(57)【要約】本発明は、その必要があるヒト被験体において、滲出型ＡＭＤ、ＣＮＶ、ＣＮＶに関連する滲出型ＡＭＤおよび／またはＲＶＯに関連する滲出型ＡＭＤを処置するための方法およびデバイスに関する。ある側面では、本明細書に提供されるデバイスは、医薬品を含有するように構成される管腔、針アセンブリに除去可能に結合されるように構成される結合部分を含む医薬品容器の遠位端部分、フランジおよび縦方向溝肩を含む医薬品容器の近位端部分を画定する、医薬品容器と、医薬品容器の管腔内に移動可能に配置される遠位端部分を含むピストンアセンブリと、ピストンアセンブリの近位端部分に結合されるハンドルとを含む。
2019501200.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
その必要があるヒト被験体において、滲出型加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、脈絡膜新生血管（ＣＮＶ）、ＣＮＶに関連する滲出型ＡＭＤ、またはＲＶＯに関連する滲出型ＡＭＤを処置する方法であって、
投薬セッションにおいて、有効量のアフリベルセプト薬物処方物を処置の必要がある前記ヒト被験体の眼の上脈絡膜腔（ＳＣＳ）に非外科的に投与するステップを含み、
投与に応じて、前記アフリベルセプト薬物処方物は、前記挿入部位から流れ出し、前記眼の後部に実質的に局所化される、方法。
【請求項２】
第２の薬物を前記患者の眼に非外科的に投与するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記第２の薬物は、前記アフリベルセプト薬物処方物内に存在する、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記第２の薬物は、第２の薬物処方物内に存在し、硝子体内に投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記第２の薬物は、ＶＥＧＦ調整因子である、請求項２−４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記ＶＥＧＦ調整因子は、ＶＥＧＦアンタゴニストである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記第２の薬物は、ＶＥＧＦ−受容体キナーゼアンタゴニスト、抗ＶＥＧＦ抗体またはそのフラグメント、抗ＶＥＧＦ受容体抗体、抗ＶＥＧＦアプタマー、小分子ＶＥＧＦアンタゴニスト、チアゾリジンジオン、キノリン、またはデザインアンキリン反復タンパク質（ＤＡＲＰｉｎ）から選択される、ＶＥＧＦアンタゴニストである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記ＶＥＧＦアンタゴニストは、アフリベルセプト、ジブ−アフリベルセプト、ベバシズマブ、ソネプシズマブ、ＶＥＧＦ粘着トラップ、カボザンチニブ、フォレチニブ、バンデタニブ、ニンテダニブ、レゴラフェニブ、セジラニブ、ラニビズマブ、ラパチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、プリチデプシン、レゴラフェニブ、ベルテポルフィン、ブシラミン、アキシチニブ、パゾパニブ、フルオシノロンアセトニド、ニンテダニブ、ＡＬ８３２６、２Ｃ３抗体、ＡＴ００１抗体、ＸｔｅｎｄＶＥＧＦ抗体、ＨｕＭａｘ−ＶＥＧＦ抗体、Ｒ３抗体、ＡＴ００１／ｒ８４抗体、ＨｙＢＥＶ、ＡＮＧ３０７０、ＡＰＸ００３抗体、ＡＰＸ００４抗体、ポナチニブ、ＢＤＭ−Ｅ、ＶＧＸ１００抗体、ＶＧＸ２００、ＶＧＸ３００、ＣＯＳＭＩＸ、ＤＬＸ９０３／１００８抗体、ＥＮＭＤ２０７６、ＩＮＤＵＳ８１５Ｃ、Ｒ８４抗体、ＫＤ０１９、ＮＭ３、ＭＧＣＤ２６５、ＭＧ５１６、ＭＰ０２６０、ＮＴ５０３、抗ＤＬＬ４／ＶＥＧＦ二重特異性抗体、ＰＡＮ９０８０６、パロミド５２９、ＢＤ０８０１抗体、ＸＶ６１５、ルシタニブ、モテサニブ二リン酸塩、ＡＡＶ２−ｓＦＬＴ０１、可溶性Ｆｌｔ１受容体、ＡＶ−９５１、ボラセルチブ、ＣＥＰ１１９８１、ＫＨ９０３、レンバチニブ、レンバチニブメシル酸塩、テラメプロコール、ＰＦ００３３７２１０、ＰＲＳ０５０、ＳＰ０１、オロチン酸カルボキシアミドトリアゾール、ヒドロキシクロロキン、リニファニブ、ＡＬＧ１００１、ＡＧＮ１５０９９８、ＭＰ０１１２、ＡＭＧ３８６、ポナチニブ、ＰＤ１７３０７４、ＡＶＡ１０１、ＢＭＳ６９０５１４、ＫＨ９０２、ゴルバチニブ（Ｅ７０５０）、ドビチニブ、ドビチニブ乳酸塩（ＴＫＩ２５８、ＣＨＩＲ２５８）、ＯＲＡ１０１、ＯＲＡ１０２、アキシチニブ（インライタ、ＡＧ０１３７３６）、ＰＴＣ２９９、ペガプタニブナトリウム、トロポニン、ＥＧ３３０６、バタラニブ、Ｂｍａｂ１００、ＧＳＫ２１３６７７３、抗ＶＥＧＦＲアルテラーゼ、アビラ、ＣＥＰ７０５５、ＣＬＴ００９、ＥＳＢＡ９０３、ＧＷ６５４６５２、ＨＭＰＬ０１０、ＧＥＭ２２０、ＨＹＢ６７６、ＪＮＪ１７０２９２５９、ＴＡＫ５９３、Ｎｏｖａ２１０１２、Ｎｏｖａ２１０１３、ＣＰ５６４９５９、スマート抗ＶＥＧＦ抗体、ＡＧ０２８２６２、ＡＧ１３９５８、ＣＶＸ２４１、ＳＵ１４８１３、ＰＲＳ０５５、ＰＧ５０１、ＰＧ５４５、ＰＴＩ１０１、ＴＧ１００９４８、ＩＣＳ２８３、ＸＬ６４７、エンザスタウリン塩酸塩、ＢＣ１９４、ＣＯＴ６０１Ｍ０６．１、ＣＯＴ６０４Ｍ０６．２、マビオンＶＥＧＦ、アパチニブ、ＲＡＦ２６５（ＣＨＩＲ−２６５）、モテサニブ二リン酸塩（ＡＭＧ−７０６）、レンバチニブ（Ｅ７０８０）、ＴＳＵ−６８（ＳＵ６６６８、オランチニブ）、ブリバニブ（ＢＭＳ−５４０２１５）、ＭＧＣＤ−２６５、ＡＥＥ７８８（ＮＶＰ−ＡＥＥ７８８）、ＥＮＭＤ−２０７６、ＯＳＩ−９３０、ＣＹＣ１１６、Ｋｉ８７５１、テラチニブ、ＫＲＮ６３３、ＳＡＲ１３１６７５、ドビチニブ（ＴＫＩ−２５８）二乳酸、アパチニブ、ＢＭＳ−７９４８３３、ブリバニブアラニナト（ＢＭＳ−５８２６６４）、ゴルバチニブ（Ｅ７０５０）、セマキサニブ（ＳＵ５４１６）、ＺＭ３２３８８１ＨＣｌ、リンゴ酸カボザンチニブ（ＸＬ１８４）、ＺＭ３０６４１６、ＡＬ３８１８、ＡＬ８３２６、２Ｃ３抗体、ＡＴ００１抗体、ＨｙＢＥＶ、ベバシズマブ（アバスチン（登録商標））、ＡＮＧ３０７０、ＡＰＸ００３抗体、ＡＰＸ００４抗体、ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）、ＢＤＭ−Ｅ、ＶＧＸ１００抗体（ＶＧＸ１００ＣＩＲＣＡＤＩＡＮ）、ＶＧＸ２００（ｃ−ｆｏｓ誘発成長因子モノクロナール抗体）、ＶＧＸ３００、ＣＯＳＭＩＸ、ＤＬＸ９０３／１００８抗体、ＥＮＭＤ２０７６、リンゴ酸スニチニブ（スーテント（登録商標））、ＩＮＤＵＳ８１５Ｃ、Ｒ８４抗体、ＫＤ０１９、ＮＭ３、抗ＶＥＧＦアンタゴニストと組み合わせられた同種間葉系前駆細胞（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）、ＭＧＣＤ２６５、ＭＧ５１６、ＶＥＧＦ−受容体キナーゼ阻害剤、ＭＰ０２６０、ＮＴ５０３、抗ＤＬＬ４／ＶＥＧＦ二重特異性抗体、ＰＡＮ９０８０６、パロミド５２９、ＢＤ０８０１抗体、ＸＶ６１５、ルシタニブ（ＡＬ３８１０、Ｅ３８１０）、ＡＭＧ７０６（モテサニブ二リン酸塩）、ＡＡＶ２−ｓＦＬＴ０１、可溶性Ｆｌｔ１受容体、セジラニブ（レセンチンTM）、ＡＶ−９５１、チボザニブ（ＫＲＮ−９５１）、レゴラフェニブ（スチバーガ（登録商標））、ボラセルチブ（ＢＩ６７２７）、ＣＥＰ１１９８１、ＫＨ９０３、レンバチニブ（Ｅ７０８０）、レンバチニブメシル酸塩、テラメプロコール（ＥＭ１４２１）、ラニビズマブ（ルセンティス（登録商標））、塩酸パゾパニブ（ヴォトリエントTM）、ＰＦ００３３７２１０、ＰＲＳ０５０、ＳＰ０１（クルクミン）、オロチン酸カルボキシアミドトリアゾール、ヒドロキシクロロキン、リニファニブ（ＡＢＴ８６９、ＲＧ３６３５）、フルオシノロンアセトニド（イルビエン（登録商標））、ＡＬＧ１００１、ＡＧＮ１５０９９８、ＤＡＲＰｉｎ  ＭＰ０１１２、ＡＭＧ３８６、ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）、ＡＶＡ１０１、ニンテダニブ（バルガテフTM）、ＢＭＳ６９０５１４、ＫＨ９０２、ゴルバチニブ（Ｅ７０５０）、エベロリムス（アフィニトール（登録商標））、ドビチニブ乳酸塩（ＴＫＩ２５８、ＣＨＩＲ２５８）、ＯＲＡ１０１、ＯＲＡ１０２、アキシチニブ（インライタ（登録商標）、ＡＧ０１３７３６）、プリチデプシン（アプリジン（登録商標））、ＰＴＣ２９９、アフリベルセプト（ザルトラップ（登録商標）、アイリーア（登録商標））、ペガプタニブナトリウム（マクゲンTM、ＬＩ９０００１５）、ベルテポルフィン（ビスダイン（登録商標））、ブシラミン（リマチル、ラミン、ブリマーニ、ラミット、ブーミク）、Ｒ３抗体、ＡＴ００１／ｒ８４抗体、トロポニン（ＢＬＳ０５９７）、ＥＧ３３０６、バタラニブ（ＰＴＫ７８７）、Ｂｍａｂ１００、ＧＳＫ２１３６７７３、抗ＶＥＧＦＲアルテラーゼ、アビラ、ＣＥＰ７０５５、ＣＬＴ００９、ＥＳＢＡ９０３、ＨｕＭａｘ−ＶＥＧＦ抗体、ＧＷ６５４６５２、ＨＭＰＬ０１０、ＧＥＭ２２０、ＨＹＢ６７６、ＪＮＪ１７０２９２５９、ＴＡＫ５９３、ＸｔｅｎｄＶＥＧＦ抗体、Ｎｏｖａ２１０１２、Ｎｏｖａ２１０１３、ＣＰ５６４９５９、スマート抗ＶＥＧＦ抗体、ＡＧ０２８２６２、ＡＧ１３９５８、ＣＶＸ２４１、ＳＵ１４８１３、ＰＲＳ０５５、ＰＧ５０１、ＰＧ５４��、ＰＴＩ１０１、ＴＧ１００９４８、ＩＣＳ２８３、ＸＬ６４７、エンザスタウリン塩酸塩（ＬＹ３１７６１５）、ＢＣ１９４、キノリン、ＣＯＴ６０１Ｍ０６．１、ＣＯＴ６０４Ｍ０６．２、マビオンＶＥＧＦ、抗ＶＥＧＦまたはＶＥＧＦ−Ｒ抗体に結合されたＳＩＲスフィア、アパチニブ（ＹＮ９６８Ｄ１）、またはＡＬ３８１８である、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記ＶＥＧＦアンタゴニストは、アフリベルセプトである、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
その必要があるヒト被験体において、滲出型加齢黄斑変性（ＡＭＤ）を処置する方法であって、
投薬セッションにおいて、第１の薬物を含む有効量のアフリベルセプト薬物処方物を前記滲出型ＡＭＤの処置の必要がある前記ヒト被験体の眼の上脈絡膜腔（ＳＣＳ）に非外科的に投与するステップを含み、
投与に応じて、前記アフリベルセプト薬物処方物は、前記挿入部位から流れ出し、前記眼の後部に実質的に局所化される、方法。
【請求項１１】
前記滲出型ＡＭＤは、前記ヒト被験体における脈絡膜新生血管（ＣＮＶ）と関連付けられる、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
第２の薬物を前記患者の眼に非外科的に投与するステップをさらに含む、請求項１０−１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記第２の薬物は、前記アフリベルセプト薬物処方物内に存在する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記第２の薬物は、第２の薬物処方物内に存在し、硝子体内に投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記第２の薬物は、ＶＥＧＦ調整因子である、請求項１２−１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記ＶＥＧＦ調整因子は、ＶＥＧＦアンタゴニストである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記第２の薬物は、ＶＥＧＦ−受容体キナーゼアンタゴニスト、抗ＶＥＧＦ抗体またはそのフラグメント、抗ＶＥＧＦ受容体抗体、抗ＶＥＧＦアプタマー、小分子ＶＥＧＦアンタゴニスト、チアゾリジンジオン、キノリン、またはデザインアンキリン反復タンパク質（ＤＡＲＰｉｎ）から選択される、ＶＥＧＦアンタゴニストである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記ＶＥＧＦアンタゴニストは、アフリベルセプト、ジブ−アフリベルセプト、ベバシズマブ、ソネプシズマブ、ＶＥＧＦ粘着トラップ、カボザンチニブ、フォレチニブ、バンデタニブ、ニンテダニブ、レゴラフェニブ、セジラニブ、ラニビズマブ、ラパチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、プリチデプシン、レゴラフェニブ、ベルテポルフィン、ブシラミン、アキシチニブ、パゾパニブ、フルオシノロンアセトニド、ニンテダニブ、ＡＬ８３２６、２Ｃ３抗体、ＡＴ００１抗体、ＸｔｅｎｄＶＥＧＦ抗体、ＨｕＭａｘ−ＶＥＧＦ抗体、Ｒ３抗体、ＡＴ００１／ｒ８４抗体、ＨｙＢＥＶ、ＡＮＧ３０７０、ＡＰＸ００３抗体、ＡＰＸ００４抗体、ポナチニブ、ＢＤＭ−Ｅ、ＶＧＸ１００抗体、ＶＧＸ２００、ＶＧＸ３００、ＣＯＳＭＩＸ、ＤＬＸ９０３／１００８抗体、ＥＮＭＤ２０７６、ＩＮＤＵＳ８１５Ｃ、Ｒ８４抗体、ＫＤ０１９、ＮＭ３、ＭＧＣＤ２６５、ＭＧ５１６、ＭＰ０２６０、ＮＴ５０３、抗ＤＬＬ４／ＶＥＧＦ二重特異性抗体、ＰＡＮ９０８０６、パロミド５２９、ＢＤ０８０１抗体、ＸＶ６１５、ルシタニブ、モテサニブ二リン酸塩、ＡＡＶ２−ｓＦＬＴ０１、可溶性Ｆｌｔ１受容体、ＡＶ−９５１、ボラセルチブ、ＣＥＰ１１９８１、ＫＨ９０３、レンバチニブ、レンバチニブメシル酸塩、テラメプロコール、ＰＦ００３３７２１０、ＰＲＳ０５０、ＳＰ０１、オロチン酸カルボキシアミドトリアゾール、ヒドロキシクロロキン、リニファニブ、ＡＬＧ１００１、ＡＧＮ１５０９９８、ＭＰ０１１２、ＡＭＧ３８６、ポナチニブ、ＰＤ１７３０７４、ＡＶＡ１０１、ＢＭＳ６９０５１４、ＫＨ９０２、ゴルバチニブ（Ｅ７０５０）、ドビチニブ、ドビチニブ乳酸塩（ＴＫＩ２５８、ＣＨＩＲ２５８）、ＯＲＡ１０１、ＯＲＡ１０２、アキシチニブ（インライタ、ＡＧ０１３７３６）、ＰＴＣ２９９、ペガプタニブナトリウム、トロポニン、ＥＧ３３０６、バタラニブ、Ｂｍａｂ１００、ＧＳＫ２１３６７７３、抗ＶＥＧＦＲアルテラーゼ、アビラ、ＣＥＰ７０５５、ＣＬＴ００９、ＥＳＢＡ９０３、ＧＷ６５４６５２、ＨＭＰＬ０１０、ＧＥＭ２２０、ＨＹＢ６７６、ＪＮＪ１７０２９２５９、ＴＡＫ５９３、Ｎｏｖａ２１０１２、Ｎｏｖａ２１０１３、ＣＰ５６４９５９、スマート抗ＶＥＧＦ抗体、ＡＧ０２８２６２、ＡＧ１３９５８、ＣＶＸ２４１、ＳＵ１４８１３、ＰＲＳ０５５、ＰＧ５０１、ＰＧ５４５、ＰＴＩ１０１、ＴＧ１００９４８、ＩＣＳ２８３、ＸＬ６４７、エンザスタウリン塩酸塩、ＢＣ１９４、ＣＯＴ６０１Ｍ０６．１、ＣＯＴ６０４Ｍ０６．２、マビオンＶＥＧＦ、アパチニブ、ＲＡＦ２６５（ＣＨＩＲ−２６５）、モテサニブ二リン酸塩（ＡＭＧ−７０６）、レンバチニブ（Ｅ７０８０）、ＴＳＵ−６８（ＳＵ６６６８、オランチニブ）、ブリバニブ（ＢＭＳ−５４０２１５）、ＭＧＣＤ−２６５、ＡＥＥ７８８（ＮＶＰ−ＡＥＥ７８８）、ＥＮＭＤ−２０７６、ＯＳＩ−９３０、ＣＹＣ１１６、Ｋｉ８７５１、テラチニブ、ＫＲＮ６３３、ＳＡＲ１３１６７５、ドビチニブ（ＴＫＩ−２５８）二乳酸、アパチニブ、ＢＭＳ−７９４８３３、ブリバニブアラニナト（ＢＭＳ−５８２６６４）、ゴルバチニブ（Ｅ７０５０）、セマキサニブ（ＳＵ５４１６）、ＺＭ３２３８８１ＨＣｌ、リンゴ酸カボザンチニブ（ＸＬ１８４）、ＺＭ３０６４１６、ＡＬ３８１８、ＡＬ８３２６、２Ｃ３抗体、ＡＴ００１抗体、ＨｙＢＥＶ、ベバシズマブ（アバスチン（登録商標））、ＡＮＧ３０７０、ＡＰＸ００３抗体、ＡＰＸ００４抗体、ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）、ＢＤＭ−Ｅ、ＶＧＸ１００抗体（ＶＧＸ１００ＣＩＲＣＡＤＩＡＮ）、ＶＧＸ２００（ｃ−ｆｏｓ誘発成長因子モノクロナール抗体）、ＶＧＸ３００、ＣＯＳＭＩＸ、ＤＬＸ９０３／１００８抗体、ＥＮＭＤ２０７６、リンゴ酸スニチニブ（スーテント（登録商標））、ＩＮＤＵＳ８１５Ｃ、Ｒ８４抗体、ＫＤ０１９、ＮＭ３、抗ＶＥＧＦアンタゴニストと組み合わせられた同種間葉系前駆細胞（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）、ＭＧＣＤ２６５、ＭＧ５１６、ＶＥＧＦ−受容体キナーゼ阻害剤、ＭＰ０２６０、ＮＴ５０３、抗ＤＬＬ４／ＶＥＧＦ二重特異性抗体、ＰＡＮ９０８０６、パロミド５２９、ＢＤ０８０１抗体、ＸＶ６１５、ルシタニブ（ＡＬ３８１０、Ｅ３８１０）、ＡＭＧ７０６（モテサニブ二リン酸塩）、ＡＡＶ２−ｓＦＬＴ０１、可溶性Ｆｌｔ１受容体、セジラニブ（レセンチンTM）、ＡＶ−９５１、チボザニブ（ＫＲＮ−９５１）、レゴラフェニブ（スチバーガ（登録商標））、ボラセルチブ（ＢＩ６７２７）、ＣＥＰ１１９８１、ＫＨ９０３、レンバチニブ（Ｅ７０８０）、レンバチニブメシル酸塩、テラメプロコール（ＥＭ１４２１）、ラニビズマブ（ルセンティス（登録商標））、塩酸パゾパニブ（ヴォトリエントTM）、ＰＦ００３３７２１０、ＰＲＳ０５０、ＳＰ０１（クルクミン）、オロチン酸カルボキシアミドトリアゾール、ヒドロキシクロロキン、リニファニブ（ＡＢＴ８６９、ＲＧ３６３５）、フルオシノロンアセトニド（イルビエン（登録商標））、ＡＬＧ１００１、ＡＧＮ１５０９９８、ＤＡＲＰｉｎ  ＭＰ０１１２、ＡＭＧ３８６、ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）、ＡＶＡ１０１、ニンテダニブ（バルガテフTM）、ＢＭＳ６９０５１４、ＫＨ９０２、ゴルバチニブ（Ｅ７０５０）、エベロリムス（アフィニトール（登録商標））、ドビチニブ乳酸塩（ＴＫＩ２５８、ＣＨＩＲ２５８）、ＯＲＡ１０１、ＯＲＡ１０２、アキシチニブ（インライタ（登録商標）、ＡＧ０１３７３６）、プリチデプシン（アプリジン（登録商標））、ＰＴＣ２９９、アフリベルセプト（ザルトラップ（登録商標）、アイリーア（登録商標））、ペガプタニブナトリウム（マクゲンTM、ＬＩ９０００１５）、ベルテポルフィン（ビスダイン（登録商標））、ブシラミン（リマチル、ラミン、ブリマーニ、ラミット、ブーミク）、Ｒ３抗体、ＡＴ００１／ｒ８４抗体、トロポニン（ＢＬＳ０５９７）、ＥＧ３３０６、バタラニブ（ＰＴＫ７８７）、Ｂｍａｂ１００、ＧＳＫ２１３６７７３、抗ＶＥＧＦＲアルテラーゼ、アビラ、ＣＥＰ７０５５、ＣＬＴ００９、ＥＳＢＡ９０３、ＨｕＭａｘ−ＶＥＧＦ抗体、ＧＷ６５４６５２、ＨＭＰＬ０１０、ＧＥＭ２２０、ＨＹＢ６７６、ＪＮＪ１７０２９２５９、ＴＡＫ５９３、ＸｔｅｎｄＶＥＧＦ抗体、Ｎｏｖａ２１０１２、Ｎｏｖａ２１０１３、ＣＰ５６４９５９、スマート抗ＶＥＧＦ抗体、ＡＧ０２８２６２、ＡＧ１３９５８、ＣＶＸ２４１、ＳＵ１４８１３、ＰＲＳ０５５、ＰＧ５０１、ＰＧ５４��、ＰＴＩ１０１、ＴＧ１００９４８、ＩＣＳ２８３、ＸＬ６４７、エンザスタウリン塩酸塩（ＬＹ３１７６１５）、ＢＣ１９４、キノリン、ＣＯＴ６０１Ｍ０６．１、ＣＯＴ６０４Ｍ０６．２、マビオンＶＥＧＦ、抗ＶＥＧＦまたはＶＥＧＦ−Ｒ抗体に結合されたＳＩＲスフィア、アパチニブ（ＹＮ９６８Ｄ１）、またはＡＬ３８１８である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記ＶＥＧＦアンタゴニストは、アフリベルセプトである、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
その必要があるヒト被験体において、網膜静脈閉塞症（ＲＶＯ）に関連する黄斑浮腫を処置する方法であって、
（ｉ）前記ヒト被験体に、有効量のＶＥＧＦ調整因子を投与するステップと、
（ｉｉ）有効量の抗炎症薬を前記ヒト被験体の眼の上脈絡膜腔（ＳＣＳ）に非外科的に投与するステップと、
を含む、方法。
【請求項２１】
前記抗炎症薬は、ステロイドまたは非ステロイド炎症性薬物（ＮＳＡＩＤ）である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記ステロイドは、トリアムシノロンアセトニド（ＴＡ）である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記ＴＡは、約２ｍｇ〜約１０ｍｇの用量レベルにおいて、前記ヒト被験体のＳＣＳに投与される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記ＴＡは、約４ｍｇの用量レベルにおいて、前記ヒト被験体のＳＣＳに投与される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記ＶＥＧＦ調整因子は、前記被験体に対して硝子体内に投与される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２６】
前記ＶＥＧＦ調整因子は、ＶＥＧＦアンタゴニストである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２７】
前記ＶＥＧＦアンタゴニストは、ＶＥＧＦ−受容体キナーゼアンタゴニスト、抗ＶＥＧＦ抗体またはそのフラグメント、抗ＶＥＧＦ受容体抗体、抗ＶＥＧＦアプタマー、小分子ＶＥＧＦアンタゴニスト、チアゾリジンジオン、キノリン、またはデザインアンキリン反復タンパク質（ＤＡＲＰｉｎ）から選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記ＶＥＧＦアンタゴニストは、アフリベルセプト、ジブ−アフリベルセプト、ベバシズマブ、ソネプシズマブ、ＶＥＧＦ粘着トラップ、カボザンチニブ、フォレチニブ、バンデタニブ、ニンテダニブ、レゴラフェニブ、セジラニブ、ラニビズマブ、ラパチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、プリチデプシン、レゴラフェニブ、ベルテポルフィン、ブシラミン、アキシチニブ、パゾパニブ、フルオシノロンアセトニド、ニンテダニブ、ＡＬ８３２６、２Ｃ３抗体、ＡＴ００１抗体、ＸｔｅｎｄＶＥＧＦ抗体、ＨｕＭａｘ−ＶＥＧＦ抗体、Ｒ３抗体、ＡＴ００１／ｒ８４抗体、ＨｙＢＥＶ、ＡＮＧ３０７０、ＡＰＸ００３抗体、ＡＰＸ００４抗体、ポナチニブ、ＢＤＭ−Ｅ、ＶＧＸ１００抗体、ＶＧＸ２００、ＶＧＸ３００、ＣＯＳＭＩＸ、ＤＬＸ９０３／１００８抗体、ＥＮＭＤ２０７６、ＩＮＤＵＳ８１５Ｃ、Ｒ８４抗体、ＫＤ０１９、ＮＭ３、ＭＧＣＤ２６５、ＭＧ５１６、ＭＰ０２６０、ＮＴ５０３、抗ＤＬＬ４／ＶＥＧＦ二重特異性抗体、ＰＡＮ９０８０６、パロミド５２９、ＢＤ０８０１抗体、ＸＶ６１５、ルシタニブ、モテサニブ二リン酸塩、ＡＡＶ２−ｓＦＬＴ０１、可溶性Ｆｌｔ１受容体、ＡＶ−９５１、ボラセルチブ、ＣＥＰ１１９８１、ＫＨ９０３、レンバチニブ、レンバチニブメシル酸塩、テラメプロコール、ＰＦ００３３７２１０、ＰＲＳ０５０、ＳＰ０１、オロチン酸カルボキシアミドトリアゾール、ヒドロキシクロロキン、リニファニブ、ＡＬＧ１００１、ＡＧＮ１５０９９８、ＭＰ０１１２、ＡＭＧ３８６、ポナチニブ、ＰＤ１７３０７４、ＡＶＡ１０１、ＢＭＳ６９０５１４、ＫＨ９０２、ゴルバチニブ（Ｅ７０５０）、ドビチニブ、ドビチニブ乳酸塩（ＴＫＩ２５８、ＣＨＩＲ２５８）、ＯＲＡ１０１、ＯＲＡ１０２、アキシチニブ（インライタ、ＡＧ０１３７３６）、ＰＴＣ２９９、ペガプタニブナトリウム、トロポニン、ＥＧ３３０６、バタラニブ、Ｂｍａｂ１００、ＧＳＫ２１３６７７３、抗ＶＥＧＦＲアルテラーゼ、アビラ、ＣＥＰ７０５５、ＣＬＴ００９、ＥＳＢＡ９０３、ＧＷ６５４６５２、ＨＭＰＬ０１０、ＧＥＭ２２０、ＨＹＢ６７６、ＪＮＪ１７０２９２５９、ＴＡＫ５９３、Ｎｏｖａ２１０１２、Ｎｏｖａ２１０１３、ＣＰ５６４９５９、スマート抗ＶＥＧＦ抗体、ＡＧ０２８２６２、ＡＧ１３９５８、ＣＶＸ２４１、ＳＵ１４８１３、ＰＲＳ０５５、ＰＧ５０１、ＰＧ５４５、ＰＴＩ１０１、ＴＧ１００９４８、ＩＣＳ２８３、ＸＬ６４７、エンザスタウリン塩酸塩、ＢＣ１９４、ＣＯＴ６０１Ｍ０６．１、ＣＯＴ６０４Ｍ０６．２、マビオンＶＥＧＦ、アパチニブ、ＲＡＦ２６５（ＣＨＩＲ−２６５）、モテサニブ二リン酸塩（ＡＭＧ−７０６）、レンバチニブ（Ｅ７０８０）、ＴＳＵ−６８（ＳＵ６６６８、オランチニブ）、ブリバニブ（ＢＭＳ−５４０２１５）、ＭＧＣＤ−２６５、ＡＥＥ７８８（ＮＶＰ−ＡＥＥ７８８）、ＥＮＭＤ−２０７６、ＯＳＩ−９３０、ＣＹＣ１１６、Ｋｉ８７５１、テラチニブ、ＫＲＮ６３３、ＳＡＲ１３１６７５、ドビチニブ（ＴＫＩ−２５８）二乳酸、アパチニブ、ＢＭＳ−７９４８３３、ブリバニブアラニナト（ＢＭＳ−５８２６６４）、ゴルバチニブ（Ｅ７０５０）、セマキサニブ（ＳＵ５４１６）、ＺＭ３２３８８１ＨＣｌ、リンゴ酸カボザンチニブ（ＸＬ１８４）、ＺＭ３０６４１６、ＡＬ３８１８、ＡＬ８３２６、２Ｃ３抗体、ＡＴ００１抗体、ＨｙＢＥＶ、ベバシズマブ（アバスチン（登録商標））、ＡＮＧ３０７０、ＡＰＸ００３抗体、ＡＰＸ００４抗体、ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）、ＢＤＭ−Ｅ、ＶＧＸ１００抗体（ＶＧＸ１００ＣＩＲＣＡＤＩＡＮ）、ＶＧＸ２００（ｃ−ｆｏｓ誘発成長因子モノクロナール抗体）、ＶＧＸ３００、ＣＯＳＭＩＸ、ＤＬＸ９０３／１００８抗体、ＥＮＭＤ２０７６、リンゴ酸スニチニブ（スーテント（登録商標））、ＩＮＤＵＳ８１５Ｃ、Ｒ８４抗体、ＫＤ０１９、ＮＭ３、抗ＶＥＧＦアンタゴニストと組み合わせられた同種間葉系前駆細胞（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）、ＭＧＣＤ２６５、ＭＧ５１６、ＶＥＧＦ−受容体キナーゼ阻害剤、ＭＰ０２６０、ＮＴ５０３、抗ＤＬＬ４／ＶＥＧＦ二重特異性抗体、ＰＡＮ９０８０６、パロミド５２９、ＢＤ０８０１抗体、ＸＶ６１５、ルシタニブ（ＡＬ３８１０、Ｅ３８１０）、ＡＭＧ７０６（モテサニブ二リン酸塩）、ＡＡＶ２−ｓＦＬＴ０１、可溶性Ｆｌｔ１受容体、セジラニブ（レセンチンTM）、ＡＶ−９５１、チボザニブ（ＫＲＮ−９５１）、レゴラフェニブ（スチバーガ（登録商標））、ボラセルチブ（ＢＩ６７２７）、ＣＥＰ１１９８１、ＫＨ９０３、レンバチニブ（Ｅ７０８０）、レンバチニブメシル酸塩、テラメプロコール（ＥＭ１４２１）、ラニビズマブ（ルセンティス（登録商標））、塩酸パゾパニブ（ヴォトリエントTM）、ＰＦ００３３７２１０、ＰＲＳ０５０、ＳＰ０１（クルクミン）、オロチン酸カルボキシアミドトリアゾール、ヒドロキシクロロキン、リニファニブ（ＡＢＴ８６９、ＲＧ３６３５）、フルオシノロンアセトニド（イルビエン（登録商標））、ＡＬＧ１００１、ＡＧＮ１５０９９８、ＤＡＲＰｉｎ  ＭＰ０１１２、ＡＭＧ３８６、ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）、ＡＶＡ１０１、ニンテダニブ（バルガテフTM）、ＢＭＳ６９０５１４、ＫＨ９０２、ゴルバチニブ（Ｅ７０５０）、エベロリムス（アフィニトール（登録商標））、ドビチニブ乳酸塩（ＴＫＩ２５８、ＣＨＩＲ２５８）、ＯＲＡ１０１、ＯＲＡ１０２、アキシチニブ（インライタ（登録商標）、ＡＧ０１３７３６）、プリチデプシン（アプリジン（登録商標））、ＰＴＣ２９９、アフリベルセプト（ザルトラップ（登録商標）、アイリーア（登録商標））、ペガプタニブナトリウム（マクゲンTM、ＬＩ９０００１５）、ベルテポルフィン（ビスダイン（登録商標））、ブシラミン（リマチル、ラミン、ブリマーニ、ラミット、ブーミク）、Ｒ３抗体、ＡＴ００１／ｒ８４抗体、トロポニン（ＢＬＳ０５９７）、ＥＧ３３０６、バタラニブ（ＰＴＫ７８７）、Ｂｍａｂ１００、ＧＳＫ２１３６７７３、抗ＶＥＧＦＲアルテラーゼ、アビラ、ＣＥＰ７０５５、ＣＬＴ００９、ＥＳＢＡ９０３、ＨｕＭａｘ−ＶＥＧＦ抗体、ＧＷ６５４６５２、ＨＭＰＬ０１０、ＧＥＭ２２０、ＨＹＢ６７６、ＪＮＪ１７０２９２５９、ＴＡＫ５９３、ＸｔｅｎｄＶＥＧＦ抗体、Ｎｏｖａ２１０１２、Ｎｏｖａ２１０１３、ＣＰ５６４９５９、スマート抗ＶＥＧＦ抗体、ＡＧ０２８２６２、ＡＧ１３９５８、ＣＶＸ２４１、ＳＵ１４８１３、ＰＲＳ０５５、ＰＧ５０１、ＰＧ５４��、ＰＴＩ１０１、ＴＧ１００９４８、ＩＣＳ２８３、ＸＬ６４７、エンザスタウリン塩酸塩（ＬＹ３１７６１５）、ＢＣ１９４、キノリン、ＣＯＴ６０１Ｍ０６．１、ＣＯＴ６０４Ｍ０６．２、マビオンＶＥＧＦ、抗ＶＥＧＦまたはＶＥＧＦ−Ｒ抗体に結合されたＳＩＲスフィア、アパチニブ（ＹＮ９６８Ｄ１）、またはＡＬ３８１８である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記ＶＥＧＦアンタゴニストは、アフリベルセプトである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記アフリベルセプトは、約０．５ｍｇ〜約１０ｍｇの用量レベルにおいて、前記ヒト被験体に対して硝子体内に投与される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記アフリベルセプトは、約２ｍｇの用量レベルにおいて、前記ヒト被験体に対して硝子体内に投与される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記ＶＥＧＦ調整因子および前記抗炎症薬は、付随して、または逐次的に、前記ヒト被験体に投与される、請求項２０に記載の方法。
【請求項３３】
前記方法は、前記ＶＥＧＦ調整因子または抗炎症薬を用いた前記被験体の処置に先立って、ベースライン測定と比較して網膜厚および／または黄斑厚を減少させる、請求項２０に記載の方法。
【請求項３４】
前記方法は、前記ＳＣＳに投与された前記ＶＥＧＦ調整因子を受容したが、前記抗炎症薬を受容しなかった被験体と比較して、網膜厚および／または黄斑厚を減少させる、請求項２０に記載の方法。
【請求項３５】
前記網膜厚は、中心窩亜領域厚（ＣＳＴ）である、請求項３３または３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記ＣＳＴは、スペクトル領域光干渉断層法（ＳＤ−ＯＣＴ）によって測定される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記ＣＳＴは、少なくとも約２０μｍ、少なくとも約４０μｍ、少なくとも約５０μｍ、少なくとも約１００μｍ、少なくとも約１５０μｍ、または少なくとも約２００μｍ減少される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
前記方法は、前記ＶＥＧＦ調整因子または抗炎症薬を用いた前記被験体の処置に先立って、ベースライン測定と比較して前記被験体の最高矯正視力（ＢＣＶＡ）を増加させる、請求項２０に記載の方法。
【請求項３９】
前記方法は、前記ＳＣＳに投与された前記ＶＥＧＦ調整因子を受容したが、前記抗炎症薬を受容しなかった被験体と比較して、前記被験体のＢＣＶＡを増加させる、請求項２０に記載の方法。
【請求項４０】
前記ＢＣＶＡは、糖尿病網膜症の早期処置研究（ＥＴＤＲＳ）視力チャートプロトコルを使用して評価される、請求項３８または３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記ＢＶＣＡにおける増加は、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、またはそれを上回る文字数の増加である、請求項３８または３９に記載の方法。
【請求項４２】
ヒト被験体での眼球疾患の処置における抗ＶＥＧＦ治療を改善する方法であって、
（ｉ）前記ヒト被験体に、有効量のＶＥＧＦ調整因子を投与するステップと、
（ｉｉ）有効量の抗炎症薬を前記ヒト被験体の眼の上脈絡膜腔（ＳＣＳ）に非外科的に投与するステップと、
を含む、方法。
【請求項４３】
前記抗炎症薬は、ステロイドまたは非ステロイド炎症性薬物（ＮＳＡＩＤ）である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記ステロイドは、トリアムシノロンアセトニド（ＴＡ）である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記ＴＡは、約２ｍｇ〜約１０ｍｇの用量レベルにおいて、前記ヒト被験体のＳＣＳに投与される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記ＴＡは、約４ｍｇの用量レベルにおいて、前記ヒト被験体のＳＣＳに投与される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記ＶＥＧＦ調整因子は、前記被験体に対して硝子体内に投与される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４８】
前記ＶＥＧＦ調整因子は、ＶＥＧＦアンタゴニストである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４９】
前記ＶＥＧＦアンタゴニストは、ＶＥＧＦ−受容体キナーゼアンタゴニスト、抗ＶＥＧＦ抗体またはそのフラグメント、抗ＶＥＧＦ受容体抗体、抗ＶＥＧＦアプタマー、小分子ＶＥＧＦアンタゴニスト、チアゾリジンジオン、キノリン、またはデザインアンキリン反復タンパク質（ＤＡＲＰｉｎ）から選択される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記ＶＥＧＦアンタゴニストは、アフリベルセプト、ジブ−アフリベルセプト、ベバシズマブ、ソネプシズマブ、ＶＥＧＦ粘着トラップ、カボザンチニブ、フォレチニブ、バンデタニブ、ニンテダニブ、レゴラフェニブ、セジラニブ、ラニビズマブ、ラパチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、プリチデプシン、レゴラフェニブ、ベルテポルフィン、ブシラミン、アキシチニブ、パゾパニブ、フルオシノロンアセトニド、ニンテダニブ、ＡＬ８３２６、２Ｃ３抗体、ＡＴ００１抗体、ＸｔｅｎｄＶＥＧＦ抗体、ＨｕＭａｘ−ＶＥＧＦ抗体、Ｒ３抗体、ＡＴ００１／ｒ８４抗体、ＨｙＢＥＶ、ＡＮＧ３０７０、ＡＰＸ００３抗体、ＡＰＸ００４抗体、ポナチニブ、ＢＤＭ−Ｅ、ＶＧＸ１００抗体、ＶＧＸ２００、ＶＧＸ３００、ＣＯＳＭＩＸ、ＤＬＸ９０３／１００８抗体、ＥＮＭＤ２０７６、ＩＮＤＵＳ８１５Ｃ、Ｒ８４抗体、ＫＤ０１９、ＮＭ３、ＭＧＣＤ２６５、ＭＧ５１６、ＭＰ０２６０、ＮＴ５０３、抗ＤＬＬ４／ＶＥＧＦ二重特異性抗体、ＰＡＮ９０８０６、パロミド５２９、ＢＤ０８０１抗体、ＸＶ６１５、ルシタニブ、モテサニブ二リン酸塩、ＡＡＶ２−ｓＦＬＴ０１、可溶性Ｆｌｔ１受容体、ＡＶ−９５１、ボラセルチブ、ＣＥＰ１１９８１、ＫＨ９０３、レンバチニブ、レンバチニブメシル酸塩、テラメプロコール、ＰＦ００３３７２１０、ＰＲＳ０５０、ＳＰ０１、オロチン酸カルボキシアミドトリアゾール、ヒドロキシクロロキン、リニファニブ、ＡＬＧ１００１、ＡＧＮ１５０９９８、ＭＰ０１１２、ＡＭＧ３８６、ポナチニブ、ＰＤ１７３０７４、ＡＶＡ１０１、ＢＭＳ６９０５１４、ＫＨ９０２、ゴルバチニブ（Ｅ７０５０）、ドビチニブ、ドビチニブ乳酸塩（ＴＫＩ２５８、ＣＨＩＲ２５８）、ＯＲＡ１０１、ＯＲＡ１０２、アキシチニブ（インライタ、ＡＧ０１３７３６）、ＰＴＣ２９９、ペガプタニブナトリウム、トロポニン、ＥＧ３３０６、バタラニブ、Ｂｍａｂ１００、ＧＳＫ２１３６７７３、抗ＶＥＧＦＲアルテラーゼ、アビラ、ＣＥＰ７０５５、ＣＬＴ００９、ＥＳＢＡ９０３、ＧＷ６５４６５２、ＨＭＰＬ０１０、ＧＥＭ２２０、ＨＹＢ６７６、ＪＮＪ１７０２９２５９、ＴＡＫ５９３、Ｎｏｖａ２１０１２、Ｎｏｖａ２１０１３、ＣＰ５６４９５９、スマート抗ＶＥＧＦ抗体、ＡＧ０２８２６２、ＡＧ１３９５８、ＣＶＸ２４１、ＳＵ１４８１３、ＰＲＳ０５５、ＰＧ５０１、ＰＧ５４５、ＰＴＩ１０１、ＴＧ１００９４８、ＩＣＳ２８３、ＸＬ６４７、エンザスタウリン塩酸塩、ＢＣ１９４、ＣＯＴ６０１Ｍ０６．１、ＣＯＴ６０４Ｍ０６．２、マビオンＶＥＧＦ、アパチニブ、ＲＡＦ２６５（ＣＨＩＲ−２６５）、モテサニブ二リン酸塩（ＡＭＧ−７０６）、レンバチニブ（Ｅ７０８０）、ＴＳＵ−６８（ＳＵ６６６８、オランチニブ）、ブリバニブ（ＢＭＳ−５４０２１５）、ＭＧＣＤ−２６５、ＡＥＥ７８８（ＮＶＰ−ＡＥＥ７８８）、ＥＮＭＤ−２０７６、ＯＳＩ−９３０、ＣＹＣ１１６、Ｋｉ８７５１、テラチニブ、ＫＲＮ６３３、ＳＡＲ１３１６７５、ドビチニブ（ＴＫＩ−２５８）二乳酸、アパチニブ、ＢＭＳ−７９４８３３、ブリバニブアラニナト（ＢＭＳ−５８２６６４）、ゴルバチニブ（Ｅ７０５０）、セマキサニブ（ＳＵ５４１６）、ＺＭ３２３８８１ＨＣｌ、リンゴ酸カボザンチニブ（ＸＬ１８４）、ＺＭ３０６４１６、ＡＬ３８１８、ＡＬ８３２６、２Ｃ３抗体、ＡＴ００１抗体、ＨｙＢＥＶ、ベバシズマブ（アバスチン（登録商標））、ＡＮＧ３０７０、ＡＰＸ００３抗体、ＡＰＸ００４抗体、ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）、ＢＤＭ−Ｅ、ＶＧＸ１００抗体（ＶＧＸ１００ＣＩＲＣＡＤＩＡＮ）、ＶＧＸ２００（ｃ−ｆｏｓ誘発成長因子モノクロナール抗体）、ＶＧＸ３００、ＣＯＳＭＩＸ、ＤＬＸ９０３／１００８抗体、ＥＮＭＤ２０７６、リンゴ酸スニチニブ（スーテント（登録商標））、ＩＮＤＵＳ８１５Ｃ、Ｒ８４抗体、ＫＤ０１９、ＮＭ３、抗ＶＥＧＦアンタゴニストと組み合わせられた同種間葉系前駆細胞（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）、ＭＧＣＤ２６５、ＭＧ５１６、ＶＥＧＦ−受容体キナーゼ阻害剤、ＭＰ０２６０、ＮＴ５０３、抗ＤＬＬ４／ＶＥＧＦ二重特異性抗体、ＰＡＮ９０８０６、パロミド５２９、ＢＤ０８０１抗体、ＸＶ６１５、ルシタニブ（ＡＬ３８１０、Ｅ３８１０）、ＡＭＧ７０６（モテサニブ二リン酸塩）、ＡＡＶ２−ｓＦＬＴ０１、可溶性Ｆｌｔ１受容体、セジラニブ（レセンチンTM）、ＡＶ−９５１、チボザニブ（ＫＲＮ−９５１）、レゴラフェニブ（スチバーガ（登録商標））、ボラセルチブ（ＢＩ６７２７）、ＣＥＰ１１９８１、ＫＨ９０３、レンバチニブ（Ｅ７０８０）、レンバチニブメシル酸塩、テラメプロコール（ＥＭ１４２１）、ラニビズマブ（ルセンティス（登録商標））、塩酸パゾパニブ（ヴォトリエントTM）、ＰＦ００３３７２１０、ＰＲＳ０５０、ＳＰ０１（クルクミン）、オロチン酸カルボキシアミドトリアゾール、ヒドロキシクロロキン、リニファニブ（ＡＢＴ８６９、ＲＧ３６３５）、フルオシノロンアセトニド（イルビエン（登録商標））、ＡＬＧ１００１、ＡＧＮ１５０９９８、ＤＡＲＰｉｎ  ＭＰ０１１２、ＡＭＧ３８６、ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）、ＡＶＡ１０１、ニンテダニブ（バルガテフTM）、ＢＭＳ６９０５１４、ＫＨ９０２、ゴルバチニブ（Ｅ７０５０）、エベロリムス（アフィニトール（登録商標））、ドビチニブ乳酸塩（ＴＫＩ２５８、ＣＨＩＲ２５８）、ＯＲＡ１０１、ＯＲＡ１０２、アキシチニブ（インライタ（登録商標）、ＡＧ０１３７３６）、プリチデプシン（アプリジン（登録商標））、ＰＴＣ２９９、アフリベルセプト（ザルトラップ（登録商標）、アイリーア（登録商標））、ペガプタニブナトリウム（マクゲンTM、ＬＩ９０００１５）、ベルテポルフィン（ビスダイン（登録商標））、ブシラミン（リマチル、ラミン、ブリマーニ、ラミット、ブーミク）、Ｒ３抗体、ＡＴ００１／ｒ８４抗体、トロポニン（ＢＬＳ０５９７）、ＥＧ３３０６、バタラニブ（ＰＴＫ７８７）、Ｂｍａｂ１００、ＧＳＫ２１３６７７３、抗ＶＥＧＦＲアルテラーゼ、アビラ、ＣＥＰ７０５５、ＣＬＴ００９、ＥＳＢＡ９０３、ＨｕＭａｘ−ＶＥＧＦ抗体、ＧＷ６５４６５２、ＨＭＰＬ０１０、ＧＥＭ２２０、ＨＹＢ６７６、ＪＮＪ１７０２９２５９、ＴＡＫ５９３、ＸｔｅｎｄＶＥＧＦ抗体、Ｎｏｖａ２１０１２、Ｎｏｖａ２１０１３、ＣＰ５６４９５９、スマート抗ＶＥＧＦ抗体、ＡＧ０２８２６２、ＡＧ１３９５８、ＣＶＸ２４１、ＳＵ１４８１３、ＰＲＳ０５５、ＰＧ５０１、ＰＧ５４��、ＰＴＩ１０１、ＴＧ１００９４８、ＩＣＳ２８３、ＸＬ６４７、エンザスタウリン塩酸塩（ＬＹ３１７６１５）、ＢＣ１９４、キノリン、ＣＯＴ６０１Ｍ０６．１、ＣＯＴ６０４Ｍ０６．２、マビオンＶＥＧＦ、抗ＶＥＧＦまたはＶＥＧＦ−Ｒ抗体に結合されたＳＩＲスフィア、アパチニブ（ＹＮ９６８Ｄ１）、またはＡＬ３８１８である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５１】
前記ＶＥＧＦアンタゴニストは、アフリベルセプトである、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記アフリベルセプトは、約０．５ｍｇ〜約１０ｍｇの用量レベルにおいて、前記ヒト被験体に対して硝子体内に投与される、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記アフリベルセプトは、約２ｍｇの用量レベルにおいて、前記ヒト被験体に対して硝子体内に投与される、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記ＶＥＧＦ調整因子および前記抗炎症薬は、付随して、または逐次的に、前記ヒト被験体に投与される、請求項４２に記載の方法。
【請求項５５】
前記方法は、前記ＶＥＧＦ調整因子または抗炎症薬を用いた前記被験体の処置に先立って、ベースライン測定と比較して網膜厚および／または黄斑厚を減少させる、請求項４２に記載の方法。
【請求項５６】
前記方法は、前記ＳＣＳに投与された前記ＶＥＧＦ調整因子を受容したが、前記抗炎症薬を受容しなかった被験体と比較して、網膜厚および／または黄斑厚を減少させる、請求項４２に記載の方法。
【請求項５７】
前記網膜厚は、中心窩亜領域厚（ＣＳＴ）である、請求項５５または５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記ＣＳＴは、スペクトル領域光干渉断層法（ＳＤ−ＯＣＴ）によって測定される、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記ＣＳＴは、少なくとも約２０μｍ、少なくとも約４０μｍ、少なくとも約５０μｍ、少なくとも約１００μｍ、少なくとも約１５０μｍ、または少なくとも約２００μｍ減少される、請求項５７に記載の方法。
【請求項６０】
前記方法は、前記ＶＥＧＦ調整因子または抗炎症薬を用いた前記被験体の処置に先立って、ベースライン測定と比較して前記被験体の最高矯正視力（ＢＣＶＡ）を増加させる、請求項４２に記載の方法。
【請求項６１】
前記方法は、前記ＳＣＳに投与された前記ＶＥＧＦ調整因子を受容したが、前記抗炎症薬を受容しなかった被験体と比較して、前記被験体のＢＣＶＡを増加させる、請求項４２に記載の方法。
【請求項６２】
前記ＢＣＶＡは、糖尿病網膜症の早期処置研究（ＥＴＤＲＳ）視力チャートプロトコルを使用して評価される、請求項６０または６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記ＢＶＣＡにおける増加は、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、またはそれを上回る文字数の増加である、請求項６０または６１に記載の方法。
【請求項６４】
前記眼球疾患は、黄斑浮腫である、請求項４２に記載の方法。
【請求項６５】
前記黄斑浮腫は、網膜静脈閉塞症（ＲＶＯ）と関連付けられる、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記抗炎症薬の投与は、前記眼球疾患を処置するために必要なＶＥＧＦ調整因子薬物処置の回数を減少させる、請求項４２に記載の方法。
【請求項６７】
前記ＲＶＯは、網膜静脈分枝閉塞症（ＢＲＶＯ）または網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）である、請求項２０または４２に記載の方法。
【請求項６８】
前記ＲＶＯは、虚血性または非虚血性ＲＶＯである、請求項２０または４２に記載の方法。
【請求項６９】
前記ＣＲＶＯは、虚血性ＣＲＶＯである、請求項６７に記載の方法。
【請求項７０】
前記方法は、２０文字を上回って前記被験体のＢＶＣＡを増加させる、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記方法は、２５文字を上回って前記被験体のＢＶＣＡを増加させる、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
前記方法は、３０文字を上回って前記被験体のＢＶＣＡを増加させる、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
前記抗炎症薬は、ＴＡであって、前記ＶＥＧＦ調整因子は、アフリベルセプトである、請求項２０または４２に記載の方法。
【請求項７４】
前記方法は、アフリベルセプトを受容したが、抗炎症薬が前記ＳＣＳに投与されなかった対照被験体と比較して、前記被験体のＢＣＶＡを増加させる、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
前記方法は、さらなる用量のアフリベルセプトを用いて前記被験体を再処置する必要性を減少させる、請求項７３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２０１６年１月８日に出願された米国仮出願番号第６２／２７６，５４３号、および２０１６年４月１９日に出願された米国仮出願番号第６２／３２４，７０８号に基づく優先権を主張しており、これら仮出願の各々の内容は、その全体が参考として本明細書中に援用される。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
血管新生（滲出型）加齢黄斑変性（ＡＭＤ）等の慢性網膜疾患の処置は、多くの場合、視力喪失を防止するためのルセンティス、アイリーア、またはアバスチン等の生物学的薬物の硝子体内注射を要求する。加えて、滲出型ＡＭＤ患者は、多くの場合、脈絡膜からの新しい血管の形成を示す。滲出型ＡＭＤは、脈絡膜および網膜に影響を及ぼし、これらの組織の特異的標的化は、したがって、疾患進行を変調させる際に必要とされ得る。
【０００３】
ＲＶＯは、網膜からの静脈戻り血流のうちの１つにおける妨害から生じる、視覚に影響を及ぼす状態である。ＲＶＯは、網膜血管疾患に起因する、視力喪失の第２の最も一般的原因である。ＲＶＯは、雑誌Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ（Ｒｏｇｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．（２０１０）．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ１１７，ｐｐ．３１３−３１９））において発表された２０１０年の研究によると、世界中で１，６４０万人の成人に影響を及ぼしている。不適正に処置されたＲＶＯに関連する黄斑浮腫は、視力における有意な喪失を生じさせ、最終的に、失明につながり得る。
【０００４】
本発明は、ブドウ膜炎に関連する黄斑浮腫、網膜静脈閉塞症（ＲＶＯ）後の黄斑浮腫（本明細書では、ＲＶＯに関連する滲出型ＡＭＤとも称される）、滲出型ＡＭＤ、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、脈絡膜新生血管（ＣＮＶ）、および／またはＣＮＶに関連する滲出型ＡＭＤの処置のための新規方法論およびデバイスを提供し、それによって、眼科治療学の分野における重要な必要性に対処する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ（Ｒｏｇｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．（２０１０）．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ１１７，ｐｐ．３１３−３１９）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の要旨
本発明は、概して、眼科治療に関し、より具体的には、標的化され、局所化された処置のため、例えば、滲出型ＡＭＤまたはＲＶＯに関連する滲出型ＡＭＤまたは脈絡膜新生血管に関連する滲出型ＡＭＤの処置のために、後眼部組織の中への流体薬物処方物の注入を可能にする、方法およびデバイスに関する。いくつかの実施形態では、薬物処方物は、アフリベルセプトを含み、ＳＣＳの中に注射され、局所化された薬物を脈絡膜および網膜内に提供する。いくつかの実施形態では、本方法は、抗炎症薬、抗ＶＥＧＦ、抗ＰＤＧＦ、または抗アンジオポエチン薬物処方物を被験体のＳＣＳに投与するステップを含む。さらなる実施形態では、本方法は、ＳＣＳへの抗炎症薬、抗ＶＥＧＦ、抗ＰＤＧＦ、または抗アンジオポエチンの投与を用いて、付随して、または逐次的に、生物剤を被験体に投与するステップを含む。いくつかの実施形態では、生物剤は、硝子体内に投与される。いくつかの実施形態では、生物剤は、ＶＥＧＦ調整因子（例えば、アフリベルセプト）である。いくつかの実施形態では、抗炎症薬処方物は、トリアムシノロンアセトニド（ＴＡ）を含む。驚くべきことに、抗炎症薬、抗ＶＥＧＦ、抗ＰＤＧＦ、または抗アンジオポエチンのＳＣＳ投与は、眼球疾患の処置における生物剤の有効性を向上または改善する。
【０００７】
いくつかの実施形態では、ＳＣＳに投与される薬物処方物および生物剤は、相乗的に作用し、被験体における眼球疾患の処置を改善する。
【０００８】
滲出型ＡＭＤ、脈絡膜新生血管（ＣＮＶ）を処置するための方法、および／またはＣＮＶに関連する滲出型ＡＭＤを処置するための方法の一実施形態では、少なくとも１回の投薬セッションに続いて、例えば、少なくとも１回の投薬セッションから約１週間〜約１４週間後、例えば、投薬セッションから約１２週間後、患者は、少なくとも１回の投薬セッションに先立った患者の視力と比較して、≧１０文字、≧１５文字、または≧２５文字の最高矯正視力によって測定されるように、視力の改善を認めた。ブドウ膜炎に関連する黄斑浮腫を処置するための方法の一実施形態では、少なくとも１回の投薬セッションに続いて、例えば、少なくとも１回の投薬セッションから約１週間〜約１４週間後、例えば、少なくとも１回の投薬セッションから、約４週間、約８週間、または約１２週間後、患者は、少なくとも１回の投薬セッションに先立った患者の網膜厚と比較して、網膜厚（例えば、中心窩亜領域厚）における減少を認めた。一実施形態では、網膜厚における減少は、≧２５μｍ、≧５０μｍ、≧７５μｍ、または≧１００μｍである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、医療用注射器の針の遠位端部分を標的組織の中に挿入し、送達通路を標的組織内に画定することによって、医療用注射器のハブの遠位端表面が標的組織の標的表面と接触するように実施される。ハブの遠位端表面が標的表面と接触すると、力（例えば、ユーザによる手動力）が、医療用注射器のアクチュエータ上に付与される。医療用注射器は、針の遠位端部分が標的組織の第１の領域内に配置されると、力がアクチュエータの遠位端部分を医薬品容器内で移動させるために十分であるように構成される。医療用注射器は、針の遠位端部分が標的組織の第２の領域内に配置されると、力がアクチュエータの遠位端部分を医薬品容器内で移動させるために不十分であるように構成される。いくつかの実施形態では、力は、約６Ｎ未満の大きさを有する。物質、例えば、薬物処方物は、針の遠位端部分が標的組織の第１の領域内に配置されると、付与に応答して、医薬品容器から標的組織の中に針を介して運搬される。第１の領域は、例えば、眼の上脈絡膜腔、強膜の下側部分、および／または脈絡膜の上側部分であることができる。いくつかの実施形態では、第１の領域は、眼の網膜であることができる。
【０００９】
本明細書に提供される方法のいくつかの実施形態では、医療用注射器の針の遠位端部分が、標的組織の中に挿入され、送達通路を標的組織内に画定する。挿入は、針の中心線および標的組織の標的表面と接線の表面線が、約７５度〜約１０５度の進入角を画定するように行われる。医療用注射器のハブの遠位端表面は、標的組織の標的表面と接触して設置され、送達通路を流体的に隔離する。ハブの遠位端表面が、標的表面と接触して設置された後、物質、例えば、薬物処方物が、針を介して、標的組織の中に運搬される。
【００１０】
いくつかの実施形態では、医療用注射器の針の遠位端部分が、眼の中に挿入され、送達通路を眼の強膜内に画定する。針の遠位端部分が、眼の中に挿入された後、針の遠位先端が上脈絡膜腔または強膜の下側部分のうちの少なくとも１つ内に配置されると、力（例えば、ユーザによる手動力）が、医療用注射器に印加され、力は、針の遠位先端が眼の強膜の上側部分内に配置されるとき、物質を針を介して医薬品容器から運搬するために不十分である。いくつかの実施形態では、その必要があるヒト被験体において、滲出型加齢黄斑変性（ＡＭＤ）または脈絡膜新生血管（ＣＮＶ）を処置する方法が、本明細書に提供される。本方法は、投薬セッションにおいて、第１の薬物を含む有効量のアフリベルセプト薬物処方物を滲出型ＡＭＤまたはＣＮＶの処置の必要があるヒト被験体の眼の上脈絡膜腔（ＳＣＳ）に非外科的に投与するステップを含む。他の実施形態では、本方法は、有効量の抗炎症薬、抗ＶＥＧＦ、抗ＰＤＧＦ、または抗アンジオポエチンを滲出型ＡＭＤまたはＣＮＶの処置の必要があるヒト被験体の眼のＳＣＳに非外科的に投与するステップを含む。さらなる実施形態では、本方法はさらに、生物剤の硝子体内投与を含む。なおもさらなる実施形態では、生物剤は、抗ＶＥＧＦ、抗ＰＤＧＦ、または抗アンジオポエチンである。なおもさらなる実施形態では、生物剤は、アフリベルセプトである。
【００１１】
いくつかの実施形態では、その必要があるヒト被験体において、滲出型加齢黄斑変性（ＡＭＤ）を処置する方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、本方法は、投薬セッションにおいて、第１の薬物を含む有効量のアフリベルセプト薬物処方物を滲出型ＡＭＤの処置の必要があるヒト被験体の眼の上脈絡膜腔（ＳＣＳ）に非外科的に投与するステップを含む。投与に応じて、アフリベルセプト薬物処方物は、挿入部位から流れ出し、眼の後部に実質的に局所化される。いくつかの実施形態では、滲出型ＡＭＤは、ヒト被験体における脈絡膜新生血管（ＣＮＶ）と関連付けられる。さらなる実施形態では、ＶＥＧＦ阻害剤が、患者に対し硝子体内に投与される。
【００１２】
一側面では、ヒト被験体での眼球疾患の処置における生物剤の有効性を改善する方法が、本明細書に提供され、生物剤の投与は、抗炎症薬、抗ＶＥＧＦ、抗ＰＤＧＦ、または抗アンジオポエチン作用物質のＳＣＳ投与と結合される。いくつかの実施形態では、ＳＣＳに投与される生物剤および作用物質は、相乗的に作用し、眼球疾患の処置の有効性を改善する。いくつかの実施形態では、生物剤は、アフリベルセプト等のＶＥＧＦ調整因子である。いくつかの実施形態では、抗炎症薬の投与は、眼球疾患を処置するために必要なＶＥＧＦ調整因子薬物処置の回数を減少させる。別の側面では、その必要があるヒト被験体において、網膜静脈閉塞症（ＲＶＯ）に関連する黄斑浮腫を処置する方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、本方法は、ヒト被験体に、有効量のＶＥＧＦ調整因子を投与するステップと、有効量の抗炎症薬をヒト被験体の眼の上脈絡膜腔（ＳＣＳ）に非外科的に投与するステップとを含む。いくつかの実施形態では、組み合わせ治療は、薬物のいずれか単独の投与と比較して、相乗的に作用する。
【００１３】
いくつかの実施形態では、抗炎症薬は、ステロイドおよび非ステロイド炎症性薬物（ＮＳＡＩＤ）から成る群から選択される。さらなる実施形態では、ステロイドは、トリアムシノロンアセトニド（ＴＡ）である。いくつかの実施形態では、ＴＡは、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、または約１０ｍｇの用量レベルにおいて、ヒト被験体のＳＣＳに投与される。いくつかの実施形態では、ＴＡは、約４ｍｇの用量レベルにおいて、ヒト被験体のＳＣＳに投与される。
【００１４】
