(57)【要約】  本明細書中で提供されるのは、ＭＴＨＦＲ遺伝子中の特定の多型、ならびにバイオマーカーならびに他の機能尺度および指標のセットの分析の同定に部分的に基づく、対象のメチル化表現型の判定に基づいて、精神病性障害、例えば精神分裂病、分裂情動障害、または精神病を診断する方法である。また、本明細書中で提供されるのは、精神病性障害を患う対象についての予後および機能転帰を予測し、そして精神病性障害を患う対象を処置する方法である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
精神病性障害の対象において精神病表現型を診断する方法であって：
（ａ）前記対象から１つ以上の生体サンプルを得ることと、
（ｂ）前記１つ以上の生体サンプルから、ＭＴＨＦＲ遺伝子のＣ６７７Ｔ多型の状態を判定することと
を含み、
（ｉ）前記ＭＴＨＦＲ遺伝子の位置６７７のホモ接合ＣＣ遺伝子型の存在は、過少メチル化精神病表現型を示し、
（ｉｉ）前記ＭＴＨＦＲ遺伝子の位置６７７のホモ接合ＴＴ遺伝子型の存在は、低い活性のＭＴＨＦＲ酵素および過剰メチル化精神病表現型を示し、
（ｉｉｉ）前記ＭＴＨＦＲ遺伝子の位置６７７のヘテロ接合ＣＴ遺伝子型の存在は、混合メチル化精神病表現型を示す、方法。
【請求項２】
前記精神病性障害は、精神分裂病、分裂情動障害、または精神病である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記方法はまた、前記１つ以上の生体サンプルにおける、１つ以上のバイオマーカーのレベルを、そして場合によっては、選択されたバイオマーカーの比率を判定して、前記診断を通知することを含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記１つ以上のバイオマーカーは：遊離銅、亜鉛、インドールアミンおよびカテコールアミン、ならびにそれらの代謝物質、ビタミンおよびミネラルまたは微量元素の補因子（例えばビタミンＤ、ビタミンＢ２（リボフラビン）、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ホラート）、中間物質、ならびにビタミンＢ２排泄レベルから選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記１つ以上のバイオマーカーは：遊離銅、亜鉛、ビタミンＤ、リボフラビン（ビタミンＢ２）、およびフラビン関連化合物、例えばフラビンアデニンジヌクレチオド（ＦＡＤ）およびフラビンモノヌクレオチド（ＦＭＮ）、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ホラートおよび関連化合物、Ｓ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭｅ）、Ｓ−アデノシルホモシステイン（ＳＡＨ）、ヒドロキシルピロリン−２−オン（ＨＰＬ）、ヒスタミン、アドレナリン（ＡＤ）、ノルアドレナリン（ＮＡ）、５−ヒドロキシインドール酢酸（５ＨＩＡＡ）、ならびにメチルヒドロキシバニリル−マンデル酸（ＭＨＭＡ）から選択される、請求項３または４に記載の方法。
【請求項６】
前記生体サンプルは、血液および／または尿サンプルを含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
尿サンプル中のリボフラビンおよびフラビン関連化合物の測定を含む、請求項３〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記フラビン関連化合物は、リボフラビン代謝物質および分解生成物、場合によってはＦＡＤおよび／またはＦＭＮである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記方法は、前記尿サンプルにおける、リボフラビン分解の、リボフラビン合成に対する比率、またはリボフラビンの分解と合成との差異を判定することを含む、請求項７または８に記載の方法。
【請求項１０】
精神分裂病、分裂情動性障害、または精神病についての１つ以上の症状評価、リスク因子分析、機能的な視力および聴力、外耳道の開存性、鼓膜の状態、運動能力、錐体外路および甲状腺の状態の測定または評価から場合によっては選択される、１つ以上の付加的なパラメータの評価または測定をさらに含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記症状評価は：簡易精神症状評価尺度（ＢＰＲＳ）；陽性陰性症状評価尺度（ＰＡＮＳＳ）、機能の全般評価（ＧＡＦ）尺度；臨床全般印象（ＣＧＩ）スコア；および社会的職業的機能尺度（ＳＯＦＡＳ）から場合によっては選択される、１つ以上の精神医学的症状評価尺度を用いて測定または評価される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
分析のための前記リスク因子は、耳感染の病歴、発達障害または遅延、精神病の家族病歴、臨床頭部損傷または非顕性頭部損傷の病歴、虐待の経験、および学習障害の病歴に関するリスク因子から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
バイオマーカーレベルまたはその比率の判定、および付加的なパラメータの測定の評価は、１つ以上の統計学的分析にかけられる、請求項２〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記統計学的分析は、受診者動作特性（ＲＯＣ）分析、ロジスティック回帰分析、Ｓｐｅａｒｍａｎ順位相関分析、およびＭａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ検定の１つ以上を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記方法は、１人以上の対照個体における、１つ以上のバイオマーカーのレベル、および、場合によっては、選択されたバイオマーカーの比率、ならびに／または前記付加的なパラメータの１つ以上を測定することをさらに含み、前記対照個体は、前記精神病性障害を患っていないことが知られている、請求項２〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
精神病性障害、場合によっては精神分裂病、分裂情動障害、または精神病を、対象において診断する方法であって：
（ａ）前記対象から１つ以上の生体サンプルを得ることと、
（ｂ）前記１つ以上の生体サンプルから、ＭＴＨＦＲ遺伝子のＣ６７７Ｔ多型の状態を判定することと
を含み、
ここで、
（ｉ）前記ＭＴＨＦＲ遺伝子の位置６７７のホモ接合ＣＣ遺伝子型の存在は、過少メチル化精神病表現型を示し、
（ｉｉ）前記ＭＴＨＦＲ遺伝子の位置６７７のホモ接合ＴＴ遺伝子型の存在は、低い活性のＭＴＨＦＲ酵素および過剰メチル化精神病表現型を示し、
（ｉｉｉ）前記ＭＴＨＦＲ遺伝子の位置６７７のヘテロ接合ＣＴ遺伝子型の存在は、混合メチル化精神病表現型を示し、
（ｃ）１つ以上のバイオマーカーのレベル、および、場合によっては、選択されたバイオマーカーの比率を判定し、かつ／または１つ以上の付加的なパラメータを測定もしくは評価することと、
場合によっては、（ｃ）由来の、判定され、測定され、または評価されたレベル、値、または比率を、前記精神病性障害を患っていないことが知られている１人以上の個体由来の対応する対照のレベル、値、または比率と比較することと
を含む方法。
【請求項１７】
精神病性障害、場合によっては精神分裂病、分裂情動障害、または精神病を、対象において診断する方法であって：
（ａ）前記対象から１つ以上の生体サンプルを得ることと、
（ｂ）１つ以上のバイオマーカーのレベル、および、場合によっては、選択されたバイオマーカーの比率を判定し、かつ／または１つ以上の付加的なパラメータを測定もしくは評価することと、
（ｃ）場合によっては、（ｂ）由来の、判定され、測定され、または評価されたレベル、値、または比率を、前記精神病性障害を患っていないことが知られている１人以上の個体由来の対応する対照のレベル、値、または比率と比較することと
を含み、
場合によっては、前記対象におけるＭＴＨＦＲ遺伝子のＣ６７７Ｔ多型の状態は、知られており、または判定される、方法。
【請求項１８】
精神病性障害の対象の予想される疾病の存続期間を予測または判定する方法であって：
（ａ）前記対象から１つ以上の生体サンプルを得ることと、
（ｂ）ＭＴＨＦＲ遺伝子のＣ６７７Ｔ多型の状態および精神病表現型を判定することと、
（ｃ）１つ以上のバイオマーカーのレベル、および、場合によっては、選択されたバイオマーカーの比率を判定することと、
（ｄ）１つ以上の付加的なパラメータを測定または評価することと、
（ｅ）前記判定された、測定された、または評価されたバイオマーカーおよび付加的なパラメータの分析から、予想される疾病の存続期間を判定することと
を含む方法。
【請求項１９】
対象における精神病性障害の予後を判定または予測する方法であって：
（ａ）前記対象から１つ以上の生体サンプルを得ることと、
（ｂ）請求項１に従ってＭＴＨＦＲ遺伝子のＣ６７７Ｔ多型の状態および精神病表現型を判定することと、
（ｃ）第１の態様において定義される１つ以上のバイオマーカーのレベル、および、場合によっては、選択されたバイオマーカーの比率を判定することと、
（ｄ）第１の態様において定義される１つ以上の付加的なパラメータを測定または評価することと、
（ｅ）前記障害の予後を判定または予測することと
を含む方法。
【請求項２０】
前記付加的なパラメータは、ＳＩＲ、ＧＡＦ、ＯＦＡＳ、入院の予想される頻度、ＣＧＩ状態、およびＤＳＰ状態の１つ以上についての予想または予測される機能転帰尺度を含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
対象における精神病性障害を処置もしくは予防する、または前記障害の１つ以上の症状を緩和する方法であって：
（ａ）請求項１に従って対象のＭＴＨＦＲ６７７遺伝子型および精神病表現型を判定することと、
（ｂ）１つ以上のバイオマーカーのレベル、および、場合によっては、選択されたバイオマーカーの比率を、場合によっては判定することと、
（ｃ）１つ以上の付加的なパラメータを、場合によっては測定または評価することと、
（ｄ）前記対象に適した処置レジームを決定することと
を含む方法。
【請求項２２】
前記対象の前記ＭＴＨＦＲ  ６７７遺伝子型が野生型（ＣＣ）遺伝子型であり、かつ前記対象の前記精神病表現型が過少メチル化である場合、前記方法は、前記対象に、有効な量のリボフラビン、そのプロドラッグ類似体もしくは誘導体、および／またはリボフラビン分解を阻害することができる剤を投与することを含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記リボフラビンは、１つ以上のリボフラビン生成プロバイオティック微生物、リボフラビンに富む食品、および／またはリボフラビン補助剤の形態で投与される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記対象の前記ＭＴＨＦＲ  ６７７遺伝子型がホモ接合ＴＴ遺伝子型であり、かつ前記対象の前記精神病表現型が過剰メチル化である場合、前記方法は、前記対象に、有効な量のナイアシンまたはニコチンアミド、そのプロドラッグ類似体または誘導体を投与することを含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
リボフラビン、そのプロドラッグ類似体もしくは誘導体、および／またはリボフラビン分解を阻害することができる剤を含む、請求項１において規定される過少メチル化精神病表現型の対象における精神病性障害の処置もしくは予防に、または前記障害の１つ以上の症状の緩和に用いられる組成物。
【請求項２６】
処置レジームの有効性を精神病性障害の対象において評価する方法であって：
（ａ）前記対象を、前記精神病性障害用の処置レジームで、前記レジームの有効性を評価するのに十分な期間処置することと；
（ｂ）前記対象から１つ以上の生体サンプルを得ることと；
（ｃ）１つ以上の生体サンプルにおける、ＭＴＨＦＲ  Ｃ６７７Ｔ多型の状態を判定して、場合によっては、１つ以上のバイオマーカーおよび／または付加的なパラメータを判定、測定、または評価することと；
（ｄ）一定期間にわたって少なくとも１回、工程（ｂ）および工程（ｃ）を繰り返すことと；
（ｅ）前記１つ以上のバイオマーカーおよび／または付加的なパラメータについてのレベル、値、または比率が、前記一定期間にわたって変化するかを判定することと
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、精神分裂病、分裂情動障害、および精神病の診断用の、かつこれらの罹病性の予測用の遺伝マーカー、生化学マーカー、および感覚処理マーカーの新規のセットに関し、そしてこれらのバイオマーカーを使用した、精神分裂病、分裂情動障害、および精神病の診断方法、ならびにこれらの罹病性の予測方法に関する。また、サブタイプ特異的処置レジメンのための下地を提供する、精神病のサブタイプを同定するこれらのマーカーの使用も意図される。
【背景技術】
【０００２】
精神病性障害は、発病年齢が思春期の後期、成人期の初期、および成人期にある、重篤な精神病の一群である。最も一般的な精神病性障害として、精神分裂病、精神病の特徴を有する双極性障害、および精神病の特徴を有する大鬱病が挙げられる。精神病性障害は、幻覚、妄想（例えばパラノイア）、および知覚変化、例えば幻聴、ならびに関連する、気分、態度および挙動の変化の存在によって主に特徴付けられる。
【０００３】
精神分裂病は、精神病性障害の大部分（約６０％）を表す。１９９０年に、精神分裂病は、世界の非致死的な負担（ｎｏｎ−ｆａｔａｌ  ｂｕｒｄｅｎ）の第１０の主因であると推定され、総「障害生存年数（ｙｅａｒｓ  ｏｆ  ｌｉｆｅ  ｌｉｖｅｄ  ｗｉｔｈ  ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ）」（ＹＬＤ）の２．６％を占めた。これは、先天性奇形とほぼ同じパーセンテージである。（非特許文献１）は、当該疾患が世界レベルにてＹＬＤの第７の主因であることを見出し、これは、世界的な総ＹＬＤの２．８％を占めた。
【０００４】
（非特許文献２）（ＤＳＭ−ＩＶ）（および現行のＤＳＭ  Ｖ）に従えば、精神分裂病の本質的な特徴は、１ヵ月もの長い期間存在してきた特徴的な徴候および症状の混合からなる（障害の一部の徴候は、少なくとも６ヵ月間持続する）。しかしながら、単独の症状は、疾患に特徴的でない。さらに、精神分裂病と精神病の異質性が認識されて、現在用いられている分類体系についての不満が増大している。
【０００５】
精神分裂病発症患者は、未処置の精神病の存続期間が最も長いことが見出された。当該患者はまた、再発性の症状、または処置耐性を示す症状を経験しており、第１の非感情性精神病性症状を呈する患者の４分の３が、２年以内に回復を達成したが、４１％しかベースライン機能にまで戻らず、そしてほぼ半分が新しいエピソードを経験したことが見出されている。診断の不確実性に起因する処置の遅延、または関連する生体系におけるパータベーションの増大によって続く、もしくは加わる症状のリスクを低くするために、不所望の副作用のリスクを最小にし、かつ治療効果を持続する、新しい処置、および生物学的疾患の進行予防療法が必要とされている。したがって、過去数年間に、新しい生物学的アプローチ、例えば腸微生物叢の役割の考慮が要求され、そして精神病を管理する食事が必要とされてきた。ビタミンＤ、コリン、セリン、およびオメガ脂肪酸の補充が推奨されてきた。しかしながら、そのような推奨は、バイオマーカーを症状および診断確実性と関連付ける生物学的フレームワークの明らかな統合が完全になされておらず、かつ精神病のサブタイプがまだ完全に明らかにされていない背景においてなされている。ゆえに、腸処置、栄養処置、または食事処置（抗精神病薬の投与のようなもの）もまた、根底にある生物学が異なっている個体において、「万能の（ｏｎｅ  ｓｉｚｅ  ｆｉｔｓ  ａｌｌ）」アプローチを表すのか、「有害無益（ｍｏｒｅ  ｈａｒｍ  ｔｈａｎ  ｇｏｏｄ）」となる虞があるのかは、まだ知られていない。
【０００６】
現行の診断アプローチは、典型的には記述的であり、または主に、例えば身体診察、全体の医学的評価、心理評価および／もしくは精神医学的評価、逸話的家族病歴、ならびに情緒病歴に基づく、症候的な分析に依存している。しかしながら、病因および症状の異質性が、精神分裂病および精神病の診断を困難にしている。
【０００７】
神経画像処理研究は、初回エピソード精神病（ＦＥＰ）から慢性精神分裂病まで経時的に脳変化を検出してきたが、症状−挙動複合群および生物学的尺度に基づいて、予後、疾病の存続期間、および／または進行の病期を予測するための確実な進行経路は、今までのところ確立されていない。経時的にかなり変わる診断、および精神分裂病がユニタリ容体（ｕｎｉｔａｒｙ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）でない（双極性障害によるスペクトルの一部を除く）という証拠により、機能転帰に関連する遺伝子関連神経生物学的手段を用いて、予想される疾病の存続期間（ＤＯＩ）をより適切に予測するモデルが要求されている。
【０００８】
敵愾心および自殺傾向は、精神病の構造内で、重大な思考および挙動問題である。これらの症状および挙動は、多くの場合、予測するのが臨床的に困難であり、かつ管理するのが困難である。これらは、患者および介護者に同様にリスクを引き起こすが、これらを特徴付けることができる生体マーカーのセットは、現在のところない。
【０００９】
精神分裂病および精神病を診断して、障害の生物学的基質を同定する客観的な神経科学ベースの方法の向上が、明らかに必要とされている。これは、精神分裂病および精神病用のマーカー、ならびに潜在的に予防可能な罹病性の指標またはリスク要因および予後の機能転帰尺度の同定によって、大いに促進されて、正確であり、感度が高く、かつ行使が容易な診断試験および個人化された処置の開発が可能となるであろう。
【００１０】
精神分裂病および精神病を処置かつ予防する現在利用可能な戦略は、典型的に、薬理学的精神医学的介入（例えば、抗精神病薬、抗鬱薬、気分安定化剤）により症状を減衰させることを包含するが、これらは理想的でない。個々の患者の遺伝子型および個々の生化学的表現型に基づく、より効果的に標的化され、個人化される正確な処置戦略が、再発予防および処置耐性の管理と共に、より効果的な処置戦略を開発し、寛解および回復を補助し、かつ臨床医を補助するであろう。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｇｌｏｂａｌ  Ｂｕｒｄｅｎ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ２０００  ｓｔｕｄｙ
【非特許文献２】精神障害の診断と統計マニュアル（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒ）−ＩＶ
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
発明者らは、生化学経路内の分子と要素との関係のバックグラウンドに対して、精神分裂病および分裂情動障害における精神病用のバイオマーカーを探究した。発明者らは、本明細書中で記載される、患者のＭＴＨＦＲ  ６７７遺伝子型内の様々なメチル化シグネチャを利用して、患者の根底にある生物学を特異的に標的化する処置を決定するのに用いられ得る様々な精神病サブタイプを同定する、新規の診断方法を同定した。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明の第１の態様において、精神病性障害の対象において精神病表現型を診断する方法であって：
（ａ）前記対象から１つ以上の生体サンプルを得ることと、
（ｂ）１つ以上の生体サンプルから、ＭＴＨＦＲ遺伝子のＣ６７７Ｔ多型の状態を判定することと
を含み、
（ｉ）ＭＴＨＦＲ遺伝子の位置６７７のホモ接合ＣＣ遺伝子型の存在は、過少メチル化（ｕｎｄｅｒ−ｍｅｔｈｙｌａｔｉｎｇ）精神病表現型を示し、
（ｉｉ）ＭＴＨＦＲ遺伝子の位置６７７のホモ接合ＴＴ遺伝子型の存在は、低い活性のＭＴＨＦＲ酵素および過剰メチル化（ｏｖｅｒ−ｍｅｔｈｙｌａｔｉｎｇ）精神病表現型を示し、
（ｉｉｉ）ＭＴＨＦＲ遺伝子の位置６７７のヘテロ接合ＣＴ遺伝子型の存在は、混合メチル化精神病表現型を示す、方法が提供される。
【００１４】
対象は、前記診断の前に精神病性障害があることが知られていても知られていなくてもよい。典型的には、精神病性障害は、精神分裂病、分裂情動障害、または精神病である。
【００１５】
本方法はまた、典型的に、１つ以上の生体サンプルにおける、本明細書中に記載される１つ以上のバイオマーカーのレベルを、そして場合によっては、本明細書中に記載される選択されたバイオマーカーの比率を判定して、診断を通知することを含む。そのようなバイオマーカーは、特定の実施形態において、以下の１つ以上から選択されてよい：遊離銅、亜鉛、インドールアミンおよびカテコールアミン、ならびにそれらの代謝物質、ビタミンおよびミネラルまたは微量元素の補因子（例えばビタミンＤ、ビタミンＢ２（リボフラビン）、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ホラート）、中間物質、ならびにビタミンＢ２排泄レベル。例示的な実施形態において、１つ以上のバイオマーカーは、以下から選択されてよい：遊離銅、亜鉛、ビタミンＤ、リボフラビン（ビタミンＢ２）、およびフラビン関連化合物、例えばフラビンアデニンジヌクレチオド（ＦＡＤ）およびフラビンモノヌクレオチド（ＦＭＮ）、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ホラートおよび関連化合物、Ｓ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭｅ）、Ｓ−アデノシルホモシステイン（ＳＡＨ）、ヒドロキシルピロリン−２−オン（ＨＰＬ）、ヒスタミン、アドレナリン（ＡＤ）、ノルアドレナリン（ＮＡ）、ドーパミン（ＤＡ）、５−ヒドロキシインドール酢酸（５ＨＩＡＡ）、ならびにメチルヒドロキシバニリル−マンデル酸（ＭＨＭＡ）。
【００１６】
例示的な実施形態において、生体サンプルは、血液（例えば全血、血漿、または血清）または尿サンプルを含んでよい。
【００１７】
特定の例示的な実施形態において、本方法は、尿サンプル中のリボフラビンおよびフラビン関連化合物の測定を含む。場合によっては、フラビン関連化合物は、リボフラビン代謝物質、例えばＦＡＤおよびＦＭＮ、ならびにそれらの分解生成物である。場合によっては、本方法は、尿サンプルにおける、リボフラビン合成の、リボフラビン分解に対する比率、またはリボフラビンの合成と分解との差異を判定することを含む。
【００１８】
本方法はまた、１つ以上の付加的なパラメータの評価または測定を含んでもよい。そのようなパラメータとして、以下に限定されないが、精神分裂病、分裂情動性障害、または精神病についての１つ以上の症状評価、リスク因子分析、機能的な視力および聴力、外耳道の開存性、鼓膜の状態、運動能力、錐体外路および甲状腺の状態の測定または評価が挙げられ得る。
【００１９】
症状評価は、当業者に知られている１つ以上の精神医学的症状評価尺度を用いて測定または評価されてよい。例示的な症状評価尺度として、以下に限定されないが：簡易精神症状評価尺度（ＢＰＲＳ）；陽性陰性症状評価尺度（ＰＡＮＳＳ）、機能の全般評価（ＧＡＦ）尺度；臨床全般印象（ＣＧＩ）スコア；および社会的職業的機能尺度（ＳＯＦＡＳ）が挙げられる。入院頻度（入院数／ＤＯＩ）および障害年金要件（ＤＳＰ）についての指数が判定されてもよい。
【００２０】
分析のための例示的なリスク因子として、以下に限定されないが、耳感染の病歴、発達障害または遅延、精神病の家族病歴、臨床頭部損傷または非顕性頭部損傷の病歴、虐待の経験、および学習障害の病歴に関するリスク因子が挙げられる。
【００２１】
バイオマーカーレベルまたはその比率の判定、および付加的なパラメータの測定の評価は、１つ以上の統計学的分析にかけられてよい。例示的な統計学的分析として、以下に限定されないが：受診者動作特性（ＲＯＣ）分析、ロジスティック回帰分析、Ｓｐｅａｒｍａｎ順位相関分析、およびＭａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ検定が挙げられる。
【００２２】
本方法はさらに、１人以上の対照個体における、本明細書中に記載される１つ以上のバイオマーカーのレベル、および、場合によっては、本明細書中に記載される選択されたバイオマーカーの比率、ならびに／または前記付加的なパラメータの１つ以上を測定することを含んでよく、前記対照個体は、精神病性障害を患っていないことが知られている。場合によっては、１人以上の対照対象のＭＴＨＦＲ  ６７７遺伝子型は、知られており、または判定される。
【００２３】
これ以外にも、本方法は、対象についての１つ以上のバイオマーカーのレベル、測定された値もしくは比率、および／または１つ以上の付加的なパラメータの測定の評価を、対応する対照のバイオマーカーのレベル、値もしくは比率、および／または対応する対照の付加的なパラメータ値と比較することを含んでよく、対照のレベル、値、および比率は、精神病性障害を患っていないことが知られている個体の集団に由来する。場合によっては、対照集団中の個体のＭＴＨＦＲ  ６７７遺伝子型は、知られている。
【００２４】
本発明の第２の態様において、精神病性障害、場合によっては精神分裂病、分裂情動障害、または精神病を、対象において診断する方法であって：
（ａ）前記対象から１つ以上の生体サンプルを得ることと、
（ｂ）１つ以上の生体サンプルから、ＭＴＨＦＲ遺伝子のＣ６７７Ｔ多型の状態を判定することと
を含み、
ここで、
（ｉ）ＭＴＨＦＲ遺伝子の位置６７７のホモ接合ＣＣ遺伝子型の存在は、過少メチル化精神病表現型を示し、
（ｉｉ）ＭＴＨＦＲ遺伝子の位置６７７のホモ接合ＴＴ遺伝子型の存在は、低い活性のＭＴＨＦＲ酵素および過剰メチル化精神病表現型を示し、
（ｉｉｉ）ＭＴＨＦＲ遺伝子の位置６７７のヘテロ接合ＣＴ遺伝子型の存在は、混合メチル化精神病表現型を示し、
（ｃ）第１の態様において定義される１つ以上のバイオマーカーのレベル、および、場合によっては、選択されたバイオマーカーの比率を判定し、かつ／または第１の態様において定義される１つ以上の付加的なパラメータを測定もしくは評価することと、
（ｄ）場合によっては、（ｃ）由来の、判定され、測定され、または評価されたレベル、値、または比率を、精神病性障害を患っていないことが知られている１人以上の個体由来の対応する対照のレベル、値、または比率と比較することと
を含む方法を提供する。
【００２５】
本発明の第３の態様において、精神病性障害、場合によっては精神分裂病、分裂情動障害、または精神病を、対象において診断する方法であって：
（ａ）前記対象から１つ以上の生体サンプルを得ることと、
（ｂ）第１の態様において定義される１つ以上のバイオマーカーのレベル、および、場合によっては、選択されたバイオマーカーの比率を判定し、かつ／または第１の態様において定義される１つ以上の付加的なパラメータを測定もしくは評価することと、
（ｃ）場合によっては、（ｂ）由来の、判定され、測定され、または評価されたレベル、値、または比率を、精神病性障害を患っていないことが知られている１人以上の個体由来の対応する対照のレベル、値、または比率と比較することと
を含み、
場合によっては、対象におけるＭＴＨＦＲ遺伝子のＣ６７７Ｔ多型の状態は、知られており、または判定される、方法を提供する。
【００２６】
本発明の第４の態様において、精神病性障害の対象の予想される疾病の存続期間を予測または判定する方法であって：
（ａ）前記対象から１つ以上の生体サンプルを得ることと、
（ｂ）第１の態様に従ってＭＴＨＦＲ遺伝子のＣ６７７Ｔ多型の状態および精神病表現型を判定することと、
（ｃ）第１の態様において定義される１つ以上のバイオマーカーのレベル、および、場合によっては、選択されたバイオマーカーの比率を判定することと、
（ｄ）第１の態様において定義される１つ以上の付加的なパラメータを測定または評価することと、
（ｅ）前記判定された、測定された、または評価されたバイオマーカーおよび付加的なパラメータの分析から、予想される疾病の存続期間を判定することと
を含む方法を提供する。
【００２７】
予想される疾病の存続期間は、典型的に、年単位で表され、そして前記判定された、測定された、または評価されたバイオマーカーおよび付加的なパラメータの叙述的なアルゴリズムまたは比較によって導き出される疾病の存続期間指数の形態で示されてよい。
【００２８】
同様に、本発明の付加的な態様は、１つ以上の付加的な機能転帰または尺度の予測または判定を提供する。そのような機能転帰または尺度は、以下から選択され得る：入院頻度；費用および／または医療負担；障害者支援年金の要件；症状強度評価；疾病重症度の臨床全般認識；機能スコアの全体的な評価；社会的職業的機能尺度値；敵愾心；ならびに自殺傾向。
【００２９】
本発明の第５の態様において、対象における精神病性障害の予後を判定または予測する方法であって：
（ａ）前記対象から１つ以上の生体サンプルを得ることと、
（ｂ）第１の態様に従ってＭＴＨＦＲ遺伝子のＣ６７７Ｔ多型の状態および精神病表現型を判定することと、
（ｃ）第１の態様において定義される１つ以上のバイオマーカーのレベル、および、場合によっては、選択されたバイオマーカーの比率を判定することと、
（ｄ）第１の態様において定義される１つ以上の付加的なパラメータを測定または評価することと、
（ｅ）障害の予後を判定または予測することと
を含む方法が提供される。
【００３０】
典型的には、付加的なパラメータとして、ＳＩＲ、ＧＡＦ、ＳＯＦＡＳ、入院の予想される頻度、ＣＧＩ状態、およびＤＳＰ状態の１つ以上についての予想または予測される機能転帰尺度が挙げられる。
【００３１】
本発明の第６の態様において、対象における精神病性障害を処置もしくは予防する、または前記障害の１つ以上の症状を緩和する方法であって：
（ａ）第１の態様に従って対象のＭＴＨＦＲ６７７遺伝子型および精神病表現型を判定することと、
（ｂ）第１の態様において定義される１つ以上のバイオマーカーのレベル、および、場合によっては、選択されたバイオマーカーの比率を、場合によっては判定することと、
（ｃ）第１の態様において定義される１つ以上の付加的なパラメータを、場合によっては測定または評価することと、
（ｄ）先に基づいて、対象に適した処置レジームを決定することと
を含む方法が提供される。
【００３２】
一例として、対象のＭＴＨＦＲ  ６７７遺伝子型がホモ接合野生型（ＣＣ）遺伝子型であり、かつ対象の精神病表現型が過少メチル化である場合、本方法は、対象に、有効な量のリボフラビン、そのプロドラッグ類似体もしくは誘導体、および／またはリボフラビン分解を阻害することができる剤を投与することを含んでよい。リボフラビンは、１つ以上のリボフラビン生成プロバイオティック微生物、リボフラビンに富む食品、および／またはリボフラビン補助剤の形態で投与されてよい。
【００３３】
本発明の第７の態様において、リボフラビン、そのプロドラッグ類似体もしくは誘導体、および／またはリボフラビン分解を阻害することができる剤を含む、第１の態様において定義される過少メチル化精神病表現型の対象における精神病性障害の処置もしくは予防に、または前記障害の１つ以上の症状の緩和に用いられる組成物が提供される。
【００３４】
本発明の第８の態様において、処置レジームの有効性を精神病性障害の対象において評価する方法であって：
（ａ）対象を、精神病性障害用の処置レジームで、レジームの有効性を評価するのに十分な期間処置することと；
（ｂ）対象から１つ以上の生体サンプルを得ることと；
（ｃ）１つ以上の生体サンプルにおける、ＭＴＨＦＲ  Ｃ６７７Ｔ多型の状態を判定して、場合によっては、本明細書中で定義される１つ以上のバイオマーカーおよび／または付加的なパラメータを判定、測定、または評価することと；
（ｄ）一定期間にわたって少なくとも１回、工程（ｂ）および工程（ｃ）を繰り返すことと；
（ｅ）１つ以上のバイオマーカーおよび／または付加的なパラメータについてのレベル、値、または比率が、一定期間にわたって変化するかを判定することと
を含む方法が提供される。
【００３５】
