(57)【要約】  フェニル部分で６位において置換され、少なくとも１個の窒素原子を含有する任意選択で置換されている不飽和縮合二環式環系でメタ置換されている一連の２−イミノ−６−メチルテトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン誘導体は、プラスメプシンＶ活性の選択的阻害薬であり、薬剤として、特にマラリアの治療において有益である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩：
【化１】
2019501138.tif 000017
［式中、
Ｚは、環Ａ及び環Ｂを含む縮合二環式環系を表し、
環Ａは、上記式（Ｉ）に描かれたベンゼン環に直接結合した不飽和の五又は六員環であり；
環Ａは少なくとも１個の窒素原子を含有し；
環Ｂは、環Ａに縮合した、不飽和の五又は六員環であり；
前記縮合二環式環系Ｚは、窒素、酸素及び硫黄から選択される、１、２又は３個のさらなるヘテロ原子を任意選択で含有し、そのうち酸素原子又は硫黄原子は１個を超えず；
前記縮合二環式環系Ｚは、１個又は複数の置換基で任意選択で置換されており；
Ｒ１は水素を表し；又は、Ｒ１は、ヒドロキシで任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルを表し；並びに
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は独立して水素又はハロゲンを表す］。
【請求項２】
Ｚが、インドリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ−［４，５−ｂ］ピリジニル又はキノリニルを表し、その基のいずれかが、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、ピロリジニル、モルホリニル、メチルピラゾリル、オキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、ベンジルアミノ、カルボキシ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル及びジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基で任意選択で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（ＩＩＡ）によって表される、請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩：
【化２】
2019501138.tif 000018
［式中、
環Ｘはベンゼン又はピリジン環を表し；
ＷはＮ又はＣ−Ｒ１３を表し；
ＹはＮ又はＣ−Ｒ１４を表し；
Ｒ１３は水素、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、ピロリジニル、モルホリニル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシイソプロピル、メトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ又はベンジルアミノを表し；
Ｒ１４は水素、シアノ又はＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１５及びＲ１６は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチルピラゾリル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−カルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル又はジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニルを表し、並びに
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は請求項１に記載の通りである］。
【請求項４】
式（ＩＩＡ−１ａ）によって表される、請求項３に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩：
【化３】
2019501138.tif 000019
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は請求項１に記載の通りであり；並びに
Ｒ１３、Ｒ１５及びＲ１６は請求項３に記載の通りである］。
【請求項５】
式（ＩＩＢ）によって表される、請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩：
【化４】
2019501138.tif 000020
［式中、
Ｚ１は、式（Ｚａ）、（Ｚｂ）、（Ｚｃ）又は（Ｚｄ）の基を表し：
【化５】
2019501138.tif 000021
波状の線は、分子の残部との結合点を表し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は請求項１に記載の通りであり；並びに
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は請求項３に記載の通りである］。
【請求項６】
式（ＩＩＣ）によって表される、請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩：
【化６】
2019501138.tif 000022
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は請求項１に記載の通りであり；並びに
Ｒ１５及びＲ１６は請求項３に記載の通りである］。
【請求項７】
Ｒ１が水素、メチル、エチル又は２−ヒドロキシエチルを表す、請求項１から６までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
本明細書において実施例のいずれか１つに具体的に開示されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
治療に使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
マラリアの治療及び／又は予防に使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
薬学的に許容される担体と組み合わせて、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物。
【請求項１２】
マラリアを治療及び／又は予防するための医薬を製造するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項１３】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩の有効量を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、マラリアを治療及び／又は予防するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、あるクラスの複素環化合物及び治療におけるその使用に関する。より詳細には、本発明は、薬理学的に活性な置換イミノテトラヒドロピリミジノン誘導体と関係する。これらの化合物は、プラスメプシンＶ活性の強力で選択的な阻害薬であり、したがって特にマラリアの治療において、薬剤として有益である。
【背景技術】
【０００２】
マラリアは、マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ）属の寄生によって引き起こされる、蚊に媒介される感染症であり、致命的な結果をもたらす。２０１０年には、推定２億２５００万の事例が報告され、６１０，０００〜９７１，０００の死を伴い、そのうちおよそ８０％がサハラ以南のアフリカに発生し、たいていは幼い子ども（年齢５才以下）であった。
【０００３】
アスパルチルプロテアーゼ、プラスメプシンＶが、熱帯熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）寄生動物の生存にとって不可欠であることが報告され、それに応じて抗マラリア性医薬の発見にとって魅力的な標的酵素を示すことが提案されている（参照：Ｉ．Ｒｕｓｓｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０１０，４６３，６３２−６３６；及びＢ．Ｅ．Ｓｌｅｅｂｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１４，５７，７６４４−７６６２）
【０００４】
本発明による化合物は、プラスメプシンＶ活性の強力で選択的な阻害薬であり、したがってマラリアの治療に有益である。
【０００５】
さらに、本発明による化合物は、新しい生物学的試験の開発及び新しい薬物の探索に使用される薬理学的な標準として有益であり得る。したがって、本発明の化合物は、薬理学的に活性化合物を検出するアッセイにおいて放射リガンドとして有用であり得る。
【０００６】
ＷＯ２００８／１０３３５１、ＷＯ２００６／０６５２７７及びＷＯ２００５／０５８３１１は、アスパルチルプロテアーゼ阻害薬であると明言された複素環化合物類を記載している。それらの刊行物において記載されている化合物はまた、マラリアの治療について、とりわけプラスメプシン（具体的にはプラスメプシンＩ及びＩＩ）を阻害する方法において有効であると述べられている。しかしながら、それらの刊行物のいずれにおいても、その中に記載されている化合物がプラスメプシンＶ活性を阻害する方法において有効であり得るという明白な示唆はない。
【０００７】
ＷＯ２００６／０４１４０４は、ベータ位ＡＰＰ（アミロイド前駆タンパク質）切断酵素（ＢＡＣＥ）の阻害薬であると明言された複素環化合物類を記載している。その刊行物に記載されている化合物はまた、ＢＡＣＥ活性を調節する方法に；並びにダウン症候群及びアルツハイマー病を含む、アミロイドβタンパク質関連（Ａβ関連）病状を治療又は予防する方法に有効であると述べられている。しかしながら、その刊行物のどこにも、その中に記載されている化合物が、プラスメプシン活性を全般的に阻害する方法に有効であり得る；又は、より具体的には、それらがプラスメプシンＶ活性を阻害する方法に有効であり得るという示唆はない。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する：
【化１】
2019501138.tif 000002
［式中、
Ｚは、環Ａ及び環Ｂを含む縮合二環式環系を表し、
環Ａは、上記式（Ｉ）に描かれたベンゼン環に直接結合した不飽和の五又は六員環であり；
環Ａは少なくとも１個の窒素原子を含有し；
環Ｂは、環Ａに縮合した、不飽和の五又は六員環であり；
前記縮合二環式環系Ｚは、窒素、酸素及び硫黄から選択される、１、２又は３個のさらなるヘテロ原子を任意選択で含有し、そのうち酸素原子又は硫黄原子は１個を超えず；
前記縮合二環式環系Ｚは、１個又は複数の置換基で任意選択で置換されており；
Ｒ１は水素を表し；又は、Ｒ１は、ヒドロキシで任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルを表し；並びに
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は独立して水素又はハロゲンを表す］。
【０００９】
本発明による化合物は、ＷＯ２００８／１０３３５１、ＷＯ２００６／０６５２７７、ＷＯ２００５／０５８３１１及びＷＯ２００６／０４１４０４の最も幅広い総括的な範囲内に包含される。しかし、上記に定義された式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩の刊行物のいずれにおいても具体的な開示はない。
【００１０】
本発明はまた、治療に使用するための、上記に定義された式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１１】
本発明はまた、マラリアの治療及び／又は予防に使用するための、上記に定義された式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１２】
本発明はまた、上記に定義された式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩の有効量を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、マラリアを治療及び／又は予防するための方法を提供する。
【００１３】
本発明はまた、マラリアを治療及び／又は予防するための医薬を製造するための、上記に定義された式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
上記式（Ｉ）の化合物中の基のいずれかが任意選択で置換されていると明言される場合、この基は非置換であってもよいし、又は１個又は複数の置換基で置換されていてもよい。典型的には、そのような基は、非置換であるか、又は１、２若しくは３個の置換基、通常、１若しくは２個の置換基で置換されている。
【００１５】
医学における使用では、式（Ｉ）の化合物の塩は薬学的に許容される塩となる。しかし、他の塩も、本発明で使用する化合物又は薬学的に許容されるその塩の調製に使用することができる。薬学的に許容される塩の選択及び調製の基礎となる標準原理は、例えば「薬用塩ハンドブック：特性、選択及び使用（Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ）」，ｅｄ．Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ  ＆  Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００２．に記載されている。
【００１６】
本発明で使用する化合物に存在してもよい適切なアルキル基には、直鎖及び分岐Ｃ１〜６アルキル基、例えばＣ１〜４アルキル基が含まれる。代表例には、メチル及びエチル基、並びに直鎖又は分岐のプロピル、ブチル及びペンチル基を含む。具体的なアルキル基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２，２−ジメチルプロピル及び３−メチルブチルが含まれる。派生する表現、例えば「Ｃ１〜６アルコキシ」、「Ｃ１〜６アルキルチオ」、「Ｃ１〜６アルキルスルホニル」及び「Ｃ１〜６アルキルアミノ」はそれに応じて解釈されるべきである。
【００１７】
本明細書において使用される用語「ヘテロアリール」は、単一環又は多重縮合環に由来する少なくとも５個の原子を含有する一価の芳香族基を指し、１個又は複数の炭素原子は、酸素、硫黄及び窒素から選択される１個又は複数のヘテロ原子と置き換えられている。適切なヘテロアリール基には、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、チエノ［２，３−ｃ］ピラゾリル、チエノ［３，２−ｃ］−ピリジニル、ジベンゾチエニル、ピロリル、インドリル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｃ］−ピリジニル、ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ピラゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジニル、インダゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロインダゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］−チアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、プリニル、イミダゾ［１，２−ａ］−ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、［１，２，４］トリアゾロ−［１，５−ａ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ピリダジニル、シンノリニル、フタラジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、ピラジニル、キノキサリニル、プテリジニル、トリアジニル及びクロメニルの基が含まれる。
【００１８】
本明細書において使用される用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の原子、典型的にはフッ素、塩素又は臭素を含むように意図される。
【００１９】
本発明による化合物のイミノテトラヒドロピリミジノン核中の不斉炭素原子の絶対的立体化学構造は、上記式（Ｉ）に描かれた通りである。一般に、本発明による化合物は、鏡像異性体として少なくとも５１％の純度である（そのことによって、その試料は、５１％以上の、式（Ｉ）で描かれる鏡像異性体及び４９％以下の対掌体を含有する鏡像異性体混合物を含むことを意味する）。典型的には、本発明による化合物は、鏡像異性体として少なくとも６０％の純度である。妥当には、本発明による化合物は、鏡像異性体として少なくとも７５％の純度である。適切には、本発明による化合物は、鏡像異性体として少なくとも８０％の純度である。さらに適切には、本発明による化合物は、鏡像異性体として少なくとも８５％の純度である。またさらに適切には、本発明による化合物は、鏡像異性体として少なくとも９０％の純度である。さらに一層適切には、本発明による化合物は、鏡像異性体として少なくとも９５％の純度である。好ましくは、本発明による化合物は、鏡像異性体として少なくとも９９％の純度である。理想的には、本発明による化合物は、鏡像異性体として少なくとも９９．９％の純度である。
【００２０】
式（Ｉ）の化合物が１個又は複数の追加の不斉中心を有する場合、それに応じて鏡像異性体として存在してもよい。本発明で使用する化合物が１個又は複数の追加の不斉中心を有している場合、それらはまた、ジアステレオマーとして存在してもよい。本発明は、ラセミ体を含む、そのようなすべての鏡像異性体及びジアステレオマーの使用、及び任意の比率のその混合物に拡張するものと理解されるべきである。式（Ｉ）、及び以下に描かれる式は、ほかに明言も明示もされない限り、個々の立体異性体すべて、及びあらゆるその混合物を表すように意図される。さらに、式（Ｉ）の化合物は、互変異性体、例えばケト（ＣＨ２Ｃ＝Ｏ）⇔エノール（ＣＨ＝ＣＨＯＨ）互変異性体、又はアミド（ＮＨＣ＝Ｏ）⇔ヒドロキシイミン（Ｎ＝ＣＯＨ）互変異性体、又はイミド（ＮＨＣ＝ＮＨ）⇔アミノイミン（Ｎ＝ＣＮＨ２）互変異性体として存在してもよい。式（Ｉ）、及び以下に描かれる式は、ほかに明言も明示もされない限り、個々の互変異性体すべて、及びあらゆるその混合物を表すように意図される。さらに、特定の状況下では、例えば、Ｒ２がフルオロを表す場合、式（Ｉ）の化合物はアトロプ異性体として存在してもよい。式（Ｉ）、及び以下に描かれる式は、ほかに明言も明示もされない限り、個々のアトロプ異性体すべて、及びあらゆるその混合物を表すように意図される。
【００２１】
式（Ｉ）、又は以下に描かれる式中に存在する個々の原子が、実際上、天然に存在するその同位元素のいずれの形態で存在してもよいが、最も豊富な同位元素が好ましいことは理解されるはずである。したがって、例として、式（Ｉ）、又は以下に描かれる式中に存在する個々の水素原子はそれぞれ、１Ｈ、２Ｈ（重水素）又は３Ｈ（三重水素）原子、好ましくは１Ｈとして存在してもよい。同様に、例として、式（Ｉ）、又は以下に描かれる式中に存在する個々の炭素原子は、１２Ｃ、１３Ｃ又は１４Ｃ原子、好ましくは１２Ｃとして存在してもよい。
【００２２】
第１の実施形態において、環Ａは不飽和の五員環である。第２の実施形態において、環Ａは不飽和の六員環である。
【００２３】
第１の実施形態において、環Ｂは不飽和の五員環である。第２の実施形態において、環Ｂは不飽和の六員環である。
【００２４】
したがって、縮合二環式環系Ｚは、典型的には、五員環に縮合した五員環、又は五員環に縮合した六員環、又は六員環に縮合した六員環を含んでもよく、その環系のいずれかが１個又は複数の置換基で任意選択で置換されていてもよい。縮合二環式環系Ｚは、適切には五員環に縮合した六員環、又は六員環に縮合した六員環を含んでもよく、その環系のどちらかが、１個又は複数の置換基で任意選択で置換されていてもよい。第１の実施形態において、縮合二環式環系Ｚは、五員環に縮合した五員環を含み、その環系は、１個又は複数の置換基で任意選択で置換されていてもよい。第２の実施形態において、縮合二環式環系Ｚは、五員環に縮合した六員環を含み、その環系は、１個又は複数の置換基で任意選択で置換されていてもよい。第３の実施形態において、縮合二環式環系Ｚは、六員環に縮合した六員環を含み、その環系は、１個又は複数の置換基で任意選択で置換されていてもよい。
【００２５】
第１の実施形態において、縮合二環式環系Ｚは、１個の窒素原子（環Ａ中に）を含むが、さらなるヘテロ原子は含まない。第２の実施形態において、縮合二環式環系Ｚは、１個の窒素原子（環Ａ中に）、並びに窒素、酸素及び硫黄から選択されるさらなる１個のヘテロ原子を含む。第３の実施形態において、縮合二環式環系Ｚは１個の窒素原子（環Ａ中に）、並びに窒素、酸素及び硫黄から選択されるさらなる２個のヘテロ原子を含み、そのうち酸素原子又は硫黄原子は１個を超えない。第４の実施形態において、縮合二環式環系Ｚは、１個の窒素原子（環Ａ中に）、並びに窒素、酸素及び硫黄から選択されるさらなる３個のヘテロ原子を含み、そのうち酸素原子又は硫黄原子は１個を超えない。
【００２６】
典型的には、環Ａは、ピロール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン又はトリアジン環を表す。さらに、環Ａはイミダゾリン環を表してもよい。
【００２７】
適切には、環Ａは、ピロール、ピラゾール、チアゾール、イミダゾール又はピリジン環を表す。加えて、環Ａはイミダゾリン環を表してもよい。
【００２８】
典型的には、環Ｂは、ベンゼン、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン又はトリアジン環を表す。
【００２９】
適切には、環Ｂはベンゼン又はピリジン環を表す。
【００３０】
縮合二環式環系Ｚの典型的な等価物は、チエノ［２，３−ｃ］ピラゾリル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル、インドリル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、ピロロ−［３，４−ｂ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジニル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、プリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ａ］−ピラジニル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル及びプテリジニルを含み、その基のいずれかが１個又は複数の置換基で任意選択で置換されていてもよい。
【００３１】
縮合二環式環系Ｚの適切な等価物は、インドリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ−［４，５−ｂ］ピリジニル及びキノリニルを含み、その基のいずれかが１個又は複数の置換基で任意選択で置換されていてもよい。
【００３２】
Ｚの任意選択の置換基の典型的な等価物は、独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、メチル−ピラゾリル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキル−アミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキル−アミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル及びジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニルから選択される１、２又は３個の置換基を含む。追加の等価物は、オキソ及びジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキルを含む。さらなる等価物は、ジフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、ピロリジニル、モルホリニル及びベンジルアミノを含む。
【００３３】
Ｚの任意選択の置換基の選択される等価物は、独立してハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、ピロリジニル、モルホリニル、メチルピラゾリル、オキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、ベンジルアミノ、カルボキシ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル及びジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニルから選択される１、２又は３個の置換基を含む。
【００３４】
Ｚの任意選択の置換基の妥当な等価物は、独立してハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、メチルピラゾリル、オキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、カルボキシ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル及びジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニルから選択される１、２又は３個の置換基を含む。
【００３５】
Ｚの任意選択の置換基の適切な等価物は、独立してハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、メチルピラゾリル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、カルボキシ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル及びジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニルから選択される１、２又は３個の置換基を含む。
【００３６】
Ｚの具体的な置換基の典型的な等価物は、独立してフルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、メチルピラゾリル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニル−アミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル及びジメチルアミノスルホニルから選択される１、２又は３個の置換基を含む。追加の等価物は、オキソ、ヒドロキシエチル、ヒドロキシイソプロピル及びジメチルアミノメチルを含む。さらなる等価物は、ジフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、ピロリジニル、モルホリニル及びベンジルアミノを含む。
【００３７】
Ｚの具体的な置換基の選択される等価物は、独立してフルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、エチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、ピロリジニル、モルホリニル、メチルピラゾリル、オキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシイソプロピル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、メチルスルホニル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジメチルアミノメチル、ベンジルアミノ、カルボキシ、ジメチルアミノカルボニル及びジメチル−アミノスルホニルから選択される１、２又は３個の置換基を含む。
【００３８】
Ｚの具体的な置換基の妥当な等価物は、独立してフルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メチルピラゾリル、オキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシイソプロピル、メトキシ、メチルスルホニル、ジメチルアミノ、ジメチルアミノメチル、カルボキシ、ジメチルアミノカルボニル及びジメチルアミノスルホニルから選択される１、２又は３個の置換基を含む。
【００３９】
Ｚの具体的な置換基の適切な等価物は、独立してクロロ、ブロモ、シアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メチルピラゾリル、ヒドロキシメチル、メトキシ、メチルスルホニル、カルボキシ、ジメチルアミノカルボニル及びジメチルアミノスルホニルから選択される１、２又は３個の置換基を含む。
【００４０】
Ｚの選択される等価物は（クロロ）（シアノ）（メチル）インドリル、ジメチルピラゾロ−［１，５−ａ］ピリジニル、クロロインダゾリル、ベンゾチアゾリル、クロロベンゾイミダゾリル、メチル−ベンゾイミダゾリル、（クロロ）（メチル）ベンゾイミダゾリル、（ブロモ）（メチル）ベンゾイミダゾリル、（シアノ）（メチル）ベンゾイミダゾリル、（クロロ）（エチル）ベンゾイミダゾリル、（フルオロ）（トリフルオロメチル）−ベンゾイミダゾリル、（メチル）（トリフルオロメチル）ベンゾイミダゾリル、（クロロ）（シクロブチル）−ベンゾイミダゾリル、（クロロ）（ピロリジニル）ベンゾイミダゾリル、（クロロ）（モルホリニル）−ベンゾイミダゾリル、（メチル）（メチルピラゾリル）ベンゾイミダゾリル、（クロロ）（オキソ）ベンゾイミダゾリル、（ヒドロキシ）（メチル）ベンゾイミダゾリル、（クロロ）（ヒドロキシメチル）ベンゾイミダゾリル、（ヒドロキシメチル）（メチル）ベンゾイミダゾリル、（ヒドロキシエチル）（メチル）ベンゾイミダゾリル、（ヒドロキシイソプロピル）（メチル）ベンゾイミダゾリル、（メトキシ）（メチル）ベンゾイミダゾリル、（メチル）（メチルスルホニル）ベンゾイミダゾリル、（クロロ）（メチルアミノ）ベンゾイミダゾリル、（クロロ）（ジメチルアミノ）ベンゾイミダゾリル、（シアノ）（ジメチルアミノ）ベンゾイミダゾリル、（ジメチルアミノメチル）（メチル）ベンゾイミダゾリル、（カルボキシ）（メチル）ベンゾイミダゾリル、（ジメチルアミノカルボニル）（メチル）ベンゾイミダゾリル、（ジメチルアミノスルホニル）（メチル）−ベンゾイミダゾリル、（ジクロロ）（メチル）ベンゾイミダゾリル、（ジフルオロメチル）（フルオロ）（メチル）−ベンゾイミダゾリル、（フルオロ）（メチル）（トリフルオロメチル）ベンゾイミダゾリル、（クロロ）（メチル）−（トリフルオロメチル）ベンゾイミダゾリル、（シクロブチル）（フルオロ）（トリフルオロメチル）ベンゾイミダゾリル、（シクロプロピル）（フルオロ）（トリフルオロメチル）ベンゾイミダゾリル、（フルオロ）（オキソ）（トリフルオロメチル）−ベンゾイミダゾリル、（クロロ）（オキソ）（トリフルオロメチル）ベンゾイミダゾリル、（クロロ）（ヒドロキシ）−（メチル）ベンゾイミダゾリル、（フルオロ）（ヒドロキシイソプロピル）（トリフルオロメチル）ベンゾイミダゾリル、（フルオロ）（メトキシ）（トリフルオロメチル）ベンゾイミダゾリル、（クロロ）（メトキシ）（メチル）−ベンゾイミダゾリル、（ジフルオロメトキシ）（フルオロ）（メチル）ベンゾイミダゾリル、（アミノ）（フルオロ）−（トリフルオロメチル）ベンゾイミダゾリル、（フルオロ）（メチルアミノ）（トリフルオロメチル）ベンゾイミダゾリル、（フルオロ）（ジメチルアミノ）（トリフルオロメチル）ベンゾイミダゾリル、（クロロ）（シアノ）（ジメチル−アミノ）ベンゾイミダゾリル、（ベンジルアミノ）（フルオロ）（トリフルオロメチル）ベンゾイミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、（クロロ）（メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、（メチル）−（メチルピラゾリル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、（クロロ）（メチル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、ジメチルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル及びキノリニルを含む。
【００４１】
Ｚの妥当な等価物は（クロロ）（シアノ）（メチル）インドリル、ジメチルピラゾロ−［１，５−ａ］ピリジニル、クロロインダゾリル、ベンゾチアゾリル、クロロベンゾイミダゾリル、メチル−ベンゾイミダゾリル、（クロロ）（メチル）ベンゾイミダゾリル、（ブロモ）（メチル）ベンゾイミダゾリル、（シアノ）（メチル）ベンゾイミダゾリル、（クロロ）（エチル）ベンゾイミダゾリル、（フルオロ）（トリフルオロメチル）−ベンゾイミダゾリル、（メチル）（トリフルオロメチル）ベンゾイミダゾリル、（メチル）（メチルピラゾリル）−ベンゾイミダゾリル、（ヒドロキシ）（メチル）ベンゾイミダゾリル、（クロロ）（ヒドロキシメチル）−ベンゾイミダゾリル、（ヒドロキシメチル）（メチル）ベンゾイミダゾリル、（ヒドロキシエチル）（メチル）−ベンゾイミダゾリル、（ヒドロキシイソプロピル）（メチル）ベンゾイミダゾリル、（メトキシ）（メチル）−ベンゾイミダゾリル、（メチル）（メチルスルホニル）ベンゾイミダゾリル、（クロロ）（ジメチルアミノ）−ベンゾイミダゾリル、（ジメチルアミノメチル）（メチル）ベンゾイミダゾリル、（カルボキシ）（メチル）−ベンゾイミダゾリル、（ジメチルアミノカルボニル）（メチル）ベンゾイミダゾリル、（ジメチルアミノ−スルホニル）（メチル）ベンゾイミダゾリル、（ジクロロ）（メチル）ベンゾイミダゾリル、（フルオロ）（メチル）−（トリフルオロメチル）ベンゾイミダゾリル、（クロロ）（メチル）（トリフルオロメチル）ベンゾイミダゾリル、（フルオロ）（オキソ）（トリフルオロメチル）ベンゾイミダゾリル、（クロロ）（ヒドロキシ）（メチル）ベンゾイミダゾリル、（クロロ）（メトキシ）（メチル）ベンゾイミダゾリル、（フルオロ）（ジメチルアミノ）（トリフルオロメチル）−ベンゾイミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、（クロロ）（メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、（メチル）（メチルピラゾリル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、（クロロ）（メチル）イミダゾ［４，５−ｂ］−ピリジニル、ジメチルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル及びキノリニルを含む。
【００４２】
