(57)【要約】  特に、本開示は、設計されたオリゴヌクレオチド、組成物およびその方法を開示する。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、転写のスプライシングを変える。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、毒性が低い。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、改良されたタンパク質結合プロフィールを与える。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、送達が改良されている。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、取り込みが改良されている。いくつかの実施形態において、本開示は、提供されるオリゴヌクレオチド組成物を用い、疾患を治療するための方法を提供する。【選択図】図１
2019530698.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
オリゴヌクレオチド組成物であって、
（１）塩基配列；
（２）骨格の架橋パターン；
（３）骨格のキラル中心のパターン；および
（４）骨格のリン修飾のパターン
によって定義される特定のオリゴヌクレオチド種類の第１の複数のオリゴヌクレオチドを含み、
組成物は、前記特定のオリゴヌクレオチド種類のオリゴヌクレオチドについて、同じ塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの実質的にラセミ体の調製物と比較して豊富に含むという点でキラリティが制御されており、
前記特定のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドはそれぞれ、
１）２’−Ｆ修飾糖部分を含む１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個またはそれ以上のヌクレオシド単位を含む５’末端領域、
２）２’−Ｆ修飾糖部分を含む１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個またはそれ以上のヌクレオシド単位を含む３’末端領域、および
３）１個以上の天然リン酸架橋と、１個以上のＲｐまたはＳｐヌクレオチド間架橋を含む、５’末端領域と３’末端領域の間の中間領域、または
糖修飾を含む修飾糖部分を１個以上含む５’末端領域と３’末端領域の間の中間領域であって、前記糖修飾を含む修飾糖部分は連続的ではない、前記中間領域、
を含む、前記組成物
【請求項２】
前記中間領域が、１個以上のＳｐヌクレオチド間架橋を含む、
請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記中間領域が、天然リン酸架橋の間に１個以上のＳｐまたはＲｐのヌクレオチド間架橋を含む、
請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記特定のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドが、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個以下の連続的な天然リン酸架橋を含む、
請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記オリゴヌクレオチド組成物が、転写スプライシング系において転写物と接触すると、転写物のスプライシングが、前記組成物が存在しないこと、リファレンス組成物が存在すること、およびこれらの組み合わせからなる群から選択されるリファレンス条件下で観察されるものに対して、変更されることを特徴とする、
請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記リファレンス条件が、前記組成物が存在しないことである、
請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記骨格の架橋パターンが、ホスホジエステル架橋、ホスホロチオエート架橋およびホスホジチオアート架橋から選択される１個以上の骨格架橋を含む、
請求項２に記載の組成物。
【請求項８】
前記特定のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドがそれぞれ１個以上の糖修飾をさらに含む、
請求項３に記載の組成物。
【請求項９】
前記５’末端領域と３’末端領域の間の中間領域が、２個以上の２’−ＯＲ１修飾された糖部分を含み、前記中間領域中の２’−ＯＲ１修飾糖部分が連続的ではない、
請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
Ｒ１がメチルである、
請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記中間領域中の２’−ＯＲ１修飾糖部分は、１個以上の２’−Ｆ修飾糖部分が２つの２’−ＯＲ１修飾糖部分の間にあるという点で連続的ではない、
請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記５’末端領域が、２’−Ｆ修飾糖部分を含む、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個またはそれ以上の連続的なヌクレオシド単位を含み、前記３’末端領域が、２’−Ｆ修飾糖部分を含む、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個またはそれ以上の連続的なヌクレオシド単位を含む、
請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記糖前記５’末端領域が、２’−Ｆ修飾糖部分を含む、４、５、６、７、８、９、１０個またはそれ以上の連続的なヌクレオシド単位を含み、前記３’末端領域が、２’−Ｆ修飾糖部分を含む、４、５、６、７、８、９、１０個またはそれ以上の連続的なヌクレオシド単位を含む、
請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
前記特定のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドは、ジストロフィン遺伝子のエキソン５１のスキップを介在することができる、
請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記塩基配列が、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの配列から５個以下のミスマッチを有する配列を含む、
請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記塩基配列が、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの塩基配列を含む、
請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記塩基配列が、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの塩基配列からなる、
請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
前記特定のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドが、
ＷＶ−３１５２：ｆＵ＊ＳｆＣ＊ＳｆＡ＊ＳｆＡ＊ＳｆＧ＊ＳｆＧ＊ＳｍＡｆＡ＊ＳｍＧｆＡ＊ＳｍＵｆＧ＊ＳｍＧｆＣ＊ＳｆＡ＊ＳｆＵ＊ＳｆＵ＊ＳｆＵ＊ＳｆＣ＊ＳｆＵ
ＷＶ−３４７２：ｆＵ＊ＳｆＣ＊ＳｆＡ＊ＳｆＡ＊ＳｆＧ＊ＳｆＧ＊ＳｍＡｆＡ＊ＳｍＧｆＡ＊ＳｆＵ＊ＳｍＧｍＧｆＣ＊ＳｆＡ＊ＳｆＵ＊ＳｆＵ＊ＳｆＵ＊ＳｆＣ＊ＳｆＵ；
ＷＶ−３４７３：ｆＵ＊ＳｆＣ＊ＳｆＡ＊ＳｆＡ＊ＳｆＧ＊ＳｆＧ＊ＳｍＡｆＡ＊ＳｍＧｍＡ＊ＳｆＵ＊ＳｍＧｍＧｆＣ＊ＳｆＡ＊ＳｆＵ＊ＳｆＵ＊ＳｆＵ＊ＳｆＣ＊ＳｆＵ；
ＷＶ−３５０７：ｆＵ＊ＳｆＣ＊ＳｆＡ＊ＳｆＡ＊ＳｆＧ＊ＳｆＧ＊ＳｍＡｆＡ＊ＳｍＧｍＡｆＵ＊ＳｍＧｍＧｆＣ＊ＳｆＡ＊ＳｆＵ＊ＳｆＵ＊ＳｆＵ＊ＳｆＣ＊ＳｆＵ；
ＷＶ−３５０８：ｆＵ＊ＳｆＣ＊ＳｆＡ＊ＳｆＡ＊ＳｆＧ＊ＳｆＧ＊ＳｍＡｆＡ＊ＳｍＧｆＡ＊ＳｆＵ＊ＳｍＧｍＧｆＣ＊ＳｆＡｆＵ＊ＳｆＵ＊ＳｆＵ＊ＳｆＣ＊ＳｆＵ；
ＷＶ−３５０９：ｆＵ＊ＳｆＣ＊ＳｆＡ＊ＳｆＡ＊ＳｆＧ＊ＳｆＧ＊ＳｍＡｆＡ＊ＳｍＧｍＡ＊ＳｆＵ＊ＳｍＧｍＧｆＣ＊ＳｆＡｆＵ＊ＳｆＵ＊ＳｆＵ＊ＳｆＣ＊ＳｆＵ；
ＷＶ−３５１０：ｆＵ＊ＳｆＣ＊ＳｆＡ＊ＳｆＡ＊ＳｆＧ＊ＳｆＧ＊ＳｍＡｆＡ＊ＳｍＧｆＡｆＵ＊ＳｍＧｍＧｆＣ＊ＳｍＡ＊ＳｆＵ＊ＳｆＵ＊ＳｆＵ＊ＳｆＣ＊ＳｆＵ；
ＷＶ−３５１１：ｆＵ＊ＳｆＣ＊ＳｆＡ＊ＳｆＡ＊ＳｆＧ＊ＳｆＧ＊ＳｍＡｆＡ＊ＳｍＧｍＡｆＵ＊ＳｍＧｍＧｆＣ＊ＳｍＡ＊ＳｆＵ＊ＳｆＵ＊ＳｆＵ＊ＳｆＣ＊ＳｆＵ；
ＷＶ−３５１２：ｆＵ＊ＳｆＣ＊ＳｆＡ＊ＳｆＡ＊ＳｆＧ＊ＳｆＧ＊ＳｍＡｆＡ＊ＳｍＧｆＡｆＵ＊ＳｍＧｍＧｆＣ＊ＳｍＡｆＵ＊ＳｆＵ＊ＳｆＵ＊ＳｆＣ＊ＳｆＵ；
ＷＶ−３５１３：ｆＵ＊ＳｆＣ＊ＳｆＡ＊ＳｆＡ＊ＳｆＧ＊ＳｆＧ＊ＳｍＡｆＡ＊ＳｍＧｍＡｆＵ＊ＳｍＧｍＧｆＣ＊ＳｍＡｆＵ＊ＳｆＵ＊ＳｆＵ＊ＳｆＣ＊ＳｆＵ；
ＷＶ−３５１４：ｆＵ＊ＳｆＣ＊ＳｆＡ＊ＳｆＡ＊ＳｆＧ＊ＳｆＧ＊ＳｍＡｆＡ＊ＳｍＧｆＡｆＵ＊ＳｍＧｍＧｆＣ＊ＳｆＡｆＵ＊ＳｆＵ＊ＳｆＵ＊ＳｆＣ＊ＳｆＵ；
ＷＶ−３５１５：ｆＵ＊ＳｆＣ＊ＳｆＡ＊ＳｆＡ＊ＳｆＧ＊ＳｆＧ＊ＳｍＡｆＡ＊ＳｍＧｍＡｆＵ＊ＳｍＧｍＧｆＣ＊ＳｆＡｆＵ＊ＳｆＵ＊ＳｆＵ＊ＳｆＣ＊ＳｆＵ；
ＷＶ−３５４５：
Ｍｏｄ０１５Ｌ００１ｆＵ＊ＳｆＣ＊ＳｆＡ＊ＳｆＡ＊ＳｆＧ＊ＳｆＧ＊ＳｍＡｆＡ＊ＳｍＧｍＡ＊ＳｆＵ＊ＳｍＧｍＧｆＣ＊ＳｆＡ＊ＳｆＵ＊ＳｆＵ＊ＳｆＵ＊ＳｆＣ＊ＳｆＵ；または
ＷＶ−３５４６：
Ｍｏｄ０２０Ｌ００１ｆＵ＊ＳｆＣ＊ＳｆＡ＊ＳｆＡ＊ＳｆＧ＊ＳｆＧ＊ＳｍＡｆＡ＊ＳｍＧｍＡ＊ＳｆＵ＊ＳｍＧｍＧｆＣ＊ＳｆＡ＊ＳｆＵ＊ＳｆＵ＊ＳｆＵ＊ＳｆＣ＊ＳｆＵ
であり、
式中、
ｆが、２’−Ｆ修飾であり；
ｍが、２’−ＯＭｅであり；
＊が、ホスホロチオエートであり；
＊Ｓが、Ｓｐ配置のホスホロチオエートであり；
＊Ｒが、Ｓｐ配置のホスホロチオエートであり；
Ｍｏｄ０１５Ｌ０００１は、オリゴヌクレオチド鎖の５’−末端−Ｏ−に連結している
【化１】
2019530698.tif 000538
であり、
Ｍｏｄ０２０Ｌ０００１は、オリゴヌクレオチド鎖の５’−末端−Ｏ−に連結している
【化２】
2019530698.tif 000539
である、
請求項１に記載の組成物。
【請求項１９】
前記特定のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドが、ＷＶ−３１５２のオリゴヌクレオチドである、
請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
前記特定のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドが、ＷＶ−３４７２のオリゴヌクレオチドである、
請求項１８に記載の組成物。
【請求項２１】
前記特定のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドが、ＷＶ−３４７３のオリゴヌクレオチドである、
請求項１８に記載の組成物。
【請求項２２】
前記特定のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドが、ＷＶ−３５０７のオリゴヌクレオチドである、
請求項１８に記載の組成物。
【請求項２３】
前記特定のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドが、ＷＶ−３５０８のオリゴヌクレオチドである、
請求項１８に記載の組成物。
【請求項２４】
前記特定のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドが、ＷＶ−３５０９のオリゴヌクレオチドである、
請求項１８に記載の組成物。
【請求項２５】
前記特定のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドが、ＷＶ−３５１０のオリゴヌクレオチドである、
請求項１８に記載の組成物。
【請求項２６】
前記特定のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドが、ＷＶ−３５１１のオリゴヌクレオチドである、
請求項１８に記載の組成物。
【請求項２７】
前記特定のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドが、ＷＶ−３５１２のオリゴヌクレオチドである、
請求項１８に記載の組成物。
【請求項２８】
前記特定のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドが、ＷＶ−３５１３のオリゴヌクレオチドである、
請求項１８に記載の組成物。
【請求項２９】
前記特定のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドが、ＷＶ−３５１４のオリゴヌクレオチドである、
請求項１８に記載の組成物。
【請求項３０】
前記特定のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドが、ＷＶ−３５１５のオリゴヌクレオチドである、
請求項１８に記載の組成物。
【請求項３１】
前記特定のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドが、ＷＶ−３５４５のオリゴヌクレオチドである、
請求項１８に記載の組成物。
【請求項３２】
前記特定のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドが、ＷＶ−３５４６のオリゴヌクレオチドである、
請求項１８に記載の組成物。
【請求項３３】
前記第一の複数のオリゴヌクレオチドの各キラルヌクレオチド間架橋は独立してキラル制御され、前記第一の複数のオリゴヌクレオチドの各オリゴヌクレオチドは独立して、少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個のキラル制御されたヌクレオチド間架橋を含む、
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３４】
前記特定のオリゴヌクレオチド型の塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの少なくとも１０％が、前記特定のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドである、
請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３５】
前記特定のオリゴヌクレオチド型の塩基配列、骨格の架橋パターン、および骨格リン修飾のパターンを有するオリゴヌクレオチドの少なくとも１０％が、前記特定のオリゴヌクレオチド型のオリゴヌクレオチドである、
請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３６】
請求項１〜３５のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチド組成物を投与することを含む、
標的転写物のスプライシングを変更させる方法。
【請求項３７】
前記標的転写物のスプライシングが、前記組成物が存在しない場合と比較して変更される、
請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記標的転写物が、ジストロフィンのプレｍＲＮＡであり、前記変更が、前記組成物が存在しない場合と比較して、１つ以上のエキソンが増加した量でスキップされることである、
請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
ジストロフィンのエキソン５１が、前記組成物が存在しない場合と比較して、増加した量でスキップされる、
請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
実施形態１〜１２２３のいずれか一つに記載の組成物、オリゴヌクレオチド、方法、または化合物。
【請求項４１】
請求項１〜３５または４０のいずれか１項に記載の組成物を、罹患しやすい被験体または罹患している被験体に投与することを含む、
デュシェンヌ型筋ジストロフィーを治療するための方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
本出願は、２０１６年１０月７日に出願され、ＷＯ２０１７／０６２８６２として公開されたＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０５６１２３号に対する優先権を主張し、当該出願の内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
オリゴヌクレオチドは治療上または診断上の研究およびナノマテリアルの応用に役立っている。自然発生した核酸（たとえば，未修飾ＤＮＡまたはＲＮＡ）はその細胞外および細胞内ヌクレアーゼに対する不安定な性質および／または細胞透過および細胞分布がしにくい性質により治療での使用が限られている。たとえば新たなアンチセンスオリゴヌクレオチド，ｓｉＲＮＡオリゴヌクレオチドおよびオリゴヌクレオチド組成物のような新しく改良されたオリゴヌクレオチドおよびオリゴヌクレオチド組成物が必要とされている。
【発明の概要】
【０００３】
特に、本開示は、オリゴヌクレオチドの構造要素、例えば、塩基配列、化学修飾（例えば、糖、塩基および／またはヌクレオチド間架橋の修飾、およびそのパターン）、および／または立体化学（例えば、骨格キラル中心の立体化学（キラルなヌクレオチド間架橋）、および／またはそのパターン）が、例えば、タンパク質結合の特徴、安定性、スプライシングを変更する能力などによって介在され得るようなオリゴヌクレオチド特性、例えば、活性、毒性に顕著な影響を与え得るという認識を包含する。いくつかの実施形態において、本開示は、制御された構造要素（例えば、制御された化学修飾および／または制御された骨格立体化学パターン）を有するオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物が、限定されないが、特定の活性、毒性などを含む予想されない特性を与えることを示す。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド特性、例えば、活性、毒性などが、化学修飾（例えば、糖、塩基、ヌクレオチド間架橋などの修飾）、キラル構造（例えば、キラルなヌクレオチド間架橋の立体化学およびそのパターンなど）、および／またはこれらの組み合わせによって調整することができることを示す。
【０００４】
特に、いくつかの実施形態において、本開示は、転写物のスプライシングを変更するための組成物および方法を提供する。プレｍＲＮＡなどの転写物のスプライシングは、転写物が多くの高等真核生物においてその生物学的機能を果たすための必須の工程である。スプライシングプロセスにおける欠陥および／または機能不全は、生物学的機能に影響を及ぼす場合があり、および／または病理学的結果を有する場合がある。例えば、多くのヒトの遺伝病は、スプライシング欠陥を引き起こす突然変異によって引き起こされ、多くの疾患は、明白な突然変異に起因しないスプライシング欠陥に関連する。いくつかの実施形態において、本開示は、標的化スプライシング、特に、本開示に記載される化学修飾および／または立体化学パターンを有するオリゴヌクレオチドを含む組成物による標的化スプライシングが、効果的に、疾患に関連する異常なスプライシングを修正し、および／または新しい所望な生物学的機能を修復し、回復し、または追加することができる所望な生成物（例えば、ｍＲＮＡ、タンパク質など）を生じる有益なスプライシングを導入し、および／または増強することができることを認識する。例えば、いくつかの実施形態において、ＤＭＤの突然変異エキソン５１を含むと、フレームシフト、早期停止コドンおよび／または１つ以上の下流エキソンの欠失を引き起こす場合がある。いくつかの実施形態において、本開示は、リーディングフレームを回復させるためにＤＭＤのエキソン５１を効果的にスキップするための組成物および方法を提供し、その結果、もっと短いが、部分的に機能的なジストロフィンを産生することができる。いくつかの実施形態において、本開示は、リーディングフレームを回復させるためにＤＭＤの突然変異エキソン５１を効果的にスキップするための組成物および方法を提供し、その結果、もっと短いが、部分的に機能的なジストロフィンを産生することができる。いくつかの実施形態において、提供される組成物および方法は、望ましくないスプライシング産物の量を効果的に減らすために転写物のスプライシングを改変することができる。例えば、いくつかの実施形態において、フレームシフトおよび／または時期尚早終止コドンを有するｍＲＮＡを生じるようなプレｍＲＮＡの１つ以上のエキソンをスキップすることによって、提供される組成物および方法は、遺伝子を効果的にノックダウンする。いくつかの実施形態において、このような遺伝子は、突然変異遺伝子である。当業者は、提供される技術（オリゴヌクレオチド、組成物、方法など）は、他のＤＭＤエキソン、または他の転写物の１つ以上のエキソン、例えば、米国特許第７，５３４，８７９号に記載され、ある疾患および／または状態を治療するために本開示に従って本明細書に参照により組み込まれるものをスキップするのにも利用することができることを理解するだろう。
【０００５】
いくつかの実施形態において、本開示は、化学修飾、立体化学およびそれらの組み合わせを使用して、限定されないが、転写産物のスプライシングを調節する能力を含め、オリゴヌクレオチド組成物の特性を改善することができるという認識を包含する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドによる転写スプライシングを改善するために有用な化学修飾およびそのパターンを提供する。
【０００６】
特に、本開示は、立体化学を使用し、オリゴヌクレオチド組成物による転写物のスプライシングを調整することができることを示す。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの特性、例えば転写物のスプライシングを変更する能力を改善する化学修飾および立体化学の組み合わせを提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、リファレンス条件（例えば、組成物が存在しないこと、リファレンス組成物（例えば、同じ塩基配列、同じ化学修飾などを有するオリゴヌクレオチドの立体的に無作為な組成物、別の立体異性体のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物など）およびこれらの組み合わせが存在すること）と比較して、１つ以上の所望な生物学的効果、例えば、所望なタンパク質産生の増加、フレームシフト突然変異および／または早期終止コドンを有するｍＲＮＡを産生することによる遺伝子のノックダウン、フレームシフト突然変異および／または早期終止コドンを有するｍＲＮＡを発現する遺伝子のノックダウンなどをもたらすことができる変更したスプライシングを与える、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、リファレンス条件と比較して、提供されるキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、驚くほど有効である。いくつかの実施形態において、所望の生物学的効果（例えば、所望のｍＲＮＡ、タンパク質などの量の増加、望ましくないｍＲＮＡ、タンパク質などの量の減少によって測定されるような）は、５倍、１０倍、１５倍、２０倍、２５倍、３０倍、４０倍、５０倍または１００倍である。
【０００７】
本開示は、毒性の低いオリゴヌクレオチド組成物およびその方法を提供するという課題を認識している。いくつかの実施形態において、本開示は、毒性が低下したオリゴヌクレオチド組成物および方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、免疫応答が低下したオリゴヌクレオチド組成物および方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドによって誘発される様々な毒性が、補体活性化に関係があることを認識している。いくつかの実施形態において、本開示は、補体活性化が低下したオリゴヌクレオチド組成物および方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、代替的な経路を介する、補体活性化が低下したオリゴヌクレオチド組成物および方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、伝統的な経路を介する、補体活性化が低下したオリゴヌクレオチド組成物および方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、薬物によって誘発される血管損傷が低下したオリゴヌクレオチド組成物および方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、注射部位の炎症が低下したオリゴヌクレオチド組成物および方法を提供する。いくつかの実施形態において、毒性の低下は、当業者に広く知られており、当業者によって実施される１個以上のアッセイ（例えば、本明細書に記載されるような、完全な活性化産物、タンパク質結合などの量の評価）によって評価することができる。
【０００８】
いくつかの実施形態において、本開示は、ｈＴＬＲ９活性の高められた拮抗作用を有するオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態において、特定の疾患（例えばＤＭＤ）は、例えば筋肉組織における炎症と関連する。いくつかの実施形態において、提供される技術（例えば、オリゴヌクレオチド、組成物、方法など）は、高められた活性を有する（例えば、ＤＭＤの突然変異エキソン５１（または遺伝子型に応じて他のエキソン）のエキソンスキッピングによる）タンパク質および炎症に関連する１つ以上の状態および／または疾患にとって有益であり得るｈＴＬＲ９アンタゴニスト活性を有するタンパク質を両方とも提供する。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドおよび／またはその組成物は、エキソンスキッピング能力およびｈＴＬＲ９アンタゴニスト活性の両方を提供する。いくつかの実施形態において、１つ以上の脂質部分を含むオリゴヌクレオチド（例えば、脂質とコンジュゲート化したオリゴヌクレオチド）は、予想外に高いエキソンスキッピング効率およびｈＴＬＲ９アンタゴニスト活性をもたらす。いくつかの実施形態において、１つ以上の脂質部分を含む所定量のオリゴヌクレオチド（例えば、脂質とコンジュゲート化したオリゴヌクレオチド）を含むキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、予想外に高いエキソンスキッピング効率およびｈＴＬＲ９アンタゴニスト活性をもたらす。
【０００９】
いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド特性、例えば、活性、毒性などを化学修飾によって調整することができることを示す。いくつかの実施形態において、本開示は、第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を提供し、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、共通の塩基配列を有し、１個以上の修飾された糖部分、１個以上の天然のリン酸架橋、またはこれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、本開示は、第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を提供し、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、共通の塩基配列を有し、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含み、１個以上の修飾された糖部分、１個以上の天然のリン酸架橋、またはこれらの組み合わせを含む。例えば、いくつかの実施形態において、本開示は、第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を提供し、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、共通の塩基配列を有し、１個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、本開示は、第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を提供し、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、共通の塩基配列を有し、１個以上の修飾された糖部分と、１個以上の天然のリン酸架橋とを含む。いくつかの実施形態において、本開示は、第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を提供し、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、共通の塩基配列を有し、１個以上の修飾された糖部分と、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋とを含む。いくつかの実施形態において、本開示は、第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を提供し、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、共通の塩基配列を有し、１個以上の修飾された糖部分と、１個以上の天然のリン酸架橋と、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋とを含む。いくつかの実施形態において、提供される第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物は、第１の複数のオリゴヌクレオチドの量があらかじめ決められており、第１の複数のオリゴヌクレオチドが、１個以上のキラルなヌクレオチド間架橋で共通の立体化学配置を共有するという点でキラリティが制御されている。例えば、いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５、５０個、またはもっと多くのキラルなヌクレオチド間架橋で、共通の立体化学配置を共有し、それぞれの立体化学配置は、独立してＲｐまたはＳｐである。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれのキラルなヌクレオチド間架橋で、共通の立体化学配置を共有する。いくつかの実施形態において、組成物の所定の量のオリゴヌクレオチドが共通の立体化学配置（独立してＲｐまたはＳｐ）を共有するキラルなヌクレオチド間架橋は、キラリティが制御されたヌクレオチド間架橋と呼ばれる。いくつかの実施形態において、提供される組成物の所定の量のオリゴヌクレオチド（例えば、特定の組成物例の第１の複数のオリゴヌクレオチド）は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５、５０個、またはもっと多くのキラリティが制御されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、少なくとも５個のヌクレオチド間架橋が、キラリティが制御されている。いくつかの実施形態において、少なくとも１０個のヌクレオチド間架橋が、キラリティが制御されている。いくつかの実施形態において、少なくとも１０個のヌクレオチド間架橋が、キラリティが制御されている。いくつかの実施形態において、それぞれのヌクレオチド間架橋が、キラリティが制御されている。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、ウィング−コア−ウィング構造を有する。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、１個以上の修飾されたリン酸架橋を含み、天然のリン酸架橋を含まず、コアは、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋と、１個以上の天然のリン酸架橋とを含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、１個以上の天然のリン酸架橋と、場合により、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含み、コアは、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋と、場合により、１個以上の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、１個以上の天然のリン酸架橋と、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋とを含み、コアは、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋と、１つ以上の天然のリン酸架橋とを含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、１個以上の天然のリン酸架橋と、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋とを含み、コアは、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含み、天然のリン酸架橋を含まない。いくつかの実施形態において、ウィングは、修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、修飾されたヌクレオチド間架橋は、ホスホロチオエートである。いくつかの実施形態において、修飾されたヌクレオチド間架橋は、置換されたホスホロチオエートである。いくつかの実施形態において、修飾されたヌクレオチド間架橋は、本開示に記載される式Ｉの構造を有する。いくつかの実施形態において、修飾された糖部分は、２’−修飾されている。いくつかの実施形態において、２’−修飾は、２’−Ｒ１である。いくつかの実施形態において、２’−修飾は、２’−ＯＲ１である。いくつかの実施形態において、２’−修飾は、２’−Ｆである。より詳細に記載されるように、提供されるオリゴヌクレオチドは、１種類より多い糖修飾を含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２’−Ｆおよび２’−ＯＲ１修飾の両方を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２’−Ｆおよび２’−ＯＭｅ修飾の両方を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２’−Ｆおよび２’−ＯＭｅ修飾の両方と、ホスホロチオエートおよび天然のリン酸架橋の両方を含む。いくつかの実施形態において、キラルなヌクレオチド間架橋、例えば、ホスホロチオエート架橋は、それぞれ、キラリティが制御されている。いくつかの実施形態において、このような提供される組成物は、毒性が低い。いくつかの実施形態において、提供される組成物は、補体活性化が低い。
【００１０】
いくつかの実施形態において、本開示は、タンパク質結合プロフィールが改良された、例えば、有害なタンパク質結合が低下し、および／または有益なタンパク質結合が増加したオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、改良されたタンパク質結合プロフィールを有するオリゴヌクレオチド組成物を提供することを含む、オリゴヌクレオチド組成物の改良された送達のための方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド組成物によるタンパク質結合を、化学修飾、立体化学、またはこれらの組み合わせによって調整することができることを示す。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチド組成物によるタンパク質結合は、修飾されたヌクレオチド間架橋の組み込みによって調整することができる。いくつかの実施形態において、修飾されたヌクレオチド間架橋の割合が上がると、特定のタンパク質に対するオリゴヌクレオチドの結合が増加する。いくつかの実施形態において、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を天然のリン酸架橋で置き換えると、特定のタンパク質に対する結合が低下する。いくつかの実施形態において、１個以上の天然のリン酸架橋を、修飾されたヌクレオチド間架橋で置き換えると、特定のタンパク質に対する結合が増大する。いくつかの実施形態において、特定の化学修飾は、特定のタンパク質に対するタンパク質結合を増大させる。いくつかの実施形態において、特定の化学修飾は、特定のタンパク質に対するタンパク質結合を低下させる。いくつかの実施形態において、同じ種類のものの異なる化学修飾は、異なるタンパク質結合を与える。例えば、いくつかの実施形態において、２’−ＭＯＥは、２’−ＯＭｅと比較して、タンパク質結合を低下させる（例えば、少なくとも配列、立体化学などの特定の内容において）。
【００１１】
特に、本開示は、立体的に無作為なオリゴヌクレオチド調製物が、互いに異なる、例えば、オリゴヌクレオチド鎖中の個々の骨格キラル中心の立体化学的構造において互いに異なる、複数の別個の化学部分を含むという認識を包含している。骨格キラル中心の立体化学を制御しないと、立体的に無作為なオリゴヌクレオチド調製物は、決定されていない量のオリゴヌクレオチド立体異性体を含む、制御されていない組成物を与える。これらの立体異性体は、同じ塩基配列および／または化学修飾を有し得る、これらの立体異性体は、それらの異なる骨格立体化学に起因して少なくとも異なる化学部分であり、本明細書に示されるように、異なる特性（例えば、活性、毒性、分布など）を有し得る。とりわけ、本開示は、目的のオリゴヌクレオチドの特定の立体異性体であるか、または目的のオリゴヌクレオチドの特定の立体異性体を含む、キラリティが制御された組成物を提供する。キラリティが制御されていない組成物とは対照的に、キラリティが制御された組成物は、オリゴヌクレオチドの特定の立体異性体を所定量含む。いくつかの実施形態において、特定の立体異性体は、例えば、その塩基配列、その長さ、その骨格の架橋パターンおよびその骨格のキラル中心のパターンによって定義されてもよい。当該技術分野で理解されるように、いくつかの実施形態において、塩基配列は、オリゴヌクレオチドにおけるヌクレオシド残基の同一性および／または修飾状態（例えば、標準的な天然にあるヌクレオチド、例えば、アデニン、シトシン、グアノシン、チミンおよびウラシルに対する、糖および／または塩基要素の同一性および／または修飾状態）および／またはこのような残基のハイブリダイゼーションの特徴（すなわち、特定の相補的な残基とハイブリダイズする能力）を指していてもよい。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド中に特定のキラル構造が含めることおよび／または配置することによって達成される特性の改良（例えば、改良された活性、低い毒性など）が、化学修飾、例えば、特定の骨格の架橋、残基の修飾などを使用することによって（例えば、特定の種類の修飾されたホスフェート［例えば、ホスホロチオエート、置換されたホスホロチオエートなど］、糖の修飾［例えば、２’−修飾など］、および／または塩基の修飾［例えば、メチル化など］の使用によって）達成されるものに匹敵し得るか、またはよりよいものになり得ることを示す。いくつかの実施形態において、本開示は、ある種の化学修飾（例えば、２’−Ｆ、２’−ＯＭｅ、ホスホロチオエートヌクレオチド間架橋、脂質のコンジュゲート化など）を含むオリゴヌクレオチドのキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物が、予想外に高いエキソンスキッピング効率を示すことを示す。
【００１２】
特に、本開示は、立体化学を使用し、オリゴヌクレオチド組成物の毒性を調整することができることを示す。いくつかの実施形態において、本開示は、同じ塩基配列と化学修飾を有するオリゴヌクレオチドの対応する立体的に無作為な（またはキラリティが制御されていない）オリゴヌクレオチド組成物と比較した場合、毒性が低い、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、より多くのＲｐキラルなヌクレオチド間架橋を含むオリゴヌクレオチドのキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物ほど、毒性が低い。いくつかの実施形態において、１個のＲｐキラルなヌクレオチド間架橋を有するオリゴヌクレオチドのキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、他のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物および／または同じ塩基配列と化学修飾を有するオリゴヌクレオチドの対応する立体的に無作為なオリゴヌクレオチド組成物と比較して、毒性が高い。いくつかの実施形態において、１個のＲｐキラルなヌクレオチド間架橋は、配列の中央にある。いくつかの実施形態において、５’−末端および／または３’−末端に１個以上のＲｐキラルなヌクレオチド間架橋を含むオリゴヌクレオチドのキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、毒性が低い。いくつかの実施形態において、５’−末端および／または３’−末端に１個以上の天然のリン酸架橋を含むオリゴヌクレオチドのキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、毒性が低い。いくつかの実施形態において、キラルなヌクレオチド間架橋は、式Ｉの構造を有する。いくつかの実施形態において、キラルなヌクレオチド間架橋は、ホスホロチオエート架橋である。いくつかの実施形態において、キラルなヌクレオチド間架橋は、置換されたホスホロチオエート架橋である。
【００１３】
特に、本開示は、いくつかの実施形態において、場合により、オリゴヌクレオチドの１個以上の他の特徴（例えば、化学修飾、修飾パターン、例えば、架橋パターン、ヌクレオシド修飾パターン、脂質または他の部分に対するコンジュゲート化など）の調節／最適化と組み合わせて、骨格のキラル中心のパターンを最適化することによって、オリゴヌクレオチドの特性（例えば、活性、毒性、分布、薬物動態など）を調節することができることを認識している。いくつかの実施形態において、本開示は、いくつかの実施形態において、場合により、オリゴヌクレオチドの１個以上の他の特徴（例えば、化学修飾、修飾パターン、例えば、架橋パターン、ヌクレオシド修飾パターンなど）の調節／最適化と組み合わせて、骨格のキラル中心のパターンを最適化することによって、オリゴヌクレオチドの特性（例えば、活性、毒性など）を調節することができることを認識している。いくつかの実施形態において、本開示は、化学修飾、例えば、ヌクレオシドおよびヌクレオチド間架橋の修飾が、高められた特性を与えることができることを認識し、示す。いくつかの実施形態において、本開示は、化学修飾と立体化学の組み合わせが、予想できない非常に改良された特性（例えば、活性、毒性、分布、薬物動態など）を与えることができることを示す。いくつかの実施形態において、本開示は、化学修飾と立体化学の組み合わせが、予想できない非常に改良された特性（例えば、活性、毒性、分布、薬物動態など）を与えることができることを示す。いくつかの実施形態において、化学的な組み合わせ（例えば、糖、塩基および／またはヌクレオチド間架橋の修飾）を立体化学パターンと組み合わせ、低い毒性、よりよいタンパク質結合プロフィールなどを含む驚くべき高められた特性を有するオリゴヌクレオチドおよびその組成物を与える。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドを含む提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、キラリティが制御されており、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、１個以上の糖部分の２’−修飾、１個以上の天然のリン酸架橋および１個以上のキラルなヌクレオチド間架橋の組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドを含む提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、キラリティが制御されており、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、１個以上の糖部分の２’−修飾、１個以上の天然のリン酸架橋および１個以上のキラルなヌクレオチド間架橋の組み合わせを含み、５’−末端および／または３’−末端のヌクレオチド間架橋は、キラルである。いくつかの実施形態において、５’−末端および３’−末端のヌクレオチド間架橋が両方ともキラルである。いくつかの実施形態において、５’−末端および３’−末端のヌクレオチド間架橋が両方ともキラルであり、Ｓｐである。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドを含む提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、キラリティが制御されており、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、１個以上の糖部分の２’−修飾、１個以上の天然のリン酸架橋、１個以上のキラルなヌクレオチド間架橋および（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍまたは（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍの立体化学パターンの組み合わせを含み、ここで、ｍ＞２である。いくつかの実施形態において、キラルなヌクレオチド間架橋は、式Ｉの構造を有する。いくつかの実施形態において、キラルなヌクレオチド間架橋は、ホスホロチオエート架橋である。いくつかの実施形態において、キラルなヌクレオチド間架橋は、置換されたホスホロチオエート架橋である。
【００１４】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、ウィングおよびコア領域を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、ウィング−コア−ウィング構造を有し、コア領域は、ウィング領域にはない１個以上の糖部分および／またはヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、ウィング−コア−ウィング構造を有し、コア領域は、ウィング領域にはない１個以上の糖部分およびヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、ウィング−コア−ウィング構造を有し、コア領域は、ウィング領域にはない１個以上の糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、ウィング−コア−ウィング構造を有し、コア領域は、ウィング領域にはない１個以上のヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態では、コア領域は、修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、コア領域のそれぞれの糖部分が修飾される。糖修飾の例は、当該技術分野で広く知られており、本開示に記載されているものを含むが、これに限定されない。いくつかの実施形態において、コアは、キラリティが制御された少なくとも１個のヌクレオチド間架橋（例えば、Ｓｐ配置またはＲｐ配置のホスホロチオエート）およびキラルではない少なくとも１個のヌクレオチド間架橋（例えば、ホスホジエステルまたはホスホロジチオエート）を含む。いくつかの実施形態において、コアは、Ｓｐ配置のキラリティが制御されたホスホロチオエートである少なくとも１個のヌクレオチド間架橋と、キラルではない少なくとも１個のヌクレオチド間架橋（例えば、ホスホジエステルまたはホスホロジチオエート）を含む。いくつかの実施形態では、各ウィング領域は、修飾された糖部分を含まない。いくつかの実施形態において、コア領域は、１個以上の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、コアヌクレオシドの後のそれぞれのヌクレオチド間架橋は、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、ウィングは、キラリティが制御された少なくとも１個のヌクレオチド間架橋（例えば、Ｓｐ配置またはＲｐ配置のホスホロチオエート）およびキラルではない少なくとも１個のヌクレオチド間架橋（例えば、ホスホジエステルまたはホスホロジチオエート）を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、Ｓｐ配置のキラリティが制御されたホスホロチオエートである少なくとも１個のヌクレオチド間架橋と、キラルではない少なくとも１個のヌクレオチド間架橋（例えば、ホスホジエステルまたはホスホロジチオエート）を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コアヌクレオシドの後のそれぞれのヌクレオチド間架橋は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。例えば、ＷＶ−１１１１を参照。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、キラリティが制御された少なくとも１個のヌクレオチド間架橋（例えば、Ｓｐ配置またはＲｐ配置のホスホロチオエート）および架橋のリンでキラルではない少なくとも１個のヌクレオチド間架橋（例えば、ホスホジエステルまたはホスホロジチオエート）を含む。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、Ｓｐ配置のキラリティが制御されたホスホロチオエートである少なくとも１個のヌクレオチド間架橋と、架橋のリンでキラルではない少なくとも１個のヌクレオチド間架橋（例えば、ホスホジエステルまたはホスホロジチオエート）を含む。
【００１５】
いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ブロックマーである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、アルトマーである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、交互に並ぶブロックを含むアルトマーである。いくつかの実施形態において、ブロックマーまたはアルトマーは、化学修飾（存在する場合または存在しない場合を含む）、例えば、塩基修飾、糖修飾、ヌクレオチド間架橋修飾、立体化学などによって定義することができる。
【００１６】
いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、異なるヌクレオチド間架橋を含むブロックを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、修飾されたヌクレオチド間架橋と、天然のリン酸架橋とを含むブロックを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、異なる修飾されたヌクレオチド間架橋を含むブロックを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、異なるヌクレオチド間架橋を含む交互に並ぶブロックを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、修飾されたヌクレオチド間架橋と天然のリン酸架橋とを含む交互に並ぶブロックを含む。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、異なる修飾されたヌクレオチド間架橋を含む交互に並んだブロックを含む。いくつかの実施形態において、修飾されたヌクレオチド間架橋を含むブロックは、本明細書に記載の骨格キラル中心のパターンを有する。いくつかの実施形態において、修飾されたヌクレオチド間架橋を含む各ブロックは、同じ骨格キラル中心のパターンを有する。いくつかの実施形態において、修飾されたヌクレオチド間架橋を含むブロックは、異なる骨格キラル中心のパターンを有する。いくつかの実施形態において、修飾されたヌクレオチド間架橋を含むブロックは、異なる長さおよび／または修飾を有する。いくつかの実施形態において、修飾されたヌクレオチド間架橋を含むブロックは、同じ長さおよび／または修飾を有する。いくつかの実施形態において、修飾されたヌクレオチド間架橋を含むブロックは、同じ長さを有する。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオチド間架橋を含むブロックは、同じヌクレオチド間架橋を有する。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’−末端に第１のブロック（５’−ブロック）を含み、３’−末端に第２のブロック（３’−ブロック）を含み、それぞれが独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、５’−ブロックおよび３’−ブロックは、それぞれ独立して、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個、またはもっと多い修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。
いくつかの実施形態において、５’−ブロックは、４個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、５’−ブロックは、５個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、５’−ブロックは、６個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、５’−ブロックは、７個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、３’−ブロックは、４個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、３’−ブロックは、５個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、３’−ブロックは、６個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、３’−ブロックは、７個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、５’−ブロックおよび３’−ブロックは、それぞれ独立して、少なくとも４個の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、５’−ブロックおよび３’−ブロックは、それぞれ独立して、少なくとも５個の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、５’−ブロックおよび３’−ブロックは、それぞれ独立して、少なくとも６個の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、５’−ブロックおよび３’−ブロックは、それぞれ独立して、少なくとも７個の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、ブロック内の修飾されたヌクレオチド間架橋は、連続している。いくつかの実施形態において、５’−ブロックのそれぞれの架橋は、独立して、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、５’−ブロックのそれぞれの架橋は、独立して、ホスホロチオエート架橋である。いくつかの実施形態において、５’−ブロックのそれぞれの架橋は、独立して、キラリティが制御されている。いくつかの実施形態において、５’−ブロックのそれぞれの架橋は、独立して、Ｓｐである。いくつかの実施形態において、３’−ブロックのそれぞれの架橋は、独立して、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、３’−ブロックのそれぞれの架橋は、独立して、ホスホロチオエート架橋である。いくつかの実施形態において、３’−ブロックのそれぞれの架橋は、独立して、キラリティが制御されている。いくつかの実施形態において、３’−ブロックのそれぞれの架橋は、Ｓｐである。一部の実施形態では、ブロックは、同型のブロックに直接連結されていない。
【００１７】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、糖修飾を含むブロックを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上の２’−Ｆ修飾を含む１個以上のブロック（２’−Ｆブロック）を含む。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、連続する２’−Ｆ修飾を含むブロックを含む。いくつかの実施形態において、ブロックは、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個、またはもっと多い連続する２’−Ｆ修飾を含む。いくつかの実施形態において、ブロックは、４個以上の２’−Ｆ修飾を含む。いくつかの実施形態において、ブロックは、５個以上の２’−Ｆ修飾を含む。いくつかの実施形態において、ブロックは、６個以上の２’−Ｆ修飾を含む。いくつかの実施形態において、ブロックは、７個以上の２’−Ｆ修飾を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上の２’−ＯＲ１修飾を含む１個以上のブロック（２’−ＯＲ１ブロック）を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２’−Ｆブロックおよび２’−ＯＲ１ブロックの両方を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、交互に並ぶ２’−Ｆブロックおよび２’−ＯＲ１ブロックを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’−末端に第１の２’−Ｆブロックと、３’−末端に第２の２’−Ｆブロックとを含み、それぞれ独立して、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個、またはもっと多くの連続する２’−Ｆ修飾を含む。いくつかの実施形態において、それぞれが独立して４個以上の２’−Ｆ修飾を含む。いくつかの実施形態において、それぞれが独立して５個以上の２’−Ｆ修飾を含む。いくつかの実施形態において、それぞれが独立して６個以上の２’−Ｆ修飾を含む。いくつかの実施形態において、それぞれが独立して７個以上の２’−Ｆ修飾を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’−ブロックを含み、ここで、５’−ブロックのそれぞれの糖部分は、２’−Ｆ修飾を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３’−ブロックを含み、ここで、３’−ブロックのそれぞれの糖部分は、２’−Ｆ修飾を含む。いくつかの実施形態において、そのように提供されるオリゴヌクレオチドは、５’および３’の２’−Ｆブロックの間に、１個以上の２’−ＯＲ１ブロックを含み、場合により、１個以上の２’−Ｆブロックを含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、そのように提供されるオリゴヌクレオチドは、５’および３’の２’−Ｆブロックの間に、１個以上、たとえば１個、２個、３個、４個、５個の２’−ＯＲ１ブロックと、１個以上の２’−Ｆブロックを含む（例えば、ＷＶ−３４０７、ＷＶ−３４０８など）。いくつかの実施形態において、かかる提供されるオリゴヌクレオチドは、５’および３’の２’−Ｆブロックの間に、１個以上、たとえば１個、２個、３個、４個、５個またはそれ以上の２’−ＯＲ１ブロックと、２個以上の２’−Ｆブロックを含む（例えば、ＷＶ−３４０７、ＷＶ−３４０８など）。いくつかの実施形態において、２’−修飾ブロックは、同じ２’−修飾の別の２’−修飾ブロックに直接連結されていない。たとえば、２’−Ｆブロックは、別の２’−Ｆブロックに直接連結されていない。２’−ＯＲ１ブロックは、同じ２’−ＯＲ１の別の２’−ＯＲ１ブロックに直接連結されていない。いくつかの実施形態において、各２’−修飾ブロックは独立して、同じ２’−修飾の別の２’−修飾ブロックに直接連結されていない。いくつかの実施形態において、Ｒ１は水素ではない。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、本開示に記載される任意で置換されるＣ1-6アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はメチルである。
【００１８】
いくつかの実施形態において、ブロックは、立体化学ブロックである。いくつかの実施形態において、ブロックは、そのブロックのそれぞれのヌクレオチド間架橋がＲｐであるようなＲｐブロックである。いくつかの実施形態において、５’−ブロックは、Ｒｐブロックである。いくつかの実施形態において、３’−ブロックは、Ｒｐブロックである。いくつかの実施形態において、ブロックは、そのブロックのそれぞれのヌクレオチド間架橋がＳｐであるようなＳｐブロックである。いくつかの実施形態において、５’−ブロックは、Ｓｐブロックである。いくつかの実施形態において、３’−ブロックは、Ｓｐブロックである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＲｐブロックおよびＳｐブロックの両方を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上のＲｐを含むが、Ｓｐブロックを含まない。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上のＳｐを含むが、Ｒｐブロックを含まない。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、それぞれのヌクレオチド間架橋が天然のリン酸架橋である１個以上のＰＯブロックを含む。いくつかの実施形態において、５’−ブロックと３’−ブロックの間は１個以上、たとえば１個、２個、３個、４個、５個またはそれ以上のＰＯブロックであり、それらは連続的ではない。いくつかの実施形態において、５’−ブロックと３’−ブロックの間は２個以上、たとえば２個、３個、４個、５個またはそれ以上のＰＯブロックであり、それらは連続的ではない。いくつかの実施形態において、５’−ブロックと３’−ブロックは両方ともＳｐブロックである。いくつかの実施形態において、Ｒｐブロックは、別のＲｐブロックに連結されていない。いくつかの実施形態において、Ｓｐブロックは、別のＳｐブロックに連結されていない。いくつかの実施形態において、ＰＯブロックは、別のＰＯブロックに連結されていない。
【００１９】
いくつかの実施形態において、５’−ブロックはＳｐブロックであり、各糖部分は２’−Ｆ修飾を含む。いくつかの実施形態において、５’−ブロックは、Ｓｐブロックであり、ここで、各ヌクレオチド間架橋は、修飾されたヌクレオチド間架橋であり、各糖部分は２’−Ｆ修飾を含む。いくつかの実施形態において、５’−ブロックは、Ｓｐブロックであり、ここで、各ヌクレオチド間架橋は、ホスホロチオエート架橋であり、各糖部分は、２’−Ｆ修飾を含む。いくつかの実施形態において、５’−ブロックは、４個以上のヌクレオシド単位を含む。いくつかの実施形態において、５’−ブロックは、５個以上のヌクレオシド単位を含む。いくつかの実施形態において、５’−ブロックは、６個以上のヌクレオシド単位を含む。いくつかの実施形態において、５’−ブロックは、７個以上のヌクレオシド単位を含む。いくつかの実施形態において、３’−ブロックは、Ｓｐブロックであり、各糖部分は、２’−Ｆ修飾を含む。いくつかの実施形態において、３’−ブロックは、Ｓｐブロックであり、ここで各ヌクレオチド間架橋は、修飾されたヌクレオチド間架橋であり、各糖部分は、２’−Ｆ修飾を含む。いくつかの実施形態において、３’−ブロックは、Ｓｐブロックであり、ここで、各ヌクレオチド間架橋は、ホスホロチオエート架橋であり、各糖部分は、２’−Ｆ修飾を含む。いくつかの実施形態において、３’−ブロックは、４個以上のヌクレオシド単位を含む。いくつかの実施形態において、３’−ブロックは、５個以上のヌクレオシド単位を含む。いくつかの実施形態において、３’−ブロックは、６個以上のヌクレオシド単位を含む。いくつかの実施形態において、３’−ブロックは、７個以上のヌクレオシド単位を含む。
【００２０】
いくつかの実施形態において、５’−ブロックは、本開示に記載される２’−Ｆブロックであり、これはＳｐブロックでもある。いくつかの実施形態において、３’−ブロックは、本開示に記載される２’−Ｆブロックであり、これはＳｐブロックでもある。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、Ｓｐブロックでもある、本開示に記載される２’−Ｆブロックである５’−ブロック、Ｓｐブロックでもある、本開示に記載される２’−Ｆブロックである３’−ブロック、および当該５’−ブロックと３’−ブロックの間に２個以上の２’−ＯＲ1ブロックを含み、この場合において各２’−ＯＲ1ブロックは独立して、同じ２’−ＯＲ1を含む別の２’−ＯＲ1ブロックに直接連結されていない。いくつかの実施形態において、Ｒ1は、本開示に記載される任意で置換されるＣ1-6アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ1は、メチルである。
【００２１】
いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチド、領域、ブロックなどにおける構造特性（たとえば糖修飾、塩基修飾、ヌクレオチド間結合修飾、糖、塩基および／またはヌクレオチド間結合修飾の欠落など）の存在は、連続的である。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチド、領域、ブロックなどにおける構造特性の存在は、連続的ではない。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチド、領域、ブロックなどにおける同じ構造の糖修飾は、連続的ではない。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチド、領域、ブロックなどにおける２’−ＯＲ1糖修飾は、連続的ではない。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチド、領域、ブロックなどにおける２’−ＯＭｅ糖修飾は、連続的ではない。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチド、領域、ブロックなどにおける天然リン酸架橋は、連続的ではない。
【００２２】
いくつかの実施形態において、ある領域またはオリゴヌクレオチドの中のある種のヌクレオシドの後に、特定の種類のヌクレオチド間架橋、例えば、天然のリン酸架橋、修飾されたヌクレオチド間架橋、Ｒｐキラルなヌクレオチド間架橋、Ｓｐキラルなヌクレオチド間架橋などが続く。いくつかの実施形態において、Ａの後にＳｐが続く。いくつかの実施形態において、Ａの後にＲｐが続く。いくつかの実施形態において、Ａの後に天然のリン酸架橋（ＰＯ）が続く。いくつかの実施形態において、Ｕの後にＳｐが続く。いくつかの実施形態において、Ｕの後にＲｐが続く。いくつかの実施形態において、Ｕの後に天然のリン酸架橋（ＰＯ）が続く。いくつかの実施形態において、Ｃの後にＳｐが続く。いくつかの実施形態において、Ｃの後にＲｐが続く。いくつかの実施形態において、Ｃの後に天然のリン酸架橋（ＰＯ）が続く。いくつかの実施形態において、Ｇの後にＳｐが続く。いくつかの実施形態において、Ｇの後にＲｐが続く。いくつかの実施形態において、Ｇの後に天然のリン酸架橋（ＰＯ）が続く。いくつかの実施形態において、ＣおよびＵの後にＳｐが続く。いくつかの実施形態において、ＣおよびＵの後にＲｐが続く。いくつかの実施形態において、ＣおよびＵの後に天然のリン酸架橋（ＰＯ）が続く。いくつかの実施形態において、ＡおよびＧの後にＳｐが続く。いくつかの実施形態において、ＡおよびＧの後にＲｐが続く。いくつかの実施形態において、ＡおよびＧの後に天然のリン酸架橋（ＰＯ）が続く。例えば、ＷＶ−１１１１、ＷＶ−１１１２、ＷＶ−ＸＸＸ１などを参照。
【００２３】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、修飾された糖部分および修飾されていない糖部分を含む、交互に並ぶブロックを含む。いくつかの実施形態において、修飾された糖部分は、２’−修飾を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、交互に並ぶ２’−ＯＭｅ修飾された糖部分および修飾されていない糖部分を含む。例えば、ＷＶ−１１１２、ＷＶ−１１１３などを参照。
【００２４】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、異なる修飾された糖部分および／または修飾されていない糖部分を含む、交互に並ぶブロックを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、異なる修飾された糖部分および修飾されていない糖部分を含む、交互に並ぶブロックを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、異なる修飾された糖部分を含む、交互に並ぶブロックを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、異なる修飾された糖部分を含む交互に並ぶブロックを含み、修飾された糖部分は、異なる２’−修飾を含む。例えば、いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、それぞれ２’−ＯＭｅおよび２’−Ｆを含む、交互に並ぶブロックを含む。例えば、ＷＶ−１７１２、ＷＶ１７１３、ＷＶ−１７１４などを参照。
【００２５】
いくつかの実施形態において、ある領域またはオリゴヌクレオチドの中のある種のヌクレオシドが、別の種類のヌクレオシドと比較して、場合により異なる修飾によって修飾されていてもよい。いくつかの実施形態において、ある領域またはオリゴヌクレオチドの中のある種のヌクレオシドが、別の種類のヌクレオシドと比較して、異なる修飾によって修飾される。例えば、いくつかの実施形態において、ピリミジンヌクレオシドは、２’−Ｆ修飾を含み、プリンヌクレオシドは、２’−ＯＭｅ修飾を含む。いくつかの他の実施形態において、ピリミジンヌクレオシドは、２’−ＯＭｅ修飾を含み、プリンヌクレオシドは、２’−Ｆ修飾を含む。いくつかの実施形態において、ＧおよびＣは、１種類の糖修飾を有し、ＡおよびＵは、別の種類の糖修飾を有する。いくつかの実施形態において、ＧおよびＣは、２’−ＯＭｅ修飾を含み、ＡおよびＵは、２’−Ｆ修飾を含む。いくつかの実施形態において、ＧおよびＣは、２’−Ｆ修飾を含み、ＡおよびＵは、２’−ＯＭｅ修飾を含む。
【００２６】
いくつかの実施形態において、修飾されていない糖部分の後のヌクレオチド間架橋は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、修飾されていない糖部分の後のヌクレオチド間架橋は、ホスホロチオエート架橋である。いくつかの実施形態において、修飾されていない糖部分の後のそれぞれのヌクレオチド間架橋は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、修飾されていない糖部分の後のそれぞれのヌクレオチド間架橋は、ホスホロチオエート架橋である。いくつかの実施形態において、修飾された糖部分の後のヌクレオチド間架橋は、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、修飾された糖部分の後のそれぞれのヌクレオチド間架橋は、天然のリン酸架橋である。例えば、ＷＶ−１１１１、ＷＶ１１１２などを参照。
【００２７】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３’−ヌクレオチド間架橋が修飾されたヌクレオチド間架橋である、１個以上の２’−Ｆ修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、修飾されたヌクレオチド間架橋は、ホスホロチオエートである。いくつかの実施形態において、修飾されたヌクレオチド間架橋は、キラリティが制御されており、Ｒｐである。いくつかの実施形態において、修飾されたヌクレオチド間架橋は、キラリティが制御されており、Ｓｐである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３’−ヌクレオチド間架橋が修飾された天然のリン酸架橋である、１個以上の２’−ＯＲ１修飾された糖部分を含む。
【００２８】
いくつかの実施形態において、提供される骨格のキラル中心のパターンは、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｏｐ）ｔ（Ｎｐ）ｎ（Ｏｐ）ｍ、（Ｏｐ）ｔ（Ｓｐ）ｎ（Ｏｐ）ｍ、（Ｓｐ）ｔ（Ｓｐ/Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ)ｍ、（Ｓｐ）ｔ（Ｎｐ/Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、および（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍの任意の繰り返しのうちの１つ以上を含む。いくつかの実施形態において、繰り返し単位は、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎである。いくつかの実施形態において、繰り返し単位は、ＳｐＲｐである。いくつかの実施形態において、繰り返し単位は、ＳｐＳｐＲｐである。いくつかの実施形態において、繰り返し単位は、ＳｐＲｐＲｐである。いくつかの実施形態において、繰り返し単位は、ＲｐＲｐＳｐである。いくつかの実施形態において、繰り返し単位は、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍである。いくつかの実施形態において、繰り返し単位は、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍである。いくつかの実施形態において、繰り返し単位は、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍである。
【００２９】
いくつかの実施形態において、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ／Ｓｐ）−（全てＲｐまたは全てＳｐ）−（Ｒｐ／Ｓｐ）を含む。いくつかの実施形態において、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ）−（全てＳｐ）−（Ｒｐ）を含む。いくつかの実施形態において、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）−（全てＳｐ）−（Ｓｐ）を含む。いくつかの実施形態において、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）−（全てＲｐ）−（Ｓｐ）を含む。いくつかの実施形態において、提供される骨格キラル中心パターンは、（Ｒｐ／Ｓｐ）−（繰り返す（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ）−（Ｒｐ／Ｓｐ）を含む。いくつかの実施形態において、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ／Ｓｐ）−（繰り返すＳｐＳｐＲｐ）−（Ｒｐ／Ｓｐ）を含む。
【００３０】
いくつかの実施形態において、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ／Ｓｐ）−（全てＲｐまたは全てＳｐ）−（Ｒｐ／Ｓｐ）である。いくつかの実施形態において、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）−（全てＳｐ）−（Ｓｐ）である。いくつかの実施形態において、それぞれのキラルなヌクレオチド間架橋は、Ｓｐである。いくつかの実施形態において、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ）−（全てＳｐ）−（Ｒｐ）である。いくつかの実施形態において、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）−（全てＲｐ）−（Ｓｐ）である。いくつかの実施形態において、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ／Ｓｐ）−（繰り返す（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ）−（Ｒｐ／Ｓｐ）である。いくつかの実施形態において、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ／Ｓｐ）−（繰り返すＳｐＳｐＲｐ）−（Ｒｐ／Ｓｐ）である。
【００３１】
いくつかの実施形態において、本開示は、毒性が低いオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、改良されたタンパク質結合プロフィールを有するオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、アルブミンに対する改良された結合を有するオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、提供される組成物は、毒性が低く、特定の望ましいタンパク質に対する改良された結合を有する。いくつかの実施形態において、提供される組成物は、毒性が低く、特定の望ましいタンパク質に対する改良された結合を有する。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、同時に、同じ量の、または非常に改良された安定性および／または活性、例えば、よりよい標的開裂パターン、よりよい標的効率、よりよい標的特異性などを与える。
【００３２】
いくつかの実施形態において、本開示は、第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物であって、
（１）転写物中の標的配列に相補的な共通の塩基配列を有し；
（２）１個以上の修飾された糖部分および修飾されたヌクレオチド間架橋を含む、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
【００３３】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、転写スプライシング系において転写物と接触すると、転写物のスプライシングが、組成物が存在しないこと、リファレンス組成物が存在すること、およびこれらの組み合わせからなる群から選択されるリファレンス条件下で観察されるものに対して、変更されることを特徴とする。
【００３４】
いくつかの実施形態において、リファレンス条件は、組成物が存在しないことである。いくつかの実施形態において、リファレンス条件は、リファレンス組成物が存在することである。複数のリファレンスのオリゴヌクレオチドを含む例示的なリファレンス組成物は、本開示において広範に記載される。いくつかの実施形態において、複数のリファレンスのオリゴヌクレオチドは、提供される組成物中の第１の複数のオリゴヌクレオチドと比較して、異なる構造要素（化学的修飾、立体化学など）を有する。いくつかの実施形態において、リファレンス組成物は、同じ化学修飾を有するオリゴヌクレオチドの立体的に無作為な調製物である。いくつかの実施形態において、リファレンス組成物は、立体異性体の混合物であり、一方、提供される組成物は、１つの立体異性体のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物である。いくつかの実施形態において、複数のリファレンスのオリゴヌクレオチドは、提供される組成物中の第１の複数のオリゴヌクレオチドと同じ塩基配列を有する。いくつかの実施形態において、複数のリファレンスのオリゴヌクレオチドは、提供される組成物中の第１の複数のオリゴヌクレオチドと同じ化学修飾を有する。いくつかの実施形態において、複数のリファレンスのオリゴヌクレオチドは、提供される組成物中の第１の複数のオリゴヌクレオチドと同じ糖修飾を有する。いくつかの実施形態において、複数のリファレンスのオリゴヌクレオチドは、提供される組成物中の第１の複数のオリゴヌクレオチドと同じ塩基修飾を有する。いくつかの実施形態において、複数のリファレンスのオリゴヌクレオチドは、提供される組成物中の第１の複数のオリゴヌクレオチドと同じヌクレオチド間架橋修飾を有する。いくつかの実施形態において、複数のリファレンスのオリゴヌクレオチドは、提供される組成物中の第１の複数のオリゴヌクレオチドと同じ立体化学を有するが、異なる化学修飾、例えば塩基修飾、糖修飾、ヌクレオチド間架橋修飾などを有する。
【００３５】
スプライシング系の例は、当該技術分野で広く知られている。いくつかの実施形態において、スプライシング系は、関連する標的転写物のスプライシングを達成するのに十分な成分を含むｉｎ  ｖｉｖｏ系またはｉｎ  ｖｉｔｒｏ系である。いくつかの実施形態において、スプライシング系は、スプライソソーム（例えば、そのタンパク質および／またはＲＮＡ成分）であるか、またはスプライソソームを含む。いくつかの実施形態において、スプライシング系は、オルガネラ膜（例えば、核膜）および／またはオルガネラ（例えば、核）であるか、またはこれらを含む。いくつかの実施形態において、スプライシング系は、細胞またはその集合であるか、またはこれらを含む。いくつかの実施形態において、スプライシング系は、組織であるか、または組織を含む。いくつかの実施形態において、スプライシング系は、生物、例えば動物、例えばマウス、ラット、サル、ヒトなどの哺乳動物であるか、または哺乳動物を含む。
【００３６】
いくつかの実施形態において、本開示は、第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物であって、
（１）転写産物中の標的配列に相補的な共通の塩基配列を有し；
（２）１個以上の修飾された糖部分および修飾されたヌクレオチド間架橋を含み、
オリゴヌクレオチド組成物が、転写スプライシング系において転写物と接触すると、転写物のスプライシングが、組成物の非存在、リファレンス組成物の存在、およびこれらの組み合わせからなる群から選択されるリファレンス条件下で観察されるものに対して、変更されることを特徴とする、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
【００３７】
いくつかの実施形態において、本開示は、
（１）塩基配列；
（２）骨格の架橋パターン；
（３）骨格のキラル中心のパターン；および
（４）骨格のリン修飾のパターンによって定義される特定のオリゴヌクレオチド種類の第１の複数のオリゴヌクレオチドを含む、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
【００３８】
いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド組成物であって、
（１）塩基配列；
（２）骨格の架橋パターン；
（３）骨格のキラル中心のパターン；および
（４）骨格のリン修飾のパターン
によって定義される特定のオリゴヌクレオチド種類の第１の複数のオリゴヌクレオチドを含み、
組成物は、特定のオリゴヌクレオチド種類のオリゴヌクレオチドについて、同じ塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの実質的にラセミ体の調製と比較して豊富に含むという点でキラリティが制御されており、
オリゴヌクレオチド組成物が、転写スプライシング系において転写物と接触すると、転写物のスプライシングが、組成物の非存在、リファレンス組成物の存在、およびこれらの組み合わせからなる群から選択されるリファレンス条件下で観察されるものに対して、変更されることを特徴とする、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
【００３９】
いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド組成物であって、
１個以上のウィング領域と１個のコア領域を含む第１の複数のオリゴヌクレオチドを含み、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を有し；
それぞれのウィング領域は、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋と、場合により１個以上の天然のリン酸架橋を含み、コア領域は、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含むか；または
それぞれのウィング領域は、独立して、１個以上の修飾された糖部分を含み、コア領域は、１個以上の修飾されていない糖部分を含む、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
【００４０】
いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド組成物であって、
１個以上のウィング領域と１個のコア領域を含む第１の複数のオリゴヌクレオチドを含み、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を有し；
それぞれのウィング領域は、独立して、２塩基長以上の長さを有し、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋と、場合により１個以上の天然のリン酸架橋を含み；および
コア領域は、独立して、２塩基長以上の長さを有し、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
【００４１】
いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド組成物であって、
１個以上のウィング領域と１個のコア領域を含む第１の複数のオリゴヌクレオチドを含み、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を有し；
それぞれのウィング領域は、独立して、２塩基長以上の長さを有し、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋と、１個以上の天然のリン酸架橋を含み；および
コア領域は、独立して、２塩基長以上の長さを有し、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
【００４２】
いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド組成物であって、
２個以上のウィング領域と１個のコア領域を含む第１の複数のオリゴヌクレオチドを含み、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を有し；
それぞれのウィング領域は、独立して、２塩基長以上の長さを有し、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋と、１個以上の天然のリン酸架橋を含み；および
コア領域は、独立して、２塩基長以上の長さを有し、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
【００４３】
いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド組成物であって、
２個のウィング領域と１個のコア領域を含む第１の複数のオリゴヌクレオチドを含み、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を有し；
それぞれのウィング領域は、独立して、２塩基長以上の長さを有し、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋と、１個以上の天然のリン酸架橋を含み；
コア領域の５’−末端に対するウィング領域は、ウィング中に、少なくとも１個の修飾されたヌクレオチド間架橋に続き、天然のリン酸架橋を含み；および
コア領域の３’−末端に対するウィング領域は、ウィング中に、少なくとも１個の修飾されたヌクレオチド間架橋に続き、天然のリン酸架橋を含み；
コア領域は、独立して、２塩基長以上の長さを有し、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
【００４４】
いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド組成物であって、
１個のウィング領域と１個のコア領域を含む第１の複数のオリゴヌクレオチドを含み、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を有し；
ウィング領域は、２塩基長以上の長さを有し、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋と、１個以上の天然のリン酸架橋を含み；
ウィング領域はコア領域の５’−末端に対するものであり、その３’−末端で２個のヌクレオシド間に天然のリン酸架橋を含むか、またはウィング領域はコア領域の３’−末端に対するものであり、その５’−末端で２個のヌクレオシド間に天然のリン酸架橋を含み；および
コア領域は、独立して、２塩基長以上の長さを有し、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
【００４５】
いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド組成物であって、
２個のウィング領域と１個のコア領域を含む第１の複数のオリゴヌクレオチドを含み、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を有し；
それぞれのウィング領域は、独立して、２塩基長以上の長さを有し、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋と、１個以上の天然のリン酸架橋を含み；
コア領域の５’−末端に対するウィング領域は、その３’−末端で２個のヌクレオシド間に天然のリン酸架橋を含み；
コア領域の３’−末端に対するウィング領域は、その５’−末端で２個のヌクレオシド間に天然のリン酸架橋を含み；および
コア領域は、独立して、２塩基長以上の長さを有し、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
【００４６】
いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド組成物であって、
１個以上のウィング領域と１個のコア領域を含む第１の複数のオリゴヌクレオチドを含み、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を有し；
それぞれのウィング領域は、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋と、場合により１個以上の天然のリン酸架橋を含み、コア領域は、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含み；および
それぞれのウィング領域は、独立して、１個以上の修飾された糖部分を含み、コア領域は、１個以上の修飾されていない糖部分を含む、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
【００４７】
いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド組成物であって、
１個以上のウィング領域と１個のコア領域を含む第１の複数のオリゴヌクレオチドを含み、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を有し；
それぞれのウィング領域は、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋と、１個以上の天然のリン酸架橋を含み、コア領域は、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含み；および
それぞれのウィング領域は、独立して、１個以上の修飾された糖部分を含み、コア領域は、１個以上の修飾されていない糖部分を含む、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
【００４８】
いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド組成物であって、第１の複数のオリゴヌクレオチドを含み、第１の複数のオリゴヌクレオチドが、
（１）共通の塩基配列を有し；
（２）１個以上のウィング領域と１個のコア領域を含み；
それぞれのウィング領域が、少なくとも１個の修飾された糖部分を含み；および
それぞれのコア領域が、少なくとも１個の修飾されていない糖部分を含む、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
【００４９】
いくつかの実施形態において、本開示は：
１）共通塩基配列および長さ；
２）骨格結合の共通パターン；および
３）骨格キラル中心の共通パターン
を有することにより定義されるオリゴヌクレオチドを含むキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、この組成物は、組成物中の所定のレベルのオリゴヌクレオチドが、共通塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、ならびに骨格キラル中心の共通パターンを有する、単一のオリゴヌクレオチドの実質的に純粋な調製物である。
【００５０】
いくつかの実施形態において、本開示は：
１）共通塩基配列および長さ；
２）骨格結合の共通パターン；および
３）骨格キラル中心の共通パターン；
によって特徴づけられる、特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドを含む、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、この組成物は、同じ塩基配列および長さを有するオリゴヌクレオチドの実質的にラセミの調製物に比べて、特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドに関して濃縮されるという点でキラル制御される。
【００５１】
いくつかの実施形態において、本開示は：
１）共通塩基配列および長さ；
２）骨格結合の共通パターン；および
３）骨格キラル中心の共通パターン
によって特徴づけられる、特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドを含む、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、この組成物は、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約１０％が、共通塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、ならびに骨格キラル中心の共通パターンを有する、単一のオリゴヌクレオチドの実質的に純粋な調製物である。
【００５２】
とりわけ、本開示は、オリゴヌクレオチド構成要素（例えば、化学修飾、骨格結合、骨格キラル中心および／または骨格リン修飾のパターン）の組み合わせが、驚くほどに改善された生物活性などの特性を与え得ることを認める。いくつかの実施形態において、本開示は、１つまたは複数の翼領域および共通コア領域を含む所定のレベルのオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を提供し、ここで：
各翼領域は独立して、２塩基以上の長さを有し、かつ独立して任意選択で、１個または複数のキラルなインターヌクレオチド結合を含み；
コア領域は独立して、２塩基以上の長さを有し、かつ独立して、１個または複数のキラルなインターヌクレオチド結合を含み、かつ共通コア領域は：
１）共通塩基配列および長さ；
２）骨格結合の共通パターン；および
３）骨格キラル中心の共通パターン
を有する。
【００５３】
いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド組成物であって、
２個以上のウィング領域と１個のコア領域を含む第１の複数のオリゴヌクレオチドを含み、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を有し；
それぞれのウィング領域は、独立して、２塩基長以上の長さを有し、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋と、１個以上の修飾された糖部分を含み；および
コア領域は、独立して、２塩基長以上の長さを有し、独立して、１個以上の天然のリン酸架橋を含む、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
【００５４】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの各ウィング領域は、独立して３、４、５、６、７、８、９、１０個、またはもっと多い塩基を含む。いくつかの実施形態において、各ウィング領域は、独立して３個以上の塩基を含む。いくつかの実施形態において、各ウィング領域は、独立して４個以上の塩基を含む。いくつかの実施形態において、各ウィング領域は、独立して５個以上の塩基を含む。いくつかの実施形態において、各ウィング領域は、独立して６個以上の塩基を含む。いくつかの実施形態において、各ウィング領域は、独立して７個以上の塩基を含む。いくつかの実施形態において、ウィングのそれぞれの糖部分が修飾される。いくつかの実施形態において、１つの修飾は、２’−修飾である。いくつかの実施形態において、それぞれの修飾は、２’−修飾である。いくつかの実施形態において、１つの修飾は、２’−Ｆである。いくつかの実施形態において、それぞれの修飾は、２’−Ｆである。いくつかの実施形態において、１つの修飾は、２’−ＯＲ１である。いくつかの実施形態において、それぞれの修飾は、２’−ＯＲ１である。いくつかの実施形態において、１つの修飾は、２’−ＯＲ１である。いくつかの実施形態において、それぞれの修飾は、２’−ＯＭｅである。いくつかの実施形態において、それぞれの修飾は、２’−ＯＭｅである。いくつかの実施形態において、それぞれの修飾は、２’−ＭＯＥである。いくつかの実施形態において、それぞれの修飾は、２’−ＭＯＥである。いくつかの実施形態において、修飾は、ＬＮＡ糖修飾である。いくつかの実施形態において、それぞれの修飾は、ＬＮＡ糖修飾である。いくつかの実施形態において、ウィング中のそれぞれのヌクレオチド間架橋は、キラルなヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング中のそれぞれのヌクレオチド間架橋は、Ｓｐキラルなヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、キラルなヌクレオチド間架橋は、ホスホロチオエート架橋である。いくつかの実施形態において、コア領域は、１個以上の天然のリン酸架橋と、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋とを含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、１個以上の天然のリン酸架橋と、１個以上のキラルなヌクレオチド間架橋とを含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、１個以上の天然のリン酸架橋と、１個以上のＳｐキラルなヌクレオチド間架橋とを含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、１個以上の天然のリン酸架橋と、１個以上のＳｐホスホロチオエート架橋とを含む。
【００５５】
いくつかの実施形態において、提供される組成物中のオリゴヌクレオチドの量、例えば、複数のオリゴヌクレオチド（例えば、第１の複数のオリゴヌクレオチド、複数のリファレンスのオリゴヌクレオチドなど）の量が、あらかじめ決定されている。例えば、当業者によって容易に理解されるように、複数のオリゴヌクレオチド（例えば第１の複数のオリゴヌクレオチド）のキラリティが制御された提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、所定の量のこのような複数のオリゴヌクレオチドを含む。
【００５６】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの塩基配列を有する。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵを含む塩基配列を有し、３０塩基長までの長さを有する。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵを含む塩基配列を有し、４０塩基長までの長さを有する。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵを含む塩基配列を有し、５０塩基長までの長さを有する。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの少なくとも１５個の連続する塩基を含む塩基配列を有し、３０塩基長までの長さを有する。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの少なくとも１５個の連続する塩基を含む塩基配列を有し、４０塩基長までの長さを有する。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの少なくとも１５個の連続する塩基を含む塩基配列を有し、５０塩基長までの長さを有する。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの塩基配列から５個以下のミスマッチを有する配列を含む塩基配列を有し、３０塩基長までの長さを有する。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの塩基配列から５個以下のミスマッチを有する配列を含む塩基配列を有し、４０塩基長までの長さを有する。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの塩基配列から５個以下のミスマッチを有する配列を含む塩基配列を有し、５０塩基長までの長さを有する。