本開示の実施形態が、単なる非限定的な例によって、以下の図を参照して、本明細書中で説明される。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】双方向生化学経路の関係。１炭素代謝（ｏｎｅ−ｃａｒｂｏｎ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ）と呼ばれる二環型プロセスにおいて、葉酸サイクルは、メチオニン（メチル化）サイクルに、フラビン依存性酵素メチルテトラヒドロ葉酸リダクターゼ（ＭＴＨＦＲ）による５−メチル−ＴＨＦ（ＭＴＨＦ）の生成を介して繋がれる。当該酵素についてのタンパク質は、ＭＴＨＦＲ  ６７７  Ｃ−＞Ｔ遺伝子によってコードされている（位置６７７にてシトシンがチミジンによって置換されている場合がある）。葉酸サイクルとメチオニンサイクルとのメチオニンシンターゼ（ＭＳ）連結点でのホモシステイン（ＨＣＹ）の代謝を通して、ＭＴＨＦは炭素をホモシステインに供与してメチオニンを生じさせて、これが今度はＳ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭｅ）を生じさせる。細胞における主要なメチルドナーとして、ＳＡＭｅは、ヒストン、ＤＮＡおよびＲＮＡのメチル化に寄与し、従って遺伝子発現のエピジェネティック調節に寄与する。ＳＡＭｅはまた、カテコールアミンのカテコール−ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）代謝の第２の工程にとって重要な補因子であり、そしてノルアドレナリン（ＮＡ）の、アドレナリン（ＡＤ）への変換のための補因子である。メチル化サイクルの最後にて、ビタミンＢ６依存性トランススルフレーション経路が、ホモシステインを介して、メチオニンサイクルに繋がれて、システイン、そして最終的に、細胞中の主要な酸化還元調節剤の１つであるグルタチオンが生じる。加えて、遊離銅、ビタミンＢ６、カテコールアミン合成経路と、グルタチオン合成経路との相互作用が、文献中で概説されてきた。酵素：ＢＨＭＴ−ベタインホモシステインメチルトランスフェラーゼ、ＣＯＭＴ−カテコール−ｏ−メチル−トランスフェラーゼ、ＣＢＳ−シスタチオニンベータシンセターゼ、ＭＡＴ−メチオニンアデノシルトランスフェラーゼ、ＭＴＨＦＲ−メチレンテトラヒドロ葉酸レダクターゼ、ＳＡＭｅ−Ｓ−アデノシルメチオニン、ＭＴ−メチルトランスフェラーゼ、ＳＡＨＨ−Ｓ−アデノシルホモシステインヒドロラーゼ、ＭＳＲ−メチオニンスルホキシドリダクターゼ、ＭＳ−メチオニンシンターゼ。ビタミン補因子：ビタミンＢ６（ピリドキシン）、ビタミンＢ１２（コバラミン）、ビタミンＣ、葉酸、５メチルテトラヒドロ葉酸。ミネラル酵素補因子：遊離（結合していない）銅（Ｃｕ）、亜鉛。中間基質：ＢＨ４−テトラヒドロビオプテリン、ＢＨ２−ジヒドロビオプテリン、ＤＭＧ−ジメチルグリシン、ＤＯＰＡＬ−ジヒドロキシフェニルアセトアルデヒド、ＤＯＰＡＣ−ジヒドロキシフェニル酢酸、ＤＯＰＥＧＡＬ−ジヒドロキシフェニルグリコールアルデヒド、ＤＯＭＡ−ジヒドロキシマンデル酸、ＤＨＰＧ−ジヒドロキシフェニルグリコール、ＤＯＰＡ−ジヒドロキシフェニルアラニン、ＦＡＤ−フラビンアデニンジヌクレチオド、５ＨＩＡＡ−５−ヒドロキシインドール酢酸、ＨＶＡ−ホモバニリン酸、ＭＡＯ−モノアミンオキシダーゼ、ＭＨＭＡ−３−メトキシ−４−ヒドロキシマンデル酸、ＭＨＰＧ−４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニルグリコール、ＳＡＨ−Ｓ−アデノシルホモシステイン、ＴＭＧ−トリメチルグリシン、ＶＭＡ−バニリルマンデル酸。ＨＰＬ尿ヒドロキシヘモピロリン−２−オン。
【図２】ＭＴＨＦＲ  ６７７  ＴＴ、ＣＴ、およびＣＣ変異体間のビタミンＢ２レベルについての相関強度および関係を示すグラフであり、Ｐ２−Ｐ１についての軌跡とクレアチニンについての軌跡とが、ＳＡＭｅが補因子となるクレアチンおよびクレアチニンへのグリシン分解から予想されるように、類似する。
【図３】ＭＴＨＦＲ  ６７７  ＴＴ変異体における尿リボフラビン（Ｂ２）と（Ｐ２）とＨＰＬについての症例−相関強度の上昇および関係を示すグラフ。これに対して、野生型ＭＴＨＦＲ  ６７７  ＣＣ変異体において、尿リボフラビン（ビタミンＢ２＝ピーク２）との症例−相関強度は低い。
【図４】ＭＴＨＦＲ  ６７７  ＴＴ変異体におけるビタミンＢ２、Ｂ６、およびＤについての症例−相関強度の上昇および関係、ならびにＭＴＨＦＲ  ６７７  ＴＴ、ＣＴ、およびＣＣ変異体間の可変的な葉酸強度を示すグラフ。
【図５】ＭＴＨＦＲ  ６７７  ＴＴ、ＣＴ、およびＣＣ変異体間のビタミンＢ２、Ｐ２−Ｐ１、Ｐ１−Ｐ２、およびＨＰＬ／ＳＧの相関強度および関係を示すグラフ。
【図６】ＭＴＨＦＲ  ６７７  ＣＣ変異体における５ＨＩＡＡ排泄の高い相関強度、ならびにＭＴＨＦＲ  ６７７  ＴＴ、ＣＴ、およびＣＣ変異体間の５ＨＩＡＡの相関関係を示すグラフ。
【図７】ＭＴＨＦＲ  ６７７  ＴＴ変異体におけるビタミンＢ１２、ＨＰＬ／ＳＧ、および遊離Ｃｕ／Ｚｎ％についての高い相関強度ならびに亜鉛の低い相関強度、ならびにＭＴＨＦＲ  ６７７  ＴＴ、ＣＴ、およびＣＣ変異体間のビタミンＢ１２、ＨＰＬ／ＳＧ、亜鉛の関係ならびに遊離銅対亜鉛の比率％を示すグラフ。
【図８】ＭＴＨＦＲ  ６７７  ＴＴ、ＣＴ、およびＣＣ変異体間のクレアチニン、ビタミンＢ２／クレアチニン比、Ｐ２−Ｐ１／クレアチニン比、Ｐ１−Ｐ２／クレアチニン比、およびＨＰＬ／クレアチニン比の相関関係を示すグラフ。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
別段の定めがない限り、本明細書中で用いられる技術用語および科学用語は全て、本開示が属する技術の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書中に記載されるものと類似の、または等しいあらゆる方法および材料が、本開示の実行または試験に用いられ得るが、典型的な方法および材料が記載されている。
【００３８】
冠詞「ａ」および「ａｎ」は、本明細書中で、冠詞の文法上の対象の１つ、または複数（すなわち、少なくとも１つ）を指すのに用いられている。一例として、「要素（ａｎ  ｅｌｅｍｅｎｔ）」は、１つの要素または複数の要素を意味する。
【００３９】
文脈上別段の解釈を要する場合を除き、文言「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、および変形、例えば「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」または「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」が続く本明細書および特許請求の範囲の全体を通して、述べられている要素、整数もしくは工程、または要素、整数もしくは工程の群の包含を意味するが、他のいかなる要素、整数もしくは工程、または要素、整数もしくは工程の群も除外しないと理解される。
【００４０】
本明細書中で用いられる「遺伝子型」は、所定の遺伝的多型についての対立遺伝子の二倍体組合せを指す。ホモ接合性の対象は、同じ対立遺伝子の２つのコピーを有し、ヘテロ接合性の対象は、２つの異なる対立遺伝子を有する。
【００４１】
本明細書の文脈において、用語「ＭＴＨＦＲ遺伝子」は、メチルテトラヒドロ葉酸リダクターゼをコードする遺伝子を指す（Ｇｏｙｅｔｔｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９９４）Ｎａｔ  Ｇｅｎ  ７：１９５−２００参照）。本明細書中で用いられる用語「ＭＴＨＦＲ遺伝子」は、ヒトＭＴＨＦＲ遺伝子を指し、そのヌクレオチド配列は、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００５９５７としてｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｎｕｃｃｏｒｅ／ＮＭ＿００５９５７に提供されており、この開示は参照によって本明細書中に組み込まれる。ＭＴＨＦＲ遺伝子（シトシンがチミジンによって置換されている場合がある）のヌクレオチド配列の位置６７７での多型（本明細書中では「ＭＴＨＦＲ  Ｃ６７７Ｔ多型」または「ＭＴＨＦＲ  Ｃ６７７Ｔ変異体」（Ｈｕｓｔａｄ  ｅｔ  ａｌ．（２００７）Ａｍ  Ｊ  Ｈｕｍ  Ｇｅｎ  ８０：５４６−８５５参照）により、タンパク質のコドン２２２にて、アラニン残基の、バリン残基による置換が生じる。遺伝的多型は「Ｃ６７７Ｔ」と表される。数字は、ヌクレオチド配列に対する多型の位置を指し；Ｃは、参照配列または野生型配列中に存在するヌクレオチドであり；「Ｔ」は、変異体配列中の当該位置に存在するヌクレオチド残基である。ゆえに、用語「ＣＣ遺伝子型」、「野生型」、または「ＭＴＨＦＲ  ６７７  ＣＣ」変異体もしくは多型は、本明細書中で、双方の対立遺伝子における多型部位６７７でのＣヌクレオチドの存在を指し、用語「ＣＴ遺伝子型」、「ヘテロ接合体」、または「ＭＴＨＦＲ  ６７７  ＣＴ」変異体もしくは多型は、一方の対立遺伝子の多型部位６７７でのＣヌクレオチドの存在、および他方の対立遺伝子の多型部位６７７でのＴヌクレオチドの存在を指す。用語「ＴＴ遺伝子型」、「ホモ接合体」、または「ＭＴＨＦＲ  ６７７  ＴＴ」変異体もしくは多型は、本明細書中で、双方の対立遺伝子における多型部位６７７でのＴヌクレオチドの存在を指す。ＴＴ遺伝子型のコードされた酵素は、熱不安定性を有し、そのＦＡＤ補因子に対する親和性がより弱いことで活性がより弱く、メチル化サイクルを供給するのに十分な５  ＭＴＨＦを製造する能力が損なわれている。本発明の目的からすれば、どのＭＴＨＦＲ対立遺伝子が個体中に存在するかの判定は、個体の遺伝子型、またはＭＴＨＦＲ遺伝子型の判定を指し得る。ＭＴＨＦＲに関して、用語「遺伝子」および「対立遺伝子」は、本明細書中で互換的に用いられ得る。
【００４２】
本明細書中で用いられる用語「ビタミン」は、限定されないが以下が挙げられる種々の脂溶性の有機物質または水溶性の有機物質のいずれかを含むことが理解される：ビタミンＡ、ビタミンＢ１（チアミン）、ビタミンＢ２（リボフラビン）、ビタミンＢ３（ナイアシンまたはナイアシナミド）、ビタミンＢ５（パントテン酸）、ビタミンＢ６（ピリドキシン、ピリドキサール、もしくはピリドキサミン、または塩酸ピリドキシン）、ビタミンＢ７（ビオチン）、ビタミンＢ９（葉酸）、およびビタミンＢ１２（種々のコバラミン；一般的にビタミン補助剤中ではシアノコバラミン）、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、Ｋ１およびＫ２（すなわちＭＫ−４、ＭＫ−７）。これらは正常な細胞活性のために微量で必須である。
【００４３】
本明細書中で用語「カテコールアミン」は、アドレナリン（ＡＤ）、ノルアドレナリン（ＮＡ）、およびドーパミン（ＤＡ）を含むモノアミンの群を指す。用語「インドールアミン」は、セロトニンおよびメラトニンを含むモノアミン神経伝達物質を指す。
【００４４】
本明細書中で用いられる用語「精神病表現型」または「精神病サブタイプ」は、精神病の個体のサブセットに特徴的な一群の遺伝的特徴および生化学的特徴を指す。用語「精神病表現型」はまた、特徴的な生化学的プロファイルおよび／または感覚処理プロファイルを指し得る。本発明は、２つの主要な精神病表現型を特徴付ける。本発明によって意図される第１の精神病表現型は、高いレベルのＮＡおよび／もしくはＤＡおよび／もしくはＡＤの存在下での、そして／または対照値に対して高いＡＤ／ＭＨＭＡおよび／もしくは高いＮＡ／ＭＨＭＡの比率での存在下での、そして／または対照値に対して低いビタミンレベルのビタミンＢ２、ビタミンＤ、ホラート、ビタミンＢ６、および／もしくは高いレベルのビタミンＢ１２の存在下での、ＭＴＨＦＲ遺伝子の位置６７７の野生型（ＣＣ）遺伝子型、またはＭＴＨＦＲ遺伝子の位置６７７のヘテロ接合（ＣＴ）遺伝子型によって特徴付けられる過少メチル化精神病表現型である。本発明の第２の精神病表現型は、対照値に対して高いレベルのＮＡ／ＭＨＭＡおよび／もしくはＡＤ／ＭＨＭＡの不在、ならびに／または標準的な、もしくは高いレベルのビタミンＢ２、ビタミンＤ、ホラート、ビタミンＢ６、および／もしくは低い５ＨＩＡＡによって特徴付けられるＭＴＨＦＲ遺伝子の位置６７７のホモ接合（ＴＴ）遺伝子型を含み、そして／あるいは対照値に対して高い遊離銅／亜鉛比率％は、一般に、低いＭＴＨＦＲ酵素活性を示し、そして低いＭＴＨＦＲ酵素活性の、過剰メチル化精神病表現型を示す。
【００４５】
本明細書中で用いられる用語「対照」または「対照サンプル」は、精神分裂病も精神病も患っていないと分類された個体または個体の群由来の１つ以上の生体サンプルを指す（「対照」または「対照サンプル」についての診断は確認されている）。「対照サンプル」は、本発明の目的からすれば、「対照」としての診断が確認された１つ以上の個体由来のデータの編集を含んでもよい。すなわち、本発明の実施形態を実行する目的からすれば、対照として用いられるべきサンプルは、評価中（ｕｎｄｅｒ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ）の対象から得られるサンプルとの比較の目的からすれば、特化して（ｓｐｅｃｉｆｉｃａｌｌｙ）得られる必要も、直ちに得られる必要もない。「対照値」は、対照サンプル中で測定される、マーカーの測定値またはＲＯＣ値を含んでもよい。バイオマーカーの「値」および対象または対照由来の変数は、バイオマーカーおよび変数の連続する値またはＲＯＣ値を指す。
【００４６】
本明細書中で用いられる用語「処置する」、「処置」、「予防する」、および「予防」は、容体もしくは症状を改善し、容体もしくは症状の確立を予防し、さもなければ容体もしくは症状のあらゆる進行を、いかなる形であれ予防し、妨害し、遅らせ、もしくは回復に向かわせ、または容体もしくは症状を改善する全ての使用を指す。このように、用語「処置する」、「予防する」等は、その最も広い文脈で考慮されるべきである。例えば、処置は、対象が完全に回復するまで処置されることを必ずしも包含しない。複数の症状を示し、または複数の症状によって特徴付けられる容体において、処置または予防は、前記症状の全てを改善し、予防し、妨害し、遅らせ、または回復に向かわせる必要は必ずしもないが、前記症状の１つ以上を予防し、妨害し、遅らせ、または回復に向かわせ得る。
【００４７】
本明細書中で用いられる用語「有効量」は、１つ以上の有益な、または所望の転帰をもたらすのに十分な活性剤、例えばリボフラビンの量を指す。「有効量」は、１回以上の投与で提供され得る。必要とされる正確な量は、処置されることとなる対象、対象の年齢および健康状態、ならびに組成物が投与される形態等の要因に応じて変わることとなる。ゆえに、正確な「有効量」を指定することは、可能でない。しかしながら、与えられた症例のいずれについても、適切な「有効量」が、ルーチンの実験のみを用いて当業者によって決定され得る。
【００４８】
本明細書中で用いられる以下の用語は、特定の文脈において、以下に帰する意味を有し得る：
・代謝シグネチャ（ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｓｉｇｎａｔｕｒｅ）＝特定のＭＴＨＦＲ  ６７７変異体と関連し、関連があり、かつ／またはこれと関連すると予測される１つ以上のあらゆる生体マーカーの特定の群；
・感覚処理の欠陥＝視野もしくは聴力の外部評価、および／または脳内処理、視覚処理、もしくは聴覚処理の評価に関する異常なマーカーおよび／または尺度の所見と関連した１つ以上のあらゆる生体マーカー；
・症状＝報告または観察される感情、知覚、挙動、報告される異常、発現もしくは挙動の不在、および／または標準的な内部経験もしくは外部経験と異なる過度な挙動発現、経験もしくは感情
・リスク要因＝個体の経験、感情、知覚、臨床調査、個人病歴もしくは家族病歴、および／または環境における要因（精神病、精神分裂病、および／または分裂情動障害の、より高リスクの発症および／またはそれらとの関係と関連した疫学的文献の範囲内で確立されているもの）、例えば、以下に制限されないが、発達障害および／もしくは著しい遅延の病歴、学習障害の病歴、耳感染の病歴、臨床頭部損傷および／もしくは非顕性頭部損傷の病歴、精神病の病歴、ならびに／または耳鏡検査に関する異常；
・機能転帰尺度（Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｏｕｔｃｏｍｅ  Ｍｅａｓｕｒｅｓ）＝個体の機能の尺度および／またはその指標もしくはマーカー、例えば、症状強度評価（ＳＩＲ）、機能の全般評価（ＧＡＦ）、入院頻度、障害年金（ＤＳＰ）要件、疾病重症度の臨床全般印象（ＣＧＩ）、社会的職業的機能尺度（ＳＯＦＡＳ）、および／または疾病の存続期間（ＤＯＩ）のレベルによって評価される；
・ビタミン＝体の生体系の活動に必須であり、または必須ではなく、そして体の生化学における酵素の補因子として頻繁に作用する、摂取され、または合成される特殊な化合物
・中間物質＝本明細書中に記載される生化学経路の鎖における物質の酵素反応、自発反応、または変換の基質および／または生成物。例として、以下に制限されないが、ヒスタミンおよびホモシステインが挙げられる；
・補因子＝酵素反応を促進するビタミン、微量元素、金属、および／またはタンパク質；
・精神病の進行＝症状の数、値、レベル、尺度、強度の増大、機能転帰尺度の増大および／もしくは減少、ならびに／または生体マーカーの増大および／もしくは減少（初回エピソード症状および／もしくは精神状態からの精神病の進行の過程で起こる）；
・精神病の再発＝より異常な精神状態への後退、精神病の症状の数もしくは強度の増大、および／または機能転帰の悪化もしくは疾病重症度の増大の知覚；
・処置耐性＝処置もしくは管理による向上または介入措置に従わない、または十分に従わない精神病の症状の精神状態および／またはコレクション。
【００４９】
本明細書の全体を通して、以下の略語が、図１に関して詳述されるものに加えて用いられる：
ＡＳＯＰ％年齢差−年齢に対する聴覚処理速度
ＣＷ％年齢差−年齢の基準に対する両耳分離聴の能力
ＧＳＨ  還元（活性）グルタチオン
ＧＳＳＨ  グルタチオンの酸化形態
ＨＣＹ  ホモシステイン
ＨＰＬ  ヒドロキシピロリン−２−オン
ＨＰＬ／ＳＧ  尿比重と関連付けたヒドロキシピロリン−２−オン
逆向き数唱  聴覚作業記憶試験
ＳＡＭｅ  Ｓ−アデノシルホモシステイン
ＳＨＭＴ  セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ
視覚スパン−視覚空間作業記憶試験
ビタミンＢ６  ピリドキシン５ホスファート
ビタミンＢ１２  コバラミン
ＶＳＯＰ年齢加算％−年齢に対する視覚処理速度
Ｖｉｔ＝ビタミン
Ｓｏｃ＝ＳＯＦＡＳ
ｚｎ＝亜鉛
遊離ｃｕ＝遊離銅％
ｖｓｏｐ年齢加算＝視覚処理速度（年齢加算）
ａｄｎａ＿ｍｈｍａ＝［ＡＤ＋ＮＡ］／ＭＨＭＡ
ａｓｏｐａｇｅｄｉｆｆ＝聴覚処理速度（年齢差）
／＝で除す
Ｘ＝を乗じる
ＡＬＧＯＲＩＴＨＭ＊＝利用可能なアルゴリズムリスク予測
ＰＰＶ＝正の予測値
ＮＰＶ＝負の予測値。
【００５０】
本明細書中で例示されるように、発明者らは、精神分裂病および分裂情動障害の患者において、ＭＴＨＦＲ  ６７７対立遺伝子の遺伝子型（本明細書では先で定義された「ＭＴＨＦＲ  ６７７変異体」と呼ぶ）に基づいて、３つの表現型を同定した。ＭＴＨＦＲ  ６７７対立遺伝子を、本発明における識別子として選択した。というのも、精神分裂病、鬱病、および双極性障害におけるこの対立遺伝子の役割に関する文献において、データを遺伝子−変異体で区別（ｇｅｎｅ−ｖａｒｉａｎｔ−ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅ）しなかった場合に、矛盾した調査結果が報告されてきたからである。３つのＭＴＨＦＲ  ６７７遺伝子型変異体（ＣＣ、ＣＴ、およびＴＴ）を用いて、本発明の実施形態は、これらの変異体が、精神分裂病および分裂情動障害、ならびに精神病エンドフェノタイプを判定する重大な試験的役割（ｐｉｌｏｔ  ｒｏｌｅ）を果たし、双極性障害の様々な形態をも説明する潜在性を有することを実証する。
【００５１】
作用する生化学経路
本開示に記載される種々のバイオマーカーの完全な理解、および当該バイオマーカー間の相互作用は、根底にある関連する生化学経路の理解からもたらされる。図１は、ＭＴＨＦＲ  ６７７  Ｃ−＞Ｔ遺伝子型との関連性の、双方向性生化学経路の基礎レイアウトを示す。１炭素代謝と呼ばれる二環型プロセスにおいて、葉酸サイクルは、メチオニン（メチル化）サイクルに、フラビン依存性酵素メチルテトラヒドロ葉酸リダクターゼ（ＭＴＨＦＲ）による５−メチル−テトラヒドロ葉酸（活性化ホラート５ＭＴＨＦ）の生成を介して繋がれる。当該酵素についてのタンパク質は、ＭＴＨＦＲ  ６７７  Ｃ−＞Ｔ遺伝子によってコードされている（位置６７７にてシトシンがチミジンによって置換されている場合がある）。リボフラビン（ビタミンＢ２）およびフラビンタンパク質（フラビンアデニンヌクレオチド、ＦＡＤ、およびその前駆体フラビンモノヌクレオチド、ＦＭＮ）の、精神病の進行における更なる役割を理解することが重要である。ＦＡＤおよびその直接の前駆体ＦＭＮは、リボフラビン（ビタミンＢ２）に直接由来し、これは、食事の摂取から得られ、そして消化管生物、例えば乳酸桿菌（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｉ）属、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、枯草菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓ）、および出芽酵母（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）によって合成されると報告されている。ＦＭＮおよびＦＡＤは、葉酸経路、メチル化経路、およびカテコールアミン経路に関係するいくつかのビタミンの活性化または再構成に必須である。これらのビタミンとして、ビタミンＤ、ビタミンＢ６、およびビタミンＢ１２がある。
【００５２】
ＭＴＨＦＲ酵素は、ＦＡＤを補因子として必要とし、その活性は、この補因子が利用できないと弱められる。ＦＡＤは、フラビンモノヌクレオチド（ＦＭＮ）から、酵素ＦＡＤシンターゼによって合成されるが、ＦＭＮは、リボフラビン（ビタミンＢ２）から直接、甲状腺およびコルチゾール感受性酵素フラビンキナーゼによって合成される。ＦＡＤはまた、カテコールアミン代謝の第１の工程を代謝するモノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）酵素の補因子となる。ＦＡＤはまた、ホラートをその活性化形態（５メチルテトラヒドロ葉酸、５−ＭＴＨＦ）に変換するＭＴＨＦＲ酵素の補因子として作用する。したがって、ＦＡＤが利用できない場合、カテコールアミンが、その代謝物質に対して高められて（高いＮＡ／ＭＨＭＡおよびＡＤ／ＭＨＭＡ）、主要な体メチレータ、Ｓ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭｅ）の、その前駆体アミノ酸、メチオニンからの合成が低下する。また、ＦＡＤは、酸化グルタチオン（ＧＳＳＨ）の、その活性還元形態（ＧＳＨ）に戻す再変換に必須の補因子である。酸化ストレスは、過剰なフリーラジカル形成の状態であり、これは精神分裂病の重要な成分である。ＦＭＮは、葉酸サイクルとメチオニンサイクルとの重要な連結点にてメチオニンシンターゼ（ＭＳ）酵素の補因子となった後に、ビタミンＢ１２機能を回復するのに必要とされる。重要なことに、リボフラビン（ビタミンＢ２）は、ビタミンＢ６の活性化に必要とされ、活性化されたＢ６がなければ、種々の戦略的酵素反応の補因子としての役割を実行することができない。
【００５３】
メチル化サイクル、葉酸サイクル、およびビオプテリンサイクルは、相互に連結された環状のフレームワークを構成する（図１参照）。図１の左側において、セロトニンおよびドーパミンの、それぞれ前駆体トリプトファンおよびチロシンからの合成は、ビタミンＢ６が補因子となっている。図１の右側において、主要なメチル化酵素メチオニンアデノシルトランスフェラーゼ（ＭＡＴ）が、その生成物、Ｓ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭｅ）および下流のＳ−アデノシルホモシステイン（ＳＡＨ）と共に見られる。ＳＡＭｅは、ホモシステイン合成、カテコールアミン代謝、およびヒスタミン代謝に必要とされるメチル基の主要な源である。細胞における主要なメチルドナーとして、ＳＡＭｅは、ヒストン、ＤＮＡおよびＲＮＡのメチル化に寄与し、従って遺伝子発現のエピジェネティック調節に寄与する。
【００５４】
酵素メチルテトラヒドロ葉酸リダクターゼ（ＭＴＨＦＲ）は、葉酸サイクルとメチル化サイクルとの並列点（ｊｕｘｔａｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｐｏｉｎｔ）のピボット位置を占有する。ビオプテリンサイクルに及ぼす作用を介して、当該酵素およびその生成物５メチルテトラヒドロ葉酸が、それぞれドーパミン（ＤＡ）およびセロトニンの下流（左側）のカテコールアミン合成を促進するが、上流の作用により、カテコール−ｏメチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）酵素のＳＡＭｅの補因子化を介して、カテコールアミンが代謝され得る。ＭＴＨＦＲ酵素の生成物、５−メチルテトラヒドロ葉酸、５−（ＭＴＨＦ）は、メチオニンシンターゼ（ＭＳ）酵素がメチオニンをホモシステインから再構成することで、メチル化サイクル（１炭素サイクルとも呼ばれる）を走らせるのに必須の補因子成分である。そして、その不在により、メチオニンの再構成が低下した場合には、ＳＡＭｅ合成フローが引き下げられ、この状態は、「過少メチル化」と呼ばれる。
【００５５】
吸収されるリボフラビンが不十分であることで、ＭＴＨＦＲ酵素の補因子となるフラボタンパク質（ＦＡＤ）生成物が不十分となる場合、メチル化サイクルを走らせる５−ＭＴＨＦ生成物が不十分となる。この不足は、カテコール−ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）によって、カテコールアミン代謝に必須のメチルドナーとして機能するＳ−アデノシル−メチオニン（ＳＡＭｅ）のアウトプットを比較的低くする。これは、カテコールアミンが保存される（上昇する）ことを意味する。カテコールの上昇は、モノアミンオキシダーゼによって単独で新陳代謝されて、その後に、離脱した代謝経路によってさらに新陳代謝されなければならない（神経毒、神経変性最終生成物を放出する）程度にまで、起こり得る。しかしながら、モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）へのＦＡＤの補因子化が不十分な背景において、この酵素の不活性により、カテコールアミンが上流でトラップされる。ＳＡＭｅもまた、ノルアドレナリン（ＮＡ）からのアドレナリン（ＡＤ）合成のための補因子として、そして、Ｎ−メチル−ヒスタミナーゼによるヒスタミン代謝のためのメチルドナーとして機能するので、ＮＡはトラップされ、そしてそのレベルは、ＡＤのレベルを超える（ＮＡ／ＡＤが上昇する）。メチル化が低く、メチル化サイクルからのＳＡＭｅアウトプットが低いそのような背景において、ヒスタミンもまた蓄積し得る。なぜなら、その代謝のための補因子としてＳＡＭｅの利用を必要とするからである。
【００５６】
銅（Ｃｕ）もまた、タンパク質セルロプラスミン（Ｃｐ）によって血清中で結合されるので、セルロプラスミンレベルが低くなり、血清中の高量の非結合遊離銅が神経毒となる［２４］。銅と亜鉛は、タンパク質との結合について競合し、体環境内でのホメオスタシス関係が正反対である。銅は、ＤＯＰＡ−デカルボキシラーゼを阻害するので、ドーパミンからのノルアドレナリン合成の補因子となる。銅はまた、トランススルフレーション経路における、シスタチオニンベータシンターゼ酵素（ＣＢＳ）のインヒビタであり、この経路は、銅を酸化ストレス誘発に巻き込む。なぜなら、ＣＢＳの下流の最終生成物は、主要な脳抗酸化剤のグルタチオンであるからである。ビタミンＢ６は、その活性化にフラボタンパク質ＦＭＮを必要とするので、リボフラビンが不十分であると、能力が欠如する。このホモシステイン代謝グルタチオン合成経路に沿う多くの酵素もまた、ビタミンＢ６が補因子となり、この経路が遮断されると、ホモシステインの逆流レベルが高まり、これはさらに、ＭＴＨＦＲ−多型の存在下で上昇し得る。なぜなら、この酵素の生成物５ＭＴＨＦもまた、ホモシステイン代謝に必要とされるからである。
【００５７】
５−ＭＴＨＦは、メチル化サイクル（図１）において、メチオニンの再構成に必要とされる特に重要な生成物である。５ＭＴＨＦはまた、酵素メチオニンシンターゼによるホモシステイン代謝のために補因子となることが求められる。このことは、なぜその相対的な不足が、ホモシステインの他の代謝酵素、シスタチオニンベータシンターゼ（ＣＢＳ）が高い遊離銅によって阻害され得る背景において、特に高いホモシステインレベルが付随するかを説明する。また、５−ＭＴＨＦＲの利用不能によってメチオニン再構成がより少なくなると、ＳＡＭｅの形成は、「ＳＡＭｅ再利用経路」（ＳＳＰ）のスイッチがオンになって、過度のメチル化が始まる程度にまで引き下げられる。このＳＡＭｅ再利用経路は、亜鉛補因子化ＢＨＭＴ酵素を利用して、メチル化サイクルの中央を横断して開放する（ｏｐｅｎ  ｕｐ  ａｃｒｏｓｓ）（図１）。この経路は、活性化すると、迅速に循環して、ＳＡＭｅがＳＡＨに向けて回り、これが今度は、ホモシステインおよびその他を、サイクルの周りに補充する。時間をかけて、代替のＳＡＭｅ再利用経路をメチル化に用いると、亜鉛補因子が枯渇する。低い亜鉛と、高い遊離銅とが関係するので、遊離銅が高いと、グルタチオン合成に向かうトランススルフレーション（ＴＳＦ）経路の最上位にてホモシステインの下に存在するＣＢＳの活性に、阻害作用が及ぶ（これによって、通常、ホモシステインの４６％が代謝される）。したがって、ホモシステイン代謝の２７％に関する他のＭＳ経路もまた、ＭＴＨＦＲ酵素由来の５ＭＴＨＦＲ生成物が不十分であることによってブロックされるこのＭＴＨＦＲ６７７  ＴＴの背景において、ホモシステイン代謝が止められて、トラップされるホモシステインが非常に上昇する。なぜなら、その代謝が２つの経路によってブロックされているからである。これは、ホモシステインがＳアデノシルホモシステインメチルトランスフェラーゼ（ＳＨＭＴ）、Ｂ６促進酵素によってメチオニンサイクルの最下部にてなお合成されている背景において、起こる。ＭＴＨＦＲがＦＭＮおよびＦＡＤを利用しないホモ接合ＭＴＨＦＲ  ６７７  ＴＴの背景、ならびにＦＭＮおよびＦＡＤ合成にリボフラビンが不十分であることでＭＴＨＦＲ酵素の活性が弱まっている背景の双方において、トラップされたホモシステインは、ベタインヒドロキシメチルトランスフェラーゼ（ＢＨＭＴ）経路に、過剰に活発となって「過剰メチル化」として知られる状態に達する程度にまで、負荷をかける（ｌｏａｄ）ことができる。
【００５８】
この過剰メチル化力学におけるオペレーティングとして記載される当該経路は、オーストラリア集団において有病率が５〜１０％であるホモ接合ＭＴＨＦＲ  ６７７  ＴＴ変異体の背景において作用する。ＭＴＨＦＲ  ６７７  ＴＴ対立遺伝子は、７５％の熱不安定性不活性ＭＴＨＦＲ酵素をコードするため、関連する重要な理解として、そのＦＡＤ補因子は、不活性ＭＴＨＦＲ酵素によって幾分利用されないままであるので、この利用されないＦＡＤおよびＦＭＮは、他の酵素およびビタミン補因子、例えばホラート、ビタミンＢ６、およびビタミンＤの活性化に利用可能であるということがある。ゆえに、ビタミンＢ２について症例が正に強く相関する（尿分析で確認して、十分なリボフラビン生体利用性を表す）背景において、強い正の相関は、ビタミンＢ６およびビタミンＤについても存在して、ＴＴ表現型においても見出される。ゆえに、ＴＴ変異体のキャリアは、ＭＡＯ酵素の補因子となる豊富なＦＡＤ、およびＣＯＭＴ酵素の補因子となる豊富なＳＡＭｅの双方を有する（双方の酵素ともカテコールアミン代謝を担っている）。カテコールアミンレベルに及ぶこの「二重攻撃」の影響は、カテコールアミンの枯渇および重度の鬱病のリスクを有する。高カテコールアミン合成および代謝回転のこの背景において、負の副腎疲弊がおそらく特徴となろう。加えて、Ｌトリプトファンは、Ｋｙｎｕｒｅｎｉｃ経路に導かれて、過剰メチル基を一掃（ｍｏｐ  ｕｐ）して、ＳＡＭｅの、ＳＡＨへの変換の補因子となるのに必要とされるナイアシンのレベルを高める。これは、なぜ上昇５ＨＩＡＡがホモ接合ＭＴＨＦＲ  ６７７  ＴＴ表現型の特徴でないかを説明する。この背景において、ホレートは、引続きのＭＴＨＦＲ酵素の能力欠如に起因して、低いままである。しかしながら、利用されないリボフラビンが十分であることに起因して、ＦＭＮレベルおよびＦＡＤレベルは、ビタミンＢ６およびビタミンＤを活性化するのに十分であるので、感覚処理の欠陥が最小となり、精神病の症状数はかなり少なくなる。これにも拘らず、この変異体の表現型の発現は、見かけと違って単純となり得る。というのもこれは、高いレベルの症状強度、および高いＡＤ／ＮＡ比を伴うからであり、このことは、恐怖関連パラノイアと共に自殺傾向および敵愾心が持続する虞があることを意味する。この表現型において、ＦＡＤで促進された上昇ＭＡＯ−カテコールアミン代謝に起因した、副腎疲弊のリスクもあり、この代謝は、ＤＡの、ＮＡへの変換の高い遊離銅誘導と共に、ＤＡ枯渇をもたらして、抑鬱気分および／または自律神経系の特徴（ｎｅｕｒｏｖｅｇｅｔａｔｉｖｅ  ｆｅａｔｕｒｅ）および／または負の特徴（ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｆｅａｔｕｒｅ）および／または自殺傾向を伴う虞がある。
【００５９】
セリン代謝は、グリシンへの代謝にＢ６が必要とされる、低いＦＭＮ−Ｂ６で不活化されたＭＴＨＦＲ  ＣＣ背景において、停止すると予想される。セリンカテコールアミン合成は、不十分な活性化Ｂ６によってトラップされる。したがって、セリンが合成されるものは、それ自体が、その生成物質Ｌトリプトファンと共にトラップされ得、同様にトラップされると、トリプトファンピロラーゼ活性のためのＦＡＤおよびＢ６の不在下で、代謝され得ない。
【００６０】
診断および予後
