(57)【要約】Ｎ−ビニルピロリドンおよびアクリレート、好ましくはメタクリレート塩を含む初期モノマーフィードを水中で重合してそれらのコポリマーを合成し、得られたコポリマー−水混合物を酸性化しコポリマー骨格に沿った遊離カルボン酸基を得て、水溶液をアルコールで希釈し、さらに、コーティング溶液を基材に適用してコポリマーをその上にコーティングした後の段階においてカルボン酸基と反応してコポリマーを硬化させることが可能である架橋剤を添加する、工程を含む、コーティング溶液の作製方法。保存中のコーティング溶液、医療デバイスまたはその他の物品の上にある、またはその一部である基材をコーティングする方法、このように適用されたコーティングを有する基材、物品または医療デバイス、ならびに、水和溶液に包装されたコーティングされた医療デバイス。水性−アルコール性コーティング溶液は、長期間、適切には少なくとも１ヶ月間、望ましくは実質的により長く、劣化することなしに、保管され得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−ビニルピロリドンおよびアクリレート塩を含む初期モノマーフィードを水中で重合してそれらのコポリマーを合成し、得られたコポリマー−水混合物を酸性化しコポリマー骨格に沿った遊離カルボン酸基を得て、水溶液をアルコールで希釈し、さらに、コーティング溶液を基材に適用してコポリマーをその上にコーティングした後の段階においてカルボン酸基と反応してコポリマーを硬化させることが可能である架橋剤を添加する、工程を含む、コーティング溶液の作製方法。
【請求項２】
アクリレート塩が、アクリル酸、メタクリル酸、２−カルボキシエチルアクリレート、２−カルボキシエチルメタクリレート、メタクリロイル−Ｌ−リシンおよびモノ−２−（メタクリロイルオキシ）エチルマレートの塩から選択される１種以上を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
初期モノマーフィードが、約５〜約２５重量％のアクリレート塩を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Ｎ−ビニルピロリドンが１−ビニル−２−ピロリドンである、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
初期モノマーフィードが、酢酸ビニル、アクリルアミド、グリセロールメタクリレート、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、メトキシポリエチレングリコールメタクリレート、ポリエチレングリコールメタクリレート、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン、［２−（メタクリロイルオキシ）エチル］ジメチル−（３−スルホプロピル）アンモニウムヒドロキシド、２−（（２−（メタクリロイルオキシ）エチル）ジメチルアンモニオ）エチル２−メトキシエチルホスフェート、および ２−（（２−（メタクリロイルオキシ）プロピル）ジメチルアンモニオ）エチル２−メトキシエチルホスフェートから選択される１種以上の追加のモノマー種を含む、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
追加のモノマー種が全モノマー混合物の４０重量％以下である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
コポリマー−水混合物を塩酸で酸性化してコポリマー骨格に沿った遊離カルボン酸基を得る、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
酸性化工程の後、溶液のｐＨが３〜４．５の範囲である、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
酸性化工程の後に、未反応モノマーおよび低分子量成分を除去することによってコポリマー−水混合物を精製する、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
除去された低分子量成分は１０，０００ｇ ｍｏｌ−１未満の種を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
希釈工程の前に、水性混合物のコポリマー濃度が４〜１２重量％である、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
アルコール希釈剤がイソプロピルアルコールを含む、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
希釈工程の後、希釈溶液は、体積で、１〜６部のアルコールに対して１部のコポリマー−水混合物を含む、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
架橋剤が、多官能性のカルボジイミドもしくはポリカルボジイミドまたはアジリジンもしくはポリアジリジンを含む、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
架橋剤が、コポリマーに対して５．０〜５０重量％の量で添加される、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
１種以上のさらなる親水性ポリマーを水性−アルコール性コポリマー混合物に添加する追加工程を含む、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
１種以上のさらなる親水性ポリマーが、１．５〜３部のコポリマーに対して約１部のポリウレタンの重量比で親水性ポリウレタンポリマーを含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
添加された親水性ポリウレタンポリマーが、架橋剤の重量の等量から４倍存在する、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
４０℃を超えない温度で少なくとも３０日間密閉容器中に保存した後、さらに調整することなしに、コーティングを適用するために使用可能な特性を有する、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法によって調製されたコーティング溶液。
【請求項２０】
Ｎ−ビニルピロリドン成分が非置換Ｎ−ビニルピロリドンに由来し、アクリル成分が置換または非置換アクリレート塩に由来し、コポリマーはコポリマー骨格に沿って遊離カルボン酸基を有する、有効な割合の架橋剤と共に、ポリ（Ｎ−ビニルピロリドン−ｃｏ−アクリル酸）コポリマーを含む水性−アルコール性コーティング溶液。
【請求項２１】
アクリル成分が、アクリル酸、メタクリル酸、２−カルボキシエチルアクリレート、２−カルボキシエチルメタクリレート、メタクリロイル−Ｌ−リシン、およびモノ−２−（メタクリロイルオキシ）エチルマレートの１種以上に由来する、請求項２０に記載のコーティング溶液。
【請求項２２】
アクリル成分が、対応するアクリレートナトリウム塩の重量として計算して、約５〜約２５重量％の共重合した種を含む、請求項２０または２１に記載のコーティング溶液。
【請求項２３】
Ｎ−ビニルピロリドンが１−ビニル−２−ピロリドンである、請求項２０〜２２のいずれか一項に記載のコーティング溶液。
【請求項２４】
