(57)【要約】  本発明は、アデノウイルスに関連した疾病又は状態、眼疾患、癌、又は感染、炎症、若しくは物理的、化学的、熱による、若しくは放射線による傷害によって引き起こされる疾病又は状態を治療し、管理し、又は予防するための、５´−アデノシン二リン酸リボース（ADPR）、及びその組成物の使用方法に向けられている。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトの患者において、アデノウイルスに関連した疾病又は状態を、治療し、管理し、又は予防するための方法であって、当該方法は、患者に、有効量の５′−アデノシン二リン酸リボース （ADPR）、又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、同位体分子種、プロドラッグ、若しくは多形体を投与することを含み；ここで、患者は、アデノウイルスに関連した疾病又は状態を有しているか、又はそれを発症する危険性がある、方法。
【請求項２】
アデノウイルスに関連した疾病又は状態が、目、耳、口、上気道、又は下気道の任意の部分に影響を与える疾病又は状態である、請求項１の方法。
【請求項３】
アデノウイルスに関連した疾病又は状態が、眼球上の疾病、結膜炎、角膜炎、角結膜炎、角膜剥離、潰瘍性感染性角膜炎、表層角膜炎、間質性角膜炎、ブドウ膜炎、急性緑内障、眼瞼炎、中耳炎、外耳炎、歯肉炎、粘膜炎、咽頭炎、扁桃炎、鼻炎、副鼻腔炎、喉頭炎、ひどい咳が出る喉頭炎、気管炎、気管支炎、細気管支炎、気管支肺炎、肺炎、喘息憎悪、慢性閉塞性肺疾患の憎悪、又は肺気腫の憎悪である、請求項１の方法。
【請求項４】
アデノウイルスに関連した疾病又は状態が、結膜炎、角膜炎、角結膜炎、咽頭炎、扁桃炎、喉頭炎、鼻炎、副鼻腔炎、気管支炎、細気管支炎、又は肺炎である、請求項３の方法。
【請求項５】
アデノウイルスに関連した疾病又は状態が、角膜炎、結膜炎、又は角結膜炎である、請求項４の方法。
【請求項６】
アデノウイルスに関連した疾病又は状態が、気管支炎又は細気管支炎である、請求項４の方法。
【請求項７】
アデノウイルスに関連した疾病又は状態が、咽頭炎、扁桃炎、又は喉頭炎である、請求項４の方法。
【請求項８】
投与が、局所、経口、非経口、経粘膜、又は吸入の投与ルートによって行われる、請求項１の方法。
【請求項９】
投与が、局所投与によって行われる、請求項１の方法。
【請求項１０】
局所投与が、ヒトの患者の内部の細胞又は組織表面へである、請求項９の方法。
【請求項１１】
局所投与が、エアロゾル化、噴霧、経口デリバリー、気管内注入、気管支内、又は気道表面への注入による、請求項１０の方法。
【請求項１２】
局所投与が、経口デリバリー、注入、又は消化管の表面への注腸による、請求項１０の方法。
【請求項１３】
局所投与が、内部器官への非経口の注射又は注入による、請求項１０の方法。
【請求項１４】
局所投与が、外部の細胞又は組織表面へである、請求項９の方法。
【請求項１５】
外部の細胞又は組織表面が、皮膚、目、爪、髪、又は耳の表面である、請求項１４の方法。
【請求項１６】
投与が、静脈、動脈、又は導管内注入によって行われる、請求項１の方法。
【請求項１７】
ADPRを含む医薬組成物が、溶液、懸濁物、乳化物、マイクロエマルション、ナノエマルション、シロップ、エリキシル、乾燥粉末エアロゾル、液体エアロゾル、錠剤、又は溶解媒体の形態である、請求項１の方法。
【請求項１８】
溶解媒体が、急速溶解錠剤、フィルム、又はストリップである、請求項１７の方法。
【請求項１９】
ADPRを含む医薬組成物が、溶液の形態である、請求項１７の方法。
【請求項２０】
ADPRを含む医薬組成物が、他の医薬との組み合わせで投与される、請求項１乃至１９のいずれか一項の方法。
【請求項２１】
他の医薬が、抗ウイルス化合物である、請求項２０の方法。
【請求項２２】
他の医薬が、シドフォビル、アシクロビル、又はガンシクロビルである、請求項２０の方法。
【請求項２３】
他の医薬がシドフォビルである、請求項２２の方法。
【請求項２４】
他の医薬が金属塩である、請求項２０の方法。
【請求項２５】
他の医薬が、リチウム、亜鉛、コバルト、又は銅塩である、請求項２４の方法。
【請求項２６】
リチウム塩が塩化リチウムである、請求項２５の方法。
【請求項２７】
目、気道、及び／又は消化管の少なくとも一つの組織の微生物感染又は疾患の治療及び／又は予防に有効な、目、気道、及び／又は消化管への局所投与に適する医薬組成物であって、ここで、医薬組成物はADPRを含み、ここで、ADPRの量は、医薬組成物の約0.01％w/w乃至約10％w/wの範囲内である、医薬組成物。
【請求項２８】
目、気道、及び／又は消化管の少なくとも一つの組織の微生物感染又は疾患の治療及び／又は予防に有効な、目、気道、及び／又は消化管への局所投与に適する医薬組成物であって、ここで、医薬組成物は、ａ）ADPR、ここにおいて、ADPRの量は、医薬組成物の約0.01％w/w乃至約10％w/wの範囲内である；及びｂ）一種以上の金属塩、ここにおいて、金属は、リチウム、亜鉛、コバルト、及び銅からなる群から選択される、を含む、医薬組成物。
【請求項２９】
ADPRがそのナトリウム塩の形態である、請求項１の方法。
【請求項３０】
ADPRがそのリチウム塩の形態である、請求項１の方法。
【請求項３１】
ADPRがその二リチウム塩の形態である、請求項１の方法。
【請求項３２】
式
【化１】
2019505596.tif 000017
を有する化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、同位体分子種、プロドラッグ、若しくは多形体。
【請求項３３】
（i）ADPR・二リチウム、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、同位体分子種、プロドラッグ、若しくは多形体、及び(ii) 一つ以上の薬学的に許容され得る添加剤（excipients）を含む医薬組成物であって、ここで、医薬組成物中におけるADPR・二リチウムの量は、医薬組成物の約0.001％w/w乃至約10％w/wの範囲内である、医薬組成物。
【請求項３４】
ヒトの患者において癌を治療し、管理し、又は予防するための方法であって、当該方法は、患者に、有効量の、ADPR・二リチウム、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、同位体分子種、プロドラッグ、若しくは多形体を投与することを含み；ここで、当該患者は、癌を有しているか又はそれを発症する危険性がある、方法。
【請求項３５】
癌が、肺癌、肺腺癌、非小細胞肺癌、膵臓癌、膵臓腺癌、神経膠腫、多形性膠芽腫、又は急性骨髄性白血病である、請求項３４の方法。
【請求項３６】
ヒトの患者において、眼疾患、又は感染、炎症、若しくは物理的、化学的、熱による、若しくは放射線による傷害によって引き起こされる疾病又は状態を、治療し、管理し、又は予防するための方法であって、当該方法は、患者に、有効量のADPR・二リチウム、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、同位体分子種、プロドラッグ、若しくは多形体を投与することを含み；ここで、患者は、眼疾患、又は感染、炎症、若しくは物理的、化学的、熱による、若しくは放射線による傷害によって引き起こされる疾病又は状態を有しているか又はそれを発症する危険性がある、方法。
【請求項３７】
高い細胞毒性ストレス状態において、ADPR又はATP欠損細胞における遊離ADPR又はATPの量を増加させる方法であって、当該細胞を、正常な生理的細胞ADPR又はATPレベルに回復させるのに充分な量のADPRと接触させることを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連する出願の相互参照
本出願は、2016年2月18日に出願された米国仮特許出願第62/296,665号及び2016年12月1日に出願された米国仮特許出願62/428,721の利益を請求しており、これらの各々は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれている。
【０００２】
1 発明の分野
本発明は、アデノウイルスに関連した疾病又は状態、眼疾患、癌、又は感染、炎症、若しくは物理的、化学的、熱による、若しくは放射線による傷害によって引き起こされる疾病又は状態を治療し、管理し、又は予防するための、５′−アデノシン二リン酸リボース（ADPR）の使用方法及びその組成物に向けられている。
【背景技術】
【０００３】
2 発明の背景
ヒトアデノウイルスは、免疫応答性個体と免疫不全性個体の両者において、感染性病原体として十分に証明されている。ヒトのアデノウイルス感染は、免疫不全性個体における高い死亡率（morbidity）及び死亡率（mortality）の原因であることが示されている。生死にかかわるというそれらの特質にもかかわらず、現在のところ、ヒトのアデノウイルス感染のための承認された抗ウイルス治療はない（Lion、2014、「免疫応答性及び免疫不全性患者におけるアデノウイルス感染」、Clin. Microbiol. Rev., 27(3):441-462；Martinez-Aguadoら、2015、「抗アデノウイルス薬の発見：潜在的標的及び評価方法」、Drug Discov. Today, 20(10):1235-1242を参照されたい）。シドフォビル、リバビリン、及びガンシクロビルのような広く作用する抗ウイルス薬は、アデノウイルス感染の治療のための次善の治療法の選択肢の一部である。しかしながら、結果は多様である。シドフォビル は、全てのヒトアデノウイルス種に対して抗ウイルス活性を示すことが明らかとされている。しかしながら、シドフォビル は、低い生物学的利用能、薬理的効果と処方量との低い関連性、及び用量を制限する腎臓毒性と関連づけられている。リバビリンは、異なるヒトアデノウイルス型に対して多様な活性を有しており、サブタイプＣに対して最大の活性を示す。しかしながら、イン・ビボにおけるリバビリンの治療有効性の証拠は、この化合物を用いて達成された低血漿濃度に照らして、議論の的となっているままである。ヒトアデノウイルス感染を治療するために、ガンシクロビルの使用も示唆されている。しかし、このウイルスに対するその活性は、相対的に低い。
【０００４】
５′−アデノシン二リン酸リボース（ADPR）は、天然起源の小分子であり、それは市場において入手可能でもある。ADPRは、ラクトバシルス・ブルガリクス（Lactobacillus bulgaricus）の抽出物の抗細胞毒性への重要な原因物質としてのその同定を通じて、抗細胞毒性の性質を有することが示されている。イン・ビトロにおいて、5 mg/Lという低いADPR濃度が、腫瘍壊死因子（TNF-α）が介在した細胞毒性の測定可能な阻害を示した（Johnsら、2007、“ラクトバシルス・ブルガリクス抽出物中の細胞保護剤（Cytoprotective Agent in Lactobacillus bulgaricus Extracts）”、Current Microbiology, 54(2):131-135を参照されたい）。ADPRの使用は、皮膚への太陽放射の悪影響を予防し、抑制し、又は治療するためにも暗示されている（国際公開2005/123030 A1を参照されたい）。 ADPRは、特に、ある種の化学療法、放射線療法、又はそれらの組合せのような、粘膜炎の発症に一般的に関連付けられた治療の前、間又は後に投与された際に、敏感な人において粘膜炎を効果的に緩和することも示されている（国際公開03/099297 A1を参照されたい）。
【０００５】
本明細書において提供されるADPR及びその組成物は、アデノウイルスに関連した疾病又は状態、眼疾患、癌、又は感染、炎症、若しくは物理的、化学的、熱による、若しくは放射線による傷害によって引き起こされる疾病又は状態を、治療し、管理し、又は予防するために効果的に使用され得ることが見いだされている。
【発明の概要】
【０００６】
3  発明の概要
本明細書において提供されるものは、本明細書において提供される疾病又は状態のような、アデノウイルスに関連した疾病又は状態、眼疾患、癌、又は感染、炎症、若しくは物理的、化学的、熱による、若しくは放射線による傷害によって引き起こされる疾病又は状態を、治療し、管理し、又は予防するための方法であって、アデノウイルスに関連した疾病又は状態、眼疾患、癌、又は感染、炎症、若しくは物理的、化学的、熱による、若しくは放射線による傷害によって引き起こされる疾病又は状態を有しているか又はそれを発症する危険性がある患者に、５′−アデノシン二リン酸リボース （ADPR）又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、同位体分子種、プロドラッグ、若しくは多形体、又はその医薬組成物を投与することを含む方法である。
【０００７】
具体的な実施態様において、本明細書において提供される組成物及び方法における使用のためのADPR化合物は、そのナトリウム塩の形態である。一の実施態様において、ADPR化合物は、その一ナトリウム塩の形態である。他の実施態様において、ADPR化合物は、その二ナトリウム塩の形態である。 
【０００８】
他の具体的な実施態様において、本明細書において提供される組成物及び方法における使用のためのADPR化合物は、そのリチウム塩の形態である。一の実施態様において、ADPR化合物は、その一リチウム塩の形態である。他の実施態様において、ADPR化合物は、その二リチウム塩の形態である。
【０００９】
ある種の実施態様において、アデノウイルスに関連した疾病又は状態は、目、耳、口、上気道、又は下気道のいずれかの部位に影響を与える疾病又は状態である。一の実施態様において、アデノウイルスに関連した疾病又は状態は、これらに限定されないが、眼球上の疾病、結膜炎、角膜炎、角結膜炎、角膜剥離、潰瘍性感染性角膜炎、表層角膜炎、間質性角膜炎、ブドウ膜炎、急性緑内障、眼瞼炎、中耳炎、外耳炎、歯肉炎、粘膜炎、咽頭炎、扁桃炎、鼻炎、副鼻腔炎、喉頭炎、ひどい咳が出る喉頭炎、気管炎、気管支炎、細気管支炎、気管支肺炎、肺炎、喘息憎悪、慢性閉塞性肺疾患の憎悪、又は肺気腫の憎悪から選択される。
【００１０】
ある種の実施態様において、癌は、肺癌、肺腺癌、非小細胞肺癌、膵臓癌、膵臓腺癌、神経膠腫、多形性膠芽腫、又は急性骨髄性白血病である。
【００１１】
ある種の実施態様において、ADPR、又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、同位体分子種、プロドラッグ、若しくは多形体は、局所、経口、非経口、経粘膜、又は吸入の投与ルートによって投与される。一の実施態様において、本明細書に記載されたADPRは、局所投与によって投与される。一の実施態様において、局所投与は、内部の細胞又は組織表面への投与である。具体的な実施態様において、内部の細胞又は組織表面への局所投与は、気道の任意の表面へのエアロゾル化、噴霧、経口デリバリー、注入又は類似の方法による。他の具体的な実施態様において、内部の細胞又は組織表面への局所投与は、消化管の任意の表面への経口デリバリー、注入又は注腸（例えば、口から肛門へ）による。他の実施態様において、内部の細胞又は組織表面への局所投与は、任意の内部器官への非経口の注射又は注入による。他の実施態様において、局所投与は、これらに限定されないが、皮膚、目、爪、髪、又は耳を包含する、外部の細胞又は組織表面へのものである。
【００１２】
ある種の実施態様において、ADPR、又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、同位体分子種、プロドラッグ、若しくは多形体は、他の医薬との組み合わせで投与される。ある種の実施態様において、他の医薬は、抗ウイルス化合物又は金属塩である。いくつかの実施態様において、他の医薬は、シドフォビル、アシクロビル、又はガンシクロビルである。具体的な実施態様において、他の医薬はシドフォビルである。ある種の実施態様において、他の医薬は、リチウム、亜鉛、コバルト、又は銅塩である。ある種の実施態様において、他の医薬は、安息香酸リチウム、臭化リチウム、塩化リチウム、硫酸リチウム、四ホウ酸リチウム、酢酸リチウム、塩化亜鉛、硫酸亜鉛、臭化亜鉛、塩化コバルト、臭化コバルト、臭化銅（CuBr2）、塩化銅（CuCl2）、及び硫酸銅からなる群から選択される。具体的な実施態様において、他の医薬は塩化リチウムである。
【００１３】
本明細書において提供されるのは、式：
【化１】
2019505596.tif 000002
を有する化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、同位体分子種、プロドラッグ、若しくは多形体である。
【００１４】
一の側面において、本明細書において提供されるのは、（i）ADPR・二リチウム、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、同位体分子種、プロドラッグ、若しくは多形体、及び（ii）一つ以上の薬学的に許容され得る添加剤（excipients）を含む医薬組成物であり、ここで、医薬組成物中におけるADPR・二リチウムの量は、医薬組成物の約0.001％w/w乃至約10％w/wの範囲内である。
【００１５】
他の側面において、本明細書において提供されるのは、ヒトの患者において癌を治療し、管理し、又は予防するための方法であり、前記方法は、癌を有しているか又はそれを発症する危険性がある患者に、有効量の、ADPR・二リチウム、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、同位体分子種、プロドラッグ、若しくは多形体を投与することを含む。ある種の実施態様において、癌は、肺癌、肺腺癌、非小細胞肺癌、膵臓癌、膵臓腺癌、神経膠腫、多形性膠芽腫、又は急性骨髄性白血病である。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
4 図面の簡単な説明
【図１】図1は、A549細胞中でのアデノウイルス血清型3からのプラーク形成と、異なる濃度のADPR（一ナトリウム塩）、ニコチンアミド、シドフォビル、及びそれらの組合せの効果を示す。
【００１７】
【図２】図2は、アデノウイルスのプラーク阻害アッセイを利用した、A549細胞中でのプラーク形成におけるADPR（一ナトリウム塩）の効果を描いているグラフである。具体的には、図2は、プラーク被覆率（％）及び様々な濃度におけるADPR（一ナトリウム塩）、ニコチンアミド、及びシドフォビルの効果を描いている。
【００１８】
【図３】図3は、A549細胞中でのアデノウイルス血清型3からのプラーク形成と、ADPR（一ナトリウム塩）、LiCl、並びにADPR（一ナトリウム塩）と0.4 mM、1.33 mM、及び4 mM濃度のLiClとの組合せの効果を描いている。
【００１９】
