【手続補正書】
【提出日】平成19年10月2日(2007.10.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験体における線維芽細胞成長因子レセプター３を阻害するか被験体における線維芽細胞成長因子レセプター３により媒介される生物学的病態を治療するための組成物であって、該組成物は、構造Ｉの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の薬学的に受容可能な塩、該互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはそれらの混合物を含有し、ここで、構造Ｉは、次式を有し、そして線維芽細胞成長因子レセプター３は、該被験体において、構造Ｉの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の薬学的に受容可能な塩、該互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはそれらの混合物を投与した後、阻害される：
【化１】
2007510665.tif 000001
ここで、
Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、別個に、炭素および窒素からなる群から選択される；
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルキル基、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルケニル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アラルキル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、−ＳＨ、置換および非置換−Ｓ−アルキル基、置換および非置換−Ｓ−ヘテロシクリル基、−ＯＨ、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、および置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル基からなる群から選択される；
Ｒ２およびＲ３は、別個に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルキル基、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルケニル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アラルキル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、−ＳＨ、置換および非置換−Ｓ−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−ＯＨ、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換アリールオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アラルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アラルキル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アラルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−アリール、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−アラルキル、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アラルキル）２基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アリール基−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アラルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、および置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル基からなる群から選択される；
Ｒ４は、−Ｈ、および１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルキル基からなる群から選択される；
Ｒ５およびＲ８は、別個に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルキル基、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルケニル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、−ＯＨ、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルコキシ基からなる群から選択される；またはＲ５は、もしＡが窒素であるなら、存在しなくてもよい；またはＲ８は、もしＤが窒素であるなら、存在しなくてもよい；
Ｒ６およびＲ７は、別個に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルキル基、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルケニル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アリールアルキル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、−ＳＨ、置換および非置換−Ｓ−アルキル基、置換および非置換−Ｓ−ヘテロシクリル基、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２基、−ＯＨ、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、および置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル基からなる群から選択される；またはＲ６は、もしＢが窒素であるなら、存在しない；またはＲ７は、Ｃが窒素であるなら、存在しない；
Ｒ９は、−Ｈ、１個〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換アルキル基、１個〜１２個の炭素を有する置換および非置換アルケニル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アラルキル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、−ＯＨ、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルオキシ基、−ＮＨ２、および置換および非置換ヘテロシクリルアミノアルキルからなる群から選択される；そして
Ｒ１０は、−Ｈである、
組成物。
【請求項２】
Ａ、Ｂ、ＣおよびＤが、全て、炭素である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
Ｒ９が、Ｈである、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
Ｒ１が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、１個〜８個の炭素原子を有する置換または非置換直鎖または分枝鎖アルキル基、置換または非置換シクロアルキル基、置換または非置換ヘテロシクリル基、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換または非置換アルコキシ基、置換または非置換ヘテロシクリルオキシ基、または置換または非置換ヘテロシクリルアルコキシ基である、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
Ｒ１が、Ｆである、請求項３に記載の組成物。
【請求項６】
Ｒ２が、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、１個〜８個の炭素を有する置換または非置換直鎖または分枝鎖アルキル、置換または非置換フェニル基、置換または非置換チオフェン基、置換または非置換１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル基、置換または非置換ピリジニル基、置換または非置換直鎖または分枝鎖アルコキシ基、置換または非置換ピリジニルアルコキシ基、置換または非置換ジアルキルアミノ基、または−ＣＯ２Ｈから選択される、請求項３に記載の組成物。
【請求項７】
Ｒ２が、Ｈである、請求項３に記載の組成物。
【請求項８】
Ｒ３が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、メトキシ、またはジメチルアミノ基から選択される、請求項３に記載の組成物。
【請求項９】
Ｒ３が、Ｈである、請求項３に記載の組成物。
【請求項１０】
Ｒ４が、Ｈである、請求項３に記載の組成物。
【請求項１１】
Ｒ５が、Ｈであり、そしてＲ８が、Ｈである、請求項３に記載の組成物。
【請求項１２】
Ｒ６またはＲ７の少なくとも１個が、置換または非置換ヘテロシクリル基である、請求項３に記載の組成物。
【請求項１３】
Ｒ６またはＲ７の少なくとも１個が、置換または非置換ヘテロシクリル基であり、そして該ヘテロシクリル基が、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、チオモルホリン、ホモピペラジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフランまたはテトラヒドロピランからなる群から選択される、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
Ｒ６またはＲ７の少なくとも１個が、置換または非置換モルホリン基、または置換または非置換ピペラジン基から選択される、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１５】
Ｒ６またはＲ７の少なくとも１個が、Ｎ−アルキル置換ピペラジンである、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１６】
Ｒ６またはＲ７の一方が、Ｎ−メチルピペラジンである、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１７】
Ｒ６またはＲ７の一方が、Ｎ−アルキル置換ピペラジンであり、そしてＲ６またはＲ７の他方が、Ｈであり、さらに、ここで、Ｒ５およびＲ８が、両方共に、Ｈである、請求項３に記載の組成物。
【請求項１８】
前記生物学的病態が、多発性骨髄腫であり、そして前記被験体が、ｔ（４；１４）染色体転座を有する多発性骨髄腫患者である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１９】
前記生物学的病態が、多発性骨髄腫であり、前記被験体が、多発性骨髄腫患者であり、そして該多発性骨髄腫が、線維芽細胞成長因子レセプター３を発現する、請求項１に記載の組成物。
【請求項２０】
前記被験体が、多発性骨髄腫細胞を有する多発性骨髄腫患者であり、さらに、ここで、該被験体に、構造Ｉの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の薬学的に受容可能な塩、該互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはそれらの混合物を投与した後、該多発性骨髄腫細胞において、アポトーシス細胞死が誘発される、請求項１に記載の組成物。
【請求項２１】
前記被験体が、多発性骨髄腫患者であり、さらに、ここで、該被験体に、構造Ｉの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の薬学的に受容可能な塩、該互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはそれらの混合物を投与した後、該被験体において、溶骨性骨損失が低減される、請求項１に記載の組成物。
【請求項２２】
構造Ｉの前記化合物またはそれらの互変異性体の乳酸塩が、前記組成物に含有されている、請求項１に記載の組成物。
【請求項２３】
構造Ｉの前記化合物が、次式を有する、請求項１に記載の組成物：
【化２】
2007510665.tif 000002
【請求項２４】
前記生物学的病態が、多発性骨髄腫であり、そして前記被験体が、ｔ（４；１４）染色体転座を有する多発性骨髄腫患者である、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
前記生物学的病態が、多発性骨髄腫であり、前記被験体が、多発性骨髄腫患者であり、そして該多発性骨髄腫が、線維芽細胞成長因子レセプター３を発現する、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２６】
前記被験体が、多発性骨髄腫細胞を有する多発性骨髄腫患者であり、さらに、ここで、該被験体に、構造Ｉの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の薬学的に受容可能な塩、該互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはそれらの混合物を投与した後、該多発性骨髄腫細胞において、アポトーシス細胞死が誘発される、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２７】
前記被験体が、多発性骨髄腫患者であり、さらに、ここで、該被験体に、構造Ｉの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の薬学的に受容可能な塩、該互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはそれらの混合物を投与した後、該被験体において、溶骨性骨損失が低減される、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２８】
構造Ｉの前記化合物またはそれらの互変異性体の乳酸塩が、前記組成物に含有されている、請求項２４に記載の組成物。