【００５７】
いくつかの実施形態において、複数のオリゴヌクレオチドの共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵである。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列はＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵを含み、オリゴヌクレオチドは、３０塩基長までの長さを有する。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵを含み、オリゴヌクレオチドは、４０塩基長までの長さを有する。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵを含み、オリゴヌクレオチドは、５０塩基長までの長さを有する。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの少なくとも１５個の連続する塩基を含み、オリゴヌクレオチドは、３０塩基長までの長さを有する。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの少なくとも１５個の連続する塩基を含み、オリゴヌクレオチドは、４０塩基長までの長さを有する。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの少なくとも１５個の連続する塩基を含み、オリゴヌクレオチドは、５０塩基長までの長さを有する。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの塩基配列から５個以下のミスマッチを有する配列を含み、オリゴヌクレオチドは、３０塩基長までの長さを有する。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの塩基配列から５個以下のミスマッチを有する配列を含み、オリゴヌクレオチドは、４０塩基長までの長さを有する。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの塩基配列から５個以下のミスマッチを有する配列を含み、オリゴヌクレオチドは、５０塩基長までの長さを有する。
【００５８】
いくつかの実施形態において、複数のオリゴヌクレオチドの共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵであり、骨格キラル中心の共通パターンは、少なくとも１個のキラリティが制御された中心を含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵを含み、オリゴヌクレオチドは３０塩基長までの長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、少なくとも１個のキラリティが制御された中心を含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵを含み、オリゴヌクレオチドは４０塩基長までの長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、少なくとも１個のキラリティが制御された中心を含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵを含み、オリゴヌクレオチドは５０塩基長までの長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、少なくとも１個のキラリティが制御された中心を含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの少なくとも１５個の連続する塩基を含み、オリゴヌクレオチドは３０塩基長までの長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、少なくとも１個のキラリティが制御された中心を含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの少なくとも１５個の連続する塩基を含み、オリゴヌクレオチドは４０塩基長までの長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、少なくとも１個のキラリティが制御された中心を含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの少なくとも１５個の連続する塩基を含み、オリゴヌクレオチドは５０塩基長までの長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、少なくとも１個のキラリティが制御された中心を含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの塩基配列から５個以下のミスマッチを有する配列を含み、オリゴヌクレオチドは３０塩基長までの長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、少なくとも１個のキラリティが制御された中心を含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの塩基配列から５個以下のミスマッチを有する配列を含み、オリゴヌクレオチドは４０塩基長までの長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、少なくとも１個のキラリティが制御された中心を含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの塩基配列から５個以下のミスマッチを有する配列を含み、オリゴヌクレオチドは５０塩基長までの長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、少なくとも１個のキラリティが制御された中心を含む。
【００５９】
いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵであり、骨格キラル中心の共通パターンは、Ｓｐ配置のホスホロチオエートである少なくとも１個のキラリティが制御された中心を含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵを含み、オリゴヌクレオチドは３０塩基長までの長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、Ｓｐ配置のホスホロチオエートである少なくとも１個のキラリティが制御された中心を含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵを含み、オリゴヌクレオチドは４０塩基長までの長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、Ｓｐ配置のホスホロチオエートである少なくとも１個のキラリティが制御された中心を含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵを含み、オリゴヌクレオチドは５０塩基長までの長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、Ｓｐ配置のホスホロチオエートである少なくとも１個のキラリティが制御された中心を含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの少なくとも１５個の連続する塩基を含み、オリゴヌクレオチドは３０塩基長までの長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、Ｓｐ配置のホスホロチオエートである少なくとも１個のキラリティが制御された中心を含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの少なくとも１５個の連続する塩基を含み、オリゴヌクレオチドは４０塩基長までの長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、Ｓｐ配置のホスホロチオエートである少なくとも１個のキラリティが制御された中心を含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの少なくとも１５個の連続する塩基を含み、オリゴヌクレオチドは５０塩基長までの長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、Ｓｐ配置のホスホロチオエートである少なくとも１個のキラリティが制御された中心を含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの塩基配列から５個以下のミスマッチを有する配列を含み、オリゴヌクレオチドは３０塩基長までの長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、Ｓｐ配置のホスホロチオエートである少なくとも１個のキラリティが制御された中心を含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの塩基配列から５個以下のミスマッチを有する配列を含み、オリゴヌクレオチドは４０塩基長までの長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、Ｓｐ配置のホスホロチオエートである少なくとも１個のキラリティが制御された中心を含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの塩基配列から５個以下のミスマッチを有する配列を含み、オリゴヌクレオチドは５０塩基長までの長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、Ｓｐ配置のホスホロチオエートである少なくとも１個のキラリティが制御された中心を含む。
【００６０】
いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵであり、骨格キラル中心の共通パターンは、少なくとも３個のキラリティが制御された中心を含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵを含み、オリゴヌクレオチドは３０塩基長までの長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、少なくとも３個のキラリティが制御された中心を含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵを含み、オリゴヌクレオチドは４０塩基長までの長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、少なくとも３個のキラリティが制御された中心を含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵを含み、オリゴヌクレオチドは５０塩基長までの長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、少なくとも３個のキラリティが制御された中心を含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの少なくとも１５個の連続する塩基を含み、オリゴヌクレオチドは３０塩基長までの長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、少なくとも３個のキラリティが制御された中心を含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの少なくとも１５個の連続する塩基を含み、オリゴヌクレオチドは４０塩基長までの長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、少なくとも３個のキラリティが制御された中心を含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの少なくとも１５個の連続する塩基を含み、オリゴヌクレオチドは５０塩基長までの長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、少なくとも３個のキラリティが制御された中心を含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの塩基配列から５個以下のミスマッチを有する配列を含み、オリゴヌクレオチドは３０塩基長までの長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、少なくとも３個のキラリティが制御された中心を含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの塩基配列から５個以下のミスマッチを有する配列を含み、オリゴヌクレオチドは４０塩基長までの長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、少なくとも３個のキラリティが制御された中心を含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの塩基配列から５個以下のミスマッチを有する配列を含み、オリゴヌクレオチドは５０塩基長までの長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、少なくとも３個のキラリティが制御された中心を含む。
【００６１】
いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵであり、骨格キラル中心の共通パターンは、それぞれがＳｐ配置のホスホロチオエートである少なくとも５個のキラリティが制御された中心を含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵを含み、オリゴヌクレオチドは３０塩基長までの長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、それぞれがＳｐ配置のホスホロチオエートである少なくとも５個のキラリティが制御された中心を含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵを含み、オリゴヌクレオチドは４０塩基長までの長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、それぞれがＳｐ配置のホスホロチオエートである少なくとも５個のキラリティが制御された中心を含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵを含み、オリゴヌクレオチドは５０塩基長までの長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、それぞれがＳｐ配置のホスホロチオエートである少なくとも５個のキラリティが制御された中心を含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの少なくとも１５個の連続する塩基を含み、オリゴヌクレオチドは３０塩基長までの長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、それぞれがＳｐ配置のホスホロチオエートである少なくとも５個のキラリティが制御された中心を含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの少なくとも１５個の連続する塩基を含み、オリゴヌクレオチドは４０塩基長までの長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、それぞれがＳｐ配置のホスホロチオエートである少なくとも５個のキラリティが制御された中心を含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの少なくとも１５個の連続する塩基を含み、オリゴヌクレオチドは５０塩基長までの長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、それぞれがＳｐ配置のホスホロチオエートである少なくとも５個のキラリティが制御された中心を含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの塩基配列から５個以下のミスマッチを有する配列を含み、オリゴヌクレオチドは３０塩基長までの長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、それぞれがＳｐ配置のホスホロチオエートである少なくとも５個のキラリティが制御された中心を含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの塩基配列から５個以下のミスマッチを有する配列を含み、オリゴヌクレオチドは４０塩基長までの長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、それぞれがＳｐ配置のホスホロチオエートである少なくとも５個のキラリティが制御された中心を含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの塩基配列から５個以下のミスマッチを有する配列を含み、オリゴヌクレオチドは５０塩基長までの長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、それぞれがＳｐ配置のホスホロチオエートである少なくとも５個のキラリティが制御された中心を含む。いくつかの実施形態において、ミスマッチは、２つの配列が最大限整列され、比較される場合の塩基配列または長さの差である。非限定的な例として、ある配列の特定の位置の塩基と別の配列の対応する位置の塩基との間に差がある場合、ミスマッチがカウントされる。したがって、例えば、ある配列内の１つの位置に特定の塩基（例えばＡ）があり、他の配列上の対応する位置に異なる塩基（例えば、Ｇ、ＣまたはＵ）がある場合、ミスマッチがカウントされる。ある配列内の１つの位置に塩基（例えばＡ）があり、他の配列上の対応する位置に塩基がない場合（例えば、その位置が、リン酸−糖骨格を含むが、塩基を含まない無塩基ヌクレオチドである場合など）、またはその位置がスキップされる場合にも、ミスマッチがカウントされる。いずれかの配列（またはセンス鎖またはアンチセンス鎖）の一本鎖ニックは、ミスマッチとしてカウントされない場合がある。例えば、ある配列が、配列５’−ＡＧ−３’を含むが、他の配列が、ＡとＧの間に一本鎖ニックを有する配列５’−ＡＧ−３’を含む場合には、ミスマッチはカウントされないだろう。塩基修飾は、一般的に、ミスマッチとは考えない。例えば、ある配列がＣを含み、他の配列が、同じ位置に修飾されたＣ（例えば、２’−修飾を有する）を含む場合、ミスマッチはカウントされないだろう。
【００６２】
いくつかの実施形態において、骨格キラル中心の共通パターンは、ＳＳＳ、ＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＳ、ＳＯＳ、ＳＳＯＳＳ、ＳＳＳＯＳＳＳ、ＳＳＳＳＯＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＯＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＯＳＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＳＯＳＳＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＳＳＯＳＳＳＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＳＳＳＯＳＳＳＳＳＳＳＳＳ、ＳＯＳＯＳＯＳＯＳ、ＳＳＯＳＯＳＯＳＯＳＳ、ＳＳＳＯＳＯＳＯＳＯＳＳＳ、ＳＳＳＳＯＳＯＳＯＳＯＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＯＳＯＳＯＳＯＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＯＳＯＳＳＳＳＳＳ、ＳＯＳＯＳＳＯＯＳ、ＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳ、ＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳ、ＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳＳＳＳ、ＳＯＳＯＯＳＯＯＳ、ＳＳＯＳＯＯＳＯＯＳＳ、ＳＳＳＯＳＯＯＳＯＯＳＳＳ、ＳＳＳＳＯＳＯＯＳＯＯＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＯＳＯＯＳＯＯＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＯＳＯＯＳＯＯＳＳＳＳＳＳ、ＳＯＳＯＳＳＯＯＳ、ＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＯ、ＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＯＳ、ＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＯＳＳ、ＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＯＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＯＳＳＳＳ、ＳＯＳＯＯＳＯＯＳＯ、ＳＳＯＳＯＯＳＯＯＳＯＳ、ＳＳＳＯＳＯＯＳＯＯＳＯＳ、ＳＳＳＳＯＳＯＯＳＯＯＳＯＳＳ、ＳＳＳＳＳＯＳＯＯＳＯＯＳＯＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＯＳＯＯＳＯＯＳＯＳＳＳＳ、ＳＳＯＳＯＳＳＯＯ、ＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳ、ＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳ、ＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳ、ＯＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳ、ＯＯＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳ、ＯＯＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳ、ＯＯＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳ、ＯＯＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳＳ、ＯＯＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳＳＳまたはＯＯＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳＳＳＳを含み、ここで、Ｏは、非キラル中心であり、Ｓは、Ｓｐ配置のキラル中心である。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心の共通のパターンは、ＳＳＳ、ＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＳ、ＳＯＳ、ＳＳＯＳＳ、ＳＳＳＯＳＳＳ、ＳＳＳＳＯＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＯＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＯＳＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＳＯＳＳＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＳＳＯＳＳＳＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＳＳＳＯＳＳＳＳＳＳＳＳＳ、ＳＯＳＯＳＯＳＯＳ、ＳＳＯＳＯＳＯＳＯＳＳ、ＳＳＳＯＳＯＳＯＳＯＳＳＳ、ＳＳＳＳＯＳＯＳＯＳＯＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＯＳＯＳＯＳＯＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＯＳＯＳＳＳＳＳＳ、ＳＯＳＯＳＳＯＯＳ、ＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳ、ＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳ、ＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳＳＳＳ、ＳＯＳＯＯＳＯＯＳ、ＳＳＯＳＯＯＳＯＯＳＳ、ＳＳＳＯＳＯＯＳＯＯＳＳＳ、ＳＳＳＳＯＳＯＯＳＯＯＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＯＳＯＯＳＯＯＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＯＳＯＯＳＯＯＳＳＳＳＳＳ、ＳＯＳＯＳＳＯＯＳ、ＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＯ、ＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＯＳ、ＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＯＳＳ、ＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＯＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＯＳＳＳＳ、ＳＯＳＯＯＳＯＯＳＯ、ＳＳＯＳＯＯＳＯＯＳＯＳ、ＳＳＳＯＳＯＯＳＯＯＳＯＳ、ＳＳＳＳＯＳＯＯＳＯＯＳＯＳＳ、ＳＳＳＳＳＯＳＯＯＳＯＯＳＯＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＯＳＯＯＳＯＯＳＯＳＳＳＳ、ＳＳＯＳＯＳＳＯＯ、ＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳ、ＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳ、ＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳ、ＯＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳ、ＯＯＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳ、ＯＯＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳ、ＯＯＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳ、ＯＯＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳＳ，ＯＯＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳＳＳおよびＯＯＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳＳＳＳから選択され、ここで、Ｏは、非キラル中心であり、Ｓは、Ｓｐ配置のキラル中心である。いくつかの実施形態において、非キラル中心は、ホスホジエステル（天然のリン酸架橋）である。いくつかの実施形態において、Ｓｐ配置のキラル中心は、Ｓｐホスホロチオエート架橋である。
【００６３】
いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、少なくとも１０個の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、少なくとも１１個の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、少なくとも１２個の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、少なくとも１３個の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、少なくとも１４個の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、少なくとも１５個の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、少なくとも１６個の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、少なくとも１７個の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、少なくとも１８個の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、少なくとも１９個の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、１９個以下の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、１８個以下の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、１７個以下の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、１６個以下の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、１５個以下の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、１４個以下の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、１４〜１８個の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、１３〜１９個の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、１２〜２０個の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、１１〜２１個の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、０個のホスホジエステルを含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、１個のホスホジエステルを含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、２個のホスホジエステルを含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、３個のホスホジエステルを含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、４個のホスホジエステルを含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、５個のホスホジエステルを含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、６個のホスホジエステルを含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、７個のホスホジエステルを含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、０〜７個のホスホジエステルを含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、１〜６個のホスホジエステルを含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、２〜５個のホスホジエステルを含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、３〜４個のホスホジエステルを含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、１〜６個のホスホジエステルと、１３〜１９個の修飾されたヌクレオチド間架橋とを含む。いくつかの実施形態において、ホスホジエステルは、場合により連続していてもよく、または連続していなくてもよい。いくつかの実施形態において、修飾されたヌクレオチド間架橋は、場合により連続していてもよく、連続していなくてもよい。
【００６４】
いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、少なくとも１０個のホスホロチオエート架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、少なくとも１１個のホスホロチオエート架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、少なくとも１２個のホスホロチオエート架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、少なくとも１３個のホスホロチオエート架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、少なくとも１４個のホスホロチオエート架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、少なくとも１５個のホスホロチオエート架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、少なくとも１６個のホスホロチオエート架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、少なくとも１７個のホスホロチオエート架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、少なくとも１８個のホスホロチオエート架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、少なくとも１９個のホスホロチオエート架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、１９個以下のホスホロチオエート架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、１８個以下のホスホロチオエート架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、１７個以下のホスホロチオエート架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、１６個以下のホスホロチオエート架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、１５個以下のホスホロチオエート架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、１４個以下のホスホロチオエート架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、１４〜１８個のホスホロチオエート架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、１３〜１９個のホスホロチオエート架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、１２〜２０個のホスホロチオエート架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、１１〜２１個のホスホロチオエート架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、０個のホスホジエステルを含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、１個のホスホジエステルを含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、２個のホスホジエステルを含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、３個のホスホジエステルを含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、４個のホスホジエステルを含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、５個のホスホジエステルを含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、６個のホスホジエステルを含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、７個のホスホジエステルを含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、０〜７個のホスホジエステルを含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、１〜６個のホスホジエステルを含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、２〜５個のホスホジエステルを含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、３〜４個のホスホジエステルを含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、１〜６個のホスホジエステルと、１３〜１９個のホスホロチオエート架橋とを含む。いくつかの実施形態において、ホスホジエステルは、場合により連続していてもよく、または連続していなくてもよい。いくつかの実施形態において、ホスホロチオエート架橋は、場合により連続していてもよく、または連続していなくてもよい。
【００６５】
いくつかの実施形態において、骨格キラル中心の共通のパターンは、Ｓｐ配置の少なくとも５個のヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心の共通のパターンは、Ｓｐ配置の少なくとも６個のヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心の共通のパターンは、Ｓｐ配置の少なくとも７個のヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心の共通のパターンは、Ｓｐ配置の少なくとも８個のヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心の共通のパターンは、Ｓｐ配置の少なくとも９個のヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心の共通のパターンは、Ｓｐ配置の少なくとも１０個のヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心の共通のパターンは、Ｓｐ配置の少なくとも１１個のヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心の共通のパターンは、Ｓｐ配置の少なくとも１２個のヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心の共通のパターンは、Ｓｐ配置の少なくとも１３個のヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心の共通のパターンは、Ｓｐ配置の少なくとも１４個のヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心の共通のパターンは、Ｓｐ配置の少なくとも１５個のヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心の共通のパターンは、Ｓｐ配置の少なくとも１６個のヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心の共通のパターンは、Ｓｐ配置の少なくとも１７個のヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心の共通のパターンは、Ｓｐ配置の少なくとも１８個のヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心の共通のパターンは、Ｓｐ配置の少なくとも１９個のヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心の共通のパターンは、Ｒｐ配置の８個以下のヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心の共通のパターンは、Ｒｐ配置の７個以下のヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心の共通のパターンは、Ｒｐ配置の６個以下のヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心の共通のパターンは、Ｒｐ配置の５個以下のヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心の共通のパターンは、Ｒｐ配置の４個以下のヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心の共通のパターンは、Ｒｐ配置の３個以下のヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心の共通のパターンは、Ｒｐ配置の２個以下のヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心の共通のパターンは、Ｒｐ配置の１個以下のヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心の共通のパターンは、キラルではない（非限定的な例として、ホスホジエステル）８個以下のヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心の共通のパターンは、キラルではない７個以下のヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心の共通のパターンは、キラルではない６個以下のヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心の共通のパターンは、キラルではない５個以下のヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心の共通のパターンは、キラルではない４個以下のヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心の共通のパターンは、キラルではない３個以下のヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心の共通のパターンは、キラルではない２個以下のヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心の共通のパターンは、キラルではない１個以下のヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心の共通のパターンは、Ｓｐ配置の少なくとも１０個のヌクレオチド間架橋と、キラルではない８個以下のヌクレオチド間架橋とを含む。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心の共通のパターンは、Ｓｐ配置の少なくとも１１個のヌクレオチド間架橋と、キラルではない７個以下のヌクレオチド間架橋とを含む。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心の共通のパターンは、Ｓｐ配置の少なくとも１２個のヌクレオチド間架橋と、キラルではない６個以下のヌクレオチド間架橋とを含む。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心の共通のパターンは、Ｓｐ配置の少なくとも１３個のヌクレオチド間架橋と、キラルではない６個以下のヌクレオチド間架橋とを含む。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心の共通のパターンは、Ｓｐ配置の少なくとも１４個のヌクレオチド間架橋と、キラルではない５個以下のヌクレオチド間架橋とを含む。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心の共通のパターンは、Ｓｐ配置の少なくとも１５個のヌクレオチド間架橋と、キラルではない４個以下のヌクレオチド間架橋とを含む。いくつかの実施形態において、Ｓｐ配置のヌクレオチド間架橋は、場合により連続していてもよく、連続していなくてもよい。いくつかの実施形態において、Ｒｐ配置のヌクレオチド間架橋は、場合により連続していてもよく、連続していなくてもよい。いくつかの実施形態において、キラルではないヌクレオチド間架橋は、場合により連続していてもよく、連続していなくてもよい。
【００６６】
ウィングとコアは、任意の構造要素によって定義することができる。いくつかの実施形態において、ウィングとコアは、ヌクレオシド修飾によって定義され、ウィングは、コア領域にないヌクレオシド修飾を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物の中のオリゴヌクレオチドは、ヌクレオシド修飾のウィング−コア構造を有する。いくつかの実施形態において、提供される組成物の中のオリゴヌクレオチドは、ヌクレオシド修飾のコア−ウィング構造を有する。いくつかの実施形態において、提供される組成物の中のオリゴヌクレオチドは、ヌクレオシド修飾のウィング−コア−ウィング構造を有する。いくつかの実施形態において、ウィングとコアは、糖部分の修飾によって定義される。いくつかの実施形態において、ウィングとコアは、塩基部分の修飾によって定義される。いくつかの実施形態において、ウィング領域中のそれぞれの糖部分は、コア領域には見出されない同じ２’−修飾を有する。いくつかの実施形態において、ウィング領域中のそれぞれの糖部分は、コア領域の中のいずれの糖修飾とも異なる同じ２’−修飾を有する。いくつかの実施形態において、ウィング領域中のそれぞれの糖部分は、同じ２’−修飾を有し、コア領域は、２’−修飾を持たない。いくつかの実施形態において、２個以上のウィングが存在する場合、１個のウィング領域中のそれぞれの糖部分は、同じ２’−修飾を有するが、第１のウィング領域中の共通の２’−修飾は、第２のウィング領域中の共通の２’−修飾と同じであるか、または異なっていてもよい。いくつかの実施形態において、ウィングとコアは、骨格のヌクレオチド間架橋のパターンによって定義される。いくつかの実施形態において、ウィングは、ある種のヌクレオチド間架橋、および／またはヌクレオチド間架橋のパターンを含み、これらはコアの中には見出されない。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、修飾されたヌクレオチド間架橋と、天然のリン酸架橋の両方を含む。いくつかの実施形態において、コア領域の５’−末端に対するウィングの５’−末端でのヌクレオチド間架橋は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、コア領域の３’−末端に対するウィングの３’−末端でのヌクレオチド間架橋は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、修飾されたヌクレオチド間架橋は、キラルなヌクレオチド間架橋である。
【００６７】
いくつかの実施形態において、ウィングは、少なくとも３個の２’−Ｆ修飾を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、少なくとも４個の２’−Ｆ修飾を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、少なくとも５個の２’−Ｆ修飾を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、少なくとも６個の２’−Ｆ修飾を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、少なくとも３個の連続する２’−Ｆ修飾を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、少なくとも４個の連続する２’−Ｆ修飾を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、少なくとも５個の連続する２’−Ｆ修飾を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、少なくとも６個の連続する２’−Ｆ修飾を含む。いくつかの実施形態において、連続する２’−Ｆ修飾の１つを有する各ヌクレオチド単位のヌクレオチド間架橋は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、連続する２’−Ｆ修飾の１つを有する各ヌクレオチド単位のヌクレオチド間架橋は、独立して、Ｓｐキラルなヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、連続する２’−Ｆ修飾の１つを有する各ヌクレオチド単位のヌクレオチド間架橋は、Ｓｐホスホロチオエート架橋である。いくつかの実施形態において、コアは、２’−Ｆ修飾、２’−ＯＲ１修飾、または２’−ＯＨのうち、いずれか２つ以上を含む。いくつかの実施形態において、コアは、２’−Ｆ修飾、２’−ＯＭｅ修飾、または２’−ＯＨのうち、いずれか２つ以上を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも１個の２’−ＯＭｅ修飾を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも２個の２’−ＯＭｅ修飾を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも３個の２’−ＯＭｅ修飾を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも２個の２’−ＯＭｅ修飾を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも４個の２’−ＯＭｅ修飾を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも１個の２’−Ｆ修飾を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも２個の２’−Ｆ修飾を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも３個の２’−Ｆ修飾を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも２個の２’−Ｆ修飾を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも４個の２’−Ｆ修飾を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも１個の２’−Ｆ修飾と、少なくとも１個の２’−ＯＭｅ修飾とを含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも１個の２’−Ｆ修飾と、少なくとも２個の２’−ＯＭｅ修飾とを含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも２個の２’−Ｆ修飾と、少なくとも１個の２’−ＯＭｅ修飾とを含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも２個の２’−Ｆ修飾と、少なくとも２個の２’−ＯＭｅ修飾とを含む。いくつかの実施形態において、コアおよび／またはウィングにおける２’−Ｆ修飾は、連続的または非連続的である。いくつかの実施形態において、コアおよび／またはウィングにおける２’−ＯＭｅ修飾は、連続的または非連続的である。いくつかの実施形態において、コアおよび／またはウィングにおける２’−ＯＨは、連続的または非連続的である。いくつかの実施形態において、コアは、１個以上の天然のリン酸架橋を含む。
【００６８】
いくつかの実施形態において、各ウィングは、少なくとも１個のキラルなヌクレオチド間架橋と、少なくとも１個の天然のリン酸架橋とを含む。いくつかの実施形態において、各ウィングは、少なくとも１個の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、各ウィングの糖部分が修飾される。いくつかの実施形態において、ウィングの糖部分は、コア領域に存在しない修飾によって修飾される。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、その末端の一方または両方に修飾されたヌクレオチド間架橋のみを有する。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、その５’−末端に、修飾されたヌクレオチド間架橋のみを有する。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、その３’−末端に、修飾されたヌクレオチド間架橋のみを有する。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、その５’−末端および３’−末端に、修飾されたヌクレオチド間架橋のみを有する。いくつかの実施形態において、ウィングは、コアの５’−末端に対するものであり、ウィングは、その５’−末端に、修飾されたヌクレオチド間架橋のみを有する。いくつかの実施形態において、ウィングは、コアの５’−末端に対するものであり、ウィングは、その３’−末端に、修飾されたヌクレオチド間架橋のみを有する。いくつかの実施形態において、ウィングは、コアの５’−末端に対するものであり、ウィングは、その５’−末端および３’−末端の両方に、修飾されたヌクレオチド間架橋のみを有する。いくつかの実施形態において、ウィングは、コアの３’−末端に対するものであり、ウィングは、その５’−末端に、修飾されたヌクレオチド間架橋のみを有する。いくつかの実施形態において、ウィングは、コアの３’−末端に対するものであり、ウィングは、その３’−末端に、修飾されたヌクレオチド間架橋のみを有する。いくつかの実施形態において、ウィングは、コアの３’−末端に対するものであり、ウィングは、その５’−末端および３’−末端の両方に、修飾されたヌクレオチド間架橋のみを有する。
【００６９】
いくつかの実施形態において、コア領域の中のそれぞれのヌクレオチド間架橋は、修飾されている。いくつかの実施形態において、コア領域の中のそれぞれのヌクレオチド間架橋は、キラルである。いくつかの実施形態において、コア領域は、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍまたは（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍの骨格のキラル中心のパターンを含む。いくつかの実施形態において、コア領域の骨格のキラル中心のパターンは、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍまたは（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍである。いくつかの実施形態において、コア領域は、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍまたは（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍの骨格のキラル中心のパターンを含み、ここで、ｍ＞２である。いくつかの実施形態において、コア領域の骨格のキラル中心のパターンは、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍまたは（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍであり、ここで、ｍ＞２である。特に、いくつかの実施形態において、このようなパターンは、標的配列（例えば、ＲＮＡ配列）の制御された開裂を与えることができるか、または高めることができる。
【００７０】
いくつかの実施形態において、ウィングは、少なくとも４個のホスホロチオエート（ホスホロチオエート架橋）を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、少なくとも５個のホスホロチオエートを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、少なくとも６個のホスホロチオエートを含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも２個のホスホロチオエートを含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも３個のホスホロチオエートを含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも４個のホスホロチオエートを含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも５個のホスホロチオエートを含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも６個のホスホロチオエートを含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも２個のホスホジエステル（天然のリン酸架橋）を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも３個のホスホジエステルを含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも４個のホスホジエステルを含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも５個のホスホジエステルを含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも６個のホスホジエステルを含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも１個のホスホジエステルと、少なくとも１個のホスホロチオエートとを含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも１個のホスホジエステルと、少なくとも２個のホスホロチオエートとを含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも２個のホスホジエステルと、少なくとも１個のホスホロチオエートとを含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも２個のホスホジエステルと、少なくとも２個のホスホロチオエートとを含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも２個のホスホジエステルと、少なくとも３個のホスホロチオエートとを含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも３個のホスホジエステルと、少なくとも２個のホスホロチオエートとを含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも３個のホスホジエステルと、少なくとも３個のホスホロチオエートとを含む。いくつかの実施形態において、コアおよび／または一方または両方のウィングにおけるホスホジエステルは、場合により連続していてもよく、または連続していなくてもよい。いくつかの実施形態において、コアおよび／または一方または両方のウィングにおけるホスホロチオエートは、場合により連続していてもよく、または連続していなくてもよい。
【００７１】
いくつかの実施形態において、提供される組成物中のオリゴヌクレオチドは、骨格リン修飾の共通パターンを有する。いくつかの実施形態において、提供される組成物は、個々のオリゴヌクレオチドタイプの所定のレベルのオリゴヌクレオチドを含むという点でキラル制御されるオリゴヌクレオチド組成物であり、ここで、オリゴヌクレオチドタイプは：
１）塩基配列；
２）骨格結合のパターン；
３）骨格キラル中心のパターン；および
４）骨格リン修飾のパターン
により定義される。
【００７２】
上で述べ、かつ当技術分野において理解されるように、いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドの塩基配列は、オリゴヌクレオチド内のヌクレオシド残基（例えば、アデニン、シトシン、グアノシン、チミンおよびウラシルなどの標準的な天然のヌクレオチドと比べた、糖成分および／または塩基成分）の同一性および／または修飾状態、ならびに／あるいはこのような残基のハイブリダイゼーション性（すなわち、特定の相補的残基とハイブリダイズできる能力）を指してもよい。
【００７３】
いくつかの実施形態において、特定のオリゴヌクレオチドタイプは、
１Ａ）塩基同一性；
１Ｂ）塩基修飾のパターン；
１Ｃ）糖修飾のパターン；
２）骨格結合のパターン；
３）骨格キラル中心のパターン；および
４）骨格リン修飾のパターン
により定義されてもよい。
従って、いくつかの実施形態において、特定のタイプのオリゴヌクレオチドは、同一の塩基を共有してもよいが、それらの塩基修飾および／または糖修飾のパターンが異なっていてもよい。いくつかの実施形態において、特定のタイプのオリゴヌクレオチドは、同一の塩基および塩基修飾のパターン（例えば、塩基修飾の不在を含む。）を共有してもよいが、糖修飾のパターンが異なっていてもよい。
【００７４】
いくつかの実施形態において、特定のタイプのオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列（長さを含む。）、糖部分および塩基部分への化学修飾の同じパターン、骨格結合の同じパターン（例えば、天然のホスフェート結合、ホスホロチオエート結合、ホスホロチオエートトリエステル結合およびこれらの組み合わせのパターン）、骨格キラル中心の同じパターン（例えば、キラルなインターヌクレオチド結合の立体化学（Ｒｐ／Ｓｐ）のパターン）ならびに骨格リン修飾の同じパターン（例えば、−Ｓ−、および式Ｉの−Ｌ−Ｒ１などのインターヌクレオチドリン原子への修飾のパターン）を有するという点で化学的に同一である。
【００７５】
いくつかの実施形態において、本開示は、複数の（例えば、５個、６個、７個、８個、９個または１０個を超える）ヌクレオチド間架橋を含み、特に、複数の（例えば、５個、６個、７個、８個、９個または１０個を超える）キラルなヌクレオチド間架橋を含むオリゴヌクレオチドのための、オリゴヌクレオチドのキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドの立体的に無作為な調製またはラセミ体の調製において、少なくとも１つのキラルなヌクレオチド間架橋は、９０：１０、９５：５、９６：４、９７：３または９８：２より小さなジアステレオ選択性で作られる。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドの立体選択的な調製またはキラリティが制御された調製において、それぞれのキラルなヌクレオチド間架橋は、９０：１０、９５：５、９６：４、９７：３または９８：２より大きなジアステレオ選択性で作られる。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドの立体選択的な調製またはキラリティが制御された調製において、それぞれのキラルなヌクレオチド間架橋は、９５：５より大きなジアステレオ選択性で作られる。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドの立体選択的な調製またはキラリティが制御された調製において、それぞれのキラルなヌクレオチド間架橋は、９６：４より大きなジアステレオ選択性で作られる。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドの立体選択的な調製またはキラリティが制御された調製において、それぞれのキラルなヌクレオチド間架橋は、９７：３より大きなジアステレオ選択性で作られる。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドの立体選択的な調製またはキラリティが制御された調製において、それぞれのキラルなヌクレオチド間架橋は、９８：２より大きなジアステレオ選択性で作られる。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドの立体選択的な調製またはキラリティが制御された調製において、それぞれのキラルなヌクレオチド間架橋は、９９：１より大きなジアステレオ選択性で作られる。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチド中のキラルなヌクレオチド間架橋のジアステレオ選択性は、モデル反応（例えば、ダイマーがキラルなヌクレオチド間架橋と同じヌクレオチド間架橋を有し、ダイマーの５’−ヌクレオシドが、キラルなヌクレオチド間架橋の５’−末端に対するヌクレオシドと同じであり、ダイマーの３’−ヌクレオシドが、キラルなヌクレオチド間架橋の３’−末端に対するヌクレオシドと同じである、本質的に同じ条件または匹敵する条件でのダイマーの生成）によって測定されてもよい。
【００７６】
特に、本開示は、オリゴヌクレオチド組成物と、活性、毒性などのような特性を最適化するための技術を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドおよびその組成物の毒性を下げるための方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドおよびその組成物の投与に関連する、免疫応答を下げるための方法（すなわち、組成物中のオリゴヌクレオチドに対する望ましくない免疫応答が、例えば、匹敵するかまたは同一のヌクレオチド配列のヌクレオチドのリファレンス組成物を用いて観察されたものに対して低下する、オリゴヌクレオチド組成物を投与する方法）を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドおよびその組成物の投与に関連して補体活性化を下げるための方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドおよびその組成物のタンパク質結合プロフィールを改良するための方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドおよびその組成物によって、特定のタンパク質に対する結合を高めるための方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドおよびその組成物によって、特定のタンパク質に対する結合を高めるための方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドおよびその組成物の送達を高めるための方法を提供する。特に、本開示は、標的に対するオリゴヌクレオチドの最適な送達が、いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドを所望な位置に運ぶことができるような特定のタンパク質に対するオリゴヌクレオチドの結合と、例えば、これらの標的とのハイブリダーゼーション、これらの標的の開裂、翻訳の阻害、転写過程の調整のような所望な機能を発揮するためにオリゴヌクレオチドを特定のタンパク質から適切に放出することができるようなオリゴヌクレオチドの放出とのバランスを含むという認識を包含している。本開示で例示されるように、本開示は、特に、オリゴヌクレオチド特性の改良を、化学修飾および／または立体化学によって達成することができるということを認識している。
【００７７】
本明細書に記載されるように、提供される組成物および方法は、転写物のスプライシングを変更することができる。いくつかの実施形態において、提供される組成物および方法は、組成物が存在しないこと、リファレンス組成物が存在すること、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるリファレンス条件と比較して、転写物の改善されたスプライシングパターンを提供する。改善は、任意の所望の生物学的機能の改善であってもよい。いくつかの実施形態において、例えばＤＭＤにおいて、改善は、改善された生物学的活性を有するジストロフィンタンパク質を産生するｍＲＮＡの産生である。いくつかの他の実施形態において、例えば、改善は、強制的なスプライシングによって誘発されるナンセンス変異依存分解（ＤＳＤ−ＮＭＤ）による、腫瘍の進行、悪性および血管新生を軽減するためのＳＴＡＴ３、ＨＮＲＮＰＨ１および／またはＫＤＲの下方制御である。
【００７８】
いくつかの実施形態において、本開示は、第１の複数のオリゴヌクレオチドを含む組成物を投与することを含み、標的転写物のスプライシングが、組成物が存在しないこと、リファレンス組成物が存在すること、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるリファレンス条件下に対して、変更される、標的転写物のスプライシングを変更する方法を提供する。
【００７９】
いくつかの実施形態において、本開示は、標的転写物から、スプライシングされた産物のセットを生成する方法であって、この方法が、
組成物が存在しないこと、リファレンス組成物が存在すること、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるリファレンス条件下で生成するセットとは異なるスプライシングされた産物のセットが生成するのに十分な条件下で、所定の量で、所定の時間、標的転写物を含むスプライシング系と、第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物とを接触させる工程を含む、方法を提供する。
【００８０】
当該技術分野で広く知られているように、多くの疾患および／または状態が、転写スプライシングに関連している。例えば、Ｇａｒｃｉａ−Ｂｌａｎｃｏら、Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ  ｓｐｌｉｃｉｎｇ  ｉｎ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｙ、Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２００４年５月；２２（５）：５３５−４６；Ｗａｎｇら、Ｓｐｌｉｃｉｎｇ  ｉｎ  ｄｉｓｅａｓｅ：ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｐｌｉｃｉｎｇ  ｃｏｄｅ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｄｅｃｏｄｉｎｇ  ｍａｃｈｉｎｅｒｙ、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｇｅｎｅｔ．２００７年１０月；８（１０）：７４９−６１；Ｈａｖｅｎｓら、Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ＲＮＡ  ｓｐｌｉｃｉｎｇ  ｆｏｒ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｔｈｅｒａｐｙ、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｄｉｓｃｉｐ．Ｒｅｖ．ＲＮＡ．２０１３年５ー６月；４（３）：２４７−６６を参照。いくつかの実施形態において、本開示は、疾患を治療または予防するための組成物および方法を提供する。
【００８１】
いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に記載のオリゴヌクレオチド組成物を被験体に投与することを含む、疾患を治療または予防するための方法を提供する。
【００８２】
いくつかの実施形態において、本開示は、
（１）転写産物中の標的配列に相補的な共通の塩基配列を有し；
（２）１個以上の修飾された糖部分および修飾されたヌクレオチド間架橋を含む、第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を被験体に投与することを含み、
オリゴヌクレオチド組成物が、転写スプライシング系において転写物と接触すると、転写物のスプライシングが、組成物の非存在、リファレンス組成物の存在、およびこれらの組み合わせからなる群から選択されるリファレンス条件下で観察されるものに対して、変更されることを特徴とする、疾患を治療または予防するための方法を提供する。
【００８３】
いくつかの実施形態において、本開示は、
（１）塩基配列；
（２）骨格の架橋パターン；
（３）骨格のキラル中心のパターン；および
（４）骨格のリン修飾のパターン
によって定義される特定のオリゴヌクレオチド種類の第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を被験体に投与することを含み、
組成物は、特定のオリゴヌクレオチド種類のオリゴヌクレオチドについて、同じ塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの実質的にラセミ体の調製物に比較して豊富に含むという点でキラリティが制御されており、
オリゴヌクレオチド組成物が、転写スプライシング系において転写物と接触すると、転写物のスプライシングが、組成物の非存在、リファレンス組成物の存在、およびこれらの組み合わせからなる群から選択されるリファレンス条件下で観察されるものに対して、変更されることを特徴とする、疾患を治療または予防するための方法を提供する。
【００８４】
いくつかの実施形態において、疾患は、提供される組成物を投与した後に、１つ以上のスプライシングされた転写物が修復、回復または新しい有益な機能を導入するものである。例えば、ＤＭＤにおいて、１つ以上のエキソンをスキップした後、ジストロフィンの機能は、開裂されたが（部分的に）活性な態様を介して回復することができるか、または部分的に回復することができる。いくつかの実施形態において、疾患は、提供される組成物を投与した後に、１つ以上のスプライシングされた転写物が修復し、遺伝子は、遺伝子転写物のスプライシングを変更することによって効果的にノックダウンされるものである。
【００８５】
いくつかの実施形態において、疾患は、デュシェンヌ型筋ジストロフィーである。いくつかの実施形態において、疾患は、脊髄性筋萎縮症である。いくつかの実施形態において、疾患は、癌である。
【００８６】
いくつかの実施形態において、本開示は、共通の塩基配列を含む共通の塩基配列を共有し、ヌクレオチド配列は、標的転写物の標的配列に相補的な第１の複数のオリゴヌクレオチドを含む組成物を投与することによって、疾患を治療する方法を提供し、
その改善点は、オリゴヌクレオチド組成物として、転写スプライシング系において転写物と接触すると、転写物のスプライシングが、組成物が存在しないこと、リファレンス組成物が存在すること、およびこれらの組み合わせからなる群から選択されるリファレンス条件下で観察されるものに対して、変更されることを特徴とする、立体制御されたオリゴヌクレオチド組成物を用いることを含むことである。
【００８７】
いくつかの実施形態において、共通配列は、表Ａ１から選択される配列を含む。いくつかの実施形態において、共通配列は、表Ａ１から選択される配列である。
【００８８】
いくつかの実施形態において、本開示は、共通ヌクレオチド配列を有する第一の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を投与する方法を提供し、その改善点は：
キラル制御され、および同じ共通ヌクレオチド配列のリファレンスオリゴヌクレオチド組成物と比較し毒性が低いことを特徴とする第一の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を投与することを含むことである。
【００８９】
いくつかの実施形態において、本開示は、共通のヌクレオチド配列を有する第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を投与する方法を提供し、その改善点は：
当該複数のオリゴヌクレオチド中の各オリゴヌクレオチドが、１つ以上の修飾糖部分を含むオリゴヌクレオチド組成物を投与すること、および当該組成物は、同じ共通ヌクレオチド配列であるが、当該１つ以上の修飾糖部分のうちの少なくとも１つを欠くリファレンスオリゴヌクレオチド組成物と比較して、毒性が低いことを特徴とすることを含むことである。
【００９０】
いくつかの実施形態において、本開示は、共通のヌクレオチド配列を有する第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を投与する方法を提供し、その改善点は：
当該複数のオリゴヌクレオチド中のそれぞれのオリゴヌクレオチドが１個以上の天然リン酸架橋と１個以上の修飾されたリン酸架橋を含むようなオリゴヌクレオチド組成物を投与することを含み、
この場合において当該オリゴヌクレオチド組成物は、少なくとも１つのアッセイで試験したとき、オリゴヌクレオチドが天然のリン酸架橋を含まない以外は同等のリファレンス組成物で観察される毒性よりも低いことを特徴とする。
【００９１】
いくつかの実施形態において、本開示は、それぞれが共通の塩基配列を有し、修飾された糖部分を含む第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を被験体に投与する工程を含む方法を提供し、ここで、このオリゴヌクレオチド組成物は、同じ共通の塩基配列を有するが、修飾された糖部分を含まない複数のリファレンスのオリゴヌクレオチドを含む、それ以外は相当するリファレンス組成物を用いて測定される少なくとも１つのアッセイで試験したとき、毒性が低いことを特徴とする。
【００９２】
いくつかの実施形態において、本開示は、それぞれが共通の塩基配列を有し、１個以上の天然のリン酸架橋と１個以上の修飾されたリン酸架橋を含む第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を被験体に投与する工程を含む方法を提供し、ここで、このオリゴヌクレオチド組成物は、同じ共通の塩基配列を有するが、天然のリン酸架橋を含まない複数のリファレンスのオリゴヌクレオチドを含む、それ以外は相当するリファレンス組成物を用いて測定される少なくとも１つのアッセイで試験したとき、毒性が低いことを特徴とする。
【００９３】
いくつかの実施形態において、本開示は、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を被験体に投与する工程を含む方法を提供し、ここで、このキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、同じ塩基配列を有するオリゴヌクレオチドを含み、異なるキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物または立体的に無作為なオリゴヌクレオチド組成物を含む、それ以外は相当するリファレンスオリゴ組成物を用いて測定される少なくとも１つのアッセイで試験したとき、毒性が低いことを特徴とする。
【００９４】
いくつかの実施形態において、毒性の低下は、補体活性化の低下であるか、または補体活性化の低下を含む。いくつかの実施形態において、毒性の低下は、補体活性化の低下を含む。いくつかの実施形態において、毒性の低下は、補体活性化の低下であるか、または補体活性化の低下を含む。いくつかの実施形態において、毒性の低下は、代替的な経路を介する補体活性化の低下を含む。
【００９５】
いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、炎症誘発応答を誘発することができる。いくつかの実施形態において、本開示は、炎症を減らすための組成物および方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、炎症誘発応答を減らすための組成物および方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、提供される組成物を用い、注射部位の炎症を減らすための方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、提供される組成物を用い、薬物によって誘発される血管損傷を減らすための方法を提供する。
【００９６】
いくつかの実施形態において、本開示は、第１の複数のオリゴヌクレオチドを含む組成物を投与することを含む方法であって、この組成物が、複数のオリゴヌクレオチドを含むリファレンス組成物と比較して、注射部位の炎症の低下を示し、リファレンスの複数オリゴヌクレオチドのそれぞれは、共通の塩基配列も有しているものの、第１の複数のオリゴヌクレオチドとは、
リファレンスの複数オリゴヌクレオチド中の個々のオリゴヌクレオチドが、立体化学的構造において互いに異なり；および／または
リファレンスの複数オリゴヌクレオチド中の少なくともいくつかのオリゴヌクレオチドは、組成物の複数のオリゴヌクレオチドによって表される構造とは異なる構造を有し；および／または
リファレンスの複数オリゴヌクレオチド中の少なくともいくつかのオリゴヌクレオチドは、ウィング領域とコア領域を含まないという点で構造的に異なる、方法を提供する。
【００９７】
いくつかの実施形態において、本開示は、共通のヌクレオチド配列を有する第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を投与する方法であって、
同じ共通のヌクレオチド配列のリファレンスオリゴヌクレオチド組成物と比較して、注射部位の炎症が低いことを特徴とする、第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドを投与することを含む改良である方法を提供する。
【００９８】
いくつかの実施形態において、本開示は、第１の複数のオリゴヌクレオチドを含む組成物を投与することを含む方法であって、この組成物が、複数のオリゴヌクレオチドを含むリファレンス組成物と比較して、変更されたタンパク質結合を示し、リファレンスの複数オリゴヌクレオチドのそれぞれは、共通の塩基配列も有しているものの、第１の複数のオリゴヌクレオチドとは、
リファレンスの複数オリゴヌクレオチド中の個々のオリゴヌクレオチドが、立体化学的構造において互いに異なり；および／または
リファレンスの複数オリゴヌクレオチド中の少なくともいくつかのオリゴヌクレオチドは、組成物の複数のオリゴヌクレオチドによって表される構造とは異なる構造を有し；および／または
リファレンスの複数オリゴヌクレオチド中の少なくともいくつかのオリゴヌクレオチドは、ウィング領域とコア領域を含まないという点で構造的に異なる、方法を提供する。
【００９９】
いくつかの実施形態において、本開示は、共通のヌクレオチド配列を有する第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を投与する方法であって、
同じ共通のヌクレオチド配列のリファレンスオリゴヌクレオチド組成物と比較して、変更されたタンパク質を特徴とする、第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドを投与することを含む改良である方法を提供する。
【０１００】
いくつかの実施形態において、本開示は、第１の複数のオリゴヌクレオチドを含む組成物を投与することを含む方法であって、この組成物が、複数のオリゴヌクレオチドを含むリファレンス組成物と比較して、改良された送達を示し、リファレンスの複数オリゴヌクレオチドのそれぞれは、共通の塩基配列も有しているものの、第１の複数のオリゴヌクレオチドとは、
リファレンスの複数オリゴヌクレオチド中の個々のオリゴヌクレオチドが、立体化学的構造において互いに異なり；および／または
リファレンスの複数オリゴヌクレオチド中の少なくともいくつかのオリゴヌクレオチドは、組成物の複数のオリゴヌクレオチドによって表される構造とは異なる構造を有し；および／または
リファレンスの複数オリゴヌクレオチド中の少なくともいくつかのオリゴヌクレオチドは、ウィング領域とコア領域を含まないという点で構造的に異なる、方法を提供する。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、本開示は、共通のヌクレオチド配列を有する第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を投与する方法であって、
同じ共通のヌクレオチド配列のリファレンスオリゴヌクレオチド組成物と比較して、改良された送達を特徴とする、第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドを投与することを含む改良である方法を提供する。
【０１０２】
いくつかの実施形態において、本開示は、ＷＶ−８８７、ＷＶ−８９２、ＷＶ−８９６、ＷＶ−１７１４、ＷＶ−２４４４、ＷＶ−２４４５、ＷＶ−２５２６、ＷＶ−２５２７、ＷＶ−２５２８、ＷＶ−２５３０、ＷＶ−２５３１、ＷＶ−２５７８、ＷＶ−２５８０、ＷＶ−２５８７、ＷＶ−３０４７、ＷＶ−３１５２、ＷＶ−３４７２、ＷＶ−３４７３、ＷＶ−３５０７、ＷＶ−３５０８、ＷＶ−３５０９、ＷＶ−３５１０、ＷＶ−３５１１、ＷＶ−３５１２、ＷＶ−３５１３、ＷＶ−３５１４、ＷＶ−３５１５、ＷＶ−３５４５およびＷＶ−３５４６から選択される、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を含む組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＷＶ−８８７、ＷＶ−８９２、ＷＶ−８９６、ＷＶ−１７１４、ＷＶ−２４４４、ＷＶ−２４４５、ＷＶ−２５２６、ＷＶ−２５２７、ＷＶ−２５２８およびＷＶ−２５３０から選択される、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を含む組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＷＶ−８８７、ＷＶ−８９２、ＷＶ−８９６、ＷＶ−１７１４、ＷＶ−２４４４、ＷＶ−２４４５、ＷＶ−２５２６、ＷＶ−２５２７、ＷＶ−２５２８、ＷＶ−２５３０、ＷＶ−２５３１、ＷＶ−２５７８、ＷＶ−２５８０、ＷＶ−２５８７、ＷＶ−３０４７、ＷＶ−３１５２、ＷＶ−３４７２、ＷＶ−３４７３、ＷＶ−３５０７、ＷＶ−３５０８、ＷＶ−３５０９、ＷＶ−３５１０、ＷＶ−３５１１、ＷＶ−３５１２、ＷＶ−３５１３、ＷＶ−３５１４、ＷＶ−３５１５、ＷＶ−３５４５またはＷＶ−３５４６のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＷＶ−８８７のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＷＶ−８９２のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＷＶ−８９６のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＷＶ−１７１４のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＷＶ−２４４４のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＷＶ−２４４５のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＷＶ−２５２６のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＷＶ−２５２７キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＷＶ−２５２８のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＷＶ−２５３０のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＷＶ−２５３１のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＷＶ−２５７８のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＷＶ−２５８０のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＷＶ−２５８７のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＷＶ−３０４７のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＷＶ−３１５２のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＷＶ−３４７２のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＷＶ−３４７３のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＷＶ−３５０７のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＷＶ−３５０８のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＷＶ−３５０９のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＷＶ−３５１０のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＷＶ−３５１１のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＷＶ−３５１２のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＷＶ−３５１３のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＷＶ−３５１４のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＷＶ−３５１５のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＷＶ−３５４５のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＷＶ−３５４６のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。当業者によって容易に理解されるように、そのようなキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、所定量のＷＶ−８８７、ＷＶ−８９２、ＷＶ−８９６、ＷＶ−１７１４、ＷＶ−２４４４、ＷＶ−２４４５、ＷＶ−２５２６、ＷＶ−２５２７、ＷＶ−２５２８、ＷＶ−２５３０、ＷＶ−２５３１、ＷＶ−２５７８、ＷＶ−２５８０、ＷＶ−２５８７、ＷＶ−３０４７、ＷＶ−３１５２、ＷＶ−３４７２、ＷＶ−３４７３、ＷＶ−３５０７、ＷＶ−３５０８、ＷＶ−３５０９、ＷＶ−３５１０、ＷＶ−３５１１、ＷＶ−３５１２、ＷＶ−３５１３、ＷＶ−３５１４、ＷＶ−３５１５、ＷＶ−３５４５またはＷＶ−３５４６を含む。いくつかの実施形態において、本開示は、ＷＶ−３１５２のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＷＶ−２５２８のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＷＶ−２５３１のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＷＶ−３１５３のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。
【０１０３】
いくつかの実施形態において、本開示は、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を含む組成物を提供し、このオリゴヌクレオチドの配列は、ＷＶ−８８７、ＷＶ−８９２、ＷＶ−８９６、ＷＶ−１７１４、ＷＶ−２４４４、ＷＶ−２４４５、ＷＶ−２５２６、ＷＶ−２５２７、ＷＶ−２５２８、ＷＶ−２５３０、ＷＶ−２５３１、ＷＶ−２５７８、ＷＶ−２５８０、ＷＶ−２５８７、ＷＶ−３０４７、ＷＶ−３１５２、ＷＶ−３４７２、ＷＶ−３４７３、ＷＶ−３５０７、ＷＶ−３５０８、ＷＶ−３５０９、ＷＶ−３５１０、ＷＶ−３５１１、ＷＶ−３５１２、ＷＶ−３５１３、ＷＶ−３５１４、ＷＶ−３５１５、ＷＶ−３５４５およびＷＶ−３５４６から選択されるオリゴヌクレオチドの配列を含むか、またはこれらからなる。いくつかの実施形態において、本開示は、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を含む組成物を提供し、このオリゴヌクレオチドの配列は、ＷＶ−８８７、ＷＶ−８９２、ＷＶ−８９６、ＷＶ−１７１４、ＷＶ−２４４４、ＷＶ−２４４５、ＷＶ−２５２６、ＷＶ−２５２７、ＷＶ−２５２８およびＷＶ−２５３０から選択されるオリゴヌクレオチドの配列を含むか、またはこれらからなる。いくつかの実施形態において、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を含む組成物を提供するものであり、当該オリゴヌクレオチドの配列は、ＷＶ−３１５２、ＷＶ−２５２８、ＷＶ−２５３１、またはＷＶ−３１５３から選択されるオリゴヌクレオチドの配列からなり、またはそれを含む。
【０１０４】
いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ−３０４７の配列からなる、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ−３１５２の配列からなる、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ−３４７２の配列からなる、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ−３４７３の配列からなる、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ−３５０７の配列からなる、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ−３５０８の配列からなる、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ−３５０９の配列からなる、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ−３５１０の配列からなる、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ−３５１１の配列からなる、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ−３５１２の配列からなる、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ−３５１３の配列からなる、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ−３５１４の配列からなる、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ−３５１５の配列からなる、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ−３５４５の配列からなる、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ−３５４６の配列からなる、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。
【０１０５】
いくつかの実施形態において、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供するものであり、当該オリゴヌクレオチドの配列は、ＷＶ−３０４７の配列からなるか、またはそれを含み、この場合において当該組成物は、脂質をさらに含む。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ−３１５２の配列を含むか、この配列からなり、組成物がさらに脂質を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ−３４７２の配列を含むか、この配列からなり、組成物がさらに脂質を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ−３４７３の配列を含むか、この配列からなり、組成物がさらに脂質を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ−３５０７の配列を含むか、この配列からなり、組成物がさらに脂質を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ−３５０８の配列を含むか、この配列からなり、組成物がさらに脂質を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ−３５０９の配列を含むか、この配列からなり、組成物がさらに脂質を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ−３５１０の配列を含むか、この配列からなり、組成物がさらに脂質を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ−３５１１の配列を含むか、この配列からなり、組成物がさらに脂質を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ−３５１２の配列を含むか、この配列からなり、組成物がさらに脂質を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ−３５１３の配列を含むか、この配列からなり、組成物がさらに脂質を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ−３５１４の配列を含むか、この配列からなり、組成物がさらに脂質を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ−３５１５の配列を含むか、この配列からなり、組成物がさらに脂質を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。
【０１０６】
いくつかの実施形態において、本開示は、脂質にコンジュゲート化したＷＶ−８８７のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、脂質にコンジュゲート化したＷＶ−８９２のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、脂質にコンジュゲート化したＷＶ−８９６のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、脂質にコンジュゲート化したＷＶ−１７１４のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、脂質にコンジュゲート化したＷＶ−２４４４のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、脂質にコンジュゲート化したＷＶ−２４４５のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、脂質にコンジュゲート化したＷＶ−２５２６のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、脂質にコンジュゲート化したＷＶ−２５２７のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、脂質にコンジュゲート化したＷＶ−２５２８のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、脂質にコンジュゲート化したＷＶ−２５３０のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、脂質にコンジュゲート化したＷＶ−２５３１のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、脂質にコンジュゲート化したＷＶ−２５７８のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、脂質にコンジュゲート化したＷＶ−２５８０のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、脂質にコンジュゲート化したＷＶ−２５８７のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、脂質にコンジュゲート化したＷＶ−３０４７のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、脂質にコンジュゲート化したＷＶ−３１５２のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、脂質にコンジュゲート化したＷＶ−３４７２のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、脂質にコンジュゲート化したＷＶ−３４７３のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、脂質にコンジュゲート化したＷＶ−３５０７のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、脂質にコンジュゲート化したＷＶ−３５０８のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、脂質にコンジュゲート化したＷＶ−３５０９のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、脂質にコンジュゲート化したＷＶ−３５１０のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、脂質にコンジュゲート化したＷＶ−３５１１のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、脂質にコンジュゲート化したＷＶ−３５１２のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、脂質にコンジュゲート化したＷＶ−３５１３のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、脂質にコンジュゲート化したＷＶ−３５１４のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、脂質にコンジュゲート化したＷＶ−３５１５のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、いずれかの表から選択されるオリゴヌクレオチドのキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドが脂質にコンジュゲート化している、いずれかの表から選択されるオリゴヌクレオチドのキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。
