【手続補正書】
【提出日】平成18年11月14日(2006.11.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
2006507336.tif 000001
〔式中、
Ｒは水素、低級アルキル、(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキル、ヒドロキシ、ハロ、低級アルコキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルまたはシアノであり；そして
Ａはビアリール、所望により置換されているβ−ナフチル、二環式ヘテロ環式アリール、(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキル−単環式炭素環式アリール、または(Ｃ５またはＣ６)シクロアルカン縮合−単環式炭素環式アリールである。但し、二環式ヘテロ環式アリールが所望により置換されているキノリニルであるとき、Ｒは５位に位置し、かつＲは水素ではない。〕
の化合物または薬学的に許容されるその塩；または薬学的に許容されるそのエステル。
【請求項２】
Ａが所望により置換されているβ−ナフチル、所望により置換されているキノリニル、所望により置換されているイソキノリニル、所望により置換されている５,６,７,８−テトラヒドロナフチル、所望により置換されているインダニル、所望により置換されているビフェニリル、所望により置換されている(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキル−フェニルまたは所望により置換されている単環式ヘテロアリール−フェニルである(但し、Ａが所望により置換されているキノリニルであるとき、Ｒは５位に位置し、かつＲは水素ではない。)
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式(II)
【化２】
2006507336.tif 000002
〔式中、
Ｒは水素、(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキル、ハロ、低級アルコキシ、トリフルオロメトキシ、シアノまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ１は水素、フルオロ、クロロ、(Ｃ１またはＣ２)アルキルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ２は水素、フルオロ、クロロ、(Ｃ１またはＣ２)アルキルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ３は所望により置換されているフェニルまたは(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキルであり；
Ｒ４は水素、ハロ、低級アルキルまたはトリフルオロメチルであり；そして
Ｒ５はハロ、低級アルキルまたはトリフルオロメチルである。〕
の化合物である、請求項１記載の化合物または薬学的に許容されるその塩；または薬学的に許容されるそのエステル。
【請求項４】
Ｒが水素、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、クロロ、フルオロ、シクロプロピル、シアノ、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５が独立して、水素、フルオロまたはクロロであり；そして
Ｒ３が(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキル、フェニル、または低級アルキル、フルオロ、クロロ、低級アルコキシもしくは(Ｃ１またはＣ２)アルキレンジオキシでモノ−または独立してポリ−置換されたフェニルである；
請求項３記載の式(II)の化合物または薬学的に許容されるその塩；または薬学的に許容されるそのエステル。
【請求項５】
式(III)
【化３】
2006507336.tif 000003
〔式中、
Ｒは水素、(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキル、ハロ、低級アルコキシ、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ１は水素、クロロ、フルオロまたは(Ｃ１またはＣ２)アルキルであり；
Ｒ２は水素またはフルオロであり；
Ｒ３はシクロプロピル、シクロヘキシル、フェニルまたは、クロロ、フルオロ、低級アルコキシ、低級アルキルもしくは低級アルキレンジオキシで置換されたフェニルであり；
Ｒ４は水素、(Ｃ１またはＣ２)アルキル、トリフルオロメチルまたはフルオロであり；そして
Ｒ５はフルオロ、クロロまたは(Ｃ１またはＣ２)アルキルである。〕
の化合物である、請求項１記載の化合物または薬学的に許容されるその塩；または薬学的に許容されるそのエステル。
【請求項６】
Ｒが(Ｃ１またはＣ２)アルキル、シクロプロピル、クロロまたはフルオロであり；
Ｒ１がクロロまたはフルオロであり；
Ｒ２が水素またはフルオロであり；
Ｒ３がシクロプロピルであり；
Ｒ４が水素、メチルまたはフルオロであり；そして
Ｒ５がフルオロである；
請求項５記載の化合物または薬学的に許容されるその塩；または薬学的に許容されるそのエステル。
【請求項７】
Ｒが水素、低級アルキル、(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキル、ハロ、低級アルコキシ、トリフルオロメトキシ、シアノまたはトリフルオロメチルであり；そして
Ａが基(ａ)および(ｂ)
【化４】
