【手続補正書】
【提出日】平成19年4月26日(2007.4.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉの化合物で処置された対象から得られたサンプル中のＲａｆ，ＶＥＧＦＲ−２，ＶＥＧＦＲ−３，ｐ３８，ＰＤＧＦＲ−βおよび／またはＦｌｔ−３の発現または活性を測定することよりなる、哺乳類対象の病気またはそれから誘導される細胞の処置において式Ｉの化合物の有効性をインビトロで評価する方法：
Ｂ−ＮＨ−C（Ｏ）−ＮＨ−Ｌ−M−Ｌ’−（Ｑ）１−３      （Ｉ）
式中、Ｂは、次の（ｉ）ないし（ｉｖ）よりなる群から選ばれる。
（ｉ）任意にＲ1 ，ＯＲ1 ，ＮＲ1 Ｒ2 ，Ｓ（Ｏ）q Ｒ1 ，ＳＯ2 ＮＲ1 Ｒ2 ，ＮＲ1 ＳＯ2 Ｒ2 ，Ｃ（Ｏ）Ｒ1 ，Ｃ（Ｏ）ＯＲ1 ，Ｃ（Ｏ）ＮＲ1 Ｒ2 ，ＮＲ1 Ｃ（Ｏ）Ｒ2 ，ＮＲ1 Ｃ（Ｏ）ＯＲ2 ，ハロゲン、シアノおよびニトロよりなる群から独立に選ばれた１〜３の置換基で置換されたフェニル；
（ii）任意にＲ1 ，ＯＲ1 ，ＮＲ1 Ｒ2 ，Ｓ（Ｏ）q Ｒ1 ，ＳＯ2 ＮＲ1 Ｒ2 ，ＮＲ1 ＳＯ2 Ｒ2 ，Ｃ（Ｏ）Ｒ1 ，Ｃ（Ｏ）ＯＲ1 ，Ｃ（Ｏ）ＮＲ1 Ｒ2 ，ＮＲ1 Ｃ（Ｏ）Ｒ2 ，ＮＲ1 Ｃ（Ｏ）ＯＲ2 ，ハロゲン、シアノおよびニトロよりなる群から独立に選ばれた１〜３の置換基で置換されたナフチル；
（iii)任意にＲ1 ，ＯＲ1 ，ＮＲ1 Ｒ2 ，Ｓ（Ｏ）q Ｒ1 ，ＳＯ2 ＮＲ1 Ｒ2 ，ＮＲ1 ＳＯ2 Ｒ2 ，Ｃ（Ｏ）Ｒ1 ，Ｃ（Ｏ）ＯＲ1 ，Ｃ（Ｏ）ＮＲ1 Ｒ2 ，ＮＲ1 Ｃ（Ｏ）Ｒ2 ，ＮＲ1 Ｃ（Ｏ）ＯＲ2 ，ハロゲン、シアノおよびニトロよりなる群から独立に選ばれた１〜３の置換基で置換された、Ｏ，ＮおよびＳよりなる群から独立に選ばれた１〜３のヘテロ原子を持っている５および６員単環ヘテロアリール基；および
（iv) ８ないし１０員の２環ヘテロアリール基であって、第１の環は式ＩのＮＨへ結合し、そしてＯ，ＮおよびＳよりなる群から独立に選ばれた１〜３のヘテロ原子を含み、第２の環は３ないし４個の炭素原子を使用して第１の環へ縮合している２環ヘテロアリールである。この２環ヘテロアリール基は任意にＲ1 ，ＯＲ1 ，ＮＲ1 Ｒ2 ，Ｓ（Ｏ）q Ｒ1 ，ＳＯ2 ＮＲ1 Ｒ2 ，ＮＲ1 ＳＯ2 Ｒ2 ，Ｃ（Ｏ）Ｒ1 ，Ｃ（Ｏ）ＯＲ1 ，Ｃ（Ｏ）ＮＲ1 Ｒ2 ，ＮＲ1 Ｃ（Ｏ）Ｒ2 ，ＮＲ1 Ｃ（Ｏ）ＯＲ2 ，ハロゲン、シアノおよびニトロよりなる群から独立に選ばれた１〜３の置換基で置換されている。
Ｌは次の（ｉ）ないし（iｖ) よりなる群から選ばれる。
（ｉ）任意にＣ1 −Ｃ5 直鎖もしくは分岐アルキル、Ｃ1 −Ｃ5 直鎖もしくは分岐ハロアルキル、Ｃ1 −Ｃ3 アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1 −Ｃ3 アルキルアミノ、Ｃ1 −Ｃ6 ジアルキルアミノ、ハロゲン、シアノおよびニトロよりなる群から独立に選ばれた１〜３の置換基で置換されたフェニル；
（ii) 任意にＣ1 −Ｃ5 直鎖もしくは分岐アルキル、Ｃ1 −Ｃ5 直鎖もしくは分岐ハロアルキル、Ｃ1 −Ｃ3 アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1 −Ｃ3 アルキルアミノ、Ｃ1 −Ｃ6 ジアルキルアミノ、ハロゲン、シアノおよびニトロよりなる群から独立に選ばれた１〜３の置換基で置換されたナフチル；