Ｚの適切な等価物は（クロロ）（シアノ）（メチル）インドリル、ジメチルピラゾロ−［１，５−ａ］ピリジニル、クロロインダゾリル、ベンゾチアゾリル、クロロベンゾイミダゾリル、メチル−ベンゾイミダゾリル、（クロロ）（メチル）ベンゾイミダゾリル、（ブロモ）（メチル）ベンゾイミダゾリル、（シアノ）（メチル）ベンゾイミダゾリル、（クロロ）（エチル）ベンゾイミダゾリル、（メチル）（トリフルオロ−メチル）ベンゾイミダゾリル、（メチル）（メチルピラゾリル）ベンゾイミダゾリル、（クロロ）−（ヒドロキシメチル）ベンゾイミダゾリル、（メトキシ）（メチル）ベンゾイミダゾリル、（メチル）−（メチルスルホニル）ベンゾイミダゾリル、（カルボキシ）（メチル）ベンゾイミダゾリル、（ジメチルアミノ−カルボニル）（メチル）ベンゾイミダゾリル、（ジメチルアミノスルホニル）（メチル）ベンゾイミダゾリル、（ジクロロ）（メチル）ベンゾイミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、（クロロ）（メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、（メチル）（メチルピラゾリル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、（クロロ）（メチル）イミダゾ−［４，５−ｂ］ピリジニル、ジメチルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル及びキノリニルを含む。
【００４３】
一般に、Ｒ１は水素又はＣ１〜６アルキルを表す。
【００４４】
より詳細には、Ｒ１はＣ１〜６アルキルを表す。
【００４５】
妥当には、Ｒ１は水素又はＣ１〜４アルキルを表す。
【００４６】
典型的には、Ｒ１はＣ１〜４アルキルを表す。
【００４７】
例示として、Ｒ１は、水素、Ｃ１〜６アルキル又はヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキルを表す。
【００４８】
さらに正確には、Ｒ１は、水素、Ｃ１〜４アルキル又はヒドロキシ（Ｃ１〜４）アルキルを表す。
【００４９】
第１の実施形態において、Ｒ１は水素を表す。第２の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、特にＣ１〜４アルキルを表す。第３の実施形態において、Ｒ１は、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、特にヒドロキシ（Ｃ１〜４）アルキルを表す。
【００５０】
Ｒ１の例示の等価物は、水素、メチル、エチル及びヒドロキシエチルを含む。
【００５１】
Ｒ１の選択される等価物は、水素、メチル、エチル及び２−ヒドロキシエチルを含む。
【００５２】
Ｒ１の典型的な等価物は水素及びメチルを含む。
【００５３】
Ｒ１の特定の等価物は、メチル、エチル及びイソプロピルを含む。
【００５４】
適切には、Ｒ１はメチルを表す。
【００５５】
一実施形態において、Ｒ２は水素を表す。別の実施形態において、Ｒ２は、ハロゲン、特にフルオロ又はクロロを表す。その実施形態の一態様において、Ｒ２はフルオロを表す。その実施形態の別の態様において、Ｒ２はクロロを表す。
【００５６】
Ｒ２の選択される等価物は、水素、フルオロ及びクロロを含む。
【００５７】
適切には、Ｒ２は水素又はフルオロを表す。
【００５８】
一実施形態において、Ｒ３は水素を表す。別の実施形態において、Ｒ３は、ハロゲン、特にフルオロ又はクロロを表す。その実施形態の一態様において、Ｒ３はフルオロを表す。その実施形態の別の態様において、Ｒ３はクロロを表す。
【００５９】
適切には、Ｒ３は水素又はフルオロを表す。
【００６０】
一実施形態において、Ｒ４は水素を表す。別の実施形態において、Ｒ４は、ハロゲン、特にフルオロ又はクロロを表す。その実施形態の一態様において、Ｒ４はフルオロを表す。その実施形態の別の態様において、Ｒ４はクロロを表す。
【００６１】
適切には、Ｒ４は水素又はフルオロを表す。
【００６２】
第１の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はすべて水素を表す。第２の実施形態において、Ｒ２はハロゲンを表し、Ｒ３及びＲ４はともに水素を表す。第３の実施形態において、Ｒ２及びＲ４はともに水素を表し、Ｒ３はハロゲンを表す。第４の実施形態において、Ｒ２及びＲ３はともにハロゲンを表し、Ｒ４は水素を表す。第５の実施形態において、Ｒ２及びＲ３はともに水素を表し、Ｒ４はハロゲンを表す。第６の実施形態において、Ｒ２及びＲ４はともにハロゲンを表し、Ｒ３は水素を表す。第７の実施形態において、Ｒ２は水素を表し、Ｒ３及びＲ４はともにハロゲンを表す。第８の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はすべてハロゲンを表す。
【００６３】
適切には、Ｒ２は水素又はハロゲンを表し；Ｒ３は水素又はハロゲンを表し；Ｒ４は水素を表す。
【００６４】
一般に、Ｒ２は水素又はハロゲンを表し；Ｒ３及びＲ４はともに水素を表す。
【００６５】
本発明による１つのサブクラスの化合物は、式（ＩＩＡ）の化合物及び薬学的に許容されるその塩によって表される：
【化２】
2019501138.tif 000003
［式中、
環Ｘはベンゼン又はピリジン環を表し；
ＷはＮ又はＣ−Ｒ１３を表し；
ＹはＮ又はＣ−Ｒ１４を表し；
Ｒ１３は水素、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、ピロリジニル、モルホリニル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシイソプロピル、メトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ又はベンジルアミノを表し；
Ｒ１４は、水素、シアノ又はＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１５及びＲ１６は独立して水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチルピラゾリル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−カルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル又はジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニルを表し；並びに
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は上記に定義された通りである］。
【００６６】
上記に明示したように、環Ｘは、ベンゼン又はピリジン環を表し、それによって、隣接する五員環の２個の炭素原子と一緒になった場合、完全なＸを包む部分的な環が、ベンゼン又はピリジン環を表すことを意味する。第１の実施形態において、環Ｘはベンゼン環を表す。第２の実施形態において、環Ｘはピリジン環を表す。
【００６７】
第１の実施形態において、ＷはＮを表す。第２の実施形態において、ＷはＣ−Ｒ１３を表す。
【００６８】
第１の実施形態において、ＹはＮを表す。第２の実施形態において、ＹはＣ−Ｒ１４を表す。
【００６９】
適切には、ＷはＣ−Ｒ１３を表し、ＹはＮを表し；又は、ＷはＣ−Ｒ１３を表し、ＹはＣ−Ｒ１４を表し；又は、ＷはＮを表し、ＹはＣ−Ｒ１４を表す。
【００７０】
第１の実施形態において、ＷはＣ−Ｒ１３を表し、ＹはＮを表す。第２の実施形態において、ＷはＣ−Ｒ１３を表し、ＹはＣ−Ｒ１４を表す。第３の実施形態において、ＷはＮを表し、ＹはＣ−Ｒ１４を表す。
【００７１】
一般に、Ｒ１３は、水素、メチル、エチル、ヒドロキシメチル又はジメチルアミノを表す。
【００７２】
より詳細には、Ｒ１３は水素、メチル、エチル又はヒドロキシメチルを表す。
【００７３】
第１の実施形態において、Ｒ１３は水素を表す。第２の実施形態において、Ｒ１３はメチルを表す。第３の実施形態において、Ｒ１３はエチルを表す。第４の実施形態において、Ｒ１３はシクロプロピルを表す。第５の実施形態において、Ｒ１３はシクロブチルを表す。第６の実施形態において、Ｒ１３は、ピロリジニル、特にピロリジン−１−イルを表す。第７の実施形態において、Ｒ１３は、モルホリニル、特にモルホリン−４−イルを表す。第８の実施形態において、Ｒ１３はヒドロキシメチルを表す。第９の実施形態において、Ｒ１３は、ヒドロキシイソプロピル、特に２−ヒドロキシプロパ−２−イルを表す。第１０の実施形態において、Ｒ１３はメトキシを表す。第１１の実施形態において、Ｒ１３はアミノを表す。第１２の実施形態において、Ｒ１３はメチルアミノを表す。第１３の実施形態において、Ｒ１３はジメチルアミノを表す。第１４の実施形態において、Ｒ１３はベンジルアミノを表す。
【００７４】
第１の実施形態において、Ｒ１４は水素を表す。第２の実施形態において、Ｒ１４はシアノを表す。第３の実施形態において、Ｒ１４はＣ１〜４アルキル、特にメチルを表す。
【００７５】
適切には、Ｒ１４は水素又はシアノを表す。
【００７６】
一般に、Ｒ１５及びＲ１６は、独立して水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、メチルピラゾリル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル又はジ（Ｃ１〜６）アルキル−アミノスルホニルを表す。
【００７７】
より詳細には、Ｒ１５及びＲ１６は独立して水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、メチルピラゾリル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル又はジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニルを表す。さらなる等価物はジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキルを含む。
【００７８】
典型的には、Ｒ１５及びＲ１６は独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、メチルピラゾリル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、メトキシカルボニル−アミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチル−アミノスルホニル又はジメチルアミノスルホニルを表してもよい。さらなる等価物は、ヒドロキシエチル、ヒドロキシイソプロピル及びジメチルアミノメチルを含む。さらなる等価物はジフルオロメチルを含む。
【００７９】
Ｒ１５の好ましい等価物は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、ジフルオロ−メチル、トリフルオロメチル、メチルピラゾリル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、カルボキシ、ジ（Ｃ１〜６）アルキル−アミノカルボニル及びジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニルを含む。
【００８０】
Ｒ１５の適切な等価物は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロ−メチル、メチルピラゾリル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、カルボキシ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル及びジ（Ｃ１〜６）アルキル−アミノスルホニルを含む。
【００８１】
Ｒ１５の典型的な等価物は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロ−メチル、メチルピラゾリル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、カルボキシ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ−カルボニル及びジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニルを含む。
【００８２】
Ｒ１５の具体的な等価物は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチルピラゾリル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシイソプロピル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、メチルスルホニル、ジメチルアミノメチル、カルボキシ、ジメチルアミノカルボニル及びジメチルアミノスルホニルを含む。
【００８３】
Ｒ１５の特定の等価物は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メチルピラゾリル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシイソプロピル、メトキシ、メチルスルホニル、ジメチルアミノメチル、カルボキシ、ジメチルアミノカルボニル及びジメチルアミノスルホニルを含む。
【００８４】
Ｒ１５の選択される等価物は、水素、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、トリフルオロ−メチル、メチルピラゾリル、メトキシ、メチルスルホニル、カルボキシ、ジメチルアミノカルボニル及びジメチルアミノスルホニルを含む。
【００８５】
Ｒ１６の典型的な等価物は、水素及びハロゲンを含む。
【００８６】
第１の実施形態において、Ｒ１６は水素を表す。第２の実施形態において、Ｒ１６はハロゲンを表す。その実施形態の第１の態様において、Ｒ１６はフルオロを表す。その実施形態の第２の態様において、Ｒ１６はクロロを表す。
【００８７】
Ｒ１６の妥当な等価物は、水素、フルオロ及びクロロを含む。
【００８８】
Ｒ１６の適切な等価物は水素及びクロロを含む。
【００８９】
上記式（ＩＩＡ）の化合物の具体的な部分基は、式（ＩＩＡ−１）、（ＩＩＡ−２）及び（ＩＩＡ−３）の化合物、並びに薬学的に許容されるその塩によって表される：
【化３】
2019501138.tif 000004
［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は、上記に定義された通りである］。
【００９０】
上記式（ＩＩＡ−１）の化合物の具体的な部分基は、式（ＩＩＡ−１ａ）、（ＩＩＡ−１ｂ）及び（ＩＩＡ−１ｃ）の化合物、並びに薬学的に許容されるその塩を含む：
【化４】
2019501138.tif 000005
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１３、Ｒ１５及びＲ１６は、上記に定義された通りである］。
【００９１】
上記式（ＩＩＡ−２）の化合物の具体的な部分基は、式（ＩＩＡ−２ａ）の化合物及び薬学的に許容されるその塩を含む：
【化５】
2019501138.tif 000006
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は、上記に定義された通りである］。
【００９２】
上記式（ＩＩＡ−３）の化合物の具体的な部分基は、式（ＩＩＡ−３ａ）の化合物及び薬学的に許容されるその塩を含む：
【化６】
2019501138.tif 000007
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は上記に定義された通りである］。
【００９３】
本発明による別のサブクラスの化合物は、式（ＩＩＢ）の化合物及び薬学的に許容されるその塩によって表される：
【化７】
2019501138.tif 000008
［式中、
Ｚ１は、式（Ｚａ）、（Ｚｂ）、（Ｚｃ）又は（Ｚｄ）の基を表し：
【化８】
2019501138.tif 000009
［式中、波状の線は、分子の残部との結合点を表し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は、上記に定義された通りである］。
【００９４】
第１の実施形態において、Ｚ１は、上記に定義された式（Ｚａ）の基を表す。第２の実施形態において、Ｚ１は、上記に定義された式（Ｚｂ）の基を表す。第３の実施形態において、Ｚ１は、上記に定義された式（Ｚｃ）の基を表す。第４の実施形態において、Ｚ１は、上記に定義された式（Ｚｄ）の基を表す。
【００９５】
本発明による別のサブクラスの化合物は、式（ＩＩＣ）の化合物及び薬学的に許容されるその塩によって表される：
【化９】
2019501138.tif 000010
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１５及びＲ１６は、上記に定義された通りである］。
【００９６】
本発明による具体的な新規の化合物は、その調製が付随の実施例に記載されている化合物のそれぞれ、及び薬学的に許容されるその塩を含む。
【００９７】
本発明はまた、１種又は複数の薬学的に許容される担体と組み合わせて、上記の本発明による化合物、又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を提供する。
【００９８】
本発明による医薬組成物は、経口、バッカル、非経口投与、経鼻、局所及び眼科若しくは直腸投与に適切な形態を、又は吸入若しくは吹送による投与に適切な形態をとってよい。
【００９９】
経口投与に関して、医薬組成物は、例えば、結合剤（例えばアルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えばラクトース、微結晶性セルロース又はリン酸水素カルシウム）；潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ）；崩壊剤（例えばバレイショデンプン又はグリコール酸ナトリウム）；又は湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）などの薬学的に許容される賦形剤を含む、従来の手段によって調製された錠剤、ロゼンジ又はカプセル剤の形態をとってもよい。錠剤は、当業界によく知られている方法によって被覆されてもよい。経口投与のための液体製剤は、例えば、溶液、シロップ剤又は懸濁液の形態をとってもよく、又は、それらは、使用の前に水又は他の適切な媒体を用いて構成される乾燥生成物として提示されてもよい。そのような液体製剤は、薬学的に許容される添加剤（懸濁化剤、乳化剤、非水性の媒体又は防腐剤）を含む従来の手段によって調製されていてもよい。製剤はまた、適宜、緩衝塩、香味剤、着色剤又は甘味剤を含んでもよい。
【０１００】
経口投与のための製剤は、活性化合物の放出を制御するために適切に調合されてもよい。
【０１０１】
バッカル投与に関しては、組成物は、従来の方式で調合された錠剤又はロゼンジの形態をとってもよい。
【０１０２】
式（Ｉ）の化合物は、注射による、例えば大量注射又は注入による非経口投与用に調合されてもよい。注射用の調合物は、単位剤形、例えばガラス製アンプル、又は複数回容器、例えばガラス製バイアルで提示されてもよい。注射用の組成物は、油性又は水性媒体中の懸濁液、溶液又は乳濁液のような形態をとってもよく、懸濁剤、安定剤、保存剤及び／又は分散剤などの製剤化剤を含んでもよい。代替として、活性成分は、使用の前に適切な媒体、例えば発熱性物質除去滅菌水を用いて構成される粉末形態であってもよい。
【０１０３】
上記の調合物に加えて、式（Ｉ）の化合物もまたデポー製剤として調合されてもよい。そのような持続的作用性の調合物は、移植又は筋肉内注射によって投与されてもよい。
【０１０４】
経鼻投与又は吸入による投与に関しては、本発明による化合物は、好都合には、適切な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、フルオロトリクロロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は他の適切なガス若しくは混合ガスの使用を含む、加圧包装又は噴霧器用のエアゾルスプレーでの提示の形態で送達されてもよい。
【０１０５】
もし望まれれば、組成物は、活性成分を含有する１つ又は複数の単位剤形を含んでよい包装又はディスペンサ装置で提示される。包装又は分注装置には投与のための説明書が添えられてもよい。
【０１０６】
局所の投与に関しては、本発明で使用する化合物は、好都合には１種又は複数の薬学的に許容される担体中で懸濁又は溶解された活性成分を含有する適切な軟膏剤中で調合されてもよい。具体的な担体には、例えば、鉱油、液体石油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、乳化蝋及び水が含まれる。代替として、本発明で使用する化合物は、１種又は複数の薬学的に許容される担体中で懸濁又は溶解された活性成分を含有する適切なローション剤中で調合されてもよい。具体的な担体には、例えば、鉱油、ソルビタンモノステアラート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、ベンジルアルコール、２−オクチルドデカノール及び水が含まれる。
【０１０７】
眼科の投与に関しては、本発明で使用する化合物は、好都合には、硝酸フェニル水銀、塩化ベンザルコニウム（ｂｅｎｚｙｌａｌｋｏｎｉｕｍ）又はクロルヘキシジン酢酸塩などの殺菌剤又は防かび剤などの防腐剤を含む、又は含まない、等張の、ｐＨ調整された殺菌食塩水中の微粉懸濁液として調合されてもよい。代替として、眼科投与に関しては、ペトロラタムなどの軟膏剤中で化合物が調合されてもよい。
【０１０８】
直腸投与に関しては、本発明で使用する化合物は、好都合には、坐剤として調剤されてもよい。これらは、室温で固体であるが直腸温で液体であるので直腸中で溶融して活性成分を放出する、適切な刺激性でない賦形剤と活性成分を混合することにより調製することができる。そのような物質には、例えば、カカオ脂、蜜蝋及びポリエチレングリコールが含まれる。
【０１０９】
特定の症状の予防法又は治療に必要とされる本発明で使用する化合物の量は、選ばれる化合物及び治療される患者の症状に応じて変化する。しかし一般には、日々の用量は、経口又はバッカル投与に対して、およそ１０ｎｇ／ｋｇ〜１０００ｍｇ／ｋｇ、典型的には１００ｎｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、例えばおよそ０．０１ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇ体重、非経口投与に対しておよそ１０ｎｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、及び経鼻投与又は吸入若しくは吹送による投与に対しておよそ０．０５  ｍｇ〜およそ１０００ｍｇ、例えばおよそ０．５ｍｇ〜およそ１０００ｍｇの範囲であってもよい。
【０１１０】
上記に定義された式（Ｉ）の化合物の調製のための一般法は、ＷＯ２００８／１０３３５１及びＷＯ２００６／０４１４０４に記載されている。
【０１１１】
上記式（ＩＩＡ−１）によって表される本発明による化合物は、式Ｒ１３−ＣＨＯの化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と遷移金属触媒の存在下で反応させ、続いて、必要なときには、Ｎ−保護基Ｒｐが除去されることを含むプロセスによって調製されてもよい：
【化１０】
2019501138.tif 000011
［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１３、Ｒ１５及びＲ１６は、上記に定義された通りであり、並びにＲｐは水素又はＮ−保護基を表す］。
【０１１２】
適切には、上記反応で使用する遷移金属触媒は、銅（ＩＩ）塩、例えば酢酸銅（ＩＩ）である。
【０１１３】
式Ｒ１３−ＣＨＯの化合物と化合物（ＩＩＩ）との間の反応は、好都合には、適切な溶媒、例えばＣ１〜４アルカノール（メタノール又はエタノールなど）中で、高温で達成される。
【０１１４】
代替手順において、上記式（ＩＩＡ−１）によって表される本発明による化合物は、式Ｒ１３−ＣＯ２Ｈの化合物を上記に定義された式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることを含む工程によって調製されてもよく；続いて、必要なときには、Ｎ−保護基Ｒｐが除去される。
【０１１５】
式Ｒ１３−ＣＯ２Ｈの化合物と化合物（ＩＩＩ）との間の反応は、好都合には高温で反応体を混合することにより達成される。
【０１１６】
代替手順において、Ｒ１３がジメチルアミノを表す上記式（ＩＩＡ−１）によって表される、本発明による化合物は、（ジクロロメチレン）ジメチルアンモニウムクロリド（Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬）を上記に定義された式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることを含む工程によって調製されてもよく；続いて、必要なときには、Ｎ−保護基Ｒｐが除去される。
【０１１７】
Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬と化合物（ＩＩＩ）との間の反応は、好都合には適切な溶媒、例えばジクロロメタンなどの塩素系溶剤中、周囲温度で達成される。
【０１１８】
同様に、Ｒ１３がピロリジン−１−イルを表す、上記式（ＩＩＡ−１）によって表される本発明による化合物は、１−（ジクロロメチレン）ピロリジニウムクロリドを上記に定義された式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることを含む工程によって調製されてもよく；続いて、必要なときには、Ｎ−保護基Ｒｐが除去される。
【０１１９】
１−（ジクロロメチレン）ピロリジニウムクロリドと化合物（ＩＩＩ）との間の反応は、好都合には、適切な溶媒、例えばジクロロメタンなどの塩素系溶剤中、周囲温度で達成される。
【０１２０】
代替手順において、Ｒ１３がメチルアミノ又はベンジルアミノを表す、上記式（ＩＩＡ−１）によって表される、本発明による化合物は、イソチオシアン酸メチル又はイソチオシアン酸ベンジルをそれぞれ上記に定義された式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることを含む工程によって調製されてもよく；続いて、必要なときには、Ｎ−保護基Ｒｐが除去される。
【０１２１】
イソチオシアン酸メチル又はイソチオシアン酸ベンジルと、化合物（ＩＩＩ）との間の反応は、典型的には、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）などの活性化剤の存在下で達成される。反応は、好都合には適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ピリジン中、高温で達成される。
【０１２２】
適切には、Ｎ−保護基Ｒｐはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）である。
【０１２３】
Ｎ−保護基ＲｐがＢＯＣである場合、ＢＯＣ基のその後の除去は、適切には、酸、例えば塩酸などの鉱酸、又はトリフルオロ酢酸などの有機酸を用いて、適切な溶媒、例えばジクロロメタンなどの塩素系溶剤又は１，４−ジオキサンなどの環式エーテル中、典型的には周囲温度で処理することによって達成されてもよい。
【０１２４】
上記式（ＩＩＩ）の中間体は、還元剤を用いて式（ＩＶ）の化合物を処理することによって調製されてもよい：
【化１１】
2019501138.tif 000012
［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲｐは上記に定義された通りである］。
【０１２５】
適切には、上記の反応で使用する還元剤は亜鉛とギ酸アンモニウムの混合物であってもよく、その場合、反応は、好都合には適切な溶媒、例えばメタノールなどのＣ１〜４アルカノール中、周囲温度で達成されてもよい。
【０１２６】
代替として、還元剤は塩化スズ（ＩＩ）であってもよく、その場合、反応は、好都合には、適切な溶媒、例えばエタノールなどのＣ１〜４アルカノール中、高温で達成されてもよい。
【０１２７】
代替として、式（ＩＶ）の化合物は従来の接触水素化によって還元されてもよく、その場合、反応は、好都合には水素化触媒、例えばパラジウムチャーコールの存在下で化合物（ＩＶ）を水素ガスで処理することにより達成されてもよい。反応は、典型的には適切な溶媒、例えばメタノールなどのＣ１〜４アルカノール中、周囲温度で行われる。
【０１２８】
上記式（ＩＶ）の中間体は、式（Ｖ）の化合物を式（ＶＩ）の化合物と反応させることにより調製されてもよい：
【化１２】
2019501138.tif 000013
［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲｐは、上記に定義された通りである］。
【０１２９】
反応は通常、塩基、典型的にはリチウムビス（トリメリルシリル）アミド又はｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどの強い有機塩基の存在下で達成される。反応は、好都合には適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどの環式エーテル中で達成されてもよい。
【０１３０】
上記式（ＩＩＡ−２）によって表される本発明による化合物は、以下を含む２段階手順によって調製されてもよい：（ｉ）上記に定義された式（ＶＩ）の化合物を式（ＶＩＩ）の化合物と反応させるステップ：
【化１３】
2019501138.tif 000014
［式中、Ｘ、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は上記に定義された通りである］；及び（ｉｉ）結果として得られた物質を［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼンで処理するステップ；続いて、必要なときには、Ｎ−保護基Ｒｐが除去される。
【０１３１】
ステップ（ｉ）は、好都合には酢酸中、高温で達成される。
【０１３２】
ステップ（ｉｉ）は、好都合には適切な溶媒、例えばジクロロメタンなどの塩素系溶剤中で達成される。
【０１３３】
上記式（ＩＩＡ−３）によって表される本発明による化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物を式（ＩＸ）の化合物と遷移金属触媒の存在下で反応させ、続いて、必要なときには、Ｎ−保護基Ｒｐが除去されることを含む工程によって調製されてもよい：
【化１４】
2019501138.tif 000015
［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲｐは、上記に定義された通りであり、並びにＬ１は適切な脱離基を表す］。
【０１３４】
脱離基Ｌ１は典型的にはハロゲン原子、例えばブロモである。
【０１３５】
適切には、上記の反応で使用する遷移金属触媒は、銅（ＩＩ）塩、例えば酢酸銅（ＩＩ）である。
【０１３６】
反応は、好都合には、適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの双極性非プロトン性溶媒中、典型的にはピリジンの存在下、高温で達成される。
【０１３７】
上記式（ＩＩＢ）によって表される本発明による化合物は、式Ｚ１−Ｌ２の化合物を式（Ｘ）の化合物と遷移金属触媒の存在下で反応させ、続いて、必要なときには、Ｎ−保護基Ｒｐが除去されることを含むプロセスによって調製されてもよい：
【化１５】
2019501138.tif 000016
［式中、Ｚ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲｐは上記に定義された通りであり、並びにＬ２は適切な脱離基を表す］。
【０１３８】
脱離基Ｌ２は典型的にはハロゲン原子、例えばブロモである。
【０１３９】
式Ｚ１−Ｌ２の化合物と化合物（Ｘ）との間の反応で使用する遷移金属触媒は、適切には、パラジウム含有触媒、例えばクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）である。
【０１４０】
反応は、好都合には、適切な溶媒、例えばエタノールなどのＣ１〜４アルカノール中、高温で、典型的には２−ジシクロヘキシル−ホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル及び酢酸カリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム又は炭酸ナトリウムなどの塩の存在下で実行される。
【０１４１】
式Ｚ１−Ｌ２の化合物と化合物（Ｘ）との間の反応について上に記載されたものと類似した条件下に、上記式（Ｘ）の中間体は、遷移金属触媒の存在下で上記に定義された式（ＩＸ）の化合物をテトラヒドロキシジボロンと反応させることにより調製されてもよい。
【０１４２】
上記式（ＩＩＣ）によって表される本発明による化合物は、上記に定義された式（ＩＩＩ）の化合物をトリホスゲンと反応させ、続いて、必要なときには、Ｎ−保護基Ｒｐが除去されることを含む工程によって調製されてもよい。
【０１４３】
反応は、通常、塩基、例えばトリメチルアミンなどの有機塩基の存在下で達成される。反応は、好都合には適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどの環式エーテル中、周囲温度で達成される。
【０１４４】
式（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）及び（ＩＸ）の出発物質が市販されていない場合、付随の実施例に記載されるものと類似した方法によって、又は当業界でよく知られている標準方法によって調製されてもよい。
【０１４５】
上記工程のいずれから最初に得られた式（Ｉ）のいずれの化合物も、適宜、続いて、当業界で知られる技法によって式（Ｉ）のさらなる化合物に加工されてもよいことは理解されよう。
【０１４６】
例として、Ｚがハロゲン、例えばブロモ、又はクロロで置換された式（Ｉ）の化合物は、１−メチルピラゾール−４−イルボロン酸、又は有機ジオール、例えばピナコール、１，３−プロパンジオール若しくはネオペンチルグリコールを用いて形成されたその環式エステルを用いる処理によって、Ｚが１−メチルピラゾール−４−イルで置換された、対応する化合物に転化されてもよい。反応は、典型的には、遷移金属触媒、例えば（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル）パラジウム（ＩＩ）フェネチルアミンクロリド又はクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム含有触媒、及び塩基、例えばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、酢酸カリウム又は炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下で達成される。
【０１４７】
ＺがＣ１〜６アルコキシ、例えばメトキシで置換された式（Ｉ）の化合物は、Ｚが三臭化ホウ素を用いる処理によってヒドロキシで置換された、対応する化合物に転化されてもよい。
【０１４８】
Ｚがアセチルで置換された化合物は、メチルマグネシウムハライド、例えばメチルマグネシウムブロミドを用いる処理によって、Ｚが２−ヒドロキシプロパ−２−イルで置換された、対応する化合物に転化されてもよい。Ｚがアセチルで置換された化合物は、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を用いる処理によって、Ｚが１−ヒドロキシエチルで置換された、対応する化合物に転化されてもよい。
【０１４９】
Ｒ１３が水素を表す式（ＩＩＡ−１）の化合物は、塩基、例えばｎ−ブチルリチウムの存在下でアセトンを用いる処理によって、Ｒ１３が２−ヒドロキシプロパ−２−イルを表す式（ＩＩＡ−１）の対応する化合物に転化されてもよい。
【０１５０】
式（ＩＩＣ）の化合物は、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボラートを用いる処理によって、Ｒ１３がメトキシを表す式（ＩＩＡ−１ａ）の対応する化合物に転化されてもよい。
【０１５１】