いくつかの実施形態では、ＶＥＧＦ調整因子は、被験体に対して硝子体内に投与される。いくつかの実施形態では、ＶＥＧＦ調整因子は、ＶＥＧＦ−受容体キナーゼアンタゴニスト、抗ＶＥＧＦ抗体またはそのフラグメント、抗ＶＥＧＦ受容体抗体、抗ＶＥＧＦアプタマー、小分子ＶＥＧＦアンタゴニスト、チアゾリジンジオン、キノリン、またはデザインアンキリン反復タンパク質（ＤＡＲＰｉｎ）から選択される、ＶＥＧＦアンタゴニストである。いくつかの実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニストは、アフリベルセプト、ジブ−アフリベルセプト、ベバシズマブ、ソネプシズマブ、ＶＥＧＦ粘着トラップ、カボザンチニブ、フォレチニブ、バンデタニブ、ニンテダニブ、レゴラフェニブ、セジラニブ、ラニビズマブ、ラパチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、プリチデプシン、レゴラフェニブ、ベルテポルフィン、ブシラミン、アキシチニブ、パゾパニブ、フルオシノロンアセトニド、ニンテダニブ、ＡＬ８３２６、２Ｃ３抗体、ＡＴ００１抗体、ＸｔｅｎｄＶＥＧＦ抗体、ＨｕＭａｘ−ＶＥＧＦ抗体、Ｒ３抗体、ＡＴ００１／ｒ８４抗体、ＨｙＢＥＶ、ＡＮＧ３０７０、ＡＰＸ００３抗体、ＡＰＸ００４抗体、ポナチニブ、ＢＤＭ−Ｅ、ＶＧＸ１００抗体、ＶＧＸ２００、ＶＧＸ３００、ＣＯＳＭＩＸ、ＤＬＸ９０３／１００８抗体、ＥＮＭＤ２０７６、ＩＮＤＵＳ８１５Ｃ、Ｒ８４抗体、ＫＤ０１９、ＮＭ３、ＭＧＣＤ２６５、ＭＧ５１６、ＭＰ０２６０、ＮＴ５０３、抗ＤＬＬ４／ＶＥＧＦ二重特異性抗体、ＰＡＮ９０８０６、パロミド５２９、ＢＤ０８０１抗体、ＸＶ６１５、ルシタニブ、モテサニブ二リン酸塩、ＡＡＶ２−ｓＦＬＴ０１、可溶性Ｆｌｔ１受容体、ＡＶ−９５１、ボラセルチブ、ＣＥＰ１１９８１、ＫＨ９０３、レンバチニブ、レンバチニブメシル酸塩、テラメプロコール、ＰＦ００３３７２１０、ＰＲＳ０５０、ＳＰ０１、オロチン酸カルボキシアミドトリアゾール、ヒドロキシクロロキン、リニファニブ、ＡＬＧ１００１、ＡＧＮ１５０９９８、ＭＰ０１１２、ＡＭＧ３８６、ポナチニブ、ＰＤ１７３０７４、ＡＶＡ１０１、ＢＭＳ６９０５１４、ＫＨ９０２、ゴルバチニブ（Ｅ７０５０）、ドビチニブ、ドビチニブ乳酸塩（ＴＫＩ２５８、ＣＨＩＲ２５８）、ＯＲＡ１０１、ＯＲＡ１０２、アキシチニブ（インライタ、ＡＧ０１３７３６）、ＰＴＣ２９９、ペガプタニブナトリウム、トロポニン、ＥＧ３３０６、バタラニブ、Ｂｍａｂ１００、ＧＳＫ２１３６７７３、抗ＶＥＧＦＲアルテラーゼ、アビラ、ＣＥＰ７０５５、ＣＬＴ００９、ＥＳＢＡ９０３、ＧＷ６５４６５２、ＨＭＰＬ０１０、ＧＥＭ２２０、ＨＹＢ６７６、ＪＮＪ１７０２９２５９、ＴＡＫ５９３、Ｎｏｖａ２１０１２、Ｎｏｖａ２１０１３、ＣＰ５６４９５９、スマート抗ＶＥＧＦ抗体、ＡＧ０２８２６２、ＡＧ１３９５８、ＣＶＸ２４１、ＳＵ１４８１３、ＰＲＳ０５５、ＰＧ５０１、ＰＧ５４５、ＰＴＩ１０１、ＴＧ１００９４８、ＩＣＳ２８３、ＸＬ６４７、エンザスタウリン塩酸塩、ＢＣ１９４、ＣＯＴ６０１Ｍ０６．１、ＣＯＴ６０４Ｍ０６．２、マビオンＶＥＧＦ、アパチニブ、ＲＡＦ２６５（ＣＨＩＲ−２６５）、モテサニブ二リン酸塩（ＡＭＧ−７０６）、レンバチニブ（Ｅ７０８０）、ＴＳＵ−６８（ＳＵ６６６８、オランチニブ）、ブリバニブ（ＢＭＳ−５４０２１５）、ＭＧＣＤ−２６５、ＡＥＥ７８８（ＮＶＰ−ＡＥＥ７８８）、ＥＮＭＤ−２０７６、ＯＳＩ−９３０、ＣＹＣ１１６、Ｋｉ８７５１、テラチニブ、ＫＲＮ６３３、ＳＡＲ１３１６７５、ドビチニブ（ＴＫＩ−２５８）二乳酸、アパチニブ、ＢＭＳ−７９４８３３、ブリバニブアラニナト（ＢＭＳ−５８２６６４）、ゴルバチニブ（Ｅ７０５０）、セマキサニブ（ＳＵ５４１６）、ＺＭ３２３８８１ＨＣｌ、リンゴ酸カボザンチニブ（ＸＬ１８４）、ＺＭ３０６４１６、ＡＬ３８１８、ＡＬ８３２６、２Ｃ３抗体、ＡＴ００１抗体、ＨｙＢＥＶ、ベバシズマブ（アバスチン（登録商標））、ＡＮＧ３０７０、ＡＰＸ００３抗体、ＡＰＸ００４抗体、ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）、ＢＤＭ−Ｅ、ＶＧＸ１００抗体（ＶＧＸ１００ＣＩＲＣＡＤＩＡＮ）、ＶＧＸ２００（ｃ−ｆｏｓ誘発成長因子モノクロナール抗体）、ＶＧＸ３００、ＣＯＳＭＩＸ、ＤＬＸ９０３／１００８抗体、ＥＮＭＤ２０７６、リンゴ酸スニチニブ（スーテント（登録商標））、ＩＮＤＵＳ８１５Ｃ、Ｒ８４抗体、ＫＤ０１９、ＮＭ３、抗ＶＥＧＦアンタゴニストと組み合わせられた同種間葉系前駆細胞（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）、ＭＧＣＤ２６５、ＭＧ５１６、ＶＥＧＦ−受容体キナーゼ阻害剤、ＭＰ０２６０、ＮＴ５０３、抗ＤＬＬ４／ＶＥＧＦ二重特異性抗体、ＰＡＮ９０８０６、パロミド５２９、ＢＤ０８０１抗体、ＸＶ６１５、ルシタニブ（ＡＬ３８１０、Ｅ３８１０）、ＡＭＧ７０６（モテサニブ二リン酸塩）、ＡＡＶ２−ｓＦＬＴ０１、可溶性Ｆｌｔ１受容体、セジラニブ（レセンチンTM）、ＡＶ−９５１、チボザニブ（ＫＲＮ−９５１）、レゴラフェニブ（スチバーガ（登録商標））、ボラセルチブ（ＢＩ６７２７）、ＣＥＰ１１９８１、ＫＨ９０３、レンバチニブ（Ｅ７０８０）、レンバチニブメシル酸塩、テラメプロコール（ＥＭ１４２１）、ラニビズマブ（ルセンティス（登録商標））、塩酸パゾパニブ（ヴォトリエントTM）、ＰＦ００３３７２１０、ＰＲＳ０５０、ＳＰ０１（クルクミン）、オロチン酸カルボキシアミドトリアゾール、ヒドロキシクロロキン、リニファニブ（ＡＢＴ８６９、ＲＧ３６３５）、フルオシノロンアセトニド（イルビエン（登録商標））、ＡＬＧ１００１、ＡＧＮ１５０９９８、ＤＡＲＰｉｎ  ＭＰ０１１２、ＡＭＧ３８６、ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）、ＡＶＡ１０１、ニンテダニブ（バルガテフTM）、ＢＭＳ６９０５１４、ＫＨ９０２、ゴルバチニブ（Ｅ７０５０）、エベロリムス（アフィニトール（登録商標））、ドビチニブ乳酸塩（ＴＫＩ２５８、ＣＨＩＲ２５８）、ＯＲＡ１０１、ＯＲＡ１０２、アキシチニブ（インライタ（登録商標）、ＡＧ０１３７３６）、プリチデプシン（アプリジン（登録商標））、ＰＴＣ２９９、アフリベルセプト（ザルトラップ（登録商標）、アイリーア（登録商標））、ペガプタニブナトリウム（マクゲンTM、ＬＩ９０００１５）、ベルテポルフィン（ビスダイン（登録商標））、ブシラミン（リマチル、ラミン、ブリマーニ、ラミット、ブーミク）、Ｒ３抗体、ＡＴ００１／ｒ８４抗体、トロポニン（ＢＬＳ０５９７）、ＥＧ３３０６、バタラニブ（ＰＴＫ７８７）、Ｂｍａｂ１００、ＧＳＫ��１３６７７３、抗ＶＥＧＦＲアルテラーゼ、アビラ、ＣＥＰ７０５５、ＣＬＴ００９、ＥＳＢＡ９０３、ＨｕＭａｘ−ＶＥＧＦ抗体、ＧＷ６５４６５２、ＨＭＰＬ０１０、ＧＥＭ２２０、ＨＹＢ６７６、ＪＮＪ１７０２９２５９、ＴＡＫ５９３、ＸｔｅｎｄＶＥＧＦ抗体、Ｎｏｖａ２１０１２、Ｎｏｖａ２１０１３、ＣＰ５６４９５９、スマート抗ＶＥＧＦ抗体、ＡＧ０２８２６２、ＡＧ１３９５８、ＣＶＸ２４１、ＳＵ１４８１３、ＰＲＳ０５５、ＰＧ５０１、ＰＧ５４５、ＰＴＩ１０１、ＴＧ１００９４８、ＩＣＳ２８３、ＸＬ６４７、エンザスタウリン塩酸塩（ＬＹ３１７６１５）、ＢＣ１９４、キノリン、ＣＯＴ６０１Ｍ０６．１、ＣＯＴ６０４Ｍ０６．２、マビオンＶＥＧＦ、抗ＶＥＧＦまたはＶＥＧＦ−Ｒ抗体に結合されたＳＩＲスフィア、アパチニブ（ＹＮ９６８Ｄ１）、またはＡＬ３８１８である。
【００１５】
いくつかの実施形態では、ＶＥＧＦ調整因子は、アフリベルセプトであって、アフリベルセプトは、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、または約１０ｍｇの用量レベルにおいて、ヒト被験体に対して硝子体内に投与される。いくつかの実施形態では、アフリベルセプトは、約２ｍｇの用量レベルにおいて、ヒト被験体に対して硝子体内に投与される。
【００１６】
いくつかの実施形態では、ＶＥＧＦ調整因子は、抗炎症薬のＳＣＳ投与に付随して、被験体に対し硝子体内に投与される。他の実施形態では、ＶＥＧＦ調整因子および抗炎症薬は、逐次的に投与される。
【００１７】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法は、ＶＥＧＦ調整因子または抗炎症薬を用いた被験体の処置に先立って、ベースライン測定と比較して網膜厚および／または黄斑厚を減少させる。他の実施形態では、本明細書に提供される方法は、ＳＣＳに投与されたＶＥＧＦ調整因子を受容したが、抗炎症薬を受容しなかった被験体と比較して、網膜厚および／または黄斑厚を減少させる。いくつかの実施形態では、網膜厚は、中心窩亜領域厚（ＣＳＴ）である。さらなる実施形態では、ＣＳＴは、スペクトル領域光干渉断層法（ＳＤ−ＯＣＴ）によって測定される。いくつかの実施形態では、ＣＳＴは、少なくとも約２０μｍ少なくとも約４０μｍ少なくとも約５０μｍ少なくとも約１００μｍ、少なくとも約１５０μｍ、または少なくとも約２００μｍ減少される。
【００１８】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法は、ＶＥＧＦ調整因子または抗炎症薬を用いた被験体の処置に先立って、ベースライン測定と比較して被験体の最高矯正視力（ＢＣＶＡ）を増加させる。他の実施形態では、本明細書に提供される方法は、ＳＣＳに投与されたＶＥＧＦ調整因子を受容したが、抗炎症薬を受容しなかった被験体と比較して、被験体のＢＣＶＡを増加させる。いくつかの実施形態では、ＢＣＶＡは、糖尿病網膜症の早期処置研究（ＥＴＤＲＳ）視力チャートプロトコルを使用して評価される。さらなる実施形態では、ＢＶＣＡにおける増加は、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、またはそれを上回る文字の増加である。
【００１９】
いくつかの実施形態では、本開示は、ステロイド処方物を被験体の眼のＳＣＳに投与することによって、ＲＶＯを患う被験体において、抗ＶＥＧＦ治療（例えば、アフリベルセプト治療）を改善するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、有効量のＶＥＧＦ調整因子および抗炎症薬を被験体の眼に投与するステップを含む、ＲＶＯを患う被験体を処置するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、投与は、外科的であって、例えば、ステント、シャント、またはカニューレの挿入を含む。他の実施形態では、投与は、非外科的であって、例えば、注射を介する。いくつかの実施形態では、ＲＶＯは、ＢＲＶＯまたはＣＲＶＯである。他の実施形態では、ＲＶＯは、虚血性または非虚血性ＲＶＯである。いくつかの実施形態では、ＲＶＯは、虚血性ＣＲＶＯである。いくつかの実施形態では、本開示は、驚くべきことに、虚血性ＣＲＶＯ患者のための効果的処置を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、４０、またはそれを上回る文字のＢＶＣＡにおける増加をもたらす、虚血性ＣＲＶＯ患者のための処置の方法を提供する。いくつかの実施形態では、ステロイド処方物は、被験体の眼のＳＣＳに投与される。いくつかの実施形態では、ステロイド処方物は、被験体の眼のＳＣＳに非外科的に投与される。いくつかの実施形態では、ステロイド処方物は、被験体の眼のＳＣＳに非外科的に投与され、ＶＥＧＦ調整因子は、硝子体内注射によって投与される。
【００２０】
いくつかの実施形態では、本開示は、虚血性ＣＲＶＯを患う被験体を処置するための方法を提供し、本方法は、アフリベルセプトおよびＴＡを投与するステップを含む。いくつかの実施形態では、アフリベルセプトおよび／またはＴＡは、外科的に投与される。他の実施形態では、アフリベルセプトおよび／またはＴＡは、非外科的に投与される。いくつかの実施形態では、アフリベルセプトは、１つまたはそれを上回る用量において、硝子体内に投与され、ＴＡは、１つまたはそれを上回る用量において、ＳＣＳに非外科的に投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に提供されるＲＶＯを処置するための方法は、ＶＥＧＦ調整因子（例えば、アフリベルセプト）の投与と抗炎症薬の投与と組み合わせて、さらなる用量のＶＥＧＦ調整因子を用いて被験体を再処置する必要性を減少させるステップを含む。いくつかの実施形態では、ＶＥＧＦ調整因子を用いた再処置の必要性に関する評価は、ＣＳＴ、ＢＶＣＡ、またはそれらの組み合わせによって評価される。いくつかの実施形態では、ＶＥＧＦ調整因子は、アフリベルセプトであって、アフリベルセプトは、硝子体内に投与され、抗炎症薬は、ＴＡである。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】図１は、ヒト眼の例証の断面図である。
【００２２】
【図２】図２は、線２−２に沿って得られた図１のヒト眼の一部の断面図である。
【００２３】
【図３】図３および４は、それぞれ、流体の存在の有無別の上脈絡膜腔を図示する、線３−３に沿って得られた図１のヒト眼の一部の断面図である。
【図４】図３および４は、それぞれ、流体の存在の有無別の上脈絡膜腔を図示する、線３−３に沿って得られた図１のヒト眼の一部の断面図である。
【００２４】
【図５】図５は、ある実施形態による、医療用注射器の斜視図である。
【００２５】
【図６】図６は、図５の医療用注射器の部分的分解図である。
【００２６】
【図７】図７は、針キャップを伴わずに示される、図５の医療用注射器の分解図である。
【００２７】
【図８】図８は、図５の医療用注射器内に含まれるハンドルの正面図である。
【００２８】
【図９】図９は、線９−９に沿って得られた図８のハンドルの断面図である。
【００２９】
【図１０】図１０は、図５の医療用注射器内に含まれるバレルの斜視図である。
【００３０】
【図１１】図１１は、図５の医療用注射器内に含まれる針ハブの分解図である。
【００３１】
【図１２】図１２は、図９の針ハブの正面図である。
【００３２】
【図１３】図１３は、領域Ｚ１によって識別される、図１２の針ハブの一部の拡大図である。
【００３３】
【図１４】図１４は、図５の医療用注射器内に含まれる針キャップの背面斜視図である。
【００３４】
【図１５】図１５は、図５の医療用注射器の正面図である。
【００３５】
【図１６】図１６は、図１５における線１６−１６に沿って得られた図５の医療用注射器の断面図である。
【００３６】
【図１７】図１７は、ヒト眼の中への注射手順の間の使用における図５の医療用注射器の図である。
【００３７】
【図１８】図１８は、図５の医療用注射器の一部および領域Ｚ２によって図１７において識別されたヒト眼の拡大図である。
【００３８】
【図１９】図１９は、ある実施形態による、図５の医療用注射器と併用するために構成される針ハブの分解図である。
【００３９】
【図２０】図２０は、図１９の針ハブの正面図である。
【００４０】
【図２１】図２１は、医療用注射器を使用して、医薬品を眼の中に注射する方法を図示する、フローチャートである。
【００４１】
【図２２】図２２は、眼圧対処置後時間または週数における平均変化のグラフである。
【００４２】
【図２３】図２３は、ベースライン（ベースｌｏｇＭＡＲ）対処置後週数からの最高矯正視力（視力スコアにおける平均変化（読み取られた文字）の改善のグラフである。０．１ｌｏｇＭＡＲ＝１文字列＝５文字。
【００４３】
【図２４】図２４は、網膜厚対処置後週数における平均減少のプロットである。
【００４４】
【図２５】図２５は、ＳＣＳＴＡ注射（左２画像）またはテノン嚢下ＴＡ注射（右２画像）に先立った（上画像）、およびそれに続く（下画像）、黄斑浮腫を伴う両側性慢性ブドウ膜炎患者の眼の光干渉断層法画像である。
【００４５】
【図２６】図２６は、ＳＣＳＴＡ注射（右２画像、右眼）またはオズルデックス（デキサメタゾン０．７ｍｇ硝子体内インプラント）（左２画像、左眼）に先立った（上画像）、およびそれに続く（下画像）、黄斑浮腫を伴う両側性慢性ブドウ膜炎患者の眼の光干渉断層法画像である。
【００４６】
【図２７】図２７は、ウサギにおけるトリエセンスの硝子体内およびＳＣＳ注射に続く、眼の種々の部分における分布を図示する。
【００４７】
【図２８−１】図２８Ａ−Ｆは、トリエセンスの硝子体内およびＳＣＳ注射に続く、眼の種々の部分におけるＴＡの分布を図示する（２８Ａ：強膜−脈絡膜−網膜外層；図２８Ｂ：網膜内層；図２８Ｃ：硝子体；図２８Ｄ：房水；図２８Ｅ：水晶体；図２８Ｆ：虹彩−毛様体）。
【図２８−２】図２８Ａ−Ｆは、トリエセンスの硝子体内およびＳＣＳ注射に続く、眼の種々の部分におけるＴＡの分布を図示する（２８Ａ：強膜−脈絡膜−網膜外層；図２８Ｂ：網膜内層；図２８Ｃ：硝子体；図２８Ｄ：房水；図２８Ｅ：水晶体；図２８Ｆ：虹彩−毛様体）。
【図２８−３】図２８Ａ−Ｆは、トリエセンスの硝子体内およびＳＣＳ注射に続く、眼の種々の部分におけるＴＡの分布を図示する（２８Ａ：強膜−脈絡膜−網膜外層；図２８Ｂ：網膜内層；図２８Ｃ：硝子体；図２８Ｄ：房水；図２８Ｅ：水晶体；図２８Ｆ：虹彩−毛様体）。
【００４８】
【図２９】図２９および３０は、強膜−脈絡膜−網膜外層（図２９）または網膜内層（図３０）のいずれかにおける、９０日周期にわたるトリエセンスおよびＣＬＳ−ＴＡに関するＴＡ濃度を図示する。
【図３０】図２９および３０は、強膜−脈絡膜−網膜外層（図２９）または網膜内層（図３０）のいずれかにおける、９０日周期にわたるトリエセンスおよびＣＬＳ−ＴＡに関するＴＡ濃度を図示する。
【００４９】
【図３１】図３１は、処置群毎の累積眼底検査炎症スコア（平均±ＳＤ）を示す、棒グラフである。群１：負対照（ＬＰＳ／ＢＳＳ  ＳＣＳ）；群２：経口高用量プレドニゾン（ＬＰＳ／プレドニゾン１ｍｇ／ｋｇ／日ＰＯ）；ｃ：３日目における群２平均累積炎症スコアは、群１を有意に下回った（ｐ＜０．０３４）；群３：ＣＬＳ−ＴＡ（ＬＰＳ／２ｍｇＣＬＳ−ＴＡ）ａ：１日目における群３平均累積炎症スコアは、群１を有意に下回った（ｐ＝０．０４）；ｂ：２日目における群３平均累積炎症スコアは、群１を有意に下回った（ｐ＝０．０２３）；ｄ：３日目における群３平均累積炎症スコアは、群１を有意に下回った（ｐ＜０．０３４）；群４：経口低用量プレドニゾン（ＬＰＳ／プレドニゾン０．１ｍｇ／ｋｇ／日ＰＯ）。
【００５０】
【図３２】図３２は、研究周期にわたる処置群毎の眼圧（ｍｍＨｇ；平均±ＳＤ）を示す、棒グラフである。群１：負対照（ＬＰＳ／ＢＳＳ  ＳＣＳ）；群２：経口高用量プレドニゾン（ＬＰＳ／プレドニゾン１ｍｇ／ｋｇ／日ＰＯ）；群３：ＣＬＳ−ＴＡ（ＬＰＳ／２ｍｇＣＬＳ−ＴＡ）；群４：経口低用量プレドニゾン（ＬＰＳ／プレドニゾン０．１ｍｇ／ｋｇ／日ＰＯ）；３日目における群４平均ＩＯＰは、群１、２、および３を有意に下回った（Ｐ＜０．００６５）。
【００５１】
【図３３】図３３は、前部（左）および後部（右）に関する種々の処置群の平均組織学的スコアを示す、グラフである。
【００５２】
【図３４】図３４Ａは、ラットモデルにおけるレーザ誘発脈絡膜新生血管から３週間後の平均病変面積を示す、棒グラフであって、ラットは、生理食塩水またはアイリーアのいずれかを用いて、上脈絡膜腔を介して処置された。図３４Ｂは、ラットモデルにおけるレーザ誘発脈絡膜新生血管から２２日後の平均病変面積を示す、棒グラフであって、ラットは、生理食塩水、抗ＶＥＧＦ抗体、またはアイリーアのいずれかを用いて、硝子体内腔を介して処置された。
【００５３】
【図３５】図３５は、ラットモデルにおけるレーザ誘発脈絡膜新生血管に関する実験プロトコルを示す、チャートである。
【００５４】
【図３６】図３６は、図３５の実験プロトコルに関する時間線である。
【００５５】
【図３７】図３７Ａは、ラットモデルにおけるレーザ誘発脈絡膜新生血管から３週間後の平均病変面積を示す、棒グラフであって、単回注射処置動物としての図３４Ａの棒グラフを含み、さらに、二重注射処置動物に関するデータを示すためのさらなるプロットを含む。図３７Ｂは、図３４Ｂの棒グラフを図示し、本明細書では、図３７Ａとの直接比較のために繰り返される。
【００５６】
【図３８】図３８は、ラットモデルにおけるレーザ誘発脈絡膜新生血管から３週間後の平均病変面積を示す、棒グラフであって、ラットは、生理食塩水またはアイリーアを用いて処置され、上脈絡膜腔を介して処置された単回注射動物、上脈絡膜腔を介して処置された二重注射動物、および硝子体内腔を介して処置された単回注射動物を含む。
【００５７】
【図３９】図３９は、直接比較のための図３８のプロットのいくつかを示す、棒グラフであって、アイリーアを用いて上脈絡膜腔を介して処置された単回注射動物および生理食塩水またはアイリーアを用いて硝子体内腔を介して処置された単回注射動物を含む。
【００５８】
【図４０】図４０は、直接比較のための図３８のプロットのいくつかを示す、棒グラフであって、上脈絡膜腔を介して処置された単回注射動物および上脈絡膜腔を介して処置された二重注射動物を含む。
【００５９】
【図４１】図４１は、実施例４に提供される研究の対照治療群（ＩＶＴアフリベルセプト単独）対実薬治療群（アフリベルセプト＋ＳＣＳ  ＣＬＳ−ＴＡ）において要求されたアフリベルセプト（アイリーア（登録商標））のさらなるＩＶＴ注射の回数を示す、棒グラフである。
【００６０】
【図４２】図４２は、実施例４に提供される研究における対照治療群（アフリベルセプトのみ）と比較した実薬治療群（アフリベルセプト＋ＳＣＳ  ＣＬＳ−ＴＡ）における３ヶ月目におけるＢＣＶＡの改善を示す、棒グラフである。
【００６１】
【図４３】図４３は、実施例４に提供される研究における対照治療群（アフリベルセプトのみ）と比較した実薬治療群（アフリベルセプト＋ＳＣＳ  ＣＬＳ−ＴＡ）における１、２、および３ヶ月目におけるＢＣＶＡの改善（ｙ軸は、ベースラインからの読み取られたＢＣＶＡ文字の変化を表す）を示す、棒グラフである。１ヶ月目では、対照群は、ＢＣＶＡ文字において１１．４文字の増加を呈し、実薬群は、１６．１文字の増加を呈した。したがって、１ヶ月目では、実薬治療群は、対照と比較して、４．７文字の増加をもたらした。２ヶ月目では、対照群は、ＢＣＶＡ文字において１１．９文字の増加を呈し、実薬群は、２０．４文字の増加を呈した。したがって、２ヶ月目では、実薬治療群は、対照と比較して、８．５文字の増加をもたらした。３ヶ月目では、対照群は、ＢＣＶＡ文字において１１．３文字の増加を呈し、実薬群は、１８．９文字の増加を呈した。したがって、３ヶ月目では、実薬治療群は、対照と比較して、７．６文字の増加をもたらした。
【００６２】
【図４４】図４４は、実薬治療群（ＳＣＳ  ＣＬＳ−ＴＡ＋ＩＶＴアフリベルセプト（アイリーア（登録商標）））が、３ヶ月目に、対照治療群（ＩＶＴアフリベルセプト（アイリーア（登録商標））のみ）と比較して、黄斑浮腫の改善を呈したことを示す、棒グラフである。実薬群内の被験体は、４４６ミクロンの中心窩亜領域厚（ＣＳＴ）の減少を呈した一方、対照群内の被験体は、３４３ミクロンのＣＳＴの減少を呈し、実薬群に関して、対照群を１０３ミクロン上回る網膜厚の減少の増加を示した。
【００６３】
【図４５】図４５は、黄斑浮腫の改善もまた１および２ヶ月目に認めたことを示す、棒グラフである。１ヶ月目では、実薬群内の被験体は、対照群内の４０５のＣＳＴ減少と比較して、４４６減少されたＣＳＴを呈した。２ヶ月目では、実薬群内の被験体は、対照群内の３４４のＣＳＴ減少と比較して、４５９減少されたＣＳＴを呈した。
【００６４】
【図４６】図４６は、実薬および対照群の両方における網膜静脈分枝閉塞症（ＢＲＶＯ）および網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）患者に関するさらなるアイリーア処置（アフリベルセプト）適格となった患者数およびパーセンテージを示す。実薬群内のＢＲＶＯおよびＣＲＶＯ患者の両方が、ＢＲＶＯおよびＣＲＶＯ患者（それぞれ、６７％および７１％）における対照治療群内のさらなるアフリベルセプト適格となったパーセンテージと比較して、より低いさらなるアフリベルセプト適格となったパーセンテージを呈した（それぞれ、２１％および２２％）。
【００６５】
【図４７】図４７は、アフリベルセプト＋ズプラータ（実薬群）またはアフリベルセプト＋模擬（対照群）のいずれかによって処置された網膜静脈分枝閉塞症（ＢＲＶＯ）を伴う被験体における中心窩亜領域厚（ＣＳＴ）の平均を示す。１ヶ月目では、両処置群内の被験体が、平均ＣＳＴ（約３００μｍ）減少を呈した。２ヶ月目では、実薬群内の被験体は、対照群内の被験体における平均ＣＳＴ増加と比較して、類似平均ＣＳＴを維持した（２９１μｍ対４５５μｍ）。３ヶ月目では、両処置群内の被験体は、類似平均ＣＳＴを呈した（約３００μｍ）。ＩＶＴ：硝子体内。
【００６６】
【図４８】図４８は、アフリベルセプト＋ズプラータ（実薬群）またはアフリベルセプト＋模擬（対照群）のいずれかによって処置された網膜静脈分枝閉塞症（ＢＲＶＯ）を伴う被験体における中心窩亜領域厚（ＣＳＴ）における平均変化を示す。１ヶ月目では、実薬群内の被験体は、対照群内の２７２μｍのＣＳＴ減少と比較して、３４３μｍ減少されたＣＳＴを呈した（群間の差異７１μｍ）。２ヶ月目では、実薬群内の被験体は、対照群内の１３０μｍのＣＳＴ減少と比較して３４７μｍ減少されたＣＳＴを呈した（群間の差異２１７μｍ）。３ヶ月目では、実薬群内の被験体は、対照群内の２８１μｍのＣＳＴ減少と比較して、３４３μｍ減少されたＣＳＴを呈した（群間の差異６２μｍ）。ＩＶＴ：硝子体内。
【００６７】
【図４９】図４９は、アフリベルセプト＋ズプラータ（実薬群）またはアフリベルセプト＋模擬（対照群）のいずれかによって処置された網膜静脈分枝閉塞症（ＢＲＶＯ）を伴う被験体における平均最高矯正視力（ＢＣＶＡ）を示す。両処置群内の被験体は、ベースラインから３ヶ月目までＢＣＶＡの増加を呈した。２ヶ月目では、実薬群内の被験体は、対照群内の平均ＢＣＶＡと比較して、より高い平均ＢＣＶＡを呈した（それぞれ、７１対６７）。ＩＶＴ：硝子体内。
【００６８】
【図５０】図５０は、アフリベルセプト＋ズプラータ（実薬群）またはアフリベルセプト＋模擬（対照群）のいずれかによって処置された網膜静脈分枝閉塞症（ＢＲＶＯ）を伴う被験体における最高矯正視力（ＢＣＶＡ）における平均変化を示す。１ヶ月目では、実薬群内の被験体は、対照群内の１４スコアの平均ＢＣＶＡの増加と比較して、１３スコアの平均ＢＣＶＡの増加を呈した（群間の差異１スコア）。２ヶ月目では、実薬群内の被験体は、対照群内の１２スコアの平均ＢＣＶＡの増加と比較して、１６スコアの平均ＢＣＶＡの増加を呈した（群間の差異４スコア）。３ヶ月目では、実薬群内の被験体は、対照群内の１８スコアの平均ＢＣＶＡの増加と比較して、１７スコアの平均ＢＣＶＡの増加を呈した（群間の差異１スコア）
【００６９】
【図５１】図５１は、アフリベルセプト＋ズプラータ（実薬群）またはアフリベルセプト＋模擬（対照群）のいずれかによって処置された網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）を伴う被験体における中心窩亜領域厚（ＣＳＴ）の平均を示す。１ヶ月目では、両処置群内の被験体は、ベースライン時の平均ＣＳＴ（８７６μｍ対７７８μｍ）と比較して、平均ＣＳＴの減少（２６８μｍ対３２６μｍ）を呈した。１ヶ月目から３ヶ月目まで、実薬群内の被験体は、一貫して、対照群の平均ＣＳＴと比較して、より低い平均ＣＳＴを呈した。ＩＶＴ：硝子体内。
【００７０】
【図５２】図５２は、アフリベルセプト＋ズプラータ（実薬群）またはアフリベルセプト＋模擬（対照群）のいずれかによって処置された網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）を伴う被験体における中心窩亜領域厚（ＣＳＴ）における平均変化を示す。１ヶ月目では、実薬群内の被験体は、対照群内の４５２μｍのＣＳＴ減少と比較して、６０７μｍ減少されたＣＳＴを呈した（群間の減少１５６μｍ）。２ヶ月目では、実薬群内の被験体は、対照群内の４２０μｍのＣＳＴ減少と比較して、６３２μｍ減少されたＣＳＴを呈した（群間の減少２１２μｍ）。３ヶ月目では、実薬群内の被験体は、対照群内の３６５μｍのＣＳＴ減少と比較して、６０３μｍ減少されたＣＳＴを呈した（群間の減少２３８μｍ）。ＩＶＴ：硝子体内。
【００７１】
【図５３】図５３は、アフリベルセプト＋ズプラータ（実薬群）またはアフリベルセプト＋模擬（対照群）のいずれかによって処置された網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）を伴う被験体における平均最高矯正視力（ＢＶＣＡ）を示す。両処置群内の被験体は、ベースラインから１ヶ月目までＢＣＶＡの増加を呈した（４０対４７から６１対５７）。２ヶ月目では、実薬群内の被験体は、対照群内の平均ＢＣＶＡの減少と比較して、さらにより高い平均ＢＣＶＡを呈した（それぞれ、６７対５５）。３ヶ月目では、実薬群内の被験体は、対照群内の５２スコアの平均ＢＣＶＡと比較して、６２スコアの平均ＢＣＶＡを呈した。ＩＶＴ：硝子体内。
【００７２】
【図５４】図５４は、アフリベルセプト＋ズプラータ（実薬群）またはアフリベルセプト＋模擬（対照群）のいずれかによって処置された網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）を伴う被験体における最高矯正視力（ＢＣＶＡ）における平均変化を示す。１ヶ月目では、実薬群内の被験体は、対照群内の１０スコアの平均ＢＣＶＡの増加と比較して、２１スコアの平均ＢＣＶＡの増加を呈した（群間の差異１１スコア）。２ヶ月目では、実薬群内の被験体は、対照群内の９スコアの平均ＢＣＶＡの増加と比較して、２７スコアの平均ＢＣＶＡの増加を呈した（群間の差異１８スコア）。３ヶ月目では、実薬群内の被験体は、対照群内の６スコアの平均ＢＣＶＡの増加と比較して、２２スコアの平均ＢＣＶＡの増加を呈した（群間の差異１６スコア）。ＩＶＴ：硝子体内。
【００７３】
【図５５】図５５は、非虚血性（左パネル）および虚血性（右パネル）潅流タイプによって階層化された研究中の任意の時間において（処置から独立して）アフリベルセプト再処置適格となった患者の総数を示す。
【００７４】
【図５６】図５６は、対照（左パネル）対実薬（右パネル）治療群被験体における研究の間にアフリベルセプト再処置適格となった虚血性患者の数を示す。
【００７５】
【図５７】図５７は、対照（左パネル）対実薬（右パネル）治療群被験体における研究の間にアフリベルセプト再処置適格となった非虚血性患者の数を示す。
【００７６】
【図５８】図５８Ａ−Ｄは、研究の１、２、および３ヶ月目における、処置から独立した虚血性対非虚血性患者に関するＢＶＣＡおよびＣＳＴデータを示す。図５８Ａは、虚血性対非虚血性患者におけるＢＶＣＡを示す。図５８Ｂは、虚血性対非虚血性患者におけるＢＶＣＡの変化を示す。図５８Ｃは、虚血性対非虚血性患者におけるＣＳＴを示す。図５８Ｄは、虚血性対非虚血性患者におけるＣＳＴの変化を示す。
【００７７】
【図５９】図５９Ａ−Ｄは、研究の１、２、および３ヶ月目における、各処置群内の非虚血性患者に関するＢＶＣＡおよびＣＳＴデータを示す。図５９Ａは、対照治療群（アフリベルセプト＋模擬）対実薬治療群（アフリベルセプト＋ズプラータ）内の非虚血性患者におけるＢＶＣＡを示す。図５９Ｂは、対照治療群（アフリベルセプト＋模擬）対実薬治療群（アフリベルセプト＋ズプラータ）内の非虚血性患者におけるＢＶＣＡの変化を示す。図５９Ｃは、対照治療群（アフリベルセプト＋模擬）対実薬治療群（アフリベルセプト＋ズプラータ）内の非虚血性患者におけるＣＳＴを示す。図５９Ｄは、対照治療群（アフリベルセプト＋模擬）対実薬治療群（アフリベルセプト＋ズプラータ）内の非虚血性患者におけるＣＳＴの変化を示す。
【００７８】
【図６０】図６０Ａ−Ｄは、研究の１、２、および３ヶ月目における、各処置群内の虚血性患者に関するＢＶＣＡおよびＣＳＴデータを示す。図６０Ａは、対照治療群（アフリベルセプト＋模擬）対実薬治療群（アフリベルセプト＋ズプラータ）内の虚血性患者におけるＢＶＣＡを示す。図６０Ｂは、対照治療群（アフリベルセプト＋模擬）対実薬治療群（アフリベルセプト＋ズプラータ）内の虚血性患者におけるＢＶＣＡの変化を示す。図６０Ｃは、対照治療群（アフリベルセプト＋模擬）対実薬治療群（アフリベルセプト＋ズプラータ）内の虚血性患者におけるＣＳＴを示す。図６０Ｄは、対照治療群（アフリベルセプト＋模擬）対実薬治療群（アフリベルセプト＋ズプラータ）内の虚血性患者におけるＣＳＴの変化を示す。
【００７９】
【図６１】図６１Ａ−Ｄは、研究の１、２、および３ヶ月目における、虚血性または非虚血性ＢＲＶＯまたはＣＲＶＯ群に階層化された処置群毎のＢＶＣＡデータを示す。図６１Ａは、対照治療群（アフリベルセプト＋模擬）対実薬治療群（アフリベルセプト＋ズプラータ）内の虚血性ＢＲＶＯ患者におけるＢＶＣＡを示す。図６１Ｂは、対照治療群（アフリベルセプト＋模擬）対実薬治療群（アフリベルセプト＋ズプラータ）内の非虚血性ＢＲＶＯ患者におけるＢＶＣＡを示す。図６１Ｃは、対照治療群（アフリベルセプト＋模擬）対実薬治療群（アフリベルセプト＋ズプラータ）内の虚血性患者におけるＢＶＣＡを示す。図６１Ｄは、対照治療群（アフリベルセプト＋模擬）対実薬治療群（アフリベルセプト＋ズプラータ）内の非虚血性患者におけるＢＶＣＡを示す。
【００８０】
【図６２】図６２は、図６１Ａ−Ｄに図式的に示されるデータの概要を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００８１】
方法、デバイス、および薬物処方物が、その必要があるヒト被験体において、後眼部障害、例えば、滲出型ＡＭＤ、ＣＮＶ、ＣＮＶに関連する滲出型ＡＭＤ、ブドウ膜炎に関連する黄斑浮腫（例えば、感染性または非感染性ブドウ膜炎）、および網膜静脈閉塞症（ＲＶＯ）に関連する黄斑浮腫を処置するために本明細書に提供される。一実施形態では、ＲＶＯは、網膜静脈分枝閉塞症（ＢＲＶＯ）、半側網膜静脈閉塞症（ＨＲＶＯ）、または網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）である。一実施形態では、ブドウ膜炎は、中間部、後部、または汎ブドウ膜炎であって、感染性または非感染性ブドウ膜炎であり得る。いくつかの実施形態では、薬物処方物は、アフリベルセプトを含む。
【００８２】
硝子体内注射は、眼の正面における水晶体、虹彩、および毛様体を含む、眼全体を通した薬物拡散をもたらすが、これは、いくつかの薬物に関して、白内障および高眼圧（ＩＯＰ）レベル等の安全性問題と関連付けられている。具体的には、トリアムシノロン（ＴＡ）の硝子体内投与は、２０％〜６０％の患者において、白内障およびＩＯＰレベルの増加と関連付けられている。薬物のＳＣＳ注射は、理論によって拘束されることを所望するわけではないが、眼の硝子体または正面部分への実質的拡散を伴わずに、網膜および脈絡膜内に局所化されて残る薬物をもたらすと思われるため、ＳＣＳ注射は、これらの副作用の発生率を減少させる潜在性を有すると考えられる。
【００８３】
慢性網膜疾患のための現在の処置は、多くの場合、抗ＶＥＧＦ薬物の硝子体内注射を要求する。しかしながら、これらの疾患は、多くの場合、脈絡膜および網膜に影響を及ぼし、したがって、これらの組織の具体的標的化は、疾患進行を変調させる際により有益であり得る。本発明は、本必要性に対処する。
【００８４】
例えば、ブドウ膜炎に関連する黄斑浮腫、ＲＶＯに関連する黄斑浮腫、滲出型ＡＭＤおよび／または糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、脈絡膜新生血管（ＣＮＶ）、ＣＮＶに関連する滲出型ＡＭＤの処置のための本明細書に提供される方法およびデバイスは、一実施形態では、主に、眼の内側を覆い、主に、視覚に責任がある、眼の一部である組織である、網膜と、網膜に血液、酸素、および栄養を供給する、網膜に隣接する層である、脈絡膜とに影響を及ぼす、黄斑浮腫を減少させることによって、視覚的機能を回復または改善するために使用される。黄斑浮腫は、中心視および色知覚に責任がある網膜の部分である、黄斑の異常腫脹を生じさせ得る、流体の蓄積である。本腫脹は、視覚の悪化を急速にもたらし得、最終的に、失明につながり得る。
【００８５】
２つの主なタイプの網膜静脈閉塞症（ＲＶＯ）は、網膜静脈分枝閉塞症（ＢＲＶＯ）および網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）である。ＢＲＶＯは、最も一般的形態であって、網膜中心静脈の任意のより小さい分岐における静脈閉塞によって特徴付けられる。ＣＲＶＯは、網膜内の主静脈の妨害によって特徴付けられる。網膜中心静脈からの主分岐において生じる閉塞は、半球網膜または半側網膜静脈閉塞症（ＨＲＶＯ）として特徴付けられることができる。ＲＶＯはさらに、灌流性（非虚血性）または非灌流性（虚血性）に分類されることができる。任意の分類の非虚血性ＲＶＯ（ＢＲＶＯ、ＨＲＶＯ、またはＣＲＶＯ）が、より一般的であって、虚血性ＲＶＯほど深刻ではない。虚血性ＣＲＶＯは、減少された網膜潅流、毛細管閉鎖、および網膜低酸素症をもたらす、静脈障害物の急性的発症によって特徴付けられる。本タイプのＣＲＶＯは、重篤な視力喪失を生じさせ得る。特に、当該分野では、虚血性ＣＲＶＯの重篤な状態のための効果的処置の必要がある。
【００８６】
本明細書で使用されるように、「非外科的」眼球薬物送達デバイスおよび方法は、全身麻酔および／または眼球後部麻酔（また、眼球後部ブロックとも称される）を要求しない、薬物送達のための方法およびデバイスを指す。代替として、または加えて、「非外科的」眼球薬物送達方法は、２８ゲージまたはより小さい直径を有する器具を用いて行われる。代替として、または加えて、「非外科的」眼球薬物送達方法は、典型的には、シャントまたはカニューレを介して、眼球薬物送達のために要求される、誘導機構を要求しない。
【００８７】
本明細書で使用されるように、「外科的」眼球薬物送達は、外科的手段による、例えば、後部領域を含む、眼の領域を暴露し、そこへのアクセスを提供するための切開を介した、および／またはステント、シャント、またはカニューレの挿入を介した、デバイスの挿入または薬物の投与を含む。
【００８８】
本明細書に説明される外科的および非外科的後眼部障害処置方法およびデバイスは、特に、眼の後部領域、例えば、網膜脈絡膜組織、黄斑、網膜色素上皮（ＲＰＥ）、および眼の後部内の視神経への薬物の局所送達に有用である。別の実施形態では、本明細書に提供される非外科的方法およびマイクロニードルは、薬物送達を眼または近隣組織内の具体的後眼部組織または領域に標的化するために使用されることができる。一実施形態では、本明細書に説明される方法は、薬物を、具体的には、処置の必要があるヒト被験体の眼内の強膜、脈絡膜、ブルッフ膜、網膜色素上皮、網膜下腔、網膜、黄斑、視神経円板、視神経、毛様体、小柱網、房水、硝子体液、および／または他の眼球組織または近隣組織に送達する。本明細書に提供される方法およびマイクロニードルは、一実施形態では、薬物送達を眼または近隣組織内の具体的後眼部組織または領域に標的化するために使用されることができる。
【００８９】
本明細書に説明される方法の一実施形態では、処置の必要がある患者は、薬物、例えば、アフリベルセプトまたはトリアムシノロンアセトニドを、少なくとも１回の投薬セッションにわたって、片眼または両眼の上脈絡膜腔に投与される。非外科的投与は、一実施形態では、マイクロニードルを患者の片眼または両眼、例えば、強膜の中に挿入し、薬物処方物を挿入されたマイクロニードルを通して眼の上脈絡膜腔の中に注射または注入することによって達成される。外科的投与は、別の実施形態では、結膜周囲切開を眼内で行い、眼の後部領域を暴露し、そこへのアクセスを提供することによって、または当該分野において公知の眼の後部領域にアクセスする任意の他の従来の外科的手段によって達成される。いくつかの実施形態では、処置は、被験体の眼の中に外科的に設置されたシャント、ステント、またはカニューレを介して投与される。
【００９０】
一実施形態では、ＳＣＳに投与される有効量の薬物は、同じ投薬量が、硝子体内に、局部的に、前房内に、非経口で、または経口で投与されるときの薬物の治療有効性と比較して、薬物のより高い治療有効性を提供する。一実施形態では、本明細書に説明されるマイクロニードル薬物送達方法は、処置の必要がある近傍後眼部組織（例えば、網膜および脈絡膜）への後続局所送達のために、薬物をＳＣＳの中に精密に送達する。薬物は、眼球組織の中に、注入された体積から（または、例えば、薬物処方物中のマイクロ粒子またはナノ粒子から）、非外科的薬物投与が完了された後、長期間、例えば、数時間または数日または数週間または数ヶ月にわたって放出されてもよい。これは、有益なこととして、例えば、眼球組織表面への薬物処方物の局部適用による送達と比較して、薬物の増加された生物学的利用能、または同一薬物投薬量の経口、非経口、または硝子体内投与と比較して、増加された生物学的利用能を提供することができる。いくつかの実施形態では、薬物処方物は、アフリベルセプトを含む。いくつかの実施形態では、薬物処方物は、トリアムシノロンアセトニドを含む。
【００９１】
本明細書に説明される方法およびマイクロニードルデバイスを用いることで、ＳＣＳ薬物送達方法は、有利には、マイクロニードル先端が、眼の中に設置され、薬物処方物が、上脈絡膜腔の中に、およびＳＣＳを囲繞する１つまたはそれを上回る後眼部組織、例えば、脈絡膜および網膜の中に流動し得るように、眼球組織の中への挿入の深度の精密な制御を含む。一実施形態では、マイクロニードルの挿入は、眼の強膜内において行われる。一実施形態では、ＳＣＳの中への薬物流は、マイクロニードルを用いて、脈絡膜および網膜組織等の下層組織に接触せずに遂行される。
【００９２】
本明細書に提供される方法は、一実施形態では、上脈絡膜腔への薬物の送達を達成し、それによって、局部、非経口、前房内、または硝子体内薬物送達を介して得ることが不可能である、後眼部組織（例えば、脈絡膜および網膜）への薬物アクセスを可能にする。本明細書に提供される方法は、後眼部障害の処置のために、薬物を後眼部組織に送達するため、本明細書に提供される方法を用いて処置されるヒト被験体における治療応答を達成するために十分な上脈絡膜薬物用量および／または投薬の頻度は、同一または実質的に同一の治療応答を引き出すために十分となる硝子体内、局部、非経口、または経口薬物用量または投薬スケジュール未満である。一実施形態では、本明細書に説明されるＳＣＳ送達方法は、同一または実質的に同一の治療応答を引き出すために十分となる硝子体内、局部、前房内非経口、または経口薬物用量と比較して、減少された薬物用量の後眼部障害治療薬物を可能にする。さらなる実施形態では、治療応答を引き出すために十分な上脈絡膜薬物用量は、治療応答を引き出すために十分な硝子体内、局部、非経口、または経口薬物用量の７５％またはそれ未満、または５０％またはそれ未満、または２５％またはそれ未満である。治療応答は、一実施形態では、患者が処置を受けている後眼部障害（ブドウ膜炎に関連する黄斑浮腫、ＲＶＯに関連する黄斑浮腫、滲出型ＡＭＤ、脈絡膜新生血管（ＣＮＶ）、ＣＮＶに関連する滲出型ＡＭＤ）の症状／臨床症状の重症度の減少、または患者が処置を受けている後眼部障害の症状／臨床症状の減少である。
【００９３】
用語「上脈絡膜腔」は、上脈絡膜（ｓｕｐｒａｃｈｏｒｏｉｄａｌ  ｓｐａｃｅ）、ＳＣＳ、上脈絡膜層（ｓｕｐｒａ  ｃｈｏｒｏｉｄ）、および上脈絡膜層（ｓｕｐｒａｃｈｏｒｏｉｄｉａ）と同義的に使用され、強膜と脈絡膜との間に配置される眼の領域内の潜在的空間を説明する。本領域は、主に、２つの隣接する組織のそれぞれから導出される長い色素性突起の密接に充塞された層から成る。しかしながら、空間は、上脈絡膜腔および隣接する組織内における流体または他の物質の蓄積の結果としても本領域内に発達し得る。当業者は、上脈絡膜腔が、眼内のいくつかの疾患状態のため、またはいくつかの外傷または外科的介入の結果として、流体蓄積によって頻繁に拡張されることを理解される。しかしながら、本説明では、流体蓄積は、上脈絡膜腔（薬物処方物で充填される）を生成するために、上脈絡膜層の中への薬物処方物の注入によって意図的に生成される。理論によって拘束されることを所望するわけではないが、ＳＣＳ領域は、ブドウ膜強膜流出のための経路（すなわち、それを通して流体を眼の１つの領域から他の領域に移動させる眼の自然プロセス）としての役割を果たし、強膜からの脈絡膜剥離の事例では、実際の空間となると考えられる。
【００９４】
本明細書で使用されるように、「眼球組織」および「眼」は、眼の前部（すなわち、水晶体の正面における眼の部分）および眼の後部（すなわち、水晶体の背後の眼の部分）の両方を含む。参照のために、図１−４は、ヒト眼１０の種々の図である（図２−４は、断面図である）。具体的領域が識別されるが、当業者は、一連の識別された領域は、眼１０の全体を構成するものではなく、むしろ、識別された領域は、本明細書の実施形態の議論に好適な簡略化された実施例として提示されることを認識する。眼１０は、前部１２（水晶体の正面にあって、それを含む、眼の部分）および後部１４（水晶体の背後の眼の部分）の両方を含む。前部１２は、角膜１６および水晶体１８によって境界される一方、後部１４は、強膜２０および水晶体１８によって境界される。前部１２はさらに、虹彩２４と角膜１６との間の前眼房２２および水晶体１８と虹彩２４との間の後房２６に細分される。角膜１６および強膜２０は、集合的に、それらが衝合する点において、縁３８を形成する。眼の前部１２上の強膜２０の暴露部分は、結膜４５（例えば、図２および３参照）と称される透明な膜によって保護される。強膜２０の下層には、脈絡膜２８および網膜２７があって、集合的に、網膜脈絡膜組織と称される。硝子体液３０（また、「硝子体」とも称される）は、毛様体３２（毛様筋および毛様体突起を含む）と網膜２７との間に配置される。網膜２７の前部部分は、鋸状縁３４を形成する。脈絡膜２８と強膜２０との間の疎結合組織または潜在的空間は、上脈絡膜層と称される。図２は、上皮４０、ボーマン層４１、実質４２、デスメ膜４３、および内皮４４から成る、角膜１６を図示する。図３は、上脈絡膜腔３６内に流体および／または組織分離を実質的に伴わない（すなわち、本構成では、空間は、「潜在的」上脈絡膜腔である）、テノン嚢４６または結膜４５で囲繞された強膜２０、上脈絡膜腔３６、脈絡膜２８、および網膜２７を図示する。図３に示されるように、強膜２０は、厚さ約５００μｍ〜７００μｍを有する。図４は、上脈絡膜腔３６内に流体５０を伴う、周囲テノン嚢４６または結膜４５で囲繞された強膜２０、上脈絡膜腔３６、脈絡膜２８、および網膜２７を図示する。
【００９５】
図１における破線は、眼１０の赤道を表す。いくつかの実施形態では、本明細書に説明されるマイクロニードルおよび／または方法のいずれかの挿入部位は、赤道と縁３８との間（すなわち、眼１０の前部部分１２内）にある。例えば、いくつかの実施形態では、挿入部位は、縁３８の約２ミリメートル〜１０ミリメートル（ｍｍ）後部にある。他の実施形態では、マイクロニードルの挿入部位は、眼１０の赤道を中心としてある。さらに他の実施形態では、挿入部位は、眼１０の赤道の後部にある。このように、薬物処方物は、挿入部位において、上脈絡膜腔３６の中に導入されることができ（例えば、マイクロニードルを介して）、注入事象の間（例えば、注射の間）、挿入部位から上脈絡膜腔３６を通して流動することができる。いくつかの実施形態では、薬物処方物は、アフリベルセプトまたはトリアムシノロンアセトニドを含む。
【００９６】
マイクロニードルは、眼１０の中への挿入のために好適な任意の角度において、マイクロニードルデバイスの基部から延在してもよい。特定の実施形態では、マイクロニードルは、約９０度の角度において、基部から延在し、眼の表面の中へのマイクロニードルの略垂直挿入を提供する。別の実施形態では、マイクロニードルは、約６０度〜約１１０度、約７０度〜約１００度、約８０度〜約９０度、または約８５度〜約９５度の角度において、基部から延在する。
【００９７】
マイクロニードルデバイスは、マイクロニードルを眼球組織の中に制御可能に挿入し、随意に、後退させる手段を備えてもよい。加えて、マイクロニードルデバイスは、少なくとも１つのマイクロニードルが眼球組織の中に挿入される角度を制御する手段を含んでもよい（例えば、少なくとも１つのマイクロニードルを約９０度の角度において眼球組織の表面の中に挿入することによって）。
【００９８】
一実施形態では、眼球組織の中へのマイクロニードル挿入の深度は、マイクロニードルの長さならびにマイクロニードルの他の幾何学的特徴によって制御されることができる。例えば、フランジまたはマイクロニードル幅の他の急激な変化は、マイクロニードル挿入の深度を限定するために使用されることができる。マイクロニードル挿入はまた、マイクロニードルを眼球組織の中に制御された距離だけ移動させ、同様に、例えば、逆に、マイクロニードルを制御された距離だけ後退させるように動作され得る、歯車または他の機械的構成要素を伴う、機械的マイクロポジショニングシステムを使用して制御されることができる。挿入の深度はまた、マイクロニードルが眼球組織の中に挿入される速度によって制御されることができる。後退距離は、マイクロニードルが挿入される、眼球組織の弾性反跳によって、またはマイクロニードルデバイス内に挿入力が解放された後にマイクロニードルを規定された距離だけ引き戻す弾性要素を含むことによって、制御されることができる。
【００９９】
挿入の角度は、マイクロニードルを第１の角度においてマイクロニードル基部に対して位置付け、基部を第２の角度において眼球表面に対して位置付けることによって指向されることができる。一実施形態では、第１の角度は、約９０°であることができ、第２の角度は、約０°であることができる。挿入の角度はまた、マイクロニードルをデバイス筐体から規定された角度において配向されるその筐体内のチャネルを通して突出させることによって、指向されることができる。
【０１００】
全体を通して提供されるように、一実施形態では、本明細書に説明される方法は、中空または中実マイクロニードル、例えば、剛性マイクロニードルを用いて実施される。本明細書で使用されるように、用語「マイクロニードル」は、基部、シャフト、および強膜および他の眼球組織の中への挿入のために好適な先端端部を有する、導管本体を指し、本明細書に説明されるように、低侵襲性挿入および薬物処方物注入のために好適な寸法を有する。すなわち、マイクロニードルは、約２，０００ミクロンを超えない長さまたは有効長と、約６００ミクロンを超えない直径とを有する。マイクロニードルの「長さ」および「有効長」は両方とも、マイクロニードルのシャフトの長さおよびマイクロニードルのベベル高さを包含する。いくつかの実施形態では、本明細書に説明される方法を実施するために使用されるマイクロニードルは、２０１４年５月２日に出願され、「Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｏｃｕｌａｒ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ」と題された国際特許出願公開第ＷＯ２０１４／１７９６９８号（出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０３６５９０号）（あらゆる目的のために、参照することによってその全体として本明細書に組み込まれる）に開示されるデバイスのうちの１つを備える。いくつかの実施形態では、本明細書に説明される方法を実施するために使用されるマイクロニードルは、２０１３年８月２７日に出願され、「Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｕｓｉｎｇ  Ｍｉｃｒｏｎｅｅｄｌｅｓ」と題された国際特許出願公開第ＷＯ２０１４／０３６００９号（出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１３／０５６８６３号）（あらゆる目的のために、参照することによってその全体として本明細書に組み込まれる）に開示されるデバイスのうちの１つを備える。
【０１０１】
別の実施形態では、マイクロニードルは、所望の穿通深度より長い長さを有するようにデザインされるが、マイクロニードルは、組織の中にある程度のみ制御可能に挿入される。部分的挿入は、マイクロニードル挿入プロセスの間、屈曲して窪む、組織の機械的性質によって制御されてもよい。このように、マイクロニードルが組織の中に挿入されるにつれて、その移動は、組織を部分的に弾性的に変形させ、組織の中に部分的に穿通する。組織が変形する程度を制御することによって、組織の中へのマイクロニードル挿入の深度は、制御されることができる。
【０１０２】
一実施形態では、本明細書に説明される方法のうちの１つを実施するために使用されるデバイスは、２０１４年１０月１４日に出願され、「Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｎｊｅｃｔｏｒ  ｆｏｒ  Ｏｃｕｌａｒ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ」と題された米国意匠特許出願第２９／５０６，２７５号（本開示は、あらゆる目的のために、参照することによってその全体として本明細書に組み込まれる）に説明されるデバイスを備える。
【０１０３】
一実施形態では、マイクロニードルは、回転／穿孔技法および／または振動作用を使用して、ヒト患者の眼の中に挿入される。このように、マイクロニードルは、例えば、組織の中への所望の深度に対応する所望の回転数だけマイクロニードルを穿孔することによって、所望の深度まで挿入されることができる。マイクロニードルの穿孔の説明に関しては、例えば、米国特許出願公開第２００５／０１３７５２５号（参照することによって本明細書に組み込まれる）を参照されたい。回転／穿孔技法および／または振動作用は、挿入ステップ、後退ステップ、または両方の間に印加されてもよい。
【０１０４】
本明細書で使用されるように、単語「近位」および「遠位」は、それぞれ、医療デバイスを患者の中に挿入する、オペレータ（例えば、外科医、医師、看護士、技術者等）により近いおよびそこから離れる方向を指し、デバイスの先端端部（すなわち、遠位端）が、患者の身体の内側に最初に挿入される。したがって、例えば、患者の身体の内側に最初に挿入される、本明細書に説明されるマイクロニードルの端部は、遠位端となる一方、マイクロニードルの反対端部の（例えば、オペレータによって操作されている医療デバイスの端部）は、マイクロニードルの近位端となる。
【０１０５】
本明細書で使用されるように、用語「約」および「およそ」は、概して、述べられた値の平均±１０％である。例えば、約０．５は、０．４５および０．５５を含み、約１０は、９〜１１を含み、約１０００は、９００〜１１００を含む。
【０１０６】
用語「液密」は、密閉シール（すなわち、気体不浸透性のシール）ならびに液体のみ不浸透性であるシールの両方を包含すると理解される。用語「実質的に」は、「液密」、「気体不浸透性」、および／または「液体不浸透性」と関連して使用されるとき、完全流体不浸透性が望ましいが、製造公差または他の実践的考慮点（例えば、シールおよび／または流体中に適用される等）に起因して、ある程度の最小限の漏出が、「実質的液密」シール内でさえ生じ得ることを示唆することを意図される。したがって、「実質的液密」シールは、シールが、一定位置と、約５ポンド／平方インチゲージ（ｐｓｉｇ）未満、約１０ｐｓｉｇ未満、約２０ｐｓｉｇ未満、約３０ｐｓｉｇ未満、約５０ｐｓｉｇ未満、約７５ｐｓｉｇ未満、約１００ｐｓｉｇ未満、およびその間の全ての値の流体圧力とに維持されるとき、それを通した流体（気体、液体、および／またはスラリーを含む）の通過を防止する、シールを含む。同様に、「実質的液密」シールは、シールが、一定位置に維持され、約５ｐｓｉｇ未満、約１０ｐｓｉｇ未満、約２０ｐｓｉｇ未満、約３０ｐｓｉｇ未満、約５０ｐｓｉｇ未満、約７５ｐｓｉｇ未満、約１００ｐｓｉｇ未満、およびその間の全ての値の液体圧力に暴露されると、それを通した液体（例えば、液体医薬品）の通過を防止する、シールを含む。
【０１０７】
本明細書で使用されるように、用語「中空」は、マイクロニードルの中心を通る単一の直線ボアだけではなく、複数のボア、マイクロニードルを通る複雑な経路を辿るボア、ボアからの複数の進入および退出点、およびボアの交差または網状体を含む。すなわち、中空マイクロニードルは、マイクロニードルのベースからシャフト内の退出点（開口部）までの１つまたはそれを上回る連続経路および／または基部の遠位のマイクロニードルの先端部分を含む、構造を有する。
【０１０８】
マイクロニードルデバイスは、一実施形態では、治療処方物（例えば、薬物または細胞処方物）を、例えば、溶液または懸濁液として含有するための流体リザーバと、マイクロニードルの先端端部の遠位の場所においてマイクロニードルのボアと動作時可能に連通している薬物リザーバ（任意の治療処方物を含むことができる）とを備える。流体リザーバは、マイクロニードルと一体型、伸長本体と一体型、またはマイクロニードルおよび伸長本体の両方と別個であってもよい。
【０１０９】
本明細書に説明される実施形態に含まれるマイクロニードルおよび／または構成要素のいずれかは、金属、ガラス、半導体材料、セラミック、またはポリマーを含む、任意の好適な生体適合性材料または材料の組み合わせから形成および／または構築される。好適な金属の実施例は、医薬品グレードのステンレス鋼、金、チタン、ニッケル、鉄、金、スズ、クロム、銅、およびその合金を含む。ポリマーは、生体分解性または非生体分解性であることができる。好適な生体適合性かつ生体分解性のポリマーの実施例は、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリラクチド−コ−グリコリド（ＰＬＧＡ）、ポリ酸無水物、ポリオルソエステル、ポリエーテルエステル、ポリカプロラクトン、ポリエステルアミド、ポリ（酪酸）、ポリ（吉草酸）、ポリウレタン、ならびにそのコポリマーおよび混成物を含む。代表的非生体分解性ポリマーは、医療デバイスの加工において公知の種々の熱可塑性材料または他のポリマー構造材料を含む。実施例は、ナイロン、ポリエステル、ポリカルボナート、ポリアクリラート、エチレン−ビニルアセタートと他のアシル置換酢酸セルロースのポリマー、非分解性ポリウレタン、ポリスチレン、ポリ塩化ビニル、ポリビニルフルオリド、ポリ（ビニルイミダゾール）、クロロスルホナートポリオレフィン、ポリエチレンオキシド、その混成物およびコポリマーを含む。生体分解性マイクロニードルは、眼球組織の中に不注意に破損した場合でさえ、本質的に無害であるように、非生体分解性のものと比較して、増加した安全性レベルを提供することができる。
【０１１０】
一実施形態では、本明細書に提供される中空マイクロニードルは、レーザまたは類似光学エネルギー源を使用して加工される。一実施例では、マイクロカニューレは、レーザを使用して切断され、所望のマイクロニードル長を表してもよい。レーザはまた、単一または複数の先端開口部を成形するために使用されてもよい。単回または複数回の切断が、単一ミクロンカニューレ上で行われ、所望のマイクロニードル構造を成形してもよい。一実施例では、マイクロカニューレは、ステンレス鋼等の金属から作製され、光スペクトルの赤外線領域（例えば、約０．７〜約３００μｍ）内の波長を伴うレーザを使用して切断されてもよい。さらなる精緻化が、当業者によく知られている金属電解研磨技法を使用して行われてもよい。別の実施形態では、マイクロニードル長および随意のベベルは、例えば、金属カニューレを移動研磨剤表面に対して研削するステップを含み得る、物理的研削プロセスによって形成される。加工プロセスはさらに、精密研削、マイクロビーズジェットブラスト、および超音波洗浄を含み、マイクロニードルの所望の精密な先端の形状を形成してもよい。
