(57)【要約】セレクチンの結合が介在する試験管内及び生体内の過程を調節するための化合物、組成物及び方法。たとえば、Ｅ−セレクチン及びＰ−セレクチン双方を阻害するヘテロ二官能性の化合物が記載され、その際、セレクチンが介在する機能を調節する（たとえば、阻害するまたは向上させる）セレクチン調節物質は、ＢＡＳＡ（ベンジルアミノスルホン酸）と呼ばれるクラスの化合物のメンバーに連結される特定の糖模倣体を含む。該化合物は、置換基がクレームで定義されているとおりである式（１ａ）のものである。2019501130.tif 000111
2019501130.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉａ）：
【化６８】
2019501130.tif 000074
（Ｉａ）
の化合物及びその薬学上許容できる塩から選択される化合物であって、
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ４−１６シクロアルキルアルキル
【化６９−１】
2019501130.tif 000075
【化６９−２】
2019501130.tif 000076
及び
【化７０】
2019501130.tif 000077
の基から選択され、
Ｒ２は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ４−１６シクロアルキルアルキル、−ＯＨ、−ＯＸ１、ハロ、−ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｘ１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｘ１、及び−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＸ１の基から選択され、その際、Ｘ１は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ４−１６シクロアルキルアルキル、Ｃ２−１２ヘテロシクリル、Ｃ６−１８アリール、及びＣ１−１３ヘテロアリールの基から選択され；
Ｒ３は−ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２の基から選択され、その際、Ｘ２は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、−ＯＹ２、−ＮＨＯＨ、−ＮＨＯＣＨ３、−ＮＨＣＮ、及び−ＮＹ２Ｙ３の基から選択され、同一であってもよくまたは異なっていてもよいＹ２及びＹ３は独立してＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、及びＣ４−１６シクロアルキルアルキルの基から選択され、Ｙ２及びＹ３は一緒に結合して環を形成してもよく；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ４−１６シクロアルキルアルキル、及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７の基から選択され；
各Ｒ７は独立してＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ４−１６シクロアルキルアルキル、
【化７１】
2019501130.tif 000078
【化７２】
2019501130.tif 000079
【化７３】
2019501130.tif 000080
【化７４】
2019501130.tif 000081
及び
【化７５】
2019501130.tif 000082
の基
から選択され、その際、各Ｘ３は独立してＨ、−ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｎ３、−ＮＨ２、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ６−１４アリール、−ＯＣ１−８アルキル、−ＯＣ２−８アルケニル、−ＯＣ２−８アルキニル、及び−ＯＣ６−１４アリールの基から選択され、その際、上記環状化合物のいずれかがＣｌ、Ｆ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ６−１４アリール、及び−ＯＹ４の基から独立して選択される１〜３の基によって置換されてもよく、Ｙ４はＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、及びＣ６−１４アリールの基から選択され；
ｎは０から２までの整数から選択され；
ｐは０から３までの整数から選択され；
ｑは１から１０までの整数から選択され；
ｒは１から１０までの整数から選択され；
ＺはＢＡＳＡ基から選択される、前記化合物。
【請求項２】
Ｒ１が、メチル、エチル、及び
【化７６】
2019501130.tif 000083
の基から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がメチルである請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がエチルである請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が
【化７７】
2019501130.tif 000084
である請求項１または２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が
【化７８】
2019501130.tif 000085
である請求項１または２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｘ１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｘ１及び−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＸ１の基から選択され、Ｘ１がＣ１−８アルキル、Ｃ２−１２ヘテロシクリル、Ｃ６−１８アリール，及びＣ１−１３ヘテロアリールから選択される先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、
【化７９】
2019501130.tif 000086
及び
【化８０】
2019501130.tif 000087
から選択される先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、
【化８１】
2019501130.tif 000088
である請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２基から選択され、その際、Ｘ２が−ＯＹ２、−ＮＨＯＨ、−ＮＨＯＣＨ３、及び−ＮＹ２Ｙ３の基から選択され、同一であっても異なっていてもよいＹ２及びＹ３は独立してＨ及びＣ１−８アルキルから選択され、Ｙ２及びＹ３は一緒に結合して環を形成してもよい、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ６がＨである先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
ｑが２から４までの整数から選択される先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
ｑが３である請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
ｒが２である先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
ｒが３である請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
ｒが４である請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｚが、
【化８２】
2019501130.tif 000089
及び
【化８３】
2019501130.tif 000090
から選択され、式中、Ｒ１５が、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＸ５の基から選択され、その際、Ｘ５は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ６−１８アリール、及びＣ１−１３ヘテロアリールの基から選択される先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
Ｚが、
【化８４】
2019501130.tif 000091
【化８５】
2019501130.tif 000092
及び
【化８６】
2019501130.tif 000093
から選択される請求項１７に記載の化合物。
【請求項２０】
前記化合物が、
【化８７】
2019501130.tif 000094
【化８８】
2019501130.tif 000095
【化８９】
2019501130.tif 000096
【化９０】
2019501130.tif 000097
【化９１】
2019501130.tif 000098
【化９２】
2019501130.tif 000099
から選択される請求項１に記載の化合物及び薬学上許容できるそれらの塩。
【請求項２１】
前記化合物が、
【化９３】
2019501130.tif 000100
【化９４】
2019501130.tif 000101
【化９５】
2019501130.tif 000102
【化９６】
2019501130.tif 000103
から選択される請求項１に記載の化合物及び薬学上許容できるそれらの塩。
【請求項２２】
前記化合物が、
【化９７】
2019501130.tif 000104
【化９８】
2019501130.tif 000105
【化９９】
2019501130.tif 000106
から選択される請求項１に記載の化合物及び薬学上許容できるそれらの塩。
【請求項２３】
前記化合物が、
【化１００】
2019501130.tif 000107
【化１０１】
2019501130.tif 000108
【化１０２】
2019501130.tif 000109
【化１０３】
2019501130.tif 000110
から選択される請求項１に記載の化合物及び薬学上許容できるそれらの塩。
【請求項２４】
請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物と、追加の薬学上許容できる成分とを含む医薬組成物。
【請求項２５】
セレクチンが介在する機能を調節する方法であって、それを必要とする対象に有効量の請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物と、任意で追加の薬学上許容できる成分とを投与することを含む、前記方法。
【請求項２６】
前記セレクチンが介在する機能が、セレクチンが介在する細胞間接着である請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記セレクチンが介在する機能が阻害される請求項２５または２６に記載の方法。
【請求項２８】
セレクチンを発現している細胞を接触させてセレクチンの機能を調節する方法であって、それを必要とする対象に有効量の請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物と、任意で追加の薬学上許容できる成分とを投与することを含む、前記方法。
【請求項２９】
過剰なセレクチンが介在する機能に関連する状態の発生を抑制する方法であって、それを必要とする対象に有効量の請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物と、任意で追加の薬学上許容できる成分とを投与することを含む、前記方法。
【請求項３０】
移植された組織の拒絶を抑制する方法であって、それを必要とする対象に有効量の請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物と、任意で追加の薬学上許容できる成分とを投与することを含む、前記方法。
【請求項３１】
鎌形赤血球疾患またはそれに関連する合併症を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物と、任意で追加の薬学上許容できる成分とを投与することを含む、前記方法。
【請求項３２】
血管閉塞クリーゼを治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物と、任意で追加の薬学上許容できる成分とを投与することを含む、前記方法。
【請求項３３】
移植片対宿主病またはそれに関連する合併症を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物と、任意で追加の薬学上許容できる成分とを投与することを含む、前記方法。
【請求項３４】
類洞閉塞症候群またはそれに関連する合併症を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物と、任意で追加の薬学上許容できる成分とを投与することを含む、前記方法。
【請求項３５】
血液の癌またはそれに関連する合併症を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物と、任意で追加の薬学上許容できる成分とを投与することを含む、前記方法。
【請求項３６】
前記血液の癌が、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、及び多発性骨髄腫から選択される請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
てんかんを治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物と、任意で追加の薬学上許容できる成分とを投与することを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１５年１２月２日に出願された米国仮特許出願６２／２６２，１５５の利益及びその優先権を主張する。前述の出願はその全体が参照によって本明細書に組み入れられる。
【０００２】
技術分野
セレクチン結合が介在する試験管内及び生体内での過程を調節するための化合物、組成物及び方法が本明細書に記載されている。たとえば、セレクチン調節物質及びその使用が記載され、その際、セレクチン調節物質は、トリアゾールリンカーを介してＢＡＳＡ（ベンジルアミノスルホン酸）と呼ばれるクラスの化合物のメンバーに連結される糖模倣体を含む。
【背景技術】
【０００３】
組織が感染するまたは損傷されると、炎症過程によって白血球及び他の免疫系成分が炎症及び損傷の部位に向けられる。この過程の範囲内で、白血球は微生物の貪食及び消化にて役割を担う。従って、感染した組織または損傷された組織への白血球の動員は効果的な免疫防御を開始するのに重要である。
【０００４】
セレクチンは、内皮細胞への白血球の結合に介在するのに重要である構造的に類似する細胞表面受容体の一群である。これらのタンパク質は１型膜タンパク質であり、アミノ末端のレクチンドメインと表皮増殖因子（ＥＧＦ）様ドメインと様々な数の補体受容体関連の反復と疎水性ドメイン貫通領域と細胞質ドメインとで構成される。結合相互作用は、セレクチンのレクチンドメインと種々の糖質リガンドの接触が介在すると思われる。
【０００５】
３種の既知のセレクチン：Ｅ−セレクチン、Ｐ−セレクチン及びＬ−セレクチンがある。Ｅ−セレクチンは、活性化された内皮細胞の表面で見いだされ、特定の白血球（単球及び好中球）の表面上で糖タンパク質または糖脂質として提示される糖質シアリル・ルイスＸ（ＳＬｅＸ）に結合し、周囲の組織が感染又は損傷を受けている領域でこれらの細胞が毛細血管壁に接着するのに役立つ。Ｅ−セレクチンはまた、多数の腫瘍細胞で発現されているシリアル・ルイスａ（ＳＬｅａ）にも結合する。Ｐ−セレクチンは、炎症を起こした内皮及び血小板で発現され、ＳＬｅＸ及びＳＬｅａも認識するが、硫酸化チロシンと相互作用する第２の部位も含有する。Ｅ−セレクチン及びＰ−セレクチンの発現は、組織が感染または損傷を受けている毛細血管に隣接する場合、一般に上昇する。Ｌ−セレクチンは白血球上で発現される。セレクチンが介在する細胞間接着及び血管新生の間での新しい毛細血管の形成は、セレクチンが介在する機能の例である。
【０００６】
セレクチンが介在する機能の調節物質には、ＰＳＧＬ−１タンパク質（及びそのさらに小さなペプチド断片）、フコイダン、グリシリジン（及び誘導体）、抗セレクチン抗体、硫酸化ラクトース誘導体、ヘパリン及びヘパリン断片、硫酸化ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、硫酸化デキストラン、スルファチド、及び特定の糖模倣性化合物（たとえば、ＵＳ  ＲＥ４４，７７８を参照のこと）が挙げられる。糖模倣体はほとんど、不十分な活性、毒性、特異性の欠如、乏しいＡＤＭＥ特性及び／または物質の利用性のせいで、薬剤開発には好適ではないことが示されている。
【０００７】
セレクチンが介在する細胞接着は、感染との闘い及び異物の破壊に必要とされるが、細胞接着が望ましくないまたは過剰であって修復の代わりに組織の損傷を生じる状況がある。たとえば、白血球の異常な接着が関与する病態には、自己免疫性及び炎症性の疾患、ショック、及び再潅流傷害が挙げられる。異常な細胞接着は移植及び移植片拒絶でも役割を担ってもよい。加えて、一部の循環している癌細胞は炎症メカニズムを利用して活性化内皮に結合すると思われる。これらの状況では、セレクチンが介在する細胞間接着の調節が望ましくてもよい。
従って当該技術には、調節物質、たとえば、セレクチンが介在する機能の阻害剤、たとえば、セレクチン依存性の細胞接着の阻害剤を特定するニーズ、及びそのような化合物を用いて過剰なセレクチン活性に関する状態を抑制する方法を開発するニーズがある。本開示はこれらのニーズの１以上を成就してもよく、及び／または他の利点を提供してもよい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国再発行特許発明第４４，７７８号明細書
【発明の概要】
【０００９】
手短に言えば、セレクチンが介在する過程を調節する化合物、組成物及び方法が開示される。化合物はＢＡＳＡと呼ばれるクラスの化合物のメンバーにトリアゾールリンカーを介して連結される糖模倣体を含む。化合物は少なくとも１つの薬学上許容できる成分と組み合わせられて医薬組成物を形成してもよい。化合物または組成物は、たとえば、セレクチンが介在する細胞間接着を阻害することのような、セレクチンが介在する機能を調節する（たとえば、抑制するまたは向上させる）方法で使用されてもよい。
【００１０】
一部の実施形態では、式（Ｉ）：
【化１】
2019501130.tif 000003
（Ｉ）
のセレクチン調節物質、そのプロドラッグ、前述のいずれかの薬学上許容できる塩が開示され、
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ４−１６シクロアルキルアルキル、
【化２−１】
2019501130.tif 000004
【化２−２】
2019501130.tif 000005
及び
【化３】
2019501130.tif 000006
の基から選択され、
Ｒ２は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ４−１６シクロアルキルアルキル、−ＯＨ、−ＯＸ１、ハロ、−ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｘ１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｘ１、及び−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＸ１の基から選択され、その際、Ｘ１は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ４−１６シクロアルキルアルキル、Ｃ２−１２ヘテロシクリル、Ｃ６−１８アリール、及びＣ１−１３ヘテロアリールの基から選択され；
Ｒ３は−ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２の基から選択され、その際、Ｘ２は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、−ＯＹ２、−ＮＨＯＨ、−ＮＨＯＣＨ３、−ＮＨＣＮ、及び−ＮＹ２Ｙ３の基から選択され、同一であってもよくまたは異なっていてもよいＹ２及びＹ３は独立してＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、及びＣ４−１６シクロアルキルアルキルの基から選択され、Ｙ２及びＹ３は一緒に結合して環を形成してもよく；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ４−１６シクロアルキルアルキル、及びＣ６−１８アリールの基から選択され；
Ｒ５は、Ｈ、マンノース、アラビノース、ガラクトース、ポリオール、
【化４】
2019501130.tif 000007
及び
【化５】
2019501130.tif 000008
から選択され；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ４−１６シクロアルキルアルキル、及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７の基から選択され；
各Ｒ７は独立してＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ４−１６シクロアルキルアルキル、
【化６】
2019501130.tif 000009
【化７】
2019501130.tif 000010
【化８】
2019501130.tif 000011
【化９】
2019501130.tif 000012
及び
【化１０】
2019501130.tif 000013
の基
から選択され、その際、各Ｘ３は独立してＨ、−ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｎ３、−ＮＨ２、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ６−１４アリール、−ＯＣ１−８アルキル、−ＯＣ２−８アルケニル、−ＯＣ２−８アルキニル、及び−ＯＣ６−１４アリールの基から選択され、その際、上記環状化合物のいずれかがＣｌ、Ｆ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ６−１４アリール、及び−ＯＹ４の基から独立して選択される１〜３の基によって置換されてもよく、Ｙ４はＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、及びＣ６−１４アリールの基から選択され；
