【手続補正書】
【提出日】平成18年12月19日(2006.12.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
トランスチレチンテトラマーの解離を防止又は減少する化合物のスクリーニング方法であって：
トランスチレチンテトラマーを候補化合物と接触させること；及び、
該候補化合物がトランスチレチンテトラマーの解離に関連する活性化エネルギーを増加させ、これによってトランスチレチンテトラマーの解離を防止又は減少するかどうかを決定すること；
を含む前記方法。
【請求項２】
化合物が、トランスチレチンテトラマーの解離遷移状態の不安定化によりトランスチレチンテトラマーの解離を防止するかどうかを決定することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
化合物が、トランスチレチンテトラマーの安定化によりトランスチレチンテトラマーの解離を防止するかどうかを決定することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
候補化合物のフィブリル形成阻害能を測定することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
トランスチレチンテトラマーが野生型トランスチレチンから成る、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
トランスチレチンテトラマーが天然の突然変異体トランスチレチンから成る、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
トランスチレチンテトラマーが、原因として家族性アミロイド多発性神経障害の発症に関連する天然の突然変異体トランスチレチンから成る、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
トランスチレチンテトラマーが、原因として家族性アミロイド心筋症の発症に関連する天然の突然変異体トランスチレチンから成る、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
トランスチレチンテトラマーが突然変異体トランスチレチンＶ１２２Ｉから成る、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
トランスチレチンテトラマーが突然変異体トランスチレチンＶ３０Ｍから成る、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
トランスチレチンテトラマーが突然変異体トランスチレチンＬ５５Ｐから成る、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
上記候補化合物が小分子である、請求項１〜１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
上記候補化合物がジフルニサル類似体である、請求項１〜１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
上記ジフルニサル類似体がジフルニサルと比較して減少又は消失したＮＳＡＩＤ活性を有する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
上記ジフルニサル類似体がジフルニサルと比較して減少又は消失したシクロオキシゲナーゼ阻害剤活性を有する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
上記ジフルニサル類似体がＮＳＡＩＤ活性を示すかどうかを決定することをさらに含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
上記ジフルニサル類似体がシクロオキシゲナーゼ阻害剤活性を示すかどうかを決定することをさらに含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
上記候補化合物がポリ塩化ビフェニルである、請求項１〜１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
上記ポリ塩化ビフェニルが水酸化ポリ塩化ビフェニルである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
トランスチレチンアミロイド病と診断された被験者に、トランスチレチンテトラマーの解離を防止するジフルニサル類似体の治療有効量を投与することを含む、トランスチレチンアミロイド病の治療方法。
【請求項２１】
上記ジフルニサル類似体がジフルニサルと比較して減少又は消失したＮＳＡＩＤ活性を有する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
上記ジフルニサル類似体がジフルニサルと比較して減少又は消失したシクロオキシゲナーゼ阻害剤活性を有する、請求項２０または２１に記載の方法。
【請求項２３】
トランスチレチンアミロイド病と診断された被験者に、トランスチレチンテトラマーの解離を防止するポリ塩化ビフェニルの治療有効量を投与することを含む、トランスチレチンアミロイド病の治療方法。
【請求項２４】
上記ポリ塩化ビフェニルが、トランスチレチンテトラマーの天然状態の動力学的安定化によりトランスチレチンテトラマーの解離を防止する、請求項２３に記載の方法。        
【請求項２５】
上記ポリ塩化ビフェニルが水酸化ポリ塩化ビフェニルである、請求項２３または２４に記載の方法。
【請求項２６】
下記式：
【化１】
2006511612.tif 000001
［式中、Arは、フェニル、3,5-ジフルオロフェニル、2,6-ジフルオロフェニル、3,5-ジクロロフェニル、2,6-ジクロロフェニル、2-(トリフルオロメチル)フェニル、又は3-(トリフルオロメチル)フェニルである。］
の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
4-カルボキシ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-ベンゾオキサゾール;
4-カルボキシ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-ベンゾオキサゾール;
4-カルボキシ-2-[(3-トリフルオロメチル)フェニル]-ベンゾオキサゾール;
4-カルボキシ-2-[(2-トリフルオロメチル)フェニル]-ベンゾオキサゾール;
4-カルボキシ-2-(3,5-ジクロロフェニル)-ベンゾオキサゾール;
4-カルボキシ-2-(2,6-ジクロロフェニル)-ベンゾオキサゾール;
4-カルボキシ-2-フェニル-ベンゾオキサゾール;
5-カルボキシ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-ベンゾオキサゾール;
5-カルボキシ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-ベンゾオキサゾール;
5-カルボキシ-2-[(3-トリフルオロメチル)フェニル]-ベンゾオキサゾール;
5-カルボキシ-2-[(2-トリフルオロメチル)フェニル]-ベンゾオキサゾール;
5-カルボキシ-2-(3,5-ジクロロフェニル)-ベンゾオキサゾール;
5-カルボキシ-2-(2,6-ジクロロフェニル)-ベンゾオキサゾール;
5-カルボキシ-2-フェニル-ベンゾオキサゾール;
