(57)【要約】  本発明は、非晶性１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（（（５−フルオロ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）プロパン−２−オール（化合物Ｉ）又はその医薬的に許容される塩の固体分散剤に関する。それはまた、それらを含んでなる医薬組成物及び医療用経口単位剤形とそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
非晶性１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（（（５−フルオロ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）プロパン−２−オール（化合物Ｉ）の固体分散剤。
【請求項２】
化合物Ｉとポリマー担体を含んでなる請求項１の固体分散剤。
【請求項３】
ポリマー担体がセルロースポリマーより選択される、請求項１又は請求項２の固体分散剤。
【請求項４】
ポリマー担体が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、又はポリビニルピロリドンの共重合体より選択される、請求項２の固体分散剤。
【請求項５】
ポリマー担体がＨＰＭＣＡＳ又はＣＡＰより選択される、請求項４の固体分散剤。
【請求項６】
ポリマー担体がＨＰＭＣＡＳである、請求項５の固体分散剤。
【請求項７】
ポリマー担体がＨＰＭＣＰである、請求項４の固体分散剤。
【請求項８】
ポリマー担体がＣＡＰである、請求項５の固体分散剤。
【請求項９】
ポリマー担体がＰＶＰである、請求項４の固体分散剤。
【請求項１０】
ポリマー担体がＰＶＰの共重合体である、請求項４の固体分散剤。
【請求項１１】
ポリマーがその全重量の約４０％と約９５％の間の量で存在する、請求項２〜請求項１０のいずれか１項の固体分散剤。
【請求項１２】
ポリマーがその全重量の５０％と９０％の間の量で存在する、請求項１１の固体分散剤。
【請求項１３】
ポリマーがその全重量の６０％と９０％の間の量で存在する、請求項１２の固体分散剤。
【請求項１４】
ポリマーがその全重量の６０％と９５％の間の量で存在する、請求項１１の固体分散剤。
【請求項１５】
ポリマーがその全重量の約７０％と約９０％の間の量で存在する、請求項１１〜請求項１４のいずれか１項の固体分散剤。
【請求項１６】
ポリマーがその全重量の約７５％と約９０％の間の量で存在する、請求項１５の固体分散剤。
【請求項１７】
ポリマーがその全重量の約８０％と約９５％の間の量で存在する、請求項１４の固体分散剤。
【請求項１８】
ポリマーがその全重量の約９０％と約９５％の間の量で存在する、請求項１７の固体分散剤。
【請求項１９】
スプレー乾燥によって入手される、請求項１〜請求項１８のいずれか１項の固体分散剤。
【請求項２０】
溶融押出（hot-melt extrusion）によって産生される、請求項１〜請求項１８のいずれか１項の固体分散剤。
【請求項２１】
化合物Ｉがその約５重量％〜約５０重量％の量で存在する、請求項１〜請求項２０のいずれか１項の固体分散剤。
【請求項２２】
化合物Ｉが約５重量％〜約４０重量％の量で存在する、請求項２１の固体分散剤。
【請求項２３】
化合物Ｉが約１０重量％〜約３０重量％の量で存在する、請求項２２の固体分散剤。
【請求項２４】
化合物Ｉが約１０重量％〜約２５重量％の量で存在する、請求項２３の固体分散剤。
【請求項２５】
化合物Ｉが約１５重量％〜約４０重量％の量で存在する、請求項２２の固体分散剤。
【請求項２６】
化合物Ｉが約２０重量％〜約３０重量％の量で存在する、請求項２５の固体分散剤。
【請求項２７】
請求項１〜請求項２６のいずれか１項の固体分散剤であって、２０％未満の結晶性化合物Ｉを含む、化合物Ｉの前記固体分散剤。
【請求項２８】
請求項２７の固体分散剤であって、１０％未満の結晶性化合物Ｉを含む、化合物Ｉの前記固体分散剤。
【請求項２９】
請求項２８の固体分散剤であって、５％未満の結晶性化合物Ｉを含む、化合物Ｉの前記固体分散剤。
【請求項３０】
化合物Ｉの安定した固体分散剤である、請求項１〜請求項２９のいずれか１項の固体分散剤。
【請求項３１】
化合物Ｉのポリマーに対する重量対重量比が１０：９０と５０：５０の間である、請求項１〜請求項１０のいずれか１項の固体分散剤。
【請求項３２】
化合物Ｉのポリマーに対する重量対重量比が２０：８０と４０：６０の間である、請求項３１の固体分散剤。
【請求項３３】
化合物Ｉのポリマーに対する重量対重量比が２５：７５である、請求項３２の固体分散剤。
【請求項３４】
化合物Ｉのポリマーに対する重量対重量比が５０：５０である、請求項３１の固体分散剤。
【請求項３５】
少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤と請求項１〜請求項３４のいずれか１項に記載の固体分散剤を含んでなる医薬組成物。
【請求項３６】
少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤が、充填剤、流動化剤、滑沢剤、又は崩壊剤より選択される、請求項３５の医薬組成物。
【請求項３７】
請求項１〜請求項３４のいずれか１項の固体分散剤、又は請求項３５〜請求項３６のいずれか１項の医薬組成物を含んでなる、単位剤形。
【請求項３８】
経口投与に適している、請求項３７に記載の単位剤形。
【請求項３９】
カプセル剤、懸濁液剤、散剤、又は錠剤より選択される、請求項３８に記載の単位剤形。
【請求項４０】
錠剤である、請求項３９に記載の単位剤形。
【請求項４１】
請求項１〜請求項３４のいずれか１項の非晶性固体分散剤、又は請求項３５又は請求項３６の医薬組成物、又は請求項３８〜請求項４０のいずれか１項の単位剤形の治療有効量を治療の必要な対象へ投与することを含んでなる、治療の必要な対象において疾患、健康状態、又は障害を治療する方法であって、ここで該疾患、健康状態、又は障害は、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、高血圧症、又は心不全より選択される、前記方法。
【請求項４２】
疾患が糖尿病性腎症である、請求項４１の方法。
【請求項４３】
疾患又は障害が糖尿病性網膜症である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
疾患又は障害が非アルコール性脂肪性肝炎である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４５】
疾患又は障害が心不全である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４６】
前記心不全が、駆出率が保たれた心不全（ＨＦｐＥＦ）又は駆出率が低下した心不全（ＨＦｒＥＦ）より選択される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記心不全がＨＦｐＥＦである、請求項４６の方法。
【請求項４８】
前記心不全がＨＦｒＥＦである、請求項４６の方法。
【請求項４９】
疾患又は障害が高血圧症である、請求項４１に記載の方法。
【請求項５０】
前記高血圧症が抵抗性高血圧症である、請求項４９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
[001]  本発明は、非晶性１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（（（５−フルオロ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）プロパン−２−オール（化合物Ｉ）又はその医薬的に許容される塩の固体分散剤に関する。それはまた、それらを含んでなる医薬組成物及び医療用経口単位剤形とそれらの使用に関する。
【０００２】
【化１】
2019501216.tif 000002
【背景技術】
【０００３】
[002]  ヘム含有酵素の可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）は、一酸化窒素（ＮＯ）の生体内（in vivo）での一次受容体である。ｓＧＣは、ＮＯ依存性機序とＮＯ非依存性機序の両方を介して活性化され得る。この活性化に反応して、ｓＧＣは、グアノシン三リン酸（ＧＴＰ）をセカンドメッセンジャーの環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）へ変換する。ｃＧＭＰレベルの増加は、次に、プロテインキナーゼ、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）、及びイオンチャネルが含まれる、下流エフェクターの活性を調節する。
【０００４】
[003]  実験証拠と臨床証拠は、ＮＯのバイオアベイラビリティの低下、及び／又は内因的に産生されるＮＯへの反応性の減少が血管系、内皮系、炎症系、線維系、及び代謝系のプロセス又は疾患の発現に寄与することを示している。ｓＧＣの妨害、及び／又はＮＯバイオアベイラビリティの低下は、例えば、心臓血管系疾患、肺疾患、腎疾患、及び肝疾患の病態発生に関連があるとされてきた。
【０００５】
[004]  身体において、ＮＯは、アルギニンと酸素より様々な一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）によって、そして無機硝酸塩の連続的な還元によって合成される。ＮＯＳの３種の別個のアイソフォーム：活性化マクロファージ細胞に見出される誘導型ＮＯＳ（ｉ−ＮＯＳ又はＮＯＳ  ＩＩ）；神経伝達と長期増強に関与する構成型／神経型ＮＯＳ（ｎＮＯＳ又はＮＯＳ  Ｉ）；及び平滑筋弛緩と血圧を調節する構成型／内皮性ＮＯＳ（ｅＮＯＳ又はＮＯＳ  ＩＩＩ）が同定されてきた。
【０００６】
[005]  化合物Ｉのような、ＮＯ非依存性、ヘム依存性のｓＧＣ刺激薬は、可溶性グアニル酸シクラーゼ活性を刺激して、アクチベータと比較して差別化されるいくつかの重要な特徴（その活性が還元型補欠分子ヘム部分の存在に決定的に依存すること、ＮＯと結合するときに強い相乗的な酵素活性化があること、及びＮＯに依存しないｓＧＣの直接刺激によってｃＧＭＰの合成が刺激されることが含まれる）を有する分子である。ベンジリンダゾール化合物のＹＣ−１は、最初に同定されたｓＧＣ刺激薬である。以来、ｓＧＣへの効能及び特異性が改善された追加のｓＧＣ刺激薬が開発されてきた。
【０００７】
[006]  Ａｄｅｍｐａｓ（登録商標）（リオシグアト）は、ＦＤＡ規制承認を受けた初めてのｓＧＣ刺激薬である。現在、それは、慢性血栓塞栓性肺高血圧症（ＣＴＥＰＨ）及び肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）の治療用に承認されている。Ａｄｅｍｐａｓ（登録商標）は、１日３回経口服用されて、低血圧症（低い血圧）のような重篤な有害事象の変動リスクの故に、患者に依拠してきわめて慎重に増減させなければならない。
【０００８】
[007]  従って、こういった課題のいくつかを回避する、新規で改善されたｓＧＣ刺激薬とそれらの医薬組成物及び単位剤形へのニーズがある。さらに、前記刺激薬、それらの医薬組成物及び単位剤形を使用する、ＮＯ及びｃＧＭＰ関連の疾患又は障害の治療の方法へのニーズがある。
【発明の概要】
【０００９】
[008]  第一の側面において、本発明は、非晶性１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（（（５−フルオロ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）プロパン−２−オール（化合物Ｉ）又はその医薬的に許容される塩の固体分散剤に関する。化合物Ｉは、下記に図示される構造を有して、多くのＮＯ及び／又はｃＧＭＰ関連障害を治療するか又はその重度を軽減するのに有用なｓＧＣ刺激薬である。
【００１０】
【化２】
2019501216.tif 000003
【００１１】
[009]  第二の側面において、本発明は、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤と非晶性１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（（（５−フルオロ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）プロパン−２−オール（化合物Ｉ）又はその医薬的に許容される塩の固体分散剤を含んでなる、本明細書に記載される医薬組成物に関する。
【００１２】
[0010]  第三の側面において、本発明は、非晶性１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（（（５−フルオロ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）プロパン−２−オール（化合物Ｉ）又はその医薬的に許容される塩の固体分散剤を含んでなる、本明細書に記載される単位剤形に関する。
【００１３】
[0011]  第四の側面において、本発明は、本明細書に記載される医薬組成物を含んでなる単位剤形に関する。
[0012]  第五の側面において、本発明は、前記非晶性固体分散剤、医薬組成物、又は単位剤形の１つをその必要な患者へ投与することによってｓＧＣ及び／又はｃＧＭＰ関連障害を治療する方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
[0013]  
【図１】図１は、ポリマーの無い、本発明の化合物Ｉのスプレー乾燥分散剤についての生成から２時間後のＸＲＰＤパターンを、純結晶性化合物ＩのＸＲＰＤパターンと重ね合わせて示す。  [0014]
【図２】図２は、ＣＡＰポリマーの有る本発明のスプレー乾燥分散剤の態様についての様々な条件下でのＸＲＰＤパターンを例示する  [0015]
【図３】図３は、ＨＲＭＣＡＳ−Ｍポリマーの有る本発明のスプレー乾燥分散剤の態様についての様々な条件下でのＸＲＰＤパターンを示す。  [0016]
【図４】図４は、本発明の様々なスプレー乾燥分散剤についての製造時点でのＸＲＰＤパターンを例示する。  [0017]
【図５】図５は、本発明のスプレー乾燥分散剤の態様についての様々な条件下で様々な時点でのＸＲＰＤパターンを例示する。  [0018]
【図６】図６は、本発明のスプレー乾燥分散剤の態様についての様々な条件下で様々な時点でのＸＲＰＤパターンを例示する。  [0019]
【図７】図７は、本発明の様々なスプレー乾燥分散剤についての製造時点（時間０）でのＸＲＰＤパターンを例示する。  [0020]
【図８】図８は、本発明の様々な分散剤のＦａＳＳＩＦにおける動力学的溶解度を示すチャートである。  [0021]
【図９】図９は、本発明の様々な分散剤のＦｅＳＳＩＦにおける動力学的溶解度を示すチャートである。  [0022]
【図１０】図１０は、化合物Ｉの非晶性スプレー乾燥分散剤を含有する様々な錠剤のＦａＳＳＩＦにおける溶解を例示する。  [0023]
【図１１】図１１は、本発明の態様に記載のように製造した５ｍｇ錠のバッチの溶解を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
[0024]  第一の側面において、本発明は、非晶性１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（（（５−フルオロ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）プロパン−２−オール（化合物Ｉ）又はその医薬的に許容される塩の固体分散剤に関する。化合物Ｉは、下記に図示される構造を有して、多くのＮＯ及び／又はｃＧＭＰ関連障害を治療するか又はその重度を軽減するのに有用なｓＧＣ刺激薬である。
【００１６】
【化３】
2019501216.tif 000004
【００１７】
[0025]  本開示の目的からすれば、「化合物」には、「医薬的に許容される塩」という用語が明白に注記されなくても、該化合物の医薬的に許容される塩が含まれる。
[0026]  「医薬的に許容される塩」という句は、本明細書に使用されるように、化合物Ｉの医薬的に許容される有機塩又は無機塩を意味する。化合物Ｉの医薬的に許容される塩は、医薬品に使用される。しかしながら、医薬的に許容されない塩は、化合物Ｉ又はその医薬的に許容される塩の製造において有用な場合がある。医薬的に許容される塩は、酢酸イオン、コハク酸イオン、又は他の対イオンのような別の分子の包含を伴う場合がある。対イオンは、親化合物の電荷を安定させる、どんな有機部分又は無機部分でもよい。さらに、医薬的に許容される塩は、１個より多い荷電原子をその構造に有する場合がある。多数の荷電原子が医薬的に許容される塩の一部である事例は、多数の対イオンを有する可能性がある。従って、医薬的に許容される塩は、１個以上の荷電原子及び／又は１個以上の対イオンを有する可能性がある。
【００１８】
[0027]  化合物Ｉの医薬的に許容される塩には、無機又は有機の酸又は塩基のある化合物より誘導されるものが含まれる。いくつかの態様において、該塩は、該化合物の最終単離及び精製の間にその場で（in situ）製造することができる。他の態様において、該塩は、別の合成工程において該化合物の遊離型より製造することができる。
【００１９】
[0028]  化合物Ｉの塩は、無機酸と有機酸が含まれる、医薬的に許容される毒性のない酸より製造され得る。そのような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコ酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、等が含まれる。特別な態様には、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、及び酒石酸が含まれる。他の例示の塩には、限定されないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩（即ち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフト酸）塩）の塩が含まれる。
【００２０】
[0029]  上記に記載される医薬的に許容される塩と他の典型的な医薬的に許容される塩の製造については、その全体が参照により本明細書に取り込まれる、Berg et al., 「Pharmaceutical Salts（医薬品の塩）」 J. Pharm. Sci., 1977:66:1-19 によって、より十分に記載されている。
【００２１】
[0030]  本明細書に使用されるように、「分散剤（dispersion）」という用語は、第一の物質である「分散相」が第二の物質である「連続相」又は「運搬体（vehicle）」又は「分散体（dispersant）」又は「分散媒体」又は「マトリックス」又は「担体（carrier）」全体に不連続単位で分布している系を意味する。分散相と連続相は、同じ物理状態でも異なる物理状態でもよいので、固体、液体、又は気体であり得る。分散相の粒子のサイズは、変動する可能性があるので、分散剤は、分散相粒子のサイズに依拠して、溶液剤、コロイド剤、又は懸濁液剤として分類される。いくつかの一般的な分散剤のタイプは、例えば、溶液剤、エアゾール剤、固体エアゾール剤、ゲル剤、乳剤、フォーム剤、及び固体フォーム剤である。
【００２２】
[0031]  「固体分散剤」は、分散相とマトリックスがともに固形物である分散剤である。通常、固体の医薬有効成分（ＡＰＩ）、例えば化合物Ｉが第二の不活性な担体又は運搬体（通常はポリマー）の中に分散して、固体状態の均質混合物を形成する。いくつかの事例において、固体分散剤は、分散相としてのポリマーと、連続相としての薬物又はＡＰＩを含む。より典型的には、ＡＰＩが分散相であって、ポリマーがマトリックスである。固体分散剤は、ほとんど溶けない薬物の溶解度、溶解速度と、結果的にそのバイオアベイラビリティを向上させるのに成功裡に応用されてきた。
【００２３】
[0032]  固体分散剤は、通常、単独で、又は他の添加剤（即ち、医薬的に許容される添加剤又は賦形剤）の存在下のいずれかで２種の固体成分の均質な溶液又は融液を生成する工程、そして次いで、この混合物を冷却又は溶媒の除去のいずれかによって固化する工程によって製造される。この工程を達成するには、様々な技術を使用してよい。例えば、溶媒は、真空乾燥、スプレー乾燥、トレイ乾燥、フリーズ・ドライ、凍結乾燥、又は類似の手順によって除去してよい。融解物の場合は、固体分散剤を製造するのに溶融押出（hot-melt extrusion）を使用してよい。
【００２４】
[0033]  化合物Ｉの固体分散剤は、例えば、少なくとも１つのポリマー担体と化合物Ｉの共沈殿物又は共融解物であり得る。「共沈殿物」とは、薬物（例、化合物Ｉ）とポリマー担体を溶媒又は溶媒混合物に溶かすことに続く、その溶媒又は溶媒混合物の除去の後に入手される固体分散剤である。その溶媒又は溶媒混合物には、有機溶媒と超臨界流体を含めることができる。「共融解物」とは、溶媒又は溶媒混合物の存在下であっても無くても薬物（例、化合物Ｉ）とポリマー担体を加熱して融解物にすることに続く、混合、適用可能であれば少なくとも一部の溶媒の除去、及び選択速度での室温への冷却後に入手される固体分散剤である。
【００２５】
[0034]  「結晶性」固形物は、構造単位が一定の幾何学的パターン又は格子で配置されているものであるので、結晶性固形物は、厳密な長距離秩序を有する。結晶を構成する構造単位は、原子、分子、又はイオンであり得る。結晶性固形物は、一定の融点を示す。結晶性材料は、そのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、鋭くて特徴的な結晶性ピーク（複数）を表示する。
【００２６】
[0035]  固形物（例、固体分散剤）の結晶性のレベル又はその非晶型の安定性を決定するために使用し得る他の分析技術は、例えば、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）又は顕微鏡法を含む。
【００２７】
[0036]  「非晶性」という用語は、本明細書に使用されるように、そのイオン、原子、又は分子の位置に、結晶に特徴的な長距離秩序を有さない固体材料に言及する。非晶性材料の場合は、そのＸＲＰＤパターンに、鋭いピークの代わりに、１以上の幅広ピーク（又は「ハロー」）が出現する。
【００２８】
[0037]  医薬応用では、固体分散剤が、非晶性連続相（例、ポリマー）に分散した結晶性の薬物又はＡＰＩ（分散相）を含んでも、あるいは、非晶性連続相（例、ポリマー）に分散した非晶性の薬物又はＡＰＩを含んでもよい。「非晶性固体分散剤」は、分散相が非晶性であるものである。本発明の分散剤は、非晶性化合物Ｉの固体分散剤である。
【００２９】
[0038]   本発明の非晶性固体分散剤は、化合物Ｉをその非晶状態で含む。化合物Ｉは、水系媒体における溶解度が低くて、溶液外で容易に晶出する。この効果は、ｐＨ非依存性である。非晶性化合物Ｉのある種の固体分散剤では、化合物Ｉそれ自体（即ち、純化合物Ｉ）と比較して、水系媒体と他の使用環境において、化合物Ｉを安定した非晶状態に維持し得て、晶出を防いで、改善された溶解度を示すことが見出されている。化合物Ｉの固体非晶性分散剤は、分散剤ポリマーの非存在下にある化合物Ｉと比較した場合に、増強された物理的安定性、及び／又は溶解性、及び／又は溶解度を示す。
【００３０】
[0039]  いくつかの態様では、本発明の非晶性化合物Ｉの固体分散剤が実質的に非晶性の化合物Ｉとポリマー担体を含む。本明細書に使用されるように、「非晶性化合物Ｉの固体分散剤」という用語は、「化合物Ｉの固体非晶性分散剤」という用語と交換可能的に使用される。
【００３１】
[0040]  本明細書に使用されるように、「実質的に非晶性の化合物Ｉ」という用語は、「結晶性化合物Ｉを実質的に含まない非晶性化合物Ｉ」という用語と交換可能的に使用される。いくつかの態様では、実質的に非晶性の化合物Ｉが、約２０％未満の結晶性化合物Ｉ、約１５％未満の結晶性化合物Ｉ、約１０％未満の結晶性化合物Ｉ、約８％未満の結晶性化合物Ｉ、約５％未満の結晶性化合物Ｉ、約２％未満の結晶性化合物Ｉ、約１％未満の結晶性化合物Ｉ、又は約０．５％未満の結晶性化合物Ｉを含む。他の態様では、非晶性化合物Ｉが、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、又は顕微鏡法によって決定されるように、結晶性化合物Ｉを実質的に含まない。
【００３２】
[0041]  本明細書に使用されるように、「実質的に含まない（substantially free）」という用語は、約２０％未満の結晶性化合物Ｉを含有する非晶性化合物Ｉについて記載するために使用される。いくつかの態様では、「実質的に含まない」が約１５％未満の結晶性化合物Ｉを含有する非晶性化合物Ｉについて記載するために使用される。いくつかの態様では、「実質的に含まない」が約１０％未満の結晶性化合物Ｉを含有する非晶性化合物Ｉについて記載するために使用される。いくつかの態様では、「実質的に含まない」が約８％未満の結晶性化合物Ｉを含有する非晶性化合物Ｉについて記載するために使用される。いくつかの態様では、「実質的に含まない」が約５％未満の結晶性化合物Ｉを含有する非晶性化合物Ｉについて記載するために使用される。いくつかの態様では、「実質的に含まない」が約２％未満の結晶性化合物Ｉを含有する非晶性化合物Ｉについて記載するために使用される。いくつかの態様では、「実質的に含まない」が約１％未満の結晶性化合物Ｉを含有する非晶性化合物Ｉについて記載するために使用される。いくつかの態様では、「実質的に含まない」が約０．５％未満の結晶性化合物Ｉを含有する非晶性化合物Ｉについて記載するために使用される。
【００３３】
[0042]  いくつかの態様では、本発明の非晶性化合物Ｉの固体分散剤が、約２０％未満の結晶性化合物Ｉ、約１５％未満の結晶性化合物Ｉ、約１０％未満の結晶性化合物Ｉ、約８％未満の結晶性化合物Ｉ、約５％未満の結晶性化合物Ｉ、約２％未満の結晶性化合物Ｉ、約１％未満の結晶性化合物Ｉ、又は約０．５％未満の結晶性化合物Ｉを含む。他の態様では、非晶性化合物Ｉの固体分散剤が、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、又は顕微鏡法によって決定されるように、結晶性化合物Ｉを実質的に含まない。いくつかの態様において、非晶性化合物Ｉの固体分散剤は、非晶性化合物Ｉの安定した固体分散剤である。
【００３４】
[0043]  いくつかの態様では、非晶性化合物Ｉの固体分散剤が、分散剤５〜分散剤１３のいずれについても、図４において示されるものに実質的に類似した、０時点でのＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
【００３５】
[0044]  いくつかの態様では、化合物Ｉの固体非晶性分散剤が、顕微鏡法によって分析されるときに、何らかの明確な結晶性形態の非存在を特徴とする。
[0045]  いくつかの態様では、化合物Ｉの固体非晶性分散剤が、ＤＳＣによって分析されるときに、再結晶事象又は融解事象の非存在を特徴とする。