ｎは０から２までの整数から選択され；
ｐは０から３までの整数から選択され；
ｑは１から１０までの整数から選択され；
ｒは１から１０までの整数から選択され；
ＺはＢＡＳＡ基から選択される。
【００１１】
本明細書で使用されるとき、「式（Ｉ）の化合物」には、式（Ｉ）のセレクチン調節物質、式（Ｉ）のセレクチン調節物質の薬学上許容できる塩、式（Ｉ）のセレクチン調節物質のプロドラッグ、及び式（Ｉ）のセレクチン調節物質のプロドラッグの薬学上許容できる塩が含まれる。
【００１２】
一部の実施形態では、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物と、任意で少なくとも１つの追加の薬学上許容できる成分とを含む医薬組成物が提示される。
【００１３】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物及び／または少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物は、本明細書に記載されている疾患、障害及び状態の少なくとも１つを治療するのに使用するための薬物の調製及び／または製造で使用されてもよい。
【００１４】
一部の実施形態では、それを必要とする対象に有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物及び／または少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物と任意で少なくとも１つの追加の薬学上許容できる成分とを含む医薬組成物を投与することを含む、セレクチンが介在する機能を調節する方法が開示される。一部の実施形態では、セレクチンが介在する機能が高められる。一部の実施形態では、セレクチンが介在する機能が抑制される。
【００１５】
一部の実施形態では、それを必要とする対象に有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物及び／または少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物と任意で少なくとも１つの追加の薬学上許容できる成分とを含む医薬組成物を投与することを含む、セレクチンを発現している細胞を接触させてセレクチンの機能を調節する（たとえば、刺激するまたは抑制する）方法が開示される。
【００１６】
一部の実施形態では、それを必要とする対象に有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物及び／または少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物と任意で少なくとも１つの追加の薬学上許容できる成分とを含む医薬組成物を投与することを含む、過剰なセレクチンが介在する機能に関連する状態の発生を阻害する方法が開示される。一部の実施形態では、セレクチンが介在する機能はセレクチンが介在する細胞間接着である。
【００１７】
一部の実施形態では、それを必要とする対象に有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物及び／または少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物と任意で少なくとも１つの追加の薬学上許容できる成分とを含む医薬組成物を投与することを含む、移植された組織の拒絶を抑制する方法が開示される。
【００１８】
一部の実施形態では、それを必要とする対象に有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物及び／または少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物と任意で少なくとも１つの追加の薬学上許容できる成分とを含む医薬組成物を投与することを含む、鎌形赤血球疾患（ＳＣＤ）またはそれに関連する合併症を治療する方法が開示される。一部の実施形態では、本出願は、それを必要とする対象に有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物及び／または少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物と任意で少なくとも１つの追加の薬学上許容できる成分とを含む医薬組成物を投与することを含む、血管閉塞性クリーゼを治療する方法を提供する。
【００１９】
一部の実施形態では、それを必要とする対象に有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物及び／または少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物と任意で少なくとも１つの追加の薬学上許容できる成分とを含む医薬組成物を投与することを含む、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）またはそれに関連する合併症を治療する方法が開示される。
【００２０】
一部の実施形態では、それを必要とする対象に有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物及び／または少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物と任意で少なくとも１つの追加の薬学上許容できる成分とを含む医薬組成物を投与することを含む、類洞閉塞症候群（ＳＯＳ）またはそれに関連する合併症を治療する方法が開示される。
【００２１】
一部の実施形態では、それを必要とする対象に有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物及び／または少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物と任意で少なくとも１つの追加の薬学上許容できる成分とを含む医薬組成物を投与することを含む、血液の癌及びそれに関連する合併症を治療する方法が開示される。血液の癌の例には、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）及び多発性骨髄腫（ＭＭ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２２】
一部の実施形態では、それを必要とする対象に有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物及び／または少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物と任意で少なくとも１つの追加の薬学上許容できる成分とを含む医薬組成物を投与することを含む、てんかんを治療する方法が開示される。
【００２３】
以下の記載では、種々の実施形態の十分な理解を提供するために特定の具体的な詳細が述べられている。しかしながら、当業者は、開示されている実施形態はこれらの詳細がない状態で実践されてもよいことを理解するであろう。他の例では、実施形態の記載を不必要に曖昧にすることを回避するために周知の構造は詳細には示していないか、または記載していない。これらの実施形態及び他の実施形態は以下の詳細な記載を参照して明らかになるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本明細書で開示されているのは、セレクチンが介在する機能を調節するための化合物、組成物及び方法である。該化合物は試験管内及び生体内で種々の用途を有する。
【００２５】
一部の実施形態では、提示されるのは、式（Ｉ）：
【化１１】
2019501130.tif 000014
（Ｉ）
のセレクチン調節物質であり、そのプロドラッグ、及び前述のいずれかの薬学上許容できる塩が開示され、式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ４−１６シクロアルキルアルキル
【化１２−１】
2019501130.tif 000015
【化１２−２】
2019501130.tif 000016
及び
【化１３】
2019501130.tif 000017
の基から選択され、
Ｒ２は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ４−１６シクロアルキルアルキル、−ＯＨ、−ＯＸ１、ハロ、−ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｘ１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｘ１、及び−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＸ１の基から選択され、その際、Ｘ１は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ４−１６シクロアルキルアルキル、Ｃ２−１２ヘテロシクリル、Ｃ６−１８アリール、及びＣ１−１３ヘテロアリールの基から選択され；
Ｒ３は−ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２の基から選択され、その際、Ｘ２は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、−ＯＹ２、−ＮＨＯＨ、−ＮＨＯＣＨ３、−ＮＨＣＮ、及び−ＮＹ２Ｙ３の基から選択され、同一であってもよくまたは異なっていてもよいＹ２及びＹ３は独立してＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、及びＣ４−１６シクロアルキルアルキル基から選択され、Ｙ２及びＹ３は一緒に結合して環を形成してもよく；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ４−１６シクロアルキルアルキル、及びＣ６−１８アリールの基から選択され；
Ｒ５は、Ｈ、マンノース、アラビノース、ガラクトース、ポリオール、
【化１４】
2019501130.tif 000018
及び
【化１５】
2019501130.tif 000019
から選択され；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ４−１６シクロアルキルアルキル、及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７の基から選択され；
各Ｒ７は独立してＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ４−１６シクロアルキルアルキル、
【化１６】
2019501130.tif 000020
【化１７】
2019501130.tif 000021
【化１８】
2019501130.tif 000022
【化１９】
2019501130.tif 000023
及び
【化２０】
2019501130.tif 000024
の基
から選択され、その際、各Ｘ３は独立してＨ、−ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｎ３、−ＮＨ２、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ６−１４アリール、−ＯＣ１−８アルキル、−ＯＣ２−８アルケニル、−ＯＣ２−８アルキニル、及び−ＯＣ６−１４アリールの基から選択され、その際、上記環状化合物のいずれかがＣｌ、Ｆ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ６−１４アリール、及び−ＯＹ４の基から独立して選択される１〜３の基によって置換されてもよく、Ｙ４はＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、及びＣ６−１４アリールの基から選択され；
ｎは０から２までの整数から選択され；
ｐは０から３までの整数から選択され；
ｑは１から１０までの整数から選択され；
ｒは１から１０までの整数から選択され；
ＺはＢＡＳＡ基から選択される。
【００２６】
ＢＡＳＡ（ベンジルアミノスルホン酸）はセレクチンと相互作用する能力を有する低分子量の硫酸化化合物である。相互作用はセレクチンが介在する機能（たとえば、細胞間接着）を調節するまたはその調節（抑制または増強）に役立つ。ナトリウムはカリウムまたは他の薬学上許容できる対イオンで置き換えられてもよいが、それらはプロトン化された酸の形態として、またはナトリウム塩として存在する。
【００２７】
セレクチンと相互作用する（その相互作用が本明細書に記載されているようなセレクチンが介在する機能を調節するまたはその調節に役立つ）能力を保持するＢＡＳＡの部分は、開示されているセレクチン調節物質の「ＢＡＳＡ」でもある。そのような部分は一般にＢＡＳＡ構造の中に存在する少なくとも１つの芳香環を含む。一部の実施形態では、部分は単一の芳香環、複数のそのような環、または対称性のＢＡＳＡ分子の半分を含んでもよい。
【００２８】
ＢＡＳＡの類似体及びその一部（その双方が本明細書で述べられている生物学的特徴を持つ）も、たとえば、本開示の範囲内のセレクチン調節物質の「ＢＡＳＡ」基によって包含される。本明細書で使用されるとき、「類似体」は、化学部分の１以上の付加、欠失及び／または置換のためにＢＡＳＡまたはその一部とは異なるが、セレクチンが介在する相互作用を阻害する類似体の能力を低下しないような化合物である。たとえば、類似体はＳからＰへの置換（たとえば、硫酸基をリン酸基で置き換える）を含有してもよい。他の考えられる修飾には、（ａ）環のサイズの修飾（たとえば、環は４〜７の間の炭素原子を含有してもよい）；（ｂ）縮合環の数の変動（たとえば、単環が３つまでの縮合環を含有する多環部分で置き換えられてもよく、多環部分が単一の未縮合環で置き換えられてもよく、または多環部分の中で縮合環の数を変化させてもよい）；（ｃ）芳香環内で炭素原子に共有結合した水素原子または他の部分が、たとえば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣ１−８アルキル、ＳＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＣ１−８アルキル、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、ＳＯ３Ｔ（ＴがＨ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、及び他の薬学上許容できる対イオンから選択される）、−ＣＯ２Ｔ、−ＰＯ４Ｔ２、−ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−８アルキル、Ｃ６−１０アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−８アルキル、−ＣＦ２Ｑ（ＱがＨ、Ｆ、アルキル、アリール、及びアシルの基から選択される）及び糖質のような種々の部分のいずれかで置き換えられてもよい環の置換；ならびに（ｄ）アルキル、エステル、アミド、無水物及びカルバメートの基のような基が互いに置換されてもよい連結部分（すなわち、ＢＡＳＡ分子における環間に位置する部分）に対する修飾が挙げられる。
【００２９】
一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、及び
【化２１】
2019501130.tif 000025
の基から選択される。一部の実施形態では、Ｒ１はＨ及びＣ１−８アルキル基から選択される。一部の実施形態では、Ｒ１はＣ１−８アルキル基から選択される。一部の実施形態では、Ｒ１はＣ１−４アルキル基から選択される。一部の実施形態では、Ｒ１はメチルである。一部の実施形態では、Ｒ１はエチルである。
【００３０】
一部の実施形態では、Ｒ１はメチル、エチル
及び
【化２２】
2019501130.tif 000026
の基から選択される。
【００３１】
一部の実施形態では、Ｒ１は、
【化２３】
2019501130.tif 000027
である。一部の実施形態では、Ｒ１は
【化２４】
2019501130.tif 000028
である。
【００３２】
一部の実施形態では、Ｒ２は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｘ１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｘ１、及び−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＸ１の基から選択され、その際、Ｘ１はＣ１−８アルキル、Ｃ２−１２ヘテロシクリル、Ｃ６−１８アリール、及びＣ１−１３ヘテロアリール基から選択される。一部の実施形態では、Ｒ２は
【化２５】
2019501130.tif 000029
及び
【化２６】
2019501130.tif 000030
から選択される。
【００３３】
一部の実施形態では、Ｒ３は−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２基から選択され、その際、Ｘ２は−ＯＹ２、−ＮＨＯＨ、−ＮＨＯＣＨ３、及び−ＮＹ２Ｙ３基から選択され、同一であってもよくまたは異なっていてもよいＹ２及びＹ３は独立してＨ及びＣ１−８アルキルから選択され、Ｙ２及びＹ３は一緒に連結して環を形成してもよい。一部の実施形態では、Ｒ３は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。
【００３４】
一部の実施形態では、Ｒ４はＣ４-１６シクロアルキルアルキル基から選択される。一部の実施形態では、Ｒ４はＣ４-８シクロアルキルアルキル基から選択される。一部の実施形態では、Ｒ４はシクロプロピルメチル及びシクロヘキシルメチルから選択される。一部の実施形態では、Ｒ４はシクロプロピルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ４はシクロヘキシルメチルである。
【００３５】
一部の実施形態では、Ｒ５は
【化２７】
2019501130.tif 000031
及び
【化２８】
2019501130.tif 000032
から選択される。
【００３６】
一部の実施形態では、Ｒ５はフコースである。
【００３７】
一部の実施形態では、Ｒ６はＨ、Ｃ１−８アルキル、及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７の基から選択される。一部の実施形態では、Ｒ６はＨ及びＣ１−８アルキル基から選択される。一部の実施形態では、Ｒ６はＣ１−４アルキル基から選択される。一部の実施形態では、Ｒ６はＨである。
【００３８】
一部の実施形態では、各Ｒ７は独立してＨ、Ｃ１−８アルキル、
及び
【化２９】
2019501130.tif 000033
の基から選択され、その際、上記環化合物のいずれかは、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ６−１４アリール、及び−ＯＹ４の基から独立した選択される１〜３の基で置換されてもよく、各Ｙ４は独立してＨ、Ｃ１−８アルキル、及びＣ６−１４アリールの基から選択される。一部の実施形態では、少なくとも１つのＲ７はＣ１−８アルキル基から選択される。一部の実施形態では、少なくとも１つのＲ７はＣ１−４アルキル基から選択される。一部の実施形態では、少なくとも１つのＲ７はメチル及びエチルから選択される。一部の実施形態では、少なくとも１つのＲ７はＨである。一部の実施形態では、少なくとも１つのＲ７はメチルである。一部の実施形態では、少なくとも１つのＲ７はエチルである。
【００３９】
一部の実施形態では、各Ｒ７は独立してＨ、Ｃ１−８アルキル、
【化３０】
2019501130.tif 000034
及び
【化３１】
2019501130.tif 000035
の基から選択され、その際、上記環化合物のいずれかは、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ６−１４アリール、及び−ＯＹ４の基から独立して選択される１〜３の基で置換されてもよく、各Ｙ４は独立してＨ、Ｃ１−８アルキル、及びＣ６−１４アリールの基から選択される。
【００４０】
一部の実施形態では、ｑは２から４までの整数から選択される。一部の実施形態では、ｑは２である。一部の実施形態では、ｑは３である。一部の実施形態では、ｑは４である。
【００４１】
一部の実施形態では、ｒは２から６までの整数から選択される。一部の実施形態では、ｒは２である。一部の実施形態では、ｒは３である。一部の実施形態では、ｒは４である。
【００４２】
一部の実施形態では、ｎは０である。一部の実施形態では、ｎは１である。一部の実施形態では、ｐは０である。一部の実施形態では、ｐは１である。
【００４３】
一部の実施形態では、Ｚは、
【化３２】
2019501130.tif 000036
及び
【化３３】
2019501130.tif 000037
から選択される化合物を含み、
式中、
Ｒ８は、Ｈ、−Ｆ、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＹ５の基から選択され；
Ｒ９は、Ｈ、−ＰＯ３Ｔ２、−ＳＯ３Ｔ２、−ＣＨ２−ＰＯ３Ｔ２、−ＣＨ２−ＳＯ３Ｔ２、−ＣＦ３、−ＣＨＲ１１Ｒ１２、−ＣＨ２ＣＨＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）２ＣＨＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）３ＣＨＲ１１Ｒ１２、及び−ＮＺ３Ｚ４の基から選択され、その際、同一であってもよくまたは異なっていてもよいＲ１１及びＲ１２は独立してＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＹ５、及び−ＮＨ２の基から選択され、同一であってもよくまたは異なっていてもよいＺ３及びＺ４は独立してＨ及び−Ｙ６−（Ｃ６−１８アリール）基から選択され、Ｙ６はＣ１−４アルキル及びＣ（＝Ｏ）の基から選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、−ＰＯ３Ｔ２、−ＳＯ３Ｔ２、−ＣＨ２−ＰＯ３Ｔ２、−ＣＨ２−ＳＯ３Ｔ２、−ＣＦ３、−ＣＨＲ１３Ｒ１４、−ＣＨ２ＣＨＲ１３Ｒ１４、−（ＣＨ２）２ＣＨＲ１３Ｒ１４、−（ＣＨ２）３ＣＨＲ１３Ｒ１４、及び−ＮＺ５Ｚ６の基から選択され、その際、同一であってもよくまたは異なっていてもよいＲ１３及びＲ１４は独立して、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＹ５、−ＮＨ２の基から選択され、同一であってもよくまたは異なっていてもよいＺ５及びＺ６は独立してＨ及び−Ｙ７−（Ｃ６−１８アリール）基から選択され、その際、Ｙ７はＣ１−４アルキル及びＣ（＝Ｏ）の基から選択され、
