(57)【要約】  本発明は、身体の内部の１つの血管に流れている血液中のグルコース濃度を生体内で非侵襲的に光学測定するための方法及び装置に関する。前記身体が、１つの血管をマーキングするために超音波周波数を有する超音波ビームによって照射され、前記血管を有する前記身体が、少なくとも１つの第１光波長を有する光によって照明され、当該第１光波長の場合、後方散乱された光の強度が、前記グルコース濃度に依存し、前記血管を有する前記身体が、水吸光スペクトル線の範囲内にある第２光波長の光によって照明され、前記水吸光スペクトル線の位置が、前記血液の温度に依存し、当該それぞれの後方散乱された光が、少なくとも１つの検出器によって取得され、前記超音波周波数に依存する変調周波数によって変調された複数の信号成分がそれぞれ、前記検出器で測定される複数の検出器信号から評価装置によって取り出され、前記グルコース濃度に対する指標値が、前記第１光波長の場合に検出された信号成分から算出され、前記指標値が、当該温度依存性を補正するために前記第２光波長の信号成分によって修正される。
2019501688.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
身体の内部の１つの血管に流れている血液中のグルコース濃度を生体内で非侵襲的に光学測定するための方法において、
前記身体が、１つの血管をマーキングするために超音波周波数を有する超音波ビームによって照射され、
前記血管を有する前記身体が、少なくとも１つの第１光波長を有する光によって照明され、当該第１光波長の場合、後方散乱された光の強度が、前記グルコース濃度に依存し、
前記血管を有する前記身体が、水吸光スペクトル線の範囲内にある第２光波長の光によって照明され、前記水吸光スペクトル線の位置が、前記血液の温度に依存し、
当該それぞれの後方散乱された光が、少なくとも１つの検出器によって取得され、
前記超音波周波数に依存する変調周波数によって変調された複数の信号成分がそれぞれ、前記検出器で測定される複数の検出器信号から評価装置によって取り出され、
前記グルコース濃度に対する指標値が、前記第１光波長の場合に検出された信号成分から算出され、
前記指標値が、当該温度依存性を補正するために前記第２光波長の信号成分によって修正される当該方法。
【請求項２】
前記身体又は前記血管は、温度の影響を補正するために同じ前記水吸光スペクトル線の範囲内にある第３光波長によって照明され、
前記第２光波長と前記第３光波長とは、吸光最大値に対して異なる側に存在し、
前記温度依存性が、算出されたこれらの両信号成分の相互の比によって補正される請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記血管を有する前記身体は、前記第１光波長とは違う第４光波長によって照明され、当該第４光波長の場合、前記後方散乱された光の強度が、同様に前記グルコース濃度に依存する請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
６００ｎｍ〜２５００ｎｍの範囲内の光波長が使用される請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記第１光波長及び／又は前記第４光波長は、前記後方散乱された光の強度が前記血液の酸化に依存しないか又はほとんど依存しない範囲から選択されている請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記第１光波長又は前記第４光波長は、７９０ｎｍ〜８１５ｎｍ、特に８００ｎｍ〜８１０ｎｍの範囲から選択されている請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記第１光波長又は前記第４光波長は、１０００ｎｍ〜１４００ｎｍ、例えば１１００ｎｍ〜１４００、特に１１８０ｎｍ〜１２５０ｎｍの範囲から選択されている請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記第１光波長又は前記第４光波長は、１５００ｎｍ〜１８５０ｎｍ、例えば１５５０ｎｍ〜１８００、特に１５５０ｎｍ〜１７５０ｎｍの範囲から選択されている請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記第２光波長及び／又は前記第３光波長は、６００ｎｍ〜２５００ｎｍ、特に８００ｎｍ〜１６５０ｎｍ、例えば９５０ｎｍ〜１０００ｎｍである請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記第２光波長は、９００〜９７０ｎｍであり、前記第３光波長は、９７５〜１０００ｎｍである請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
当該異なる波長による複数の測定は、時間的に連続して実行される請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
当該異なる波長による複数の測定は、同時に実行される請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記超音波周波数によって変調された光成分が、前記評価装置によってそれぞれの前記検出器信号から取り出され、
前記超音波ビームが、好ましくは前記血管網上に集束される請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記血管の外側で前記身体から後方散乱されたそれぞれの前記光成分が、前記超音波ビームの周波数に一致する周波数によって変調されていて、
前記血管の内側で後方散乱された前記光成分が、流れている血液中のドップラー効果に起因して前記超音波ビームの周波数に対してドップラーシフト分だけシフトされている周波数によって変調されていて、
