【手続補正書】
【提出日】平成19年6月11日(2007.6.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
2007516169.tif 000001
、
その立体異性体若しくはプロドラッグ、又は前記化合物、立体異性体若しくはプロドラッグの薬学的に許容できる塩
［式中、Ｒ１およびＲ２は独立に水素；−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；−（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ；−（Ｃ３−Ｃ１１）シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アリール；またはヘテロアリールであり；および
Ｒ３が水素；−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；−（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ；または−（Ｃ３−Ｃ１１）シクロアルキルであり；
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に、かつ１〜６個の、（Ａ）ハロゲン；（Ｂ）１〜３個の（ｉ）−ＯＨ；（ｉｉ）−ＣＮ；（ｉｉｉ）ハロゲン；（ｉｖ）ヘテロアリール；（ｖ）−ＣＨ２ＯＲ４；または（ｖｉ）−ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５によって置換されていてもよいアリール；（Ｃ）ヘテロアリール；（Ｄ）−ＮＯ２；（Ｅ）−ＣＮ；（Ｆ）１〜３個のハロゲン原子によって置換されていてもよい−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；（Ｇ）−（Ｃ１−Ｃ８）チオアルコキシ；（Ｈ）−ＮＲ４Ｒ５；（Ｉ）−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５；（Ｊ）−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；（Ｋ）−ＮＲ４（ＳＯ２）Ｒ５；（Ｌ）−ＮＲ４（ＳＯ２）ＮＲ４Ｒ５；（Ｍ）−ＯＲ４；（Ｎ）−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４；（Ｏ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ４；（Ｐ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４；（Ｑ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４；（Ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；（Ｓ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；（Ｔ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ４；（Ｕ）−ＳＲ４；（Ｖ）−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４；（Ｗ）−ＳＯ２Ｒ４；または（Ｘ）−ＳＯ２Ｒ４Ｒ５によって置換されていてもよく；式中：
Ｒ４およびＲ５は独立に水素；１個から３個のハロゲンで置換されていてもよいアリール；−ＯＨ；アリールによって置換されていてもよい−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；または−（Ｃ３−Ｃ１１）シクロアルキルであり；
但し、Ｒ３が水素の場合（１）Ｒ１は水素でなく、かつＲ２は水素またはメチルでなく；（２）Ｒ１およびＲ２の両者がメチルではなく；または（３）Ｒ１は水素またはフェニルでなく、かつＲ２はトリフルオロメチルでない］。
【請求項２】
Ｒ１が−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルまたは−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり；
Ｒ２が水素；−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；−（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ；−（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アリール；またはヘテロアリールであり；および
Ｒ３が水素、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、または−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり、
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立に、１〜６個の、（Ａ）ハロゲン；（Ｂ）１〜３個の（ｉ）−ＯＨ；（ｉｉ）−ＣＮ；（ｉｉｉ）ハロゲン；（ｉｖ）ヘテロアリール；（ｖ）−ＣＨ２ＯＲ４；または（ｖｉ）−ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５によって置換されていてもよいアリール；（Ｃ）ヘテロアリール；（Ｄ）−ＮＯ２；（Ｅ）−ＣＮ；（Ｆ）１〜３個のフッ素原子によって置換されていてもよい−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；（Ｇ）−（Ｃ１−Ｃ８）チオアルコキシ；（Ｈ）−ＮＲ４Ｒ５；（Ｉ）−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５；（Ｊ）−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；（Ｋ）−ＮＲ４（ＳＯ２）Ｒ５；（Ｌ）−ＮＲ４（ＳＯ２）ＮＲ４Ｒ５；（Ｍ）−ＯＲ４；（Ｎ）−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４；（Ｏ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ４；（Ｐ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４；（Ｑ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４；（Ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；（Ｓ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；（Ｔ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ４；（Ｕ）−ＳＲ４；（Ｖ）−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４；（Ｗ）−ＳＯ２Ｒ４；または（Ｘ）−ＳＯ２Ｒ４Ｒ５によって置換されていてもよい  請求項１に記載の化合物、その立体異性体若しくはプロドラッグ、又は前記化合物、立体異性体若しくはプロドラッグの薬学的に許容できる塩。