Ｘ４は−ＰＯ２Ｔ−、−ＳＯ２Ｔ−、及び−ＣＦ２−から選択され；
各Ｙ５は独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ６−１８アリールの基から選択され；
各Ｔは独立してＨ及び薬学上許容できる対イオンから選択され；
ｙは０から１までの整数から選択される。
【００４４】
一部の実施形態では、Ｚは、
【化３４】
2019501130.tif 000038
から選択され、その際、
Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＸ５の基から選択され、その際、Ｘ５はＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ６−１８アリール、及びＣ１−１３ヘテロアリールの基から選択され；
各Ｔは独立してＨ及び薬学上許容できる対イオンから選択される。
【００４５】
一部の実施形態では、Ｚは、
【化３５】
2019501130.tif 000039
及び
【化３６】
2019501130.tif 000040
から選択され、その際、
Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ５、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＸ５の基から選択され、その際、Ｘ５はＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ６−１８アリール、及びＣ１−１３ヘテロアリールの基から選択される。
【００４６】
一部の実施形態では、Ｚは、
【化３７】
2019501130.tif 000041
【化３８】
2019501130.tif 000042
及び
【化３９】
2019501130.tif 000043
から選択される。
【００４７】
一部の実施形態では、式（Ｉ）のセレクチン調節物質は、式（Ｉａ）：
【化４０】
2019501130.tif 000044
（Ｉａ）
の化合物、そのプロドラッグ、及び前述のいずれかの薬学上許容できる塩から選択される。
【００４８】
一部の実施形態では、セレクチン調節物質は、以下の式：
【化４１】
2019501130.tif 000045
【化４２】
2019501130.tif 000046
【化４３】
2019501130.tif 000047
【化４４】
2019501130.tif 000048
【化４５】
2019501130.tif 000049
の化合物、及びそのプロドラッグ、及び前述のいずれかの薬学上許容できる塩から選択される。
【００４９】
一部の実施形態では、セレクチン調節物質は、以下の式：
【化４６】
2019501130.tif 000050
【化４７】
2019501130.tif 000051
【化４８】
2019501130.tif 000052
【化４９】
2019501130.tif 000053
の化合物、及びそのプロドラッグ、及び前述のいずれかの薬学上許容できる塩から選択される。
【００５０】
一部の実施形態では、セレクチン調節物質は、以下の式：
【化５０】
2019501130.tif 000054
【化５１】
2019501130.tif 000055
【化５２】
2019501130.tif 000056
の化合物、及びそのプロドラッグ、及び前述のいずれかの薬学上許容できる塩から選択される。
【００５１】
一部の実施形態では、セレクチン調節物質は、以下の式：
【化５３】
2019501130.tif 000057
【化５４】
2019501130.tif 000058
【化５５】
2019501130.tif 000059
【化５６】
2019501130.tif 000060
の化合物、及びそのプロドラッグ、及び前述のいずれかの薬学上許容できる塩から選択される。
提供されるのはまた、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物である。そのような医薬組成物は本明細書にさらに詳細に記載されている。これらの化合物及び組成物は本明細書に記載されている方法で使用されてもよい。
【００５２】
定義
本明細書で定義されない限り、本出願で使用されている科学用語及び専門用語は当業者によって共通して理解される意味を有するべきである。一般に、本明細書に記載されている、化学、細胞と組織の培養、分子生物学、細胞と癌の生物学、神経生物学、神経化学、ウイルス学、免疫学、微生物学、薬理学、遺伝学及びタンパク質と核酸の化学と併せて使用される及びそれらの技法で使用される命名法は、当該技術で周知の且つ一般的に使用されるものである。
【００５３】
本発明の方法及び技法は一般に、指示されない限り、当該技術で周知の従来の方法に従って、且つ本明細書の全体を通して引用され、議論されている種々の一般的な及びさらに具体的な参照に記載されているように実施される。
【００５４】
本明細書で使用されている化学用語は、“Ｔｈｅ  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ，”Ｐａｒｋｅｒ  Ｓ．，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｃ．Ａ．（１９８５）によって例示されているように当該技術における慣例的な使い方に従って使用される。
【００５５】
本出願で参照されている出版物、特許及び公開された特許出願のすべては参照によって本明細書に具体的に組み込まれる。
【００５６】
本出願の全体を通して、単語「ｃｏｍｐｒｉｓｅ」または「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」もしくは「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」のような変形は、言及されている整数（成分）または整数（成分）の群の包含を意味するが、他の整数（成分）または整数（成分）の群の排除を意味しないように理解されるであろう。
【００５７】
単数形態「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は文脈が明瞭に指示しない限り複数を含む。
【００５８】
用語「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ」は「含むが、それらに限定されない」を意味するように使用される。「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ」及び「含むが、それらに限定されない」は相互交換可能に使用される。
【００５９】
本明細書における用語が範囲（たとえば、Ｃ１−４アルキル）として特定される場合はいつも、範囲は独立してその範囲の各要素を開示し、含む。非限定例として、Ｃ１−４アルキルには独立してＣ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル及びＣ４アルキルが含まれる。
【００６０】
用語「少なくとも１つ」は、１以上、たとえば、１、２等を指す。たとえば、用語「少なくとも１つのＣ１−４アルキル」は１以上のＣ１−４アルキル基、たとえば、Ｃ１−４アルキル１つ、Ｃ１−４アルキル２つ等を指す。
【００６１】
用語「アルキル」には飽和した直鎖、分岐鎖及び環状（シクロアルキルとしても特定される）の１級、２級及び３級の炭化水素基が含まれる。アルキル基の非限定例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、１−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、及びシクロヘキシルが挙げられる。本明細書で具体的に言及されない限り、アルキル基は任意で置換されてもよい。
【００６２】
用語「アルケニル」には、少なくとも１つの二重結合を含む直鎖、分岐鎖及び環状の炭化水素基が含まれる。アルケニル基の二重結合は別の不飽和基と共役することができない、または共役することができる。アルケニル基の非限定例には、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、２−エチルヘキセニル、及びシクロペント−ｌ−エン−ｌ−イルが挙げられる。本明細書で具体的に言及されない限り、アルケニル基は任意で置換されてもよい。
【００６３】
用語「アルキニル」には、少なくとも１つの三重結合を含む直鎖及び分岐鎖の炭化水素基が含まれる。アルキニル基の三重結合は別の不飽和基と共役することができない、または共役することができる。アルキニル基の非限定例には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル及びヘキシニルが挙げられる。本明細書で具体的に言及されない限り、アルキニル基は任意で置換されてもよい。
【００６４】
用語「シクロアルキル」には、縮合環系または架橋環系を含んでもよい飽和した単環式または多環式の炭化水素基が含まれる。シクロアルキルの非限定例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル、及びノルボルニルが挙げられる。本明細書で具体的に言及されない限り、シクロアルキル基は任意で置換されてもよい。
【００６５】
用語「シクロアルキルアルキル」には、本明細書で定義されているようなアルキル基を介して親分子部分に付加される、本明細書に記載されているようなシクロアルキル基が含まれる。シクロアルキルアルキル基の非限定例には、シクロプロピルメチル及びシクロヘキシルメチルが挙げられる。本明細書で具体的に言及されない限り、シクロアルキルアルキル基は任意で置換されてもよい。
【００６６】
用語「アリール」には、６〜１８の炭素環原子及び少なくとも１つの芳香環を含む炭化水素環系の基が含まれる。アリール基は、縮合環系または架橋環系を含んでもよい、単環式、二環式、三環式または四環式の環系であってもよい。アリール基の非限定例には、アセアントリレン、アセナフタレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレン、及びトリフェニレンに由来するアリール基が挙げられる。本明細書で具体的に言及されない限り、アリール基は任意で置換されてもよい。
【００６７】
用語「縮合される」には、既存の環構造に縮合されている、本明細書に記載されている環構造が含まれる。縮合環がヘテロシクリル環またはヘテロアリール環である場合、縮合ヘテロシクリル環または縮合ヘテロアリール環の一部になる既存の環構造上の炭素原子は窒素原子で置き換えられてもよい。
【００６８】
用語「ハロ」または「ハロゲン」にはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードが含まれる。
【００６９】
用語「ヘテロシクリル」または「複素環」には、２〜１２の環炭素原子と、それぞれＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜６の環ヘテロ原子（複数可）とを含む３員環から１８員環の飽和または部分飽和の非芳香族環基が含まれる。本明細書で具体的に言及されない限り、ヘテロシクリル基は縮合環系または架橋環系を含んでもよい単環式、二環式、三環式または四環式の環系であってもよく；ヘテロシクリル基における窒素原子、炭素原子またはイオウ原子は任意で酸化されてもよく；窒素原子は任意で四級化されてもよく；ヘテロシクリル基は部分的にまたは完全に飽和されてもよい。非限定例には、ジオキソラニル、チエニル［ｌ，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルフォリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルフォリニル、チアモルフォリニル、１−オキソ−チオモルフォリニル、及び１，１−ジオキソ−チオモルフォリニルが挙げられる。本明細書で具体的に言及されない限り、ヘテロシクリル基は任意で置換されてもよい。
【００７０】
用語「ヘテロアリール」には、１〜１３の環炭素原子と、それぞれＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜６の環ヘテロ原子（複数可）と少なくとも１つの芳香族環とを含む５員環から１４員環の環基が含まれる。本明細書で具体的に言及されない限り、ヘテロアリール基は縮合環系または架橋環系であってもよい単環式、二環式、三環式または四環式の環系であってもよく；ヘテロアリールラジカルにおける窒素原子、炭素原子またはイオウ原子は任意で酸化されてもよく；窒素原子は任意で四級化されてもよい。非限定例には、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［ｌ，４］ジオキセピニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［ｌ，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、１−オキシドピリジニル、１−オキシドピリミジニル、１−オキシドピラジニル、１−オキシドピリダジニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、及びチオフェニル（すなわち、チエニル）が挙げられる。本明細書で具体的に言及されない限り、ヘテロアリール基は任意で置換されてもよい。
【００７１】
用語「薬学上許容できる塩」には、酸付加塩及び塩基付加塩の双方が含まれる。塩基として遊離の形態で存在する化合物の酸付加塩の形態は、たとえば、無機酸または有機酸のような適当な酸で前記遊離の塩基形態を処理することによって得ることができる。薬学上許容できる酸付加塩の非限定例には、塩化物、臭化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、スルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、及びアスコルビン酸塩が挙げられる。酸性プロトンを含有する化合物は、適当な有機塩基及び無機塩基による処理によってその塩基付加塩の形態に変換されてもよい。薬学上許容できる塩基付加塩の非限定例には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩（置換された及び非置換の）、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、アルミニウム塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩、ヒドラバミン塩、及びたとえば、アルギニン、リシン等のようなアミノ酸との塩が挙げられる。薬学上許容できる塩は、たとえば、薬学の分野で周知の常法を用いて得られてもよい。
【００７２】
用語「プロドラッグ」には、たとえば、生理的な条件下で、または加溶媒分解によって本明細書に記載されている生物学的に活性のある化合物に変換されてもよい化合物が含まれる。従って、用語「プロドラッグ」には、薬学上許容できる、本明細書に記載されている化合物の代謝前駆体が含まれる。プロドラッグの議論は、たとえば、Ｈｉｇｕｃｈｉ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，Ｖｏｌ．１４，及びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  及び  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７にて見いだすことができる。用語「プロドラッグ」にはまた、そのようなプロドラッグが対象に投与されると生体内で、本明細書に記載されているような活性化合物（複数可）を放出する共有結合したキャリアも含まれる。プロドラッグの非限定例には、本明細書に記載されている化合物におけるヒドロキシ、カルボキシ、メルカプト及びアミノの官能基のエステル誘導体及びアミド誘導体が挙げられる。
【００７３】
用語「置換される」には、上記の基のいずれかにて、少なくとも１つの水素原子が、たとえば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩのようなハロゲン原子；たとえば、ヒドロキシル基、アルコキシ基及びエステル基のような基における酸素原子；たとえば、チオール基、チオアルキル基、スルホン基、スルホニル基、及びスルホキシド基のような基におけるイオウ原子；たとえば、アミン、アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、Ｎ−酸化物、イミド及びエナミンのような基における窒素原子；たとえば、トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基及びトリアリールシリル基のような基における珪素原子、ならびに種々の他の基における他のヘテロ原子のような非水素原子によって置き換えられる状況が含まれる。「置換される」にはまた、上記の基のいずれかにおいて少なくとも１つの水素原子が、さらに高次の結合（たとえば、二重結合または三重結合）によって、オキソ基、カルボニル基、カルボキシル基及びエステル基における酸素、ならびにイミン、オキシム、ヒドラゾン及びニトリルのような基における窒素のようなヘテロ原子に置き換えられる状況も含まれる。
【００７４】
本出願は本明細書で開示されている化合物の異性体すべてを熟考する。「異性体」には本明細書で使用されるとき、光学異性体（たとえば、立体変異体、たとえば、エナンチオマー及びジアステレオマー）、幾何異性体（たとえば、Ｚ（ツザメン（一緒に））またはＥ（エントゲーゲン（逆に））異性体）及び互変異性体が含まれる。本開示はその範囲内に、化合物の考えられる幾何異性体、たとえば、Ｚ異性体及びＥ異性体（シス異性体及びトランス異性体）すべて、と同様に化合物の考えられる光学異性体、たとえば、ジアステレオマー及びエナンチオマーすべてを包含する。さらに、本開示は、その範囲にて個々の異性体及びそれらの混合物、たとえば、ラセミ混合物の双方を包含する。個々の異性体は、出発物質の相当する異性体形態を用いて得られてもよいし、またはそれらは、従来の分離法に従って最終化合物の調製ののち分離されてもよい。光学異性体、たとえば、エナンチオマーのその混合物からの分離については、従来の分割法、たとえば、分別結晶化が使用されてもよい。
【００７５】
本開示はその範囲内に考えられる互変異性体すべてを包含する。さらに、本開示はその範囲にて個々の互変異性体及びその混合物の双方を包含する。本明細書で開示されている各化合物はその範囲内に考えられる互変異性型すべてを包含する。さらに、本明細書で開示されている各化合物はその範囲内に個々の互変異性型及びそれらの混合物の双方を包含する。本出願の方法、使用及び組成物に関して、化合物（単数）または化合物（複数）への参照は、その考えられる異性型及びその混合物のそれぞれにおけるその化合物を包含するように意図される。本出願の化合物が１つの互変異性型で描かれる場合、その描かれる構造は他の互変異性型すべてを包含するように意図される。
【００７６】
セレクチン調節物質を特徴付ける方法
本明細書に記載されているセレクチン調節物質の生物活性は、たとえば、当該技術で日常的に実践されている及び本明細書または当該技術に記載されている少なくとも１つの試験管内の及び／または生体内の試験を行うことによって測定されてもよい。
【００７７】
試験管内のアッセイには限定しないで、結合アッセイ、免疫アッセイ、競合結合アッセイ及び細胞に基づく活性アッセイが挙げられる。上記に記載されているようなセレクチン調節物質は、たとえば、セレクチンが介在する細胞接着を阻害することができる。この能力は一般に、セレクチンを発現している細胞間での接着（たとえば、白血球または腫瘍細胞と血小板または内皮細胞との間での接着）に対する効果を測定するように設計された種々の試験管内アッセイを用いて評価されてもよい。たとえば、そのような細胞を調節物質の非存在下で細胞接着を可能にする標準の条件下に置いてもよい。一般に、セレクチン調節物質は、試験細胞のセレクチン調節物質との接触が細胞接着の識別できる阻害を生じるのであれば、セレクチンが介在する細胞接着の阻害剤である。たとえば、セレクチン調節物質（マイクロモルのレベル）の存在下における、白血病または腫瘍細胞と血小板または内皮細胞との間での接着の破壊は、互いに相互作用する細胞の減少を観察することによってほぼ数分以内に視覚的に判定されてもよい。
【００７８】
セレクチン調節物質は、試験管内で、たとえば、種々の周知の細胞培養法及び細胞分離法の範囲内でも使用されてもよい。たとえば、調節物質は、スクリーニング、アッセイ及び培養における増殖のためにセレクチンを発現している細胞を不動化することに使用するための組織培養プレートの内表面または他の細胞培養支持体に連結されてもよい。そのような連結は好適な技法によって実施されてもよい。セレクチン調節物質を用いて、たとえば、試験管内での細胞の特定及び選別を円滑にし、セレクチンを発現している細胞（または異なるセレクチンのレベル）の選択を可能にしてもよい。一部の実施形態では、そのような方法で使用するための調節物質（複数可）は検出可能なマーカーに連結される。好適なマーカーは当該技術で周知であり、それらには、放射線核種、発光基、蛍光基、酵素、色素、定常免疫グロブリンドメイン及びビオチンが挙げられる。一部の実施形態では、フルオレセインのような蛍光マーカーに連結されたセレクチン調節物質を細胞に接触させ、次いでそれを蛍光活性化細胞選別法（ＦＡＣＳ）によって解析する。
【００７９】
特定のアッセイのための条件には、温度、緩衝液（塩、カチオン、培地を含む）及びアッセイで使用される細胞及び化合物の完全性を維持する他の成分が挙げられ、それらには当業者は精通しているだろうし、及び／またはそれらは容易に決定することができる。当業者はまた、本明細書に記載されている試験管内の方法及び生体内の方法を実施する場合、適当な対照を設計し、含めることができることも容易に十分に理解する。
【００８０】
本明細書及び当該技術に記載されている少なくとも１つのアッセイ及び技法によって特徴付けられる化合物の供給源は、その化合物で治療されている対象から得られる生体試料であってもよい。アッセイで使用される細胞も生体試料にて提供されてもよい。「生体試料」は、対象に由来する試料を含んでもよく、血液試料（それから血清または血漿が調製されてもよい）、生検検体、１以上の体液（たとえば、肺洗浄液、腹水、粘膜洗浄液、滑液、尿）、骨髄、リンパ節、組織外植片、器官培養、または対象もしくは生物供給源に由来する他の組織もしくは細胞の調製物であってもよい。生体試料にはさらに、たとえば、解体、解離、可溶化、分画化、ホモジネート、生化学的なまたは化学的な抽出、粉砕、凍結乾燥、超音波処理、または対象もしくは生物供給源に由来する試料を処理するための他の手段によって形態的な完全性または物理的な状態が破壊されている組織または細胞の調製物が含まれてもよい。一部の実施形態では、対象または生物供給源は、ヒトまたは非ヒト動物、初代細胞培養物（たとえば、免疫細胞）、または染色体に統合されたまたはエピソームで組換えの核酸配列を含有してもよい遺伝子操作された細胞株、不死化されたまたは不死化可能な細胞株、体細胞ハイブリッド細胞株、分化したまたは分化可能な細胞株、形質転換された細胞株等を含むが、これらに限定されない培養に適合した細胞株であってもよい。