【００３６】
[0046]  「非晶性化合物Ｉの安定した固体分散剤」という用語は、本明細書に使用されるように、所与の期間又は時間の間、ある保存条件下に保たれるときに、結晶性化合物Ｉの量が実質的に増加しない、非晶性化合物Ｉ（即ち、実質的に非晶性の化合物Ｉ）の固体分散剤を意味する。
【００３７】
[0047]  いくつかの態様では、上記の保存条件が２５℃の温度と６０％の相対湿度（ＲＨ）に関わる。本開示を通して、上記の保存条件を安定性チャンバ（Stability Chamber）１の条件と呼ぶ。他の態様では、保存条件が４０℃の温度と７５％の相対湿度（ＲＨ）に関わる。本開示を通して、上記の保存条件を安定性チャンバ２の条件と呼ぶ。いくつかの態様では、化合物Ｉの固体非晶性分散剤を非密封バイアル（オープントレイ条件とも呼ばれる）において、安定性チャンバ１又は安定性チャンバ２の安定性条件下に置く。他の態様では、化合物Ｉの固体非晶性分散剤を密封ボトル（例えば、ＨＤＰＥ（高密度ポリエチレン）ボトル）において、安定性チャンバ１又は安定性チャンバ２の安定性条件下に置く。他の態様では、化合物Ｉの固体非晶性分散剤を密封ボトル（例えば、ＨＤＰＥボトル）において、乾燥剤の存在下又は非存在下のいずれかで、安定性チャンバ１又は安定性チャンバ２の安定性条件下に置く。いくつかの態様では、前記乾燥剤がシリカゲルより選択される。他の態様において、乾燥剤は、分子篩より選択される。
【００３８】
[0048]  いくつかの態様では、非晶性化合物Ｉの安定した固体分散剤が、バイアルに保存されるとき、安定性チャンバ１において少なくとも１２ヶ月間、結晶性化合物Ｉを実質的に含まないままである。いくつかの態様では、非晶性化合物Ｉの安定した固体分散剤が、バイアルに保存されるとき、安定性チャンバ１において少なくとも６ヶ月間、結晶性化合物Ｉを実質的に含まないままである。他の態様では、非晶性化合物Ｉの安定した固体分散剤が、バイアルに保存されるとき、安定性チャンバ１において少なくとも４ヶ月間、結晶性化合物Ｉを実質的に含まないままである。なお他の態様では、非晶性化合物Ｉの安定した固体分散剤が、バイアルに保存されるとき、安定性チャンバ１において少なくとも３ヶ月間、結晶性化合物Ｉを実質的に含まないままである。さらに他の態様では、非晶性化合物Ｉの安定した固体分散剤が、バイアルに保存されるとき、安定性チャンバ１において少なくとも２ヶ月間、結晶性化合物Ｉを実質的に含まないままである。いくつかの態様では、非晶性化合物Ｉの安定した固体分散剤が、バイアルに保存されるとき、安定性チャンバ１において少なくとも１ヶ月間、結晶性化合物Ｉを実質的に含まないままである。
【００３９】
[0049]  いくつかの態様では、非晶性化合物Ｉの安定した固体分散剤が、密封ボトルに保存されるとき、安定性チャンバ１において少なくとも１２ヶ月間、結晶性化合物Ｉを実質的に含まないままである。いくつかの態様では、非晶性化合物Ｉの安定した固体分散剤が、密封ボトルに保存されるとき、安定性チャンバ１において少なくとも６ヶ月間、結晶性化合物Ｉを実質的に含まないままである。他の態様では、非晶性化合物Ｉの安定した固体分散剤が、密封ボトルに保存されるとき、安定性チャンバ１において少なくとも４ヶ月間、結晶性化合物Ｉを実質的に含まないままである。なお他の態様では、非晶性化合物Ｉの安定した固体分散剤が、密封ボトルに保存されるとき、安定性チャンバ１において少なくとも３ヶ月間、結晶性化合物Ｉを実質的に含まないままである。さらに他の態様では、非晶性化合物Ｉの安定した固体分散剤が、密封ボトルに保存されるとき、安定性チャンバ１において少なくとも２ヶ月間、結晶性化合物Ｉを実質的に含まないままである。いくつかの態様では、非晶性化合物Ｉの安定した固体分散剤が、密封ボトルに保存されるとき、安定性チャンバ１において少なくとも１ヶ月間、結晶性化合物Ｉを実質的に含まないままである。いくつかの態様において、化合物Ｉの固体非晶性分散剤は、乾燥剤の存在下に保存される。他の態様では、それが乾燥剤の非存在下に保存される。
【００４０】
[0050]  いくつかの態様では、非晶性化合物Ｉの安定した固体分散剤が、バイアルに保存されるとき、安定性チャンバ２において少なくとも１２ヶ月間、結晶性化合物Ｉを実質的に含まないままである。いくつかの態様では、非晶性化合物Ｉの安定した固体分散剤が、バイアルに保存されるとき、安定性チャンバ２において少なくとも６ヶ月間、結晶性化合物Ｉを実質的に含まないままである。他の態様では、非晶性化合物Ｉの安定した固体分散剤が、バイアルに保存されるとき、安定性チャンバ２において少なくとも４ヶ月間、結晶性化合物Ｉを実質的に含まないままである。なお他の態様では、非晶性化合物Ｉの安定した固体分散剤が、バイアルに保存されるとき、安定性チャンバ２において少なくとも３ヶ月間、結晶性化合物Ｉを実質的に含まないままである。いくつかの態様では、非晶性化合物Ｉの安定した固体分散剤が、バイアルに保存されるとき、安定性チャンバ２において少なくとも２ヶ月間、結晶性化合物Ｉを実質的に含まないままである。いくつかの態様では、非晶性化合物Ｉの安定した固体分散剤が、バイアルに保存されるとき、安定性チャンバ２において少なくとも１ヶ月間、結晶性化合物Ｉを実質的に含まないままである。
【００４１】
[0051]  いくつかの態様では、非晶性化合物Ｉの安定した固体分散剤が、密封ボトルに保存されるとき、安定性チャンバ２において少なくとも１２ヶ月間、結晶性化合物Ｉを実質的に含まないままである。いくつかの態様では、非晶性化合物Ｉの安定した固体分散剤が、密封ボトルに保存されるとき、安定性チャンバ２において少なくとも６ヶ月間、結晶性化合物Ｉを実質的に含まないままである。他の態様では、非晶性化合物Ｉの安定した固体分散剤が、密封ボトルに保存されるとき、安定性チャンバ２において少なくとも４ヶ月間、結晶性化合物Ｉを実質的に含まないままである。なお他の態様では、非晶性化合物Ｉの安定した固体分散剤が、密封ボトルに保存されるとき、安定性チャンバ２において少なくとも３ヶ月間、結晶性化合物Ｉを実質的に含まないままである。さらに他の態様では、非晶性化合物Ｉの安定した固体分散剤が、密封ボトルに保存されるとき、安定性チャンバ２において少なくとも２ヶ月間、結晶性化合物Ｉを実質的に含まないままである。いくつかの態様では、非晶性化合物Ｉの安定した固体分散剤が、密封ボトルに保存されるとき、安定性チャンバ２において少なくとも１ヶ月間、結晶性化合物Ｉを実質的に含まないままである。いくつかの態様において、該分散剤は、乾燥剤の非存在下に保存される。他の態様では、それが乾燥剤の存在下に保存される。
【００４２】
[0052]  本明細書に使用されるように、「使用環境」又は「使用媒体」は、動物、特にヒトの消化管の「生体内（in vivo）」環境、又は試験溶液（例は、ＦａＳＳＩＦ（絶食状態擬似腸液）とＦｅＳＳＩＦ（摂食状態擬似腸液）である）の「試験管内（in vitro）」環境と定義される。ＦａＳＳＩＦは、６．５のｐＨを特徴として、絶食状態にある動物（特にヒト）の小腸を特徴付けるはずのｐＨを模倣する。ＦｅＳＳＩＦは、５．８のｐＨを特徴として、摂食状態にある動物（特にヒト）の小腸を特徴付けるはずのｐＨを模倣する。故に、実施例のセクションに記載されるように、化合物Ｉの固体分散剤を生体内（in vivo）において、又はより簡便には、試験管内（in vitro）において試験して、それが本発明の範囲内にあるかどうかを確かめることができる。
【００４３】
[0053]  ある使用環境における「化合物Ｉの固体非晶性分散剤の溶解度試験」は、化合物Ｉの固体分散剤を、温度、気圧、撹拌速度、等の所与の条件で使用環境（例えば、先の段落に記載したような試験管内溶液）へ導入する工程、上記溶液のアリコートを所定の時間で取り出す工程、及び前記アリコートについて（例えば、ＨＰＬＣ又は当該技術分野で知られた他の分析技術を使用して）分析して、各時点で溶液中に存在している化合物Ｉの濃度を定量する工程によって行う。本開示を通して、「溶解度試験」又は「動力学的溶解度試験」（又は「動力学的溶解度」）という用語は、通常、化合物Ｉの固体分散剤の試験についてのみ使用される。
【００４４】
[0054]  本明細書に使用されるように、「化合物Ｉの過飽和溶液」とは、化合物Ｉが固体分散剤の他の成分の非存在下でそれ自体が溶けるとしても、通常の環境下で所与の溶媒によって溶け得るより多くの化合物Ｉを含有する溶液のことである。本発明の非晶性化合物Ｉの固体分散剤の溶液剤は、ある使用環境（例、ＦａＳＳＩＦ又はＦｅＳＳＩＦ）における化合物Ｉの過飽和溶液である。非晶性化合物Ｉの固体分散剤は、前記固体分散剤について溶解度試験をするときに、前記固体分散剤で達成可能な化合物Ｉの最大過飽和濃度が、分散剤ポリマーの非存在下にある化合物Ｉ（例えば、非晶性又は結晶性の純化合物Ｉ、例えば、スプレー乾燥された純化合物Ｉ）の等量を含んでなる組成物について溶解度試験をすることによって達成される平衡濃度に対して少なくとも１．５倍高ければ、本発明の範囲内にある。いくつかの態様では、化合物Ｉの固体分散剤が、ＦａＳＳＩＦ又はＦｅＳＳＩＦにおいて溶解度試験されるとき、等量の化合物Ｉを分散剤ポリマーの非存在下に含んでなる組成物に対して少なくとも２０倍高い化合物Ｉの最大過飽和濃度（ＭＳＳＣ）を達成する。他の態様では、それが少なくとも１５倍高い。他の態様では、それが少なくとも１０倍高い。他の態様では、それが少なくとも５倍高い。
【００４５】
[0055]  化合物Ｉの固体非晶性分散剤の溶解度試験を行うとき、化合物Ｉの溶液中の最大過飽和濃度は、分散剤が使用環境に溶けた直後に達成されて、その後それは、化合物Ｉが溶液からゆっくり析出するにつれて減衰するか又はそれは、所与の分散剤が化合物Ｉを試験時間より長い時間の間過飽和状態に維持することが可能であれば、同じままである。この種の挙動の例を図８に表示する。
【００４６】
[0056]  化合物Ｉをある使用環境の溶液中でその過飽和状態に長い時間の間維持することが可能であるポリマーは、より良好な「非晶性化合物Ｉの安定化剤」であると言われて、前記ポリマーを含んでなる化合物Ｉの固体非晶性分散剤は、本発明の好ましい態様である。
【００４７】
[0057]  いくつかの態様では、本発明の非晶性化合物Ｉの固体分散剤が、ＦａＳＳＩＦにおいて溶解度試験される場合の、０．０４０ｍｇ／ｍＬより高い化合物Ｉの最大過飽和濃度によって特徴付けられる。他の態様では、それが、ＦａＳＳＩＦにおいて溶解度試験される場合の、０．０４０ｍｇ／ｍＬと０．０５０ｍｇ／ｍＬの間の最大過飽和濃度によって特徴付けられる。
【００４８】
[0058]  他の態様では、本発明の非晶性化合物Ｉの固体分散剤が、ＦａＳＳＩＦにおける溶解度試験の２時間後の、０．０４０ｍｇ／ｍＬと０．０５０ｍｇ／ｍＬの間の化合物Ｉの過飽和濃度によって特徴付けられる。他の態様では、それが、ＦａＳＳＩＦにおける溶解度試験の４時間後の、０．０４０ｍｇ／ｍＬと０．０５０ｍｇ／ｍＬの間の化合物Ｉの過飽和濃度によって特徴付けられる。他の態様では、それが、ＦａＳＳＩＦにおける溶解度試験の２４時間後の、０．０４０ｍｇ／ｍＬと０．０５０ｍｇ／ｍＬの間の化合物Ｉの過飽和濃度によって特徴付けられる。
【００４９】
[0059]  いくつかの態様では、本発明の非晶性化合物Ｉの固体分散剤が、ＦｅＳＳＩＦにおいて溶解度試験される場合の、０．２５０ｍｇ／ｍＬより高い化合物Ｉの最大過飽和濃度によって特徴付けられる。他の態様では、それが、ＦｅＳＳＩＦにおいて溶解度試験される場合の、０．２５０ｍｇ／ｍＬと０．４５０ｍｇ／ｍＬの間の最大過飽和濃度によって特徴付けられる。他の態様では、それが、ＦｅＳＳＩＦにおいて溶解度試験される場合の、０．２５０ｍｇ／ｍＬと０．３５０ｍｇ／ｍＬの間の最大過飽和濃度によって特徴付けられる。他の態様では、それが、ＦｅＳＳＩＦにおいて溶解度試験される場合の、０．３５０ｍｇ／ｍＬと０．４５０ｍｇ／ｍＬの間の最大過飽和濃度によって特徴付けられる。
【００５０】
[0060]  他の態様では、本発明の非晶性化合物Ｉの固体分散剤が、ＦｅＳＳＩＦにおける溶解度試験の１時間後の、０．２５０ｍｇ／ｍＬと０．４５０ｍｇ／ｍＬの間の化合物Ｉの過飽和濃度によって特徴付けられる。他の態様では、それが、ＦｅＳＳＩＦにおける溶解度試験の３時間後の、０．２５０ｍｇ／ｍＬと０．４５０ｍｇ／ｍＬの間の化合物Ｉの過飽和濃度によって特徴付けられる。他の態様では、それが、ＦｅＳＳＩＦにおける溶解度試験の４時間後の、０．２５０ｍｇ／ｍＬと０．４５０ｍｇ／ｍＬの間の化合物Ｉの過飽和濃度によって特徴付けられる。他の態様では、それが、ＦｅＳＳＩＦにおける溶解度試験の６時間後の、０．２５０ｍｇ／ｍＬと０．４５０ｍｇ／ｍＬの間の化合物Ｉの過飽和濃度によって特徴付けられる。
【００５１】
[0061]  非晶性化合物Ｉの上記固体分散剤のいくつかの態様において、ポリマー担体は、水溶性又は一部水溶性のポリマーである。いくつかの態様では、そのようなポリマーの１種より多い混合物を本発明の固体分散剤に使用することができる。非晶性化合物Ｉの上記固体分散剤のいくつかの態様において、その少なくとも１つのポリマー担体は、セルロースポリマーより選択される。他の態様において、その少なくとも１つのポリマー担体は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）ベースのポリマーより選択される。
【００５２】
[0062]  非晶性化合物Ｉの上記固体分散剤のいくつかの態様において、その少なくとも１つのポリマー担体は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、又はセルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）より選択される。いくつかの態様において、ポリマー担体は、ＨＰＭＣＡＳ又はＣＡＰより選択される。他の態様において、その少なくとも１つのポリマー担体は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）又はポリビニルピロリドンの共重合体より選択される。
【００５３】
[0063]  いくつかの態様において、該ポリマーは、非晶性化合物Ｉの固体分散剤の全重量の約４０％と約９５％の間を含む。他の態様において、ポリマーは、非晶性化合物Ｉの固体分散剤の全重量の約５０％と約９５％の間を含む。他の態様において、ポリマーは、化合物Ｉの固体分散剤の全重量の約６０％と約９５％の間を含む。他の態様において、ポリマーは、全重量の約７０％と約９５％の間を含む。他の態様において、それは、全重量の約７５％と約９５％の間で含む。他の態様において、それは、約８０％と約９５％の間で含む。他の態様において、それは、約９０％と約９５％の間を含む。いくつかの態様において、該ポリマーは、非晶性化合物Ｉの固体分散剤の全重量の約４０％と約９０％の間を含む。他の態様において、ポリマーは、非晶性化合物Ｉの固体分散剤の全重量の約５０％と約９０％の間を含む。いくつかの態様において、ポリマーは、非晶性化合物Ｉの固体分散剤の全重量の約４０％と約８０％の間を含む。他の態様において、ポリマーは、非晶性化合物Ｉの固体分散剤の全重量の約７０％と約９０％の間を含む。いくつかの態様において、ポリマーは、非晶性化合物Ｉの固体分散剤の全重量の約７５％と約９０％の間を含む。他の態様において、ポリマーは、非晶性化合物Ｉの固体分散剤の全重量の約６０％と約９５％の間を含む。なお他の態様において、ポリマーは、非晶性化合物Ｉの固体分散剤の全重量の約６０％と約９０％の間を含む。
【００５４】
[0064]  いくつかの態様において、本発明の化合物Ｉの非晶性固体分散剤は、約５重量％と約６０重量％の間の化合物Ｉを含む。いくつかの態様において、本発明の化合物Ｉの非晶性固体分散剤は、約５重量％と約５０重量％の間の化合物Ｉを含む。他の態様において、本発明の化合物Ｉの非晶性固体分散剤は、約５重量％と約４０重量％の間の化合物Ｉを含む。他の態様において、本発明の化合物Ｉの非晶性固体分散剤は、約１０％と約３０％の間を含む。他の態様において、本発明の化合物Ｉの非晶性固体分散剤は、約１０％と約２５％の間を含む。なお他の態様において、本発明の化合物Ｉの非晶性固体分散剤は、約１５％と約４０％の間を含む。さらに他の態様において、本発明の化合物Ｉの非晶性固体分散剤は、約２０％と約３０％の間を含む。
【００５５】
[0065]  いくつかの態様において、化合物Ｉのポリマーに対する重量対重量比は、約１０：９０と約５０：５０の間にある。他の態様において、化合物Ｉのポリマーに対する比は、約２０：８０と約４０：６０の間にある。いくつかの態様において、化合物Ｉのポリマーに対する比は、約２０：８０と約５０：５０の間にある。なお他の態様において、化合物Ｉのポリマーに対する比は、約２５：７５である。いくつかの態様において、化合物Ｉのポリマーに対する比は、約５０：５０である。
【００５６】
[0066]  いくつかの態様において、非晶性化合物Ｉの固体分散剤は、スプレー乾燥によって入手される。他の態様において、非晶性化合物Ｉの固体分散剤は、溶融押出によって入手される。非晶性化合物Ｉの所望される固体分散剤をもたらす、どのスプレー乾燥も溶融押出も使用することができる。
【００５７】
[0067]  いくつかの態様では、非晶性化合物Ｉの固体分散剤が１以上の賦形剤又は医薬的に許容される賦形剤を含んでもよい。
[0068]  固体分散剤中の添加剤は、この混合物を生成するときにスプレー乾燥溶液へ直接加えてよい。例えば、該添加剤は、スラリーとして溶液中に溶かすか又は懸濁させてよく、それからスプレー乾燥させることができる。あるいは、スプレー乾燥処理に続いて添加剤を加えて、最終製剤品の生成に役立てる場合がある。
【００５８】
[0069]  第二の側面において、本発明は、非晶性化合物Ｉの固体分散剤と少なくとも１つの医薬賦形剤を含んでなる医薬組成物に関する。いくつかの態様において、該医薬組成物は、充填剤を含む。いくつかの態様において、該医薬組成物は、崩壊剤を含む。他の態様において、それらは、滑沢剤を含む。いくつかの態様において、本発明の医薬組成物は、結合剤及び／又は流動化剤を含んでもよい。いくつかの態様において、本発明の医薬組成物は、流動化剤を含む。
【００５９】
[0070]  充填剤の非限定的な例には、微結晶性セルロース、乳糖、マンニトール、マルトデキストリン、他の圧縮糖、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、他の塩類又はデンプンが含まれる。いくつかの態様において、充填剤は、微結晶性セルロース、乳糖、マンニトール、マルトデキストリン、他の圧縮糖、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、他の塩類又はデンプンより選択される。いくつかの態様において、充填剤は、微結晶性セルロースより選択される。
【００６０】
[0071]  崩壊剤の非限定的な例には、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、クロスカルメロースナトリウム、又はデンプングリコール酸ナトリウムが含まれる。いくつかの態様において、崩壊剤は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、クロスカルメロースナトリウム、又はデンプングリコール酸ナトリウムより選択される。いくつかの態様において、それは、クロスカルメロースナトリウムより選択される。
【００６１】
[0072]  滑沢剤の非限定的な例には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、又はベヘン酸グリセリルが含まれる。いくつかの態様において、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、又はベヘン酸グリセリルより選択される。いくつかの態様において、それは、ステアリン酸マグネシウムより選択される。
【００６２】
[0073]  流動化剤の非限定的な例には、シリカ、親水性発煙シリカ、又はＡｅｒｏｓｉｌ２００が含まれる。
[0074]  いくつかの態様では、本発明の非晶性化合物Ｉの固体分散剤を含んでなる医薬組成物が、約２０％未満の結晶性化合物Ｉ、約１５％未満の結晶性化合物Ｉ、約１０％未満の結晶性化合物Ｉ、約８％未満の結晶性化合物Ｉ、約５％未満の結晶性化合物Ｉ、約２％未満の結晶性化合物Ｉ、約１％未満の結晶性化合物Ｉ、又は約０．５％未満の結晶性化合物Ｉを含む。他の態様では、本発明の医薬組成物が、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、又は顕微鏡法によって決定されるように、結晶性化合物Ｉを実質的に含まない。
【００６３】
[0075]  「非晶性化合物Ｉの固体分散剤を含んでなる安定な医薬組成物」という用語は、本明細書に使用されるように、所与の期間又は時間にわたってある保存条件下に保たれるときに、結晶性化合物Ｉの量が実質的に増加しない、非晶性化合物Ｉ（即ち、実質的に非晶性の化合物Ｉ）の固体分散剤を含んでなる医薬組成物を意味する。いくつかの態様では、本発明の医薬組成物が、バイアルに保存されるとき、安定性チャンバ１の保存条件下で、２年までの期間の間、安定している。他の態様では、本発明の医薬組成物が、バイアルに保存されるとき、安定性チャンバ１の保存条件下で、１２ヶ月までの期間の間、安定している。なお他の態様では、本発明の医薬組成物が、バイアルに保存されるとき、安定性チャンバ１の保存条件下で、６ヶ月までの期間の間、安定している。いくつかの態様では、本発明の医薬組成物が、バイアルに保存されるとき、安定性チャンバ１の保存条件下で、４ヶ月までの期間の間、安定している。他の態様では、本発明の医薬組成物が、バイアルに保存されるとき、安定性チャンバ１の保存条件下で、３ヶ月までの期間の間、安定している。なお他の態様では、本発明の医薬組成物が、バイアルに保存されるとき、安定性チャンバ１の保存条件下で、２ヶ月までの期間の間、安定している。さらに他の態様にでは、本発明の医薬組成物が、バイアルに保存されるとき、安定性チャンバ１の保存条件下で、１ヶ月までの期間の間、安定している。
【００６４】
[0076]  いくつかの態様では、本発明の医薬組成物が、密封ボトルに保存されるとき、安定性チャンバ１の保存条件下で、２年までの期間の間、安定している。他の態様では、本発明の医薬組成物が、密封ボトルに保存されるとき、安定性チャンバ１の保存条件下で、１２ヶ月までの期間の間、安定している。なお他の態様では、本発明の医薬組成物が、密封ボトルに保存されるとき、安定性チャンバ１の保存条件下で、６ヶ月までの期間の間、安定している。いくつかの態様では、本発明の医薬組成物が、密封ボトルに保存されるとき、安定性チャンバ１の保存条件下で、４ヶ月までの期間の間、安定している。他の態様では、本発明の医薬組成物が、密封ボトルに保存されるとき、安定性チャンバ１の保存条件下で、３ヶ月までの期間の間、安定している。なお他の態様では、本発明の医薬組成物が、密封ボトルに保存されるとき、安定性チャンバ１の保存条件下で、２ヶ月までの期間の間、安定している。さらに他の態様にでは、本発明の医薬組成物が、密封ボトルに保存されるとき、安定性チャンバ１の保存条件下で、１ヶ月までの期間の間、安定している。
【００６５】
[0077]  いくつかの態様では、本発明の医薬組成物が、バイアルに保存されるとき、安定性チャンバ２の保存条件下で、２年までの期間の間、安定している。他の態様では、本発明の医薬組成物が、バイアルに保存されるとき、安定性チャンバ２の保存条件下で、１２ヶ月までの期間の間、安定している。なお他の態様では、本発明の医薬組成物が、バイアルに保存されるとき、安定性チャンバ２の保存条件下で、６ヶ月までの期間の間、安定している。いくつかの態様では、本発明の医薬組成物が、バイアルに保存されるとき、安定性チャンバ２の保存条件下で、４ヶ月までの期間の間、安定している。他の態様では、本発明の医薬組成物が、バイアルに保存されるとき、安定性チャンバ２の保存条件下で、３ヶ月までの期間の間、安定している。なお他の態様では、本発明の医薬組成物が、バイアルに保存されるとき、安定性チャンバ２の保存条件下で、２ヶ月までの期間の間、安定している。さらに他の態様にでは、本発明の医薬組成物が、バイアルに保存されるとき、安定性チャンバ２の保存条件下で、１ヶ月までの期間の間、安定している。
【００６６】
[0078]  いくつかの態様では、本発明の医薬組成物が、密封ボトルに保存されるとき、安定性チャンバ２の保存条件下で、２年までの期間の間、安定している。他の態様では、本発明の医薬組成物が、密封ボトルに保存されるとき、安定性チャンバ２の保存条件下で、１２ヶ月までの期間の間、安定している。なお他の態様では、本発明の医薬組成物が、密封ボトルに保存されるとき、安定性チャンバ２の保存条件下で、６ヶ月までの期間の間、安定している。いくつかの態様では、本発明の医薬組成物が、密封ボトルに保存されるとき、安定性チャンバ２の保存条件下で、４ヶ月までの期間の間、安定している。他の態様では、本発明の医薬組成物が、密封ボトルに保存されるとき、安定性チャンバ２の保存条件下で、３ヶ月までの期間の間、安定している。なお他の態様では、本発明の医薬組成物が、密封ボトルに保存されるとき、安定性チャンバ２の保存条件下で、２ヶ月までの期間の間、安定している。さらに他の態様にでは、本発明の医薬組成物が、密封ボトルに保存されるとき、安定性チャンバ２の保存条件下で、１ヶ月までの期間の間、安定している。
【００６７】
[0079]  化合物Ｉ又はその医薬的に許容される塩は、容易に調節可能な薬物の投与量を提供して処方レジメンへの患者コンプライアンスを可能にするために、医薬単位剤形へ製剤化され得る。化合物Ｉ又はその医薬的に許容される塩の医薬単位剤形は、様々な投与の経路及び種類のために調製され得る。医学的状態が異なれば異なる投与経路が求められる場合があるので、同じ化合物について様々な剤形が存在してよい。
【００６８】
[0080]  第三の側面において、本発明は、本明細書に記載される、非晶性化合物Ｉの固体分散剤又は医薬組成物を含んでなる単位剤形に関する。いくつかの態様において、単位剤形は、経口投与に適している。いくつかの態様において、単位剤形は、カプセル剤、懸濁液剤、散剤、又は錠剤より選択される。他の態様において、それは、錠剤である。
【００６９】
[0081]  いくつかの態様において、非晶性化合物Ｉの固体分散剤を含んでなる単位剤形は、少なくとも１つの医薬賦形剤をさらに含む。いくつかの態様において、それは、コーティング剤である。非限定的な例として、コーティング剤は、セルロースベースの材料より選択される。いくつかの態様において、それは、ＰＶＰベースの材料より選択される。
【００７０】
[0082]  いくつかの態様において、非晶性化合物Ｉの安定した固体分散剤を含んでなる単位剤形は、バイアルに保存されるとき、安定性チャンバ１の保存条件下に置かれる場合に、２年までの期間の間、結晶性化合物Ｉを実質的に含まない。他の態様において、その単位剤形は、バイアルに保存されるとき、安定性チャンバ１の保存条件下で、１２ヶ月間までの期間の間、安定している。なお他の態様において、その単位剤形は、バイアルに保存されるとき、安定性チャンバ１の保存条件下で、６ヶ月間までの期間の間、安定している。いくつかの態様において、その単位剤形は、バイアルに保存されるとき、安定性チャンバ１の保存条件下で、４ヶ月間までの期間の間、安定している。他の態様において、その単位剤形は、バイアルに保存されるとき、安定性チャンバ１の保存条件下で、３ヶ月間までの期間の間、安定している。なお他の態様において、その単位剤形は、バイアルに保存されるとき、安定性チャンバ１の保存条件下で、２ヶ月間までの期間の間、安定している。さらに他の態様において、その単位剤形は、バイアルに保存されるとき、安定性チャンバ１の保存条件下で、１ヶ月間までの期間の間、安定している。
