(57)【要約】  本発明は、セリン／トレオニン−プロテインキナーゼファミリーおよびＣａ２＋／カルモジュリン依存性プロテインキナーゼ群の構成員であるプロテインキナーゼ、例えばダブルコルチン様キナーゼ（ＤＣＬＫ１）およびダブルコルチン様キナーゼ２（ＤＣＬＫ２）をモジュレートすることができるピリミド−ジアゼピノン化合物の使用、ならびに種々の疾患、障害または病的状態の治療におけるかかる化合物の使用に関する。
2019530724.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象の疾患の治療方法であって、前記疾患がダブルコルチン様キナーゼ（ＤＣＬＫ１）および／またはＤＣＬＫ２によって媒介されるものであり、前記対象に式Ｆ−１：
【化１】
2019530724.tif 000103
の化合物；またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含み、
式中、
Ｒ１は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式部または炭素環式部であり、ここで、Ｒ１は任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；
Ｒ５は、水素、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているアラルキルまたは任意選択的に置換されている炭素環式部であり；
Ｒ６は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；
各Ｒ７は独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部、炭素環式部、アルコキシ、ＮＨ（アルキル）、ＮＨ（アリール）、Ｎ（アルキル）（アルキル）もしくはＮ（アルキル）（アリール）（これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい）；ハロ、ニトロまたはシアノであり；
ｐは０〜４である
方法。
【請求項２】
Ｒ５が、メチルである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ２が、非置換のアルキルである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ２が、メチル、エチル、プロピルまたはイソ−プロピルであり、これらの各々が１種類以上のハロゲンと任意選択的に置換されていてもよい、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ２が、−ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２−ＣＨＦ２または−ＣＨ２−ＣＦ３である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記化合物が式Ｆ−１−ａ：
【化２】
2019530724.tif 000104
のもの；またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ１がメチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジノ、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、キノリニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、フラニル、イソキノリニル、イミアゾリルまたはトリアゾリルであり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ１がフェニルまたはピリジルであり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ１が、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、ＮＨ（ＲＡ）、Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＲＡ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、複素環式部および炭素環式部（これらの各々は、さらに置換されていてもよい）から選択される０〜４個の置換基で置換されており；
ここで、各ＲＡは、アルキル、アルケニル、炭素環式部、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式部から独立して選択されるか、または同じ原子上の２つのＲＡが一体となって複素環式を形成しており、各々、さらに置換されていてもよい、
請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ１が、アルコキシ、ＣＯ２Ｍｅ、
【化３−１】
2019530724.tif 000105
【化３−２】
2019530724.tif 000106
から選択される０〜４個の置換基で置換されている、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ１がフェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニルまたはビシクロ［１．１．１］ペント−１−イルであり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ１が、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、ＮＨ（ＲＡ）、Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＲＡ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、複素環式、炭素環式部、ＳＯ２（ＲＡ）、ＳＯ３（ＲＡ）、ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、ＳＯ２ＮＨ（ＲＡ）、ＳＯ２ＮＨ２、ＰＯ（ＯＲＡ）（ＯＲＡ）またはＰＯ（ＯＲＡ）（ＲＡ）（これらの各々は、さらに置換されていてもよい）から選択される０〜４個の置換基で置換されており；
ここで、各ＲＡは、アルキル、アルケニル、炭素環式部、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式部から独立して選択されるか、または同じ原子上の２つのＲＡが一体となって複素環式を形成しており、各々、さらに置換されていてもよい、
請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ１が、
【化４】
2019530724.tif 000107
からなる群より選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記化合物がＤＣＬＫ１および／またはＤＣＬＫ２を阻害する、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記疾患が、がんまたは増殖性疾患である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記疾患が、バレット食道、食道癌、唾液腺悪性腫瘍、結腸癌および結腸直腸癌、胃癌、膵癌、皮膚癌および神経芽細胞腫である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記疾患が肝疾患である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記疾患が脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、肝炎に起因する脂肪性肝疾患、肥満に起因する脂肪性肝疾患、糖尿病に起因する脂肪性肝疾患、インスリン抵抗性に起因する脂肪性肝疾患、高トリグリセリド血症に起因する脂肪性肝疾患、無βリポタンパク血症、糖原病、ウェーバー・クリスチャン病、ウォルマン病、急性妊娠脂肪肝またはリポジストロフィーである、請求項１５の方法。
【請求項１９】
前記対象に、さらなる治療用薬剤が投与される、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記化合物および前記さらなる治療用薬剤が同時投与または逐次投与される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記さらなる治療用薬剤が抗炎症剤または化学療法剤である、請求項１９または２０に記載の方法。
【請求項２２】
ダブルコルチン様キナーゼ（ＤＣＬＫ１／２）依存性細胞増殖を低減させるための方法であって、細胞を式Ｆ−１：
【化５】
2019530724.tif 000108
の化合物；またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグと接触させることを含み、
式中、
Ｒ１は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式部または炭素環式部であり、ここで、Ｒ１は任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；
Ｒ５は、水素、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているアラルキルまたは任意選択的に置換されている炭素環式部であり；
Ｒ６は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；
各Ｒ７は独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部、炭素環式部、アルコキシ、ＮＨ（アルキル）、ＮＨ（アリール）、Ｎ（アルキル）（アルキル）もしくはＮ（アルキル）（アリール）（これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい）；ハロ、ニトロまたはシアノであり；
ｐは０〜４である
方法。
【請求項２３】
ダブルコルチン様キナーゼ（ＤＣＬＫ１／２）の阻害を、かかる治療を必要とすると認定された対象において行なう方法であって、式Ｆ−１：
【化６】
2019530724.tif 000109
の化合物；またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含み、
式中、
Ｒ１は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式部または炭素環式部であり、ここで、Ｒ１は任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；
Ｒ５は、水素、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているアラルキルまたは任意選択的に置換されている炭素環式部であり；
Ｒ６は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；
各Ｒ７は独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部、炭素環式部、アルコキシ、ＮＨ（アルキル）、ＮＨ（アリール）、Ｎ（アルキル）（アルキル）もしくはＮ（アルキル）（アリール）（これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい）；ハロ、ニトロまたはシアノであり；
ｐは０〜４である
方法。
【請求項２４】
前記対象がヒトである、請求項２２または２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記化合物が、前記ダブルコルチン様キナーゼ（ＤＣＬＫ１／２）の阻害に対して約１５ｎＭ濃度未満のＫｉを有するものである、請求項２４〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
Ｒ５が、メチルである、請求項２２〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
Ｒ２が、非置換のアルキルである、請求項２２〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
Ｒ２が、メチル、エチル、プロピルまたはイソ−プロピルであり、これらの各々が１種類以上のハロゲンと任意選択的に置換されていてもよい、請求項２２〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
Ｒ２が、−ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２−ＣＨＦ２または−ＣＨ２−ＣＦ３である、請求項２２〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
前記化合物が式Ｆ−１−ａ：
【化７】
2019530724.tif 000110
のもの；またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグである、
請求項２２〜２５のいずれか１つの請求項に記載の方法。
【請求項３１】
Ｒ１がメチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジノ、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、キノリニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、フラニル、イソキノリニル、イミアゾリルまたはトリアゾリルであり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい、請求項２２〜３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
Ｒ１がフェニルまたはピリジルであり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい、請求項２２〜３０のいずれか１つの請求項に記載の方法。
【請求項３３】
Ｒ１が、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、ＮＨ（ＲＡ）、Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＲＡ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、複素環式部および炭素環式部（これらの各々は、さらに置換されていてもよい）から選択される０〜４個の置換基で置換されており；
ここで、各ＲＡは、アルキル、アルケニル、炭素環式部、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式部から独立して選択されるか、または同じ原子上の２つのＲＡが一体となって複素環式を形成しており、各々、さらに置換されていてもよい、
請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
Ｒ１が、アルコキシ、ＣＯ２Ｍｅ、
【化８】
2019530724.tif 000111
から選択される０〜４個の置換基で置換されている、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
Ｒ１がフェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニルまたはビシクロ［１．１．１］ペント−１−イルであり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい、請求項２２〜３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
Ｒ１が、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、ＮＨ（ＲＡ）、Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＲＡ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、複素環式、炭素環式部、ＳＯ２（ＲＡ）、ＳＯ３（ＲＡ）、ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、ＳＯ２ＮＨ（ＲＡ）、ＳＯ２ＮＨ２、ＰＯ（ＯＲＡ）（ＯＲＡ）またはＰＯ（ＯＲＡ）（ＲＡ）（これらの各々は、さらに置換されていてもよい）から選択される０〜４個の置換基で置換されており
ここで、各ＲＡは、アルキル、アルケニル、炭素環式部、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式部から独立して選択されるか、または同じ原子上の２つのＲＡが一体となって複素環式を形成しており、各々、さらに置換されていてもよい、
請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
Ｒ１が、
【化９】
2019530724.tif 000112
からなる群より選択される、請求項２２〜２５に記載の方法。
【請求項３８】
対象の疾患の治療方法であって、前記疾患がダブルコルチン様キナーゼ（ＤＣＬＫ１／２）であるキナーゼによって媒介されるものであり、前記対象に式Ａ−１：
【化１０】
2019530724.tif 000113
の化合物；またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含み、
式中、
Ｘは、ＣＨＲ４、ＣＲ４、ＮＨ、ＮＲ４またはＮであり；
Ｙは、ＮＲ５、Ｎ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、ＣＨＲ５またはＣＲ５であり；ここで、ＸとＹのうち少なくとも一方はＮＨ、ＮＲ４、ＮＲ５、Ｎ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＯであり；
Ａは、単結合または二重結合であり；
Ｂは、単結合または二重結合であり、ここで、ＡとＢの両方が二重結合であることはなく；
Ｒ’は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｌは、非存在、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＣＯであり；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル（各々は、Ｏ、ＳもしくはＮから選択される０、１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有している）であるか；またはＲ１はアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部もしくは炭素環式部であり；ここで、Ｒ１は任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部または炭素環式部であり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部または炭素環式部であり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部または炭素環式部であり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよく；
あるいはＲ３とＸが、これらが結合している原子と一緒に３〜８員の炭素環式部、アリール、複素環式部またはヘテロアリールを形成しており；これらの各々は任意選択的に置換されているか；
あるいはＸとＹが、これらが結合している原子と一緒に３〜８員の炭素環式部、アリール、複素環式部またはヘテロアリールを形成しており；これらの各々は任意選択的に置換されており；
Ｒ６は、水素または任意選択的に置換されているアルキルである
方法。
【請求項３９】
ダブルコルチン様キナーゼ（ＤＣＬＫ１／２）依存性細胞増殖を低減させるための方法であって、細胞を式Ａ−１の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグと接触させることを含む方法。
【請求項４０】
ダブルコルチン様キナーゼ（ＤＣＬＫ１／２）の阻害を、かかる治療を必要とすると認定された対象において行なう方法であって、式Ａ−１の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含む方法。
【請求項４１】
前記化合物が、式Ｂ−１：
【化１１】
2019530724.tif 000114
による構造を有するもの；またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグであり、
式中、
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１は任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；
Ｒ３は、水素またはメチルであり；
Ｒ４は、水素またはメチルであり；
Ｒ６は水素である、
請求項３８〜４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４２】
前記化合物が、式Ｃ−１：
【化１２】
2019530724.tif 000115
による構造を有するもの；またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグであり、
式中、
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリールであり、これは任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素またはメチルであり；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は水素であり；
Ｒ６は水素である、
請求項３８〜４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
前記化合物が、式Ｄ−１：
【化１３】
2019530724.tif 000116
による構造を有するもの；またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグであり、
式中、
Ｒ１は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式部または炭素環式部であり、ここで、Ｒ１は任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；
Ｒ６は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；
各Ｒ７は独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部、炭素環式部、アルコキシ、ＮＨ（アルキル）、ＮＨ（アリール）、Ｎ（アルキル）（アルキル）もしくはＮ（アルキル）（アリール）（これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい）；ハロ、ニトロまたはシアノであり；
ｐは０〜６である、
請求項３８〜４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４４】
前記化合物が、式Ｅ−１：
【化１４】
2019530724.tif 000117
による構造を有するもの；またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグであり、
式中、            
Ｒ１は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式部または炭素環式部であり、ここで、Ｒ１は任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；
Ｒ３は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；
Ｒ６は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；
各Ｒ７は独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部、炭素環式部、アルコキシ、ＮＨ（アルキル）、ＮＨ（アリール）、Ｎ（アルキル）（アルキル）もしくはＮ（アルキル）（アリール）（これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい）；ハロ、ニトロまたはシアノであり；
ｐは０〜６である、
請求項３８〜４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
前記化合物が、式Ｆ−Ｉ：
【化１５】
2019530724.tif 000118
による構造を有するもの；またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグであり、
式中、
Ｙは、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＯであり；
Ｒ１は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式部または炭素環式部であり、ここで、Ｒ１は任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；
Ｒ６は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；
各Ｒ７は独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部、炭素環式部、アルコキシ、ＮＨ（アルキル）、ＮＨ（アリール）、Ｎ（アルキル）（アルキル）もしくはＮ（アルキル）（アリール）（これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい）；ハロ、ニトロまたはシアノであり；
ｐは０〜４である、
請求項３８〜４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４６】
前記化合物が、式Ｇ−１：
【化１６】
2019530724.tif 000119
による構造を有するもの；またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグであり、
式中、
Ｒ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル（各々は、Ｏ、ＳもしくはＮから選択される０、１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有している）であるか；またはＲ１はアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部もしくは炭素環式部であり、ここで、Ｒ１は任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部または炭素環式部であり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部または炭素環式部であり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ６は、水素または任意選択的に置換されているアルキルである、
請求項３８〜４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
対象の疾患の治療方法であって、前記疾患がダブルコルチン様キナーゼ（ＤＣＬＫ１）および／またはダブルコルチン様キナーゼ（ＤＣＬＫ２）によって媒介されるものであり、前記対象に式Ｉ−２：
【化１７】
2019530724.tif 000120
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含み、
式中、
Ａは、単結合または二重結合であり；
Ｒ’は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｌは、非存在、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＣＯであり；
Ｘは任意選択の置換基であり；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル（各々は、Ｏ、ＳもしくはＮから選択される０、１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有している）であるか；またはＲ１はアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部もしくは炭素環式部であり；ここで、Ｒ１は任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキルおよび任意選択的に置換されているヘテロシクリルであり；
Ｒ６は、水素または任意選択的に置換されているアルキルである、
方法。
【請求項４８】
ダブルコルチン様キナーゼ（ＤＣＬＫ１／２）依存性細胞増殖を低減させるための方法であって、細胞を式Ｉ−２の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグと接触させることを含む方法。
【請求項４９】
ダブルコルチン様キナーゼ（ＤＣＬＫ１／２）の阻害を、かかる治療を必要とすると認定された対象において行なう方法であって、式Ｉ−２の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含む方法。
【請求項５０】
対象の疾患の治療方法であって、前記疾患がダブルコルチン様キナーゼ（ＤＣＬＫ１）および／またはダブルコルチン様キナーゼ２（ＤＣＬＫ２）によって媒介されるものであり、前記対象に式ＩＩ−２：
【化１８】
2019530724.tif 000121
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含み、
式中、
Ｒ’は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｌは、非存在、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＣＯであり；
Ｘは、式Ｉについて規定した任意選択の置換基であり；
Ｅは、ＮＲ２またはＣＨＲ２であり；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル（各々は、Ｏ、ＳもしくはＮから選択される０、１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有している）であるか；またはＲ１はアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部もしくは炭素環式部であり；ここで、Ｒ１は任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ２は、独立して各存在の場合で、水素、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキルおよび任意選択的に置換されているヘテロシクリルであり；
Ｒ６は、水素または任意選択的に置換されているアルキルである
方法。
【請求項５１】
ダブルコルチン様キナーゼ（ＤＣＬＫ１／２）依存性細胞増殖を低減させるための方法であって、細胞を式ＩＩ−２の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグと接触させることを含む方法。
【請求項５２】
ダブルコルチン様キナーゼ（ＤＣＬＫ１／２）の阻害を、かかる治療を必要とすると認定された対象において行なう方法であって、式ＩＩ−２の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含む方法。
【請求項５３】
対象の疾患の治療方法であって、前記疾患がダブルコルチン様キナーゼ（ＤＣＬＫ１）および／またはダブルコルチン様キナーゼ２（ＤＣＬＫ２）によって媒介されるものであり、前記対象に式ＩＩＩ−２：
【化１９】
2019530724.tif 000122
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含み、
式中、
Ｒ’は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｌは、非存在、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＣＯであり；
Ｘは、式Ｉについて規定した任意選択の置換基であり；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル（各々は、Ｏ、ＳもしくはＮから選択される０、１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有している）であるか；またはＲ１はアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部もしくは炭素環式部であり；ここで、Ｒ１は任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ２は、独立して各存在の場合で、水素、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキルおよび任意選択的に置換されているヘテロシクリルであり；
Ｒ６は、水素または任意選択的に置換されているアルキルである
方法。
【請求項５４】
ダブルコルチン様キナーゼ（ＤＣＬＫ１／２）依存性細胞増殖を低減させるための方法であって、細胞を式ＩＩＩ−２の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグと接触させることを含む方法。
【請求項５５】
ダブルコルチン様キナーゼ（ＤＣＬＫ１／２）の阻害を、かかる治療を必要とすると認定された対象において行なう方法であって、式ＩＩＩ−２の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含む方法。
【請求項５６】
対象の疾患の治療方法であって、前記疾患がダブルコルチン様キナーゼ（ＤＣＬＫ１）および／またはダブルコルチン様キナーゼ２（ＤＣＬＫ２）によって媒介されるものであり、前記対象に式ＩＶ−２：
【化２０】
2019530724.tif 000123
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含み、
式中、
Ｒ’は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｌは、非存在、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＣＯであり；
Ｘは、式Ｉについて規定した任意選択の置換基であり；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル（各々は、Ｏ、ＳもしくはＮから選択される０、１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有している）であるか；またはＲ１はアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部もしくは炭素環式部であり；ここで、Ｒ１は任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ２は、独立して各存在の場合で、水素、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキルおよび任意選択的に置換されているヘテロシクリルであり；
Ｒ６は、水素または任意選択的に置換されているアルキルである
方法。
【請求項５７】
ダブルコルチン様キナーゼ（ＤＣＬＫ１／２）依存性細胞増殖を低減させるための方法であって、細胞を式ＩＶ−２の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグと接触させることを含む方法。
【請求項５８】
ダブルコルチン様（ＤＣＬＫ１／２）の阻害を、かかる治療を必要とすると認定された対象において行なう方法であって、式ＩＶ−２の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含む方法。
【請求項５９】
対象の疾患の治療方法であって、前記疾患がダブルコルチン様キナーゼ（ＤＣＬＫ１）および／またはダブルコルチン様キナーゼ２（ＤＣＬＫ２）によって媒介されるものであり、前記対象に式Ｖ−２：
【化２１】
2019530724.tif 000124
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含み、
式中、
Ｘは、式Ｉについて規定した任意選択の置換基であり；
Ｒ２は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；
Ｒ３は、−ＯＨまたは−Ｏ−（任意選択的に置換されているアルキル）であり；
Ｒ４は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；
Ｒ６は、水素または任意選択的に置換されているアルキルである
方法。
【請求項６０】
ダブルコルチン様キナーゼ（ＤＣＬＫ１／２）依存性細胞増殖を低減させるための方法であって、細胞を式Ｖ−２の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグと接触させることを含む方法。
【請求項６１】