【００８１】
本明細書に記載されているように、セレクチン調節物質を特徴付ける方法には動物モデル試験が含まれる。当該技術で使用される液性癌（たとえば、リンパ腫、白血病及び骨髄腫）の動物モデルの非限定例には、多発性骨髄腫（たとえば、ＤｅＷｅｅｒｄｔ，Ｎａｔｕｒｅ，４８０：Ｓ３８−Ｓ３９，（１５，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ，２０１１）  ｄｏｉ：１０．１０３８／４８０Ｓ３８ａ；Ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｏｎｌｉｎｅ，１４，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ，２０１１；Ｍｉｔｓｉａｄｅｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００９，１５：１２１００２１（２００９）を参照）；急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（Ｚｕｂｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．２００９，Ａｐｒｉｌ，１；２３（７）：８７７−８８９）が挙げられる。急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）の動物モデルは２０年を超えて当業者によって使用されている。固形腫瘍癌についての多数の例となる動物モデルが日常的に使用されており、当業者に周知である。
【００８２】
例となる使用
特定の態様では、本明細書に記載されているような化合物及び組成物を用いてセレクチンが介在する機能に関連する状態を患っている患者を治療することができる。種々の状態が、セレクチンが介在する機能に関連している。そのような状態には、たとえば移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）を含む組織移植拒絶、血小板が介在する疾患（たとえば、アテローム性硬化症及び血栓形成）、鎌形赤血球疾患、血管閉塞性疾患、類洞閉塞症候群、てんかん、過活動冠状循環、急性の白血球が介在する肺疾患（たとえば、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ））、クローン病、炎症性疾患（炎症性大腸疾患）、自己免疫疾患（ＭＳ、重症筋無力症）、感染、たとえば、ＡＭＬ、ＡＬＬ、ＣＭＬ及びＭＭ（及び転移）のような血液癌を含む癌、血栓症、創傷（及び創傷関連の敗血症）、火傷、脊髄損傷、消化管粘膜障害（胃炎、潰瘍）、骨粗鬆症、関節リウマチ、変形性関節症、喘息、アレルギー、乾癬、敗血症ショック、外傷性ショック、脳卒中、腎炎、アトピー性皮膚炎、凍傷、成人呼吸困難症候群、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、糖尿病及び虚血性症状の発現に続く再潅流損傷が挙げられる。セレクチン調節物質は、心臓手術前の患者に投与されて回復を向上させてもよい。他の使用には、疼痛の管理、血管ステント留置に関連する再狭窄の予防、たとえば、癌に関連する望ましくない血管新生の予防が挙げられる。
【００８３】
特定の態様では、本明細書に記載されているような化合物及び組成物は鎌形赤血球疾患（ＳＣＤ）またはそれに関連する合併症を患っている患者を治療するのに使用することができる。鎌形赤血球疾患は、ヘモグロビンのβ−グロビン遺伝子における突然変異に基づく遺伝性の血液疾患である。脱酸素の際、この変異したヘモグロビンは重合し、赤血球の形状変化（鎌形化）を引き起こす。赤血球におけるこの変化は、たとえば、脳卒中、肺高血圧症、末端器官疾患及び死亡のような多岐にわたる合併症を引き起こす血管の閉塞（血管閉塞症）をもたらす。血管閉塞現象及び溶血はＳＣＤの臨床的な顕著な特徴である。血管閉塞は再発性の疼痛性症状の出現（鎌形赤血球クリーゼまたは血管閉塞クリーゼと呼ばれることがある）及びなかでも感染、急性胸部症候群、脳卒中、脾分離症が最も消耗性である種々の深刻な臓器系の合併症を生じる。血管閉塞症はＳＣＤ小児の入院の９０％を占め、最終的に長期の身体障害及び／または早期死亡をもたらし得る。
【００８４】
致命的な合併症または致命的である可能性がある合併症に加えて、疼痛のような鎌形赤血球疾患の深刻な非致命的な合併症がある。疼痛の重症度は様々であってもよいが、一般に何らかの形態の治療を要する。入院が必要である場合もある。
【００８５】
米国だけでもおよそ７０，０００〜８０，０００人が鎌形赤血球疾患を患っている。鎌形赤血球疾患は、一般集団では１，３００人の乳児ごとに１人を冒し、アフリカ系では４００人ごとに１人を冒すと推定されている。現在、鎌形赤血球疾患の治癒はない。疾患は慢性的で生涯続く。平均余命は通常短縮される。
【００８６】
特定の態様では、本明細書に記載されているような化合物及び組成物は、移植片対宿主病またはそれに関連する合併症を患っている患者を治療するのに使用することができる。移植片対宿主病、ＧＶＨＤは、たとえば、白血病のようなさもなければ治癒できない血液悪性腫瘍の一部の形態を治療するための同種骨髄移植または幹細胞移植（本明細書ではまとめて同種ＢＭＴと呼ぶ）の成功及び利用可能性を制限する主要な因子である免疫的な障害である。ＧＶＨＤは、慢性の病気を引き起こし、宿主哺乳類の死亡をもたらし得る全身性の炎症反応である。現在、ドナーが宿主との高い程度の組織適合性を有している場合でさえ、同種移植は常に関連するＧＶＨＤの深刻なリスクを冒している。ＧＶＨＤは全身性に分布している非適合性の宿主の抗原に対して反応するドナーのＴ細胞によって引き起こされ、強力な炎症を生じる。ＧＶＨＤでは、ドナーと宿主の間の差異を認識するドナーの成熟Ｔ細胞が全身性に活性化されるようになる。
【００８７】
特定の態様では、本明細書に記載されているような化合物及び組成物は、類洞閉塞症候群（ＳＯＳ）またはそれに関連する合併症を患っている患者を治療するのに使用することができる。肝血管閉塞疾患としても知られるＳＯＳは、Ｃｒｏｔａｌａｒｉａ、Ｈｅｌｉｏｔｒｏｐｉｕｍ及びＳｅｎｅｃｉｏに由来するピロリジジンアルカロイドを含有するハーブ茶もしくは食物源の摂取によって引き起こされた、またはこれらの植物の種子が混入した不適当に選別されたコムギから作られたパンの摂取が原因で生じた肝疾患の症例で最初に診断された。化学療法の最近の開発に伴って、腎移植及び肝移植の後の免疫抑制用のアザチオプリンの長期使用及び化学療法剤の使用からＳＯＳの症例が発生した。化学療法の肝合併症は、全身性の放射線照射または肝臓への高線量の照射の有無にかかわらず、高用量の化学療法ののち最も一般的に見られる。肝毒性は高用量の化学療法の稀な副作用ではない。肝毒性はまた、骨髄移植がない場合、化学療法及び／または肝臓放射線照射のあとで起きるので、骨髄除去に使用される調整投薬計画がＳＯＳの最も一般的な原因である。ＳＯＳは、ゲムツズマブ、オゾガマイシンもしくはアクチノマイシンＤによる化学療法の、または腎移植もしくは肝移植の患者におけるアザチオプリンによる長期の免疫抑制の後の一般的な合併症である。肝毒性及びＳＯＳに関連する他の化学療法剤には、単独でまたは組み合わせでのデカルバジン、シトシンアラビノシド、ミトラマイシン、６−チオグアニン、ウレタン、インジシンＮオキシドが挙げられる。類洞内皮細胞の損傷の重要な態様を共有する化学療法に由来する肝疾患のさらに穏やかな形態には、結節性再生性過形成、類洞拡張及び肝紫斑病が挙げられる。放射線照射と化学療法の併用もＳＯＳの発生をもたらしている。たとえば、ダクチノマイシンと腹部放射線照射による腎芽細胞種（ウィルムス腫瘍）の治療はＳＯＳをもたらしている。
【００８８】
臨床所見、組織学及び経時変化に差異があるが、放射線が誘導する肝疾患はＳＯＳの特徴の一部を共有する状態である。放射線が誘導する肝疾患は成人では３０〜３５Ｇｙの過剰な放射線線量で見られる。
【００８９】
ＳＯＳは重大な病的状態と死亡率を有する。ＳＯＳの重症度は、軽度（ＳＯＳは臨床的に明白であるが、治療の必要はなく、完全に解消する）、中程度（利尿剤または鎮痛剤のような治療を必要とする兆候及び症状を引き起こすが、完全に解消するＳＯＳ）、または重度（治療を必要とするが、死亡前または１００日目前に解消しないＳＯＳ）として分類することができる。一部の患者は、臨床的な兆候及び症状の非存在下で肝毒性の組織学的証拠で証明された、無症状の肝臓障害を有する。重い黄疸にもかかわらず、重度ＳＯＳの患者は肝不全ではめったに死亡しないが、むしろ腎不全及び心肺不全で死亡する。
【００９０】
サイクロホスファミドに基づいた投薬計画ののちのＳＯＳの転帰を予測する臨床上有用なモデルは移植後最初の２週間でのビリルビンと体重双方の上昇の比率から導かれる。さらに、予後不良は、高い血清のＡＳＴ及びＡＬＴの値、高い閉塞肝静脈圧勾配、門脈血栓症の発生、ベースライン血清クレアチニンの倍加、及び酸素飽和度の低下と相関する。現在のところ、ＳＯＳまたは放射線が誘導する肝疾患の予防的治療はなく、高い有効性の判明した治療法はない。若干の判明した有効性がある唯一の治療法は、ヘパリンに組織プラスミノーゲン活性因子を加えた併用である。しかしながら、この併用は患者の非常に限定された群でのみ安全に使用することができ、患者のこの限定された集団の３０％未満で有効性を有する。
【００９１】
ＳＯＳは幾つかの化学療法剤について用量制限性毒性であり、患者の適格性を制限する。ＳＯＳの予防的治療は高い用量の化学療法を使用する能力に対する重大な影響を有する。疾患の発症後にＳＯＳを治療する治療剤の開発は、化学療法が誘導する肝疾患の予想外の症例で価値がある。
【００９２】
分子事象はラットのモノクロタリンモデルで最もよく特徴付けられている。Ｃｒｏｔａｌａｒｉａで見いだされるピロリジジンアルカロイドであるモノクロタリンは、ＳＯＳに関与する最もよく調べられた毒素の１つである。ＳＯＳのモノクロタリンモデルは、ヒト疾患と同じ組織学的な特徴を有すると共に、同じ「臨床的特徴」、すなわち、高ビリルビン血症、肝腫脹及び腹水形成を有する。このモデルでは、電子顕微鏡で気付く最初の形態的な変化は類洞内皮細胞の穿孔の喪失と類洞内皮細胞のバリアにおけるギャップの出現である。生体内での顕微鏡による検討及び電子顕微鏡による確認は、類洞内皮細胞が集まり、赤血球が集まった内皮細胞の下のディッセ腔の空間に侵入し始め、類洞化を止めることを示している。はがれた類洞表層細胞（すなわち、クッパー細胞、類洞内皮細胞、及び星細胞）が下流を閉塞し、類洞流を塞ぐ。肝細胞の壊死が見られる時までに、類洞表層の広範な削剥がある。早い時期に、クッパー細胞の喪失があるが、単球の類洞内への十分な流入があり、それが塞栓を起こした類洞表層細胞による類洞流の閉塞を悪化させる。類洞内皮細胞の集合または腫脹がＳＯＳの開始事象であり、類洞表層の解体につながり、それが微細循環を閉塞し、遮断する。
【００９３】
特定の態様では、本明細書に記載されているような化合物及び組成物は、血液の癌及びそれに関連する合併症を患っている患者を治療するのに使用することができる。そのような癌の群には血液の悪性腫瘍が挙げられる。血液の癌の例には、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）及び多発性骨髄腫（ＭＭ）が挙げられる。
【００９４】
血液の癌に関連する合併症には、たとえば、短縮された平均余命、臓器の損傷、周期的な疼痛または慢性の疼痛、癌細胞の血液循環から外への移動、及び赤血球、白血球または血小板の減少が挙げられる。癌細胞が原発部位から離れるのを防ぐこと、または癌細胞の血流からの溢出及び他の組織への浸潤を防ぐことが望ましい。癌細胞は血流では通常化学療法に感受性であるが、いったん血流を離れると治療するのはさらに困難である。たとえば、癌細胞（たとえば、ＭＭ細胞）は血流から溢出することができ、血流を循環している化学療法剤にアクセスできない骨髄マトリクスに浸潤することができる。癌細胞の血液循環からの移動の合併症の結末には、再発（治癒の失敗）及び播種性疾患（転移）が挙げられ、たとえば、臓器損傷または臓器不全につながる。ＡＭＬは、癌細胞の血液循環からの移動の合併症を伴い、播種性疾患を生じる血液癌の一例である。
【００９５】
急性骨髄性白血病（急性骨髄性白血病またはＡＭＬとしても知られる）は、白血球、特に骨髄系列の癌である。ＡＭＬは迅速に増殖する能力を持つ異常細胞への遺伝的形質転換を受けている単一の前駆細胞から生じると思われる。これらの異常な未成熟の骨髄細胞は骨髄にて蓄積する。骨髄におけるこの蓄積が、赤血球、血小板及び好中球の低下を含む、正常な血液細胞の産生を妨害する。最終的に骨髄は正しく機能するのを止める。
【００９６】
ＡＭＬは成人の間で最も一般的な白血病の型の１つであり、成人を冒す最も一般的な急性白血病である。米国だけでも、毎年およそ１２，０００の新しい症例がある。ＡＭＬの発生は集団が老化するにつれて増加すると予想される。加えて、米国では、小児における白血病症例の約１１％はＡＭＬである。ＡＭＬを治療するには化学療法が一般に使用される。少数の患者だけが現在の治療法で治癒する。
【００９７】
化学療法は多数の有害な副作用を有する。副作用の１つは、骨髄機能廃絶性の骨髄毒性である。骨髄は一部の骨の内部を満たす組織である。そのような骨の例には、胸骨、寛骨、大腿骨及び上腕骨である。骨髄は、幾つかの型の血液細胞：赤血球（赤血球）、白血病（白血球）、及び血小板（血小板）に発達する幹細胞を含有する。骨髄における細胞は、その速い分裂速度のせいで化学療法の効果に感受性である。骨髄は化学療法剤によって新しい血液細胞を形成するのを妨げられる。化学療法剤への曝露ののち経時的に、平均寿命が異なるので細胞の特定の型に応じて血液細胞の計数は種々の比率で低下するであろう。白血球の数の低下によって、たとえば、個体は感染にさらに感受性になる。赤血球の数の低下は、たとえば、個体を疲労させる。血小板の数の低下は、たとえば、個体の血液を凝固させる能力を損傷する。
【００９８】
特定の態様では、本明細書に記載されているような化合物及び組成物は、てんかんを患っている患者を治療するのに使用することができる。てんかんは集団の約１％までを苦しめる最も一般的な神経学的な問題の１つである。てんかん発生は、正常な脳が最初にてんかんになる過程を指すのに使用される用語である。その過程（急性の脳損傷ののち生じてもよい）で、脳における病変及び変化は慢性発作の形成に進行する。脳への急性の損傷は、たとえば、外傷性の物理的脳損傷（すなわち、閉鎖性頭部外傷）、脳卒中または感染から生じることができる。用語てんかん発生はまた、穏やかなてんかん脳がどのように悪化し得るのかという過程についても使用される。発作の軽減または予防が当然のことながら実質的な医学研究の焦点となっている一方で、ヒトは最終的にはてんかん発生予防剤の開発によっててんかんを防ぐまたはその進行を止めたいと思っている。
【００９９】
用語「てんかん」には一般的に使用されるとき、１を超える型の障害を含み、その一般的な意味では、「てんかん症候群」と呼ばれる方がよい。てんかん症候群の例はラスムッセン症候群である。
【０１００】
ラスムッセン症候群は１９５８年に最初に記載され、未解決の医学的問題のままである。この破壊的な障害は主として小児を苦しめ、大脳半球を破壊し得る。進行性の神経悪化（脳の萎縮を含む）及び発作がラスムッセン症候群に関連する。治療法には通常、抗けいれん療法及び脳の半分を取り除く大脳半球切除術が含まれている。手術は発作を止めることでは抗発作剤よりも効果的である。しかしながら、手術の副作用には通常、歩行や走行に対する足の引きずりが加わり、手術の反対側では、手の機能の重大な損傷及び微細運動技能の喪失がある。
【０１０１】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物及び／または式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物は、本明細書に記載されている疾患、障害及び／または状態の少なくとも１つを治療するのに使用されてもよく、または本明細書に記載されている疾患、障害及び状態の少なくとも１つを治療するのに使用するための薬物の調製もしくは製造のために使用されてもよい。これらの方法及び使用のそれぞれはさらに詳細に記載されている。
【０１０２】
医療の当業者によって理解されるように、用語「治療する」及び「治療」には、対象（すなわち、患者、個人）の疾患、障害または状態の医学的管理が含まれる（たとえば、Ｓｔｅｄｍａｎの医学辞書を参照のこと）。一般に、適当な用量及び治療の投薬計画は、治療上の利益及び／または予防上の利益を提供するのに十分な量で本開示の化合物の少なくとも１つを提供する。治療的処置及び予防上のまたは予防的な対策の双方については、治療上の利益及び／または予防上の利益としては、たとえば、改善された臨床転帰が挙げられ、その際、目的は、望ましくない生理的な変化または障害を防ぐもしくは遅くするもしくは遅らせる（減らす）ことであり、またはそのような障害の拡大または重症度を防ぐもしくは遅くするもしくは遅らせる（減らす）ことである。本明細書で議論されているように、対象を治療することに由来する有益なまたは所望の臨床成績には、治療される疾患、状態または障害から生じるまたはそれに関連する症状の軽減、減少または緩和；症状の発生の低下；生活の質の改善；長い無病状態（すなわち、疾患の診断が行われる基準で対象に症状が見つかる可能性または傾向の低下）；疾患の程度の低下；疾患の安定した（すなわち、悪化しない）状態；疾患の進行の遅延または遅れ；病状の改善または緩和；及び検出可能であろうと検出可能でなかろうと寛解（部分的であろうと全体的であろうと）及び／または全生存が挙げられるが、これらに限定されない。「治療」は対象が治療を受けていなかった場合の予想される生存に比べて延びた生存を含むことができる。治療を必要とする対象には、すでに疾患、状態または障害を有している者、と同様に疾患、状態または障害を有する傾向があるまたはそれを発症するリスクがある者、及び疾患、状態または障害が予防されるべきである（すなわち、疾患、状態または障害の発生の可能性を低下させる）者が挙げられる。
【０１０３】
本明細書に記載されている方法の一部の実施形態では、対象はヒトである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態では、対象は非ヒト動物である。本明細書に記載されているような治療を必要とする対象は、本明細書に記載されている疾患、障害もしくは状態の少なくとも１つの症状または後遺症を示してもよく、または疾患、障害もしくは状態を発症するリスクがあってもよい。治療されてもよい非ヒト動物には、哺乳類、たとえば、非ヒト霊長類（たとえば、サル、チンパンジー、ゴリラ、等）、齧歯類（たとえば、ラット、マウス、スナネズミ、ハムスター、フェレット、ウサギ）、ウサギ目動物、ブタ（たとえば、ブタ、ミニブタ）、ウマ、イヌ、ネコ、ウシ、及び他の家畜、産業動物、及び動物園動物が挙げられる。
【０１０４】
本明細書に記載されている疾患、障害または状態を治療する及び／または予防することにおける本開示の化合物の有効性は、医療技術及び臨床技術の当業者によって容易に判定することができる。適当な投薬計画を決定し、調整すること（たとえば、用量当たりの化合物の量及び／または用量の数及び投薬の頻度を調整すること）も医療技術及び臨床技術の当業者によって容易に実施することができる。身体検査、臨床症状の評価とモニタリング、及び本明細書に記載されている分析試験と方法の実施を含む診断方法の１つまたは任意の組み合わせを対象の健康状態のモニタリングに使用してもよい。
【０１０５】
医薬組成物及び医薬組成物の使用方法
本明細書で提供されるのはまた、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物である。一部の実施形態では、医薬組成物はさらに少なくとも１つの追加の薬学上許容できる成分を含む。
【０１０６】
医薬剤形では、本開示の化合物の１以上が、たとえば、塩のような薬学上許容できる誘導体の形態で投与されてもよく、及び／またはそれ／それらは単独で使用されてもよく、及び／または他の薬学上活性のある化合物との併用で、と同様に適当な会合で使用されてもよい。
【０１０７】
有効量または治療上有効な量は、単回用量としてまたは一連の用量の一部として対象に投与されるとき、少なくとも１つの治療効果を生じるのに有効である、本開示の化合物の量または少なくとも１つのそのような化合物を含む組成物の量を指す。最適な用量は一般に実験モデル及び／または臨床試験を用いて決定されてもよい。本明細書に記載されている治療剤（予防上の利益のために投与する場合を含む）のそれぞれについての前臨床試験及び臨床試験の設計及び実行は、関連する当業者の十分に技量の範囲内である。治療剤の最適な用量は対象の体重、重量及び／または血液容量に左右されてもよい。
【０１０８】
一般に、用量に存在する、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物の量は、対象の体重のｋｇ当たり約０．０１μｇから約１０００μｇに及んでもよい。有効な治療法を提供するのに十分である最少用量が一部の実施形態で使用されてもよい。対象は一般に、治療されるまたは予防される疾患または状態に好適なアッセイを用いて治療上の有効性についてモニターされてもよく、そのアッセイは当業者に良く知られており、本明細書に記載されている。対象に投与される化合物のレベルは、生体液、たとえば、血液、血液分画（たとえば、血清）及び／または尿、及び／または対象に由来する他の生体試料における化合物（または化合物の代謝産物）のレベルを決定することによってモニターされてもよい。化合物またはその代謝産物を検出するのに当該技術で実践される任意の方法を用いて、治療投薬計画の経過中に化合物のレベルを測定してもよい。
【０１０９】
本明細書に記載されている化合物の用量は、対象の状態、すなわち、疾患のステージ、疾患が原因で生じる症状の重症度、一般的な健康状態、と同様に年齢、性別及び体重、及び医療技術の当業者に明らかな他の因子に左右されてもよい。同様に、疾患または障害を治療するための治療剤の用量は医療技術の当業者によって理解されるパラメータに従って決定されてもよい。
【０１１０】
医薬組成物は、医療技術の当業者によって決定されるような、治療される疾患または障害に適した方法で投与されてもよい。投与の適当な用量及び好適な持続時間及び頻度は、患者の状態、患者の疾患の型及び重症度、有効成分の特定の形態、及び投与の方法を含む、本明細書で議論されているような因子によって決定されるであろう。一般に、適当な用量（または有効用量）及び治療投薬計画は、治療上の利益及び／または予防上の利益（たとえば、改善された臨床転帰、たとえば、さらに頻繁な完全なまたは部分的な寛解、または長い無病及び／または全生存、または症状の重症度の低下、または上記で詳述されたような他の利益）を提供するのに十分な量で本明細書に記載されているような医薬組成物（複数可）を提供する。
