(57)【要約】  本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の用途、及び線維症疾患の予防及び／又は治療におけるその有効投与量に関する。前記化合物は、細胞毒性又は遺伝毒性を伴わずに線維症疾患を効果的に予防及び／又は治療することができる。
2019501126.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象の線維症疾患の予防及び／又は治療のための方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容される塩、溶媒和化合物若しくはプロドラッグを活性成分として対象に投与することを含み、
2019501126.tif 000064
ここで、
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ＮＨ２、ＮＯ２、ＯＨ又はＣＮであり、
各Ｒ２は同一又は異なり、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルキルチオ、Ｃ１−１０アルキルアミノ、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルキル、ＯＨ若しくはＣＮ、Ｃ６−１０アリール、又はＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有するＣ５−７複素環を表し、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ＮＨ２、ＮＯ２、ＯＨ又はＣＮであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ＮＨ２、ＮＯ２、ＯＨ又はＣＮであり、
Ｒ５は存在していないか、ＯＨ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−７複素環（Ｏ、Ｎ及びＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を有する）、又はＣ１０−１２縮合複素環（Ｏ、Ｎ及びＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を有する）であり、シクロアルキル、アリール、複素環及び縮合複素環の各々は、未置換であるか、又は、ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ５−１０ヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、未置換であるか又はＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２若しくはＮＯ２で置換されている）、−Ｓ（Ｏ）２−フェニル（フェニルは未置換であるか、又はハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル若しくはＣ１−１０アルコキシで置換されている）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−フェニル（フェニルは未置換であるか、又はＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル若しくはＣ１−１０アルコキシからなる群から選択される１〜５個の同一又は異なる置換基で置換されている）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＨＳ（Ｏ）２フェニル（フェニルは未置換であるか、又は場合によりＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル若しくはＣ１−１０アルコキシで置換されている）、Ｃ１−１０アルキレン−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−複素環、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−ヘテロアリール、−アルキレン−Ｎ（Ｈ）−ヘテロアリール、複素環（未置換であるか、又はＣ１−１０アルキルで置換されている）の中の１〜３個で置換され、
ＲａとＲｂは同一又は異なり、独立してＨ、ＯＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリロ、アルキレンアミノ、アルキレン−Ｎ−（アルキル）２、アリール（未置換であるか、又はＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ若しくはヘテロアリールで置換されている）、ヘテロアリール（未置換であるか、又はＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、アルキル、アルケニル、アルキニル若しくはアルコキシで置換されている）、アルキレン−ヘテロアリール、又はアルキレン−ヘテロシクリロ（未置換であるか、又はアルキルで置換されている）を表し、
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）２又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｙは、−Ｃ−又は−Ｎ−であり、
ｍは、０〜３の整数であり、
ｎは、０〜７の整数である、ことを特徴とする方法。
【請求項２】
ｍは０であり、Ｒ１はハロゲンであり、ｎは１〜４の任意の整数であり、Ｒ３はＨであり、Ｘは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５は、ＯＨ、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル（未置換であるか、又はＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＮＨ２若しくはＣ１−４アルキルピペラジニルから選択される１〜３個の同一又は異なる置換基で置換されている）、Ｃ１−６アルキルピペラジニル、Ｃ１−６アルキルピリジニル、Ｃ１−６アルキルピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、ピラゾリル、キノリニル、インドリル、Ｃ１−４インドリル、インダゾリル、アザインドリル、アザインダゾリル、デアザプリニル、インダニル、モルホリノイル又はＣ１−４アルキルモルホリノイルであり、これらの各々は、未置換であるか、又はＯＨ、ＣＮ、ハロゲン若しくはＮＨ２から選択される１、２又は３個の基で置換されている、ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ｍは０であり、Ｒ１はハロゲンであり、ｎは１〜２の任意の整数であり、Ｒ３はＨであり、Ｘは−Ｃ（Ｏ）であり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５は、ＯＨ、Ｃ３−８シクロアルキル、ピリジニル、又は、ＮＨ２、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ若しくはＣ１−４アルキルピペラジニルの中の１〜３個で置換されているフェニル、ピリニジニル（ｐｙｒｉｎｉｄｉｎｙｌ）（未置換であるか、又はＮＯ２、ＮＨ２若しくはＣ１−４アルキルで置換されている）、ピラジニル（未置換であるか、又はＮＯ２、ＮＨ２若しくはＣ１−４アルキルで置換されている）、チアゾリル（未置換であるか、又はＮＯ２、ＮＨ２若しくはＣ１−４アルキルで置換されている）、ベンズイミダゾリル（未置換であるか、又はＮＯ２、ＮＨ２若しくはＣ１−４アルキルで置換されている）、ピラゾリル（未置換であるか、又はＮＯ２、ＮＨ２若しくはＣ１−４アルキルで置換されている）、インダゾリル（未置換であるか、又はＮＯ２、ＮＨ２若しくはＣ１−４アルキルで置換されている）、チアゾリル（未置換であるか、又はＮＯ２、ＮＨ２若しくはＣ１−４アルキルで置換されている）、キノリニル（未置換であるか、又はＮＯ２、ＮＨ２若しくはＣ１−４アルキルで置換されている）、インドリル（未置換であるか、又はＮＯ２、ＮＨ２若しくはＣ１−４アルキルで置換されている）、インダゾリル（未置換であるか、又はＮＯ２、ＮＨ２若しくはＣ１−４アルキルで置換されている）、アザインダゾリル（未置換であるか、又はＮＯ２、ＮＨ２若しくはＣ１−４アルキルで置換されている）、デアザプリニル（未置換であるか、又はＮＯ２、ＮＨ２若しくはＣ１−４アルキルで置換されている）、インダニル（未置換であるか、又はＮＯ２、ＮＨ２若しくはＣ１−４アルキルで置換されている）、又はモルホリノイル（未置換であるか、又はＮＯ２，ＮＨ２又はＣ１−４アルキルで置換されている）である、ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ｍは０であり、ｎは０であり、Ｘは−Ｃ（Ｏ）であり、Ｙは−Ｎ−であり、Ｒ１はハロゲン又はＣ１−４アルキルであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨ又はＣ１−４アルキルであり、Ｒ５はピリジニル、ピラジニル、又はピリミジニルである、ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項５】
ｍは０であり、ｎは０であり、Ｘは−Ｃ（Ｏ）であり、Ｙは−Ｎ−であり、Ｒ１はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はピリジニル、ピラジニル、又はピリミジニルである、ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項６】
ｍは０であり、ｎは０であり、ＸはＳ（Ｏ）２であり、Ｙは−Ｎ−であり、Ｒ１はハロゲン又はＣ１−４アルキルであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はそれに結合している窒素原子及びＲ５と一緒に縮合二環を形成し、好ましくは、前記縮合二環はインドリル又はアザインドリルである、ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項７】
ｍは０であり、Ｒ１はハロゲンであり、ｎは１〜４の任意の整数であり、Ｒ３はＨであり、ＸはＣ（Ｏ）であり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はアルキレン−Ｒ６であり、ここで、Ｒ６は、ＮＲａＲｂ、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を有するＣ５−７複素環、又はＯ、Ｎ及びＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を有するＣ１０−１２縮合複素環であり、Ｒａ及びＲｂはアルキルである、ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項８】
ｍは０であり、Ｒ１はハロゲンであり、ｎは１〜２の任意の整数であり、Ｒ３はＨであり、ＸはＣ（Ｏ）であり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５は（ＣＨ２）１−４Ｒ６であり、ここで、Ｒ６は未置換又は置換のピロリジニル、オキソラニル、チオラニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピペリジニル、オキサニル、チアニル、モルホリノイル、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオピラニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、ピラゾリル、キノリニル、インドリル、インダゾリル、アザインドリル、アザインダゾリル、デアザプリニル、又はインダニルである、ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項９】
ｍは０であり、Ｒ１はハロゲンであり、ｎは１〜２の任意の整数であり、Ｒ３はＨであり、ＸはＣ（Ｏ）であり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５は（ＣＨ２）１−４Ｒ６であり、ここで、Ｒ６は未置換又は置換のピロリジニル、モルホリノイル、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、又はインドリルである、ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記化合物は、
４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）ベンズアミド、
４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）ベンズアミド、
４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド、
４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−フェニルベンズアミド、
４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）ベンズアミド、
４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）ベンズアミド、
４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）ベンズアミド、
４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（３−エチニルフェニル）ベンズアミド、
４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）ベンズアミド、
Ｎ−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）ベンズアミド、
２−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ベンジルアミノ）−３−クロロナフタレン−１，４−ジオン、
４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド、
４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−シクロペンチルベンズアミド、
４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ベンズアミド、
４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）ベンズアミド、
４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（５−メチル−３Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド、
２−（４−（３−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ベンジルアミノ）−３−クロロナフタレン−１，４−ジオン、
４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（３−ニトロピリジン−４−イル）ベンズアミド、
４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（キノリン−６−イル）ベンズアミド、
４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（キノリン−８−イル）ベンズアミド、
４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（キノリン−３−イル）ベンズアミド、
４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（キノリン−５−イル）ベンズアミド、
４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（２−メチルキノリン−４−イル）ベンズアミド、
４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イル）ベンズアミド、
４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンズアミド、
４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イル）ベンズアミド、
４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−４−イル）ベンズアミド、
４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド、
４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）ベンズアミド、
４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド、
４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド、
４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンズアミド、
４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ベンズアミド、
４−（（（３−ブロモ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンズアミド、
４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）ベンズアミド、
４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）ベンズアミド、
４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ベンズアミド、
４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド、
４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）ベンズアミド、
４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド、及び
４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）ベンズアミドから選択される、ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記化合物は、以下の式を有する４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミドである、ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
2019501126.tif 000065
【請求項１２】
前記方法に使用される前記活性成分の前記有効量は、約１．５ｍｇ／ｋｇ／日〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある、ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
治療のための前記有効量は、約５．０ｍｇ／ｋｇ／日〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日である、ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
治療のための前記有効量は、約１．５ｍｇ／ｋｇ／日〜約８ｍｇ／ｋｇ／日である、ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記活性成分は、さらに、第２抗線維症剤と共投与される、ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記第２抗線維症剤は、ピルフェニドン、ニンテダニブ、ＬＯＸＬ２抗体、シムツズマブ、ＩＬ−１３抗体、レブリキズマブ、αＶβ６抗体、ＳＴＸ−１００、ＣＴＧＦ抗体、ＦＧ−３０１９、タイペルカスト、ＭＮ−００１、エアロゾルのピルフェニドン又はＧＰ−１０１である、ことを特徴とする請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記共投与は、同時投与、個別投与又は逐次投与である、ことを特徴とする請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記線維症疾患は、皮膚線維症、肺線維症、腎線維症、肝線維症、腸管線維症、嚢胞性繊維症、心線維症、子宮平滑筋腫又は腺筋症である、ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記肺線維症は、特発性肺線維症である、ことを特徴とする請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記肺線維症又は特発性肺線維症の治療は、肺移植、高圧酸素療法（ＨＢＯＴ）又は肺リハビリテーションと共投与された療法をさらに含む、ことを特徴とする請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
