【手続補正書】
【提出日】平成19年8月30日(2007.8.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造：
【化１】
2007504253.tif 000001
を有する１以上の部分で置換されるキャリアを含む抱合体であって、
ここで、各Ｍは、独立して、１０ｋＤａ以下の分子量を有する修飾物質であり；
【化１Ａ】
2007504253.tif 000002
は、リンカーＬＭに対するＭの直接的結合または間接的結合を表し、
各ＬＭは、独立して、必要に応じて置換されるスクシンアミド含有リンカーであり、これによって、該修飾物質Ｍは、アミド結合によって、直接的または間接的に該スクシンアミドリンカーに結合し、そして該キャリアは、エステル結合によって、直接的または間接的に各スクシンアミドリンカーに結合する、抱合体。
【請求項２】
各ＬＭは、独立して、以下の構造：
【化２】
2007504253.tif 000003
を有する部分を含み、
ここで、
【化３】
2007504253.tif 000004
は、前記修飾物質Ｍに対する結合部位を表し；
【化４】
2007504253.tif 000005
は、前記キャリアに対する結合部位を表し；ｑは、０から４の整数であり；Ｒ１は、水素、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１Ａ、−ＳＲ１Ａ、ＳＯ２Ｒ１Ａ、または脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、芳香族、複素芳香族部分であり、ここで、各Ｒ１Ａは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキニル、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、芳香族、ヘテロ芳香族、アリールまたはヘテロアリールであり；各Ｒ２は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、芳香族、複素芳香族部分、または−ＧＲＧ１であり、ここで、Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＧ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＧ２−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲＧ２Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＧ２−、−ＮＲＧ２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＧ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＧ２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（＝Ｓ）−、−ＳＣ（＝Ｓ）Ｓ−、−Ｃ（＝ＮＲＧ２）−、−Ｃ（＝ＮＲＧ２）Ｏ−、−Ｃ（＝ＮＲＧ２）ＮＲＧ３−、−ＯＣ（＝ＮＲＧ２）−、−ＮＲＧ２Ｃ（＝ＮＲＧ３）−、−ＮＲＧ２ＳＯ２−、−ＮＲＧ２ＳＯ２ＮＲＧ３−、または−ＳＯ２ＮＲＧ２−であり、ここで、各ＲＧ１、ＲＧ２およびＲＧ３は、独立して、水素、ハロゲンまたは必要に応じて置換される脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、芳香族、ヘテロ芳香族、アリールまたはヘテロアリール部分である、請求項１に記載の抱合体。
【請求項３】
Ｒ１が、水素またはアルキル、アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１Ａ、−ＳＲ１Ａ、ＳＯ２Ｒ１Ａであり、ここで、各Ｒ１Ａは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキニル、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリールまたはヘテロアリールである、請求項２に記載の抱合体。
【請求項４】
Ｒ１が水素である、請求項３に記載の抱合体。
【請求項５】
各Ｒ２が水素である、請求項２に記載の抱合体。
【請求項６】
前記キャリアが、マクロ分子、可溶性高分子、ナノ粒子、ゲル、リポソーム、ミセル、縫合糸または移植片である、請求項１に記載の抱合体。
【請求項７】
前記キャリアがポリアルである、請求項６に記載の抱合体。
【請求項８】
前記ポリアルが、以下の構造：
【化５】
2007504253.tif 000006
を有し、
ここで、ｎ個のかっこで囲まれた各構造に関して、Ｒ１およびＲ２のうちの一方は水素であり、他方は生体適合性基でありかつＣ１に共有結合する炭素原子を含み；Ｒｘは、Ｃ２に共有結合する炭素原子を含み；ｎは整数であり；各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、生体適合性基であり、該基は、独立して、水素または有機部分であり；各かっこで囲まれた構造ｎに関し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の少なくとも１つはエステル結合によってスクシンアミドとカップリングするのに適切な官能基を有する、請求項７に記載の抱合体。
【請求項９】
前記ポリアルが、以下の構造：
【化６】
2007504253.tif 000007
を有し、