【０１１１】
可能性として考えられる製造技法のさらなる詳細は、例えば、米国特許出願公開第２００６／００８６６８９号、米国特許出願公開第２００６／００８４９４２号、米国特許出願公開第２００５／０２０９５６５号、米国特許出願公開第２００２／００８２５４３号、米国特許第６，３３４，８５６号、米国特許第６，６１１，７０７号、米国特許第６，７４３，２１１号、および２０１４年５月２日に出願された第ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／３６５９０号（その全ては、あらゆる目的のために、参照することによってその全体として本明細書に組み込まれる）に説明される。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、装置は、医薬品容器と、ピストンアセンブリと、ハンドルとを含む。医薬品容器は、医薬品を含有するように構成される、管腔を画定する。医薬品容器の遠位端部分は、針アセンブリに除去可能に結合されるように構成される、結合部分を含む。医薬品容器の近位端部分は、フランジと、縦方向溝肩とを含む。ピストンアセンブリの遠位端部分は、医薬品容器の管腔内に移動可能に配置される、エラストマ部材を含む。ハンドルは、ハンドルの移動が医薬品容器内のエラストマ部材の移動をもたらすように、ピストンアセンブリの近位端部分に結合される。医薬品容器の近位端部分は、ハンドル内に移動可能に配置される。ハンドルの一部は、フランジに接触し、医薬品容器に対するハンドルの近位移動を限定するように構成される。ハンドルは、医薬品容器の縦方向溝肩に係合し、医薬品容器に対するハンドルの回転を限定するように構成される、突出部を含む。
【０１１３】
本明細書に説明される組成物のいずれも、本明細書に図示および説明されるタイプの任意の好適な注射器を使用して注射されることができる。本明細書に説明される方法のいずれも、本明細書に図示および説明されるタイプの任意の好適な注射器を使用して行われることができる。このように、非外科的アプローチを介した標的化された薬物送達の利点が、実現されることができる。例えば、いくつかの実施形態では、装置は、医薬品容器と、針アセンブリと、ピストンアセンブリとを含む。医薬品容器は、例えば、薬物または細胞治療薬、例えば、ステロイド処方物または細胞懸濁液（例えば、幹細胞懸濁液）等のある用量の医薬品を含有する。用量は、少なくとも約２０μＬ、少なくとも約５０μＬ、少なくとも約１００μＬ、少なくとも約２００μＬ、または少なくとも約５００μＬの送達される体積を有する。一実施形態では、本明細書に説明されるデバイスから上脈絡膜腔の中に送達される治療処方物の量は、約１０μＬ〜約２００μＬ、例えば、約５０μＬ〜約１５０μＬである。別の実施形態では、約１０μＬ〜約５００μＬ、例えば、約５０μＬ〜約２５０μＬが、上脈絡膜腔に非外科的に投与される。
【０１１４】
針アセンブリは、医薬品容器の遠位端部分に結合され、接触表面と、針とを含む。接触表面は、本明細書に説明されるように、眼の標的表面に接触するように構成され、凸面表面および／またはシール部分を含むことができる。針は、基部に結合される。ピストンアセンブリの遠位端部分は、医薬品容器内に移動可能に配置されるエラストマ部材を含む。ピストンアセンブリの近位端部分は、力を受け、エラストマを医薬品容器内で移動させ、針アセンブリを介してある用量の医薬品を送達するように構成される。針アセンブリおよびピストンアセンブリは、集合的に、ある用量の送達後３０分以内に測定された眼の眼圧が、その用量の送達前に測定された眼の眼圧の５パーセント、１０パーセント、１５パーセント、２０パーセント、または２５パーセント以内であるように、その用量の医薬品を眼の上脈絡膜腔の中に送達するように構成される。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、装置は、医薬品容器と、針アセンブリと、ピストンアセンブリとを含む。医薬品容器は、例えば、トリアムシノロン組成物等のステロイド組成物等のある用量の医薬品を含有する。針アセンブリは、医薬品容器の遠位端部分に結合され、接触表面と、針とを含む。接触表面は、本明細書に説明されるように、眼の標的表面に接触するように構成され、凸面表面および／またはシール部分を含むことができる。針は、基部に結合される。ピストンアセンブリの遠位端部分は、医薬品容器内に移動可能に配置されるエラストマ部材を含む。ピストンアセンブリの近位端部分は、力を受け、エラストマを医薬品容器内で移動させ、針アセンブリを介して、ある用量の医薬品を送達するように構成される。針アセンブリおよびピストンアセンブリは、集合的に、ある用量から生じる治療応答が、硝子体内送達方法、局部送達方法、非経口送達方法、または経口送達方法のうちの任意の１つを介して、対応する用量の医薬品の送達から生じる治療応答と実質的に同等であるように、その用量の医薬品を眼の上脈絡膜腔の中に送達するように構成される。用量の量は、対応する用量の量の約７５パーセント未満である。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、装置は、医薬品容器と、針アセンブリと、ピストンアセンブリとを含む。医薬品容器は、例えば、トリアムシノロン組成物等のステロイド組成物等のある用量の医薬品を含有する。針アセンブリは、医薬品容器の遠位端部分に結合され、接触表面と、針とを含む。接触表面は、本明細書に説明されるように、眼の標的表面に接触するように構成され、凸面表面および／またはシール部分を含むことができる。針は、基部に結合される。ピストンアセンブリの遠位端部分は、医薬品容器内に移動可能に配置されるエラストマ部材を含む。ピストンアセンブリの近位端部分は、力を受け、エラストマを医薬品容器内で移動させ、針アセンブリを介して、ある用量の医薬品を送達するように構成される。針アセンブリおよびピストンアセンブリは、集合的に、ある用量から生じる眼内Ｃｍａｘが、硝子体内送達方法、局部送達方法、非経口送達方法、または経口送達方法のうちの任意の１つを介して、対応する用量の医薬品の送達から生じる眼内Ｃｍａｘを上回る、例えば、少なくとも約１．２５倍、１．５倍、または２倍上回るように、その用量の医薬品を眼の上脈絡膜腔の中に送達するように構成される。
【０１１７】
針アセンブリおよびピストンアセンブリは、集合的に、ある用量から生じる眼内ＡＵＣが、硝子体内送達方法、局部送達方法、非経口送達方法、または経口送達方法のうちの任意の１つを介して、対応する用量の医薬品の送達から生じる眼内ＡＵＣを上回る、例えば、少なくとも約１．２５倍、１．５倍、または２倍上回るように、その用量の医薬品を眼の上脈絡膜腔の中に送達するように構成される。
【０１１８】
図５−１８は、ある実施形態による、医薬品を、例えば、眼球組織に送達するように構成される、医療用注射器１００を図示する。医療用注射器１００は、本明細書に説明される方法および治療処方物のいずれかと併せて使用されることができる。より具体的には、医療用注射器１００（本明細書では、「注射器」とも称される）は、少なくとも部分的に、薬物処方物を眼球組織の中に送達することに関連する制約および／または課題に基づく、サイズ、形状、および／または構成を有し得る。例えば、本明細書にさらに詳細に説明されるように、従来のデバイスおよび／または針を使用した眼球組織の中への医薬品送達は、用量の不完全な送達、注射される医薬品の有効性の減少、望ましくない細胞の播種、外傷等につながり得る。したがって、医療用注射器１００は、医薬品をその後部領域等の眼の一部に効果的に送達する、サイズおよび／または構成を有することができる。
【０１１９】
示されるように、医療用注射器１００は、ハンドル１１０と、バレル１３０と、ピストン１５０と、針ハブ１６０と、キャップ１７０とを含む。ハンドル１１０は、任意の好適な形状、サイズ、および／または構成であることができる。例えば、いくつかの実施形態では、ハンドル１１０は、片手または両手で注射器１００を操作することを可能にし得る、人間工学的形状および／またはサイズを有することができる。ハンドル１１０は、近位端部分１１１と、遠位端部分１１２とを有し、内側容積１１３を画定する（例えば、図９参照）。本明細書にさらに詳細に説明されるように、ハンドル１１０の内側容積１１３は、バレル１３０およびピストン１５０の少なくとも一部を受容および／または格納するように構成される。
【０１２０】
図７−９に示されるように、ハンドル１１０は、第１のハンドル部材１１５Ａを第２のハンドル部材１１５Ｂに結合することによって形成される。ハンドル部材１１５Ａおよびハンドル部材１１５Ｂは、比較的に薄いシェル状または同等物であることができ、上記に説明される生体適合性材料等の任意の好適な材料から形成されることができる。言い換えると、ハンドル部材１１５Ａおよび１１５８Ｂは、実質的に中空であることができ、および／または内側容積（例えば、内側容積１１３）を画定することができる。第１のハンドル部材１１５Ａは、近位端部分１１６Ａと、遠位端部分１１７Ａとを有する。さらに、第１のハンドル部材１１５Ａは、いずれも、第１のハンドル部材１１５Ａと第２のハンドル部材１１５Ｂの結合を促進する、および／またはピストン１５０および／またはバレル１３０の一部に係合するために使用され得る、任意の好適な特徴、カットアウト、結合器、壁等を含むことができる、内側表面１１８Ａを有する。例えば、図９に示されるように、第１のハンドル部材１１５Ａの内側表面１１８Ａは、本明細書にさらに詳細に説明されるように、とりわけ、それぞれ、バレル１３０、ピストン１５０、および／または第２のハンドル部材１１５Ｂに係合するために使用され得る、リブ１２０Ａ、留保部材１１９Ａ、および少なくとも１つの結合器１２１Ａを形成することができる。
【０１２１】
同様に、第２のハンドル部材１１５Ｂは、近位端部分１１６Ｂと、遠位端部分１１７Ｂとを有する。第２のハンドル部材１１５Ｂはまた、本明細書にさらに詳細に説明されるように、それぞれ、バレル１３０、ピストン１５０、および第１のハンドル部材１１５Ａに係合するために使用され得る、リブ１２０Ｂ、留保部材１１９Ｂ、および少なくとも１つの結合器１２１Ｂを形成する、内側表面１１８Ｂを有する。図９に示されるように、例えば、第１のハンドル部材１１５Ａおよび第２のハンドル部材１１５Ｂは、ともに結合され、集合的に、ハンドル１００を形成する。第１のハンドル部材１１５Ａおよび第２のハンドル部材１１５Ｂは、任意の好適な部材内で結合されることができる。例えば、いくつかの実施形態では、第２のハンドル部材１１５Ｂの留保部材１１９Ｂは、第１のハンドル部材１１５Ａの留保部材１１９Ａの一部に噛合して受容するように構成される、開口部または同等物を画定することができる。同様に、第２のハンドル部材１１９Ｂの少なくとも１つの結合器１２１Ｂは、第１のハンドル部材１１５Ａの関連付けられた結合器１２１Ａの一部に噛合して受容するように構成される、開口部を画定することができる。いくつかの実施形態では、第１のハンドル部材１１５Ａの留保部材１１９Ａおよび結合器１２１Ｂは、第１のハンドル部材１１５Ａを第２のハンドル部材１１５Ｂに結合するように動作可能であり得る、第２のハンドル部材１１５Ｂの留保部材１１９Ｂおよび結合器１２１Ｂの内側表面と締まり嵌めまたは摩擦嵌合を形成するように構成されることができる。他の実施形態では、第１のハンドル部材１１５Ａおよび第２のハンドル部材１１５Ｂは、例えば、接着剤、超音波溶接、機械的締結具、および／または同等物等の任意の好適な方法を介して、結合されることができる。さらに、第１のハンドル部材１１５Ａが、第２のハンドル部材１１５Ｂに結合されると、ハンドル部材１１５Ａおよび１１５Ｂの内側表面１１８Ａおよび１１８Ｂは、図９に示されるように、それぞれ、集合的に、ハンドル１１０の内側容積１１３を画定する。
【０１２２】
注射器１００のバレル１３０は、任意の好適な形状、サイズ、または構成であることができる。図１０に示されるように、バレル１３０は、近位端部分１３１と、遠位端部分１３２を有し、それを通して管腔１３３を画定する。加えて、バレル１３０は、スロット１３６のセット（１つのみのが図１０に示される）と、把持部分１３７とを画定する、外側表面を有する。把持部分１３７は、ユーザに注射器１００に係合するための所定の場所を提供することによって、デバイスの使用を促進するように構成されることができる。把持部分１３７は、任意の好適な表面仕上げまたは同等物を有することができ、これは、いくつかの事例では、把持部分１３７とユーザの指および／または手との間の摩擦を増加させることができる。他の実施形態では、バレル１３０は、把持部分を含まない。
【０１２３】
バレル１３０の管腔１３３は、本明細書にさらに詳細に説明されるように、ピストン１５０の少なくとも一部を移動可能に受容する。さらに、管腔１３３の少なくとも一部は、医薬品（例えば、トリアムシノロンアセトニド等のコルチコステロイドまたは本明細書に説明される任意の他の医薬品）を受容、貯蔵、格納、および／または別様に含有するように構成される、医薬品体積を画定することができる。いくつかの実施形態では、バレル１３０の少なくとも一部は、実質的に透明であることができ、および／またはユーザが、管腔１３３内の流体（例えば、医薬品／治療処方物）の体積を視覚的に点検することを可能にするように構成されるインジケータまたは同等物を含むことができる。いくつかの事例では、そのようなインジケータは、例えば、バレル１３０内に配置される流体の体積に関連する任意の数の線および／またはマーキングであることができる。他の実施形態では、バレル１３０は、実質的に不透明であることができ、および／またはインジケータまたは同等物を含まない。
【０１２４】
遠位端部分１３２は、本明細書にさらに詳細に説明されるように、針ハブ１６０に物理的および流体的に結合されるように構成される、結合器１３８を含む、および／または形成する。バレル１３０の近位端部分１３１は、フランジ付き端部１３５を含み、スロット１３６のセット（１つのみのスロットが図１０に示される）を画定する。上記に説明されるように、バレル１３０の少なくとも一部は、ハンドル１１０の内側容積１１３内に配置される（例えば、図１６参照）。具体的には、バレル１３０の少なくとも近位端部分１３１は、ハンドル１１０がバレル１３０に対して移動され得る様式において、ハンドル１１０の中に挿入されることができる。言い換えると、バレル１３０の少なくとも近位端部分１３１は、ハンドル１１０によって画定された内側容積１１３内に移動可能に配置されることができる。さらに、バレル１３０の近位端部分１３１が、ハンドル１１０内に配置されると、それぞれ、ハンドル部材１１５Ａおよび１１５Ｂのリブ１２０Ａおよび１２０Ｂは、バレル１３０によって画定されたその関連付けられたスロット１３６内に移動可能に配置される。そのような配列は、例えば、バレル１３０に対するハンドル１１０の運動範囲を画定することができる。そのような配列はまた、近位または遠位方向におけるバレル１３０に対するハンドル１１０の平行移動運動を可能にしながら、バレル１３０を中心としたハンドル１１０の回転運動を限定することができる。このように、注射動作の間、ユーザによって印加される力の実質的に全ては、ハンドル１１０（したがって、ピストン１５０）を遠位方向に押勢し、ピストン１５０の回転をバレル１３０内で生じさせない。ピストン１５０（特に、エラストマ部材１５５）の回転運動をバレル１３０内で限定することによって、注射動作は、一貫して行われることができる。例えば、バレル１３０内のエラストマ部材１５５の回転運動を限定することによって、エラストマ部材１５５とバレル１３０との間の静的摩擦係数を克服するために必要とされる力は、印加される力が平行移動（すなわち、遠位）および回転成分の両方を含む場合より一貫する（部分および／または注射間において）。本配列は、以下に説明されるように、注射動作の間、より一貫した「抵抗消失」がハンドル１１０において感じられることを促進する。
【０１２５】
加えて、バレル１３０のフランジ付き端部１３５およびハンドル部材１１５Ａおよび１１５Ｂの内側表面１１８Ａおよび１１８Ｂの配列は、それぞれ、近位または遠位方向におけるバレル１３０に対するハンドル１１０の平行移動の運動範囲を画定することができる（例えば、図１６参照）。
【０１２６】
注射器１００のピストン１５０は、任意の好適な形状、サイズ、および／または構成であることができる。例えば、図７に戻って参照すると、ピストン１５０は、それぞれ、ハンドル１１０および／またはバレル１３０と関連付けられ、ひいては、ピストン１５０の少なくとも一部がハンドル１１０および／またはバレル１３０内に配置されることを可能にし得る、サイズおよび形状を有することができる。より具体的には、ピストン１５０は、近位端部分１５１と、遠位端部分１５２とを有する。ピストン１５０の近位端部分１５１は、ハンドル１１０の内側容積１１３内に配置されるように構成される。図７に示されるように、ピストン１５０の近位端部分１５１は、開口部１５４を画定し、ひいては、それぞれ、ハンドル部材１１５Ａおよび１１５Ｂの留保部材１１９Ａおよび１１９Ｂの少なくとも一部を受容することができる、タブ１５３または同等物を含む。例えば、いくつかの実施形態では、組立および／または製造プロセスの間、ハンドル部材１１５Ａおよび１１５Ｂの結合に先立って、ピストン１５０の近位端部分１５１は、留保部材１１９Ｂの少なくとも一部がピストン１５０によって画定された開口部１５４内に配置されるように、第２のハンドル部材１１５Ｂの留保部材１１９Ｂに対して位置付けられることができる。言い換えると、ピストン１５０の近位端部分１５１またはその近傍のタブ１５３は、第１のハンドル部材１１５Ａを第２のハンドル部材１１５Ｂに結合することに先立って、留保部材１１９Ｂの一部を中心として配置されることができる。したがって、ピストン１５０は、ハンドル１１０に固定して結合されることができる。
【０１２７】
ピストン１５０の遠位端部分１５２は、バレル１３０の管腔１３３内に移動可能に配置されるように構成される。図７に示されるように、ピストン１５０の遠位端部分１５２は、エラストマ部材１５５を含む、および／またはそれに結合される。いくつかの実施形態では、エラストマ部材１５５は、ピストン１５０とモノリシックに形成されることができる（例えば、オーバーモールドまたは同等物）。他の実施形態では、エラストマ部材１５５は、ピストン１５０から独立して形成され、そこに結合されることができる。エラストマ部材１５５は、任意の好適な硬さおよび／または硬度を有し得る、不活性および／または生体適合性材料から作製されることができる。例えば、いくつかの実施形態では、エラストマ部材１５５は、ゴム、シリコーン、プラスチック、ナイロン、ポリマー、任意の他の好適な材料、またはそれらの組み合わせから形成／または構築されることができる。いくつかの実施形態では、エラストマ部材１５５の少なくとも一部は、その元の形状を実質的に維持しながら、変形または同等物を行うように構成されることができる。すなわち、エラストマ部材１５５は、エラストマ部材１５５が実質的に再構成および／または同等物を受けないように防止しながら、その少なくともある程度の変形を可能にするために十分に低い、硬度を有することができる。
【０１２８】
エラストマ部材１５５は、エラストマ部材１５５の外側表面が管腔１３３を画定するバレル１３０の内側表面と接触するように、管腔１１３内に配置されることができる。いくつかの実施形態では、エラストマ部材１５５およびバレル１３０の内側表面は、集合的に、実質的液密シールおよび／または密閉シールを形成し、これは、例えば、バレル１３０内に配置される物質（例えば、医薬品）の漏出、ガス抜け、汚染、および／または同等物を防止することができる。さらに、エラストマ部材１５５は、印加される力が所定の閾値を上回るとき、バレル１３０内のピストン１５０および／またはエラストマ部材１５５の移動が限定されるようなサイズ、形状を有することができ、および／またはそのような材料から構築されることができる。このように、ピストン１５０は、本明細書にさらに詳細に説明されるように、例えば、ハンドル１１０上に付与される力が、医薬品を標的組織の中に注射するために十分になるまで、バレル１３０に対して実質的に固定された位置に維持されることができる。いくつかの実施形態では、エラストマ部材１５５のサイズ、形状、および／または構成は、例えば、ピストン１５０をバレル１３０内で移動させるために使用される力の量を増減させるように変化されることができ、これは、本明細書にさらに詳細に説明されるように、いくつかの事例では、標的組織および／または同等物に関連する１つまたはそれを上回る特性に基づくことができる。
【０１２９】
注射器１００の針ハブ１６０は、任意の好適な形状、サイズ、および／または構成であることができる。図１１−１３、１５、および１６に示されるように、針ハブ１６０は、近位端部分１６１と、遠位端部分１６２と、インジケータ部分１６８と、一対のタブ１６４とを有し、管腔１６７（例えば、図１６参照）を画定する。針ハブ１６０の近位端部分１６１は、バレル１３０の遠位端部分１３２に結合されるように構成される。例えば、針ハブ１６０は、バレル１３０の結合器１３８に噛合して係合し、針ハブ１６０をバレル１３０に結合し、針ハブ１６０の管腔１６７をバレル１３０の管腔１３３と流体連通するように設置し得る、結合器１６３（例えば、図１６参照）を含むことができる。いくつかの実施形態では、針ハブ１６０の結合器１６３およびバレル１３０の結合器１３８は、螺合結合または同等物を形成することができる。そのような実施形態では、ユーザは、例えば、タブ１６４に係合し、針ハブ１６０をバレル１３０に対して回転させ、それによって、針ハブ１６０の結合器１６３をバレル１３０の結合器１３８上に螺合することができる。いくつかの実施形態では、針ハブ１６０の結合器１６３は、例えば、そこに結合されると、バレル１３０の遠位端部分１３２と液密シールを形成するように構成される、Ｌｕｅｒ−Ｌｏｋ（登録商標）（または他の係止機構）等の係止機構および／または同等物であることができる。針ハブ１６０の遠位端部分１６２は、基部１６５を含む、および／またはそこに結合され、これは、ひいては、以下に説明されるように、マイクロニードル１６６に結合される、および／またはそれを形成する。針ハブ１６０のインジケータ部分１６８は、マイクロニードル１６６の１つまたはそれを上回る特性に関連する視覚的インジケーションを提供するように構成される。例えば、本実施形態では、インジケータ部分１６８は、マイクロニードル１６６の有効長に関連する視覚的インジケーション（例えば、図１２に示されるように、「９００」マイクロメートル）を提供するように構成されることができる。
【０１３０】
基部１６５は、任意の好適な形状、サイズ、および／または構成であることができ、注射事象の間、眼球組織の一部に接触するように構成されることができる。例えば、示されるように、基部１６５は、物質が針を通して標的組織の中に運搬されるとき、標的組織の標的表面に接触するように構成される、凸面遠位端表面を有する（例えば、図１８参照）。いくつかの実施形態では、遠位端表面は、遠位端表面が標的表面と接触すると、標的表面と実質的液密シールを画定するように構成される、シール部分（図では識別されない）を含む。例えば、基部１６５の遠位端表面は、シール部分が、標的表面と連続的であって、実質的液密シールを形成するように、標的表面を変形させることができる。いくつかの実施形態では、シール部分は、マイクロニードル１６６を中心として対称であることができる。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、基部１６５は、比較的に可撓性であって、および／または比較的に低硬度を有する、材料または材料の組み合わせから形成されることができる。いくつかの事例では、基部１６５は、それと接触して設置されると、眼球組織への損傷を限定および／または防止するために十分に低い硬度を伴う材料から形成されることができる。いくつかの事例では、基部１６５は、眼球組織と接触して設置されると、変形するように構成されることができる（例えば、弾性的または塑性的に）。他の実施形態では、基部１６５は、基部１６５が、標的組織と接触して設置され、および／またはそれに対して圧接されると、標的組織（および基部ではない）が変形されるような十分な硬度の材料から形成されることができる。いくつかの実施形態では、例えば、基部１６５は、医療グレードステンレス鋼から構築され、約１．６μｍ  Ｒａ未満の表面仕上げを有する。このように、表面仕上げは、基部１６５と標的組織との間の実質的液密シールの形成を促進することができる。
【０１３２】
さらに、基部１６５が、針ハブ１６０に結合されると、マイクロニードル１６６によって画定された管腔１６９は、針ハブ１６０の管腔１６７と流体連通する（例えば、図１６参照）。したがって、物質は、本明細書にさらに詳細に説明されるように、針ハブ１６０の管腔１６７およびマイクロニードル１６６の管腔１６９を通して流動し、標的組織の中に注射されることができる。
【０１３３】
マイクロニードル１６６は、患者の標的組織に貫通するように構成される、任意の好適なデバイスまたは構造であることができる。例えば、マイクロニードル１６６は、眼球組織に貫通するように構成される、本明細書に説明されるマイクロニードルのいずれかであることができる。いくつかの実施形態では、マイクロニードル１６６は、３０ゲージマイクロニードル、３２ゲージマイクロニードル、または３４ゲージマイクロニードルであることができる。図１３に示されるように、マイクロニードル１６６は、基部１６５の遠位表面から距離Ｄ１（本明細書では、「有効長」とも称される）だけ延在する。いくつかの実施形態では、マイクロニードル１６６の形状および／またはサイズは、標的組織の少なくとも一部と対応することができる。例えば、いくつかの実施形態では、マイクロニードル１６６の有効長（例えば、基部１６５の外側または遠位にある、マイクロニードル１６６の部分）は、マイクロニードル１６６が眼球組織の中に挿入されると、マイクロニードル１６６の一部が、強膜または眼の上脈絡膜腔内に配置されるように、眼球組織の一部と対応することができる。具体的には、本実施形態では、有効長および／または距離Ｄ１は、約９００マイクロメートル（μｍ）である。さらに、針ハブ１６０のインジケータ部分１６８は、ユーザに、有効長および／または距離Ｄ１に関連する視覚的インジケーションを提供するように構成されることができる。図１１−１３には図示されないが、いくつかの実施形態では、マイクロニードル１６６は、ベベル幾何学形状（例えば、ベベル角度、ベベル高さ、ベベル縦横比、または同等物）を有することができ、これは、標的組織の中へのマイクロニードル１６６の先端の穿刺および／または挿入を促進することができ、マイクロニードル１６６の開口部（図示せず）は、注射事象の間、所望の領域内に維持されることができる。いくつかの実施形態では、マイクロニードル１６６または本明細書に説明されるマイクロニードルのいずれかは、２０１３年８月２７日に出願され、「Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｕｓｉｎｇ  Ｍｉｃｒｏｎｅｅｄｌｅｓ」と題された国際特許出願公開第ＷＯ２０１４／０３６００９号（出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１３／０５６８６３号）、および／または２０１４年５月２日に出願され、「Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｏｃｕｌａｒ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ」と題された国際特許出願公開第ＷＯ２０１４／１７９６９８号（国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０３６５９０号）（それぞれ、あらゆる目的のために、参照することによってその全体として本明細書に組み込まれる）に図示および説明されるタイプのベベルまたは他の特性を含むことができる。
【０１３４】
上記に説明されるように、基部１６５は、針ハブ１６０に結合されることができ、これは、ひいては、バレルの管腔１３３、針ハブ１６０の管腔１６７、およびマイクロニードル１６６の管腔１６９が、流体流路を画定し、それを通してバレル１３０内に含有される医薬品および／または物質が、流動し、例えば、標的組織の中に注射され得るように、バレル１３０に結合される。
【０１３５】
注射器１００のキャップ１７０は、バレル１３０の遠位端部分１３２に隣接して除去可能に配置され、針ハブ１６０の少なくとも一部を実質的に格納、被覆、封入、保護、隔離等するように構成される。より具体的には、キャップ１７０は、医療用注射器１００の残りの部分に対して移動され、針ハブ１６０の少なくとも一部をキャップ１７０の内側容積１７４内に位置付けることができる（例えば、図１４参照）。したがって、キャップ１７０は、針ハブ１６０のサイズおよび／または形状に関連する、および／または少なくとも部分的にそれに基づく、サイズおよび／または形状を有することができる。いくつかの実施形態では、キャップ１７０および針ハブ１６０の一部は、集合的に、摩擦嵌合または同等物を画定することができ、これは、キャップ１７０を針ハブ１６０に対して実質的に固定された位置に維持する際に動作可能であることができる。加えて、いくつかの実施形態では、キャップ１７０および針ハブ１６０の一部は、集合的に、実質的液密および／または実質的密閉シールを形成し、これは、ひいては、医薬品送達デバイス１００の使用に先立って、マイクロニードル１６６の無菌状態を維持することができる。例えば、図示されないが、キャップ１７０は、使用に先立って、マイクロニードル１６６の無菌状態を維持するように構成される、プラグ、シール、滅菌部材（例えば、ワイプ、パッド等）、および／または同等物を含むことができる。さらに、図１４に示されるように、マイクロニードル１６６のサイズおよび／または有効長に関連する視覚的インジケーションをユーザに提供し得る、キャップ１７０は、インジケータ部分１７３を含む。いくつかの実施形態では、インジケータ部分１７３は、針ハブ１６０のインジケータ部分１６８と形態および機能が実質的に類似することができ、実質的に同一の視覚的インジケーションを提供するように構成されることができる。
【０１３６】
図１５−１８に示されるように、いくつかの事例では、ユーザ（例えば、医師、技術者、看護士、内科医、眼科医等）は、ある実施形態によると、注射器１００を操作し、薬物処方物を眼の上脈絡膜腔に送達することができる。いくつかの実施形態では、薬物処方物は、アフリベルセプトを含み、滲出型ＡＭＤ、ＣＮＶ、ＣＮＶに関連する滲出型ＡＭＤ、またはＲＶＯに関連する滲出型ＡＭＤに関して、患者を処置するために使用される。いくつかの実施形態では、薬物処方物は、トリアムシノロンアセトニドを含み、アフリベルセプトと併せて使用され、滲出型ＡＭＤ、ＣＮＶ、ＣＮＶに関連する滲出型ＡＭＤ、またはＲＶＯに関連する滲出型ＡＭＤに関して、患者を処置する、または眼球疾患における任意のＶＥＧＦ治療を改善するために使用される。いくつかの事例では、注射事象に先立って、ユーザは、例えば、バレル１３０の遠位端部分１３２を流体リザーバまたは同等物および／または任意の好適な移送デバイス（図示せず）に結合し、ある体積の医薬品および／または薬物処方物をバレル１３０の管腔の中に移送することができる。例えば、いくつかの実施形態では、バレル１３０の遠位端部分１３２は、本明細書に説明されるもの等の薬物処方物を含有する流体リザーバに貫通するように構成される貫通部材を有する、移送アダプタおよび／または同等物に物理的および流体的に結合されることができる。そのような移送アダプタは、２０１４年５月２日に出願され、「Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｏｃｕｌａｒ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ」と題された国際特許出願公開第ＷＯ２０１４／１７９６９８号（出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０３６５９０号）（あらゆる目的のために、参照することによってその全体として本明細書に組み込まれる）に図示および説明されるアダプタ２１２８０に類似することができる。したがって、貫通部材は、移送アダプタを流体リザーバと流体連通するように設置する。移送アダプタがバレル１３０に物理的および流体的に結合されると、移送アダプタは、同様に、バレル１３０の管腔１３３を流体リザーバと流体連通するように設置する。
【０１３７】
バレル１３０が流体リザーバ（図示せず）と流体連通すると、ユーザは、ハンドル１１０をバレル１３０に対して近位方向に移動させることによって、注射器１００を操作することができ、これは、ひいては、バレル１３０の管腔１３３内に配置されるピストン１５０を近位方向に移動させる。したがって、ピストン１５０のエラストマ部材１５５の遠位のバレル１３０によって画定された管腔１３３の一部に関連する体積は、増加し、エラストマ部材１５５の近位の管腔１３３の一部に関連する体積は、減少する。いくつかの実施形態では、エラストマ部材１５５とバレル１３０の内側表面との間に画定された摩擦嵌合および／または流体シールは、ピストン１５０の近位移動（例えば、エラストマ部材１５５の遠位の管腔１３３の一部の体積の増加）が、ある体積の医薬品および／または薬物処方物を流体リザーバからエラストマ部材１５５の遠位の管腔１３３の一部（例えば、医薬品体積）の中に引き込む際に動作可能であり得る、負圧差を管腔１３３の一部内にもたたらすようなものであることができる。いくつかの実施形態では、所定の体積の薬物処方物が、バレル１３０の管腔１３３の中に引き込まれることができる。他の実施形態では、管腔１３３の中に引き込まれる薬物処方物の体積は、事前に判定されない。所望の量の薬物処方物がバレル１３０内に含有されると、ユーザは、例えば、バレル１３０を移送アダプタ（図示せず）から結合解除することができる。さらに、いくつかの実施形態では、結合器１３８および／またはバレル１３０の遠位端部分１３２は、バレル１３０の管腔１３３をバレル１３０の外側体積から流体的に隔離するように構成される、自己シールポートおよび／または任意の他の好適なポートを含むことができる。ある体積の薬物形態を流体リザーバからバレル１３０の管腔１３３の中に移送するように上記に説明されるが、他の実施形態では、注射器１００は、例えば、製造プロセスおよび／または任意の他の時間の間、使用に先立って、事前に充填されることができる。
【０１３８】
いくつかの事例では、所望の量の薬物処方物がバレル１３０内に含有されると、ユーザは、注射器１００を操作し、針ハブ１６０（例えば、キャップ１７０内に配置される、またはキャップ１７０内に配置されない）をバレル１３０の遠位端部分１３２に結合し、それによって、マイクロニードル１６６の管腔１６９をバレル１３０の管腔１３３と流体連通するように設置することができる。針ハブ１６０がバレル１３０に結合されると、ユーザは、それを中心として配置される場合、キャップ１７０を針ハブ１６０から除去することができる。他の事例では、キャップ１７０は、事前に除去されていることができる。したがって、ユーザは、マイクロニードル１６６が所望の注射部位またはその近傍に配置されるように、注射器１００を眼球組織に対して位置付けることができる。いくつかの事例では、注射部位は、例えば、縁３２から所定の距離であることができる。例えば、図１７に示されるように、注射部位は、約１ｍｍ、約２ｍｍ、約３ｍｍ、約４ｍｍ、約５ｍｍ、約６ｍｍ、約７ｍｍ、約８ｍｍ、約９ｍｍ、約１０ｍｍ、またはそれを上回る、縁３２から距離Ｄ２であることができる。他の事例では、注射部位は、眼の任意の好適な部分に対することができる。
【０１３９】
マイクロニードル１６６が所望の注射部位またはその近傍にあると、針ハブ１６０の基部１６５は、マイクロニードル１６６が標的表面の中に挿入されるにつれて、眼１０の標的表面に対して圧接されることができる。したがって、針ハブ１６０の基部１６５は、標的表面（例えば、図１８に示されるように、眼１０の結膜４５）を変形させ、そこに陥入を画定し、および／または別様にその中に「くぼみ」を形成することができる。「くぼみ」は、マイクロニードル１６６を介したバレル１３０から標的領域への医薬品の所望の移送を促進することができる。針ハブ１６０の基部１６５、したがって、くぼみは、手順（例えば、ＳＣＳ３６の中への医薬品の注射）全体を通して、そのような位置に維持されることができる。このように、「くぼみ」（例えば、基部１６５の遠位表面と標的場所の表面との間の界面）は、注射の間および注射後、標的領域からの医薬品の滲出を限定および／または防止し、それによって、標的領域（例えば、ＳＣＳ３６）への医薬品の望ましい移送を助長することができる。上記に説明されるように、いくつかの実施形態では、基部１６５の遠位（または接触）表面は、シール部分を含むことができ、これは、凸面表面、平滑仕上げを有する（例えば、Ｒａ＝１．６μｍ未満の表面仕上げを伴う）表面、または同等物であることができる。
【０１４０】
加えて、いくつかの実施形態では、マイクロニードル１６６は、実質的に垂直または角度約８０°〜約１００°において、眼１０の中に挿入され、短穿通距離（例えば、約１．１ｍｍ、約１ｍｍ、約０．９ｍｍ、またはそれ未満）において、上脈絡膜腔に到達する。これは、急峻な角度において上脈絡膜腔に接近し、強膜２０および他の眼球組織を通してより長い穿通経路をとり、方法の侵襲性、マイクロニードル跡のサイズを増加させ、その結果、感染症および／または血管破裂のリスクを増加させる、長い従来のマイクロニードル１６６またはカニューレと対照的である。そのような長いマイクロニードル１６６を用いると、挿入深度を精密に制御する能力は、本明細書に説明されるマイクロマイクロニードル１６６アプローチと比較して減少される。
【０１４１】
いったんマイクロニードル１６６の遠位端部分が、眼１０のＳＣＳ３６、強膜２０の下側部分、および／または脈絡膜２８の上側部分のうちの少なくとも１つ内に配置されると（図１８）、医薬品は、バレル１３０から運搬されることができる。より具体的には、くぼみを結膜４５に維持しながら、ユーザは、力をハンドル１１０に付与し、注入事象を開始することができる。いくつかの事例では、挿入の間等、ユーザによってハンドル１１０上に付与される力は、マイクロニードル１６６の遠位先端が所望の位置内に配置されないと（例えば、マイクロニードル１６６は、眼１０の強膜２０内にあって、ＳＣＳ３６にはないとき）、ピストン１５０をバレル１３０内で移動させるために不十分であり得る。換言すると、注射器１００は、別の異なる領域への送達を限定および／または防止するように構成または「較正」されながら、ユーザが薬物処方物の少なくとも一部を領域に送達することを補助するように構成されることができる。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、注射器１００は、例えば、薬物処方物が高信頼度を伴って標的領域に送達され得るように、マイクロニードル１６６の遠位先端が標的領域内にあるとき、ユーザに知らせるように構成されることができる。例えば、注射器１００は、マイクロニードル１６６の遠位先端が、強膜２０等のより大きい密度を有する、眼１０のある領域内に配置されると、バレル１３０の管腔１３３内のピストン１５０の移動を限定するように構成されることができる。いくつかの事例では、注射器１００は、印加される力が約６ニュートン（Ｎ）等の所定の閾値を下回ると、管腔１３３内のピストン１５０の移動を限定することができる。逆に、注射器１００は、マイクロニードル１６６の遠位先端が標的場所（例えば、ＳＣＳ３６等のより低い密度を有する領域）内に配置されると、かつ約６Ｎ未満の大きさを有する力がピストン１５０および／またはハンドル１１０上に付与されると、バレル１３０内のピストン１５０の移動を可能にすることができる。このように、システムは、フィードバック（例えば、触知フィードバック）をユーザに提供し、ユーザが薬物処方物を高信頼度を伴って標的領域に送達することを可能にするように構成または「較正」されることができる。いくつかの事例では、ユーザは、バレル１３０内のピストン１５０の移動または移動の欠如を観察し、医薬品が眼に運搬されたかどうかを判定することができる。医薬品が運搬されていない場合、ユーザは、適宜、応答することができる。例えば、ユーザは、システムを再整合させ、異なる注射部位に再位置決めし、および／または異なるサイズのマイクロニードル１６６（例えば、異なるマイクロニードル１６６長）を使用することができる。
【０１４３】
一例として、ユーザは、注射器１００を操作し、マイクロニードル１６６を所望の注射部位において眼１０の中に挿入することができる。いくつかの事例では、マイクロニードル１６６の遠位先端が、所望の位置に配置されず、代わりに、強膜２０内に配置される場合、ユーザによってハンドル１１０上に付与される力は、ピストン１５０をバレル１３０内で移動させるために不十分であり得る。例えば、強膜２０は、エラストマ部材１５５とバレル１３０の内側表面との間の摩擦および薬物の特性（例えば、粘度、密度または同等物）によって生じる流動に対する抵抗と併せて、ユーザによって付与される力を克服し、それによって、強膜２０への薬物処方物の送達を防止および／または限定する、背圧をもたらすことができる。言い換えると、注射器１００は、具体的には、力が、薬物処方物を強膜２０に運搬するために不十分であるように構成または「較正」される。逆に言えば、マイクロニードル１６６の遠位先端が、例えば、眼１０のＳＣＳ３６内に配置されると、ユーザによって付与される同一力は、少なくとも部分的に、強膜２０とＳＣＳ３６との間の解剖学的差異および／または物質性質の差異（例えば、密度または同等物）に基づいて、ピストン１５０をバレル内で移動させるために十分であることができる。言い換えると、力は、ＳＣＳ３６によってもたらされる背圧を克服するために十分であることができる。このように、注射器１００は、薬物処方物（例えば、コルチコステロイド（例えば、トリアムシノロン）ＶＥＧＦ阻害剤、それらの組み合わせ、または本明細書に説明される任意の他の医薬品等の医薬品）がその領域のみに送達され得るように、マイクロニードル１６６の遠位先端がＳＣＳ３６内および／またはその近傍にあるときのみ、注射が開始されることを確実にするように構成されることができる。さらに、ＳＣＳ３６は、マイクロニードル１６６の遠位先端からの流動に抵抗するおよび／または対抗する、第１の圧力をもたらし、強膜２０は、第１の圧力より高い、マイクロニードル１６６の遠位先端からの流動に抵抗するおよび／または対抗する、第２の圧力をもたらす。このように、ユーザは、マイクロニードル１６６の遠位先端が強膜２０からＳＣＳ３６またはその近傍に遷移されると、ハンドル１１０において感じられる抵抗消失によって知らされることができる。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、付与される力は、約２Ｎ、約３Ｎ、約４Ｎ、約５Ｎ、約６Ｎ、またはそれを上回り、かつその間に全ての範囲を含めることができる。いくつかの実施形態では、ピストン１５０およびバレル１３０は、集合的に、力が約１００ｋＰａ〜約５００ｋＰａの注射圧力をバレル１３０内にもたらすように構成されることができる。例えば、いくつかの実施形態では、注射圧力は、約１００ｋＰａ、１１０ｋＰａ、１２０ｋＰａ、１３０ｋＰａ、１４０ｋＰａ、１５０ｋＰａ、１６０ｋＰａ、１７０ｋＰａ、１８０ｋＰａ、１９０ｋＰａ、２００ｋＰａ、２２０ｋＰａ、２４０ｋＰａ、２６０ｋＰａ、２８０ｋＰａ、３００ｋＰａ、３２０ｋＰａ、３４０ｋＰａ、３６０ｋＰａ、３８０ｋＰａ、４００ｋＰａ、４２０ｋＰａ、４４０ｋＰａ、４６０ｋＰａ、または約４８０ｋＰａであって、かつその間に全ての範囲および値を含めることができる。注射圧力は、ＳＣＳ３６によってもたらされる背圧を克服するために十分であるが、強膜２０によってもたらされる背圧を克服するために不十分であることができる。いくつかの実施形態では、力は、バレル１３０および／またはピストン１５０の直径、薬物処方物の粘度、および／またはバレル１３０ならびに／もしくはピストン１５０の材料に応じて、変動されることができる。このように、ピストン１５０、バレル１３０、および／または薬物処方物内の変動にかかわらず、注射器１００は、約１００ｋＰａ〜約５００ｋＰａの注射圧力をバレル１３０内にもたらす。いくつかの実施形態では、薬物処方物は、アフリベルセプトを含み、滲出型ＡＭＤ、ＣＮＶ、ＣＮＶに関連する滲出型ＡＭＤ、またはＲＶＯに関連する滲出型ＡＭＤに関して患者を処置するために使用される。いくつかの実施形態では、薬物処方物は、トリアムシノロンアセトニドを含み、アフリベルセプトと併せて使用され、滲出型ＡＭＤ、ＣＮＶ、ＣＮＶに関連する滲出型ＡＭＤ、またはＲＶＯに関連する滲出型ＡＭＤに関して患者を処置する、または眼球疾患における任意のＶＥＧＦ治療を改善するために使用される。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、注射器１００は、ピストン１５０によって横断される注射距離が、薬物処方物の実質的に所望の用量全体をＳＣＳ３６の中に送達するために十分であるように構成されることができる。他の実施形態では、注射器１００は、ピストン１５０によって横断される注射距離が、薬物処方物の所望の用量の一部のみをＳＣＳ３６の中に送達するために十分であるように構成されることができる。そのような実施形態では、注射器１００は、ＳＣＳ３６の中への薬物処方物の送達を開始し、例えば、ユーザに、マイクロニードル１６６の遠位先端がＳＣＳ３６内に配置されることを知らせるように構成されることができる（例えば、ユーザは、ピストン１５０が移動し、したがって、マイクロニードル１６６の所望の位置付けを示すことを認める、または別様に検出する）。換言すると、注射器１００は、マイクロニードル１６６の遠位先端がＳＣＳ３６内にあるかどうかを判定する際、または薬物処方物の送達を開始しないことによって、ユーザを補助することができる。そのような実施形態では、注射距離は、第１の注射距離であることができる。ユーザは、次いで、例えば、手動力をピストン１５０上に印加することによって（例えば、本明細書に説明されるように、ハンドル１１０をバレル１３０に対して移動させることによって）、ピストン１５０の遠位端部分を第２の注射距離だけ移動させることができる。
【０１４６】
医薬品容器からの医薬品の望ましい運搬後、ハブ１６０は、眼による所望の医薬品吸収を可能にするための時間にわたって、標的表面と接触して維持されることができる。このように、医薬品は、医薬品が注射部位（例えば、マイクロニードル１６６が結膜を穿刺した場所）から滲出することなく、眼の後の組織を通して拡散することができる。上記に説明されるように、いくつかの実施形態では、基部１６５の遠位端表面は、結膜と実質的液密シールを形成し、針跡に沿った眼からの医薬品の移動を限定するように構成される、シール部分を含むことができる。このように、注射器１００および本明細書に説明される方法は、眼の所望の領域への所望の用量の送達を促進することができる。
【０１４７】
マイクロニードル１６６は、約９００μｍである有効長を有するように上記に説明されるが、他の実施形態では、注射器１００は、任意の好適な有効長を伴うマイクロニードルを含む、針ハブに結合されることができる。例えば、図１９および２０は、別の実施形態による、針ハブ２６０を図示する。針ハブ２６０は、近位端部分２６１と、遠位端部分２６２と、インジケータ部分２６８とを有する。いくつかの実施形態では、針ハブ２６０は、図１１−１３を参照して上記に詳細に説明される針ハブ１６０と形態および機能が実質的に類似することができる。したがって、針ハブ２６０の部分は、本明細書ではさらに詳細に説明されない。しかしながら、針ハブ２６０は、マイクロニードル１６０の有効長を上回る有効長を伴うマイクロニードル２６６を含む、基部２６５に結合されることによって、異なることができる。例えば、本実施形態では、マイクロニードル２６６は、約１１００μｍの距離Ｄ３だけ基部２６５から延在する。さらに、針ハブ２６０のインジケータ部分２６８は、有効長および／または距離Ｄ３に関連する視覚的インジケーションを提示するように構成される（例えば、図１９および２０では、テキスト「１１００」を伴って表される）。
【０１４８】
さらに他の実施形態では、注射器は、約２００μｍ〜約１５００μｍの有効長を有する、マイクロニードルを含むことができる。短有効長マイクロニードル（例えば、約２００μｍ〜約４００μｍの長さ）は、例えば、種々の皮下注射手順において使用されることができる。より長い有効長マイクロニードル（例えば、約１２００μｍ〜約１５００μｍの長さ）を伴う注射器は、例えば、網膜下腔の中への注射等の種々の眼球手順において使用されることができる。
【０１４９】
ここで図２１を参照すると、ある実施形態による、医療用注射器を使用して、薬物処方物を眼球組織に送達する方法１０００を図示する、フローチャートが、示される。いくつかの実施形態では、薬物処方物は、アフリベルセプトを含み、滲出型ＡＭＤ、ＣＮＶ、ＣＮＶに関連する滲出型ＡＭＤ、またはＲＶＯに関連する滲出型ＡＭＤに関して患者を処置するために使用される。いくつかの実施形態では、薬物処方物は、トリアムシノロンアセトニドを含み、アフリベルセプトと併せて使用され、滲出型ＡＭＤ、ＣＮＶ、ＣＮＶに関連する滲出型ＡＭＤ、またはＲＶＯに関連する滲出型ＡＭＤに関して患者を処置する、または眼球疾患における任意のＶＥＧＦ治療を改善するために使用される。方法１０００は、１００１において、注射器の針ハブを眼の表面と接触して標的場所に設置するステップを含む。医療用注射器（本明細書では、「注射器」とも称される）は、任意の好適な注射器であることができる。例えば、いくつかの実施形態では、注射器は、上記に説明される注射器１００と実質的に類似または同一であることができる。したがって、注射器は、少なくともハンドル、バレル、ピストン、および針ハブを含むことができる。上記に説明されるように、ピストンは、少なくとも部分的に、ハンドル内に配置され、そこに固定して結合されることができる。バレルの一部は、ハンドル内に移動可能に配置され、例えば、近位または遠位方向における相対的移動を可能にすることができる。バレルは、ピストンの一部を移動可能に受容するように構成され、ある体積の薬物処方物を受容、貯蔵、および／または含有し得る、管腔を画定することができる。針ハブは、バレルに結合され、そこに結合されるマイクロニードルの管腔をマイクロニードルの管腔と流体連通するように設置することができる。
【０１５０】
第１の力が、１００２において、注射器の一部上に付与され、標的場所に関連する眼の表面の一部を変形させる。例えば、いくつかの事例では、ユーザは、眼の表面に沿って注射器と標的場所を整合させることができ、注射器を移動させ、マイクロニードルを眼の中に挿入し、針ハブを眼の表面と接触するように設置することができる。ユーザは、次いで、第１の力をハンドル上に付与することができ、それに応答して、第１の力の少なくとも一部が、針ハブから眼の表面に伝達される。例えば、いくつかの事例では、針ハブは、結膜上に付与することができ、これは、くぼみが結膜内で形成される結果をもたらすことができる。いくつかの事例では、針ハブは、眼と接触したままであることができ、注射事象後まで、眼の一部を変形させ続けることができ、これは、ひいては、滲出および／または同等物を防止することができる。
【０１５１】
第２の力が、１００３において、注射器の一部上に付与され、針の遠位表面が所定の深度において眼内に配置されるまで、注射器の針（例えば、マイクロニードル）を眼の強膜を通して移動させる。いくつかの実施形態では、注射器の配列は、針の遠位表面が所定の深度に配置されることに先立って、注射器の一部上に付与される第２の力が、針を眼球組織を通して移動させるために十分であるが、ピストンをバレル内で移動させるために不十分であるようなものであることができる。例えば、いくつかの実施形態では、ピストンは、バレルの内側表面との摩擦嵌合を形成し得、これが、ひいては、バレル内でのピストンの移動に抵抗する、反応力を画定し得る、エラストマ部材（例えば、プランジャまたは同等物）を含むことができる。さらに、いくつかの事例では、眼球組織は、針の挿入に応答して、背圧または同等物を付与する。したがって、針を眼球組織（例えば、強膜）を通して移動させるために付与される力の量は、ピストンをバレル内で移動させる、および／または別様に薬物処方物を注入するための力の量未満であることができる。
【０１５２】
ある体積の薬物処方物が、１００４において、針を通して上脈絡膜腔に関連する眼の領域の中に排出される。いくつかの事例では、眼の領域は、所定の深度において眼内に配置されることができる。より具体的には、注射器は、第２の力に応答して薬物処方物を実質的に排出せずに、針を眼を通して移動させるように上記に説明されるが、第２の注射器の一部（例えば、ハンドル）上に付与される力は、針が所定の深度に配置されると、薬物処方物を針を通して上脈絡膜腔の中に排出するために十分であることができる。例えば、いくつかの事例では、強膜の密度およびピストンとバレルの内側表面との間の摩擦力は、集合的に、第２の力に応答して、ピストンの遠位移動に抵抗するために十分である。逆に言えば、いったん針の遠位表面が、ある深度（例えば、上脈絡膜腔またはその近傍）において眼内に配置されると、眼のその部分の密度は、強膜の密度未満であることができる。したがって、第２の力に応答して摩擦力および眼の生体構造によって付与される集合的力は、減少される。このように、第２の力は、ピストンを遠位方向にバレル内で移動させ、薬物処方物を上脈絡膜腔の中に排出するために十分となることができる。いくつかの事例では、第２の力を注射器の一部上に付与するユーザは、針の遠位表面が所望の深度に配置されたことのインジケーションであり得る、抵抗消失および／または同等物を感じることができる。
【０１５３】
方法１０００は、ステップのセットを含むように上記に説明されるが、いくつかの事例では、方法１０００は、任意の数の随意のステップおよび／または手順前もしくは手順後ステップを含むことができる。例えば、いくつかの実施形態では、臨床研究において薬物処方物を眼球組織に送達する方法は、方法１０００に類似することができ、以下のステップの少なくともいくつかを含むことができる。
１．研究参加者の眼が膨張されたままであることを確実にする。
２．研究用の眼を麻酔する（例えば、局部麻酔を用いて）。
３．麻酔の適用後、適切な時間量を待機する。
４．眼を滅菌および準備し、開瞼器を挿入し、眼瞼が医療標準に従って完全に後退されることを確実にし、注射部位をキャリパを用いて測定する。
５．研究用薬物キットを入手する。
６．薬物処方物のバイアルを取り出し、使用前に、１０秒間、激しく震盪させ、均一懸濁液を確実にする。
７．プラスチック上部をバイアルから除去し、標準的無菌技法を使用して、バイアルを準備する。
８．注射器を準備する。注射器は、注射器１００等の本明細書に図示および説明される注射器のいずれかであることができる。
ａ．提供された薬物移送針（滅菌、使い捨て、皮下針）を微量注射器に取り付ける。
ｂ．隔壁を穿刺することによって、薬物移送針をバイアルの中に挿入する。
ｃ．バイアルを反転させ、空気を注入し、微量注射器ハンドルを引き戻すことによって、＞２００μＬの薬物処方物を引き出す。
ｄ．薬物移送針をバイアルから引き抜く。
ｅ．薬物移送針を微量注射器ハンドルから除去し、マイクロニードル（９００μｍ）に取り付ける。マイクロニードルは、上記に図示および説明されるハブ１６０を含むことができる。
ｆ．注射器をプライミングし、１００μＬの薬物処方物をＳＣＳの中に送達するために十分な薬物が利用可能であることを確実にする。
９．プライミング後、薬物処方物は、遅延なく注射され、シリンジ内の薬物の沈降を防止すべきである。
１０．微量注射器を保持し、マイクロニードルを眼球表面と垂直に強膜の中に挿入する。標的場所は、縁から約４〜５ｍｍであるべきであって、上外側四分円が、上脈絡膜注射のための推奨される場所である。接近が可能な限り強膜と垂直であることを確実にする。手順の間、随時、マイクロニードルを屈曲させない、または角度付けない。
１１．いったんマイクロニードルが強膜の中に挿入されると、マイクロニードルのハブが結膜としっかりと接触していることを確実にする。マイクロニードル注射システムと結膜のしっかりとした接触は、マイクロニードルハブの周囲の眼球の若干局所化されたくぼみとして観察される。
１２．片手で、本一定下向き力を注射手順全体を通して印加しながら、マイクロニードルを安定化させる。
１３．他方の手（必要に応じて）を使用して、５〜１０秒の周期にわたって、最大１００μＬの薬物処方物が注射されるまで、注射器ハンドルを前進させる。本プロセスの間、結膜と緊密に接触するように、公称圧力が針上にかけられ続けることを確実にする。
