(57)【要約】  新規なテストステロンウンデカノエート（ＴＵ）製剤であって、ＴＵがＴＵ及びジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）のプロリポソーム粉末分散物中に組み込まれている、製剤が開示される。本発明のプロリポソーム粉末分散物はまた、薬学的に許容される賦形剤と組み合わせることができ、テストステロン補充療法に有用な腸溶コーティングされた経口剤形に組み込むこともできる。
2019501199.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
プロリポソーム粉末分散物であって、以下、
（a）テストステロンウンデカノエート（testosterone undecanoate）（ＴＵ）及び
（b）ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、
を含有し、ここで、（ＴＵ）及び（ＤＳＰＣ）が分散物中に、（１.０：１.０）〜（１.０：４.０）の範囲である（a）：（b）の重量/重量（w/w）比で存在する、プロリポソーム粉末分散物。
【請求項２】
w/w比（a）：（b）が、（１.０：２.０）である、請求項１に記載のプロリポソーム粉末分散物。
【請求項３】
請求項１から２のいずれか一項に記載のプロリポソーム粉末分散物を含有する経口剤形。
【請求項４】
少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤をさらに含有する、請求項３に記載の経口剤形。
【請求項５】
前記少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤が、微結晶セルロース又はデンプングリコール酸ナトリウム、あるいはその両方である、請求項４に記載の経口剤形。
【請求項６】
微結晶セルロースを含有し、前記プロリポソーム粉末分散物及び微結晶セルロースが、（１.０：１.００）〜（１.０：３．０）の範囲であるw/w比、又はその中の任意の比率で存在する、請求項５に記載の経口剤形。
【請求項７】
デンプングリコール酸ナトリウムを含有し、前記プロリポソーム粉末分散物及びデンプングリコール酸ナトリウムが、（１.０：０.０５０）〜（１.０：０.８０）の範囲であるw/w比、又はその中の任意の比率で存在する、請求項５に記載の経口剤形。
【請求項８】
微結晶セルロース及びデンプングリコール酸ナトリウムを含有し、前記プロリポソーム粉末分散物及び微結晶セルロースが、（１.０：１.０６）のw/w比で存在し、かつ、前記プロリポソーム粉末分散物及びデンプングリコール酸ナトリウムが、（１.０：０.０６４）〜（１.０：１.１０）のw/w比で存在する、請求項５に記載の経口剤形。
【請求項９】
前記剤形がカプセルである、請求項３から８のいずれか一項に記載の経口剤形。
【請求項１０】
前記カプセルが、腸溶性コーティング組成物でコーティングされている、請求項９に記載の経口剤形。
【請求項１１】
前記コーティング組成物がメタクリル酸コポリマーを含有する、請求項１０に記載の経口剤形。
【請求項１２】
テストステロン補充療法（ＴＲＴ）を必要とする個体のためのＴＲＴの方法であって、
請求項３から１１のいずれか一項に記載の経口剤形を投与すること、
を含み、ここで、前記剤形の臨床的有効性が食物の影響とは無関係である、方法。
【請求項１３】
低テストステロンレベルを治療するための請求項１２に記載のＴＲＴの方法であって、前記低テストステロンレベルが、損傷、感染症、精巣の喪失、化学療法、放射線治療、遺伝的異常、ヘモクロマトーシス、下垂体の機能不全、炎症性疾患、薬物の副作用、慢性腎不全、肝硬変、ストレス、アルコール中毒、肥満 、カルマン症候群（Kallman’s syndrome）、男性性腺機能低下症、又はテストステロン欠乏症（TDS）の結果から生じる、ＴＲＴの方法。
【請求項１４】
ＴＲＴを必要とする個体の治療前血清テストステロン濃度が３００ ng/dL未満である、請求項１２又は１３に記載のＴＲＴの方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１６年１月８日に出願された米国仮出願第６２/２７６,４５２号明細書、及び２０１６年９月１４日に出願された米国仮出願第６２/３９４,５７６号明細書の優先権を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、テストステロンウンデカノエート（testosterone undeconoate）の改善された送達のためのプロリポソーム粉末分散物製剤及び経口剤形に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
テストステロン補充療法（ＴＲＴ）の目標は、血漿テストステロンレベルを正常範囲に回復すること、及びホルモン欠乏を示唆する症状を緩和すること、あるいは、一部の個人にとっては、より男性的な外観及び同一性である。これは様々な方法で達成することができるが、ＴＲＴの簡便な形態はテストステロンウンデカノエート（testosterone undecanoate）（ＴＵ）の経口投与に依存している。しかしながら、現在市販されているＴＵのための経口剤形の性能は、個人が食事時間を基準にして剤形をいつ接種するかに依存して有意に変化する。Yinらを参照のこと。以下に記載の本発明は、経口ＴＵ投与に対する長年の食事依存性障害を克服する。以下の記載は、ＴＵを乾燥した自由流動性（free-flowing）粉末に組み込むことができ、当該粉末は容易に吸収されるリポソームカプセル化ＴＵを形成するであろうことを示している。また、プロリポソーム製剤は乾燥粉末であるため、それらは、リポソームの液体懸濁液とは異なり、小腸のより厳しくない水性環境に達するまで製剤を保護することになる遅延放出コーティング（例えば、腸溶性コーティング）でコーティングされている経口剤形に組み込むことができ、小腸では、プロリポソーム（prolipomal）粉末分散物の水和が起こり、ＴＵを腸上皮に送達するリポソームの形成を引き起こし得る。
【発明の概要】
【０００４】
発明の概要
本発明は、テストステロンウンデカノエート（ＴＵ）及びジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）のプロリポソーム粉末分散物を含有するプロリポソーム製剤の組成物に関する。これら粉末分散物は、食物の影響からの干渉（intererence）を最小限にしてＴＵの有効用量を送達するために使用される経口剤形に組み込むことができ、従って、テストステロン欠乏症を特徴とする疾患、障害、又は状態の治療に有用である。
【０００５】
本発明のプロリポソーム粉末分散物は、ＴＵ放出及び生物学的利用能における有意な改善と相関する特定の重量/重量（w/w）比でＴＵ及びＤＳＰＣを含有することを特徴とする。より具体的には、（ＴＵ）及び（ＤＳＰＣ）は、（a）：（b）がそれぞれ（１.０：１.０）〜（１.０：４.０）の範囲であるw/w比で分散物中に存在する。
【０００６】
本発明の経口剤形のプロリポソーム粉末分散物は、１日当たりテストステロン６０〜７２９ mgの治療用量（ヒト等価用量（equivalent dose））に相当するＴＵ投薬量を含有し、遅延放出コーティングを有するカプセルの形態である。本発明のコーティングされた経口剤形は、低い内因性テストステロンレベルに苦しんでいる個体のテストステロンの血漿濃度を正常な生理学的濃度にするために使用され得る。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】図１は以下のＴＵ製剤についての溶解データを示す:TU1-044（コーティングされていない、非カプセル化、未製剤化ＴＵ）；TU1-076（コーティングされた、カプセル化、未製剤化ＴＵ）；TU1-040（コーティングされた、カプセル化ＴＵ：ＤＳＰＣ: Chol（１：０.９：０.１））；TU1-061c（コーティングされた、カプセル化ＴＵ：ＤＳＰＣ：Chol：ＴＰＧＳ（１：０.９：０.１：０.０５））；TU1-061a（コーティングされた、カプセル化ＴＵ：ＤＳＰＣ：Chol：ＴＰＧＳ（１：０.９：０.１：０.２））；TU2-027（コーティングされた、カプセル化ＴＵ：ＤＳＰＣ（１：１））；TU2-028（コーティングされた、カプセル化ＴＵ：ＤＳＰＣ（１：２））；TU2-029（コーティングされた、カプセル化ＴＵ：ＤＳＰＣ（１：４））;及びTU2-030（コーティングされた、カプセル化ＴＵ：９０ HH（１：１））。
