【手続補正書】
【提出日】平成19年9月14日(2007.9.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2007509052.tif 000001
[式中、
ｍは、０、１、２、３または４であり、
各Ｒ１は、独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはスルホンアミドを表し、
Ｘは、結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｃ(Ｏ)−を表し、Ｙは、結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｃ(Ｏ)−を表すか、またはＸおよびＹは、一緒になって基−ＣＨ＝Ｃ(ＣＨ３)−または−Ｃ(ＣＨ３)＝ＣＨ−を表し、
Ｚは、結合、−Ｏ−、−ＮＨ−または−ＣＨ２−を表すが、ただし、いずれの場合にせよ、Ｘ、ＹおよびＺのうち一つのみが結合を表し得、ＸおよびＹが両方とも同時に−Ｏ−または−Ｃ(Ｏ)−を表すことはないものとし、
ｎは、０、１または２であり、
各Ｒ２は、独立してハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルキルを表し、
ｑは０または１であり、
Ｒ３は、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ１０、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２または−ＣＯＯＲ１２ａを表し、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、
ｔは、０、１または２であり、
各Ｒ９は、独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、または所望によりカルボキシルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルから選択される少なくとも１個の置換基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルを表し、
Ｒ１０は、基Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アダマンチル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルケニル、フェニルまたは窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む飽和または不飽和５−〜１０員複素環系を表し、それらは各々、所望により独立してニトロ、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、フェニルおよび−ＮＨＣ(Ｏ)−Ｒ１３から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換され得るか、または
Ｒ１０は、基−ＮＲ１４Ｒ１５または−Ｏ−Ｒ１６を表し、
Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立して(ｉ)水素原子、(ii)所望により窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含んでいてもよく、またさらに所望により架橋基を含んでいてもよい３−〜６−員飽和または不飽和環{該環は、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから選択される少なくとも１個の置換基により置換されていてもよい}、(iii)所望によりハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノおよび所望により窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含んでいてもよく、またさらに所望により架橋基を含んでいてもよい３−〜６員飽和または不飽和環{該環は、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから選択される少なくとも１個の置換基により置換されていてもよい}から選択される少なくとも１個の置換基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、または(iv)Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルを表すか、または
Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望によりさらに環窒素、酸素または硫黄原子を含んでいてもよく、また所望によりベンゼン環と縮合することにより８−〜１１−員環系を形成していてもよい４−〜７−員飽和複素環{該複素環または環系は、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、アミド、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル、フェニル、ハロフェニル、フェニルカルボニル、フェニルカルボニルオキシおよびヒドロキシジフェニルメチルから選択される少なくとも１個の置換基により置換されていてもよい}を形成し、
Ｒ１２ａは、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、
Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノまたはフェニル基を表し、
Ｒ１４およびＲ１５は、各々独立して水素原子、または基Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、フェニルまたは窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む飽和または不飽和５−〜１０−員複素環系を表し、各基は所望によりＲ１０に関する上記記載と同様に置換されていてもよいものとし、または
Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望によりさらに環窒素、酸素または硫黄原子を含んでいてもよく、所望により少なくとも１個のヒドロキシルにより置換されていてもよい４−〜７−員飽和複素環を形成し、そして
Ｒ１６は、水素原子、または基Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニルまたは窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む飽和または不飽和５−〜１０−員複素環系を表し、各基は所望によりＲ１０に関する上記記載と同様に置換されていてもよいものとする]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物。
【請求項２】
ＸおよびＹが、下表：
【表１】
2007509052.tif 000002
に示された意味を有する、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｚが−Ｏ−または−ＣＨ２−を表す、請求項１または請求項２記載の化合物。
【請求項４】
ｑが１である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ１０または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２を表す、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