１４．マイクロニードルを通した流動に対する抵抗が存在する場合、マイクロニードルを眼から除去し、任意の問題に関して眼を検査する。被験体安全性にリスクがない場合、治験責任医師は、マイクロニードルの開存性を検証することを選定し、最良医療判断を用いて、元の注射部位に隣接する新しい部位において注射手順を再開する、またはより長いマイクロニードル長（１１００μｍ）を使用してもよい。交換マイクロニードルをプライミングし、１００μｌ用量を送達するために十分な薬物処方物が微量注射器内に残っていることを確実にする。ステップ９に前述のように、微量注射器プロセスを繰り返す。
１５．いったん注射が完了すると、マイクロニードルに軽い圧力を維持し、５〜１０秒間、保持する。
１６．綿棒を準備し、眼からマイクロニードルをゆっくり除去する。同時に、綿棒で注射部位を被覆する。
１７．数秒間、軽い圧力で綿棒を注射部位にわたって保持し、除去に応じた最小限の逆流を確実にする。綿棒を除去する。
１８．開瞼器を除去する。
１９．ＳＣＳ注射に続いて、倒像検眼鏡を介して、眼を評価する。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、薬物処方物は、アフリベルセプトを含み、滲出型ＡＭＤ、ＣＮＶ、ＣＮＶに関連する滲出型ＡＭＤ、またはＲＶＯに関連する滲出型ＡＭＤに関して患者を処置するために使用される。いくつかの実施形態では、薬物処方物は、トリアムシノロンアセトニドを含み、アフリベルセプトと併せて使用され、滲出型ＡＭＤ、ＣＮＶ、ＣＮＶに関連する滲出型ＡＭＤ、またはＲＶＯに関連する滲出型ＡＭＤに関して患者を処置する、または眼球疾患における任意のＶＥＧＦ治療を改善するために使用される。いくつかの実施形態では、トリアムシノロンアセトニドは、本明細書に提供される方法を使用してＳＣＳに投与され、アフリベルセプトは、硝子体内に投与される。
【０１５５】
代替として、注射器１００等の本明細書に図示および説明される注射器のいずれかであり得る、注射器の準備（例えば、上記のステップ８）は、以下を含むことができる。
ａ．バイアルを平坦表面上に置きながら、バイアルの中に挿入することによって、提供されるバイアルアクセスデバイス（滅菌済み、使い捨て）を研究用薬物のバイアルに取り付ける。
ｂ．キャップをバイアルアクセスデバイスから外す。
ｃ．プランジャハンドルを完全に引き戻して、注射器中に空気を引き出す。
ｄ．微量注射器ハンドル（シリンジ）をバイアルアクセスデバイスに取り付け、空気を注入する。
ｅ．バイアルを反転させ、微量注射器ハンドルを引き戻すことによって、＞２００μＬの薬物処方物を引き出す。
ｆ．バイアルアクセスデバイスを９００μｍ針と交換する。
ｇ．バイアルアクセスデバイスに再度キャップをかぶせる。
ｈ．針キャップまたはキャリパを使用して注射部位に印をつける。
ｉ．微量注射器をプライミングして過剰な空気を除去する。
ｊ．プランジャがシリンジ上の１００μＬの印に到達するまでハンドルを押し下げる。
【０１５６】
本明細書に説明される医療用注射器および方法は、針を含むデバイスと、医薬品を含むリザーバとを含むように示されるが、他の実施形態では、医療デバイスまたはキットは、擬似医薬品注射器を含むことができる。いくつかの実施形態では、擬似医薬品注射器は、実際の医薬品注射器（例えば、上記に説明される医療用注射器１００）に対応することができ、例えば、ユーザが、対応する実際の医療用注射器の動作を訓練し、「模擬」注射を臨床試験プロトコルまたは同等物の一部として行うために使用されることができる。
【０１５７】
擬似医療用注射器は、任意の数の方法において、実際の医療用注射器をシミュレーションすることができる。例えば、いくつかの実施形態では、擬似医療用注射器は、実際の医療用注射器（例えば、注射器１００）の形状に対応する形状、実際の医療用注射器（例えば、注射器１００）のサイズに対応するサイズ、および／または実際の医療用注射器（例えば、注射器１００）の重量に対応する重量を有することができる。さらに、いくつかの実施形態では、擬似医療用注射器は、実際の医療用注射器の構成要素に対応する構成要素を含むことができる。このように、擬似医療用注射器は、実際の医療用注射器の外観、感触、および音をシミュレーションすることができる。例えば、いくつかの実施形態では、擬似医療用注射器は、実際の医療用注射器の外部構成要素に対応する外部構成要素（例えば、基部、ハンドル、または同等物）を含むことができる。いくつかの実施形態では、擬似医療用注射器は、実際の医療用注射器の内部構成要素に対応する内部構成要素（例えば、プランジャ）を含むことができる。
【０１５８】
しかしながら、いくつかの実施形態では、擬似医療用注射器は、医薬品および／または医薬品を送達させるそれらの構成要素（例えば、マイクロニードル）を欠くことができる。このように、擬似医療用注射器は、ユーザが、ユーザを針および／または医薬品に暴露せずに、実際の医療用注射器の使用を訓練するために使用されることができる。さらに、擬似医療用注射器は、訓練デバイスとして識別し、ユーザが、擬似医療用注射器が医薬品を送達するために使用されることができると誤解しないように防止する、特徴を有することができる。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、臨床研究において薬物処方物を眼球組織に送達する方法は、方法１０００に類似することができ、以下のステップの少なくともいくつかを含むことができる。
１．研究参加者の眼が膨張されたままであることを確実にする。
２．研究用の眼を麻酔する（例えば、局部麻酔を用いて）。
３．麻酔の適用後、適切な時間量を待機する。
４．眼を滅菌および準備し、開瞼器を挿入し、眼瞼が医療標準に従って完全に後退されることを確実にし、注射部位をキャリパを用いて測定する。
５．研究用薬物キットを入手する。
６．微量注射器を準備する。微量注射器は、注射器１００等の本明細書に図示および説明される注射器のいずれかであることができる。さらに、微量注射器は、針ハブを含む、擬似微量注射器であることができる。本準備は、以下を含む。
ａ．無針ハブを微量注射器ハンドルに取り付ける。
７．模擬（または訓練）手順を準備する。
ａ．微量注射器を保持し、模擬無針ハブを標的場所において強膜の中に押し込む。
ｂ．接近が可能な限り強膜と垂直となることを確実にする。手順の間、随時、微量注射器を角度付けない。
ｃ．無針ハブが結膜としっかりと接触していることを確実にする。微量注射器と結膜のしっかりとした接触は、無針ハブの周囲の眼球の若干局所化されたくぼみとして観察される。
８．模擬手順を実施する。
ａ．注射手順全体を通してハンドルを優しく押し付けながら、針ハブを眼に対して維持する。５〜１０秒周期にわたって、模擬上脈絡膜注射を研究用眼に行う。
ｂ．模擬注射に続いて、５〜１０秒間、無針ハブを眼に対して維持する。
ｃ．綿棒を取り出し、無針ハブを眼からゆっくりと除去する。同時に、模擬部位を綿棒で被覆する。
ｄ．数秒間、綿棒を注射部位にわたって保持し、次いで、綿棒を除去する。
９．開瞼器を除去する。
１０．ＳＣＳ注射に続いて、倒像検眼鏡を介して、眼を評価する。
【０１６０】
本明細書に説明されるマイクロニードルデバイスはまた、１つまたはそれを上回るマイクロニードルをセンサとして使用し、検体、電気活性、および光学または他の信号を検出するように適合されてもよい。センサは、圧力、温度、化学物質、および／または電磁場（例えば、光）のセンサを含んでもよい。バイオセンサが、マイクロニードル上もしくはその中に、またはマイクロニードルを介して身体組織と連通するデバイスの内側に位置することができる。マイクロニードルバイオセンサは、電位差測定、電流測定、光学、および生理化学の４つの主な変換器クラスのうちのいずれかであることができる。一実施形態では、中空マイクロニードルは、それに関連する感知機能性を有する、ゲル等の物質で充填される。基質への結合または酵素によって媒介される反応に基づいた感知のための用途では、基質または酵素を針内部に固定することができる。別の実施形態では、導波管が、光を具体的場所に指向するために、または、例えば、色評価のためのｐＨ色素等の手段を使用した検出のために、マイクロニードルデバイスの中に組み込まれることができる。同様に、熱、電気、光、超音波または他のエネルギー形態が、具体的組織を直接刺激する、損傷させる、もしくは治癒するために、または診断目的のために、精密に伝送されてもよい。
【０１６１】
非外科的に薬物をヒト被験体の眼の上脈絡膜腔に送達するためのマイクロニードルデバイスは、一実施形態では、中空マイクロニードルを備える。デバイスは、マイクロニードルの近位端を保持するための伸長筐体を含んでもよい。デバイスはさらに、薬物処方物をマイクロニードルを通して伝導させるための手段を含んでもよい。例えば、手段は、マイクロニードルの基部または近位端と流体接続する、可撓性または剛性導管であってもよい。手段はまた、デバイスを通して流体流動を誘発するための圧力勾配を生成するために、ポンプまたは他のデバイスを含んでもよい。導管は、薬物処方物源と動作可能に接続してもよい。源は、任意の好適な容器であってもよい。一実施形態では、源は、従来のシリンジの形態であってもよい。源は、使い捨て単位用量容器であってもよい。いくつかの実施形態では、薬物処方物は、アフリベルセプトを含み、滲出型ＡＭＤ、ＣＮＶ、ＣＮＶに関連する滲出型ＡＭＤ、またはＲＶＯに関連する滲出型ＡＭＤに関して患者を処置するために使用される。いくつかの実施形態では、薬物処方物は、トリアムシノロンアセトニドを含み、アフリベルセプトと併せて使用され、滲出型ＡＭＤ、ＣＮＶ、ＣＮＶに関連する滲出型ＡＭＤ、またはＲＶＯに関連する滲出型ＡＭＤに関して患者を処置する、または眼球疾患における任意のＶＥＧＦ治療を改善するために使用される。
【０１６２】
中空マイクロニードルを通した薬物処方物または生物学的流体の移送は、例えば、１つまたはそれを上回る弁、ポンプ、センサ、アクチュエータ、およびマイクロプロセッサを使用して、制御または監視されることができる。例えば、一実施形態では、マイクロニードルデバイスは、マイクロポンプ、マイクロ弁、および位置決め装置を含んでもよく、マイクロプロセッサが、ポンプまたは弁を制御し、マイクロニードルを通した眼球組織の中への薬物処方物の送達率を制御するようにプログラムされる。マイクロニードルを通した流動は、拡散、毛管作用、機械式ポンプ、電気浸透、電気泳動、対流、または他の駆動力によって駆動されてもよい。デバイスおよびマイクロニードルデザインは、公知のポンプおよび他のデバイスを使用して調整され、これらの駆動部を利用することができる。一実施形態では、マイクロニードルデバイスはさらに、眼球組織への薬物処方物の送達を向上させるために、Ｂｅｃｋの米国特許第６，３１９，２４０号に説明されるものに類似するイオン泳動装置を含んでもよい。別の実施形態では、マイクロニードルデバイスはさらに、流量計または他の手段を含み、マイクロニードルを通した流動を監視し、ポンプおよび弁の使用を協調させることができる。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、薬物処方物または生物学的流体の流動は、当該分野において公知の種々の弁またはゲートを使用して調整されることができる。弁は、選択的かつ繰り返し、開放および閉鎖され得るものであってもよい、または破壊可能障壁等の単回使用タイプであってもよい。マイクロニードルデバイス内で使用される他の弁またはゲートは、熱的に、電気化学的に、機械的に、または磁気的にアクティブ化され、マイクロニードルを通した材料の流動を選択的に開始、変調、または停止することができる。一実施形態では、流動は、弁として作用する律速膜を用いて制御される。
【０１６４】
他の実施形態では、薬物処方物または生物学的流体の流動は、種々の構成要素の内部摩擦、注入されるべき医薬品の特性（例えば、粘度）および／または所望の注射部位の特性によって調整されることができる。例えば、上記に説明されるように、いくつかの実施形態では、薬物製品は、具体的場所への具体的処方物の送達のために構成されることができる。そのような実施形態では、薬物製品は、医薬品を具体的標的領域（例えば、ＳＣＳ）に送達するように構成される、微量注射器（例えば、微量注射器１００）と、医薬品（例えば、トリアムシノロンまたは本明細書に説明される任意の他の処方物）とを含むことができる。本実施例では、薬物製品は、注射がより高い密度を有する異なる標的領域（例えば、強膜）の中に試行されるとき、医薬品の流動が限定されるように構成されることができる。したがって、薬物製品は、注射が所望の標的領域の中に試行されるとき、流動を可能にすることによって、流動を調整するように構成される。
【０１６５】
マイクロニードルは、一実施形態では、方法が、強膜を横断して穿通せずに、少なくとも第２のマイクロニードルを強膜の中に挿入するステップを含むように、２つまたはそれを上回るマイクロニードルのアレイの一部である。２つまたはそれを上回るマイクロニードルのアレイが眼球組織の中に挿入される、一実施形態では、２つまたはそれを上回るマイクロニードルのそれぞれの薬物処方物は、薬物処方物、薬物処方物の体積／量、またはこれらのパラメータの組み合わせにおいて、相互に同じまたは異なってもよい。ある場合には、異なるタイプの薬物処方物が、１つまたはそれを上回るマイクロニードルを介して注入されてもよい。例えば、第２の薬物処方物を備える第２の中空マイクロニードルを眼球組織の中に挿入することは、眼球組織の中への第２の薬物処方物の送達をもたらす。
【０１６６】
別の実施形態では、デバイスは、２つまたはそれを上回るマイクロニードルのアレイを含む。例えば、デバイスは、２〜１０００（例えば、２〜１００または２〜１０）本のマイクロニードルのアレイを含んでもよい。一実施形態では、デバイスは、１〜１０本のマイクロニードルを含む。マイクロニードルのアレイは、異なるマイクロニードルの混合物を含んでもよい。例えば、アレイは、種々の長さ、基部部分直径、先端部分形状、マイクロニードル間の間隔、薬物コーティング等を有する、マイクロニードルを含んでもよい。マイクロニードルデバイスが２つまたはそれを上回るマイクロニードルのアレイを備える、実施形態では、単一マイクロニードルが基部から延在する角度は、アレイ内の別のマイクロニードルが基部から延在する角度から独立してもよい。
【０１６７】
本明細書に提供されるＳＣＳ薬物送達方法は、これまで公知の針デバイスと比較して、より大きい組織面積にわたって、単一投与において標的化することがより困難である組織に、薬物処方物の送達を可能にする。理論によって拘束されることを所望するわけではないが、ＳＣＳへの進入に応じて、薬物処方物は、挿入部位から、眼の後部内の網膜脈絡膜組織、黄斑、および視神経に向かって、かつ前部に、ブドウ膜および毛様体に向かって、円周方向に流動すると考えられる。加えて、注入された薬物処方物の一部は、貯留としてＳＣＳ内に留まる、またはマイクロニードル挿入部位の近傍のＳＣＳを覆う組織、例えば、強膜内に留まり、薬物処方物のさらなる貯留としての役割を果たし得、これは、続いて、ＳＣＳの中および他の隣接する後部組織の中に拡散することができる。
【０１６８】
本明細書に提供される方法およびデバイスを用いて処置されるヒト被験体は、成人または小児であってもよい。一実施形態では、患者は、３００μｍを上回る網膜厚（例えば、光干渉断層法によって測定された中心窩亜領域厚）を呈する。別の実施形態では、処置の必要がある患者は、各眼において≧２０文字が読み取られる、ＢＣＶＡスコア（例えば、近似Ｓｎｅｌｌｅｎ視力２０／４００）を有する。さらに別の実施形態では、処置の必要がある患者は、各眼において≧２０文字（例えば、近似Ｓｎｅｌｌｅｎ視力２０／４００）が読み取られるが、処置の必要がある眼において≦７０文字が読み取られるＢＣＶＡスコアを有する。
【０１６９】
患者は、一実施形態では、中心窩を伴う、黄斑浮腫（ＭＥ）を有する。一実施形態では、ブドウ膜炎に関連するＭＥを処置するための方法において、ＭＥは、ブドウ膜炎に起因し、任意の他の原因には起因しない。ＲＶＯに続くＭＥを処置するためのある実施形態では、ＭＥは、ＲＶＯに起因し、ＭＥの任意の他の原因には起因しない。さらなる実施形態では、ＲＶＯは、網膜静脈分枝閉塞症（ＢＲＶＯ）、半側網膜静脈閉塞症（ＨＲＶＯ）、または網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）である。一実施形態では、処置の必要がある患者は、ＭＥに起因して、視力低下を被る。
【０１７０】
本明細書に説明されるマイクロニードルデバイスおよび非外科的方法は、特に、ブドウ膜炎（例えば、非感染性、感染性、中間部、後部、または汎ブドウ膜炎）、ブドウ膜炎に関連する黄斑浮腫、例えば、非感染性、中間部、後部、または汎ブドウ膜炎、およびＲＶＯに関連する黄斑浮腫等の後眼部障害の処置、診断、または防止のために、薬物処方物をヒト被験体の眼に送達するために使用されてもよい。一実施形態では、薬物処方物は、有効量の抗炎症薬を備える。一実施形態では、患者は、ブドウ膜炎に関連する黄斑浮腫またはＲＶＯに関連する黄斑浮腫の処置の必要があり、薬物処方物は、ステロイド化合物および非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）から選択される、抗炎症薬を備える。さらなる実施形態では、薬物処方物は、トリアムシノロン処方物、例えば、トリアムシノロンアセトニド処方物である。
【０１７１】
本明細書に説明される方法、デバイス、および薬物処方物による処置に適応される後眼部障害は、限定ではないが、ブドウ膜炎（例えば、感染性ブドウ膜炎、非感染性ブドウ膜炎、慢性ブドウ膜炎、および／または急性ブドウ膜炎）、黄斑浮腫、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、ブドウ膜炎に関連する黄斑浮腫（感染性ブドウ膜炎に関連する黄斑浮腫および非感染性ブドウ膜炎に関連する黄斑浮腫を包含する）、網膜静脈閉塞症（ＲＶＯ）後の黄斑浮腫、ＲＶＯに関連する黄斑浮腫を含むことができる。いくつかの実施形態では、後眼部障害は、ブドウ膜炎に関連する黄斑浮腫である。さらなる実施形態では、ブドウ膜炎は、非感染性ブドウ膜炎である。
【０１７２】
ブドウ膜炎は、急性または慢性ブドウ膜炎のいずれかであり得る。ブドウ膜炎およびブドウ膜炎に関連する黄斑浮腫は、ウイルス、真菌、寄生虫、および／または同等物による感染症等、感染性ブドウ膜炎につながる感染性原因によって生じ得る。ブドウ膜炎はまた、眼内の非感染性異物の存在、自己免疫疾患、外科的および／または外傷性傷害、および／または同等物等の非感染性原因によって生じ得る。感染性ブドウ膜炎および感染性ブドウ膜炎に関連する黄斑浮腫につながり得る病原性生物によって生じる障害には、限定ではないが、トキソプラズマ症、トキソカラ症、ヒストプラスマ症、単純ヘルペス感染または帯状疱疹感染、結核、梅毒、サルコイドーシス、フォークト−小柳−原田症候群、ベーチェット病、特発性網膜血管炎、フォークト−小柳−原田症候群、急性後部多発性小板状色素上皮症（ＡＰＭＰＰＥ）、推定眼ヒストプラスマ症候群（ＰＯＨＳ）、バードショット脈絡膜症、多発性硬化症、交感性眼炎、点状脈絡膜内層症、毛様体扁平部炎、または虹彩毛様体炎が含まれる。急性ブドウ膜炎および／または急性ブドウ膜炎に関連する黄斑浮腫は、突然発症し、約６週間まで継続し得る。慢性ブドウ膜炎および／または慢性ブドウ膜炎に関連する黄斑浮腫では、兆候および／または症状の発症は、緩やかであり、症状は約６週間を超えて続く。
【０１７３】
ブドウ膜炎の兆候には、毛様充血、房水フレア、眼科検査で認められる細胞（房水細胞、水晶体後細胞、および硝子体細胞等）の蓄積、角膜後面沈着物、および前房出血が含まれる。ブドウ膜炎の症状には、疼痛（毛様体攣縮等）、発赤、羞明、流涙増加、および視覚の減少が含まれる。後部ブドウ膜炎は、眼の後部または脈絡膜部分に罹患する。眼の脈絡膜部分の炎症はまた、多くの場合、脈絡膜炎とも称される。後部ブドウ膜炎はまた、網膜（網膜炎）中または眼球後部中の血管（脈管炎）中に生じる炎症と関連付けられ得る。一実施形態では、本明細書に提供される方法は、その必要があるブドウ膜炎（例えば、非感染性ブドウ膜炎）に関連する黄斑浮腫を患うブドウ膜炎患者に対して、有効量の抗炎症薬処方物を患者の眼のＳＣＳに非外科的に投与するステップを含む。さらなる実施形態では、患者は、薬物処方物の投与後、ブドウ膜炎に関連する黄斑浮腫の症状の重症度の低下を認める。一実施形態では、薬物は、ステロイド化合物である。さらなる実施形態では、薬物は、トリアムシノロンである。いくつかの実施形態では、薬物処方物は、アフリベルセプトを含み、滲出型ＡＭＤ、ＣＮＶ、ＣＮＶに関連する滲出型ＡＭＤ、またはＲＶＯに関連する滲出型ＡＭＤに関して患者を処置するために使用される。いくつかの実施形態では、薬物処方物は、トリアムシノロンアセトニドを含み、アフリベルセプトと併せて使用され、滲出型ＡＭＤ、ＣＮＶ、ＣＮＶに関連する滲出型ＡＭＤ、またはＲＶＯに関連する滲出型ＡＭＤに関して患者を処置する、または眼球疾患における任意のＶＥＧＦ治療を改善するために使用される。
【０１７４】
一実施形態では、本明細書に提供される処置方法、例えば、ブドウ膜炎に関連する黄斑浮腫またはＲＶＯに関連する黄斑浮腫の処置のうちの１つを受けている患者は、液体貯留、炎症、神経保護、補体阻害、ドルーゼン形成、瘢痕形成の減少、および／または脈絡膜毛細血管層もしくは脈絡膜血管新生の減少を認める。
【０１７５】
理論によって拘束されることを所望するわけではないが、非外科的ＳＣＳ投与に応じて、薬物は、眼の後部、具体的には、脈絡膜および網膜内に局所化されて留まる。薬物の他の眼組織への暴露を限定することは、一実施形態では、先行技術方法に関連する副作用の発生率を減少させる。
【０１７６】
一実施形態では、約２〜約２４の投薬セッション、例えば、約２〜約２４眼内投薬セッション（例えば、硝子体内または上脈絡膜注射）が、採用される。さらなる実施形態では、約３〜約３０、または約５〜約３０、または約７〜約３０、または約９〜約３０、または約１０〜約３０、または約１２〜約３０、または約１２〜約２４投薬セッションが、採用される。
【０１７７】
処置レジメンは、送達される治療処方物および／または処置される適応症に基づいて変動する。一実施形態では、単回投薬セッションが、本明細書に説明される適応症のうちの１つを処置する際に効果的である。しかしながら、別の実施形態では、複数回の投薬セッションが、採用される。複数回の投薬セッションが採用される、一実施形態では、投薬セッションは、約１０日〜約７０日、または約１０日〜約６０日、または約１０日〜約５０日、または約１０日〜約４０日、または約１０日〜約３０日、または約１０日〜約２０日の間隔をあける。複数回の投薬セッションが採用される、別の実施形態では、投薬セッションは、約２０日〜約６０日、または約２０日〜約５０日、または約２０日〜約４０日、または約２０日〜約３０日の間隔をあける。さらに別の実施形態では、複数回の投薬セッションは、１週間毎（約７日毎）、２週間毎（例えば、約１４日毎）、約２１日毎、１ヶ月毎（例えば、約３０日毎）、または２ヶ月毎（例えば、約６０日毎）である。さらに別の実施形態では、投薬セッションは、月１回の投薬セッション（例えば、約２８日〜約３１日）であって、少なくとも３回の投薬セッションが、採用される。
【０１７８】
一実施形態では、非外科的ＳＣＳ送達方法は、例えば、本明細書に提供されるデバイスのうちの１つを用いて、ブドウ膜炎に関連する黄斑浮腫（例えば、非感染性ブドウ膜炎）の処置の必要がある患者を処置するために使用される。一実施形態では、本明細書に説明される方法を介した薬物（例えば、ステロイドまたはＮＳＡＩＤ等の抗炎症化合物）のＳＣＳ投与は、患者によって被られる硝子体の濁りを減少させる。
【０１７９】
一実施形態では、硝子体の濁りは、倒像検眼鏡検査を介して、０〜４に及ぶ標準的写真スケールを使用して評価され、０〜４は、以下の表１に定義される（参照することによってその全体として本明細書に組み込まれる、Ｌｏｗｄｅｒ  ２０１１で修正したＮｕｓｓｅｎｂｌａｔｔ  １９８５）。硝子体の濁りは、別の実施形態では、類似スケールに従ってカラー眼底写真から類別される。
【表１】
2019501200.tif 000003
【０１８０】
さらに別の実施形態では、本明細書に提供される非外科的ＳＣＳ送達方法は、ＲＶＯに関連する黄斑浮腫を患う患者によって被られる黄斑浮腫を減少させる。
【０１８１】
一実施形態では、滲出型ＡＭＤ、ＣＮＶ、ＣＮＶに関連する滲出型ＡＭＤ、またはＲＶＯに関連する滲出型ＡＭＤに関してヒト患者を処置するための方法が、提供される。本方法は、アフリベルセプトを患者の片眼または両眼のＳＣＳに外科的または非外科的に投与するステップを含み、投与に応じて、薬物は、ＳＣＳおよび／または別の眼の後部領域内に実質的に留保される。さらなる実施形態では、投与に応じて、薬物は、ＳＣＳ、脈絡膜、および／または網膜のうちの１つまたはそれを上回るものに実質的に局所化される。本方法の有効性は、一実施形態では、患者が処置された後、１つまたはそれを上回る時間点において、黄斑厚におけるベースラインからの患者の平均変化を測定することによって測定される。例えば、抗炎症薬がＳＣＳに非外科的に送達される処置から、例えば、１週間、２週間、３週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、またはそれを上回る期間（その間の全ての持続時間を含む）後、網膜厚および／または黄斑厚におけるベースラインからの平均変化が、測定される。さらなる実施形態では、ＶＥＧＦ調整因子（例えば、ＶＥＧＦアンタゴニスト）を備える、第２の薬物処方物が、硝子体内注射を介して、患者の眼に投与される。さらなる実施形態では、ＶＥＧＦ調整因子は、ラニビズマブ、アフリベルセプト、またはベバシズマブである。
【０１８２】
網膜厚および／または黄斑厚における減少は、本明細書に提供される方法の処置有効性の１つの測定基準である。例えば、一実施形態では、例えば、本明細書に説明されるデバイスのうちの１つを用いて、本明細書に提供される方法のうちの１つによって処置される患者は、ベースライン（例えば、処置に先立った中心窩亜領域厚（ＣＳＴ）等の網膜厚）から、少なくとも１回の投薬セッション（少なくとも約２０μｍまたは少なくとも約４０μｍ、または少なくとも約５０μｍ、または少なくとも約１００μｍまたは少なくとも約１５０μｍまたは少なくとも約２００μｍまたは約５０〜１００μｍおよびその間の全ての値の単回セッションまたは複数回の投薬セッション）後の任意の所与の時間点において、網膜厚の減少を認める。別の実施形態では、患者は、少なくとも１回の投薬セッションに続いて、網膜厚（例えば、ＣＳＴ）における≧５％、≧１０％、≧１５％、≧２０％、≧２５％の減少を認める。
【０１８３】
一実施形態では、網膜厚における減少は、少なくとも１回の投薬セッションから約２週間、約１ヶ月、約２ヶ月、約３ヶ月、または約６ヶ月後に測定される。別の実施形態では、網膜厚における減少は、少なくとも１回の投薬セッションから少なくとも約２週間、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、または少なくとも約６ヶ月後に測定される。複数回の投薬セッションが採用される、一実施形態では、網膜厚における減少は、各投薬セッションから少なくとも約２週間、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、または少なくとも約６ヶ月後、患者によって持続される。
【０１８４】
一実施形態では、本明細書に提供される方法によって処置されるブドウ膜炎に関連する黄斑浮腫（例えば、非感染性ブドウ膜炎）患者は、ベースライン（すなわち、処置に先立った網膜厚）から、任意の所与の時間点において、約２０μｍ〜約２００μｍ、約４０μｍ〜約２００μｍ、約５０μｍ〜約２００μｍ、約１００μｍ〜約２００μｍ、または約１５０μｍ〜約２００μｍの網膜厚における減少を認める。一実施形態では、ベースラインからの網膜厚における変化は、例えば、スペクトル領域光干渉断層法（ＳＤ−ＯＣＴ）によって、ＣＳＴの変化として測定される。
【０１８５】
さらに別の実施形態では、治療応答は、患者が処置された後の１つまたはそれを上回る時間点での黄斑厚におけるベースラインからの変化である。例えば、非外科的にＳＣＳに送達されるトリアムシノロン等の抗炎症薬を用いた投薬セッションから、例えば、１週間、２週間、３週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、またはそれを上回る（その間の全ての持続時間を含む）後、黄斑厚におけるベースラインからの変化が、測定される。黄斑厚における減少（処置前と比較して）は、治療応答の１つの測定基準である（例えば、約１０％、または約２０％、または約３０％、または約４０％、または約５０％、または約６０％およびそれを上回り、その間の全ての値を含む）。
【０１８６】
有効性が、別の実施形態では、処置から１および／または２ヶ月後の視力測定を介して（例えば、ベースラインからの、すなわち、処置に先立った最高矯正視力（ＢＣＶＡ）における平均変化を測定することによって）評価される。一実施形態では、本明細書に提供される方法のうちの１つまたはそれを上回るものによって処置された患者は、任意の所与の時間点において（例えば、投与から２週間後、投与から４週間後、少なくとも１回の投薬セッションから２ヶ月後、投与から３ヶ月後）、少なくとも１回の投薬セッションに先立った患者のＢＶＣＡと比較して、少なくとも２文字、少なくとも３文字、少なくとも５文字、少なくとも８文字、少なくとも１２文字、少なくとも１３文字、少なくとも１５文字、少なくとも２０文字、およびその間の全ての値のベースラインからのＢＣＶＡの改善を認める。
【０１８７】
一実施形態では、患者、例えば、ブドウ膜炎に関連する黄斑浮腫患者またはＲＶＯに関連する黄斑浮腫患者は、処置を受けることに先立った患者のＢＣＶＡ測定と比較して、投薬レジメン、例えば、１ヶ月毎の投薬レジメン完了後、ＢＣＶＡ測定において、約５文字またはそれを上回って、約１０文字またはそれを上回って、１５文字またはそれを上回って、約２０文字またはそれを上回って、約２５文字またはそれを上回って増加する。さらなる実施形態では、患者は、少なくとも１回の投薬セッションに先立った患者のＢＣＶＡ測定と比較して、少なくとも１回の投薬セッションの完了に応じて、ＢＣＶＡ測定において、約５〜約３０文字、１０〜約３０文字、約１５文字〜約２５文字または約１５文字〜約２０文字増加する。一実施形態では、ＢＣＶＡ増加は、少なくとも１回の投薬セッションから約２週間、約１ヶ月、約２ヶ月、約３ヶ月、または約６ヶ月後である。別の実施形態では、ＢＣＶＡは、少なくとも１回の投薬セッションから少なくとも約２週間、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、または少なくとも約６ヶ月後に測定される。
【０１８８】
一実施形態では、ＢＣＶＡは、糖尿病網膜症の早期処置研究（ＥＴＤＲＳ）視力チャートに基づき、開始距離４メートルにおいて評価される。
【０１８９】
別の実施形態では、例えば、本明細書に提供されるデバイスのうちの１つを用いた処置方法を受ける患者は、処置を受けることに先立った患者のＢＣＶＡ測定と比較して、最高矯正視力（ＢＣＶＡ）測定において、１５文字未満の喪失によって測定されるように、処置（例えば、単回投薬セッションまたは複数回の投薬セッション）後もその視覚を実質的に維持する。さらなる実施形態では、患者は、測定処置を受けることに先立った患者のＢＣＶＡと比較して、ＢＣＶＡ測定において、１０文字未満、８文字未満、６文字未満、または５文字未満を喪失する。
【０１９０】
硝子体の濁りにおける減少もまた、方法の有効性の測定基準として使用されることができる。硝子体の濁りにおける減少は、限定ではないが、写真による類別、採点システム、マルチポイントスケール、多プロセススケール（例えば、多プロセス対数スケール、および／または１人またはそれを上回る試験者による手動スクリーニング、および／または同等物）等の技術によって、定質的および／または定量的に判定されることができる。
【０１９１】
一実施形態では、硝子体の濁りにおける減少は、少なくとも１回の投薬セッションから約２週間、約１ヶ月、約２ヶ月、約３ヶ月、または約６ヶ月後に認められる。別の実施形態では、網膜厚における減少は、少なくとも１回の投薬セッションから少なくとも約２週間、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、または少なくとも約６ヶ月後に認められる。複数回の投薬セッションが採用される、一実施形態では、硝子体の濁りにおける減少は、患者によって認められ、各投薬セッションから少なくとも約２週間、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、または少なくとも約６ヶ月後に認められる。
【０１９２】
一実施形態では、本明細書に提供される方法は、滲出型ＡＭＤ、ＣＮＶ、ＣＮＶに関連する滲出型ＡＭＤ、またはＲＶＯに関連する滲出型ＡＭＤに関して以前に処置を受けていたが、個別の後眼部障害に関する以前の処置に不応答または適切に応答しなかった患者の効果的処置を提供する。当業者が理解するように、処置に不応答または適切に応答しなかった患者は、障害に関連する黄斑浮腫の症状における改善または臨床症状における改善を呈さない。一実施形態では、症状または臨床症状は、病変サイズ、炎症、浮腫、視力および／または硝子体の濁りである。
【０１９３】
シシャントもしくはカニューレまたは他の外科的方法を介した眼処置を受けた患者では、処置方法の開始後に眼圧の顕著な増加または減少が報告されている。一実施形態では、ブドウ膜炎に関連する黄斑浮腫（例えば、非感染性ブドウ膜炎）、ＲＶＯに関連する黄斑浮腫のための処置を受けた患者の眼の眼圧（ＩＯＰ）は、本明細書に開示されるデバイス（例えば、デバイス１００）および／または方法に従って、上脈絡膜薬物投与から２分、１０分、１５分、３０分、または１時間後、ブドウ膜炎に関連する黄斑浮腫を処置するための薬物の投与に先立った患者の眼のＩＯＰと比較して、実質的に同一のＩＯＰである。一実施形態では、ブドウ膜炎に関連する黄斑浮腫（例えば、非感染性ブドウ膜炎）、ＲＶＯに関連する黄斑浮腫、または滲出型ＡＭＤ、脈絡膜新生血管（ＣＮＶ）、ＣＮＶに関連する滲出型ＡＭＤのための処置を受けた患者の眼のＩＯＰは、上脈絡膜薬物投与から２分、１０分、１５分、３０分、または１時間後、ブドウ膜炎に関連する黄斑浮腫（例えば、非感染性ブドウ膜炎）、ＲＶＯに関連する黄斑浮腫、または滲出型ＡＭＤを処置するための薬物の投与に先立った患者の眼のＩＯＰと比較して、わずか１０％だけ変動する。一実施形態では、ブドウ膜炎に関連する黄斑浮腫（例えば、非感染性ブドウ膜炎）、ＲＶＯに関連する黄斑浮腫、または滲出型ＡＭＤのための処置を受けている患者の眼のＩＯＰは、上脈絡膜薬物投与から２分、１０分、１５分、または３０分後、ブドウ膜炎に関連する黄斑浮腫（例えば、非感染性ブドウ膜炎）、ＲＶＯに関連する黄斑浮腫を処置するための薬物の投与に先立った患者の眼のＩＯＰと比較して、わずか２０％だけ変動する。一実施形態では、ブドウ膜炎に関連する黄斑浮腫（例えば、非感染性ブドウ膜炎）、ＲＶＯに関連する黄斑浮腫または滲出型ＡＭＤ、脈絡膜新生血管（ＣＮＶ）、ＣＮＶに関連する滲出型ＡＭＤ、ＲＶＯに関連する滲出型ＡＭＤのための処置を受けた患者の眼のＩＯＰは、上脈絡膜薬物投与から２分、１０分、１５分または３０分後、ブドウ膜炎に関連する黄斑浮腫（例えば、非感染性ブドウ膜炎）、ＲＶＯに関連する黄斑浮腫、滲出型ＡＭＤ、脈絡膜新生血管（ＣＮＶ）、またはＣＮＶに関連する滲出型ＡＭＤを処置するための薬物の投与に先立った患者の眼のＩＯＰと比較して、わずか１０％〜３０％だけ変動する。さらなる実施形態では、ブドウ膜炎に関連する黄斑浮腫（例えば、非感染性ブドウ膜炎）、ＲＶＯに関連する黄斑浮腫、滲出型ＡＭＤ、脈絡膜新生血管（ＣＮＶ）、またはＣＮＶに関連する滲出型ＡＭＤを処置するための有効量の薬物は、有効量の抗炎症薬（例えば、トリアムシノロン）を備える。いくつかの実施形態では、薬物処方物は、アフリベルセプトを含む。
【０１９４】
一側面では、本明細書に説明される方法は、ブドウ膜炎（感染性または非感染性）、黄斑浮腫、非感染性ブドウ膜炎に関連する黄斑浮腫、感染性ブドウ膜炎に関連する黄斑浮腫、ＲＶＯに関連する黄斑浮腫の処置のための薬物処方物の投与に関し、薬物処方物の大部分は、処置方法が完了した後、ある時間周期にわたって、後眼部障害の処置の必要がある患者の片眼または両眼内のＳＣＳおよび／または他の後眼部組織内に留保される。理論によって拘束されることを所望するわけではないが、ＳＣＳ内の薬物処方物留保は、本明細書に説明される薬物処方物の徐放プロファイルに寄与する。本明細書に説明されるように、患者がＲＶＯに関連する黄斑浮腫のために処置される、いくつかの実施形態では、患者は、抗炎症化合物（例えば、トリアムシノロン等のステロイド）の非外科的または外科的投与に加え、ＶＥＧＦ調整因子を硝子体内にさらに投与される。
【０１９５】
その必要があるヒト被験体において、ブドウ膜炎（例えば、非感染性ブドウ膜炎）、ブドウ膜炎に関連する黄斑浮腫、ＲＶＯに関連する黄斑浮腫、滲出型ＡＭＤ、脈絡膜新生血管（ＣＮＶ）、またはＣＮＶに関連する滲出型ＡＭＤを処置する方法は、一実施形態では、薬物処方物をヒト被験体の罹患した眼の上脈絡膜腔に外科的または非外科的に投与するステップを含み、投与に応じて、薬物処方物は、挿入部位から流れ出し、眼の後部、例えば、網膜および／または脈絡膜等の後眼部組織に実質的に局所化される。一実施形態では、本明細書に提供される方法は、同一薬物用量の硝子体内、局部、非経口、前房内、または経口投与と比較して、眼、例えば、眼の後部内における薬物のより長い留保を可能にする。
【０１９６】
一実施形態では、非外科的ＳＣＳ薬物送達方法を用いて処置されたヒト被験体における治療応答を達成するために十分な上脈絡膜薬物用量は、同じまたは実質的に同じ治療応答を引き出すために十分な硝子体内、非経口、前房内、局部、または経口薬物用量未満である。さらなる実施形態では、上脈絡膜薬物用量は、同じまたは実質的に同じ治療応答を達成するために十分な経口、非経口、または硝子体内用量より少なくとも１０パーセント少ない。さらなる実施形態では、上脈絡膜用量は、同じまたは実質的に同じ治療応答を達成するために十分な経口、非経口、前房内、局部、または硝子体内用量より約１０パーセント〜約２５パーセント少ないまたは約１０パーセント〜約５０パーセント少ない。故に、一実施形態では、ブドウ膜炎に関連する黄斑浮腫、ＲＶＯに関連する黄斑浮腫を処置する非外科的ＳＣＳ投与方法は、他の投与経路より高い治療有効性を達成する。一実施形態では、非外科的本明細書に提供される方法は、中空マイクロニードルをヒト被験体の眼の強膜の中に挿入し、薬物処方物を中空マイクロニードルを通して眼の上脈絡膜腔の中に注入するステップを含む。以下により詳細に説明されるように、薬物処方物は、一実施形態では、薬物の溶液または懸濁液である。いくつかの実施形態では、薬物処方物は、アフリベルセプトを含む。
【０１９７】
一実施形態では、本明細書に説明されるデバイスから上脈絡膜腔の中に送達される治療処方物の量は、約１０μＬ〜約２００μＬ、例えば、約５０μＬ〜約１５０μＬである。別の実施形態では、約１０μＬ〜約５００μＬ、例えば、約５０μＬ〜約２５０μＬが、上脈絡膜腔に非外科的に投与される。
【０１９８】
ＳＣＳ内に送達される薬物の量はまた、部分的に、使用されるマイクロニードルのタイプおよびそれが使用される方法によって制御されてもよい。一実施形態では、中空マイクロニードルが、眼球組織の中に挿入され、挿入後、眼球組織から徐々に後退され、流体薬物を送達し、ある投薬量を達成した後、送達は、（例えば、シリンジ等の機械的デバイスからの）圧力または電場等の流体駆動力を非アクティブ化することによって、停止され、薬物の漏出／非制御送達を回避し得る。望ましくは、送達されている薬物の量は、流体薬物処方物を好適な注入圧力において駆動することによって制御される。一実施形態では、注入圧力は、少なくとも１５０ｋＰａ、少なくとも２５０ｋＰａ、または少なくとも３００ｋＰａであってもよい。別の実施形態では、注入圧力は、約１５０ｋＰａ〜約３００ｋＰａである。好適な注入圧力は、特定の患者または種に伴って変動してもよい。別の実施形態では、本明細書に提供される方法は、上記（例えば、注射器１００）または２０１４年５月２日に出願され、「Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｏｃｕｌａｒ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ」と題された第ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／３６５９０号（あらゆる目的のために、参照することによってその全体として本明細書に組み込まれる）に説明されるデバイスのうちの１つを用いて実施される。
【０１９９】
好適な量の薬物処方物を送達するための所望の注入圧力は、マイクロニードルの挿入深度および薬物処方物の組成物によって影響され得ることに留意されたい。例えば、眼の中への送達のための薬物処方物が、有効作用物質または微小気泡をカプセル化するナノ粒子またはマイクロ粒子の形態である、またはそれを含む、実施形態では、より大きな注入圧力が、要求され得る。ナノ粒子またはマイクロ粒子カプセル化技法は、当該分野において周知である。一実施形態では、薬物処方物は、１０μｍまたはそれ未満のＤ９９を伴う懸濁液中の薬物粒子から成る。一実施形態では、薬物処方物は、７μｍまたはそれ未満のＤ９９を伴う懸濁液中の薬物粒子から成る。別の実施形態では、薬物処方物は、３μｍまたはそれ未満のＤ９９を伴う懸濁液中の薬物粒子から成る。別の実施形態では、薬物処方物は、５μｍまたはそれ未満のＤ５０を伴う懸濁液中の薬物粒子から成る。一実施形態では、薬物処方物は、１μｍまたはそれ未満のＤ５０を伴う懸濁液中の薬物粒子から成る。いくつかの実施形態では、薬物処方物は、アフリベルセプトを含む。
【０２００】
一実施形態では、薬物をＳＣＳに投与する非外科的方法はさらに、眼の中へのマイクロニードルの挿入後、かつ上脈絡膜腔の中への薬物処方物の注入前および／または間、中空マイクロニードルを部分的に後退させるステップを含む。特定の実施形態では、マイクロニードルの部分的後退は、薬物処方物を眼球組織の中に注入するステップに先立って生じる。本挿入／後退ステップは、ポケットを形成し、有益なこととして、マイクロニードルの先端部分における開口部で眼球組織によって全くまたは殆ど妨害されずに、薬物処方物がマイクロニードルから流動することを可能にし得る。本ポケットは、薬物処方物で充填され得るが、また、導管としての役割も果たし、それを通して薬物処方物が、マイクロニードルからポケットを通して上脈絡膜腔の中に流動することができる。いくつかの実施形態では、薬物処方物は、アフリベルセプトを含み、上脈絡膜投与を介して、滲出型ＡＭＤ、ＣＮＶ、ＣＮＶに関連する滲出型ＡＭＤ、またはＲＶＯに関連する滲出型ＡＭＤに関してヒト患者を処置するために使用される。いくつかの実施形態では、薬物処方物は、上脈絡膜投与を介して投与される、トリアムシノロンアセトニドを含み、アフリベルセプトと併せて使用され、滲出型ＡＭＤ、ＣＮＶ、ＣＮＶに関連する滲出型ＡＭＤ、またはＲＶＯに関連する滲出型ＡＭＤに関してヒト患者を処置する。
【０２０１】
一実施形態では、本明細書に提供される方法は、他の薬物送達方法と比較して、眼内におけるより多くの薬物留保を可能にする、例えば、前房内、テノン嚢下、硝子体内、局部、非経口、または経口薬物送達方法を介して送達される同一用量と比較して、本明細書に提供される方法を介して送達されるとき、より多くの量の薬物が、眼内に留保される。故に、一実施形態では、薬物の眼内排出半減期（ｔ１／２）は、本明細書に説明される方法を介して送達されるとき、同一薬物用量が、硝子体内に、前房内に、局部的に、非経口で、または経口で投与されるときの薬物の眼内ｔ１／２を上回る。別の実施形態では、薬物の眼内Ｃｍａｘは、本明細書に説明される方法を介して送達されるとき、同一薬物用量が、硝子体内に、前房内に、テノン嚢下で、局部的に、非経口で、または経口で投与されるときの薬物の眼内Ｃｍａｘを上回る。別の実施形態では、薬物の平均眼内曲線下面積（ＡＵＣ０−ｔ）は、本明細書に説明される方法を介してＳＣＳに投与されるとき、硝子体内に、前房内に、テノン嚢下で、局部的に、非経口で、または経口で投与されるときの薬物の眼内ＡＵＣ０−ｔを上回る。さらに別の実施形態では、薬物の眼内最高血中濃度到達時間（ｔｍａｘ）は、本明細書に説明される方法を介してＳＣＳに投与されるとき、同一薬物用量が、硝子体内に、前房内に、局部的に、非経口で、または経口で投与されるときの薬物の眼内ｔｍａｘを上回る。さらなる実施形態では、薬物は、アフリベルセプトである。
【０２０２】
一実施形態では、薬物の眼内ｔ１／２は、本明細書に提供される非外科的ＳＣＳ薬物送達方法を介して投与されるとき、同じ用量が、局部的に、前房内に、硝子体内に、経口で、または非経口で投与されるときの薬物の眼内ｔ１／２より長い。さらなる実施形態では、薬物の眼内ｔ１／２は、本明細書に提供される非外科的ＳＣＳ薬物送達方法を介して投与されるとき、同じ投薬量が、局部的に、前房内に、テノン嚢下で、硝子体内に、経口で、または非経口で投与されるときの薬物の眼内ｔ１／２より約１．１倍〜約１０倍長い、または約１．２５倍〜約１０倍長い、または約１．５倍〜約１０倍長い、または約２倍〜約５倍長い。さらなる実施形態では、薬物は、アフリベルセプトである。
【０２０３】
別の実施形態では、薬物の眼内Ｃｍａｘは、本明細書に説明される方法を介して送達されるとき、同一薬物用量が、硝子体内に、前房内から、局部的に、非経口で、または経口で投与されるときの薬物の眼内Ｃｍａｘを上回る。さらなる実施形態では、薬物の眼内Ｃｍａｘは、本明細書に提供される非外科的ＳＣＳ薬物送達方法を介して投与されるとき、同じ用量が、局部的に、前房内に、硝子体内に、経口で、または非経口で投与されるときの薬物の眼内Ｃｍａｘを少なくとも１．１倍上回る、または少なくとも１．２５倍上回る、または少なくとも１．５倍上回る、または少なくとも２倍上回る、または少なくとも５倍上回る。一実施形態では、薬物の眼内Ｃｍａｘは、本明細書に提供される非外科的ＳＣＳ薬物送達方法を介して投与されるとき、同じ用量が、局部的に、前房内に、テノン嚢下で、硝子体内に、経口で、または非経口で投与されるときの薬物の眼内Ｃｍａｘを約１〜約２倍上回る、または約１．２５〜約２倍上回る、または約１〜約５倍上回る、または約１〜約１０倍上回る、または約２〜約５倍上回る、または約２〜約１０倍上回る。さらなる実施形態では、薬物は、アフリベルセプトである。
【０２０４】
別の実施形態では、薬物の平均眼内曲線下面積（ＡＵＣ０−ｔ）は、本明細書に説明される方法を介してＳＣＳに投与されるとき、硝子体内に、前房内に、テノン嚢下で、局部的に、非経口で、または経口で投与されるときの薬物の眼内ＡＵＣ０−ｔを上回る。さらなる実施形態では、薬物の眼内ＡＵＣ０−ｔは、本明細書に提供される非外科的ＳＣＳ薬物送達方法を介して投与されるとき、同じ用量が、局部的に、前房内に、テノン嚢下で、硝子体内に、経口で、または非経口で投与されるときの薬物の眼内ＡＵＣ０−ｔを少なくとも１．１倍上回る、または少なくとも１．２５倍上回る、または少なくとも１．５倍上回る、または少なくとも２倍上回る、または少なくとも５倍上回る。一実施形態では、薬物の眼内ＡＵＣ０−ｔは、本明細書に提供される非外科的ＳＣＳ薬物送達方法を介して投与されるとき、同じ用量が、局部的に、前房内に、テノン嚢下で、硝子体内に、経口で、または非経口で投与されるときの薬物の眼内ＡＵＣ０−ｔを約１〜約２倍上回る、または約１．２５〜約２倍上回る、または約１〜約５倍上回る、または約１〜約１０倍上回る、または約２〜約５倍上回る、または約２〜約１０倍上回る。さらなる実施形態では、薬物は、アフリベルセプトである。
【０２０５】
一実施形態では、有効量の薬物（例えば、抗炎症薬（例えば、トリアムシノロンまたはＮＳＡＩＤ等のステロイド）を備える、薬物処方物は、いったんＳＣＳに送達されると、ある時間周期にわたって、ＳＣＳ内に実質的に留保される。例えば、一実施形態では、約８０％の薬物処方物が、約３０分、または約１時間、または約４時間、または約２４時間、または約４８時間、または約７２時間にわたって、ＳＣＳ内に留保される。この点において、薬物の貯留が、ＳＣＳおよび／または周囲組織内に形成され、ある時間周期にわたって、薬物の徐放を可能にする。さらなる実施形態では、薬物は、アフリベルセプトである。
【０２０６】
一実施形態では、本明細書に提供される上脈絡膜薬物送達方法は、同じまたは類似薬物用量の経口、非経口、テノン嚢下、および／または硝子体内薬物送達方法と比較して、増加された治療有効性および／または改善された治療応答をもたらす。一実施形態では、治療応答を提供するために十分なＳＣＳ薬物用量は、同一または実質的に同一の治療応答を提供するために十分な硝子体内、前房内、局部、経口または非経口薬物用量の約９０％、または約７５％、または約１／２（例えば、約２分の１またはそれ未満）である。別の実施形態では、治療応答を提供するために十分なＳＣＳ用量は、同一または実質的に同一の治療応答を提供するために十分な硝子体内、前房内、テノン嚢下、局部、経口または非経口薬物用量の約１／４である。さらに別の実施形態では、治療応答を提供するために十分なＳＣＳ用量は、同一または実質的に同一の治療応答を提供するために十分な硝子体内、前房内、テノン嚢下、局部、経口または非経口薬物用量の１／１０である。一実施形態では、治療応答は、当業者に公知の方法によって測定されるような炎症における減少である。別の実施形態では、治療応答は、眼球病変数の減少または眼球病変サイズの減少である。別の実施形態では、治療応答は、流体蓄積および／または眼圧の減少である。
【０２０７】
治療応答は、処置後の時点で、例えば、処置の５日後、１週間後、２週間後、３週間後、４週間後、５週間後、６週間後、７週間後、８週間後、９週間後、１０週間後、１１週間後、または１２週間後、およびその間の全ての値で）測定される。
【０２０８】
本明細書に説明される方法によって送達される薬物処方物の治療有効性およびヒト被験体の治療応答が、当業者に公知のように、当該分野における標準的手段によってアッセイされることができる。一般に、任意の特定の薬物の治療有効性は、薬物の投与後、ヒト被験体の応答を測定することによって評価されることができる。高治療有効性を伴う薬物は、より低い治療有効性を伴う薬物より症状の改善および／または遮断を示す。非限定的実施例では、本明細書に提供される薬物処方物の有効性は、例えば、疼痛強度の変化、眼病変の変化（サイズまたは数）、眼圧、液体蓄積、炎症（例えば、ハケット／マクドナルド眼スコアの変化の測定による）、高眼圧症、および／または視力を観察することによって、測定されることができる。
【０２０９】
別の実施形態では、治療処方物の有効性は、ハケット／マクドナルド眼スコアに従った測定値、炎症、視力、および／または浮腫における変化を観察することによって測定される。別の実施形態では、治療処方物の有効性は、例えば、ハケット／マクドナルド眼スコアに従った測定値、炎症、視力、および／または浮腫における変化を観察することによって測定される。
【０２１０】
一実施形態では、ブドウ膜炎（例えば、非感染性ブドウ膜炎）、ブドウ膜炎に関連する黄斑浮腫、ＲＶＯに関連する黄斑浮腫、滲出型ＡＭＤ、ＣＮＶ、ＲＶＯに関連する滲出型ＡＭＤ、またはＣＮＶに関連する滲出型ＡＭＤを処置するためのＳＣＳへの有効量の薬物処方物の非外科的投与は、硝子体内に、前房内に、経口で、または非経口で投与される同一薬物用量によって生じる副作用または臨床症状の数と比較して、減少された数の有害な副作用または臨床症状を処置される患者にもたらす。別の実施形態では、ＳＣＳへの有効量の薬物処方物の非外科的投与は、硝子体内に、前房内に、テノン嚢下で、経口で、または非経口で投与される同一薬物用量によって生じる有害な副作用または臨床症状と比較して、減少された数の１つまたはそれを上回る有害な副作用または臨床症状をもたらす。
【０２１１】
軽減または改善され得る、副作用および臨床症状の実施例には、限定ではないが、炎症、胃腸管副作用（例えば、下痢、嘔気、胃腸炎、嘔吐、胃腸管、直腸、および十二指腸の出血、出血性膵炎、大腸穿孔による黒色便または血便、および／または喀血）；血液学的副作用（例えば、白血球減少、貧血、汎血球減少症および無顆粒球症、血小板減少症、好中球減少症、真性赤血球系無形成（ＰＲＣＡ）、あざができやすい深部静脈血栓症、および／または鼻、口腔、膣、または直腸からの異常出血）；免疫性副作用／臨床症状（例えば、免疫抑制、敗血症を引き起こす免疫抑制、日和見感染（単純ヘルペスウイルス、帯状疱疹、および侵襲性カンジダ感染）、および／または感染増加）；腫瘍学的副作用／臨床症状（例えば、リンパ腫、リンパ増殖性疾患、および／または非黒色腫皮膚がん）；腎臓副作用／臨床症状（例えば、排尿障害、尿意促迫、尿路感染、血尿、腎尿細管壊死、および／またはＢＫウイルス関連腎症）；代謝性副作用／臨床症状（例えば、浮腫、高リン酸塩血症、低カリウム血症、高血糖、高カリウム血症、腫脹、急激な体重増加、および／または甲状腺肥大）；呼吸性副作用／臨床症状（例えば、呼吸器感染、呼吸困難、咳嗽の増加、初期結核乾性咳嗽、喘鳴、および／または鼻詰まり）；皮膚科学的副作用／臨床症状（例えば、座瘡、発疹、異汗性湿疹、丘疹鱗屑性乾癬様皮疹、水疱、滲出、口腔の痛み、および／または脱毛）；筋骨格副作用／臨床症状（例えば、筋障害および／または筋痛）、肝臓副作用／臨床症状（例えば、肝毒性および／または黄疸）、腹痛、初期妊娠損失の発生率の増加、月経停止、重症頭痛、錯乱、精神状態の変化、視力喪失、発作（痙攣）、感光性の増加、眼乾燥症、眼の充血、眼の痒み、および／または高血圧が含まれる。上記に提供されるように、副作用または臨床症状の軽減または改善は、患者の眼のＳＣＳへの薬物処方物の投与に先立った副作用または臨床症状の重症度と比較した軽減または改善、または同一薬物の硝子体内、前房内、非経口、または経口投与に応じて認められる軽減または改善と比較した患者内の副作用または臨床症状の軽減または改善である。
【０２１２】
広範囲の治療処方物、例えば、１つまたはそれを上回る薬物および／または細胞治療を含むものが、本マイクロニードルデバイスおよび方法を用いて、上脈絡膜腔および後眼部組織への送達のために処方されてもよい。本明細書で使用されるように、用語「薬物」は、任意の予防薬、治療薬、または診断薬、すなわち、医学的適用に有用な成分を指す。薬物は、天然に存在する、合成される、または組み換え的に産生され得る、タンパク質、ペプチド、およびそのフラグメント、核酸遺伝子治療薬をコードするベクターを含む、核酸等の細胞治療薬、小分子、生物学的製剤から選択されてもよい。例えば、一実施形態では、本明細書に説明される非外科的方法を用いて上脈絡膜腔に送達される薬物は、抗体またはそのフラグメント（例えば、Ｆａｂ、Ｆｖ、またはＦｃフラグメント）である。ある実施形態では、薬物は、米国特許第６，７７３，９１６号（あらゆる目的のために、参照することによってその全体として本明細書に組み込まれる）に説明されるように、Ｆｖ免疫グロブリンフラグメント、ミニボディ、および二特異性抗体、および同等物等のサブ免疫グロブリン抗原結合分子である。一実施形態では、薬物は、ヒト化抗体またはそのフラグメントである。
【０２１３】
一実施形態では、本明細書に説明される非外科的処置方法およびデバイスは、遺伝子ベースの治療用途において使用されてもよい。例えば、本方法は、一実施形態では、薬物処方物を上脈絡膜腔の中に投与し、選択されたＤＮＡ、ＲＮＡ、またはオリゴヌクレオチドを標的化された眼球組織に送達するステップを含む。故に、一実施形態では、薬物は、好適なオリゴヌクレオチド（例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチド薬）、ポリヌクレオチド（例えば、治療ＤＮＡ）、リボザイム、ｄｓＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ＲＮＡｉ、遺伝子療法ベクター、および／またはワクチンから選択される。さらなる実施形態では、薬物は、アプタマー（例えば、具体的標的分子に結合するオリゴヌクレオチドまたはペプチド分子）である。
【０２１４】
一実施形態では、核酸治療薬が、本明細書に提供されるデバイスおよび／または方法のうちの１つによって送達される。さらなる実施形態では、核酸治療薬は、ウイルス粒子（ウイルスベクター）を介して送達される。ウイルス粒子は、一実施形態では、アデノウイルス（Ａｄ）、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）、またはレンチウイルスである。別の実施形態では、ウイルスベクターは、自己相補的ＡＡＶ（ｓｃＡＡＶ）またはヘルパー依存性アデノウイルス（ＨＤ−Ａｄ）である。別の実施形態では、ｓｉＲＮＡまたは他の核酸治療薬を発現するプラスミドベクターが、本明細書に説明されるデバイスおよび／または方法のうちの１つを介して送達される。代替として、または加えて、核酸治療薬は、（１）ポリマー、（２）脂質（例えば、リポソーム）、（３）タンパク質、または（４）デンドリマーナノキャリア送達系を介して送達される。
【０２１５】
別の実施形態では、本明細書に提供される方法を介して送達される薬物処方物は、小分子薬、内因性タンパク質もしくはそのフラグメント、または内因性ペプチドもしくはそのフラグメントを含む。
【０２１６】