式（ＩＩＣ）の化合物は、２段階手順：（ｉ）オキシ塩化リンを用いて処理するステップ；及び（ｉｉ）そうして得られたクロロ誘導体を、それぞれピロリジン又はモルホリンを用いて処理するステップによって、Ｒ１３がピロリジン−１−イル又はモルホリン−４−イルを表す式（ＩＩＡ−１ａ）の対応する化合物に転化されてもよい。ステップ（ｉ）は、好都合には高温で達成される。ステップ（ｉｉ）は、好都合には、適切な溶媒、例えばプロパン−２−オールなどのＣ１〜４アルカノール中、高温で達成される。
【０１５２】
式（ＩＩＣ）の化合物は、２段階手順：（ｉ）オキシ塩化リンを用いて処理するステップ；及び（ｉｉ）そうして得られたクロロ誘導体をアンモニアを用いて処理するステップによってＲ１３がアミノを表す式（ＩＩＡ−１ａ）の対応する化合物に転化されてもよい。ステップ（ｉ）は、好都合には高温で達成される。ステップ（ｉｉ）は、好都合には適切な溶媒、例えばメタノールなどのＣ１〜４アルカノール中、高温で達成される。
【０１５３】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）部分を含有する式（Ｉ）の化合物は、酸、例えば塩酸などの鉱酸又はトリフルオロ酢酸などの有機酸を用いる処理によってＮ−Ｈ部分を含有する対応する化合物に転化されてもよい。
【０１５４】
生成物の混合物が、本発明による化合物の調製のために上記の工程のいずれかから得られた場合、望まれる生成物は、従来法、例えば好適な溶媒系と組み合わせて分取ＨＰＬＣ；又は例えば、シリカ及び／又はアルミナを利用するカラムクロマトグラフィによって好適な段階でそこから分離することができる。
【０１５５】
本発明による化合物の調製のための上記工程が、立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は従来の技法によって分離されてもよい。特に、式（Ｉ）の化合物の特定の鏡像異性体を得ることが望まれる場合、これは、鏡像異性体を分割するための任意の適切な従来の手順を使用して、鏡像異性体の対応する混合物から生成されてもよい。したがって、例えば、ジアステレオマー誘導体、例えば塩は、式（Ｉ）の鏡像異性体の混合物、例えばラセミ体と、好適なキラル化合物、例えばキラル塩基との反応によって生成されてもよい。次いで、ジアステレオマーは、任意の好都合な手段によって、例えば結晶化によって分離され、望まれる鏡像異性体は、例えばジアステレオマーが塩である事例において、酸を用いる処理によって回収されてもよい。別の分割工程において、式（Ｉ）のラセミ体は、キラルＨＰＬＣを使用して分離されてもよい。さらに、もし望まれれば、特定の鏡像異性体は、上記工程の１つの好適なキラルの中間体を使用することにより得られてもよい。代替として、特定の鏡像異性体は、鏡像異性体に特異的な酵素の生体内変化、例えばエステラーゼを使用してエステル加水分解し、次いで、未反応のエステル対掌体から鏡像異性体として純粋な加水分解された酸のみを精製することによって得られてもよい。クロマトグラフィ、再結晶及び他の従来の分離手順もまた、本発明の特定の幾何異性体を得ることが望まれる場合、中間体又は最終生成物を用いて使用されてもよい。
【０１５６】
上記合成シーケンスのいずれかの間に、関係する分子のいずれかの敏感な又は反応性の基を保護することが必要であり、且つ／又は望ましいことがある。これは、「有機化学の保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３；及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９に記載されているものなどの従来の保護基によって達成されてもよい。保護基は、当業界で知られる方法を利用する、任意の好都合な後続の段階で除去されてもよい。
【０１５７】
以下の実施例は、本発明による化合物の調製を例証する。
【０１５８】
本発明の化合物は、５０μＭ以下の、通常２０μＭ以下の、普通５μＭ以下の、典型的には１μＭ以下の、適切には５００ｎＭ以下の、理想的には１００ｎＭ以下の、及び好ましくは２０ｎＭ以下の濃度で熱帯熱マラリア原虫プラスメプシンＶ（ＩＣ５０）のアスパルチルプロテアーゼ活性を阻害するプラスメプシンＶ活性の強力且つ選択的な阻害薬である（当業者は、ＩＣ５０の数値が小さいほど活性な化合物であることを認識している）。本発明の化合物は、ヒトアスパルチルプロテアーゼ酵素（ＢＡＣＥを含む）に関係する熱帯熱マラリア原虫プラスメプシンＶに対して、少なくとも１０倍の選択的活性、典型的には少なくとも２０倍の選択的活性、適切には少なくとも５０倍の選択的活性、理想的には少なくとも１００倍の選択的活性を有し得る。
【０１５９】
プラスメプシンＶ酵素アッセイ
プラスメプシンＶ活性に対する試験化合物の作用の測定に使用されるアッセイは、ＦＲＥＴ対のＥＤＡＮＳ／Ｄａｂｃｙｌの１つを有する各末端にラベルを付けたペプチド基質を使用する蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）に基づく。ＥＤＡＮＳが励起されると、暗色消光剤であるＤａｂｃｙｌへの蛍光共鳴エネルギー移動を引き起こす。プロテアーゼによるペプチドの切断は、ＦＲＥＴを妨げた結果としてＥＤＡＮＳの蛍光放射を増加させる。プロテアーゼが阻害されると、蛍光シグナルの減少を引き起こす。試験化合物は、下記２種のアッセイのいずれかでアッセイした。
【０１６０】
プラスメプシンＶアッセイ１
プラスメプシンＶ酵素をアッセイ緩衝液中１２．５ｎＭに希釈した（５０ｍＭクエン酸ナトリウム、ｐＨ６．５、０．００２％  Ｔｗｅｅｎ  ２０）。試験化合物をＤＭＳＯに連続的に３倍希釈し（１０点滴定）、その後、アッセイ緩衝液でさらに１０倍に希釈した。プラスメプシンＶ基質（Ａｎａｓｐｅｃカタログ番号６４９３９）をＤＭＳＯ中１ｍＭに溶解した後、アッセイ緩衝液で１００μＭにさらに１０倍希釈した。希釈した試験化合物（５μＬ）をプラスメプシンＶ（４０μＬ）と混合し、希釈したプラスメプシンＶ基質（５μＬ）を添加した後、室温で３０分間インキュベートした。酵素及び基質の最終濃度は、それぞれ１０ｎＭ及び１０μＭであった。試験化合物の最終濃度は、２％ＤＭＳＯ中、１００，０００ｎＭ〜５ｎＭの範囲であった。蛍光シグナルは、Ａｎａｌｙｓｔ  ＨＴプレートリーダー（励起３３０ｎｍ、放射４８５ｎｍ）を使用して測定した。化合物の作用は、生じた最大シグナル（ＤＭＳＯのみの対照）の％阻害として、最小シグナル（酵素のない対照）を両者から引き算した後、表した。ＩＣ５０値を、４つのパラメーターのロジスティック曲線適合性を使用して、％阻害から計算した。
【０１６１】
プラスメプシンＶアッセイ２
プラスメプシンＶ酵素をアッセイ緩衝液中、４０ｎＭに希釈した（５０ｍＭクエン酸ナトリウム、ｐＨ６．５、０．００２％  Ｔｗｅｅｎ  ２０）。試験化合物をアッセイ緩衝液で連続的に２倍希釈した（１５点滴定）。プラスメプシンＶ基質（Ａｎａｓｐｅｃカタログ番号６４９３９）をＤＭＳＯ中１ｍＭに溶解した後、アッセイ緩衝液で４０μＭにさらに２５倍希釈した。希釈した試験化合物（１２．５μＬ）をプラスメプシンＶ（６．２５μＬ）と混合し、希釈したプラスメプシンＶ基質（６．２５μＬ）を添加した後、室温で３０分間インキュベートした。酵素及び基質の最終濃度はそれぞれ１０ｎＭ及び１０μＭであった。試験化合物の最終の最高濃度は、１％ＤＭＳＯ中、５μＭ〜３０μＭの範囲であった。蛍光シグナルは、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｐａｒａｄｉｇｍプレートリーダーを使用して測定した（励起３６０ｎｍ、放射４６５ｎｍ）。試験化合物を含む試料の蛍光強度を使用し、４つのパラメーターのロジスティック曲線適合性を使用して、ＩＣ５０値を計算した。
【０１６２】
上記のプラスメプシンＶ酵素アッセイ（アッセイ１又はアッセイ２）で試験した場合、付随の実施例の化合物はすべて、５０μＭ又はより良好なＩＣ５０値を示すことがわかった。
【０１６３】
したがって、プラスメプシンＶアッセイで試験した場合、付随の実施例の化合物は、一般に約０．０１ｎＭ〜約５０μＭの範囲の、通常約０．０１ｎＭ〜約２０μＭの範囲の、典型的には約０．０１ｎＭ〜約５μＭの範囲の、適切には約０．０１ｎＭ〜約１μＭの範囲の、妥当には約０．０１ｎＭ〜約５００ｎＭの範囲の、理想的には約０．０１ｎＭ〜約１００ｎＭの範囲の、好ましくは約０．０１ｎＭ〜約２５ｎＭの範囲のＩＣ５０値を示す。
【実施例】
【０１６４】
略語
ＤＣＭ：ジクロロメタン  ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド  ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＭｅＯＨ：メタノール  ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン  ＥｔＯＨ：エタノール
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド  ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＬｉＨＭＤＳ：リチウムビス（トリメチルシリル）アミド  ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＥＤＣＩ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
Ｐｄ（ＰＰｈ３）Ｃｌ２：ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２：［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
ＰＩＦＡ：［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン
ＸＰｈｏｓ：２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル
ＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２：クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）
ｈ：時間  Ｍ：質量
ＤＡＤ：ダイオードアレイ検出器
ＨＰＬＣ：高性能液体クロマトグラフィ
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィ質量分光測定法
ＥＳ＋：エレクトロスプレー陽イオン化
【０１６５】
命名法
化合物はＡＣＤ／Ｎａｍｅ  Ｂａｔｃｈ（ネットワーク）版の助けによって命名した。
【０１６６】
分析条件
すべての実施例に対するＬＣＭＳデータは、下記の方法１、方法２又は方法３を使用することにより決定した。
【０１６７】
分取ＨＰＬＣを必要とする化合物はすべて、下記の方法４又は方法５を使用してそれを行った。
【０１６８】
方法１
Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ−ＱＤａ
ＳＱＤ質量分光計−ＥＳＩソース
キャピラリー電圧    ０．８０ｋＶ
コーン電圧          ３０Ｖ
ソース温度          １２０℃
脱溶媒和温度        ６００℃
質量範囲            １２０〜８００
サンプリング周波数  ５Ｈｚ
カラム              Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｋｉｎｅｔｅｘ  ＥＶＯ  １．７μｍ  ２．１×５０ｍｍ
注入体積            １〜５μＬ
ＵＶデータ          ２１０〜４００ｎｍ
試料温度            周囲温度
カラム温度          ４０℃
流速                １ｍＬ／分
溶媒Ａ      １０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％アンモニア
溶媒Ｂ      ９５％アセトニトリル＋５％水＋０．１％アンモニア
勾配：
時間      ％Ａ    ％Ｂ
０．００  ９５    ５
０．１０  ９５    ５
１．１０  ５      ９５
１．３５  ５      ９５
１．４０  ９５    ５
１．６０  終了
【０１６９】
方法２
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）  ５μｍ  １５０×４．６ｍｍ
流速                １．５ｍＬ／分
温度                周囲温度
注入体積            ２０μＬ
検出：
ＭＳ−ＥＳＩ＋ｍ／ｚ  １５０〜８００
ＵＶ−ＤＡＤ  ２２０〜４００ｎｍ
溶媒Ａ      ２０ｍＭ重炭酸アンモニウムの水溶液（新たに調製、及び未調整）
溶媒Ｂ      アセトニトリル
勾配プロフィール：
時間      溶媒Ｂ（％）
０１０      １．５
０．２      １０
９．０      ９９
１１．０    ９９
１１．１    １０
１１．９５  １０
１２．０    １０
出発条件で２分の前処理の実行を使用してカラムを再平衡させた。
【０１７０】
方法３
カラム：ＷａｔｅｒｓＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８，２．１×３０ｍｍ，２．５μｍ
注入体積            ５．０μＬ
流速                １．００ｍＬ／分
検出：
ＭＳ−ＥＳＩ＋ｍ／ｚ  １５０〜８００
ＵＶ−ＤＡＤ  ２２０〜４００ｎｍ
溶媒Ａ      ５ｍＭギ酸アンモニウムの水溶液＋０．１％アンモニア
溶媒Ｂ      アセトニトリル＋５％の溶媒Ａ＋０．１％アンモニア
勾配プログラム：
５％Ｂから４．０分で９５％Ｂに；５．００分まで保持する；
５．１０分で、Ｂの濃度を５％とし；６．５分まで保持する
【０１７１】
方法４
システム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘシステム、ポンプ２５４５、ＰＤＡ２９９８、フラクションコレクター２７６７及びＷａｔｅｒｓ  ３１００  ＭＳ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８，５μＭ，１９×１００ｍｍ
流速                １９ｍＬ／分（＋１ｍＬ／分  アセトニトリルＡＣＤ）
カラム温度          周囲温度
溶媒Ａ      １０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液＋０．１％ギ酸
溶媒Ｂ      アセトニトリル＋０．１％ギ酸
勾配：
時間（分）  ％Ａ    ％Ｂ
０          ９０    １０
２．３      ９０    １０
１１        ７０    ３０
１１．５    ５      ９５
１３        ５      ９５
１３．２    ９０    １０
【０１７２】
方法５
システム：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−８Ａ
カラム：ＹＭＣ  ＯＤＳ  ５００×３０ｍｍ，１０μｍ
流速            ３５ｍＬ／分
溶媒Ａ      ０．１％ギ酸水溶液
溶媒Ｂ      ０．１％ギ酸のアセトニトリル溶液
時間（分）      ％Ｂ
０．０１      １０
２            １０
１５          ４０
２０          ９０
２０．１０    １００
２５          １００
２５．１０    １０
３０          １０
【０１７３】
中間体１
（ＮＥ）−２−メチル−Ｎ−［１−（３−ニトロフェニル）エチリデン］プロパン−２−スルフィンアミド
ＴＨＦ（１．７０Ｌ）中の（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（９５．４ｇ、７８７ｍｍｏｌ）、１−（３−ニトロフェニル）−エタノン（１３０ｇ、７８７ｍｍｏｌ）及びチタン（ＩＶ）エトキシド（３５９ｇ、１．５７ｍｏｌ）を８０℃で１６時間撹拌した。ブライン（１．５Ｌ）を添加し、混合物を２５℃で３０分間撹拌し、次いで、濾過した。濾過ケーキを酢酸エチル（３×１Ｌ）で洗浄し、濾液をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。有機層を濃縮した。残渣を１：１のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル：石油エーテル（１Ｌ）を用いて処理し濾過した。濾過ケーキを４５℃で乾燥して標記化合物（１２０ｇ、６３％）が黄色の固体として得られた。δH (400 MHz, CDCl3) 8.68 (s, 1H), 8.33 (dd, J 8.2, 1.4 Hz, 1H), 8.20 (d, J 7.8 Hz, 1H), 7.63 (t, J 7.8 Hz, 1H), 2.77-2.89 (m, 3H), 1.34 (s, 9H).
【０１７４】
中間体２
（ＮＥ）−Ｎ−［１−（３−アミノフェニル）エチリデン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
ＭｅＯＨ（１．０Ｌ）中のラネーニッケル（２０．１ｇ、２３４ｍｍｏｌ）の溶液に中間体１（１００ｇ、３７２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下に２５℃で２４時間撹拌し、次いで、濾過した。濾液を濃縮して標記化合物（８８ｇ、粗製）が黄色の油として得られ、これをさらに精製することなく使用した。δH (400 MHz, CDCl3) 7.15-7.24 (m, 1H), 6.79 (d, J 7.2 Hz, 1H), 3.80 (br s, 2H), 2.70 (s, 3H), 1.30 (s, 9H).
【０１７５】
中間体３
ベンジルＮ−（３−｛（Ｅ）−Ｎ−［（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル］−Ｃ−メチルカルボンイミドイル｝フェニル）カルバマート
ＴＨＦ（１．０Ｌ）中の中間体２（１００ｇ、４１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１０８ｇ、８３９ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸ベンジル（１０７ｇ、６２９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。水（１Ｌ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（５：１石油エーテル：酢酸エチル）によって精製して標記化合物（１１６ｇ、７４％）が黄色の油として得られた。δH (400 MHz, CDCl3) 7.89 (br s, 1H), 7.51-7.65 (m, 2H), 7.30-7.45 (m, 6H), 6.90-7.02 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 2.73 (s, 3H), 1.31 (s, 9H).
【０１７６】
中間体４
メチル（３Ｓ）−３−［３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）フェニル］−３−｛［（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル］アミノ｝ブタノアート
乾燥ＴＨＦ（１．０Ｌ）中のＺｎ（１８１ｇ、２．７８ｍｏｌ）とＣｕＣｌ（２７．５ｇ、２７７ｍｍｏｌ）の混合物を還流（７０℃）下に０．５時間加熱した。乾燥ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の２−ブロモ酢酸メチル（８５．０ｇ、５５５ｍｍｏｌ）を滴下添加して緩やかな還流（７０℃）を維持した。混合物を０℃に冷却し、次いで、乾燥ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の中間体３（１０３ｇ、２７７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で一度に添加した。混合物を２５℃で５．５時間撹拌した。水（２Ｌ）を添加し、次いで、混合物を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（２×１Ｌ）で洗浄した。濾液を酢酸エチル（３×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１Ｌ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（１：１石油エーテル：酢酸エチル；Ｒｆ０．１）によって精製して標記化合物（１００ｇ、８０％）が黄色の固体として得られた。δH (400 MHz, CDCl3) 7.53 (br s, 1H), 7.18-7.41 (m, 7H), 6.96-7.06 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.00-3.24 (m, 2H), 1.80 (s, 3H), 1.36 (s, 9H).
【０１７７】
中間体５
メチル（３Ｓ）−３−アミノ−３−［３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）フェニル］ブタノアート
ＭｅＯＨ（１．３Ｌ）中の中間体４（１５０ｇ、３３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ中のＨＣｌ（４．５Ｍ、２２３．９３ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣を、Ｎａ２ＣＯ３飽和水溶液（１．５Ｌ）及び酢酸エチル（１．５Ｌ）を用いてクエンチし、次いで、混合物を酢酸エチル（３×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、標記化合物（６０ｇ、５２％）が黄色の油として得られた。δH (400 MHz, CDCl3) 7.47 (br s, 1H), 7.29-7.41 (m, 6H), 7.21-7.27 (m, 1H), 7.02-7.12 (m, 2H), 5.17 (s, 2H), 3.54 (s, 3H), 2.77-2.93 (m, 4H), 1.53 (s, 3H).
【０１７８】
中間体６
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−｛（４Ｓ）−４−［３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）フェニル］−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン｝カルバマート
ＤＭＦ（２．２０Ｌ）中の中間体５（１８０ｇ、５２５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルＮ−（メチル−カルバモチオイル）カルバマート（１００ｇ、５２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（１２０ｇ、６３０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８１．５ｇ、６３０ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。水（２．５Ｌ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３×１．５Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（３：１→０：１石油エーテル：酢酸エチル；Ｒｆ０．４３）によって精製して、標記化合物（１１８ｇ、４８％）が白色の固体として得られた。δH (400 MHz, CDCl3) 10.29 (s, 1H), 7.25-7.41 (m, 7H), 6.98 (d, J 7.2 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.12-3.21 (m, 4H), 2.81-2.88 (m, 1H), 1.64 (s, 3H), 1.54 (s, 9H).
【０１７９】
中間体７
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−［（４Ｓ）−４−（３−アミノフェニル）−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］カルバマート
ＭｅＯＨ（１．２０Ｌ）中の中間体６（５９．０ｇ、１２６ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（１２．００ｇ）を２５℃で添加した。混合物を１５ｐｓｉでＨ２下に２５℃で１６時間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、ＭｅＯＨ（１Ｌ）で洗浄し、次いで、濾液を濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（１：１、３００ｍＬ）の混合物を用いて処理し、混合物を濾過した。濾過ケーキを真空下に４５℃で乾燥して標記化合物（２７．５ｇ、６５％）が白色の固体として得られた。δH (400 MHz, CDCl3) 10.27 (br s, 1H), 7.13 (t, J 7.8 Hz, 1H), 6.66 (d, J 7.8 Hz, 1H), 6.54-6.61 (m, 2H), 3.72 (br s, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.17 (d, J 16.0 Hz, 1H), 2.83 (d, J 16.0 Hz, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.55 (s, 9H).  MS (ES+) 333 MH+.
【０１８０】
中間体８
（ＮＥ）−Ｎ−［１−（３−ブロモフェニル）エチリデン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
ＴＨＦ（２．０Ｌ）中の１−（３−ブロモフェニル）エタノン（４００ｇ、２．０１ｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２６７．９ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）及びチタン酸テトラエチル（２３００ｇ、１０．１ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で２２時間撹拌し、次いでブライン（４Ｌ）に注ぎ、濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（４×５００ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせ、ブライン（２×６００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで、濾過し濃縮して、標記化合物（５４８ｇ）を得、これをさらに精製することなく使用した。δH (400 MHz, CDCl3) 7.99 (br s, 1H), 7.78 (d, J 7.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J 7.6 Hz, 1H), 7.30 (t, J 8.0 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H), 1.31 (s, 9H).
【０１８１】
中間体９
エチル（３Ｓ）−３−（３−ブロモフェニル）−３−｛［（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル］アミノ｝ブタノアート
Ｚｎ（８０２．６ｇ、１２．３ｍｏｌ）及びＣｕＣｌ（２６０．４ｇ、２．６ｍｏｌ）をＮ２ガス流下に加熱した。乾燥ＴＨＦ（４．３Ｌ）を添加し、その懸濁液を８０℃で２時間撹拌した。乾燥ＴＨＦ（０．５Ｌ）中の２−ブロモ酢酸メチル（７３２．１ｇ、４．３８ｍｏｌ）の溶液を滴下添加して緩やかな還流を維持した。混合物を０℃に冷却した。乾燥ＴＨＦ（０．５Ｌ）中の中間体８（５３０ｇ、１．７５ｍｏｌ）の溶液を一度に添加した。反応混合物を室温で２．５時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２．４Ｌ）とクエン酸水溶液（水３Ｌ中４８０ｇ）とに分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２．４Ｌ）で洗浄した。合わせた有機フラクションを、水（２．４Ｌ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２．４Ｌ）及びブライン（２．４Ｌ）で洗浄した。有機層を濃縮して標記化合物（９００ｇ）を得、これをさらに精製することなく使用した。δH (400 MHz, CDCl3) 7.52 (br s, 1H), 7.39-7.41 (d, J 8.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J 7.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J 8.0 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.03-4.14 (m, 2H), 3.25 (d, J 16.8 Hz, 1H), 3.08 (d, J 16.4 Hz, 1H), 1.83 (s, 4H), 1.40 (s, 9H), 1.18 (t, J 7.2 Hz, 3H).
【０１８２】
中間体１０
エチル（３Ｓ）−３−アミノ−３−（３−ブロモフェニル）ブタノアート
ＥｔＯＡｃ（９００ｍＬ）中の中間体９（９００．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１Ｍ、２７００ｍＬ）を添加した。反応混合物を１０℃で１．５時間撹拌し、次いで、水（１．７Ｌ）と石油エーテル（１．７Ｌ）とに分配した。有機層は廃棄した。水相をＮａ２ＣＯ３水溶液（４Ｍ）でｐＨ８に塩基性化し、次いで、酢酸エチル（２×１．７Ｌ）で抽出した。有機層を濃縮して標記化合物（２７０．０ｇ、６８％）を褐色の油として得た。δH (400 MHz, CDCl3) 7.66 (s, 1H), 7.41 (d, J 8.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J 10.0 Hz, 1H), 7.20 (t, J 7.6 Hz, 1H), 4.00-4.08 (m, 2H), 2.82 (d, J 15.2 Hz, 1H), 2.68 (d, J 15.2 Hz, 1H), 2.04 (br s, 2H), 1.50 (s, 3H), 1.14 (t, J 7.6 Hz, 3H).
【０１８３】
中間体１１
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−［（４Ｓ）−４−（３−ブロモフェニル）−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］カルバマート
中間体１０（１３０ｇ、４５０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（メチルカルバモチオイル）カルバマート（９９．４ｇ、５２０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（９５．８ｇ、５００ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２３４．８ｇ、１８２０ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１．３Ｌ）中、室温で２３時間撹拌した。反応混合物を水（２．６Ｌ）に注ぎ、次いで、酢酸エチル（２×２．６Ｌ）で抽出した。有機層をクエン酸水溶液（２．６Ｌ）及びブライン（２×１．３Ｌ）で洗浄し、次いで濃縮した。結果として得られた黄色の油を石油エーテル及び酢酸エチル（５：１、３００ｍＬ）を用いて研和し、次いで、固体を濾過し乾燥して、標記化合物（１０４ｇ、５８％）を淡黄色の固体として得た。δH (400 MHz, CDCl3) 10.35 (m, 1H), 7.44-7.46 (m, 2H), 7.24-7.26 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.18 (d, J 16.4 Hz, 1H), 2.80 (d, J 16.4 Hz, 1H), 1.67 (s, 3H), 1.57 (s, 9H).
【０１８４】
中間体１２（一般法１ａ）
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−［（４Ｓ）−４−｛３−［（４−シアノ−２−ニトロフェニル）アミノ］フェニル｝−１，４−ジメチル−６−オキソテトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−イリデン］カルバマート
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の中間体７（０．２０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１．８０ｍＬ、１．８０ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、続いてＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−フルオロ−３−ニトロベンゾニトリル（０．１０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で滴下添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（５０ｍＬ）を用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。粗製の残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカ１００〜２００メッシュ、ヘキサン中４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して標記化合物（０．１８ｇ、６４％）を黄色の固体として得た。LCMS (方法3, ES+) 479 MH+, 3.41分.
【０１８５】
中間体１３（一般法１ｂ）
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−［（４Ｓ）−４−｛３−［（２−アミノ−４−シアノフェニル）アミノ］フェニル｝−１，４−ジメチル−６−オキソテトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−イリデン）カルバマート
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の中間体１２（０．１８ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ギ酸アンモニウム（０．０５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及びＺｎ粉末（０．０５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いでセライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。粗製の残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカ１００〜２００メッシュ、ヘキサン中６０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して標記化合物（０．１４ｇ、８３％）を黄色の固体として得た。LCMS (方法3, ES+) 449 MH+, 3.17分.