当該シフトされている周波数によって変調された信号成分が、前記評価装置によって前記検出器で測定されるそれぞれの前記検出器信号から取り出される請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法にしたがって身体の内部の１つの血管に流れている血液中のグルコース濃度を生体内で非侵襲的に光学測定するための装置であって、
−１つの超音波源（８）と、
−第１光波長を生成するための１つの第１レーザ光源（４）と、
−第２光波長を生成するための１つの第２レーザ光源（５）と、
−後方散乱された光を検出するための１つの光検出器（９）と、
−前記超音波源（８）と複数の前記レーザ光源（４，５，６）と前記検出器（９）とに接続されている１つの制御評価装置（１０）とを少なくとも有する当該装置において、
超音波周波数（ｆＵＳ）に依存する変調周波数によって変調された複数の信号成分がそれぞれ、前記検出器（９）で測定される複数の検出器信号から前記評価装置（１０）によって取り出し可能であり、
前記グルコース濃度に対する指標値が、前記第１光波長（４）の場合に検出された信号成分から算出され、
前記指標値が、当該温度依存性を補正するために前記第２光波長（６）の信号成分によって補正される当該装置。
【請求項１６】
第３光波長又は第４光波長を生成するための１つの第３レーザ光源と場合によっては第４レーザ光源（７）とを有する請求項１５に記載の装置。
【請求項１７】
超音波ビームの入射角度が、前記超音波装置（８）によって、例えば電子式に又は機械式に変更可能であることを特徴とする請求項１５又は１６に記載の装置。
【請求項１８】
前記光検出器（９）は、複数のダイオード（９ａ）を有するダイオードアレイとして構成されていて、これらのダイオード（９ａ）は、正面図において前記超音波ビームの伝播方向に対して直角に、及び／又は光路に対して直角に前記身体上に並んで配置されていること、又は
前記光検出器は、例えば長方形の個別検出器として構成されていて、この光検出器の長手軸が、前記超音波ビームの伝播方向に対して直角に、及び／又は光路に対して直角に配置されていることを特徴とする請求項１５〜１７のいずれか１項に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、身体の内部の１つの血管に流れている血液中のグルコース濃度を生体内で非侵襲的に光学測定するための方法に関する。この場合、本発明の前提では、光学分析が、光を用いて、特にレーザービームを用いて後方散乱された光を評価することによって実行される。この場合、測定地点、すなわち血管が、（パルス化された）超音波ビームによって「マーク」される。これは、特に採血が省略され得るように、すなわち血液に直接に接触することなしに、本発明の範囲内で生体内のグルコース濃度又は血糖値を測定するためである。したがって、例えば糖尿病患者にとっては、例えばコンパクトで持ち運びでき、万一の場合の皮膚との接触によって当該皮膚を傷つけることなし信頼できる値を迅速に提供する測定機器によって、速くて且つ簡単に測定する方法が必要である。
【背景技術】
【０００２】
超音波を指向させることによって流れている血液の特性を光学測定するための方法が、例えば欧州特許第１６０１２８５号明細書から公知である。超音波ビームが、１つの血管の中心に集束され、一定のパルス幅と繰り返し時間とが、当該超音波ビームに対して予め設定される。さらに、光源と検出装置の複数の受光器との間の間隔が、検査された血液組織の深さと一致するように、この光源と、後方散乱された光を取得するための隣接したこの検出装置とが、当該血管の上の皮膚表面上に位置決めされる。当該標的組織は、離散した少なくとも２つの光波長によって照射され、当該後方散乱された光が、測定され、検出面にわたって複数の超音波パルスによって積分される。当該超音波場は、血液と組織との相互作用に起因して光学特性、特に反射率及び散乱率を変化させる。すなわち、当該後方散乱された光が、当該超音波ビームの周波数によって変調される。その結果、変調成分が、評価中に取り出され得る。
【０００３】
グルコース濃度の測定に関連して、独国特許１０２００６０３６９２０号明細書には、脈動して流れている血液中のグルコース濃度を分光測定するための方法が記載されている。この場合、１５６０〜１６３０ｎｍの範囲から成る波長、特に１６００ｎｍが入射される。さらに、７９０〜８１５ｎｍの波長範囲から成る第２波長が入射され、これらの両波長の透過率及び／又は散乱率の比が算出される。この場合、血液温度に関連するこの比は、較正テーブルからグルコース濃度を読み出すための指標値として使用される。説明されている当該方法の場合、当該第２波長は、当該散乱率に対するグルコース濃度の影響を補正（補償）するために使用される。確実な温度測定が、当該グルコース濃度をこのようにして測定するために重要である。これは、人体の外側で温度を直接に測定することによって達成され得る。したがって、独国特許１０２００６０３６９２０号明細書に記載されている方法は、例えば、透析中の血糖量を監視するために使用され得る。何故なら、この場合には、血液の温度を身体の外側で正確に測定することが可能であるからである。独国特許１０２００６０３６９２０号明細書に記載されているグルコース濃度を生体内で非侵襲的に測定するための方法の実行は、血液の温度を非侵襲的に測定することを前提条件としてさらに必要とする。
【０００４】
