(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）もしくはその準一般的構造または種の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び／またはプロドラッグ、ならびにがんなどの異常な細胞増殖性障害を処置または改善するための方法及び組成物を提供し、Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１０、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｙ、及びＺは、本明細書で定義されている通りである。本発明の化合物及び塩は、キナーゼ、特に、上皮成長因子受容体ＥＧＦＲ、及びＥＧＦＲ阻害療法による処置に対する耐性を発生させることにおいて重要である、それの特定の変異体を阻害し、がんなどの異常な細胞増殖性障害を処置または改善するのに有用である。2019501222.tif 000366【選択図】なし
2019501222.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化２８７】
2019501222.tif 000303
（式中、
Ａは、
【化２８８】
2019501222.tif 000304
であり、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、及びｊのそれぞれは独立して、（形式）二重結合または（形式）単結合のいずれかであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、及びＸ１２のうちのいずれもが、それらに結合した２つの（形式）二重結合を有さず、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、及びＸ１２のそれぞれは、任意に置換され、独立して、ＣもしくはＮ、Ｓ、及びＯからなる群より選択されるヘテロ原子であり、任意の置換基は、＝Ｏ（オキソ）、＝Ｓ、＝ＮＲ１３、（＝Ｏ）２、（Ｏ）（ＮＲ１３）、Ｒ４、及びＲ１３からなる群より選択され、または
代わりに、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、及びＸ１２のそれぞれは、Ｃ、ＣＨ、ＣＲ４、Ｃ（Ｒ４）２、ＣＲ１３、ＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＲ１３、Ｎ、ＮＲ４、ＮＲ１３、Ｎ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）、Ｓ（＝ＮＲ１３）２、及びＯからなる群より選択され、
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４ａ、及びＡ４ｂでは、Ｘ４及びＸ５のそれぞれは独立して、ＣまたはＮであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、及びＸ１２のうちの少なくとも４つは、Ｃ、ＣＲ４、またはＣ（Ｒ４）２であり、
Ａ１、Ａ２、Ａ３、及びＡ５では、Ｘ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ａ４ａでは、Ｘ９は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ａ４ｂでは、Ｘ８は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ａ４ａ及びＡ４ｂでは、Ｘ１は、Ｎ、ＮＲ１３、Ｃ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ｘ、Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）、Ｓ（＝ＮＲ１３）２、またはＣＲ４であり、
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４ａ、及びＡ４ｂでは、Ｘ２は、Ｎ、ＮＲ１３、Ｃ（Ｒ４）２、Ｓ（Ｏ）ｘ、Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）、Ｓ（＝ＮＲ１３）２、Ｃ（Ｏ）、またはＣＲ４であり、
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４ａ、及びＡ４ｂでは、Ｘ３は、Ｎ、ＮＲ１３、Ｃ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ｘ、Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）、Ｓ（＝ＮＲ１３）２、またはＣＲ４であり、
Ａ５では、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６のうちの少なくとも３つは、Ｃ、Ｃ＝Ｏ、ＣＲ４、またはＣ（Ｒ４）２であり、
Ｅ１及びＥ２は独立して、Ｃ−Ｒ１またはＮであり（但し、Ｅ１及びＥ２が双方ともにＮでない）、
Ｅ３及びＺは独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｙは、
【化２８９】
2019501222.tif 000305
であり、
Ｒ１は独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、エテニル、エチニル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＭｅ２、及びシアノから選択され、
Ｒ２は、Ｒ１０、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロポキシ、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、Ｃ２〜６アルケニル−Ｒ７、Ｃ２〜６アルキニル−Ｒ７、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−Ｒ７、Ｏ（ＣＨ２）ｐＲ７、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ７、Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）（ＣＨ２）ｐＲ７、またはＲ７であり、
各Ｒ４は独立して、Ｈ、シアノ、ニトロ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アシル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−、カルボキシ−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ７−Ｃ２〜６アルキル−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル−、−Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ７（ＣＨ２）ｐＯＣ１〜６アルキル−、Ｃ１〜６アシルオキシ−Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ７（ＣＨ２）ｐＯ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣ１〜６アルキル−、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル−、Ｃ１〜６アルキル−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ７（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ１３Ｒ１３Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ７−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ１〜６アシルＮ（Ｒ１０）−Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ７−Ｃ１〜６アシルＮ（Ｒ１０）−Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ７−Ｃ０〜６アルキルＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ８Ｒ９ＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ１０ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ７−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ｘ−Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｘＣ１〜６アルキル−、Ｒ７ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ１〜６アルキルＳ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ１〜６ハロアルキルＳ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ１〜６アルキルＳ（＝ＮＲ１３）（＝ＮＲ１３）−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ１〜６ハロアルキルＳ（＝ＮＲ１３）（＝ＮＲ１３）−Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ７Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ７Ｓ（＝ＮＲ１３）（＝ＮＲ１３）−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６ハロアルケニル、Ｒ７−Ｃ３〜６アルケニル−、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ３〜６アルケニル−、−Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ２〜６ハロアルキニル、Ｒ７−Ｃ２〜６アルキニル−、Ｃ２〜６アルキニル−、Ｃ１〜６アシル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）−、Ｒ７−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ｘ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、カルボキシ、−Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐオキシカルボニル−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）−、ヒドロキシル、−Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキル−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ−、Ｒ７（ＣＨ２）ｐＯ−、Ｒ７（ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ２〜６アルコキシ−、Ｒ７（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜６アルコキシ−、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ２〜６アルコキシ−、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ２〜６アルコキシ−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルコキシ−、Ｒ８Ｒ９ＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルコキシ−、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルＣ１〜６アルコキシ−、Ｒ７（ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルコキシ−、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ１３Ｒ１３、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ２〜６アルキル−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ７−Ｃ２〜６アルキル−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｃ１〜６アシル−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ７−Ｃ１〜６アシル−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ１０Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｃ１〜６ハロアルキルＳ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ７ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１０）−、チオ、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ｘ−、Ｃ１〜６ハロアルキルＳ（Ｏ）ｘ−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）２−、Ｒ７ＳＯ２−、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）−、Ｃ１〜６ハロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）−、Ｃ１〜６アルキルＳ（＝ＮＲ１３）（＝ＮＲ１３）−、Ｃ１〜６ハロアルキル−Ｓ（＝ＮＲ１３）（＝ＮＲ１３）−、Ｒ７Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）−、Ｒ７Ｓ（＝ＮＲ１３）（＝ＮＲ１３）−、Ｃ６〜１２アリール、Ｃ６〜Ｃ１２アリール−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、５〜１２員ヘテロアリール、５〜１２員ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｃ３〜８シクロアルキル−、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｃ３〜８シクロアルケニル−、Ｃ３〜８シクロアルケニル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、４〜１２員単環式もしくは二環式ヘテロシクリル−、または４〜１２員単環式もしくは二環式ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−であり、
Ｒ３では、Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｙ１及びＹ２では、Ｒ５ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＦ２Ｃ１〜６アルキル、ＣＦ２ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９、ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９、ＣＮ、またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｙ１及びＹ２では、Ｒ６ｅは、Ｒ１０、Ｈ、Ｆ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｍＣＨＲ１０Ｒ７、ＣＦ２（ＣＨ２）ｍＣＨＲ１０Ｒ７、またはＣ（Ｒ１０）２Ｒ７であり、
Ｙ４及びＹ５では、Ｒ６ｔは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｍＣＨＲ１０Ｒ７、Ｃ（Ｒ１０）２Ｒ７であり、
Ｙ１及びＹ２では、Ｒ６ｚは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＦ２Ｃ１〜６アルキル、もしくはＣ１〜６アルキルであり、または
代わりに、Ｙ１及びＹ２では、Ｒ６ｅ及びＲ６ｚは、一緒になって、Ｒ６ｅＲ６ｚＣ＝を形成し、または
代わりに、Ｙ１及びＹ２では、Ｒ６ｅ及びＲ６ｚは、双方が結合しているｓｐ２炭素原子と共に、４〜７員脂環式環を形成し、前記環原子の１つは、ＮＲ８、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ８）、Ｐ＝Ｏ、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ８）、ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ８）Ｏで任意に置き換えられ、かつ前記脂環式環は、ハロゲン、オキソ、ＯＨ、ＯＲ８、及びＮＲ８Ｒ９からなる群より選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ７は、ＯＨ、ＮＲ８Ｒ９、Ｏ（ＣＨ２）ｑＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６ヒドロキシアルコキシ、オキセタニル、オキセタニルオキシ、オキセタニルアミノ、オキソラニル、オキソラニルオキシ、オキソラニルアミノ、オキサニルオキサニルオキシ、オキサニルアミノ、オキセパニル、オキセパニルオキシ、オキセパニルアミノ、アゼチジニル、アゼチジニルオキシ、アゼチジルアミノ、ピロリジニル、ピロリジニルオキシ、ピロリジニルアミノ、ピペリジニル、ピペリジニルオキシ、ピペリジニルアミノ、アゼパニル、アゼパニルオキシ、アゼパニルアミノ、ジオキソラニル、ジオキサニル、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノ−Ｓ，Ｓ−ジオキシド、ピペラジノ、ジオキセパニル、ジオキセパニルオキシ、ジオキセパニルアミノ、オキサゼパニル、オキサゼパニルオキシ、オキサゼパニルアミノ、ジアゼパニル、ジアゼパニルオキシ、ジアゼパニルアミノ、（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル、（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル、３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル、［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ、［２−（メチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ、５−メチル−２，５ジアザスピロ［３．４］オクタ−２−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサ−ヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル、Ｉ−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、４−メチルピペリジン−１−イル、４−［２（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］ピペラジン−１−イル、メチル［２−（４−メチルピペラジン−１イル）エチル］アミノ、メチル［２−（モルホリン−４−イル）エチル］アミノ、１−アミノ−１，２，３，６テトラヒドロピリジン−４−イル、４−［（２Ｓ）−２−アミノプロパノイル］ピペラジン−１−イルであり、これらの全ては、ＯＨ、ＯＲ１０、オキソ、ハロゲン、Ｒ１０、ＣＨ２ＯＲ１０、またはＣＨ２ＮＲ８Ｒ９で任意に置換されてもよく、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６ハロアルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｃ３〜８ハロシクロアルキル、Ｃ３〜８ハロシクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｃ３〜８シクロアルケニル、Ｃ３〜８シクロアルケニル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｃ３〜８ハロシクロアルケニル、Ｃ３〜８ハロシクロアルケニル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アシル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、４〜１２員単環式もしくは二環式ヘテロシクリル、４〜１２員単環式もしくは二環式ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ６〜Ｃ１２アリール−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、５〜１２員ヘテロアリール、または５〜１２員ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−であり、Ｒ８及びＲ９はさらに独立して、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、もしくはハロから選択される多くとも３つの置換基で置換されてもよく、または
代わりに、Ｒ８及びＲ９は、それらが双方ともに結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する４〜７員複素環式環を形成し、前記複素環式環は、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロから選択される多くとも３つの置換基で任意に置換され、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、またはＣ２〜６アルキル−ＮＲ８Ｒ９であり、
各Ｒ１１は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、４〜１２員ヘテロシクリル、もしくは５〜１２員ヘテロアリールであり、または、代わりに、２つのＲ１１は、それらに結合した前記ヘテロ原子（複数可）と共に、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、及びハロから選択される多くとも３つの置換基で任意に置換される５〜８員ヘテロシクリル環を形成し、
各Ｒ１３は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、シアノ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アシル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−、カルボキシ−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ７−Ｃ２〜６アルキル−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル−、−Ｃ２〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ２〜６アルキル−、Ｒ７（ＣＨ２）ｐＯＣ２〜６アルキル−、Ｃ１〜６アシルオキシ−Ｃ２〜６アルキル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜６アルキル−、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜６アルキル−、Ｒ７（ＣＨ２）ｐＯ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣ２〜６アルキル−、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ２〜６アルキル−、Ｃ１〜６アルキル−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜６アルキル−、Ｒ７（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜６アルキル−、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ２〜６アルキル−、Ｒ７−Ｃ２〜６アルキル−、Ｃ１〜６アシルＮ（Ｒ１０）−Ｃ２〜６アルキル−、Ｒ７−Ｃ１〜６アシルＮ（Ｒ１０）−Ｃ２〜６アルキル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ２〜６アルキル−、Ｒ７−Ｃ０〜６アルキルＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ２〜６アルキル−、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ２〜６アルキル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−、Ｒ８Ｒ９ＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−、Ｒ１０ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ２〜６アルキル−、Ｒ７−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ２〜６アルキル−、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ｘ−Ｃ２〜６アルキル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｘＣ２〜６アルキル−、Ｒ７ＳＯ２Ｃ２〜６アルキル−、Ｃ１〜６アルキルＳ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１０）−Ｃ２〜６アルキル−、Ｃ１〜６ハロアルキルＳ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１０）−Ｃ２〜６アルキル−、Ｃ１〜６アルキルＳ（＝ＮＲ１０）（＝ＮＲ１０）−Ｃ２〜６アルキル−、Ｃ１〜６ハロアルキルＳ（＝ＮＲ１０）（＝ＮＲ１０）−Ｃ２〜６アルキル−、Ｒ７Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１０）Ｃ２〜６アルキル−、Ｒ７Ｓ（＝ＮＲ１３）（＝ＮＲ１３）−Ｃ２〜６アルキル−、−Ｃ３〜６アルケニル、−Ｃ３〜６ハロアルケニル、Ｒ７−Ｃ４〜６アルケニル−、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ４〜６アルケニル−、−Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ２〜６ハロアルキニル、Ｒ７−Ｃ２〜６アルキニル−、Ｃ２〜６アルキニル−、Ｃ１〜６アシル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）−、Ｒ７−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ｘ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐオキシカルボニル−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）−、ヒドロキシル、−Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキル−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ−、Ｒ７（ＣＨ２）ｐＯ−、Ｒ７（ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ２〜６アルコキシ−、Ｒ７（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜６アルコキシ−、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ２〜６アルコキシ−、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ２〜６アルコキシ−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルコキシ−、Ｒ８Ｒ９ＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルコキシ−、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルＣ１〜６アルコキシ−、Ｒ７（ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルコキシ−、−Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ８Ｒ９、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ２〜６アルキル−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ７−Ｃ２〜６アルキル−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｃ１〜６アシル−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ７−Ｃ１〜６アシル−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ１０Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｃ１〜６ハロアルキルＳ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ７ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ｘ−、Ｃ１〜６ハロアルキルＳ（Ｏ）ｘ−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）２、Ｒ７ＳＯ２−、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１０）−、Ｃ１〜６ハロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１０）−、Ｃ６〜１２アリール、Ｃ６〜Ｃ１２アリール−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、５〜１２員ヘテロアリール、５〜１２員ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｃ３〜８シクロアルキル−、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｃ３〜８シクロアルケニル−、Ｃ３〜８シクロアルケニル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、４〜１２員単環式もしくは二環式ヘテロシクリル−、または４〜１２員単環式もしくは二環式ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−であり、あるいは
代わりに、２つのＲ４、２つのＲ１３、またはＲ１３及びＲ４は、それらに結合した原子と共に、芳香族または部分的には飽和であり得る、かつＮ、Ｏ、及びＳから選択される多くとも２つのヘテロ原子を含有し得る５〜７員環を形成し、前記５〜７員環は、＝Ｏ（オキソ）、＝Ｓ、＝ＮＲ１３、（＝Ｏ）２、（Ｏ）（ＮＲ１３）、Ｒ４、及びＲ１３からなる群より選択される置換基で任意にさらに置換され、
ｍは、０、１、２、または３であり、
ｎ＝１、２、または３であり、
ｐ＝０、１、２、３、または４であり、
ｑ＝２、３、または４であり、
ｘ＝０、１、または２である）
の化合物あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
前記化合物が、式（ＩＢ）：
【化２９０】
2019501222.tif 000306
（式中、
Ａは、
【化２９１】
2019501222.tif 000307
であり、
Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、及びＸ８のそれぞれは独立して、ＣＲ４またはＮであり、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、及びＸ８のうちの多くとも２つは、Ｎであり、
Ｘ１０及びＸ１２のそれぞれは独立して、Ｓ、Ｎ、またはＣＲ４であり、
Ｘ１０及びＸ１２のうちの少なくとも１つは、Ｓであり、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
Ｙは、
【化２９２】
2019501222.tif 000308
であり、
Ｒ１は独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、エテニル、エチニル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＭｅ２、及びシアノから選択され、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−Ｒ７、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＲ７、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ７、またはＲ７であり、
各Ｒ４は独立して、Ｈ、シアノ、ニトロ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−カルボキシ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アシル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、カルボキシ、−Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ヒドロキシル、−Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ１〜６アシルオキシ、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜６アシル−Ｎ（Ｒ１０）−、ピラゾール、１２３−トリアゾール、テトラゾール、（Ｃ１〜６アルキル）ＳＯ２−、またはＲ７ＳＯ２−であり、
Ｒ４Ｎは、Ｈ、−ＣＤ３、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、または−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｙ１及びＹ２では、Ｒ５ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＦ２Ｃ１〜６アルキル、ＣＦ２ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９、ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９、ＣＮ、またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｙ１及びＹ２では、Ｒ６ｅは、Ｒ１０、Ｈ、Ｆ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｍＣＨＲ１０Ｒ７、ＣＦ２（ＣＨ２）ｍＣＨＲ１０Ｒ７、またはＣ（Ｒ１０）２Ｒ７であり、
Ｙ４及びＹ５では、Ｒ６ｔは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｍＣＨＲ１０Ｒ７、Ｃ（Ｒ１０）２Ｒ７であり、
Ｙ１及びＹ２では、Ｒ６ｚは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＦ２Ｃ１〜６アルキル、もしくはＣ１〜６アルキルであり、または
代わりに、Ｙ１及びＹ２では、Ｒ６ｅ及びＲ６ｚは、一緒になって、＝ＣＲ６ｅ’Ｒ６ｚ’（アレン）を形成し（式中、Ｒ６ｅ’は、Ｒ１０、Ｈ、Ｆ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｍＣＨＲ１０Ｒ７、ＣＦ２（ＣＨ２）ｍＣＨＲ１０Ｒ７、もしくはＣ（Ｒ１０）２Ｒ７であり、Ｒ６ｚ’は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＦ２Ｃ１〜６アルキル、もしくはＣ１〜６アルキルである）、または
代わりに、Ｙ１及びＹ２では、Ｒ６ｅ及びＲ６ｚは、双方が結合しているｓｐ２炭素原子と共に、４〜７員脂環式環を形成し、前記環原子の１つは、ＮＲ８、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ８）、Ｐ＝Ｏ、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ８）、ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ８）Ｏで任意に置き換えられ、かつ前記脂環式環は、ハロゲン、オキソ、ＯＨ、ＯＲ８、及びＮＲ８Ｒ９からなる群より選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ７は、ＯＨ、ＮＲ８Ｒ９、Ｏ（ＣＨ２）ｑＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６ヒドロキシアルコキシ、オキセタニル、オキセタニルオキシ、オキセタニルアミノ、オキソラニル、オキソラニルオキシ、オキソラニルアミノ、オキサニルオキサニルオキシ、オキサニルアミノ、オキセパニル、オキセパニルオキシ、オキセパニルアミノ、アゼチジニル、アゼチジニルオキシ、アゼチジルアミノ、ピロリジニル、ピロリジニルオキシ、ピロリジニルアミノ、ピペリジニル、ピペリジニルオキシ、ピペリジニルアミノ、アゼパニル、アゼパニルオキシ、アゼパニルアミノ、ジオキソラニル、ジオキサニル、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノ−Ｓ，Ｓ−ジオキシド、ピペラジノ、ジオキセパニル、ジオキセパニルオキシ、ジオキセパニルアミノ、オキサゼパニル、オキサゼパニルオキシ、オキサゼパニルアミノ、ジアゼパニル、ジアゼパニルオキシ、ジアゼパニルアミノ、（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル、（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル、３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル、［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ、［２−（メチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ、５−メチル−２，５ジアザスピロ［３．４］オクタ−２−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサ−ヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル、Ｉ−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、４−メチルピペリジン−１−イル、４−［２（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］ピペラジン−１−イル、メチル［２−（４−メチルピペラジン−１イル）エチル］アミノ、メチル［２−（モルホリン−４−イル）エチル］アミノ、１−アミノ−１，２，３，６テトラヒドロピリジン−４−イル、４−［（２Ｓ）−２−アミノプロパノイル］ピペラジン−１−イルであり、これらの全ては、ＯＨ、ＯＲ１０、オキソ、ハロゲン、Ｒ１０、ＣＨ２ＯＲ１０、またはＣＨ２ＮＲ８Ｒ９で任意に置換されてもよく、
Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−（Ｃ１〜３アルキル）−（Ｃ３〜８シクロアルキル）、Ｃ３〜８シクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、４〜１２員単環式または二環式ヘテロシクリル、４〜１２員単環式または二環式ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、５〜１２員ヘテロアリールであり、Ｒ８及びＲ９は独立して、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロから選択される多くとも３つの置換基でさらに置換されてもよく、あるいは
代わりに、Ｒ８及びＲ９は、それらが双方ともに結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する４〜７員複素環式環、または縮合、架橋、もしくはスピロであり得、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、またはＮＲ１１から選択される多くとも２つの他のヘテロ原子を含有する７〜１２員複素二環式環を形成し、これらの複素環式環は、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロから選択される多くとも３つの置換基で任意に置換され、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、またはＣ２〜６アルキル−ＮＲ８Ｒ９であり、
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の前記２つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する５〜６員複素環式環を形成し、
各Ｒ１１は独立して、水素であるか、またはヒドロキシル、オキソ、チオノ、シアノ、もしくはハロから選択される多くとも３つの置換基で任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ｍは、０、１、２、または３であり、
ｐ＝０、１、２、３、または４であり、
ｑ＝２、３、または４であり、
ｘ＝０、１、または２である）
の構造を有する、請求項１に記載の化合物あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグ。
【請求項３】
前記化合物が、式（ＩＩＩＢ）：
【化２９３】
2019501222.tif 000309
（式中、
Ｘ２は、ＣＨ、Ｃ（Ｃ１〜６アルキル）、またはＮであり、
Ｘ６は、ＣＲ４またはＮであり、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、エチニル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、またはシアノから選択され、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０またはＮ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−Ｒ７であり、
Ｒ４は、Ｈ、シアノ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ１〜６ハロアルキルであり、
Ｒ４ａは、シアノ、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１〜６アシル−、ピラゾール、１２３−トリアゾール、テトラゾール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜６アシル−Ｎ（Ｒ１０）−、（Ｃ１〜３アルキル）ＳＯ２ＮＨ−、（Ｃ１〜６アルキル）ＳＯ２−、またはＲ７ＳＯ２−であり、
Ｒ７は、ＯＨ、ＮＲ８Ｒ９、または−Ｏ（ＣＨ２）ｑＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、シクロプロピル、単環式もしくは二環式Ｃ４〜８シクロアルキル、（Ｃ３〜８シクロアルキル）−（Ｃ１〜３アルキル）−、Ｃ１〜Ｃ６アシル、フェニル、単環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロシクリルであり、Ｒ８及びＲ９は独立して、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、もしくはハロから選択される多くとも３つの置換基でさらに置換されてもよく、または
代わりに、Ｒ８及びＲ９は、それらが双方ともに結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する４〜７員複素環式環を形成し、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜６アルキル−ＮＲ８Ｒ９であり、
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の前記２つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する５〜６員複素環式環を形成し、
各Ｒ１１は独立して、水素であるか、またはヒドロキシル、オキソ、チオノ、シアノ、及びハロから選択される多くとも３つの置換基で任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ｐ＝０、１、２、３、または４であり、
ｑ＝２、３、または４である）
の構造を有する、請求項２に記載の化合物あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグ。
【請求項４】
ＺがＮであり、かつ
Ｒ２が、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、またはシクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシ、またはイソプロポキシである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
前記化合物が、構造式（ＩＶＢ）：
【化２９４】
2019501222.tif 000310
（式中、
Ｘ２は、ＣＨ、ＣＣＨ３、またはＮであり、
Ｘ６は、ＣＲ４またはＮであり、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、水素、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＦ３、またはシアノから選択され、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４は、Ｈ、シアノ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキルであり、
Ｒ４ａは独立して、シアノ、−Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アシル−、ピラゾール、１２３−トリアゾール、テトラゾール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜６アシル−Ｎ（Ｒ１０）−、（Ｃ１〜３アルキル）ＳＯ２ＮＨ−、（Ｃ１〜６アルキル）ＳＯ２−、またはＲ７ＳＯ２−であり、