（iii)任意にＣ1 −Ｃ5 直鎖もしくは分岐アルキル、Ｃ1 −Ｃ5 直鎖もしくは分岐ハロアルキル、Ｃ1 −Ｃ3 アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1 −Ｃ3 アルキルアミノ、Ｃ1 −Ｃ6 ジアルキルアミノ、ハロゲン、シアノおよびニトロよりなる群から独立に選ばれた１〜３の置換基で置換された、Ｏ，ＮおよびＳよりなる群から独立に選ばれた１〜３のヘテロ原子を有する５および６員単環ヘテロアリール基；
（iv) 任意にＣ1 −Ｃ5 直鎖もしくは分岐アルキル、Ｃ1 −Ｃ5 直鎖もしくは分岐ハロアルキル、Ｃ1 −Ｃ3 アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1 −Ｃ3 アルキルアミノ、Ｃ1 −Ｃ6 ジアルキルアミノ、ハロゲン、シアノおよびニトロよりなる群から独立に選ばれた１〜３の置換基で置換された、Ｏ，ＮおよびＳよりなる群から独立に選ばれた１〜３のヘテロ原子を有する８ないし１０員の２環ヘテロアリール基。
Ｍは、
（ａ）−（ＣＨ2 ）m −Ｏ−（ＣＨ2 ）1 −、
（ｂ）−（ＣＨ2 ）m −（ＣＨ2 ）1 −、
（ｃ）−（ＣＨ2 ）m −Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2 ）1 −、
（ｄ）−（ＣＨ2 ）m −ＮＲ3 −（ＣＨ2 ）1 −、
（ｅ）−（ＣＨ2 ）m −ＮＲ3 Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2 ）1 −、
（ｆ）−（ＣＨ2 ）m −Ｓ−（ＣＨ2 ）1 −、
（ｇ）−（ＣＨ2 ）m −Ｃ（Ｏ）ＮＲ3 −（ＣＨ2 ）1 −、
（ｈ）−（ＣＨ2 ）m −ＣＦ2 −（ＣＨ2 ）1 −、
（ｉ）−（ＣＨ2 ）m −ＣＣｌ2 −（ＣＨ2 ）1 −、
（ｊ）−（ＣＨ2 ）m −ＣＨＦ−（ＣＨ2 ）1 −、
（ｋ）−（ＣＨ2 ）m −ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ2 ）1 −、
（ｌ）−（ＣＨ2 ）m −Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ2 ）1 −、
（ｍ）−（ＣＨ2 ）m −Ｃ＝Ｃ−（ＣＨ2 ）1 −、
（ｏ）−（ＣＨ2 ）m −ＣＲ4 Ｒ5 −（ＣＨ2 ）1 −、
（ｎ）ｍおよびｌが０の場合の単結合、
よりなる群から選ばれ、ここで変数ｍおよび１は独立に０〜４から選ばれた整数である。
Ｌ’は次の（ｉ）ないし（viii）よりなる群から選ばれる。
（ｉ）任意にＲ1 ，ＯＲ1 ，ＮＲ1 Ｒ2 ，Ｓ（Ｏ）q Ｒ1 ，ＳＯ2 ＮＲ1 Ｒ2 ，ＮＲ1 ＳＯ2 Ｒ2 ，Ｃ（Ｏ）Ｒ1 ，Ｃ（Ｏ）ＯＲ1 ，Ｃ（Ｏ）ＮＲ1 Ｒ2 ，ＮＲ1 Ｃ（Ｏ）Ｒ2 ，ＮＲ1 Ｃ（Ｏ）ＯＲ2 ，ハロゲン、シアノおよびニトロよりなる群から独立に選ばれたＱ以外の追加の１〜２の置換基で置換されたフェニル；
（ii) 任意にＲ1 ，ＯＲ1 ，ＮＲ1 Ｒ2 ，Ｓ（Ｏ）q Ｒ1 ，ＳＯ2 ＮＲ1 Ｒ2 ，ＮＲ1 ＳＯ2 Ｒ2 ，Ｃ（Ｏ）Ｒ1 ，Ｃ（Ｏ）ＯＲ1 ，Ｃ（Ｏ）ＮＲ1 Ｒ2 ，ＮＲ1 Ｃ（Ｏ）Ｒ2 ，ＮＲ1 Ｃ（Ｏ）ＯＲ2 ，ハロゲン、シアノおよびニトロよりなる群から独立に選ばれたＱ以外の追加の１〜２の置換基で置換されたナフチル、
（iii)任意にＲ1 ，ＯＲ1 ，ＮＲ1 Ｒ2 ，Ｓ（Ｏ）q Ｒ1 ，ＳＯ2 ＮＲ1 Ｒ2 ，ＮＲ1 ＳＯ2 Ｒ2 ，Ｃ（Ｏ）Ｒ1 ，Ｃ（Ｏ）ＯＲ1 ，Ｃ（Ｏ）ＮＲ1 Ｒ2 ，ＮＲ1 Ｃ（Ｏ）Ｒ2 ，ＮＲ1 Ｃ（Ｏ）ＯＲ2 ，ハロゲン、シアノ、ニトロおよびオキサイド（例えば＝Ｏ，−Ｏ- または−ＯＨ）よりなる群から独立に選ばれたＱ以外の追加の１〜２の置換基で置換された、Ｏ，ＮおよびＳよりなる群から独立に選ばれた１〜３のヘテロ原子を持っている５および６員単環ヘテロアリール基；