医薬組成物であって、約１日量の請求項１で定義された式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容される塩、溶媒和化合物若しくはプロドラッグを活性成分として１つ又は複数の単位剤形で含む、ことを特徴とする医薬組成物。
【請求項２２】
前記化合物は約１００ｍｇ〜約１，４００ｍｇの範囲にある、ことを特徴とする請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
１つ以上のカプセル形態又は錠剤形態である、ことを特徴とする請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
約１４０ｍｇ〜約１，０５０ｍｇの前記活性成分を１つ又は複数の単位剤形で含むことを特徴とする請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
約１００ｍｇ〜約３００ｍｇの前記活性成分を単一の錠剤に含む、ことを特徴とする請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
約１００ｍｇ〜約５００ｍｇの前記活性成分を単一のカプセルに含む、ことを特徴とする請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
第２抗線維症剤を更に含む、ことを特徴とする請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記第２抗線維症剤は、ピルフェニドン、ニンテダニブ、ＬＯＸＬ２抗体、シムツズマブ、ＩＬ−１３抗体、レブリキズマブ、αＶβ６抗体、ＳＴＸ−１００、ＣＴＧＦ抗体、ＦＧ−３０１９、タイペルカスト、ＭＮ−００１、エアロゾルのピルフェニドン又はＧＰ−１０１である、ことを特徴とする請求項２７に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、線維症疾患を治療及び／又は予防するための方法又は用途に関する。特に、前記方法は、アミノナフトキノン化合物を使用して線維症疾患を治療及び／又は予防する。
【背景技術】
【０００２】
正常な組織修復プロセスは、適切な組織機能を維持するために重要である。線維症は、臓器、その任意の部分又は組織、例えば肝臓、その任意の部分又は組織において、特に傷害に応答して、線維性結合組織が過剰に増殖することである。線維症は、肺、腎臓、肝臓及び心臓を含む多くの臓器系に影響を与える。心筋症、高血圧、慢性Ｃ型肝炎感染、成人呼吸窮迫症候群及びサルコイドーシスを含む多くの疾患プロセスは、線維症を伴う。例えば、肝線維症は、過剰な結合組織が肝臓に蓄積する過剰増殖性創傷治癒である。慢性肝疾患は、ウイルス性Ｂ型慢性肝炎及びアルコール性肝疾患を引き起こす原理で、肝線維症につながる可能性がある。肺線維症（文字通り「肺の瘢痕化」）は、肺組織に瘢痕が形成され、深刻な呼吸障害を引き起こす呼吸器疾患である。瘢痕形成、余分な繊維結合組織（この過程は線維症と称される）の蓄積は、壁の肥厚をもたらし、血液中の酸素供給の低下を引き起こす。結果として、患者は、永続的な息切れに悩む。腎線維症は、実質的にあらゆるタイプの慢性腎疾患において生じる細胞外マトリックスの過剰蓄積の不可避な結果である。腸管線維症は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の一般的な合併症であり、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）及びクローン病（ＣＤ）の両方で起こる可能性があるが、ＣＤにおいてより一般的である。線維症は心臓にも起こる可能性もあり、例えば、心線維症は心臓弁肥厚として生じることがある。皮膚線維症及び肝線維症を含む線維症状態を治療する現在の治療法は、有効性が限られている。
【０００３】
プロテアソームは、細胞周期、増殖、及びアポトーシスに関与する多くのタンパク質の分解において主要な役割を果たす。それらは、疎水性、塩基性及び酸性アミノ酸残基のカルボキシル側のペプチド結合の加水分解を含む少なくとも３つの異なるエンドペプチダーゼ活性を有する。プロテアソームは、それらのタンパク質分解活性により、ＤＮＡ修復、細胞周期進行、シグナル伝達、転写及び抗原提示を含む幾つかの重要な細胞機能に関与している。プロテアソーム阻害は、癌治療における重要な新しい戦略を代表する。ＵＳ７，４４２，８３０、ＵＳ８，００３，８１９及びＵＳ８，０５８，２６２は、プロテアソーム阻害剤として有用なボロン酸及びボロン酸エステル化合物に関する。ＵＳ８，３８９，５６４は、癌、微生物疾患及び／又は炎症などの疾患又は状態を治療及び／又は改善するために使用されるサリノスポラミドを提供する。ＷＯ２０１０／００５５３４は、プロテアソームの阻害剤としての活性を有する化合物を提供する。
【０００４】
しかしながら、プロテアソーム阻害剤が線維症疾患に関連することを示す報告はない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、対象の線維症疾患の予防及び／又は治療のための方法を提供し、この方法は、有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容される塩、溶媒和化合物若しくはプロドラッグを活性成分として対象に投与することを含む。好ましくは、有効量は、対象に対して約１．５ｍｇ／ｋｇ／日〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある。幾つかの実施形態では、活性成分の有効量は、約１．５ｍｇ／ｋｇ／日〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日、約１．５ｍｇ／ｋｇ／日〜約１３ｍｇ／ｋｇ／日、約１．５ｍｇ／ｋｇ／日〜約１２ｍｇ／ｋｇ／日、約１．５ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約２．０ｍｇ／ｋｇ／日〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日、約２．０ｍｇ／ｋｇ／日〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日、約２．０ｍｇ／ｋｇ／日〜約１３ｍｇ／ｋｇ／日又は約２．０ｍｇ／ｋｇ／日〜約１２ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日又は約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある。幾つかの実施形態では、発明の方法の活性成分は、さらに、第２抗線維症剤と共投与される。好ましくは、第２抗線維症剤は、ＥＳＢＲＩＥＴ（ピルフェニドン）、ＯＦＥＶ（ニンテダニブ）、ＬＯＸＬ２抗体（シムツズマブ（Ｓｉｍｔｕｚｕｍａｂ）など）、ＩＬ−１３抗体（レブリキズマブ（Ｌｅｂｒｉｋｉｚｕｍａｂ））、αＶβ６抗体（ＳＴＸ−１００など）、ＣＴＧＦ抗体（ＦＧ−３０１９など）、タイペルカスト（ｔｉｐｅｌｕｋａｓｔ）（ＭＮ−００１など）又はエアロゾル状ピルフェニドン（ＧＰ−１０１など）である。幾つかの実施形態では、線維症疾患は、皮膚線維症、肺線維症、腎線維症、肝線維症、腸管線維症、嚢胞性繊維症、心線維症、子宮平滑筋腫又は腺筋症である。更なる実施形態では、肺線維症は、特発性肺線維症である。
【０００６】
本発明は、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容される塩、溶媒和化合物若しくはプロドラッグを活性成分として１つ又は複数の単位剤形で含む医薬組成物を更に提供する。好ましくは、剤形は、１つ又は複数のカプセル形態又は錠剤形態である。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１Ａ−Ｂ】ＷＩ−３８細胞におけるＴＧＦ−β誘導性ＣＴＧＦ発現に対するＬ０５６の効果を示す。ＷＩ−３８肺線維芽細胞を、ＴＧＦ−β（１０ｎｇ／ｍＬ）で２時間インキュベートする前及びその間に、異なる濃度のＬ０５６（０．３、１、３又は１０μＭ）で３０分間インキュベートした。Ｌ０５６は、濃度依存的にＷＩ−３８肺線維芽細胞からのＴＧＦ−β誘導性ＣＴＧＦの産生を大幅に阻害した。（１Ａ）は、ウェスタンブロットプロットであり、（１Ｂ）は、ウェスタンブロットの定量的アッセイである。
【図２Ａ−Ｂ】ＷＩ−３８細胞におけるＥＴ−１誘導性ＣＴＧＦ発現に対するＬ０５６の効果を示す。ＷＩ−３８肺線維芽細胞を、ＥＴ−１（１０ｎＭ）で２時間インキュベートする前及びその間に、異なる濃度のＬ０５６（０．３、１、３又は１０μＭ）で３０分間インキュベートした。Ｌ０５６は、濃度依存的にＷＩ−３８肺線維芽細胞からのＥＴ−１誘導性ＣＴＧＦの産生を大幅に阻害した。（２Ａ）は、ウェスタンブロットプロットであり、（２Ｂ）は、ウェスタンブロットの定量的アッセイである。
【図３Ａ−Ｂ】ＷＩ−３８細胞におけるトロンビン誘導性ＣＴＧＦ発現に対するＬ０５６の効果を示す。ＷＩ−３８肺線維芽細胞を、トロンビン（１Ｕ／ｍｌ）で２時間インキュベートする前及びその間に、異なる濃度のＬ０５６（０．３、１、３又は１０μＭ）で３０分間インキュベートした。Ｌ０５６は、濃度依存的にＷＩ−３８肺線維芽細胞からのトロンビン誘導性ＣＴＧＦの産生を大幅に阻害した。（３Ａ）は、ウェスタンブロットプロットであり、（３Ｂ）は、ウェスタンブロットの定量的アッセイである。
【図４Ａ−Ｃ】ＷＩ−３８細胞におけるＴＧＦ−β誘導性コラーゲン発現に対するＬ０５６の効果を示す。ＷＩ−３８肺線維芽細胞を、ＴＧＦ−β（１０ｎｇ／ｍＬ）で２時間インキュベートする前及びその間に、異なる濃度のＬ０５６（０．３、１、３又は１０μＭ）で３０分間インキュベートした。Ｌ０５６は、濃度依存的にＷＩ−３８肺線維芽細胞からのＴＧＦ−β誘導性コラーゲンの産生を大幅に阻害した。（４Ａ）は、ウェスタンブロットプロットであり、（４Ｂ）は、ウェスタンブロットの定量的アッセイであり、（４Ｃ）は、免疫蛍光検査プロットである。
【図５Ａ−Ｂ】ＷＩ−３８細胞におけるＴＧＦ−β誘導性α−ＳＭＡ発現に対するＬ０５６の効果を示す。ＷＩ−３８肺線維芽細胞を、ＴＧＦ−β（１０ｎｇ／ｍＬ）で２時間インキュベートする前及びその間に、異なる濃度のＬ０５６（０．３、１、３又は１０μＭ）で３０分間インキュベートした。Ｌ０５６は、濃度依存的にＷＩ−３８肺線維芽細胞からのＴＧＦ−β誘導性α−ＳＭＡの産生を大幅に阻害した。（５Ａ）は、ウェスタンブロットプロットであり、（５Ｂ）は、ウェスタンブロットの定量的アッセイである。
【図６Ａ−Ｃ】ＷＩ−３８細胞におけるＴＧＦ−β誘導性フィブロネクチン発現に対するＬ０５６の効果を示す。ＷＩ−３８肺線維芽細胞を、ＴＧＦ−β（１０ｎｇ／ｍＬ）で２時間インキュベートする前及びその間に、異なる濃度のＬ０５６（０．３、１、３又は１０μＭ）で３０分間インキュベートした。Ｌ０５６は、濃度依存的にＷＩ−３８肺線維芽細胞からのＴＧＦ−β誘導性フィブロネクチンの産生を大幅に阻害した。（６Ａ）は、ウェスタンブロットプロットであり、（６Ｂ）は、ウェスタンブロットの定量的アッセイであり、（６Ｃ）は、免疫蛍光検査プロットである。
【図７】ＷＩ３８細胞における細胞生存率に対するＬ０５６の効果を示す。
【図８Ａ−Ｂ】は、マウスにおけるＢＬＭ誘導性肺線維症の線維症スコアに対するＬ０５６の効果を示す。気管内投与によりブレオマイシン（ＢＬＭ、０．０５Ｕ／５０μｌ）又はＰＢＳ（５０μｌ）でＣ５７ＢＬ／６マウス（８週）を処置した。ＢＬＭ処置後１０〜３８日に、ブレオマイシンで処置されたマウスに、Ｌ０５６（２５、５０、１００ｍｇ／ｋｇ／日、ｑ．ｄ．）、ニンテダニブ（ＯＦＥＶ）（２００ｍｇ／ｋｇ／日、ｑ．ｄ．）又はエスブリット（即ち、ピルフェニドン）（２００ｍｇ／ｋｇ／日、ｑ．ｄ．）を経口投与した。３９日目に、マウスを犠牲にし、ヘマトキシリン・エオシン（Ｈ＆Ｅ）染色（元の倍率、×１００）によって、肺組織の組織学的解析を行った。組織学の半定量分析は、ブレオマイシン投与が肺における組織学線維症スコアを上昇させたことを示した。（８Ａ）は、組織学線維症スコアプロットであり、（８Ｂ）は、Ｈ＆Ｅ染色プロットである。
【図９Ａ−Ｄ】は、それぞれプロ線維形成性メディエーター、コラーゲン、ＣＴＧＦ、フィブロネクチン及びα−ＳＭＡに対する阻害効果を示す。（図９Ａ）は、コラーゲンのＨ＆Ｅ染色プロットであり、（図９Ｂ）は、ＣＴＧＦのＨ＆Ｅ染色プロットであり、（図９Ｃ）は、フィブロネクチンのＨ＆Ｅ染色プロットであり、（図９Ｄ）は、α−ＳＭＡのＨ＆Ｅ染色プロットである。
【図１０Ａ−Ｂ】マウスにおけるＣＣｌ４誘導性肝線維症に対するＬ０５６の効果を示す（治療モデル）。（１０Ａ）は、シリウスレッド染色であり、（１０Ｂ）は、ＣＣｌ４誘導性肝線維症に対するＭＰＴ０Ｌ０５６の阻害である。
【図１１】マウスにおけるＣＣｌ４誘導性α−ＳＭＡ発現に対するＬ０５６の効果を示す（治療モデル）。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明は、少なくとも部分的に、線維症疾患の予防及び／又は治療におけるアミノナフトキノン化合物の使用及びそれらの有効量の発見に基づいている。特に、前記化合物は、細胞毒性又は遺伝毒性を伴わずに線維症疾患を効果的に予防及び／又は治療することができる。
【０００９】
本明細書で使用されるように、文脈上別段の意味を有する場合を除き、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」及び「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含んでいた（ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ）」などの変形は、他の添加物、構成要素、整数又はステップを排除することを意図したものではない。
【００１０】
本明細書で使用されるように、文脈上別段の意味を有する場合を除き、開示された方法ステップは、限定することを意図するものではなく、各ステップが方法に不可欠であること、又は各ステップが開示された順序で行われなければならないことを示すことを意図するものではない。
【００１１】
本明細書で使用されるように、特に明記しない限り、「又は」の使用は、「及び／又は」を意味する。多数項従属請求項の文脈において、「又は」の使用は、複数の先行する独立請求項又は従属請求項を択一的にのみ参照することを意味する。
【００１２】
本明細書で使用されるように、全ての数値は近似値であり、測定誤差や有効数字の丸めを考慮して変更されてもよい。ある測定量の前に「約」を使用するのは、サンプルの不純物、測定誤差、人的誤差、統計的変動、及び有効数字の丸めによる変動を含む。
【００１３】
本明細書で使用されるように、用語「薬学的に許容される塩」は、妥当な医学的判定の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずにヒト及び下等動物の組織と接触させて使用するのに適し、合理的な利益／リスク比に相応する塩を意味する。薬学的に許容される塩は、当該分野において周知である。例えば、Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７、６６、１−１９において薬学的に許容される塩を詳細に説明している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、適切な無機酸及び有機の酸及び塩基に由来するものを含む。薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸などの無機酸、又は酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸若しくはマロン酸などの有機酸と形成されたアミノ基の塩であるか、又はイオン交換などの当該技術分野において周知の方法により形成されたアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などを含む。適切な塩基に由来する塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属及びアンモニウム塩を含む。代表的なアルカリ又はアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどを含む。適切な場合、更なる薬学的に許容される塩は、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、及びアリールスルホン酸塩のような対イオンを用いて形成された非毒性アンモニウム、第４級アンモニウム及びアミンカチオンを含む。
【００１４】
用語「溶媒和化合物」は、通常、加溶媒分解反応によって溶媒と結合された化合物の形態を意味する。この物理的結合は、水素結合を含んでもよい。従来の溶媒は、水、メタノール、エタノール、酢酸、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジエチルエーテルなどを含む。本明細書に記載の化合物は、例えば結晶形態で調製されてもよく、溶媒和されてもよい。適切な溶媒和化合物は、薬学的に許容される溶媒和化合物を含み、さらに化学量論的溶媒和化合物及び非化学量論的溶媒和化合物を含む。場合によっては、溶媒和化合物は、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれる場合に、単離することができる。「溶媒和化合物」は、溶液相及び単離可能な溶媒和化合物の両方を包含する。代表的な溶媒和化合物は、水和物、エタノール和物及びメタノール和物を含む。
【００１５】
用語「プロドラッグ」は、開裂可能な基を有し、加溶媒分解により又は生理的条件下で本明細書に記載の化合物になる誘導体を含むインビボで薬学的に活性な化合物を意味する。そのような例は、コリンエステル誘導体など、Ｎ−アルキルモルホリンエステルなどを含むが、これらに限定されない。本発明の化合物の他の誘導体は、その酸形態及び酸誘導体形態の両方で活性を有するが、酸感受性形態では、哺乳類生物における溶解性、組織適合性、又は遅延放出の利点をしばしば提供する（Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｐｐ．７−９，２１−２４，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ  １９８５を参照）。プロドラッグは、例えば、親酸と適切なアルコールとの反応によって調製されるエステル、又は親酸化合物と置換若しくは非置換アミンとの反応によって調製されるアミド、又は酸無水物、又は混合無水物などの当業者に周知の酸誘導体を含む。
【００１６】
本明細書で使用されるように、用語「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）」、「投与している（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」、又は「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」は、発明の化合物又はその医薬組成物を対象の中又は表面に移植、吸収、摂取、注入、吸入又は導入することを意味する。
【００１７】
本明細書で使用されるように、用語「状態」、「疾患」及び「障害」は互換的に使用される。
【００１８】
本明細書に記載の化合物の「有効量」は、所望の生物学的反応を引き出し、即ち、状態を治療するのに十分な量を意味する。当業者に理解されるように、本明細書に記載される化合物の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、化合物の薬物動態、治療される状態、投与の様式、及び対象の年齢と健康などの要因に依存して変化してもよい。有効量は、治療的及び予防的治療を包含する。
【００１９】
本明細書に記載の化合物の「治療上有効量」は、状態の治療に治療的利益を提供するか、又は状態に関連する１つ以上の症状を遅延若しくは最小限にするのに十分な量を意味する。化合物の治療上有効量は、単独で、又は他の療法と組み合わせて、状態の治療に治療的利益を提供する治療剤の量を意味する。用語「治療上有効量」は、全体の治療を改善し、状態の症状又は原因を軽減又は回避し、及び／又は別の治療剤の治療有効性を高める量を包含することができる。