【図４】図4は、A549細胞中でのアデノウイルス血清型3からのプラークの被覆率（％）と、ADPR（一ナトリウム塩）、LiCl、並びにADPR（一ナトリウム塩）と4 mM濃度のLiClとの組合せの効果を描いているグラフである。
【００２０】
【図５】図5は、何の処理も受けていない第1群動物P7278についての、左目からの結膜及び角膜（細隙灯）の代表的なイメージを示している（OSは左目であり、及びODは右目である）。ODはアデノウイルスに弱い応答性を有していたので、OSのみが評価された。イメージA-１日目（OS）：充血スコア「2」。イメージB−3日目（OS）：角膜混濁の増加を伴って、深部角膜が存在したであろう。イメージC−7日目（OS）：角膜擦過傷の領域を含めて、角膜混濁の増加。イメージD−10日目（OS）：一般的な角膜混濁は未だ存在する上での、角膜擦過傷の減少。
【００２１】
【図６】図6は、ビヒクル対照で処理を受けた第2群動物P7279についての、両目（ODは右目であり、及びOSは左目である）からの結膜及び角膜（細隙灯）の代表的なイメージを示している。イメージA-１日目（OD）：結膜からの分泌物が存在する。イメージB-１日目（OD）：角膜擦過傷の周りにおける混濁の増加。イメージC-3日目（OD）：角膜擦過傷の混濁が増加した。イメージD-3日目（OS）：角膜擦過傷の混濁が増加した。イメージE-7日目（OD）：角膜擦過傷の混濁が増加した。イメージF-7日目（OS）：角膜擦過傷の混濁が少し増加した。イメージG-10日目（OD）：角膜擦過傷の混濁が減少した。
【００２２】
【図７】図7は、試験品（2％ADPR、一ナトリウム塩）での処理を受けた第3群動物P7280についての、両目（OSは左目であり、及びODは右目である）からの結膜及び角膜（細隙灯）の代表的なイメージを示している。イメージA-１日目（OD）：角膜擦過傷の混濁が増加した。イメージB-１日目（OS）：角膜擦過傷の混濁が少し増加した。イメージC-3日目（OD）：角膜擦過傷の混濁が減少した。イメージD-3日目（OS）：角膜擦過傷の混濁が減少した。イメージE-7日目（OD）：角膜擦過傷の混濁及び炎症を起こした領域の数が減少した。イメージF-7日目（OS）：角膜擦過傷の混濁が減少した。イメージG-10日目（OD）：角膜擦過傷の混濁が減少した。イメージH-10日目（OS）：「２」の第三の眼瞼の充血コア。イメージI-10日目（OS）：現れた擦過傷が治った。イメージJ-10日目（OS）：角膜擦過傷の混濁が減少した。
【００２３】
【図８】図8は、実施例4に記載したように合成されたADPR・二リチウムのHPLCの出力記録を示す。
【００２４】
【図９】図9は、実施例4に記載したように合成されたADPR・二リチウムの質量分析の解析を示す。
【００２５】
【図１０】図10は、1日目（第二の角膜の傷付け処理及びアデノウイルスの接種後24時間、且つ処理の開始直前）におけるベースラインでの、並びに2日目、3日目、及び7日目のそれに続く処理での、ウサギの両目における複合改変マクドナルド−シャダック・スコア（全てのサブスコアの合計）を示す。三群のADPR・二リチウムで処理された群（0.5％、1％、及び2％TID）の全てが、1日目のベースラインと比べて、3日目及び7日目において著しい改良（p＜0.01）を示した。ビヒクルで処理された群は、意味のある変化を示さなかった。
【００２６】
【図１１】図11は、結膜充血（イメージA）、並びに1日目（第二の角膜の傷付け処理及びアデノウイルスの接種後24時間、且つ処理の開始直前）におけるベースラインでの、並びに2日目、3日目、及び7日目のそれに続く処理での、ウサギの両目における改変マクドナルド−シャダック・スコアからの角膜病変の表面積（イメージB）についてのサブスコアを示す。結膜充血（イメージA）については、処理された三群（0.5％、1％、及び2％TID）の全てが、1日目のベースラインと比べて、3日目及び7日目において著しい改良（p＜0.01）を示した。ビヒクルで処理された群は、意味のある変化を示さなかった。角膜病変の表面積（イメージB）については、処理された三群（0.5％、1％、及び2％TID）の全てが、1日目のベースラインと比べて、3日目及び7日目において著しい改良（p≦0.05）を示した。ビヒクルで処理された群は、意味のある変化を示さなかった。
【００２７】
【図１２】図12は、ASPC1細胞について、ADPR・二リチウム（イメージA）、LiCl（イメージB）、及びSN38（イメージC）の濃度上昇を伴う処理の後の、ビヒクル対照に対する細胞増殖の百分率を示す。
【００２８】
【図１３】図13は、H1437細胞について、ADPR・二リチウム（イメージA）、LiCl（イメージB）、及びSN38（イメージC）の濃度上昇を伴う処理の後の、ビヒクル対照に対する細胞増殖の百分率を示す。
【００２９】
【図１４】図14は、U87-MG細胞について、ADPR・二リチウム（イメージA）、LiCl（イメージB）、及びSN38（イメージC）の濃度上昇を伴う処理の後の、ビヒクル対照に対する細胞増殖の百分率を示す。
【００３０】
【図１５】図15は、MV411細胞について、ADPR・二リチウム（イメージA）、LiCl（イメージB）、及びSN38（イメージC）の濃度上昇を伴う処理の後の、ビヒクル対照に対する細胞増殖の百分率を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
5  詳細な説明
5.1 定義
本明細書において使用するとき、用語「ADPR」は、ADPRも、その薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、同位体分子種、プロドラッグ、若しくは多形体をも包含すると理解される。
【００３２】
本明細書において使用するとき、用語「用量（単数又は複数）」は、一度に投与される、ADPR、又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、同位体分子種、プロドラッグ、若しくは多形体の量を意味する。用量は、単一ユニット投薬形態を含むことができ、又はその代わりに、単一ユニットを超える投薬形態（例えば、単一用量は、二錠を含み得る）を、若しくは、単一ユニット未満の投薬形態（例えば、単一用量は、一錠の1/2を含み得る）さえも含むことができる。
【００３３】
本明細書において使用するとき、用語「1日用量」は、24時間の期間に投与される、ADPR、又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、同位体分子種、プロドラッグ、若しくは多形体の量を意味する。つまり、1日用量は、全てを一度に投与され得（即ち、1回の1日用量投薬）、又はその代わりに、1日用量投薬は、ADPR、又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、同位体分子種、プロドラッグ、若しくは多形体の投与が、1日当たり2回、1日当たり3回、又は1日当たり4回にさえ、分けられ得る。
【００３４】
本明細書において使用するとき、用語「患者」又は「対象者」は、これらに限定されないが、霊長類（例えば、ヒト）、牛、羊、山羊、馬、犬、猫、ウサギ、ラット、マウス、猿、鶏、七面鳥、ウズラ、又はモルモット等を包含する哺乳類のような、動物を包含する。一の実施態様において、本明細書において使用するとき、用語「患者」又は「対象者」は、哺乳類を意味する。一の実施態様において、本明細書において使用するとき、用語「患者」又は「対象者」は、ヒトを意味する。
【００３５】
本明細書において使用するとき、「有効量」は、疾病の治療において治療的有用性を提供するのに、又は、疾病に伴う症状を遅らせるか又は著しく最少化するのに十分である、ADPR、又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、同位体分子種、プロドラッグ、若しくは多形体の量をいう。ある種の実施態様において、疾病は、アデノウイルスに関連した疾病又は状態である。ある種の実施態様において、疾病は癌である。ある種の実施態様において、疾病は眼疾患である。ある種の実施態様において、疾病は、感染、炎症、又は物理的、化学的、熱による、若しくは放射線による傷害によって引き起こされる疾病又は状態である。ある種の実施態様において、疾病は、植物及び／又は農作物に影響を与える疾病又は状態である。
【００３６】
本明細書において使用するとき、用語「予防する（prevent）」、「予防する（preventing）」及び「予防」は、その技術分野において認識されており、及び、アデノウイルスに関連した疾病又は状態、眼疾患、癌、又は感染、炎症、若しくは物理的、化学的、熱による、若しくは放射線による傷害によって引き起こされる疾病又は状態のようなある状態、又は本明細書に記載されている状態のような任意の他の病状との関連で使用するとき、その技術分野で十分に理解されており、及びその組成物を与えられていない対象者と比べて、対象者において、病状の兆候の頻度を低減するか又は発病を遅らせる化合物の投与を包含する。
【００３７】
本明細書において使用するとき、用語「治療する（treat）」、「治療する（treating）」及び「治療」は、対象者の状態を改善又は安定化させるやり方で、症状、臨床的兆候、及びある状態に潜んでいる病変を覆し、低減し、又は阻止することをいう。用語「治療する」及び「治療」は、また、疾病又はその疾病に関連した症状の根絶又は改善をいう。ある種の実施態様において、そのような用語は、ある疾病に罹患している患者への本明細書に開示されている化合物の投与の結果として、疾病の蔓延又は悪化を最少化することをいう。ある種の実施態様において、そのような疾病は、アデノウイルスに関連した疾病又は状態である。ある種の実施態様において、疾病は癌である。ある種の実施態様において、疾病は眼疾患である。ある種の実施態様において、疾病は、感染、炎症、又は物理的、化学的、熱による、若しくは放射線による傷害によって引き起こされる疾病又は状態である。
【００３８】
本明細書において使用するとき、用語「医薬組成物」は、アデノウイルスに関連した疾病又は状態、眼疾患、癌、又は感染、炎症、若しくは物理的、化学的、熱による、若しくは放射線による傷害によって引き起こされる疾病又は状態を治療し、管理し、又は予防する際に、使用又は指示された処理に適する組成物をいう。
【００３９】
本明細書において使用するとき、用語「薬学的に許容され得る塩」は、正当な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等なしに、ヒトの組織と接触させて使用するために適し、且つ妥当な利益／リスク比と釣り合っている、それらの塩をいう。
【００４０】
本明細書において使用するとき、そして別段の指示がない限り、用語「約」又は「およそ」は、その分野の当業者によって決定されたある特定の値について、許容できる誤差を意味し、その誤差は、その値がどのように測定され又は決定されたかに、ある程度依拠する。ある種の実施態様において、用語「約」又は「およそ」は、1、2、3、又は4標準偏差内を意味する。ある種の実施態様において、用語「約」又は「およそ」は、所与の値又は範囲の15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、又は0.05％以内を意味する。
【００４１】
本発明の単数の文字又は限定への全ての言及は、別段の指示がない限り又は言及がなされている文脈によってその反対であることが明らかに暗示されない限り、対応する複数の文字又は限定を包含し、逆もまた同様である。
【００４２】
本明細書において使用するとき、方法又は処理工程の全ての組合せは、別段の指示がない限り又は言及された組み合わせがなされる文脈によってその反対であることが明らかに暗示されない限り、任意の順序で実施され得る。
【００４３】
本発明の組成物及び方法は、何らかの追加の又は任意の原料、成分、又は本明細書に記載され若しくはさもなければ本明細書に記載された一般的なタイプの組成物及び方法において有用な限定と共に、本明細書に記載された発明の必須の構成要素及び限定を含み得、そのような構成要素及び限定のみからなり得、又は本質的にそのような構成要素及び限定のみからなり得る。
5.2 ５′−アデノシン二リン酸リボース (ADPR) 
【００４４】
本明細書において提供される使用及び組成物は、５′−アデノシン二リン酸リボース（ADPR; ADP-リボース；アデノシン  ５′−（三水素  二リン酸），Ｄ−リボースを伴うＰ′→５−エステル；アデノシン  ５′−（三水素  ピロリン酸），Ｄ−リボフラノースを伴う５′→５−エステル；アデノシン  ５′−二リン酸，Ｄ−リボースエステル；アデノシン  ５′−ピロリン酸，Ｄ−リボフラノースを伴う５′→５−エステル；リボフラノース，５−（アデノシン  ５′−ピルホスホリル）−Ｄ−リボース；アデノシン  ５′−ジホスホリボース；アデノシン二リン酸リボース；アデノシン  ジホスホリボース；アデノシン  ピロリン酸−リボース；アデノシン二リン酸リボース）に関する。
【００４５】
ADPRは、化学文献で周知の天然起源の小分子である。それは、しばしば、一般式C15H23N5O14P2で特徴付けられ、且つ、例えば、次の式（I）の一般構造に対応するナトリウム塩のような様々な塩を包含する。
【化２】
2019505596.tif 000003
【００４６】
ADPRは、化学分野で周知の方法によって、容易に調製され得る。それはまた、精製された原料として市場で入手可能であり、その一例は、シグマ（Sigma）又はシグマ−アルドリッチ社（Sigma-Aldrich Co.）から購入できる。
【００４７】
本明細書において提供される組成物及び方法における使用のためのADPR化合物は、その、任意で公知の又は薬学的に許容され得る塩を包含し、その非限定例は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、カンホレート（camphorate）、カンファースルホン酸塩、ジグルコネート（digluconate）、グリセロリン酸塩、ヘミスルフェート（hemisulfate）、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、又はそれらの組合せを包含する。
【００４８】
ADPR化合物は、塩基性窒素含有基が、塩化、臭化及びヨウ化メチル、エチル、プロピル及びブチルのような低級アルキルハロゲン化物；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミルのような硫酸ジアルキル；塩化、臭化及びヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルのような長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジル及びフェネチルのようなアリールアルキルハロゲン化物、及び多くの他のもののような物質で四級化されている、それらの誘導体をも包含し得る。
【００４９】
ADPRの薬学的に許容され得る酸付加塩を形成するために使用され得る酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸及びリン酸のような無機酸並びにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸及びクエン酸のような有機酸を包含する。
【００５０】
ADPRの最終的な単離及び精製の間に、酸の部分を、薬学的に許容され得る金属イオンの水酸化物、炭酸塩又は重炭酸塩のような、しかしこれらに限定されない適切な塩基と、又はアンモニアと、又は有機一級、二級又は三級アミンと反応させることにより、塩基性付加塩がその場で調製され得る。薬学的に許容され得る塩の非限定例は、リチウム（二リチウムを含む）、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、亜鉛、コバルト、及び銅塩等のようなアルカリ金属、アルカリ土類金属、遷移金属、又は元素の周期表において遷移金属の右の列の金属（post-transition metals）に基づく塩、並びにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン等を含む非毒性四級アンモニア及びアミン・キャプション（captions）に基づく塩を包含する。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンは、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジン等を包含する。
【００５１】
一の実施態様において、本明細書において提供される組成物及び方法中での使用のためのADPR化合物は、これらに限定されないが、水酸化リチウム又は水酸化ナトリウムのようなアルカリ塩基の存在下において、ニコチンアミド  アデニン  ジヌクレオチド（NAD+）の加水分解を通じて合成される。そのような実施態様において、このように合成されたADPRは、それの、対応する塩基の金属イオンの一又は二塩の形態で単離される。
【００５２】
具体的な実施態様において、本明細書において提供される組成物及び方法中での使用のためのADPR化合物は、そのナトリウム塩の形態である。一の実施態様において、ADPR化合物は、その一ナトリウム塩の形態である。他の実施態様において、ADPR化合物は、その二ナトリウム塩の形態である。
【００５３】
他の具体的な実施態様において、本明細書において提供される組成物及び方法中での使用のためのADPR化合物は、そのリチウム塩の形態である。一の実施態様において、ADPR化合物は、その一リチウム塩の形態である。他の実施態様において、ADPR化合物は、その二リチウム塩の形態である。
【００５４】
本明細書においてさらに提供されるのは、ADPRのプロドラッグ、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは立体異性体である。そのようなプロドラッグは、例えば静脈、脳脊髄液、又は他の体液区分への点滴又は注射を通じての薬の投与の後に、より長い半減期及びより広い組織分布を提供する。
【００５５】
一の実施態様において、プロドラッグは、（アクセプタ蛋白質、ペプチド又はアミノ酸を伴う又は伴わない）ポリ−ADPRである。そのようなプロドラッグの概念において、ポリ−ADPR は、ADPRのデポー（depot）形態として使用され、その結果、ADPRは、血液、腹水、脳脊髄液、硝子体液、房水、皮下液体、間質液、及び他の非細胞内空間における加水分解酵素によってゆっくりと放出され、ADPR応答性疾病を治療する。代表的なポリ−ADPRプロドラッグ（アクセプタ蛋白質を伴っている）の一般的な構造は、式（II）によって表される：
【化３】
2019505596.tif 000004
【００５６】