コポリマーが、酢酸ビニル、アクリルアミド、グリセロールメタクリレート、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、メトキシポリエチレングリコールメタクリレート、ポリエチレングリコールメタクリレート、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン、［２−（メタクリロイルオキシ）エチル］ジメチル−（３−スルホプロピル）アンモニウムヒドロキシド、２−（（２−（メタクリロイルオキシ）エチル）ジメチルアンモニオ）エチル２−メトキシエチルホスフェート、および２−（（２−（メタクリロイルオキシ）プロピル）ジメチルアンモニオ）エチル２−メトキシエチルホスフェートから選択される１種以上の追加モノマー種を含む、請求項２０〜２３のいずれか一項に記載のコーティング溶液。
【請求項２５】
追加モノマー種が全コポリマーの４０重量％以下である、請求項２４に記載のコーティング溶液。
【請求項２６】
アルコール希釈剤がイソプロピルアルコールを含む、請求項２０〜２５のいずれか一項に記載のコーティング溶液。
【請求項２７】
重量比で１〜６部のアルコールに対して１部のコポリマー−水混合物を含む、請求項２０〜２６のいずれか一項に記載のコーティング溶液。
【請求項２８】
架橋剤が、多官能性のカルボジイミドもしくはポリカルボジイミドまたはアジリジンもしくはポリアジリジンを含む、請求項２０〜２７のいずれか一項に記載のコーティング溶液。
【請求項２９】
架橋剤がコポリマーに対して５．０〜５０重量％の量で存在する、請求項２０〜２８のいずれか一項に記載のコーティング溶液。
【請求項３０】
１種以上のさらなる親水性ポリマーを含む、請求項２０〜２９のいずれか一項に記載のコーティング溶液。
【請求項３１】
１種以上のさらなる親水性ポリマーが、１．５〜３部のコポリマーに対して約１部のポリウレタンの重量比で親水性ポリウレタンポリマーを含む、請求項３０に記載のコーティング溶液。
【請求項３２】
親水性ポリウレタンポリマーが、架橋剤の重量の等量から４倍存在する、請求項３１に記載のコーティング溶液。
【請求項３３】
１種以上のさらなる親水性ポリマーが、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（アクリルアミド）、ポリ（ビニルアルコール）、ヒアルロン酸、ポリ（メチルビニルエーテル）、ポリ（メチルビニルエーテル−ａｌｔ−マレイン酸）、ポリ（メチルビニルエーテル−ａｌｔ−無水マレイン酸）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（Ｎ−ビニルピロリドン−ｃｏ−４−ベンゾイルフェニルメタクリレート−ｃｏ−メトキシポリエチレングリコールメタクリレート−ｃｏ−ブチルメタクリレート）、またはこれらの混合物から選択される親水性ポリマーを含む、請求項３０〜３２のいずれか一項に記載のコーティング溶液。
【請求項３４】
重量比で以下の組成を有する請求項１９または２０に記載のコーティング溶液：
水中におけるポリ（Ｎ−ビニルピロリドン−ｃｏ−メタクリル酸）：１５〜３０％
親水性ポリウレタン                                          ：０．４〜１．４％
イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）                            ：６０〜８０％
水                                                          ：３〜１０％
親水性ポリマー                                              ：０．２〜５．０％
ポリカルボジイミド架橋剤                                    ：０．１５〜０．５％。
【請求項３５】
密閉された保管容器に入れられた請求項１９〜３４のいずれか一項に記載のコーティング溶液。
【請求項３６】
請求項１９〜３５のいずれか一項に記載のコーティング溶液を基板に適用し、この溶液を蒸発させて未硬化ポリマーコーティングを残し、当該コーティングを基板上で硬化させることを含む、基板をコーティングする方法。
【請求項３７】
コーティング溶液が、少なくとも３０日間、密閉された保管容器に事前に保管されている、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
コーティングが、オーブン中での加熱またはマイクロ波照射によって硬化される、請求項３６または３７に記載の方法。
【請求項３９】
基材が医療デバイスの表面である、請求項３６〜３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
請求項３９に記載の方法によってコーティングされた表面を有する医療デバイス。
【請求項４１】
水和媒体に浸漬された請求項４０に記載の医療デバイス。
【請求項４２】
デバイスおよび水和媒体を含む包装内に密封された、請求項４１に記載の医療デバイス。
【請求項４３】
包装の内容物全体が滅菌されている、請求項４２に記載の医療デバイスを含む密封された包装。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、コーティング溶液およびその作製方法、この溶液でコーティングする方法およびこの溶液から形成されたコーティング、ならびにそのようなコーティングを備えた医療デバイスまたは他の物品、特にヒトまたは非ヒト動物の体に挿入されることが意図された医療デバイスに関する。本発明は、より具体的には身体と接触したときのデバイスの特性を向上させるために潤滑性ポリマーを含む医療デバイス用コーティングに関する。
【背景技術】
【０００２】
医療デバイス用の潤滑性コーティングは、デバイスの挿入、操作、関節動作および除去を、容易にすることが意図される。典型的なこのようなデバイスは、カテーテルおよび他のチューブである。このようなデバイスは、デバイスの一部または全部を、潜在的に潤滑性を有するコーティング材料でコーティングすることによって、またはそのような材料から製造することによって、潜在的に潤滑性を有する表面を設けることが一般的である。潤滑性を十分に発揮させるために、このようなデバイスを体内に挿入する直前に、典型的には無菌生理食塩水または水に浸漬することによって潜在的に潤滑性を有する表面を水和させることが必要であることが一般的である。
【０００３】
例えば、すでに水又は生理食塩水中にあるこの種の医療デバイスを、密封してあり直ぐに使える（ｒｅａｄｙ−ｔｏ−ｕｓｅ）バッグ又はパウチ中に、長時間、確実に保管することができることが望ましい。しかし、特にコーティングされたデバイスに関し、このことはコーティングまたはその潤滑特性の著しい劣化なしに、包装と使用の間における取り扱いおよび保管に耐える安定で耐久性のある潤滑性コーティングを必要とする。
【０００４】
さらに、潤滑性コーティングをデバイスに適用するための現在のコーティング溶液は、短寿命の傾向がある。多くのコーティング溶液は、経時的に粘度が上昇する傾向があり、これは連続コーティングプロセスにおける一貫した適用に弊害をもたらし、ゲル化の可能性さえある。したがって、使用中に定期的に適用液を交換する必要があり、塗装ラインを中断して浸漬タンクを洗浄し補充する必要があるので生産効率が低くなり、多量の廃棄物をもたらす。
【０００５】
コーティング溶液に架橋剤を含めることを必要とする現在の潤滑性コーティングは、使用直前に架橋剤を添加することを必要とし、製造中に添加される追加の架橋剤のためにコーティング溶液を「再活性化」する必要がある。
【発明の概要】
【０００６】