【００２０】
本明細書に記載の化合物の「予防的有効量」は、状態、又は状態に関連する１つ以上の症状を予防するか、又はその再発を予防するのに十分な量である。化合物の予防的有効量は、単独で、又は他の薬剤と組み合わせて、状態の予防に予防的利益を提供する治療剤の量を意味する。用語「予防的有効量」は、全体の予防を改善し、又は別の予防剤の予防有効性を高める量を包含することができる。
【００２１】
本明細書で使用されるように、用語「薬学的に許容される担体」は、対象に投与するための治療剤と共に使用するための当該技術分野において慣用の固体、半固体、又は液体充填剤、希釈剤、カプセル化材料、製剤助剤、又は担体を意味する。薬学的に許容される担体は、採用される投薬量及び濃度でレシピエントに無毒であり、製剤の他の成分と適合する。薬学的に許容される担体は、部分的には、投与される特定の組成物、及び組成物を投与するために使用される特定の方法によって決定される。
【００２２】
本明細書で使用されるように、用語「対象」は、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスを含むがこれらに限定されない哺乳動物等を含むように本明細書で定義される。特定の実施形態では、対象はヒトである。用語「対象」及び「患者」は、本明細書で、例えば、ヒトなどの哺乳類の対象に言及し互換的に使用される。
【００２３】
本明細書で使用されるように、用語「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療している（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」及び「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、疾患若しくは障害、又はその疾患若しくは障害に関連する１つ以上の症状の根絶又は改善を意味する。ある実施形態では、これらの用語は、このような疾患又は障害を有する対象への１つ以上の予防剤又は治療剤の投与に起因する疾患又は障害の拡散又は悪化を最小化することを意味する。幾つかの実施形態では、これらの用語は、特定の疾患の症状の診断又は発症後に、１つ又は複数の追加の活性薬剤を伴うか又は伴わずに、本明細書で提供される化合物又は剤形の投与を意味する。
【００２４】
本明細書で使用されるように、用語「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」、「予防している（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」及び「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」は、疾患若しくは障害、又はその１つ以上の症状の発症、再発又は拡散の予防を意味する。ある実施形態では、これらの用語は、症状の発症前、特に本明細書に記載の疾患又は障害のリスクのある患者に対して、１つ以上の他の追加の活性薬剤を伴うか又は伴わずに、本明細書で提供される化合物、抗体又は剤形を用いた治療又は投与を意味する。これらの用語は、特定の疾患の症状の阻害又は軽減を包含する。ただし、用語「予防」は、用語「予防的治療」と互換的に使用されてもよい。
【００２５】
本明細書で使用されるように、用語「共投与」及び「と組み合わせ」は、別段の指示がない限り、特に制限がない時間内で、２つ以上の治療剤を同時に、共に、個別に又は逐次的に投与することを含む。一実施形態では、治療剤は、同じ組成物又は単位剤形にある。他の実施形態では、治療剤は、別々の組成物又は単位剤形にある。
【００２６】
１つの態様では、本発明は、対象の線維症疾患の予防及び／又は治療のための方法を提供する。この方法は、有効量の下記一般式（Ｉ）の化合物又はその異性体、立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和化合物若しくはプロドラッグを活性成分として対象に投与することを含む。
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ここで、
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ＮＨ２、ＮＯ２、ＯＨ又はＣＮであり、
各Ｒ２は同一又は異なり、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルキルチオ、Ｃ１−１０アルキルアミノ、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルキル、ＯＨ若しくはＣＮ、Ｃ６−１０アリール、又はＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有するＣ５−７複素環を表し、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ＮＨ２、ＮＯ２、ＯＨ又はＣＮであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ＮＨ２、ＮＯ２、ＯＨ若しくはＣＮであり、又は、Ｒ４はそれに結合している窒素原子及びＲ５と一緒に、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を有する縮合二環を形成し、
Ｒ５は存在していないか、ＯＨ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−７複素環（Ｏ、Ｎ及びＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を有する）、又はＣ１０−１２縮合複素環（Ｏ、Ｎ及びＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を有する）であり、シクロアルキル、アリール、複素環及び縮合複素環の各々は、未置換であるか、又は、ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ５−１０ヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、未置換であるか又はＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２若しくはＮＯ２で置換されている）、−Ｓ（Ｏ）２−フェニル（フェニルは未置換であるか、又はハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル若しくはＣ１−１０アルコキシで置換されている）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−フェニル（フェニルは未置換であるか、又はＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル若しくはＣ１−１０アルコキシからなる群から選択される１〜５個の同一又は異なる置換基で置換されている）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＨＳ（Ｏ）２フェニル（フェニルは未置換であるか、又は場合によりＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル若しくはＣ１−１０アルコキシで置換されている）、Ｃ１−１０アルキレン−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−複素環、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−ヘテロアリール、−アルキレン−Ｎ（Ｈ）−ヘテロアリール、複素環（未置換であるか、又はＣ１−１０アルキルで置換されている）の中の１〜３個で置換され、又は、Ｒ５はアルキレン−Ｒ６であり、Ｒ６はＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ＮＲａＲｂ、シクロアルキル、アリール、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を有する複素環又はＯ、Ｎ及びＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を有する縮合複素環であり、シクロアルキル、アリール、複素環及び縮合複素環の各々は、未置換であるか、又はＯＨ、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、未置換であるか又はアルキル、アルケニル、アルキニル、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２若しくはＮＯ２で置換されている）の中の１〜３個で置換され、
ＲａとＲｂは同一又は異なり、独立してＨ、ＯＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリロ、アルキレンアミノ、アルキレン−Ｎ−（アルキル）２、アリール（未置換であるか、又はＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ若しくはヘテロアリールで置換されている）、ヘテロアリール（未置換であるか、又はＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、アルキル、アルケニル、アルキニル若しくはアルコキシで置換されている）、アルキレン−ヘテロアリール、又はアルキレン−ヘテロシクリロ（未置換であるか、又はアルキルで置換されている）を表し、
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）２又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｙは、−Ｃ−又は−Ｎ−であり、
ｍは、０〜３の整数であり、
ｎは、０〜７の整数である。
【００２７】
別の態様では、本発明は、対象の線維症疾患の予防及び／又は治療のための、本明細書に記載の一般式（Ｉ）の化合物又はその異性体、立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和化合物若しくはプロドラッグを提供する。また、本発明は、対象の線維症疾患の予防及び／又は治療のための薬剤の製造のための、本明細書に記載の一般式（Ｉ）の化合物又はその異性体、立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和化合物若しくはプロドラッグの用途を提供する。
【００２８】
式（Ｉ）の幾つかの実施形態では、ｍは０であり、Ｒ１はハロゲンであり、ｎは１〜４の任意の整数であり、Ｒ３はＨであり、Ｘは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５は、ＯＨ、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル（未置換であるか、又はＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＮＨ２若しくはＣ１−４アルキルピペラジニルから選択される１〜３個の同一又は異なる置換基で置換されている）、Ｃ１−６アルキルピペラジニル、Ｃ１−６アルキルピリジニル、Ｃ１−６アルキルピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、ピラゾリル、キノリニル、インドリル、Ｃ１−４インドリル、インダゾリル、アザインドリル、アザインダゾリル、デアザプリニル、インダニル、モルホリノイル又はＣ１−４アルキルモルホリノイルであり、これらの各々は、未置換であるか、又はＯＨ、ＣＮ、ハロゲン若しくはＮＨ２から選択される１、２又は３個の基で置換されている。
【００２９】
式（Ｉ）の幾つかの実施形態では、ｍは０であり、Ｒ１はハロゲンであり、ｎは１〜２の任意の整数であり、Ｒ３はＨであり、Ｘは−Ｃ（Ｏ）であり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５は、ＯＨ、Ｃ３−８シクロアルキル、ピリジニル、又はＮＨ２、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ若しくはＣ１−４アルキルピペラジニルの中の１〜３個で置換されているフェニル、ピリニジニル（ｐｙｒｉｎｉｄｉｎｙｌ）（未置換であるか、又はＮＯ２、ＮＨ２若しくはＣ１−４アルキルで置換されている）、ピラジニル（未置換であるか、又はＮＯ２、ＮＨ２若しくはＣ１−４アルキルで置換されている）、チアゾリル（未置換であるか、又はＮＯ２、ＮＨ２若しくはＣ１−４アルキルで置換されている）、ベンズイミダゾリル（未置換であるか、又はＮＯ２、ＮＨ２若しくはＣ１−４アルキルで置換されている）、ピラゾリル（未置換であるか、又はＮＯ２、ＮＨ２若しくはＣ１−４アルキルで置換されている）、インダゾリル（未置換であるか、又はＮＯ２、ＮＨ２若しくはＣ１−４アルキルで置換されている）、チアゾリル（未置換であるか、又はＮＯ２、ＮＨ２若しくはＣ１−４アルキルで置換されている）、キノリニル（未置換であるか、又はＮＯ２、ＮＨ２若しくはＣ１−４アルキルで置換されている）、インドリル（未置換であるか、又はＮＯ２、ＮＨ２若しくはＣ１−４アルキルで置換されている）、インダゾリル（未置換であるか、又はＮＯ２、ＮＨ２若しくはＣ１−４アルキルで置換されている）、アザインダゾリル（未置換であるか、又はＮＯ２、ＮＨ２若しくはＣ１−４アルキルで置換されている）、デアザプリニル（未置換であるか、又はＮＯ２、ＮＨ２若しくはＣ１−４アルキルで置換されている）、インダニル（未置換であるか、又はＮＯ２、ＮＨ２若しくはＣ１−４アルキルで置換されている）、又はモルホリノイル（未置換であるか、又はＮＯ２、ＮＨ２或いはＣ１−４アルキルで置換されている）である。
【００３０】
式（Ｉ）の幾つかの実施形態では、ｍは０であり、ｎは０であり、Ｘは−Ｃ（Ｏ）であり、Ｙは−Ｎ−であり、Ｒ１はハロゲン又はＣ１−４アルキルであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨ又はＣ１−４アルキルであり、Ｒ５はピリジニル、ピラジニル、又はピリミジニルである。
【００３１】
式（Ｉ）の幾つかの実施形態では、ｍは０であり、ｎは０であり、Ｘは−Ｃ（Ｏ）であり、Ｙは−Ｎ−であり、Ｒ１はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はピリジニル、ピラジニル、又はピリミジニルである。
【００３２】
式（Ｉ）の幾つかの実施形態では、ｍは０であり、ｎは０であり、ＸはＳ（Ｏ）２であり、Ｙは−Ｎ−であり、Ｒ１はハロゲン又はＣ１−４アルキルであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はそれに結合している窒素原子及びＲ５と一緒に縮合二環を形成する。好ましくは、縮合二環はインドリル又はアザインドリルである。
【００３３】
式（Ｉ）の幾つかの実施形態では、ｍは０であり、Ｒ１はハロゲンであり、ｎは１〜４の任意の整数であり、Ｒ３はＨであり、ＸはＣ（Ｏ）であり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はアルキレン−Ｒ６であり、ここで、Ｒ６は、ＮＲａＲｂ、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を有するＣ５−７複素環、又はＯ、Ｎ及びＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を有するＣ１０−１２縮合複素環であり、Ｒａ及びＲｂはアルキルである。
【００３４】
式（Ｉ）の幾つかの実施形態では、ｍは０であり、Ｒ１はハロゲンであり、ｎは１〜２の任意の整数であり、Ｒ３はＨであり、ＸはＣ（Ｏ）であり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５は（ＣＨ２）１−４Ｒ６であり、ここで、Ｒ６は未置換又は置換のピロリジニル、オキソラニル、チオラニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピペリジニル、オキサニル、チアニル、モルホリノイル、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオピラニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、ピラゾリル、キノリニル、インドリル、インダゾリル、アザインドリル、アザインダゾリル、デアザプリニル、又はインダニルである。
【００３５】
式（Ｉ）の幾つかの実施形態では、ｍは０であり、Ｒ１はハロゲンであり、ｎは１〜２の任意の整数であり、Ｒ３はＨであり、ＸはＣ（Ｏ）であり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５は（ＣＨ２）１−４Ｒ６であり、ここで、Ｒ６は、未置換又は置換のピロリジニル、モルホリノイル、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、又はインドリルである。
【００３６】
式（Ｉ）の幾つかの実施形態では、化合物は以下のものを含むが、それらに限定されない。
2019501126.tif 000004
ｍは０であり、Ｒ３はＨであり、ＸはＣ（Ｏ）であり、Ｒは
2019501126.tif 000005
である。
2019501126.tif 000006
2019501126.tif 000007
2019501126.tif 000008
【００３７】
本発明の化合物は、本開示に鑑みて当業者に公知の方法を用いて調製することができる。本明細書に記載の化合物及びそれらの調製方法は、ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０４１７６７及びＵＳＳＮ６２／１９９，２０７に開示されている。例えば、本発明の好ましい化合物は、以下のスキームに示されるように調製することができる。
スキーム１
2019501126.tif 000009
１  Ｒ＝ＮＨＯＨ
２  Ｒ＝２−アミノピリジン
３  Ｒ＝２−アミノベンズアミド
４  Ｒ＝３−アミノピリジン
５  Ｒ＝４−アミノピリジン
９  Ｒ＝３−フルオロアニリン
１０  Ｒ＝４−フルオロアニリン
１１  Ｒ＝アニリン
１２  Ｒ＝２−フルオロアニリン
１３  Ｒ＝２−アミノチアゾール
１４  Ｒ＝２−アミノベンズイミダゾール
１５  Ｒ＝４−アミノフェノール
１６  Ｒ＝３−エチニルアニリン
１７  Ｒ＝２−フルオロ−４−ヨードアニリン
１８  Ｒ＝５−アミノベンズイミダゾール
１９  Ｒ＝（Ｎ１−）３−アミノピラゾール
２０  Ｒ＝シクロプロピルアミン
２１  Ｒ＝シクロペンチルアミン
２２  Ｒ＝５−アミノインダゾール
２３  Ｒ＝２−アミノ−５−メチルチアゾール
２４  Ｒ＝３−アミノ−５−メチルピラゾール
２５  Ｒ＝（Ｎ１）−３−アミノ−５−メチルピラゾール
２６  Ｒ＝４−アミノ−３−ニトロピリジン
２８  Ｒ＝６−アミノキノリン
２９  Ｒ＝８−アミノキノリン
３０  Ｒ＝３−アミノキノリン
３１  Ｒ＝５−アミノキノリン
３２  Ｒ＝４−アミノ−２−メチルキノリン
３３  Ｒ＝５−アミノインドール
３４  Ｒ＝５−アミノ−２−メチルインドール
３５  Ｒ＝７−アミノインドール
３６  Ｒ＝４−アミノインドール
３７  Ｒ＝４−（Ｎ−エチルピペラジン）アニリン
３８  Ｒ＝６−アミノインダゾール
３９  Ｒ＝５−アミノ−７−アザインドール
４０  Ｒ＝５−アミノ−７−アザインダゾール
４１  Ｒ＝６−アミノ−Ｎ１−メチル−７−デアザプリン
４２  Ｒ＝４−アミノインダン
＊試薬及び条件
（ａ）４−アミノメチル安息香酸、ＴＥＡ、ＥｔＯＨ、還流
（ｂ）ＥＤＣ・ＨＣｌ、ＨＯＢｔ、ＮＭＭ、ＤＭＦ、ＮＨ２ＯＴＨＰ、室温。１に対し、次いで１０％のＴＦＡ（ａｑ．）、ＭｅＯＨ、室温。
（ｃ）２〜５、９〜４４に対し、置換アミン、ＨＢＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、室温。
スキーム２
2019501126.tif 000010
２７  Ｒ＝４−アミノメチルピリジン
４３  Ｒ＝２−モルホリノエタンアミン
４４  Ｒ＝トリプタミン
４５  Ｒ＝Ｎ，Ｎ’−ジメチルエタンアミン
４６  Ｒ＝Ｎ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル
４７  Ｒ＝Ｎ，Ｎ’−ジエチルエタンアミン
４８  Ｒ＝Ｎ−２−（ピペリジン−１−イル）エチル
４９  Ｒ＝Ｎ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル
＊試薬及び条件
（ａ）４−アミノメチル安息香酸、ＴＥＡ、ＥｔＯＨ、還流
（ｂ）２７、４３、４４に対し、置換アミン、ＨＢＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、室温。
（ｃ）４５〜４９に対し、置換アミン、ＥＤＣ・ＨＣｌ、ＨＯＢｔ、ＮＭＭ、ＤＭＦ、室温。
【００３８】
一実施形態では、有効量は、約１．５ｍｇ／ｋｇ／日〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある。別の実施形態では、ヒトのための有効量は、約２．０ｍｇ／ｋｇ／日〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある。一方、本発明はまた、有効量の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容される塩、溶媒和化合物若しくはプロドラッグを、線維症疾患を予防及び／又は治療するための薬剤の製造のための活性成分として使用する用途を提供する。
【００３９】
幾つかの更なる実施形態では、本発明で使用される活性成分又はその異性体、立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和化合物若しくはプロドラッグの有効量は、約１．５ｍｇ／ｋｇ／日〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日、約１．５ｍｇ／ｋｇ／日〜約１３ｍｇ／ｋｇ／日、約１．５ｍｇ／ｋｇ／日〜約１２ｍｇ／ｋｇ／日、約１．５ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約２．０ｍｇ／ｋｇ／日〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日、約２．０ｍｇ／ｋｇ／日〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日、約２．０ｍｇ／ｋｇ／日〜約１３ｍｇ／ｋｇ／日又は約２．０ｍｇ／ｋｇ／日〜約１２ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日又は約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある。更なる実施形態では、本発明で使用される有効量は、約２．３ｍｇ／ｋｇ／日〜約１１ｍｇ／ｋｇ／日である。
【００４０】
一実施形態では、発明の活性成分は、さらに、第２抗線維症剤と共投与される。好ましくは、第２抗線維症剤は、ＥＳＢＲＩＥＴ（ピルフェニドン）、ＯＦＥＶ（ニンテダニブ）、ＬＯＸＬ２抗体（シムツズマブ（Ｓｉｍｔｕｚｕｍａｂ）など）、ＩＬ−１３抗体（レブリキズマブ（Ｌｅｂｒｉｋｉｚｕｍａｂ））、αＶβ６抗体（ＳＴＸ−１００など）、ＣＴＧＦ抗体（ＦＧ−３０１９など）、タイペルカスト（ｔｉｐｅｌｕｋａｓｔ）（ＭＮ−００１など）又はエアロゾル状ピルフェニドン（ＧＰ−１０１など）である。更なる実施形態では、共投与は、同時投与、個別投与又は逐次投与である。
【００４１】
幾つかの実施形態では、線維症疾患は、皮膚線維症、肺線維症、腎線維症、肝線維症、腸管線維症、嚢胞性繊維症、心線維症、子宮平滑筋腫又は腺筋症である。更なる実施形態では、肺線維症は、特発性肺線維症である。別の更なる実施形態では、肺線維症の治療は、肺移植、高圧酸素療法（ＨＢＯＴ）、肺リハビリテーションと共投与された療法をさらに含む。
【００４２】
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容される塩、溶媒和化合物若しくはプロドラッグを活性成分として１つ又は複数の単位剤形で含む医薬組成物を提供する。好ましくは、剤形は、１つ又は複数のカプセル形態又は錠剤形態である。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミドである。
【００４３】
幾つかの実施形態では、発明の医薬組成物は、１つ又は複数のカプセル形態又は錠剤形態である。更なる実施形態では、発明の医薬組成物は、約１００ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約２００ｍｇ〜２５０ｍｇ、約２２０ｍｇ〜約２８０ｍｇ、約２２０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、又は約２００ｍｇ〜約２２０ｍｇの活性成分を単一の錠剤に含み、好ましくは、約２００ｍｇ又は２２０ｍｇを単一の錠剤に含む。別の更なる実施形態において、発明の医薬組成物は、約１００ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１８０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約３５０ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約４００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約４００約３５０ｍｇ、約２００ｍｇ〜約３００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約３５０ｍｇ、又は約２５０ｍｇ〜約３００ｍｇの活性成分を単一のカプセルに含み、好ましくは、約２５０ｍｇの活性成分を単一のカプセルに含む。
【００４４】
一実施形態では、発明の医薬組成物は第２抗線維症剤を含む。好ましくは、第２抗線維症剤は、ＥＳＢＲＩＥＴ（ピルフェニドン）、ＯＦＥＶ（ニンテダニブ）、ＬＯＸＬ２抗体（シムツズマブ（Ｓｉｍｔｕｚｕｍａｂ）など）、ＩＬ−１３抗体（レブリキズマブ（Ｌｅｂｒｉｋｉｚｕｍａｂ））、αＶβ６抗体（ＳＴＸ−１００など）、ＣＴＧＦ抗体（ＦＧ−３０１９など）、タイペルカスト（ｔｉｐｅｌｕｋａｓｔ）（ＭＮ−００１など）又はエアロゾル状ピルフェニドン（ＧＰ−１０１など）である。
【００４５】
本発明の化合物を未加工の化学物質として投与することも可能であるが、医薬製剤としてそれらを提供することも可能である。したがって、本発明は、化合物若しくはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ若しくはその溶媒和化合物を、その１つ又は複数の薬学的に許容される担体、及び場合により、１つ又は複数の他の治療成分と一緒に含む医薬製剤又は組成物を提供する。担体は、製剤の他の成分と適合し、そのレシピエントに有害ではないという意味で「許容される」ものでなければならない。適切な製剤は、選択された投与経路に依存する。製剤は、錠剤、丸薬、カプセル、半固体、粉末、徐放性製剤、溶液、懸濁液、エリキシル、エアロゾル、又は任意の他の適切な組成物の形態をとることができ、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて、本発明の少なくとも１つの化合物を含む。適切な賦形剤は、当業者に周知であり、それら、及び組成物を製剤化する方法は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、Ａ．  Ｇｅｎｎａｒｏ、ｅｄ．、２０ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、Ｐａのような標準的な参考文献に見出すことができる。適切な液体担体は、特に注射用溶液のために、水、水性食塩溶液、水性デキストロース溶液、及びグリコールを含む。本発明の医薬組成物は、それ自体公知の方法、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、湿式粉砕、乳化、カプセル化、封入又は圧縮プロセスによって製造することができる。
【００４６】
最も適切な経路は、例えば、レシピエントの状態及び障害に依存し得るが、製剤は、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内、関節内、及び髄内を含む）、腹腔内、経粘膜、経皮、直腸及び局所（皮膚、頬、舌下及び眼内を含む）投与に適したものを含む。経口投与は好ましい経路である。製剤は、単位剤形で提供するのが好都合であり、薬学の分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。すべての方法は、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ若しくは溶媒和化合物（「活性成分」）を、１つ又は複数の補助成分を構成する担体と結合するステップを含む。一般に、製剤は、活性成分を液体担体又は微粉化した固体担体又はその両方と均一かつ緊密に結合し、次いで必要に応じて生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。
【００４７】
経口投与の場合、本発明の適切な医薬組成物は、粉末、顆粒、丸薬、錠剤、トローチ、チューズ、ゲル及びカプセル、及び液体、シロップ、懸濁液、エリキシル及びエマルションを含む。これらの組成物はまた、抗酸化剤、香味料、防腐剤、懸濁剤、増粘剤及び乳化剤、着色剤、香味剤及び他の薬学的に許容される添加物を含んでもよい。経口投与のための製剤は、即時放出又は改良型放出であるように製剤することができる。改良型放出は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的化放出及びプログラム放出を含む。
【００４８】
非経口投与のために、本発明の化合物は、静脈内、動脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、又は他の注射又は注入を介して、血流、筋肉、又は内臓に直接投与される。非経口製剤は、本発明の化合物に加えて、緩衝剤、抗酸化剤、静菌剤、塩、炭水化物、及びこのような溶液に一般的に使用される他の添加剤を含有し得る水性注射溶液で調製されてもよい。非経口投与は、即時放出又は改良型放出（ｍｏｄｉｆｉｅｄｒｅｌｅａｓｅ）（注射又は埋植デポなど）であってもよい。
【００４９】
本発明の化合物又は組成物は、皮膚又は粘膜に局所的に、皮内に、又は経皮的に投与することもできる。典型的な製剤は、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、包帯、フォーム、皮膚パッチ、ウエハー、インプラント及びマイクロエマルションを含む。本発明の化合物又は組成物はまた、吸入又は鼻腔内投与、例えば、乾燥粉末、エアロゾルスプレー又はドロップとして投与することができる。本発明の化合物の更なる投与経路は、膣内及び直腸（坐薬、ペッサリー又は浣腸により）、目及び耳を含む。
【００５０】
投与レジメンは、最適な治療反応を提供するように調節することができる。例えば、幾つかの分割投与を毎日投与してもよく、又は治療状況の緊急性によって示されるように、投薬量を比例的に減少させてもよい。
【００５１】
投与の容易さ及び投薬量の均一性のために単位剤形で化合物を調製することが特に有利である。本明細書で使用される単位剤形は、治療される対象のための単位投薬量として適した物理的に別個の単位を意味し、それぞれが治療有効量の化合物及び少なくとも１つの医薬品添加物を含む。薬物製品は、意図された治療方法を示すラベルで標識されているか、又は意図された治療方法を示すラベルを添付している、容器内の単位剤形を含む。
【００５２】
本明細書に記載の実施例は本発明の例示に過ぎないことが理解される。採用される物品及び／又は方法の幾つかの修正を行ってもよく、それでも本発明の目的を達成することができる。そのような修正は、請求する発明の範囲内であると考えられる。
【００５３】
実施例
調製実施例
実施例１ ４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（１）
2019501126.tif 000011
【００５４】
９７（０．３６ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．３０ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１７ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．２８ｍｌ、２．５２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２．５ｍｌ）の混合物をしばらく撹拌し、次いでｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（０．１５ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を室温で添加して、混合物を一晩撹拌した。残留物をシリカゲルフラッシュカラム（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：１、Ｒｆ＝０．４５）で精製して、油状生成物を得た。次に、油状生成物を、ＭｅＯＨ（３ｍｌ）及び室温で加えた１０％のＴＦＡ（ａｑ．）（３ｍｌ）に溶解し、混合物を一晩撹拌した。Ｈ２Ｏを反応物に添加して沈殿を生成した。残留物をそれ以上精製することなく濾過して、１（０．２４ｇ、９８．９３％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４．９８（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ）。
【００５５】
実施例２ ４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド（２）
2019501126.tif 000012
【００５６】
９７（０．２５ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．２１ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１２ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．１９ｍｌ、１．７５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２．０ｍｌ）の混合物をしばらく撹拌し、次いで２−アミノピリジン（０．０８ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を室温で添加して、混合物を一晩撹拌した。残留物をシリカゲルフラッシュカラム（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１、Ｒｆ＝０．５０）で精製して、２（０．０４ｇ、１３．１１％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．１５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），７．０８−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．０８（ｍ，１Ｈ），８．１８（ｍ，１Ｈ），８．３３（ｍ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｂｒ，１Ｈ）。
【００５７】
実施例３ Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）ベンズアミド（３）
2019501126.tif 000013
【００５８】
９７（０．２５ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．２１ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１２ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．１９ｍｌ、１．７５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２．０ｍｌ）の混合物をしばらく撹拌し、次いでｏ−フェニレンジアミン（０．０８ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を室温で添加して、混合物を一晩撹拌した。残留物をシリカゲルフラッシュカラム（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１、Ｒｆ＝０．５０）で精製して、３（０．０６ｇ、１９．０３％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４．８６（ｓ，２Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），６．５７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｍ，４Ｈ），８．１０（ｂｒ，１Ｈ），９．５９（ｓ，１Ｈ）。
【００５９】
実施例４ ４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド（４）
2019501126.tif 000014
【００６０】
９７（０．１０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．１１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０６ｍｌ、０．３５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１．０ｍｌ）の混合物をしばらく撹拌し、次いで３−アミノピリジン（０．０３ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。残留物をそれ以上精製することなく濾過して、４（０．０８ｇ、６６．０２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５．０３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．７４−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．９５−７．９８（ｍ，２Ｈ），８．１３−８．１７（ｍ，２Ｈ），８．２７−８．２９（ｍ，１Ｈ），１０．４２（ｓ，１Ｈ）。
【００６１】
実施例５ ４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド（５）
2019501126.tif 000015
【００６２】
９７（０．１０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．１１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０６ｍｌ、０．３５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１．０ｍｌ）の混合物をしばらく撹拌し、次いで４−アミノピリジン（０．０３ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。残留物をそれ以上精製することなく濾過して、５（０．０８ｇ、６６．０２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５．０３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７３−７．７６（ｍ，３Ｈ），７．７９−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９５−７．９８（ｍ，２Ｈ），８．０８−８．１３（ｍ，１Ｈ），８．４３−８．４５（ｍ，２Ｈ），１０．５３（ｓ，１Ｈ）。
【００６３】
実施例６ ４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）ベンズアミド（９）
2019501126.tif 000016
【００６４】
９７（０．３０ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．５０ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２３ｍｌ、１．３２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２．５ｍｌ）の混合物をしばらく撹拌し、次いで３−フルオロアニリン（０．１３ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を室温で添加して、混合物を一晩撹拌した。残留物をシリカゲルフラッシュカラム（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２、Ｒｆ＝０．３０）で精製して、９（０．０４ｇ、１０．４５％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５．０３（ｓ，２Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｍ，２Ｈ），８．１１（ｂｒ，１Ｈ），１０．３７（ｓ，１Ｈ）。