ｔが１であり、Ｒ９がＲ３に関してパラ位に位置する、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
２−({(２Ｓ)−３−[(５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,１'−シクロヘキサン]−４'−イル)アミノ]−２−ヒドロキシプロピル}オキシ)−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド；
Ｎ−２−({(２Ｓ)−３−[５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,１'−シクロヘキサン]−４'−イル)アミノ]−２−ヒドロキシプロピル}オキシ)−４−フルオロフェニル]アセトアミド；
２−({(２Ｓ)−３−[(５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,１'−シクロヘキサン]−４'−イル)アミノ]−２−ヒドロキシプロピル}オキシ)−Ｎ−メチルベンズアミド；
Ｎ−[２−({(２Ｓ)−３−[(５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,１'−シクロヘキサン]−４'−イル)アミノ]−２−ヒドロキシプロピル}オキシ)−４−ヒドロキシフェニル]アセトアミド；
Ｎ−２−({(２Ｓ)−３−[(５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,１'−シクロヘキサン]−４'−イル)アミノ]−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル}オキシ)−４−ヒドロキシフェニル]アセトアミド(トリフルオロアセテート)；
およびそのいずれか一つの医薬上許容される塩および溶媒和物
から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
請求項１記載の式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物の製造方法であって、
(ａ) 式(II)：
【化２】
2007509052.tif 000003
[式中、ｍ、Ｒ１、ｎ、Ｒ２、ｑ、Ｘ、ＹおよびＺは、式(Ｉ)の場合と同じ意味を有する]
で示される化合物を、式(III)：
【化３】
2007509052.tif 000004
[式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｔおよびＲ９は、式(Ｉ)の場合と同じ意味を有する]
で示される化合物と反応させること、または
(ｂ) 適切な塩基の存在下、式(IV)：
【化４】
2007509052.tif 000005
[式中、ｍ、Ｒ１、ｎ、Ｒ２、ｑ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、式(Ｉ)の場合と同じ意味を有する]
で示される化合物を、式(Ｖ)：
【化５】
2007509052.tif 000006
[式中、Ｒ３、ｔおよびＲ９は、式(Ｉ)の場合と同じ意味を有する]
で示される化合物と反応させること、または
(ｃ) Ｒ３が−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ１０を表すとき、式(VI)：
【化６】
2007509052.tif 000007
[式中、ｍ、Ｒ１、ｎ、Ｒ２、ｑ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｔおよびＲ９は、式(Ｉ)の場合と同じ意味を有する]
で示される化合物を、式(VII)：
【化７】
2007509052.tif 000008
[式中、Ｌ１は脱離基を表し、Ｒ１０は式(Ｉ)の場合と同じ意味を有する]
で示される化合物と反応させること、または
(ｄ) Ｒ３が−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２を表すとき、式(VIII)：
【化８】
2007509052.tif 000009
[式中、Ｌ２は脱離基を表し、ｍ、Ｒ１、ｎ、Ｒ２、ｑ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｔおよびＲ９は、式(Ｉ)の場合と同じ意味を有する]
で示される化合物を、式(IX)：ＮＨＲ１１Ｒ１２
[式中、Ｒ１１およびＲ１２は式(Ｉ)の場合と同じ意味を有する]
で示される化合物と反応させること、または
(ｅ) Ｒ３が−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ１０を表し、Ｒ１０が、−ＮＲ１４Ｒ１５を表し、Ｒ１４およびＲ１５が、両方とも水素を表すとき、上記(ｃ)記載の式(VI)で示される化合物をシアン化カリウムと反応させること、
そして所望により(ａ)、(ｂ)、(ｃ)、(ｄ)または(ｅ)の後、医薬上許容される塩または溶媒和物を形成させること
を含む方法。
【請求項９】
医薬上許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に、請求項１〜７のいずれか１項記載の式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物を含む医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１〜７のいずれか１項記載の式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物を医薬上許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合することを含む、請求項９記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項１１】
治療で使用される請求項１〜７のいずれか１項記載の式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物。
【請求項１２】
ケモカイン受容体活性のモジュレーションが有益である人体の疾患または状態の処置を目的とする医薬の製造における請求項１〜７のいずれか１項記載の式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物の使用。
【請求項１３】
慢性関節リウマチの処置で使用される医薬の製造における、請求項１〜７のいずれか１項記載の式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物の使用。
【請求項１４】
慢性閉塞性肺疾患の処置で使用される医薬の製造における、請求項１〜７のいずれか１項記載の式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物の使用。
【請求項１５】
喘息の処置で使用される医薬の製造における、請求項１〜７のいずれか１項記載の式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物の使用。
【請求項１６】
多発性硬化症の処置で使用される医薬の製造における、請求項１〜７のいずれか１項記載の式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物の使用。
【請求項１７】