【図２Ａ】図２Aは、絶食及び摂食条件下におかれた１日目及び７日目にテストステロン（T）製剤TSX-002コーティングされた、カプセル化Ｔ：ＤＳＰＣ: Chol（１：０.９：０.１））の経口投与後の雌のビーグル犬における２４時間にわたる血漿「Ｔ」レベルを示す。T用量=７.５ mg/kg/OD。凡例: １日目絶食、TSX-002 -黒色実線及び丸時点マーカー；７日目絶食、TSX-002-黒色ハッシュド線（Hashed black line）及び丸時点マーカー；１日目摂食、TSX-002-黒色点線及び三角時点マーカー；１日目絶食、未製剤化Ｔ-灰色実線及び三角時点マーキング；７日目絶食、未製剤化Ｔ-明るい灰色実線及び四角時点マーカー；１日目摂食、未製剤化Ｔ-黒色実線及び四角時点マーカー;及び７日目摂食、未製剤化Ｔ-灰色実線及び十字時点マーカー。
【図２Ｂ】図２Bは、絶食及び摂食条件下におかれた１日目及び７日目にテストステロン（T）製剤TSX-007コーティングされた、カプセル化Ｔ：ＤＳＰＣ: Chol：ＴＰＧＳ（１：０.９：０.１：０.２））の経口投与後の雌のビーグル犬における２４時間にわたる血漿「Ｔ」レベルを示す。T用量=７.５ mg/kg/OD。凡例: １日目絶食、TSX-007 -黒色実線及び丸時点マーカー；７日目絶食、TSX-007-黒色ハッシュド線及び丸時点マーカー；１日目摂食、TSX-007-黒色点線及び三角時点マーカー；１日目絶食、未製剤化Ｔ-灰色実線及び三角時点マーキング；７日目絶食、未製剤化Ｔ-明るい灰色実線及び四角時点マーカー；１日目摂食、未製剤化Ｔ -黒色実線及び四角時点マーカー;及び７日目摂食、未製剤化Ｔ-灰色実線及び十字時点マーカー。
【図２Ｃ】図２Cは、絶食及び摂食条件下におかれた１日目及び７日目にテストステロンウンデカノエート（ＴＵ）製剤TSX-009コーティングされた、カプセル化（ＴＵ：ＤＳＰＣ：Chol：ＴＰＧＳ：ＭＣ（１.０：０.９：０.１：０.２：０.６））の経口投与後の雌のビーグル犬における２４時間にわたる血漿「Ｔ」レベルを示す。ＴＵ用量=７.５mg/kg/OD。凡例: １日目絶食、TSX-009 -黒色実線及び丸時点マーカー；７日目絶食 TSX-009-黒色ハッシュド線及び丸時点マーカー；１日目摂食、TSX-009-黒色点線及び三角時点マーカー；１日目絶食、未製剤化Ｔ-灰色実線及び三角時点マーキング；７日目絶食、未製剤化Ｔ-明るい灰色実線及び四角時点マーカー；１日目摂食、未製剤化Ｔ -黒色実線及び四角時点マーカー;及び７日目摂食、未製剤化Ｔ-灰色実線及び十字時点マーカー。
【図３Ａ】図３Aは、絶食条件下での７.５ mg/kg/QDの未製剤化ＴＵの経口投与後の雌のイヌの１日目（n=６）及び７日目（n=６）の血漿「Ｔ」レベルを示す。
【図３Ｂ】図３Bは、図３Aに示された群からの応答者のみにおける、１日目（n=２）及び７日目（n=３）の血漿「Ｔ」レベルを示す。
【図３Ｃ】図３Cは、摂食条件下での７.５ mg/kg/QDの未製剤化ＴＵの経口投与後の雌のイヌの１日目（n=６）及び７日目（n=６）の血漿「Ｔ」レベルを示す。
【図３Ｄ】図３Dは、図３Cに示された群からの応答者のみにおける１日目（n=６）及び７日目（n=５）の血漿「Ｔ」レベルを示す。
【図４Ａ】図４Aは、絶食した雌イヌにおける、TSX-010（ＴＵ：脂質、１：１）、TSX-011（ＴＵ：脂質、１：２）、及びTSX-012（ＴＵ：脂質、１：４）として製剤化されたＴＵの１.８７５ mg/kg/QDの経口投与後の、２４時間にわたる血漿「Ｔ」レベルを示す。（n=４/群）
【図４Ｂ】図４Bは、図４Aに示された群からの応答者のみにおける血漿「Ｔ」レベルを示す。（TSX-010についてn=１、TSX-011についてn=２、TSX-012についてn=３）
【図５Ａ】図５Aは、絶食した雌イヌにおける、TSX-010（ＴＵ：脂質、１：１）、TSX-011（ＴＵ：脂質、１：２）、及びTSX-012（ＴＵ：脂質、１：４）として製剤化されたＴＵの３.７５ mg/kg/QDの経口投与後の、２４時間にわたる血漿「Ｔ」レベルを示す。
【図５Ｂ】図５Bは、図５Aに示された群からの応答者のみにおける血漿「Ｔ」レベルを示す。（TSX-010についてn=１、TSX-011についてn=２、TSX-012についてn=４）
【図６Ａ】図６Aは、絶食した雌イヌにおける、TSX-010（ＴＵ：脂質、１：１）、TSX-011（ＴＵ：脂質、１：２）、及びTSX-012（ＴＵ：脂質、１：４）として製剤化されたＴＵの７.５ mg/kg/QDの経口投与後の、２４時間にわたる血漿「Ｔ」レベルを示す。
【図６Ｂ】図６Bは、図６Aに示された群からの応答者のみにおける血漿「Ｔ」レベルを示す。（TSX-010についてn=１、TSX-011についてn=３、TSX-012についてn=２）
【図７Ａ】図７Aは、摂食した雌イヌに対する、TSX-010（ＴＵ：脂質、１：１）、TSX-011（ＴＵ：脂質、１：２）、及びTSX-012（ＴＵ：脂質、１：４）として製剤化されたＴＵの３.７５ mg/kg/QDの経口投与後の、２４時間にわたる血漿「Ｔ」レベルを示す。
【図７Ｂ】図７Bは、図７Aに示された群からの応答者のみにおける血漿「Ｔ」レベルを示す。（TSX-010についてn=３、TSX-011についてn=２、TSX-012についてn=２）
【図８Ａ】図８Aは、摂食した雌イヌに対する、TSX-010（ＴＵ：脂質、１：１）、TSX-011（ＴＵ：脂質、１：２）、及びTSX-012（ＴＵ：脂質、１：４）として製剤化されたＴＵの３.７５ mg/kg/QDの経口投与後の、２４時間にわたる血漿「Ｔ」レベルを示す。
【図８Ｂ】図８Bは、図８Aに示された群からの応答者のみにおける血漿「Ｔ」レベルを示す。（TSX-010についてn=３、TSX-011についてn=３、TSX-012についてn=４）
【図９Ａ】図９Aは、摂食した雌イヌに対する、TSX-010（ＴＵ：脂質、１：１）、TSX-011（ＴＵ：脂質、１：２）、及びTSX-012（ＴＵ: 脂質、１：４）として製剤化されたＴＵの７.５ mg/kg/QDの経口投与後の、２４時間にわたる血漿「Ｔ」レベルを示す。
【図９Ｂ】図９Bは、図９Aに示された群からの応答者のみにおける血漿「Ｔ」レベルを示す。（TSX-010についてn=４、TSX-011についてn=４、TSX-012についてn=４）
【図１０Ａ】図１０Aは、絶食した雌イヌに対する、TSX-010（ＴＵ：脂質、１：１）として製剤化されたＴＵの１.８７５、３.７５、及び７.５ mg/kg/QDの経口投与後の、２４時間にわたる血漿「Ｔ」レベルを示す。（n=４/群）
【図１０Ｂ】図１０Bは、摂食した雌イヌに対する、TSX-010（ＴＵ：脂質、１：１）として製剤化されたＴＵの１.８７５、３.７５、及び７.５ mg/kg/QDのＴＵ投与後の、２４時間にわたる血漿「Ｔ」レベルを示す。（n=４/群）
【図１１Ａ】図１１Aは、絶食した雌イヌに対する、TSX-011（ＴＵ：脂質、１：２）として製剤化されたＴＵの１.８７５、３.７５、及び７.５ mg/kg/QDの経口投与後の、２４時間にわたる血漿「Ｔ」レベルを示す。（n=４/群）
【図１１Ｂ】図１１Bは、摂食した雌イヌに対する、TSX-011（ＴＵ：脂質、１：２）として製剤化されたＴＵの１.８７５、３.７５、及び７.５ mg/kg/QDの経口投与後の、２４時間にわたる血漿「Ｔ」レベルを示す。（n=４/群）
【図１２Ａ】図１２Aは、絶食した雌イヌに対する、TSX-012（ＴＵ：脂質、１：４）として製剤化されたＴＵの１.８７５、３.７５、及び７.５ mg/kg/QDの経口投与後の、２４時間にわたる血漿「Ｔ」レベルを示す。（n=４/群）
【図１２Ｂ】図１２Bは、摂食した雌イヌに対する、TSX-012（ＴＵ：脂質、１：４）として製剤化されたＴＵの１.８７５、３.７５、及び７.５ mg/kg/QDの経口投与後の、２４時間にわたる血漿「Ｔ」レベルを示す。（n=４/群）
【図１３Ａ】図１３Aは、絶食した雄イヌに対する、TSX-011（ＴＵ：脂質、１：２）として製剤化されたＴＵの７.５ mg/kg/QD及びBIDの経口投与後の、２４時間にわたる血漿「Ｔ」レベルを示す。矢印は給餌の時間を示す。（n=６/群）
【図１３Ｂ】図１３Bは、摂食した雄イヌに対する、TSX-011（ＴＵ：脂質、１：２）として製剤化されたＴＵの７.５ mg/kg/QD及びBIDの経口投与後の、２４時間にわたる血漿「Ｔ」レベルを示す。（n=/群）
【図１４Ａ】図１４Aは、１日目及び７日目に摂食した雄イヌに対するTSX-011（ＴＵ：脂質、１：２）として製剤化されたＴＵの３.７５ mg/kg/BIDの投与後の２４時間にわたる血漿「Ｔ」レベルを示す。（n=６/群）