Ｒ７は、−ＯＨまたは−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−（Ｃ１〜３アルキル）−、Ｃ１〜Ｃ６アシル、フェニル、単環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロシクリルであり、Ｒ８及びＲ９は独立して、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、もしくはハロから選択される多くとも３つの置換基でさらに置換されてもよく、または
代わりに、Ｒ８及びＲ９は、それらが双方ともに結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する４〜７員複素環式環を形成し、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜６アルキル−ＮＲ８Ｒ９であり、
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の前記２つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する５〜６員複素環式環を形成し、
各Ｒ１１は独立して、水素であるか、またはヒドロキシル、オキソ、チオノ、シアノ、及びハロから選択される多くとも３つの置換基で任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ｑ＝２、３、または４である）
を有する、請求項３に記載の化合物あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグ。
【請求項６】
Ｘ２が、ＣＨ、ＣＣＨ３、もしくはＮであり、
Ｘ６が、ＣＨ、ＣＣＨ３、もしくはＮであり、
Ｚが、ＣＨもしくはＮであり、
Ｒ１が、水素、メチル、もしくはクロロであり、
Ｒ２が、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロポキシ、メトキシ、エトキシ、もしくはイソプロポキシであり、
Ｒ３が、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａが、−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９が独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、
【化２９５】
2019501222.tif 000311
であり、または
代わりに、Ｒ８及びＲ９が、それらが双方ともに結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する５〜６員複素環式環を形成し、
各Ｒ１０が独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、もしくはイソプロピルであり、または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の前記２つのＲ１０が、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する５〜６員複素環式環を形成する、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ２が、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ６が、ＣＨまたはＮであり、
Ｚが、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１が、水素であり、
Ｒ２が、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３が、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａが、−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９が独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、
【化２９６】
2019501222.tif 000312
であり、または
代わりに、Ｒ８及びＲ９が、それらが双方ともに結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する５〜６員複素環式環を形成し、
各Ｒ１０が独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ２が、Ｎであり、
Ｘ６が、ＣＨ、ＣＣＨ３、またはＮであり、
Ｚが、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１が、水素、メチル、またはクロロであり、
Ｒ２が、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロポキシ、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３が、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａが、−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９が独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、
【化２９７】
2019501222.tif 000313
であり、または
代わりに、Ｒ８及びＲ９が、それらが双方ともに結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する５〜６員複素環式環を形成し、
各Ｒ１０が独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、もしくはイソプロピルであり、または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の前記２つのＲ１０が、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する５〜６員複素環式環を形成する、請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘ２が、Ｎであり、
Ｘ６が、ＣＨまたはＮであり、
Ｚが、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１が、水素であり、
Ｒ２が、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３が、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａが、−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９が独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、
【化２９８】
2019501222.tif 000314
であり、または
代わりに、Ｒ８及びＲ９が、それらが双方ともに結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する５〜６員複素環式環を形成し、
各Ｒ１０が独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘ２が、ＮまたはＣＨであり、
Ｘ６が、ＣＨであり、
Ｚが、ＣＨであり、
Ｒ１が、水素であり、
Ｒ２が、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロポキシ、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３が、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａが、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ２ＣＨ３）２、または−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）であり、
各Ｒ１０が独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘ２が、ＮまたはＣＨであり、
Ｘ６が、ＣＨであり、
Ｚが、ＣＨであり、
Ｒ１が、水素であり、
Ｒ２が、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３が、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａが、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）、または−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２であり、かつ
各Ｒ１０が独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘ２が、ＮまたはＣＨであり、
Ｘ６が、ＣＨ、ＣＣＨ３、またはＮであり、
Ｚが、ＣＨであり、
Ｒ１が、水素であり、
Ｒ２が、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロポキシ、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３が、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａが、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９が独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、かつ
各Ｒ１０が独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、もしくはイソプロピルであり、または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の前記２つのＲ１０が、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する５〜６員複素環式環を形成する、請求項５に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘ２が、ＮまたはＣＨであり、
Ｘ６が、ＮまたはＣＨであり、
Ｚが、ＣＨであり、
Ｒ１が、水素であり、
Ｒ２が、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３が、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａが、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９が独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、かつ
各Ｒ１０が独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシ、またはイソプロポキシである、請求項５に記載の化合物。
【請求項１５】
前記化合物が、構造式（ＶＢ）：
【化２９９】
2019501222.tif 000315
（式中、
Ｘ６は、ＣＲ４またはＮであり、
Ｒ１は、水素、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＦ３、またはシアノから選択され、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４は、Ｈ、シアノ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ１〜６ハロアルキルであり、
Ｒ４ａは、シアノ、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜６アシル−Ｎ（Ｒ１０）−、（Ｃ１〜３アルキル）ＳＯ２ＮＨ−、（Ｃ１〜６アルキル）ＳＯ２−、またはＲ７ＳＯ２−であり、
Ｒ７は、−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、シクロプロピル、単環式もしくは二環式Ｃ４〜８シクロアルキル、−（Ｃ１〜３アルキル）−（Ｃ３〜８シクロアルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アシル、フェニル、単環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロシクリルであり、Ｒ８及びＲ９は独立して、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロから選択される多くとも３つの置換基でさらに置換されてもよく、または
代わりに、Ｒ８及びＲ９は、それらが双方ともに結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する４〜７員複素環式環を形成し、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、もしくはＣ１〜６アルキルであり、または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の前記２つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する５〜６員複素環式環を形成し、
各Ｒ１１は独立して、水素であるか、またはヒドロキシル、オキソ、チオノ、シアノ、及びハロから選択される多くとも３つの置換基で任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルである）を有する、請求項３に記載の化合物あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグ。
【請求項１６】
Ｘ６が、ＣＨ、ＣＣＨ３、またはＮであり、
Ｒ１が、水素、メチル、またはクロロであり、
Ｒ２が、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロポキシ、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３が、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａが、−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９が独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、
【化３００】
2019501222.tif 000316
【化３０１】
2019501222.tif 000317
であり、または
代わりに、Ｒ８及びＲ９が、それらが双方ともに結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する５〜６員複素環式環を形成し、
各Ｒ１０が独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、もしくはイソプロピルであり、または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の前記２つのＲ１０が、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する５〜６員複素環式環を形成する、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｘ６が、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１が、水素であり、
Ｒ２が、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３が、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａが、−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９が独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、
【化３０２】
2019501222.tif 000318
であり、または
代わりに、Ｒ８及びＲ９が、それらが双方ともに結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する５〜６員複素環式環を形成し、
各Ｒ１０が独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｘ６が、ＣＨであり、
Ｒ１が、水素、メチル、またはクロロであり、
Ｒ２が、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロポキシ、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３が、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａが、−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９が独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、
【化３０３】
2019501222.tif 000319
であり、または
代わりに、Ｒ８及びＲ９が、それらが双方ともに結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する５〜６員複素環式環を形成し、
各Ｒ１０が独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、もしくはイソプロピルであり、または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の前記２つのＲ１０が、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する５〜６員複素環式環を形成する、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｘ６が、ＣＨであり、
Ｒ１が、水素であり、
Ｒ２が、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３が、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａが、−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９が独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、
【化３０４】
2019501222.tif 000320
であり、または
代わりに、Ｒ８及びＲ９が、それらが双方ともに結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する５〜６員複素環式環を形成し、
各Ｒ１０が独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、もしくはイソプロピルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｘ６が、Ｎであり、
Ｒ１が、水素であり、
Ｒ２が、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロポキシ、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３が、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａが、−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、もしくはイソプロピルであり、または
代わりに、Ｒ８及びＲ９が、それらが双方ともに結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する５〜６員複素環式環を形成し、
各Ｒ１０が独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、もしくはイソプロピルであり、または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の前記２つのＲ１０が、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する５〜６員複素環式環を形成する、請求項１５に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｘ６が、Ｎであり、
Ｒ１が、水素であり、
Ｒ２が、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３が、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａが、−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９が独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、かつ
各Ｒ１０が独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｘ６が、ＣＨであり、
Ｒ１が、水素であり、
Ｒ２が、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロポキシ、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３が、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａが、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ２ＣＨ３）２、または−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）であり、かつ
各Ｒ１０が独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｘ６が、ＣＨであり、
Ｒ１が、水素であり、
Ｒ２が、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３が、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａが、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）、または−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２であり、かつ
各Ｒ１０が独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ２が、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、メトキシ、−ＯＣＤ３、またはエトキシである、請求項５または１５に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ３が、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ１０）２である、請求項３〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ３が、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である、請求項３〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１０が、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３、またはイソプロピルである、請求項３〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ４ａが、−ＮＲ８Ｒ９または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９である、請求項５または１５に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ４ａが、−Ｃ１〜６ヒドロキシアルキルである、請求項５または１５に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ８及びＲ９が独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、シクロプロピル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、
【化３０５】
2019501222.tif 000321
である、請求項５または１５の化合物。
【請求項３１】
Ｒ８及びＲ９が独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３、またはイソプロピルである、請求項３〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｘ６が、Ｎ、ＣＨ、またはＣ（ＣＨ３）である、請求項５または１５に記載の化合物。
【請求項３３】
【化３０６】
2019501222.tif 000322
【化３０７】
2019501222.tif 000323
から選択される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項３４】
前記化合物が、構造式（ＶＩＢ）：
【化３０８】
2019501222.tif 000324
（式中、
Ｘ６は、ＣＲ４またはＮであり、
Ｒ１は、水素、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＦ３、またはシアノから選択され、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはイソプロピルであり、
Ｒ４ａは、シアノ、−Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜６アシル−Ｎ（Ｒ１０）−、（Ｃ１〜３アルキル）ＳＯ２ＮＨ−、またはＲ７ＳＯ２−であり、
Ｒ７は、−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−（Ｃ１〜３アルキル）−、Ｃ１〜Ｃ６アシル、フェニル、単環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロシクリルであり、Ｒ８及びＲ９は独立して、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、もしくはハロから選択される多くとも３つの置換基でさらに置換されてもよく、または
代わりに、Ｒ８及びＲ９は、それらが双方ともに結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する４〜７員複素環式環を形成し、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、もしくはＣ１〜６アルキルであり、または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の前記２つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する５〜６員複素環式環を形成し、
各Ｒ１１は独立して、水素であるか、またはヒドロキシル、オキソ、チオノ、シアノ、及びハロから選択される多くとも３つの置換基で任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルである）を有する、請求項３に記載の化合物あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグ。
【請求項３５】
Ｘ６が、ＣＨ、ＣＣＨ３、またはＮであり、
Ｒ１が、水素、メチル、またはクロロであり、
Ｒ２が、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロポキシ、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３が、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａが、−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９が独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、
【化３０９】
2019501222.tif 000325
であり、または
代わりに、Ｒ８及びＲ９が、それらが双方ともに結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する５〜６員複素環式環を形成し、
各Ｒ１０が独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、もしくはイソプロピルであり、または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の前記２つのＲ１０が、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する５〜６員複素環式環を形成する、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｘ６が、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１が、水素であり、
Ｒ２が、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３が、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａが、−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９が独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、かつ
各Ｒ１０が独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｘ６が、ＣＨであり、
Ｒ１が、水素であり、
Ｒ２が、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロポキシ、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３が、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａが、−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９が独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、イソプロピル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２であり、または
代わりに、Ｒ８及びＲ９が、それらが双方ともに結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する５〜６員複素環式環を形成し、
各Ｒ１０が独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、もしくはイソプロピルであり、または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の前記２つのＲ１０が、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する５〜６員複素環式環を形成する、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｘ６が、ＣＨであり、
Ｒ１が、水素であり、
Ｒ２が、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３が、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａが、−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９が独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、かつ
各Ｒ１０が独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ２が、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、またはエトキシである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ３が、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である、請求項３４〜３９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ１０が、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３、またはイソプロピルである、請求項３４〜４０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ４ａが、−ＮＲ８Ｒ９である、請求項３４〜４１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ８及びＲ９が、独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、またはシクロプロピルである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項４４】
【化３１０】
2019501222.tif 000326
から選択される、請求項３４に記載の化合物。
【請求項４５】
前記化合物が、構造式（ＶＩＩＢ）：
【化３１１】
2019501222.tif 000327
（式中、
Ｘ６は、ＣＲ４またはＮであり、
Ｒ１は、水素、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＦ３、またはシアノから選択され、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４は、Ｈ、シアノ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ１〜６ハロアルキルであり、
Ｒ４ａは、シアノ、ハロ、Ｃ１〜６アシル−、−Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、ピラゾール、１２３−トリアゾール、テトラゾール、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜６アシル−Ｎ（Ｒ１０）−、（Ｃ１〜３アルキル）ＳＯ２ＮＨ−、Ｒ１０ＳＯ２−、またはＲ７ＳＯ２−であり、
Ｒ７は、−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−（Ｃ１〜３アルキル）−、Ｃ１〜Ｃ６アシル、フェニル、単環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロシクリルであり、Ｒ８及びＲ９は独立して、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロから選択される多くとも３つの置換基でさらに置換されてもよく、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、もしくはＣ１〜６アルキルであり、または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の前記２つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する５〜６員複素環式環を形成し、
各Ｒ１１は独立して、水素であるか、またはヒドロキシル、オキソ、チオノ、シアノ、及びハロから選択される多くとも３つの置換基で任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルである）を有する、請求項３に記載の化合物あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグ。
【請求項４６】
Ｘ６が、ＣＨであり、
Ｒ１が、水素、メチル、またはクロロであり、
Ｒ２が、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロポキシ、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３が、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａが、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、または−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２であり、かつ
各Ｒ１０が独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｘ６が、ＣＨであり、
Ｒ１が、水素であり、
Ｒ２が、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３が、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａが、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、または−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２であり、かつ
各Ｒ１０が独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｘ６が、ＣＨであり、
Ｒ１が、水素であり、
Ｒ２が、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロポキシ、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３が、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａが、Ｒ７ＳＯ２−であり、
Ｒ７が、−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９が独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、かつ
各Ｒ１０が独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、もしくはイソプロピルであり、または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の前記２つのＲ１０が、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する５〜６員複素環式環を形成する、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｘ６が、ＣＨであり、
Ｒ１が、水素であり、
Ｒ２が、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３が、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａが、Ｒ７ＳＯ２−であり、
Ｒ７が、−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９が独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、かつ
各Ｒ１０が独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである、請求項４５に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｘ６が、Ｎ、ＣＨ、またはＣＣＨ３であり、
Ｒ１が、水素であり、
Ｒ２が、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロポキシ、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３が、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａが、
【化３１２】
2019501222.tif 000328
であり、かつ
各Ｒ１０が独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである、請求項４５に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｘ６が、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ１が、水素であり、
Ｒ２が、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３が、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ３が、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａが、
【化３１３】
2019501222.tif 000329
であり、かつ
各Ｒ１０が独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである、請求項４５に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ２が、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシ、またはイソプロポキシである、請求項４５に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ３が、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である、請求項４５〜５２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ１０が、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３、またはイソプロピルである、請求項４５〜５２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ４ａが、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９，−ＮＲ８Ｒ９またはＲ７ＳＯ２−である、請求項４５に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ４ａが、シアノ、ハロ、Ｃ１〜６アシル−、−Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ１〜６ハロアルキルである、請求項４５に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ４ａが、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、または−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２である、請求項４５に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ８及びＲ９が独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、またはシクロプロピルである、請求項４５に記載の化合物。
【請求項５９】
【化３１４】
2019501222.tif 000330
【化３１５】
2019501222.tif 000331
【化３１６】
2019501222.tif 000332
から選択される、請求項４５に記載の化合物。
【請求項６０】
前記化合物が、式（ＶＩＩＩＢ）：
【化３１７】
2019501222.tif 000333
（式中、
Ｘ２及びＸ３はそれぞれ独立して、ＣＲ４またはＮであり、Ｘ２及びＸ３の一方がＮであり、他方がＣＲ４であり、
Ｚが、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、エテニル、エチニル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＭｅ２、及びシアノから選択され、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−Ｒ７、Ｏ（ＣＨ２）ｐＲ７、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ７、またはＲ７であり、
各Ｒ４は独立して、Ｈ、シアノ、ニトロ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、カルボキシ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アシル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、カルボキシ、−Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ヒドロキシル、アルコキシ、Ｃ１〜６アシルオキシ、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜６アシル−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ７ＳＯ２−であり、
Ｒ７は、ＯＨ、ＮＲ８Ｒ９、Ｏ（ＣＨ２）ｑＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜６アルコキシ、またはＣ２〜６ヒドロキシアルコキシであり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、４〜１２員単環式または二環式ヘテロシクリル、４〜１２員単環式または二環式ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、５〜１２員ヘテロアリールであり、Ｒ８及びＲ９は独立して、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキルＣ２〜６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロから選択される多くとも３つの置換基でさらに置換されてもよく、あるいは
代わりに、Ｒ８及びＲ９は、それらが双方ともに結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する４〜７員複素環式環、または縮合、架橋、もしくはスピロであり得、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、またはＮＲ１１から選択される多くとも２つの他のヘテロ原子を含有する７〜１２員複素二環式環を形成し、これらの複素環式環は、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロから選択される多くとも３つの置換基で任意に置換され、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、またはＣ２〜６アルキル−ＮＲ８Ｒ９であり、あるいは
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の前記２つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する５〜６員複素環式環を形成し、
