(57)【要約】  本発明は、食道癌を治療するためのキノリン誘導体の使用とその治療方法、医薬組成物及びキットを提供する。本発明により提供される1-[[4-（4-フルオロ-2-メチル-1H-インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシキノリン-7-イルオキシ]メチル]シクロプロパンアミンは、効果的に食道癌を治療することができ、患者の標的病変の長径和を減少させることができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
食道癌を治療するための方法であって、治療を必要とする患者に対して、治療上有効な量の化合物I又は薬学上許容され得るその塩を投与することを含む方法。
【化３】
2019501185.tif 000004
【請求項２】
前記食道癌は、食道扁平上皮癌及び/又は食道腺癌である請求項1に記載の方法。
【請求項３】
前記食道癌は、進行食道癌及び/又は転移性食道癌である請求項1に記載の方法。
【請求項４】
前記食道癌は、タキサン系抗腫瘍薬、ビンブラスチン抗腫瘍薬、白金錯体及び/又はピリミジン拮抗薬による治療に失敗したものであり、好ましくは、前記タキサン系抗腫瘍薬は、パクリタキセル及びドセタキセルから選択され、前記ビンブラスチン抗腫瘍薬は、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン及びビノレルビンから選択され、前記白金錯体は、ミリプラチン、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン及びオキサリプラチンから選択され、前記ピリミジン拮抗薬は、シタラビン、アンシタビン、カペシタビン、ゲムシタビン、フルオロウラシル、テガジフール、ドキシフルリジン、テガフール及びカルモフールから選択される、請求項1に記載の方法。
【請求項５】
化合物Iの薬学上許容され得る塩は塩酸塩であり、好ましくは二塩酸塩である請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
【請求項６】
化合物I又は薬学上許容され得るその塩の1日あたりの投与量は、2mg〜20mg、5mg〜20mg、8mg〜20mg、10mg〜16mg、10mg〜14mg、10mg、12mg、14mg及び16mgのいずれかである請求項5に記載の方法。
【請求項７】
化合物I又は薬学上許容され得るその塩を間隔を空けた投薬方式で投与し、前記の間隔を空けた投薬には投薬期と投薬停止期が含まれ、日数計算した場合の投薬期と投薬停止期との比は、2：0.5〜5、好ましくは2：0.5〜3、より好ましくは2：0.5〜2、更に好ましくは2：0.5〜1であり、間隔を空けた投薬方式として好ましくは、2週間連続投薬後に2週間投薬を停止する方式、2週間連続投薬後に1週間投薬を停止する方式、及び、5日間連続投薬後に2日間投薬を停止する方式、のいずれかであり、上記の間隔を空けた投薬方式は複数回反復可能であることを特徴とする請求項5に記載の方法。
【請求項８】
食道癌を治療するための薬物の製造における化合物I又は薬学上許容され得るその塩の使用。
【化４】
2019501185.tif 000005
【請求項９】
前記食道癌は、食道扁平上皮癌及び/又は食道腺癌である請求項8に記載の使用。
【請求項１０】
前記食道癌は、進行食道癌及び/又は転移性食道癌である請求項8に記載の使用。
【請求項１１】
前記食道癌は、タキサン系抗腫瘍薬、ビンブラスチン抗腫瘍薬、白金錯体及び/又はピリミジン拮抗薬による治療に失敗したものであり、好ましくは、前記タキサン系抗腫瘍薬は、パクリタキセル及びドセタキセルから選択され、前記ビンブラスチン抗腫瘍薬は、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン及びビノレルビンから選択され、前記白金錯体は、ミリプラチン、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン及びオキサリプラチンから選択され、前記ピリミジン拮抗薬は、シタラビン、アンシタビン、カペシタビン、ゲムシタビン、フルオロウラシル、テガジフール、ドキシフルリジン、テガフール及びカルモフールから選択される、請求項8に記載の使用。
【請求項１２】
化合物Iの薬学上許容され得る塩は塩酸塩であり、好ましくは二塩酸塩である請求項8〜11のいずれか1項に記載の使用。
【請求項１３】
食道癌を治療するための医薬組成物であって、化合物I又は薬学上許容され得るその塩と、少なくとも一種の薬学上許容され得る担体を含む医薬組成物。
【化５】
2019501185.tif 000006
【請求項１４】