ダブルコルチン様キナーゼ（ＤＣＬＫ１／２）の阻害を、かかる治療を必要とすると認定された対象において行なう方法であって、式Ｖ−２の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含む方法。
【請求項６２】
対象の疾患の治療方法であって、前記疾患がダブルコルチン様キナーゼ（ＤＣＬＫ１）および／またはダブルコルチン様キナーゼ２（ＤＣＬＫ２）によって媒介されるものであり、前記対象に式ＶＩ−２：
【化２２】
2019530724.tif 000125
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含み、
式中、
Ｒ’は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｌは、非存在、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＣＯであり；
Ｘは、式Ｉについて規定した任意選択の置換基であり；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル（各々は、Ｏ、ＳもしくはＮから選択される０、１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有している）であるか；またはＲ１はアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部もしくは炭素環式部であり；ここで、Ｒ１は任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ２は、独立して各存在の場合で、水素、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキルおよび任意選択的に置換されているヘテロシクリルであるか；あるいは
前記チオフェン環の隣接している原子上の２つのＸ部分が、これらが結合している原子と一緒にフェニル環を形成していてもよく；
Ｒ６は、水素または任意選択的に置換されているアルキルである
方法。
【請求項６３】
ダブルコルチン様キナーゼ（ＤＣＬＫ１／２）依存性細胞増殖を低減させるための方法であって、細胞を式ＶＩ−２の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグと接触させることを含む方法。
【請求項６４】
ダブルコルチン様キナーゼ（ＤＣＬＫ１／２）の阻害を、かかる治療を必要とすると認定された対象において行なう方法であって、式ＶＩ−２の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含む方法。
【請求項６５】
対象の疾患の治療方法であって、ダブルコルチン様キナーゼ（ＤＣＬＫ１）であるダブルコルチン様キナーゼ２（ＤＣＬＫ２）によって媒介されるものであり、前記対象に式ＶＩＩ−２：
【化２３】
2019530724.tif 000126
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含み、
式中、
Ｒ’は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｌは、非存在、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＣＯであり；
Ｘは、式Ｉについて規定した任意選択の置換基であり；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル（各々は、Ｏ、ＳもしくはＮから選択される０、１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有している）であるか；またはＲ１はアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部もしくは炭素環式部であり；ここで、Ｒ１は任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキルおよび任意選択的に置換されているヘテロシクリルであり；
Ｒ６は、水素または任意選択的に置換されているアルキルである
方法。
【請求項６６】
ダブルコルチン様キナーゼ（ＤＣＬＫ１／２）依存性細胞増殖を低減させるための方法であって、細胞を式ＶＩＩ−２の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグと接触させることを含む方法。
【請求項６７】
ダブルコルチン様キナーゼ（ＤＣＬＫ１／２）の阻害を、かかる治療を必要とすると認定された対象において行なう方法であって、式ＶＩＩ−２の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含む方法。
【請求項６８】
対象の疾患の治療方法であって、ダブルコルチン様キナーゼ（ＤＣＬＫ１）および／またはダブルコルチン様キナーゼ（ＤＣＬＫ２）によって媒介されるものであり、前記対象に式ＶＩＩＩ−２：
【化２４】
2019530724.tif 000127
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含み、
式中、
Ｒ’は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｌは、非存在、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＣＯであり；
Ｘは、式Ｉについて規定した任意選択の置換基であり；
ＺはＯまたはＳであり；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル（各々は、Ｏ、ＳもしくはＮから選択される０、１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有している）であるか；またはＲ１はアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部もしくは炭素環式部であり；ここで、Ｒ１は任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキルおよび任意選択的に置換されているヘテロシクリルであり；
Ｒ６は、水素または任意選択的に置換されているアルキルである
方法。
【請求項６９】
ダブルコルチン様キナーゼ（ＤＣＬＫ１／２）依存性細胞増殖を低減させるための方法であって、細胞を式ＶＩＩＩ−２の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグと接触させることを含む方法。
【請求項７０】
ダブルコルチン様キナーゼ（ＤＣＬＫ１／２）の阻害を、かかる治療を必要とすると認定された対象において行なう方法であって、式ＶＩＩＩ−２の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含む方法。
【請求項７１】
対象の疾患の治療方法であって、ダブルコルチン様キナーゼ（ＤＣＬＫ１）および／またはダブルコルチン様キナーゼ（ＤＣＬＫ２）によって媒介される対象の疾患の治療方法であって、前記対象に式ＩＸ−２：
【化２５】
2019530724.tif 000128
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含み、
式中、
Ａは、単結合または二重結合であり；
Ｒ’は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｌは、非存在、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＣＯであり；
Ｙは、水素、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキルおよび任意選択的に置換されているヘテロシクリルであり；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル（各々は、Ｏ、ＳもしくはＮから選択される０、１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有している）であるか；またはＲ１はアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部もしくは炭素環式部であり；ここで、Ｒ１は任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ２およびＲ２’は各々、独立して、水素、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキルおよび任意選択的に置換されているヘテロシクリルであるか；
あるいはＹとＲ２’が、これらが結合している原子と一緒に５員環を形成していてもよく；
Ｒ６は、水素または任意選択的に置換されているアルキルである
方法。
【請求項７２】
ダブルコルチン様キナーゼ（ＤＣＬＫ１／２）依存性細胞増殖を低減させるための方法であって、細胞を式ＩＸ−２の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグと接触させることを含む方法。
【請求項７３】
ダブルコルチン様キナーゼ（ＤＣＬＫ１／２）の阻害を、かかる治療を必要とすると認定された対象において行なう方法であって、式ＩＸ−２の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含む方法。
【請求項７４】
式Ｆ−１：
【化２６】
2019530724.tif 000129
（式中、
Ｒ１は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式部または炭素環式部であり、ここで、Ｒ１は任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；
Ｒ５は、水素、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているアラルキルまたは任意選択的に置換されている炭素環式部であり；
Ｒ６は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；
各Ｒ７は独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部、炭素環式部、アルコキシ、ＮＨ（アルキル）、ＮＨ（アリール）、Ｎ（アルキル）（アルキル）もしくはＮ（アルキル）（アリール）（これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい）；ハロ、ニトロまたはシアノであり；
ｐは０〜４である）
の化合物；またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項７５】
Ｒ５がメチルである、請求項７４に記載の化合物。
【請求項７６】
Ｒ２が非置換のアルキルである、請求項７４に記載の化合物。
【請求項７７】
Ｒ２が、メチル、エチル、プロピルまたはイソ−プロピルであり、これらの各々が１種類以上のハロゲンと任意選択的に置換されていてもよい、請求項７４に記載の方法。
【請求項７８】
Ｒ２が、−ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２−ＣＨＦ２または−ＣＨ２−ＣＦ３である、請求項７４に記載の方法。
【請求項７９】
前記化合物が式Ｆ−１−ａ：
【化２７】
2019530724.tif 000130
のもの；またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグである、
請求項７４に記載の方法。
【請求項８０】
Ｒ１がメチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジノ、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、キノリニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、フラニル、イソキノリニル、イミアゾリルまたはトリアゾリルであり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい、請求項７４〜７９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８１】
Ｒ１がフェニルまたはピリジルであり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい、請求項８０に記載の化合物。
【請求項８２】
Ｒ１が、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、ＮＨ（ＲＡ）、Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＲＡ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、複素環式部および炭素環式部（これらの各々は、さらに置換されていてもよい）から選択される０〜４個の置換基で置換されており；
ここで、各ＲＡは、アルキル、アルケニル、炭素環式部、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式部から独立して選択されるか、または同じ原子上の２つのＲＡが一体となって複素環式を形成しており、各々、さらに置換されていてもよい、請求項８１に記載の化合物。
【請求項８３】
Ｒ１が、アルコキシ、ＣＯ２Ｍｅ、
【化２８−１】
2019530724.tif 000131
【化２８−２】
2019530724.tif 000132
から選択される０〜４個の置換基で置換されている、請求項８１に記載の方法。
【請求項８４】
Ｒ１がフェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニルまたはビシクロ［１．１．１］ペント−１−イルであり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい、請求項７３〜７９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８５】
Ｒ１が、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、ＮＨ（ＲＡ）、Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＲＡ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、複素環式、炭素環式部、ＳＯ２（ＲＡ）、ＳＯ３（ＲＡ）、ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、ＳＯ２ＮＨ（ＲＡ）、ＳＯ２ＮＨ２、ＰＯ（ＯＲＡ）（ＯＲＡ）またはＰＯ（ＯＲＡ）（ＲＡ）（これらの各々は、さらに置換されていてもよい）から選択される０〜４個の置換基で置換されており
ここで、各ＲＡは、アルキル、アルケニル、炭素環式部、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式部から独立して選択されるか、または同じ原子上の２つのＲＡが一体となって複素環式を形成しており、各々、さらに置換されていてもよい、請求項８４に記載の化合物。
【請求項８６】
Ｒ１が、
【化２９】
2019530724.tif 000133
からなる群より選択される、請求項８５に記載の化合物。
【請求項８７】
前記化合物がＤＣＬＫ１および／またはＤＣＬＫ２を阻害する、請求項７４〜８６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８８】
請求項７４〜８６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを含む医薬組成物。
【請求項８９】
対象の疾患の治療方法であって、前記疾患がダブルコルチン様キナーゼ（ＤＣＬＫ１）および／またはダブルコルチン様キナーゼ２（ＤＣＬＫ２）によって媒介されるものであり、前記対象に請求項７４〜８６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含む方法。
【請求項９０】
ダブルコルチン様キナーゼ（ＤＣＬＫ１／２）依存性細胞増殖を低減させるための方法であって、細胞を請求項７４〜８６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグと接触させることを含む方法。
【請求項９１】
ダブルコルチン様キナーゼ（ＤＣＬＫ１／２）の阻害を、かかる治療を必要とすると認定された対象において行なう方法であって、請求項７４〜８６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１６年１０月１８日に出願された米国特許仮出願第６２／４０９，４５７号の３５  Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）に基づく優先権の利益を主張するものであり、この仮出願は引用によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、プロテインキナーゼ、例えばダブルコルチン様キナーゼ１（ＤＣＬＫ１）およびダブルコルチン様キナーゼ（ＤＣＬＫ２）（これらは、セリン／トレオニン−プロテインキナーゼファミリーおよびＣａ２＋／カルモジュリン依存性プロテインキナーゼ群の構成員である）をモジュレートし得るピリミド−ジアゼピノン化合物ならびに種々の疾患、障害または病的状態の治療におけるかかる化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
プロテインキナーゼは、多種多様な細胞過程の調節および細胞機能に対する制御の維持において中心的役割を果たしている大型のタンパク質ファミリーである。プロテインキナーゼは、細胞内のさまざまなシグナル伝達過程の制御を担う構造的に関連している酵素の大型ファミリーを構成している（Ｈａｒｄｉｅ，Ｇ  ａｎｄ  Ｈａｎｋｓ，Ｓ．Ｔｈｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｆａｃｔｓ  Ｂｏｏｋ，ＩおよびＩＩ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ：１９９５参照）。プロテインキナーゼは、その構造および触媒機能の保存のため共通の祖先遺伝子から進化してきたと考えられている。ほぼすべてのキナーゼに、類似した２５０〜３００個のアミノ酸の触媒ドメインが含まれている。該キナーゼは、リン酸化する対象の基質によってファミリーにカテゴリー分類され得る（例えば、プロテイン−チロシン、プロテイン−セリン／トレオニン、脂質など）。
【０００４】
一般に、プロテインキナーゼは、ヌクレオシド三リン酸からシグナル伝達経路に関与している受容体タンパク質へのホスホリル転移を触媒することによって細胞内シグナル伝達を媒介する。このようなリン酸化事象は、標的タンパク質の生物学的機能をモジュレートまたは調節し得る分子レベルでのオン／オフスイッチとしての機能を果たす。このようなリン酸化事象は最終的に、さまざまな細胞外刺激および他の刺激に応答して引き起こされる。かかる刺激の例としては、環境的および化学的ストレスシグナル（例えば、ショック、ヒートショック、紫外線、細菌の内毒素およびＨ２Ｏ２）、サイトカイン（例えば、インターロイキン−１（ＩＬ−Ｉ）および腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−ａ）、ならびに増殖因子（例えば、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）および線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ））が挙げられる。細胞外刺激は、細胞の増殖、遊走、分化、ホルモンの分泌、転写因子の活性化、筋肉の収縮、糖の代謝、タンパク質合成の制御、生存および細胞周期の調節に関連している１つ以上の細胞応答に影響を及ぼすものであり得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本明細書において、プロテインキナーゼＤＣＬＫ１／２の１種類以上のアイソフォームの活性を阻害するものであり、したがって、キナーゼ関連疾患の治療に有用であることが期待される化合物を説明する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
一態様において、本発明により、キナーゼ、例えばダブルコルチン様キナーゼ１（ＤＣＬＫ１）および／またはダブルコルチン様キナーゼ２（ＤＣＬＫ２）によって媒介される疾患の治療方法を提供する。前記方法は、キナーゼインヒビター化合物、例えば、式Ａ：
【０００７】
【化１】
2019530724.tif 000003
【０００８】
の化合物；またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含み、
式中、
Ｘは、ＣＨＲ４、ＣＲ４、ＮＨ、ＮＲ４またはＮであり；
Ｙは、ＮＲ５、Ｎ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、ＣＨＲ５またはＣＲ５であり；ここで、ＸとＹのうち少なくとも一方はＮＨ、ＮＲ４、ＮＲ５、Ｎ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＯであり；
Ａは、単結合または二重結合であり；
Ｂは、単結合または二重結合であり、ここで、ＡとＢの両方が二重結合であることはなく；
Ｒ’は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｌは、非存在、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＣＯであり；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル（各々は、Ｏ、ＳもしくはＮから選択される０、１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有している）であるか；またはＲ１はアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部もしくは炭素環式部であり；ここで、Ｒ１は任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部または炭素環式部であり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部または炭素環式部であり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部または炭素環式部であり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよく；
あるいはＲ３とＸが、これらが結合している原子と一緒に３〜８員の炭素環式部、アリール、複素環式部またはヘテロアリールを形成しており；これらの各々は任意選択的に置換されているか；
あるいはＸとＹが、これらが結合している原子と一緒に３〜８員の炭素環式部、アリール、複素環式部またはヘテロアリールを形成しており；これらの各々は任意選択的に置換されており；
Ｒ６は、水素または任意選択的に置換されているアルキルである。
【０００９】
一態様において、ダブルコルチン様キナーゼ（ＤＣＬＫ１）および／またはＤＣＬＫ２によって媒介される対象の疾患を治療する方法は、式Ｆ−１：
【００１０】
【化２】
2019530724.tif 000004
【００１１】
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含み、
式中、
Ｒ１は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式部または炭素環式部であり、ここで、Ｒ１は任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；
Ｒ５は、水素、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているアラルキルまたは任意選択的に置換されている炭素環式部であり；
Ｒ６は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；
各Ｒ７は独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部、炭素環式部、アルコキシ、ＮＨ（アルキル）、ＮＨ（アリール）、Ｎ（アルキル）（アルキル）もしくはＮ（アルキル）（アリール）（これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい）；ハロ、ニトロまたはシアノであり；
ｐは０〜４である。
【００１２】
一部の実施形態では、Ｒ５が、メチルである。
【００１３】
一部の実施形態では、Ｒ２が、非置換のアルキルである。
【００１４】
一部の実施形態では、Ｒ２が、メチル、エチル、プロピルまたはイソ−プロピルであり、これらの各々が１種類以上のハロゲンと任意選択的に置換されていてもよい。
【００１５】
一部の実施形態では、Ｒ２が、−ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２−ＣＨＦ２または−ＣＨ２−ＣＦ３である。
【００１６】
一部の実施形態では、該化合物が、式Ｆ−１−ａ：
【００１７】
【化３】
2019530724.tif 000005
【００１８】
の化合物；またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグである。
【００１９】
諸実施形態では、Ｒ１がメチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジノ、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、キノリニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、フラニル、イソキノリニル、イミアゾリルまたはトリアゾリルであり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい。
【００２０】
諸実施形態では、Ｒ１がフェニルまたはピリジルであり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい。
【００２１】
一部の実施形態では、Ｒ１が、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、ＮＨ（ＲＡ）、Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＲＡ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、複素環式および炭素環式部（これらの各々は、さらに置換されていてもよい）から選択される０〜４個の置換基で置換されており；ここで、各ＲＡは、アルキル、アルケニル、炭素環式部、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式部から独立して選択されるか、または同じ原子上の２つのＲＡが一体となって複素環式を形成しており、各々、さらに置換されていてもよい。
【００２２】
一部の実施形態では、Ｒ１が、アルコキシ、ＣＯ２Ｍｅ、
【００２３】
【化４−１】
2019530724.tif 000006
【００２４】
【化４−２】
2019530724.tif 000007
【００２５】
から選択される０〜４個の置換基で置換されている。
【００２６】
諸実施形態では、Ｒ１がフェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニルまたはビシクロ［１．１．１］ペント−１−イルであり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい。
【００２７】
諸実施形態では、Ｒ１が、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、ＮＨ（ＲＡ）、Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＲＡ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、複素環式、炭素環式部、ＳＯ２（ＲＡ）、ＳＯ３（ＲＡ）、ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、ＳＯ２ＮＨ（ＲＡ）、ＳＯ２ＮＨ２、ＰＯ（ＯＲＡ）（ＯＲＡ）またはＰＯ（ＯＲＡ）（ＲＡ）（これらの各々は、さらに置換されていてもよい）から選択される０〜４個の置換基で置換されており；
ここで、各ＲＡは、アルキル、アルケニル、炭素環式部、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式部から独立して選択されるか、または同じ原子上の２つのＲＡが一体となって複素環式を形成しており、各々、さらに置換されていてもよい。
【００２８】
一部の実施形態では、Ｒ１が、
【００２９】
【化５】
2019530724.tif 000008
【００３０】
からなる群より選択される。
【００３１】
諸実施形態では、該化合物は、ＤＣＬＫ１および／またはＤＣＬＫ２を阻害する。
【００３２】
諸実施形態では、該疾患が、がんまたは増殖性疾患である。
【００３３】
一部の実施形態では、該疾患が肺、結腸、乳房、前立腺、肝臓、膵臓、脳、腎臓、卵巣、胃、皮膚および骨のがん、胃癌、乳癌、膵癌、神経膠腫および肝細胞癌、乳頭状腎細胞癌、頭頸部の扁平上皮癌、白血病、リンパ腫、骨髄腫、充実性腫瘍または血液由来のがん（例えば、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）もしくは低悪性度非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）である。
【００３４】
一部の実施形態では、該疾患が、バレット食道、食道癌、唾液腺悪性腫瘍、結腸癌および結腸直腸癌、腸癌、胃癌、膵癌、皮膚癌および神経芽細胞腫である。
【００３５】
諸実施形態では、該疾患が、肝疾患である。
【００３６】
一部の実施形態では、該疾患が脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、肝硬変、肝炎に起因する脂肪性肝疾患、肥満に起因する脂肪性肝疾患、糖尿病に起因する脂肪性肝疾患、インスリン抵抗性に起因する脂肪性肝疾患、高トリグリセリド血症に起因する脂肪性肝疾患、無βリポタンパク血症、糖原病、ウォルマン病または急性妊娠脂肪肝である。
【００３７】
諸実施形態では、該疾患が、神経変性疾患である。
【００３８】
一部の実施形態では、該疾患がアルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン（ＨＤ）病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、統合失調症、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、胎児性アルコール症候群および糖尿病性認知症である。
【００３９】
諸実施形態では、対象に、さらなる治療用薬剤が投与される。
【００４０】
諸実施形態では、前記さらなる治療用薬剤が同時投与または逐次投与される。
【００４１】
諸実施形態では、前記さらなる治療用薬剤が化学療法剤である。
【００４２】
一態様において、ダブルコルチン様キナーゼ（ＤＣＬＫ１／２）依存性細胞増殖を低減させるための方法は、細胞を、式Ｆ−１：
【００４３】
【化６】
2019530724.tif 000009
【００４４】
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグと接触させることを含み、
式中、
Ｒ１は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式部または炭素環式部であり、ここで、Ｒ１は任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；
Ｒ５は、水素、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているアラルキルまたは任意選択的に置換されている炭素環式部であり；
Ｒ６は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；
各Ｒ７は独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部、炭素環式部、アルコキシ、ＮＨ（アルキル）、ＮＨ（アリール）、Ｎ（アルキル）（アルキル）もしくはＮ（アルキル）（アリール）（これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい）；ハロ、ニトロまたはシアノであり；
ｐは０〜４である。
【００４５】
別の態様において、ダブルコルチン様キナーゼ（ＤＣＬＫ１／２）の阻害を、かかる治療を必要とすると認定された対象において行なう方法は、式Ｆ−１：
【００４６】
【化７】
2019530724.tif 000010
【００４７】
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含み、
式中、
Ｒ１は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式部または炭素環式部であり、ここで、Ｒ１は任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；
Ｒ５は、水素、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているアラルキルまたは任意選択的に置換されている炭素環式部であり；
Ｒ６は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；
各Ｒ７は独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部、炭素環式部、アルコキシ、ＮＨ（アルキル）、ＮＨ（アリール）、Ｎ（アルキル）（アルキル）もしくはＮ（アルキル）（アリール）（これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい）；ハロ、ニトロまたはシアノであり；
ｐは０〜４である。
【００４８】
諸実施形態では、対象がヒトである。
【００４９】
諸実施形態では、該化合物が、ダブルコルチン様キナーゼ（ＤＣＬＫ１／２）の阻害に対して約１μＭ濃度未満、約５００ｎＭ濃度未満、約１００ｎＭ濃度未満、約５０ｎＭ濃度未満、約４０ｎＭ濃度未満、約３０ｎＭ濃度未満、約２０ｎＭ濃度未満または約１５ｎＭ濃度未満のＫｉを有する。
【００５０】
一部の実施形態では、Ｒ５が、メチルである。
【００５１】
一部の実施形態では、Ｒ２が、非置換のアルキルである。
【００５２】
一部の実施形態では、Ｒ２がメチル、エチル、プロピルまたはイソ−プロピルであり、これらの各々が、１種類以上のハロゲンで任意選択的に置換されていてもよい。
【００５３】
一部の実施形態では、Ｒ２が、−ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２−ＣＨＦ２または−ＣＨ２−ＣＦ３である。
【００５４】
諸実施形態では、該化合物が式Ｆ−１−ａ：
【００５５】
【化８】
2019530724.tif 000011
【００５６】
のものまたはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグである。
【００５７】
諸実施形態では、Ｒ１がメチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジノ、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、キノリニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、フラニル、イソキノリニル、イミアゾリルまたはトリアゾリルであり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい。
【００５８】
諸実施形態では、Ｒ１がフェニルまたはピリジルであり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい。
【００５９】
一部の実施形態では、Ｒ１が、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、ＮＨ（ＲＡ）、Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＲＡ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、複素環式部および炭素環式部（これらの各々は、さらに置換されていてもよい）から選択される０〜４個の置換基で置換されており；
ここで、各ＲＡは、アルキル、アルケニル、炭素環式部、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式部から独立して選択されるか、または同じ原子上の２つのＲＡが一体となって複素環式を形成しており、各々、さらに置換されていてもよい。
【００６０】
一部の実施形態では、Ｒ１が、アルコキシ、ＣＯ２Ｍｅ、
【００６１】
【化９−１】
2019530724.tif 000012
【００６２】
【化９−２】
2019530724.tif 000013
【００６３】
から選択される０〜４個の置換基で置換されている。
【００６４】