各Ｒ１１は独立して、水素であるか、またはヒドロキシル、オキソ、チオノ、シアノ、及びハロから選択される多くとも３つの置換基で任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ｐ＝０、１、２、３、または４であり、
ｑ＝２、３、または４であり、
ｘ＝０、１、または２である）
の構造を有する、請求項２に記載の化合物あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグ。
【請求項６１】
前記化合物が、式（ＩＸＢ）：
【化３１８】
2019501222.tif 000334
（式中、
Ｚが、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、水素、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＦ３、またはシアノから選択され、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４は、Ｈ、シアノ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜６アシル−Ｎ（Ｒ１０）−、（Ｃ１〜３アルキル）ＳＯ２ＮＨ−、またはＲ７ＳＯ２−であり、
Ｒ７が、−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−（Ｃ１〜３アルキル）−、Ｃ１〜Ｃ６アシル、フェニル、単環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロシクリルであり、Ｒ８及びＲ９は独立して、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロから選択される多くとも３つの置換基でさらに置換されてもよく、あるいは
代わりに、Ｒ８及びＲ９は、それらが双方ともに結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する４〜７員複素環式環を形成し、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、またはＣ１〜６アルキルであり、あるいは
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の前記２つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する５〜６員複素環式環を形成し、
各Ｒ１１は独立して、水素であるか、またはヒドロキシル、オキソ、チオノ、シアノ、及びハロから選択される多くとも３つの置換基で任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルである）
の構造を有する、請求項６０に記載の化合物あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグ。
【請求項６２】
ＺがＣＨである、請求項６１に記載の化合物。
【請求項６３】
Ｒ２が、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、メトキシ、−ＯＣＤ３、またはエトキシである、請求項６１または６２に記載の化合物。
【請求項６４】
Ｒ３が、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である、請求項６１〜６３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６５】
Ｒ１０が、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３、またはイソプロピルである、請求項６１〜６４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６６】
Ｒ４が、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、またはＲ７ＳＯ２−である、請求項６１〜６５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６７】
Ｒ８及びＲ９が独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、またはシクロプロピルである、請求項６１〜６６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６８】
前記化合物が、
【化３１９】
2019501222.tif 000335
である、請求項６１に記載の化合物。
【請求項６９】
前記化合物が、式（ＸＩＩＩＢ）：
【化３２０】
2019501222.tif 000336
（式中、
Ｘ２、Ｘ６、Ｘ７、及びＸ８のそれぞれは独立して、ＣＲ４またはＮであり、Ｘ２、Ｘ６、Ｘ７、及びＸ８のうちの多くとも２つは、Ｎであり、
Ｚが、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、エテニル、エチニル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＭｅ２、及びシアノから選択され、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−Ｒ７、Ｏ（ＣＨ２）ｐＲ７、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ７、またはＲ７であり、
各Ｒ４は独立して、Ｈ、シアノ、ニトロ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、カルボキシ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アシル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、カルボキシ、−Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ヒドロキシル、アルコキシ、−ＯＣＤ３、Ｃ１〜６アシルオキシ、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜６アシル−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ７ＳＯ２−であり、
Ｒ４Ｎは、Ｈ、−ＣＤ３、−Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ１〜６ハロアルキルであり、
Ｘ６がＣ−ＯＨであり、Ｘ７がＮであり、かつＸ８がＣＲ４である時、Ｘ２を含有する二環式環は、
【化３２１】
2019501222.tif 000337
の間で互変異性化することができ、
Ｒ７は、ＯＨ、ＮＲ８Ｒ９、Ｏ（ＣＨ２）ｑＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜６アルコキシ、またはＣ２〜６ヒドロキシアルコキシであり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、４〜１２員単環式または二環式ヘテロシクリル、４〜１２員単環式または二環式ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、５〜１２員ヘテロアリールであり、Ｒ８及びＲ９は独立して、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキルＣ２〜６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロから選択される多くとも３つの置換基でさらに置換されてもよく、あるいは
代わりに、Ｒ８及びＲ９は、それらが双方ともに結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する４〜７員複素環式環、または縮合、架橋、もしくはスピロであり得、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、またはＮＲ１１から選択される多くとも２つの他のヘテロ原子を含有する７〜１２員複素二環式環を形成し、これらの複素環式環は、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロから選択される多くとも３つの置換基で任意に置換され、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、またはＣ２〜６アルキル−ＮＲ８Ｒ９であり、あるいは
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の前記２つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する５〜６員複素環式環を形成し、
各Ｒ１１は独立して、水素であるか、またはヒドロキシル、オキソ、チオノ、シアノ、及びハロから選択される多くとも３つの置換基で任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ｐ＝０、１、２、３、または４であり、
ｑ＝２、３、または４であり、
ｘ＝０、１、または２である）
の構造を有する、請求項２に記載の化合物あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグ。
【請求項７０】
前記化合物が、式（ＸＩＶＢ）：
【化３２２】
2019501222.tif 000338
（式中、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、水素、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＦ３、またはシアノから選択され、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、Ｈ、シアノ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ１〜６ハロアルキルであり、
Ｒ４ｂ及びＲ４ｄの一方は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９または−ＮＲ８Ｒ９であり、他方はＨであり、
Ｒ４Ｎは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、または−ＣＤ３であり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−（Ｃ１〜３アルキル）−、Ｃ１〜Ｃ６アシル、フェニル、単環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロシクリルであり、Ｒ８及びＲ９は独立して、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロから選択される多くとも３つの置換基でさらに置換されてもよく、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、もしくはＣ１〜６アルキルであり、または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の前記２つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する５〜６員複素環式環を形成し、
各Ｒ１１は独立して、水素であるか、またはヒドロキシル、オキソ、チオノ、シアノ、及びハロから選択される多くとも３つの置換基で任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルである）
の構造を有する、請求項６９に記載の化合物あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグ。
【請求項７１】
Ｚが、ＣＨであり、
Ｒ１が、水素、メチル、またはクロロであり、
Ｒ２が、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、シクロプロポキシ、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３が、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａが、Ｈ、クロロ、メチル、または−ＣＦ３であり、
Ｒ４ｂが、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ４ｄが、Ｈであり、
Ｒ４Ｎが、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、
Ｒ８及びＲ９が独立して、Ｈ、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、かつ
各Ｒ１０が独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、もしくはイソプロピルであり、または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の前記２つのＲ１０が、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する５〜６員複素環式環を形成する、請求項７０に記載の化合物。
【請求項７２】
Ｚが、ＣＨであり、
Ｒ１が、水素またはクロロであり、
Ｒ２が、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３が、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａが、Ｈ、クロロ、メチル、または−ＣＦ３であり、
Ｒ４ｂが、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ４ｄが、Ｈであり、
Ｒ４Ｎが、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、
Ｒ８及びＲ９が独立して、Ｈ、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、かつ
各Ｒ１０が独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである、請求項７０に記載の化合物。
【請求項７３】
Ｚが、ＣＨであり、
Ｒ１が、水素であり、
Ｒ２が、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロポキシ、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３が、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａが、Ｈ、クロロ、メチル、または−ＣＦ３であり、
Ｒ４ｄが、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ４ｂが、Ｈであり、
Ｒ４Ｎが、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、
Ｒ８及びＲ９が独立して、Ｈまたはメチルであり、かつ
各Ｒ１０が独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである、
請求項７０に記載の化合物。
【請求項７４】
Ｚが、ＣＨであり、
Ｒ１が、水素であり、
Ｒ２が、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３が、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａが、Ｈ、クロロ、メチル、または−ＣＦ３であり、
Ｒ４ｄが、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ４ｂが、Ｈであり、
Ｒ４Ｎが、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、
Ｒ８及びＲ９が独立して、Ｈまたはメチルであり、かつ
各Ｒ１０が独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである、請求項７０に記載の化合物。
【請求項７５】
Ｒ２が、メトキシ、−ＯＣＤ３、またはエトキシである、請求項７０に記載の化合物。
【請求項７６】
Ｒ３が、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である、請求項６９〜７４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７７】
Ｒ１０が、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３、またはイソプロピルである、請求項７０に記載の化合物。
【請求項７８】
Ｒ４Ｎが、Ｈ、または−ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３である、請求項７０に記載の化合物。
【請求項７９】
Ｒ４ａが、Ｈ、−ＣＨ３、またはハロである、請求項７０に記載の化合物。
【請求項８０】
Ｒ４ｂが、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９または−ＮＲ８Ｒ９であり、かつＲ４ｄが、Ｈである、請求項７０に記載の化合物。
【請求項８１】
Ｒ４ｄが、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９または−ＮＲ８Ｒ９であり、かつＲ４ｂが、Ｈである、請求項７０に記載の化合物。
【請求項８２】
Ｒ８及びＲ９が独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、またはシクロプロピルである、請求項７０に記載の化合物。
【請求項８３】
【化３２３】
2019501222.tif 000339
【化３２４】
2019501222.tif 000340
から選択される、請求項７０に記載の化合物。
【請求項８４】
前記化合物が、式（ＸＶＢ）：
【化３２５】
2019501222.tif 000341
（式中、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＦ３、またはシアノから選択され、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、Ｈ、シアノ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ１〜６ハロアルキルであり、
Ｒ４ｂは、水素、ヒドロキシル、−ＯＣＤ３、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、または−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ４ｃは、Ｈであり、
Ｒ４Ｎは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、または−ＣＤ３であり、
Ｒ４ｂが−ＯＨである時、二環式環は、
【化３２６】
2019501222.tif 000342
の間で互変異性化することができ、
Ｒ７が、−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−（Ｃ１〜３アルキル）−、Ｃ１〜Ｃ６アシル、フェニル、単環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロシクリルであり、Ｒ８及びＲ９は独立して、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロから選択される多くとも３つの置換基でさらに置換されてもよく、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、もしくはＣ１〜６アルキルであり、または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の前記２つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する５〜６員複素環式環を形成し、
各Ｒ１１は独立して、水素であるか、またはヒドロキシル、オキソ、チオノ、シアノ、及びハロから選択される多くとも３つの置換基で任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルである）
の構造を有する、請求項６９に記載の化合物あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグ。
【請求項８５】
Ｚが、ＣＨであり、
Ｒ１が、水素であり、
Ｒ２が、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、シクロプロポキシ、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３が、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａが、Ｈ、クロロ、メチル、または−ＣＦ３であり、
Ｒ４ｂが、−ＯＣＤ３、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、または−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ４ｃが、Ｈであり、
Ｒ４Ｎが、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、
Ｒ８及びＲ９が独立して、Ｈ、メチル、またはエチルであり、かつ
各Ｒ１０が独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである、請求項８４に記載の化合物。
【請求項８６】
Ｚが、ＣＨであり、
Ｒ１が、水素であり、
Ｒ２が、−ＯＣＤ３、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３が、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａが、Ｈ、クロロ、メチル、または−ＣＦ３であり、
Ｒ４ｂが、−ＯＣＤ３、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシであり、
Ｒ４ｃが、Ｈであり、かつ
Ｒ４Ｎが、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、
各Ｒ１０が独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである、請求項８４に記載の化合物。
【請求項８７】
Ｒ２が、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、メトキシ、−ＯＣＤ３、またはエトキシである、請求項８４に記載の化合物。
【請求項８８】
Ｒ３が、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である、請求項８４〜８７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８９】
Ｒ１０が、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３、またはイソプロピルである、請求項８４に記載の化合物。
【請求項９０】
Ｒ４Ｎが、Ｈ、または−ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３である、請求項８４〜８９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９１】
Ｒ４ａが、Ｈ、−ＣＨ３、またはハロである、請求項８４に記載の化合物。
【請求項９２】
Ｒ４ｂが、Ｈ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、または−ＮＲ８Ｒ９であり、かつＲ４ｃが、Ｈである、請求項８４に記載の化合物。
【請求項９３】
Ｒ８及びＲ９が独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、またはシクロプロピルである、請求項８４に記載の化合物。
【請求項９４】
【化３２７】
2019501222.tif 000343
から選択される、請求項８４に記載の化合物。
【請求項９５】
前記化合物が、式（ＸＶＩＢ）：
【化３２８】
2019501222.tif 000344
（式中、
Ｘ２は、ＣＲ４またはＮであり、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、エテニル、エチニル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＭｅ２、及びシアノから選択され、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−Ｒ７、Ｏ（ＣＨ２）ｐＲ７、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ７、またはＲ７であり、
各Ｒ４は独立して、Ｈ、シアノ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、カルボキシ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アシル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、カルボキシ、−Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ヒドロキシル、アルコキシ、Ｃ１〜６アシルオキシ、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜６アシル−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ７ＳＯ２−であり、
Ｒ４Ｎは、Ｈ、−ＣＤ３、−Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ１〜６ハロアルキルであり、
Ｒ７は、ＯＨ、ＮＲ８Ｒ９、Ｏ（ＣＨ２）ｑＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜６アルコキシ、またはＣ２〜６ヒドロキシアルコキシであり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、４〜１２員単環式または二環式ヘテロシクリル、４〜１２員単環式または二環式ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、５〜１２員ヘテロアリールであり、Ｒ８及びＲ９は独立して、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキルＣ２〜６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロから選択される多くとも３つの置換基でさらに置換されてもよく、あるいは
代わりに、Ｒ８及びＲ９は、それらが双方ともに結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する４〜７員複素環式環、または縮合、架橋、もしくはスピロであり得、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、またはＮＲ１１から選択される多くとも２つの他のヘテロ原子を含有する７〜１２員複素二環式環を形成し、これらの複素環式環は、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロから選択される多くとも３つの置換基で任意に置換され、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、またはＣ２〜６アルキル−ＮＲ８Ｒ９であり、あるいは
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の前記２つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する５〜６員複素環式環を形成し、
各Ｒ１１は独立して、水素であるか、またはヒドロキシル、オキソ、チオノ、シアノ、及びハロから選択される多くとも３つの置換基で任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ｐ＝０、１、２、３、または４であり、
ｑ＝２、３、または４であり、
ｘ＝０、１、または２である）
の構造を有する、請求項２に記載の化合物あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグ。
【請求項９６】
前記化合物が、式（ＸＶＩＩＢ）：
【化３２９】
2019501222.tif 000345
（式中、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、水素、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＦ３、またはシアノから選択され、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ１〜６ハロアルキルであり、
Ｒ４ｃは、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、または−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ４Ｎは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、または−ＣＤ３であり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−（Ｃ１〜３アルキル）−、Ｃ１〜Ｃ６アシル、フェニル、単環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロシクリルであり、Ｒ８及びＲ９は独立して、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロから選択される多くとも３つの置換基でさらに置換されてもよく、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、もしくはＣ１〜６アルキルであり、または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の前記２つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する５〜６員複素環式環を形成し、
各Ｒ１１は独立して、水素であるか、またはヒドロキシル、オキソ、チオノ、シアノ、及びハロから選択される多くとも３つの置換基で任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルである）
の構造を有する、請求項９５に記載の化合物あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグ。
【請求項９７】
Ｚが、ＣＨであり、
Ｒ１が、水素であり、
Ｒ２が、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、シクロプロポキシ、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３が、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂがそれぞれ独立して、Ｈ、クロロ、メチル、または−ＣＦ３であり、
Ｒ４ｃが、シアノまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ４Ｎが、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、またはエチルであり、
Ｒ８及びＲ９が独立して、Ｈまたはメチルであり、かつ
各Ｒ１０が独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、もしくはイソプロピルであり、または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の前記２つのＲ１０が、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する５〜６員複素環式環を形成する、請求項９６に記載の化合物。
【請求項９８】
Ｚが、ＣＨであり、
Ｒ１が、水素であり、
Ｒ２が、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３が、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂがそれぞれ独立して、Ｈ、クロロ、メチル、または−ＣＦ３であり、
Ｒ４ｃが、シアノまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ４Ｎが、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、またはエチルであり、
Ｒ８及びＲ９が独立して、Ｈまたはメチルであり、かつ
各Ｒ１０が独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである、請求項９６に記載の化合物。
【請求項９９】
Ｒ２が、メトキシ、−ＯＣＤ３、またはエトキシである、請求項９６に記載の化合物。
【請求項１００】
Ｒ３が、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である、請求項９６〜９９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０１】
Ｒ１０が、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３、またはイソプロピルである、請求項９６に記載の化合物。
【請求項１０２】
Ｒ４Ｎが、Ｈ、または−ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３である、請求項９６に記載の化合物。
【請求項１０３】
Ｒ４ａ及びＲ４ｂがそれぞれ、Ｈ、−ＣＨ３、またはハロである、請求項９６に記載の化合物。
【請求項１０４】
Ｒ４ｃが、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、または−ＮＲ８Ｒ９である、請求項９６に記載の化合物。
【請求項１０５】
Ｒ８及びＲ９が独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、またはシクロプロピルである、請求項９６に記載の化合物。
【請求項１０６】
【化３３０】
2019501222.tif 000346
から選択される、請求項９６に記載の化合物。
【請求項１０７】
前記化合物が、式（ＸＶＩＩＩＢ）：
【化３３１】
2019501222.tif 000347
（式中、
Ｘ２、Ｘ６、及びＸ７はそれぞれ独立して、ＣＲ４またはＮであり、Ｘ２、Ｘ６、及びＸ７のうちの多くとも２つは、Ｎであり、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、エテニル、エチニル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＭｅ２、及びシアノから選択され、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−Ｒ７、Ｏ（ＣＨ２）ｐＲ７、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ７、またはＲ７であり、
各Ｒ４は独立して、Ｈ、シアノ、ニトロ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、カルボキシ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アシル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、カルボキシ、−Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ヒドロキシル、アルコキシ、Ｃ１〜６アシルオキシ、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜６アシル−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ７ＳＯ２−であり、
Ｒ４Ｎは、Ｈ、−ＣＤ３、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、または−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｘ６がＣ−ＯＨであり、かつＸ７がＮである時、Ｘ２を含有する二環式環は、
【化３３２】
2019501222.tif 000348
の間で互変異性化することができ、
Ｒ７は、ＯＨ、ＮＲ８Ｒ９、Ｏ（ＣＨ２）ｑＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜６アルコキシ、またはＣ２〜６ヒドロキシアルコキシであり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、４〜１２員単環式または二環式ヘテロシクリル、４〜１２員単環式または二環式ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、５〜１２員ヘテロアリールであり、Ｒ８及びＲ９は独立して、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキルＣ２〜６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロから選択される多くとも３つの置換基でさらに置換されてもよく、あるいは
代わりに、Ｒ８及びＲ９は、それらが双方ともに結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する４〜７員複素環式環、または縮合、架橋、もしくはスピロであり得、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、またはＮＲ１１から選択される多くとも２つの他のヘテロ原子を含有する７〜１２員複素二環式環を形成し、これらの複素環式環は、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロから選択される多くとも３つの置換基で任意に置換され、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、またはＣ２〜６アルキル−ＮＲ８Ｒ９であり、あるいは
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の前記２つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する５〜６員複素環式環を形成し、
各Ｒ１１は独立して、水素であるか、またはヒドロキシル、オキソ、チオノ、シアノ、及びハロから選択される多くとも３つの置換基で任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ｐ＝０、１、２、３、または４であり、
ｑ＝２、３、または４であり、
ｘ＝０、１、または２である）
の構造を有する、請求項２に記載の化合物あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグ。
【請求項１０８】
前記化合物が、式（ＸＩＸＢ）：
【化３３３】
2019501222.tif 000349
（式中、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、水素、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＦ３、またはシアノから選択され、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、Ｈ、ハロ、または−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ４ｂは、Ｈ、ハロ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、またはＲ７ＳＯ２−であり、
Ｒ４ｃは、Ｈ、ハロ、メチル、エチル、またはシアノであり、
Ｒ４Ｎは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、または−ＣＤ３であり、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、またはＲ４ｃの少なくとも１つは、Ｈではなく、
Ｒ７は、−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−（Ｃ１〜３アルキル）−、Ｃ１〜Ｃ６アシル、フェニル、単環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロシクリルであり、Ｒ８及びＲ９は独立して、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロから選択される多くとも３つの置換基でさらに置換されてもよく、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、もしくはＣ１〜６アルキルであり、または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の前記２つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する５〜６員複素環式環を形成し、
各Ｒ１１は独立して、水素であるか、またはヒドロキシル、オキソ、チオノ、シアノ、及びハロから選択される多くとも３つの置換基で任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルである）
の構造を有する、請求項１０７に記載の化合物あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグ。
【請求項１０９】
Ｒ２が、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、メトキシ、−ＯＣＤ３、またはエトキシである、請求項１０８に記載の化合物。
【請求項１１０】
Ｒ３が、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である、請求項１０８または１０９に記載の化合物。
【請求項１１１】
Ｒ１０が、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３、またはイソプロピルである、請求項１０８または１０９に記載の化合物。
【請求項１１２】
Ｒ４Ｎが、Ｈ、または−ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３である、請求項１０８〜１１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１３】
Ｒ４ａが、Ｈ、−ＣＨ３、またはハロである、請求項１０８〜１１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１４】
Ｒ４ｂが、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、Ｒ７ＳＯ２−、−Ｃ１〜６アルキル、またはシアノであり、かつＲ４ｃが、Ｈである、請求項１０８〜１１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１５】
Ｒ４ｃが、メチル、エチル、またはハロであり、かつＲ４ｂが、Ｈである、請求項１０８〜１１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１６】
Ｒ８及びＲ９が独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、またはシクロプロピルである、請求項１０８〜１１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１７】
【化３３４】
2019501222.tif 000350
【化３３５】
2019501222.tif 000351
から選択される、請求項１０８に記載の化合物。
【請求項１１８】
前記化合物が、式（ＸＸＢ）：
【化３３６】
2019501222.tif 000352
（式中、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、水素、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＦ３、またはシアノから選択され、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、Ｈ、ハロ、または−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ４ｃは、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルコキシ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、または−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ４Ｎは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、または−ＣＤ３であり、
Ｒ４ｃが−ＯＨである時、二環式環は、
【化３３７】
2019501222.tif 000353
の間で互変異性化することができ、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−（Ｃ１〜３アルキル）−、Ｃ１〜Ｃ６アシル、フェニル、単環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロシクリルであり、Ｒ８及びＲ９は独立して、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロから選択される多くとも３つの置換基でさらに置換されてもよく、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、もしくはＣ１〜６アルキルであり、または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の前記２つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する５〜６員複素環式環を形成し、
各Ｒ１１は独立して、水素であるか、またはヒドロキシル、オキソ、チオノ、シアノ、及びハロから選択される多くとも３つの置換基で任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルである）
の構造を有する、請求項１０７に記載の化合物あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグ。
【請求項１１９】
Ｚが、ＣＨであり、
Ｒ１が、水素であり、
Ｒ２が、シクロプロポキシ、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３が、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａが、Ｈであり、
Ｒ４ｃが、−ＯＣＤ３、メトキシ、エトキシ、または−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ４Ｎが、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、
Ｒ８及びＲ９が独立して、Ｈまたはメチルであり、かつ
各Ｒ１０が独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、もしくはイソプロピルであり、または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の前記２つのＲ１０が、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する５〜６員複素環式環を形成する、請求項１１８に記載の化合物。