前記食道癌は、食道扁平上皮癌及び/又は食道腺癌である請求項13に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記食道癌は、進行食道癌及び/又は転移性食道癌である請求項13に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記食道癌は、タキサン系抗腫瘍薬、ビンブラスチン抗腫瘍薬、白金錯体及び/又はピリミジン拮抗薬による治療に失敗したものである、好ましくは、前記タキサン系抗腫瘍薬は、パクリタキセル及びドセタキセルから選択され、前記ビンブラスチン抗腫瘍薬は、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン及びビノレルビンから選択され、前記白金錯体は、ミリプラチン、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン及びオキサリプラチンから選択され、前記ピリミジン拮抗薬は、シタラビン、アンシタビン、カペシタビン、ゲムシタビン、フルオロウラシル、テガジフール、ドキシフルリジン、テガフール及びカルモフールから選択される、請求項13に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
化合物Iの薬学上許容され得る塩は塩酸塩であり、好ましくは二塩酸塩である請求項13〜16のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
化合物I又は薬学上許容され得るその塩の1日あたりの投与量は、2mg〜20mg、5mg〜20mg、8mg〜20mg、10mg〜16mg、10mg〜14mg、10mg、12mg、14mg及び16mgのいずれかである請求項17に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
化合物I又は薬学上許容され得るその塩を、間隔を空けた投薬方式で投与され、前記の間隔を空けた投薬には投薬期と投薬停止期が含まれ、日数計算した場合の投薬期と投薬停止期との比は、2：0.5〜5、好ましくは2：0.5〜3、より好ましくは2：0.5〜2、更に好ましくは2：0.5〜1であり、間隔を空けた投薬方式として好ましくは、2週間連続投薬後に2週間投薬を停止する方式、2週間連続投薬後に1週間投薬を停止する方式、及び、5日間連続投薬後に2日間投薬を停止する方式、のいずれかであり、上記の間隔を空けた投薬方式は複数回反復可能であることを特徴とする請求項17に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
（a）請求項13〜19のいずれか1項に記載の医薬組成物の少なくとも1の単位用量と、（b）食道癌を治療するための説明書、特に、間隔を空けた投薬方式での食道癌を治療するための説明書、を含むキット、ここで、前記の医薬組成物は、好ましくは経口投与に適した製剤であり、更に好ましくは錠剤又はカプセルである。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬分野に属し、食道癌を治療するためのキノリン誘導体の使用とその治療方法、医薬組成物及びキットに関する。
【背景技術】
【０００２】
食道癌とは、食道扁平上皮又は腺上皮の異常な増殖により形成される悪性病変を意味し、一般的に、上皮異型増殖、上皮内癌、浸潤癌等の段階を経て進行し；中では、約90％は扁平上皮癌であり、約10％は腺癌である。分子レベルで、食道癌は多くのがん原遺伝子、がん抑制遺伝子及びタンパク質の変化に関わる。
【０００３】
悪性腫瘍の中で、食道癌は約2％を占め、世界中では毎年約22万人の食道癌患者がいる。中国は食道癌の高発地域であり、食道癌の死亡率が最も高い国の一つでもある。食道癌と診断された後、患者は手術、放射線療法、化学療法等の実施がよく必要とされ、治療過程において、患者に異なる程度の痛みと悩みを引き起こすことになる。更に、一般的に、遠隔転移を有する患者は手術には不適であり、緩和医療又は化学療法のみが実施可能である。従って、食道癌を効果的に治療できる薬物を開発することは非常に必要である。
【発明の概要】
【０００４】
第一の局面において、本発明は、治療を必要とする患者に対して、治療上有効な量の化合物I又は薬学上許容され得るその塩を投与することを含む、食道癌を治療するための方法を提供する。
【０００５】
化合物Iの化学名は、1-[[4-（4-フルオロ-2-メチル-1H-インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシキノリン-7-イルオキシ]メチル]シクロプロパンアミンであり、以下の構造式で表される。
【０００６】
【化１】
2019501185.tif 000002
第二の局面において、本発明は、食道癌を治療するための医薬組成物の製造における化合物I又は薬学上許容され得るその塩の使用を提供する。
【０００７】
第三の局面において、本発明は、化合物I又は薬学上許容され得るその塩と、少なくとも一種の薬学上許容され得る担体を含む、食道癌を治療するための医薬組成物を提供する。
【０００８】
第四の局面において、本発明は、（a）化合物I又は薬学上許容され得るその塩の医薬組成物の少なくとも1の単位用量と、（b）食道癌を治療するための説明書、を含むキットを提供する。
【０００９】
本発明において、前記食道癌には、食道扁平上皮癌及び食道腺癌を含むが、これらに限らない。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
第1の局面において、本発明は、治療を必要とする患者に対して、治療上有効な量の化合物I又は薬学上許容され得るその塩を投与することを含む、食道癌を治療するための方法を提供する。前記食道癌には、食道扁平上皮癌及び食道腺癌を含むが、これらに限らない。