諸実施形態では、Ｒ１がフェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニルまたはビシクロ［１．１．１］ペント−１−イルであり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい。
【００６５】
一部の実施形態では、Ｒ１が、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、ＮＨ（ＲＡ）、Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＲＡ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、複素環式、炭素環式部、ＳＯ２（ＲＡ）、ＳＯ３（ＲＡ）、ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、ＳＯ２ＮＨ（ＲＡ）、ＳＯ２ＮＨ２、ＰＯ（ＯＲＡ）（ＯＲＡ）またはＰＯ（ＯＲＡ）（ＲＡ）（これらの各々は、さらに置換されていてもよい）から選択される０〜４個の置換基で置換されており；
ここで、各ＲＡは、アルキル、アルケニル、炭素環式部、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式部から独立して選択されるか、または同じ原子上の２つのＲＡが一体となって複素環式を形成しており、各々、さらに置換されていてもよい。
【００６６】
一部の実施形態では、Ｒ１が、
【００６７】
【化１０】
2019530724.tif 000014
【００６８】
からなる群より選択される。
【００６９】
一態様において、キナーゼ、例えばダブルコルチン様キナーゼ（ＤＣＬＫ１／２）によって媒介される対象の疾患の治療方法は、該対象に式Ａ−１：
【００７０】
【化１１】
2019530724.tif 000015
【００７１】
の化合物；またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含み、
式中、
Ｘは、ＣＨＲ４、ＣＲ４、ＮＨ、ＮＲ４またはＮであり；
Ｙは、ＮＲ５、Ｎ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、ＣＨＲ５またはＣＲ５であり；ここで、ＸとＹのうち少なくとも一方はＮＨ、ＮＲ４、ＮＲ５、Ｎ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＯであり；
Ａは、単結合または二重結合であり；
Ｂは、単結合または二重結合であり、ここで、ＡとＢの両方が二重結合であることはなく；
Ｒ’は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｌは、非存在、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＣＯであり；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル（各々は、Ｏ、ＳもしくはＮから選択される０、１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有している）であるか；またはＲ１はアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部もしくは炭素環式部であり；ここで、Ｒ１は任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部または炭素環式部であり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部または炭素環式部であり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部または炭素環式部であり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよく；
あるいはＲ３とＸが、これらが結合している原子と一緒に３〜８員の炭素環式部、アリール、複素環式部またはヘテロアリールを形成しており；これらの各々は任意選択的に置換されているか；
あるいはＸとＹが、これらが結合している原子と一緒に３〜８員の炭素環式部、アリール、複素環式部またはヘテロアリールを形成しており；これらの各々は任意選択的に置換されており；
Ｒ６は、水素または任意選択的に置換されているアルキルである。
【００７２】
別の態様において、ダブルコルチン様キナーゼ（ＤＣＬＫ１／２）依存性細胞増殖を低減させるための方法であって、細胞を、式Ａ−１の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグと接触させることを含む方法。
【００７３】
別の態様において、ダブルコルチン様キナーゼ（ＤＣＬＫ１／２）の阻害を、かかる治療を必要とすると認定された対象において行なう方法であって、式Ａ−１の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含む方法。
【００７４】
諸実施形態では、該化合物が、式Ｂ−１：
【００７５】
【化１２】
2019530724.tif 000016
【００７６】
による構造を有する；またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグであり、
式中、
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１は任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；
Ｒ３は、水素またはメチルであり；
Ｒ４は、水素またはメチルであり；
Ｒ６は水素である。
【００７７】
諸実施形態では、該化合物が、式Ｃ−１：
【００７８】
【化１３】
2019530724.tif 000017
【００７９】
による構造を有する；またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグであり、
式中、
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリールであり、これは任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素またはメチルであり；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は水素であり；
Ｒ６は水素である。
【００８０】
諸実施形態では、該化合物が、式Ｄ−１：
【００８１】
【化１４】
2019530724.tif 000018
【００８２】
による構造を有する；またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグであり、
式中、
Ｒ１は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式部または炭素環式部であり、ここで、Ｒ１は任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；
Ｒ６は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；
各Ｒ７は独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部、炭素環式部、アルコキシ、ＮＨ（アルキル）、ＮＨ（アリール）、Ｎ（アルキル）（アルキル）もしくはＮ（アルキル）（アリール）（これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい）；ハロ、ニトロまたはシアノであり；
ｐは０〜６である。
【００８３】
諸実施形態では、該化合物が、式Ｅ−１：
【００８４】
【化１５】
2019530724.tif 000019
【００８５】
による構造を有する；またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグであり、
式中、
Ｒ１は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式部または炭素環式部であり、ここで、Ｒ１は任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；
Ｒ３は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；
Ｒ６は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；
各Ｒ７は独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部、炭素環式部、アルコキシ、ＮＨ（アルキル）、ＮＨ（アリール）、Ｎ（アルキル）（アルキル）もしくはＮ（アルキル）（アリール）（これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい）；ハロ、ニトロまたはシアノであり；
ｐは０〜６である。
【００８６】
諸実施形態では、該化合物が、式Ｆ−Ｉ：
【００８７】
【化１６】
2019530724.tif 000020
【００８８】
による構造を有する；またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグであり、
式中、
Ｙは、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮまたはＯであり；
Ｒ１は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式部または炭素環式部であり、ここで、Ｒ１は任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；
Ｒ６は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；
各Ｒ７は独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部、炭素環式部、アルコキシ、ＮＨ（アルキル）、ＮＨ（アリール）、Ｎ（アルキル）（アルキル）もしくはＮ（アルキル）（アリール）（これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい）；ハロ、ニトロまたはシアノであり；
ｐは０〜４である。
【００８９】
諸実施形態では、該化合物が、式Ｇ−１：
【００９０】
【化１７】
2019530724.tif 000021
【００９１】
による構造を有する；またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグであり、
式中、
Ｒ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル（各々は、Ｏ、ＳもしくはＮから選択される０、１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有している）であるか；またはＲ１はアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部もしくは炭素環式部であり、ここで、Ｒ１は任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部または炭素環式部であり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部または炭素環式部であり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ６は、水素または任意選択的に置換されているアルキルである。
【００９２】
一態様において、ダブルコルチン様キナーゼ（ＤＣＬＫ１）および／またはダブルコルチン様キナーゼ２（ＤＣＬＫ２）によって媒介される対象の疾患の治療方法は、該対象に式Ｉ−２：
【００９３】
【化１８】
2019530724.tif 000022
【００９４】
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含み、
式中、
Ａは、単結合または二重結合であり；
Ｒ’は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｌは、非存在、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＣＯであり；
Ｘは、任意選択の置換基であり；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル（各々は、Ｏ、ＳもしくはＮから選択される０、１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有している）であるか；またはＲ１はアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部もしくは炭素環式部であり；ここで、Ｒ１は任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキルおよび任意選択的に置換されているヘテロシクリルであり；
Ｒ６は、水素または任意選択的に置換されているアルキルである。
【００９５】
別の態様において、ダブルコルチン様キナーゼ（ＤＣＬＫ１／２）依存性細胞増殖を低減させるための方法であって、細胞を、式Ｉ−２の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグと接触させることを含む方法。
【００９６】
別の態様において、ダブルコルチン様キナーゼ（ＤＣＬＫ１／２）の阻害を、かかる治療を必要とすると認定された対象において行なう方法であって、式Ｉ−２の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含む方法。
【００９７】
一態様において、ダブルコルチン様キナーゼ（ＤＣＬＫ１）および／またはダブルコルチン様キナーゼ２（ＤＣＬＫ２）によって媒介される対象の疾患の治療方法が、該対象に式ＩＩ−２：
【００９８】
【化１９】
2019530724.tif 000023
【００９９】
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含み、
式中、
Ｒ’は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｌは、非存在、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＣＯであり；
Ｘは、式Ｉについて規定した任意選択の置換基であり；
Ｅは、ＮＲ２またはＣＨＲ２であり；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル（各々は、Ｏ、ＳもしくはＮから選択される０、１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有している）であるか；またはＲ１はアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部もしくは炭素環式部であり；ここで、Ｒ１は任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ２は、独立して各存在の場合で、水素、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキルおよび任意選択的に置換されているヘテロシクリルであり；
Ｒ６は、水素または任意選択的に置換されているアルキルである。
【０１００】
別の態様において、ダブルコルチン様キナーゼ（ＤＣＬＫ１／２）依存性細胞増殖を低減させるための方法であって、細胞を、式ＩＩ−２の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグと接触させることを含む方法。
【０１０１】
別の態様において、ダブルコルチン様キナーゼ（ＤＣＬＫ１／２）の阻害を、かかる治療を必要とすると認定された対象において行なう方法であって、式ＩＩ−２の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含む方法。
【０１０２】
一態様において、ダブルコルチン様キナーゼ（ＤＣＬＫ１）および／またはダブルコルチン様キナーゼ２（ＤＣＬＫ２）によって媒介される対象の疾患の治療方法であって、該対象に式ＩＩＩ−２：
【０１０３】
【化２０】
2019530724.tif 000024
【０１０４】
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含み、
式中、
Ｒ’は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｌは、非存在、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＣＯであり；
Ｘは、式Ｉについて規定した任意選択の置換基であり；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル（各々は、Ｏ、ＳもしくはＮから選択される０、１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有している）であるか；またはＲ１はアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部もしくは炭素環式部であり；ここで、Ｒ１は任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ２は、独立して各存在の場合で、水素、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキルおよび任意選択的に置換されているヘテロシクリルであり；
Ｒ６は、水素または任意選択的に置換されているアルキルである。
【０１０５】
別の態様において、ダブルコルチン様キナーゼ（ＤＣＬＫ１／２）依存性細胞増殖を低減させるための方法であって、細胞を、式ＩＩＩ−２の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグと接触させることを含む方法。
【０１０６】
別の態様において、ダブルコルチン様キナーゼ（ＤＣＬＫ１／２）の阻害を、かかる治療を必要とすると認定された対象において行なう方法であって、式ＩＩＩ−２の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含む方法。
【０１０７】
一態様において、ダブルコルチン様キナーゼ（ＤＣＬＫ１）および／またはダブルコルチン様キナーゼ２（ＤＣＬＫ２）によって媒介される対象の疾患の治療方法であって、該対象に式ＩＶ−２：
【０１０８】
【化２１】
2019530724.tif 000025
【０１０９】
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含み、
式中、Ｒ’は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｌは、非存在、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＣＯであり；
Ｘは、式Ｉについて規定した任意選択の置換基であり；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル（各々は、Ｏ、ＳもしくはＮから選択される０、１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有している）であるか；またはＲ１はアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部もしくは炭素環式部であり；ここで、Ｒ１は任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ２は、独立して各存在の場合で、水素、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキルおよび任意選択的に置換されているヘテロシクリルであり；
Ｒ６は、水素または任意選択的に置換されているアルキルである。
【０１１０】
別の態様において、ダブルコルチン様キナーゼ（ＤＣＬＫ１／２）依存性細胞増殖を低減させるための方法であって、細胞を、式ＩＶ−２の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグと接触させることを含む方法。
【０１１１】
別の態様において、ダブルコルチン様キナーゼ（ＤＣＬＫ１／２）の阻害を、かかる治療を必要とすると認定された対象において行なう方法であって、式ＩＶ−２の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含む方法。
【０１１２】
一態様において、ダブルコルチン様キナーゼ（ＤＣＬＫ１）および／またはダブルコルチン様キナーゼ２（ＤＣＬＫ２）によって媒介される対象の疾患の治療方法であって、該対象に式Ｖ−２：
【０１１３】
【化２２】
2019530724.tif 000026
【０１１４】
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含み、
式中、
Ｘは、式Ｉについて規定した任意選択の置換基であり；
Ｒ２は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；
Ｒ３は、−ＯＨまたは−Ｏ−（任意選択的に置換されているアルキル）であり；
Ｒ４は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；
Ｒ６は、水素または任意選択的に置換されているアルキルである。
【０１１５】
別の態様において、ダブルコルチン様キナーゼ（ＤＣＬＫ１／２）依存性細胞増殖を低減させるための方法であって、細胞を、式Ｖ−２の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグと接触させることを含む方法。
【０１１６】
別の態様において、ダブルコルチン様キナーゼ（ＤＣＬＫ１／２）の阻害を、かかる治療を必要とすると認定された対象において行なう方法であって、式Ｖ−２の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含む方法。
【０１１７】
一態様において、ダブルコルチン様キナーゼ（ＤＣＬＫ１）および／またはダブルコルチン様キナーゼ２（ＤＣＬＫ２）によって媒介される対象の疾患の治療方法であって、該対象に式ＶＩ−２：
【０１１８】
【化２３】
2019530724.tif 000027
【０１１９】
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含み、
式中、
Ｒ’は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｌは、非存在、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＣＯであり；
Ｘは、式Ｉについて規定した任意選択の置換基であり；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル（各々は、Ｏ、ＳもしくはＮから選択される０、１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有している）であるか；またはＲ１はアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部もしくは炭素環式部であり；ここで、Ｒ１は任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ２は、独立して各存在の場合で、水素、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキルおよび任意選択的に置換されているヘテロシクリルであるか；あるいは該チオフェン環の隣接している原子上の２つのＸ部分が、これらが結合している原子と一緒にフェニル環を形成していてもよく；
Ｒ６は、水素または任意選択的に置換されているアルキルである。
【０１２０】
別の態様において、ダブルコルチン様キナーゼ（ＤＣＬＫ１／２）依存性細胞増殖を低減させるための方法であって、細胞を、式ＶＩ−２の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグと接触させることを含む方法。
【０１２１】
別の態様において、ダブルコルチン様キナーゼ（ＤＣＬＫ１／２）の阻害を、かかる治療を必要とすると認定された対象において行なう方法であって、式ＶＩ−２の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含む方法。
【０１２２】
一態様において、ダブルコルチン様キナーゼ（ＤＣＬＫ１）および／またはダブルコルチン様キナーゼ２（ＤＣＬＫ２）によって媒介される対象の疾患の治療方法であって、該対象に式ＶＩＩ−２：
【０１２３】
【化２４】
2019530724.tif 000028
【０１２４】
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含み、
式中、
Ｒ’は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｌは、非存在、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＣＯであり；
Ｘは、式Ｉについて規定した任意選択の置換基であり；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル（各々は、Ｏ、ＳもしくはＮから選択される０、１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有している）であるか；またはＲ１はアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部もしくは炭素環式部であり；ここで、Ｒ１は任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキルおよび任意選択的に置換されているヘテロシクリルであり；
Ｒ６は、水素または任意選択的に置換されているアルキルである。
【０１２５】
別の態様において、ダブルコルチン様キナーゼ（ＤＣＬＫ１／２）依存性細胞増殖を低減させるための方法であって、細胞を、式ＶＩＩ−２の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグと接触させることを含む方法。
【０１２６】
別の態様において、ダブルコルチン様キナーゼ（ＤＣＬＫ１／２）の阻害を、かかる治療を必要とすると認定された対象において行なう方法であって、式ＶＩＩ−２の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含む方法。
【０１２７】
一態様において、ダブルコルチン様キナーゼ（ＤＣＬＫ１）および／またはダブルコルチン様キナーゼ２（ＤＣＬＫ２）によって媒介される対象の疾患の治療方法であって、該対象に式ＶＩＩＩ−２：
【０１２８】
【化２５】
2019530724.tif 000029
【０１２９】
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含み、
式中、
Ｒ’は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｌは、非存在、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＣＯであり；
Ｘは、式Ｉについて規定した任意選択の置換基であり；
Ｚは、ＯまたはＳであり；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル（各々は、Ｏ、ＳもしくはＮから選択される０、１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有している）であるか；またはＲ１はアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部もしくは炭素環式部であり；ここで、Ｒ１は任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキルおよび任意選択的に置換されているヘテロシクリルであり；
Ｒ６は、水素または任意選択的に置換されているアルキルである。
【０１３０】
別の態様において、ダブルコルチン様キナーゼ（ＤＣＬＫ１／２）依存性細胞増殖を低減させるための方法であって、細胞を、式ＶＩＩＩ−２の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグと接触させることを含む方法。
【０１３１】
別の態様において、ダブルコルチン様キナーゼ（ＤＣＬＫ１／２）の阻害を、かかる治療を必要とすると認定された対象において行なう方法であって、式ＶＩＩＩ−２の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含む方法。
【０１３２】
一態様において、ダブルコルチン様キナーゼ（ＤＣＬＫ１）および／またはダブルコルチン様キナーゼ２（ＤＣＬＫ２）によって媒介される対象の疾患の治療方法であって、該対象に式ＩＸ−２：
【０１３３】
【化２６】
2019530724.tif 000030
【０１３４】
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含み、
式中、
Ａは、単結合または二重結合であり；
Ｒ’は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｌは、非存在、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＣＯであり；
Ｙは、水素、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキルおよび任意選択的に置換されているヘテロシクリルであり；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル（各々は、Ｏ、ＳもしくはＮから選択される０、１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有している）であるか；またはＲ１はアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部もしくは炭素環式部であり；ここで、Ｒ１は任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ２およびＲ２’は各々、独立して、水素、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキルおよび任意選択的に置換されているヘテロシクリルであるか；
あるいはＹとＲ２’が、これらが結合している原子と一緒に５員環を形成していてもよく；
Ｒ６は、水素または任意選択的に置換されているアルキルである。
【０１３５】
別の態様において、ダブルコルチン様キナーゼ（ＤＣＬＫ１／２）依存性細胞増殖を低減させるための方法であって、細胞を、式ＩＸ−２の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグと接触させることを含む方法。
【０１３６】
別の態様において、ダブルコルチン様キナーゼ（ＤＣＬＫ１／２）の阻害を、かかる治療を必要とすると認定された対象において行なう方法であって、式ＩＸ−２の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含む方法。
【０１３７】
一態様において、本発明では、式Ｆ−１：
【０１３８】
【化２７】
2019530724.tif 000031
【０１３９】
（式中、
Ｒ１は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式部または炭素環式部であり、ここで、Ｒ１は任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；
Ｒ５は、水素、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているアラルキルまたは任意選択的に置換されている炭素環式部であり；
Ｒ６は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；
各Ｒ７は独立してアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部、炭素環式部、アルコキシ、ＮＨ（アルキル）、ＮＨ（アリール）、Ｎ（アルキル）（アルキル）もしくはＮ（アルキル）（アリール）（これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい）；ハロ、ニトロまたはシアノであり；
ｐは０〜４である）
の化合物；またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを提供する。
【０１４０】
諸実施形態では、Ｒ５がメチルである。
【０１４１】
諸実施形態では、Ｒ７が非置換のアルキルである。
【０１４２】
一部の実施形態では、Ｒ２が、メチル、エチル、プロピルまたはイソ−プロピルであり、これらの各々が１種類以上のハロゲンと任意選択的に置換されていてもよい。
【０１４３】
一部の実施形態では、Ｒ２が、−ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２−ＣＨＦ２または−ＣＨ２−ＣＦ３である。
【０１４４】
諸実施形態では、該化合物が式Ｆ−１−ａ：
【０１４５】
【化２８】
2019530724.tif 000032
【０１４６】
のものまたはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグである。
【０１４７】
諸実施形態では、Ｒ２が非置換のアルキルである。
【０１４８】
一部の実施形態では、Ｒ２が、メチル、エチル、プロピルまたはイソ−プロピルであり、これらの各々が１種類以上のハロゲンと任意選択的に置換されていてもよい。
【０１４９】
一部の実施形態では、Ｒ２が、−ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２−ＣＨＦ２または−ＣＨ２−ＣＦ３である。
【０１５０】
諸実施形態では、Ｒ１がメチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジノ、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、キノリニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、フラニル、イソキノリニル、イミアゾリルまたはトリアゾリルであり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい。
【０１５１】
一部の実施形態では、Ｒ１がフェニルまたはピリジルであり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい。
【０１５２】
一部の実施形態では、Ｒ１が、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、ＮＨ（ＲＡ）、Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＲＡ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、複素環式部および炭素環式部（これらの各々は、さらに置換されていてもよい）から選択される０〜４個の置換基で置換されており；
ここで、各ＲＡは、アルキル、アルケニル、炭素環式部、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式部から独立して選択されるか、または同じ原子上の２つのＲＡが一体となって複素環式を形成しており、各々、さらに置換されていてもよい。
【０１５３】
一部の実施形態では、Ｒ１が、アルコキシ、ＣＯ２Ｍｅ、
【０１５４】
【化２９】
2019530724.tif 000033
【０１５５】
から選択される０〜４個の置換基で置換されている。
【０１５６】
諸実施形態では、Ｒ１がフェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニルまたはビシクロ［１．１．１］ペント−１−イルであり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい。
【０１５７】
一部の実施形態では、Ｒ１が、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、ＮＨ（ＲＡ）、Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＲＡ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、複素環式、炭素環式部、ＳＯ２（ＲＡ）、ＳＯ３（ＲＡ）、ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、ＳＯ２ＮＨ（ＲＡ）、ＳＯ２ＮＨ２、ＰＯ（ＯＲＡ）（ＯＲＡ）またはＰＯ（ＯＲＡ）（ＲＡ）（これらの各々は、さらに置換されていてもよい）から選択される０〜４個の置換基で置換されており；
ここで、各ＲＡは、アルキル、アルケニル、炭素環式部、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式部から独立して選択されるか、または同じ原子上の２つのＲＡが一体となって複素環式を形成しており、各々、さらに置換されていてもよい。
【０１５８】
一部の実施形態では、Ｒ１が、
【０１５９】
【化３０】
2019530724.tif 000034
【０１６０】
からなる群より選択される。
【０１６１】
諸実施形態では、式Ｆ−１−ａの化合物はＤＣＬＫ１および／またはＤＣＬＫ２を阻害する。