【請求項３】
Ｒ１が−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルまたは−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり；
Ｒ２が水素；−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；−（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ；−（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アリール；またはヘテロアリールであり；および
Ｒ３が水素であり；
式中、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立に、かつ１〜６個の、（Ａ）ＣｌまたはＦ；（Ｂ）１〜３個の（ｉ）−ＯＨ；（ｉｉ）−ＣＮ；（ｉｉｉ）ハロゲン；（ｉｖ）ヘテロアリール；（ｖ）−ＣＨ２ＯＲ４；または（ｖｉ）−ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５によって置換されていてもよいアリール；（Ｃ）ヘテロアリール；（Ｅ）−ＣＮ；（Ｆ）−ＣＦ３；（Ｇ）−（Ｃ１−Ｃ８）チオアルコキシ；（Ｈ）−ＮＲ４Ｒ５；（Ｉ）−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５；（Ｊ）−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；（Ｋ）−ＮＲ４（ＳＯ２）Ｒ５；（Ｌ）−ＮＲ４（ＳＯ２）ＮＲ４Ｒ５；（Ｍ）−ＯＲ４；（Ｎ）−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４；（Ｏ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ４；（Ｐ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４；（Ｑ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４；（Ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；（Ｓ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；（Ｔ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ４；（Ｗ）−ＳＯ２Ｒ４；または（Ｘ）−ＳＯ２Ｒ４Ｒ５によって置換されていてもよい請求項１に記載の化合物、その立体異性体若しくはプロドラッグ、又は前記化合物、立体異性体若しくはプロドラッグの薬学的に許容できる塩。
【請求項４】
３，４−ジフェニル−２，７−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン、
３−シクロブチル−４−フェニル−２，７−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン、および
３−シクロブチル−４−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−２，７−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン
からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物、その立体異性体若しくはプロドラッグ、又は前記化合物、立体異性体若しくはプロドラッグの薬学的に許容できる塩。
【請求項５】
（ａ）一定量の式（Ｉ）の化合物
【化２】
2007516169.tif 000002
、
その立体異性体若しくはプロドラッグ、又は前記化合物、立体異性体若しくはプロドラッグの薬学的に許容できる塩
［式中、Ｒ１およびＲ２は独立に水素；−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；−（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ；−（Ｃ３−Ｃ１１）シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アリール；またはヘテロアリールであり；および
Ｒ３は水素；−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；−（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ；または−（Ｃ３−Ｃ１１）シクロアルキルであり；