身体内の媒体の温度を非侵襲的に光学測定するためのこのような方法が、独国特許出願公開第１０２００８００６２４５号明細書から公知である。当該検査すべき媒体は、吸光スペクトル帯の範囲内にある赤外線光及び／又は可視光によって照射される。この吸光スペクトル帯の位置が、当該媒体の温度に依存する。この場合、当該光の吸光が、当該吸光スペクトル帯の範囲内で測定され、温度が、較正データと比較することによってこの測定から算出される。この場合、当該媒体が、当該吸光スペクトル帯の範囲内で吸光最大値に対して異なる側に存在する離散した少なくとも２つの光波長によって照射される点が重要である。温度に依存する少なくとも１つの測定値又は温度に依存する測定関数が、算出されたこれらの両吸光値の相互の比又は関数関係から算定される。この場合、当該温度が、事前に記録されている較正データとの比較によってこの測定値又はこの測定関数から測定される。この光学式の温度測定の場合でも、身体、例えば血管内の測定地点が、パルス化された超音波ビームによってマークされ得る。この場合、その前提として、温度が、可能な限り正確に測定される。このため、特に温度補正が必要である。
【０００５】
上記の方法は、身体内の流れている血液中のグルコース濃度を生体内で測定することを既に可能にしている。この場合、欧州特許第１６０１２８５号明細書から記載されている超音波補正は、特別な役割を果たしている。独国特許出願公開第１０２００８００６２４５号明細書から記載されている方法と組み合わせることによって、生体内の血液の温度も算出され得、評価時に考慮され得る。しかしながら、特に測定品質と、対応する装置の取り扱いとを最適化するためには、これに関して既知の方法には、さらなる開発の余地がある。そこで、本発明が使用される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】欧州特許第１６０１２８５号明細書
【特許文献２】独国特許１０２００６０３６９２０号明細書
【特許文献３】独国特許出願公開第１０２００８００６２４５号明細書
【特許文献４】独国特許出願公開第１０２００７０２００７８号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の課題は、身体の内部の１つの血管に流れている血液中のグルコース濃度の生体内での簡略化され且つ改良された非侵襲的な光学測定を可能にする方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
この課題は、身体の内部の１つの血管に流れている血液中のグルコース濃度を生体内で非侵襲的に光学測定するための方法において、前記身体が、１つの血管をマーキングするために超音波周波数を有する超音波ビームによって照射され、前記血管を有する前記身体が、少なくとも１つの第１光波長を有する光によって照明され、当該第１光波長の場合、後方散乱された光の強度が、前記グルコース濃度に依存し、前記血管を有する前記身体が、水吸光スペクトル線の範囲内にある第２光波長を有する光によって照明され、前記水吸光スペクトル線の位置が、前記血液の温度に依存し、当該それぞれの後方散乱された光が、少なくとも１つの検出器によって取得され、前記超音波周波数に依存する変調周波数によって変調された複数の信号成分がそれぞれ、前記検出器で測定される複数の検出器信号から評価装置によって取り出され、前記グルコース濃度に対する指標値が、前記第１光波長の場合に検出された信号成分から算出され、前記指標値が、当該温度依存性を補正するために前記第２光波長の信号成分によって修正されることによって解決される。
【０００９】
この場合、まず、本発明は、測定地点のマーキングが、超音波ビームによって実行されると同時に、身体の内部の、例えばグルコース濃度のような、流れている血液の特性が、非侵襲的に且つ生体内で光学測定され得るという基本的に公知の認識から出発するものである。この場合、本発明は、公知の方法、例えば、欧州特許第１６０１２８５号明細書又は独国特許出願公開第１０２００８００６２４５号明細書又は独国特許１０２００６０３６９２０号明細書に基づくものであり、これらの方法をさらに発展させるものである。この場合、前提として、グルコース濃度が、６００ｎｍ〜２５００ｎｍの範囲から成る適切な少なくとも１つの近赤外線波長によって測定される。少なくとも１つの波長が、この範囲から選択される。当該波長の場合、後方散乱された光の強度が、当該グルコース濃度に依存する。この依存性は、散乱及び／又は吸光による当該ビームの相互作用によって優勢になり得る。したがって、本発明の範囲内では、例えば、第１光波長が、血糖吸光スペクトル線又は血糖吸光スペクトル帯の範囲内で、例えば１５６０〜１６３０ｎｍの範囲ヵら、特に１６００ｎｍを選択する必要がある。この場合、当該認識は、独国特許１０２００６０３６９２０号明細書を根拠とされ得る。しかしながら、本発明は、グルコース濃度を測定するためには、血糖の吸光スペクトル帯の範囲から成る波長だけを考慮するのではなくて、血糖量が、例えば複数の組織構成要素間の屈折率の差によって（動的な）光散乱に影響することも認識している。その結果、血糖吸光スペクトル帯の外側の波長も使用され得る。さらに、当該後方散乱された光の強度が当該血液の酸化に依存しないか又はほとんど依存しない範囲から、当該第１光波長が選択されることが有益である。これに関して、当該第１光波長が、７９０ｎｍ〜８１５ｎｍ、特に８００ｎｍ〜８１０ｎｍの範囲から有益に選択され得る。何故なら、オキシヘモグロビン及びデオキシヘモグロビンの双方の吸光度曲線が、この範囲内で交差するからである。その結果、グルコース濃度に依存する後方散乱が、血液の酸素成分に依存しない。
【００１０】
しかしながら、代わりに、後方散乱がグルコース濃度に依存するものの、血液と酸素との結合に依存しない又は僅かしか依存しない別の波長範囲も考慮される。したがって、例えば、上記の１６００ｎｍ近辺の範囲内の後方散乱も、酸素との結合に依存しない。
【００１１】