【００６５】
実施例７ ４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド（１０）
2019501126.tif 000017
【００６６】
９７（０．３０ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．５０ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２３ｍｌ、１．３２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２．５ｍｌ）の混合物をしばらく撹拌し、次いで４−フルオロアニリン（０．１３ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を室温で添加して、混合物を一晩撹拌した。残留物をシリカゲルフラッシュカラム（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２、Ｒｆ＝０．３５）で精製して、１０（０．０２ｇ、５．２３％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５．０２（ｓ，２Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｍ，３Ｈ），７．８２（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｍ，２Ｈ），８．０８（ｂｒ，１Ｈ），１０．２４（ｓ，１Ｈ）。
【００６７】
実施例８ ４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−フェニルベンズアミド（１１）
2019501126.tif 000018
【００６８】
９７（０．３０ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．５０ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２３ｍｌ、１．３２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２．５ｍｌ）の混合物をしばらく撹拌し、次いでアニリン（０．１２ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を室温で添加して、混合物を一晩撹拌した。残留物を吸引濾過により濾過して赤色生成物を得た。残留物をそれ以上精製することなく濾過して、１１（０．２８ｇ、７６．３３％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５．０２（ｓ，２Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｍ，３Ｈ），７．８３（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｍ，２Ｈ），８．１０（ｂｒ，１Ｈ），１０．１８（ｓ，１Ｈ）。
【００６９】
実施例９ ４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）ベンズアミド（１２）
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【００７０】
９７（０．３０ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．５０ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２３ｍｌ、１．３２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２．５ｍｌ）の混合物をしばらく撹拌し、次いで２−フルオロアニリン（０．１３ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を室温で添加して、混合物を一晩撹拌した。残留物をシリカゲルフラッシュカラム（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２、Ｒｆ＝０．２５）で精製して、１２（０．０２ｇ、５．２３％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５．０３（ｓ，２Ｈ），７．２３（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｍ，２Ｈ），８．１０（ｂｒ，１Ｈ），１０．０５（ｓ，１Ｈ）。
【００７１】
実施例１０ ４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンズアミド（１３）
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【００７２】
９７（０．３０ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．５０ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２３ｍｌ、１．３２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２．５ｍｌ）の混合物をしばらく撹拌し、次いで２−アミノチアゾール（０．１３ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を室温で添加して、混合物を一晩撹拌した。残留物を吸引濾過により濾過して赤色生成物を得た。残留物をそれ以上精製することなく濾過して、１３（０．１５ｇ、４０．２１％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５．０３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｍ，２Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．１０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），１２．５５（ｓ，１Ｈ）。
【００７３】
実施例１１ Ｎ−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）ベンズアミド（１４）
2019501126.tif 000021
【００７４】
９７（０．３０ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．５０ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２３ｍｌ、１．３２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２．５ｍｌ）の混合物をしばらく撹拌し、次いで２−アミノベンズイミダゾール（０．１８ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を室温で添加して、混合物を一晩撹拌した。残留物を吸引濾過により濾過して赤色生成物を得た。残留物をそれ以上精製することなく濾過して、１４（０．２７ｇ、６７．１６％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５．０３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，４Ｈ），７．７４（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），１２．２２（ｓ，１Ｈ）。
【００７５】
実施例１２ ４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）ベンズアミド（１５）
2019501126.tif 000022
【００７６】
９７（０．１５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．２５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１１ｍｌ、０．６６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２．５ｍｌ）の混合物をしばらく撹拌し、次いで４−アミノフェノール（０．０７ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を室温で添加して、混合物を一晩撹拌した。残留物をシリカゲルフラッシュカラム（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２、Ｒｆ＝０．３０）で精製して、１５（０．０２ｇ、１０．５０％）を褐色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５．０１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｂｒ，１Ｈ），９．２５（ｂｒ，１Ｈ），９．９５（ｓ，１Ｈ）。
【００７７】
実施例１３ ４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（３−エチニルフェニル）ベンズアミド（１６）
2019501126.tif 000023
【００７８】
９７（０．３０ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．５０ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２３ｍｌ、１．３２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２．５ｍｌ）の混合物をしばらく撹拌し、次いで３−エチニルアニリン（０．１５ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を室温で添加して、混合物を一晩撹拌した。残留物をシリカゲルフラッシュカラム（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：４、Ｒｆ＝０．２５）で精製して、１６（０．１２ｇ、３０．９３％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４．１７（ｓ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｍ，８Ｈ），８．１１（ｂｒ，１Ｈ），１０．２７（ｓ，１Ｈ）。
【００７９】
実施例１４ ４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）ベンズアミド（１７）
2019501126.tif 000024
【００８０】
９７（０．３０ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．５０ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２３ｍｌ、１．３２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２．５ｍｌ）の混合物をしばらく撹拌し、次いで２−フルオロ−４−ヨードアニリン（０．３１ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を室温で添加して、混合物を一晩撹拌した。残留物をシリカゲルフラッシュカラム（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２、Ｒｆ＝０．４５）で精製して、１７（０．０２ｇ、４．０５％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．０３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｍ，３Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｍ，２Ｈ），８．１０（ｍ，１Ｈ），１０．０９（ｓ，１Ｈ）。
【００８１】
実施例１５ Ｎ−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）ベンズアミド（１８）
2019501126.tif 000025
【００８２】
９７（０．３０ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．５０ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２３ｍｌ、１．３２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２．５ｍｌ）の混合物をしばらく撹拌し、次いで５−アミノベンズイミダゾール（０．１８ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を室温で添加して、混合物を一晩撹拌した。残留物を吸引濾過により濾過して赤色生成物を得た。残留物をそれ以上精製することなく濾過して、１８（０．２６ｇ、６４．６７％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５．０３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４３−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９６−７．９９（ｍ，２Ｈ），８．０９−８．１５（ｍ，２Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），１０．２０（ｓ，１Ｈ）。
【００８３】
実施例１６ ２−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ベンジルアミノ）−３−クロロナフタレン−１，４−ジオン（１９）
2019501126.tif 000026
【００８４】
９７（０．３０ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．５０ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２３ｍｌ、１．３２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２．５ｍｌ）の混合物をしばらく撹拌し、次いで３−アミノピラゾール（０．１１ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を室温で添加して、混合物を一晩撹拌した。残留物を吸引濾過により濾過して赤色生成物を得た。残留物をそれ以上精製することなく濾過して、１９（０．１７ｇ、４７．４９％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５．０３（ｓ，２Ｈ），５．６４（ｓ，２Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７１−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．７９−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．９２−７．９８（ｍ，４Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【００８５】
実施例１７ ４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（２０）
2019501126.tif 000027
【００８６】
９７（０．３０ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．５０ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２３ｍｌ、１．３２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２．５ｍｌ）の混合物をしばらく撹拌し、次いでシクロプロピルアミン（０．０９ｍｌ、１．３２ｍｍｏｌ）を室温で添加して、混合物を一晩撹拌した。残留物を吸引濾過により濾過して赤色生成物を得た。残留物をそれ以上精製することなく濾過して、２０（０．１２ｇ、３５．８１％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．５２−０．５５（ｍ，２Ｈ），０．６３−０．６９（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．８３（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７２−７．７５（ｍ，３Ｈ），７．８２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【００８７】
実施例１８ ４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−シクロペンチルベンズアミド（２１）
2019501126.tif 000028
【００８８】
９７（０．３０ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．５０ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２３ｍｌ、１．３２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２．５ｍｌ）の混合物をしばらく撹拌し、次いでシクロペンチルアミン（０．１３ｍｌ、１．３２ｍｍｏｌ）を室温で添加して、混合物を一晩撹拌した。残留物を吸引濾過により濾過して赤色生成物を得た。残留物をそれ以上精製することなく濾過して、２１（０．２５ｇ、６９．４８％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．５０−１．５６（ｍ，４Ｈ），１．６６（ｂｒ，２Ｈ），１．８０−１．８９（ｍ，２Ｈ），４．１５−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７１−７．８４（ｍ，４Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝７．８，２Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【００８９】
実施例１９ ４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ベンズアミド（２２）
2019501126.tif 000029
【００９０】
９７（０．３０ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．５０ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２３ｍｌ、１．３２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２．５ｍｌ）の混合物をしばらく撹拌し、次いで５−アミノベンズイミダゾール（０．１８ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を室温で添加して、混合物を一晩撹拌した。残留物を吸引濾過により濾過して赤色生成物を得た。残留物をそれ以上精製することなく濾過して、２２（０．２０ｇ、４９．７４％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５．０４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４３−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．５９−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．９０−７．９９（ｍ，４Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），１０．２０（ｓ，１Ｈ），１２．９９（ｓ，１Ｈ）。
【００９１】