【０１１１】
本明細書に記載されている医薬組成物は、有効量の化合物を効果的に送達する幾つかの経路のいずれか１つによってそれを必要とする対象に投与されてもよい。非限定の好適な投与経路には、局所、経口、鼻内、クモ膜下、腸内、頬内、舌下、経皮、直腸、膣、眼内、結膜下、舌下の投与、及び皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内、海綿体内、外尿道内、及び尿道内の注射及び／または点滴を含む非経口の投与が挙げられる。
【０１１２】
本明細書に記載されている医薬組成物は、無菌の水溶液または無菌の非水性の溶液、懸濁液またはエマルションであってもよく、さらに少なくとも１つの薬学上許容できる賦形剤（すなわち、有効成分の活性を妨害しない非毒性の物質）を含んでもよい。そのような組成物は固体、液体または気体（エアロゾル）の形態であってもよい。或いは、本明細書に記載されている組成物は凍結乾燥物として製剤化されてもよく、または本明細書に記載されている化合物は当該技術で既知の技術を用いてリポソーム内に被包されてもよい。医薬組成物はさらに、生物学的に活性があってもよいし、または不活性であってもよい少なくとも１つの追加の薬学上許容できる成分を含んでもよい。そのような成分の非限定例には、緩衝液（たとえば、中性の緩衝化生理食塩水またはリン酸緩衝化生理食塩水）、糖質（たとえば、グルコース、マンノース、スクロースまたはデキストラン）、マンニトール、タンパク質、ポリペプチド、アミノ酸（たとえば、グリシン）、抗酸化剤、キレート剤（たとえば、ＥＤＴＡ及びグルタチオン）、安定剤、色素、風味剤、懸濁剤及び保存剤が挙げられる。
【０１１３】
医薬組成物で使用するための当業者に既知の好適な賦形剤またはキャリアを本明細書に記載されている組成物で採用してもよい。治療用途のための賦形剤は周知であり、たとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｇｅｎｎａｒｏ，２１ｓｔＥｄ．Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（２００５））にて記載されている。一般に、賦形剤の種類は、投与の様式と同様に有効成分（複数可）の化学組成に基づいて選択される。医薬組成物は投与の特定の様式のために製剤化されてもよい。非経口投与については、医薬組成物はさらに、水、生理食塩水、アルコール、脂肪、ワックス及び緩衝液を含んでもよい。経口投与については、医薬組成物はさらに、たとえば、上述の賦形剤、固形の賦形剤及びキャリア、たとえば、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、タルカム、セルロース、カオリン、グリセリン、デンプンデキストリン、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、グルコース、スクロース、及び炭酸マグネシウムのいずれかから選択される少なくとも１つの成分を含んでもよい。
【０１１４】
医薬組成物（たとえば、経口投与用または注射による送達用の）は液体の形態であってもよい。液体医薬組成物は、たとえば、以下：たとえば、注射用水、生理食塩水溶液、好ましくは生理的な生理食塩水、リンガー溶液、等張の塩化ナトリウムのような無菌希釈剤、溶媒または懸濁媒として役立つ固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の溶媒；抗菌剤；抗酸化剤；キレート剤；たとえば、塩化ナトリウムやデキストロースのような浸透圧の調整用の緩衝液及び作用物質の少なくとも１つを含んでもよい。非経口製剤は、ガラス製またはプラスチック製のアンプル、使い捨て注射器または複数回用バイアルの中に入れることができる。一部の実施形態では、医薬組成物は生理的な生理食塩水を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は注射用医薬組成物であり、一部の実施形態では、注射用医薬組成物は無菌である。
【０１１５】
経口製剤については、本開示の化合物の少なくとも１つを単独で使用することができ、または、錠剤、粉剤、顆粒剤及び／またはカプセル剤を作るのに適する少なくとも１つの添加剤、たとえば、従来の添加剤、崩壊剤、潤滑剤、希釈剤、緩衝剤、湿潤剤、保存剤、着色剤及び風味剤から選択されるものとの組み合わせで使用することができる。医薬組成物は、胃環境の低ｐＨからの有効成分の保護及び／または腸溶コーティングを提供してもよい少なくとも１つの緩衝剤を含むように製剤化されてもよい。医薬組成物は、たとえば、液体、固体または半固体の製剤にて少なくとも１つの風味剤と共に、及び／または腸溶コーティングと共に経口送達されるように製剤化されてもよい。
【０１１６】
経口製剤はゼラチンカプセル剤として提供されてもよく、それは粉末キャリアと共に活性化合物または生物製剤を含有してもよい。類似のキャリア及び希釈剤を用いて圧縮した錠剤を作ってもよい。錠剤及びカプセル剤は持続放出製品として製造されて長時間にわたる有効成分の連続的な放出を提供することができる。圧縮された錠剤は糖コーティングまたは薄膜コーティングされて不愉快な味を隠し、大気から錠剤を保護することができ、または消化管における選択的崩壊のために腸溶コーティングすることができる。
【０１１７】
医薬組成物は持続放出用または徐放用に製剤化されてもよい。そのような組成物は一般に周知の技術を用いて調製されてもよく、たとえば、経口、直腸もしくは皮下の埋め込みによって、または所望の標的部位での埋め込みによって投与されてもよい。持続放出製剤は、キャリアマトリクスに分散された、及び／または律速膜によって取り囲まれたリザーバ内に含有された活性のある治療剤を含有してもよい。そのような製剤内で使用するための賦形剤は生体適合性であり、生分解性であってもよく、好ましくは製剤は相対的に一定のレベルの活性成分の放出を提供する。持続放出製剤の中に含有される活性のある治療剤の量は、埋め込みの部位、放出の速度と予想される持続時間、及び治療されるまたは予防される状態の性質に左右される。
【０１１８】
本明細書に記載されている医薬組成物は、たとえば、乳化基剤または水溶性基剤のような種々の基剤と混合することによって坐薬として製剤化することができる。医薬組成物は吸入を介して投与されるようにエアロゾル製剤として調製されてもよい。組成物は、たとえば、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素等のような加圧された許容できる高圧ガスに製剤化されてもよい。
【０１１９】
本開示の化合物及びこれらの化合物を含む医薬組成物は局所に投与されてもよい（たとえば、経皮投与によって）。局所製剤は経皮貼付剤、軟膏、ペースト、ローション、クリーム、ジェル等の形態であってもよい。局所製剤は、浸透剤または浸透増強剤（透過増強剤とも呼ぶ）、増粘剤、希釈剤、乳化剤、分散助剤、または結合剤の１以上を含んでもよい。物理的な浸透増強剤には、たとえば、イオン導入法のような電気泳動技法、超音波の使用（またはフォノフォレーシス）等が挙げられる。化学的浸透増強剤は治療剤の投与に先立って、投与と共に、または投与の直後に投与され、皮膚、特に角質層の透過性を高め、皮膚を介した薬剤の高い浸透を提供する作用物質である。追加の化学的な及び物理的な浸透増強剤は、たとえば、Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ，Ａ．Ｆ．Ｋｙｄｏｎｉｅｕｓ（ＥＤ），１９８７，ＣＲＬ  Ｐｒｅｓｓ；Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ  Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｅｒｓ，ｅｄｓ．Ｓｍｉｔｈ，ｅｔ  ａｌ．（ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，１９９５）；Ｌｅｎｎｅｒａｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５４：４９９−５０８（２００２）；Ｋａｒａｎｄｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１９：６５５−６０（２００２）；Ｖａｄｄｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．９１：１６３９−５１（２００２）；Ｖｅｎｔｕｒａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔ，９：３７９−９３（２００１）；Ｓｈｏｋｒｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．２２８（ｌ−２）：９９−１０７（２００１）；Ｓｕｚｕｋｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｌ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２４：６９８−７００（２００１）；Ａｌｂｅｒｔｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｒｅｌｅａｓｅ，７１：３１９−２７（２００１）；Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｕｒｏｌｏｇｙ，５７：３０１−５（２００１）；Ｋｉｉｊａｖａｉｎｅｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１０：９７−１０２（２０００）；及びＴｅｎｊａｒｌａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１９２：１４７−５８（１９９９）に記載されている。
【０１２０】
たとえば、経口用量または注射用量で本開示の少なくとも１つの化合物の単位用量を含むキットが提供される。そのようなキットは、単位用量を含む容器、対象とする病態を治療することにおける治療剤の使用及び付随する利益を記載している情報を含む添付文書、及び／または任意で、少なくとも１つの化合物またはそれを含む組成物の送達のための器具または装置を含んでもよい。
【０１２１】
一般的な合成方法
本発明の化合物は一般に当業者に既知の方法によって調製されてもよい。以下のスキーム１〜５は本明細書で開示されている化合物の調製のための一般的な合成経路を提供する。普通の技量の有機化学者に容易に明らかであろう他の同等のスキームを代わりに用いて以下の一般的なスキームによって説明されるような分子の種々の部分を合成してもよい。
【化５７】
2019501130.tif 000061
スキーム１．セレクチン調節物質１５ａ〜ｃの合成
【化５８】
2019501130.tif 000062
【化５９】
2019501130.tif 000063
ａ）Ｈ２、１０％のＰｄ（ＯＨ）２、ジオキサン／Ｈ２Ｏ、ｒｔ、２４ｈ、定量；ｂ）３、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン、ＴＢＡＢ、Ｃｕ２Ｂｒ、ＭＳ４Å、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ｒｔ、１９ｈ、７２％；ｃ）ＴＢＡＦ／ＴＨＦ、ＴＨＦ、ｒｔ、２１ｈ、７６％；ｄ）６、ＤＭＴＳＴ、ＤＣＭ、４３ｈ、ｒｔ、３０％；ｅ）Ｈ２、Ｐｄ（ＯＨ）２、ジオキサン／Ｈ２Ｏ、５ｈ、ｒｔ、定量；ｆ）ＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ、３ｈ、ｒｔ、８６％；ｇ）ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏにて０．１ＭのＮａＯＨ、５ｈ、１５℃、６６％；ｈ）１１、ＨＯＢＴ、ＨＢＴＵ  ＤＭＦ、６６％；ｉ）ＴＢＡＦ／ＴＨＦ、ＴＨＦ、１５℃、４６ｈ、９５％；ｊ）ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ、Ｎａ−アスコルビン酸、ｔ−ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ  １：１、ｒｔ、１ｈ、２８−７０％
スキーム２．セレクチン調節物質１７の合成
【化６０】
2019501130.tif 000064
ａ）ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ、Ｎａ−アスコルビン酸、ｔ−ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ  １：１、ｒｔ、１ｈ、５７％
スキーム３．化合物１４ａの合成
【化６１】
2019501130.tif 000065
ａ）ＮａＮ３、Ｈ２Ｏ、２２ｈ、１００℃（８１％）；ｂ）ＣＯＭＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、２１ｈ、０℃−ｒｔ（２６％）
スキーム４．化合物１４ｂの合成
【化６２】
2019501130.tif 000066
ａ）ＣＯＭＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、７０ｈ、０℃−ｒｔ、４８％；ｂ）ＮａＮ３、Ｈ２Ｏ、１８ｈ、１００℃、２９％
スキーム５．化合物１４ｃの合成
【化６３】
2019501130.tif 000067
ａ）ｉ．ｌ−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミン、ＤＣＭ、５ｈ、ｒｔ；ｉｉ．ｐｙｒ．、ＤＭＡＰ、６５ｈ、ｒｔ、２６％
【実施例】
【０１２２】
実施例１：セレクチン調節物質１５ａ〜ｃの合成（図１）
化合物２の合成
化合物１（５００ｍｇ、１．１９ミリモル、純度およそ７５％；Ｓｃｈｗｉｚｅｒ、ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．１８：１３４２−１３５１，２０１２によって記載されたように合成した）とＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１０％）のジオキサン／水（４：１，５ｍＬ）懸濁液を水素雰囲気下で室温にて２４時間撹拌する。次いで、セライト上で反応混合物を濾過し、メタノールで洗浄する。濾液を乾燥するまで蒸発させ、粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／ジエチルエーテル、９：１）によって精製し、黄色の油として化合物２（３６０ｍｇ、定量）を得た。［α］Ｄ２０−１６．５（ｃ１．１４，ＣＨ２ＣＩ２）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝０．１０（ｓ，３Ｈ，ＳｉＣＨ３），０．１０（ｓ，３Ｈ，ＳｉＣＨ３），０．９０（ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３），０．８９−０．９３（ｍ，３Ｈ，ＣＨ３），１．１２−１．２２（ｍ，２Ｈ，Ｈ−６ａ，ＯＨ），１．２６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２），１．３７（ｍ，１Ｈ，Ｈ−５），１．５３（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２ａ），１．８５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２），２．０１（ｍ，１Ｈ，Ｈ−６ｂ），２．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝４．０，６．２，１２．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２ｂ），２．４０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−ｌ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１０．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４），３．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝４．５，８．４，１１．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−３），３．６８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ＝−４．７４，−４．１０（２  ＳｉＣＨ３），１０．６２（ＣＨ３），１７．９６（Ｃ（ＣＨ３）３），２４．３１（ＣＨ２），２５．７７（Ｃ（ＣＨ３）３），３１．８１（Ｃ−６），３５．６０（Ｃ−２），４０．６６（Ｃ−ｌ），４１．７８（Ｃ−５），５１．７９（ＯＣＨ３），７５．８２（Ｃ−３），７８．１７（Ｃ−４），１７５．００（Ｃ＝Ｏ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ：Ｃ１６Ｈ３３Ｏ４Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋について：計算値：３１７．２１，観察値：３１７．０９
【０１２３】
化合物４の合成
化合物３（１．３６ｇ，２．８４ミリモル）及び（Ｂｕ）４ＮＢｒ（１．３７ｇ，４．２７ミリモル）を高真空で一晩乾燥させる。次いで、化合物２（４５０ｍｇ，１．４２ミリモル）と２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン（８７５ｍｇ，４．２７ミリモル）と粉末４Å分子篩（１．５ｇ）と乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）とＤＭＦ（１．５ｍＬ）とを加え、アルゴンのもと室温にて混合物を５時間撹拌する。高真空下で７０℃にて一晩乾燥させたＣｕＢｒ２（９５３ｍｇ，４．２７ミリモル）を加え、撹拌をさらに２０時間継続する。次いでセライトのパッドを介して反応混合物を濾過し、濾液をＤＣＭで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液と水性ＮＨ３の溶液（９：１、ｖ／ｖ）（２×１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で連続して洗浄する。次いで水性層をＤＣＭで抽出し（２×１００ｍＬ）、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮する。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、９２．５：７．５）によって精製し、黄色の油として化合物４（７８０ｍｇ、７８％）を得る。［α］Ｄ２０−７２．８（ｃ０．７０，ＣＨ２Ｃ１２）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ＝０．０２（ｓ，３Ｈ，ＳｉＣＨ３），０．０７（ｓ，３Ｈ，ＳｉＣＨ３），０．８３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３），０．８７（ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ−６Ｆ），１．１３−１．３１（ｍ，２Ｈ，Ｈ−６ａ，ＣＨ２），１．４９（ｍ，１Ｈ，Ｈ−５），１．５８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２ａ），１．８３−１．９８（ｍ，２Ｈ，Ｈ−６ｂ，ＣＨ２），２．０５（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２ｂ），２．３６（ｔｔ，Ｊ＝３．８，１２．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−ｌ），３．３７（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４），３．６４（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４Ｆ），３．６７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．６８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３），４．０１−４．０８（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２Ｆ，Ｈ−３Ｆ），４．３５（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５Ｆ），４．６４（ＡＢのＡ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ），４．７２（ＡＢのＡ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ），４．７３（ＡＢのＡ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ），４．８２（ＡＢのＢ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ），４．８５（ＡＢのＢ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ），４．９８（ＡＢのＢ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１Ｆ），７．２２−７．４３（ｍ，１５Ｈ，３  Ｃ６Ｈ５）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ＝−４．９７，−３．３６（２  ＳｉＣＨ３），１０．７９（ＣＨ３），１６．９６（Ｃ−６Ｆ），１８．１５（Ｃ（ＣＨ３）３），２４．１６（ＣＨ２），２６．１５（Ｃ（ＣＨ３）３），３１．５２（Ｃ−６），３７．０５（Ｃ−２），４０．４０（Ｃ−1），４３．５４（Ｃ−５），５１．７２（ＯＣＨ３），６６．３６（Ｃ−５Ｆ），７２．８１（ＣＨ２Ｐｈ），７４．１９（Ｃ−３），７４．４２，７４．８８（ＣＨ２Ｐｈ），７６．６２（Ｃ−２Ｆ），７８．２８（Ｃ−４Ｆ），７９．２７（Ｃ−３Ｆ），８０．４４（Ｃ−４），９７．２４（Ｃ−１Ｆ），１２７．４２��１２７．４６，１２７．６０，１２８．１４，１２８．２２，１２８．２６，１２８．３３，１３８．５７，１３８．８６，１３８．９４（１８Ｃ，３  Ｃ６Ｈ５），１７５．１３（Ｃ＝Ｏ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ：Ｃ４３Ｈ６０ＮａＯ８Ｓｉ［Ｍ＋Ｎａ］＋についての計算値：７５５．４０，観察値：７５５．４３
【０１２４】
化合物５の合成
ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中で１Ｍ，５．０ｍＬ，５ミリモル）を化合物４（７８０ｍｇ，１．０６ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（６．４ｍＬ）溶液に加える。室温で２０時間撹拌した後、反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄する。水性層をＤＣＭで抽出し（２×５０ｍＬ）、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮する。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、４：１）によって精製し、白色固形物として化合物５（５００ｍｇ、７６％）を得る。［α］Ｄ２０−７４．６（ｃ１．１６，ＣＨ２Ｃ１２）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ＝０．７２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３），１．００−１．１２（ｍ，２Ｈ，Ｈ−６ａ，ＣＨ２），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ−６Ｆ），１．２８−１．４４（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２ａ，Ｈ−５），１．９２−２．０２（ｍ，２Ｈ，Ｈ−６ｂ，ＣＨ２），２．１６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２ｂ），２．２８（ｔｔ，Ｊ＝３．１，１２．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−ｌ），２．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１０．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４），３．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，８．４，１１．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−３），３．６０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．６３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４Ｆ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１０．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−３Ｆ），４．００−４．０７（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２Ｆ，Ｈ−５Ｆ），４．５８（ＡＢのＡ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ），４．６２（ＡＢのＡ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ），４．６７−４．７９（ｍ，３Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ），４．８９−４．９４（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１Ｆ，ＣＨ２Ｐｈ），７．１６−７．３９（ｍ，１５Ｈ，３  Ｃ６Ｈ５）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ＝１０．８０（ＣＨ３），１６．６０（Ｃ−６Ｆ），２３．９２（ＣＨ２），３２．０８（Ｃ−６），３４．６８（Ｃ−２），４０．３３（Ｃ−ｌ），４１．５２（Ｃ−５），５１．７４（ＯＣＨ３），６７．６９（Ｃ−５Ｆ），７２．１５（Ｃ−３），７２．８５，７３．６３，７４．８８（３ＣＨ２Ｐｈ），７６．２７（Ｃ−２Ｆ），７７．４２（Ｃ−４Ｆ），７８．８３（Ｃ−３Ｆ），９０．１０（Ｃ−４），９８．６４（Ｃ−１Ｆ），１２７．４１，１２７．５０，１２７．５７，１２７．６６，１２７．８３，１２８．２３，１２８．２５，１２８．３５，１３８．２７，１３８．４０，１３８．６７（１８Ｃ，３  Ｃ６Ｈ５），１７５．０５（Ｃ＝Ｏ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ：Ｃ３７Ｈ４６ＮａＯ８［Ｍ＋Ｎａ］＋についての計算値：６４１．３１，観察値：６４１．２３
【０１２５】
化合物７の合成
化合物５（４８０ｍｇ，０．７７５ミリモル）と化合物６（９０８ｍｇ，１．１６ミリモル）と活性化粉末分子篩４Å（４００ｍｇ）のＤＣＭ（５ｍＬ）における混合物をアルゴンのもと室温にて４時間撹拌する。ＤＭＴＳＴ（８００ｍｇ，３．１０ミリモル）と活性化粉末ＭＳ４Å（２００ｍｇ）のＤＣＭ（３ｍＬ）における予め撹拌した混合物（室温にて４時間）を加える。４３時間後、反応混合物をセライト上で濾過し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）水溶液及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄する。水性層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、乾燥するまで蒸発させる。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ（トルエン／ＥｔＯＡｃ、９：１）によって精製して白色固形物として化合物７を得る（３０２ｍｇ、３０％）。［α］Ｄ２０−６６．２（ｃ０．６３，ＣＨ２Ｃ１２）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ＝０．３２−０．５０，０．５５−１．３４（ｍ，１７Ｈ，Ｃ７Ｈ１３Ｌ，ＣＨ２，Ｈ−２ａ，Ｈ−５，Ｈ−６ａ），０．６８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３）１．３６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ−６Ｆ），１．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１３．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６ｂ），１．８９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２），２．０５−２．１４（ｍ，２Ｈ，Ｈ−ｌ，Ｈ−２ｂ），３．２１（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４），３．４２−３．５０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−４Ｆ），３．４６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝３．４，９．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−３Ｇ），３．８５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５Ｇ），３．９３−３．９８（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２Ｆ，Ｈ−３Ｆ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝４．６，７．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２Ｌ），４．１７−４．２２（ｍ，２Ｈ，Ｈ−６ａＧ，ＣＨ２Ｐｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６ｂＧ），４．４５（ＡＢのＡ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１Ｇ），４．５５（ＡＢのＢ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ），４．５７（ＡＢのＡ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ），４．６７（ＡＢのＢ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ），４．７３（ＡＢのＢ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ），４．８２（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５Ｆ），４．９１（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１Ｆ），４．９７（ＡＢのＡ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ），５．０５（ＡＢのＢ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ），５．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，９．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２Ｇ），５．７７（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４Ｇ），７．０７−７．２８，７．２９−７．４２，７．４３−７．５３，７．９５−８．０７（ｍ，３５Ｈ，７  Ｃ６Ｈ５）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ＝１０．４７（ＣＨ３），１６．７８（Ｃ−６Ｆ），２３．０５，２３．８０，２５．４６，２５．７０，２６．０６，３０．８７，３２．６２，３３．２０，３３．３８，４０．２３，４０．４４，４４．０５（Ｃ７Ｈ１３Ｌ，ＣＨ２，Ｃ−ｌ，Ｃ−２，Ｃ−５，Ｃ−６），５１．６３（ＯＣＨ３），６２．５０（Ｃ−６Ｇ），６６．���３（Ｃ−５Ｆ），６６．６３（ＣＨ２Ｐｈ），７０．２０（Ｃ−４Ｇ），７１．６１（Ｃ−５Ｇ），７２．００（２Ｃ，Ｃ−２Ｇ，ＣＨ２Ｐｈ），７４．５５，７４．８９（２  ＣＨ２Ｐｈ），７６．３２（Ｃ−２Ｆ），７８．０７（Ｃ−３Ｇ），７８．４４（Ｃ−２Ｌ），７８．６７（Ｃ−４），７９．２３（Ｃ−４Ｆ），７９．９０（Ｃ−３Ｆ），８０．４２（Ｃ−３），９８．２３（Ｃ−１Ｆ），１００．１７（Ｃ−１Ｇ），１２６．９２，１２７．０５，１２７．１８，１２７．４３，１２７．６９，１２８．０２，１２８．０８，１２８．１１，１２８．４０，１２８．４３，１２８．５０，１２８．５４，１２９．６１，１２９．６７，１２９．７５，１２９．９１，１２９．９４，１３３．０４，１３３．１８，１３３．２７，１３５．４１，１３８．５８，１３８．９５，１３９．１８（４２Ｃ，７  Ｃ６Ｈ５），１６４．６０，１６６．０９，１６６．１４，１７２．３９，１７４．２５（５  Ｃ＝Ｏ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ：Ｃ８０Ｈ８８ＮａＯ１８［Ｍ＋Ｎａ］＋についての計算値：１３５９．５９，観察値：１３５９．８４
【０１２６】
化合物８の合成
７（２０４ｍｇ，０．１５３ミリモル）とＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（４５ｍｇ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（４：１，３ｍＬ）における混合物を水素雰囲気下で室温にて撹拌する。５時間後、セライトのパッドを介して反応混合物を濾過し、乾燥するまで蒸発させて白色固形物として化合物８（１５０ｍｇ、定量）を得る。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ：Ｃ５２Ｈ６４ＮａＯ１８［Ｍ＋Ｎａ］＋についての計算値：９９９．４０，観察値：９９９．４９
【０１２７】
化合物９の合成
メタノール（２ｍＬ）における８（１５０ｍｇ，０．１５３ミリモル）の混合物に触媒量の新しく調製したナトリウムメトキシド／メタノールを加える。３時間後、酢酸で反応混合物を中和し、乾燥するまで蒸発させる。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ，１０：３：０．５）によって精製し、白色固形物として化合物９（１０２ｍｇ、８６％）を得る。［α］Ｄ２０−８０．５（ｃ０．９４，ＭｅＯＨ）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝０．４２−１．１５，１．１６−１．６７（ｍ，１８Ｈ，Ｃ７Ｈ１３Ｌ，ＣＨ２，Ｈ−２ａ，Ｈ−６ａ，Ｈ−５），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ−６Ｆ），１．８７−２．０１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２，Ｈ−６ｂ），２．２７−２．４１（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２ｂ，Ｈ−ｌ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１３．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４），３．５７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．６０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−５Ｇ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−３Ｇ），３．６６−３．８２（ｍ，５Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−２Ｆ，Ｈ−４Ｆ，Ｈ−６Ｇ），３．８５−３．９３（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２Ｌ，Ｈ−３Ｆ），３．９７（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４Ｇ），４．７２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１Ｇ），４．９３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１Ｆ），４．９８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−５Ｆ），５．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，９．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２Ｇ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ，Ｃ６Ｈ５），７．６０−７．６６，８．０６−８．１０（ｍ，３Ｈ，Ｃ６Ｈ５）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１０．７５（ＣＨ３），１６．７２（Ｃ−６Ｆ），２４．５０（ＣＨ２），２６．５５，２６．７６，２７．３３，３２．５６，３３．０８，３４．３２，３４．８８，３５．２９，４１．３０，４３．２０，４５．０１（Ｃ７Ｈ１３Ｌ，Ｃ−ｌ，Ｃ−２，Ｃ−５，Ｃ−６），５２．２７（ＯＣＨ３），６２．８５（Ｃ−６Ｇ），６７．６７（Ｃ−４Ｇ），６７．７５（Ｃ−５Ｆ），７０．３１（Ｃ−２Ｆ），７１．３９（Ｃ−３Ｆ），７３．０３（Ｃ−２Ｇ），７３．９４（Ｃ−４Ｆ），７５．８０（Ｃ−５Ｇ），７９．３６（Ｃ−２Ｌ），８０．１５（Ｃ−３），８０．６４（Ｃ−４），８３．７３（Ｃ−３Ｇ），１００．２３（Ｃ−１Ｆ），１００．７２（Ｃ−１Ｇ），１２９．６４，１３０．９２，１３１．６１，１３４．３０（６Ｃ，Ｃ６Ｈ５），１６６．９２，１７６．３０（３Ｃ，Ｃ＝Ｏ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ：Ｃ３８Ｈ５６ＮａＯ１６［Ｍ＋Ｎａ］＋についての計算値：７９１．３５，観察値：７９１．３５
【０１２８】
化合物１０の合成
１ＭのＮａＯＨのＨ２Ｏ／ＭｅＯＨ（１：１，７２５μＬ）溶液を１５℃に冷却する。次いで化合物９（２５ｍｇ，０．０３２５ミリモル）を加え、混合物を１５℃で撹拌する。４時間後、０．５ＭのＨＣｌ水溶液で反応混合物を中和し、真空で溶媒を取り除く。ＲＰ−１８（Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ，０−１０％）のカラムクロマトグラフィによって残留物を精製し、白色固形物として化合物１０（１６．３ｍｇ、６６％）を得る。［α］Ｄ２０−７６．４（ｃ０．２９，ＭｅＯＨ）；３Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝０．４１−０．５４，０．５５−０．７３，０．７９−０．９３，１．０１−１．１５，１．１５−１．４３，１．４２−１．５６，１．６４（ｍ，２０Ｈ，Ｃ７Ｈ１３Ｌ，ＣＨ２，Ｈ−２ａ，Ｈ−５，Ｈ−６ａ，ＣＨ３），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ−６Ｆ），１．８７（ｄｐ，Ｊ＝３．１，１３．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６ｂ），１．９４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２），２．１３（ｔｔ，Ｊ＝３．３，１２．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−ｌ），２．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝３．１，５．５，１２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２ｂ），３．２７（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝３．１，９．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−３Ｇ），３．６０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−５Ｇ），３．６７−３．７７（ｍ，４Ｈ，Ｈ−２Ｌ，Ｈ−３，Ｈ−２Ｆ，Ｈ−６ａＧ），３．７７（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４Ｆ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１１．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６ｂＧ），３．８８−３．９６（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３Ｆ，Ｈ−４Ｇ），４．７５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１Ｇ），４．９０−４．９９（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１Ｆ，Ｈ−５Ｆ），５．４２（ｄｄ，Ｊ＝９．７，８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２Ｇ），７．４３−７．５３，７．５３−７．６２，７．９７−８．１６（ｍ，５Ｈ，Ｃ６Ｈ５）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１０．８６（ＣＨ３），１６．７６（Ｃ−６Ｆ），２４．８７（ＣＨ２），２６．５４，２６．７８，２７．４４，３３．０７，３３．９２，３４．４０，３５．４３，３６．０８，４３．６０，４５．３４，４５．４７（Ｃ７Ｈ１３Ｌ，Ｃ−ｌ，Ｃ−２，Ｃ−５，Ｃ−６），６３．２３（Ｃ−６Ｇ），６７．７４（Ｃ−４Ｇ），６７．８４（Ｃ−５Ｆ），７０．３９（Ｃ−２Ｆ），７１．３２（Ｃ−３Ｆ），７２．９８（Ｃ−２Ｇ），７３．９９（Ｃ−４Ｆ），７５．９６（Ｃ−５Ｇ），８０．３２，８０．５５（Ｃ−３，Ｃ−２Ｌ），８１．０９（Ｃ−４），８３．９６（Ｃ−３Ｇ），９９．９５（Ｃ−１Ｆ），１００．３１（Ｃ−１Ｇ），１２９．６８，１３０．９４，１３１．７９，１３４．１１（６Ｃ，Ｃ６Ｈ５），１６７．０６，１８３．２７，１８３．４５（３  Ｃ＝Ｏ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ：Ｃ３７Ｈ５４ＮａＯ１６［Ｍ＋Ｎａ］＋についての計算値：７７７．３３，観察値：７７７．４６
【０１２９】
化合物１２の合成