【０１０７】
いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、２５塩基長以下である。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、２５塩基長以下である。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、３０塩基長以下である。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、３５塩基長以下である。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、４０塩基長以下である。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオ  チドは、４５塩基長以下である。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオ  チドは、５０塩基長以下である。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、５５塩基長以下である。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、６０塩基長以下である。
【０１０８】
いくつかの実施形態において、脂質は、脂肪酸である。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、脂肪酸にコンジュゲート化する。いくつかの実施形態において、脂肪酸は、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０個、またはもっと多くの炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪酸は、１０個以上の炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪酸は、１１個以上の炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪酸は、１２個以上の炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪酸は、１３個以上の炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪酸は、１４個以上の炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪酸は、１５個以上の炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪酸は、１６個以上の炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪酸は、１７個以上の炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪酸は、１８個以上の炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪酸は、１９個以上の炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪酸は、２０個以上の炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪酸は、２１個以上の炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪酸は、２２個以上の炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪酸は、２３個以上の炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪酸は、２４個以上の炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪酸は、２５個以上の炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪酸は、２６個以上の炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪酸は、２７個以上の炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪酸は、２８個以上の炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪酸は、２９個以上の炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪酸は、３０個以上の炭素原子を含む。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、脂質は、ステアリン酸またはタービナル酸である。いくつかの実施形態において、脂質は、ステアリン酸である。いくつかの実施形態において、脂質は、タービナル酸である。
【０１１０】
いくつかの実施形態において、脂質は、場合により置換されていてもよいＣ１０−Ｃ８０の飽和または部分的に不飽和の脂肪族基を含み、１個以上のメチレン単位は、場合により、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、Ｃ１−Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される場合により置換されていてもよい基によって置き換わっており、各変数は、独立して定義され、本明細書に記載される通りである。
【０１１１】
いくつかの実施形態において、脂質は、場合により置換されていてもよいＣ１０−Ｃ６０の飽和または部分的に不飽和の脂肪族鎖を含む。
【０１１２】
いくつかの実施形態において、脂質は、場合により置換されていてもよいＣ１０−Ｃ６０の直鎖の飽和または部分的に不飽和の脂肪族鎖を含む。
【０１１３】
いくつかの実施形態において、脂質は、場合により１個以上のＣ１−４脂肪族基で置換されていてもよい、Ｃ１０−Ｃ６０直鎖の飽和または部分的に不飽和の脂肪族鎖を含む。
【０１１４】
いくつかの実施形態において、脂質は、場合により置換されていてもよいＣ１０−Ｃ６０の飽和または部分的に不飽和の脂肪族基を含み、１個以上のメチレン単位は、場合により、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、Ｃ１−Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される場合により置換されていてもよい基によって置き換わっており、各変数は、独立して定義され、本明細書に記載される通りである。
【０１１５】
飽和または部分的に不飽和の脂肪族鎖。
【０１１６】
いくつかの実施形態において、脂質は、場合により置換されていてもよいＣ１０−Ｃ４０の飽和または部分的に不飽和の脂肪族基を含み、１個以上のメチレン単位は、場合により、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、Ｃ１−Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される場合により置換されていてもよい基によって置き換わっており、各変数は、独立して定義され、本明細書に記載される通りである。
【０１１７】
いくつかの実施形態において、脂質は、置換されていないＣ１０−Ｃ８０の直鎖の飽和または部分的に不飽和の脂肪族鎖を含む。
【０１１８】
いくつかの実施形態において、脂質は、１個以下の、場合により置換されていてもよいＣ１０−Ｃ６０の直鎖の飽和または部分的に不飽和の脂肪族鎖を含む。
【０１１９】
いくつかの実施形態において、脂質は、２個以上の、場合により置換されていてもよいＣ１０−Ｃ６０の直鎖の飽和または部分的に不飽和の脂肪族鎖を含む。
【０１２０】
いくつかの実施形態において、脂質は、置換されていないＣ１０−Ｃ６０の直鎖の飽和または部分的に不飽和の脂肪族鎖を含む。
【０１２１】
いくつかの実施形態において、脂質は、置換されていないＣ１０−Ｃ４０の直鎖の飽和または部分的に不飽和の脂肪族鎖を含む。
【０１２２】
いくつかの実施形態において、脂質は、Ｃ１０−Ｃ４０の直鎖の飽和または部分的に不飽和の脂肪族鎖を含む。
【０１２３】
いくつかの実施形態において、脂質は、場合により１個以上のＣ１−４脂肪族基で置換されていてもよい、Ｃ１０−Ｃ４０直鎖の飽和または部分的に不飽和の脂肪族鎖を含む。
【０１２４】
いくつかの実施形態において、脂質は、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、α−リノレン酸、γ−リノレン酸、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡまたはｃｉｓ−ＤＨＡ）、タービナル酸およびジリノレイルからなる群から選択される。
【０１２５】
いくつかの実施形態において、脂質は、オリゴヌクレオチドにコンジュゲート化していない。
【０１２６】
いくつかの実施形態において、脂質は、オリゴヌクレオチドにコンジュゲート化している。
【０１２７】
いくつかの実施形態において、脂質は、リンカーを用いてオリゴヌクレオチドにコンジュゲート化している。いくつかの実施形態において、リンカーは、−Ｌ−の構造を有する。いくつかの実施形態において、コンジュゲートは、Ａｃ−［−ＬＬＤ−（ＲＬＤ）ａ］ｂの構造を有する。
【０１２８】
いくつかの実施形態において、本開示は、Ａｃ−［−ＬＬＤ−（ＲＬＤ）ａ］ｂまたは［（Ａｃ）ａ−ＬＬＤ］ｂ−ＲＬＤ
の構造を有する複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物であって、
ここで、
Ａｃは、オリゴヌクレオチド鎖であり（［Ｈ］ｂ−Ａｃは、オリゴヌクレオチドである）；
ａは、１〜１０００であり；
ｂは、１〜１０００であり；
各ＬＬＤは、独立して、リンカー部分であり；
各ＲＬＤは、独立して、脂質部分または標的とする要素である、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
【０１２９】
いくつかの実施形態において、本開示は、Ａｃ−［−ＬＬＤ−（ＲＬＤ）ａ］ｂまたは［（Ａｃ）ａ−ＬＬＤ］ｂ−ＲＬＤ
の構造を有する複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物であって、
ここで、
Ａｃは、オリゴヌクレオチド鎖であり（［Ｈ］ｂ−Ａｃは、オリゴヌクレオチドである）；
ａは、１〜１０００であり；
ｂは、１〜１０００であり；
各ＬＬＤは、独立して、共有結合または場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ８０の飽和または部分的に不飽和の脂肪族基であり、ここで、１個以上のメチレン単位は、場合により、独立して、ＴＬＤと置き換わっていてもよく、またはＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、Ｃ１−Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される場合により置換されていてもよい基と置き換わっていてもよく、
各ＲＬＤは、独立して、場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ８０の飽和または部分的に不飽和の脂肪族基であり、ここで、１個以上のメチレン単位は、場合により、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、Ｃ１−Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される場合により置換されていてもよい基と置き換わっていてもよく、
ＴＬＤは、
【化１】
2019530698.tif 000003
の構造を有し、
Ｗは、Ｏ、ＳまたはＳｅであり；
Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（−Ｌ−Ｒ１）−またはＬであり；
Ｌは、共有結合であるか、または、場合により置換されていてもよい直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ１０アルキレンであり、Ｌの１個以上のメチレン単位は、場合により、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、Ｃ１−Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される場合により置換されていてもよい基と置き換わっていてもよく；
Ｒ１は、ハロゲン、Ｒ、または場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ５０脂肪族であり、ここで、１個以上のメチレン単位は、場合により、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、Ｃ１−Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される場合により置換されていてもよい基と置き換わっていてもよく；
各Ｒ’は、独立して、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒまたは−ＳＯ２Ｒであるか、または；
２個のＲ’は、その間にある原子と合わせて、場合により置換されていてもよいアリール、炭素環、ヘテロ環、またはヘテロアリール環を形成し；
−Ｃｙ−は、フェニレン、カルボシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択される、場合により置換されていてもよい二価の環であり；
各Ｒは、独立して、水素であるか、またはＣ１−Ｃ６脂肪族、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される、場合により置換されていてもよい基である、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
【０１３０】
いくつかの実施形態において、［Ｈ］ｂ−Ａｃ（ｂは１〜１０００である）は、表のいずれか一つのオリゴヌクレオチドである。いくつかの実施形態において、［Ｈ］ｂ−Ａｃは、表２のオリゴヌクレオチドである。いくつかの実施形態において、［Ｈ］ｂ−Ａｃは、表３のオリゴヌクレオチドである。いくつかの実施形態において、［Ｈ］ｂ−Ａｃは、表４のオリゴヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、［Ｈ］ｂ−Ａｃは、は、脂質部分を含まない表４のオリゴヌクレオチドである。
【０１３１】
いくつかの実施形態において、ＴＬＤ内のＰはＰ＊である。いくつかの実施形態において、コンジュゲートは、［（Ａｃ）ａ−ＬＬＤ］ｂ−ＲＬＤの構造を有する。いくつかの実施形態において、コンジュゲートは、（Ａｃ）ａ−ＬＬＤ−ＲＬＤの構造を有する。いくつかの実施形態において、ａは、１〜１００である。いくつかの実施形態において、ａは、１〜５０である。いくつかの実施形態において、ａは、１〜４０である。いくつかの実施形態において、ａは、１〜３０である。いくつかの実施形態において、ａは、１〜２０である。いくつかの実施形態において、ａは、１〜１５である。いくつかの実施形態において、ａは、１〜１０である。いくつかの実施形態において、ａは、１〜９である。いくつかの実施形態において、ａは、１〜８である。いくつかの実施形態において、ａは、１〜７である。いくつかの実施形態において、ａは、１〜６である。いくつかの実施形態において、ａは、１〜５である。いくつかの実施形態において、ａは、１〜４である。いくつかの実施形態において、ａは、１〜３である。いくつかの実施形態において、ａは、１〜２である。いくつかの実施形態において、ａは、１である。いくつかの実施形態において、ａは、２である。いくつかの実施形態において、ａは、３である。いくつかの実施形態において、ａは、４である。いくつかの実施形態において、ａは、５である。いくつかの実施形態において、ａは、６である。いくつかの実施形態において、ａは、７である。いくつかの実施形態において、ａは、８である。いくつかの実施形態において、ａは、９である。いくつかの実施形態において、ａは、１０である。いくつかの実施形態において、ａは、１０を超える。いくつかの実施形態において、ｂは、１〜１００である。いくつかの実施形態において、ｂは、１〜５０である。いくつかの実施形態において、ｂは、１〜４０である。いくつかの実施形態において、ｂは、１〜５０である。いくつかの実施形態において、ｂは、１〜３０である。いくつかの実施形態において、ｂは、１〜２０である。いくつかの実施形態において、ｂは、１〜１５である。いくつかの実施形態において、ｂは、１〜１０である。いくつかの実施形態において、ｂは、１〜９である。いくつかの実施形態において、ｂは、１〜８である。いくつかの実施形態において、ｂは、１〜７である。いくつかの実施形態において、ｂは、１〜６である。いくつかの実施形態において、ｂは、１〜５である。いくつかの実施形態において、ｂは、１〜４である。いくつかの実施形態において、ｂは、１〜３である。いくつかの実施形態において、ｂは、１〜２である。いくつかの実施形態において、ｂは、１である。いくつかの実施形態において、ｂは、２である。いくつかの実施形態において、ｂは、３である。いくつかの実施形態において、ｂは、４である。いくつかの実施形態において、ｂは、５である。いくつかの実施形態において、ｂは、６である。いくつかの実施形態において、ｂは、７である。いくつかの実施形態において、ｂは、８である。いくつかの実施形態において、ｂは、９である。いくつかの実施形態において、ｂは、１０より大きい。いくつかの実施形態において、コンジュゲートは、Ａｃ−ＬＬＤ−ＲＬＤの構造を有する。いくつかの実施形態において、Ａｃは、その糖、塩基および／またはヌクレオチド間架橋部分の１つ以上を介してコンジュゲート化する。いくつかの実施形態において、Ａｃは、その５’−ＯＨ（５’−Ｏ−）を介してコンジュゲート化する。いくつかの実施形態において、Ａｃは、その３’−ＯＨ（３’−Ｏ−）を介してコンジュゲート化する。いくつかの実施形態において、コンジュゲート化の前、Ａｃ−（Ｈ）ｂ（ｂはＡｃの価数に依存して１〜１０００の整数である）は、本明細書に記載のオリゴヌクレオチド、例えば表のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチドである。いくつかの実施形態において、ＬＬＤは、−Ｌ−である。いくつかの実施形態において、ＬＬＤは、ホスホロチオエート基を含む。いくつかの実施形態において、ＬＬＤは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）６−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｓ−）−Ｏ−である。いくつかの実施形態において、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ末端は、ＲＬＤに連結され、−Ｏ−末端はオリゴヌクレオチドに、例えば５’ー末端または３’末端を介して連結される。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、場合により置換されていてもよいＣ１０、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４またはＣ２５〜Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４、Ｃ２５、Ｃ２６、Ｃ２７、Ｃ２８、Ｃ２９、Ｃ３０、Ｃ３５、Ｃ４０、Ｃ４５、Ｃ５０、Ｃ６０、Ｃ７０またはＣ８０の脂肪族である。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、場合により置換されていてもよいＣ１０−８０脂肪族である。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、場合により置換されていてもよいＣ２０−８０脂肪族である。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、場合により置換されていてもよいＣ１０−７０脂肪族である。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、場合により置換されていてもよいＣ２０−７０脂肪族である。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、場合により置換されていてもよいＣ１０−６０脂肪族である。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、場合により置換されていてもよいＣ２０−６０脂肪族である。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、場合により置換されていてもよいＣ１０−５０脂肪族である。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、場合により置換されていてもよいＣ２０−５０脂肪族である。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、場合により置換されていてもよいＣ１０−４０脂肪族である。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、場合により置換されていてもよいＣ２０−４０脂肪族である。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、場合により置換されていてもよいＣ１０−３０脂肪族である。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、場合により置換されていてもよいＣ２０−３０脂肪族である。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、置換されていないＣ１０、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４またはＣ２５〜Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４、Ｃ２５、Ｃ２６、Ｃ２７、Ｃ２８、Ｃ２９、Ｃ３０、Ｃ３５、Ｃ４０、Ｃ４５、Ｃ５０、Ｃ６０、Ｃ７０またはＣ８０の脂肪族である。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、置換されていないＣ１０−８０脂肪族である。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、置換されていないＣ２０−８０脂肪族である。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、置換されていないＣ１０−７０脂肪族である。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、置換されていないＣ２０−７０脂肪族である。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、置換されていないＣ１０−６０脂肪族である。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、置換されていないＣ２０−６０脂肪族である。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、置換されていないＣ１０−５０脂肪族である。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、置換されていないＣ２０−５０脂肪族である。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、置換されていないＣ１０−４０脂肪族である。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、置換されていないＣ２０−４０脂肪族である。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、置換されていないＣ１０−３０脂肪族である。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、置換されていないＣ２０−３０脂肪族である。
【０１３２】
いくつかの実施形態において、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、１つ以上のさらなる成分をさらに含む、上記の組成物のいずれか一つである。
【０１３３】
いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドに対する脂質のコンジュゲート化は、オリゴヌクレオチドの少なくとも１つの特性を改善する。いくつかの実施形態において、改善される特性としては、活性の増加（例えば、有害なエキソンの所望のスキッピングを誘導する能力の増加）、毒性の減少、および／または組織への改善された分布が挙げられる。いくつかの実施形態において、組織は、筋肉組織である。いくつかの実施形態において、組織は、骨格筋、腓腹筋、三頭筋、心臓または横隔膜である。いくつかの実施形態において、改善される特性には、ｈＴＬＲ９アゴニスト活性の低下が含まれる。いくつかの実施形態において、改善される特性には、ｈＴＬＲ９アンタゴニスト活性が含まれる。いくつかの実施形態において、改善される特性には、ｈＴＬＲ９アンタゴニスト活性の増加が含まれる。
【０１３４】
一般的に、本明細書に記載されるオリゴヌクレオチド組成物の特性は、任意の適切なアッセイを用いて評価することができる。異なる組成物（例えば、立体が制御されたものと、制御されていないもの、および／または異なる立体制御された組成物）についての相対的な毒性および／またはタンパク質結合の特性は、典型的には、望ましくは同じアッセイで決定され、いくつかの実施形態において、実質的に同時に決定され、いくつかの実施形態において、歴史的な結果を参照しつつ決定される。
【０１３５】
当業者は、特定のオリゴヌクレオチド組成物に適したアッセイを認識しており、および／または容易に開発することができるだろう。本開示は、特定のアッセイ、例えば、オリゴヌクレオチド組成物の挙動の１つ以上の特徴、例えば、補体活性化、注射部位の炎症、タンパク質結合などを評価するのに有用であり得るアッセイの記載を提供する。
【０１３６】
例えば、オリゴヌクレオチド組成物の毒性および／またはタンパク質結合の特性の評価に有用であり得る特定のアッセイは、本明細書に記載および／または例示される任意のアッセイを含んでいてもよい。
定義
【０１３７】
本明細書において使用される場合、別段の示唆が無い限り、以下の定義が適用されるものとする。本開示の目的に対し、化学的構成要素は、Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Edに従い特定される。さらに有機化学の一般原則は、"Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito:  1999、および"March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.:  Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York:  2001に記載されている。
【０１３８】
脂肪族：本明細書中で使用されるとき、「脂肪族」または「脂肪族基」という語は、他の分子へのひとつの結合点を有する、完全に飽和もしくは１つ以上の不飽和単位を含有する直鎖（すなわち、分岐でない）もしくは分岐鎖、置換もしくは非置換炭化水素鎖、または完全に飽和もしくは１つ以上の不飽和単位を含有するが、芳香族でない単環式炭化水素もしくは多環式炭化水素（本明細書で、「炭素環」、「脂環式」または「シクロアルキル」とも呼ぶ）を意味する。いくつかの実施形態では、脂肪族基は、１〜５０個の脂肪族炭素原子を含む。特に指定しない限り、脂肪族基は、１〜１０個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、脂肪族基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、脂肪族基は、１〜５個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態では、脂肪族基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を含む。更に他の実施形態では、脂肪族基は、１〜３個の脂肪族炭素原子を含み、更に他の実施形態では、脂肪族基は、１〜２個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、「脂環式」（または「炭素環」または「シクロアルキル」）は、他の分子へのひとつの結合点を有する、完全に飽和もしくは１つ以上の不飽和単位を含有するが、芳香族でない単環式もしくは二環式Ｃ３〜Ｃ１０炭化水素を表す。いくつかの実施形態では、「脂環式」（または「炭素環」または「シクロアルキル」）は、他の分子へのひとつの結合点を有する、完全に飽和もしくは１つ以上の不飽和単位を含有するが、芳香族でない単環式Ｃ３〜Ｃ６炭化水素を表す。適切な脂肪族基としては、直鎖または分岐鎖、置換または非置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、および（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニルなどのそれらの複合体が挙げられるが、これに限定されない。
【０１３９】
アルキレン：「アルキレン」という語は、二価アルキル基を表す。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち、−（ＣＨ２）ｎ−であり、式中、ｎは正整数、好ましくは、１〜６、１〜４、１〜３、１〜２、または２〜３である。置換アルキレン鎖は、１つ以上のメチレン水素原子が、置換基で置換されたポリメチレン基である。適切な置換基としては、置換脂肪族基について下に記載のものが挙げられる。
【０１４０】
アルケニレン：「アルケニレン」という語は、二価アルケニル基を表す。置換アルケニレン基は、１つ以上の水素原子が、置換基で置換された、少なくとも１つの二重結合を含有するポリメチレン基である。適切な置換基としては、置換脂肪族基について下に記載のものが挙げられる。
【０１４１】
動物：本明細書中で使用されるとき、「動物」という語は、動物界の任意の成員を表す。いくつかの実施形態では、「動物」は、発育の任意の段階における、ヒトを表す。いくつかの実施形態では、「動物」は、発育の任意の段階における、非ヒト動物を表す。特定の実施形態では、非ヒト動物は、哺乳類（例えば、げっ歯類、マウス、ラット、ウサギ、サル、イヌ、ネコ、ヒツジ、ウシ、霊長類、および／またはブタ）である。いくつかの実施形態では、動物としては、哺乳類、鳥類、爬虫類、両生類、魚類、および／または蠕虫類を挙げられるが、これに限定されない。いくつかの実施形態では、動物は、トランスジェニック動物、遺伝子組み換え動物、および／またはクローンであり得る。
【０１４２】
およそ：本明細書中で使用されるとき、数を表すときの「およそ」または「約」という語は、一般に、特に明記もしくは特に文脈から明白でない限り（かかる数が、０％より小さいまたは１００％超の可能な値である場合を除き）、該数のどちらの方向でも（より大きいまたはより小さい）、５％、１０％、１５％、または２０％の範囲内に含まれる数を含むと考える。いくつかの実施形態では、投与量を表すときの「約」という語の使用は、±５ｍｇ／ｋｇ／日を意味する。
【０１４３】
アリール：単独でまたは「アラルキル」、「アラルコシ」、または「アリールオキシアルキル」として大きな部分の一部として使用される「アリール」という語は、構造の少なくとも１つの環が芳香族であり、構造の各環が３〜７環員を含む、全５〜１４環員を有する単環式および二環式環構造を表す。「アリール」という語は、「アリール環」という語と、互換的に使用され得る。本発明の特定の実施形態では、「アリール」は、限定されないが、１つ以上の置換基を有してもよい、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシル（anthracyl）などを含む芳香族環構造を表す。インダニル、フタルイミジル、ナフトイミジル（naphthimidyl）、フェナントリジニル、またはテトラヒドロナフチルなどの、芳香族環が１つ以上の非芳香族環と縮合している基も、本明細書で、「アリール」という語の範囲に含まれる。
【０１４４】
特徴的部分：本明細書中で使用されるとき、タンパク質またはポリペプチドの「特徴的部分」という言い回しは、全体で、タンパク質またはポリペプチドの特徴である一続きのアミノ酸、または一続きのアミノ酸の集合を含むものである。かかる各連続鎖は、一般に、少なくとも２つのアミノ酸を含むだろう。さらに、当業者は、通常、少なくとも、５、１０、１５、２０またはそれ以上のアミノ酸が、タンパク質の特徴であるために必要であることを認識するだろう。一般に、特徴的部分は、上記特定の配列相同性に加えて、少なくとも１つの機能的特徴を、関連性ある無傷タンパク質と共有する。
【０１４５】
特徴的配列：「特徴的配列」は、ポリペプチドまたは核酸のファミリーの全成員中で見られる配列であり、従って、該ファミリーの成員を定義するために、当業者により使用され得る。
【０１４６】
特徴的構造要素：「特徴的構造要素」という語は、ポリペプチド、小分子、または核酸のファミリーの全成員中で見られる、はっきりと区別できる構造要素（例えば、骨格構造、懸垂部分の集合、配列要素、他）を表し、従って、該ファミリーの成員を定義するために、当業者により使用され得る。
【０１４７】
同等：「同等」という語は、得られた結果または観察された現象の比較を可能となるように、互いに十分似ている状態または環境の２つ（またはそれ以上）のセットを言い表すために、本明細書で使用される。いくつかの実施形態では、状態または環境の同等なセットは、複数の実質的に同じ特徴および１つまたは少数の変更された特徴により特徴付けられる。当業者は、実質的に同じ特徴の十分な数と型により特徴付けられ、異なるセットの状態または環境下で得られる結果または観察される現象における違いが、状態のセットが、変更されるそれらの特徴中の差異を原因とするまたは示すという合理的結論を正当化できるとき、互いに同等であることを認識するだろう。
【０１４８】
投与計画：本明細書中で使用されるとき、「投与計画」または「治療レジメン」は、通常、ある期間により分けられて、対象に個別に投与される１組の単位用量（通常、１つ以上）を表す。いくつかの実施形態では、所与の治療薬は、１つ以上の用量を含み得る所要投与計画を有する。いくつかの実施形態では、投与計画は、その各々が、同じ長さの期間により互いに分離した複数の用量を含み；いくつかの実施形態では、投与計画は、複数の用量および別々の用量を分ける少なくとも２つの異なる期間を含む。いくつかの実施形態では、投与計画内の全用量は、同じ単位投与量である。いくつかの実施形態では、投与計画内の異なる用量は、異なる量である。いくつかの実施形態では、投与計画は、１番目の投与量で１番目の用量、次いで、１番目の投与量と異なる２番目の用量で１つ以上の追加の用量を含む。いくつかの実施形態では、投与計画は、１番目の投与量で１番目の用量、次いで、１番目の投与量と同じ２番目の用量で１つ以上の追加の用量を含む。
【０１４９】
同等の薬剤：本開示を読んで、当業者は、本発明の文脈中の有用な薬剤の範囲が、本明細書で具体的に言及または例示したものに限定されないことを認識するだろう。具体的には、当業者は、活性剤が、通常、骨格および結合した懸垂部分から成る構造を有することを認識しており、従ってかかる骨格および／または懸垂部分の簡単な変更が、薬剤の活性を有意に変化させないことを理解するだろう。例えば、いくつかの実施形態では、同等の３次元構造および／または化学反応特性の基を有する１つ以上の懸垂部分の置換は、親の基準化合物または部分と同等の置換された化合物または部分を生成し得る。いくつかの実施形態では、１つ以上の懸垂部分の付加または分離は、親の基準化合物と同等な置換された化合物を生成し得る。いく  つかの実施形態では、例えば、少数の結合（通常、５、４、３、２以下、または１つの結合、およびしばしば一重結合のみ）の付加または分離による骨格構造の変更は、親の基準化合物と同等置換された化合物を生成し得る。多くの実施形態では、同等の化合物は、例えば、容易に入手可能な物質、試薬および従来または提供される合成手順を用いて、下記一般的反応スキームで示された方法、またはその変法により、合成され得る。これらの反応で、それ自体では既知であるが、ここで言及されない変更も利用可能である。
【０１５０】
同等の投与量：「同等の投与量」という語は、同じ生物学的結果をもたらす異なる薬剤的に活性な薬剤の投与量を比較するために、本明細書で使用される。２つの異なる薬剤の投与量は、もし、それらが、同等のレベルまたは程度の生物学的結果を達成するならば、本発明に従って、互いに「同等」であると見なされる。いくつかの実施形態では、本発明に従って使用される異なる医薬の同等の投与量は、本明細書で記載の生体外および／または生体内アッセイを用いて決定される。いくつかの実施形態では、本発明に従って使用される１つ以上のリソソーム活性剤は、基準リソソーム活性剤の用量と同等の用量で利用され；いくつかの実施形態では、かかる目的の基準リソソーム活性剤は、小分子アロステリック活性化剤（例えば、ピラゾロピリミジン類（pyrazolpyrimidines））、イミノ糖類（imminosugars）（例えば、イソファゴミン）、酸化防止剤（例えば、ｎ−アセチルシステイン）、および細胞輸送の制御因子（例えば、Ｒａｂ１ａポリペプチド）から成る群から選択される。
【０１５１】
ヘテロ脂肪族：「ヘテロ脂肪族」という語は、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、またはＣＨ３から選択される１つ以上の単位が、独立して、ヘテロ原子により置換された脂肪族基を表す。いくつかの実施形態では、ヘテロ脂肪族基は、ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、ヘテロ脂肪族基は、ヘテロアルケニルである。
【０１５２】
ヘテロアリール：単独でまたは大きな部分、例えば、「ヘテロアラルキル」、または「ヘテロアラルコシ」の一部として使用される「ヘテロアリール」および「ヘテロアル−」という語は、５〜１０個の環原子、好ましくは、５個、６個、または９個の環原子を有し；環状配列中で共有される６個、１０個、または１４個のπ電子を有し；および炭素原子に加えて、１〜５個のヘテロ原子を有する基を表す。「ヘテロ原子」という語は、窒素、酸素、または硫黄を表し、窒素もしくは硫黄のいずれの酸化形態も、およびいずれの塩基性窒素の四級化形態も含む。ヘテロアリール基としては、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、およびプテリジニルが挙げられるが、これに限定されない。本明細書で、「ヘテロアリール」および「ヘテロアル−」という語は、ヘテロ芳香族環が、ラジカルまたは結合点が芳香族環上にある１つ以上のアリール、脂環式、またはヘテロシクリル環に縮合している基も含む。制限されない例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式または二環式であり得る。「ヘテロアリール」という語は、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」、または「芳香族複素環」という語と互換的に使用され得、その語のいずれも、置換されていてもよい環を含む。「ヘテロアラルキル」という語は、ヘテロアリールにより置換されたアルキル基を表し、該アルキルおよびヘテロアリール部分は、独立して、置換されていてもよい。
【０１５３】
ヘテロ原子：「ヘテロ原子」という語は、１つ以上の酸素、硫黄、窒素、リン、ホウ素、セレンまたはケイ素（窒素、ホウ素、セレン、硫黄、リン、もしくはケイ素のいずれもの酸化形態；いずれもの塩基性窒素の四級化形態または；複素環、例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル中の）、ＮＨ（ピロリジニル中の）もしくはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニル中の）の置換可能な窒素を含む）を意味する。
【０１５４】
複素環：本明細書中で使用されるとき、「複素環（heterocycle）」、「ヘテロシクリル」、「複素環式ラジカル」、および「複素環（heterocyclic ring）」という語は、互換的に使用され、飽和あるいは部分的に不飽和であり、炭素原子に加えて、１つ以上の、好ましくは、１〜４個の上記のヘテロ原子を有する安定な３〜７員単環式または７〜１０員二環式複素環式部分を表す。複素環の環原子を表すのに使用されるとき、「窒素」という語は、置換された窒素を含む。例えば、酸素、硫黄または窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する飽和または部分的に不飽和な環で、該窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル中のような）、ＮＨ（ピロリジニル中のような）または＋ＮＲ（Ｎ−置換ピロリジニル中のような）であり得る。
【０１５５】
複素環は、安定構造をもたらすいずれのヘテロ原子または炭素原子にあるその側基に結合され得、いずれの環原子も置換されていてもよい。かかる飽和または部分的に不飽和な複素環式ラジカルの例としては、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、およびキヌクリジニルが挙げられるが、これに限定されない。「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環式基」、「複素環式部分」、および「複素環式ラジカル」という用語は、本明細書で、互換的に使用され、インドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロキノリニルなどの、ヘテロシクリル環が１つ以上のアリール基、ヘテロアリール基、または脂肪族環に縮合する基を含み、該ラジカルまたは結合点は、ヘテロシクリル環上にある。ヘテロシクリル環は、単環式または二環式であり得る。「ヘテロシクリルアルキル」という語は、ヘテロシクリルにより置換されたアルキル基を表し、該アルキルおよびヘテロシクリル部は、独立して、置換されていてもよい。
【０１５６】
腹腔内：本明細書中で使用されるとき、「腹腔内投与」および「腹腔内に投与された」という言い回しは、対象の腹膜中への化合物または組成物の投与を表すその技術分野で理解される意味を有する。
【０１５７】
生体外：本明細書中で使用されるとき、「生体外」という語は、生物（例えば、動物、植物、および／または微生物）内でなく、人工的環境、例えば、試験管または反応器中、細胞培養液中、その他で起こる事象を表す。
【０１５８】
生体内：本明細書で、「生体内」という語は、生物（例えば、動物、植物、および／または微生物）内で起こる事象を表す。
【０１５９】
低級アルキル：「低級アルキル」という語は、Ｃ１〜４直鎖または分岐鎖アルキル基を表す。実例として低級アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルである。
【０１６０】
低級ハロアルキル：「低級ハロアルキル」という語は、１つ以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜４直鎖または分岐鎖アルキル基を表す。
【０１６１】
置換されていてもよい：本明細書に記載されるとき、本発明の化合物は、「置換されていてもよい」部分を含み得る。一般に、「置換された」という語は、「してもよい」という語があるかないかに係わらず、該指定部分の１つ以上の水素が適切な置換基で置換されることを意味する。特に指示されない限り、「置換されていてもよい」基は、いずれかの所与の構造中の１つ以上の位置が、位置毎に同じあるいは異なり得るとき、該基の各置換可能な位置で適切な置換基を有し得る。本発明により考えられる置換基の組み合わせは、好ましくは、安定または化学的に有り得る化合物の生成をもたらすものである。本明細書中で使用されるとき、「安定」という語は、それらの製造、検出、および、特定の実施形態では、本明細書で開示の１つ以上の目的のそれらの回収、精製および使用を可能にする状態にあるとき、実質的に変化しない化合物を表す。
【０１６２】
「置換されていてもよい」基の置換可能な炭素原子上の適切な一価置換基は、独立して、ハロゲン；−（ＣＨ２）０〜４Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４ＯＲ○；−Ｏ（ＣＨ２）０〜４Ｒ○、−Ｏ−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４ＣＨ（ＯＲ○）２；−（ＣＨ２）０〜４ＳＲ○；Ｒ○で置換されていてもよい（ＣＨ２）０〜４Ｐｈ；Ｒ○で置換されていてもよい（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ；Ｒ○で置換されていてもよいＣＨ＝ＣＨＰｈ；Ｒ○で置換されていてもよい（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜１−ピリジル；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ３；（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）ＮＲ○２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＳＲ○；（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ○３；−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）Ｒ○；−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜４ＳＲ−、ＳＣ（Ｓ）ＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４ＳＣ（Ｏ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｓ）ＳＲ○；−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ○、（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ○２；Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（ＮＯＲ○）Ｒ○；（ＣＨ２）０〜４ＳＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○２；（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）Ｒ○；Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○２；−Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ○２；−Ｐ（Ｏ）２Ｒ○；Ｐ（Ｏ）Ｒ○２；ＯＰ（Ｏ）Ｒ○２；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ○）２；−ＳｉＲ○３；−（Ｃ１〜４直鎖または分岐鎖アルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒ○）２；または−（Ｃ１〜４直鎖または分岐鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ○）２（式中、各Ｒ○は、下記のように置換されてもよく、独立して、水素、Ｃ１〜６脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、−ＣＨ２−（５〜６員ヘテロアリール環）または５〜６員飽和、部分的に不飽和、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有するアリール環、または、上記定義にもかかわらず、独立して出現する２つのＲ○が、それらの介在する原子と一緒になって、下記のように置換されてもよく、独立して、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜１２員飽和、部分的に不飽和、もしくはアリール単環式もしくは二環式環を形成する）である。
【０１６３】
Ｒ○上の適切な一価置換基（または独立して出現する２つのＲ○が、それらの介在する原子と一緒になって形成する環）は、独立して、ハロゲン、−（ＣＨ２）０〜２Ｒ●、−（ハロＲ●）、−（ＣＨ２）０〜２ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＯＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＣＨ（ＯＲ●）２；Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｎ３、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＳＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＳＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨ２、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＮＲ●２、−ＮＯ２、−ＳｉＲ●３、−ＯＳｉＲ●３、Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、−（Ｃ１〜４直鎖または分岐鎖 アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、または−ＳＳＲ●（式中、各Ｒ●は非置換または、「ハロ」が前に付く場合、１つ以上のハロゲンでのみ置換され、および、独立して、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または５〜６員飽和、部分的に不飽和、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有するアリール環から選択される）である。Ｒ○の飽和炭素原子上の適切な二価置換基としては、＝Ｏおよび＝Ｓが挙げられる。
【０１６４】
「置換されていてもよい」基の飽和炭素原子上の適切な二価置換基としては、次のもの：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、−Ｏ（Ｃ（Ｒ＊２））２〜３Ｏ−、または−Ｓ（Ｃ（Ｒ＊２））２〜３Ｓ−（式中、独立して出現する各Ｒ＊は、水素、下記の置換され得るＣ１〜６脂肪族、または非置換５〜６員飽和、部分的に不飽和、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有するアリール環から選択される）が挙げられる。「置換されていてもよい」基の隣接する置換可能な炭素に結合した適切な二価置換基として：−Ｏ（ＣＲ＊２）２〜３Ｏ−（式中、独立して出現する各Ｒ＊は、水素、下記の置換され得るＣ１〜６脂肪族、または非置換５〜６員飽和、部分的に不飽和、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有するアリール環から選択される）が挙げられる。
【０１６５】
Ｒ＊の脂肪族基上の適切な置換基としては、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２、または−ＮＯ２（式中、各Ｒ●は、非置換または、「ハロ」が前に付く場合、１つ以上のハロゲンにのみ置換され、および、独立して、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または５〜６員飽和、部分的に不飽和、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有するアリール環である）が挙げられる。
【０１６６】
「置換されていてもよい」基の置換可能な窒素上の適切な置換基としては、−Ｒ†、−ＮＲ†２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ†２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ†２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ†２、または−Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†；（式中、各Ｒ†は、独立して、ハロゲン、下記の置換され得るＣ１〜６脂肪族、非置換−ＯＰｈ、または非置換５〜６員飽和、部分的に不飽和、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有するアリール環、または、上記定義にもかかわらず、独立して出現する２つのＲ†が、それらの介在する原子と一緒になって、独立して、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換３〜１２員飽和、部分的に不飽和、もしくはアリール単環式もしくは二環式環を形成する）が挙げられる。
【０１６７】
Ｒ†の脂肪族基上の適切な置換基は、独立して、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２、または−ＮＯ２（式中、各Ｒ●は、非置換または、「ハロ」が前に付く場合、１つ以上のハロゲンにのみ置換され、および、独立して、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または５〜６員飽和、部分的に不飽和、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有するアリール環である）である。
【０１６８】
経口：本明細書中で使用されるとき、「経口投与」および「経口的に投与した」という言い回しは、化合物または組成物の、口による投与を表し、その技術分野で理解される意味を有する。
【０１６９】
非経口：本明細書中で使用されるとき、「非経口投与」および「非経口的に投与した」という言い回しは、通常注射による、腸内および局所的投与でない投与方法を表す、その技術分野で理解される意味を有し、静脈内、筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管内、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、および胸骨内注射および注入が挙げられるが、これに限定されない。
【０１７０】
部分的に不飽和：本明細書中で使用されるとき、「部分的に不飽和」という語は、少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む環部分を表す。「部分的に不飽和」という語は、不飽和の複数部を有する環を包含することを意図するが、本明細書で定義したアリールまたはヘテロアリール部分を含むことを意図しない。
【０１７１】
中で使用されるときで、「医薬組成物」という語は、１つ以上の薬剤的に許容可能な担体と一緒に処方した活性剤を表す。いくつかの実施形態では、活性剤は、適切な集団に投与した時に、所定の治療効果を達成する統計的有意な確率を示す治療レジメンでの投与に適切な単位投与量中に存在する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、固体または液体の形態で投与するために特に処方され得、次の用途のもの：経口投与、例えば、水薬（水性もしくは非水性溶液または懸濁液）、錠剤、例えば、口腔、舌下、および全身吸収用途のもの、巨丸剤、散剤、顆粒剤、舌に適用するペースト剤；例えば、滅菌溶液もしくは懸濁液、または徐放処方物として、例えば、皮下、筋肉内、静脈内または硬膜外注射による非経口投与；例えば、皮膚、肺、もしくは口腔に適用するクリーム剤、軟膏剤、または徐放性パッチ剤もしくはスプレー剤として局所投与；例えば、ペッサリー、クリーム剤、もしくは泡末剤として腟腔内または直腸内に；舌下に；眼に；経皮的に；または経鼻的に、肺、および他の粘膜面が挙げられる。
【０１７２】
薬剤的に許容可能：本明細書中で使用されるとき、「薬剤的に許容可能」という言い回しは、健全な医学的判断内で、合理的な利益／リスク比に見合っており、過剰な有害性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症なしで、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適切な、化合物、物質、組成物、および／または剤形を表す。
【０１７３】
薬剤的に許容可能な担体：本明細書中で使用されるとき、「薬剤的に許容可能な担体」という語は、１つの器官、または身体の部分から、別の器官、または身体の部分に運搬または輸送にかかわる液体もしくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、または溶媒封入材料などの薬剤的に許容可能な材料、組成物または媒体を意味する。各担体は、処方物の他成分と適合性があり、患者に有害でないという意味で、「許容可能」でなければならない。薬剤的に許容可能な担体として役立ち得る材料のいくつかの例としては：ラクトース、グルコースおよびショ糖などの糖類；コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン類；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体；トラガント；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオ脂および坐薬蝋などの賦形剤；ピーナッツ油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油などの油類；プロピレングリコールなどのグルコール類；グリセリンなどのポリオール類、ソルビトール、マニトールおよびポリエチレングリコール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル類；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱物質フリー水；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコール;ｐＨ緩衝溶液；ポリエステル類、ポリカーボネート類および／またはポリ酸無水物；および製剤処方物で使用される他の無害性適合物質が挙げられる。
【０１７４】
薬剤的に許容可能な塩：本明細書中で使用されるとき、「薬剤的に許容可能な塩」という語は、薬剤的文脈中での使用に適切なかかる化合物の塩、すなわち、健全な医学的判断内で、合理的な利益／リスク比に見合っており、過度の有害性、刺激、アレルギー応答などがなく、ヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに適切な塩を表す。薬剤的に許容可能な塩は、当技術分野で周知である。例えば、S. M. Bergeらは、J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977)で、詳細に、薬剤的に許容可能な塩を記載している。いくつかの実施形態では、薬剤的に許容可能な塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩（camphorate）、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリル酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられるが、これに限定されない。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩類は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどを含む。いくつかの実施形態では、薬剤的に許容可能な塩としては、適切な場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩などの対イオンを用いて生成した無害性のアンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミンカチオンが挙げられる。
【０１７５】
プロドラッグ：一般的、「プロドラッグ」は、本明細書で使用される語として、当技術分野で理解されるように、生物に投与した時、身体中で代謝されて、興味ある活性（例えば、治療または診断）剤を送達する実体である。典型的に、かかる代謝は、活性剤が生成されるように、少なくとも１つの「プロドラッグ部分」の除去を引き起こす。「プロドラッグ」の様々な形態が、当技術分野で周知である。かかるプロドラッグ部分の例としては：
ａ）Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, 42:309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985)；
ｂ）Prodrugs and Targeted Delivery, edited by by J. Rautio (Wiley, 2011)；
ｃ）Prodrugs and Targeted Delivery, edited by by J. Rautio (Wiley, 2011)；
ｄ）A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen；
ｅ）Bundgaard, Chapter 5 “Design and Application of Prodrugs”, by H. Bundgaard, p. 113-191 (1991)；
ｆ）Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992)；
ｇ）Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988)；および
ｈ）Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984)
参照。
【０１７６】
本明細書に記載の他の化合物のように、プロドラッグは、様々な形態、例えば、結晶形、塩形態、他などのいずれでも、提供され得る。いくつかの実施形態では、プロドラッグは、その薬剤的に許容可能な塩として提供される。
【０１７７】
保護基：本明細書中で使用されるとき、「保護基」という語は、当技術分野で周知であり、Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999（この全文をおは、参照することにより、本明細書中に組み入れられたものとする）中、詳細に記載されたものを含む。Current Protocols in Nucleic Acid Chemistry, edited by Serge L. Beaucage et al. 06/2012（第２章の全文は、参照することにより、本明細書中に組み入れられたものとする）中に記載のヌクレオチドおよびヌクレオチド化学に特に適応される保護基も含まれる。適切なアミノ保護基としては、メチルカルバメート、エチルカルバメート、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、９−（２−スルホ）フルオレニルメチルカルバメート、９−（２，７−ジブロモ）フルオレニルメチルカルバメート、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチルカルバメート（ＤＢＤ−Ｔｍｏｃ）、４−メトキシフェナンシルカルバメート（Ｐｈｅｎｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバメート（Ｔｅｏｃ）、２−フェニルエチルカルバメート（ｈＺ）、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチルカルバメート（Ａｄｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−ハロエチルカルバメート、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチルカルバメート（ＤＢ−ｔ−ＢＯＣ）、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（ＴＣＢＯＣ）、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチルカルバメート（Ｂｐｏｃ）、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチルカルバメート（ｔ−Ｂｕｍｅｏｃ）、２−（２’−および４’−ピリジル）エチルカルバメート（Ｐｙｏｃ）、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチルカルバメート、ｔ−ブチルカルバメート（ＢＯＣ）、１−アダマンチルカルバメート（Ａｄｏｃ）、ビニルカルバメート（Ｖｏｃ）、アリルカルバメート（Ａｌｌｏｃ）、１−イソプロピルアリルカルバメート（Ｉｐａｏｃ）、シンナミルカルバメート（Ｃｏｃ）、４−ニトロシンナミルカルバメート（Ｎｏｃ）、８−キノリルカルバメート、Ｎ−ヒドロキシピペリジニルカルバメート、アルキルジチオカルバメート、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルバメート（Ｍｏｚ）、ｐ−ニトロベンジルカルバメート、ｐ−ブロモベンジルカルバメート、ｐ−クロロベンジルカルバメート、２，４−ジクロロベンジルカルバメート、４−メチルスルフィニルベンジルカルバメート（Ｍｓｚ）、９−アントリルメチルカルバメート、ジフェニルメチルカルバメート、２−メチルチオエチルカルバメート、２−メチルスルホニルエチルカルバメート、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチルカルバメート、［２−（１，３−ジチアニル）］メチルカルバメート（Ｄｍｏｃ）、４−メチルチオフェニルカルバメート（Ｍｔｐｃ）、２，４−ジメチルチオフェニルカルバメート（Ｂｍｐｃ）、２−ホスホニオエチルカルバメ−ト（Ｐｅｏｃ）、２−トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバメ−ト（Ｐｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−シアノエチルカルバメ−ト、ｍ−クロロ−ｐ−アクリロキシベンジルカルバメ−ト、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジルカルバメ−ト、５−ベンズイソオキサゾリルメチルカルバメ−ト、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチルカルバメ−ト（Ｔｃｒｏｃ）、ｍ−ニトロフェニルカルバメ−ト、３，５−ジメトキシベンジルカルバメ−ト、ｏ−ニトロベンジルカルバメ−ト、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルカルバメ−ト、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチルカルバメ−ト、フェノチアジニル−（１０）−カルボニル誘導体、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノカルボニル誘導体、Ｎ’−フェニルアミノチオカルボニル誘導体、ｔ−アミルカルバメ−ト、Ｓ−ベンジルチオカルバメ−ト、ｐ−シアノベンジルカルバメ−ト、シクロブチルカルバメ−ト、シクロヘキシルカルバメ−ト、シクロペンチルカルバメ−ト、シクロプロピルメチルカルバメ−ト、ｐ−デシルオキシベンジルカルバメート、２，２−ジメトキシカルボニルビニルカルバメート、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジルカルバメート、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピルカルバメート、１，１−ジメチルプロピニルカルバメート、ジ（２−ピリジル）メチルカルバメート、２−フラニルメチルカルバメート、２−ヨードエチルカルバメート、イソボルニルカルバメート、イソブチルカルバメート、イソニコチニルカルバメート、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジルカルバメート、１−メチルシクロブチルカルバメート、１−メチルシクロヘキシルカルバメート、１−メチル−１−シクロプロピルメチルカルバメート、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−フェニルエチルカルバメート、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチルカルバメート、フェニルカルバメート、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジルカルバメート、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニルカルバメート、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジルカルバメート、２，４，６−トリメチルベンジルカルバメート、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、３−フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、ｐ−フェニルベンズアミド、ｏ−ニトロフェニルアセトアミド、ｏ−ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、（Ｎ’−ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ）アセトアミド、３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、３−（ｏ−ニトロフェニル）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロパンアミド、４−クロロブタンアミド、３−メチル−３−ニトロブタンアミド、ｏ−ニトロシンナミド、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、ｏ−ニトロベンズアミド、ｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンズアミド、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアコハク酸イミド（Ｄｔｓ）、Ｎ−２，３−ジフェニルマレイミド、Ｎ−２，５−ジメチルピロール、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物（ＳＴＡＢＡＳＥ）、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドン、Ｎ−メチルアミン、Ｎ−アリルアミン、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）、Ｎ−３−アセトキシプロピルアミン、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロオリン−３−イル）アミン、第四級アンモニウム塩類、Ｎ−ベンジルアミン、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチルアミン、Ｎ−５−ジベンゾスベリルアミン、Ｎ−トリフェニルメチルアミン（Ｔｒ）、Ｎ−［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミン（ＭＭＴｒ）、Ｎ−９−フェニルフルオレニルアミン（ＰｈＦ）、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレンアミン、Ｎ−フェロセニルメチルアミノ（Ｆｃｍ）、Ｎ−２−ピコリルアミノＮ’−オキシド、Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ−ベンジリデンアミン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデンアミン、Ｎ−ジフェニルメチレンアミン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレンアミン、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン）アミン、Ｎ，Ｎ’−イソプロピリデンアミン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデンアミン、Ｎ−サリシリデンアミン、Ｎ−５−クロロサリシリデンアミン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンアミン、Ｎ−シクロヘキシリデンアミン、Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル）アミン、Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボリン酸誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタカルボニルクロム−またはタングステン）カルボニル］アミン、Ｎ−銅キレート、Ｎ−亜鉛キレート、Ｎ−ニトロアミン、Ｎ−ニトロソアミン、アミンＮ−オキシド、ジフェニルホスフィンアミド（Ｄｐｐ）、ジメチルチオホスフィンアミド（Ｍｐｔ）、ジフェニルチオホスフィンアミド（Ｐｐｔ）、ジアルキルホスホロアミダート類、ジベンジルホスホロアミダート、ジフェニルホスホロアミダート、ベンゼンスルフェナミド、ｏ−ニトロベンゼンスルフェナミド（Ｎｐｓ）、２，４−ジニトロベンゼンスルフェナミド、ペンタクロロベンゼンスルフェナミド、２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェナミド、トリフェニルメチルスルフェナミド、３−ニトロピリジンスルフェナミド（Ｎｐｙｓ）、ｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，６，−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｂ）、２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐｍｅ）、２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｅ）、４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｂｓ）、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｓ）、２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ｉＭｄｓ）、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホンアミド（Ｐｍｃ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、β−トリメチルシリルエタンスルホンアミド（ＳＥＳ）、９−アントラセンスルホンアミド、４−（４’，８’−ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＤＮＭＢＳ）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド、およびフェナシルスルホンアミドが挙げられる。
【０１７８】
適切に保護されたカルボン酸としては、シリル−、アルキル−、アルケニル−、アリール−、およびアリールアルキル−保護カルボン酸が挙げられるが、これに限定されない。適切なシリル基の例としては、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリルなどが挙げられる。適切なアルキル基の例としてはメチル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、トリチル、ｔ−ブチル、テトラヒドロピラン−２−イルが挙げられる。適切なアルケニル基の例としては、アリルが挙げられる。適切なアリール基の例としては、置換されていてもよいフェニル、ビフェニル、またはナフチルが挙げられる。適切なアリールアルキル基の例としては、置換されていてもよいベンジル（例えば、ｐ−メトキシベンジル（ＭＰＭ）、３，４−ジメトキシベンジル、Ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル）、および２−および ４−ピコリルが挙げられる。
【０１７９】
適切なヒドロキシル保護基としては、メチル、メトキシメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチシリル）メトキシメチル（ＳＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、（４−メトキシフェノキシ）メチル（ｐ−ＡＯＭ）、グアヤコールメチル（ＧＵＭ）、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル（ＰＯＭ）、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭＯＲ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル（ＭＴＨＰ）、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペラジン−４−イル（ＣＴＭＰ）、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−ピコリル、４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシフェニル）ジフェニルメチル、４，４’，４’’−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４’’−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４’’−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イル）ビス（４’，４’’−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イル、ベンズイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシド、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ジメチルテキシルシリル、ｔ−ブチルジメチ���シリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（ＤＰＭＳ）、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、ギ酸エステル、ベンゾイルギ酸エステル、酢酸エステル、クロロ酢酸エステル、ジクロロ酢酸エステル、トリクロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステル、メトキシ酢酸エステル、トリフェニルメトキシ酢酸エステル、フェノキシ酢酸エステル、ｐ−クロロフェノキシ酢酸エステル、３−フェニルプロピオン酸エステル、４−オキソペンタン酸エステル（レブリン酸エステル）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタン酸エステル（レブリノイルジチオアセタール）、ピバル酸エステル、アダマンテート、クロトン酸エステル、４−メトキシクロトン酸エステル、安息香酸エステル、ｐ−フェニル安息香酸エステル、２，４，６−トリメチル安息香酸エステル（メシトエート（mesitoate））、炭酸アルキルメチル、炭酸９−フルオレニルメチル（Ｆｍｏｃ）、炭酸アルキルエチル、炭酸アルキル２，２，２−トリクロロエチル（Ｔｒｏｃ）、炭酸２−（トリメチルシリル）エチル（ＴＭＳＥＣ）、炭酸２−（フェニルスルホニル）エチル（Ｐｓｅｃ）、炭酸２−（トリフェニルホスホニオ）エチル（Ｐｅｏｃ）、炭酸アルキルイソブチル、炭酸アルキルビニル、炭酸アルキルアリル、炭酸アルキルｐ−ニトロフェニル、炭酸アルキルベンジル、炭酸アルキルｐ−メトキシベンジル、炭酸アルキル３，４−ジメトキシベンジル、炭酸アルキルｏ−ニトロベンジル、炭酸アルキルｐ−ニトロベンジル、チオ炭酸アルキルＳ−ベンジル、炭酸４−エトキシ−１−ナフチル、ジチオ炭酸メチル、２−ヨード安息香酸エステル、４−アジド酪酸エステル、４−ニトロ−４−メチルペンタン酸エステル、ｏ−（ジブロモメチル）安息香酸エステル、２−ホルミルベンゼンスルホン酸エステル、２−（メチルチオメトキシ）エチル、４−（メチルチオメトキシ）酪酸エステル、２−（メチルチオメトキシメチル）安息香酸エステル、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ酢酸エステル、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシ酢酸エステル、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシ酢酸エステル、クロロジフェニル酢酸エステル、イソ酪酸エステル、モノコハク酸エステル、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテン酸エステル、ｏ−（メトキシカルボニル）安息香酸エステル、α−ナフトエ酸、硝酸エステル、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミダート、アルキルＮ−フェニルカルバメート、ホウ酸エステル、ジメチルホスフィノチオニル、アルキル２，４−ジニトロフェニルスルフェネート、硫酸エステル、メタンスルホン酸エステル（メシル酸エステル）、ベンジルスルホン酸エステル、およびトシレート（Ｔｓ）が挙げられる。１，２−または１，３−ジオール類を保護するためには、該保護基としては、メチレンアセタール、エチリデンアセタール、１−ｔ−ブチルエチリデンケタール、１−フェニルエチリデンケタール、（４−メトキシフェニル）エチリデンアセタール、２，２，２−トリクロロエチリデンアセタール、ア��トニド、シクロペンチリデンケタール、シクロヘキシリデンケタール、シクロヘプチリデンケタール、ベンジリデンアセタール、ｐ−メトキシベンジリデンアセタール、２，４−ジメトキシベンジリデンケタール、３，４−ジメトキシベンジリデンアセタール、２−ニトロベンジリデンアセタール、メトキシメチレンアセタール、エトキシメチレンアセタール、ジメトキシメチレンオルトエステル、１−メトキシエチリデンオルトエステル、１−エトキシエチリデンオルトエステル、１，２−ジメトキシエチリデンオルトエステル、α−メトキシベンジリデンオルトエステル、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチリデン誘導体、α−（Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノ）ベンジリデン誘導体、２−オキサシクロペンチリデンオルトエステル、ジ−ｔ−ブチルシリレン基（ＤＴＢＳ）、１，３−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニリデン）誘導体（ＴＩＰＤＳ）、テトラ−ｔ−ブトキシジシロキサン−１，３−ジイリデン誘導体（ＴＢＤＳ）、環状炭酸エステル類、環状ボロン酸エステル類、ボロン酸エチル、およびボロン酸フェニルが挙げられる。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、ヒドロキシル保護基は、アセチル、ｔ−ブチル、ｔ−ブトキシメチル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、２−トリメチルシリルエチル、ｐ−クロロフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル、ベンゾイル、ｐ−フェニルベンゾイル、２，６−ジクロロベンジル、ジフェニルメチル、ｐ−ニトロベンジル、トリフェニルメチル（トリチル）、４，４’−ジメトキシトリチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリフェニルシリル、トリイソプロピルシリル、ベンゾイルギ酸エステル、クロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、ピバロイル、炭酸９−フルオレニルメチル、メシレート、トシレート、トリフレート、トリチル、モノメトキシトリチル（ＭＭＴｒ）、４，４’−ジメトキシトリチル、（ＤＭＴｒ）および４，４’，４’’−トリメトキシトリチル（ＴＭＴｒ）、２−シアノエチル（ＣＥまたはＣｎｅ）、２−（トリメチルシリル）エチル（ＴＳＥ）、２−（２−ニトロフェニル）エチル、２−（４−シアノフェニル）エチル２−（４−ニトロフェニル）エチル（ＮＰＥ）、２−（４−ニトロフェニルスルホニル）エチル、３，５−ジクロロフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、２−（２−ニトロフェニル）エチル、ブチルチオカルボニル、４，４’，４’’−トリス（ベンゾイルオキシ）トリチル、ジフェニルカルバモイル、レブリニル、２−（ジブロモメチル）ベンゾイル（Ｄｂｍｂ）、２−（イソプロピルチオメトキシメチル）ベンゾイル（Ｐｔｍｔ）、９−フェニルキサンテン−９−イル（ｐｉｘｙｌ）または９−（ｐ−メトキシフェニル）キサンチン−９−イル（ＭＯＸ）である。いくつかの実施形態では、ヒドロキシル保護基の各々は、独立して、アセチル、ベンジル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルおよび４，４’−ジメトキシトリチルから選択される。いくつかの実施形態では、ヒドロキシル保護基は、トリチル、モノメトキシトリチルおよび４，４’−ジメトキシトリチル基から成る群から選択される。
【０１８１】
いくつかの実施形態において、リン保護基は、オリゴヌクレオチド合成の間、ヌクレオチド間リン架橋に結合している基である。いくつかの実施形態において、リン保護基は、ヌクレオチド間ホスホロチオエート架橋の硫黄原子に結合している。いくつかの実施形態において、リン保護基は、ヌクレオチド間ホスホロチオエート架橋の酸素原子に結合している。いくつかの実施形態において、リン保護基は、ヌクレオチド間リン酸架橋の酸素原子に結合している。いくつかの実施形態において、リン保護基は、２−シアノエチル（ＣＥまたはＣｎｅ）、２−トリメチルシリルエチル、２−ニトロエチル、２−スルホニルエチル、メチル、ベンジル、ｏ−ニトロベンジル、２−（ｐ−ニトロフェニル）エチル（ＮＰＥまたはＮｐｅ）、２−フェニルエチル、３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキサミド）−１−プロピル、４−オキソペンチル、４−メチルチオ−１−ブチル、２−シアノ−１，１−ジメチルエチル、４−Ｎ−メチルアミノブチル、３−（２−ピリジル）−１−プロピル、２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）］アミノエチル、２−（Ｎ−ホルミル，Ｎ−メチル）アミノエチル、４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロアセチル）アミノ］ブチルである。
【０１８２】
タンパク質：本明細書中で使用されるとき、「タンパク質」という語は、ポリペプチド（すなわち、ペプチド結合によりもう１つと結合した少なくとも２つのアミノ酸の鎖）を表す。いくつかの実施形態では、タンパク質は、天然に存在するアミノ酸のみを含む。いくつかの実施形態では、タンパク質は、１つ以上の天然に存在しないアミノ酸（例えば、隣接アミノ酸と１つ以上のペプチド結合を形成する部分）を含む。いくつかの実施形態では、タンパク質鎖の１つ以上の残基は、非アミノ酸部分（例えば、グリカン、他）を含む。いくつかの実施形態では、タンパク質は、例えば、１つ以上のジスルフィド結合により結合または他手段により会合した１つより多いポリペプチド鎖を含む。いくつかの実施形態では、タンパク質は、Ｌ−アミノ酸、Ｄ−アミノ酸、または両方を含む；いくつかの実施形態では、タンパク質は、当技術分野で周知の１つ以上のアミノ酸修飾物または類似体を含む。有用な修飾としては、例えば、末端アセチル化、アミド化、メチル化、他が挙げられる。「ペプチド」という語は、一般に、約１００個未満のアミノ酸、約５０個未満のアミノ酸、約２０個未満のアミノ酸、または約１０個未満のアミノ酸の長さを有するポリペプチドを表すために使用される。いくつかの実施形態では、タンパク質は抗体、抗体フラグメント、その生物学的活性部分、および／またはその特徴的部分である。
【０１８３】
試料：本明細書において用いられる「試料」は、そこから得られる、特異的な生物または材料である。いくつかの実施形態において、試料は、本明細書に記載の、対象となる源から得られる、またはそれに由来する生物試料である。いくつかの実施形態では、対象となる源は、動物またはヒトなどの生物を含む。いくつかの実施形態では、生物試料は、生物組織または生体液を含む。いくつかの実施形態では、生物試料は、骨髄；血液；血液細胞；腹水；組織または細針生検試料；細胞含有体液；浮遊核酸；痰；唾液：尿；脳脊髄液、腹水；胸水；糞便：リンパ液；婦人科液；皮膚スワブ；膣スワブ；口腔スワブ；鼻スワブ；導管洗浄液または気管支肺胞洗浄液などの洗液または洗浄液；吸引液；擦過；骨髄検体；組織生検検体；外科検体；糞便、他の体液、分泌液、および／またはそれからの細胞、他であるか、またはそれらのうちいずれか一つかそれ以上を含む。いくつかの実施形態では、生物試料は、個体から得られる細胞であるか、またはそれを含む。いくつかの実施形態では、試料は、いずれかの適切な手段により、対象となる源から直接得られる「一次試料」である。例えば、いくつかの実施形態では、一次生物試料は、生検（例えば、細針吸引または組織生検）、手術、体液（例えば、血液、リンパ液、糞便、他）の収集、他から成る群から選択される方法により得られる。いくつかの実施形態では、文脈から明白になるように、「試料」という語は、一次試料を処理により（例えば、その１つ以上の成分の除去および／またはそれに１つ以上の薬剤の添加により）得られる調製物を表す。例えば、半透膜を用いた濾過。かかる「処理試料」は、例えば、試料から抽出または一次試料を、ｍＲＮＡの増幅もしくは逆転写、単離および／または特定成分の精製、他などの技術による処理により得られる核酸またはタンパク質を含み得る。いくつかの実施形態において、試料は生物である。いくつかの実施形態において、試料は植物である。いくつかの実施形態において、試料は動物である。いくつかの実施形態において、試料はヒトである。いくつかの実施形態において、試料は、ヒト以外の生物である。
【０１８４】
立体化学異性体：本明細書中で使用されるとき、「立体化学異性体」という言い回しは、同じ一連の結合により結合された同じ原子で組み立てられているが、互換性でない異なる三次元構造を有する異なる化合物を表す。本発明のいくつかの実施形態では、提供される化学組成物は、化合物の個々の立体化学異性体の純粋な合成物であり得、またはそれを含み得る；いくつかの実施形態では、提供される化学組成物は、該化合物の２つ以上の立体化学異性体の混合物であり得、またはそれを含み得る。特定の実施形態では、かかる混合物は、同量の異なる立体化学異性体を含む；特定の実施形態では、かかる混合物は、異なる量の少なくとも２つの異なる立体化学異性体を含む。いくつかの実施形態では、化学組成物は、該化合物の全ジアステレオマーおよび／または鏡像異性体を含み得る。いくつかの実施形態では、化学組成物は、化合物の全部より少ないジアステレオマーおよび／または鏡像異性体を含み得る。いくつかの実施形態では、もし、本発明の化合物の特定の鏡像異性体が所望されるならば、例えば、不斉合成、またはキラル補助基を用いた誘導により合成され得、得られたジアステレオマー混合物は分離し、補助基を開裂して、純粋な所望の鏡像異性体を得る。あるいは、分子がアミノなどの塩基性官能基を含む場合、ジアステレオマー塩を、適切な光学活性酸を用いて生成し、例えば、分別再結晶により分割する。
【０１８５】
対象：本明細書中で使用されるとき、「対象」または「被験者」という語は、提供される化合物または組成物が、例えば、実験、診断、予防、および／または治療目的用途で、本発明に従って投与されるいずれもの生物を表す。典型的な対象としては、動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類、およびヒト；昆虫；蠕虫；他などの哺乳類）および植物が挙げられる。いくつかの実施形態では、対象は、疾病、障害、および／または症状を患っている、および／またはこれらにかかり易い。
【０１８６】
実質的：本明細書中で使用されるとき、「実質的」という語は、対象としている特徴または特性の全部またはほとんど全部の範囲もしくは程度を示す定性的状態を表す。生物学技術分野の当業者は、生物学的および化学的現象が、めったに、完結および／または完了もしくは達成もしくは絶対的結果を回避しないことを理解するだろう。従って、「実質的」という語は、多くの生物学的および／または化学的現象に本来備わる完全性の潜在的欠如を取り込むために、本明細書で使用される。
【０１８７】
患っている：疾病、障害、および／または症状を「患っている」個体は、疾病、障害、および／または症状の１つ以上の症候を診断された、および／または示している。
【０１８８】
（病気に）かかり易い：疾病、障害、および／または症状「にかかり易い」個体は、一般社会の成員よりも、該疾病、障害、および／または症状を発病するリスクが高いものである。いくつかの実施形態では、疾病、障害、および／または症状にかかり易い個体は、該疾病、障害、および／または症状と診断されない可能性がある。いくつかの実施形態では、疾病、障害、および／または症状にかかり易い個体は、該疾病、障害、および／または症状の症候を示し得る。いくつかの実施形態では、疾病、障害、および／または症状にかかり易い個体は、該疾病、障害、および／または症状の症候を示さない可能性がある。いくつかの実施形態では、疾病、障害、および／または症状にかかり易い個体は、該疾病、障害、および／または症状を発病するだろう。いくつかの実施形態では、疾病、障害、および／または症状にかかり易い個体は、該疾病、障害、および／または症状を発病しないだろう。
【０１８９】
全身的：本明細書中で使用されるとき、「全身的投与」、「全身的に投与された」、「末梢投与」、および「末梢的に投与された」という言い回しは、それが、レシピエントの全身に入るように化合物または組成物を投与することを表す、その技術分野で理解される意味を有する。
【０１９０】
互変異性体：本明細書中で使用されるとき、「互変異性体」という言い回しは、容易に転換可能な異なる異性体の有機化合物を言い表すために使用される。互変異性体は、一重結合および隣接する二重結合の転換と同時に起こる、水素原子またはプロトンのホルマール移動により特徴付けられ得る。いくつかの実施形態では、互変異性体は、プロトン互変異性（すなわち、プロトンの再配置）からもたらされ得る。いくつかの実施形態では、互変異性体は、原子価互変異性（すなわち、結合電子の急速な再配置）からもたらされ得る。かかる全互変異性体は、本発明の範囲内に含まれるものとする。いくつかの実施形態では、化合物の互変異性体は、別々の物質を合成する試みが、結果的に、混合物を生成するように、互いに可動な平衡中に存在する。いくつかの実施形態では、化合物の互変異性体は、分離可能および単離可能な化合物である。本発明のいくつかの実施形態では、化学組成物は、化合物の単一の互変異性体の純粋な合成物である、またはそれを含みものを提供され得る。本発明のいくつかの実施形態では、化学組成物は、化合物の２つ以上の互変異性体の混合物として提供され得る。特定の実施形態では、かかる混合物は、同量の異なる互変異性体を含む；特定の実施形態では、かかる混合物は、化合物の、異なる量の少なくとも２つの互変異性体を含む。本発明のいくつかの実施形態では、化学組成物は、化合物の全互変異性体を含み得る。本発明のいくつかの実施形態では、化学組成物は、化合物の全部より少ない互変異性体を含み得る。本発明のいくつかの実施形態では、化学組成物は、相互転換の結果として時間とともに変化する量で、化合物の１つ以上の互変異性体を含み得る。本発明のいくつかの実施形態では、該互変異性は、ケトエノール互変異性である。化学技術分野の当業者は、ケトエノール互変異性を、化学技術分野で周知のいずれかの適切な試薬を用いて、「捕捉」（すなわち、「エノール」体を保持するように化学的に修飾）し得、当技術分野で周知の１つ以上の適切な技術を用いて、引き続いて単離され得るエノール誘導体を得られる。特に指示がない限り、本発明は、純粋な形態または互いの混合物であろうとなかろうと、関連する化合物の全互変異性体を包含する。
【０１９１】
治療薬：本明細書中で使用されるとき、「治療薬」という語は、対象に投与されたとき、治療効果および／または所望の生物学的および／または薬理学的効果を誘発するいずれもの薬剤を表す。いくつかの実施形態では、治療薬は、疾病、障害、および／または症状の１つ以上の症候もしくは特徴を、軽減、寛解、解放、抑制、予防、発病遅延、重篤度軽減、および／または発生率低下させるために使用され得るいずれもの物質である。
【０１９２】
治療有効量：本明細書中で使用されるとき、「治療有効量」という語は、治療レジメンの一部として投与されるとき、所望の生物学的応答を誘発する物質（例えば、治療薬、組成物、および／または処方物）の量を意味する。いくつかの実施形態では、物質の治療有効量は、疾病、障害、および／または症状を患っている、またはかかり易い対象に投与するとき、該疾病、障害、および／または症状を治療、診断、予防、および／または発病遅延するために十分な量である。当業者により認識されるように、物質の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、送達される物質、標的の細胞または組織、他などの要因に依存して変化し得る。例えば、疾病、障害、および／または症状を治療するための処方物中の化合物の有効量は、該疾病、障害、および／または症状の１つ以上の症候もしくは特徴を、軽減、寛解、解放、抑制、予防、発病遅延、重篤度軽減、および／または発生率低下させる量である。いくつかの実施形態では、治療有効量は、単一の用量で投与される；いくつかの実施形態では、複数の単位用量が、治療有効量を送達するために必要である。
【０１９３】
治療：本明細書中で使用されるとき、「治療する」、「治療」または「治療すること」という語は、疾病、障害、および／または症状の１つ以上の症候もしくは特徴を、部分的にもしくは完全に、軽減、寛解、解放、抑制、予防、発病遅延、重篤度軽減、および／または発生率低下させるために使用されるいずれもの方法表す。治療は、疾病、障害、および／または症状の徴候を示さない対象に投与され得る。いくつかの実施形態では、例えば、疾病、障害、および／または症状に関連する病理を発病するリスクを低下させる目的で、治療は、該疾病、障害、および／または症状の初期徴候のみ示す対象に投与され得る。
【０１９４】
不飽和：本明細書中で使用されるとき、「不飽和」という語は、部分が、１つ以上の不飽和単位を有することを意味する。
【０１９５】
単位用量：本明細書中で使用されるとき、「単位用量」という表現は、医薬組成物の単一用量として、および／または物理的に別々単位で投与される量を表す。多くの実施形態では、単位用量は、所定量の活性薬を含む。いくつかの実施形態では、単位用量は、全単一用量の該薬剤を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の単位用量は、全単一用量を達成するために投与される。いくつかの実施形態では、複数の単位用量の投与は、意図された効果を達成するために、必要または必要であると期待される。単位用量は、例えば、所定量の１つ以上の治療薬、所定量の固体形態、徐放性処方物または所定量の１つ以上の治療薬を含む薬剤送達装置、他を含むある体積の液体（例えば、許容可能な担体）であり得る。単位用量は、治療薬に加えて、いずれかの様々な成分を含む処方物中に存在し得ることは、認識されるだろう。例えば、許容可能な担体（例えば、薬剤的に許容可能な担体）、希釈剤、安定剤、緩衝剤、保存剤、他が、下記のように、含まれ得る。多くの実施形態では、特定治療薬の１日の適切な全投与量が、一部分、または複数の単位用量を含み得、例えば、健全な医学的判断の範囲内で主治医により決定され得ることは、当業者により理解されるだろう。いくつかの実施形態では、いずれかの特定対象もしくは生物のための具体的有効用量レベルは、治療される障害および該障害の重篤度；使用される具体的活性化合物の活性度；使用される具体的組成物；対象の年齢、体重、健康状態、性別および食事；投与回数、および使用される具体的化合物の排出率；治療持続期間；使用される具体的化合物と併用または同時使用される薬剤および／または追加療法、および医学分野で周知の同様な要因を含む様々な要因に依存し得る。
【０１９６】
野生型：本明細書中で使用されるとき、「野生型」という語は、「正常な」（突然変異の、病気の、変更された、他とは対照的に）状態または文脈中に、実際に見られる構造および／または活性を有する実体を表す、その技術分野で理解される意味を有する。当業者は、野生型遺伝子およびポリペプチドが、しばしば、複数の異なる形態（例えば、アレル）で存在することを認識するだろう。
【０１９７】
核酸：「核酸」という用語は、任意のヌクレオチド、その修飾変異体、その類似体、およびその重合体を含む。本明細書において用いられる「ポリヌクレオチド」という用語は、任意の長さのヌクレオチドの多量体型、リボヌクレオチド（ＲＮＡ）またはデオキシリボヌクレオチド（ＤＮＡ）あるいはこれらの修飾変異体または類似体のいずれかを指す。これらの用語は、分子の一次構造を指し、従って、二本鎖および一本鎖のＤＮＡならびに二本鎖および一本鎖のＲＮＡを含む。これらの用語は、均等物として、メチル化、保護化および／またはキャップ化ヌクレオチドまたはポリヌクレオチドなど（ただし、これらに限定されない。）のヌクレオチド類似体および修飾ポリヌクレオチドから作製されたＲＮＡまたはＤＮＡのいずれかの類似体を含む。これらの用語は、ポリ−またはオリゴ−リボヌクレオチド（ＲＮＡ）およびポリ−またはオリゴ−デオキシリボヌクレオチド（ＤＮＡ）；核酸塩基および／または修飾核酸塩基のＮ−グリコシドまたはＣ−グリコシドから誘導されるＲＮＡまたはＤＮＡ；糖および／または修飾糖から誘導される核酸；ならびにホスフェート架橋および／または修飾リン原子架橋（本明細書において「インターヌクレオチド結合」とも呼ぶ。）から誘導される核酸を包含する。この用語は、核酸塩基、修飾核酸塩基、糖、修飾糖、ホスフェート架橋または修飾リン原子架橋の任意の組み合わせを含む核酸を包含する。例は、リボース部分を含む核酸、デオキシ−リボース部分を含む核酸、リボース部分およびデオキシリボース部分の両方を含む核酸、リボース部分および修飾リボース部分を含む核酸を含み、これらに限定されない。接頭語ポリ−は、２〜約１０，０００ヌクレオチドモノマー単位を含む核酸を指し、ここで、接頭語オリゴ−は、２〜約２００ヌクレオチドモノマー単位を含む核酸を指す。
