(57)【要約】  本発明において、JAKキナーゼ阻害剤またはその薬剤的に許容される塩を含有する医薬組成物を提供する。具体的には、本発明において(3aR,5s,6aS)-N-(3-メトキシ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキサミドまたはその薬剤的に許容される塩、およびセルロースエーテルを含有する医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、迅速な溶解率と良い安定性を特徴とする。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性成分として(3aR,5s,6aS)-N-(3-メトキシ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキサミドまたはその薬剤的に許容される塩、および少なくとも１つのセルロースエーテルを含有する、医薬組成物。
【請求項２】
セルロースエーテルが、医薬組成物の全重量に対して、0.5-15重量%、好ましくは1-10重量%、より好ましくは1.5-5重量%、そして最も好ましくは2-3重量%の量で存在する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
セルロースエーテルが、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロースおよびヒドロキシアルキル アルキル セルロースから成る群から選択される１以上である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
ヒドロキシアルキルセルロースが、ヒドロキシエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースから成る群から選択される、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
ヒドロキシアルキル アルキル セルロースが、ヒドロキシエチル メチル セルロースおよびヒドロキシプロピル メチル セルロースから成る群から選択される、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項６】
医薬組成物を温度40℃および相対湿度75％で7日間開放条件下に置き、次いで分解生成物をHPLC法で測定して、分解生成物の増加が0.5％、好ましくは0.4％、より好ましくは0.3％、更に好ましくは0.2％、そして最も好ましくは0.1％を超えない、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
医薬組成物がフィラーを含有し、該フィラーが乳糖、結晶セルロース、マンニトール、およびアルファ化デンプンから成る群から選択される１以上である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
医薬組成物が崩壊剤を含有し、該崩壊剤がクロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウムおよびクロスポビドンから成る群から選択される１以上である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
医薬組成物が滑沢剤を含有し、該滑沢剤がタルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ベヘン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、硬化植物油、およびコロイド状二酸化ケイ素から成る群から選択される１以上である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
以下の成分：
１）0.1重量%-30重量%の(3aR,5s,6aS)-N-(3-メトキシ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキサミドまたはその薬剤的に許容される塩；
２）1-10重量%のヒドロキシプロピル メチル セルロース；
３）40重量% -95重量%のフィラー、該フィラーは乳糖および結晶セルロースを含む；
４）1重量%-20重量%の崩壊剤、該崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムとカルボキシメチルスターチナトリウムの１つまたは両方である；
５）任意に0.5重量%-5重量%のステアリン酸マグネシウム；
を含有する、医薬組成物。
【請求項１１】
JAKキナーゼと関連する疾患、好ましくはリウマチ性関節炎および関節リウマチを治療するための薬剤の製造における、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１２】
活性成分を少なくとも１つのセルロースエーテルと混合して、該混合物を造粒するステップを含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬組成物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬製剤の分野に属する。具体的には、本発明はJAKキナーゼ阻害剤またはその薬剤的に許容される塩を含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
関節炎は、世界中で最も一般的な慢性疾患である。世界中には約35500万人の関節炎を患う患者があり、中国では10000万人以上の患者がいる。医薬品市場で関節リウマチの治療に現在用いられる最も売れている薬剤は、大部分は注射剤である。一般に用いられる経口薬メトトレキセートは著しい効果を有しているが、高い毒性を有している。Pfizerによって開発されたトファシチニブ（tasocitinib、CP-690550）は、ヤヌスキナーゼ（JAK）阻害剤である。臨床試験の結果は、Pfizerのトファシチニブはメトトレキセートのものより著しく良い効果を有し、関節リウマチの患者における種々の症状を効果的に改善できることを示した。トファシチニブの構造に基づいて、in vitroとin vivoで活性であり、吸収性の高い一連のJAKキナーゼ阻害剤を開発した。特許文献１は、化学名が(3aR,5s,6aS)-N-(3-メトキシ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキサミドである、下記に示す式Aの化合物を含む、一連の新規のJAKキナーゼ阻害剤を開示している。特許文献２は、さらに該化合物の重硫酸塩を開示している。特許文献３と４は、それぞれ該化合物の重硫酸塩の結晶形IとIIを開示している。