ここで、各Ｒ１およびＲ２は、生体適合性基でありかつＣ１に共有結合する炭素原子を含み；Ｒｘは、Ｃ２に共有結合する炭素原子を含み；ｎは整数であり；各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、生体適合性基であり、該基は、独立して、水素または有機部分であり；各かっこで囲まれた構造ｎに関し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の少なくとも１つはエステル結合を介してスクシンアミドとカップリングするのに適切な官能基を含む、請求項７に記載の抱合体。
【請求項１０】
前記キャリアが、以下の構造：
【化７】
2007504253.tif 000008
を有する、請求項７に記載の抱合体。
【請求項１１】
前記修飾物質が、生体分子、低分子、有機分子または無機分子、治療剤、微粒子、薬学的に有用な基または物質、マクロ分子、診断ラベル、キレート剤、挿入剤、親水性部分、分散剤、電荷変性剤、粘度変性剤、界面活性剤、凝固剤または凝集剤である、請求項１に記載の抱合体。
【請求項１２】
前記修飾物質が、化学療法部分である、請求項１１に記載の抱合体。
【請求項１３】
前記修飾物質が、カンプトテシン（ＣＰＴ）またはタキソールである、請求項１１に記載の抱合体。
【請求項１４】
前記修飾物質が、アミド結合の形成によって、必要に応じて置換されるコハク酸との共有結合に適切な官能基を含むように化学的に修飾され；コハク酸が、エステル結合によって前記キャリアと抱合される、請求項１１に記載の抱合体。
【請求項１５】
以下の構造：
【化８】
2007504253.tif 000009
を有する、請求項１４に記載の抱合体であって、
ここで、前記キャリアはポリアルであり；各Ｍは、独立して、修飾物質であり；ｐは１〜１２の整数であり；qは１〜４の整数であり；ｔは、キャリアに抱合する修飾物質の数を指定する整数であり；Ｒ１は、水素、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１Ａ、−ＳＲ１Ａ、ＳＯ２Ｒ１Ａまたは脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、芳香族、複素芳香族部分であり、各Ｒ１Ａは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキニル、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、芳香族、ヘテロ芳香族、アリールまたはヘテロアリールであり；各ＲおよびＲ２は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、芳香族、複素芳香族部分、または−ＧＲＧ１であり、ここでＧは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＧ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＧ２−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲＧ２Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＧ２−、−ＮＲＧ２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＧ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＧ２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（＝Ｓ）−、−ＳＣ（＝Ｓ）Ｓ−、−Ｃ（＝ＮＲＧ２）−、−Ｃ（＝ＮＲＧ２）Ｏ−、−Ｃ（＝ＮＲＧ２）ＮＲＧ３−、−ＯＣ（＝ＮＲＧ２）−、−ＮＲＧ２Ｃ（＝ＮＲＧ３）−、−ＮＲＧ２ＳＯ２−、−ＮＲＧ２ＳＯ２ＮＲＧ３−、または−ＳＯ２ＮＲＧ２−であり、ここで、各ＲＧ１、ＲＧ２、ＲＧ３は、独立して、水素、ハロゲンまたは必要に応じて置換される脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、芳香族、ヘテロ芳香族、アリールまたはヘテロアリール部分である、抱合体。
【請求項１６】
ｐが１である、請求項１５に記載の抱合体。
【請求項１７】
ｐが１であり、Ｒが水素である、請求項１５に記載の抱合体。
【請求項１８】
各ＭがＣＰＴまたはタキソールである、請求項１５に記載の抱合体。
【請求項１９】
ｐが１であり、ＲおよびＲ１がそれぞれ、水素であり、各ＭがＣＰＴまたはタキソールである、請求項１５に記載の抱合体。
【請求項２０】
以下の構造：
【化９】
2007504253.tif 000010
を有する１以上の部分で置換されるキャリアを含む抱合体を調製する方法であって、
ここで、各Ｍは、独立して、修飾物質であり、
【化９Ａ】
2007504253.tif 000011
は、リンカーＬＭに対するＭの直接的結合または間接的結合を表し、そして
各ＬＭは、独立して、必要に応じて置換されるスクシンアミド含有リンカーであり、これによって、該修飾物質Ｍは、アミド結合を介して、直接的または間接的にスクシンアミドリンカーに結合し、かつ前記キャリアは、エステル結合を介して、直接的または間接的に各スクシンアミドリンカーに結合し、
該方法は、以下の工程：
キャリアを提供する工程；
１以上の修飾物質を提供する工程；
前記キャリアを、以下の構造：
【化１０】
2007504253.tif 000012
を有する、必要に応じて置換されるコハク酸無水物と、適切な条件下で反応させて、以下の構造：
【化１１】
2007504253.tif 000013
を有するスクシニル化キャリアまたはその塩を形成する工程であって、