本特許出願の主題である本発明の要素には、コーティング溶液の作製方法、この方法によって作製されたコーティング溶液、保存中のコーティング溶液、医療デバイスまたはその他の物品の上のまたはその一部の基材をコーティングする方法、このように適用されたコーティングを有する基材、物品または医療デバイス、水和溶液に包装されたコーティングされた医療デバイス、およびコーティングされた基材、物品または医療デバイスが含まれ、ここで、コーティングは新規で有利な特徴を有する。
【０００７】
本発明は、長期のポットライフ（保管溶液の保管寿命および使用寿命の両方を意味する）を有するコーティング溶液；デバイスへ溶液を適用する直前に架橋剤を混入する必要性を避けること；製造中にコーティング溶液を廃棄し置き換えなければならない頻度の低減； 廃棄物の低減；使いやすさ；直ぐに使える事前水和した製品の製造を可能にする、長期間水に保存することができデバイス上での硬化後において安定しているコーティング；を含み得る様々な利点の１つまたは複数を提供することを目的として、コーティング溶液の改善に取り組むものである。
【０００８】
本発明の様々な態様は、具体的には、添付の特許請求の範囲に記載されたものを含み、以下の詳細な説明において開示され、言及され、論議される他の態様、ならびに本明細書の特定の実施例に示される態様も含む。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
コーティング溶液の製造方法は、Ｎ−ビニルピロリドンおよびアクリレート、好ましくはメタクリレート塩を含む初期モノマーフィードを水中で重合してコポリマーを合成し、得られたコポリマー−水混合物を酸性化してコポリマー骨格に沿った遊離カルボン酸基を得て、水溶液をアルコールで希釈し、コーティング溶液を基材に適用してコポリマーをその上にコーティングした後の段階においてカルボン酸基と反応してコポリマーを硬化させることが可能である架橋剤を添加する、工程を含む。
【００１０】
本発明は、架橋剤の添加時と溶液を基材に適用することによってさらなる使用に付する時との間、長期間、適切には少なくとも１ヶ月間、望ましくは実質的により長く、水性アルコール性溶液を保管できる。
【００１１】
ここでの「アクリレート」は広義にはアクリル酸の置換された誘導体および置換されていない誘導体を意味すると理解されるべきである。選択されたＮ−ビニルピロリドン種との共重合のために含まれ得るアクリレートモノマー塩の中には、アクリル酸、メタクリル酸、２−カルボキシエチルアクリレート、２−カルボキシエチルメタクリレート、メタクリロイル−Ｌ−リシン、モノ−２−（メタクリロイルオキシ）エチルマレートの塩である。可能なアクリレート塩の中には、メタクリル酸バリウム、メタクリル酸リチウム、アクリル酸マグネシウム、アクリル酸ナトリウム、（ジ）メタクリル酸亜鉛、メタクリル酸ナトリウム、アクリル酸亜鉛、アクリル酸ジルコニウム、アクリル酸カリウムがある。他の塩には、３−スルホプロピルアクリレートカリウム塩、３−スルホプロピルメタクリレートナトリウム塩が含まれる。したがって、アクリレート塩の適切なカチオンには、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、バリウム、および亜鉛が含まれ、通常ナトリウムが最も好ましい。保護されたアクリル酸、すなわちアクリル酸無水物、メタクリル酸無水物もコモノマーとして含まれていてもよい。
【００１２】
初期モノマーフィードは、全モノマー含有量を基準にしてアクリレート塩を具体的に約３〜３５重量％、好ましくは約５〜約２５重量％含み、反応する架橋剤に適した酸含有量をもたらし、溶液の粘度を過度に害することなく、コーティングを安定化させることができる。一貫して重量比を計算する目的で、アクリレート塩はナトリウム塩とみなす。
【００１３】
モノマーフィード中のモノマー種は、単にＮ−ビニルピロリドン、通常は非置換Ｎ−ビニルピロリドン、多くの場合には特に１−ビニル−２−ピロリドン、およびアクリレート、好ましくはメタクリレート塩を含んでよいが、コポリマーは、本発明の保管およびコーティングの利点と適合する、少量の割合の追加モノマー種を含んでよい。任意のそのような追加モノマー種もまた初期モノマーフィードに含まれるべきである。
【００１４】
このような追加のコモノマーは、酢酸ビニル（コーティング接着を助ける）、アクリルアミド（潤滑性を助ける）、グリセロールメタクリレート（親水性を高める）、２−ヒドロキシエチルメタクリレート（親水性を高める）、メトキシポリエチレングリコールメタクリレート（潤滑性および柔軟性を高める）、ポリエチレングリコールメタクリレート（潤滑性および柔軟性を高める）、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（親水性を高める）を含んでよい。双性イオン性コモノマーは、［２−（メタクリロイルオキシ）エチル］ジメチル−（３−スルホプロピル）アンモニウムヒドロキシド、２−（（２−（メタクリロイルオキシ）エチル）ジメチルアンモニオ）エチル２−メトキシエチルホスフェート、および２−（（２−（メタクリロイルオキシ）プロピル）ジメチルアンモニオ）エチル ２−メトキシエチルホスフェートを含む。
【００１５】
異なる組み合わせのコモノマーを使用してもよい。任意の追加モノマーは、全モノマー混合物の５０重量％を超えず、好ましくは４０重量％以下であるべきである。
【００１６】
当業者に知られるように、モノマーの共重合は、アゾまたはペルオキシド開始剤のようなラジカル開始剤のような適当な開始剤を使用して、標準的な条件下で、熱（熱）または光（ＵＶまたは可視）開始によって開始することができる。
【００１７】
我々は、最初のコポリマーを塩として合成することが有利であるが、後で酸形態において架橋することが好ましいことを見出した。我々は遊離酸（例えばメタクリル酸）としての重合が不溶性ポリ塩の形成をもたらし、それにより重合中に形成されたポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）およびポリ（メタクリル酸）が合わさって溶液から沈殿するポリ塩を形成することを見出した。したがって、酸がその塩の形態で存在するときにコポリマーを形成することが有利である。架橋を可能にするために遊離酸への変換が必要であり、さもなければ、架橋剤との反応は起こらない。重合後の酸性化は、合成されたコポリマー塩を遊離酸に変換し、副生成物として、精製中に除去することができる塩化ナトリウムを生成する。好ましい酸は塩酸であるが、多くの他の酸でもまた実現可能である。
【００１８】
酸性化の後、コポリマー−水混合物は望ましくは未反応モノマーおよび、低分子量の、例えば１０，０００ｇ ｍｏｌ−１未満の、成分の除去により精製される。この目的のために、溶液は透析されるかまたは沈殿されて、そのような低分子量種の一部または実質的に全てを除去することができる。未反応モノマー、オリゴマーおよび塩の除去は、透析を行うために使用される膜の分子量カットオフ（ＭＷＣＯ）によって制御することができる。例えば、１０，０００ｇ ｍｏｌ−１未満の種を適切に除去するために、１２〜１４，０００ｇ ｍｏｌ−１ ＭＷＣＯ膜を使用することができる。
【００１９】
酸性化および任意の精製の後、溶液のｐＨは望ましくは約４．５以下、典型的には３〜４．５の範囲である。この全範囲内で３．５または４．０を超えるｐＨは許容可能であることができ、ｐＨが４．０または３．５未満であってもよい。
【００２０】
水性混合物は、適切には、コポリマー濃度が重量比で、少なくとも約４％かつ約１２％未満、好ましくは５．０％以上であり、好ましくは７．５％以下である。
【００２１】