【００７１】
[0083]  いくつかの態様において、その単位剤形は、密封ボトルに保存されるとき、安定性チャンバ１の保存条件下で、２年間までの期間の間、安定している。他の態様において、その単位剤形は、密封ボトルに保存されるとき、安定性チャンバ１の保存条件下で、１２ヶ月間までの期間の間、安定している。なお他の態様において、その単位剤形は、密封ボトルに保存されるとき、安定性チャンバ１の保存条件下で、６ヶ月間までの期間の間、安定している。いくつかの態様において、その単位剤形は、密封ボトルに保存されるとき、安定性チャンバ１の保存条件下で、４ヶ月間までの期間の間、安定している。他の態様において、その単位剤形は、密封ボトルに保存されるとき、安定性チャンバ１の保存条件下で、３ヶ月間までの期間の間、安定している。なお他の態様において、その単位剤形は、密封ボトルに保存されるとき、安定性チャンバ１の保存条件下で、２ヶ月間までの期間の間、安定している。さらに他の態様において、その単位剤形は、密封ボトルに保存されるとき、安定性チャンバ１の保存条件下で、１ヶ月間までの期間の間、安定している。
【００７２】
[0084]  いくつかの態様において、その単位剤形は、バイアルに保存されるとき、安定性チャンバ２の保存条件下で、２年間までの期間の間、安定している。他の態様において、その単位剤形は、バイアルに保存されるとき、安定性チャンバ２の保存条件下で、１２ヶ月間までの期間の間、安定している。なお他の態様において、その単位剤形は、バイアルに保存されるとき、安定性チャンバ２の保存条件下で、６ヶ月間までの期間の間、安定している。いくつかの態様において、その単位剤形は、バイアルに保存されるとき、安定性チャンバ２の保存条件下で、４ヶ月間までの期間の間、安定している。他の態様において、その単位剤形は、バイアルに保存されるとき、安定性チャンバ２の保存条件下で、３ヶ月間までの期間の間、安定している。なお他の態様において、その単位剤形は、バイアルに保存されるとき、安定性チャンバ２の保存条件下で、２ヶ月間までの期間の間、安定している。さらに他の態様において、その単位剤形は、バイアルに保存されるとき、安定性チャンバ２の保存条件下で、１ヶ月間までの期間の間、安定している。
【００７３】
[0085]  いくつかの態様において、その単位剤形は、密封ボトルに保存されるとき、安定性チャンバ２の保存条件下で、２年間までの期間の間、安定している。他の態様において、その単位剤形は、密封ボトルに保存されるとき、安定性チャンバ２の保存条件下で、１２ヶ月間までの期間の間、安定している。なお他の態様において、その単位剤形は、密封ボトルに保存されるとき、安定性チャンバ２の保存条件下で、６ヶ月間までの期間の間、安定している。いくつかの態様において、その単位剤形は、密封ボトルに保存されるとき、安定性チャンバ２の保存条件下で、４ヶ月間までの期間の間、安定している。他の態様において、その単位剤形は、密封ボトルに保存されるとき、安定性チャンバ２の保存条件下で、３ヶ月間までの期間の間、安定している。なお他の態様において、その単位剤形は、密封ボトルに保存されるとき、安定性チャンバ２の保存条件下で、２ヶ月間までの期間の間、安定している。さらに他の態様において、その単位剤形は、密封ボトルに保存されるとき、安定性チャンバ２の保存条件下で、１ヶ月間までの期間の間、安定している。
【００７４】
[0086]  担体材料と他の医薬的に許容される賦形剤と組み合わせて単一剤形を製造し得る有効成分の量は、治療される対象と特別な投与形式に依存して変動するものである。「治療有効量」という用語は、本明細書に使用されるように、研究者、獣医師、医師、又は他の臨床医によって希求されている、組織、系、動物、又はヒトにおける生物学的又は医学的応答を誘発する、活性化合物又は医薬品の量を意味する。投与されるべき化合物の治療又は医薬有効量は、そのような考察事項によって支配されるものであって、疾患又は障害又はその症状の１以上を改善する、治癒する、又は治療するのに必要な最小量である。
【００７５】
[0087]  「治療」は、ある疾患を診断された患者へ本明細書に記載される化合物を投与することに関わる可能性があって、活動性の症状を有さない患者へ該化合物を投与することに関わる場合もある。逆に、治療は、特別な疾患を発現するリスク状態の患者へ、又はある疾患の生理学的症状の１以上が報告される患者へ、たとえこの疾患の診断が下されてないとしても、該組成物を投与することに関わる場合がある。「予防有効量」という用語は、疾患又は障害が獲得される前にその重度を低下させること、又はその症状が発現する前にその症状の１以上の重度を低下させることに有効な量を意味する。
【００７６】
[0088]  いくつかの態様において、非晶性化合物Ｉの安定した固体分散剤を含んでなる単位剤形は、化合物Ｉの治療有効量を含む。他の態様において、それらは、化合物Ｉの予防有効量を含む。いくつかの態様において、それらは、約５ｍｇの化合物Ｉ、約１０ｍｇの化合物Ｉ、約１５ｍｇの化合物Ｉ、約２０ｍｇの化合物Ｉ、約２５ｍｇの化合物Ｉ、約３０ｍｇの化合物Ｉ、約３５ｍｇの化合物Ｉ、約４０ｍｇの化合物Ｉ、約４５ｍｇの化合物Ｉ、約５０ｍｇの化合物Ｉ、約５５ｍｇの化合物Ｉ、約６０ｍｇの化合物Ｉ、約６５ｍｇの化合物Ｉ、約７０ｍｇの化合物Ｉ、約７５ｍｇの化合物Ｉ、約８０ｍｇの化合物Ｉ、約８５ｍｇの化合物Ｉ、約９０ｍｇの化合物Ｉ、約９５ｍｇの化合物Ｉ、約１００ｍｇの化合物Ｉ、約１０５ｍｇの化合物Ｉ、約１１０ｍｇの化合物Ｉ、約１１５ｍｇの化合物Ｉ、約１２０ｍｇの化合物Ｉ、約１２５ｍｇの化合物Ｉ、約１３０ｍｇの化合物Ｉ、約１３５ｍｇの化合物Ｉ、約１４０ｍｇの化合物Ｉ、約１４０ｍｇの化合物Ｉ、約１４５ｍｇの化合物Ｉ、又は約１５０ｍｇの化合物Ｉを含む。いくつかの態様において、非晶性化合物Ｉの固体分散剤を含んでなる単位剤形は、約５ｍｇと１５０ｍｇの間の化合物Ｉを含む。他の態様において、非晶性化合物Ｉの固体分散剤を含んでなる単位剤形は、約１０ｍｇと１３０ｍｇの間の化合物Ｉ、又は約１０ｍｇと１００ｍｇの間の化合物Ｉ、又は約１０ｍｇと８０ｍｇの間の化合物Ｉを含む。いくつかの態様において、非晶性化合物Ｉの固体分散剤を含んでなる単位剤形は、約１０ｍｇと５０ｍｇの間の化合物Ｉ、又は約１０ｍｇと４０ｍｇの間の化合物Ｉ、又は約１０ｍｇと３０ｍｇの間の化合物Ｉを含む。いくつかの態様において、非晶性化合物Ｉの固体分散剤を含んでなる単位剤形は、約５ｍｇと５０ｍｇの間の化合物Ｉ、又は約５ｍｇと４０ｍｇの間の化合物Ｉ、又は約５ｍｇと３０ｍｇの間の化合物Ｉを含む。いくつかの態様において、非晶性化合物Ｉの固体分散剤を含んでなる単位剤形は、約５ｍｇと２５ｍｇの間の化合物Ｉ、又は約１０ｍｇと２５ｍｇの間の化合物Ｉを含む。いくつかの態様において、非晶性化合物Ｉの固体分散剤を含んでなる単位剤形は、約５ｍｇと２０ｍｇの間の化合物Ｉ、又は約１０ｍｇと２０ｍｇの間の化合物Ｉ、又は約１５ｍｇと２５ｍｇの間の化合物Ｉを含む。
【００７７】
[0089]  ある使用環境における「化合物Ｉの固体分散剤を含んでなる単位剤形溶解試験」は、化合物Ｉの固体分散剤を含んでなる単位剤形を、温度、気圧、撹拌速度、等の所与の条件で使用環境（例えば、上記に記載したような試験管内溶液）へ導入する工程、上記溶液のアリコートを所定の時間で取り出す工程、及び前記アリコートについて（例えば、ＨＰＬＣ又は当該技術分野で知られた他の分析技術を使用して）分析して、各時点で溶液中に存在している化合物Ｉの濃度を定量する工程、次いでさらに、溶解試験に使用される単位剤形の量に存在することが知られている化合物Ｉの全量（例えば、本発明の化合物Ｉの所与の固体非晶性分散剤を含んでなる一定数の錠剤中に存在することが知られている化合物Ｉの全量）に対する、溶液中に存在している化合物Ｉの百分率をさらに決定する工程によって行う。
【００７８】
[0090]  溶解試験を行う場合、溶液中に存在する化合物Ｉの百分率は、最初は０であって、それは、該剤形が化合物Ｉの分散剤を使用環境中へゆっくり放出するにつれて増加して、該溶液が一定の期間の後で安定した過飽和状態において維持することが可能である、化合物Ｉの最大百分率に達する。化合物Ｉの溶液中の最大百分率（理想的には、この百分率は、１００％であろうが、現実には、多くの事例において、それは１００％より低い）に達した後で、それは、その試験の時間と化合物Ｉの所与の固体分散剤のその使用環境における安定性に依存して、長い時間の間維持され得るか、又はそれは、化合物Ｉが溶液の外へ析出し始めるので、減衰する場合がある。
【００７９】
[0091]  いくつかの態様では、本発明の単位剤形がＦａＳＳＩＦにおける３０分の溶解試験の後で６０％より多くの溶解を達成することによって特徴付けられる。他の態様では、本発明の単位剤形がＦａＳＳＩＦにおける６０分の溶解試験の後で７０％と８０％の間の溶解を達成することによって特徴付けられる。他の態様では、それらがＦａＳＳＩＦにおける６０分の溶解試験の後で７５％と８５％の間の溶解を達成することによって特徴付けられる。他の態様では、それらがＦａＳＳＩＦにおける６０分の溶解試験の後で７５％と８０％の間の溶解を達成することによって特徴付けられる。
【００８０】
[0092]  本発明の単位剤形はまた、生体内で、ヒト又は好適な動物モデル（例えば、イヌ）のいずれでも試験してよい。
[0093]  いくつかの態様において、非晶性化合物Ｉの固体分散剤を含んでなる医薬組成物、又は非晶性化合物Ｉの固体分散剤を含んでなる単位剤形は、生体内で試験される場合、前記医薬組成物又は単位剤形で達成されるＣｍａｘ／用量値が、等量の化合物Ｉを分散剤ポリマーの非存在下に含んでなる組成物又は単位剤形（例えば、結晶性又は非晶型のいずれかで純化合物Ｉを含んでなる医薬組成物又は単位剤形、例、「ネイティブ化合物Ｉ」又は「ネイティブＡＰＩ」の湿式造粒製剤）で達成されるＣｍａｘ／用量値に比べて、その両剤について同一の条件下で（例、摂食状態において、又は絶食状態において、そして同じ温度、気圧、及び撹拌速度で）試験するとき、少なくとも１．５倍高い（即ち、少なくとも５０％高い）ならば、本発明の範囲内にある。Ｃｍａｘ／用量は、試験対象の血清又は血漿中の最大薬物濃度（ｎｇ／ｍＬ）を投与用量（ｍｇ／Ｋｇ）で割ったものの略語である。他の態様において、前記医薬組成物又は単位剤形で達成されるＣｍａｘ／用量は、等量の化合物Ｉを分散剤ポリマーの非存在下に含んでなる組成物又は単位剤形で達成されるＣｍａｘ／用量値に比べて、少なくとも２．０倍高い（即ち、少なくとも１００％高い）。他の態様では、そのＣｍａｘ／用量が少なくとも２．５倍高い（即ち、少なくとも１５０％高い）。他の態様では、それが少なくとも３．０倍高い（即ち、２００％高い）。なお他の態様では、それが少なくとも１．２５倍高い（即ち、２５％高い）。
【００８１】
[0094]  いくつかの態様において、非晶性化合物Ｉの固体分散剤を含んでなる医薬組成物、又は非晶性化合物Ｉの固体分散剤を含んでなる単位剤形は、生体内で試験される場合、前記医薬組成物又は単位剤形で達成されるＡＵＣ／用量が、等量の化合物Ｉを分散剤ポリマーの非存在下に含んでなる組成物又は単位剤形（例えば、結晶性又は非晶型のいずれかで純化合物Ｉを含んでなる医薬組成物又は単位剤形、例、「ネイティブ化合物Ｉ」又は「ネイティブＡＰＩ」の湿式造粒製剤）で達成されるＡＵＣ／用量に比べて、その両剤について同一の条件下で（例、摂食状態において、又は絶食状態において、温度、気圧、及び撹拌速度の同一条件下で）試験するとき、少なくとも１．２５倍高い（即ち、少なくとも２５％高い）ならば、本発明の範囲内にある。ＡＵＣ／用量は、ｘ軸の時間に対してｙ軸に試験対象についての化合物Ｉの血清又は血漿濃度をプロットするときに得られる曲線下面積（時間×ｎｇ／ｍＬの単位）を投与用量（ｍｇ／Ｋｇ）で割ったものの略語である。他の態様において、前記医薬組成物又は単位剤形で達成されるＡＵＣ／用量は、等量の化合物Ｉを分散剤ポリマーの非存在下に含んでなる組成物又は単位剤形で達成されるＡＵＣ／用量値に比べて、少なくとも１．５倍高い（即ち、少なくとも５０％高い）。他の態様において、そのＡＵＣ／用量は、少なくとも２．０倍高い（即ち、少なくとも１００％高い）。他の態様では、それが少なくとも２．５倍高い（即ち、１５０％高い）。他の態様において、そのＡＵＣ／用量は、少なくとも３．０倍高い（即ち、少なくとも２００％高い）。
【００８２】
[0095]  いくつかの態様において、非晶性化合物Ｉの固体分散剤を含んでなる医薬組成物、又は非晶性化合物Ｉの固体分散剤を含んでなる単位剤形は、生体内で試験される場合、前記医薬組成物又は単位剤形での推定バイオアベイラビリティが、等量の化合物Ｉを分散剤ポリマーの非存在下に含んでなる組成物又は単位剤形（例えば、結晶性又は非晶型のいずれかで純化合物Ｉを含んでなる医薬組成物又は単位剤形）で達成される推定バイオアベイラビリティ値に比べて、その両剤について同一の条件下で（例、摂食状態において、又は絶食状態において、温度、気圧、及び撹拌速度の同一条件下で）試験するとき、少なくとも１．２５倍高い（即ち、少なくとも２５％高い）ならば、本発明の範囲内にある。バイオアベイラビリティは、当該技術分野で十分に理解されている。他の態様において、前記医薬組成物又は単位剤形での推定バイオアベイラビリティは、等量の化合物Ｉを分散剤ポリマーの非存在下に含んでなる組成物又は単位剤形で達成される推定バイオアベイラビリティ値に比べて、少なくとも１．５倍高い（即ち、少なくとも５０％高い）。他の態様において、その推定バイオアベイラビリティは、少なくとも２．０倍高い（即ち、少なくとも１００％高い）。
【００８３】
[0096]  本発明の医薬組成物又は単位剤形には、該薬物の洗練された提示を提供するか又は該医薬製品（即ち、医薬品）の製造に役立てるために、１以上の緩衝剤、安定化剤、抗付着剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、結合剤、懸濁剤、崩壊剤、充填剤、吸着剤、コーティング剤（例、腸溶性又は徐放性）、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤、流動化剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤、及び他の既知の添加剤といった他の種類の賦形剤も含まれ得る。
【００８４】
[0097]  本発明の医薬組成物又は単位剤形には、本明細書に詳述される投与経路に適したものが含まれる。該医薬組成物は、簡便にも、単位剤形で提示し得て、調剤の技術分野でよく知られた方法のいずれによっても製造し得る。技術と製剤については、一般に、「レミントン（Remington’s）」に見出される。そのような方法には、１以上の付属成分を構成する担体と有効成分を会合させる工程が含まれる。一般に、該製剤は、液体担体又は微細化固体担体、又はその両方と有効成分を均質かつ緊密に会合させる工程、そして次いで必要ならば、該産物を成型する工程によって製造される。
【００８５】
[0098]  本発明の化合物Ｉの固体分散剤、医薬組成物、又は単位剤形に関連した、「投与する」、「投与すること」、又は「投与」という用語は、化合物Ｉの前記固体分散剤、医薬組成物、又は単位剤形を治療の必要な動物の系へ導入することを意味する。化合物Ｉが１以上の他の活性薬剤と組み合わせて提供される場合、「投与」とその変形語には、化合物Ｉの前記固体分散剤、医薬組成物、又は単位剤形と他の活性薬剤の同時的及び／又は連続的な導入が含まれるとそれぞれ理解される。
【００８６】
[0099]  本明細書に記載される医薬組成物は、どの経口的に許容される固体剤形でも経口投与され得る。経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、及び顆粒剤が含まれる。そのような固体剤形において、活性化合物は、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウムのような少なくとも１つの不活性な医薬的に許容される賦形剤又は担体、及び／又はａ）デンプン、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、マンニトール、及びケイ酸のような充填剤又は膨張剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖、及びアカシアのような結合剤、ｃ）グリセロールのような保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウムのような崩壊剤、ｅ）パラフィンのような溶解遅延剤、ｆ）四級アンモニウム化合物のような吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコールとモノステアリン酸グリセロールのような湿潤剤、ｈ）カオリンとベントナイト粘土のような吸収剤、及びｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール類、ラウリル硫酸ナトリウムのような滑沢剤、及びこれらの混合物と混合され得る。錠剤は、コート化しなくても、不快な味を隠すためのマイクロカプセル化が含まれる既知の技術によってコート化してもよい。ヒドロキシプロピル−メチルセルロース又はヒドロキシプロピル−セルロースのような水溶性の味マスキング素材を利用し得る。
【００８７】
[00100]  圧縮錠剤は、散剤又は顆粒剤のような自由浮遊形態にある有効成分を、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、界面活性又は分散剤と任意選択的に混合して、好適な機械において圧縮することによって製造し得る。成型錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末化有効成分の混合物を好適な機械において成型することによって作製し得る。
【００８８】
[00101]  本発明の医薬組成物又は単位剤形は、薬物を投与するために使用される方法に依拠して、多様なやり方で包装し得る。一般に、流通品には、適正な形態の医薬製剤をその中に収納した容器が含まれる。当業者には好適な容器がよく知られていて、ボトル（プラスチック及びガラス）、サシェ、アンプル、プラスチックバッグ、金属シリンダー、等のような材料が含まれる。容器には、包装品の内容物への軽率なアクセスを防ぐために、不正開封防止の（tamper-proof）仕組みが含まれる場合もある。加えて、容器は、その表面に、該容器の内容物について記載するラベルを載せている。このラベルには、適正な警告が含まれる場合もある。
【００８９】
[00102]  本明細書に開示される、化合物Ｉの固体分散剤、医薬組成物、又は単位剤形は、単位用量又は多用量の容器に包装され得る。好ましい単位投与製剤は、本明細書の上記に引用したような、有効成分の１日用量又は単位１日サブ用量、又はそれらの適正な画分を含有するものである。
【００９０】
[00103]  別の側面において、化合物Ｉ又はその医薬的に許容される塩は、獣医学用の担体を含んでなる獣医学用の組成物に製剤化される場合がある．獣医学用の担体は、該組成物を投与する目的に有用な材料であって、他の点で不活性であるか又は獣医学の技術分野で受容されている固体材料であり得て、有効成分と適合可能である。これらの獣医学用組成物は、経口投与され得る。
【００９１】
治療法
[00104]  別の側面において、本発明は、本発明の非晶性化合物Ｉ（単独又は併用）又はその医薬的に許容される塩の固体分散剤、又はそれらを含んでなる医薬組成物又は単位剤形をその必要な患者において使用することによる、ある種の障害の治療に関する。
【００９２】
[00105]  上記の固体非晶性分散剤、医薬組成物、又は単位剤形は、様々な疾患を治療すること及び／又は予防することのために、単独で使用しても、１以上の追加薬剤と組み合わせて使用してもよく、ここでは、ＮＯ濃度の増加又はｃＧＭＰ濃度の増加が望まれよう。治療することができる疾患には、限定されないが、肺高血圧症、動脈高血圧症、心不全、アテローム性動脈硬化症、炎症、血栓症、腎線維症及び腎不全、肝硬変、勃起不全、女性性機能障害、糖尿病関連障害、眼障害、及び他の関連した心臓血管系障害が含まれる。
【００９３】
[00106]  ｃＧＭＰ濃度が増加すると、血管拡張、血小板の凝集及び接着の阻害、抗高血圧効果、抗再構築効果、抗アポトーシス効果、抗炎症効果、及び神経シグナル伝達効果をもたらす。従って、上記の固体非晶性分散剤、医薬組成物、及び単位剤形は、限定されないが、末梢、肺、肝、肝臓、心臓又は脳血管／内皮の障害又は状態、泌尿生殖器−婦人科又は性的な障害又は状態、血栓塞栓性疾患、虚血性疾患、線維性障害、局所又は皮膚障害、肺又は呼吸系障害、腎障害又は肝障害、代謝障害、アテローム性動脈硬化症、又は脂質関連障害が含まれる、広範囲の疾患及び障害を治療及び／又は予防するために使用され得る。
【００９４】
[00107]  他の態様において、上記の固体非晶性分散剤、医薬組成物、及び単位剤形は、酸化ストレス又はニトロソ化ストレスの状態に関連するような、ＮＯのバイオアベイラビリティ及び／又はそれへの感受性の望まれない低下を特徴とする疾患及び障害の予防及び／又は治療に有用であり得る。
【００９５】
[00108]  本開示を通して、「高血圧症」、「動脈高血圧症」又は「高血圧（ＨＢＰ）」という用語は、交換可能的に使用されて、動脈中の血圧（ＢＰ）が正常より高い、ごく一般的できわめて予防可能な慢性状態を意味する。適切に管理されなければ、それは、いくつかの重篤な心臓血管系及び腎臓の状態への重大な危険因子になる。高血圧症は、「本態性高血圧症」又は「特発性高血圧症」と呼ばれる原発性疾患であり得るか、又はそれは、他の疾患に起因する場合があり、その症例では、「二次性高血圧症」として分類される。本態性高血圧症が全症例の９０〜９５％を占める。
【００９６】
[00109]  本明細書に使用されるように、「抵抗性高血圧症」という用語は、異なる抗高血圧薬の群に属する３種の降圧剤の同時使用にも拘らず、目標血圧（通常は１４０／９０ｍｍＨｇ未満であるが、糖尿病又は腎疾患の併発患者では、１３０／８０ｍｍＨｇ未満というより低い目標が推奨される）より高いままである高血圧症を意味する。その血圧を管理するのに４種以上の薬物を必要とする人々も、抵抗性高血圧症を有するとみなされる。高血圧症は、糖尿病においてごく一般的な併発状態であって、肥満、民族性、及び年齢に依拠して、糖尿病患者の約２０〜６０％が罹患する。本明細書では、この種の高血圧症を「糖尿病性高血圧症」と呼ぶ。２型糖尿病では、中心性肥満と脂質異常症も含まれるインスリン抵抗性の代謝性症候群の一部として、高血圧症がしばしば存在している。１型糖尿病では、高血圧症が糖尿病性腎症の発現を反映する場合がある。
【００９７】
[00110]  「肺高血圧症（ＰＨ）」は、本明細書に使用されるように、肺血管系（肺動脈、肺静脈、及び肺毛細血管）における血圧の持続的な上昇を特徴とする疾患であって、右心肥大をもたらして、最終的には右心不全と死につながる。ＰＨの一般症状には、息切れ、めまい、及び失神が含まれ、そのいずれも労作によって悪化する。治療しなければ、診断後のメジアン余命は、２．８年である。ＰＨは、その病因に従って分類される、多くの異なる形態で存在する。そのカテゴリーには、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）、左心疾患を伴うＰＨ、肺疾患及び／又は低酸素血症に関連したＰＨ、慢性の血栓性及び／又は塞栓性疾患によるＰＨ、及びその他のＰＨが含まれる。ＰＡＨは、一般の人口集団では稀であるが、罹患率は、ＨＩＶ感染、強皮症、及び鎌状赤血球症のようなある一般的な状態に関連して増加する。一般に、他の形態のＰＨの方がＰＡＨより一般的であって、例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）とＰＨの関連については、特に懸念されている。肺高血圧症への現行の治療は、該疾患の病期と機序に依拠する。
【００９８】
[00111]  本明細書に使用されるように「心不全」は、結局は複雑な臨床症候群をもたらす左心室（ＬＶ）心筋再構築の進行性障害であって、そこでは心機能障害と循環鬱血が明確な特徴であって、血液及び栄養素の身体組織への不十分な送達を生じる。この状態が発生するのは、心臓が傷害されるか又は酷使されて、全身循環からそれへ戻るすべての血液を汲み出すことができない場合である。汲み出される血液が少ないので、心臓へ戻る血液が渋滞して、体液が身体の他の部分に蓄積する。心不全はまた、ナトリウムと水を処理する腎臓の能力を損害して、体液貯留をさらに複雑にする。心不全は、進行性の循環不全に寄与する、自律神経機能不全、神経ホルモン活性化、及びサイトカインの過剰産生を特徴とする。心不全の症状には：運動時又は休息時の呼吸困難（息切れ）と突然の息切れによる夜間覚醒が含まれて、いずれも肺浮腫、全身疲労又は虚弱、脚、足首、及び肢の浮腫、急速な体重増加、慢性咳（痰又は血液を生じるものが含まれる）を示唆する。その臨床症状に依存して、心不全は、新規発症性（de novo）、一過性、又は慢性として分類される。急性心不全（即ち、緊急治療が求められる症状の急速的又は漸進的な発現）は、新規に発現する場合もあれば、慢性心不全が非代償性になった結果として発現する場合もある。糖尿病は、心不全患者に一般的な併存疾患であって、治療法の効能を潜在的に棄損することだけでなく転帰不良に関連する。他の重要な併存疾患には、全身性高血圧症、慢性気道閉塞、睡眠時無呼吸、認知機能障害、貧血、慢性腎疾患、及び関節炎が含まれる。慢性左心不全は、しばしば肺高血圧症の発症に関連する。ある併存疾患の頻度は、性によって変動する：女性の間では、高血圧症と甲状腺疾患がより一般的であるのに対して、男性では、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、末梢血管疾患、冠動脈疾患、及び腎不全に罹患することがより多い。うつ病は、心不全で頻発する併存疾患であって、この２つの状態は、互いを悪化させる可能性があって、実際にそうなることが多い。悪液質は、心不全の重篤で頻発する合併症として長く認識されてきて、すべての心不全患者の１５％以下に影響を及ぼして、予後不良に関連する。心悪液質は、６ヶ月の期間にわたる、少なくとも６％の体重の非浮腫性で不随意性の損失と定義される。
【００９９】
[00112]  「睡眠時無呼吸」という用語は、ごく一般的な睡眠障害性の呼吸障害を意味する。それは、気流の間欠的、周期的な低下又は完全停止を特徴とする状態であって、上気道の閉塞を伴う場合も伴わない場合もある。閉塞性睡眠時無呼吸（最も一般的な形態）、中枢性睡眠時無呼吸、及び混合型睡眠時無呼吸という、３種類の睡眠時無呼吸がある。
【０１００】
[00113]  「中枢性睡眠時無呼吸（ＣＳＡ）」は、気道の物理的な遮断ではなくて、脳の正常な呼吸シグナルにおける機能不良によって引き起こされる。呼吸作業の不足は、血中二酸化炭素の増加をもたらし、それにより患者が目を覚ます場合がある。ＣＳＡは、一般集団では稀であるが、収縮期心不全の患者では、比較的多く発生する。