ある種の実施態様において、ADPRのプロドラッグは、カルボン酸、アミノ酸、脂肪酸、又はそれらの任意の組合せの一つ以上の分子と縮合されているADPRである。一実施態様において、ADPRは、例えば、式（III）の一般的な構造によって表されるように、末端リボース部分の一つ以上の水酸基において縮合されている。ADPRのプロドラッグの調製において使用され得る脂肪酸の例は、これらに限定されないが、パルミチン酸、リノレン酸、ステアリン酸、オレイン酸、及び他の酸を包含する。ADPRのプロドラッグの調製において使用され得るカルボン酸の例は、これらに限定されないが、３−オキソペンタン酸、３−ヒドロキシペンタン酸、アセト酢酸、及びβ−ヒドロキシ酪酸を包含する。ADPRのプロドラッグの調製において使用され得るアミノ酸の例は、これらに限定されないが、グルタミン酸、アスパラギン酸、リシン、及びアルギニンを包含する。
【化４】
2019505596.tif 000005
【００５７】
5.3 治療及び予防方法
本明細書において提供されるのは、アデノウイルスに関連した疾病又は状態、眼疾患、癌、又は感染、炎症、若しくは物理的、化学的、熱による、若しくは放射線による傷害によって引き起こされる疾病又は状態を治療し及び／又は予防するための方法であって、アデノウイルスに関連した疾病又は状態、眼疾患、癌、又は感染、炎症、若しくは物理的、化学的、熱による、若しくは放射線による傷害によって引き起こされる疾病又は状態を有しているか又はそれを発症する危険性がある患者に、ADPR又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、同位体分子種、プロドラッグ、若しくは多形体、又はその医薬組成物を投与することを含む方法である。
【００５８】
ある種の実施態様において、本明細書において提供されるのは、アデノウイルスに関連した疾病又は状態、眼疾患、癌、又は感染、炎症、若しくは物理的、化学的、熱による、若しくは放射線による傷害によって引き起こされる疾病又は状態を治療又は予防するための方法であって、アデノウイルスに関連した疾病又は状態、眼疾患、癌、又は感染、炎症、若しくは物理的、化学的、熱による、若しくは放射線による傷害によって引き起こされる疾病又は状態を有しているか又はそれを発症する危険性がある患者に、薬学的に有効な量のADPR、又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、同位体分子種、プロドラッグ、若しくは多形体を投与することを含む方法である。
【００５９】
ある種の実施態様において、本明細書において提供されるのは、アデノウイルスに関連した疾病又は状態を治療又は予防するための方法であって、アデノウイルスに関連した疾病又は状態を有している患者、又は、アデノウイルスに関連した疾病又は状態を発症する危険性がある患者に、薬学的に有効な量のADPR、又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、同位体分子種、プロドラッグ、若しくは多形体を投与することを含み、ここで、アデノウイルスに関連した疾病又は状態は、目、耳、口、上気道、又は下気道の任意の部位に影響を与える疾病又は状態であるという方法である。いくつかの実施態様において、アデノウイルスに関連した疾病又は状態は、これらに限定されないが、眼球上の疾病、結膜炎、角膜炎、角結膜炎、角膜剥離、潰瘍性感染性角膜炎、表層角膜炎、間質性角膜炎、ブドウ膜炎、急性緑内障、眼瞼炎、中耳炎、外耳炎、歯肉炎、粘膜炎、咽頭炎、扁桃炎、鼻炎、副鼻腔炎、喉頭炎、ひどい咳が出る喉頭炎、気管炎、気管支炎、細気管支炎、気管支肺炎、肺炎、喘息憎悪、慢性閉塞性肺疾患の憎悪、又は肺気腫の憎悪から選択される。ある種の実施態様において、アデノウイルスに関連した疾病又は状態は、結膜炎、角膜炎、角結膜炎、咽頭炎、扁桃炎、喉頭炎、鼻炎、副鼻腔炎、気管支炎、細気管支炎、又は肺炎である。一の実施態様において、アデノウイルスに関連した疾病又は状態は、角膜炎、結膜炎、又は角結膜炎である。他の実施態様において、アデノウイルスに関連した疾病又は状態は、気管支炎又は細気管支炎である。他の実施態様において、アデノウイルスに関連した疾病又は状態は、咽頭炎、扁桃炎、又は喉頭炎である。
【００６０】
ある種の実施態様において、本明細書において提供されるのは、アデノウイルスに関連した疾病又は状態、眼疾患、癌、又は感染、炎症、若しくは物理的、化学的、熱による、若しくは放射線による傷害によって引き起こされる疾病又は状態を治療又は予防するための方法であって、アデノウイルスに関連した疾病又は状態、眼疾患、癌、又は感染、炎症、若しくは物理的、化学的、熱による、若しくは放射線による傷害によって引き起こされる疾病又は状態を有しているか又はそれを発症する危険性がある患者に、薬学的に有効な量のADPR、又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、同位体分子種、プロドラッグ、若しくは多形体を投与することを含み、ここで、ADPR化合物は、局所、経口、非経口、経粘膜、又は吸入の投与ルートによって投与される方法である。一の実施態様において、本明細書に記載されているADPRは、局所投与によって投与される。一の実施態様において、局所投与は、内部の細胞又は組織表面への投与である。具体的な実施態様において、内部の細胞又は組織表面への局所投与は、気道の任意の表面へのエアロゾル化、噴霧、経口デリバリー、注入又は類似の方法による。他の具体的な実施態様において、内部の細胞又は組織表面への局所投与は、消化管の任意の表面への経口デリバリー、注入又は注腸（例えば、口から肛門へ）による。他の実施態様において、内部の細胞又は組織表面への局所投与は、任意の内部器官への非経口の注射又は注入による。他の実施態様において、局所投与は、これらに限定されないが、皮膚、目、爪、髪、又は耳を包含する外部の細胞又は組織表面へのものである。
【００６１】
ある種の実施態様において、本明細書において提供されるのは、眼疾患又は目の少なくとも一つの組織の微生物感染を治療及び／又は予防するための方法であって、患者の目に、本明細書において提供される医薬組成物を一用量以上投与することを含む。一の実施態様において、予防は、角膜剥離又は眼科手術後の感染の予防である。具体的な実施態様において、ADPRは、その二リチウム塩の形態である。
【００６２】
一の実施態様において、眼疾患は、これらに限定されないが、角膜、結膜、虹彩、房水（前房）、水晶体、瞳孔、毛様体及び毛様筋、提靱帯、強膜、シュレム管、及びチン小帯を包含する、目の前部の任意の領域に影響を与える。
【００６３】
一の実施態様において、眼疾患は、目の少なくとも一つの組織の微生物感染、結膜炎、角膜炎、角結膜炎、角膜剥離、潰瘍性感染性角膜炎、表層角膜炎、間質性角膜炎、ブドウ膜炎、急性緑内障、及び眼瞼炎からなる群から選択される。具体的な実施態様において、眼疾患は、感染性角結膜炎である。
【００６４】
一の実施態様において、微生物は、細菌、ウイルス、真菌、又はアメーバである。一の実施態様において、細菌はミコバクテリアである。
【００６５】
ある種の実施態様において、本明細書において提供されるのは、感染、物理的傷害、又は炎症によって引き起こされる疾病又は状態を治療及び／又は予防するための方法であり、当該方法は、ADPR又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、同位体分子種、プロドラッグ、若しくは多形体、又はその医薬組成物を、前記疾病又は状態を有しているか又はそれを発症する危険性がある患者に投与することを含む。具体的な実施態様において、疾病又は状態は、角膜及び／又は結膜の感染、物理的傷害、又は炎症によって引き起こされる。具体的な実施態様において、ADPRは、その二リチウム塩の形態である。
【００６６】
ある種の実施態様において、本明細書において提供されるのは、物理的、化学的、熱による、又放射線の傷害によって引き起こされる疾病又は状態を治療及び／又は予防するための方法であり、当該方法は、ADPR又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、同位体分子種、プロドラッグ、若しくは多形体、又はその医薬組成物を、前記疾病又は状態を有しているか又はそれを発症する危険性がある患者に投与することを含む。具体的な実施態様において、ADPRは、その二リチウム塩の形態である。
【００６７】
本発明の他の側面において、本明細書において提供されるのは、癌を治療及び／又は予防するための方法であって、ADPR又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、同位体分子種、プロドラッグ、若しくは多形体、又はその医薬組成物を、癌を有しているか又はそれを発症する危険性がある患者に投与することを含む。具体的な実施態様において、ADPRは、その二リチウム塩の形態である。
【００６８】
ある種の実施態様において、本明細書において提供されるのは、癌を治療及び／又は予防するための方法であって、医薬として有効な量のADPR又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、同位体分子種、プロドラッグ、若しくは多形体を、癌を有している患者、又は癌を発症する危険性がある患者に投与することを含む方法である。具体的な実施態様において、ADPRは、その二リチウム塩の形態である。
【００６９】
本明細書において使用するとき、そして別段の指示がない限り、用語「癌」は、哺乳類における、典型的には調節されていない細胞増殖によって特徴付けられる生理的な状態をいうか又は記載する。癌の例は、固形腫瘍及び血液癌を包含する。いくつかの実施態様において、癌は、原発性癌であり、他においては、癌は転移されている。
【００７０】
本明細書において使用するとき、「固形腫瘍」は、これらに限定されないが、膀胱癌（これに限定されないが、表在性膀胱癌を包含する）、乳癌（これらに限定されないが、内腔B型、ER+、PR+及びHer2+乳癌を包含する）、中枢神経系の癌（これらに限定されないが、多形性膠芽腫（GBM）、神経膠腫、髄芽腫、及び星状細胞腫を包含する）、大腸癌、消化管癌（これらに限定されないが、胃癌、食道癌、及び直腸癌を包含する）、内分泌腺癌（これらに限定されないが、甲状腺癌、及び副腎癌を包含する）、眼癌（これに限定されないが、網膜芽腫を包含する）、雌生殖器の癌（これらに限定されないが、胎盤、子宮、外陰部、卵巣、頸部の癌を包含する）、頭頸部癌（これらに限定されないが、咽頭、食道、及び舌の癌を包含する）、肝癌、肺癌（これらに限定されないが、非小細胞肺癌（NSCLC）、小細胞肺癌（SCLC）、粘膜表皮癌、気管支癌、扁平上皮細胞癌（SQCC）、及び未分化癌／NSCLCを包含する）、皮膚癌（これらに限定されないが、黒色腫、及びSQCCを包含する）、軟組織の癌（これらに限定されないが、肉腫、ユーイング肉腫、及び横紋筋肉腫を包含する）、骨の癌（これらに限定されないが、肉腫、ユーイング肉腫、及び骨肉腫を包含する）、扁平上皮癌（これらに限定されないが、肺、食道、首、及び頭頸部の癌を包含する）、膵臓癌、腎癌（これらに限定されないが、腎臓ウィルムス腫瘍及び腎細胞癌を包含する）、及び前立腺癌を包含する。一の実施態様において、固形腫瘍は、トリプルネガティブ乳癌（TNBC）ではない。いくつかの実施態様において、固形腫瘍は、乳癌、結腸癌、肺癌又は膀胱癌である。一のそのような実施態様において、固形腫瘍は、表在性膀胱癌である。他において、固形腫瘍は、肺扁平上皮細胞癌である。さらに他の実施態様において、固形腫瘍は、内腔B型乳癌である。
【００７１】
本明細書において使用するとき、「血液の癌」は、これらに限定されないが、白血病（これらに限定されないが、急性リンパ性白血病（ALL）、慢性骨髄性白血病（CML）、急性T細胞白血病、前駆B細胞白血病、急性前骨髄球性白血病（APML）、血漿細胞白血病、骨髄単芽球性／T-ALL、B骨髄単球性白血病、赤白血病、及び急性骨髄性白血病（AML）を包含する）、リンパ腫（これらに限定されないが、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（NHL）、バーキットリンパ腫（BL）、B細胞リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、濾胞性リンパ腫（FL）、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）、大細胞免疫芽球性リンパ種を包含する）、及び多発性骨髄腫を包含する。
【００７２】
具体的な実施態様において、 本明細書において提供されるのは 、癌を治療及び／又は予防するための方法であって、医薬として有効な量のADPR、又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、同位体分子種、プロドラッグ、若しくは多形体を、癌を有している患者、又は癌を発症する危険性がある患者に投与することを含み、ここで、癌は、肺癌、肺腺癌、非小細胞肺癌、膵臓癌、膵臓腺癌、神経膠腫、多形性膠芽腫、又は急性骨髄性白血病である。具体的な実施態様において、ADPRは、その二リチウム塩の形態である。
【００７３】
ある種の実施態様において、 本明細書において提供されるのは、高い細胞毒性ストレスの状態において、ADPR又はATP欠損細胞中の遊離ADPR又はATPの量を増加させるための方法であって、前記細胞を、正常な生理的細胞のADPR又はATPレベルに戻すのに十分なある量のADPRと接触させることを含む方法である。
【００７４】
一の実施態様において、投薬工程は、ADPR及び金属塩を投与することを含み、ここで、ADPRと金属塩との総量は、一回用量当たり、約0.001 mg乃至約5 mgの範囲内である。 一の実施態様において、各用量は、10 μl乃至200 μlである。他の実施態様において、各用量は、20 μl乃至80 μlである。
【００７５】
一の実施態様において、投薬工程は、溶液形態の医薬組成物を投与することを含む。一の実施態様において、溶液は、1日当たり1乃至8回、目に投与される。 一の実施態様において、溶液は、1日当たり1乃至24回、目に投与される。
【００７６】
一の実施態様において、当該方法は、さらに、投与工程の前に、少なくとも1ヶ月、少なくとも3ヶ月、少なくとも6ヶ月、又は少なくとも1年、組成物を保存する工程を含む。
【００７７】
本明細書に記載されているすべての化合物は、本明細書に記載されている方法において、特に、アデノウイルスに関連した疾病又は状態、眼疾患、癌、又は感染、炎症、若しくは物理的、化学的、熱による、若しくは放射線による傷害によって引き起こされる疾病又は状態の予防又は治療において、使用されることが期待されている。 
【００７８】
5.4 組合せ療法
ある種の実施態様において、ADPR又はその薬学的に許容され得る塩、 溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、同位体分子種、プロドラッグ、若しくは多形体、又はその医薬組成物は、他の医薬との組合わせで投与され得る。そのような組み合わせ療法は、個々の治療成分の、同時の、順次の又は別々の投与という手段によって達成され得る。加えて、そのような組合せ療法の一成分として投与されるとき、本明細書に開示されているADPR、及び他の医薬は相乗的であり得、その結果、それらの成分のいずれか又は両者の一日用量は、単独療法として通常与えられるいずれかの成分の用量と比べて低減され得る。代わりに、そのような組合せ療法の一成分として投与されるとき、本明細書に開示されているADPR、及び他の医薬は相加的であり得、その結果、それらの成分の各々の一日用量は、単独療法として通常与えられるいずれかの成分の用量と類似であるか又は同じである。
【００７９】
ある種の実施態様において、他の医薬は、抗ウイルス化合物又は金属塩である。いくつかの実施態様において、他の医薬は、シドフォビル、アシクロビル、又はガンシクロビルである。具体的な実施態様において、他の医薬はシドフォビルである。ある種の実施態様において、他の医薬は、リチウム、亜鉛、コバルト、又は銅塩である。ある種の実施態様において、他の医薬は、安息香酸リチウム、臭化リチウム、塩化リチウム、硫酸リチウム、四ホウ酸リチウム、酢酸リチウム、塩化亜鉛、硫酸亜鉛、臭化亜鉛、塩化コバルト、臭化コバルト、臭化銅（CuBr2）、塩化銅（CuCl2）及び硫酸銅からなる群から選択される。具体的な実施態様において、他の医薬は塩化リチウムである。 
【００８０】
一の実施態様において、ADPRがシドフォビルとの組み合わせで使用されるとき、シドフォビルの濃度は、約0.01％乃至約0.2％の範囲内である。いくつかの実施態様において、シドフォビルの濃度は、約0.01％乃至約0.15％、約0.01％乃至約0.1％、約0.01％乃至約0.05％、約0.05％乃至約0.2％、約0.05％乃至約0.15％、約0.05％乃至約0.1％、約0.1％乃至約 0.2％、約0.1％乃至約0.15％又は約0.15％乃至約0.2％の範囲内である。具体的な実施態様において、シドフォビルの濃度は、約0.1％以下である。具体的な実施態様において、シドフォビルの濃度は、約0.2％、約0.15％、約0.1％、約0.05％、約0.04％、約0.03％、約0.02％、又は約0.01％である。
【００８１】
一の実施態様において、ADPRがシドフォビルとの組み合わせで使用されるとき、シドフォビルの濃度は、約0.01mM乃至約10mMの範囲内である。いくつかの実施態様において、シドフォビルの濃度は、約0.01 mM乃至約5 mM、約0.01 mM乃至約3 mM、約0.01 mM乃至約1 mM、約0.01 mM乃至約0.5 mM、約0.01 mM乃至約0.1 mM、約0.01 mM乃至約0.05 mM、約0.01 mM乃至約0.03 mM、約0.01 mM乃至約0.02 mM、約0.05 mM乃至約10 mM、約0.05 mM乃至約5 mM、約0.05 mM乃至約3 mM、約0.05 mM乃至約1 mM、約0.05 mM乃至約0.5 mM、約0.05 mM乃至約0.1 mM、約0.1 mM乃至約10 mM、約0.1 mM乃至約5 mM、約0.1 mM乃至約3 mM、約0.1 mM乃至約1 mM、約0.1 mM乃至約0.5 mM、約0.5 mM乃至約10 mM、約0.5 mM乃至約5 mM、約0.5 mM乃至約3 mM、約0.5 mM乃至約1 mM、約1 mM乃至約10 mM、約1 mM乃至約5 mM、約1 mM乃至約3 mM、約3 mM乃至約10 mM、約3 mM乃至約5 mM、約5 mM乃至約10 mM、約5 mM乃至約7 mM、又は約7 mM乃至約10 mMの範囲内である。具体的な実施態様において、シドフォビルは、約0.01 mM、約0.02 mM、約0.03 mM、約0.05 mM、約0.1 mM、約0.2 mM、約0.5 mM、約0.7 mM、約1 mM、約1.5 mM、約2 mM、約2.5 mM、約3 mM、約3.5 mM、約4 mM、約4.5 mM、約5 mM、約5.5 mM、約6 mM、約6.5 mM、約7 mM、約7.5 mM、又は約8 mMの濃度で使用される。