【請求項１２０】
Ｚが、ＣＨであり、
Ｒ１が、水素であり、
Ｒ２が、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３が、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａが、Ｈであり、
Ｒ４ｃが、−ＯＣＤ３、メトキシ、エトキシ、または−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ４Ｎが、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、
Ｒ８及びＲ９が独立して、Ｈまたはメチルであり、かつ
各Ｒ１０が独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである、請求項１１８に記載の化合物。
【請求項１２１】
Ｒ２が、メトキシ、−ＯＣＤ３、またはエトキシである、請求項１１８に記載の化合物。
【請求項１２２】
Ｒ３が、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である、請求項１１８〜１２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２３】
Ｒ１０が、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３、またはイソプロピルである、請求項１１８に記載の化合物。
【請求項１２４】
Ｒ４Ｎが、Ｈ、または−ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３である、請求項１１８に記載の化合物。
【請求項１２５】
Ｒ４ａが、Ｈ、−ＣＨ３、またはハロである、請求項１１８に記載の化合物。
【請求項１２６】
Ｒ４ｃが、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、または−ＮＲ８Ｒ９である、請求項１１８に記載の化合物。
【請求項１２７】
Ｒ８及びＲ９が独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、またはシクロプロピルである、請求項１１８に記載の化合物。
【請求項１２８】
【化３３８】
2019501222.tif 000354
【化３３９】
2019501222.tif 000355
から選択される、請求項１１８に記載の化合物。
【請求項１２９】
前記化合物が、式（ＸＸＩＢ）：
【化３４０】
2019501222.tif 000356
（式中、
Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６のそれぞれは独立して、ＣＲ４またはＮであり、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６のうちの多くとも２つは、Ｎであり、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、エテニル、エチニル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＭｅ２、及びシアノから選択され、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−Ｒ７、Ｏ（ＣＨ２）ｐＲ７、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ７、またはＲ７であり、
各Ｒ４は独立して、Ｈ、シアノ、ニトロ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、カルボキシ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アシル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、カルボキシ、−Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ヒドロキシル、アルコキシ、Ｃ１〜６アシルオキシ、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜６アシル−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ７ＳＯ２−であり、
Ｘ５がＣＲ４であり、かつＸ４がＣ−ＯＨである時、Ｘ２を含有する環は、
【化３４１】
2019501222.tif 000357
の間で互変異性化することができ、
Ｘ４がＣＲ４であり、かつＸ２がＣ−ＯＨである時、Ｘ２を含有する環は、
【化３４２】
2019501222.tif 000358
の間で互変異性化することができ、
Ｒ７は、ＯＨ、ＮＲ８Ｒ９、Ｏ（ＣＨ２）ｑＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜６アルコキシ、またはＣ２〜６ヒドロキシアルコキシであり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、４〜１２員単環式または二環式ヘテロシクリル、４〜１２員単環式または二環式ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、５〜１２員ヘテロアリールであり、Ｒ８及びＲ９は独立して、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキルＣ２〜６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロから選択される多くとも３つの置換基でさらに置換されてもよく、あるいは
代わりに、Ｒ８及びＲ９は、それらが双方ともに結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する４〜７員複素環式環、または縮合、架橋、もしくはスピロであり得、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、またはＮＲ１１から選択される多くとも２つの他のヘテロ原子を含有する７〜１２員複素二環式環を形成し、これらの複素環式環は、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロから選択される多くとも３つの置換基で任意に置換され、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、またはＣ２〜６アルキル−ＮＲ８Ｒ９であり、あるいは
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の前記２つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する５〜６員複素環式環を形成し、
各Ｒ１１は独立して、水素であるか、またはヒドロキシル、オキソ、チオノ、シアノ、及びハロから選択される多くとも３つの置換基で任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ｐ＝０、１、２、３、または４であり、
ｑ＝２、３、または４であり、
ｘ＝０、１、または２である）
の構造を有する、請求項２に記載の化合物あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグ。
【請求項１３０】
前記化合物が、式（ＸＸＩＩＢ）：
【化３４３】
2019501222.tif 000359
（式中、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、水素、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＦ３、またはシアノから選択され、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、及びＲ４ｄはそれぞれ、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、−Ｃ１〜６アルキル、シアノ、Ｃ１〜６アシル−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、または−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ４ｂがヒドロキシルである時、Ｒ４ｂ置換基を有するピリジン環は、
【化３４４】
2019501222.tif 000360
の間で互変異性化することができ、
Ｒ４ｃがヒドロキシルである時、Ｒ４ｃ置換基を有するピリジン環は、
【化３４５】
2019501222.tif 000361
の間で互変異性化され、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−（Ｃ１〜３アルキル）−、Ｃ１〜Ｃ６アシル、フェニル、単環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロシクリルであり、Ｒ８及びＲ９は独立して、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロから選択される多くとも３つの置換基でさらに置換されてもよく、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、もしくはＣ１〜６アルキルであり、または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の前記２つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する５〜６員複素環式環を形成し、
各Ｒ１１は独立して、水素であるか、またはヒドロキシル、オキソ、チオノ、シアノ、及びハロから選択される多くとも３つの置換基で任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルである）
の構造を有する、請求項１２９に記載の化合物あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグ。
【請求項１３１】
Ｚが、ＣＨであり、
Ｒ１が、水素、メチル、またはクロロであり、
Ｒ２が、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロポキシ、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３が、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ｂが、Ｈであり、
Ｒ４ｃが、−ＮＨＲ８であり、Ｒ８が、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、
Ｒ４ｄが、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２であり、かつ
各Ｒ１０が独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである、請求項１３０に記載の化合物。
【請求項１３２】
Ｚが、ＣＨであり、
Ｒ１が、水素またはクロロであり、
Ｒ２が、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３が、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ｂが、Ｈであり、
Ｒ４ｃが、−ＮＨＲ８であり、Ｒ８が、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、
Ｒ４ｄが、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２であり、かつ
各Ｒ１０が独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである、請求項１３０に記載の化合物。
【請求項１３３】
Ｒ２が、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、メトキシ、−ＯＣＤ３、またはエトキシである、請求項１３０に記載の化合物。
【請求項１３４】
Ｒ３が、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である、請求項１３０〜１３３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３５】
Ｒ１０が、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３、またはイソプロピルである、請求項１３０に記載の化合物。
【請求項１３６】
Ｒ４ｂが、Ｈ、または−ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３である、請求項１３０に記載の化合物。
【請求項１３７】
Ｒ４ｃが、Ｈまたは−ＮＲ８Ｒ９である、請求項１３０に記載の化合物。
【請求項１３８】
Ｒ４ｄが、Ｈ、Ｃ１〜６アシル−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９である、請求項１３０に記載の化合物。
【請求項１３９】
Ｒ４ｂが、Ｈである、請求項１３０に記載の化合物。
【請求項１４０】
Ｒ８及びＲ９が独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、またはシクロプロピルである、請求項１３０に記載の化合物。
【請求項１４１】
【化３４６】
2019501222.tif 000362
【化３４７】
2019501222.tif 000363
から選択される、請求項１３０に記載の化合物。
【請求項１４２】
次の：
【化３４８】
2019501222.tif 000364
【化３４９】
2019501222.tif 000365
のうちの１つから選択される化合物。
【請求項１４３】
請求項１〜１４２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１４４】
がんの処置を必要とする患者においてそれを行う方法であって、治療的有効量の、請求項１〜１４２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを前記患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項１４５】
前記がんが、肺癌、結腸直腸癌、膵臓癌、頭頸部癌、乳癌、卵巣癌、子宮癌、肝臓癌、及び胃癌から選択される、請求項１４４に記載の方法。
【請求項１４６】
前記がんが、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である、請求項１４４または１４５に記載の方法。
【請求項１４７】
前記がんが、ＥＧＦＲのエクソン２０ドメインの変異からもたらされる、請求項１４６の方法。
【請求項１４８】
ＥＧＦＲのエクソン２０ドメインの前記変異が、ＮＰＧ、ＡＳＶ、またはＴ７９０Ｍから選択される、請求項１４７の方法。
【請求項１４９】
ＥＧＦＲのエクソン２０ドメインの前記変異が、エクソン１９挿入変異またはエクソン２１点変異と同時に起こるＴ７９０Ｍである、請求項１４８に記載の方法。
【請求項１５０】
前記患者が、請求項１〜１４２のいずれか１項に記載の化合物以外のキナーゼ阻害薬に耐性を示す、請求項１４４〜１４９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５１】
前記キナーゼ阻害薬が、ＥＧＦＲ阻害薬である、請求項１５０に記載の方法。
【請求項１５２】
ＥＧＦＲまたはその変異の阻害を必要とする患者においてそれを行うための方法であって、治療的有効量の、請求項１〜１４２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを前記患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項１５３】
前記変異が、ＥＧＦＲのエクソン２０ドメインにある、請求項１５２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年１月７日に出願された米国仮出願第６２／２７６，２２１号、及び２０１６年９月２６日に出願された米国仮出願第６２／３９９，７３０号に対する優先権を主張し、これらのそれぞれは、あらゆる目的のために、全体として参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、式（Ｉ）もしくはその準一般的構造または種の化合物、あるいは、その薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び／またはそのプロドラッグ、ならびに、このような化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、及び／もしくはプロドラッグを含む医薬組成物に関する。本発明の化合物及び塩は、キナーゼ、特に、上皮成長因子受容体ＥＧＦＲ、及びＥＧＦＲ阻害療法による処置に対する耐性を発生させることにおいて重要である、それの特定の変異体を阻害し、がんなどの異常な細胞増殖性障害を処置または改善するのに有用である。
【背景技術】
【０００３】
本発明は、ビアリールアミノ化合物に関し、これは、タンパク質キナーゼＰＫのサブクラスのうちの１つである特定のプロテインチロシンキナーゼＰＴＫの高い選択性のある阻害薬として有用である。ＰＫは、細胞内伝達における非常に重要なシグナル伝達エンティティであり、それらは、フォスファート基の、リン酸供与体として作用するＡＴＰから、タンパク質のチロシン側鎖上のフェノール性ヒドロキシルへの移動を触媒することにより、多くのタンパク質を修飾する。頻繁に、チロシンキナーゼは、非常に大きな膜貫通タンパク質の細胞内ドメインに組み込まれ、これは、細胞外ドメイン中に同種のリガンド結合ドメインを有し、リガンド結合は、チロシンキナーゼを細胞内で活性化する。このような分子は、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）である。
【０００４】
構造的に、キナーゼは、非常によく理解される。タンパク質全体か、またははるかに大きいモジュラータンパク質の唯一のドメインとなり得るキナーゼドメインがあり、このドメインは、２つのローブからなる約３５ｋＤの基本的な保存構造を有し、Ｎ−末端ドメインは主に、β−シートで構成され、より大きいＣ−末端ドメインは主に、α−ヘリックスから構成される。２つのローブの間には、ＡＴＰ及び基質の双方に結合する深い裂溝がある。基質結合ドメインは非常に大きく、むしろ可変であり、異なるタンパク質基質間で区別し、リン酸化の特異性を維持するために使用される。この特異性は、非常に可変である可能性があり、ＭＥＫなどの一部の酵素は、１つの既知の基質のみを有し、他のものは、タンパク質中の数百の異なるヒドロキシルをリン酸化することができる。
【０００５】
リン酸化は、修飾タンパク質の立体配座を頻繁に変化させ、多くの場合、酵素を不活性形態から活性形態に変換し、もしくは逆もまた同様であり、またはタンパク質を特異的な結合パートナーと密接に会合させ、もしくは、ことによると、それらから解離し、細胞局在の変化、または機能多タンパク質複合体の組み立てもしくは分解をもたらす。細胞内へのシグナルのトランスデューサ、及び細胞表面から核内へのシグナルのトランスデューサの多くは、ＰＫであるか、またはＰＫ、特に、ＲＴＫにより制御されるかのいずれかである。このために、ＰＫのキナーゼ活性の阻害薬は、外部シグナルへの正常な応答、及びシグナル伝達分子自体の変異が通常引き起こす不適切な過応答の双方を減衰させる、細胞シグナル伝達に非常に劇的な効果を有する可能性がある。このような経路は、体内で非常に広く行き渡っているが、ほとんどの身体機能及びそれらの機能不全から生じる可能性がある疾患に、いろいろな形で関与している。ＰＫの阻害薬は、がん及び免疫学的障害、双方の疾患クラスを処置することに特に有用であり、ＰＫ、特にＲＴＫの過剰反応は、広く実証されており、それらは多くの場合、疾患のプロセス自体を引き起こすのに非常に重要な役割を果たしている。
【０００６】
キナーゼは、多くの疾患プロセス、特に、がんにおいて非常に重要なエフェクターであることが示されている。細胞増殖は、キナーゼにより多くの異なるレベルで、かつ細胞が増殖する正常な状況下で制御され、シグナルは、細胞の外部から送られなければならず、それらは、受容体に結合し、受容体を活性化する。細胞シグナル伝達の重要な受容体の多くは、キナーゼ、特に、ＲＴＫであるか、またはそれ自体、活性化受容体によって活性化されるキナーゼに直接結合している。これらのキナーゼが活性化されていると、それらは、順次、通常、いくつかのさらなるキナーゼを、リン酸化の増幅波に関与させるシグナル伝達カスケードを活性化し、これは、核において転写因子への転座、及びこれの活性化に最終的につながる。転写因子の活性化は、細胞に増殖周期を開始させるものを含む、細胞内の種々のプログラムを実施する産生されるタンパク質を生じる。通常、このプロセスが数時間進行すると、新たに合成されたタンパク質は、さらなる細胞外入力を必要とせずにプロセスを継続するであろう。増殖細胞周期が開始される場合、合成されたタンパク質の最初のセットは、細胞周期の後半の段階を引き起こすさらなる転写因子及びそのアクチベーター、ならびに細胞の複製及び分割プロセスを開始するエフェクターの双方を含む。キナーゼは、このプロセスの全てのステップの主要なコントローラーである。このプロセスが適切に制御されず、かつ細胞が、適切な外部制御なしに細胞周期を実行することができる時に、それらは、形質転換され、免疫系がそれらを根絶しなければ、腫瘍を形成する可能性がある。
【０００７】
形質転換細胞が検査される時、それらの変化しない特性の１つは、過剰リン酸化であり、これらの細胞が、特に、いかなる成長因子も存在しない場合に、キナーゼ活性の全体的な過多を示す。過剰リン酸化は、細胞内の非常に多種多様な変異により引き起こされる可能性がある。例えば、受容体結合キナーゼのうちの１つに対し自らのリガンドを不適切に産生する細胞による。または、これらのキナーゼのうちの１つは、その発現の適切な制御不全、もしくは細胞に存在する遺伝子の複数の余分なコピーのいずれかに起因して、大量に過剰発現され得る。非常に一般的な別の遺伝子欠損は、キナーゼのコード領域の変異であり、これは、構成的活性であり、かつキナーゼを活性化するのに適切なシグナルを必要としないキナーゼをもたらす。場合により、キナーゼは、不適切に活性でないことがあるが、標的分子からリン酸を除去することによってシグナル伝達を制限すると考えられるホスファターゼは、変異または欠失により不活性化される。細胞培養腫瘍及び臨床腫瘍由来の分離株の双方の検査は、ほとんどの場合、腫瘍細胞のリン酸化系においてこの種の欠陥を見出すであろう。
【０００８】
１９８０年代後半に、いくつかの低分子キナーゼ阻害薬が発見された。これらの分子は、ほとんどの場合、キナーゼの触媒裂溝に結合し、その結合部位についてＡＴＰと競合する。従って、それらは、ＡＴＰ競合的であり、その時以来発見されたほとんどの阻害薬は、このクラスに分類される。しかし、タンパク質と競合し（基質競合）、または、より一般的には、ＡＴＰ及び基質の双方と競合し（二重阻害薬）、または、受容体もしくは基質のいずれとも競合しない（非競合阻害薬）キナーゼ阻害薬が、まれに発見されている。細胞浸透性の違いを考慮した後、単離されたキナーゼ酵素阻害アッセイにおけるこれらの化合物の効力、及び細胞内のキナーゼの阻害の間に良好な相関があることが見出される。多くのキナーゼの場合、下流の標的のリン酸化の喪失及び細胞増殖の阻害の間にも優れた相関がある。この相関は、数多くの異なるキナーゼにおいて、何千回も示されているように、異常なキナーゼシグナル伝達は、形質転換細胞において制御不能な増殖を引き起こす可能性があること、及び多くの場合、過剰活性化キナーゼの遮断は、増殖を停止する可能性があることが、明らかに実証される。多くの場合、キナーゼ阻害薬単独では、実際に形質転換細胞にアポトーシスを誘導し、腫瘍の収縮を引き起こすことができる。細胞の種々の遺伝的病変は、細胞校正系により検出されているので、発生することが可能であり、結果として、いくつかのプロアポトーシス機序は通常、これらの細胞内で活性化されるが、異常なリン酸化は、進行中のアポトーシスプロセスの抑制に十分に関与し得る。有糸分裂中に中断される細胞が、非常に容易にアポトーシスになる傾向があるので、一部のキナーゼ阻害薬、特に、細胞周期の後期に関与するキナーゼを標的とするものは、本質的に細胞傷害性である。細胞内のこれらの能力がヌードマウス内の異種移植片として成長した腫瘍を予防することができたという良好な証拠は、最初は見つかるのが遅かったが、薬剤が改善されたので、キナーゼ阻害薬は、標的とされるキナーゼ腫瘍遺伝子を発現する腫瘍の成長を遅らせることができることを実証することが日常的になり、より良い薬剤は、腫瘍のサイズを、多くの場合、測定不能な点まで後退させ、まれに、腫瘍は、投与を停止した後に再成長せず、動物が腫瘍を治癒し得たことを示唆する。さらに、インビボでの有効性は、腫瘍曝露に関連した後に、細胞活性及び酵素活性と相関する。
【０００９】
臨床的証拠は見つかるのに時間がかかり、これは、おそらく部分的には、臨床腫瘍が多くの場合、慎重に管理された条件下で成長した腫瘍よりもはるかに複雑であることが理由であり、部分的には、マウスがヒトよりもはるかに生化学的に強力であり、より大きな相対用量の薬物に対して耐性がある可能性があることが理由であり、主に、任意の所与の無作為に提示するヒト腫瘍に、阻害する適切なキナーゼがどれであるかを知ることは、通常、非常に困難であることが理由である。しかし、本当に優れた薬物動態特性を有する融合発がん性ＴＫ  ＢＣＲ−ＡＢＬのかなり強力な阻害薬であるイマチニブは、２０００年に慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）について承認された。ＣＭＬ患者（腫瘍は、ほとんどが、２つの形態のＢＣＲ−ＡＢＬのうちの１つを含有する）の約２／３は、処置が非常によく奏効し、通常は、白血病細胞は、循環からほぼ完全に消失するので、このキナーゼ阻害薬は、非常に説得力のある臨床的概念実証を提供する。驚くべきことに、この遮断がある中での変異は、非常に遅く見え、処置の１０年後でさえも、薬物は依然として、患者の８０％に有効である。これは、一般的な症例であることが証明されておらず、おそらく部分的には、ほとんどの腫瘍が、ＣＭＬよりも生物学的病歴のかなり後期に見出され、遺伝的に異質になるのに、はるかに長くかかっていることが理由であり、部分的には、ＣＭＬがＢＣＲ−ＡＢＬに依存するように１つのがん遺伝子に依存する腫瘍が非常に少ないことが理由である。
【００１０】
上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害薬
上皮成長因子ＲＴＫ（ＥＧＦＲ、ｅｒｂＢ−１）の２つの４−アニリノキナゾリン阻害薬であるゲフィチニブ及びエルロチニブは、約１０年前に肺癌での使用について承認された。ＥＧＦＲは、固形腫瘍に見られる最も一般的な制御不能なキナーゼのうちの１つであり、過剰発現または変異は、小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を含む腫瘍型の５０％以上において頻繁に見られる。ＥＧＦＲを過剰発現する多種多様な異種移植片に対するこれらの阻害薬の優れた活性にもかかわらず、非常に限られた活性がＮＳＣＬＣにおいて見られ、患者の約１０％のみに薬物が奏効した。平均奏効は１年程度しか持続しない。但し、場合により、はるかに持続的な奏効者が見出される。驚くべきことに、ＥＧＦＲ、特に、結腸直腸癌（ＣＲＣ）を過剰発現することが知られている他の腫瘍型では、有意な活性が実証されなかった。但し、抗ＥＧＦＲモノクローナル抗体であるＥｒｂｉｔｕｘは、ＣＲＣにおいて非常に良好な臨床活性を示しており、このために、使用目的で承認されている。
【００１１】
ＮＳＣＬＣ奏効者の綿密な検査が行われた時、大部分の良好な奏効者は、少数の単一変異ＥＧＦＲ（ｓｍ−ＥＧＦＲ）のうちの１つを有し、発現レベルにかかわらず、野生型受容体を含有するもの（ｗｔ−ＥＧＦＲ）は通常、認識可能な程度まで奏効しないことが見出された。このような変異は、ＣＲＣでは非常にまれであり、これは、過剰発現したｗｔ−ＥＧＦＲまたは過剰発現した自己分泌リガンド発現に向かう傾向がある。これらの変異体、特に、ＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ及びＥＧＦＲ  ｄｅｌ７４６−７５０が分析された時、双方が本質的に活性化されている特性を有することが見出された。これは、それらは外部シグナルなしで増殖を引き起こし、ｗｔ  ＥＧＦＲの阻害薬に対する類似の親和性を有しながら、ｗｔ  ＥＧＦＲよりも弱く（より高いＫｍ）ＡＴＰにも結合することを意味する。これは、これらの阻害薬がＡＴＰ競合的であるので、酵素から離れたＡＴＰと競合して、影響を受けやすい変異体のキナーゼ活性を停止させることが、ｗｔよりも容易であり、変異体における阻害薬の効力を事実上増大させたことを意味した。同時に、元の変異事象以来、シグナルが確実に過剰に活性化されていたので、これらの腫瘍は、ほとんどの腫瘍よりも多く、増殖及び生存に関するＥＧＦＲシグナル伝達に依存するようになった。
【００１２】
先に述べたように、肺癌などの固形腫瘍は通常、発見される時までにかなりの年月を経ており、おそらく平均して、元の形質転換ファウンダー細胞が発生してから６〜１２年後である。形質転換された細胞の特性の１つは、それらがＤＮＡ複製品質管理に対する制御を失うため、自発的変異率が非形質転換細胞のものよりもはるかに高いことである。変異は、ＤＮＡ複製中に最も容易に起こるので、これらの細胞は、非常に迅速に複製しており、これにより、変異率はさらに増加する。結果として、腫瘍が年月を経るにつれて、変異数が増加の一途をたどることになり、それは、元の腫瘍と幾分異なり互いに幾分異なる遺伝的性質を伴う腫瘍のサブクローンが経時的に発生するために、統計的にそのようになる。これらのサブクローンは、入手可能な限られたリソースのために、それらの間で競争するので、身体それ自体との生存闘争に関与するだけでなく、互いに生存闘争に関与する。例えば、効果的な阻害薬を添加することにより、新しい環境に比較的適応しにくくなるように、優性腫瘍クローンの環境を変化させる時、該阻害薬の影響を同様に受けていない場合、以前はあまり良好ではなかったマイナークローンが、空いているニッチを受け継ぐことができ得る。あるいは、クローンを完全に死滅させるか、または完全に増殖を停止させない限り、それは、変異を引き起こし続けることになり、変異が阻害をうまく避けた場合、このサブクローンは、阻害薬または阻害された親クローンのいずれかからも妨害されることなく、ここでは、自由に増殖することになる。従って、自然選択により、がんが、感染症と同様に、薬物耐性を生じることができるはずであることが予測され、選択プロセスが単一宿主内の腫瘍サブクローン間の競争により主に引き起こされるが、全体の効果は、より積極的なサブクローンに有利に働くことであり、腫瘍は一般的に、進行するにつれて、より致命的になる。
【００１３】
ゲフィチニブ及びエルロチニブの奏効者が追跡された時、耐性の発症はいくつかの異なる遺伝的変化と相関する可能性があることが見出された。まれに、腫瘍は、腫瘍を引き起こすために全く異なるシグナル伝達系を獲得するように見えるが、通常、耐性は元の系の調整を伴う。ＥＧＦＲは、ｅｒｂＢ−２、ｅｒｂＢ−３、及びｅｒｂＢ−４と共に、ＲＴＫのｅｒｂＢ（Ｉ型）サブファミリーのメンバーである。これらの受容体は、それらに二量体化を誘導するリガンドにより活性化され、ＥＧＦＲ−ＥＧＦＲホモ二量体は、シグナル伝達に、かなり一般的に使用されているが、このファミリーにおけるより通常の経路は、リガンドがヘテロ二量体を誘導するためのものであり、シグナル伝達エンティティが、例えば、ＥＧＦＲ：ｅｒｂＢ−２またはｅｒｂ−Ｂ２：ｅｒｂＢ−３及び適切なリガンドとなるようなものである。系を再活性化するための最も簡単な手段は、他のｅｒｂＢのうちの１つの発現を増加させることであり、これは、処置の前でさえ頻繁に見られ、多くのｗｔ  ＥＧＦＲ過剰発現腫瘍がＥＧＦＲ阻害に応答しない理由を説明するのに役立ち得る。幾分関連する機序は、ＲＴＫ  ＨＧＦＲを含み、これは、ｅｒｂＢファミリーメンバーではないが、過剰発現した時に、ｅｒｂＢファミリーメンバー、特に、ｅｒｂＢ−３と共に、発がん性ヘテロ二量体を形成することが明らかになっており、ＨＧＦＲの過剰発現は、ＥＧＦＲ阻害薬に対する一般的な耐性機序である。少なくとも実験室環境では、ＨＧＦＲ阻害薬のこれらの細胞への添加は、ＥＧＦＲ阻害薬に対する感受性を回復させる。第３の、最も一般的な耐性モードは、ＥＧＦＲのさらなる変異であり、ＥＧＦＲ阻害薬に対する感受性を低減させる二重変異受容体（ｄｍ−ＥＧＦＲ）を得る。これらのうちの最も一般的なものは、いわゆる「ゲートキーパー」変異Ｔ７９０Ｍであり、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍなどの二重変異体を有するＮＳＣＬＣは、続いてＥＧＦＲ阻害薬に対する耐性を発生させている初期奏効者に一般に見られる。このようなサブクローンが最初からずっと存在していたかどうか、またはそれらが処置後にのみ生じるかどうかは、知られていないが、変異が短期奏効者に既に存在していたことが最も予想されるようであり、後で耐性を発生する長期奏効者において、デノボ変異として生じ得る。
【００１４】
最初に、これらの変異は、阻害薬を、変異酵素への結合から立体的に遮断し、従って、その親和性及び有効性を低減させることが考えられた。しかし、より最近の研究は、最も一般的な変異が、阻害薬の親和性にごくわずかな影響を及ぼすが、ＡＴＰ結合親和性のｗｔ  ＥＧＦＲのものへの回復、または、場合によっては、ｗｔ  ＥＧＦＲのものの多くとも１０倍の回復をもたらし、その結果、阻害薬の達成可能な濃度は、もはや治療上有用な程度までシグナル伝達を停止させるのに十分に高くはないことを示す。原則としては、ＡＴＰの親和性の増加を克服するのに十分な阻害薬の親和性に向上させることを単純に必要とするが、実際には、これは、ゲフィチニブ及びエルロチニブが、既に良好なＰＫ特性を有する非常に強力なサブナノモルのＥＧＦＲ阻害薬であり、さらに、ｗｔ  ＥＧＦＲにより引き起こされる腫瘍に対するあまり良好でない活性を有するので、行うことが非常に困難である。さらに、Ｔ７９０Ｍ変異体は、ＥＧＦＲのエルロチニブ及びゲフィチニブに対する親和性を低減させないが、アニリノキナゾリン化学型のこれらの２つの阻害薬における親和性を増加させる可能性がある手段を制限する。従って、Ｔ７９０Ｍ型変異体に対する高い親和性を見つけるために、新しい化学テンプレートが試験されており、いくつか、特に、後述するタイプのＵ字型の阻害薬は、この領域で多くの将来性を有するように見える。
【００１５】
ＥＧＦＲ受容体は、身体の全体にわたって、特に、双方ともに増殖的に非常に活性な組織である胃腸上皮及び皮膚全体において、重要な役割を果たす。ＥＧＦＲ阻害薬の主要な用量制限毒性のうちの２つが皮膚発疹及び重篤なＧＩ障害であるので、これらは、ほぼ確実に主に作用機序に基づいた毒性である。腫瘍がｗｔ  ＥＧＦＲより引き起こされる限り、これは、特に、胃腸管曝露が必須である経口薬の場合、合理的な設計により回避することが非常に困難であるが、腫瘍が変異ＥＧＦＲにより引き起こされる場合、承認薬物に見られる毒性を軽減することができ得る。ＥＧＦＲ阻害薬が奏効するＮＳＣＬＣでは、最初の標的は、ｗｔ−ＥＧＦＲではないが、限られた数のｓｍ−ＥＧＦＲのうちの１つであり、後の標的は、ｄｍ−ＥＧＦＲであり、これらの双方は、少なくとも原則的として、ｗｔ−ＥＧＦＲと異なるＳＡＲを有するはずであり、ｗｔ−ＥＧＦＲよりも大幅に良好な、ｓｍ−ＥＧＦＲ及び／またはｄｍ−ＥＧＦＲに対する親和性を有する阻害薬を見つけることにより、少なくとも副作用を低減する理論的可能性を得る。ＥＧＦＲ及び変異ＥＧＦＲの間の類似性に起因して、ならびに、元の阻害薬が既に、（内因性親和性でなくＡＴＰ競合に起因して）ｗｔ−ＥＧＦＲよりも良好な、ｓｍ−ＥＧＦＲの阻害薬であったからこそ作用したことに起因して、これは、達成するのが困難な功績であることが予想され得る。残念ながら、臨床的観察は、腫瘍を引き起こす異常なＥＧＦＲ系が、意味のある有効性を生じるために、非常に大きく抑制される必要があり、これに対し、制限毒性を誘導するのに十分高いレベルの正常組織におけるｗｔ−ＥＧＦＲシグナル伝達の抑制が比較的達成しやすいことを提示する。しかし、ＥＧＦＲ変異体特に、Ｔ７９０Ｍ  ＤＭ−のＥＧＦＲに対する親和性が増強されたＥＧＦＲ阻害薬が見出されており、これらの多くの例は、文献にあり、いくつかは、目下臨床試験にある。本特許出願は、これらの基準の１つに適合する化合物について記載する。
【００１６】
ｗｔ  ＥＧＦＲよりもかなり大きな、変異ＥＧＦＲに対する親和性を有するＥＧＦＲの阻害薬は、ｗｔ  ＥＧＦＲがＥＧＦＲシグナル伝達に関与している非形質転換組織においてＥＧＦＲシグナル伝達に対する効果があったとしても、比較的少ない効果を有しながら、最適な用量で、その変異体が引き起こす腫瘍の増殖を阻害することができるはずであり。これは、かなりの大きい用量の変異選択的ＥＧＦＲ阻害薬が投与されることが可能になり、変異が引き起こす腫瘍に対する有効性及び治療指数の双方を増加させるはずである。ＡＴＰ結合に対する変異の影響のため、それは本質的に、エルロチニブ及びゲフィチニブの奏効者に既に起こっているものであり、応答する変異は、主に、競合するリガンドＡＴＰに対するそれらの親和性の減少に起因して、ｗｔ  ＥＧＦＲよりも阻害薬に対する感受性が高いという点に留意すべきである。いくつかの第３世代ＥＧＦＲ阻害薬が目下明らかにされており、いくつかは臨床にある。これらの化合物は一般に、最初にＵ字型ジアニリノピリミジン足場に基づいた非可逆的阻害薬であるが、これはいくつかの関連足場に拡張されているが、全てがジアニリノピリミジンと類似した様式で結合する。一般に、これらの化合物は、Ｔ７９０Ｍ変異を含有する変異ＥＧＦＲの非常に強力な阻害薬であり、ｗｔ  ＥＧＦＲ及び他の変異の一部に対し幾分強力でない。このプロファイルのために、適切なＥＧＦＲ変異により引き起こされる腫瘍に対する非常に強い阻害効能を維持しながら、ｗｔ  ＥＧＦＲ阻害の作用機序に基づいた毒性は、かなり低減するはずである。従って、このタイプの化合物は、１次エルロチニブまたはゲフィチニブ療法に以前に感受性のある患者が耐性を示すようになった後、２次療法として特に有用であり得る。これらの阻害薬が、適切な変異受容体が、以前のように強力に阻害されることを可能にするだけではなく、それらは、それ自体、ＥＧＦＲ阻害を介して機序が導入する明らかな毒性を誘導せずに、これを行うはずである。本発明の大環状アミン阻害薬は、ｗｔ  ＥＧＦＲよりも変異体を優先して阻害するこれらの薬剤の類似の選択的プロファイル、及び優れた薬物動態特性を有するＥＦＧＲの非可逆的阻害薬であり、それ故、ＮＳＣＬＣ及び変異ＥＧＦＲキナーゼのこのサブファミリーにより引き起こされる他の任意の腫瘍の２次処置のための優れた薬物であることが判明するであろう。
【００１７】
特にＥＧＦＲ阻害薬の効能を増加させる別の方法は、１９９０年代半ばに開発された。タンパク質上の多くの部位は、それらが本質的に求核性であり、システインチオールが主な例であり、リジンアミン、ヒスチジンイミダゾール、及びセリン、スレオニン、ならびにチロシンヒドロキシルもそれほど高くはないがその可能性があること、またはそれらが、多くのアミダーゼの触媒性ヒドロキシルのように意図的に活性化されていることのいずれかのために、極めて強く求核性である。このような残基は多くの場合、どちらかというと穏和な条件下でタンパク質を修飾する親電子物質により標的化することができる。修飾された残基の機能及びタンパク質上のその位置に依存して、これは、酵素機能の喪失をもたらすことも、もたらさないこともある。ＴＫのサブセットがシステイン残基をＡＴＰ結合裂溝の端に使用して、ＡＴＰのリボースに水素結合を形成するが、大部分がこの目的のためにスレオニンを使用することが理解されていた。ＥＧＦＲファミリーは全て、このシステインを含有する（ＥＧＦＲ中のＣ７９７）。このシステインは、ＡＴＰ結合部位で結合した阻害薬に結合したアルキル化部分によりアルキル化することができ、システイン硫黄の付近に親電子物質を提示すると仮定された。実に、第１世代のＥＧＦＲ阻害薬の多くは、ＥＧＦＲ上のＣｙｓ７９７または他の求核物質を十分に標的化し得る強力な親電子物質であった。残念ながら、この阻害は非常に強力な阻害薬をもたらさず、またはそれは非常に選択的な阻害薬をもたらさずに、親電子物質が、多種多様なタンパク質、特に、キナーゼと反応するのに十分な活性及び十分な識別力があること、ならびにこれらの多くの場合、アルキル化は、酵素の触媒ドメインまたは制御「スイッチ領域」のいずれかで起こっていたことを示唆していた。この概念を有用にするために、潜在的なＰＫ及び毒性の理由の双方のために、アルキル化部分は、体内の広範囲の求核物質と無差別に反応させたくないので、本質的に反応性が低い必要があるであろう。アルキル化薬を、高い選択性でこの必然的にどちらかというと弱い親電子物質と反応させるために、化合物自体は、結合部位に対する高い（非共有結合）親和性の双方を有する必要性があり、弱い親電子物質を、親電子物質のすぐ近くに配置する立体配座で、優先的に結合しなければならないことが示された。最後に、反応が、阻害薬の血漿中半減期に比べて速くする必要があり、そうしなければその大部分が、重要なシステインと決して反応することなく、身体から洗い流されてしまうことも見出された。このような非可逆的阻害化合物が発見され、それらは、理論上の等効性可逆的阻害薬よりも非常に強力な、インビボでのＥＧＦＲの阻害薬であるだけでなく、おまけに、それらは、（少なくとも、アニリノキナゾリン及び関連する３−シアノキノリンの場合に）むしろ不十分なｅｒｂＢ−２及びｅｒｂＢ−４阻害テンプレートを、全てのｅｒｂＢの非常に強力な阻害薬にすることが判明し、これは、結合様式がアルキル化部分の配置において実際に良好であった場合、標的に対する非常に高い非共有結合親和性は、それほど重要ではないことを実証している。臨床に入った第２世代のＥＧＦＲ阻害薬のほとんどは、アクリルアミド誘導体を親電子物質として使用するＥＧＦＲの非可逆的阻害薬であり、それらは、可逆的阻害薬よりも、一般に臨床では、活性があるように見えるが、より高い毒性を有する傾向もあるため、唯一、アファチニブが承認を得るのに十分に良好なプロファイルを示している。
【００１８】
多くの異なるクラスのキナーゼ阻害薬が開発されており、いくつかが首尾よく承認されて、市販されている。多数のキナーゼの強力な阻害を生じるように見える分子足場のうちの１つは、一連の３つの連結された環であり、これらのうちの２つ、頻繁に、３つ全ては、キナーゼに結合する時にＵ字型構造を形成することができる芳香族である。２つの遠位環は、結合により、または１〜３つの原子鎖からなる種々のリンカーを介して、中心環に直接結合することができる。ほとんどの場合、環窒素に隣接するＮＨ基を有する窒素含有ヘテロ芳香族系である中心環は、キナーゼにおける不変構造であるいわゆるＤＦＧループの直前のＮ末端葉及びＣ末端葉の間のキナーゼのヒンジドメイン中の残基骨格に結合した１〜３つの水素結合を形成し、これは、達成されるべき酵素の活性立体配座に向けて、正確に配置されなければならない。阻害薬のこの端はまた、非常に疎水性である傾向があるキナーゼのアデニン結合領域の一部を占めるが、Ｕの「基部」を形成する２つの環は、頻繁にＡＴＰ分子の残りが通常占める空間の一部を満たす幅広いチャネルを占める。具体的なキナーゼに対するかなり多くの親和性が、これらのコア環を、標的キナーゼにおける有望な独特の構造決定基との良好な相互作用を生じ、及び／または阻害したくないキナーゼとの好ましくない相互作用を生じる、選択された置換基で修飾することによりもたらされるが、種々のキナーゼについて多くの親和性及び選択性は、３つの環の間の種々のねじれ及び曲げ角度からもたらされ、標的キナーゼに対する親和性を最適化する一部の置換基は、それ自体、タンパク質と直接相互作用することがないが、３つの環の最も安定な立体配座を互いに制御し得る。従って、一部の置換基の目的は、キナーゼと直接相互作用するよりはむしろ、結合に好ましい立体配座を安定化するために、阻害分子の全体的な内部エネルギーに影響を及ぼすことであってよい。
【００１９】
臨床に入った第１世代及び第２世代のＥＧＦＲ／ｅｒｂＢ−２阻害薬のいずれもが、Ｕ字型結合様式を示さない。それらは、β４シート及びαＣヘリックス間の裂溝に結合する４−アニリノ（または拡張４−アニリノ）基を有し、これは、重要なＬ７４５−Ｄ８５５塩橋の後ろにあり、このＤ８５５のＤＦＧループは、一部である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明は部分的には、現在のＥＧＦＲベースの阻害療法に対し耐性を示すプロテインキナーゼ、特に、Ｉ型受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）ファミリーまたはｅｒｂＢファミリー、最も特に、特定の変異形態のＥＧＦＲ受容体の活性を選択的に調節することができる新規化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル及び／またはプロドラッグを提供する。この阻害活性は、限定されないが、細胞増殖及び細胞浸潤性、転移の阻害、アポトーシスの誘導、または血管形成の阻害を含む生物学的機能に影響を及ぼす。本発明の化合物または塩を、単独で、または他の治療剤または緩和剤と組み合わせて含む医薬組成物及び薬品も提供される。
【００２１】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2019501222.tif 000003
（式中、
Ａは、
【化２】
2019501222.tif 000004
であり、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、及びｊのそれぞれは独立して、（形式）二重結合または（形式）単結合のいずれかであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、及びＸ１２のうちのいずれもが、それらに結合した２つの（形式）二重結合を有さず、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、及びＸ１２のそれぞれは、任意に置換され、独立して、Ｃ、もしくはＮ、Ｓ、及びＯからなる群より選択されるヘテロ原子であり、任意の置換基は、＝Ｏ（オキソ）、＝Ｓ、＝ＮＲ１３、（＝Ｏ）２、（Ｏ）（ＮＲ１３）、Ｒ４、及びＲ１３からなる群より選択され、または
代わりに、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、及びＸ１２のそれぞれは、Ｃ、ＣＨ、ＣＲ４、Ｃ（Ｒ４）２、ＣＲ１３、ＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＲ１３、Ｎ、ＮＲ４、ＮＲ１３、Ｎ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）、Ｓ（＝ＮＲ１３）２、及びＯからなる群より選択され、
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４ａ、及びＡ４ｂでは、Ｘ４及びＸ５のそれぞれは独立して、ＣまたはＮであり、Ｘ４及びＸ５のうちの少なくとも１つは、形式二重結合に関与しなければならず、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、及びＸ１２のうちの少なくとも４つは、Ｃ、ＣＲ４、またはＣ（Ｒ４）２であり、
Ａ１、Ａ２、Ａ３、及びＡ５では、Ｘ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ａ４ａでは、Ｘ９は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ａ４ｂでは、Ｘ８は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ａ４ａ及びＡ４ｂでは、Ｘ１は、Ｎ、ＮＲ１３、Ｃ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ｘ、Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）、Ｓ（＝ＮＲ１３）２、またはＣＲ４であり、