化合物１０（１１ｍｇ，０．０１４６ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（８００μＬ）混合物に、ＨＯＢＴ（５．９ｍｇ，０．０４３７ミリモル）及びＨＢＴＵ（６．６ｍｇ，０．０１７５ミリモル）を０℃にて連続して加える。１０分間撹拌した後、アルキン１１（４７μＬ）を加え、混合物を０℃で１時間撹拌する。真空で溶媒を蒸発させ、得られた残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ，１０：３：０．５）によって精製し、化合物１２（８．６ｍｇ、６６％）を得る。［α］Ｄ２０−３９．３（ｃ１．００，ＭｅＯＨ）；ｌＨ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝０．１４（ｓ，９Ｈ，Ｓｉ（ＣＨ３）３），０．４３−０．５６，０．５７−０．７３，０．８１−０．９５，１．０６−１．４５，１．４５−１．５８，１．６０−１．６８，２．１１−２．２６（ｍ，２０Ｈ，Ｃ７Ｈ１３Ｌ，Ｈ−ｌ，Ｈ−２，Ｈ−５，Ｈ−６ａ，ＣＨ２），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ−６Ｆ），１．７３（ｄｄ，Ｊ＝３．１，１３．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６ｂ），１．９５（ｄｄｔ，Ｊ＝７．３，１０．５，１５．１Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ２ＣＨ３），２．２３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），３．１０−３．２３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．２６（ｄｄ，Ｊ＝９．１，１０．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４），３．５６−３．６２（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３Ｇ，Ｈ−５Ｇ），３．６７−３．７７（ｍ，４Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−２Ｆ，Ｈ−４Ｆ，Ｈ−６ａＧ），３．７７−３．８４（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２Ｌ，Ｈ−６ｂＧ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝３．３，１０．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−３Ｆ），３．９４（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４Ｇ），４．７１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１Ｇ），４．９４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１Ｆ），４．９５−５．００（ｍ，１Ｈ，Ｈ−５Ｆ），５．３７−５．４６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２Ｇ），７．４６−７．５４，７．５８−７．６５，８．０３−８．０９（ｍ，５Ｈ，Ｃ６Ｈ５），７．８０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝０．２５（Ｓｉ（ＣＨ３）３），１０．７５（ＣＨ３），１６．７４（Ｃ−６Ｆ），１８．０７（ＣＨ２），２４．５６（ＣＨ２ＣＨ３），２６．６０，２６．７９，２７．３８，２７．４８，２９．６５，３２．８９，３３．０８，３４．４０，３５．３７，３５．５７，３９．８４，４３．２４，４５．１９（Ｃ７Ｈ１３Ｌ，Ｃ−ｌ，Ｃ−２，Ｃ−５，Ｃ−６，２  ＣＨ２），６３．０３（Ｃ−６Ｇ），６７．６３（Ｃ−４Ｇ），６７．８２（Ｃ−５Ｆ），７０．３１（Ｃ−２Ｆ），７１．３４（Ｃ−３Ｆ），７３．０（Ｃ−２Ｇ），７３．９６（Ｃ−４Ｆ），７５．９８（Ｃ−５Ｇ），８０．１６（２Ｃ，Ｃ−３，Ｃ−２Ｌ），８０．５５（Ｃ−４），８３．８４（Ｃ−３Ｇ），８５．４７（ＣＨ２ＣＣＳｉ），１００．２４（Ｃ−１Ｆ），１００．６３（Ｃ−１Ｇ），１０７．６５（ＣＨ２ＣＣＳｉ），１２９．７４，１３０．８６，１３１．７０，１３４．２８（６Ｃ，Ｃ６Ｈ５），１６６．８７，１７７．２８（３Ｃ，３  Ｃ＝Ｏ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ：Ｃ４５Ｈ６９ＮＮａＯ１５Ｓｉ［Ｍ＋Ｎａ］＋についての計算値：９１４．４３，観察値：９１４．５２
【０１３０】
化合物１３の合成
化合物１２（９．０ｍｇ，０．０１０ミリモル）のＴＨＦ（５００μＬ）溶液に注射器を介して１０〜１５℃にてＴＢＡＦ（１５μＬ、ＴＨＦにて１Ｍ）を加える。４６時間後、真空で溶媒を取り除き、得られた残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水，１０：３：０．５）によって精製し、白色固形物として化合物１３（７．８ｍｇ、９５％）を得る。［α］Ｄ２０−６４．５（ｃ１．０８，ＭｅＯＨ）；ｌＨ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝０．４５−０．７３，０．８１−０．９５，１．００−１．５９，１．５９−１．６９，２．１０−２．２５（ｍ，２０Ｈ，Ｃ７Ｈ１３Ｌ，Ｈ−ｌ，Ｈ−２，Ｈ−５，Ｈ−６ａ，ＣＨ２），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ−６Ｆ），１．７４（ｍ，１Ｈ，Ｈ−６ｂ），１．９５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２ＣＨ３），２．１９（ｔｄ，Ｊ＝２．７，７．２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），２．２８（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），３．１２−３．２９（ｍ，３Ｈ，Ｈ−４，ＣＨ２），３．５６−３．６２（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３Ｇ，Ｈ−５Ｇ），３．６６−３．７７（ｍ，４Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−２Ｆ，Ｈ−４Ｆ，Ｈ−６ａＧ），３．７７−３．８５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−６ｂＧ，Ｈ−２Ｌ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝３．３，１０．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−３Ｆ），３．９４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４Ｇ），４．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１Ｇ），４．９３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１Ｆ），４．９７（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５Ｆ），５．４２（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２Ｇ），７．４５−７．５３，７．５８−７．６４，８．０３−８．０８（ｍ，５Ｈ，Ｃ６Ｈ５），７．７９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１０．７５（ＣＨ３），１６．７０（ＣＨ２），１６．７４（Ｃ−６Ｆ），２４．５５（ＣＨ２ＣＨ３），２６．５８，２６．７９，２７．３９，２９．５１，３２．９３，３３．１１，３４．４０，３５．３６，３５．５２，３９．４５，４３．２５，４３．４０，４５．２４（Ｃ７Ｈ１３Ｌ，Ｃ−ｌ，Ｃ−２，Ｃ−５，Ｃ−６，２  ＣＨ２），６３．０４（Ｃ−６Ｇ），６７．６６（Ｃ−４Ｇ），６７．８３（Ｃ−５Ｆ），７０．０９（ＣＨ），７０．３２（Ｃ−２Ｆ），７１．３５（Ｃ−３Ｆ），７３．０２（Ｃ−２Ｇ），７３．９７（Ｃ−４Ｆ），７６．０１（Ｃ−５Ｇ），８０．１７（２Ｃ，Ｃ−３，Ｃ−２Ｌ），８０．５４（Ｃ−４），８３．８３（Ｃ−３Ｇ），８４．２７（−ＣＣＨ），１００．２９（Ｃ−１Ｆ），１００．６６（Ｃ−１Ｇ），１２９．７２，１３０．８６，１３１．７０，１３４．３１（６Ｃ，Ｃ６Ｈ５），１６６．８５，１７７．３０（３Ｃ，３  Ｃ＝Ｏ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ：Ｃ４２Ｈ６１ＮＮａＯ１５［Ｍ＋Ｎａ］＋についての計算値：８４２．３９，観察値：８４２．６０
【０１３１】
化合物１５ａの合成
【化６４】
2019501130.tif 000068
【０１３２】
化合物１３（３．１ｍｇ，３．８μｍｏｌ）と化合物１４ａ（３．３ｍｇ，５．７μｍｏｌ，以下の実施例３）のｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１，３００μＬ）における混合物に、硫酸銅５水和物（０．２４ｍｇ，１．０μｍｏｌ）及びＬ−（＋）−アスコルビン酸ナトリウム塩（０．３８ｍｇ，１．９μｍｏｌ）を連続して加える。１時間後、シリカ上のカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ，１０：６：１．５）とそれに続くイオン交換クロマトグラフィ（Ｎａ＋形態）及びＲＰ−１８クロマトグラフィ（Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ，４：１）によって反応混合物を精製し、白色固形物として化合物１５ａ（３．２ｍｇ、６０％）を得る。［α］Ｄ２０−２５．１（ｃ０．３５，ＭｅＯＨ）；ｌＨ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝０．４２−０．７２，０．８５−０．９４，１．０４−１．４２，１．４２−１．６５，１．６５−１．９２（ｍ，２３Ｈ，Ｃ７Ｈ１３Ｌ，ＣＨ２ＣＨ３，Ｈ−２ａ，Ｈ−５，Ｈ−６，２  ＣＨ２），０．８３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ−６Ｆ），１．９７−２．１１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．１１−２．３０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−ｌ，Ｈ−２ｂ），２．５５−２．６９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．７２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），３．０８−３．２８（ｍ，３Ｈ，ＣＨ２，Ｈ−４），３．５０−３．５７（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３Ｇ，Ｈ−５Ｇ），３．５９−３．８５（ｍ，６Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−２Ｆ，Ｈ−４Ｆ，Ｈ−６Ｇ，Ｈ−２Ｌ），３．８４−３．９８（ｍ，２Ｈ，Ｈ−４Ｇ，Ｈ−３Ｆ），４．４８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），４．６９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１Ｇ），４．９１−４．９７（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１Ｆ，Ｈ−５Ｆ），５．３７（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２Ｇ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ，Ｃ６Ｈ５），７．５５（ｔｔ，Ｊ＝１．２，７．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ６Ｈ５），７．９６（ｓ，１Ｈ，ＨＴ），８．０１−８．０９（ｍ，２Ｈ，Ｃ６Ｈ５），８．３０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈｎａｐｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈｎａｐｈ），８．５８（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈｎａｐｈ），８．９９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈｎａｐｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１０．５９（ＣＨ３），１６．６７（Ｃ−６Ｆ），２３．０３，２３．７１，２６．５５，２６．８０，２７．４０，２９．５６，３０．１９，３０．６７，３３．０７，３４．４０，３５．４０，３６．９８，３７．３１，３９．６３，４２．９５，４３．５３，５０．８１，５２．３０（１９Ｃ，Ｃ７Ｈ１３Ｌ，Ｃ−ｌ，Ｃ−２，Ｃ−５，Ｃ−６，８  ＣＨ２），６３．１７（Ｃ−６Ｇ），６７．８４（２Ｃ，Ｃ−４Ｇ，Ｃ−５Ｆ），７０．３４（Ｃ−２Ｆ），７１．２３（Ｃ−３Ｆ），７２．９８（Ｃ−２Ｇ），７３．９７（Ｃ−４Ｆ），７５．７３（Ｃ−５Ｇ），８０．１０，８０．５１（３Ｃ，Ｃ−３，Ｃ−４，Ｃ−２Ｌ），８３．６３（Ｃ−３Ｇ），９９．９０（Ｃ−１Ｆ），１００．６４（Ｃ−１Ｇ），１０１．３９，１２３．８１，１２３．９５，１２５．３３，１２８．３５，１２９．６２，１３０．８９，１３１．４８，１３１．７２，１３４．１９，１３４．５５，１３６．３７，１４２．１４，１４２．８５，１４４．３４，１４８．４８（１９Ｃ，Ａｒ−Ｃ），１６６．９６，１７４．１７，１７７．３３（４Ｃ，４  Ｃ＝Ｏ）
【０１３３】
化合物１５ｂの合成
【化６５】
2019501130.tif 000069
【０１３４】
化合物１５ａについての手順に従って、化合物１３（３．５ｍｇ，４．３マイクロモル）と化合物１４ｂ（４．２ｍｇ，８．５マイクロモル，以下の実施例３）を硫酸銅５水和物（０．２６ｍｇ，１．１マイクロモル）とＬ−（＋）−アスコルビン酸ナトリウム塩（０．４２ｍｇ，２．２マイクロモル）の存在下で反応させて白色固形物として化合物１５ｂ（４．２ｍｇ，７５％）を得た。［α］Ｄ２０−４１．９（ｃ０．４２，ＭｅＯＨ）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝０．４２−０．７２，０．８５−０．９３，１．０６−１．３７，１．３７−１．４２，１．４６−１．５０，１．５１−１．６８，１．６８−１．７８，（ｍ，１８Ｈ，Ｃ７Ｈ１３Ｌ，ＣＨ２ＣＨ３，Ｈ−２ａ，Ｈ−５，Ｈ−６）０．８２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ−６Ｆ），１．８０−１．９４（ｍ，３Ｈ，ＣＨ２ＣＨ３，ＣＨ２），２．１７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２ｂ），２．２３−２．３４（ｍ，１Ｈ，Ｈ−ｌ），２．３８（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），２．６１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），２．７３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），３．１１−３．２１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．２８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４），３．５１−３．６１（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３Ｇ，Ｈ−５Ｇ），３．６８−３．８４（ｍ，６Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−２Ｆ，Ｈ−４Ｆ，Ｈ−２Ｌ，Ｈ−６Ｇ），３．９０−３．９２（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４Ｇ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝３．３，１０．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−３Ｆ），４．５３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），４．７１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１Ｇ），４．９３−４．９７（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１Ｆ，Ｈ−５Ｆ），５．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，９．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２Ｇ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ，Ｃ６Ｈ５），７．５２−７．６１（ｍ，１Ｈ，Ｃ６Ｈ５），７．９９（ｓ，１Ｈ，ＨＴ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝１．４，７．７Ｈｚ，２Ｈ，Ｃ６Ｈ５），８．３０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈｎａｐｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈｎａｐｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈｎａｐｈ），８．９９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈｎａｐｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１０．５８（ＣＨ３），１６．６７（Ｃ−６Ｆ），２３．６５，２４．７３，２６．５６，２６．７１，２６．８０，２７．４２，３０．１２，３３．０６，３４．２８，３４．４３，３５．４２，３５．５２，３９．５８，４３．０２，４３．５７，４４．８９，５０．７４（１８Ｃ，Ｃ７Ｈ１３Ｌ，７  ＣＨ２，Ｃ−ｌ，Ｃ−２，Ｃ−５，Ｃ−６），６３．１９（Ｃ−６Ｇ），６７．７２，６７．８７（Ｃ−４Ｇ，Ｃ−５Ｆ），７０．３３（Ｃ−２Ｆ），７１．２２（Ｃ−３Ｆ），７２．９８（Ｃ−２Ｇ），７３．９６（Ｃ−４Ｆ），７５．８５（Ｃ−５Ｇ），８０．０４，８０．１０，８０．５４（Ｃ−３，Ｃ−４，Ｃ−２Ｌ），８３．６８（Ｃ−３Ｇ），９９．８５，１００．６７（Ｃ−１Ｆ，Ｃ−１Ｇ，ＣＴ），１２４．０５，１２４．０７，１２５．３３，１２５．４３，１２８．３４，１２９．６４，１３０．８８，１３１．４３，１３１．７２，１３４．２０，１３４．４１，１３６．３６，１４２．０９，１４２．８９，１４４．３８，１４８．４４（１８Ｃ，Ａｒ−Ｃ），１６６．９５，１７３．２４，１７７．３４，１８３．２３（４  Ｃ＝Ｏ）
【０１３５】
化合物１５ｃの合成
【化６６】
2019501130.tif 000070
【０１３６】
化合物１５ａのための手順に従って、化合物１３（３．５ｍｇ，４．３マイクロモル）と化合物１４ｃ（３．５ｍｇ，６．４マイクロモル，以下の実験３）を硫酸銅５水和物（０．２６ｍｇ，１．１マイクロモル）とＬ−（＋）−アスコルビン酸ナトリウム塩（０．４２ｍｇ，２．２マイクロモル）の存在下で反応させ、白色固形物として化合物１５ｃ（４．２ｍｇ，７０％）を得た。［α］Ｄ２０−２３．９（ｃ０．４６，ＭｅＯＨ）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ＝０．１９−０．３４，０．３８−０．５０，０．５４−０．７７，１．３１−１．４３，１．４４−１．５５，１．６５−１．７７（ｍ，２０Ｈ，Ｃ７Ｈ１３Ｌ，ＣＨ２，ＣＨ２ＣＨ３，Ｈ−２ａ，Ｈ−５，Ｈ−６），０．８２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ−６Ｆ），１．７６−１．８７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２ＣＨ３），２．０９−２．１６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２ｂ），２．１６−２．２６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−ｌ），２．６７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），２．９１−３．０５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．１７−３．２７（ｍ，３Ｈ，ＣＨ２，Ｈ−４），３．７２（ｔｄ，Ｊ＝４．５，９．３，１０．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−３），３．７６−３．８８（ｍ，７Ｈ，Ｈ−２Ｌ，Ｈ−２Ｆ，Ｈ−４Ｆ，Ｈ−３Ｇ，Ｈ−５Ｇ，Ｈ−６Ｇ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１０．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−３Ｆ），４．００（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４Ｇ），４．８６−４．９４（ｍ，３Ｈ，ＣＨ２，Ｈ−１Ｇ），４．９６−５．０４（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１Ｆ，Ｈ−５Ｆ），５．１５−５．２９（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２Ｇ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ，Ｃ６Ｈ５），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ６Ｈ５），７．９４−７．９９（ｍ，３Ｈ，Ｃ６Ｈ５，ＨＴ），８．０５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈｎａｐｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈｎａｐｈ），８.６４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈｎａｐｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈｎａｐｈ），１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ＝９．４８（ＣＨ３），１５．３９（Ｃ−６Ｆ），２１．９５（ＣＨ２），２４．８３，２５．１７，２５．５９，２８．４２，３０．６４，３１．２０，３２．８７，３３．５１，３４．６８，３７．３４，３８．４４，４１．３０，４２．８５（１５Ｃ，Ｃ７Ｈ１３Ｌ，Ｃ−ｌ，Ｃ−２，Ｃ−５，Ｃ−６，４  ＣＨ２），４６．４９（ＣＨ２），６１．７５（Ｃ−６Ｇ），６６．１３（Ｃ−４Ｇ），６６．６３（Ｃ−５Ｆ），６８．２７（Ｃ−２Ｆ），６９．２９（Ｃ−３Ｆ），７２．０８，７２．２６（Ｃ−４Ｆ，Ｃ−２Ｇ），７４．２２（Ｃ−５Ｇ），７８．８８，７９．３５（Ｃ−３，Ｃ−２Ｌ），８０．１２（Ｃ−４），８０．９８（Ｃ−３Ｇ），９８．７１（ＣＴ），９９．１７（Ｃ−１Ｆ），９９．９９（Ｃ−１Ｇ），１２３．６７，１２４．７５，１２５．３２，１２６．３８，１２６．９８，１２８．６３，１２８．７２，１２９．６８，１３１．３８，１３１．５２，１３４．００，１３５．１１，１３９．０３，１３９．７９，１４１．３０，１４７．６９（１８Ｃ，Ａｒ−Ｃ），１６７．９９，１７１．７０，１７６．９８，１��２．７１（４  Ｃ＝Ｏ）