【００１１】
本発明の一部実施形態では、治療を必要とする患者に対して、治療上有効な量の化合物I又は薬学上許容され得るその塩を投与することを含む、食道扁平上皮癌の治療方法が提供される。
【００１２】
本発明の一部実施形態では、治療を必要とする患者に対して、治療上有効な量の化合物I又は薬学上許容され得るその塩を投与することを含む、食道腺癌を治療する方法が提供される。
【００１３】
本発明の一部実施形態では、治療を必要とする患者に対して、治療上有効な量の化合物I又は薬学上許容され得るその塩を投与することを含む、進行食道癌及び/又は転移を有する食道癌を治療するための方法が提供される。
【００１４】
本発明の一部実施形態では、治療を必要とする患者に対して、治療上有効な量の化合物I又は薬学上許容され得るその塩を投与することを含む、タキサン系抗腫瘍薬、ビンブラスチン抗腫瘍薬、白金錯体及び/又はピリミジン拮抗薬による治療に失敗した食道癌を治療するための方法が提供される。
【００１５】
本発明の一部実施形態では、タキサン系抗腫瘍薬には、パクリタキセル及びドセタキセルが含まれるが、これらに限らず；ビンブラスチン抗腫瘍薬には、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン及びビノレルビンが含まれるが、これらに限らず；白金錯体としては、ミリプラチン、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン及びオキサリプラチンが含まれるが、これらに限らず；ピリミジン拮抗薬には、シタラビン、アンシタビン、カペシタビン、ゲムシタビン、フルオロウラシル、テガジフール、ドキシフルリジン、テガフール及びカルモフールが含まれるが、これらに限らない。
【００１６】
化合物Iは、その遊離塩基形態で投薬してもよいし、その塩、水和物及びプロドラッグ形態で投薬してもよく、当該プロドラッグは、体内で化合物Iの遊離塩基形態に変換される。例えば、化合物Iの薬学上許容され得る塩は本発明の範囲内であり、前記塩は、当該分野における公知の方法に基づいて、異なる有機酸及び無機酸から生成可能である。
【００１７】
一部実施形態では、化合物Iの塩酸塩形態で投薬がなされる。一部実施形態では、化合物Iの一塩酸塩形態で投薬がなされる。一部実施形態では、化合物Iの二塩酸塩形態で投薬がなされる。一部実施形態では、化合物Iの塩酸塩結晶形態で投薬がなされる。特定の実施形態において、化合物Iの二塩酸塩結晶形態で投薬がなされる。
【００１８】
化合物I又は薬学上許容され得るその塩は複数の経路で投薬可能であり、当該経路としては、経口、腸管外、腹膜内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸、バッカル、経鼻、吸入、膣内、眼内、局所投与、皮下、脂肪内、関節内、腹膜内及び鞘内から選択される経路を含むが、これらに限らない。一の特定の実施形態において、経口投与が実施される。
【００１９】
化合物I又は薬学上許容され得るその塩の投与量は、疾病の重篤度、疾病の応答、治療に関するあらゆる毒性、患者の年齢及び健康状態に応じて決定される。一部実施形態では、化合物I又は薬学上許容され得るその塩の1日あたりの投与量は、2mg〜20mgである。一部実施形態では、化合物I又は薬学上許容され得るその塩の1日あたりの投与量は、5mg〜20mgである。一部実施形態では、化合物I又は薬学上許容され得るその塩の1日あたりの投与量は、8mg〜20mgである。一部実施形態では、化合物I又は薬学上許容され得るその塩の1日あたりの投与量は、10mg〜16mgである。一部実施形態では、化合物I又は薬学上許容され得るその塩の1日あたりの投与量は、10mg〜14mgである。一の特定の実施形態において、化合物I又は薬学上許容され得るその塩の1日あたりの投与量は10mgである。一の特定の実施形態において、化合物I又は薬学上許容され得るその塩の1日あたりの投与量は12mgである。一の特定の実施形態において、化合物I又は薬学上許容され得るその塩の1日あたりの投与量は14mgである。一の特定の実施形態において、化合物I又は薬学上許容され得るその塩の1日あたりの投与量は16mgである。
【００２０】
化合物I又は薬学上許容され得るその塩は、1日あたり1回又は複数回使用可能である。一部実施形態では、化合物I又は薬学上許容され得るその塩を1日1回投与する。一部実施形態では、経口投与固形製剤で1日1回投薬する。
【００２１】
投薬の方法は、薬物の活性、毒性及び患者の耐容性等に応じて総合的に決定される。好ましくは、間隔を空けた投薬方式で、化合物I又は薬学上許容され得るその塩を投与する。前記の間隔を空けた投薬には投薬期と投薬停止期が含まれ、投薬期において、化合物I又は薬学上許容され得るその塩を1日あたり1回又は複数回投与可能である。例えば、投薬期において、化合物I又は薬学上許容され得るその塩を毎日投与した後、投薬停止期において投薬を一定期間停止し、続いて、投薬期、投薬停止期、というように複数回反復可能である。このうち、日数計算した場合の投薬期と投薬停止期との比は、2：0.5〜5、好ましくは2：0.5〜3、より好ましくは2：0.5〜2、更に好ましくは2：0.5〜1である。
【００２２】