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４ａ、及びＡ４ｂでは、Ｘ２は、Ｎ、ＮＲ１３、Ｃ（Ｒ４）２、Ｓ（Ｏ）ｘ、Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）、Ｓ（＝ＮＲ１３）２、Ｃ（Ｏ）、またはＣＲ４であり、
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４ａ、及びＡ４ｂでは、Ｘ３は、Ｎ、ＮＲ１３、Ｃ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ｘ、Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）、Ｓ（＝ＮＲ１３）２、またはＣＲ４であり、
Ａ５では、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６のうちの少なくとも３つは、Ｃ、Ｃ（Ｒ４）２、Ｃ＝Ｏ、またはＣＲ４であり、
Ｅ１及びＥ２は独立して、Ｃ−Ｒ１またはＮであり（但し、Ｅ１及びＥ２が双方ともにＮでない）、
Ｅ３及びＺは独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｙは、
【化３】
2019501222.tif 000005
であり、
Ｒ１は独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、エテニル、エチニル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＭｅ２、及びシアノから選択され、
Ｒ２は、Ｒ１０、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロポキシ、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、Ｃ２〜６アルケニル−Ｒ７、Ｃ２〜６アルキニル−Ｒ７、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−Ｒ７、Ｏ（ＣＨ２）ｐＲ７、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ７、Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）（ＣＨ２）ｐＲ７、またはＲ７であり、
各Ｒ４は独立して、Ｈ、シアノ、ニトロ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アシル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−、カルボキシ−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ７−Ｃ２〜６アルキル−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル−、−Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ７（ＣＨ２）ｐＯＣ１〜６アルキル−、Ｃ１〜６アシルオキシ−Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ７（ＣＨ２）ｐＯ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣ１〜６アルキル−、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル−、Ｃ１〜６アルキル−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ７（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ１３Ｒ１３Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ７−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ１〜６アシルＮ（Ｒ１０）−Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ７−Ｃ１〜６アシルＮ（Ｒ１０）−Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ７−Ｃ０〜６アルキルＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ８Ｒ９ＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ１０ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ７−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ｘ−Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｘＣ１〜６アルキル−、Ｒ７ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ１〜６アルキルＳ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ１〜６ハロアルキルＳ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ１〜６アルキルＳ（＝ＮＲ１３）（＝ＮＲ１３）−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ１〜６ハロアルキルＳ（＝ＮＲ１３）（＝ＮＲ１３）−Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ７Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ７Ｓ（＝ＮＲ１３）（＝ＮＲ１３）−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６ハロアルケニル、Ｒ７−Ｃ３〜６アルケニル−、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ３〜６アルケニル−、−Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ２〜６ハロアルキニル、Ｒ７−Ｃ２〜６アルキニル−、Ｃ２〜６アルキニル−、Ｃ１〜６アシル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）−、Ｒ７−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ｘ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、カルボキシ、−Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐオキシカルボニル−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）−、ヒドロキシル、−Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキル−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ−、Ｒ７（ＣＨ２）ｐＯ−、Ｒ７（ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ２〜６アルコキシ−、Ｒ７（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜６アルコキシ−、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ２〜６アルコキシ−、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ２〜６アルコキシ−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルコキシ−、Ｒ８Ｒ９ＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルコキシ−、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルＣ１〜６アルコキシ−、Ｒ７（ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルコキシ−、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ１３Ｒ１３、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ２〜６アルキル−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ７−Ｃ２〜６アルキル−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｃ１〜６アシル−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ７−Ｃ１〜６アシル−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ１０Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｃ１〜６ハロアルキルＳ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ７ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１０）−、チオ、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ｘ−、Ｃ１〜６ハロアルキルＳ（Ｏ）ｘ−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）２−、Ｒ７ＳＯ２−、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）−、Ｃ１〜６ハロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）−、Ｃ１〜６アルキルＳ（＝ＮＲ１３）（＝ＮＲ１３）−、Ｃ１〜６ハロアルキル−Ｓ（＝ＮＲ１３）（＝ＮＲ１３）−、Ｒ７Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）−、Ｒ７Ｓ（＝ＮＲ１３）（＝ＮＲ１３）−、Ｃ６〜１２アリール、Ｃ６〜Ｃ１２アリール−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、５〜１２員ヘテロアリール、５〜１２員ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｃ３〜８シクロアルキル−、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｃ３〜８シクロアルケニル−、Ｃ３〜８シクロアルケニル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、４〜１２員単環式もしくは二環式ヘテロシクリル−、または４〜１２員単環式もしくは二環式ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−であり、
Ｒ３では、Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｙ１及びＹ２では、Ｒ５ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＦ２Ｃ１〜６アルキル、ＣＦ２ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９、ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９、ＣＮ、またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｙ１及びＹ２では、Ｒ６ｅは、Ｒ１０、Ｈ、Ｆ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｍＣＨＲ１０Ｒ７、ＣＦ２（ＣＨ２）ｍＣＨＲ１０Ｒ７、またはＣ（Ｒ１０）２Ｒ７であり、
Ｙ４及びＹ５では、Ｒ６ｔは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｍＣＨＲ１０Ｒ７、Ｃ（Ｒ１０）２Ｒ７であり、
Ｙ１及びＹ２では、Ｒ６ｚは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＦ２Ｃ１〜６アルキル、もしくはＣ１〜６アルキルであり、または
代わりに、Ｙ１及びＹ２では、Ｒ６ｅ及びＲ６ｚは、一緒になって、Ｒ６ｅＲ６ｚＣ＝を形成し、または
代わりに、Ｙ１及びＹ２では、Ｒ６ｅ及びＲ６ｚは、双方が結合しているｓｐ２炭素原子と共に、４〜７員脂環式環を形成し、環原子のうちの１つは、ＮＲ８、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ８）、Ｐ＝Ｏ、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ８）、ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ８）Ｏで任意に置き換えられ、かつ脂環式環は、ハロゲン、オキソ、ＯＨ、ＯＲ８、及びＮＲ８Ｒ９からなる群より選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ７は、ＯＨ、ＮＲ８Ｒ９、Ｏ（ＣＨ２）ｑＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６ヒドロキシアルコキシ、オキセタニル、オキセタニルオキシ、オキセタニルアミノ、オキソラニル、オキソラニルオキシ、オキソラニルアミノ、オキサニルオキサニルオキシ、オキサニルアミノ、オキセパニル、オキセパニルオキシ、オキセパニルアミノ、アゼチジニル、アゼチジニルオキシ、アゼチジルアミノ、ピロリジニル、ピロリジニルオキシ、ピロリジニルアミノ、ピペリジニル、ピペリジニルオキシ、ピペリジニルアミノ、アゼパニル、アゼパニルオキシ、アゼパニルアミノ、ジオキソラニル、ジオキサニル、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノ−Ｓ，Ｓ−ジオキシド、ピペラジノ、ジオキセパニル、ジオキセパニルオキシ、ジオキセパニルアミノ、オキサゼパニル、オキサゼパニルオキシ、オキサゼパニルアミノ、ジアゼパニル、ジアゼパニルオキシ、ジアゼパニルアミノ、（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル、（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル、３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル、［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ、［２−（メチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ、５−メチル−２，５ジアザスピロ［３．４］オクタ−２−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサ−ヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル、Ｉ−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、４−メチルピペリジン−１−イル、４−［２（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］ピペラジン−１−イル、メチル［２−（４−メチルピペラジン−１イル）エチル］アミノ、メチル［２−（モルホリン−４−イル）エチル］アミノ、１−アミノ−１，２，３，６テトラヒドロピリジン−４−イル、４−［（２Ｓ）−２−アミノプロパノイル］ピペラジン−１−イルであり、これらの全ては、ＯＨ、ＯＲ１０、オキソ、ハロゲン、Ｒ１０、ＣＨ２ＯＲ１０、またはＣＨ２ＮＲ８Ｒ９で任意に置換されてもよく、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６ハロアルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｃ３〜８ハロシクロアルキル、Ｃ３〜８ハロシクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｃ３〜８シクロアルケニル、Ｃ３〜８シクロアルケニル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｃ３〜８ハロシクロアルケニル、Ｃ３〜８ハロシクロアルケニル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アシル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、４〜１２員単環式もしくは二環式ヘテロシクリル、４〜１２員単環式もしくは二環式ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ６〜Ｃ１２アリール−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、５〜１２員ヘテロアリール、または５〜１２員ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−であり、Ｒ８及びＲ９はさらに独立して、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、もしくはハロから選択される多くとも３つの置換基で置換されてもよく、または
代わりに、Ｒ８及びＲ９は、それらが双方ともに結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する４〜７員複素環式環を形成し、複素環式環は、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロから選択される多くとも３つの置換基で任意に置換され、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、またはＣ２〜６アルキル−ＮＲ８Ｒ９であり、
各Ｒ１１は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、４〜１２員ヘテロシクリル、もしくは５〜１２員ヘテロアリールであり、または、代わりに、２つのＲ１１は、それらに結合したヘテロ原子（複数可）と共に、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、及びハロから選択される多くとも３つの置換基で任意に置換される５〜８員ヘテロシクリル環を形成し、
各Ｒ１２は独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、４〜１２員ヘテロシクリル、及び５〜１２員ヘテロアリールから選択され、
各Ｒ１３は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、シアノ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アシル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−、カルボキシ−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ７−Ｃ２〜６アルキル−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル−、−Ｃ２〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ２〜６アルキル−、Ｒ７（ＣＨ２）ｐＯＣ２〜６アルキル−、Ｃ１〜６アシルオキシ−Ｃ２〜６アルキル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜６アルキル−、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜６アルキル−、Ｒ７（ＣＨ２）ｐＯ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣ２〜６アルキル−、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ２〜６アルキル−、Ｃ１〜６アルキル−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜６アルキル−、Ｒ７（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜６アルキル−、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ２〜６アルキル−、Ｒ７−Ｃ２〜６アルキル−、Ｃ１〜６アシルＮ（Ｒ１０）−Ｃ２〜６アルキル−、Ｒ７−Ｃ１〜６アシルＮ（Ｒ１０）−Ｃ２〜６アルキル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ２〜６アルキル−、Ｒ７−Ｃ０〜６アルキルＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ２〜６アルキル−、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ２〜６アルキル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−、Ｒ８Ｒ９ＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−、Ｒ１０ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ２〜６アルキル−、Ｒ７−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ２〜６アルキル−、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ｘ−Ｃ２〜６アルキル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｘＣ２〜６アルキル−、Ｒ７ＳＯ２Ｃ２〜６アルキル−、Ｃ１〜６アルキルＳ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１０）−Ｃ２〜６アルキル−、Ｃ１〜６ハロアルキルＳ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１０）−Ｃ２〜６アルキル−、Ｃ１〜６アルキルＳ（＝ＮＲ１０）（＝ＮＲ１０）−Ｃ２〜６アルキル−、Ｃ１〜６ハロアルキルＳ（＝ＮＲ１０）（＝ＮＲ１０）−Ｃ２〜６アルキル−、Ｒ７Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１０）Ｃ２〜６アルキル−、Ｒ７Ｓ（＝ＮＲ１３）（＝ＮＲ１３）−Ｃ２〜６アルキル−、−Ｃ３〜６アルケニル、−Ｃ３〜６ハロアルケニル、Ｒ７−Ｃ４〜６アルケニル−、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ４〜６アルケニル−、−Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ２〜６ハロアルキニル、Ｒ７−Ｃ２〜６アルキニル−、Ｃ２〜６アルキニル−、Ｃ１〜６アシル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）−、Ｒ７−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ｘ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐオキシカルボニル−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）−、ヒドロキシル、−Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキル−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ−、Ｒ７（ＣＨ２）ｐＯ−、Ｒ７（ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ２〜６アルコキシ−、Ｒ７（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜６アルコキシ−、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ２〜６アルコキシ−、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ２〜６アルコキシ−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルコキシ−、Ｒ８Ｒ９ＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルコキシ−、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルＣ１〜６アルコキシ−、Ｒ７（ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルコキシ−、−Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ８Ｒ９、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ２〜６アルキル−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ７−Ｃ２〜６アルキル−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｃ１〜６アシル−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ７−Ｃ１〜６アシル−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ１０Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｃ１〜６ハロアルキルＳ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ７ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ｘ−、Ｃ１〜６ハロアルキルＳ（Ｏ）ｘ−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）２、Ｒ７ＳＯ２−、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１０）−、Ｃ１〜６ハロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１０）−、Ｃ６〜１２アリール、Ｃ６〜Ｃ１２アリール−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、５〜１２員ヘテロアリール、５〜１２員ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｃ３〜８シクロアルキル−、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｃ３〜８シクロアルケニル−、Ｃ３〜８シクロアルケニル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、４〜１２員単環式もしくは二環式ヘテロシクリル−、または４〜１２員単環式もしくは二環式ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−であり、あるいは
代わりに、２つのＲ４、２つのＲ１３、または、Ｒ１３及びＲ４は、それらに結合した原子と共に、芳香族または部分的には飽和であり得る、かつＮ、Ｏ、及びＳから選択される多くとも２つのヘテロ原子を含有し得る５〜７員環を形成し、５〜７員環は、＝Ｏ（オキソ）、＝Ｓ、＝ＮＲ１３、（＝Ｏ）２、（Ｏ）（ＮＲ１３）、Ｒ４、及びＲ１３からなる群より選択される置換基で任意にさらに置換され、
ｍは、０、１、２、または３であり、
ｎ＝１、２、または３であり、
ｐ＝０、１、２、３、または４であり、
ｑ＝２、３、または４であり、  
ｘ＝０、１、または２である）
の化合物あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグに関する。
【００２２】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＣＮ１０５０８５４８９Ａ、ＷＯ２０１５／１２７８７２、ＷＯ２０１３／０１４４４８、ＣＮ１０５００１２０８Ａ、ＣＮ１０４８４４５８０Ａ、ＷＯ２０１５／１７５６３２、ＷＯ２０１５／１８８７７７、ＷＯ２０１６／１０５５２５、ＷＯ２０１６０６０４４３、ＷＯ２０１６／０２９８３９、ＷＯ２０１６／０５４９８７、ＷＯ２０１６／０１５４５３、ＷＯ２０１６／０７０８１６、及び／またはＷＯ２０１５／１９５２２８で例示されている化合物を除外する。
【００２３】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＣＮ１０４７６１５８５Ａ及び／またはＣＮ１０４７６１５４４Ａに例示されている化合物を除外する。
【００２４】
一実施形態では、本開示の化合物は、式（ＩＢ）：
【化４】
2019501222.tif 000006
（式中、
Ａは、
【化５】
2019501222.tif 000007
であり、
Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、及びＸ８のそれぞれは独立して、ＣＲ４またはＮであり、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、及びＸ８のうちの多くとも２つは、Ｎであり、
Ｘ１０及びＸ１２のそれぞれは独立して、Ｓ、Ｎ、またはＣＲ４であり、
Ｘ１０及びＸ１２のうちの少なくとも１つは、Ｓであり、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
Ｙは、
【化６】
2019501222.tif 000008
であり、
Ｒ１は独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、エテニル、エチニル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＭｅ２、及びシアノから選択され、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−Ｒ７、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＲ７、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ７、またはＲ７であり、
各Ｒ４は独立して、Ｈ、シアノ、ニトロ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−カルボキシ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アシル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、カルボキシ、−Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ヒドロキシル、−Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ１〜６アシルオキシ、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜６アシル−Ｎ（Ｒ１０）−、ピラゾール、１２３−トリアゾール、テトラゾール、（Ｃ１〜６アルキル）ＳＯ２−、またはＲ７ＳＯ２−であり、
Ｒ４Ｎは、Ｈ、−ＣＤ３、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、または−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｙ１及びＹ２では、Ｒ５ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＦ２Ｃ１〜６アルキル、ＣＦ２ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９、ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９、ＣＮ、またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｙ１及びＹ２では、Ｒ６ｅは、Ｒ１０、Ｈ、Ｆ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｍＣＨＲ１０Ｒ７、ＣＦ２（ＣＨ２）ｍＣＨＲ１０Ｒ７、またはＣ（Ｒ１０）２Ｒ７であり、
Ｙ４及びＹ５では、Ｒ６ｔは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｍＣＨＲ１０Ｒ７、Ｃ（Ｒ１０）２Ｒ７であり、
Ｙ１及びＹ２では、Ｒ６ｚは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＦ２Ｃ１〜６アルキル、もしくはＣ１〜６アルキルであり、または
代わりに、Ｙ１及びＹ２では、Ｒ６ｅ及びＲ６ｚは、一緒になって、＝ＣＲ６ｅ’Ｒ６ｚ’（アレン）を形成し（式中、Ｒ６ｅ’は、Ｒ１０、Ｈ、Ｆ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｍＣＨＲ１０Ｒ７、ＣＦ２（ＣＨ２）ｍＣＨＲ１０Ｒ７、もしくはＣ（Ｒ１０）２Ｒ７であり、Ｒ６ｚ’は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＦ２Ｃ１〜６アルキル、もしくはＣ１〜６アルキルである）、または
代わりに、Ｙ１及びＹ２では、Ｒ６ｅ及びＲ６ｚは、双方が結合しているｓｐ２炭素原子と共に、４〜７員脂環式環を形成し、環原子のうちの１つは、ＮＲ８、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ８）、Ｐ＝Ｏ、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ８）、ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ８）Ｏで任意に置き換えられ、かつ脂環式環は、ハロゲン、オキソ、ＯＨ、ＯＲ８、及びＮＲ８Ｒ９からなる群より選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ７は、ＯＨ、ＮＲ８Ｒ９、Ｏ（ＣＨ２）ｑＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６ヒドロキシアルコキシ、オキセタニル、オキセタニルオキシ、オキセタニルアミノ、オキソラニル、オキソラニルオキシ、オキソラニルアミノ、オキサニルオキサニルオキシ、オキサニルアミノ、オキセパニル、オキセパニルオキシ、オキセパニルアミノ、アゼチジニル、アゼチジニルオキシ、アゼチジルアミノ、ピロリジニル、ピロリジニルオキシ、ピロリジニルアミノ、ピペリジニル、ピペリジニルオキシ、ピペリジニルアミノ、アゼパニル、アゼパニルオキシ、アゼパニルアミノ、ジオキソラニル、ジオキサニル、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノ−Ｓ，Ｓ−ジオキシド、ピペラジノ、ジオキセパニル、ジオキセパニルオキシ、ジオキセパニルアミノ、オキサゼパニル、オキサゼパニルオキシ、オキサゼパニルアミノ、ジアゼパニル、ジアゼパニルオキシ、ジアゼパニルアミノ、（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル、（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル、３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル、［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ、［２−（メチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ、５−メチル−２，５ジアザスピロ［３．４］オクタ−２−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサ−ヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル、Ｉ−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、４−メチルピペリジン−１−イル、４−［２（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］ピペラジン−１−イル、メチル［２−（４−メチルピペラジン−１イル）エチル］アミノ、メチル［２−（モルホリン−４−イル）エチル］アミノ、１−アミノ−１，２，３，６テトラヒドロピリジン−４−イル、４−［（２Ｓ）−２−アミノプロパノイル］ピペラジン−１−イルであり、これらの全ては、ＯＨ、ＯＲ１０、オキソ、ハロゲン、Ｒ１０、ＣＨ２ＯＲ１０、またはＣＨ２ＮＲ８Ｒ９で任意に置換されてもよく、
Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−（Ｃ１〜３アルキル）−（Ｃ３〜８シクロアルキル）、Ｃ３〜８シクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、４〜１２員単環式または二環式ヘテロシクリル、４〜１２員単環式または二環式ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、５〜１２員ヘテロアリールであり、Ｒ８及びＲ９は独立して、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロから選択される多くとも３つの置換基でさらに置換されてもよく、あるいは
代わりに、Ｒ８及びＲ９は、それらが双方ともに結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する４〜７員複素環式環、または縮合、架橋、もしくはスピロであり得、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、またはＮＲ１１から選択される多くとも２つの他のヘテロ原子を含有する７〜１２員複素二環式環を形成し、これらの複素環式環は、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロから選択される多くとも３つの置換基で任意に置換され、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、またはＣ２〜６アルキル−ＮＲ８Ｒ９であり、
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の２つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する５〜６員複素環式環を形成し、
各Ｒ１１は独立して、水素であるか、またはヒドロキシル、オキソ、チオノ、シアノ、もしくはハロから選択される多くとも３つの置換基で任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ｍは、０、１、２、または３であり、
ｐ＝０、１、２、３、または４であり、
ｑ＝２、３、または４であり、かつ
ｘ＝０、１、または２である）
の化合物あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグに関する。
【００２５】
一実施形態では、本開示の化合物は、式（ＩＩＩＢ）：
【化７】
2019501222.tif 000009
（式中、
Ｘ２は、ＣＨ、Ｃ（Ｃ１〜６アルキル）、またはＮであり、
Ｘ６は、ＣＲ４またはＮであり、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、エチニル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、またはシアノから選択され、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０またはＮ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−Ｒ７であり、
Ｒ４は、Ｈ、シアノ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ１〜６ハロアルキルであり、
Ｒ４ａは、シアノ、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１〜６アシル−、ピラゾール、１２３−トリアゾール、テトラゾール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜６アシル−Ｎ（Ｒ１０）−、（Ｃ１〜３アルキル）ＳＯ２ＮＨ−、（Ｃ１〜６アルキル）ＳＯ２−、またはＲ７ＳＯ２−であり、
Ｒ７は、ＯＨ、ＮＲ８Ｒ９、または−Ｏ（ＣＨ２）ｑＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、シクロプロピル、単環式もしくは二環式Ｃ４〜８シクロアルキル、（Ｃ３〜８シクロアルキル）−（Ｃ１〜３アルキル）−、Ｃ１〜Ｃ６アシル、フェニル、単環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロシクリルであり、Ｒ８及びＲ９は独立して、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、もしくはハロから選択される多くとも３つの置換基でさらに置換されてもよく、または
代わりに、Ｒ８及びＲ９は、それらが双方ともに結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する４〜７員複素環式環を形成し、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜６アルキル−ＮＲ８Ｒ９であり、
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の２つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する５〜６員複素環式環を形成し、
各Ｒ１１は独立して、水素であるか、またはヒドロキシル、オキソ、チオノ、シアノ、及びハロから選択される多くとも３つの置換基で任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ｐ＝０、１、２、３、または４であり、
ｑ＝２、３、または４である）
の化合物あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグに関する。
【００２６】
式（ＩＩＩＢ）の化合物の一実施形態では、ＺはＮであり、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、またはシクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシ、またはイソプロポキシである。
【００２７】
一実施形態では、本開示の化合物は、式（ＩＶＢ）：
【化８】
2019501222.tif 000010
（式中、
Ｘ２は、ＣＨ、ＣＣＨ３、またはＮであり、
Ｘ６は、ＣＲ４またはＮであり、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、水素、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＦ３、またはシアノから選択され、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４は、Ｈ、シアノ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキルであり、
Ｒ４ａは独立して、シアノ、−Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アシル−、ピラゾール、１２３−トリアゾール、テトラゾール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜６アシル−Ｎ（Ｒ１０）−、（Ｃ１〜３アルキル）ＳＯ２ＮＨ−、（Ｃ１〜６アルキル）ＳＯ２−、またはＲ７ＳＯ２−であり、
Ｒ７は、−ＯＨまたは−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−（Ｃ１〜３アルキル）−、Ｃ１〜Ｃ６アシル、フェニル、単環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロシクリルであり、Ｒ８及びＲ９は独立して、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、もしくはハロから選択される多くとも３つの置換基でさらに置換されてもよく、または
代わりに、Ｒ８及びＲ９は、それらが双方ともに結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する４〜７員複素環式環を形成し、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜６アルキル−ＮＲ８Ｒ９であり、
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の２つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する５〜６員複素環式環を形成し、
各Ｒ１１は独立して、水素であるか、またはヒドロキシル、オキソ、チオノ、シアノ、及びハロから選択される多くとも３つの置換基で任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ｑ＝２、３、または４である）
の化合物あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグに関する。
【００２８】
式（ＩＶＢ）の化合物の一実施形態では、
Ｘ２は、ＣＨ、ＣＣＨ３、またはＮであり、
Ｘ６は、ＣＨ、ＣＣＨ３、またはＮであり、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、水素、メチル、またはクロロであり、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロポキシ、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、
【化９】
2019501222.tif 000011
であり、または
代わりに、Ｒ８及びＲ９は、それらが双方ともに結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する５〜６員複素環式環を形成し、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、もしくはイソプロピルであり、または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の２つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する５〜６員複素環式環を形成する。
【００２９】
式（ＩＶＢ）の化合物の一実施形態では、
Ｘ２は、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ６は、ＣＨまたはＮであり、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、