【０１８６】
中間体１４（一般法１ｃ）
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−｛（４Ｓ）−４−［３−（５−シアノ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）フェニル］−１，４−ジメチル−６−オキソテトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−イリデン｝カルバマート
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体１３（０．１４ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、エタノール（１０ｍＬ）中の酢酸銅（ＩＩ）（０．１１ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及びアセトアルデヒド（０．８ｍＬ）を添加した。反応混合物を９０℃で３時間加熱し、次いで、真空内で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（８０ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。粗製の残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカ１００〜２００メッシュ、ヘキサン中９０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して標記化合物（０．１０ｇ、７１％）を褐色の固体として得た。LCMS (方法3, ES+) 373 [M+1-Boc]+, 3.04分.
【０１８７】
中間体１５
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−｛（４Ｓ）−４−［３−（５−クロロ−２−ニトロアニリノ）フェニル］−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン｝カルバマート
一般法１ａに従って、中間体７及び４−クロロ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼンから調製した。
【０１８８】
中間体１６
（６Ｓ）−６−［３−（２−アミノ−５−クロロアニリノ）フェニル］−２−イミノ−３，６−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−４−オン
塩化スズ（ＩＩ）二水和物（３．９０ｇ、１７ｍｍｏｌ）をエタノール（６８ｍＬ）中の中間体１５（１．７ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を５０℃に加熱し、この温度で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、真空内で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、２ＭＮａＯＨの水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。相分離カートリッジを使用して有機層を分離した。溶媒を減圧下で除去して、標記化合物（１．０ｇ）を暗色の油として得た。
【０１８９】
中間体１７
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−［（４Ｓ）−４−｛３−［（５−クロロ−２−ニトロピリジン−３−イル）アミノ］フェニル｝−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］カルバマート
一般法１ａに従って、５−クロロ−３−フルオロ−２−ニトロピリジン及び中間体７から調製した。δH (400 MHz, CDCl3) 10.29 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 7.81 (d, J 2.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J 2.1 Hz, 1H), 7.43 (t, J 8.2 Hz, 1H), 7.25-7.15 (m, 3H), 3.18 (d, J 16.1 Hz, 1H), 2.89 (d, J 16.1 Hz, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.45 (s, 9H).
【０１９０】
中間体１８（一般法２）
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−［（４Ｓ）−４−｛３−［（２−アミノ−５−クロロピリジン−３−イル）アミノ］フェニル｝−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］カルバマート
塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１．４３ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）をエタノール（２５ｍＬ）中の中間体１７（６２０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を５０℃で加熱し、４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、真空内で濃縮した。残渣をＤＣＭで希釈し、２ＭＮａＯＨの水溶液で洗浄し、次いで、相分離カートリッジに通し、蒸発させて、標記化合物（３５８ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく使用した。
【０１９１】
中間体１９
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−｛（４Ｓ）−４−［３−（５−ブロモ−２−ニトロアニリノ）フェニル］−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン｝カルバマート
一般法１ａに従って、５−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン及び中間体７から調製した。δH (400 MHz, CDCl3) 10.40 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.37 (d, J 2.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.44 (t, J 7.9 Hz, 1H), 7.27-7.15 (m, 2H), 7.12 (d, J 9.2 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.93 (d, J 16.1 Hz, 1H), 1.71 (s, 3H), 1.55 (s, 9H).
【０１９２】
中間体２０
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−｛（４Ｓ）−４−［３−（２−アミノ−５−ブロモアニリノ）フェニル］−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン｝カルバマート
一般法２を使用して、中間体１９から調製した。
【０１９３】
中間体２１
３−ブロモ−２，５−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２，５−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（０．８０ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（１．０７ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃で３時間加熱し、次いでＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。粗製の残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカ１００〜２００メッシュ、ヘキサン中２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物（０．６５ｇ、５３％）をオフホワイト色の固体として得た。δH (400 MHz, CDCl3) 2.38 (s, 3H) 2.43 (s, 3H), 6.53 (d, J 6.8 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 8.19 (d, J 6.8 Hz, 1H).
【０１９４】
中間体２２
３−ブロモ−６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
ＮＢＳ（１．１ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。追加のＮＢＳ（１．１ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を、結果として得られた黄色の溶液に添加し、その懸濁液を激しく撹拌した。１時間後、反応混合物をＮａ２ＣＯ３飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで、減圧下で濃縮した。結果として得られた黒色の固体をシリカクロマトグラフィ（勾配：０〜６０％のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物（９７０ｍｇ、６５％）を白色の固体として得た。δH (400 MHz, CDCl3) 2.50 (s, 3H), 7.23 (dd, J 9.5, 2.0 Hz, 1H), 7.55 (dd, J, 9.5, 1.0 Hz, 1H), 8.13 (dd, J 2.0, 1.0 Hz, 1H).
【０１９５】
中間体２３
３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ニトロベンズアミド
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３−フルオロ−２−ニトロ安息香酸（０．２８ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（０．２９ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（０．２０ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。ジメチルアンモニウムクロリド（０．１２ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、次いで、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。粗製の残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカ１００〜２００メッシュ、ヘキサン中７０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物（０．２５ｇ、８０％）を黄色の固体として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 2.90 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 7.42 (d, J 7.3 Hz, 1H), 7.64-7.71 (m, 1H), 7.77-7.83 (m, 1H).  LCMS (方法3, ES+) 212.90 MH+, 2.37分.
【０１９６】
中間体２４
２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ニトロベンズアミド
ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の２−フルオロ−３−ニトロ安息香酸（０．２１ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（０．２１ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（０．１５ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。ジメチルアンモニウムクロリド（０．０９ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１６ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。粗製の残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカ１００〜２００メッシュ、ヘキサン中６０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物（０．１８ｇ、７７％）を無色の液体として得た。δH (400 MHz, CDCl3) 2.98 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 7.36-7.43 (m, 1H), 7.68-7.74 (m, 1H), 8.09-8.17 (m, 1H).
【０１９７】
中間体２５
４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ニトロベンズアミド
ＤＣＭ（１６ｍＬ）中の４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸（０．２４ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（０．２４ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（０．１７ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。ジメチルアンモニウムクロリド（０．１０ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（１００ｍＬ）を用いてクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。粗製の残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカ１００〜２００メッシュ、ヘキサン中６０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物（０．１６ｇ、６０％）を淡黄色の固体として得た。δH (400 MHz, CDCl3) 3.05 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 7.37 (dd, J 10.3, 8.8 Hz, 1H), 7.76 (m, 1H), 8.17 (dd, J 6.8, 1.9 Hz, 1H).
【０１９８】
中間体２６
１−（２−フルオロ−３−ニトロフェニル）エタノン
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１３ｋｇ、０．１９ｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（８．２７ｋｇ）中の１−ブロモ−２−フルオロ−３−ニトロベンゼン（０．８２７ｋｇ、３．６ｍｏｌ）及びトリブチル（１−エトキシビニル）スズ（１．３６ｋｇ、３．６ｍｏｌ）の溶液にＮ２下、１０〜３０℃で添加した。溶液を８５〜９５℃に加熱し、Ｎ２下、温度を８５〜９５℃に４時間維持した。混合物を１０〜３０℃に冷却し、次いで、酢酸エチル（８．２７Ｌ）及びＫＦ飽和水溶液（４Ｌ）を添加した。混合物を１時間撹拌し、次いで、溶液をセライトのパッドに通して濾過し、酢酸エチル（２Ｌ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで、濃縮した。結果として得られた粗製の物質を２つの同様のバッチと合わせ、次いで、ＴＨＦ（１２．５Ｌ）及び２ＮＨＣｌ（１２．５Ｌ）を用いて処理した。混合物を１０〜２５℃で３時間撹拌し、次いで、酢酸エチル（３×２０Ｌ）で抽出した。有機相を分離し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０Ｌ）及びブライン（１０Ｌ）で洗浄し、次いで溶媒を濃縮した。粗製の残渣をクロマトグラフィ（シリカ、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の４％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物（１．７０ｋｇ、８２％）が得られた。δH (400 MHz, CDCl3) 8.21-8.13 (m, 2H), 7.42-7.38 (m, 1H), 2.71-2.69 (d, J 5.2 Hz, 3H).
【０１９９】
中間体２７
（Ｒ）−（ＮＥ）−２−メチル−Ｎ−［１−（２−フルオロ−３−ニトロフェニル）エチリデン］プロパン−２−スルフィンアミド
（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（４００ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）、中間体２６（５００ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）及びチタン（ＩＶ）エトキシド（１．５５ｋｇ、５．４５ｍｏｌ）をＴＨＦ（５Ｌ）中、６０〜７０℃で１６時間撹拌した。ブライン（１．５Ｌ）を添加し、混合物を２５℃で３０分間撹拌し、次いで、濾過した。濾過ケーキを酢酸エチル（３×１５Ｌ）で洗浄し、次いで、濾液をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。有機層を濃縮した。粗製の残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（２０：１石油エーテル：酢酸エチル）によって精製して標記化合物（１．２ｋｇ、５１％）が得られた。δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.24-8.20 (m, 1H), 8.01-7.94 (m, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 2.68 (d, J 1.2 Hz, 3H), 1.19 (s, 9H).
【０２００】
中間体２８
（Ｒ）−（ＮＥ）−Ｎ−［１−（３−アミノ−２−フルオロフェニル）エチリデン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
ＭｅＯＨ（８．０Ｌ）中のラネーニッケル（２００ｇ、２．３８ｍｏｌ）の溶液に、中間体２７（８５０ｇ、２．９７ｍｏｌ）を添加した。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下に３０〜４０℃で３６時間撹拌した。混合物を濾過し、ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して標記化合物（７２０ｇ、粗製）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。δH (400 MHz, DMSO-d6) 6.94-6.85 (m, 2H), 6.73-6.70 (m, 1H), 5.32 (s, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.37 (s, 9H).
【０２０１】
中間体２９
ベンジルＮ−（３−｛（Ｅ）−Ｎ−［（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル］−Ｃ−メチルカルボンイミドイル｝−２−フルオロフェニル）カルバマート
ＴＨＦ（７．００Ｌ）中の中間体２８（７２０ｇ、２．８１ｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（７３０ｇ、５．６２ｍｏｌ）及びクロロギ酸ベンジル（７１８ｇ、４．２２ｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を２５℃で１０時間撹拌した。水（５Ｌ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３×６Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（１０：１石油エーテル：酢酸エチル）によって精製して標記化合物（８６０ｇ、６１％）が得られた。δH (400 MHz, DMSO-d6) 9.62 (s, 1H), 7.80-7.76 (m, 1H), 7.43-7.37 (m, 6H), 7.35-7.24 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.20 (s, 9H).
【０２０２】
中間体３０
メチル（３Ｓ）−３−［３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−フルオロフェニル］−３−｛［（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル］アミノ｝ブタノアート
乾燥ＴＨＦ（２．５０Ｌ）中のＺｎ（２９３ｇ、４．４８ｍｏｌ）とＣｕＣｌ（６３．４ｇ、６４ｍｍｏｌ）の混合物を還流（７０℃）下に１時間加熱した。２−ブロモ酢酸メチル（１９０．０ｇ、１９８ｍｍｏｌ）及び中間体２９（２５０ｇ、６４ｍｍｏｌ）を６０〜７０℃で添加し、ほとんどの出発物質が消費されたことをＴＬＣが示すまで、混合物を６０〜７０℃で撹拌した。酢酸エチル（１．２５Ｌ）、及び水（２．５Ｌ）中のクエン酸（１．０ｋｇ）の溶液を２０〜３０℃で反応混合物に添加した。２つの層を分離し、水層を酢酸エチル（３×２．５Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を、水（１．０Ｌ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２．０Ｌ）及びブライン（２．０Ｌ）で洗浄した。有機層を真空下に濃縮して標記化合物（９１０ｇ、粗製）を褐色の油としてもたらし、これをさらに精製することなく使用した。δH (400 MHz, DMSO-d6) 9.38 (s, 1H), 7.60 (d, J 6 Hz, 1H), 7.39-7.33 (m, 5H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.17-7.07 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.11-3.02 (m, 2H), 1.73 (s, 3H), 1.12 (s, 9H) (NHシグナルなし).
【０２０３】
中間体３１
メチル（３Ｓ）−３−アミノ−３−［３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−フルオロフェニル］ブタノアート
ＨＣｌ（２８２ｇ、７．７ｍｏｌ）を−４０℃〜−３０℃で酢酸エチル（１．８Ｌ）に添加した。酢酸エチル（１．８Ｌ）の追加のアリコートを０〜３０℃で溶液に添加し、続いて撹拌しながら中間体３０（９００ｇ、１．９４ｍｏｌ）を１０〜３０℃で添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣を、Ｎａ２ＣＯ３飽和水溶液（１．５Ｌ）及び酢酸エチル（２×１．５Ｌ）を用いてクエンチした。水層を合わせｐＨ９〜１０に調整し、次いで、酢酸エチル（４×３．６Ｌ）で抽出した。合わせた有機相を濃縮した。粗製の残渣をクロマトグラフィ（シリカ、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中０〜３０％の酢酸エチル）によって精製して標記化合物（２６０ｇ、３７％）が得られた。δH (400 MHz, DMSO-d6) 9.35 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.42-7.33 (m, 6H), 7.10-7.06 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.90 (d, J 15.2 Hz, 1H), 2.73 (d, J 14.8 Hz, 1H), 1.42 (s, 3H) (重複のためNH2シグナルなし).
【０２０４】
中間体３２
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−｛（４Ｓ）−４−［３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−フルオロフェニル］−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン｝カルバマート
ＤＭＦ（７０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（メチルカルバモチオイル）カルバマート（３．９１ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体３１（７．５０ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（４．７７ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＩＰＥＡ（５．５０ｍＬ、３１．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、次いで氷冷したＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。粗製の残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカ、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中２５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して標記化合物（８．００ｇ、７９％）を白色の固体として得た。δH (400 MHz, CDCl3) 1.56 (s, 9H), 1.74 (s, 3H), 2.87 (d, J 16.4 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.40 (d, J 16.4 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 6.82-6.86 (m, 1H), 6.98 (br s, 1H), 7.10 (t, J 8.40 Hz, 1H), 7.33-7.41 (m, 5H), 8.10 (br s, 1H), 10.34 (s, 1H).  LCMS (方法3, ES+) 485.00 MH+, 3.52分.
【０２０５】
中間体３３
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−［（４Ｓ）−４−（３−アミノ−２−フルオロフェニル）−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］カルバマート
ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の中間体３２（８．００ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（４．００ｇ）を０℃で添加した。反応混合物を水素圧下に室温で３時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、濾液を真空内で濃縮した。粗製の残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカ、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して標記化合物（５．００ｇ、８６％）を白色の固体として得た。δH (400 MHz, CDCl3) 1.55 (s, 9H), 1.75 (s, 3H), 2.85 (d, J 16.0 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.42 (d, J 16.0 Hz, 1H), 3.78 (br s, 2H), 6.50 (t, J 7.60 Hz, 1H), 6.74 (t, J 8.40 Hz, 1H), 6.87 (t, J 8.00 Hz, 1H), 10.29 (br s, 1H).  LCMS (方法3, ES+) 351 MH+, 2.97分.
【０２０６】
中間体３４
１−ブロモ−２，４−ジフルオロ−３−ニトロベンゼン
Ｈ２ＳＯ４（８０ｍＬ）中の１，３−ジフルオロ−２−ニトロベンゼン（１０．０ｇ、６２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（１３．４ｇ、７５．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間加熱し、次いで、０℃に冷却し、氷冷したＨ２Ｏ（１００ｍＬ）を注ぎＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。粗製の残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカ、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中２％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物（１１．８ｇ、７９％）を黄色の液体として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 7.53 (t, J 10.0 Hz, 1H), 8.13-8.19 (m, 1H).
【０２０７】
中間体３５
１−（２，４−ジフルオロ−３−ニトロフェニル）エタノン
１，４−ジオキサン（４２ｍＬ）中の中間体３４（７．００ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）及びトリブチル（１−エトキシビニル）−スズ（１０．６ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１．０７ｇ、１．４７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで１０分間パージし、次いで、９０℃で５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、ＫＦ飽和水溶液（３００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）及びブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。結果として得られた粗製の黄色の油（９．４０ｇ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、２ＮＨＣｌ（２０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。粗製の残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカ、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して標記化合物（６．００ｇ、７３％）を黄色の液体として得た。δH (400 MHz, CDCl3) 2.67 (s, 3H), 7.20 (t, J 10.0 Hz, 1H), 8.10-8.16 (m, 1H).
【０２０８】
中間体３６
（ＮＥ）−Ｎ−［１−（２，４−ジフルオロ−３−ニトロフェニル）エチリデン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
乾燥ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の中間体３５（９．００ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−２−メチル−２−プロパン−スルフィンアミド（５．４１ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、チタン（ＩＶ）エトキシド（２０．４ｇ、８９．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間加熱し、次いでブライン（３００ｍＬ）を用いてクエンチし、３０分間撹拌した。反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）及びブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。粗製の残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカ、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して標記化合物（１１．０ｇ、８１％）を黄色の液体として得た。δH (400 MHz, CDCl3) 1.31 (s, 9H), 2.79 (s, 3H), 7.16 (t, J 8.80 Hz, 1H), 7.86-7.92 (m, 1H).
【０２０９】
中間体３７
（ＮＥ）−Ｎ−［１−（３−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）エチリデン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の中間体３６（１１．０ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）の溶液にラネーニッケル（３．０７ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を水素圧下に室温で１６時間撹拌し、次いでセライトに通して濾過し、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空内で濃縮した。粗製の残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカ、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して標記化合物（８．００ｇ、８１％）を黄色の液体として得た。δH (400 MHz, CDCl3) 1.28 (s, 9H), 2.74 (s, 3H), 3.83 (br s, 2H), 6.84 (t, J 9.20 Hz, 1H), 6.98-7.03 (m, 1H).  LCMS (方法3, ES+) 275 MH+, 2.65分.
【０２１０】
中間体３８
ベンジルＮ−（３−｛（Ｅ）−Ｎ−［（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル］−Ｃ−メチルカルボンイミドイル｝−２，６−ジフルオロフェニル）カルバマート
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の中間体３７（８．００ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１０．３ｍＬ、５８．３ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸ベンジル（７．４０ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（２００ｍＬ）を用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）及びブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。粗製の残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカ、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して標記化合物（７．５０ｇ、６３％）を黄色の液体として得た。δH (400 MHz, CDCl3) 1.30 (s, 9H), 2.74 (s, 3H), 5.23 (s, 2H), 5.31 (s, 1H), 7.00 (t, J 9.60 Hz, 1H), 7.33-7.40 (m, 5H), 7.57-7.63 (m, 1H).  LCMS (方法3, ES+) 409 MH+, 3.13分.
【０２１１】
中間体３９
メチル（３Ｓ）−３−［３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルアミノ）ブタノアート
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＣｕＣｌ（０．６３ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）及びＺｎ（２．０７ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）の懸濁液を８０℃で３０分間加熱した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−ブロモ酢酸メチル（１．０６ｍＬ、９．５４ｍｍｏｌ）を７０℃で滴下添加し、反応混合物を５０℃で４０分間加熱した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体３８（１．３０ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌し、次いでセライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空内で濃縮した。粗製の残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカ、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中６０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して標記化合物（１．１０ｇ、７２％）を無色の半固体として得た。δH (400 MHz, CDCl3) 1.33 (s, 9H), 1.91 (s, 3H), 3.03 (d, J 16.8 Hz, 1H), 3.31 (d, J 16.4 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 5.23 (s, 2H), 5.31 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.98 (t, J 8.80 Hz, 1H), 7.31-7.40 (m, 6H).  LCMS (方法3, ES+) 483 MH+, 3.03分.
【０２１２】
中間体４０
メチル（３Ｓ）−３−アミノ−３−［３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル］ブタノアート
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の中間体３９（１．１０ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の溶液に１，４−ジオキサン（２．３０ｍＬ）中の４ＭＨＣｌを０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、真空内で濃縮した。粗製の残渣をジエチルエーテル（２×２５ｍＬ）で洗浄し、真空内で乾燥して標記化合物（０．９８ｇ、粗製）を粘性のある黄色の油として得、これをさらに精製することなく使用した。LCMS (方法3, ES+) 379 MH+, 2.08分.
【０２１３】
中間体４１
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−｛（４Ｓ）−４−［３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル］−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン｝カルバマート
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体４０（０．９８ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルＮ−（メチル−カルバモチオイル）カルバマート（０．４９ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（０．７３ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．１４ｍＬ、６．４７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（１２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×８０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。粗製の残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカ、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中２５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して標記化合物（０．５０ｇ、３８％）をオフホワイト色の固体として得た。δH (400 MHz, CDCl3) 1.52 (s, 9H), 1.74 (s, 3H), 2.88 (d, J 16.8 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.39 (d, J 16.0 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 6.19 (s, 1H), 6.93 (t, J 8.80 Hz, 1H), 7.02-7.08 (m, 1H), 7.36-7.40 (m, 5H), 10.32 (s, 1H).  LCMS (方法3, ES+) 503 MH+, 3.37分.
【０２１４】
中間体４２
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−［（４Ｓ）−４−（３−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］カルバマート
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の中間体４１（０．５０ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（０．２ｇ）を０℃で添加した。反応混合物を水素圧下に室温で８時間撹拌し、次いでセライトに通して濾過し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空内で濃縮した。粗製の残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカ、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して標記化合物（０．３０ｇ、８２％）をオフホワイト色の固体として得た。δH (400 MHz, CDCl3) 1.56 (s, 9H), 1.74 (s, 3H), 2.86 (d, J 16.0 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.40 (d, J 16.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 2H), 6.43-6.49 (m, 1H), 6.77 (t, J 9.20 Hz, 1H), 10.29 (s, 1H).  LCMS (方法3, ES+) 369.00 MH+, 2.92分.
【０２１５】
中間体４３
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（４−メトキシフェニル）メチルカルバモチオイル］カルバマート
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＮａＨ（１．６４ｇ、６８．３ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．００ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１−（イソチオシアナトメチル）−４−メトキシベンゼン（４．２８ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。反応混合物を室温で１４時間撹拌し、次いで冷たいＨ２Ｏ（１６０ｍＬ）を用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）及びブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。粗製の残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカ、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して標記化合物（３．４５ｇ、３４％）をオフホワイト色の固体として得た。δH (400 MHz, CDCl3) 1.47 (s, 9H), 3.81 (s, 3H), 4.78 (d, J 4.80 Hz, 2H), 6.90 (d, J 8.40 Hz, 2H), 7.30 (d, J 8.40 Hz, 2H), 7.91 (s, 1H), 9.88 (s, 1H).
【０２１６】
中間体４４
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−｛（４Ｓ）−４−［３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−フルオロフェニル］−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−メチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン｝カルバマート
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の中間体４３（３．４０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の溶液に中間体３１（４．１３ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（２．６３ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＩＰＥＡ（３．０４ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（３００ｍＬ）を用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）及びブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。粗製の残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカ、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して標記化合物（５．００ｇ、７４％）をオフホワイト色の固体として得た。δH (400 MHz, CDCl3) 1.55 (s, 9H), 1.71 (s, 3H), 2.87 (d, J 16.0 Hz, 1H), 3.37 (d, J 15.6 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 4.95-5.07 (m, 2H), 5.23 (s, 2H), 6.67-6.70 (m, 3H), 6.91-6.95 (m, 2H), 7.08 (d, J 8.80 Hz, 2H), 7.35-7.52 (m, 5H), 8.08 (br s, 1H), 10.26 (s, 1H).  LCMS (方法3, ES+) 591 MH+, 3.77分.
【０２１７】
中間体４５
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−［（４Ｓ）−４−（３−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］カルバマート
ＭｅＯＨ（４５ｍＬ）中の中間体４４（５．００ｇ、８．４７ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（２．００ｇ）を０℃で添加した。反応混合物を水素圧下に室温で２４時間撹拌し、次いでセライトに通して濾過し、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空内で濃縮した。粗製の残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカ、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中８０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して標記化合物（１．９０ｇ、６７％）をオフホワイト色の固体として得た。δH (400 MHz, CDCl3) 1.49 (s, 9H), 1.78 (s, 3H), 2.83 (d, J 16.0 Hz, 1H), 3.33 (d, J 16.4 Hz, 1H), 3.81 (br s, 2H), 6.57 (t, J 6.80 Hz, 1H), 6.74-6.78 (m, 1H), 6.90 (t, J 8.00 Hz, 1H), 8.20 (br s, 1H), 9.78 (br s, 1H).
【０２１８】
中間体４６
４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸
７０％Ｈ２ＳＯ４（１２ｍＬ）中の４−フルオロ−３−ニトロベンゾニトリル（１．００ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液を封管中１２０℃で８時間加熱した。反応混合物を氷冷したＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。粗製の残渣をＤＣＭ：ヘキサン（１：１０、１００ｍＬ）で結晶化することによって精製して標記化合物（０．５８ｇ、５２％）をオフホワイト色の固体として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 7.64-7.74 (m, 1H), 8.24-8.36 (m, 1H), 8.53-8.60 (m, 1H), 13.77 (br s, 1H).
【０２１９】
中間体４７
４−フルオロ−３−ニトロベンジルアルコール
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体４６（１．００ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）の溶液にＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮａＢＨ４（０．２４ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）の懸濁液を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（０．８４ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いでブライン（１００ｍＬ）を用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。粗製の残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカ、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して標記化合物（０．８０ｇ、８７％）を無色の液体として得た。δH (400 MHz, CDCl3) 4.78 (d, J 3.34 Hz, 2H), 7.24-7.34 (m, 1H), 7.61-7.71 (m, 1H), 8.09 (d, J 6.68 Hz, 1H) (OHシグナルなし).
【０２２０】
中間体４８
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−［（４Ｓ）−４−｛３−［４−（ヒドロキシメチル）−２−ニトロアニリノ］フェニル｝−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］カルバマート
一般法１ａを使用して、中間体４７及び中間体７から調製した。δH (400 MHz, CDCl3) 1.53 (s, 9H), 1.70 (s, 3H), 2.88-2.94 (m, 1H), 3.14-3.20 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 4.65 (d, J 5.25 Hz, 2H), 7.15 (d, J 7.63 Hz, 1H), 7.19-7.25 (m, 2H), 7.37-7.49 (m, 2H), 8.22 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 10.36 (br s, 1H) (OHシグナルなし).  LCMS (方法3, ES+) 483.85 MH+, 3.23分.
【０２２１】
中間体４９（一般法５）
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−［（４Ｓ）−４−｛３−［２−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）アニリノ］フェニル｝−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］カルバマート
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の中間体４８（０．６０ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（０．３０ｇ）を０℃で添加した。反応混合物を水素圧下に室温で２時間撹拌し、次いでセライトのパッドに通して濾過し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄し、真空内で濃縮した。粗製の残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカ、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中８０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して標記化合物（０．２１ｇ、３７％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (方法3, ES+) 453.90 MH+, 2.87分.
【０２２２】
中間体５０
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−［（４Ｓ）−４−｛３−［５−（ヒドロキシメチル）−２−メチルベンゾイミダゾール−１−イル］フェニル｝−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］カルバマート
一般法１ｃを使用して、中間体４９から調製した。LCMS (方法3, ES+) 478.00 MH+, 2.73分.