一部実施形態では、2週間連続投薬後に2週間投薬を停止する。一部実施形態では、1日1回の投薬を14日間継続後に14日間投薬を停止し、続いて1日1回の投薬を14日間継続後に14日間投薬を停止する、というように、2週間連続投薬後に2週間投薬を停止するという間隔を空けた投薬方式を複数回反復可能である。
【００２３】
一部実施形態では、2週間連続投薬後に1週間投薬を停止する。一部実施形態では、1日1回の投薬を14日間継続後に7日間投薬を停止し、続いて1日1回の投薬を14日間継続後に7日間投薬を停止する、というように、2週間連続投薬後に1週間投薬を停止するという間隔を空けた投薬方式を複数回反復可能である。
【００２４】
一部実施形態では、5日間連続投薬後に2日間投薬を停止する。一部実施形態では、1日1回の投薬を5日間継続後に2日間投薬を停止し、続いて1日1回の投薬を5日間継続後に2日間投薬を停止する、というように、5日間連続投薬後に2日間投薬を停止するという間隔を空けた投薬方式を複数回反復可能である。
【００２５】
一部実施形態では、化合物I又は薬学上許容され得るその塩は、唯一の活性成分として単独で患者に投与される。
【００２６】
第2の局面において、本発明は、食道癌を治療するための医薬組成物の製造における化合物I又は薬学上許容され得るその塩の使用を提供する。前記食道癌には、食道扁平上皮癌及び食道腺癌が含まれるが、これらに限らない。
【００２７】
本発明の一部実施形態では、食道扁平上皮癌を治療するための医薬組成物の製造における化合物I又は薬学上許容され得るその塩の使用が提供される。
【００２８】
本発明の一部実施形態では、食道腺癌を治療するための医薬組成物の製造における化合物I又は薬学上許容され得るその塩の使用が提供される。
【００２９】
本発明の一部実施形態では、進行食道癌及び/又は転移性食道癌を治療するための医薬組成物の製造における化合物I又は薬学上許容され得るその塩の使用が提供される。
【００３０】
本発明の一部実施形態では、タキサン系抗腫瘍薬、ビンブラスチン抗腫瘍薬、白金錯体及び/又はピリミジン拮抗薬での治療に失敗した食道癌を治療するための医薬組成物の製造における化合物I又は薬学上許容され得るその塩の使用が提供される。
【００３１】
本発明の一部実施形態では、タキサン系抗腫瘍薬には、パクリタキセル及びドセタキセルが含まれるが、これらに限らす；ビンブラスチン抗腫瘍薬には、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン及びビノレルビンが含まれるが、これらに限らす；白金錯体としては、ミリプラチン、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン及びオキサリプラチンが含まれるが、これらに限らす；ピリミジン拮抗薬には、シタラビン、アンシタビン、カペシタビン、ゲムシタビン、フルオロウラシル、テガジフール、ドキシフルリジン、テガフール及びカルモフールが含まれるが、これらに限らない。
【００３２】
化合物Iは、その遊離塩基形態で投薬してもよいし、その塩、水和物及びプロドラッグ形態で投薬してもよく、当該プロドラッグは、体内で化合物Iの遊離塩基形態に変換される。例えば、化合物Iの薬学上許容され得る塩は本発明の範囲内であり、その塩は、当該分野における公知の方法に基づいて、異なる有機酸や無機酸から生成可能である。
【００３３】
一部実施形態では、化合物I又は薬学上許容され得るその塩は、化合物Iの塩酸塩形態である。一部実施形態では、化合物Iの一塩酸塩形態である。一部実施形態では、化合物Iのニ塩酸塩形態である。一部実施形態では、化合物Iの塩酸塩結晶形態である。特定の実施形態において、化合物Iの二塩酸塩結晶形態である。
【００３４】
化合物I又は薬学上許容され得るその塩の量は、疾病の重篤度、疾病の応答、治療に関するあらゆる毒性、患者の年齢及び健康状態に応じて決定される。一部実施形態では、化合物I又は薬学上許容され得るその塩の1日あたりの投与量は、2mg〜20mgである。一部実施形態では、化合物I又は薬学上許容され得るその塩の1日あたりの投与量は、5mg〜20mgである。一部実施形態では、化合物I又は薬学上許容され得るその塩の量は、8mg〜20mgである。一部実施形態では、化合物I又は薬学上許容され得るその塩の量は、10mg〜16mgである。一部実施形態では、化合物I又は薬学上許容され得るその塩の量は、10mg〜14mgである。一の特定の実施形態において、化合物I又は薬学上許容され得るその塩の量は10mgである。一の特定の実施形態において、化合物I又は薬学上許容され得るその塩の量は12mgである。一の特定の実施形態において、化合物I又は薬学上許容され得るその塩の量は、14mgである。一の特定の実施形態において、化合物I又は薬学上許容され得るその塩の量は16mgである。
【００３５】
第3の局面において、本発明は、食道癌を治療するための医薬組成物を提供し、当該医薬組成物は、化合物I又は薬学上許容され得るその塩と、少なくとも一種の薬学上許容され得る担体を含む。前記食道癌には、食道扁平上皮癌及び食道腺癌が含まれるが、これらに限らない。
【００３６】
本発明の一部実施形態では、食道扁平上皮癌を治療するための医薬組成物が提供され、当該医薬組成物は、化合物I又は薬学上許容され得るその塩、及び少なくとも1種の薬学上許容され得る担体を含む。