【０１０１】
[00114]  本明細書に使用されるように、「代謝性症候群」、「インスリン抵抗性症候群」、又は「症候群Ｘ」という用語は、偶発的に単独で生じるよりは一緒に生じることが多くて、２型糖尿病と心臓血管系疾患の発症を一緒に促進する代謝性状態（腹部肥満、絶食時血糖の上昇、「脂質異常症」（即ち、脂質レベルの上昇）、及び血圧上昇（ＨＢＰ））の群又はクラスターを意味する。代謝性症候群は、増加したトリグリセリドの特異的な脂質プロフィール、高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−コレステロール）の減少、及び、（いくつかの事例では）低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−コレステロール）レベルの中等度上昇、並びに、成分リスク因子の圧力による「アテローム性動脈硬化疾患」の急速な進行を特徴とする。数種類の脂質異常症があり、「高コレステロール血症」は、コレステロールレベルの上昇を意味する。家族性高コレステロール血症は、第１９染色体（１９ｐ１３．１−１３．３）上の異常による、高コレステロール血症の特殊な形態である。「高グリセリド血症」は、グリセリドレベルの上昇を意味する（例えば、「高トリグリセリド血症」は、トリグリセリドレベルの上昇に関与する）。「高リポタンパク質血症」は、リポタンパク質（他に特定しなければ、通常はＬＤＬ）レベルの上昇を意味する。
【０１０２】
[00115]  本明細書に使用されるように、通常は「末梢動脈疾患（ＰＡＤ）」又は「末梢動脈閉塞疾患（ＰＡＯＤ）」とも呼ばれる「末梢血管疾患（ＰＶＤ）」という用語は、冠動脈、大動脈弓血管系、又は脳の内部には無い大動脈の閉塞を意味する。ＰＶＤは、アテローム性動脈硬化症、狭窄をもたらす炎症プロセス、塞栓症、又は血栓形成より生じる可能性がある。それは、急性又は慢性のいずれかの「虚血（血液供給の不足）」を引き起こす。しばしばＰＶＤは、下肢に見出されるアテローム動脈硬化性の遮断に言及するために使用される用語である。ＰＶＤには、動脈のエピソード狭窄（例、「レイノー現象」）又はその拡張（肢端紅痛症）、即ち、血管攣縮より生じる微小血管疾患として分類される疾患の亜集合も含まれる。
【０１０３】
[00116]  「血栓症」という用語は、循環系を通る血流を妨害する、血管内での血塊（「血栓」）の形成を意味する。血管が損傷されると、身体は、血小板（栓球）とフィブリンを使用して血塊を形成して、血液損失を防ぐ。あるいは、血管が損傷してないときでも、しかるべき条件が揃えば、血塊が体内で形成される場合がある。血栓形成があまりに重篤で、血塊が砕けてしまうと、移動する血塊は、今度は「塞栓」として知られる。「血栓塞栓症」という用語は、血栓症とその主要な合併症である「塞栓症」の組合せを意味する。血栓が動脈内腔の表面積の７５％より多くを占めるとき、組織へ供給される血流は、酸素減少（低酸素症）と乳酸のような代謝産物の蓄積（「痛風」）故の諸症状を引き起こすのに十分なほど低下する。９０％より多い閉塞は、酸素の完全な喪失である無酸素症と、細胞死の一形式である「梗塞」を生じる可能性がある。
【０１０４】
[00117]  「塞栓症」（複数の塞栓症）は、動脈床の狭い毛細血管の中へ塞栓（動脈の毛細血管床をその起源から離れた部位で詰まらせることが可能な、剥離した血管内の塊）を留めて、身体の離れた部分で遮断（血管閉塞）を引き起こすイベントである。これは、起源部位で遮断する血栓症と混同してはならない。
【０１０５】
[00118]  「卒中」又は脳血管発作（ＣＶＡ）は、脳への血液供給の妨害による、脳機能（複数でもよい）の急速な喪失である。これは、遮断（血栓症、動脈塞栓症）又は出血（血液の漏出）によって引き起こされる「虚血」（血流の不足）の故であり得る。結果として、影響を受けた脳領域が機能し得なくなって、身体の片側の１本以上の手足を動かすことができないこと、発話を理解するか又は組立てることができないこと、又は視野の一方を見ることができないことを生じる可能性がある。卒中のリスク因子には、高齢、高血圧症、卒中又は一過性虚血性発作（ＴＩＡ）の既往歴、糖尿病、高コレステロール、喫煙、及び心房細動が含まれる。高血圧は、最も重要で修復可能な卒中のリスク因子である。「虚血性卒中」は、時には、病院において血栓溶解法（「クロットバスター」としても知られる）で治療されて、神経外科手術から利益を得る出血性卒中もある。再発の予防には、アスピリン及びジピリダモールのような抗血小板薬の投与、高血圧症の管理及び抑制、及びスタチン類の使用を伴う場合がある。選択される患者では、頸動脈内膜剥離術と抗凝固薬の使用から利益を得る場合がある。
【０１０６】
[00119]  「虚血」は、組織への血液供給の制限であって、（組織を生かすために）細胞代謝に必要とされる酸素及びグルコースの不足を引き起こす。虚血は、一般的には、血管の問題によって引き起こされて、結果的に組織への傷害又はその機能不全を生じる。それはまた、鬱血（血管収縮、血栓症、又は塞栓症のような）より時々生じる身体の所与部分における局所貧血を意味する。
【０１０７】
[00120]  米国精神医学会の「精神障害の診断と統計マニュアル、第４版」（ＤＳＭ−ＩＶ）によれば、「性機能障害」という用語には、「性的欲望における障害と性的反応周期に関連した神経生理学的変化における障害を特徴とする」一連の状態が含まれるが、一方でこの種の問題はありふれたものであって、性機能障害が存在するとみなされるのは、その問題が患者へに苦痛を引き起こす場合だけである。性機能障害は、その起源が身体的でも心理学的でもあり得る。それは、一般的にはホルモンに由来する、原発性の状態として存在し得るが、ほとんどの場合、それは、他の医学的状態、又は前記状態への薬物療法に続発する。全種類の性機能障害は、終生型、獲得型、状況型、又は全般型（又はこれらの組合せ）としてさらに分類され得る。
【０１０８】
[00121]  ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲでは、性的欲望／関心の障害；「性的興奮障害（性器型、主観型、及び混合型が含まれる）」；オルガズム障害；性的疼痛及び膣痙；及び永続的な性的興奮障害という「女性性機能障害」の５つの主要カテゴリーが特定されている。
【０１０９】
[00122]  「冷感症（ＦＳＡＤ：女性の性的興奮障害）」は、個人的苦痛を引き起こす、十分なレベルの性的興奮を達成又は維持することの永続性又は再発性の不能として定義される。ＦＳＡＤには、主観的な興奮感情の不足（即ち、主観的な性的興奮障害）と潤滑及び膨潤のような身体反応の不足（即ち、性器／身体の性的興奮障害）がともに含まれる。ＦＳＡＤは、厳密には、起源が心理学的なものであり得るが、一般的には、医学的又は生理学的な要因によって引き起こされるか又は複雑化される。低エストロゲン症は、ＦＳＡＤに関連した最も一般的な生理学的状態であって、泌尿生殖器萎縮と膣潤滑の減少をもたらす。
【０１１０】
[00123]  本明細書に使用されるように、「勃起不全（ＥＤ）」は、性行為の間に陰茎の勃起を発現又は維持することの不能を特徴とする男性性機能障害である。陰茎勃起は、陰茎内の海綿様体の中に血液が流入して保持されることの水圧効果である。このプロセスは、しばしば、性的興奮の結果として開始され、このとき脳からのシグナルが陰茎中の神経へ伝播される。勃起不全が示されるのは、勃起をもたらすことが困難である場合である。最も重要な器質的原因は、心臓血管系疾患と糖尿病、神経学的な問題（例えば、前立腺切除手術に由来する外傷）、ホルモン不足（性腺機能低下症）、及び薬物の副作用である。
【０１１１】
[00124]  本明細書に使用されるように、「気管支収縮」という用語は、周囲の平滑筋の締付けによる肺中の気道の収縮と、それに続発する咳、喘鳴、及び息切れを明確化するために使用される。この状態にはいくつかの原因があって、その最も一般的なのは、喘息である。運動とアレルギーは、他の点で無症候性の個体に対して症状を持ち込む可能性がある。慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）のような他の状態も、気管支収縮とともに出現する可能性がある。
【０１１２】
[00125]  本発明のｓＧＣ刺激薬を投与することによって治療及び／又は予防し得る特定の疾患又は障害には、限定されないが：高血圧症（例、糖尿病性高血圧症、動脈高血圧症、肺高血圧症、抵抗性高血圧症、末梢動脈疾患、等）、心不全（例、左心室拡張機能障害（ＬＶＤＤ）と左心室収縮機能障害（ＬＶＳＤ））、駆出率が保たれた心不全（ＨＦｐＥＦ；拡張期心不全とも呼ばれる）、駆出率が低下した心不全（ＨＦｒＥＦ；収縮期心不全とも呼ばれる）、心不全随伴性の睡眠時無呼吸、動脈硬化疾患（例、アテローム性動脈硬化症）、血栓塞栓性障害（例、慢性血栓塞栓性肺高血圧症、血栓症、卒中、塞栓症、肺塞栓症）、アルツハイマー病、腎疾患（例、腎線維症、虚血性腎疾患、腎不全、腎機能不全、慢性腎臓疾患）、肝疾患（例、肝線維症又は肝硬変）、呼吸疾患（例、肺線維症、喘息、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺疾患）、性的障害（例、勃起不全、男性及び女性の性機能障害、膣萎縮）、鎌状赤血球貧血、神経炎症性疾患又は障害、及び代謝性障害（例、脂質関連障害）が含まれる。
【０１１３】
[00126]  本発明の固体分散剤、医薬製剤、及び剤形は、ｓＧＣ刺激又はＮＯ経路の上方制御より利益を得る可能性がある、以下の種類の疾患、状態、及び障害の予防及び／又は治療に有用である。
【０１１４】
（１）他の点で循環に関連する、末梢、肺、肝臓、腎臓、心臓、又は脳の血管／内皮障害／状態又は疾患：
・急性及び慢性の冠血圧の増加のような、高血圧と冠血流減少に関連した障害、動脈高血圧症、及び心及び腎合併症より生じる血管障害（例、心疾患、卒中、脳虚血、腎不全）；駆出率が保たれた心不全（ＨＦｐＥＦ；拡張期心不全とも呼ばれる）、駆出率が低下した心不全（ＨＦｒＥＦ；収縮期心不全とも呼ばれる）、抵抗性高血圧症、糖尿病性高血圧症、鬱血性心不全；拡張又は収縮機能障害；冠不全；不整脈；心室前負荷の低下；心肥大；心不全／心腎症候群；門脈圧亢進症；内皮機能不全又は損傷；
・心筋梗塞、卒中、一過性虚血性発作（ＴＩＡｓ）のような血栓塞栓性障害と虚血；閉塞性血栓血管炎；安定及び不安定狭心症；冠動脈攣縮、異型狭心症、プリンツメタル狭心症；血栓溶解療法後再狭窄の予防；血栓形成障害；
・末梢動脈疾患、末梢閉塞性動脈疾患；末梢血管疾患；緊張亢進；レイノー症候群又は現象、重症下肢虚血、脈管炎；末梢塞栓症；間欠性跛行；血管閉塞危機；デュシェンヌ型筋ジストロフィー；ベッカー型筋ジストロフィー；微小循環異常；血管漏出又は透過性の制御；
・ショック；敗血症；心原性ショック；白血球活性化の制御；血小板凝集の阻害又は調節；
・肺高血圧症、肺動脈高血圧症、及び関連した肺血管再構築（例、局在化血栓症と右心肥大）；肺緊張亢進；原発性肺高血圧症、二次性肺高血圧症、家族性肺高血圧症、散発性肺高血圧症、前毛細血管肺高血圧症、特発性肺高血圧症、血栓性肺動脈症、多因性肺動脈症；嚢胞性線維症；気管支収縮又は肺気管支収縮；急性呼吸窮迫症候群；肺線維症、肺移植といった、肺／呼吸状態；
・左心室機能不全、低酸素血症、ＷＨＯ  Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、及びＶ群の高血圧症、僧帽弁疾患、収縮性心膜炎、大動脈弁狭窄症、心筋症、縦隔線維症、肺線維症、肺静脈環流異常、肺静脈閉塞性疾患、肺脈管炎、膠原血管疾患、先天性心疾患、肺静脈高血圧症、間質性肺疾患、睡眠呼吸障害、睡眠時無呼吸、肺胞低換気障害、高所への慢性曝露、新生児肺疾患、肺胞毛細血管形成異常、鎌状赤血球症、他の凝固障害、慢性血栓塞栓症、肺塞栓症（腫瘍、寄生虫、又は異物による）、結合組織疾患、狼瘡、住血吸虫症、サルコイドーシス、慢性閉塞性肺疾患、喘息、気腫、慢性気管支炎、肺毛細血管腫症；組織球症Ｘ、リンパ管腫症、及び圧縮肺血管（アデノパシー、腫瘍、又は線維性縦隔炎による）に関連又は関係する肺高血圧症；
・アテローム性動脈硬化症のような動脈硬化性の疾患又は状態（例えば、内皮損傷、血小板及び単球の付着及び凝集、平滑筋の増殖及び遊走に関連した）；再狭窄（例えば、血栓溶解療法、経皮経管的血管形成術（ＰＴＡ）、経皮経管的冠血管形成術（ＰＴＣＡ）及びバイパス手術後に発症する）；炎症；
・代謝性症候群（例、肥満、脂質異常症、糖尿病、高血圧）に関連した心臓血管系疾患；脂質異常症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、シトステロール血症、脂肪肝疾患、及び肝炎のような脂質関連障害；子癇前症；多発性嚢胞腎疾患の進行；皮下脂肪；肥満；
・慢性肝疾患、肝線維症、肝星細胞活性化、肝線維性コラーゲン及び全コラーゲン蓄積に関連した肝硬変；壊死炎症性、及び／又は免疫学的起源の肝疾患；及び、腎線維症と慢性腎疾患又は不全（例えば、蓄積／沈積と組織損傷、進行性硬化症、糸球体腎炎による）より生じる腎不全のような泌尿生殖器系障害；前立腺肥大；全身性硬化症；心間質性線維症；心再構築及び線維症；心肥大；非アルコール性脂肪性肝炎又はＮＡＳＨ；
（２）虚血、再灌流傷害；臓器移植、肺移植、肺臓移植、心臓移植に関連した虚血／再灌流；外傷患者における血液代替物の保存；
（３）性的、婦人科系、及び泌尿器系の障害又は状態：勃起不全；インポテンス；早漏；女性性機能障害（例、女性の性的興奮障害、低機能性の性的興奮障害）、膣萎縮、性交痛（dyspaneuria）、萎縮性膣炎；良性前立腺肥大（ＢＰＨ）又は肥大又は拡大、膀胱出口閉塞；膀胱痛症候群（ＢＰＳ）、間質性嚢胞症（ＩＣ）、過活動膀胱、神経因性膀胱及び失禁；糖尿病性腎症；
（４）眼の疾患又は障害：緑内障、網膜症、糖尿病性網膜症、眼瞼炎、ドライアイ症候群、シェーグレン症候群；
（５）聴覚の疾患又は障害：聴覚障害、部分的又は全体的な失聴；部分的聴覚消失又は全聾；耳鳴；騒音誘発性の失聴；
（６）局所又は皮膚の障害又は状態：皮膚線維症、強皮症、皮膚線維症；
（７）創傷治癒：例えば、糖尿病患者における；微小血管灌流改善（例えば、損傷後、周術期ケアにおける炎症反応に対抗する）、裂肛、糖尿病性潰瘍；
（８）他の疾患又は状態：癌転移、骨粗鬆症、胃麻痺；機能性ディスペプシア；糖尿病性合併症、内皮機能不全に関連した疾患、及び一酸化窒素産生の減少に関連した神経障害；アカラシア又は食道アカラシア。
【０１１５】
（９）アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ又はルー・ゲーリック病）、ダウン症候群、認知症、血管性認知症、血管性認知障害、ビンスワンガー認知症（皮質下動脈硬化性脳症）、皮質下梗塞と白質脳症を伴う常染色体優性脳動脈症（ＣＡＤＡＳＩＬ又はＣＡＤＡＳＩＬ症候群）、前頭側頭葉変性症又は認知症、ＨＩＶ関連認知症、レビー小体型認知症、初老期認知症（軽度認知障害、ＭＣＩ）、緑内障、ハンチントン病（又は舞踏病、ＨＤ）、多発性硬化症（ＭＳ）、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、パーキンソン病、パーキンソン・プラス症候群、脊髄小脳失調症、スティール・リチャードソン・オルスゼフスキー病（進行性核上性麻痺）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）又は注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）より選択される、ＣＮＳ疾患、健康状態又は障害；
（１０）アルツハイマー病又は発症前アルツハイマー病、軽度〜中等度アルツハイマー病、又は中等度〜重度アルツハイマー病より選択されるＣＮＳ障害又は状態；
（１１）ＣＮＳ障害は、外傷性（閉鎖性又は開放性、穿通性の頭部損傷）、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、又は脳への非外傷性（卒中、動脈瘤、低酸素症）損傷、又は脳損傷又は神経変性障害に由来する認知障害又は機能不全のいずれかより選択される；
（１２）ＣＮＳ疾患又は障害は、ジストニア（例えば、全身性、限局性、分節性、生殖性、中間性、急性のジストニー反応が含まれる）と遺伝性／原発性ジストニア；及び、ジスキネシア（例えば、急性、慢性／遅発性、又は非運動又はレボドーパ誘発性ジスキネシア（ＬＩＤ）が含まれる）より選択される；
（１３）ＣＮＳ疾患又は障害は、シナプス可塑性及びシナプスプロセスの相対的な低下を特徴とする障害（例えば、脆弱Ｘ症候群、レット障害、ウィリアムス症候群、レンペニング症候群、自閉スペクトラム障害（自閉症が含まれる）、アスペルガー症候群、広汎性発達障害、又は小児期崩壊性障害が含まれる）より選択される；
（１４）ＣＮＳ障害は、神経障害性疼痛である；
（１５）ＣＮＳ障害は、双極性障害、統合失調症、全般性精神病、薬物誘発性精神病、妄想性障害、統合失調感情障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、抑うつ障害、不安障害、パニック障害、又は外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）より選択される、精神神経系、精神、気分、又は情動の障害である；又は
（１６）ＣＮＳ障害は、ケモブレイン、レボドーパ誘発性嗜癖行動、アルコール中毒症、麻薬依存症（限定されないが、アンフェタミン、オピエート、又は他の物質が含まれる）、又は薬物乱用より選択される。
【０１１６】
[00127]  本発明の他の態様において、本発明の固体分散剤、医薬製剤、及び固体剤形は、ｓＧＣ刺激又はＮＯ経路の上方制御より利益を得る可能性がある、以下の種類の疾患、状態及び障害の予防及び／又は治療に有用である：
[00128]  高血圧症、抵抗性高血圧症、糖尿病性高血圧症、肺高血圧症（ＰＨ）、肺動脈高血圧症、ＣＯＰＤ随伴性のＰＨ、慢性気流閉塞、喘息又は肺線維症、血栓症、塞栓症、血栓塞栓性障害、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、右心肥大、心不全、拡張期機能不全、収縮期機能不全、心不全随伴性の睡眠時無呼吸、肝硬変、腎線維症、慢性腎疾患又は機能不全より生じる腎不全、代謝性障害、脂質異常症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、シトステロール血症、脂肪肝疾患、肝炎、勃起不全、女性性機能障害、女性性的興奮障害、又は膣萎縮。
【０１１７】
[00129]  いくつかの態様において、本発明は、上記に図示した式のいずれかの化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を治療の必要な対象へ投与することを含んでなる、疾患、健康状態、又は障害を対象において治療する方法に関し、ここで該疾患、健康状態、又は障害は、上記に収載した疾患の１つより選択される。
【０１１８】
[00130]  他の態様において、該疾患、健康状態、又は障害は、末梢、肺、肝臓、腎臓、心臓又は脳の血管／内皮障害又は状態、又は急性及び慢性の冠血圧増加、動脈高血圧症、及び心及び腎の合併症より生じる血管障害、心疾患、卒中、脳虚血、腎不全；抵抗性高血圧症、糖尿病性高血圧症、鬱血性心不全；拡張又は収縮機能不全；冠不全；不整脈；心室前負荷の低下；心肥大；心不全／心腎症候群；門脈圧亢進症；内皮機能不全又は損傷；心筋梗塞、卒中又は一過性虚血性発作（ＴＩＡｓ）；閉塞性血栓血管炎；安定又は不安定狭心症；冠動脈攣縮、異型狭心症、プリンツメタル狭心症；血栓溶解療法の結果としての再狭窄；又は血栓形成障害より選択される、他の点で循環に関連する疾患より選択される。
【０１１９】
[00131]  なお他の態様において、該疾患、健康状態、又は障害は、末梢血管／内皮障害又は状態、又は末梢動脈疾患、末梢閉塞性動脈疾患；末梢血管疾患；緊張亢進；レイノー症候群又は現象；重症下肢虚血；脈管炎；末梢塞栓症；間欠性跛行；血管閉塞危機；デュシェンヌ型及びベッカー型筋ジストロフィー；微小循環異常；又は血管漏出又は透過性の問題より選択される、他の点で循環に関連する疾患より選択される。
【０１２０】
[00132]  さらなる態様において、該疾患、健康状態、又は障害は、肺障害又は状態、又は、肺高血圧症；肺動脈高血圧症と関連した肺血管再構築；局在化血栓症；右心肥大；；肺緊張亢進；原発性肺高血圧症、二次性肺高血圧症、家族性肺高血圧症、散発性肺高血圧症、前毛細血管肺高血圧症、特発性肺高血圧症、血栓性肺動脈症、多因性肺動脈症；嚢胞性線維症；気管支収縮又は肺気管支収縮；急性呼吸窮迫症候群；肺線維症、及び肺移植より選択される、他の点で循環に関連する疾患である。上記態様のいくつかにおいて、肺高血圧症は、左心室機能不全、低酸素血症、ＷＨＯ  Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、及びＶ群の高血圧症、僧帽弁疾患、収縮性心膜炎、大動脈弁狭窄症、心筋症、縦隔線維症、肺線維症、肺静脈環流異常、肺静脈閉塞性疾患、肺脈管炎、膠原血管疾患、先天性心疾患、肺静脈高血圧症、間質性肺疾患、睡眠呼吸障害、睡眠時無呼吸、肺胞低換気障害、高所への慢性曝露、新生児肺疾患、肺胞毛細血管形成異常、鎌状赤血球症、凝固障害、慢性血栓塞栓症、肺塞栓症（腫瘍、寄生虫、又は異物による）；結合組織疾患、狼瘡、住血吸虫症、サルコイドーシス、慢性閉塞性肺疾患、喘息、気腫、慢性気管支炎、肺毛細血管腫症；組織球症Ｘ、リンパ管腫症、又は圧縮肺血管（アデノパシー、腫瘍、又は線維性縦隔炎による）に関連又は関係する肺高血圧症である。
【０１２１】
[00133]  なお他の態様において、該健康状態又は障害は、血管又は内皮の障害又は状態、又は動脈硬化性疾患；アテローム性動脈硬化症；内皮損傷に関連したアテローム性動脈硬化症、血小板及び単球の付着及び凝集に関連したアテローム性動脈硬化症、平滑筋の増殖及び遊走に関連したアテローム性動脈硬化症；再狭窄、血栓溶解療法後に発症する再狭窄、経皮経管的血管形成術後に発症する再狭窄；経皮経管的冠血管形成術及びバイパス手術後に発症する再狭窄；炎症；代謝性症候群、肥満、脂質異常症、糖尿病、又は高血圧に関連した心臓血管系疾患；脂質関連障害、脂質異常症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、シトステロール血症、脂肪肝疾患、及び肝炎；子癇前症；多発性嚢胞腎疾患の進行、又は皮下脂肪より選択される、他の点で循環に関連する疾患である。
【０１２２】
[00134]  さらに他の態様において、該疾患、健康状態、又は障害は、肝硬変、慢性肝疾患随伴性の肝硬変、肝線維症、肝星細胞活性化、肝線維性コラーゲン及び全コラーゲン蓄積；又は壊死炎症性又は免疫学的起源の肝疾患より選択される。
【０１２３】
[00135]  さらなる態様において、該疾患、健康状態、又は障害は、腎線維症；慢性腎疾患又は不全より生じる腎不全；蓄積又は沈積と組織損傷、進行性硬化症、又は糸球体腎炎による腎不全；又は前立腺肥大より選択される泌尿生殖器系障害である。
【０１２４】
[00136]  さらなる態様において、該疾患、健康状態、又は障害は、全身性硬化症である。
[00137]  さらなる態様において、該疾患、健康状態、又は障害は、心間質性線維症；心再構築及び線維症、又は心肥大より選択される心障害である。
【０１２５】
[00138]  いくつかの態様において、該障害は、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ又はルー・ゲーリック病）、ダウン症候群、認知症、血管性認知症、血管性認知障害、ビンスワンガー認知症（皮質下動脈硬化性脳症）、皮質下梗塞と白質脳症を伴う常染色体優性脳動脈症（ＣＡＤＡＳＩＬ又はＣＡＤＡＳＩＬ症候群）、前頭側頭葉変性症又は認知症、ＨＩＶ関連認知症、レビー小体型認知症、初老期認知症（軽度認知障害、ＭＣＩ）、緑内障、ハンチントン病（又は舞踏病、ＨＤ）、多発性硬化症（ＭＳ）、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、パーキンソン病、パーキンソン・プラス症候群、脊髄小脳失調症、スティール・リチャードソン・オルスゼフスキー病（進行性核上性麻痺）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）又は注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）より選択される、ＣＮＳ疾患、健康状態、又は障害である。
【０１２６】
[00139]  さらなる態様において、該疾患、健康状態、又は障害は、アルツハイマー病又は発症前アルツハイマー病、軽度〜中等度アルツハイマー病、又は中等度〜重度アルツハイマー病より選択される、ＣＮＳ障害又は状態である。
【０１２７】
[00140]  他の態様において、ＣＮＳ障害は、外傷性（閉鎖性又は開放性、穿通性の頭部損傷）、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、又は脳への非外傷性（卒中、動脈瘤、低酸素症）損傷、又は脳損傷又は神経変性障害に由来する認知障害又は機能不全のいずれかより選択される。
【０１２８】
[00141]  他の態様において、ＣＮＳ疾患又は障害は、ジストニア（例えば、全身性、限局性、分節性、生殖性、中間性、急性のジストニー反応が含まれる）と遺伝性／原発性ジストニア；及び、ジスキネシア（例えば、急性、慢性／遅発性、又は非運動又はレボドーパ誘発性ジスキネシア（ＬＩＤ）が含まれる）より選択される。
【０１２９】
[00142]  他の態様において、ＣＮＳ疾患又は障害は、シナプス可塑性及びシナプスプロセスの相対的な低下を特徴とする障害（例えば、脆弱Ｘ症候群、レット障害、ウィリアムス症候群、レンペニング症候群、自閉スペクトラム障害（自閉症が含まれる）、アスペルガー症候群、広汎性発達障害、又は小児期崩壊性障害が含まれる）より選択される。
【０１３０】
[00143]  他の態様において、ＣＮＳ障害は、神経障害性疼痛である。
[00144]  他の態様において、ＣＮＳ障害は、双極性障害、統合失調症、全般性精神病、薬物誘発性精神病、妄想性障害、統合失調感情障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、抑うつ障害、不安障害、パニック障害、又は外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）より選択される、精神神経系、精神、気分、又は情動の障害である。
【０１３１】
[00145]  他の態様において、ＣＮＳ障害は、ケモブレイン、レボドーパ誘発性嗜癖行動、アルコール中毒症、麻薬依存症（限定されないが、アンフェタミン、オピエート、又は他の物質が含まれる）、又は薬物乱用より選択される。
【０１３２】
[00146]  いくつかの態様において、該疾患又は障害は、アカラシア又は食道アカラシアである。
[00147]  他の態様において、該疾患又は障害は、非アルコール性脂肪性肝炎又はＮＡＳＨである。
【０１３３】
[00148]  さらなる態様において、該疾患、健康状態、又は障害は、虚血、再灌流傷害；臓器移植、肺移植、肺臓移植、又は心臓移植に関連した虚血／再灌流障害；外傷患者における血液代替物の保存より選択される。