ここで、ｑは、０〜４の整数であり；各Ｒ２は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、芳香族、複素芳香族部分、または−ＧＲＧ１であり、ここで、Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＧ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＧ２−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲＧ２Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＧ２−、−ＮＲＧ２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＧ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＧ２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（＝Ｓ）−、−ＳＣ（＝Ｓ）Ｓ−、−Ｃ（＝ＮＲＧ２）−、−Ｃ（＝ＮＲＧ２）Ｏ−、−Ｃ（＝ＮＲＧ２）ＮＲＧ３−、−ＯＣ（＝ＮＲＧ２）−、−ＮＲＧ２Ｃ（＝ＮＲＧ３）−、−ＮＲＧ２ＳＯ２−、−ＮＲＧ２ＳＯ２ＮＲＧ３−、または−ＳＯ２ＮＲＧ２−であり、ここで、各ＲＧ１、ＲＧ２およびＲＧ３は、独立して、水素、ハロゲンまたは必要に応じて置換される脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、芳香族、ヘテロ芳香族、アリールまたはヘテロアリール部分である、
ここで、ｓは該キャリア上のスクシニル部分の数を表す、工程；ならびに
該スクシニル化キャリアを１以上の修飾物質部分（Ｍ）と反応させ、それによって、少なくとも１つの修飾物質部分が、直接的または第２リンカーを介して間接的に、該キャリアに存在するスクシニル部分とともにアミド結合を形成し、
それによって、以下の構造：
【化１２】
2007504253.tif 000014
を有する抱合体を生成する、工程であって、ここで、Ｒ２およびｑは上で定義されるとおりであり；
【化１２Ａ】
2007504253.tif 000015
は、スクシンアミドリンカーへのＭの直接的または間接的結合を表し；ｔは、ｔ≦ｓとなるような該キャリアに抱合する修飾物質部分の数を表す整数である、工程
を包含する、方法。
【請求項２１】
各Ｒ２は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキニル、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２Ａまたは−ＺＲ２Ａであり、ここで、Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ２Ｂであり、ここで、各Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂは、独立して、水素、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキニル、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリールまたはヘテロアリール部分である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
各Ｒ２は、独立して、水素またはアルキルである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記スクシニル化キャリアをカップリングする工程において、該キャリア上のスクシンアミド酸部位の一部が未反応のままである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
前記キャリアは、生分解性の生体適合性ポリアセタールであって、該ポリアセタール繰返し構造単位の少なくとも一部が、以下の化学構造：
【化１３】
2007504253.tif 000016
を有し、
ここで、ｎ個のかっこで囲まれた各構造に関し、Ｒ１およびＲ２の一方は水素であり、他方は生体適合性基でありかつＣ１に共有結合する炭素原子を含み；Ｒｘは、Ｃ２に共有結合する炭素原子を含み；ｎは整数であり；各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、生体適合性基であり、該基は、独立して、水素または有機部分であり；各かっこで囲まれた構造ｎに関し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の少なくとも１つはエステル結合を介してスクシンアミドとカップリングするのに適切な官能基を有する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】
前記キャリアが、生分解性の生体適合性ポリケタールであり、該ポリケタール繰返し構造単位の少なくとも一部が、以下の化学構造：
【化１４】
2007504253.tif 000017
を有し、
ここで、各Ｒ１およびＲ２は、生体適合性基でありかつＣ１に共有結合する炭素原子を含み；Ｒｘは、Ｃ２に共有結合する炭素原子を含み；ｎは整数であり；各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、生体適合性基であり、そして、独立して、水素または有機部分であり；各かっこで囲まれた構造ｎに関し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の少なくとも１つはエステル結合を介してスクシンアミドとカップリングするのに適切な官能基を含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２６】