6-カルボキシ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-ベンゾオキサゾール;
6-カルボキシ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-ベンゾオキサゾール;
6-カルボキシ-2-[(3-トリフルオロメチル)フェニル]-ベンゾオキサゾール;
6-カルボキシ-2-[(2-トリフルオロメチル)フェニル]-ベンゾオキサゾール;
6-カルボキシ-2-(3,5-ジクロロフェニル)-ベンゾオキサゾール;
6-カルボキシ-2-(2,6-ジクロロフェニル)-ベンゾオキサゾール;
6-カルボキシ-2-フェニル-ベンゾオキサゾール;
7-カルボキシ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-ベンゾオキサゾール;
7-カルボキシ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-ベンゾオキサゾール;
7-カルボキシ-2-[(3-トリフルオロメチル)フェニル]-ベンゾオキサゾール;
7-カルボキシ-2-[(2-トリフルオロメチル)フェニル]-ベンゾオキサゾール;
7-カルボキシ-2-(3,5-ジクロロフェニル)-ベンゾオキサゾール;
7-カルボキシ-2-(2,6-ジクロロフェニル)-ベンゾオキサゾール;又は、
7-カルボキシ-2-フェニル-ベンゾオキサゾール;
である請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
2-(3,5-ジクロロフェニル)-ベンゾオキサゾール-6-カルボン酸である請求項２６に記載の化合物。
【請求項２９】
4-カルボキシ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-ベンゾオキサゾールである請求項２６に記載の化合物。
【請求項３０】
4-カルボキシ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-ベンゾオキサゾールである請求項２６に記載の化合物。
【請求項３１】
4-カルボキシ-2-[(3-トリフルオロメチル)フェニル]-ベンゾオキサゾールである請求項２６に記載の化合物。
【請求項３２】
4-カルボキシ-2-[(2-トリフルオロメチル)フェニル]-ベンゾオキサゾールである請求項２６に記載の化合物。
【請求項３３】
4-カルボキシ-2-(3,5-ジクロロフェニル)-ベンゾオキサゾールである請求項２６に記載の化合物。
【請求項３４】
4-カルボキシ-2-(2,6-ジクロロフェニル)-ベンゾオキサゾールである請求項２６に記載の化合物。
【請求項３５】
4-カルボキシ-2-フェニル-ベンゾオキサゾールである請求項２６に記載の化合物。
【請求項３６】
5-カルボキシ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-ベンゾオキサゾールである請求項２６に記載の化合物。
【請求項３７】
5-カルボキシ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-ベンゾオキサゾールである請求項２６に記載の化合物。
【請求項３８】
5-カルボキシ-2-[(3-トリフルオロメチル)フェニル]-ベンゾオキサゾールである請求項２６に記載の化合物。
【請求項３９】
5-カルボキシ-2-[(2-トリフルオロメチル)フェニル]-ベンゾオキサゾールである請求項２６に記載の化合物。
【請求項４０】
5-カルボキシ-2-(3,5-ジクロロフェニル)-ベンゾオキサゾールである請求項２６に記載の化合物。
【請求項４１】
5-カルボキシ-2-(2,6-ジクロロフェニル)-ベンゾオキサゾールである請求項２６に記載の化合物。
【請求項４２】
5-カルボキシ-2-フェニル-ベンゾオキサゾールである請求項２６に記載の化合物。
【請求項４３】
6-カルボキシ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-ベンゾオキサゾールである請求項２６に記載の化合物。
【請求項４４】
6-カルボキシ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-ベンゾオキサゾールである請求項２６に記載の化合物。
【請求項４５】
6-カルボキシ-2-[(3-トリフルオロメチル)フェニル]-ベンゾオキサゾールである請求項２６に記載の化合物。
【請求項４６】
6-カルボキシ-2-[(2-トリフルオロメチル)フェニル]-ベンゾオキサゾールである請求項２６に記載の化合物。
【請求項４７】
6-カルボキシ-2-(2,6-ジクロロフェニル)-ベンゾオキサゾールである請求項２６に記載の化合物。
【請求項４８】
6-カルボキシ-2-フェニル-ベンゾオキサゾールである請求項２６に記載の化合物。
【請求項４９】
7-カルボキシ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-ベンゾオキサゾールである請求項２６に記載の化合物。
【請求項５０】
7-カルボキシ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-ベンゾオキサゾールである請求項２６に記載の化合物。
【請求項５１】
7-カルボキシ-2-[(3-トリフルオロメチル)フェニル]-ベンゾオキサゾールである請求項２６に記載の化合物。
【請求項５２】
7-カルボキシ-2-[(2-トリフルオロメチル)フェニル]-ベンゾオキサゾールである請求項２６に記載の化合物。
【請求項５３】
7-カルボキシ-2-(3,5-ジクロロフェニル)-ベンゾオキサゾールである請求項２６に記載の化合物。
【請求項５４】
7-カルボキシ-2-(2,6-ジクロロフェニル)-ベンゾオキサゾールである請求項２６に記載の化合物。
【請求項５５】
7-カルボキシ-2-フェニル-ベンゾオキサゾールである請求項２６に記載の化合物。
【請求項５６】
請求項２６〜５５のいずれかに記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項５７】
単回用量投与に製剤化された請求項２６〜５５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項５８】
請求項２６〜５５のいずれかに記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む、トランスチレチンアミロイド病の治療方法。
【請求項５９】
トランスチレチンアミロイド病と診断された被験者に、１日につき２回、２５０ｍｇのジフルニサルを経口投与することを含む、トランスチレチンアミロイド病の治療方法。
【請求項６０】
トランスチレチンアミロイド病が家族性アミロイド多発性神経障害である、請求項２０〜２５、５８および５９のいずれかに記載の方法。
【請求項６１】
トランスチレチンアミロイド病が家族性アミロイド心筋症である、請求項２０〜２５、５８および５９のいずれかに記載の方法。
【請求項６２】
トランスチレチンアミロイド病が老人性全身性アミロイド症である、請求項２０〜２５、５８および５９のいずれかに記載の方法。
【請求項６３】
トランスチレチンアミロイド病が肝臓移植後の心アミロイド症である、請求項２０〜２５、５８および５９のいずれかに記載の方法。
【請求項６４】
組織または体液に安定化量の請求項２６〜５５のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、組織または体液中のトランスチレチンを安定化する方法。