本明細書中で初めて記載するのは、様々なレベルのビタミン補因子、ビタミンＤ、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、およびホラートが、様々なメチル化状態、および様々なＭＴＨＦＲ  ６７７遺伝子型または変異体と関連するという発見である。また、本明細書中で初めて記載されるのは、ホモ接合ＭＴＨＦＲ  ６７７  ＴＴ変異体においてリボフラビンが保存されて上昇するという発見である。理論によって拘束されることを望むものではないが、発明者らは、この変異体において、リボフラビンが、ＭＴＨＦＲ  ６７７  ＴＴ遺伝子変異体によってコードされる熱不安定性ＭＴＨＦＲ酵素の不活性のために、十分に利用されないと仮定する。この理由で、ビタミンＢ６およびフラビンの、メチル化酵素の補因子となる過剰利用能は、それ自体の離散的な代謝シグネチャおよび機能的後遺症（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｓｅｑｕｅｌａｅ）により、過剰メチル化状態に関連付けられる。
【００６１】
本明細書中で記載かつ例示されるように、発明者らは、精神分裂病、分裂情動障害、および精神病を、ＭＴＨＦＲ遺伝子の位置６７７での遺伝子型に基づいて診断する新規の方法を開発した。発明者らは、精神分裂病、分裂情動障害、および精神病の患者において、生化学マーカーの統計学的分析を実行して、ＦＭＮ−ＦＡＤが、低いレベルのビタミンＢ６、ビタミンＤ、およびホラートを含むデータセットにおいて、他の変数に７０％関連していることを見出した。したがって、メチル化シグネチャ対象が、そのＭＴＨＦＲ  ６７７遺伝子型と共に考慮される場合、ビタミンおよびインドールアミンまたはカテコールアミンまたは中間物質のレベルが、単独で、かつ／または比率で、かつ／または化合物バイオマーカーの式で用いられて、生体サブタイプを診断することができ、そして関連する精神病関連症状またはＭＴＨＦＲ  ６７７遺伝子型それ自体が用いられて、おそらく根底にある表現型の近似値を提供することができる。したがって、本明細書中に記載される方法は、共に、単独で、比率で、かつ／または互いとの可変的な組合せで、遺伝子変異体に関係するメチル化または過少メチル化のレベルを示すことによって、精神分裂病、分裂情動障害、および精神病（精神分裂症および分裂情動性精神病が挙げられる）についての管理および診断スクリーニング能力の臨床有用性を有する遺伝バイオマーカーおよび生化学バイオマーカーを提供する。本方法は、精神病の過少メチル化表現型と過剰メチル化表現型とを区別して、個別的病理指向性処置を可能にするであろう。
【００６２】
本明細書中で例示されるように、十分に機能しないＭＴＨＦＲ酵素をコードするホモ接合ＭＴＨＦＲ  ６７７  ＴＴ遺伝子型は、クレアチニンについて調整されていても調整されていなくてもよい尿サンプル値から判定されるビタミンＢ２の上昇に強く関連している。そのようなサンプルにおいて、ピーク２の振幅および／もしくは面積／ピーク１の振幅および／もしくは面積の比率、ならびに／またはピーク２の振幅もしくは面積−ピーク１の振幅もしくは面積についての値の上昇もあり、ここでピーク２＝リボフラビンであり、ピーク１はリボフラビンの排泄された分解生成物を表す。これらの発見は、過剰メチル化状態、およびその代謝シグネチャ、感覚処理の欠陥、症状、リスク因子、および機能転帰尺度に関連付けられる。
【００６３】
また、本明細書中で例示されるように、正常に機能するＭＴＨＦＲ酵素をコードするＭＴＨＦＲ  ６７７野生型（ＣＣ）遺伝子型は、低いレベルのビタミンＢ６、ビタミンＤ、およびホラート、ならびに高いビタミンＢ１２と関連し、これらは過少メチル化状態およびその代謝シグネチャ、感覚処理の欠陥、症状、リスク因子、および機能転帰尺度に関連付けられる。ＭＴＨＦＲ  ６７７野生型（ＣＣ）遺伝子型はまた、尿サンプル中で判定されるビタミンＢ２との顕著な関係の不在と関連し、ピーク１の振幅および／または面積／ピーク２の振幅および／または面積の比率についての値の上昇とではない。ここで、ピーク１は、リボフラビンの排泄された分解生成物を表し、ピーク２＝合成されたリボフラビンである。これらの発見は、過少メチル化状態、および代謝シグネチャ、感覚処理の欠陥、症状、リスク因子、および機能転帰尺度に関連付けられる。
【００６４】
有利な経時的監視、長期間管理プランニング、精神病の進行のより長い期間の予防、および慢性容体に向かう進行の監視のために、そして／または、本明細書中で記載される精神分裂病および／もしくは分裂情動性精神病および／もしくは精神病の症状の永続的寛解および／もしくは治療のために、発明者らは、疾病の存続期間（ＤＯＩ）の延長を予測する生物医学マーカーを判定した。さらに、発明者らは、精神分裂病、分裂情動障害、および精神病の種々の機能転帰の予測子、ならびに敵愾心および自殺傾向の予測子を開発した。
【００６５】
本明細書中に記載される方法は、精神分裂病、分裂情動障害、および精神病（精神分裂症および分裂情動性精神病が挙げられる）のための診断スクリーニング能力を有する遺伝バイオマーカーおよび生化学バイオマーカーの組合せを提供する。本方法は、ＭＴＨＦＲ  ６７７遺伝子型と相関する、過少メチル化表現型と、過剰メチル化表現型と、混合メチル化表現型とを区別して、個別的病理指向性処置を可能にする。
【００６６】
本開示の一態様は、精神病性障害の対象において精神病表現型を診断する方法であって：
（ａ）前記対象から１つ以上の生体サンプルを得ることと、
（ｂ）１つ以上の生体サンプルから、ＭＴＨＦＲ遺伝子のＣ６７７Ｔ多型の状態を判定することとを含み、
ここで、
（ｉ）ＭＴＨＦＲ遺伝子の位置６７７のホモ接合ＣＣ遺伝子型の存在は、過少メチル化精神病表現型を示し、
（ｉｉ）ＭＴＨＦＲ遺伝子の位置６７７のホモ接合ＴＴ遺伝子型の存在は、低い活性のＭＴＨＦＲ酵素および過剰メチル化精神病表現型を示し、
（ｉｉｉ）ＭＴＨＦＲ遺伝子の位置６７７のヘテロ接合ＣＴ遺伝子型の存在は、混合メチル化精神病表現型を示す、
方法を提供する。
【００６７】
本開示の別の態様は、精神病性障害、場合によっては精神分裂病、分裂情動障害、または精神病を、対象において診断する方法であって：
（ａ）前記対象から１つ以上の生体サンプルを得ることと、
（ｂ）１つ以上の生体サンプルから、ＭＴＨＦＲ遺伝子のＣ６７７Ｔ多型の状態を判定することとを含み、
ここで、
（ｉ）ＭＴＨＦＲ遺伝子の位置６７７のホモ接合ＣＣ遺伝子型の存在は、過少メチル化精神病表現型を示し、
（ｉｉ）ＭＴＨＦＲ遺伝子の位置６７７のホモ接合ＴＴ遺伝子型の存在は、低い活性のＭＴＨＦＲ酵素および過剰メチル化精神病表現型を示し、
（ｉｉｉ）ＭＴＨＦＲ遺伝子の位置６７７のヘテロ接合ＣＴ遺伝子型の存在は、混合メチル化精神病表現型を示し、
（ｃ）第１の態様において定義される１つ以上のバイオマーカーのレベル、および、場合によっては、選択されたバイオマーカーの比率を判定し、かつ／または第１の態様において定義される１つ以上の付加的なパラメータを測定もしくは評価することと、
（ｄ）場合によっては、（ｃ）由来の、判定され、測定され、または評価されたレベル、値、または比率を、精神病性障害を患っていないことが知られている１人以上の個体由来の対応する対照のレベル、値、または比率と比較することとを含む方法を提供する。
【００６８】
本明細書中に記載される方法は、典型的に、１つ以上の生体サンプルにおける、本明細書中に記載される１つ以上のバイオマーカーのレベル、および、場合によっては、選択されたバイオマーカーの比率の、診断を通知するための判定を含む。そのようなバイオマーカーは、特定の実施形態において、以下の１つ以上から選択され得る：遊離銅、亜鉛、インドールアミンおよびカテコールアミン、ならびにそれらの代謝物質、ビタミンおよびミネラルまたは微量元素の補因子（例えばビタミンＤ、ビタミンＢ２（リボフラビン）、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ホラート）、中間物質、ならびにビタミンＢ２排泄レベル。例示的な実施形態において、１つ以上のバイオマーカーは、以下から選択され得る：遊離銅、亜鉛、ビタミンＤ、リボフラビン（ビタミンＢ２）およびフラビン関連化合物、例えばフラビンアデニンジヌクレチオド（ＦＡＤ）およびフラビンモノヌクレオチド（ＦＭＮ）、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ホラートおよび関連化合物、Ｓ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭｅ）、Ｓ−アデノシルホモシステイン（ＳＡＨ）、ヒドロキシルピロリン−２−オン（ＨＰＬ）、ヒスタミン、アドレナリン（ＡＤ）、ノルアドレナリン（ＮＡ）、ドーパミン（ＤＡ）、５−ヒドロキシインドール酢酸（５ＨＩＡＡ）、ならびにメチルヒドロキシバニリルマンデル酸（ＭＨＭＡ）。当業者であれば、他のバイオマーカーが測定されてもよいことを理解するであろう。例示的な更なるバイオマーカーが、以下でさらに詳述される。
【００６９】
本明細書中に記載される方法はまた、１つ以上の付加的なパラメータの評価または測定を含んでもよい。そのようなパラメータとして、以下に限定されないが、精神分裂病、分裂情動障害、または精神病についての１つ以上の症状評価、リスク因子分析、機能的な視力および聴力、外耳道の開存性、鼓膜の状態、運動能力、錐体外路および甲状腺の状態の測定または評価が挙げられ得る。症状の評価は、当業者に知られている１つ以上の精神医学症状評価尺度を用いて測定または評価され得る。例示的な症状評価尺度として、以下に限定されないが：簡易精神症状評価尺度（ＢＰＲＳ）；陽性陰性症状評価尺度（ＰＡＮＳＳ）、機能の全般評価（ＧＡＦ）尺度；臨床全般印象（ＣＧＩ）スコア；および社会的職業的機能尺度（ＳＯＦＡＳ）が挙げられる。入院頻度（入院数／ＤＯＩ）および障害年金要件（ＤＳＰ）の指数が判定されてもよい。分析のための例示的なリスク因子として、以下に限定されないが、耳感染の病歴、発達障害または遅延、精神病の家族病歴、臨床頭部損傷または非顕性頭部損傷の病歴、虐待の経験、および学習障害の病歴に関するリスク因子が挙げられる。当業者であれば、上記の注目されたパラメータ、症状評価尺度、およびリスク因子が、例示でしかないことを理解するであろう。一部の状況において、典型的に、問題となっている対象に応じて、１つ以上の他の適切なメーター、症状評価尺度、およびリスク因子を、先で詳述されるものの１つ以上に加えて、またはそれらの代わりに測定または評価するのが適切であり得る。そのような付加的なメーター、症状評価尺度、およびリスク因子は、当業者に周知であろう。
【００７０】
本開示の別の態様は、精神病性障害、場合によっては精神分裂病、分裂情動障害、または精神病を、対象において診断する方法であって：
（ａ）前記対象から１つ以上の生体サンプルを得ることと、
（ｂ）第１の態様において定義される１つ以上のバイオマーカーのレベル、および、場合によっては、選択されたバイオマーカーの比率を判定し、かつ／または第１の態様において定義される１つ以上の付加的なパラメータを測定もしくは評価することと、
（ｃ）場合によっては、（ｂ）由来の、判定され、測定され、または評価されたレベル、値、または比率を、精神病性障害を患っていないことが知られている１人以上の個体由来の対応する対照のレベル、値、または比率と比較することとを含み、
場合によっては、対象におけるＭＴＨＦＲ遺伝子のＣ６７７Ｔ多型の状態は、知られており、または判定される、方法を提供する。
【００７１】
本開示の別の態様は、精神病性障害の対象の予想される疾病の存続期間を予測または判定する方法であって：
（ａ）前記対象から１つ以上の生体サンプルを得ることと、
（ｂ）第１の態様に従ってＭＴＨＦＲ遺伝子のＣ６７７Ｔ多型の状態および精神病表現型を判定することと、
（ｃ）第１の態様において定義される１つ以上のバイオマーカーのレベル、および、場合によっては、選択されたバイオマーカーの比率を判定することと、
（ｄ）第１の態様において定義される１つ以上の付加的なパラメータを測定または評価することと、
（ｅ）前記判定された、測定された、または評価されたバイオマーカーおよび付加的なパラメータの分析から、予想される疾病の存続期間を判定することと
を含む方法を提供する。
【００７２】
更なる態様は、１つ以上の付加的な機能転帰または尺度の予測または判定を提供する。そのような機能転帰または尺度は、以下から選択され得る：入院頻度；費用および／または医療負担；障害者支援年金の要件；症状強度評価（ＳＩＲ）；疾病重症度の臨床全般認識（ＣＧＩ）；機能の全般評価（ＧＡＦ）スコア；社会的職業的機能尺度（ＳＯＦＡＳ）評価値；敵愾心；および自殺傾向。
【００７３】
本明細書中で開示される実施形態に従う、ＭＴＨＦＲ  ６７７変異体を判定するのに用いられる遺伝子型分析および／または遺伝子発現分析、ならびにバイオマーカーレベルを判定するのに用いられる生化学試験は、当該技術において知られているあらゆる手段を利用して実行され得、そして本発明は、遺伝子型またはバイオマーカーレベルが判定される手段の参照によって制限されない。遺伝子型および／またはバイオマーカーレベルの判定は、検出および／または定量化を含んでよく、そしてそのような判定に利用可能な方法および技術は、当業者に周知である。
【００７４】
ＭＴＨＦＲ  ６７７変異体を判定する適切な方法および技術として、以下に限定されないが、ハイブリダイゼーションベースの方法、例えば動的対立遺伝子特異的ハイブリダイゼーション、分子ビーコンまたはオリゴヌクレオチド単一ヌクレオチド多型（ＳＮＰ）アレイまたはマイクロアレイの使用；酵素ベースの方法、例えば制限断片長多型（ＲＦＬＰ）、ＰＣＲベースの方法、フラップエンドヌクレアーゼ、プライマー伸長、５’−ヌクレアーゼおよびオリゴヌクレオチドライゲーションアッセイの使用；他の増幅後方法、例えば一本鎖高次構造多型、温度勾配ゲル電気泳動、変性高速液体クロマトグラフィ、アンプリコンのハイレゾリューションメルティング、ＤＮＡミスマッチ結合タンパク質、ＳＮＰｌｅｘ、またはｓｕｒｖｅｙｏｒヌクレアーゼアッセイ；シーケンシングまたは次世代シーケンシングが挙げられる。
【００７５】
バイオマーカーレベルの適切な方法および技術として、以下に限定されないが、スペクトル分析、カラムクロマトグラフィ、ゲル電気泳動、質量分光法およびタンパク質スポットの同定、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、ウェスタンブロット、フォトニック分子センシング技術、画像取得および分析（例えば、磁気共鳴撮像（ＭＲＩ）分光法および単光子放射型コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ））、または他のインビボ撮像方法の使用が挙げられる。本明細書中で開示される実施形態に従ってバイオマーカーレベルを判定するのに用いられる生化学試験は、あらゆる適切な環境または背景、例えば病院、クリニック、外科もしくは医療の現場、または病理ラボにおいて使用され得る。代わりに、または加えて、そのような生化学試験は、所望のバイオマーカーを分析することができる１つ以上の装置に組み込まれることによって、試験プロセスの程度、または完全なオートメーション化が可能となる。適切な装置は典型的に、生体サンプルを受けて、前記サンプル中の１つ以上のバイオマーカーレベルを分析して、前記バイオマーカーレベルに関するデータをリアルタイムに提供することで、ベンチトゥベッドサイドのポイントオブケア分析、診断、リスク評価、および／または処置を促進することができる。適切な装置として、以下に限定されないが、Ｃｏｂａｓ（登録商標）インビトロ診断系（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）が挙げられる。装置は、マイクロチップ技術を含むハンドヘルド装置であってもアッセイ装置であってもよい。
【００７６】
本明細書中で開示される実施形態に従ってなされる診断およびリスク予測は、例えば、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、第４版（ＤＳＭ  ＩＶまたはＤＳＭ  ＩＶ−Ｒ）（それらの開示は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる）もしくはＤＳＭ  Ｖ、または当業者に知られている他の国際的な精神病もしくは症状の分類体系によって一般に例示される従来の診断と相関し得、またはそれらと共に判定され得る。
【００７７】
精神病障害の症状は多様であり、認識および挙動のほぼ全ての態様を包含しており、そして陽性症状または陰性症状として特徴付けられ得る。陽性症状は、障害によって生じるものである（例えば幻覚、妄想）。陰性症状は、疾病によって奪われる性格である（例えば、原動力および積極性がなくなる）。これらの症状は、陽性陰性症状評価尺度（ＰＡＮＳＳ）に従ってスコア化され得る。ＰＡＮＳＳは、精神分裂病患者の症状重症度を測定するのに用いられる医療尺度である。これは、抗精神病療法の研究において、広く用いられている。名前は、米国精神医学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）によって定義されるように、精神分裂病における２つのタイプの症状を指す：正常な機能の過剰または歪みを指す陽性症状、および正常な機能の減退または低下を表す陰性症状。
【００７８】
したがって、本発明の方法はさらに、精神分裂病、分裂情動障害、および／または精神病に関連した１つ以上の症状の、対象における評価および／または監視を含んでよい。本開示の範囲を制限するものではないが、例示的な症状として、身体の心配、不安、抑鬱気分、自殺傾向、罪の意識、敵愾心、攻撃性、意気揚々とした気分、誇大的態度、発話心迫、不信感／迫害、幻聴もしくは幻視、基準もしくは対照の考え、特殊もしくは奇怪な思考内容、思考の曖昧な関連、思考障害、奇怪な挙動、自己無視、自己危害、他者に対する脅威、見当識障害、概念の混乱、鈍感もしくは平坦な感情、引きこもり、無関心、社会的離脱、社交不安、運動遅延、緊張、非協調性、興奮、不注意、散漫性、運動活動過多、衒奇もしくは気取り、運動障害、妄想、不十分な疎通性、受動性、貧しい抽象思考、心の理論の低下もしくは不在、洞察の低下、判断の低下、短期的記憶もしくは長期的記憶の低下、反社会的な形質、傾向もしくは行為、慢性の局所疼痛もしくは他の説明できない慢性疼痛症候群、法医学的性質の問題のある挙動、意志の乱れ、衝動制御不良、怒り、満足困難の遅延、感情の不安定、気分の不安定、気分の変動、躁鬱気分の変化、能動的社会的回避、傾倒、異常なほどの傾倒、熟考、会話の自発性もしくは流れの障害、貧しいセルフケア、心配性、緊張、強健、握力、不安の反芻、恐怖、能動的／意図的な回避および受動的／非意図的な回避、解離、ストレス、精神病の症状の減衰、思考過程の過大評価、短い断続的な精神病の症状、主観的な自我障害、再経験現象、存在の意味、距離をとる、有形状態、意識の障害ストリーム、自己−他の境界不安、自己−境界不安、身体像障害、食欲不振、オリエンテーションおよび再オリエンテーションの不安、自意識、第１のランク受動性症状、基準もしくは対照の考え、自己の感覚の喪失、思考挿入、思考ブロードキャスティング、思考遮断、思考置換、異常な知覚、妄想の帰属もしくは解釈、過少覚醒、脱抑制、衝動性、過剰覚醒、参加困難、注意持続時間の短縮、散漫な注意、悲惨な記憶、情緒の調節不全、信じがたい信条、異常なほどの思考傾倒もしくは考え、補償、侵入的な聴覚意向、陶酔感、無関心、過敏性、ならびに／または衝動制御不良が挙げられる。
【００７９】
本開示の実施形態に従えば、使用され得る、当業者に周知の適切な評価尺度として、簡易精神症状評価尺度（ＢＰＲＳ）、陽性陰性症状評価尺度（ＰＡＮＳＳ）、機能の全般評価（ＧＡＦ）尺度、臨床全般印象（ＣＧＩ）スコア、社会的職業的機能尺度（ＳＯＦＡＳ）、異常不随意運動評価尺度（ＡＩＭＳ）、挙動症状同定尺度（ＢＡＳＩＳ−３２）および改定された２４項目尺度（ＢＡＳＩＳ−２４）、ＰＴＳＤ臨床診断面接尺度（ＣＡＰＳ）、鬱病不安ストレス尺度（ＤＡＳＳ）、分離性経験尺度（ＤＥＳ）、エール−ブラウン強迫尺度（Ｙ−ＢＯＣＳ）、ヤング躁病評価尺度（ＹＭＲＳ）、発症危険精神状態包括評価（ＣＡＡＲＭＳ）、小児青年用の発症危険精神状態（ＡＲＭＳ）、精神病−リスク症状の構造化面接（ＳＩＰＳ）、ならびに軽度精神病性症状（ＡＰＳＳ）が挙げられる。本明細書中の用語「重症度」は、臨床全般印象（ＣＧＩ）および症状強度評価（ＳＩＲ）によって定義された重症度を指し得る。
【００８０】
本明細書中で開示される実施形態に従って、精神分裂病、分裂情動障害、および精神病（精神分裂症および分裂情動性精神病が挙げられる）、ならびに精神病表現型を診断して、精神分裂病との関係、または個々の進行中の精神分裂病、分裂情動障害、もしくは精神病（精神分裂症および分裂情動性精神病が挙げられる）のリスクを予測する際に、本明細書中で開示されるマーカーの判定が、当業者に知られている利用可能な、例えば、Ｇｏ−ＮＯ−ＧＯ試験、符号処理速度精度試験、音響の反射性および反射性崩壊試験；不安強化驚愕反射；驚愕反応時間；聴覚驚愕（感度限界、阻害、および感情の阻害）；聴覚脳幹応答（ＡＢＲ）、例えば刺激域値、波形形態学、絶対振幅および相対振幅、潜時、中央潜時応答（ＭＬＲ）、およびＡＢＲ波Ｎ１、Ｎａ、Ｐａ、Ｐｂについての相対インターピーク潜時、後期潜時応答（ＬＬＲ）、Ｎ１、Ｐ２、およびＰ３（Ｐ３００）成分、聴覚トーン（ピッチ）識別試験、聴覚注意試験の区分、濾過単語試験、聴覚図地試験、視野誘発応答試験、プレパルス阻害試験、アルファ、ベータ、シータおよびデルタ波、ならびにこれらの波間の可能な全出力比（絶対出力、相対出力、および標準的なデータベースに対する出力が挙げられる）の定量的ＥＥＧおよび地形図作成、スペクトル分析、独立成分分析、Ｚスコア分析、およびシグナル源分析；視覚応答検索スコア；眼の瞬き率；ミスマッチ陰性；聴覚（および視覚）誘発応答能、ならびに誘発応答のＰ５０、Ｎ１、Ｐ１、Ｎ２、Ｐ２００、Ｐ２５０、およびＰ３００構成分、ならびにそれらの振幅側性不一致およびインターピーク潜時、逆向性記憶；直接記憶；記憶選択；実行機能；Ｎ−バック試験；応答速度；指向性課題無視；ｇｏ／ｎｏ  ｇｏ応答阻害；内部／外部の統制の所在；記憶スコアの強度；記憶試験（例えば、Ｒａｙコピー／リコール、ＲＡＶＬＴおよびＲＡＶＬＴエラー、ＳＩＬＳ、クイックＴ、ＩＴ）；衝動性眼球運動；アンチサッカード課題；ＥＥＧガンマバンド同期性；ならびに聴覚（および視覚）誘発応答試験、ミスマッチ陰性成分（ＭＭＮ）、認知課題中のＮ１、Ｐ５０、Ｐ４００、Ｐ３ａおよびＰ３ｂ成分、随伴陰性変動成分（ＣＮＶ）および命令刺激後陰性変動（ＰＩＮＶ）成分が挙げられる成分、聴性脳幹応答（ＡＢＲ）刺激域値、波形形態学、絶対振幅および相対振幅、潜時、中央潜時応答（ＭＬＲ）、ＡＢＲ波Ｎ１、Ｎａ、Ｐａ、Ｐｂについての相対インターピーク潜時、および後期潜時応答（ＬＬＲ）、Ｎ１、Ｐ２、およびＰ３（Ｐ３００）成分、ＡＢＲ周波数および振幅側性差異、感覚、運動、認知の、または一体化した課題および／または脳ネットワークについてのＢＯＬＤ  ｆＭＲＩシグナルのＡＢＲインターピーク潜時、周波数、および出力分析が挙げられる、広範な他の感覚性ベースの、認知試験および挙動試験と併用されてもよい。
【００８１】
本開示の特定の実施形態において、バイオマーカーのレベル、値、または比率の分析が、１つ以上の統計学的分析にかけられる。例えば、特定の実施形態において、本開示の方法は、対象に由来するマーカーの判定された値の１つ以上の統計学的分析を、組み合わせて行うことと、組み合わせた分析に基づいて、精神分裂病、分裂情動障害、または精神病を、対象において診断することとを含む。そのような統計学的分析として、受診者動作特性（ＲＯＣ）分析、ロジスティック回帰分析、Ｓｐｅａｒｍａｎ順位相関分析、およびＭａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ検定が挙げられ得る。ＲＯＣ分析は、個々のＲＯＣ変数についてのＲＯＣ範囲、カットオフ限界、化合物ＲＯＣ変数、および／または連続する変数、ＲＯＣ変数および／または連続する変数に関わる式を判定することを含んでよい。適切な統計学的分析およびこれを実行する方法は、当業者に周知であろう。
【００８２】
本発明に従う診断方法は、予備評価試験、ならびに患者背景（ｄｅｍｏｇｒａｐｈｉｃ）評価、症状の評価および機能的評価を、ＭＴＨＦＲ遺伝子変異体メチル化状態誘導診断、および本明細書中で記載かつ例示される評価と共に含んでもよい。
【００８３】
例示的な予備評価試験は：以下に制限されないが、リスク因子、例えば、発達障害および／または遅延の病歴、学習障害の病歴、耳感染の病歴、精神病の家族、および／または臨床損傷もしくは非顕性損傷が挙げられる１つ以上のリスク因子マーカーのいずれかまたは全てについての値またはこれらのレベルを判定することと；疾病の存続期間（ＤＯＩ）を判定することと；臨床耳鏡検査に関して検出される聴力状態および外耳鼓膜の正常または異常を判定して、２つの所見を比較することと；近方視力および／もしくは遠方視力ならびに／または斜位を除外するための遮蔽試験に関する視覚状態の正常または異常を判定することと；頭、腕、手、または首において錐体外路症状を除外する臨床調査；生理学的感覚処理評価において運動反応を身体的に実行する能力に関して、運動機能の正常または異常を判定することと；甲状腺機能の正常または異常を判定することと；そして／あるいは物質の使用、ならびに処方された医薬品および補助剤の状態、ならびに処方されてない医薬品および補助剤の状態を判定することとを含む。
【００８４】
本開示の実施形態に従う方法は、以下の判定または評価の１つ以上を、個体のＭＴＨＦＲ  ６７７遺伝子型の判定に加えて含んでよい：
・１つ以上の生体サンプルにおいて、遊離銅および亜鉛％、ならびに／もしくは遊離銅対亜鉛％の比についての値、もしくはこれらのレベルを判定し、これらを、その個体の判定されたＭＴＨＦＲ  ６７７遺伝子型の典型である値、レベルもしくは比率と比較し、値、レベル、もしくは比率を、精神分裂病も分裂情動障害も精神病も患っていない対象についての対照レベル／比率と比較し、そして／またはこれらの値、レベル、もしくは比率を、個体のＭＴＨＦＲ  ６７７遺伝子型についての有害な機能転帰尺度の事例性および／もしくはリスクについての予測マーカーと比較すること。
・１つ以上の生体サンプルにおいて、１つ以上のインドールアミンもしくはカテコールアミンおよび／またはそれらの代謝物質についての値、またはこれらのレベル（これらの比率が挙げられる）を判定し、そして値、レベル、または比率を、精神分裂病も分裂情動障害も精神病も患っていない対象における対照値、レベル、または比率と比較することであり、ここで、１つ以上のインドールアミンもしくはカテコールアミンおよび／またはそれらの代謝物質として、ノルアドレナリン（ＮＡ）、アドレナリン（ＡＤ）、ドーパミン（ＤＡ）、メチルヒドロキシマンデル酸（ＭＨＭＡ）、セロトニン、および／または５ＨＩＡＡが挙げられる。
・１つ以上の生体サンプルにおいて、１つ以上のビタミンについての値、またはこれらのレベル（これらの比率が挙げられる）を判定し、そして値、レベル、または比率を、精神分裂病も分裂情動障害も精神病も患っていない対象における対照値、レベル、または比率と比較することであり、ここで、１つ以上のビタミンとして、ホラート、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、および／またはビタミンＤが挙げられる。
・１つ以上の生体サンプルにおいて、生化学中間物質、例えばホモシステインおよび／またはヒスタミンの１つ以上のマーカーについての値、またはこれらのレベル（これらの比率が挙げられる）を判定し、そして値、レベル、または比率を、精神分裂病も分裂情動障害も精神病も患っていない対象における対照値、レベル、または比率と比較すること。
・ＨＰＬ／ＳＧおよび／またはＨＰＬ／クレアチニンの排泄についての値、またはこれらのレベルを判定すること。
・ビタミンＢ２についての値、またはこのレベルを、μｇ／Ｌ量で、かつ／または振幅として表して、かつ／またはＨＰＬＣ溶出ピーク２（Ｐ２）下面積として表して、かつ／または振幅および／もしくは溶出ピーク１（Ｐ１）下面積として表して、Ｐ１／Ｐ２および／もしくはＰ２／Ｐ１の比率で、かつ／または互いから減算（Ｐ２−Ｐ１および／またはＰ１−Ｐ２）して判定すること（ピーク１は、リボフラビン関連生成物を表し、かつ／またはピーク２は、リボフラビンである）。
・聴覚かつ視覚による感覚処理尺度を判定すること。
【００８５】
例示的な実施形態において、本開示に従う診断の方法、および、例えば、個体についての精神病リスク指数の判定は、以下に定められる工程、評価、または判定の１つ以上を含んでよい：
・個々の患者背景、物質使用、医薬品状態、およびＤＯＩを判定すること。
・耳感染、発達障害、および／または遅延の病歴、精神病の家族病歴、臨床頭部損傷および／または非顕性頭部損傷の病歴、虐待の経験、学習障害の病歴に関するリスク因子状態を判定すること。
・個々の機能的な視力および聴力、外耳道の開存性、鼓膜の状態、運動能力、錐体外路、および甲状腺の状態を判定すること。
・簡易精神症状評価尺度（ＢＰＲＳ）についての症状評価、症状頻度、および強度を判定すること。
・ＳＩＲ、ＧＡＦ、ＣＧＩ、ＳＯＦＡＳ、自殺傾向、敵愾心、または必要とされる、注目する他のあらゆる特定の症状についてのＤＯＩおよび機能転帰評価尺度を判定すること。
・１つ以上の生体サンプルにおいて、例えば、％遊離銅、亜鉛、インドールアミンおよびカテコールアミン、ならびにそれらの代謝物質、ビタミンおよびミネラルまたは微量元素の補因子、中間物質、ＨＰＬ／ＳＧおよび／もしくはＨＰＬ／クレアチニン、ビタミンＢ２排泄レベル、ならびに／または振幅および／もしくはピーク下面積についての、ピーク１およびピーク２の比率もしくは減算から選択されるマーカーのいずれかについての個々の値、レベル、または比率を判定すること。
【００８６】
方法はその後、個々のレベル、値、または比率を、精神分裂病も分裂情動障害も精神病も患っていない、場合によっては同じ集団内の、対象についての対照レベル、値、または比率の典型的なＲＯＣカットオフレベル、値、比率と比較して、カットオフ値に関して対照に対して異常な変数の数を判定し、そしてこの数から、対照に対する診断上の精神病リスク指数を判定し、かつ、精神分裂病も分裂情動性障害も精神病も患っていない対照に対する異常な変数のタイプに注目することを含んでよい。
【００８７】
方法はまた、個々のレベル、値、または比率に関するロジスティック回帰予測分析を、同じＭＴＨＦＲ  ６７７遺伝子型の、場合によっては同じ集団エリアに由来する、正常な対照の値、レベル、または比率に対して比較して、精神分裂病も分裂情動性障害も精神病も患っていない対照に対して異常な変数の数を判定することを含んでもよい。この数から、対照に対する診断上のリスク指数を判定し、かつ、対照と比較した異常な変数のタイプに注目することができる。
【００８８】
方法はまた、視覚および／または聴覚による処理の個々の尺度または値を、精神分裂病も分裂情動性障害も精神病も患っていない、同じＭＴＨＦＲ  ６７７遺伝子型の、場合によっては同じ集団エリア内の、対照対象の典型的なＲＯＣ尺度、値、パーセンテージカットオフレベル、値、またはパーセンテージに対して比較することを含んでもよい。この比較から、対照に対して異常な変数の数を判定し、そしてこの数から、対照に対する診断上の精神病リスク指数を判定し、かつ、対照と比較した異常な変数のタイプに注目することができる。
【００８９】
方法はまた、先で議論した個々の尺度、値、レベル、パーセンテージを、精神分裂病も分裂情動性障害も精神病も患っていない、同じＭＴＨＦＲ  ６７７遺伝子型の、場合によっては同じ集団エリア内の、対照対象の典型的なＲＯＣ尺度、値、レベル、パーセンテージカットオフ尺度または値またはパーセンテージに対して判定することを含んでもよい。この比較から、対照に対して異常な変数の数を判定し、そしてこの数から、生物医学的変数および感覚処理変数の双方に関する複合の診断上の精神病リスク指数を判定し、かつ、対照と比較した異常な変数のタイプに注目することができる。ＲＯＣ分析の更なるロジスティック回帰によって、対照に対して異常な変数の数を判定し、そしてこの数から、生物医学的変数および感覚処理変数の双方に関する診断上のリスク（すなわち診断上のリスク指数）についての閾値を判定し、かつ、対照と比較した異常な変数のタイプに注目することもできる。
【００９０】
方法はまた、異常な変数または尺度のタイプおよび数を判定して、これらを、先に記載した評価に由来する感覚処理変数および生物医学的（または他の）変数と組み合わせて比較して、複合の精神病リスク指数を導き出して、異常な変数のタイプに注目する際に、リスク因子の包含を含んでもよい。次に、段階的治療および／または複合の正確な処置および／または処置プログラムが、１つ以上の異常なマーカーのタイプ、レベル、値、尺度、または比率に基づいて、単一の、かつ／または逐次的な、かつ／または複合の改善および／または処置介入に基づいて、対象に実行されてよい。
【００９１】
対象の臨床進行は、経時的に監視されてよく、当該監視は、例えば、症状の寛解、再発、回帰および／もしくは速度、頻度、ならびに／または強度を経時的に評価するための、先に記載した１つ以上の経時的な評価、測定、または判定を含んでもよい。
【００９２】
開示の方法はまた、機能転帰尺度、例えばＣＧＩ、ＳＩＲ、ＳＯＦＡＳ、ＧＡＦ、および費用−医療負担指数（入院頻度＋ＤＳＰ）の、これらの転帰尺度の値を経時的に比較して、対象の進行、処置の有効性、および／または処置に対する対象の応答を監視する処置の経過中の、または当該処置後の、１回以上の繰返し測定を含んでもよい。方法はまた、リスク因子、ＢＰＲＳ、および他の症状の評価尺度の、処置に由来する症状の頻度および強度の変化をさらに評価する処置の経過中の、または当該処置後の、１回以上の繰返し測定を含んでもよい。
【００９３】