【００３７】
本発明の一部実施形態では、食道腺癌を治療するための医薬組成物が提供され、当該医薬組成物は、化合物I又は薬学上許容され得るその塩、及び少なくとも1種の薬学上許容され得る担体を含む。
【００３８】
本発明の一部実施形態では、進行食道癌及び/又は転移性食道癌を治療するための医薬組成物が提供され、当該医薬組成物は、化合物I又は薬学上許容され得るその塩、及び少なくとも1種の薬学上許容され得る担体を含む。
【００３９】
本発明の一部実施形態では、タキサン系抗腫瘍薬、ビンブラスチン抗腫瘍薬、白金錯体及び/又はピリミジン拮抗薬による治療に失敗した食道癌を治療するための医薬組成物が提供され、当該医薬組成物は、化合物I又は薬学上許容され得るその塩、及び少なくとも1種の薬学上許容され得る担体を含む。
【００４０】
本発明の一部実施形態では、タキサン系抗腫瘍薬には、パクリタキセル及びドセタキセルが含まれるが、これらに限らす；ビンブラスチン抗腫瘍薬には、ビンカロイコブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン及びビノレルビンが含まれるが、これらに限らす；白金錯体としては、ミリプラチン、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン及びオキサリプラチンが含まれるが、これらに限らす；ピリミジン拮抗薬には、シタラビン、アンシタビン、カペシタビン、ゲムシタビン、フルオロウラシル、テガジフール、ドキシフルリジン、テガフール及びカルモフールが含まれるが、これらに限らない。
【００４１】
化合物Iは、その遊離塩基形態で投薬してもよいし、その塩、水和物及びプロドラッグ形態で投薬してもよく、当該プロドラッグは、体内で化合物Iの遊離塩基形態に変換される。例えば、化合物Iの薬学上許容され得る塩は本発明の範囲内であり、その塩は、当分野における公知の方法に基づいて、異なる有機酸や無機酸から生成可能である。
【００４２】
一部実施形態では、化合物I又は薬学上許容され得るその塩は、化合物Iの塩酸塩形態である。一部実施形態では、化合物Iの一塩酸塩形態である。一部実施形態では、化合物Iのニ塩酸塩形態である。一部実施形態では、化合物Iの塩酸塩結晶形態である。特定の実施形態において、化合物Iの二塩酸塩結晶形態である。
【００４３】
化合物I又は薬学上許容され得るその塩の投与量は、疾病の重篤度、疾病の応答、治療に関するあらゆる毒性、患者の年齢及び健康状態に応じて決定される。一部実施形態では、化合物I又は薬学上許容され得るその塩の1日あたりの投与量は、2mg〜20mgである。一部実施形態では、化合物I又は薬学上許容され得るその塩の1日あたりの投与量は、5mg〜20mgである。一部実施形態では、医薬組成物中の化合物I又は薬学上許容され得るその塩の量は、8mg〜20mgである。一部実施形態では、化合物I又は薬学上許容され得るその塩の量は、10mg〜16mgである。一部実施形態では、化合物I又は薬学上許容され得るその塩の量は、10mg〜14mgである。一の特定の実施形態において、化合物I又は薬学上許容され得るその塩の量は10mgである。一の特定の実施形態において、化合物I又は薬学上許容され得るその塩の量は12mgである。一の特定の実施形態において、化合物I又は薬学上許容され得るその塩の量は14mgである。一の特定の実施形態において、化合物I又は薬学上許容され得るその塩の量は16mgである。
【００４４】
本発明の一部実施形態では、前記の医薬組成物は経口投与に適した製剤であり、錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、滴丸、糊剤、散剤等を含むが、錠剤及びカプセル剤が好ましい。このうち、錠剤としては、普通錠、分散錠、発泡錠、徐放錠、放出制御錠又は腸溶錠が可能であり、カプセル剤としては、普通カプセル、徐放カプセル、放出制御カプセル又は腸溶カプセルが可能である。前記の経口投与用製剤は、当分野において公知の薬学上許容され得る担体を用いて、通常の方法により製造可能である。薬学上許容され得る担体には、賦形剤、吸収剤、湿潤剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等が含まれる。賦形剤には、デンプン、乳糖、マンニトール、微結晶セルロース等が含まれ；吸収剤には、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム等が含まれ；湿潤剤には、水、エタノール等が含まれ；結合剤には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、微結晶セルロース等が含まれ；崩壊剤には、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、界面活性剤、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が含まれ；滑沢剤には、ステアリン酸マグネシウム、タルク粉末、ポリエチレングリコール、ドデシル硫酸ナトリウム、微粉末シリカ、タルク粉末等が含まれる。医薬品補助剤としては、更に、着色剤、甘味剤等が含まれる。
【００４５】