【００８２】
一の実施態様において、ADPRがシドフォビルとの組合せで使用されるとき、ADPR：シドフォビルのモル比は、約0.1:1乃至約 10,000:1の範囲内である。いくつかの実施態様において、ADPR：シドフォビルのモル比は、約0.1:1乃至約7,000:1、約0.1:1乃至約5,000:1、約 0.1:1乃至約3,000:1、約0.1:1乃至約1,000:1、約0.5:1乃至約10,000:1、約0.5:1乃至約7,000:1、約0.5:1乃至約5,000:1、約0.5:1乃至約3,000:1、約0.5:1乃至約1,000:1、約1:1乃至約10,000:1、約1:1乃至約7,000:1、約1:1乃至約5,000:1、約1:1乃至約3,000:1、約1:1乃至約1,000:1、約5:1乃至約10,000:1、約5:1乃至約7,000:1、約5:1乃至約5,000:1、約5:1乃至約3,000:1、約5:1乃至約1,000:1、約10:1乃至約10,000:1、約10:1乃至約7,000:1、約10:1乃至約5,000:1、約10:1乃至約3,000:1、又は約10:1乃至約1,000:1の範囲内である。
【００８３】
一の実施態様において、ADPR：シドフォビルのモル比は、約0.1:1乃至約1,000:1の範囲内である。いくつかの実施態様において、ADPR：シドフォビルのモル比は、約0.1:1乃至約700:1、約0.1:1乃至約500:1、約0.1:1乃至約200:1、約0.1:1乃至約100:1、約0.1:1乃至約 50:1、約0.1:1乃至約10:1、約0.1:1乃至約5:1、約0.1:1乃至約1:1、約0.1:1乃至約0.5:1、約0.5:1乃至約1,000:1、約0.5:1乃至約700:1、約0.5:1乃至約500:1、約0.5:1乃至約200:1、約0.5:1乃至約100:1、約0.5:1乃至約50:1、約0.5:1乃至約10:1、約0.5:1乃至約5:1、約0.5:1乃至約1:1、約1:1乃至約1,000:1、約1:1乃至約700:1、約1:1乃至約500:1、約1:1乃至約200:1、約1:1乃至約100:1、約1:1乃至約50:1、約1:1乃至約10:1、約1:1乃至約5:1、約5:1乃至約1,000:1、約5:1乃至約700:1、約5:1乃至約500:1、約5:1乃至約200:1、約5:1乃至約100:1、約5:1乃至約 50:1、約5:1乃至約10:1、約10:1乃至約1,000:1、約10:1乃至約700:1、約10:1乃至約500:1、約10:1乃至約200:1、約10:1乃至約100:1、約10:1乃至約50:1、約50:1乃至約1,000:1、約50:1乃至約700:1、約50:1乃至約500:1、約50:1乃至約200:1、約50:1乃至約100:1、約100:1乃至約1,000:1、約100:1乃至約700:1、約100:1乃至約500:1、約100:1乃至約200:1、約200:1乃至約1,000:1、約200:1乃至約 700:1、約200:1乃至約500:1、約500:1乃至約1,000:1、約500:1乃至約700:1、又は約700:1乃至約1,000:1の範囲内である。  
【００８４】
いくつかの実施態様において、ADPR：シドフォビルのモル比は、約50:1乃至約10,000:1の範囲内である。いくつかの実施態様において、ADPR：シドフォビルのモル比は、約50:1乃至約7,000:1、約50:1乃至約5,000:1、約50:1乃至約1,000:1、約50:1乃至約700:1、約50:1乃至約500:1、約50:1乃至約200:1、約50:1乃至約100:1、約200:1乃至約10,000:1、約200:1乃至約7,000:1、約200:1乃至約5,000:1、約200:1乃至約1,000:1、約200:1乃至約700:1、約200:1乃至約500:1、約500:1乃至 約10,000:1、約500:1乃至約7,000:1、約500:1乃至約5,000:1、約500:1乃至約1,000:1、約500:1乃至約700:1、約1,000:1乃至約10,000:1、約1,000:1乃至約7,000:1、約1,000:1乃至約5,000:1、約1,000:1乃至約3,000:1、約2,000:1乃至約10,000:1、約2,000:1乃至約7,000:1、約2,000:1乃至約5,000:1、約2,000:1乃至約3,000:1、約3,000:1乃至約10,000:1、約3,000:1乃至約7,000:1、約3,000:1乃至約5,000:1、約3,000:1乃至約4,000:1、約5,000:1乃至約10,000:1、約5,000:1乃至約7,000:1、約5,000:1乃至約6,000:1、約7,000:1乃至約10,000:1の範囲内である。具体的な実施態様において、ADPR：シドフォビルのモル比は、約0.1:1、約0.5:1、約1:1、約5:1、約10:1、約50:1、約100:1、約150:1、約160:1、約170:1、約180:1、約190:1、約200:1、約250:1、約300:1、約350:1、約400:1、約500:1、約600:1、約 700:1、約800:1、約900:1、約1,000:1、約2,000:1、約5,000:1、約7,000:1、又は約10,000:1である。
【００８５】
5.5 用量及び投薬計画
ある種の実施態様において、本明細書に記載されているアデノウイルスに関連した疾病又は状態、眼疾患、癌、又は感染、炎症、若しくは物理的、化学的、熱による、若しくは放射線による傷害によって引き起こされる疾病又は状態は、約0.005 mg/kg乃至約1000 mg/kgの、約0.01 mg/kg乃至約100 mg/kgの、約0.1 mg/kg乃至約10 mg/kgの、又は約0.1 mg/kg乃至約5.0 mg/kgのADPRを、又はその薬学的に許容され得る塩、 溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、同位体分子種、プロドラッグ、若しくは多形体を、本明細書に記載されている疾病又は状態を有している患者に投与することによって治療され得る。
【００８６】
ある種の実施態様において、本明細書に記載されているアデノウイルスに関連した疾病又は状態、眼疾患、癌、又は感染、炎症、若しくは物理的、化学的、熱による、若しくは放射線による傷害によって引き起こされる疾病又は状態は、約0.005 mg乃至約1000 mg、約0.01 mg乃至約100 mg、約0.01 mg乃至約10 mg、約0.01 mg乃至約1 mg、約0.01 mg乃至約0.1 mg、約0.1 mg乃至約10 mg、約0.1 mg乃至約5.0 mg、0.1 mg乃至約1 mgの量のADPRを、又はその薬学的に許容され得る塩、 溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、同位体分子種、プロドラッグ、若しくは多形体を、本明細書に記載されている疾病又は状態を有しているか又はそれを発症する危険性がある患者に投与することによって治療され得る。一の実施態様において、ADPR、又はその薬学的に許容され得る塩、 溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、同位体分子種、プロドラッグ、若しくは多形体の濃度は、約0.05 mg/mL乃至約30 mg/mLの範囲内である。他の実施態様において、ADPR、又はその薬学的に許容され得る塩、 溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、同位体分子種、プロドラッグ、若しくは多形体の濃度は、約1 mg/mL乃至約20 mg/mLの範囲内である。ある種のそのような実施態様において、本明細書に記載されているADPRは、局所的、経口、非経口、経粘膜、又は吸入の投与ルートによって投与される。一の実施態様において、本明細書に記載されているADPRは、局所投与によって投与される。一の実施態様において、局所投与は、内部の細胞又は組織表面への投与である。具体的な実施態様において、内部の細胞又は組織表面への局所投与は、気道の任意の表面へのエアロゾル化、噴霧、経口デリバリー、注入又は類似の方法による。他の具体的な実施態様において、内部の細胞又は組織表面への局所投与は、消化管の任意の表面への経口デリバリー、注入又は注腸（例えば、口から肛門へ）による。他の具体的な実施態様において、内部の細胞又は組織表面への局所投与は、任意の内部器官への非経口の注射又は注入による。他の実施態様において、局所投与は、これらに限定されないが、皮膚、目、爪、髪、又は耳を包含する外部の細胞又は組織表面へのものである。具体的な実施態様において、本明細書に記載されているADPRは、約0.05 mg/mL乃至約30 mg/mLの範囲の濃度で、局所的に投与される。他の実施態様において、本明細書に記載されているADPRは、約1 mg/mL乃至約20 mg/mLの範囲の濃度で、局所的に投与される。
【００８７】
ある種の実施態様において、本明細書に記載されているアデノウイルスに関連した疾病又は状態、眼疾患、癌、又は感染、炎症、若しくは物理的、化学的、熱による、若しくは放射線による傷害によって引き起こされる疾病又は状態は、約0.005 mg乃至約1000 mg、約0.01 mg乃至約100 mg、約0.01 mg乃至約10 mg、約0.01 mg乃至約1 mg、約0.01 mg乃至約0.1 mg、約0.1 mg乃至約10 mg、約0.1 mg乃至約5.0 mg、0.1 mg乃至約1 mgの一日用量のADPRを、又はその薬学的に許容され得る塩、 溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、同位体分子種、プロドラッグ、若しくは多形体を、本明細書に記載されている疾病又は状態を有しているか又はそれを発症する危険性がある患者に投与することによって治療され得る。一の実施態様において、ADPR、又はその薬学的に許容され得る塩、 溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、同位体分子種、プロドラッグ、若しくは多形体の濃度は、約0.05 mg/mL乃至約30 mg/mLの範囲内である。他の実施態様において、ADPR、又はその薬学的に許容され得る塩、 溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、同位体分子種、プロドラッグ、若しくは多形体の濃度は、約1 mg/mL乃至約20 mg/mLの範囲内である。ある種のそのような実施態様において、本明細書に記載されているADPRは、局所的、経口、非経口、経粘膜、又は吸入の投与ルートによって投与される。一の実施態様において、本明細書に記載されているADPRは、局所投与によって投与される。一の実施態様において、局所投与は、内部の細胞又は組織表面への投与である。具体的な実施態様において、内部の細胞又は組織表面への局所投与は、気道の任意の表面へのエアロゾル化、噴霧、経口デリバリー、注入又は類似の方法による。他の具体的な実施態様において、内部の細胞又は組織表面への局所投与は、消化管の任意の表面への経口デリバリー、注入又は注腸（例えば、口から肛門へ）による。他の具体的な実施態様において、内部の細胞又は組織表面への局所投与は、任意の内部器官への非経口の注射又は注入による。他の実施態様において、局所投与は、これらに限定されないが、皮膚、目、爪、髪、又は耳を包含する外部の細胞又は組織表面へのものである。具体的な実施態様において、本明細書に記載されているADPRは、約0.05 mg/mL乃至約30 mg/mLの範囲の濃度で局所的に投与される。他の実施態様において、本明細書に記載されているADPRは、約1 mg/mL乃至約20 mg/mLの範囲の濃度で局所的に投与される。
【００８８】
本明細書に記載されているアデノウイルスに関連した疾病又は状態、眼疾患、癌、又は感染、炎症、若しくは物理的、化学的、熱による、若しくは放射線による傷害によって引き起こされる疾病又は状態の治療又は予防のための、ADPR、又はその薬学的に許容され得る塩、 溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、同位体分子種、プロドラッグ、若しくは多形体の適合性は、本明細書に記載されているアッセイを使用することによって確認され得る。例えば、アデノウイルスは、ウイルス培養、ポリメラーゼ連鎖反応によって、又は体液（唾液、涙、又はふき取り若しくは類似の方法でサンプリングされた他の液体）からのアデノプラス（Adenoplus（登録商標））若しくは類似の技術のような迅速試験によって、診断され得る。
【００８９】
5.6 医薬組成物
医薬組成物は、個々の単一ユニット投薬形態の調製に使用され得る。本発明の医薬組成物及び投薬形態は、ADPR、又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、同位体分子種、プロドラッグ、若しくは多形体を含む。本発明の医薬組成物及び投薬形態は、選択された製品形態を形成し又は製造するための、任意の公知の又はさもなければ有効な方法によって調製され得る。例えば、ADPR、又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、同位体分子種、プロドラッグ、若しくは多形体は、一般的な賦形剤、希釈剤、又は担体と共に製剤化され得、そして錠剤、カプセル、溶液、懸濁物、乳化物、マイクロエマルション、ナノエマルション、シロップ、エリキシル、噴霧剤、粉体、エアロゾル（例えば、乾燥粉末エアロゾル、液体エアロゾル）、溶解媒体（例えば、急速溶解錠、フィルム、又はストリップ）、座薬、軟膏、又は任意の他の適切な投薬形態に形成され得る。具体的な実施態様において、医薬組成物は、溶液の形態である。
【００９０】
適切な賦形剤、希釈剤、又は担体の非限定例は、澱粉、糖、マンニトール、及びケイ素誘導体のようなフィラー及び増量剤（extenders）；カルボキシメチルセルロース及び他のセルロース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン、並びにポリビニルピロリドンのような結合剤；グリセリンのような保湿剤；炭酸カルシウム及び重炭酸ナトリウムのような崩壊剤；パラフィンのような分解遅延剤；四級アンモニウム化合物のような吸収促進剤；アセチルアルコール、グリセロールモノステアレートのような界面活性剤；カオリン及びベントナイトのような吸着用担体；プロピレングリコール及びエチルアルコールのような担体；並びにタルク、ステアリン酸カルシウム及びマグネシウム、並びに固体ポリエチレングリコールのような滑沢剤を含む。
【００９１】
賦形剤の量及びタイプと同様に、投薬形態中の活性成分（例えば、本明細書に開示されているADPR）の量及び具体的なタイプは、これらに限定されないが、患者に投与されることとなっているルートを含む因子に依存して変わり得る。ある種の実施態様において、ADPR、又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、同位体分子種、プロドラッグ、若しくは多形体を含む医薬組成物又は投薬形態の投与は、局所、経口、非経口、経粘膜、又は吸入ルートによることができる。本明細書において使用するとき、用語「非経口」は、硝子体内、眼球内、角膜内、皮下、皮内、静脈内、動脈内のような血管内注入、筋肉内、管腔内及び任意の他の類似の注射又は点滴技術を含む。 ある種の実施態様において、ADPR、又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、同位体分子種、プロドラッグ、若しくは多形体は、例えば錠剤、カプセル、又は液体製剤で、経口投与され得る。ある種の実施態様において、ADPR、又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、同位体分子種、プロドラッグ、若しくは多形体は、局所的に投与され得る。ある種の実施態様において、ADPR、又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、同位体分子種、プロドラッグ、若しくは多形体は、鼻腔内に又は吸入で,投与され得る。
【００９２】
本明細書に記載されている局所投与は、薬学的に有効な量のADPR、又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、同位体分子種、プロドラッグ、若しくは多形体を、これらに限定されないが、皮膚、目、耳、鼻、洞、口、唇、咽頭、喉頭、喉頭蓋、気管、気管支、細気管支、肺胞、食道、胃、腸、結腸、直腸、肛門、膣、頸部、並びに皮膚、胃腸、呼吸器、及び／又は尿生殖器の管の任意の他の部分に関連するものを含む、体の任意の粘膜及び／又は上皮表面に適用することを含む。他の実施態様において、本明細書に記載されている局所投与は、薬学的に有効な量のADPR、又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、同位体分子種、プロドラッグ、若しくは多形体を、損傷、手術、感染、炎症、又は癌による、任意の創傷に適用することを含む。
【００９３】
加えて、ADPR、又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、同位体分子種、プロドラッグ、若しくは多形体は、活性成分のみを、又は好ましくは腸管の特定の部分において、好ましくはさらに有効性を高めるために長時間又は長時間（an extended or prolonged time）にわたって放出する投薬形態を含む、持続性又は持効性放出の投薬形態としても製剤化され得る。 一の実施態様において、本明細書に記載されているADPRは、活性成分のみを、又は好ましくは気道の特定の部分において、好ましくはさらに有効性を高めるために長時間又は長時間（an extended or prolonged time）にわたって放出する投薬形態を含む、持続性又は持効性放出の投薬形態に製剤化され得る。そのような投薬形態における被覆、外皮、及び保護基質は、例えば、薬学分野で周知の高分子物質又はワックスから調製され得る。
【００９４】