水性コポリマー溶液をアルコールで希釈する工程は、希釈された溶液が典型的には１〜６部、典型的には２〜４部、例えば３部のアルコールに対して、１部のコポリマー−水混合物を含むように行われる。これらの相対的な割合は、重量で測定することができ、またはより簡便には体積で測定することができる。アルコールは、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ、２−プロパノール）または他の低級アルカノール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール（１−プロパノール）またはブタノール（１−ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール）、ペンタノールまたはそれらの混合物などのＣ１〜Ｃ５アルカノールである。他の水および／またはアルコール混和性溶媒が最終コーティング溶液中に少量存在してもよい。
【００２２】
架橋剤は、市販されている多くのものから選択することができ、カルボン酸基と選択的に反応する多官能性カルボジイミドまたはポリカルボジイミド（すなわち、分子当たり少なくとも２個の反応性官能性カルボジイミド基を有するもの）であることが好ましい。あるいは、それは多官能性アジリジンまたはポリアジリジン（すなわち、分子当たり少なくとも２つの反応性官能性アジリジン基を有するもの）であってもよい。この架橋剤は、コーティングされたデバイスの表面上のコーティングの安定性を高める。好ましい架橋剤は、イソシアネートのような代替物と比較して、水の存在に対して感受性が低く、長いポットライフ時間を達成することができる。それらの反応性は、標準的なオーブンを用いて熱硬化できることを意味する。
【００２３】
本発明に係るコーティング溶液の調製において、水性コポリマーの濃度（より具体的には遊離酸含有量）と添加される架橋剤の量との間のバランスは、物品をコーティングしてコーティングを硬化させた後において安定した耐久性コーティングが達成されるが、使用する前の保管中に溶液があまりにも速くゲル化しないことを意味する、長期のポットライフを維持するようにあるべきである。例えば、多すぎる架橋剤を添加すると、コーティングは非常に安定であるが、コーティング溶液は数日以内にゲル化する。同様に、水性ポリマーの濃度（遊離酸含有量）が高すぎる場合、同様に安定なコーティングが得られるが、ポットライフは著しく低下する（使用するには粘性が高くなる）。したがって、バランスを保つことが重要である。本発明者らは、水性コポリマーについて５．０〜７．５％ｗ／ｗの濃度が良好に作用することを見出した（すなわち、水中において５．０〜７．５％ｗ／ｗのコポリマー）。
【００２４】
架橋剤は、典型的にはコポリマーに対して５．０〜５０重量％、より好ましくは１０〜４０重量％の量で添加される。
【００２５】
それぞれの特定の場合における、コポリマーの遊離酸含有量に対する架橋剤の割合は、使用される特定の架橋剤に依存する。水性コポリマー溶液の濃度および架橋剤の含有量は、長期保管期間にわたりコーティング溶液の安定性を維持しながら、これからデポジットされたコーティングの潤滑性および接着性（耐久性）を維持し、溶液は、好ましくは約１．０〜約１０重量％の固形分を有する。好ましい最小値は約１．５重量％である。好ましい最大値は約５．０重量％である。
【００２６】
追加の方法工程は、水性−アルコールコポリマー混合物に１つ以上のさらなるポリマーを添加することを含むことができる。これらのさらなるポリマーは、フィルム−形成特性および全体のコーティング安定性を改善するために使用され得る。このようなさらなるポリマーは、親水性ポリウレタン、例えばポリエーテル系親水性ポリウレタンであり、その例は商業的に入手可能であり、適切な溶媒、例えば水およびイソプロピルアルコールまたは他の適切な溶媒、例えば、 メタノール、エタノール、プロパノール（例えば１−プロパノール、２−プロパノール）、ブタノール（例えば１−ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール）、ペンタノールを含む低級（Ｃ１〜Ｃ５）アルカノール、および、例えば２−ブタノン、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１−メチル−２−ピロリドンなどのその他の水および／またはアルコール混和性溶媒、またはそれらの混合物に配合することができる。
【００２７】
他のそのような、さらなるポリマー添加物は、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（アクリルアミド）、ポリ（ビニルアルコール）、ヒアルロン酸、ポリ（メチルビニルエーテル）、ポリ（メチルビニルエーテル−ａｌｔ−マレイン酸）、ポリ（メチルビニルエーテル−ａｌｔ−無水マレイン酸）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（Ｎ−ビニル ピロリドン−ｃｏ−４−ベンゾイルフェニルメタクリレート−ｃｏ−メトキシポリエチレングリコールメタクリレート−ｃｏ−ブチルメタクリレート）、またはそれらの混合物の任意の選択といった、親水性ポリマーを含む。これらのさらなるポリマーは、コーティングの潤滑性および乾燥時間を改善するために使用され得る。コーティング溶液中の追加のポリマーの使用によって調整することができる他の硬化コーティング特性には、とりわけ可撓性、耐久性、接着性、相溶性および色が含まれる。
【００２８】
前述のさらなるポリマーの添加は適切には長期保存の前に行われるが、後で行うこともできる。
【００２９】
したがって、本発明によって得られる水性−アルコール性コーティング溶液は、有効な割合の架橋剤、特に多官能性カルボジイミドまたはポリカルボジイミド、もしくは多官能性アジリジンまたはポリアジリジンと共にポリ（Ｎ−ビニルピロリドン−ｃｏ−アクリル酸、好ましくはメタクリル酸）を含むが、Ｎ−ビニルピロリドンおよびアクリレートの代替化学種が想定される。溶液のアルコール含有量は、架橋剤を可溶化するのを助け、コーティング工程、例えば基板上へのコーティングのデポジットを助ける。上記のように、水性−アルコール性コポリマー溶液に添加される架橋剤の割合は、コポリマーの濃度を含む多くの因子に依存するが、濃度が高いほど、必要とされる架橋剤の量が少ない。
【００３０】
さらなるポリウレタン成分を含むコーティング溶液において、親水性ポリウレタンは、重量割合で、典型的にはポリウレタン約１部対コポリマー１．５部〜３部、より頻繁にはポリウレタン部に対して１．７部以上または２．５部以下のコポリマーであり、両方とも水性アルコール溶液に溶解されている。さらなる親水性ポリウレタンは、架橋剤重量と等量から４倍で、または架橋剤重量の１．５倍以上または３倍までで存在してもよい。
【００３１】
好ましいコーティング溶液は、重量比で以下のパーセンテージの範囲内で種々の成分を含有する：
【００３２】
水中のポリ（Ｎ−ビニルピロリドン−ｃｏ−メタクリル酸）  ：１５〜３０％
親水性ポリウレタン                                      ：０．４〜１．４％
イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）                        ：６０〜８０％
水                                                      ：３〜１０％
親水性ポリマー                                          ：０．２〜５．０％
ポリカルボジイミド架橋剤                                ：０．１５〜０．５％
【００３３】
パーセンテージに対応して調整するに際して他の構成要素を含んでいてもよい。そのような成分は、物理的改質剤、例えばコーティング特性を増強するための湿潤剤、ならびに化学修飾剤および抗菌剤を含み得る。
