【手続補正書】
【提出日】平成18年12月8日(2006.12.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの（Ｒ，Ｓ）−１−アリールエチルケトン化合物、又はその単一の（Ｒ）若しくは（Ｓ）エナンチオマーを含む、ヒトＰＭＮのＩＬ−８誘導走化性に関与する疾患を治療するための医薬組成物
【化１】
2006509022.tif 000001
式中：
−  Ａｒは、互いに同一でも異なっていてもよい１〜３の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、置換基は以下から選択される：
ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アシルオキシ、フェノキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アシルアミノ、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシ、ベンゾイル；
又はＡｒは、４−チエノイル−フェニル、４−（１−オキソ−２−イソインドリニル）−フェニル、３−クロロ−４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル、６−メトキシ−β−ナフチル、１−ヒドロキシ−フェニル−１−メチルを表す；
又はＡｒは、式ＩＩＩの残基を表す：
【化２】
2006509022.tif 000002
式中、Ａはベンジル、フェノキシ、ベンゾイル、ベンゾイルオキシム、１−ヒドロキシ−フェニル−１−メチルであり、Ｂはヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アシルオキシ、又は式−Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（ＣＨ３）２若しくは−Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２の基である；
−  Ｒａ及びＲｂは独立して、水素、直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フェニル、α−又はβ−ナフチル、２，３，４−ピリジル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルフェニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル（α−又はβ−ナフチル）、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル（２，３，４−ピリジル）、シアノ（−ＣＮ）、カルボキシアミド、式ＣＯ２Ｒ”のカルボキシル又はカルボキシエステル（ここで、Ｒ”は直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ６−脂肪族アルコールの残基である）、ホスホネートＰＯ（ＯＲ”）２（ここで、Ｒ”は上で定義した通りである）、式ジ−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚの基（ここで、ＸはＣＯ基、ＳＯ基、ＳＯ２基であり；ＺはＨ、ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピル、ＣＯ２Ｒ”、ＣＮ、フェニル、α−又はβ−ナフチル、２，３，４−ピリジル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、ＮＨ−ＢＯＣ、ＮＨ２であり；ｎは０又は１〜３の整数である）の群から選択されるか、
又はＲａ及びＲｂは、それらが結合している炭素原子とともに式ＩＩの環状残基４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサニル−２，２−二置換体を形成する：
【化３】
2006509022.tif 000003
式中、Ｒ’はメチル又はエチルであり、あるいは２つのＲ’基はシクロヘキサン環又はシクロペンタン環を形成する。
【請求項２】
Ａｒが、４−イソブチル−フェニル、３−ベンゾイル−フェニル、５−ベンゾイル−２−アセトキシ−フェニル、又は３−フェノキシ−フェニルの残基を表す、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