【０１９８】
ヌクレオチド：本明細書において用いられる「ヌクレオチド」という用語は、複素環式塩基、糖、および１つまたは複数のホスフェート基あるいはリン含有インターヌクレオチド結合からなるポリヌクレオチドの単量体単位を指す。天然に存在する塩基（グアニン（Ｇ）、アデニン（Ａ）、シトシン（Ｃ）、チミン（Ｔ）およびウラシル（Ｕ））は、プリンまたはピリミジンの誘導体であるが、天然および非天然の塩基類似体も含まれるものと理解されるべきである。天然の糖は、ペントース（五炭糖）、（ＤＮＡを形成する）デオキシリボースまたは（ＲＮＡを形成する）リボースであるが、天然および非天然の糖類似体も含まれるものと理解されるべきである。ヌクレオチドは、インターヌクレオチド結合を介して結合され、核酸またはポリヌクレオチドを形成する。多くのインターヌクレオチド結合が当技術分野において既知である（例えば、ホスフェート、ホスホロチオエート、ボラノホスフェートなどであるが、これらに限定されない）。人工核酸には、ＰＮＡ（ペプチド核酸）、ホスホトリエステル、ホスホロチオネート、Ｈ−ホスホネート、ホスホルアミデート、ボラノホスフェート、メチルホスホネート、ホスホノアセテート、チオホスホノアセテート、および本明細書に記載のものなど、天然核酸のホスフェート骨格の他の変異体が含まれる。他の類似体（例えば、人工核酸、あるいは核酸または人工核酸に取り込むことができる成分）には以下が含まれる：ボラノホスフェートＲＮＡ、ＦＡＮＡ、固定化核酸（ＬＮＡ）、モルホリノ、ペプチド核酸（ＰＮＡ）、トレオース核酸（ＴＮＡ）およびグリコール核酸（ＧＮＡ）。当業者は、例えば、以下のいずれかに記載のものを含む、様々な修飾ヌクレオチドまたはヌクレオチド類似体を認識している：Ｇｒｙａｚｎｏｖ，Ｓ；Ｃｈｅｎ，Ｊ．−Ｋ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９４，１１６，３１４３；Ｈｅｎｄｒｉｘら、１９９７  Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．３：１１０；Ｈｙｒｕｐら、１９９６  Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４：５；Ｊｅｐｓｅｎら、２００４  Ｏｌｉｇｏ．１４：１３０−１４６；Ｊｏｎｅｓら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３，５８，２９８３；Ｋｏｉｚｕｍｉら、２００３  Ｎｕｃ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．１２：３２６７−３２７３；Ｋｏｓｈｋｉｎら、１９９８  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ５４：３６０７−３６３０；Ｋｕｍａｒら、１９９８  Ｂｉｏｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔ．８：２２１９−２２２２；Ｌａｕｒｉｔｓｅｎら、２００２  Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．５：５３０−５３１；Ｌａｕｒｉｔｓｅｎら、２００３  Ｂｉｏｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１３：２５３−２５６；Ｍｅｓｍａｅｋｅｒら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９９４，３３，２２６；Ｍｏｒｉｔａら、２００１  Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．Ｓｕｐｐ．１：２４１−２４２；Ｍｏｒｉｔａら、２００２  Ｂｉｏｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１２：７３−７６；Ｍｏｒｉｔａら、２００３  Ｂｉｏｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２２１１−２２２６；Ｎｉｅｌｓｅｎら、１９９７  Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｒｅｖ．７３；Ｎｉｅｌｓｅｎら、１９９７  Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．ＰｅｒｋｉｎｓＴｒａｎｓｌ．１：３４２３−３４３３；Ｏｂｉｋａら、１９９７  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３８（５０）：８７３５−８；Ｏｂｉｋａら、１９９８  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３９：５４０１−５４０４；Ｐａｌｌａｎら、２０１２  Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．４８：８１９５−８１９７；Ｐｅｔｅｒｓｅｎら、２００３  ＴＲＥＮＤＳ  Ｂｉｏｔｅｃｈ．２１：７４−８１；Ｒａｊｗａｎｓｈｉら、１９９９  Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１３９５−１３９６；Ｓｃｈｕｌｔｚら、１９９６  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２４：２９６６；Ｓｅｔｈら、２００９  Ｊ．  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５２：１０−１３；Ｓｅｔｈら、２０１０  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５３：８３０９−８３１８；Ｓｅｔｈら、２０１０  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．７５：１５６９−１５８１；Ｓｅｔｈら、２０１２  Ｂｉｏｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２２：２９６−２９９；Ｓｅｔｈら、２０１２  Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ−Ｎｕｃ．Ａｃｉｄｓ．１，ｅ４７；Ｓｅｔｈ，Ｐｕｎｉｔ  Ｐ；Ｓｉｗｋｏｗｓｋｉ，Ａｎｄｒｅｗ；Ａｌｌｅｒｓｏｎ，Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒ；Ｖａｓｑｕｅｚ，Ｇｕｉｌｌｅｒｍｏ；Ｌｅｅ，Ｓａｍ；Ｐｒａｋａｓｈ，Ｔｈａｚｈａ  Ｐ；Ｋｉｎｂｅｒｇｅｒ，Ｇａｒｔｈ；Ｍｉｇａｗａ，Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｔ；Ｇａｕｓ，Ｈａｎｓ；Ｂｈａｔ，Ｂａｌｋｒｉｓｈｅｎ；ら、Ｆｒｏｍ  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（２００８），５２（１），５５３−５５４；Ｓｉｎｇｈら、１９９８  Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．１２４７−１２４８；Ｓｉｎｇｈら、１９９８  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６３：１００３５−３９；Ｓｉｎｇｈら、１９９８  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６３：６０７８−６０７９；Ｓｏｒｅｎｓｅｎ  ２００３  Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．２１３０−２１３１；Ｔｓ’ｏら、Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９８８，５０７，２２０；Ｖａｎ  Ａｅｒｓｃｈｏｔら、１９９５  Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．３４：１３３８；Ｖａｓｓｅｕｒら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９２，１１４，４００６；国際公開第２００７０９０００７１号パンフレット；国際公開第２００７０９０００７１号パンフレット；または国際公開第２０１６／０７９１８１号パンフレット。
【０１９９】
ヌクレオシド：「ヌクレオシド」という語は、核酸塩基または修飾核酸塩基が、糖または修飾糖に共有結合で結合している部分を表す。
【０２００】
糖：「糖」という語は、閉形態および／または開形態の単糖を表す。糖類としては、リボース、デオキシリボース、ペントフラノース、ペントピラノース、およびヘキソピラノース部分を挙げられるが、これに限定されない。本明細書で、該語は、その重合体が核酸類似体、グリコール核酸（「ＧＮＡ」）の骨格を形成するグリコールなどの通常の糖分子の代わりに使用される構造的類似体も包含する。
【０２０１】
修飾糖：「修飾糖」という語は、糖を置き換え得る部分を表す。該修飾糖は、空間配置、電子状態、または糖のいくつかの他物理化学的特性を模倣する。
【０２０２】
核酸塩基：「核酸塩基」という語は、配列特異的方法で、１つの核酸鎖をもう１つの相補鎖と結合させる水素結合に関連する核酸部分を表す。ほとんどの天然核酸塩基は、アデニン（Ａ）、グアニン（Ｇ）、ウラシル（Ｕ）、シトシン（Ｃ）、およびチミン（Ｔ）である。いくつかの実施形態では、該天然核酸塩基は、修飾されたアデニン、グアニン、ウラシル、シトシン、またはチミンである。いくつかの実施形態では、該天然核酸塩基は、メチル化されたアデニン、グアニン、ウラシル、シトシン、またはチミンである。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、「修飾核酸塩基」、例えば、アデニン（Ａ）、グアニン（Ｇ）、ウラシル（Ｕ）、シトシン（Ｃ）、およびチミン（Ｔ）以外の核酸塩基である。いくつかの実施形態では、該修飾核酸塩基は、メチル化されたアデニン、グアニン、ウラシル、シトシン、またはチミンである。いくつかの実施形態では、該修飾核酸塩基は、空間配置、電子状態、または核酸塩基のいくつかの他物理化学的特性を模倣し、配列特異的方法で、１つの核酸鎖をもう１つの相補鎖と結合させる水素結合の特性を保持する。いくつかの実施形態では、修飾核酸塩基は、融解挙動、細胞間酵素による認識またはオリゴヌクレオチド二本鎖の活性に実質的に影響なしで、該５つの全天然塩基（ウラシル、チミン、アデニン、シトシン、またはグアニン）と対合し得る。
【０２０３】
キラルリガンド：「キラルリガンド」または「キラル助剤」という語は、キラルであり、反応が特定の立体選択性を有して実行され得るように、反応物中に取り入れ得る部分を表す。
【０２０４】
縮合試薬：縮合反応で、「縮合試薬」という語は、反応性の低い部位を活性化し、別試薬との作用感受性をより高くする試薬を表す。いくつかの実施形態では、かかる別試薬は、求核剤である。
【０２０５】
ブロック基：「ブロック基」という語は、官能基の反応性を遮蔽する基を表す。該官能基は、続いて、該ブロック基の除去により遮蔽を取り除き得る。いくつかの実施形態では、ブロック基は、保護基である。
【０２０６】
部分：「部分」という語は、分子の特異的セグメントまたは官能基を表す。化学的部分は、分子中に組み込まれた、または追加された化学的実体と、しばしば認識される。
【０２０７】
固形担体：「固形担体」という語は、核酸の合成を可能にするいずれもの担体を表す。いくつかの実施形態では、該語は、核酸合成を実行し、反応性基を導入するために誘導化する反応ステップで使用される媒体中に不溶なガラスまたは重合体を表す。いくつかの実施形態では、該固形担体は、高度架橋ポリスチレン（ＨＣＰ）またはコントロールドポアガラス（ＣＰＧ）である。いくつかの実施形態では、該固形担体は、コントロールドポアガラス（ＣＰＧ）である。いくつかの実施形態では、該固形担体は、コントロールドポアガラス（ＣＰＧ）および高度架橋ポリスチレン（ＨＣＰ）の複合担体である。
【０２０８】
結合部分：「結合部分」という語は、末端ヌクレオチドと該固形担体間または末端ヌクレオシドと別のヌクレオシド、ヌクレオチドまたは核酸間に位置してもよいいずれもの部分を表す。
【０２０９】
ＤＮＡ分子：「ＤＮＡ分子」という語は、その一本鎖形態または二重らせんデオキシリボヌクレオチド（アデニン、グアニン、チミン、またはシトシン）の重合形態を表す。本用語は、該分子の一次および二次構造のみを表し、いずれの特定の三次形態にも限定しない。従って、本用語は、とりわけ、直鎖ＤＮＡ分子（例えば、制限酵素フラグメント）、ウィルス、プラスミド、および染色体中に見られる二本鎖ＤＮＡを含む。特定二本鎖ＤＮＡ分子構造を論じる中で、配列は、非転写鎖のＤＮＡ（すなわち、ｍＲＮＡと相同配列を有する鎖）に沿って５’から３’の方向の配列のみを与える通例に従って、本明細書中で記載され得る。
【０２１０】
コード配列：ＤＮＡ「コード配列」または「コード領域」は、適切な発現制御配列の制御下に置かれたとき、生体内ポリペプチドに転写および翻訳される二本鎖ＤＮＡである。コード配列の境界（「オープンリーディングフレーム」または「ＯＲＦ」）は、５’（アミノ）末端での開始コドンおよび３’（カルボン酸）末端での翻訳終止コドンにより決定される。コード配列としては、限定されないが、原核生物配列、原核生物のｍＲＮＡからのｃＤＮＡ、原核生物（例えば、哺乳類）のＤＮＡからのゲノムＤＮＡ配列、および合成ＤＮＡ配列が挙げられる。ポリアデニル化シグナルおよび転写終止配列は、通常、該コード配列の３’側に位置する、「非コード配列」または「非コード領域」という語は、アミノ酸に翻訳されないポリヌクレオチド配列の領域（例えば、５’および３’非翻訳領域）を表す。
【０２１１】
リーディングフレーム：「リーディングフレーム」という語は、二本鎖ＤＮＡ分子の各方向に３つの計６つの可能なリーディングフレームの内の１つを表す。使用される該リーディングフレームは、ＤＮＡ分子のコード配列内のアミノ酸をコードするために、どのコドンを使用するかを決定する。
【０２１２】
アンチセンス：本明細書において用いられるとき、「アンチセンス」核酸分子は、例えば、二本鎖ｃＤＮＡ分子のコード鎖に対して相補的な、ｍＲＮＡ配列に対して相補的な、または遺伝子のコード鎖に対して相補的な、タンパク質をコードする「センス」核酸に対して相補的であるヌクレオチド配列を含む。従って、アンチセンス核酸分子は、水素結合を介してセンス核酸分子と会合することができる。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＲＮａｓｅＨ媒介切断に関与するオリゴヌクレオチドである；例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、標的ｍＲＮＡの一部と配列特異的にハイブリダイズし、従って、ＲＮａｓｅＨによる切断のためにｍＲＮＡを標的にする。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、野生型と標的の変異対立遺伝子とを区別することができる。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、変異対立遺伝子のＲＮａｓｅＨ媒介切断には大きく関与するが、野生型対立遺伝子のＲＮａｓｅＨ媒介切断には、はるかに少ない程度に関与する（例えば、標的の野生型対立遺伝子のＲＮａｓｅＨ媒介切断には大きく関与しない）。
【０２１３】
ゆらぎ位置：本明細書中で使用されるとき、「ゆらぎ位置」は、コドンの３番目の位置を表す。いくつかの実施形態では、コドンのゆらぎ位置内のＤＮＡ分子中の突然変異は、アミノ酸レベルでサイレント変異または保存的変異をもたらす。例えば、グリシンをコードする４つのコドン、すなわち、ＧＧＵ、ＧＧＣ、ＧＧＡおよびＧＧＧがあり、従って、いずれものゆらぎ位置のヌクレオチドの、Ａ、Ｕ、ＣおよびＧから選択される他のヌクレオチドへの変異は、コードされるタンパク質のアミノ酸レベルでの変化をもたらさず、従って、サイレント置換である。
【０２１４】
サイレント置換：「サイレント置換」または「サイレント変異」は、コドン内のヌクレオチドが変更されるが、該コドンによりコードされるアミノ酸残基の変化がもたらされないものである。例としては、ＡＧＧに変異したときでもまだ、Ａｒｇをコードするコドン「ＣＧＧ」などの特定のコドンの１番目の位置だけでなく、コドンの３番目の位置の突然変異が挙げられる。
【０２１５】
遺伝子：本明細書中で使用されるとき、「遺伝子」、「組み換え遺伝子」および「遺伝子構築物」という語は、タンパク質またはその部分をコードするＤＮＡ分子、またはＤＮＡ分子部分を表す。該ＤＮＡ分子は、該タンパク質（エキソン配列として）をコードするオープンリーディングフレームを含み得、イントロン配列をさらに含み得る。本明細書で、「イントロン」という語は、タンパク質に翻訳されない所与の遺伝子中に存在、および全ての場合ではないが、いくつかの場合に、エキソン間で見られるＤＮＡ配列を表す。当技術分野で周知であるように、遺伝子が、１つ以上のプロモーター、エンハンサー、リプレッサーおよび／または該遺伝子の活性または発現を調節する他の制御配列と作動可能に結合する（または含み得る）ことは望まれ得る。
【０２１６】
相補ＤＮＡ：本明細書中で使用されるとき、「相補ＤＮＡ」または「ｃＤＮＡ」は、ｍＲＮＡの逆転写により合成された組み換えポリヌクレオチドを含み、それから、介在配列（イントロン）が除去される。
【０２１７】
相同性：「相同性」または「同一性」または「類似性」は、２つの核酸分子間の配列類似性を表す。相同性および同一性は各々、比較目的で配置し得る各配列の位置の比較により決定され得る。該比較される配列の同位置が、同じ塩基により占有されるとき、その時、該分子は、その位置で同一である；同部位が、同じまたは類似の核酸残基（例えば、立体的および／または電子状態で類似）により占有されるとき、その時、該分子は、その位置で相同（類似）であると呼ばれ得る。相同性／類似性または同一性の百分率での表現は、比較される配列により共有される位置で、同一または類似の核酸の数の関数を表す。「無関係」または「非相同」な配列は、本明細書に記載の配列と、４０％未満の同一性、３５％未満の同一性、３０％未満の同一性、または２５％未満の同一性を共有する。２つの配列を比較するとき、残基（アミノ酸または核酸）の欠如または余分な残基の存在も、該同一性および相同性／類似性を低下させる。
【０２１８】
いくつかの実施形態では、「相同性」という語は、類似の機能またはモチーフと同一の遺伝子に使用される配列類似性の数学的に基づいた比較を記述する。本明細書に記載の核酸配列は、例えば、他のファミリー成員、関連する配列または相同体を特定するために、公開データベースに対して検索実行するための「問い合わせ配列」として使用され得る。いくつかの実施形態では、かかる検索は、Altschul, et al. (1990) J. Mol. Biol. 215:403-10のＮＢＬＡＳＴおよびＸＢＬＡＳＴプログラム（バージョン２．０）を用いて実行され得る。いくつかの実施形態では、ＢＬＡＳＴヌクレオチド検索は、本発明の核酸分子と相同なヌクレオチド配列を得るために、ＮＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝１００、ワード長＝１２で実行され得る。いくつかの実施形態では、比較目的でギャップアライメントを得るため、ギャップＢＬＡＳＴを、Altschul et al., (1997) Nucleic Acids Res. 25(17):3389-3402中に記載のように利用され得る。ＢＬＡＳＴおよびギャップＢＬＡＳＴプログラムを利用するとき、それぞれのプログラム（例えば、ＸＢＬＡＳＴおよびＢＬＡＳＴ）のデフォルトパラメータを使用され得る（www.ncbi.nlm.nih.gov参照）。
【０２１９】
同一性：本明細書中で使用されるとき、「同一性」は、配列を、配列マッチングが最大限になるように、すなわち、ギャップおよび挿入を考慮して、アライメントするとき、２つ以上の配列中の対応する位置における同一のヌクレオチド残基の百分率を意味する。同一性は、既知の方法により、容易に算出され得、Computational Molecular Biology, Lesk, A. M., ed., Oxford University Press, New York, 1988; Biocomputing: Informatics and Genome Projects, Smith, D. W., ed., Academic Press, New York, 1993; Computer Analysis of Sequence Data, Part I, Griffin, A. M., and Griffin, H. G., eds., Humana Press, New Jersey, 1994; Sequence Analysis in Molecular Biology, von Heinje, G., Academic Press, 1987; and Sequence Analysis Primer, Gribskov, M. and Devereux, J., eds., M Stockton Press, New York, 1991; and Carillo, H., and Lipman, D., SIAM J. Applied Math., 48: 1073 (1988)に記載のものが挙げられるが、これに限定されない。同一性を決定する方法は、被検配列間で最大に一致するように設計されている。さらに、同一性を決定する方法は、公的に入手可能なコンピュータープログラムでコードされている。２つの配列間の同一性を決定するコンピュータープログラム方法としては、ＧＣＧプログラムパッケージ（Devereux, J., et al., Nucleic Acids Research 12(1): 387 (1984)), BLASTP, BLASTN, and FASTA (Altschul, S. F. et al., J. Molec. Biol. 215: 403-410 (1990) and Altschul et al. Nuc. Acids Res. 25: 3389-3402 (1997)）が挙げられるが、これに限定されない。ＢＬＡＳＴ  Ｘプログラムは、ＮＣＢＩおよび他出所から公的に入手可能である（BLAST Manual, Altschul, S., et al., NCBI NLM NIH Bethesda, Md. 20894; Altschul, S., et al., J. Mol. Biol. 215: 403-410 (1990)）。周知のスミスウォーターマンアルゴリズムも、同一性決定に使用できる。
【０２２０】
非相同的：ＤＮＡ配列の「非相同」領域は、より大きな配列に関連して全く発見されないより大きなＤＮＡ配列内のＤＮＡの同定可能なセグメントである。従って、非相同領域が哺乳類遺伝子をコードするとき、該遺伝子は、通常、源生物ゲノム中の哺乳類ゲノムＤＮＡに隣接しないＤＮＡ側にあり得る。非相同性コード配列の別例は、該コード配列自体が、全く発見されない配列（例えば、ゲノムコード配列が無修飾遺伝子と異なるコドンまたはモチーフを有するイントロンまたは合成配列を含むｃＤＮＡ）である。アレル変異または天然突然変異イベントは、本明細書に定義のＤＮＡの非相同領域を生じさせない。
【０２２１】
塩基転位型突然変異：「塩基転位型突然変異」という語は、ピリミジン（シチジン（Ｃ）またはチミジン（Ｔ））が、別のピリミジンにより置換される、またはプリン（アデノシン（Ａ）またはグアノシン（Ｇ））が、別のプリンにより置換される、ＤＮＡ配列中の塩基の変化を表す。
【０２２２】
塩基転換型突然変異：「塩基転換型突然変異」という語は、ピリミジン（シチジン（Ｃ）またはチミジン（Ｔ））が、プリンにより置換される、またはプリン（アデノシン（Ａ）またはグアノシン（Ｇ））が、ピリミジンにより置換される、ＤＮＡ配列中の塩基の変化を表す。
【０２２３】
オリゴヌクレオチド：「オリゴヌクレオチド」という語は、核酸塩基、修飾核酸塩基、糖、修飾糖、リン酸架橋、または修飾リン原子架橋（本明細書中、本明細書にさらに定義の「ヌクレオチド間結合」とも呼ぶ）のいずれもの組み合わせを含むヌクレオチドモノマーの重合体またはオリゴマーを表す。
【０２２４】
オリゴヌクレオチドは、一本鎖または二本鎖であり得る。本明細書で、「オリゴヌクレオチド鎖」という語は、一本鎖オリゴヌクレオチドを包含する。一本鎖オリゴヌクレオチドは、二本鎖領域を有し得、二本鎖オリゴヌクレオチドは、一本鎖領域を有し得る。実例となるオリゴヌクレオチドとしては、構造遺伝子、制御領域および終端領域を含む遺伝子、ウィルスまたはプラスミドＤＮＡ、一本鎖および二本鎖ｓｉＲＮＡおよび他のＲＮＡ干渉剤（ＲＮＡｉ剤またはｉＲＮＡ剤）などの自己複製系、ｓｈＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム、マイクロＲＮＡ、マイクロＲＮＡ擬態、スーパーｍｉｒ（supermir）、アプタマー、抗ｍｉｒ（antimir）、アンタゴｍｉｒ（antagomir）、Ｕｌアダプター、三重鎖形成性オリゴヌクレオチド、グアニン四重鎖オリゴヌクレオチド、ＲＮＡアクチベーター、免疫賦活性オリゴヌクレオチド、およびデコイオリゴヌクレオチドが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２５】
ＲＮＡ干渉の誘導に有効である二本鎖および一本鎖オリゴヌクレオチドは、本明細書中、ｓｉＲＮＡ、ＲＮＡｉ剤、またはｉＲＮＡ剤とも呼ぶ。いくつかの実施形態では、これらのＲＮＡ干渉誘導オリゴヌクレオチドは、ＲＮＡｉ誘導サイレンシング複合体（ＲＩＳＣ）として知られる細胞質多タンパク質複合体と関連する。多くの実施形態では、一本鎖および二本鎖ＲＮＡｉ剤は、それらが、ＲＩＳＣ機構に入り、標的配列、例えば、標的ｍＲＮＡのＲＩＳＣ介在の切断に関与し得るより小さいオリゴヌクレオチドを産生するために、内因性分子、例えば、ダイサーにより切断され得るほど十分に長い。
【０２２６】
本発明のオリゴヌクレオチドは、様々な長さであり得る。特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、約２〜約２００ヌクレオチド長さの範囲であり得る。様々な関係する実施形態では、一本鎖、二本鎖、および三本鎖のオリゴヌクレオチドは、約４〜約１０ヌクレオチド、約１０〜約５０ヌクレオチド、約２０〜約５０ヌクレオチド、約１５〜約３０ヌクレオチド、約２０〜約３０ヌクレオチドの長さの範囲であり得る。いくつかの実施形態では、該オリゴヌクレオチドは、約９〜約３９ヌクレオチド長さである。いくつかの実施形態では、該オリゴヌクレオチドは、少なくとも４ヌクレオチド長さである。いくつかの実施形態では、該オリゴヌクレオチドは、少なくとも５ヌクレオチド長さである。いくつかの実施形態では、該オリゴヌクレオチドは、少なくとも６ヌクレオチド長さである。いくつかの実施形態では、該オリゴヌクレオチドは、少なくとも７ヌクレオチド長さである。いくつかの実施形態では、該オリゴヌクレオチドは、少なくとも８ヌクレオチド長さである。いくつかの実施形態では、該オリゴヌクレオチドは、少なくとも９ヌクレオチド長さである。いくつかの実施形態では、該オリゴヌクレオチドは、少なくとも１０ヌクレオチド長さである。いくつかの実施形態では、該オリゴヌクレオチドは、少なくとも１１ヌクレオチド長さである。いくつかの実施形態では、該オリゴヌクレオチドは、少なくとも１２ヌクレオチド長さである。いくつかの実施形態では、該オリゴヌクレオチドは、少なくとも１５ヌクレオチド長さである。いくつかの実施形態では、該オリゴヌクレオチドは、少なくとも２０ヌクレオチド長さである。いくつかの実施形態では、該オリゴヌクレオチドは、少なくとも２５ヌクレオチド長さである。いくつかの実施形態では、該オリゴヌクレオチドは、少なくとも３０ヌクレオチド長さである。いくつかの実施形態では、該オリゴヌクレオチドは、少なくとも１８ヌクレオチド長さの二本鎖の相補鎖である。いくつかの実施形態では、該オリゴヌクレオチドは、少なくとも２１ヌクレオチド長さの二本鎖の相補鎖である。
【０２２７】
ヌクレオチド間結合：本明細書中で使用されるとき、「ヌクレオチド間結合」という言い回しは、一般に、オリゴヌクレオチドのヌクレオチド単位間のリン含有結合を表し、上記および本明細書中で、「糖間結合」および「リン原子架橋」と同義である。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、天然ＤＮＡおよびＲＮＡ分子中に見られるホスホジエステル結合である。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、該ホスホジエステル結合の各酸素原子が任意におよび独立して、有機部分または無機部分により置換される「修飾ヌクレオチド間結合」である。いくつかの実施形態では、かかる有機部分または無機部分は、＝Ｓ、＝Ｓｅ、＝ＮＲ’、−ＳＲ’、−ＳｅＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、Ｂ（Ｒ’）３、−Ｓ−、−Ｓｅ−、および−Ｎ（Ｒ’）−（式中、各Ｒ’は、独立して、下記定義および記載の通りである）から選択されるが、これに限定されない。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、ホスホトリエステル結合、ホスホロチオエートジエステル結合
【化２】
2019530698.tif 000004
または修飾ホスホロチオエートトリエステル結合である。該ヌクレオチド間結合が、該結合の酸または塩基部分の存在により、所与のｐＨにおいて、アニオンまたはカチオンとして存在し得ることを、当業者は理解している。
【０２２８】
別段の指定がない限り、オリゴヌクレオチド配列と共に使用する場合、ｓ、ｓ１、ｓ２、ｓ３、ｓ４、ｓ５、ｓ６およびｓ７は、それぞれ独立して、以下に示すような以下の修飾されたヌクレオチド間架橋を表す。
【表１】
2019530698.tif 000005
2019530698.tif 000006
2019530698.tif 000007
【０２２９】
例えば、（Ｒｐ，Ｓｐ）−ＡＴｓＣｓ１ＧＡは、１）ＴとＣ間のホスホロチオエートヌクレオチド間結合
（
【化３】
2019530698.tif 000008
）
；および  ２）ＣとＧ間の
【化４】
2019530698.tif 000009
の構造を有するホスホロチオエートトリエステルヌクレオチド間結合を有する。特に指定しない限り、オリゴヌクレオチド配列に先行するＲｐ／Ｓｐの表記は、該オリゴヌクレオチド配列の順次５’から３’の該ヌクレオチド間結合のキラル結合リン原子の立体配置を言い表す。例えば、（Ｒｐ，Ｓｐ）−ＡＴｓＣｓ１ＧＡでは、ＴとＣ間の「ｓ」結合のリンは、Ｒｐ立体配置を有し、ＣとＧ間の「ｓ１」結合のリンは、Ｓｐ立体配置を有する。いくつかの実施形態では、「全（Ｒｐ）」または「全（Ｓｐ）」は、オリゴヌクレオチドの全キラル結合リン原子が、それぞれ、同じＲｐまたはＳｐ立体配置を有することを示すために使用される。例えば、全（Ｒｐ）−ＧｓＣｓＣｓＴｓＣｓＡｓＧｓＴｓＣｓＴｓＧｓＣｓＴｓＴｓＣｓＧｓＣｓＡｓＣｓＣは、該オリゴヌクレオチドの全ての該キラル結合リン原子が、Ｒｐ立体配置を有することを示す；全（Ｓｐ）−ＧｓＣｓＣｓＴｓＣｓＡｓＧｓＴｓＣｓＴｓＧｓＣｓＴｓＴｓＣｓＧｓＣｓＡｓＣｓＣは、該オリゴヌクレオチドの全ての該キラル結合リン原子が、Ｓｐ立体配置を有することを示す。
【０２３０】
オリゴヌクレオチド型：本明細書中で使用されるとき、「オリゴヌクレオチド型」という言い回しは、特定の塩基配列、骨格結合パターン（すなわち、ヌクレオチド間結合型パターン、例えば、リン酸、ホスホロチオエート、他）、骨格キラル中心パターン（すなわち、結合リン立体化学パターン（Ｒｐ／Ｓｐ））、および骨格リン修飾パターン（例えば、式Ｉの「−ＸＬＲ１」基のパターン）を有するオリゴヌクレオチドを定義するために使用される。共通に表記された「型」のオリゴヌクレオチドは、互いに、構造的に同一である。
【０２３１】
当業者は、オリゴヌクレオチド鎖の各ヌクレオチド単位が、該結合リンにおける特定の立体化学および／または該結合リンにおける特定の修飾および／または特定の塩基および／または特定の糖を有するように、設計されおよび／または前以て選択され得るように、本発明の合成方法が、オリゴヌクレオチド鎖の合成中にある程度の制御を提供することを認識するだろう。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド鎖は、該結合リンにおける特定の組み合わせの修飾を有するように、設計されおよび／または決定される。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド鎖は、特定の組み合わせの塩基を有するため、設計されおよび／または選択される。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド鎖は、特定の組み合わせの１つ以上の上記構造的特徴を有するように、設計されおよび／または選択される。本発明は、複数のオリゴヌクレオチド分子を含むまたはから成る組成物（例えば、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物）を提供する。いくつかの実施形態では、かかる全分子は、同じ型である（すなわち、互いに構造的に同一である）。しかしながら、多くの実施形態では、提供される組成物は、通常、所定の相対量で、異なる型の複数のオリゴヌクレオチドを含む。
【０２３２】
キラル制御：本明細書において用いられるとき、「キラル制御」は、オリゴヌクレオチド鎖内のあらゆるキラル結合リンの立体化学表記を制御できる能力を指す。「キラル制御されたオリゴヌクレオチド」という語句は、キラル結合リンに関して単一のジアステレオマー型で存在するオリゴヌクレオチドを指す。キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、キラル制御されたオリゴヌクレオチド合成から調製される。
【０２３３】
キラル制御オリゴヌクレオチド組成物：本明細書中で使用されるとき、「キラル制御オリゴヌクレオチド組成物」という言い回しは、所定のレベルの個々のオリゴヌクレオチド型を含むオリゴヌクレオチド組成物を表す。例えば、いくつかの実施形態では、キラル制御オリゴヌクレオチド組成物は、１つのオリゴヌクレオチド型を含む。いくつかの実施形態では、キラル制御オリゴヌクレオチド組成物は、複数のオリゴヌクレオチド型の混合物を含む。実例となるキラル制御オリゴヌクレオチド組成物が、本明細書中にさらに記載される。
【０２３４】
キラル純粋：本明細書で、「キラル純粋」という言い回しは、全オリゴヌクレオチドが、該結合リンに関して単一のジアステレオ異性体で存在するキラル制御オリゴヌクレオチド組成物を言い表すために使用される。
【０２３５】
キラル均一：本明細書中で使用されるとき、「キラル均一」という言い回しは、全ヌクレオチド単位が、該結合リンにおいて、同じ立体化学を有するオリゴヌクレオチド分子または型を言い表すために使用される。例えば、そのヌクレオチド単位が、全て、結合リンにおいて、Ｒｐ立体化学を有するオリゴヌクレオチドは、キラル均一である。同様に、そのヌクレオチド単位が、全て、結合リンにおいて、Ｓｐ立体化学を有するオリゴヌクレオチドは、キラル均一である。
【０２３６】
所定の：所定は、例えば、無作為に起こるまたは達成の反対語として、計画的に選択されることを意味する。当業者は、本明細書を読み、本発明が、提供される組成物の調剤および／または封入のための特定のオリゴヌクレオチド型の選択を可能にし、提供される組成物が調剤されるように、任意に、選択された特定の相対量で、正確に、選択された特定の型の制御された調剤をさらに可能にする新規および驚くべき技術を提供することを理解するであろう。かかる提供される組成物は、本明細書に記載の「所定の」ものである。それらが、偶然、特定のオリゴヌクレオチド型の意図的な作成を制御できないプロセスを通して作成されたので、特定の個々のオリゴヌクレオチド型を含み得る組成物は、「所定の」組成物ではない。いくつかの実施形態では、所定の組成物は、（例えば、制御されたプロセスの反復を通して）意図的に複製され得るものである。
【０２３７】
結合リン：本明細書中で定義されるとき、「結合リン」という言い回しは、表される特定のリン原子が、ヌクレオチド間結合中に存在し、該リン原子が、天然ＤＮＡおよびＲＮＡ中に起こるヌクレオチド間結合のホスホジエステルのリン原子に対応することを示すために使用される。いくつかの実施形態では、結合リン原子は、修飾ヌクレオチド間結合中にあり、ホスホジエステル結合の各酸素原子が、有機または無機部分により、任意におよび独立して置換される。いくつかの実施形態では、結合リン原子は、式ＩのＰ＊である。いくつかの実施形態では、結合リン原子は、キラルである。いくつかの実施形態では、キラル結合リン原子は、式ＩのＰ＊である。
【０２３８】
Ｐ修飾：本明細書中で使用されるとき、「Ｐ修飾」という語は、立体化学的修飾以外の結合リンにおけるいずれもの修飾を表す。いくつかの実施形態では、Ｐ修飾は、結合リンに共有結合した懸垂部分の付加、置換、または除去を含む。いくつかの実施形態では、該「Ｐ修飾」は、−Ｘ−Ｌ−Ｒ１（式中、Ｘ、ＬおよびＲ１は、独立して、本明細書および下記に定義および記載の通りである）である。
【０２３９】
ブロックマー：本明細書中で使用されるとき、「ブロックマー」という語は、その各個別のヌクレオチド単位を特徴付ける構造的特徴のパターンが、該ヌクレオチド間リン結合において共通の構造的特徴を共有する少なくとも２つの連続したヌクレオチド単位の存在により特徴付けられるオリゴヌクレオチド鎖を表す。共通の構造的特徴は、該結合リンにおける共通立体化学または該結合リンにおける共通修飾を意味する。いくつかの実施形態では、該ヌクレオチド間リン結合における共通構造的特徴を共有する該少なくとも２つの連続ヌクレオチド単位は、「ブロック」と呼ばれる。
【０２４０】
いくつかの実施形態では、ブロックマーは、「ステレオブロックマー」であり、例えば、少なくとも２つの連続ヌクレオチド単位は、該結合リンにおいて、同じ立体化学を有する。かかる少なくとも２つの連続ヌクレオチド単位は、「ステレオブロックマー」を形成する。例えば、少なくとも２つの連続ヌクレオチド単位、ＴｓおよびＣｓ１が、結合リン（両方のＳｐ）において、同じ立体化学を有するので、（Ｒｐ，Ｓｐ）−ＡＴｓＣｓ１ＧＡは、ステレオブロックマーである。同じオリゴヌクレオチドでは、（Ｒｐ，Ｓｐ）−ＡＴｓＣｓ１は、ブロックを形成し、それは、立体ブロックである。
【０２４１】
いくつかの実施形態では、ブロックマーは、「Ｐ修飾ブロックマー」であり、例えば、少なくとも２つの連続ヌクレオチド単位は、該結合リンにおいて、同じ修飾を有する。かかる少なくとも２つの連続ヌクレオチド単位は、「Ｐ修飾ブロック」を形成する。例えば、（Ｒｐ，Ｓｐ）−ＡＴｓＣｓＧＡは、少なくとも２つの連続ヌクレオチド単位、ＴｓおよびＣｓが、同じＰ修飾（すなわち、両方がホスホロチオエートジエステルである）を有するので、Ｐ修飾ブロックマーである。（Ｒｐ，Ｓｐ）−ＡＴｓＣｓＧＡの同じオリゴヌクレオチドでは、ＴｓＣｓは、ブロックを形成し、それは、Ｐ修飾ブロックである。
【０２４２】
いくつかの実施形態では、ブロックマーは、「結合ブロックマー」であり、例えば、少なくとも２つの連続ヌクレオチド単位は、該結合リンにおいて、同じ立体化学および同じ修飾を有する。少なくとも２つの連続ヌクレオチド単位は、「結合ブロック」を形成する。例えば、少なくとも２つの連続ヌクレオチド単位、ＴｓおよびＣｓが、同じ立体化学（両方のＲｐ）およびＰ修飾（両方のホスホロチオエート）を有するので、（Ｒｐ，Ｒｐ）−ＡＴｓＣｓＧＡは、結合ブロックマーである。（Ｒｐ，Ｒｐ）−ＡＴｓＣｓＧＡの同じオリゴヌクレオチドでは、ＴｓＣｓは、ブロックを形成し、結合ブロックである。
【０２４３】
いくつかの実施形態では、ブロックマーは、独立して、立体ブロック、Ｐ修飾ブロックおよび結合ブロックから選択される１つ以上のブロックを含む。いくつかの実施形態では、ブロックマーは、１つのブロックに対するステレオブロックマー、および／または別のブロックに対するＰ修飾ブロックマー、および／またはさらに別のブロックに対する結合ブロックマーである。例えば、（Ｒｐ，Ｒｐ，Ｒｐ，Ｒｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｓｐ，Ｓｐ）−ＡＡｓＴｓＣｓＧｓＡｓ１Ｔｓ１Ｃｓ１Ｇｓ１ＡＴＣＧは、立体ブロックＡｓＴｓＣｓＧｓＡｓ１（結合リンにおける全Ｒｐ）もしくはＴｓ１Ｃｓ１Ｇｓ１（結合リンにおける全Ｓｐ）に関してステレオブロックマーであり、Ｐ修飾ブロックＡｓＴｓＣｓＧｓ（全ｓ結合）もしくはＡｓ１Ｔｓ１Ｃｓ１Ｇｓ１（全ｓ１結合）に関してＰ修飾ブロックマーであり、または結合ブロックＡｓＴｓＣｓＧｓ（結合リンにおける全Ｒｐおよび全ｓ結合）もしくはＴｓ１Ｃｓ１Ｇｓ１（結合リンにおける全Ｓｐおよび全ｓ１結合）に関して結合ブロックマーである。
【０２４４】
アルトマー（altmer）：本明細書中で使用されるとき、「アルトマー」という語は、各個別のヌクレオチド単位を特徴付けるその構造的特徴パターンが、該ヌクレオチド間リン結合における特定の構造的特徴を共有する、オリゴヌクレオチド鎖中に連続する２つのヌクレオチド単位がないことで特徴付けられるオリゴヌクレオチド鎖を表す。いくつかの実施形態では、アルトマーは、それが、繰り返しパターンを含むように設計される。いくつかの実施形態では、アルトマーは、それが、繰り返しパターンを含まないように設計される。
【０２４５】
いくつかの実施形態では、アルトマーは、「ステレオアルトマー」であり、例えば、該結合リンにおいて同じ立体化学を有する連続する２つのヌクレオチド単位はない。例えば、（Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ）−ＧｓＣｓＣｓＴｓＣｓＡｓＧｓＴｓＣｓＴｓＧｓＣｓＴｓＴｓＣｓＧｓＣｓＡｓＣｓＣ。
【０２４６】
いくつかの実施形態では、アルトマーは、「Ｐ修飾アルトマー」であり、例えば、該結合リンにおいて同じ修飾を有する連続する２つのヌクレオチド単位はない。例えば、各結合リンが、他と異なるＰ修飾を有する、全（Ｓｐ）ＣＡｓ１ＧｓＴ。
【０２４７】
いくつかの実施形態では、アルトマーは、「結合アルトマー」であり、例えば、該結合リンにおいて同一の立体化学または同一の修飾を有する連続する２つのヌクレオチド単位はない。例えば、（Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ）−ＧｓＣｓ１ＣｓＴｓ１ＣｓＡｓ１ＧｓＴｓ１ＣｓＴｓ１ＧｓＣｓ１ＴｓＴｓ２ＣｓＧｓ３ＣｓＡｓ４ＣｓＣ。
【０２４８】
ユニマー：本明細書中で使用されるとき、「ユニマー」という語は、各個別のヌクレオチド単位を特徴付けるその構造的特徴パターンは、鎖内の全ヌクレオチド単位が、該ヌクレオチド間リン結合における少なくとも１つの共通構造的特徴を共有するものであるオリゴヌクレオチド鎖を表す。共通構造的特徴は、該結合リンにおける共通立体化学または該結合リンにおける共通修飾を意味する。
【０２４９】
いくつかの実施形態では、ユニマーは、「ステレオユニマー」であり、例えば、全ヌクレオチド単位は、該結合リンにおいて同じ立体化学を有する。例えば、該結合全てがＳｐリンを有する、全（Ｓｐ）−ＣｓＡｓ１ＧｓＴ。
【０２５０】
いくつかの実施形態では、ユニマーは、「Ｐ修飾ユニマー」であり、例えば、全ヌクレオチド単位は、該結合リンにおいて同じ修飾を有する。例えば、該ヌクレオチド間結合全てがホスホロチオエートジエステルである、（Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ）−ＧｓＣｓＣｓＴｓＣｓＡｓＧｓＴｓＣｓＴｓＧｓＣｓＴｓＴｓＣｓＧｓＣｓＡｓＣｓＣ。
【０２５１】
いくつかの実施形態では、ユニマーは、「結合ユニマー」であり、例えば、全ヌクレオチド単位は、該結合リンにおいて同じ立体化学および同じ修飾を有する。例えば、該クレオチド間結合全てが、Ｓｐ結合リンを有するホスホロチオエートジエステルである、全（Ｓｐ）−ＧｓＣｓＣｓＴｓＣｓＡｓＧｓＴｓＣｓＴｓＧｓＣｓＴｓＴｓＣｓＧｓＣｓＡｓＣｓＣ。
【０２５２】
ギャップマー：本明細書中で使用されるとき、「ギャップマー」という語は、オリゴヌクレオチド鎖の少なくとも１つのヌクレオチド間リン結合がリン酸ジエステル結合、例えば、天然ＤＮＡまたはＲＮＡ中に見られるものなどであることで特徴付けられるオリゴヌクレオチド鎖を表す。いくつかの実施形態では、該オリゴヌクレオチド鎖の１つ以上のヌクレオチド間リン結合は、天然ＤＮＡまたはＲＮＡ中に見られるものなどのリン酸ジエステル結合である。例えば、ＣとＡ間の該ヌクレオチド間結合がリン酸ジエステル結合である、全（Ｓｐ）−ＣＡｓ１ＧｓＴ。
【０２５３】
スキップマー：本明細書中で使用されるとき、「スキップマー」という語は、該オリゴヌクレオチド鎖の１つおきのヌクレオチド間リン結合が、リン酸ジエステル結合、例えば、天然ＤＮＡまたはＲＮＡ中に見られるものなどであり、該オリゴヌクレオチド鎖の１つおきのヌクレオチド間リン結合が、修飾されたヌクレオチド間結合である、ギャップマーの型を表す。例えば、全（Ｓｐ）−ＡｓＴＣｓ１ＧＡｓ２ＴＣｓ３Ｇである。
【０２５４】
本発明の目的のため、化学元素は、ＣＡＳ編集、化学と物理のハンドブック、６７版、１９８６−８７年、内表紙の元素周期表に従って特定される。
【０２５５】
本発明の化合物および組成物に関する本明細書に記載の方法および構造は、薬剤的に許容可能な酸または塩基付加酸ならびにこれらの化合物および組成物の全立体異性体にも適用する。
【図面の簡単な説明】
【０２５６】
【図１】図１は、Δ４８−５０欠失を有するヒトＤＭＤ患者由来線維芽細胞（ｄｅｌ４８−５０を有するＤＭＤ細胞）において、エキソン５１のスキッピングを誘発するオリゴヌクレオチドの相対的な活性を示した。結果は、ランドマーＷＶ−９４２に対して正規化された。用いられるＴａｑｍａｎアッセイは、エキソン５１をスキップしたＤＭＤ転写物を特異的に検出する。
【０２５７】
【図２】図２は、Δ４８−５０欠失を有するヒトＤＭＤ患者由来線維芽細胞において、エキソン５１のスキッピングを誘導するオリゴヌクレオチドの相対的な活性を示した。結果は、未処理コントロールに対して正規化された。用いられるＴａｑｍａｎアッセイは、エキソン５１をスキップしたＤＭＤ転写物を特異的に検出する。
【０２５８】
【図３Ａ】図３Ａは、オリゴヌクレオチド処理を伴うか、または伴わない分化ヒトＤＭＤ線維芽細胞において、未処理コントロールと比較した筋肉分化マーカーの発現を示した。ＤＭＤ、ＤＥＳ、ＭＹＯＤ１、ＭＹＯＧ、ＭＹＨ１およびＲＹＲ１に特異的なＴａｑｍａｎアッセイを用いた。
【図３Ｂ】図３Ｂは、オリゴヌクレオチド処理を伴うか、または伴わない分化ヒトＤＭＤ線維芽細胞において、未処理コントロールと比較した筋肉分化マーカーの発現を示した。ＤＭＤ、ＤＥＳ、ＭＹＯＤ１、ＭＹＯＧ、ＭＹＨ１およびＲＹＲ１に特異的なＴａｑｍａｎアッセイを用いた。
【図３Ｃ】図３Ｃは、オリゴヌクレオチド処理を伴うか、または伴わない分化ヒトＤＭＤ線維芽細胞において、未処理コントロールと比較した筋肉分化マーカーの発現を示した。ＤＭＤ、ＤＥＳ、ＭＹＯＤ１、ＭＹＯＧ、ＭＹＨ１およびＲＹＲ１に特異的なＴａｑｍａｎアッセイを用いた。
【図３Ｄ】図３Ｄは、オリゴヌクレオチド処理を伴うか、または伴わない分化ヒトＤＭＤ線維芽細胞において、未処理コントロールと比較した筋肉分化マーカーの発現を示した。ＤＭＤ、ＤＥＳ、ＭＹＯＤ１、ＭＹＯＧ、ＭＹＨ１およびＲＹＲ１に特異的なＴａｑｍａｎアッセイを用いた。
【図３Ｅ】図３Ｅは、オリゴヌクレオチド処理を伴うか、または伴わない分化ヒトＤＭＤ線維芽細胞において、未処理コントロールと比較した筋肉分化マーカーの発現を示した。ＤＭＤ、ＤＥＳ、ＭＹＯＤ１、ＭＹＯＧ、ＭＹＨ１およびＲＹＲ１に特異的なＴａｑｍａｎアッセイを用いた。
【図３Ｆ】図３Ｆは、オリゴヌクレオチド処理を伴うか、または伴わない分化ヒトＤＭＤ線維芽細胞において、未処理コントロールと比較した筋肉分化マーカーの発現を示した。ＤＭＤ、ＤＥＳ、ＭＹＯＤ１、ＭＹＯＧ、ＭＹＨ１およびＲＹＲ１に特異的なＴａｑｍａｎアッセイを用いた。
【０２５９】
【図４】Ｃ３ａ補体活性化の時間経過の例。オリゴヌクレオチド濃度：３３０μｇ／ｍＬ；３７℃。
【０２６０】
【図５】Ｂｂ補体活性化の時間経過の例。オリゴヌクレオチド濃度：３３０μｇ／ｍＬ；３７℃。
【０２６１】
【図６−１】アルブミン結合の例。
【図６−２】同上。
【０２６２】
【図７Ａ】種々のオリゴヌクレオチドの配列および化学：ＷＶ３９５およびＷＶ８８４〜ＷＶ８９７。添え字．０１と．０２は、バッチ番号を示す。これらには、２’−ＯＭｅ修飾を含む立体的に純粋な（キラル的に純粋な）オリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド組成物が含まれる。
【図７Ｂ】種々のオリゴヌクレオチドの配列および化学：ＷＶ３９５およびＷＶ８８４〜ＷＶ８９７。添え字．０１と．０２は、バッチ番号を示す。これらには、２’−ＯＭｅ修飾を含む立体的に純粋な（キラル的に純粋な）オリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド組成物が含まれる。
【０２６３】
【図８】図８Ａおよび８Ｂ。ヒトジストロフィンのエキソン５１のスキッピングを誘発する種々のオリゴヌクレオチドの能力。図８Ｂは、３つ以上の複製を含むデータを編集したものである。コントロール：ＷＶ−９４２、ＷＶ−１７１４および未処理。濃度：１０μＭ；期間：分化培地で４日間；治療はジムノティック（ｇｙｍｎｏｔｉｃ）であった（トランスフェクション試薬を用いない）。細胞：Ｄｅｌ  ４８−５０［（ジストロフィン欠失エキソン４８−５０）、ＤＬ５８９．２（ジストロフィン欠失エキソン５１−５５）を有する患者由来の初代ヒト筋芽細胞］。
【０２６４】
【図９Ａ】ＷＶ−２０９５からＷＶ−２１０９を含め、種々のオリゴヌクレオチドのウィング上のＰＳ（ホスホロチオエート）および２’−Ｆの組成物。ＷＶ−２１０６〜ＷＶ−２１０９はヘミマーである。
【図９Ｂ】ＷＶ−２０９５からＷＶ−２１０９を含め、種々のオリゴヌクレオチドのウィング上のＰＳ（ホスホロチオエート）および２’−Ｆの組成物。ＷＶ−２１０６〜ＷＶ−２１０９はヘミマーである。
【０２６５】
【図１０】図１０Ａおよび図１０Ｂ。ジストロフィンのエキソン５１のスキッピングを誘発する種々のオリゴヌクレオチドの能力。図１０Ｂは、ＷＶ−１７１４の追加データを示す。この実験のネガティブコントロールであるＷＶ−１６８３は、マウスエキソン２３を標的とする。
【０２６６】
【図１１Ａ】種々のオリゴヌクレオチドの配列および化学、ＷＶ−１１０８およびＷＶ−２３８１〜ＷＶ−２３９５。これらは、ウィングにＰＳ（ホスホロチオエート）を有し、コアにＰＯ（ホスホジエステル）を有する。
【図１１Ｂ】種々のオリゴヌクレオチドの配列および化学、ＷＶ−１１０８およびＷＶ−２３８１〜ＷＶ−２３９５。これらは、ウィングにＰＳ（ホスホロチオエート）を有し、コアにＰＯ（ホスホジエステル）を有する。
【０２６７】
【図１２】ジストロフィンのエキソン５１のスキッピングを誘発する種々のオリゴヌクレオチドの能力。コントロール：ＷＶ−９４２（ドリサペルセン、立体的に無作為）および未処理。濃度：１０μＭ；期間：分化培地で４日間；細胞：Ｄｅｌ  ４８−５０；治療はジムノティックであった（トランスフェクション試薬を用いない）。
【０２６８】
【図１３Ａ】様々なオリゴヌクレオチドの配列および化学、ＷＶ−２３６６〜ＷＶ−２３７０。これらは、ウィングにＳｐ配置のホスホロチオエートを有し、コアにＰＯ（ホスホジエステル）を有する。
【図１３Ｂ】図１３Ａおよび１３Ｂ。様々なオリゴヌクレオチドの配列および化学、ＷＶ−２３６６〜ＷＶ−２３７０。これらは、ウィングにＳｐ配置のホスホロチオエートを有し、コアにＰＯ（ホスホジエステル）を有する。
【０２６９】
【図１４】ジストロフィンのエキソン５１のスキッピングを誘発する種々のオリゴヌクレオチドの能力。コントロール：ＷＶ−９４２および未処理。濃度：１０μＭ；期間：分化培地で４日間；細胞：Ｄｅｌ  ４８−５０；治療はジムノティックであった（トランスフェクション試薬を用いない）。
【０２７０】
【図１５】ＷＶ−２３１３〜ＷＶ−２３２０、ＷＶ−２２２３〜ＷＶ−２２３０を含む、２０マーまたは２５マーである種々のオリゴヌクレオチドの配列および化学。
【０２７１】
【図１６】ヒト（Ｈ）およびマウス（Ｍ）のジストロフィン配列と比較して、ＷＶ−２３１３〜ＷＶ−２３２０、ＷＶ−２２２３〜ＷＶ−２２３０を含む、２０マーまたは２５マーである種々のオリゴヌクレオチドの配列の位置。
【０２７２】
【図１７】ジストロフィンのエキソン５１のスキッピングを誘発する種々のオリゴヌクレオチドの能力。コントロール：ＷＶ−９４２および未処理。濃度：１０μＭ；期間：分化培地で４日間；細胞：Ｄｅｌ  ４８−５０；治療はジムノティックであった（トランスフェクション試薬を用いない）。
【０２７３】
【図１８】ジムノティックな送達（脂質とコンジュゲート化していない）によって送達されるか、または脂質とコンジュゲート化することによって送達される（表５に列挙）、活性化合物であるオリゴヌクレオチドＷＶ−９４２によるエキソンスキッピング。
【０２７４】
【図１９】腓腹筋、心臓および大腿四頭筋肉組織に対する、ジムノティックな送達によって送達される（脂質にコンジュゲート化していない）か、または脂質にコンジュゲート化することによって送達されるオリゴヌクレオチドＷＶ−９４２の送達に関連するｉｎ  ｖｉｖｏ薬物動態（ＰＫ）データ。試験された物品は、表４に列挙されている。左から右に、ＷＶ−９４２、ＷＶ−２５８８、ＷＶ−２５８１、ＷＶ−２５８２、ＷＶ−２５８４、ＷＶ−２５８５、ＷＶ−２５８６およびＷＶ−２５８７。
【０２７５】
【図２０】腓腹筋、心臓および大腿四頭筋および横隔膜筋肉組織に対する、ジムノティックな送達によって送達される（脂質にコンジュゲート化していない）か、または脂質にコンジュゲート化することによって送達されるＷＶ−９４２の送達に関連するｉｎ  ｖｉｖｏ薬物動態（ＰＫ）データ。左から右に、ＷＶ−９４２、ＷＶ−２５８８、ＷＶ−２５８１、ＷＶ−２５８２、ＷＶ−２５８４、ＷＶ−２５８５、ＷＶ−２５８６およびＷＶ−２５８７。
【０２７６】
【図２１】異なる組織（大腿四頭筋および横隔膜）における脂質コンジュゲートの標準曲線。
【０２７７】
【図２２】異なる組織（心臓および腓腹筋）における脂質コンジュゲートの標準曲線。
【０２７８】
【図２３】活性化合物へのコンジュゲート化のための脂質およびリンカーの構造の例。略語：Ｏｌｉｇｏ：オリゴヌクレオチドの一例。
【０２７９】
【図２４】図２４は、ＷＶ−９４２（ドリサペルセン）と比較して、ヒトジストロフィンのエキソン５１をスキップする際の、２’−ＦウィングおよびＰＯまたはＲｐのコアを有する立体的に純粋なオリゴヌクレオチドの有効性を示す。治療は１０μＭ、ジムノティック処理であった。
【０２８０】
【図２５】図２５は、ＷＶ−９４２と比較して、ヒトジストロフィンのエキソン５１をスキップする際の立体的に純粋なオリゴヌクレオチドの有効性を示す。２つの異なる用量（３μＭおよび１０μＭ）のデータが提示される。左下は、２’−Ｆおよび２’−ＯＭｅ修飾の異なるパターンを有する立体的に無作為な物質である。右下は、立体的に純粋なオリゴヌクレオチドである。
【０２８１】
【図２６】図２６は、ＷＶ−９４２と比較して何倍に変化したかが示される、種々のオリゴヌクレオチドの有効性を示す。２つの異なる用量（３μＭおよび１０μＭ）のデータが提示される。
【０２８２】
【図２７Ａ】図２７Ａは、オリゴヌクレオチドＷＶ８８７、ＷＶ８９２、ＷＶ８９６、ＷＶ１７１４、ＷＶ２４４４、ＷＶ２４４５、ＷＶ２５２６、ＷＶ２５２７、ＷＶ２５２８およびＷＶ２５３０の液体クロマトグラフおよびマススペクトルのデータを示す。添え字（０１）、（０２）、．０１、．０２は、バッチ番号を示す。
【図２７Ｂ】図２７Ｂは、オリゴヌクレオチドＷＶ８８７、ＷＶ８９２、ＷＶ８９６、ＷＶ１７１４、ＷＶ２４４４、ＷＶ２４４５、ＷＶ２５２６、ＷＶ２５２７、ＷＶ２５２８およびＷＶ２５３０の液体クロマトグラフおよびマススペクトルのデータを示す。添え字（０１）、（０２）、．０１、．０２は、バッチ番号を示す。
【図２７Ｃ】図２７Ｃは、オリゴヌクレオチドＷＶ８８７、ＷＶ８９２、ＷＶ８９６、ＷＶ１７１４、ＷＶ２４４４、ＷＶ２４４５、ＷＶ２５２６、ＷＶ２５２７、ＷＶ２５２８およびＷＶ２５３０の液体クロマトグラフおよびマススペクトルのデータを示す。添え字（０１）、（０２）、．０１、．０２は、バッチ番号を示す。
【図２７Ｄ】図２７Ｄは、オリゴヌクレオチドＷＶ８８７、ＷＶ８９２、ＷＶ８９６、ＷＶ１７１４、ＷＶ２４４４、ＷＶ２４４５、ＷＶ２５２６、ＷＶ２５２７、ＷＶ２５２８およびＷＶ２５３０の液体クロマトグラフおよびマススペクトルのデータを示す。添え字（０１）、（０２）、．０１、．０２は、バッチ番号を示す。
【図２７Ｅ】図２７Ｅは、オリゴヌクレオチドＷＶ８８７、ＷＶ８９２、ＷＶ８９６、ＷＶ１７１４、ＷＶ２４４４、ＷＶ２４４５、ＷＶ２５２６、ＷＶ２５２７、ＷＶ２５２８およびＷＶ２５３０の液体クロマトグラフおよびマススペクトルのデータを示す。添え字（０１）、（０２）、．０１、．０２は、バッチ番号を示す。
【図２７Ｆ】図２７Ｆは、オリゴヌクレオチドＷＶ８８７、ＷＶ８９２、ＷＶ８９６、ＷＶ１７１４、ＷＶ２４４４、ＷＶ２４４５、ＷＶ２５２６、ＷＶ２５２７、ＷＶ２５２８およびＷＶ２５３０の液体クロマトグラフおよびマススペクトルのデータを示す。添え字（０１）、（０２）、．０１、．０２は、バッチ番号を示す。
【図２７Ｇ】図２７Ｇは、オリゴヌクレオチドＷＶ８８７、ＷＶ８９２、ＷＶ８９６、ＷＶ１７１４、ＷＶ２４４４、ＷＶ２４４５、ＷＶ２５２６、ＷＶ２５２７、ＷＶ２５２８およびＷＶ２５３０の液体クロマトグラフおよびマススペクトルのデータを示す。添え字（０１）、（０２）、．０１、．０２は、バッチ番号を示す。
【図２７Ｈ】図２７Ｈは、オリゴヌクレオチドＷＶ８８７、ＷＶ８９２、ＷＶ８９６、ＷＶ１７１４、ＷＶ２４４４、ＷＶ２４４５、ＷＶ２５２６、ＷＶ２５２７、ＷＶ２５２８およびＷＶ２５３０の液体クロマトグラフおよびマススペクトルのデータを示す。添え字（０１）、（０２）、．０１、．０２は、バッチ番号を示す。
【図２７Ｉ】図２７Ｉは、オリゴヌクレオチドＷＶ８８７、ＷＶ８９２、ＷＶ８９６、ＷＶ１７１４、ＷＶ２４４４、ＷＶ２４４５、ＷＶ２５２６、ＷＶ２５２７、ＷＶ２５２８およびＷＶ２５３０の液体クロマトグラフおよびマススペクトルのデータを示す。添え字（０１）、（０２）、．０１、．０２は、バッチ番号を示す。
【図２７Ｊ】図２７Ｊは、オリゴヌクレオチドＷＶ８８７、ＷＶ８９２、ＷＶ８９６、ＷＶ１７１４、ＷＶ２４４４、ＷＶ２４４５、ＷＶ２５２６、ＷＶ２５２７、ＷＶ２５２８およびＷＶ２５３０の液体クロマトグラフおよびマススペクトルのデータを示す。添え字（０１）、（０２）、．０１、．０２は、バッチ番号を示す。
【図２７Ｋ】図２７Ｋは、オリゴヌクレオチドＷＶ８８７、ＷＶ８９２、ＷＶ８９６、ＷＶ１７１４、ＷＶ２４４４、ＷＶ２４４５、ＷＶ２５２６、ＷＶ２５２７、ＷＶ２５２８およびＷＶ２５３０の液体クロマトグラフおよびマススペクトルのデータを示す。添え字（０１）、（０２）、．０１、．０２は、バッチ番号を示す。
【図２７Ｌ】図２７Ｌは、オリゴヌクレオチドＷＶ８８７、ＷＶ８９２、ＷＶ８９６、ＷＶ１７１４、ＷＶ２４４４、ＷＶ２４４５、ＷＶ２５２６、ＷＶ２５２７、ＷＶ２５２８およびＷＶ２５３０の液体クロマトグラフおよびマススペクトルのデータを示す。添え字（０１）、（０２）、．０１、．０２は、バッチ番号を示す。
【図２７Ｍ】図２７Ｍは、オリゴヌクレオチドＷＶ８８７、ＷＶ８９２、ＷＶ８９６、ＷＶ１７１４、ＷＶ２４４４、ＷＶ２４４５、ＷＶ２５２６、ＷＶ２５２７、ＷＶ２５２８およびＷＶ２５３０の液体クロマトグラフおよびマススペクトルのデータを示す。添え字（０１）、（０２）、．０１、．０２は、バッチ番号を示す。
【図２７Ｎ】図２７Ｎは、オリゴヌクレオチドＷＶ８８７、ＷＶ８９２、ＷＶ８９６、ＷＶ１７１４、ＷＶ２４４４、ＷＶ２４４５、ＷＶ２５２６、ＷＶ２５２７、ＷＶ２５２８およびＷＶ２５３０の液体クロマトグラフおよびマススペクトルのデータを示す。添え字（０１）、（０２）、．０１、．０２は、バッチ番号を示す。
【図２７Ｏ】図２７Ｏは、オリゴヌクレオチドＷＶ８８７、ＷＶ８９２、ＷＶ８９６、ＷＶ１７１４、ＷＶ２４４４、ＷＶ２４４５、ＷＶ２５２６、ＷＶ２５２７、ＷＶ２５２８およびＷＶ２５３０の液体クロマトグラフおよびマススペクトルのデータを示す。添え字（０１）、（０２）、．０１、．０２は、バッチ番号を示す。
【０２８３】
【図２８】図２８は、ＷＶ−９４２と比較して、ヒトジストロフィンのエキソン５１をスキップする際の特定の提供されたキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物のスキップ効率の例を示す。３つの異なる用量（１μＭ、３μＭおよび１０μＭ）のデータが提示される。一般に、濃度の上昇に伴い、スキップ効率が向上する。治療は、ジムノティック（トランスフェクション試薬を用いない）であった。
【０２８４】
【図２９】図２９は、ＷＶ−９４２と比較して、ヒトジストロフィンのエキソン５１をスキップする際の特定の提供されたキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物のスキップ効率の例を示す。０．３μＭ〜３０μＭの異なる用量のデータが提示される。一般に、濃度の上昇に伴い、スキップ効率が向上する。両方ともオリゴヌクレオチド−脂質コンジュゲートを含む、ＷＶ−３５４５（ＰＯおよびＣ６アミノリンカーによってステアリン酸とコンジュゲート化したＷＶ−３４７３）およびＷＶ−３５４６（ＰＯおよびＣ６アミノリンカーによってタービナル酸とコンジュゲートしたＷＶ−３４７３）は、より高い効率を示した。治療は、ジムノティック（トランスフェクション試薬を用いない）であった。実験を３回繰り返し、平均データを示した。
【０２８５】
【図３０】図３０は、いくつかの例の提供されるオリゴヌクレオチドが、試験された条件下でｈＴＬＲ９アゴニスト活性を有さないことを示す。実験を３回繰り返し、平均データを示した。
【０２８６】
【図３１】図３１は、種々の提供されるオリゴヌクレオチドが、オリゴヌクレオチドＯＤＮ２００６のｈＴＬＲ９アゴニスト活性を妨害することができる（そしてｈＴＬＲ９に拮抗する）ことを示している。示されるように、脂質（例えば、ステアリン酸（ＷＶ−３５４５）またはタービナル酸（ＷＶ−３５４６））とオリゴヌクレオチドのコンジュゲート（例えば、ＷＶ−３４７３（ＷＶ−３５４５およびＷＶ−３５４６））は、ｈＴＬＲ９アンタゴニスト活性が顕著に増加している。アゴニストオリゴヌクレオチドＯＤＮ２００６の濃度を０．３μＭの一定に保持した。各オリゴヌクレオチドを、５、２．５、１．２５、０．６、０．３、０．１５および０．０７５μＭ（左から右）の減少していく濃度で試験した。治療は、ジムノティック（トランスフェクション試薬を用いない）であった。実験を３回繰り返し、平均データを示した。
【０２８７】
【図３２】図３２は、種々のオリゴヌクレオチドが、オリゴヌクレオチドＯＤＮ２００６のｈＴＬＲ９アゴニスト活性を妨害することができる（そしてｈＴＬＲ９に拮抗する）ことを示している。示されるように、脂質（例えば、ステアリン酸（ＷＶ−３５４５）またはタービナル酸（ＷＶ−３５４６））とオリゴヌクレオチドのコンジュゲート（例えば、ＷＶ−３４７３（ＷＶ−３５４５およびＷＶ−３５４６））は、ｈＴＬＲ９アンタゴニスト活性が顕著に増加している。ｎｅｇ：ネガティブコントロール（バッファーのみ）。ＯＤＮ２００６ｃ：ＣｐＧ配列をＧｐＣに置き換えたアゴニストコントロール。ＰＭＯ：エテプリルセン  アゴニストオリゴヌクレオチドＯＤＮ２００６の濃度を０．３μＭの一定に保持した。各オリゴヌクレオチドを、５、２．５、１．２５、０．６、０．３、０．１５および０．０７５μＭ（左から右）の減少していく濃度で試験した。治療は、ジムノティック（トランスフェクション試薬を用いない）であった。実験を３回繰り返し、平均データを示した。
【０２８８】
【図３３】図３３は、ＷＶ−９４２およびＰＭＯ（エテプリルセン）と比較して、ヒトジストロフィンのエキソン５１をスキップする際の特定の提供されたキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物のスキップ効率の例を示す。一般に、濃度の上昇に伴い、スキップ効率が向上する。０．１μＭ〜１０μＭの異なる用量のデータが提示される。ＤＭＤ  ｄｅｌ４８−５０細胞を使用した。治療は、ジムノティック（トランスフェクション試薬を用いない）であった。
【０２８９】
【図３４】図３４は、ＷＶ−９４２およびＰＭＯ（エテプリルセン）と比較して、ヒトジストロフィンのエキソン５１をスキップする際の特定の提供されたキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物のスキップ効率の例を示す。一般に、濃度の上昇に伴い、スキップ効率が向上する。３つの異なる用量（１μＭ、３μＭおよび１０μＭ）のデータが提示される。ＤＭＤ  ｄｅｌ４８−５０細胞を使用した。治療は、ジムノティック（トランスフェクション試薬を用いない）であった。ｎｅｇ：ネガティブコントロール。
【０２９０】
【図３５】図３５は、ヒトジストロフィンのエキソン５１をスキップする際の特定の提供されたキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物のスキップ効率の例を示す。一般に、濃度の上昇に伴い、スキップ効率が向上する。４つの異なる用量（１μＭ、３μＭ、１０μＭおよび１０μＭ）のデータが提示される。ＤＭＤ  ｄｅｌ４８−５０細胞を使用した。治療は、ジムノティック（トランスフェクション試薬を用いない）であった。
【０２９１】
【図３６−１】図３６は、ＷＶ−９４２と比較して、ヒトジストロフィンのエキソン５１をスキップする際の特定の提供されたオリゴヌクレオチド組成物のスキップ効率の例を示す。用量１０μＭのデータが提示される。治療は、ジムノティック（トランスフェクション試薬を用いない）であった。ＤＭＤ  ｄｅｌ４８−５０細胞を使用した。
【図３６−２】同上。
【０２９２】
【図３７】図３７は、ＷＶ−９４２と比較して、ヒトジストロフィンのエキソン５１をスキップする際の特定の提供されたオリゴヌクレオチド組成物のスキップ効率の例を示す。３μＭ（右側の棒）および１０μＭ（左側の棒）の２つの用量のデータを示す。治療は、ジムノティック（トランスフェクション試薬を用いない）であった。試験した条件下では、脂質のコンジュゲート化はスキップを効率的に増加させた。
【０２９３】
【図３８Ａ】図３８Ａは、種々の筋肉組織におけるオリゴヌクレオチドの分布の例を示す：腓腹筋（図３８Ａ）。
【図３８Ｂ】図３８Ｂは、種々の筋肉組織におけるオリゴヌクレオチドの分布の例を示す：三頭筋（図３８Ｂ）。
【図３８Ｃ】図３８Ｃは、種々の筋肉組織におけるオリゴヌクレオチドの分布の例を示す：心臓（図３８Ｃ）。
【図３８Ｄ】図３８Ｄは、種々の筋肉組織におけるオリゴヌクレオチドの分布の例を示す：横隔膜（図３８Ｄ）。
【発明を実施するための形態】
【０２９４】
合成オリゴヌクレオチドは、様々な用途で有用な分子ツールを与える。例えば、オリゴヌクレオチドは、治療用途、診断用途、研究用途、新しいナノマテリアル用途に有用である。天然にある核酸（例えば、修飾されていないＤＮＡまたはＲＮＡ）の使用は、例えば、エンドヌクレアーゼおよびエクソヌクレアーゼに影響を受けやすいことによって、制限される。このように、これらの欠点を回避するために、様々な合成対応物が開発されてきた。これらの合成対応物は、化学修飾、例えば、塩基の修飾、糖の修飾、骨格の修飾などを含み、特に、これらの分子が変性を受けにくいようにし、オリゴヌクレオチドの他の特性を改良するような化学修飾を含む、合成オリゴヌクレオチドを含む。化学修飾によって、毒性の増加などのような特定の望ましくない影響が生じることもある。構造的な観点から、ヌクレオチド間のリン酸架橋に対する修飾はキラリティを導入し、オリゴヌクレオチドの特定の特性は、オリゴヌクレオチドの骨格を形成するリン原子の配置によって影響を受けることがある。例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験は、アンチセンスヌクレオチドの特性、例えば、結合アフィニティ、相補的ＲＮＡに特異的に結合する配列、ヌクレアーゼに対する安定性が、特に、骨格のキラリティ（例えば、リン原子の配置）によって影響を受けることを示している。
【０２９５】
特に、本開示は、オリゴヌクレオチドの構造要素、例えば、塩基配列、化学修飾（例えば、糖、塩基および／またはヌクレオチド間架橋の修飾、およびそのパターン）、および／または立体化学（例えば、骨格キラル中心の立体化学（キラルなヌクレオチド間架橋）、および／またはそのパターン）が、例えば、タンパク質結合の特徴、安定性、スプライシングを変更する能力などによって介在され得るような特性、例えば、活性、毒性に顕著な影響を与え得るという認識を包含する。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチド特性は、化学修飾（塩基、糖および／またはヌクレオチド間架橋の修飾）および／または立体化学（骨格のキラル中心のパターン）を最適化することによって調節することができる。
【０２９６】
いくつかの実施形態において、本開示は、制御された構造要素（例えば、制御された化学修飾および／または制御された骨格立体化学パターン）を有するオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物が、限定されないが、本明細書に記載されるものを含む予想されない特性を与えることを示す。いくつかの実施形態において、化学修飾（例えば、塩基の修飾、糖の修飾、ヌクレオチド間架橋の修飾など）を有するオリゴヌクレオチドを含む提供される組成物は、改良された特性、例えば、スプライシングを変更する能力の改善、低い毒性または改良されたタンパク質結合プロフィールおよび／または改良された送達などを有する。特に、いくつかの実施形態において、本開示は、転写物のスプライシングを変更するための組成物および方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、転写物のスプライシングを改善するための組成物および方法を提供する。いくつかの実施形態において、提供される組成物および方法によって変更された転写スプライシングは、望ましくない生物学的機能を抑制または除去することができるようにスプライシング産物を改変するなどによって、所望な、および／または改善された生物学的機能を有し、および／または望ましくない産物のノックダウンがされた産物の生成を含む。
【０２９７】
いくつかの実施形態において、転写物は、プレｍＲＮＡである。いくつかの実施形態において、スプライシング産物は、成熟ＲＮＡである。いくつかの実施形態において、スプライシング産物は、ｍＲＮＡである。いくつかの実施形態において、変更は、１つ以上のエキソンをスキップすることを含む。いくつかの実施形態において、転写物のスプライシングは、エキソンのスキップが、エキソンスキッピングがない状態と比較して、改善された有益な活性を有するｍＲＮＡおよびタンパク質の量を増やすという点で改善されている。いくつかの実施形態において、フレームシフトを引き起こすエキソンがスキップされる。いくつかの実施形態において、望ましくない突然変異を含むエキソンがスキップされる。いくつかの実施形態において、早期終了コドンを含むエキソンがスキップされる。望ましくない突然変異は、タンパク質配列の変化を引き起こす突然変異であってもよく、サイレント変異であってもよい。いくつかの実施形態において、望ましくないＳＮＰを含むエキソンがスキップされる。
【０２９８】
いくつかの実施形態において、転写物のスプライシングは、エキソンのスキップが、エキソンスキッピングがない状態と比較して、望ましくない活性を有するｍＲＮＡおよびタンパク質の量を下げるという点で改善されている。いくつかの実施形態において、標的は、１つ以上のエキソンのスキップによって、早期停止コドンおよび／またはフレームシフト突然変異を引き起こすような、エキソンのスキップによってノックダウンされる。
【０２９９】
リーディングフレームの修正は、欠失に隣接する１つまたは２つのエキソンをスキップすることによって、ナンセンス突然変異を含むフレーム内のエキソンをスキップすることによって、または重複するエキソンをスキップすることによって、達成される。
【０３００】
いくつかの実施形態において、本開示は、スプライシングを変更（例えば、エキソンをスキップ）することによって、特定の望ましくない反復（例えば、ＣＡＧ反復）を減らすための組成物および方法を提供する（例えば、Ｅｖｅｒｓら、Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｓｅｖｅｒａｌ  ＣＡＧ  ｅｘｐａｎｓｉｏｎ  ｄｉｓｅａｓｅｓ  ｂｙ  ａ  ｓｉｎｇｌｅ  ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ、ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ．２０１１；６（９）：ｅ２４３０８．ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．００２４３０８；Ｍｕｌｄｅｒｓら、Ｔｒｉｐｌｅｔ−ｒｅｐｅａｔ  ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｒｅｖｅｒｓａｌ  ｏｆ  ＲＮＡ  ｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｉｎ  ｍｙｏｔｏｎｉｃ  ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ．２００９年８月１８日；１０６（３３）：１３９１５−２０などを参照）。標的の例としては、ＨＴＴ、ＡＴＸＮ３、ＤＭＰＫ、ＣＮＢＰ、ＡＲ、Ｃ９ＯＲＦ７２（家族性前頭側頭型認知症および筋萎縮性側索硬化症の標的）および以下に列挙するものが挙げられるが、これらに限定されない。
【表２】
2019530698.tif 000010
2019530698.tif 000011
【０３０１】
いくつかの実施形態において、提供される組成物の中の提供されるオリゴヌクレオチド（例えば、第１の複数のオリゴヌクレオチド）は、塩基の修飾、糖の修飾、および／またはヌクレオチド間架橋の修飾を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、塩基の修飾と糖の修飾を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、塩基の修飾とヌクレオチド間架橋の修飾を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、糖の修飾とヌクレオチド間の修飾を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物は、塩基の修飾、糖の修飾、およびヌクレオチド間架橋の修飾を含む。化学修飾の例（例えば、塩基の修飾、糖の修飾、ヌクレオチド間架橋の修飾など）は、限定されないが、本開示に記載されるものを含め、当該技術分野で広く知られている。いくつかの実施形態において、修飾された塩基は、置換されたＡ、Ｔ、Ｃ、ＧまたはＵである。いくつかの実施形態において、糖の修飾は、２’−修飾である。いくつかの実施形態において、２’−修飾は、２−Ｆ修飾である。いくつかの実施形態において、２’−修飾は、２’−ＯＲ１である。いくつかの実施形態において、２’−修飾は、２’−ＯＲ１であり、ここで、Ｒ１は、場合により置換されていてもよいアルキルである。いくつかの実施形態において、２’−修飾は、２’−ＯＭｅである。いくつかの実施形態において、２’−修飾は、２’−ＭＯＥである。いくつかの実施形態において、修飾された糖部分は、架橋した二環または多環の環である。いくつかの実施形態において、修飾された糖部分は、５〜２０個の環原子を含み、１個以上の環原子が場合により独立してヘテロ原子である、架橋した二環または多環の環である。環構造の例は、当該技術分野で広く知られており、例えば、ＢＮＡ、ＬＮＡなどにみられるものである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋と、１個以上の天然のリン酸架橋を両方とも含む。いくつかの実施形態において、修飾されたヌクレオチド間架橋と天然のリン酸架橋を両方とも含むオリゴヌクレオチドおよびその組成物は、改良された特性、例えば、活性および毒性などを与える。いくつかの実施形態において、修飾されたヌクレオチド間架橋は、キラルなヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、修飾されたヌクレオチド間架橋は、ホスホロチオエート架橋である。いくつかの実施形態において、修飾されたヌクレオチド間架橋は、置換されたホスホロチオエート架橋である。
特に、本開示は、立体的に無作為なオリゴヌクレオチド調製物が、互いに異なる、例えば、オリゴヌクレオチド鎖中の個々の骨格キラル中心の立体化学的構造において互いに異なる、複数の別個の化学部分を含むという認識を包含している。骨格キラル中心の立体化学を制御しないと、立体的に無作為なオリゴヌクレオチド調製物は、決定されていない量のオリゴヌクレオチド立体異性体を含む、制御されていない組成物を与える。これらの立体異性体は、同じ塩基配列を有し得るが、これらの立体異性体は、少なくともそれらの異なる骨格立体化学に起因して異なる化学部分であり、本明細書に示されるように、異なる特性（例えば、活性、毒性など）を有し得る。特に、本開示は、目的のオリゴヌクレオチドの特定の立体異性体であるか、またはこのような立体異性体を含む、新しい組成物を提供する。いくつかの実施形態において、特定の立体異性体は、例えば、その塩基配列、その長さ、その骨格の架橋パターンおよびその骨格のキラル中心のパターンによって定義されてもよい。当該技術分野で理解されるように、いくつかの実施形態において、塩基配列は、オリゴヌクレオチドにおけるヌクレオシド残基の同一性および／または修飾状態（例えば、標準的な天然にあるヌクレオチド、例えば、アデニン、シトシン、グアノシン、チミンおよびウラシルに対する、糖および／または塩基要素の同一性および／または修飾状態）および／またはこのような残基のハイブリダイゼーションの特徴（すなわち、特定の相補的な残基とハイブリダイズする能力）を指していてもよい。いくつかの実施形態において、提供される組成物の中のオリゴヌクレオチドは、ウィング領域に糖の修飾、例えば、２’−修飾を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物の中のオリゴヌクレオチドは、中央（例えば、コア領域）に、糖の修飾を持たない領域を含む。いくつかの実施形態において、本開示は、所定量の個々のオリゴヌクレオチド種類のオリゴヌクレオチドを含み、個々の種類のオリゴヌクレオチドは、化学的に同一であり、例えば、これらは同じ塩基配列、同じパターンのヌクレオシド修飾（もしあれば、糖および塩基部分に対する修飾）、同じパターンの骨格のキラル中心、および同じパターンの骨格のリン修飾を有する、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。本開示は、特に、特定のオリゴヌクレオチドの個々の立体異性体が、互いに異なる安定性および／または活性（例えば、機能的な特性および／または毒性特性）を示すことができることを示す。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチド中に特定のキラル構造を含めることおよび／または配置することによって達成される特性の改良は、特定の骨格の架橋、残基の修飾などを使用することによって（例えば、特定の種類の修飾されたホスフェート［例えば、ホスホロチオエート、置換されたホスホロチオエートなど］、糖の修飾［例えば、２’−修飾など］、および／または塩基の修飾［例えば、メチル化など］の使用によって）達成されるものに匹敵し得るか、またはよりよいものになり得ることを示す。特に、本開示は、いくつかの実施形態において、場合により、オリゴヌクレオチドの１個以上の他の特徴（例えば、架橋パターン、ヌクレオシド修飾パターンなど）の調節／最適化と組み合わせて、骨格のキラル中心のパターンを最適化することによって、オリゴヌクレオチドの特性（例えば、活性、毒性など）を調節することができることを認識している。本開示の様々な例によって例示されるように、提供されるキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、改良された特性、例えば、低い毒性、改良されたタンパク質結合プロフィール、改良された送達などを示すことができる。
【０３０２】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上の同位体の量の増加を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、例えば、水素、炭素、窒素などの１個以上の元素の１つ以上の同位体によって標識される。いくつかの実施形態において、提供される組成物の中の提供されるオリゴヌクレオチド（例えば、第１の複数のオリゴヌクレオチド）は、塩基の修飾、糖の修飾、および／またはヌクレオチド間架橋の修飾を含み、ここで、オリゴヌクレオチドは、豊富な量の重水素を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ以上の位置で、重水素で標識される（−１Ｈを−２Ｈに置き換える）。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチドに結合した任意の部分（例えば、標的化部分、脂質など）の１個以上の１Ｈが、２Ｈで置換される。このようなオリゴヌクレオチドを、本明細書に記載された任意の組成物または方法に使用することができる。
【０３０３】
いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチド特性は、立体化学（骨格のキラル中心のパターン）および化学修飾（塩基、糖および／またはヌクレオチド間架橋の修飾）を最適化することによって調節することができる。特に、本開示は、立体化学が、化学修飾を含むオリゴヌクレオチドの特性をさらに改良することができることを示す。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドが、ヌクレオシド修飾、キラルなヌクレオチド間架橋および天然のリン酸架橋を含む、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。例えば、ＷＶ−１０９２（ｍＧ＊ＳｍＧｍＣｍＡｍＣ＊ＳＡ＊ＳＡ＊ＳＧ＊ＳＧ＊ＳＧ＊ＳＣ＊ＳＡ＊ＳＣ＊ＲＡ＊ＳＧ＊ＳｍＡｍＣｍＵｍＵ＊ＳｍＣ）は、５’−ウィング領域および３’−ウィング領域に、２’−ＯＭｅ修飾、リン酸架橋およびホスホロチオエート架橋を含み、コア領域にホスホロチオエート架橋を含む。
【０３０４】
いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの特性を予想できないほど大きく改良したオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、驚くべき低い毒性を提供する。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、驚くべき改良されたタンパク質結合プロフィールを提供する。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、驚くべき高められた送達を提供する。いくつかの実施形態において、特定の特性の改良点、例えば、低い毒性、改良されたタンパク質結合プロフィール、および／または高められた送達などは、他の特性、例えば、活性、特異性などを犠牲にすることなく達成される。いくつかの実施形態において、提供される組成物は、低い毒性、改良されたタンパク質結合プロフィール、および／または高められた送達、および改良された活性、安定性、および／または特異性（例えば、標的特異性、開裂部位特異性など）を提供する。改良された活性（例えば、高められた開裂速度、標的特異性、開裂部位特異性の増大など）は、限定されないが、ＷＯ／２０１４／０１２０８１号およびＷＯ／２０１５／１０７４２５号に記載されるものが挙げられる。
【０３０５】
いくつかの実施形態において、骨格のキラル中心のパターンは、増加した安定性を提供する。いくつかの実施形態において、骨格のキラル中心のパターンは、驚くべき増加した活性を提供する。いくつかの実施形態において、骨格のキラル中心のパターンは、増加した安定性と活性を提供する。いくつかの実施形態において、骨格のキラル中心のパターンは、驚くべき低い毒性を提供する。いくつかの実施形態において、骨格のキラル中心のパターンは、驚くべき低い免疫応答を提供する。いくつかの実施形態において、骨格のキラル中心のパターンは、驚くべき低い補体活性化を提供する。いくつかの実施形態において、骨格のキラル中心のパターンは、代替的な経路によって、驚くべき低い補体活性化を提供する。いくつかの実施形態において、骨格のキラル中心のパターンは、驚くべき改良されたタンパク質結合プロフィールを提供する。いくつかの実施形態において、骨格のキラル中心のパターンは、特定のタンパク質に対する驚くべき増加した結合を提供する。いくつかの実施形態において、骨格のキラル中心のパターンは、驚くべき高められた送達を提供する。いくつかの実施形態において、骨格のキラル中心のパターンは、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｓｐ）ｔ（Ｎｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍまたは（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含むか、またはこれらである。いくつかの実施形態において、骨格のキラル中心のパターンは、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｓｐ）ｔ（Ｎｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍまたは（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含むか、またはこれらであり、ここで、ｍ＞２である。いくつかの実施形態において、骨格のキラル中心のパターンは、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｓｐ）ｔ（Ｎｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍまたは（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含むか、またはこれらであり、ここで、ｎは１であり、ｔ＞１であり、ｍ＞２である。いくつかの実施形態において、ｍ＞３である。いくつかの実施形態において、ｍ＞４である。いくつかの実施形態において、骨格のキラル中心のパターンは、１個以上のアキラルな天然のリン酸架橋を含む。
【０３０６】
いくつかの実施形態において、本開示は、化学修飾、例えば、ヌクレオシドおよびヌクレオチド間架橋の修飾が、高められた特性を与えることができることを認識する。いくつかの実施形態において、本開示は、化学修飾と立体化学の組み合わせが、予想できない非常に改良された特性（例えば、生体活性、毒性など）を与えることができることを示す。いくつかの実施形態において、化学的な組み合わせ（例えば、糖、塩基および／またはヌクレオチド間架橋の修飾）を立体化学パターン（例えば、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍまたは（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ）と組み合わせ、驚くべき高められた特性を有するオリゴヌクレオチドおよびその組成物を与える。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、キラリティが制御されており、１個以上の糖部分、１個以上の天然のリン酸架橋、１個以上のホスホロチオエート架橋の２’−修飾と、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍまたは（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍの立体化学パターンとの組み合わせを含み、ｍ＞２である。いくつかの実施形態において、ｎは１、ｔ＞１およびｍ＞２である。いくつかの実施形態において、ｍ＞３である。いくつかの実施形態において、ｍ＞４である。
【０３０７】
いくつかの実施形態において、骨格のキラル中心のパターンは、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｓｐ）ｔ（Ｓｐ）ｍ、（Ｏｐ）ｔ（Ｎｐ）ｎ（Ｏｐ）ｍ、（Ｏｐ）ｔ（Ｓｐ）ｎ（Ｏｐ）ｍ、（Ｓｐ）ｔ（Ｓｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｓｐ）ｔ（Ｎｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、または（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含むか、またはこれらである（Ｏｐは、たとえば天然リン酸架橋のようなアキラルな結合リンを表す）。いくつかの実施形態において、骨格のキラル中心のパターンは、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｏｐ）ｔ（Ｎｐ）ｎ（Ｏｐ）ｍ、（Ｏｐ）ｔ（Ｓｐ）ｎ（Ｏｐ）ｍ、（Ｓｐ）ｔ（Ｓｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｓｐ）ｔ（Ｎｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、または（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含むか、またはこれらであり、オリゴヌクレオチドは、本明細書に記載の１個以上の２’−修飾を含む。いくつかの実施形態において、骨格のキラル中心のパターンは、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｏｐ）ｔ（Ｎｐ）ｎ（Ｏｐ）ｍ、（Ｏｐ）ｔ（Ｓｐ）ｎ（Ｏｐ）ｍ、（Ｓｐ）ｔ（Ｓｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｓｐ）ｔ（Ｎｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、または（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含むか、またはこれらであり、オリゴヌクレオチドは、本明細書に記載の１個以上の２’−Ｆ修飾を含む。いくつかの実施形態において、骨格のキラル中心のパターンは、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｏｐ）ｔ（Ｎｐ）ｎ（Ｏｐ）ｍ、（Ｏｐ）ｔ（Ｓｐ）ｎ（Ｏｐ）ｍ、（Ｓｐ）ｔ（Ｓｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｓｐ）ｔ（Ｎｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、または（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含むか、またはこれらであり、オリゴヌクレオチドは、本明細書に記載の１個以上の２’−ＯＲ修飾を含む。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含むか、または（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍである。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎを含むか、または（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎである。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心のパターンは、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含むか、または（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍである。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）ｔ（Ｓｐ）ｍを含むか、または（Ｓｐ）ｔ（Ｓｐ）ｍであり、場合により、（Ｓｐ）ｔを有する区域と、（Ｓｐ）ｍを有する区域との間に、ｎ個のアキラルなリン酸ジエステルヌクレオチド間架橋および／または立体的に無作為な（キラリティが制御されていない）キラルなヌクレオチド間架橋を含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、その間にｎ個のアキラルなリン酸ジエステルヌクレオチド間架橋が存在する。いくつかの実施形態において、その間にｎ個の立体的に無作為なキラルなヌクレオチド間架橋が存在する。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含むか、またはそれである。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）ｔ（Ｓｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含むか、またはそれである。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）ｔ（Ｎｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含むか、またはそれである。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心のパターンは、（Ｏｐ）ｔ（Ｎｐ）ｎ（Ｏｐ）ｍを含むか、またはそれである。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）ｔ（Ｎｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含むか、またはそれである。いくつかの実施形態において、（Ｓｐ／Ｏｐ）ｎは、少なくとも１個のＯｐと少なくとも１個のＳｐを含む。いくつかの実施形態において、（Ｓｐ／Ｏｐ）ｎは、少なくとも２個のＯｐと少なくとも１個のＳｐを含む。いくつかの実施形態において、（Ｓｐ／Ｏｐ）ｎは、少なくとも２個のＯｐと少なくとも１個のＳｐを含み、この場合において少なくとも２個のＯｐはその間に１個以上のＳｐを有する。いくつかの実施形態において、（Ｎｐ／Ｏｐ）ｎは、少なくとも１個のＯｐと少なくとも１個のＮｐを含む。いくつかの実施形態において、（Ｎｐ／Ｏｐ）ｎは、少なくとも２個のＯｐと少なくとも１個のＮｐを含む。いくつかの実施形態において、（Ｎｐ／Ｏｐ）ｎは、少なくとも２個のＯｐと少なくとも１個のＳｐを含み、この場合において少なくとも２個のＯｐはその間に１個以上のＮｐを有する。いくつかの実施形態において、Ｎｐは、Ｒｐである。いくつかの実施形態において、Ｎｐは、Ｓｐである。いくつかの実施形態において、骨格のキラル中心のパターンは、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｓｐ）ｔ（Ｓｐ）ｍ、（Ｓｐ）ｔ（Ｓｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｓｐ）ｔ（Ｎｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、および（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍのうちの１つ、ならびに（Ｏｐ）ｔ（Ｎｐ）ｎ（Ｏｐ）ｍおよび（Ｏｐ）ｔ（Ｓｐ）ｎ（Ｏｐ）ｍのうちの１つを含み、この場合において各変数は独立して、本開示に記載されるとおりである。いくつかの実施形態において、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｓｐ）ｔ（Ｓｐ）ｍ、（Ｓｐ）ｔ（Ｓｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｓｐ）ｔ（Ｎｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、および（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍのうちの１つ、ならびに（Ｏｐ）ｔ（Ｎｐ）ｎ（Ｏｐ）ｍおよび（Ｏｐ）ｔ（Ｓｐ）ｎ（Ｏｐ）ｍのうちの１つは、重複していてもよく、すなわち１つは他方に含まれる。
【０３０８】
いくつかの実施形態において、ｔおよびｍは、それぞれ独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０より大きい。いくつかの実施形態において、ｔおよびｍは、それぞれ独立して１より大きい。いくつかの実施形態において、ｔおよびｍは、それぞれ独立して２より大きい。いくつかの実施形態において、ｔおよびｍは、それぞれ独立して３より大きい。いくつかの実施形態において、ｔおよびｍは、それぞれ独立して４より大きい。いくつかの実施形態において、ｔおよびｍは、それぞれ独立して５より大きい。いくつかの実施形態において、ｔおよびｍは、それぞれ独立して６より大きい。いくつかの実施形態において、ｔおよびｍは、それぞれ独立して７より大きい。いくつかの実施形態において、ｔおよびｍは、それぞれ独立して８より大きい。いくつかの実施形態において、ｔおよびｍは、それぞれ独立して９より大きい。いくつかの実施形態において、ｔおよびｍは、それぞれ独立して１０より大きい。いくつかの実施形態において、ｔおよびｍは、それぞれ独立して１１より大きい。いくつかの実施形態において、ｔおよびｍは、それぞれ独立して１２より大きい。いくつかの実施形態において、ｔおよびｍは、それぞれ独立して１３より大きい。いくつかの実施形態において、ｔおよびｍは、それぞれ独立して１４より大きい。いくつかの実施形態において、ｔおよびｍは、それぞれ独立して１５より大きい。いくつかの実施形態において、ｔは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０より大きい。いくつかの実施形態において、ｔは１より大きい。いくつかの実施形態において、ｔは２より大きい。いくつかの実施形態において、ｔは２より大きい。いくつかの実施形態において、ｔは３より大きい。いくつかの実施形態において、ｔは４より大きい。いくつかの実施形態において、ｔは５より大きい。いくつかの実施形態において、ｔは６より大きい。いくつかの実施形態において、ｔは７より大きい。いくつかの実施形態において、ｔは８より大きい。いくつかの実施形態において、ｔは９より大きい。いくつかの実施形態において、ｔは１０より大きい。いくつかの実施形態において、ｔは１１より大きい。いくつかの実施形態において、ｔは１２より大きい。いくつかの実施形態において、ｔは１３より大きい。いくつかの実施形態において、ｔは１４より大きい。いくつかの実施形態において、ｔは１５より大きい。いくつかの実施形態において、ｔは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である。いくつかの実施形態において、ｔは１である。いくつかの実施形態において、ｔは２である。いくつかの実施形態において、ｔは３である。いくつかの実施形態において、ｔは４である。いくつかの実施形態において、ｔは５である。いくつかの実施形態において、ｔは６である。いくつかの実施形態において、ｔは７である。いくつかの実施形態において、ｔは８である。いくつかの実施形態において、ｔは９である。いくつかの実施形態において、ｔは１０である。いくつかの実施形態において、ｔは１１である。いくつかの実施形態において、ｔは１２である。いくつかの実施形態において、ｔは１３である。いくつかの実施形態において、ｔは１４である。いくつかの実施形態において、ｔは１５である。いくつかの実施形態において、ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０より大きい。いくつかの実施形態において、ｍは１より大きい。いくつかの実施形態において、ｍは２より大きい。いくつかの実施形態において、ｍは２より大きい。いくつかの実施形態において、ｍは３より大きい。いくつかの実施形態において、ｍは４より大きい。いくつかの実施形態において、ｍは５より大きい。いくつかの実施形態において、ｍは６より大きい。いくつかの実施形態において、ｍは７より大きい。いくつかの実施形態において、ｍは８より大きい。いくつかの実施形態において、ｍは９より大きい。いくつかの実施形態において、ｍは１０より大きい。いくつかの実施形態において、ｍは１１より大きい。いくつかの実施形態において、ｍは１２より大きい。いくつかの実施形態において、ｍは１３より大きい。いくつかの実施形態において、ｍは１４より大きい。いくつかの実施形態において、ｍは１５より大きい。いくつかの実施形態において、ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である。いくつかの実施形態において、ｍは１である。いくつかの実施形態において、ｍは２である。いくつかの実施形態において、ｍは３である。いくつかの実施形態において、ｍは４である。いくつかの実施形態において、ｍは５である。いくつかの実施形態において、ｍは６である。いくつかの実施形態において、ｍは７である。いくつかの実施形態において、ｍは８である。いくつかの実施形態において、ｍは９である。いくつかの実施形態において、ｍは１０である。いくつかの実施形態において、ｍは１１である。いくつかの実施形態において、ｍは１２である。いくつかの実施形態において、ｍは１３である。いくつかの実施形態において、ｍは１４である。いくつかの実施形態において、ｍは１５である。いくつかの実施形態において、ｔ＝ｍである。いくつかの実施形態において、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０より大きい。いくつかの実施形態において、ｎは１より大きい。いくつかの実施形態において、ｎは２より大きい。いくつかの実施形態において、ｎは３より大きい。いくつかの実施形態において、ｎは４より大きい。いくつかの実施形態において、ｎは５より大きい。いくつかの実施形態において、ｎは６より大きい。いくつかの実施形態において、ｎは７より大きい。いくつかの実施形態において、ｎは８より大きい。いくつかの実施形態において、ｎは９より大きい。いくつかの実施形態において、ｎは１０より大きい。いくつかの実施形態において、ｎは１１より大きい。いくつかの実施形態において、ｎは１２より大きい。いくつかの実施形態において、ｎは１３より大きい。いくつかの実施形態において、ｎは１４より大きい。いくつかの実施形態において、ｎは１５より大きい。いくつかの実施形態において、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である。いくつかの実施形態において、ｎは１である。いくつかの実施形態において、ｎは２である。いくつかの実施形態において、ｎは２である。いくつかの実施形態において、ｎは３である。いくつかの実施形態において、ｎは４である。いくつかの実施形態において、ｎは５である。いくつかの実施形態において、ｎは６である。いくつかの実施形態において、ｎは７である。いくつかの実施形態において、ｎは８である。いくつかの実施形態において、ｎは９である。いくつかの実施形態において、ｎは１０である。いくつかの実施形態において、ｎは１１である。いくつかの実施形態において、ｎは１２である。いくつかの実施形態において、ｎは１３である。いくつかの実施形態において、ｎは１４である。いくつかの実施形態において、ｎは１５である。
【０３０９】