実施例２０ ４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）ベンズアミド（２３）
2019501126.tif 000030
【００９２】
９７（０．３０ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．５０ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２３ｍｌ、１．３２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２．５ｍｌ）の混合物をしばらく撹拌し、次いで２−アミノ−５−メチルチアゾール（０．１５ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を室温で添加して、混合物を一晩撹拌した。残留物を吸引濾過により濾過して赤色生成物を得た。残留物をそれ以上精製することなく濾過して、２３（０．３８ｇ、９８．６１％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．３６（ｓ，３Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７２−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．９９（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），８．１０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），１２．２１（ｂｒ，１Ｈ）。
【００９３】
実施例２１ ４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（５−メチル−３Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（２４）
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【００９４】
９７（０．３０ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．５０ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２３ｍｌ、１．３２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２．５ｍｌ）の混合物をしばらく撹拌し、次いで３−アミノ−５−メチルピラゾール（０．１３ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を室温で添加して、混合物を一晩撹拌した。残留物をシリカゲルフラッシュカラム（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：９、Ｒｆ＝０．２０）で精製して、２４（０．０５ｇ、１３．５０％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．１４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ），５．６０（ｂｒ，２Ｈ），６．２９（ｂｒ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６４−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．７８（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【００９５】
実施例２２ ２−（４−（３−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ベンジルアミノ）−３−クロロナフタレン−１，４−ジオン（２５）
2019501126.tif 000032
【００９６】
９７（０．３０ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．５０ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２３ｍｌ、１．３２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２．５ｍｌ）の混合物をしばらく撹拌し、次いで３−アミノ−５−メチルピラゾール（０．１３ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を室温で添加して、混合物を一晩撹拌した。残留物をシリカゲルフラッシュカラム（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：４、Ｒｆ＝０．２５）で精製して、２５（０．０４ｇ、１０．８０％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．４９（ｓ，３Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），５．７８（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７３−７．８６（ｍ，４Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ）。
【００９７】
実施例２３ ４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（３−ニトロピリジン−４−イル）ベンズアミド（２６）
2019501126.tif 000033
【００９８】
９７（０．３０ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．５０ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２３ｍｌ、１．３２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２．５ｍｌ）の混合物をしばらく撹拌し、次いで４−アミノ−３−ニトロピリジン（０．１８ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を室温で添加して、混合物を一晩撹拌した。残留物をシリカゲルフラッシュカラム（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２、Ｒｆ＝０．２５）で精製して、２６（０．０６ｇ、１４．７３％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５．０５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７２−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９６−８．００（ｍ，４Ｈ），８．１３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），１１．０７（ｓ，１Ｈ）。
【００９９】
実施例２４ ４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（キノリン−６−イル）ベンズアミド（２８）
2019501126.tif 000034
【０１００】
９７（０．３０ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．５０ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２３ｍｌ、１．３２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２．５ｍｌ）の混合物をしばらく撹拌し、次いで６−アミノキノリン（０．１９ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を室温で添加して、混合物を一晩撹拌した。残留物をシリカゲルフラッシュカラム（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２、Ｒｆ＝０．２０）で精製して、２８（０．１１ｇ、２６．７２％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５．０４（ｓ，２Ｈ），７．４６−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．７２−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．９４−８．００（ｍ，６Ｈ），８．１２（ｂｒ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．７８−８．８０（ｍ，１Ｈ），１０．５２（ｓ，１Ｈ）。
【０１０１】
実施例２５ ４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（キノリン−８−イル）ベンズアミド（２９）
2019501126.tif 000035
【０１０２】
９７（０．３０ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．５０ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２３ｍｌ、１．３２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２．５ｍｌ）の混合物をしばらく撹拌し、次いで８−アミノキノリン（０．１９ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を室温で添加して、混合物を一晩撹拌した。残留物を吸引濾過により濾過して赤色生成物を得た。残留物をそれ以上精製することなく濾過して、２９（０．１５ｇ、３６．４３％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５．０７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６２−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．７２−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．８１−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．８６−８．０２（ｍ，４Ｈ），８．１４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４４−８．４７（ｍ，１Ｈ），８．７０−８．７３（ｍ，１Ｈ），８．９４−８．９５（ｍ，１Ｈ），１０．６２（ｓ，１Ｈ）。
【０１０３】
実施例２６ ４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（キノリン−３−イル）ベンズアミド（３０）
2019501126.tif 000036
【０１０４】
９７（０．３０ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．５０ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２３ｍｌ、１．３２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２．５ｍｌ）の混合物をしばらく撹拌し、次いで３−アミノキノリン（０．１９ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を室温で添加して、混合物を一晩撹拌した。残留物をシリカゲルフラッシュカラム（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２、Ｒｆ＝０．４３）で精製して、３０（０．１０ｇ、２４．２９％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５．０５（ｓ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５５−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．９３−７．９９（ｍ，６Ｈ），８．１１（ｂｒ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），１０．６６（ｂｒ，１Ｈ）。
【０１０５】
実施例２７ ４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（キノリン−５−イル）ベンズアミド（３１）
2019501126.tif 000037
【０１０６】
９７（０．３０ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．５０ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２３ｍｌ、１．３２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２．５ｍｌ）の混合物をしばらく撹拌し、次いで５−アミノキノリン（０．１３ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を室温で添加して、混合物を一晩撹拌した。残留物をシリカゲルフラッシュカラム（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２、Ｒｆ＝０．２０）で精製して、３１（０．１０ｇ、２４．２９％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５．０６（ｓ，２Ｈ），７．４７−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．８３（ｍ，３Ｈ），７．９２−８．０５（ｍ，５Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），１０．４８（ｓ，１Ｈ）。
【０１０７】
実施例２８ ４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（２−メチルキノリン−４−イル）ベンズアミド（３２）
2019501126.tif 000038
【０１０８】
９７（０．３０ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．５０ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２３ｍｌ、１．３２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２．５ｍｌ）の混合物をしばらく撹拌し、次いで２−アミノチアゾール（０．１３ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を室温で添加して、混合物を一晩撹拌した。残留物をシリカゲルフラッシュカラム（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１、Ｒｆ＝０．１３）で精製して、３２（０．２２ｇ、５１．８７％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．６５（ｓ，３Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４９−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．７０−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．７８−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．９１−７．８０（ｍ，３Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．１３−８．１８（ｍ，２Ｈ），１０．５４（ｓ，１Ｈ）。
【０１０９】
実施例２９ ４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イル）ベンズアミド（３３）
2019501126.tif 000039
【０１１０】
９７（０．２６ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．４３ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２０ｍｌ、１．１３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２．５ｍｌ）の混合物をしばらく撹拌し、次いで５−アミノインドール（０．１５ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を室温で添加して、混合物を一晩撹拌した。残留物をシリカゲルフラッシュカラム（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：３、Ｒｆ＝０．３５）で精製して、３３（０．０３ｇ、８．６６％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５．０４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７３−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．８１−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９６−８．００（ｍ，３Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），１０．０２（ｓ，１Ｈ），１１．０１（ｓ，１Ｈ）。
【０１１１】
実施例３０ ４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンズアミド（３４）
2019501126.tif 000040
【０１１２】
９７（０．２６ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．４３ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２０ｍｌ、１．１３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２．５ｍｌ）の混合物をしばらく撹拌し、次いで５−アミノ２−メチルインドール（０．１７ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を室温で添加して、混合物を一晩撹拌した。残留物をシリカゲルフラッシュカラム（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１、Ｒｆ＝０．１３）で精製して、３４（０．０８ｇ、２２．４０％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．３６（ｓ，３Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７３−７．８６（ｍ，３Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．９５−８．００（ｍ，２Ｈ），８．１１（ｂｒ，１Ｈ），９．９６（ｓ，１Ｈ），１０．８２（ｓ，１Ｈ）。
【０１１３】
実施例３１ ４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イル）ベンズアミド（３５）
2019501126.tif 000041
【０１１４】
９７（０．３０ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．５０ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２３ｍｌ、１．３２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２．５ｍｌ）の混合物をしばらく撹拌し、次いで７−アミノインドール（０．１７ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を室温で添加して、混合物を一晩撹拌した。残留物をシリカゲルフラッシュカラム（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１、Ｒｆ＝０．１３）で精製して、３５（０．０２ｇ、４．９９％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５．０４（ｓ，２Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７２−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．８６−７．９９（ｍ，４Ｈ），８．１２（ｂｒ，１Ｈ），１０．０５（ｓ，１Ｈ），１０．８６（ｓ，１Ｈ）。