【０１３７】
実施例２：セレクチン調節物質１７の合成（図２）
化合物１７の合成
【化６７】
2019501130.tif 000071
【０１３８】
化合物１５ａについての手順に従って、化合物１６（３．３ｍｇ，４．１マイクロモル，Ｅｇｇｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１３５：９８２０−９８２８．２０１３に記載されたように合成された）及び化合物１４ａ（３．４ｍｇ，６．２マイクロモル）を硫酸銅５水和物（０．２５ｍｇ，１．０マイクロモル）及びＬ−（＋）−アスコルビン酸ナトリウム塩（０．４０ｍｇ，２．１マイクロモル）の存在下で、白色固形物として化合物１７（３．２ｍｇ，５７％）を得る。［α］Ｄ２０−１６．５（ｃ０．２５，ＭｅＯＨ）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ＝０．１９−０．３３，０．３７−０．４９，０．５４−０．７６，０．９２−１．０４，１．０７−１．２３，１．３１−１．４３（１５Ｈ，Ｃ７Ｈ１３Ｌ，Ｈ−２ａ，Ｈ−６ａ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ−６Ｆ），１．５５（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６ｂ），１．６２（ｍ，１Ｈ，Ｈ−５），１．７０（ｔｔ，Ｊ＝４．３，７．６Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），２．１１（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２ｂ），２．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝３．８，１２．７，１６．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１），２．６７（ｄｄ，Ｊ＝６．９，８．３Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），２．９０−３．０３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．１２（ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝５．３，７．４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），３．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝４．７，９．３，１１．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−３），３．７７−３．８５（ｍ，６Ｈ，Ｈ−３Ｇ，Ｈ−５Ｇ，Ｈ−６Ｇ，Ｈ−２Ｆ，Ｈ−２Ｌ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝１．１，３．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４Ｆ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１０．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−３Ｆ），４．００（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４Ｇ），４．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１Ｇ），４．８８−４．９３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），４．９９（ｍ，１Ｈ，Ｈ−５Ｆ），５．０５（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１Ｆ），５．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，９．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２Ｇ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ，Ｃ６Ｈ５），７．４６（ｍ，１Ｈ，Ｃ６Ｈ５），７．８８−８．０２（ｍ，３Ｈ，Ｃ６Ｈ５，ＨＴ），８．０５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈｎａｐｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈｎａｐｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈｎａｐｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈｎａｐｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ＝１６．３８（Ｃ−６Ｆ），１８．７１（ＣＨ３），２２．９５（ＣＨ２），２５．８４，２６．１８，２６．６０，２９．４１，３２．２１，３３．８８，３４．５３，３５．７２，３５．９７，３８．０１，３８．３５，３９．４３，４２．３５，４２．５４（Ｃ７Ｈ１３Ｌ，３  ＣＨ２，Ｃ−ｌ，Ｃ−２，Ｃ−５，Ｃ６），４７．５０（ＣＨ２），６２．７７（Ｃ−６Ｇ），６７．１４（Ｃ−４Ｇ），６７．５７（Ｃ−５Ｆ），６９．２６（Ｃ−２Ｆ），７０．３５（Ｃ−３Ｆ），７３．１０，７３．２９（Ｃ−２Ｇ，Ｃ−４Ｆ），７５．２３（Ｃ−５Ｇ），７９．８９（Ｃ−３），８０．０９（Ｃ−２Ｌ），８１．９８（Ｃ−３Ｇ），８３．５８（���−４），９９．８５，１００．２４（３Ｃ，Ｃ−１Ｆ，Ｃ−１Ｇ，ＣＴ），１２４．６８，１２５．７６，１２６．３２，１２７．３８，１２７．９９，１２９．６４，１２９．７３，１３０．６９，１３２．３８，１３２．５３，１３６．１２，１４０．０４，１４０．８０，１４２．３０，１４８．６９（１７Ｃ，Ａｒ−Ｃ），１６９．００，１７２．７０，１７７．８３，１８３．７２（４  Ｃ＝Ｏ）
【０１３９】
実施例３：化合物１４ａ〜ｃの合成（図３）
化合物１８の合成
３−クロロプロパン酸（１５０ｍｇ，１．３８ミリモル）とＮａＮ３（８９８ｍｇ，１３．８ミリモル）の水（３ｍＬ）における混合物を潅流で撹拌する。２２時間後、反応混合物を室温に冷却し、ＨＣｌ水溶液で酸性化し、ジエチルエーテルで抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾燥するまで蒸発させてアジドプロパン酸である化合物１８（１３０ｍｇ、８１％）を得る。
【０１４０】
化合物１４ａの合成
化合物１８（１６．０ｍｇ，０．１３９ミリモル）のＤＭＦ（３００μＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（４０μＬ）及びＣＯＭＵ（７１ｍｇ，０．１６７ミリモル）を０℃にて連続して加える。５分後、８−アミノナフタレン−１，３，６−トリスルホン酸ナトリウム（１９）（６２．０ｍｇ，０．１４６ミリモル）とＤＩＰＥＡ（４０μＬ）のＤＭＦ（３００μＬ）における予め冷却した（０℃）混合物を一滴ずつ加える。０℃での１時間後、反応混合物を室温でさらに２１時間撹拌する。溶媒の蒸発及びシリカゲルのカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水，１０：５：１）によってＤＩＰＥＡ錯体として化合物１４ａ（４８ｍｇ、６４％）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．２５−１．３３（ｍ，３０Ｈ，１０  ＣＨ３ＤＩＰＥＡ），２．８５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），３．１２（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，４Ｈ，２  ＣＨ２ＤＩＰＥＡ），３．６３（ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，４Ｈ，４  ＣＨＤＩＰＥＡ），３．７２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈｎａｐｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈｎａｐｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈｎａｐｈ），８．９５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈｎａｐｈ），１１．７４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１１．８１，１５．８９，１７．３５（１０Ｃ，ＣＨ３ＤＩＰＥＡ），３５．９５（ＣＨ２，４２．４５（ＣＨ２ＤＩＰＥＡ），４７．０４（ＣＨＤＩＰＥＡ），５４．４７（ＣＨ２），１２２．７０，１２３．８８，１２３．９１，１２６．９６，１２９．８１，１３３．１４，１３４．９１，１４０．８７，１４１．７４，１４３．２４（１０Ｃ，Ｃｎａｐｈ），１７０.２３（Ｃ＝Ｏ）
【０１４１】
化合物２０の合成
０℃にて４−クロロ酪酸（１７．６μＬ，０．１７８ミリモル）のＤＭＦ（５００μＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（９３．０μＬ，０．５３５ミリモル）及びＣＯＭＵ（９１．０ｍｇ，０．２１４ミリモル）を連続して加える。５分後、化合物１９（８０．０ｍｇ，０．１８７ミリモル）とＤＩＰＥＡ（９３．０μＬ，０．５３５ミリモル）のＤＭＦ（５００μＬ）における予め冷却した（０℃）混合物を一滴ずつ加える。０℃での１時間後、室温にて撹拌をさらに６５時間継続する。溶媒の蒸発及びシリカゲルのカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水，１０：６：１.２）によってジ−ＤＩＰＥＡ錯体として化合物２０（４１ｍｇ、４８％）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．２６−１．３３（ｍ，３０Ｈ，１０  ＣＨ３ＤＩＰＥＡ），２．２３（ｈ，Ｊ＝６．３，７．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），２．７３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），３．１３（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，４Ｈ，２ＣＨ２ＤＩＰＥＡ），３．６３（ｐ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，４Ｈ，４ＣＨＤＩＰＥＡ），３．７０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），８．２８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈｎａｐｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈｎａｐｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈｎａｐｈ），８．９５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈｎａｐｈ），１１．６６（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１３．２４，１７．３２，１８．７８（１０Ｃ，ＣＨ３ＤＩＰＥＡ），２９．７１，３５．２６（ＣＨ２），４３．８７（ＣＨ２ＤＩＰＥＡ），４５．３３（ＣＨ２），５５．８９（ＣＨ２ＤＩＰＥＡ），１２４．２２，１２５．３０，１２５．３９，１２８．３４，１３１．２９，１３４．７０，１３６．３６，１４２．２６，１４３．０７，１４４．５８（１０Ｃ，Ｃｎａｐｈ），１７３．７４（Ｃ＝Ｏ）
【０１４２】
化合物１４ｂの合成
化合物２０（４１ｍｇ，０．０８４ミリモル）とＮａＮ３（５４ｍｇ，０．８４ミリモル）の水（１．５ｍＬ）における混合物を還流で撹拌する。１８時間後、反応物を冷却し、凍結乾燥する。ＲＰ−１８（Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ、４：１）でのクロマトグラフィによる精製によってジ−ＤＩＰＥＡ錯体として化合物１４ｂ（１２ｍｇ、２９％）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ＝１．２３−１．３５（ｍ，３０Ｈ，１０  ＣＨ３ＤＩＰＥＡ），２．０３（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），２．６８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），３．１３（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，４Ｈ，２  ＣＨ２ＤＩＰＥＡ），３．６４（ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，４Ｈ，４  ＣＨＤＩＰＥＡ），３．７５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），８．２４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈｎａｐｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈｎａｐｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈｎａｐｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈｎａｐｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ＝１２．０８，１６．１８，１７．６６（１０Ｃ，ＣＨ３ＤＩＰＥＡ），２７．３８，３３．１０（２  ＣＨ２），４２．４９（ＣＨ２ＤＩＰＥＡ），５４．３２（ＣＨＤＩＰＥＡ），６１．０６（ＣＨ２），１２５．１２，１２５．６６，１２６．２４，１２６．９８，１３１．６６，１３２．０３，１３５．１０，１３９．０７，１３９．６１，１４１．１１（１０Ｃ，Ｃｎａｐｈ），１７５．６０（Ｃ＝Ｏ）
【０１４３】
化合物１４ｃの合成
５−アジドペンタン酸（６０．０ｍｇ，０．４１９ミリモル）の乾燥ＤＣＭ（５００μＬ）溶液に、アルゴンのもと室温にて注射器を介してｌ−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミン（６７．０μＬ，０．４７５ミリモル）を加える。５時間後、化合物１９（１１９ｍｇ，０．２７９ミリモル）とＤＭＡＰ（１０ｍｇ）のピリジン（７５０μＬ）における予め撹拌した混合物に室温にて反応混合物を加える。６５時間後、真空で溶媒を取り除く。シリカゲルのカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水，１０：６：１.２）による残留物の精製によって白色固形物として化合物１４ｃ（４２ｍｇ、２６％）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．７３（ｄｑ，Ｊ＝６．８，９．９Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），１．８６（ｄｑ，Ｊ＝６．１，７．７，８．７Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），２．６２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），３．３８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），８．３０（ｄ，Ｊ＝１．９，１Ｈ  Ｈｚ，Ｈｎａｐｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈｎａｐｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈｎａｐｈ），８．９５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈｎａｐｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝２３．６６，２９．５４，３７．３１，５２．２９（４  ＣＨ２），１２４．１３，１２５．５１，１２８．３３，１３１．５１，１３４．４０，１３６．３２，１４１．９８（１０Ｃ，Ｃｎａｐｈ）
【０１４４】
実施例４：Ｅ−セレクチン拮抗剤についての親和性アッセイ
Ｅ−セレクチンについては、レクチンドメインとＥＧＦ様ドメインと最初の２つの短いコンセンサス反復（Ｅ−セレクチンＬＥＣ２）から成る構築物を、ＮａｎｏＴｅｍｐｅｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＧｍｂＨ（Ｍｕｎｉｃｈ，Ｇｅｒｍａｎｙ）からのアミン反応性タンパク質標識キットであるＢＬＵＥ−ＮＨＳを用いて標識した。
【０１４５】
微小規模の熱拡散（ＭＳＴ）実験は、１５０ｍＭのＮａＣｌと１ｍＭのＣａＣｌ２と
０．０５％のＴｗｅｅｎ２０とを含有するｐＨ７．４に調整したＨＥＰＥＳ緩衝液にて２５℃の室温で、標準処理したキャピラリーによって５０％のＬＥＤ出力と５０％のレーザー出力で３０秒のレーザーのオン時間と５秒のレーザーのオフ時間によって行った。固定した濃度の標識したＥ−セレクチンＬＥＣ２タンパク質を、予想ＫＤを約３０倍上回って出発するリガンドの１５データ点の線形１：１希釈と共に２０分間インキュベートした。Ａｌａｎ  Ｃｏｏｐｅｒ，Ｔｕｔｏｒｉａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｔｅｘｔｓ，Ｖｏｌ  １６：Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｒｏｙａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，２００４の単一部位結合関数を用いて観察されたデータ点を当て嵌めた。
【表１】
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【０１４６】
実施例５：Ｐ−セレクチン拮抗剤についての親和性アッセイ
無細胞Ｐ−セレクチンリガンド結合アッセイは、Ｗｅｉｔｚ−Ｓｃｈｍｉｄｔ，ｅｔ  ａｌ．（Ｇ．Ｗｅｉｔｚ−Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｄ．Ｓｔｏｋｍａｉｅｒ，Ｇ．Ｓｃｈｅｅｌ，Ｎ．Ｅ．Ｎｉｆａｎｔ’ｅｖ，Ａ．Ｂ．Ｔｕｚｉｋｏｖ，Ｎ．Ｖ．Ｂｏｖｉｎ，Ａｎａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９９６，２３８，１８４−１９０）から適合させた。Ｎａｌｇｅ  Ｎｕｎｃ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（Ｐｅｎｆｉｅｌｄ，ＮＹ，ＵＳＡ）から購入したＭａｘｉＳｏｒｐ９６穴平底マイクロタイタープレートを、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＣａＣｌ２（ＨＡＢ−Ｃａ＋）における３μｇ／ｍｌの濃度での精製タンパク質１００μＬ／ウェルでインキュベートすることによってＰ−セレクチン／ＩｇＧでコーティングした。４℃での一晩のインキュベートの後、プレートをＨＡＢ−Ｃａ＋で３回洗浄し、その後、ＨＡＢ−Ｃａ＋中３％ＢＳＡの溶液２００μＬ／ウェルと共に室温で２時間インキュベートして非特異的な結合をブロックした。このインキュベートの間、ＨＡＢ−Ｃａ＋で希釈した阻害性試験化合物は２倍連続希釈によって滴定し、ＧｌｙｃｏＴｅｃｈ  Ｉｎｃ．（Ｇａｉｔｈｓｂｕｒｇ，ＭＤ，ＵＳＡ）から購入したビオチン化シアリルルイスａポリアクリルアミドポリマー（ｓＬｅａ−ＰＡＡ）とＲｏｃｈｅ（Ｒｏｔｋｒｅｕｚ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）から購入した西洋ワサビペルオキシダーゼ標識したストレプトアビジン（ストレプトアビジン−ＰＯＤ）との予め形成した複合体０．２μｇ／ｍｌの同じ容量と混合した。ブロッキングの後、マイクロタイタープレートをＨＡＢ−Ｃａ＋で３回洗浄し、ｓＬｅａ−ＰＡＡストレプトアビジン−ＰＯＤ複合体と予め混合した阻害剤希釈物シリーズ１００μＬ／ウェルをプレートの異なるウェルに移した。２５℃で結合反応を進めた。２時間後、プレートをＨＡＢ−Ｃａ＋で２回洗浄し、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（Ｐａｉｓｌｅｙ，ＵＫ）から購入したＡＢＴＳ（２，２’−アジド−ビス［３−エチルベンズチアゾリン−６−スルホン酸］）基質試薬１００μＬ／ウェルを各ウェルに加えた。比色反応を止める２％シュウ酸の１００μＬ／ウェルの添加は５分後に行った。光学密度は４５０ｎｍ（ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ）で測定した。結合を５０％阻害するのに必要とされる拮抗剤の濃度を決定し、ＩＣ５０値として報告した。
【表２】
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【０１４７】
上記に記載されている種々の実施形態を組み合わせてさらなる実施形態を提供することができる。本明細書で参照されている及び／または出願データシートでリストにされている米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、非米国特許、非米国特許出願、及び非特許出版物はすべて、その全体が参照によって本明細書に組み入れられる。実施形態の態様は必要に応じて改変されて、種々の特許、出願及び出版物の概念を採用して、その上さらなる実施形態を提供することができる。
【国際調査報告】
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