いくつかの実施形態において、骨格キラル中心の共通パターンはＳＳＳ、ＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＳ、ＳＯＳ、ＳＳＯＳＳ、ＳＳＳＯＳＳＳ、ＳＳＳＳＯＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＯＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＯＳＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＳＯＳＳＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＳＳＯＳＳＳＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＳＳＳＯＳＳＳＳＳＳＳＳＳ、ＳＯＳＯＳＯＳＯＳ、ＳＳＯＳＯＳＯＳＯＳＳ、ＳＳＳＯＳＯＳＯＳＯＳＳＳ、ＳＳＳＳＯＳＯＳＯＳＯＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＯＳＯＳＯＳＯＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＯＳＯＳＳＳＳＳＳ、ＳＯＳＯＳＳＯＯＳ、ＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳ、ＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳ、ＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳＳＳＳ、ＳＯＳＯＯＳＯＯＳ、ＳＳＯＳＯＯＳＯＯＳＳ、ＳＳＳＯＳＯＯＳＯＯＳＳＳ、ＳＳＳＳＯＳＯＯＳＯＯＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＯＳＯＯＳＯＯＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＯＳＯＯＳＯＯＳＳＳＳＳＳ、ＳＯＳＯＳＳＯＯＳ、ＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＯ、ＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＯＳ、ＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＯＳＳ、ＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＯＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＯＳＳＳＳ、ＳＯＳＯＯＳＯＯＳＯ、ＳＳＯＳＯＯＳＯＯＳＯＳ、ＳＳＳＯＳＯＯＳＯＯＳＯＳ、ＳＳＳＳＯＳＯＯＳＯＯＳＯＳＳ、ＳＳＳＳＳＯＳＯＯＳＯＯＳＯＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＯＳＯＯＳＯＯＳＯＳＳＳＳ、ＳＳＯＳＯＳＳＯＯ、ＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳ、ＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳ、ＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳ、ＯＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳ、ＯＯＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳ、ＯＯＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳ、ＯＯＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳ、ＯＯＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳＳ、ＯＯＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳＳＳおよび／またはＯＯＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳＳＳＳであるか、これらを含み、ここで、Ｏは、非キラルヌクレオチド間架橋であり、Ｓは、Ｓｐキラルなヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、非キラル中心は、ホスホジエステル架橋である。いくつかの実施形態において、Ｓｐ配置のキラル中心は、ホスホロチオエート架橋である。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心の共通パターンは、ＳＳＳ、ＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＳ、ＳＯＳ、ＳＳＯＳＳ、ＳＳＳＯＳＳＳ、ＳＳＳＳＯＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＯＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＯＳＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＳＯＳＳＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＳＳＯＳＳＳＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＳＳＳＯＳＳＳＳＳＳＳＳＳ、ＳＯＳＯＳＯＳＯＳ、ＳＳＯＳＯＳＯＳＯＳＳ、ＳＳＳＯＳＯＳＯＳＯＳＳＳ、ＳＳＳＳＯＳＯＳＯＳＯＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＯＳＯＳＯＳＯＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＯＳＯＳＳＳＳＳＳ、ＳＯＳＯＳＳＯＯＳ、ＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳ、ＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳ、ＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳＳＳＳ、ＳＯＳＯＯＳＯＯＳ、ＳＳＯＳＯＯＳＯＯＳＳ、ＳＳＳＯＳＯＯＳＯＯＳＳＳ、ＳＳＳＳＯＳＯＯＳＯＯＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＯＳＯＯＳＯＯＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＯＳＯＯＳＯＯＳＳＳＳＳＳ、ＳＯＳＯＳＳＯＯＳ、ＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＯ、ＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＯＳ、ＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＯＳＳ、ＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＯＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＯＳＳＳＳ、ＳＯＳＯＯＳＯＯＳＯ、ＳＳＯＳＯＯＳＯＯＳＯＳ、ＳＳＳＯＳＯＯＳＯＯＳＯＳ、ＳＳＳＳＯＳＯＯＳＯＯＳＯＳＳ、ＳＳＳＳＳＯＳＯＯＳＯＯＳＯＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＯＳＯＯＳＯＯＳＯＳＳＳＳ、ＳＳＯＳＯＳＳＯＯ、ＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳ、ＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳ、ＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳ、ＯＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳ、ＯＯＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳ、ＯＯＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳ、ＯＯＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳ、ＯＯＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳＳ、ＯＯＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳＳＳおよびＯＯＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳＳＳＳから選択され、ここで、Ｏは、非キラルヌクレオチド間架橋であり、Ｓは、Ｓｐキラルなヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、非キラル中心は、ホスホジエステル架橋である。いくつかの実施形態において、Ｓｐ配置のキラル中心は、ホスホロチオエート架橋である。
【０３１０】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの５’−末端領域（例えば、５’−ウィング）は、Ｓ、ＳＳ、ＳＳＳ、ＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳまたはＳＳＳＳＳＳの立体化学パターンを含む。いくつかの実施形態において、５’−末端領域は、ＳＳＳの立体化学パターンを含む。いくつかの実施形態において、５’−末端領域は、ＳＳＳＳの立体化学パターンを含む。いくつかの実施形態において、５’−末端領域は、ＳＳＳＳＳの立体化学パターンを含む。いくつかの実施形態において、５’−末端領域は、ＳＳＳＳＳＳの立体化学パターンを含む。いくつかの実施形態において、５’−末端領域は、ＳＳＳＳＳＳＳの立体化学パターンを含む。いくつかの実施形態において、それぞれのＳは、Ｓｐホスホロチオエートヌクレオチド間架橋を表す。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの５’−末端領域（例えば、５’−ウィング）は、Ｓ、ＳＳ、ＳＳＳ、ＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳまたはＳＳＳＳＳＳの立体化学パターンを含み、ここで、第１のＳは、提供されるオリゴヌクレオチドの第１の（５’−末端の）ヌクレオチド間架橋を表す。いくつかの実施形態において、５’−末端領域は、ＳＳＳの立体化学パターンを含み、ここで、第１のＳは、第１のヌクレオチド間架橋を表す。いくつかの実施形態において、５’−末端領域は、ＳＳＳＳの立体化学パターンを含み、ここで、第１のＳは、第１のヌクレオチド間架橋を表す。いくつかの実施形態において、５’−末端領域は、ＳＳＳＳＳの立体化学パターンを含み、ここで、第１のＳは、第１のヌクレオチド間架橋を表す。いくつかの実施形態において、５’−末端領域は、ＳＳＳＳＳＳの立体化学パターンを含み、ここで、第１のＳは、第１のヌクレオチド間架橋を表す。いくつかの実施形態において、５’−末端領域は、ＳＳＳＳＳＳＳの立体化学パターンを含み、ここで、第１のＳは、第１のヌクレオチド間架橋を表す。いくつかの実施形態において、それぞれのＳは、Ｓｐホスホロチオエートのヌクレオチド間架橋を表す。いくつかの実施形態において、５’−末端領域にＳｐヌクレオチド間架橋を含む１個以上のヌクレオチド単位は、独立して、−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、５’−末端領域にＳｐヌクレオチド間架橋を含むそれぞれのヌクレオチド単位は、独立して、−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、５’−末端領域にＳｐヌクレオチド間架橋を含む１個以上のヌクレオチド単位は、独立して、糖修飾を含む。いくつかの実施形態において、５’−末端領域にＳｐヌクレオチド間架橋を含むそれぞれのヌクレオチド単位は、独立して、糖修飾を含む。いくつかの実施形態において、各２’−修飾は同じである。いくつかの実施形態において、糖の修飾は、２’−修飾である。いくつかの実施形態において、２’−修飾は、２’−ＯＲ１である。いくつかの実施形態において、２’−修飾は、２’−Ｆである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの３’−末端領域（例えば、３’−ウィング）は、Ｓ、ＳＳ、ＳＳＳ、ＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳまたはＳＳＳＳＳＳの立体化学パターンを含む。いくつかの実施形態において、３’−末端領域は、ＳＳＳの立体化学パターンを含む。いくつかの実施形態において、３’−末端領域は、ＳＳＳＳの立体化学パターンを含む。いくつかの実施形態において、３’−末端領域は、ＳＳＳＳＳの立体化学パターンを含む。いくつかの実施形態において、３’−末端領域は、ＳＳＳＳＳＳの立体化学パターンを含む。いくつかの実施形態において、３’−末端領域は、ＳＳＳＳＳＳＳの立体化学パターンを含む。いくつかの実施形態において、それぞれのＳは、Ｓｐホスホロチオエートヌクレオチド間架橋を表す。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの３’−末端領域（例えば、３’−ウィング）は、Ｓ、ＳＳ、ＳＳＳ、ＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳまたはＳＳＳＳＳＳの立体化学パターンを含み、ここで、最後のＳは、提供されるオリゴヌクレオチドの最後の（３’−末端の）ヌクレオチド間架橋を表す。いくつかの実施形態において、３’−末端領域は、ＳＳＳの立体化学パターンを含み、ここで、最後のＳは、最後のヌクレオチド間架橋を表す。いくつかの実施形態において、３’−末端領域は、ＳＳＳＳの立体化学パターンを含み、ここで、最後のＳは、最後のヌクレオチド間架橋を表す。いくつかの実施形態において、３’−末端領域は、ＳＳＳＳＳの立体化学パターンを含み、ここで、最後のＳは、最後のヌクレオチド間架橋を表す。いくつかの実施形態において、３’−末端領域は、ＳＳＳＳＳＳの立体化学パターンを含み、ここで、最後のＳは、最後のヌクレオチド間架橋を表す。いくつかの実施形態において、３’−末端領域は、ＳＳＳＳＳＳＳの立体化学パターンを含み、ここで、最後のＳは、最後のヌクレオチド間架橋を表す。いくつかの実施形態において、それぞれのＳは、Ｓｐホスホロチオエートのヌクレオチド間架橋を表す。いくつかの実施形態において、３’−末端領域にＳｐヌクレオチド間架橋を含む１個以上のヌクレオチド単位は、独立して、−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、３’−末端領域にＳｐヌクレオチド間架橋を含むそれぞれのヌクレオチド単位は、独立して、−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、３’−末端領域にＳｐヌクレオチド間架橋を含む１個以上のヌクレオチド単位は、独立して、糖修飾を含む。いくつかの実施形態において、３’−末端領域にＳｐヌクレオチド間架橋を含むそれぞれのヌクレオチド単位は、独立して、糖修飾を含む。いくつかの実施形態において、各２’−修飾は同じである。いくつかの実施形態において、糖の修飾は、２’−修飾である。いくつかの実施形態において、２’−修飾は、２’−ＯＲ１である。いくつかの実施形態において、２’−修飾は、２’−Ｆである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載されるように、５’−末端領域（例えば、５’−ウィング）と３’−末端領域（例えば、３’−末端ウィング）を両方とも含む。いくつかの実施形態において、５’−末端領域は、ＳＳの立体化学パターンを含み、ここで、第１のＳは、提供されるオリゴヌクレオチドの第１のヌクレオチド間架橋を表し、３’−末端領域は、ＳＳの立体化学パターンを含み、ここで、５’−末端領域または３’−末端領域にＳｐヌクレオチド間架橋を含む１個以上のヌクレオチド単位は、−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、５’−末端領域は、ＳＳの立体化学パターンを含み、ここで、第１のＳは、提供されるオリゴヌクレオチドの第１のヌクレオチド間架橋を表し、３’−末端領域は、ＳＳの立体化学パターンを含み、ここで、５’−末端領域または３’−末端領域にＳｐヌクレオチド間架橋を含む１個以上のヌクレオチド単位は、２’−Ｆ糖修飾を含む。いくつかの実施形態において、５’−末端領域は、ＳＳの立体化学パターンを含み、ここで、第１のＳは、提供されるオリゴヌクレオチドの第１のヌクレオチド間架橋を表し、３’−末端領域は、ＳＳの立体化学パターンを含み、ここで、５’−末端領域または３’−末端領域にＳｐヌクレオチド間架橋を含むそれぞれのヌクレオチド単位は、−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、５’−末端領域は、ＳＳの立体化学パターンを含み、ここで、第１のＳは、提供されるオリゴヌクレオチドの第１のヌクレオチド間架橋を表し、３’−末端領域は、ＳＳの立体化学パターンを含み、ここで、５’−末端領域または３’−末端領域にＳｐヌクレオチド間架橋を含むそれぞれのヌクレオチド単位は、２’−Ｆ糖修飾を含む。いくつかの実施形態において、５’−末端領域は、ＳＳＳの立体化学パターンを含み、ここで、第１のＳは、提供されるオリゴヌクレオチドの第１のヌクレオチド間架橋を表し、３’−末端領域は、ＳＳＳの立体化学パターンを含み、ここで、５’−末端領域または３’−末端領域にＳｐヌクレオチド間架橋を含む１つ以上のヌクレオチド単位は、−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、５’−末端領域は、ＳＳＳの立体化学パターンを含み、ここで、第１のＳは、提供されるオリゴヌクレオチドの第１のヌクレオチド間架橋を表し、３’−末端領域は、ＳＳＳの立体化学パターンを含み、ここで、５’−末端領域または３’−末端領域にＳｐヌクレオチド間架橋を含む１つ以上のヌクレオチド単位は、２’−Ｆ糖修飾を含む。いくつかの実施形態において、５’−末端領域は、ＳＳＳの立体化学パターンを含み、ここで、第１のＳは、提供されるオリゴヌクレオチドの第１のヌクレオチド間架橋を表し、３’−末端領域は、ＳＳＳの立体化学パターンを含み、ここで、５’−末端領域または３’−末端領域にＳｐヌクレオチド間架橋を含むそれぞれのヌクレオチド単位は、−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、５’−末端領域は、ＳＳＳの立体化学パターンを含み、ここで、第１のＳは、提供されるオリゴヌクレオチドの第１のヌクレオチド間架橋を表し、３’−末端領域は、ＳＳＳの立体化学パターンを含み、ここで、５’−末端領域または３’−末端領域にＳｐヌクレオチド間架橋を含むそれぞれのヌクレオチド単位は、２’−Ｆ糖修飾を含む。いくつかの実施形態において、５’−末端領域は、ＳＳＳＳの立体化学パターンを含み、ここで、第１のＳは、提供されるオリゴヌクレオチドの第１のヌクレオチド間架橋を表し、３’−末端領域は、ＳＳＳＳの立体化学パターンを含み、ここで、５’−末端領域または３’−末端領域にＳｐヌクレオチド間架橋を含む１個以上のヌクレオチド単位は、−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、５’−末端領域は、ＳＳＳＳの立体化学パターンを含み、ここで、第１のＳは、提供されるオリゴヌクレオチドの第１のヌクレオチド間架橋を表し、３’−末端領域は、ＳＳＳＳの立体化学パターンを含み、ここで、５’−末端領域または３’−末端領域にＳｐヌクレオチド間架橋を含む１つ以上のヌクレオチド単位は、２’−Ｆ糖修飾を含む。いくつかの実施形態において、５’−末端領域は、ＳＳＳＳの立体化学パターンを含み、ここで、第１のＳは、提供されるオリゴヌクレオチドの第１のヌクレオチド間架橋を表し、３’−末端領域は、ＳＳＳＳの立体化学パターンを含み、ここで、５’−末端領域または３’−末端領域にＳｐヌクレオチド間架橋を含むそれぞれのヌクレオチド単位は、−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、５’−末端領域は、ＳＳＳＳの立体化学パターンを含み、ここで、第１のＳは、提供されるオリゴヌクレオチドの第１のヌクレオチド間架橋を表し、３’−末端領域は、ＳＳＳＳの立体化学パターンを含み、ここで、５’−末端領域または３’−末端領域にＳｐヌクレオチド間架橋を含むそれぞれのヌクレオチド単位は、２’−Ｆ糖修飾を含む。いくつかの実施形態において、５’−末端領域は、ＳＳＳＳＳの立体化学パターンを含み、ここで、第１のＳは、提供されるオリゴヌクレオチドの第１のヌクレオチド間架橋を表し、３’−末端領域は、ＳＳＳＳＳの立体化学パターンを含み、ここで、５’−末端領域または３’−末端領域にＳｐヌクレオチド間架橋を含む１つ以上のヌクレオチド単位は、−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、５’−末端領域は、ＳＳＳＳＳの立体化学パターンを含み、ここで、第１のＳは、提供されるオリゴヌクレオチドの第１のヌクレオチド間架橋を表し、３’−末端領域は、ＳＳＳＳＳの立体化学パターンを含み、ここで、５’−末端領域または３’−末端領域にＳｐヌクレオチド間架橋を含む１つ以上のヌクレオチド単位は、２’−Ｆ糖修飾を含む。いくつかの実施形態において、５’−末端領域は、ＳＳＳＳＳの立体化学パターンを含み、ここで、第１のＳは、提供されるオリゴヌクレオチドの第１のヌクレオチド間架橋を表し、３’−末端領域は、ＳＳＳＳＳの立体化学パターンを含み、ここで、５’−末端領域または３’−末端領域にＳｐヌクレオチド間架橋を含むそれぞれのヌクレオチド単位は、−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、５’−末端領域は、ＳＳＳＳＳの立体化学パターンを含み、ここで、
第１のＳは、提供されるオリゴヌクレオチドの第１のヌクレオチド間架橋を表し、３’−末端領域は、ＳＳＳＳＳの立体化学パターンを含み、ここで、５’−末端領域または３’−末端領域にＳｐヌクレオチド間架橋を含むそれぞれのヌクレオチド単位は、２’−Ｆ糖修飾を含む。いくつかの実施形態において、５’−末端領域は、ＳＳＳＳＳＳＳの立体化学パターンを含み、ここで、第１のＳは、提供されるオリゴヌクレオチドの第１のヌクレオチド間架橋を表し、３’−末端領域は、ＳＳＳＳＳＳＳの立体化学パターンを含み、ここで、５’−末端領域または３’−末端領域にＳｐヌクレオチド間架橋を含む１個以上のヌクレオチド単位は、−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、５’−末端領域は、ＳＳＳＳＳＳＳの立体化学パターンを含み、ここで、第１のＳは、提供されるオリゴヌクレオチドの第１のヌクレオチド間架橋を表し、３’−末端領域は、ＳＳＳＳＳＳＳの立体化学パターンを含み、ここで、５’−末端領域または３’−末端領域にＳｐヌクレオチド間架橋を含む１つ以上のヌクレオチド単位は、２’−Ｆ糖修飾を含む。いくつかの実施形態において、５’−末端領域は、ＳＳＳＳＳＳＳの立体化学パターンを含み、ここで、第１のＳは、提供されるオリゴヌクレオチドの第１のヌクレオチド間架橋を表し、３’−末端領域は、ＳＳＳＳＳＳＳの立体化学パターンを含み、ここで、５’−末端領域または３’−末端領域にＳｐヌクレオチド間架橋を含むそれぞれのヌクレオチド単位は、−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、５’−末端領域は、ＳＳＳＳＳＳＳの立体化学パターンを含み、ここで、第１のＳは、提供されるオリゴヌクレオチドの第１のヌクレオチド間架橋を表し、３’−末端領域は、ＳＳＳＳＳＳＳの立体化学パターンを含み、ここで、５’−末端領域または３’−末端領域にＳｐヌクレオチド間架橋を含むそれぞれのヌクレオチド単位は、２’−Ｆ糖修飾を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’−末端領域と３’−末端領域の間に中間領域をさらに含み（例えば、コア領域）、中間領域は、１個以上の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’−末端領域と３’−末端領域の間に中間領域をさらに含み（例えば、コア領域）、中間領域は、１個以上の天然のリン酸架橋と、１個以上のヌクレオチド間架橋とを含む。いくつかの実施形態において、中間領域は、１個以上の糖部分を含み、糖部分は、それぞれ独立して、２’−ＯＲ１修飾を含む。いくつかの実施形態において、中間領域は、２’−Ｆ修飾を含まない１個以上の糖部分を含む。いくつかの実施形態において、中間領域は、１個以上のＳｐヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、中間領域は、１個以上のＳｐヌクレオチド間架橋と、１個以上の天然のリン酸架橋とを含む。いくつかの実施形態において、中間領域は、１個以上のＲｐヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、中間領域は、１個以上のＲｐヌクレオチド間架橋と、１個以上の天然のリン酸架橋とを含む。いくつかの実施形態において、中間領域は、１個以上のＲｐヌクレオチド間架橋と、１個以上のＳｐヌクレオチド間架橋とを含む。
【０３１１】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’−末端領域（例えば、５’−ウィング）に、−Ｆを含む１個以上のヌクレオチド単位を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’−末端領域に、−Ｆを含む２個以上のヌクレオチド単位を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’−末端領域に、−Ｆを含む３個以上のヌクレオチド単位を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’−末端領域に、−Ｆを含む４個以上のヌクレオチド単位を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’−末端領域に、−Ｆを含む５個以上のヌクレオチド単位を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’−末端領域に、−Ｆを含む６個以上のヌクレオチド単位を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’−末端領域に、−Ｆを含む７個以上のヌクレオチド単位を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’−末端領域に、−Ｆを含む８個以上のヌクレオチド単位を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’−末端領域に、−Ｆを含む９個以上のヌクレオチド単位を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’−末端領域に、−Ｆを含む１０個以上のヌクレオチド単位を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’−末端領域に、−Ｆを含む２個以上の連続するヌクレオチド単位を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’−末端領域に、−Ｆを含む３個以上の連続するヌクレオチド単位を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’−末端領域に、−Ｆを含む４個以上の連続するヌクレオチド単位を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’−末端領域に、−Ｆを含む５個以上の連続するヌクレオチド単位を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’−末端領域に、−Ｆを含む６個以上の連続するヌクレオチド単位を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’−末端領域に、−Ｆを含む７個以上の連続するヌクレオチド単位を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’−末端領域に、−Ｆを含む８個以上の連続するヌクレオチド単位を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’−末端領域に、−Ｆを含む９個以上の連続するヌクレオチド単位を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’−末端領域に、−Ｆを含む１０個以上の連続するヌクレオチド単位を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’−末端領域に、−Ｆを含む２個以上の連続するヌクレオチド単位を含み、連続するヌクレオチド単位の第１のヌクレオチド単位は、オリゴヌクレオチドの第１のヌクレオチド単位である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’−末端領域に、−Ｆを含む３個以上の連続するヌクレオチド単位を含み、連続するヌクレオチド単位の第１のヌクレオチド単位は、オリゴヌクレオチドの第１のヌクレオチド単位である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’−末端領域に、−Ｆを含む４個以上の連続するヌクレオチド単位を含み、連続するヌクレオチド単位の第１のヌクレオチド単位は、オリゴヌクレオチドの第１のヌクレオチド単位である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’−末端領域に、−Ｆを含む５個以上の連続するヌクレオチド単位を含み、連続するヌクレオチド単位の第１のヌクレオチド単位は、オリゴヌクレオチドの第１のヌクレオチド単位である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’−末端領域に、−Ｆを含む６個以上の連続するヌクレオチド単位を含み、連続するヌクレオチド単位の第１のヌクレオチド単位は、オリゴヌクレオチドの第１のヌクレオチド単位である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’−末端領域に、−Ｆを含む７個以上の連続するヌクレオチド単位を含み、連続するヌクレオチド単位の第１のヌクレオチド単位は、オリゴヌクレオチドの第１のヌクレオチド単位である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’−末端領域に、−Ｆを含む８個以上の連続するヌクレオチド単位を含み、連続するヌクレオチド単位の第１のヌクレオチド単位は、オリゴヌクレオチドの第１のヌクレオチド単位である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’−末端領域に、−Ｆを含む９個以上の連続するヌクレオチド単位を含み、連続するヌクレオチド単位の第１のヌクレオチド単位は、オリゴヌクレオチドの第１のヌクレオチド単位である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’−末端領域に、−Ｆを含む１０個以上の連続するヌクレオチド単位を含み、連続するヌクレオチド単位の第１のヌクレオチド単位は、オリゴヌクレオチドの第１のヌクレオチド単位である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３’−末端領域（例えば、３’−ウィング）に、−Ｆを含む１個以上のヌクレオチド単位を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３’−末端領域に、−Ｆを含む２個以上のヌクレオチド単位を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３’−末端領域に、−Ｆを含む３個以上のヌクレオチド単位を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３’−末端領域に、−Ｆを含む４個以上のヌクレオチド単位を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３’−末端領域に、−Ｆを含む５個以上のヌクレオチド単位を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３’−末端領域に、−Ｆを含む６個以上のヌクレオチド単位を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３’−ウィングに、−Ｆを含む７個以上のヌクレオチド単位を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３’−末端領域に、−Ｆを含む２個以上のヌクレオチド単位を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３’−末端領域に、−Ｆを含む９個以上のヌクレオチド単位を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３’−末端領域に、−Ｆを含む１０個以上のヌクレオチド単位を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３’−末端領域に、−Ｆを含む２個以上の連続するヌクレオチド単位を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３’−末端領域に、−Ｆを含む３個以上の連続するヌクレオチド単位を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３’−末端領域に、−Ｆを含む４個以上の連続するヌクレオチド単位を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３’−末端領域に、−Ｆを含む５個以上の連続するヌクレオチド単位を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３’−末端領域に、−Ｆを含む６個以上の連続するヌクレオチド単位を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３’−末端領域に、−Ｆを含む７個以上の連続するヌクレオチド単位を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３’−末端領域に、−Ｆを含む８個以上の連続するヌクレオチド単位を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３’−末端領域に、−Ｆを含む９個以上の連続するヌクレオチド単位を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３’−末端領域に、−Ｆを含む１０個以上の連続するヌクレオチド単位を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３’−末端領域に、−Ｆを含む２個以上の連続するヌクレオチド単位を含み、連続するヌクレオチド単位の最後のヌクレオチド単位は、オリゴヌクレオチドの最後のヌクレオチド単位である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３’−末端領域に、−Ｆを含む３個以上の連続するヌクレオチド単位を含み、連続するヌクレオチド単位の最後のヌクレオチド単位は、オリゴヌクレオチドの最後のヌクレオチド単位である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３’−末端領域に、−Ｆを含む４個以上の連続するヌクレオチド単位を含み、連続するヌクレオチド単位の最後のヌクレオチド単位は、オリゴヌクレオチドの最後のヌクレオチド単位である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３’−末端領域に、−Ｆを含む５個以上の連続するヌクレオチド単位を含み、連続するヌクレオチド単位の最後のヌクレオチド単位は、オリゴヌクレオチドの最後のヌクレオチド単位である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３’−末端領域に、−Ｆを含む６個以上の連続するヌクレオチド単位を含み、連続するヌクレオチド単位の最後のヌクレオチド単位は、オリゴヌクレオチドの最後のヌクレオチド単位である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３’−末端領域に、−Ｆを含む７個以上の連続するヌクレオチド単位を含み、連続するヌクレオチド単位の最後のヌクレオチド単位は、オリゴヌクレオチドの最後のヌクレオチド単位である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３’−末端領域に、−Ｆを含む８個以上の連続するヌクレオチド単位を含み、連続するヌクレオチド単位の最後のヌクレオチド単位は、オリゴヌクレオチドの最後のヌクレオチド単位である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３’−末端領域に、−Ｆを含む９個以上の連続するヌクレオチド単位を含み、連続するヌクレオチド単位の最後のヌクレオチド単位は、オリゴヌクレオチドの最後のヌクレオチド単位である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３’−末端領域に、−Ｆを含む１０個以上の連続するヌクレオチド単位を含み、連続するヌクレオチド単位の最後のヌクレオチド単位は、オリゴヌクレオチドの最後のヌクレオチド単位である。いくつかの実施形態において、−Ｆを含むヌクレオチド単位は、−Ｆを含む糖部分を含む。いくつかの実施形態において、−Ｆを含むヌクレオチド単位は、それぞれ、−Ｆを含む糖部分を含む。いくつかの実施形態において、−Ｆを含むヌクレオチド単位は、２’−Ｆ修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、−Ｆを含むヌクレオチド単位は、それぞれ、２’−Ｆ修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載の５’−末端と３’−末端領域の両方を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上のキラルな修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上のキラリティが制御されたキラルな修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋と、１個以上の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、修飾されたヌクレオチド間架橋は、ホスホロチオエート架橋である。いくつかの実施形態において、修飾されたヌクレオチド間架橋は、それ
ぞれ、ホスホロチオエート架橋である。
【０３１２】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、転写物に結合し、転写物のスプライシングパターンを変化させることができる。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、例えば図３５、３６、３７、３８などに記載されているように、１つ以上の適切な条件の下で相当するオリゴヌクレオチドよりも高い効率でエキソンのエキソンスキッピングを提供する。いくつかの実施形態において、提供されるスキッピング効率は、例えば図３５、３６、３７、３８などに記載されているように、１つ以上の適切な条件の下で相当するオリゴヌクレオチドのスキッピング効率と比較すると、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１１０％、１２０％、１３０％、１４０％、１５０％、１６０％、１７０％、１８０％、１９０％、またはもっと多く、または２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１１倍、１２倍、１３倍、１４倍、１５倍、１６倍、１７倍、１８倍、１９倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、またはもっと多い。
【０３１３】
いくつかの実施形態において、本開示は、２’−Ｆ修飾が、とりわけ、エキソンスキッピング効率を改善し得ることを示す。いくつかの実施形態において、本開示は、Ｓｐヌクレオチド間架橋が、とりわけ、５’−末端および３’−末端でオリゴヌクレオチドの安定性を改善し得ることを示す。いくつかの実施形態において、本開示は、とりわけ、天然のリン酸架橋および／またはＲｐヌクレオチド間架橋が、系からのオリゴヌクレオチドの除去を改善し得ることを示す。当業者によって理解されるように、当該技術分野で公知の様々なアッセイを利用して、本開示に従ってそのような特性を評価することができる。
【０３１４】
いくつかの実施形態において、複数のオリゴヌクレオチドの共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの塩基配列を含むか、またはこの配列からなり、複数のオリゴヌクレオチドは、ＳＳＳ、ＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＳ、ＳＯＳ、ＳＳＯＳＳ、ＳＳＳＯＳＳＳ、ＳＳＳＳＯＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＯＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＯＳＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＳＯＳＳＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＳＳＯＳＳＳＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＳＳＳＯＳＳＳＳＳＳＳＳＳ、ＳＯＳＯＳＯＳＯＳ、ＳＳＯＳＯＳＯＳＯＳＳ、ＳＳＳＯＳＯＳＯＳＯＳＳＳ、ＳＳＳＳＯＳＯＳＯＳＯＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＯＳＯＳＯＳＯＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＯＳＯＳＳＳＳＳＳ、ＳＯＳＯＳＳＯＯＳ、ＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳ、ＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳ、ＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳＳＳＳ、ＳＯＳＯＯＳＯＯＳ、ＳＳＯＳＯＯＳＯＯＳＳ、ＳＳＳＯＳＯＯＳＯＯＳＳＳ、ＳＳＳＳＯＳＯＯＳＯＯＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＯＳＯＯＳＯＯＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＯＳＯＯＳＯＯＳＳＳＳＳＳ、ＳＯＳＯＳＳＯＯＳ、ＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＯ、ＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＯＳ、ＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＯＳＳ、ＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＯＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＯＳＳＳＳ、ＳＯＳＯＯＳＯＯＳＯ、ＳＳＯＳＯＯＳＯＯＳＯＳ、ＳＳＳＯＳＯＯＳＯＯＳＯＳ、ＳＳＳＳＯＳＯＯＳＯＯＳＯＳＳ、ＳＳＳＳＳＯＳＯＯＳＯＯＳＯＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＯＳＯＯＳＯＯＳＯＳＳＳＳ、ＳＳＯＳＯＳＳＯＯ、ＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳ、ＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳ、ＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳ、ＯＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳ、ＯＯＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳ、ＯＯＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳ、ＯＯＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳ、ＯＯＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳＳ、ＯＯＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳＳＳおよび／またはＯＯＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳＳＳＳを含む骨格キラル中心の共通パターンを有し、ここで、Ｏは、非キラルヌクレオチド間架橋であり、Ｓは、Ｓｐヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、複数のオリゴヌクレオチドは、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの塩基配列またはＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの１５個の連続する塩基を含むか、またはこの配列からなる共通の塩基配列を共有し、４０塩基長以下の長さを有し、ＳＳＳＳを含む骨格キラル中心の共通パターンを有し、ここで、Ｓは、Ｓｐ配置のホスホロチオエート架橋であり、さらに、Ｒｐ配置のホスホロチオエート、ホスホジエステルまたはホスホロジチオエートのうち１つ以上を含む。いくつかの実施形態において、複数のオリゴヌクレオチドは、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの塩基配列またはＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの１５個の連続する塩基を含むか、またはこの配列からなる共通の塩基配列を有し、４０塩基長以下の長さを有し、ＳＳＳＳの配列を含む骨格キラル中心の共通パターンを有し、ここで、Ｓは、Ｓｐ配置のホスホロチオエートであり、さらに、Ｒｐ配置のホスホロチオエート、ホスホジエステルまたはホスホロジチオエートのうち１つ以上を含む。いくつかの実施形態において、複数のオリゴヌクレオチドは、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの塩基配列またはＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの１５個の連続する塩基を含むか、またはこの配列からなる共通の塩基配列を有し、４０塩基長以下の長さを有し、Ｓｐ配置の４個のホスホロチオエートを含む骨格キラル中心の共通パターンを有し、ここで、Ｓｐ配置の４個のホスホロチオエートは、連続していてもよく、非連続であってもよく、さらに、Ｒｐ配置のホスホロチオエート、ホスホジエステルまたはホスホロジチオエートのうち１つ以上を含む。いくつかの実施形態において、複数のオリゴヌクレオチドは、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの塩基配列またはＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの１５個の連続する塩基を含むか、またはこの配列からなる共通の塩基配列を有し、４０塩基長以下の長さを有し、Ｓｐ配置の５個のホスホロチオエートを含む骨格キラル中心の共通パターンを有し、ここで、Ｓｐ配置の５個のホスホロチオエートは、連続していてもよく、非連続であってもよく、さらに、Ｒｐ配置のホスホロチオエート、ホスホジエステルまたはホスホロジチオエートのうち２つ以上を含む。
【０３１５】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上の修飾された糖部分を含む。
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、４個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、６個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、７個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、８個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、９個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１０個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１１個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１２個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１３個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１４個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１５個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１６個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１７個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１８個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１９個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２０個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２１個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２２個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２３個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２４個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２５個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３０個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、修飾された糖部分は、２’−修飾を含む。いくつかの実施形態において、修飾された糖部分は、２’−修飾を含む。いくつかの実施形態において、２’−修飾は、２’−ＯＲ１である。いくつかの実施形態において、２’−修飾は、２’−ＯＭｅである。いくつかの実施形態において、２’−修飾は、２’−ＭＯＥである。いくつかの実施形態において、２’−修飾は、ＬＮＡ糖修飾である。いくつかの実施形態において、２’−修飾は、２’−Ｆである。いくつかの実施形態において、各糖修飾は、独立して２’−修飾である。いくつかの実施形態において、各糖修飾は、独立して２’−ＯＲ１または２’−Ｆである。いくつかの実施形態において、各糖修飾は、独立して２’−ＯＲ１または２’−Ｆであり、ここで、Ｒ１は、場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態において、各糖修飾は、独立して２’−ＯＲ１または２’−Ｆであり、ここで、少なくとも１つは２’−Ｆである。いくつかの実施形態において、各糖修飾は、独立して２’−ＯＲ１または２’−Ｆであり、ここで、Ｒ１は、場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、少なくとも１つは、２’−ＯＲ１である。いくつかの実施形態において、各糖修飾は、独立して２’−ＯＲ１または２’−Ｆであり、少なくとも１つは２’−Ｆであり、少なくとも１つは２’−ＯＲ１である。いくつかの実施形態において、各糖修飾は、独立して２’−ＯＲ１または２’−Ｆであり、ここで、Ｒ１は、場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、少なくとも１つは２’−Ｆであり、少なくとも１つは２’−ＯＲ１である。
【０３１６】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の５％以上が修飾されている。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の１０％以上が修飾されている。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の１５％以上が修飾されている。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の２０％以上が修飾されている。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の２５％以上が修飾されている。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の３０％以上が修飾されている。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の３５％以上が修飾されている。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の４０％以上が修飾されている。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の４５％以上が修飾されている。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の５０％以上が修飾されている。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の５５％以上が修飾されている。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の６０％以上が修飾されている。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の６５％以上が修飾されている。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の７０％以上が修飾されている。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の７５％以上が修飾されている。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の８０％以上が修飾されている。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の８５％以上が修飾されている。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の９０％以上が修飾されている。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の９５％以上が修飾されている。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのそれぞれの糖部分が修飾されている。いくつかの実施形態において、修飾された糖部分は、２’−修飾を含む。いくつかの実施形態において、修飾された糖部分は、２’−修飾を含む。いくつかの実施形態において、２’−修飾は、２’−ＯＲ１である。いくつかの実施形態において、２’−修飾は、２’−ＯＭｅである。いくつかの実施形態において、２’−修飾は、２’−ＭＯＥである。いくつかの実施形態において、２’−修飾は、ＬＮＡ糖修飾である。いくつかの実施形態において、２’−修飾は、２’−Ｆである。いくつかの実施形態において、各糖修飾は、独立して２’−修飾である。いくつかの実施形態において、各糖修飾は、独立して２’−ＯＲ１または２’−Ｆである。いくつかの実施形態において、各糖修飾は、独立して２’−ＯＲ１または２’−Ｆであり、ここで、Ｒ１は、場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態において、各糖修飾は、独立して２’−ＯＲ１または２’−Ｆであり、ここで、少なくとも１つは２’−Ｆである。いくつかの実施形態において、各糖修飾は、独立して２’−ＯＲ１または２’−Ｆであり、ここで、Ｒ１は、場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、少なくとも１つは、２’−ＯＲ１である。いくつかの実施形態において、各糖修飾は、独立して２’−ＯＲ１または２’−Ｆであり、少なくとも１つは２’−Ｆであり、少なくとも１つは２’−ＯＲ１である。いくつかの実施形態において、各糖修飾は、独立して２’−ＯＲ１または２’−Ｆであり、ここで、Ｒ１は、場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、少なくとも１つは２’−Ｆであり、少なくとも１つは２’−ＯＲ１である。
【０３１７】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上の２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２個以上の２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３個以上の２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、４個以上の２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５個以上の２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、６個以上の２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、７個以上の２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、８個以上の２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、９個以上の２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１０個以上の２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１１個以上の２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１２個以上の２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１３個以上の２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１４個以上の２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１５個以上の２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１６個以上の２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１７個以上の２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１８個以上の２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１９個以上の２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２０個以上の２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２１個以上の２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２２個以上の２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２３個以上の２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２４個以上の２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２５個以上の２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３０個以上の２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３５個以上の２’−Ｆを含む。
【０３１８】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個の２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２個の２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３個の２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、４個の２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５個の２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、６個の２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、７個の２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、８個の２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、９個の２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１０個の２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１１個の２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１２個の２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１３個の２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１４個の２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１５個の２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１６個の２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１７個の２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１８個の２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１９個の２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２０個の２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２１個の２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２２個の２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２３個の２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２４個の２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２５個の２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３０個の２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３５個の２’−Ｆを含む。
【０３１９】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上の連続する２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２個以上の連続する２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３個以上の連続する２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、４個以上の連続する２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５個以上の連続する２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、６個以上の連続する２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、７個以上の連続する２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、８個以上の連続する２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、９個以上の連続する２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１０個以上の連続する２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１１個以上の連続する２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１２個以上の連続する２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１３個以上の連続する２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１４個以上の連続する２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１５個以上の連続する２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド  は、１６個以上の連続する２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１７個以上の連続する２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１８個以上の連続する２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１９個以上の連続する２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２０個以上の連続する２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２１個以上の連続する２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２２個以上の連続する２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２３個以上の連続する２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２４個以上の連続する２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２５個以上の連続する２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３０個以上の連続する２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３５個以上の連続する２’−Ｆを含む。
【０３２０】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２個の連続する２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３個の連続する２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、４個の連続する２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５個の連続する２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、６個の連続する２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、７個の連続する２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、８個の連続する２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、９個の連続する２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１０個の連続する２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１１個の連続する２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１２個の連続する２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１３個の連続する２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１４個の連続する２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１５個の連続する２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１６個の連続する２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１７個の連続する２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１８個の連続する２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１９個の連続する２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２０個の連続する２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２１個の連続する２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２２個の連続する２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２３個の連続する２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２４個の連続する２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２５個の連続する２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３０個の連続する２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３５個の連続する２’−Ｆを含む。
【０３２１】
いくつかの実施形態において、２’−修飾を含むヌクレオシドの後に、修飾されたヌクレオチド間架橋が続く。いくつかの実施形態において、２’−修飾を含むヌクレオシドの前に、修飾されたヌクレオチド間架橋がある。いくつかの実施形態において、修飾されたヌクレオチド間架橋は、キラルなヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、修飾されたヌクレオチド間架橋は、ホスホロチオエートである。いくつかの実施形態において、キラルなヌクレオチド間架橋は、Ｓｐである。いくつかの実施形態において、２’−修飾を含むヌクレオシドの後に、Ｓｐキラルなヌクレオチド間架橋が続く。いくつかの実施形態において、２’−Ｆを含むヌクレオシドの後に、Ｓｐキラルなヌクレオチド間架橋が続く。いくつかの実施形態において、２’−修飾を含むヌクレオシドの前に、Ｓｐキラルなヌクレオチド間架橋がある。いくつかの実施形態において、２’−Ｆを含むヌクレオシドの前に、Ｓｐキラルなヌクレオチド間架橋がある。いくつかの実施形態において、キラルなヌクレオチド間架橋は、Ｒｐである。いくつかの実施形態において、２’−修飾を含むヌクレオシドの後に、Ｒｐキラルなヌクレオチド間架橋が続く。いくつかの実施形態において、２’−Ｆを含むヌクレオシドの後に、Ｒｐキラルなヌクレオチド間架橋が続く。いくつかの実施形態において、２’−修飾を含むヌクレオシドの前に、Ｒｐキラルなヌクレオチド間架橋がある。いくつかの実施形態において、２’−Ｆを含むヌクレオシドの前に、Ｒｐキラルなヌクレオチド間架橋がある。
【０３２２】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、交互に並ぶ２’−Ｆ修飾された糖部分と、２’−ＯＲ１修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、交互に並ぶ２’−Ｆ修飾された糖部分と、２’−ＯＭｅ修飾された糖部分を含み、例えば［（２’−Ｆ）（２’−ＯＭｅ）］ｘ、［（２’−ＯＭｅ）２’−Ｆ）］ｘなどであり、ｘは１〜５０である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも２対の交互に並ぶ２’−Ｆおよび２’−ＯＭｅ修飾を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、交互に並ぶホスホジエステルおよびホスホロチオエートのヌクレオチド間架橋を含み、例えば［（ＰＯ）（ＰＳ）］ｘ、［（ＰＳ）（ＰＯ）］ｘなどを含み、ｘは１〜５０である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも２対の交互に並ぶホスホジエステルおよびホスホロチオエートのヌクレオチド間架橋を含む。
【０３２３】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上の天然のリン酸架橋と、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋とを含む。
【０３２４】
提供されるオリゴヌクレオチドは、様々な数の天然のリン酸架橋を含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、天然のリン酸架橋を含まない。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２個以上の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３個以上の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、４個以上の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５個以上の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、６個以上の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、７個以上の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、８個以上の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、９個以上の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１０個以上の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１５個以上の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２０個以上の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２５個以上の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３０個以上の天然のリン酸架橋を含む。
【０３２５】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の５％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の１０％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の１５％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の２０％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の２５％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の３０％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の３５％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の４０％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の４５％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の５０％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の５５％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の６０％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の６５％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の７０％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の７５％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の８０％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の８５％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域のヌクレオチド間架橋の９０％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域のヌクレオチド間架橋の９５％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域のそれぞれのヌクレオチド間架橋は、天然のリン酸架橋である。
【０３２６】
いくつかの実施形態において、コア領域は、２個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、３個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、４個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、５個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、６個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、７個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、８個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、９個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、１０個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、１１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、１２個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、１３個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、１４個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、１５個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、２個または連続する修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、３個または連続する修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、４個または連続する修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、５個または連続する修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、６個または連続する修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、７個または連続する修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、８個または連続する修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、９個または連続する修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、１０個または連続する修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、１１個または連続する修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、１２個または連続する修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、１３個または連続する修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、１４個または連続する修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、１５個または連続する修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コア領域中のそれぞれのヌクレオチド間架橋は、独立して、修飾されたヌクレオチド間架橋である。
【０３２７】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の５％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の１０％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の１５％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の２０％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の２５％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の３０％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の３５％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の４０％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の４５％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の５０％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の５５％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の６０％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の６５％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の７０％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の７５％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の８０％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の８５％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、コア領域のヌクレオチド間架橋の９０％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、コア領域のヌクレオチド間架橋の９５％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、コア領域のそれぞれのヌクレオチド間架橋は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。
【０３２８】
いくつかの実施形態において、本開示は、第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を提供し、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を有し；
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、１個以上の修飾された糖部分を含むか、または、１個以上の天然のリン酸架橋と、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋とを含む。
【０３２９】
いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、１個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、４個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、６個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、７個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、８個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、９個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１０個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１５個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２０個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２５個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３０個以上の修飾された糖部分を含む。
【０３３０】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の５％以上が修飾されている。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の１０％以上が修飾されている。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の１５％以上が修飾されている。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の２０％以上が修飾されている。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の２５％以上が修飾されている。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の３０％以上が修飾されている。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の３５％以上が修飾されている。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の４０％以上が修飾されている。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の４５％以上が修飾されている。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の５０％以上が修飾されている。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の５５％以上が修飾されている。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の６０％以上が修飾されている。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の６５％以上が修飾されている。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の７０％以上が修飾されている。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の７５％以上が修飾されている。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の８０％以上が修飾されている。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の８５％以上が修飾されている。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の９０％以上が修飾されている。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の９５％以上が修飾されている。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのそれぞれの糖部分が修飾されている。
【０３３１】
いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、１個以上の天然のリン酸架橋と、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋とを含む。
【０３３２】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の５％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の１０％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の１５％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の２０％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の２５％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の３０％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の３５％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の４０％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の４５％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の５０％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の５５％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の６０％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の６５％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の７０％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の７５％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の８０％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の８５％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の９０％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の９５％以上が、天然のリン酸架橋である。
【０３３３】
提供されるオリゴヌクレオチドは、様々な数の修飾されたヌクレオチド間架橋を含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、４個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、６個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、７個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、８個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、９個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１０個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１２個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１３個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１４個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１５個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２０個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２５個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３０個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。
【０３３４】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の５％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の１０％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の１５％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の２０％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の２５％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の３０％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の３５％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の４０％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の４５％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の５０％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の５５％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の６０％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の６５％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の７０％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の７５％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の８０％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の８５％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の９０％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の９５％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのそれぞれのヌクレオチド間架橋は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。
【０３３５】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約９５％以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約９０％以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約８５％以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約８０％以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約７０％以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約６０％以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約５０％以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約４０％以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約３０％以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２０％以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約１０％以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約５％以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第一の複数のオリゴヌクレオチドの各糖部分は独立して修飾される。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２５個以下の連続する修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２０個以下の連続する修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約１５個以下の連続する修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約１０個以下の連続する修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約９個以下の連続する修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約８個以下の連続する修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約７個以下の連続する修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約６個以下の連続する修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約５個以下の連続する修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約４個以下の連続する修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約３個以下の連続する修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２個以下の連続する修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２５個以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２０個以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約１５個以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約１０個以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約５個以下の修飾されていない糖部分を含む。