【００３４】
本発明は、架橋剤を添加した時と、溶液を基材に適用することによってさらなる使用に付する時との間、水性アルコール性溶液を密閉容器内に、適切には少なくとも１ヶ月間（３０日間）、望ましくは６ヶ月以上にわたって保管される。この期間中、高温からの適切な保護を受けることを条件として、溶液はコーティング目的のために使用可能なまま維持される。適切な保管容器は、典型的には１Ｌ〜２５Ｌのコーティング溶液を含有する、高密度ポリエチレンまたはポリプロピレンのようなプラスチック、および／またはガラス瓶および／またはステンレス鋼または他の容器、ジェリーカン、ドラムなどであり得る。保管の間、溶液は、望ましくは、７日間より長い連続時間の間、４０℃を超える温度に曝されない。したがって、本発明は、４０℃を超えない温度で少なくとも３０日間密閉容器内に保存した後、さらに調整することなく、コーティングを適用するために使用可能な特性を有する、本発明の方法により製造されたコーティング溶液を提供する。
【００３５】
基材をコーティングする方法は、本発明によるコーティング溶液を基材に適用し、溶液を蒸発させてその上に未硬化ポリマーコーティングを残し、コーティングを基材上で硬化させることを含む。硬化は、コポリマーを架橋させることを含み、適切な時間、例えば０．２５〜５時間、好ましくは０．５〜１．５時間、好適にはオーブン中又はマイクロ波照射により、例えば４０〜１００℃、通常は６０〜８０℃の高温とすることにより達成される。一般に、コーティングの硬化時間は温度に関連するため、多くのコーティングは９０℃を超える温度を使用すると１５分以内に硬化させることができる。主な制約は、基礎となる医療デバイスそのものであり、それが変形や歪みなどの損傷なしに耐えうる最大温度である。生産時間が短縮され、スループットが向上するので、速い硬化時間は有益である。
【００３６】
基材は医療デバイスの表面であってもよく、医療デバイスの全表面であってもよい。デバイスは、フォーリーカテーテル（ラテックス、ポリ（ウレタン）およびシリコン）、間欠（泌尿器科）カテーテル（ＰＶＣおよびラテックス）、ＰＴＣＡ（経皮経管冠動脈形成術）カテーテル、バルーンカテーテル気管内チューブ、直腸カテーテル、直腸コーン、内視鏡、排液カテーテル、拡張器、導入器シース、眼内レンズ挿入器、気管拡張器、カニューレ、針、整形外科インプラントおよびガイドワイヤを含む。コーティングは、浸漬、噴霧、塗装、ワイピングおよびローリングを含む標準的な技術によって適用することができる。
【００３７】
コーティング溶液の配合に依存して、溶液粘度の有害な増加なしにまたは溶液ゲル化なしに１〜１２ヶ月の溶液のポットライフ（保管寿命）を達成することができ、溶液はその期間中、使用可能なままである。現在のコーティング溶液の場合のように、使用の直前または最中に架橋剤を添加するか、または使用直前または使用中に繰り返しコーティングを吸引して再充填するという不便な必要性は、摩耗および剥離に耐性のある安定した潤滑性コーティングを達成することができる本発明により、軽減または回避することができる。配合は、コーティングの乾燥時間を制御および延長するように調節することができる。
【００３８】
本発明によるコーティングされたデバイスは、水、生理食塩水または洗浄、消毒、抗菌または抗菌溶液などの他の溶液を含む水和媒体中に長期間保存することができる、直ぐに使える多用途製品であり、泌尿器カテーテルを含む。したがって、本発明は水和媒体に保管された本発明による潤滑性コーティングを有する包装されたデバイスに及ぶ。包装は、水和媒体を収容することが許容され、かつ関連するデバイスに適した任意の包装から選択することができる。デバイスは、通常、使用の必要があるまで包装に密封されている。適切な包装には、バッグ、パウチ、フォイル、スリーヴ、エンベロープ、トレイ、シース、ボトル、チューブ、カートンおよびフィルムが含まれ得る。
【００３９】
本発明のコーティングが適用されることが意図されている医療デバイスは、通常、それらを使用するときに無菌であることが要求される。したがって、本発明の実施には滅菌工程が含まれていてもよい。水和媒体に保管されたコーティングされたデバイスは無菌であるべきである。医療デバイスに使用するための多くの滅菌手段が知られている。本発明での使用に好ましいものの中には、エチレンオキシド滅菌技術、ガンマ線および電子線照射がある。
【００４０】
本発明のさらなる態様は、一連の特定の実施例で以下に開示されており、これは比較の目的で参照例として識別されているものを含む。
【００４１】
実施例
実施例１〜３はベースポリマーの合成に着目する。これらは本発明における保管およびコーティングの利点に適合する追加のモノマー種の包含に着目する。これらは可能な精製方法、例えば透析、ならびに酸性化および精製後に得られる典型的な濃度についても示す。
【００４２】
実施例１：ポリ（Ｎ−ビニルピロリドン−ｃｏ−アクリル酸）の合成
この実施例は、ベースポリマーの合成を例示する。
窒素（Ｎ２）インレットを備えた２５０ｍＬフラスコに、Ｎ−ビニルピロリドン（ＮＶＰ）（２７ｇ）、水（１００ｇ）およびアクリル酸ナトリウム（３ｇ）を添加した。混合物をＮ２でパージしながら７０℃に加熱した。温度が７０℃に達したら、２，２’−アゾビス（２−メチルブタンニトリル）（ＡＭＢＮ）（０．１ｇ）（１ｇのＮＶＰに溶解）を一度に加えて重合を開始させた。重合を１００分間行った後、ＨＣｌ（５０％）（４．５ｍＬ）を含有する水（１００ｇ）を加えて反応を停止させ、得られたコポリマー−水混合物を酸性化し、コポリマー骨格に沿った遊離カルボン酸基を得た。この混合物を攪拌し、冷却し、次いで１２〜１４，０００ｇ ｍｏｌ−１の分子量カットオフ（ＭＷＣＯ）を用いて約１６時間水（〜１０Ｌ）に対する膜透析により精製した。透析後、最終コポリマー溶液の濃度は６．４％ｗ／ｗであり、ｐＨは４．４であり、コポリマー−水混合物がうまく酸性化されたことを示している。
【００４３】
実施例２：ポリ（Ｎ−ビニルピロリドン−ｃｏ−メタクリル酸）の合成
この実施例は、ベースポリマーの合成を例示する。
Ｎ２インレットを備えた２５０ｍＬフラスコに、ＮＶＰ（２７ｇ）、水（１００ｇ）およびメタクリル酸ナトリウム（３ｇ）を添加した。混合物をＮ２でパージしながら７０℃に加熱した。温度が７０℃に達したら、ＡＭＢＮ（０．１ｇ）（１ｇのＮＶＰに溶解）を一度に加えて重合を開始させた。反応を１００分間行った後、ＨＣｌ（５０％）（４．５ｍＬ）を含む水（１００ｇ）を添加して反応を停止させ、得られたコポリマー−水混合物を酸性化し、コポリマー骨格に沿った遊離カルボン酸基を得た。この混合物を攪拌し、冷却し、次いで１２〜１４，０００ｇ ｍｏｌ−１の分子量カットオフ（ＭＷＣＯ）を用いて約１６時間、水（〜１０Ｌ）に対して膜透析により精製した。透析後、最終コポリマー溶液の濃度は６．１％ｗ／ｗであり、ｐＨは４．５であり、コポリマー−水混合物がうまく酸性化されたことを示している。
【００４４】
実施例３：ポリ（Ｎ−ビニルピロリドン−ｃｏ−メタクリル酸−ｃｏ−メトキシポリエチレングリコールメタクリレート）の合成
この実施例は、追加のモノマーを含むベースポリマーの合成を例示する。
Ｎ２インレットを備えた２５０ｍＬフラスコに、ＮＶＰ（２７ｇ）、水（１００ｇ）およびメタクリル酸ナトリウム（３ｇ）およびメトキシポリ（エチレングリコール）メタクリレート（ＭＰＥＧＭＡ）（１．５ｇ）を添加した。混合物をＮ２でパージしながら７０℃に加熱した。温度が７０℃に達したら、ＡＭＢＮ（０．１ｇ）（１ｇのＮＶＰに溶解）を一度に加えて重合を開始させた。反応を１００分間行った後、ＨＣｌ（５０％）（４．５ｍＬ）を含む水（１００ｇ）を添加して反応を停止させ、得られたコポリマー−水混合物を酸性化し、コポリマー骨格に沿った遊離カルボン酸基を得た。この混合物を攪拌し、冷却し、次いで１２〜１４，０００ｇ ｍｏｌ−１の分子量カットオフ（ＭＷＣＯ）を用いて約１６時間、水（〜１０Ｌ）に対して膜透析により精製した。透析後、最終コポリマー溶液の濃度は６．８％ｗ／ｗであり、ｐＨは４．５であり、コポリマー−水混合物がうまく酸性化されたことを示している。