本開示はまた、臨床医による進行の、簡単な視覚による評価を実現するための、精神病診断指数、精神病リスク指数、精神病重症度指数、精神病障害指数、精神病費用−医療負担指数、精神病症状頻度指数、および／または精神病症状強度指数の、経時的なグラフ化された形態または概略の形態での、指数の表現手段を提供する。次に、疾病の後退、寛解、再発、疾病状態の停滞、疾病状態の、向上に対する耐性、尺度の変化、機能転帰尺度の変化、数の変化、リスク因子の頻度および／もしくはタイプ、ならびに／または症状頻度および／もしくは強度の変化に関する指標に注目してこれらを比較することによる、疾病進行の予防に関するそのような情報が、対象の更なる症例管理に容易に利用可能である。
【００９４】
本開示の方法はまた、疾病の存続期間（ＤＯＩ）の延長に関係する、対象についてのＭＴＨＦＲ  ６７７遺伝子型、および本明細書中に記載される異常なバイオマーカーの数またはタイプを、相関強度、ロジスティック回帰、およびＭａｎｎ  Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ検定法を用いて判定して、ＤＯＩ関連リスク因子、生物医学マーカー、および感覚処理変数を予測することを含んでもよい。次に、結果が、処置前後の変化について監視されて、長期的な視点から、予防のレベルまたは疾病期間の短縮を評価することができる。
【００９５】
本開示の例示的な実施形態は、対象の、病理学的評価尺度の数および／またはタイプの、各機能転帰予測モデルにおけるＭＴＨＦＲ  ６７７遺伝子型についての異常な転帰尺度として予測される尺度の数および／またはタイプとの比較に基づいて、ＳＩＲ、ＧＡＦ、ＳＯＦＡＳ、入院の予想頻度、ＣＧＩおよびＤＳＰ状態についての予想／予測される機能転帰尺度を判定して、これを、特定の各機能転帰尺度についての予測モデルに由来するアルゴリズムに基づいて、比率として、または機能転帰リスクの指数、値、もしくは尺度として表すことによって、精神分裂病、分裂情動障害、または精神病の予後を判定または予測する方法を提供する。
【００９６】
本開示の例示的な実施形態は、例えば、同じＭＴＨＦＲ  ６７７遺伝子型の正常な対照に対する絶対指数および／または指数として示される、［入院の決定された頻度および／または予測された頻度］＋決定されたＤＳＰ要件および／または予測されたＤＳＰ要件（５として重み付け）に基づいて、精神分裂病、分裂情動障害、または精神病の対象についての費用指数および／または医療指数を判定または予測する方法を提供する。
【００９７】
本開示の例示的な実施形態は、予測アルゴリズムによって、または対象に由来するバイオマーカーのタイプおよび／もしくは数の、同一基準のＭＴＨＦＲ  ６７７遺伝子型によって予測され、年単位での長いＤＯＩおよび／もしくは予想されるＤＯＩ長についてリスク指数として示される、マーカーおよび／もしくはマーカー数との比較によって導き出される疾病の存続期間（ＤＯＩ）指数として示される、年単位での予想される疾病の存続期間（ＤＯＩ）（介入がない場合）を判定する方法を提供する。
【００９８】
本開示の例示的な実施形態は、感覚処理尺度を判定して、同一基準のＭＴＨＦＲ  ６７７遺伝子型からの、異常な感覚尺度の予想／予測される数および／もしくはタイプとの直接的な比較に由来し、かつ／または同一基準の遺伝子型の感覚処理モデルについての予測変数に基づくリスク−予測アルゴリズムによって判定される、感覚処理の有効性および／または欠陥の絶対指数尺度または相対指数尺度を示す方法を提供する。
【００９９】
本開示の例示的な実施形態は、各ＭＴＨＦＲ  ６７７遺伝子型モデルにおいて示される異常なレベル、値、または比率の予測プロファイルにのみ基づいて、感覚処理欠陥の数および／もしくはタイプを予測し、かつ／または主たるメチル化表現型および／もしくは典型的な表現型マーカーを予測する方法を提供する。遺伝子型ベースの予測のこの形態は、ラボ試験へのアクセスおよび／または神経生理学的感覚処理評価が限られ得、そして管理選択肢、薬理学的選択肢、および他の処置選択肢をガイドするのに省略方法が必要とされる国または孤立した地域において、特定の関連性を有することとなると想定される。
【０１００】
本開示の実施形態は、本明細書中の他の場所で記載されるバイオマーカーの、診断およびリスク予測を補助するための１つ以上の付加的なバイオマーカーの使用を意図している。そのような付加的なバイオマーカーは、例えば、本開示に従ってなされる診断を実証または拡張するのに用いられ得る。そのような付加的なマーカーは、例えば、炎症、組織損傷、酸化ストレス、尿排泄機能、およびヒスタミン代謝のマーカーであってよい。適切な「確認」マーカーとして、例えば、１−メチルヒスタミン、ヒスタミン、ヒスチジン、Ｓ−アデノシル−メチオニン（ＳＡＭｅ）、Ｓ−アデノシルホモシステイン（ＳＡＨ）、Ｓ−アデノシル−メチオニンとＳ−アデノシルホモシステイン間の比率、血清／血漿アデノシン、還元グルタチオンおよび酸化グルタチオン、ならびに還元グルタチオンと酸化グルタチオン間の比率、ビタミンＢ２（リボフラビン）および関連分子、例えばフラビンアデニンジヌクレチオド（ＦＡＤ）、フラビンモノヌクレオチド（ＦＭＮ）、Ｆ  ４５０、Ｌ−トレオニン、キノン、セミキノン、およびフラビンシンターゼ、尿または血漿Ｌビオプテリン、テトラヒドロ−Ｌ−ビオプテリン（ＢＨ４）、７，８−ジヒドロ−Ｌ−ビオプテリン（ＢＨ２）、ＢＨ４：ＢＨ２比、５−ヒドロキシインドール酢酸、血小板モノアミンオキシダーゼ、赤血球Ｎ−メチルトランスフェラーゼ、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ多型、メチルテトラヒドロ葉酸レダクターゼ多型（Ｃ６６７Ｔ形態およびＡ１２９８Ｃ形態）、甲状腺刺激ホルモン、セリン、グリシン、トロンボキサン、尿ホモバリナート、バニルマンデル酸、血清クレアチニン、免疫グロブリンＡ、Ｅ、Ｇ、および、Ｉ、ＩｇＧおよびＩｇＥ食物アレルギースクリーン、ＩＧＥアレルギー相関、全ての炎症サイトカインレベル、ＴＮＦアルファおよびインターフェロンカッパＢ、Ｃ反応性タンパク質、血清鉄（フェリチン、トランスフェリン、トランスフェリン飽和）、血清、血漿、または尿中の鉛、抗グリアジン抗体、赤血球／血清マグネシウム、血清カルシウム、遊離カルシウム濃度、血糖、および血漿インスリン、Ｎ−アセチルアスパラギン酸、Ｄグルカル酸、ホスホクレアチニン、グルタミン酸デヒドロゲナーゼ、Ｎメチオニンアデノシルトランスフェラーゼ、血漿レチノール、Ｂ−レチニルアセタート、Ｂ−レチノイン酸、チロシンヒドロキシラーゼ、チロキシンＴ３、Ｔ４、およびリバースＴ３成分、血清クレアチニン、プロスタグランジンＥ１、カタラーゼ（ＣＡＴ）、還元グルタチオン（ＧＳＨ）、酸化グルタチオン（ＧＳＳＧ）、抗酸化物比（ＧＳＨ／ＧＳＳＧ）、ビタミンＣ、アルブミン、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤＰＨオキシダーゼ）欠乏、グルタメート−システインリガーゼ（ＧＣＬおよびＧＣＬＣ）、グリセルアルデヒド−３−リン酸（ＧＡＰＤＨ）、ヘムオキシゲナーゼ（ＨＯ−１）、３−ニトロチロシン（３ＮＴ）、８オキソ−デオキシグアノシン（８−オキソ−ｄＧ）、３クロロチロシン（３−ＣＴ）、アコニターゼ活性、Ｈ２ＤＣＦＤＡ（ＤＣＦ）、後期糖化生成物（ＣＭＬ）、または脂質ペルオキシダーゼマーカー（ＨＮＥ）、ヒスタミン、ホモシステイン、５，１０メチレンテトラヒドロ葉���：５メチルテトラヒドロ葉酸比（ＭＴＨＦＲ活性の尺度）、ＤＯＰＡＣ／ＨＶＡ（ホモバニリン酸）比（ＣＯＭＴ活性の尺度）、ＳＡＭ／ＳＡＨ比、セリン：グリシン比、アセチルコリン／コリン比、ホスファチジルコリン、５ＨＴ／ＨＩＡＡ比またはグルタメート／ＤＡ、ＮＭＤＡ、赤血球カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ活性（Ｋｍおよび／またはＶｍａｘ、および／またはｋｃａｔおよび／またはｋｃａｔ／Ｋｍ）、ＦＳＨ、Ｔ４およびＴ３甲状腺ホルモン、赤血球および血清グルタチオンレダクターゼ活性アッセイ（Ｋｍおよび／またはＶｍａｘ、および／またはｋｃａｔおよび／またはｋｃａｔ／Ｋｍ）（サロゲート尺度ＦＡＤ）、Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニン依存性ウロポルフィリノーゲンＩＩＩメチルトランスフェラーゼ（Ｋｍおよび／またはＶｍａｘ、および／またはｋｃａｔおよび／またはｋｃａｔ／Ｋｍ）（ＳＵＭＴ）、ウロポルフィリノーゲンＩＩ：シロヘム比、糞便の計数および培養体、および／または水素および／またはメタンおよび／または二酸化炭素および／または硫化水素、腸または呼気試験、呼気および糞便中の硫化水素：メタン比、糞便の短鎖脂肪酸および／またはラクタート、血清Ｆｅ研究、フェリチン、血清鉄、シロヘム、ホラシン、カルシトニン、Ｌキヌレニン：ＢＨ４比、キヌレニン：キノリン酸比、サルファイト、チオサルフェート、タウリン、およびＳ−スルホシステインの尿中排泄、プロトポルフィリノーゲンＩＸオキシダーゼ遺伝子（ＥＣ  １．３．３．４、ＰＰＯＸ）が挙げられ得る。
【０１０１】
本出願において述べられる全ての微生物叢および生物ならびに酵素に関係する全ての遺伝子についてのメッセンジャーＲＮＡ遺伝子発現分析として、微生物の多様性についての盲腸および／または糞便および／または口腔内および／または膣の細菌量からの、そして／あるいはリアルタイム定量ＰＣＲ分析、ノザンブロッティング、マイクロアレイ分析、シーケンシングまたは次世代シーケンシング、シングルプロファイリング系またはマルチプレックスプロファイリング系、および／または蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）、および／またはＤＮＡ抽出、および／またはＤＮＡシーケンシング、および／またはフローサイトメトリ、および／またはクローンシーケンシング、および／または消化酵素分析、および／または細菌量のＲＮＡシーケンシング、および／または１６Ｓ  ＤＮＡパイロシーケンシング、および／または１６Ｓクローンシーケンシング、および／または１６ＳｒＲＮＡ遺伝子の増幅とシーケンシング、遺伝子ＳＮＰ分析、および／または微生物叢集団多様性分析、および／またはメタゲノム全体のショットガンシーケンシング、メタトランスクリプトミクス、メタ−プロテオミクス、逆転写ＲＮＡ転写物のシーケンシング、および／またはメタメタボロミクス、動的対立遺伝子特異的ハイブリダイゼーション、分子ビーコンもしくはオリゴヌクレオチド単一ヌクレオチド多型（ＳＮＰ）アレイもしくはマイクロアレイの使用、温度勾配ゲル電気泳動、高速液体クロマトグラフィ、アンプリコンのハイレゾリューションメルティング、ＤＮＡミスマッチ結合タンパク質、ＳＮＰｌｅｘもしくはｓｕｒｖｅｙｏｒヌクレアーゼアッセイによる、ＦＡＤ、ＦＭＮ、Ｂ６、およびＳＡＭｅ依存性酵素の遺伝子分析および遺伝子発現分析、生物の微生物叢集団多様性分析が挙げられる。
【０１０２】
先で開示されるマーカーと共に測定または評価され得、かつ本明細書中に開示される実施形態に従う更なる付加的なマーカーとして、以下に限定されないが：総尿ヘム、尿プレコプロポルフィリン（ＣＯＰＲＯ）、ケト−イソコプロポルフィリン、尿ウロポルフィリン（ＵＲＯ）、尿プレコプロポルフィリン（ＰＲＥＣＯＰＲＯ）が挙げられる尿ポルフィリン、ＰＲＥＣＯＰＲＯ：ＵＲＯ比率、ウロポルフィリンデカルボキシラーゼ（ＵＲＯＤ）、コプロポルフィリノーゲンオキシダーゼ（ＣＰＯＸ）、ヘプタカルボキシポルフィリンおよびヘキサカルボキシポルフィリン、５−アミノレブリン酸（ガンマＡＬＡ）、尿コプロポルフィリノーゲンおよび糞便イソコプロポルフィリン；血清／血漿１メチルヒスタミン；ｔＧＳＨ：ＧＳＳＧ比率；グルタチオンペルオキシダーゼ；スーパーオキシドジスムターゼ；グルタチオンＳトランスフェラーゼＰ１（ＧＳＴ  Ｐ１）；グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼＭ１（ＧＳＴ  Ｍ１）；尿アルファヒドロキシブチラート；尿ＤＨＰＧ：ＭＨＰＧ比率；尿ピログルタマート；尿サルファート；尿８−ヒドロキシ−２−デオキシグアノシン；赤血球葉酸；赤血球メチルマロン酸；尿ホルミノグルタマート（ｆｏｒｍｉｎｏｇｌｕｔａｍａｔｅ）；血清／血漿アデノシン；赤血球ピリドキシン活性化試験；赤血球トランスケトラーゼ；赤血球ピリドキサールリン酸活性化試験；血漿システイン；総グルタチオン（還元）グルタチオン（ＧＳＳＧ）；尿または血漿テトラヒドロビオプテリンＢＨ４；赤血球ピリドキシン活性化試験；赤血球トランスケトラーゼ；尿キサンツレナート（ｘａｎｔｈｕｒｅｎａｔｅ）；尿キヌレナート；２５ヒドロキシコレカルシフェロール；ビタミンＤ受容体多型；尿ＤＯＰＡＣ：ＨＶＡ比率；ビタミンＣｏＱ１０、Ｅ、Ａ、またはＤ；尿アジパート；尿スベラート；尿エチルマロナート；ＡＰＯＥ多型；尿メチルマロナート；血清／血漿メチオニン；血清／血漿Ｓアデノシルメチオニン；赤血球マグネシウム；血清マグネシウム；血清Ｆｅ  １０；フェリチン；トランスフェリン；血清コルチゾール；ＤＨＥＡＳ；尿イミダゾール酢酸、全血ヒスタミン、Ｐ物質；尿アルファ−ケトイソバレラート；尿アルファ−ケトイソカプロアート；尿アルファ−ケト−ｂ−メチルバレラート；尿ベータ−ヒドロキシイソバレラート；尿ＨＩＡＡ（５−ヒドロキシインドール酢酸）；尿ＤＯＰＡＣ（３−メトキシチラミン）；ヒスチジンメチルトランスフェラーゼ、尿ＨＶＡ（ホモバリナート）；尿ＤＨＰＧ（ジヒドロキシフェニルグリコール）；尿ＭＨＰＧ（尿３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニルグリコール）；尿ＤＯＭＡ：ＶＭＡ；多型を含む赤血球カテコール−ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）；７ニコチンアセチルコリン受容体ＭＲＮＡ、コリン  クレアチニン比、ホスホクレアチニン、アルファＣ−メチル−Ｌ−トリプトファントラッピング、Ｎアセチルアスパルタート、好酸球Ｘタンパク質および好酸球カルプロテクチン、血漿Ｓアデノシルホモシステイン；Ｓアデノシルホモシステインヒドロラーゼ；血小板カテコールアミン；尿ヒドロキシメチルグルタラート；血液リンパ球７ニコチンアセチルコリン受容体、ＩＧＧ食物アレルギースクリーン���イミダゾールＮ−メチルトランスフェラーゼ、Ｂ２ミクログロブリン；抗グリアジン自己抗体（例えば組織トランスグルタミナーゼＩＧＧ、組織トランスグルタミナーゼＩＧＡ、メチオニンアデニルトランスフェラーゼ、筋内膜抗体）；尿ｐ−ヒドロキシフェニルアセタート；ＣＤ８およびＳＤ４  Ｔ細胞レベル；炎症サイトカインレベル；尿メチルヒスタミン、尿ヒスタミン、Ｃ反応性タンパク質；赤血球または血清Ｎメチルトランスフェラーゼ、神経成長因子；アルギニンＮメチルトランスフェラーゼ；尿ＶＭＡ（バニルマンデル酸）；小胞モノアミントランスポータ（ＶＭＡＴ２）；ニューロン一酸化窒素シンセターゼ；アルファ−Ｃメチル−Ｌ−トリプトファン；アセチルコリンエステラーゼ、コリンアセチルトランスフェラーゼ；小胞アセチルコリントランスポータ；およびチロシンヒドロキシラーゼ；赤血球コリン、アルファ７アセチルコリン受容体活性、アルファ４アセチルコリン受容体活性、アセチルコリンエステラーゼ、グルタミン酸デカルボキシラーゼ、タウリン、アデノシン、カイナート、グリシン、スペルミン、スペルミジン、グルタメート、Ｐ物質、アスパルタート、ビオチン、キノロン、キノリナート、キノリン酸、ピコリナート、キヌレン酸、遊離アンドロゲン指数、尿ｐヒドロキシフェニル酢酸、血清ヒスチジン、尿ＤＯＭＡ（３，４−ジヒドロキシマンデル酸）；血漿亜酸化窒素；Ｃｕ：Ｚｎ比率（Ｎ  ０．８−１．２）；遊離銅（Ｃｕ）；尿ヒスタミン；血漿クロミウム；全血血清および尿鉛（Ｐｂ）、水銀（Ｈｇ）、およびカドミウム（Ｃｄ）；カドミウム、水銀、ヒ素、鉛、銅、クロミウム、リチウム、ナトリウム、カリウム、ビスマス、およびクロリドについての毛髪ミネラル分析；ビタミンＡの尿全血、赤血球、および／または血清アッセイ、血漿メチル−マロン酸；ピリドキシン−５−ホスファート（Ｐ５Ｐ）、ピリドキサールキナーゼ、ナイアシン、ナイアシナミド、赤血球トランスケトラーゼの血漿、血液、および／または尿アッセイ；甲状腺刺激ホルモン；甲状腺ペルオキシダーゼ抗体；遊離Ｔ３およびＴ４；リバースＴ３；血清コルチゾール；尿ヨウ素、尿ホルミノ−グルタミン酸（ＦＩＧＬＵ）としての尿ホラート；尿Ｎ−メチル−ニコチンアミド、メチルマロン酸；赤血球グルタミン酸−ピルビン酸トランスアミナーゼ（ＥＰＧＰＴ）；グルタミン酸−オキザロ酸トランスアミナーゼ（ＥＧＯＴ）；電解質、Ｃａ＋＋、Ｍｇ＋＋、およびＢＳＬの血清レベル；フェリチン；ビオプテリン；Ｃ−反応性タンパク質（ＣＲＰ）；マンガンの血清および／または赤血球アッセイ；分泌性ＩＧＡ；血清ＩＧＡ、ＩＧＧ、ＩＧＭ、およびＩＧＥ；グルテンおよびカゼイン感度についてのＩＧＧおよびＩＧＥ；赤血球脂肪酸；アラキドン酸（ＡＡ）：ＥＰＡ比率；脂質過酸化反応；Ｈ２Ｏ２；ｔ−ブチルヒドロペルオキシド；クメンヒドロペルオキシド；２−チオバルビツール酸反応性物質（ＴＢＡＲＳ）；アポメタロチオネイン；グルタミン酸デカルボキシラーゼ；８ヒドロキシデオキシグアノシン（８−ＯｈｄＧ）、マロンジアルデヒド（ＭＤＡ）、およびイソプラスタンが挙げられる酸化ストレスバイオマーカー；グルタチオンペルオキシダーゼ（ＧＳＨ−Ｐｘ）；スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）；尿過酸化脂質；ヒドロキシカテコールマーカー；グルタチオントランスフェラーゼ；Ｓアデノシルホモシステインヒドロラーゼ；脊髄生存運動ニューロン遺伝子（ＳＭＮ）；赤血球および／または血清メチオニンアデノシルトランスフェラーゼ；Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニンシンセターゼ；メチオニン呼気試験；アデノシンデアミナーゼ；尿インジカン；バレラート、イソブチラート；ラクツロース、マンニトールおよびラクツロースの尿分析：ラクツロースマンニトールチャレンジ後のマンニトール比率；血清コレステロール；トリグリセリド；尿酸；血清鉄；フェリチン、トランスフェリンおよびトランスフェリン飽和；アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）；乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）；低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）；組織トランスグルタミナーゼＩｇＧ；組織トランスアミナーゼＩｇＡ；筋内膜抗体；カルプロテクチンおよび好酸球Ｘタンパク質；インターロイキンＩＢ；血清テストステロン；遊離アンドロゲン指数；ＤＨＥＡＳ（デヒドロエピアンドロステロン）；抗グリアジンＩｇＡ；血清トランスグルタミナーゼＩｇＡ抗体；グリアジンＩｇＧ抗体；全血算；ヘモグロビン；糞便のｐＨ；コレステロール；膵臓エラスターゼ；ｎブチラート；アセタート；プロピオナート；糞便の総短鎖脂肪酸；総長鎖脂肪酸；糞便の細菌学、菌類学、および寄生虫学；グリシン：グルクロニド比率；サルファート：グルクロニド比率；Ｄグルカル酸；グルタミン酸デヒドロゲナーゼ；尿アミノ酸、例えばヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファン、バリン、システイン、グルタミン、タウリン、チロシン、アラニン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グリシン、プロリン、セリン、アスパルタート、アスパラギン、チロシン、グルタミン、およびグルタマート；銅／亜鉛スーパージオキシド（ｓｕｐｅｒｄｉｏｘｉｄｅ）およびカタラーゼ活性；ＥＳＲ；ＩＬ−１Ｂ（インターロイキン１Ｂ）；腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦアルファ）ならびに血清アルファ１、アルファ２、およびガンマ画分；血小板グルタマートレベル；血清ホロトランスコバラミン；アデノシルコバラミン、ＮＭＤＡ受容体ＮＲ２Ｂサブユニットおよび他のサブユニット受容体の活性；血液型；プロスタグランジンＥ１；脳由来神経栄養因子Ｖａｌ／Ｍｅｔ多型；５ＨＴＴ−ＬＰＲ多型；チアミン；オメガ３；オメガ６；レチノイン酸；ベキサロテン；ＵＡ  Ｂ３０；血中ジアミンオキシダーゼ活性；血液または尿の尿素；血液または血清チロキシントランスチレチン、トロンボキサン、血中または尿アンモニア濃度；尿アミノ−ｎ−酪酸；ホラミノ（ｆｏｒａｍｉｎｏ）グルタミン酸；尿アンセリン；尿サルコシン；アルファ−ケトカプロン酸；ベータアミノイソ酪酸；尿グルタミン酸；グルタル酸；およびグルタミン／グルタマート比率；ピログルタミン酸；３−ヒドロキシプロピオン酸；ジヒドロキシフェニルプロピオン酸；尿アルギニン／オルニチン比率；シトルリン；キヌレン酸；セリン；チロシン；３メトキシ−４−ｏｈ−フェニルグリコール（３ｍｅ���ｈｏｘｙ−４−ｏｈ−ｐｈｅｎｙｌｇｌｙｃｏｌ）；タウリン；４−ヒドロキシフェニルピルビン酸；スベリン酸；ピルビン酸；５ヒドロキシフェニルピルビン酸；クエン酸；シスアコニット酸；クエン酸；アスパラギン酸；乳酸；アジピン酸；フェニル酢酸；５−ヒドロキシインドール酢酸；ジヒドロキシフェニルプロピオン酸；２−ヒドロキシフェニル酢酸；システインホモゲンチジン酸；安息香酸／馬尿酸比率；脂質ペルオキシダーゼ；カルノシン；アルファ−アミノ−ｎ−酪酸；アルファケト吉草酸；アルファケトメチル吉草酸；アルファケト吉草酸；コハク酸；尿ベータアミノイソ酪酸；ガンマ−アミノイソ酪酸；インドール酢酸；フェニル酢酸；アラビノース；リンゴ酸；ホモゲンチジン酸；尿メチルマロン酸；尿ホモシステイン；尿１−メチルヒスチジン；３−メチルヒスチジン；尿スクシニルプリン；イノシン；アデノシルコバラミン補酵素；プロリン；ホスホセリン；エタノールアミン；尿ホスホセリン；尿シスタチオニン；ヒスチジンデカルボキシラーゼ（ＨＤＣ）、ヒスタミン−Ｎ−メチルトランスフェラーゼ（ＨＮＭＴ）、モノアミンオキシダーゼＡ、ホスホエタノールアミン；オロト酸；尿ｎメチルグリシン；尿オピエートペプチド；ＩｇＧおよびＩｇＥ抗カゼインおよびグルテン抗体；血漿セリン；血漿グリシン；セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ；Ｃ１４−またはＣ１１−メチオニン投与後のＣ１４またはＣ１１標識ＣＯ２；ヒスタミンＮメチルトランスフェラーゼ（ＨＭＴ）；血清／血漿グリシン；メチルシトシン結合タンパク質（ＭｅＣＰ２）；ヒストン（Ｈ４）デアセチラーゼ；アセチル化ヒストン（Ｈ４）；血漿ピリドキシルホスフェート；グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ；シスタチオニンベータシンセターゼ（ＣＢＳ、ＣベータＳ）；システインベータシンセターゼ（ＣＢＳ）、Ｓアデノシルホモシステインヒドロラーゼ（ＳＡＨＨ）、セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ（ＳＨＭＴ）、亜硫酸オキシダーゼ、血漿アルカリピリドキシンリン酸ホスファターゼ；マイトジェンフィトヘムアグルチニン（ＰＨＡ）；血清ヒスタミン（２−（４−イミダゾリル）−エチルアミン）；赤血球ヒスタミン；赤血球ヒスタミン−Ｎ−メチルトランスフェラーゼ；グリシン−Ｎ−メチルトランスフェラ
ーゼ；レチノール結合グロブリン；グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ；コリンアセチルトランスフェラーゼ：アセチルコリンエステラーゼ比率、ベタインホモシステインメチルトランスフェラーゼ（ＢＨＭＴ）、５メチルヒドロ葉酸−ホモシステインＳメチルトランスフェラーゼ、メチオニン合成酵素（ＭＳ）、メチオニン合成酵素リダクターゼ、トリプトファンヒドロキシラーゼ、チロシンヒドロキシラーゼ、尿ジメチルトリプタミン（ＤＭＴ）；空腹時血中アラニン；血中ラクタート：ピルバート比率；血中アセチルカルニチン：遊離カルニチン比率；ベータカゾモルフィン−７；カゾモルフィン；インフルエンザ力価；グルタミン酸デカルボキシラーゼ６５および６７ＫＤＡ；インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）、トリプトファン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＴＤＯ）、リーリンタンパク質；血漿レンニン；セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ；グルタチオンシンターゼ；心拍数；血圧；持続課題処理；唾液コルチゾール；カテコールアミン（ノルアドレナリンおよびアドレナリンならびに代謝物質）；コルチコトロピン放出因子；セリアックスクリーン、尿プロピオナート、アセタート、糞便のｐＨ；コレステロール；膵臓エラスターゼ；ｎ−ブチラート；アセタート；プロピオナート；糞便の総短鎖脂肪酸；総長鎖脂肪酸；糞便の細菌学、菌類学、および寄生虫学、ヒプラート、ベンゾアート、糞便の好気性微生物および嫌気性微生物のＤＮＡおよびｍＲＮＡ分析、グルタチオンシンターゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ、スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼＰ１、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼＭ１、チオバルビツール反応性物質（ＴＢＡＲＳ）、一酸化窒素、グルタチオンペルオキシダーゼ（ＧＰ）、銅／亜鉛スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）、銅／亜鉛スーパーオキシドジスムターゼ、サルフェート対スルフィドの比率、脂質ペルオキシダーゼ、尿または他の体液のアンモニアレベル／濃度、血中アンモニアおよび呼気または他のアンモニアレベル、亜硫酸オキシダーゼ、リンパ球ＤＮＡメチル化、８ヒドロキシ−デグアノシン（８  ｈｙｄｒｏｘｙ−ｄｅｇｕａｎｏｓｉｎｅ）、ヒドロキシル−２−デヒドロキシグアノシン、Ｃ反応性タンパク質、オロタート、ｔｒｉｃａｒｂバレラート、キヌレナート：キノリナート比率、グルタマート：セミキノン比率、ジメチルトリプタミンＬトリプトファン、グルタマート／ドーパミン比率、ノルアドレナリン：Ｐ物質比率、血漿または尿ホルマートまたはギ酸、キヌレナート／キヌレン酸比率、ラクトフェリン、尿アルファヒドロキシブチラート、尿サルファイト対サルファートの比率、赤血球カテコール−ｏ−メチルトランスフェラーゼ活性、ヒスタミン−ｎ−メチルトランスフェラーゼ活性、３ヒドロキシキヌレニン、キサンツレン酸、シスタチオニン、ネオプテリン、アルギニン：シトルリン比率、血漿オキシトシン、チオレドキシン（ＴＲＸ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、ガンマ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、パルブアルブミン免疫活性、フラビンアデニンジヌクレチオド（ＦＡＤ）、フラビンアデニンモノヌクレオチド（ＦＭＮ）、還���グルタチオン：酸化グルタチオン比率（ＧＳＨ／ＧＳＳＨ）；キノン、セミキノン、およびフラビンシンターゼ；血小板モノアミンオキシダーゼ活性（ＭＡＯ）（Ｋｍおよび／またはＶｍａｘ、および／またはｋｃａｔおよび／またはｋｃａｔ／Ｋｍ）、メチルテトラヒドロ葉酸レダクターゼ多型（Ｃ６６７Ｔ形態およびＡ１２９８Ｃ形態）、赤血球ピリドキシン活性化試験、尿インジカン、インターロイキン１Ｂ、コレステロール、レチノイン酸、グルタチオンＳトランスフェラーゼ、グルタチオンシンターゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ、カテコールアミン（ノルアドレナリン、ドーパミン、およびアドレナリン）、ならびにそれらの代謝物質が挙げられる。
【０１０３】
また、本開示に従って意図されるのは、１つ以上の付加的な遺伝子、酵素、または他のコードされるタンパク質の遺伝子発現分析であり、これらは、メチル化フラックスおよび様々な精神病の形態を通知し、かつその識別を補助することができる。例えば、そのような遺伝子／酵素として、ベタインヒドロキシメチルトランスフェラーゼ（ＢＨＭＴ）、セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ（ＳＨＭＴ）、Ｓアデノシルホモシステインヒドロラーゼ（ＳＡＨＨ）、メチオニンアデノシルトランスフェラーゼ（ＭＡＴ）、およびメチオニンシンターゼ（ＭＳ）が挙げられ得る。
【０１０４】
付加的な例示的な遺伝子、酵素、および他のタンパク質として：ＣｙｓＧ、ＮＡＤ（Ｐ）：キノンオキシドレダクターゼ（ＥＣ  １．６．５．２、ＮＱＯ１）、プロトポルフィリノーゲンＩＸオキシダーゼ（ＥＣ  １．３．３．４、ＰＰＯＸ）、電子伝達フラボタンパク質（ＥＴＦ）、電子伝達フラボタンパク質ユビキノンオキシドレダクターゼ（ＥＣ  １．５．５．１、ＥＴＦＤＨ）、グルタリル−ＣｏＡオキシダーゼ（ＥＣ  １．３．３．−、Ｃ７またはｆ１０）、Ｎ−５，１０−メチレンテトラヒドロ葉酸リダクターゼ（ＥＣ  １．５．１．２０、ＭＴＨＦＲ）、短鎖−、中鎖−、長鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ（ＥＣ  １．３．９９．２、ＡＣＡＤ；ＥＣ  １．３．９９．３、ＡＣＡＤＭ；ＥＣ  １．３．９９．１３、ＡＣＡＤＬ）、および複合体Ｉ（ＥＣ  １．６．５．３、ＮＤＵＦＶ１）が挙げられる。（ＯＭＩＭ  ６０８８０１）は、グルタリル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ（Ｉ型）、電子伝達フラボタンパク質（ＩＩＡ型およびＩＩＢ型）、電子伝達フラボタンパク質−ユビキノンオキシドレダクターゼ（ＩＩＣ型）の欠乏によってもたらされ得る。（ＯＭＩＭ  ２５６０００）複合体Ｉ（ＦＭＮ−依存性ＮＤＵＦＶ１を含有する）、複合体ＩＩ（ＦＡＤ−依存性サブユニットＡ  ＦＯＸＲＥＤ１、（ＤＵＯＸ１−２、ＦＭＯ１−５、およびＭＡＯＡ＋Ｂ）（ＮＡＤＰＨの消費時）、メチオニンシンターゼ（ＥＣ  ２．１．１．１３、ＭＳ）、メチオニンシンターゼリダクターゼ（ＥＣ  １．１６．１．８、ＭＳＲ）、フラボタンパク質ユビキノンオキシドレダクターゼ（ＥＣ  １．５．５．１）、フラビン含有モノオキシゲナーゼアイソフォーム３（ＥＣ  １．１４．１３．８、ＦＭＯ３）、ＡＣＯＸ１−３、ＣＲＹ１−２、ＨＡＯ１−２、ＭＩＣＡＬ１−３、ＮＯＳ１−３、およびＳＬＣ５２Ａ１−３、サルコシンデヒドロゲナーゼ（ＥＣ  １．５．９９．１、ＳＡＲＤＨ）、Ｎ−５，１０−メチレン−ＴＨＦリダクターゼ（ＥＣ  １．５．１．２０、ＭＴＨＦＲ）リボフラビンキナーゼ（ＥＣ  ２．７．１．２６）、ＦＡＤ−アデニリルトランスフェラーゼ（ＥＣ  ２．７．７．２）、ジメチルグリシンデヒドロゲナーゼ（ＥＣ  １．５．９９．２、ＤＭＧＤＨ）、グリシン切断（ＥＣ  ２．１．２．１０）およびセリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ（ＥＣ  ２．１．２．１）、ＭＳＲ欠乏（ＯＭＩＭ  ６０２５６８）、ＦＡＤ依存性プロトポルフィリノーゲンＩＸオキシダーゼ（ＥＣ  １．３．３．４、ＰＰＯＸ）、ピリドキシン５’−ホスファートオキシダーゼ（ＥＣ  １．４．３．５、ＰＮＰＯ）、対立遺伝子変異体ＰＮＰＯ（ＯＭＩＭ  ６０３２８７）、ホスホパントテノイルシステインデカルボキシラーゼ（ＥＣ  ４．１．１．３６；ＰＰＣＤ）、ＣＯＱ６（ＥＣ  １．１４．９９．−）、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルＣｏＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）リダクターゼ（ＥＣ  １．１．１．３４）、ＤＵＯＸ２  ６（ＯＭＩＭ  ６０６７５９）。ＦＭＮ−依存性デハロゲナーゼ（ＩＹＤ  ４、ＯＭＩＭ  ６１２０２５）、ＧＬＵＴ１ＤＳ  １（ＯＭＩＮ  ６０６７７７）、ＦＡＤエクスポータＦＬＸ１遺伝子、リボフラビンＲＦＴ１およびＲＦＴ２トランスポータ遺伝子、ｒｉｂＤ、ｒｉｂＧ、およびｍｒｅＡ−リボフラビンキナーゼ遺伝子、ｙｐａＡ（ｒｉｂＵ）、ｒｉｂＭ、ＭＣＨ５、ｉｍｐＸ遺伝子フソバクテリウム・ヌクレアトゥム（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｎｕｃｌｅａｔｕｍ）、ＲＦＴ１遺伝子およびＲＦＴ２遺伝子、ｒｉｂＣ遺伝子およびｒｉｂＲ遺伝子、ＭｅｔＨ（２−６４７）Ｃｙｓ３１０ＡＬＡおよびＣｙｓ３１１ＡＬＡ。ＩＤＯ  １−インドールアミン−ピロール２，３−ジオキシゲナーゼ、ＥＣ  １．１３．１１．５２（ＧＣ０８ＰＯ３９８９１）、（インドール２，３−ジオキシゲナーゼとしても知られている）、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ１、インドールアミン−ピロール２，３ジオキシゲナーゼ。エイリアスＣＤ１０７Ｂ、ＥＣ  １．１３．１１．５２、ＩＤＯ、ＩＮＤＯ、ＩＮＤＯ（ＭＩＭ  １４７４３５）。ＩＤＯ１ｍＲＮＡ発現；ＩＤＯ２−インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ、ＥＣ  １．１３．１１（ＩＮＤＯＬ１としても知られている）、インドールアミン−ピロール２，３−ジオキシゲナーゼ−様タンパク質１、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ２、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ様１タンパク質、インドールアミン−ピロール２，３ジオキシゲナーゼ様１。