（配列番号7）；
Lys-Leu-Val-Phe-Phe（配列番号8）；
Lys-Val-Val-Phe-Phe-Ala（配列番号9）；
Lys-Ile-Val-Phe-Phe-Ala-NH2（配列番号10）；
Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-NH2（配列番号11）；
Lys-Phe-Val-Phe-Phe-Ala-NH2（配列番号12）；
Lys-Leu-Val-Phe-NH2（配列番号14）；
Lys-Ala-Val-Phe-Phe-Ala-NH2（配列番号15）；
Lys-Leu-Val-Phe-Phe-NH2（配列番号16）；
Lys-Val-Val-Phe-Phe-Ala-NH2（配列番号17）；
Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-Gln（配列番号18）；
Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-Gln-NH2（配列番号19）；
His-His-Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-NH2（配列番号20）；および
Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-NH2（配列番号24）
からなる群から選択される、請求項１から４のいずれかに記載の抗原線維形成剤。
【請求項６】
式Ｉのペプチドは、配列番号２または配列番号３のペプチドである請求項１に記載の抗原線維形成剤。
【請求項７】
治療有効量の式Ｉのペプチドまたはそのレトロ異性体と、医薬的に許容される担体とを含み、組成物として調製されている、請求項１から６のいずれかに記載の抗原線維形成剤。
【請求項８】
式Ｉのペプチドまたはそのレトロ異性体は、in vivoイメージングのための標識に複合化されている、請求項１から６のいずれかに記載の抗原線維形成剤。
【請求項９】
標識は９９ｍＴｃである、請求項８に記載の抗原線維形成剤。
【請求項１０】
哺乳動物におけるアミロイド沈着のin vivoイメージングのための化合物の製造に使用するための、請求項８または９に記載の抗原線維形成剤。
【請求項１１】
患者のアミロイド−β疾患の処置に使用するための、請求項１から６のいずれかに記載の抗原線維形成剤。
【請求項１２】
患者のアミロイド−β疾患の処置のための医薬品を製造するための、請求項１から６のいずれかに定義される抗原線維形成剤の使用。
【請求項１３】
医薬品は、式Ｉのペプチドまたはそのレトロ異性体の治療有効量を、医薬的に許容される担体と共に含む、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
アミロイド−β疾患は神経変性疾患である、請求項１２または１３に記載の使用。
【請求項１５】
神経変性疾患はアルツハイマー病である、請求項１４に記載の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
アミロイド発達を治療介入するための戦略が数多く提案されている。これらの戦略としては、前駆体タンパク質のプールの減少、前駆体タンパク質の相互作用の予防、および予め形成されたアミロイドの破壊が含まれる。本発明は、第二アプローチ、すなわち前駆体タンパク質相互作用の予防を主に扱うものである。この機能を満たす理想の分子は、アミロイドタンパク質と特異的に相互作用し、そのようにする中で、このタンパク質がそれ自体と相互作用することを防ぐものである。キラル分子を扱う場合には、通常、どちらの立体異性体が活性を有するかを同定する。なぜなら、一般に活性は、異性体の一方または他方に起因できるからである。したがって、立体化学的に純粋な異性体を使用することにより、副反応を回避または減少できるのである。
＜発明の要約＞
本発明の1つの実施形態により、アミロイドーシスを阻害するためのおよび／または細胞保護作用のための抗原線維形成剤が提供され、これは、式Ｉ
Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4              Ｉ
［式中、Xaa1は、Lys、およびXaa5-Lys-からなる群から選択され；
Xaa5は、Lys、His-Gln-、His-His-Gln-、Val-His-His-Gln-、Glu-Val-His-His-Gln-、Asp-Asp-Asp-、およびGln-からなる群から選択され；
Xaa2は、任意のアミノ酸であり；
Xaa3は、Valであり；
Xaa4は、Phe、Phe-NH2、Phe-Phe、Phe-Phe-NH2、Phe-Phe-Ala、Phe-Phe-Ala-NH2、Phe-Phe-Ala-Gln、Phe-Phe-Ala-Gln-NH2からなる群から選択される。] で示され、全て［D］アミノ酸残基からなるペプチドまたはそのレトロ異性体を含むものである。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
好ましくは、Xaa2は、疎水性アミノ酸残基である。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
好ましくは、Xaa2は、Leu、Ile、Ala、Val、およびPheからなる群から選択される疎水性アミノ酸残基である。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
本発明の一実施形態において、レトロ異性体は、
Ala-Phe-Phe-Val-Leu-Lys（配列番号5）；および
Ala-Phe-Phe-Val-Leu-Lys-NH2（配列番号13）
からなる群から選択される。
本発明の別の実施形態において、式Ｉのペプチドは、
Lys-Ile-Val-Phe-Phe-Ala（配列番号1）；
Lys-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala（配列番号2）；
Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala（配列番号3）；
Lys-Phe-Val-Phe-Phe-Ala（配列番号4）；
Lys-Leu-Val-Phe（配列番号6）；
Lys-Ala-Val-Phe-Phe-Ala（配列番号7）；
Lys-Leu-Val-Phe-Phe（配列番号8）；
Lys-Val-Val-Phe-Phe-Ala（配列番号9）；
Lys-Ile-Val-Phe-Phe-Ala-NH2（配列番号10）；
Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-NH2（配列番号11）；
Lys-Phe-Val-Phe-Phe-Ala-NH2（配列番号12）；
Lys-Leu-Val-Phe-NH2（配列番号14）；
Lys-Ala-Val-Phe-Phe-Ala-NH2（配列番号15）；
Lys-Leu-Val-Phe-Phe-NH2（配列番号16）；
Lys-Val-Val-Phe-Phe-Ala-NH2（配列番号17）；
Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-Gln（配列番号18）；
Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-Gln-NH2（配列番号19）；
His-His-Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-NH2（配列番号20）；および
Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-NH2（配列番号24）
からなる群から選択される。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
本発明の別の実施形態において、抗原線維形成剤は、治療有効量の式Ｉのペプチドまたはそのレトロ異性体と、医薬的に許容される担体とを含み、組成物として調製されている。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１６】
本発明の別の実施形態において、式Ｉのペプチドまたはそのレトロ異性体は、in vivoイメージングのための標識に複合化されている。
標識は、好ましくは９９ｍＴｃである。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１７】
本発明の別抗原線維形成剤は、哺乳動物におけるアミロイド沈着のin vivoイメージングのための化合物の製造に好適に使用される。
本発明の別抗原線維形成剤は、患者のアミロイド−β疾患の処置に好適に使用される。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
式（Ｉ）の抗原線維形成剤は、患者のアミロイド−β疾患の処置のための医薬品の製造に使用されるものである。
好ましくは、医薬品は、式Ｉのペプチドまたはそのレトロ異性体の治療有効量を、医薬的に許容される担体と共に含む。
アミロイド−β疾患は、たとえば神経変性疾患である。
神経変性疾患は、たとえばアルツハイマー病である。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２０
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２１
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２３
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２７
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正２１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３０
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正２２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３１】
＜発明内容の詳しい記述＞
本発明の目的のために、以下の表現および用語を以下に定義する。