【化１０】
2019501222.tif 000012
であり、または
代わりに、Ｒ８及びＲ９は、それらが双方ともに結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する５〜６員複素環式環を形成し、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである。
【００３０】
式（ＩＶＢ）の化合物の一実施形態では、
Ｘ２は、Ｎであり、
Ｘ６は、ＣＨ、ＣＣＨ３、またはＮであり、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、水素、メチル、またはクロロであり、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロポキシ、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、
【化１１】
2019501222.tif 000013
であり、または
代わりに、Ｒ８及びＲ９は、それらが双方ともに結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する５〜６員複素環式環を形成し、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、もしくはイソプロピルであり、または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の２つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する５〜６員複素環式環を形成する。
【００３１】
式（ＩＶＢ）の化合物の一実施形態では、
Ｘ２は、Ｎであり、
Ｘ６は、ＣＨまたはＮであり、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、
【化１２】
2019501222.tif 000014
または
代わりに、Ｒ８及びＲ９は、それらが双方ともに結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する５〜６員複素環式環を形成し、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである。
【００３２】
式（ＩＶＢ）の化合物の一実施形態では、
Ｘ２は、ＮまたはＣＨであり、
Ｘ６は、ＣＨであり、
Ｚは、ＣＨであり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロポキシ、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ２ＣＨ３）２、または−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）であり、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである。
【００３３】
式（ＩＶＢ）の化合物の一実施形態では、
Ｘ２は、ＮまたはＣＨであり、
Ｘ６は、ＣＨであり、
Ｚは、ＣＨであり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）、または−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２であり、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである。
【００３４】
式（ＩＶＢ）の化合物の一実施形態では、
Ｘ２は、ＮまたはＣＨであり、
Ｘ６は、ＣＨ、ＣＣＨ３、またはＮであり、
Ｚは、ＣＨであり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロポキシ、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、もしくはイソプロピルであり、または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の２つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する５〜６員複素環式環を形成する。
【００３５】
式（ＩＶＢ）の化合物の一実施形態では、
Ｘ２は、ＮまたはＣＨであり、
Ｘ６は、ＮまたはＣＨであり、
Ｚは、ＣＨであり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである。
【００３６】
式（ＩＶＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ２は、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシ、またはイソプロポキシである。
【００３７】
一実施形態では、本開示の化合物は、式（ＶＢ）：
【化１３】
2019501222.tif 000015
（式中、
Ｘ６は、ＣＲ４またはＮであり、
Ｒ１は、水素、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＦ３、またはシアノから選択され、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４は、Ｈ、シアノ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ１〜６ハロアルキルであり、
Ｒ４ａは、シアノ、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜６アシル−Ｎ（Ｒ１０）−、（Ｃ１〜３アルキル）ＳＯ２ＮＨ−、（Ｃ１〜６アルキル）ＳＯ２−、またはＲ７ＳＯ２−であり、
Ｒ７は、−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、シクロプロピル、単環式もしくは二環式Ｃ４〜８シクロアルキル、−（Ｃ１〜３アルキル）−（Ｃ３〜８シクロアルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アシル、フェニル、単環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロシクリルであり、Ｒ８及びＲ９は独立して、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、もしくはハロから選択される多くとも３つの置換基でさらに置換されてもよく、または
代わりに、Ｒ８及びＲ９は、それらが双方ともに結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する４〜７員複素環式環を形成し、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、もしくはＣ１〜６アルキルであり、または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の２つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する５〜６員複素環式環を形成し、
各Ｒ１１は独立して、水素であるか、またはヒドロキシル、オキソ、チオノ、シアノ、及びハロから選択される多くとも３つの置換基で任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルである）
の化合物あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグに関する。
【００３８】
式（ＶＢ）の化合物の一実施形態では、
Ｘ６は、ＣＨ、ＣＣＨ３、またはＮであり、
Ｒ１は、水素、メチル、またはクロロであり、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロポキシ、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、
【化１４】
2019501222.tif 000016
であり、または
代わりに、Ｒ８及びＲ９は、それらが双方ともに結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する５〜６員複素環式環を形成し、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、もしくはイソプロピルであり、または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の２つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する５〜６員複素環式環を形成する。
【００３９】
式（ＶＢ）の化合物の一実施形態では、
Ｘ６は、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、
【化１５】
2019501222.tif 000017
であり、または
代わりに、Ｒ８及びＲ９は、それらが双方ともに結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する５〜６員複素環式環を形成し、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである。
【００４０】
式（ＶＢ）の化合物の一実施形態では、
Ｘ６は、ＣＨであり、
Ｒ１は、水素、メチル、またはクロロであり、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロポキシ、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、
【化１６】
2019501222.tif 000018
【化１７】
2019501222.tif 000019
であり、または
代わりに、Ｒ８及びＲ９は、それらが双方ともに結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する５〜６員複素環式環を形成し、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、もしくはイソプロピルであり、または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の２つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する５〜６員複素環式環を形成する。
【００４１】
式（ＶＢ）の化合物の一実施形態では、
Ｘ６は、ＣＨであり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、
【化１８】
2019501222.tif 000020
であり、または
代わりに、Ｒ８及びＲ９は、それらが双方ともに結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する５〜６員複素環式環を形成し、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである。
【００４２】
式（ＶＢ）の化合物の一実施形態では、
Ｘ６は、Ｎであり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロポキシ、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、もしくはイソプロピルであり、または
代わりに、Ｒ８及びＲ９は、それらが双方ともに結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する５〜６員複素環式環を形成し、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、もしくはイソプロピルであり、または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の２つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する５〜６員複素環式環を形成する。
【００４３】
式（ＶＢ）の化合物の一実施形態では、
Ｘ６は、Ｎであり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである。
【００４４】
式（ＶＢ）の化合物の一実施形態では、
Ｘ６は、ＣＨであり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロポキシ、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ２ＣＨ３）２、または−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）であり、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである。
【００４５】
式（ＶＢ）の化合物の一実施形態では、
Ｘ６は、ＣＨであり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）、または−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２であり、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである。
【００４６】
式（ＩＶＢ）または式（ＶＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ２は、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、メトキシ、−ＯＣＤ３、またはエトキシである。
【００４７】
式（ＩＶＢ）または式（ＶＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ１０）２である。別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。
【００４８】
式（ＩＶＢ）または式（ＶＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ１０は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３、またはイソプロピルである。
【００４９】
式（ＩＶＢ）または式（ＶＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ４ａは、−ＮＲ８Ｒ９または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９である。別の実施形態では、Ｒ４ａは、−Ｃ１〜６ヒドロキシアルキルである。
【００５０】
式（ＩＶＢ）または式（ＶＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、シクロプロピル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、
【化１９】
2019501222.tif 000021
である。別の実施形態では、Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３、またはイソプロピルである。
【００５１】
式（ＩＶＢ）または式（ＶＢ）の化合物の一実施形態では、Ｘ６は、Ｎ、ＣＨ、またはＣ（ＣＨ３）である。
【００５２】
式（ＶＢ）の化合物の一実施形態では、化合物は、
【化２０】
2019501222.tif 000022
【化２１】
2019501222.tif 000023
から選択される。
【００５３】
本開示の一実施形態は、式（ＶＩＢ）：
【化２２】
2019501222.tif 000024
（式中、
Ｘ６は、ＣＲ４またはＮであり、
Ｒ１は、水素、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＦ３、またはシアノから選択され、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはイソプロピルであり、
Ｒ４ａは、シアノ、−Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜６アシル−Ｎ（Ｒ１０）−、（Ｃ１〜３アルキル）ＳＯ２ＮＨ−、またはＲ７ＳＯ２−であり、
Ｒ７は、−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−（Ｃ１〜３アルキル）−、Ｃ１〜Ｃ６アシル、フェニル、単環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロシクリルであり、Ｒ８及びＲ９は独立して、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、もしくはハロから選択される多くとも３つの置換基でさらに置換されてもよく、または
代わりに、Ｒ８及びＲ９は、それらが双方ともに結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する４〜７員複素環式環を形成し、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、もしくはＣ１〜６アルキルであり、または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の２つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する５〜６員複素環式環を形成し、
各Ｒ１１は独立して、水素であるか、またはヒドロキシル、オキソ、チオノ、シアノ、及びハロから選択される多くとも３つの置換基で任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルである）
の化合物あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグに関する。
【００５４】
式（ＶＩＢ）の化合物の一実施形態では、
Ｘ６は、ＣＨ、ＣＣＨ３、またはＮであり、
Ｒ１は、水素、メチル、またはクロロであり、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロポキシ、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、
【化２３】
2019501222.tif 000025
【化２４】
2019501222.tif 000026
であり、または
代わりに、Ｒ８及びＲ９は、それらが双方ともに結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する５〜６員複素環式環を形成し、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、もしくはイソプロピルであり、または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の２つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する５〜６員複素環式環を形成する。
【００５５】
式（ＶＩＢ）の化合物の一実施形態では、
Ｘ６は、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである。
【００５６】
式（ＶＩＢ）の化合物の一実施形態では、
Ｘ６は、ＣＨであり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロポキシ、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、イソプロピル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２であり、または
代わりに、Ｒ８及びＲ９は、それらが双方ともに結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する５〜６員複素環式環を形成し、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、もしくはイソプロピルであり、または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の２つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する５〜６員複素環式環を形成する。
【００５７】
式（ＶＩＢ）の化合物の一実施形態では、
Ｘ６は、ＣＨであり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである。
【００５８】
式（ＶＩＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ２は、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、またはエトキシである。
【００５９】
式（ＶＩＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。
【００６０】
式（ＶＩＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ１０は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３、またはイソプロピルである。
【００６１】
式（ＶＩＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ４ａは、−ＮＲ８Ｒ９である。
【００６２】
式（ＶＩＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、またはシクロプロピルである。
【００６３】
式（ＶＩＢ）の化合物の一実施形態では、化合物は、
【化２５】
2019501222.tif 000027
から選択される。
【００６４】
本開示の一実施形態は、式（ＶＩＩＢ）：
【化２６】
2019501222.tif 000028
（式中、
Ｘ６は、ＣＲ４またはＮであり、
Ｒ１は、水素、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＦ３、またはシアノから選択され、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４は、Ｈ、シアノ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ１〜６ハロアルキルであり、
Ｒ４ａは、シアノ、ハロ、Ｃ１〜６アシル−、−Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、ピラゾール、１２３−トリアゾール、テトラゾール、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜６アシル−Ｎ（Ｒ１０）−、（Ｃ１〜３アルキル）ＳＯ２ＮＨ−、Ｒ１０ＳＯ２−、またはＲ７ＳＯ２−であり、
Ｒ７は、−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−（Ｃ１〜３アルキル）−、Ｃ１〜Ｃ６アシル、フェニル、単環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロシクリルであり、Ｒ８及びＲ９は独立して、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロから選択される多くとも３つの置換基でさらに置換されてもよく、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、もしくはＣ１〜６アルキルであり、または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の２つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する５〜６員複素環式環を形成し、
各Ｒ１１は独立して、水素であるか、またはヒドロキシル、オキソ、チオノ、シアノ、及びハロから選択される多くとも３つの置換基で任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルである）
の化合物あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグに関する。
【００６５】
式（ＶＩＩＢ）の化合物の一実施形態では、
Ｘ６は、ＣＨであり、
Ｒ１は、水素、メチル、またはクロロであり、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロポキシ、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、または−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２であり、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである。
【００６６】
式（ＶＩＩＢ）の化合物の一実施形態では、
Ｘ６は、ＣＨであり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、または−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２であり、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである。
【００６７】
式（ＶＩＩＢ）の化合物の一実施形態では、
Ｘ６は、ＣＨであり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロポキシ、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、Ｒ７ＳＯ２−であり、
Ｒ７は、−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、もしくはイソプロピルであり、または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の２つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する５〜６員複素環式環を形成する。
【００６８】
式（ＶＩＩＢ）の化合物の一実施形態では、
Ｘ６は、ＣＨであり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、Ｒ７ＳＯ２−であり、
Ｒ７は、−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである。
【００６９】
式（ＶＩＩＢ）の化合物の一実施形態では、
Ｘ６は、Ｎ、ＣＨ、またはＣＣＨ３であり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロポキシ、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、
【化２７】
2019501222.tif 000029
であり、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである。
【００７０】
式（ＶＩＩＢ）の化合物の一実施形態では、
Ｘ６は、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ３は、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、
【化２８】
2019501222.tif 000030
であり、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである。
【００７１】
式（ＶＩＩＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ２は、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシ、またはイソプロポキシである。
【００７２】
式（ＶＩＩＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。
【００７３】
式（ＶＩＩＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ１０は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３、またはイソプロピルである。
【００７４】
式（ＶＩＩＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ４ａは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、またはＲ７ＳＯ２−である。別の実施形態では、Ｒ４ａは、シアノ、ハロ、Ｃ１〜６アシル−、−Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ１〜６ハロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ４ａは、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、または−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２である。
【００７５】
式（ＶＩＩＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、またはシクロプロピルである。
【００７６】
式（ＶＩＩＢ）の化合物の一実施形態では、化合物は、
【化２９】
2019501222.tif 000031
【化３０】
2019501222.tif 000032
から選択される。
【００７７】
本開示の一実施形態は、式（ＶＩＩＩＢ）：
【化３１】
2019501222.tif 000033
（式中、
Ｘ２及びＸ３のそれぞれは独立して、ＣＲ４またはＮであり、Ｘ２及びＸ３の一方は、Ｎであり、他方は、ＣＲ４であり、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、エテニル、エチニル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＭｅ２、及びシアノから選択され、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−Ｒ７、Ｏ（ＣＨ２）ｐＲ７、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ７、またはＲ７であり、
各Ｒ４は独立して、Ｈ、シアノ、ニトロ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、カルボキシ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アシル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、カルボキシ、−Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ヒドロキシル、アルコキシ、Ｃ１〜６アシルオキシ、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜６アシル−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ７ＳＯ２−であり、
Ｒ７は、ＯＨ、ＮＲ８Ｒ９、Ｏ（ＣＨ２）ｑＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜６アルコキシ、またはＣ２〜６ヒドロキシアルコキシであり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、４〜１２員単環式または二環式ヘテロシクリル、４〜１２員単環式または二環式ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、５〜１２員ヘテロアリールであり、Ｒ８及びＲ９は独立して、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキルＣ２〜６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロから選択される多くとも３つの置換基でさらに置換されてもよく、あるいは
代わりに、Ｒ８及びＲ９は、それらが双方ともに結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する４〜７員複素環式環、または縮合、架橋、もしくはスピロであり得、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、またはＮＲ１１から選択される多くとも２つの他のヘテロ原子を含有する７〜１２員複素二環式環を形成し、これらの複素環式環は、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロから選択される多くとも３つの置換基で任意に置換され、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、もしくはＣ２〜６アルキル−ＮＲ８Ｒ９であり、または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の２つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する５〜６員複素環式環を形成し、
各Ｒ１１は独立して、水素であるか、またはヒドロキシル、オキソ、チオノ、シアノ、及びハロから選択される多くとも３つの置換基で任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ｐ＝０、１、２、３、または４であり、
ｑ＝２、３、または４であり、かつ
ｘ＝０、１、または２である）
の化合物あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグに関する。
【００７８】
本開示の一実施形態は、式（ＩＸＢ）：
【化３２】
2019501222.tif 000034
（式中、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、水素、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＦ３、またはシアノから選択され、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４は、Ｈ、シアノ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜６アシル−Ｎ（Ｒ１０）−、（Ｃ１〜３アルキル）ＳＯ２ＮＨ−、またはＲ７ＳＯ２−であり、
Ｒ７は、−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−（Ｃ１〜３アルキル）−、Ｃ１〜Ｃ６アシル、フェニル、単環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロシクリルであり、Ｒ８及びＲ９は独立して、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、もしくはハロから選択される多くとも３つの置換基でさらに置換されてもよく、または
代わりに、Ｒ８及びＲ９は、それらが双方ともに結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する４〜７員複素環式環を形成し、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、もしくはＣ１〜６アルキルであり、または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の２つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する５〜６員複素環式環を形成し、
各Ｒ１１は独立して、水素であるか、またはヒドロキシル、オキソ、チオノ、シアノ、及びハロから選択される多くとも３つの置換基で任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルである）
の化合物あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグに関する。
【００７９】
式（ＩＸＢ）の化合物の一実施形態では、Ｚは、ＣＨである。
【００８０】
式（ＩＸＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ２は、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、メトキシ、−ＯＣＤ３、またはエトキシである。
【００８１】
式（ＩＸＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。
【００８２】
式（ＩＸＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ１０は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３、またはイソプロピルである。
【００８３】
式（ＩＸＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ４は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、またはＲ７ＳＯ２−である。
【００８４】
式（ＩＸＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、またはシクロプロピルである。
【００８５】
式（ＩＸＢ）の化合物の一実施形態では、化合物は：
【化３３】
2019501222.tif 000035
である。
【００８６】
本開示の一実施形態は、式（ＸＩＩＩＢ）：
【化３４】
2019501222.tif 000036
（式中、
Ｘ２、Ｘ６、Ｘ７、及びＸ８のそれぞれは独立して、ＣＲ４またはＮであり、Ｘ２、Ｘ６、Ｘ７、及びＸ８のうちの多くとも２つは、Ｎであり、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、エテニル、エチニル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＭｅ２、及びシアノから選択され、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−Ｒ７、Ｏ（ＣＨ２）ｐＲ７、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ７、またはＲ７であり、
各Ｒ４は独立して、Ｈ、シアノ、ニトロ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、カルボキシ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アシル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、カルボキシ、−Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ヒドロキシル、アルコキシ、−ＯＣＤ３、Ｃ１〜６アシルオキシ、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜６アシル−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ７ＳＯ２−であり、
Ｒ４Ｎは、Ｈ、−ＣＤ３、−Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ１〜６ハロアルキルであり、
Ｘ６がＣ−ＯＨであり、Ｘ７がＮであり、かつＸ８がＣＲ４である時、Ｘ２を含有する二環式環は、
【化３５】
2019501222.tif 000037
の間で互変異性化することができ、
Ｒ７は、ＯＨ、ＮＲ８Ｒ９、Ｏ（ＣＨ２）ｑＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜６アルコキシ、またはＣ２〜６ヒドロキシアルコキシであり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、４〜１２員単環式または二環式ヘテロシクリル、４〜１２員単環式または二環式ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、５〜１２員ヘテロアリールであり、Ｒ８及びＲ９は独立して、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキルＣ２〜６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロから選択される多くとも３つの置換基でさらに置換されてもよく、あるいは
代わりに、Ｒ８及びＲ９は、それらが双方ともに結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する４〜７員複素環式環、または縮合、架橋、もしくはスピロであり得、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、またはＮＲ１１から選択される多くとも２つの他のヘテロ原子を含有する７〜１２員複素二環式環を形成し、これらの複素環式環は、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロから選択される多くとも３つの置換基で任意に置換され、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、もしくはＣ２〜６アルキル−ＮＲ８Ｒ９であり、または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の２つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する５〜６員複素環式環を形成し、
各Ｒ１１は独立して、水素であるか、またはヒドロキシル、オキソ、チオノ、シアノ、及びハロから選択される多くとも３つの置換基で任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ｐ＝０、１、２、３、または４であり、
ｑ＝２、３、または４であり、
ｘ＝０、１、または２である）
の化合物あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグに関する。
【００８７】
本開示の一実施形態は、式（ＸＩＶＢ）：
【化３６】
2019501222.tif 000038
（式中、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、水素、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＦ３、またはシアノから選択され、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、Ｈ、シアノ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ１〜６ハロアルキルであり、
Ｒ４ｂ及びＲ４ｄの一方は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９または−ＮＲ８Ｒ９であり、他方は、Ｈであり、
Ｒ４Ｎは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、または−ＣＤ３であり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−（Ｃ１〜３アルキル）−、Ｃ１〜Ｃ６アシル、フェニル、単環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロシクリルであり、Ｒ８及びＲ９は独立して、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロから選択される多くとも３つの置換基でさらに置換されてもよく、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、もしくはＣ１〜６アルキルであり、または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の２つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する５〜６員複素環式環を形成し、
各Ｒ１１は独立して、水素であるか、またはヒドロキシル、オキソ、チオノ、シアノ、及びハロから選択される多くとも３つの置換基で任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルである）
の化合物あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグに関する。
【００８８】
式（ＸＩＶＢ）の化合物の一実施形態では、
Ｚは、ＣＨであり、
Ｒ１は、水素、メチル、またはクロロであり、
Ｒ２は、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、シクロプロポキシ、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、Ｈ、クロロ、メチル、または−ＣＦ３であり、
Ｒ４ｂは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ４ｄは、Ｈであり、
Ｒ４Ｎは、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、もしくはイソプロピルであり、または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の２つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する５〜６員複素環式環を形成する。
【００８９】
式（ＸＩＶＢ）の化合物の一実施形態では、
Ｚは、ＣＨであり、
Ｒ１は、水素またはクロロであり、
Ｒ２は、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、Ｈ、クロロ、メチル、または−ＣＦ３であり、
Ｒ４ｂは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ４ｄは、Ｈであり、
Ｒ４Ｎは、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである。
【００９０】
式（ＸＩＶＢ）の化合物の一実施形態では、
Ｚは、ＣＨであり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロポキシ、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、Ｈ、クロロ、メチル、または−ＣＦ３であり、
Ｒ４ｄは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ４ｂは、Ｈであり、
Ｒ４Ｎは、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈまたはメチルであり、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである。
【００９１】
式（ＸＩＶＢ）の化合物の一実施形態では、
Ｚは、ＣＨであり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、Ｈ、クロロ、メチル、または−ＣＦ３であり、
Ｒ４ｄは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ４ｂは、Ｈであり、
Ｒ４Ｎは、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈまたはメチルであり、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである。