【０１３４】
[00149]  さらなる態様において、該疾患、健康状態、又は障害は、勃起不全；インポテンス；早漏；女性性機能障害；女性の性的興奮障害；低機能性の性的興奮障害、膣萎縮、性交痛（dyspaneuria）、萎縮性膣炎；良性前立腺肥大（ＢＰＨ）又は肥大又は拡大；膀胱出口閉塞；膀胱痛症候群（ＢＰＳ）；間質性嚢胞症（ＩＣ）；過活動膀胱、神経因性膀胱；失禁；又は糖尿病性腎症より選択される、性的、婦人科系、及び泌尿器系の障害又は状態である。
【０１３５】
[00150]  さらなる態様において、該疾患、健康状態、又は障害は、膣萎縮、性交痛（dyspaneuria）、又は萎縮性膣炎より選択される。
[00151]  さらなる態様において、該疾患、健康状態、又は障害は、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）又は肥大又は拡大；膀胱出口閉塞；膀胱痛症候群（ＢＰＳ）；間質性嚢胞症（ＩＣ）；過活動膀胱、神経因性膀胱、又は失禁より選択される。
【０１３６】
[00152]  さらなる態様において、該疾患、健康状態、又は障害は、勃起不全；インポテンス；早漏；女性性機能障害；女性の性的興奮障害、又は低機能性の性的興奮障害より選択される、性的状態である。
【０１３７】
[00153]  さらなる態様において、該疾患又は障害は、糖尿病性腎症である。
[00154]  さらなる態様において、該疾患又は障害は、糖尿病性網膜症である。
[00155]  さらなる態様において、該疾患又は障害は、心不全である。いくつかの態様において、心不全は、駆出率が保たれた心不全（ＨＦｐＥＦ；拡張期心不全とも呼ばれる）である。他の態様において、心不全は、駆出率が低下した心不全（ＨＦｒＥＦ；収縮期心不全とも呼ばれる）である。
【０１３８】
[00156]  さらなる態様において、該疾患、健康状態、又は障害は、デュシェンヌ型筋ジストロフィー又はベッカー型筋ジストロフィーである。
[00157]  さらなる態様において、該疾患は、緑内障、網膜症、糖尿病性網膜症、眼瞼炎、ドライアイ症候群、シェーグレン症候群より選択される、眼の疾患又は障害である。
【０１３９】
[00158]  さらなる態様において、該疾患は、聴覚障害、部分的又は全体的な失聴；部分的聴覚消失又は全聾；耳鳴；又は騒音誘発性の失聴聴覚より選択される、聴覚疾患又は障害である。
【０１４０】
[00159]  さらなる態様において、該疾患は、皮膚線維症、強皮症、又は皮膚線維症より選択される、局所又は皮膚の障害又は状態である。
[00160]  さらなる態様において、該治療は、創傷治癒；糖尿病患者における創傷治癒；微小血管灌流の改善；損傷後の微小血管灌流問題の改善；裂肛の治療；又は糖尿病性潰瘍の治療に関わる。
【０１４１】
[00161]  さらなる態様において、該疾患又は状態は、癌転移；骨粗鬆症；胃麻痺；機能性ディスペプシア；糖尿病性合併症；内皮機能不全に関連した疾患、又は一酸化窒素産生の減少に関連した神経障害より選択される。
【０１４２】
[00162]  「疾患」、「障害」、及び「状態」という用語は、ｓＧＣ、ｃＧＭＰ、及び／又はＮＯ介在性の医学的又は病理学的状態に言及するために、本明細書では交換可能的に使用し得る。
【０１４３】
[00163]  本明細書に使用されるように、「対象」及び「患者」という用語は、交換可能的に使用される。「対象」及び「患者」という用語は、動物（例、ニワトリ、ウズラ、又は七面鳥のようなトリ、又は哺乳動物）を意味して、具体的に「哺乳動物」には、非霊長動物（例、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ウサギ、モルモット、ラット、ネコ、イヌ、及びマウス）と霊長動物（例、サル、チンパンジー、及びヒト）が含まれ、そしてより具体的には、ヒトが含まれる。いくつかの態様において、対象は、酪農動物（例、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ）、又はペット（例、イヌ、ネコ、モルモット、又はウサギ）のような非ヒト動物である。いくつかの態様において、対象は、ヒトである。
【０１４４】
[00164]  本発明はまた、本発明の固体非晶性分散剤、医薬組成物、及び単位剤形を治療の必要な対象へ投与することを含んでなる、上記の疾患、状態、及び障害の１つを対象において治療するための方法を提供する。あるいは、本発明は、治療の必要な対象での上記の疾患、状態、及び障害の１つの治療における、本発明の固体非晶性分散剤、医薬組成物、及び単位剤形の使用を提供する。本発明は、本発明の固体非晶性分散剤、医薬組成物、又は単位剤形を使用することを含んでなる、上記の疾患、状態、及び障害の１つを治療するのに有用な医薬品を作製又は製造する方法をさらに提供する。「生体試料」という用語は、本明細書に使用されるように、試験管内（in vitro）又は体外（ex vivo）の試料を意味して、細胞培養物又はその抽出物；哺乳動物より入手される生検材料、又はその抽出物；血液、唾液、尿、糞便、精液、涙液、リンパ液、眼液、硝子体液、又は他の体液又はその抽出物が限定なしに含まれる。
【０１４５】
[00165]  本明細書に記載される化合物及び医薬組成物は、ｓＧＣ、ｃＧＭＰ、及び／又はＮＯによって媒介される、調節される、又は影響される疾患又は障害の治療又は予防のために、単独で、又は併用療法で使用することができる。
【０１４６】
[00166]  本明細書に開示される固体非晶性分散剤、医薬組成物、及び単位剤形はまた、イヌ、ネコ、マウス、ラット、ハムスター、アレチネズミ、モルモット、ウサギ、ウマ、ブタ、及びウシが限定なしに含まれる、伴侶動物、エキゾチックアニマル、及び酪農動物の獣医学的治療にも有用である。
【０１４７】
[00167]  他の態様において、本発明は、生体試料を本発明の固体分散剤、医薬組成物、又は単位剤形と接触させる工程を含んでなる、前記生体試料においてｓＧＣ活性を刺激する方法を提供する。本発明の固体分散剤、医薬組成物、又は単位剤形の生体試料における使用は、当業者に知られた多様な目的に有用である。そのような目的の例には、限定なしに、生物学的アッセイと生体標本保存が含まれる。
【実施例】
【０１４８】
機器
Ｘ線粉末回折計（ＸＲＰＤ）
水圧式手動タブレットプレス
ターブラシェーカー（Glen Mills）
化学天秤（Analytical balance）
トップ・ローディング天秤（Top loading balance）
ＵＰＬＣ１：Waters Acquity UPLC
インキュベーターシェーカー
超音波破砕機
エッペンドルフ（Eppendorf）遠心機
錠剤硬度テスター
示差走査熱量計（ＤＳＣ）
卓上型スプレードライヤー：Buchi B290
顕微鏡／デジタルカメラ
熱重量分析計（ＴＧＡ）
真空オーブン
湿度秤
８ステーション自動タブレットプレス
Ｖ型ブレンダー
厚さ測定器
卓上型ローラーコンパクター
クアドロ・コーミル（Quadro Comill）
誘導シーラー
崩壊試験器
ｐＨ計
実施例１Ａ：化合物Ｉの小規模製造
化合物Ｉとその製造については、公表された特許出願公開公報（ＷＯ２０１４／１４４１００（2014年9月18日）にすでに記載された。化合物Ｉとその製造についてのその記載は、その全体が参照により本明細書に含まれる。
【０１４９】
実施例１Ｂ：化合物Ｉの大規模製造
ｉ）：化合物（１’）とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンのカップリングよりＮ−メトキシ−Ｎ−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド（２’）を提供すること
【０１５０】
【化４】
2019501216.tif 000005
【０１５１】
メカニカルスターラーとデジタル温度計を取り付けた好適な反応容器へイソオキサゾール−３−カルボン酸（（１’），２４１．６ｇ，２１３７ミリモル、１．０当量）、トルエン（１４５０ｍＬ）、及びＤＭＦ（７．８ｇ，１０７ミリモル、０．０５当量）を入れた。生じるスラリーを４５〜５０℃まで加熱した。次いで、反応温度を４５〜５０℃の間に維持しながら、塩化オキサリル（３２５ｇ，２５５９ミリモル、１．２当量）を滴下漏斗より２時間の経過にわたって入れると、激しいガス発生を観察した。添加後、茶褐色の混合物を入手した。この茶褐色の混合物を８７〜９２℃まで１時間にわたって加熱して、８７〜９２℃で１時間撹拌した。この反応は、ＨＰＬＣによれば、完了していた。加熱の間に、この茶褐色の混合物は、暗色の溶液になった。この反応混合物の一部をピペリジン中へクエンチして、ピペリジンアミドをＨＰＬＣによってモニターすることによって、この反応についてモニターした。この暗色の混合物を２０〜２５℃へ冷やしてから焼結ガラス濾過器に通して濾過して、あらゆる不溶物を除去した。この暗色の濾液を減圧下に濃縮して、４００ｍＬ容量の暗色のオイルとした。
【０１５２】
メカニカルスターラーとデジタル温度計を取り付けた好適な反応容器へ炭酸カリウム（４１３ｇ，２９８８ミリモル、１．４当量）と水（１０００ｍＬ）を入れた。この反応溶液を−１０〜−５℃へ冷やした。塩酸Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン（２２９ｇ，２３４８ミリモル、１．１当量）を好適な反応容器へ入れて、水（１０００ｍＬ）に溶かした。次いで、このＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン溶液とジクロロメタン（２５００ｍＬ）を先の炭酸カリウム溶液へ入れた。
【０１５３】
次いで、反応温度を−１０〜０℃に維持しながら、上記の暗色オイル（４００ｍＬ）を滴下漏斗よりゆっくり入れた。この添加はやや発熱性で、添加後に茶褐色の混合物を得た。この混合物を０〜５℃で２０分にわたって撹拌してから、２０〜２５℃へ温めた。下の有機層を採取して、上の水層をジクロロメタン（４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１５％塩化ナトリウム溶液（１２００ｍＬ）で洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させてから濾過した。その濾液を減圧下に濃縮して、中間体（２’）（２６１．９ｇ，９７重量％，収率７６％，１Ｈ−ＮＭＲによればトルエン：３重量％、ＫＦによる水分含量：０．０４重量％）を暗色のオイルとして得た。1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.48 (s, 1H); 6.71(s, 1H); 3.78 (s, 3H); 3.38 (s, 3H)。
【０１５４】
ｉｉ）：化合物（２’）とプロピオン酸エチルのアルキル化により４−（イソオキサゾール−３−イル）−２−（メトキシ（メチル）アミノ）−４−オキソブタ−２−エン酸（Ｅ）−エチル（３’）を提供すること
【０１５５】
【化５】
2019501216.tif 000006
【０１５６】
メカニカルスターラーとデジタル温度計を取り付けた好適な反応容器へ中間体（２’）（７２．２ｇ，９６重量％，４４４ミリモル、１．０当量）、プロピオン酸エチル（６５．７ｇ，６７０ミリモル、１．５当量）、及び無水ＴＨＦ（６５０ｍＬ）を入れた。この溶液を−６５〜−５５℃へ冷やした。次いで、反応温度を−６５〜−５５℃に維持しながら、ＴＨＦ中のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍ，６５０ｍＬ，６５０ミリモル、１．４６当量）を滴下漏斗よりゆっくり入れた。添加が完了した後で、この混合物を−５５℃未満で１０分にわたって撹拌した。次いで、反応温度を−２０℃未満に維持しながら１Ｎ  ＨＣｌ（６５０ｍＬ，６５０ミリモル、１．４６当量）を入れてこの反応をクエンチして、直後に酢酸エチル（１５００ｍＬ）と水（６５０ｍＬ）の添加を続けた。上の酢酸エチル層を採取して、下の水層を酢酸エチル（８００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１０％クエン酸（１０００ｍＬ）と飽和塩化ナトリウム溶液（６５０ｍＬ）で洗浄した。この有機層を減圧下に濃縮して、暗色のオイルを得た。
【０１５７】
この暗色オイルをジクロロメタン／酢酸エチル／ヘプタン（１５０ｍＬ／１００ｍＬ／１００ｍＬ）の溶液に溶かした。この溶液をシリカパッド（４１０ｇ）上にロードして、このシリカパッドを酢酸エチル／ヘプタン（１／１  ｖ／ｖ）で溶出した。その濾液（約３０００ｍＬ）を採取してから減圧下に１５０ｍＬの容量まで濃縮して、静置させてスラリーを得た。次いで、このスラリーへヘプタン（２００ｍＬ）を加えて、このスラリーを減圧下に１５０ｍＬの容量まで濃縮した。生じるスラリーを濾過して、この濾過ケークをヘプタン（１５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、この濾過ケークを一晩空気乾燥させて、中間体（３’）（６３．４ｇ，収率５６％，ＨＰＬＣによる純度：＞９９％）を茶褐色の固形物として得た。1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.42 (d, J=1.53 Hz, 1H); 6.76 (d, J=1.53 Hz, 1H); 6.18 (s, 1H); 4.47 (q, J=7.07 Hz, 2H); 3.75 (s, 3H); 3.21 (s, 3H); 1.41 (t, J=7.17 Hz, 3H)。
【０１５８】
ｉｉｉ）：化合物３’と２−フルオロベンジルヒドラジンの環化により１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（４’）を提供すること
【０１５９】
【化６】
2019501216.tif 000007
【０１６０】
メカニカルスターラーとデジタル温度計を取り付けた好適な反応容器へ中間体（３’）（７２．９ｇ，２８７ミリモル、１．０当量）と無水エタノール（７３０ｍＬ）を入れた。この混合物を０〜５℃へ冷やした。次いで、この混合物へ２−フルオロベンジルヒドラジン（４８．２ｇ，３４４ミリモル、１．２当量）を入れた。この混合物を０〜１０℃で１時間にわたって撹拌してから２０〜２５℃へ温めて、２０〜２５℃で１６時間にわたって撹拌した。この反応は、ＨＰＬＣによれば、完了していた。この反応混合物へ濃ＨＣｌ（３３．９ｇ，３７重量％，３４４ミリモル、１．２当量）を１分にわたって入れると、バッチ温度は、２０℃から３８℃へ発熱した。スラリーを得た。この混合物を０〜１０℃へ１時間にわたって冷やして、０〜１０℃で１時間撹拌した。生じるスラリーを濾過して、濾過ケークをエタノール（２００ｍＬ）で洗浄した。この濾過ケークを３０〜４０℃で１６時間にわたって真空下に乾燥させて、中間体（４’）（８１．３ｇ，収率９０％，ＨＰＬＣによる純度：＞９９％）を灰白色の固形物として得た。1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.47 (d, J=1.68 Hz, 1H); 7.15-7.26 (m, 2H); 6.94-7.08 (m, 2H); 6.77-6.87 (m, 1H); 6.55 (d, J=1.68 Hz, 1H); 5.95 (s, 2H); 4.43 (q, J=7.02 Hz, 2H); 1.41 (t, J=7.17 Hz, 3H)。
【０１６１】
ｉｖ）：化合物（４’）のアミノ化により１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミドアミド塩酸塩（５’Ｂ）を提供すること
【０１６２】
【化７】
2019501216.tif 000008
【０１６３】
メカニカルスターラーとデジタル温度計を取り付けた好適な反応容器へ無水塩化アンモニウム（２６７ｇ，４９９１ミリモル、５．０当量）とトルエン（５４００ｍＬ）を入れた。反応温度を２０〜４０℃に維持しながら、トルエン中のトリメチルアルミニウム（２Ｍ，２４００ｍＬ，４８００ミリモル、４．８当量）を滴下漏斗よりゆっくり入れた（註：添加の間にメタンガス発生を観察した）。次いで、この混合物を７５〜８０℃まで３０分にわたって加熱して、澄明な白色の溶液を得た。この反応混合物へ中間体（４’）（３１５ｇ，９９９ミリモル、１．０当量）を７５〜９０℃で１時間にわたって４分量で入れた。この反応物を８０〜９０℃で３０分にわたって撹拌してから、１００〜１１０℃まで加熱して、１００〜１１０℃で３時間にわたって撹拌した。この反応は、ＨＰＬＣによれば、完了していた。この反応混合物を１０〜２０℃へ冷やして、反応温度を１０〜４０℃に維持しながら、メタノール（４６１ｇ，１４．４モル、１４．４当量）を滴下漏斗よりゆっくり入れた（註：ごく発熱性のクエンチと多量のガス発生を観察した）。濃厚なスラリーを得た。次いで、反応温度を２０〜４５℃に維持しながら、３Ｎ  ＨＣｌ（６４００ｍＬ，３Ｎ，１９．２モル、１９．２当量）を滴下漏斗よりゆっくり加えた。この混合物を８０〜８５℃まで加熱して、８０〜８５℃で１０分間にわたって撹拌して、澄明な二相性の混合物を得た。この混合物を０〜５℃へ３時間にわたって冷やして、０〜５℃で１時間にわたって撹拌した。生じるスラリーを濾過して、濾過ケークを水（３０００ｍＬ）で洗浄した。この濾過ケークを４０〜５０℃で２４時間にわたって真空下に乾燥させて、中間体（５’Ｂ）（２９２ｇ，収率９１％，ＨＰＬＣによる純度：＞９９％）を灰白色の固形物として得た。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.52 (s, 2H); 9.33 (s, 2H); 9.18 (d, J=1.53 Hz, 1H); 7.88 (s, 1H); 7.29-7.38 (m, 1H); 7.19-7.25 (m, 1H); 7.10-7.16 (m, 1H); 7.03 (d, J=1.53 Hz, 1H); 6.92-6.98 (m, 1H); 5.91 (s, 2H)。M.P. 180-185℃。
【０１６４】
ｖ）：化合物（５’Ｂ）とフルオロマロン酸ジエチルの環化により５−フルオロ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４，６−ジオール（６’）を提供すること
【０１６５】
【化８】
2019501216.tif 000009
【０１６６】
メカニカルスターラーとデジタル温度計を取り付けた好適な反応容器へ中間体（５’Ｂ）（２２４．６ｇ，６９８ミリモル、１．０当量）、メタノール（２２５０ｍＬ）、及びフルオロマロン酸ジエチル（１８７ｇ，１０５０ミリモル、１．５当量）を入れた。次いで、反応温度を２０〜３５℃に維持しながら、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（５６７ｇ，３０重量％，３１４９ミリモル、４．５当量）を滴下漏斗より入れた。この混合物を２０〜３５℃で３０分にわたって撹拌しして、淡色の懸濁液を得た。この反応は、ＨＰＬＣによれば、完了していた。反応温度を２０〜３０℃に維持しながら、１．５Ｎ  ＨＣｌ溶液（２３００ｍＬ，３４５０ミリモル、４．９当量）を滴下漏斗より１時間にわたって入れた。白色の懸濁液を得た。この反応混合物のｐＨは、ｐＨ試験紙によれば約１であった。このスラリーを２０〜３０℃で３０分にわたって撹拌した。生じるスラリーを濾過して、この濾過ケークを予め混合したメタノールと水（５００ｍＬ／５００ｍＬ）の溶液で、次いで水（１０００ｍＬ）で洗浄した。この濾過ケークを５０〜６０℃で１６時間にわたって真空下に乾燥させて、中間体（６’）（２６４ｇ，収率９７％，ＨＰＬＣによる純度：＞９９％）を灰白色の固形物として得た。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.82 (br. s., 1H); 12.31 (br. s., 1H); 9.14 (d, J=1.53 Hz, 1H); 7.55 (s, 1H); 7.31-7.37 (m, 1H); 7.18-7.25 (m, 1H); 7.10-7.15 (m, 2H); 6.97-7.02 (t, J=7.55 Hz, 1H); 5.88 (s, 2H)。
【０１６７】
ｖｉ）：化合物（６’）の塩素化により３−（３−（４，６−ジクロロ−５−フルオロピリミジン−２−イル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イソオキサゾール（７’）を提供すること
【０１６８】
【化９】
2019501216.tif 000010
【０１６９】
メカニカルスターラーとデジタル温度計を取り付けた好適な反応容器へ中間体（６’）（２６４ｇ，７１１ミリモル、１．０当量）、アセトニトリル（４０００ｍＬ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（１３８ｇ，１１３７ミリモル、１．６当量）を入れた。このスラリー混合物を７０〜８０℃まで加熱した。次いで、反応温度を７０〜８０℃に維持しながら、オキシ塩化リン（６５５ｇ，４２７０ミリモル、６．０当量）を滴下漏斗より１時間にわたって入れた。この混合物を７５〜８０℃で２２時間にわたって撹拌して、茶褐色の溶液を得た。この反応は、ＨＰＬＣによれば、完了していた。次いで、この混合物を０〜５℃へ冷やすと、綿様の固形物が２５℃で析出した。反応温度を０〜１０℃に維持しながら、水（３０００ｍＬ）を滴下漏斗よりゆっくり入れた。このスラリーを０〜１０℃で３０分にわたって撹拌した。生じるスラリーを濾過して、この濾過ケークを予め混合したアセトニトリルと水（５００ｍＬ／５００ｍＬ）の溶液で洗浄した。この濾過ケークを３５〜４５℃で１６時間にわたって真空下に乾燥させて、中間体（７’）（２８３ｇ，収率９８％，ＨＰＬＣによる純度：＞９９％）を灰白色の固形物として得た。1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.48 (d, J=1.68 Hz, 1H); 7.44 (s, 1H); 7.19-7.25 (m, 1H); 6.96-7.08 (m, 2H); 6.81-6.88 (m, 1H); 6.60 (d, J=1.68 Hz, 1H); 6.03 (s, 2H)。
【０１７０】
ｖｉｉ）：化合物（７’）のメトキシドでの置換により３−（３−（４−クロロ−５−フルオロ−６−メトキシピリミジン−２−イル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イソオキサゾール（８’）を提供すること
【０１７１】
【化１０】
2019501216.tif 000011
【０１７２】
メカニカルスターラーとデジタル温度計を取り付けた好適な反応容器へメタノール（３４００ｍＬ）とメタノール中のナトリウムメトキシド（１５４ｍＬ，５．４Ｍ，８３２ミリモル、１．２当量）を入れた。この反応混合物を２３〜２７℃まで加熱した。反応温度を２３〜２７℃に維持しながら、この混合物へ中間体（７’）（２８３ｇ，６９３ミリモル、１．０当量）を小分けして（各分量：５〜１０ｇ）４０分にわたって入れた。このスラリーを２３〜２７℃で３０分にわたって撹拌した。この反応は、ＨＰＬＣによれば、完了していた。生じるスラリーを濾過して、この濾過ケークをメタノール（８５０ｍＬ）で、次いで水（８５０ｍＬ）で洗浄した。この濾過ケークを３５〜４５℃で１６時間にわたって真空下に乾燥させて、中間体（８’）（２７７ｇ，収率９９％，ＨＰＬＣによる純度：９７％）を灰白色の固形物として得た。1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.47 (d, J=1.83 Hz, 1H); 7.38 (s, 1H); 7.18-7.25 (m, 1H); 7.01-7.08 (m, 1H); 6.94-7.00 (m, 1H); 6.81-6.88 (m, 1H); 6.60 (d, J=1.68 Hz, 1H); 6.00 (s, 2H); 4.21 (s, 3H)。
【０１７３】
ｖｉｉｉ）：化合物（８’）の水素化により３−（３−（５−フルオロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イソオキサゾール（９’）を提供すること
【０１７４】
【化１１】
2019501216.tif 000012
【０１７５】
メカニカルスターラーとデジタル温度計を取り付けた好適な反応容器へ中間体（８’）（２２６ｇ，５６０ミリモル、１．０当量）、パラジウム（１０％担持活性炭、名目水分５０％，２２．６ｇ）、テトラヒドロフラン（３４００ｍＬ）、及びトリエチルアミン（９１ｇ，８９７ミリモル、１．６当量）を入れた。この反応混合物中へ２０〜３０℃で１０分にわたってテフロン管より窒素を泡立てて入れた。次いで、この混合物を４０〜５０℃まで加熱して、反応温度を４０〜５０℃に維持しながら、この反応混合物中へ６時間にわたってテフロン管より水素を泡立てて入れた。この反応は、ＨＰＬＣによれば、完了していた。次いで、この反応混合物中へ４０〜５０℃で１０分にわたってテフロン管より窒素を泡立てて入れた。この反応混合物をＨｙｐｏ  ＳｕｐｅｒｃｅｌＴＭに通して熱時濾過して、この濾過ケークをテトラヒドロフラン（２０００ｍＬ）で洗浄した。その濾液を減圧下に約１３００ｍＬの容量まで濃縮して、スラリーを得た。次いで、減圧下でメタノール（３０００ｍＬ）を連続的に供給することにより、テトラヒドロフランをメタノールへ溶媒交換した。溶媒交換後の最終容量は、１３００ｍＬであった。生じるスラリーを濾過して、濾過ケークをメタノール（５００ｍＬ）で洗浄した。この濾過ケークを２０〜２５℃で１６時間にわたって真空下に乾燥させて、中間体（９’）（１９２ｇ，収率９３％，ＨＰＬＣによる純度：９８％）を白色の固形物として得た。1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.47 (d, J=1.68 Hz, 1H); 8.41 (d, J=2.59 Hz, 1H); 7.36 (s, 1H); 7.17-7.24 (m, 1H); 6.95-7.07 (m, 2H); 6.83-6.90 (m, 1H); 6.60 (d, J=1.68 Hz, 1H); 5.99 (s, 2H); 4.19 (s, 3H)。
【０１７６】
ｉｘ）：化合物（９’）の脱メチル化により５−フルオロ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−オール（１０’）を提供すること
【０１７７】
【化１２】
2019501216.tif 000013
【０１７８】