【００４５】
実施例４〜６は、ポリマーが架橋剤とどのように配合（混合）されるかに着目する。多官能性カルボジイミドおよび多官能性アジリジンの２種類の架橋剤が与えられる。実施例６は、架橋剤なしでポリマーを配合する方法を示す。これは架橋剤の必要性、すなわち架橋剤を製剤に添加しないとコーティングが安定（耐久性）でないことに着目するために含まれる。
【００４６】
実施例４：架橋剤、多官能性ポリカルボジイミドを有する製剤
この実施例は、ベースポリマーがカルボジイミド架橋剤とどのように混合されるかを例示する。
実施例２で調製したコポリマー溶液（２０ｇ）をイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）（６０ｍＬ）と混合し、均質になるまで撹拌した。これに、多官能性ポリカルボジイミド架橋剤（０．４ｇ）を添加し、架橋剤が溶解するまで（約３０分間）、溶液を撹拌した。溶液の濃度は２．０％ｗ／ｗであった。
【００４７】
実施例５：架橋剤、多官能性アジリジンを有する製剤
この実施例は、ベースポリマーがアジリジン架橋剤とどのように混合されるかを例示する。
実施例２で調製したコポリマー溶液（２０ｇ）をＩＰＡ（６０ｍＬ）と混合し、均質になるまで撹拌した。これに、トリメチロールプロパントリス（２−メチル−１−アジリジンプロピオネート）（０．３ｇ）を添加し、架橋剤が溶解するまで（約３０分）溶液を攪拌した。溶液の濃度は１．９％ｗ／ｗであった。
【００４８】
実施例６：架橋剤を含まない製剤
この実施例は、ベースポリマーがアルコール（架橋剤なし）とどのように混合されるかを例示する。
実施例２で調製したコポリマー溶液（２０ｇ）をＩＰＡ（６０ｍＬ）と混合し、均質になるまで撹拌した。溶液の濃度は１．５％ｗ／ｗであった。
実施例７〜８は、１種以上のさらなるポリマーを混合物に添加する追加の方法工程に着目し、例えばポリエーテル系の親水性および熱可塑性のポリウレタンが挙げられ、これを用いて特定の基材上のフィルム形成特性を改善し、それによってコーティング可能な材料の範囲を広げる。
【００４９】
実施例７：Ｈｙｄｒｏｍｅｄ Ｄ６４０（市販品）を含む製剤
この実施例は、強化されたフィルム形成特性を有するコーティングを提供するために、追加のポリマーがベースポリマー製剤に配合（添加）される方法を例示する。
Ｈｙｄｒｏｍｅｄ Ｄ６４０（０．７５ｇ）をＩＰＡ／水（５０ｍＬ／６．２５ｍＬ）の混合物に溶解した。これに、実施例２で調製したコポリマー（２５ｇ）を加え、溶液を均質になるまで（〜３０分間）混合した。別に、多官能性ポリカルボジイミド架橋剤（０．３７５ｇ）をＩＰＡ（４３．７５ｍＬ）に溶解し、その混合物をポリマー溶液に加え、２時間撹拌した。溶液の最終濃度は２．５％ｗ／ｗであった。
【００５０】
実施例８：ＨｙｄｒｏＳｌｉｐ Ｃ（市販品）
この実施例は、増強されたフィルム形成特性を有するコーティングを提供するために、追加ポリマーがベースポリマー製剤に配合（添加）される方法を示す。
ＨｙｄｒｏＳｌｉｐ Ｃ（０．１０ｇ）をＩＰＡ／水（１０ｍＬ／１．２５ｍＬ）の混合物に溶解した。これに実施例２で調製したコポリマー（５ｇ）を添加し、溶液を均一になるまで（〜３０分間）混合した。別に、多官能性ポリカルボジイミド架橋剤（０．０７５ｇ）をＩＰＡ（８．７５ｍＬ）に溶解し、その混合物をポリマー溶液に加え、２時間撹拌した。溶液の最終濃度は２．３％ｗ／ｗであった。
実施例９〜１１は、コーティングの潤滑性および乾燥時間を改善するために使用することができる親水性ポリマーを含むさらなるポリマー添加物に着目している。
【００５１】
実施例９：親水性ポリマー、ポリ（ビニルピロリドン）を含む製剤
この例は、追加の親水性ポリマーがどのように配合（添加）されるかを示す。
Ｈｙｄｒｏｍｅｄ Ｄ６４０（０．７５ｇ）をＩＰＡ ／水（５０ｍＬ ／ ６．２５ｍＬ）の混合物に溶解した。これに実施例２で調製したコポリマー（２５ｇ）を添加し、溶液を均質になるまで（〜３０分間）混合した。別に、ポリ（ビニルピロリドン）（ＰＶＰ）（０．７５ｇ）をＩＰＡ（３２ｍＬ）に溶解した。溶解したあと、これを先に調製されたポリマー溶液に添加し、均質になるまで混合した。架橋剤溶液は、多官能性カルボジイミド架橋剤（０．３７５ｇ）をＩＰＡ（１１．７５ｍＬ）に溶解することによって調製した。次いでこれをポリマー混合物に添加した。最終溶液を２時間撹拌した。濃度は３．２％ｗ／ｗであった。
【００５２】
実施例１０：親水性ポリマー、ポリ（エチレングリコール）を含む製剤
この実施例は、追加の親水性ポリマーがどのように配合（添加）されるかを例示する。
Ｈｙｄｒｏｍｅｄ Ｄ６４０（０．７５ｇ）をＩＰＡ／水（５０ｍＬ／６．２５ｍＬ）の混合物に溶解した。これに実施例２で調製したコポリマー（２５ｇ）を添加し、溶液を均質になるまで（〜３０分間）混合した。別に、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）（０．５ｇ）をＩＰＡ（３２ｍＬ）に溶解した。溶解したあと、これを先に調製されたポリマー溶液に添加し、均質になるまで混合した。架橋剤溶液は、多官能性カルボジイミド架橋剤（０．３７５ｇ）をＩＰＡ（１１．７５ｍＬ）に溶解し、次いでこれをポリマー混合物に添加することによって調製した。最終溶液を２時間撹拌した。濃度は３．０％ｗ／ｗであった。
【００５３】
実施例１１：親水性ポリマー、ヒアルロン酸を含む製剤
この実施例は、追加の親水性ポリマーがどのように配合（添加）されるかを例示する。
ＨＡ（０．６ｇ）を水（１００ｇ）に溶解することにより、ヒアルロン酸ナトリウム塩（ＨＡ）の０．６％ｗ／ｖ溶液を調製した。実施例２で調製したコポリマー溶液（４ｇ）を水（３ｇ）およびＨＡ溶液（３ｇ）と合わせた。透明な溶液が得られるように、この混合物にＩＰＡ（１４ｍＬ）を撹拌しながら滴下した。次に、Ｈｙｄｒｏｍｅｄ Ｄ６４０（０．１５ｇ）をこの混合物に溶解した。別に、多官能性カルボジイミド架橋剤（０．０５７ｇ）をＩＰＡ（１ｍＬ）に溶解し、次いでコーティング溶液に添加した。溶液を２時間撹拌した。コーティング溶液の濃度は２．０％ｗ／ｗであった。
実施例１２〜１５は、浸漬またはワイピングなどの様々な技術を用いて様々な基材／医療デバイス上にどのように先の実施例で調製されたポリマー／製剤がコーティングされ、様々な温度／時間を用いてそれらがどのように硬化されるかに着目している。
【００５４】
実施例１２：浸漬コーティング技術を用いた、実施例４で調製された製剤のＰＶＣ間欠カテーテル上へのコーティング
この実施例は、実施例４で製造されたコーティング製剤を特定の基材／デバイスにどのように適用することができ、特定の温度で特定の時間硬化させることができるかを例示する。
ＰＶＣ間欠カテーテルは、最初にＩＰＡに浸した糸くずのない布で拭いて清潔なものとした。乾燥後、それらを実施例４で調製したコーティング溶液に浸漬し、約１０秒間浸漬した。この時間の後、それらを取出し、大気条件下で少なくとも１０分間乾燥させた。次にそれらをオーブンに移し、７０℃で１時間加熱してコーティングを硬化させた。サンプルは、包装化される前に冷却された。
【００５５】
実施例１３：浸漬コーティング技術を用いた、実施例６で調製した製剤のＰＶＣ間欠カテーテル上へのコーティング