【図１４Ｂ】図１４Bは、７日目に摂食した雄イヌに対するTSX-011（ＴＵ：脂質、１：２）として製剤化されたＴＵの７.５ mg/kg/BIDの経口投与後の、２４時間にわたる血漿「Ｔ」レベルを示す。（n=６/群）
【図１４Ｃ】図１４Cは、７日目に摂食した雄イヌに対するTSX-011（ＴＵ：脂質、１：２）として製剤化されたＴＵの１１.２５ mg/kg/BIDの経口投与後の、２４時間にわたる血漿「Ｔ」レベルを示す（n=６/群）
【図１４Ｄ】図１４Dは、１日目及び７日目に摂食した雄イヌに対するTSX-011（ＴＵ：脂質、１：２）として製剤化されたＴＵの３.７５、７.５、１１.２５ mg/kg/BIDの投与後の２４時間にわたる血漿「Ｔ」レベルを示す。（n =６/群）
【図１４Ｅ】図１４Eは、７日目に摂食した雄イヌに対するTSX-011（ＴＵ：脂質、１：２）として製剤化されたＴＵの３.７５、７.５、１１.２５ mg/kg/BIDによるＴＵ処置後の用量比例曲線。（各投与量についてn=６）
【発明を実施するための形態】
【０００８】
詳細な説明
本発明は、食物の影響を最小限にしてＴＵの有効用量を送達するために使用される、テストステロンウンデカノエート（ＴＵ）のプロリポソーム製剤の組成物、及びＴＵのプロリポソーム製剤を含む経口剤形に関する。本発明はまた、本発明のプロリポソーム製剤及び剤形を調製するための方法、並びに、テストステロン欠乏症を特徴とする疾患、障害、又は状態を治療するための本発明の製剤及び剤形の方法及び使用に関する。
【０００９】
プロリポソーム粉末分散物の組成
本発明のプロリポソーム製剤は、ＴＵ及びジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）のプロリポソーム粉末分散物を少なくとも含有し、これらは、ＴＵ放出及び生物学的利用能の有意な改善と相関する特定の重量/重量（w/w）比で組み合わされる。より具体的には、（ＴＵ）及び（ＤＳＰＣ）は、（a）：（b）のw/w比がそれぞれ（１.０：１.０）〜（１.０：４.０）の範囲で分散物中に存在する。それゆえ、（ＴＵ）及び（ＤＳＰＣ）は、以下の（a）：（b）のw/w比で本発明のプロリポソーム粉末分散物中に存在する：（１.０：１.１０）、（１.０：１.２０）、（１.０：１.３０）、（１.０：１.４０）、（１.０：１.５０）、（１.０：１.６０）、（１.０：１.７０）、（１.０：１.８０）、（１.０：１.９０）、（１.０：２.００）、（１.０：２.１０）、（１.０：２.２０）、（１.０：２.３０）、（１.０：２.４０）、（１.０：２.５０）、（１.０：２.６０）、（１.０：２.７０）、（１.０：２.８０）、（１.０：２.９０）、（１.０：３.００）、（１.０：３.１０）、（１.０：３.２０）、（１.０：３.３０）、（１.０：３.４０）、（１.０：３.５０）、（１.０：３.６０）、（１.０：３.７０）、（１.０：３.８０）、（１.０：３.９０）、（１.０：４.０）、又はその中の任意のw/w比。本発明の好ましいプロリポソーム粉末分散物は、ＴＵ及びＤＳＰＣを（a）：（b）が（１.０：２.０）のw/w比で含有する。
【００１０】
本発明のプロリポソーム粉末分散物はまた、以下の（a）：（b）のw/w比での（ＴＵ）及び（ＤＳＰＣ）から本質的になり得る：（１.０：１.１０）、（１.０：１.２０）、（１.０：１.３０）、（１.０：１.４０）、（１.０：１.５０）、（１.０：１.６０）、（１.０：１.７０）、（１.０：１.８０）、（１.０：１.９０）、（１.０：２.００）、（１.０：２.１０）、（１.０：２.２０）、（１.０：２.３０）、（１.０：２.４０）、（１.０：２.５０）、（１.０：２.６０）、（１.０：２.７０）、（１.０：２.８０）、（１.０：２.９０）、（１.０：３.００）、（１.０：３.１０）、（１.０：３.２０）、（１.０：３.３０）、（１.０：３.４０）、（１.０：３.５０）、（１.０：３.６０）、（１.０：３.７０）、（１.０：３.８０）、（１.０：３.９０）、（１.０：４.０）、又はその中の任意のw/w比。本発明の好ましいプロリポソーム粉末分散物は、（a）：（b）が（１.０：２.０）のw/w比でのＴＵ及びＤＳＰＣから本質的になる。
【００１１】
本発明のプロリポソーム粉末分散物はまた、以下の（a）：（b）のw/w比での（ＴＵ）及び（ＤＳＰＣ）から成り得る：（１.０：１.１０）、（１.０：１.２０）、（１.０：１.３０）、（１.０：１.４０）、（１.０：１.５０）、（１.０：１.６０）、（１.０：１.７０）、（１.０：１.８０）、（１.０：１.９０）、（１.０：２.００）、（１.０：２.１０）、（１.０：２.２０）、（１.０：２.３０）、（１.０：２.４０）、（１.０：２.５０）、（１.０：２.６０）、（１.０：２.７０）、（１.０：２.８０）、（１.０：２.９０）、（１.０：３.００）、（１.０：３.１０）、（１.０：３.２０）、（１.０：３.３０）、（１.０：３.４０）、（１.０：３.５０）、（１.０：３.６０）、（１.０：３.７０）、（１.０：３.８０）、（１.０：３.９０）、（１.０：４.０）、又はその中の任意のw/w比。本発明の好ましいプロリポソーム粉末分散物は、（a）：（b）が（１.０：２.０）のw/w比でのＴＵ及びＤＳＰＣからなる。
【００１２】
プロリポソーム粉末分散物の調製
本発明のプロリポソーム粉末分散物は、ＴＵを溶媒に溶解させることによって調製され得る。熱（例えば、４５〜５５℃）が任意により、溶解中に適用されてもよい。溶媒は、ＴＵが溶解する任意の溶媒であるが、好ましくは水混和性溶媒、例えばエタノールである；しかしながら、溶媒は一般に、１０%以上の水（vol/vol）を含有すべきではない。他の例示的な溶媒としては、メタノール、クロロホルム、ジクロロメタン、アセトン、イソプロピルアルコール、及びジエチルエーテルが挙げられる。ＴＵの溶解時に（すなわち溶液が透明になると）、溶液が再度透明になるまで、ＤＳＰＣもＴＵ溶液中に溶解される。溶媒は任意の好適な技術によって、例えば、蒸発により、真空下に溶液を置くことにより、噴霧乾燥により、又は乾燥ガスの使用等によって、除去される。溶媒除去プロセスは、ＴＵ及びＤＳＰＣ分散物の乾燥塊が形成されるまで続く。得られた粉末分散物の平均粒径は、粉砕し、粉末をスクリーンに通すことによって、又は任意の他の好適な技術によって減少され得る。例えば、プロリポソーム粉末分散物内の粒子は、約１０〜２００メッシュ、２０〜１２０メッシュ又は４０〜６０又は６０〜８０メッシュの範囲の粉末サイズを有し得る。所望であれば、プロリポソーム粉末分散物は、さらなる乾燥を経て、粉末中に依然として存在する任意の残留溶媒の量を除去又は減少させることができる。そのようなさらなる乾燥ステップは、上述した乾燥技術の１つ又は複数を用いることによって、あるいは他の好適な乾燥技術によって行われる。
【００１３】
経口剤形
本発明の経口剤形は、本発明のプロリポソーム粉末を含み、斯かるプロリポソーム粉末はＴＵにつき９５〜１１５２ mg／日の治療用量を含有する。一般に、ＴＵの治療用量は、等量のテストステロンの１.５８倍に相当する（すなわち、１ mgのＴ==１.５８ mgのＴＵ）。
【００１４】
そのような経口剤形はまた、プロリポソーム粉末に加えて１つ又は複数の薬学的に許容される賦形剤を含有することができる。一般に、賦形剤（複数）は、本発明の経口剤形において、プロリポソーム粉末分散物に外添される。換言すれば、賦形剤は、ＴＵ及びＤＳＰＣを含有する乾燥プロリポソーム粉末分散物と混合される。例えば、本発明の経口剤形は、微結晶セルロース、又はデンプングリコール酸ナトリウム、あるいはその両方と混合された本発明のプロリポソーム粉末分散物を含有し得る。
【００１５】