一部実施形態では、当該医薬組成物は経口投与に適した固形製剤である。当該組成物としては、例えば、錠剤又はカプセル形態が可能である。一の特定の実施形態において、当該医薬組成物はカプセルである。本発明における一の特定の実施形態において、経口投与用固形製剤の薬学上許容され得る担体には、マンニトール、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウムが含まれる。
【００４６】
一部実施形態では、食道癌を治療するための単位用量形態で調製される医薬組成物が提供される。一部実施形態では、当該単位用量形態の医薬組成物には、2mg〜20mgの化合物I又は薬学上許容され得るその塩が含有される。一部実施形態では、当該単位用量形態の医薬組成物には、5mg〜20mgの化合物I又は薬学上許容され得るその塩が含有される。一部実施形態では、当該単位用量形態の医薬組成物には、8mg〜20mgの化合物I又は薬学上許容され得るその塩が含有され、好ましくは10mg〜16mgの化合物I又は薬学上許容され得るその塩、より好ましくは10mg〜14mgの化合物I又は薬学上許容され得るその塩が含有される。一の特定の実施形態において、当該単位用量形態の医薬組成物には、10mgの化合物I又は薬学上許容され得るその塩が含有される。一の特定の実施形態において、当該単位用量形態の医薬組成物には、12mgの化合物I又は薬学上許容され得るその塩が含有される。一の特定の実施形態において、当該単位用量形態の医薬組成物には、14mgの化合物I又は薬学上許容され得るその塩が含有される。一の特定の実施形態において、当該単位用量形態の医薬組成物には、16mgの化合物I又は薬学上許容され得るその塩が含有される。例えば、錠剤又はカプセルに対して、「単位用量形態の医薬組成物」とは、各錠剤や各カプセルを意味する。
【００４７】
好ましくは、間隔を空けた投薬形式で上記の医薬組成物を投与する。前記の間隔を空けた投薬には投薬期と投薬停止期が含まれ、投薬期において、上記の医薬組成物を1日1回又は複数回投与可能である。例えば、投薬期において医薬組成物を毎日投与した後、投薬停止期において投薬を一定期間停止し、続いて、投薬期、投薬停止期、というように複数回反復可能である。このうち、日数計算した場合の投薬期と投薬停止期との比は、2：0.5〜5、好ましくは2：0.5〜3、より好ましくは2：0.5〜2、最も好ましくは2：0.5〜1である。
【００４８】
一部実施形態では、2週間連続投薬後に2週間投薬を停止する。一部実施形態では、1日1回の投薬を14日間継続後に14日間投薬を停止し、続いて1日1回の投薬を14日間継続後に14日間投薬を停止する、というように、2週間連続投薬後に2週間投薬を停止するという間隔を空けた投薬方式を複数回反復可能である。
【００４９】
一部実施形態では、2週間連続投薬後に1週間投薬を停止する。一部実施形態では、1日1回の投薬を14日間継続後に7日間投薬を停止し、続いて1日1回の投薬を14日間継続後に7日間投薬を停止する、というように、2週間連続投薬後に1週間投薬を停止するという間隔を空けた投薬方式を複数回反復可能である。
【００５０】
一部実施形態では、5日間連続投薬後に2日間投薬を停止する。一部実施形態では、1日1回の投薬を5日間継続後に2日間投薬を停止し、続いて1日1回の投薬を5日間継続後に2日間投薬を停止する、というように、5日間連続投薬後に2日間投薬を停止するという間隔を空けた投薬方式を複数回反復可能である。本発明の一部実施形態では、前記食道癌は、進行食道癌及び/又は転移性食道癌である。
【００５１】
第4の局面において、本発明は、また、（a）本発明の第3の局面に記載の医薬組成物の少なくとも1の単位用量と、（b）食道癌を治療するための説明書、を含むキットを提供する。一部実施形態では、（a）本発明の第3の局面に記載の経口投与に適した製剤の少なくとも1の単位用量と、（b）間隔を空けた投薬方法による食道癌を治療するための説明書、を含むキットが提供される。一部の特定の実施形態において、（a）本発明の第3の局面に記載の錠剤又はカプセルの少なくとも1の単位用量と、（b）間隔を空けた投薬方法による食道癌を治療するための説明書、を含むキットが提供される。
【００５２】
一部実施形態では、前記食道癌には、食道扁平上皮癌及び食道腺癌が含まれるが、これらに限らない。
【００５３】
一部実施形態では、前記食道癌は、進行食道癌及び/又は転移性食道癌である。
【００５４】
一部実施形態では、前記食道癌は、タキサン系抗腫瘍薬、ビンブラスチン抗腫瘍薬、白金錯体及び/又はピリミジン拮抗薬による治療に失敗した食道癌である。
【００５５】
本発明の一部実施形態では、タキサン系抗腫瘍薬には、パクリタキセル及びドセタキセルが含まれるが、これらに限らす；ビンブラスチン抗腫瘍薬には、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン及びビノレルビンが含まれるが、これらに限らす；白金錯体としては、ミリプラチン、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン及びオキサリプラチンが含まれるが、これらに限らす；ピリミジン拮抗薬には、シタラビン、アンシタビン、カペシタビン、ゲムシタビン、フルオロウラシル、テガジフール、ドキシフルリジン、テガフール及びカルモフールが含まれるが、これらに限らない。