【００９２】
式（ＸＩＶＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ２は、メトキシ、−ＯＣＤ３、またはエトキシである。
【００９３】
式（ＸＩＶＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。
【００９４】
式（ＸＩＶＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ１０は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３、またはイソプロピルである。
【００９５】
式（ＸＩＶＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ４Ｎは、Ｈ、または−ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３である。
【００９６】
式（ＸＩＶＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ４ａは、Ｈ、−ＣＨ３、またはハロである。
【００９７】
式（ＸＩＶＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ４ｂは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９または−ＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ４ｄは、Ｈである。
【００９８】
式（ＸＩＶＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ４ｄは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９または−ＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ４ｂは、Ｈである。
【００９９】
式（ＸＩＶＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、またはシクロプロピルである。
【０１００】
式（ＸＩＶＢ）の化合物の一実施形態では、化合物は、
【化３７】
2019501222.tif 000039
【化３８】
2019501222.tif 000040
から選択される。
【０１０１】
本開示の一実施形態は、式（ＸＶＢ）：
【化３９】
2019501222.tif 000041
（式中、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＦ３、またはシアノから選択され、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、Ｈ、シアノ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ１〜６ハロアルキルであり、
Ｒ４ｂは、水素、ヒドロキシル、−ＯＣＤ３、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、または−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ４ｃは、Ｈであり、
Ｒ４Ｎは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、または−ＣＤ３であり、
Ｒ４ｂが−ＯＨである時、二環式環は、
【化４０】
2019501222.tif 000042
の間で互変異性化することができ、
Ｒ７は、−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−（Ｃ１〜３アルキル）−、Ｃ１〜Ｃ６アシル、フェニル、単環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロシクリルであり、Ｒ８及びＲ９は独立して、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロから選択される多くとも３つの置換基でさらに置換されてもよく、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、もしくはＣ１〜６アルキルであり、または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の２つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する５〜６員複素環式環を形成し、
各Ｒ１１は独立して、水素であるか、またはヒドロキシル、オキソ、チオノ、シアノ、及びハロから選択される多くとも３つの置換基で任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルである）
の化合物あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグに関する。
【０１０２】
式（ＸＶＢ）の化合物の一実施形態では、
Ｚは、ＣＨであり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、シクロプロポキシ、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、Ｈ、クロロ、メチル、または−ＣＦ３であり、
Ｒ４ｂは、−ＯＣＤ３、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、または−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ４ｃは、Ｈであり、
Ｒ４Ｎは、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、メチル、またはエチルであり、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである。
【０１０３】
式（ＸＶＢ）の化合物の一実施形態では、
Ｚは、ＣＨであり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、−ＯＣＤ３、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、Ｈ、クロロ、メチル、または−ＣＦ３であり、
Ｒ４ｂは、−ＯＣＤ３、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシであり、
Ｒ４ｃは、Ｈであり、
Ｒ４Ｎは、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである。
【０１０４】
式（ＸＶＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ２は、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、メトキシ、−ＯＣＤ３、またはエトキシである。
【０１０５】
式（ＸＶＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。
【０１０６】
式（ＸＶＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ１０は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３、またはイソプロピルである。
【０１０７】
式（ＸＶＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ４Ｎは、Ｈ、または−ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３である。
【０１０８】
式（ＸＶＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ４ａは、Ｈ、−ＣＨ３、またはハロである。
【０１０９】
式（ＸＶＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ４ｂは、Ｈ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、または−ＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ４ｃは、Ｈである。
【０１１０】
式（ＸＶＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、またはシクロプロピルである。
【０１１１】
式（ＸＶＢ）の化合物の一実施形態では、化合物は、
【化４１】
2019501222.tif 000043
【化４２】
2019501222.tif 000044
から選択される。
【０１１２】
本開示の一実施形態は、式（ＸＶＩＢ）：
【化４３】
2019501222.tif 000045
（式中、
Ｘ２は、ＣＲ４またはＮであり、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、エテニル、エチニル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＭｅ２、及びシアノから選択され、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−Ｒ７、Ｏ（ＣＨ２）ｐＲ７、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ７、またはＲ７であり、
各Ｒ４は独立して、Ｈ、シアノ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、カルボキシ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アシル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、カルボキシ、−Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ヒドロキシル、アルコキシ、Ｃ１〜６アシルオキシ、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜６アシル−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ７ＳＯ２−であり、
Ｒ４Ｎは、Ｈ、−ＣＤ３、−Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ１〜６ハロアルキルであり、
Ｒ７は、ＯＨ、ＮＲ８Ｒ９、Ｏ（ＣＨ２）ｑＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜６アルコキシ、またはＣ２〜６ヒドロキシアルコキシであり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、４〜１２員単環式または二環式ヘテロシクリル、４〜１２員単環式または二環式ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、５〜１２員ヘテロアリールであり、Ｒ８及びＲ９は独立して、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキルＣ２〜６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロから選択される多くとも３つの置換基でさらに置換されてもよく、あるいは
代わりに、Ｒ８及びＲ９は、それらが双方ともに結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する４〜７員複素環式環、または縮合、架橋、もしくはスピロであり得、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、またはＮＲ１１から選択される多くとも２つの他のヘテロ原子を含有する７〜１２員複素二環式環を形成し、これらの複素環式環は、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロから選択される多くとも３つの置換基で任意に置換され、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、もしくはＣ２〜６アルキル−ＮＲ８Ｒ９であり、または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の２つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する５〜６員複素環式環を形成し、
各Ｒ１１は独立して、水素であるか、またはヒドロキシル、オキソ、チオノ、シアノ、及びハロから選択される多くとも３つの置換基で任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ｐ＝０、１、２、３、または４であり、
ｑ＝２、３、または４であり、  
ｘ＝０、１、または２である）
の化合物あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグに関する。
【０１１３】
本開示の一実施形態は、式（ＸＶＩＩＢ）：
【化４４】
2019501222.tif 000046
（式中、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、水素、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＦ３、またはシアノから選択され、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ１〜６ハロアルキルであり、
Ｒ４ｃは、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、または−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ４Ｎは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、または−ＣＤ３であり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−（Ｃ１〜３アルキル）−、Ｃ１〜Ｃ６アシル、フェニル、単環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロシクリルであり、Ｒ８及びＲ９は独立して、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロから選択される多くとも３つの置換基でさらに置換されてもよく、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、もしくはＣ１〜６アルキルであり、または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の２つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する５〜６員複素環式環を形成し、
各Ｒ１１は独立して、水素であるか、またはヒドロキシル、オキソ、チオノ、シアノ、及びハロから選択される多くとも３つの置換基で任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルである）
の化合物あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグに関する。
【０１１４】
式（ＸＶＩＩＢ）の化合物の一実施形態では、
Ｚは、ＣＨであり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、シクロプロポキシ、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、クロロ、メチル、または−ＣＦ３であり、
Ｒ４ｃは、シアノまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ４Ｎは、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、またはエチルであり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈまたはメチルであり、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、もしくはイソプロピルであり、または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の２つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する５〜６員複素環式環を形成する。
【０１１５】
式（ＸＶＩＩＢ）の化合物の一実施形態では、
Ｚは、ＣＨであり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、クロロ、メチル、または−ＣＦ３であり、
Ｒ４ｃは、シアノまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ４Ｎは、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、またはエチルであり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈまたはメチルであり、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである。
【０１１６】
式（ＸＶＩＩＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ２は、メトキシ、−ＯＣＤ３、またはエトキシである。
【０１１７】
式（ＸＶＩＩＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。
【０１１８】
式（ＸＶＩＩＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ１０は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３、またはイソプロピルである。
【０１１９】
式（ＸＶＩＩＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ４Ｎは、Ｈ、または−ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３である。
【０１２０】
式（ＸＶＩＩＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ４ａ及びＲ４ｂはそれぞれ、Ｈ、−ＣＨ３、またはハロである。
【０１２１】
式（ＸＶＩＩＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ４ｃは、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、または−ＮＲ８Ｒ９である。
【０１２２】
式（ＸＶＩＩＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、またはシクロプロピルである。
【０１２３】
式（ＸＶＩＩＢ）の化合物の一実施形態では、化合物は、
【化４５】
2019501222.tif 000047
から選択される。
【０１２４】
本開示の一実施形態は、式（ＸＶＩＩＩＢ）：
【化４６】
2019501222.tif 000048
（式中、
Ｘ２、Ｘ６、及びＸ７はそれぞれ独立して、ＣＲ４またはＮであり、Ｘ２、Ｘ６、及びＸ７のうちの多くとも２つは、Ｎであり、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、エテニル、エチニル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＭｅ２、及びシアノから選択され、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−Ｒ７、Ｏ（ＣＨ２）ｐＲ７、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ７、またはＲ７であり、
各Ｒ４は独立して、Ｈ、シアノ、ニトロ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、カルボキシ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アシル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、カルボキシ、−Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ヒドロキシル、アルコキシ、Ｃ１〜６アシルオキシ、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜６アシル−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ７ＳＯ２−であり、
Ｒ４Ｎは、Ｈ、−ＣＤ３、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、または−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｘ６がＣ−ＯＨであり、かつＸ７がＮである時、Ｘ２を含有する二環式環は、
【化４７】
2019501222.tif 000049
の間で互変異性化することができ、
Ｒ７は、ＯＨ、ＮＲ８Ｒ９、Ｏ（ＣＨ２）ｑＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜６アルコキシ、またはＣ２〜６ヒドロキシアルコキシであり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、４〜１２員単環式または二環式ヘテロシクリル、４〜１２員単環式または二環式ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、５〜１２員ヘテロアリールであり、Ｒ８及びＲ９は独立して、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキルＣ２〜６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロから選択される多くとも３つの置換基でさらに置換されてもよく、あるいは
代わりに、Ｒ８及びＲ９は、それらが双方ともに結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する４〜７員複素環式環、または縮合、架橋、もしくはスピロであり得、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、またはＮＲ１１から選択される多くとも２つの他のヘテロ原子を含有する７〜１２員複素二環式環を形成し、これらの複素環式環は、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロから選択される多くとも３つの置換基で任意に置換され、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、もしくはＣ２〜６アルキル−ＮＲ８Ｒ９であり、または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の２つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する５〜６員複素環式環を形成し、
各Ｒ１１は独立して、水素であるか、またはヒドロキシル、オキソ、チオノ、シアノ、及びハロから選択される多くとも３つの置換基で任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ｐ＝０、１、２、３、または４であり、
ｑ＝２、３、または４であり、
ｘ＝０、１、または２である）
の化合物あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグに関する。
【０１２５】
本開示の一実施形態は、式（ＸＩＸＢ）：
【化４８】
2019501222.tif 000050
（式中、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、水素、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＦ３、またはシアノから選択され、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、Ｈ、ハロ、または−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ４ｂは、Ｈ、ハロ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、またはＲ７ＳＯ２−であり、
Ｒ４ｃは、Ｈ、ハロ、メチル、エチルまたはシアノであり、
Ｒ４Ｎは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、または−ＣＤ３であり、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂまたはＲ４ｃのうちの少なくとも１つは、Ｈではなく、
Ｒ７は、−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−（Ｃ１〜３アルキル）−、Ｃ１〜Ｃ６アシル、フェニル、単環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロシクリルであり、Ｒ８及びＲ９は独立して、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロから選択される多くとも３つの置換基でさらに置換されてもよく、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、もしくはＣ１〜６アルキルであり、または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の２つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する５〜６員複素環式環を形成し、
各Ｒ１１は独立して、水素であるか、またはヒドロキシル、オキソ、チオノ、シアノ、及びハロから選択される多くとも３つの置換基で任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルである）
の化合物あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグに関する。
【０１２６】
式（ＸＩＸＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ２は、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、メトキシ、−ＯＣＤ３、またはエトキシである。
【０１２７】
式（ＸＩＸＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。
【０１２８】
式（ＸＩＸＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ１０は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３、またはイソプロピルである。
【０１２９】
式（ＸＩＸＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ４Ｎは、Ｈ、または−ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３である。
【０１３０】
式（ＸＩＸＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ４ａは、Ｈ、−ＣＨ３、またはハロである。
【０１３１】
式（ＸＩＸＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ４ｂは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、Ｒ７ＳＯ２−、−Ｃ１〜６アルキル、またはシアノであり、Ｒ４ｃは、Ｈである。別の実施形態では、Ｒ４ｃは、メチル、エチル、またはハロであり、Ｒ４ｂは、Ｈである。
【０１３２】
式（ＸＩＸＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、またはシクロプロピルである。
【０１３３】
式（ＸＩＸＢ）の化合物の一実施形態では、化合物は、
【化４９】
2019501222.tif 000051
【化５０】
2019501222.tif 000052
から選択される
【０１３４】
本開示の一実施形態は、式（ＸＸＢ）：
【化５１】
2019501222.tif 000053
（式中、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、水素、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＦ３、またはシアノから選択され、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、Ｈ、ハロ、または−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ４ｃは、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルコキシ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、または−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ４Ｎは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、または−ＣＤ３であり、
Ｒ４ｃが−ＯＨである時、二環式環は、
【化５２】
2019501222.tif 000054
の間で互変異性化することができ、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−（Ｃ１〜３アルキル）−、Ｃ１〜Ｃ６アシル、フェニル、単環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロシクリルであり、Ｒ８及びＲ９は独立して、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロから選択される多くとも３つの置換基でさらに置換されてもよく、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、もしくはＣ１〜６アルキルであり、または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の２つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する５〜６員複素環式環を形成し、
各Ｒ１１は独立して、水素であるか、またはヒドロキシル、オキソ、チオノ、シアノ、及びハロから選択される多くとも３つの置換基で任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルである）
の化合物あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグに関する。
【０１３５】
式（ＸＸＢ）の化合物の一実施形態では、
Ｚは、ＣＨであり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、シクロプロポキシ、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、Ｈであり、
Ｒ４ｃは、−ＯＣＤ３、メトキシ、エトキシ、または−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ４Ｎは、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈまたはメチルであり、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、もしくはイソプロピルであり、または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の２つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する５〜６員複素環式環を形成する。
【０１３６】
式（ＸＸＢ）の化合物の一実施形態では、
Ｚは、ＣＨであり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、Ｈであり、
Ｒ４ｃは、−ＯＣＤ３、メトキシ、エトキシ、または−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ４Ｎは、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈまたはメチルであり、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである。
【０１３７】
式（ＸＸＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ２は、メトキシ、−ＯＣＤ３、またはエトキシである。
【０１３８】
式（ＸＸＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。
【０１３９】
式（ＸＸＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ１０は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３、またはイソプロピルである。
【０１４０】
式（ＸＸＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ４Ｎは、Ｈ、または−ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３である。
【０１４１】
式（ＸＸＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ４ａは、Ｈ、−ＣＨ３、またはハロである。
【０１４２】
式（ＸＸＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ４ｃは、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、または−ＮＲ８Ｒ９である。
【０１４３】
式（ＸＸＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、またはシクロプロピルである。
【０１４４】
式（ＸＸＢ）の化合物の一実施形態では、化合物は、
【化５３】
2019501222.tif 000055
から選択される。
【０１４５】
本開示の一実施形態は、式（ＸＸＩＢ）：
【化５４】
2019501222.tif 000056
（式中、
Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６のそれぞれは独立して、ＣＲ４またはＮであり、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６のうちの多くとも２つは、Ｎであり、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、エテニル、エチニル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＭｅ２、及びシアノから選択され、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−Ｒ７、Ｏ（ＣＨ２）ｐＲ７、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ７、またはＲ７であり、
各Ｒ４は独立して、Ｈ、シアノ、ニトロ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、カルボキシ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アシル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、カルボキシ、−Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ヒドロキシル、アルコキシ、Ｃ１〜６アシルオキシ、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜６アシル−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ７ＳＯ２−であり、
Ｘ５がＣＲ４であり、かつＸ４がＣ−ＯＨである時、Ｘ２を含有する環は、
【化５５】
2019501222.tif 000057
の間で互変異性化することができ、
Ｘ４がＣＲ４であり、かつＸ２がＣ−ＯＨである時、Ｘ２を含有する環は、
【化５６】
2019501222.tif 000058
の間で互変異性化することができ、
Ｒ７は、ＯＨ、ＮＲ８Ｒ９、Ｏ（ＣＨ２）ｑＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜６アルコキシ、またはＣ２〜６ヒドロキシアルコキシであり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、４〜１２員単環式または二環式ヘテロシクリル、４〜１２員単環式または二環式ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、５〜１２員ヘテロアリールであり、Ｒ８及びＲ９は独立して、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキルＣ２〜６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロから選択される多くとも３つの置換基でさらに置換されてもよく、あるいは
代わりに、Ｒ８及びＲ９は、それらが双方ともに結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する４〜７員複素環式環、または縮合、架橋、もしくはスピロであり得、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、またはＮＲ１１から選択される多くとも２つの他のヘテロ原子を含有する７〜１２員複素二環式環を形成し、これらの複素環式環は、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロから選択される多くとも３つの置換基で任意に置換され、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、もしくはＣ２〜６アルキル−ＮＲ８Ｒ９であり、または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の２つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する５〜６員複素環式環を形成し、
各Ｒ１１は独立して、水素であるか、またはヒドロキシル、オキソ、チオノ、シアノ、及びハロから選択される多くとも３つの置換基で任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ｐ＝０、１、２、３、または４であり、
ｑ＝２、３、または４であり、
ｘ＝０、１、または２である）
の化合物あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグに関する。
【０１４６】
本開示の一実施形態は、式（ＸＸＩＩＢ）：
【化５７】
2019501222.tif 000059
（式中、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、水素、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＦ３、またはシアノから選択され、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、及びＲ４ｄはそれぞれ、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、−Ｃ１〜６アルキル、シアノ、Ｃ１〜６アシル−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、または−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ４ｂがヒドロキシルである時、Ｒ４ｂ置換基を有するピリジン環は、
【化５８】
2019501222.tif 000060
の間で互変異性化することができ、
Ｒ４ｃがヒドロキシルである時、Ｒ４Ｃ置換基を有するピリジン環は、
【化５９】
2019501222.tif 000061
の間で互変異性化され、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−（Ｃ１〜３アルキル）−、Ｃ１〜Ｃ６アシル、フェニル、単環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロシクリルであり、Ｒ８及びＲ９は独立して、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロから選択される多くとも３つの置換基でさらに置換されてもよく、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、もしくはＣ１〜６アルキルであり、または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の２つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する５〜６員複素環式環を形成し、
各Ｒ１１は独立して、水素であるか、またはヒドロキシル、オキソ、チオノ、シアノ、及びハロから選択される多くとも３つの置換基で任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルである）
の化合物あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグに関する。
【０１４７】
式（ＸＸＩＩＢ）の化合物の一実施形態では、
Ｚは、ＣＨであり、
Ｒ１は、水素、メチル、またはクロロであり、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロポキシ、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ｂは、Ｈであり、
Ｒ４ｃは、−ＮＨＲ８であり（式中、Ｒ８は、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである）、
Ｒ４ｄは、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２であり、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである。
【０１４８】
式（ＸＸＩＩＢ）の化合物の一実施形態では、
Ｚは、ＣＨであり、
Ｒ１は、水素またはクロロであり、
Ｒ２は、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ｂは、Ｈであり、
Ｒ４ｃは、−ＮＨＲ８であり（式中、Ｒ８は、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである）、
Ｒ４ｄは、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２であり、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである。
【０１４９】
式（ＸＸＩＩＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ２は、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、メトキシ、−ＯＣＤ３、またはエトキシである。
【０１５０】
式（ＸＸＩＩＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。
【０１５１】
式（ＸＸＩＩＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ１０は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３、またはイソプロピルである。
【０１５２】
式（ＸＸＩＩＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ４ｂは、Ｈ、または−ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３である。別の実施形態では、Ｒ４ｂは、Ｈである。
【０１５３】
式（ＸＸＩＩＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ４ｃは、Ｈまたは−ＮＲ８Ｒ９である。
【０１５４】
式（ＸＸＩＩＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ４ｄは、Ｈ、Ｃ１〜６アシル−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９である。
【０１５５】
式（ＸＸＩＩＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、またはシクロプロピルである。
【０１５６】
式（ＸＸＩＩＢ）の化合物の一実施形態では、化合物は、
【化６０】
2019501222.tif 000062
から選択される。
【０１５７】
一実施形態では、本開示は、次の化合物：
【化６１】
2019501222.tif 000063
【化６２】
2019501222.tif 000064
のうちの１つ以上に関する。
【０１５８】
一実施形態では、本開示は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
【０１５９】
一実施形態では、本開示は、治療的有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを患者に投与することを含む、がんの処置を必要とする患者においてそれを行う方法に関する。
【０１６０】
一実施形態では、本明細書に開示の方法は、肺癌、結腸直腸癌、膵臓癌、頭頸部癌、乳癌、卵巣癌、子宮癌、肝臓癌、及び胃癌から選択されるがんを処置するのに有用である。別の実施形態では、がんは、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。
【０１６１】
一実施形態では、本明細書に開示の方法は、がんの処置に関し、がんは、ＥＧＦＲのエクソン２０ドメインの変異に起因する。一部の実施形態では、ＥＧＦＲのエクソン２０ドメインの変異は、ＮＰＧ、ＡＳＶ、またはＴ７９０Ｍから選択される。一実施形態では、ＥＧＦＲのエクソン２０ドメインの変異は、エクソン１９挿入変異またはエクソン２１点変異と同時に起こるＴ７９０Ｍである。
【０１６２】
一実施形態では、本明細書に開示の方法は、がんの処置に関し、患者は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ以外のキナーゼ阻害薬に対する耐性を示す。別の実施形態では、キナーゼ阻害薬は、ＥＧＦＲ阻害薬である。
【０１６３】
本開示はまた、治療的有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを患者に投与することを含む、ＥＧＦＲまたはその変異の阻害を必要とする患者においてそれを行うための方法に関する。一実施形態では、変異は、ＥＧＦＲのエクソン２０ドメインにある。