【０２２３】
中間体５１
１−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）エタノン
濃Ｈ２ＳＯ４（５ｍＬ）中の１−（４−フルオロフェニル）エタノン（１．１０ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に濃Ｈ２ＳＯ４（２ｍＬ）と濃ＨＮＯ３（１．５０ｍＬ）の混合物を−１５℃で滴下添加した。反応混合物を−１５℃で８０分間撹拌し、次いで氷冷したＨ２Ｏ（１２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。粗製の残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカ、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して標記化合物（０．８０ｇ、５５％）をオフホワイト色の固体として得た。δH (400 MHz, CDCl3) 2.64 (s, 3H), 7.39 (t, J 9.30 Hz, 1H), 8.20-8.26 (m, 1H), 8.57-8.66 (m, 1H).
【０２２４】
中間体５２
１−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）エタン−１−オール
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の中間体５１（０．４０ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ４（０．２３ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで氷冷したＨ２Ｏ（１００ｍＬ）を用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。粗製の残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカ、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して標記化合物（０．３２ｇ、７９％）を無色の液体として得た。δH (400 MHz, CDCl3) 1.53 (d, J 6.68 Hz, 3H), 4.98 (d, J 3.81 Hz, 1H), 7.23-7.34 (m, 1H), 7.60-7.69 (m, 1H), 8.08 (d, J 6.68 Hz, 1H).
【０２２５】
中間体５３
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−［（４Ｓ）−４−｛３−［４−（１−ヒドロキシエチル）−２−ニトロアニリノ］フェニル｝−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］カルバマート
一般法１ａを使用して、中間体５２及び中間体７から調製した。δH (400 MHz, CDCl3) 1.51 (s, 3H), 1.51-1.55 (s, 9H), 1.57 (s, 3H), 2.88-2.96 (m, 1H), 3.16-3.22 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 4.82-4.88 (m, 1H), 7.12-7.16 (m, 4H), 7.18-7.24 (m, 2H), 7.36-7.53 (m, 2H), 8.21 (br s, 1H), 9.44 (br s, 1H), 10.28-10.40 (m, 1H).
【０２２６】
中間体５４
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−［（４Ｓ）−４−｛３−［２−アミノ−４−（１−ヒドロキシエチル）アニリノ］フェニル｝−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］カルバマート
一般法５を使用して、中間体５３から調製した。LCMS (方法3, ES+) 468.00 MH+, 2.91分.
【０２２７】
中間体５５
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−［（４Ｓ）−４−｛３−［５−（１−ヒドロキシエチル）−２−メチルベンゾイミダゾール−１−イル］フェニル｝−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］カルバマート
一般法１ｃを使用して、中間体５４から調製した。δH (400 MHz, CDCl3) 1.52 (s, 9H), 1.57 (s, 6H), 2.51 (s, 3H), 2.96 (d, J 15.74 Hz, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 5.05 (m, 1H), 7.09 (d, J 8.11 Hz, 1H), 7.33-7.39 (m, 2H), 7.46 (d, J 7.63 Hz, 1H), 7.56-7.66 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 10.44 (br s, 1H) (2Hが溶媒ピークに一致).
【０２２８】
中間体５６
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−｛（４Ｓ）−４−［３−（４−アセチル−２−ニトロアニリノ）フェニル］−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン｝カルバマート
一般法１ａを使用して、中間体５１及び中間体７から調製した。δH (400 MHz, CDCl3) 1.52 (s, 9H), 1.58 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.93 (d, J 16.14 Hz, 1H), 3.15-3.21 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 7.17 (d, J 8.80 Hz, 1H), 7.22-7.28 (m, 2H), 7.46 (d, J 7.83 Hz, 1H), 8.01 (d, J 8.31 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 10.38 (br s, 1H).  LCMS (方法3, ES+) 396.00 [M+H-BOC], 3.41分.
【０２２９】
中間体５７
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−｛（４Ｓ）−４−［３−（４−アセチル−２−アミノアニリノ）フェニル］−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン｝カルバマート
一般法１ｂを使用して、中間体５６から調製した。δH (400 MHz, CDCl3) 1.55 (s, 9H), 1.67 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.88 (d, J 16.14 Hz, 1H), 3.18 (d, J 16.14 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 6.85-6.92 (m, 2H), 7.17 (d, J 8.31 Hz, 1H), 7.24-7.34 (m, 3H), 7.42 (d, J 8.31 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 10.32 (br s, 1H).  LCMS (方法3, ES+) 465.95 MH+, 3.12分.
【０２３０】
中間体５８
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−｛（４Ｓ）−４−［３−（５−アセチル−２−メチルベンゾイミダゾール−１−イル）フェニル］−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン｝カルバマート
一般法１ｃを使用して、中間体５７から調製した。δH (400 MHz, CDCl3) 1.26 (s, 9H), 1.51 (s, 6H), 2.71 (s, 3H), 2.97 (d, J 16.14 Hz, 1H), 3.18-3.22 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 7.35 (br s, 2H), 7.51 (d, J 7.83 Hz, 1H), 7.65 (d, J 7.34 Hz, 1H), 7.92 (d, J 7.34 Hz, 1H), 10.44 (br s, 1H) (2Hが溶媒ピークに一致).  LCMS (方法3, ES+) 489.85 MH+, 3.01分.
【０２３１】
中間体５９
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−［（４Ｓ）−４−｛３−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−メチルベンゾイミダゾール−１−イル］フェニル｝−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］カルバマート
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体５８（０．１８ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液にメチルマグネシウムブロミド（０．６１ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。反応混合物を−７８℃で３０分間、次いで室温で２時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１００ｍＬ）を用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。粗製の残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカ、１００〜２００メッシュ、ＥｔＯＡｃ）によって精製して標記化合物（０．０４ｇ、２２％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (方法3, ES+) 506.00 MH+, 2.89分.
【０２３２】
中間体６０
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−｛（４Ｓ）−４−［３−（４−ヒドロキシ−２−ニトロアニリノ）フェニル］−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン｝カルバマート
一般法１ａを使用して４−フルオロ−３−ニトロフェノール及び中間体７から調製した。δH (400 MHz, CDCl3) 1.55 (s, 9H), 1.70 (s, 3H), 2.92 (d, J 16.14 Hz, 1H), 3.21 (d, J 16.14 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 7.06-7.12 (m, 2H), 7.14-7.23 (m, 3H), 7.39 (t, J 7.83 Hz, 1H), 7.67 (d, J 2.93 Hz, 1H), 9.15 (s, 1H), 10.35 (br s, 1H) (OHシグナルなし).  LCMS (方法3, ES+) 470.00 MH+, 3.01分.
【０２３３】
中間体６１
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−｛（４Ｓ）−４−［３−（２−アミノ−４−ヒドロキシアニリノ）フェニル］−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン｝カルバマート
一般法５を使用して、中間体６０から調製した。LCMS (方法3, ES+) 440.00 MH+, 2.82分.
【０２３４】
中間体６２
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−｛（４Ｓ）−４−［３−（５−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイミダゾール−１−イル）フェニル］−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン｝カルバマート
一般法１ｃを使用して、中間体６１から調製した。LCMS (方法3, ES+) 464.05 MH+, 2.81分.
【０２３５】
中間体６３
１−クロロ−３−フルオロ−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン
濃Ｈ２ＳＯ４（３ｍＬ）及び濃ＨＮＯ３（３ｍＬ）の溶液に、１−クロロ−３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．００ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で３０分間、次いで室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷冷したＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。粗製の残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカ、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して標記化合物と２−クロロ−４−フルオロ−１−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．００ｇ、８２％）との混合物を黄色の液体として得た。δH (400 MHz, CDCl3, 異性体混合物) 7.21-7.40 (m, 1H), 7.51 (d, J 8.80 Hz, 1H), 7.95 (d, J 3.42 Hz, 1H), 8.17 (br s, 1H).
【０２３６】
中間体６４
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−［（４Ｓ）−４−｛３−［３−クロロ−６−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル｝−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］カルバマート
一般法１ａを使用して、中間体６３及び中間体７から調製した。LCMS (方法3, ES+) 556.00 MH+, 3.61分.
【０２３７】
中間体６５
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−［（４Ｓ）−４−｛３−［６−アミノ−３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル｝−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］カルバマート
一般法１ｂを使用して、中間体６４から調製した。LCMS (方法3, ES+) 526.00 MH+, 3.52分.
【０２３８】
中間体６６
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−［（４Ｓ）−４−｛３−［６−クロロ−２−メチル−７−（トリフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］フェニル｝−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］カルバマート
一般法１ｃを使用して、中間体６５から調製した。LCMS (方法3, ES+) 550.00 MH+, 3.52分.
【０２３９】
中間体６７
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−［（４Ｓ）−１，４−ジメチル−４−｛３−［２−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル｝−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］カルバマート
一般法１ａを使用して、２−フルオロ−１−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン及び中間体７から調製した。δH (400 MHz, CDCl3) 1.55 (s, 9H), 1.71 (s, 3H), 2.93 (d, J 16.14 Hz, 1H), 3.18-3.22 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 7.04 (d, J 8.80 Hz, 1H), 7.21 (br s, 1H), 7.24-7.32 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.44-7.52 (m, 1H), 8.35 (d, J 8.80 Hz, 1H), 9.51 (br s, 1H), 10.39 (br s, 1H).  LCMS (方法3, ES+) 522.00 MH+, 3.79分.
【０２４０】
中間体６８
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−［（４Ｓ）−４−｛３−［２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル｝−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］カルバマート
一般法１ｂを使用して、中間体６７から調製した。δH (400 MHz, CDCl3) 1.57 (s, 9H), 1.65 (s, 3H), 2.82-2.92 (m, 1H), 3.16 (d, J 16.14 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 4.08 (br s, 2H), 5.31 (br s, 1H), 6.56-6.67 (m, 2H), 6.75-6.90 (m, 2H), 7.04-7.22 (m, 2H), 7.35 (br s, 1H), 10.27 (br s, 1H).  LCMS (方法3, ES+) 492.00 MH+, 3.51分.
【０２４１】
中間体６９
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−［（４Ｓ）−１，４−ジメチル−４−｛３−［２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］カルバマート
一般法１ｃを使用して、中間体６８から調製した。δH (400 MHz, CDCl3) 1.50 (s, 9H), 1.75 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.96 (d, J 16.14 Hz, 1H), 3.16-3.20 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 7.29-7.38 (m, 3H), 7.53 (t, J 6.85 Hz, 2H), 7.61-7.69 (m, 1H), 7.82 (d, J 8.31 Hz, 1H), 10.43 (br s, 1H).  LCMS (方法3, ES+) 516.00 MH+, 3.38分.
【０２４２】
中間体７０
４−｛３−［（２Ｅ，４Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミノ−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−４−イル］アニリノ｝−３−ニトロ安息香酸
一般法１ａを使用して、中間体４６及び中間体７から調製した。δH (400 MHz, DMSO-d6) 1.40 (s, 9H), 1.60 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 3.04-3.08 (m, 1H), 7.14 (d, J 8.80 Hz, 1H), 7.22-7.28 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.44-7.52 (m, 1H), 7.92 (dd, J 9.05, 1.71 Hz, 1H), 8.63 (d, J 1.96 Hz, 1H), 9.81 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 13.05 (br s, 1H) (1Hが溶媒ピークに一致).  LCMS (方法3, ES+) 398.00 [M+H-BOC]+, 1.91分.
【０２４３】
中間体７１
３−アミノ−４−｛３−［（２Ｅ，４Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミノ−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−４−イル］アニリン｝安息香酸
一般法５を使用して、中間体７０から調製した。δH (400 MHz, DMSO-d6) 1.40 (s, 9H), 1.59 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 3.04-3.11 (m, 1H), 3.17-3.24 (m, 1H), 4.97 (br s, 2H), 6.82-6.88 (m, 2H), 6.96-7.14 (m, 3H), 7.24 (t, J 7.83 Hz, 1H), 7.33 (d, J 1.96 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 12.27 (br s, 1H).  LCMS (方法3, ES+) 368.00 [M+H-BOC]+, 1.75分.
【０２４４】
中間体７２
１−｛３−［（２Ｅ，４Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミノ−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝−２−メチルベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
一般法１ｃを使用して、中間体７１から調製した。LCMS (方法3, ES+) 492.00 MH+, 1.72分.
【０２４５】
中間体７３
２−フルオロ−３−ニトロ安息香酸
７０％Ｈ２ＳＯ４（１５ｍＬ）中の２−フルオロ−３−ニトロベンゾニトリル（０．６０ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液を１２０℃で１２時間加熱した。反応混合物を氷冷したＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。粗製の残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカ、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中６０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物（０．５５ｇ、８２％）をオフホワイト色の固体として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 7.53 (t, J 8.07 Hz, 1H), 8.21 (t, J 6.85 Hz, 1H), 8.34 (t, J 7.34 Hz, 1H), 13.85 (br s, 1H).
【０２４６】
中間体７４
２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ニトロベンズアミド
ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の中間体７３（０．５５ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（０．５６ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（０．４０ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。ジメチルアミン（０．２４ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．４５ｍＬ、３．２６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（１００ｍＬ）を用いてクエンチし、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。粗製の残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカ、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中７０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して標記化合物（０．５３ｇ、８４％）をオフホワイト色の固体として得た。δH (400 MHz, CDCl3) 2.97 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 7.38 (t, J 7.83 Hz, 1H), 7.69 (t, J 6.11 Hz, 1H), 8.10 (t, J 7.58 Hz, 1H).
【０２４７】
中間体７５
１−（２−フルオロ−３−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体７４（０．３０ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の溶液にボランＴＨＦ錯体（４．２４ｍＬ、４．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で６時間加熱し、次いでＨ２Ｏ（５０ｍＬ）を用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。粗製の残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカ、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して標記化合物（０．２０ｇ、７３％）を無色の液体として得た。δH (400 MHz, CDCl3) 2.63 (s, 6H), 4.10 (s, 2H), 7.37 (t, J 7.58 Hz, 1H), 7.79-7.89 (m, 1H), 8.12 (t, J 7.34 Hz, 1H).  LCMS (方法3, ES+) 199.00 MH+, 2.88分.
【０２４８】
中間体７６
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−［（４Ｓ）−４−｛３−［２−（ジメチルアミノメチル）−６−ニトロアニリノ］フェニル｝−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］カルバマート
一般法１ａを使用して、中間体７５及び中間体７から調製した。δH (400 MHz, CDCl3) 1.54 (s, 9H), 1.61 (s, 3H), 2.58 (s, 6H), 2.74-2.87 (m, 1H), 3.08 (d, J 16.14 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 6.57 (br s, 1H), 6.68 (d, J 7.83 Hz, 1H), 6.88 (d, J 7.34 Hz, 1H), 7.68 (d, J 7.34 Hz, 1H), 7.99 (br s, 1H), 8.05 (d, J 7.83 Hz, 1H), 10.23 (br s, 1H) (1Hが溶媒ピークに一致).  LCMS (方法3, ES+) 511.00 MH+, 3.36分.
【０２４９】
中間体７７
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−［（４Ｓ）−４−｛３−［２−アミノ−６−（ジメチルアミノメチル）アニリノ］フェニル｝−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］カルバマート
一般法５を使用して、中間体７６から調製した。δH (400 MHz, CDCl3) 1.54 (s, 9H), 1.62 (s, 3H), 2.21 (s, 6H), 2.82 (d, J 16.14 Hz, 1H), 3.09-3.18 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.25 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 6.51-6.60 (m, 3H), 6.68 (d, J 6.85 Hz, 1H), 6.75 (d, J 7.83 Hz, 1H), 6.95 (t, J 7.09 Hz, 1H), 7.15 (t, J 7.09 Hz, 1H), 10.23 (br s, 1H) (重複のためNHなし).  LCMS (方法3, ES+) 481.00 MH+, 3.61分.
【０２５０】
中間体７８
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−［（４Ｓ）−４−｛３−［７−（ジメチルアミノメチル）−２−メチルベンゾイミダゾール−１−イル］フェニル｝−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］カルバマート
一般法１ｃを使用して、中間体７７から調製した。LCMS (方法3, ES+) 505.00 MH+, 3.15分.
【０２５１】
中間体７９（一般法６）
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−｛（４Ｓ）−４−［３−（５−クロロ−２−ニトロアニリノ）−２−フルオロフェニル］−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン｝カルバマート
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体３３（０．２０ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．０７ｍＬ、１．７１ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−クロロ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼン（０．１０ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、次いでブライン（１００ｍＬ）を用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。粗製の残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカ、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物（０．１８ｇ、６３％）を黄色の固体として得た。δH (400 MHz, CDCl3) 1.55-1.60 (s, 9H), 1.83 (s, 3H), 2.93 (d, J 16.14 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.47 (d, J 16.63 Hz, 1H), 6.85 (dd, J 9.29, 1.96 Hz, 1H), 7.04-7.13 (m, 2H), 7.21 (t, J 7.83 Hz, 1H), 7.42 (t, J 7.09 Hz, 1H), 8.21 (d, J 8.80 Hz, 1H), 9.40 (s, 1H), 10.38 (br s, 1H).  LCMS (方法3, ES+) 506.00 MH+, 3.81分.
【０２５２】
中間体８０
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−｛（４Ｓ）−４−［３−（２−アミノ−５−クロロアニリノ）−２−フルオロフェニル］−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン｝カルバマート
一般法１ｂを使用して、中間体７９から調製した。δH (400 MHz, CDCl3) 1.57 (s, 9H), 1.81 (s, 3H), 2.91 (d, J 16.14 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.49 (d, J 16.14 Hz, 1H), 3.82 (br s, 2H), 5.43 (br s, 1H), 6.60 (t, J 7.34 Hz, 1H), 6.68 (t, J 7.83 Hz, 1H), 6.76 (d, J 8.31 Hz, 1H), 6.93 (t, J 7.58 Hz, 1H), 7.03 (d, J 8.31 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 10.34 (br s, 1H).
【０２５３】
中間体８１
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−｛（４Ｓ）−４−［３−（６−クロロ−２−メチルベンゾイミダゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル］−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン｝カルバマート
一般法１ｃを使用して、中間体８０からアトロプ異性体の混合物として調製した。LCMS (方法3, ES+) 500.00 MH+, 3.38分.
【０２５４】
中間体８２
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−｛（４Ｓ）−４−［３−（５−クロロ−４−メトキシ−２−ニトロアニリノ）−２−フルオロフェニル］−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン｝カルバマート
一般法６を使用して、５−クロロ−１−フルオロ−４−メトキシ−２−ニトロベンゼン及び中間体３３から調製した。LCMS (方法3, ES+) 536.00 MH+, 3.75分.
【０２５５】
中間体８３
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−｛（４Ｓ）−４−［３−（２−アミノ−５−クロロ−４−メトキシアニリノ）−２−フルオロフェニル］−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン｝カルバマート
一般法１ｂを使用して、中間体８２から調製した。δH (400 MHz, CDCl3) 1.60 (s, 9H), 1.80 (s, 3H), 2.90 (d, J 16.2 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.48 (d, J 16.3 Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.97 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 6.41 (s, 1H), 6.44-6.54 (m, 2H), 6.84-6.88 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 10.33 (s, 1H).  LCMS (方法3, ES+) 506.00 MH+, 3.45分.
【０２５６】
中間体８４
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−｛（４Ｓ）−４−［３−（６−クロロ−５−メトキシ−２−メチルベンゾイミダゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル］−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン｝カルバマート
一般法１ｃを使用して、中間体８３からアトロプ異性体の混合物として調製した。LCMS (方法3, ES+) 530.00 MH+, 3.26分.
【０２５７】
中間体８５
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−［（４Ｓ）−４−｛３−［３−クロロ−６−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）アニリノ］−２−フルオロフェニル｝−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］カルバマート
一般法６を使用して、中間体６３及び中間体３３から調製した。LCMS (方法3, ES+) 574.00 MH+, 3.68分.
【０２５８】
中間体８６
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−［（４Ｓ）−４−｛３−［６−アミノ−３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）アニリノ］−２−フルオロフェニル｝−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］カルバマート
一般法１ｂを使用して、中間体８５から調製した。LCMS (方法3, ES+) 544.00 MH+, 3.77分.
【０２５９】
中間体８７
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−［（４Ｓ）−４−｛３−［６−クロロ−２−メチル−７−（トリフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−フルオロフェニル｝−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］カルバマート
一般法１ｃを使用して、中間体８６からアトロプ異性体の混合物として調製した。LCMS (方法3, ES+) 568.00 MH+, 3.60分.
【０２６０】
中間体８８（一般法７）
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＺ）−Ｎ−［（４Ｓ）−４−｛３−［６−クロロ−２−（ジメチルアミノ）ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−フルオロフェニル｝−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］カルバマート
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体８０（０．２０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に（ジクロロメチレン）ジメチルアンモニウムクロリド（０．１４ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。粗製の残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカ、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中６０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物（０．１３ｇ、６１％、アトロプ異性体の混合物）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (方法3, ES+) 529.00 MH+, 3.44分.
【０２６１】
中間体８９
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−｛（４Ｓ）−４−［３−（５−クロロ−２−ニトロアニリノ）−２，４−ジフルオロフェニル］−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン｝カルバマート
一般法６を使用して４−クロロ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼン及び中間体４２から調製した。δH (400 MHz, CDCl3) 1.56 (s, 9H), 1.79 (s, 3H), 2.91 (d, J 16.0 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.42 (d, J 16.0 Hz, 1H), 6.63 (d, J 2.00 Hz, 1H), 6.84-6.87 (m, 1H), 7.05 (d, J 8.80 Hz, 1H), 7.12-7.18 (m, 1H), 8.19 (d, J 8.80 Hz, 1H), 9.12 (s, 1H), 10.37 (s, 1H).  LCMS (方法3, ES+) 524.00 MH+, 3.76分.
【０２６２】
中間体９０
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−｛（４Ｓ）−４−［３−（２−アミノ−５−クロロアニリノ）−２，４−ジフルオロフェニル］−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン｝カルバマート
一般法１ｂを使用して、中間体８９から調製した。δH (400 MHz, CDCl3) 1.57 (s, 9H), 1.78 (s, 3H), 2.88 (d, J 16.4 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.41 (d, J 16.4 Hz, 1H), 3.71 (br s, 2H), 5.18 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.72 (d, J 8.80 Hz, 1H), 6.78-6.82 (m, 1H), 6.84-6.92 (m, 2H), 10.33 (s, 1H).  LCMS (方法3, ES+) 494.00 MH+, 3.46分.
【０２６３】
中間体９１
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−｛（４Ｓ）−４−［３−（６−クロロ−２−メチルベンゾイミダゾール−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル］−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン｝カルバマート
一般法１ｃを使用して、中間体９０からアトロプ異性体の混合物として調製した。LCMS (方法3, ES+) 518.00 MH+, 3.19分.
【０２６４】
中間体９２
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−［（４Ｓ）−４−｛２−フルオロ−３−［３−フルオロ−６−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル｝−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］カルバマート
一般法６を使用して、１，３−ジフルオロ−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン及び中間体３３から調製した。δH (400 MHz, DMSO-d6) 1.43 (s, 9H), 1.64 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 3.16 (d, J 16.8 Hz, 1H), 3.28 (d, J 16.8 Hz, 1H), 6.66 (t, J 7.20 Hz, 1H), 6.74 (t, J 8.00 Hz, 1H), 6.99 (t, J 8.00 Hz, 1H), 7.51-7.56 (m, 1H), 8.30-8.34 (m, 2H), 10.11 (s, 1H).  LCMS (方法3, ES+) 558.00 MH+, 3.58分.
【０２６５】
中間体９３
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−［（４Ｓ）−４−｛３−［６−アミノ−３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）アニリノ］−２−フルオロフェニル｝−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］カルバマート
一般法５を使用して、中間体９２から調製した。δH (400 MHz, DMSO-d6) 1.43 (s, 9H), 1.68 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 3.16 (d, J 16.0 Hz, 1H), 3.27-3.31 (m, 1H), 5.10 (br s, 2H), 6.08 (t, J 7.20 Hz, 1H), 6.41 (t, J 7.20 Hz, 1H), 6.85 (t, J 7.20 Hz, 1H), 7.02-7.05 (m, 1H), 7.11-7.16 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 10.14 (s, 1H).  LCMS (方法3, ES+) 528.00 MH+, 3.52分.
【０２６６】
中間体９４
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−［（４Ｓ）−４−｛２−フルオロ−３−［６−フルオロ−２−メチル−７−（トリフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］フェニル｝−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］カルバマート
一般法１ｃを使用して、中間体９３からアトロプ異性体の混合物として調製した。LCMS (方法3, ES+) 552.00 MH+, 3.43分.
【０２６７】
中間体９５
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−［（４Ｓ）−４−｛３−［２−（ジメチルアミノ）−６−フルオロ−７−（トリフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−フルオロフェニル｝−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］−カルバマート
一般法７を使用して、中間体９３からアトロプ異性体の混合物として調製した。LCMS (方法3, ES+) 581.00 MH+, 3.55分.
【０２６８】
中間体９６
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−［（４Ｓ）−４−｛２−フルオロ−３−［３−フルオロ−６−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル｝−４−メチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］カルバマート
一般法６を使用して、１，３−ジフルオロ−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン及び中間体４５から調製した。δH (400 MHz, CDCl3) 1.50 (s, 9H), 1.79 (s, 3H), 2.87 (d, J 16.8 Hz, 1H), 3.29 (d, J 16.4 Hz, 1H), 6.84-6.88 (m, 1H), 6.95-7.03 (m, 4H), 8.05 (s, 1H), 8.26-8.30 (m, 1H), 9.90 (br s, 1H).  LCMS (方法3, ES+) 544.00 MH+, 3.28分.
【０２６９】
中間体９７
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−［（４Ｓ）−４−｛３−［６−アミノ−３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）アニリノ］−２−フルオロフェニル｝−４−メチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］カルバマート
一般法５を使用して、中間体９６から調製した。δH (400 MHz, CDCl3) 1.48 (s, 9H), 1.83 (s, 3H), 2.87 (d, J 16.8 Hz, 1H), 3.36 (d, J 16.4 Hz, 1H), 3.91 (br s, 2H), 5.30 (s, 1H), 6.31 (t, J 8.40 Hz, 1H), 6.66 (t, J 7.20 Hz, 1H), 6.57-6.61 (m, 1H), 6.88-7.02 (m, 3H), 9.92 (s, 1H).  LCMS (方法3, ES+) 514.00 MH+, 3.19分.
【０２７０】
中間体９８
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−［（４Ｓ）−４−｛２−フルオロ−３−［６−フルオロ−２−メチル−７−（トリフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］フェニル｝−４−メチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］カルバマート
一般法１ｃを使用して、中間体９７からアトロプ異性体の混合物として調製した。LCMS (方法3, ES+) 538.00 MH+, 3.06分.
【０２７１】
中間体９９
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−［（４Ｓ）−４−｛２−フルオロ−３−［６−フルオロ−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］フェニル｝−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］カルバマート
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の中間体９３（０．３０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（０．１６ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１４ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（３０ｍＬ）を用いてクエンチし、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。粗製の残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカ、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して標記化合物（０．２４ｇ、７６％、アトロプ異性体の混合物）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (方法3, ES+) 554.00 MH+, 2.62分.