【０１６２】
さらに、本発明により、本明細書に記載の化合物（例えば、式Ｆ−１、式Ｆ−１−ａまたは式Ａ−１など）またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを含む医薬組成物を提供する。
【０１６３】
さらに、一態様において、本発明により、対象の疾患の治療方法であって、疾患がダブルコルチン様キナーゼ（ＤＣＬＫ１）および／またはダブルコルチン様キナーゼ２（ＤＣＬＫ２）によって媒介される疾患であり、対象に本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。
【０１６４】
別の態様において、本発明により、ダブルコルチン様キナーゼ（ＤＣＬＫ１／２）依存性細胞増殖を低減させるための方法であって、細胞を本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグと接触させることを含む方法を提供する。
【０１６５】
別の態様において、本発明により、ダブルコルチン様キナーゼ（ＤＣＬＫ１／２）の阻害を、かかる治療を必要とすると認定された対象において行なう方法であって、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。
【０１６６】
一態様において、本発明では、ダブルコルチン様キナーゼ（ＤＣＬＫ１／２）であるキナーゼによって媒介される対象の疾患の治療方法であって、該対象に本明細書に記載の化合物（例えば、式Ｆ−１、式Ｆ−１−ａまたは式Ａ−１）またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含む方法を取り上げて記載する。
【０１６７】
別の態様において、本発明では、ダブルコルチン様キナーゼ（ＤＣＬＫ１／２）依存性細胞増殖を低減させるための方法であって、細胞を本明細書に記載の化合物（例えば、式Ｆ−１、式Ｆ−１−ａまたは式Ａ−１）またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグと接触させることを含む方法を取り上げて記載する。
【０１６８】
別の態様において、本発明では、ダブルコルチン様キナーゼ（ＤＣＬＫ１／２）の阻害を、かかる治療を必要とすると認定された対象において行なう方法であって、本明細書に記載の化合物（例えば、式Ｆ−１、式Ｆ−１−ａまたは式Ａ−１）またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含む方法を取り上げて記載する。
【０１６９】
別の態様において、本発明により、キナーゼ依存性細胞増殖を低減させるための方法であって、細胞を本明細書に記載のキナーゼインヒビター化合物またはその薬学的に許容され得るエステル、塩もしくはプロドラッグと接触させることを含む方法を提供する。
【０１７０】
他の態様では、本発明により、キナーゼの阻害を、かかる治療を必要とすると認定された対象において行なう方法であって、本明細書に記載のキナーゼインヒビター化合物またはその薬学的に許容され得るエステル、塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。
【０１７１】
一態様において、本発明により、本明細書に記載の１種類以上のキナーゼインヒビター化合物またはその薬学的に許容され得るエステル、塩もしくはプロドラッグから選択されるキナーゼ活性を阻害し得る化合物およびがんの治療における使用のための使用説明書を備えたキットを提供する。
【０１７２】
一態様において、本発明により、本明細書に記載のキナーゼインヒビター化合物またはその薬学的に許容され得るエステル、塩もしくはプロドラッグを薬学的に許容され得る担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０１７３】
一態様において、本発明により、本明細書に記載のキナーゼインヒビター化合物の合成方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【０１７４】
【図１】図１は、ＫＩＮＯＭＥｓｃａｎ（登録商標）プラットフォームを用いて生成した、１ｕＭ濃度の化合物２の選択性データを示し、この画像はＴＲＥＥｓｐｏｔ（商標）Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｔｏｏｌを用いて作成されたものである。
【図２】図２は、ＤＣＬＫ１に対する本発明の化合物の阻害プロフィール（ＩＣ５０）を示す。
【発明を実施するための形態】
【０１７５】
定義
以下に、本明細書を説明するために用いている種々の用語の定義を列記する。これらの定義は、特定の場合で限定されていない限り、個々に、または大きな基の一部としてのいずれかで、本明細書の至る箇所および特許請求の範囲に使用されている当該用語に適用される。
【０１７６】
用語「アルキル」は、本明細書で用いる場合、一部の特定の実施形態において、それぞれ１〜６個または１〜８個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素原子団をいう。Ｃ１〜Ｃ６アルキル原子団の例としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル原子団が挙げられ；Ｃ１〜Ｃ８アルキル原子団の例としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ヘプチル、オクチル原子団が挙げられる。
【０１７７】
用語「アルケニル」は、本明細書で用いる場合、一部の特定の実施形態において２〜６個または２〜８個の炭素原子を含み、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する炭化水素部分から誘導される一価の基を表す。二重結合は、別の基との結合点であってもよく、そうでなくてもよい。アルケニル基としては、限定されないが、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イル、ヘプテニル、オクテニルなどが挙げられる。
【０１７８】
用語「アルキニル」は、本明細書で用いる場合、一部の特定の実施形態において２〜６個または２〜８個の炭素原子を含み、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する炭化水素部分から誘導される一価の基を表す。アルキニル基は、別の基との結合点であってもよく、そうでなくてもよい。代表的なアルキニル基としては、限定されないが、例えば、エチニル、１−プロピニル、１−ブチニル、ヘプチニル、オクチニルなどが挙げられる。
【０１７９】
用語「アルコキシ」は−Ｏ−アルキル原子団をいう。
【０１８０】
用語「アリール」は、本明細書で用いる場合、縮合型または非縮合型の１つ以上の芳香族環を有する単環式または多環式の炭素環式の環系、例えば限定されないが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニル（ｉｄｅｎｙｌ）などをいう。
【０１８１】
用語「アラルキル」は、本明細書で用いる場合、アリール環に結合しているアルキル残基をいう。例としては、限定されないが、ベンジル、フェネチルなどが挙げられる。
【０１８２】
用語「シクロアルキル」は、本明細書で用いる場合、単環式または多環式の飽和または部分不飽和の炭素環式の環化合物から誘導される一価の基を表す。Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルの例としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチルおよびシクロオクチルが挙げられ；Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキルの例としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチルおよびビシクロ［２．２．２］オクチルが挙げられる。また、１個の水素原子を除去することによって、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する単環式または多環式の炭素環式の環化合物から誘導される一価の基も想定される。かかる基の例としては、限定されないが、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルなどが挙げられる。
【０１８３】
用語「ヘテロアリール」は、本明細書で用いる場合、少なくとも１つの芳香族環を有し、５〜１０個の環内原子を有し、該環内原子のうち１個の環内原子が、Ｓ、ＯおよびＮから選択され；０、１または２個の環内原子が、Ｓ、ＯおよびＮから独立して選択されるさらなるヘテロ原子であり；かつ、残りの環内原子が炭素である単環式または多環式（例えば、二環式もしくは三環式もしくはそれ以上）の縮合型または非縮合型の原子団または環系をいう。ヘテロアリールとしては、限定されないが、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリニルなどが挙げられる。
【０１８４】
用語「ヘテロアラルキル」は、本明細書で用いる場合、ヘテロアリール環に結合しているアルキル残基残基をいう。例としては、限定されないが、ピリジニルメチル、ピリミジニルエチルなどが挙げられる。
【０１８５】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、本明細書で用いる場合、非芳香族の３−、４−、５−、６−もしくは７−員環または非縮合系の縮合系の二環式もしくは三環式の基であって、（ｉ）各環が、酸素、イオウおよび窒素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、（ｉｉ）各５員環が０〜１つの二重結合を有し、各６員環が０〜２つの二重結合を有する、（ｉｉｉ）窒素ヘテロ原子およびイオウヘテロ原子が任意選択で酸化型であってもよい、（ｉｖ）窒素ヘテロ原子が任意選択で４級化されていてもよい、（ｉｖ）上記の環のうちのいずれかがベンゼン環に縮合していてもよいものをいう。代表的なヘテロシクロアルキル基としては、限定されないが、［１，３］ジオキソラン、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニルおよびテトラヒドロフリルが挙げられる。
【０１８６】
用語「アルキルアミノ」は、構造−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）を有する基をいい、ここで、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルは先に定義したとおりである。
【０１８７】
用語「アシル」には、酸、例えば限定されないが、カルボン酸、カルバミン酸、炭酸、スルホン酸およびリン酸から誘導される残基が包含される。例としては、脂肪族カルボニル、芳香族カルボニル、脂肪族スルホニル、芳香族スルフィニル、脂肪族スルフィニル、芳香族ホスフェートおよび脂肪族ホスフェートが挙げられる。脂肪族カルボニルの例としては、限定されないが、アセチル、プロピオニル、２−フルオロアセチル、ブチリル、２−ヒドロキシアセチルなどが挙げられる。
【０１８８】
本発明によれば、本明細書に記載のアリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールはいずれも任意の芳香族基であり得る。芳香族基は置換型であっても非置換であってもよい。
【０１８９】
用語「ハロ」および「ハロゲン」は、本明細書で用いる場合、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される原子をいう。
【０１９０】
本明細書に記載のように、本発明の化合物は、例えば、上記に一般的に説明または本発明の具体的な類型、亜類型および種によって例示したように、１つ以上の置換基で任意選択的に置換されていてもよい。語句「任意選択的に置換されている」は、語句「置換されている、または非置換の」と互換的に用いられることは認識されよう。一般に、用語「置換されている」は、その前に用語「任意選択で」があろうとなかろうと、所与の構造内の水素原子団が、明記された置換基である原子団と置き換えられていることをいう。特に記載のない限り、任意選択的に置換されている基は、該基の置換可能な各位置に置換基を有するものであってもよく、任意の所与の構造内の１つより多くの位置が、明記された群から選択される１つより多くの置換基で置換されていてもよい場合、該置換基は同じであるか、または位置毎に異なっているかのいずれかであり得る。用語「任意選択的に置換されている」、「任意選択的に置換されているアルキル」、「任意選択的に置換されている「任意選択的に置換されているアルケニル」、「任意選択的に置換されているアルキニル」、「任意選択的に置換されているシクロアルキル」、「任意選択的に置換されているシクロアルケニル」、「任意選択的に置換されているアリール」、「任意選択的に置換されているヘテロアリール」、「任意選択的に置換されているアラルキル」、「任意選択的に置換されているヘテロアラルキル」、「任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル」および任意の他の任意選択的に置換されている基は、本明細書で用いる場合、その水素原子のうちの１、２もしくは３個またはそれ以上の、例えば限定されないが：
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、
−ＯＨ、保護ヒドロキシ、
−ＮＯ２、−ＣＮ、
−ＮＨ２、保護アミノ、−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ジアルキルアミノ、−ジアリールアミノ、−ジヘテロアリールアミノ、
−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−Ｏ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、
−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＣＯＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＣＯＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＣＯＮＨ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロシクロアルキル、
−ＯＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＯＣＯ２−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＯＣＯ２−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＯＣＯ２−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＯＣＯ２−アリール、−ＯＣＯ２−ヘテロアリール、−ＯＣＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＯＣＯＮＨ−アリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロシクロアルキル、
−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣＯ２−アリール、−ＮＨＣＯ２−ヘテロアリール、−ＮＨＣＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロシクロアルキル、
−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、
−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＳＯ２ＮＨ−アリール、−ＳＯ２ＮＨ−ヘテロアリール、−ＳＯ２ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、
−ＮＨＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＳＯ２−アリール、−ＮＨＳＯ２−ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ２−ヘテロシクロアルキル、
−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−アリール、−アリールアルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリールアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、ポリアルコキシアルキル、ポリアルコキシ、−メトキシメトキシ、−メトキシエトキシ、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−Ｓ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−Ｓ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−Ｓ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロシクロアルキルまたはメチルチオメチル
を含む置換基での独立した置き換えによって置換されている基または非置換の基をいう。
【０１９１】
アリール、ヘテロアリール、アルキルなどは、さらに置換されていてもよいことは理解されよう。
【０１９２】
用語「がん」としては、限定されないが、以下のがん：類表皮口腔：口腔、唇、舌、口、咽頭；心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫；肺：気管支原性癌（扁平上皮細胞または類表皮、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞の（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮癌、喉頭、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（“ｓｍａｌｌ  ｂｏｗｅｌ”または“ｓｍａｌｌ  ｉｎｔｅｓｔｉｎｅｓ”）（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（“ｌａｒｇｅ  ｂｏｗｅｌ”または“ｌａｒｇｅ  ｉｎｔｅｓｔｉｎｅｓ”）（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、結腸、結腸−直腸、結腸直腸；直腸、尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス（ＷｉＩｍ’ｓ）腫瘍［腎芽腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮癌、移行細胞癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（セミノーマ、奇形腫、胎児性癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：ヘパトーマ（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、胆道；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網細胞肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫、骨軟骨腫（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、グリオマトーシス）、脳（星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、上衣細胞腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性膠芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科系：子宮（子宮内膜癌）、子宮頚部（子宮頚癌、前腫瘍（ｐｒｅ−ｔｕｍｏｒ）子宮頸部形成異常）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、ムチン性嚢胞腺癌、分類不能癌］、顆粒膜細胞−莢膜細胞腫瘍、セルトリ−ライディッヒ細胞腫瘍、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、ファローピウス管（癌）、乳房；造血器：血液（骨髄性白血病［急性および慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］ヘアリー細胞；リンパ系の障害；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、角化棘細胞腫、ほくろ異型母斑（ｍｏｌｅｓ  ｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ  ｎｅｖｉ）、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬、甲状腺：甲状腺乳頭癌、濾胞性甲状腺癌；髄様甲状腺癌、未分化甲状腺癌、多発性内分泌腺腫症２Ａ型、多発性内分泌腺腫症２Ｂ型、家族性髄様甲状腺癌、褐色細胞腫、傍神経節腫；副腎：神経芽細胞腫、ならびに血液由来のがん、例えば慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）および低悪性度非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）が挙げられる。
【０１９３】
したがって、用語「がん細胞」は、本明細書で示している場合、上記の具体的に示した病的状態のいずれか１つによって冒された細胞を包含している。
【０１９４】
用語「肝疾患」は、肝機能の障害を引き起こし得る肝臓への損傷または疾患である。用語「肝疾患」としては、限定されないが、以下の疾患：肝炎、アルコール性肝疾患、遺伝性疾患（例えば血色素症およびウィルソン病）、脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、肝硬変、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、バッド・キアリ症候群、肝炎に起因する脂肪性肝疾患、肥満に起因する脂肪性肝疾患、糖尿病に起因する脂肪性肝疾患、インスリン抵抗性に起因する脂肪性肝疾患、高トリグリセリド血症に起因する脂肪性肝疾患、無βリポタンパク血症、糖原病、ウォルマン病、急性妊娠脂肪肝、ウェーバー・クリスチャン病、ギルバー症候群、ウォルマン病、急性妊娠脂肪肝またはリポジストロフィーが挙げられる。
【０１９５】
諸実施形態では、該疾患は神経変性疾患である。
【０１９６】
一部の実施形態では、該疾患はアルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン（ＨＤ）病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、統合失調症、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、胎児性アルコール症候群および糖尿病性認知症である。
【０１９７】
用語「キナーゼパネル」は、限定されないが、ＭＰＳ１（ＴＴＫ）、ＥＲＫ５（ＢＭＫ１、ＭＡＰＫ７）、ポロキナーゼ１、２、３または４、Ａｃｋ１、Ａｃｋ２、Ａｂｌ、ＤＣＡＭＫＬ１、ＡＢＬ１、Ａｂｌ変異型、ＤＣＡＭＫＬ２、ＡＲＫ５、ＢＲＫ、ＭＫＮＫ２、ＦＧＦＲ４、ＴＮＫ１、ＰＬＫ１、ＵＬＫ２、ＰＬＫ４、ＰＲＫＤ１、ＰＲＫＤ２、ＰＲＫＤ３、ＲＯＳ１、ＲＰＳ６ＫＡ６、ＴＡＯＫ１、ＴＡＯＫ３、ＴＮＫ２、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ＧＡＫ、ｃＳｒｃ、ＴＰＲ−Ｍｅｔ、Ｔｉｅ２、ＭＥＴ、ＦＧＦＲ３、オーロラ、Ａｘｌ、Ｂｍｘ、ＢＴＫ、ｃ−ｋｉｔ、ＣＨＫ２、Ｆｌｔ３、ＭＳＴ２、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＰＤＧＦＲ、ＰＫＢ、ＰＫＣ、Ｒａｆ、ＲＯＣＫ−Ｈ、Ｒｓｋ１、ＳＧＫ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＡＡＫ１、ＡＢＬ１、ＡＢＬ１（Ｅ２５５Ｋ）、ＡＢＬ１（Ｆ３１７Ｉ）、ＡＢＬ１（Ｆ３１７Ｌ）、ＡＢＬ１（Ｈ３９６Ｐ）、ＡＢＬ１（Ｍ３５１Ｔ）、ＡＢＬ１（Ｑ２５２Ｈ）、ＡＢＬ１（Ｔ３１５Ｉ）、ＡＢＬ１（Ｙ２５３Ｆ）、ＡＢＬ２、ＡＣＶＲ１、ＡＣＶＲ１Ｂ、ＡＣＶＲ２Ａ、ＡＣＶＲ２Ｂ、ＡＣＶＲＬ１、ＡＤＣＫ３、ＡＤＣＫ４、ＡＫＴ１、ＡＫＴ２、ＡＫＴ３、ＡＬＫ、ＡＭＰＫ−α１、ＡＭＰＫ−α２、ＡＮＫＫ１、ＡＲＫ５、ＡＳＫ１、ＡＳＫ２、ＡＵＲＫＡ、ＡＵＲＫＢ、ＡＵＲＫＣ、ＡＸＬ、ＢＩＫＥ、ＢＬＫ、ＢＭＰＲ１Ａ、ＢＭＰＲ１Ｂ、ＢＭＰＲ２、ＢＭＸ、ＢＲＡＦ、ＢＲＡＦ（Ｖ６００Ｅ）、ＢＲＫ、ＢＲＳＫ１、ＢＲＳＫ２、ＢＴＫ、ＣＡＭＫ１、ＣＡＭＫ１Ｄ、ＣＡＭＫ１Ｇ、ＣＡＭＫ２Ａ、ＣＡＭＫ２Ｄ、ＣＡＭＫ２Ｇ、ＣＡＭＫ４、ＣＡＭＫＫ１、ＣＡＭＫＫ２、ＣＤＣ２Ｌ１、ＣＤＣ２Ｌ２、ＣＤＫ１１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ５、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫＬ２、ＣＤＫＬ３、ＣＤＫＬ５、ＣＨＥＣＫ１、ＣＨＥＫ２、ＣＩＴ、ＣＬＫ１、ＣＬＫ２、ＣＬＫ３、ＣＬＫ４、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＫ、ＣＳＮＫ１Ａ１Ｌ、ＣＳＮＫ１Ｄ、ＣＳＮＫ１Ｅ、ＣＳＮＫ１Ｇ１、ＣＳＮＫ１Ｇ３、ＣＳＮＫ２Ａ１、ＣＳＮＫ２Ａ２、ＣＴＫ、ＤＡＰＫ１、ＤＡＰＫ２、ＤＡＰＫ３、ＤＣＡＭＫＬ１（ＤＣＬＫ１）、ＤＣＡＭＫＬ２（ＤＣＬＫ２）、ＤＣＡＭＫＬ３、ＤＤＲ１、ＤＤＲ２、ＤＬＫ、ＤＭＰＫ、ＤＭＰＫ２、ＤＲＡＫ１、ＤＲＡＫ２、ＤＹＲＫ１Ａ、ＤＹＲＫ１Ｂ、ＤＹＲＫ２、ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲ（Ｅ７４６−Ａ７５０ＤＥＬ）、ＥＧＦＲ（Ｇ７１９Ｃ）、ＥＧＦＲ（Ｇ７１９Ｓ）、ＥＧＦＲ（Ｌ７４７−Ｅ７４９ｄｅｌ、Ａ７５０Ｐ）、ＥＧＦＲ（Ｌ７４７−Ｓ７５２ｄｅｌ、Ｐ７５３Ｓ）、ＥＧＦＲ（Ｌ７４７−Ｔ７５１ｄｅｌ，Ｓｉｎｓ）、ＥＧＦＲ（Ｌ８５８Ｒ）、ＥＧＦＲ（Ｌ８５８Ｒ，Ｔ７９０Ｍ）、ＥＧＦＲ（Ｌ８６１Ｑ）、ＥＧＦＲ（Ｓ７５２−Ｉ７５９ｄｅｌ）、ＥＰＨＡ１、ＥＰＨＡ２、ＥＰＨＡ３、ＥＰＨＡ４、ＥＰＨＡ５、ＥＰＨＡ６、ＥＰＨＡ７、ＥＰＨＡ８、ＥＰＨＢ１、ＥＰＨＢ２、ＥＰＨＢ３、ＥＰＨＢ４、ＥＰＨＢ６、ＥＲＢＢ２、ＥＲＢＢ３、ＥＲＢＢ４、ＥＲＫ１、ＥＲＫ２、ＥＲＫ３、ＥＲＫ４、ＥＲＫ５、ＥＲＫ８、ＥＲＮ１、ＦＡＫ、ＦＥＲ、ＦＥＳ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ３（Ｇ６９７Ｃ）、ＦＧＦＲ４、ＦＧＲ、ＦＬＴ１、ＦＬＴ３、ＦＬＴ３（Ｄ��３５Ｈ）、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｙ）、ＦＬＴ３（ＩＴＤ）、ＦＬＴ３（Ｋ６６３Ｑ）、ＦＬＴ３（Ｎ８４１Ｉ）、ＦＬＴ４、ＦＲＫ、ＦＹＮ、ＧＡＫ、ＧＣＮ２（Ｋｉｎ．Ｄｏｍ．２，Ｓ８０８Ｇ）、ＧＲＫ１、ＧＲＫ４、ＧＲＫ７、ＧＳＫ３Ａ、ＧＳＫ３Ｂ、ＨＣＫ、ＨＩＰＫ１、ＨＩＰＫ２、ＨＩＰＫ３、ＨＩＰＫ４、ＨＰＫ１、ＨＵＮＫ、ＩＣＫ、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＫＫ−ＡＬＰＨＡ、ＩＫＫ−ＢＥＴＡ、ＩＫＫ−ＥＰＳＩＬＯＮ、ＩＮＳＲ、ＩＮＳＲＲ、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ３、ＩＴＫ、ＪＡＫ１（ＪＨ１ドメイン−触媒性）、ＪＡＫ１（ＪＨ２ドメイン−偽キナーゼ）、ＪＡＫ２（ＪＨ１ドメイン−触媒性）、ＪＡＫ３（ＪＨ１ドメイン−触媒性）、ＪＮＫ１、ＪＮＫ２、ＪＮＫ３、ＫＩＴ、ＫＩＴ（Ｄ８１６Ｖ）、ＫＩＴ（Ｌ５７６Ｐ）、ＫＩＴ（Ｖ５５９Ｄ）、ＫＩＴ（Ｖ５５９Ｄ，Ｔ６７０Ｉ）、ＫＩＴ（Ｖ５５９Ｄ，Ｖ６５４Ａ）、ＬＡＴＳ１、ＬＡＴＳ２、ＬＣＫ、ＬＩＭＫ１、ＬＩＭＫ２、ＬＫＢ１、ＬＯＫ、ＬＴＫ、ＬＹＮ、ＬＺＫ、ＭＡＫ、ＭＡＰ３Ｋ１、ＭＡＰ２Ｋ１５、ＭＡＰ３Ｋ２、ＭＡＰ３Ｋ３、ＭＡＰ３Ｋ４、ＭＡＰ４Ｋ２、ＭＡＰ４Ｋ３、ＭＡＰ４Ｋ５、ＭＡＰＫＡＰＫ２、ＭＡＰＫＡＰＫ５、ＭＡＲＫ１、ＭＡＲＫ２、ＭＡＲＫ３、ＭＡＲＫ４、ＭＡＳＴ１、ＭＥＫ１、ＭＥＫ２、ＭＥＫ３、ＭＥＫ４、ＭＥＫ６、ＭＥＬＫ、ＭＥＲＴＫ、ＭＥＴ、ＭＥＴ（Ｍ１２５０Ｔ）、ＭＥＴ（Ｙ１２３５Ｄ）、ＭＩＮＫ、ＭＫＮＫ１、ＭＫＮＫ２、ＭＬＣＫ、ＭＬＫ１、ＭＬＫ２、ＭＬＫ３、ＭＲＣＫＡ、ＭＲＣＫＢ、ＭＳＴ１、ＭＳＴ１Ｒ、ＭＳＴ２、ＭＳＴ３、ＭＳＴ４、ＭＵＳＫ、ＭＹＬＫ、ＭＹＬＫ２、ＭＹＯ３Ａ、ＭＹＯ３Ｂ、ＮＤＲ１、ＮＤＲ２、ＮＥＫ１、ＮＥＫ２、ＮＥＫ５、ＮＥＫ６、ＮＥＫ７、ＮＥＫ９、ＮＩＭ１、ＮＬＫ、ＯＳＲ１、ｐ３８−α、ｐ３８−β、ｐ３８−δ、ｐ３８−γ、ＰＡＫ１、ＰＡＫ２、ＰＡＫ３、ＰＡＫ４、ＰＡＫ６、ＰＡＫ７、ＰＣＴＫ１、ＰＣＴＫ２、ＰＣＴＫ３、ＰＤＧＦＲＡ、ＰＤＧＦＲＢ、ＰＤＰＫ１、ＰＦＴＡＩＲＥ２、ＰＦＴＫ１、ＰＨＫＧ１、ＰＨＫＧ２、ＰＩＫ３Ｃ２Ｂ、ＰＩＫ３Ｃ２Ｇ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＡ（Ｃ４２０Ｒ）、ＰＩＫ３ＣＡ（Ｅ５４２Ｋ）、ＰＩＫ３ＣＡ（Ｅ５４５Ａ）、ＰＩＫ３ＣＡ（Ｅ５４５Ｋ）、ＰＩＫ３ＣＡ（Ｈ１０４７Ｌ）、ＰＩＫ３ＣＡ（Ｈ１０４７Ｙ）、ＰＩＫ３ＣＡ（Ｍ１０４３Ｉ）、ＰＩＫ３ＣＡ（Ｑ５４６Ｋ）、ＰＩＫ３ＣＢ、ＰＩＫ３ＣＤ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＰＩＫ４ＣＢ、ＰＩＭ１、ＰＩＭ２、ＰＩＭ３、ＰＩＰ５Ｋ１Ａ、ＰＩＰ５Ｋ２Ｂ、ＰＫＡＣ−α、ＰＫＡＣ−β、ＰＫＭＹＴ１、ＰＫＮ１、ＰＫＮ２、ＰＬＫ１、ＰＬＫ２、ＰＬＫ３、ＰＬＫ４、ＰＲＫＣＤ、ＰＲＫＣＥ、ＰＲＫＣＨ、ＰＲＫＣＱ、ＰＲＫＤ１、ＰＲＫＤ３、ＰＲＫＧ１、ＰＲＫＧ２、ＰＲＫＲ、ＰＲＫＸ、ＰＲＰ４、ＰＹＫ２、ＱＳＫ、ＲＡＦ１、ＲＥＴ、ＲＥＴ（Ｍ９１８Ｔ）、ＲＥＴ（Ｖ８０４Ｌ）、ＲＥＴ（Ｖ８０４Ｍ）、ＲＩＯＫ１、ＲＩＯＫ２、ＲＩＯＫ３、ＲＩＰＫ１、ＲＩＰＫ２、ＲＩＰＫ４、ＲＯＣＫ１、ＲＯＣＫ２、ＲＯＳ１、ＲＰＳ６ＫＡ１（Ｋｉｎ．Ｄｏｍ．１−Ｎ末端）、ＲＰＳ６ＫＡ１（Ｋｉｎ．Ｄｏｍ．２−Ｃ末端）、ＲＰＳ６ＫＡ２（Ｋｉｎ．Ｄｏｍ．１−Ｎ末端）、Ｒ��Ｓ６ＫＡ２（Ｋｉｎ．Ｄｏｍ．２−Ｃ末端）、ＲＰＳ６ＫＡ３（Ｋｉｎ．Ｄｏｍ．１−Ｎ末端）、ＲＰＳ６ＫＡ４（Ｋｉｎ．Ｄｏｍ．１−Ｎ末端）、ＲＰＳ６ＫＡ４（Ｋｉｎ．Ｄｏｍ．２−Ｃ末端）、ＲＰＳ６ＫＡ５（Ｋｉｎ．Ｄｏｍ．１−Ｎ末端）、ＲＰＳ６ＫＡ５（Ｋｉｎ．Ｄｏｍ．２−Ｃ末端）、ＲＰＳ６ＫＡ６（Ｋｉｎ．Ｄｏｍ．１−Ｎ末端）、ＲＰＳ６ＫＡ６（Ｋｉｎ．Ｄｏｍ．２−Ｃ末端）、ＳＢＫ１、ＳｇＫ０８５、ＳｇＫ１１０、ＳＩＫ、ＳＩＫ２、ＳＬＫ、ＳＮＡＲＫ、ＳＲＣ、ＳＲＭＳ、ＳＲＰＫ１、ＳＲＰＫ２、ＳＲＰＫ３、ＳＴＫ１６、ＳＴＫ３３、ＳＴＫ３９、ＳＹＫ、ＴＡＫ１、ＴＡＯ１、ＴＡＯＫ２、ＴＡＯＫ３、ＴＢＫ１、ＴＥＣ、ＴＥＳＫ１、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＩＥ１、ＴＩＥ２、ＴＬＫ１、ＴＬＫ２、ＴＮＩＫ、ＴＮＫ１、ＴＮＫ２、ＴＮＮＩ３Ｋ、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、ＴＲＫＣ、ＴＳＳＫ１Ｂ、ＴＴＫ、ＴＸＫ、ＴＹＫ２（ＪＨ１ドメイン−触媒性）、ＴＹＫ２（ＪＨ２ドメイン−偽キナーゼ）、ＴＹＲＯ３、ＵＬＫ１、ＵＬＫ２、ＵＬＫ３、ＶＥＧＦＲ２、ＷＥＥ１、ＷＥＥ２、ＹＡＮＫ２、ＹＡＮＫ３、ＹＥＳ、ＹＳＫ１、ＹＳＫ４、ＺＡＫおよびＺＡＰ７０を含むキナーゼのリストである。本発明の化合物は、キナーゼパネル（野生型および／またはその変異型）に対してスクリーニングされ、前記パネル構成員の少なくとも１種類の活性を阻害するものである。
【０１９８】
キナーゼの変異型形態は、野生型配列からの１つまたは複数のアミノ酸変化を意味する。
【０１９９】
用語「対象」は、本明細書で用いる場合、哺乳動物をいう。したがって、対象は、例えばイヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、モルモットなどをいう。好ましくは、対象はヒトである。対象がヒトである場合、対象を本明細書において患者と称している場合があり得る。
【０２００】
「治療する」、「治療すること」および「治療」は、疾患および／または付随するその症状を緩和または軽減する方法をいう。
【０２０１】
本明細書で用いる場合、用語「薬学的に許容され得る塩」は、本発明の方法によって形成される化合物の塩であって、正しい医学的判断の範囲内において、過度な毒性、刺激、アレルギー反応などを伴うことなくヒトおよび下等動物の組織との接触における使用に適しており、相応な便益／リスク比に見合っているものをいう。薬学的に許容され得る塩は当該技術分野においてよく知られている。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ  ａｌ．により、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６６：１−１９（１９７７）に薬学的に許容され得る塩が詳細に記載されている。該塩は、本発明の化合物の最終的な単離および精製の際にインサイチュで調製されるものであってもよく、遊離塩基官能部を適当な有機酸と反応させることによって別途に調製されるものであってもよい。薬学的に許容され得るの例としては、限定されないが無毒性の酸付加塩が挙げられ、これは、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸または有機酸、例えば酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸と形成されるアミノ基の塩であるか、あるいは当該技術分野で使用されている他の方法、例えばイオン交換を使用することによって形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容され得る塩としては、限定されないが、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に許容され得る塩としては、適切な場合は、対イオン、例えばハライド、ヒドロキシド、カルボキシレート、スルフェート、ホスフェート、ナイトレート、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、スルホネートおよびアリールスルホネートを用いて形成される無毒性のアンモニウムカチオン、第４級アンモニウムカチオンおよびアミンカチオンが挙げられる。
【０２０２】
本明細書で用いる場合、用語「薬学的に許容され得るエステル」は、本発明の方法によって形成される化合物のエステルであって、インビボで加水分解されるものをいい、ヒト体内で容易に分解されて親化合物またはその塩になるものが包含される。好適なエステル基としては、例えば、薬学的に許容され得る脂肪族カルボン酸、具体的にはアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸およびアルカン二酸から誘導されるものであって、好都合にはその各アルキルまたはアルケニル部分が６個以下の炭素原子を有するものであるものが挙げられる。具体的なエステルの例としては、限定されないが、ホルメート、アセテート、プロピオネート、ブチレート、アクリレートおよびエチルスクシネートが挙げられる。
【０２０３】
用語「薬学的に許容され得るプロドラッグ」は、本明細書で用いる場合、本発明の方法によって形成される化合物のプロドラッグであって、正しい医学的判断の範囲内において、過度な毒性、刺激、アレルギー反応などを伴ってヒトおよび下等動物の組織との接触における使用に適しており、相応な便益／リスク比に見合っており、意図される使用に有効であるとともに、可能な場合は、本発明の化合物の両性イオン形態であるものをいう。「プロドラッグ」は、本明細書で用いる場合、本発明の式によって概要説明した任意の化合物がもたらされるように代謝的手段によって（例えば、加水分解によって）インビボで変換可能である化合物を意味する。例えば、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，（編），Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）；Ｗｉｄｄｅｒ，ｅｔ  ａｌ．（編），Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．４，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ（１９８５）；Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ，ｅｔ  ａｌ．，（編）．“Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５，１１３−１９１（１９９１）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，８：１−３８（１９９２）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７：２８５  ｅｔ  ｓｅｑ．（１９８８）；Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｓｔｅｌｌａ（編）Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９７５）；およびＢｅｒｎａｒｄ  Ｔｅｓｔａ  ＆  Ｊｏａｃｈｉｍ  Ｍａｙｅｒ，“Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ  Ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ａｎｄ  Ｐｒｏｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ａｎｄ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，”Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｌｔｄ．（２００２）に論考されているように、種々の形態のプロドラッグが当該技術分野で知られている。