（Ｒ）（−）−４−［（４’−イソブチル）フェニル］−３−オキソペンタン酸メチル；
（Ｓ）（＋）−４−［（４’−イソブチル）フェニル］−３−オキソペンタン酸メチル；
（Ｒ，Ｓ）４−［（４’−イソブチル）フェニル］−３−オキソペンタン酸；
（Ｒ）（−）−４−［（３’−ベンゾイル）フェニル］−３−オキソペンタン酸メチル；
（Ｒ）（−）−３−［（４’−イソブチル）フェニル］ブタン−２−オン；
（Ｓ）（＋）−３−［（４’−イソブチル）フェニル］ブタン−２−オン；
（Ｒ）（−）−３−［（３’−ベンゾイル）フェニル］ブタン−２−オン；
（Ｒ）（−）−３−（４−イソブチル−フェニル）−２−オキソブタン−１−ホスホン酸ジメチル；
（Ｓ）（±）−３−（３’−フェノキシ−フェニル）−２−オキソ−ブチル−１−ホスホン酸ジメチル；
（Ｒ）（−）−２−（４−イソブチルフェニル）−ペンタン−３−オン；
（Ｓ）（＋）−４−［（３’−ベンゾイル）フェニル］−３−オキソペンタン酸エチル；
（Ｓ）（＋）−３−［（３’−ベンゾイル）フェニル］ブタン−２−オン；
（Ｒ）（−）−２−（４−イソブチルフェニル）−４−フェニル−ブタン−３−オン；
（Ｒ）（−）−２−（４−イソブチルフェニル）−５−フェニル−ペンタン−３−オン；
（Ｒ）（−）−２−（４−イソブチルフェニル）−５−（ピリド−３−イル）−ペンタン−３−オン；
（Ｒ，Ｓ）５−（４’−イソブチルフェニル）−ヘキサン−２，４−ジオン；
（Ｒ，Ｓ）１−フェニル−５−（４’−イソブチルフェニル）−２，４−ヘキサンジオン；
（Ｒ，Ｓ）１−（ピリド−２−イル）−４−（４’−イソブチルフェニル）−１，３−ペンタジオン；
（Ｒ）（−）２−（４−イソブチルフェニル）−７−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ヘプタン−３−オン；
（Ｒ，Ｓ）２−（４’−イソブチルフェニル）−３−オキソ−ブチル，メチル−スルホキシド；
（Ｒ，Ｓ）２−（３’−ベンゾイルフェニル）−３−オキソ−ブチル，メチル−スルホキシド；
（Ｒ，Ｓ）２−（４’−イソブチルフェニル）−３−オキソ−ブチル，メチル−スルホン；
（Ｒ，Ｓ）２−（３’−ベンゾイルフェニル）−３−オキソ−ブチル，メチル−スルホン；
（Ｒ，Ｓ）２−（３’−フェノキシフェニル）−３−オキソ−ブチル，メチル−スルホン；
（Ｒ，Ｓ）２−（４’−イソブチルフェニル）−３−オキソ−ブチル，フェニル−スルホン；
（Ｒ）（−）−４−（４’−ピリジル）−２−［（４”−イソブチル）フェニル］ブタン−３−オン；
（Ｒ）（＋）−５−［２−（４−イソブチル−フェニル）−プロピオン−１−イル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン；
（Ｒ）（−）−５−［２−（３’−ベンゾイル−フェニル）−プロピオン−１−イル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン；
（Ｒ）−２−［４−（１−オキソ−２−イソインドリニル）フェニル］−３−オキソ−バレルアミド；
（Ｒ）−２−［４−（１−オキソ−２−イソインドリニル）フェニル］−３−オキソ−バレロニトリル、
から選択される化合物を含む、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
ヒトＰＭＮのＩＬ−８誘導走化性に関与する疾患を治療するための医薬組成物であって、以下の化合物：
（Ｒ）（−）４−［（４’−ベンゾイルオキシ）フェニル］−３−オキソペンタン酸メチル；
（Ｒ）（−）−４−［（４’−イソプロピルスルホニルオキシ）フェニル］−３−オキソペンタン酸メチル；
（Ｒ）（−）−４−｛［４’−（２”−エチル）フェニルスルホニルアミノ］フェニル｝−３−オキソペンタン酸メチル、
から選択される化合物を含む、前記医薬組成物。
【請求項５】
Ａｒ残基が結合している炭素原子の立体配置が（Ｒ）エナンチオマーに相当する、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項６】
好適な担体との混合物である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
乾癬、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、特発性線維症、糸球体腎炎、水疱性類天疱瘡を治療するため、又は虚血及び再灌流によって起こる障害を予防又は治療するのための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２２】