【０２７２】
中間体１００
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルオキシ］エチルカルバモチオイル｝カルバマート
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のチオ尿素（１．２０ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（１．７０ｇ、７０．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７．５６ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で８時間撹拌し、次いで、ＮａＨ（０．６４ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、続いてトリフルオロ酢酸無水物（５．０９ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、続いて２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルオキシ］エタン−１−アミン（４．２４ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで氷冷した水（１００ｍＬ）を用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離しブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。粗製の残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカ、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して標記化合物（６．２０ｇ、７８％）をオフホワイト色の半固体として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 0.04 (s, 6H), 0.86 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 3.63-3.66 (m, 2H), 3.73 (t, J 4.8 Hz, 2H), 10.08 (s, 1H), 10.66 (s, 1H).
【０２７３】
中間体１０１
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−［（４Ｓ）−４−［３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−フルオロフェニル］−１−｛２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルオキシ］エチル｝−４−メチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］カルバマート
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の中間体１００（６．２０ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）の溶液に中間体３１（６．７０ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（５．３３ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、続いてＤＩＰＥＡ（４．８０ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで水（１００ｍＬ）を用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、冷水（３×１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。粗製の残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカ、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して標記化合物（５．３７ｇ、４６％）を無色の半固体として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 0.03 (s, 6H), 0.79 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.66 (s, 3H), 3.15-3.28 (m, 2H), 3.42-3.54 (m, 2H), 3.70-3.78 (m, 1H), 3.88-3.92 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 6.91-6.96 (m, 1H), 7.11-7.17 (m, 1H), 7.33-7.40 (m, 5H), 7.66-7.72 (m, 1H), 9.54 (s, 1H), 10.28 (s, 1H).  LCMS (方法3, ES+) 629.00 MH+, 4.38分.
【０２７４】
中間体１０２
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−［（４Ｓ）−４−（３−アミノ−２−フルオロフェニル）−１−｛２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルオキシ］エチル｝−４−メチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］カルバマート
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の中間体１０１（５．３０ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（２．００ｇ）を０℃で添加した。反応混合物を水素圧下に室温で２時間撹拌し、次いでセライトに通して濾過し、ＭｅＯＨ（３×２５ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空内で濃縮した。粗製の残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカ、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して標記化合物（１．２０ｇ、２９％）を無色の液体として得た。δH (400 MHz, CDCl3) 0.04 (s, 6H), 0.85 (s, 9H), 1.53 (s, 9H), 1.75 (s, 3H), 2.86 (d, J 16.4 Hz, 1H), 3.36 (d, J 16.0 Hz, 1H), 3.57-3.61 (m, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.92-4.00 (m, 1H), 4.09-4.16 (m, 1H), 6.54 (t, J 8.0 Hz, 1H), 6.74 (t, J 8.0 Hz, 1H), 6.88 (t, J 8.0 Hz, 1H), 10.26 (s, 1H).  LCMS (方法3, ES+) 495.00 MH+, 4.11分.
【０２７５】
中間体１０３
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（エチルカルバモチオイル）カルバマート
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のＮａＨ（３．８０ｇ、９５．４ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０．０ｇ、８５．４ｍｍｏｌ）及びイソチオシアナトエタン（７．４０ｍＬ、８５．４ｍｍｏｌ）溶液を０℃で滴下添加した。反応混合物を０℃で１時間、次いで室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）を用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、水（２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。粗製の残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカ、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して標記化合物をオフホワイト色の固体として得た。δH (400 MHz, CDCl3) 1.33 (t, J 7.2 Hz, 3H), 1.50 (s, 9H), 3.68 (q, J 7.2 Hz, 2H), 7.85 (s, 1H), 9.64 (s, 1H).
【０２７６】
中間体１０４
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−［（４Ｓ）−４−（３−アミノ−２−フルオロフェニル）−１−エチル−４−メチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］カルバマート
中間体３３の調製に利用する実験手順に従って、中間体３１及び中間体１０３から調製した。δH (400 MHz, CDCl3) 1.00 (t, J 6.8 Hz, 3H), 1.56 (s, 9H,) 1.75 (s, 3H), 2.84 (d, J 16.0 Hz, 1H), 3.38 (d, J 16.0 Hz, 1H), 3.78 (br s, 2H), 3.82-4.01 (m, 2H), 6.52 (t, J 7.6 Hz, 1H), 6.74 (t, J 8.0 Hz, 1H), 6.88 (t, J 8.0 Hz, 1H), 10.28 (s, 1H).  LCMS (方法3, ES+) 365.00 MH+, 3.17分.
【０２７７】
中間体１０５
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−［（４Ｓ）−４−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］カルバマート
中間体３３の調製に利用する実験手順に従って、１−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）エタノンから調製した。δH (400 MHz, DMSO-d6) 1.45 (s, 9H), 1.54 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 3.03 (d, J 15.6 Hz, 1H), 3.12 (d, J 15.6 Hz, 1H), 5.22 (br s, 2H), 6.44-6.77 (m, 1H), 6.70-6.74 (m, 1H), 6.94-6.99 (m, 1H), 9.98 (s, 1H).  LCMS (方法3, ES+) 351.00 MH+, 3.12分.
【０２７８】
中間体１０６
２−ブロモ−１，３，５−トリフルオロ−４−ニトロベンゼン
濃Ｈ２ＳＯ４（６０ｍＬ）中の２−ブロモ−１，３，５−トリフルオロベンゼン（１５．０ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で３０分かけて濃ＨＮＯ３（６０ｍＬ）を滴下添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで水（１６０ｍＬ）を用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）溶液及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。粗製の残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカ、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中１５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して標記化合物（１６．５ｇ、９１％）を黄色の油として得た。δH (400 MHz, CDCl3) 6.99-7.05 (m, 1H).
【０２７９】
中間体１０７
１−（２，４，６−トリフルオロ−３−ニトロフェニル）エタノン
中間体２６について記載された反応条件に従って、中間体１０６から調製した。δH (400 MHz, CDCl3) 2.62 (s, 3H), 6.94-6.99 (m, 1H).
【０２８０】
中間体１０８
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−［（４Ｓ）−４−（３−アミノ−２，４，６−トリフルオロフェニル）−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］カルバマート
中間体３３について記載された反応条件に従って、中間体１０７から調製した。δH (400 MHz, CDCl3) 1.53 (s, 9H), 1.79 (s, 3H), 2.83 (d, J 16.4 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.53 (d, J 16.0 Hz, 1H), 3.61 (s, 2H), 6.61-6.67 (m, 1H), 10.42 (s, 1H).  LCMS (方法3, ES+) 387.00 MH+, 3.21分.
【０２８１】
中間体１０９
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−［（４Ｓ）−１−｛２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルオキシ］エチル｝−４−｛２−フルオロ−３−［３−フルオロ−６−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル｝−４−メチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］カルバマート
一般法６を使用して、１，３−ジフルオロ−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン及び中間体１０２から調製した。δH (400 MHz, CDCl3) 0.03 (s, 6H), 0.85 (s, 9H), 1.53 (s, 9H), 1.77 (s, 3H), 2.89 (d, J 16.0 Hz, 1H), 3.36 (d, J 16.0 Hz, 1H), 3.57-3.61 (m, 2H), 3.92-3.98 (m, 1H), 4.12-4.19 (m, 1H), 6.86 (t, J 8.0 Hz, 1H), 6.91-7.02 (m, 3H), 8.08 (s, 1H), 8.27-8.31 (m, 1H), 10.32 (s, 1H).  LCMS (方法3, ES+) 702.00 MH+, 4.37分.
【０２８２】
中間体１１０
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−［（４Ｓ）−４−｛３−［６−アミノ−３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）アニリノ］−２−フルオロフェニル｝−１−｛２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルオキシ］エチル｝−４−メチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］カルバマート
一般法５を使用して、中間体１０９から調製した。LCMS (方法3, ES+) 672.00 MH+, 4.28分.
【０２８３】
中間体１１１
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−［（４Ｓ）−１−｛２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルオキシ］エチル｝−４−｛２−フルオロ−３−［６−フルオロ−２−メチル−７−（トリフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］フェニル｝−４−メチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］カルバマート
一般法１ｃを使用して、中間体１１０から調製した。δH (400 MHz, DMSO-d6, アトロプ異性体の混合物) 0.03 (s, 6H), 0.82 (s, 9H), 1.38 (s, 9H), 1.69 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 3.22 (d, J 16.4 Hz, 1H), 3.36-3.42 (m, 3H), 3.76-3.86 (m, 2H), 7.32-7.41 (m, 1H), 7.43-7.49 (m, 2H), 7.69-7.73 (m, 1H), 7.99-8.02 (m, 1H), 10.19 (s, 1H).
【０２８４】
中間体１１２
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＺ）−Ｎ−［（４Ｓ）−１−｛２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルオキシ］エチル｝−４−［３−（５−クロロ−２−ニトロアニリノ）−２−フルオロフェニル］−４−メチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］カルバマート
一般法６を使用して、４−クロロ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼン及び中間体１０２から調製した。δH (400 MHz, CDCl3) 0.01 (s, 6H), 0.86 (s, 9H), 1.55 (s, 9H), 1.81 (s, 3H), 2.92 (d, J 16.0 Hz, 1H), 3.41 (d, J 16.4 Hz, 1H), 3.58-3.68 (m, 2H), 4.16-4.20 (m, 2H), 6.82-6.85 (m, 1H), 7.09-7.14 (m, 2H), 7.20 (t, J 8.0 Hz, 1H), 7.41 (t, J 7.2 Hz, 1H), 8.20 (d, J 8.8 Hz, 1H), 9.39 (s, 1H), 10.34 (s, 1H).  LCMS (方法3, ES+) 650 MH+, 4.50分.
【０２８５】
中間体１１３
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＺ）−Ｎ−［（４Ｓ）−４−［３−（２−アミノ−５−クロロアニリノ）−２−フルオロフェニル］−１−｛２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルオキシ］エチル｝−４−メチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］カルバマート
一般法１ｂを使用して、中間体１１２から調製した。δH (400 MHz, CDCl3) 0.03 (s, 6H), 0.86 (s, 9H), 1.55 (s, 9H), 1.80 (s, 3H), 2.90 (d, J 16.0 Hz, 1H), 3.41 (d, J 16.0 Hz, 1H), 3.61-3.65 (m, 2H), 3.95-3.40 (m, 1H), 4.11-4.18 (m, 1H), 5.42 (br s, 1H), 5.31 (s, 1H), 6.61-6.71 (m, 2H), 6.75 (t, J 8.4 Hz, 1H), 6.91-6.95 (m, 1H), 7.01-7.05 (m, 1H), 7.14 (d, J 2.4 Hz, 1H), 7.26-7.29 (m, 1H), 10.30 (s, 1H).  LCMS (方法3, ES+) 620.00 MH+, 4.55分.
【０２８６】
中間体１１４
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＺ）−Ｎ−［（４Ｓ）−１−｛２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルオキシ］エチル｝−４−｛３−［６−クロロ−２−（ジメチルアミノ）ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−フルオロフェニル｝−４−メチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］カルバマート
一般法７を使用して、中間体１１３及び（ジクロロメチレン）ジメチルアンモニウムクロリドからアトロプ異性体の混合物として調製した。LCMS (方法3, ES+) 673.00 MH+, 4.43分.
【０２８７】
中間体１１５
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−｛（４Ｓ）−４−［３−（５−クロロ−２−ニトロアニリノ）−２，４，６−トリフルオロフェニル］−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン｝カルバマート
一般法６を使用して、４−クロロ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼンと中間体１０８の混合物から調製した。δH (400 MHz, CDCl3) 1.55 (s, 9H), 1.86 (s, 3H), 2.89 (d, J 16.0 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.56 (d, J 16.4 Hz, 1H), 6.52 (d, J 2.0 Hz, 1H), 6.84-6.93 (m, 2H), 8.19 (d, J 9.2 Hz, 1H), 8.98 (s, 1H), 10.53 (s, 1H).  LCMS (方法3, ES+) 542.00 MH+, 95.3分.
【０２８８】
中間体１１６
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−｛（４Ｓ）−４−［３−（２−アミノ−５−クロロアニリノ）−２，４，６−トリフルオロフェニル］−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン｝カルバマート
一般法１ｂを使用して、中間体１１５から調製した。δH (400 MHz, CDCl3) 1.53 (s, 9H), 1.84 (s, 3H), 2.87 (d, J 16.4 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.56 (d, J 16.4 Hz, 1H), 5.02 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 6.52 (d, J 2.0 Hz, 1H), 6.70 (d, J 8.4 Hz, 1H), 6.76-6.86 (m, 2H), 10.49 (s, 1H).  LCMS (方法3, ES+) 512.00 MH+, 3.41分.
【０２８９】
中間体１１７
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−｛（４Ｓ）−４−［３−（６−クロロ−２−メチルベンゾイミダゾール−１−イル）−２，４，６−トリフルオロフェニル］−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン｝カルバマート
一般法１ｃを使用して、中間体１１６からアトロプ異性体の混合物として調製した。LCMS (方法3, ES+) 536.00 MH+, 3.34分.
【０２９０】
中間体１１８
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−［（４Ｓ）−４−｛２−フルオロ−３−［６−フルオロ−２−メトキシ−７−（トリフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］フェニル｝−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］カルバマート
ＤＣＭ（７０ｍＬ）中の中間体９９（０．２４ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液にトリメチルオキソニウムテトラフルオロボラート（０．０９ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いでＫＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）を用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。粗製の残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカ、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して標記化合物（０．０９ｇ、３７％、アトロプ異性体の混合物）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (方法3, ES+) 568.00 MH+, 3.58分.
【０２９１】
中間体１１９
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−｛（４Ｓ）−４−［３−（５−クロロ−２−ニトロアニリノ）−２−フルオロフェニル］−１−エチル−４−メチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン｝カルバマート
一般法６を使用して、４−クロロ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼンと中間体１０４の混合物から調製した。δH (400 MHz, CDCl3) 1.03 (t, J 6.85 Hz, 3H), 1.57 (s, 9H), 1.81 (s, 3H), 2.91 (d, J 16.14 Hz, 1H), 3.42 (d, J 16.14 Hz, 1H), 3.80-3.92 (m, 1H), 4.00-4.08 (m, 1H), 6.84 (dd, J 8.80, 1.96 Hz, 1H), 7.04-7.13 (m, 2H), 7.21 (t, J 8.07 Hz, 1H), 7.41 (t, J 7.09 Hz, 1H), 8.20 (d, J 8.80 Hz, 1H), 9.40 (s, 1H), 10.37 (br s, 1H).
【０２９２】
中間体１２０
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−｛（４Ｓ）−４−［３−（２−アミノ−５−クロロアニリノ）−２−フルオロフェニル］−１−エチル−４−メチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン｝カルバマート
一般法１ｂを使用して、中間体１１９から調製した。δH (400 MHz, CDCl3) 1.01 (t, J 6.85 Hz, 3H), 1.56 (s, 9H), 1.79 (s, 3H), 2.87 (d, J 16.14 Hz, 1H), 3.42 (d, J 16.14 Hz, 1H), 3.85-4.03 (m, 2H), 5.42 (d, J 2.93 Hz, 1H), 6.59 (t, J 7.58 Hz, 1H), 6.67 (t, J 7.58 Hz, 1H), 6.74 (d, J 8.80 Hz, 1H), 6.92 (t, J 8.07 Hz, 1H), 7.01 (dd, J 8.56, 2.20 Hz, 1H), 7.12 (d, J 2.45 Hz, 1H), 10.31 (br s, 1H) (NH2シグナルなし).  LCMS (方法3, ES+) 490.00 MH+, 3.83分.
【０２９３】
中間体１２１
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−｛（４Ｓ）−４−［３−（６−クロロ−２−メチルベンゾイミダゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル］−１−エチル−４−メチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン｝カルバマート
一般法１ｃを使用して、中間体１２０から調製した。LCMS (方法3, ES+) 514.00 MH+, 3.53分.
【０２９４】
中間体１２２
２−（ジフルオロメトキシ）−１，３−ジフルオロベンゼン
ＤＭＦ（１５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の２，６−ジフルオロフェノール（１．００ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム（２．３３ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．２７ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで１０分間パージし、次いで、１００℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＨＣｌ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、次いで、室温で１時間撹拌した。残渣をジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮して、標記化合物（０．６０ｇ、粗製）を無色の液体として得た。δH (400 MHz, CDCl3) 6.58 (s, 1H), 6.96-7.02 (m, 2H), 7.15-7.25 (m, 1H).
【０２９５】
中間体１２３
２−（ジフルオロメトキシ）−１，３−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン
濃Ｈ２ＳＯ４（２ｍＬ）に濃ＨＮＯ３（２ｍＬ）を−１０℃で滴下添加し、続いて中間体１２２（０．２０ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を−１０℃で滴下添加した。反応混合物を−１０℃で３０分間撹拌し、次いで氷に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。粗製の残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカ、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中２％のＥｔＯＡｃ）によって精製して標記化合物（０．１３ｇ、５４％）を黄色の液体として得た。δH (400 MHz, CDCl3) 6.67 (s, 1H), 7.14-7.19 (m, 1H), 8.05-8.11 (m, 1H).
【０２９６】
中間体１２４
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−［（４Ｓ）−４−｛３−［２−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロ−６−ニトロアニリノ］−２−フルオロフェニル｝−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］カルバマート
一般法６を使用して、中間体１２３及び中間体３３から調製した。δH (400 MHz, CDCl3) 1.55 (s, 9H), 1.78 (s, 3H), 2.89 (d, J 16.8 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.43 (d, J 16.4 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 6.83 (t, J 9.2 Hz, 1H), 6.97-7.10 (m, 3H), 8.18-8.21 (m, 1H), 8.99 (s, 1H), 10.35 (s, 1H).  LCMS (方法3, ES+) 556.00 MH+, 3.53分.
【０２９７】
中間体１２５
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−［（４Ｓ）−４−｛３−［６−アミノ−２−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロアニリノ］−２−フルオロフェニル｝−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］カルバマート
一般法５を使用して、中間体１２４から調製した。LCMS (方法3, ES+) 526.00 MH+, 3.37分.
【０２９８】
中間体１２６
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−［（４Ｓ）−４−｛３−［７−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロ−２−メチルベンゾイミダゾール−１−イル］−２−フルオロフェニル｝−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］カルバマート
一般法１ｃを使用して、中間体１２５からアトロプ異性体の混合物として調製した。LCMS (方法3, ES+) 550.00 MH+, 3.31分及び550.00 MH+, 3.35分.
【０２９９】
中間体１２７
２−（ジフルオロメチル）−１，３−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン
濃Ｈ２ＳＯ４（１０ｍＬ）に濃ＨＮＯ３（１０ｍＬ）を０℃で滴下添加し、続いて２−（ジフルオロメチル）−１，３−ジフルオロベンゼン（１．２０ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。反応混合物を０℃で３０分間及び室温で２時間撹拌し、次いで、氷冷した水（１５０ｍＬ）を用いてクエンチし、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。粗製の残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカ、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中１５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して標記化合物（０．９５ｇ、６４％）を無色の油として得た。δH (400 MHz, CDCl3) 6.98 (s, 1H), 7.11-7.18 (m, 1H), 8.24-8.30 (m, 1H).
【０３００】
中間体１２８
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−［（４Ｓ）−４−｛３−［２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロ−６−ニトロアニリノ］−２−フルオロフェニル｝−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］カルバマート
一般法６を使用して、中間体１２７と中間体３３の混合物から調製した。δH (400 MHz, CDCl3) 1.58 (s, 9H), 1.81 (s, 3H), 2.93 (d, J 16.0 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.46 (d, J 16.4 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.87-6.92 (m, 2H), 7.01-7.06 (m, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.30-8.33 (m, 1H), 10.37 (s, 1H).  LCMS (方法3, ES+) 540.00 MH+, 3.49分.
【０３０１】
中間体１２９
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−［（４Ｓ）−４−｛３−［６−アミノ−２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロアニリノ］−２−フルオロフェニル｝−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］カルバマート
一般法５を使用して、中間体１２８から調製した。δH (400 MHz, CDCl3) 1.57 (s, 9H), 1.76 (s, 3H), 2.86 (d, J 16.4 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.42 (d, J 16.4 Hz, 1H), 3.79 (br s, 2H), 5.86 (br s, 1H), 6.37 (t, J 8.0 Hz, 1H), 6.51 (t, J 7.2 Hz, 1H), 6.60 (t, J 7.2 Hz, 1H), 6.73-6.86 (m, 1H), 6.86-6.96 (m, 2H), 10.35 (s, 1H).  LCMS (方法3, ES+) 510.00 MH+, 3.37分.
【０３０２】
中間体１３０
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−［（４Ｓ）−４−｛３−［７−（ジフルオロメチル）−６−フルオロ−２−メチルベンゾイミダゾール−１−イル］−２−フルオロフェニル｝−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］カルバマート
一般法１ｃを使用して、中間体１２９からアトロプ異性体の混合物として調製した。LCMS (方法3, ES+) 534.00 MH+, 3.25分.
【０３０３】
中間体１３１
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−［（４Ｓ）−４−｛２−フルオロ−３−［６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］フェニル｝−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］カルバマート
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の中間体１６８（０．４０ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液にｎ−ブチルリチウム（１．３１ｍＬ、２．２３ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで、アセトン（０．２０ｍＬ）を−７８℃で添加した。反応混合物を−７８℃で１０分間、及び室温で４時間撹拌し、次いでＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２０ｍＬ）を用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮して、標記化合物（０．５５ｇ、粗製）を褐色の固体として得、さらに精製することなくそのまま利用した。LCMS (方法3, ES+) 596.00 MH+, 3.40分.
【０３０４】
中間体１３２（一般法８）
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−［（４Ｓ）−４−｛３−［６−クロロ−２−（メチルアミノ）ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−フルオロフェニル｝−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］カルバマート
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の中間体８０（０．３０ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液にイソチオシアン酸メチル（０．１３ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４５℃で１６時間加熱し、次いで、ＥＤＣＩ（０．１１ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で２時間加熱し、次いで水（２０ｍＬ）を用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。粗製の残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカ、１００〜２００メッシュ、ＥｔＯＡｃ）によって精製して標記化合物（０．２３ｇ、７４％）を褐色の固体として得た。LCMS (方法3, ES+) 515.00 MH+, 3.32及び3.36分.
【０３０５】
中間体１３３（一般法９）
２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロベンゾニトリル
濃Ｈ２ＳＯ４（５ｍＬ）中の２−クロロ−４−フルオロベンゾニトリル（０．５０ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）の溶液にＫＮＯ３（０．６５ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で３０分間及び室温で２時間撹拌し、次いで氷冷した水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。粗製の残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカ、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して標記化合物（０．３５ｇ、５４％）を黄色の液体として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.29 (d, J 10.8 Hz, 1H), 8.96 (d, J 8.00 Hz, 1H).
【０３０６】
中間体１３４
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−｛（４Ｓ）−４−［３−（５−クロロ−４−シアノ−２−ニトロアニリノ）−２−フルオロフェニル］−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン｝カルバマート
一般法６を使用して、中間体１３３と中間体３３の混合物から調製した。δH (400 MHz, CDCl3) 1.57 (s, 9H), 1.82 (s, 3H), 2.84-2.96 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.40-3.48 (m, 1H), 6.51 (d, J 7.2 Hz, 1H), 6.74 (d, J 8.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J 7.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J 7.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J 6.8 Hz, 1H), 9.69 (m, 1H), 10.39 (s, 1H).  LCMS (方法3, ES+) 531.00 MH+, 3.59分.
【０３０７】
中間体１３５
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−｛（４Ｓ）−４−［３−（２−アミノ−５−クロロ−４−シアノアニリノ）−２−フルオロフェニル］−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン｝カルバマート
一般法１ｂを使用して、中間体１３４から調製した。δH (400 MHz, CDCl3) 1.57 (s, 9H), 1.80 (s, 3H), 2.91 (d, J 16.0 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.46 (d, J 16.4 Hz, 1H), 3.77 (br s, 2H), 5.76 (s, 1H), 6.78-6.82 (m, 1H), 7.01-7.07 (m, 3H), 7.20 (s, 1H), 10.35 (s, 1H).  LCMS (方法3, ES+) 501.00 MH+, 3.43分.
【０３０８】
中間体１３６
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＺ）−Ｎ−［（４Ｓ）−４−｛３−［６−クロロ−５−シアノ−２−（ジメチルアミノ）ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−フルオロフェニル｝−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］カルバマート
一般法７を使用して、中間体１３５及び（ジクロロメチレン）ジメチルアンモニウムクロリドからアトロプ異性体の混合物として調製した。LCMS (方法3, ES+) 454.00 [M+H-BOC]+, 3.38分.
【０３０９】
中間体１３７
５−クロロ−３−フルオロ−２−ニトロベンゾニトリル
一般法９を使用して、３−クロロ−５−フルオロベンゾニトリルから調製した。LCMS (方法3, ES+) 242.00 [M+H+CH3CN]+, 2.31分.
【０３１０】
中間体１３８
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−｛（４Ｓ）−４−［３−（５−クロロ−３−シアノ−２−ニトロアニリノ）−２−フルオロフェニル］−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン｝カルバマート
一般法６を使用して、中間体１３７と中間体３３の混合物から調製した。LCMS (方法3, ES+) 531.00 MH+, 3.55分.
【０３１１】
中間体１３９
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−｛（４Ｓ）−４−［３−（２−アミノ−５−クロロ−３−シアノアニリノ）−２−フルオロフェニル］−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン｝カルバマート
一般法５を使用して、中間体１３８から調製した。LCMS (方法3, ES+) 501.00 MH+, 3.58分.
【０３１２】
中間体１４０
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−｛（４Ｓ）−４−［３−（２−アミノ−３−シアノアニリノ）−２−フルオロフェニル］−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン｝カルバマート
一般法５を使用して、中間体１３８から調製した。LCMS (方法3, ES+) 467.00 MH+, 3.37分.
【０３１３】
中間体１４１
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＺ）−Ｎ−［（４Ｓ）−４−｛３−［６−クロロ−４−シアノ−２−（ジメチルアミノ）ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−フルオロフェニル｝−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］カルバマート
一般法７を使用して、中間体１３９及び（ジクロロメチレン）ジメチルアンモニウムクロリドから調製した。LCMS (方法3, ES+) 554.00 MH+, 3.60分.
【０３１４】
中間体１４２
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＺ）−Ｎ−［（４Ｓ）−４−｛３−［４−シアノ−２−（ジメチルアミノ）ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−フルオロフェニル｝−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］カルバマート
一般法７を使用して、中間体１４０及び（ジクロロメチレン）ジメチルアンモニウムクロリドから調製した。LCMS (方法3, ES+) 520.00 MH+, 3.34分.
【０３１５】
中間体１４３
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＺ）−Ｎ−［（４Ｓ）−４−｛２−フルオロ−３−［６−フルオロ−２−（メチルアミノ）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］フェニル｝−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］カルバマート
一般法８を使用して、中間体９３からアトロプ異性体の混合物として調製した。LCMS (方法3, ES+) 567.00 MH+, 3.28分.
【０３１６】
中間体１４４（一般法１０）
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−｛（４Ｓ）−４−［３−（６−クロロ−２−オキソ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル］−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン｝カルバマート
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の中間体８０（０．５０ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．４３ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）及びトリホスゲン（０．３１ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、真空内で濃縮した。残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。粗製の残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカ、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して標記化合物（０．３７ｇ、７０％）を褐色の固体として得た。LCMS (方法3, ES+) 502.00 MH+, 3.15分.
