【手続補正書】
【提出日】平成18年11月20日(2006.11.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  式Ｉ、Ｉ'またはＩ”：
2002531497.tif 000001
［式中、
Ａは、ＯＨ、
ＯＲ1、
−Ｏ−（ＣＨ2）n−Ｙ、
−Ｓ−（ＣＨ2）n−Ｙ、
−ＮＨ−（ＣＨ2）n−Ｙ、
−Ｏ−（ＣＨ2）2−ＯＨ、
−ＮＨ−（ＣＨ2）2−ＮＨ−ＢＯＣまたは
−Ｎ−（ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2）2を表し、
Ｒ1は、Ｎａ+、Ｋ+、（Ｃａ2+）0.5、（Ｍｇ2+）0.5、Ｌｉ+、ＮＨ4+、
+ＮＨ3−Ｃ（ＣＨ2ＯＨ）3、+ＮＨ3−ＣＨ2−（ＣＨＯＨ）4−ＣＨ2ＯＨ、
+ＮＨ2（ＣＨ3）−ＣＨ2−（ＣＨＯＨ）4−ＣＨ2ＯＨまたは
+Ｎ（Ｃn'Ｈ2n'+1）4を表し；
Ｒ2は、化合物が式Ｉ’の場合はＨを表し、化合物が式Ｉの場合はＨ、ＯＨまたはＣＯＯＲ4を表し、ここでＲ4は、Ｃ1−Ｃ12アルキルまたはＣ3−Ｃ12シクロアルキルであり；
Ｒ3は、化合物が式Ｉ’の場合はＨまたはＣ1−Ｃ12アルキルを表し、化合物が式Ｉの場合はＨ、ＯＨまたはＣ1−Ｃ12アルキルもしくはアルコキシを表し；
ｎは、１、２、３、４、５または６であり、
Ｙは、−ＮＲ'1Ｒ'2または−+ＮＲ'1Ｒ'2Ｒ'3、Ｘ-であり、ここでＲ'1、Ｒ'2およびＲ'3は、それぞれ他と独立に、−ＣＨ3または−Ｃ2Ｈ5を表し；
Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｎ'は、１、２、３または４であり、そして
＊は、不斉炭素を意味し、かつ---は、飽和単結合または不飽和二重結合を表す］の化合物。
【請求項２】  以下の式および光学的立体配置の、請求項１に記載の化合物：
2002531497.tif 000002
［式中、Ａは、ＯＨまたはＯＲ1であり、そしてＲ1は請求項１と同義である］。
【請求項３】  以下の式の、本明細書においてＰｄ−バクテリオフェオホルビドａ（Ｐｄ−ＢＰｈｅｉｄ）として特定される、ＡはＯＨである請求項２に記載の化合物：
2002531497.tif 000003
【請求項４】  請求項１〜３に記載の式Ｉ、Ｉ'またはＩ”の少なくとも１つの化合物を、生理学的に許容される担体と一緒に含んでなる、医薬組成物。
【請求項５】  該組成物は、液剤、脂質乳剤またはゲル剤の剤型、あるいはリポソームまたはナノ粒子の剤型である、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】  化合物は、組成物の総重量に基づき、０．０１〜２０重量％の量で存在する、請求項４または５に記載の医薬組成物。
【請求項７】  転移腫瘍を含む腫瘍の光動力学的療法（ＰＤＴ）のための請求項４〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】  腫瘍の診断のための請求項４〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】  ＡはＯＨである請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、
ａ）Ｍ−バクテリオフェオホルビド−１７3−Ｚ化合物（ここで、Ｚはフィチル、ゲラニルゲラニルまたはセリルメチルエステル（ＳｅｒＯＭｅ）であり、そしてＭは、Ｍｇ、Ｃｄ、およびＺｎから選択される金属である）の脱金属反応と加水分解を組合せた工程；および
ｂ）（ａ）で得られる化合物にＰｄ試薬を用いてＰｄを取り込む工程
とを含んでなる、製造方法。
【請求項１０】  バクテリオクロロフィルａ（Ｂｃｈｌａ）は、工程（ａ）で脱金属と加水分解を受け、そして得られるバクテリオフェオホルビドａ（ＢＰｈｅｉｄ）は、工程（ｂ）でＰｄ試薬と反応して、所望のＰｄ−ＢＰｈｅｉｄが生じる、Ｐｄ−ＢＰｈｅｉｄの製造のための請求項９に記載の方法。
【請求項１１】  ＡはＯＨである請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、