したがって、好適な第１の別形態の範囲内では、第１光波長は、７９０ｎｍ〜８１５ｎｍ、特に８００ｎｍ〜８１０ｎｍの範囲から選択され得る。
【００１２】
第２の別形態では、第１光波長は、１５００〜１８５０ｎｍ、例えば１５５０〜１８００ｎｍ、特に１５５０〜１７５０ｎｍの範囲から選択され得る。
【００１３】
最後に、第１光波長に対しては、１０００ｎｍ〜１４００、例えば１１００〜１４００、特に１１８０〜１２５０ｎｍの範囲も、第３の別形態として考慮される。
【００１４】
さらに、第２光波長、特に第３光波長による照射及び検出が実行される。これらの光波長は、水吸光スペクトル帯の範囲内にあり、温度依存性の補正が、これらの光波長によって達成される。以下で、これに関してさらに詳しく説明する。
【００１５】
第１光波長の後方散乱が血液のグルコース濃度に依存する当該使用される第１光波長に加えて、好ましくは、当該第１光波長とは違う別の（第４）光波長が使用される。しかしながら、当該（第４）光波長の場合は、後方散乱された光の強度が、同様にグルコース濃度に依存する。
【００１６】
例えば、７９０〜８１５ｎｍから成る第１光波長が使用される場合、１０００〜１４００、例えば１１００〜１４００、特に１１８０〜１２５０ｎｍの範囲から成る光波長が、第４光波長として使用され得る。代わりに、１５００〜１８５０、例えば１０５０〜１８００、特に１５５０〜１７５０の範囲から成る第４光波長が使用され得、特に好ましくは血糖吸光スペクトル線又は血糖吸光スペクトル帯の範囲内の第４光波長が使用され得る。
【００１７】
したがって、第４光波長を選択する場合は、第１光波長に対して既に説明したのと同じ範囲が使用され得る。説明したように、様々な影響を排除するため、いずれにしても、第１光波長と第４光波長とに対して、様々な波長が選択され、特に好ましくは上記の波長範囲とは違う波長範囲から成る波長が選択される。
【００１８】
この場合、用語の「第１光波長」及び「第４光波長」は、温度補正に対して２つの波長（第２光波長及び第３光波長）を用いて実行される場合に関連する用語である。１つの波長（第２光波長）だけが、温度補正のために使用される場合には、上記の「第４」光波長が、「第３」光波長として使用されることが分かる。さらに、測定をさらに最適化するため、本発明の範囲内では、第１光波長、及び場合によっては第４光波長だけが、グルコース濃度を測定するために選択されるのではなくて、場合によっては、別の光波長（例えば第５光波長）も、上記の範囲から選択される。
【００１９】
全体として、本発明によれば、複数の波長を異なる範囲から使用することが可能である。これらの波長の場合、様々な影響変数（ヘマトクリット値、酸化（Ｏｘｙｇｅｎｉｓｉｅｒｕｎｇ）、温度、ヘモグロビン、糖化ヘモグロビン．．．）は、異なった大きさである。その結果、血糖によって決まる効果が、少なくとも２つの波長を適切に組み合わせることによって可能な限り適切に取り出され得る。この場合、グルコース濃度に対する指標値を別の影響に依存しないで算出するため、第１光波長と第４光波長と場合によっては第５光波長とを使用する場合に、検出された複数の信号成分が、比に変換され得ることが好ましい。上記の少なくとも第１光波長を使用し、場合によっては第４光波長（又は第５光波長）を使用するグルコース濃度の測定は、例えば欧州特許第１６０１２８５号明細書から公知である超音波マーキングと組み合わされる。しかしながら、本発明によれば、グルコース濃度の測定中に、温度依存性が、絶対温度を測定することなし、したがって温度を補正することなしに当該測定中に直接に補正されるという事実が特に重要である。したがって、独国特許出願公開第１０２００８００６２４５号明細書から公知の流れている血液中の温度を測定することに関する認識に対して、本発明によれば、温度を補正することなしに、したがって絶対温度を測定することなしに実行される。むしろ、吸光度が、温度に依存する水吸光スペクトル帯の範囲内で当該測定中に測定される。その結果、温度依存性が、血糖の吸光度／散乱度と温度に依存する水の吸光度との協働から直接に補正される。
【００２０】
したがって、本発明の方法は、複数の測定を、少なくとも２つ、特に少なくとも３つの光波長、すなわち例えば２つ又は３つのレーザ光源と組み合わせることを特徴とする。この場合、超音波が、全ての波長に対して集束されるので、血管網に起因する信号成分が取り出され得る。
【００２１】
温度を補正するためには、水吸光スペクトル線の範囲内の第２光波長だけを照射し評価することで十分である。しかしながら、特に好ましくは、身体又は血管が、温度の影響を補正するために水吸光スペクトル線と同じ範囲内にある第３光波長によって照明される。この場合、第２光波長と第３光波長とが、吸光最大値に対して異なる側に存在し、この場合、温度依存性が、算出されたこれらの両信号成分の相互の比によって補正される。この場合、しかしながら、独国特許出願公開第１０２００８００６２４５号明細書から記載されている温度を測定するための方法は、当該測定中に直接に当該温度依存性を簡単に補正するためではなくて、対応する温度補正なしに実行される。したがって、この好適な実施の形態では、少なくとも３つの光波長が使用される。第１光波長は、血糖に依存する一方で、第２光波長及び第３光波長は、温度を補正するために使用される。
【００２２】