【００５６】
一部実施形態では、当該単位用量形態の医薬組成物には、2mg〜20mgの化合物I又は薬学上許容され得るその塩が含有される。一部実施形態では、当該単位用量形態の医薬組成物には、5mg〜20mgの化合物I又は薬学上許容され得るその塩が含有される。一部実施形態では、当該単位用量形態の医薬組成物には、8mg〜20mgの化合物I又は薬学上許容され得るその塩が含有され、好ましくは10mg〜16mgの化合物I又は薬学上許容され得るその塩、より好ましくは10mg〜14mgの化合物I又は薬学上許容され得るその塩が含有される。一部の特定の実施形態において、当該単位用量形態の医薬組成物には、10mgの化合物I又は薬学上許容され得るその塩が含有される。一部の特定の実施形態において、当該単位用量形態の医薬組成物には、12mgの化合物I又は薬学上許容され得るその塩が含有される。一部の特定の実施形態において、当該単位用量形態の医薬組成物には、14mgの化合物I又は薬学上許容され得るその塩が含有される。一部の特定の実施形態において、当該単位用量形態の医薬組成物には、16mgの化合物I又は薬学上許容され得るその塩が含有される。例えば、錠剤又はカプセルに対して、「単位用量形態の医薬組成物」とは、各錠剤や各カプセルを意味する。本願において、別途説明がない限り、ここで提示した投与量及び範囲は、いずれも化合物Iの遊離塩基形態の分子量に基づくものである。
【００５７】
本願において、別途説明がない限り、qdは1日1回の投薬を意味する。
【００５８】
本願において、前記化合物Iの塩酸塩結晶形態としては、中国特許出願CN102344438Aに開示されるA、BとC型結晶が含まれるが、これらに限らす、このうち、A型及びB型結晶は、基本的には結晶水及びその他溶剤を含まない結晶であり、C型結晶は、2つの結晶水を含む結晶である。一部実施形態では、前記化合物Iの二塩酸塩の結晶形態はA型結晶である。
【００５９】
別途説明がない限り、本願の目的のために本明細書及び特許請求の範囲で使用される以下の用語は、次のような意味となる。
【００６０】
「患者」とは哺乳動物であり、好ましくはヒトである。一部実施形態では、前記患者とは、標準治療に失敗したか、或は標準治療のない患者のことをいう。
【００６１】
「薬学上許容され得る担体」とは、医薬組成物の製造に用いられるものを意味し、当該医薬組成物が、通常は安全、無毒であり、且つ生物学上又はその他局面の要求を満たすと共に、人類よる医薬組成物使用に受け入れ可能であることを含む。
【００６２】
「薬学上許容され得る塩」は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸といった無機酸と共に形成される酸付加塩、又は、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、カプロン酸、ヘプタン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタンジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-クロロベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、3-フェニルプロピオン酸、ピバル酸、t-ブチル酢酸、ドデシル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸といった有機酸と共に形成される酸付加塩を含むが、これらに限らない。
【００６３】
「治療上有効な量」とは、疾病治療のために化合物をヒトに投与する場合に、当該疾病の治療を実現するために十分な量をいう。
【００６４】
「治療」とは、治療上有効な量の化合物のあらゆる使用をいい、
（1）前記疾病を罹患中或いは表出している病理学的又は症候学的人体における当該疾病の抑制（即ち、前記病理学的及び/又は症候学的のさらなる進行の阻止）、又は
（2）前記疾病を罹患中或は表出している病理学的又は症候学的人体における当該疾病の改善（即ち、前記病理学的及び/又は症候学的反転）、
を含む。
【００６５】
「PR」とは「partial response」の略語であり、部分緩解を意味する。
【００６６】
「PD」とは、「progressive disease」の略語であり、疾病の進行を意味する。
【００６７】
「SD」とは、「stable disease」の略語であり、疾病の安定を意味する。
【００６８】
「治療の失敗」とは、毒性及び副作用の不耐性、治療過程における疾病の進行、又は治療終了後の再発を意味し、ここで、不耐性は、血液学的毒性のグレードIV（グレードIII又はそれ以上の血小板減少）、非血液学的毒性のグレードIII又はそれ以上を含むが、これらに限らない。
【００６９】
「進行」には「局所進行」が含まれる。
【実施例】
【００７０】
実施例1 1-[[4-（4-フルオロ-2-メチル-1H-インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシキノリン-7-イルオキシ]メチル]シクロプロパンアミンの二塩酸塩（化合物Iの二塩酸塩）
【化２】
2019501185.tif 000003