微結晶セルロース及びデンプングリコール酸ナトリウムの上記の例に加えて、本発明の経口剤形のための他の例示的な薬学的に許容される賦形剤としては、以下:（a）充填剤又は増量剤、例えばデンプン、ラクトース（例えば、ラクトース一水和物）、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸;（b）結合剤、例えば微結晶セルロースのようなセルロース誘導体（例えば、Avicel（登録商標） PH-１０１及びPH-１０２のような種々のAvicel（登録商標）PH製品、並びに、Prosolv（登録商標） SMCC ９０及び９０ HDのようなProsolv（登録商標） 製品）、デンプン、アリギナート（aliginates）、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及びアカシアゴム;（c）保湿剤、例えばグリセロール;（d）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム（例えば、Explotab（登録商標）崩壊剤）、アルギン酸、クロスカルメロースナトリウム、複合ケイ酸塩（complex silicates）、及び炭酸ナトリウム;（e）溶液遅延剤（solution retarders）、例えばパラフィン;（f）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物;（g）湿潤剤、例えば、セチルアルコール、及びグリセロールモノステアレート、及びマグネシウムステアレート;（h）吸着剤、例えばカオリン及びベントナイト;（i）潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、及びラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）;（j）可塑剤;及び（k）分散剤、マンニトールを含む（例えば、Pearlitol（登録商標） SD ２０００）、が挙げられる。
【００１６】
本発明の経口剤形の賦形剤とプロリポソーム粉末分散物成分とのw/w比は、必須ではないが、その所望のＴＵ放出特性に重要であり得る。より具体的には、薬物動態（PK）パラメータ、例えば血液血漿テストステロン濃度、曲線下面積（AUC）、最大血漿濃度（Cmax）、及び最大濃度に達するのに要する時間（Tmax）の値は、プロリポソーム粉末分散物と賦形剤との特定のw/w比に相関し得る。例えば、本発明の経口剤形におけるプロリポソーム粉末分散物と微結晶セルロースとのw/w比は、（１.０：１.０）、（１.０：１.０１）、（１.０：１.０２）、（１.０：１.０３）、（１.０：１.０４）、（１.０：１.０５）、（１.０：１.０６）、（１.０：１.０７）、（１.０：１.０８）、（１.０：１.０９）、又は（１.０：１.１０）、（１.０：１.５）、（１.０：２.０）、（１.０：１.３.０）、（１.０：４.０）、又はその中の任意の比であり得る。好ましい経口剤形は、（a）：（b）が（１.０：２.０）のw/w比のＴＵ及びＤＳＰＣのプロリポソーム粉末分散物を、微結晶セルロースと（１.０：１.０６）のw/w比で組み合わせて含有する。
【００１７】
プロリポソーム粉末分散物と賦形剤との特定のw/w比に対する本発明の経口剤形の所望のPK特性の相関の別の例では、本発明の経口剤形におけるプロリポソーム粉末分散物とデンプングリコール酸ナトリウム（ＳＳＧ）とのw/w比は、（１.０：０.０５０）、（１.０：０.０５１）、（１.０：０.０５２）、（１.０：０.０５３）、（１.０：０.０５４）、（１.０：０.０５５）、（１.０：０.０５６）、（１.０：０.０５７）、（１.０：０.０５８）、（１.０：０.０５９）、（１.０：０.０６０）、（１.０：０.０６１）、（１.０：０.０６２）、（１.０：０.０６３）、（１.０：０.０６４）、（１.０：０.０６５）、（１.０：０.０６６）、（１.０：０.０６７）、（１.０：０.０６８）、（１.０：０.０６９）、（１.０：０.０７０）、（１.０：０.０７１）、（１.０：０.０７２）、（１.０：０.０７３）、（１.０：０.０７４）、（１.０：０.０７５）、（１.０：０.０７６）、（１.０：０.０７７）、（１.０：０.０７８）、（１.０：０.０７９）、（１.０：０.０８０）、（１.０：０.０.０９）、（１.０：０.１０）、（１.０：０.２０）又はその中の任意の比であり得る。好ましい経口剤形は、（a）：（b）が（１.０：２.０）のw/w比のＴＵ及びＤＳＰＣのプロリポソーム粉末分散物を、ＳＳＧと（１.０：０.０６４）のw/w比で組み合わせて含有する。
【００１８】
本発明の別の好ましい経口剤形は、（a）：（b）が（１.０：２.０）のw/w比のＴＵ及びＤＳＰＣのプロリポソーム粉末分散物を、微結晶セルロース及びＳＳＧと組み合わせて、分散物：微結晶セルロース：ＳＳＧを１.０：１.０６：０.０６４のw/w比で含有する。本発明のさらに別の好ましい経口剤形は、（a）：（b）が（１.０：２.０）のw/w比のＴＵ及びＤＳＰＣのプロリポソーム粉末分散物と、微結晶セルロース及びＳＳＧとの組み合わせからなるか、又は任意により本質的にそれらからなり、分散物：微結晶セルロース：ＳＳＧは１.０：１.０６：０.０６４のw/w比である。
【００１９】
本発明の経口剤形はＴＵの治療用量、又は部分治療用量を含有し、これは成人のヒトの場合９５.９〜１,５８０ mg/日であり、1日当たり６０.７５〜１０００ mgのテストステロンの当量である。例えば、本発明の好ましい経口剤形は、約（すなわち、１０%以内の）９５mg、１２０ mg、１９０ mg、３８０ mgのＴＵ、又は７６０ mgのＴＵを含有し得る。
【００２０】
本発明の経口剤形は典型的にはカプセルである。より具体的には、本発明のカプセル剤形は軟質又は硬質カプセルとすることができ、一般に動物由来のゼラチン又は植物由来のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）から作られる。本発明の経口剤形のためのカプセルのサイズは、そのプロリポソーム粉末分散物及び賦形剤成分を含有するのに十分な任意のサイズであり得る。例えば、カプセルは、サイズ５、４、３、２、１、０、０E、００、０００、１３、１２、１２el、１１、１０、７、又はSu０７であり得る。カプセルは任意の好適な技術を用いて充填される。
【００２１】
充填されたカプセルは、腸溶性コーティングとも称される遅延放出コーティングでコーティングされ得る。遅延放出コーティングは、胃の厳しい酸性環境から本発明の経口剤形を保護し、従ってプロリポソーム粉末分散物の放出は剤形が小腸に達するまで遅延され得る。小腸液と接触すると、プロリポソーム粉末分散物は水和され、リポソームの形成、及び小腸上皮又はリンパ系あるいはその両方を通じたＴＵの吸収をもたらす。本発明の経口剤形の任意のコーティングは、コーティング全体が約５未満のpHの胃腸液に溶解しないように十分な厚さに適用される。
【００２２】
遅延放出コーティングは典型的には、ポリマー、例えばEudragit（登録商標） L３０D-５５（Evonik Industries）として販売されている製品のような官能基としてメタクリル酸を有するアニオン性ポリマーの水性分散液を含む。遅延放出コーティングはまた、 任意により、可塑剤、例えばクエン酸トリエチル、粘着防止剤（anti-tacking agent）、例えばタルク、及び希釈剤、例えば水を含み得る。例えば、コーティングするために使用されるコーティング組成物及び本発明の経口剤形は、約４２ %（wt %）の官能基としてメタクリル酸を有するアニオン性ポリマーの水性分散液；約１.２５ wt %の可塑剤；約６.２５ wt %の粘着防止剤;及び約５１ wt %の希釈剤を含有することができる。本発明の経口剤形のためのコーティング組成物の別の例は、特に大規模調製が好ましい場合、適切な量のメタクリル酸及びアクリル酸エチルに基づくアニオン性コポリマー、例えばEudragit（登録商標）L１００-５５、がEudragit（登録商標） L３０D-５５に代えて使用される。従来のコーティング技術、例えばスプレー又はパンコーティング（pan coating）がコーティングを塗布するために利用される。例えば、コーティング組成物は、Procept（登録商標）コーティング機及びCaleva（登録商標）ミニコーターエアーサスペンションコーティング機を用いることによって本発明のカプセルに塗布され、カプセルが１０%〜１８%の重量増加を経るまでコーティングすることができる。
【００２３】
テストステロン補充療法
本発明のプロリポソーム粉末分散物及び経口剤形はテストステロン補充療法（ＴＲＴ）に使用することができる。低内因性テストステロンは、サブ生理学的（sub-physiological）テストステロンレベルを説明するために使用される別の用語であり、これは一般に３００ ng/dL未満の血漿テストステロン濃度であると考えられる。低内因性テストステロンレベルは、損傷、感染症、精巣の喪失、化学療法、放射線治療、遺伝的異常、ヘモクロマトーシス、下垂体の機能不全、炎症性疾患、薬物の副作用、慢性腎不全、肝硬変、ストレス、アルコール中毒、肥満 、カルマン症候群（Kallman’s syndrome）、特発性ゴナドトロピン欠乏症、クラインフェルター症候群（Klinefelter's syndrome）、腫瘍による下垂体視床下部損傷、骨粗鬆症、糖尿病、慢性心不全、化学療法、ヘモクロマトーシス、肝硬変、腎不全、AIDS、サルコイドーシス、カルマン症候群、アンドロゲン受容体欠損、5-アルファ還元酵素欠損症、筋強直性ジストロフィー、潜在精巣、ムンプス精巣炎、加齢、妊性宦官型症候群（fertile eunuch syndrome）、及び下垂体障害の結果として生じ得る。