ＩＤＯ２  ｍＲＮＡ発現；トリプトファン２，３−ジオキシゲナーゼＴＤＯ１およびＴＤＯ  ２遺伝子変異体、ＴＤＯ  ｍＲＮＡ遺伝子発現。ＴＤＯ２（ＭＩＭ  １９１０７０）、トリプトファン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＥＣ  １．１３．１１．１１）、トリプトファンオキシゲナーゼ（ＴＤＯ）、トリプトファンピロラーゼＴＯ、トリプトファン２，３−ジオキシゲナーゼＴＰＨ２トリプトファナーゼＴＲＰ；ＯＴＴＨＵＭＰ０００００２２０７８８；トリプトファンピロラーゼ（染色体：４；位置：４ｑ３１−ｑ３２、注釈：第４染色体、ＮＣ＿０００００４．１１（１５６８２４８４７．．１５６８４１５５０）、ＭＩＭ：１９１０７０（ＩＤ）：）、キヌレニン３−モノオキシゲナーゼ（ＫＭＯ）（キヌレニン３−ヒドロキシラーゼ）（染色体：１；位置：１ｑ４２−ｑ４４．注釈：第１染色体、ＮＣ＿０００００１．１０（２４１６９５６８０．．２４１７５８９４４）。ＭＩＭ：６０３５３８（ＩＤ）：８５６４。ＫＭＯ単一ヌクレオチド多型ｒｓ２２７５１６３。ＫＭＯ  ｍＲＮＡ発現、キヌレニンアミノトランスフェラーゼＫＡＴ  Ｉおよびアルファアミノアジパートアミノトランスフェラーゼ（ＫＡＴ  ＩＩ）遺伝子およびｍＲＮＡ発現；インターフェロンガンマ（ＩＦＮＧ；ＭＩＭ  １４７５７０  染色体：１２；位置：１２ｑ１４．注釈：第１２染色体、ＮＣ＿００００１２．１１（６８５４８５５０．．６８５５３５２１、相補体）ＭＩＭ：１４７５７０、ＩＤ：３４５８。インターフェロン、ガンマ誘導性タンパク質３０（ＩＦＩ３０）、ガンマ−インターフェロン−誘導性タンパク質ＩＰ−３０；インターフェロンガンマ−誘導性タンパク質３０プレプロタンパク質；レグマチュレイン。染色体：１９；位置：１９ｐ１３．１（第１９染色体、ＮＣ＿００００１９．９（１８２８４５７９．．１８２８８９２７）、ＭＩＭ：６０４６６４、ＩＤ：１０４３７）；タキキニンペプチドニューロキニンＡ、ニューロペプチドＡ、ニューロペプチドＫ、ニューロペ���チドＹ、ニューロキニンＢ、核因子−カッパＢ（ＮＦ−ｋＢ）のレベルおよび活性化。ニューロキニン（ＮＫ）受容体発現（ＮＫ−１、ＮＫ−１Ｒ、ＮＫ  １−ＲｍＲＮＡ、ＮＫ  １Ｃ）、ＮＫ  ２Ｒ、ＮＫ−３Ｒ、ニューロペプチドＹ、ＮＫ−Ｂ、Ｐ物質受容体ＮＫ−１、ＮＫ−２Ｒ、ＮＫ−３Ｒ、１４−３−３調節タンパク質（ＹＷＨＡＺ−１４−３−３ゼータ、また、イプシロン、ガンマ、タウ、シグマ、およびベータ形態）、グリコーゲンシンターゼキナーゼ遺伝子（ＧＳＫ  ３Ｂ  ＥＣ  ２．７．１１．２６、ＯＭＩＮ  ６０５００４）、チロシンキナーゼニューロトロフィン受容体ＴｒｋＢ（ＮＴＲＫ２）、カルシトニン、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）、シスタチオニンベータシンセターゼ（ＣＢＳ）遺伝子（ＣＢＳ  Ｃ  ６９９Ｔ、（Ｙ２３３Ｙ）、Ｃ１０８０Ｔ、Ｃ１９５６Ｔ、ＣＢＳ（２３６２００）、ＣＢＳ  Ｃ  ６９９Ｔ（Ｙ２３３Ｙ）Ｃ１０８０Ｔ  Ｃ１９５８Ｔ、Ｃ６９９Ｔ、Ｃ１９５６Ｔ）、ＳＵＯＸ  Ｓ３７０Ｓ亜硫酸オキシダーゼ（突然変異６０６８８７．０００１から６０６８８７、１２０１Ｌ、Ｒ２２２１１Ｑ、Ｒ１６０Ｑ、Ｇ３０５Ｓ、Ｋ３２２Ｒ、Ｒ３０９Ｈ、Ｑ３３９Ｒ、Ｗ３９３Ｒ。ＳＵＯＸ  Ｓ３７０Ｓ、６０６８８７．０００１から６０６８８７．０００４）、（ＴＰＨ）遺伝子変異体ＴＰＨ  １９１０６０、ＩＶＳ７＋，２１８Ｃ−Ａ、テトラヒドロイソキノロンレベル、チロシンヒドロキシラーゼ（ＴＨ）遺伝子変異体（２７６７００）。アセチルセロトニン−ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＡＳＭＴ１）、ドーパミン受容体（ＤＲＤ４  １２６４５２、−１２１７Ｇ）、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ遺伝子および変異体（ＣＯＭＴ−Ｍ５８５２５、Ｍ６５２１２．、Ｖ１５８Ｍ、Ｈ６２Ｈ  ＣＯＭＴ６１＝Ｐ１９９Ｐ、Ｖ１５８Ｍ、Ｖ１５８Ｍ（６０００１８））、モノアミンオキシダーゼＡ遺伝子および変異体（（ＭＡＯ−Ａ）Ｔ９４１Ｇ  ＳＮＰ−、ＭＡＯ−Ａｐｒｏｍｏｔｏｒ  Ｒ２９７Ａ、＝Ｐ１９９Ｐ、ＭＡＯ−Ａｐｒｏｍｏｔｏｒ  ３０９８５０．０００２  Ｒ２９７Ａ  Ｕｐ／ｄｅｆ、Ｔ９４１Ｇ  ＳＮＰ、位置９３６におけるＭＡＯ  Ａ  ＣからＴへの突然変異、ＭＡＯ−Ａ突然変異Ａ８６３７、グルタミン酸デカルボキシラーゼ（ＧＡＤ６５、ＧＡＤ  ６５ａｂ、およびＧＡＤ  ６７アイソフォーム、ＧＡＤ  ６７、ｍＲＮＡ濃度、抗ＧＡＤ抗体）、セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ遺伝子（ＳＨＭＴ１  Ｃ１４２０Ｔ、サイトゾル（１７ｐ１１．２アイソザイム、ミトコンドリア１２ｑ１３アイソザイム、ニューロレグリン−１＼ＥｒｂＢポストシナプスグルタマート受容体遺伝子、グルタマート受容体遺伝子（ｍＧＬｕＲ３）、リーリン遺伝子（ＲＥＬＮ  ＳＮＰ  ｒｓ２７１１８７０、ｒｓ７３４１４７５、ｒｓ２２４９３７２、ｒｓ７３４１４７４、ｒｓ３９３２９、ｒｓ３９３２８、ｒｓ１７７４６５０１）、リーリン形態（Ｄ７Ｓ４７７、Ｄ７Ｓ１８１３、Ｄ７Ｓ５５２３、Ｄ７Ｓ４９５）、リーリンアイソフォーム（４１０−、３３０−、１８０−Ｋｄａタンパク質、ＲＥＬＮｍＲＮＡ、ＡｐｏＥＲ２、グルタメートシステインリガーゼ（ＧＣＬＭ）多型（ｒｓ２３０１０２２、ｒｓ３１７０６３３）、ＳＨＡＮ��Ｓ３、遺伝子２２ｑ  １３．３、ニューロリジン突然変異（ＮＬＧＬ  ｂ．１０６、Ｘｐ２２．３３上のＮＬＧＬ、Ｘｑ１３上のＮＬＧＮ３、Ｘｑ２８上のＭＥＣＰ２）、セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ遺伝子（ＳＨＭＴ１  Ｃ１４２０Ｔ）、ＡＣＡＴ１−０２、ＡＣＡＴ−０２  １００６７８、アルファ−７ニコチンＡＣＨ受容体（第１５染色体、３２．３２−３２．４６Ｍｂ上のＣＨＲＮＡ７、ＮＡＣＨＲＡ７、ＣＨＲＦＡＭ７Ａ）、ニコチンＡＣｈ受容体−アルファ遺伝子（ＣＨＲＮＡ１、ＣＨＲＮＡ２、ＣＨＲＮＡ３、ＣＨＲＮＡ４、ＣＨＲＮＡ５、ＣＨＲＮＡ６、ＣＨＲＮＡ７、ＣＨＲＮＡ８、ＣＨＲＮＡ９、ＣＨＲＮＡ１０）。ＮＡＣｈＲベータ遺伝子（ＣＨＲＮＢ１、ＣＨＲＮＢ３、ＣＨＲＮＢ４、ＣＨＲＮＤ、ＣＨＲＮＥ、ＣＨＲＮＧ）ムスカリン受容体遺伝子（ＣＨＲＭ２、ＧＲＭ４．ＣＨＲＭ１、２、および５）、ＴＰＨ  １９１０６０、ＩＶＳ７＋，２１８Ｃ−Ａ）、チロシンヒドロキシラーゼ（ＴＨ）遺伝子変異体（２７６７００）、アセチルセロトニン−ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＡＳＭＴ１）、セロトニントランスポータ遺伝子（５−ＨＴＴＬＰＲ）、ドーパミン受容体（ＤＲＤ４  １２６４５２、−１２１７Ｇ多型）、トリプトファンヒドロキシラーゼ（ＴＨ２７６７００）；ドーパデカルボキシラーゼ酵素（ＤＤＣ  ６０１欠失およびエキソン１、７２２−７２５欠失）、ドーパミントランスポータ遺伝子多型ＤＡＴ１（１０−反復対立遺伝子、１０Ｒ対立遺伝子、ＤＡＴ３、ＶＮＴＲ（７−反復対立遺伝子）、ＤＡＴ４（７Ｒ対立遺伝子）、ＤＲＤ５、ＤＲＤ４  １２６４５２−１２１７Ｇ挿入／欠失多型、ビタミンＤ受容体（ＶＤＲ  Ｔａｑ、ＭＡＯ−Ａｐｒｏｍｏｔｏｒ  ３０９８５０．０００２  Ｒ２９７Ａ、Ｔ９４１Ｇ  ＳＮＰ、トリプトファンヒドロキシラーゼ（ＴＰＨ）遺伝子変異体（ＴＰＨ  １９１０６０、ＩＶＳ７＋，２１８Ｃ−Ａ）、５ヒドロキシトリプトファントランスポータ（５ＨＴＴ、５ＨＴＴＬＰＲ短型対立遺伝子；ＴＰＨ  １９１０６０ＩＶＳ７＋２１８Ｃ−Ａ）、アセチルセロトニン−ｏ−メチルトランスフェラーゼＡＳＭＴ１遺伝子、セロトニントランスポータＨＴＴＬＰＲ  Ｖ１５８Ｍ、メチルテトラヒドロ葉酸レダクターゼ（ＭＴＨＦＲ）多型（ＭＴＨＦＲ  Ａ２２２Ｖ（Ｃ６７７１）、ＭＴＨＦＲ  Ａ１２９８Ｃ、Ｍ
ＴＨＦＲ  １２９８Ａ−Ｃ［ＭＴＨＦＲ  Ａ１２９８Ｃ、（Ｅ４２９Ａ）、ＭＴＨＦＲ−０３Ｍ、Ｐ３９Ｐ、ＭＴＨＦＲ  ２２２Ｖａｌ、Ａ２２２Ｖ（Ｃ６７７１）、ＭＴＨＦＲ  ６０７０９３、（ｔｈｒからｍｅｔ）６０７０９３．０００１、ミスセンス突然変異（ａｒｇからｇｉｎ）６０７０９３．０００２］、ＢＨＭＴ１遺伝子（ＢＨＭＴ−０１、−０２、−０４、−０８  ＢＨＭＴ＿ＨＵＭＡＮ＿Ｑ９３０８８；ＢＨＭＴ−０１、−０２、−０４、−０８］、ＭＴＲ［１１５６５７０、Ａ９１９Ｇ、（Ａ２７５６Ｇ）ＭＴＲ２７５６Ｇ対立遺伝子、ＭＴＲＲ  ６６Ａ−Ｇ、ＭＴＲ  ２７５６Ａ−Ｇ、ｔＭＴＲＲ  ６６Ａ−Ｇ、ＭＴＲ  ２７５６Ａ−Ｇ、ＭＴＲ  ２７５６Ａ−Ｇ、ＭＴＲ１１５６５７０Ａ９１９Ｇ、（Ａ２７５６Ｇ）５］、メチオニン合成酵素（ＭＳ）、メチオニンシンターゼリダクターゼ［ＭＴＲＲ  Ｈ５９５Ｙ、Ｋ３５０Ａ、Ｒ４１５Ｔ、Ｓ２５７Ｔ、Ａ９１９Ｇ、（Ａ６６Ｇ）１１、ＭＴＲＲ  ６６Ａ−Ｇ、ＭＴＲＲ  ６６Ａ−Ｇ、ＭＴＲ  ２７５６Ａ−Ｇ］、セリン−ヒドロキシメチルトランスフェラーゼ（ＳＨＭＴ１−Ｃ１４２０Ｔならびに１７ｐ１１．２および１２ｑ１３アイソザイム形態］、ヒスタミン−Ｎ−メチルトランスフェラーゼ（ＨＮＭＴＤ０８０９２、Ｄｉ６２２４、ＨＮＭＴ  Ｔｈｒ１０５変異体］、ＡＨＣＹ−０１、ＡＨＣＹ−０２、メチオニンアデノシルトランスフェラーゼ（ＭＡＴ  ＭＩＭ  ＩＤ  ２５０８５０、［ＭＡＴ１遺伝子６１０５５０．０００１から６１０５５０．０００４、６１０５５０．０００５、６１０５５０．０００６、６１０５５０．０００７のＲ２６４／Ｒ２６４Ｈダイマー、６１０５５０．０００８、ＲＰ１１−３６Ｄ１９．２、ＭＡＴ、ＭＡＴＡ１、ＳＡＭＳ、ＳＡＭＳ１、ＭＡＴ１；ＭＡＴ−Ｉ／ＩＩＩ；ＯＴＴＨＵＭＰ００００００１９９７１、位置：１０ｑ２２、注釈：第１０染色体、ＮＣ＿００００１０．１０（８２０３１５７６．．８２０４９４３４）。ＭＩＭ：６１０５５０（ＩＤ）：４１４３．ＧＣ１０ＭＯ８２０２１；ＭＡＴ１Ａ  ｍＲＮＡ発現、ＧＣ１０Ｍ０８０９８８  ＧＣ１０Ｍ０８１２５３  ＧＣ１０Ｍ０８２１６２  ＧＣ１０Ｍ０８１６９６］、［ＭＡＴ  ２ＡメチオニンアデノシルトランスフェラーゼＩＩアルファＧＣ０２ＰＯ８５６１９．ＭＡＴ  ２Ａ  ｍＲＮＡ発現、ＧＣ０５ＰＩ６２８６２、ＭＳＴＰ０４５、ＭＡＴ−ＩＩ、ＭＡＴＩＩベータ、ＭＧＣ１２２３７、Ｎｂｌａ０２９９９、ＳＤＲ２３Ｅ１、ＴＧＲ、ＯＴＴＨＵＭＰ０００００１６０９１６；ＯＴＴＨＵＭＰ０００００１６０９１７；ＯＴＴＨＵＭＰ０００００２２４２７５；ＯＴＴＨＵＭＰ０００００２２４２９４］、メチオニンアデノシルトランスフェラーゼのベータ調節サブユニット、ＭＡＴ２サブユニットベータ染色体：５；位置：５ｑ３４−ｑ３５、注釈：第５染色体、ＮＣ＿０００００５．９（１６２９３０２３１．．１６２９４６３２８）．ＭＩＭ：６０５５２７、ＩＤ：２７４３０．ＭＡＴ２Ｂ  ｍＲＮＡ発現］）、リーリンｍＲＮＡ、ＴＸＮＩＰヒトＱ９Ｈ３Ｍ７遺伝子、一酸化窒素シンターゼ［（ＮＯＳ：ＮＯＳ、Ｅ２９８Ｄ、ｇｌｕ２９８対立遺伝子、Ｄ２９８Ｅ対立遺伝子、ａｓｐ２９８対立遺伝子、変異体（Ｅ２９８Ｄ）多型、ＮＯ��  Ｄ２９８Ｅ、遺伝子ミスセンスｇｌｕ２９８ｔｏ−ａｓｐ変異体（Ｅ２９８Ｄ）、ｇｌｕ２９８対立遺伝子ホモ接合またはヘテロ接合；Ｅ２９８Ｄ多型、ｇｌｕ２９８ｔｏ−ａｓｐ変異体（Ｅ２９８Ｄ）］、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ（ＤＮＭＴ  １およびＤＮＭＴ３Ｑ）、ＢＤＮＦ（Ｍｅｔ  ６６、ｖａｌ８８  Ｍｅｔ（ｍｅｔ対立遺伝子））、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ欠失１６  １０６１８０．０００１）、グルタメート受容体突然変異（ＧＲＩＫ２  Ｋａｉｎｉｔｅ  ２、５ｐ  １４．１での共通した対立遺伝子変異体）；５ｐ  １４．１でのアセチルセロトニン−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ遺伝子ＡＳＭＴ１、ｓ４３０７０５９、ＮＳＧ４、およびＤＩＳＣ１。
【０１０５】
本明細書中で開示されるバイオマーカーについて、レベル、比率、および／もしくは活性、親和性、放射性リガンド結合レベルが測定されてよく、または、必要に応じて、バイオマーカーもしくは受容体活性化評価、サブユニットメッセンジャーＲＮＡ発現およびレベルの他の手段が測定されてよい。酵素について、レベル、活性、Ｖｍａｘおよび／またはＫｍ、ｋｃａｔ、ｋｃａｔ／Ｋｍが測定されてよい。一覧にされる遺伝子について、単一ヌクレオチド多型および異性体、特に注目する配列の欠失、介在、反復、異性体、ミスセンス突然変異、ミクロＤＮＡ、または異常が測定されてよい。
【０１０６】
例示的な実施形態において、以下の１つ以上が、付加的なバイオマーカーとして測定または判定されてもよい：硫化水素：呼気および／または糞便中のメタン比率；糞便の短鎖脂肪酸；ラクタート；血清鉄；フェリチン；シロヘム；ホラシン；Ｌキヌレリン：ＢＨ４比率；キヌレリン：キノリン酸比率；リボフラビン輸送飽和カイネティクス；サルファイト、チオサルフェート、タウリン、および／またはＳ−スルホシステインの尿中排泄。
【０１０７】
本明細書中で意図されるあらゆる生化学マーカーのレベルを判定するのに用いられる生体サンプルは、あらゆる適切な体液または組織から由来してよい。例えば、サンプルは、血液（例えば赤血球、白血球、全血、血漿、または血清）、唾液、痰、尿、呼気、凝縮した呼気、羊水、髄液、または組織（死後の、または生きている、フレッシュな、もしくは凍結したもの）を含んでよい。特定の実施形態において、サンプルは、全血、血清、または尿を含む。本発明の特定の実施形態において、神経伝達物質ドメインおよび栄養生化学ドメインにおけるマーカーは、典型的に、評価されることとなる個体から得られる血液サンプルまたは尿サンプルから、より典型的には血液サンプルから判定される。酸化ストレスドメインにおけるマーカーは、典型的に、評価されることとなる個体から得られる尿サンプルから判定される。
【０１０８】
あらゆる適切な技術が、本明細書中の他の場所で記載かつ開示されている技術および方法に加えて、バイオマーカーレベルを測定または判定するのに用いられてよい。そのような付加的な技術および方法として、例えば、バイオフォトニックハイパースペクトル撮像分析、ｉｐｈｏｎｅウェル試験、遺伝子チップハイブリダイゼーション、赤外線分光法、多遺伝子座酵素電気泳動、質量分光法および質量分光法フットプリンティング、５Ｓ  ｒＲＮＡおよび１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列分析、Ｘ線結晶解析、相同構造モデリング、ゲノムの広範囲にわたるトランスポゾン突然変異誘発および挿入部位シーケンシング、ＰＣＲ産物の多重パイロシーケンシング、糞便のサンプルＤＮＡのショットガンシーケンシングが挙げられ得る。
【０１０９】
いくつかの付加的な症状の診断が、本開示の方法を用いて達成され得、例えば、発達異常、ＰＴＳＤ、過敏性大腸症候群、結腸癌、自閉症、注意欠陥障害（活動亢進の形態および怠慢な形態）、食欲亢進症、過食症障害、肥満、運動ニューロン障害、筋萎縮性側索硬化症、慢性疲労症候群、軽躁病、不安、混合感情状態、失読症、協調運動障害、緊張病、錐体外路症状、過食、食欲不振、精神運動遅延、失感情症、喘息、睡眠相後退障害、およびアテローム性動脈硬化症がある。
【０１１０】
処置
本開示の診断方法によって提供される一利点は、対象領域の、そして異常な神経伝達物質、ビタミンおよびミネラル、ならびに酸化ストレス状態等の、領域において満たされていない必要性の客観的証拠を、臨床医に明らかにする能力である。この状況から、臨床医は、具体的に目標を定めた治療介入を開始することができる。例えば、野生型（ＣＣ）またはヘテロ接合（ＣＴ）遺伝子型の個体を、リボフラビンの補充により処置することができ、ビタミンＤおよび／またはビタミンＢ６による更なる補充はあってもなくてもよい。実施形態において、処置はまた、ビタミンＢ２またはフラビンの、例えば、ビタミン含有組成物またはＢ２生成プロバイオティクス（枯草菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓ）または出芽酵母（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）を含む）と一緒にした補充を含んでもよい。更なる実施形態において、処置は、メチル化サイクルを正常化するための亜鉛、または三環系の酸サイクルをブーストするためのグリシンおよび／もしくはＬ−トレオニンの投与を含んでもよい。レシチン（コリン）が、アセチルコリン生成をブーストするために投与されてもよい。別の実施形態において、Ｎ−アセチルコリン（ＮＡＣ）が、抗酸化防御を補助するために投与されてよい。一実施形態において、ＢＨＭＴ活性が、低タンパク質食によって増大し得る。というのも、メチオニンが低いことで、ＢＨＭＴ活性が増大するからである。
【０１１１】
発明者らは、精神分裂病、分裂情動障害、および／または精神病を患っている対象に適した処置レジームを、精神分裂病、分裂情動障害、または精神病を処置する処置レジームの存在下または不在下での、対象のＭＴＨＦＲ  ６７７遺伝子型の判定、本明細書中に記載される、対象におけるバイオマーカーのレベル、および本明細書中に記載される感覚処理変数の尺度に基づいて、設計した。当該処置レジームは、処置レジームの同一性、タイミング、および／または強度を調整して、１つ以上のバイオマーカーのレベル、尺度、値、または比率のいずれかおよび／または全てを正規化することを含んでよい。一実施形態において、本開示は、生物学的プロファイルに基づいて、十分なメチル化状態、または過剰メチル化状態についての基準を満たす対象を選択することによって、対象における１つ以上の症状を処置する方法を提供する。
【０１１２】
したがって、本開示は、本明細書中に記載される診断試験を、場合によっては経時的に実行して、特定の処置レジームの使用に付随する、またはこれに由来する経時的変化があるかを判定することによって、精神分裂病、分裂情動障害、および／または精神病（精神分裂症および分裂情動性精神病のサブタイプを含む）の患者に有効な処置レジームを判定する方法を提供する。また、提供されるのは、処置レジームを監視する方法であって、本明細書中に記載される診断試験を経時的に実行して、特定の処置レジームの使用に付随する、またはこれに由来する経時的変化があるかを判定することによって、処置の進行を監視し、患者の再発を予防し、または処置耐性を管理することを含む方法である。ゆえに、対象の経時的な臨床進行が、例えば、寛解、後退、再発、ならびに／または症状頻度率および／もしくは強度に関して評価されてよい。
【０１１３】
例示的な実施形態は、精神病性障害、例えば精神分裂病、分裂情動障害、または精神病の対象における処置レジームの有効性を評価する方法であって：
（ａ）対象を、精神病性障害用の処置レジームで、レジームの有効性を評価するのに十分な期間処置することと；
（ｂ）対象から１つ以上の生体サンプルを得ることと；
（ｃ）１つ以上の生体サンプルにおける、ＭＴＨＦＲ  Ｃ６７７Ｔ多型の状態を判定して、場合によっては、本明細書中で定義される１つ以上のバイオマーカーおよび／または付加的なパラメータを判定、測定、または評価することと；
（ｄ）一定期間にわたって少なくとも１回、工程（ｂ）および工程（ｃ）を繰り返すことと；
（ｅ）１つ以上のバイオマーカーおよび／または付加的なパラメータについてのレベル、値、または比率が、一定期間にわたって変化するかを判定することと
を含む方法を提供する。
【０１１４】
次に、マーカー試験のタイミング、頻度、および／もしくは強度を調整し、かつ／または処置レジームの同一性、タイミング、および／もしくは強度を調整することで、マーカーの１つ以上のレベルを正常化することによって、対象における疾患制御が向上し得る。
【０１１５】
本明細書中で用いられる用語「疾患制御」は、典型的に処置または療法介入を考慮した、精神分裂病、分裂情動障害、または精神病の状態を意味する。ゆえに、「疾患制御」は、患者によって経験される、または患者が苦しむ、精神分裂病、分裂情動障害、または精神病の結果としての症状および容体の範囲および重症度を説明する。疾患制御は実際上、個体の疾患状態の所定の時点での尺度を提供し、これは、個体によって用いられる現行の治療処置レジーム、ならびに個体の最近の経験および心理状態の双方を反映している。
【０１１６】
また、例示的な実施形態において提供されるのは、精神分裂病、分裂情動障害、および／または精神病を患っている対象に適した処置レジームを設計する方法であって、ＭＴＨＦＲ  ６７７変異体、および、本明細書中に記載される、対象におけるバイオマーカーのレベルを、精神分裂病、分裂情動障害、または精神病を処置するための処置レジームの存在下または不在下で判定することと、処置レジームの同一性、タイミング、および／または強度を調整して、１つ以上のマーカーのレベルを正常化することとを含む方法である。
【０１１７】
別の態様において、本開示は、対象における精神病性障害の進行を予防する方法であって、対象を、精神病性障害、または精神病性障害を発病するリスクについて、生物学的および感覚処理（障害のリスク、職業的社会的機能の衰え、重症度、敵愾心、自殺傾向が挙げられる）に基づいて評価する工程と；精神病性障害を発病する基準を満たす対象を、生物学的プロファイルに基づいて選択する工程と；処置の基準を満たす対象を選択する工程と；選択された対象に、生物学的マーカーの状態に適した組成物を投与することとを含む方法を提供する。
【０１１８】
例示的な処置および処置レジームにおいて、本方法は、ＭＴＨＦＲ  ６７７遺伝子型および提唱されるメチル化誘導処置に悪影響を及ぼす虞がある混乱した条件に対して、初期の医療および／または介入反応を提供してよい。例えば、コルチゾールが高ければ、高いコルチゾール、ストレス、および／またはリスク因子の原因を調査して、リスク因子低下介入戦略、ストレス低下ならびに／またはコルチゾール引下げ管理およびコルチゾール引下げ剤で処置してよい。チロキシンが高ければ、甲状腺機能亢進の原因を調査して、処置してよい。チロキシンが低ければ、甲状腺機能低下の原因を調査して、処置してよい。聴力および／または視野の病理、錐体外路の症状、精神的能力欠如および／または運動能力欠如が検出されれば、外耳または内耳の病理および／または感染、原因を調査して、処置してよい。チロキシンＴ４（またはＴ３）が低ければ、甲状腺機能低下の原因を調査して、甲状腺ホルモン支援で処置する。なぜなら、甲状腺ホルモンが、リボフラビンの、ＦＭＮへの変換に必要とされ得る（したがって、甲状腺ホルモンが低いと、不十分なＦＭＮ合成の原因を構成し得る）からである。消化管に問題があり、自己免疫もしくは他のアレルギーに問題があり、またはヒスタミンレベルが高ければ、抗ヒスタミン剤を投与してよい。
【０１１９】
例示的な実施形態において、対象は、毎日または１日２回のベースで、以下の１つ以上が投与されてよい：ジンクピコリナート、例えば約５０ｍｇを毎日もしくは１日２回；ピリドキサール−５−ホスファート、例えば約５〜約２５ｍｇを毎日もしくは１日２回；ニコチンアミド（ビタミンＢ３）、例えば約１０ｍｇから約５００ｍｇを毎日もしくは１日２回；リボフラビンもしくはリボフラビン５−ホスファート、例えば約５ｍｇを毎日もしくは１日２回；チアミン（ビタミンＢ１）、例えば約１０ｍｇを毎日もしくは１日２回；フォリン酸、例えば約８４０ｍｇを毎日もしくは１日２回；メチオニン、例えば約７５０ｍｇを毎日もしくは１日２回；アスコルビン酸、例えば約３００ｍｇから約５００ｍｇを毎日もしくは１日２回；ビタミンＤ３、例えば約１０００ＩＵ〜２０００ＩＵを毎日もしくは１日２回；硫酸鉄、例えば約３２５ｍｇを毎日もしくは１日２回；酪酸ナトリウム、例えば約６００ｍｇを毎日もしくは１日２回；葉酸、例えば約２６７ｍｇを毎日もしくは１日２回；ビタミンＢ１２（シアノコバラミン）、例えば約１７ｍｇを毎日もしくは１日２回；ベタイン（トリメチルグリシンまたはＴＭＧ）、例えば約４００ｍｇを毎日もしくは１日２回；および／またはメチルコバラミン、例えば約１０００ｍｇを毎日もしくは１日２回。
【０１２０】
また、本開示によって意図されるのは、対象の判定されたＭＴＨＦＲ  ６７７遺伝子型およびその関連する精神病表現型に関する、対象の微生物叢の調査および監視、ならびに、必要に応じた、適切なプロバイオティクスまたは他の微生物の投与である。例えば、リボフラビン合成細菌、酵母、および植物、硫黄還元微生物、メタン生成微生物、または必須リボフラビン消化生物の投与が適切であり得る。例示的なリボフラビン合成細菌、酵母、および植物として、枯草菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓ）、バチルス・フラビニア（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｌａｖｉｎｉａ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、メタノカルドコックス・ヤンナスキー（Ｍｅｔｈａｎｏｃａｌｄｏｃｏｃｃｕｓ  ｊａｎｎａｓｃｈｉｉ）、メタノバクテリウム・サーモアウトトロフィクム（Ｍｅｔｈａｎｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｈｅｒｍｏａｕｔｏｔｒｏｐｈｉｃｕｍ）、シュードモナス・フルオレッセンス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ）、エンテロバクター（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）属種、コリネバクテリウム・アンモニアゲネス（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｍｍｏｎｉａｇｅｎｅｓ）、ラクトバチルス・ラクティス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｌａｃｔｉｓ）、ラクトバチルス・プランタルム（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｐｌａｎｔａｒｕｍ）、リゥコノストック・メセンテロイデス（Ｌｅｕｃｏｎｏｓｔｏｃ  ｍｅｓｅｎｔｅｒｏｉｄｅｓ）、プロピオニバクテリウム・フレウデンレイチ（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｆｒｅｕｄｅｎｒｅｉｃｈｉｉ）、フラビノジェニックな真菌（ｆｌａｖｉｎｏｇｅｎｉｃ  ｆｕｎｇｉｓ）、例えばアッシビヤ・ゴシッピー（Ａｓｈｂｙａ  ｇｏｓｓｙｐｉｉ）、出芽酵母（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）（パン酵母）、アッシビヤ・ゴシッピー（Ａｓｈｂｙａ  ｇｏｓｓｙｐｉ）（真菌）、エレモテシウム・アシュビー（Ｅｒｅｍｏｔｈｅｃｉｕｍ  ａｓｈｂｙｉｉ）、カンディダ・ファマタ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｆａｍａｔａ）、ピキア・グイリエルモンディ（Ｐｉｃｈｉａ  ｇｕｉｌｌｉｅｒｍｏｎｄｉｉ）、分裂酵母（Ｓｃｈｉｚｏｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｐｏｍｂｅ）、およびシロイヌナズナ（Ａｒａｂｉｄｏｐｓｉｓ  ｔｈａｌｉａｎａ）が挙げられる。例示的な硫黄還元微生物として、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、デスルフォビブリオ・デスルフリカンス（Ｄｅｓｕｌｆｏｖｉｂｒｉｏ  ｄｅｓｕｌｆｕｒｉｃａｎｓ）、デスルフォビブリオ・ピゲル（Ｄｅｓｕｌｆｏｖｉｂｒｉｏ  ｐｉｇｅｒ）、デスルフォビブリオ・インテスティナリス（Ｄｅｓｕｌｆｏｖｉｂｒｉｏ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｓ）、バクテロイデス・フラジリス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ）、ピロリ菌（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ）、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、ラクトバチルス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）属種（例えば、Ｌ．ロイテリ（Ｌ．ｒｅｕｔｅｒｉ）、Ｌ．カゼイ（Ｌ．ｃａｓｅｉ）、Ｌ．ヘルベティクス（Ｌ．ｈｅｌｖｅｔｉｃｕｓ）、Ｌ．プランタルム（Ｌ．ｐｌａｎｔａｒｕｍ）、Ｌ．ラムノシス（Ｌ．ｒｈａ���ｎｏｓｉｓ）、Ｌ．ブレビス（Ｌ．ｂｒｅｖｉｓ）、Ｌ．ブクネリ（Ｌ．ｂｕｃｈｎｅｒｉ）、およびＬ．パラカセイ（Ｌ．ｐａｒａｃａｓｅｉ）が挙げられる）、フゾバクテリウム（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）属種、連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）属種、エンテロコッカス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）属種、エンテロバクター（Ｅｎｅｔｒｏｂａｃｔｅｒ）属種、クレブシエラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）属種、およびプレボテラ（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ）属種が挙げられる。例示的なメタン生成微生物として、メタノブレウィバクター・スミシー（Ｍｅｔｈａｎｏｂｒｅｖｉｂａｃｔｅｒ  ｓｍｉｔｈｉｉ）、メタノブレウィバクター・オラリス（Ｍｅｔｈａｎｏｂｒｅｖｉｂａｃｔｅｒ  ｏｒａｌｉｓ）、メタノサルキナ（Ｍｅｔｈａｎｏｓａｒｃｉｎａｌｅｓ）目種、メタノカルドコックス・ヤンナスキー（Ｍｅｔｈａｎｏｃａｌｄｏｃｏｃｃｕｓ  ｊａｎｎａｓｃｈｉｉ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、およびクロストリジウム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ）属種が挙げられる。例示的な必須リボフラビン消化生物として、コリネバクテリウム・ピオゲネス（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、化膿連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、リステリア・モノサイトゲネス（Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）、ラクトバチルス・カゼイ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｃａｓｅｉ）、リケッチア（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ）属種、原生生物、およびスピロヘータが挙げられる。
【０１２１】
当業者であれば、これらの投薬量が単なる例示であり、種々の因子、例えば、投与されこととなる特定の剤または組成物（剤または組成物が投与される形態を含む）、対象の年齢、体重、健康状態、性別、および食事の要件、ならびに剤または組成物と組み合わせて、または同時的に用いられるあらゆる薬物または剤に応じて調整されてよいことを理解するであろう。当業者であれば、単回投与または複数回投与が、本開示に従って実行されてよく、用量レベルおよび投薬レジームが、必要に応じて、対象の必要、および処置されることとなる対象の容体に応じて決定されることを理解するであろう。例えば、いくつかの分割された用量が、毎時、１日２回、毎日、毎週、毎月、または他の適切な時間間隔で投与されてもよいし、用量は、状況の緊急性によって示されるようにして、比例して増減されてもよい。本明細書中の教示に基づいて、当業者であれば、ルーチンの治験および実験によって、適切な投薬量レジームをケースバイケースで判定することができるであろう。
【０１２２】
また、当業者であれば、本開示に従って対象に提供される処置が、典型的に、判定されたＭＴＨＦＲ  ６７７遺伝子型および関連する精神病表現型によって異なると理解するであろう。以下は、先に記載したバイオマーカーレベルおよび／または比率の判定に、そして先に記載した付加的なパラメータの測定または評価に基づく様々なシナリオにおける、ＭＴＨＦＲ  ６７７遺伝子型の対象に適した処置の例示的な実例である。
【０１２３】
処置−ＭＴＨＦＲ  ６７７  ＣＣ変異体