（iv) 任意にＲ1 ，ＯＲ1 ，ＮＲ1 Ｒ2 ，Ｓ（Ｏ）q Ｒ1 ，ＳＯ2 ＮＲ1 Ｒ2 ，ＮＲ1 ＳＯ2 Ｒ2 ，Ｃ（Ｏ）Ｒ1 ，Ｃ（Ｏ）ＯＲ1 ，Ｃ（Ｏ）ＮＲ1 Ｒ2 ，ＮＲ1 Ｃ（Ｏ）Ｒ2 ，ＮＲ1 Ｃ（Ｏ）ＯＲ2 ，ハロゲン、シアノ、ニトロおよびオキサイド（例えば＝Ｏ，−Ｏ- または−ＯＨ）よりなる群から独立に選ばれたＱ以外の追加の１〜２の置換基で置換された、Ｏ，ＮおよびＳよりなる群から独立に選ばれた１〜３のヘテロ原子を持っている８ないし１０員２環ヘテロアリール基；
（ｖ）任意にＲ1 ，ＯＲ1 ，ＮＲ1 Ｒ2 ，Ｓ（Ｏ）q Ｒ1 ，ＳＯ2 ＮＲ1 Ｒ2 ，ＮＲ1 ＳＯ2 Ｒ2 ，Ｃ（Ｏ）Ｒ1 ，Ｃ（Ｏ）ＯＲ1 ，Ｃ（Ｏ）ＮＲ1 Ｒ2 ，ＮＲ1 Ｃ（Ｏ）Ｒ2 ，ＮＲ1 Ｃ（Ｏ）ＯＲ2 ，ハロゲン、シアノ、ニトロおよびオキサイド（例えば＝Ｏ，−Ｏ- または−ＯＨ）よりなる群から独立に選ばれたＱ以外の追加の１〜２の置換基で置換された、飽和および部分的飽和Ｃ3 −Ｃ6 単環炭素環基；
（vi) 任意にＲ1 ，ＯＲ1 ，ＮＲ1 Ｒ2 ，Ｓ（Ｏ）q Ｒ1 ，ＳＯ2 ＮＲ1 Ｒ2 ，ＮＲ1 ＳＯ2 Ｒ2 ，Ｃ（Ｏ）Ｒ1 ，Ｃ（Ｏ）ＯＲ1 ，Ｃ（Ｏ）ＮＲ1 Ｒ2 ，ＮＲ1 Ｃ（Ｏ）Ｒ2 ，ＮＲ1 Ｃ（Ｏ）ＯＲ2 ，ハロゲン、シアノおよびニトロよりなる群から独立に選ばれたＱ以外の追加の１〜２の置換基で置換された飽和および部分的飽和Ｃ8 −Ｃ10２環炭素環基；
（vii)任意にＲ1 ，ＯＲ1 ，ＮＲ1 Ｒ2 ，Ｓ（Ｏ）q Ｒ1 ，ＳＯ2 ＮＲ1 Ｒ2 ，ＮＲ1 ＳＯ2 Ｒ2 ，Ｃ（Ｏ）Ｒ1 ，Ｃ（Ｏ）ＯＲ1 ，Ｃ（Ｏ）ＮＲ1 Ｒ2 ，ＮＲ1 Ｃ（Ｏ）Ｒ2 ，ＮＲ1 Ｃ（Ｏ）ＯＲ2 ，ハロゲン、シアノ、ニトロおよびオキサイド（例えば＝Ｏ，−Ｏ- または−ＯＨ）よりなる群から独立に選ばれた１〜３の置換基で置換された、Ｏ，ＮおよびＳよりなる群から独立に選ばれたＱ以外の追加の１〜２のヘテロ原子を持っている飽和および部分的飽和５および６員単環複素環基；
（viii) 任意にＲ1 ，ＯＲ1 ，ＮＲ1 Ｒ2 ，Ｓ（Ｏ）q Ｒ1 ，ＳＯ2 ＮＲ1 Ｒ2 ，ＮＲ1 ＳＯ2 Ｒ2 ，Ｃ（Ｏ）Ｒ1 ，Ｃ（Ｏ）ＯＲ1 ，Ｃ（Ｏ）ＮＲ1 Ｒ2 ，ＮＲ1 Ｃ（Ｏ）Ｒ2 ，ＮＲ1 Ｃ（Ｏ）ＯＲ2 ，ハロゲン、シアノ、ニトロおよびオキサイド（例えば＝Ｏ，−Ｏ- または−ＯＨ）よりなる群から独立に選ばれたＱ以外の追加の１〜２の置換基で置換された、Ｏ，ＮおよびＳよりなる群から独立に選ばれた１〜３のヘテロ原子を持っている飽和および部分的飽和８ないし１０員２環複素環基。
ここで各Ｑは独立に、Ｃ（Ｏ）Ｒ４，Ｃ（Ｏ）ＯＲ４およびＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり；Ｒ１ないしＲ５は独立に、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−Ｃ５直鎖、分岐または環状アルキル、
（ｃ）フェニル、
（ｄ）アルキル部分が任意にペルハロまでハロゲンで任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキル−フェニル、
（ｅ）ペルハロまで置換されたＣ１−Ｃ５直鎖、分岐アルキル、
（ｆ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｘであって、ここでＸは飽和、部分飽和もしくは芳香性のＯ，ＮおよびＳから選ばれた１〜４原子を含んでいる５または６員単環複素環か、またはＯ，ＮおよびＳからなるヘテロ原子１〜４を有する８ないし１０員２環ヘテロアリールであり、そしてここで前記アルキル部分は任意にペルハロまでハロゲン置換されており；