【０３３６】
いくつかの実施形態において、提供される組成物は、望ましくない標的および／または生物学的機能が抑制されるように転写スプライシングを変更する。いくつかの実施形態において、そのような場合、提供される組成物は、ハイブリダイゼーション後に転写物の開裂を誘発することもできる。
【０３３７】
いくつかの実施形態において、提供される組成物は、転写スプライシングを変更し、その結果、所望の標的および／または生物学的機能が増強される。いくつかの実施形態において、提供される組成物は、化学修飾、立体化学および／またはこれらの組み合わせを組み込むことによって、接触後の標的転写物の開裂を効果的に抑制または防止する。
【０３３８】
いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、１個以上の修飾された糖部分と、修飾されたヌクレオチド間架橋とを含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、２個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、３個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、４個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、５個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、１０個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約１５個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約２０個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約２５個以上の修飾された糖部分を含む。
【０３３９】
いくつかの実施形態において、第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドの中の糖部分の約５％が、修飾された糖部分である。いくつかの実施形態において、第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドの中の糖部分の約１０％以上が、修飾された糖部分である。いくつかの実施形態において、第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドの中の糖部分の約２０％以上が、修飾された糖部分である。いくつかの実施形態において、第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドの中の糖部分の約３０％以上が、修飾された糖部分である。いくつかの実施形態において、第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドの中の糖部分の約４０％以上が、修飾された糖部分である。いくつかの実施形態において、第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドの中の糖部分の約５０％以上が、修飾された糖部分である。いくつかの実施形態において、第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドの中の糖部分の約６０％以上が、修飾された糖部分である。いくつかの実施形態において、第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドの中の糖部分の約７０％以上が、修飾された糖部分である。いくつかの実施形態において、第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドの中の糖部分の約８０％以上が、修飾された糖部分である。いくつかの実施形態において、第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドの中の糖部分の約８５％以上が、修飾された糖部分である。いくつかの実施形態において、第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドの中の糖部分の約９０％以上が、修飾された糖部分である。いくつかの実施形態において、第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドの中の糖部分の約９５％以上が、修飾された糖部分である。
【０３４０】
いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約２５個以下の連続する修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約２０個以下の連続する修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約１５個以下の連続する修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約１０個以下の連続する修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約９個以下の連続する修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約８個以下の連続する修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約７個以下の連続する修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約６個以下の連続する修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約５個以下の連続する修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約４個以下の連続する修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約３個以下の連続する修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約２個以下の連続する修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約２５個以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約２０個以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約１５個以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約１０個以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約５個以下の修飾されていない糖部分を含む。
【０３４１】
いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約９５％以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約９０％以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約８５％以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約８０％以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約７０％以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約６０％以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約５０％以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約４０％以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約３０％以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約２０％以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約１０％以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約５％以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約１５個以下の連続する修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約１０個以下の連続する修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約９個以下の連続する修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約８個以下の連続する修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約７個以下の連続する修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約６個以下の連続する修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約５個以下の連続する修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約４個以下の連続する修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約３個以下の連続する修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約２個以下の連続する修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約２５個以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約２０個以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約１５個以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約１０個以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約５個以下の修飾されていない糖部分を含む。
【０３４２】
いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約９５％以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約９０％以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約８５％以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約８０％以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約７５％以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約７０％以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約６５％以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約６０％以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約５５％以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約５０％以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約４５％以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約４０％以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約３５％以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約３０％以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約２０％以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約１０％以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約５％以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドそれぞれの糖部分が、独立して修飾されている。
【０３４３】
いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドのそれぞれのオリゴヌクレオチドは、２個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドのそれぞれのオリゴヌクレオチドは、３個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドのそれぞれのオリゴヌクレオチドは、４個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドのそれぞれのオリゴヌクレオチドは、５個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドのそれぞれのオリゴヌクレオチドは、１０個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドのそれぞれのオリゴヌクレオチドは、約１５個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドのそれぞれのオリゴヌクレオチドは、約２０個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドのそれぞれのオリゴヌクレオチドは、約２５個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。
【０３４４】
いくつかの実施形態において、第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドの約５％のヌクレオチド間架橋が、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドの約１０％のヌクレオチド間架橋が、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドの約２０％のヌクレオチド間架橋が、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドの約３０％のヌクレオチド間架橋が、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドの約４０％のヌクレオチド間架橋が、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドの約５０％のヌクレオチド間架橋が、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドの約６０％のヌクレオチド間架橋が、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドの約７０％のヌクレオチド間架橋が、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドの約８０％のヌクレオチド間架橋が、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドの約８５％のヌクレオチド間架橋が、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドの約９０％のヌクレオチド間架橋が、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドの約９５％のヌクレオチド間架橋が、修飾されたヌクレオチド間架橋である。
【０３４５】
いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約２５個以下の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約２０個以下の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約１５個以下の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約１０個以下の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約９個以下の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約８個以下の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約７個以下の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約６個以下の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約５個以下の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約４個以下の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約３個以下の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約２個以下の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約２５個以下の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約２０個以下の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約１５個以下の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約１０個以下の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約５個以下の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約９５％以下の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約９０％以下の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約８５％以下の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約８０％以下の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約７０％以下の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約６０％以下の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約５０％以下の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約４０％以下の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約３０％以下の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約２０％以下の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約１０％以下の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約５％以下の天然のリン酸架橋を含む。
【０３４６】
いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、ＤＮＡヌクレオチドを含まない。ＤＮＡヌクレオチドは、糖部分が、修飾されていないＤＮＡ糖部分であり、ヌクレオチド間架橋が、天然のリン酸架橋である、ヌクレオチドである。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、２個以下のＤＮＡヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、３個以下のＤＮＡヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、４個以下のＤＮＡヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、５個以下のＤＮＡヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、６個以下のＤＮＡヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、７個以下のＤＮＡヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、８個以下のＤＮＡヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、９個以下のＤＮＡヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、１０個以下のＤＮＡヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、１１個以下のＤＮＡヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、１２個以下のＤＮＡヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、１３個以下のＤＮＡヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、１４個以下のＤＮＡヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、１５個以下のＤＮＡヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、２０個以下のＤＮＡヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、２５個以下のＤＮＡヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、３０個以下のＤＮＡヌクレオチドを含む。
【０３４７】
いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、２個以下の連続するＤＮＡヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、３個以下の連続するＤＮＡヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、４個以下の連続するＤＮＡヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、５個以下の連続するＤＮＡヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、６個以下の連続するＤＮＡヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、７個以下の連続するＤＮＡヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、８個以下の連続するＤＮＡヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、９個以下の連続するＤＮＡヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、１０個以下の連続するＤＮＡヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、１１個以下の連続するＤＮＡヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、１２個以下の連続するＤＮＡヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、１３個以下の連続するＤＮＡヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、１４個以下の連続するＤＮＡヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、１５個以下の連続するＤＮＡヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、２０個以下の連続するＤＮＡヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、２５個以下の連続するＤＮＡヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、３０個以下の連続するＤＮＡヌクレオチドを含む。
【０３４８】
いくつかの実施形態において、リファレンス条件と比較して、提供されるキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、驚くほど有効である。いくつかの実施形態において、所望の生物学的効果（例えば、所望のｍＲＮＡ、タンパク質などの量の増加、望ましくないｍＲＮＡ、タンパク質などの量の減少によって測定されるような）は、５倍、１０倍、１５倍、２０倍、２５倍、３０倍、４０倍、５０倍または１００倍である。いくつかの実施形態において、変化は、リファレンス条件と比較した、所望のｍＲＮＡ量の増加によって測定される。いくつかの実施形態において、変化は、リファレンス条件と比較した、望ましくないｍＲＮＡ量の減少によって測定される。いくつかの実施形態において、リファレンス条件は、オリゴヌクレオチド処理が存在しないことである。いくつかの実施形態において、リファレンス条件は、同じ塩基配列と同じ化学修飾を有するオリゴヌクレオチドの立体的に無作為な組成物である。
【０３４９】
いくつかの実施形態において、所望の生物学的効果は、２倍を超えて増強される。いくつかの実施形態において、所望の生物学的効果は、３倍を超えて増強される。いくつかの実施形態において、所望の生物学的効果は、４倍を超えて増強される。いくつかの実施形態において、所望の生物学的効果は、５倍を超えて増強される。いくつかの実施形態において、所望の生物学的効果は、６倍を超えて増強される。いくつかの実施形態において、所望の生物学的効果は、７倍を超えて増強される。いくつかの実施形態において、所望の生物学的効果は、８倍を超えて増強される。いくつかの実施形態において、所望の生物学的効果は、９倍を超えて増強される。いくつかの実施形態において、所望の生物学的効果は、１０倍を超えて増強される。いくつかの実施形態において、所望の生物学的効果は、１１倍を超えて増強される。いくつかの実施形態において、所望の生物学的効果は、１２倍を超えて増強される。いくつかの実施形態において、所望の生物学的効果は、１３倍を超えて増強される。いくつかの実施形態において、所望の生物学的効果は、１４倍を超えて増強される。いくつかの実施形態において、所望の生物学的効果は、１５倍を超えて増強される。いくつかの実施形態において、所望の生物学的効果は、２０倍を超えて増強される。いくつかの実施形態において、所望の生物学的効果は、２５倍を超えて増強される。いくつかの実施形態において、所望の生物学的効果は、３０倍を超えて増強される。いくつかの実施形態において、所望の生物学的効果は、３５倍を超えて増強される。いくつかの実施形態において、所望の生物学的効果は、４０倍を超えて増強される。いくつかの実施形態において、所望の生物学的効果は、４５倍を超えて増強される。いくつかの実施形態において、所望の生物学的効果は、５０倍を超えて増強される。いくつかの実施形態において、所望の生物学的効果は、６０倍を超えて増強される。いくつかの実施形態において、所望の生物学的効果は、７０倍を超えて増強される。いくつかの実施形態において、所望の生物学的効果は、８０倍を超えて増強される。いくつかの実施形態において、所望の生物学的効果は、９０倍を超えて増強される。いくつかの実施形態において、所望の生物学的効果は、１００倍を超えて増強される。いくつかの実施形態において、所望の生物学的効果は、２００倍を超えて増強される。いくつかの実施形態において、所望の生物学的効果は、５００倍を超えて増強される。
【０３５０】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２個のウィング領域と、１個のコア領域とを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’−ウィング−コア−ウィング−３’構造を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’−ウィング−コア−ウィング−３’ギャップマー構造のものである。いくつかの実施形態において、２個のウィング領域は、同一である。いくつかの実施形態において、２個のウィング領域は、異なっている。いくつかの実施形態において、２個のウィング領域は、化学修飾が同一である。いくつかの実施形態において、２個のウィング領域は、２’−修飾が同一である。いくつかの実施形態において、２個のウィング領域は、ヌクレオチド間架橋の修飾が同一である。いくつかの実施形態において、２個の領域は、骨格のキラル中心のパターンが同一である。いくつかの実施形態において、２個のウィング領域は、骨格の架橋パターンが同一である。いくつかの実施形態において、２個のウィング領域は、骨格の架橋の種類のパターンが同一である。いくつかの実施形態において、２個のウィング領域は、骨格のリン修飾が同一である。
【０３５１】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個のウィング領域と、１個のコア領域とを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’−ウィング−コア−３’ヘミマー構造を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’−ウィング−コア−３’ヘミマー構造のものである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’−コア−ウィング−３’ヘミマー構造を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’−コア−ウィング−３’ヘミマー構造のものである。
【０３５２】
ウィング領域は、ウィング領域がコア領域とは異なる構造特徴を含むという点で、コア領域とは異なっていてもよい。例えば、いくつかの実施形態において、ウィング領域は、異なる糖修飾、塩基修飾、ヌクレオチド間架橋、ヌクレオチド間架橋の立体化学などを有するという点で、コア領域と異なる。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、糖の異なる２’−修飾を有するという点で、コア領域と異なる。
【０３５３】
いくつかの実施形態において、ウィング領域とコア領域との間のヌクレオチド間架橋は、ウィング領域の一部と考えられる。いくつかの実施形態において、５’−ウィング領域とコア領域との間のヌクレオチド間架橋は、ウィング領域の一部と考えられる。いくつかの実施形態において３’−ウィング領域とコア領域との間のヌクレオチド間架橋は、ウィング領域の一部と考えられる。いくつかの実施形態において、ウィング領域とコア領域との間のヌクレオチド間架橋は、コア領域の一部と考えられる。いくつかの実施形態において、５’−ウィング領域とコア領域との間のヌクレオチド間架橋は、コア領域の一部と考えられる。いくつかの実施形態において、３’−ウィング領域とコア領域との間のヌクレオチド間架橋は、コア領域の一部と考えられる。
【０３５４】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２個のウィング領域と、１個のコア領域とを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’−ウィング−コア−ウィング−３’構造を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’−ウィング−コア−ウィング−３’ギャップマー構造のものである。いくつかの実施形態において、２個のウィング領域は、同一である。いくつかの実施形態において、２個のウィング領域は、異なっている。いくつかの実施形態において、２個のウィング領域は、化学修飾が同一である。いくつかの実施形態において、２個のウィング領域は、２’−修飾が同一である。いくつかの実施形態において、２個のウィング領域は、ヌクレオチド間架橋の修飾が同一である。いくつかの実施形態において、２個のウィング領域は、骨格キラル中心のパターンが同一である。いくつかの実施形態において、２個のウィング領域は、骨格の架橋パターンが同一である。いくつかの実施形態において、２個のウィング領域は、骨格の架橋の種類のパターンが同一である。いくつかの実施形態において、２個のウィング領域は、骨格のリン修飾のパターンが同一である。
【０３５５】
いくつかの実施形態において、ウィング領域は、２個以上のヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、３個以上のヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、３個以上のヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、４個以上のヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、５個以上のヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、６個以上のヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、７個以上のヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、８個以上のヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、９個以上のヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、１０個以上のヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、１１個以上のヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、１２個以上のヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、１３個以上のヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、１４個以上のヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、１５個以上のヌクレオシドを含む。
【０３５６】
いくつかの実施形態において、ウィング領域は、２個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、３個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、４個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、５個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、６個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、７個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、８個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、９個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、１０個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、１１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、１２個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、１３個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、１４個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、１５個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。
【０３５７】
いくつかの実施形態において、本開示は、第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物であって、
（１）転写物中の標的配列に相補的な共通の塩基配列を有し；
（２）１個以上の修飾された糖部分および修飾されたヌクレオチド間架橋を含む、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
【０３５８】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、転写スプライシング系において転写物と接触すると、転写物のスプライシングが、組成物が存在しないこと、リファレンス組成物が存在すること、およびこれらの組み合わせからなる群から選択されるリファレンス条件下で観察されるものに対して、変更されることを特徴とする。
【０３５９】
いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド組成物であって、
（１）塩基配列；
（２）骨格の架橋パターン；
（３）骨格のキラル中心のパターン；および
（４）骨格のリン修飾のパターン
によって定義される特定のオリゴヌクレオチド種類の第１の複数のオリゴヌクレオチドを含み、
組成物は、特定のオリゴヌクレオチド種類のオリゴヌクレオチドについて、同じ塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの実質的にラセミ体の調製と比較して豊富に含むという点でキラリティが制御されており、
オリゴヌクレオチド組成物が、転写スプライシング系において転写物と接触すると、転写物のスプライシングが、組成物の非存在、リファレンス組成物の存在、およびこれらの組み合わせからなる群から選択されるリファレンス条件下で観察されるものに対して、変更されることを特徴とする、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
【０３６０】
いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド組成物であって、
１個以上のウィング領域と１個のコア領域を含む第１の複数のオリゴヌクレオチドを含み、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を有し；
それぞれのウィング領域は、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋と、場合により１個以上の天然のリン酸架橋を含み、コア領域は、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含むか；または
それぞれのウィング領域は、独立して、１個以上の修飾された糖部分を含み、コア領域は、１個以上の修飾されていない糖部分を含む、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
【０３６１】
いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド組成物であって、
１個以上のウィング領域と１個のコア領域を含む第１の複数のオリゴヌクレオチドを含み、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を有し；および
それぞれのウィング領域は、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋と、場合により１個以上の天然のリン酸架橋を含み、コア領域は、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
【０３６２】
いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド組成物であって、
１個以上のウィング領域と１個のコア領域を含む第１の複数のオリゴヌクレオチドを含み、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を有し；および
それぞれのウィング領域は、独立して、１個以上の修飾された糖部分を含み、コア領域は、１個以上の修飾されていない糖部分を含む、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
【０３６３】
いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド組成物であって、
１個以上のウィング領域と１個のコア領域を含む第１の複数のオリゴヌクレオチドを含み、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を有し；
それぞれのウィング領域は、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋と、場合により１個以上の天然のリン酸架橋を含み、コア領域は、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含み；および
それぞれのウィング領域は、独立して、１個以上の修飾された糖部分を含み、コア領域は、１個以上の修飾されていない糖部分を含む、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
【０３６４】
いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド組成物であって、
１個以上のウィング領域と１個のコア領域を含む第１の複数のオリゴヌクレオチドを含み、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を有し；
それぞれのウィング領域は、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋と、１個以上の天然のリン酸架橋を含み、コア領域は、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含み；および
それぞれのウィング領域は、独立して、１個以上の修飾された糖部分を含み、コア領域は、１個以上の修飾されていない糖部分を含む、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
【０３６５】
いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド組成物であって、
１個以上のウィング領域と１個のコア領域を含む第１の複数のオリゴヌクレオチドを含み、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を有し；
それぞれのウィング領域は、独立して、２塩基長以上の長さを有し、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋と、場合により１個以上の天然のリン酸架橋を含み；および
コア領域は、独立して、２塩基長以上の長さを有し、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
【０３６６】
いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド組成物であって、
１個以上のウィング領域と１個のコア領域を含む第１の複数のオリゴヌクレオチドを含み、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を有し；
それぞれのウィング領域は、独立して、２塩基長以上の長さを有し、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋と、１個以上の天然のリン酸架橋を含み；および
コア領域は、独立して、２塩基長以上の長さを有し、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
【０３６７】
いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド組成物であって、
２個以上のウィング領域と１個のコア領域を含む第１の複数のオリゴヌクレオチドを含み、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を有し；
それぞれのウィング領域は、独立して、２塩基長以上の長さを有し、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋と、１個以上の天然のリン酸架橋を含み；および
コア領域は、独立して、２塩基長以上の長さを有し、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
【０３６８】
いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド組成物であって、
２個のウィング領域と１個のコア領域を含む第１の複数のオリゴヌクレオチドを含み、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を有し；
それぞれのウィング領域は、独立して、２塩基長以上の長さを有し、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋と、１個以上の天然のリン酸架橋を含み；
コア領域の５’−末端に対するウィング領域は、ウィング中に、少なくとも１個の修飾されたヌクレオチド間架橋に続き、天然のリン酸架橋を含み；および
コア領域の３’−末端に対するウィング領域は、ウィング中に、少なくとも１個の修飾されたヌクレオチド間架橋に続き、天然のリン酸架橋を含み；
コア領域は、独立して、２塩基長以上の長さを有し、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
【０３６９】
いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド組成物であって、
１個のウィング領域と１個のコア領域を含む第１の複数のオリゴヌクレオチドを含み、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を有し；
ウィング領域は、２塩基長以上の長さを有し、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋と、１個以上の天然のリン酸架橋を含み；
ウィング領域は、コア領域の５’−末端に対するものであり、その３’−末端で２個のヌクレオシド間に修飾されたヌクレオチド間架橋を含むか、またはウィング領域は、コア領域の３’−末端に対するものであり、その５’−末端で２個のヌクレオシド間に修飾されたヌクレオチド間架橋を含み；および
コア領域は、独立して、２塩基長以上の長さを有し、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
【０３７０】
いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド組成物であって、
２個のウィング領域と１個のコア領域を含む第１の複数のオリゴヌクレオチドを含み、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を有し；
それぞれのウィング領域は、独立して、２塩基長以上の長さを有し、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋と、１個以上の天然のリン酸架橋を含み；
コア領域の５’−末端に対するウィング領域は、その３’−末端で２個のヌクレオシド間に修飾されたヌクレオチド間架橋を含み；
コア領域の３’−末端に対するウィング領域は、その５’−末端で２個のヌクレオシド間に修飾されたヌクレオチド間架橋を含み；および
コア領域は、独立して、２塩基長以上の長さを有し、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
【０３７１】
いくつかの実施形態において、本開示は、第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物であって、
第１の複数のオリゴヌクレオチドが、同じ塩基配列を有し；
第１の複数のオリゴヌクレオチドが、−Ｆを含む２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個、またはもっと多くのヌクレオシド単位を含む、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
【０３７２】
いくつかの実施形態において、本開示は、第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物であって、
第１の複数のオリゴヌクレオチドが、同じ塩基配列を有し；
第１の複数のオリゴヌクレオチドが、−Ｆを含む２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個、またはもっと多くの連続するヌクレオシド単位を含む、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
【０３７３】
いくつかの実施形態において、本開示は、第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物であって、
第１の複数のオリゴヌクレオチドが、同じ塩基配列を有し；
第１の複数のオリゴヌクレオチドが、２’−Ｆ修飾された糖部分を含む２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個、またはもっと多くの連続するヌクレオシド単位を含む、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
【０３７４】
いくつかの実施形態において、本開示は、第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物であって、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を有し；
第１の複数のオリゴヌクレオチドが、２’−Ｆ修飾された糖部分を含む２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個、またはもっと多くの連続するヌクレオシド単位と、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個、またはもっと多くの修飾されたヌクレオチド間架橋とを含む、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
【０３７５】
いくつかの実施形態において、本開示は、第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物であって、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を有し；
第１の複数のオリゴヌクレオチドが、２’−Ｆ修飾された糖部分を含む２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個、またはもっと多くの連続するヌクレオシド単位と、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個、またはもっと多くの修飾されたヌクレオチド間架橋と、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個、またはもっと多くの天然のリン酸架橋とを含む、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
【０３７６】
いくつかの実施形態において、本開示は、第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物であって、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を有し；
第１の複数のオリゴヌクレオチドが、２’−Ｆ修飾された糖部分を含む２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個、またはもっと多くの連続するヌクレオシド単位と、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個、またはもっと多くのキラリティが制御された修飾されたヌクレオチド間架橋とを含む、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
【０３７７】
いくつかの実施形態において、本開示は、第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物であって、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を有し；
第１の複数のオリゴヌクレオチドが、２’−Ｆ修飾された糖部分を含む２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個、またはもっと多くの連続するヌクレオシド単位と、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個、またはもっと多くのキラリティが制御された修飾されたヌクレオチド間架橋と、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個、またはもっと多くの天然のリン酸架橋とを含む、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
【０３７８】
いくつかの実施形態において、本開示は、所定量の第１の複数のオリゴヌクレオチドを含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物であって、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を有し；
第１の複数のオリゴヌクレオチドが、２’−Ｆ修飾された糖部分を含む２、３、４、５、６、７、８、９、１０個、またはもっと多くの連続するヌクレオシド単位と、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個、またはもっと多くの修飾されたヌクレオチド間架橋とを含む５’−末端領域を含み、および場合により、２’−Ｆ修飾された糖部分を含む２、３、４、５、６、７、８、９、１０個、またはもっと多くの連続するヌクレオシド単位を含む３’−末端領域を含んでいてもよい、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
【０３７９】
いくつかの実施形態において、本開示は、所定量の第１の複数のオリゴヌクレオチドを含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物であって、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を有し；
第１の複数のオリゴヌクレオチドが、２’−Ｆ修飾された糖部分を含む２、３、４、５、６、７、８、９、１０個、またはもっと多くの連続するヌクレオシド単位と、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個、またはもっと多くの修飾されたヌクレオチド間架橋とを含む５’−末端領域、および２’−Ｆ修飾された糖部分を含む２、３、４、５、６、７、８、９、１０個、またはもっと多くの連続するヌクレオシド単位を含む３’−末端領域を含む、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
【０３８０】
いくつかの実施形態において、本開示は、所定量の第１の複数のオリゴヌクレオチドを含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物であって、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を有し；
第１の複数のオリゴヌクレオチドが、２’−Ｆ修飾された糖部分を含む２、３、４、５、６、７、８、９、１０個、またはもっと多くの連続するヌクレオシド単位（連続するヌクレオシド単位の第１のヌクレオシド単位が、オリゴヌクレオチドの第１のヌクレオシド単位である）と、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個、またはもっと多くの修飾されたヌクレオチド間架橋とを含む５’−末端領域、および２’−Ｆ修飾された糖部分を含む２、３、４、５、６、７、８、９、１０個、またはもっと多くの連続するヌクレオシド単位（連続するヌクレオシド単位の最後のヌクレオシド単位が、オリゴヌクレオチドの最後のヌクレオシド単位である）を含む３’−末端領域を含む、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
【０３８１】
いくつかの実施形態において、本開示は、第１の複数のオリゴヌクレオチドを含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物であって、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を有し；
第１の複数のオリゴヌクレオチドが、２’−Ｆ修飾された糖部分を含む２、３、４、５、６、７、８、９、１０個、またはもっと多くの連続するヌクレオシド単位と、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個、またはもっと多くの修飾されたヌクレオチド間架橋と、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個、またはもっと多くの天然のリン酸架橋とを含む、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
【０３８２】
いくつかの実施形態において、本開示は、所定量の第１の複数のオリゴヌクレオチドを含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物であって、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を有し；
第１の複数のオリゴヌクレオチドが、２’−Ｆ修飾された糖部分を含む２、３、４、５、６、７、８、９、１０個、またはもっと多くの連続するヌクレオシド単位と、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個、またはもっと多くの修飾されたヌクレオチド間架橋と、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個、またはもっと多くの天然のリン酸架橋とを含む５’−末端領域、および２’−Ｆ修飾された糖部分を含む２、３、４、５、６、７、８、９、１０個、またはもっと多くの連続するヌクレオシド単位を含む３’−末端領域を含む、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
【０３８３】
いくつかの実施形態において、本開示は、所定量の第１の複数のオリゴヌクレオチドを含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物であって、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を有し；
第１の複数のオリゴヌクレオチドが、２’−Ｆ修飾された糖部分を含む２、３、４、５、６、７、８、９、１０個、またはもっと多くの連続するヌクレオシド単位（連続するヌクレオシド単位の第１のヌクレオシド単位が、オリゴヌクレオチドの第１のヌクレオシド単位である）と、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個、またはもっと多くの修飾されたヌクレオチド間架橋と、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個、またはもっと多くの天然のリン酸架橋とを含む５’−末端領域、および２’−Ｆ修飾された糖部分を含む２、３、４、５、６、７、８、９、１０個、またはもっと多くの連続するヌクレオシド単位（連続するヌクレオシド単位の最後のヌクレオシド単位が、オリゴヌクレオチドの最後のヌクレオシド単位である）を含む３’−末端領域を含む、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
【０３８４】
いくつかの実施形態において、本開示は、所定量の第１の複数のオリゴヌクレオチドを含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物であって、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を有し；
第１の複数のオリゴヌクレオチドが、２’−Ｆ修飾された糖部分を含む２、３、４、５、６、７、８、９、１０個、またはもっと多くの連続するヌクレオシド単位（連続するヌクレオシド単位の第１のヌクレオシド単位が、オリゴヌクレオチドの第１のヌクレオシド単位である）と、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個、またはもっと多くの修飾されたヌクレオチド間架橋と、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個、またはもっと多くの天然のリン酸架橋とを含む５’−末端領域、２’−Ｆ修飾された糖部分を含む２、３、４、５、６、７、８、９、１０個、またはもっと多くの連続するヌクレオシド単位（連続するヌクレオシド単位の最後のヌクレオシド単位が、オリゴヌクレオチドの最後のヌクレオシド単位である）と、２’−ＯＲ１修飾を含む２、３、４、５、６、７、８、９、１０個、またはもっと多くの糖部分とを含む３’−末端領域を含み、Ｒ１が、場合により置換されていてもよいＣ１−６脂肪族である、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
【０３８５】
いくつかの実施形態において、５’−末端領域は、２’−Ｆを含む２個以上の連続するヌクレオシド単位を含む。いくつかの実施形態において、５’−末端領域は、２’−Ｆを含む３個以上の連続するヌクレオシド単位を含む。いくつかの実施形態において、５’−末端領域は、２’−Ｆを含む４個以上の連続するヌクレオシド単位を含む。いくつかの実施形態において、５’−末端領域は、２’−Ｆを含む５個以上の連続するヌクレオシド単位を含む。いくつかの実施形態において、５’−末端領域は、２’−Ｆを含む６個以上の連続するヌクレオシド単位を含む。いくつかの実施形態において、５’−末端領域は、２’−Ｆを含む７個以上の連続するヌクレオシド単位を含む。いくつかの実施形態において、５’−末端領域は、２’−Ｆを含む８個以上の連続するヌクレオシド単位を含む。いくつかの実施形態において、５’−末端領域は、２’−Ｆを含む９個以上の連続するヌクレオシド単位を含む。いくつかの実施形態において、５’−末端領域は、２’−Ｆを含む１０個以上の連続するヌクレオシド単位を含む。いくつかの実施形態において、３’−末端領域は、２’−Ｆを含む２個以上の連続するヌクレオシド単位を含む。いくつかの実施形態において、３’−末端領域は、２’−Ｆを含む３個以上の連続するヌクレオシド単位を含む。いくつかの実施形態において、３’−末端領域は、２’−Ｆを含む４個以上の連続するヌクレオシド単位を含む。いくつかの実施形態において、３’−末端領域は、２’−Ｆを含む５個以上の連続するヌクレオシド単位を含む。いくつかの実施形態において、３’−末端領域は、２’−Ｆを含む６個以上の連続するヌクレオシド単位を含む。いくつかの実施形態において、３’−末端領域は、２’−Ｆを含む７個以上の連続するヌクレオシド単位を含む。いくつかの実施形態において、３’−末端領域は、２’−Ｆを含む８個以上の連続するヌクレオシド単位を含む。いくつかの実施形態において、３’−末端領域は、２’−Ｆを含む９個以上の連続するヌクレオシド単位を含む。いくつかの実施形態において、３’−末端領域は、２’−Ｆを含む１０個以上の連続するヌクレオシド単位を含む。
【０３８６】
いくつかの実施形態において、連続するヌクレオシド単位は、それぞれ独立して、修飾されたヌクレオチド間架橋の前にあるか、および／またはこれに続く。いくつかの実施形態において、連続するヌクレオシド単位は、それぞれ独立して、ホスホロチオエート架橋の前にあるか、および／またはこれに続く。いくつかの実施形態において、連続するヌクレオシド単位は、それぞれ独立して、キラリティが制御された修飾されたヌクレオチド間架橋の前にあるか、および／またはこれに続く。いくつかの実施形態において、連続するヌクレオシド単位は、それぞれ独立して、キラリティが制御されたホスホロチオエート架橋の前にあるか、および／またはこれに続く。いくつかの実施形態において、修飾されたヌクレオチド間架橋は、式Ｉの構造を有する。いくつかの実施形態において、修飾されたヌクレオチド間架橋は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０３８７】
いくつかの実施形態において、本開示は、所定量の第１の複数のオリゴヌクレオチドを含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物であって、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を有し；
第１の複数のオリゴヌクレオチドが、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個、またはもっと多くの連続するＳｐ修飾されたヌクレオチド間架橋を含む５’−末端領域と、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個、またはもっと多くの連続するＳｐ修飾されたヌクレオチド間架橋を含む３’−末端領域と、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個、またはもっと多くの天然のリン酸架橋を含む、５’−末端領域と３’−末端領域との間の中間領域とを含む、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
【０３８８】
いくつかの実施形態において、５’−末端領域は、２個以上の連続するＳｐ修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、５’−末端領域は、３個以上の連続するＳｐ修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、５’−末端領域は、４個以上の連続するＳｐ修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、５’−末端領域は、５個以上の連続するＳｐ修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、５’−末端領域は、６個以上の連続するＳｐ修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、５’−末端領域は、７個以上の連続するＳｐ修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、５’−末端領域は、８個以上の連続するＳｐ修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、５’−末端領域は、９個以上の連続するＳｐ修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、５’−末端領域は、１０個以上の連続するＳｐ修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、３’−末端領域は、２個以上の連続するＳｐ修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、３’−末端領域は、３個以上の連続するＳｐ修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、３’−末端領域は、４個以上の連続するＳｐ修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、３’−末端領域は、５個以上の連続するＳｐ修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、３’−末端領域は、６個以上の連続するＳｐ修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、３’−末端領域は、７個以上の連続するＳｐ修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、３’−末端領域は、８個以上の連続するＳｐ修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、３’−末端領域は、９個以上の連続するＳｐ修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、３’−末端領域は、１０個以上の連続するＳｐ修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。
【０３８９】
いくつかの実施形態において、本開示は、所定量の第１の複数のオリゴヌクレオチドを含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物であって、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を有し；
第１の複数のオリゴヌクレオチドが、４、５、６、７、８、９、１０個、またはもっと多くの連続するＳｐ修飾されたヌクレオチド間架橋を含む５’−末端領域と、４、５、６、７、８、９、１０個、またはもっと多くの連続するＳｐ修飾されたヌクレオチド間架橋を含む３’−末端領域と、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個、またはもっと多くの天然のリン酸架橋を含む、５’−末端領域と３’−末端領域との間の中間領域とを含む、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
【０３９０】
いくつかの実施形態において、本開示は、所定量の第１の複数のオリゴヌクレオチドを含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物であって、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を有し；
第１の複数のオリゴヌクレオチドが、５、６、７、８、９、１０個、またはもっと多くの連続するＳｐ修飾されたヌクレオチド間架橋を含む５’−末端領域と、５、６、７、８、９、１０個、またはもっと多くの連続するＳｐ修飾されたヌクレオチド間架橋を含む３’−末端領域と、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個、またはもっと多くの天然のリン酸架橋を含む、５’−末端領域と３’−末端領域との間の中間領域とを含む、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
【０３９１】
いくつかの実施形態において、本開示は、所定量の第１の複数のオリゴヌクレオチドを含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物であって、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を有し；
第１の複数のオリゴヌクレオチドが、６、７、８、９、１０個、またはもっと多くの連続するＳｐ修飾されたヌクレオチド間架橋を含む５’−末端領域と、６、７、８、９、１０個、またはもっと多くの連続するＳｐ修飾されたヌクレオチド間架橋を含む３’−末端領域と、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個、またはもっと多くの天然のリン酸架橋を含む、５’−末端領域と３’−末端領域との間の中間領域とを含む、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
【０３９２】
いくつかの実施形態において、本開示は、所定量の第１の複数のオリゴヌクレオチドを含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物であって、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を有し；
第１の複数のオリゴヌクレオチドが、６、７、８、９、１０個、またはもっと多くの連続するＳｐ修飾されたヌクレオチド間架橋を含む５’−末端領域と、６、７、８、９、１０個、またはもっと多くの連続するＳｐ修飾されたヌクレオチド間架橋を含む３’−末端領域と、３、４、５、６、７、８、９、１０個、またはもっと多くの天然のリン酸架橋を含む、５’−末端領域と３’−末端領域との間の中間領域とを含む、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
【０３９３】
いくつかの実施形態において、修飾されたヌクレオチド間架橋は、式Ｉの構造を有する。いくつかの実施形態において、修飾されたヌクレオチド間架橋は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０３９４】
本開示で実証されるように、いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、転写スプライシング系において転写物と接触する場合、転写物のスプライシングが、組成物が存在しないこと、リファレンス組成物が存在すること、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるリファレンス条件下で観察されるものに対して、変更されることを特徴とする。いくつかの実施形態において、所望のスプライシング産物は、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、または２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１１倍、１２倍、１３倍、１４倍、１５倍、１６倍、１７倍、１８倍、１９倍、２０倍、２１倍、２２倍、２３倍、２４倍、２５倍、２６倍、２７倍、２８倍、２９倍、３０倍、４０倍、５０倍、６０倍、７０倍、８０倍、９０倍、１００倍、２００倍、３００倍、４００倍、５００倍、６００倍、７００倍、８００倍、９００倍、１０００倍、またはもっと大きく増加する。いくつかの実施形態において、所望のスプライシングのリファレンスは、リファレンス条件下では存在しない（例えば、定量的ＰＣＲによって信頼性よく検出することができない）。いくつかの実施形態において、本開示で例示されるように、提供される組成物中の複数のオリゴヌクレオチド、例えば第１の複数のオリゴヌクレオチドの量は、あらかじめ決定されている。
【０３９５】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、第１の複数のオリゴヌクレオチドを含み、前記第１の複数のオリゴヌクレオチドのそれぞれが、
５’−［Ｎｕ５］ｚ１−［Ｎｕｍ］ｚ２−［Ｎｕ３］ｚ３−３’
の構造を有し、ここで、
各Ｎｕ５は、独立してヌクレオチド単位であり、少なくとも１つはＮｕＳまたはＮｕＦであり；
各Ｎｕ３は、独立してヌクレオチド単位であり、少なくとも１つはＮｕＳまたはＮｕＦであり；
各ＮｕＳは、独立して、修飾されたヌクレオチド間架橋を含むヌクレオチド単位であり；
各ＮｕＦは、独立して、−Ｆを含むヌクレオチド単位であり；
ｚ１、ｚ２およびｚ３は、それぞれ独立して０〜１００であり、ｚ１、ｚ２およびｚ３のうち、少なくとも１つは０ではなく；
各Ｎｕｍは、独立して、ヌクレオチド単位である。
【０３９６】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、第１の複数のオリゴヌクレオチドを含み、前記第１の複数のオリゴヌクレオチドのそれぞれが、
５’−［Ｎｕ５］ｚ１−［Ｎｕｍ］ｚ２−［Ｎｕ３］ｚ３−３’
の構造を有し、ここで、
各Ｎｕ５は、独立してヌクレオチド単位であり、少なくとも１つはＮｕＳまたはＮｕＦであり；
各Ｎｕ３は、独立してヌクレオチド単位であり、少なくとも１つはＮｕＳまたはＮｕＦであり；
各ＮｕＳは、独立して、修飾されたヌクレオチド間架橋を含むヌクレオチド単位であり；
各ＮｕＦは、独立して、−Ｆを含むヌクレオチド単位であり；
ｚ１、ｚ２およびｚ３は、それぞれ独立して０〜１００であり、ｚ１、ｚ２およびｚ３のうち、少なくとも１つは０ではなく；
各Ｎｕｍは、独立して、ヌクレオチド単位であり；
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、構造的に同一である。
【０３９７】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、第１の複数のオリゴヌクレオチドを含み、前記第１の複数のオリゴヌクレオチドのそれぞれが、
５’−［ＮｕＳ］ｚ１−［Ｎｕｍ］ｚ２−［ＮｕＳ］ｚ３−３’
の構造を有し、ここで、
各ＮｕＳは、独立して、修飾されたヌクレオチド間架橋を含むヌクレオチド単位であり；
ｚ１、ｚ２およびｚ３は、それぞれ独立して０〜１００であり、ｚ１、ｚ２およびｚ３のうち、少なくとも１つは０ではなく；
各Ｎｕｍは、独立して、ヌクレオチド単位である。
【０３９８】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、第１の複数のオリゴヌクレオチドを含み、前記第１の複数のオリゴヌクレオチドのそれぞれが、
５’−［ＮｕＳ］ｚ１−［Ｎｕｍ］ｚ２−［ＮｕＳ］ｚ３−３’
の構造を有し、ここで、
各ＮｕＳは、独立して、修飾されたヌクレオチド間架橋を含むヌクレオチド単位であり；
ｚ１、ｚ２およびｚ３は、それぞれ独立して０〜１００であり、ｚ１、ｚ２およびｚ３のうち、少なくとも１つは０ではなく；
各Ｎｕｍは、独立して、ヌクレオチド単位であり；
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、構造的に同一である。
【０３９９】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、第１の複数のオリゴヌクレオチドを含み、前記第１の複数のオリゴヌクレオチドのそれぞれが、
５’−［ＮｕＦ］ｚ１−［Ｎｕｍ］ｚ２−［ＮｕＦ］ｚ３−３’
の構造を有し、ここで、
各ＮｕＦは、独立して、−Ｆを含むヌクレオチド単位であり；
ｚ１、ｚ２およびｚ３は、それぞれ独立して０〜１００であり、ｚ１、ｚ２およびｚ３のうち、少なくとも１つは０ではなく；
各Ｎｕｍは、独立して、ヌクレオチド単位である。
【０４００】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、第１の複数のオリゴヌクレオチドを含み、前記第１の複数のオリゴヌクレオチドのそれぞれが、
５’−［ＮｕＦ］ｚ１−［Ｎｕｍ］ｚ２−［ＮｕＦ］ｚ３−３’
の構造を有し、ここで、
各ＮｕＦは、独立して、−Ｆを含むヌクレオチド単位であり；
ｚ１、ｚ２およびｚ３は、それぞれ独立して０〜１００であり、ｚ１、ｚ２およびｚ３のうち、少なくとも１つは０ではなく；
各Ｎｕｍは、独立して、ヌクレオチド単位であり；
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、構造的に同一である。
【０４０１】
いくつかの実施形態において、Ａｃは、−５’−［Ｎｕ５］ｚ１−［Ｎｕｍ］ｚ２−［Ｎｕ３］ｚ３−３’である。いくつかの実施形態において、Ａｃは、−５’−［ＮｕＳ］ｚ１−［Ｎｕｍ］ｚ２−［ＮｕＳ］ｚ３−３’である。いくつかの実施形態において、Ａｃは、−５’−［ＮｕＦ］ｚ１−［Ｎｕｍ］ｚ２−［ＮｕＦ］ｚ３−３’である。
【０４０２】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＮｕ５は、ＮｕＳである。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＮｕ３は、ＮｕＳである。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＮｕ５は、ＮｕＳであり、少なくとも１つのＮｕ３は、ＮｕＳである。いくつかの実施形態において、Ｎｕ５およびＮｕ３は、それぞれ独立して、ＮｕＳである。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＮｕ５は、ＮｕＦである。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＮｕ３は、ＮｕＦである。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＮｕ５は、ＮｕＦであり、少なくとも１つのＮｕ３は、ＮｕＦである。いくつかの実施形態において、Ｎｕ５およびＮｕ３は、それぞれ独立して、ＮｕＦである。
【０４０３】
いくつかの実施形態において、ＮｕＳは、式Ｉの構造を有する修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、ＮｕＳは、式Ｉ−ａの構造を有する修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、修飾されたヌクレオチド間架橋は、ホスホロチオエート架橋である。いくつかの実施形態において、修飾されたヌクレオチド間架橋は、キラリティが制御されている。いくつかの実施形態において、修飾されたヌクレオチド間架橋は、キラリティが制御されており、Ｓｐである。いくつかの実施形態において、修飾されたヌクレオチド間架橋は、それぞれ、キラリティが制御されており、Ｓｐである。いくつかの実施形態において、修飾されたヌクレオチド間架橋は、キラリティが制御されており、Ｒｐである。いくつかの実施形態において、修飾されたヌクレオチド間架橋は、それぞれ、キラリティが制御されており、Ｒｐである。いくつかの実施形態において、各ＮｕＳは、ホスホロチオエート架橋を含む。いくつかの実施形態において、各ＮｕＳは、キラリティが制御されたホスホロチオエート架橋を含む。いくつかの実施形態において、各ＮｕＳは、キラリティが制御されたＳｐホスホロチオエート架橋を含む。いくつかの実施形態において、各ＮｕＳは、キラリティが制御されたＲｐホスホロチオエート架橋を含む。橋を含む。いくつかの実施形態において、ＮｕＳは、−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ＮｕＳは、−Ｆを含む糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ＮｕＳは、２’−Ｆ糖部分を含む。いくつかの実施形態において、各ＮｕＳは、２’−Ｆ糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ＮｕＳは、修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ＮｕＳは、２’−修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ＮｕＳは、２’−Ｒ１修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ＮｕＳは、２’−ＯＲ１修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ＮｕＳは、２’−ＯＲ１修飾された糖部分を含み、ここで、Ｒ１は、場合により置換されていてもよいＣ１−６脂肪族である。いくつかの実施形態において、ＮｕＳは、２’−ＭＯＥ修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ＮｕＳは、２’−ＯＭｅ修飾された糖部分を含む。
【０４０４】
いくつかの実施形態において、ＮｕＦは、−Ｆを含む糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ＮｕＦは、２’−Ｆ糖部分を含む。いくつかの実施形態において、各ＮｕＦは、２’−Ｆ糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ＮｕＦは、修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、ＮｕＦは、式Ｉの修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、ＮｕＳは、式Ｉ−ａの構造を有する修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、ＮｕＦは、キラリティが制御された修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、ＮｕＦは、キラリティが制御されたＳｐ修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、ＮｕＦは、ホスホロチオエート架橋を含む。いくつかの実施形態において、ＮｕＦは、キラリティが制御されたホスホロチオエート架橋を含む。いくつかの実施形態において、ＮｕＦは、キラリティが制御されたＳｐホスホロチオエート架橋を含む。いくつかの実施形態において、ＮｕＦは、２’−Ｆホスホロチオエート単位である。いくつかの実施形態において、ＮｕＦは、キラリティが制御された２’−Ｆホスホロチオエート単位である。いくつかの実施形態において、ＮｕＦは、キラリティが制御されたＳｐ  ２’−Ｆホスホロチオエート単位である。いくつかの実施形態において、各ＮｕＦは、キラリティが制御されたＳｐ  ２’−Ｆホスホロチオエート単位である。いくつかの実施形態において、修飾されたヌクレオチド間架橋は、式Ｉの構造を有する。いくつかの実施形態において、修飾されたヌクレオチド間架橋は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０４０５】
いくつかの実施形態において、Ｎｕｍは、修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、Ｎｕｍは、２’−修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、Ｎｕｍは、２’−ＯＲ１修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、Ｎｕｍは、２’−Ｆ修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＮｕｍは、２’−ＯＲ１修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＮｕｍは、２’−ＯＲ１修飾された糖部分を含み、ここで、Ｒ１は、場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＮｕｍは、２’−Ｆ修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＮｕｍは、２’−ＯＲ１修飾された糖部分を含み、少なくとも１つのＮｕｍは、２’−Ｆ修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＮｕｍは、２’−ＯＲ１修飾された糖部分を含み、少なくとも１つのＮｕｍは、２’−Ｆ修飾された糖部分を含み、ここで、Ｒ１は、場合により置換されていてもよいＣ１−６脂肪族である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＮｕｍは、２’−ＯＭｅ修飾された糖部分を含み、少なくとも１つのＮｕｍは、２’−Ｆ修飾された糖部分を含む。
【０４０６】
いくつかの実施形態において、Ｎｕｍは、天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、Ｎｕｍは、修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、Ｎｕｍは、ホスホロチオエート架橋を含む。いくつかの実施形態において、Ｎｕｍは、キラリティが制御された修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、Ｎｕｍは、キラリティが制御されたＳｐ修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、Ｎｕｍは、キラリティが制御されたＲｐ修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、Ｎｕｍは、キラリティが制御されたホスホロチオエート架橋を含む。いくつかの実施形態において、Ｎｕｍは、キラリティが制御されたＳｐホスホロチオエート架橋を含む。いくつかの実施形態において、Ｎｕｍは、キラリティが制御されたＲｐホスホロチオエート架橋を含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＮｕｍは、天然のリン酸架橋を含み、少なくとも１つのＮｕｍは、修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＮｕｍは、天然のリン酸架橋を含み、少なくとも１つのＮｕｍは、キラリティが制御された修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＮｕｍは、天然のリン酸架橋を含み、少なくとも１つのＮｕｍは、キラリティが制御されたＳｐ修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＮｕｍは、天然のリン酸架橋を含み、少なくとも１つのＮｕｍは、キラリティが制御されたＲｐ修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＮｕｍは、天然のリン酸架橋を含み、少なくとも１つのＮｕｍは、ホスホロチオエート架橋を含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＮｕｍは、天然のリン酸架橋を含み、少なくとも１つのＮｕｍは、キラリティが制御されたホスホロチオエート架橋を含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＮｕｍは、天然のリン酸架橋を含み、少なくとも１つのＮｕｍは、キラリティが制御されたＳｐホスホロチオエート架橋を含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＮｕｍは、天然のリン酸架橋を含み、少なくとも１つのＮｕｍは、キラリティが制御されたＲｐホスホロチオエート架橋を含む。いくつかの実施形態において、修飾されたヌクレオチド間架橋は、式Ｉの構造を有する。いくつかの実施形態において、修飾されたヌクレオチド間架橋は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０４０７】
いくつかの実施形態において、ＮｕＳ、ＮｕＦおよびＮｕｍは、それぞれ独立して、
【化５】
2019530698.tif 000012
の構造を有し、ここで、ＢＮｕは、場合により置換されていてもよい核酸塩基であり；各ＲＮｕは、独立して、Ｒ１、Ｒ’、−Ｌ−Ｒ１または−Ｌ−Ｒ’であり、ここで、Ｒ１、Ｒ’およびＬは、それぞれ独立して、定義され、記載される通りであり；ＬＮｕ５は、共有結合であるか、またはオリゴヌクレオチドの５’−末端である場合、ＲＮｕであり；ＬＮｕ３は、式Ｉの構造を有するヌクレオチド間架橋であるか、またはオリゴヌクレオチドの３’−末端である場合、ＲＮｕである。いくつかの実施形態において、ＮｕＳ、ＮｕＦおよびＮｕｍは、それぞれ独立して、
【化６】
2019530698.tif 000013
の構造を有する。いくつかの実施形態において、ＢＮｕは、場合により置換されていてもよいＡ、Ｔ、Ｃ、ＧまたはＵである。いくつかの実施形態において、２個のＲＮｕ基は、その間にある原子と合わせて、環系を形成する。いくつかの実施形態において、２’−ＲＮｕは、２’−ＯＲ１であり、いくつかの実施形態において、２’−ＯＭｅ、２’−ＭＯＥなどである。いくつかの実施形態において、２’−ＲＮｕは、２’−Ｆである。いくつかの実施形態において、ＬＮｕ５は、共有結合である。いくつかの実施形態において、ＬＮｕ５は、５’−ＯＨまたは保護された５’−ＯＨである。いくつかの実施形態において、ＬＮｕ３は、式Ｉの構造を有する。いくつかの実施形態において、ＬＮｕ３は、３’−ＯＨまたは保護された３’−ＯＨである。
【０４０８】
いくつかの実施形態において、ｚ１は０ではない。いくつかの実施形態において、ｚ３は０ではない。いくつかの実施形態において、ｚ１およびｚ３はゼロではない。いくつかの実施形態において、ｚ１、ｚ２およびｚ３の合計は、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、５０、またはもっと大きい。いくつかの実施形態において、ｚ１、ｚ２、およびｚ３の合計は、１５以上である。いくつかの実施形態において、ｚ１、ｚ２、およびｚ３の合計は、１６以上である。いくつかの実施形態において、ｚ１、ｚ２、およびｚ３の合計は、１７以上である。いくつかの実施形態において、ｚ１、ｚ２、およびｚ３の合計は、１８以上である。いくつかの実施形態において、ｚ１、ｚ２、およびｚ３の合計は、１９以上である。いくつかの実施形態において、ｚ１、ｚ２、およびｚ３の合計は、２０以上である。
【０４０９】
いくつかの実施形態において、ｚ１は０である。いくつかの実施形態において、ｚ１は１である。いくつかの実施形態において、ｚ１は２である。いくつかの実施形態において、ｚ１は３である。いくつかの実施形態において、ｚ１は４である。いくつかの実施形態において、ｚ１は５である。いくつかの実施形態において、ｚ１は６である。いくつかの実施形態において、ｚ１は７である。いくつかの実施形態において、ｚ１は８である。いくつかの実施形態において、ｚ１は０である。いくつかの実施形態において、ｚ１は１０である。いくつかの実施形態において、ｚ１は１以上である。いくつかの実施形態において、ｚ１は２以上である。いくつかの実施形態において、ｚ１は３以上である。いくつかの実施形態において、ｚ１は４以上である。いくつかの実施形態において、ｚ１は５以上である。いくつかの実施形態において、ｚ１は６以上である。いくつかの実施形態において、ｚ１は７以上である。いくつかの実施形態において、ｚ１は８以上である。いくつかの実施形態において、ｚ１は０以上である。いくつかの実施形態において、ｚ１は１０以上である。
【０４１０】
いくつかの実施形態において、ｚ２は０である。いくつかの実施形態において、ｚ２は１である。いくつかの実施形態において、ｚ２は２である。いくつかの実施形態において、ｚ２は３である。いくつかの実施形態において、ｚ２は４である。いくつかの実施形態において、ｚ２は５である。いくつかの実施形態において、ｚ２は６である。いくつかの実施形態において、ｚ２は７である。いくつかの実施形態において、ｚ２は８である。いくつかの実施形態において、ｚ２は０である。いくつかの実施形態において、ｚ２は１０である。いくつかの実施形態において、ｚ２は１以上である。いくつかの実施形態において、ｚ２は２以上である。いくつかの実施形態において、ｚ２は３以上である。いくつかの実施形態において、ｚ２は４以上である。いくつかの実施形態において、ｚ２は５以上である。いくつかの実施形態において、ｚ２は６以上である。いくつかの実施形態において、ｚ２は７以上である。いくつかの実施形態において、ｚ２は８以上である。いくつかの実施形態において、ｚ２は０以上である。いくつかの実施形態において、ｚ２は１０以上である。
【０４１１】
いくつかの実施形態において、ｚ３は０である。いくつかの実施形態において、ｚ３は１である。いくつかの実施形態において、ｚ３は２である。いくつかの実施形態において、ｚ３は３である。いくつかの実施形態において、ｚ３は４である。いくつかの実施形態において、ｚ３は５である。いくつかの実施形態において、ｚ３は６である。いくつかの実施形態において、ｚ３は７である。いくつかの実施形態において、ｚ３は８である。いくつかの実施形態において、ｚ３は０である。いくつかの実施形態において、ｚ３は１０である。いくつかの実施形態において、ｚ３は１以上である。いくつかの実施形態において、ｚ３は２以上である。いくつかの実施形態において、ｚ３は３以上である。いくつかの実施形態において、ｚ３は４以上である。いくつかの実施形態において、ｚ３は５以上である。いくつかの実施形態において、ｚ３は６以上である。いくつかの実施形態において、ｚ３は７以上である。いくつかの実施形態において、ｚ３は８以上である。いくつかの実施形態において、ｚ３は０以上である。いくつかの実施形態において、ｚ３は１０以上である。
【０４１２】
いくつかの実施形態において、ｚ１およびｚ３のそれぞれは独立して２以上である。いくつかの実施形態において、ｚ１およびｚ３のそれぞれは独立して３以上である。いくつかの実施形態において、ｚ１およびｚ３のそれぞれは独立して４以上である。いくつかの実施形態において、ｚ１およびｚ３のそれぞれは独立して５以上である。いくつかの実施形態において、ｚ１およびｚ３のそれぞれは独立して６以上である。いくつかの実施形態において、ｚ１およびｚ３のそれぞれは独立して７以上である。いくつかの実施形態において、ｚ１およびｚ３のそれぞれは独立して８以上である。いくつかの実施形態において、ｚ１およびｚ３のそれぞれは独立して９以上である。いくつかの実施形態において、ｚ１およびｚ３のそれぞれは独立して１０以上である。いくつかの実施形態において、ｚ１はｚ３に等しい。
【０４１３】
いくつかの実施形態において、［Ｎｕ５］ｚ１は、５’−ウィングである。いくつかの実施形態において、［ＮｕＳ］ｚ１は、５’−ウィングである。いくつかの実施形態において、［ＮｕＦ］ｚ１は、５’−ウィングである。いくつかの実施形態において、［Ｎｕｍ］ｚ２は、コアである。いくつかの実施形態において、［Ｎｕ３］ｚ３は、３’−ウィングである。いくつかの実施形態において、［ＮｕＳ］ｚ３は、３’−ウィングである。いくつかの実施形態において、［ＮｕＦ］ｚ３は、３’−ウィングである。いくつかの実施形態において、［Ｎｕ５］ｚ１は、５’−ウィングであり、［Ｎｕｍ］ｚ２は、コアであり、［Ｎｕ３］ｚ３は、５’−ウィングである。いくつかの実施形態において、［ＮｕＳ］ｚ１は、５’−ウィングであり、［Ｎｕｍ］ｚ２は、コアであり、［ＮｕＳ］ｚ３は、５’−ウｖングである。いくつかの実施形態において、［ＮｕＦ］ｚ１は、５’−ウィングであり、［Ｎｕｍ］ｚ２は、コアであり、［ＮｕＦ］ｚ３は、５’−ウィングである。
【０４１４】
いくつかの実施形態において、［Ｎｕ５］ｚ１は、５’−末端領域である。いくつかの実施形態において、［ＮｕＳ］ｚ１は、５’−末端領域である。いくつかの実施形態において、［ＮｕＦ］ｚ１は、５’−末端領域である。いくつかの実施形態において、［Ｎｕｍ］ｚ２は、中間領域である。いくつかの実施形態において、［Ｎｕ３］ｚ３は、３’−末端領域である。いくつかの実施形態において、［ＮｕＳ］ｚ３は、３’−末端領域である。いくつかの実施形態において、［ＮｕＦ］ｚ３は、３’−末端領域である。いくつかの実施形態において、［Ｎｕ５］ｚ１は、５’−末端領域であり、［Ｎｕｍ］ｚ２は、中間領域であり、［Ｎｕ３］ｚ３は、５’−末端領域である。いくつかの実施形態において、［ＮｕＳ］ｚ１は、５’−末端領域であり、［Ｎｕｍ］ｚ２は、中間領域であり、［ＮｕＳ］ｚ３は、５’−末端領域である。いくつかの実施形態において、［ＮｕＦ］ｚ１は、５’−末端領域であり、［Ｎｕｍ］ｚ２は、中間領域であり、［ＮｕＦ］ｚ３は、５’−末端領域である。
【０４１５】
組成物の一例はＷＶ−１４９７（ｍＧ＊ｍＧｍＣｍＡｍＣ＊Ａ＊Ａ＊Ｇ＊Ｇ＊Ｇ＊Ｃ＊Ａ＊Ｃ＊Ａ＊Ｇ＊ｍＡｍＣｍＵｍＵ＊ｍＣ）であり、ここで、コア領域は、＊Ａ＊Ａ＊Ｇ＊Ｇ＊Ｇ＊Ｃ＊Ａ＊Ｃ＊Ａ＊Ｇ＊であり、コア領域の５’−末端に対するウィング領域は、ｍＧ＊ｍＧｍＣｍＡｍＣであり、コア領域の３’−末端に対するウィング領域は、ｍＡｍＣｍＵｍＵ＊ｍＣである。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、その３’−末端で、２つのヌクレオシド間に修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コア領域の５’−末端に対するウィング領域は、その３’−末端で、２つのヌクレオシド間に修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。例えば、ＷＶ−１４９７において、ｍＧ＊ｍＧｍＣｍＡｍＣは、コア領域の５’−末端に対するウィングであり（＊Ａ＊Ａ＊Ｇ＊Ｇ＊Ｇ＊Ｃ＊Ａ＊Ｃ＊Ａ＊Ｇ＊）、その３’−末端で、２つのヌクレオシド間に修飾されたヌクレオチド間架橋を含む（ｍＧ＊ｍＧｍＣｍＡｍＣ）。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、その５’−末端で、２つのヌクレオシド間に修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コア領域の３’−末端に対するウィング領域は、その５’−末端で、２つのヌクレオシド間に修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。例えば、ＷＶ−１４９７において、ｍＡｍＣｍＵｍＵ＊ｍＣは、コア領域の３’−末端に対するウィングであり（＊Ａ＊Ａ＊Ｇ＊Ｇ＊Ｇ＊Ｃ＊Ａ＊Ｃ＊Ａ＊Ｇ＊）、その５’−末端で、２つのヌクレオシド間に修飾されたヌクレオチド間架橋を含む（ｍＡｍＣｍＵｍＵ＊ｍＣ）。ＷＶ−３５０７は、連続するＳｐ  ２’−Ｆホスホロチオエートヌクレオチド単位を含む５’−末端領域と３’−末端領域（ＷＶ−３５０７の場合、環ともみなすことができる）と、天然のリン酸架橋および２’−ＯＭｅ糖修飾を含む中間部（ＷＶ−３５０７の場合、コア領域ともみなすことができる）とを含むオリゴヌクレオチドの一例である。
【０４１６】
いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、２個のウィング領域と、１個のコア領域を含む。いくつかの実施形態において、２個のウィング領域は、同一である。いくつかの実施形態において、２個のウィング領域は、異なっている。
【０４１７】