本明細書中で例示されるように、野生型ＭＴＨＦＲ  ６７７  ＣＣ変異体の場合、ＨＰＬ／ＳＧの上昇は、この野生型ＭＴＨＦＲ  ６７７  ＣＣ変異体の表現型内で、より多くの数の感覚処理欠陥および他の過少メチル化特性と関連している。理論によって拘束されることを望むものではないが、この変異体の背景におけるＨＰＬレベルの上昇は、リボフラビン代謝物質に関係しており、そしてＨＰＬそれ自体は、聴覚および視覚による作業記憶および感覚統合を辛うじて持続させている感覚処理神経回路のプレ−加齢（ｐｒｅ−ａｇｅｉｎｇ）に関係している。リボフラビンおよびＨＰＬは双方とも、ＵＶ光への曝露によって分解して、活性酸素種が放出され、これは、感覚神経回路の酸化損傷を担い得るので、体内および尿中の生成物、ならびに神経損傷の双方の上昇が、ＵＶ光への曝露を回避することによって、ある程度回避され得るらしい。ＨＰＬはまた、ＭＴＨＦＲ  ６７７  ＣＣ変異体において著しく上昇し、その切断構造は、リボフラビンおよびその分解生成物ルミクロムと関係がある。リボフラビンは、酸化プロセス中にリビチル側鎖をなくし得、そしてルミクロムおよび／またはルミフラビンに変換され得る。これが起こる間に、酸化反応中にトリプトファンと複合体を形成し得、これにより、リボフラビンの中心イソアロキサジン環構造の切断、ならびにその７メチル基および８メチル基の、ヒドロキシメチルフラビン（ＨＰＬに似た構造を有する）のレベルへの酸化が促進される。消化管微生物叢中のマイコバクテリウムおよびメタン生成微生物もまた、Ｄ−アミノレブリン酸（ＡＬＡ）を、グリシン、アセチルＣｏＡ、およびセリンに由来する第１のテトラピロール／ヘム前駆体として利用する嫌気性ヘム合成経路によって生成されるＦ４２０産生の一部として、リボフラビン（ビタミンＢ２）を過剰に分解し得る。次に、ＡＬＡは、ビタミンＢ６によって、酵素アミノレブリン酸シンターゼ（ＡＬＡＳ）および亜鉛依存性酵素ポルホビリノーゲンシンターゼ（ＰＢＧシンターゼ）を利用して、ウロポルフィリノーゲンＩＩＩに変換される。ウロポルフィリノーゲンＩＩＩから、プレコリンおよびシロヘム合成への嫌気性経路は、通常の好気性ヘム合成経路から分岐し、そしてこれは、腸メタン生成微生物によって用いられ得る。（ＨＰＬのように）ピロール断片化に向かう進行性のピロール／ポルフィリン分解についての通常の経路は、プロトポルフィリンＩＸを形成し、これは、ＦＡＤ依存性酵素プロトポルフィリノーゲンＩＸオキシダーゼ（ＰＰＯＸ）によって酸化されるので、この経路は、通常のヘム酸化およびビリベルジンレダクターゼ経路を通してピロールポルフィリンを分解させるように進むことが次第にできなくなる。代替の嫌気性経路は、コリン、酸化還元補因子Ｆ４２０、およびシロヘム生合成に至り、これは鉄をトラップする。コリンは、ＳＡＭｅをその合成に必要とし、そしてまた、ＳＡＭｅを利用してビタミンＢ１２を形成し、これは、ＳＡＭｅが容易に入手可能なＭＴＨＦＲ  ６７７  ＴＴの背景において、特に上昇する。一方、可変性の酸化還元補因子Ｆ４２０は、フラビン前駆体デアザフラビンの分解において副次的な役割（ｓｉｄｅ−ｒｏｌｅ）を果たし得、これは、この背��における低いリボフラビンレベルに続く、ビタミンＢ６およびビタミンＤの低いリボフラビン関連活性化を説明して、野生型ＭＴＨＦＲ  ６７７  ＣＣ変異体における過少メチル化プロファイルと類似のプロファイルを提供し得る。ＳＡＭｅおよびＦＡＤの双方が、ＭＴＨＦＲ  ６７７  ＣＣ背景において不足することから、トリプトファンは、リボフラビンと複合体形成することができ、かつそのイソアロキサジン環系リボフラビンを酸化的に切断することができるので、Ｆ４２０によってＨＰＬに分解され得る。しかしながら、ＳＡＭｅおよびＦＡＤが過剰である場合、ＭＴＨＦＲ  ６７７  ＴＴの背景におけるように、ヘム合成の嫌気性ウロポルフィリノーゲンＩＩＩ経路における消化管メタン生成微生物によるコリン−Ｂ１２合成が、ヘム酸化のための通常の好気性体内機構と組み合わされて、最終的にビリベルジンレダクターゼを介して、酸化された、分解メチル化ＨＰＬピロールフラグメントとなり得る。
【０１２４】
ＣＣ背景とＴＴ背景間の、メタン生成微生物によるＨＰＬのこの提唱される異なる力学が、このプロジェクトにおけるＨＰＬに関する異なる発見を説明し得、ＨＰＬは、ビタミンレベルおよび感覚機能が保存されている背景において、ＭＴＨＦＲ  ６７７  ＴＴ変異体と最も高度に関連している。しかしながら、ＭＴＨＦＲ  ６７７  ＣＣ変異体においては、悪い感覚機能に関連しているようであり、有毒な酸化トリプトファン複合体が、酸化分解反応においてそれと複合体形成することができ、これは、Ｆ４２０によって補助されて、ＨＰＬを形成し得る。そのような背景において、活性化されたビタミンレベルは低く、過剰な酸化分解、嫌気性メタン生成微生物活性、ならびに相対的なビタミンＢ６およびＤ欠乏の組合せが、感覚処理経路の神経−酸化−栄養飢餓に至って、感覚処理の欠陥を伴う。微生物叢中のメタン生成微生物による過剰な分解に関する上述のＨＰＬ形成能を考慮して、例示的な処置選択肢として、精神病もしくは他の異常な精神状態の経過の初期における、かつ／または精神病発症に先立つ、対象の糞便の微生物叢の調査が挙げられ得る。
【０１２５】
メタン生成微生物、例えばメタノブレウィバクター・スミシー（Ｍｅｔｈａｎｏｂｒｅｖｉｂａｃｔｅｒ  ｓｍｉｔｈｉｉ）、メタノブレウィバクター・オラリス（Ｍｅｔｈａｎｏｂｒｅｖｉｂａｃｔｅｒ  ｏｒａｌｉｓ）、メタノサルキナ（Ｍｅｔｈａｎｏｓａｒｃｉｎａｌｅｓ）目、メタノカルドコックス・ヤンナスキー（Ｍｅｔｈａｎｏｃａｌｄｏｃｏｃｃｕｓ  ｊａｎｎａｓｃｈｉｉ）、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）、および一部のクロストリジウム（ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａ）属種の帰属役割（ｉｍｐｕｔｅｄ  ｒｏｌｅ）を考慮して、ＭＴＨＦＲ  ６７７  ＣＣ変異体表現型における低いビタミンＢ２レベル、そしてＭＴＨＦＲ  ６７７  ＴＴ変異体の保存されたビタミンＢ２レベルを説明する機構としてのリボフラビンの嫌気性分解において、硫黄還元細菌、例えばバクテロイデス・フラジリス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ）、デスルフォビブリオ（Ｄｅｓｕｌｆｏｖｉｂｒｉｏ）属種、フゾバクテリウム（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）属種、エンテロコッカス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ）属種、および乳酸桿菌（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｉ）属種は、ＭＴＨＦＲ  ６７７  ＣＣ微生物叢を改変して、嫌気性メタン生成微生物活性を阻害する際に、役割が注意深く監視されてよい。メタン生成微生物が過剰に発生することが予め決まっている場合、硫黄含有食品、例えば乳、卵、およびチーズ、ドライフード、アブラナ野菜および根茎の付加を介した高脂肪高サルファート食による食事操作による、硫黄還元細菌の増殖を促進する食事改変が、ビタミンＢ２レベルを安定させ、ビタミン活性化のレベルを回復し、かつリボフラビンそれ自体の源を提供し得る。
【０１２６】
本開示に従う処置選択肢として、本明細書中に記載される診断試験および予測試験、測定、ならびに評価により、リボフラビンレベルが不足しており、またはリボフラビン分解が合成を超えることが示されるＭＴＨＦＲ  ６７７  ＣＣ対象における、リボフラビンまたはそのプロドラッグもしくは誘導体の投与が挙げられ得る。リボフラビンは、単独で投与されてもよいし、例えば、ビタミンＤおよび／またはビタミンＢ６の活性形態と組み合わされて（同時に、または逐次的に）投与されてもよい。推奨されるリボフラビン摂取（英国）は、乳児期の０．４ｍｇ／ｄから成人の１．３ｍｇ／日に及び、妊娠中では０．３ｍｇ、そして授乳の間は０．５ｍｇ増分して、胎児および母親の成長ならびに乳中のリボフラビン分泌のための組織合成の増大をカバーする。安全な補助剤維持用量は、２週間毎で１５〜２５ｍｇである。しかしながら、１日あたり最大２００ｍｇ〜３００ｍｇのより多い用量が有効であることが報告されている。代わりに、または加えて、過少メチル化表現型において、細菌のミトコンドリアによってナイアシンに分解されるあらゆるトリプトファンを代謝するのにＳＡＭｅが不十分であることに注目して、低用量のニコチンアミド（ナイアシナミドまたはテトラニコチナート）の投与が保証されてよい。
【０１２７】
市販のリボフラビンは典型的に、現在、細菌、酵母、および菌類の特別な選択株を用いた微生物合成によって生成されており、これらには、パン酵母における出芽酵母（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）、非病原性大腸菌（Ｅ．Ｃｏｌｉ）、枯草菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓ）、アッシビヤ・ゴシッピー（Ａｓｈｂｙａ  ｇｏｓｓｙｐｉｉ）、カンディダ・ファマタ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｆａｍａｔａ）、ビフィドバクテリウム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａ）属種、分裂酵母（Ｓｃｈｉｚｏｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｐｏｍｂｅ）、エレモテシウム・アシュビー（Ｅｒｅｍｏｔｈｅｃｉｕｍ  ａｓｈｂｙｉｉ）、ピキア・グイリエルモンディ（Ｐｉｃｈｉａ  ｇｕｉｌｌｉｅｒｍｏｎｄｉｉ）、カンディダ・フレーベリ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｆｌａｖｅｒｉ）、コリネバクテリウム・アンモニアゲネス（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｍｍｏｎｉａｇｅｎｅｓ）、バチルス・フラビニア（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｌａｖｉｎｉａ）、および／またはラクトバチルス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）属種、例えばラクトバチルス・ラクティス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｌａｃｔｉｓ）、ラクトバチルス・プランタルム（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｐｌａｎｔａｒｕｍ）、およびラクトバチルス・ファーメントゥム（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ）が含まれる。リボフラビン合成を増強する他の物質として、グリシンおよびリビチルがある。
【０１２８】
リボフラビンはまた、天然に存在する、または製造された１つ以上の食物または食品で提供されてもよく、例えばパン酵母、醸造酵母、植物油、菌類、アーモンド、母乳および他の乳、シリアル、脂肪質の魚および葉野菜（例えばホウレンソウ、ブロッコリー、メキャベツ）、ならびに／またはリボフラビン−５−ホスファートおよび／または酪酸リボフラビンがある。ビタミンＢ６、亜鉛、ビタミンＤ、およびホラート、またはメチル化剤、例えばベタイン、コリン、およびメチオニンが、補助剤として加えられてよい。
【０１２９】
ＡＤ／ＮＡが低く、かつビタミンＢ１２／ビタミンＤ比が高ければ、これは、過少メチル化の優位性を示すであろう。ＭＴＨＦＲ  ６７７  ＣＣの背景におけるメチル化剤および他の適切な剤による処置が、例えば、以下の形態をとってよい：Ｓアデノシルメチオニン（ＳＡＭｅ）（例えば１日あたり約１００〜２００ｍｇ）；メチルコバラミン（例えば１日あたり約１０００〜６０００ｍｃｇ）；ベタイン、コリン、および／またはメチオニン；プロバイオティクスとしてのメチオニン合成細菌、例えばＳ．フェカーリス（Ｓ．ｆａｅｃａｌｉｓ）、Ｌ．メセンテロイデス（Ｌ．ｍｅｓｅｎｔｅｒｏｉｄｅｓ）、非病原性大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）および出芽酵母（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）；セリン、ビタミンＢ６、および／またはＮアセチルコリン；リボフラビン安定化剤（分解を遅らせる）、例えばジミリストイル−ホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）（安定性を最大にして、分解から保護する）、エチレンジアミン二ナトリウム（ＥＤＴＡ）、チオ尿素、メチルパラベン、ＤＬ−メチオニン、チオ硫酸ナトリウム、リボ核酸、および還元グルタチオン。
【０１３０】
ＡＤ／ＮＡが低く、またはＮＡ／ＡＤが高く、かつ／またはＮＡ  ＭＨＭＡが高ければ、ノルアドレナリン受容体アンタゴニスト、例えばクロニジンまたはグァンファシンによる処置が考慮されてよい。ＮＡ／ＡＤが高ければ、ベータ遮断剤、例えばプロパノロールまたはチモロールが考慮されてよい。ＮＡ／ＤＡが低く、またはＤＡ／ＮＡが高ければ、ドーパミン遮断抗精神病薬が考慮されてよい。ＡＤ／ＭＨＭＡが高ければ、アルファ１受容体アンタゴニスト、例えばプラゾシンが考慮されてよい。５ＨＩＡＡが高ければ、ＭＴＨＦＲ  ６７７  ＣＣの背景において、セロトニン再摂取インヒビタ薬物を抑えることが考慮されるべきである。ＡＤ／ＮＡが高く、かつ／またはＮＡ／ＤＡが高く、かつ／またはＤＡ／ＮＡが低く、かつ／または遊離銅対亜鉛比％が高ければ、ＤＡアンタゴナイジング抗精神病薬が抑えられ、そして患者は、低ドーパミン「パーキンソン病様」の、または錐体外路の症状について監視されるべきである。加えて、ＡＤ／ＮＡが高ければ、過剰メチル化状態への補償スイッチがあり得、その場合、先で記載したそのような処置は、弱められ、または中断されるべきであり、そして低用量ナイアシンまたはナイアシナミド（ニコチンアミドとしても知られている）（５０ｍｇの１日用量）にスイッチされる補充が考慮される。なぜなら、過少メチル化から過剰メチル化へのスイッチは、ナイアシンを過少合成および過少利用から、それぞれ、低ＳＡＭｅから高ＳＡＭｅへのスイッチによって過剰代謝にシフトさせることとなるからである。
【０１３１】
セリン代謝は停止すると予想され、そしてセリンは、Ｂ６がグリシンへの代謝に必要とされるＭＴＨＦＲ  ＣＣの背景において、不十分なＦＭＮ活性化Ｂ６によってトラップされる。したがって、セリンが合成されるものは、それ自体、生成物質Ｌトリプトファンと共にトラップされ得、同様にトラップされると、トリプトファンピロラーゼ活性のためのＦＡＤおよびＢ６の不在下で、代謝され得ない。この背景において、十分なセリンが、ホスファチジルセリン細胞壁の支援に、そしてプリン合成およびＤＮＡ維持に必要とされるという事実に十分配慮して、食事セリンおよびＬトリプトファンがより少ないことが示され得る。セリンがトリプトファンの前駆体であり、そしてセリンおよびトリプトファンの双方が、ＭＴＨＦＲ  ６７７  ＣＣの状態においてトラップされるので、ＳＳＲＩの処方は、ビタミンＢ６およびビタミンＢ２が補充されることのない背景において、セロトニンを保存するのに必須であり得る。このＭＴＨＦＲ  ＣＣ背景における付加的なメチル基の要件は、無視され得ず、そしてメチオニン補充および／または肉食により、メチル化のブーストが補助され得る。また、タンパク質食を含めると、トラップされるＬトリプトファンのレベルの上昇からの血液脳関門の保護用に競合アミノ酸を提供することによって、脳内のセロトニン上昇が遅くなり得る。
【０１３２】
補償ＢＨＭＴ経路の活性は、記載したメチル化状態関連バイオマーカーのアッセイによって監視されて、過剰メチル化へのスイッチが起こらなかったことが確実にされてよい。そうでない場合は、メチル化がブーストされて、ホモシステインレベルが、ベタイン（トリメチルグリシン（ＴＭＧ））によるＢＨＭＴ経路前駆体ローディングおよび／またはコリンローディングの増強によって、約２７％の低下から約８３％の低下に引き下げられ得る。これらのアミノ酸は、高タンパク質の肉の食事に豊富である。Ｎアセチルシステインおよび／またはセリンが、グルタチオン形成をブーストして、抗酸化防御を補助し得る。抗精神病薬および抗鬱薬は、リボフラビンが乏しいＭＴＨＦＲ  ６７７  ＣＣ変異体のキャリアに有用であり得る。
【０１３３】
カテコールアミンに関する生物医学的表現型の確立は、疾病経過の初期において有益である。というのも、ＤＡ／ＮＡ比が高く、かつ／または遊離銅／亜鉛比％が低い場合、ドーパミン遮断薬の投与が、症状の緩和に成功しそうであるからである。逆に、ドーパミン遮断薬を抑えるのは、ＤＡ／ＮＡ比が低く、かつ／またはＮＡ／ＤＡ比が高く、かつ／またはＡＤ／ＮＡ比が高く、かつ／またはＮＡ／ＡＤ比が低く、かつ／または遊離銅対亜鉛比％が高い場合に、より良好な方針であり、その場合、プロパノロール等のベータ遮断薬の投与が、ファーストライン処置または補助的処置として、症状緩和のためのより良好な効力を提供し得る。アルファ２Ａ遮断薬グァンファシンは、アドレナリン受容体阻害により不安を制御して、空間作業記憶および反応時間を向上させるための更なる選択肢である。プロベネシドは、リボフラビンの腎クリアランスを低下させるので、ＭＴＨＦＲ  ６７７  ＣＣ変異体のキャリアについて、リボフラビンを保存する治療的役割を果たし得る。
【０１３４】
処置−ＭＴＨＦＲ  ６７７  ＴＴ変異体
ＭＴＨＦＲ  ６７７  ＴＴ遺伝子型の対象は、ＮＡ／ＭＨＭＡおよび／またはＡＤ／ＭＨＭＡ比が低くなり得、または高くなくなり得、あるいは対象は、ＡＤ／ＮＡが高くなり得、ＤＡが高くなり得、もしくは低くなり得、かつ／またはホモシステインが高くなり得る。対象はまた、ビタミンＢ６およびビタミンＤのレベルが高くなり得、または標準的であり得る。リボフラビンおよび代謝物質のＨＰＬＣ評価に関するピーク２（リボフラビン）の、ピーク１（リボフラビン代謝物質）の振幅およびピーク下面積に対するビタミンＢ２レベルおよび比率は、対照と比較して高くなり得、または標準的であり得る。加えて、リボフラビンおよび／またはＦＭＮおよび／またはＦＡＤは、対照と比較して高くなり得、または標準的であり得る。亜鉛は低くなり得、％遊離銅は高くなり得、したがって遊離銅対亜鉛比％は高くなり得る。対象は、ＳＡＭｅ／ＳＡＨ比が高くなり得、過剰代謝される、過剰利用されるナイアシナミド（ナイアシンまたはニコチンアミド）が低くなり得、ヒスタミンが低くなり得、コルチゾールが高くなり得、セリンが標準的であり得、もしくは低くなり得、アセチルコリンが高くなり得、もしくは標準的であり得、ＤＡが高くなり得、もしくは低くなり得、かつ／またはＨＰＬが高くなり得、もしくは標準的であり得る。
【０１３５】
ＭＴＨＦＲ  ６７７  ＴＴがコードする不活性酵素の上流でＳＨＭＴ活性によって高いＤＡ合成が促進されるので、ＳＨＭＴは、一炭素基質を、テトラヒドロビオプテリン経路およびインドールカテコールアミン合成に向けて流れを変えるに違いなく、ドーパミンおよびセロトニンを高める潜在性を有する。ホモ接合６７７  ＴＴコード酵素の背景において、高いドーパミンレベルの処置が明らかに理解される必要がある。なぜなら、ドーパミン合成は、ビオプテリンサイクルに及ぼすセリン代謝のスピンオフ作用を促進する、活性化されたビタミンＢ６の利用し易さによって促進されるが、そのようなＤＡレベルは、カテコールアミンを代謝するカテコール−ｏ−メチルトランスフェラーゼ酵素のＳＡＭｅの促進に直面して、急速に崩壊し得るからである。このカテコールアミン代謝力が、ドーパミン合成の間に奪われれば、かつ／または基礎をなす副腎、腸、および腎臓系が、カテコールアミン合成要求にもはやついていくことができなければ、ＤＡレベルは急激に落ち、陰性症状、運動遅延、自律神経系の、かつ／または内因性の抑鬱気分および自殺リスクを伴う虞がある。この理由のため、副腎機能およびＤＡレベルは、注意深い監視を必要とし、あらゆるドーパミン受容体遮断薬に用心深いアプローチがとられる。そのような注意は、ドーパミンベータヒドロキシラーゼによるＤＡ代謝が銅で促進される低亜鉛または高Ｃｕの背景においても、必須であり得る。低いＤＡ状態への迅速な変換のリスクのそのような背景において、ドーパミン遮断薬の使用は、治療セキュリティの錯覚を与える虞があり、そしてすでにドーパミンが引き下げられた環境においてドーパミン神経伝達を低下させるオーバレイ効果が、錐体外路症状、神経遮断薬誘発性欠乏症候群、および／または緊張病さえ誘導するリスクを伴うこととなる。自殺リスクもまた、ホモ接合ＭＴＨＦＲ  ６７７  ＴＴ遺伝子型および／または低いドーパミンの生化学結果のバックグラウンドに対して、注意深く考慮される必要がある。そのような背景において、メチルアンフェタミン等の徐放ドーパミンアゴニストが、ドーパミン伝達に対して好ましいブーストをもたらし得、そして副腎疲弊が、低いＮＡおよびＡＤレベルによって示されるのであれば、ベータ２アドレナリンアゴニスト、例えばサルメテロール、フォルモテロール、インダカテロールが有用であり得る。
【０１３６】
高い銅レベルに起因して、ＮＡ／ＤＡが高くなく、かつ／またはＤＡ／ＮＡが低くない限り、亜鉛補給は、補償のＢＨＭＴ活性の増大によってもたらされる高亜鉛補因子利用を克服するのに必要とされてよく、そして標準的なメチル化サイクルとしてメチオニンシンターゼを支持することが再確立される。ＮＡ／ＤＡが高ければ、ベータカテコール遮断薬が処置として考慮されてよい。ＮＡ／ＤＡが低く、かつ／またはＤＡ／ＮＡが高ければ、ビタミンＣが補充されるべきであり、かつ／または遊離Ｃｕ／Ｚｎ％がチェックされるべきであり、適切であるならば、銅が補われるべきである。ＤＡアンタゴナイジング抗精神病薬は、症状の緩和および処置を補助し得る。しかしながら、遊離銅対亜鉛比％が高ければ、そして／または、ＭＴＨＦＲ  ６７７  ＴＴの背景において発生し得るように、ＮＡ／ＤＡが高く、かつ／もしくはＤＡが低く、かつ／もしくはＤＡ／ＮＡが低ければ、ドーパミン−アンタゴニスト抗精神病薬が抑えられるべきであり、そして対象は、低ドーパミン「パーキンソン病様」の、もしくは錐体外路の症状、および／または陰性欠乏症候群、および／または神経遮断薬誘発性欠乏症候群、および／または緊張病、および／または鬱病、および／または自殺傾向について監視されるべきである。抗パーキンソン症候群医薬が必要とされてもよい。アセチルコリンレベルは、セリンからグリシンコリンへの代謝回転が高い背景において高められてよく、そして抗コリン作用薬は、パーキンソン症候群の痙縮作用を軽減し得る。しかしながら、消化管通過時間の短縮が、リボフラビン吸収を増強し得るので、対比副作用（ｃｏｎｔｒａｓｔｉｎｇ  ｓｉｄｅ  ｅｆｆｅｃｔ）が注意深く監視される必要がある。ＡＤ／ＮＡが、パラノイアおよび／または不安の背景において高ければ、プラゾシン等のアルファ−１アドレナリン作用性アンタゴニストが、その降圧作用に十分配慮して、考慮かつ／または投与されてよい。
【０１３７】
ナイアシン（ナイアシナミド）は、ＳＡＭｅによって供給されるメチル基を使い切ってＳＡＨに代謝されるので、ＳＡＭｅによって活気付けられるメチル化プロセスを低下させる。したがって、より高いナイアシナミド用量が、ＭＴＨＦＲ  ６７７  ＴＴ遺伝子型の成人において必要とされ、例えば１日約５０〜３０００ｍｇである。ナイアシンはまた、例えば、約５００〜２０００ｍｇの徐放ナイアシン、および／またはハンドクリーム中約２％から５％のナイアシンを介して、毎日投与されてよい。男性は典型的に、１日あたり１６ｍｇのナイアシナミドを必要とする一方、女性および思春期の女子は、１４ｍｇを必要とする。妊娠中の女性または授乳中の女性は典型的に、より高用量のナイアシナミドを必要とし、それぞれ１８ｍｇおよび１７ｍｇにまで増大する。ナイアシンの食事形態として、インゲンマメ、緑色野菜、レバー、キノコ、ピーナッツ、全粒小麦、玄米、および強化小麦粉が挙げられる。乳および卵は、ナイアシンを含有しないが、トリプトファンが豊富であり、そして体は、６０ｍｇの食事のトリプトファンを変換することによって、１日約１ｍｇのナイアシンを生じさせることができる。
【０１３８】
ＭＴＨＦＲ６７７  ＴＴ変異体に関連した過剰メチル化の対象は、メチオニンの源またはビタミンＢ２の追加の源を必要としないので、症候的な状態において、食事の肉（メチオニン）および乳製品（ｄａｉｒｙ）（リボフラビン）の摂取が、引き下げられてよく、かつ／または制限されてよい。メチオニン、葉酸、セリン、コリン、グリシン、およびビタミンＢ６（そして、ＦＡＤまたはＦＭＮが高ければ、リボフラビン）のいずれかまたは全ての摂取もまた、引き下げられてよく、かつ／または制限されてよい。グルコースおよびグリセロール等の新規のリボフラビン吸収および／または輸送コンペティタ／インヒビタが考慮されてよい。
【０１３９】
リボフラビンレベルまたはピーク２の振幅および／もしくはピーク２下面積の値が高ければ、これは、腸内細菌および／または酵母によるリボフラビン合成が、リボフラビン分解を超えていることを示す。そのような背景において、微生物叢調査は、リボフラビン合成細菌および／または酵母のレベルの調査を含んでよい。カンディダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ）または他の酵母感染の、メトロニダゾールまたはナイスタチンによる除外および／または所見、ならびに処置が、ＭＴＨＦＲ  ６７７  ＴＴ遺伝子型において優先されてよい。なぜなら、酵母種が、リボフラビンを過剰生成し得るからである。リボフラビン合成種が過剰であることが見出される場合、リボフラビン分解メタン生成微生物、例えばメタノブレウィバクター・スミシー（Ｍｅｔｈａｎｏｂｒｅｖｉｂａｃｔｅｒ  ｓｍｉｔｈｉｉ）によるプロバイオティック置換および／もしくは糞便置換、ならびに／またはメタノブレウィバクター・オラリス（Ｍｅｔｈａｎｏｂｒｅｖｉｂａｃｔｅｒ  ｏｒａｌｉｓ）の経口移植が考慮されてよい。リボフラビンクエンチャとして、アスコルビン酸、アジ化ナトリウム、β−カロテンおよびリコピン、グルタチオン、Ｄ−マンニトール、フェノール食品、ポリフェノール、例えばカテキン、エピガロカテキン、およびルチン、ヨウ化カリウム、プリン誘導体、例えば尿酸、キサンチン、ヒポキサンチン、α−、β−、γ−、およびδ−トコフェロール、ビタミンＢ６、キサントン誘導体、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン、ならびに２，５−ジメチルフランが挙げられる。真菌スエヒロタケ（Ｓｃｈｉｚｏｐｈｙｌｌｕｍ  ｃｏｍｍｕｎｅ）は、フラビンおよびルミクロムを分解する。これらは、ＨＰＬＣピーク１フラビン代謝物質の前駆体であり得るので、ＨＰＬを上昇させるための新規の処理剤を提供し得る。このＢ６が十分な背景において、ＨＰＬの上昇もまた、亜鉛補給に応答する。
【０１４０】
ＢＨＭＴによる高い亜鉛利用に起因する低い亜鉛レベルを考慮して、亜鉛補給は、遊離銅レベルを低くする利点を有し、かつ銅で阻害される酵素、例えばＣＢＳおよびＭＳを促進して、それらの活性を再確立し得る。
【０１４１】
ＭＴＨＦＲ  ６７７  ＴＴ遺伝子型において、Ｌトリプトファンは、Ｋｙｎｕｒｅｎｉｃ経路において、Ｂ６促進トリプトファンピロラーゼを介して十分に代謝され、そして豊富なビタミンＢ６の背景において、その代謝は、トランススルフレーション経路においてナイアシンおよびナイアシナミドを合成するように流れを変えられて、ナイアシンおよびナイアシナミドは、ＳＡＨへのＳＡＭｅ変換を補助することによって、過剰なメチル基を一掃することができる。ＭＴＨＦＲ  ６７７  ＴＴ状態における抑鬱気分および運動遅延症状は、通常、ＤＡ枯渇の結果として起こり、セロトニン欠乏に関係しない。炎症、自己免疫、および／または過剰メチル化の背景において、Ｌトリプトファン（セロトニン合成のための前駆体基質）が、優先して、Ｋｙｎｕｒｅｎｉｃ経路に沿ってトリプトファンピロラーゼによって代謝されて、最終的にナイアシン合成に達し得る。対象は、炎症、コルチゾールの上昇、および／または低トリプトファンレベルについて監視されてよい。炎症は、サイトカインレベル、ＴＮＦアルファ、およびＣ反応性タンパク質レベルを監視することによって調査されてよい。ＣＲＰが３ｍｇ／Ｌを超えれば、抗炎症性薬、例えばＩＤＯインヒビタ（例えば、Ｌメチル２Ｌトリプトファン（ＩＭＴ）、またはＴＤＯインヒビタ、例えばアロプリノール、または抗ＴＨＦアルファ剤、例えばインフリキシマブ）による処置が考慮されてよい。炎症の結果として、低いセロトニンレベルがアッセイで検出されれば、セロトニン保存ＳＳＲＩ薬の妥当な使用により、セロトニンバランスの維持を補助することができる。
【０１４２】
これ以外にも、トリプトファンレベルは、トリプトファンに富む食品、例えばチョコレート、オート麦、乾燥ナツメヤシ、乳、ヨーグルト、カテージチーズ、赤身肉、卵、魚、鶏肉、ゴマ、ヒヨコマメ、アーモンド、ヒマワリの種、カボチャの種、ソバ、スピルリナ、およびピーナッツの摂取によってブーストされ得、これらはまた、過剰リボフラビンをキレート化することもできる。Ｌトリプトファンはまた、消化管細菌、例えば枯草菌（Ｂ．ｓｕｂｔｉｌｉｓ）または大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）内の発酵プロセスによって、セリンから合成され得る。
【０１４３】
リボフラビンを容易に代謝するプロバイオティック細菌、例えばメタン生成微生物マイコバクテリウム・ボビス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｏｖｉｓ）、マイコバクテリウム・フォーチュイトゥム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｆｏｒｔｕｉｔｕｍ）、マイコバクテリウム・ヤンナスキー（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｊａｎｎａｓｃｈｉｉ）、およびシュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）属のリボフラビン細菌もまた、経口処置方法を提供し得る。リボフラビン類似体、例えばローズフラビノール（ｒｏｓｅｆｌａｖｉｎｏｌ）、カルミダゾリウム、またはトリフルオペラジンもまた、リボフラビン吸収経路に影響して、フラボタンパク質を減らすことができる。
【０１４４】
処置−ＭＴＨＦＲ  ６７７  ＣＴ変異体
気分が不安定であり、かつ不安または欲求不満が高い、過少メチル化状態と過剰メチル化状態との間を迅速に循環する潜在性に起因して、生化学試験の頻度が、ＭＴＨＦＲ  ６７７  ＣＴの背景において妨げられる虞があり、その場合、バルプロ酸ナトリウムまたは他の気分安定化薬が、ストレス軽減および／または抗不安薬と共に、最も有効な処置であり得る。ＡＤ／ＮＡ比が高ければ、混合メチル化表現型の対象に、ナイアシンまたはニコチアナミンが投与されてよい。また、アルファ１アンタゴニスト、例えばプラゾシンおよび／またはＧＡＢＡ類似体抗痙攣薬、例えばバルプロ酸ナトリウム、プレガバリン、ガバペンチン、プロガビド。発芽玄米、またはＧＡＢＡ生成細菌、例えばストレブトコッカス・サーモフィルス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ）、ラクトバチルス・ブレビス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｕｓ  ｂｒｅｖｉｓ）、Ｌ．ブチネリ（Ｌ．ｂｕｃｈｎｅｒｉ）、およびＬ．パラカセイ（Ｌ．ｐａｒａｃａｓｅｉ）のプロバイオティック混合物によって、覚醒および気分変化が安定する。そのような背景において、メタン生成微生物と硫黄分解メタン資化性細菌との間の微生物叢バランスをシフトさせる潜在性を有する、高い脂肪食事摂取および低い脂肪食事摂取と高い硫黄食事摂取および低い硫黄食事摂取との間の食事摂取の変化に注目してこれを改変することで、気分の安定を補助することができる。
【０１４５】
本開示によって意図される別の実施形態は、臨床医のための教育資源を含み、例えば、臨床医（例えば一般的な実務者、精神科医、他の医療専門家およびカウンセラー）を教育するための双方向ウェブサイトまたは従来の教示装置を含み、これらは、ＭＴＨＦＲ遺伝子型および付属生化学試験、感覚処理試験、およびおおよそ適切な用量での教育、ならびに、例えば、リボフラビン処置に基づく患者の監視に基づいて、精神病を診断かつ管理する新規の方法に関する。
【０１４６】
本明細書中で述べた刊行物は全て、参照によって本明細書に組み込まれる。本明細書中の参照は、あらゆる先行刊行物（またはそれに由来する情報）に、あるいは、知られており、容認もしくは承認としてとられず、かつとられるべきでないあらゆる事項、または先行刊行物（またはそれに由来する情報）もしくは知られている事項が、本明細書が関係する分野において共通の一般的知識の一部を形成する示唆のあらゆる形態になされる。
【０１４７】
当業者によって、多数の変形および／または修飾が、本発明の精神または範囲から逸脱することなく、広く記載されるように本発明になされてよいことが理解されよう。したがって、本実施形態は、全ての点で、実例であるとみなされるべきであり、制限ではない。
【０１４８】
次に、本発明を、以下の具体的な実施例を参照して説明するが、これは決して本発明の範囲を制限すると解釈されるべきでない。
【実施例】
【０１４９】
実施例１−一般的な方法論
協力者の動員
本研究は、Ｑｕｅｅｎ  Ｅｌｉｚａｂｅｔｈ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｅｔｈｉｃｓ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ（Ｎｏ：２００９１３９）によって承認され、そしてプロトコルおよび方法は、当該委員会の規制基準に準拠した。協力者を、Ｓｏｕｔｈ  Ａｕｓｔｒａｌｉａ、ＷｏｏｄｖｉｌｌｅのＱｕｅｅｎ  Ｅｌｉｚａｂｅｔｈ  ＨｏｓｐｉｔａｌおよびＢａｓｉｌ  Ｈｅｔｚｅｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｆｏｒ  Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅａｌｔｈにて、そしてＷｅｓｔｅｒｎ  Ａｄｅｌａｉｄｅコミュニティ担当区域における２つのサテライト精神科クリニックにて評価した。