当該第２光波長及び／又は当該第３光波長は、６００〜２５００ｎｍ、特に８００ｎｍ〜１６５０ｎｍ、例えば９５０ｎｍ〜１０００ｎｍである。実験の結果、９７０ｎｍ近辺の水吸光スペクトル帯の範囲内の赤外線光を使用して温度を測定すると、優れた結果が得られることが分かっている。この場合、例えば、９５０と９７０ｎｍとの間の少なくとも１つの波長と、例えば、９７５と１０００ｎｍとの間の少なくとも１つの波長とが使用される。しかし、例えば１４５０ｎｍ近辺の範囲内の生体スペクトル（ｂｉｏｌｏｇｉｓｃｈｅｎ  Ｆｅｎｓｔｅｒ）の範囲内の別の水吸光スペクトル帯によって実行することも可能である。基本的には、吸光スペクトル線（最大の波長）の位置が温度に依存するあらゆる吸光スペクトル線が考慮される。この場合、独国特許出願公開第１０２００８００６２４５号明細書にしたがって水吸光スペクトル線の範囲内の２つの光波長によって実行されるならば、媒体が、  −  独国特許出願公開第１０２００８００６２４５号明細書に記載されているように  −  離散した２つの光波長によって照明される。当該２つの光波長は、吸光スペクトル線の範囲内の吸光最大値に対して異なる側に存在する。この場合、温度に依存する補正値が、算出されたこれらの両吸光値の相互の比又は関数関係から算定される。この補正値は、温度補正に直接に使用される。この補正値は、例えば、当該最大値に対して両側に存在する複数の吸光値の差を生成することによって、又は複数の測定点を通って延在する直線の傾きを測定することによって算定され得る。
【００２３】
当該測定の前提として、複数の光波長が使用され、これらの光波長が検出される。この場合、本発明の範囲内では、同じ検出器によって容易に実行され得るように、複数の当該測定が、個々の波長によって時間的に連続して実行される。しかしながら、代わりに、本発明の範囲内では、当該測定を異なる複数の波長によって同時に実行してもよい。好ましくは、同様に、１つで且つ同じ検出器が使用される。複数の信号を区別できるようにするため、例えば、個々の信号が、検出器信号を復調することによって互いに分離され得るように、個々のレーザを異なる周波数によって変調することが可能である。代わりに、複数の波長を同時に記録するために、複数の検出器、例えば３つ又は４つの検出器を使用することが可能である。これらの検出器は、当該検出器の表面の前方の特別なフィルタを使用すること等によって、対応する波長範囲内で狭帯域を選択して検出する。
【００２４】
超音波の指向に関連して、特に、集束された超音波ビームが使用される欧州特許第１６０１２８５号明細書から公知の方法が起点とされ得る。当該超音波ビームは、１つの血管内の中心に集束され、一定のパルス幅と繰り返し時間とが、当該超音波ビームに対して予め設定される。この場合、当該超音波ビームの周波数によって変調されている全ての光成分が、当該評価中に取り出される。すなわち、光が、実際に血管から後方散乱されたのか又は場合によっては隣接している組織から後方散乱されたのかに関係なく、当該全ての光成分が、当該評価中に取り出される。それ故に、このことは、この方法の場合に可能である。何故なら、当該超音波ビームが、当該血管上に集束されるからである。その結果、当該血管の外側で後方散乱される変調された光成分は弱い。
【００２５】
しかしながら、代わりに、超音波を指向させるために、さらに発展した方法も使用され得る。当該方法の場合、集束しない超音波ビームによって実行され得る。この場合、身体が、１つの血管をマーキングするために超音波周波数ｆＵＳを有する超音波ビームによって照射され、同時に当該血管が、基本的に公知の方法で希望した光波長を有する光によって照明され、当該後方散乱された光が、検出器によって取得される。当該血管の外側で当該身体から後方散乱された光成分が、当該超音波ビームの周波数ｆＵＳに一致する周波数ｆＭＧによって変調されている。これに対して、当該血管の内側で後方散乱された当該光成分が、流れている血液中のドップラー効果に起因して当該超音波ビームの周波数ｆＵＳに対してドップラーシフトｆＤ分だけシフトされている周波数ｆＭＢによって変調されている。当該シフトされている周波数ｆＭＢによって変調された信号成分が、評価装置によって当該検出器で測定される当該検出器信号から取り出される。この最適化されたバリエーションの場合、当該血液から実際に後方散乱された光の光成分だけが当該評価装置に入力されることが保証される。この観点では、本発明は、一方では流れている血液から後方散乱された光成分と、他方では包囲している組織から後方散乱された光成分とが、異なる変調周波数によって変調されているという認識に基づく。当該包囲している組織内では、その変調周波数は、当該超音波周波数に等しい。しかしながら、当該流れている血液内では、当該ドップラー効果に起因して、変調が、変化した周波数によって実行される。したがって、本発明によれば、血管の正確な位置が、当該ドップラー効果を使用して問題なく測定される、すなわち指向された超音波ビームによって実行されるか否かに関係なく問題なく測定される。この場合、身体が、予め設定されているパルス幅と繰り返し時間とを有するパルス化された超音波ビームによって照射されることが好ましい。この場合、当該光強度は、遅延分だけ時間シフトされている当該超音波ビームのパルス幅に相当する時間フレーム内に測定される。基本的に、この方法でも、身体から後方散乱された超音波エコーの音響分析による光学測定の前に、まず、血液の位置が確認される。
【００２６】
既に説明したように、本発明の超音波を指向させることによる方法は、強度だけ、すなわち光子流だけが、検出器によって測定されることを特徴とする。それにもかかわらず、超音波ビームに依存して該当するそれぞれの周波数によって変調されている信号成分が、その評価中に適切な方法によって当然に取り出される。この場合、高周波の合成信号から低周波を分離するための分類法、例えばレーダ信号分析が起点とされ得る。
【００２７】
また、本発明の対象は、身体の内部の１つの血管に流れている血液中のグルコース濃度を生体内で非侵襲的に光学測定するための装置であって、
−１つの超音波源と、
−第１光波長を生成するための１つの第１レーザ光源と、
−第２光波長を生成するための１つの第２レーザ光源と、
−オプションとして、第３光波長を生成するための１つの第３レーザ光源と、