ａ）ＢＣｈｌｉｄｅ−１７3−Ｚの金属交換反応により、対応するＰｄ−ＢＰｈｅｉｄ−１７3−Ｚ（ここで、Ｚはフィチル、ゲラニルゲラニルまたはＳｅｒＯＭｅである）を得る工程；および
ｂ）（ａ）で得られる化合物の加水分解工程
とを含んでなる、製造方法。
【請求項１２】  バクテリオクロロフィルａ（Ｂｃｈｌａ）は、工程（ａ）で金属交換されて、本来の中心Ｍｇ原子がＰｄで置換され、そして得られるＰｄ−ＢＰｈｅｉｄ−１７3−Ｚ（ここで、Ｚはフィチルである）は、工程（ｂ）で加水分解されて、所望のＰｄ−ＢＰｈｅｉｄが生じる、Ｐｄ−ＢＰｈｅｉｄの製造のための請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】  ＡはＯＨである請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、
ａ）ＢＣｈｌｉｄｅ−１７3−Ｚ（ここで、Ｚはフィチルまたはゲラニルゲラニルである）の酵素的加水分解により、ＢＣｈｌｉｄｅを得る工程、
ｂ）（ａ）のＢＣｈｌｉｄｅの酸性脱金属反応工程；および
ｃ）（ｂ）の脱金属化合物にＰｄ試薬を用いてＰｄを取り込む工程
とを含んでなる、製造方法。
【請求項１４】  バクテリオクロロフィルａ（Ｂｃｈｌａ）は、工程（ａ）で酵素的に加水分解され、工程（ｂ）で脱金属され、そして工程（ｃ）においてＰｄ試薬と反応して、所望のＰｄ−ＢＰｈｅｉｄが生じる、Ｐｄ−ＢＰｈｅｉｄの製造のための請求項１３に記載の製造方法。
【請求項１５】  得られるＰｄ−ＢＰｈｅｉｄ化合物と、対応するＡ−Ｈ化合物とを反応させて、式Ｉの化合物（ＡはＯＨとは異なる）を得る工程をさらに含んでなる、請求項９〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】  Ｐｄ試薬は、酢酸Ｐｄまたは塩化Ｐｄである、請求項９〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】  Ｐｄの取り込みは、アスコルビン酸Ｎａまたはアスコルビン酸を使用する２工程法、あるいは６−Ｏ−パルミトイル−Ｌ−アスコルビン酸を使用する１工程法により行われる、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】  転移腫瘍を含む腫瘍の光動力学的療法（ＰＤＴ）において有用な医薬組成物の製造のための、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式Ｉ、Ｉ'またはＩ”の化合物の使用。
【請求項１９】  式Ｉの化合物はＰｄ−バクテリオフェオホルビドａである請求項１８または１９に記載の使用。
【請求項２０】  腫瘍診断に使用する医薬組成物の製造のための、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式Ｉ、Ｉ'またはＩ”の化合物の使用。
【請求項２１】  式Ｉの化合物はＰｄ−バクテリオフェオホルビドａである請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】  医薬組成物は注射用に処方されている請求項１８〜２１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２３】  医薬組成物は局所投与用である請求項１８〜２１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２４】  試料中の細菌、ウイルス、寄生虫および真菌のエクスビボ破壊において有用な組成物の製造のための、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式Ｉ、Ｉ'またはＩ”の化合物の使用。
【請求項２５】  試料は輸注または血液製剤の製造のための血液または血漿から選択される請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】  式Ｉの化合物はＰｄ−バクテリオフェオホルビドａである請求項２４または２５に記載の使用。
【請求項２７】  中間体としての式IIまたはIIIの化合物：
2002531497.tif 000004
または
2002531497.tif 000005