【０１５０】
精神分裂病および分裂情動障害の患者、ならびにこれらの障害を欠いている対照の動員は、１８〜６０歳の年齢の範囲にある多人種のバックグラウンドに由来した。動員の目的は、交絡変数を最小にし、かつ患者サンプル中の精神病を可能な限りそのありのままの機能的形態に至るまで分解するのに十分な除外基準を課すことであった。このように、物質乱用、器質性の原因、および医薬品の潜在的な交絡作用を最小にし、そして機能性精神病についての識別および患者発見有効性（ｃａｓｅ−ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｅｆｆｉｃａｃｙ）が強い候補マーカーを明らかにして、年齢および性別について対照協力者とマッチさせることができる。
【０１５１】
精神病の症状の類似が、精神分裂病の容体および分裂情動性の容体の双方において起こり、それらの診断を、それぞれ、プロジェクト施設において、１．２〜１のおおよそ等しい出現率にて行った。動員および評価は、病院、研究学会、およびコミュニティクリニック施設の全体にわたって、直接、かつ電話によって行った。対照協力者を、電話によって、病院と付き合いのあるボランティア集団から動員し、そして、患者と同じ担当区域から抽出した。寛解が部分的であるが、精神病の症状が残る非拘留病棟患者を動員し、そして、薬物療法が安定して、インフォームドコンセントを与えるほど十分に回復すると予想した入院の最後の週に、評価した。精神状態の衰弱に起因して７人が早期にドロップアウトした後、合計８２人の症候性の協力者（患者）を動員して、評価を完了した。困惑させる患者の早期の統計学的分析は、カテコールアミンレベルに及ぼす抑制作用に起因して、ＳＳＲＩまたはＳＮＲＩ抗鬱薬に関する１５人の協力者を更なる分析から除外することを必要としたので、最終の統計学的分析に用いた患者協力者の数は６７人であった。この症例−対照研究における非常に重い病人の、健康な対照との比較による重症度バイアスを最小にするために、病棟患者を、対照を抽出したコミュニティに送り返すと予想した週内に動員し、そして選択バイアスを、一部のクリニック患者を電話によって動員して、動員した対照と同じコミュニティ施設内で評価することによって、最小にした。
【０１５２】
協力者の症例メモのレビューと共に、標準的なインタビュープロトコルでは、患者背景情報、ならびに進行、器質性、生化学、および感覚処理障害に関する情報を収集した。また、記録したのは、発達困難または学習遅延、共存疾患、および頭部損傷、精神病の家族病歴、眼鏡または補聴器の不在または存在であった。簡易精神症状評価尺度（ＢＰＲＳ）および精神分裂病についての陽性陰性症状評価尺度（ＰＡＮＳＳ）を、評価時間の短縮のために統合した（ａｍａｌｇａｍａｔｅ）。この評価ツールを用いて、各症状を、強度について、１から７まで評価した。次に、これらの評価を集計して、全体的な症状強度評価（ＳＩＲ）指数を与えた。これを、臨床重症度の第２の尺度とした。病院およびクリニックの評価を、評価時に患者の状態について盲検化されないが、指数ラボおよび感覚処理試験の結果について盲検化された、精神医学の訓練を受けた記録係が行った。評価を、ＤＳＭ診断チェックリストによってチェックした。対照協力者についての評価を、精神医学の訓練を受けた１人の査定者が行った。実際には協力者の診断状態について評価者が盲検化されているとは考えられなかった。なぜなら、多くの患者は、精神病の症状が残ることに起因して、容体を隠すことができなかったからである。視力および聴力を判定した後に、協力者を全員、聴覚処理および視覚処理に関連した、感覚認知変数の選択について評価した。
【０１５３】
血液および尿の双方の収集物から同時に分離して、そのような生体サンプル収集の２時間以内に、聴覚ドメインおよび視覚ドメインにおいて、評価を行った。該当する場合、視覚による評価を、協力者の通常の眼鏡を用いて行って、代替の遮へい試験を、視覚試験の前に行って、潜在的交絡変数としての視覚の固視ずれ（斜位または斜視）を除外した。視覚評価は、近方視力および遠方視力、視覚的注意持続時間、視覚処理の速度および精度を含んだ。聴覚評価を、静かな部屋（周囲雑音レベル２０ｄＢ）内で行うのに先立って、外耳道を調査して、明らかな病理または皮脂障害物を除外した。ＭＡＩＣＯ  Ａｕｄｉｏｇｒａｍ  ＭＡ  ４０［２２］を２５０Ｈｚから４０００Ｈｚにて用いて、聴力検査を行って、聴力欠陥（気−骨伝導ギャップ＞１０Ｈｚ、かつ／または感覚閾値異常＞５００〜１０００Ｈｚと定義した）および左右の差異を判定した。聴覚処理評価転帰尺度は、聴覚処理の鋭敏さ、注意、ならびに閾速度および精度のものであった。評価は全て、ラボ結果について盲検化された、神経精神病学の訓練を受けた査定者が実行した。協力者の状態について査定者を盲検化することは実際的でないと考えられた。というのも、精神病の症状が残っていることが、訓練を受けた観察者にとって明らかであったからである。Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  ＡｄｅｌａｉｄｅのＰｏｐｕｌａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｏｕｔｃｏｍｅｓ  Ｓｔｕｄｉｅｓ（ＰＲＯＳ）Ｕｎｉｔの助けを借りて、合計７２人の対照協力者を動員した。
【０１５４】
これらの協力者は、研究目的でＤｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ＭｅｄｉｃｉｎｅおよびＮｏｒｔｈ−Ｗｅｓｔ  Ａｄｅｌａｉｄｅ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｔｕｄｙ（ＮＷＡＨＳ）と提携した患者と同じ担当区域からのボランティアであった。患者と同じ評価期間にわたって、患者と同じ除外プロトコルを用いて、これらの協力者を年齢層化して、電話でのコンタクトによってランダムに動員した。低い有病率の容体では、例えば、精神分裂病は、オーストラリア集団において、１０００あたり０．３５の期間有病率である（Ｓａｈａ  Ｓ  ｅｔ  ａｌ  ２００５）。対照協力者は、誰も、精神分裂病についての閾値にも、ＤＳＭで診断可能なあらゆる精神病についての閾値にも達しなかったが、精神病または精神分裂病の家族病歴に基づいて除外されなかった。対照は、それでもやはり、非顕性の症状について、無症候性状態について盲検化されなかったが、評価時に全ての生物学的試験結果について盲検化された、精神医学の訓練を受けた査定者が評価した。５人の症候性対照協力者を評価したが、それらのデータは、本研究における参加のための基本的な視力基準または聴力基準を満たさないことに起因して、除外した。最終分析に用いた対照サンプルは、患者と同じ担当区域および外来患者環境から抽出し、最終分析用のサンプルは、６７人からなった。
【０１５５】
抗精神病薬は、評価期間の間、安定したままであった。ＤＳＭ  ＩＶＲ基準の症例診断は、訓練を受けたスタッフが行い、そしてコンセンサスオピニオンおよびＤＳＭ  ＩＶＲ症状−チェックリストによってチェックした。患者および対照を、それぞれ臨床症状および非顕性症状について評価して、生体サンプルを、聴覚処理評価および視覚処理評価に先立って採った。対照協力者を、患者の動員データに基づいて年齢および性別で階層化した後に、Ｎｏｒｔｈ  Ｗｅｓｔ  Ａｄｅｌａｉｄｅ担当区域における協力者からランダムに書面で、かつ電話で動員した。患者動員と同様の除外基準を課した。対照協力者には精神病の診断がなかったけれども、非顕性症状について、患者協力者と同様の方法で評価した。
【０１５６】
除外基準として、精神病について入院を繰り返している病棟の患者および外来クリニックの患者に頻繁に処方されている医薬品であるクロザピン、オランザピンによる投薬が挙げられた。抗ヒスタミン薬と共に、以下の医薬品は、顕著なヒスタミン結合作用を有するので、除外した。というのも、ヒスタミンは候補バイオマーカーであったからである。抗精神病薬、例えば、ズクロペンチキソール、モデカート、アミスルピリド、クエチアピン、およびリスペリドンを服用している患者を含めた。気分安定化薬を服用している人を認めた。アルコールまたは他の物質乱用を能動的に、または断えず使用する人は、除外した。なぜならこれは、神経伝達物質の混同が起こる虞があるからである。臨床的に実証され、調査された、または記述的な、入院した頭部損傷、意識不明、または中枢神経系疾患の病歴によって明示された器質性脳損傷の人もまた、上気道感染、中耳鬱血、または知られている感覚障害もしくは学習障害のある人として、除外した。錐体外路の徴候が眼、腕、または手の筋肉にある人は、同意に先立って除外した。ビタミン療法を受けている人もまた、候補マーカーとしてのビタミンの包含に起因して、除外した。喫煙を排除して、患者の動員機会を得ることはできなかった。候補マーカーに類似の抗ヒスタミン剤またはビタミンサプリメントを服用している対象は、除外した。
【０１５７】
具体的な包含基準および除外基準を、以下に定めている。
【０１５８】
【表１】
2019530477.tif 000002
【０１５９】
【表２】
2019530477.tif 000003
【０１６０】
動員により、協力者の高度に特徴付けられた群が生じ、最終のデータ分析は、６７人の患者および６７人の対照協力者由来のデータに基づいた。サンプルの特徴および担当区域特徴の詳細、動員プロセスの結末、ならびに関係する医薬品を、以下の表１〜表３において見出すことができる。
【０１６１】
【表３】
2019530477.tif 000004
【０１６２】
【表４】
2019530477.tif 000005
【０１６３】
【表５】
2019530477.tif 000006
【０１６４】
生化学マーカー分析
標準化した収集方法、プロトコル、および引用を、以下の表４および表５に示す。血液を、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、赤血球ホラート、血漿ホモシステイン、血清銅、血清セルロプラスミン、赤血球亜鉛、血清ヒスタミン、メチルテトラヒドロ葉酸リダクターゼ（ＭＴＨＦＲ  ６７７  Ｃ−＞Ｔ）遺伝子多型、およびビタミンＤについて、商業ラボによってアッセイした。尿アッセイを用いて、クレアチニン、ドーパミン（ＤＡ）、ノルアドレナリン（ＮＡ）、アドレナリン（ＡＤ）、およびそれらの代謝物質の２つ（ホモバニリン酸（ＨＶＡ）、メトキシヒドロキシマンデル酸（ＭＨＭＡ））、ならびにセロトニン代謝物質５−ヒドロキシインドール酢酸（５−ＨＩＡＡ）および酸化ストレスバイオマーカーヒドロキシヘモピロリン−２−オン（ＨＰＬ）のレベルを判定した。
【０１６５】
【表６】
2019530477.tif 000007
【０１６６】
【表７】
2019530477.tif 000008
【０１６７】
視覚処理評価および聴覚処理評価
視覚処理パラメータおよび聴覚処理パラメータを評価かつ測定する方法を、以下に詳述する。
・近方視力（Ｓｕｓｓｅｘ  Ｖｉｓｉｏｎ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｌｔｄ．ｈｔｔｐ：／／ｓｕｓｓｅｘｖｉｓｉｏｎ．ｃｏ．ｕｋ／ｉｎｄｅｘ．ｐｈｐ／ｎｅａｒ−ｔｅｓｔｓ／ｒｅａｄｉｎｇ−ｔｅｓｔｓ．ｈｔｍｌ）：近方視力のＳｕｓｓｅｘ  Ｖｉｓｉｏｎ試験．近方視力試験カードＳＮＴ−３０００−Ｌ，２００９−２０１１
・視覚（シンボル）スパン（ＷＭＳ−ＩＶ（Ｗｅｓｃｈｌｅｒ  ２００９）Ｗｅｃｈｓｌｅｒ  Ｍｅｍｏｒｙ  Ｓｃａｌｅの視覚によるシンボルスパンサブセット試験に基づく−ＷＭＳ−ＩＶ  Ａ＆ＮＺ  Ｌａｎｇｕａｇｅ  Ａｄａｐｔｅｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ）；ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｐｅａｒｓｏｎｃｌｉｎｉｃａｌ．ｃｏｍ．ａｕ／ｐｒｏｄｕｃｔｓ
・／ｖｉｅｗ／２１２）：シンボル数の増大を、左から右への標準化した順序で示す。試験スコアを、視覚シンボルの絶対数として報告した。
・遠方視力（双眼遠方視力）（Ｔｈｅ  Ｓｎｅｌｌｅｎ−Ｃｈａｒｔ）：右の遠方視力、次に左の遠方視力、試験間隔は２０秒
・年齢のパーセンテージとしての、処理性能の閾値視覚速度（視覚処理速度を、視覚処理系の相対年齢に換算して表す）（Ｂｒａｉｎ  Ｂｏｙ  Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ，ＭｅｄｉＴＥＣＨ  ２０１０；ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｍｅｄｉｔｅｃｈ．ｄｅ／ｆｉｌｅａｄｍｉｎ／ｄｏｗｎｌｏａｄ／ａｎｌｅｉｔｕｎｇｅｎ／ｍａｎｕａｌ＿ＢＵＰ−ｎｅｕ−０３．０３．２０１０．ｉｎｄｄ−ｍａｉｌ．ｐｄｆ）：対象は、左から右、または右から左に何度もランダムに示される２つの短い閃光を見て、どちらの閃光が最初に出現したかを判定しなければならない。閃光間の刺激間時間間隔（ＩＳＩ）を、答えが正確であるならば、コンピュータアルゴリズムによって短くし、正確でなければ長くする。性能−年齢評価を提供して、年齢の正常（ｎｏｒｍｓ−ｆｏｒ−ａｇｅ）に対して、構成する。性能−年齢を、対象の実年齢から減算して、試験対象の年齢で除した結果に１００を乗じる。対象が２つの光学的刺激の提示順序間で気付くことができる最も短い時間間隔。視覚による順序処理速度は、年齢と共に増大する。１８〜６０歳の範囲の成人について、視覚処理速度の正常範囲は２４〜７２ミリ秒である。１８〜６０歳の範囲の成人について、視覚処理速度の正常範囲は２４〜７２ミリ秒である。
・逆向き数唱−聴覚（言葉の）作業記憶を測定する（Ｓｕｂｓｅｔ  ｏｆ  Ｗｅｃｈｓｌｅｒ  Ａｄｕｌｔ  Ｉｎｔｅｌｌｉｇｅｎｃｅ  Ｓｃａｌｅ  ＩＩＩ（Ｗｅｃｈｓｌｅｒ  １９９７）ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｐｅａｒｓｏｎｃｌｉｎｉｃａｌ．ｃｏｍ／ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｙ／ｐｒｏｄｕｃｔｓ／１０００００２４３／ｗｅｃｈｓｌｅｒ−ａｄｕｌｔ−ｉｎｔｅｌｌｉｇｅｎｃｅ−ｓｃａｌｅ−−ｔｈｉｒｄ−ｅｄｉｔｉｏｎ−ｗａｉｓ−ｉｉｉ．ｈｔｍｌ）：聞いている対象とテスターによる凝視の忌避（ｇａｚｅ  ａｖｅｒｓｉｏｎ）があれば、数字を指定の配列で読む。対象は、それを逆向きに繰り返すことを求められる。逆向きに正確に思い出した絶対桁数として報告した。標準的な範囲は、６〜７である。
・年齢のパーセンテージとしての、年齢についての競合単語性能−聴覚情報の処理についての脳内両耳分離聴性能（ＳＣＡＮ−３：Ａ  Ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  Ａｕｄｉｔｏｒｙ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｉｎ  Ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ａｄｕｌｔｓ（Ｋｅｉｔｈ  ２００９）；ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｐｅａｒｓｏｎｃｌｉｎｉｃａｌ．ｃｏｍ．ａｕ／ｐｒｏｄｕｃｔｓ／ｖｉｅｗ／３１５）：右耳および左耳に別々に送達される２つの競合単語（ＣＷ）の双方を正確に同定する、ボイスオーバーＣＤおよびイヤホン試験能力。この試験の年齢基準（ｎｏｒｍａｔｉｖｅ−ｆｏｒ−ａｇｅ）データベースを用いて、各対象の予想される年齢性能と実際の年齢性能との差を算出してから、これを試験対象の実年齢で除して、１００を乗じた。正常な範囲は、年齢と共に変わる。
・聴覚処理の閾速度−年齢に対する聴覚処理系の速度（Ｂｒａｉｎ  Ｂｏｙ  Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ（ＭｅｄｉＴＥＣＨ  ２０１０））：対象は、ヘッドホンによって示される、右側から左側に、そして左側から右側にランダムに示される２つのクリックを聞く。右ボタンまたは左ボタンを押すことによって、どちら側から２つの刺激が始まるかを判定しなければならない。答えが正確であるならば、フラッシュ間の刺激間時間間隔（ＩＳＩ）を短くし、正確でなければ長くする。聴覚順閾値は、対象が２つの聴覚印象間で正確に識別することができる最も短いＩＳＩである。聴覚（順）処理の閾速度の読出しを、正常な性能−年齢評価と共に提供する。年齢の正常を性能−年齢から減算して、試験対象の年齢で除して、１００を乗じることによって、年齢のパーセンテージとしての（順）処理性能の聴覚速度を算出する。聴覚処理速度は、年齢と共に低下する。１８〜６０歳の年齢範囲の成人について、聴覚処理速度の正常範囲は４６〜７２ミリ秒である。
【０１６８】
統計学的分析
医薬品およびリスク因子に関する特性が挙げられるサンプル特性の分析を、ＸＬＳＴＡＴおよびＳＴＡＴＡソフトウェアを用いて調査した。受診者動作特性（ＲＯＣ）分析を、ＳＴＡＴＡソフトウェア（ＳＴＡＴＡ  ＳＥバージョン１３．１．Ｓｔａｔａ  Ｃｏｒｐ  ＬＰ）およびＩＰＳＳソフトウェア（ＩＢＭ  ＳＰＳＳ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓバージョン２０、ＩＢＭ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を用いて、各ＭＴＨＦＲ  ６７７変異体について実行した。連続する変数および／またはＲＯＣ変数についてのＳｐｅａｒｍａｎ相関分析もまた、各ＭＴＨＦＲ  ６７７変異体について判定して、診断上の関連および診断上の閾値レベル、ならびにマーカータイプを判定した。各ＭＴＨＦＲ  ６７７変異体についての事例性のリスクの予測または他の機能転帰についてのロジスティック回帰分析は、診断可能性、ならびに／または診断のリスクおよび／もしくは見込みを、それぞれ感度、特異性、陽性予測値（ＰＰＶ）、および陰性予測値（ＮＰＶ）のパーセンテージおよび値により判定した。Ｍａｎｎ  ＷｈｉｔｎｅｙノンパラメトリックＵ検定は、連続する変数について、患者群と対照群との差異を比較した。また、オッズ比分析を、以下に記載するように行った。相関および予測は全て、９５％の信頼度であった。
【０１６９】
０．５〜０．７のＡＵＣは、不十分な識別を、０．７〜０．８は許容可能な識別を、０．８〜０．９は優れた識別を、そして＞０．９は顕著な識別を表す。高感度とは、試験が、精神分裂病／精神病の人がそのように診断されるという分類を稀にしかし損なわないことを意味するので、試験は診断方法として有用性がある。高特異性とは、試験が、精神分裂病／精神病の人がその診断にかからないという指定を稀にしかし損なわないことを意味するので、試験は診断上の排除、スクリーニングツールとして有用性がある。感度および特異性は、≧８５％が許容可能であり、そして≧９０％が理想であると考える。ミッシングデータは、ＳＴＡＴＡを用いて補完（ｉｍｐｕｔｅ）した。
【０１７０】
実施例２−ＭＴＨＦＲ  ６７７変異体についての初期のバイオマーカー分析
ＭＴＨＦＲ遺伝子を、本研究における調査用のマーカーとして選択した。なぜなら、当該遺伝子は、メチル化サイクルにおいて律速因子であるＭＴＨＦＲ酵素をコードするからである。当該遺伝子の標準的な形態において、シトシンが位置６７７にあり、アミノ酸２２２のアラニンをもたらす。しかしながら、チミジンが位置６７７にあると、アミノ酸２２２にてバリン置換が起こって、遺伝子（ＴＴ）のこのホモ接合形態は、遺伝子のＣＣまたはＣＴ（ヘテロ接合）形態の個体と比較して、活性が低下した熱不安定性酵素をコードする。この多型に関して人種の変動性があるが、北米集団の１０パーセントは、この多型についてＴホモ接合である。
【０１７１】
本研究由来のデータセットを、３つの考えられるＭＴＨＦＲ  Ｃ６７７Ｔ変異体（野生型（ＣＣ）、ヘテロ接合型（ＣＴ）、およびホモ接合型（ＴＴ））に基づく３つのデータセットにして、これらの３つのデータセット内での重要な相関を調査した。バイオ表現型との関係におけるＭＴＨＦＲ  ６７７  ＣＴ多型分析のために、全ての協力者からプールしたデータを、ＭＴＨＦＲ  ６７７  Ｃ−＞Ｔ変異体に従って分割した。７人の協力者のみが本研究においてＭＴＨＦＲ  ６７７  ＴＴ遺伝子型のホモ接合形態であったが、データセットの比較は依然として、有意な変数をもたらした。相関結果の分析を以下の表６および表７に示す。
【０１７２】
【表８】
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【０１７３】
【表９】
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【０１７４】
【表１０】
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【０１７５】
【表１１】
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【０１７６】
【表１２】
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【０１７７】
実施例３−ＭＴＨＦＲ  Ｃ６７７Ｔ変異体と関連する精神病関連症状
全てのＭＴＨＦＲ  Ｃ６７７Ｔ変異体は、精神分裂病および分裂情動性精神病において、患者識別、疾病重症度、疾病および障害の存続期間に寄与する。野生型ＭＴＨＦＲ  ＣＣ多型を示す協力者のおおよそ４９％は、低いフラビン、高い酸化ストレス、低いホラート、低いビタミンＤおよびＢ６、ならびに高いヒスタミンおよび高い５ＨＩＡＡに向かう傾向によって示される低いメチル化生化学を実証した。この表現型は、低い視覚スパンＲＯＣ、ＡＳＯＰ年齢差％ＲＯＣ、ＣＷ差ＲＯＣ、低い逆向き数唱、右の低い遠方視力ＲＯＣ、判断および洞察の障害、妄想、特殊な思考内容、不信感、認知混乱、引きこもり、感情鈍麻、思考傾倒、不十分な疎通性、受動性／無関心、注意不足、敵愾心、興奮、抽象思考障害、自発的会話の不足、社会的回避、不安、非協調性、幻覚、奇怪な挙動、意志の混乱、散漫性、自己無視、抑鬱気分、衝動制御不良、緊張、運動遅延、自殺傾向、誇大的態度、罪の意識、基準および対照の考え、運動活動過多、身体の心配、意気揚々とした気分、虐待の経験、見当識障害、衒奇および気取り、ステレオタイプの考え方、ならびに／または空白の期間を伴う症状に関連した。
【０１７８】
対象のおおよそ４６％は、ヘテロ接合ＭＴＨＦＲ  ＣＴ多型を有した。そしてまた、野生型ＭＴＨＦＲ  ＣＣ多型の対象と類似の症状を示し、加えて、ビタミンＤとの関係で高いホモシステインおよびビタミンＢ１２を実証した。協力者の５％は、ホモ接合ＭＴＨＦＲ  ＴＴ変異体を有し、そして良好なメチル化生化学プロファイルを有した（高い遊離銅：亜鉛比、より小さい酸化ストレス、十分なビタミンＢ６、Ｄ、およびホラートレベル、ならびに低いヒスタミンおよび５ＨＩＡＡなしに向かう傾向）。この表現型は、精神病の典型的な症状の６４％を予防し得、そして右の高い遠方視力、低い視覚スパンＲＯＣ、感情鈍麻、散漫性、幻覚、敵愾心、不安、身体の心配、緊張、妄想、判断および洞察の障害、興奮、誇大的態度、衝動制御不良、思考傾倒、特殊な思考、抑鬱気分、不十分な疎通性、引きこもり、社会的回避、受動性／無関心、自己無視、自発的会話の不足、非協調性、奇怪な挙動、意気揚々とした気分、運動活動過多、ならびに／または自己の外側の感覚（ｓｅｎｓｅ  ｏｆ  ｏｕｔｓｉｄｅ  ｓｅｌｆ）に関係がある。
【０１７９】
各ＭＴＨＦＲ  ６７７  Ｃ−＞Ｔ遺伝子変異体内で同定されたコアバイオマーカーの所見は、診断事例性、疾病の存続期間（ＤＯＩ）および機能の全般評価（ＧＡＦ）の機能尺度、症状強度（ＳＩＲ）、重症度の臨床全般指数（ＣＧＩ）、社会的職業的機能尺度（ＳＯＦＡＳ）、ならびに入院頻度に、そしてＭＴＨＦＲ  ６７７  Ｃ−＞Ｔ遺伝子の各ＭＴＨＦＲホモ接合形態、ヘテロ接合形態、および多型なし形態内のサブタイプを判定した個々の症状およびそれらの生化学変異体について、関連した。次に、症状を、事例性、ＤＯＩ、および上述の機能尺度に対する関連のオッズ比に従って重み付けして、重症度、障害、疾病の適当な存続期間、そして特に、精神病施設内での自殺傾向および敵愾心の臨床的に重大な症状の予測のためのスコア化指数系を提供した。これらの新規の発見は、精神病症状が単一の実体でなく、異なって活性化される経路に起因する生化学に関連した３つの主要なＭＴＨＦＲ  ６７７  Ｃ−＞Ｔ遺伝子型の全体にわたって分化していることを実証する。
【０１８０】
【表１３】
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【０１８１】
【表１４】
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【０１８２】
【表１５】
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【０１８３】
実施例４−リボフラビンおよびその代謝物質の尿分析
リボフラビンのリン酸化が、代謝トラッピングを組織中で維持する。そこではほとんどの場合、リボフラビンはＦＭＮおよびＦＡＤのようなフラボタンパク質として酵素結合されている。食事によるリボフラビンおよび細菌合成されたリボフラビンが、腸管の刷子縁膜の全体にわたって絶えず分配されており、尿代謝物質は、消化管内の細菌の合成活性および分解活性を反映する。結合していないフラビンは迅速に、遊離リボフラビンに加水分解され、これは細胞から拡散して、リボフラビンまたは他の代謝物質、例えば７−ヒドロキシメチルリボフラビン（７−α−ヒドロキシリボフラビン）およびルミフラビンとして尿中に排泄される。リボフラビンおよびその代謝物質の尿回収と、リボフラビン吸収（生体利用性）および尿リボフラビン回収との直線関係が、リボフラビン吸収の指数として機能し得る（Ｗｅｓｔ  ＤＷ，Ｏｗｅｎ  ＥＣ  １９６９．Ｔｈｅ  ｕｒｉｎａｒｙ  ｅｘｃｒｅｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ  ｏｆ  ｒｉｂｏｆｌａｖｉｎｅ  ｂｙ  ｍａｎ．Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ．２３：．８８９−８９８）。
【０１８４】
溶出されたリボフラビンピークの蛍光定量的検出による高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）（１、２）を本明細書中で用いて、対象由来の尿を分析した。リボフラビン標準は、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈに由来した。ストックリボフラビン標準液（１ｍｇ／ｍｌ）を、１０％アセトニトリル中に調製して、−８０℃のフリーザ内で保管した。ストック溶液を、必要に応じて周期的に希釈し、そこから新しい標準曲線を各バッチ用に新たに作成した。４〜２０ｍｇ／Ｌの範囲の使用液をストックから毎月調製して、冷蔵庫内で保管した。標準曲線を、一ストック溶液から独立して希釈したリボフラビンのレベルによって得てから、生じたピーク面積を、リボフラビン濃度に対してプロットした。
【０１８５】
１５〜５０ｍｌの尿を、一晩の断食後の早朝に収集して、−２０℃にて直ちに凍結して、遮光してこの温度にて保管した。１７０μＬの解凍した尿を、１．５ｍＬ  Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆチューブ中の３０μＬアセトニトリルに加えて、４℃にて３０分間インキュベートした。次に、チューブを１３０００ｒｐｍ、１０℃にて１０分間遠心分離した。上清を、９６ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ、Ａｕｓｔｒａｌｉａ）中に移して、５μＬをＨＰＬＣに注入して分析した。
【０１８６】
ＨＰＬＣは、ガードカラムを有するＡｇｉｌｅｎｔ  ＺＯＲＢＡＸ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  Ｐｌｕｓ  Ｃ１８カラム（ＲＲＨＤ  ３．０×５０ｍｍ、１．８μｍ）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １２６０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ系を用い、流量は０．５ｍＬ／分であった。クロマトグラフ分離を２５℃にて実行し、１％アセトニトリルからなる移動相Ａおよび５０％アセトニトリルからなる移動相Ｂの勾配溶出を用いた。勾配は、０％Ｂで始めて、２分にて１００％にまで勾配させて、０．９分間維持した。次に、移動相を、初期の条件に（３分にて）平衡化して、次の注入に進んだ。リボフラビンを、蛍光ディテクタ（λＥｘ：４４５ｎｍおよびλＥｍ：５３０ｎｍ）で測定した。リボフラビンレベルが非常に高いサンプル（Ｎ＝２）は、追加の希釈を必要とした。Ａｇｉｌｅｎｔ  ＯｐｅｎＬＡＢを、機器制御およびデータ分析に用いた。
【０１８７】
リボフラビンは、３．３５分にて検出された。画分の２つの範囲が得られ、これらは２分にて分離された。第１の範囲（０．４分〜１．５分）は、７−７α−ヒドロキシリボフラビンを含む類似のクロマトグラフィ条件を用いた文献に従えば、リボフラビン代謝物質に似ている（Ｇａｔｕａｔｉｓ  ｅｔ  ａｌ  １９８１，Ｃｌｉｎ  Ｃｈｅｍ  ２７（１０）：１６７２−１６７５）。
【０１８８】
ＨＰＬＣリボフラビン尿分析（ピーク１）に関する第１の溶出ピークは、リボフラビン代謝物質を表す。第２のピーク（ピーク２）は、リボフラビンを表す。ピーク１およびピーク２を、振幅またはピーク下面積として測定し、そこから、ピーク１／ピーク２の比率を判定した。ピーク１よりも大きなピーク２は、リボフラビン合成を示す。ピーク２よりも大きなピーク１は、リボフラビン分解を示す。また、全てのピークデータを、クレアチニン排泄レベルとの関係で分析した。また、分析を、ＲＯＣ、Ｓｐｅａｒｍａｎ相関、およびロジスティック回帰によって、各ＭＴＨＦＲ  ６７７変異体について行った。
【０１８９】
図２〜図８は、ＭＴＨＦＲ  ６７７  ＴＴ変異体における、亜鉛レベルの低下による、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＤ、ＨＰＬ、およびクレアチニン排泄のレベルの増大を、また遊離銅／亜鉛％の増大を示しており、過剰メチル化プロファイルと一致した。図２〜図８はまた、ＭＴＨＦＲ  ６７７  ＣＣ変異体における、葉酸、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、およびビタミンＤのレベルの低下による、５ＨＩＡＡ（トラップされたＬトリプトファンの分解を表す）のレベルの増大を示しており、過少メチル化背景における機能ビタミンの分解および不活化と一致した。
【０１９０】
ＭＴＨＦＲ  ６７７  ＴＴ変異体
事例性が、高いビタミンＢ２パラメータと明らかに相関しており、これらは、予想通りに、Ｐ２／Ｐ１パラメータと高度に相関している。事例性およびＰ１／Ｐ２、Ｐ１Ｐ２パラメータが当該変異体について何ら有意な相関がないにも拘らず、ビタミンＢ２は、ＨＰＬ／ＳＧとのぎりぎりの正の相関（ｎ７、ｒｈｏ  ０．６７９、Ｐ  ０．０９４）がある前後関係において、ピーク１（リボフラビン分解）パラメータと有意な負の相関（Ｐ１−Ｐ２  Ｎ６、ｒｈｏ  ０．７７１、Ｐ  ０．０７２）が依然としてあることが分かる。この発見の関係は、ビタミンＢ２とＨＰＬの上昇とが何かしら関連していることを示唆しており、これらが、高い症状強度についてのＳＩＲ指数と有意な相関がある特性を有することが注目される。リボフラビン全体の、事例性との関係が高いが、リボフラビン分解生成物（Ｐ１／Ｐ２およびＰ１−Ｐ２）の、Ｂ２およびＨＰＬ双方との関係が低いこの背景において、競合単語年齢差（両耳分離聴性能）および視覚による作業記憶性能の感覚処理成分が双方とも、Ｐ１パラメータが上昇する背景においてさえ正に相関することが注目される。ＭＴＨＦＲ  ６７７  ＴＴ変異体において見出されるより少数の生物医学的欠陥および感覚処理欠陥に沿って、機能の全般評価（ＧＡＦ）および社会的職業的機能尺度（ＳＯＦＡＳ）の転帰尺度が正に相関し、これにより、当該多型と関連する機能能力および社会的職業的能力の保存が実証された。対応する負の相関が、ＤＯＩ  ＣＧＩおよびＳＩＲと生じ、このことは、より良好な予後を、当該ＭＴＨＦＲ変異体に関連する入院の頻度の重大な低下と共に示している。したがって、結論は、リボフラビン（Ｐ２）の、そしてまたその直接的なＰ１代謝物質（Ｐ１）の優位性が、当該ホモ接合ＭＴＨＦＲ  ６７７  ＴＴ変異体における感覚機能転帰および機能障害転帰の向上の鍵を握るが、酸化ストレスを表すＨＰＬの上昇、および過剰メチル化カテコールアミン力学が、精神病事例性および症状重症度に関係するというものである。
【０１９１】
表９は、リボフラビンおよびその代謝物質との関係での、そして感覚障害および機能転帰との関係での、ホモ接合ＭＴＨＦＲ  ６７７  ＴＴ変異体について（のみ）の有意な相関を示しており、ここでＰ２／Ｐ１、Ｐ２−Ｐ１＝リボフラビン合成であり、Ｐ１−Ｐ２振幅またはピーク下面積＝リボフラビン（ビタミンＢ２）分解生成物である。
【０１９２】
【表１６】
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【０１９３】
【表１７】
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【０１９４】
