【手続補正書】
【提出日】平成19年2月23日(2007.2.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  全部の他のレジオ異性体に対し式（Ｉ）：
【化１】
2002538137.tif 000001
で表されるＭＸ−ＤＴＰＡのレジオ異性体を少なくとも９０％含む、実質的に純粋な２−（ｐ−イソチオシアナトベンジル）−６−メチルジエチレントリアミン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ″，Ｎ″−ペンタ酢酸（ＭＸ−ＤＴＰＡ）の製造方法であって、
(a) Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ｐ−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニン（Ａ）の異性体とモノ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護ジアミン（Ｂ′）とをカップリングさせ、Ｎ−（２−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノプロピル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ｐ−ニトロフェニルアラニンアミド（Ｃ′）を生成し；
(b) （Ｃ´）中に存在するｂｏｃ基を分離し、Ｎ−（２−アミノプロピル）−ｐ−ニトロフェニルアラニンアミドＴＦＡ塩（Ｄ′）を生成し；
(c) （Ｄ´）を還元し、２−メチル−６−（ｐ−ニトロベンジル）ジエチレントリアミン三塩酸塩（Ｅ′）を生成し；
(d) （Ｅ′）をペンタ−アルキル化し、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ″，Ｎ″−ペンタキス［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メチル］−２−［（４−ニトロフェニル）メチル］−６−メチルジエチレントリアミン（Ｆ′）を生成し；
(e) （Ｆ′）中に存在するｂｏｃ基を分離し、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ″，Ｎ″−ペンタキス（カルボキシメチル）−２−［（４−ニトロフェニル）メチル］−６−メチルジエチレントリアミントリフルオロ酢酸塩（Ｇ′）を生成し；
(f) （Ｇ′）中に存在するニトロ基を還元し、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ″，Ｎ″−ペンタキス（カルボキシメチル）−２−［（４−アミノフェニル）メチル］−６−メチルジエチレントリアミントリフルオロ酢酸塩（Ｈ′）を生成し；次いで
(g) （Ｈ′）中に存在するアミノ基を変換し、２−（ｐ−イソチオシアナトベンジル）−６−メチルジエチレントリアミン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ″，Ｎ″−ペンタ酢酸（ＭＸ−ＤＴＰＡ）を生成する；
ことを包含する、上記方法。
【請求項２】  (a) が、カップリング剤としてベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）の使用を包含する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】  (a) が、カップリング剤としてビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（ＢＯＰ−Ｃｌ）の使用を包含する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】  (i) ラクトニトリルを水酸化アンモニウムで処理し、α−アミノニトリル（２）を生成させ；
(ii)（２）を塩酸で処理し、アミン塩酸塩  （３）を生成させ；
(iii) このアミンをジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートで保護し、ｂｏｃ保護誘導体（４）を生成させ；
(iv)このニトリルをラネーニッケルを使用し、２気圧の水素の存在下にエタノールの飽和溶液により還元し、モノ−ｂｏｃ保護ジアミン（Ｂ′）を生成させる；
ことを包含する方法によって、モノ−ｂｏｃ保護ジアミン（Ｂ′）を得る、請求項１に記載の方法。
【請求項５】  (i) シッフ塩基（５）を相転移条件下にアルキル化し、モノ−アルキル化生成物（６）を生成させ；
(ii)（６）を１Ｎ塩酸で脱保護し、次いでジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートにより保護することによって、ｂｏｃ保護アミン（４）を生成させ；次いで
(iii) （４）をラネーニッケルにより還元し、モノ−ｂｏｃ保護ジアミン（Ｂ′）を生成させる；
ことを包含する方法によってモノ−ｂｏｃ保護ジアミン（Ｂ′）を得る、請求項１に記載の方法。