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に、かつ１〜６個の、（Ａ）ハロゲン；（Ｂ）１〜３個の（ｉ）−ＯＨ；（ｉｉ）−ＣＮ；（ｉｉｉ）ハロゲン；（ｉｖ）ヘテロアリール；（ｖ）−ＣＨ２ＯＲ４；または（ｖｉ）−ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５によって置換されていてもよいアリール；（Ｃ）ヘテロアリール；（Ｄ）−ＮＯ２；（Ｅ）−ＣＮ；（Ｆ）１〜３個のハロゲン原子によって置換されていてもよい−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；（Ｇ）−（Ｃ１−Ｃ８）チオアルコキシ；（Ｈ）−ＮＲ４Ｒ５；（Ｉ）−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５；（Ｊ）−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；（Ｋ）−ＮＲ４（ＳＯ２）Ｒ５；（Ｌ）−ＮＲ４（ＳＯ２）ＮＲ４Ｒ５；（Ｍ）−ＯＲ４；（Ｎ）−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４；（Ｏ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ４；（Ｐ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４；（Ｑ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４；（Ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；（Ｓ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；（Ｔ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ４；（Ｕ）−ＳＲ４；（Ｖ）−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４；（Ｗ）−ＳＯ２Ｒ４；または（Ｘ）−ＳＯ２Ｒ４Ｒ５によって置換されていてもよく；式中：
Ｒ４およびＲ５は独立に水素；１個から３個のハロゲンによって置換されていてもよいアリール；−ＯＨ；アリールによって置換されていてもよい−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；または−（Ｃ３−Ｃ１１）シクロアルキル］；および
（ｂ）薬学的に許容できる担体、賦形剤または希釈剤
を含む医薬組成物。
【請求項６】
グリコーゲンシンターゼキナーゼ３を介した状態、疾患または症状を、その必要がある哺乳類において治療するために用いる、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記の状態、疾患および症状がアルツハイマー病、喘息、アテローム性動脈硬化症、不安、双極性障害、癌、糖尿病、認知症、うつ病、虚弱、脱毛、心不全、本態性高血圧、高血糖症、高脂血症、低血糖症、炎症、虚血、男性受精能および精子運動能、気分障害、神経細胞死、肥満、強迫性障害、多嚢胞性卵巣症候群、統合失調症、卒中、Ｘ症候群または外傷性脳損傷である請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３活性を阻害する方法であって、その必要があるヒト以外の哺乳類においてこのような阻害を行う方法であって、その方法がグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３活性阻害量の：式（Ｉ）の化合物、
【化３】
2007516169.tif 000003
その立体異性体若しくはプロドラッグ、又は前記化合物、立体異性体若しくはプロドラッグの薬学的に許容できる塩
（式中、Ｒ１およびＲ２は独立に水素；−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；−（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ；−（Ｃ３−Ｃ１１）シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アリール；またはヘテロアリールであり；および
Ｒ３が水素；−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；−（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ；または−（Ｃ３−Ｃ１１）シクロアルキルであり；
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に、１〜６個の（Ａ）ハロゲン；（Ｂ）１〜３個の（ｉ）−ＯＨ；（ｉｉ）−ＣＮ；（ｉｉｉ）ハロゲン；（ｉｖ）ヘテロアリール；（ｖ）−ＣＨ２ＯＲ４；または（ｖｉ）−ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５によって置換されていてもよいアリール；（Ｃ）ヘテロアリール；（Ｄ）−ＮＯ２；（Ｅ）−ＣＮ；（Ｆ）１〜３個のハロゲン原子によって置換されていてもよい−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；（Ｇ）−（Ｃ１−Ｃ８）チオアルコキシ；（Ｈ）−ＮＲ４Ｒ５；（Ｉ）−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５；（Ｊ）−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；（Ｋ）−ＮＲ４（ＳＯ２）Ｒ５；（Ｌ）−ＮＲ４（ＳＯ２）ＮＲ４Ｒ５；（Ｍ）−ＯＲ４；（Ｎ）−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４；（Ｏ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ４；（Ｐ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４；（Ｑ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４；（Ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；（Ｓ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；（Ｔ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ４；（Ｕ）−ＳＲ４；（Ｖ）−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４；（Ｗ）−ＳＯ２Ｒ４；または（Ｘ）−ＳＯ２Ｒ４Ｒ５によって置換されていてもよく；式中：
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に水素；１個から３個のハロゲンによって置換されていてもよいアリール；−ＯＨ；アリールによって置換されていてもよい−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；または−（Ｃ３−Ｃ１１）シクロアルキルである］；または