【００２４】
本発明のプロリポソーム粉末製剤又は経口剤形で治療され得る別の状態は、男性性腺機能低下症、又はテストステロン欠乏症（TDS）であり、これは、十分なアンドロゲンを産生する精巣の機能不全から生じる。患者は、臨床症状、例えば疲労、勃起不全、及び体組成の変化との組み合わせで、低い循環テストステロンを有する。原因は、原発性（遺伝的異常、クリンフェルター症候群）又は二次性（視床下部又は下垂体の欠損）であり得るが、しばしば同じ症状を呈する。高齢の患者では、テストステロンレベルは４０歳を過ぎると徐々に低下するため、高齢男性のアンドロゲン欠乏症（ADAM）が二次性性腺機能低下症の重要な原因である。性腺機能低下症患者は性機能及び体組成だけでなく、認知及び代謝においても変化を有する。病因に関わらず、症状を示している性腺機能低下症患者、及び臨床検査値の臨床的に有意な変化を有する性腺機能低下症患者のいずれも、治療の候補である。
【００２５】
本発明の経口剤形の投与は、絶食又は摂食条件下で投与後５時間以内に、個体のテストステロンの血漿濃度を３００ ng/dL〜１０５０ ng/dLの範囲（４００ ng/dL〜９５０ ng/dL、５００ ng/dL〜９５０ ng/dL、及び６００ ng/dL〜９５０ ng/dLを含む）に上昇させるために使用することができる。成人のヒトＴＲＴに用いられる本発明の経口剤形で投与される一日のＴＵ投薬量は、９６〜１,５８０ mg/日とすることができ、これは約６０.７５〜１０００ mgのテストステロン/日の当量である。成人のヒトＴＲＴに用いられる本発明の経口剤形で投与される好ましい一日ＴＵ投薬量は、約９５ mg/６０ kg体重、約１９２ mg/６０ kg体重、約３８４ mg/６０ kg体重、約７６８ mg/６０ kg体重、又は約１,１５２ mg/６０ kg体重である。
【００２６】
特定の例では、本発明の経口剤形を別の治療剤と共に投与することが適切である。そのような併用療法が用いられる場合、他の治療剤は別々に投与されてもよく、かつ異なる経路で投与されてもよい。他の治療剤は、疾患の性質、患者の状態、及び使用される化合物の実際の選択に応じて、同時に（concurrently）（例えば、同時に（simultaneously）、本質的に同時に又は同じ治療プロトコル内で）又は逐次的に、投与され得る。
【００２７】
キット/製造物品
本発明のプロリポソーム粉末分散物及び経口剤形は、キットの一部分として又は製造物品と共に含めることができる。キットは、担体、包装、あるいは、本発明のプロリポソーム粉末分散物又は経口剤形内に含まれたＴＵの１つ又は複数の用量を受容するために任意により区画化されている容器を含むことができる。本明細書に提供されるキットは包装材料を含む。医薬包装材料の例としては、ストリップパック、ブリスターパック、ビン、チューブ、袋、容器、ビン、並びに、選択された製剤及び投与と治療の意図された方式に適した任意の包装材料が挙げられる。
【実施例】
【００２８】
実施例
実施例１．コーティングされていないテストステロンウンデカノエート、非脂質対照製剤TU1-044
TU1-044を調製するために、９５mgのテストステロンウンデカノエート（ＴＵ）をPfizer Inc.（カラマズー、MI）から購入し、秤量し、コーティングされていないサイズ１ Vcaps（登録商標） Plus カプセルに手作業で充填した。
【００２９】
実施例２．腸溶性コーティングされたテストステロンウンデカノエート、非脂質対照製剤TU1-076
TU1-076を調製するために、９５mgのテストステロンウンデカノエート（ＴＵ）を、Pfizer Inc.（カラマズー、MI）から購入し、秤量し、コーティングされていないサイズ１ Vcaps（登録商標） Plusカプセルに手作業で充填した。充填されたカプセルをメタクリル酸コポリマーNF、type C（Eudragit（登録商標） L 30D-55）でコーティングした。Vcaps（登録商標） Plusカプセルは、米国薬局方（USP）グレードのヒドロキシプロピルメチルセルロース及び水を含有する。
【００３０】
実施例３．テストステロンウンデカノエート+ＤＳＰＣ+コレステロール（１.０：０.９：０.１）製剤TU1-040
TU1-040を調製するために、ＴＵ（３.９５g）を１９ mLのEtOHに４５〜５５℃で溶解させ、透明な溶液になるまで混合した。ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）（３.５５ g）及びコレステロール（０.３９５ g）を薬液に添加し、混合物を透明な溶液になるまで４５〜５５℃で混合し続けた。混合及び加熱を真空下で乾燥塊が形成されるまで続けた。乾燥塊をふるいNo ６０に通した。乾燥されふるい分けられた粉末を、コーティングされていないサイズ「０」Vcaps（登録商標） Plusカプセルに充填した。
【００３１】
実施例４．テストステロンウンデカノエート+ＤＳＰＣ+コレステロール+ＴＰＧＳ（１.０：０.９：０.１：０.０５）製剤TU1-061c
TU1-061cを調製するために、ＴＵ（１.９ g）を６.７５ mLのEtOHに４５〜５５℃で溶解させ、透明な溶液になるまで混合した。ＤＳＰＣ（１.７１０ g）及びコレステロール（０.１９０ g）を薬液に添加し、混合を４５〜５５℃で透明な溶液になるまで続けた。ビタミンＥ ＴＰＧＳ（９５ mg）を別のボウルに分注し、（１.２ gのＴＰＧＳ/４ mLのEtOH）の比に基づいてEtOH（約０.３ mL）中で混合することによって溶解させた。微結晶セルロース（０.１９０ mg）（Avicel（登録商標）PH 102）及び０.２ mLのエタノールをＴＰＧＳ溶液に添加し、混合してスラリーを形成した。ＴＰＧＳ/マイクロセルロース（microcellulose）スラリーをＴＵ/ＤＳＰＣ/Chol溶液に添加し、組み合わせたものを４５〜５５℃の真空下で、スラリー全体が凝集塊又はいくつかの大きな塊になるまで混合し、次いでその塊をより小さな凝集体へと破砕し、真空下で継続乾燥に供した。乾燥塊を取り出し、ふるいNo.６０スクリーンを取り付けたミルを通した。スクリーンを通過するのが難しい乾燥塊の塊を、小さなスクリーンを通過させる前に、より大きなスクリーンに通した。粉砕された乾燥塊をサイズ「００」Vcaps（登録商標） Plusカプセルに充填した。
【００３２】
実施例５．テストステロンウンデカノエート+ＤＳＰＣ+コレステロール+ＴＰＧＳ（１.０：０.９：０.１：０.２）製剤TU1-061a
TU1-061aを調製するために、ＴＵ（１.９ g）を６.７５ mlのEtOHに４５〜５５℃で溶解させ、透明な溶液になるまで混合した。ＤＳＰＣ（１.７１０ g）及びコレステロール（０.１９０ g）を薬液に添加し、混合を４５〜５５℃で透明な溶液になるまで続けた。ビタミンＥ ＴＰＧＳ（０.３８０ g）を別のボウルに分注し、（１.２ gのＴＰＧＳ/４ mLのEtOH）の比に基づいてEtOH（１.２６ mL）に溶解させた。微結晶セルロース（０.７６０ g ）（Avicel（登録商標）PH 102）及び０.８ mLのEtOHを添加して、スラリーを形成した。ＴＰＧＳ/マイクロセルローススラリーをＴＵ/ＤＳＰＣ/Chol溶液に添加し、組み合わせたものを４５〜５５℃の真空下で、スラリーが凝集塊又はいくつかの大きな塊になるまで混合し、次いでその塊をより小さな凝集体へと破砕し、真空下で継続乾燥に供した。乾燥塊を取り出し、ふるいNo.６０スクリーンを取り付けたミルを通した。スクリーンを通過するのが難しい乾燥塊の塊を、小さなスクリーンを通過させる前に、より大きなスクリーンに通した。粉砕された乾燥塊をサイズ「００」Vcaps（登録商標） Plusカプセルに充填した。
【００３３】
実施例６．テストステロンウンデカノエート+ＤＳＰＣ（１.０：１.０）製剤TU1-027
TU1-027を調製するために、ＴＵ（１１.８７５ g）を４０ mlのEtOHに４５〜５５℃で溶解させ、透明な溶液になるまで混合した。ＤＳＰＣ（１１.８７５ g）を薬液に添加し、混合物を４５〜５５℃で透明な溶液になるまで混合し続けた。混合及び加熱を真空下で乾燥塊が形成するまで続け、次いでその乾燥塊を粉砕し、ふるいNo ６０を通してふるい分けして、乾燥粉末を得た。微結晶セルロース（７１.８０ g）（Avicel（登録商標）PH 102）及びデンプングリコール酸ナトリウム（２.９ g）（Explotab（登録商標））を乾燥粉末に添加し、組み合わせた混合物をVブレンダーを用いて２０分間ブレンドした。ブレンドした混合物を、サイズ「１」Vcaps（登録商標） Plusカプセルに、２０２.５ mg/カプセルのカプセル充填重量まで充填し、カプセルをEudragit（登録商標） L 30D-55でコーティングした。