この実施例は、実施例６で調製されたコーティング製剤（架橋剤なし）を特定の基材／デバイスにどのように適用することができ、特定の温度で特定の時間硬化させることができるかを例示する。この実施例は、架橋剤を用いて配合されたコーティングと、架橋剤を用いずに配合されたコーティングとの間の相違を示す比較として含まれる。
ＰＶＣ間欠カテーテルは、最初にＩＰＡに浸した糸くずのない布で拭いて清潔なものとした。乾燥後、それらを実施例６で調製したコーティング溶液に浸漬し、約１０秒間浸漬した。この時間の後、それらを取出し、大気条件下で少なくとも１０分間乾燥させた。次にそれらをオーブンに移し、７０℃で１時間加熱した。サンプルは、包装化される前に冷却された。
【００５６】
実施例１４：浸漬コーティング技術を用いた、実施例７で調製した製剤のシリコンフォーリーカテーテルへのコーティング
この実施例は、実施例７で製造されたコーティング製剤が、コーティングのフィルム形成特性を改善するために供される追加のポリエーテルベースのポリウレタンを組み込むことにより、より困難な基材にどのように適用できるかについて例示する。
シリコンフォーリーカテーテルは、最初にＩＰＡに浸した糸くずのない布で拭いて清潔なものとした。乾燥後、それらを実施例７で調製したコーティング溶液に浸漬し、約１５秒間浸漬した。この時間の後、それらを取出し、大気条件下で少なくとも１０分間乾燥させた。次にそれらをオーブンに移し、７０℃で１時間加熱してコーティングを硬化した。サンプルは、包装化される前に冷却された。
【００５７】
実施例１５：浸漬コーティング技術を用いた、実施例９で調製した製剤のＰＶＣ間欠カテーテル上へのコーティング
この実施例は、実施例９で調製されたコーティング製剤がどのように特定の基材／デバイスに適用できるか、および、どのように特定の温度で特定の期間硬化させることができるかを例示する。
ＰＶＣ間欠カテーテルは、最初にＩＰＡに浸した糸くずのない布で拭いて清潔なものとした。乾燥後、それらを実施例９で調製したコーティング溶液に浸漬し、約１０秒間浸漬した。この時間の後、それらを取出し、大気条件下で少なくとも１０分間乾燥させた。次にそれらをオーブンに移し、７０℃で４５分間加熱してコーティングを硬化した。サンプルは、包装化される前に冷却された。
【００５８】
実施例１６：浸漬コーティング技術を用いた、実施例１１で調製した製剤のポリ（ウレタン）カテーテル上へのコーティング
この実施例は、実施例１１で調製されたコーティング製剤がどのように特定の基材／デバイスに適用できるか、および、どのように特定の温度、特定の期間において硬化させることができるかを例示する。
ポリ（ウレタン）カテーテルは、最初にＩＰＡに浸した糸くずのない布で拭いて清潔なものとした。乾燥後、それらを実施例１１で調製したコーティング溶液に浸漬し、約１０秒間浸漬した。この時間の後、それらを取り出し、大気条件下で少なくとも１０分間乾燥させた。次にそれらをオーブンに移し、７０℃で４５分間加熱してコーティングを硬化した。サンプルは、包装化される前に冷却された。
【００５９】
実施例１７：ワイプコーティング技術を用いた、実施例９で調製した製剤のポリ（アミド）ＰＴＣＡカテーテル上へのコーティング。
この実施例は、実施例９で調製されたコーティング製剤を特定の基材／デバイスにどのように適用できるか、どのように特定の温度、特定の期間において硬化させることができるかを例示する。
ポリ（アミド）ＰＴＣＡカテーテルは、最初にＩＰＡに浸した糸くずのない布で拭いて清潔なものとした。乾燥後、実施例９で調製した溶液を用いてそれらをワイプコーティングし、大気条件下で少なくとも１０分間乾燥させた。次にそれらをオーブンに移し、６５℃で１．５時間加熱してコーティングを硬化させた。サンプルは、包装化される前に冷却された。
【００６０】
実施例１８：実施例９で調製した製剤の熱可塑性エラストマー（ＴＰＥ）ベースのカテーテルへのコーティング
この実施例は、実施例９で調製されたコーティング製剤を特定の基材／デバイスにどのように適用できるか、どのように特定の温度、特定の期間において硬化させることができるかを例示する。
熱可塑性エラストマー（ＴＰＥ）ベースのカテーテルを、最初にＩＰＡに浸した糸くずのない布で拭いて清潔なものとした。乾燥後、それらを実施例９で調製したコーティング溶液に浸漬し、約１０秒間浸漬した。この時間の後、それらを取り出し、大気条件下で少なくとも１０分間乾燥させた。次にそれらをオーブンに移し、９５℃で８分間加熱してコーティングを硬化させた。サンプルは、包装化される前に冷却された。
【００６１】
実施例１９〜２５は、減少した摩擦（潤滑性の増加）、コーティング安定性（耐久性）、および増加した乾燥時間のような、先の実施例で作製したコーティングされたデバイスの特性／機能を例示する。
【００６２】
実施例１９：コーティングされた実施例１２の試験
実施例１２でコーティングされたＰＶＣカテーテルについて、クリスタルバイオレット染料を用いたそれらのコーティングの均一性、水中で２０秒間水和後の潤滑性、湿潤手袋試験および染料を用いたコーティング耐久性を評価した。すべての場合において、コーティングは使用された試験条件下で均一で、潤滑性があり、耐久性があった。コーティングは約３分の乾燥時間および０．３未満の摩擦係数を示した。
【００６３】
実施例２０：コーティングされた実施例１３の試験
実施例１３でコーティングされたＰＶＣカテーテルについて、クリスタルバイオレット染料を用いたそれらのコーティングの均一性、水中で２０秒間水和後の潤滑性、湿潤手袋試験および染料を用いたコーティング耐久性を評価した。均一性および初期潤滑性は適切であったが、軽度の摩耗の下では、コーティングはカテーテルの表面から容易に除去された。これは、架橋剤を製剤に添加する必要性を示している。
【００６４】
実施例２１：コーティングされた実施例１４の試験
実施例１４でコーティングされたシリコーンカテーテルについて、クリスタルバイオレット染料を用いたそれらのコーティングの均一性、水中で２０秒間水和後の潤滑性、湿潤手袋試験および染料を用いたコーティング耐久性を評価した。すべての場合において、コーティングは、使用された試験条件下で均一で、潤滑性があり、耐久性があった。
【００６５】
実施例２２：コーティングされた実施例１５の試験
実施例１５でコーティングされたシリコーンカテーテルについて、クリスタルバイオレット染料を用いたそれらのコーティングの均一性、水中で２０秒間水和後の潤滑性、湿潤手袋試験および染料を用いたコーティング耐久性を評価した。すべての場合において、コーティングは、使用された試験条件下で均一で、潤滑性があり、耐久性があった。コーティングは、ＰＶＰ含有の結果として、約６分の乾燥時間、すなわちコーティングされた実施例１２で示される２倍を示した。摩擦係数は、典型的に０．２未満であった。また、所望のコーティング特性を得るのに４５分間の硬化時間で十分であった。
【００６６】
実施例２３：コーティングされた実施例１６の試験
実施例１６でコーティングされたポリ（ウレタン）カテーテルについて、クリスタルバイオレット染料を用いたそれらのコーティングの均一性、水中で２０秒間水和後の潤滑性、湿潤手袋試験および染料を用いたコーティング耐久性を評価した。すべての場合において、コーティングは、使用された試験条件下で均一であり潤滑性および耐久性を有していた。ＨＡ含有の結果としてコーティングされた実施例１２と比較して潤滑性が増加したことが注目される。摩擦係数は、典型的に０．２未満であった。また、所望のコーティング特性を得るのに４５分間の硬化時間で十分であった。
【００６７】
実施例２４：コーティングされた実施例１７の試験
実施例１７でコーティングされたポリ（アミド）カテーテルについて、クリスタルバイオレット染料を用いたそれらのコーティングの均一性、水中で２０秒間水和後の潤滑性、湿潤手袋試験および染料を用いたコーティング耐久性を評価した。すべての場合において、コーティングは、使用された試験条件下で均一であり潤滑性および耐久性を有していた。