WO2008112407における実施例24の方法を参照して、1-[[4-（4-フルオロ-2-メチル-1H-インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシキノリン-7-イルオキシ]メチル]シクロプロパンアミンを製造した後、WO2008112407の明細書「塩生成の実施例」の製造方法を参照して、標題の化合物を製造した。或は、中国特許出願CN102344438Aに開示される方法を参照して製造した。
【００７１】
実施例2 1-[[4-（4-フルオロ-2-メチル-1H-インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシキノリン-7-イルオキシ]メチル]シクロプロパンアミンの二塩酸塩（化合物Iの二塩酸塩）を含有したカプセル
原料名                              容量（1000粒）
化合物Iの二塩酸塩                   14.16g（12gの化合物Iに相当）
マンニトール                        89g
微結晶セルロース                    138.4g
ヒドロキシプロピルセルロース        5.9g
ステアリン酸マグネシウム            0.99g
化合物Iの二塩酸塩を粉砕し、80メッシュのふるいにかけた後、マンニトール、ヒドロキシプロピルセルロースと均一に混合した。続いて、処方量の微結晶セルロースを加え、均一に混合してから0.8mmのふるいにかけた。最後に、処方量のステアリン酸マグネシウムを加えて均一に混合し、カプセルに充填した。
【００７２】
化合物Iの二塩酸塩がその他含有量であるカプセルについては、上記の方法を参照に、相応の割合及び処方によって製造可能である。
【００７３】
実施例3  食道癌に対する治療効果
1）病歴
47歳女性、2012年3月に嚥下障害；胃鏡より、切歯から28〜31cmの食道に半円形のカリフラワー様の腫瘤が認められ；病理学より、低分化癌、扁平上皮癌が認められた。2012年4月19日のCTより、両肺に多発する結節と腫瘤が認められ、大きなものは約2.9x2.1cm、左鎖骨上及び食道の隣に多発するリンパ節が認められ、大きなものは左鎖骨上に、約3.3×3.2cm。2012年4月28日から2012年9月まで、パクリタキセルリポソーム+ネダプラチン+フルオロウラシルによる化学療法を6サイクル実施し、PR（部分緩解）と評価。2012年9月から2012年11月まで、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウムの経口投与による治療を維持し、2012年11月の再検査に病変の進行が認められた。2012年11月30日から2013年2月28日まで、ゲムシタビン+カルシウムレボフォリナート/フルオロウラシルによる化学療法を2サイクル、ビノレルビン+カペシタビンによる化学療法を2サイクル実施した後、PD（疾病の進行）と評価。2013年3月19日から2013年4月19日まで、漢方薬「益金生」を使用し、PD（疾病の進行）と評価。2013年5月6日から2013年6月15日まで、胸部放射線療法DT60Gを評価なしに実施し、2013年7月19日から2014年2月まで、ドセタキセル+ネダプラチン/オキサリプラチンによる化学療法を8サイクル実施し、PD（疾病の進行）と評価。
【００７４】
2014年3月21日から化合物Iの二塩酸塩のカプセルを12mg  qd経口投与し、2週間連続投与し、1週間投薬停止した。
【００７５】
2）CTの結果
化合物Iの二塩酸塩のカプセルの投与前の画像学的評価：標的病変の長径和82mm;
化合物Iの二塩酸塩のカプセルの第2の投与サイクルの終わりの画像学的評価：標的病変の長径和78mm;
化合物Iの二塩酸塩のカプセルの第6の投与サイクルの終わりの画像学的評価：標的病変の長径和75mm。
【００７６】
3）耐容性
全体的な耐容性は良好であった。偶発的なI°の高コレステロール血症、I°の咽頭痛、I°の食欲不振、I°の蛋白尿、I°の食欲不振、I°の手足皮膚反応、及びI°の甲状腺刺激ホルモン亢進のみ発生した。
【００７７】
本発明の好適な実施形態について詳細に説明したが、本発明は上記の実施形態の具体的な細かいことに限定されるものではなく、本発明の技術的構想の範囲内において、本発明の技術案についていろいろ簡単に変形することが可能であり、それらの簡単な変形が全ては本発明の保護範囲内に属する。
【００７８】
また、説明すべきことは、上記の具体の実施形態に記載された各具体の技術的特徴は、矛盾することがない限り、任意の適切な形式で組み合わせることができ、必要でない繰り返しを避けるために、本発明において、可能である各種の組合せ形態について更に説明しない。
【００７９】
更に、本発明の精神から逸脱しない限り、本発明の様々な異なる実施形態の間にも任意に組み合わせることができ、これも本発明に開示された内容とみなすべきである。
【国際調査報告】
2019501185.tif 000007
2019501185.tif 000008
2019501185.tif 000009
2019501185.tif 000010
2019501185.tif 000011
2019501185.tif 000012
2019501185.tif 000013