ここでペルハロ置換Ｃ１−Ｃ５直鎖、分岐アルキル以外のＲ１−Ｒ５の各自は、任意にＣ１−Ｃ５直鎖または分岐アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、ハロゲン、シアノおよびニトロよりなる群から選ばれた１−３の置換基で置換されており；
ここで変数ｐは０，１または２から選ばれた整数であり、変数ｑは０，１，２，３または４から選ばれた整数である。
【請求項２】
前記発現の測定は、Ｒａｆ，ＶＥＧＦＲ−２，ＶＥＧＦＲ−３，ｐ３８，ＰＤＧＦＲ−β，および／またはＦｌｔ−３に対応するｍＲＮＡの量を決定することである請求項１の方法。
【請求項３】
前記発現の測定は、Ｒａｆ，ＶＥＧＦＲ−２，ＶＥＧＦＲ−３，ｐ３８，ＰＤＧＦＲ−β，および／またはＦｌｔ−３に対応するポリペプチドの量を決定することである請求項１の方法。
【請求項４】
前記活性の測定は、ホスフォ−ＥＲＫの測定である請求項１の方法。
【請求項５】
前記対象は癌を有し、そして前記活性の測定は末梢血液リンパ球かまたは癌の組織生検サンプル中のホスフォ−ＥＲＫの測定である請求項１の方法。
【請求項６】
前記サンプル中の発現または活性を正常対照と比較することを含む請求項１ないし５のいずれかの方法。
【請求項７】
前記化合物による処置する前の少なくとも一つのサンプル中、および前記化合物による処置後の少なくとも一つのサンプル中の発現または活性を比較することをさらに含む請求項１ないし６のいずれかの方法。
【請求項８】
前記化合物による処置療法中の異なる時点で採取した少なくとも二つのサンプル中の発現を測定することをさらに含む請求項１ないし７のいずれかの方法。
【請求項９】
発現または活性の減少は前記化合物が前記病気の処置において有効であることを指示する請求項１ないし８のいずれかの方法。
【請求項１０】
前記病気は腎細胞カルチノーマまたは黒色腫である請求項１ないし９のいずれかの方法。
【請求項１１】
前記サンプルは腫瘍細胞からなる請求項１ないし１０のいずれかの方法。
【請求項１２】
前記サンプルは末梢血液細胞よりなる請求項１ないし１１のいずれかの方法。
【請求項１３】
式Ｉの化合物を複数の時点で投与することをさらに含む請求項１ないし１１のいずれかの方法。
【請求項１４】
請求項１の式Ｉのアリール尿素化合物、式Ｉの化合物の塩、式Ｉの化合物の単離したまたは混合立体異性体、式Ｉの化合物のエステル、式Ｉの化合物の代謝物、または式Ｉの化合物のプロドラッグを有効成分として、哺乳類または哺乳類細胞の病気または状態を処置または防止する医薬。
【請求項１５】
腫瘍細胞増殖阻害のためである請求項１４の医薬。
【請求項１６】
腫瘍退行をもたらす請求項１４の医薬。
【請求項１７】
癌を有する対象またはそれからの細胞の腫瘍退行をもたらす請求項１４ないし１６のいずもかの医薬。
【請求項１８】
リンパ管形成を阻害する請求項１４の医薬。
【請求項１９】
血管形成を阻害する請求項１４の医薬。
【請求項２０】
Ｒａｆ，ＶＥＧＦＲ−２，ＶＥＧＦＲ−３，ｐ３８，ＰＤＧＦＲ−β，および／またはＦｌｔ−３によって仲介される哺乳類対象の障害を処置する請求項１４の医薬。
【請求項２１】
腫瘍増殖および新脈管化を阻害するための有効量の前記化合物を投与することよりなる請求項１４の医薬。
【請求項２２】
式Ｉの化合物において、
Ｌは任意に１−４のハロゲンで置換されたフェニル；
Ｍは−Ｏ−；
ＢはＲ１およびハロゲンよりなる群から独立に選ばれた１−６の置換基で任意に置換されたフェニルまたはピリジル；
Ｌ’は任意に置換されたフェニルまたはピリジル；
である請求項１の方法。
【請求項２３】