ＭＴＨＦＲ  ６７７  ＣＴ
ＭＴＨＦＲ  ６７７  ＣＴヘテロ接合変異体は、リボフラビン／生化学／感覚の相互作用への興味深い理解を提供する。それというのも、過少生化学および過剰生化学のダイナミックな重複フラックスに寄与するＣ対立遺伝子およびＴ対立遺伝子の同時の作用によって特徴付けられるからである。
【０１９５】
Ｔ対立遺伝子の神経保護寄与が、ピーク２（リボフラビンパラメータ）との、そしてまたビタミンＢ６との完全に有意な正の相関がある正のビタミンＢ２相関によって見られる一方、ビタミンＢ１２は、ピーク１（リボフラビン分解）パラメータとの興味深い逆の相関がある。ＴＴ変異体で見られる結果と類似して、ビタミンＢ２およびＰ２のパラメータは、ＦＭＮ活性化ビタミンＢ６と強い正の相関がある一方、Ｐ１パラメータと共に、ビタミンＢ２およびビタミンＤは、逆向き数唱（聴覚作業記憶）を有利に拡張し、かつ両耳分離聴（ＣＷ）性能を保存する予防的役割（ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｒｏｌｅ）を果たして、ＳＩＲおよび入院頻度についての予想される逆相関を提供する。
【０１９６】
それに対して、ヘテロ接合ＭＴＨＦＲ  ６７７  ＣＴ変異体における事例性は、Ｃ対立遺伝子の、ホラート、ビタミンＢ６との負の相関、およびＨＰＬとの正の相関との寄与に関する一方、高精神病症状強度（ＳＩＲ）は、両耳分離聴（ＣＷ年齢差）の性能の低下と共に、聴覚および視覚の作業記憶（逆向き数唱および視覚スパン）の低下、ならびに視覚および聴覚の処理速度の遅延の増大を伴う、低いホラート、高いビタミンＢ１２、およびＨＰＬの上昇の古典的な過少メチル化表現型因子に関する。
【０１９７】
まとめると、発見により、ビタミンＢ６、ビタミンＤ、およびＰ１リボフラビン代謝物質は全て、作業記憶（逆向き数唱）および聴覚処理速度（ＡＳＯＰ）に関して、幾分神経保護的であるので、重症度および障害から保護することが示唆される。しかしながら、この変異体において、ＨＰＬは、Ｐ２（リボフラビン）に逆に関係し、また、競合単語性能（両耳分離聴障害）に不利に関係するようであり、そして顕著に、事例性、ＳＩＲおよび全ての有害機能転帰の増大、ならびに入院数および障害年金要件に寄与する。
【０１９８】
表１０は、リボフラビンおよびその代謝物質との関係での、そして感覚障害および機能転帰との関係での、ヘテロ接合ＭＴＨＦＲ  ６７７  ＣＴ変異体について（のみ）の有意な相関を示しており、ここでＰ２／Ｐ１、Ｐ２−Ｐ１＝リボフラビン合成であり、Ｐ１−Ｐ２振幅またはピーク下面積＝リボフラビン（ビタミンＢ２）分解生成物である。
【０１９９】
【表１８】
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【０２００】
ＴＨＦＲ  ＣＣ変異体
この変異体において、事例性は、低いビタミンＢ６、低いビタミンＤ、および低いホラート、ならびにリボフラビンレベルの降下、（ＭＡＯ酵素カテコールアミン代謝のためのＦＡＤ−フラビン補因子の利用能が制限されていること起因する）ＮＡ／ＭＨＭＡ上昇の過少メチル化シグネチャとの強い相関が認められる場合の、ビタミンＢ２／クレアチニンとのあらゆる有意な相関の不在、ならびにＨＰＬ／クレアチニン、ＨＰＬ／ＳＧとの強い相関と、有意に相関する。特に、この変異体において、ＨＰＬ／ＳＧは、事例性およびＰ１／Ｐ２（リボフラビン分解）パラメータ（ｎ  ６１、ｒｈｏ  ０．３９９、Ｐ  ０．００１）に、それら自身の、Ｐ１生成物がビタミンＤレベル視覚スパン、聴覚作業記憶、および両耳分離聴性能を保護する背景において、関係する。さらに、Ｐ１面積−Ｐ２面積（リボフラビン合成に勝るリボフラビン分解の優位性を示す）は、ホラート（ｎ  ５７、ｒｈｏ  ０．２８２、Ｐ  ０．０３４）、ビタミンＢ６（ｎ  ５６、ｒｈｏ  ０．３６４、Ｐ  ０．００６）、およびビタミンＤ（ｎ  ６０、ｒｈｏ  ０．２７４、Ｐ  ０．０３４）とそれぞれ正の有意な相関があり、そしてまた、ＳＯＦＡＳと有意な正の相関があり（ｎ  ５５、ｒｈｏ  ０．２７２、Ｐ  ０．０４５）、このことは、Ｐ１リボフラビン分解生成物自体が、社会的職業的低下に対して、有害作用ではなく保護作用を有することを示す。
【０２０１】
表１１は、リボフラビンおよびその代謝物質との関係での、そして感覚障害および機能転帰との関係での、ホモ接合ＭＴＨＦＲ  ６７７  ＣＣ変異体について（のみ）の有意な相関を示しており、ここでＰ２／Ｐ１、Ｐ２−Ｐ１＝リボフラビン合成であり、Ｐ１−Ｐ２振幅またはピーク下面積＝リボフラビン（ビタミンＢ２）分解生成物である。
【０２０２】
【表１９】
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【０２０３】
【表２０】
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【０２０４】
【表２１】
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【０２０５】
結論
ＨＰＬＣ分析に関するビタミンＢ２（ピーク２）およびその代謝物質（ピーク１）に関するデータは、発明者らの以下の理論上の生化学の理解を支持し、かつ拡大した：
−ビタミンＢ２は、ＭＴＨＦＲ  ６７７  ＴＴ変異体において、利用されずに保存されること；
−ビタミンＢ２は、ＭＴＨＦＲ  ６７７  ＴＴ変異体において、複数のメチル化および他の経路の補因子となるのに十分なレベルのビタミンＢ６活性化を支持すること；
−ＭＴＨＦＲ  ６７７  ＴＴ変異体におけるリボフラビン分解生成物（Ｐ１）の高いレベルは、感覚処理に関して、神経保護的であり、そして両耳分離聴および視覚による作業記憶は、機能転帰尺度と共に向上すること；ならびに
−ＨＰＬの上昇は、事例性、ＳＩＲ、および疾病の存続期間に関係するが、当該ＭＴＨＦＲ  ６７７  ＴＴ変異体において、感覚処理パラメータの低下に関係しない。
【０２０６】
先のデータは、ＭＴＨＦＲ  ６７７野生型ＣＣ変異体において、ビタミンＢ２がより低いこと、そして低いビタミンＢ２レベルが、低いビタミンＤ、Ｂ６、およびホラートレベルに関係することを実証する。この背景において、リボフラビン分解生成物（Ｐ１）のレベルの上昇は、感覚処理に関して神経保護的である；しかし、ＨＰＬレベルの上昇は、感覚処理機能の低下および有害な機能転帰に関係している。
【０２０７】
まとめると、これらの結果は、ビタミンＢ２およびその代謝物質の双方が神経保護的であることを意味しており、そしてＨＰＬの上昇は、感覚処理および機能転帰について、作用が有害である可能性がある。ホモ接合変異体におけるＨＰＬとリボフラビンピーク２との高い相関は、野生型変異体におけるＰ１との関係と食い違っており、ＨＰＬが、様々な分解プロセスから生じ得るかの問題を提起する。理論上の生化学通りに、ビタミンＢ６が低く、ＦＡＤが低く、かつＳＡＭｅが低いためにヘム／ポルフィリン代謝が停滞する過少メチル化背景において、リボフラビン分解がＦ４２０で促進される可能性がある。ＭＴＨＦＲ  ６７７  ＣＣの背景において、トラップされた非代謝Ｌ−トリプトファンが上昇し、Ｌトリプトファンは、活性酸素種を放出させる反応において、ビタミンＢ２と複合体形成することが知られている。この強酸化反応は、Ｆ４２０によってさらに促進され得る反応において、リボフラビンのリビチル側鎖をはぎ取って、中心の環分子を切断して、ルミクロムおよび／またはルミフラビンに分解し得る。ＨＰＬ形成は、活性酸素種およびギ酸の放出を包含し、ピロール分解フラグメントが生じるので、これが、ＭＴＨＦＲ  ６７７  ＣＣの背景におけるＨＰＬの神経毒性の役割をよく説明するかもしれない。
【０２０８】
リボフラビンおよびその分解生成物とのＨＰＬの関係の調査から、発明者らは、以下のことを理論立てる：（ｉ）ＭＴＨＦＲ  ６７７  ＣＣの変異体において、ＨＰＬは、本質的に感覚機能を保護するすでに分解したビタミンＢ２生成物の、Ｆ４２０促進分解生成物である；しかしながら（ｉｉ）豊富なＦＡＤ、ＳＡＭｅ、およびビタミンＢ６が、ポルフィリン／ヘム経路の下流で遊離ヘム合成を可能にするＭＴＨＦＲ  ６７７  ＣＣの変異体において、ＨＰＬは、ビタミンＢ１２のピロール（コリン）環の嫌気性細菌の分解から、かつ／またはビリルビンおよびビリベルジンリダクターゼを介した分解の通常の好気性酸化経路から、生じ得る。
【０２０９】
実施例５−過少メチル化精神病表現型を示すＭＴＨＦＲ  ６７７  ＣＣ遺伝子型
上記の実施例に従うバイオマーカーレベルの統計学的分析に基づいて、発明者らは、ＭＴＨＦＲ  ６７７  ＣＣホモ接合変異体の存在が、過少メチル化表現型と関連することを同定した。ＲＯＣ分析は、この過少メチル化精神病表現型が、以下の１つ以上と関連することを明らかにした：
・対照値と比較して高い、ビタミンＤで除したビタミンＢ１２；
・対照値と比較して高いホモシステイン／［亜鉛×ホラート×ビタミンＢ６×ビタミンＤ］；
・対照値と比較して高いＡＤ／ＭＨＭＡ、および／もしくは高いＮＡ／ＭＨＭＡ比レベル、および／もしくは高いＡＤ／ＭＨＭＡ、および／もしくは高いＮＡ／ＭＨＭＡ比レベル；
・対照値と比較してビタミンＢ６レベルの低いビタミンレベルおよび／もしくはビタミンＢ６の低いレベル；
・低いビタミンＢ６レベルに関連した高いヒスタミンレベル；
・対照値と比較して高いヒスタミンレベル；
・対照値と比較して高い尿５−ＨＩＡＡレベル／値；
・対照レベルと比較して高い、５ＨＩＡＡレベルを乗じたドーパミン；
・対照値と比較して高いＨＰＬ（比重ＨＰＬ／ＳＧについて調整）；
・対照値と比較して高いＨＰＬ／クレアチニン；
・対照レベル／値と比較して低い赤血球ホラートレベルおよび／もしくは低いホラートレベル；
・対照値／レベルと比較して低いビタミンＤレベルおよび／もしくは低いビタミンＤレベル；
・対照値／レベルと比較して低いビタミンＢ６レベルおよび／もしくは低いビタミンｂ６レベル／値；
・遊離銅対亜鉛比％および／もしくは対照値と比較して高い遊離銅対亜鉛比％；ならびに／または
・対照値と比較して有意に高い、クレアチニンについて調整した尿リボフラビンもしくはリボフラビンの不在。
【０２１０】
【表２２】
2019530477.tif 000023
【０２１１】
【表２３】
2019530477.tif 000024
【０２１２】
【表２４】
2019530477.tif 000025
【０２１３】
ＲＯＣ分析に関して、対象における過少メチル化精神病表現型はまた、以下と関連し得る：（ｉ）正の精神病の家族病歴、発達障害の病歴、学習障害の病歴、および／もしくは耳感染の病歴；（ｉｉ）高い全体的な症状強度指数（ＳＩＲ）；ならびに／または（ｉｉｉ）事例性、疾病の存続期間（ＤＯＩ）、および機能障害の指数としての機能の全般評価（ＧＡＦ）。
【０２１４】
【表２５】
2019530477.tif 000026
【０２１５】
野生型ＭＴＨＦＲ  ＣＣ遺伝子型は、６つの感覚処理欠陥の６つと関連がある−これらは、低い視覚スパンＲＯＣ、および／または高いＡＳＯＰ年齢差ＲＯＣ％、および／または高いＣＷ差ＲＯＣ（両耳分離聴障害）、および／または低い逆向き数唱、および／または右の低い遠方視力ＲＯＣである。相関分析に関して、野生型ＣＣ遺伝子型はまた、多数の精神病症状（本研究において３８／４２症状）と関連があり、これらとして、敵愾心および自殺傾向が挙げられ、そして、判断および洞察の障害、妄想、特殊な思考内容、不信感、認知混乱、引きこもり、感情鈍麻、思考傾倒、不十分な疎通性、受動性／無関心、注意不足、敵愾心、興奮、抽象思考障害、自発的会話の不足、社会的回避、不安、非協調性、幻覚、奇怪な挙動、意志の混乱、散漫性、自己無視、抑鬱気分、衝動制御不良、緊張、運動遅延、自殺傾向、誇大的態度、罪の意識、基準および対照の考え、運動活動過多、身体の心配、意気揚々とした気分、虐待の経験、見当識障害、衒奇および気取り、ステレオタイプの考え方、ならびに／または空白の期間の経験を含む。
【０２１６】
Ｓｐｅａｒｍａｎ相関分析に関して、過少メチル化精神病表現型は、事例性、症状強度（ＳＩＲ）、低い機能の全般評価（ＧＡＦ）、および／または高い疾病の臨床全般印象（ＣＧＩ）、低い社会的職業的機能（ＳＯＦＡＳ）、より長い疾病の期間（ＤＯＩ）、高い入院頻度（入院数／ＤＯＩ）の高い尤度と関連する。Ｓｐｅａｒｍａｎ相関分析に関して、過少メチル化精神病表現型はまた、低い機能の全般評価（ＧＡＦ）および／または高い疾病の臨床全般印象（ＣＧＩ）の高い尤度と関連する。
【０２１７】
【表２６】
2019530477.tif 000027
【０２１８】
ＲＯＣ変数のロジスティック回帰に関して、ＭＴＨＦＲ  ６７７  ＣＣ変異体について、過少メチル化精神病表現型における精神病事例性が、以下によって予測され得る：（ｉ）対照値と比較して高い遊離銅対亜鉛比％；（ｉｉ）対照値と比較して高いＡＤ／ＭＨＭＡレベル／値；（ｉｉｉ）対照レベル／値と比較して高いビタミンＢ１２レベル；および／または（ｉｖ）対照レベル／値と比較して低いビタミンＢ６レベル／値。
【０２１９】
【表２７】
2019530477.tif 000028
【０２２０】
ロジスティック回帰分析に関して、連続する生物医学的変数のみを組み込んだ、過少メチル化精神病表現型における精神病についての事例性は、典型的に、かつ／または最もよく、血清ビタミンＢ１２の上昇、高い５−ＨＩＡＡ、ＡＤ＋ｎＡ／ＭＨＭＡの上昇、および低いビタミンＢ６によって予測される。予測は、異常な変数の数および／または変数のタイプによって表され得る。
【０２２１】
【表２８】
2019530477.tif 000029
【０２２２】
ロジスティック回帰分析に関して、生物医学的変数および感覚処理変数を一緒に組み込んだ、過少メチル化ＭＴＨＦＲ  ６７７  ＣＣ表現型における精神病についての事例性は、典型的に、かつ／または最もよく、８４．３％の感度および８８．３％の特異性で、低いビタミンＢ６、視覚処理速度（年齢加算）の上昇、［ＡＤ＋ＮＡ］／ＭＨＭＡの上昇、聴覚処理速度（年齢差）の上昇によって予測される。予測は、異常な変数の数および／もしくは変数のタイプによって、かつ／またはアルゴリズムによって表され得る。
【０２２３】
【表２９】
2019530477.tif 000030
【０２２４】
ロジスティック回帰分析に関して、生物医学的変数、感覚処理変数、および尿ビタミンＢ２関連変数を組み込んだ、過少メチル化ＭＴＨＦＲ  ６７７  ＣＣ表現型における精神病についての事例性は、典型的に、かつ／または最もよく、９１．３％の感度および９６．６％の特異性で、低いビタミンＢ６、視覚処理速度（年齢加算）の上昇、および、ビタミンＢ２レベルの代表としての、ビタミンＢ２尿分析に関する尿ピーク１振幅／ピーク２振幅の上昇によって予測される。予測は、異常な変数の数および／もしくは変数のタイプによって、かつ／またはアルゴリズムによって表され得る。
【０２２５】
【表３０】
2019530477.tif 000031
【０２２６】
ロジスティック回帰分析に関して、尿ビタミンＢ２関連変数を他の生物医学的変数と組み込んだ、過少メチル化ＭＴＨＦＲ  ６７７  ＣＣの精神病表現型は、９３．３％の感度および９２．６％の特異性で、低いビタミンＢ６、［ＡＤ＋ＮＡ］／ＭＨＭＡの上昇、５ＨＩＡＡの上昇、および、ビタミンＢ２レベルの代表としての、ビタミンＢ２尿分析に関するピーク１振幅／ピーク２振幅の上昇によって予測され得る。予測は、異常な変数の数および／もしくは変数のタイプによって、かつ／またはアルゴリズムによって表され得る。
【０２２７】
【表３１】
2019530477.tif 000032
【０２２８】
実施例６−過剰メチル化精神病表現型を示すＭＴＨＦＲ  ６７７  ＴＴ遺伝子型
上記の実施例に従うバイオマーカーレベルの統計学的分析に基づいて、発明者らは、ＭＴＨＦＲ  ６７７  ＴＴホモ接合変異体の存在が、過剰メチル化表現型と関連することを同定した。ＲＯＣ分析は、この過剰メチル化精神病表現型が、以下の１つ以上と関連することを明らかにした：
・対照値と比較して高いＡＤ／ＮＡ比；
・高い［ビタミンＢ１２×遊離Ｃｕ％×ホモシステイン］／［亜鉛×ホラート×ビタミンＢ６］；
・高い［ビタミンＢ１２×遊離Ｃｕ％×ホモシステイン］／［亜鉛×ホラート×ビタミンＢ６×ビタミンＤ］；
・対照レベル／値と比較して高い血清Ｂ１２レベル；
・対照レベルと比較して高い尿ビタミンＢ２（リボフラビン）／クレアチニン；
・対照値と比較して高い遊離銅対亜鉛比％；
・高いＨＰＬ／ＳＧおよびＨＰＬ／クレアチニンの双方によって表される高い酸化ストレス；
・耳鏡検査で検出される外耳鼓膜の異常；
・より低いヒスタミンレベル；
・対照値と比較して高い症状強度評価（ＳＩＲ）；
・対照値と比較して低い機能の全般評価（ＧＡＦ）；
・対照値と比較して高い、敵愾心の症状についての強度評価；
・対照値と比較して高い尿Ｂ２／クレアチニンレベル；
・対照値と比較して高いＢ２μｇ／Ｌ；
・対照値と比較して高いピーク２振幅／ピーク１振幅；ならびに／または
・対照値と比較して高いピーク２面積／ピーク１面積（ピーク２＝リボフラビン、ピーク１＝リボフラビン分解生成物）。
【０２２９】
相関分析に関して、高い遊離銅対亜鉛％の過剰メチル化精神病表現型シグネチャは、低い亜鉛との関連がある（ｎ  ７、ｒｈｏ  １．０００、Ｐ  ０．０００）。なぜなら、遊離銅％は、血漿亜鉛との強い逆の相関があるからである。
【０２３０】
【表３２】
2019530477.tif 000033
【０２３１】
【表３３】
2019530477.tif 000034
【０２３２】
【表３４】
2019530477.tif 000035
【０２３３】
ＲＯＣのロジスティック回帰に関して、過剰メチル化精神病表現型は、対照値と比較した、臨床耳鏡検査で検出される外耳鼓膜の異常によって、かつ／または尿リボフラビンのレベルの上昇によってのみ典型的に予測される、病理学的予測子の相対的不在を実証する。
【０２３４】
【表３５】
2019530477.tif 000036
【０２３５】
相関分析に関して、過剰メチル化精神病表現型は、他のＭＴＨＦＲ  ６７７遺伝子変異体に関係する症状の数と比較して、より少数の症状（４２のうち２７）と関連する。ホモ接合ＴＴ遺伝子型は、６のうち、１つの感覚処理障害とのみ関連し、これは、右の障害のある（異常に高いスコアリング）遠方視力である。また、感情鈍麻、散漫性、幻覚、敵愾心、不安、身体の心配、緊張、妄想、判断および洞察の障害、興奮、誇大的態度、衝動制御不良、思考傾倒、特殊な思考、抑鬱気分、不十分な疎通性、引きこもり、社会的回避、受動性／無関心、自己無視、自発的会話の不足、非協調性、奇怪な挙動、意気揚々とした気分、運動活動過多、ならびに／または自己の外側の感覚とも関連する。
【０２３６】
実施例７−混合メチル化精神病表現型を示すＭＴＨＦＲ  ６７７  ＣＴ遺伝子型
上記の実施例に従うバイオマーカーレベルの統計学的分析に基づいて、発明者らは、ＭＴＨＦＲ  ６７７  ＣＴヘテロ接合変異体の存在が、過少メチル化および過剰メチル化の混合表現型と関連する（すなわち、過少メチル化表現型および過剰メチル化表現型の双方の混合を表すマーカーによって識別され、または特徴付けられる）ことを同定した。
【０２３７】
ＲＯＣ分析に関して、過少メチル化および過剰メチル化の混合精神病表現型は典型的に、過少メチル化表現型および過剰メチル化表現型の双方の混合を表すマーカーによって識別され、かつ／または特徴付けられ、以下が挙げられる：
・高い、［赤血球ホラート］で除したビタミンＢ１２；
・高い［ビタミンＢ１２×Ｃｕ］＿／［Ｚｎ×ホラート］；および／または
・高い［ビタミンＢ１２×遊離Ｃｕ％×ホモシステイン］＼［Ｚｎ×ホラート×ビタミンＢ６］。
【０２３８】
【表３６】
2019530477.tif 000037
【０２３９】
ＲＯＣ分析に関して、混合精神病表現型はまた、典型的に、過少メチル化表現型および過剰メチル化表現型の双方を表す他のマーカー、リスク因子、ならびに自殺傾向および敵愾心の症状によって識別され、かつ／または特徴付けられる。
【０２４０】
【表３７】
2019530477.tif 000038
【０２４１】
【表３８】
2019530477.tif 000039
【０２４２】
Ｓｐｅａｒｍａｎ相関分析に関して、混合メチル化精神病表現型は、過剰メチル化表現型シグネチャと重複する過少メチル化表現型シグネチャを含有し得る。
【０２４３】
【表３９】
2019530477.tif 000040
【０２４４】
ＲＯＣ分析に関して、混合精神病表現型は、この表現型の過少メチル化成分を主に表すマーカーによって特徴付けられ得る：
−高い５ＨＩＡＡおよび／もしくは高い５ＨＩＡＡＲＯＣ、ならびに／または
−高いＮＡ／ＤＡおよび／もしくは高いＮＡ／ＤＡ  ＲＯＣ、ならびに／または
−高いＮＡ／ＭＨＭＡおよび／もしくは高いＮＡ／ＭＨＭＡ  ＲＯＣ、ならびに／または
−高い遊離Ｃｕ／Ｚｎ％および／もしくは高い遊離Ｃｕ／Ｚｎ％ＲＯＣ、ならびに／または
−高い／ＭＨＭＡおよび／もしくは高いＡＤ／ＭＨＭＡ  ＲＯＣ、ならびに／または
−高いビタミンＢ１２／ビタミンＤ  ＲＯＣ、ならびに／または
−高いヒスタミンＲＯＣ、ならびに／または
−低いビタミンＤおよび／もしくは低いビタミンＤ  ＲＯＣ
−低い赤血球ホラート、および／または低い赤血球ホラートＲＯＣ
−高いビタミンＢ１２  ＲＯＣ、ならびに／または
−低いビタミンＢ６  ＲＯＣ、ならびに／または
−ＨＰＬ／クレアチニンおよび／もしくは高いＨＰＬクレアチニンＲＯＣ
−ＨＰＬ／ＳＧおよび／もしくは高いＨＰＬ／ＳＧ  ＲＯＣ
−高いクレアチニンＲＯＣ、ならびに／または
−高いＡＤ／ＮＡ  ＲＯＣ（過剰メチル化成分、ＮＡをＡＤに代謝するＳＡＭｅに起因）。
【０２４５】
ＲＯＣ分析に関して、混合精神病表現型は、この表現型のリスク因子によって特徴付けられ得、発達障害の病歴、学習障害の病歴、非顕性頭部損傷の病歴、および／または聴覚調査での非顕性骨伝導異常の所見が挙げられる。
【０２４６】
ＲＯＣ分析に関して、混合精神病表現型は、この表現型の転帰によって特徴付けられ得、以下が挙げられる：ＳＩＲ指数；ＧＡＦ；敵愾心の症状の高い強度；および／または自殺傾向の症状の高い強度。
【０２４７】
ロジスティック回帰分析に関して、混合精神病表現型は、この表現型の過少メチル化成分を主に表すマーカーによって予測され得、以下が挙げられる：
・高いＮＡ／ＭＨＭＡ；
・高いＮＡ／ＭＨＭＡ  ＲＯＣ；
・低いホラートＲＯＣ；
・高いＨＰＬ／ＳＧ  ＲＯＣ；および／または
・非顕性頭部損傷の病歴。
【０２４８】
ロジスティック回帰分析に関して、生物医学的変数およびリスク因子変数の双方を組み込む混合精神病表現型は、高いＮＡ／ＭＨＭＡ、高いＡＤ／ＭＨＭＡ、低いホラート、または高いＨＰＬ／ＳＧと関連し、そしてこれらによって予測される。
【０２４９】
【表４０】
2019530477.tif 000041
【０２５０】
ロジスティック回帰分析に関して、生物医学的変数、リスク因子変数、および感覚処理変数を組み込む混合ＭＴＨＦＲ  ６７７  ＣＴ精神病表現型のキャリアについての精神病事例性が、９０％の感度および９５％の特異性で、以下によって予測され得る：高い［ＮＡ＋ヒスタミン］、高いビタミンＤ／ビタミンＢ１２、学習障害の陽性の病歴、視覚処理速度の増大、および／または競合単語差の縮小。
【０２５１】
【表４１】
2019530477.tif 000042
【０２５２】
ロジスティック回帰分析に関して、生物医学的変数、リスク因子変数、感覚処理変数、およびビタミンＢ２関連尿分析を組み込む混合ＭＴＨＦＲ  ６７７  ＣＴ精神病表現型のキャリアについての精神病事例性は、８８．５％の感度および９３．３％の特異性で、高い［ヒスタミン＋ＮＡ］、陽性の学習障害の病歴、聴覚処理速度の増大、視覚処理速度の増大、および／または競合単語差（両耳分離聴障害を表す）の増大によって予測され得る。
【０２５３】
【表４２】
2019530477.tif 000043
【０２５４】
ヘテロ接合ＣＴ遺伝子型は、４２の症状のうち４１、そして６つの感覚処理欠陥のうち５つと関連し、これらとして、低い逆向き数唱ＲＯＣ、高いＣＷ差ＲＯＣ、高いＡＳＯＰ年齢差％ＲＯＣ、高い右の遠方視力ＲＯＣ、および低い視覚スパンＲＯＣが挙げられる。症状として、障害のある判断および洞察の障害、不信感、認知混乱、妄想、特殊な思考、感情鈍麻、注意不足、抽象思考障害、散漫性、思考傾倒、幻覚、敵愾心、衝動制御不良、引きこもり、不安、興奮、受動性／無関心、非協調性、誇大的態度、自己無視、自発的会話の不足、奇怪な挙動、抑鬱気分、不十分な疎通性、運動活動過多、意志の混乱、意気揚々とした気分、社会的回避、見当識障害、基準および対照の考え、運動遅延、ステレオタイプの考え方、身体の心配、緊張、自殺傾向、空白の期間の経験、非現実的な感情、虐待の経験、罪の意識、衒奇および気取り、自己の外側のような感覚が挙げられる。ヘテロ接合ＣＴ遺伝子型はまた、高い機能転帰尺度のレベル、および／または重症度についての指標、障害および費用および／または医療負担、ならびに精神病を代表する多数の症状と関連する。
【０２５５】
Ｓｐｅａｒｍａｎ相関分析に関して、混合または重複メチル化状態は、あらゆるＭＴＨＦＲ  ６７７  Ｃ−＞Ｔ変異体表現型内で同時に起こり得る。この混合状態は、単一のマーカー、ならびに／または複合マーカーにおいて一緒に生じる混合過剰メチル化マーカーおよび／もしくは過少メチル化マーカーによって表され得る。そのような混合シグネチャは、高いＢ１２／亜鉛×ホラート、および／または高い［ビタミンＢ１２×遊離銅％］＿／［亜鉛×ホラート］、および／または［ビタミンＢ１２×遊離銅％］＿／［亜鉛×ホラート×Ｂ６］、および／または［ビタミンＢ１２×遊離Ｃｕ％×ホモシステイン］／［亜鉛×ホラート］、および／または［ビタミンＢ１２×遊離Ｃｕ％×ホモシステイン］／［亜鉛×ホラート×ビタミンＢ６×ビタミンＤ］によって特徴付けられ、低いホラート、Ｂ６、または低いビタミンＤマーカーは、過少メチル化状態において作動する典型的な生化学であるが、低い亜鉛、高いホモシステイン、高い血清ビタミンＢ１２は、過剰メチル化状態において作動するより典型的な生化学である。
【０２５６】
【表４３】
2019530477.tif 000044
【０２５７】
Ｓｐｅａｒｍａｎ相関分析に関して、混合メチル化精神病表現型において、ビタミンＢ１２／［亜鉛×葉酸］マーカーの上昇は、障害、疾病重症度、および寿命のマーカー、例えば、高いＳＩＲ、および／または低いＧＡＦ、および／または低いＳＯＦＡＳ、および／または高いＣＧＩ、および／または長いＤＯＩと有意に相関し、かつ／または関連があるが、高い［ビタミンＢ１２×遊離銅％］＿／［亜鉛×ホラート×Ｂ６］、および／または［ビタミンＢ１２×遊離Ｃｕ％×ホモシステイン］／［亜鉛×ホラート］、および／または［ビタミンＢ１２×遊離Ｃｕ％×ホモシステイン］／［亜鉛×ホラート×ビタミンＢ６×ビタミンＤ］マーカーは、重症度および障害転帰尺度と有意に関連せず、むしろ、疾病不安定性を、年単位の疾病の存続期間で除した個人の入院数によって表される高い入院頻度によって表される急性的な転帰で表す転帰尺度と有意に関連がある。
【０２５８】
相関分析に関して、高い、［血漿亜鉛×赤血球ホラート×ビタミンＢ６］で除した［ビタミンＢ１２×遊離Ｃｕ％］の、混合メチル化精神病表現型および／またはシグネチャは、高い遊離銅対亜鉛％（ｎ  ７、ｒｈｏ  ０．７２２、Ｐ  ０．０６７）、および／または高いＡＤ／ＮＡもしくはＤＡが認められる場合の、低い機能の全般評価（ＧＡＦ）（ｎ  ７、ｒｈｏ  −０．７４１、Ｐ  ０．０５７）との関連によって、僅かに特徴付けられる。
【０２５９】
実施例８−疾病の存続期間
精神病進行の長期的監視、長期的管理、より長期間の予防、ならびに／または部分的もしくは完全な寛解に向かう進行、ならびに／または精神分裂病および／もしくは分裂情動性精神病からの回復に役立てるために、発明者らは、精神分裂病および／または分裂情動障害についての疾病の存続期間（ＤＯＩ）を予測する生物医学的マーカー、感覚処理マーカー、およびリスク因子マーカーを判定した。Ｍａｎｎ  Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ検定、ロジスティック回帰分析、およびＤＯＩについての高い強度のＳｐｅａｒｍａｎ相関を用いて、各ＭＴＨＦＲ  ６７７  Ｃ−＞Ｔ変異体について判定して、ＤＯＩは、以下のマーカーと関連があり、かつこれらによって予測された（以下の表を参照）。先の実施例において詳述するように、不安定な、かつ／または重複する、かつ／または混合されるメチル化表現型（同時的な過少メチル化シグネチャおよび過剰メチル化シグネチャ）が、全てのＭＴＨＦＲ  ６７７  Ｃ−＞Ｔ遺伝子変異体について、ＤＯＩの全体にわたって僅かに存続することが分かる。
【０２６０】
【表４４】
2019530477.tif 000045
【０２６１】
【表４５】
2019530477.tif 000046
【０２６２】
ＤＯＩは、［赤血球ホラート］で除したビタミンＢ１２、および／または［ビタミンＢ１２×遊離Ｃｕ％×ホモシステイン］／［亜鉛×ホラート×ビタミンＢ６］に有意に関係する。
【０２６３】
【表４６】
2019530477.tif 000047
【０２６４】
実施例９−ＭＴＨＦＲ  ６７７  ＣＣ変異体についての予測指標
発明者らは、ロジスティック回帰分析を用いて、先の実施例において記載したバイオマーカー分析に基づいて、ＭＴＨＦＲ  ６７７  ＣＣ変異体についての予測指標としての、種々の機能転帰、敵愾心、および自殺傾向の予測子を判定した。
【０２６５】
疾病の存続期間の予測子は：高いカテコールアミンマーカー、ノルアドレナリン、およびアドレナリン；視覚処理マーカーの上昇：視覚スパンの低下、および視覚処理速度の老化、遅延；ならびに共存疾患因子：２型糖尿病および高血圧である（表Ｘ参照）。
【０２６６】
高い症状強度評価（ＳＩＲ）の予測子は：視覚スパンの低下および視覚処理速度の遅延；高い遊離銅対亜鉛比％；ならびにリボフラビン合成を超えるリボフラビン分解を示す、尿中リボフラビンに対する過剰リボフラビン代謝物質を表す高い［面積Ｐ１／Ｐ２］／クレアチニンＲＯＣである（表Ｘ参照）。
【０２６７】
高い疾病重症度の臨床全般印象（ＣＧＩ）の予測子は：高いビタミンＢ１２／亜鉛×ホラート；リボフラビン合成を超えるリボフラビン分解を示す、尿中リボフラビンに対する過剰リボフラビン代謝物質を表す高い［面積Ｐ１／Ｐ２］／クレアチニンＲＯＣ；聴覚処理速度の遅延；およびＲの遠方視力の障害である（表Ｘ参照）。
【０２６８】
機能の全般評価（ＧＡＦ）の低下の予測子は：過少メチル化シグネチャまたは過剰メチル化シグネチャの代表である血清Ｂ１２／赤血球ホラート；視覚スパンの低下および視覚処理速度の遅延；ならびにリボフラビン合成を超えるリボフラビン分解を示す、尿中リボフラビンに対する過剰リボフラビン代謝物質を表す低い［面積Ｐ１／Ｐ２］／クレアチニンＲＯＣである（表Ｘ参照）。
【０２６９】
社会的職業的機能尺度（ＳＯＦＡＳ）値の低下の予測子は：低いビタミンＢ６；高い血清Ｂ１２／亜鉛×ホラート；低い視覚スパンおよび視覚処理速度；ならびにリボフラビン合成を超えるリボフラビン分解を示す、尿中リボフラビンに対する過剰リボフラビン代謝物質を表す低い［面積Ｐ１／Ｐ２］／クレアチニンＲＯＣである（表Ｘ参照）。
【０２７０】
高い入院頻度（入院数／ＤＯＩ）の予測子は：視覚処理速度の遅延である（表Ｘ参照）。
【０２７１】
高い障害者支援年金の要件の予測子は：低いビタミンＢ６；低い視覚スパン；および聴覚処理速度の遅延である（表Ｘ参照）。
【０２７２】
高い費用および医療負担の予測子は：過剰メチル化成分へのスイッチのある過少メチル化表現型の代表である、高い［血清ビタミンＢ１２×遊離Ｃｕ％×ビタミンＢ６］／Ｚｎ×ホラート×ビタミンＢ６；リボフラビン合成を超えるリボフラビン分解を示す、尿中リボフラビンに対する過剰リボフラビン代謝物質を表す高い［面積Ｐ１／Ｐ２］／クレアチニンＲＯＣ；および視覚処理速度の遅延である（表Ｘ参照）。
【０２７３】
敵愾心予測子は：高い血清ビタミンＢ１２；および視覚スパンの低下（ＡＤおよびＨＰＬの上昇と相関する）である（表Ｘ参照）。
【０２７４】
自殺傾向予測子は：高いＮＡ（過少メチル化から過剰メチル化へのスイッチ）；および視覚スパンの低下（ＡＤ（警戒）およびＨＰＬの上昇と相関する）である（表Ｘ参照）。
【０２７５】
【表４７】
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【０２７６】
【表４８】
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【０２７７】
【表４９】
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【０２７８】
【表５０】
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【０２７９】
【表５１】
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【０２８０】
【表５２】
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【０２８１】
【表５３】
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【０２８２】
【表５４】
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【０２８３】
【表５５】
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【０２８４】
【表５６】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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