一の実施態様において、本明細書において提供されるのは、ADPRを含む医薬組成物であり、ここにおいて、医薬組成物中のADPRの量は、医薬組成物の約0.001％w/w乃至約10％w/wの範囲内である。 一の実施態様において、医薬組成物中のADPRの量は、医薬組成物の、約0.001％w/w乃至約7％w/w、約0.001％w/w乃至約5％w/w、約0.001％w/w乃至約3％w/w、約0.001％w/w乃至約1％w/w、約0.001％w/w乃至約0.5％w/w、約0.001％w/w乃至約0.1％w/w、約0.001％w/w乃至約0.05％w/w、約0.001％w/w乃至約0.01％w/w、約0.001％w/w乃至約0.005％w/w、約0.005％w/w乃至約10％w/w、約0.005％w/w乃至約7％w/w、約0.005％w/w乃至約5％w/w、約0.005％w/w乃至約3％w/w、約0.005％w/w乃至約1％w/w、約0.005％w/w乃至約0.5％w/w、約0.005％w/w乃至約0.1％w/w、約0.005％w/w乃至約0.05％w/w、約0.005％w/w乃至約0.01％w/w、約0.01％w/w乃至約10％w/w、約0.01％w/w乃至約7％w/w、約0.01％w/w乃至約5％w/w、約0.01％w/w乃至約3％w/w、約0.01％w/w乃至約1％w/w、約0.01％w/w乃至約0.5％w/w、約0.01％w/w乃至約0.1％w/w、約0.01％w/w乃至約0.05％w/w、約0.05％w/w乃至約10％w/w、約0.05％w/w乃至約7％w/w、約0.05％w/w乃至約5％w/w、約0.05％w/w乃至約3％w/w、約0.05％w/w乃至約1％w/w、約0.05％w/w乃至約0.5％w/w、約0.05％w/w乃至約0.1％w/w、約0.1％w/w乃至約10％w/w、約0.1％w/w乃至約7％w/w、約0.1％w/w乃至 約5％w/w、約0.1％w/w乃至約3％w/w、約0.1％w/w乃至約1％w/w、約0.1％w/w乃至 約0.5％w/w、約0.5％w/w乃至約10％w/w、約0.5％w/w乃至約7％w/w、約0.5％w/w乃至約5％w/w、約0.5％w/w乃至約3％w/w、約0.5％w/w乃至約1％w/w、約1％w/w乃至 約10％w/w、約1％w/w乃至約7％w/w、約1％w/w乃至約5％w/w、約1％w/w乃至約3％w/w、約3％w/w乃至約10％w/w、約3％w/w乃至約7％w/w、約3％w/w乃至約5％w/w、約5％w/w乃至約10％w/w、約5％w/w乃至約7％w/w、又は約7％w/w乃至約10％w/wの範囲内である。
【００９５】
一の実施態様において、医薬組成物中のADPRの量は、医薬組成物の約0.01％w/w乃至約10％w/wの範囲内である。 一の実施態様において、医薬組成物中のADPRの量は、医薬組成物の約0.1％w/w乃至約2.5％w/wの範囲内である。他の実施態様において、医薬組成物中のADPRの量は、医薬組成物の約0.5％w/w乃至約2％w/wの範囲内である。
【００９６】
一の実施態様において、本明細書において提供されるのは、目、気道、及び／又は消化管の少なくとも一つの組織の微生物感染又は疾患の治療及び／又は予防に有効な、目、気道、及び／又は消化管への局所投与に適する医薬組成物であり、ここにおいて、医薬組成物はADPRを含み、ここにおいて、ADPRの量は、医薬組成物の約0.01％w/w乃至約10％w/wの範囲内である。
【００９７】
一の実施態様において、本明細書において提供されるのは、目、気道、及び／又は消化管の少なくとも一つの組織の微生物感染又は疾患の治療及び／又は予防に有効な、目、気道、及び／又は消化管への局所投与に適する医薬組成物であり、ここにおいて、医薬組成物は、a）ADPR、ここにおいて、ADPRの量は、医薬組成物の約0.01％w/w乃至約10％w/wの範囲内である；及びb）一種以上の金属塩、ここにおいて、金属は、リチウム、亜鉛、コバルト、及び銅からなる群から選択される、を含む。 一の実施態様において、医薬組成物中の金属塩の量は、医薬組成物の約0.0001％w/w乃至約2％w/wの範囲内である。他の実施態様において、医薬組成物中の金属塩の量は、医薬組成物の約0.01％w/w乃至約1％w/wの範囲内である。
【００９８】
一の実施態様において、微生物は、細菌、ウイルス、真菌、及びアメーバからなる群から選択される。一の実施態様において、細菌はミコバクテリアである。一の実施態様において、予防は、角膜剥離又は眼科手術後の感染の予防である。
【００９９】
一の実施態様において、医薬組成物は、目に対する投与に適する。具体的な実施態様において、目に対する投与に適する医薬組成物は、痛みを和らげる局所麻酔薬をさらに含む。一の実施態様において、局所麻酔薬は、プロパラカイン、リドカイン、テトラカイン及びそれらの組合せからなる群から選択される。
【０１００】
一の実施態様において、医薬組成物は、目、気道、又は消化管の組織へのADPRの浸透を増強する浸透促進剤をさらに含む。具体的な実施態様において、浸透促進剤は局所麻酔薬である。
【０１０１】
一の実施態様において、医薬組成物は、抗菌性防腐剤をさらに含む。一の実施態様において、抗菌性防腐剤は、四ホウ酸ナトリウム、ホウ酸、塩化ベンザルコニウム、チメロサール、クロロブタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、EDTA、ソルビン酸、オナマー・エム（Onamer M）及びそれらの組合せからなる群から選択される。一の実施態様において、医薬組成物中の抗菌性防腐剤の量は、医薬組成物の重量に対して約 0.001％w/w乃至約1.0％w/wの範囲内である。具体的な実施態様において、医薬組成物は、溶液の形態である。
【０１０２】
一の実施態様において、医薬組成物は、共溶媒／界面活性剤をさらに含む。一の実施態様において、共溶媒／界面活性剤は、ポリソルベート２０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、プルロニックＦ６８、プルロニックＦ８４、プルロニックＰ１０３、シクロデキストリン、チロキサポール及びそれらの組合せからなる群から選択される。 一の実施態様において、医薬組成物中の共溶媒／界面活性剤の量は、医薬組成物の約0.01％w/w乃至約2％w/wの範囲内である。
【０１０３】
一の実施態様において、医薬組成物は、一以上の増粘剤をさらに含む。一の実施態様において、増粘剤は、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、及びそれらの組合せからなる群から選択される。一の実施態様において、医薬組成物中の増粘剤の量は、医薬組成物の約0.01％w/w乃至約2％w/wの範囲内である。具体的な実施態様において、医薬組成物は、溶液の形態である。
【０１０４】
一の実施態様において、医薬組成物は、溶液、懸濁物、乳化物、軟膏、クリーム、ゲル、又は制御放出／持続放出製剤の形態である。一の実施態様において、医薬組成物は、水溶液の形態である。
【０１０５】
5.6.1 局所の目に関する処方
ある種の実施態様において、上記の医薬製剤は、具体的には目への局所適用に適用され得る。ある種の具体的な実施態様において、本明細書に開示されているのは、局所の眼科用溶液又は懸濁物（点眼薬）として本明細書に記載されているADPRを含む医薬製剤であり、それは、任意にさらに防腐剤及び／又は増粘剤を含む無菌等張（即ち、約3乃至約8の、約4乃至約8の、約7乃至約8の、又は約7.4のpHの）溶液として、一般的に入手可能である。
【０１０６】
本明細書において使用するとき、用語「点眼薬」は、目の外表面に点滴薬の形態で投与され且つ脈絡膜、網膜色素上皮、網膜、黄斑、窩、視神経及び硝子体液を含む後眼部に局所効果を有する医薬液体製剤を示す。
【０１０７】
つまり、ある種の実施態様において、本明細書に記載されているようなADPRを含む本明細書において提供される医薬製剤は、純水を用いて製剤化され得、且つ 生理的pH及び等張性に調整され得る。pHを維持又は調整するための緩衝剤の例は、これらに限定されないが、酢酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、リン酸緩衝剤及びホウ酸緩衝剤を包含する。等張性調整剤の例は、塩化ナトリウム、マンニトール及びグリセリンである。
【０１０８】
点眼製剤は、その後、任意に、複数の個別の無菌使い捨てカートリッジであって、各々が単位用量に適するものに等分されるか、又は、単位用量のための単一カートリッジに等分される。そのような単一使い捨てカートリッジは、例えば、容器の一端において容器から容器内容物を投薬するために、縦軸を半径方向に絞ることができる側壁を有する容器を伴う、円錐形又は円筒形の特定容量のディスペンサであり得る。そのような使い捨て容器は、単位用量当たり0.3乃至0.4 mLで点眼薬を投薬するために使用され得、且つ点眼薬の放出に理想的に適合性がある。
【０１０９】
眼科用点眼薬溶液又は懸濁物は、例えば、点眼器を伴うプラスチック容器として、多数回用量形態にも包装され得る。そのような製剤では、容器を開けた後の微生物夾雑を防ぐために、防腐剤が任意に追加される。適切な防腐剤は、これらに限定されないが、四ホウ酸ナトリウム、ホウ酸、塩化ベンザルコニウム、チメロサール、クロロブタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデト酸二ナトリウム、ソルビン酸、ポリクオタニウム−１、又は当業者に公知の他の剤を包含し、そしてこれらの全ては、本発明における使用のために予期されている。防腐剤含有製剤は、約 0.001乃至約1.0％w/vの防腐剤を含有し得る。
【０１１０】
ある種の実施態様において、ビヒクルの粘度を高め、それによって溶液又は懸濁物の角膜への接触を長引かせ且つ生体利用能を高めるために、眼科用溶液又は懸濁物にポリマーが添加され得る。ある種の実施態様において、そのようなポリマーは、セルロース誘導体（例えば、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース又はカルボキシメチルセルロース）、デキストラン７０、ゼラチン、ポリオール類、グリセリン、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、ポリソルベート８０、プロピレングリコール、ポリビニルアルコール及びポビドン、又はそれらの組合せから選択される。
【０１１１】
ある種の実施態様において、本明細書に開示された眼科用溶液又は懸濁物は、シクロデキストリンのような安定化剤／可溶化剤をさらに含み得る。ある種のそのような実施態様において、シクロデキストリンは、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ジメチル−β−シクロデキストリン及びジメチル−γ−シクロデキストリンから選択される。
【０１１２】
ある種の実施態様において、本明細書に記載されたADPRを含む医薬製剤のような本明細書に開示された医薬製剤は、持続性放出の眼科用溶液又は懸濁物製剤で投与され得る。
【０１１３】
ある種の実施態様において、本明細書に記載されたADPRを含む医薬製剤のような本明細書に開示された医薬製剤は、目的の場所で薬物レベルを維持するために、ナノ粒子、ナノミセル、リポソーム、マイクロエマルション、生体接着ゲル及びフィブリン封止剤に基づく方法のような、コロイド状の投薬形態のような、しかしこれらに限定されない、目の薬物送達システムを通した投与のために製剤化され得る。他の目の薬物送達システムは、薬剤溶出性コンタクトレンズ、超音波介在薬物送達、目のイオントフォレシス、及び薬剤コーティング極微針を包含する。
【０１１４】
ある種の実施態様において、投与頻度は非常に多様であり得る。各対象者の必要性及び治療される疾病の重症度に応じて、そのような投与は、6ヶ月毎に1回、5ヶ月毎に1回、4ヶ月毎に1回、3ヶ月毎に1回、2ヶ月毎に1回、1ヶ月に1回、3週間毎に1回、2週間毎に1回、1週間に1回、6日毎に1回、5日毎に1回、4日毎に1回、3日毎に1回、2日毎に1回、又は1日1回生じ得る。
【０１１５】
ある種の実施態様において、投与の頻度は、各対象者の必要性及び治療される疾病の重症度に応じて非常に多様とされ得、そのような投与は、1週間に約3回乃至1日に約3回、又は1日に1回若しくは2回というような、1週間に約1回乃至1日に約10回であり得る。
【０１１６】
一の実施態様において、本明細書において提供されるのは、微生物感染又は目の少なくとも一組織の疾患の治療及び／又は予防に有効な、目への局所投与に適する眼科用組成物であり、ここで、眼科用組成物は、a）ADPR、ここで、ADPRの量は、眼科用組成物の約0.01％w/w乃至約10％w/wの範囲内である；、及びb）シドフォビルを含む。一の実施態様において、眼科用組成物は、a)ADPR（ここで、ADPRの量は、眼科用組成物の約0.3％w/w乃至約3％w/wの範囲内である）、及びb) シドフォビル（ここで、シドフォビルの量は、眼科用組成物の約0.05％w/w乃至約2％w/wの範囲内である）を含む。
【０１１７】
5.6.2 経鼻投与のための又は吸入による処方
ある種の実施態様において、本明細書において提供される医薬組成物は、経鼻的に又は気道への吸入によって投与される。医薬組成物は、加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器（霧状ミストを生じさせるための電気流体力学を使用する噴霧器のようなもの）、又は吸入器を使用する送達のために、単独で又は１，１，１，２−テトラフルオロエタン若しくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンのような適切な噴射剤との組み合わせで、エアロゾル又は溶液の形態で提供され得る。医薬組成物は、単独で又は乳糖若しくはリン脂質のような不活性担体との組み合わせで、吹送のために乾燥粉末及び点鼻薬として提供され得もする。経鼻用途のために、粉末は、キトサン又はシクロデキストリンを包含する生体接着剤を含み得る。
【０１１８】
加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器、又は吸入器中での使用のための溶液又は懸濁物は、本明細書において提供される活性成分の分散、可溶化、又は放出延長のために、エタノール、エタノール水、又は適切な代替剤；溶剤としての噴射剤；及び／又はソルビタン三オレイン酸エステル、オレイン酸、もしくはオリゴ乳酸のような界面活性剤を含むように製剤化され得る。
【０１１９】
本明細書において提供される医薬組成物は、約50 μｍ以下、又は約10 μm以下のような、吸入による送達に適する大きさに微粉化され得る。そのような大きさの粒子は、スパイラル・ジェット・ミリング、流動床ジェット・ミリング、ナノ粒子を形成するための超臨界流体加工、高圧均質化、又は噴霧乾燥のような、当業者に公知の粉砕方法を使用して調製され得る。
【０１２０】
吸入器（inhaler）又は吸入器（insufflator）における使用のためのカプセル、ブリスター、及びカートリッジは、本明細書において提供される医薬組成物の粉末混合物；乳糖又は澱粉のような適切な粉末基剤；及び１−ロイシン、マンニトール、又はステアリン酸マグネシウムのようなパーフォーマンス・モディフィアーを含むように製剤化され得る。乳糖は、無水又は一水和物の形態であり得る。他の適切な賦形剤又は担体は、これらに限定されないが、デキストラン、ブドウ糖、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、蔗糖、及びトレハロースを包含する。吸入／経鼻投与のために本明細書において提供される医薬組成物は、さらに、メントール及びレボメントールのような適切なフレーバー、及び／又はサッカリン及びサッカリンナトリウムのような甘味料を含み得る。
【０１２１】
5.6.3 経口製剤
経口投与に適する医薬組成物は、これらに限定されないが、錠剤（例えば、チュアブル錠剤）、カプレット、カプセル、及び液体（例えば、香味つけされたシロップ）のような個別の投薬形態として提供され得る。そのような投薬形態は、前もって決められた量の活性成分を含み、且つ当業者に周知の調剤学の方法によって調製され得る。 
【０１２２】
本明細書において提供される経口投薬形態は、従来の医薬混練技術により、密な混合物中の活性成分を少なくとも一種の添加剤と組み合わせることによって調製される。添加剤は、投与のために所望される調製物の形態に応じて、広範な形態をとり得る。例えば、経口液体又はエアゾール投薬形態における使用に適する添加剤は、これらに限定されないが、水、グリコール、油、アルコール、賦香剤、防腐剤、及び着色剤を包含する。固体の経口投薬形態（例えば、粉末、錠剤、カプセル、及びカプレット）における使用に適する添加剤の例は、これらに限定されないが、澱粉、糖、微晶質セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、及び崩壊剤を包含する。 
【０１２３】
一の実施態様において、経口投薬形態は錠剤又はカプセルであり、その場合、固体の添加剤が採用される。他の実施態様において、錠剤は、標準的な水性又は非水性技術によって被覆され得る。そのような投薬形態は、調剤学の方法のいずれかによって調製され得る。一般的に、医薬組成物及び投薬形態は、活性成分を、液体担体、微粉砕された固体担体、又はその両者と、均一且つ密に混ぜ、且つ、必要であれば、その後に生成物を所望の体裁に形造ることによって調製される。
【０１２４】
例えば、錠剤は、圧縮又は成形することによって調製され得る。圧縮錠剤は、適切な機械内で、任意に添加剤と混合された活性成分を、粉末又は顆粒のような自由流動形態中で圧縮することによって調製され得る。 
【０１２５】
本明細書において提供される経口投薬形態で使用され得る添加剤の例は、これらに限定されないが、結合剤、フィラー、崩壊剤、及び滑沢剤を包含する。医薬組成物及び投薬形態における使用に適する結合剤は、これらに限定されないが、トウモロコシ澱粉、馬鈴薯澱粉、又は他の澱粉、ゼラチン、アカシアゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、粉末状トラガント、グアーガムのような天然及び合成ゴム、セルロース及びその誘導体（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロース・カルシウム、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、α化澱粉、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、（例えば、No.2208、2906、2910）、微晶質セルロース、及びそれらの混合物を包含する。
【０１２６】