【発明を実施するための形態】
【０１６４】
定義
「アルキル」という用語は、特定数の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖基を含む飽和一価脂肪族炭化水素ラジカルを指す。「Ｃ１〜６アルキル」または「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」という用語は、１〜６つの炭素原子、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなど、を含有する分枝鎖または直鎖アルキルラジカルを指す。同様に、「Ｃ１〜４アルキル」または「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」という用語は、１〜４つの炭素原子、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルなど、を含有する分枝鎖または直鎖アルキルラジカルを指す。
【０１６５】
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）を指し、一部の場合では、置換アルキル基は、置換基に関して具体的に呼ばれ得る。例えば、「ハロアルキル」は、１つ以上のハロ置換基で置換され、かつ通常、１〜６つの炭素原子及び１、２、または３つのハロ原子を含有する特定数の炭素原子を有するアルキル基（すなわち、「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル」）を指す。従って、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基は、トリフルオロメチル（−ＣＦ３）及びジフルオロメチル（−ＣＦ２Ｈ）を含む。
【０１６６】
同様に、「ヒドロキシアルキル」は、１つ以上のヒドロキシ置換基で置換され、かつ通常、１〜６つの炭素原子及び１、２、または３つのヒドロキシを含有する特定数の炭素原子を有するアルキル基（すなわち、「Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル」）を指す。従って、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルは、ヒドロキシメチル（−ＣＨ２ＯＨ）及び２−ヒドロキシエチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）を含む。
【０１６７】
「Ｃ１〜６アルコキシ」、「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」、または「ＯＣ１〜６アルキル」という用語は、１〜６つの炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖のアルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシなど、を指す。「Ｃ１〜４アルコキシ」、「Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ」、「ＯＣ１〜４アルキル」という用語は、１〜４つの炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシなど、を指す。
【０１６８】
「Ｃ３〜６シクロアルコキシ」、「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ」、または「ＯＣ３〜６シクロアルキル」という用語は、３〜６つの炭素原子を含有する環状アルコキシラジカル、例えば、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシなど、を指す。
【０１６９】
「アルコキシアルキル」は、１つ以上のアルコキシ置換基で置換される特定数の炭素原子を有するアルキル基を指す。アルコキシアルキル基は、通常、アルキル部分に１〜６つの炭素原子を含有し、１、２、または３つのＣ１〜Ｃ４アルコキシ置換基で置換される。このような基は、本明細書では、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルとして記載される場合がある。「アミノアルキル」は、このような基が本明細書でさらに定義されるように、１つ以上の置換または非置換アミノ基で置換される特定数の炭素原子を有するアルキル基を指す。
【０１７０】
アミノアルキル基は通常、アルキル部分に１〜６つの炭素原子を含有し、１、２、または３つのアミノ置換基で置換される。従って、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル基は、例えば、アミノメチル（−ＣＨ２ＮＨ２）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル（−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２）、３−（Ｎ−シクロプロピルアミノ）プロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−ＣＰｒ）、及びＮ−ピロリジニルエチル（−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ−ピロリジニル）を含む。
【０１７１】
「アルケニル」は、少なくとも２つの炭素原子及び少なくとも１つの炭素−炭素二重結合からなる、本明細書で定義されるアルキル基を指す。通常、アルケニル基は、２〜２０の炭素原子（「Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル」）、好ましくは、２〜１２の炭素原子（「Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル」）、より好ましくは、２〜８つの炭素原子（「Ｃ２〜Ｃ８アルケニル」）、もしくは２〜６つの炭素原子（「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」）、または２〜４つの炭素原子（「Ｃ２〜４アルケニル」）を有する。代表的な例としては、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−、２−、または３−ブテニルなどが挙げられる。「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」は、２〜６つの炭素原子、及び２つのｓｐ２混成炭素原子の間に少なくとも１つの二重結合を含有する直鎖または分枝鎖状の基を表す。これは、それらが置換基を有するか、または、例えば、Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルラジカルに、他のラジカルの置換基として現れる場合にも当てはまる。好適なＣ２〜Ｃ６アルケニルラジカルの例は、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、イソブテニル、ｎ−ペンテニル、ｓｅｃ−ペンテニル、ｎ−ヘキセニル、ｓｅｃ−ヘキセニルなどである。アルケニル基は、置換されなくても、アルキルに適すると本明細書に記載されているのと同じ基で置換されてもよい。
【０１７２】
「アルキニル」は、少なくとも２つの炭素原子及び少なくとも１つの炭素−炭素三重結合からなる、本明細書で定義されるアルキル基を指す。アルキニル基は、２〜２０の炭素原子（「Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル」）、好ましくは、２〜１２の炭素原子（「Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル」）、より好ましくは、２〜８つの炭素原子（「Ｃ２〜Ｃ８アルキニル」）、もしくは２〜６つの炭素原子（「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」）、または２〜４つの炭素原子（「Ｃ２〜Ｃ４アルキニル」）を有する。代表的な例としては、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−、２−、または３−ブチニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アルキニル基は、置換されなくても、アルキルに適すると本明細書に記載されているのと同じ基で置換されてもよい。「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」は、２〜６つの炭素原子、及び２つのｓｐ混成炭素原子の間に少なくとも１つの三重結合を含有する直鎖または分枝鎖状の基を表す。これは、それらが置換基を有するか、または、例えば、Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルラジカルに、他のラジカルの置換基として現れる場合にも当てはまる。好適なＣ２〜Ｃ６アルキニルラジカルの例は、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどである。
【０１７３】
本明細書で使用される「アルキレン」は、２つの他の基を一緒に結合させることができる特定数の炭素原子を有する二価ヒドロカルビル基を指す。場合により、それは、−（ＣＨ２）ｎ−を指し、ｎは、１〜８であり、好ましくは、ｎは、１〜４である。明記された場合、アルキレンは、他の基で置換することもでき、１以上の不飽和度（すなわち、アルケニレンもしくはアルキニレン部分）、または環を含んでもよい。アルキレンの利用可能な原子価は、鎖の両端にある必要はない。従って、−ＣＨ（Ｍｅ）−及び−Ｃ（Ｍｅ）２−は、シクロプロパン−１，１−ジイルなどの環状基、及びエチレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−）などの不飽和基がそうであるように、用語「アルキレン」の範囲内にも含まれる。アルキレン基が任意に置換されると記載されている場合、置換基は、本明細書に記載のアルキル基に通常存在するものが含まれる。
【０１７４】
「ヘテロアルキレン」は、上記のアルキレン基を指し、アルキレン鎖の１つ以上の不連続な炭素原子は、−Ｎ−、−Ｏ−、−Ｐ−、または−Ｓ−、明示すると、例えば、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）ｘ−、または−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ）−（式中、Ｒは、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ｘは、０〜２である）で置き換えられる。例えば、基−Ｏ−（ＣＨ２）１〜４−は、「Ｃ２〜Ｃ５」−ヘテロアルキレン基であり、対応するアルキレンの炭素原子のうちの１つは、Ｏで置き換えられる。
【０１７５】
「アリール」または「芳香族」は、完全な共役π電子系を有し、かつ芳香族性を有する全て炭素の単環式または縮合多環式のものを指す。「Ｃ６〜Ｃ１２アリール」及び「Ｃ６〜１２アリール」は、この用語に含まれ、６〜１２の炭素の芳香族環系を包含し、環系内にヘテロ原子を含有しない。アリール基の例は、フェニル及びナフタレニルである。アリール基は、置換されても、置換されなくもよい。Ｃ６〜Ｃ１２アリールの隣接する環炭素原子上の置換基は、１つ以上の置換基、例えば、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、アミノ、及びハロゲン、で任意に置換される５もしくは６員炭素環式環、または１つ以上の置換基、例えば、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、アミノ、及びハロゲンで任意に置換される、Ｎ、Ｏ、及びＳ（Ｏ）ｘ（式中、ｘは、０、１、もしくは２である）から選択される１、２、もしくは３つの環ヘテロ原子を含有する５もしくは６員複素環式環を形成するために、組み合わせてもよい。アリール基の例としては、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、インダニル、インデニル、及びテトラヒドロナフチルが挙げられる。アリール基は、本明細書にさらに記載されるように、置換されなくても、置換されてもよい。
【０１７６】
「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」は、特定数の環原子を含有し、かつ芳香環の環員として、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む、芳香族性の周知の特徴を有する単環式または縮合二環式もしくは多環式環系を指す。ヘテロ原子を包含すると、５員環及び６員環における芳香族性が可能になる。通常、ヘテロアリール基は、５〜２０の環原子（「５〜２０員ヘテロアリール」）、好ましくは、５〜１４の環原子（「５〜１４員ヘテロアリール」）、より好ましくは、５〜１２の環原子（「５〜１２員ヘテロアリール」）または５〜６つの環原子（「５〜６員ヘテロアリール」）を含有する。ヘテロアリール環は、芳香族性が維持されるように、ヘテロ芳香環の環原子を介して塩基分子に結合している。従って、６員ヘテロアリール環は、環Ｃ原子を介して塩基分子に結合していてもよく、一方、５員ヘテロアリール環は、環ＣまたはＮ原子を介して塩基分子に結合していてもよい。ヘテロアリール基は、本明細書にさらに記載されるように、置換されなくても、置換されてもよい。本明細書で使用される場合、「５〜６員ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、または３つの環ヘテロ原子を含有するが、４つの窒素を有するテトラゾリルを含む５または６つの環原子の単環式基を指し、残りの環原子は、Ｃであり、加えて、完全な共役π電子系を有する。５または６員ヘテロアリールの隣接する環原子上の置換基は、１つ以上の置換基、例えば、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、アミノ、及びハロゲン、で任意に置換される縮合５もしくは６員炭素環、または１つ以上の置換基、例えば、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、アミノ、及びハロゲン、で任意に置換される、Ｎ、Ｏ、及びＳ（Ｏ）ｘ（式中、ｘは、０、１、または２である）から選択される１、２、もしくは３つの環ヘテロ原子を含有する縮合５または６員複素環式環を形成するために、組み合わせてもよい。該縮合環がそれ自体芳香族である場合、それは、第２の環がヘテロ原子を含有するかどうかにかかわらず、縮合（二環式）ヘテロ芳香族種と称される。薬学的に許容されるヘテロアリールは、本発明の化合物に結合するのに十分に安定であり、医薬組成物中に製剤化され、続いて、それを必要とする患者に投与されるものである。
【０１７７】
独立して、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される、１、２、または３つのヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリール環の例としては、ピロリル、チエニル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、及びチアジアゾリルが挙げられる。好ましい６員ヘテロアリール環は、１または２つの窒素原子を含有する。６員ヘテロアリールの例は、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、及びピラジニルである。縮合ヘテロアリール環の例としては、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、ベンゾイミダゾール、インダゾール、キノロン、イソキノリン、プリン、ピロロピリミジン、ナフチリジン、及びカルバゾールが挙げられる。
【０１７８】
本明細書で使用される「アリーレン」は、水素原子を核の２つの炭素原子のそれぞれから除去することにより、芳香族炭化水素から誘導される二価のラジカルを指す。よくある実施形態では、アリーレン環は、１，２−二置換または１，３−二置換アリーレンである。アリーレン部分のアリール環は、このような置換が示される範囲で、アリール環に適する基で利用可能な原子価の位置で任意に置換されていてもよい。好ましくは、アリーレン環は、Ｃ６〜Ｃ１２アリーレン環、例えば、１，２−フェニレンまたは１，３−フェニレン部分である。
【０１７９】
同様に、本明細書で使用される「ヘテロアリーレン」は、水素原子を核の２つの炭素のそれぞれまたは炭素原子及び窒素原子から除去することにより、ヘテロ芳香族環から誘導される二価のラジカルを指す。よくある実施形態では、ヘテロアリーレン環は、１，２−二置換または１，３−二置換ヘテロアリーレンである。ヘテロアリーレン部分のヘテロアリール環は、このような置換が示される範囲で、ヘテロアリール環に適する基で任意に置換される。好ましくは、ヘテロアリーレン環は、５〜１２員、場合により、縮合ヘテロアリーレン環、より好ましくは、５〜６員ヘテロアリーレン環であり、これらのそれぞれは、任意に置換されていてもよい。
【０１８０】
「ヘテロ脂環式」、「ヘテロシクリル」、または「複素環式」という用語は、環員として、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む、特定数の環原子を含有する非芳香族、飽和または部分的不飽和環系を指すために、本明細書では同じ意味で使用されてもよく、複素環式環は、ＣまたはＮであり得る環原子を介して塩基分子に連結される。ヘテロ脂環式環は、１つ以上の他のヘテロ脂環式または炭素環式環に縮合されてもよく、この縮合環は飽和、部分的不飽和、または芳香族であってもよい。好ましくは、ヘテロ脂環式環は、環員として、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４つのヘテロ原子、より好ましくは、１〜２つの環ヘテロ原子を含有する。但し、このようなヘテロ脂環式環は、２つの連続した酸素原子を含有しない。ヘテロ脂環式基は、置換されなくても、アルキル、アリール、またはヘテロアリールに適すると本明細書に記載されているのと同じ基で置換されてもよい。
【０１８１】
好ましいヘテロ脂環式基は、本明細書の定義に従って、３〜１２員ヘテロ脂環式基、５〜８員ヘテロシクリル（またはヘテロ脂環式）基、４〜１２員ヘテロ脂環式単環、及び６〜１２員ヘテロ脂環式二環を含む。本明細書で使用される場合、「３〜１２員ヘテロ脂環式」は、３〜１２の環原子を有する単環式または二環式基を指し、１、２、３、または４つの環原子は、Ｎ、Ｏ、Ｐ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ｘ（式中、ｘは、０、１、２である）、及びＳ（＝Ｏ）（＝ＮＲ）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は、Ｃである。環は、１つ以上の二重結合も有してもよい。しかし、環は、完全な共役π電子系を有さない。２つの環炭素原子上の置換基は、Ｎ、Ｏ、及びＳ（Ｏ）ｘ（式中、ｘは、０、１または２である）から選択される１、２、または３つの環ヘテロ原子を含有する炭素環式またはヘテロ脂環式のいずれかである５または６員架橋環を形成するために組み合わせもよい。ヘテロ脂環式基は、オキソ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルなどで任意に置換される。
【０１８２】
よくある実施形態では、ヘテロ脂環式基は、炭素及び非炭素ヘテロ原子の双方を含む３〜１２の環員、好ましくは、４〜６つの環員を含有する。特定の好ましい実施形態では、３〜１２員ヘテロ脂環式基を含む置換基は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、及びチオモルホリニル環から選択され、これらのそれぞれは、このような置換が化学的意味を成す程度に、任意に置換されてもよい。
【０１８３】
例えば、限定されないが、ニトロ、ホスフィニル、ホスフィンアミド、スルホキシイミノ、及びスルホニル基などの基を形成するために、オキソまたはアザ基が、基底状態よりも高い形式酸化状態で、Ｎ、Ｐ、またはＳに結合している場合（例えば、Ｎ５＋、Ｐ５＋、Ｓ６＋）を除いて、または特定のヘテロ芳香族環、例えば、トリアジン、トリアゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾールなどの場合を除いて、２つ以下のＮ、Ｏ、またはＳ原子が通常、連続して連結されていることが理解される。
【０１８４】
「シクロアルキル」は、特定数の炭素原子を含有する非芳香族、飽和、または部分的不飽和炭素環系を指し、これは、シクロアルキル環の炭素原子を介して塩基分子に連結している単環式、架橋、縮合、または螺旋二環式もしくは多環式環系であってよい。通常、本発明のシクロアルキル基は、３〜１２の炭素原子（「Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル」）、好ましくは、３〜８つの炭素原子（「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル」）を含有する。他のシクロアルキル基は、４〜７つの炭素の部分的不飽和部分（「Ｃ４〜Ｃ７シクロアルケニル」）を含む。代表的な例としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタン、シクロヘプタトリエン、アダマンタンなどが挙げられる。シクロアルキル基は、置換されなくても、アルキルに適すると本明細書に記載されているのと同じ基で置換されてもよい。本明細書で使用される場合、「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル」は、３〜６つの炭素原子の、全て炭素の単環式または縮合環多環式基を指す。
【０１８５】
「シクロアルキルアルキル」は、アルキレンリンカー、通常は、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンを介して塩基分子に結合しているシクロアルキル環、通常は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルを記載するために使用されてもよい。シクロアルキルアルキル基は、炭素環及びリンカーの炭素原子の総数により記載され、通常は、４〜１２の炭素原子（「Ｃ４〜Ｃ１２のシクロアルキルアルキル」）を含有する。従って、シクロプロピルメチル基は、Ｃ４−シクロアルキルアルキル基であり、シクロヘキシルエチルは、Ｃ８−シクロアルキルアルキルである。シクロアルキルアルキル基は、置換されなくても、アルキル基に適すると本明細書に記載されているのと同じ基により、シクロアルキル及び／またはアルキレン部分で置換されてもよい。
【０１８６】
「アリールアルキル」基は、アルキレンまたは同様のリンカーを介して塩基分子に結合している本明細書に記載のアリール基を指す。アリールアルキル基は、環及びリンカー中の炭素原子の総数により記載される。従って、ベンジル基は、Ｃ７−アリールアルキル基であり、フェニルエチルは、Ｃ８−アリールアルキルである。通常は、アリールアルキル基は、７〜１６の炭素原子（「Ｃ７〜Ｃ１６アリールアルキル」）を含有し、アリール部分は、６〜１２の炭素原子を含有し、アルキレン部分は、１〜４つの炭素原子を含有する。このような基は、−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−Ｃ６〜Ｃ１２アリールとしても表されてもよい。
【０１８７】
「ヘテロアリールアルキル」は、アルキレンリンカーを介して塩基分子に結合している上記のようなヘテロアリール基を指し、芳香族部分の少なくとも１つの環原子が、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択されるヘテロ原子であるという点で、「アリールアルキル」とは異なる。ヘテロアリールアルキル基は、置換基を除き、環及びリンカーの非水素原子（すなわち、Ｃ、Ｎ、Ｓ、及びＯ原子）を合わせた総数に従って本明細書に記載される場合がある。従って、例えば、ピリジニルメチルは、「Ｃ７」−ヘテロアリールアルキルと称されてもよい。通常は、非置換ヘテロアリールアルキル基は、６〜２０の非水素原子（Ｃ、Ｎ、Ｓ、及びＯ原子を含む）を含有し、ヘテロアリール部分は通常、５〜１２の原子を含有し、アルキレン部分は通常、１〜４つの炭素原子を含有する。このような基は、−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−５〜１２員ヘテロアリールとしても表されてもよい。
【０１８８】
同様に、「アリールアルコキシ」及び「ヘテロアリールアルコキシ」は、ヘテロアルキレンリンカー（すなわち、−Ｏ−アルキレン−）を介して塩基分子に結合したアリール及びヘテロアリール基を指し、基は、環及びリンカーの非水素原子（すなわち、Ｃ、Ｎ、Ｓ、及びＯ原子）を合わせた総数に従い記載されている。従って、−Ｏ−ＣＨ２−フェニル基及び−Ｏ−ＣＨ２−ピリジニル基はそれぞれ、Ｃ８−アリールアルコキシ基及びＣ８−ヘテロアリールアルコキシ基と呼ばれるであろう。
【０１８９】
アリールアルキル、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロアリールアルコキシ基は、任意に置換されると記載されている場合、置換基は、二価のリンカー部分または基のアリールもしくはヘテロアリール部分のいずれかに存在してもよい。アルキレンまたはヘテロアルキレン部分上に任意に存在する置換基は、一般にアルキルまたはアルコキシ基について上に記載されたものと同じである一方、アリールまたはヘテロアリール部分上に任意に存在する置換基は、一般にアリールまたはヘテロアリール基について上に記載されたものと同じである。
【０１９０】
「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を指す。
【０１９１】
「アシル」は、一価の基−Ｃ（Ｏ）アルキルを指し、アルキル部分は、特定数の炭素原子（通常は、Ｃ１〜Ｃ８、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６またはＣ１〜Ｃ４）を有し、アルキルに適する基で置換されてもよい。従って、Ｃ１〜Ｃ４アシルは、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル置換基、例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３を含む。同様に、「アシルオキシ」は、一価の基−ＯＣ（Ｏ）アルキルを指し、アルキル部分は、特定数の炭素原子（通常は、Ｃ１〜Ｃ８、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６またはＣ１〜Ｃ４）を有し、アルキルに適する基で置換されてもよい。従って、Ｃ１〜Ｃ４アシルオキシは、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル置換基、例えば、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３を含む。
【０１９２】
「単環式または二環式環系」という用語は、特定数の環原子を含有する芳香族、飽和、または部分的不飽和環系を指し、環員としてＮ、Ｏ、及びＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を任意に含んでもよく、複素環式環は、ＣまたはＮであり得る環原子を介して塩基分子に結合している。「シクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロシクリル」、及び「ヘテロアリール」という用語は、この用語に含まれる。通常は、本発明の単環式または二環式環系は、４〜１２員原子（「４〜１２員単環式または二環式環系」）を含有する。二環式系は、１，１−融合（スピロ）、１，２−融合（融合）、または１，＞２融合（ブリッジヘッド）を介して結合していてもよい。代表的な例としては、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、ノルボルニル、スピロ［２．３］ヘキサン、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、ピロリル、チエニル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ベンゾチオフェニル、インドリルなどが挙げられる。
【０１９３】
中心のアジン系の代表例は、以下に示されるが、本発明は、これらの例に限定されない。
【化６３】
2019501222.tif 000065
【０１９４】
Ａ１である可能性がある５，６−二環式アザ芳香族の代表例は、以下に示されるが、本発明は、これらの例に限定されない。
【化６４】
2019501222.tif 000066
【化６５】
2019501222.tif 000067
【化６６】
2019501222.tif 000068
【化６７】
2019501222.tif 000069
【化６８】
2019501222.tif 000070
【０１９５】
Ａ１、Ａ２、Ａ３、またはＡ６である可能性がある部分的に飽和した５．Ｘ二環式アザ芳香族の代表例は、以下に示されるが、本発明は、これらの例に限定されない。
【化６９】
2019501222.tif 000071
【化７０】
2019501222.tif 000072
【化７１】
2019501222.tif 000073
【０１９６】
Ａ３であることができる５．５−二環式アザ芳香族の代表例は、以下に示されるが、本発明は、これらの例に限定されない。
【化７２】
2019501222.tif 000074
【化７３】
2019501222.tif 000075
【０１９７】
Ａ４ａまたはＡ４ｂである可能性がある６．５二環式アザ芳香族の代表例は、以下に示されるが、本発明は、これらの例に限定されない。
【化７４】
2019501222.tif 000076
【化７５】
2019501222.tif 000077
【化７６】
2019501222.tif 000078
【化７７】
2019501222.tif 000079
【０１９８】
Ａ５の代表例は、以下に示されるが、本発明は、これらの例に限定されない。
【化７８】
2019501222.tif 000080
【０１９９】
本明細書で使用される場合、「メチレン単位はＣ＝Ｏで置き換えられる」などの文脈中で「置き換えられる」という用語は、官能基の交換を指し、例えば、−ＣＨ２−（メチレン単位）は、−Ｃ（Ｏ）−（カルボニル基）と交換される。
【０２００】
全てのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、単環式及び二環式複素環、アリール（単環式及び二環式）、ヘテロアリール（単環式及び二環式）、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルキル、もしくはヘテロアリールアルコキシ基（任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６シクロアルケニル、Ｃ６〜１２ビシクロアルキル、４〜１２原子の飽和単環式複素環もしくは６〜１２原子の飽和二環式複素環、全ての６〜１２原子のＣ６〜１２アリール単環または二環及びヘテロアリール単環もしくは二環を含む）は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシルアミノ、オキシイミノ、ヒドラジノ、ヒドラゾノ、シアノ、ニトロ、アジド、ＮＲ８Ｒ９、ＯＣ１〜６アルキル、ＯＣ３〜６アルケニル、ＯＣ３〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ３〜８シクロアルキル、ＯＣ３〜８シクロアルケニル、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｎ（Ｒ８）ＣＯＲ４、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯ２Ｒ４、ＯＣＯ２Ｒ４、ＯＣＯＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）ｘＲ４、Ｓ（Ｒ４）（＝Ｏ）＝ＮＲ８、Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ８）ＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ８）Ｒ４、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ４）Ｒ４、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＮＲ８Ｒ９）Ｒ４、ＯＮＲ８Ｒ９、ＯＮ（Ｒ８）ＣＯＲ４、ＯＮＲ８ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＯＮＲ８ＣＯ２Ｒ４、ＯＮＲ８ＳＯ２Ｒ４、ＯＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９から選択される複数の置換基で任意に置換することができる。
【０２０１】
化合物
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）：
【化７９】
2019501222.tif 000081
（式中、
Ａは、
【化８０】
2019501222.tif 000082
またはＡ６であり、  
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、及びｊのそれぞれは独立して、（形式）二重結合または（形式）単結合のいずれかであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、及びＸ１２のうちのいずれもが、それらに結合した２つの（形式）二重結合を有さず、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、及びＸ１２のそれぞれは、任意に置換され、独立して、Ｃ、もしくはＮ、Ｓ、及びＯからなる群より選択されるヘテロ原子であり、任意の置換基は、＝Ｏ（オキソ）、＝Ｓ、＝ＮＲ１３、（＝Ｏ）２、（Ｏ）（ＮＲ１３）、Ｒ４、及びＲ１３からなる群より選択され、または
代わりに、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、及びＸ１２のそれぞれは、Ｃ、ＣＨ、ＣＲ４、Ｃ（Ｒ４）２、ＣＲ１３、ＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＲ１３、Ｎ、ＮＲ４、ＮＲ１３、Ｎ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）、Ｓ（＝ＮＲ１３）２、及びＯからなる群より選択され、
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４ａ、及びＡ４ｂでは、Ｘ４及びＸ５のそれぞれは独立して、ＣまたはＮであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、及びＸ１２のうちの少なくとも４つは、Ｃ、ＣＲ４、またはＣ（Ｒ４）２であり、
Ａ１、Ａ２、Ａ３、及びＡ５では、Ｘ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ａ４ａでは、Ｘ９は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ａ４ｂでは、Ｘ８は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ａ４ａ及びＡ４ｂでは、Ｘ１は、Ｎ、ＮＲ１３、Ｃ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ｘ、Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）、Ｓ（＝ＮＲ１３）２、またはＣＲ４であり、
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４ａ、及びＡ４ｂでは、Ｘ２は、Ｎ、ＮＲ１３、Ｃ（Ｒ４）２、Ｓ（Ｏ）ｘ、Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）、Ｓ（＝ＮＲ１３）２、Ｃ（Ｏ）、またはＣＲ４であり、
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４ａ、及びＡ４ｂでは、Ｘ３は、Ｎ、ＮＲ１３、Ｃ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ｘ、Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）、Ｓ（＝ＮＲ１３）２、またはＣＲ４であり、
Ａ５では、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６のうちの少なくとも３つは、Ｃ、Ｃ＝Ｏ、ＣＲ４、またはＣ（Ｒ４）２であり、
Ｅ１及びＥ２は独立して、Ｃ−Ｒ１またはＮであり（但し、Ｅ１及びＥ２が双方ともにＮでない）、
Ｅ３及びＺは独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｙは、
【化８１】
2019501222.tif 000083
であり、
Ｒ１は独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、エテニル、エチニル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＭｅ２、及びシアノから選択され、
Ｒ２は、Ｒ１０、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロポキシ、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、Ｃ２〜６アルケニル−Ｒ７、Ｃ２〜６アルキニル−Ｒ７、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−Ｒ７、Ｏ（ＣＨ２）ｐＲ７、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ７、Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）（ＣＨ２）ｐＲ７、またはＲ７であり、
各Ｒ４は独立して、Ｈ、シアノ、ニトロ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アシル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−、カルボキシ−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ７−Ｃ２〜６アルキル−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル−、−Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ７（ＣＨ２）ｐＯＣ１〜６アルキル−、Ｃ１〜６アシルオキシ−Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ７（ＣＨ２）ｐＯ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣ１〜６アルキル−、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル−、Ｃ１〜６アルキル−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ７（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ１３Ｒ１３Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ７−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ１〜６アシルＮ（Ｒ１０）−Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ７−Ｃ１〜６アシルＮ（Ｒ１０）−Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ７−Ｃ０〜６アルキルＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ８Ｒ９ＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ１０ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ７−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ｘ−Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｘＣ１〜６アルキル−、Ｒ７ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ１〜６アルキルＳ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ１〜６ハロアルキルＳ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ１〜６アルキルＳ（＝ＮＲ１３）（＝ＮＲ１３）−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ１〜６ハロアルキルＳ（＝ＮＲ１３）（＝ＮＲ１３）−Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ７Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ７Ｓ（＝ＮＲ１３）（＝ＮＲ１３）−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６ハロアルケニル、Ｒ７−Ｃ３〜６アルケニル−、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ３〜６アルケニル−、−Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ２〜６ハロアルキニル、Ｒ７−Ｃ２〜６アルキニル−、Ｃ２〜６アルキニル−、Ｃ１〜６アシル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）−、Ｒ７−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ｘ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、カルボキシ、−Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐオキシカルボニル−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）−、ヒドロキシル、−Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキル−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ−、Ｒ７（ＣＨ２）ｐＯ−、Ｒ７（ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ２〜６アルコキシ−、Ｒ７（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜６アルコキシ−、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ２〜６アルコキシ−、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ２〜６アルコキシ−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルコキシ−、Ｒ８Ｒ９ＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルコキシ−、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルＣ１〜６アルコキシ−、Ｒ７（ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルコキシ−、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ１３Ｒ１３、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ２〜６アルキル−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ７−Ｃ２〜６アルキル−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｃ１〜６アシル−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ７−Ｃ１〜６アシル−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ１０Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｃ１〜６ハロアルキルＳ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ７ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１０）−、チオ、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ｘ−、Ｃ１〜６ハロアルキルＳ（Ｏ）ｘ−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）２−、Ｒ７ＳＯ２−、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）−、Ｃ１〜６ハロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）−、Ｃ１〜６アルキルＳ（＝ＮＲ１３）（＝ＮＲ１３）−、Ｃ１〜６ハロアルキル−Ｓ（＝ＮＲ１３）（＝ＮＲ１３）−、Ｒ７Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）−、Ｒ７Ｓ（＝ＮＲ１３）（＝ＮＲ１３）−、Ｃ６〜１２アリール、Ｃ６〜Ｃ１２アリール−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、５〜１２員ヘテロアリール、５〜１２員ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｃ３〜８シクロアルキル−、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｃ３〜８シクロアルケニル−、Ｃ３〜８シクロアルケニル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、４〜１２員単環式もしくは二環式ヘテロシクリル−、または４〜１２員単環式もしくは二環式ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−であり、
Ｒ３では、Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｙ１及びＹ２では、Ｒ５ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＦ２Ｃ１〜６アルキル、ＣＦ２ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９、ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９、ＣＮ、またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｙ１及びＹ２では、Ｒ６ｅは、Ｒ１０、Ｈ、Ｆ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｍＣＨＲ１０Ｒ７、ＣＦ２（ＣＨ２）ｍＣＨＲ