【０２０４】
また、本発明は、本発明の化合物の薬学的に許容され得るプロドラッグを含む医薬組成物および該プロドラッグを投与することによる障害の治療方法も包含している。例えば、遊離のアミノ基、アミド基、ヒドロキシ基またはカルボン酸基を有する本発明の化合物はプロドラッグに変換され得る。プロドラッグには、アミノ酸残基または２個以上（例えば、２、３もしくは４個）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖がアミド結合またはエステル結合を介して本発明の化合物の遊離のアミノ基、ヒドロキシ基またはカルボン酸基に共有結合によって連接された化合物が包含される。アミノ酸残基としては、限定されないが、天然に存在している２０種類のアミノ酸（一般的には三文字表記によって表示される）が挙げられ、また、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン（ｈｙｄｒｏｘｙｙｓｉｎｅ）、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンも挙げられる。また、さらなる型のプロドラッグも包含される。例えば、遊離のカルボキシル基をアミドまたはアルキルエステルとして誘導体化してもよい。遊離のヒドロキシ基は、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９６，１９，１  １５に概略が示されているように、限定されないが、ヘミスクシネート、リン酸エステル、ジメチルアミノアセテートおよびホスホリルオキシメチルオキシカルボニルなどの基を用いて誘導体化され得る。また、ヒドロキシ基およびアミノ基のカルバメートプロドラッグも包含され、ヒドロキシ基のカーボネートプロドラッグ、スルホン酸エステルおよび硫酸エステルも包含される。また、（アシルオキシ）メチルエーテルおよび（アシルオキシ）エチルエーテル（ここで、該アシル基は、限定されないがエーテル官能部、アミン官能部およびカルボン酸官能部などの基で任意選択的に置換されているアルキルエステルであり得るか、あるいは該アシル基は上記のアミノ酸エステルである）としてのヒドロキシ基の誘導体化も包含される。この型のプロドラッグはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，１０に記載されている。また、遊離のアミンを、アミド、スルホンアミドまたはホスホンアミドとして誘導体化してもよい。このようなプロドラッグ部分はすべて、限定されないがエーテル官能部、アミン官能部およびカルボン酸官能部などの基が組み込まれたものであり得る。
【０２０５】
本発明によって想定される置換基および変数の組合せは、安定な化合物の形成をもたらすものだけである。用語「安定な」は、本明細書で用いる場合、化合物が、製造が許容されるのに充分な安定性を有していること、および本明細書に詳述した目的（例えば、対象への治療的または予防的投与）のために有用であるのに充分な期間、該化合物の完全性を維持していることをいう。
【０２０６】
ダブルコルチン様キナーゼ
本明細書において、少なくとも１つのダブルコルチン様キナーゼ（ＤＣＬＫ）、例えばアイソフォーム、例えばＤＣＬＫ１およびＤＣＬＫ２（これらは、セリン／トレオニン−プロテインキナーゼファミリーおよびＣａ２＋／カルモジュリン依存性プロテインキナーゼ群の構成員である）を阻害し得る化合物を説明する。
【０２０７】
これらのダブルコルチン様キナーゼは（ＤＣＬＫ）は、一般的に、ｉ）微小管と結合または関連し得る２つのＮ末端ダブルコルチンドメイン、ｉｉ）Ｃａ２＋／カルモジュリン依存性プロテインキナーゼに対して実質的な相同を示す、Ｃ末端セリン／トレオニンプロテインキナーゼドメイン、およびｉｉｉ）複数のタンパク質間相互作用を媒介する、ダブルコルチンとプロテインキナーゼドメイン間のセリン／プロリンリッチドメインを含む。
【０２０８】
ヒトのセリン／トレオニン−プロテインキナーゼダブルコルチン様キナーゼ１（ＤＣＬＫ１）は、ヒト遺伝子ＤＣＬＫ１のタンパク質産物と称する。これは、例えば、ダブルコルチンおよびＣａＭキナーゼ様１（ＤＣＡＭＫＬ１）、ダブルコルチンドメインを含有するプロテイン３Ａ（ＤＣＤＣ３Ａ）、ＣＰＧ１６（候補可塑性遺伝子16）、ＣａＭＫ様ＣＲＥＢ調節キナーゼ１（ＣＬ１、ＣＬＩＣＫ−Ｉ、ＣＬＩＣＫ１、またはＣＬＩＫ１）および／またはＫＩＡＡ０３６９、ＵＮＩＰＲＯＴ  ＩＤ：Ｑ５ＶＺＹ９またはｕｎｉｐｒｏｔ  ＩＤ：Ｏ１５０７５、またはその相同タンパク質もしくはアイソフォーム（限定されないが、アイソフォーム１〜４（代わりの命名としてＤＣＬＫ１−ｌｏｎｇ、ＤＣＬＫ１−ｓｈｏｒｔ）を含む）と称される、任意のセリン／トレオニン−プロテインキナーゼ（ＥＣ：２．７．１１．１）を含む。
【０２０９】
同様に、ヒトのセリン／トレオニン−プロテインキナーゼダブルコルチン様キナーゼ２（ＤＣＬＫ２）は、ヒト遺伝子ＤＣＬＫ２のタンパク質産物と称する。これは、任意のセリン／トレオニン−プロテインキナーゼ（ＥＣ：２．７．１１．１）を含み、それは、例えば、ＣａＭ様ＣＲＥＢ調節キナーゼ２（ＣＬ２、ＣＬＩＣＫ−ＩＩ、ＣＬＩＣＫ２、またはＣＬＩＫ２）；ダブルコルチンおよびＣａＭキナーゼ様２（ＤＣＡＭＫＬ２）；ダブルコルチンドメインを含有するプロテイン３Ｂ（ＤＣＤＣ３Ｂ）；ダブルコルチン様およびＣＡＭキナーゼ様２（ＤＣＬＫ２）；ダブルコルチン様キナーゼ２（ＤＣＫ２）；セリン／トレオニン−プロテインキナーゼＤＣＬＫ２およびＵＮＩＰＲＯＴ  ＩＤ：Ｑ８Ｎ５６８に記載されているタンパク質、またはその相同タンパク質もしくはアイソフォームと交互に命名されていてもよい。アイソフォームは、限定されないが、ＵＮＩＰＲＯＴに記載されているアイソフォーム１〜３を含む。
【０２１０】
ＤＣＬＫ１は微小管に関連したタンパク質であり、紡錘体形成の制御によるニューロン移動、逆行性輸送、神経細胞アポトーシス、ニューロン新生およびシナプス成熟において鍵となる役割を果たし、そのプロテインキナーゼ活性から独立し得る（Ｒｅｉｎｅｒ，  Ｏ．  ｅｔ  ａｌ，  ＢＭＣ  Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  ２００６，  ７  （１），  １−１６  ）。
【０２１１】
さらに、ＤＣＬＫ１は多くのがん型にわたってしばしば変異する。とりわけ、ＤＣＬＫ１は胃癌のドライバー遺伝子であり得るし、推定されるドライバー遺伝子の上位１５位中に記載されている（Ｔｈｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ａｔｌａｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  Ｎａｔｕｒｅ  ２０１４，  ５１３  （７５１７），  ２０２−２０９）。ＤＣＬＫ１の発現は、胃癌患者における予後不良とまた関連している（Ｇｙｏｒｆｆｙ，  Ｂ．  ｅｔ  ａｌ．，  ＰＬｏＳ  ＯＮＥ  ２０１３，  ８  （１２））。さらに、ＤＣＬＫ１は胃、腸および膵臓中の静止幹細胞のマーカーであり得るし、これらの細胞は、単独で、または発がん変異を有するとき、または腫瘍抑制遺伝子の喪失時に、腸および膵臓でがんを開始し後押しする、がん幹細胞として機能することが示されてきた。例えば、これらの細胞の除去は腸癌のマウスモデルにおいて腫瘍の迅速な退行を生じさせる（Ｉｔｏ，  Ｈ．  ｅｔ  ａｌ．，  ＰＬｏＳ  ＯＮＥ  ２０１６，  １１  （１）；  Ｎａｋａｎｉｓｈｉ，  Ｙ．ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ２０１３，  ４５  （１），  ９８−１０３；  Ｗｅｓｔｐｈａｌｅｎ，  Ｃ．  Ｂ．，  ｅｔ．  ａｌ，  Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  ２０１４，  １２４  （３），  １２８３−９５；  Ｗｅｓｔｐｈａｌｅｎ，  Ｃ．  Ｂ．ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ  Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌ  １８  （４），  ４４１−４５５）。
【０２１２】
したがって、本明細書に記載のように、ＤＣＬＫ１／２陽性細胞およびＤＣＬＫ１／２機能は、がん治療（例えば、胃癌、膵癌および腸癌）において有望な治療戦略として標的化され得る。
【０２１３】
しかしながら、現在使用可能なＤＣＬＫ１／２キナーゼインヒビターは高度に複数標的化されたものであり、多数の他のキナーゼおよびブロモドメインを阻害するように示されてきた。本明細書に記載の発明に先立って、ＤＣＬＫ１／２キナーゼの強力な選択的阻害薬であって、参考文献に記載されているものは存在しなかった。
【０２１４】
したがって、本明細書において、ピリミド−ジアゼピノン骨格を基本骨格とする一連の化合物を説明する。かかる化合物（例えば、２−アミノ−５，８，１１−トリメチル−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン骨格を基本骨格とするもの）は、ＤＣＬＫ１の強力な選択的阻害薬またはＤＣＬＫ１とＤＣＬＫ２の選択的二重阻害薬であり得るし、それゆえにＤＣＬＫ１および／またはＤＣＬＫ２によって媒介される関連した疾患の治療／予防方法を提供する。
【０２１５】
ＤＣＬＫ１／２インヒビター化合物
本明細書において、ピリミド−ジアゼピノン骨格を基本骨格とする一連の化合物を説明する。かかる化合物は、キナーゼ（例えば、ＤＣＬＫ（ＤＣＬＫ１およびＤＣＬＫ２などのＤＣＬＫアイソフォームを含む））のインヒビターであり得、本明細書において「ＤＣＬＫ１／２インヒビター化合物」と称する。
【０２１６】
諸実施形態では、本発明により、式Ｆ−１：
【０２１７】
【化３１】
2019530724.tif 000035
【０２１８】
（式中、
Ｒ１は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式部または炭素環式部であり、ここで、Ｒ１は任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；
Ｒ５は、水素、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているアラルキルまたは任意選択的に置換されている炭素環式部であり；
Ｒ６は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；
各Ｒ７は独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部、炭素環式部、アルコキシ、ＮＨ（アルキル）、ＮＨ（アリール）、Ｎ（アルキル）（アルキル）もしくはＮ（アルキル）（アリール）（これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい）；ハロ、ニトロまたはシアノであり；
ｐは０〜４である）
の化合物；またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを提供する。
【０２１９】
諸実施形態では、Ｒ５がメチルである。
【０２２０】
諸実施形態では、Ｒ２が非置換のアルキルである。
【０２２１】
諸実施形態では、Ｒ２がメチル、エチル、プロピルまたはイソ−プロピルであり、これらの各々が１種類以上のハロゲンと任意選択的に置換されていてもよい。
【０２２２】
一部の特定の実施形態では、Ｒ２が、−ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２−ＣＨＦ２または−ＣＨ２−ＣＦ３である。
【０２２３】
諸実施形態では、ｐは０であり；またはｐが１の時、Ｒ７は非置換のアルキルである。
【０２２４】
一部の特定の実施形態では、Ｒ１がメチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジノ、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、キノリニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、フラニル、イソキノリニル、イミアゾリルまたはトリアゾリルであり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい。
【０２２５】
さらなる一実施形態では、Ｒ１がフェニルまたはピリジルであり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい。
【０２２６】
別の実施形態では、Ｒ１が、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、ＮＨ（ＲＡ）、Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＲＡ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、複素環式部および炭素環式部（これらの各々は、さらに置換されていてもよい）から選択される０〜４個の置換基で置換されており；ここで、各ＲＡは、アルキル、アルケニル、炭素環式部、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式部から独立して選択されるか、または同じ原子上の２つのＲＡが一体となって複素環式を形成しており、各々、さらに置換されていてもよい。
【０２２７】
一部の特定の実施形態では、Ｒ１が、アルコキシ、ＣＯ２Ｍｅ、
【０２２８】
【化３２−１】
2019530724.tif 000036
【０２２９】
【化３２−２】
2019530724.tif 000037
【０２３０】
から選択される０〜４個の置換基で置換されている。
【０２３１】
諸実施形態では、Ｒ１がフェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニルまたはビシクロ［１．１．１］ペント−１−イルであり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい。
【０２３２】
諸実施形態では、Ｒ１が、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、ＮＨ（ＲＡ）、Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＲＡ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、複素環式、炭素環式部、ＳＯ２（ＲＡ）、ＳＯ３（ＲＡ）、ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、ＳＯ２ＮＨ（ＲＡ）、ＳＯ２ＮＨ２、ＰＯ（ＯＲＡ）（ＯＲＡ）またはＰＯ（ＯＲＡ）（ＲＡ）（これらの各々は、さらに置換されていてもよい）から選択される０〜４個の置換基で置換されており、ここで、各ＲＡは、アルキル、アルケニル、炭素環式部、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式部から独立して選択されるか、または同じ原子上の２つのＲＡが一体となって複素環式を形成しており、各々、さらに置換されていてもよい。
【０２３３】
諸実施形態では、Ｒ１が、
【０２３４】
【化３３】
2019530724.tif 000038
【０２３５】
からなる群より選択される。
【０２３６】
諸実施形態では、該化合物が式Ｆ−１−ａ：
【０２３７】
【化３４】
2019530724.tif 000039
【０２３８】
のもの；またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグであり、
式中、
Ｒ１は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式部または炭素環式部であり、ここで、Ｒ１は任意選択的に置換されていてもよい。
【０２３９】
諸実施形態では、Ｒ２が非置換のアルキルである。
【０２４０】
一部の特定の実施形態では、Ｒ２がメチル、エチル、プロピルまたはイソ−プロピルであり、これらの各々が１種類以上のハロゲンと任意選択的に置換されていてもよい。
【０２４１】
一部の実施形態では、Ｒ２が、−ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２−ＣＨＦ２または−ＣＨ２−ＣＦ３である。
【０２４２】
一部の特定の実施形態では、Ｒ１がメチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジノ、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、キノリニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、フラニル、イソキノリニル、イミアゾリルまたはトリアゾリルであり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい。
【０２４３】
さらなる実施形態では、Ｒ１がフェニルまたはピリジルであり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい。
【０２４４】
別の実施形態では、Ｒ１が、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、ＮＨ（ＲＡ）、Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＲＡ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、複素環式部および炭素環式部（これらの各々は、さらに置換されていてもよい）から選択される０〜４個の置換基で置換されており；ここで、各ＲＡは、アルキル、アルケニル、炭素環式部、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式部から独立して選択されるか、または同じ原子上の２つのＲＡが一体となって複素環式を形成しており、各々、さらに置換されていてもよい。
【０２４５】
一部の特定の実施形態では、Ｒ１が、アルコキシ、ＣＯ２Ｍｅ、
【０２４６】
【化３５−１】
2019530724.tif 000040
【０２４７】
【化３５−２】
2019530724.tif 000041
【０２４８】
から選択される０〜４個の置換基で置換されている。
【０２４９】
諸実施形態では、Ｒ１がフェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニルまたはビシクロ［１．１．１］ペント−１−イルであり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい。
【０２５０】
諸実施形態では、Ｒ１が、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、ＮＨ（ＲＡ）、Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＲＡ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、複素環式、炭素環式部、ＳＯ２（ＲＡ）、ＳＯ３（ＲＡ）、ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、ＳＯ２ＮＨ（ＲＡ）、ＳＯ２ＮＨ２、ＰＯ（ＯＲＡ）（ＯＲＡ）またはＰＯ（ＯＲＡ）（ＲＡ）（これらの各々は、さらに置換されていてもよい）から選択される０〜４個の置換基で置換されており、ここで、各ＲＡは、アルキル、アルケニル、炭素環式部、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式部から独立して選択されるか、または同じ原子上の２つのＲＡが一体となって複素環式を形成しており、各々、さらに置換されていてもよい。
【０２５１】
諸実施形態では、Ｒ１が、
【０２５２】
【化３６】
2019530724.tif 000042
【０２５３】
からなる群より選択される。
【０２５４】
諸実施形態では、該化合物が式Ｆ−１−ｂ：
【０２５５】
【化３７】
2019530724.tif 000043
【０２５６】
のもの；またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグである。
【０２５７】
諸実施形態では、Ｒ２が非置換のアルキルである。
【０２５８】
一部の特定の実施形態では、Ｒ２が、メチル、エチル、プロピルまたはイソ−プロピルであり、これらの各々が１種類以上のハロゲン（例えばＦ）と任意選択的に置換されていてもよい。
【０２５９】
一部の特定の実施形態では、Ｒ２が、−ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２−ＣＨＦ２または−ＣＨ２−ＣＦ３である。
【０２６０】
一部の特定の実施形態では、Ｒ’が、アルコキシ、ＣＯ２Ｍｅ、
【０２６１】
【化３８】
2019530724.tif 000044
【０２６２】
から選択される。
【０２６３】
一部の特定の実施形態では、ｑが１または２である。
【０２６４】
一部の特定の実施形態では、ｑが２のとき、１つのＲ’は−ＯＣＨ３である。
【０２６５】
諸実施形態では、該化合物が、本明細書に記載の化合物１〜２１のいずれか１つの構造を有するもの、またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグである。
【０２６６】
諸実施形態では、該化合物が：
【０２６７】
【化３９−１】
2019530724.tif 000045
【０２６８】
【化３９−２】
2019530724.tif 000046
【０２６９】
【化３９−３】
2019530724.tif 000047
【０２７０】
【化３９−４】
2019530724.tif 000048
【０２７１】
【化３９−５】
2019530724.tif 000049
【０２７２】
からなる群より選択される構造を有するもの、またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグである。
【０２７３】
諸実施形態では、該化合物が、式Ａ−１：
【０２７４】
【化４０】
2019530724.tif 000050
【０２７５】
による構造を有するもの；またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグであり、
式中、
Ｘは、ＣＨＲ４、ＣＲ４、ＮＨ、ＮＲ４またはＮであり；
Ｙは、ＮＲ５、Ｎ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、ＣＨＲ５またはＣＲ５であり；ここで、ＸとＹのうち少なくとも一方はＮＨ、ＮＲ４、ＮＲ５、Ｎ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＯであり；
Ａは、単結合または二重結合であり；
Ｂは、単結合または二重結合であり、ここで、ＡとＢの両方が二重結合であることはなく；
Ｒ’は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｌは、非存在、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＣＯであり；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル（各々は、Ｏ、ＳもしくはＮから選択される０、１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有している）であるか；またはＲ１はアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部もしくは炭素環式部であり；ここで、Ｒ１は任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部または炭素環式部であり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部または炭素環式部であり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部または炭素環式部であり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよく；
あるいはＲ３とＸが、これらが結合している原子と一緒に３〜８員の炭素環式部、アリール、複素環式部またはヘテロアリールを形成しており；これらの各々は任意選択的に置換されているか；
あるいはＸとＹが、これらが結合している原子と一緒に３〜８員の炭素環式部、アリール、複素環式部またはヘテロアリールを形成しており；これらの各々は任意選択的に置換されており；
Ｒ６は、水素または任意選択的に置換されているアルキルである。
【０２７６】
一部の特定の実施形態では、本発明により、式中のＸがＣＲ４またはＣＨＲ４であり、ＹがＮＲ５である化合物を提供する。
【０２７７】
他の実施形態では、本発明により、式中のＲ４が水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式部または炭素環式部（これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい）であり；Ｒ５が水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式部または炭素環式部（これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい）である化合物を提供する。
【０２７８】
一部の特定の実施形態では、本発明により、式中のＸとＹが、これらが結合している原子と一緒に３〜８員のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール（これらの各々は、任意選択的に置換されている）を形成している化合物を提供する。
【０２７９】
他の実施形態では、本発明により、式中のＲ３とＸが、これらが結合している原子と一緒に３〜８員のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール（これらの各々は、任意選択的に置換されている）を形成している化合物を提供する。
【０２８０】
一部の実施形態では、本発明により、式中のＸがＮであり、ＹがＣＲ５である化合物を提供する。
【０２８１】
さらなる一実施形態では、Ｒ５が、アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式部または炭素環式部であり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい。
【０２８２】
諸実施形態では、本発明により、Ｂ−１：
【０２８３】
【化４１】
2019530724.tif 000051
【０２８４】
（式中、
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１は任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；
Ｒ３は、水素またはメチルであり；
Ｒ４は、水素またはメチルであり；
Ｒ６は水素である）
の化合物；またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを提供する。
【０２８５】
一実施形態では、Ｒ１がフェニルまたはピリジルであり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい。
【０２８６】
さらなる一実施形態では、Ｒ１が、Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＲＡ）、アルコキシおよび複素環式部（これらの各々は、さらに置換されていてもよい）から選択される０〜４個の置換基で置換されており；ここで、各ＲＡは、アルキルおよび複素環式部から独立して選択される。
【０２８７】
別のさらなる実施形態では、Ｒ１が、アルコキシ、
【０２８８】
【化４２】
2019530724.tif 000052
【０２８９】
から選択される０〜４個の置換基で置換されている。
【０２９０】
諸実施形態では、本発明により、式Ｃ−１：
【０２９１】
【化４３】
2019530724.tif 000053
【０２９２】
（式中、
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリールであり、これは任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素またはメチルであり；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は水素であり；
Ｒ６は水素である）
の化合物；またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを提供する。
【０２９３】
一部の特定の実施形態では、Ｒ１がフェニルまたはピリジルであり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい。
【０２９４】
さらなる一実施形態では、Ｒ１が、アルコキシまたは複素環式部（これらはさらに置換されていてもよい）から選択される０〜４個の置換基で置換されている。
【０２９５】
一部の特定の実施形態では、Ｒ１が、アルコキシ、
【０２９６】
【化４４】
2019530724.tif 000054
【０２９７】
から選択される０〜４個の置換基で置換されている。
【０２９８】
諸実施形態では、本発明により、式Ｄ−１：
【０２９９】
【化４５】
2019530724.tif 000055
【０３００】
（式中、
Ｒ１は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式部または炭素環式部であり、ここで、Ｒ１は任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；
Ｒ６は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；
各Ｒ７は独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部、炭素環式部、アルコキシ、ＮＨ（アルキル）、ＮＨ（アリール）、Ｎ（アルキル）（アルキル）もしくはＮ（アルキル）（アリール）（これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい）；ハロ、ニトロまたはシアノであり；
ｐは０〜６である）
の化合物；またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを提供する。
【０３０１】
一実施形態では、Ｒ１がメチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジノ、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、キノリニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、フラニル、イソキノリニル、イミアゾリルまたはトリアゾリルであり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい。
【０３０２】
さらなる一実施形態では、Ｒ１がアルキル、フェニル、シクロヘキシル、ピペリジニル、キノリニルまたはピリジルであり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい。
【０３０３】
一部の特定の実施形態では、Ｒ１が、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、ＮＨ（ＲＡ）、Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＲＡ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、複素環式部および炭素環式部（これらの各々は、さらに置換されていてもよい）から選択される０〜４個の置換基で置換されており；ここで、各ＲＡは、アルキル、炭素環式部、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式部から独立して選択される。
【０３０４】
一部の特定の実施形態では、Ｒ１が、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、
【０３０５】
【化４６】
2019530724.tif 000056
【０３０６】
から選択される０〜４個の置換基で置換されている。
【０３０７】
諸実施形態では、本発明により、式Ｅ−１：
【０３０８】
【化４７】
2019530724.tif 000057
【０３０９】
（式中、
Ｒ１は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式部または炭素環式部であり、ここで、Ｒ１は任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；
Ｒ３は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；
Ｒ６は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；
各Ｒ７は独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部、炭素環式部、アルコキシ、ＮＨ（アルキル）、ＮＨ（アリール）、Ｎ（アルキル）（アルキル）もしくはＮ（アルキル）（アリール）（これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい）；ハロ、ニトロまたはシアノであり；
ｐは０〜６である）
の化合物；またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを提供する。
【０３１０】
一部の特定の実施形態では、Ｒ１がメチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジノ、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、キノリニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、フラニル、イソキノリニル、イミアゾリルまたはトリアゾリルであり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい。
【０３１１】
さらなる一実施形態では、Ｒ１がフェニルまたはピリジルであり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい。
【０３１２】
別のさらなる実施形態では、Ｒ１が、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、ＮＨ（ＲＡ）、Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＲＡ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、複素環式部および炭素環式部（これらの各々は、さらに置換されていてもよい）から選択される０〜４個の置換基で置換されており；ここで、各ＲＡは、アルキル、炭素環式部、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式部から独立して選択される。
【０３１３】
一部の特定の実施形態では、Ｒ１が、アルコキシ、
【０３１４】
【化４８】
2019530724.tif 000058
【０３１５】
から選択される０〜４個の置換基で置換されている。
【０３１６】
諸実施形態では、本発明により、式Ｆ−Ｉ−１：
【０３１７】
【化４９】
2019530724.tif 000059
【０３１８】
（式中、
Ｙは、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＯであり；
Ｒ１は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式部または炭素環式部であり、ここで、Ｒ１は任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；
Ｒ６は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；
各Ｒ７は独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部、炭素環式部、アルコキシ、ＮＨ（アルキル）、ＮＨ（アリール）、Ｎ（アルキル）（アルキル）もしくはＮ（アルキル）（アリール）（これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい）；ハロ、ニトロまたはシアノであり；