2006507336.tif 000004
〔基(ａ)において、
ｎは１または２であり；そして
Ｒ６−Ｒ８は独立して水素、低級アルキルまたはハロであり；そして
基(ｂ)において、
Ｒ９−Ｒ１２は独立して水素、低級アルキルまたはハロであり；そして
ＸおよびＹはＣＨであるか、またはＸとＹの一方がＮであり、他方がＣＨである(但し、ＸがＮであり、ＹがＣＨであるとき、Ｒは５位に位置し、かつＲは水素ではない。)。〕
から選択される、請求項１記載の化合物または薬学的に許容されるその塩；または薬学的に許容されるそのエステル。
【請求項８】
式(Ｉａ)
【化５】
2006507336.tif 000005
〔式中、
ＲおよびＡは請求項１で定義した意味を有する。〕
の化合物である、請求項１記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
有効量の請求項１記載の化合物を、１つまたはそれ以上の薬学的に許容される担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項１０】
哺乳類におけるシクロオキシゲナーゼ−２(ＣＯＸ−２)依存性疾患を処置する方法であり、それを必要とする哺乳類に有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１１】
哺乳類において、シクロオキシゲナーゼ−１活性を実質的に阻害することなく、ＣＯＸ−２活性を選択的に阻害する方法であり、それを必要とする哺乳類に、有効なＣＯＸ−２阻害量の請求項１記載の化合物を投与する方法。
【請求項１２】
哺乳類におけるリウマチ性関節炎、骨関節症、月経困難症、疼痛、腫瘍または炎症を処置する方法であり、それを必要とする哺乳類に、対応する有効量の請求項１記載の化合物を投与する方法。
【請求項１３】
請求項１記載の式(Ｉ)の化合物の製造法であり：
ａ)式(IV)または(IVａ)
【化６】
2006507336.tif 000006
〔式中、
Ｚはヨードまたはブロモであり；
Ｒは請求項１で定義した意味を有し；
Ｒａは水素、アルカリ金属カチオンまたは低級アルキル、好ましくはイソプロピルであり；そして
Ｒ１３およびＲ１４は低級アルキルであるか；またはＲ１３およびＲ１４は、窒素原子と一緒になってピペリジノ、ピロリジノまたはモルホリノである。〕
の化合物と、式(Ｖ)
【化７】
2006507336.tif 000007
〔式中、
Ａ請求項１で定義した意味を有する〕
の化合物を銅およびヨウ化第一銅の存在下カップリングさせて、式(VI)または(VIａ)
【化８】
2006507336.tif 000008
の化合物を得て、得られた式(VI)または(VIａ)の化合物を加水分解して式(Ｉ)の化合物を得るか；または
(ｂ)式(IX)
【化９】
2006507336.tif 000009
〔式中、
ＲおよびＡは請求項１で定義した意味を有する。〕
のラクタムを、強塩基で加水分解し；そして
上記工程において、必要であれば、干渉する任意の反応基を一時的に保護し、次いで得られた本発明の化合物を単離し；そして、必要であれば、任意の得られた化合物を他の本発明の化合物に変換し；そして／または、必要であれば、本発明の遊離カルボン酸を、その薬学的に許容されるエステル誘導体に変換し；そして／または、必要であれば、得られた遊離酸を塩に、または得られた塩を遊離酸もしくは他の塩に変換する
ことを含む、方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】
本発明の特定の態様は、Ａが所望により置換されているβ−ナフチル、所望により置換されているキノリニル、所望により置換されているイソキノリニル、所望により置換されている５,６,７,８−テトラヒドロナフチル、所望により置換されているインダニル、所望により置換されているビフェニリル、所望により置換されている(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキル−フェニルまたは所望により置換されている単環式ヘテロアリール−フェニルである(但し、Ａが所望により置換されているキノリニルであるとき、Ｒは５位に位置し、かつＲは水素ではない。)；式(Ｉ)の化合物、薬学的に許容されるその塩；および薬学的に許容されるそのエステルに関する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３７】
本発明の化合物は、選択的ＣＯＸ−２阻害剤として、またはそのプロドラッグとして有用である。本発明の選択的ＣＯＸ−２阻害剤およびそのプロドラッグは、特に、例えば、炎症、発熱(pyresis)、疼痛、骨関節症、月経困難症、リウマチ性関節炎および、ＣＯＸ−２の阻害に反応する他の状態の処置に有用であり、典型的に、慣用の非ステロイド性抗炎症剤に付随する望ましくない胃腸の副作用がない。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４８】
雌のLewisラットを麻酔し、次いで、皮下に１０mLの空気を滅菌０.４５ミクロンのシリンジ適合フィルターを通して皮下注射することにより、背面空気嚢を産生する。産生６または７日後、空気嚢に、滅菌リン酸緩衝化食塩水に懸濁したＬＰＳ(５μg／嚢)を注射する。評価するための化合物を、ＬＰＳ攻撃１時間前または２時間以上後に胃管栄養法により投与する。嚢内容物をＬＰＳ攻撃５時間後に回収し、嚢液に存在するＰＧＥ２レベルを、酵素イムノアッセイにより測定する。本発明の説明として、実施例４(ｊ)の化合物は、ＰＧＥ２産生を、１mg／kg  ｐ.ｏ.で約５０％まで阻害する。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５８】