−後方散乱された光を検出するための１つの光検出器と、
−前記超音波源と複数の前記レーザ光源と前記検出器とに接続されている１つの制御評価装置とを少なくとも有する当該装置である。
【００２８】
この場合、超音波周波数に依存する変調周波数によって変調された複数の信号成分がそれぞれ、前記検出器で測定される複数の検出器信号から前記評価装置によって取り出し可能であり、
この場合、前記グルコース濃度に対する指標値が、前記第１光波長の場合に検出された信号成分から算出され、
この場合、前記指標値が、当該温度依存性を補正するために前記第２光波長の信号成分によって補正される。
【００２９】
好ましくは、当該装置は、第３光波長を生成するための１つの第３レーザ光源をさらに有する。その結果、水吸収スペクトル線の範囲内にある２つの光波長が、温度を補正するために提供される。オプションとして、「血糖に依存する」別の波長を提供する第４光波長がさらに使用される。
【００３０】
したがって、当該装置の構成要素は、強くて指向性の超音波ビームを生成する１つの超音波源である。超音波を指向させるためのどの方法が起点とされるかに応じて、集束された又は集束されない超音波ビームによって実行され得る。約１ＭＰａ程度の均一な超音波の圧力振幅が、直角方向と軸方向とに生成される。特に好ましくは、当該超音波ビームの入射角度が、超音波装置によって、すなわち特に電子式に、場合によっては機械式に変更可能であることが提唱されている。光と超音波との間の相互作用地点を検出器に対して同じ地点で可能な限り持続して保持できるようにするため、当該角度の調整は、異なる深さにある血管の検査を容易にする。使用される超音波周波数は、どんな種類の血管が検査されるかに依存する。例えば、橈骨動脈の領域内で測定される場合、例えば３．８ＭＨｚの超音波周波数が有益であり得る。好ましくは、パルス化された超音波ビームによって実行される。この場合、パルスの繰り返し速度が、検査する地点の深さに依存する。光信号を光検出器で変調する超音波ビームが、実際の測定中に生成される。しかしながら、当該測定の前に、血管網の位置を確認するため、超音波エコーを記録することが必要である。したがって、当該超音波装置が、超音波ビームの生成だけではなくて、その検出も可能にする変換器を有する必要がある。
【００３１】
本発明によれば、当該光源は、好ましくはレーザ光源として構成されている。この場合、少なくとも３つ、特に４つのレーザ光源によって実行される。これらのレーザ光源は、連続で、単色で且つコヒーレントなそれぞれの波長の光を生成する。この場合、本発明の範囲内では、当該レーザが、制御装置によって測定アルゴリズムにしたがって別々に切り替えられる、すなわちオン又はオフにされる。この場合、本発明の範囲内では、簡単な評価が、ただ１つの検出器内で実行されるように、複数の測定が連続して実行される。代わりに、複数の測定が、同時に実行されてもよい。この場合、同時の測定時に、どの信号成分が、どの光ビームに対応するかを確認できるようにするため、検出器信号が、適切に変調され得るように、個々のレーザービームが、異なるそれぞれの周波数によって変調される。
【００３２】
全体としてコンパクトなグルコース濃度の測定用の測定機器を提供するため、全てのレーザを１つのセンサヘッドの中央のキャリアに配置することが提唱される。しかし、複数のレーザを有する１つのレーザ装置が設けられている。これらのレーザを連続してオンにする場合、１つのドライバ、１つの冷却システム及び１つの電源を全てのレーザをに対して使用することが可能である。
【００３３】
本発明によれば、様々な検出装置が使用され得る。当該検出器自体は、好ましくは複数のダイオードから構成される。本発明の範囲内では、例えば、円形リング状の測定面が実現されている検出装置が起点とされる。この場合、レーザ光の入射地点が、この円形リング状の測定面の中心に配置されている。この場合、例えば独国特許出願公開第１０２００７０２００７８号明細書から公知の検出配置が起点とされ得る。予備知識としては、後方散乱された光子が、当該入射地点からより離れた組織から出射する程、当該組織のより深くで散乱されるという技術思想がある。したがって、完全に特定した深さにおける組織を検査する場合、統計学的に見て、当該散乱光は、当該入射地点から特定の距離において非常に高い強度で検出される。当該特定の距離は、散乱中心の深さの約半分に相当する。この構成では、例えば、当該入射地点を中心とした円形リング状の測定面が使用され配置される。この場合、当該円形リング状の測定面の直径は、特に、検査すべき領域の深さにほぼ一致する。しかし、強度が、散乱中心の深さに対する入射地点からの距離に依存する当該構成は、別の検出器の構成の場合にも利用され得る。
【００３４】
さらに、当該検出器の構成の場合、光子流の強度は、統計学的な特性を有する確率変数であることが、超音波によって位置を適切に測定するときに考慮され得る。コヒーレントな光が、媒体によって「拡散する」ときに、当該検出された光は、いわゆる「スペックル」と呼ばれる「スペックルパターン」を有する。信号がコヒーレントである光点が、スペックルと呼ばれる。一般的な１つのスペックルの平均面積Ａは、約Ａ＝α・λ２である。この場合、λは、光の波長であり、αは、この場合は３と５との間にある。可能な限り少ない数のスペックルが、監視中に検出器に到達するときに、当該検出器は最適化され得る。それ故に、複数の小さい検出器が、同時に読み出すことが特に有益である。このことは、相当な経費を伴う多重チャネル式の電子装置によって達成され得る。当該検出器の構成を小さく、且つそのコストを僅かに抑えるため、好適なさらなる構成では、当該検出器を複数のダイオードを有するダイオードアレイ又はダイオード列として構成することを提唱する。これらのダイオードは、正面図において当該超音波ビームの方向に対して横に又は直角に並んで配置されている。当該個々の信号が、例えば加算される。当該超音波ビームが、予め設定されている入射角度を成して身体内に斜めに入射され、当該検出器が、  −  当該身体内への光の入射地点に対して  −  対向する側に配置される。この構成には、後方散乱されたスペックルが、当該超音波ビームによって何回も変調されないので、測定結果が改善されるという利点がある。ダイオードアレイ又はダイオード列の代わりに、個別のダイオード若しくは単一ダイオード又はこれに相当するダイオードが使用されてもよい。この／これらのダイオードは、例えば長方形に形成され得て、その長手軸が、当該超音波ビームの伝播方向に対して直角に、及び／又は光路に対して直角に配置され得る。