ｐは０〜４である）
の化合物；またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを提供する。
【０３１９】
一実施形態では、Ｒ１がメチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジノ、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、キノリニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、フラニル、イソキノリニル、イミアゾリルまたはトリアゾリルであり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい。
【０３２０】
さらなる一実施形態では、Ｒ１がフェニルまたはピリジルであり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい。
【０３２１】
別の実施形態では、Ｒ１が、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、ＮＨ（ＲＡ）、Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＲＡ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、複素環式部および炭素環式部（これらの各々は、さらに置換されていてもよい）から選択される０〜４個の置換基で置換されており；
ここで、各ＲＡは、アルキル、炭素環式部、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式部から独立して選択される。
【０３２２】
さらなる一実施形態では、Ｒ１が、アルコキシ、ＣＯ２Ｍｅ、
【０３２３】
【化５０】
2019530724.tif 000060
【０３２４】
から選択される０〜４個の置換基で置換されている。
【０３２５】
諸実施形態では、本発明により、式Ｇ−１：
【０３２６】
【化５１】
2019530724.tif 000061
【０３２７】
（式中、
Ｒ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル（各々は、Ｏ、ＳもしくはＮから選択される０、１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有している）であるか；またはＲ１はアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部もしくは炭素環式部であり、ここで、Ｒ１は任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部または炭素環式部であり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部または炭素環式部であり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ６は、水素または任意選択的に置換されているアルキルである）
の化合物；またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを提供する。
【０３２８】
一実施形態では、Ｒ１がメチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジノ、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、キノリニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、フラニル、イソキノリニル、イミアゾリルまたはトリアゾリルであり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい。
【０３２９】
さらなる一実施形態では、Ｒ１が、任意選択的に置換されているフェニルである。
【０３３０】
別の実施形態では、Ｒ１が、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、ＮＨ（ＲＡ）、Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＲＡ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、複素環式部および炭素環式部（これらの各々は、さらに置換されていてもよい）から選択される０〜４個の置換基で置換されており；ここで、各ＲＡは、アルキル、炭素環式部、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式部から独立して選択される。
【０３３１】
一部の特定の実施形態では、Ｒ１が、アルコキシ、ヒドロキシル、
【０３３２】
【化５２】
2019530724.tif 000062
【０３３３】
から選択される０〜４個の置換基で置換されている。
【０３３４】
別の実施形態では、Ｒ５が、任意選択的に置換されているフェニルまたは任意選択的に置換されているシクロペンチルである。
【０３３５】
諸実施形態では、本発明により、式Ｉ−２：
【０３３６】
【化５３】
2019530724.tif 000063
【０３３７】
（式中、
Ａは、単結合または二重結合であり；
Ｒ’は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｌは、非存在、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＣＯであり；
Ｘは、任意選択の置換基（例えば、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、保護アミノ、−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ジアルキルアミノ、−ジアリールアミノ、−ジヘテロアリールアミノ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−Ｏ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＣＯＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＣＯＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＣＯＮＨ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＯＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＯＣＯ２−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＯＣＯ２−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＯＣＯ２−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＯＣＯ２−アリール、−ＯＣＯ２−ヘテロアリール、−ＯＣＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＯＣＯＮＨ−アリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣＯ２−アリール、−ＮＨＣＯ２−ヘテロアリール、−ＮＨＣＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＳＯ２ＮＨ−アリール、−ＳＯ２ＮＨ−ヘテロアリール、−ＳＯ２ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＳＯ２−アリール、−ＮＨＳＯ２−ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、ポリアルコキシアルキル、ポリアルコキシ、−メトキシメトキシ、−メトキシエトキシ、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−Ｓ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−Ｓ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−Ｓ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロシクロアルキルまたはメチルチオメチル）であり；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル（各々は、Ｏ、ＳもしくはＮから選択される０、１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有している）であるか；またはＲ１はアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部もしくは炭素環式部であり；ここで、Ｒ１は任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ２は水素、任意選択的に置換されているアルキル（アラルキルを含む）、任意選択的に置換されているシクロアルキルおよび任意選択的に置換されているヘテロシクリルであり；
Ｒ６は、水素または任意選択的に置換されているアルキルである）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを提供する。
【０３３８】
諸実施形態では、本発明により、式ＩＩ−２：
【０３３９】
【化５４】
2019530724.tif 000064
【０３４０】
（式中、
Ｒ’は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｌは、非存在、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＣＯであり；
Ｘは、式Ｉについて規定した任意選択の置換基であり；
Ｅは、ＮＲ２またはＣＨＲ２であり；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル（各々は、Ｏ、ＳもしくはＮから選択される０、１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有している）であるか；またはＲ１はアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部もしくは炭素環式部であり；ここで、Ｒ１は任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ２は、独立して各存在の場合で、水素、任意選択的に置換されているアルキル（アラルキルを含む）、任意選択的に置換されているシクロアルキルおよび任意選択的に置換されているヘテロシクリルであり；
Ｒ６は、水素または任意選択的に置換されているアルキルである）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを提供する。
【０３４１】
一部の特定の実施形態では、ＥがＮＲ２である。一部の特定の実施形態では、Ｒ２がＨまたは−ＣＨ３である。
【０３４２】
諸実施形態では、本発明により、式ＩＩＩ−２：
【０３４３】
【化５５】
2019530724.tif 000065
【０３４４】
（式中、
Ｒ’は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｌは、非存在、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＣＯであり；
Ｘは、式Ｉについて規定した任意選択の置換基であり；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル（各々は、Ｏ、ＳもしくはＮから選択される０、１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有している）であるか；またはＲ１はアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部もしくは炭素環式部であり；ここで、Ｒ１は任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ２は、独立して各存在の場合で、水素、任意選択的に置換されているアルキル（アラルキルを含む）、任意選択的に置換されているシクロアルキルおよび任意選択的に置換されているヘテロシクリルであり；
Ｒ６は、水素または任意選択的に置換されているアルキルである）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを提供する。
【０３４５】
諸実施形態では、本発明により、式ＩＶ−２：
【０３４６】
【化５６】
2019530724.tif 000066
【０３４７】
（式中、
Ｒ’は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｌは、非存在、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＣＯであり；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル（各々は、Ｏ、ＳもしくはＮから選択される０、１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有している）であるか；またはＲ１はアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部もしくは炭素環式部であり；ここで、Ｒ１は任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ２は、独立して各存在の場合で、水素、任意選択的に置換されているアルキル（アラルキルを含む）、任意選択的に置換されているシクロアルキルおよび任意選択的に置換されているヘテロシクリルであり；
Ｒ６は、水素または任意選択的に置換されているアルキルである）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを提供する。
【０３４８】
諸実施形態では、本発明により、式Ｖ−２：
【０３４９】
【化５７】
2019530724.tif 000067
【０３５０】
（式中、
Ｒ２は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；
Ｒ３は、−ＯＨまたは−Ｏ−（任意選択的に置換されているアルキル）であり；
Ｒ４は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；
Ｒ６は、水素または任意選択的に置換されているアルキルである）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを提供する。
【０３５１】
諸実施形態では、本発明により、式ＶＩ−２：
【０３５２】
【化５８】
2019530724.tif 000068
【０３５３】
（式中、
Ｒ’は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｌは、非存在、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＣＯであり；
Ｘは、式Ｉについて規定した任意選択の置換基であり；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル（各々は、Ｏ、ＳもしくはＮから選択される０、１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有している）であるか；またはＲ１はアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部もしくは炭素環式部であり；ここで、Ｒ１は任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ２は、独立して各存在の場合で、水素、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキルおよび任意選択的に置換されているヘテロシクリルであるか；あるいは
該チオフェン環の隣接している原子上の２つのＸ部分が、これらが結合している原子と一緒にフェニル環を形成していてもよく；
Ｒ６は、水素または任意選択的に置換されているアルキルである）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを提供する。
【０３５４】
諸実施形態では、本発明により、式ＶＩＩ−２：
【０３５５】
【化５９】
2019530724.tif 000069
【０３５６】
（式中、
Ｒ’は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｌは、非存在、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＣＯであり；
Ｘは、式Ｉについて規定した任意選択の置換基であり；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル（各々は、Ｏ、ＳもしくはＮから選択される０、１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有している）であるか；またはＲ１はアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部もしくは炭素環式部であり；ここで、Ｒ１は任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキルおよび任意選択的に置換されているヘテロシクリルであり；
Ｒ６は、水素または任意選択的に置換されているアルキルである）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを提供する。
【０３５７】
諸実施形態では、本発明により、式ＶＩＩＩ−２：
【０３５８】
【化６０】
2019530724.tif 000070
【０３５９】
（式中、
Ｒ’は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｌは、非存在、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＣＯであり；
Ｘは、式Ｉについて規定した任意選択の置換基であり；
ＺはＯまたはＳであり；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル（各々は、Ｏ、ＳもしくはＮから選択される０、１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有している）であるか；またはＲ１はアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部もしくは炭素環式部であり；ここで、Ｒ１は任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキルおよび任意選択的に置換されているヘテロシクリルであり；
Ｒ６は、水素または任意選択的に置換されているアルキルである）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを提供する。
【０３６０】
諸実施形態では、本発明により、式ＩＸ−２：
【０３６１】
【化６１】
2019530724.tif 000071
【０３６２】
（式中、
Ａは、単結合または二重結合であり；
Ｒ’は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｌは、非存在、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＣＯであり；
Ｙは、水素、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキルおよび任意選択的に置換されているヘテロシクリルであり；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル（各々は、Ｏ、ＳもしくはＮから選択される０、１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有している）であるか；またはＲ１はアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部もしくは炭素環式部であり；ここで、Ｒ１は任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ２およびＲ２’は各々、独立して、水素、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキルおよび任意選択的に置換されているヘテロシクリルであるか；
あるいはＹとＲ２’が、これらが結合している原子と一緒に５員環を形成していてもよく；
Ｒ６は、水素または任意選択的に置換されているアルキルである）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを提供する。
【０３６３】
このような化合物を例示的な調製または合成するための方法は本明細書に、ならびに例えば、国際公開第２０１０／０８０７１２号および同第２０１４１４５９０９号（これらの各々は、引用によりその全体が組み込まれる）に記載されている。
【０３６４】
別の実施形態は、本明細書に概要説明した反応のうちのいずれか１つまたは組合せを使用する、本明細書におけるいずれかの式の化合物の作製方法である。該方法は、本明細書に概要説明した１種類以上の中間体または化学試薬の使用を含むものであり得る。
【０３６５】
別の態様は、本明細書に概要説明したいずれかの式の同位体標識化合物である。かかる化合物は、放射性であってもそうでなくてもよい１個以上の同位体原子（例えば、３Ｈ、２Ｈ、１４Ｃ、１３Ｃ、３５Ｓ、３２Ｐ、１２５Ｉおよび１３１Ｉ）が該化合物内に導入されたものである。かかる化合物は、薬物代謝試験および診断ならびに治療用途に有用である。
【０３６６】
本発明の化合物は、遊離塩基形態の該化合物を薬学的に許容され得る無機酸または有機酸と反応させることにより、薬学的に許容され得る酸付加塩として調製してもよい。あるいはまた、遊離酸形態の該化合物を薬学的に許容され得る無機塩基または有機塩基と反応させることにより、本発明の化合物の薬学的に許容され得る塩基付加塩を調製してもよい。
【０３６７】
あるいはまた、本発明の化合物の該塩形態を、出発物質または中間体の塩を用いて調製してもよい。
【０３６８】
遊離酸形態または遊離塩基形態の本発明の化合物は、それぞれ対応する塩基付加塩または酸付加塩から調製され得る。例えば、酸付加塩形態の本発明の化合物は、適当な塩基（例えば、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウムなど）で処理することにより、対応する遊離塩基に変換され得る。塩基付加塩形態の本発明の化合物は、適当な酸（例えば、塩酸など）で処理することにより、対応する遊離酸に変換され得る。
【０３６９】
本発明の化合物のプロドラッグ誘導体は、当業者に知られた方法によって調製され得る（例えば、さらなる詳細については、Ｓａｕｌｎｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９４），Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．４，ｐ．１９８５を参照のこと）。例えば、適切なプロドラッグは、非誘導体型の本発明の化合物を適当なカルバミル化剤（例えば、１，１−アシルオキシアルキルカルバノクロリデート、パラ−ニトロフェニルカーボネートなど）と反応させることにより調製され得る。
【０３７０】
本発明の化合物の保護型誘導体は、当業者に知られた手段によって作製され得る。保護基の作製およびその除去に適用可能な手法の詳細な説明は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９９をみるとよい。
【０３７１】
本発明の化合物は、本発明の方法中に溶媒和物（例えば、水和物）として簡便に調製または形成され得る。本発明の化合物の水和物は、ジオキシン、テトラヒドロフランまたはメタノールなどの有機溶媒を用いた水性／有機溶媒混合物からの再結晶によって簡便に調製され得る。
【０３７２】
本明細書における方法に有用な酸および塩基は当該技術分野で知られている。酸触媒は、性質が無機（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、三塩化アルミニウム）であっても有機（例えば、カンファースルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、イッテルビウムトリフラート）であってもよい任意の酸性化学薬品である。酸は、化学反応を助長するための触媒量または化学量論量のいずれかで有用なものである。塩基は、性質が無機（例えば、重炭酸ナトリウム、水酸化カリウム）であっても有機（例えば、トリエチルアミン、ピリジン）であってもよい任意の塩基性化学薬品である。塩基は、化学反応を助長するための触媒量または化学量論量のいずれかで有用なものである。
【０３７３】
また、一部の本発明の化合物は１つ以上の二重結合または１つ以上の不斉中心を有するものである。かかる化合物は、ラセミ体、ラセミ混合物、１種類のエナンチオマー、個々のジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、およびシス−もしくはトランス−またはＥ−もしくはＺ−二重結合異性体形態、ならびに立体化学的絶対配置に関して（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−またはアミノ酸では（Ｄ）−もしくは（Ｌ）−として規定され得る他の立体異性体形態として存在し得る。該化合物のかかる異性体形態はすべて、本発明に明示的に含まれる。光学異性体は、そのそれぞれの光学活性な前駆物質から上記の手順によって、またはラセミ混合物を分割することによって調製され得る。この分割は、分割剤の存在下で、クロマトグラフィーもしくは反復晶析によって、または当業者に知られたこのような手法のなんらかの組合せによって行なわれ得る。分割に関するさらなる詳細は、Ｊａｃｑｕｅｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９８１）をみるとよい。また、本発明の化合物は複数の互変異性形態で提示される場合もあり得、かかる場合、本発明には、本明細書に記載の化合物のすべての互変異性形態が明示的に包含される（例えば、環系のアルキル化によって複数の部位でのアルキル化がもたらされ得、本発明には、かかる反応の生成物のすべてが明示的に包含される）。本明細書に記載の化合物がオレフィン性二重結合または他の幾何的不斉中心を含むものである場合、特に指定のない限り、該化合物はＥおよびＺの両方の幾何異性体を包含していることを意図する。同様に、すべての互変異性形態もまた包含されていることを意図する。本明細書に示した炭素−炭素二重結合（あれば）の立体配置は、便宜上、選択したものにすぎず、本文中にそうであることを記載していない限り具体的な立体配置の指定を意図するものではない；したがって、本明細書において自由裁量でトランスとして図示した炭素−炭素二重結合はシス、トランスまたは任意の割合での両者の混合であり得る。かかる化合物のかかる異性体形態はすべて本発明に明示的に含まれる。本明細書に記載の化合物のすべての結晶形が本発明に明示的に含まれる。
【０３７４】
合成された該化合物は、反応混合物から分離され、カラムクロマトグラフィー、高圧液体クロマトグラフィーまたは再結晶などの方法によってさらに精製され得る。当業者には認識され得るように、本明細書における式の化合物のさらなる合成方法は当業者には自明であろう。さらに、その種々の合成工程は、所望の化合物を得るために択一的なシーケンスまたは順序で行なってもよい。また、本明細書に概要説明した溶媒、温度、反応持続時間などは例示の目的のためにすぎず、当業者には、反応条件を変えることによって所望の本発明の橋状大環状生成物を作製できることが認識されよう。本明細書に記載の化合物の合成に有用な合成化学反応変換ならびに保護基の方法論（保護および脱保護）は当該技術分野で知られており、例えば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｄ．Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９１）；Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９４）；およびＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｅｄ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９５）ならびにこれらの後続の版などに記載のものが挙げられる。
【０３７５】
本発明の化合物を、選択的生物学的特性を向上させるために、本明細書に概要説明した任意の合成手段によって種々の官能部を付加することによって修飾してもよい。かかる修飾は当該技術分野で知られており、所与の生物学的系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）内への生物学的浸透を高めるもの、経口アベイラビリティを高めるもの、注射による投与を可能にするために可溶性を高めるもの、代謝を改変するもの、および排出速度を改変するものが挙げられる。
【０３７６】
本発明の化合物は、本明細書においてその化学構造および／または化学名によって規定している。化合物が化学構造と化学名の両方によって言及されており、化学構造と化学名が矛盾する場合、化学構造によって該化合物の実体が決定される。
【０３７７】
本明細書における可変部の定義（あれば）における化学基の列挙の記載は、任意の単独の基またはリスト内の基の組合せとしての該可変部の定義を包含している。本明細書における可変部の一実施形態の記載は、任意の単独の実施形態として、または任意の他の実施形態もしくはその一部との組合せでの該実施形態を包含している。
【０３７８】
方法
一態様において、本発明により、ダブルコルチン様キナーゼ（ＤＣＬＫ１／２）であるキナーゼによって媒介される対象の疾患の治療方法であって、本明細書に記載のＤＣＬＫインヒビター化合物（例えば、式Ｆ−１、Ｆ−１−ａ、Ａ−１のＦ−１−ｂ）、またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを対象に投与することを含む方法を提供する。例えば、ＤＣＬＫインヒビター化合物は、ＤＣＬＫ１および／またはＤＣＬＫ２を阻害するための阻害定数（Ｋｉ）が１μＭ濃度未満、約５００ｎＭ濃度未満、約１００ｎＭ濃度未満、約５０ｎＭ濃度未満、約４０ｎＭ濃度未満、約３０ｎＭ濃度未満、約２０ｎＭ濃度未満、約１５ｎＭ濃度未満で、ＤＣＬＫ１および／またはＤＣＬＫ２を選択的に阻害してもよい。
【０３７９】
別の態様において、本発明により、ダブルコルチン様キナーゼ（ＤＣＬＫ１／２）依存性細胞増殖を低減させるための方法であって、細胞を本明細書に記載のＤＣＬＫインヒビター化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグと接触させることを含む方法を提供する。
【０３８０】
別の態様において、本発明により、かかる治療を必要とすると認定された対象において、ダブルコルチン様キナーゼ（ＤＣＬＫ１／２）を阻害するための方法であって、本明細書に記載のＤＣＬＫインヒビター化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。
【０３８１】
諸実施形態において、本発明により、疾患を阻害する方法であって、該疾患がＤＣＬＫ１によって媒介されるものである方法を提供する。一実施形態では、本発明により、疾患を阻害する方法であって、該疾患がＤＣＬＫ２によって媒介されるものである方法を提供する。一実施形態では、本発明により、疾患を阻害する方法であって、該疾患がＤＣＬＫ１およびＤＣＬＫ２によって媒介されるものである方法を提供する。
【０３８２】
別の実施形態では、本発明により、疾患を阻害する方法であって、該疾患が、がんまたは増殖性疾患である方法を提供する。
【０３８３】
一部の実施形態では、がんが、肺癌、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肝臓癌、脳のがん、腎臓癌、卵巣癌、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）、皮膚癌、骨のがん、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）、膵癌、神経膠腫、肝細胞癌、乳頭状腎細胞癌、頭頸部の扁平上皮癌、白血病、リンパ腫、骨髄腫または充実性腫瘍である。
【０３８４】
一部の実施形態では、がんが血液由来のがん（例えば、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）または低悪性度非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ））である。一実施形態では、がんは慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）または低悪性度非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）である。
【０３８５】
一部の実施形態では、がんが胃に関する器官（ｇａｓｔｉｃ  ｏｒｇａｎｓ）、胃腸管、または胃、小腸、大腸、舌、唾液腺、膵臓、肝臓、胆嚢を含む消化管に関する。
【０３８６】
一部の実施形態では、該疾患が、バレット食道、食道癌、唾液腺悪性腫瘍、結腸癌および結腸直腸癌、腸癌、胃癌、膵癌、皮膚癌および神経芽細胞腫である。
【０３８７】
一部の実施形態では、本発明は、本明細書に記載のがんまたは増殖性疾患の再発（ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ）および／または再燃（ｒｅｌａｐｓｅ）を低減する方法を含む。
【０３８８】
一部の実施形態では、本発明は、本明細書に記載のがんまたは増殖性疾患の移動（ｍｉｇｒａｔｉｏｎ）および／または転移（ｍｅｔａｔｈｅｓｉｓ）を低減する方法を含む。
【０３８９】
一部の実施形態では、本発明は、本明細書に記載のがんまたは増殖性疾患に罹患している、または診断されている患者の抵抗性がん細胞および／またはがん幹細胞を治療、低減または予防する方法を含む。
【０３９０】
諸実施形態では、該疾患が、肝疾患である。
【０３９１】
一部の実施形態では、該疾患が脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、肝硬変、肝炎に起因する脂肪性肝疾患、肥満に起因する脂肪性肝疾患、糖尿病に起因する脂肪性肝疾患、インスリン抵抗性に起因する脂肪性肝疾患、高トリグリセリド血症に起因する脂肪性肝疾患、無βリポタンパク血症、糖原病、ウォルマン病または急性妊娠脂肪肝である。
【０３９２】
諸実施形態では、該疾患が、神経変性疾患である。
【０３９３】
一部の実施形態では、該疾患はアルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン（ＨＤ）病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、統合失調症、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、胎児性アルコール症候群および糖尿病性認知症である。
【０３９４】
別の態様において、本発明により、対象のキナーゼ媒介障害の治療方法であって：該治療を必要とすると認定された対象に、本明細書に記載のキナーゼインヒビター化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。
【０３９５】
諸実施形態では、本明細書に記載の化合物はＤＣＬＫ１の阻害薬である。諸実施形態では、本明細書に記載の化合物はＤＣＬＫ２の阻害薬である。諸実施形態では、本明細書に記載の化合物はＤＣＬＫ１の選択的阻害薬である。諸実施形態では、本明細書に記載の化合物はＤＣＬＫ２の選択的阻害薬である。諸実施形態では、本明細書に記載の化合物はＤＣＬＫ１とＤＣＬＫ２の二重阻害薬である。諸実施形態では、本明細書に記載の化合物はＤＣＬＫ１とＤＣＬＫ２の選択的二重阻害薬である。
【０３９６】
諸実施形態では、該対象に、さらなる治療用薬剤が投与される。一部の実施形態では、さらなる治療用薬剤が抗炎症剤である。一部の実施形態では、さらなる治療用薬剤が化学療法剤である。一部の実施形態では、さらなる治療用薬剤がモノクローナル抗体である。一部の実施形態では、さらなる治療用薬剤が肝疾患のための治療剤である。一部の実施形態では、さらなる治療用薬剤が神経変性疾患のための治療剤である。
【０３９７】
さらなる一実施形態では、該化合物と該さらなる治療用薬剤が同時投与または逐次投与される。
【０３９８】
別の態様において、本発明により、キナーゼ依存性細胞増殖を低減させるための方法であって、細胞を本明細書に記載のキナーゼインヒビター化合物と接触させることを含む方法を提供する。
【０３９９】
他の態様では、本発明により、キナーゼの阻害を、かかる治療を必要とすると認定された対象において行なう方法であって、本明細書に記載のキナーゼインヒビター化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０４００】
諸実施形態では、本発明により、該対象がヒトである方法を提供する。
【０４０１】