メカニカルスターラーとデジタル温度計を取り付けた好適な反応容器へ中間体（９’）（２３０ｇ，６２３ミリモル、１．０当量）、ＭｅＯＨ（３４５０ｍＬ）、及び濃ＨＣｌ（３０７ｇ，３７重量％，３１１７ミリモル、５．０当量）を入れた。この混合物を６０〜６５℃まで加熱して、溶液を得た。次いでこの混合物を６０〜６５℃で１７時間にわたって撹拌して、スラリーを得た。この反応は、ＨＰＬＣによれば、完了していた。このスラリーを２０〜２５℃へ２時間にわたって冷やして、２０〜２５℃で３０分にわたって撹拌した。生じるスラリーを濾過して、この濾過ケークをメタノール（１０００ｍＬ）で洗浄した。この濾過ケークを３５〜４５℃で１６時間にわたって真空下に乾燥させて、中間体（１０’）（２１４ｇ，収率９７％，ＨＰＬＣによる純度：＞９９％）を白色の固形物として得た。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.90-13.61 (br. s., 1H); 9.11 (d, J=1.68 Hz, 1H); 8.16 (s, 1H); 7.64 (s, 1H); 7.29-7.42 (m, 1H); 7.17-7.28 (m, 2H); 7.08-7.15 (m, 1H); 6.97 (s, 1H); 5.91 (s, 3H)。
【０１７９】
ｘ）：化合物（１０’）の塩素化により３−（３−（４−クロロ−５−フルオロピリミジン−２−イル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イソオキサゾール（式ＩＶ）を提供すること
【０１８０】
【化１３】
2019501216.tif 000014
【０１８１】
メカニカルスターラーとデジタル温度計を取り付けた好適な反応容器へ中間体（１０’）（２１４ｇ，６０２ミリモル、１．０当量）、アセトニトリル（３０００ｍＬ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（１０９ｇ，８９９ミリモル、１．５当量）を入れた。このスラリー混合物を７０〜８０℃まで加熱した。次いで、反応温度を７０〜８０℃に維持しながら、オキシ塩化リン（２７６ｇ，１８０２ミリモル、３．０当量）を滴下漏斗より３０分にわたって入れた。この混合物を７５〜８０℃で２時間にわたって撹拌して、緑色の溶液を得た。この反応は、ＨＰＬＣによれば、完了していた。次いで、この混合物を０〜５℃へ冷やした。反応温度を０〜１０℃に維持しながら、水（１５００ｍＬ）を滴下漏斗よりゆっくり入れた。このスラリーを０〜１０℃で３０分にわたって撹拌した。生じるスラリーを濾過して、この濾過ケークを予め混合したアセトニトリルと水（５００ｍＬ／５００ｍＬ）の溶液と水（５００ｍＬ）で洗浄した。この濾過ケークを３０〜４０℃で１６時間にわたって真空下に乾燥させて、式ＩＶの中間体（２１４ｇ，収率９５％，ＨＰＬＣによる純度：＞９９％）を灰白色〜桃色の固形物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.65 (s, 1H); 8.48 (d, J=1.68 Hz, 1H); 7.44 (s, 1H); 7.21-7.25 (m, 1H); 6.97-7.06 (m, 2H); 6.83-6.87 (m, 1H); 6.61 (d, J=1.68 Hz, 1H); 6.03 (s, 2H)。
【０１８２】
ａ）：化合物１２のアミノ化により２−（アミノメチル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１４）を提供すること
【０１８３】
【化１４】
2019501216.tif 000015
【０１８４】
メカニカルスターラーとデジタル温度計を装着した好適な反応容器へ水酸化アンモニウム（２９％（ＮＨ３として）水溶液、３５４ｍＬ，５４３５ミリモル、９．７当量）とメチルｔ−ブチルエーテル（３５４ｍＬ）を入れた（註：冷却器の温度は、−２０℃であって、水酸化アンモニウムの蒸発を最少化するように設定した）。反応温度を２０〜２６℃に維持しながら、２，２−ビス（トリフルオロメチル）オキシラン（（１２），１０１ｇ，５６１ミリモル、１．０当量）を滴下漏斗より４０分にわたって入れた。添加後、この混合物を２０〜２６℃で３時間にわたって撹拌した。この混合物をそのまま分離させて、下の水層をメチルｔ−ブチルエーテル（２×３５４ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下に濃縮して、容量を３０３ｍＬにした。メチルｔ−ブチルエーテル（３５４ｍＬ）を加えて、この混合物を減圧下に濃縮して、容量を３０３ｍＬにした。ヘプタン（３０３ｍＬ）を加えて、この混合物を減圧下に濃縮して、容量を３０３ｍＬにした。このスラリーを濾過して、この濾過ケークをヘプタン（１００ｍＬ）で洗浄した。この固形物をフードにおいて２０〜２５℃で２時間にわたって一定の重量になるまで乾燥させて、中間体（１４）（７９．５ｇ，収率７１％）を白色の固形物として得た。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 3.09 (s, 2H)。
【０１８５】
ｂ）：式ＩＶの化合物と化合物１４のカップリングにより１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（（（５−フルオロ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）プロパン−２−オール（化合物Ｉ）を提供すること
【０１８６】
【化１５】
2019501216.tif 000016
【０１８７】
メカニカルスターラーとデジタル温度計を装着した好適な反応容器へ式ＩＶの中間体（１３３ｇ，３５６ミリモル、１．０当量）、中間体（１４）のジメチルスルホキシド溶液（３５２ｇ，６０重量％，１０７１ミリモル、３．０当量）、及びジメチルスルホキシド（１２００ｍＬ）を入れた。この反応混合物を１２５〜１３０℃まで加熱して、１２５〜１３０℃で４時間にわたって撹拌した。この反応は、ＨＰＬＣによれば、完了していた。次いで、この混合物を２０〜２５℃へ冷やした。次いで、この反応混合物へメチルｔ−ブチルエーテル（３８００ｍＬ）と水（２６００ｍＬ）を入れた。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０００ｍＬ）と１Ｎ  ＨＣｌ溶液（１０００ｍＬ）で洗浄してから、減圧下に１５００ｍＬの容量まで濃縮した。この有機溶液をシリカパッド（８００ｇ）上にロードして、このシリカパッドをメチルｔ−ブチルエーテルで溶出させた。この澄明な画分を採取して、減圧下に２０００ｍＬの容量まで濃縮した。ＭＴＢＥ溶液を４５〜５５℃まで加熱して、反応温度を４５〜５５℃に維持しながら、ヘプタン（２０００ｍＬ）を滴下漏斗より３０分にわたって入れて、スラリーを得た。このスラリーを２０〜２５℃へ冷やして、２０〜２５℃で３０分にわたって撹拌した。生じるスラリーを濾過して、この濾過ケークを予め混合したＭＴＢＥとヘプタン（４００ｍＬ／６００ｍＬ）の溶液で洗浄した。次いで、この濾過ケークを４５〜５５℃で５時間にわたって真空下に乾燥させて、化合物Ｉ（１３０ｇ，収率６８％，ＨＰＬＣによる純度：＞９９％）を灰白色の固形物として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.11 (d, J=1.96 Hz, 1H); 8.66 (s, 1H); 8.37 (d, J=3.13 Hz, 1H); 8.11 (t, J=5.87 Hz, 1H); 7.48 (s, 1H); 7.30-7.37 (m, 1H); 7.17-7.24 (m, 1H); 7.21 (d, J=1.7 Hz, 1H); 7.06-7.13 (m, 1H); 7.00-7.06 (m, 1H); 5.87 (s, 2H); 4.11 (d, J=5.87 Hz, 2H)。
【０１８８】
実施例２：化合物Ｉ単独と化合物Ｉとポリマーのスプレー乾燥分散剤としてのスプレー乾燥と上記粉末の物理的安定性
使用材料：
[00168]  セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）（Fluka 製）；ＨＰＭＣＡＳ−ＭＧ（ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ）（信越化学製）；化合物Ｉ。
【０１８９】
手順：
[00169]  １０ｇの化合物Ｉを２５０ｍＬのパイレックス（Pyrex）ボトルの中へ秤量した。次いで、１００ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を加えて、化合物Ｉが完全に溶けるまで、この混合物を撹拌した。この溶液を使用して、純化合物Ｉのスプレー乾燥分散剤を製造した。
【０１９０】
[00170]  ５ｇの化合物Ｉを３つの２５０ｍＬパイレックスボトルのそれぞれへ入れた。次いで、各ポリマーの５ｇを加え、各ポリマーは、異なるパイレックスボトルへ加えた。次いで、１００ｍＬのＴＨＦを各ボトル加えて、その内容物が溶けるまで撹拌した。
【０１９１】
[00171]  上記に調製した溶液のそれぞれを以下の条件でスプレー乾燥させた：入口温度：１００℃；出口温度：入口温度に基づいて、約３５〜４０℃；アスピレーター：１００％；ポンプ：３５％；高効率サイクロンを使用した。
【０１９２】
[00172]  次いで、各バッチで得られるスプレー乾燥品を採取して、ＸＲＰＤによって評価した。化合物Ｉの３種のスプレー乾燥固体分散剤について評価した：
分散剤１：スプレー乾燥した純化合物Ｉ
分散剤２：化合物Ｉ：ＣＡＰ（５０：５０）のスプレー乾燥分散剤
分散剤４：化合物Ｉ：ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ（５０：５０）のスプレー乾燥分散剤
[00173]  以下のＸＲＰＤ法を使用して、この分散剤について解析した：スキャン５〜４５°  ２θ、０．０２°ステップサイズ、低バックグラウンドホルダー上で各ステップ１秒。
【０１９３】
[00174]  初回のスプレー乾燥固体分散剤についてＸＲＰＤによって評価した後で、それらを安定性チャンバ中のバイアルに入れて、１ヶ月後にＸＲＰＤによって再び評価した。２５℃／６０％相対湿度（ＲＨ）（安定性チャンバ１）と４０℃／７５％  ＲＨ（安定性チャンバ２）という２つの異なる安定性チャンバを使用した。容器は密封しないで、乾燥剤を使用しなかった。
【０１９４】
[00175]  スプレー乾燥した純化合物Ｉ単独についてのＸＲＰＤは、製造の直後（２時間後）に実施したが、いくつかの結晶性ピークを示し、化合物Ｉの純非晶型が安定していないことを示唆した。
【０１９５】
[00176]  ポリマーとの分散剤についてのＸＲＰＤは、安定性条件で１ヶ月後に測定したが、結晶性ピークを示さず、これらが所与の条件下で少なくとも１ヶ月間安定していることを示唆した。
【０１９６】
[00177]  セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）とヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ）との化合物Ｉのスプレー乾燥分散剤は、ＸＲＰＤによって測定されるように、２５℃／６０％  ＲＨ（安定性チャンバ１）と４０℃／７５％  ＲＨ（安定性チャンバ２）で１ヶ月後に安定していた。
【０１９７】
[00178]  上記分散剤のそれぞれについてのＸＲＰＤグラフを図１、図２、及び図３に図示する。図１は、結晶性化合物Ｉ（濃い線）とスプレー乾燥した純化合物Ｉ（薄い線）についての製造２時間後のＸＲＰＤ結果を示す。図２は、非晶性化合物ＩのＣＡＰとの（５０：５０）固体分散剤についてのＸＲＰＤ結果を「時点０」対「安定性チャンバ１又は安定性チャンバ２（非密封、乾燥剤無し）において１ヶ月後」で示す。このＸＲＰＤラインは、順に、グラフの左側の上から下へ以下の通りである：化合物Ｉ；化合物Ｉ：ＣＡＰ（５０：５０）、０時点；化合物Ｉ：ＣＡＰ（５０：５０）、安定性チャンバ１において１ヶ月後；及び、化合物Ｉ：ＣＡＰ（５０：５０）、安定性チャンバ２において１ヶ月後。図３は、非晶性化合物ＩのＨＰＭＣＡＳ−Ｍとの（５０：５０）固体分散剤についてのＸＲＰＤ結果を「時点０」対「安定性チャンバ１又は安定性チャンバ２（非密封、乾燥剤無し）において１ヶ月後」で示す。このＸＲＰＤラインは、順に、グラフの左側の上から下へ以下の通りである：化合物Ｉ；化合物Ｉ：ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ（５０：５０）、０時点；化合物Ｉ：ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ（５０：５０）、安定性チャンバ１において１ヶ月後；及び、化合物Ｉ：ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ（５０：５０）、安定性チャンバ２において１ヶ月後。
【０１９８】
実施例３：実施例２において作製したスプレー乾燥分散剤の安定性
[00179]  実施例２では、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）との分散剤とヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ）との分散剤（それぞれ、分散剤２と分散剤４）を製造し、安定性チャンバに入れて、１ヶ月後の物理的安定性を評価した。今回の試験では、安定性の評価を続けた。
【０１９９】
[00180]  安定性チャンバに入れた２種の分散剤は、湿気から守られていない（即ち、誘導シールを施すことも乾燥剤とともに保存することもない）容器に保存された場合、４０℃／７５％  ＲＨ（安定性チャンバ２）で４ヶ月後に、いずれも少なくとも少量の再結晶を示した。ＣＡＰとの分散剤は、顕微鏡法によって示されるように、最も少量の再結晶を示すように見えた。
【０２００】
材料
[00181]  実施例２において作製した分散剤２と分散剤４について、３種の異なる技術：ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、及び顕微鏡法を使用して分析した。
【０２０１】
手順
[00182]  実施例２において先に記載した条件をＸＲＰＤ解析に使用した。
[00183]  ＤＳＣ法：変調ＤＳＣ（ｍＤＳＣ）；パン：ピンホール付きの気密封止パン；０．００℃で平衡；６０秒ごとに±１．００℃変調；５．００分間等温；温度傾斜（ramp）１．５０℃／分で２００．００℃まで。
【０２０２】
[00184]  顕微鏡法：２０Ｘ対物レンズを非偏光下に用いて実施した。それぞれの安定性条件（安定性チャンバ１と安定性チャンバ２）由来の各分散剤について画像を入手した。
【０２０３】
結果
[00185]  ４ヶ月後のＣＡＰとの分散剤（分散剤２）又はＨＰＭＣＡＳ−Ｍとの分散剤（分散剤４）については、ＸＲＰＤによって明瞭な晶出ピークを確認し得なかった。結果を図５（固体分散剤２、実施例２において製造）と図６（固体分散剤４、実施例２において製造）に示す。
【０２０４】
[00186]  ｍＤＳＣは、以下のことを示した：
分散剤２：安定性チャンバ１で４ヶ月後、Ｔｇ（ガラス転移温度）は、９１℃であった；安定性チャンバ２で４ヶ月後、発熱性のピークが約１００℃に存在し、安定性チャンバ２の条件下で化合物Ｉの再結晶があり得ることを示唆した。
【０２０５】
分散剤４：２５℃／６０％  ＲＨで４ヶ月後、Ｔｇは、７２℃であった；４０℃／７５％  ＲＨで４ヶ月後、発熱性のピークが約１００℃に存在し、安定性チャンバ２の条件下で化合物Ｉの再結晶があり得ることを示唆した。
【０２０６】
[00187]  顕微鏡法は、以下のことを示した：
分散剤２：４ヶ月後、いずれの安定性条件でも、形態変化を観察しない。
分散剤４：２５℃／６０％  ＲＨでの保存後、形態変化を観察しない；４０℃／７５％  ＲＨでの保存後、いくつかの小さな針状物／棒状物（化合物Ｉの結晶形態）の形成が見えて、再結晶が起きたことを示唆した。
【０２０７】
実施例４：追加ポリマーと化合物Ｉのスプレー乾燥
[00188]  実施例２において、非晶性化合物Ｉのスプレー乾燥分散剤を５０：５０の化合物Ｉ：ポリマーの比で製造して、それらの安定性について、実施例２では１ヶ月後に、そして実施例３では４ヶ月後に評価した。この実施例では、同じポリマーとの分散剤を２５：７５の化合物Ｉ：ポリマーの比で製造した。加えて、非晶性化合物Ｉのスプレー乾燥固体分散剤を２５：７５  化合物Ｉ：ポリマーの比で、３種の追加ポリマー：ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ＰＶＰ  Ｋ２９／３２（ポリビニルピロリドンポリマー）、及びＰｌａｓｄｏｎｅ  Ｓ６３０（ポリビニルピロリドンとポリビニルアセテートの共重合体）とともに製造した。
【０２０８】
[00189]  生じる固体分散剤について、安定性チャンバ１と安定性チャンバ２の条件下に置かれた後の様々な時点での安定性をＸＲＰＤによって評価した。
材料：
化合物Ｉ；セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）（Fluka 製）；ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ）（ＭＧグレード）（信越化学製）；ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）（ＨＰ−５０グレード）（信越化学製）；ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ５  Ｐｒｅｍｉｕｍ  ＬＶ（Dow 製）；ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）（ＬＨ−２１グレード）（信越化学製）；Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００−５５（Evonik製）；ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、Ｐｌａｓｄｏｎｅ  Ｋ２９／３２（Ashland 製）；ポリビニルピロリドンとポリビニルアセテートの共重合体（Ｐｌａｓｄｏｎｅ）、Ｐｌａｓｄｏｎｅ  Ｓ６３０（Ashland 製）；乾燥剤（Sorb-IT）。
【０２０９】
手順：
[00190]  ＣＡＰとＨＰＭＣＡＳ−Ｍは、化合物Ｉのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）からのスプレー乾燥においてすでに使用されており、これらポリマーの該溶媒における溶解度は、すでに知られていた。ＨＰＭＣＰ、ＨＰＭＣ、ＨＰＣ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ、ＰＶＰ、及びＰｌａｓｄｏｎｅを２０ｍＬのシンチレーションバイアル中へほぼ１ｇで加えた。各バイアルへ１０ｍＬのＴＨＦを加えて、このバイアルをボルテックスして１時間音波処理して、これらのポリマーが溶けているかを判定した。ＨＰＭＣＰ、ＰＶＰ、及びＰｌａｓｄｏｎｅがこの濃度で溶けたので、化合物Ｉとスプレー乾燥させる包含のために選択した。
【０２１０】
[00191]  ５０：５０分散剤の製造のために、５ｇの化合物Ｉと５ｇのポリマーを２５０ｍＬのパイレックスボトルの中へ秤量した。次いで、１００ｍＬのＴＨＦを加えて、完全に溶けるまで撹拌した。
【０２１１】
[00192]  ２５：７５分散剤の製造のために、５ｇの化合物Ｉと１５ｇのポリマーを２５０ｍＬのパイレックスボトルの中へ秤量した。次いで、１００ｍＬのＴＨＦを加えて、完全に溶けるまで、この混合物を撹拌した。
【０２１２】
[00193]  この溶液のそれぞれを実施例２に記載の条件でスプレー乾燥させた。
[00194]  非晶性化合物Ｉの以下のスプレー乾燥した固体分散剤を製造した：
分散剤５：５０：５０  化合物Ｉ：ＣＡＰ
分散剤６：２５：７５  化合物Ｉ：ＣＡＰ
分散剤９：５０：５０  化合物Ｉ：ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ
分散剤１０：２５：７５  化合物Ｉ：ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ
分散剤１１：２５：７５  化合物Ｉ：ＨＰＭＣＰ
分散剤１２：２５：７５  化合物Ｉ：ＰＶＰ
分散剤１３：２５：７５  化合物Ｉ：Ｐｌａｓｄｏｎｅ
[00195]  各バッチで得られるスプレー乾燥分散剤を採取して、実施例２と実施例３において記載したのと同じ方法を使用して、製造から最大５日以内でＸＲＰＤによって評価した。この分散剤を初回のＸＲＰＤ評価から４日後に安定性チャンバの中へ入れた。
【０２１３】
[00196]  安定性チャンバに初めて入れてから１９日後に、これらの分散剤を３０ｃｃ  ＨＤＰＥボトルへ加えて、誘導シールした。これらの試料を安定性チャンバ１と安定性チャンバ２の両方の安定性条件下に置いた。
【０２１４】
[00197]  安定性チャンバに初めて入れてから３１日後に、これらの分散剤を、１ｇの乾燥剤（Sorb IT）を含有する３０ｃｃ  ＨＤＰＥボトルへ加えて、誘導シールした。これらの試料を後の分析のために安定性チャンバ１と安定性チャンバ２の両方の安定性条件下に置いた。
【０２１５】
[00198]  上記分散剤の初回評価時のＸＲＰＤを純化合物Ｉの過去の解析と比較すると、結晶性ピークを少しも示さず、これら分散剤のすべてが時間０の点で非晶性であることを示唆した（図４）。
【０２１６】
実施例５：いくつかのポリマーを２５：７５の比で含む非晶性化合物Ｉの大規模スプレー乾燥分散剤
材料：
[00199]  化合物Ｉ、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）（Eastman 製）；ポリビニルピロリドンポリビニルアセテート（Ｐｌａｓｄｏｎｅ  Ｓ６３０）（Ashland 製）；ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ）、ＡｑｕａＳｏｌｖｅ（Ashland 製）
手順：
[00200]  それぞれの分散剤について、２２ｇの化合物Ｉを１Ｌパイレックスボトルの中へ秤量した。次いで、６６ｇの該ポリマーに続いて８８０ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を加えて、すべての固形物が完全に溶けるまで、この混合物を撹拌した。
【０２１７】
[00201]  この溶液のそれぞれを以下の条件でスプレー乾燥させた：入口温度：１００℃；出口温度：入口温度に基づいて、約４０〜４５℃；アスピレーター：１００％；ポンプ：３５％；標準サイクロンと採取容器を使用した。
【０２１８】
[00202]  各バッチで製造した非晶性化合物Ｉのスプレー乾燥品を採取して、ＸＲＰＤによって評価した。
分散剤１４：２５：７５  化合物Ｉ：ＣＡＰ
分散剤１５：２５：７５  化合物Ｉ：Ｐｌａｓｄｏｎｅ  Ｓ６３０
分散剤１６：２５：７５  化合物Ｉ：ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ
[00203]  上記に製造した非晶性化合物Ｉのスプレー乾燥分散剤を、ＬＯＤ（乾燥時損失レベル）が十分に低くなるまで、１０〜１５Ｈｇの真空オーブンにおいて４０℃で４晩にわたってさらに乾燥させた（下記の数値を参照のこと）。
【０２１９】
[00204]  分散剤について、ＸＲＰＤ、ｍＤＳＣ、及び顕微鏡法によって分析した。ＸＲＰＤと顕微鏡法では、実施例３に記載したのと同じ条件を使用した。
[00205]  ｍＤＳＣでは、下記のやや変更した条件を使用した：
変調ＤＳＣ；パン：ピンホール付きの気密封止パン；０．００℃で平衡；６０秒ごとに±１．００℃変調；５．００分間等温；温度傾斜（ramp）１．５０℃／分で２４０．００℃まで。
【０２２０】
[00206]  分散剤の試料を３０ｃｃ  ＨＤＰＥボトルに１ｇの乾燥剤の有り無しで入れて、安定性チャンバ１と安定性チャンバ２に入れた。
[00207]  時間０での分散剤分析の結果：
分散剤１４：ＬＯＤ：１．６６％、Ｔｇ：１２９℃、ＸＲＰＤによれば非晶性、晶出徴候の無い球状粒子。
【０２２１】
分散剤１５：ＬＯＤ：１．４０％、Ｔｇ：１０１℃、ＸＲＰＤによれば非晶性、晶出徴候の無い球状粒子。
分散剤１６：ＬＯＤ：１．０５％、Ｔｇ：９１℃、ＸＲＰＤによれば非晶性、晶出徴候の無い球状粒子。
【０２２２】
[00208]  分散剤１４、１５、及び１６についての製造後のＸＲＰＤ結果を図７に示す。
実施例６：非晶性化合物Ｉのスプレー乾燥分散剤の、異なる条件下で、そして異なるポリマーを使用するときの安定性
[00209]  実施例２、４、及び５に示したように先に製造して、安定性チャンバ２（４０℃／７５％）に異なる時間の間保存したいくつかの分散剤について、ＸＲＰＤ、ｍＤＳＣ、及び顕微鏡法によって分析し、その結果を下記の表１に要約する。
【０２２３】
表１．実施例２、４、及び５において作製した分散剤の安定性
【０２２４】
【表１】
2019501216.tif 000017
【０２２５】
実施例７：化合物ＩのＨＰＭＣＡＳ−Ｈポリマーとのスプレー乾燥分散剤
[00210]  先の実施例では、化合物ＩのＨＰＭＣＡＳ−Ｍ（中位ｐＨ）との分散剤を製造した。ここでは、ＨＰＭＣＡＳ−Ｈ（高ｐＨ、同じポリマーの異なるグレード）との分散剤を製造した。
【０２２６】
[00211]  ２２ｇの化合物Ｉを１Ｌパイレックスボトルの中へ秤量してから、該ポリマーの６６ｇを加えた。８８０ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を加えて、すべての固形物が完全に溶けるまで撹拌した。これには数時間かかった。
【０２２７】
[00212]  この溶液を以下の条件でスプレー乾燥させた：入口温度：１００℃；出口温度：入口温度に基づいて、約４０〜４５℃；アスピレーター：１００％；ポンプ：３５％；標準サイクロンと採取容器を使用した。
【０２２８】
[00213]  上記プロトコールによって、新たな分散剤を作製した：
分散剤１７：化合物Ｉ：ＨＰＭＣＡＳ−Ｈ（２５：７５）のスプレー乾燥分散剤
[00214]  この分散剤を、ＬＯＤが十分に低くなるまで、１０〜１５Ｈｇの真空オーブンにおいて４０℃で４晩にわたってさらに乾燥させた。この分散剤について、ＸＲＰＤ、ｍＤＳＣ、及び顕微鏡法によって時間０の点で分析した。以下の条件を使用した：ＸＲＰＤ法：スキャン５〜４５°  ２θ，０．０２°ステップサイズ、低バックグラウンドホルダー上で各ステップ１秒、ＤＳＣ法：変調ＤＳＣ（ｍＤＳＣ）；パン：ピンホール付きの気密封止パン；０．００℃で平衡；６０秒ごとに±１．００℃変調；５．００分間等温；温度傾斜（ramp）１．５０℃／分で２００．００℃まで；顕微鏡法：２０Ｘ対物レンズを偏光下に用いて画像を撮った。
【０２２９】
[00215]  時間０点での特性決定：ＬＯＤ：１．０５％、Ｔｇ：９１℃、ＸＲＰＤによれば、非晶性、晶出徴候の無い球状粒子。
実施例８Ａ：化合物ＩのＨＰＭＣＡＳ−Ｍポリマーとのスプレー乾燥分散剤と、安定性評価用の比の範囲
[00216]  先に、化合物Ｉのスプレー乾燥分散剤を２５：７５と５０：５０の化合物Ｉ：ＨＰＭＣＡＳ−Ｍレベルで製造した（分散剤１０、４、及び９）。２５：７５レベルでの分散剤は、より高い安定性を有することがわかった。今回の試験では、ＨＰＭＣＡＳ−Ｍを使用する分散剤を異なる比で製造して、安定性チャンバ１と安定性チャンバ２の安定性条件下に置いた。加えて、後続の打錠実験での使用のために、追加の分散剤を２５：７５レベルで製造した。
【０２３０】
材料：
[00217]  化合物Ｉ；ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ，ＭＧグレード）（信越化学製）。