【００３５】
以下に、本発明を１つの実施の形態だけを示している図面に基づいて詳しく説明する。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】本発明の装置を簡略化した概略図で示す。
【図２】超音波源と検出器との配置を簡略化した図で示す。
【図３】図２による状況を別の図で示す。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
図１には、２つの血管１，２とこれらの血管１，２に隣接している組織３とを有する身体が示されている。流れている血液中のグルコース濃度を非侵襲的に光学測定するため、複数のレーザ４，５，６，７を使用するレーザ装置Ｌ、超音波装置８、検出器９、及び制御評価装置１０が設けられている。血管１を有する当該身体１は、複数のレーザ４，５，６，７からのレーザ光によって照射される。その後方散乱された光が、検出器９によって検出される。この検査装置９は、強度だけを測定する。すなわち、空間分解能又は（光）周波数分解能ではなくて、当該後方散乱された光子流が、この検査装置で検出される。
【００３８】
本発明によれば、当該身体が、その血管１をマーキングするために特定の超音波周波数ｆＵＳを有する超音波ビームによって照射される。当該超音波ビームと血液又は組織との相互作用に起因して、当該後方散乱された光成分が、当該超音波ビームの当該周波数によって変調される。こうして、評価装置１０が、超音波周波数ｆＵＳに依存する変調周波数によって変調された信号成分を検出器９で測定される検出信号からそれぞれ取り出す。
【００３９】
本発明によれば、異なる光波長を有する複数のレーザ４，５，６，７によってグルコース濃度を測定するように実行される。第１レーザ４は、１つの光波長を有する。この光波長の場合、当該後方散乱された信号成分は、グルコース濃度に依存し、したがってグルコース濃度を示し、それ故に対応する指標値の測定を可能にする。この場合、この光波長は、例えば７９０ｎｍと８５０ｎｍとの間の範囲内の光波長、例えば約８０５〜８０８ｎｍの範囲内の光波長でもよい。何故なら、オキシヘモグロビン及びデオキシヘモグロビンの双方の吸光度曲線が、この範囲内で交差するからである。したがって、この波長の場合、当該吸光度、すなわち当該後方散乱された光成分が、酸素との結合状態に依存しない。
【００４０】
さらに、この場合において第４レーザ５と呼ばれる別のレーザが、グルコース濃度の後方散乱に依存する別の光波長を制御するために使用され得る。この第４波長は、例えば、１１８０ｎｍ〜１２５０ｎｍの範囲から成る波長、又は１５５０ｎｍ〜１７５０ｎｍの範囲から成る波長を有し得る。
【００４１】
別のレーザ６，７、すなわち第２レーザ６、及び場合によっては第３レーザ７が、温度補正用に使用されるという点が特に重要である。その第２光波長は、例えば９５０〜９７０ｎｍでもよく、その第３光波長は、例えば９７５ｎｍ〜１０００ｎｍでもよい。その結果、これらの２つの光波長はそれぞれ、水吸光スペクトル帯の、例えば９７０ｎｍ近辺の１つの吸光最大値に対して異なる側に存在する。当該第２光波長と当該第３光波長との後方散乱に起因するそれらの両信号成分の比が、媒体の温度に非常に敏感に依存ので、これらの値は、当該温度依存性を補正するために直接に使用され得る。この場合、絶対温度の測定が不要であり、したがって従来の温度補正装置も設けられていない点が重要である。グルコース濃度の測定中に、第１波長（及び場合によっては第４波長）を使用して、当該第２波長と当該第３波長とを同様に記録し、測定値を適切に補正することで完全に十分である。
【００４２】
さらに、図１では、２つの血管１，２が重なり合って存在することが分かる。しかしながら、本発明の範囲内では、問題のない当該複数の信号の発信源の位置の確認と、当該複数の信号の分離とが達成される。したがって、これは、第一に、  −  例えば、独国特許出願公開第１０２００７０２００７８号明細書に記載されているように  −  散乱光が、（光の）入射地点から所定の離間地点で、すなわち当該入射地点から散乱中心の深さのほぼ半分に相当する離間地点で、統計学的に見て非常に高い強度で発生することに起因する。所定の幾何構造の場合、場合によっては起こり得る別の位置から後方散乱した信号は、適切に配置された検出器に対しては、当該関連する信号よりも遥かに弱い。このことは、図１に例示された２つの状況から見て取れる。上方に存在する血管１が評価される。超音波ビームの入射角度が、超音波源８の角度を可変に調整することによって変更されると、下方の血管２の領域内で変調されている後方散乱された光子も、検出器９上に当たり得る。しかしながら、破線で示されたこの状況の場合は、強度が、明らかに分かるようにより弱くなる。当該方法は、パルス化された超音波ビームを用いて実行されることによって最適化される。この場合、当該光強度は、遅延分だけ時間シフトされている当該超音波ビームのパルス幅に相当する時間フレーム内に検出器９で測定される。こうして、事実上、当該上方の血管の領域から後方散乱された光子だけが検出されることがさらに保証され得る。なお、図１では、当該検出器が、かなり長尺に誇張して示されている。重なり合っている複数の血管の複数の信号間で選択するためには、専ら非常に小さい検出器によって実行されることが有益である。何故なら、この場合、上記の統計学的な依存性に起因して、特定の深さからの光が、非常に高い強度で後方散乱されることが保証されるからである。好ましくは、当該検出器は、１つのスペックル程度の大きさを検出しなければならない。１つのスペックルの平均面積は、約Ａ＝α・λ２である。この場合、λは、光の波長であり、αは、この場合は３と５との間にある。