ブドウ膜炎（例えば、非感染性ブドウ膜炎）、ブドウ膜炎に関連する黄斑浮腫（例えば、非感染性ブドウ膜炎）、ＲＶＯに関連する黄斑浮腫、滲出型ＡＭＤ、ＣＮＶ、ＲＶＯに関連する滲出型ＡＭＤ、またはＣＮＶに関連する滲出型ＡＭＤの処置のための眼球組織への送達のための薬物のタイプの代表的実施例には、限定ではないが、抗炎症薬（ステロイド（例えば、トリアムシノロン）、免疫抑制剤、代謝拮抗物質、Ｔ細胞阻害剤、アルキル化剤、生物学的製剤、ＴＮＦアンタゴニスト（例えば、ＴＮＦ−αアンタゴニスト）、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）調整因子（例えば、ＶＥＧＦアンタゴニスト）、および／または非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）が含まれる。ブドウ膜炎に関連する黄斑浮腫を処置するために上脈絡膜腔に送達され得る、具体的薬物および薬物のクラスの非限定的実施例には、縮瞳薬（例えば、ピロカルピン、カルバコール、フィゾスチグミン）、交感神経刺激薬（例えば、アドレナリン、ジピベフリン）、炭酸脱水酵素阻害剤（例えば、アセタゾラミド、ドルゾラミド）、ＶＥＧＦアンタゴニスト、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）調整因子（例えば、ＰＤＧＦアンタゴニスト）、ＮＳＡＩＤ、ステロイド、プロスタグランジン、抗菌性化合物（抗菌薬および抗真菌薬（例えば、クロラムフェニコール、クロルテトラサイクリン、シプロフロキサシン、フラマイセチン、フシジン酸、ゲンタマイシン、ネオマイシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、ポリミキシン、プロパミジン、テトラサイクリン、トブラマイシン、キノリン）が含まれる）、アルドースレダクターゼ阻害剤、抗炎症化合物および／または抗アレルギー化合物（例えば、ステロイド性化合物（トリアムシノロン、ベタメタゾン、クロベタゾン、デキサメタゾン、フルオロメトロン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン等）および非ステロイド性化合物（アンタゾリン、ブロムフェナク、ジクロフェナック、インドメタシン、ロドキサミド、スプロフェン、クロモグリク酸ナトリウム等））、人工涙液／眼乾燥症治療、局所麻酔薬（例えば、アメソカイン、リグノカイン、オキシブプロカイン、プロキシメタカイン）、シクロスポリン、ジクロフェナック、ウロガストロンおよび成長因子（上皮成長因子等）、散瞳薬および毛様体筋麻痺薬、マイトマイシンＣ、およびコラゲナーゼ阻害剤ならびに加齢性黄斑変性の処置薬（ペガプタニブナトリウム、ラニビズマブ、およびベバシズマブ等）が含まれる。一実施形態では、本明細書に説明されるデバイスおよび／または方法のうちの１つによって送達される薬物は、ラニビズマブ、アキシチニブ、ベバシズマブ、および／またはアフリベルセプトである。
【０２１７】
一実施形態では、血管形成阻害剤が、その必要がある患者のＳＣＳに投与される。本明細書に説明される方法およびデバイスを介して送達される血管形成阻害剤は、一実施形態では、インターフェロンγ１β、ピルフェニドン含有インターフェロンγ１β（アクティミューン(登録商標)）、ＡＣＵＨＴＲ０２８、αＶβ５、アミノ安息香酸カリウム、アミロイドＰ、ＡＮＧ１１２２、ＡＮＧ１１７０、ＡＮＧ３０６２、ＡＮＧ３２８１、ＡＮＧ３２９８、ＡＮＧ４０１１、抗ＣＴＧＦＲＮＡｉ、アプリジン、サルビアおよびチョウセンゴミシを含むキバナオウギ抽出物、アテローム斑遮断薬、アゾール、ＡＺＸ１００、ＢＢ３、結合組織成長因子抗体、ＣＴ１４０、ダナゾール、エスブリエット、ＥＸＣ００１、ＥＸＣ００２、ＥＸＣ００３、ＥＸＣ００４、ＥＸＣ００５、Ｆ６４７、ＦＧ３０１９、フィブロコリン、フォリスタチン、ＦＴ０１１、ガレクチン−３阻害剤、ＧＫＴ１３７８３１、ＧＭＣＴ０１、ＧＭＣＴ０２、ＧＲＭＤ０１、ＧＲＭＤ０２、ＧＲＮ５１０、ヘベロンアルファＲ、インターフェロンα−２β、ＩＴＭＮ５２０、ＪＫＢ１１９、ＪＫＢ１２１、ＪＫＢ１２２、ＫＲＸ１６８、ＬＰＡ１受容体アンタゴニスト、ＭＧＮ４２２０、ＭＩＡ２、ミクロＲＮＡ２９ａオリゴヌクレオチド、ＭＭＩ０１００、ノスカピン、ＰＢＩ４０５０、ＰＢＩ４４１９、ＰＤＧＦＲ阻害剤、ＰＦ−０６４７３８７１、ＰＧＮ００５２、ピレスパ、ピルフェネックス、ピルフェニドン、プリチデプシン、ＰＲＭ１５１、Ｐｘ１０２、ＰＹＮ１７、ＰＹＮ１７含有ＰＹＮ２２、Ｒｅｌｉｖｅｒｇｅｎ、ｒｈＰＴＸ２融合タンパク質、ＲＸＩ１０９、セクレチン、ＳＴＸ１００、ＴＧＦ−β阻害剤、トランスフォーミング成長因子、β−受容体２オリゴヌクレオチド，ＶＡ９９９２６０、またはＸＶ６１５である。
【０２１８】
一実施形態では、上脈絡膜腔に送達される薬物は、シロリムス（ラパマイシン（登録商標）、ラパミューン（登録商標））である。一実施形態では、本明細書に開示される非外科的薬物送達方法は、ラパマイシンと併せて使用され、ブドウ膜炎に関連する黄斑浮腫またはＲＶＯに関連する黄斑浮腫を処置、防止、および／または改善する。加えて、本明細書に開示されるマイクロニードルデバイスおよび方法を使用したラパマイシンの送達は、本明細書に列挙された１つまたはそれを上回る作用物質もしくは当該分野において公知の他の作用物質と組み合わせられてもよい。さらなる実施形態では、ブドウ膜炎に関連する黄斑浮腫は、非感染性ブドウ膜炎に関連する黄斑浮腫である。
【０２１９】
一実施形態では、非外科的方法（例えば、マイクロニードルデバイスおよび方法）または外科的方法（例えば、シャント、ステント、またはカニューレを介して）を使用して、ブドウ膜炎に関連する黄斑浮腫またはＲＶＯに関連する黄斑浮腫を処置するために上脈絡膜腔に送達される薬物は、トリアムシノロン（例えば、トリアムシノロンアセトニド）である。一実施形態では、本明細書に開示される非外科的および外科的薬物送達方法は、トリアムシノロンと併せて使用され、ブドウ膜炎に関連する黄斑浮腫（例えば、非感染性ブドウ膜炎または感染性ブドウ膜炎）を処置、防止、および／または改善する。加えて、本明細書に開示されるマイクロニードルデバイスおよび方法を使用したラパマイシンの送達は、本明細書に列挙された１つまたはそれを上回る作用物質もしくは当該分野において公知の他の作用物質と組み合わせられてもよい。さらなる実施形態では、ブドウ膜炎に関連する黄斑浮腫は、非感染性ブドウ膜炎に関連する黄斑浮腫である。いくつかの実施形態では、薬物処方物は、アフリベルセプトを含む。
【０２２０】
一実施形態では、ＶＥＧＦ調整因子は、本明細書に説明されるデバイスのうちの１つを介して送達される。一実施形態では、ＶＥＧＦ調整因子は、ＶＥＧＦアンタゴニストである。一実施形態では、ＶＥＧＦ調整因子は、ＶＥＧＦ−受容体キナーゼアンタゴニスト、抗ＶＥＧＦ抗体またはそのフラグメント、抗ＶＥＧＦ受容体抗体、抗ＶＥＧＦアプタマー、小分子ＶＥＧＦアンタゴニスト、チアゾリジンジオン、キノリン、またはデザインアンキリン反復タンパク質（ＤＡＲＰｉｎ）である。本明細書に説明されるように、ＲＶＯに関連する黄斑浮腫の処置のためのいくつかの実施形態では、抗炎症薬は、同一眼へのＶＥＧＦ調整因子（例えば、ＶＥＧＦアンタゴニスト）の硝子体内送達と組み合わせて、その必要がある患者の眼のＳＣＳに送達される。一実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニストは、ＶＥＧＦ受容体（ＶＥＧＦＲ）のアンタゴニスト、すなわち、ＶＥＧＦＲのシグナル伝達および／または活性を阻害、減少、または調整する薬物である。ＶＥＧＦＲは、膜結合性または可溶性のＶＥＧＦＲであり得る。さらなる実施形態では、ＶＥＧＦＲは、ＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ−２、またはＶＥＧＦＲ−３である。一実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニストは、ＶＥＧＦ−Ｃタンパク質を標的化する。別の実施形態では、ＶＥＧＦ調整因子は、チロシンキナーゼまたはチロシンキナーゼ受容体のアンタゴニストである。別の実施形態では、ＶＥＧＦ調整因子は、ＶＥＧＦ−Ａタンパク質の調整因子である。さらに別の実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニストは、モノクローナル抗体である。さらなる実施形態では、モノクローナル抗体は、ヒト化モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、薬物処方物は、アフリベルセプトを含む。
【０２２１】
一実施形態では、ＶＥＧＦ調整因子は、ＡＬ８３２６、２Ｃ３抗体、ＡＴ００１抗体、ＨｙＢＥＶ、ベバシズマブ（アバスチン（登録商標））、ＡＮＧ３０７０、ＡＰＸ００３抗体、ＡＰＸ００４抗体、ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）、ＢＤＭ−Ｅ、ＶＧＸ１００抗体（ＶＧＸ１００ＣＩＲＣＡＤＩＡＮ）、ＶＧＸ２００（ｃ−ｆｏｓ誘発成長因子モノクロナール抗体）、ＶＧＸ３００、ＣＯＳＭＩＸ、ＤＬＸ９０３／１００８抗体、ＥＮＭＤ２０７６、リンゴ酸スニチニブ（スーテント（登録商標））、ＩＮＤＵＳ８１５Ｃ、Ｒ８４抗体、ＫＤ０１９、ＮＭ３、抗ＶＥＧＦアンタゴニストと組み合わせられた同種間葉系前駆細胞（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）、ＭＧＣＤ２６５、ＭＧ５１６、ＶＥＧＦ−受容体キナーゼ阻害剤、ＭＰ０２６０、ＮＴ５０３、抗ＤＬＬ４／ＶＥＧＦ二重特異性抗体、ＰＡＮ９０８０６、パロミド５２９、ＢＤ０８０１抗体、ＸＶ６１５、ルシタニブ（ＡＬ３８１０、Ｅ３８１０）、ＡＭＧ７０６（モテサニブ二リン酸塩）、ＡＡＶ２−ｓＦＬＴ０１、可溶性Ｆｌｔ１受容体、セジラニブ（レセンチンTM）、ＡＶ−９５１、チボザニブ（ＫＲＮ−９５１）、レゴラフェニブ（スチバーガ（登録商標））、ボラセルチブ（ＢＩ６７２７）、ＣＥＰ１１９８１、ＫＨ９０３、レンバチニブ（Ｅ７０８０）、レンバチニブメシル酸塩、テラメプロコール（ＥＭ１４２１）、ラニビズマブ（ルセンティス（登録商標））、塩酸パゾパニブ（ヴォトリエントTM）、ＰＦ００３３７２１０、ＰＲＳ０５０、ＳＰ０１（クルクミン）、オロチン酸カルボキシアミドトリアゾール、ヒドロキシクロロキン、リニファニブ（ＡＢＴ８６９、ＲＧ３６３５）、フルオシノロンアセトニド（イルビエン（登録商標））、ＡＬＧ１００１、ＡＧＮ１５０９９８、ＤＡＲＰｉｎ  ＭＰ０１１２、ＡＭＧ３８６、ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）、ＡＶＡ１０１、ニンテダニブ（バルガテフTM）、ＢＭＳ６９０５１４、ＫＨ９０２、ゴルバチニブ（Ｅ７０５０）、エベロリムス（アフィニトール（登録商標））、ドビチニブ乳酸塩（ＴＫＩ２５８、ＣＨＩＲ２５８）、ＯＲＡ１０１、ＯＲＡ１０２、アキシチニブ（インライタ（登録商標）、ＡＧ０１３７３６）、プリチデプシン（アプリジン（登録商標））、ＰＴＣ２９９、アフリベルセプト（ザルトラップ（登録商標）、アイリーア（登録商標））、ペガプタニブナトリウム（マクゲンTM、ＬＩ９０００１５）、ベルテポルフィン（ビスダイン（登録商標））、ブシラミン（リマチル、ラミン、ブリマーニ、ラミット、ブーミク）、Ｒ３抗体、ＡＴ００１／ｒ８４抗体、トロポニン（ＢＬＳ０５９７）、ＥＧ３３０６、バタラニブ（ＰＴＫ７８７）、Ｂｍａｂ１００、ＧＳＫ２１３６７７３、抗ＶＥＧＦＲアルテラーゼ、アビラ、ＣＥＰ７０５５、ＣＬＴ００９、ＥＳＢＡ９０３、ＨｕＭａｘ−ＶＥＧＦ抗体、ＧＷ６５４６５２、ＨＭＰＬ０１０、ＧＥＭ２２０、ＨＹＢ６７６、ＪＮＪ１７０２９２５９、ＴＡＫ５９３、ＸｔｅｎｄＶＥＧＦ抗体、Ｎｏｖａ２１０１２、Ｎｏｖａ２１０１３、ＣＰ５６４９５９、スマート抗ＶＥＧＦ抗体、ＡＧ０２８２６２、ＡＧ１３９５８、ＣＶＸ２４１、ＳＵ１４８１３、ＰＲＳ０５５、ＰＧ５０１、ＰＧ５４５、ＰＴＩ１０１、ＴＧ１００９４８、��ＣＳ２８３、ＸＬ６４７、エンザスタウリン塩酸塩（ＬＹ３１７６１５）、ＢＣ１９４、キノリン、ＣＯＴ６０１Ｍ０６．１、ＣＯＴ６０４Ｍ０６．２、マビオンＶＥＧＦ、抗ＶＥＧＦまたはＶＥＧＦ−Ｒ抗体に結合されたＳＩＲスフィア、アパチニブ（ＹＮ９６８Ｄ１）、およびＡＬ３８１８のうちの１つまたはそれを上回るものである。加えて、本明細書に開示されるマイクロニードルデバイスおよび非外科的方法を使用したＶＥＧＦアンタゴニストの送達は、単一または複数の処方物のいずれかにおいて、本明細書に列挙された１つまたはそれを上回る作用物質もしくは当該分野において公知の他の作用物質と組み合わせられてもよい。
【０２２２】
一実施形態では、免疫抑制薬は、本明細書に説明されるデバイスのうちの１つを介して送達される。さらなる実施形態では、免疫抑制薬は、糖質コルチコイド、サイトカイン阻害剤、細胞増殖抑制薬、アルキル化剤、代謝拮抗物質、葉酸アナログ、細胞毒性抗生物質、インターフェロン、オピオイド、Ｔ細胞受容体に対する抗体、またはＩＬ−２受容体に対する抗体である。一実施形態では、免疫抑制薬は、代謝拮抗物質であって、代謝拮抗物質は、プリンアナログ、ピリミジンアナログ、葉酸アナログ、またはタンパク質合成阻害剤である。別の実施形態では、免疫抑制薬は、インターロイキン−２阻害剤（例えば、バシリキシマブまたはダクリズマブ）である。本明細書に説明される方法および処方物と併用するために適応される他の免疫抑制薬には、限定ではないが、シクロホスファミド、ニトロソ尿素、メトトレキサート、アザチオプリン、メルカプトプリン、フルオロウラシル、ダクチノマイシン、アントラサイクリン、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ミトラマイシン、ムロモナブ−ＣＤ３、シクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、またはミコフェノラートが含まれる。一実施形態では、薬物処方物は、有効量のミコフェノラートを含む。
【０２２３】
一実施形態では、本明細書に説明される方法を介して、その必要がある患者の眼のＳＣＳに送達される薬物処方物は、有効量の血管浸透性阻害剤を含む。一実施形態では、血管浸透性阻害剤は、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）アンタゴニストまたはアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤である。さらなる実施形態では、血管浸透性阻害剤は、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤であって、ＡＣＥ阻害剤は、カプトプリルである。
【０２２４】
一実施形態では、薬物は、ステロイドまたは非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）である。別の実施形態では、抗炎症薬は、抗体もしくはそのフラグメント、抗炎症性ペプチド、または抗炎症性アプタマーである。明細書全体を通して提供されるように、上脈絡膜腔への抗炎症薬の送達は、経口、硝子体内、前房内、局部および／または非経口投与経路を介して送達される同一薬物の投与に優る利点をもたらす。例えば、一実施形態では、上脈絡膜腔に送達される薬物の治療効果は、薬物が、経口、硝子体内、局部または非経口経路を介して送達されるときの同一投薬量で送達される同一薬物の治療効果を上回る。一実施形態では、ＳＣＳに投与された抗炎症薬の眼内排出半減期（ｔ１／２）は、抗炎症薬の同じ投薬量が、硝子体内に、前房内に、局部的に、非経口で、または経口で投与されるときの抗炎症薬の眼内ｔ１／２を上回る。別の実施形態では、抗炎症薬の平均眼内最高血中濃度（Ｃｍａｘ）は、本明細書に説明される方法を介してＳＣＳに投与されるとき、硝子体内に、前房内に、局部的に、非経口で、または経口で投与されるときの抗炎症薬の眼内Ｃｍａｘを上回る。別の実施形態では、抗炎症薬の平均眼内曲線下面積（ＡＵＣ０−ｔ）は、本明細書に説明される方法を介してＳＣＳに投与されるとき、抗炎症薬の同じ投薬量が、硝子体内に、前房内に、局部的に、非経口で、または経口で投与されるときの抗炎症薬の眼内ＡＵＣ０−ｔを上回る。
【０２２５】
本明細書に提供される方法を介して投与され得る、ステロイド化合物には、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン−１７−ブチラート、ヒドロコルチゾン−１７−アセポナート、ヒドロコルチゾン−１７−ブテプラート、コルチゾン、ピバリン酸チキソコルトール、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、モメタゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド、ハルシノニド、ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、デキサメタゾン、フルオコルトロン、ヒドロコルチゾン−１７−バレラート、ハロメタゾン、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、プレドニカルバート、クロベタゾン−１７−ブチラート、クロベタゾール−１７−プロピオナート、カプロン酸フルオコルトロン、ピバリン酸フルオコルトロン、酢酸フルプレドニデン、およびプレドニカルバートが含まれる。
【０２２６】
本明細書に提供される方法を介して投与され得る、ＮＳＡＩＤの具体的クラスには、サリチラート、プロピオン酸誘導体、酢酸誘導体、エノール酸誘導体、フェナム酸誘導体、およびシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤が含まれる。一実施形態では、本明細書に提供される方法は、アセチルサリチル酸、ジフルニサル、サルサラート、イブプロフェン、デキシブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、デクスケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ロキソプロフェン、インドメタシン、トルメチン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ジクロフェナクまたはナブメトン、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカムまたはイソキシカム、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブ、またはフィロコキシブのＮＳＡＩＤのうちの１つまたはそれを上回るものをその必要がある患者の眼のＳＣＳに送達するために使用される。
【０２２７】
ブドウ膜炎に関連する黄斑浮腫（感染性または非感染性ブドウ膜炎）を処置するために本明細書に提供される方法において使用され得る、抗炎症薬の他の実施例には、限定ではないが、ミコフェノラート、レミカーゼ、ネパフェナク、１９ＡＶアゴニスト、１９ＧＪアゴニスト、２ＭＤアナログ、４ＳＣ１０１、４ＳＣ１０２、５７−５７、５−ＨＴ２受容体アンタゴニスト、６４Ｇ１２、Ａ８０４５９８、Ａ９６７０７９、ＡＡＤ２００４、ＡＢ１０１０、ＡＢ２２４０５０、アバタセプト、エタラシズマブ（アベグリンＴＭ）、アベバック(登録商標)、ＡｂＧｎ１３４、ＡｂＧｎ１６８、Ａｂｋｉ、ＡＢＮ９１２、ＡＢＲ２１５０６２、ＡＢＲ２２４０５０、シクロスポリン（アブラムン(登録商標)）、ドコサノール（ベヘニルアルコール、アブレバ(登録商標)）、ＡＢＳ１５、ＡＢＳ４、ＡＢＳ６、ＡＢＴ１２２、ＡＢＴ３２５、ＡＢＴ４９４、ＡＢＴ８７４、ＡＢＴ９６３、ＡＢＸＩＬ８、ＡＢＸＲＢ２、ＡＣ４３０、アセネトラ、塩化リゾチーム（アクデアム(登録商標)）、ＡＣＥ７７２、アセクロフェナク（エースブロック、エースビッド、エースナック）、アセトアミノフェン、クロルゾキサゾン、セラペプターゼ、塩酸チザニジン、ベータデクス、アセクロゲシックプラス、アセクロン、アセクロレン、アセクロリズム、アセクロナ、アセフェイン、アセメタシン、アスピリン（ａｓｐｒｉｎ）（アセンテリン）、アセタール−ＳＰ（アセクロフェナク−組み合わせ、イブプロフェン、アセチル−Ｇ、アセチルサリチラートｄｌ−リジン、アセチルサリチル酸、アシコット、アシファイン、アシック、アクロセン、アクロフラム−Ｐ、アクロモア、アクロン、Ａ−ＣＱ、ＡＣＳ１５、アクタリット、アクテムラ、アクセレアリオフィリザド、アクチファースト、アクチマブ−Ｂ、アクチクイム、アクチリン、アクティスプラス、活性化白血球細胞接着分子抗体、アクラーＸ、ＡＤ４５２、アダリムマブ、ＡＤＡＭＴＳ５阻害剤、ＡＤＣ１００１、Ａｄｃｏ−ジクロフェナク、Ａｄｃｏ−インドメタシン、Ａｄｃｏ−メロキシカム、Ａｄｃｏ−ナプロキセン、Ａｄｃｏ−ピロキシカム、アドコート、Ａｄｃｏ−スリンダク、アデノシン三リン酸二ナトリウム、アデノシンＡ２ａ受容体アゴニスト、アジモド、アジノス、アジオクト、アジオドール、アジポプラス、脂肪由来幹細胞およビ／または新生細胞、アジゼン、アドペプ、アドバカン、アドバグラフ、アドベル、アドウィフラム、ＡＥＢ０７１、エンタル、アフェナク、アフェンプラス、アフィアンセン、アフィニトール、アフラミン、アフラザコート、アフロゲン、アフロキサン、ＡＦＭ１５、ＡＦＭ１６、ＡＦＭ１７、ＡＦＭ２３、アフプレッド・デキサ、ＡＦＸ２００、ＡＧ０１１、アガフェン、アガニルセン、ＡＧＩ１０９６、アギデックス、ＡＧＳ０１０、アグドル、Ａ−ヒドロコルト、ＡＩＫ１、ＡＩＮ４５７、エアタル、ＡＩＴ１１０、ＡＪＭ３００、アジュレミン酸、ＡＫ１０６、ＡＬ−２４−２Ａ１、ＡＬ４−１Ａ１、アラコート、アランツ、アルブミン免疫グロブリン、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、ＡＬＤ５１８、アルデスロイキン、アルドデルマ、アレファセプト、アレムツズマブ、アレクエルＴＭ、アレルゴロン、アレルゴソン、ア���トラクソン、アルフェナク、アルガソン、アルギン・ベク・コート、アルギオフレックス、アルギレックス、アルギビンプラス、アリカホルセンナトリウム、アリン、アリニア、アリビオドール、アリビオシン、アルカリホスファターゼ、ＡＬＫＳ６９３１、アラントイン、アルブペン、アルモール、アロクリシン、同種異系内皮細胞、同種異系間葉系前駆細胞、同種異系間葉系幹細胞、アルミノプロフェン、α１抗トリプシン、α７ニコチンアゴニスト、αアミラーゼ、αキモトリプシン、αフェトプロテイン、αリノレン酸、α−１−抗トリプシン、α２β１インテグリン阻害剤、アルファコート、アルファフェン、α−ヘキシジン、α−トリプシン、アルフィンテルン、アルピナメドモビリティω３、アルポキセン、ＡＬ−Ｒｅｖ１、アルテラーゼ、ＡＬＸ００６１、ＡＬＸ０７６１、ＡＬＸＮ１００７、ＡＬＸＮ１１０２、ＡＭ３８４０、ＡＭ３８７６、ＡＭＡＢ、ＡＭＡＰ１０２、アマソン、アムベン、アンベジムＧ、アムシノニド、ＡＭＥ１３３ｖ、アメシン、アメロテクス、Ａ−メタプレッド、アメビブ、ＡＭＧ１０８、ＡＭＧ１３９、ＡＭＧ１６２、ＡＭＧ１８１、ＡＭＧ１９１、ＡＭＧ２２０、ＡＭＧ６２３、ＡＭＧ６７４、ＡＭＧ７１４、ＡＭＧ７１９、ＡＭＧ７２９、ＡＭＧ８２７、アミドール、リン酸アミファミプリジン、ジクロフェナク（エミフェナク(登録商標)）、アミメタシン、塩酸アミプリロース、アミプロフェン、アンモフォス、アモフラム、ＡＭＰ１１０、アムピキイ、アムピオン、アンピロキシカム、アムトルメチングアシル、ＡＭＸ２５６、ＡＮ６４１５、ＡＮＡ００４、ＡＮＡ５０６、アナブ、アナセン、アナフラム、アナフレックスＡＣＩ、アナイダ、アナキンラ、アナルゲンアルトリチス、アナパン、アナプロックス、アナバン、アナックス、アンコ、アンドログラフィス、アネオール、アネルジックス、アネルバックス．ＲＡＴＭ（治療ペプチドワクチン）、アンフレン、ＡＮＧ７９７、アニリキシン、アンメルシン、アネキシン１ペプチド、アネキシンＡ５、アノダイン、アンサイド、アンスピリン、アンタレン、抗ＢＳＴ２抗体、抗Ｃ５ａＭＡｂ、抗ＩＬＴ７抗体、抗ＶＬＡ１抗体、抗α１１抗体、抗ＣＤ４８０２−２、抗ＣＤ８６モノクローナル抗体、抗ケモカイン、抗ＤＣ−ＳＩＧＮ、抗ＨＭＧＢ−１ＭＡｂ、抗ＩＬ−１８Ｍａｂ、抗ＩＬ−１ＲＭＡｂ、抗ＩＬ−１ＲＭＡｂ、抗ＩＬ２３ブリストル、抗インターロイキン−１β抗体、抗ＬＩＧＨＴ抗体、抗ＭＩＦ抗体、抗ＭＩＦ抗体、抗ｍｉＲ１８１ａ、抗酸化性炎症調整因子、アンチフラミン、抗ＲＡＧＥＭＡｂ、抗トロンビンＩＩＩ、抗ＴＩＲＣ−７ＭＡｂ、アヌソール−ＨＣ、アニフェン、ＡＰ１０５、ＡＰ１０８９、ＡＰ１１８９、ＡＰ４０１、ＡＰ５０１、アパゾン、ＡＰＤ３３４、アペンタック、ＡＰＧ１０３、アピドン、メシル酸アピリモッド、アピタック、アピトキシン、アピゼル、ＡＰＮ阻害剤、アポ−アザチオプリン、アポ−デキサメタゾン、ＡｐｏＥ模倣物、ＡｐｏＦａｓＬ、アポ−インドメタシン、アポ−フェナミック、アポ−メトトレキサート、アポ−ナブメトン、アポ−Ｎａｐｒｏ−ＮＡ、アポ−ナプロキセン、アポニジン、アポ−フェニルブタゾン、アポ−ピロキシカム、アポ−スリン、アポ−テ���キシカム、アポ−チアプロフェニック、アプラナックス、アプレミラスト、アプリコキシブ、アプロフェン、アプローズ、アプロキセン、ＡＰＸ００１抗体、ＡＰＸ００７抗体、ＡＰＹ０２０１、ＡｑｖｏＤｅｘ、ＡＱＸ１０８、ＡＱＸ１１２５、ＡＱＸ１３１１３５、ＡＱＸ１４０、ＡＱＸ１５０、ＡＱＸ２００、ＡＱＸ３５６、ＡＱＸＭＮ１００、ＡＱＸＭＮ１０６、ＡＲＡ２９０、アラバ、アルカリスト、アルコキシア、アレチン、アルフルール、ＡＲＧ０９８、ＡＲＧ３０１、アルギニンアエスチン、アルギニンデイミナーゼ（ペグ化）、ＡＲＧＸ１０９抗体、ＡＲＧＸ１１０、アリウマ、アリストコート、アリストスパン、Ａｒｋ−ＡＰ、ＡＲＮ４０２６、アロフェン、アロフＥＺ、アロレフ、アロタール、アルピブル、アルピムン、アルプシュアンギキシン、ＡＲＱ１０１、アレスチンＳＰ、アロックス、ＡＲＲＹ１６２、ＡＲＲＹ３７１７９７、ＡＲＲＹ６１４、ＡＲＲＹ８７２、ＡＲＴ６２１、アルタミン、アルスフリー、アルソテック、アルスレキシン、アルスリスプレイ、オルソテック、エテルナサメ軟骨抽出物（アルスロバスＴＭ、ネオレトナＴＭ、ソバスカルＴＭ）、アルチフィット、アルチゴ、アルチン、アルチノア、アルチシド、アルトフレックス、アルトレンヒペルゲル、アルトリドール、アルトリラーゼ、アルトロカプチン、アルトロダイエット、アルトロフェン、アルトロパン、アルトロシル、アルトロシレン、アルトロチン、アルトロックス、アルチフラム、アルゼラ、ＡＳ６０４８５０、ＡＳ６０５８５８、アサコール、ＡＳＡ−グリンデクス、アサジパム、アセクロ、ＡＳＦ１０９６、ＡＳＦ１０９６、ＡＳＫ８００７、ＡＳＫＰ１２４０、ＡＳＬＡＮ００３、アスモＩＤ、アソネプ、ＡＳＰ０１５Ｋ、ＡＳＰ２４０８、ＡＳＰ２４０９、アスパギン、アスペオール、アスピカム、アスピリメックス、ＡＳＴ１２０、アスタキサンチン、アストロコート、アスゼス、ＡＴ００２抗体、ＡＴ００７、ＡＴ００８抗体、ＡＴ００８抗体、ＡＴ０１０、ＡＴ１００１、アタシセプト、アタスピン、アテパデン、アトガム、ＡＴＧ−フレゼニウス、アスロフェン、ＡＴＩ００３、アチプリモド、ＡＴＬ１２２２、ＡＴＮ１０３、ＡＴＮ１９２、ＡＴＲ１０７、アトリ、アトルミン、アトロサブ抗体、ＡＴＸ３１０５、ＡＵ８０１、オーラノフィン、アウロビン、アウロパン、アウロチオ、オーロチオプロール、自家脂肪由来新生細胞、アウトネク、アバンジア、ＡＶＥ９８９７、ＡＶＥ９９４０、アベロックス、アベント、ＡＶＩ３３７８、アブロキン、ＡＶＰ１３５４６、ＡＶＰ１３７４８、ＡＶＰ２８２２５、ＡＶＸ００２、アクセルジクロフェナク、アクセルパパイン、アキセン、ＡＺ１７、ＡＺ１７５、アザコルチド、ＡＺＡ−ＤＲ、アザフリン、アザムン、アザニン、アザップ、アザピン、アザプレン、アザプリン、アザラム、アザサン、アザチオプリン、ＡＺＤ０２７５、ＡＺＤ０９０２、ＡＺＤ２３１５、ＡＺＤ５６７２、ＡＺＤ６７０３、ＡＺＤ７１４０、ＡＺＤ８３０９、ＡＺＤ８５６６、ＡＺＤ９０５６、アゼット、アジントレル、アジスロマイシン、Ａｚ−ｏｄ、アゾフィット、アゾリド、アゾラン、アズレン、アズルフィジン、アズルフィン、Ｂ１アンタゴニスト、バル���ネット、ＢＡＦ３１２、ＢＡＦＦ阻害剤、バゲス、ベイリーＳ．Ｐ．、バレストン、バルソロン、バミネルセプトα、バルドキソロンメチル、バリシチニブ、バロターゼ、バセカム、バシリキシマブ、バクスムン、バクソ、ＢＡＹ８６９７６６、ＢＢ２８２７、ＢＣＸ３４、ＢＣＸ４２０８、ベクファイン、ベクラート−Ｃ、ベクラート−Ｎ、ベクロラブＱ、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベクローイン、ベクメット−ＣＧ、ベギータ、ベグチ、ベラタセプト、ベリムマブ、ベロサリック、ベメトソン、ベン、ベネバット、ベネキサム、ベンフロギン、ベニサン、ベンリスタ、ベンリスタ、ベノリラート、ベノソン、ベノキサプロフェン、ベントール、塩酸ベンジダミン、ベンジミン、ベオフェナク、ベラフェン、ベリナート、ベルロフェン、ベルタネル、ベスタミン、ベストフェン、βニシプ、ベタコート、ベタコルテンＧ、ベタフォーム、ベータグルカン、ベタラー、ベータ−Ｍ、ベタメド、ベタメソール、ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、ベタメタゾンナトリウム、リン酸ベタメタゾンナトリウム、吉草酸ベタメタゾン、ベタン、ベタネックス、ベタパンセン、ベタパール、ベタプレッド、ベタソン、ベタソナート、ベタソーン、ベタトリンタ、ベタバル、ベタゾン、ベタゾーン、ベテシル、ベトネコート、ベトネゾール、ベトノバート、ベクストラ、ＢＦＰＣ１３、ＢＦＰＣ１８、ＢＦＰＣ２１、ＢＦＰＴ６８６４、ＢＧ１２、ＢＧ９９２４、ＢＩ６９５５００、ＢＩ６９５５０１、ＢＩＡ１２、ビッグ−ジョイント−Ｄ、ＢＩＩＢ０２３抗体、バイ−クシカム、ビンゴ、ビオビー、ビオ−カルチリッジ、ビオ−Ｃ−シンッキ、ビオデキソン、ビオフェナク、ビオロイカム、ビオソン、ビオスポリン、ＢＩＲＢ７９６、ビトノバル、ビトビオ、ビビガム、ＢＫＴ１４０、ＢＫＴＰ４６、ＢＬ２０３０、ＢＬ３０３０、ＢＬ４０２０、ＢＬ６０４０、ＢＬ７０６０、ＢＬＩ１３００、ブリシビモド、ブロキウムＢ１２、ブロキウムゲシック、ブロキウム、ＢＭＳ０６６、ＢＭＳ３４５５４１、ＢＭＳ４７０５３９、ＢＭＳ５６１３９２、ＢＭＳ５６６４１９、ＢＭＳ５８２９４９、ＢＭＳ５８７１０１、ＢＭＳ８１７３９９、ＢＭＳ９３６５５７、ＢＭＳ９４５４２９、ＢＭＳ−Ａ、ＢＮ００６、ＢＮ００
７、ＢＮＰ１６６、ボナコート、ボナス、骨髄間質細胞抗原２抗体、ボンフレックス、ボニフェン、ブーミク、ボルビット、ボソング、ＢＲ０２００１、ＢＲ３−ＦＣ、ブランジキニンＢ１受容体アンタゴニスト、ブレジニン、ブレキセカム、ブレキシン、ブレキソジン、ブリアキヌマブ、ブリマーニ、ブリオバセプト、ブリスタフラム、ブリテン、ブロベン、ブロダルマブ、ブロエン−Ｃ、ブロメラインス、ブロメリン、ブロナックス、ブロパイン、ブロシラル、ブルエース、ブルファドール、ブルフェン、ブルゲル、ブルキル、ブルシル、ＢＴ０６１、ＢＴＩ９、ＢＴＫキナーゼ阻害剤、ＢＴＴ１０２３抗体、ＢＴＴ１５０７、ブシラミン、ブシレート、ブコレイジス、ブコローム、ブデノファルク、ブデソニド、ブデックス、ブフェクト、ブフェンコン、ブクワンケトプロフェン、ブニド、ブノフェン、ブシルベックス、ブスルファン、ブスルフェクス、ブスリポ、ブタルトロール、ブタルトＢ１２、ブタソナ、ブタゾリジン、ブテゾン、ブチジオナ、ＢＶＸ１０、ＢＸＬ６２８、ＢＹＭ３３８、Ｂ−ゾーン、Ｃ１エステラーゼ阻害剤、Ｃ２４３、ｃ４４６２、ｃ５９９７、Ｃ５ａＱｂ、ｃ７１９８、ｃ９１０１、Ｃ９７０９、ｃ９７８７、ＣＡＢ１０１、カドヘリン１１抗体、カエルロマイシオンＡ、ＣＡＬ２６３、カルコート、カルマテル、ＣＡＭ３００１、ラクダ抗体、カムロックス、カモラ、キャンパス、カムロクス、カムテナム、カナキヌマブ、カンジダ・アルビカンス抗原、カンジン、カンナビジオール、ＣＡＰ１．１、ＣＡＰ１．２、ＣＡＰ２．１、ＣＡＰ２．２、ＣＡＰ３．１、ＣＡＰ３．２、カレラム、カリムン、カリオデント、カルチフィックス、カルチジョイント、カルチラゴ、カルチサフェ−ＤＮ、カルチシャイン、カルチビット、カルトリル−Ｓ、カルドール、キャスパＣＩＤｅ、キャスパＣＩＤｅ、カシン、ＣＡＴ１００４、ＣＡＴ１９０２、ＣＡＴ２２００、カタフラム、カテプシンＳ阻害剤、カトレップ、ＣＢ０１１４、ＣＢ２アゴニスト、ＣＣ０４７８７６５、ＣＣ１０００４、ＣＣ１００１５、ＣＣ１０８８、ＣＣ１１０５０、ＣＣ１３０９７、ＣＣ１５９６５、ＣＣ１６０５７、ＣＣ２２０、ＣＣ２９２、ＣＣ４０１、ＣＣ５０４８、ＣＣ５０９、ＣＣ７０８５、ＣＣ９３０、ＣＣＲ１アンタゴニスト、ＣＣＲ６阻害剤、ＣＣＲ７アンタゴニスト、ＣＣＲＬ２アンタゴニスト、ＣＣＸ０２５、ＣＣＸ３５４、ＣＣＸ６３４、ＣＤジクロフェナク、ＣＤ１０２、ＣＤ１０３抗体、ＣＤ１０３抗体、ＣＤ１３７抗体、ＣＤ１６抗体、ＣＤ１８抗体、ＣＤ１９抗体、ＣＤ１ｄ抗体、ＣＤ２０抗体、ＣＤ２００Ｆｃ、ＣＤ２０９抗体、ＣＤ２４、ＣＤ３抗体、ＣＤ３０抗体、ＣＤ３２Ａ抗体、ＣＤ３２Ｂ抗体、ＣＤ４抗体、ＣＤ４０リガンド、ＣＤ４４抗体、ＣＤ６４抗体、ＣＤＣ８３９、ＣＤＣ９９８、ＣＤＩＭ４、ＣＤＩＭ９、ＣＤＫ９阻害剤、ＣＤＰ１４６、ＣＤＰ３２３、ＣＤＰ４８４、ＣＤＰ６０３８、ＣＤＰ８７０、ＣＤＸ１１３５、ＣＤＸ３０１、ＣＥ２２４５３５、セアネル、セベデックス、セブチド、セクロナク、シークス、ＣＥＬ２０００、セラクト、セルベックス、セルコックス、セレビオクス、セレブレックス、セレブリン、セレコックス、セレコキシブ、セレドール、セレストン、セレベックス、セレックス、ＣＥＬＧ４、細胞接着分子アンタゴニスト、セルセプト、セルムン、セロスチ、セロキシブ、セルプロット、セルデックス、メシル酸セニクリビロック、センプラセル−ｌ、ＣＥＰ１１００４、ＣＥＰ３７２４７、ＣＥＰ３７２４８、セフィル、セプロフェン、サーティカン、セルトリズマブペゴル、セトフェニド、セトプロフェノ、セチルピリジニウムクロリド、ＣＦ１０１、ＣＦ４０２、ＣＦ５０２、ＣＧ５７００８、ＣＧＥＮ１５００１、ＣＧＥＮ１５０２１、ＣＧＥＮ１５０５１、ＣＧＥＮ１５０９１、ＣＧＥＮ２５０１７、ＣＧＥＮ２５０６８、ＣＧＥＮ４０、ＣＧＥＮ５４、ＣＧＥＮ７６８、ＣＧＥＮ８５５、ＣＧＩ１７４６、ＣＧＩ５６０、ＣＧＩ６７６、Ｃｇｔｘ−ペプチド、ＣＨ１５０４、ＣＨ４０５１、ＣＨ４４４６、シャペロニン１０、ケモカインＣ−Ｃモチーフリガンド２、ケモカインＣ−Ｃモチーフリガンド２抗体、ケモカインＣ−Ｃモチーフリガンド５抗体、ケモカインＣ−Ｃモチーフ受容体２抗体、ケモカインＣ−Ｃモチーフ受容体４抗体、ケモカインＣ−Ｘ−Ｃモチーフリガンド１０抗体、ケモカインＣ−Ｘ−Ｃモチーフリガンド１２アプタマー、走化性阻害剤、チルメタシン、キチナーゼ３様１、クロコデミン、クロキン、グルコン酸クロルヘキシジン、リン酸クロロキン、トリサリチル酸コリンマグネシウム、コンドロイチン硫酸、コンドロスカート、ＣＨＲ３６２０、ＣＨＲ４４３２、ＣＨＲ５１５４、クリサリン、チュアンキシンリアン、キマプラ、キモターゼ、キモトリプシン、キトムトリプ、ＣＩ２０２、ＣＩ３０２、シクロデルム−Ｃ、シクロプレン、シクポラール、シラミン、シムジア、シンコフェン、シンメタシン、シンノキシカム、シノデルム、シノロン−Ｓ、シンライズ、シプコルリン、シペマスタット、シポール−Ｎ、シプリダノール、シプゼン、シタックスＦ、シトガン、シトケンＴ、シバミド、ＣＪ０４２７９４、ＣＪ１４８７７、ｃ−Ｋｉｔモノクローナル抗体、クラドリビン、クラフェン、クランザ、クラベルサル、クラザキズマブ、クレアロイド、クレアーゼ、クレベゲン、クレビアン、クリドール、クリンダク、クリノリル、クリプトール、クロベナート、クロベカッド、酪酸クロベタゾール、プロピオン酸クロベタゾール、クロドール、クロファラビン、クロフェン、クロフェナルＬＰ、クロラール、クロナク、クロンガンマ、クロニキシンリジン、クロタソース、クロバコート、クロバナ、クロキシン、ＣＬＴ００１、ＣＬＴ００８、Ｃ−ＭＡＦ阻害剤、ＣＭＰＸ１０２３、Ｃｎａｃ、ＣＮＤＯ２０１、ＣＮＩ１４９３、ＣＮＴＯ１３６、ＣＮＴＯ１４８、ＣＮＴＯ１９５９、コベフェン、コベンコダーム、コビックス、コフェナク、コフェナク、ＣＯＧ２４１、ＣＯＬ１７９、コルヒチン、コルヒクムディスパート、コルヒマックス、コルシブラ、コレデスＡ、コレゾール、コリフォーム、コリレスト、コラーゲン（Ｖ型）、コムコート、補体成分（３ｂ／４ｂ）受容体１、補体成分Ｃ１ｓ阻害剤、補体成分Ｃ３、補体因子５ａ受容体抗体、補体因子５ａ受容体抗体、補体因子Ｄ抗体、コンドロスルフ、コンドロテク、コンドロシン、コネスタットα、結合組織成長因子抗体、クールパン、コパキソン、コピ���ン、コルデフラ、コリドロン、コートＳ、コータン、コルタート、コート−ドーム、コルテセチン、コルテフ、コルテロイド、コルチキャップ、コルチカス、コルチック−ＤＳ、コルチコトロピン、コルチデルム、コルチデックス、コルチフラム、コルチネットＭ、コルチニル、コルチピレンＢ、コルチラン、コルチス、コルチソル、酢酸コルチゾン、コルチバル、酢酸コルトン、コルトピン、コルトラル、コルトリル、コルチピレン、コサミン、コソン、コシントロピン、ＣＯＴキナーゼ阻害剤、コチラム、コトリゾン、コトソン、コボックス、コックスＢ、ＣＯＸ−２／５−ＬＯ阻害剤、コキセトン、コックスフラム、コキシカム、コキシトール、コキシトラル、コキシパル、ＣＰ１９５５４３、ＣＰ４１２２４５、ＣＰ４２４１７４、ＣＰ４６１、ＣＰ６２９９３３、ＣＰ６９０５５０、ＣＰ７５１８７１、ＣＰＳＩ２３６４、Ｃ−キン、ＣＲ０３９、ＣＲ０７４、ＣＲ１０６、ＣＲＡ１０２、ＣＲＡＣチャネル阻害剤、ＣＲＡＣＭイオンチャネル阻害剤、クラチゾン、ＣＲＢ１５、ＣＲＣ４２７３、ＣＲＣ４３４２、Ｃ反応性タンパク質２−メトキシエチルホスホロチオアートオリゴヌクレオチド、ＣｒｅａＶａｘ−ＲＡ、ＣＲＨ調整因子、クリチック−エイド、クロカム、クローンスバックス、クロモグリク酸、クロモリンナトリウム、クロノコルテロイド、クロノジカゾン、ＣＲＴＸ８０３、ＣＲｘ１１９、ＣＲｘ１３９、ＣＲｘ１５０、ＣＳ５０２、ＣＳ６７０、ＣＳ７０６、ＣＳＦ１Ｒキナーゼ阻害剤、ＣＳＬ３２４、ＣＳＬ７１８、ＣＳＬ７４２、ＣＴ１１２、ＣＴ１５０１Ｒ、ＣＴ２００、ＣＴ２００８、ＣＴ２００９、ＣＴ３、ＣＴ３３５、ＣＴ３４０、ＣＴ５３５７、ＣＴ６３７、ＣＴＰ０５、ＣＴＰ１０、ＣＴ−Ｐ１３、ＣＴＰ１７、クプレニル、クプリミン、クプリンド、クプリペン、クラクイン、クトフェン、ＣＷＦ０８０８、ＣＷＰ２７１、ＣＸ１０２０、ＣＸ１０３０、ＣＸ１０４０、ＣＸ５０１１、Ｃｘ６１１、Ｃｘ６２１、Ｃｘ９１１、ＣＸＣケモカイン受容体４抗体、ＣＸＣＬ１３抗体、ＣＸＣＲ３アンタゴニスト、ＣＸＣＲ４アンタゴニスト、シアスス１１０４Ｂ、シクロ−２、シクロコルト、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、シクロホスファミド、シクロリン、シクロスポリンＡプロドラッグ、シクロスポリンアナログＡ、シクロスポリン、シレビア、シリンクラリス、ＣＹＴ００７ＴＮＦＱｂ、ＣＹＴ０１３ＩＬ１ｂＱｂ、ＣＹＴ０１５ＩＬ１７Ｑｂ、ＣＹＴ０２０ＴＮＦＱｂ、ＣＹＴ１０７、ＣＹＴ３８７、ＣＹＴ９９００７、サイトカイン阻害剤、サイトパン、サイトレグ、ＣＺＣ２４８３２、Ｄ１９２７、Ｄ９４２１Ｃ、ダクリズマブ、ダナゾール、ダニラーゼ、ダンテス、ダンゼン、ダプソン、ダーゼ−Ｄ、デイプロ、デイプロアルタ、ダイルン、ダゼン、ＤＢ２９５、ＤＢＴＰ２、Ｄ−コート、ＤＤ１、ＤＤ３、ＤＥ０９６、ＤＥ０９８、デビオ０４０６、デビオ０５１２、デビオ０６１５、デビオ０６１８、デビオ１０３６、デカデルム、デカドレール、デカドロン、デカドロナール、デカロン、デカン、デカソン、デクダン、デシロン、デクロフェン、デコペン、デコレックス、デコルテン、デデマ、デドロン、デエクサ、デフコート、デ−フラム、デフラマト、���フラン、デフラニル、デフラレン、デフラズ、デフラザコルト、デフナク、デフナロン、デフニル、デホサリック、デフスレ、デフザ、デヒドロコルチゾン、デコート、デラギル、デルカセルチブ、デルミチド、デルフィコート、デルタコルソロンプレドニゾロン（デルタコルトリル）、デルタフルオレン、デルタソロン、デルタソン、デルタスタブ、デルトニン、デマリン、デミソン、デネボラ、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デンゾ、デポコルチン、デポ−メドロール、デポメトトレキサート、デポプレド、デポセット、デピリン、デリナーゼ、デルモール、デルモーラー、デルモナート、デルモソン、デルゾン、デスケト、デソニド、酢酸デスオキシコルチコステロン、デスウォン、デキサ、デキサベン、デキサシプ、デキサコート、デキサコルチゾン、デキサコルチシル、デキサディク、デキサドリン、デキサドロン、デキサファル、デキサヒル、デキサラブ、デキサラフ、デキサレット、デキサルゲン、デキサリオン、デキサロカル、デキサロン、デキサ−Ｍ、デキサメコルチン、デキサメド、デキサメディス、デキサメラル、デキサメタ、デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、パルミチン酸デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾン、メタスルホ安息香酸デキサメタゾンナトリウム、リン酸デキサメタゾンナトリウム、デキサミン、デキサパンセン、デキサ−Ｓ、デキサソン、デキサタブ、デキサトピック、デキサバル、デキサベン、デキサゾリジン、デキサゾナ、デキサゾン、デクスコル、デキシブ、デキシブプロフェン、デキシコ、デキシフェン、デキシムン、デクスケトプロフェン、デクスケトプロフェントロメタモール、デクスマーク、デキソメト、デキソンＩ、デキソナリン、デキソネクス、デキソニー、デキソプチフェン、デキシピン、デキシタン−プラス、硫酸デキストラン、デザコール、Ｄｆｚ、ジアセレイン、ジアネキシン、ジアストン、ジカロール、ジカソン、ジクノール、ジクロ、ジクロボン、ジクロボンセ、ジクロボンゾックス、ジクロファスト、ジクロフェン、ジクロフェナク、ジクロフェナクβ−ジメチルアミノエタノール、ジクロフェナクデアノール、ジクロフェナクジエチルアミン、ジクロフェナクエポラミン、ジクロフェナクカリウム、樹脂酸ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウム、ジクロゲンＡＧＩＯ、ジクロゲンプラス、ジクロキム、ジクロメド、ジクロ−ＮＡ、ジクロナク、ジクロラミン、ジクロラン、
ジクロレウム、ジクロリズム、ジクロテク、ジクロビット、ジクロワル、ジクロゼム、ジコＰ、ジコフェン、ジコリブ、ジコルソン、ジクロン、ジクセル、ジフェナ、ジフタブ、ジフルニサル、ジルマピモド、ジロラ、ジメチルスルホン、ジナク、Ｄ−インドメタシン、ジオキアフレックスプロテクト、ジパゲシク、ジペノペン、ジペキシン、ジプロＡＳ、ジプロベータ、ジプロベタソン、ジプロクレナト、ジプロメト、ジプロノバ、ジプロソン、ジプロベート、ジプロキセン、ジサルミン、ジサー、ジソペイン、ジスペイン、ジスペルカム、ジスタミン、ジゾックス、ＤＬＴ３０３、ＤＬＴ４０４、ＤＭ１９９、ＤＭ９９、ＤＭＩ９５２３、ｄｎａＪＰ１、ＤＮＸ０２０７０、ＤＮＸ０４０４２、ＤＮＸ２０００、ＤＮＸ４０００、ドコサノール、Ｄｏｃｚ−６、ドルアミド、ドラレン、ドルキス、ドレックス、ドルフラム、ドルフレ、ドルギット、ドルマックス、ドルミナ、ドロカタゾン、ドロベスト、ドロビッド、ドロック、ドロカム、ドロカルチゲン、ドロフィット、ドロキンド、ドロメド、ドロナック、ドロネックス、ドロトレン、ドロゼン、ドルキン、Ｄｏｍ０１００、Ｄｏｍ０４００、Ｄｏｍ０８００、ドメット、ドメトン、ドミナドール、ドンギパップ、ドニカ、ドニサニン、ドラマピモド、ドリキシナリラックス、ドルメロックス、ドルジンプラス、ドキサタール、ドクストラン、ＤＰ  ＮＥＣ、ＤＰ４５７７、ＤＰ５０、ＤＰ６２２１、Ｄ−ペナミン、ＤＰＩＶ／ＡＰＮ阻害剤、ＤＲ１阻害剤、ＤＲ４阻害剤、ＤＲＡ１６１、ＤＲＡ１６２、ドレネックス、ＤＲＦ４８４８、ＤＲＬ１５７２５、ドロッサジン、ＤＳＰ、デューキス、デュオ−デカドロン、デュオフレックス、デュオナーゼ、ＤＶ１０７９、ＤＶ１１７９、ＤＷＪ４２５、ＤＷＰ４２２、ジモール、ＤＹＮ１５、ディナパー、ディスメン、Ｅ５０９０、Ｅ６０７０、イージーデイズ、エベトレキサット、ＥＢＩ００７、ＥＣ０２８６、ＥＣ０５６５、ＥＣ０７４６、エカックス、ムラサキバレンギク抽出物、ＥＣ−ナプロシン、エコナック、エコスプリン３００、エコスプリン３００、エクリドキサン、エクリズマブ、エデカム、エファリズマブ、エフコルテソール、エフィゲル、エフラゲン、エフリドール、ＥＧＦＲ抗体、ＥＧＳ２１、ｅＩＦ５Ａ１ｓｉＲＮＡ、エカルジン、エラフィン、エルドフラム、エリデル、エリフラム、エリソン、エルメス、エルメタシン、ＥＬＮＤ００１、ＥＬＮＤ００４、エロカルシトール、エロコム、エルシブコール、エマンゼン、エムコート、エミフェン、エミフェナク、エモルファゾン、エンピナース、エムリカサン、エムトー、イネーブル、エンブレル、エンセイド、エンコースタット、エンコートロン、エンコートン、エンデイス、エンドゲシック、エンドキサン、エンコーテン、エンセラ、エントコート、エンザイラン、エパノバ、エパラング、エパテック、エピコチル、上皮成長因子受容体２抗体、上皮成長因子受容体抗体、エピジキソン、エピドロン、エピクリン、ＥＰＰＡ１、エプラツズマブ、エキＯ、エラック、エラゾン、ＥＲＢ０４１、ＥＲＢ１９６、エルドン、エリデックス、大腸菌エンテロトキシンＢサブユニット、エスチン、Ｅ−セレクチンアンタゴニスト、エスフェナク、ＥＳＮ６���３、エソナリモッド、エスプロフェン、エステトロール、エストペイン、エストロゲン受容体βアゴニスト、エタネルセプト、エタラシズマブ、ＥＴＣ００１、プロポリスエタノール抽出物、ＥＴＩ５１１、エチプレドノールジクロアセタート、エトジン、エトダイン、エトドール、エトドラク、エトディ、エトフェナマート、エトールフォート、エトラック、エトピン、エトリコキシブ、エトリックス、エトセーフ、エトバ、エトゾックス、エツラ、ユーコブ、ユーファンス、真核生物翻訳開始因子５Ａオリゴヌクレオチド、ユーナック、ユーロコックス、ユーロゲシック、エベロリムス、エビノポン、ＥＶＴ４０１、エグザフラム、ＥＸＥＬ９９５３、エキシコート、エクスペン、エキストラフィーバーレット、エキストラパン、エキストラウマ、エクスダーゼ、Ｆ１６、Ｆ９９１、ファルカム、ファルコール、ファルジー、ファーボビル、ファーコメサシン、ファルネラート、ファルネゾン、ファルネゾン、ファロトリン、ｆａｓ抗体、ファストフラム、ＦａｓＴＲＡＣＫ、ファスツム、ファウルドメトロ、ＦｃγＲＩＡ抗体、ＦＥ３０１、フェブロフェン、フェブロフィド、フェルビナク、フェルデン、フェルデックス、フェロラン、フェルキシカム、フェナック、フェナコップ、フェナドール、フェナフラン、フェナミック、フェナレン、フェナトン、フェンビッド、フェンブフェン、フェングシグトング、フェニコート、フェノパイン、フェノプロフェンカルシウム、フェノプロン、フェンリス、フェンサップ、フェノキシカム、フェプラジノール、フェロビスク、フィーバーレット、フェザキヌマブ、ＦＧ３０１９、ＦＨＴ４０１、ＦＨＴＣＴ４、ＦＩＤ１１４６５７、フィギツムマブ、フィレキシ、フィルグラスチム、フィラーゼ、ファイナル、フィンドキシン、塩酸フィンゴリモド、フィラテグラスト、ファーダプセ、フィシオダル、フィバサ、ＦＫ７７８、フラコキシト、フラダルジン、フラゴン、フラマー、フラムシッド、フラムフォート、フラミド、フラミナーゼ、フラミレックスゲシック、フラニド、フランゼン、フラレン、フラレン、フラッシュアクト、フラボノイド抗炎症性分子、フレボガンマＤＩＦ、フレナック、フレックス、フレキサフェン４００、フレキシ、フレキシドール、フレキシウム、フレキシオン、フレキソノ、フロゲン、フロギアトリンＢ１２、フロゴミン、フロゴラル、フロゴサン、フロゴター、フロ−プレッド、フロステロン、フロトリップフォルテ、Ｆｌｔ３阻害剤、フルアステロン、フルカム、フルシナール、酢酸フルドロコルチゾン、フルフェナム酸アルミニウム、フルメタゾン、フルミドン、フルニキシン、フルオシノロン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルトロン、フルオニド、フルオロメトロン、フルール、フルルビプロフェン、フルリベック、フルロメソロン、フルタール、フルチカゾン、プロピオン酸フルチカゾン、フルチゾン、フルゾン、ＦＭ１０１抗体、ｆｍｓ関連チロシンキナーゼ１抗体、フォリトラックス、フォントリズマブ、ギ酸、フォルテコルチン、フォスペグ、ホスタマチニブジナトリウム、ＦＰ１０６９、ＦＰ１３ＸＸ、ＦＰＡ００８、ＦＰＡ０３１、ＦＰＴ０２５、ＦＲ１０４、ＦＲ１６７６５３、フラメビン、フライム、フロベン、フロリックス、ＦＲＯＵＮＴ阻害剤、フビフェンＰＡＰ、フコールイブプロフェン、フラモトール、フルペン、フンギフィン、フロタルギン、フシジン酸ナトリウム、ＦＸ００２、ＦＸ１４１Ｌ、ＦＸ２０１、ＦＸ３００、ＦＸ８７Ｌ、ガレクチン調整因子、ガリウムマルトラート、ガミムンＮ、ガンマガード、ガンマ−Ｉ．Ｖ．、ガンマキン、ガンマベニン、ガムネックス、ガルゼン，ガスピリン、ガテックス、ＧＢＲ５００、ＧＢＲ５００抗体、ＧＢＴ００９、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＥＤ０３０１、ＧＥＤ０４１４、ゲフェネク、ゲロフェン、ゲネプリル、ゲングラフ、ゲニムン、ゲニキン、ジェノトロピン、Ｇｅｎｚ２９１５５、ゲルビン、ゲルビン、ゲボキズマブ、ＧＦ０１５６４６００、ジレニア、ジレニャ、ギビノスタット、ＧＬ００５０、ＧＬ２０４５、酢酸グラチラマー、グロブリン、グロルソフォルテ、グロバロックス、グロベニン−Ｉ、ＧＬＰＧ０２５９、ＧＬＰＧ０５５５、ＧＬＰＧ０６３４、ＧＬＰＧ０７７８、ＧＬＰＧ０９７４、グルコ、グルコセリン、グルコサミン、塩酸グルコサミン、硫酸グルコサミン、グルコチン、グルデックス、グルチラゲ、ＧＬＹ０７９、ＧＬＹ１４５、グリカニック、グリセフォートアップ、グリゲシック、グリソペプ、ＧＭＣＳＦ抗体、ＧＭＩ１０１０、ＧＭＩ１０１１、ＧＭＩ１０４３、ＧＭＲ３２１、ＧＮ４００１、ゴアナサルベ、ゴフレックス、金チオリンゴ酸ナトリウム、ゴリムマブ、ＧＰ２０１３、ＧＰＣＲ調整因子、ＧＰＲ１５アンタゴニスト、ＧＰＲ１８３アンタゴニスト、ＧＰＲ３２アンタゴニスト、ＧＰＲ８３アンタゴニスト、Ｇタンパク質共役受容体アンタゴニスト、グラセプター、グラフタック、顆粒球コロニー刺激因子抗体、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子抗体、グラビクス、ＧＲＣ４０３９、グレリーゼ、ＧＳ１０１、ＧＳ９９７３、ＧＳＣ１００、ＧＳＫ１６０５７８６、ＧＳＫ１８２７７７１、ＧＳＫ２１３６５２５、ＧＳＫ２９４１２６６、ＧＳＫ３１５２３４、ＧＳＫ６８１３２３、ＧＴ１４６、ＧＴ４４２、グシキサオトング、グフィセラ、グピソン、塩酸グリスペリムス、ＧＷ２７４１５０、ＧＷ３３３３、ＧＷ４０６３８１、ＧＷ８５６５５３、ＧＷＢ７８、ＧＸＰ０４、ギネストレル、ハロアート、酢酸ハロプレドン、ハロキシン、ＨＡＮＡＬＬ、ハナールソウルダコルチン、ハビスコ、ハウォンブシラミン、ＨＢ８０２、ＨＣ３１４９６、ＨＣＱ２００、ＨＤ１０４、ＨＤ２０３、ＨＤ２０５、ＨＤＡＣ阻害剤、ＨＥ２５００、ＨＥ３１７７、ＨＥ３４１３、ヘコリア、ヘクトミタシン、ヘファソロン、ヘレン、ヘレニル、ヘママックス、ヘマトム、造血幹細胞、ヘマトロール、ヘムナー、ヘムリル、ヘパリノイド、ヘプタックス、ＨＥＲ２抗体、ヘルポニル、ｈＥＳＣ由来樹状細胞、ｈＥＳＣ由来造血幹細胞、ヘスペルコルビン、ヘキサコルチン、ヘキサドロール、ヘキセチジン、ヘキソデルム、ヘキソデルムサリック、ＨＦ０２２０、ＨＦ１０２０、ＨＦＴ−４０１、ｈＧ−ＣＳＦＲＥＤＦｃ、ヒベルナ、高移動度群ｂｏｘ１抗体、ヒロニード、ヒノカム、ヒルジン、ヒルドイド、ヒソン、ヒスタミンＨ４受容体アンタゴニスト、ヒテネルセプト、ハイゼントラ、ＨＬ０３６、ＨＬ１６１、ＨＭＰＬ００１、ＨＭＰＬ００４、ＨＭＰＬ００４、ＨＭＰＬ０１１、ＨＭＰＬ３４２、ＨＭＰＬ６９２、ミツバチ毒、ホンキアン、ホテミン、ＨＰＨ１１６、ＨＴＩ１０１、ＨｕＣＡＬ抗体、ヒト脂肪間葉系幹細胞、抗ＭＨＣクラスＩＩモノクローナル抗体、ヒト免疫グロブリン、ヒト胎盤組織加水分解物、ＨｕＭａｘＣＤ４、ＨｕＭａｘ−ＴＡＣ、ヒューメトン、ヒューミケード、ヒューミラ、Ｈｕｏｎｓリン酸ベタメタゾンナトリウム、Ｈｕｏｎｓリン酸デキサメタゾンナトリウム、Ｈｕｏｎｓピロキシカム、Ｈｕｏｎｓタルニフルマート、ヒューロフェン、ヒュルマ、ヒュバップ、ＨｕＺＡＦ、ＨＸ０２、ヒアロゲル、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒアルロン酸、ヒアルロニダーゼ、ヒアロン、ヒコシン、ハイコート、Ｈｙ−コルチゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、ヘミコハク酸ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、クエン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、ヒドロコルチスタブ、ヒドロコルトン、ヒドロリン、ヒドロキン、ヒドロ−Ｒｘ、ヒドロソンＨＩＫＭＡ、ヒドロキシクロロキン、硫酸ヒドロキシクロロキン、ヒラーゼデッソー、ＨｙＭＥＸ、ハイペン、ＨｙＱ、ハイソナート、ＨＺＮ６０２、Ｉ．Ｍ．７５、ＩＡＰ阻害剤、イバルギン、イバルギン、イベックス、イブルチニブ、ＩＢｓｏｌｖＭＩＲ、イブ、イブコン、イブドロー、イブフェン、イブフラム、イブフレックス、イブゲシック、イブ−ヘパ、イブキム、イブマル、イブナル、イブペンタル、イブピル、イブプロフ、イブプロフェン、イブセント、イブソフト、イブスキペンジョン、イブサスペン、イブタード、イブトップ、イブトップ、イブトレックス、ＩＣ４８７８９２、イクタモール、ＩＣＲＡＣブロッカー、ＩＤＥＣ１３１、ＩＤＥＣＣＥ９．１、アイデス、イジシン、イジゾン、ＩＤＮ６５５６、イドメシン、ＩＤＲ１、アイディルＳＲ、アイフェン、イグラチモド、ＩＫ６００２、ＩＫＫ−β阻害剤、ＩＬ１７アンタゴニスト、ＩＬ−１７阻害剤、ＩＬ−１７ＲＣ、ＩＬ１８、ＩＬ１Ｈｙ１、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬ−２３アドネクチン、ＩＬ２３阻害剤、ＩＬ２３受容体アンタゴニスト、ＩＬ−３１ｍＡｂ、ＩＬ−６阻害剤、ＩＬ６Ｑｂ、イラコックス、イラリス、イロデカキン、ＩＬＶ０９４、ＩＬＶ０９５、イマキセチル、ＩＭＤ０５６０、ＩＭＤ２５６０、イメセルプラス、イミノラル、イモジン、ＩＭＭＵ１０３、ＩＭＭＵ１０