【０２３１】
手順：スプレー乾燥分散剤の製造
[00218]  それぞれの分散剤のために、化合物ＩとＨＰＭＣＡＳ−Ｍを２５０ｍＬのパイレックスボトル又は２Ｌのパイレックスボトルの中へ秤量して、表２に示すメタノール量を加えた。化合物ＩとＨＰＭＣＡＳ−Ｍが完全に溶けるまで、この溶液を撹拌した。
【０２３２】
表２．分散剤１８〜分散剤２４の製造
【０２３３】
【表２】
2019501216.tif 000018
【０２３４】
[00219]  この溶液のそれぞれを以下の条件でスプレー乾燥させた：入口温度：１００℃；出口温度：入口温度に基づいて、約３５〜４５℃；アスピレーター：１００％；ポンプ：３５％；分散剤１８〜分散剤２２には、高効率サイクロンと採取容器を使用し、分散剤２３と分散剤２４には、標準サイクロンと採取容器を使用した。
【０２３５】
[00220]  この分散剤のそれぞれを真空オーブンにおいて４夜にわたって乾燥させた。そのバッチのＬＯＤとＴｇ値を製造後に測定して、表３に示す結果を得た：
表３．分散剤１８〜分散剤２４のＤＳＣ結果
【０２３６】
【表３】
2019501216.tif 000019
【０２３７】
[00221]  各バッチのスプレー乾燥品を採取して、以下の方法を使用するＸＲＰＤ、ＤＳＣ、及び顕微鏡法によって評価した。
[00222]  ＸＲＰＤ法：スキャン５〜４５°  ２θ，０．０２°ステップサイズ、低バックグラウンドホルダー上で各ステップ１秒。
【０２３８】
[00223]  ＤＳＣ法：変調ＤＳＣ；パン：ピンホール付きの気密封止パン；０．００℃で平衡；６０秒ごとに±１．００℃変調；５．００分間等温；温度傾斜（ramp）１．５０℃／分で２００．００℃まで。
【０２３９】
[00224]  顕微鏡法：２０Ｘ対物レンズを偏光下に用いて画像を撮った。
[00225]  作製したらすぐに、分散剤の試料を、安定性評価のために、４０℃／７５％  ＲＨ安定性チャンバ（安定性チャンバ２）中のＨＤＰＥボトル（非密封）に入れた。
【０２４０】
【表４】
2019501216.tif 000020
【０２４１】
[00226]  ＬＯＤ値とＴｇ値の要約を上記の表３に示す。ＸＲＰＤは、すべての分散剤が非晶性であることを示唆して、顕微鏡法は、時間０の点で、球状粒子の存在と結晶形態（針状物／棒状物）の非存在を示した。
【０２４２】
[00227]  上記に製造した分散剤のいずれも、非密封ボトルにおいて４０℃／７５％  ＲＨで１２ヶ月間の保存後に晶出の徴候を示さなかった。
実施例８Ｂ．分散剤２５の製造
２５：７５  化合物Ｉ：ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ分散剤の大規模製造用の一般手順：
[00228]  既知重量のメタノールを容器へ移した。このメタノールを撹拌した。撹拌の間に化合物Ｉを加えて、そのまま溶かした。撹拌を続け、ＨＰＭＣＡＳ−Ｍをゆっくり加えて、そのまま溶かした。使用した総固形物濃度は１０％で、この溶液の重量の９０％は、メタノールに由来した。この溶液を、適正サイズのスプレードライヤーと適正なノズルを使用し、適正な入口温度と溶液流速を使用してスプレー乾燥させた。スプレー乾燥が完了したらすぐに、この材料をトレイドライヤー又は流動床ドライヤーへ移し、乾燥時損失（ＬＯＤ）が２％未満になるまで乾燥させた。
【０２４３】
分散剤２５に特定の手順
[00229]  １５００ｍＬのメタノールを２Ｌボトル中へ移した。このメタノールを撹拌した。撹拌の間に３７．５ｇの化合物Ｉを加えて、そのまま溶かした。撹拌を続け、１１２．５ｇのＨＰＭＣＡＳ−Ｍをゆっくり加えてそのまま溶かした。二流体ノズル付きの Buchi B290 スプレードライヤーを使用し、以下の条件を使用してスプレー乾燥させた：
入口温度：１００℃；アスピレーター：１００％；ポンプ：３５％
[00230]  スプレードライヤーのサイクロン下の採取容器に採取した粉末をオーブンの中へ移して、２％未満の乾燥時損失（ＬＯＤ）が達成されるまで、４夜にわたってトレイ乾燥させた。
【０２４４】
実施例９．スラッギングによる乾式造粒を２０ｍｇ投与量で使用する、実施例２において製造した分散剤からの錠剤製造
材料：
[00231]  実施例２で製造した分散剤２；実施例２で製造した分散剤４；Ａｖｉｃｅｌ  ＤＧ（無水リン酸二カルシウムを含む共処理ＭＣＣ）（FMC 製）；クロスカルメロースナトリウム（ＣＣＳ）、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（FMC 製）；ステアリン酸Ｍｇ（Fisher 製）。
【０２４５】
手順：
[00232]  ステアリン酸Ｍｇ以外の顆粒内混和成分（表４と表５を参照のこと）をＨＤＰＥボトル中へ秤量してから、Turbula Shaker 上で５分間混和した。ステアリン酸Ｍｇを加えて、各分散剤につきさらに３分間混和した。
【０２４６】
[00233]  上記混和物のほぼ１１５０ｍｇのアリコートを量り分けて、０．６２５０”ラウンドフラットツーリングを１５００ｐｓｉの圧力で使用して、１２ｋＰの硬度を目標にしてそれらを打錠した。
【０２４７】
[00234]  ０．０４０”孔径の篩を２０００ｒｐｍで使用するコーミルで、そのスラグを粉砕した。
[00235]  収量に基づいて、ステアリン酸Ｍｇ以外の顆粒外成分を加えて、Turbula Shaker 上で５分間混和した。ステアリン酸Ｍｇを加えて、各分散剤につきさらに３分間混和した。
【０２４８】
[00236]  各混和物の２００ｍｇアリコート（化合物Ｉの２０ｍｇ用量に相当する）を秤量して、０．３１２５”ラウンドツーリングを１３００ｐｓｉの圧力で使用して、９〜１０ｋＰの硬度を目標にして錠剤へ圧縮した。
【０２４９】
[00237]  錠剤Ｔ２／２００／２０は、分散剤２より入手した。
[00238]  錠剤Ｔ４／２００／２０は、分散剤４より入手した。
表４．錠剤Ｔ２／２００／２０の製造
【０２５０】
【表５】
2019501216.tif 000021
【０２５１】
表５．錠剤Ｔ４／２００／２０の製造
【０２５２】
【表６】
2019501216.tif 000022
【０２５３】
実施例１０．スラッギングによる乾式造粒を４０ｍｇ投与量と８０ｍｇ投与量で使用する、実施例２において製造した分散剤からの錠剤製造
材料：
[00239]  分散剤２より錠剤を製造するために実施例９において先に使用した混和物を再び使用して、４０ｍｇ用量の４００ｍｇ錠と８０ｍｇ用量の８００ｍｇ錠を製造した。
【０２５４】
手順：
[00240]  ツーリング：４０ｍｇ用量（錠剤重量：４００ｍｇ）では、０．２６７７”×０．５７８７”改変楕円型ツーリングを使用し；８０ｍｇ用量（錠剤重量：８００ｍｇ）では、０．４０００”×０．７５００”改変楕円型ツーリングを使用した。
【０２５５】
[00241]  混和物を秤量して、圧縮設定について評価した。これらを選択して、以下の目標硬度レベルを達成した：４０ｍｇ錠−１２〜１３ｋＰ；８０ｍｇ錠−１５〜１６ｋＰ。
【０２５６】
[00242]  錠剤Ｔ２／４００／４０は、分散剤２より入手して、１錠につき４０ｍｇ最終用量の化合物Ｉを得た；錠剤を１２５０ｐｓｉで圧縮した。
[00243]  錠剤Ｔ２／８００／８０は、分散剤２より入手して、１錠につき８０ｍｇ最終用量の化合物Ｉを得た；錠剤を２０００ｐｓｉで圧縮した。
【０２５７】
[00244]  実施例１１．ローラー圧縮による乾式造粒を１０ｍｇ投与量で使用する、実施例５において製造した分散剤からの錠剤製造
材料：
[00245]  実施例５からの分散剤１４、実施例５からの分散剤１５、実施例５からの分散剤１６；Ａｖｉｃｅｌ  ＤＧ（リン酸二カルシウムで共処理したＭＣＣ）（FMC 製）；クロスカルメロースナトリウム（ＣＣＳ）、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（FMC 製）；ステアリン酸Ｍｇ（Fisher 製）；ＭＣＣ（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ−１０２）（FMC 製）；Opadry II, 8518422 White（Colorcon 製）−ＷＰ７３１４６６；Milli Q 実験用水；乾燥剤（Sorb-IT）。
【０２５８】
乾式造粒品の製造（ローラー圧縮による）：
[00246]  実施例５において入手した分散剤１４、分散剤１５、及び分散剤１６を秤量して、Ｖブレンダー上の１クォートＶシェルにおいて、２０メッシュ篩いを通して篩い処理済みのＡｖｉｃｅｌ  ＤＧとＣＣＳとともに１０分間混和した。ステアリン酸Ｍｇを２０メッシュ篩いに通して、さらに３分の混和の間に加えた。
【０２５９】
[00247]  次いで、この混和物を１０ＭＰａのローラー圧と１ｒｐｍのローラー速度でローラー圧縮した。スクリュー回転速度を４０ｒｐｍから７０ｒｐｍまで変化させて、望まれるリボンを達成した。
【０２６０】
分散剤１４：スクリュー回転速度：約５０ｒｐｍ、リボン厚：１．８〜２．０ｍｍ
分散剤１５：スクリュー回転速度：約７０ｒｐｍ、リボン厚：１．２−１．５ｍｍ
分散剤１６：スクリュー回転速度：約５０ｒｐｍ、リボン厚：１．２〜１．５ｍｍ
[00248]  ０．０６２”孔径の篩いを使用するコーミル（CoMil）を２０００ｒｐｍの速度で使用してこのリボンを粉砕して、最終造粒品を製造した。
【０２６１】
錠剤の製造：
[00249]  顆粒外成分は、２０メッシュ篩いを通して篩いにかけた。収量に基づいて、ステアリン酸Ｍｇ以外の顆粒外成分を加えて、Ｖブレンダー上の１クォートＶシェルにおいて１０分間混和した。ステアリン酸Ｍｇを加えて、さらに３分間混和した。
【０２６２】
[00250]  自動錠剤プレス付きのフォースフィーダーを使用して、打錠を実施した。０．３１５０”ラウンドツーリングと９〜１０ｋＰの目標硬度を使用して、打錠を実施した。
【０２６３】
[00251]  主圧縮力と押出力についてモニターすると、分散剤１４と分散剤１６ではそれぞれ７〜８ｋＮと７０〜８０Ｎであって、分散剤１５ではそれぞれ７〜８ｋＮと８０〜１００Ｎであった。
【０２６４】
錠剤のコーティング：
[00252]  コーティングの間の目標重量増加は、３．０％であった。分散剤１４と分散剤１５に使用するコーティング溶液：４０．０３ｇを秤量して、オーバーヘッドスターラーで撹拌しながら２００ｍＬの精製水へ加えることによって、Opadry II コーティング溶液を２０％固形物で調製した。この溶液は、コーティング処理を開始するに先立って４５分以上撹拌した。
【０２６５】
[00253]  分散剤１６に使用するコーティング溶液：４０．０６ｇを秤量して、オーバーヘッドスターラーで撹拌しながら２００ｍＬの精製水へ加えることによって、Opadry II コーティング溶液を２０％固形物で調製した。この溶液は、コーティング処理を開始するに先立って４５分以上撹拌した。各バッチに利用した成分と量を下記の表６、表７、及び表８に記載する。
【０２６６】
表６．錠剤Ｔ１４／２００／１０／コート化の製造。分散剤１４より。
【０２６７】
【表７】
2019501216.tif 000023
【０２６８】
表７．錠剤Ｔ１５／２００／１０／コート化の製造。分散剤１５より。
【０２６９】
【表８】
2019501216.tif 000024
【０２７０】
表８．錠剤Ｔ１６／２００／１０／コート化の製造。分散剤１６より。
【０２７１】
【表９】
2019501216.tif 000025
【０２７２】
錠剤の安定性：
[00254]  安定性チャンバ１と安定性チャンバ２の中へ入れるために、各ロットの錠剤の一部を６０ｃｃ  ＨＤＰＥボトルの中へ取った。
【０２７３】
[00255]  分散剤１４より入手したコーティング錠（錠剤Ｔ１４／２００／１０／コート化）を初回試験に使用し、２５℃／６０％  ＲＨで安定性チャンバ１に入れて、４０℃／７５％  ＲＨで安定性チャンバ２に入れた。
【０２７４】
[00256]  分散剤１５より入手したコーティング錠（錠剤Ｔ１５／２００／１０／コート化）を初回試験に使用し、２５℃／６０％  ＲＨで安定性チャンバ１に入れて、４０℃／７５％  ＲＨで安定性チャンバ２に入れた。
【０２７５】
[00257]  分散剤１６より入手したコーティング錠（錠剤Ｔ１６／２００／１０／コート化）を初回試験に使用し、２５℃／６０％  ＲＨで安定性チャンバ１に入れて、４０℃／７５％  ＲＨで安定性チャンバ２に入れた。
【０２７６】
[00258]  すべてのボトルへ１ｇの乾燥剤を加えてから、これを誘導シールした。初回試験用のボトルは、６つの１ｇ乾燥剤とともにホイルパウチに入れて、密封して、５℃に置いた。
【０２７７】
実施例１２．ローラー圧縮による乾式造粒を２０ｍｇ投与量で使用する、実施例５と実施例７において製造した分散剤からの錠剤製造
材料：
[00259]  実施例５において入手した分散剤１４（２５：７５  化合物Ｉ：ＣＡＰ）；実施例５において入手した分散剤１６（２５：７５  化合物Ｉ：ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ）；実施例７において入手した分散剤１７（２５：７５  化合物Ｉ：ＨＰＭＣＡＳ−Ｈ）、ＭＣＣ／リン酸二カルシウム（Ａｖｉｃｅｌ  ＤＧ）（FMC 製）；クロスカルメロースナトリウム（ＣＣＳ）、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（FMC 製）；ステアリン酸Ｍｇ（Fisher 製）；ＭＣＣ（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ−１０２）（FMC 製）；乾燥剤（Sorb-IT）。
【０２７８】
[00260]  実施例１１において先に使用した混和物を、分散剤１４と分散剤１６も使用して、２００ｍｇ錠中１０ｍｇ用量用に作製した。故に、４００ｍｇ錠を製造して、２０ｍｇ用量を達成した。
【０２７９】
[00261]  分散剤１６より、２５：７５  化合物Ｉ：ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ錠剤（２０ｍｇ用量）（錠剤Ｔ１６／４００／２０）を製造した。以下のプロトコールを使用した：
[00262]  分散剤１６についての最終混和物のほぼ４００ｍｇのアリコートを秤量して、手動プレスでの０．２６７７”×０．５７８７”改変楕円型ツーリング設定用の成型器へ移した。目標硬度は、１２ｋＰであった。表１０Ｂを参照のこと。
【０２８０】
表１０Ｂ．錠剤Ｔ１６／４００／２０の製造
【０２８１】
【表１０】
2019501216.tif 000026
【０２８２】
[00263]  分散剤１４より、２５：７５  化合物Ｉ：ＣＡＰ錠剤（２０ｍｇ用量）（錠剤Ｔ１４／４００／２０）を製造した。以下のプロトコールを使用した：
[00264]  分散剤１４についての最終混和物のほぼ４００ｍｇのアリコートを秤量して、手動プレスでの０．２６７７”×０．５７８７”改変楕円型ツーリング設定用の成型器へ移した。目標硬度は、１２ｋＰであった。表１０Ｃを参照のこと。
【０２８３】
表１０Ｃ．錠剤Ｔ１６／４００／２０の製造
【０２８４】
【表１１】
2019501216.tif 000027
【０２８５】
分散剤１７からの乾式造粒品の製造
[00265]  この分散剤を秤量して、１クォートＶシェルにおいて、２０メッシュ篩いを通して篩い処理済みのＡｖｉｃｅｌ  ＤＧとＣＣＳとともに１０分間混和した。ステアリン酸Ｍｇを２０メッシュ篩いに通して、さらに３分の混和の間に加えた。
【０２８６】
[00266]  次いで、この混和物を１０ＭＰａのローラー圧と１ｒｐｍのローラー速度でローラー圧縮した。スクリュー回転速度を４０ｒｐｍから７０ｒｐｍまで変化させて、望まれるリボンを達成した。
【０２８７】
[00267]  分散剤１７からの乾式造粒品の製造には、スクリュー回転速度が約７０ｒｐｍで、リボン厚が１．１〜１．２ｍｍであった。０．０６２”孔径の篩いを使用するコーミル（CoMil）を２０００ｒｐｍの速度で使用してこのリボンを粉砕して、最終造粒品を製造した。
【０２８８】
分散剤１７からの１０ｍｇ錠（錠剤１７／２００／１０）の製造：
[00268]  １０ｍｇ錠用の顆粒外混和物を製造した。顆粒外成分は、２０メッシュ篩いを通して篩いにかけた。収量に基づいて、ステアリン酸Ｍｇ以外の顆粒外成分を加えて、Ｖブレンダー上の１クォートＶシェルにおいて１０分間混和した。ステアリン酸Ｍｇを加えて、さらに３分間混和した。
【０２８９】
[00269]  自動錠剤プレス付きのフォースフィーダーを使用して、打錠を実施した。０．３１５０”ラウンドツーリングと９〜１０ｋＰの目標硬度を使用して、打錠を実施した。主圧縮力と押出力について、Director ソフトウェアでモニターした。
【０２９０】
ＨＰＭＣＡＳ−Ｈと２０ｍｇ用量の化合物Ｉの錠剤の製造（分散剤１７より）
[00270]  ２５：７５  化合物Ｉ：ＨＰＭＣＡＳ−Ｈ錠剤（錠剤Ｔ１７／４００／２０）を２０ｍｇ用量で製造した。
【０２９１】
[00271]  上記の１０ｍｇ用量錠剤の製造用にすでに使用した最終混和物のほぼ４００ｍｇのアリコートを秤量して、手動プレスでの０．２６７７”×０．５７８７”改変楕円型ツーリング設定用の成型器へ移した。目標硬度は、１２ｋＰであった（錠剤１７／４００／２０）。この製剤の詳細を表１１にまとめる。
【０２９２】
表１１．錠剤Ｔ１７／４００／２０の製造
【０２９３】
【表１２】
2019501216.tif 000028
【０２９４】
実施例１３．固体分散剤の擬似腸液における動力学的溶解度
[00272]  先に実施例４において製造したスプレー乾燥分散剤のいくつかの溶解度について評価して、化合物Ｉの溶液からの晶出をより長い期間の間阻害するポリマーがあるかどうかを判定した。この試験では、化合物Ｉ：ポリマー（２５：７５）を含む溶液を使用した。溶解度を擬似腸液において決定した。ＦｅＳＳＩＦ（摂食状態擬似腸液）とＦａＳＳＩＦ（絶食状態擬似腸液）という２種の流動液を利用した。
【０２９５】
[00273]  擬似液における溶解データに基づくと、化合物Ｉの非晶型の安定化に最も高いポテンシャルを有するように見えたのは、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、ＨＰＭＣＡＳ、及びＰｌａｓｄｏｎｅ  Ｓ６３０である。
【０２９６】
材料：
[00274]  化合物Ｉ；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ５（Dow 製）；ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、Ｐｌａｓｄｏｎｅ  Ｋ２９／３２（Ashland 製）；ポリビニルピロリドンとポリビニルアセテートの共重合体（Ｐｌａｓｄｏｎｅ）、Ｐｌａｓｄｏｎｅ  Ｓ６３０（Ashland 製）；２５：７５  化合物Ｉ：ＣＡＰスプレー乾燥分散剤（分散剤６）、２５：７５  化合物Ｉ：ＨＰＭＣＡＳスプレー乾燥分散剤（分散剤１０）；２５：７５  化合物Ｉ：ＨＰＭＣＰスプレー乾燥分散剤（分散剤１１）；２５：７５  化合物Ｉ：ＰＶＰスプレー乾燥分散剤（分散剤１２）；２５：７５  化合物Ｉ：Ｐｌａｓｄｏｎｅ  Ｓ６３０スプレー乾燥分散剤（分散剤１３）；タウロコール酸ナトリウム（Spectrum 製）；レシチン（Spectrum 製）；ペプシン（Fisher Scientific 製）；塩化ナトリウム（シグマ・アルドリッチ製）；水酸化ナトリウム（Fisher Scientific 製）；マレイン酸（シグマ・アルドリッチ製）；ＦａＳＳＩＦ−Ｖ２粉末（Biorelevant 製）；ＦｅＳＳＩＦ−Ｖ２粉末（Biorelevant 製）。
【０２９７】
手順：
[00275]  各擬似液の１Ｌを調製した。ＦａＳＳＩＦとＦｅＳＳＩＦのために、Biorelevant 製の粉末と手順を使用した。ＦａＳＳＩＦの調製についての手引きは、http://biorelevant.com/fassf-v2/how-to-make/ においてオンラインで探すことができる。ＦｅＳＳＩＦの調製についての手引きは、http://biorelevant.com/fessif-v2-dissolution-medium/fed-state-stimulated-intestinal-fluid-version-two-how-to-make/ のいてオンラインで探すことができる。
【０２９８】
[00276]  マレイン酸、水酸化ナトリウム、及び塩化ナトリウムを使用して、ＦａＳＳＩＦとＦｅＳＳＩＦのためにマレイン酸塩緩衝剤をそれぞれ６．５と５．８のｐＨレベルで調製した。次いで、ＦａＳＳＩＦ−Ｖ２粉末とＦｅＳＳＩＦ−Ｖ２粉末を加えて、ＦａＳＳＩＦとＦｅＳＳＩＦの溶解溶媒を産生した。いずれの調製溶媒もその使用日まで冷蔵保存し、当日取り出して、実験室条件に少なくとも３０分間置いて室温と平衡させた後で分散剤へ加えた。
【０２９９】
[00277]  実施例４で作製したそれぞれの２５：７５  化合物Ｉ：ポリマー分散剤について、ＦａＳＳＩＦ又はＦｅＳＳＩＦとラベルした２つの１００ｍＬガラスボトルのそれぞれの中へほぼ１００ｍｇの分散剤を秤量した。次いで、このボトルへ５０ｍＬのＦａＳＳＩＦ溶媒又はＦｅＳＳＩＦ溶媒を加えた。
【０３００】
[00278]  上記の試料を調製したらすぐに、１．５ｍＬのアリコートを遠心分離管へ移した。次いで、３７℃と１１５ＲＰＭに設定したシェーカー上にすべてのボトルを置いた。次いで、上記の管を１３０００ＲＰＭで１５分間遠心分離した。この上清の０．５ｍＬアリコートをＨＰＬＣバイアル中へ移した。このバイアルのそれぞれへ０．５ｍＬのアセトニトリルを加えて、このバイアルをボルテックスした。この処理を１５、３０、４５、６０、９０、及び１２０分と、４、６、及び２４時間での試料について繰り返した。
【０３０１】
標準品の調製
[00279]  １セットの標準品を以下のように調製して、各試料セットとともに再注入した：２０ｍＬシンチレーションバイアルの中へほぼ１０ｍｇの化合物Ｉを秤量した。２．５ｍＬのアセトニトリルを加えて、ボルテックス及び超音波処理をして、溶かした。この溶液へ２．５ｍＬの水を加えて、ボルテックス／超音波処理した。（ＳＴＤＨ）とラベルしたＨＰＬＣバイアルの中へこの溶液の０．５ｍＬを移した。このバイアルへ０．５ｍＬの（１：１）アセトニトリル：水を加えた。１０倍希釈を実施して、中位標準品（ＳＴＤＭ）を入手した。次いで、ＳＴＤＭの１０倍希釈を実施して、低位標準品（ＳＴＤＬ）を入手した。
【０３０２】
[00280]  最も近い標準品（ＳＴＤＬ又はＳＴＤＭのいずれか）のピーク面積に対する相対ピーク面積を定量することによって、又は標準曲線に対して解析することによって、濃度の推定値を入手した。
【０３０３】
[00281]  それぞれの擬似媒体における各分散剤についての２４時間にわたる時間に対する化合物Ｉの濃度のプロットを図８［ＦａＳＳＩＦ中の分散剤の動力学的溶解度（実施例１３）］と図９［ＦｅＳＳＩＦ中の分散剤の動力学的溶解度（実施例１３）］に示す。
【０３０４】
ＵＰＬＣ法：
移動相Ａ：水中０．１％  ＴＦＡ
移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％  ＴＦＡ
カラム：Acquity BEH Shield RP18，１．７μｍ，２．１×５０ｍｍ，部品番号：１８６００２８５３，ＳＮ．０２１４３９００７１５３  １４
注入量：３μＬ
オートサンプラー温度：周囲温度
カラム温度：２５℃
実行時間：１０分
流速：０．４５ｍＬ／分
収集波長：２２０ｎｍ、２４５ｎｍ、２５４ｎｍ、２８０ｎｍ、ＰＤＡスペクトル（１９０〜４００ｎｍ）
分析に使用する波長：２５４ｎｍ
濃度勾配：
【０３０５】
【表１３】
2019501216.tif 000029
【０３０６】
実施例１４．実施例１１において作製した錠剤のＦａＳＳＩＦにおける溶解
[00282]  実施例１１において先に記載した固体分散剤の造粒品で製造した錠剤の溶解性について評価した。これら錠剤の溶解性に基づくと、ＣＡＰ又はＨＰＭＣＡＳとともに製造した分散剤は、Ｐｌａｓｄｏｎｅ  Ｓ６３０とともに製造した分散剤より速い溶解プロフィールを示すように見える。
【０３０７】
材料：
[00283]  錠剤１４／２００／１０／コート化、錠剤１５／２００／１０／コート化、錠剤１６／２００／１０／コート化；塩化ナトリウム（シグマ・アルドリッチ製）；水酸化ナトリウム（Fisher Scientific 製）；マレイン酸（シグマ・アルドリッチ製）；ＦａＳＳＩＦ−Ｖ２粉末（Biorelevant 製）
手順、溶解：
[00284]  ６ＬのＦａＳＳＩＦを調製した（先の実施例を参照のこと）。
【０３０８】
[00285]  ５００ｍＬのＦａＳＳＩＦに対してＵＳＰ  ＩＩ型パドルを３７℃にて５０ＲＰＭの回転速度で使用し、その溶解について各剤形を評価した。
[00286]  ０、１５、３０、４５、及び６０分で試料を採取した。
【０３０９】
[00287]  ６０分での試料採取の後で、この溶解装置を２００ＲＰＭのパドル速度まで２０分間で増加するように設定して、試料をエッペンドルフ管へ入手した。この管を１３，０００ＲＰＭで１５分間遠心分離した。
【０３１０】
[00288]  各試料の０．５ｍＬを０．５ｍＬのアセトニトリルへ加えて、ＵＰＬＣによる分析用にボルテックスした。
標準液の調製：
[00289]  １０．００ｍｇの化合物Ｉを２０ｍＬバイアル中へ秤量して、５ｍＬのアセトニトリルを加えた。ボルテックスして溶かした。５ｍＬの水を加えて、１ｍｇ／ｍＬの濃度を達成した。２ｍＬ容量で２０倍希釈を実施して、０．０５ｍｇ／ｍＬの濃度を達成した。この溶液の１ｍＬを標準液１として使用した。０．６ｍＬの１：１  アセトニトリル：水へ０．４ｍＬの標準液１を加えて、０．０２ｍｇ／ｍＬの濃度で標準液２を達成した。０．８ｍＬの１：１  アセトニトリル：水へ０．２ｍＬの標準液１を加えて、０．０１ｍｇ／ｍＬの濃度で標準液３を達成した。０．９ｍＬの１：１  アセトニトリル：水へ０．１ｍＬの標準液１を加えて、０．００５ｍｇ／ｍＬの濃度で標準液４を達成した。０．９５ｍＬの１：１  アセトニトリル：水へ０．０５ｍＬの標準液１を加えて、０．００２５ｍｇ／ｍＬの濃度で標準液５を達成した。０．９ｍＬの１：１  アセトニトリル：水へ０．１ｍＬの標準液３を加えて０．００１ｍｇ／ｍＬの濃度で標準液６を達成した。
【０３１１】
[00290]  この標準液と試料について、下記の方法を使用してＵＰＬＣによって分析した。
移動相Ａ：水中０．１％  ＴＦＡ
移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％  ＴＦＡ
カラム：Acquity BEH Shield RP18，１．７μｍ，２．１×５０ｍｍ，部品番号：１８６００２８５３，ＳＮ．０２１４３９００７１５３  １４
注入量：３μＬ
オートサンプラー温度：周囲温度
カラム温度：２５℃
実行時間：１０分
流速：０．４５ｍＬ／分
収集波長：２２０ｎｍ、２４５ｎｍ、２５４ｎｍ、２８０ｎｍ、ＰＤＡスペクトル（１９０〜４００ｎｍ）
分析に使用する波長：２５４ｎｍ
濃度勾配：
【０３１２】
【表１４】
2019501216.tif 000030
【０３１３】
[00291]  錠剤溶解速度のプロットを図１０に示す［化合物Ｉの非晶性スプレー乾燥分散剤の錠剤のＦａＳＳＩＦにおける溶解（実施例１４）］。