【化１】
2019505525.tif 000002
【０００３】
しかしながら、これらの文献のいずれも化合物Aまたはその薬剤的に許容される塩を安定な医薬組成物に製剤化する方法について開示していない。研究から化合物A自身のユニークな特性のために、慣用の組成物は安定に貯蔵することが困難であることが判った。慣用の組成物を加速条件下に置くと、関連物質の著しい増加がある。それ故、化合物Aを含有する安定な医薬組成物を提供することが必要である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】WO2013091539
【特許文献２】WO2014194741
【特許文献３】WO2016054959
【特許文献４】WO2016070697
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、迅速に溶解する医薬組成物を提供することであり、該医薬組成物は良い安定性を有する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明による医薬組成物は、(3aR,5s,6aS)-N-(3-メトキシ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキサミドまたはその塩、およびセルロースエーテルを含有する。本発明で用いるセルロースエーテルは、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロースおよびヒドロキシアルキル アルキル セルロースから成る群から選択される。該アルキルセルロースは、メチルセルロース、エチルセルロース等から成る群から選択され；該ヒドロキシアルキルセルロースは、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等から成る群から選択され；そして該ヒドロキシアルキル アルキル セルロースは、ヒドロキシエチル メチル セルロースおよびヒドロキシプロピル メチル セルロースから成る群から選択される。好ましい実施態様において、セルロースエーテルはヒドロキシプロピル メチル セルロース、より好ましくはヒドロキシプロピル メチル セルロースE5である。
【０００７】
上記セルロースエーテルの添加により、活性成分の安定性が確実になる。本発明は、驚いたことに、技術分野で慣用の結合剤（ポリビニルピロリドン、デンプン等）を用いると、本発明の活性成分は急速に分解するが、セルロースエーテル添加した組成物は安定に留まることを見い出した。本発明の医薬組成物を温度40℃および相対湿度75％で7日間開放条件下に置いて、次いで分解生成物をHPLCで測定する。分解生成物の増加は、0.5％、好ましくは0.4％、より好ましくは0.3％、更に好ましくは0.2％、そして最も好ましくは0.1％を超えない。
【０００８】
上記安定化効果は、単に本発明の少量のセルロースエーテルによって達成できる。好ましい実施態様において、セルロースエーテルは、組成物の全重量に対して、0.5-15重量%、好ましくは1-10重量%、より好ましくは1.5-5重量%、そして最も好ましくは2-3重量%の量で存在する。
【０００９】
本発明の活性成分は、組成物の全重量に対して、0.1重量%-30重量%、好ましくは0.5重量%-20重量%の量で存在する。具体的な単位用量組成物において、活性成分は、0.35 mg〜70 mg、好ましくは 0.5-60 mgの量で存在する。
【００１０】
本発明の活性成分が薬剤的に許容される塩の形態で存在する場合、該塩は、(3aR,5s,6aS)-N-(3-メトキシ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキサミドと種々の有機または無機酸から生成した酸付加塩、好ましくは重硫酸塩である。
【００１１】
本発明による医薬組成物は、更にフィラー、崩壊剤、および滑沢剤の1以上を含有してもよい。
【００１２】
本発明の組成物におけるフィラーには、限定されないが、乳糖、結晶セルロース、マンニトール、およびアルファ化デンプンの１以上が含まれる。フィラーは、組成物の全重量に対して、20重量%-95重量%、好ましくは40重量%-95重量%、より好ましくは50重量%-90重量%の量で存在する。
【００１３】
崩壊剤には、限定されないが、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウムおよびクロスポビドンの１以上が含まれる。崩壊剤は、組成物の全重量に対して、1重量%-20重量%の量で存在する。
【００１４】
滑沢剤には、限定されないが、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ベヘン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、硬化植物油、およびコロイド状二酸化ケイ素の１以上が含まれる。滑沢剤は、組成物の全重量に対して、0.5重量%-5重量%の量で存在する。
【００１５】
本発明の特に好ましい実施態様において、本発明の医薬組成物は、以下の成分：
１）0.1重量%-30重量%の(3aR,5s,6aS)-N-(3-メトキシ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキサミドまたはその薬剤的に許容される塩；
２）1-10重量%のヒドロキシプロピル メチル セルロース；
３）40重量% -95重量%のフィラー、該フィラーは乳糖と結晶セルロースを含む；
４）1重量%-20重量%の崩壊剤、該崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムとカルボキシメチルスターチナトリウムの１つまたは両方である；
５）任意に0.5重量%-5重量%のステアリン酸マグネシウム；
を含有する。
【００１６】