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
［式中、
Ａは、ＯＨ、
ＯＲ1、
−Ｏ−（ＣＨ2）n−Ｙ、
−Ｓ−（ＣＨ2）n−Ｙ、
−ＮＨ−（ＣＨ2）n−Ｙ、
−Ｏ−（ＣＨ2）2−ＯＨ、
−ＮＨ−（ＣＨ2）2−ＮＨ−ＢＯＣまたは
−Ｎ−（ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2）2を表し、
Ｒ1は、Ｎａ+、Ｋ+、（Ｃａ2+）0.5、（Ｍｇ2+）0.5、Ｌｉ+、ＮＨ4+、
+ＮＨ3−Ｃ（ＣＨ2ＯＨ）3、+ＮＨ3−ＣＨ2−（ＣＨＯＨ）4−ＣＨ2ＯＨ、
+ＮＨ2（ＣＨ3）−ＣＨ2−（ＣＨＯＨ）4−ＣＨ2ＯＨまたは
+Ｎ（Ｃn'Ｈ2n'+1）4を表し；
Ｒ2は、化合物が式Ｉの場合はＨ、ＯＨまたはＣＯＯＲ4を表し、ここでＲ4は、Ｃ1−Ｃ12アルキルまたはＣ3−Ｃ12シクロアルキルであり、あるいは化合物が式Ｉ’の場合はＨを表し；
Ｒ3は、化合物が式Ｉの場合はＨ、ＯＨまたはＣ1−Ｃ12アルキルもしくはアルコキシを表し、あるいは化合物が式Ｉ’の場合はＨまたはＣ1−Ｃ12アルキルを表し；
ｎは、１、２、３、４、５または６であり、
Ｙは、−ＮＲ'1Ｒ'2または−+ＮＲ'1Ｒ'2Ｒ'3、Ｘ-であり、ここでＲ'1、Ｒ'2およびＲ'3は、それぞれ他と独立に、−ＣＨ3または−Ｃ2Ｈ5を表し；
Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｎ'は、１、２、３または４であり、そして
＊は、不斉炭素を意味し、かつ---は、飽和単結合または不飽和二重結合を表す］の化合物に関する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２５】
本発明の好ましい実施態様において、本化合物は、ＡがＯＲ1であるものである。
最も好ましい実施態様において、本発明の化合物は、Ｐｄ−ＢＰｈｅｉｄ（本明細書では時にＰｄ−ＢＣｈｌ−ＣＯＯＨとも称される）、すなわち下記構造：
2002531497.tif 000006
を有する、ＡがＯＨである式Ｉの化合物である。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２６】
ＡがＯＨである式Ｉの化合物の製造方法の１つは、少なくとも、
ａ）Ｍ−ＢＰｈｅｉｄ−１７3−Ｚ化合物（ここで、Ｚはフィチル、ゲラニルゲラニル（ｇｇ）またはＳｅｒＯＭｅ（セリルＯ−メチルエステル）であり、そしてＭは、Ｍｇ、Ｃｄ、およびＺｎから選択される金属である）の脱金属反応と加水分解を組合せる工程；
ｂ）（ａ）で得られる化合物に、Ｐｄ試薬を用いてＰｄを取り込む（こうしてＰｄ−ＢＰｈｅｉｄが得られる）工程、および、所望であれば、
ｃ）次に、得られるＰｄ−ＢＰｈｅｉｄと式Ａ−Ｈの対応する化合物を反応させて、対応するＲ1塩またはＡがＯＨでない化合物を形成させる工程、
とを含んでなる。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２８】
式Ｉの化合物の別の製造方法は、少なくとも、
ａ）ＢＣｈｌｉｄｅ−１７3−Ｚの金属交換反応により、対応するＰｄ−ＢＰｈｅｉｄ−１７3−Ｚ（ここで、Ｚはフィチル、ｇｇまたはＳｅｒＯＭｅである）を得る工程、；
ｂ）得られる化合物の加水分解工程、および
ｃ）場合により、次に、得られるＰｄ−ＢＰｈｅｉｄを式Ａ−Ｈの対応する化合物と反応させて、対応するＲ1塩またはＡがＯＨでない化合物を形成する工程
とを含んでなる。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３０】
式Ｉの化合物の別の製造方法は、少なくとも、
ａ）ＢＣｈｌｉｄｅ−１７3−Ｚ（ここで、Ｚはフィチルまたはゲラニルゲラニルである）を酵素的加水分解して、ＢＣｈｌｉｄｅを得る工程；
ｂ）（ａ）の該ＢＣｈｌｉｄｅの酸性脱金属反応工程；
ｃ）（ｂ）の脱金属化ＢＰｈｅｉｄへ、Ｐｄ試薬を用いてＰｄを取り込む工程；および
ｄ）場合により、次に、得られるＰｄ−ＢＰｈｅｉｄを式Ａ−Ｈの対応する化合物と反応させて、対応するＲ1塩またはＡがＯＨでない化合物を形成させる工程
とを含んでなる。