いくつかの実施形態において、ウィング領域は、２個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、３個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、４個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、５個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、６個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、７個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、８個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、９個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、１０個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、１１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、１２個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、１３個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、１４個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、１５個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、２個または連続した修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、キラルなヌクレオチド間架橋または修飾されたヌクレオチド間架橋は、式Ｉの構造を有する。いくつかの実施形態において、キラルなヌクレオチド間架橋または修飾されたヌクレオチド間架橋は、ホスホロチオエートである。いくつかの実施形態において、それぞれのキラルなヌクレオチド間架橋または修飾されたヌクレオチド間架橋は、独立して、式Ｉの構造を有する。いくつかの実施形態において、それぞれのキラルなヌクレオチド間架橋または修飾されたヌクレオチド間架橋は、独立して、ホスホロチオエートである。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、３個または連続した修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、４個または連続した修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、５個または連続した修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、６個または連続した修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、７個または連続した修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、８個または連続した修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、９個または連続した修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、１０個または連続した修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、１１個または連続した修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、１２個または連続した修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、１３個または連続した修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、１４個または連続した修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、１５個または連続した修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域中のそれぞれのヌクレオチド間架橋は、独立して、修飾されたヌクレオチド間架橋である。
【０４１８】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の５％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の１０％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の１５％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の２０％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の２５％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の３０％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の３５％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の４０％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の４５％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の５０％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の５５％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の６０％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の６５％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の７０％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の７５％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の８０％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の８５％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域のヌクレオチド間架橋の９０％以上が、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域のヌクレオチド間架橋の９５％以上が、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域のそれぞれのヌクレオチド間架橋は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。
【０４１９】
いくつかの実施形態において、ウィング領域は、２個以上の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、３個以上の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、４個以上の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、５個以上の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、６個以上の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、７個以上の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、８個以上の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、９個以上の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、１０個以上の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、１１個以上の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、１２個以上の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、１３個以上の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、１４個以上の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、１５個以上の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、２個または連続した天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、３個または連続した天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、４個または連続した天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、５個または連続した天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、６個または連続した天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、７個または連続した天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、８個または連続した天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、９個または連続した天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、１０個または連続した天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、１１個または連続した天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、１２個または連続した天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、１３個または連続した天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、１４個または連続した天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、１５個または連続した天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域中のそれぞれのヌクレオチド間架橋は、独立して、天然のリン酸架橋である。
【０４２０】
いくつかの実施形態において、本開示は、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物であって、
（１）共通の塩基配列および長さ；
（２）共通の骨格の架橋パターン；および
（３）共通の骨格のキラル中心のパターン
を有することによって定義される第１の複数のオリゴヌクレオチドを含み、
組成物は、組成物中の所定量のオリゴヌクレオチドが共通の塩基配列および長さ、共通の骨格の架橋パターンおよび共通の骨格のキラル中心のパターンを有するという点で、単一のオリゴヌクレオチドの実質的に純粋な調製物である、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。
【０４２１】
いくつかの実施形態において、共通の塩基配列および長さは、共通の塩基配列と呼ばれてもよい。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列を有するオリゴヌクレオチドは、同じパターンのヌクレオシド修飾、例えば、糖の修飾、塩基の修飾などを有していてもよい。いくつかの実施形態において、ヌクレオシド修飾のパターンは、位置および修飾の組み合わせによって表されてもよい。例えば、ＷＶ−１０９２について、ヌクレオシド架橋のパターンは、５’−末端から３’−末端に向かって、５×２’−ＯＭｅ（糖部分に２’−ＯＭｅ修飾）−ＤＮＡ（糖部分に２’−修飾はなし）−５×２’−ＯＭｅである。いくつかの実施形態において、骨格の架橋パターンは、それぞれのヌクレオチド間架橋の位置および種類（例えば、ホスフェート、ホスホロチオエート、置換されたホスホロチオエートなど）を含む。例えば、ＷＶ−１０９２について、骨格の架橋パターンは、１×ＰＳ（ホスホロチオエート）−３×ＰＯ（ホスフェート）−１１×ＰＳ−３×ＰＯ−１×ＰＳである。オリゴヌクレオチドの骨格のキラル中心のパターンは、５’から３’に向かって、架橋リンの立体化学（Ｒｐ／Ｓｐ）の組み合わせによって示すことができる。例えば、ＷＶ−１０９２は、１Ｓ−３ＰＯ（ホスフェート）−８Ｓ−１Ｒ−２Ｓ−３ＰＯ−１Ｓのパターンを有する。いくつかの実施形態において、キラルではない全ての架橋（例えば、ＰＯ）は、省略されていてもよい。上に例示されるように、キラルではない架橋の位置は、例えば、骨格の架橋パターンから得られてもよい。
【０４２２】
いくつかの実施形態において、本開示は、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物であって、
（１）共通の塩基配列および長さ；
（２）共通の骨格の架橋パターン；および
（３）共通の骨格のキラル中心のパターン
によって特徴付けられる特定のオリゴヌクレオチド種類の第１の複数のオリゴヌクレオチドを含み、
組成物は、特定のオリゴヌクレオチド種類のオリゴヌクレオチドについて、同じ塩基配列および長さを有するオリゴヌクレオチドの実質的にラセミ体の調製物と比較して豊富に含むという点で、キラリティが制御された、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
【０４２３】
当業者に理解されるように、オリゴヌクレオチドの立体的に無作為な調製物またはラセミ体の調製物は、典型的には、キラル補助剤、キラル修飾試薬および／またはキラル触媒を用いずに、ヌクレオチドモノマーの非立体選択的および／または低立体選択的なカップリングによって調製される。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドの実質的にラセミ体の（またはキラリティが制御されていない）調製において、全てのカップリング工程またはほとんどのカップリング工程が、カップリング工程が、向上した立体選択性を与えるように特異的に行われていないという点で、キラリティが制御されていない。オリゴヌクレオチドの実質的にラセミ体の調製物の一例は、一般的に使用されるホスホラミダイトオリゴヌクレオチド合成から、テトラエチルチウラムジスルフィドすなわち（ＴＥＴＤ）、または３Ｈ−１，２−ベンゾジチオール−３−オン１，１−ジオキシド（ＢＤＴＤ）のいずれかを用いてホスファイトトリエステルを硫化することによる、ホスホロチオエートオリゴヌクレオチドの調製であり、当該技術分野で周知の方法である。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドの実質的にラセミ体の調製物は、実質的にラセミ体のオリゴヌクレオチド組成物（またはキラリティが制御されていないオリゴヌクレオチド組成物）を与える。いくつかの実施形態において、ヌクレオチドモノマーの少なくとも１つのカップリングは、ジアステレオ選択性が、約６０：４０、７０：３０、８０：２０、８５：１５、９０：１０、９１：９、９２：８、９７：３、９８：２または９９：１より低い。いくつかの実施形態において、ヌクレオチドモノマーの少なくとも２つのカップリングは、ジアステレオ選択性が、約６０：４０、７０：３０、８０：２０、８５：１５、９０：１０、９１：９、９２：８、９７：３、９８：２または９９：１より低い。いくつかの実施形態において、ヌクレオチドモノマーの少なくとも３つのカップリングは、ジアステレオ選択性が、約６０：４０、７０：３０、８０：２０、８５：１５、９０：１０、９１：９、９２：８、９７：３、９８：２または９９：１より低い。いくつかの実施形態において、ヌクレオチドモノマーの少なくとも４つのカップリングは、ジアステレオ選択性が、約６０：４０、７０：３０、８０：２０、８５：１５、９０：１０、９１：９、９２：８、９７：３、９８：２または９９：１より低い。いくつかの実施形態において、ヌクレオチドモノマーの少なくとも５つのカップリングは、ジアステレオ選択性が、約６０：４０、７０：３０、８０：２０、８５：１５、９０：１０、９１：９、９２：８、９７：３、９８：２または９９：１より低い。いくつかの実施形態において、ヌクレオチドモノマーのそれぞれのカップリングは、独立して、ジアステレオ選択性が、約６０：４０、７０：３０、８０：２０、８５：１５、９０：１０、９１：９、９２：８、９７：３、９８：２または９９：１より低い。いくつかの実施形態において、立体的に無作為な調製物またはラセミ体の調製物において、少なくとも１個のヌクレオチド間架橋は、ジアステレオ選択性が、約６０：４０、７０：３０、８０：２０、８５：１５、９０：１０、９１：９、９２：８、９７：３、９８：２または９９：１より低い。いくつかの実施形態において、少なくとも２個のヌクレオチド間架橋は、ジアステレオ選択性が、約６０：４０、７０：３０、８０：２０、８５：１５、９０：１０、９１：９、９２：８、９７：３、９８：２または９９：１より低い。いくつかの実施形態において、少なくとも３個のヌクレオチド間架橋は、ジアステレオ選択性が、約６０：４０、７０：３０、８０：２０、８５：１５、９０：１０、９１：９、９２：８、９７：３、９８：２または９９：１より低い。いくつかの実施形態において、少なくとも４個のヌクレオチド間架橋は、ジアステレオ選択性が、約６０：４０、７０：３０、８０：２０、８５：１５、９０：１０、９１：９、９２：８、９７：３、９８：２または９９：１より低い。いくつかの実施形態において、少なくとも５個のヌクレオチド間架橋は、ジアステレオ選択性が、約６０：４０、７０：３０、８０：２０、８５：１５、９０：１０、９１：９、９２：８、９７：３、９８：２または９９：１より低い。いくつかの実施形態において、それぞれのヌクレオチド間架橋は、独立して、ジアステレオ選択性が、約６０：４０、７０：３０、８０：２０、８５：１５、９０：１０、９１：９、９２：８、９７：３、９８：２または９９：１より低い。いくつかの実施形態において、ジアステレオ選択性は、約６０：４０より低い。いくつかの実施形態において、ジアステレオ選択性は、約７０：３０より低い。いくつかの実施形態において、ジアステレオ選択性は、約８０：２０より低い。いくつかの実施形態において、ジアステレオ選択性は、約９０：１０より低い。いくつかの実施形態において、ジアステレオ選択性は、約９１：９より低い。いくつかの実施形態において、ジアステレオ選択性は、約９２：８より低い。いくつかの実施形態において、ジアステレオ選択性は、約９３：７より低い。いくつかの実施形態において、ジアステレオ選択性は、約９４：６より低い。いくつかの実施形態において、ジアステレオ選択性は、約９５：５より低い。いくつかの実施形態において、ジアステレオ選択性は、約９６：４より低い。いくつかの実施形態において、ジアステレオ選択性は、約９７：３より低い。いくつかの実施形態において、ジアステレオ選択性は、約９８：２より低い。いくつかの実施形態において、ジアステレオ選択性は、約９９：１より低い。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのカップリングは、ジアステレオ選択性が、約９０：１０より低い。いくつかの実施形態において、少なくとも２つのカップリングは、ジアステレオ選択性が、約９０：１０より低い。いくつかの実施形態において、少なくとも３つのカップリングは、ジアステレオ選択性が、約９０：１０より低い。いくつかの実施形態において、少なくとも４つのカップリングは、ジアステレオ選択性が、約９０：１０より低い。いくつかの実施形態において、少なくとも５つのカップリングは、ジアステレオ選択性が、約９０：１０より低い。いくつかの実施形態において、それぞれのカップリングは、独立して、ジアステレオ選択性が、約９０：１０より低い。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのヌクレオチド間架橋は、ジアステレオ選択性が、約９０：１０より低い。いくつかの実施形態において、少なくとも２つのヌクレオチド間架橋は、ジアステレオ選択性が、約９０：１０より低い。いくつかの実施形態において、少なくとも３つのヌクレオチド間架橋は、ジアステレオ選択性が、約９０：１０より低い。いくつかの実施形態において、少なくとも４つのヌクレオチド間架橋は、ジアステレオ選択性が、約９０：１０より低い。いくつかの実施形態において、少なくとも５つのヌクレオチド間架橋は、ジアステレオ選択性が、約９０：１０より低い。いくつかの実施形態において、それぞれのヌクレオチド間架橋は、独立して、ジアステレオ選択性が、約９０：１０より低い。
【０４２４】
いくつかの実施形態において、キラリティが制御されたヌクレオチド間架橋（例えば、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物のオリゴヌクレオチドのキラリティが制御されたヌクレオチド間架橋）は、ジアステレオ選択性が９０：１０以上である。いくつかの実施形態において、キラリティが制御されたヌクレオチド間架橋（例えば、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物のオリゴヌクレオチドのキラリティが制御されたヌクレオチド間架橋）は、それぞれ、ジアステレオ選択性が９０：１０以上である。いくつかの実施形態において、選択性は、９１：９以上である。いくつかの実施形態において、選択性は、９２：８以上である。いくつかの実施形態において、選択性は、９７：３以上である。いくつかの実施形態において、選択性は、９４：６以上である。いくつかの実施形態において、選択性は、９５：５以上である。いくつかの実施形態において、選択性は、９６：４以上である。いくつかの実施形態において、選択性は、９７：３以上である。いくつかの実施形態において、選択性は、９８：２以上である。いくつかの実施形態において、選択性は、９９：１以上である。
【０４２５】
当業者には理解されるように、いくつかの実施形態において、カップリングまたは結合のジアステレオ選択性は、二量体が、同じ５’−ヌクレオシドおよび３’−ヌクレオシドならびにインターヌクレオチド結合を有する、同じか、または同等の条件下での二量体生成のジアステレオ選択性により評価することができる。例えば、ＷＶ−１０９２  ｍＧ＊ＳｍＧｍＣｍＡｍＣ＊ＳＡ＊ＳＡ＊ＳＧ＊ＳＧ＊ＳＧ＊ＳＣ＊ＳＡ＊ＳＣ＊ＲＡ＊ＳＧ＊ＳｍＡｍＣｍＵｍＵ＊ＳｍＣにおける下線付きのカップリングまたは結合のジアステレオ選択性は、同じか、または同等の条件（例えば、モノマー、キラル補助剤、溶媒、活性化剤、温度など）下での２つのＧ部分のカップリングにより評価することができる。
【０４２６】
いくつかの実施形態において、本開示は、キラリティが制御された（および／または立体化学的に純粋な）オリゴヌクレオチド組成物であって、
（１）共通の塩基配列および長さ；
（２）共通の骨格の架橋パターン；および
（３）共通の骨格のキラル中心のパターン
を有することによって定義される第１の複数のオリゴヌクレオチドを含み、
組成物は、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約１０％が、共通の塩基配列および長さ、共通の骨格の架橋パターンおよび共通の骨格のキラル中心のパターンを有するという点で、単一のオリゴヌクレオチドの実質的に純粋な調製物である、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。
【０４２７】
いくつかの実施形態において、本開示は、組成物が、１オリゴヌクレオチド種類のオリゴヌクレオチドについて、同じオリゴヌクレオチドの実質的にラセミ体の調製物と比較して豊富に含むという点で、第１の複数のオリゴヌクレオチドのキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、組成物が、
（１）共通の塩基配列および長さ；
（２）共通の骨格の架橋パターン；および
（３）共通の骨格のキラル中心のパターン
を共有する１オリゴヌクレオチド種類のオリゴヌクレオチドについて、同じオリゴヌクレオチドの実質的にラセミ体の調製物と比較して豊富に含むという点で、第１の複数のオリゴヌクレオチドのキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。
【０４２８】
いくつかの実施形態において、共通の塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、ならびに骨格キラル中心の共通パターンを有するオリゴヌクレオチドは、骨格リン修飾の共通パターンおよび塩基修飾の共通パターンを有する。いくつかの実施形態において、共通塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、ならびに骨格キラル中心の共通パターンを有するオリゴヌクレオチドは、骨格リン修飾の共通パターンおよびヌクレオシド修飾の共通パターンを有する。いくつかの実施形態において、共通塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、ならびに骨格キラル中心の共通パターンを有するオリゴヌクレオチドは、同一の構造を有する。
【０４２９】
いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドは、骨格リン修飾の共通パターンおよび糖修飾の共通パターンを有する。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドは、骨格リン修飾の共通パターンおよび塩基修飾の共通パターンを有する。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドは、骨格リン修飾の共通パターンおよびヌクレオシド修飾の共通パターンを有する。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドは同一である。
【０４３０】
いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、オリゴヌクレオチドタイプの実質的に純粋な調製物であり、ここで、オリゴヌクレオチドタイプのものではない組成物中のオリゴヌクレオチドは、前記オリゴヌクレオチドタイプの調製プロセスからの（ｆｏｒｍ）（場合によっては、特定の精製手順後の）不純物である。
【０４３１】
いくつかの実施形態において、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約２０％は、共通塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。いくつかの実施形態において、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約２５％は、共通塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。いくつかの実施形態において、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約３０％は、共通塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。いくつかの実施形態において、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約３５％は、共通塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。いくつかの実施形態において、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約４０％は、共通塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。いくつかの実施形態において、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約４５％は、共通塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。いくつかの実施形態において、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約５０％は、共通塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。いくつかの実施形態において、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約５５％は、共通塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。いくつかの実施形態において、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約６０％は、共通塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。いくつかの実施形態において、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約６５％は、共通塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。いくつかの実施形態において、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約７０％は、共通塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。いくつかの実施形態において、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約７５％は、共通塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。いくつかの実施形態において、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約８０％は、共通塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。いくつかの実施形態において、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約８５％は、共通塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。いくつかの実施形態において、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約９０％は、共通塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。いくつかの実施形態において、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約９２％は、共通塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。いくつかの実施形態において、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約９４％は、共通塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。いくつかの実施形態において、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約９５％は、共通塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。いくつかの実施形態において、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％は、共通塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。いくつかの実施形態において、組成物中のオリゴヌクレオチドの約９９％超は、共通塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物の純度は、共通塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する組成物中のオリゴヌクレオチドの割合として表すことができる。
【０４３２】
いくつかの実施形態において、共通塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、ならびに骨格キラル中心の共通パターンを有するオリゴヌクレオチドは、骨格リン修飾の共通パターンを有する。いくつかの実施形態において、共通塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、ならびに骨格キラル中心の共通パターンを有するオリゴヌクレオチドは、骨格リン修飾の共通パターンおよびヌクレオシド修飾の共通パターンを有する。いくつかの実施形態において、共通塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、ならびに骨格キラル中心の共通パターンを有するオリゴヌクレオチドは、骨格リン修飾の共通パターンおよび糖修飾の共通パターンを有する。いくつかの実施形態において、共通塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、ならびに骨格キラル中心の共通パターンを有するオリゴヌクレオチドは、骨格リン修飾の共通パターンおよび塩基修飾の共通パターンを有する。いくつかの実施形態において、共通塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、ならびに骨格キラル中心の共通パターンを有するオリゴヌクレオチドは、骨格リン修飾の共通パターンおよびヌクレオシド修飾の共通パターンを有する。いくつかの実施形態において、共通塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、ならびに骨格キラル中心の共通パターンを有するオリゴヌクレオチドは同一である。
【０４３３】
いくつかの実施形態において、提供される組成物の中のオリゴヌクレオチドは、共通の骨格のリン修飾のパターンを有する。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、１オリゴヌクレオチド種類のオリゴヌクレオチドの塩基配列である。いくつかの実施形態において、提供される組成物は、この組成物が、個々のオリゴヌクレオチド種類の所定量の第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むという点で、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物であり、オリゴヌクレオチド種類は、
（１）塩基配列；
（２）骨格の架橋パターン；
（３）骨格のキラル中心のパターン；および
（４）骨格のリン修飾のパターンによって定義される。
【０４３４】
上で述べ、かつ当技術分野において理解されるように、いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドの塩基配列は、オリゴヌクレオチド内のヌクレオシド残基（例えば、アデニン、シトシン、グアノシン、チミンおよびウラシルなどの標準的な天然のヌクレオチドと比べた、糖成分および／または塩基成分）の同一性および／または修飾状態、ならびに／あるいはこのような残基のハイブリダイゼーション性（すなわち、特定の相補的残基とハイブリダイズできる能力）を指してもよい。
【０４３５】
いくつかの実施形態において、特定のオリゴヌクレオチドタイプは、
１Ａ）塩基同一性；
１Ｂ）塩基修飾のパターン；
１Ｃ）糖修飾のパターン；
２）骨格結合のパターン；
３）骨格キラル中心のパターン；および
４）骨格リン修飾のパターン
により定義されてもよい。
従って、いくつかの実施形態において、特定のタイプのオリゴヌクレオチドは、同一の塩基を共有してもよいが、それらの塩基修飾および／または糖修飾のパターンが異なっていてもよい。いくつかの実施形態において、特定のタイプのオリゴヌクレオチドは、同一の塩基および塩基修飾のパターン（例えば、塩基修飾の不在を含む。）を共有してもよいが、糖修飾のパターンが異なっていてもよい。
【０４３６】
いくつかの実施形態において、特定のタイプのオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列（長さを含む。）、糖部分および塩基部分への化学修飾の同じパターン、骨格結合の同じパターン（例えば、天然のホスフェート結合、ホスホロチオエート結合、ホスホロチオエートトリエステル結合およびこれらの組み合わせのパターン）、骨格キラル中心の同じパターン（例えば、キラルなインターヌクレオチド結合の立体化学（Ｒｐ／Ｓｐ）のパターン）ならびに骨格リン修飾の同じパターン（例えば、−Ｓ−、および式Ｉの−Ｌ−Ｒ１などのインターヌクレオチドリン原子への修飾のパターン）を有するという点で同一である。
【０４３７】
いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物の純度は、オリゴヌクレオチドタイプのものである組成物中のオリゴヌクレオチドの割合として表される。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約１０％は、同じオリゴヌクレオチドタイプのものである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約２０％は、同じオリゴヌクレオチドタイプのものである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約３０％は、同じオリゴヌクレオチドタイプのものである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約４０％は、同じオリゴヌクレオチドタイプのものである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約５０％は、同じオリゴヌクレオチドタイプのものである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約６０％は、同じオリゴヌクレオチドタイプのものである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約７０％は、同じオリゴヌクレオチドタイプのものである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約８０％は、同じオリゴヌクレオチドタイプのものである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約９０％は、同じオリゴヌクレオチドタイプのものである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約９２％は、同じオリゴヌクレオチドタイプのものである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約９４％は、同じオリゴヌクレオチドタイプのものである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約９５％は、同じオリゴヌクレオチドタイプのものである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約９６％は、同じオリゴヌクレオチドタイプのものである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約９７％は、同じオリゴヌクレオチドタイプのものである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約９８％は、同じオリゴヌクレオチドタイプのものである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約９９％は、同じオリゴヌクレオチドタイプのものである。
【０４３８】
いくつかの実施形態において、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物の純度は、その調製プロセスにおける各カップリング工程の立体選択性によって制御することができる。いくつかの実施形態において、カップリング工程は、６０％の立体選択性（例えば、ジアステレオ選択性）を有する（カップリング工程から形成された新しいヌクレオチド間架橋の６０％が、意図された立体化学を有する）。そのようなカップリング工程の後、形成された新しいヌクレオチド間架橋は、６０％の純度を有すると呼ばれてもよい。いくつかの実施形態において、各カップリング工程は、少なくとも６０％の立体選択性を有する。いくつかの実施形態において、各カップリング工程は、少なくとも７０％の立体選択性を有する。いくつかの実施形態において、各カップリング工程は、少なくとも８０％の立体選択性を有する。いくつかの実施形態において、各カップリング工程は、少なくとも８５％の立体選択性を有する。いくつかの実施形態において、各カップリング工程は、少なくとも９０％の立体選択性を有する。いくつかの実施形態において、各カップリング工程は、少なくとも９１％の立体選択性を有する。いくつかの実施形態において、各カップリング工程は、少なくとも９２％の立体選択性を有する。いくつかの実施形態において、各カップリング工程は、少なくとも９３％の立体選択性を有する。いくつかの実施形態において、各カップリング工程は、少なくとも９４％の立体選択性を有する。いくつかの実施形態において、各カップリング工程は、少なくとも９５％の立体選択性を有する。いくつかの実施形態において、各カップリング工程は、少なくとも９６％の立体選択性を有する。いくつかの実施形態において、各カップリング工程は、少なくとも９７％の立体選択性を有する。いくつかの実施形態において、各カップリング工程は、少なくとも９８％の立体選択性を有する。いくつかの実施形態において、各カップリング工程は、少なくとも９９％の立体選択性を有する。いくつかの実施形態において、各カップリング工程は、少なくとも９９．５％の立体選択性を有する。いくつかの実施形態において、各カップリング工程は、実質的に１００％の立体選択性を有する。いくつかの実施形態において、カップリング工程は、分析方法（例えば、ＮＭＲ、ＨＰＬＣなど）によるカップリング工程から検出可能な全ての生成物が、意図された立体選択性を有するという点で、実質的に１００％の立体選択性を有する。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチド中のキラルなヌクレオチド間架橋の立体選択性は、モデル反応（例えば、ダイマーがキラルなヌクレオチド間架橋と同じヌクレオチド間架橋を有し、ダイマーの５’−ヌクレオシドが、キラルなヌクレオチド間架橋の５’−末端に対するヌクレオシドと同じであり、ダイマーの３’−ヌクレオシドが、キラルなヌクレオチド間架橋の３’−末端に対するヌクレオシドと同じである（例えば、ｆＵ＊ＳｆＵ＊ＳｆＣ＊ＳｆＵの場合、ｆＵ＊ＳｆＣのダイマーによる）、本質的に同じ条件または匹敵する条件でのダイマーの生成）によって測定されてもよい。当業者によって理解されるように、調製物中にｎ個のヌクレオチド間架橋を有する特定の種類のオリゴヌクレオチドの割合は、ＳＥ１＊ＳＥ２＊ＳＥ３＊・・・ＳＥｎとして計算されてもよく、ここで、ＳＥ１、ＳＥ２、ＳＥ３、・・・、ＳＥｎは、独立して、１番目、２番目、３番目、・・・ｎ番目のキラルなヌクレオチド間架橋の立体選択性である。
【０４３９】
いくつかの実施形態において、提供される組成物において、（１）塩基配列；（２）骨格の架橋パターン；（３）骨格のキラル中心のパターン；および（４）骨格のリン修飾のパターンによって定義される特定のオリゴヌクレオチド種類の塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの少なくとも０．５％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９７％または９９％が、特定のオリゴヌクレオチド種類のオリゴヌクレオチドである。いくつかの実施形態において、特定のオリゴヌクレオチド種類の塩基配列、骨格の架橋パターン、および骨格のリン修飾のパターンを有するオリゴヌクレオチドの少なくとも０．５％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９７％または９９％が、特定のオリゴヌクレオチド種類のオリゴヌクレオチドである。いくつかの実施形態において、この割合は、少なくとも０．５％である。いくつかの実施形態において、この割合は、少なくとも１％である。いくつかの実施形態において、この割合は、少なくとも２％である。いくつかの実施形態において、この割合は、少なくとも３％である。いくつかの実施形態において、この割合は、少なくとも４％である。いくつかの実施形態において、この割合は、少なくとも５％である。いくつかの実施形態において、この割合は、少なくとも６％である。いくつかの実施形態において、この割合は、少なくとも７％である。いくつかの実施形態において、この割合は、少なくとも８％である。いくつかの実施形態において、この割合は、少なくとも９％である。いくつかの実施形態において、この割合は、少なくとも１０％である。いくつかの実施形態において、この割合は、少なくとも２０％である。いくつかの実施形態において、この割合は、少なくとも３０％である。いくつかの実施形態において、この割合は、少なくとも４０％である。いくつかの実施形態において、この割合は、少なくとも５０％である。いくつかの実施形態において、この割合は、少なくとも６０％である。いくつかの実施形態において、この割合は、少なくとも７０％である。いくつかの実施形態において、この割合は、少なくとも７５％である。いくつかの実施形態において、この割合は、少なくとも８０％である。いくつかの実施形態において、この割合は、少なくとも８１％である。いくつかの実施形態において、この割合は、少なくとも８２％である。いくつかの実施形態において、この割合は、少なくとも８３％である。いくつかの実施形態において、この割合は、少なくとも８４％である。いくつかの実施形態において、この割合は、少なくとも８５％である。いくつかの実施形態において、この割合は、少なくとも８６％である。いくつかの実施形態において、この割合は、少なくとも８７％である。いくつかの実施形態において、この割合は、少なくとも８８％である。いくつかの実施形態において、この割合は、少なくとも８９％である。いくつかの実施形態において、この割合は、少なくとも９０％である。いくつかの実施形態において、この割合は、少なくとも９１％である。いくつかの実施形態において、この割合は、少なくとも９２％である。いくつかの実施形態において、この割合は、少なくとも９３％である。いくつかの実施形態において、この割合は、少なくとも９４％である。いくつかの実施形態において、この割合は、少なくとも９５％である。いくつかの実施形態において、この割合は、少なくとも９６％である。いくつかの実施形態において、この割合は、少なくとも９７％である。いくつかの実施形態において、この割合は、少なくとも９８％である。いくつかの実施形態において、この割合は、少なくとも９９％である。
【０４４０】
いくつかの実施形態において、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物中の特定の種類のオリゴヌクレオチド（特定の種類のオリゴヌクレオチドは、特定のオリゴヌクレオチド種類の塩基配列、骨格の架橋パターンおよび骨格のリン修飾のパターンを有するオリゴヌクレオチドの５×（１／２ｎ）の割合を有し（ｎは、キラルなヌクレオチド間架橋の数）、または、特定のオリゴヌクレオチド種類の塩基配列、骨格の架橋パターンおよび骨格のリン修飾のパターンを有するが、特定のオリゴヌクレオチド種類のものではないオリゴヌクレオチドは、特定のオリゴヌクレオチド種類の塩基配列、骨格の架橋パターンおよび骨格のリン修飾のパターンを有するオリゴヌクレオチドの［１−（１／２ｎ）］／５以下である）は、立体的に無作為な調製のオリゴヌクレオチド（特定の種類のオリゴヌクレオチドは、典型的には、特定のオリゴヌクレオチド種類の塩基配列、骨格の架橋パターンおよび骨格のリン修飾のパターンを有するオリゴヌクレオチドの１／２ｎの割合を有する（ｎは、キラルなヌクレオチド間架橋の数）と考えられており、特定のオリゴヌクレオチド種類の塩基配列、骨格の架橋パターンおよび骨格のリン修飾のパターンを有するが、特定のオリゴヌクレオチド種類のものではないオリゴヌクレオチドは、典型的には、特定のオリゴヌクレオチド種類の塩基配列、骨格の架橋パターンおよび骨格のリン修飾のパターンを有するオリゴヌクレオチドの［１−（１／２ｎ）］の割合を有すると考えられている）と比較して、少なくとも５倍豊富である。いくつかの実施形態において、豊富さは、少なくとも２０倍である。いくつかの実施形態において、豊富さは、少なくとも３０倍である。いくつかの実施形態において、豊富さは、少なくとも４０倍である。いくつかの実施形態において、豊富さは、少なくとも５０倍である。いくつかの実施形態において、豊富さは、少なくとも６０倍である。いくつかの実施形態において、豊富さは、少なくとも７０倍である。いくつかの実施形態において、豊富さは、少なくとも８０倍である。いくつかの実施形態において、豊富さは、少なくとも９０倍である。いくつかの実施形態において、豊富さは、少なくとも１００倍である。いくつかの実施形態において、豊富さは、少なくとも２００倍である。いくつかの実施形態において、豊富さは、少なくとも３００倍である。いくつかの実施形態において、豊富さは、少なくとも４００倍である。いくつかの実施形態において、豊富さは、少なくとも５００倍である。いくつかの実施形態において、豊富さは、少なくとも６００倍である。いくつかの実施形態において、豊富さは、少なくとも７００倍である。いくつかの実施形態において、豊富さは、少なくとも８００倍である。いくつかの実施形態において、豊富さは、少なくとも９００倍である。いくつかの実施形態において、豊富さは、少なくとも１０００倍である。いくつかの実施形態において、豊富さは、少なくとも２０００倍である。いくつかの実施形態において、豊富さは、少なくとも４０００倍である。いくつかの実施形態において、豊富さは、少なくとも８０００倍である。いくつかの実施形態において、豊富さは、少なくとも１０，０００倍である。���くつかの実施形態において、豊富さは、少なくとも２０，０００倍である。いくつかの実施形態において、豊富さは、少なくとも（１．５）ｎである。いくつかの実施形態において、豊富さは、少なくとも（１．６）ｎである。いくつかの実施形態において、豊富さは、少なくとも（１．７）ｎである。いくつかの実施形態において、豊富さは、少なくとも（１．１）ｎである。いくつかの実施形態において、豊富さは、少なくとも（１．８）ｎである。いくつかの実施形態において、豊富さは、少なくとも（１．９）ｎである。いくつかの実施形態において、豊富さは、少なくとも２ｎである。いくつかの実施形態において、豊富さは、少なくとも３ｎである。いくつかの実施形態において、豊富さは、少なくとも４ｎである。いくつかの実施形態において、豊富さは、少なくとも５ｎである。いくつかの実施形態において、豊富さは、少なくとも６ｎである。いくつかの実施形態において、豊富さは、少なくとも７ｎである。いくつかの実施形態において、豊富さは、少なくとも８ｎである。いくつかの実施形態において、豊富さは、少なくとも９ｎである。いくつかの実施形態において、豊富さは、少なくとも１０ｎである。いくつかの実施形態において、豊富さは、少なくとも１５ｎである。いくつかの実施形態において、豊富さは、少なくとも２０ｎである。いくつかの実施形態において、豊富さは、少なくとも２５ｎである。いくつかの実施形態において、豊富さは、少なくとも３０ｎである。いくつかの実施形態において、豊富さは、少なくとも４０ｎである。いくつかの実施形態において、豊富さは、少なくとも５０ｎである。いくつかの実施形態において、豊富さは、少なくとも１００ｎである。いくつかの実施形態において、豊富さは、特定のオリゴヌクレオチド種類の塩基配列、骨格の架橋パターンおよび骨格のリン修飾のパターンを有するオリゴヌクレオチドの中の特定のオリゴヌクレオチド種類のオリゴヌクレオチドの割合の増加によって測定される。いくつかの実施形態において、豊富さは、特定のオリゴヌクレオチド種類の塩基配列、骨格の架橋パターンおよび骨格のリン修飾のパターンを有するオリゴヌクレオチドの中の特定のオリゴヌクレオチド種類の割合の減少によってではなく、特定のオリゴヌクレオチド種類の塩基配列、骨格の架橋パターンおよび骨格のリン修飾のパターンを有するオリゴヌクレオチドの割合の減少によって測定される。
【０４４１】
とりわけ、本開示は、オリゴヌクレオチド構成要素（例えば、化学修飾、骨格結合、骨格キラル中心および／または骨格リン修飾のパターン）の組み合わせが、驚くほどに改善された生物活性などの特性を与え得ることを認める。
【０４４２】
いくつかの実施形態において、本開示は、所定量の第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物であって、この第１の複数のオリゴヌクレオチドが、１個以上のウィング領域と１個の共通のコア領域を含み、ここで、
それぞれのウィング領域は、独立して、２塩基長以上の長さを有し、独立して、場合により１個以上のキラルなヌクレオチド間架橋を含み；
コア領域は、独立して、２塩基長以上の長さを有し、独立して、１個以上のキラルなヌクレオチド間架橋を含み、共通なコア領域は、
（１）共通な塩基配列と長さ；
（２）共通のパターンの骨格架橋；および
（３）共通のパターンの骨格キラル中心を含み、
独立して、１つ以上の複数のオリゴヌクレオチドにコンジュゲート化する、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
【０４４３】
いくつかの実施形態において、翼領域は、コア領域にはない構造的特徴を含む。いくつかの実施形態において、翼およびコアは、任意の構成要素、例えば、塩基修飾（例えば、メチル化／非メチル化、１位のメチル化／２位のメチル化など）、糖修飾（例えば、修飾／非修飾、２’−修飾／別のタイプの修飾、１つのタイプの２’−修飾／別のタイプの２’−修飾など）、骨格結合タイプ（例えば、ホスフェート／ホスホロチオエート、ホスホロチオエート／置換ホスホロチオエートなど）、骨格キラル中心立体化学（例えば、全Ｓｐ／全Ｒｐ、（ＳｐＲｐ）リピート／全Ｒｐなど）、骨格リン修飾タイプ（例えば、ｓ１／ｓ２、ｓ１／ｓ３など）などにより定義することができる。
【０４４４】
いくつかの実施形態において、ウィングとコアは、ヌクレオシド修飾によって定義され、ウィングは、コア領域にないヌクレオシド修飾を含む。いくつかの実施形態において、ウィングとコアは、糖の修飾によって定義され、ウィングは、コア領域にない糖の修飾を含む。いくつかの実施形態において、糖の修飾は、２’−修飾である。いくつかの実施形態において、糖の修飾は、２’−ＯＲ１である。いくつかの実施形態において、糖の修飾は、２’−ＭＯＥである。いくつかの実施形態において、糖の修飾は、２’−ＯＭｅである。さらに、糖の修飾の例を本開示に記載する。いくつかの実施形態において、ウィングとコアは、ヌクレオチド間架橋によって定義され、ウィングは、コア領域はないヌクレオチド間架橋の種類（例えば、天然のリン酸架橋、ある種の修飾されたヌクレオチド間架橋など）を含む。いくつかの実施形態において、ウィングとコアは、ヌクレオチド間架橋によって定義され、ウィングは、コアの骨格架橋とは異なる骨格架橋のパターンを有する。
【０４４５】
いくつかの実施形態において、提供される組成物中のオリゴヌクレオチドは、翼−コア構造（ヘミマー）を有する。いくつかの実施形態において、提供される組成物中のオリゴヌクレオチドは、ヌクレオシド修飾の翼−コア構造を有する。いくつかの実施形態において、提供される組成物中のオリゴヌクレオチドは、コア−翼構造（別のタイプのヘミマー）を有する。いくつかの実施形態において、提供される組成物中のオリゴヌクレオチドは、ヌクレオシド修飾のコア−翼構造を有する。いくつかの実施形態において、提供される組成物中のオリゴヌクレオチドは、翼−コア−翼構造（ギャップマー）を有する。いくつかの実施形態において、提供される組成物中のオリゴヌクレオチドは、ヌクレオシド修飾の翼−コア−翼構造を有する。いくつかの実施形態において、翼およびコアは、糖部分の修飾により定義される。いくつかの実施形態において、翼およびコアは、塩基部分の修飾により定義される。いくつかの実施形態において、翼領域内の各糖部分は、コア領域に見られない同じ２’−修飾を有する。いくつかの実施形態において、翼領域内の各糖部分は、コア領域のどの糖修飾とも異なる同じ２’−修飾を有する。いくつかの実施形態において、コア領域は、糖修飾を持たない。いくつかの実施形態において、翼領域内の各糖部分は、同じ２’−修飾を有し、コア領域は、２’−修飾を持たない。いくつかの実施形態において、２つ以上の翼が存在するとき、各翼は、それ自体の修飾により定義される。いくつかの実施形態において、各翼は、それ自体の特徴的な糖修飾を有する。いくつかの実施形態において、各翼は、それとコアを区別する同じ特徴的な糖修飾を有する。いくつかの実施形態において、各翼糖部分は、同じ修飾を有する。いくつかの実施形態において、各翼糖部分は、同じ２’−修飾を有する。いくつかの実施形態において、翼領域内の各糖部分は、同じ２’−修飾を有するが、第１の翼領域内の共通２’−修飾は、第２の翼領域内の共通２’−修飾と同じであることも、または異なることも可能である。いくつかの実施形態において、翼領域内の各糖部分は、同じ２’−修飾を有し、第１の翼領域内の共通２’−修飾は、第２の翼領域内の共通２’−修飾と同じである。いくつかの実施形態において、翼領域内の各糖部分は、同じ２’−修飾を有し、第１の翼領域内の共通２’−修飾は、第２の翼領域内の共通２’−修飾とは異なる。
【０４４６】
いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、アンチセンスオリゴヌクレオチド（例えば、ｃｈｉｒｏｍｅｒｓｅｎ）である。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、ｓｉＲＮＡオリゴヌクレオチドである。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、アンチセンスオリゴヌクレオチド、アンタゴｍｉｒ、マイクロＲＮＡ、プレマイクロＲＮｓ、抗ｍｉｒ、スーパーｍｉｒ、リボザイム、Ｕｌアダプター、ＲＮＡアクチベーター、ＲＮＡｉ剤、デコイオリゴヌクレオチド、三重鎖形成オリゴヌクレオチド、アプタマーまたはアジュバントであり得るオリゴヌクレオチドのものである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、アンチセンスオリゴヌクレオチドのものである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、アンタゴｍｉｒオリゴヌクレオチドのものである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、マイクロＲＮＡオリゴヌクレオチドのものである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、プレマイクロＲＮＡオリゴヌクレオチドのものである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、抗ｍｉｒオリゴヌクレオチドのものである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、スーパーｍｉｒオリゴヌクレオチドのものである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、リボザイムオリゴヌクレオチドのものである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、Ｕｌアダプターオリゴヌクレオチドのものである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、ＲＮＡアクチベーターオリゴヌクレオチドのものである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、ＲＮＡｉ剤オリゴヌクレオチドのものである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、デコイオリゴヌクレオチドのものである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、三重鎖形成オリゴヌクレオチドオリゴヌクレオチドのものである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、アプタマーオリゴヌクレオチドのものである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、アジュバントオリゴヌクレオチドのものである。
【０４４７】
いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、１つまたは複数の修飾された骨格結合、塩基、および／または糖を含むオリゴヌクレオチドのものである。
【０４４８】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つまたは複数のキラルな修飾されたリン酸結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２つ以上のキラルな修飾されたリン酸結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３つ以上のキラルな修飾されたリン酸結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、４つ以上のキラルな修飾されたリン酸結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５つ以上のキラルな修飾されたリン酸結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２２個、２３個、２４個、または２５個のキラルな修飾されたリン酸結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドタイプは、５以上のキラルな修飾されたリン酸結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドタイプは、６以上のキラルな修飾されたリン酸結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドタイプは、７以上のキラルな修飾されたリン酸結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドタイプは、８以上のキラルな修飾されたリン酸結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドタイプは、９以上のキラルな修飾されたリン酸結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドタイプは、１０以上のキラルな修飾されたリン酸結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドタイプは、１１以上のキラルな修飾されたリン酸結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドタイプは、１２以上のキラルな修飾されたリン酸結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドタイプは、１３以上のキラルな修飾されたリン酸結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドタイプは、１４以上のキラルな修飾されたリン酸結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドタイプは、１５以上のキラルな修飾されたリン酸結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドタイプは、１６以上のキラルな修飾されたリン酸結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドタイプは、１７以上のキラルな修飾されたリン酸結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドタイプは、１８以上のキラルな修飾されたリン酸結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドタイプは、１９以上のキラルな修飾されたリン酸結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドタイプは、２０以上のキラルな修飾されたリン酸結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドタイプは、２１以上のキラルな修飾されたリン酸結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドタイプは、２２以上のキラルな修飾されたリン酸結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドタイプは、２３以上のキラルな修飾されたリン酸結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドタイプは、２４以上のキラルな修飾されたリン酸結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドタイプは、２５以上のキラルな修飾されたリン酸結合を含む。
【０４４９】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％のキラルな修飾されたリン酸結合を含む。例示的なこのようなキラルな修飾されたリン酸結合は、上および本明細書に記述される。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、Ｓｐ配置に、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％のキラルな修飾されたリン酸結合を含む。
【０４５０】
いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、約８０％超の立体化学的純度のものである。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、約８５％超の立体化学的純度のものである。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、約９０％超の立体化学的純度のものである。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、約９１％超の立体化学的純度のものである。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、約９２％超の立体化学的純度のものである。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、約９３％超の立体化学的純度のものである。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、約９４％超の立体化学的純度のものである。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、約９５％超の立体化学的純度のものである。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、約９６％超の立体化学的純度のものである。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、約９７％超の立体化学的純度のものである。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、約９８％超の立体化学的純度のものである。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、約９９％超の立体化学的純度のものである。
【０４５１】
いくつかの実施形態において、そのように提供される純度は、１個以上のキラルなヌクレオチド間架橋の純度であってもよく、組成物は、部分的にキラリティが制御されている。
【０４５２】
いくつかの実施形態において、キラルな修飾されたリン酸架橋は、キラルなホスホロチオエート架橋、すなわち、ホスホロチオエートヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または１００％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、全てのキラルな修飾されたリン酸架橋は、キラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％または９０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの少なくとも約１０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの少なくとも約２０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの少なくとも約３０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの少なくとも約４０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの少なくとも約５０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの少なくとも約６０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの少なくとも約７０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの少なくとも約８０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの少なくとも約９０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの少なくとも約９５％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配置の架橋である。
【０４５３】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％または９０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの少なくとも約１０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの少なくとも約２０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの少なくとも約３０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの少なくとも約４０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの少なくとも約５０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの少なくとも約６０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの少なくとも約７０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの少なくとも約８０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの少なくとも約９０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの少なくとも約９５％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。
【０４５４】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの約１０％未満、２０％未満、３０％未満、４０％未満、５０％未満、６０％未満、７０％未満、８０％未満または９０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋の約１０％未満は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋の約２０％未満は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋の約３０％未満は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋の約４０％未満は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋の約５０％未満は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋の約６０％未満は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋の約７０％未満は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋の約８０％未満は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋の約９０％未満は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋の約９５％未満は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、たった１つのＲｐキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋を有する。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、たった１つのＲｐキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋を有し、全てのヌクレオチド間架橋は、キラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋である。
【０４５５】
いくつかの実施形態において、キラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、キラルなホスホロチオエートジエステル架橋である。いくつかの実施形態において、それぞれのキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、独立して、キラルなホスホロチオエートジエステル架橋である。いくつかの実施形態において、それぞれのヌクレオチド間架橋は、独立して、キラルなホスホロチオエートジエステル架橋である。いくつかの実施形態において、それぞれのヌクレオチド間架橋は、独立して、キラルなホスホロチオエートジエステル架橋であり、１つだけがＲｐである。
【０４５６】
いくつかの実施形態において、提供されるキラリティが制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、１個以上の修飾塩基を含むオリゴヌクレオチドの調製物である。いくつかの実施形態において、提供されるキラリティが制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、修飾塩基を含まないオリゴヌクレオチドの調製物である。例示的な修飾塩基は、上および本明細書に記載される。
【０４５７】
いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、少なくとも２個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、少なくとも３個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、少なくとも４個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、少なくとも５個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、少なくとも６個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、少なくとも７個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、少なくとも８個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、少なくとも９個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、少なくとも１０個の天然のリン酸架橋を含む。
【０４５８】
いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、１個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、２個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、３個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、４個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、５個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、６個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、７個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、８個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、９個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、１０個の天然のリン酸架橋を含む。
【０４５９】
いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、少なくとも２個の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、少なくとも３個の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、少なくとも４個の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、少なくとも５個の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、少なくとも６個の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、少なくとも７個の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、少なくとも８個の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、少なくとも９個の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、少なくとも１０個の連続する天然のリン酸架橋を含む。
【０４６０】
いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、２個の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、３個の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、４個の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、５個の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、６個の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、７個の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、８個の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、９個の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、１０個の連続する天然のリン酸架橋を含む。
【０４６１】
いくつかの実施形態において、提供されるキラリティが制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも８個の塩基の共通の塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの調製物である。いくつかの実施形態において、提供されるキラリティが制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも９個の塩基の共通の塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの調製物である。いくつかの実施形態において、提供されるキラリティが制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも１０個の塩基の共通の塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの調製物である。いくつかの実施形態において、提供されるキラリティが制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも１１個の塩基の共通の塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの調製物である。いくつかの実施形態において、提供されるキラリティが制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも１２個の塩基の共通の塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの調製物である。いくつかの実施形態において、提供されるキラリティが制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも１３個の塩基の共通の塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの調製物である。いくつかの実施形態において、提供されるキラリティが制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも１４個の塩基の共通の塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの調製物である。いくつかの実施形態において、提供されるキラリティが制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも１５個の塩基の共通の塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの調製物である。いくつかの実施形態において、提供されるキラリティが制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも１６個の塩基の共通の塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの調製物である。いくつかの実施形態において、提供されるキラリティが制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも１７個の塩基の共通の塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの調製物である。いくつかの実施形態において、提供されるキラリティが制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも１８個の塩基の共通の塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの調製物である。いくつかの実施形態において、提供されるキラリティが制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも１９個の塩基の共通の塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの調製物である。いくつかの実施形態において、提供されるキラリティが制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも２０個の塩基の共通の塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの調製物である。いくつかの実施形態において、提供されるキラリティが制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも２１個の塩基の共通の塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの調製物である。いくつかの実施形態において、提供されるキラリティが制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも２２個の塩基の共通の塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの調製物である。いくつかの実施形態において、提供されるキラリティが制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも２３個の塩基の共通の塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの調製物である。いくつかの実施形態において、提供されるキラリティが制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも２４個の塩基の共通の塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの調製物である。いくつかの実施形態において、提供されるキラリティが制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも２５個の塩基の共通の塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの調製物である。いくつかの実施形態において、提供されるキラリティが制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０または７５個の塩基の共通の塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの調製物である。
【０４６２】
いくつかの実施形態において、提供される組成物は、糖部分で修飾される１個以上の残基を含むオリゴヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物は、糖部分の２’位で修飾される１個以上の残基を含むオリゴヌクレオチドを含む（本明細書で以下、「２’−修飾」と呼ばれる）。このような修飾の例は、上および本明細書に記載され、限定されないが、２’−ＯＭｅ、２’−ＭＯＥ、２’−ＬＮＡ、２’−Ｆ、ＦＲＮＡ、ＦＡＮＡ、Ｓ−ｃＥｔなどが挙げられる。いくつかの実施形態において、提供される組成物は、２’−修飾される１個以上の残基を含むオリゴヌクレオチドを含む。例えば、いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２’−Ｏ−メトキシエチル（２’−ＭＯＥ）−修飾された残基である１個以上の残基を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物は、２’−修飾を含まないオリゴヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物は、２’−ＭＯＥ残基を含まないオリゴヌクレオチドである。すなわち、いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＭＯＥ修飾されていない。糖の修飾のさらなる例を本開示に記載する。
【０４６３】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、ウィング−コアまたはコア−ウィングの一般的なモチーフ（ヘミマー、一般的に、それぞれＸ−ＹまたはＹ−Ｘとも表される）を有する。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、ウィング−コア−ウィングの一般的なモチーフ（ギャップマー、一般的にＸ−Ｙ−Ｘとも表される）を有する。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、特定の修飾を有する１個以上の残基を含み、修飾は、コア「Ｙ」部分には存在しない。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、特定のヌクレオシドの修飾を有する１個以上の残基を含み、修飾は、コア「Ｙ」部分には存在しない。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、特定の塩基の修飾を有する１個以上の残基を含み、修飾は、コア「Ｙ」部分には存在しない。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、特定の糖の修飾を有する１個以上の残基を含み、修飾は、コア「Ｙ」部分には存在しない。糖の修飾の例は、当該技術分野で広く知られている。いくつかの実施形態において、糖の修飾は、ＵＳ９００６１９８号に記載される修飾から選択される修飾であり、糖の修飾は、本明細書に参考として組み込まれる。糖の修飾のさらなる例を本開示に記載する。いくつかの実施形態において、それぞれのウィングは、コア部分には存在しない２’修飾を有する１個以上の残基を含む。いくつかの実施形態において、２’−修飾は２’−ＯＲ１であり、Ｒ１は、本開示で定義され、記載されている。
【０４６４】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、Ｘ−Ｙと表される翼−コアモチーフ、またはＹ−Ｘと表されるコア−翼モチーフを有し、ここで、「Ｘ」部分の残基は、特定のタイプの糖修飾残基であり、コア「Ｙ」部分の残基は、同じ特定のタイプの糖修飾残基ではない。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、Ｘ−Ｙ−Ｘと表される翼−コア−翼モチーフを有し、ここで、各「Ｘ」部分の残基は、特定のタイプの糖修飾残基であり、コア「Ｙ」部分の残基は、同じ特定のタイプの糖修飾残基ではない。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、Ｘ−Ｙと表される翼−コアモチーフ、またはＹ−Ｘと表されるコア−翼モチーフを有し、ここで、「Ｘ」部分の残基は、特定のタイプの２’−修飾残基であり、コア「Ｙ」部分の残基は、同じ特定のタイプの２’−修飾残基ではない。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、Ｘ−Ｙと表される翼−コアモチーフを有し、ここで、「Ｘ」部分の残基は、特定のタイプの２’−修飾残基であり、コア「Ｙ」部分の残基は、同じ特定のタイプの２’−修飾残基ではない。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、Ｙ−Ｘと表されるコア−翼モチーフを有し、ここで、「Ｘ」部分の残基は、特定のタイプの２’−修飾残基であり、コア「Ｙ」部分の残基は、同じ特定のタイプの２’−修飾残基ではない。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、Ｘ−Ｙ−Ｘと表される翼−コア−翼モチーフを有し、ここで、各「Ｘ」部分の残基は、特定のタイプの２’−修飾残基であり、コア「Ｙ」部分の残基は、同じ特定のタイプの２’−修飾残基ではない。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、Ｘ−Ｙと表される翼−コアモチーフを有し、ここで、「Ｘ」部分の残基は、特定のタイプの２’−修飾残基であり、コア「Ｙ」部分の残基は２’−デオキシリボヌクレオシドである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、Ｙ−Ｘと表されるコア−翼モチーフを有し、ここで、「Ｘ」部分の残基は、特定のタイプの２’−修飾残基であり、コア「Ｙ」部分の残基は２’−デオキシリボヌクレオシドである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、Ｘ−Ｙ−Ｘと表される翼−コア−翼モチーフを有し、ここで、各「Ｘ」部分の残基は、特定のタイプの２’−修飾残基であり、コア「Ｙ」部分の残基は２’−デオキシリボヌクレオシドである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、Ｘ−Ｙ−Ｘと表される翼−コア−翼モチーフを有し、ここで、各「Ｘ」部分の残基は、特定のタイプの２’−修飾残基であり、コア「Ｙ」部分の残基は２’−デオキシリボヌクレオシドである。例えば、いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、Ｘ−Ｙ−Ｘと表される翼−コア−翼モチーフを有し、ここで、各「Ｘ」部分の残基は、２’−ＭＯＥ−修飾残基であり、コア「Ｙ」部分の残基は、２’−ＭＯＥ−修飾残基ではない。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、Ｘ−Ｙ−Ｘと表される翼−コア−翼モチーフを有し、ここで、各「Ｘ」部分の残基は、２’−ＭＯＥ−修飾残基であり、コア「Ｙ」部分の残基は２’−デオキシリボヌクレオシドである。このようなＸ−Ｙ、Ｙ−Ｘおよび／またはＸ−Ｙ−Ｘモチーフの文脈において、上および本明細書に記載のすべてのこのような２’−修飾が意図されることを当業者は理解されよう。
【０４６５】
いくつかの実施形態において、翼は、１塩基以上の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、２塩基以上の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、３塩基以上の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、４塩基以上の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、５塩基以上の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、６塩基以上の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、７塩基以上の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、８塩基以上の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、９塩基以上の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、１０塩基以上の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、１１塩基以上の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、１２塩基以上の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、１３塩基以上の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、１４塩基以上の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、１５塩基以上の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、１６塩基以上の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、１７塩基以上の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、１８塩基以上の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、１９塩基以上の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、１０塩基以上の長さを有する。
【０４６６】
いくつかの実施形態において、翼は、１塩基の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、２塩基の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、３塩基の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、４塩基の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、５塩基の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、６塩基の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、７塩基の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、８塩基の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、９塩基の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、１０塩基の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、１１塩基の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、１２塩基の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、１３塩基の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、１４塩基の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、１５塩基の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、１６塩基の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、１７塩基の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、１８塩基の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、１９塩基の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、１０塩基の長さを有する。
【０４６７】
いくつかの実施形態において、翼は、１個または複数のキラルなインターヌクレオチド結合を含む。いくつかの実施形態において、翼は、１個または複数の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、翼は、１個または複数のキラルなインターヌクレオチド結合および１個または複数の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、翼は、１個または複数のキラルなインターヌクレオチド結合および２個以上の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、翼は、１個または複数のキラルなインターヌクレオチド結合および２個以上の天然のホスフェート結合を含み、ここで、２個以上の天然のホスフェート結合は連続している。いくつかの実施形態において、翼は、キラルなインターヌクレオチド結合を含まない。いくつかの実施形態において、各翼結合は天然のホスフェート結合である。いくつかの実施形態において、翼は、ホスフェート結合を含まない。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、キラルなインターヌクレオチド結合である。
【０４６８】
いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、１個以上のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、１個以上の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、１個以上のキラルなヌクレオチド間架橋と、１個以上の天然のリン酸架橋とを含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、１個以上のキラルなヌクレオチド間架橋と、２個以上の天然のリン酸架橋とを含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、１個以上のキラルなヌクレオチド間架橋と、２個以上の天然のリン酸架橋とを含み、ここで、２個以上の天然のリン酸架橋は連続している。
【０４６９】
いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも１個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも２個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも３個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも４個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも５個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも６個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも７個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも８個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも９個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも１０個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも１１個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも１２個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも１３個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも１４個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも１５個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも１６個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも１７個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも１８個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも１９個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも２０個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。