６、イムセプト、イムファイン、イムネックスシロップ、免疫グロブリン、免疫グロブリンＧ、イムノプリン、イムノレル、イムリン、ＩＭＯ８４００、ＩＭＰ７３１抗体、イムプランタ、イムノセル、イムラン、イムレック、イムセーフ、イムスポリン、イムトレックス、ＩＮ０７０１、イナル、ＩＮＣＢ０３９１１０、ＩＮＣＢ１８４２４、ＩＮＣＢ２８０５０、ＩＮＣＢ３２８４、ＩＮＣＢ３３４４、インデクソン、インジック、インド、インド−Ａ、インドビッド、インド−ブロス、インドカフ、インドカーシル、インドシド、インドシン、インドメホトパス、インドメン、インドメット、インドメタシン、インドメタシン、インドメタソン、インドメチン、インドミン、インドパル、インドロン、インドトロキシン、ＩＮＤＵＳ８３０、ＩＮＤＵＳ８３０３０、インフラダーゼ、インフラマック、インフラマソーム阻害剤、インフラビス、インフラキセン、インフレクトラ、インフリキシマブ、インガリプト、イニコックスｄｐ、インメシン、インムノアルトロ、インナミット、ＩｎｎｏＤ０６００６、ＩＮＯ７９９７、イノシン、イノテン、イノバン、インプラ、インサイドパップ、インサイダー−Ｐ、インスタシル、インスタクール、インタフェナク、インタフラム、インテバン、インテバンスパンスール、インテグリン、α１抗体、インテグリン、α２抗体、インテナース、インターフェロンα、インターフェロンβ−１ａ、インターフェロンγ、インターフェロンγ抗体、インターキング、インターロイキン１Ｈｙ１、インターロイキン１抗体、インターロイキン１受容体抗体、インターロイキン１、β抗体、インターロイキン１０、インターロイキン１０抗体、インターロイキン１２、インターロイキン１２抗体、インターロイキン１３抗体、インターロイキン１５抗体、インターロイキン１７抗体、インターロイキン１７受容体Ｃ、インターロイキン１８、インターロイキン１８結合タンパク質、インターロイキン１８抗体、インターロイキン２受容体、α抗体、インターロイキン２０抗体、インターロイキン２１ｍＡｂ、インターロイキン２３アプタマー、インターロイキン３１抗体、インターロイキン３４、インターロイキン６阻害剤、インターロイキン６抗体、インターロイキン６受容体抗体、インターロイキン７、インターロイキン７受容体抗体、インターロイキン８、インターロイキン８抗体、インターロイキン−１８抗体、インチドロール、イントラデックス、イントラガムＰ、イントラゲシック、イントラグロビンＦ、イントラテクト、インゼル、イオマブＢ、ＩＯＲ−Ｔ３、ＩＰ７５１、ＩＰＨ２２０１、ＩＰＨ２３０１、ＩＰＨ２４、ＩＰＨ３３、ＩＰＩ１４５、イポコート、ＩＰＰ２０１００７、Ｉ−プロフェン、イプロックス、イプソン、イプトン、ＩＲＡＫ４阻害剤、イレモド、イルトンパイソン、ＩＲＸ３、ＩＲＸ５１８３、ＩＳＡ２４７、ＩＳＩＳ１０４８３８、ＩＳＩＳ２３０２、ＩＳＩＳＣＲＰＲｘ、イスマフロン、ＩｓｏＱＣ阻害剤、イソックス、ＩＴＦ２３５７、アイビーガムＥＮ、イベプレッド、ＩＶＩＧ−ＳＮ、ＩＷ００１、イジロックス、Ｊ６０７Ｙ、Ｊ７７５Ｙ、ＪＡＫ阻害剤、ＪＡＫ３阻害剤、ＪＡＫ３キナーゼ阻害剤、ＪＩ３２９２、ＪＩ４１３５、ジナンリダ��ＪＮＪ１０３２９６７０、ＪＮＪ１８００３４１４、ＪＮＪ２６５２８３９８、ＪＮＪ２７３９０４６７、ＪＮＪ２８８３８０１７、ＪＮＪ３１００１９５８、ＪＮＪ３８５１８１６８、ＪＮＪ３９７５８９７９、ＪＮＪ４０３４６５２７、ＪＮＪ７７７７１２０、ＪＮＴ−プラス、ジョフラム、ジョイントグルコサミン、ジョインテック、ジョイントステム、ジョインアップ、ＪＰＥ１３７５、ＪＳＭ１０２９２、ＪＳＭ７７１７、ＪＳＭ８７５７、ＪＴＥ０５１、ＪＴＥ０５２、ＪＴＥ５２２、ＪＴＥ６０７、ジャスゴー、Ｋ４１２、Ｋ８３２、カフラム、ＫＡＨＲ１０１、ＫＡＨＲ１０２、ＫＡＩ９８０３、カリミン、カムプレゾール，カメトン、ＫＡＮＡｂ０７１、カッパプロクト、ＫＡＲ２５８１、ＫＡＲ３０００、ＫＡＲ３１６６、ＫＡＲ４０００、ＫＡＲ４１３９、ＫＡＲ４１４１、ＫＢ００２、ＫＢ００３、ＫＤ７３３２、ＫＥ２９８、ケリキシマブ、ケマナット、ケムロックス、ケナコート、ケナログ、ケナキシル、ケンケツベノグロブリン−ＩＨ、ケプラット、ケタルギパン、ケトパイン、ケト、ケトボス、ケトファン、ケトフェン、ケトルガン、ケトナール、ケトプラス・カタ・プラズマ、ケトプロフェン、ケトレス、ケトリン、ケトロラク、ケトロラクトロメタミン、ケトセレクト、ケトトップ、ケトベイル、ケトリシン、ケトロック、ケタム、ケイ、ケイベン、ＫＦ２４３４５、Ｋ−フェナック、Ｋ−フェナク、Ｋ−ゲシック、キファデン、キルコート、キルドロール、ＫＩＭ１２７、キモタブ、キナーゼ阻害剤４ＳＣ、キナーゼＮ、キンコート、キンドラーゼ、キネレット、キネト、キタドール、キテックス、キトラック、ＫＬＫ１阻害剤、クロフェン−Ｌ、クロタレン、ＫＬＳ−４０ｏｒ、ＫＬＳ−４０ｒａ、ＫＭ２７７、ナボン、コドロオラベース、コハクサニン、コイデ、コイデキサ、コルベット、コナック、コンドロ、コンドロミン、コンシエン、コンタブ、コルデキサ、コサ、コターゼ、ＫＰＥ０６００１、ＫＲＰ１０７、ＫＲＰ２０３、ＫＲＸ２１１、ＫＲＸ２５２、ＫＳＢ３０２、Ｋ−Ｓｅｐ、Ｋｖ１．３ブロッカー、Ｋｖ１．３４ＳＣ、Ｋｖ１．３阻害剤、ＫＶＫ７０２、カイノール、Ｌ１５６６０２、ラビゾン、ラボヒドロ、ラボペン、ラコキサ、ラミン、ラミット、ランフェチル、ラキニモド、酢酸ララゾチド、ＬＡＳ１８６３２３、ＬＡＳ１８７２４７、ＬＡＳ４１００２、ラチコート、ＬＢＥＣ０１０１、ＬＣＰ３３０１、ＬＣＰ−シロ、ＬＣＰ−タクロ、ＬＣｓＡ、ＬＤＰ３９２、リープ−Ｓ、レデルコート、レデルフェン、レデロン、レデルスパン、レフェニン、レフルノミド、レフラックス、レフノ、レフラ、レフトーゼ、レフミド、レフノジン、レフバ、レナリドマイド、レネルセプト、レンチＲＡ、ＬＥＯ１５５２０、レオダーゼ、ロイカイン、白血球機能関連抗原−１アンタゴニスト、白血球免疫グロブリン様受容体サブファミリーＡメンバー４抗体、ロイコセラ、酢酸ロイプロリド、レバルブテロール、レボメントール、ＬＦＡ−１アンタゴニスト、ＬＦＡ４５１、ＬＦＡ７０３、ＬＦＡ８７８、ＬＧ１０６、ＬＧ２６７阻害剤、ＬＧ６８８阻害剤、ＬＧＤ５５５２、リライフ、リダマントル、リデックス、リドカイン、塩酸リドカイン、塩酸リグノカイン、��ＩＭ０７２３、ＬＩＭ５３１０、リメタゾン、リムス、リムスチン、リンダク、リンフォネクス、リノラアキュート、リプシー、リソフィリン、リストラン、肝臓Ｘ受容体調整因子、リザク、ＬＪＰ１２０７、ＬＪＰ９２０、ロバフェン、ロブ、ロカフルオ、ロカリン、ロカセプチル−ネオ、ロクプレン、ロジン、ロドトラ、ロフェジック、ロフラム、ロフナック、ロルカム、ロナック、ロナゾラックカルシウム、ロプロフェン、ロラコート、ロルカム、ロルフェナミン、ロリンデンロチオ、ローンクラット、ロルノキシカム、ロロックス、ロスマピモド、ロテプレドノールエタボナート、ロテプレドノール、ロチラック、低分子Ｇａｎｏｄｅｒｍａ  Ｌｕｃｉｄｕｍポリサッカリド、ロキサフェン、ロキシフェニン、ロキシカム、ロキソフェン、ロキソナル、ロキソニン、ロキソプロフェンナトリウム、ロキソロン、ＬＰ１８３Ａ１、ＬＰ１８３Ａ２、ＬＰ２０４Ａ１、ＬＰＣＮ１０１９、ＬＴ１９４２、ＬＴ１９６４、ＬＴＮＳ１０１、ＬＴＮＳ１０３、ＬＴＮＳ１０６、ＬＴＮＳ１０８、ＬＴＳ１１１５、ＬＴＺＭＰ００１、ルボー、ルミラコキシブ、ルミテクト、ＬＸ２３１１、ＬＸ２９３１、ＬＸ２９３２、ＬＹ２１２７３９９、ＬＹ２１８９１０２、ＬＹ２４３９８２１、ＬＹ２９４００２、ＬＹ３００９１０４、ＬＹ３０９８８７、ＬＹ３３３０１３、リンパ球活性化遺伝子３抗体、リンホグロブリン、ライザー、リジンアスピリン、リソバクト、リソフラム、塩酸リゾチーム、Ｍ３０００、Ｍ８３４、Ｍ９２３、ｍＡｂｈＧ−ＣＳＦ、ＭＡＢＰ１、マクロファージ遊走阻止因子抗体、マイトングナ、マジャミルプロンガタム、主要組織適合性遺伝子複合体クラスＩＩＤＲ抗体、主要組織適合性遺伝子複合体クラスＩＩ抗体、マリデンス、マリバル、マンナン結合レクチン、マンナン結合レクチン関連セリンプロテアーゼ−２抗体、ＭａｐＫａｐキナーゼ２阻害剤、マラビロック、マーレックス、マシチニブ、マソ、ＭＡＳＰ２抗体、ＭＡＴ３０４、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、マブリリムマブ、マキシフラム、マキシラーゼ、マキシマス、マキシソナ、マキシウス、マキシプロ、マキシレル、マキシスリッド、マキシ１２、マキシ３０、マキシ４、マキシ７３５、マキシ７４０、メイフェナミック、ＭＢ１１０４０、ＭＢＰＹ００３ｂ、ＭＣＡＦ５３５２Ａ、マクカム、マクロフィ、ＭＣＳ１８、ＭＤ７０７、ＭＤＡＭ、ＭＤコルト、ＭＤＲ０６１５５、ＭＤＴ０１２、メビカム、メブトン、メクロフェナム酸ナトリウム、メクロフェン、メコックス、メダコム、メダフェン、メダモール、メデソン、ＭＥＤＩ２０７０、ＭＥＤＩ５１１７、ＭＥＤＩ５４１、ＭＥＤＩ５５２、ＭＥＤＩ５７１、メディコックス、メディフェン、メディソル、メディキソン、メドニソール、メドロール、メドロロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、メファルジン、メフェナム酸、メフェニックス、メフェンタン、メフレン、メフネトラフォルテ、メフタゲシック−ＤＴ、メフタル、巨核球増殖分化因子、メガスパス、メガスター、酢酸メゲストロール、メイテ、メクスン、メルブレックス、メルカム、メルカム、メルフラム、メリック、メリカ、メリックス、メロカム、メロコックス、メル−ワン、メロプロール、メロステラル、メロックス、メロクサン、メロキシカム、メロキシック、メロキシカム、メロキシフェン、メロキシン、メロキシブ、メルプレド、メルプロス、メルルジン、メナミン、メニソン、メンソムケト、メンソニューリン、メントシン、メパ、メファレン、メプレドニゾン、メプレッソ、メプソロン、メルカプトプリン、メルバン、メサドロン、メサラミン、メササール、メサテック、間葉系前駆細胞、間葉系幹細胞、メシポール、メスレン、メスラン、メスリド、メタシン、メタダキサン、メタフレックス、メタルカプターゼ、金属酵素阻害剤、メタプレッド、メタックス、メタズ、メテッド、メテディック、メタシン、メサデルム、メタゾン、メソトラックス、メトトレキサート、メトトレキサートナトリウム、メスプレッド、酢酸メチルプレドニゾロン、サリチル酸メチル、メチルスルホニルメタン、メチロン、メチルプレッド、メチルプレドニゾロン、メチル酢酸プレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、コハク酸メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、メチソール、メチンドール、メトアート、メトジェクト、メトレート、メトラール、メトシン、メトタブ、メトラシン、メトレックス、メトロニダゾール、メチプレッド、メバモックス、メベダール、メビロックス、メビンＳＲ、メキシラル、メキシファーム、メクスト、メクストラン、ＭＦ２８０、Ｍ−ＦａｓＬ、ＭＨＣクラスＩＩβ鎖ペプチド、ミカー、ミクロフェン、ミクロフェナク、ミクロフェノラトモフェチル、ミコソン、ミクロダーゼ、ミクロＲＮＡ１８１ａ−２オリゴヌクレオチド、ＭＩＦ阻害剤、ＭＩＦＱｂ、ＭＩＫＡ−ケトプロフェン、ミカメタン、ミロジスチム、ミルタックス、ミナフェン、ミナルフェン、ミナルフェン、ミネスリン、ミノコート、ミオフレックス、ミオロックス、ミプロフェン、ミリダシン、ミルロクス、ミソクロ、ミソフェナク、ＭＩＳＴＢ０３、ＭＩＳＴＢ０４、ミチロー、ミゾリビン、ＭＫ０３５９、ＭＫ０８１２、ＭＫ０８７３、ＭＫ２阻害剤、ＭＫ５０、ＭＫ８４５７、ＭＫ８８０８、ＭＫＣ２０４、ＭＬＮ０００２、ＭＬＮ０４１５、ＭＬＮ１２０２、ＭＬＮ２７３、ＭＬＮ３１２６、ＭＬＮ３７０１、ＭＬＮ３８９７、ＭＬＮＭ００２、ＭＭ０９３、ＭＭ７ＸＸ、ＭＮ８００１、モビック、モビカム、モビコックス、モビフェンプラス、モビラート、モビチル、モコックス、モジグラフ、モドラソン、モジュリン、モフェ
セプト、モフェチル、モフェゾラクナトリウム、モフィレット、モラセ、モルグラモスチム、モルスリド、モメキン、モメンゲレ、モメント１００、モメソン、モメスン、モメタメッド、モメタゾン、モメタゾンフロアート、モニマート、α−ルミノール一ナトリウム、モピック、ＭＯＲ１０３、ＭＯＲ１０４、ＭＯＲ１０５、ＭＯＲ２０８抗体、ＭＯＲＡｂ０２２、モリカム、モルニフルマート、モスオリット、モトラール、モバキシン、モバー、モベックス、モビックス、モボキシカム、モックスフォルテ、モキセン、塩酸モキシフロキサシン、モゾビル、ＭＰ、ＭＰ０２１０、ＭＰ０２７０、ＭＰ１０００、ＭＰ１０３１、ＭＰ１９６、ＭＰ４３５、ＭＰＡ、ｍＰＧＥＳ−１阻害剤、ＭＰＳＳ、ＭＲＸ７ＥＡＴ、ＭＳＬ、ＭＴ２０３、ＭＴ２０４、ｍＴＯＲ阻害剤、ＭＴＲＸ１０１１Ａ、ムコラーゼ、マルチコート、マルチステム、ムラミダーゼ、ムラミダーゼ、塩酸ムラミダーゼ、ムロモナブ−ＣＤ３、ムスラックス、ムスピニル、ムターゼ、ムベラ、ＭＸ６８、マイセプト、ミコセル、ミコセプト、ミコフェノラートモフェチルアクタビス、ミコフェット、ミコフィット、ミコラート、ミコルドサ、ミコムン、ミコノール、ミコフェノール酸モフェチル、ミコフェノール酸ナトリウム、ミコフェノール酸、ミコチル、骨髄系前駆細胞、ミフェナックス、ミフェチル、ミフォーティック、ミグラフト、ミオクリジン、ミオクリシン、ミプロドール、ミソン、ｎａｂ−シクロスポリン、ナベンタック、ナビキシモルス、ナブトン、ナブコ、ナブコックス、ナブフラム、ナブメット、ナブメトン、ナブトン、ナックプラス、ナクタ、ナクトン、ナジウム、ナクロフェンＳＲ、ＮＡＬ１２０７、ＮＡＬ１２１６、ＮＡＬ１２１９、ＮＡＬ１２６８、ＮＡＬ８２０２、ナルホン、ナルゲシンＳ、ナミルマブ、ナムサフェ、ナンドロロン、ナノコート、ナノガム、ナノソーマルタクロリムス、ナパゲルン、ナピラック、ナプレラン、ナプロ、ナプロジル、ナプロナックス、ナプロパル、ナプロソン、ナプロシン、ナプロバル、ナプロックス、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、ナプロキシン、ナプロゼン、ナルボン、ナレキシシン、ナリル、ナシダ、ナタリズマブ、ナキシドム、ナキセン、ナキシン、ナゾベル、ＮＣ２３００、ＮＤ０７、ＮＤＣ０１３５２、ネブメトン、ＮｅｃＬｉｐＧＣＳＦ、ネクスリド、ネクスニム、ネルシッド−Ｓ、ネオクロベナート、ネオスウィフォックスＦＣ、ネオコフラン、ネオ−ドロール、ネオ−エブリモン、ネオ−ヒドロ、ネオプランタ、ネオポリン、ネオプレオール、ネオプロックス、ネオーラル、ネオトレキサート、ネオゼン、ネプラ、ネスタコート、ニューメガ、ニューポゲン、ニュープレックス、ニューロフェナク、ニューロゲシック、ニューロラボ、ニューロテラドール、ニューロキシカム、ニュータリン、ニュートラズマブ、ノイチーム、ニューパラゾックス、ニューフェンストップ、ニューガム、ニューマフェン、ニューマタール、ニューシカム、ＮＥＸ１２８５、ｓＦｃＲＩＩＢ、ネクストマブ、ＮＦ−κＢ阻害剤、ＮＦ−ｋＢ阻害剤、ＮＧＤ２０００１、ＮＨＰ５５４Ｂ、ＮＨＰ５５４Ｐ、ＮＩ０１０１抗体、ＮＩ０４０１、ＮＩ０５０１抗体、ＮＩ０７０１、ＮＩ０７１、��Ｉ１２０１抗体、ＮＩ１４０１、ニシップ、ニコナス、ニックール、ニコード、ニコックス、ニフルマート、ニガズ、ニカム、ニリチス、ニマス、ニマイド、ニマーク−Ｐ、ニマズ、ニムセットジューシー、ニメ、ニメド、ニメパスト、ニメスリド、ニメスリックス、ニメスロン、ニミカプラス、ニムクル、ニムリン、ニムナット、ニモドール、ニムピダーゼ、ニムサイド−Ｓ、ニムサー、ニムシー−ＳＰ、ニムペップ、ニムソール、ニムタール、ニムウィン、ニムボン−Ｓ、ニンコート、ニオフェン、ニパン、ニペント、ニゼ、ニソロン、ニソプレッド、ニソプレックス、ニスリッド、ニタゾキサニド、ニトコン、一酸化窒素、ニズビサルＢ、ニゾン、ＮＬ、ＮＭＲ１９４７、ＮＮ８２０９、ＮＮ８２１０、ＮＮ８２２６、ＮＮ８５５５、ＮＮ８７６５、ＮＮ８８２８、ＮＮＣ０１４１０００００１００、ＮＮＣ０５１８６９、ノアク、ノデベックス、ノディア、ノフェナク、ノフラグマ、ノフラム、ノフラメン、ノフラックス、非抗菌性テトラサイクリン、ノンピロン、ノパイン、ノルムフェロン、ノトペル、ノトリティス、ノバコート、ノバゲント、ノバリン、ノビゲシック、ＮＯＸＡ１２、ＮＯＸＤ１９、ノキセン、ノキソン、ＮＰＩ１３０２ａ−３、ＮＰＩ１３４２、ＮＰＩ１３８７、ＮＰＩ１３９０、ＮＰＲＣＳ１、ＮＰＲＣＳ２、ＮＰＲＣＳ３、ＮＰＲＣＳ４、ＮＰＲＣＳ５、ＮＰＲＣＳ６、ＮＰＳ３、ＮＰＳ４、ｎＰＴ−ｅｒｙ、ＮＵ３４５０、核性因子ＮＦ−κ−Ｂｐ６５サブユニットオリゴヌクレオチド、ヌコート、ヌロジックス、ヌメッドプラス、ヌロキンドオルソ、ヌソン−Ｈ、ヌトリケミア、ヌビオン、ＮＶ０７α、ＮＸ００１、ニクロバート、ナイオックス、ナイサ、オバコート、ＯＣ００２４１７、ＯＣ２２８６、オカラツズマブ、ＯＣＴＳＧ８１５、オエデマーゼ、オエデマーゼ−Ｄ、オファツムマブ、オフギル−Ｏ、オフビスタ、ＯＨＲ１１８、ＯＫｉ、オキフェン、オクサメン、オライ、オロキズマブ、オメプローズＥ、オムナコルチル、オムニード、オムニクロー、オムニゲル、オムニウェル、オネルセプト、ＯＮＯ４０５７、ＯＮＳ１２１０、ＯＮＳ１２２０、オンタックプラス、オンタック、ＯＮＸ０９１４、ＯＰＣ６５３５、オペバカン、ＯＰＮ１０１、ＯＰＮ２０１、ＯＰＮ３０２、ＯＰＮ３０５、ＯＰＮ４０１、オプレルベキン、ＯＰＴ６６、オプティファー、オプティフルー、オプティミラ、オラベースＨｃａ、オラデキソン、オラフレックス、オーラルフェナク、オラログ、オーラルプレッド、オラ−セッド、オラソン、ｏｒＢｅｃ、オルボンフォルテ、オークル、ＯＲＥ１０００２、ＯＲＥ１０００２、オレンシア、Ｏｒｇ２１４００７、Ｏｒｇ２１７９９３、Ｏｒｇ２１９５１７、Ｏｒｇ２２３１１９、Ｏｒｇ３７６６３、Ｏｒｇ３９１４１、Ｏｒｇ４８７６２、Ｏｒｇ４８７７５、オルガドロン、オルモキセン、オロフェンプラス、オロミラーゼビオガラン、オーサルフォルテ、オルソフレックス、オルソクロンＯＫＴ３、オルトフェン、オルソフラム、オルソゲシック、オルソグル、オルソ−ＩＩ、オルソマック、オルソ−プラス、オルチニムス、オルトフェン、オルジス、オルバイル、ＯＳ２、オスカート、オスメトン、オスペイン、オッシライフ、オステロックス���オステラック、オステオセリン、オステオポンチン、オステラル、オテリキシズマブ、オチパックス、オウニング、オバセーブ、ＯＸ４０リガンド抗体、オキサ、オキサゲシックＣＢ、オキサルギンＤＰ、オキサプロジン、ＯＸＣＱ、オキセノ、オキシブＭＤ、オキシブト、オキシカム、オキシクロリン、オキシマル、オキシナル、オキシフェンブタゾン、オキシフェンブタゾン、オゾラリズマブ、Ｐ１３ペプチド、Ｐ１６３９、Ｐ２１、Ｐ２Ｘ７アンタゴニスト、ｐ３８α阻害剤、ｐ３８アンタゴニスト、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤、ｐ３８αＭＡＰキナーゼ阻害剤、Ｐ７ペプチド、Ｐ７１７０、Ｐ９７９、ＰＡ４０１、ＰＡ５１７、Ｐａｂｉ−デキサメタゾン、ＰＡＣ、ＰＡＣ１０６４９、パクリタキセル、ペイノキサム、パルドン、パリマ、パマピモド、パマターゼ、パナフコート、パナフコーテロン、パネウィン、パングラフ、パニマムビオラル、パンメソン、パノジンＳＲ、パンスレイ、パンゼム、パンゼムＮＣＤ、ＰＡＰ１、パパイン、パピルジン、パッペンＫパップ、パプチニム−Ｄ、パンキニモッド、ＰＡＲ２アンタゴニスト、パラセタノール、パラディック、パラフェンＴＡＪ、パラミヂン、パラナック、パラパー、パルシ、パレコキシブ、パリキサム、パリー−Ｓ、パルタジェクトブスルファン、パテクリズマブ、パックスシード、ＰＢＩ００３２、ＰＢＩ１１０１、ＰＢＩ１３０８、ＰＢＩ１３９３、ＰＢＩ１６０７、ＰＢＩ１７３７、ＰＢＩ２８５６、ＰＢＩ４４１９、ＰＢＩ４４１９、Ｐ−Ｃａｍ、ＰＣＩ３１５２３、ＰＣＩ３２７６５、ＰＣＩ３４０５１、ＰＣＩ４５２６１、ＰＣＩ４５２９２、ＰＣＩ４５３０８、ＰＤ３６０３２４、ＰＤ３６０３２４、ＰＤＡ００１、ＰＤＥ４阻害剤、ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤、ＰＤＬ２４１抗体、ＰＤＬ２５２、ペジアプレッド、ペフリー、ペガカリスチム、ペガニックス、Ｐｅｇ−インターロイキン１２、ペグスネルセプト、ペグスネルセプト、ペグ化アルギニンデイミナーゼ、ペルデシン、ペルビプロフェン、ペナクル、ペニシラミン、ペノストップ、ペンタルギン、ペンタサ、ペンタウド、ペントスタチン、ペオン、ペプダーゼ、ペプサー、ペプチラーゼ、ペプゼン、ペプゾール、ペルクタルジン、ペリオチップ、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ調整因子、ペプチゼン、ＰＦ００３４４６００、ＰＦ０４１７１３２７、ＰＦ０４２３６９２１、ＰＦ０４３０８５１５、ＰＦ０５２３０９０５、ＰＦ０５２８０５８６、ＰＦ２５１８０２、ＰＦ３４７５９５２、ＰＦ３４９１３９０、ＰＦ３６４４０２２、ＰＦ４６２９９９１、ＰＦ４８５６８８０、ＰＦ５２１２３６７、ＰＦ５２３０８９６、ＰＦ５４７６５９、ＰＦ７５５６１６、ＰＦ９１８４、ＰＧ２７、ＰＧ５６２、ＰＧ７６０５６４、ＰＧ８３９５、ＰＧＥ３９３５１９９、ＰＧＥ５２７６６７、ＰＨ５、ＰＨ７９７８０４、ＰＨＡ４０８、ファルマニアガメフェナム酸、ファルマニアガメロキシカム、フェルジン、フェノセプト、フェニルブタゾン、ＰＨＹ７０２、ＰＩ３Ｋδ阻害剤、ＰＩ３Ｋγ／δ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ピカルム、ピドチモド、ピケトプロフェン、パイルライフ、ピロピル、ピロバート、ピメクロリムス、ピペタネン、ピラクタム、ピレキシル、ピロベット、ピロッ���、ピロカム、ピロフェル、ピロゲル、ピロメッド、ピロソール、ピロックス、ピロキセン、ピロキシカム、ピロキシカムベータデクス、ピロキシファー、ピロキシル、ピロキシム、ピキシム、ピキシカイン、ＰＫＣθ阻害剤、ＰＬ３１００、ＰＬ５１００ジクロフェナク、胎盤ポリペプチド、プラキニル、プレリキサフォル、プロクフェン、ＰＬＲ１４、ＰＬＲ１８、プルチン、ＰＬＸ３３９７、ＰＬＸ５６２２、ＰＬＸ６４７、ＰＬＸ−ＢＭＴ、ｐｍｓ−ジクロフェナク、ｐｍｓ−イブプロフェン、ｐｍｓ−レフルノミド、ｐｍｓ−メロキシカム、ｐｍｓ−ピロキシカム、ｐｍｓ−プレドニゾロン、ｐｍｓ−スルファサラジン、ｐｍｓ−チアプロフェニック、ＰＭＸ５３、ＰＮ０６１５、ＰＮ１００、ＰＮ９５１、ポドフィロックス、ＰＯＬ６３２６、ポルコルトロン、ポリダーム、ポリガムＳ／Ｄ、ポリフロギン、ポンシフ、ポンスタン、ポンスチルフォルテ、ポリン−Ａネオラル、ポタバ、アミノ安息香酸カリウム、ポテンコート、ポビドン、ポビドンヨード、プラルナカサン、プランジン、プレベル、プレコジル、プレコルチシルフォルテ、プレコルチル、プレドフォーム、プレジコート、プレジコルテン、プレジラブ、プレジロン、プレドメチル、プレドミックス、プレドナ、プレドネソール、プレドニ、プレドニカルバート、プレドニコート、プレドニジブ、プレドニファルマ、プレドニラスカ、プレドニゾロン、デルタコルトリル（プレドニゾロン）、酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、プレドニゾン、プレドニゾンアセタート、プレドニトップ、プレドノール−Ｌ、プレドノックス、プレドン、プレドネマ、プレドソール、プレドソロン、プレドソン、プレドバル、プレフラム、プレロン、プレナキソール、プレノロン、プレセルベックス、プレセルビン、プレソール、プレソン、プレキシゲ、プリリキシマブ、プリマコート、プリムノ、プリモフェナク、プリナベレル、プリビゲン、プリキサム、プロブキシル、プロカルネ、プロキマル、プロシダー−ＥＦ、プロクトシル、プロダーセ、プロデルＢ、プロデント、プロデントベルデ、プロエパ、プロフェコム、プロフェナクＬ、プロフェニド、プロフェノール、プロフラム、プロフレックス、プロゲシックＺ、プログルメタシン、マレイン酸プログルメタシン、プログラフ、プロラーゼ、プロリキサン、
塩酸プロメタジン、プロモステム、プロムン、プロナＢ、プロナーゼ、プロナット、プロングス、プロニソン、プロントフラム、プロパデルム−Ｌ、プロポデザス、プロポリゾール、プロポノール、ニコチン酸プロピル、プロスタロック、プロスタポール、プロタシン、プロターゼ、プロテアーゼ阻害剤、プロテクタン、プロテイナーゼ活性化受容体２阻害剤、プロトフェン、プロトリン、プロキサリオク、プロキシドール、プロキシゲル、プロキシル、プロキシム、プロザイム、ＰＲＴ０６２０７０、ＰＲＴ２６０７、ＰＲＴＸ１００、ＰＲＴＸ２００、ＰＲＸ１０６、ＰＲＸ１６７７００、Ｐｒｙｓｏｌｏｎｅ、ＰＳ０３１２９１、ＰＳ３７５１７９、ＰＳ３８６１１３、ＰＳ５４０４４６、ＰＳ６０８５０４、ＰＳ８２６９５７、ＰＳ８７３２６６、ソリド、ＰＴ、ＰＴ１７、ＰＴＬ１０１、Ｐ−輸送因子ペプチド、ＰＴＸ３、プルミニク、プルソニド、プラゼン、プルシン、ＰＶＳ４０２００、ＰＸ１０１、ＰＸ１０６４９１、ＰＸ１１４、ＰＸＳ２０００、ＰＸＳ２０７６、ＰＹＭ６０００１、ピラルベックス、ピラニム、ピラジノブタゾン、ピレノール、ピリカム、ピロデックス、ピロキシ−キッド、ＱＡＸ５７６、キアンボビヤン、ＱＰＩ１００２、ＱＲ４４０、ｑＴ３、キアコート、キドフィル、Ｒ１０７ｓ、Ｒ１２５２２４、Ｒ１２９５、Ｒ１３２８１１、Ｒ１４８７、Ｒ１５０３、Ｒ１５２４、Ｒ１６２８、Ｒ３３３、Ｒ３４８、Ｒ５４８、Ｒ７２７７、Ｒ７８８、ラベキシモド、ラディックスイサチジス、ラドフェン、ライペック、ラムバゾール、ランダジマ、ラパカン、ラパミューン、ラプティバ、ラバックス、レイオス、ＲＤＥＡ１１９、ＲＤＥＡ４３６、ＲＤＰ５８、レアクチン、レビフ、ＲＥＣ２００、レカルティックス−ＤＮ、進行糖化終末産物抗体の受容体、レクラスト、レクロフェン、組み換えＨＳＡ−ＴＩＭＰ−２、組み換えヒトアルカリホスファターゼ、組み換えインターフェロンγ、組み換えヒトアルカリホスファターゼ、レコニル、レクタゲルＨＣ、レクチシン、レクトメナデルム、レクトス、レディプレッド、レドレット、レファスチン、レゲニカ、ＲＥＧＮ８８、レラフェン、レラキシブ、レレブ、レレックス、レリフェン、レリフェックス、レリッチ、レマトフ、レメステムセル−ｌ、レメスリズム、レミケード(登録商標)（インフリキシマブ）、レムシマ、レムシマ、レムシマ、ＲｅＮ１８６９、レナセプト、レンフォル、レノダプト、レノダプト−Ｓ、レンタ、レオサン、レパレ−ＡＲ、レパリレキシン、レパリキシン、レパタルキシン、レピスプリン、レソキン、レゾール、レソルビンＥ１、レスルギル、Ｒｅ−スズ−コロイド、レトズ、ロイマキャップ、ロイマコン、ロイマドロル、ロイマドル、ロイマニサル、ロイマジン、ロイメル、ロイモテック、ロイキノール、レバミラスト、レバスコル、レビロック、レブリミド、レブモクシカム、レウォーク、レキサルガン、ＲＧ２０７７、ＲＧ３４２１、ＲＧ４９３４抗体、ＲＧ７４１６、ＲＧ７６２４、ライラ、レオマ、レプロックス、リューデノロン、リューフェン、リューゲシック、リューマシド、リューマコート、リウマトレックス、リューメサー、リューミド、ロイモン、ロイモックス、リューオキシブ、リュウ��ン、リュシン、リュデックス、リュレフ、リボックス、リブナール、リダウラ、リファキシミン、リロナセプト、リマカリブ、リマーゼ、リメイト、リマチル、リメシッド、リセドロン酸ナトリウム、リタミン、リト、リツキサン、リツキシマブ、ＲＮＳ６０、ＲＯ１１３８４５２、Ｒｏ３１３９４８、ＲＯ３２４４７９４、ＲＯ５３１００７４、Ｒｏｂ８０３、ロカミックス、ロカス、ロフェブ、ロフェコキシブ、ロフィー、ロフェワル、ロフィシッププラス、ロジェペン、ロカム、ロロジキム、ロマコックスフォルト、ロマチム、ロマザリット、ロナベン、ロナカレレット、ロノキシシン、ＲＯＲγＴアンタゴニスト、ＲＯＲγｔインバースアゴニスト、ロセシン、ロシグリタゾン、ロスマリン酸、ロタン、ロテック、ロサシン、ロキサム、ロキシブ、ロキシカム、ロキソプロ、ロキシジンＤＴ、ＲＰ５４７４５、ＲＰＩ７８、ＲＰＩ７８Ｍ、ＲＰＩ７８ＭＮ、ＲＰＩＭＮ、ＲＱ０００００００７、ＲＱ０００００００８、ＲＴＡ４０２、Ｒ−チフラム、ルビカルム、ルビフェン、ルマパップ、ルマレフ、ルミドール、ルミフェン、ルノメックス、酢酸ルサラチド、ルクソリチニブ、ＲＷＪ４４５３８０、ＲＸ１０００１、ライクローザーＭＲ、ライドール、Ｓ１Ｐ受容体アゴニスト、Ｓ１Ｐ受容体調整因子、Ｓ１Ｐ１アゴニスト、Ｓ１Ｐ１受容体アゴニスト、Ｓ２４７４、Ｓ３０１３、ＳＡ２３７、ＳＡ６５４１、サアズ、Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニン−スルファート−ｐ−トルエンスルホナート、サラ、サラジジン、サラジン、サラゾピリン、サルコン、サリカム、サルサラート、サメロン、ＳＡＮ３００、サナベン、サンディミュン、サンドグロブリン、サネキソン、サングシヤ、ＳＡＲ１５３１９１、ＳＡＲ３０２５０３、ＳＡＲ４７９７４６、サラペップ、サルグラモスチム、サティベックス、サバンタック、セイブ、サクシゾン、サゾ、ＳＢ１５７８、ＳＢ２１０３９６、ＳＢ２１７９６９、ＳＢ２４２２３５、ＳＢ２７３００５、ＳＢ２８１８３２、ＳＢ６８３６９８、ＳＢ７５１６８９、ＳＢＩ０８７、ＳＣ０８００３６、ＳＣ１２２６７、ＳＣ４０９、スカフラム、ＳＣＤケトプロフェン、ＳＣＩＯ３２３、ＳＣＩＯ４６９、ＳＤ−１５、ＳＤ２８１、ＳＤＰ０５１抗体、Ｓｄ−ｒｘＲＮＡ、セクキヌマブ、セダーゼ、セジラックス、セフデン、セイザイム、ＳＥＬ１１３、セラジン、セレコックス、セレクチンＰリガンド抗体、糖質コルチコイド受容体アゴニスト、セレクトフェン、セレクチン、ＳｅｌＫ１抗体、セロックス、セルスポット、セルゼン、セルゼンタ、セルゼントリー、セマピモド、塩酸セマピモド、セムパラチド、セムパラチド、セナフェン、センジペン、センテルリック、ＳＥＰ１１９２４９、セプダーゼ、セプチローゼ、セラクチル、セラフェン−Ｐ、セラーゼ、セラチドＤ、セラチオペプチダーゼ、セラト−Ｍ、セラトーマフォルテ、セラザイム、セレゾン、セロ、セロダーゼ、セルピカム、セラ、セラペプターゼ、セラチン、セラタチオペプチダーゼ、セラザイム、セルビゾン、セブンＥ 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ｈｅｌｉａｎｔｈｕｓペプチド、スチックゼノールＡ、スチーフコーチル、スチムラン、ＳＴＮＭ０１、ストア感受性カルシウムチャネル（ＳＯＣＣ）調整因子、ＳＴＰ４３２、ＳＴＰ９００、ストラタシン、ストリジムン、ストリグラフ、ＳＵメドロール、スブレウム、スブトン、スクシコート、スクシメッド、スラン、スルコロン、スルファサラジンヘイル、スルファサラジン、スルファサラジン、スルホビッド、スイダック、スリド、スリンダク、スリンデックス、スリントン、スルファファイン、スミル、ＳＵＮ５９７、スプラフェン、スプレティック、スプシジン、スルガム、スルガミン、スルガム、ススペン、ストン、スベニール、スウェイ、ＳＷデキサソン、Ｓｙｋファミリーキナーゼ阻害剤、Ｓｙｎ１００２、シナクラン、シナクセン、シナラーＣ、シナラー、シナビブ、シネルコート、シプレスタ、Ｔ細胞サイトカイン誘導性表面分子抗体、Ｔ細胞受容体抗体、Ｔ５２２４、Ｔ５２２６、ＴＡ１０１、ＴＡ１１２、ＴＡ３８３、ＴＡ５４９３、タタルマブ、タセジン、タクグラフ、ＴＡＣＩＦｃ５、タクロベル、タクログラフ、タクロール、タクロリムス、タデキニグα、タドラク、ＴＡＦＡ９３、タフィロールアルトロ、タイゼン、ＴＡＫ６０３、ＴＡＫ７１５、ＴＡＫ７８３、タクファ、タクスタ、タラロゾール、タルフィン、タルマイン、タルマピモド、タルメア、タルニフ、タルニフルマート、タロス、タルパイン、タルマット、タマルゲン、タムセトン、タメゾン、タンドリラックス、タンニン、タノシント、タンタム、タンジセルチブ、タパイン−β、タポエイン、タレナク、タレンフルルビル、タリムス、タルプロキセン、タウキシブ、タゾムスト、ＴＢＲ６５２、ＴＣ５６１９、Ｔ細胞、免疫調整因子１、ＡＴＰアーゼ、Ｈ＋輸送、リソソームＶ０サブユニットＡ３抗体、ＴＣＫ１、Ｔ−コート、Ｔ−デキサ、テセラック、テコン、テデュグルチド、ティーコート、テゲリン、テメンチル、テモポルフィン、テンカム、テンドロン、テネフーゼ、テンフライ、テニダップナトリウム、テノカム、テノフレックス、テノクサン、テノチル、テノキシカム、テノキシム、テパジナ、テラコート、テラドール、テトミラスト、ＴＧ００５４、ＴＧ１０６０、ＴＧ２０、ＴＧ２０、ｔｇＡＡＣ９４、Ｔｈ１／Ｔｈ２サイトカインシンターゼ阻害剤、Ｔｈ−１７細胞阻害剤、サリド、サリドマイド、サロミド、セミセラ、テニル、テラフェクチン、セラピエース、チアラビン、チアゾロピリミジン、チオクト酸、チオテパ、ＴＨＲ０９０７１７、ＴＨＲ０９２１、スリノフェン、スロムベイトＩＩＩ、胸腺ペプチド、サイモデプレッシン、サイモガム、Ｔｈｙｍｏグロブリン、サイモグロブリン、サイモジェクトサイミックペプチド、サイモモジュリン、チモペンチン、サイモポリペチド、チアプロフェン酸、ヨウ化チベゾニウム、チコフレックス、チルマコキシブ、チルア、Ｔ−イムン、チモコン、チオラーゼ、チソップ、ＴＫＢ６６２、ＴＬ０１１、ＴＬＲ４アンタゴニスト、ＴＬＲ８阻害剤、ＴＭ１２０、ＴＭ４００、ＴＭＸ３０２、ＴＮＦα阻害剤、ＴＮＦα−ＴＮＦ受容体アンタゴニスト、ＴＮＦ抗体、ＴＮＦ受容体スーパーファミリーアンタゴニスト、ＴＮＦ  ＴＷＥＡＫ二重特異性、ＴＮＦ−キノイド、ＴＮＦＱｂ、ＴＮＦＲ１アンタゴニスト、ＴＮＲ００１、ＴＮＸ１００、ＴＮＸ２２４、ＴＮＸ３３６、ＴＮＸ５５８、トシリズマブ、トファシチニブ、トクホンハップ、ＴＯＬ１０１、ＴＯＬ１０２、トレクチン、トレリマブ、トレロステム、トリニドール、ｔｏｌｌ様受容体４抗体、ｔｏｌ
ｌ様受容体抗体、トルメチンナトリウム、トングキーパー、トンメックス、トップフレーム、トピコルト、トプロイコン、トプナク、トッピンイクタモール、トラリズマブ、トラレン、トルコキシア、トロックス、トリー、トセラク、トタリル、タッチ−メド、タッチロン、トボク、トキシックアピス、トヨリゾム、ＴＰ４１７９、ＴＰＣＡ１、ＴＰＩ５２６、ＴＲ１４０３５、トラジルフォルト、トラフィセット−ＥＮ、トラマセ、塩酸トラマドール、トラニラスト、トランシムン、トランスポリナ、トラツル、トレキサル、トリアコート、トリアコート、トリアロン、トリアム、トリアムシノロン、酢酸トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアセトニドアセタート、トリアムシノロンヘキサアセトニド、トリアムコート、トリアムシコート、トリアネックス、トリシン、トリコート、トリコルトン、ＴｒｉｃＯｓ  Ｔ、トリデルム、トリラク、トリリサート、トリンコート、トリノロン、トリオレックス、トリプトリド、トリスフェン、トリバリス、ＴＲＫ１７０、ＴＲＫ５３０、トロカード、サリチル酸トロラミン、トロロボル、トロセラ、トロセラＤ、トロイコート、ＴＲＸ１抗体、ＴＲＸ４、トリモト、トリモト−Ａ、ＴＴ３０１、ＴＴ３０２、ＴＴ３２、ＴＴ３２、ＴＴ３３、ＴＴＩ３１４、腫瘍壊死因子、腫瘍壊死因子２−メトキシエチルホスホロチオアートオリゴヌクレオチド、腫瘍壊死因子抗体、腫瘍壊死因子キノイド、腫瘍壊死因子オリゴヌクレオチド、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー１Ｂ抗体、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー１Ｂオリゴヌクレオチド、腫瘍壊死因子スーパーファミリーメンバー１２抗体、腫瘍壊死因子スーパーファミリーメンバー４抗体、腫瘍タンパク質ｐ５３オリゴヌクレオチド、腫瘍壊死因子α抗体、ＴｕＮＥＸ、ＴＸＡ１２７、ＴＸ−ＲＡＤ、ＴＹＫ２阻害剤、タイサブリ、ユビデカレノン、ウセラーゼ、ウロデシン、ウルチフラム、ウルトラファスチン、ウルトラフェン、ウルトララン、Ｕ−ナイス−Ｂ、ユニプラス、ユニトレキサート、ユニゼン、ウファキシカム、ＵＲ１３８７０、ＵＲ５２６９、ＵＲ６７７６７、ウレモール−ＨＣ、ウリゴン、Ｕ−リチス、ウステキヌマブ、Ｖ８５５４６、バルシブ、バルコックス、バルデコキシブ、バルデズ、バルディックス、バルディ、バレンタック、バロキシブ、バルチューン、バルスＡＴ、バルズ、バルゼル、バミド、バンタル、バンテリン、ＶＡＰ−１  ＳＳＡＯ阻害剤、バパリキシマブ、バレスプラジブメチル、バリコシン、バリダーゼ、血管接着タンパク質−１抗体、ＶＢ１１０、ＶＢ１２０、ＶＢ２０１、ＶＢＹ２８５、ベクトラ−Ｐ、ベドリズマブ、ベフレン、ＶＥＧＦＲ−１抗体、ベルドナ、ベルツズマブ、ベンデキシン、ベニマムＮ、ベノフォルテ、ベノグロブリン−ＩＨ、ベノゼル、ベラル、ベラックス、ベルシモン、ベロ−デキサメタゾン、ベロ−クラドリビン、ベタゾン、ＶＧＸ１０２７、ＶＧＸ７５０、ビベックスＭＴＸ、ビドフルジムス、ビフェナク、ビモボ、ビムルチサ、ビンコート、ビングラフ、ビオホルム−ＨＣ、ビオキシル、バイオックス、ビロブロン、ビジリズマブ、ビバグロビン、ビバルデプラス、ビビアン−Ａ、ＶＬＳＴ００２、ＶＬＳＴ００３、ＶＬＳＴ００４、ＶＬＳＴ００５、ＶＬＳＴ００７、ボアラ、ボクロスポリン、ボカム、ボクモア、ボルマックス、ボルナ−Ｋ、ボルタドール、ボルタゲシック、ボルタナーゼ、ボルタネク、ボルタレン、ボルタリル、ボルチック、ボレン、ボルセツズマブ、ボタン−ＳＲ、ＶＲ９０９、ＶＲＡ００２、ＶＲＰ１００８、ＶＲＳ８２６、ＶＲＳ８２６、ＶＴ１１１、ＶＴ２１４、ＶＴ２２４、ＶＴ３１０、ＶＴ３４６、ＶＴ３６２、ＶＴＸ７６３、Ｖｕｒｄｏｎ、ＶＸ３０抗体、ＶＸ４６７、ＶＸ５、ＶＸ５０９、ＶＸ７０２、ＶＸ７４０、ＶＸ７４５、ＶＸ７４５、ＶＸ８５０、Ｗ５４０１１、ワラコート、ワリックス、ＷＣ３０２７、ウィルグラフ、ウィンフラム、ウィンモル、ウィンプレッド、ウィンソルブ、ウィントゲノ、ＷＩＰ９０１、ウォンコックス、ＷＳＢ７１１抗体、ＷＳＢ７１２抗体、ＷＳＢ７３５、ＷＳＢ９６１、Ｘ０７１ＮＡＢ、Ｘ０８３ＮＡＢ、キサントミシンフォルテ、キセデノール、キセフォ、キセホカム、キセナル、キセポール、Ｘ−フラム、キシブラ、キシカム、キシコチル、キシファキサン、ＸＬ４９９、ＸｍＡｂ５４８３、ＸｍＡｂ５４８５、ＸｍＡｂ５５７４、ＸｍＡｂ５８７１、ＸＯＭＡ０５２、エックスプレス、ＸＰｒｏ１５９５、ＸｔｅｎｄＴＮＦ、ＸＴｏｌｌ、Ｘｔｒａ、キシレックス−Ｈ、キシノフェンＳＲ、ヤンシュ−ＩＶＩＧ、ＹＨＢ１４１１２、ＹＭ９７４、ヨウフェリン、ヨウフェナック、ユマ、ユメロール、ユロベン、ＹＹピロキシカム、Ｚ１０４６５７Ａ、ザシィ、ザルトキン、ザルトプロフェン、Ｚａｐ７０阻害剤、ジーパイン、ゼロキシムフォート、Ｚｅｍａ−Ｐａｋ、ゼムパック、ゼムプレッド、ゼナパックス、ゼナス、ゼノール、ゼノス、ゼノキソン、ゼラックス、ゼロカム、ゼロスパスム、ＺＦＮｓ、酸化亜鉛、ジプソー、ジラリムマブ、ジティス、Ｚｉｘ−Ｓ、ゾコート、ゾジキシアム、ゾフタデックス、ゾレドロン酸、ゾルフィン、ゾルテロール、ゾピリン、ゾラロン、ゾルプリン、ゾルトレス、ＺＰ１８４８、ズカプサイシン、ズノベート、双性イオン性ポリサッカリド、ＺＹ１４００、ジボディス、ザイセル、ジロフェン、ジロゲン阻害剤、ザイセル、ザイトリム、およビツィウィン−フォルテが含まれる。加えて、上記に列挙された抗炎症薬は、上記もしくは本明細書に列挙された１つまたはそれを上回る作用物質もしくは当該分野において公知の他の作用物質と組み合わせられてもよい。
【０２２８】
一実施形態では、薬物は、ＰＤＧＦ−受容体（ＰＤＧＦＲ）のシグナル伝達および／または活性を阻害、減少、または調整する薬物である。例えば、ブドウ膜炎に関連する黄斑浮腫（例えば、非感染性ブドウ膜炎）、ＲＶＯに関連する黄斑浮腫、または滲出型ＡＭＤ等の１つまたはそれを上回る後眼部障害の処置のために上脈絡膜腔に送達される、ＰＤＧＦアンタゴニストは、一実施形態では、抗ＰＤＧＦアプタマー、抗ＰＤＧＦ抗体またはそのフラグメント、抗ＰＤＧＦＲ抗体またはそのフラグメント、または小分子アンタゴニストである。一実施形態では、ＰＤＧＦアンタゴニストは、ＰＤＧＦＲαまたはＰＤＧＦＲβのアンタゴニストである。一実施形態では、ＰＤＧＦアンタゴニストは、抗ＰＤＧＦ−βアプタマーＥ１００３０、ダサチニブ、スニチニブ、アキシチニブ、ソラフェニブ（ｓｏｒｅｆｅｎｉｂ）、イマチニブ、メシル酸イマチニブ、ニンテダニブ、パゾパニブＨＣｌ、ポナチニブ、ＭＫ−２４６１、パゾパニブ、クレノラニブ、ＰＰ−１２１、テラチニブ、イマチニブ、ＫＲＮ６３３、ＣＰ６７３４５１、ＴＳＵ−６８（オランチニブ）、Ｋｉ８７５１、アムバチニブ、チボザニブ、マシチニブ、モテサニブ二リン酸塩、ドビチニブ、ドビチニブ二乳酸、ＦＯＶＩＳＴＡ、またはリニファニブ（ＡＢＴ−８６９）である。本明細書に説明されるように、一実施形態では、ＰＤＧＦアンタゴニスト、例えば、上記に説明されるＰＤＧＦアンタゴニストのうちの１つは、ＳＣＳ投与を介して、ブドウ膜炎に関連する黄斑浮腫、ＲＶＯに関連する黄斑浮腫、滲出型ＡＭＤ、ＣＮＶ、ＲＶＯに関連する滲出型ＡＭＤ、またはＣＮＶに関連する滲出型ＡＭＤを処置するための方法において使用されることができる。さらに、いくつかの実施形態では、ＰＤＧＦアンタゴニストは、前述の適応症のうちの１つを処置する方法において、ＳＣＳ投与アフリベルセプトと併せて硝子体内に投与される。
【０２２９】
さらなる実施形態では、ＰＤＧＦアンタゴニストはまた、ＶＥＧＦアンタゴニスト活性を有する。例えば、抗ＶＥＧＦ／ＰＤＧＦ−Ｂ  ｄａｒｐｉｎ、ダサチニブ、ドビチニブ、Ｋｉ８７５１、テラチニブ、ＴＳＵ−６８（オランチニブ）またはモテサニブ二リン酸塩は、ＶＥＧＦおよびＰＤＧＦの両方の公知の阻害剤であって、本明細書に説明される方法において使用されることができる。二重ＰＤＧＦ／ＶＥＧＦアンタゴニストはまた、ＳＣＳへのアフリベルセプトの非外科的送達と併せて硝子体内に投与されることができる。
【０２３０】
本明細書に説明されるデバイスおよび方法と併用するための他の好適な薬物の実施例には、限定ではないが、Ａ０００３、Ａ３６ペプチド、ＡＡＶ２−ｓＦＬＴ０１、ＡＣＥ０４１、ＡＣＵ０２、ＡＣＵ３２２３、ＡＣＵ４４２９、ＡｄＰＥＤＦ、アフリベルセプト、ＡＧ１３９５８、アガニルセン、ＡＧＮ１５０９９８、ＡＧＮ７４５、ＡＬ３９３２４、ＡＬ７８８９８Ａ、ＡＬ８３０９Ｂ、ＡＬＮ−ＶＥＧ０１、アルプロスタジル、ＡＭ１１０１、アミロイドβ抗体、酢酸アネコルタブ、抗ＶＥＧＦＲ−２アルテラーゼ、アプトシン、ＡＰＸ００３、ＡＲＣ１９０５、ルセンティス含有ＡＲＣ１９０５、ＡＴＧ３、ＡＴＰ結合カセット、サブファミリーＡ、メンバー４遺伝子、ＡＴＸＳ１０、ビスダイン含有アバスチン、ＡＶＴ１０１、ＡＶＴ２、ベルチリムマブ、ベルテポルフィン含有ベバシズマブ、ベバシラニブナトリウム、ラニビズマブ含有ベバシラニブナトリウム、酒石酸ブリモニジン、ＢＶＡ３０１、カナキヌマブ、Ｃａｎｄ５、ルセンティス含有Ｃａｎｄ５、ＣＥＲＥ１４０、毛様体神経栄養因子、ＣＬＴ００９、ＣＮＴＯ２４７６、コラーゲンモノクローナル抗体、補体成分５アプタマー（ペグ化）、ラニビズマブ含有補体成分５アプタマー（ペグ化）、補体成分Ｃ３、補体因子Ｂ抗体、補体因子Ｄ抗体、ルテイン、ビタミンＣ、ビタミンＥ、および酸化亜鉛を含有する酸化銅、ダランテルセプト、ＤＥ１０９、ベバシズマブ、ラニビズマブ、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、ベルテポルフィン含有トリアムシノロンアセトニド、デキサメタゾン、ラニビズマブおよびベルテポルフィンを含有するデキサメタゾン、ジシテルチド、ＤＮＡ損傷誘導性転写物４オリゴヌクレオチド、Ｅ１００３０、ルセンティス含有Ｅ１００３０、ＥＣ４００、エクリズマブ、ＥＧＰ、ＥＨＴ２０４、胚性幹細胞、ヒト幹細胞、エンドグリンモノクローナル抗体、ＥｐｈＢ４  ＲＴＫ阻害剤、ＥｐｈＢ４可溶性受容体、ＥＳＢＡ１００８、ＥＴＸ６９９１、エビゾン、アイバー、アイプロミスファイブ、アイヴィ、アイリーア、Ｆ２００、ＦＣＦＤ４５１４Ｓ、フェンレチニド、フルオシノロンアセトニド、ラニビズマブ含有フルオシノロンアセトニド、ｆｍｓ関連チロシンキナーゼ１オリゴヌクレオチド、キナーゼ挿入ドメイン受容体１６９含有ｆｍｓ関連チロシンキナーゼ１オリゴヌクレオチド、フォスブレタブリントロメタミン、ガムネックス、ＧＥＭ２２０、ＧＳ１０１、ＧＳＫ９３３７７６、ＨＣ３１４９６、ヒトｎ−ＣｏＤｅＲ、ＨＹＢ６７６、ラニビズマブ含有ＩＢＩ−２００８９（ルセンティス(登録商標)）、ｉＣｏ−００８、アイコン１、Ｉ−ゴールド、イラリス、イルビエン、ルセンティス含有イルビエン、免疫グロブリン、インテグリンα５β１免疫グロブリンフラグメント、インテグリン阻害剤、ＩＲＩＳルテイン、Ｉ−センスオキュシールド、イソネプ、イソプロピルウノプロストン、ＪＰＥ１３７５、ＪＳＭ６４２７、ＫＨ９０２、レンチビュー、ＬＦＧ３１６、ＬＰ５９０、ＬＰＯ１０１０ＡＭ、ルセンティス、ビスダイン含有ルセンティス、ルテインエクストラ、ｍｙｒｔｉｌｌｕｓ抽出物含有ルテイン、ゼアキサンチン含有ルテイン、Ｍ２００、ルセンティス含有Ｍ２００、マクゲ��、ＭＣ１１０１、ＭＣＴ３５５、メカミルアミン、マイクロプラスミン、モテキサフィンルテチウム、ＭＰ０１１２、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ阻害剤、エテルナサメ軟骨抽出物（アルスロバスＴＭ、ネオレトナＴＭ、ソバスカルＴＭ）、ニューロトロフィン４遺伝子、Ｎｏｖａ２１０１２、Ｎｏｖａ２１０１３、ＮＴ５０１、ＮＴ５０３、Ｎｕｔｒｉ−Ｓｔｕｌｌｎ、オクリプラスミン、ＯｃｕＸａｎ、オフタンマキュラ、オプトリン、ベバシズマブ含有ＯＲＡ１０２（アバスチン(登録商標)）、Ｐ１４４、Ｐ１７、パロミド５２９、ＰＡＮ９０８０６、パンゼム、パンゼム、ＰＡＲＰ阻害剤、塩酸パゾパニブ、ペガプタニブナトリウム、ＰＦ４５２３６５５、ＰＧ１１０４７、ピリベジル、血小板由来成長因子βポリペプチドアプタマー（ペグ化）、ラニビズマブ含有血小板由来成長因子βポリペプチドアプタマー（ペグ化）、ＰＬＧ１０１、ＰＭＸ２０００５、ＰＭＸ５３、ＰＯＴ４、ＰＲＳ０５５、ＰＴＫ７８７、ラニビズマブ、トリアムシノロンアセトニド含有ラニビズマブ、ベルテポルフィン含有ラニビズマブ、ボロシキシマブ含有ラニビズマブ、ＲＤ２７、レスキュラ、レタアネ、網膜色素上皮細胞、レチノスタット、ＲＧ７４１７、ＲＮ６Ｇ、ＲＴ１０１、ＲＴＵ００７、ＳＢ２６７２６８、セルピンペプチダーゼ阻害剤、クレードＦ膜１遺伝子、サメ軟骨抽出物、Ｓｈｅｆ１、ＳＩＲ１０４６、ＳＩＲ１０７６、Ｓｉｒｎａ０２７、シロリムス、ＳＭＴＤ００４、スネルビット、ＳＯＤ模倣物、ソリリス、ソネプシズマブ、乳酸スクアラミン、ＳＴ６０２、ＳｔａｒＧｅｎ、Ｔ２ＴｒｐＲＳ、ＴＡ１０６、タラポルフィンナトリウム、タウロウルソデオキシコール酸、ＴＧ１００８０１、ＴＫＩ、ＴＬＣｘ９９、ＴＲＣ０９３、ＴＲＣ１０５、トリバスタルレタード、ＴＴ３０、ウルサ、ウルソジオール、バンギオラックス、ＶＡＲ１０２００、血管内皮成長因子抗体、血管内皮成長因子Ｂ、血管内皮成長因子キノイド、血管内皮成長因子オリゴヌクレオチド、ＶＡＳＴ化合物、バタラニブ、ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、本明細書中に記載）、ベルテポルフィン、ビスダイン、ルセンティスおよびデキサメタゾンを含有するビスダイン、トリアムシノロンアセトニド含有ビスダイン、ビビス、ボロシキシマブ、ヴォトリエント、ＸＶ６１５、ゼアキサンチン、ＺＦＰＴＦ、亜鉛−モノシステイン、およびザイブレスタット。一実施形態では、上記に説明される薬物のうちの１つまたはそれを上回るものは、上記もしくは本明細書に列挙された１つまたはそれを上回る作用物質または当該分野において公知の他の作用物質と組み合わせられる。
【０２３１】
一実施形態では、薬物は、ピルフェニドン含有インターフェロンγ１ｂ（アクティミューン(登録商標)）、ＡＣＵＨＴＲ０２８、αＶβ５、アミノ安息香酸カリウム、アミロイドＰ、ＡＮＧ１１２２、ＡＮＧ１１７０、ＡＮＧ３０６２、ＡＮＧ３２８１、ＡＮＧ３２９８、ＡＮＧ４０１１、抗ＣＴＧＦＲＮＡｉ、アプリジン、サルビアおよびチョウセンゴミシを含有するキバナオウギ抽出物、アテローム斑遮断薬、アゾール、ＡＺＸ１００、ＢＢ３、結合組織成長因子抗体、ＣＴ１４０、ダナゾール、エスブリエット、ＥＸＣ００１、ＥＸＣ００２、ＥＸＣ００３、ＥＸＣ００４、ＥＸＣ００５、Ｆ６４７、ＦＧ３０１９、フィブロコリン、フォリスタチン、ＦＴ０１１、ガレクチン−３阻害剤、ＧＫＴ１３７８３１、ＧＭＣＴ０１、ＧＭＣＴ０２、ＧＲＭＤ０１、ＧＲＭＤ０２、ＧＲＮ５１０、ヘベロンアルファＲ、インターフェロンα−２ｂ、ピルフェニドン含有インターフェロンγ−１ｂ、ＩＴＭＮ５２０、ＪＫＢ１１９、ＪＫＢ１２１、ＪＫＢ１２２、ＫＲＸ１６８、ＬＰＡ１受容体アンタゴニスト、ＭＧＮ４２２０、ＭＩＡ２、ミクロＲＮＡ２９ａオリゴヌクレオチド、ＭＭＩ０１００、ノスカピン、ＰＢＩ４０５０、ＰＢＩ４４１９、ＰＤＧＦＲ阻害剤、ＰＦ−０６４７３８７１、ＰＧＮ００５２、ピレスパ、ピルフェネックス、ピルフェニドン、プリチデプシン、ＰＲＭ１５１、Ｐｘ１０２、ＰＹＮ１７、ＰＹＮ１７含有ＰＹＮ２２、レリベルゲン、ｒｈＰＴＸ２融合タンパク質、ＲＸＩ１０９、セクレチン、ＳＴＸ１００、ＴＧＦ−β阻害剤、トランスフォーミング成長因子、β受容体２オリゴヌクレオチド、ＶＡ９９９２６０、またはＸＶ６１５である。一実施形態では、上記に説明されるブドウ膜炎に関連する黄斑浮腫を処置するための薬物のうちの１つまたはそれを上回るものは、上記もしくは本明細書に列挙された１つまたはそれを上回る作用物質または当該分野において公知の他の作用物質と組み合わせられる。
【０２３２】
一実施形態では、糖尿病性黄斑浮腫を処置、防止、および／または改善する、薬物は、本明細書に説明されるデバイスおよび方法と併せて使用され、眼の上脈絡膜腔に送達される。さらなる実施形態では、薬物は、ＡＫＢ９７７８、ベバシラニブナトリウム、Ｃａｎｄ５、コリンフェノフィブラート、コルチジェクト、ｃ−ｒａｆ２−メトキシエチルホスホロチオアートオリゴヌクレオチド、ＤＥ１０９、デキサメタゾン、ＤＮＡ損傷誘導性転写物４オリゴヌクレオチド、ＦＯＶ２３０４、ｉＣｏ００７、ＫＨ９０２、ＭＰ０１１２、ＮＣＸ４３４、オプチナ、オズルデックス、ＰＦ４５２３６５５、ＳＡＲ１１１８、シロリムス、ＳＫ０５０３、またはトリリピックスである。一実施形態では、糖尿病性黄斑浮腫を処置する上記に説明される薬物のうちの１つまたはそれを上回るものは、上記もしくは本明細書に列挙された１つまたはそれを上回る作用物質または当該分野において公知の他の作用物質と組み合わせられる。
【０２３３】
一実施形態では、本明細書に提供される方法およびデバイスは、ブドウ膜炎（例えば、非感染性ブドウ膜炎）、ブドウ膜炎に関連する黄斑浮腫、滲出型ＡＭＤ、ＣＮＶ、ＲＶＯに関連する滲出型ＡＭＤ、またはＣＮＶに関連する滲出型ＡＭＤを処置するために、トリアムシノロンまたはトリアムシノロンアセトニドを処置の必要があるヒト被験体の眼の上脈絡膜腔に送達するために使用される。別の実施形態では、トリアムシノロンまたはトリアムシノロンアセトニドは、本明細書に説明される方法のうちの１つを介して送達される。
【０２３４】
一実施形態では、治療処方物は、細胞の懸濁液、例えば、網膜幹細胞の懸濁液を備える。一実施形態では、神経幹細胞（ＮＳＣ）の懸濁液が、本明細書に提供されるデバイスおよび／または方法のうちの１つを介してＳＣＳに投与される。ＮＳＣは、神経系の主な細胞表現型に分化することができる自己複製性の多分化能性細胞である。それらは、ヒトを含む、成体哺乳動物脳組織から単離された。一実施形態では、網膜幹細胞（ＲＳＣ）の懸濁液が、本明細書に提供されるデバイスおよび／または方法のうちの１つを介してＳＣＳに投与される。発生初期に、網膜幹細胞（ＲＳＣ）は、全網膜細胞型を生じる有力なドナーソースである。これらの細胞は、単離し、拡大し、上皮成長因子および線維芽細胞成長因子等の成長因子の存在下でこれらの細胞を培養することによって網膜神経細胞に分化させることができる。さらに別の実施形態では、成体幹細胞または間葉系幹細胞（ＭＳＣ）の懸濁液が、本明細書に提供されるデバイスおよび／または方法のうちの１つを介して、その必要がある患者のＳＣＳに投与される。本明細書に提供されるデバイスおよび方法を介した投与に適応される他の細胞タイプには、限定ではないが、造血幹細胞（ＨＳＣ）、ヒト胚性幹細胞（ｈＥＳＣ）、網膜前駆細胞、内皮前駆細胞、またはその組み合わせが含まれる。
【０２３５】
一実施形態では、Ａｒｃｈ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．２００４；１２２（４）：６２１−６２７（あらゆる目的のために、参照することによってその全体として本明細書に組み込まれる）に説明される幹細胞のうちの１つまたはそれを上回るものが、本明細書に説明されるデバイスまたは方法を介して、患者に送達される。
【０２３６】
本明細書に提供される方法およびデバイスを介して送達される、「治療処方物」は、一実施形態では、水溶液または懸濁液であって、有効量の薬物または治療作用物質、例えば、細胞懸濁液を備える。いくつかの実施形態では、治療処方物は、流体薬物処方物である。「薬物処方物」は、薬物の処方物であって、これは、典型的には、当該分野において公知の１つまたはそれを上回る薬学的に容認可能な賦形剤材料を含む。用語「賦形剤」は、取扱、安定性、分散性、湿潤性、放出速度、および／または薬物の注射を促進するように意図される、処方物の任意の非有効成分を指す。一実施形態では、賦形剤は、水または生理食塩水を含む、またはそれから成ってもよい。
【０２３７】
ブドウ膜炎（例えば、非感染性ブドウ膜炎）、ブドウ膜炎に関連する黄斑浮腫（例えば、非感染性ブドウ膜炎）、滲出型ＡＭＤ、ＣＮＶ、ＲＶＯに関連する滲出型ＡＭＤ、またはＣＮＶに関連する滲出型ＡＭＤの処置のためにヒト被験体の眼の上脈絡膜腔に送達される、治療処方物は、液状薬、適切な溶媒に薬物または治療薬を含む溶液、もしくは液体懸濁液の形態であり得る。液体懸濁液は、注入のための好適な液体ビヒクル中に分散されるマイクロ粒子またはナノ粒子を含んでもよい。種々の実施形態では、薬物は、液体ビヒクル、マイクロ粒子もしくはナノ粒子、またはビヒクルおよび粒子の両方内に含まれる。薬物処方物は、上脈絡膜腔の中に、およびその中で、ならびに周囲後眼部組織の中に流動するために十分な流体である。一実施形態では、流体薬物処方物の粘度は、３７℃で約１ｃＰである。
【０２３８】
一実施形態では、薬物処方物（例えば、流体薬物処方物）は、マイクロ粒子またはナノ粒子を含み、そのいずれかは、少なくとも１つの薬物を含む。望ましくは、マイクロ粒子またはナノ粒子は、上脈絡膜腔および周囲後眼部組織の中に薬物の制御された放出を提供する。本明細書で使用されるように、用語「マイクロ粒子」は、マイクロスフィア、マイクロカプセル、マイクロ粒子、およびビーズを包含し、約１μｍ〜約１００μｍ、例えば、約１〜約２５μｍまたは約１μｍ〜約７μｍの数平均直径を有する。「ナノ粒子」は、約１ｎｍ〜約１０００ｎｍの平均直径を有する、粒子である。マイクロ粒子は、一実施形態では、約３μｍまたはそれ未満のＤ５０を有する。さらなる実施形態では、Ｄ５０は、約２μｍである。別の実施形態では、薬物処方物内の粒子のＤ５０は、約２μｍまたはそれ未満である。別の実施形態では、薬物処方物内の粒子のＤ５０は、約１０００ｎｍまたはそれ未満である。一実施形態では、薬物処方物は、約１０μｍまたはそれ未満のＤ９９を有する、マイクロ粒子を備える。マイクロ粒子は、一実施形態では、約３μｍまたはそれ未満のＤ５０を有する。さらなる実施形態では、Ｄ５０は、約２μｍである。別の実施形態では、薬物処方物内の粒子のＤ５０は、約２μｍまたはそれ未満である。別の実施形態では、薬物処方物内の粒子のＤ５０は、約１０００ｎｍまたはそれ未満である。一実施形態では、薬物処方物は、約１０μｍまたはそれ未満のＤ９９を有する、マイクロ粒子を備える。マイクロ粒子は、一実施形態では、約３μｍまたはそれ未満のＤ５０を有する。さらなる実施形態では、Ｄ５０は、約２μｍである。別の実施形態では、薬物処方物内の粒子のＤ５０は、約２μｍまたはそれ未満である。別の実施形態では、薬物処方物内の粒子のＤ５０は、約１００ｎｍ〜約１０００ｎｍである。一実施形態では、薬物処方物は、約１０００ｎｍ〜約１０μｍのＤ９９を有する、マイクロ粒子を備える。マイクロ粒子は、一実施形態では、約１μｍ〜約５μｍまたはそれ未満のＤ５０を有する。別の実施形態では、薬物処方物は、約１０μｍのＤ９９を有する、粒子を備える。別の実施形態では、処方物内の粒子のＤ９９は、約１０μｍ未満、または約９μｍ未満、または約７μｍ未満、または約３μｍ未満である。さらなる実施形態では、マイクロ粒子またはナノ粒子は、抗炎症薬を備える。さらなる実施形態では、抗炎症薬は、トリアムシノロンである。
【０２３９】
マイクロ粒子およびナノ粒子は、球状形状であってもよい、またはそうではなくてもよい。「マイクロカプセル」および「ナノカプセル」は、外殻が別の材料のコアを包囲するマイクロ粒子およびナノ粒子として定義される。コアは、液体、ゲル、固体、気体、またはその組み合わせであり得る。ある場合には、マイクロカプセルまたはナノカプセルは、外殻が気体のコアを包囲しており、薬物が外殻表面上、外殻自体の内部、またコア中に配置された「マイクロ気泡」または「ナノ気泡」であり得る（マイクロ気泡およびナノ気泡は、診断用の当該分野で公知の音響振動に応答する、またはマイクロ気泡を破裂させてその負荷量を選択された眼球組織部位に／その中に放出し得る。）「マイクロスフィア」および「ナノスフィア」は、中実球体であることができる、多孔性であって、マトリクス材料もしくはシェル内の細孔または空隙によって形成されるスポンジまたはハニカム構造を含むことができる、または複数の離散空隙をマトリクス材料もしくはシェル内に含むことができる。マイクロ粒子またはナノ粒子はさらに、マトリクス材料を含んでもよい。シェルまたはマトリクス材料は、ポリマー、アミノ酸、サッカリド、またはマイクロカプセル化の当該分野において公知の他の材料であってもよい。
【０２４０】
薬物含有マイクロ粒子またはナノ粒子は、水性または非水性液体ビヒクル中に懸濁されてもよい。液体ビヒクルは、薬学的に容認可能な水溶液であってもよく、随意に、界面活性剤をさらに含んでもよい。薬物自体のマイクロ粒子またはナノ粒子は、粒子からの薬物放出速度を制御することが当該分野において公知である、ポリマー、ポリサッカリド、界面活性剤等の賦形剤材料を含んでもよい。
【０２４１】
一実施形態では、薬物処方物はさらに、眼球組織の中への薬物の穿通／放出を向上させ得る、強膜内のコラーゲンまたはＧＡＧ線維を分解するために効果的作用物質を含む。本作用物質は、例えば、ヒアルロニダーゼ、コラゲナーゼ、またはそれらの組み合わせ等の酵素であってもよい。本方法の変形例では、酵素は、薬物の注入前または後の別個のステップにおいて眼球組織に投与される。酵素および薬物は、同一部位に投与される。
【０２４２】
別の実施形態では、薬物処方物は、投与に応じて相変化を受けるものである。例えば、液体薬物処方物は、中空マイクロニードルを通して上脈絡膜腔の中に注射されてもよく、これは、次いで、ゲル化し、薬物が、制御放出のために、ゲルから拡散する。
【０２４３】
治療物質は、一実施形態では、１つまたはそれを上回るポリマー賦形剤とともに処方され、治療物質移行を限定し、および／または処方物の粘度を増加させる。ポリマー賦形剤は、原位置で粘性ゲル状材料として作用し、それによって、上脈絡膜腔の領域の中に拡散し、薬物を均一に分散および留保するように選択および処方されてもよい。ポリマー賦形剤は、一実施形態では、適切な粘度、流動、および溶解性質を提供するように選択および処方される。例えば、カルボキシメチルセルロースが、一実施形態では、ゲル状材料を上脈絡膜腔内に形成するために使用される。ポリマーの粘度は、一実施形態では、疎水性部分の付加等の会合性質を増加させるポリマーへの適切な化学修飾、より高い分子量のポリマーの選択、または適切な界面活性剤を有する処方物によって向上される。
【０２４４】
治療処方物の溶解性質は、一実施形態では、ポリマー賦形剤の水溶性、分子量、および濃度を、小ゲージ針を通じた送達および上脈絡膜腔中の局在の両方を可能にする適切な揺変性範囲に合わせることによって調整される。ポリマー賦形剤は、材料および組み込まれた薬物の移動または溶解をさらに限定するために送達後に粘度を増加させる、または架橋するように処方されてもよい。
【０２４５】
生理学的に互換性があって、本明細書に説明される治療処方物におけるポリマー賦形剤としての使用ならびに本明細書に説明される方法およびデバイスを介した送達のために好適である、水溶性ポリマーには、限定ではないが、合成ポリマー（ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリヒドロキシエチルメタクリラート、ポリプロピレングリコール、およびプロピレンオキシド等）、および生体高分子（セルロース誘導体、キチン誘導体、アルギナート、ゼラチン、デンプン誘導体、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、および他のグリコサミノグリカン等）、ならびにそのようなポリマーの混合物またはコポリマーが含まれる。ポリマー賦形剤は、一実施形態では、ポリマーの濃度、分子量、水溶性、架橋、酵素不安定性、および組織接着性によって制御される速度で長期間溶解可能なように選択される。