【請求項６】  （Ｃ′）に存在するｂｏｃ基を分離し、（Ｄ′）を生成させることを、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸を用いて行う、請求項１に記載の方法。
【請求項７】  （Ｄ′）の還元工程が、（Ｄ′）をボラン−テトラヒドロフラン錯体により処理し、引き続き塩化水素により処理し、トリアミン塩酸塩（Ｅ′）を生成させることを包含する、請求項１に記載の方法。
【請求項８】  中間体（Ｅ′）のペンタアルキル化を、アセトニトリルおよび炭酸カリウムを用いて行う、請求項１に記載の方法。
【請求項９】  中間体（Ｅ′）のペンタアルキル化を、ジメチルホルムアミド中のブロモ−ｔｅｒｔ−ブチルアセテートおよび炭酸ナトリウムを用いて行う、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】  （Ｆ′）を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフイを用いて精製する、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】  （Ｆ′）中に存在するカルボン酸を脱保護し、ペンタ酢酸誘導体（Ｇ′）を生成させることを、トリフルオロ酢酸を用いて行う、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】  （Ｇ′）中に存在するニトロ基を還元し、（Ｈ′）を生成させることを、水中で２気圧の水素の存在下にカーボン上のパラジウムを用いて行う、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】  （Ｈ′）をＭＸ−ＤＴＰＡに変換する工程が、アミン（Ｈ′）をチオホスゲンにより、イソチオシアネート官能基に変換することを包含する、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】  （Ｈ′）をＭＸ−ＤＴＰＡに変換する工程が、
(i) クロロホルムおよび水中のペンタ酢酸誘導体（Ｈ′）を含有する２相混合物にチオホスゲンを添加し；
(ii)この混合物を、２時間にわたり急速撹拌し；
(iii) 溶媒を減圧下に除去し、残留物を生成し；
(iv)この残留物を、逆相シリカ上で精製し；次いで
(v) １％酢酸を含有する水中の２５％アセトニトリルを用いて溶離する；
ことを包含する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】  （Ｈ′）のＭＸ−ＤＴＰＡへの変換が、ジクロロメタンおよびトリエチルアミンの使用を包含する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】  （Ｈ′）のＭＸ−ＤＴＰＡへの変換が、アセトニトリルおよび炭酸水素ナトリウムまたは炭酸ナトリウムの使用を包含する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】  請求項１に記載の方法を使用して製造する、全部の他のレジオ異性体に対し式（Ｉ）：
【化２】
2002538137.tif 000002
で表されるＭＸ−ＤＴＰＡのレジオ異性体を少なくとも９０％含む、実質的に純粋な２−（ｐ−イソチオシアナトベンジル）−６−メチルジエチレントリアミン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ″，Ｎ″−ペンタ酢酸（ＭＸ−ＤＴＰＡ）。
【請求項１８】  抗体キレーターを産生するために使用する請求項１７記載の実質的に純粋な２−（ｐ−イソチオシアナトベンジル）−６−メチルジエチレントリアミン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ″，Ｎ″−ペンタ酢酸（ＭＸ−ＤＴＰＡ）。
【請求項１９】  全部の他のレジオ異性体に対しＭＸ−ＤＴＰＡレジオ異性体を少なくとも９０％含む、下式で示される上記ＭＸ−ＤＴＰＡレジオ異性体の実質的に純粋な組成物。
【化３】
2002538137.tif 000003
【請求項２０】  請求項１７または請求項１９に記載の実質的に純粋なＭＸ−ＤＴＰＡをキレート試薬として含む、放射性標識されたＭＸ−ＤＴＰＡ。
【請求項２１】  請求項１７または請求項１９に記載の実質的に純粋なＭＸ−ＤＴＰＡをキレート試薬として含む、タンパク質に結合した放射性標識されたＭＸ−ＤＴＰＡ。
【請求項２２】  請求項１７または請求項１９に記載の実質的に純粋なＭＸ−ＤＴＰＡをキレート試薬として含む、抗体に結合した放射性標識されたＭＸ−ＤＴＰＡ。
【請求項２３】  請求項１７または請求項１９に記載の実質的に純粋なＭＸ−ＤＴＰＡを含む、放射性免疫治療および／または腫瘍検出および／または腫瘍イメージングにおけるキレート試薬。
【請求項２４】  請求項１７または請求項１９に記載の実質的に純粋なＭＸ−ＤＴＰＡをキレート試薬として含む、放射性免疫治療および／または腫瘍検出および／または腫瘍イメージングのための組成物。