【０１１５】
実施例３２ ４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−４−イル）ベンズアミド（３６）
2019501126.tif 000042
【０１１６】
９７（０．３０ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．５０ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２３ｍｌ、１．３２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２．５ｍｌ）の混合物をしばらく撹拌し、次いで４−アミノインドール（０．１７ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を室温で添加して、混合物を一晩撹拌した。残留物をシリカゲルフラッシュカラム（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１、Ｒｆ＝０．４５）で精製して、３６（０．３０ｇ、７４．７８％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５．０４（ｓ，２Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７２−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．９３−７．９９（ｍ，４Ｈ），８．１１（ｂｒ，１Ｈ），９．９９（ｓ，１Ｈ），１１．１０（ｓ，１Ｈ）。
【０１１７】
実施例３３ ４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド（３７）
2019501126.tif 000043
【０１１８】
９７（０．３０ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．５０ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２３ｍｌ、１．３２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２．５ｍｌ）の混合物をしばらく撹拌し、次いで４−（４−エチルピペラジン−１−イル）アニリン（０．２７ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を室温で添加して、混合物を一晩撹拌した。残留物を吸引濾過により濾過して赤色生成物を得た。残留物をそれ以上精製することなく濾過して、３７（０．４０ｇ、８５．９２％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．０１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．３４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０７（ｂｒ，４Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．８８（ｍ，３Ｈ），７．９５−７．９８（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），９．９８（ｓ，１Ｈ）。
【０１１９】
実施例３４ ４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）ベンズアミド（３８）
2019501126.tif 000044
【０１２０】
９７（０．３０ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．５０ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２３ｍｌ、１．３２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２．５ｍｌ）の混合物をしばらく撹拌し、次いで６−アミノインダゾール（０．１８ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を室温で添加して、混合物を一晩撹拌した。残留物を吸引濾過により濾過して赤色生成物を得た。残留物をそれ以上精製することなく濾過して、３８（０．１３ｇ、３７．９４％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５．０５（ｓ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．９７−７．９８（ｍ，３Ｈ），８．１２（ｂｒ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），１０．３２（ｓ，１Ｈ），１２．９４（ｓ，１Ｈ）。
【０１２１】
実施例３５ ４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド（３９）
2019501126.tif 000045
【０１２２】
９７（０．３０ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．５０ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２３ｍｌ、１．３２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２．５ｍｌ）の混合物をしばらく撹拌し、次いで５−アミノ−７−アザインドール（０．１８ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を室温で添加して、混合物を一晩撹拌した。残留物を吸引濾過により濾過して赤色生成物を得た。残留物をそれ以上精製することなく濾過して、３９（０．３１ｇ、７７．１０％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５．０５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−８．００（ｍ，４Ｈ），８．１２（ｂｒ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），１０．２３（ｓ，１Ｈ），１１．５７（ｓ，１Ｈ）。
【０１２３】
実施例３６ ４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド（４０）
2019501126.tif 000046
【０１２４】
９７（０．２８ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．４７ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２１ｍｌ、１．２３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２．５ｍｌ）の混合物をしばらく撹拌し、次いで５−アミノ−７−アザインダゾール（０．１２ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を室温で添加して、混合物を一晩撹拌した。残留物をシリカゲルフラッシュカラム（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：１、Ｒｆ＝０．１８）で精製して、４０（０．０９ｇ、２３．９７％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５．０５（ｓ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７３−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．８１−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．９４−８．００（ｍ，４Ｈ），８．１４（ｓ，２Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），１０．４４（ｓ，１Ｈ），１３．５９（ｂｒ，１Ｈ）。
【０１２５】
実施例３７ ４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンズアミド（４１）
2019501126.tif 000047
【０１２６】
９７（０．３０ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．５０ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２３ｍｌ、１．３２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２．５ｍｌ）の混合物をしばらく撹拌し、次いで６−アミノ−１−メチル−７−デアザプリン（０．２０ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を室温で添加して、混合物を一晩撹拌した。残留物をシリカゲルフラッシュカラム（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：１、Ｒｆ＝０．４５）で精製して、４１（０．０７ｇ、１６．８６％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．８１（ｓ，３Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．７２−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．８１−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．９５−８．０４（ｍ，４Ｈ），８．１２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ）。
【０１２７】
実施例３８ ４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ベンズアミド（４２）
2019501126.tif 000048
【０１２８】
９７（０．３０ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．５０ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１３ｍｌ、１．３２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２．５ｍｌ）の混合物をしばらく撹拌し、次いで４−アミノインダン（０．２４ｍｌ、１．３２ｍｍｏｌ）を室温で添加して、混合物を一晩撹拌した。残留物を吸引濾過により濾過して赤色生成物を得た。残留物をそれ以上精製することなく濾過して、４２（０．３３ｇ、８２．０７％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８９−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０５−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７１−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．７９−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９５−７．９８（ｍ，２Ｈ），８．１０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），９．８２（ｓ，１Ｈ）。
【０１２９】
実施例３９ ４−（（（３−ブロモ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド（６）
2019501126.tif 000049
【０１３０】
２，３−ジブロモ−１，４−ナフトキノン（０．３１ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、４−（アミノメチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド（０．２０ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（１０ｍｌ）の混合物を撹拌し一晩還流した。残留物をシリカゲルフラッシュカラム（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２、Ｒｆ＝０．２０）で精製して、６（０．１３ｇ、３１．９５％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５．０５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｍ，５Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．６９（ｓ，１Ｈ）。
【０１３１】
実施例４０ ｔｅｒｔ−ブチル−４−（ピリミジン−４−イルカルバモイル）ベンジルカルバメート（１００）
2019501126.tif 000050
【０１３２】
０℃で、４−（アミノメチル）安息香酸（５．０ｇ、３２．９５ｍｍｏｌ）を、Ｈ２Ｏ（６２．５ｍｌ）及びＴＨＦ（２５ｍｌ）中の対応する水酸化ナトリウム（１．４５ｇ、３６．２５ｍｍｏｌｅ）及びジ−ｔ−ブチル−ジカーボネート（７．９５ｇ、３６．２５ｍｍｏｌ）にゆっくりと加えた。反応混合物を室温まで加温し、さらに１８時間撹拌を続けた。溶液を蒸発させて残留物を得た。ＤＭＦ（０．３６ｍＬ）、ピリジン（１８ｍＬ）、塩化オキサリル（６．２４ｍｌ）及びトルエン（１４４ｍｌ）を残留物に加え、混合物を室温で６時間撹拌した。溶液を濾過し、トルエンで洗浄し、濾液を蒸発させて残留物を得た。残留物にピリジン（１１２ｍＬ）及び４−アミノピリミジン（３．７４ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。溶液を蒸発させて残留物を得た。この残留物をシリカゲルフラッシュカラム（ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサン＝２：３）で精製して、１００（３．０３ｇ、２８．００％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４８（ｓ，３Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），５．０２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），８．３３−８．３６（ｍ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ）。
【０１３３】
実施例４１ ｔｅｒｔ−ブチル−４−（ピラジン−２−イルカルバモイル）ベンジルカルバメート（１０１）
2019501126.tif 000051
【０１３４】
０℃で、４−（アミノメチル）安息香酸（５．０ｇ、３２．９５ｍｍｏｌ）を、Ｈ２Ｏ（６２．５ｍｌ）及びＴＨＦ（２５ｍｌ）中の対応する水酸化ナトリウム（１．４５ｇ、３６．２５ｍｍｏｌ）及びジ−ｔ−ブチル−ジカーボネート（７．９５ｇ、３６．２５ｍｍｏｌ）にゆっくりと加えた。反応混合物を室温まで加温し、さらに１８時間撹拌を続けた。溶液を蒸発させて残留物を得た。ＤＭＦ（０．３６ｍｌ）、ピリジン（１８ｍｌ）、塩化オキサリル（６．２４ｍｌ）及びトルエン（１４４ｍｌ）を残留物に加え、混合物を室温で６時間撹拌した。溶液を濾過し、トルエンで洗浄し、濾液を蒸発させて残留物を得た。残留物にピリジン（１１２ｍｌ）及び２−アミノピラジン（３．７４ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。残留物をシリカゲルフラッシュカラム（ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサン＝２：３）で精製して、１０１（３．９０ｇ、３６．０５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４４（ｓ，３Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．２３−８．２５（ｍ，１Ｈ），８．３４−８．３６（ｍ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），９．６７（ｓ，１Ｈ）。
【０１３５】
実施例４２ ４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンズアミド（７）
2019501126.tif 000052
【０１３６】
２，３−ジクロロ−１，４−ナフトキノン（０．２５ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、１００（０．２８ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）及びエタノール（１０ｍｌ）の混合物を１６時間還流した。反応混合物を濾過して洗浄した。残留物をそれ以上精製することなく濾過して、７（０．０８ｇ、１７．３６％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５．０４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７２−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．９７−７．９９（ｍ，４Ｈ），８．１１（ｍ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），１１．１８（ｓ，１Ｈ）。
【０１３７】
実施例４３ ４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）ベンズアミド（８）
2019501126.tif 000053
【０１３８】
２，３−ジクロロ−１，４−ナフトキノン（１．１９ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）、１０１（１．５ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）及びエタノール（２０ｍｌ）の混合物を１６時間還流した。反応混合物を濾過して洗浄した。残留物をそれ以上精製することなく濾過して、８（０．４８ｇ、２１．７９％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５．０４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７４−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．９５−８．０１（ｍ，４Ｈ），８．１１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４４−８．４６（ｍ，１Ｈ），９．３９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），１１．０４（ｓ，１Ｈ）。
実施例４４ ４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）ベンズアミド（２７）
2019501126.tif 000054
【０１３９】
９７（０．３０ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．５０ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２３ｍｌ、１．３２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２．５ｍｌ）の混合物をしばらく撹拌し、次いで４−アミノメチルピリジン（０．１３ｍｌ、１．３２ｍｍｏｌ）を室温で添加して一晩撹拌した。残留物をシリカゲルフラッシュカラム（ジクロロメタン：メタノール＝９：１、Ｒｆ＝０．４８）で精製して、２７（０．３１ｇ、８１．５７％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４．４７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．８７（ｍ，３Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），９．０８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１４０】