【０２４６】
一実施形態では、粘性調整剤が、本明細書に説明される方法および／またはデバイスのうちの１つによって送達される治療処方物中に存在する。さらなる実施形態では、粘性調整剤は、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、またはヒドロキシプロピルセルロースである。別の実施形態では、処方物は、ポリ（ヒドロキシメチルメタクリラート）、ポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）、ポリビニルアルコール、またはカーボポール等のアクリル酸ポリマー等のゲル化剤を含む。
【０２４７】
一実施形態では、治療処方物は、リポソーム処方物として、本明細書に説明される方法および／またはデバイスのうちの１つを介して送達される。
【０２４８】
リポソームは、種々の方法によって生成されることができる。Ｂａｎｇｈａｍの手順（Ｊ．  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．，  Ｊ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ．１３（１）：２３８−５２，１９６５）は、通常の多重膜小胞（ＭＬＶ）を生成する。Ｌｅｎｋ  ｅｔ  ａｌ．（米国特許第４，５２２，８０３号、第５，０３０，４５３号、および第５，１６９，６３７号）、Ｆｏｕｎｔａｉｎ  ｅｔ  ａｌ．（米国特許第４，５８８，５７８号）、およびＣｕｌｌｉｓ  ｅｔ  ａｌ．（米国特許第４，９７５，２８２号）は、その各水性区画中の層間溶質分布が実質的に等しい多重膜リポソームの生成方法を開示している。Ｐａｐｈａｄｊｏｐｏｕｌｏｓ  ｅｔ  ａｌ．の米国特許第４，２３５，８７１号は、逆相蒸発によるオリゴラメラリポソームの調製を開示している。本段落中の各特許参照文献は、あらゆる目的のために、参照することによってその全体として本明細書に組み込まれる。
【０２４９】
一実施形態では、リポソーム処方物は、リン脂質を含む。さらなる実施形態では、リポソーム処方物は、コレステロール等のステロールを含む。
【０２５０】
別の実施形態では、リポソーム処方物は、単一ラメラ小胞を含む。単一ラメラ小胞は、いくつかの技法、例えば、Ｃｕｌｌｉｓ  ｅｔ  ａｌ．（米国特許第５，００８，０５０号）およびＬｏｕｇｈｒｅｙ  ｅｔ  ａｌ．（米国特許第５，０５９，４２１号）の押出成形によって、ＭＬＶから生成されることができる。超音波処理および均質化が、より大きなリポソームからより小さな単層リポソームを生成するために使用されることができる（例えば、Ｐａｐｈａｄｊｏｐｏｕｌｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｉｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ａｃｔａ．，  １３５：６２４−６３８，１９６７；Ｄｅａｍｅｒ，米国特許第４，５１５，７３６；およびＣｈａｐｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｌｉｐｏｓｏｍｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌ．，１９８４，ｐｐ．１−１８参照）。これらおよび他のリポソーム生成方法の概説は、文献Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ，  Ｍａｒｃ  Ｏｓｔｒｏ，  ｅｄ．，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，  Ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８３，Ｃｈａｐｔｅｒ  １（その関連部分は、参照することによって本明細書に組み込まれる）に見出され得る。また、Ｓｚｏｋａ，  Ｊｒ．  ｅｔ  ａｌ．（１９８０，  Ａｎｎ．  Ｒｅｖ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｂｉｏｅｎｇ．，  ９：４６７）も参照されたい。本段落中の各文献は、あらゆる目的のために、参照することによってその全体として本明細書に組み込まれる。
【０２５１】
上記に説明されるように、例えば、ブドウ膜炎に関連する黄斑浮腫またはＲＶＯに関連する黄斑浮腫を処置するために、本明細書に説明される方法を介して上脈絡膜腔に送達される薬物処方物は、１つまたはそれを上回るさらなる薬物とともに投与されることができる。１つまたはそれを上回るさらなる薬物は、一実施形態では、初期薬物処方物と同一処方物中に存在する。別の実施形態では、１つまたはそれを上回るさらなる薬物は、第２の処方物中に存在する。さらなる実施形態では、第２の薬物処方物は、本明細書に説明される非外科的ＳＣＳ送達方法を介して、その必要がある患者に送達される。代替として、第２の薬物処方物は、硝子体内に、前房内に、テノン嚢下で、経口で、局部的に、または非経口で、ブドウ膜炎に関連する黄斑浮腫またはＲＶＯに関連する黄斑浮腫の処置の必要があるヒト被験体に送達される。一実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニストは、抗炎症化合物と併せて、本明細書に開示される方法および／またはデバイスのうちの１つを介して、ブドウ膜炎に関連する黄斑浮腫またはＲＶＯに関連する黄斑浮腫の処置の必要があるヒト被験体の眼の上脈絡膜腔に送達される。いくつかの実施形態では、薬物処方物は、アフリベルセプトを含む。
【０２５２】
上記に説明されるように、上脈絡膜送達に加え、ヒト被験体に送達される１つまたはそれを上回るさらなる薬物は、硝子体内（ＩＶＴ）投与（例えば、硝子体内注射、硝子体内インプラント、または点眼薬）を介して送達されることができる。ＩＶＴ投与の方法は、当該分野において周知である。ＩＶＴを介して投与され得る、薬物のクラスの実施例には、限定ではないが、ＶＥＧＦ調整因子、ＰＤＧＦ調整因子、抗炎症薬が含まれる。ＩＶＴを介して投与され得る、薬物の実施例には、限定ではないが、Ａ０００３、Ａ０００６、アセドロン、ＡｄＰＥＤＦ、アフリベルセプト、ＡＧ１３９５８、アガニルセン、ＡＧＮ２０８３９７、ＡＫＢ９７７８、ＡＬ７８８９８Ａ、アミロイドＰ、新脈管形成阻害剤遺伝子療法、ＡＲＣ１９０５、アウロコート、ベバシラニブナトリウム、ブリモニジン、ブリモニジン、酒石酸ブリモニジン、ブロムフェナクナトリウム、Ｃａｎｄ５、ＣＥＲＥ１４０、シガンクロー、ＣＬＴ００１、ＣＬＴ００３、ＣＬＴ００４、ＣＬＴ００５、補体成分５アプタマー（ペグ化）、補体因子Ｄ抗体、コルチジェクト、ｃ−ｒａｆ２−メトキシエチルホスホロチオアートオリゴヌクレオチド、シクロスポリン、トリアムシノロン、ＤＥ１０９、デヌホソール四ナトリウム、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾン、ジシテルチド、ＤＮＡ損傷誘導性転写物４オリゴヌクレオチド、Ｅ１００３０、エカランチド、ＥＧ３３０６、Ｅｏｓ０１３、ＥＳＢＡ１００８、ＥＳＢＡ１０５、アイリーア、ＦＣＦＤ４５１４Ｓ、フルオシノロンアセトニド、ｆｍｓ関連チロシンキナーゼ１オリゴヌクレオチド、ホミビルセンナトリウム、フォスブレタブリントロメタミン、ＦＯＶ２３０１、ＦＯＶ２５０１、ガンシクロビル、ガンシクロビルナトリウム、ＧＳ１０１、ＧＳ１５６、ヒアルロニダーゼ、ＩＢＩ２００８９、ｉＣｏ００７、イルビエン、ＩＮＳ３７２１７、イソネプ、ＪＳＭ６４２７、カルビター、ＫＨ９０２、レルデリムマブ、ＬＦＧ３１６、ルセンティス(登録商標)、Ｍ２００、マクゲン、マキュエイド、マイクロプラスミン、ＭＫ０１４０、ＭＰ０１１２、ＮＣＸ４３４、ニューロトロフィン４遺伝子、ＯＣ１０Ｘ、オクリプラスミン、ＯＲＡ１０２、オズルデックス、Ｐ１４４、Ｐ１７、パロミド５２９、塩酸パゾパニブ、ペガプタニブナトリウム、血漿カリクレイン阻害剤、血小板由来成長因子βポリペプチドアプタマー（ペグ化）、ＰＯＴ４、ＰＲＭ１６７、ＰＲＳ０５５、ＱＰＩ１００７、ラニビズマブ、リスベラトロール、レチロン、網膜色素上皮特異的タンパク質６５ｋＤａ遺伝子、レチサート、桿体由来錯体生存因子、ＲＰＥ６５遺伝子療法、ＲＰＧＲ遺伝子療法、ＲＴＰ８０１、Ｓｄ−ｒｘＲＮＡ、セルピンペプチダーゼ阻害剤クレードＦ膜１遺伝子、Ｓｉｒｎａ０２７、シロリムス、ソネプシズマブ、ＳＲＴ５０１、ＳＴＰ６０１、ＴＧ１００９４８、トラビオ、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリバリス、腫瘍壊死因子抗体、ＶＥＧＦ／ｒＧｅｌ−Ｏｐ、ベルテポルフィン、ビスダイン、ビトラーゼ、ビトラサート、ビトラベン、ビトリアルス、ボロシキシマブ、ヴォトリエント、ＸＧ１０２、キシブロム、ＸＶ６１５、およびザイブレスタットが含まれる。故��、本発明の方法は、本明細書に説明されるマイクロニードルデバイスを使用して上脈絡膜腔の中に投与される本明細書に開示される１つまたはそれを上回る薬物と組み合わせて、上記に列挙された薬物のうちの１つまたはそれを上回るものをＩＶＴを介して投与するステップを含む。
【０２５３】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法は、１つまたはそれを上回る薬物をＩＶＴを介して、１つまたはそれを上回る薬物をＳＣＳを介して投与するステップを含む。本発明者らは、驚くべきことに、薬物処方物のＳＣＳ投与が、本明細書に開示される眼球障害のうちの１つまたはそれを上回るものを処置するためにＩＶＴ投与される薬物の有効性を改善することを見出した。例えば、いくつかの実施形態では、生物剤のＩＶＴ投与に付随する抗炎症薬のＳＣＳ投与は、生物学的処置の有効性を著しく改善する。いくつかの実施形態では、ＩＶＴを介して投与される薬物およびＳＣＳに投与された薬物は、相乗的に作用する。相乗的に作用する、２つまたはそれを上回る化合物は、２つの化合物の組み合わせられた効果が、単独で投与されるときの各化合物の個々の効果の和を上回るように相互作用する。例えば、いくつかの実施形態では、ＳＣＳ投与によって投与される薬物（例えば、ＴＡ）と組み合わせられるＩＶＴ投与される生物剤（例えば、アフリベルセプト）は、相乗的に作用し、眼球障害（例えば、黄斑浮腫）を処置する。
【実施例】
【０２５４】
本発明は、以下の実施例を参照してさらに例証される。しかしながら、これらの実施例は、上記に説明される実施形態と同様に、例証であって、本発明の範囲をいかようにも制限するものと解釈されるべきではないことに留意されたい。
【０２５５】
（実施例１）上脈絡膜腔への送達のためのトリアムシノロン処方物
トリアムシノロンを、本明細書中に提供した方法およびデバイスを使用して上脈絡膜腔に送達させる。トリアムシノロン処方物を、１つの実施形態では、以下の表２中の７つの処方物のうちの１つから選択する。
【表２−１】
2019501200.tif 000004
【表２−２】
2019501200.tif 000005
【０２５６】
（実施例２）非感染性ブドウ膜炎患者における上脈絡膜腔に投与したトリアムシノロンアセトニドの第１／２相オープンラベル安全性および忍容性研究
非感染性ブドウ膜炎と診断された患者におけるＳＣＳ中へのＴＡ（トリエセンスTMとして投与したトリアムシノロンアセトニド）の単回注射の安全性および忍容性を評価するように臨床試験をデザインした。
【０２５７】
各ｍＬのトリエセンスTMの滅菌水性懸濁液から４ｍｇのトリアムシノロンアセトニドが得られ、この懸濁液は、等張性のための塩化ナトリウム、０．５％（ｗ／ｖ）カルボキシメチルセルロースナトリウム、および０．０１５％ポリソルベート８０が添加されている。この懸濁液は、塩化カリウム、塩化カルシウム（二水和物）、塩化マグネシウム（六水和物）、酢酸ナトリウム（三水和物）、クエン酸ナトリウム（二水和物）、および注射用蒸留水も含む。標的値ｐＨ６〜７．５に調整するために水酸化ナトリウムおよび塩酸が存在していてもよい。
【０２５８】
この試験の主な目的は、単回上脈絡膜注射を介したＳＣＳ中へのトリアムシノロン投与によるブドウ膜炎患者（非感染性ブドウ膜炎−中間部ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、または汎ブドウ膜炎）の処置の全体的な安全性および忍容性を評価することであった。適格基準には、黄斑浮腫または硝子体の濁り（ブドウ膜炎の一般的な合併症）のいずれかを経験した非感染性ブドウ膜炎を有する成人患者が含まれる。これは、ＴＡのＳＣＳ投与がいずれかの容態の影響の低下によって患者の視覚を改善することができるかどうかを決定するためであった。試験参加条件として、患者のＩＯＰ（眼圧）は２２ｍｍＨｇ以下でなければならない。
【０２５９】
具体的には、研究集団の特徴は以下の通りであった。
・男性および非妊娠女性（１８歳以上）
・非感染性中間部ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、または汎ブドウ膜炎
・緑内障による損傷がなく、「ステロイド」に応答しない
・両眼でＢＣＶＡ２０／２００以上、悪い方の眼を登録した
・嚢胞様黄斑浮腫（ＣＭＥ）３１０μ以上、または硝子体の濁り１．５＋以上
【０２６０】
さらに、以下の参加／除外基準を適用した。
・安定な６ヶ月間の全身免疫抑制療法（ＩＭＴ）、安定な１ヶ月間のプレドニゾン
・６ヶ月間硝子体内のトリアムシノロンまたはデキサメタゾンの植え込みなし
・２ヶ月間抗ＶＥＧＦ硝子体内処置なし
・１ヶ月間のジフルプレドナート点眼薬なし
・３年間レチサート(登録商標)（フルオシノロンアセトニドの硝子体内移植片）なし
・６ヶ月間以内に眼科手術なし。
【０２６１】
８人の患者（女性６人、男性２人）が登録し、処置された。患者集団の平均年齢は５６．０歳であり、患者の年齢範囲は４２歳〜７８歳であった。７人の患者がＣＭＥ基準に基づいた研究要件を満たし、４人の患者が硝子体の濁り基準１．５以上に基づいた研究要件を満たした。
【０２６２】
登録した各患者に、１日目に４．０ｍｇ（１００μＬ）のトリアムシノロンアセトニドを単回でＳＣＳに微量注入した。患者は、注射の翌日に追跡検査のために来院し、さらなる８回の評価のために処置の１、２、４、８、１２、１６、２０、および２６週間後に来院した。患者は、患者の容態が悪化するか、そうでなければ、医師が得策であると決定した場合、医師の最善の医学的判断に基づいて、患者は、試験中の任意の時期に、任意の許容される治療を用いた他の処置を受けることができる。患者が他の処置を受けた場合、安全目的のために試験期間中患者を追跡したが、有効性の測定は、もはやその後考慮しなかった。
【０２６３】
患者の縁の４ｍｍ後ろに単回ＳＣＳ注射を行い、注射直後に強膜の厚さの超音波評価を行った。
【０２６４】
エンドポイント。主な安全性エンドポイントは、眼圧（ＩＯＰ）のベースラインからの変化であった。最高矯正視力（すなわち、ＢＣＶＡ）の変化および過剰な網膜厚の変化に関する有効性エンドポイントも評価した。
【０２６５】
安全性の結果。全被験体は、少なくとも１つの有害事象（ＡＥ）を有し、全部で３７のＡＥが報告された。ほとんどのＡＥは、重症度が軽度または中程度であった（９５％）。最も一般的に報告されたＡＥは疼痛であった。具体的には、４人の被験体で眼痛が報告された。しかし、全ての疼痛ＡＥは軽度と報告され、ＴＡのＳＣＳ注射に関連しなかった。１つの重篤な事象（無関係の肺塞栓症；ＳＡＥ）が起こった。死亡は、報告されなかった。報告されたＡＥのおよそ半分（５７％）は、眼の有害事象であった。４人の被験体における９つの眼ＡＥは、ＴＡのＳＣＳ注射に関連する可能性があると考えられた。
【０２６６】
８人の患者で有意なＩＯＰの上昇は認められず、ＩＯＰ低下薬を必要とする患者はいなかった。
【０２６７】
図２２中のグラフは、処置後の異なる時点で測定した試験中の患者のＩＯＰの変化の平均を示す。以下の種々の測定時点の結果に含まれる患者数は変動しており、これは、４人の患者を異なる日に処置し、現時点で２人の患者のみが２６週の観察期間を完了していたからである。
【０２６８】
これらのＩＯＰ所見に加えて、薬物は一般に十分に忍容性を示した。肺塞栓症の病歴を有する１人の患者は、処置の１０週間後に塞栓症のために入院した。この重篤な有害事象は、処置と無関係と考えられ、３日後に回復した。
【０２６９】
視力。ＢＣＶＡ（最高矯正視力）を、８人全ての患者について測定した。ＢＣＶＡは、一般的な一定距離での患者の視力測定であり、変化を標準的な試視力表上の文字の読取数の相違として測定する。図２３は、認められたＢＣＶＡの改善の平均をまとめている。８人の患者のうちの４人で、１日目のＴＡの単回上脈絡膜注射の２６週間後にＢＣＶＡの有意な改善（約３ラインの増加）が認められた。
【０２７０】
網膜厚。７人の黄斑浮腫患者を登録した。黄斑浮腫の変化を、網膜厚の変化を測定することによって評価した。黄斑浮腫患者の網膜厚は、網膜からの過剰な流体の除去とともに減少し、これは浮腫を発症した黄斑および網膜の他の部分の腫脹の減少を反映している。
【０２７１】
図２４中のグラフは、試験日に認められた網膜厚の変化の平均をまとめている。２６週目の黄斑浮腫の減少の平均は、ＳＣＳ中への単回ＴＡ注射の処置後２６週間にわたる観察において１００ミクロンを超え、減少の範囲は７６〜１５４ミクロンであった。７人の患者でＣＭＥが平均約２０パーセント減少したことが認められた。
【０２７２】
１人の患者（５２歳の女性）は、両眼に黄斑浮腫を伴う両側ブドウ膜炎を罹患していた。この女性を、一方の眼をＳＣＳ注射を介したＴＡ（４ｍｇＴＡ）で処置し、他方の眼をテノン嚢下ＴＡ注射（２０ｍｇＴＡ）で処置した。図２５は、投薬セッション前および後のこの患者の眼のＯＣＴ画像を提供する。この患者の結果（図２５）。上脈絡膜注射を介してＴＡで処した眼は、テノン嚢下注射と比較して網膜厚の減少が大きい（図２５）。
【０２７３】
２５歳の男性患者は、両眼に黄斑浮腫を伴う両側ブドウ膜炎を罹患していた。患者の左眼をオズルデックスで処置し、右眼をＴＡで処置した。処置の４〜６週間後、上脈絡膜注射を介してＴＡで処置した眼は、硝子体内オズルデックス処置した眼よりも良く見えた（図２６）。
【０２７４】
（実施例３）ブドウ膜炎後の黄斑浮腫を有する被験体の処置におけるＣＬＳ−ＴＡ（トリアムシノロンアセトニド注射懸濁液）の安全性および有効性を評価するための無作為化マスク化多施設研究
本実施例に記載の試験は、非感染性ブドウ膜炎後のＭＥを有する被験体の処置におけるＣＬＳ−ＴＡの安全性および有効性を評価するための第２相の無作為化マスク化多施設研究である。本研究の目的は、非感染性ブドウ膜炎後のＭＥを有する被験体のＣＬＳ−ＴＡの安全性および有効性を評価することである。２つの異なる用量（４ｍｇおよび０．８ｍｇ）のＣＬＳ−ＴＡを、それぞれ安全性および有効性について評価する。
【０２７５】
経口コルチコステロイドは、依然として局所処置に応答しないブドウ膜炎患者の処置の主な第一選択であるが、その慢性使用は、特に骨に有毒であり得る（骨粗鬆症または成長遅延が含まれる）。非ステロイド性免疫抑制薬を、ブドウ膜炎を処置するために直接使用することができる、すなわち、コルチコステロイド節約療法として使用するか、容態が視力を脅かす場合に難治性ブドウ膜炎を制御するための薬剤として使用する。一般的に使用される薬剤は、シクロスポリンＡ、メトトレキサート、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびクロラムブシルである。シクロスポリンは有効であるが、特に高齢の患者で腎毒性を示す。シクロスポリンは単剤療法として稀にしか有効でなく、ブドウ膜炎の処置で使用することは稀である。メトトレキサートは忍容性が高く、長年有用な第１選択ステロイド節約剤である。メトトレキサートは多数の患者で非常に有効であるが、その作用の発現は非常に遅く（数ヶ月）、肝臓毒性および白血球数減少のリスクを伴う（Ｋａｌｉｎｉｎａ  ２０１１）。同様に、メトトレキサートは有意な疲労および嘔気を引き起こし、患者によっては忍容するのが困難である。メトトレキサートはまた、妊娠中の使用は絶対禁忌である（胎児危険度分類カテゴリーＸ）。アザチオプリンは、メトトレキサートと同一クラスの別の薬物である。アザチオプリンも作用の発現が遅く、あまり忍容性が高くない場合がある。ミコフェノール酸モフェチルは、別のステロイド節約剤である。ミコフェノール酸モフェチルは、他の２つの薬剤よりも作用の発現がいくらか早いが、白血球数の減少および血圧の上昇を生じ得る。同様に、ミコフェノール酸モフェチルは、有意な胃腸副作用がある。シクロホスファミドおよび静脈内ステロイドは、救急処置に役立つ。クロラムブシルは有毒かつ発癌性を示すが、寛解速度を増加させ、短期治療に有用であり得る。要するに、上記の全ての全身薬は、有意な全身副作用のリスクを伴う。
【０２７６】
この臨床研究を、プロトコル、ハーモナイゼーション国際会議（ＩＣＨ）、ＧＣＰガイドライン、および他の適用可能な規制要件に従って実施する。研究集団は、全ての参加基準を満たし、かつ除外基準を満たさない非感染性ブドウ膜炎後の黄斑浮腫（ＭＥ）と診断されたおよそ２０人の成人被験体（１８歳またはそれを上回る）を含む。全被験体は、片眼に研究試薬の単回注射を受ける。およそ１１の米国の施設で本研究の被験体を採用する。
【０２７７】
本研究に登録する被験体を、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇスペクトラリス(登録商標)を使用したＳＤ−ＯＣＴによって測定し、Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｒｅａｄｉｎｇ  Ｃｅｎｔｅｒによって確認した場合、中心窩亜領域の網膜厚が少なくとも３１０ミクロン（中心から１ｍｍの平均網膜厚）である研究対象の眼内にＭＥを有する被験体から選択する。
【０２７８】
本研究で使用したトリアムシノロンの処方物（ＣＬＳ−ＴＡ、トリアムシノロンアセトニド注射懸濁液）は、微量注射器を使用して１００マイクロリットル（μＬ）中に４ｍｇまで、または１００マイクロリットル（μＬ）中に０．８ｍｇまでを単回注射としてＳＣＳ中に投与するために処方された保存処理がされていない最終滅菌された水性懸濁液である。薬物製品は、単回使用を意図する。ＣＬＳ−ＴＡは、１．３ｍＬの４０ｍｇ／ｍＬまたは８ｍｇ／ｍＬ滅菌ＴＡ懸濁液が充填されたゴム栓およびアルミニウムシール付きの２ｍＬ／１３ｍｍＴｏｐＬｙｏ(登録商標)単回使用バイアルとして供給されている。
【０２７９】
本研究は、４：１で無作為化した２治療群を有する。以下の表を参照。被験体を、１００μＬの体積の中に４ｍｇのＣＬＳ−ＴＡまたは１００μＬの体積の中に０．８ｍｇのＣＬＳ−ＴＡの単回注射を行うために４：１の比で無作為化する。研究員、対象患者、治験依頼者、および研究に関与する医薬品開発業務受託機関（ＣＲＯ）のプロジェクトチームを、処置の割り当てに対してマスク化する。およそ１１の米国施設の全員でおよそ２０人の被験体を登録する。研究デザインは、およそ２ヶ月にわたって５回の来院を含む。被験体の研究は、７０日間以下である。被験体に、１日目（来院２）（最初のスクリーニングのための来院（来院１）のおよそ１〜１０日後）に処置を行う。被験体は、注射後２ヶ月間、安全性および有効性についてモニタリングが継続される。
【０２８０】
来院１（スクリーニングのための来院）で適格性を確立する。被験体は、処置前にＣｅｎｔｒａｌ  Ｒｅａｄｉｎｇ  Ｃｅｎｔｅｒで確認されたＳＤ−ＯＣＴの読取で認定される。被験体が割り当てられる処置治療群に応じて、被験体に、１００μＬ中に４ｍｇまでのＣＬＳ−ＴＡの単回上脈絡膜注射または１００μＬ中に０．８ｍｇまでのＣＬＳ−ＴＡの単回上脈絡膜注射のいずれかを片眼に行う。図２１に記載のように注射する。
【０２８１】
両眼が適格である場合（参加基準および除外基準については以下を参照のこと）、より悪い浮腫（ＳＤ−ＯＣＴによる黄斑肥厚度がより高い）を有する眼を選択する。両眼でＭＥが等価な場合、右眼を選択する。
【０２８２】
被験体は、評価のために処置後少なくとも３０分間クリニックに滞在する。注射手順のおよそ７〜１０日後に追跡検査を行う（来院３）。全被験体は、来院４〜５（１ヶ月および２ヶ月）のために毎月クリニックに戻る。来院４は、来院２での処置の２８日±３日後であり、来院５は、来院３の２８日±３日後である。最後の評価を、来院５−研究終了（２ヶ月）で行う。研究のための処置治療群を、以下の表３に示す。
【表３】
2019501200.tif 000006
【０２８３】
エンドポイント
本研究の主要目的は、スペクトル領域光干渉断層法（ＳＤ−ＯＣＴ）によって測定した、非感染性ブドウ膜炎後のＭＥを有する被験体における中心窩厚（ＣＳＴ）におけるベースラインからの網膜厚の変化の決定によって４ｍｇおよび０．８ｍｇまでの用量（それぞれ、１００μＬまでの体積）のＣＬＳ−ＴＡの安全性および有効性を決定することである。したがって、主要エンドポイントは、ブドウ膜炎後のＭＥを有する眼におけるＣＬＳ−ＴＡ（４ｍｇおよび０．８ｍｇ）での処置の２ヶ月間後のＳＤ−ＯＣＴによって測定されたＣＳＴにおけるベースラインからの絶対変化の平均である。
・本研究の安全性エンドポイントは以下の通りである。
・臓器系、試験薬との関連性、および重症度によってグループ化した、治療中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ）および重篤有害事象（ＳＡＥ）の発生
・ＩＯＰ増加が３０ｍｍＨｇ超である被験体の百分率
・ＩＯＰが被験体のベースラインＩＯＰから１０ｍｍＨｇを超えて増加する被験体の百分率
【０２８４】
研究の副次エンドポイントは以下の通りである。
・ＣＬＳ−ＴＡ（４ｍｇおよび０．８ｍｇ）での処置後の１ヶ月および２ヶ月の時点でＣＳＴが２０％以上減少した被験体の百分率
・１ヶ月および２ヶ月の時点でＣＳＴが３１０μｍ以下の被験体の百分率
・ＣＬＳ−ＴＡ（４ｍｇおよび０．８ｍｇ）での処置後１ヶ月および２ヶ月の時点のＢＣＶＡのベースラインからの変化の平均
・ベースライン［４メートルの開始距離で評価した糖尿病性網膜症の早期治療研究（ＥＴＤＲＳ）の視力チャートに基づいたＢＣＶＡスコア］と比較して１ヶ月および２ヶ月の時点でＢＣＶＡにおいて５文字以上増加した被験体の百分率
・ベースライン（４メートルの開始距離で評価したＥＴＤＲＳの視力チャートに基づいたＢＣＶＡスコア）と比較して１ヶ月および２ヶ月の時点でＢＣＶＡにおいて１０文字以上増加した被験体の百分率
・ベースライン（４メートルの開始距離で評価したＥＴＤＲＳの視力チャートに基づいたＢＣＶＡスコア）と比較して１ヶ月および２ヶ月の時点でＢＣＶＡにおいて１５文字以上増加した被験体の百分率
・ベースライン（４メートルの開始距離で評価したＥＴＤＲＳの視力チャートに基づいたＢＣＶＡスコア）と比較して１ヶ月および２ヶ月の時点でＢＣＶＡにおいて１５文字未満喪失した被験体の百分率
【０２８５】
一般的な参加基準。以下の基準を満たす場合、個体は本研究の参加資格がある。
・インフォームドコンセントの文言を理解し、任意の研究手順前に書面によるインフォームドコンセントを自発的に提供することができること。
・少なくとも１８歳であること。
・自発的に指示に従い、全ての計画された研究来院に出席すること。
・女性の場合、被験体は、妊娠、授乳、および妊娠の予定があってはならない。妊娠する可能性がある女性は、研究参加中に許容され得る避妊法を使用することに同意しなければならない。許容され得る避妊法には、ダブルバリア法（殺精子薬を含むコンドームまたは殺精子薬を含むペッサリー）、ホルモン法（経口避妊薬、植え込み型、経皮、または注射用の避妊薬）、または子宮内避妊器具（ＩＵＣＤ）（年間の失敗率が１％未満と報告されているもの）が含まれる。禁欲は、治験責任医師の裁量により許容され得る避妊法と見なすことができるが、被験体は、被験体が性に活発となる場合に許容され得る１つの受胎調整法を使用することに同意しなければならない。
【０２８６】
眼科参加基準
・このプロトコル下で片眼のみを処置することができる。両眼が適格である場合、ブドウ膜炎に関連するＭＥの測定値がより悪い眼を、研究対象の眼として指定する。研究対象の眼が以下を有する場合、被験体は参加資格がある。
・非感染性ブドウ膜炎（全部ブドウ膜炎、中間部ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、または汎ブドウ膜炎が含まれる）の病歴。
・非感染性ブドウ膜炎に関連する網膜下液を含むか含まないＭＥ。
・ＳＤ−ＯＣＴ（Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇスペクトラリス(登録商標)を使用する）によって測定し、Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｒｅａｄｉｎｇ  Ｃｅｎｔｅｒによって確認した場合、中心窩亜領域の網膜厚（中心から１ｍｍの環内の平均網膜厚）が３１０ミクロン以上であること。
【０２８７】
除外基準。以下の基準のいずれかを満たす場合、個体は本研究の参加資格がない。
・治験責任医師の意見において本研究の参加から除外すると考えられる任意の制御不能の全身疾患（例えば、制御不能の血圧上昇、心血管疾患、および血糖管理を含む不安定な医学的状態）を有するか、被験体が研究上の処置または手順に起因するリスクに曝されること。
・研究期間内に入院または手術（延期することができない計画された待機的手術または入院が含まれる）が必要となる可能性が高いこと。
・公知のヒト免疫不全ウイルス感染、他の免疫不全疾患、または治験責任医師の意見においてコルチコステロイド療法が禁忌であると考えられる他の病状を有すること。
・ＴＡの処方物の任意の成分、フルオレセイン、または局所麻酔薬に対して公知の過敏症を有すること。
・処方が必要な抗感染薬理療法が指示される全身性感染を有すること。
・現在、治験用の薬物またはデバイスの研究に参加しているか、本研究登録の３０日以内に治験用の薬物またはデバイスを使用していたこと。
・本研究の経営、管理、支援に直接関与する施設の従事者であるか、同施設の近親者であること。
・治験責任医師の意見において被験体の処置、評価、またはプロトコルの遵守を妨害すると考えられる任意の重篤または活動的な精神病の病歴。
・研究上の処置の２週間前にアセタゾラミド（ダイアモックス(登録商標)）を使用していたこと。
・研究上の処置の２週間前に被験体のケアを維持するために必要な経口プレドニゾン（または他のコルチコステロイドの等価物）の代わりに２０ｍｇ／日を超える用量のコルチコステロイドを全身投与されていること。
・少なくとも２週間用量が安定しておらず、研究期間中に投薬が無変化であると予想されない限り、現在処方された非ステロイド性抗炎症薬（市販薬の使用を除外する）または処方された免疫調整療法を使用していること
・研究上の処置の６週間前に、薬物がＭＥを誘導するか悪化させることが公知の任意のインターフェロン／フィンゴリモドまたは任意の他の薬物を投与されていたこと。
・制御不能の糖尿病を有すること。
【０２８８】
眼科除外基準。被験体が以下である場合、被験体は参加資格がない。
・片眼であること。
・感染を原因とするブドウ膜炎を有すること。
・研究対象の眼における網膜および硝子体の評価を妨げる有意な中間透光体の混濁を有すること。
・治験責任医師の判断を通じて処置を用いて視力が改善する可能性が低い慢性ＭＥ、黄斑瘢痕、または有意な虚血を有すること。
・ブドウ膜炎以外を原因とするＭＥを有すること。
・治験責任医師の意見において被験体が研究上の処置または手順に起因するリスクに曝されると考えられる眼の容態（すなわち、活動性眼感染、上脈絡膜出血の病歴等）を有すること。
・いずれかの眼における以前の全身コルチコステロイド処置に非応答性のブドウ膜炎を有していたこと。
・研究対象の眼においてブドウ膜炎以外の活動性眼疾患またはいずれかの眼における感染（結膜炎、ヘルペス性感染症、霰粒腫、または有意な眼瞼炎等の外眼部感染症が含まれる）を有すること。
・研究対象の眼における緑内障性視神経損傷の局所処置または証拠に無関係の高眼圧症（ＩＯＰ２２ｍｍＨｇ超）を有すること。研究対象の眼においてコルチコステロイド処置に応答して（「ステロイド応答者」）臨床的に有意なＩＯＰ上昇の病歴を有する者も除外される。
・研究処置の３０日前にＩＯＰ低下薬が変化していたこと。
・研究対象の眼における任意の硝子体網膜手術（強膜バックル、毛様体扁平部硝子体切除、核の欠損または眼内水晶体の修復等；事前の光凝固術およびＩＶＴ注射は許容される）の病歴を有すること。事前の白内障摘出またはイットリウム−アルミニウム−ガーネット（ＹＡＧ）レーザー被膜切開術は許容されるが、処置の少なくとも３ヶ月間前に行われていなければならない。
・研究対象の眼において毛様体破壊手順および複数回の濾過手術（２回またはそれを上回る）の病歴を有すること。
・治験責任医師の意見において視力の改善が妨げられ得る研究対象の眼における黄斑牽引または硝子体黄斑牽引を罹患した網膜上膜の証拠を有すること。
・研究対象の眼内にブドウ腫が存在すること。
・研究対象の眼内にトキソプラズマ症瘢痕の存在が証明されること。
・研究対象の眼に中心視力を損ない得るブドウ膜炎以外の眼疾患（例えば、臨床的に有意な糖尿病性網膜症、強膜炎、虚血性視神経症、または網膜色素変性）を有すること。
・研究対象の眼において−６ジオプトリを超える等価球面度数または２６ｍｍ以上の眼軸長として定義される強度近視を有すること。
・治験責任医師の意見において強膜菲薄化の素因となり得る研究対象の眼における任意の容態を有すること。
・研究対象の眼において研究処置の直前６ヶ月以内に任意の眼外傷を有すること。
・研究対象の眼において研究処置前の６ヶ月以内に光凝固または寒冷療法を行っていたこと。
・研究対象の眼において研究処置の２ヶ月前に抗ＶＥＧＦ処置薬（ベバシズマブ、アフリベルセプト、ペガプタニブ、またはラニビズマブ）の任意のＩＶＴ注射を行っていたこと。
・研究処置の１０日以内の任意の眼科局所コルチコステロイド、研究処置の６０日以内の眼周囲または眼内のコルチコステロイド注射、研究処置の１２０日前のオズルデックス(登録商標)の植え込み、または研究処置前の過去１年間の研究対象の眼におけるレチサートＴＭまたはイルビエンＴＭの植え込みの任意の事前の使用があったこと。
・過去３０日間に研究対象の眼において以前のＴＡの上脈絡膜注射があったこと。
【０２８９】
無作為化基準。以下の基準を満たす場合、被験体は来院２での無作為化の資格がある。
・研究対象の眼において非感染性ブドウ膜炎（治験責任医師の判断による）に原因するＭＥ（網膜下液を含むか含まない）が、Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｒｅａｄｉｎｇ  ＣｅｎｔｅｒでＳＤ−ＯＣＴ（来院１のＯＣＴデータ由来）によって確認されること。
・中心窩亜領域の網膜厚（Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇスペクトラリス(登録商標)を使用してＳＤ−ＯＣＴによって測定した、中心から１ｍｍの環内の平均網膜厚）が３１０ミクロン以上であることが、Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｒｅａｄｉｎｇ  Ｃｅｎｔｅｒで来院１のＯＣＴデータから確認されること。
・被験体が、参加／除外基準を満たし続けること。
【０２９０】
注射後手順。注射（来院２）後に以下の評価を行わなければならない。
・ＡＥを評価する。
・併用薬への変化を再検討する。
・腰掛けた安静時の心拍数および血圧を測定する。
・研究対象の眼のみに眼科評価を行う。
○細隙灯生体顕微鏡検査を行う。
○注射３０（±５）分後のＩＯＰを評価する。
・ＩＯＰが上昇したままである場合、治験責任医師の最良の判断によってＩＯＰが制御されるまで、被験体を施設にとどめなければならない。
○倒像検眼鏡検査を行う。
・被験体の来院３のための再来院の予定を立てる。
【０２９１】
来院３を、来院２（無作為化／処置）の７〜１０日後に実施する。来院３中、以下の手順を行う。
・ＡＥを評価する。
・併用薬への変化を再検討する。
・腰掛けた安静時の心拍数および血圧を測定する。
・研究対象の眼のみに眼科評価を行う。
○認定された施設の職員がＥＴＤＲＳプロトコルを使用してＢＣＶＡ試験を行う。
○細隙灯生体顕微鏡検査を行う。
○ＩＯＰを評価する。
○散瞳倒像検眼鏡検査を行う。
○ＦＰ−４Ｗ視野カラー眼底写真を入手し、Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｒｅａｄｉｎｇ  Ｃｅｎｔｅｒにアップロードする。
○ＳＤ−ＯＣＴ画像を入手し、Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｒｅａｄｉｎｇ  Ｃｅｎｔｅｒにアップロードする。
・被験体の来院４のための再来院の予定を立てる。
【０２９２】
来院４を、注射のおよそ１ヶ月間後に実施する。来院は、来院２から２８±３日であるべきである。来院４中、以下の手順を行う。
・ＡＥを評価する。
・併用薬への変化を再検討する。
・腰掛けた安静時の心拍数および血圧を測定する。
・研究対象の眼のみに眼科評価を行う。
○認定された施設の職員がＥＴＤＲＳプロトコルを使用してＢＣＶＡ試験を行う。
○細隙灯生体顕微鏡検査を行う。
○ＩＯＰを評価する。
○倒像検眼鏡検査を行う。
○ＳＤ−ＯＣＴ画像を入手し、Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｒｅａｄｉｎｇ  Ｃｅｎｔｅｒにアップロードする。
・被験体の次の来院のための再来院の予定を立てる。
【０２９３】
来院５は、最終評価のための来院であり、研究の終了である。来院５を、来院２から５６±４日以内に実施する。以下の手順を行う。
・ＡＥを評価する。
・併用薬への変化を再検討する。
・腰掛けた安静時の心拍数および血圧を測定する。
・出産可能な女性に対して尿妊娠検査を行う。
・両眼に対して眼科評価を行う（ＦＡを除く；研究対象の眼のみ）。
○認定された施設の職員がＥＴＤＲＳプロトコルを使用してＢＣＶＡ試験を行う。
○細隙灯生体顕微鏡検査を行う。
○ＩＯＰを評価する。
○散瞳倒像検眼鏡検査を行う。
○ＦＰ−４Ｗ視野カラー眼底写真を入手し、Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｒｅａｄｉｎｇ  Ｃｅｎｔｅｒにアップロードする。
○ＳＤ−ＯＣＴ画像を入手し、Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｒｅａｄｉｎｇ  Ｃｅｎｔｅｒにアップロードする。
○初期の一連の研究対象の眼を使用してＦＡを行い、Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｒｅａｄｉｎｇ  Ｃｅｎｔｅｒにアップロードする。
【０２９４】
有効性の評価
ＳＤ−ＯＣＴによって測定した中心窩厚を、有効性の基準として評価する。各施設は、Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｒｅａｄｉｎｇ  Ｃｅｎｔｅｒから画像化プロトコルおよび提出手順を提供される。ＳＤ−ＯＣＴの器具および技術者は、研究データの提出前に認定されなければならない。技術者は、この特定のプロトコルのための画像化および画像のＥｙｅＫｏｒのＥｘｃｅｌｓｉｏｒシステムへのアップロードについて訓練を受ける。網膜厚および疾患の特徴を、来院毎にＳＤ−ＯＣＴ（Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇスペクトラリス(登録商標)）によって評価される。ＯＣＴは、来院１および５では両眼に対して行い、来院２、３、および４では研究対象の眼のみに対して行う。
【０２９５】
Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｒｅａｄｉｎｇ  Ｃｅｎｔｅｒは、マスク化して独立した様式で研究対象の画像を評価する。スクリーニング時（来院１）、Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｒｅａｄｉｎｇ  Ｃｅｎｔｅｒは、被験体の登録前に網膜厚の基準に基づいて被験体の適格性を確認する。電子メールを介したＣｅｎｔｒａｌ  Ｒｅａｄｉｎｇ  Ｃｅｎｔｅｒからの確認の際、施設は、来院２で実施する無作為化／処置について被験体の認定を進めることができる。
【０２９６】
ＳＤ−ＯＣＴ提出物は、中心窩の中心から長さ６ｍｍの４９Ｂ−走査から成るボリューム（キューブ）走査を含む。中心窩を水平方向に通過したさらなる深部強調画像化（ＥＤＩ）走査を得る。ＳＤ−ＯＣＴ走査を質について評価し、中心窩亜領域の網膜厚の測定に影響を及ぼす任意の分割を補正する。さらなる評価の出力は、黄斑グリッド体積ならびに網膜および脈絡膜の解剖学的性質の評価を含む。
【０２９７】
ＥＴＤＲＳプロトコルを使用して評価したＢＣＶＡも評価される。各施設は、１人またはそれを上回る認定された視力試験者によってＢＣＶＡを評価するために必要な全ての機器を含む少なくとも１つの認定試験レーンを有する。ＥＴＤＲＳプロトコルにおける訓練／認定を、患者の登録前に完了する。加えて、ＥＴＤＲＳ訓練／認定の書類を、施設に保持し、治験依頼者と共有する。施設のスタッフを、処置に対してマスク化する。ＢＣＶＡを、来院毎に評価する。ＢＣＶＡを、来院１および５では両眼に対して測定し、来院２、３、および４では研究対象の眼のみに対して測定する。
【０２９８】
安全性および忍容性を、以下の評価項目を使用して評価する。
【０２９９】
眼圧。ＴｏｎｏｐｅｎまたはＧｏｌｄｍａｎｎの圧平眼圧計でＩＯＰを測定するが、３つの測定値の平均を使用すべきである。平均ＩＯＰ値を、値が０．５ｍｍＨｇを上回るまたはそれに等しい場合は次の整数に切り上げるべきであり、０．５ｍｍＨｇ未満の場合は切り下げるべきである。ＩＯＰ測定のために使用した全ての器具を、製造者の仕様書および書類（すなわち、較正ｌｏｇ）にしたがって較正しなければならない。同一のＩＯＰ測定ツールを、来院毎に使用すべきである。ＩＯＰを、来院毎に測定する。ＩＯＰを、来院１および５では両眼に対して測定し、来院２、３、および４では研究対象の眼のみに対して測定する。
【０３００】
細隙灯生体顕微鏡検査。細隙灯生体顕微鏡検査を、治験責任医師が標準的な細隙灯機器および手順を使用して行う。この手順は、治験責任医師の施設で観察した全ての被験体で同一であるべきである。各眼を、以下の項目（以下が含まれるが、これらに限定されない）について観察すべきである：結膜、角膜、水晶体、前眼房、虹彩、および瞳孔。細隙灯生体顕微鏡検査を、来院毎に評価する。細隙灯生体顕微鏡検査を、来院１および５では両眼に対して測定し、来院２、３、および４では研究対象の眼のみに対して測定する。
【０３０１】
倒像検眼鏡検査。散瞳検眼鏡検査を、治験責任医師の標準的な散瞳手順にしたがって行うべきである。この手順は、治験責任医師の施設で観察した全ての被験体で同一であるべきである。眼底を、以下の項目（以下が含まれるが、これらに限定されない）について完全に試験すべきである：硝子体の濁り、硝子体、網膜、脈絡膜、および視神経／円板。散瞳倒像検眼鏡検査を、来院毎に評価する。散瞳倒像検眼鏡検査を、来院１および５では両眼に対して測定し、来院２、３、および４では研究対象の眼のみに対して測定する。
【０３０２】
フルオレセイン血管造影図。眼底写真およびＦＡの両方を同一の来院時に実施する場合、最初に眼底写真を撮影することが推奨される。デジタル機器は登録されており、撮影者は画像化手順について認定されているだろう。研究を通して同一の機器を使用すべきである。全ての試験を、可能なときに、研究施設あたり全ての被験体に対して同一のオペレータが行うべきである。指定された者は、施設業務委任ログに記録されなければならない。バックアップも指定することが、推奨される。全データ／画像を、ＥｙｅＫｏｒのＥｘｃｅｌｓｉｏｒシステムにアップロードする。忘備録として全画像をアップロード前に非特定化すべきである。ＦＡを、来院１および５で研究対象の眼のみに対して行う。解剖学的評価は、フルオレセイン漏出領域、毛細管非灌流領域、網膜血管および視神経乳頭の染色の存在、ならびに網膜色素上皮異常を含む。
【０３０３】
眼底写真。ＦＰ−４Ｗ視野（４つの標準的な広角度視野）。研究を通して同一のカメラを使用すべきである。全ての写真を、可能なときに、研究施設あたり全ての被験体に対して同一の撮影者が撮影すべきである。非特定化画像を、ＥｙｅＫｏｒのＥｘｃｅｌｓｉｏｒシステムにアップロードする。眼底写真を、来院１および５では両眼を撮影し、来院３では研究対象の眼のみを撮影する。眼底写真から類別した特徴には、硝子体の濁りスコア、後部ブドウ膜炎と一致する病変、視神経円板の腫脹、および血管の異常が含まれる。
【０３０４】
硝子体の濁り。写真上の硝子体の濁りを、倒像検眼鏡検査を介して０〜４（０〜４を以下の表４に定義する）の範囲の標準的な写真スケールを使用して来院毎に臨床的に評価する（Ｌｏｗｄｅｒ  ２０１１で修正したＮｕｓｓｅｎｂｌａｔｔ  １９８５）。硝子体の濁りも、類似のスケールにしたがって、カラー眼底写真から類別する。硝子体の濁りを、来院１および５では両眼に対して評価し、来院２、３、および４では研究対象の眼のみに対して評価する。
【表４】
2019501200.tif 000007
【０３０５】
（実施例４）網膜静脈閉塞後の黄斑浮腫を有する被験体における硝子体内アフリベルセプトと組み合わせた上脈絡膜ＣＬＳ−ＴＡの安全性および有効性
この第２相、多施設、無作為化、実薬対照、マスク化、パラレル治療群研究は、網膜静脈閉塞（ＲＶＯ）後の黄斑浮腫（ＭＥ）を有する被験体においてアフリベルセプトの硝子体内（ＩＶＴ）注射と同時に施されたＣＬＳ−ＴＡの、ＩＶＴアフリベルセプトのみと比較した単回上脈絡膜注射の安全性および有効性の評価を試みる。ＲＶＯは、視覚に影響を及ぼす容態であり、網膜からの血液を戻す１つの静脈の妨害に起因する。ＲＶＯは、網膜血管疾患に起因する視力喪失の２番目に多い原因である。
【０３０６】
本研究は、網膜静脈閉塞（ＲＶＯ）後のＭＥを有する被験体の処置において模擬上脈絡膜手順＋ＩＶＴアフリベルセプトを施した被験体と比較したＣＬＳ−ＴＡ＋ＩＶＴアフリベルセプトの上脈絡膜注射の安全性および有効性を評価する。各被験体は、少なくとも１回のＩＶＴアフリベルセプト注射を行い、およそ半数の被験体はＣＬＳ−ＴＡの単回上脈絡膜注射を行う。本研究に登録した被験体は、研究対象の眼において処置ナイーブのＭＥを伴うＲＶＯ被験体（ＨＲＶＯ、ＣＲＶＯ、およびＢＲＶＯ）である。全ての適格な被験体を、無作為化（１日目）して抗ＶＥＧＦ処置（アフリベルセプト）のＩＶＴ注射＋ＣＬＳ−ＴＡの上脈絡膜注射またはアフリベルセプトのＩＶＴ注射＋模擬上脈絡膜手順を行う。被験体を、無作為化後およそ３ヶ月間追跡する。被験体、治験依頼者、視力技術者、および光干渉断層法（ＯＣＴ）読取センターは、処置に対してマスク化する。
【０３０７】
およそ１０の米国の施設におよそ４０人の被験体を登録する。研究デザインは、およそ３ヶ月にわたる５回のクリニックへの来院および１回の安全性確認のための電話を含む。被験体の適格性を、来院１でのスクリーニング過程（−１４日目〜−１日目）中に確立され、この来院で被験体は処置前にＣｅｎｔｒａｌ  Ｒｅａｄｉｎｇ  Ｃｅｎｔｅｒ（ＣＲＣ）によって確認されるスペクトル領域光干渉断層法（ＳＤ−ＯＣＴ）読取に対して適格でなければならない。適格な被験体は、来院２−無作為化（１日目）のためにクリニックに戻り、この来院で、被験体はウェブ自動応答システム（ＩＷＲＳ）を介して無作為化される。被験体を無作為化して、ＩＶＴアフリベルセプト注射およびその後の上脈絡膜ＣＬＳ−ＴＡ注射またはＩＶＴアフリベルセプト注射およびその後の上脈絡膜模擬手順のいずれかを受ける。被験体は、上脈絡膜ＣＬＳ−ＴＡ注射または模擬注射後、評価のために約３０分間クリニックに滞在する。安全確認のためのフォローアップの電話が２日目（処置の２４〜４８時間後）に必要である。次いで、さらなる治療基準を満たす場合のみ、被験体に、来院３（１ヶ月目）および４（２ヶ月目）でＩＶＴアフリベルセプト注射を行う。被験体がアフリベルセプトのＩＶＴ注射に適格ではない場合、被験体に模擬ＩＶＴアフリベルセプト手順を行う。来院５−研究終了（３ヶ月目）で、被験体に最終評価を行う。来院５では研究のための注射は行わない。
【０３０８】
エンドポイント
主要エンドポイントは、被験体が３ヶ月間を通して各治療群においてＩＶＴアフリベルセプトの投与資格を満たした回数の総数である。
【０３０９】
安全性エンドポイント
・臓器系、試験薬との関連性、および重症度によってグループ化したＴＥＡＥおよびＳＡＥの発生。
・第８．１節に記載した安全性パラメータの変化の発生、以下が含まれる：ＩＯＰ、細隙灯生体顕微鏡検査、倒像検眼鏡検査、画像化パラメータ、および生命徴候。
【０３１０】
副次エンドポイント
・１ヶ月目、２ヶ月目、および３ヶ月目での各治療群におけるアフリベルセプトでの全処置数。
・１、２、および３ヶ月の時点でＣＳＴが３１０μｍ以下の被験体の百分率。
・１、２、および３ヶ月の時点のＣＳＴのベースラインからの変化の平均。
・１、２、および３ヶ月の時点の黄斑浮腫における平均減少。
・１、２、および３ヶ月の時点のＢＣＶＡのベースラインからの変化の平均。
・ベースラインと比較して１、２、および３ヶ月の時点でＢＣＶＡにおいて１５文字以上増加した被験体の百分率。
・ベースラインと比較して１、２、および３ヶ月の時点でＢＣＶＡにおいて１５文字未満喪失した被験体の百分率。
【０３１１】
試験での処置
【０３１２】
ＣＬＳ−ＴＡ（トリアムシノロンアセトニド注射懸濁液）は、眼内投与のために処方された滅菌水性懸濁液である。薬物製品は、最終滅菌され、単回使用を意図する。ＣＬＳ−ＴＡは、１．３ｍＬの４０ｍｇ／ｍＬ滅菌ＣＬＳ−ＴＡ懸濁液が充填されたゴム栓およびアルミニウムシール付きの２ｍＬ／１３ｍｍＴｏｐＬｙｏ(登録商標)単回使用バイアルとして供給されている。ＣＬＳ−ＴＡは、周囲温度条件下にて約２０℃〜２５℃（６８°Ｆ〜７７°Ｆ）で保存されなければならず、凍結させない。キット中での保存により遮光する。
【０３１３】
用量４ｍｇのＣＬＳ−ＴＡは、４０ｍｇ／ｍＬのＴＡを含む。被験体を１：１に無作為化して、４０ｍｇ／ｍＬ（１００μＬ中４ｍｇ）ＣＬＳ−ＴＡの単回上脈絡膜注射（実薬治療群）または模擬上脈絡膜手順（対照治療群）を行う。これは、無作為化コードおよびＩＷＲＳを介した割り当てに基づく。
【０３１４】
アイリーア(登録商標)（アフリベルセプト）注射は、ＲＶＯ処置のためのＦＤＡ承認された処方薬である。本研究では、アイリーア(登録商標)の投薬量は、硝子体内注射によって投与された２ｍｇ（０．０５ｍＬ）である。アフリベルセプトを、臨床施設によって購入する。
【０３１５】
全ての適格な被験体を、１日目に以下の治療群のうちの１つに無作為化し、以下を実施する。
【０３１６】
実薬治療群：アフリベルセプト［２ｍｇ（０．０５ｍＬ）］のＩＶＴ注射＋ＣＬＳ−ＴＡ［４ｍｇ（１００μＬ）］の上脈絡膜注射または
【０３１７】
対照治療群：アフリベルセプト［２ｍｇ（０．０５ｍＬ）］のＩＶＴ注射＋模擬上脈絡膜手順。
【０３１８】
実薬治療群（ＣＬＳ−ＴＡを投与する治療群）または対照治療群に無作為化した被験体を、さらなる治療基準を満たす場合のみ、来院３（１ヶ月目）および４（２ヶ月目）でアフリベルセプトのＩＶＴ注射で処置する。被験体がアフリベルセプトのＩＶＴ注射に適格ではない場合、被験体に模擬ＩＶＴアフリベルセプト手順を行う。Ｃｌｅａｒｓｉｄｅ微量注射器は、ＳＣＳを通じた薬物の上脈絡膜投与のためにデザインされている。ＳＣＳ内注射のために使用した微量注射器を、施設に供給する。
【０３１９】
再処置基準。１ヶ月目および２ヶ月目（来院３および４）の研究対象の眼が任意以下の基準のいずれかを満たす場合、アフリベルセプトのＩＶＴ注射での再処置が必要である。最新の添付文書にしたがって投薬すべきである。
・ＳＤ−ＯＣＴによって測定した３４０ミクロン以下のＣＳＴと併せた黄斑浮腫または網膜下液（新規または持続性）
・今回の来院と以前の来院によるＢＣＶＡの読取との間で１０文字（ＥＴＤＲＳ）またはそれを超えるＢＣＶＡの減少。
・新規の流体に関連する以前の来院由来の５０ミクロン超のＣＳＴが増加した最良の測定値（研究中）からの１０文字（ＥＴＤＲＳ）またはそれを超えるＢＣＶＡの減少。
・１ヶ月目および２ヶ月目（来院３および４）で、被験体がアフリベルセプトのＩＶＴ注射での再処置に適格ではない場合、ＩＶＴアフリベルセプト模擬手順を行う。
【０３２０】
登録基準
一般的な参加基準。以下の基準を満たす場合、個体は本研究の参加資格がある：（１）インフォームドコンセントの文言を理解し、任意の研究手順前に書面によるインフォームドコンセントを自発的に提供することができること；（２）少なくとも１８歳であること；（３）自発的に指示に従い、全ての計画された研究来院に出席すること；（４）女性の場合、被験体は、妊娠、授乳、および妊娠の予定があってはならない。妊娠する可能性がある女性は、研究参加中に許容され得る避妊法を使用することに同意しなければならない。
【０３２１】
眼科参加基準。以下の基準を満たす場合、個体は本研究の参加資格がある：（１）研究対象の眼においてＲＶＯ後のＭＥとの臨床診断を受けたこと；（２）網膜下液を含むか含まないＳＤ−ＯＣＴ（Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇスペクトラリス(登録商標)を使用）によって測定し、ＣＲＣによって確認した場合、研究対象の眼においてＣＳＴが３１０ミクロン以上（中心から１ｍｍの環内の平均網膜厚）；（３）各眼における読取が２０文字以上（Ｓｎｅｌｌｅｎ等価視力２０／４００）および研究対象の眼における読取が７０文字以下（Ｓｎｅｌｌｅｎ等価視力２０／４０）のＥＴＤＲＳ  ＢＣＶＡスコア；（４）以下の特徴を有する黄斑浮腫：ａ．中心窩を含むこと、ｂ．ＲＶＯに起因するが、ＭＥの他の原因に起因しないこと、ｃ．ＭＥの病歴が１２ヶ月間以下、ｄ．浮腫に起因する視力低下。
【０３２２】
一般的な除外基準。以下の基準を満たす場合、個体は本研究の参加に不適格である：（１）治験責任医師の意見による、本研究の参加から除外する任意の制御不能の全身疾患（例えば、感染、制御不能の血圧上昇、心血管疾患、および血糖管理）を有するか、被験体が研究上の処置または手順に起因するリスクに曝されること；（２）処置の９０日以内の心筋梗塞または卒中；（３）無作為化の３０日以内の任意の新規の処方薬または既存の処方薬の変更；（４）研究上の処置の３０日前に被験体の安定で排除不可能な病状のケアの維持のために必要な経口プレドニゾン（または他のコルチコステロイドの等価物）の代わりに１０ｍｇ／日を超える用量のコルチコステロイドを全身投与されていたこと；（５）研究期間内に入院または手術（計画された待機的手術または入院が含まれる）が必要となる可能性が高いこと；（６）公知のヒト免疫不全ウイルス感染、他の免疫不全疾患、または最良の医学的判断によってコルチコステロイド療法が禁忌であると考えられる他の病状を有すること；（７）ＴＡの処方物の任意の成分、アフリベルセプト、フルオレセイン、または局所麻酔薬に対して公知の過敏症を有すること；（８）現在、治験用の薬物またはデバイスの研究に参加しているか、本研究登録の３０日以内に治験用の薬物を使用していたか、最後の９０日間眼科デバイス研究に参加していたこと；（９）本研究の経営、管理、または支援に直接関与する施設の従事者であるか、同施設の近親者であること。
【０３２３】
眼科除外基準。個体が以下の基準を満たす場合、個体は本研究の参加資格がない：（１）研究対象の眼においてＲＶＯのための抗ＶＥＧＦ（ベバシズマブ、アフリベルセプト、ペガプタニブ、またはラニビズマブ）の任意のＩＶＴ注射を受けていたこと；（２）研究対象の眼における、処置の３ヶ月前の任意の眼内または眼周囲のコルチコステロイド注射、処置の６ヶ月前のオズルデックス(登録商標)の植え込み、処置１年前のレチサートＴＭの植え込み、または処置３年前のイルビエン(登録商標)の植え込み；（３）治験責任医師の意見において視力を損ない得るＲＶＯ以外の研究対象の眼における任意の眼の容態（例えば、ＡＭＤ、糖尿病性網膜症、網膜剥離、中心性重症網脈絡膜症、強膜炎、視神経症、または網膜色素変性）の証拠または病歴；（４）無作為化の３ヶ月前の研究対象の眼における以前の任意の硝子体網膜手術（強膜バックル置換、毛様体扁平部硝子体切除、眼内水晶体の修復、血管外膜鞘切開術）または任意の眼手術の病歴。ＩＶＴ注射の病歴は許容される；（５）無作為化前の３ヶ月間以内の眼の手順もしくは容態、または治験責任医師の意見において研究対象の眼において眼球または網膜の完全性を損ない得る容態（例えば、ブドウ腫、寒冷療法、強度近視［−８ジオプトリを超える等価球面度数として定義）、強膜菲薄化素因等］の病歴；（６）治験責任医師の意見において被験体が研究対象の眼において研究上の処置または手順に起因するリスクに曝されると考えられる目の容態（例えば、活動性眼感染、上脈絡膜出血、霰粒腫、有意な眼瞼炎の病歴）；（７）研究対象の眼における３回を超える黄斑レーザー光凝固処置。以前の黄斑レーザー光凝固が、注射の６０日超前でなければならない。汎網膜光凝固は許容される；（８）研究対象の眼の網膜および硝子体の評価を妨げる有意な中間透光体の混濁。これには、視力低下の主な原因であると考えられる有意な出血または白内障が含まれる；（９）治験責任医師の意見において、ＭＥの回復から利益を得られないと考えられる研究対象の眼（中心窩萎縮、密集色素変化、１２ヶ月間を超える慢性ＭＥ、または密集中心窩下硬性白斑を伴う眼等）；（１０）研究対象の眼における緑内障性視神経損傷の局所処置または証拠に無関係の制御不能の高眼圧症（ＩＯＰ２２ｍｍＨｇ超）；（１１）研究対象の眼において緑内障手術（濾過手術／トラベクトミーまたはチューブシャント）の病歴があること；（１２）コルチコステロイド処置に応答して（「ステロイド応答者」）臨床的に有意なＩＯＰ上昇の病歴を有すること；（１３）処置の１ヶ月前に眼の容態を処置するために任意の全身または局所眼科非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を使用していたこと；（１４）研究対象の眼において以前にＴＡの上脈絡膜注射を受けていたこと。