ＢおよびＬ’のための置換基は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、イソプロピル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、メトキシ、エトキシ、Ｆ，Ｃｌ，ＢｒおよびＩよりなる群から選ばれる請求項２２の方法。
【請求項２４】
式Ｉの化合物の薬学的に許容し得る塩は、
ａ）塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロスルホン酸、ベンゼンスルホルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、サリチル酸、フェニル酢酸、およびマンデル酸よりなる群から選ばれた有機酸および無機酸の塩基塩；および
ｂ）アルカリ金属カチオン、アルカリ土類、金属カチオン、アンモニウムカチオン、脂肪族置換アンモニウムカチオン、および芳香族置換アンモニウムカチオンよりなる群から選ばれたカチオンを含んでいる有機および無機塩基の酸塩；
よりなる群から選ばれる請求項１の方法。
【請求項２５】
ある化合物で処置された対象から得たサンプル中のＲａｆ，ＶＥＧＦＲ−２，ＶＥＧＦＲ−３，ｐ３８，ＰＤＧＦＲ−β，および／またはＦｌｔ−３の発現または活性を測定し、前記発現または活性に対する前記化合物の効果を決定することよりなる、哺乳類対象またはそれから誘導された細胞の病気の処置において前記化合物の有効性をインビトロで評価する方法であって、
前記化合物は、
Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（４−（２−(Ｎ−メチルカルバモイル)−４−ピリジルオキシ）フェニル）尿素；
Ｎ−（４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（４−（２−(Ｎ−メチルカルバモイル)−４−ピリジルオキシ）フェニル）尿素；
Ｎ−（４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（４−（２−(Ｎ−メチルカルバモイル)−４−ピリジルオキシ）−２−クロロフェニル）尿素；
Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（４−（２−カルバモイル−４−ピリジルオキシ）フェニル）尿素；
Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（４−（１−ヒドロキシ−２−カルバモイル−４−ピリジルオキシ）フェニル）尿素；
Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（４−（１−ヒドロキシ−２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）フェニル）尿素；
Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（４−（２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）−２−フルオロフェニル）尿素；
Ｎ−（４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（４−（２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）−２−フルオロフェニル）尿素；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（４−（２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）−２−フルオロフェニル）尿素；
Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（４−（２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）−２−クロロフェニル）尿素；
Ｎ−（６−（２，２，４，４−テトラフルオロ−４Ｈ−ベンゾ〔１，３〕ジオキシニル））−Ｎ’−（４−（２−シアノ−４−ピリジルキシ）フェニル）尿素；または
Ｎ−（６−（２，２，４，４−テトラフルオロ−４Ｈ−ベンゾ〔１，３〕ジオキシニル））−Ｎ’−（４−（２−シアノ−４−ピリジルキシ）−２−フルオロフェニル）尿素；である医薬。
【請求項２６】
式Ｉの化合物は以下の式Ｘである請求項１の方法：
【化１】
2007511203.tif 000001
式中、
Ａは、任意にＲ３によって３回まで置換されたフェニルであり、各Ｒ３は独立にＣ１−Ｃ５アルキル、ペルハロまでのＣ１−Ｃ５ハロアルキル、ハロゲン、シアノまたはニトロ、または
Ａは、任意に６回までＲ４によって置換され、各Ｒ４は独立にＣ１−Ｃ５アルコキシかハロゲンである下記式の基であり；
【化２】
2007511203.tif 000002
Ｂは、任意に３回までＲ２によって置換され、各Ｒ２は独立にＣ１−Ｃ５アルキル、ペルハロまでのＣ１−Ｃ５ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、ハロゲン、シアノまたはニトロであるフェニレンまたはナフチレンであり；
Ｑは、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａまたは−Ｃ（Ｏ）ＲｂＲｃであり、ここでＲａ，ＲｂおよびＲｃは独立にＨまたはＣ１−Ｃ５アルキルであり；
Ｌは−Ｏ−または−Ｓ−であり；
ｍは０，１，２または３であり；そして
各Ｒ１は独立にハロゲン、Ｃ１−Ｃ５アルキル、ペルハロまでのＣ１−Ｃ５ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、Ｎ−オキソまたはＮ−ヒドロキシである。
【請求項２７】
式Ｘの化合物において、各Ｒ２は独立にフッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ＣＮまたはＮＯ２である請求項２６の方法。
【請求項２８】
式Ｘの化合物において、各Ｒ３は独立にフッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ＣＮまたはＮＯ２であり、各Ｒ４は独立にフッ素、塩素、臭素またはメチルである請求項２６または２７の方法。
【請求項２９】
式Ｘの化合物において、各Ｒ１は独立にメチル、エチル、プロピル、酸素、シアノ、Ｎ−オキソまたはＮ−ヒドロキシであり、そして各Ｒａ，ＲｂおよびＲｃは独立にＨまたはメチルである請求項２６ないし２８のいずれかの方法。
【請求項３０】
式Ｘの化合物において、Ａは置換フェニルである請求項２６ないし２９のいずれかの方法。
【請求項３１】
式Ｘの化合物において、Ａは任意に４回までＲ４によって置換され、各Ｒ４は独立に塩素またはフッ素である下記式の基である請求項２６ないし２９のいずれかの方法：
【化３】
2007511203.tif 000003
【請求項３２】
式Ｘの化合物において、Ｂはフェニレンである請求項２６ないし３１のいずれかの方法。
【請求項３３】
式Ｘの化合物において、Ｂはナフチレンである請求項２６ないし３１のいずれかの方法。
【請求項３４】
式Ｘの化合物において、Ｂは少なくとも一つのフッ素原子によって置換されたフェニレンである請求項２６ないし３１のいずれかの方法。
【請求項３５】
式Ｘの化合物において、Ｌは酸素である請求項２６ないし３４のいずれかの方法。