本発明の化合物の具体例は以下の通りである：
（Ｒ）（−）−４−［（４’−イソブチル）フェニル］−３−オキソペンタン酸メチル；
（Ｓ）（＋）−４−［（４’−イソブチル）フェニル］−３−オキソペンタン酸メチル；
（Ｒ，Ｓ）４−［（４’−イソブチル）フェニル］−３−オキソペンタン酸；
（Ｒ）（−）−４−［（３’−ベンゾイル）フェニル］−３−オキソペンタン酸メチル；
（Ｒ）（−）−３−［（４’−イソブチル）フェニル］ブタン−２−オン；
（Ｓ）（＋）−３−［（４’−イソブチル）フェニル］ブタン−２−オン；
（Ｒ）（−）−３−［（３’−ベンゾイル）フェニル］ブタン−２−オン；
（Ｒ）（−）−３−（４−イソブチル−フェニル）−２−オキソブタン−１−ホスホン酸ジメチル；
（Ｓ）（±）−３−（３’−フェノキシ−フェニル）−２−オキソ−ブチル−１−ホスホン酸ジメチル；
（Ｒ）（−）−２−（４−イソブチルフェニル）−ペンタン−３−オン；
（Ｓ）（＋）−４−［（３’−ベンゾイル）フェニル］−３−オキソペンタン酸エチル；
（Ｓ）（＋）−３−［（３’−ベンゾイル）フェニル］ブタン−２−オン；
（Ｒ）（−）−２−（４−イソブチルフェニル）−４−フェニル−ブタン−３−オン；
（Ｒ）（−）−２−（４−イソブチルフェニル）−５−フェニル−ペンタン−３−オン；
（Ｒ）（−）−２−（４−イソブチルフェニル）−５−（ピリド−３−イル）−ペンタン−３−オン；
（Ｒ）（−）４−［（４’−ベンゾイルオキシ）フェニル］−３−オキソペンタン酸メチル；
（Ｒ）（−）−４−［（４’−イソプロピルスルホニルオキシ）フェニル］−３−オキソペンタン酸メチル；
（Ｒ）（−）−４−｛［４’−（２”−エチル）フェニルスルホニルアミノ］フェニル｝−３−オキソペンタン酸メチル；
（Ｒ，Ｓ）５−（４’−イソブチルフェニル）−ヘキサン−２，４−ジオン；
（Ｒ，Ｓ）１−フェニル−５−（４’−イソブチルフェニル）−２，４−ヘキサンジオン；
（Ｒ，Ｓ）１−（ピリド−２−イル）−４−（４’−イソブチルフェニル）−１，３−ペンタジオン；
（Ｒ）（−）２−（４−イソブチルフェニル）−７−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ヘプタン−３−オン；
（Ｒ，Ｓ）２−（４’−イソブチルフェニル）−３−オキソ−ブチル，メチル−スルホキシド；
（Ｒ，Ｓ）２−（３’−ベンゾイルフェニル）−３−オキソ−ブチル，メチル−スルホキシド；
（Ｒ，Ｓ）２−（４’−イソブチルフェニル）−３−オキソ−ブチル，メチル−スルホン；
（Ｒ，Ｓ）２−（３’−ベンゾイルフェニル）−３−オキソ−ブチル，メチル−スルホン；
（Ｒ，Ｓ）２−（３’−フェノキシフェニル）−３−オキソ−ブチル，メチル−スルホン；
（Ｒ，Ｓ）２−（４’−イソブチルフェニル）−３−オキソ−ブチル，フェニル−スルホン；
（Ｒ）（−）−４−（４’−ピリジル）−２−［（４”−イソブチル）フェニル］ブタン−３−オン；
（Ｒ）−２−［４−（１−オキソ−２−イソインドリニル）フェニル］−３−オキソ−バレルアミド；
（Ｒ）−２−［４−（１−オキソ−２−イソインドリニル）フェニル］−３−オキソ−バレロニトリル；
（Ｒ）（＋）−５−［２−（４−イソブチル−フェニル）−プロピオン−１−イル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン；
（Ｒ）（−）−５−［２−（３’−ベンゾイル−フェニル）−プロピオン−１−イル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５３】
ドリッピング工程終了後、反応混合物を撹拌下に、−７０℃で１時間そして室温で１時間維持する。混合物を−１０℃まで冷却し、１．８ｍＬの氷酢酸を滴下する。溶媒を真空下に除去し、残渣を水で希釈し、混合物をジクロロメタン（４×５０ｍＬ）で繰り返し抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる；溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルで精製し、ＡｃＯＥｔで溶出し、無色オイルとして３．０２ｇの（Ｒ）（−）−３−（４−イソブチル−フェニル）−２−オキソブタン−１−ホスホン酸ジメチルが生ずる。