使用した方法は、Davies et al., Pharm. Res., Vol. 11, pp. 1652-1656(1994)の方法の変法であり、経口投与した５１Ｃｒ  ＥＤＴＡ(小腸透過性のマーカー)の排泄がＮＳＡＩＤにより増加するという事実に基づく。雄Sprague Dawleyラット(＞１２匹／グループ)に、試験化合物または媒体を、１回、経口で胃挿管により経口投与する。化合物投与直後に各ラットに５１Ｃｒ  ＥＤＴＡ(５μＣｉ／ラット)を胃挿管により投与する。ラットを個々に代謝ケージに入れ、自由に摂取できる餌および水を与える。尿を２４時間にわたり採取する。５１Ｃｒ−ＥＤＴＡの投与２４時間後にラットを殺す。腸透過性における化合物の効果を定量するために、化合物処置ラットの尿で測定した排泄された５１Ｃｒ−ＥＤＴＡを、媒体処置ラットの尿で測定した排泄された５１Ｃｒ−ＥＤＴＡと比較する。相対的透過性を、各尿サンプルに存在する活性を、背景放射で補正した後の投与量のパーセントとして計算することにより決定する。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８４】
式(Ｉ)のカルボン酸のエステルは、当分野で既知の方法にしたがって、塩の形のまたは塩基の存在下のカルボン酸と、エステル化しようとするアルコールのハライド(ブロミドまたはクロライド)、例えばベンジルクロロアセテートを、例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのような極性溶媒中、縮合して製造し、かつ、必要であれば、得られた生成物をさらに修飾する。例えば、エステル化生成物それ自体がエステルである場合、それを、例えば、得られたベンジルエステルの水素化分解により、カルボン酸に変換できる。またエステル化産物それ自体がハライドである場合、それは、例えば、硝酸銀との反応によりニトロオキシ誘導体に、変換できる。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９７】
本発明の薬理学的活性化合物は、経腸または非経腸投与のいずれかに適した賦形剤または担体と共にまたは混合して、その有効量を含む、医薬組成物の製造に有用である。好ましいのは、活性成分を以下のものと一緒に含む錠剤またはゼラチンカプセルである：
ａ)希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
ｂ)滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤に関してはまた
ｃ)結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、澱粉ペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン；必要であれば
ｄ)崩壊剤、例えば、澱粉、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または起沸性混合物；および／または
ｅ)吸収剤、色素、香味剤および甘味剤。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０２】
本発明の化合物は単独でまたは他の治療剤と共に使用し得る。例えば、新生組織形成(悪性および良性)の処置に関する使用のための適当な付加的活性剤は、例えば、国際特許出願ＷＯ９８／１６２２７に記載の抗腫瘍剤または放射線防護剤などを含む。他の適当な付加的治療剤は、オキシコドン、コデイン、トラマドール、レボルファノール、プロポキシフェン、ケトロラック、ペンタゾシン、メペリジンなどのような鎮痛剤；またアスピリン、クロピドグレル、チクロピジンなどのような抗血小板剤；またゾレドロネート、パミドロネート、リセドロネート、アレンドロネートなどのようなビスホスホネート；またフルバスタチン、アトロバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンなどのスタチンを含む。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０５】
本発明はまたＣＯＸ−２阻害のためのおよび本明細書に記載の状態、例えば、炎症、疼痛、リウマチ性関節炎、骨関節症、月経困難症、腫瘍および他のＣＯＸ−２−依存性疾患を処置するための、哺乳類における本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩またはその医薬組成物の使用法に関する。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０６】
特に、本発明は、哺乳類において、実質的にＣＯＸ−１活性を阻害することなく、ＣＯＸ−２活性を選択的に阻害する方法であり、それを必要とする哺乳類に、有効なＣＯＸ−２阻害量の本発明の化合物を投与することを含む方法に関する。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１５】
２,６−ジクロロ−４−ヨードアニリン(１０.４ｇ、３６.０mmol)をトルエン(１００mL)に溶解し、１.５当量のフェニルボロン酸(６.６ｇ、５４mmol)、および触媒量のエタノール(２０mL)中の溶液としてのテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(０)(３.０ｇ、２.６mmol)で処理する。炭酸ナトリウム(２Ｍ水性溶液４０mL)を添加し、反応混合物を撹拌し、還流温度で２４時間加熱する。室温に冷却後、混合物をＥｔ２Ｏ(３００mL)と水(１５０mL)に分配する。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、ロータリーエバポレーターで濃縮する。残った油状物をフラッシュクロマトグラフィー(９：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で精製し、２,６−ジクロロ−４−フェニルアニリンを得る(ｍ.ｐ. １１２−１１３℃)。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７４】