【０３１７】
中間体１４５（一般法１１）
（６Ｓ）−６−［３−（２，６−ジクロロベンゾイミダゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル］−２−イミノ−３，６−ジメチルヘキサヒドロピリミジン−４−オン
ＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）中の中間体１４４（０．２５ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液を１００℃で１６時間加熱し、次いで、反応混合物を真空内で濃縮した。粗製の残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカ、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して標記化合物（０．３０ｇ、粗製）を褐色の固体として得た。LCMS (方法3, ES+) 420.00 MH+, 2.76分.
【０３１８】
中間体１４６
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−｛（４Ｓ）−４−［３−（６−クロロ−２−オキソ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル］−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン｝カルバマート
一般法１０を使用して、中間体９０からアトロプ異性体の混合物として調製した。LCMS (方法3, ES+) 520.00 MH+, 3.19分.
【０３１９】
中間体１４７
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−［（４Ｓ）−４−｛３−［６−クロロ−２−（ジメチルアミノ）ベンゾイミダゾール−１−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］カルバマート
一般法７を使用して、中間体９０及び（ジクロロメチレン）ジメチルアンモニウムクロリドからアトロプ異性体の混合物として調製した。LCMS (方法3, ES+) 547.00 MH+, 3.49分.
【０３２０】
中間体１４８
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−［（４Ｓ）−４−｛３−［３−クロロ−６−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）アニリノ］−２，４−ジフルオロフェニル｝−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］カルバマート
一般法６を使用して、中間体４２と中間体６３の混合物から調製した。δH (400 MHz, CDCl3) 1.55 (s, 9H), 1.73 (s, 3H), 2.85 (d, J 16.0 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.39 (d, J 16.0 Hz, 1H), 6.43-6.49 (m, 1H), 6.76 (t, J 8.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J 8.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J 8.0 Hz, 1H), 8.02 (br s, 1H), 10.30 (s, 1H).  LCMS (方法3, ES+) 592.00 MH+, 3.18分.
【０３２１】
中間体１４９
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−［（４Ｓ）−４−｛３−［６−アミノ−３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）アニリノ］−２，４−ジフルオロフェニル｝−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］カルバマート
一般法１ｂを使用して、中間体１４８から調製した。LCMS (方法3, ES+) 562.00 MH+, 3.57分.
【０３２２】
中間体１５０
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−［（４Ｓ）−４−｛３−［６−クロロ−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］カルバマート
一般法１０を使用して、中間体１４９からアトロプ異性体の混合物として調製した。LCMS (方法3, ES+) 588.00 MH+, 2.43分.
【０３２３】
中間体１５１
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＺ）−Ｎ−［（４Ｓ）−４−｛３−［２−（ベンジルアミノ）−６−フルオロ−７−（トリフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−フルオロフェニル｝−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］カルバマート
ピリジン（１０ｍＬ）中の中間体９３（０．５０ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の溶液にイソチオシアン酸ベンジル（０．４２ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で２時間加熱し、次いで、ＥＤＣＩ（０．３６ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で３時間加熱し、次いで、真空内で濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。粗製の残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカ、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して標記化合物（０．２０ｇ、３３％、アトロプ異性体の混合物）を褐色の固体として得た。LCMS (方法3, ES+) 643.00 MH+, 3.46分.
【０３２４】
中間体１５２（一般法１２）
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＺ）−Ｎ−［（４Ｓ）−４−｛３−［２−シクロブチル−６−フルオロ−７−（トリフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−フルオロフェニル｝−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］カルバマート
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の中間体９３（０．２０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸銅（ＩＩ）（０．１３ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及びシクロブタンカルバルデヒド（０．１６ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で２時間加熱し、次いで、真空内で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解した。有機層を分離し、水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。粗製の残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカ、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して標記化合物（０．１５ｇ、６７％、アトロプ異性体の混合物）を褐色の固体として得た。LCMS (方法3, ES+) 592.00 MH+, 3.75分.
【０３２５】
中間体１５３
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＺ）−Ｎ−｛（４Ｓ）−４−［３−（６−クロロ−２−シクロブチルベンゾイミダゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル］−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン｝カルバマート
一般法１２を使用して、中間体８０からアトロプ異性体の混合物として調製した。LCMS (方法3, ES+) 540.00 MH+, 3.67分.
【０３２６】
中間体１５４
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＺ）−Ｎ−［（４Ｓ）−４−｛３−［２−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（トリフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−フルオロフェニル｝−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］カルバマート
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体９３（０．１０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸銅（ＩＩ）（０．０７ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンカルバルデヒド（０．０７ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１時間加熱し、次いで、真空内で濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。粗製の残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカ、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して標記化合物（０．１０ｇ、９１％、アトロプ異性体の混合物）を褐色の固体として得た。LCMS (方法3, ES+) 578.00 MH+, 3.67分.
【０３２７】
中間体１５５
（６Ｓ）−６−｛３−［２−クロロ−６−フルオロ−７−（トリフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−フルオロフェニル｝−２−イミノ−３，６−ジメチルヘキサヒドロピリミジン−４−オン
一般法１１を使用して、中間体９９からアトロプ異性体の混合物として調製した。LCMS (方法3, ES+) 472.00 MH+, 2.84分.
【０３２８】
中間体１５６
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−［（４Ｓ）−４−｛４−フルオロ−３−［３−フルオロ−６−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル｝−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］カルバマート
一般法６を使用して、中間体１０５と１，３−ジフルオロ−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンの混合物から調製した。LCMS (方法3, ES+) 558.00 MH+, 3.53分.
【０３２９】
中間体１５７
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−［（４Ｓ）−４−｛３−［６−アミノ−３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）アニリノ］−４−フルオロフェニル｝−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］カルバマート
一般法５を使用して、中間体１５６から調製した。LCMS (方法3, ES+) 528.00 MH+, 3.41分.
【０３３０】
中間体１５８
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＺ）−Ｎ−［（４Ｓ）−４−｛３−［２−（ジメチルアミノ）−６−フルオロ−７−（トリフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］−４−フルオロフェニル｝−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］カルバマート
一般法７を使用して、中間体１５７及び（ジクロロメチレン）ジメチルアンモニウムクロリドからアトロプ異性体の混合物として調製した。LCMS (方法3, ES+) 581.00 MH+, 3.51分.
【０３３１】
中間体１５９
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−｛（４Ｓ）−４−［３−（５−クロロ−２−ニトロアニリノ）−４−フルオロフェニル］−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン｝カルバマート
一般法６を使用して、中間体１０５と４−クロロ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼンの混合物から調製した。δH (400 MHz, DMSO-d6) 1.42 (s, 9H), 1.63 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 3.11 (d, J 16.0 Hz, 1H), 3.31 (d, J 16.0 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.94 (dd, J 2.00, 9.2 Hz, 1H), 7.33-7.36 (m, 1H), 7.40-7.45 (m, 1H), 7.49-7.52 (m, 1H), 8.16 (d, J 9.2 Hz, 1H), 9.42 (s, 1H) 9.97 (s, 1H).  LCMS (方法3, ES+) 506.00 MH+, 3.77分.
【０３３２】
中間体１６０
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−｛（４Ｓ）−４−［３−（２−アミノ−５−クロロアニリノ）−４−フルオロフェニル］−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン｝カルバマート
一般法１ｂを使用して、中間体１５９から調製した。δH (400 MHz, DMSO-d6) 1.40 (s, 9H), 1.53 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 3.02 (d, J 16.0 Hz, 1H), 3.11 (d, J 16.0 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 6.65-6.73 (m, 3H), 6.81 (d, J 8.8 Hz, 2H), 7.14-7.19 (m, 2H), 9.89 (s, 1H).  LCMS (方法3, ES+) 476.00 MH+, 3.46分.
【０３３３】
中間体１６１
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＺ）−Ｎ−［（４Ｓ）−４−｛３−［６−クロロ−２−（ジメチルアミノ）ベンゾイミダゾール−１−イル］−４−フルオロフェニル｝−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］カルバマート
一般法７を使用して、中間体１６０及び（ジクロロメチレン）ジメチルアンモニウムクロリドからアトロプ異性体の混合物として調製した。LCMS (方法3, ES+) 529.00 MH+, 3.42分.
【０３３４】
中間体１６２
１−（２−クロロ−３−ニトロフェニル）エタノン
中間体２６について記載された反応条件に従って、１−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロベンゼンから調製した。δH (400 MHz, CDCl3) 2.62 (s, 3H), 7.70 (t, J 8.0 Hz, 1H), 7.98 (dd, J 1.6, 8.0 Hz, 1H), 8.15 (dd, J 1.6, 8.0 Hz, 1H).
【０３３５】
中間体１６３
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−［（４Ｓ）−４−（３−アミノ−２−クロロフェニル）−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］カルバマート
中間体３３について記載された反応条件に従って、中間体１６２から調製した。δH (400 MHz, DMSO-d6) 1.55 (s, 9H), 1.87 (s, 3H), 2.83 (d, J 16.0 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.76 (d, J 16.8 Hz, 1H), 4.20 (br s, 2H), 6.69 (d, J 8.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J 8.0 Hz, 1H), 7.03 (t, J 8.0 Hz, 1H), 10.47 (s, 1H).  LCMS (方法3, ES+) 367.00 MH+, 3.18分.
【０３３６】
中間体１６４
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−｛（４Ｓ）−４−［２−クロロ−３−（５−クロロ−２−ニトロアニリノ）フェニル］−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン｝カルバマート
一般法６を使用して、中間体１６３及び４−クロロ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼンから調製した。
【０３３７】
中間体１６５
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−｛（４Ｓ）−４−［３−（２−アミノ−５−クロロアニリノ）−２−クロロフェニル］−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン｝カルバマート
一般法１ｂを使用して、中間体１６４から調製した。LCMS (方法3, ES+) 492.00 MH+, 2.2分.
【０３３８】
中間体１６６
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−［（４Ｓ）−４−｛２−クロロ−３−［６−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）ベンゾイミダゾール−１−イル］フェニル｝−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］カルバマート
一般法７を使用して、中間体１６５及び１−（ジクロロメチレン）ピロリジニウムクロリドからアトロプ異性体の混合物として調製した。LCMS (方法3, ES+) 571.00 MH+, 2.16分.
【０３３９】
中間体１６７
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−［（４Ｓ）−１−｛２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルオキシ］エチル｝−４−｛３−［６−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−フルオロフェニル｝−４−メチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］カルバマート
一般法７を使用して、中間体１１３及び１−（ジクロロメチレン）ピロリジニウムクロリドからアトロプ異性体の混合物として調製した。LCMS (方法3, ES+) 699.00 MH+, 2.60分.
【０３４０】
中間体１６８
ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−［（４Ｓ）−４−｛２−フルオロ−３−［６−フルオロ−７−（トリフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］フェニル｝−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］カルバマート
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の中間体９３（０．４５ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸銅（ＩＩ）（０．３０ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）及びＨＣＨＯ（０．０６ｍＬ、１．７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で３時間加熱し、次いで、真空内で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。粗製の残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカ、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中３０〜５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して標記化合物（０．４０ｇ、８８％）を褐色の固体として得た。LCMS (方法3, ES+) 538.00 MH+, 3.46分.
【０３４１】
（例１）（一般法３）
１−｛３−［（４Ｓ）−２−イミノ−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の中間体１４（０．１０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（０．２ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌し、次いで、真空内で濃縮した。残渣をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、凍結乾燥し、真空内で乾燥して、標記化合物（０．０７ｇ、９５％）のＴＦＡ塩を褐色の固体として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 1.68 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 3.22 (d, J 16.7 Hz, 1H), 3.50 (d, J 16.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.56-7.66 (m, 4H), 7.71 (d, J 7.6 Hz, 1H), 8.22 (br s, 1H), 10.45 (br s, 1H).  LCMS (方法1, ES+) 373 MH+, 0.64分.
【０３４２】
（例２）
１−｛３−［（４Ｓ）−２−イミノ−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
一般法１ａ、１ｂ及び１ｃ、続いて一般法３に従って、中間体７及び中間体２３からＴＦＡ塩として調製した。LCMS (方法1, ES+) 419 MH+, 0.59分.
【０３４３】
（例３）
１−｛３−［（４Ｓ）−２−イミノ−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボニトリル
一般法１ａ、１ｂ及び１ｃ、続いて一般法３に従って、３−フルオロ−２−ニトロベンゾニトリル及び中間体７からＴＦＡ塩として調製した。LCMS (方法1, ES+) 373 MH+, 0.65分.
【０３４４】
（例４）
１−｛３−［（４Ｓ）−２−イミノ−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸
一般法１ａ、１ｂ及び１ｃ、続いて一般法３に従って、３−フルオロ−４−ニトロ安息香酸及び中間体７からＴＦＡ塩として調製した。LCMS (方法1, ES+) 392 MH+, 0.43分.
【０３４５】
（例５）
１−｛３−［（４Ｓ）−２−イミノ−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキサミド
一般法１ａ、１ｂ及び１ｃ、続いて一般法３に従って、中間体７及び中間体２４からＴＦＡ塩として調製した。LCMS (方法1, ES+) 419 MH+, 0.55分.
【０３４６】
（例６）
１−｛３−［（４Ｓ）−２−イミノ−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
一般法１ａ、１ｂ及び１ｃ、続いて一般法３に従って、中間体７及び中間体２５からＴＦＡ塩として調製した。LCMS (方法1, ES+) 419 MH+, 0.58分.
【０３４７】
（例７）
（６Ｓ）−２−イミノ−３，６−ジメチル−６−｛３−［２−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］フェニル｝テトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン
例８（１１３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、（ＸＰｈｏｓ）パラジウム（ＩＩ）フェネチルアミンクロリド（１０．０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、２−メチル−テトラヒドロフラン（５ｍＬ）及び１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（６８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに装入し、反応混合物を脱気した。６５℃で一晩加熱しながら、反応混合物を窒素下に撹拌し、次いで、８０℃でさらに４時間加熱した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。真空下に溶媒を除去した。結果として得られた粗製生成物をＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  ４（ＳＮＡＰ  Ｃ１８，１２ｇ  ＫＰ）で水性酢酸（１０ｍＭ）中０〜５０％のアセトニトリル（０．１％ギ酸含有）の勾配を用いて溶離して精製して、標記化合物（３９ｍｇ、３４％）を得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.24 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.87 (d, J 0.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J 1.5 Hz, 1H), 7.67-7.55 (m, 4H), 7.48-7.37 (m, 2H), 7.07 (d, J 8.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.05 (d, J 16.0 Hz, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.97-2.83 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.48 (s, 3H).  LCMS (方法1, ES+) 428 MH+, 1.45分.
【０３４８】
（例８）
（６Ｓ）−６−［３−（６−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）フェニル］−２−イミノ−３，６−ジメチルテトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン
一般法１ｃ、続いて一般法３に従って、中間体２０からＴＦＡ塩として調製した。LCMS (方法1, ES+) 427 MH+, 1.24分.
【０３４９】
（例９）
（６Ｓ）−６−［３−（６−クロロ−２−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）フェニル］−２−イミノ−３，６−ジメチルテトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン
プロピオン酸（２ｍＬ）を中間体１６（１５０ｍｇ、０．３２７５ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物をマイクロ波照射下１５０℃で３０分間加熱した。溶媒を蒸発させることによって除去した。粗製の物質をＥｔＯＡｃに溶解し、次いで、溶液を２ＭＮａＯＨの水溶液を用いて中和した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで、溶媒を蒸発させた。結果として得られた油を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して標記化合物（３ｍｇ、２％）を凍結乾燥した淡色の固体として得た。δH (300 MHz, DMSO-d6) 8.30 (s, 1H), 7.73-7.51 (m, 4H), 7.42 (dt, J 7.3, 1.7 Hz, 1H), 7.25 (dd, J 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J 1.9 Hz, 1H), 2.86 (d, J 16.0 Hz, 1H), 2.72 (q, J 7.5 Hz, 2H), 1.47 (s, 3H), 1.21 (t, J 7.5 Hz, 3H).  LCMS (方法1, ES+) 396 MH+, 0.74分.
【０３５０】
（例１０）
１−｛３−［（４Ｓ）−２−イミノ−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボニトリル
一般法１ａ、１ｂ及び１ｃ、続いて一般法３に従って、２−フルオロ−３−ニトロベンゾニトリル及び中間体７からＴＦＡ塩として調製した。δH (400 MHz, DMSO-d6) 1.65 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.05 (d, J 4.9 Hz, 3H), 3.20 (d, J 16.6 Hz, 1H), 3.55 (dd, J 16.6, 7.34 Hz, 1H), 7.39 (t, J 7.8 Hz, 1H), 7.58-7.72 (m, 5H), 8.02 (d, J 8.31 Hz, 1H), 10.41-10.52 (m, 1H).  LCMS (方法1, ES+) 373 MH+, 0.61分.
【０３５１】
（例１１）
（６Ｓ）−２−イミノ−３，６−ジメチル−６−｛３−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］フェニル｝テトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン
一般法１ａ、１ｂ及び１ｃ、続いて一般法３に従って、１−フルオロ−２−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン及び中間体７からＴＦＡ塩として調製した。δH (400 MHz, DMSO-d6) 1.68 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 3.23 (d, J 16.1 Hz, 1H), 3.50 (d, J 16.6 Hz, 1H), 7.32-7.40 (m, 2H), 7.61 (m, 3H), 7.65 (s, 1H), 7.69-7.77 (m, 1H), 10.47 (s, 1H).  LCMS (方法1, ES+) 416 MH+, 0.78分.
【０３５２】
（例１２）
（６Ｓ）−２−イミノ−３，６−ジメチル−６−｛３−［２−メチル−６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］フェニル｝テトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン
一般法１ａ、１ｂ及び１ｃ、続いて一般法３に従って、２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−１−ニトロベンゼン及び中間体７からＴＦＡ塩として調製した。LCMS (方法1, ES+) 426 MH+, 0.60分.
【０３５３】
（例１３）
（６Ｓ）−６−［３−（２，５−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）フェニル］−２−イミノ−３，６−ジメチルテトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン
一般法１ａ、１ｂ及び１ｃ、続いて一般法７に従って、２−フルオロ−６−メチル−３−ニトロピリジン及び中間体７からＴＦＡ塩として調製した。LCMS (方法1, ES+) 363 MH+, 1.07分.
【０３５４】
（例１４）
（６Ｓ）−２−イミノ−３，６−ジメチル−６−｛３−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］フェニル｝テトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン
一般法１ａ、１ｂ及び１ｃ、続いて一般法３に従って、１−フルオロ−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン及び中間体７からＴＦＡ塩として調製した。δH (400 MHz, DMSO-d6) 1.68 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 3.23 (d, J 16.1 Hz, 1H), 3.51 (d, J 16.1 Hz, 1H), 7.29 (d, J 8.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J 8.3 Hz, 1H), 7.59-7.67 (m, 3H), 7.69-7.77 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 10.70 (br s, 1H) (3Hが溶媒ピークに隠れている).  LCMS (方法1, ES+) 416 MH+, 1.30分.
【０３５５】
（例１５）
（６Ｓ）−２−イミノ−３，６−ジメチル−６−｛３−［２−メチル−７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］フェニル｝テトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン
一般法１ａ、１ｂ及び１ｃ、続いて一般法３に従って、２−フルオロ−１−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン及び中間体７からＴＦＡ塩として調製した。δH (400 MHz, DMSO-d6) 1.63 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 3.20 (d, J 16.1 Hz, 1H), 3.44-3.54 (m, 1H), 7.41 (t, J 7.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J 6.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J 6.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J 7.3 Hz, 1H), 7.61-7.66 (m, 2H), 7.99 (d, J 7.8 Hz, 1H), 10.53-10.64 (m, 1H).  LCMS (方法1, ES+) 416 MH+, 1.34分.
【０３５６】
（例１６）
（６Ｓ）−６−［３−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）フェニル］−２−イミノ−３，６−ジメチルテトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン
一般法１ｃ、続いて一般法３に従って、中間体１８からＴＦＡ塩として調製した。LCMS (方法1, ES+) 384 MH+, 0.65分.
【０３５７】
（例１７）
（６Ｓ）−６−｛３−［６−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］フェニル｝−２−イミノ−３，６−ジメチルテトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン
グリコール酸（１９９ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を中間体１６（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物をマイクロ波照射下１５０℃で３０分間加熱した。溶媒を蒸発させることによって除去した。粗製の残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、次いで、溶液を２ＭＮａＯＨの水溶液を用いて中和した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、次いで、溶媒を蒸発させた。結果として得られた油を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して標記化合物（２２ｍｇ、１７％）を凍結乾燥した淡色の固体として得た。δH (300 MHz, DMSO-d6) 7.73 (d, J 8.6 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.55-7.44 (m, 2H), 7.30 (dd, J 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.55 (s, 3H), 3.12 (d, J 16.0 Hz, 1H), 2.93 (d, J 16.0 Hz, 1H), 1.50 (s, 3H).
【０３５８】
（例１８）
（６Ｓ）−６−［３−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）フェニル］−２−イミノ−３，６−ジメチルテトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン
ギ酸（１．８ｍＬ、４１ｍｍｏｌ）を中間体１６（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物をマイクロ波照射下１８０℃で３０分間加熱した。溶媒を蒸発させることによって除去した。粗製の残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、次いで、溶液をＮａ２ＣＯ３飽和水溶液を用いて中和した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、次いで、溶媒を蒸発させた。結果として得られた油を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して標記化合物（３２ｍｇ、３９％）を凍結乾燥した白色の固体として得た。LCMS (方法1, ES+) 368 MH+, 0.70分.
【０３５９】
（例１９）
１−｛３−［（４Ｓ）−２−イミノ−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−スルホンアミド
一般法１ａ、１ｂ及び１ｃ、続いて一般法３に従って、３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ニトロベンゼン−１−スルホンアミド及び中間体７からＴＦＡ塩として調製した。LCMS (方法1, ES+) 455 MH+, 0.66分.
【０３６０】
（例２０）
（６Ｓ）−２−イミノ−６−［３−（６−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）フェニル］−３，６−ジメチルテトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン
一般法１ａ、１ｂ及び１ｃ、続いて一般法３に従って、２−フルオロ−４−メトキシ−１−ニトロベンゼン及び中間体７からＴＦＡ塩として調製した。LCMS (方法1, ES+) 378 MH+, 1.19分.
【０３６１】
（例２１）（一般法４）
（６Ｓ）−６−［３−（２，５−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）フェニル］−２−イミノ−３，６−ジメチルテトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の中間体１１（０．２０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロキシジボロン（０．１４ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の溶液にＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２（０．００３ｇ、０．００１ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（０．００４ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（０．１４ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波照射下８０℃で３時間加熱し、次いで中間体２１（０．１１ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、及びＨ２Ｏ（０．７ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（０．２１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１２時間加熱し、次いで、真空内で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、次いで、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで、真空内で濃縮した。粗製の残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカ１００〜２００メッシュ、ヘキサン中４５％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。結果として得られた１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の白色の固体（０．０８ｇ）に１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の４ＭＨＣｌを添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、真空内で濃縮した。粗製の残渣をジエチルエーテル（８０ｍＬ）で洗浄することによって精製して、標記化合物（０．０６ｇ、９７％）の塩酸塩をオフホワイト色の固体として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 1.65 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 3.22 (d, J 16.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J 6.9 Hz, 1H), 7.35-7.40 (m, 2H), 7.53-7.41 (m, 4H), 8.70 (br s, 1H), 10.58 (s, 1H).  LCMS (方法1, ES+) 378 MH+, 1.28分.
【０３６２】
（例２２）
（６Ｓ）−６−［３−（６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）フェニル］−２−イミノ−３，６−ジメチルテトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン
一般法４に従って、中間体１１及び中間体２２からＨＣｌ塩として調製した。LCMS (方法1, ES+) 381 MH+, 1.22分.
【０３６３】
（例２３）
（６Ｓ）−２−イミノ−３，６−ジメチル−６−｛３−［２−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］フェニル｝テトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン
（例２１）に記載したＳｕｚｕｋｉ手法と同様に、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール及び（例２２）から調製した。LCMS (方法1, ES+) 428 MH+, 0.56分.
【０３６４】
（例２４）
６−クロロ−１−｛３−［（４Ｓ）−２−イミノ−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル
２−（４−クロロフェニル）−３−オキソブタンニトリル（２１０ｍｇ、１．０８３ｍｍｏｌ）、中間体７（３００ｍｇ、０．９０３ｍｍｏｌ）及びモレキュラーシーブ（２００ｍｇ）をマイクロ波バイアル中で酢酸（２．５ｍＬ）に懸濁した。反応をマイクロ波照射下１２０℃で２０分間加熱し、次いで、溶媒を蒸発させることによって除去した。結果として得られた油をＤＣＭに溶解した。溶液を０℃に冷却し、次いで、［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン（２３２ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１５分間、次いで室温で２０分間撹拌した。反応混合物をシリカ（３ｇ）に吸着させ、１０ｇのシリカに通し、１００％ＤＣＭ（１００ｍＬ）、次いで５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２００ｍＬ）を用いて溶離した。結果として得られたオフホワイト色の固体を分取ＨＰＬＣ（０．２％ＴＦＡ緩衝液）によって精製して標記化合物（４８．５ｍｇ、１３％）のＴＦＡ塩が淡黄色の固体として得られた。δH (400 MHz, CDCl3) 1.75 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 3.07 (d, J 16.5 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.41 (d, J 16.5 Hz, 1H), 6.99 (s,1H), 7.33-7.43 (m, 2H), 7.49-7.71 (m, 4H), 10.21 (br s, 1H), 11.58 (br s, 1H).  LCMS (方法1, ES+) 406 MH+, 0.82分.
【０３６５】
（例２５）
（６Ｓ）−６−［３−（５，６−ジクロロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）フェニル］−２−イミノ−３，６−ジメチルテトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン
一般法１ａ、１ｂ及び１ｃ、続いて一般法３に従って、１，２−ジクロロ−４−フルオロ−５−ニトロベンゼン及び中間体７からＴＦＡ塩として調製した。LCMS (方法2, ES+) 417 MH+, 5.19分.
【０３６６】
（例２６）
（６Ｓ）−６−［３−（７−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）フェニル］−２−イミノ−３，６−ジメチルテトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン
一般法１ａ、１ｂ及び１ｃ、続いて一般法３に従って、１−クロロ−２−フルオロ−３−ニトロベンゼン及び中間体７からＴＦＡ塩として調製した。LCMS (方法2, ES+) 382 MH+, 4.52分.
【０３６７】
（例２７）
（６Ｓ）−６−［３−（４−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）フェニル］−２−イミノ−３，６−ジメチルテトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン
一般法１ａ、１ｂ及び１ｃ、続いて一般法３に従って、１−クロロ−３−フルオロ−２−ニトロベンゼン及び中間体７からＴＦＡ塩として調製した。LCMS (方法2, ES+) 382 MH+, 4.56分.
【０３６８】
（例２８）
（６Ｓ）−６−［３−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）フェニル］−２−イミノ−３，６−ジメチルテトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン
一般法１ａ、１ｂ及び１ｃ、続いて一般法３に従って、４−クロロ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼン及び中間体７からＴＦＡ塩として調製した。δH (400 MHz, CDCl3) 1.69 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 3.27 (d, J 16.3 Hz, 1H), 3.48 (d, J 16.3 Hz, 1H), 7.41-7.36 (m, 1H), 7.56 (dd, J 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.72-7.65 (m, 1H), 7.91-7.72 (m, 4H), 8.98 (s, 1H), 11.06 (s, 1H).  LCMS (方法1, ES+) 382 MH+, 1.26分.