【００４３】
図２には、測定中の個々の構成要素の好適な配置が概略的に示されている。超音波ビームが、好ましくは予め設定されている角度を成して身体に斜めに入射されること、及び、検出器９が、入射光に対して反対側に配置されることが分かる。ここに図示された実施の形態では、複数の個別ダイオード９ａを有するダイオードアレイが、検出器９として設けられている。この場合、信号が加算される。当該図示された状況によって、後方散乱された光子が、組織を透過して戻る途中で当該超音波ビームによってさらに複数回変調されることが回避される。したがって、ＳＮ比が改善され得る。
【００４４】
当該状況は、図３によっても明確になる。この図３では、図２による状況が、上の部分ａ）では側面図で示されていて、中央の部分ｂ）では正面図で示されている。当該中央の部分ｂ）には、超音波の圧力振幅の変化がグラフ表示されている。これに応じて、図３の下の部分ｃ）には、場所ｘに対する超音波の圧力振幅Ｐが示されている。この場合、図３ｂ）及び３ｃ）には、距離又は長さＸに対する超音波の圧力振幅Ｐが示されている。当該超音波の速度ベクトルＶが示されている。検出器９が、当該超音波の伝播方向に非常に狭い範囲ｌを検出することが分かる。当該実施の形態では、この範囲ｌは、５０μｍである。この範囲ｌは、例えば１０μｍと１００μｍとの間に存在し得る。まず、可能な限り少ない数のスペックルが、監視中に検出器９に到達することが、この寸法によって達成されなければならない。信号が、このような小さい寸法によって、すなわち狭い範囲ｌによって弱くなるので、当該信号が増大され得るように、複数の検出素子９ａが並んで配置されている。しかも、当該検出器の狭い範囲ｌには、上記の統計学的な効果に起因して、場合によっては重なり合っている複数の血管網から発生し得る複数の信号間のより良好な分離が可能になるという利点がある。したがって、当該検出器の狭い寸法が有益である。この場合、当該検出器の狭い寸法は、レーザービームの入射地点と当該検出器との間の間隔によって規定される方向に沿った当該検出器の狭い寸法を意味する。この方向は、当該超音波の伝播方向にも一致し得る。これに関しては、図面を参照のこと。個別の複数の検出素子を有する検出器の代わりに、同様に狭い範囲で且つより大きい幅で設計され配置され得る１つの（例えば長方形の）単一検出器が使用されてもよい。
【００４５】
−  説明したように  −  絶対温度の測定ではなくて、温度に依存する補正だけが実行されるので、本発明によれば、温度補正装置が不要であっても、システムの補正が、グルコース濃度を測定するために事前に必要である。このため、当該システムによれば、例えば、適切な被験者の生体内の様々な血糖状態が、ゴールドスタンダードシステムによって診断され得る。ヘマトクリット値に関する情報も、当該光学測定によって提供され得るので、正確な測定を全血補正式に（ｖｏｌｌｂｌｕｔｋａｌｉｂｒｉｅｒｔ）又は結晶補正式に（ｐｌａｓｍａｋａｌｉｂｒｉｅｒｔ）確保することも可能である。
【００４６】
実際の測定過程の場合は、さらなる補正なしに実行されてもよい。当該検出器は、例えば身体に装着され得、例えば前腕に装着され得、血管、例えば橈骨動脈に直接に装着され得る。この場合、血管が非常に深くに存在しない場所が選択されなければならない点に留意する必要がある。この場合、理想的な深さは、１ｃｍ未満である。まず、動脈が、超音波システムによって公知の方法で探索される。この探索は、反射された超音波ビームを評価することによって音響式に実行され得る。光学測定が、当該発見後に自動的に開始される。当該光学測定は、生理学的に変化する全ての散乱状態及び吸光状態を複数の心拍にわたって走査するための、それぞれの波長の最適化された連続する複数の光パルスから成る。当該信号は、アナログ／デジタル式に評価され、生データテーブル／アレイ内に記憶される。引き続き、こうして算出された指標値が、評価され、グルコース濃度を測定するために対応する較正データと比較される。
【符号の説明】
【００４７】
１    血管
２    血管
３    組織
４    レーザ
５    レーザ
６    レーザ
７    レーザ
８    超音波装置、超音波源
９    検出器
９ａ  ダイオード、検出素子
１０  制御評価装置
Ｌ    レーザ装置
Ｐ    超音波の圧力振幅
ｆＵＳ  超音波周波数
ｘ    場所
Ｘ    距離又は長さ
Ｖ    速度ベクトル
ｌ    範囲
Ａ    １つのスペックルの平均面積
【図１】
2019501688.tif 000003
【図２】
2019501688.tif 000004
【図３】
2019501688.tif 000005
【国際調査報告】
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2019501688.tif 000007
2019501688.tif 000008
2019501688.tif 000009
2019501688.tif 000010
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