微晶質セルロースの適切な形態は、これらに限定されないが、AVICEL-PH-101、 AVICEL-PH-103 AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105（エフエムシー（FMC）コーポレーションのアメリカ・ビスコース部、アヴィセル販売、マーカスフック、ペンシルベニア州から入手可能）として販売されている物質、及びそれらの混合物を包含する。具体的な結合剤は、AVICEL RC-581として販売されている、微晶質セルロースとカルボキシメチルセルロース・ナトリウムとの混合物である。適切な無水又は低湿分添加剤（excipients）又は添加剤（additives）は、AVICEL-PH-103（商標）及びStarch 1500 LMを包含する。微晶質セルロースの他の適切な形態は、これらに限定されないが、PROSOLV 50、PROSOLV 90、PROSOLV HD90、PROSOLV 90 LMとして販売されている物質のようなケイ化微晶質セルロース、及びそれらの混合物を包含する。
【０１２７】
本明細書において提供される医薬組成物及び投薬形態における使用に適切なフィラーの例は、これらに限定されないが、タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒又は粉末）、微晶質セルロース、粉末化セルロース、デクストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、澱粉、α化澱粉、及びそれらの混合物を包含する。医薬組成物中の結合剤又はフィラーは、一の実施態様において、医薬組成物又は投薬形態の約50乃至約99重量％で存在する。
【０１２８】
ある種の実施態様において、フィラーは、これらに限定されないが、エチレンオキシド及びプロピレンオキシドのブロック・コポリマーを包含し得る。そのようなブロック・コポリマーは、POLOXAMER又はPLURONICとして販売され得、且つ、これらに限定されないが、POLOXAMER 188 NF、POLOXAMER 237 NF、POLOXAMER 338 NF、POLOXAMER 437 NF、及びそれらの混合物を包含する。
【０１２９】
ある種の実施態様において、フィラーは、これらに限定されないが、イソマルト、乳糖、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール  キシリトール、エリトリトール、及びそれらの混合物を包含し得る。
【０１３０】
崩壊剤は、組成物中において、水性環境に曝された時に崩壊する錠剤を提供するように使用され得る。過剰の崩壊剤を含む錠剤は、保存中に崩壊し得、一方、少なすぎる崩壊剤を含む錠剤は、所望の速度で又は所望の条件下で崩壊し得ない。したがって、活性成分の放出を有害に変えるように過剰ではなく、少なすぎもしない十分な量の崩壊剤が、固体の経口投薬形態を形成するために使用され得る。使用される崩壊剤の量は、製剤のタイプに基づいて多様であり、且つ当業者には容易に認識できる。一の実施態様において、医薬組成物は、約0.5乃至約15重量％の崩壊剤、又は約1乃至約5重量％の崩壊剤を含む。
【０１３１】
医薬組成物及び投薬形態において使用され得る崩壊剤は、これらに限定されないが、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微晶質セルロース、クロスカルメロース・ナトリウム、ポビドン、クロスポビドン、ポラクリリン・カリウム、澱粉グリコール酸ナトリウム、馬鈴薯又はタピオカ澱粉、他の澱粉、α化澱粉、他の澱粉、クレイ、他のアルギン、他のセルロース、ゴム、及びそれらの混合物を包含する。
【０１３２】
医薬組成物及び投薬形態において使用され得る滑剤は、これらに限定されないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水添植物油（例えば、落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及び大豆油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、及びそれらの混合物を包含する。追加の滑剤は、例えば、シロイド・シリカゲル（AEROSIL200、メリーランド州バルチモアのW.R. Grace Co.製)、凝固した合成シリカのエアゾール （テキサス州プレーノーのDegussa Co.によって市販されている）、CAB-O-SIL（マサチューセッツ州ボストンのCabot Co.によって販売されている発熱性コロイド状二酸化ケイ素製品）、及びそれらの混合物を包含する。仮に使用するのであれば、滑剤は、滑剤が組み込まれる医薬組成物又は投薬形態の約1重量％未満の量で使用され得る。
【０１３３】
経口投与のための液体投薬形態は、薬学的に許容され得る乳化物、マイクロエマルション、溶液、懸濁物、シロップ、及びエリキシルを包含する。活性成分に加え、液体投薬形態は、例えば、水又は他の溶剤、可溶化剤、及びエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、トウゴマ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタン脂肪酸エステルのような乳化剤、並びにそれらの混合物のような、その分野で一般的に使用される不活性希釈剤を含有し得る。
【０１３４】
不活性希釈剤の他に、経口組成物は、湿潤剤、乳化及び懸濁化剤、甘味剤、賦香剤、着色剤、芳香剤、及び防腐剤のようなアジュバントをも含み得る。
【０１３５】
懸濁物は、活性抑制剤に加えて、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微晶質セルロース、アルミニウム・メタヒドロキシド、ベントナイト、寒天及びトラガント、並びにそれらの混合物のような懸濁化剤を含有し得る。
【０１３６】
6 実施例
6.1  実施例1.  アデノウイルス血清型3に対する二つ（2つ）の化合物のプラーク阻害試験 
【０１３７】
背景
アデノシン ５´−ジホスホリボース・ナトリウム塩（「化合物A」又はADPR、一つの500 mgバイアル中、Sigma A0752-500 mg、ロットSLBJ4805V）、及びニコチンアミド（「化合物N」、一つの100 gmバイアル中、Sigma N0636-100 G、ロットSLB0315V）（「化合物N」）が、Sigmaから入手された。化合物Aは、潅注用に水中に120 mg/mlとなるように、その後、さらに、DMEM（ダルベッコ変法イーグル培地）、2％FBS（牛胎仔血清；ウイルス培養基）中6 mg/ml及び2 mg/mlの濃度を目標として、可溶化された。化合物Nの240 mg/ml溶液、容量10 mlが、潅注用に水中で作られた。さらに、DMEM、2％FBS中で、化合物Nの希釈物が作られた。同日、アデノウイルス・プラーク阻害アッセイが準備された。可溶化された化合物Aの残りは、暗所で4℃に置かれた。
【０１３８】
希釈
【０１３９】
可溶化された化合物Aは、ウイルス培養基中で、1:20又は1:60に希釈されて、それぞれ6mg/ml及び2mg/mlのサンプル希釈物とされた。化合物Nの希釈物は、すでに化合物Aを含有している溶液となるように作られた。第1乃至5群を伴う実験計画は、以下の本文に概要が示されており且つ表１において提供されている。第2、3及び4群は、様々な濃度のサンプルの混合物、化合物A及び化合物Nの「サンプル」からなる。第4群も、様々な量のシドフォビル、及びアデノウイルスの抗ウイルス剤を含有する。
【０１４０】
第1群：0、60、600、及び6000 mcg/mLの化合物N
【０１４１】
第2群：0、60、600、及び6000 mcg/mLの化合物Nを伴う2000 mcg/mLの化合物A
【０１４２】
第3群：0、60、600、及び6000 mcg/mLの化合物Nを伴う6000 mcg/mLの化合物A（最初の研究におけるものとして）
【０１４３】
第4群：0、60、600、及び6000 mcg/mLの化合物Nを伴う2000 mcg/mLの化合物A（最初の研究におけるものとして）、20マイクロモルのシドフォビル
【０１４４】
第5群： 0、20、及び100マイクロモルのシドフォビル
【０１４５】
方法
【０１４６】
A549細胞は、６−ウェルプレートに7 x 104細胞／ウェルで置かれた。18時間後に、培養基が除去され且つ1 mlの各サンプル混合物が添加された。37℃で1時間インキュベートした後、ウェル当たり、およそ50乃至75のプラーク形成単位のインフルエンザウイルスAd3 が添加された。
【０１４７】
ウイルスは、2時間、細胞に吸着可能とされ、並びにその後、培地が単層から吸引除去され、及び表1のサンプル希釈物及びアガロースを含有するAd3培養基で置換された。
【０１４８】
毒性
【０１４９】
毒性が、以下の基準に対して評価され、且つ最終日のアッセイ終了時において、細胞単層に対するサンプル希釈物の影響を評価するために使用された。値は、T値として表1に記録されている。
0 - 毒性なし
1 - 細胞対照ウェルと比べて、細胞が少しばかりまばらである
2 - 細胞対照ウェルと比べて、細胞が適度に（moderate）まばらであり、細胞対照ウェルと比べて、適度に、細胞の染色強度が弱く、ウイルス・プラークが見える
3 - 細胞対照ウェルと比べて、細胞が著しくまばらであり、細胞がなくなっており、細胞対照ウェルと比べて、細胞の染色強度が著しく弱く、細胞がないために染色がなく、ウイルス・プラークが見えない
【０１５０】
結果
【０１５１】
2000及び6000 μg/mlにおける化合物Aによる処理により、対照と比べてプラークの大きさは低減された。表1及び図1のプラーク数を参照されたい。高められた濃度のニコチンアミドの添加は、認識できるプラークの数の減少という追加の影響を有していた。6000 μg/mlの濃度のニコチンアミドは、全群において、A549細胞単層に毒性があった。600 μg/mlの濃度のニコチンアミド単独では、アデノウイルス ・プラークは、かなりより大きく見えた。おそらく、細胞単層に対するその影響のためである。第2群及び第3群において、600 μg/mlの濃度のニコチンアミドが化合物Aと混合されたとき、 認識できるプラークの数の減少があった。第4群において、20 μMのシドフォビルの添加は、さらに阻害的であり且つ 第3群と比べて相乗効果を有していた。これらの結果は、プラーク面積百分率を決定するためのルーチンの画像解析で確認された（図2を参照されたい）。画像解析は、アドビ・フォトショップを用いて行われた。この解析を行うにあたり、プラーク形成をよりよく同定するために、コントラストはプレート全体にわたって等しく調整された。細胞培養に関連するエッジ・アーティファクトを避けるために、各プレートの中央において、プレート当たり78,456ピクセルの標準円領域が選択された。 その後、円領域内の白色ピクセルの数を決定するために、「カラー・レンジ」機能が使用され、且つその後、プラーク面積百分率を計算するために、総ピクセル面積で除された。結果は、マイクロソフト・エクセル2016で解析された。二つのプレートの値が平均化された。イメージ解析（図2）において、シドフォビル （20 μM）とADPR（2000 μg/ml）との相乗的な阻害効果が確認され、その結果、組合せは、仮に化合物がまさに添加剤であるならば、予期された効果よりも3倍近い利益（観察された0.25％対予期された0.69％）を有していた。
【０１５２】
表１．  プラーク数、毒性スコア及びプレート・コード
【表１】
2019505596.tif 000006
【０１５３】
対照薬
【０１５４】
シドフォビルは、アデノウイルス のプラークの大きさを低下させることが知られており、且つ表1に記載の濃度で使用された。シドフォビルは、濃度が高くなるにつれて、プラークの大きさ及び数を低下させた。 
【０１５５】
原料
【０１５６】
表２．原料
【表２】
2019505596.tif 000007
【０１５７】
6.2 実施例 2.  ADPR及び塩化リチウムによるアデノウイルス血清型3のプラーク阻害
背景
【０１５８】
アデノシン  ５´−ジホスホリボース・ナトリウム塩（「サンプルA」又は ADPR、一つの500 mgバイアル中、シグマA0752-500 mg、ロット SLBJ4805V）、及び塩化リチウム（「サンプルL」、一つの100 gmバイアル中、Amresco 0416-100 g、ロット 3005C057）が、粉末で受領され且つ使用まで保存された。アッセイの日、サンプルAは、潅注用に水中で120 mg/ml（200 mM）となるように可溶化され、その後、さらに、ウイルス培養基（DMEM、2％牛胎仔血清（FBS）及び抗生物質、抗真菌剤）中で、4 mM、1.33 mM及び0.44 mMの濃度を目標として可溶化された。潅注用に水中で、サンプルLの200 mM溶液が作られた。さらに、ウイルス培養基中でサンプルLの希釈物が作られ、表3における所望の濃度に到達された。可溶化されたサンプルAの残りは、暗所で4℃に置かれた。
【０１５９】
希釈物
【０１６０】
可溶化されたサンプルA及びサンプルLは、ウイルス培養基中で1:50、1: 150及び1:450に希釈され、サンプル希釈物とされた。サンプルA及びLの混合物は、ストックをウイルス培養基中で希釈することによって作られた。
【０１６１】
方法
【０１６２】
A549細胞は、６−ウェルプレートに7 x 104細胞／ウェルで播種した。18時間後に、培養基が除去され且つ1 mlの各サンプル混合物が添加された。37℃で1時間インキュベートした後、ウェル当たり、およそ50乃至75のプラーク形成単位のAd3 が添加された。ウイルスは、2時間、細胞に吸着可能とされ、並びにその後、培地が単層から吸引除去され、及び表3のサンプル希釈物及びアガロースを含有するウイルス培養基で置換された。
【０１６３】
毒性
【０１６４】
毒性が、以下の基準に対して評価され、且つ最終日のアッセイ終了時において、細胞単層に対するサンプル希釈物の影響を評価するために使用された。値は、T値として表3に記録されている。
0 - 毒性なし
1 - 細胞対照ウェルと比べて、細胞が少しばかりまばらである
2 - 細胞対照ウェルと比べて、細胞が適度に（moderate）まばらであり、細胞対照ウェルと比べて、普通に、細胞の染色強度が弱く、ウイルス・プラークが見える
3 - 細胞対照ウェルと比べて、細胞が著しくまばらであり、細胞がなくなっており、細胞対照ウェルと比べて、細胞の染色強度が著しく弱く、細胞がないために染色がなく、ウイルス・プラークが見えない。
【０１６５】
結果
【０１６６】
0.44、1.33及び4.0 mMにおける試料Aによる処理により、対照と比べてプラークの大きさは低下された。1.33 mMの濃度のサンプルL単独で、アデノウイルス・プラークは、対照よりもかなり大きく見えた。各々4 mMのサンプルAとサンプルLとの組合せの相乗効果が観察された。−プラークは、対照で処理された培養よりも、平均でより小さいと決定された。試験された濃度において、いずれのサンプルも毒性はなかった。プラーク数は、以下の表3に描かれており、且つプレート・イメージは、図3に描かれている。図4は、4 mM濃度において、サンプルA（即ち、ADPR）、サンプルL（即ち、LiCl）、及びのサンプルAとサンプルLとの組合せによる、アデノウイルス血清型3のプラーク阻害百分率を描いている。この解析は、プラーク面積百分率を決定するためのルーチンの画像解析で行われた（図4を参照されたい）。画像解析は、アドビ・フォトショップを用いて行われた。この解析を行うにあたり、プラーク形成をよりよく同定するために、コントラストはプレート全体にわたって等しく調整された。細胞培養に関連するエッジ・アーティファクトを避けるために、各プレートの中央において、プレート当たり45,621ピクセルの標準円領域が選択された。 その後、円領域内の白色ピクセルの数を決定するために、「カラー・レンジ」機能が使用され、且つその後、プラーク面積百分率を計算するために、総ピクセル面積で除された。結果は、マイクロソフト・エクセル2016で解析された。二つのプレートの値が平均化された。図4に示すように、各サンプル4 mM濃度のサンプルAとサンプルLとを組合せることによって、相乗効果が観察された。組合せは、仮に化合物がまさに添加剤であるならば、予期された効果よりも31％の改善（観察された6.31％対予期された9.11％）を有していた。
【０１６７】
表３．  プラーク数、毒性スコア及びプレート・コード
【表３】
2019505596.tif 000008
【０１６８】
このアッセイでは、実施例1に記載されたものと同じ原料及び対照薬を使用した。
【０１６９】
6.3 実施例 3.  ニュージーランド白ウサギにおけるウイルス性結膜炎モデル発症のための予備的研究
目的／目標：この研究の目的は、ニュージーランド白ウサギにおいて、ウイルス性結膜炎モデルを発症させることとした。
【０１７０】
プロトコル
【０１７１】
動物の用意：ウイルス接種手順のために、ケタミン（50 mg/kgまで）及びキシラジン（10 mg/kgまで）の筋肉注射で、三匹の動物が麻酔された。麻酔の後、両目がベタジンで消毒され、且つその後、塩基性塩溶液（BSS）ですすがれた。ワイヤー・リッド・スペキュラが、瞼を引っ込めるために挿入された。両目に、1乃至2滴のプロパラカイン（0.5％）が滴下された。0日に、角膜擦過が行われた。各角膜の上皮層が、25ゲージの滅菌針で、3×3の網目状パターンの引掻きで擦過された。角膜擦過の後、各ウサギの両角膜に、2 x106 PFUのアデノウイルス、血清型5（Ad5）が局所接種された。これを成し遂げるために、1.1 x 108 PFU Ad5/mL溶液0.02 mLが、滅菌ピペットを使用して局所的に送達された。Ad5の接種の後、動物は麻酔状態から回復させられた。  
【０１７２】
試験及び対照品
【０１７３】
試験品、0.057％四ホウ酸塩、1.20％ホウ酸、及び0.02％PEG-300を含む2.0％アデノシン−二ホスホリボース（ナトリウム塩）製剤が調製され、且つそのpHが7.08に調節された。対照品、0.2％NaCl、0.057％四ホウ酸塩、1.20％ホウ酸、及び0.02％PEG-300を含む緩衝溶液が調製され、且つそのpHが6.97となった。
【０１７４】
試験及び対照品の投与
【０１７５】
以下の研究計画表（表4）にしたがって、処理が行われた。試験及び対照品が、研究期間中、1日3回の局所投与（投与当たり2滴で、1滴当たり25 μL）（TID）を通じて投与された。
【０１７６】
表４．  研究計画
【表４】
2019505596.tif 000009
TID： 1日3回
【０１７７】
結果の概要
【０１７８】
マクドナルド−シャダック採点法を使用する目の試験は、1乃至4日目、正常（スコア「1」）を超えるいくらかの分泌物を示した。しかし、その試験は、7日目の試験ですべての群について、より大量であった（スコア「2」）。10日目まで、第2群の動物P7279を除いて、分泌物はより少なかった。結膜の充血は激しいものではなかった。しかしながら、すべての三匹の動物について、1日目のスコアは最も高かった（スコアの50％が「2」であった）。7日目及び10日目の結膜の充血のスコアは、大部分が「2」であったけれども、充血は、第三眼瞼までに限定されていた。第三眼瞼は、刺激及びその後の結膜それ自体に対してより敏感でさえあることが、記録されるべきである。
【０１７９】