【００３４】
実施例７．テストステロンウンデカノエート+ＤＳＰＣ（１.０：２.０）製剤TU1-028
TU1-028を調製するために、ＴＵ（１１.８７５ g）を４０ mLのEtOHに４５〜５５℃で溶解させ、透明な溶液になるまで混合した。ＤＳＰＣ（２３.７５ g）を薬液に添加し、混合物を４５〜５５℃で透明な溶液になるまで混合し続けた。混合及び加熱を真空下で乾燥塊が形成するまで続け、次いでその乾燥塊を粉砕し、ふるいNo ６０を通してふるい分けして、乾燥粉末を得た。微結晶セルロース（６３.３８ g）（Avicel（登録商標）PH 102）及びデンプングリコール酸ナトリウム（sodium starchglycolate）（３.０１ g）（Explotab（登録商標））を乾燥粉末に添加し、組み合わせた混合物をVブレンダーを用いて２０分間ブレンドした。ブレンドした混合物を、サイズ「１」Vcaps（登録商標） Plusカプセルに、２０２.５ mg/カプセルのカプセル充填重量まで充填し、カプセルをEudragit（登録商標） L 30D-55でコーティングした。
【００３５】
実施例８．テストステロンウンデカノエート+ＤＳＰＣ（１.０：４.０）製剤TU1-029
TU1-029を調製するために、ＴＵ（１１.８７５ g）を４０ mLのEtOHに４５〜５５℃で溶解させ、透明な溶液になるまで混合した。ＤＳＰＣ（４７.５ g）を薬液に添加し、混合物を４５〜５５℃で透明な溶液になるまで混合し続けた。混合及び加熱を真空下で乾燥塊が形成するまで続け、次いでその乾燥塊を粉砕し、ふるいNo ６０を通してふるい分けして、乾燥粉末を得た。微結晶セルロース（３７.８０ g）（Avicel（登録商標）PH 102）及びデンプングリコール酸ナトリウム（sodium starchglycolate）（２.９６ g）of（Explotab（登録商標））を乾燥粉末に添加し、組み合わせた混合物をVブレンダーを用いて２０分間ブレンドした。ブレンドした混合物を、サイズ「１」Vcaps（登録商標） Plusカプセルに、２０２.５ mg/カプセルのカプセル充填重量まで充填し、カプセルをEudragit（登録商標） L 30D-55でコーティングした。
【００３６】
実施例９．テストステロンウンデカノエート+９０ Ｈ（１.０：１.０）製剤TU1-030
TU1-030を調製するために、ＴＵ（２３.８ g）を４０ mLのEtOHに４５〜５５℃で溶解させ、透明な溶液になるまで混合した。水添ホスファチジルコリン（Hydrogenated phosphatidylcholine）９０ Ｈ（２３.８ g）（Lipoid, LLCから購入）を薬液に添加し、混合物を４５〜５５℃で透明な溶液になるまで混合し続けた。混合及び加熱を真空下で乾燥塊が形成するまで続け、次いでその乾燥塊を粉砕し、ふるいNo ６０を通してふるい分けして、乾燥粉末塊を得た。微結晶セルロース（６６.８２ g）（Avicel（登録商標）PH 102）、及びデンプングリコール酸ナトリウム（２.７６ g）（Explotab（登録商標））を乾燥粉末に添加し、組み合わせた混合物をVブレンダーを用いて２０分間ブレンドした。ブレンドした混合物を、サイズ「１」Vcaps（登録商標） Plusカプセルに、２０２.５ mg/カプセルのカプセル充填重量まで充填し、カプセルをEudragit（登録商標） L 30D-55でコーティングした。
【００３７】
実施例１０．異なる媒体へのプロリポソームＴＵ製剤の溶解
実施例１〜９に記載の対照及びプロリポソーム製剤について溶解試験を行った。純粋ＴＵ対照製剤を除いて、各製剤についての溶解データは、１００ mgのＴＵを含有するカプセル形態の製剤を７５０ mLの溶解媒体に添加することによって得られた。これらのデータを表１及び図１に要約する。
【００３８】
溶解方法は２段階の試験、酸段階及び緩衝液段階を含んだ。酸段階では、溶解は７５０ mLの０.１N HClで行われ、３７±０.５℃で２時間維持された。２時間後、試料のアリコートを抜き取り、緩衝液段階に使用した。カプセルを０.１N HClでの溶解の２時間後に溶解装置から取り出した。同じ酸媒体に、１%w/vのＳＬＳを含有する２５０ mlの０.２M リン酸三ナトリウムを添加した（ＳＬＳはTU1-044のための溶解媒体には含まれなかった）。組み合わされた媒体中のＳＬＳの最終濃度は０.２５%w/vであった。媒体のpHは、２N HCl又は２N NaOHを用いて６.８０に調整した。対照製剤TU1-044についての溶解データはＳＬＳを含んでいなかった。溶解試験は緩衝液段階で４時間行われ、試料のアリコートが定期的な時間間隔で抜き取られた。試料を好適な分析技術を用いて分析した。
【００３９】
ＨＰＬＣ法を溶解試料の分析に使用した。勾配法を用いてＨＰＬＣを実施した。移動相は、以下のように水及びアセトニトリルからなった:０分に（９０%水+１０%アセトニトリル）;２分に（４%水+９６%アセトニトリル）;及び１５分に（４%水+９６%アセトニトリル）。分離はC１８；１５０ x ４.６ mm（５ μm）（Ace）カラムで達成された。移動相の流速は１.４ mL/分に設定され、カラム温度は４０℃に維持した。全実行時間は１５分であり、注入量は３５ μlであった。テストステロンを、最大２４３ nmの吸光度でUV検出器を用いて検出した。テストステロンの保持時間は約１０分であることが分かった。この方法は、テストステロンウンデカノエート及び他の全ての賦形剤を分割することができた。
【００４０】
【表１】
2019501199.tif 000003
【００４１】
実施例１１．イン・ビボpKデータ TSX-002（ネイティブＴ：脂質）、TSX-007（ネイティブＴ：脂質：ＴＰＧＳ（２０%w/wのＴ））、及びTSX-009（ＴＵ：脂質：ＴＰＧＳ（２０%w/wのＴ））
TSX-002、TSX-007、及びTSX-009製剤を、絶食又は摂食条件下で雌のビーグル犬に経口投与した。絶食条件とは、動物を一晩絶食させ、次の朝に投薬を行い、そして投薬２時間後に食物を与えたことを意味する。動物はさらに２時間食物へのアクセスが許可され、それらが食物を食べたかどうかをモニターした。摂食条件とは、動物を一晩絶食させ、次の朝に投薬を行い、そして投薬１５分後に食物を与えたことを意味する。動物はさらに２時間食物へのアクセスが許可され、それらが食物を食べたかどうかをモニターした。血液試料を０、０.５、１、２、３、４、６、８、１２及び２４時間目に採取した。ＴＵの投与量は７.５ mg/kg（ＴＵ/体重）であった。血漿試料を１日目及び７日目に分析した。TSX-002、TSX-007、及びTSX-009に基づくデータをそれぞれ図２A〜２Cに報告する。絶食及び摂食条件下での処置１日及び７日目についての薬物動態データを、表２に未製剤化Ｔ；表３に未製剤化ＴＵ；表４にTSX-002（Ｔ：脂質）；表５にTSX-007（ネイティブＴ：脂質：ＴＰＧＳ（２０%w/wのＴ））;及び表６にTSX-009（ＴＵ：脂質：ＴＰＧＳ（２０%w/wのＴ））について報告する。
【００４２】
【表２】
2019501199.tif 000004
【表３】
2019501199.tif 000005
【表４】
2019501199.tif 000006
【表５】
2019501199.tif 000007
【表６】
2019501199.tif 000008
【００４３】
実施例１２．テストステロンウンデカノエート+ＤＳＰＣ+Chol．+ＴＰＧＳ+微結晶セルロース（１.０：０.９：０.１：０.２：０.６）コーティングされた剤形 TSX-009