【請求項３６】
式Ｘの化合物において、各Ｒ３は塩素、臭素、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、またはメトキシである請求項２６ないし３５のいずれかの方法。
【請求項３７】
式Ｘの化合物において、
Ａは４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル、４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル、４−ブロモ−３−トリフルオロメチルフェニル、または２，２，４，４−テトラフルオロ−４Ｈ−ベンゾ〔１，３〕ジオキシン−６−イルであり；
Ｂはフェニレン、クロロフェニレンまたはフルオロフェニレンであり；
Ｌは−Ｏ−であり；そして
Ｑはシアノ、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、またはＣ（Ｏ）−ＮＨＣＨ３である、請求項２６の方法。
【請求項３８】
式（Ｘ）の化合物の薬学的に許容し得る有機酸の塩基塩が使用される請求項２６ないし３７のいずれかの方法。
【請求項３９】
塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１−ナフタレンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、サリチル酸、フェニル酢酸またはマンデル酸から選ばれた有機酸の式Ｘの化合物の薬学的に許容し得る塩基塩が投与される請求項２８ないし３７のいずれかの方法。
【請求項４０】
式Ｘの化合物は、
Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−２−フルオロ−（４−（２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）フェニル）尿素、または
Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（４−（２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）フェニル）尿素、
の薬学的に許容し得る塩酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、またはメタンスルホン酸である請求項２６の方法。
【請求項４１】
ある化合物処置された対象から得たサンプル中のＲａｆ，ＶＥＧＦＲ−２，ＶＥＧＦＲ−３，ｐ３８，ＰＤＧＦＲ−β、および／またはＦｌｔ−３の発現または活性を測定し、前記発現または活性に対する前記化合物の効果を決定することよりなる、哺乳類対象またはそれから誘導された細胞の病気の処置において前記化合物の有効性をインビトロで評価する方法であって、
前記化合物は、
式Ｘ，Y，ＺＡ、ＺＢ，ＺＣまたはＺＤのアリール尿素；
式Ｘ，Y，ＺＡ、ＺＢ，ＺＣまたはＺＤの化合物の塩；
式Ｘ，Y，ＺＡ、ＺＢ，ＺＣまたはＺＤの化合物の単離された立体異性退またはその混合物；
式Ｘ，Y，ＺＡ、ＺＢ，ＺＣまたはＺＤの化合物のエステル；
式Ｘ，Y，ＺＡ、ＺＢ，ＺＣまたはＺＤの化合物の代謝物；
式Ｘ，Y，ＺＡ、ＺＢ，ＺＣまたはＺＤの化合物のプロドラッグ；
であり、
【化４】
2007511203.tif 000004
式中、
各Ｒ３は独立にハロゲンまたはトリフルオロメチル；
各Ｒ２は独立にフッ素、塩素、臭素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ＣＮまたはＣＮ；
変数ｎは０，１，２，３または４；そして
変数ｐは０，１または２；
である、方法。