実施例４５ ４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ベンズアミド（４３）
2019501126.tif 000055
【０１４１】
９７（０．３０ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．５０ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１３ｍｌ、１．３２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２．５ｍｌ）の混合物をしばらく撹拌し、次いで２−モルホリノエタンアミン（０．１７ｍｌ、１．３２ｍｍｏｌ）を室温で添加して、混合物を一晩撹拌した。残留物を吸引濾過により濾過して赤色生成物を得た。残留物をそれ以上精製することなく濾過して、４３（０．２３ｇ、５７．５８％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．３８−２．４５（ｍ，６Ｈ），３．５４（ｓ，４Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７１−７．８４（ｍ，４Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例４６ Ｎ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）ベンズアミド（４４）
2019501126.tif 000056
【０１４２】
９７（０．３０ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．５０ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１３ｍｌ、１．３２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２．５ｍｌ）の混合物をしばらく撹拌し、次いで２−アミノチアゾール（０．２１ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を室温で添加して一晩撹拌した。残留物をシリカゲルフラッシュカラム（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：１、Ｒｆ＝０．４５）で精製して、４４（０．１３ｇ、３０．５３％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．７２−２．９４（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．５４（ｍ，２Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），６．９２−６．９８（ｍ，１Ｈ），７．０１−７．０７（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．８２（ｍ，４Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．７８（ｓ，１Ｈ）。
【０１４３】
実施例４７ ４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ベンズアミド（４５）
2019501126.tif 000057
【０１４４】
９７（０．３０ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．２５ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１４ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．２３ｍｌ、２．１１ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２．５ｍｌ）の混合物をしばらく撹拌し、次いで２−ジメチルアミノエチルアミン（０．１２ｍｌ、１．０６ｍｍｏｌ）を室温で添加して一晩撹拌した。残留物をシリカゲルフラッシュカラム（ジクロロメタン：メタノール＝９：１、Ｒｆ＝０．３３）で精製して、４５（０．０５ｇ、１３．７９％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ２．９２（ｓ，６Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６８−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．０２−８．０６（ｍ，２Ｈ）。
【０１４５】
実施例４８ ４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド（４６）
2019501126.tif 000058
【０１４６】
９７（０．３０ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．２５ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１４ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．２３ｍｌ、２．１１ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２．５ｍｌ）の混合物をしばらく撹拌し、次いで２−（ピロリジン−１−イル）エタンアミン（０．１３ｍｌ、１．０６ｍｍｏｌ）を室温で添加して一晩撹拌した。残留物をシリカゲルフラッシュカラム（ジクロロメタン：メタノール＝９：１、Ｒｆ＝０．３３）で精製して、４６（０．２２ｇ、５７．０９％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８９（ｓ，４Ｈ），３．２２−３．２５（ｍ，５Ｈ），３．５４−３．６０（ｍ，３Ｈ），５．００（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７２−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９４−７．９８（ｍ，２Ｈ），８．０８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１４７】
実施例４９ ４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）ベンズアミド（４７）
2019501126.tif 000059
【０１４８】
９７（０．３０ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．２５ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１４ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．２３ｍｌ、２．１１ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２．５ｍｌ）の混合物をしばらく撹拌し、次いで２−ジエチルアミノエチルアミン（０．１５ｍｌ、１．０６ｍｍｏｌ）を室温で添加して一晩撹拌した。残留物をシリカゲルフラッシュカラム（ジクロロメタン：メタノール＝９：１、Ｒｆ＝０．３０）で精製して、４７（０．０６ｇ、１５．５０％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），３．３２−３．３８（ｍ，３Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６７−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），８．０２−８．０６（ｍ，２Ｈ）。
【０１４９】
実施例５０ ４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド（４８）
2019501126.tif 000060
【０１５０】
９７（０．３０ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．２５ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１４ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．２３ｍｌ、２．１１ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２．５ｍｌ）の混合物をしばらく撹拌し、次いで２−（ピペリジン−１−イル）エタンアミン（０．１５ｍｌ、１．０６ｍｍｏｌ）を室温で添加して一晩撹拌した。残留物をシリカゲルフラッシュカラム（ジクロロメタン：メタノール＝９：１、Ｒｆ＝０．５５）で精製して、４８（０．０８ｇ、２０．１１％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４２−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．６０（ｍ，４Ｈ），２．７８（ｂｒ，６Ｈ），３．４４−３．４８（ｍ，２Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７１−７．８４（ｍ，４Ｈ），７．９４−７．９７（ｍ，２Ｈ），８．０７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｂｒ，１Ｈ）。
【０１５１】
実施例５１ ４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）ベンズアミド（４９）
2019501126.tif 000061
【０１５２】
９７（０．３０ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．２５ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１４ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．２３ｍｌ、２．１１ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２．５ｍｌ）の混合物をしばらく撹拌し、次いで２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチルアミン（０．１６ｍｌ、１．０６ｍｍｏｌ）を室温で添加して一晩撹拌した。残留物をシリカゲルフラッシュカラム（ジクロロメタン：メタノール＝９：１、Ｒｆ＝０．１９）で精製して、４９（０．０８ｇ、１９．４７％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．１３（ｓ，３Ｈ），２．３６−２．４２（ｂｒ，１２Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６７−７．７７（ｍ，４Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｂｒ，１Ｈ），８．２５（ｂｒ，１Ｈ）。
【０１５３】
生物学的アッセイ
細胞培養
正常なヒト胎児肺線維芽細胞株であるＷＩ−３８細胞をアメリカ培養細胞系統保存機関（Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ）から得た。細胞を、１０％のＦＣＳ、２ｍＭのＬ−グルタミン、０．１ｍＭのＮＥＡＡ、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、５０Ｕ／ｍｌのペニシリンＧ、及び１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンを含むＭＥＭ栄養混合物中で、加湿した３７℃の５％のＣＯ２を有するインキュベーターで増殖させた。すべての実験において継代１８〜３０の間で細胞を使用した。コンフルエンスに達した後、イムノブロッティングのために細胞を６ｃｍの皿に播種した。
【０１５４】
アッセイに使用される化合物
化合物４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド（ここで使用されるＭＰＴ０Ｌ０５６又はＬ０５６）を本明細書に記載のアッセイで使用した。
【０１５５】
ウエスタンブロット解析
ウエスタンブロット解析は、以前に記載されているように行った（ＣｈｅｎＢＣ，ＣｈａｎｇＹＳ，ＫａｎｇＪＣ，ＨｓｕＭＪ，ＳｈｅｕＪＲ，ＣｈｅｎＴＬ，ｅｔａｌ．Ｐｅｐｔｉｄｏｇｌｙｃａｎｉｎｄｕｃｅｓｎｕｃｌｅａｒｆａｃｔｏｒ−ｋａｐｐａＢａｃｔｉｖａｔｉｏｎａｎｄｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ−２ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｖｉａＲａｓ，Ｒａｆ−１，ａｎｄＥＲＫｉｎＲＡＷ２６４．７ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ．ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ２００４；２７９：２０８８９−９７）。簡潔に言うと、ＷＩ−３８肺線維芽細胞を６ｃｍの皿で培養した。コンフルエンスに達した後、細胞を３０分間表示したように特異的阻害剤（Ｅ０２８及びＧ００９）で前処理し、次いでビヒクル（Ｈ２Ｏ）又は１０ｎｇ／ｍｌのＴＧＦ−βで２時間（ＣＴＧＦアッセイ）又は２４時間（コラーゲンＩアッセイ）処理した。全細胞溶解物（３０μｇ）を１２％（ＣＴＧＦ）又は８％（コラーゲンＩ）のＳＤＳ−ＰＡＧＥに供し、ポリビニリデンジフルオリド膜上に移し、次いで５％のＢＳＡを含有するＴＢＳＴバッファー（１５０ｍＭのＮａＣｌ、２０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、及び０．０２％のＴｗｅｅｎ２０、ｐＨ７．４）でインキュベートした。タンパク質を特異的な一次抗体によって視覚化し、次いでＨＲＰ標識された二次抗体と共にインキュベートした。免疫反応性は、製造者の指示に従って増強化学発光（ＥＣＬ）を用いて検出した。定量データは、科学的イメージングシステム（Ｋｏｄａｋ、Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ、ＮＹ）を備えた計算密度計を使用して得た。
【０１５６】
統計解析
結果は、示された別個の実験の数に対する平均±ＳＥＭとして表される。ｔ検定を用いて平均の統計学的差異を調べ、Ｐ値＜０．０５を有意と見なした。
【０１５７】
実施例１ プロ線維形成性メディエーター誘導性線維タンパク質、ＣＴＧＦ及びコラーゲンＩ産生の阻害
プロ線維形成性メディエーター（ＴＧＦ−β、トロンビン、及びＥＴ−１）に対する化合物ＭＰＴ０Ｌ０５６の阻害効果が、ＣＴＧＦ及びコラーゲンＩ産生の調節に関連するか否かを決定するために、ウエスタンブロット解析を行った。まず、ＷＩ−３８肺線維芽細胞を、ＴＧＦ−β（１０ｎｇ／ｍＬ）で２時間インキュベートする前及びその間に、異なる濃度のＭＰＴ０Ｌ０５６（０．３、１、３又は１０μＭ）で３０分間インキュベートした。Ｌ０５６は、濃度依存的にＷＩ−３８肺線維芽細胞からのＴＧＦ−β誘導性ＣＴＧＦの産生を大幅に阻害した（図１）。さらに、他のプロ線維形成性メディエーターに対するＭＰＴ０Ｌ０５６の効果を調べた。ＭＰＴ０Ｌ０５６０はまた、それぞれ図２及び３に示されるように、ＥＴ−１−及びトロンビン誘導性ＣＴＧＦ発現形態ＷＩ−３８肺線維芽細胞を阻害した。さらに、図４に示されるように、ＭＰＴ０Ｌ０５６はまた、ＷＩ−３８細胞におけるＴＧＦ−β誘導性コラーゲン発現を阻害した。これらの結果は、ＭＰＴ０Ｌ０５６がプロ線維形成性メディエーター誘導性ＣＴＧＦ発現及びコラーゲン産生を明らかに阻害したことを示した。
【０１５８】
さらに、プロ線維形成性メディエーター、プロ線維形成性メディエーター及びα−ＳＭＡ、フィブロネクチンについても調べた。
【０１５９】
ＷＩ−３８肺線維芽細胞を、ＴＧＦ−β（１０ｎｇ／ｍＬ）で２４時間インキュベートする前及びその間に、異なる濃度のＭＰＴ０Ｌ０５６（０．３、１、３又は１０μＭ）で３０分間インキュベートした。Ｌ０５６は、濃度依存的にＷＩ−３８肺線維芽細胞からのＴＧＦ−β誘導性α−ＳＭＡ（図５を参照）及びフィブロネクチン発現（図６を参照）を大幅に阻害した。これらの結果は、ＭＰＴ０Ｌ０５６がＷＩ−３８細胞におけるＴＧＦ−β媒介線維形成性タンパク質発現を阻害したことを示唆した。
【０１６０】
実施例２ 細胞生存率試験
ＭＴＴ−アッセイ前に、ＷＩ−３８肺線維芽細胞を異なる濃度のＭＰＴ０Ｌ０５６（０．３、１、３又は１０μＭ）で２時間インキュベートした。
ＷＩ３８細胞における細胞生存率に対するＬ０５６の効果を示す。これらのデータは、Ｌ０５６が細胞生存率に影響しなかったことを示唆した。
実施例３ インビボ有効性ブレオマイシン（ＢＬＭ）誘発性肺線維症マウスモデルアッセイ
【０１６１】
気管内投与によりブレオマイシン（ＢＬＭ、０．０５Ｕ／５０μｌ）又はＰＢＳ（５０μｌ）でＣ５７ＢＬ／６ＪＮａｒｌマウス（８週）を処置した。ＢＬＭ処置後１０〜３８日に、ブレオマイシンで処置されたマウスにＬ０５６（２５、５０、１００ｍｇ／ｋｇ／日、ｑ．ｄ．）及びピルフェニドン（２００ｍｇ／ｋｇ／日、ｑ．ｄ．）を経口投与した。３９日目に、マウスを犠牲にし、ヘマトキシリン・エオシン（Ｈ＆Ｅ）染色（元の倍率、×１００）によって、肺組織の組織学的解析を行った。
【０１６２】
線維症スコアの低減におけるＭＰＴ０Ｌ０５６の結果は、以下の表に示される。
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【０１６３】
図８は、マウスのｂｌｅｏｍｙｄｃｉｎ誘発性肺線維症に対するＭＰＴ０Ｌ０５６の抗線維化効果を示す。結果は、ＭＰＴ０Ｌ０５６が用量依存的にＢＬＭ誘導性肺線維症を阻害し（図８（Ａ）を参照）、且つ阻害におけるＬ０５６の有効性がＰＢＳ対照より著しく高い（図８（Ｂ）を参照）ことを示す。
【０１６４】
プロ線維形成性メディエーター、プロ線維形成性メディエーター、コラーゲン、ＣＴＧＦ、フィブロネクチン及びα−ＳＭＡについても調べ、その結果をそれぞれ図９（Ａ）〜（Ｄ）に示す。これらのデータは、プロ線維形成性メディエーター発現がブレオマイシン誘導性マウス肺線維症モデルにおけるＬ０５６治療により阻害されたことを示唆した。
【０１６５】
実施例４ マウスのＣＣｌ４誘発性肝線維症に対するＭＰＴ０Ｌ０５６の効果
腹腔内注射によりＣＣｌ４（１μｌ／μｇ／ＢＷ、ｑ．ｗ．）又はＰＢＳ（１μｌ／μｇ／ＢＷ、ｑ．ｗ．）でＣ５７ＢＬ／６ＪＮａｒｌマウス（８週）を６週間処置した。ＣＣｌ４を注射したマウスに、ＭＰＴ０Ｌ０５６（２５、５０及び１００ｍｇ／ｋｇ／日、ｑ．ｄ．）及びシリマリン（２００ｍｇ／ｋｇ／日、ｑ．ｄ．）を２週間〜６週間経口投与した。４３日目に、マウスを犠牲にし、ＩＨＣ染色（元の倍率、×１００）によって、肺組織のα−ＳＭＡ解析を行った（図１１を参照）。図１０は、マウスのＣＣｌ４誘導性肝線維症に対するＭＰＴ０Ｌ０５６及びシリマリンの抗線維化効果を示す。図１０（Ａ）は、シリウスレッド染色の結果を示す。図１０（Ｂ）に示されるように、ＣＣｌ４誘導性肝線維症に対するＭＰＴ０Ｌ０５６の阻害は用量依存的であり、阻害におけるＭＰＴ０Ｌ０５６の有効性はシリマリンより高い。線維症スコアの低減におけるＭＰＴ０Ｌ０５６の結果は、以下の表に示される。
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【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図７】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図９Ｃ】
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【図９Ｄ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１１】
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【国際調査報告】
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