TSX-009を調製するために、ＴＵ（２３.７５ g）を１００ mLのEtOHに４５〜５５℃で溶解させ、透明な溶液になるまで混合した。ＤＳＰＣ（２１.３３７５ g）及びコレステロール（２.３７５）を薬液に添加し、混合物を４５〜５５℃で透明な溶液になるまで混合し続けた。ＴＰＧＳ（４.７５）gを６０ mlのEtOHに別々に溶解させた。Avicel（登録商標） pH １０２（１４.２５ g）をＴＰＧＳ溶液に添加し、追加の９０ mLのEtOH中に分散させて、スラリーを形成した。このスラリーを、ＴＵ、ＤＳＰＣ及びコレステロール溶液を含む丸底フラスコに移して、混合と過熱を真空下で乾燥塊が形成するまで続け、次いでその乾燥塊を粉砕し、ふるいNo ６０ を通してふるい分けて、乾燥粉末塊を得た。追加の微結晶セルロース（１１３.８７ g ）（Avicel（登録商標）PH 102）及びデンプングリコール酸ナトリウム（Explotab（登録商標））を乾燥粉末に添加し、組み合わせた混合物をVブレンダーを用いて２０分間ブレンドした。ブレンドした混合物をサイズ「０」Vcaps（登録商標） Plusカプセルに、３０３.７５ mg/カプセルのカプセル充填重量まで充填し、カプセルをEudragit（登録商標） L 30D-55でコーティングした。表７は、９５ mg用量のＴＵを含有するTSX-009製剤についてのカプセル当たりの成分量を含む（６０ mgのＴに相当する用量）。
【００４４】
【表７】
2019501199.tif 000009
【００４５】
実施例１３．テストステロンウンデカノエート+ＤＳＰＣ（１.０：１.０）、微結晶セルロースと（分散物：微結晶セルロース）の比が１：３.１２の比で混合、コーティングされた剤形TSX-010、雌イヌの研究用
TSX-010を調製するために、ＴＵ（１１.８７５ g）を４０ mLのEtOHに４５〜５５℃で溶解させ、透明な溶液になるまで混合した。ＤＳＰＣ（１１.８７５ g）を薬液に添加し、混合物を４５〜５５℃で透明な溶液になるまで混合し続けた。混合及び加熱を真空下で乾燥塊が形成するまで続け、次いでその乾燥塊を粉砕し、ふるいNo ６０に通してふるい分けて、乾燥粉末塊を得た。微結晶セルロース（３７.８０g）（Avicel（登録商標）PH 102）及び３.０１ gのデンプングリコール酸ナトリウム（Explotab（登録商標））を乾燥粉末に添加し、組み合わせた混合物をVブレンダーを用いて２０分間ブレンドした。ブレンドした混合物をサイズ「１」Vcaps（登録商標） Plusカプセルに、２０２.５mg/カプセルのカプセル充填重量まで充填し、カプセルをEudragit（登録商標） L 30D-55でコーティングした。表８は、２３.８ mg用量のＴＵを含有するTSX-010製剤についてのカプセル当たりの成分量を含む（１５ mgのＴに相当する用量）。
【００４６】
【表８】
2019501199.tif 000010
【００４７】
実施例１４．テストステロンウンデカノエート+ＤＳＰＣ（１.０：２.０）、微結晶セルロースと（分散物：微結晶セルロース）の比が１：１.７４の比で混合、コーティングされた剤形 TSX-011、雌イヌの研究用
TSX-011を調製するために、ＴＵ（１１.８７５ g）を６０mLのEtOHに４５〜５５℃で溶解させ、透明な溶液になるまで混合した。ＤＳＰＣ（２３.９９ g）を薬液に添加し、混合物を４５〜５５℃で透明な溶液になるまで混合し続けた。混合及び加熱を真空下で乾燥塊が形成するまで続け、次いでその乾燥塊を粉砕し、ふるいNo ６０に通してふるい分けて、乾燥粉末塊を得た。微結晶セルロース（６３.３８ g）（Avicel（登録商標）PH 102）及びデンプングリコール酸ナトリウム（Explotab（登録商標））を乾燥粉末に添加し、組み合わせた混合物をVブレンダーを用いて２０分間ブレンドした。ブレンドした混合物をサイズ「１」Vcaps（登録商標） Plusカプセルに、２０２.５mg/カプセルのカプセル充填重量まで充填し、カプセルをEudragit（登録商標） L 30D-55でコーティングした。表９は、４７.６ mg用量のＴＵを含有するTSX-011製剤についてのカプセル当たりの成分量を含む（１５ mgのＴに相当する用量）。
【００４８】
【表９】
2019501199.tif 000011
【００４９】
実施例１５．テストステロンウンデカノエート+ＤＳＰＣ（１.０：４.０）、微結晶セルロースとＴＵ：ＭＣ比が１：０.６５で混合、コーティングされた剤形 TSX-012
TSX-012を調製するために、ＴＵ（１１.８７５ g）を１２０ mLのEtOHに４５〜５５℃で溶解させ、透明な溶液になるまで混合した。ＤＳＰＣ（１４７.５ g）を薬液に添加し、混合物を４５〜５５℃で透明な溶液になるまで混合し続けた。混合及び加熱を真空下で乾燥塊が形成するまで続け、次いでその乾燥塊を粉砕し、ふるいNo ６０に通してふるい分けて、乾燥粉末塊を得た。微結晶セルロース（３３.３９ g）（Avicel（登録商標）PH 102）及び２.９６ gのデンプングリコール酸ナトリウム（Explotab（登録商標））を乾燥粉末に添加し、組み合わせた混合物をVブレンダーを用いて２０分間ブレンドした。ブレンドした混合物を、サイズ「１」Vcaps（登録商標） Plusカプセルに、２０２.５ mg/カプセルのカプセル充填重量まで充填し、カプセルをEudragit（登録商標） L 30D-55でコーティングした。表１０は、２３.８ mg用量のＴＵを含有するTSX-011製剤についてのカプセル当たりの成分量を含む（１５ mgのＴに相当する用量）。
【００５０】
【表１０】
2019501199.tif 000012
【００５１】
実施例１６．TSX-010（ＴＵ：脂質、１：１）、TSX-011（ＴＵ：脂質、１：２）、及びTSX-012（ＴＵ：脂質、１：４）投与後の血漿テストステロン濃度
未製剤化ＴＵ、TSX-010、TSX-011、及びTSX-012製剤を、絶食又は摂食条件下のいずれかで経口投与した。絶食条件とは、動物を一晩絶食させ、次の朝に投薬を行い、そして投薬２時間後に食物を与えたことを意味する。動物はさらに２時間食物へのアクセスが許可され、それらが食物を食べたかどうかをモニターした。摂食条件とは、動物を一晩絶食させ、次の朝に投薬を行い、そして投薬１５分後に食物を与えたことを意味する。動物はさらに２時間食物へのアクセスが許可され、それらが食物を食べたかどうかをモニターした。未製剤化ＴＵについて、摂食及び絶食両方の条件において０、０.５、１、２、３、４、６、８、１２、及び２４時間目に、頸静脈の静脈穿刺によって血液試料を採取した。TSX-010、TSX-011、TSX-012などのＴＵ製剤について、雌のビーグル犬で絶食条件において０、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８及び２４時間目に、並びに摂食条件において０、１、２、４、６、８、１０、１２、１６及び２４時間目に、頸静脈の静脈穿刺によって血液試料を採取した。ＴＵの投与量は、１.８７５、３.７５、又は７.５ mg/kg（ＴＵ/体重）のいずれかであった。血漿テストステロン濃度のデータを、製剤TSX-010、TSX-011、及びTSX-012について１日目に、そして未製剤化ＴＵについて１日目及び７日目に取得した。その血漿テストステロンレベルが０.５ ng/mLの定量限界を越えなかった場合に、動物を非応答者とみなした。表１１は、２４時間以内に前記ＴＵ製剤処置に応答した動物の割合を示す。
【００５２】
【表１１】
2019501199.tif 000013
【００５３】
表１２及び１３は、製剤TSX-010について各時点での血漿T濃度を報告し、これらのデータは図１０A及び１０Bにグラフで表される。
【００５４】
【表１２】
2019501199.tif 000014
【表１３】
2019501199.tif 000015
【００５５】
表１４及び１５は、製剤TSX-011について各時点での血漿T 濃度を報告し、これらのデータは図１１A及び１１Bにグラフで表される。
【００５６】
【表１４】
2019501199.tif 000016
【表１５】
2019501199.tif 000017
【００５７】
表１６及び１７は、製剤TSX-012について各時点での血漿T 濃度を報告し、これらのデータは図１２A及び１２Bにグラフで表される。
【００５８】
【表１６】
2019501199.tif 000018
【表１７】
2019501199.tif 000019
【００５９】
実施例１７．TSX-010（ＴＵ：脂質、１：１）、TSX-011（ＴＵ：脂質、１：２）、及びTSX-012（ＴＵ：脂質、１：４）についてのイン・ビボpKデータ
未製剤化ＴＵ、TSX-010、TSX-011、及びTSX-012製剤を雌のビーグル件に投与した。血漿Tレベルを追跡することに加えて、０、０.５、１、２、３、４、６、８、１２、２４時間に頸静脈穿刺によって採取された血液試料、以下の薬物動態（phamacokinetic）（PK）パラメータを、各製剤及び未製剤化テストステロン及びテストステロンウンデカノエートについて分析した。表１８は、絶食及び摂食条件下での１日目及び７日目における未製剤化テストステロン及びテストステロンウンデカノエートについてのPKデータを含む。表１９及び２０は、絶食（表１９）及び摂食（表２０）条件下でのTSX-010、TSX-011、及びTSX-012製剤についてのPKデータを含む。