【０３６９】
（例２９）
１−｛３−［（４Ｓ）−２−イミノ−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボニトリル
一般法１ａ、１ｂ及び１ｃ、続いて一般法３に従って、３−フルオロ−４−ニトロベンゾニトリル及び中間体７からＴＦＡ塩として調製した。LCMS (方法1, ES+) 373 MH+, 1.15分.
【０３７０】
（例３０）
（６Ｓ）−２−イミノ−３，６−ジメチル−６−［３−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）フェニル］テトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン
一般法１ａ、１ｂ及び１ｃ、続いて一般法３に従って、１−フルオロ−２−ニトロベンゼン及び中間体７からＴＦＡ塩として調製した。δH (400 MHz, DMSO-d6) 1.69 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 3.24 (d, J 16.63 Hz, 1H), 3.48 (d, J 16.14 Hz, 1H), 7.22 (d, J 7.83 Hz, 1H), 7.33-7.39 (m, 1H), 7.40-7.46 (m, 1H), 7.60-7.66 (m, 1H), 7.68 (br s, 2H), 7.76 (m, 2H), 10.66 (s, 1H).  LCMS (方法1, ES+) 348 MH+, 0.67分.
【０３７１】
（例３１）
（６Ｓ）−６−［３−（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）フェニル］−２−イミノ−３，６−ジメチルテトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン
中間体１１（２０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、５−クロロ−１Ｈ−インダゾール（８ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）及び酢酸銅（ＩＩ）（１５ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２５ｍＬ）に懸濁した。ピリジン（１ｍＬ）を添加し、反応混合物をマイクロ波照射下１２０℃で３０分間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、残渣を分取ＨＰＬＣを使用して精製して標記化合物を得た。LCMS (方法2, ES+) 368 MH+, 5.33分.
【０３７２】
（例３２）
（６Ｓ）−６−［３−（５−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）フェニル］−２−イミノ−３，６−ジメチルテトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン
一般法１ａ、１ｂ及び１ｃ、続いて一般法３に従って、４−クロロ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン及び中間体７からＴＦＡ塩として調製した。LCMS (方法2, ES+) 382 MH+, 4.74分.
【０３７３】
（例３３）
（６Ｓ）−６−［３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）フェニル］−２−イミノ−３，６−ジメチルテトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン
一般法４に従って、２−ブロモベンゾチアゾール及び中間体１１からＨＣｌ塩として調製した。LCMS (方法2, ES+) 351 MH+, 5.42分.
【０３７４】
（例３４）
（６Ｓ）−６−［３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）フェニル］−２−イミノ−３，６−ジメチルテトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン
一般法４に従って、３−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン及び中間体１１からＨＣｌ塩として調製した。LCMS (方法2, ES+) 333 MH+, 3.19分.
【０３７５】
（例３５）
（６Ｓ）−２−イミノ−３，６−ジメチル−６−［３−（キノリン−３−イル）フェニル］テトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン
一般法４に従って、３−ブロモキノリン及び中間体１１からＨＣｌ塩として調製した。LCMS (方法2, ES+) 345 MH+, 3.64分.
【０３７６】
（例３６）
（６Ｓ）−６−｛３−［５−（ヒドロキシメチル）−２−メチルベンゾイミダゾール−１−イル］フェニル｝−２−イミノ−３，６−ジメチルヘキサヒドロピリミジン−４−オン
一般法３を使用して、中間体５０からＴＦＡ塩として調製した。δH (400 MHz, DMSO-d6) 1.69 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 3.20-3.31 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 7.15 (d, J 8.11 Hz, 1H), 7.31 (d, J 8.11 Hz, 1H), 7.56-7.82 (m, 5H), 8.72 (br s, 2H), 10.41-10.55 (m, 1H) (3Hが溶媒ピークに一致).  LCMS (方法3, ES+) 378.00 MH+1.51分.
【０３７７】
（例３７）
（６Ｓ）−６−｛３−［５−（１−ヒドロキシエチル）−２−メチルベンゾイミダゾール−１−イル］フェニル｝−２−イミノ−３，６−ジメチルヘキサヒドロピリミジン−４−オン
一般法３を使用して、中間体５５からＴＦＡ塩として調製した。δH (400 MHz, DMSO-d6) 1.37 (d, J 5.79 Hz, 3H), 1.69 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 3.24 (d, J 16.42 Hz, 1H), 3.49 (d, J 16.42 Hz, 1H), 4.88 (d, J 6.28 Hz, 1H), 7.13 (d, J 8.21 Hz, 1H), 7.34 (d, J 8.21 Hz, 1H), 7.50-7.80 (m, 5H), 10.48 (br s, 1H) (5Hが溶媒ピークに一致).  LCMS (方法3, ES+) 392.00 MH+, 1.62分.
【０３７８】
（例３８）
（６Ｓ）−６−｛３−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−メチルベンゾイミダゾール−１−イル］フェニル｝−２−イミノ−３，６−ジメチルヘキサヒドロピリミジン−４−オン
一般法３を使用して、中間体５９からＴＦＡ塩として調製した。δH (400 MHz, DMSO-d6) 1.44 (s, 6H), 2.39 (s, 3H), 2.60-2.67 (m, 1H), 2.80 (d, J 15.65 Hz, 1H), 3.00 (s, 3H), 5.00 (s, 1H), 6.99 (d, J 8.80 Hz, 1H), 7.30 (d, J 8.80 Hz, 1H), 7.37 (d, J 7.83 Hz, 1H), 7.52-7.62 (m, 4H), 7.68 (br s, 1H), 8.21 (br s, 1H) (3Hが溶媒ピークに一致).  LCMS (ESI) 406.00 MH+, 1.64分.
【０３７９】
（例３９）
（６Ｓ）−６−［３−（５−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイミダゾール−１−イル）フェニル］−２−イミノ−３，６−ジメチルヘキサヒドロピリミジン−４−オン
一般法３を使用して、中間体６２からＴＦＡ塩として調製した。δH (400 MHz, DMSO-d6) 1.68 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 3.23 (d, J 16.14 Hz, 1H), 6.84 (d, J 7.83 Hz, 1H), 7.00-7.13 (m, 2H), 7.52-7.82 (m, 5H), 9.64 (s, 1H), 10.30-10.49 (m, 1H) (4Hが溶媒ピークに一致).  LCMS (方法3, ES+) 364.00 MH+, 1.53分.
【０３８０】
（例４０）
（６Ｓ）−６−｛３−［６−クロロ−２−メチル−７−（トリフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］フェニル｝−２−イミノ−３，６−ジメチルヘキサヒドロピリミジン−４−オン
一般法３を使用して、中間体６６からＴＦＡ塩として調製した。δH (400 MHz, DMSO-d6) 1.63 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 3.05 (d, J 6.36 Hz, 3H), 3.19 (dd, J 16.63, 3.91 Hz, 1H), 3.47 (dd, J 16.63, 5.38 Hz, 1H), 7.41-7.68 (m, 5H), 7.95 (d, J 8.31 Hz, 1H), 10.37 (d, J 16.63 Hz, 1H) (NHシグナルなし).  LCMS (方法3, ES+) 450.00 MH+, 2.34分.
【０３８１】
（例４１）
（６Ｓ）−２−イミノ−３，６−ジメチル−６−｛３−［２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］フェニル｝ヘキサヒドロピリミジン−４−オン
一般法３を使用して、中間体６９からＴＦＡ塩として調製した。δH (400 MHz, CD3OD) 1.79 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.55 (d, J 16.63 Hz, 1H), 7.43 (br s, 1H), 7.60 (d, J 6.36 Hz, 1H), 7.64-7.81 (m, 5H), 7.89 (d, J 7.83 Hz, 1H) (NHシグナルなし).  LCMS (方法3, ES+) 416.00 MH+, 2.26分.
【０３８２】
（例４２）
１−｛３−［（４Ｓ）−２−イミノ−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝−２−メチルベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
一般法３を使用して、中間体７２からＴＦＡ塩として調製した。LCMS (方法3, ES+) 392.00 MH+, 1.24分.
【０３８３】
（例４３）
（６Ｓ）−６−｛３−［７−（ジメチルアミノメチル）−２−メチルベンゾイミダゾール−１−イル］フェニル｝−２−イミノ−３，６−ジメチルヘキサヒドロピリミジン−４−オン
一般法３を使用して、中間体７８からＴＦＡ塩として調製した。LCMS (方法3, ES+) 405.00 MH+, 2.26分.
【０３８４】
（例４４）
（６Ｓ）−６−［３−（６−クロロ−２−メチルベンゾイミダゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル］−２−イミノ−３，６−ジメチルテトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン
一般法３を使用して、中間体８１からアトロプ異性体の混合物のＴＦＡ塩として調製した。LCMS (方法3, ES+) 400.00 MH+, 2.15分.
【０３８５】
（例４５）
（６Ｓ）−６−［３−（６−クロロ−２−メチルベンゾイミダゾール−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル］−２−イミノ−３，６−ジメチルテトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン
一般法３を使用して、中間体９１からアトロプ異性体の混合物のＴＦＡ塩として調製した。LCMS (方法3, ES+) 418.00 MH+, 2.49分.
【０３８６】
（例４６）
６−クロロ−１−｛２−フルオロ−３−［（４Ｓ）−２−イミノ−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝−２−メチルインドール−３−カルボニトリル
酢酸（２．５ｍＬ）中の中間体３３（０．１５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（４−クロロフェニル）−３−オキソブタンニトリル（０．１０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及びモレキュラーシーブ（０．１５ｇ）を添加した。反応混合物をマイクロ波照射下に１３０℃で３０分間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、続いてＤＣＭ（６ｍＬ）及びＰＩＦＡ（０．１１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌し、次いで、真空内で濃縮した。粗製の残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して標記化合物（０．０１４ｇ、８％、アトロプ異性体の混合物）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (方法3, ES+) 424.00 MH+, 3.07分.
【０３８７】
（例４７）
（６Ｓ）−６−［３−（６−クロロ−５−メトキシ−２−メチルベンゾイミダゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル］−２−イミノ−３，６−ジメチルヘキサヒドロピリミジン−４−オン
一般法３を使用して、中間体８４からアトロプ異性体の混合物のＴＦＡ塩として調製した。LCMS (方法3, ES+) 430.00 MH+, 2.12分.
【０３８８】
（例４８）
（６Ｓ）−６−［３−（６−クロロ−５−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイミダゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル］−２−イミノ−３，６−ジメチルヘキサヒドロピリミジン−４−オン
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体８４（０．０３ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に三臭化ホウ素（０．０５ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、真空内で濃縮した。残渣をジエチルエーテル（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗浄した。残渣をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２５ｍＬ）で希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮して、標記化合物（０．０２ｇ、８７％、アトロプ異性体の混合物）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (方法3, ES+) 416.00 MH+, 1.75分.
【０３８９】
（例４９）
（６Ｓ）−６−｛３−［６−クロロ−２−メチル−７−（トリフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−フルオロフェニル｝−２−イミノ−３，６−ジメチルヘキサヒドロピリミジン−４−オン
一般法３を使用して、中間体８７から分取ＨＰＬＣによって精製した後、アトロプ異性体の混合物の遊離塩基として調製した。LCMS (方法3, ES+) 468.00 MH+, 2.16分.
【０３９０】
（例５０）
（６Ｓ）−６−｛３−［６−クロロ−２−（ジメチルアミノ）ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−フルオロフェニル｝−２−イミノ−３，６−ジメチルヘキサヒドロピリミジン−４−オン
一般法３を使用して、中間体８８からアトロプ異性体の混合物のＴＦＡ塩として調製した。LCMS (方法3, ES+) 429.00 MH+, 1.57分.
【０３９１】
（例５１）
（６Ｓ）−６−｛２−フルオロ−３−［６−フルオロ−２−メチル−７−（トリフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］フェニル｝−２−イミノ−３，６−ジメチルヘキサヒドロピリミジン−４−オン
一般法３を使用して、中間体９４から１：１比のアトロプ異性体の混合物のＴＦＡ塩として調製した。アトロプ異性体を以下の方法を使用して分離した：
ＨＰＬＣ条件
カラム：ジオール、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μ
移動相Ａ：ＭＴＢＥ中０．１％のＤＥＡ
移動相Ｂ：ＭＴＯＨ中０．１％のＤＥＡ：ＩＰＡ（８０：２０）
定組成：１０％のＢ
流速：１．０ｍＬ／分
ＵＶ：２９０ｎｍ
アトロプ異性体Ａの保持時間：６．１３分；ＨＰＬＣ純度：９５．８％。
アトロプ異性体Ｂの保持時間：５．９０分；ＨＰＬＣ純度：９５．８％。
アトロプ異性体Ａ：δH (400 MHz, DMSO-d6) 1.44 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.79-2.85 (m, 1H), 2.87-2.94 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 7.32-7.45 (m, 3H), 7.58 (t, J 7.09 Hz, 1H), 7.70-7.78 (m, 1H), 8.01 (dd, J 8.80, 4.40 Hz, 1H) (NHシグナルなし).  LCMS (方法3, ES+) 452.00 MH+, 1.99分.
アトロプ異性体（Ａｔｒｏｐｏｉｓｏｍｅｒ）Ｂ：δH (400 MHz, DMSO-d6) 1.48 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.84-2.92 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 7.32-7.42 (m, 3H), 7.59 (t, J 7.09 Hz, 1H), 7.70-7.74 (m, 1H), 7.96-8.02 (m, 1H) (NHシグナルなし).  LCMS (方法3, ES+) 452.00 MH+, 2.03分.
【０３９２】
（例５２）
（６Ｓ）−６−｛２−フルオロ−３−［６−フルオロ−７−（トリフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］フェニル｝−２−イミノ−３，６−ジメチルヘキサヒドロピリミジン−４−オン
４ＭＨＣｌ（５ｍＬ）中の中間体９３（０．１０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸（０．１９ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液を１１０℃で３時間封管中で加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。粗製の残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物（０．０３２ｇ、４０％、アトロプ異性体の混合物）を褐色の固体として得た。LCMS (方法3, ES+) 438.00 MH+, 2.28分.
【０３９３】
（例５３）
（６Ｓ）−６−｛３−［２−（ジメチルアミノ）−６−フルオロ−７−（トリフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−フルオロフェニル｝−２−イミノ−３，６−ジメチルヘキサヒドロピリミジン−４−オン
一般法３を使用して、中間体９５からアトロプ異性体の混合物のＴＦＡ塩として調製した。LCMS (方法3, ES+) 481.00 MH+, 2.06分.
【０３９４】
（例５４）
（６Ｓ）−６−｛２−フルオロ−３−［６−フルオロ−２−メチル−７−（トリフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］フェニル｝−２−イミノ−６−メチルヘキサヒドロピリミジン−４−オン
一般法３を使用して、中間体９８から分取ＨＰＬＣによって精製した後、アトロプ異性体の混合物の遊離塩基として調製した。LCMS (方法3, ES+) 438.00 MH+, 1.99分.
【０３９５】
（例５５）
５−フルオロ−３−｛２−フルオロ−３−［（４Ｓ）−２−イミノ−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
一般法３を使用して、中間体９９からアトロプ異性体の混合物のＴＦＡ塩として調製した。アトロプ異性体Ａ：LCMS (方法3, ES+) 454.00 MH+, 1.94分.アトロプ異性体Ｂ：LCMS (方法3, ES+) 454.00 MH+, 2.00分.
【０３９６】
（例５６）
（６Ｓ）−６−［３−（６−クロロ−２−メチルベンゾイミダゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル］−３−エチル−２−イミノ−６−メチルヘキサヒドロピリミジン−４−オン
一般法３を使用して、中間体１２１から分取ＨＰＬＣによって精製した後、アトロプ異性体の混合物の遊離塩基として調製した。LCMS (方法3, ES+) 414.00 MH+, 2.28分.
【０３９７】
（例５７）
（６Ｓ）−６−｛２−フルオロ−３−［６−フルオロ−２−メチル−７−（トリフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］フェニル｝−３−（２−ヒドロキシエチル）−２−イミノ−６−メチルヘキサヒドロピリミジン−４−オン
一般法３を使用して、中間体１１１から分取ＨＰＬＣによって精製した後、アトロプ異性体の混合物の遊離塩基として調製した。LCMS (方法3, ES+) 482.00 MH+, 1.99分.
【０３９８】
（例５８）
（６Ｓ）−６−｛２−フルオロ−３−［６−フルオロ−２−メトキシ−７−（トリフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］フェニル｝−２−イミノ−３，６−ジメチルヘキサヒドロピリミジン−４−オン
一般法３を使用して、中間体１１８からアトロプ異性体の混合物のＴＦＡ塩として調製した。LCMS (方法3, ES+) 468.00 MH+, 2.44及び2.47分.
【０３９９】
（例５９）
（６Ｓ）−６−｛３−［７−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロ−２−メチルベンゾイミダゾール−１−イル］−２−フルオロフェニル｝−２−イミノ−３，６−ジメチルヘキサヒドロピリミジン−４−オン
一般法３を使用して、中間体１２６から分取ＨＰＬＣによって精製した後、アトロプ異性体の混合物の遊離塩基として調製した。LCMS (方法3, ES+) 450.00 MH+, 1.84及び1.88分.
【０４００】
（例６０）
（６Ｓ）−６−｛３−［７−（ジフルオロメチル）−６−フルオロ−２−メチルベンゾイミダゾール−１−イル］−２−フルオロフェニル｝−２−イミノ−３，６−ジメチルヘキサヒドロピリミジン−４−オン
一般法３を使用して、中間体１３０からアトロプ異性体の混合物のＴＦＡ塩として調製した。LCMS (方法3, ES+) 434.00 MH+, 1.83及び1.87分.
【０４０１】
（例６１）
（６Ｓ）−６−｛２−フルオロ−３−［６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］フェニル｝−２−イミノ−３，６−ジメチルヘキサヒドロピリミジン−４−オン
一般法３を使用して、中間体１３１から分取ＨＰＬＣによって精製した後、アトロプ異性体の混合物の遊離塩基として調製した。LCMS (方法3, ES+) 496.00 MH+, 1.99及び2.04分.
【０４０２】
（例６２）
（６Ｓ）−６−｛３−［６−クロロ−２−（メチルアミノ）ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−フルオロフェニル｝−２−イミノ−３，６−ジメチルヘキサヒドロピリミジン−４−オン
一般法３を使用して、中間体１３２から分取ＨＰＬＣによって精製した後、アトロプ異性体の混合物の遊離塩基として調製した。LCMS (方法3, ES+) 415.00 MH+, 1.56及び1.63分.
【０４０３】
（例６３）
６−クロロ−２−（ジメチルアミノ）−１−｛２−フルオロ−３−［（４Ｓ）−２−イミノ−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル
一般法３を使用して、中間体１３６からアトロプ異性体の混合物のＴＦＡ塩として調製した。LCMS (方法3, ES+) 454.00 MH+, 1.86及び1.90分.
【０４０４】
（例６４）
（６Ｓ）−６−｛２−フルオロ−３−［６−フルオロ−２−（メチルアミノ）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］フェニル｝−２−イミノ−３，６−ジメチルヘキサヒドロピリミジン−４−オン
一般法３を使用して、中間体１４３からアトロプ異性体の混合物のＴＦＡ塩として調製した。LCMS (方法3, ES+) 467.00 MH+, 2.28及び2.32分.
【０４０５】
（例６５）
６−クロロ−２−（ジメチルアミノ）−１−｛２−フルオロ−３−［（４Ｓ）−２−イミノ−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝ベンゾイミダゾール−４−カルボニトリル
一般法３を使用して、中間体１４１からアトロプ異性体の混合物のＴＦＡ塩として調製した。LCMS (方法3, ES+) 454.00 MH+, 2.45分.
【０４０６】
（例６６）
２−（ジメチルアミノ）−１−｛２−フルオロ−３−［（４Ｓ）−２−イミノ−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝ベンゾイミダゾール−４−カルボニトリル
一般法３を使用して、中間体１４２からアトロプ異性体の混合物のＴＦＡ塩として調製した。LCMS (方法3, ES+) 420.00 MH+, 1.96分.
【０４０７】
（例６７）
（６Ｓ）−６−｛３−［６−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−フルオロフェニル｝−２−イミノ−３，６−ジメチルヘキサヒドロピリミジン−４−オン
プロパン−２−オール（５ｍＬ）中の中間体１４５（０．３０ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液にピロリジン（０．２６ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１６時間加熱し、次いでブライン（２０ｍＬ）を用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。粗製の残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカ、１００〜２００メッシュ、ＤＣＭ中２０％のＭｅＯＨ）及び分取ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物（ＴＦＡ塩、０．０３４ｇ、１０％、アトロプ異性体の混合物）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (方法3, ES+) 455.00 MH+, 2.35分.
【０４０８】
（例６８）
５−クロロ−３−｛２，６−ジフルオロ−３−［（４Ｓ）−２−イミノ−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
一般法３を使用して、中間体１４６からアトロプ異性体の混合物のＴＦＡ塩として調製した。LCMS (方法3, ES+) 420.00 MH+, 2.00分.
【０４０９】
（例６９）
（６Ｓ）−６−｛３−［６−クロロ−２−（ジメチルアミノ）ベンゾイミダゾール−１−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝−２−イミノ−３，６−ジメチルヘキサヒドロピリミジン−４−オン
一般法３を使用して、中間体１４７からアトロプ異性体の混合物のＴＦＡ塩として調製した。LCMS (方法3, ES+) 447.00 MH+, 2.35分.
【０４１０】
（例７０）
（６Ｓ）−６−｛３−［６−クロロ−２−（ジメチルアミノ）ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−フルオロフェニル｝−３−（２−ヒドロキシエチル）−２−イミノ−６−メチルヘキサヒドロピリミジン−４−オン
一般法３を使用して、中間体１１４からアトロプ異性体の混合物のＴＦＡ塩として調製した。LCMS (方法3, ES+) 459.00 MH+, 3.06分.
【０４１１】
（例７１）
（６Ｓ）−６−｛３−［２−（ベンジルアミノ）−６−フルオロ−７−（トリフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−フルオロフェニル｝−２−イミノ−３，６−ジメチルヘキサヒドロピリミジン−４−オン
一般法３を使用して、中間体１５１からアトロプ異性体の混合物のＴＦＡ塩として調製した。LCMS (方法3, ES+) 543.00 MH+, 3.41分.
【０４１２】
（例７２）
５−クロロ−３−｛２，６−ジフルオロ−３−［（４Ｓ）−２−イミノ−１，４−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
一般法３を使用して、中間体１５０からアトロプ異性体の混合物のＴＦＡ塩として調製した。LCMS (方法3, ES+) 488.00 MH+, 3.16及び3.18分.
【０４１３】
（例７３）
（６Ｓ）−６−｛３−［２−シクロブチル−６−フルオロ−７−（トリフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−フルオロフェニル｝−２−イミノ−３，６−ジメチルヘキサヒドロピリミジン−４−オン
一般法３を使用して、中間体１５２からアトロプ異性体の混合物のＴＦＡ塩として調製した。LCMS (方法3, ES+) 492.00 MH+, 2.59分.
【０４１４】
（例７４）
（６Ｓ）−６−［３−（６−クロロ−２−シクロブチルベンゾイミダゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル］−２−イミノ−３，６−ジメチルヘキサヒドロピリミジン−４−オン
一般法３を使用して、中間体１５３からアトロプ異性体の混合物のＴＦＡ塩として調製した。LCMS (方法3, ES+) 440.00 MH+, 2.87分.
【０４１５】
（例７５）
（６Ｓ）−６−｛３−［２−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（トリフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−フルオロフェニル｝−２−イミノ−３，６−ジメチルヘキサヒドロピリミジン−４−オン
一般法３を使用して、中間体１５４からアトロプ異性体の混合物のＴＦＡ塩として調製した。LCMS (方法3, ES+) 478.00 MH+, 2.43分.
【０４１６】
（例７６）
（６Ｓ）−６−｛３−［２−アミノ−６−フルオロ−７−（トリフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−フルオロフェニル｝−２−イミノ−３，６−ジメチルヘキサヒドロピリミジン−４−オン
メタノール性ＮＨ３（５ｍＬ）中の中間体１５５（０．１０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液を９０℃で１６時間加熱し、次いで、反応混合物を真空内で濃縮した。粗製の残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して標記化合物（０．０１９ｇ、２０％、アトロプ異性体の混合物）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (方法3, ES+) 453.00 MH+, 1.71及び1.79分.
【０４１７】
（例７７）
（６Ｓ）−６−［３−（６−クロロ−２−メチルベンゾイミダゾール−１−イル）−２，４，６−トリフルオロフェニル］−２−イミノ−３，６−ジメチルヘキサヒドロピリミジン−４−オン
一般法３を使用して、中間体１１７からアトロプ異性体の混合物のＴＦＡ塩として調製した。LCMS (方法3, ES+) 436.00 MH+, 3.09分.
【０４１８】
（例７８）
（６Ｓ）−６−｛３−［２−（ジメチルアミノ）−６−フルオロ−７−（トリフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］−４−フルオロフェニル｝−２−イミノ−３，６−ジメチルヘキサヒドロピリミジン−４−オン
一般法３を使用して、中間体１５８からアトロプ異性体の混合物のＴＦＡ塩として調製した。LCMS (方法3, ES+) 481.00 MH+, 2.46分.
【０４１９】
（例７９）
（６Ｓ）−６−｛３−［６−クロロ−２−（ジメチルアミノ）ベンゾイミダゾール−１−イル］−４−フルオロフェニル｝−２−イミノ−３，６−ジメチルヘキサヒドロピリミジン−４−オン
一般法３を使用して、中間体１６１からアトロプ異性体の混合物のＴＦＡ塩として調製した。LCMS (方法3, ES+) 429.00 MH+, 1.67及び1.69分.
【０４２０】
（例８０）
（６Ｓ）−６−｛２−クロロ−３−［６−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）ベンゾイミダゾール−１−イル］フェニル｝−２−イミノ−３，６−ジメチルヘキサヒドロピリミジン−４−オン
一般法３を使用して、中間体１６６からアトロプ異性体の混合物のＴＦＡ塩として調製した。LCMS (方法3, ES+) 471.00 MH+, 1.67及び2.40分.
【０４２１】
（例８１）
（６Ｓ）−６−｛３−［６−クロロ−２−（モルホリン−４−イル）ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−フルオロフェニル｝−２−イミノ−３，６−ジメチルヘキサヒドロピリミジン−４−オン
プロパン−２−オール（１０ｍＬ）中の中間体１４５（０．３０ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液にモルホリン（０．６２ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１１０℃で１６時間加熱し、次いで、真空内で濃縮した。粗製の残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して標記化合物（０．０２４ｇ、７％、アトロプ異性体の混合物）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (方法3, ES+) 471.00 MH+, 2.20分.
【０４２２】
（例８２）
（６Ｓ）−６−｛３−［６−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−フルオロフェニル｝−３−（２−ヒドロキシエチル）−２−イミノ−６−メチルヘキサヒドロピリミジン−４−オン
一般法３を使用して、中間体１６７からアトロプ異性体の混合物のＴＦＡ塩として調製した。LCMS (方法3, ES+) 485.00 MH+, 2.33分.
【国際調査報告】
2019501138.tif 000023
2019501138.tif 000024
2019501138.tif 000025
2019501138.tif 000026