実施例１５Ａ．ローラー圧縮による乾式造粒を５ｍｇ投与量で使用する、実施例５において製造した分散剤からの錠剤製造
材料：
[00292]  実施例５からの分散剤１６；ＭＣＣ／リン酸二カルシウム（Ａｖｉｃｅｌ  ＤＧ）（FMC 製）；クロスカルメロースナトリウム（ＣＣＳ）、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（FMC 製）；ステアリン酸Ｍｇ（Mallinckrodt 製）；ＭＣＣ（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ−１０２）（FMC 製）；Opadry II, 8518422 White（Colorcon 製）；Milli Q 精製実験用水；乾燥剤、分子篩い（Dessicare 製）。
【０３１４】
乾式造粒品の製造（ローラー圧縮による）：
[00293]  実施例５において入手した分散剤１６を秤量して、１６クォートＶブレンダーにおいて、２０メッシュ篩いを通して篩い処理済みのＡｖｉｃｅｌ  ＤＧとＣＣＳとともに１０分間混和した。ステアリン酸Ｍｇを２０メッシュ篩いに通して、さらに３分の混和の間に加えた。理論上のバッチサイズは、５ｋｇであった。
【０３１５】
[00294]  次いで、この混和物を１４００ｐｓｉのローラー圧と０．７５〜１．２５ｒｐｍのローラー速度でローラー圧縮した。スクリュー回転速度を３０ｒｐｍから５０ｒｐｍまで変化させて、望まれるリボンを達成した。
【０３１６】
分散剤１６：スクリュー回転速度：約３０ｒｐｍ、リボン厚：１．４〜１．６ｍｍ
[00295]  ０．０５０”孔径の篩いと円型インペラを使用するＣｏＭｉｌを２０００ｒｐｍの速度で使用してこのリボンを粉砕して、最終造粒品を製造した。
【０３１７】
錠剤の製造：
[00296]  顆粒外成分は、２０メッシュ篩いを通して篩いにかけた。収量に基づいて、ステアリン酸Ｍｇ以外の顆粒外成分を加えて、Ｖブレンダー上の１６クォートＶシェルにおいて１０分間混和した。ステアリン酸Ｍｇを加えて、さらに３分間混和した。
【０３１８】
[00297]  Piccola 錠剤プレス付きのフォースフィーダーを使用して、打錠を実施した。０．３１２５”ラウンドツーリングと８ｋＰの目標硬度を使用して、打錠を実施した。
[00298]  主圧縮力は、１０〜１１ｋＮであった。錠剤プレスのタレット速度は、３０ｒｐｍであった。
【０３１９】
錠剤のコーティング：
[00299]  分散剤１６に使用するコーティング溶液：８００ｇを秤量して、オーバーヘッドスターラーで撹拌しながら３２００ｍＬの精製水へ加えることによって、Opadry II コーティング溶液を２０％固形物で調製した。この溶液は、コーティング処理を開始するに先立って４５分以上撹拌した。
【０３２０】
[00300]  利用した成分と量を下記の表１５に記載する。圧縮の詳細について表１６にまとめる。錠剤は、１２ｋＰの目標硬度まで圧縮した。主圧縮力と押出力は、それぞれ７〜８ｋＮと７０〜８０Ｎであった。錠剤を３．０％の目標重量増加までコート化した。コーティング処理の詳細を表１６にまとめる。
【０３２１】
表１５．分散剤１６より錠剤Ｔ１６／２００／５／コート化の製造。
【０３２２】
【表１５】
2019501216.tif 000031
【０３２３】
表１６．コーティング処理のパラメータ：
【０３２４】
【表１６】
2019501216.tif 000032
【０３２５】
錠剤の安定性：
[00301]  安定性チャンバ１と安定性チャンバ２の中へ入れるために、錠剤のアリコートを６０ｃｃ  ＨＤＰＥボトルの中へ取った。すべてのボトルへ１ｇの乾燥剤を加えてから、これを誘導シールした。
【０３２６】
[00302]  これらの錠剤について、１ｇの乾燥剤とともに２５℃／６０％  ＲＨと４０℃／７５％  ＲＨで密封ボトル中に保存して、安定性（結晶性の存在）を様々な時点で試験した。１２ヶ月間の保存まで、上記に記載の技術を使用することによって、結晶性を観察しなかった。乾燥剤の存在下でも湿気が経時的に増加したが、１２ヶ月間までは、湿気の増加が結晶性の増加をもたらすようには見えなかった。
【０３２７】
実施例１５Ｂ．実施例１５Ａにおいて作製した錠剤のＦａＳＳＩＦにおける溶解
[00303]  上記の実施例１４に記載したのと同じプロトコールを使用して、我々は、実施例１５Ｂに記載のように製造した５ｍｇ錠のバッチの溶解性について評価した。結果を図１１に要約する。
【０３２８】
実施例１６．イヌＰＫ試験
[00304]  下記の表（表１７）では、ＰＫパラメータを決定するためにイヌにおいて試験した錠剤について要約する。
【０３２９】
表１７．イヌＰＫ試験デザイン
【０３３０】
【表１７】
2019501216.tif 000033
【０３３１】
給餌条件：
[00305]  本試験では、雄性ビーグル犬を使用した。１、２、３ｂ、４ｂ、５、６、７、８、９、及び１０群：すべてのイヌを一晩絶食させた。すべてのイヌに投薬後４時間でその１日給餌量を与えた。３ａ群と４ａ群：すべてのイヌを一晩絶食させて、投薬に先立つ１０分以内に、ヒトＦＤＡ食（２個の卵、２切れのベーコン片、バター／ゼリー付きトースト２枚、ハッシュブラウンポテト、及び８オンスの全乳）より調製したホモジェネートの５０ｇを強制補給した。すべてのイヌに投薬後４時間でその１日給餌量を与えた。
【０３３２】
[00306]  試験品投与に３０分先立って、すべての動物をペンタガストリン（６ｍｇ／ｋｇ；０．０２４ｍＬ／ｋｇ）で処理した。いくつかの群では、同じ動物に、少なくとも各例において７日のウォッシュアウト期間で数回投薬した。
【０３３３】
用量投与：
[00307]  錠剤は、ピル銃を介するか又は手によって口腔の後ろに入れた。投与後、各動物に５〜１０ｍＬの水を与えて、錠剤の嚥下を容易にした。
【０３３４】
血液／血漿：
[00308]  頸静脈、橈側皮静脈、及び伏在静脈より以下の時点（投薬後０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、３時間、４時間、６時間、８時間、２４時間、３２時間、及び４８時間）で血液試料（２ｍＬ）を採取した。血液試料は、血漿用に処理するまで、氷上に保った。採取の１時間以内に、血液試料を約５℃で１０分間、３２００ＲＰＭで遠心分離した。血漿を２つのほぼ等量のアリコートへ分けて、９６ウェルプレート管（１．１ｍＬ）へ直接移した。この管上にプラグキャップを載せた。血漿試料は、使用するまで、ほぼ−７０℃に保存した。ＨＰＬＣアッセイを使用して、化合物Ｉの血漿濃度を検定した。
【０３３５】
[00309]  絶食させたイヌにおいて、錠剤Ｔ２／４００／４０（５０：５０  ＣＡＰ：化合物Ｉ分散剤の４０ｍｇ用量）が投与された場合、平均Ｃｍａｘ／用量（Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）を用量（ｍｇ／ｋｇ）で割ったもの）は、約９３であった。等しい用量のネイティブ化合物Ｉを湿式造粒錠として投与されたイヌのＣｍａｘ／用量は、約４８であった。
【０３３６】
[00310]  摂食させたイヌにおいて、錠剤Ｔ２／２００／２０（５０：５０  ＣＡＰ：化合物Ｉ分散剤の２０ｍｇ用量）が投与された場合、平均Ｃｍａｘ／用量（Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）を用量（ｍｇ／ｋｇ）で割ったもの）は、約２４５であった。等しい用量のネイティブ化合物Ｉを湿式造粒錠として投与されたイヌのＣｍａｘ／用量は、約１４５であった。
【０３３７】
[00311]  絶食させたイヌにおいて、錠剤Ｔ２／２００／２０（５０：５０  ＣＡＰ：化合物Ｉ分散剤の２０ｍｇ用量）が投与された場合、平均Ｃｍａｘ／用量（Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）を用量（ｍｇ／ｋｇ）で割ったもの）は、約１５３であった。等しい用量のネイティブ化合物Ｉを湿式造粒錠として投与されたイヌのＣｍａｘ／用量は、約４０であった。
【０３３８】
[00312]  絶食させたイヌにおいて、錠剤Ｔ２／８００／８０（５０：５０  ＣＡＰ：化合物Ｉ分散剤の８０ｍｇ用量）が投与された場合、平均Ｃｍａｘ／用量（Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）を用量（ｍｇ／ｋｇ）で割ったもの）は、約８２であった。等しい用量のネイティブ化合物Ｉを湿式造粒錠として投与されたイヌのＣｍａｘ／用量は、約３０であった。
【０３３９】
[00313]  絶食させたイヌにおいて、錠剤Ｔ２／４００／４０（５０：５０  ＣＡＰ：化合物Ｉ分散剤の４０ｍｇ用量）が投与された場合、平均ＡＵＣ／用量（ＡＵＣ（（ｈ×ｎｇ）／ｍＬ）を用量（ｍｇ／ｋｇ）で割ったもの）は、約１７１０であった。等しい用量のネイティブ化合物Ｉを湿式造粒錠として投与されたイヌのＡＵＣ／用量は、約９５０であった。
【０３４０】
[00314]  摂食させたイヌにおいて、錠剤Ｔ２／２００／２０（５０：５０  ＣＡＰ：化合物Ｉ分散剤の２０ｍｇ用量）が投与された場合、平均ＡＵＣ／用量（ＡＵＣ（（ｈ×ｎｇ）／ｍＬ）を用量（ｍｇ／ｋｇ）で割ったもの）は、約３３９２であった。等しい用量のネイティブ化合物Ｉを湿式造粒錠として投与されたイヌのＡＵＣ／用量は、約２３２４であった。
【０３４１】
[00315]  絶食させたイヌにおいて、錠剤Ｔ２／２００／２０（５０：５０  ＣＡＰ：化合物Ｉ分散剤の２０ｍｇ用量）が投与された場合、平均ＡＵＣ／用量（ＡＵＣ（（ｈ×ｎｇ）／ｍＬ）を用量（ｍｇ／ｋｇ）で割ったもの）は、約１８６９であった。等しい用量のネイティブ化合物Ｉを湿式造粒錠として投与されたイヌのＡＵＣ／用量は、約６９１であった。
【０３４２】
[00316]  絶食させたイヌにおいて、錠剤Ｔ２／８００／８０（５０：５０  ＣＡＰ：化合物Ｉ分散剤の８０ｍｇ用量）が投与された場合、平均ＡＵＣ／用量（ＡＵＣ（（ｈ×ｎｇ）／ｍＬ）を用量（ｍｇ／ｋｇ）で割ったもの）は、約１２７３であった。等しい用量のネイティブ化合物Ｉを湿式造粒錠として投与されたイヌのＡＵＣ／用量は、約４８６であった。
【０３４３】
[00317]  絶食させたイヌにおいて、錠剤Ｔ２／４００／４０（５０：５０  ＣＡＰ：化合物Ｉ分散剤の４０ｍｇ用量）が投与された場合、平均推定バイオアベイラビリティ（％  Ｆ）は、約５９であった。等しい用量のネイティブ化合物Ｉを湿式造粒錠として投与されたイヌの推定バイオアベイラビリティは、約３１であった。
【０３４４】
[00318]  摂食させたイヌにおいて、錠剤Ｔ２／２００／２０（５０：５０  ＣＡＰ：化合物Ｉ分散剤の２０ｍｇ用量）が投与された場合、平均バイオアベイラビリティ（％  Ｆ）は、約１１８であった。等しい用量のネイティブ化合物Ｉを湿式造粒錠として投与されたイヌのバイオアベイラビリティは、約７３であった。
【０３４５】
[00319]  絶食させたイヌにおいて、錠剤Ｔ２／２００／２０（５０：５０  ＣＡＰ：化合物Ｉ分散剤の２０ｍｇ用量）が投与された場合、平均推定バイオアベイラビリティ（％  Ｆ）は、約６０であった。等しい用量のネイティブ化合物Ｉを湿式造粒錠として投与されたイヌのバイオアベイラビリティは、約２２であった。
【０３４６】
[00320]  絶食させたイヌにおいて、錠剤Ｔ２／８００／８０（５０：５０  ＣＡＰ：化合物Ｉ分散剤の８０ｍｇ用量）が投与された場合、推定バイオアベイラビリティ（％  Ｆ）は、約４４であった。等しい用量のネイティブ化合物Ｉを湿式造粒錠として投与されたイヌの推定バイオアベイラビリティは、約１６であった。
【０３４７】
[00321]  絶食させたイヌにおいて、錠剤Ｔ１４／４００／２０（７５：２５  ＣＡＰ：化合物Ｉ分散剤の２０ｍｇ用量）が投与された場合、平均Ｃｍａｘ／用量（Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）を用量（ｍｇ／ｋｇ）で割ったもの）は、約２０４であった。
【０３４８】
[00322]  絶食させたイヌにおいて、錠剤Ｔ１６／４００／２０（７５：２５  ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ：化合物Ｉ分散剤の２０ｍｇ用量）が投与された場合、平均Ｃｍａｘ／用量（Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）を用量（ｍｇ／ｋｇ）で割ったもの）は、約２４４であった。
【０３４９】
[00323]  絶食させたイヌにおいて、錠剤Ｔ１７／４００／２０（７５：２５  ＨＰＭＣＡＳ−Ｈ：化合物Ｉ分散剤の２０ｍｇ用量）が投与された場合、平均Ｃｍａｘ／用量（Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）を用量（ｍｇ／ｋｇ）で割ったもの）は、約９２であった。
【０３５０】
[00324]  絶食させたイヌにおいて、錠剤Ｔ１４／４００／２０（７５：２５  ＣＡＰ：化合物Ｉ分散剤の２０ｍｇ用量）が投与された場合、平均ＡＵＣ／用量（ＡＵＣ（（ｈ×ｎｇ）／ｍＬ）を用量（ｍｇ／ｋｇ）で割ったもの）は、約２７６２であった。
【０３５１】
[00325]  絶食させたイヌにおいて、錠剤Ｔ１６／４００／２０（７５：２５  ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ：化合物Ｉ分散剤の２０ｍｇ用量）が投与された場合、平均ＡＵＣ／用量（ＡＵＣ（（ｈ×ｎｇ）／ｍＬ）を用量（ｍｇ／ｋｇ）で割ったもの）は、約２７９８であった。
【０３５２】
[00326]  絶食させたイヌにおいて、錠剤Ｔ１７／４００／２０（７５：２５  ＨＰＭＣＡＳ−Ｈ：化合物Ｉ分散剤の２０ｍｇ用量）が投与された場合、平均ＡＵＣ／用量（ＡＵＣ（（ｈ×ｎｇ）／ｍＬ）を用量（ｍｇ／ｋｇ）で割ったもの）は、約１４１６であった。
【０３５３】
[00327]  絶食させたイヌにおいて、錠剤Ｔ１４／４００／２０（５０：５０  ＣＡＰ：化合物Ｉ分散剤の２０ｍｇ用量）が投与された場合、平均推定バイオアベイラビリティ（％  Ｆ）は、約８７であった。
【０３５４】
[00328]  絶食させたイヌにおいて、錠剤Ｔ１４／４００／２０（７５：２５  ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ：化合物Ｉ分散剤の２０ｍｇ用量）が投与された場合、平均推定バイオアベイラビリティ（％  Ｆ）は、約９９であった。
【０３５５】
[00329]  絶食させたイヌにおいて、錠剤Ｔ１４／４００／２０（７５：２５  ＨＰＭＣＡＳ−Ｈ：化合物Ｉ分散剤の２０ｍｇ用量）が投与された場合、平均推定バイオアベイラビリティ（％  Ｆ）は、約４４であった。
【０３５６】
実施例１７．分散剤２５からの錠剤の製造
[00330]  実施例１５に記載したのと同等のプロトコールを使用して、やや組成が異なる、２つの他の含量の錠剤（１０ｍｇと２０ｍｇ）も製造した。下記の表を参照のこと：
【０３５７】
【表１８】
2019501216.tif 000034
【０３５８】
[00331]  本発明の様々な態様を以下のテキストに記載することができる。上記に説明したように、これらの態様には、たとえ「医薬的に許容される塩」という句が書かれていなくても、医薬的に許容される塩が含まれると理解されたい。
【０３５９】
［１］．  非晶性１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（（（５−フルオロ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）プロパン−２−オール（化合物Ｉ）の固体分散剤。
【０３６０】
［２］．化合物Ｉとポリマー担体を含んでなる、上記［１］の、又は本発明の他の態様による固体分散剤。
［３］．ポリマー担体がセルロースポリマーより選択される、上記［１］又は［２］の（又は本発明の他の態様による）固体分散剤。
【０３６１】
［４］．ポリマー担体が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、又はポリビニルピロリドンの共重合体より選択される、上記［１］、［２］又は［３］の、又は本発明の他の態様による固体分散剤。
【０３６２】
［５］．ポリマー担体がＨＰＭＣＡＳ又はＣＡＰより選択される、上記［１］、［２］、［３］又は［４］の、又は本発明の他の態様による固体分散剤。
［６］．ポリマー担体がＨＰＭＣＡＳである、上記［１］、［２］、［３］、［４］又は［５］の、又は本発明の他の態様による固体分散剤。
【０３６３】
［７］．ポリマー担体がＨＰＭＣＰである、上記［１］、［２］、［３］又は［４］の（又は本発明の他の態様による）固体分散剤。
［８］．ポリマー担体がＣＡＰである、上記［１］、［２］、［３］、［４］又は［５］の、又は本発明の他の態様による固体分散剤。
【０３６４】
［９］．ポリマー担体がＰＶＰである、上記［１］、［２］、［３］又は［４］の、又は本発明の他の態様による固体分散剤。
［１０］．ポリマー担体がＰＶＰの共重合体である、上記［１］、［２］、［３］又は［４］の、又は本発明の他の態様による固体分散剤。
【０３６５】
［１１］．ポリマーがその全重量の約４０％と約９５％の間の量で存在する、上記［１］〜［１０］のいずれかの、又は本発明の他の態様による固体分散剤。
［１２］．ポリマーがその全重量の５０％と９０％の間の量で存在する、上記［１］〜［１１］のいずれかの、又は本発明の他の態様による固体分散剤。
【０３６６】
［１３］．ポリマーがその全重量の６０％と９０％の間の量で存在する、上記［１］〜［１２］のいずれかの、又は本発明の他の態様による固体分散剤。
［１４］．ポリマーがその全重量の６０％と９５％の間の量で存在する、上記［１］〜［１１］のいずれかの、又は本発明の他の態様による固体分散剤。
【０３６７】
［１５］．ポリマーがその全重量の約７０％と約９０％の間の量で存在する、上記［１］〜［１４］のいずれかの、又は本発明の他の態様による固体分散剤。
［１６］．ポリマーがその全重量の約７５％と約９０％の間の量で存在する、上記［１］〜［１５］のいずれかの、又は本発明の他の態様による固体分散剤。
【０３６８】
［１７］．ポリマーがその全重量の約８０％と約９５％の間の量で存在する、上記［１］〜［１１］又は［１４］のいずれかの、又は本発明の他の態様による固体分散剤。
［１８］．ポリマーがその全重量の約９０％と約９５％の間の量で存在する、上記［１］〜［１１］、［１４］又は［１７］のいずれかの、又は本発明の他の態様による固体分散剤。
【０３６９】
［１９］．スプレー乾燥によって入手される、上記［１］〜［１８］のいずれかの、又は本発明の他の態様による固体分散剤。
［２０］．溶融押出によって製造される、上記［１］〜［１８］のいずれかの、又は本発明の他の態様による固体分散剤。
【０３７０】
［２１］．化合物Ｉがその約５重量％〜約５０重量％の量で存在する、上記［１］〜［２０］のいずれかの、又は本発明の他の態様による固体分散剤。
［２２］．化合物Ｉが約５重量％〜約４０重量％の量で存在する、上記［１］〜［２１］のいずれかの、又は本発明の他の態様による固体分散剤。
【０３７１】
［２３］．化合物Ｉが約１０重量％〜約３０重量％の量で存在する、上記［１］〜［２２］のいずれかの、又は本発明の他の態様による固体分散剤。
［２４］．化合物Ｉが約１０重量％〜約２５重量％の量で存在する、上記［１］〜［２３］のいずれかの、又は本発明の他の態様による固体分散剤。
【０３７２】
［２５］．化合物Ｉが約１５重量％〜約４０重量％の量で存在する、上記［１］〜［２２］のいずれかの、又は本発明の他の態様による固体分散剤。
［２６］．化合物Ｉが約２０重量％〜約３０重量％の量で存在する、上記［１］〜［２３］又は［２５］のいずれかの、又は本発明の他の態様による固体分散剤。
【０３７３】
［２７］．２０％未満の結晶性化合物Ｉを含む、上記［１］〜［２６］のいずれかの、又は本発明の他の態様による化合物Ｉの固体分散剤。
［２８］．１０％未満の結晶性化合物Ｉを含む、上記［１］〜［２７］のいずれかの、又は本発明の他の態様による化合物Ｉの固体分散剤。
【０３７４】
［２９］．５％未満の結晶性化合物Ｉを含む、上記［１］〜［２８］のいずれかの、又は本発明の他の態様による化合物Ｉの固体分散剤。
［３０］．化合物Ｉの安定した固体分散剤である、上記［１］〜［２９］のいずれかの、又は本発明の他の態様による固体分散剤。
【０３７５】
［３１］．化合物Ｉのポリマーに対する重量対重量比が１０：９０と５０：５０の間である、上記［１］〜［３０］のいずれかの、又は本発明の他の態様による固体分散剤。
［３２］．化合物Ｉのポリマーに対する重量対重量比が２０：８０と４０：６０の間である、上記［１］〜［３０］のいずれかの、又は本発明の他の態様による固体分散剤。
【０３７６】
［３３］．化合物Ｉのポリマーに対する重量対重量比が２５：７５である、上記［１］〜［３２］のいずれかの、又は本発明の他の態様による固体分散剤。
［３４］．化合物Ｉのポリマーに対する重量対重量比が５０：５０である、上記［１］〜［３１］のいずれかの、又は本発明の他の態様による固体分散剤。
【０３７７】
［３５］．少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤又は担体と、上記［１］〜［３４］のいずれかの、又は本発明の他の態様による固体分散剤を含んでなる医薬組成物。
［３６］．少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤が、充填剤、流動化剤、滑沢剤、又は崩壊剤より選択される、上記［３５］の、又は本発明の他の態様による医薬組成物。
【０３７８】
［３７］．上記［１］〜［３４］のいずれかの固体分散剤、又は上記［３５］又は［３６］のいずれかの、又は本発明の他の態様による医薬組成物を含んでなる単位剤形。
［３８］．上記［１］〜［３４］のいずれかの固体分散剤、又は上記［３５］又は［３６］のいずれかの、又は本発明の他の態様による医薬組成物を含んでなり、経口投与に適している、単位剤形。
【０３７９】
［３９］．上記［１］〜［３４］のいずれかの固体分散剤、又は上記［３５］又は［３６］のいずれかの、又は本発明の他の態様による医薬組成物を含んでなり、カプセル剤、懸濁液剤、散剤、又は錠剤より選択される、単位剤形。
【０３８０】
［４０］．上記［１］〜［３４］のいずれかの固体分散剤、又は上記［３５］又は［３６］のいずれかの、又は本発明の他の態様による医薬組成物を含んでなり、錠剤である、単位剤形。
【０３８１】
［４１］．疾患、健康状態、又は障害を治療するための方法であって、上記［１］〜［３４］のいずれかの化合物、又は上記［３５］又は［３６］の医薬組成物、又は上記［３８］〜［４０］のいずれかの、又は本発明の他の態様による単位剤形の治療有効量を治療の必要な対象へ投与することを含んでなり、ここで該疾患、健康状態、又は障害は、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、高血圧症、又は心不全より選択される、前記方法。
【０３８２】
［４２］．疾患、健康状態、又は障害を治療するための方法であって、上記［１］〜［３４］のいずれかの化合物、又は上記［３５］又は［３６］の医薬組成物、又は上記［３８］〜［４０］のいずれかの、又は本発明の他の態様による単位剤形の治療有効量を治療の必要な対象へ投与することを含んでなり、ここで該疾患、健康状態、又は障害は、糖尿病性腎症である、前記方法。
【０３８３】
［４３］．疾患、健康状態、又は障害を治療するための方法であって、上記［１］〜［３４］のいずれかの化合物、又は上記［３５］又は［３６］の医薬組成物、又は上記［３８］〜［４０］のいずれかの、又は本発明の他の態様による単位剤形の治療有効量を治療の必要な対象へ投与することを含んでなり、ここで該疾患、健康状態、又は障害は、糖尿病性網膜症である、前記方法。
【０３８４】
［４４］．疾患、健康状態、又は障害を治療するための方法であって、上記［１］〜［３４］のいずれかの化合物、又は上記［３５］又は［３６］の医薬組成物、又は上記［３８］〜［４０］のいずれかの、又は本発明の他の態様による単位剤形の治療有効量を治療の必要な対象へ投与することを含んでなり、ここで該疾患、健康状態、又は障害は、非アルコール性脂肪性肝炎である、前記方法。
【０３８５】
［４５］．疾患、健康状態、又は障害を治療するための方法であって、上記［１］〜［３４］のいずれかの化合物、又は上記［３５］又は［３６］の医薬組成物、又は上記［３８］〜［４０］のいずれかの、又は本発明の他の態様による単位剤形の治療有効量を治療の必要な対象へ投与することを含んでなり、ここで該疾患、健康状態、又は障害は、心不全である、前記方法。
【０３８６】
［４６］．疾患、健康状態、又は障害を治療するための方法であって、上記［１］〜［３４］のいずれかの化合物、又は上記［３５］又は［３６］の医薬組成物、又は上記［３８］〜［４０］のいずれかの、又は本発明の他の態様による単位剤形の治療有効量を治療の必要な対象へ投与することを含んでなり、ここで該疾患、健康状態、又は障害は、駆出率が保たれた心不全（ＨＦｐＥＦ）又は駆出率が低下した心不全（ＨＦｒＥＦ）より選択される、前記方法。
【０３８７】
［４７］．疾患、健康状態、又は障害を治療するための方法であって、上記［１］〜［３４］のいずれかの化合物、又は上記［３５］又は［３６］の医薬組成物、又は上記［３８］〜［４０］のいずれかの、又は本発明の他の態様による単位剤形の治療有効量を治療の必要な対象へ投与することを含んでなり、ここで該疾患、健康状態、又は障害は、駆出率が保たれた心不全（ＨＦｐＥＦ）である、前記方法。
【０３８８】
［４８］．疾患、健康状態、又は障害を治療するための方法であって、上記［１］〜［３４］のいずれかの化合物、又は上記［３５］又は［３６］の医薬組成物、又は上記［３８］〜［４０］のいずれかの、又は本発明の他の態様による単位剤形の治療有効量を治療の必要な対象へ投与することを含んでなり、ここで該疾患、健康状態、又は障害は、駆出率が低下した心不全（ＨＦｒＥＦ）である、前記方法。
【０３８９】
［４９］．疾患、健康状態、又は障害を治療するための方法であって、上記［１］〜［３４］のいずれかの化合物、又は上記［３５］又は［３６］の医薬組成物、又は上記［３８］〜［４０］のいずれかの、又は本発明の他の態様による単位剤形の治療有効量を治療の必要な対象へ投与することを含んでなり、ここで該疾患、健康状態、又は障害は、高血圧症である、前記方法。
【０３９０】
［５０］．疾患、健康状態、又は障害を治療するための方法であって、上記［１］〜［３４］のいずれかの化合物、又は上記［３５］又は［３６］の医薬組成物、又は上記［３８］〜［４０］のいずれか１項の（又は本発明の他の態様による）単位剤形の治療有効量を治療の必要な対象へ投与することを含んでなり、ここで該疾患、健康状態、又は障害は、抵抗性高血圧症である、前記方法。
【０３９１】
[00332]  数多くの態様について記載してきた。しかしながら、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく様々な改変をなし得ることが理解されよう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【国際調査報告】
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