溶出試験を、37±0.5°Cおよびパドルスピード50rpmで溶出媒体として0.1 mol/L塩酸溶液を用いて、中国薬局方２０１０年版の第II巻付録に記載された溶出率試験の第２法（パドル法）に従って本発明の組成物について実施した。本発明の医薬組成物の単位用量に関して、溶出媒体は好ましくは1000 mlである。(3aR,5s,6aS)-N-(3-メトキシ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキサミドの重硫酸塩の溶出率は、60分で92%以上、好ましくは93%以上、より好ましくは94%以上、最も好ましくは95%以上であり；より好ましくは、組成物中の活性成分の溶出率は、45分で95%以上であることは試験により測定される。
【００１７】
本発明の医薬組成物は、(3aR,5s,6aS)-N-(3-メトキシ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキサミドの重硫酸塩を少なくとも１つのセルロースエーテルおよび少なくとも１つの薬剤的に許容される賦形剤と混合し、そして該混合物を造粒することを含む、技術分野で一般に使用される方法によって製造することができる。該医薬組成物の顆粒は、造粒法、例えば高せん断湿式造粒法または一段階造粒法によって製造される。顆粒は、次いで錠剤またはカプセル剤などの経口固形製剤に調製される。
【００１８】
本発明の医薬組成物は、活性成分の安定性が改善され、優れた溶出効果を有している。製造方法は、シンプルで、工業的製造に適している。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】0.1 mol/L塩酸溶液中の実施例１〜６の錠剤の溶出プロフィールを示す図である。
【図２】0.1 mol/L塩酸溶液中の実施例７〜９の錠剤の溶出プロフィールを示す図である。
【図３】0.1 mol/L塩酸溶液中の実施例１０〜１２の錠剤の溶出プロフィールを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
発明の詳細な説明
本発明を以下の実施例および試験例により更に詳細に説明する。これらの実施例および試験例は説明するためだけのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【００２１】
以下の実施例において、化合物Aは(3aR,5s,6aS)-N-(3-メトキシ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキサミドの重硫酸塩を表すために用いた。
実施例１〜６
【００２２】
化合物A、マンニトール、乳糖、結晶セルロース、アルファ化デンプン、およびクロスカルメロースナトリウムを表1に示した比率に従ってよく混合した。湿式造粒を、湿潤剤としてヒドロキシプロピル メチル セルロースE5の4%水溶液を用いて実施した。顆粒は、圧縮して錠剤にした。
【表１】
2019505525.tif 000003
単位：mg
実施例７〜９
【００２３】
化合物A、乳糖、結晶セルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、およびクロスポビドンを表２に示した比率に従ってよく混合した。湿式造粒を、湿潤剤としてヒドロキシプロピル メチル セルロースE15の4%水溶液を用いて実施した。顆粒は、圧縮して錠剤にした。
【表２】
2019505525.tif 000004
単位：mg
実施例１０〜１２
【００２４】
化合物A、乳糖、結晶セルロース、およびクロスカルメロースナトリウムを表３に示した処方比率に従ってよく混合した。湿式造粒を、湿潤剤として、それぞれポリビニルピロリドンの10％水溶液、デンプンの10％水溶液、およびヒドロキシプロピル メチル セルロースの4%水溶液を用いて実施した。顆粒は、圧縮して実施例１０〜１２の錠剤にした。
【表３】
2019505525.tif 000005
単位： mg
実施例１３
【００２５】
化合物Aの調製
(3aR,5s,6aS)-N-(3-メトキシ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキサミド1.0 g（2.4 mmol）を50mlの三角フラスコに加え、ジクロロメタン12mlと無水メタノール3mlを添加した。混合物を室温で撹拌し、次いで濃硫酸0.25 g（2.5 mmol）を滴下した。懸濁液が透明になった後、不溶物をろ過で取り除いた。ろ液を６時間撹拌した後、固形物は沈殿しなかった。イソプロパノール10mlを加えると、大量の白色固体が沈殿した。混合物を更に１８時間撹拌して、ろ過し、乾燥して92.1%の収率で白色固形物1.138gを得た。
【試験例１】
【００２６】
溶出試験
実施例１〜１２の錠剤の溶出率を、中国薬局方２０１０年版の第II巻付録に記載された溶出率試験の第２法（パドル法）に従って測定した。溶出試験は、37±0.5°Cおよびパドルスピード50rpmで溶出媒体として0.1 mol/L塩酸溶液1000 mlを用いて実施した。溶出プロフィールを図１，２および３に示す。溶出率の結果は、表４，５および６に示す。
【表４】
2019505525.tif 000006
実施例１〜６において、錠剤は迅速かつ完全に溶解する；実施例４〜５において、APIの含量は高いが、調製した錠剤は、なお迅速かつ完全に溶解することができる。
【００２７】
【表５】
2019505525.tif 000007
【００２８】
【表６】
2019505525.tif 000008
実施例７〜１２の結果は、調製した錠剤が迅速かつ完全に溶解できることを示している。
【試験例２】
【００２９】
安定性試験
実施例９，１０，１１および１２の錠剤を、温度４０℃、および相対湿度７５％で７日間開放条件下に置き、次いで分解生成物をHPLC法により測定した。
分解生成物試験の結果は、ヒドロキシプロピル メチル セルロースを結合剤として用いた実施例９と１２の錠剤に関して、分解生成物が増加しなかったことを示している。しかしながら、それぞれ結合剤としてポリビニルピロリドンとデンプンが用いられた実施例１０と１１の錠剤に関して、分解生成物は明らかに増加した（表７参照）。
【表７】
2019505525.tif 000009
【図１】
2019505525.tif 000010
【図２】
2019505525.tif 000011
【図３】
2019505525.tif 000012
【国際調査報告】
2019505525.tif 000013
2019505525.tif 000014
2019505525.tif 000015
2019505525.tif 000016