Ｘ. １−クロロ−７−トリフルオロメチル−２−アミノナフタレン
加熱還流している２,７−ジニトロナフタレン(５００mg、２.２９mmol)のメタノール(５mL)溶液に、１５分にわたり、水硫化ナトリウム(１９６mg、３.４４mmol)のメタノール(５mL)および水(１０mL)中の溶液を添加する。反応混合物を３０分加熱還流し、次いで氷水に注ぎ、濾過してオレンジ色固体を得る。固体を沸騰している１０％水性ＨＣｌで洗浄後、濾液を固体ＮａＯＨで塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、溶媒を蒸発して７−ニトロ−２−アミノナフタレンを明オレンジ色固体として得る。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８９】
６−アミノ−２−ナフトエ酸エチルエステル(５００mg、２.３２mmol)およびニトロソニウムテトラフルオロボレート(２９８mg、２.５６mmol)の１,２−ジクロロベンゼン(１０mL)の溶液を、室温で１２時間および１１０℃で１時間撹拌する。室温に冷却後、反応混合物をロータリーエバポレーターで高真空下で濃縮する。残った油状物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン)で精製し、６−フルオロ−２−ナフトエ酸エチルエステルを黄色油状物として得る。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０６】
Ｂ. Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−ブロモ−５−シクロプロピルフェニルアセトアミド
メチルヨウ化物(１３ｇ、９１.５mmol)を、２−ブロモ−５−ヨード安息香酸(２３ｇ、７０.４mmol)およびＫ２ＣＯ３(１４.６ｇ、１０６mmol)のＤＭＦ(５０mL)中のスラリーに室温で添加する。ＴＬＣにより出発物質の完全な消費が示された後、反応物をＥｔ２Ｏで希釈し、３回、ＮａＣｌの飽和水性溶液で洗浄する。合わせた水性層を１回新鮮なＥｔ２Ｏおよび１回ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、油状物に濃縮する。油状物を最小量のＥｔ２Ｏで希釈し、シリカ栓を通して濾過する。シリカを２０％エーテル／ヘキサン混合物で洗浄する。溶離剤を真空で濃縮して２−ブロモ−５−ヨード安息香酸メチルエステルを固体として得る。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０９】
上記ベンジルアルコール(２８ｇ)のエーテル(６００mL)溶液に、ＰＢｒ３(２３mL)をピペットにより添加し、反応物を一晩室温で撹拌する。反応を冷Ｈ２Ｏをゆっくり添加することによりクエンチする。有機相を塩水で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で濃縮して、臭化ベンジルを黄色油状物として得る。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１５】
上記フェニルアセトニトリルをＥｔＯＨ(３５０mL)に溶解し、水(２００mL)に溶解しているＮａＯＨ(３２ｇ、０.８mol)で処理する。反応物を還流温度で１４時間加熱する。室温に冷却後、エタノールをロータリーエバポレーターで除去し、６Ｎ  ＨＣｌをｐＨ＝１まで添加する。形成された固体５−ブロモ−２−ヨードフェニル酢酸を濾過し、水(２×５００mL)で洗浄する。真空デシケーター中のＰ２Ｏ５での乾燥後、５−ブロモ−２−ヨードフェニル酢酸(ｍ.ｐ. １６５−１６９℃)(１０２ｇ、０.３mol)を、数滴のＤＭＦを含むＣＨ２Ｃｌ２(４５０mL)に溶解する。塩化チオニル(３２mL、０.４５０mol)を添加し、反応物を還流温度で一晩加熱する。室温に冷却後、反応混合物をさらなるＣＨ２Ｃｌ２(５００mL)で希釈し、水(２×２５０mL)、飽和ＮａＨＣＯ３(２５０mL)および塩水(２５０mL)で洗浄する。溶液を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、ロータリーエバポレーターで濃縮して５−ブロモ−２−ヨードフェニルアセチルクロライドを黄色がかった油状物として得る。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２１】
５−メトキシ−２−ブロモフェニル酢酸(５６ｇ、０.２３mol)をＣＨ２Ｃｌ２(３５０mL)に溶解し、触媒量のＤＭＦを添加し、溶液を撹拌し、０℃に冷却する。塩化チオニル(４１mL、０.３４mol)を滴下する。反応混合物を還流温度で一晩加熱し、次いで室温に冷却する。溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。２回ベンゼン(５００mL)を残った油状物に添加し、ベンゼン溶液をロータリーエバポレーターにより蒸発して任意のさらなる揮発性成分を除去する。残った油状物をヘキサンから結晶化して５−メトキシ−２−ブロモフェニルアセチルクロライドを得る。