【００６０】
未製剤化ＴＵは、食物の存在下でのAUC及びCmaxの２倍の増加によって明らかなように、絶食状態と比較して摂食条件下でより優れた吸収を示した。しかしながら、未製剤化ＴＵの投与後７日目に、血漿プロファイルは、ＴＵのプロリポソーム製剤による処置に応答した動物と比較して有意に低下した。雄イヌを用いて行われるさらなる研究のために、ＴＵ製剤、TSX-010、-011、及び-012を、最適なＴＵ対ＤＳＰＣ比、及びＴＵ投与量を同定するために、雌のビーグル犬で試験した。３つの投薬量を試験した（１.８７、３.７５、及び７.５ mg/Kg）。血漿レベルは、TSX-010、TSX-011、TSX-012全てについて摂食及び絶食条件下で、７.５ mg/Kg用量の投与後に比較的高かった。
【００６１】
１.０：２.０のＴＵ対ＤＳＰＣ比（w/w）を有するTSX-011は、より高いＴＵ吸収に関連付けられ、摂食条件下でのTSX-010が続く。ＴＵ製剤のいずれかについて食物の存在下での「Ｔ」の上記生理学的レベルは存在しなかった。しかしながら、TSX-012として製剤化されたＴＵは、そのより高いＴＵ対ＤＳＰＣ比の１.０：４.０にも関わらず、摂食条件下で十分に吸収されなかったが、絶食条件下で比較的高いAUC値と関連した。薬物対脂質比が１.０：２.０のTSX-011は、最小限の変動性で高い応答者を有し、従って雄のビーグル犬でのさらなる評価のために選択された。
【００６２】
【表１８】
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【表１９】
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【表２０】
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【００６３】
実施例１８．テストステロンウンデカノエート+ＤＳＰＣ（１.０：２.０）、微結晶セルロースと（分散物：微結晶セルロース）の比が１：１.０６の比で混合、コーティングされた剤形TSX-011、雄のビーグルにて
TSX-011を、雄のビーグル犬での研究のためにカプセル当たり３０ mgのＴの当量のＴＵを含有するカプセルとして調製した。TSX-011を調製するために、ＴＵ（３５.７０ g）を１７１ mLのEtOHに４５〜５５℃で溶解させ、透明な溶液になるまで混合した。ＤＳＰＣ（７１.４０ g）を薬液に添加し、混合物を４５〜５５℃で透明な溶液になるまで混合し続けた。混合及び加熱を真空下で乾燥塊が形成するまで続け、次いでその乾燥塊を粉砕し、ふるいNo ６０に通してふるい分けて、乾燥粉末塊を得た。微結晶セルロース（１１３.８７ g）（Avicel（登録商標）PH 102）及びデンプングリコール酸ナトリウム（Explotab（登録商標））を乾燥粉末に添加し、組み合わせた混合物をVブレンダーを用いて２０分間ブレンドした。ブレンドした混合物を、サイズ「０」Vcaps（登録商標） Plusカプセルに、３０３.７５ mg/カプセルのカプセル充填重量まで充填し、カプセルをEudragit（登録商標） L 30D-55でコーティングした。表２１は、４７.６ mg用量のＴＵを含有するTSX-011製剤についてのカプセル当たりの成分量を含む（３０ mgのＴに相当する用量）。
【００６４】
【表２１】
2019501199.tif 000023
【００６５】
実施例１９．雄のビーグル犬へのTSX-011（ＴＵ：ＤＳＰＣ、１：２）の投与後の血漿テストステロン濃度
TSX-011を、雄のビーグル犬に絶食又は摂食条件下のいずれかで経口投与した。絶食条件とは、動物を一晩絶食させ、次の朝に投薬を行い、そして投薬２時間後に食物を与えたことを意味する。動物はさらに２時間食物へのアクセスが許可され、それらが食物を食べたかどうかをモニターした。摂食条件とは、動物を一晩絶食させ、次の朝に投薬を行い、そして投薬１５分後に食物を与えたことを意味する。研究は、乾燥基準に基づいて２１%の脂肪及びカロリーに基づいて４１%の脂肪を含有する高脂肪食でも行った。動物を一晩絶食させ、食物を投薬後約１５〜３０分に与えた。餌は約４時間の期間利用可能にし、その後取り除いた。３００グラムの食物を１日に１回提供するか/１日に１回の投薬のために１５０グラムの二等分に分けた。絶食条件及び摂食条件下で０、５、９、１２、１４、１６、１８、２０、及び２４時間に頸静脈の静脈穿刺によって血液試料を採取し、高脂肪食による研究を含む０、２、４、６、８、１２、１４、１８、２２及び２４時間に血液試料を採取した。TSX-011からのＴの当量のＴＵの投与量は、７.５ mg/kg（Ｔの当量のＴＵ/体重）を１日に１回又は１日に２回のいずれかであった。絶食/摂食条件下でのTSX-011についての血漿テストステロン濃度データを表２２、２３にまとめ、同じデータを図１３A、１３Bにグラフで表している。QDからBIDへの用量の増加は、摂食及び絶食条件両方におけるTSX-011の血漿プロファイルを向上させた。しかしながら、高脂肪の存在は、TSX-011によるＴの上記生理学的レベルを示さなかった。食物の影響は、QD/摂食のAUCにおける差として最小限であり、QD/摂食/高脂肪は有意ではなかった。図１４Eを参照のこと。
【００６６】
【表２２】
2019501199.tif 000024
【表２３】
2019501199.tif 000025
【００６７】
参考文献
Yin, Aら、「食事性脂肪は、性腺機能低下症男性における経口テストステロンウンデカノエートの新しい自己乳化型製剤のテストステロン薬物動態を調節する。（Dietary Fat Modulates the Testosterone Pharmacokinetics of a New Self-Emulsifying Formulation of Oral Testosterone Undecanoate in Hypogonadal Men.）」 J. of Androl. 33:1282-1290. (2012).
【図１】
2019501199.tif 000026
【図２Ａ】
2019501199.tif 000027
【図２Ｂ】
2019501199.tif 000028
【図２Ｃ】
2019501199.tif 000029
【図３Ａ】
2019501199.tif 000030
【図３Ｂ】
2019501199.tif 000031
【図３Ｃ】
2019501199.tif 000032
【図３Ｄ】
2019501199.tif 000033
【図４Ａ】
2019501199.tif 000034
【図４Ｂ】
2019501199.tif 000035
【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
2019501199.tif 000037
【図６Ａ】
2019501199.tif 000038
【図６Ｂ】
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【図７Ａ】
2019501199.tif 000040
【図７Ｂ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
2019501199.tif 000045
【図１０Ａ】
2019501199.tif 000046
【図１０Ｂ】
2019501199.tif 000047
【図１１Ａ】
2019501199.tif 000048
【図１１Ｂ】
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【図１２Ａ】
2019501199.tif 000050
【図１２Ｂ】
2019501199.tif 000051
【図１３Ａ】
2019501199.tif 000052
【図１３Ｂ】
2019501199.tif 000053
【図１４Ａ】
2019501199.tif 000054
【図１４Ｂ】
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【図１４Ｃ】
2019501199.tif 000056
【図１４Ｄ】
2019501199.tif 000057
【図１４Ｅ】
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【国際調査報告】
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