【０３２４】
無作為化基準。以下の基準を満たす場合、被験体は来院２での無作為化の資格がある：（１）研究対象の眼においてＲＶＯに原因するＭＥ（網膜下液を含むか含まない）がＣＲＣでＳＤ−ＯＣＴ（来院１のＯＣＴデータ由来）によって確認されること；（２）来院１のＳＤ−ＯＣＴデータから中心窩亜領域の網膜厚が３１０ミクロン以上とＣＲＣで確認されること；（３）研究対象の眼が、研究対象の眼においてスクリーニングのための来院と無作為化（来院２）との間で視覚が１０文字以下向上したこと；（４）被験体が、継続的に全ての参加基準を満たし、除外基準を満たさないこと。
【０３２５】
一般的な手順。本研究は、最大で１０１日間（１４週間）にわたる５回の研究のための来院および１回の安全性確認のための電話から成る。被験体は、全ての研究のための来院に出席する。来院１および来院５での全ての眼の評価を、研究対象の眼のみで行われるフルオレセイン血管造影法（ＦＡ）を除き、両眼に対して行う。全ての他の来院（来院２〜４）での眼の評価を、研究対象の眼のみに対して行う。被験体を、エントリー（来院１）のためにスクリーニングし、次いで、無作為化／処置のために１４以内にクリニックに戻る（来院２）。無作為化で、被験体に、割り当てた無作為化コードに応じて、研究対象の眼内へのアフリベルセプトの単回ＩＶＴ注射（添付文書に従う）およびその後の研究対象の眼中のＣＬＳ−ＴＡの単回片側上脈絡膜注射または上脈絡膜模擬手順を行う。被験体は、上脈絡膜注射または模擬注射後およそ３０分間クリニックに滞在し、安全性について評価される。被験体は、注射の２４〜４８時間後の施設からの安全性確認のための電話を受け、次いで、評価のために注射から１ヶ月後に再来院する（来院３）。２ヶ月後および３ヶ月後にさらなるフォローアップのために来院する（来院４および５）。
【０３２６】
来院１−スクリーニング（−１４〜−１日目）。来院１で、被験体を、適格性についてスクリーニングする。任意の研究に特異的な評価を行う前に、書面によるインフォームドコンセントを各被験体から入手する。来院１中、以下の評価を行う。
・書面によるインフォームドコンセントを入手する。
・被験体番号を割り当てる。
・集団、病歴、および眼の病歴を収集する。
・現在および過去の併用薬を再検討する。
・腰掛けた安静時の心拍数および血圧を測定する。
・ＦＡ前に中央検査機関で採血および採尿する。
・両眼に対して眼科評価を行う（ＦＡを除く；研究対象の眼のみ）。
○認定された施設の職員がＥＴＤＲＳプロトコルを使用してＢＣＶＡ試験を行う。
○細隙灯生体顕微鏡検査を行う。
○ＩＯＰを評価する。
○散瞳倒像検眼鏡検査を行う。
○ＳＤ−ＯＣＴ画像を入手し、ＣＲＣにアップロードする。
○４つの広視野カラー眼底写真（ＦＰ−４Ｗ）を入手し、ＣＲＣにアップロードする。
○初期の一連の研究対象の眼を使用してＦＡを行い、ＣＲＣにアップロードする。
○参加／除外要件に基づいて被験体の適格性を検証する。
○適格基準に基づいて研究対象の眼を決定する。両眼が適格である場合、より悪い浮腫（ＳＤ−ＯＣＴによる黄斑肥厚度がより高い）を有する眼を選択する。両眼でＭＥが等価な場合、右眼を選択する。
○簡単な身体検査を行う。被験体の来院２（無作為化／処置）のための再来院の予定を立てる。
【０３２７】
来院２−無作為化／処置（１日目）。来院２を、来院１（スクリーニング）の１４日以内に行わなければならず、来院２は、被験体が処置に対して適格となった時点でのみ実施可能である。この適格性には、ＣＲＣによって中央検査機関の結果が受け取られて再検討され、適格性が確認されることを含む。疾患の適格性および３１０ミクロン以上のＣＳＴがＣＲＣで確認されない場合、被験体を処置することができない。一旦適格性が確認されると、被験体を、ＩＷＲＳを介して無作為化する。全ての適格な被験体を、以下を受けさせるために無作為化する（１日目）。
【０３２８】
実薬：アフリベルセプト［２ｍｇ（０．０５ｍＬ）］のＩＶＴ注射＋ＣＬＳ−ＴＡ［４ｍｇ（１００μＬ）］の上脈絡膜注射または対照：アフリベルセプト［２ｍｇ（０．０５ｍＬ）］のＩＶＴ注射＋模擬上脈絡膜手順。
【０３２９】
さらなる治療基準を満たす場合のみ、実薬治療群（ＣＬＳ−ＴＡを投与される被験体）または対照治療群に無作為化した被験体を、来院３（１ヶ月目）および４（２ヶ月目）でアフリベルセプトのＩＶＴ注射で再処置する。被験体がアフリベルセプトのＩＶＴ注射に適格ではない場合、被験体に模擬ＩＶＴアフリベルセプト注射を行う。
【０３３０】
予備注射手順。ＩＶＴアフリベルセプト注射の直前に以下を行わなければならない。
・ＡＥを評価する。
・併用薬への変化を再検討する。
・中央検査機関からの被験体をエントリーから除外すると考えられる任意の有意な異常の結果を再検討する。
・疾患およびＣＳＴに基づいて被験体が適格であることを確認するためにＣＲＣから受けた結果を再検討する。
・参加／除外基準および無作為化基準に基づいて適格性を再検討する。
・腰掛けた安静時の心拍数および血圧を測定する。
・出産可能な女性に対して尿妊娠検査を行う。
・研究対象の眼のみに対して眼科評価を行う。
○認定された施設の職員がＥＴＤＲＳプロトコルを使用してＢＣＶＡ試験を行う（ＢＣＶＡ技術者を処置割り当てに対してマスク化することを念頭に置くこと）。
○細隙灯生体顕微鏡検査を行う。
○ＩＯＰを評価する。
○倒像検眼鏡検査を行う。
○ＳＤ−ＯＣＴ画像を入手し、Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｒｅａｄｉｎｇ  Ｃｅｎｔｅｒにアップロードする（来院１画像を、資格認定のために使用する；来院２の投薬前画像をベースラインとして使用する）。
・ＩＷＲＳシステムに記録し、被験体を無作為化する。キット番号を割り当てる。
【０３３１】
アフリベルセプトのＩＶＴ注射：アフリベルセプトのＩＶＴ注射のために研究対象の眼を準備する。添付文書にしたがってアフリベルセプトＩＶＴ注射を行う。硝子体内注射および上脈絡膜注射をおよそ２時間分離れた位置に行うことを推奨する。上外側四分円は、上脈絡膜注射のための推奨される位置である。
【０３３２】
ＣＬＳ−ＴＡの上脈絡膜注射（実薬キット）：治験責任医師によって決定したところ、研究対象の眼のＩＯＰが自発的または処置によって３０ｍｍＨｇ未満であるとき、アフリベルセプトのＩＶＴ注射後に上脈絡膜注射を行うべきである。Ｃｌｅａｒｓｉｄｅ微量注射器を使用して、ＩＶＴアフリベルセプトを投与した場所からおよそ２時間分離れた研究対象の眼のＳＣＳ、好ましくは、上外側四分円中に１００μＬのＣＬＳ−ＴＡの注射を行う。方法については図２１を参照。
【０３３３】
上脈絡膜模擬手順（対照キット）：治験責任医師によって決定したところ、研究対象の眼のＩＯＰが自発的または処置によって３０ｍｍＨｇ未満であるとき、アフリベルセプトのＩＶＴ注射後に模擬手順を行う。上脈絡膜ＣＬＳ−ＴＡ注射と同様に眼を準備する。研究対象の眼への偽上脈絡膜注射を行う。
【０３３４】
注射後手順。被験体は、観察のために注射後およそ３０分間施設に滞在する。ＩＶＴ注射および上脈絡膜注射または模擬手順後に以下の評価を行う：（１）灌流について網膜動脈を評価する；（２）ＡＥを評価する；（３）併用薬への変化を再検討する；（４）腰掛けた安静時の心拍数および血圧を測定する；（５）研究対象の眼のみに眼科評価を行う（ａ．細隙灯生体顕微鏡検査；ｂ．注射１０〜３０分後にＩＯＰを評価する；ｃ．倒像検眼鏡検査を行う）。ＩＯＰが上昇したままである場合、治験責任医師の最良の判断によってＩＯＰが制御されるまで、被験体を施設にとどめなければならない。ＩＯＰが３０ｍｍＨｇ未満である場合、被験体はクリニックを退出することができる。
【０３３５】
来院３（１ヶ月目の注射後フォローアップ（２８±３日目））来院４（２ヶ月目の注射後フォローアップ（５６±３日目））。来院３を、来院２（無作為化／処置）のおよそ１ヶ月後に行う。この来院は、来院２から２８±３日目である。来院４を、来院２（無作為化／処置）のおよそ２ヶ月後に行う。来院４は、来院２から５６±３日目である。来院３および４中、以下の手順を行う。
・ＡＥを評価する。
・併用薬への変化を再検討する。
・腰掛けた安静時の心拍数および血圧を測定する。
・研究対象の眼のみに眼科評価を行う。
○認定された施設の職員がＥＴＤＲＳプロトコルを使用してＢＣＶＡ試験を行う。
○細隙灯生体顕微鏡検査を行う。
○ＩＯＰを評価する。
○散瞳倒像検眼鏡検査を行う。
○ＳＤ−ＯＣＴ画像を入手し、ＣＲＣにアップロードする。
○任意：治験責任医師が医学的判断を必要と感じた場合のみ初期の一連の研究対象の眼を使用してＦＡを行い、ＣＲＣにアップロードする。
・被験体がさらなる処置に適格である場合のみ、被験体にＩＶＴアフリベルセプトを投与する。被験体がさらなる処置に適格ではない場合、ＩＶＴ模擬手順を行う。
【０３３６】
来院５−３ヶ月目；研究来院の終了（８４±４日目）。来院５は最終評価のための来院であり、本研究を終了する。来院５を、来院２から８４±４日以内に行う。来院５中、以下の手順を行う。
・ＡＥを評価する。
・併用薬への変化を再検討する。
・腰掛けた安静時の心拍数および血圧を測定する。
・研究対象の眼のみに眼科評価を行う。
○認定された施設の職員がＥＴＤＲＳプロトコルを使用してＢＣＶＡ試験を行う。
○細隙灯生体顕微鏡検査を行う。
○ＩＯＰを評価する。
○散瞳倒像検眼鏡検査を行う。
○ＳＤ−ＯＣＴ画像を入手し、ＣＲＣにアップロードする。
○任意：治験責任医師が医学的判断を必要と感じた場合のみ、初期の一連の研究対象の眼を使用してＦＡを行い、ＣＲＣにアップロードする。
【０３３７】
有効性の評価は、以下の通りである。
【０３３８】
ＳＤ−ＯＣＴによって測定した中心窩厚。網膜厚および疾患の特徴を、来院毎にＳＤ−ＯＣＴ（Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇスペクトラリス(登録商標)）によって評価する。ＯＣＴは、来院１および５では両眼に対して行い、来院２、３、および４では研究対象の眼のみに対して行う。ＣＲＣは、マスク化して独立した様式で研究対象の画像を評価する。スクリーニング時（来院１）、ＣＲＣは、被験体の登録前に網膜厚の基準に基づいて被験体の適格性を確認する。電子メールを介したＣＲＣからの確認の際、施設は、来院２で実施する無作為化／処置について被験体の認定を進めてもよい。ＳＤ−ＯＣＴ提出物は、中心窩の中心から長さ６ｍｍの４９Ｂ−走査から成るボリューム（キューブ）走査を含む。中心窩を水平方向に通過したさらなる深部強調画像化走査を得る。ＳＤ−ＯＣＴ走査を質について評価し、中心窩亜領域の網膜厚の測定に影響を及ぼす任意の分割を補正する。さらなる評価の出力は、黄斑グリッド体積ならびに網膜および脈絡膜の解剖学的性質の評価を含む。
【０３３９】
ＥＴＤＲＳプロトコルを使用して評価したＢＣＶＡ。ＢＣＶＡを、来院毎に評価する。ＢＣＶＡを、来院１および５では両眼に対して測定し、来院２、３、および４では研究対象の眼のみに対して測定する。
【０３４０】
安全性および忍容性を、以下の評価項目を使用して評価する。
【０３４１】
眼圧。ＴｏｎｏｐｅｎまたはＧｏｌｄｍａｎｎの圧平眼圧計でＩＯＰを測定する。平均ＩＯＰ値を、値が０．５ｍｍＨｇを上回るまたはそれに等しい場合は次の整数に切り上げ、０．５ｍｍＨｇ未満の場合は切り下げる。ＩＯＰ測定のために使用した全ての器具を、製造者の仕様書および書類（すなわち、較正ログ）にしたがって較正する。同一のＩＯＰ測定ツールを、来院毎に使用すべきである。ＩＯＰを、来院毎に測定する。ＩＯＰを、来院１および５では両眼に対して測定し、来院２、３、および４では研究対象の眼のみに対して測定する。
【０３４２】
細隙灯生体顕微鏡検査。細隙灯生体顕微鏡検査を、治験責任医師が標準的な細隙灯機器および手順を使用して行う。各眼を、以下の項目（以下が含まれるが、これらに限定されない）について観察する：結膜、角膜、水晶体、前眼房、虹彩、および瞳孔。細隙灯生体顕微鏡検査を、来院毎に評価する。細隙灯生体顕微鏡検査を、来院１および５では両眼に対して測定し、来院２、３、および４では研究対象の眼のみに対して測定する。
【０３４３】
倒像検眼鏡検査。眼底を、以下の項目（以下が含まれるが、これらに限定されない）について完全に試験する：硝子体、網膜、脈絡膜、および視神経／円板。散瞳倒像検眼鏡検査を、来院毎に評価する。散瞳倒像検眼鏡検査を、来院１および５では両眼に対して測定し、来院２、３、および４では研究対象の眼のみに対して測定する。
【０３４４】
フルオレセイン血管造影図（ＦＡ）。全データ／画像を、ＥｙｅＫｏｒのＥｘｃｅｌｓｉｏｒシステムにアップロードする。忘備録として全画像をアップロード前に非特定化すべきである。ＦＡを、来院１および５で研究対象の眼のみに対して行う。治験責任医師が医学的判断を必要と感じた場合のみ来院３および４でＦＡを行うことができる（任意選択）。解剖学的評価は、フルオレセイン漏出領域、毛細管非灌流領域、網膜血管および視神経乳頭の染色の存在、ならびに網膜色素上皮異常を含む。
【０３４５】
眼底写真。ＦＰ−４Ｗ（４つの広視野カラー眼底写真術）。来院１および５に両眼の眼底写真を撮影する。眼底写真から類別した特徴には、視神経円板の腫脹および血管の異常が含まれる。
【０３４６】
結果
４６人の被験体を治験に無作為化した（２３人を対照治療群とし、２３人を実薬治療群とした）。４６人全員が、治験を完了した。患者集団は、以下の表５に提供される。
【表５】
2019501200.tif 000008
【０３４７】
図４１に示されるように、主要エンドポイントは、満たされた。対照治療群（すなわち、アフリベルセプトのＩＶＴ注射を受け、ＣＬＳ−ＴＡを受けなかった群）では、２３人に、アフリベルセプトのさらなるＩＶＴ注射が投与された一方、実訳処置治療群（すなわち、２ｍｇアフリベルセプトのＩＶＴ注射を受け、４ｍｇＣＬＳ−ＴＡのＳＣＳ注射を受けた群）では、９人にのみ、さらなるＩＶＴ注射が投与された。したがって、実薬治療群では、注射回数が対照治療群と比較して６０％少なく、生物剤のＩＶＴ注射が抗炎症薬のＳＣＳ投与と結合されるとき、処置がより効果的であって、および／またはより長く続くことを示す。処置が要求された人数における差異のｐ−値は、ｐ＝０．０１３（負の二項分布；ワルドカイ二乗検定）およびｐ＝０．００２（感度を評価するために使用されるウィルコクソン検定）であった。
【０３４８】
３ヶ月目におけるＢＣＶＡの変化の観点から、実薬群内の被験体は、１８．９文字増加した一方、対照群内の被験体は、１１．３文字増加し、対照群（図４２）より実薬群に関して７．６文字のＢＣＶＡのさらなる増加を示す。ＢＣＶＡもまた、第１および２ヶ月目の早期に改善し、実薬群では、１ヶ月目における対照群と比較して、４．７文字増加し、実薬群では、２ヶ月目における対照群と比較して、８．５文字増加した。（図４３）。
【０３４９】
黄斑浮腫もまた、実薬群では、対照群と比較して改善された。実薬群内の被験体は、４４６ミクロンの中心窩亜領域厚（ＣＳＴ）減少を呈した一方、対照群内の被験体は、３４３ミクロンのＣＳＴ減少を呈し、３ヶ月目において、実薬群では、対照群より１０３ミクロンの網膜厚の減少増加を示した（図４４）。黄斑浮腫も同様に、第および２１ヶ月目の早期に改善された。１ヶ月目では、実薬群内の被験体は、４０５のＣＳＴ減少と比較して、４４６のＣＳＴ減少を呈した（図４５）。２ヶ月目では、実薬群内の被験体は、対照群内の３４４のＣＳＴ減少と比較して、４５９のＣＳＴ減少を呈した（図４５）。
【０３５０】
安全性の観点から、実薬群は、概して、安全かつ十分に忍容した。治験では、重篤な有害事象は認められず、任意の被験体に関して、治験の中断につながるほどの有害事象は認められなかった。
【０３５１】
したがって、治験の結果は、ＣＬＳ−ＴＡ処方物のＳＣＳ投与が、アフリベルセプト処置単独と比較して、ＲＶＯに関連する黄斑浮腫の処置を改善したことを示す。ＣＳＳ−ＴＡのＳＣＳ投与は、ＳＣＳ投与を伴わずにＩＶＴ生物剤を受けた患者と比較して、患者における転帰を有意に改善した。
【０３５２】
（実施例５）ウサギにおけるトリエセンスのＳＣＳ注射と硝子体内注射との間の効果を比較する研究
異なる眼の組織を通したトリエセンスの分布および本発明者らの微量注射器を使用した血漿中の薬物レベルの測定に関して市販のＴＡ（トリエセンス）を用いたＳＣＳ注射の結果を硝子体内注射の結果と比較するための研究をウサギにおいて行った。
【０３５３】
本研究では、各ウサギに、研究１日目に単回用量の４．０ｍｇのトリエセンスを硝子体内またはＳＣＳ中のいずれかに注射した。次いで、ウサギを、９０日間まで観察し、種々の眼の部位中のトリエセンスの濃度を、１４、２８、５６、および９１日目に測定した。
【０３５４】
図２７、２８Ａ〜２８Ｆは、本研究の結果を図示する。眼の種々の部位について図２８に示す値は、２つの注射経路を比較したときの９１日間の研究期間にわたる全薬物の比を示す。図２８Ａ〜２８Ｆ中の測定値は、ＳＣＳ注射後の特定の組織または領域中に見出された薬物の量を、硝子体内注射後の同一の組織または領域で見出された量の比率として示す。例えば、比１．０は、両方の注射経路後の特定の組織で見出された薬物量が等しいことを示すのに対して、比１０は、ＳＣＳ投与後の組織中の薬物の存在量が硝子体内投与と比較して１０倍であることを示す。比０．０３は、硝子体内注射後の特定の領域中の薬物がＳＣＳ注射と比較しておよそ３３倍であることを示す。
【０３５５】
硝子体内注射の場合、最も高濃度のトリエセンスが虹彩、毛様体、および水晶体中に存在し、その全てが９１日間を通して眼の前部に存在していた。期間を通して、有意に低濃度のトリエセンスが脈絡膜および網膜外層中に存在し、９１日目まで脈絡膜または網膜外層中にトリエセンスはほとんど認められなかった。対照的に、ＳＣＳ注射の場合、有意に高濃度のトリエセンスが９１日間を通して脈絡膜および網膜外層中に存在し、虹彩、毛様体、および水晶体中に最小レベルのみ存在していた。これらの結果は、ＳＣＳを通して投与された薬物が眼の他の部分から離れて局在したままであり得ること、および、ＳＣＳ注射が硝子体内注射よりも標的の網膜組織および脈絡膜組織中で有意により良好な生物学的利用能を提供することを示唆している。
【０３５６】
（実施例６）ウサギにおけるＣＬＳ−ＴＡのＳＣＳ投与の有効性とトリエセンスのＳＣＳ投与との有効性とを比較する研究
本発明の側面は、以下の表６に提供した特徴を有するトリアムシノロンアセトニド処方物（「ＣＬＳ−ＴＡ」）に関する。
【表６−１】
2019501200.tif 000009
【０３５７】
ウサギにおける薬物動態学研究を、それぞれＳＣＳ中に投与したＣＬＳ−ＴＡの薬物動態学プロフィールをトリエセンスのプロフィールと比較して行った。薬物動態学は、薬物が体内に分布および代謝する過程を指し、この過程により、特定の組織中の薬物レベルおよびどのようにしてこれらのレベルが経時的に変化するかについての情報が得られる。各ウサギは、研究１日目に単回用量の４．０ｍｇのＣＬＳ−ＴＡまたはトリエセンスのいずれかを受け、ＳＣＳを通じて投与した。次いで、ウサギを９０日間まで観察し、得られた眼の種々の部分中の２つの各ＴＡ処方物の濃度を１５、２９、５８、６３、および９１日目に測定した。
【０３５８】
本研究では、ＣＬＳ−ＴＡおよびトリエセンスは、９０日間にわたって眼全体に同様に分布していた。図２９〜３０に示すように、ＳＣＳ中に投与したＣＬＳ−ＴＡおよびトリエセンスの両方は、注射後９０日間を通じて高濃度レベルで網膜および脈絡膜中に存在したままであった。
【０３５９】
（実施例７）動物毒性研究
ウサギにおける毒性研究により、ＣＬＳ−ＴＡおよびトリエセンスの両方がＳＣＳに注射したときに十分に忍容されることが示された。１つの研究では、ウサギのＳＣＳ中にトリエセンスを単回注射し、その後１７週間評価した。他方の研究では、ウサギのＳＣＳ中にＣＬＳ−ＴＡを注射し、その後１３週間評価した。次いで、ウサギの亜群のＳＣＳ内にＣＬＳ−ＴＡの第２の注射を行い、ウサギをさらに１３週間評価した。両研究は、ＣＬＳ−ＴＡおよびトリエセンスが単回投薬および反復投薬後に一般に忍容性が高く且つ安全であり、臨床研究におけるＣＬＳ−ＴＡおよびトリエセンスの投与を支持していた。
【０３６０】
（実施例８）ブドウ膜炎のブタモデルにおける上脈絡膜トリアムシノロン注射および経口プレドニゾンの評価
本実験では、高１日用量および維持１日用量の経口ステロイド後の抗炎症効果を評価し、急性後部ブドウ膜炎のブタモデルにおける上脈絡膜ステロイド注射の抗炎症効果と比較した。質問票には、トリアムシノロンのＳＣＳへの投与により急性ブドウ膜炎のブタモデルにおいて抗炎症性が証明されたかどうか、この効果がブドウ膜炎における最も一般的に使用される経口高１日用量レジメン由来の効果に匹敵したかどうか、およびトリアムシノロンの抗炎症効果が眼内炎症の長期制御のためにも頻繁に使用される経口の低い１日維持用量のレジメンに匹敵したかどうかが含まれる。研究デザインを、以下の表６に示す。
【表６−２】
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【０３６１】
硝子体中への眼内リポ多糖（ＬＰＳ）注射（０日目）による急性ブドウ膜炎の誘導の２４時間後、５０μＬの平衡塩類溶液（ＢＳＳ、群１）またはトリアムシノロン（ＣＬＳ−ＴＡ）（２ｍｇ、群３）を、上脈絡膜腔（ＳＣＳ）中に注射した。群２および４では、経口プレドニゾン（１ｍｇ／ｋｇ／日、群２または０．１ｍｇ／ｋｇ／日、群４）を０日目に投薬し、３日目の安楽死まで２４時間毎に繰り返した。眼を２４時間毎に試験し、この試験は、処置開始３日後の安楽死までの炎症スコア（修正したハケット−マクドナルド）および眼圧（ＩＯＰ）の測定を含む。安全性評価および組織病理学を、全ての眼に対して行った。網膜電図検査および広視野眼底写真術を、−２４時間、時間０（処置前）、および３日目に行った。組織病理学を、安楽死後の眼に対して行った。
【０３６２】
本研究のために選択した経口用量は、ブドウ膜炎患者を処置するために典型的に使用される用量を反映しており、その用量は初回量（１ｍｇ／ｋｇ／日）および維持量（０．１ｍｇ／ｋｇ／日）であった。本研究では各動物の右眼のみを使用し、左眼は変化させなかった（ｎ＝４／群）。
【０３６３】
ブドウ膜炎モデル。ＣＬＳ−ＴＡもしくはビヒクルのＳＣＳ注射、またはプレドニゾンの経口投与を行い、ブタを（筋肉内テラゾール−ケタミン−キシラジンおよびマスクを介した酸素混入イソフルラン（ｉｓｏｆｌｏｒａｎｅ））で麻酔する２４時間前（時間−２４）に、１００ｎｇのリポ多糖（ＬＰＳ；大腸菌０５５：Ｂ５５；Ｓｉｇｍａ，Ｉｎｃ．Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を含む１００ｕＬＢＳＳ（Ａｌｃｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，  Ｉｎｃ，  Ｆｏｒｔｈ  Ｗｏｒｔｈ，  ＴＸ）を、２７ゲージ針を使用して中後部硝子体中に注射した。全注射を、無菌的に行った。全ての眼注射前に、眼を滅菌５％ベタジン溶液を使用して準備後、滅菌洗眼剤で洗眼した。注射直後に、１滴のモキシフロキサシン点眼剤（Ｖｉｇａｍｏｘ(登録商標)，  Ａｌｃｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，  Ｆｏｒｔ  Ｗｏｒｔｈ，  ＴＸ）を局所適用し、ブタを麻酔から回復させた。
【０３６４】
処置。ＬＰＳ注射の２４時間後（時間０）、５０ｕＬのＣＬＳ−ＴＡ（２ｍｇ）（群３）またはＢＳＳ（群１）のいずれかを、無菌的に準備した眼のＳＣＳ（３０ゲージ、およそ１１００μＭマイクロニードル）中に注射した。滅菌マイクロニードルを使用して、ブタのＳＣＳ中に注射した。全注射を、上方（１２時）（縁からおよそ５〜６ｍｍ後ろ）に行った。群２および４では、経口プレドニゾン（Ｒｏｘａｎｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，  Ｃｏｌｕｍｂｕｓ，  Ｏｈｉｏ）（１ｍｇ／ｋｇ／日ＰＯ［群２］または０．１ｍｇ／ｋｇ／日ＰＯ［群４］）を、０日目の麻酔からの回復時に投薬し、安楽死まで２４時間毎に繰り返した。
【０３６５】
眼炎症スコア。修正したハケット−マクドナルド顕微鏡眼炎症スコアリングシステムを使用して、眼前部、水晶体、および硝子体前部を評価した。具体的には、各動物の両眼を、以下のように獣医眼科専門医によって手持ち細隙灯および倒像検眼鏡を使用して試験した。水晶体試験：瞳孔を散大させるために、およそ１滴の短時間作用型散瞳液を各眼に注入した。許容され得る散大が起こった後、各眼の水晶体を、細隙灯生体顕微鏡を使用して試験した。Ｈａｃｋｅｔｔ，  Ｒ．Ｂ．  ａｎｄ  ＭｃＤｏｎａｌｄ，  Ｔ．Ｏ．  Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ａｓｓｅｓｓｉｎｇ  Ｏｃｕｌａｒ  Ｉｒｒｉｔａｔｉｏｎ．Ｄｅｒｍａｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，第５版．Ｅｄ．  Ｆ．Ｎ．  Ｍａｒｚｕｌｌｉ  ａｎｄ  Ｈ．Ｉ．  Ｍａｉｂａｃｈ．Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，  Ｄ．Ｃ．：Ｈｅｍｉｓｐｈｅｒｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ．１９９６；２９９−３０５および５５７−５６６（参照することによってその全体として本明細書に組み込まれる）。
【０３６６】
携帯型細隙灯生体顕微鏡（Ｚｅｉｓｓ  ＨＳＯ−１０，  Ｃａｒｌ  Ｚｅｉｓｓ  Ｍｅｄｉｔｅｃ，  Ｉｎｃ．  ＵＳＡ）を使用して、眼炎症スコアを、時間−２４（ＬＰＳ注射前）、時間０（ビヒクルまたはＣＬＳ−ＴＡの注射前、次いで、注射の２４、４８、および７２時間後に評価した。スコアをまとめて、各試験の各動物についての単一の炎症スコアを得た。
【０３６７】
眼圧。手で拘束した覚醒ブタの眼圧（ＩＯＰ）を、ＴｏｎｏＶｅｔ眼圧計（ｉＣａｒｅ、Ｆｉｎｌａｎｄ）を使用して、−１４４、−９６、−２４、０、２４、４８、および７２時間後に測定した（図１参照）。測定は、覚醒ブタで局所麻酔を伴わずに行われた。プローブの尖端を角膜中央に接触するように向けて、６回逐次的に測定した。６回の測定後、平均ＩＯＰをディスプレイ上に表示して、ＩＯＰを記録した。
【０３６８】
暗順応網膜電図検査（ＥＲＧ）。ＥＲＧ前に全動物を１５分間暗順応させた。時間−２４、０、および７２時間に麻酔したブタを使用して、１％トロピカミドＨＣｌで瞳孔を散大させ、全野暗順応ＥＲＧを、注射前の右眼から記録した。活性電極として使用するために、単極コンタクトレンズ電極（ＥＲＧ−ｊｅｔ，  Ｌａ  Ｃｈａｕｘ  ｄｅｓ  Ｆｏｎｄｓ，  Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を角膜上に配置した。外眼角での皮下電極を不関電極として使用した。バラケー開瞼器を配置して眼瞼を開いたままにし、皮下針電極を接地電極として背側側に挿入した。ミニ−ガンツフェルト光刺激装置（Ｒｏｌａｎｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，  Ｗｉｅｓｂａｄｅｎ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）を最大強度で送達した０．３３Ｈｚでの短い閃光によってＥＲＧを誘発した。２０の応答が増幅され、フィルタリングされ、平均化された（Ｒｅｔｉｐｏｒｔ  Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｒｏｌａｎｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，  Ｗｉｅｓｂａｄｅｎ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）。Ｂ波振幅を、指定の時間に各ブタから記録した。
【０３６９】
広視野眼底デジタル写真。時間−２４、０、および７２時間に麻酔し、トロピカミド１％で瞳孔を散大させたブタを使用して、眼底写真を、広視野デジタル画像システム（Ｒｅｔｃａｍ  ＩＩ，  Ｃｌａｒｉｔｙ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｐｌｅａｓａｎｔｏｎ，  ＣＡ）を使用して標準的な照明および焦点距離で撮影した。
【０３７０】
眼組織病理学。臨床スコアリング、ＥＲＧ、および広視野眼底写真の完了後、研究７２時間目にブタを安楽死させた。静脈内バルビツール酸塩の過剰投与を使用した安楽死後、右眼を取り出した。眼房水（ＡＨ）を吸引し、次いで、眼球をダビッドソン液中で２４時間固定し、その後アルコールで処理した。視神経を含む各眼球の正中矢状面をヘマトキシリンおよびエオシンで染色し、光学顕微鏡法によって試験した。研究群に関してマスク化された２人の観察者が、眼の前部および後部の炎症性浸潤の程度を格付けし、最終グレードは２つのスコアの平均であった。使用した格付け尺度は、Ｔｉｌｔｏｎ，  ｅｔ  ａｌ．（ＩＯＶＳ１９９４）の修正形態であった。
【０３７１】
虹彩、毛様体、毛様体突起、角膜内皮、および前眼房を含む前眼房組織を、以下の炎症重症度についてスコアリングした。
０＝正常組織
１＝前眼房中の滲出液、タンパク質、および／または少数の散在した炎症細胞を伴う拡大した虹彩血管および肥厚した虹彩実質
２＝前眼房内に中程度の数の炎症細胞を伴う虹彩および／または毛様体の実質中への炎症細胞の浸潤
３＝虹彩実質および毛様体内の炎症細胞の重篤な浸潤および前眼房内の炎症細胞の重篤な浸潤
４＝前眼房中の濃厚なタンパク質の凝集中の細胞の重篤な滲出および角膜内皮上の炎症細胞の沈着。
【０３７２】
網膜および後部の組織学的分類システムは以下であった。
０＝正常組織
１＝硝子体腔および／または網膜内の炎症細胞の最小の浸潤
２＝硝子体腔および／または網膜内の炎症細胞の中程度の浸潤
３＝硝子体腔および／または網膜内の炎症細胞の重篤な浸潤
【０３７３】
データおよび統計解析。パラメトリック正規分布データ（すなわち、ＩＯＰ、ＥＲＧ、網膜厚）を、テューキー・クレーマー事後解析で１元配置ＡＮＯＶＡモデルを使用して各群について時点別に比較した。ノンパラメトリックデータ（すなわち、臨床スコア、組織学的格付け）について、時点別に動物あたりのウィルコクソン検定を行った。差は、Ｐ＜０．０５で有意とみなした。結果および確率を、コンピュータ統計ソフトウェア（ＪＭＰ１０、ＳＡＳＩｎｃ．Ｃａｒｙ、ＮＣ）を使用して計算した。
【０３７４】
結果
注射手順の所見。ＳＣＳ中へのＣＬＳ−ＴＡまたはＢＳＳの注射（群１および３）を、困難や有害作用を伴うことなくマイクロニードルを使用して行った。眼を、各注射後の細隙灯生体顕微鏡検査および倒像検眼鏡検査を介して試験した。マイクロニードルによる強膜穿孔による処置材料の逆漏出や硝子体内への薬物の漏出の証拠は、認められなかった。さらに、いかなる注射（ＳＣＳ）後にも注射部位や硝子体の出血の証拠は認められなかった。
【０３７５】
眼炎症スコア。−２４時間の検眼鏡検査によって評価した平均累積炎症スコアは、全群において０と１との間の範囲であり、有意に異ならなかった。ＬＰＳの硝子体内注射後、時間０まで、平均累積炎症スコアは、全群において５．５と６．２５との間に上昇し（図３１）、処置群の間で有意差は認められなかった。処置後、平均炎症スコアは、一般に、全群で次の３日間にわたって減少した。１日目および２日目に（それぞれ、処置開始から２４時間後および４８時間後）、群３（ＣＬＳ−ＴＡ）のみの平均累積炎症スコアが群１より有意に低かった（ＢＳＳ処置；それぞれ、１日目および２日目についてＰ＝０．０４およびＰ＝０．０２３）。処置の７２時間後、群２（高用量のプレドニゾン）および群３（ＣＬＳ−ＴＡ）は、群１より平均累積炎症スコアが有意に低かった（Ｐ＜０．０３４）。群４（低用量経口プレドニゾン）の平均累積炎症スコアは、いかなる処置時間においても生理食塩水処置した眼と有意に異ならなかった。これらの結果は、このブドウ膜炎モデルにおいてＳＣＳ中への２ｍｇのＣＬＳ−ＴＡ注射は高用量の経口プレドニゾンよりも炎症の減少が迅速であり（１日対３日）、ＣＬＳ−ＴＡおよび高用量のプレドニゾンの両方は、低用量プレドニゾンよりも眼の炎症の減少において有効であったことが示唆される。
【０３７６】
眼圧。馴化中の平均眼圧は１４．２４〜１７ｍｍＨｇの範囲であり、ブタが取り扱われることに慣れてくるにつれて、少し減少した。ブドウ膜炎を誘導すると同時に、平均ＩＯＰは、全群で時間０までに１１．５ｍｍＨｇと１４．２５ｍｍＨｇとの間に減少し、有意に異ならなかった。処置後、ＩＯＰは、全群で１日目までにベースラインに戻った。３日目に、群４の眼（低用量経口プレドニゾン）は、ＩＯＰが全ての他の群より有意に低く（Ｐ＜０．００６５）、これらの眼が他の群と比較してより多くの炎症を有することが示唆された。群３の眼のＩＯＰは、研究期間を通して実質的に一定であった（図３２）。
【０３７７】
網膜電図検査。−２４時間で、平均暗順応Ｂ波の振幅は群間で有意に異ならず、１２１．９＋／−５８．７ｕＶ〜２２０＋／−１６．０４ｕＶの範囲であった。群間で時間０（ブドウ膜炎誘導後）での平均暗順応Ｂ波の振幅の有意差も認められず、９２．２＋／−１５．３ｕＶ〜２０４＋／−６２．０ｕＶの範囲であった。処置３日目まで、２６２．７＋／−２６．５ｕＶおよび９１．２ｕＶ＋／−２４．５ｕＶの範囲が測定された。３日目に、群３（ＣＬＳ−ＴＡ）における平均暗順応Ｂ波の振幅は、他の群より有意に低かった（Ｐ＝０．０３４）。このＢ波の振幅の減少は、眼底試験や網膜組織学において相関する異常が認められなかったので、生物学的な変動性であり、毒物学的に有意ではないと解釈された。
【０３７８】
広視野眼底デジタル写真。広視野眼底像により、ＬＰＳ注射の２４時間後に眼後部の実質的混濁が明らかとなった。０日目の眼において認められた混濁は、主に硝子体液中への細胞浸潤および網膜のいくらかの変化の結果であった。ＢＳＳ処置した眼（群１）では、混濁は、２４〜７２時間後に悪化したようであった。高用量プレドニゾン（群２）およびＣＬＳ−ＴＡ（群３）での処置により、７２時間で処置前の外観に近い眼底画像を得た。しかしながら、低用量プレドニゾンでの処置（群４）により、ビヒクル処置した眼よりわずかにのみ改善した画像が得られた。
【０３７９】
眼組織病理学。群３動物におけるＳＣＳ注射に関連する炎症または変性の兆候は、眼組織病理学によって認められなかった。この群の各眼は、ＳＣＳ中にＴＡ結晶の証拠があった。いかなる群においても眼の前部または後部の被験物質に関連する毒性の証拠は認められなかった。ＣＬＳ−ＴＡ（群３）を用いた眼の前部の平均組織学的スコアは、生理食塩水で処置した眼（群１）より有意に低かった（Ｐ＝０．０１８）一方で、経口プレドニゾンで処置した眼（群２および４）の平均前部スコアは、群１と有意に異ならなかった（図３３）。ＣＬＳ−ＴＡで処置した眼の後部の平均組織学的スコアは、生理食塩水で処置した眼（群１）より有意に低く、高用量プレドニゾン（群２）およびＣＬＳ−ＴＡ（群３）で処置した眼は、低用量経口プレドニゾンで処置した眼（群４）の平均スコアより低かった（Ｐ＜０．０１３）（図３３）。これらの結果は、組織学的炎症の減少におけるＣＬＳ−ＴＡの有効性が、生理食塩水処置した眼と比較して、高用量経口プレドニゾンと同等であり、低用量経口プレドニゾンより高いことを示唆している。
【０３８０】
（実施例８）レーザ誘発脈絡膜新生血管（ＣＮＶ）モデルにおける上脈絡膜アフリベルセプトの有効性
血管新生（滲出型）加齢黄斑変性（ＡＭＤ）等の慢性網膜疾患の処置は、多くの場合、視力喪失を防止するために、ルセンティス、アイリーア（アフリベルセプト）、またはアバスチン等の生物学的薬物の硝子体内注射を要求する。本疾患は、脈絡膜からの新しい血管形成を示す。本疾患は、脈絡膜および網膜に影響を及ぼし、これらの組織の具体的標的化は、疾患進行を変調させる際により有益であり得る。具体的組織は、硝子体の中に注入する現在の方法ではなく、直接薬物を脈絡膜に投与することによって、標的化されることができる。本明細書に開示されるのは、上脈絡膜注射技法を介して、脈絡膜および網膜を標的化する方法である。本実施例は、アイリーアの上脈絡膜注射が検証動物疾患モデルにおける血管新生面積の減少につながり得ることを実証する。本実験は、本抗ＶＥＧＦ作用物質が有用な代替処置アプローチのための潜在性を提供し得ることを示す。さらに、脈絡膜内の新しい血管にアクセスするための潜在性もあり、これは、処置の必要頻度を減少させ得る。本実験結果が、臨床実践に移行され得る場合、これは、本および他の視覚を脅かす疾患の処置のための一意のオプションをもたらし得る。
【０３８１】
ラットレーザ誘発脈絡膜新生血管（ＣＮＶ）モデルにおける血管新生面積を減少させる際のアフリベルセプトの上脈絡膜投与の有効性を検査した。本モデルにおける血管新生面積の減少は、滲出型加齢黄斑変性等の網膜疾患を処置するための証拠を提供し得る。
【０３８２】
方法。約８週齢のＢｒｏｗｎ  Ｎｏｒｗａｙラット（４匹／群）を本研究のために使用した。１日目、ラット毎に両眼を使用し、３つのレーザスポット／眼を開けた。３日目、上脈絡膜注射を行うために、マイクロニードルを使用してラットを処置した。マイクロニードルを縁の１〜２ｍｍ後に挿入し、５マイクロリットルの試験用薬物を上脈絡膜腔の中に注射した。ラットを生理食塩水またはアフリベルセプト（アイリーア４０ｍｇ／ｍＬ、Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）のいずれかで処置した。レーザ処置の３週間後、フルオレセイン血管造影法を使用して眼を検査し、定量的分析のために画像を得た。血管新生の面積を、コンピュータソフトウェアを使用して、レーザスポット毎に定量化した。統計的分析をＭａｎｎ  Ｗｈｉｔｎｅｙｔ−検定を使用して行った。フルオレセイン血管造影を行い、ＣＮＶ病変面積を評価した翌日、ラットを安楽死させた。
【０３８３】
結果。図３４Ａ−３４Ｂに図示されるように、血管新生漏出面積の評価に基づいて、生理食塩水で処置された動物は、約４，８６２±１９２ピクセル２を呈した一方、アフリベルセプトで処置された動物は、約３，３１８±３５３ピクセル２を示した。これらの測定間の差異は、アフリベルセプト処置群と生理食塩水処置群の比較において、血管新生における統計的に有意な（ｐ＜０．００１）減少を表す。
【０３８４】
結論。アフリベルセプトの上脈絡膜注射は、ラットにおけるレーザ誘発脈絡膜新生血管モデルの本２１日モデルにおいて、血管新生面積の有意な減少につながる。血管新生面積における好ましい減少を伴う本３週間の処置効果は、可溶性生物剤（アイリーア）での上脈絡膜投薬後の処置の持続時間にわたって提供された最初の報告証拠である。さらに、これらの結果は、抗ＶＥＧＦ作用物質の上脈絡膜注射が滲出型加齢黄斑変性等の疾患のための別の処置オプションを提供し得ることを示す。
【０３８５】
（実施例９）ＣＮＶモデルにおけるＳＣＳの中に投与されたアイリーアの有効性の実証
方法。図３５−３６に図示されるように、約８週齢のＢｒｏｗｎ  Ｎｏｒｗａｙラット（４匹／群、４群）を本研究のために使用した。１日目、ラット毎に両眼を使用して、３つのレーザスポット／眼を開けた。３日目、上脈絡膜注射を行うために、マイクロニードルを使用してラットを処置した。マイクロニードルを縁の１〜２ｍｍ後に挿入し、５マイクロリットルの試験用薬物を上脈絡膜腔の中に注射した。ラットを生理食塩水またはアフリベルセプト（アイリーア（アフリベルセプト）４０ｍｇ／ｍＬ、Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）のいずれかで処置した。第１０日目、再び、上脈絡膜注射を行うために、マイクロニードルを使用してラットを処置した。マイクロニードルを縁の１〜２ｍｍ後に挿入し、５マイクロリットルの試験用薬物を上脈絡膜腔の中に注射した。ラットを生理食塩水またはアフリベルセプト（アイリーア４０ｍｇ／ｍＬ、Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）のいずれかで処置した。
【０３８６】
レーザ処置の３週間後、フルオレセイン血管造影法を使用して眼を検査し、定量的分析のために画像を得た。血管新生の面積を、コンピュータソフトウェアを使用して、レーザスポット毎に定量化した。統計的分析をＭａｎｎ  Ｗｈｉｔｎｅｙ  ｔ−検定を使用して行った。フルオレセイン血管造影を行い、ＣＮＶ病変面積を評価した翌日、ラットを安楽死させた。
【０３８７】
結果。図３７Ａ−３７Ｂに図示されるように（また、実施例８からの単回注射生理食塩水およびアイリーア処置動物の結果を含む）、血管新生漏出面積の評価に基づいて、二重注射生理食塩水処置動物は、約４８９８±２５４ピクセル２を呈した一方、二重注射アフリベルセプト処置動物は、約３４８５±２８０ピクセル２を示した。これらの測定間の差異は、二重注射アフリベルセプト処置群と二重注射生理食塩水処置群の比較において、血管新生における統計的に有意な（ｐ＜０．００１）減少を表す。
【０３８８】
図３８−４０は、単回注射生理食塩水処置動物と二重注射生理食塩水処置動物との間の病変面積において統計的有意差が殆どないことを図示する。図３８−４０はまた、単回注射アイリーア（アフリベルセプト）処置動物（２００Μｇ）と二重注射アイリーア（アフリベルセプト）処置動物（４００μｇ）との間の病変面積における差異を図示する。生理食塩水（硝子体内投与）およびアイリーア（２００μｇ、硝子体内投与）に関する病変面積値もまた、比較のために示される。図３９は、単回注射アイリーア処置（２００μｇ、上脈絡膜腔投与）、生理食塩水処置（硝子体内投与）、およびアイリーア（アフリベルセプト）（２００μｇ、硝子体内投与）間の比較をより詳しく図示する。
【０３８９】
（実施例１０）ＢＲＶＯまたはＣＲＶＯを伴う被験体における硝子体内アフリベルセプトと組み合わせた上脈絡膜ＣＬＳ−ＴＡの有効性
上記実施例４に説明される研究において収集されたデータをさらに分析し、被験体をＲＶＯタイプおよび潅流タイプ別に階層化することによって、網膜静脈閉塞症（ＲＶＯ）に続く黄斑浮腫（ＭＥ）を伴う被験体の処置において、模擬上脈絡膜手順＋ＩＶＴアフリベルセプトが投与された被験体と比較して、ＣＬＳ−ＴＡ＋ＩＶＴアフリベルセプトの上脈絡膜注射の有効性をさらに評価した。実施例４に議論されるように、各被験体は、少なくとも１回のＩＶＴアフリベルセプト注射を受け、被験体の半分は、ＣＬＳ−ＴＡの単回上脈絡膜注射を受けた。本研究に登録された被験体は、研究眼内のＭＥに関して処置未経験ＲＶＯ被験体（ＨＲＶＯ、ＣＲＶＯ、およびＢＲＶＯ）であった。全ての適格被験体は、無作為化され（１日目）、抗ＶＥＧＦ処置（アフリベルセプト）のＩＶＴ注射＋ＣＬＳ−ＴＡの上脈絡膜注射またはアフリベルセプトのＩＶＴ注射＋模擬上脈絡膜手順を受けた。被験体は、無作為化後約３ヶ月にわたって追跡された。被験体、治験依頼者、視力技術者、および光干渉断層法（ＯＣＴ）読取センターは、処置に対してマスク化された。
【０３９０】
４６人全員の登録被験体のスケジュールされた来院のデザインは、実施例４に説明した。以下の評価を行った：被験体が３ヶ月を通して各治療群内でＩＶＴアフリベルセプト投与の適格となった総回数；１、２、および３ヶ月目における平均中心窩亜領域厚（ＣＳＴ）；１、２、および３ヶ月目における中心窩亜領域厚（ＣＳＴ）の平均変化；１、２、および３ヶ月目における平均最高矯正視力（ＢＣＶＡ）；および１、２、および３ヶ月目における最高矯正視力（ＢＣＶＡ）の平均変化。上記に説明されるように、被験体は、ＲＶＯタイプ（ＢＲＶＯまたはＣＲＶＯ）および潅流タイプ（虚血性または非虚血性）に基づいて階層化され、任意の差異が対照処置（ＩＶＴアフリベルセプト＋模擬ＳＣＳ）と比較して実薬治療群処置（ＩＶＴアフリベルセプト＋ＳＣＳズプラータ）の有効性に検出され得るかどうかを判定された。
【０３９１】
試験での処置、再処置基準、登録基準、来院スケジュール、注射手順、および有効性の評価は、実施例４に説明された。
結果
【０３９２】
患者は、表７に記載されるように、ＲＶＯおよび潅流タイプ（虚血性対非虚血性）のタイプ別に階層化された。
【表７】
2019501200.tif 000011
【０３９３】
本研究の目的は、各群カテゴリ（ＢＲＶＯ対ＣＲＶＯ；および虚血性対非虚血性）内の被験体において、ＣＳＴ、ＢＶＣＡ、および要求されたアフリベルセプトの投与回数（上記実施例４に説明されるＣＳＴまたはＢＣＶＡ基準に基づいて、ＩＶＴアフリベルセプトでの再処置に適格な被験体によって測定されるように）を評価することであった。図４６は、両治療群からの登録患者のアフリベルセプトでの再処置適格性を示す。図に示されるように、両ＢＲＶＯおよびＣＲＶＯ群におけるアフリベルセプトでの再処置適格となった実薬治療群（ＩＶＴアフリベルセプト＋ＳＣＳ  ＴＡ）患者のパーセンテージ（それぞれ、２１％および２２％）は、ＢＲＶＯおよびＣＲＶＯ患者における対照治療群内のさらなるアフリベルセプト（アフリベルセプト単独）に適格となったパーセンテージ（それぞれ、６７％および７１％）と比較して低かった。したがって、アフリベルセプト＋ズプラータ（ＳＣＳ  ＴＡ）の組み合わせは、ＢＲＶＯおよびＣＲＶＯ患者の両方により効果的処置を表した。
【０３９４】
図４７に示されるように、ベースライン時、平均中心窩亜領域厚（ＣＳＴ）は、アフリベルセプト＋ズプラータ（実薬群）で処置されたＢＲＶＯ被験体では、６３８μｍであって、対照群内のＢＲＶＯ被験体では、５８６μｍであった。１ヶ月目、平均ＣＳＴは、両処置群において約３００μｍ減少した。２ヶ月目、平均ＣＳＴは、対照群において４５５μｍまで増加したが、実薬群で処置された被験体における平均ＣＳＴは、２９５μｍのままであった。３ヶ月目、平均ＣＳＴは、両群における被験体に関して約３００μｍであった。実薬群は、ＣＳＴの減少により一貫して効果的であった。
【０３９５】
ＣＳＴの平均変化の観点から、２ヶ月目、アフリベルセプト＋ズプラータ（実薬群）におけるＢＲＶＯ被験体は、３４７μｍの減少を認めた一方、対照群内のＢＲＶＯ被験体は、１３０μｍの減少のみ認め、２１７μｍの群間の差異を示した。加えて、１ヶ月目および３ヶ月目両方において、平均ＣＳＴは、対照群内の平均ＣＳＴと比較して、実薬群で処置された被験体ではより減少し、抗炎症薬のＳＣＳ注射と結合されるアフリベルセプトのＩＶＴ注射が、ＣＳＴを減少させるためにより効果的であったことを示す（図４８）。
【０３９６】
図４９に示されるように、ＢＲＶＯ被験体における平均最高矯正視力（ＢＣＶＡ）は、ベースラインから３ヶ月目まで、両実薬および対照群において改善された。ＢＣＶＡにおける変化の観点から（図５０）、ＢＲＶＯ実薬群内の被験体は、１ヶ月目から３ヶ月目まで一貫して増加したＢＣＶＡを呈した（１３〜１６〜１７）が、対照群内のＢＣＶＡもまた、１ヶ月目では増加し、２ヶ月目では減少し、再び、３ヶ月目において増加し）、実薬群がＢＲＶＯ被験体におけるＢＣＶＡを改善する際により一貫して効果的であったことを示す。
【０３９７】
ＣＲＶＯ患者に関して、アフリベルセプト＋ズプラータ（実薬群）の処置もまた、対照群（ベースラインから１ヶ月目：７７８μｍ〜３２６μｍ）と比較して、よりＣＳＴの減少をもたらし（例えば、ベースラインから１ヶ月目：８７６μｍ〜２６８μｍ）（図５１）、アフリベルセプト＋ズプラータもまた、ＣＲＶＯ患者のためにより効果的処置であることを示す。ＣＳＴの変化の観点から、実薬群内の被験体は、１ヶ月目、６０７μｍ減少を呈した一方、対照群内の被験体は、４５２μｍ減少を呈し、対照群より実薬群に関して１５６μｍのＣＳＴのさらなる減少を示す（図５２）。同様に、実薬群は、２ヶ月目、対照群よりＣＳＴにおけるさらなる２１２μｍ減少を認め、３ヶ月目、ＣＳＴにおけるさらなる２３８μｍ減少を認めた。
【０３９８】
さらに、図５３に示されるように、アフリベルセプト＋ズプラータ（実薬群）もまた、ＣＲＶＯ患者において、ベースラインから３ヶ月目まで、対照群内の被験体と比較して、ＢＣＶＡの平均スコアをさらに改善した。ＢＣＶＡにおける変化の観点から、実薬群内の被験体は、２１スコア増加した一方、対照群内の被験体は、１０スコア増加し、１ヶ月目に、対照群より実薬群に関して１１スコアのＢＣＶＡのさらなる増加を示す（図５４）。同様に、ＢＣＶＡもまた、２ヶ月目および３ヶ月目に改善され、２ヶ月目、対照群と比較して実薬群内では１８スコア増加し、３ヶ月目、対照群と比較して実薬群内では１６スコア増加した。
【０３９９】
データはまた、アフリベルセプト、ＢＶＣＡ、およびＣＳＴに関する適格性に及ぼす潅流タイプ（虚血性対非虚血性患者）の影響を判定するために評価された。患者は、虚血性ＲＶＯまたは非虚血性ＲＶＯに階層化され、さらに、ＢＲＶＯまたはＣＲＶＯに階層化された。さらなるアフリベルセプト投与に関する適格性、ＢＶＣＡ、およびＣＳＴが、患者の亜群毎に評価された。
【０４００】
より高い割合の非虚血性患者が、対照対実薬群から独立して、アフリベルセプト再処置適格となった（図５５）。虚血性群（ＲＶＯタイプから独立）内では、実薬治療群患者は、アフリベルセプト再処置適格とならなかった一方、対照群患者の４０％が、アフリベルセプト再処置適格となった（図５６）。非虚血性群（ＲＶＯタイプから独立）内では、対照治療群内のさらに多くの患者が、実薬治療群と比較して、アフリベルセプト再処置を要求した（各群内の総患者数のうちの１３（７２％）対５（２９％）人；図５７）。
【０４０１】
図５８Ａ−Ｄは、研究の１、２、および３ヶ月目における、処置から独立して、虚血性対非虚血性患者に関するＢＶＣＡおよびＣＳＴデータを示す。図５８Ａは、虚血性対非虚血性患者におけるＢＶＣＡを示す。非虚血性群と虚血性群との間におけるＢＶＣＡには、殆ど差異が認められなかった。図５８Ｂは、非虚血性群では、ＢＶＣＡの変化が同一のままであった（１３または１４）が、虚血性群では、増加した（それぞれ、１、２、および３ヶ月目では、１６、２１、および２０）ことを示す。図５８Ｃは、非虚血性患者におけるＣＳＴがベースライン時の７１５μｍから３ヶ月目における３５２μｍまで減少し、虚血性患者におけるＣＳＴが、ベースライン時の７７３μｍから３ヶ月目における２８０μｍまで減少したことを示す。図５８Ｄは、ＣＳＴの変化を示し、虚血性患者が、３ヶ月の研究周期にわたって、ＣＳＴにより一貫した減少を呈したことを示す。
【０４０２】
患者は、次に、虚血性対非虚血性亜群におけるＢＶＣＡおよびＣＳＴデータ内の任意の差異を評価するために、処置群に階層化された。
【０４０３】
図５９Ａ−Ｄは、研究の１、２、および３ヶ月目における、各処置群内の非虚血性患者に関するＢＶＣＡおよびＣＳＴデータを示す。図５９Ａは、非虚血性患者に関して、薬処置群では、ＢＶＣＡがベースライン時の約５２から３ヶ月目における約６９まで増加した一方、対照群内では、ＢＶＣＡがベースライン時の約４８から約５８までのみ増加したことを示す。これらの患者におけるＢＶＣＡの経時的変化は、１ヶ月目では、実薬群対対照群において約３文字の増加であって、第２および３ヶ月目では、実薬群対対照群において、約８文字の増加であった（図５９Ｂ）。図５９Ｃは、ＣＳＴが、対照治療群と比較して、２ヶ月目まで実薬治療群において減少し、３ヶ月目において、対照と比較して減少したままであったことを示す。同様に、図５９Ｄは、第２および３ヶ月目では、実薬治療群が、対照治療群と比較して、ＣＳＴにおいて寄り多くの減少を呈したことを示す。
【０４０４】
図６０Ａ−Ｄは、研究の１、２、および３ヶ月目における、各処置群内の虚血性患者に関するＢＶＣＡおよびＣＳＴデータを示す。図６０Ａは、虚血性患者に関して、群のＢＶＣＡが両群において研究の各月で類似していたことを示す。しかしながら、図６０Ｂは、対照治療群内の虚血性患者におけるＢＶＣＡの変化が実薬治療群内のＢＶＣＡの変化と比較して減少したことを示す。実薬治療群患者は、対照患者と比較して、第１および２ヶ月目では、約９文字増加し、３ヶ月目では、約７文字増加した。図６０Ｃは、ＣＳＴが１ヶ月目まで、対照治療群と比較して、実薬治療群において減少したことを示す。図６０Ｄは、ＣＳＴの変化を示し、実薬治療群患者が、３ヶ月の研究周期にわたって、ＣＳＴのより一貫した減少を呈したことを示す。
【０４０５】
患者はさらに、ＢＲＶＯまたはＣＲＶＯおよび虚血性または非虚血性亜群にカテゴリ化された。図６１Ａ−Ｄは、研究の１、２、および３ヶ月目における、虚血性または非虚血性ＢＲＶＯまたはＣＲＶＯ群に階層化された処置群毎のＢＶＣＡデータを示す。図６１Ａは、対照治療群（アフリベルセプト＋模擬）対実薬治療群内の虚血性ＢＲＶＯ患者におけるＢＶＣＡを示し、実薬治療群内の患者が、研究の各月においてＢＶＣＥの増加を呈したことを示す。対照的に、図６１Ｂは、実薬治療群内の患者が、ＢＶＣＡにおける一貫した増加を呈したが、対照治療群内の患者が、１ヶ月目および３ヶ月目の両方において実薬治療群患者より高いＢＶＣＡを呈したことを示す。驚くべきことに、両虚血性ＣＲＶＯ患者および非虚血性ＣＲＶＯ群において、実薬治療群患者は、１、２、および３ヶ月目において、対照治療群患者と比較して、さらにより高いＢＶＣＡを呈した（図６１Ｃおよび６１Ｄ）。特に、虚血性ＣＲＶＯ患者は、予想外にも、１ヶ月目に、約２７文字、２ヶ月目における約３６文字、３ヶ月目における約３３文字の高増加を呈し、これは、対照治療群よりも著しい改善であった（１、２、および３ヶ月目において、それぞれ、約１３、約１９、および約２１文字増加した；図６１Ｄ）。要するに、本データは、アフリベルセプトとズプラータの組み合わせが、ＣＲＶＯ患者、特に、虚血性ＣＲＶＯ患者においてより優れた臨床利点をもたらしたことを示す。図６２は、図６１Ａ−Ｄに提供されたデータの概要を提供する。
【０４０６】
本明細書中に引用した刊行物、特許、および特許出願は、その全体が参考として具体的に組み込まれる。記載の発明をその特定の実施形態を参照して記載しているが、当業者は、本発明の精神および範囲を逸脱することなく、種々の変更形態を得ることができ、均等物を代用することができると理解すべきである。さらに、本発明の客観的な精神および範囲に特定の状況、材料、物質組成、プロセス、プロセスステップ、またはステップを採用するために多くの修正形態を得ることができる。全てのそのような修正形態は、添付の特許請求の範囲の範囲内であることが意図される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８−１】
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【図２８−２】
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【図２８−３】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【図４７】
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【図４８】
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【図４９】
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【図５０】
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【図５１】
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【図５２】
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【図５３】
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【図５４】
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【図５５】
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【図５６】
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【図５７】
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【図５８】
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【図５９】
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【図６０】
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【図６１】
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【図６２】
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【国際調査報告】
2019501200.tif 000076
2019501200.tif 000077