処置を必要とする患者に請求項１〜７のいずれか１項記載の式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物の治療有効量を投与することを含む、炎症性疾患の処置方法。
【請求項１８】
処置を必要とする患者に請求項１〜７のいずれか１項記載の式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物の治療有効量を投与することを含む、気道疾患の処置方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】
従って、本発明によると、式(Ｉ)：
【化１】
2007509052.tif 000010
[式中、
ｍは、０、１、２、３または４であり、
各Ｒ１は、独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはスルホンアミド(−ＳＯ２ＮＨ２)を表し、
Ｘは、結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｃ(Ｏ)−を表し、Ｙは、結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｃ(Ｏ)−を表すか、またはＸおよびＹは、一緒になって基−ＣＨ＝Ｃ(ＣＨ３)−または−Ｃ(ＣＨ３)＝ＣＨ−を表し、
Ｚは、結合、−Ｏ−、−ＮＨ−または−ＣＨ２−を表すが、ただし、いずれの場合にせよ、Ｘ、ＹおよびＺのうち一つのみが結合を表し得、ＸおよびＹが両方とも同時に−Ｏ−または−Ｃ(Ｏ)−を表すことはないものとし、
ｎは、０、１または２であり、
各Ｒ２は、独立してハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルキルを表し、
ｑは０または１であり、
Ｒ３は、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ１０、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２または−ＣＯＯＲ１２ａを表し、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、
ｔは、０、１または２であり、
各Ｒ９は、独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、または所望によりカルボキシルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルから選択される少なくとも１個の置換基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルを表し、
Ｒ１０は、基Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アダマンチル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルケニル、フェニルまたは窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む飽和または不飽和５−〜１０員複素環系を表し、それらは各々、所望により独立してニトロ、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、フェニルおよび−ＮＨＣ(Ｏ)−Ｒ１３から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換され得るか、または
Ｒ１０は、基−ＮＲ１４Ｒ１５または−Ｏ−Ｒ１６を表し、
Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立して(ｉ)水素原子、(ii)所望により窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含んでいてもよく、またさらに所望により架橋基を含んでいてもよい３−〜６−員飽和または不飽和環{該環は、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから選択される少なくとも１個の置換基により置換されていてもよい}、(iii)所望によりハロゲン、アミノ(−ＮＨ２)、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノおよび所望により窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含んでいてもよく、またさらに所望により架橋基を含んでいてもよい３−〜６員飽和または不飽和環{該環は、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、オキソ(＝Ｏ)、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから選択される少なくとも１個の置換基により置換されていてもよい}から選択される少なくとも１個の置換基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、または(iv)Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルを表すか、または
Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望によりさらに環窒素、酸素または硫黄原子を含んでいてもよく、また所望によりベンゼン環と縮合することにより８−〜１１−員環系を形成していてもよい４−〜７−員飽和複素環{該複素環または環系は、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、アミド(−ＣＯＮＨ２)、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル、フェニル、ハロフェニル、フェニルカルボニル、フェニルカルボニルオキシおよびヒドロキシジフェニルメチルから選択される少なくとも１個の置換基により置換されていてもよい}を形成し、
Ｒ１２ａは、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、
Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ(−ＮＨ２)またはフェニル基を表し、
Ｒ１４およびＲ１５は、各々独立して水素原子、または基Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、フェニルまたは窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む飽和または不飽和５−〜１０−員複素環系を表し、各基は所望によりＲ１０に関する上記記載と同様に置換されていてもよいものとし、または
Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望によりさらに環窒素、酸素または硫黄原子を含んでいてもよく、所望により少なくとも１個のヒドロキシルにより置換されていてもよい４−〜７−員飽和複素環を形成し、そして
Ｒ１６は、水素原子、または基Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニルまたは窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む飽和または不飽和５−〜１０−員複素環系を表し、各基は所望によりＲ１０に関する上記記載と同様に置換されていてもよいものとする]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物が提供される。