（ｂ）前記式（Ｉ）の化合物、前記のその立体異性体またはプロドラッグ、あるいは前記化合物、立体異性体またはプロドラッグの薬学的に許容できる塩；および薬学的に許容できる担体、賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物
を投与することを含む方法。
【請求項９】
（ａ）一定量の式（Ｉ）の化合物
【化４】
2007516169.tif 000004
、
その立体異性体若しくはプロドラッグ、又は前記化合物、立体異性体若しくはプロドラッグの薬学的に許容できる塩
［式中、Ｒ１およびＲ２は独立に水素；−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；−（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ；−（Ｃ３−Ｃ１１）シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アリール；またはヘテロアリールであり；および
Ｒ３は水素；−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；−（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ；または−（Ｃ３−Ｃ１１）シクロアルキルであり；
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に、１〜６個の、（Ａ）ハロゲン；（Ｂ）１〜３個の（ｉ）−ＯＨ；（ｉｉ）−ＣＮ；（ｉｉｉ）ハロゲン；（ｉｖ）ヘテロアリール；（ｖ）−ＣＨ２ＯＲ４；または（ｖｉ）−ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５によって置換されていてもよいアリール；（Ｃ）ヘテロアリール；（Ｄ）−ＮＯ２；（Ｅ）−ＣＮ；（Ｆ）１〜３個のハロゲン原子によって置換されていてもよい−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；（Ｇ）−（Ｃ１−Ｃ８）チオアルコキシ；（Ｈ）−ＮＲ４Ｒ５；（Ｉ）−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５；（Ｊ）−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；（Ｋ）−ＮＲ４（ＳＯ２）Ｒ５；（Ｌ）−ＮＲ４（ＳＯ２）ＮＲ４Ｒ５；（Ｍ）−ＯＲ４；（Ｎ）−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４；（Ｏ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ４；（Ｐ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４；（Ｑ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４；（Ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；（Ｓ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；（Ｔ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ４；（Ｕ）−ＳＲ４；（Ｖ）−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４；（Ｗ）−ＳＯ２Ｒ４；または（Ｘ）−ＳＯ２Ｒ４Ｒ５によって置換されていてもよく；式中：
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に水素；１個から３個のハロゲンにより置換されていてもよいアリール；−ＯＨ；アリールによって置換されていてもよい−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；または−（Ｃ３−Ｃ１１）シクロアルキル］；
（ｂ）１つまたはそれ以上の一定量の（ｉ）抗血管新生薬、（ｉｉ）シグナル伝達阻害薬、（ｉｉｉ）抗増殖薬、（ｉｖ）ＮＫ−１受容体拮抗薬、（ｖ）５ＨＴ１Ｄ受容体拮抗薬、（ｖｉ）選択的セロトニン再取り込み阻害薬、（ｖｉｉ）抗精神病薬、（ｖｉｉｉ）アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、（ｉｘ）神経保護薬、（ｘ）組織プラスミノーゲン賦活剤、（ｘｉ）好中球阻害因子または（ｘｉｉ）カリウムチャネル調節薬、および
（ｃ）薬学的に許容できる担体、賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項１０】
（ｉ）前記抗血管新生薬がセレコキシブ、バルデコキシブ、またはロフェコキシブであり；（ｉｉ）前記シグナル伝達阻害薬が上皮成長因子受容体反応阻害薬、血管内皮成長因子阻害薬、またはｅｒｂＢ２受容体阻害薬であり；（ｉｉｉ）前記選択的セロトニン再取り込み阻害薬がフルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、フルボキサミン、ベンラファキシン、ネファゾドンまたはブプロピオンであり；（ｉｖ）前記抗精神病薬がジプラジドン、オランザピン、リスペリドン、ソネピプラゾールまたはゲピロンであり；（ｖ）前記アセチルコリンエステラーゼ阻害薬がドネペジル、リバスチグミン、メトリフォネート、フィゾスチグミンまたはタクリンであり；および（ｖｉ）前記神経保護薬がＮＭＤＡ受容体拮抗薬である請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３を介した状態、疾患または症状をその必要がある哺乳類において治療するために用いる請求項９乃至１０何れか1項に記載のの医薬組成物。
【請求項１２】
前記の状態、疾患および症状がアルツハイマー病、喘息、アテローム性動脈硬化症、不安、双極性障害、癌、糖尿病、認知症、うつ病、虚弱、脱毛、心不全、本態性高血圧、高血糖症、高脂血症、低血糖症、炎症、虚血、男性受精能および精子運動能、気分障害、神経細胞死、肥満、強迫性障害、多嚢胞性卵巣症候群、統合失調症、卒中、Ｘ症候群または外傷性脳損傷である請求項１１に記載の医薬組成物。