他の実施形態では、本発明により、該キナーゼ阻害薬がＤＣＬＫ１および／またはＤＣＬＫ２の阻害に対して約１μＭ濃度未満、約５００ｎＭ濃度未満、約１００ｎＭ濃度未満、約５０ｎＭ濃度未満、約４０ｎＭ濃度未満、約３０ｎＭ濃度未満、約２０ｎＭ濃度未満、約１５ｎＭ濃度未満のＫｉを有する方法を提供する。
【０４０２】
一実施形態では、本発明により、本明細書に記載のキナーゼインヒビター化合物の合成方法を提供する。例えば、該化合物（例えば、式Ｆ−１、Ｆ−１−ａおよびｆ−１−ｂの化合物）は本明細書に記載されているように合成されていてもよい（例えば、実施例におけるスキーム１〜４）。
【０４０３】
本発明の別の態様により、プロテインキナーゼ（例えばＤＣＬＫ、例えば、ＤＣＬＫ１および／またはＤＣＬＫ２）の阻害薬であり、したがって疾患、障害および病的状態の治療ならびに本明細書に記載の他の用途に有用である化合物または組成物を提供する。一部の特定の実施形態では、このような組成物は任意選択でさらに、１種類以上のさらなる治療用薬剤を含むものである。
【０４０４】
プロテインキナーゼ（例えばＤＣＬＫ、例えば、ＤＣＬＫ１および／またはＤＣＬＫ２）の阻害薬として、本発明の化合物および組成物は、疾患、病的状態または障害にプロテインキナーゼが関与している該疾患、病的状態または障害の治療またはその重症度の低減に特に有用である。
【０４０５】
一態様において、本発明により、疾患状態にプロテインキナーゼが関与している疾患、病的状態または障害の治療またはその重症度の低減のための方法を提供する。別の態様では、本発明により、酵素活性の阻害が疾患の治療に関係している、キナーゼによる疾患、病的状態または障害の治療またはその重症度の低減のための方法を提供する。別の態様では、本発明により、プロテインキナーゼに結合することによって酵素活性を阻害する化合物を用いる、疾患、病的状態または障害の治療またはその重症度の低減のための方法を提供する。別の態様では、プロテインキナーゼ阻害薬を用いて該キナーゼの酵素活性を阻害することによる、キナーゼによる疾患、病的状態または障害の治療またはその重症度の低減のための方法を提供する。
【０４０６】
一部の実施形態では、前記方法は、自己免疫疾患、炎症性疾患、がん、腫瘍、悪性腫瘍、増殖性疾患および過剰増殖性疾患、免疫媒介性疾患、骨疾患、代謝病、神経系の疾患および神経変性疾患、心血管疾患、肝疾患、ホルモン関連疾患、アレルギー、喘息ならびにアルツハイマー病を含む神経変性障害から選択される病的状態を治療または予防するために使用される。他の実施形態では、前記病的状態は、増殖性障害、肝疾患および神経変性障害から選択される。
【０４０７】
本発明の一態様では、過剰または異常な細胞増殖を特徴とする疾患、障害および病的状態の治療に有用である化合物を提供する。かかる疾患としては、増殖性または過剰増殖性疾患、がん、肝疾患および神経変性疾患が挙げられる。増殖性疾患および過剰増殖性疾患の例としては、限定されないが、がんが挙げられる。
【０４０８】
用語「がん」には、限定されないが、以下のがん：乳房；卵巣；子宮頚部；前立腺；精巣、尿生殖路；食道；喉頭、膠芽細胞腫；神経芽細胞腫；胃；皮膚、角化棘細胞腫；肺、類表皮癌、大細胞癌、小細胞癌、肺腺癌；骨；結腸；結腸直腸；腺腫；膵臓、腺癌；甲状腺、濾胞状腺癌、未分化癌、乳頭状癌；セミノーマ；黒色腫；肉腫；膀胱癌；肝臓癌および胆道；腎臓癌；骨髄性障害；リンパ系の障害、ホジキン、ヘアリー細胞；口腔および咽頭（口腔内）、唇、舌、口、咽頭；小腸；結腸−直腸、大腸、直腸、脳および中枢神経系；慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および白血病が包含される。
【０４０９】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、がん、例えば結腸直腸、甲状腺、乳房および肺のがん；ならびに骨髄増殖性障害、例えば真性赤血球増加症、血小板血症、骨髄線維症を伴う骨髄性化生、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、好酸球増多症候群、若年性骨髄単球性白血病および全身性肥満細胞病の治療に有用である。
【０４１０】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、造血器の障害、特に、急性骨髄性白血病（ＡＭＬｉ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性前骨髄球性（ｐｒｏｒｎｙｅｌｏｃｙｔｉｃ）白血病および急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）の治療に有用である。
【０４１１】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、胃に関する器官（ｇａｓｔｉｃ  ｏｒｇａｎｓ）、胃腸管、および胃、小腸、大腸、舌、唾液腺、膵臓、肝臓、および胆嚢を含む消化管に関する、がんまたは増殖性疾患の治療に有用である。
【０４１２】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、バレット食道、食道癌、唾液腺悪性腫瘍、結腸癌および結腸直腸癌、胃癌、膵癌、皮膚癌および神経芽細胞腫の治療に有用である。
【０４１３】
本発明の一態様により、肝臓の疾患、障害および損傷の治療に有用である化合物を提供する。
【０４１４】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、肝炎に起因する脂肪性肝疾患、肥満に起因する脂肪性肝疾患、糖尿病に起因する脂肪性肝疾患、インスリン抵抗性に起因する脂肪性肝疾患、高トリグリセリド血症に起因する脂肪性肝疾患、無βリポタンパク血症、糖原病、ウェーバー・クリスチャン病、ウォルマン病、急性妊娠脂肪肝またはリポジストロフィーの治療に有用である。
【０４１５】
本発明の一態様により、神経変性疾患の治療に有用である化合物を提供する。
【０４１６】
一部の実施形態では、該疾患がアルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン（ＨＤ）病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、統合失調症、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、胎児性アルコール症候群および糖尿病性認知症である。
【０４１７】
本発明の別の態様により、がん、増殖性もしくは過剰増殖性（ｈｙｐｅｒｐｒｏｌｉｔｅｒａｔｉｖｅ）疾患、肝疾患または神経変性疾患から選択される疾患の治療またはその重症度の低減のための方法であって、該治療または低減を必要とする対象に、有効量の該化合物または該化合物を含む薬学的に許容され得る組成物を投与することを含む方法を提供する。
【０４１８】
プロテインキナーゼの阻害薬として、本発明の化合物および組成物はまた、生物学的試料においても有用である。本発明の一態様は、生物学的試料中におけるプロテインキナーゼ活性の阻害に関するものであり、この方法は、前記生物学的試料を本発明の化合物または前記化合物を含む組成物と接触させることを含むものである。用語「生物学的試料」は、本明細書で用いる場合、インビトロまたはエキソビボ試料、例えば限定されないが、細胞培養物もしくはその抽出物；哺乳動物から採取された生検材料もしくはその抽出物；および血液、唾液、尿、便、精液、涙液もしくは他の体液またはその抽出物を意味する。生物学的試料中におけるプロテインキナーゼ活性の阻害は、当業者にわかるさまざまな目的に有用である。かかる目的の例としては、限定されないが、輸血、臓器移植および生物学的被検物の保存が挙げられる。
【０４１９】
本発明の別の態様は、生物学的および病理学的現象におけるプロテインキナーゼの試験；かかるプロテインキナーゼによって媒介される細胞内シグナル伝達経路の試験；ならびに新しいプロテインキナーゼ阻害薬の比較評価に関するものである。かかる用途の例としては、限定されないが、生物学的アッセイ、例えば酵素（例えば、カイネティックアッセイ、結合アッセイおよび阻害アッセイ）アッセイ、ゲルシフトアッセイ（電気泳動移動度シフトアッセイ）および細胞ベースのアッセイが挙げられる。
【０４２０】
該化合物のプロテインキナーゼ阻害薬としての活性はインビトロ、インビボ、または細胞株においてアッセイされ得る。インビトロアッセイとしては、活性化された該キナーゼのキナーゼ活性またはＡＴＰａｓｅ活性のいずれかの阻害を測定するアッセイが挙げられる。別のインビトロアッセイは、阻害薬がプロテインキナーゼに結合する能力を定量するものであり、これは、結合前に該阻害薬を放射性標識し、該阻害薬／キナーゼ複合体を単離し、結合している放射性標識の量を測定することによって、または新しい阻害薬を既知の放射性リガンドに結合させたキナーゼとともにインキュベートする競合実験を実施することによってのいずれかで測定され得る。好ましくは、インビトロアッセイは、阻害薬がプロテインキナーゼに結合する能力を定量するものであり、これは、結合前に蛍光分子を用いて該阻害薬を探査し、該阻害薬／キナーゼ複合体を単離し、結合しているプローブの量を測定し、プロテインキナーゼで処置済または未処置の基質とともに（例えば、ＡＴＰプラスインヒビターまたはＤＭＳＯ対照の存在下で）泳動移動度シフトアッセイの活用によって、または新しい阻害薬を既知の蛍光プローブに結合させたキナーゼとともにインキュベートする競合実験を実施することによってのいずれかで測定され得る。
【０４２１】
本発明において種々のキナーゼの阻害薬として使用される化合物のアッセイのための詳細な条件は、以下の実施例に示している。
【０４２２】
前述のことに従い、本発明により、さらに、上記のいずれかの疾患または障害の予防または治療を、かかる治療を必要とする対象において行なうための方法であって、前記対象に治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む方法を提供する。上記の任意の用途について、必要とされる投薬量は、投与様式、治療対象の具体的な病的状態および所望される効果に応じてさまざまである。
【０４２３】
医薬組成物
別の態様において、本発明により、本明細書に記載のキナーゼインヒビター化合物（例えば、ＤＣＬＫ１／２）またはその薬学的に許容され得るエステル、塩もしくはプロドラッグを薬学的に許容され得る担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０４２４】
本発明の化合物は、医薬組成物として任意の慣用的な経路によって、特に、経腸的、例えば経口で、例えば錠剤もしくはカプセル剤の形態で、または非経口で、例えば注射用の液剤もしくは懸濁剤の形態で、経表面、例えばローション剤、ゲル剤、軟膏もしくはクリーム剤の形態で、または経鼻もしくは坐剤の形態で投与され得る。遊離形態または薬学的に許容され得る塩の形態の本発明の化合物を少なくとも１種類の薬学的に許容され得る担体または希釈剤とともに含む医薬組成物は、慣用的な様式で混合法、造粒法またはコーティング法によって製造され得る。例えば、経口用組成物は、活性成分をａ）希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウム塩もしくはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；また、錠剤の場合ではｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびまたはポリビニルピロリドン；所望により、ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡混合物；および／またはｅ）吸湿剤、着色料、フレーバーおよび甘味料と一緒に含む錠剤またはゼラチンカプセル剤であり得る。注射用組成物は水性の等張性の液剤または懸濁剤であり得、坐剤は、脂肪性の乳剤または懸濁剤から調製され得る。該組成物は滅菌されたもの、および／または佐剤、例えば保存剤、安定化剤、湿潤剤もしくは乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩および／またはバッファーが含有されているものであり得る。また、該組成物に、他の治療上有益な物質も含有させてもよい。経皮適用のための好適な製剤は、有効量の本発明の化合物を担体とともに含むものである。担体としては、宿主の皮膚を透過するのを補助するための吸収性の薬理学的に許容され得る溶媒が挙げられ得る。例えば、経皮デバイスは、裏当て材、該化合物が任意選択で担体とともに入っているレザーバ、任意選択で、該化合物を宿主の皮膚に、制御された所定の速度で長時間にわたって送達するための速度制御バリア、および該デバイスを皮膚に固定するための手段を備えた包帯の形態である。また、マトリックス型の経皮製剤も使用され得る。例えば皮膚および目への経表面適用のための好適な製剤は好ましくは、当該技術分野でよく知られた水性液剤、軟膏、クリーム剤またはゲル剤である。このようなものには、可溶化剤、安定剤、張性向上剤、バッファーおよび保存料が含有され得る。
【０４２５】
本発明の化合物を、１種類以上の治療用薬剤との併用での治療有効量で投与してもよい（医薬品たるコンビネーション製品（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ））。例えば、他の免疫調節物質または抗炎症物質との相乗効果が、例えば、シクロスポリン、ラパマイシンもしくはアスコマイシンまたはその免疫抑制アナログ、例えば、シクロスポリンＡ（ＣｓＡ）、シクロスポリンＧ、ＦＫ−５０６、ラパマイシンもしくは同等の化合物、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、ブレキナール（ｂｒｅｑｕｉｎａｒ）、レフルノミド、ミゾリビン、ミコフェノール酸、ミコフェノール酸モフェチル、１５−デオキシスパガリン、免疫抑制抗体、特に、白血球受容体、例えば、ＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ２５、ＣＤ２８、Ｂ７、ＣＤ４５、ＣＤ５８もしくはこれらのリガンドに対するモノクローナル抗体、または他の免疫調節化合物、例えばＣＴＬＡ４１ｇと併用して使用した場合に起こり得る。本発明の化合物を他の治療薬とともに投与する場合、共投与される化合物の投薬量は、もちろん、使用される併用薬（ｃｏ−ｄｒｕｇ）の型、使用される具体的な薬物、治療対象の病的状態などに応じてさまざまである。
【０４２６】
本発明の医薬組成物は、１種類以上の薬学的に許容され得る担体と一緒に製剤化された治療有効量の本発明の化合物を含むものである。本明細書で用いる場合、用語「薬学的に許容され得る担体」は、無毒性で不活性な固形、半固形または液状の充填剤、希釈剤、カプセル封入材または任意の型の製剤化助剤を意味する。本発明の医薬組成物はヒトおよび他の動物に、経口、経直腸、非経口、大槽内、膣内、腹腔内、経表面（粉末剤、軟膏もしくは滴剤によるもの）、口腔内または経口もしくは経鼻スプレー剤として投与され得る。
【０４２７】
経口投与のための液状投薬形態としては、薬学的に許容され得る乳剤、マイクロエマルジョン剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。活性化合物に加えて、液状投薬形態には、当該技術分野で一般的に使用されている不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類（特に、綿実油、ラッカセイ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにその混合物などが含有され得る。不活性希釈剤の他に、経口組成物にはまた、佐剤、例えば湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、矯味矯臭剤および着香剤も含められ得る。
【０４２８】
注射用調製物、例えば、滅菌された注射用の水性または油性の懸濁剤は、既知の技術に従って、適当な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて製剤化され得る。また、滅菌された注射用調製物は、無毒性の非経口に許容され得る希釈剤または溶媒中の（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液としての）滅菌された注射用の液剤、懸濁剤または乳剤であってもよい。中でも、使用され得る許容され得るビヒクルおよび溶媒は水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．等張性塩化ナトリウム溶液である。また、滅菌された固定油は、溶媒または懸濁媒体として慣用的に使用されている。この目的のために、任意の無刺激性の固定油、例えば、合成のモノ−またはジグリセリドが使用され得る。また、脂肪酸、例えばオレイン酸は注射用剤の調製物に使用される。
【０４２９】
薬物の効果を長引かせるため、多くの場合、皮下または筋肉内注射による薬物の吸収を遅くすることが望ましい。これは、水に難溶性の結晶性または非晶質の物質の液状懸濁剤の使用によって行なわれ得る。そのため、薬物の吸収速度はそれ自体の溶解速度に依存し、さらに溶解速度は結晶の大きさおよび結晶形に依存し得る。あるいはまた、非経口投与される薬物形態の遅延吸収は、薬物を油性ビヒクル中に溶解または懸濁させることにより行なわれる。
【０４３０】
経直腸または経膣投与のための組成物は好ましくは坐剤であり、これは、本発明の化合物を、周囲温度では固形であるが体温では液状であり、したがって直腸または膣腔内で融解して活性化合物を放出する適当な非刺激性の賦形剤または担体、例えばココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤用ワックスと混合することにより調製され得る。
【０４３１】
また、同様の型の固形組成物を、例えばラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤が使用された充填ゼラチン軟カプセル剤および硬カプセル剤における充填剤として使用してもよい。
【０４３２】
また、活性化合物は、上記の１種類以上の賦形剤を有するマイクロカプセル封入形態であってもよい。固形投薬形態である錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤は、コーティングおよびシェル、例えば腸溶性コーティング、放出制御コーティングおよび医薬品製剤化技術分野でよく知られた他のコーティングを伴って調製してもよい。かかる固形投薬形態において、活性化合物は少なくとも１種類の不活性希釈剤、例えばスクロース、ラクトースまたはデンプンとの混合状態であり得る。また、かかる投薬形態には、慣用手段であるが、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば、打錠用滑沢剤および他の打錠助剤、例えばステアリン酸マグネシウムおよび微晶質セルロースもまた含められ得る。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、投薬形態みは緩衝剤も含められ得る。
【０４３３】
本発明の化合物の経表面または経皮投与のための投薬形態としては、軟膏、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、粉末剤、液剤、スプレー剤、吸入剤または貼付剤が挙げられる。活性成分は、滅菌条件下で、薬学的に許容され得る担体および必要であれば必要な任意の保存料またはバッファーと混合される。また、経眼用製剤、点耳薬、眼用の軟膏、粉末剤および液剤も、本発明の範囲に含まれることが想定される。
【０４３４】
軟膏、ペースト剤、クリーム剤およびゲル剤には、本発明の活性化合物に加えて、賦形剤、例えば動物性および植物性の脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクならびに酸化亜鉛またはその混合物が含有され得る。
【０４３５】
粉末剤およびスプレー剤には、本発明の化合物に加えて、賦形剤、例えばラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末またはこれらの物質の混合物が含有され得る。スプレー剤にはさらに、慣用的な噴射剤、例えばハイドロクロロフルオロカーボンが含有され得る。
【０４３６】
経皮パッチは、身体への化合物の制御送達がもたらされるという付加的な利点を有する。かかる投薬形態は、該化合物を適正な媒体中に溶解または分配することにより作製され得る。また、皮膚を透過する該化合物の流量を増大させるために吸収向上剤を使用してもよい。その速度は、速度制御膜を設けること、または該化合物をポリマーマトリックスもしくはゲル中に分散させることのいずれかによって制御することができる。
【０４３７】
本発明の治療方法によれば、対象に治療有効量の本発明の化合物を、所望の結果が得られるのに必要な量と時間で投与することにより、対象、例えばヒトまたは他の動物の障害が治療または予防される。本発明の化合物の「治療有効量」という用語は、本明細書で用いる場合、対象の障害の症状が低減されるのに充分な該化合物の量を意味する。医学分野では充分に理解されているように、治療有効量の本発明の化合物とは、任意の医学的治療に適用可能な相応の便益／リスク比のものである。
【０４３８】
一般に、本発明の化合物は治療有効量で、当該技術分野で知られた通常の許容され得る任意の様式により、単独または１種類以上の治療用薬剤との併用でのいずれかで投与される。治療有効量は、疾患の重症度、対象の年齢および相対的な健康状態、使用される化合物の効力ならびに他の要素に応じて広く異なり得る。一般に、約０．０３〜２．５ｍｇ／ｋｇ体重の日投薬量で満足のいく結果が全身的に得られるように指示される。大型の哺乳動物、例えばヒトにおいて指示される日投薬量は約０．５ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲であり、例えば、１日４回までの分割用量で、または遅延形態にて簡便に投与される。経口投与のための好適な単位投薬形態には約１〜５０ｍｇの活性成分が含まれる。
【０４３９】
一部の特定の実施形態では、本発明の化合物の治療量または治療用量は約０．１ｍｇ／Ｋｇ〜約５００ｍｇ／Ｋｇ、あるいはまた約１〜約５０ｍｇ／Ｋｇの範囲であり得る。一般に、本発明による治療レジメンは、かかる治療を必要とする患者に対して、１日あたり約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇの本発明の化合物（１種類または複数種）を単回用量または反復用量で投与することを含む。また、治療量または治療用量も投与経路ならびに他の薬剤との併用の可能性に応じてさまざまである。
【０４４０】
対象の病的状態が改善したら、必要であれば、維持用量の本発明の化合物、組成物またはコンビネーション製品が投与され得る。続いて、投薬量または投与頻度または両方が、症状の関数として、改善された病的状態が保持されるレベルまで低減され得、症状が所望のレベルまで緩和されたら、治療を止めるのがよい。しかしながら、対象は、疾患症状の再発（あれば）時には長期ベースの間欠治療が必要となり得る。
【０４４１】
しかしながら、本発明の化合物および組成物の１日の総使用量は、担当医師による正しい医学的判断の範囲内で決定されることは理解されよう。任意の具体的な患者に対する具体的な阻害用量は、さまざまな要素、例えば、治療対象の障害および該障害の重症度；使用される具体的な化合物の活性；使用される具体的な組成物；患者の年齢、体重、一般健康状態、性別および食生活；投与期間、投与経路および使用される具体的な化合物の排出速度；治療期間；使用される具体的な化合物と併用して、または同時に使用される薬物；ならびに医学分野でよく知られた同様の要素に依存する。
【０４４２】
また、本発明により、ａ）遊離形態または薬学的に許容され得る塩の形態の本明細書に開示したキナーゼインヒビター化合物である第１の薬剤、およびｂ）少なくとも１種類の併用薬剤（ｃｏ−ａｇｅｎｔ）を備えた、医薬品たるコンビネーション製品、例えばキットを提供する。キットは、その投与のための使用説明書を備えていてもよい。
【０４４３】
用語「共投与」または「併用投与」などは、本明細書で用いる場合、選択された複数の治療用薬剤の一人の患者への投与を包含していることを意図しており、該複数の薬剤は、必ずしも同じ投与経路によって、または同時に投与されるとは限らない治療レジメンを包含していることを意図している。
【０４４４】
用語「医薬品たるコンビネーション製品」は、本明細書で用いる場合、１種類より多くの活性成分を混合すること、または合わせることによりもたらされる製品を意味し、活性成分の用量固定配合剤および非用量固定配合剤の両方を包含している。用語「用量固定配合剤（ｆｉｘｅｄ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）」は、活性成分、例えば本発明の化合物および併用薬剤が、どちらも患者に、同時に単一の存在体または投薬量の形態で投与されることを意味する。用語「非用量固定配合剤」は、活性成分、例えば本発明の化合物および併用薬剤が、どちらも患者に、別々の存在体として同時、並行または逐次（時間に関して特に制限はない）のいずれかで投与されることを意味し、ここで、かかる投与は、患者の体内において該２つの化合物の治療有効レベルをもたらすものである。また、後者は、カクテル療法、例えば、３種類以上の活性成分の投与にも適用される。
【０４４５】
一部の特定の実施形態では、このような組成物は任意選択で、さらに１種類以上のさらなる治療用薬剤を含むものである。例えば、化学療法剤または他の抗増殖剤が、増殖性疾患およびがんを治療するために本発明の化合物と併用され得る。既知の化学療法剤の例としては、限定されないが、グリベックＴＭ、アドリアマイシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、トポテカン、タキソール、インターフェロンおよび白金誘導体が挙げられる。
【０４４６】
同様に本発明の化合物と併用され得る薬剤の他の例としては、限定されないが：アルツハイマー病の治療薬、例えばアリセプト１８およびイクセロン（Ｒ）；パーキンソン病の治療薬、例えばＬ−ドパ／カルビドパ、エンタカポン、ロピンロール、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキセフェンジルおよびアマンタジン；多発性硬化症（ＭＳ）を治療するための薬剤、例えばβインターフェロン（例えば、アボネックス（Ｒ）およびレビフ（Ｒ））、コパキソン（Ｒ）およびミトザントロン；喘息の治療薬、例えばアブテロールおよびシンギュライア（Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ）（Ｒ）；統合失調症を治療するための薬剤、例えばジプレキサ、リスペルダル、リスパダール、セロクエルおよびハロペリドール；抗炎症剤、例えばコルチコステロイド、ＴＮＦ遮断薬、ＩＬ−Ｉ  ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミドおよびスルファサラジン；免疫調節剤および免疫抑制剤、例えばシクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｐｈａｍｉｄｅ）、アザチオプリンおよびスルファサラジン；神経栄養因子、例えばアセチルコリンエステラーゼ阻害薬、ＭＡＯ阻害薬、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャネル遮断薬、リルゾールおよび抗パーキンソン病剤；心血管疾患を治療するための薬剤、例えばβ−遮断薬、ＡＣＥ阻害薬、利尿薬、ナイトレート、カルシウムチャネル遮断薬およびスタチン；肝臓疾患を治療するための薬剤、例えばコルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロンおよび抗ウイルス剤；血液障害を治療するための薬剤、例えばコルチコステロイド、抗白血病剤および増殖因子；ならびに免疫不全障害を治療するための薬剤、例えばγグロブリンが挙げられる。薬学的に許容され得る担体としての機能を果たし得る物質の一例としては、限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、バッファー物質、例えばホスフェート、グリシン、ソルビン酸またはソルビン酸カリウム、植物性の飽和脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、羊毛脂、糖類、例えばラクトース、グルコースおよびスクロース；デンプン、例えばコーンスターチおよびイモデンプン；セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；粉末化トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えばココアバターおよび坐剤用ワックス、油類、例えばピーナッツ油、綿実油；ベニバナ油；ゴマ油；オリーブ油；コーン油およびダイズ油；グリコール；例えば、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール；エステル、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル、寒天；緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；アルギン酸；パイ���ジェンフリー水、等張性生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコールおよびリン酸バッファー溶液、ならびに他の無毒性の適合性の滑沢剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムが挙げられるとともに、着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、矯味矯臭剤および着香剤、保存料ならびに酸化防止剤もまた、製剤担当者の判断に従って該組成物中に存在させてもよい。プロテインキナーゼ阻害薬またはその医薬用の塩は、動物またはヒトに対する投与のための医薬組成物に製剤化され得る。プロテインキナーゼ媒介性の病的状態を治療または予防されるのに有効な量の該タンパク質阻害薬および薬学的に許容され得る担体を含むものであるこのような医薬組成物は、本発明の別の実施形態である。
【０４４７】
別の態様において、本発明により、１種類以上の本明細書に記載のキナーゼインヒビター化合物から選択されるキナーゼ活性を阻害し得る化合物およびがんの治療における使用のための使用説明書を備えたキットを提供する。
【０４４８】
実施例
本発明の化合物および方法は、以下の実施例との関連においてよりよく理解されよう。以下の実施例は、単なる例示であり、本発明の範囲を限定するためのものでないことを意図する。開示した実施形態に対する種々の変形および修正は当業者に自明であり、かかる変形および修正、例えば限定されないが、本発明の化学構造、置換基、誘導体、製剤および／または方法に関する変形および修正は、本発明の趣旨および添付の特許請求の範囲の範囲から逸脱することなく行なわれ得る。
【０４４９】
略号
ＤＣＬＫ１：ダブルコルチン様キナーゼ１
ＤＣＬＫ２：ダブルコルチン様キナーゼ２
Ｎｉ−ＮＴＡ：ニッケル−ニトリロ三酢酸
ＦＡＭ：フルオレセインアミダイト
ＨＴＳ：ハイスループットスクリーニング
ＨＥＰＥＳ：４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸
ＤＴＴ：ジチオトレイトール
ＥＤＴＡ：エチレンジアミン四酢酸
【０４５０】
化学反応
一般法
特に記載のない限り、試薬および溶媒は商業的供給元から入手したものであり、さらに精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは５００ＭＨｚ  Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ分光計で記録し、化学シフトはテトラメチルシラン（ＴＭＳ）の低磁場側に１００万分の１分率（ｐｐｍ，δ）で報告している。結合定数（Ｊ）は単位：Ｈｚで報告している。スピン多重度は、ｓ（一重項）、ｂｒ（ブロード一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）およびｍ（多重項）で記載している。質量スペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｉ  ＵＰＬＣで得た。分取ＨＰＬＣはＷａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム（１９ｍｍ×５０ｍｍ，５μＭ）で、２２分間にわたって（分析時間は２８分間）０．０５％のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含む水中１５から９５％までのメタノールの勾配で、２０ｍＬ／分の流速を用いて行なった。アッセイした化合物は単離したものであり、ＴＦＡ塩として試験した。アッセイした化合物の純度は、逆相ＨＰＬＣ分析による測定すると、すべての場合で９５％より高かった。
【０４５１】
合成
ｉ．スキーム１：化合物１の合成
【０４５２】
【化６２】
2019530724.tif 000072
【０４５３】
化合物１は、以下のスキーム１を用いて合成され得る。
【０４５４】
【化６３】
2019530724.tif 000073
【０４５５】
【化６４】
2019530724.tif 000074
【０４５６】
スキーム１では、エチル２−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）安息香酸エステル（２）は以下のように合成され得る：
エチル２−（メチルアミノ）安息香酸エステル（１．４４ｇ，８．０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（２．８ｍＬ，１６．０ｍｍｏｌ）および２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（２．３０ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（４０ｍＬ）中の混合物を、５０℃で６時間加熱した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって測定される反応が完了した後に、反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで酢酸エチルおよびヘキサン（１／２０，ｖ／ｖ）を用いて精製し、標題化合物（２．５１ｇ，９３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４４（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２８−４．１８（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １６４．４，１６０．８，１５７．０，１５５．２，１４２．８，１３４．１，１３２．５，１２８．９，１２７．７，６１．６，４２．０，１４．０．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４５７】
【化６５】
2019530724.tif 000075
【０４５８】
スキーム１では、２−クロロ−１１−メチル−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（３）は以下のように合成され得る：
（２）（２．３５ｇ，６．９８ｍｍｏｌ）および鉄粉（ｉｒｏｎ  ｐｏｗｅｒ）（３．９ｇ，６９．８ｍｍｏｌ）の酢酸中の混合物を、５０℃で９時間加熱した。逆相分析的液体クロマトグラフィーエレクトロスプレー質量分析（ＬＣ−ＭＳ）によって測定される反応が完了した後に、鉄の余剰を除去し、混合物は真空内で濃縮した。反応残渣を氷水に投入し、固体沈殿物を生じさせ、濾過により収集し、水で洗浄、空気乾燥させて標題化合物（１．５５ｇ，８５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．４４（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １６７．６，１６１．４，１５３．４，１４９．７，１４７．９，１３４．２，１３２．０，１２５．９，１２４．６，１２４．３，１２０．１，３７．２．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２６１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４５９】
【化６６】
2019530724.tif 000076
【０４６０】
スキーム１では、２−クロロ−５，１１−ジメチル−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（４）は以下のように合成され得る：
ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ，４０．０ｍＬ）中の（３）の撹拌懸濁液（６８８ｍｇ，２．６４ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（０．２５ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）を−１０℃のＮａＨ（３６０ｍｇ，鉱油中の６０％の懸濁液）に添加し、反応物を徐々に０℃まで温めた。ＬＣ−ＭＳによって測定される反応が完了した後に、該溶液を氷水に投入し、固体沈殿物を生じさせた。該沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄、空気乾燥させて標題化合物（５６３ｇ，７７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５７（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．１８（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １６７．１，１６３．８，１５３．７，１５３．４，１４８．６，１３３．５，１３２．４，１２８．７，１２６．０，１２４．６，１１８．９，３８．１，３６．４．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２７５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４６１】