図5乃至7は、ウイルス接種個所において、角膜表面に観察された変化を要約している。角膜擦過傷は、ウイルスが角膜上皮へ付着する起点を提供し、且つ角膜の混濁及び曇りが現れる個所であった。研究の過程にわたって、試験品で処理された動物番号P7280は、角膜擦過傷と角膜表面領域の両者において同様に、角膜混濁の低減を伴って、最も大きな改善を有することを明らかとした。
【０１８０】
結論
【０１８１】
試験品用量A-2％は、ビヒクル及び未処理の対照と比べた時、角膜混濁を低減することを明らかとした。
【０１８２】
6.4 実施例4.  ADPR・二リチウム（Li2ADPR）の合成
ADPR・二リチウム（Li2ADPR）は、水酸化リチウム加水分解条件下で、ニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチド（NAD+）の遊離酸から合成された。合成スキームは、以下に概要が示されている： 
【０１８３】
スキーム1.  ADPR・二リチウム（Li2ADPR）の合成
【化５】
2019505596.tif 000010
【０１８４】
使用した材料は、表5に示されている。
【０１８５】
表５．  原料
【表５】
2019505596.tif 000011
【０１８６】
器具使用のパラメータは、表6に示されている。 
【０１８７】
表６．  器具の使用パラメータ
【表６】
2019505596.tif 000012
【０１８８】
出発物質β−ニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチド（NAD+）は、遊離酸として、コデキス（Codexis）から販売されており、且つ水酸化リチウムによる加水分解により、ニコチンアミド部分を除去してアデノシン  ５´−ジホスホリボース（ADPR）リチウム塩をもたらすために使用された。反応溶液のpHを10乃至10.5に維持するように、過剰のLiOHが添加された。加水分解は、HPLCによって監視された。加水分解は、8日後に完了したと判断された。加水分解生成物は、MeOH、水及びEtOH中での研和によって過剰のLiOH及びニコチンアミドを除去して、単離された。
【０１８９】
実験及び結果
【０１９０】
NAD+（10.00 g、15.07 mmol）が水（250 L）に溶解された。固体のLiOHが、溶液をpH2.78乃至11.21に調節するために添加された。添加されたLiOH・H2Oの量は、0.809 gであった。淡黄色への若干の色変化がわかり、且つ少し発熱する工程が検出された。加水分解が進行しながら、緩やかなpH低下が観察された。溶液は、室温（RT）で8日間撹拌され、その間、反応溶液をpH10乃至10.5に維持するために、LiOH・H2Oが定期的に添加された。反応を完了まで進めるのに使用したLiOH・H2Oの総量は、1.624 g （2.57 eq.）であった。反応の進行は、HPLC解析で監視された。反応の最後には、溶液の上端に少量の白色沈殿物を伴って、溶液は赤ワイン色を有していた。固体は、濾過によって除去された。活性炭（約35g）が添加された。混合物は、RTにて20時間撹拌され、且つ濾過されて淡黄色濾液を与えた。濾液は、回転蒸発によって濃縮された。残渣は、MeOH（100 mL）に懸濁され、RTにて1時間撹拌され、且つ濾過された。濾過に由来する固体の等分が、水に溶解され、且つそのpHは10であった。濾液は蒸発され、且つ残った固体は高真空下で乾燥された。固体の等分が水に溶解され、且つそのpHは約7であった。この固体は、EtOH（50 mL）中に懸濁され、且つ懸濁物はRTで2日間撹拌された。固体は濾過によって回収され、EtOH（10 mL）ですすがれ、且つ高真空下でさらに乾燥されて、3.246 gの淡黄色固体を与えた。
【０１９１】
この固体サンプルは、元素分析に供され、且つその結果は表7に示されており、その生成物が、分子式がC15H21Li2N5O14P2-1.1H2Oである二リチウム塩であることを確認している。ADPRは、さらに、HPLC（図8を参照されたい）及び質量分析（図9を参照されたい）解析によって確認された。
【０１９２】
表７． 元素分析結果
【表７】
2019505596.tif 000013
【０１９３】
6.5 実施例5.  アデノウイルスに対するADPR・二リチウムの効果−イン・ビトロでの研究
背景
【０１９４】
ADPR・二リチウム、150 mgの粉末は、使用まで、4℃にて暗所で、ガラス製バイアル（「サンプルA」）中で保存された。アッセイの日、サンプルAは、灌注のために、750 μLの水中で200 mg/mlに可溶化され、その後さらに、目標濃度に希釈された。化合物は、容易に溶液となった。可溶化されたサンプルAは、アデノウイルス3及びアデノウイルス5（Ad3及びAd5）に対して、プラーク阻害特性が試験された。
【０１９５】
希釈物
【０１９６】
可溶化されたサンプルAは、ウイルス培養基（DMEM、2％牛胎仔血清（FBS）及び抗生物質、抗真菌剤）中、4 mg/mL、2 mg/mL、1 mg/mL及び0.5 mg/mLに希釈された。
【０１９７】
方法
【０１９８】
A549細胞は、６−ウェルプレート中に7x104細胞／ウェルで播種した。18時間後に、培養基が除去され且つウェルあたり1 mLの各サンプル混合物が添加された。37℃で1時間インキュベートした後、ウェル当たり、およそ50乃至75のプラーク形成単位のAd3及び別にAd5が添加された。 ウイルスは、2時間、細胞に吸着され、並びにその後、培地が単層から吸引除去され、及び0、0.5、1.0、2.0、及び4.0 mg/mLのサンプルA希釈物及びアガロースを含有するウイルス培養基で置換された。
【０１９９】
結果
【０２００】
Ad3及びAd5のプラークの大きさ及び数は、4 mg /mL及び2 mg/mLのサンプルAで低減された。加えて、4及び2 mg/mLで、単層は、対照ウェルよりも弱い染色強度を伴って、対照ウェルと比べて適度に（moderate）まばらであった。まばらな単層は、プラークを描写することを困難としていた。対照と比べて、非常に少ないプラークが目に見えた。1 mg/mL及び0.5 mg/mLの希釈物において、Ad3及びAd5のプラークの大きさ及び数は、数及び大きさが低下されており、且つ単層は、細胞対照ウェルと比べて、少しばかりまばらであった。サンプルA濃度での平均プラーク数は、次のとおりであった：
Ad3: 4 mg/mL ‐ 29; 2 mg/mL ‐ 10; 1 mg/mL ‐ 44; 0.5 mg/mL ‐ 54; 0 mg/mL ‐ 55
Ad5: 4 mg/mL ‐ 7; 2 mg/mL ‐ 7; 1 mg/mL ‐ 25; 0.5 mg/mL ‐ 53; 0 mg/mL ‐ 65
【０２０１】
結論
【０２０２】
ADPR・二リチウムは、A549細胞において、細胞培養によって増殖したアデノウイルス（Ad3及びAd5）によって生じたプラークの大きさ及び数によって示されたように、細胞変性効果を有効に低下させることを示した。加えて、単層の用量反応性の薄層化は、実施例7に記載された他の癌細胞株において観察された低減された複製と一致している。
【０２０３】
6.6 実施例6.  角結膜炎における有効性−イン・ビボでの研究
この研究は、ウサギにおいて、ウイルス性結膜炎モデルに対するADPR・二リチウムの有効性を評価するために計画された。
【０２０４】
6.6.1 実験計画
6.6.1.1 試験系
種：アナウサギ
【０２０５】
血統：ニュージーランド白ウサギ
【０２０６】
性別：雌
【０２０７】
年齢：体重に比例する
【０２０８】
体重：研究開始時、およそ2.5乃至3.0 kg
【０２０９】
数：8（実験に使用されていない）
【０２１０】
特定方法：耳のタグ及びケージのラベル
【０２１１】
最短順化：5日間
【０２１２】
6.6.1.2 飼育  
動物は、Ad5の接種の後、動物バイオセーフティー・レベル2（ABSL-2）条件下で飼育された。動物は、同じケージ内の他の動物からの目の外傷の可能性を低下させるために、研究の前及びその間、単独で飼育された。
【０２１３】
6.6.1.3 試験物／対照品
1. 接種 ‐ アデノウイルス血清型5（Ad5）
【０２１４】
(a) 物理化学的特徴及び組成物の記載：ウイルスは、8％牛胎仔血清を含むDMEM中、A549細胞中で増殖された。細胞及び上清は、採取され、超音波処理され、及び低速度遠心分離によって澄明化された。TCID50による感染力価：5.0 x109プラーク形成単位（PFU）／mL。
【０２１５】
(b) 保存条件：-60乃至-80℃で冷凍された
【０２１６】
2. 試験物−ADPR・二リチウム
【０２１７】
(a) 分子量：およそ571.18
【０２１８】
(b) 保存条件：2乃至8℃で冷蔵された
【０２１９】
3. 対照ビヒクル
【０２２０】
(a) 組成：脱イオン（DI）水中、0.31％塩化ナトリウム、0.1％四ホウ酸ナトリウム、1％ホウ酸、0.35％ポリエチレングリコール300（PEG-300）
【０２２１】
(b) 保存条件：2℃乃至8℃で冷蔵された
【０２２２】
4. 試験／対照品の調製
【０２２３】
(a) Ad5は、接種の日2日共に、一回分で供給された。−1日目の最初のウイルス接種の直前、ウイルスは溶かされ且つ室温にされた。0.05 mL（50 μL）の5.0 x 109 PFU Ad5/mL溶液が、1.5 mLのダルベッコ変法イーグル培地（DMEM）で希釈され、それによって1.61 x 108 PFU Ad5/mL溶液となった。−1日目の最初のウイルス接種の後、残りのウイルス溶液は、0日目の第二の接種まで、2乃至8℃で冷蔵保存された。ウイルス溶液は、再凍結はなされなかった。
【０２２４】
(b) ビヒクル：55.8 mg塩化ナトリウム、18 mg四ホウ酸ナトリウム、 180 mgホウ酸、及び63 mg PEG-300が、バイアル中に秤り入れられた。14 mLの脱イオン水が添加され、且つ透明な溶液が形成されるまで、必要であれば、バイアル内容物が、回転され、ボルテックスされ、及び／又は超音波処理された。pH試験紙を使用して、溶液のpHが試験され、且つ必要であれば水酸化ナトリウム（NaOH）又は追加のホウ酸を使用して、7.0乃至7.2に調節された。その後、追加の脱イオン水で容量が18 mLとされ、0.31％塩化ナトリウム、0.1％四ホウ酸ナトリウム、1％ホウ酸、0.35％ PEG-300溶液となった。バイアル内容物は、0.2又は0.22 μmのフィルターを通して滅菌濾過された。
【０２２５】
(c) ADPR・二リチウム ‐ 高用量：240 mgのADPR・二リチウムが、バイアルに秤り入れられた。12 mg四ホウ酸ナトリウム、120 mgホウ酸、及び42 mg PEG-300が、別のバイアルに秤り入れられた。7 mLの脱イオン水が添加され、且つ透明な溶液が形成されるまで、必要であれば、バイアル内容物が、回転され、ボルテックスされ、及び／又は超音波処理された。溶液は、ADPR・二リチウムを含むバイアルに移された。脱イオン水で、容量は9.5 mLとされ、且つ透明な溶液が形成されるまで、必要であれば、バイアル内容物が、回転され、ボルテックスされ、及び／又は超音波処理された。pH試験紙を使用して、溶液のpHが試験され、且つ必要であれば水酸化ナトリウム（NaOH）又は追加のホウ酸を使用して、7.0乃至7.2に調節された。その後、追加の脱イオン水で容量が12 mLとされ、2.0％のADPR・二リチウム溶液となった。バイアル内容物は、0.2又は0.22 μmのフィルターを通して滅菌濾過された。
【０２２６】
(d) ADPR・二リチウム ‐ 中用量：1部のビヒクルと1部の高用量製剤が混合され、1.0％のADPR・二リチウム溶液となった。
【０２２７】
(e) ADPR・二リチウム ‐ 低用量：3部のビヒクルと1部の高用量製剤が混合され、0.5％のADPR・二リチウム溶液となった。
【０２２８】
(f) 投薬用溶液は、個々の投薬毎（1日当たり3バイアル）に等量となるよう分割され、且つ2乃至8℃で冷蔵保存された。投薬前に、投薬用溶液は、室温となるようにされた。投薬後、等量は保存されるか又は研究動物を維持している室内において廃棄され、且つ製剤室又は動物飼養場内の任意の他の部屋に戻されることはなかった。
【０２２９】
6.6.1.4 試験／対照品投与の詳細
1. 処理前の試験
【０２３０】
研究に入る前に、各動物は、研究責任者によって行われた眼科検査（スリットランプ生体顕微鏡及び間接検眼法）を受けた。改変マクドナルド−シャダック採点法（第6.6.1.5節を参照されたい）にしたがって、眼所見が点数化された。研究に入るための受入れ基準は、全ての変数について、スコア「0」であった。
【０２３１】
2. 麻酔
【０２３２】
ウイルス接種手順のために、動物は、ケタミン（およそ50 mg/kgまで）及びキシラジン（およそ10 mg/kgまで）の筋肉内注射によって麻酔された。
【０２３３】
3. 角膜傷付け処理及びウイルス接種手順
【０２３４】
-1日目及び0日目に、研究対象の動物すべての両目にウイルス接種が行われた。動物は上記のように麻酔された。両目はベタジンで消毒され（0日目には、ベタジンは使用されなかった）、且つその後、塩基性塩溶液（BSS）ですすがれた。ワイヤー・リッド・スペキュラが、瞼を引っ込めるために挿入された。1乃至2滴のプロパラカイン（0.5％）が、両目に滴下された。必要であれば、その手順の間に、追加の局所麻酔薬が使用され得る。各角膜の上皮層を、25ゲージの滅菌針で、3×3の網目状パターンで引掻くことにより、角膜傷付け処理が行われた。角膜傷付け処理の後、滅菌ピペットを使用して、各々の接種のために、0.015mL（15μL）の1.61 x 108 PFU Ad5/mL溶液を各々の目に局所的に供給することによって、各ウサギの両角膜に接種が行われ、これは2.42 x 106 PFUのAd5／目の用量をもたらした。各々のAd5接種の後、動物は麻酔状態から回復させられた。
【０２３５】
4. 群の割り当て
【０２３６】
1日目、投薬の前に、全ての動物において感染重症度が評価され、且つ動物は、感染重症度に基づいて、4つの実験群の一つに割り当てられた（以下を参照されたい）。動物は、感染重症度にしたがって、減少順に1乃至8の数値ランクに割り当てられた（最も重症な感染度の動物が、ランク＝1に割り当てられた）。動物は、その後、次のスキームにしたがって、実験群に割り当てられた：
群割り当て表
【表８】
2019505596.tif 000014
【０２３７】
5. 試験／対照品の投与
【０２３８】
以下の研究計画表に従い、試験品／対照品は、1日目（2回目のウイルス接種後約24時間）に始まって7日間、1日に3回、25 μLを2滴、両目（OU）に局所投与された（1日に8時間以内で完了するために；全て約3乃至4時間離れている午前、正午、及び午後投与）：
【表９】
2019505596.tif 000015
OU：  両目；  NA： 適用なし；  TID： 1日3回
*  投薬は、1日に8時間以内で行われた；午前、正午、及び午後の投薬は、すべて、少なくとも約3乃至4時間、間が開けられた。
**  1日目の試験及び写真撮影は、投薬開始前に行われた；全ての他の試験及び写真撮影は、その日の3回目の投薬の後、約30分で行われた。
【０２３９】
6.  生存中の観察及び測定
【０２４０】
（a）  一般的な健康の観察：動物は、研究期間中を通して、1日1回、ケージ内で観察された。各動物は、一般的な外観及び行動の変化が観察された。任意の正常ではない観察結果が、研究責任者に報告された。一般的な健康の観察は、-1日目から始まって毎日且つ研究の期間（合計9日間）を通して継続的に、行われ且つ記録された。
【０２４１】
（b）  体重：動物は、接種前及び安楽死前に、体重が測定された。
【０２４２】
（c）  臨床的な目の試験：臨床的な目の試験（スリットランプ生体顕微鏡法のみ）が、1日目、2日目、3日目、及び7日目に行われた。1日目には、投薬開始前に試験が行われた。全てのそれ以外の日においては、試験は、その日の最終投薬（即ち、第3投薬）の後約30分に行われた。7日目には、試験は、動物の安楽死の直前に行われた。スリットランプ試験は、研究責任者によって行われた。眼所見は、改変マクドナルド−シャダック採点法（以下の第6.6.1.5節を参照されたい）にしたがって採点された。
【０２４３】
（d）  スリットランプ写真：スリットランプ写真は、1日目、3日目、及び7日目に撮影された。1日目には、写真は、投薬開始前に撮影された。全てのそれ以外の日においては、写真は、その日の最終投薬（即ち、第3投薬）の後約30分に撮影された。7日目には、写真は、動物の安楽死の直前に撮影された。
【０２４４】
6.6.1.5 改変マクドナルド−シャダック採点法
改変マクドナルド−シャダック採点法は、以下に示されている（T. McDonald及びJ. A. Shadduck、現代毒物学の進歩（Advances in Modern Toxicology）中の「眼刺激（Eye irritation）」：皮膚毒物学（Dermatoxicology）、F. Marzulli及びH. I. Maibach編、579-582頁、Hemisphere 出版社、ワシントン・ディー・シー、アメリカ合衆国、1977を参照されたい）：
【０２４５】
1.  試験
【０２４６】
1.1. 以下のものを観察するためのスリットランプの使用：
【０２４７】
A. 結膜分泌物
【０２４８】
B.  結膜の充血
【０２４９】
C.  結膜の膨潤
【０２５０】
D. 角膜
【０２５１】
E. 角膜病変の表面積
【０２５２】
F.  パンヌス 
【０２５３】
G. 瞳孔反射
【０２５４】
H.  房水フレア
【０２５５】
I. 水性細胞
【０２５６】
J. 虹彩病変
【０２５７】
K. 水晶体
【０２５８】
L. 硝子体フレア
【０２５９】
M. 硝子体細胞
【０２６０】
1.2.  以下のための間接検眼鏡の使用
【０２６１】
A.  硝子体液
【０２６２】
B.  硝子体（vitreal）出血
【０２６３】
C.  網膜剥離
【０２６４】
D.  網膜出血
【０２６５】
E. 脈絡膜／網膜炎症
【０２６６】
1.3.  三種の溶液の中の一種を使用することによる観察のために、瞳孔を開くように、動物を準備する。通常、アトロピン、トロピカミド、又はフェニルエフリンの眼科用製剤2滴で十分である。
【０２６７】
A.  拡張薬の選択は、一般的には研究プロトコルに概要が示されている。
【０２６８】
1.4.  動物の瞳孔が開いたと思われるまで待つ。瞳孔が開くことが  達成されるまで、60分までの時間が使われ得る。
【０２６９】
2.  結膜分泌物
【０２７０】
2.1.  分泌物は、目からの灰白色の沈殿物として定義される。 
【０２７１】
2.2. 採点は、次のように理解され得る：
【０２７２】
A.  0=  正常。分泌物なし。
【０２７３】
B.  1=  正常を超える分泌物及び眼瞼又は瞼の毛の上ではなく、目の内部の上に存在。
【０２７４】