【００６８】
実施例２５：コーティングされた実施例１８の試験
実施例１８でコーティングされたＴＰＥカテーテルについて、クリスタルバイオレット染料を用いたそれらのコーティングの均一性、水中で２０秒間水和後の潤滑性、湿潤手袋試験および染料を用いたコーティング耐久性を評価した。すべての場合において、コーティングは、使用された試験条件下で均一であり潤滑性および耐久性を有していた。驚くべきことに、コーティングの品質はコーティングされた実施例１５で達成されたものと類似しており、より高い硬化温度が用いられる時、より短い硬化時間（８分）後に所望のコーティング特性が達成され得ることに着目される。
【００６９】
実施例２６〜２７は、先の実施例で調製されたコーティング製剤のポットライフの増加を示し、保管条件、試験（例えば、粘度）、デバイスコーティングおよび機能試験の詳細を含む。
【００７０】
実施例２６：実施例７で調製した製剤のポットライフ試験
この実施例は、実施例７で調製した製剤について、１日目および９ヶ月間室温で保存後の比較試験結果を示す。
2019501270.tif 000002
＊粘度の尺度として使用することができ、溶液がオリフィスを通って流れるのに要する時間を測定するＺａｈｎ Ｃｕｐ Ｎｏ．２を用いて粘度を測定した。この試験方法の関連基準はＡＳＴＭ Ｄ１０８４およびＡＳＴＭ Ｄ４２１２である。
【００７１】
９ヶ月間保存した後、清潔なＰＶＣ間欠カテーテルをコーティング溶液に浸漬し、約１０秒間浸漬した。この時間の後、それらを取り出し、大気条件下で少なくとも１０分間乾燥させた。次にそれらをオーブンに移し、７０℃で１時間加熱してコーティングを硬化させた。試料を冷却してから、クリスタルバイオレット染料を用いたそれらのコーティングの均一性、水中で２０秒間水和後の潤滑性、湿潤手袋試験および染料を用いたコーティング耐久性を評価した。すべての場合において、コーティングは、使用された試験条件下で均一であり潤滑性および耐久性を有していた。驚くべきことに、コーティングの性能は、新しく調製された溶液でコーティングされたサンプルに類似しており、したがって長期のポットライフを有するコーティング溶液を提供するために本発明の利点が注目される。
【００７２】
実施例２７：実施例９で調製した製剤のポットライフ試験
この実施例は、実施例９で調製した製剤の、１日目および６ヶ月間室温で保存後の比較試験結果を示す。
2019501270.tif 000003
＊粘度の尺度として使用することができ、溶液がオリフィスを通って流れるのに要する時間を測定するＺａｈｎ Ｃｕｐ Ｎｏ．２を用いて粘度を測定した。この試験方法の関連基準はＡＳＴＭ Ｄ１０８４およびＤ４２１２である。
【００７３】
６ヶ月間保存した後、清潔なＰＶＣ間欠カテーテルをコーティング溶液に浸漬し、約１０秒間浸漬した。この時間の後、それらを取り出し、大気条件下で少なくとも１０分間乾燥させた。次にそれらをオーブンに移し、７０℃で１時間加熱してコーティングを硬化させた。試料を冷却してから、クリスタルバイオレット染料を用いたそれらのコーティングの均一性、水中で２０秒間水和後の潤滑性、湿潤手袋試験および染料を用いたコーティング耐久性を評価した。すべての場合において、コーティングは、使用された試験条件下で均一であり潤滑性および耐久性を有していた。驚くべきことに、コーティングの性能は、新しく調製された溶液でコーティングされたサンプルに類似しており、したがって長期のポットライフを有するコーティング溶液を提供するために本発明の利点が注目される。
【００７４】
実施例２８は、本発明の製剤でコーティングされた（エチレンオキシドによる）デバイスの滅菌およびその後の生体適合性試験を示す。
【００７５】
実施例２８：コーティングされたＰＶＣカテーテルのＥｔＯ滅菌およびＩＳＯ１０９９３試験
コーティング製剤を、実施例９に記載したものと同様の手順に従い調製した。次いで、ＰＶＣ間欠カテーテルを、実施例１５に記載したのと同様の手順に従いコーティングした。コーティングサンプルをエチレンオキシド（ＥｔＯ）ガスで滅菌し、コーティングされた物品の細胞傷害性、刺激性、急性全身性毒性および感作性を、ＩＳＯ１０９９３にしたがい評価した。コーティングは、Ｌ−９２９マウス線維芽細胞のサブコンフルエント単層に対して非細胞傷害性であり、ニュージーランドホワイトウサギの皮膚に対して非刺激性であると考えられた。コーティングは、スイスアルビノマウスに投与しても全身毒性を示さず、実験条件および使用された用量の下でモルモットの皮膚に対して非感作であることも示された。
【００７６】
実施例２９は、コーティングされたデバイスを長期間水中に浸漬したままにしたときのコーティングの安定性を示す。すなわち、この期間の後も機能は変化しない。これは、このコーティングが直ぐに使える（事前水和した）製品に利用される可能性を例示する。
【００７７】
実施例２９：水中に保管（密封）されたコーティングされたデバイスの長期安定性
コーティング製剤を、実施例７に記載されたものと同様の手順に従い調製した。その後、ＰＶＣ間欠カテーテルを、実施例１５に記載したものと同様の手順に従いコーティングした。コーティングカテーテルを１日目に試験したところ、均一で、潤滑性があり、安定な（耐久性のある）コーティングを示した。次にコーティングされたカテーテルを周囲温度の水を含有する密封チューブ中でインキュベートし、周期的に試験してコーティングの長期安定性を決定した。
【００７８】
インキュベーションの持続時間        潤滑性        安定性
１日                                ＹＥＳ        ＹＥＳ
６月                                ＹＥＳ        ＹＥＳ
１２月                              ＹＥＳ        ＹＥＳ
１８月                              ＹＥＳ        ＹＥＳ
【００７９】
予期しないことに、１８ヶ月間インキュベートしたサンプルは、コーティング均一性、潤滑性および安定性（耐久性）に関して新しくコーティングされたカテーテルとほとんど遜色がない。したがって、周囲温度の水中でインキュベートした場合の本発明のコーティングの長期安定性が示される。
【００８０】
実施例３０：長期間水和されたコーティングされたデバイスの乾燥時間の増加
この実施例は、より長期間、例えば、２４時間にわたってコーティングを水和させることにより、コーティングの乾燥時間をさらに延長することができることを例示する。水または生理食塩水中において供給される直ぐに使える製品に特に有利であり得る。
【００８１】
コーティング製剤を実施例９に記載されたものと同様の手順に従い調製した。その後、ＰＶＣ間欠カテーテルを実施例１５に記載したものと同様の手順に従いコーティングした。コーティングカテーテルを２０秒間水和させた後１日目に試験した。コーティングされたカテーテルは、約６分間の乾燥時間で、均一で、潤滑性があり、安定な（耐久性のある）コーティングを示した。次いで、コーティングされたカテーテルを周囲温度の水を含有する密封管中で一晩（約１６時間）インキュベートし、再試験した。驚くべきことに、乾燥時間は約１２分に倍増し、均一で潤滑性があり耐久性のあるコーティングを維持した。明らかに、長期の水和の期間は、本発明のコーティングによる長期の乾燥時間を達成するために有利であり、したがって、直ぐに使える（事前水和した）製品に有益であることを証明し得る。
【国際調査報告】
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