【化６７】
2019530724.tif 000077
【０４６２】
スキーム１では、２−（（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−５，１１−ジメチル−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（ＸＭＤ８−８５−１，または化合物１）は以下のように合成され得る：
（４）（２６ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−４−（４−メチルピペリジン−１−イル）ベンザミン（２２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（４．３ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５．５ｍｇ）およびＫ２ＣＯ３（４１．５ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）の１．２ｍＬのｔ−ＢｕＯＨ中の混合物を、１００℃で４時間、封管内で加熱した。それから反応物をセライトで濾過し、ジクロロメタンで溶出した。該ジクロロメタンを真空内で除去し、もたらされた粗生成物を、水（０．０５％ＴＦＡ）／アセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ）の勾配を用いた逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製し、ＴＦＡ塩（２０ｍｇ，収率：３６％）として化合物を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．８３（ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９２−３．８７（ｍ，５Ｈ），３．６６−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．３０−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４６３】
ｉｉ．スキーム２：化合物２の合成
【０４６４】
【化６８】
2019530724.tif 000078
【０４６５】
化合物２：２−（（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１１−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（ＦＭＦ−０３−１４６−１）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．８５（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６１−６．５３（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｓ，２Ｈ），３．２３−３．１２（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５２８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４６６】
化合物２は以下のスキーム２を用いて合成され得る。
【０４６７】
【化６９】
2019530724.tif 000079
【０４６８】
【化７０】
2019530724.tif 000080
【０４６９】
スキーム２では、２−クロロ−１１−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（５）は以下のように合成され得る：
１，２−クロロ−１１−メチル−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（３）（５００ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ），Ｃｓ２ＣＯ３（１．３ｇ，４．０ｍｍｏｌ）およびヨウ化トリフルオロエチル（２５０μＬ，２．６ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（５ｍＬ）に溶解させ、７０℃で２時間加熱した。該溶媒を濃縮し、該残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ内に０〜５％のＭｅＯＨ）で精製し、標題化合物（１１６ｍｇ，１８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８４（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，７．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｂｒｓ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １６７．７９，１６５．４０，１５５．３７，１４９．０８，１３４．０４，１３２．４２，１２６．１５，１２５．９０，１２５．１７，１２４．９２，１２３．６６，１１９．１５，４８．６１（ｑ，Ｊ＝３２．５Ｈｚ），３６．３０．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３４３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４７０】
スキーム２におけるその他の段階は、スキーム１で記載されているように実行され得る。
【０４７１】
ｉｉｉ．スキーム３：化合物３の合成
【０４７２】
【化７１】
2019530724.tif 000081
【０４７３】
化合物３：５−エチル−２−（（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１１−メチル−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（ＦＭＦ−０３−０５５−１）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．７５（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，７．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２０−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｑ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），．  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４７４】
化合物３は以下のスキーム３を用いて合成され得る。
【０４７５】
【化７２】
2019530724.tif 000082
【０４７６】
【化７３】
2019530724.tif 000083
【０４７７】
スキーム３では、２−クロロ−５−エチル−１１−メチル−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（６）は以下のように合成され得る：
１，２−クロロ−１１−メチル−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（３）（５００ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ），Ｃｓ２ＣＯ３（１．３ｇ，４．０ｍｍｏｌ）およびヨウ化エチル（２１０μＬ，２．６ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（５ｍＬ）に溶解させ、７０℃で２時間加熱した。該溶媒を濃縮し、該残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ内に０〜５％のＭｅＯＨ）で精製し、標題化合物（２８０ｍｇ，５１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６５（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １６７．０６，１６４．７４，１５３．９７，１５３．６１，１４８．７１，１３３．３０，１３２．０８，１２７．４９，１２６．７１，１２４．７０，１１８．８２，４６．０９，３６．３１，１３．８２．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２９０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４７８】
スキーム３におけるその他の段階は、スキーム１で記載されているように実行され得る。
【０４７９】
ｉｖ．スキーム４：化合物４の合成
【０４８０】
【化７４】
2019530724.tif 000084
【０４８１】
化合物４は以下のスキーム４を用いて合成され得る。
【０４８２】
【化７５】
2019530724.tif 000085
【０４８３】
【化７６】
2019530724.tif 000086
【０４８４】
スキーム４では、２−クロロ−５−イソプロピル−１１−メチル−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（７）は以下のように合成され得る：
１，２−クロロ−１１−メチル−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（３）（５００ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ），Ｃｓ２ＣＯ３（１．３ｇ，４．０ｍｍｏｌ）およびヨウ化イソプロピル（２５０μＬ，２．２ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（５ｍＬ）に溶解させ、７０℃で２時間加熱した。該溶媒を濃縮し、該残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ内に０〜５％のＭｅＯＨ）で精製し、標題化合物（１６７ｍｇ，２９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５８（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，７．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），１．８０−０．８５（ｍ，６Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １６７．４９，１６６．１８，１５４．３９，１４８．７９，１３３．１１，１３２．２９，１２６．９０，１２５．９０，１２４．５６，１１８．４６，５４．２２，３６．０１．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３０４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４８５】
スキーム４におけるその他の段階は、スキーム１で記載されているように実行され得る。
【０４８６】
ｖ．その他の化合物
その他すべての化合物は、本明細書に記載のＸＭＤ８−８５（化合物１）に類似の方法によって、中間体（４）、（５）、（６）または（７）から調製された。
【０４８７】
【化７７】
2019530724.tif 000087
【０４８８】
化合物５：５−エチル−２−（（４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）−１１−メチル−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（ＸＭＤ９−２２）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．３３（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｔｑ，Ｊ＝８．５，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５５−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｄｑ，Ｊ＝１２．４，４．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５０（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．０，９．５，３．８Ｈｚ，２Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４８９】
【化７８】
2019530724.tif 000088
【０４９０】
化合物６：５−イソプロピル−２−（（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１１−メチル−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（ＦＭＦ−０３−１４９−１）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．７１（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，７．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，６Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，９．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４９−１．３６（ｍ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４９１】
【化７９】
2019530724.tif 000089
【０４９２】
化合物７：４−（（５−エチル−１１−メチル−６−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンザミド（ＦＭＦ−０３−０５９−１）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．３８（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．３Ｈｚ，２Ｈ），８．２３−８．１６（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄｔ，Ｊ＝８．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．１１−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，３Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．１７−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），２．０８−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５１６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４９３】
【化８０】
2019530724.tif 000090
【０４９４】
化合物８：３−メトキシ−４−（（１１−メチル−６−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンザミド（ＦＭＦ−０３−１４８−１）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．４３（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄｔ，Ｊ＝１０．１，８．７，３．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５３−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．２０（ｍ，１Ｈ），５．２７（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｓ，１Ｈ），４．１７−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，３Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，３Ｈ），３．１８−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），２．０８−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｑｄ，Ｊ＝１３．７，３．９Ｈｚ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５７０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４９５】
【化８１】
2019530724.tif 000091
【０４９６】
化合物９：４−（（５−イソプロピル−１１−メチル−６−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンザミド（ＦＭＦ−０３−１５１−１）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．４４（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄｔ，Ｊ＝８．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２０−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，３Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．１７−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），２．０９−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｑｄ，Ｊ＝１３．６，３．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５３０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４９７】
【化８２】
2019530724.tif 000092
【０４９８】
化合物１０：Ｎ−（４−（（５，１１−ジメチル−６−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド（ＦＭＦ−０３−０４７−１）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５７（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，７．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ，４Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４９９】
【化８３】
2019530724.tif 000093
【０５００】
化合物１１：Ｎ−（４−（（５−エチル−１１−メチル−６−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド（ＦＭＦ−０３−０８７−１）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５７（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５０１】
【化８４】
2019530724.tif 000094
【０５０２】
化合物１２：Ｎ−（３−メトキシ−４−（（１１−メチル−６−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド（ＦＭＦ−０３−１４７−１）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６５（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔｄ，Ｊ＝７．５，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５２３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５０３】
【化８５】
2019530724.tif 000095
【０５０４】
化合物１３：Ｎ−（４−（（５−イソプロピル−１１−メチル−６−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド（ＦＭＦ−０３−１５０−２）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５７（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄｑ，Ｊ＝３８．７，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，４Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，４Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５０５】
【化８６】
2019530724.tif 000096
【０５０６】
化合物１４：５−エチル−２−（（２−メトキシ−４−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）アミノ）−１１−メチル−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（ＦＭＦ−０３−０５８−２）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．７８（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，７．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．００（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），３．４７−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．１６−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｓ，１Ｈ），２．５５（ｓ，２Ｈ），２．０９（ｓ，２Ｈ），２．０６−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５５６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５０７】
【化８７】
2019530724.tif 000097
【０５０８】
化合物１５：  Ｎ−（４−（（５−エチル−１１−メチル−６−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド（ＦＭＦ−０３−０８３−１）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．６６（ｓ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．７４−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，７．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ），４．１５−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５０９】
【化８８】
2019530724.tif 000098
【０５１０】
化合物１６：５−エチル−２−（（２−メトキシ−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）フェニル）アミノ）−１１−メチル−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（ＦＭＦ−０３−０８６−１）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，７．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｓ，４Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｓ，４Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５１８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５１１】
【化８９】
2019530724.tif 000099
【０５１２】
化合物１７：４−（（５−エチル−１１−メチル−６−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド（ＦＭＦ−０３−０８８−１／−２）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．０７（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．９５−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．７９−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．１５（ｍ，３Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５１３】
【化９０】
2019530724.tif 000100
【０５１４】
化合物１８：Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−４−（（５−エチル−１１−メチル−６−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ）−３−メトキシベンザミド（ＦＭＦ−０３−０６１−１）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．４１（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，７．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，６Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４９０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５１５】
【化９１】
2019530724.tif 000101
【０５１６】
化合物１９：２−（（４−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−２−メトキシフェニル）アミノ）−５−エチル−１１−メチル−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（ＦＭＦ−０３−０６７−１）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．１７（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，７．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．１５（ｍ，４Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．７５−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｓ，６Ｈ），２．４０−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５１６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５１７】
選択性データ
図１は、４６８のヒトキナーゼおよびヒト変異キナーゼのパネルに対し、１μＭ濃度での化合物２（ＦＭＦ−０３−１４６−１）の選択性を示す。これらの選択性データは、ＫＩＮＯＭＥｓｃａｎ（登録商標）プラットフォームを用いて作成され、これらの画像はＴＲＥＥｓｐｏｔ（商標）Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｔｏｏｌを用いて作成され、ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎの事業部（ｄｉｖｉｓｉｏｎ）ＫＩＮＯＭＥｓｃａｎ（登録商標）から許可を得てリプリントしたものである。（コピーライト）ＤＩＳＣＯＶＥＲＸ  ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ  ２０１０
【０５１８】
生物学アッセイ
【０５１９】
一般的物質
溶解バッファー
５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．８
３５０ｍＭ  ＮａCｌ
２０ｍＭ  イミダゾール
５％  グリセロール
【０５２０】
洗浄バッファー１：溶解と同じ
洗浄バッファー２および３：２５ｍＭのイミダゾール以外は溶解と同じ
溶出バッファー：３００ｍＭのイミダゾール以外は溶解と同じ
【０５２１】
Ｓ２００ゲル濾過バッファー
１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．８
７００ｍＭ  ＮａCｌ
１ｍＭ  ＭｇＣｌ２
５％  グリセロール
【０５２２】
ゲルシフトアッセイの基質
５−ＦＡＭ−ＫＫＬＲＲＴＬＳＶＡ−ＣＯＯＨ
【０５２３】
ＤＣＬＫ１プラスミド構築物
Ｎ末端６−Ｈｉｓタグ付加ヒトＤＣＬＫ１残渣Ｇ３５１−Ｈ６８９からなるＤＮＡ構築物を調製した。こうして調製されたプラスミドを、クロラムフェニコール選択下で、ラムダホスファターゼとともにＢＬ２１（ＤＥ３）Ｅ．ｃｏｌｉ細胞に共形質転換した。
【０５２４】
ＤＣＬＫ１タンパク質精製
タンパク質発現を０．６ｍＭのＩＰＴＧを用いてＤＣＬＫ１プラスミドから誘導し、発現を１８℃の温度で約１０時間持続させた。細胞を遠心分離によって採取し、プロテアーゼインヒビター（１ｍＭのベンザミジンおよび１ｍＭのＰＭＳＦ）を用いて溶解バッファー中で再懸濁した。溶解をホモジナイザーで一時的に３回実行した。溶解物を４℃の温度で１時間、２０Ｋで遠心分離し、該浮遊物を０．２ミクロンの膜で濾過した。タンパク質をニッケル（Ｎｉ）−ＮＴＡ樹脂にロードし、洗浄バッファーで洗浄し、３００ｍＭのイミダゾールバッファーで溶出した。溶出液を２ｍＬに濃縮し、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ  Ｓ２００カラムに通過させた。
【０５２５】
ＤＣＬＫ１電気泳動移動度シフトアッセイ（ゲルシフトアッセイ）
電気泳動移動度シフトアッセイを用いてＤＣＬＫ１キナーゼ活性をインビトロで測定した。該反応物は３８４のウェルプレートに２０μｌの全体量で集められた。該反応物はバッファー（１００ｎＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．００３％のＢｒｉｊ−３５、０．００４％のＴｗｅｅｎ−２０、１０ｎＭのＭｇＣｌ２、および２ｍＭのＤＴＴ）内に、３０ｎＭの組み換えＤＣＬＫ１、１つのＤＣＬＫ１インヒビターまたはＤＭＳＯ、１００μＭのＡＴＰおよび１μＭのＦＡＭラベル付加ペプチド基質を含んでいた。ＤＣＬＫ１インヒビターをＬａｂｃｙｔｅ  Ｅｃｈｏリキッドハンドラーを用いて調剤した。該反応物を室温で２時間インキュベートし、ターミネーションバッファー（１００ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．３、０．０１５％のＢｒｉｊ−３５，０．１％のＣＲ−３，１ｘＣＲ−８、および４０ｍＭのＥＤＴＡ）の４０μＬの追加によって急冷した。各サンプル内に存在する基質および産物ペプチドを電気泳動で分離し、１２チャンネルのＬａｂＣｈｉｐ３０００マイクロ流体毛細血管電気泳動装置（Ｃａｌｉｐｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｗａｌｔｈａｍ  ＭＡ，  ＵＳＡ）を用いて検出した。関連する基質および産物ピーク（酵素活性を反映した）の蛍光強度における変化を測定した。毛細血管電気泳動図をＨＴＳ  Ｗｅｌｌ  Ａｎａｌｙｚｅｒ  ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ｃａｌｉｐｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｗａｌｔｈａｍ  ＭＡ，  ＵＳＡ）を用いて分析した。
【０５２６】
各サンプルのキナーゼ活性を積和比率（ＰＳＲ）で決定した：Ｐ／（Ｓ＋Ｐ）、ここで、Ｐは産物ペプチドのピーク高さであり、Ｓは基質ペプチドのピーク高さである。陰性対照サンプル（インヒビター非存在下のＤＭＳＯ）および陽性対照サンプル（１００％阻害、試験済みのＤＣＬＫ１インヒビター）を複製に集め、各化合物の各濃度でのパーセント阻害値を計算するために使用した。
【０５２７】
パーセント阻害（％阻害）を以下の方程式：
【０５２８】
【数１】
2019530724.tif 000102
【０５２９】
を用いて決定した（ＰＳＲｉｎｈはインヒビター存在下の積和比率、ＰＳＲ０％はインヒビター非存在下の平均の積和比率、およびＰＳＲ１００％は１００％阻害対照サンプルでの平均の積和比率である）。
【０５３０】
該ＤＣＬＫ１対象インヒビターを、各アッセイプレートにおいて８ポイントの用量応答フォーマットで試験した。該ＩＣ５０の値をＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ７  ｓｏｆｔｗａｒｅを用いて、８の用量応答モデルによって阻害カーブを合わせることで決定した。
【０５３１】
図２はこのように得られた化合物７，化合物１５、化合物１１，化合物８、化合物１６および化合物１２のＩＣ５０の値を示す。特に、化合物７および化合物１１のＩＣ５０の値は陽性対照のＩＣ５０の値から実質的に減少した。
【０５３２】
引用による組み込み
本出願書類の至る箇所で挙げたすべての参考文献（例えば、参照文献、発行済み特許、公開特許出願、および同時係属中の特許出願）の内容は、引用によりその全体が本明細書に明示的に本明細書に組み込まれる。特に定義していない限り、本明細書で用いる科学技術用語はすべて、当業者に一般的に知られている意味と一致するものである。
【０５３３】
均等物
当業者には、常套的な範囲内の実験手法を用いて、本明細書に記載の発明の具体的な実施形態の多くの均等物が認識され、または確認することができよう。かかる均等物は、以下の特許請求の範囲に包含されることを意図する。
【０５３４】
参考文献
1.  Reiner, O.; Coquelle, F. M.; Peter, B.; Levy, T.; Kaplan, A.; Sapir, T.; Orr, I.; Barkai, N.; Eichele, G.; Bergmann, S., The evolving doublecortin (DCX) superfamily. BMC Genomics 2006, 7 (1), 1-16.
2.  The Cancer Genome Atlas Research, N., Comprehensive molecular characterization of gastric adenocarcinoma. Nature 2014, 513 (7517), 202-209.
3.  Gyorffy, B.; Surowiak, P.; Budczies, J.; Lanczky, A., Online Survival Analysis Software to Assess the Prognostic Value of Biomarkers Using Transcriptomic Data in Non-Small-Cell Lung Cancer. PLoS ONE 2013, 8 (12), e82241.
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【図１−１】
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【図１−２】
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【図２】
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【国際調査報告】
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