C.  2=  分泌物は多く、容易に観察され、且つ眼瞼及び瞼の毛の上に集まっている。
【０２７５】
D.  3=  分泌物は、目の周りの皮膚上で、実質的に毛を湿らせるように、眼瞼全体にわたって流れている。
【０２７６】
3.  結膜の充血
【０２７７】
3.1. 充血が、目の血管の肥大化を生じさせている。
【０２７８】
3.2. 採点は、次のように理解され得る：
【０２７９】
A.  0=  正常。眼瞼の血管及び眼球の結膜が容易に観察されて、角膜縁周囲（perilimbal）の充血（injection）なしに（12:00及び6:00の位置を除いて）、漂白されたか又は赤みがかったピンクに見え得る。
【０２８０】
B.  1=  ある程度の角膜縁周囲の充血を伴って、火照った赤みがかった色が、主として眼瞼の結膜に留まっており、しかし、主には、4:00乃至7:00の位置及び11:00乃至1:00の位置において、目の下部分及び上部分に留まっていた。
【０２８１】
C.  2=  角膜縁周囲の充血を伴って、眼瞼の結膜の明るい赤色が、角膜縁周囲領域の周辺の少なくとも75％をカバーしている。
【０２８２】
D.  3=  断言された角膜縁周囲の充血及び結膜上の点状出血の存在に加えて、眼球及び眼瞼両者の結膜の充血を伴う、暗い、牛肉のような赤色。点状出血は、一般的に、瞬きをしている膜及び上方の眼瞼の結膜に沿って顕著である。
【０２８３】
4.   結膜の膨潤
【０２８４】
4.1.  定義：結膜の膨潤
【０２８５】
4.2.  採点は、次のように理解され得る：
【０２８６】
A.  0=  正常又は結膜組織の膨潤なし
【０２８７】
B.  1=  眼瞼のめくり返りなく、正常を超える膨潤（上及び下の眼瞼が、正常な目におけるように位置されていることに気付くことにより、容易に識別された）；膨潤は、一般的には、内部眼角に近い下の円蓋で始まる。
【０２８８】
C.  2=  下及び上の眼瞼の正規近似の不均衡を伴う膨潤；主に上の眼瞼に限定され、したがって、第一段階では、眼瞼の誤近似は、上の眼瞼の部分的なめくり返りによって始まる。この段階において、膨潤は、一般的に、下の円蓋にある程度の膨潤を伴って、上の眼瞼に限定されている。
【０２８９】
D.  3=  本質的に等価の上及び下の眼瞼の部分的なめくり返りを伴って、明確な膨潤。これは、動物を真正面から見ることによって且つ眼瞼の位置に注意することによって、容易に観察され得る；仮に目の縁が合わないならば、めくり返りが生じている。
【０２９０】
E.  4=  下の眼瞼の顕著さがより少ないめくり返りを伴って、上の眼瞼のめくり返りが明白である。瞼を閉じて角膜縁周囲領域を観察することは困難である。
【０２９１】
5.  虹彩病変
【０２９２】
5.1.  血管の充血について、虹彩をチェックする。
【０２９３】
5.2.  採点は、次のように理解され得る：
【０２９４】
A.  0=  血管の充血はなく、正常な虹彩。
【０２９５】
B.  1=  第三の血管ではなく第二の血管の最少充血。一般的に均一であるが、しかし、12:00乃至1:00位置又は6:00位置において、より大きな強度であり得る。仮にこの領域に限定するならば、第三の血管は実質的に充血していなければならない。
【０２９６】
C.  2=  第三の血管の最少充血及び第二の血管の最少乃至中程度の充血。
【０２９７】
D.  3=  虹彩実質の少しばかりの膨潤を伴う第二及び第三の血管の中程度の充血（虹彩表面は、少しばかりしわがよっており、普通は3:00及び9:00位置の近くにおいて最も顕著である）。
【０２９８】
E.  4=  虹彩実質の著しい膨潤を伴う第二及び第三の血管の著しい充血。虹彩にはしわが見え；前房において、大出血（前房出血）を伴い得る。
【０２９９】
6.  角膜
【０３００】
6.1.  何らかの異常のために角膜をチェックする。
【０３０１】
6.2.  採点は、次のように理解され得る：
【０３０２】
A.  0=  正常な角膜
【０３０３】
B.  1=  透明性の幾分かの喪失。角膜実質の上皮及び／又は前半分のみが関わっている。ある程度の曇りが容易に見えるかもしれないが、下層の構造は明瞭に見ることが出来る。
【０３０４】
C.  2=  角膜実質の総厚の病変。拡散照明で、下層の構造はまさに辛うじて見える（フレア、虹彩、瞳孔反応、及び水晶体を未だ観察できる）。
【０３０５】
D.  3=  角膜実質の総厚の病変。拡散照明で、下層の構造は見ることが出来ない。
【０３０６】
7.  角膜病変の表面積
【０３０７】
7.1.   角膜実質領域において、目の曇りをチェックする。
【０３０８】
7.2. 採点は、次のように理解され得る：
【０３０９】
A.  0=  正常
【０３１０】
B.  1=  角膜実質の1乃至25％の領域の曇り。
【０３１１】
C.  2=  角膜実質の26乃至50％の領域の曇り。
【０３１２】
D.  3=  角膜実質の51乃至75％の領域の曇り。
【０３１３】
E.  4=  角膜実質の76％乃至100％の領域の曇り。
【０３１４】
8.   パンヌス
【０３１５】
8.1.  角膜の血管新生をチェックしなさい。
【０３１６】
8.2.  採点は、次のように理解され得る：
【０３１７】
A.  0=  パンヌス（角膜の血管新生）なし
【０３１８】
B.  1=  血管新生はあるが、しかし、血管は、角膜周辺全体に広がってはいない。
【０３１９】
C.  2=  血管は、角膜表面全体の周囲に、2mm以上侵入している。
【０３２０】
9.   瞳孔反射
【０３２１】
9.1.  瞳孔領域において、何らかの閉塞又は停滞反射をチェックする。
【０３２２】
9.2.  採点は、次のように理解され得る：
【０３２３】
A.  0=  正常瞳孔反射。
【０３２４】
B.  1=  遅い又は不完全な瞳孔反射。
【０３２５】
C.  2=  瞳孔反射なし。
【０３２６】
D.  3=  薬理的な閉塞のために、瞳孔反射なし。
【０３２７】
10.  房水フレア
【０３２８】
10.1.  血液房水関門の機能停止。
【０３２９】
10.2.  領域の大きさは、1 mm x 1 mmのスリットビームである。
【０３３０】
10.3.  採点は、次のように理解され得る（Jabs DAら、2005に基づく）：
【０３３１】
A.  0=  なし
【０３３２】
B.  1=  かすかな
【０３３３】
C.  2=  ほどほどの（虹彩及び水晶体の細部は透き通っている）
【０３３４】
D.  3=  著しい（虹彩及び水晶体の細部は靄がかかっている）
【０３３５】
E.  4=  強い（フィブリン又は塑性水性）
【０３３６】
11.  硝子体フレア
【０３３７】
11.1.  硝子体液の混濁又はもや。
【０３３８】
11.2.  採点は、次のように理解され得る（Opremcak EM、2012に基づく）：
【０３３９】
A.  0=  無し（神経線維層［NFL］が明瞭に見える）
【０３４０】
B.  1=  かすかな（視神経及び血管は明瞭である、NFLは靄がかかっている）
【０３４１】
C.  2=  ほどほどの（視神経及び血管は靄がかかっている）
【０３４２】
D.  3=  著しい（視神経のみが見える）
【０３４３】
E.  4=  強い（視神経が見えない）
【０３４４】
12.  水性細胞
【０３４５】
12.1.  房水中での細胞の観察。
【０３４６】
12.2. 領域の大きさは、1 mm x 1 mmのスリットビームである。
【０３４７】
12.3. 採点は、次のように理解され得る（Jabs DAら、2005に基づく）：
【０３４８】
A. 0=  なし
【０３４９】
B. 0.5=  痕跡（1乃至5）
【０３５０】
C. 1=  6乃至15
【０３５１】
D. 2=  16乃至25
【０３５２】
E. 3=  26乃至50
【０３５３】
F. 4=  ＞50
【０３５４】
13.  硝子体細胞
【０３５５】
13.1. 硝子体液中での細胞の観察。
【０３５６】
13.2.  採点は、次のように理解され得る（Opremcak EM, 2012に基づく）：
【０３５７】
A.  0=  痕跡（0乃至10）
【０３５８】
B.  1=  11乃至20
【０３５９】
C.  2=  21乃至30
【０３６０】
D.  3=  31乃至100
【０３６１】
E.  4=  ＞100
【０３６２】
14.  水晶体
【０３６３】
14.1.  任意の白内障について、水晶体を観察する。
【０３６４】
14.2.  採点は、次のように理解され得る：
【０３６５】
A.  0=  水晶体は透き通っている。
【０３６６】
B.  1=  前部の（皮質の／被膜の)。
【０３６７】
C.  2=  核の。
【０３６８】
D.  3=  後部の（皮質の／視覚的な）。
【０３６９】
E.  4=  赤道の。
【０３７０】
15.  硝子体液
【０３７１】
15.1.  何らかの異常について、硝子体液を観察しなさい。
【０３７２】
15.2.  採点は、次のように理解され得る：
【０３７３】
A.  0=  透き通ったガラス体液。
【０３７４】
B.  1=  少しの散乱された混濁、眼底は損なわれていない。
【０３７５】
C.  2=  ほどほどに散乱された混濁、眼底の細部は、幾分不明瞭であった。
【０３７６】
D.  3=  多くの混濁、眼底細部の著しいぼやけ。
【０３７７】
E.  4=  濃い混濁、眼底の視界はない
【０３７８】
16.  硝子体（Vitreal）出血
【０３７９】
16.1.  何らかの出血について、硝子体液を観察する。
【０３８０】
16.2.  採点は、次のように理解され得る：
【０３８１】
A.  0=  なし
【０３８２】
B.  1=  1乃至25％
【０３８３】
C.  2=  26乃至50％
【０３８４】
D.  3=  51乃至75％
【０３８５】
E.  4=  76乃至100％
【０３８６】
17.  網膜剥離
【０３８７】
17.1.  網膜剥離の間、小さい網膜の血管からの出血が、通常は硝子体液で満たされている目の内部を曇らせ得る。
【０３８８】
17.2.  採点は、次のように理解され得る：
【０３８９】
A.  0=  なし
【０３９０】
B.  1=  裂孔原性（神経感覚網膜と下部の網膜色素上皮との間の潜在的な空間に網膜下の流体が蓄積するとき、網膜剥離が生じる）。 
【０３９１】
C.  2=  滲出性（炎症、損傷、又は血管の異常のために生じ、孔、裂け目又は破れなしに、網膜の下に流体の蓄積をもたらす）。
【０３９２】
D.  3=  牽引性（損傷、炎症、又は血管新生によって生じた、線維性又は線維血管性組織が網膜色素上皮から感覚網膜を引っ張るときに生じる）。
【０３９３】
18.  網膜出血
【０３９４】
18.1.  網膜における血管の異常な出血。
【０３９５】
18.2.  採点は、次のように理解され得る：
【０３９６】
A.  0=  なし
【０３９７】
B.  1=  1乃至25％
【０３９８】
C.  2=  26乃至50％
【０３９９】
D.  3=  51乃至75％
【０４００】
E.  4=  76乃至100％
【０４０１】
19.  脈絡膜／網膜炎症
【０４０２】
19.1.  網膜及び／又は脈絡膜の炎症。
【０４０３】
19.2  採点は、次のように理解され得る：
【０４０４】
A.  0=  なし
【０４０５】
B.  1=  おだやか
【０４０６】
C.  2=  ほどほど
【０４０７】
D.  3=  激しい
【０４０８】
6.6.1.6 結果
角膜の傷付け処理及びAd5接種を伴う組合せ損傷及び感染は、一貫性のある角膜及び結膜の炎症を誘導して、全くうまくいった。複合的なスコアは、1日目のベースラインの採点と比べて、3日目及び7日目に、処理群の全てにおいて著しく改善された（p ＜ 0.01）。これらの結果は、図10にグラフを使って示されている。
【０４０９】
さらに、結膜充血及び角膜病変の表面積のサブスコアが、主として影響を受けた。これらは、1日目のベースラインの採点と比べて、3日目及び7日目に、全ての処理群において統計的に有意な改善も示した（結膜充血についてp ＜ 0.01及び角膜病変の表面積についてp ≦ 0.05）。結果は、図11A及び11Bにグラフを使って示されている。
【０４１０】
6.6.1.7 結論
結果は、溶液中のADPR・二リチウムで処理された目において、アデノウイルス及び物理的損傷の複合的影響の急速な解消を示した。使用したすべての用量（0.5％、1.0％、及び2.0％）が、7日目までの複合スコアにおいて、80％超の低減を伴って、p ＜ 0.01で有効であった。ビヒクル対照群は、7日目まで、意味のある改善を示さなかった。
【０４１１】
6.7 実施例7.  癌における影響−細胞生死判別試験（イン・ビトロでの研究）
細胞の生死は、CellTiter-Glo（登録商標）細胞生死判別試験Promega（ウィスコンシン州、マディソン）によって測定された。CellTiter-Glo（登録商標）発光細胞生死判別試験は、代謝的に活性な細胞の存在を知らせる、存在するATPの定量に基づいて、培養物中の生きている細胞の数を測定するための同種の方法である。処理の後、CellTiter-Glo（登録商標）が、処理ウェルに添加され且つ37℃にてインキュベートされた。Molecular Devices Spectramaxマイクロプレートリーダーを使用して、発光値が測定された。
【０４１２】
細胞は、70％密集度となるように増殖され、トリプシン処理され、数えられ、及び384ウェルの平底プレートに最終濃度1.0×103乃至1.5×103 細胞／ウェルで播かれた（0日目）。細胞は、最大接着となるように、培養基中で24時間インキュベートさせられた。試験薬での処理が、1日目に始まり且つ72時間続いた。72時間の時点で、処理含有培地は除去された。上記のように、CellTiter-Glo（登録商標）細胞生死判別試験によって、生きている細胞の数が数えられた。増殖阻害活性を測定するため、実験は、三重の濃度で行われた。これらの研究からの結果は各化合物について、IC50値（対照の50％まで細胞増殖を阻害する薬物の濃度）を計算するために使用された。
【０４１３】
データの収集−単一の剤及び組合せ研究のために、各実験からのデータが集められ且つ次の計算式を使用して、％細胞増殖として表された：
【０４１４】
（i）  %細胞増殖=（f試験／fビヒクル）×100
【０４１５】
（ii）  f試験は、試験されたサンプルの発光であり、且つfビヒクルは、薬物が溶解されるビヒクルの発光である。用量反応グラフ及びIC50値は、Prism 6ソフトウェア（GraphPad）を使用して作り出された。
【０４１６】
次の化合物（濃度）が評価された：
【０４１７】
（i）  塩化リチウム（30、300、1000、3000 μM、及び6000 μM、6000 μMのみ、MV411細胞について試験した）
【０４１８】
（ii）  ADPR・二リチウム（30、300、1000、及び3000 μM）
【０４１９】
（iii）  正の対照としてのSN38（0.03、0.1、0.3、1.0、3.0、10、及び30 μM）
【０４２０】
次の細胞株が評価された：
【０４２１】
（i）  AsPC1  −  ヒト膵臓腺癌
【０４２２】
（ii）  H1437  −  ヒト肺腺癌、非小細胞肺癌
【０４２３】
（iii）  U87-MG   −  ヒト脳 膠芽細胞腫
【０４２４】
（iv）  MV411  −  ヒト骨髄単球性白血病 
【０４２５】
結果は、以下の表において、IC50（μM、二つの値の平均）として示されている。
【表１０】
2019505596.tif 000016
【０４２６】
結論：同様のモル濃度のADPR・二リチウムにおける塩化リチウムとしてのリチウムイオンは有効ではなく、且つADPR単独は、細胞複製を低減することが知られていないため、ADPR・二リチウムによる細胞複製の阻害は注目に値する。これは、二つの成分、リチウム及びADPRが、相乗的なやり方で結びつき、これらの癌細胞株を安定化させ且つそれらの複製を制限することを示している。
【０４２７】
6.8 実施例8.  ADPR単独（ナトリウム塩として）は、複製を低減せず及び／又はA549細胞の細胞毒性を誘導する
ADPR、ナトリウム塩、（Sigma AO752）、が、複製に対するそれの影響を測定するために、A549（ヒト肺胞腺癌）細胞培養物中で試験された。ADPRは、（前もって単層に増殖された）A549細胞を用いて、37℃で48時間インキュベートすることにより、5種の濃度で評価された。インキュベーションの後、各ウェルにMTT（３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウム臭化物）染料が添加され、且つ生きている細胞が、青色染料の取込みで測定された。
【０４２８】
試験されたADPR（ナトリウム塩）の濃度は、24、12、6、3、1.5、及び0 mg/mLであった。OD560で測定された平均MTT取込みは、それぞれ、0.55±0.02、0.69±0.01、 0.72±0.04、0.61±0.09、0.62±0.08、及び0.67±0.02であった。
【０４２９】
ADPR（ナトリウム塩）は、12 mg/mLまで、MTT取込みを低減せず、24 mg/mLで穏やかに低減したのみであった。それゆえ、ADPR単独（ナトリウム塩として）は、A549細胞中で12 mg/mL（21 mMに等しい）まで細胞複製を低減せず、24 mg/mL（42 mMに等しい）で小さな低減をしたのみであった。それ故、これは、（実施例6及び7に示されたように）ADPR・二リチウムとしてのリチウムとADPRとの組合せが、リチウムとADPRとの間に著しい相乗性を示すことをさらに支持している。
【図１−０１】
2019505596.tif 000018
【図１−０２】
2019505596.tif 000019
【図２】
2019505596.tif 000020
【図３】
2019505596.tif 000021
【図４】
2019505596.tif 000022
【図５】
2019505596.tif 000023
【図６−０１】
2019505596.tif 000024
【図６−０２】
2019505596.tif 000025
【図７−０１】
2019505596.tif 000026
【図７−０２】
2019505596.tif 000027
【図８】
2019505596.tif 000028
【図９】
2019505596.tif 000029
【図１０】
2019505596.tif 000030
【図１１】
2019505596.tif 000031
【図１２】
2019505596.tif 000032
【図１３】
2019505596.tif 000033
【図１４】
2019505596.tif 000034
【図１５】
2019505596.tif 000035
【国際調査報告】
2019505596.tif 000036
2019505596.tif 000037
2019505596.tif 000038