前記官能基がヒドロキシル部分である、請求項２４または２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記キャリアがＰＨＦである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２８】
少なくとも１つのＭが、ＣＰＴまたはタキソールを含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２９】
各ＭがＣＰＴまたはタキソールを含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項３０】
ＣＰＴまたはタキソールが、グリシン部分を介してスクシンアミドリンカーに間接的に結合される、請求項２８または２９に記載の方法。
【請求項３１】
請求項１に記載の抱合体と、薬学的に適切なキャリアまたは希釈剤とを含む、組成物。
【請求項３２】
請求項１に記載の抱合体を含む組成物であって、少なくとも１つのＭがＣＰＴまたはタキソールを含み、該抱合体が有効量の治療剤と結びつき、該治療剤が、一定の期間にわたる抱合体マトリックスの分解または該マトリックスの外部への治療剤の拡散により該抱合体マトリックスから放出されたものに取り込まれる、組成物。
【請求項３３】
請求項１に記載の抱合体を含む組成物であって、少なくとも１つのＭがＣＰＴまたはタキソールを含む、組成物。
【請求項３４】
請求項１に記載の抱合体を含む組成物であって、各ＭがＣＰＴまたはタキソールを含む、組成物。
【請求項３５】
ＣＰＴまたはタキソールが、グリシン部分を介してスクシンアミドリンカーに間接的に結合する、請求項３４または３５に記載の組成物。
【請求項３６】
前記組成物が、式（Ｉ）：
【化１５】
2007504253.tif 000018
を有するＰＨＦ−ＣＰＴ抱合体を含み、
ここで、ｎ、ｋおよびｍは、それぞれ、１０〜３００との間の整数、１〜２０の間の整数および０〜３００との間の整数である、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３７】
前記組成物が、式（ＩＩ）：
【化１６】
2007504253.tif 000019
を有するＰＨＦ−タキソール抱合体を含み、
ここで、ｎ、ｋおよびｍは、それぞれ、１０〜３００の間の整数、１〜２０の間の整数および０〜３００の間の整数である、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３８】
疾患または障害を処置するための組成物であって、
以下の構造：
【化１７】
2007504253.tif 000020
を有する１以上の部分で置換されるキャリアを含む抱合体の有効量を含み、
ここで、各Ｍは、独立して、分子量が１０ｋＤａ以下の修飾物質であって、
【化１７Ａ】
2007504253.tif 000021
は、リンカーＬＭへのＭの直接的または間接的結合を表し、
各ＬＭは、独立して、必要に応じて置換されるスクシンアミド含有リンカーであり、これによって、該修飾物質Ｍは、アミド結合を介して、直接的または間接的にスクシンアミドリンカーに結合し、かつ前記キャリアは、エステル結合を介して、直接的または間接的に各スクシンアミドリンカーに結合するキャリアを含み、
ここで、該修飾物質は、該疾患または障害の処置に適切な治療剤であり；該修飾物質は、二段階プロセスによって抱合体から放出される、組成物。
【請求項３９】
前記修飾物質が、送達の所望の部位における前記抱合体の移植による局所送達に適している、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４０】
前記修飾物質が、ビタミン、抗ＡＩＤＳ物質、抗癌物質、放射性核物質、抗生物質、免疫抑制剤、抗ウイルス物質、酵素阻害剤、神経毒、オピオイド、睡眠薬、抗ヒスタミン、潤滑剤、トランキライザー、抗痙攣薬、筋弛緩剤および抗パーキンソン病物質、チャンネル遮断薬を含む抗痙性剤および筋肉収縮剤、縮瞳薬および抗コリン作用薬、抗緑内障化合物、抗抗寄生虫および／または抗原虫化合物、細胞増殖阻害剤および抗癒着分子を含む細胞−細胞外マトリックス相互作用の調節因子、血管拡張剤、ＤＮＡ、ＲＮＡまたはタンパク質合成の抑制剤、降圧剤、鎮痛剤、解熱剤、ステロイド系および非ステロイド系抗炎症剤、抗血管形成因子、分泌抑制因子、抗凝血剤および／または抗血栓剤、局所麻酔剤、眼病薬、プロスタグランジン、抗うつ剤、抗精神病物質、嘔吐抑制剤、および造影剤からなる群より選択される、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４１】
少なくとも１つの修飾物質がＣＰＴまたはタキソールである、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４２】
各修飾物質がＣＰＴまたはタキソールである、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４３】
ビタミン、抗ＡＩＤＳ物質、抗癌物質、放射性核物質、抗生物質、免疫抑制剤、抗ウイルス物質、酵素阻害剤、神経毒、オピオイド、睡眠薬、抗ヒスタミン、潤滑剤、トランキライザー、抗けいれん薬、筋弛緩剤および抗パーキンソン病物質、チャンネル遮断薬を含む抗痙性剤および筋肉収縮剤、縮瞳薬および抗コリン作用薬、抗緑内障化合物、抗寄生虫および／または抗原虫化合物、細胞増殖阻害剤および抗癒着分子を含む細胞−細胞外マトリックス相互作用の調節因子、血管拡張剤、ＤＮＡ、ＲＮＡまたはタンパク質合成の抑制剤、降圧剤、鎮痛剤、解熱剤、ステロイド系および非ステロイド系抗炎症剤、抗血管形成因子、分泌抑制因子、抗凝血剤および／または抗血栓剤、局所麻酔剤、眼病薬、プロスタグランジン、抗うつ剤、抗精神病物質、嘔吐抑制剤、造影剤およびこれらの組み合わせからなる群より選択される少なくとも１つの追加の生物学的に活性な化合物を、前記抱合体とともに含む、請求項３８に記載の組成物。