【０４７０】
いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、１個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、２個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、３個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、４個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、５個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、６個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、７個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、８個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、９個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、１０個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、１１個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、１２個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。
いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、１３個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、１４個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、１５個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、１６個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、１７個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、１８個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、１９個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、２０個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。
【０４７１】
いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも２個の連続するキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも３個の連続するキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも４個の連続するキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも５個の連続するキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも６個の連続するキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも７個の連続するキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも８個の連続するキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも９個の連続するキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも１０個の連続するキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも１１個の連続するキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも１２個の連続するキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも１３個の連続するキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも１４個の連続するキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも１５個の連続するキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも１６個の連続するキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも１７個の連続するキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも１８個の連続するキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも１９個の連続するキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも２０個の連続するキラルなヌクレオチド間架橋を含む。
【０４７２】
いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、２個の連続するキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、３個の連続するキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、４個の連続するキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、５個の連続するキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、６個の連続するキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、７個の連続するキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、８個の連続するキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、９個の連続するキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、１０個の連続するキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、１１個の連続するキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、１２個の連続するキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、１３個の連続するキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、１４個の連続するキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、１５個の連続するキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、１６個の連続するキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、１７個の連続するキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、１８個の連続するキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、１９個の連続するキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、２０個の連続するキラルなヌクレオチド間架橋を含む。
【０４７３】
いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも１個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも２個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも３個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも４個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも５個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも６個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも７個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも８個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも９個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも１０個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも１１個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも１２個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも１３個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも１４個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも１５個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも１６個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも１７個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも１８個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも１９個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも２０個の天然のリン酸架橋を含む。
【０４７４】
いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、１個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、２個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、３個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、４個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、５個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、６個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、７個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、８個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、９個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、１０個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、１１個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、１２個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、１３個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、１４個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、１５個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、１６個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、１７個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、１８個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、１９個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、２０個の天然のリン酸架橋を含む。
【０４７５】
いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも２個の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも３個の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも４個の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも５個の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも６個の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも７個の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも８個の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも９個の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも１０個の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも１１個の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも１２個の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも１３個の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも１４個の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも１５個の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも１６個の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも１７個の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも１８個の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも１９個の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも２０個の連続する天然のリン酸架橋を含む。
【０４７６】
いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、２個の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、３個の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、４個の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、５個の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、６個の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、７個の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、８個の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、９個の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、１０個の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、１１個の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、１２個の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、１３個の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、１４個の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、１５個の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、１６個の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、１７個の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、１８個の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、１９個の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、２０個の連続する天然のリン酸架橋を含む。
【０４７７】
いくつかの実施形態において、ウィングは、コアの５’−末端に対するものである（５’−末端ウィング）。いくつかの実施形態において、ウィングは、コアの３’−末端に対するものである（３’−末端ウィング）。例えば、ＷＶ−１０９２において（ｍＧ＊ＳｍＧｍＣｍＡｍＣ＊ＳＡ＊ＳＡ＊ＳＧ＊ＳＧ＊ＳＧ＊ＳＣ＊ＳＡ＊ＳＣ＊ＲＡ＊ＳＧ＊ＳｍＡｍＣｍＵｍＵ＊ＳｍＣ）、ｍＧ＊ＳｍＧｍＣｍＡｍＣは、５’−末端ウィングであり、＊ＳＡ＊ＳＡ＊ＳＧ＊ＳＧ＊ＳＧ＊ＳＣ＊ＳＡ＊ＳＣ＊ＲＡ＊ＳＧ＊Ｓはコアであり、ｍＡｍＣｍＵｍＵ＊ＳｍＣは、３’−末端ウィングである。
【０４７８】
いくつかの実施形態において、５’−末端ウィングは、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋と、１個以上の天然ホスフェートヌクレオチド間架橋とを含む。いくつかの実施形態において、３’−末端ウィングは、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋と、１個以上の天然ホスフェートヌクレオチド間架橋とを含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィングは、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋と、１個以上の天然ホスフェートヌクレオチド間架橋とを含む。例えば、ＷＶ−１０９２は、５’−末端ウィングを有し、５’−末端ウィングは、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋と、１個以上の天然ホスフェートヌクレオチド間架橋とを含み、３’−末端ウィングは、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋と、１個以上の天然ホスフェートヌクレオチド間架橋とを含む。
【０４７９】
いくつかの実施形態において、５’−末端ウィングは、（３’−末端に対して）５’−末端ウィング中の修飾されたヌクレオチド間架橋の後に、２個以上のヌクレオシドを接続する１個以上の天然のリン酸架橋を有する、修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。例えば、５’−末端ウィングｍＧ＊ＳｍＧｍＣｍＡｍＣは、５’−末端ウィング中の修飾されたヌクレオチド間架橋の後に、４個のヌクレオシド（ｍＧｍＣｍＡｍＣ）を接続する３個の天然のリン酸架橋を有する、修飾されたヌクレオチド間架橋（ｍＧ＊ＳｍＧ）を含む。いくつかの実施形態において、５’−末端ウィングは、修飾されたヌクレオチド間架橋の後に、１個以上の天然のリン酸架橋および／または１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含み、その後に、５’−末端ウィングに１個以上の天然のリン酸架橋を含む（例えば、ｍＧ＊ＳｍＧ＊ＳｍＣｍＡｍＣ中にｍＧ＊ＳｍＧおよびｍＧ＊ＳｍＣ）。いくつかの実施形態において、５’−末端ウィングは、５’−末端ウィング中に、修飾されたヌクレオチド間架橋の後に、１個以上の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、５’−末端ウィングは、５’−末端ウィング中に、修飾されたヌクレオチド間架橋の後に、１個以上の連続した天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、５’−末端ウィングは、その３’−末端で、２つのヌクレオシド間に天然のリン酸架橋を含む。例えば、５’−末端ウィングｍＧ＊ＳｍＧｍＣｍＡｍＣは、その３’−末端で、２つのヌクレオシド間に天然のリン酸架橋を含む（ｍＧ＊ＳｍＧｍＣｍＡｍＣ）。
【０４８０】
いくつかの実施形態において、３’−末端ウィングは、（５’−末端に対して）３’−末端ウィング中の修飾されたヌクレオチド間架橋の前に、２個以上のヌクレオシドを接続する１個以上の天然のリン酸架橋を有する、修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。例えば、３’−末端ウィングｍＡｍＣｍＵｍＵ＊ＳｍＣは、３’−末端ウィング中の修飾されたヌクレオチド間架橋の前に、４個のヌクレオシド（ｍＡｍＣｍＵｍＵ）を接続する３個の天然のリン酸架橋を有する、修飾されたヌクレオチド間架橋（ｍＵ＊ＳｍＣ）を含む。いくつかの実施形態において、３’−末端ウィングは、修飾されたヌクレオチド間架橋の前に、１個以上の天然のリン酸架橋および／または１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含み、その前に、３’−末端ウィングに１個以上の天然のリン酸架橋を含む（例えば、ｍＡｍＣｍＵ＊ＳｍＵ＊ＳｍＣ中にｍＵ＊ＳｍＵおよびｍＵ＊ＳｍＣ）。いくつかの実施形態において、３’−末端ウィングは、３’−末端ウィング中に、修飾されたヌクレオチド間架橋の前に、１個以上の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、３’−末端ウィングは、３’−末端ウィング中に、修飾されたヌクレオチド間架橋の前に、１個以上の連続した天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、３’−末端ウィングは、その５’−末端で、２つのヌクレオシド間に天然のリン酸架橋を含む。例えば、ｍＡｍＣｍＵｍＵ＊ＳｍＣの構造を有する３’−末端ウィングは、その５’−末端で、２つのヌクレオシド間に天然のリン酸架橋を含む（ｍＡｍＣｍＵｍＵ＊ＳｍＣ）。
【０４８１】
いくつかの実施形態において、１個以上は、１である。いくつかの実施形態において、１個以上は、２である。いくつかの実施形態において、１個以上は、３である。いくつかの実施形態において、１個以上は、４である。いくつかの実施形態において、１個以上は、５である。いくつかの実施形態において、１個以上は、６である。いくつかの実施形態において、１個以上は、７である。いくつかの実施形態において、１個以上は、８である。いくつかの実施形態において、１個以上は、９である。いくつかの実施形態において、１個以上は、１０である。いくつかの実施形態において、１個以上は、少なくとも１である。いくつかの実施形態において、１個以上は、少なくとも２である。いくつかの実施形態において、１個以上は、少なくとも３である。いくつかの実施形態において、１個以上は、少なくとも４である。いくつかの実施形態において、１個以上は、少なくとも５である。いくつかの実施形態において、１個以上は、少なくとも６である。いくつかの実施形態において、１個以上は、少なくとも７である。いくつかの実施形態において、１個以上は、少なくとも８である。いくつかの実施形態において、１個以上は、少なくとも９である。いくつかの実施形態において、１個以上は、少なくとも１０である。
【０４８２】
いくつかの実施形態において、翼は、１個のみのキラルなインターヌクレオチド結合を含む。いくつかの実施形態において、５’−末端翼は、１個のみのキラルなインターヌクレオチド結合を含む。いくつかの実施形態において、５’−末端翼は、翼の５’−末端に、１個のみのキラルなインターヌクレオチド結合を含む。いくつかの実施形態において、５’−末端翼は、翼の５’−末端に、１個のみのキラルなインターヌクレオチド結合を含み、キラルなインターヌクレオチド結合はＲｐである。いくつかの実施形態において、５’−末端翼は、翼の５’−末端に、１個のみのキラルなインターヌクレオチド結合を含み、キラルなインターヌクレオチド結合はＳｐである。いくつかの実施形態において、３’−末端翼は、翼の３’−末端に、１個のみのキラルなインターヌクレオチド結合を含む。いくつかの実施形態において、３’−末端翼は、翼の３’−末端に、１個のみのキラルなインターヌクレオチド結合を含み、キラルなインターヌクレオチド結合はＲｐである。いくつかの実施形態において、３’−末端翼は、翼の３’−末端に、１個のみのキラルなインターヌクレオチド結合を含み、キラルなインターヌクレオチド結合はＳｐである。
【０４８３】
いくつかの実施形態において、翼は、２個以上の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、翼内のすべてのホスフェート結合が連続しており、翼内のどの２個のホスフェート結合の間にも非ホスフェート結合は存在しない。
【０４８４】
いくつかの実施形態において、架橋（例えば、架橋の化学、架橋の立体化学など）を記述するときに、ウィングとコアを接続する架橋は、コアの一部であると考えられる。例えば、ＷＶ−１０９２のｍＧ＊ＳｍＧｍＣｍＡｍＣ＊ＳＡ＊ＳＡ＊ＳＧ＊ＳＧ＊ＳＧ＊ＳＣ＊ＳＡ＊ＳＣ＊ＲＡ＊ＳＧ＊ＳｍＡｍＣｍＵｍＵ＊ＳｍＣにおいて、下線を引いた架橋は、コア（太字）の一部であると考えてもよく、その５’−ウィング（糖部分に２’−ＯＭｅを有する）は、その５’−末端に１個の単一のＳｐホスホロチオエート架橋を有し、その３’−ウィング（糖部分に２’−ＯＭｅを有する）は、その３’−末端に１個のＳｐホスホロチオエート架橋を有し、そのコアは、糖に２’−修飾を有していない。
【０４８５】
いくつかの実施形態において、２’−修飾のない糖部分に結合された５’−インターヌクレオチド結合は修飾結合である。いくつかの実施形態において、２’−修飾のない糖部分に結合された５’−インターヌクレオチド結合は、式Ｉの構造を有する結合である。いくつかの実施形態において、２’−修飾のない糖部分に結合された５’−インターヌクレオチド結合はホスホロチオエート結合である。いくつかの実施形態において、２’−修飾のない糖部分に結合された５’−インターヌクレオチド結合は置換ホスホロチオエート結合である。いくつかの実施形態において、２’−修飾のない糖部分に結合された５’−インターヌクレオチド結合はホスホロチオエートトリエステル結合である。いくつかの実施形態において、２’−修飾のない糖部分に結合された各５’−インターヌクレオチド結合は修飾結合である。いくつかの実施形態において、２’−修飾のない糖部分に結合された各５’−インターヌクレオチド結合は、式Ｉの構造を有する結合である。いくつかの実施形態において、２’−修飾のない糖部分に結合された各５’−インターヌクレオチド結合はホスホロチオエート結合である。いくつかの実施形態において、２’−修飾のない糖部分に結合された各５’−インターヌクレオチド結合は置換ホスホロチオエート結合である。いくつかの実施形態において、２’−修飾のない糖部分に結合された各５’−インターヌクレオチド結合はホスホロチオエートトリエステル結合である。
【０４８６】
いくつかの実施形態において、２’−修飾のない糖部分に結合された３’−インターヌクレオチド結合は修飾結合である。いくつかの実施形態において、２’−修飾のない糖部分に結合された３’−インターヌクレオチド結合は、式Ｉの構造を有する結合である。いくつかの実施形態において、２’−修飾のない糖部分に結合された３’−インターヌクレオチド結合はホスホロチオエート結合である。いくつかの実施形態において、２’−修飾のない糖部分に結合された３’−インターヌクレオチド結合は置換ホスホロチオエート結合である。いくつかの実施形態において、２’−修飾のない糖部分に結合された３’−インターヌクレオチド結合はホスホロチオエートトリエステル結合である。いくつかの実施形態において、２’−修飾のない糖部分に結合された各３’−インターヌクレオチド結合は修飾結合である。いくつかの実施形態において、２’−修飾のない糖部分に結合された各３’−インターヌクレオチド結合は、式Ｉの構造を有する結合である。いくつかの実施形態において、２’−修飾のない糖部分に結合された各３’−インターヌクレオチド結合はホスホロチオエート結合である。いくつかの実施形態において、２’−修飾のない糖部分に結合された各３’−インターヌクレオチド結合は置換ホスホロチオエート結合である。いくつかの実施形態において、２’−修飾のない糖部分に結合された各３’−インターヌクレオチド結合はホスホロチオエートトリエステル結合である。
【０４８７】
いくつかの実施形態において、２’−修飾のない糖部分に結合された両方のインターヌクレオチド結合は修飾結合である。いくつかの実施形態において、２’−修飾のない糖部分に結合された両方のインターヌクレオチド結合は、式Ｉの構造を有する結合である。いくつかの実施形態において、２’−修飾のない糖部分に結合された両方のインターヌクレオチド結合はホスホロチオエート結合である。いくつかの実施形態において、２’−修飾のない糖部分に結合された両方のインターヌクレオチド結合は置換ホスホロチオエート結合である。いくつかの実施形態において、２’−修飾のない糖部分に結合された両方のインターヌクレオチド結合はホスホロチオエートトリエステル結合である。いくつかの実施形態において、２’−修飾のない糖部分に結合された各インターヌクレオチド結合は修飾結合である。いくつかの実施形態において、２’−修飾のない糖部分に結合された各インターヌクレオチド結合は、式Ｉの構造を有する結合である。いくつかの実施形態において、２’−修飾のない糖部分に結合された各インターヌクレオチド結合はホスホロチオエート結合である。いくつかの実施形態において、２’−修飾のない糖部分に結合された各インターヌクレオチド結合は置換ホスホロチオエート結合である。いくつかの実施形態において、２’−修飾のない糖部分に結合された各インターヌクレオチド結合はホスホロチオエートトリエステル結合である。
【０４８８】
いくつかの実施形態において、２’−修飾のない糖部分は、天然のＤＮＡヌクレオシドに見られる糖部分である。
【０４８９】
いくつかの実施形態では、翼−コア−翼構造において、５’−末端翼は、１個のみのキラルなインターヌクレオチド結合を含む。いくつかの実施形態では、翼−コア−翼構造において、５’−末端翼は、翼の５’−末端に、１個のみのキラルなインターヌクレオチド結合を含む。いくつかの実施形態では、翼−コア−翼構造において、３’−末端翼は、１個のみのキラルなインターヌクレオチド結合を含む。いくつかの実施形態では、翼−コア−翼構造において、３’−末端翼は、翼の３’−末端に、１個のみのキラルなインターヌクレオチド結合を含む。いくつかの実施形態では、翼−コア−翼構造において、各翼は、１個のみのキラルなインターヌクレオチド結合を含む。いくつかの実施形態では、翼−コア−翼構造において、各翼は、１個のみのキラルなインターヌクレオチド結合を含み、ここで、５’−末端翼は、その５’−末端に、１個のみのキラルなインターヌクレオチド結合を含み；３’−末端翼は、その３’−末端に、１個のみのキラルなインターヌクレオチド結合を含む。いくつかの実施形態において、５’−翼内の唯一のキラルなインターヌクレオチド結合はＲｐである。いくつかの実施形態において、５’−翼内の唯一のキラルなインターヌクレオチド結合はＳｐである。いくつかの実施形態において、３’−翼内の唯一のキラルなインターヌクレオチド結合はＲｐである。いくつかの実施形態において、３’−翼内の唯一のキラルなインターヌクレオチド結合はＳｐである。いくつかの実施形態において、５’−翼内および３’−翼内両方の唯一のキラルなインターヌクレオチド結合はＳｐである。いくつかの実施形態において、５’−翼内および３’−翼内両方の唯一のキラルなインターヌクレオチド結合はＲｐである。いくつかの実施形態において、５’−翼内の唯一のキラルなインターヌクレオチド結合はＳｐであり、３’−翼内の唯一のキラルなインターヌクレオチド結合はＲｐである。いくつかの実施形態において、５’−翼内の唯一のキラルなインターヌクレオチド結合はＲｐであり、３’−翼内の唯一のキラルなインターヌクレオチド結合はＳｐである。
【０４９０】
いくつかの実施形態において、翼は、２個のキラルなインターヌクレオチド結合を含む。いくつかの実施形態において、翼は、２個のみのキラルなインターヌクレオチド結合および１個または複数の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、翼は、２個のみのキラルなインターヌクレオチド結合および２個以上の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、翼は、２個のみのキラルなインターヌクレオチド結合および２個以上の連続している天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、翼は、２個のみのキラルなインターヌクレオチド結合および２個の連続している天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、翼は、２個のみのキラルなインターヌクレオチド結合および３個の連続している天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、（コアへの）５’−翼は、２個のみのキラルなインターヌクレオチド結合を含み、一方をその５’−末端に、他方をその３’−末端に、その間の１個または複数の天然のホスフェート結合と共に含む。いくつかの実施形態において、（コアへの）５’−翼は、２個のみのキラルなインターヌクレオチド結合を含み、一方をその５’−末端に、他方をその３’−末端に、その間の２個以上の天然のホスフェート結合と共に含む。いくつかの実施形態において、（コアへの）３’−翼は、２個のみのキラルなインターヌクレオチド結合を含み、一方をその３’−末端に、他方をその３’−末端に、その間の１個または複数の天然のホスフェート結合と共に含む。いくつかの実施形態において、（コアへの）３’−翼は、２個のみのキラルなインターヌクレオチド結合を含み、一方をその３’−末端に、他方をその３’−末端に、その間の２個以上の天然のホスフェート結合と共に含む。
【０４９１】
いくつかの実施形態において、５’−翼は、２個のみのキラルなインターヌクレオチド結合を含み、一方をその５’−末端に、他方をその３’−末端に、その間の１個または複数の天然のホスフェート結合と共に含み、３’−翼は、その３’−末端に、１個のみのインターヌクレオチド結合を含む。いくつかの実施形態において、（コアへの）５’−翼は、２個のみのキラルなインターヌクレオチド結合を含み、一方をその５’−末端に、他方をその３’−末端に、その間の２個以上の天然のホスフェート結合と共に含み、３’−翼は、その３’−末端に、１個のみのインターヌクレオチド結合を含む。いくつかの実施形態において、各キラルなインターヌクレオチド結合は独立して、それ自体の立体化学を有する。いくつかの実施形態において、５’−翼内の両方のキラルなインターヌクレオチド結合は、同じ立体化学を有する。いくつかの実施形態において、５’−翼内の両方のキラルなインターヌクレオチド結合は、異なる立体化学を有する。いくつかの実施形態において、５’−翼内の両方のキラルなインターヌクレオチド結合はＲｐである。いくつかの実施形態において、５’−翼内の両方のキラルなインターヌクレオチド結合はＳｐである。いくつかの実施形態において、５’−翼内および３’−翼内のキラルなインターヌクレオチド結合は、同じ立体化学を有する。いくつかの実施形態において、５’−翼内および３’−翼内のキラルなインターヌクレオチド結合はＲｐである。いくつかの実施形態において、５’−翼内および３’−翼内のキラルなインターヌクレオチド結合はＳｐである。いくつかの実施形態において、５’−翼内および３’−翼内のキラルなインターヌクレオチド結合は、異なる立体化学を有する。
【０４９２】
いくつかの実施形態において、キラルな修飾されたリン酸架橋は、キラルなホスホロチオエート架橋、すなわち、ホスホロチオエートヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または１００％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、全てのキラルな修飾されたリン酸架橋は、キラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％または９０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約１０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約２０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約３０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約４０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約５０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約６０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約７０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約８０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約９０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約９５％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配置の架橋である。
【０４９３】
いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約１個のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約２個のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約３個のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約４個のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約５個のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約６個のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約７個のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約８個のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約９個のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配置の架橋である。
【０４９４】
いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約２個の連続するキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約３個の連続するキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約４個の連続するキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約５個の連続するキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約６個の連続するキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約７個の連続するキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約８個の連続するキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約９個の連続するキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配置の架橋である。
【０４９５】
いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％または９０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約１０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約２０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約３０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約４０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約５０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約６０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約７０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約８０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約９０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約９５％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。
【０４９６】
いくつかの実施形態において、ウィング領域の約１０％未満、２０％未満、３０％未満、４０％未満、５０％未満、６０％未満、７０％未満、８０％未満または９０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の約１０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の約２０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の約３０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の約４０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の約５０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の約６０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の約７０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の約８０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の約９０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の約９５％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、たった１つのＲｐキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋を有する。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、たった１つのＲｐキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋を有し、全てのヌクレオチド間架橋は、キラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋である。
【０４９７】
いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約１個のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約２個のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約３個のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約４個のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約５個のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約６個のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約７個のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約８個のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約９個のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。
【０４９８】
いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約２個の連続するキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約３個の連続するキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約４個の連続するキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約５個の連続するキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約６個の連続するキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約７個の連続するキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約８個の連続するキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約９個の連続するキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。
【０４９９】
いくつかの実施形態において、ウィングは、１個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、３個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、４個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、５個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、６個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、７個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、８個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、９個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１０個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１１個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１２個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１３個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１４個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１５個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１６個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１７個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１８個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１９個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２０個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２１個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２２個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２３個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２４個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２５個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、３０個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、３５個以上の修飾された糖部分を含む。
【０５００】
いくつかの実施形態において、ウィングは、１個以上の２’−修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２個以上の２’−修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、３個以上の２’−修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、４個以上の２’−修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、５個以上の２’−修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、６個以上の２’−修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、７個以上の２’−修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、８個以上の２’−修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、９個以上の２’−修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１０個以上の２’−修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１１個以上の２’−修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１２個以上の２’−修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１３個以上の２’−修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１４個以上の２’−修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１５個以上の２’−修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１６個以上の２’−修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１７個以上の２’−修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１８個以上の２’−修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１９個以上の２’−修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２０個以上の２’−修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２１個以上の２’−修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２２個以上の２’−修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２３個以上の２’−修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２４個以上の２’−修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２５個以上の２’−修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、３０個以上の２’−修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、３５個以上の２’−修飾された糖部分を含む。
【０５０１】
いくつかの実施形態において、ウィングは、１個以上の２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２個以上の２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、３個以上の２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、４個以上の２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、５個以上の２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、６個以上の２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、７個以上の２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、８個以上の２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、９個以上の２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１０個以上の２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１１個以上の２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１２個以上の２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１３個以上の２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１４個以上の２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１５個以上の２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１６個以上の２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１７個以上の２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１８個以上の２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１９個以上の２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２０個以上の２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２１個以上の２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２２個以上の２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２３個以上の２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２４個以上の２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２５個以上の２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、３０個以上の２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、３５個以上の２’−Ｆを含む。
【０５０２】
いくつかの実施形態において、ウィングは、１個の２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２個の２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、３個の２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、４個の２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、５個の２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、６個の２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、７個の２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、８個の２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、９個の２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１０個の２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１１個の２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１２個の２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１３個の２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１４個の２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１５個の２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１６個の２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１７個の２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１８個の２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１９個の２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２０個の２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２１個の２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２２個の２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２３個の２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２４個の２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２５個の２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、３０個の２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、３５個の２’−Ｆを含む。
【０５０３】
いくつかの実施形態において、ウィングは、２個以上の連続する２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、３個以上の連続する２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、４個以上の連続する２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、５個以上の連続する２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、６個以上の連続する２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、７個以上の連続する２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、８個以上の連続する２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、９個以上の連続する２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１０個以上の連続する２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１１個以上の連続する２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１２個以上の連続する２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１３個以上の連続する２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１４個以上の連続する２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１５個以上の連続する２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１６個以上の連続する２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１７個以上の連続する２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１８個以上の連続する２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１９個以上の連続する２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２０個以上の連続する２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２１個以上の連続する２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２２個以上の連続する２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２３個以上の連続する２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２４個以上の連続する２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２５個以上の連続する２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、３０個以上の連続する２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、３５個以上の連続する２’−Ｆを含む。
【０５０４】
いくつかの実施形態において、ウィングは、２個の連続する２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、３個の連続する２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、４個の連続する２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、５個の連続する２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、６個の連続する２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、７個の連続する２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、８個の連続する２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、９個の連続する２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１０個の連続する２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１１個の連続する２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１２個の連続する２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１３個の連続する２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１４個の連続する２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１５個の連続する２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１６個の連続する２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１７個の連続する２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１８個の連続する２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１９個の連続する２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２０個の連続する２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２１個の連続する２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２２個の連続する２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２３個の連続する２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２４個の連続する２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２５個の連続する２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、３０個の連続する２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、３５個の連続する２’−Ｆを含む。
【０５０５】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドを用いて実施されたｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験は、細胞への核酸のジムノティックな取り込み（トランスフェクション試薬を用いない）を用いて行った。いくつかの実施形態において、実験データは、２’−修飾の効果が、オリゴヌクレオチドの細胞への導入の様式と無関係ではないことを示していた。いくつかの実施形態において、例えば、完全に２’−Ｆ修飾されたいくつかのオリゴヌクレオチドは、トランスフェクションされた場合（トランスフェクション試薬を用いて）、特に低濃度でより高い効力を有していた。
【０５０６】
いくつかの実施形態において、コア領域は、１またはそれ以上の塩基の長さを有する。いくつかの実施形態において、コア領域は、２またはそれ以上の塩基の長さを有する。いくつかの実施形態において、コア領域は、３またはそれ以上の塩基の長さを有する。いくつかの実施形態において、コア領域は、４またはそれ以上の塩基の長さを有する。いくつかの実施形態において、コア領域は、５またはそれ以上の塩基の長さを有する。いくつかの実施形態において、コア領域は、６またはそれ以上の塩基の長さを有する。いくつかの実施形態において、コア領域は、７またはそれ以上の塩基の長さを有する。いくつかの実施形態において、コア領域は、８またはそれ以上の塩基の長さを有する。いくつかの実施形態において、コア領域は、９またはそれ以上の塩基の長さを有する。いくつかの実施形態において、コア領域は、１またはそれ以上の塩基の長さを有する。いくつかの実施形態において、コア領域は、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５またはそれ以上の塩基の長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は、１１塩基以上の長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は、１２塩基以上の長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は、１３塩基以上の長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は、１４塩基以上の長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は、１５塩基以上の長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は、１６塩基以上の長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は、１７塩基以上の長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は、１８塩基以上の長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は、１９塩基以上の長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は、２０塩基以上の長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は、２０塩基を超える長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は、２塩基の長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は、３塩基の長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は、４塩基の長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は、５塩基の長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は、６塩基の長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は、７塩基の長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は、８塩基の長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は、９塩基の長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は、１０塩基の長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は、１１塩基の長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は、１２塩基の長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は、１３塩基の長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は、１４塩基の長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は、１５塩基の長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は、１６塩基の長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は、１７塩基の長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は、１８塩基の長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は、１９塩基の長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は、２０塩基の長さを有する。
【０５０７】
いくつかの実施形態において、コアは、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コアは、１個以上の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、コアは、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋と、１個以上の天然のリン酸架橋とを含む。いくつかの実施形態において、コアは、天然のリン酸架橋を含まない。いくつかの実施形態において、それぞれのコアの架橋は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。
【０５０８】
いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも１個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも２個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも３個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも４個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも５個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも６個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも７個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも８個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも９個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも１０個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも２個の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも３個の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも４個の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも５個の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも６個の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも７個の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも８個の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも９個の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも１０個の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも１１個の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも１２個の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも１３個の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも１４個の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも１５個の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも１６個の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも１７個の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも１８個の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも１９個の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも２０個の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。
【０５０９】
いくつかの実施形態において、コアは、１個以上のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コアは、１個以上の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、コアは、独立して、１個以上のキラルなヌクレオチド間架橋と、１個以上の天然のリン酸架橋とを含む。いくつかの実施形態において、コアは、天然のリン酸架橋を含まない。いくつかの実施形態において、それぞれのコアの架橋は、キラルなヌクレオチド間架橋である。
【０５１０】
いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも１個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも２個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも３個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも４個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも５個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも６個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも７個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも８個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも９個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも１０個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも１１個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも１２個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも１３個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも１４個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも１５個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも１６個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも１７個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも１８個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも１９個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも２０個のキラルなインターヌクレオチド結合を含む。
【０５１１】
いくつかの実施形態において、コアは、１個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、２個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、３個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、４個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、５個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、６個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、７個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、８個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、９個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、１０個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、１１個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、１２個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、１３個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、１４個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、１５個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、１６個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、１７個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、１８個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、１９個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、２０個のキラルなインターヌクレオチド結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、２０個のキラルなインターヌクレオチド結合を含む。
【０５１２】
いくつかの実施形態において、コア領域は、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍまたは（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ（式中、ｍ、ｎ、ｔおよびＮｐのそれぞれは独立して、本開示に定義および記述される通りである。）を含む骨格キラル中心のパターンを有する。いくつかの実施形態において、コア領域は、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍまたは（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含む骨格キラル中心のパターンを有する。いくつかの実施形態において、コア領域は、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎを含む骨格キラル中心のパターンを有する。いくつかの実施形態において、コア領域は、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（式中、ｍ＞２であり、ｎは１である。）を含む骨格キラル中心のパターンを有する。いくつかの実施形態において、コア領域は、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含む骨格キラル中心のパターンを有する。いくつかの実施形態において、コア領域は、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ（式中、ｍ＞２であり、ｎは１である。）を含む骨格キラル中心のパターンを有する。いくつかの実施形態において、コア領域は、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含む骨格キラル中心のパターンを有する。いくつかの実施形態において、コア領域は、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ（式中、ｍ＞２であり、ｎは１である。）を含む骨格キラル中心のパターンを有する。いくつかの実施形態において、コア領域は、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ（式中、ｔ＞２、ｍ＞２であり、ｎは１である。）を含む骨格キラル中心のパターンを有する。いくつかの実施形態において、コア領域は、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含む骨格キラル中心のパターンを有する。いくつかの実施形態において、コア領域は、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ（式中、ｍ＞２であり、ｎは１である。）を含む骨格キラル中心のパターンを有する。いくつかの実施形態において、コア領域は、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ（式中、ｔ＞２、ｍ＞２であり、ｎは１である。）を含む骨格キラル中心のパターンを有する。とりわけ、本開示は、いくつかの実施形態において、このようなパターンが、標的配列、例えば、ＲＮＡ配列の制御された切断、改善された切断速度、選択性などをもたらし得、かつ／または向上させ得ることを示す。骨格キラル中心の例のパターンは、本開示に記載されている。
【０５１３】
いくつかの実施形態において、コア領域のキラルなインターヌクレオチド結合の少なくとも６０％はＳｐである。いくつかの実施形態において、コア領域のキラルなインターヌクレオチド結合の少なくとも６５％はＳｐである。いくつかの実施形態において、コア領域のキラルなインターヌクレオチド結合の少なくとも６６％はＳｐである。いくつかの実施形態において、コア領域のキラルなインターヌクレオチド結合の少なくとも６７％はＳｐである。いくつかの実施形態において、コア領域のキラルなインターヌクレオチド結合の少なくとも７０％はＳｐである。いくつかの実施形態において、コア領域のキラルなインターヌクレオチド結合の少なくとも７５％はＳｐである。いくつかの実施形態において、コア領域のキラルなインターヌクレオチド結合の少なくとも８０％はＳｐである。いくつかの実施形態において、コア領域のキラルなインターヌクレオチド結合の少なくとも８５％はＳｐである。いくつかの実施形態において、コア領域のキラルなインターヌクレオチド結合の少なくとも９０％はＳｐである。いくつかの実施形態において、コア領域のキラルなインターヌクレオチド結合の少なくとも９５％はＳｐである。
【０５１４】
いくつかの実施形態において、コア領域の中のそれぞれのキラルヌクレオチド間架橋は、Ｓｐである。
【０５１５】
いくつかの実施形態において、少なくとも１個のコア領域のヌクレオチド間架橋は、Ｓｐである。いくつかの実施形態において、少なくとも２個のコア領域のヌクレオチド間架橋は、Ｓｐである。いくつかの実施形態において、少なくとも３個のコア領域のヌクレオチド間架橋は、Ｓｐである。いくつかの実施形態において、少なくとも４個のコア領域のヌクレオチド間架橋は、Ｓｐである。いくつかの実施形態において、少なくとも５個のコア領域のヌクレオチド間架橋は、Ｓｐである。いくつかの実施形態において、少なくとも６個のコア領域のヌクレオチド間架橋は、Ｓｐである。いくつかの実施形態において、少なくとも７個のコア領域のヌクレオチド間架橋は、Ｓｐである。いくつかの実施形態において、少なくとも８個のコア領域のヌクレオチド間架橋は、Ｓｐである。いくつかの実施形態において、少なくとも９個のコア領域のヌクレオチド間架橋は、Ｓｐである。いくつかの実施形態において、少なくとも１０個のコア領域のヌクレオチド間架橋は、Ｓｐである。いくつかの実施形態において、少なくとも１１個のコア領域のヌクレオチド間架橋は、Ｓｐである。いくつかの実施形態において、少なくとも１２個のコア領域のヌクレオチド間架橋は、Ｓｐである。いくつかの実施形態において、少なくとも１３個のコア領域のヌクレオチド間架橋は、Ｓｐである。いくつかの実施形態において、少なくとも１４個のコア領域のヌクレオチド間架橋は、Ｓｐである。いくつかの実施形態において、少なくとも１５個のコア領域のヌクレオチド間架橋は、Ｓｐである。いくつかの実施形態において、少なくとも１６個のコア領域のヌクレオチド間架橋は、Ｓｐである。いくつかの実施形態において、少なくとも１７個のコア領域のヌクレオチド間架橋は、Ｓｐである。いくつかの実施形態において、少なくとも１８個のコア領域のヌクレオチド間架橋は、Ｓｐである。いくつかの実施形態において、少なくとも１９個のコア領域のヌクレオチド間架橋は、Ｓｐである。いくつかの実施形態において、少なくとも２０個のコア領域のヌクレオチド間架橋は、Ｓｐである。いくつかの実施形態において、少なくとも２１個のコア領域のヌクレオチド間架橋は、Ｓｐである。いくつかの実施形態において、少なくとも２個のコア領域のヌクレオチド間架橋は、Ｓｐである。いくつかの実施形態において、Ｓｐヌクレオチド間架橋は、連続している。
【０５１６】
いくつかの実施形態において、コア領域のキラルなヌクレオチド間架橋の少なくとも６０％が、Ｒｐである。いくつかの実施形態において、コア領域のキラルなヌクレオチド間架橋の少なくとも６５％が、Ｒｐである。いくつかの実施形態において、コア領域のキラルなヌクレオチド間架橋の少なくとも６６％が、Ｒｐである。いくつかの実施形態において、コア領域のキラルなヌクレオチド間架橋の少なくとも６７％が、Ｒｐである。いくつかの実施形態において、コア領域のキラルなヌクレオチド間架橋の少なくとも７０％が、Ｒｐである。いくつかの実施形態において、コア領域のキラルなヌクレオチド間架橋の少なくとも６７５％が、Ｒｐである。いくつかの実施形態において、コア領域のキラルなヌクレオチド間架橋の少なくとも８０％が、Ｒｐである。いくつかの実施形態において、コア領域のキラルなヌクレオチド間架橋の少なくとも８５％が、Ｒｐである。いくつかの実施形態において、コア領域の中のそれぞれのキラルヌクレオチド間架橋は、Ｒｐである。
【０５１７】
いくつかの実施形態において、少なくとも１個のコア領域のヌクレオチド間架橋は、Ｒｐである。いくつかの実施形態において、少なくとも２個のコア領域のヌクレオチド間架橋は、Ｒｐである。いくつかの実施形態において、少なくとも３個のコア領域のヌクレオチド間架橋は、Ｒｐである。いくつかの実施形態において、少なくとも４個のコア領域のヌクレオチド間架橋は、Ｒｐである。いくつかの実施形態において、少なくとも５個のコア領域のヌクレオチド間架橋は、Ｒｐである。いくつかの実施形態において、少なくとも６個のコア領域のヌクレオチド間架橋は、Ｒｐである。いくつかの実施形態において、少なくとも７個のコア領域のヌクレオチド間架橋は、Ｒｐである。いくつかの実施形態において、少なくとも８個のコア領域のヌクレオチド間架橋は、Ｒｐである。いくつかの実施形態において、少なくとも９個のコア領域のヌクレオチド間架橋は、Ｒｐである。いくつかの実施形態において、少なくとも１０個のコア領域のヌクレオチド間架橋は、Ｒｐである。いくつかの実施形態において、少なくとも１１個のコア領域のヌクレオチド間架橋は、Ｒｐである。いくつかの実施形態において、少なくとも１２個のコア領域のヌクレオチド間架橋は、Ｒｐである。いくつかの実施形態において、少なくとも１３個のコア領域のヌクレオチド間架橋は、Ｒｐである。いくつかの実施形態において、少なくとも１４個のコア領域のヌクレオチド間架橋は、Ｒｐである。いくつかの実施形態において、少なくとも１５個のコア領域のヌクレオチド間架橋は、Ｒｐである。いくつかの実施形態において、少なくとも１６個のコア領域のヌクレオチド間架橋は、Ｒｐである。いくつかの実施形態において、少なくとも１７個のコア領域のヌクレオチド間架橋は、Ｒｐである。いくつかの実施形態において、少なくとも１８個のコア領域のヌクレオチド間架橋は、Ｒｐである。いくつかの実施形態において、少なくとも１９個のコア領域のヌクレオチド間架橋は、Ｒｐである。いくつかの実施形態において、少なくとも２０個のコア領域のヌクレオチド間架橋は、Ｒｐである。いくつかの実施形態において、少なくとも２１個のコア領域のヌクレオチド間架橋は、Ｒｐである。いくつかの実施形態において、少なくとも２個のコア領域のヌクレオチド間架橋は、Ｒｐである。いくつかの実施形態において、Ｒｐのヌクレオチド間架橋は、連続している。
【０５１８】
いくつかの実施形態において、コアは、１個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、コアは、２個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、コアは、３個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、コアは、４個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、コアは、５個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、コアは、６個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、コアは、７個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、コアは、８個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、コアは、９個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、コアは、１０個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、コアは、１１個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、コアは、１２個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、コアは、１３個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、コアは、１４個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、コアは、１５個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、コアは、１６個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、コアは、１７個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、コアは、１８個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、コアは、１９個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、コアは、２０個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、コアは、２１個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、コアは、２２個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、コアは、２３個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、コアは、２４個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、コアは、２５個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、コアは、３０個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、コアは、３５個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、２’−修飾は、２’−ＯＲ１である。いくつかの実施形態において、２’−修飾は、２’−ＯＭｅである。
【０５１９】
いくつかの実施形態において、コアは、１個以上の２’−修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、コアは、２個以上の２’−修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、コアは、３個以上の２’−修飾された糖部分を含む。
いくつかの実施形態において、コアは、４個以上の２’−修飾された糖部分を含む。
いくつかの実施形態において、コアは、５個以上の２’−修飾された糖部分を含む。
いくつかの実施形態において、コアは、６個以上の２’−修飾された糖部分を含む。
いくつかの実施形態において、コアは、７個以上の２’−修飾された糖部分を含む。
いくつかの実施形態において、コアは、８個以上の２’−修飾された糖部分を含む。
いくつかの実施形態において、コアは、９個以上の２’−修飾された糖部分を含む。
いくつかの実施形態において、コアは、１０個以上の２’−修飾された糖部分を含む。
いくつかの実施形態において、コアは、１１個以上の２’−修飾された糖部分を含む。
いくつかの実施形態において、コアは、１２個以上の２’−修飾された糖部分を含む。
いくつかの実施形態において、コアは、１３個以上の２’−修飾された糖部分を含む。
いくつかの実施形態において、コアは、１４個以上の２’−修飾された糖部分を含む。
いくつかの実施形態において、コアは、１５個以上の２’−修飾された糖部分を含む。
いくつかの実施形態において、コアは、１６個以上の２’−修飾された糖部分を含む。
いくつかの実施形態において、コアは、１７個以上の２’−修飾された糖部分を含む。
いくつかの実施形態において、コアは、１８個以上の２’−修飾された糖部分を含む。
いくつかの実施形態において、コアは、１９個以上の２’−修飾された糖部分を含む。
いくつかの実施形態において、コアは、２０個以上の２’−修飾された糖部分を含む。
いくつかの実施形態において、コアは、２１個以上の２’−修飾された糖部分を含む。
いくつかの実施形態において、コアは、２２個以上の２’−修飾された糖部分を含む。
いくつかの実施形態において、コアは、２３個以上の２’−修飾された糖部分を含む。
いくつかの実施形態において、コアは、２４個以上の２’−修飾された糖部分を含む。
いくつかの実施形態において、コアは、２５個以上の２’−修飾された糖部分を含む。
いくつかの実施形態において、コアは、３０個以上の２’−修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、コアは、３５個以上の２’−修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、２’−修飾は、２’−ＯＲ１である。いくつかの実施形態において、２’−修飾は、２’−ＯＭｅである。
【０５２０】
いくつかの実施形態において、翼−コア−翼（すなわち、Ｘ−Ｙ−Ｘ）モチーフは、数字で、例えば、５−１０−４と表され、これは、コアの５’−末端への翼が５塩基長であり、コア領域が１０塩基長であり、コアの３’−末端への翼領域が４塩基長であることを意味する。いくつかの実施形態において、翼−コア−翼モチーフは、例えば、２−１６−２、３−１４−３、４−１２−４、５−１０−５、２−９−６、３−９−３、３−９−４、３−９−５、４−７−４、４−９−３、４−９−４、４−９−５、４−１０−５、４−１１−４、４−１１−５、５−７−５、５−８−６、８−７−５、７−７−６、５−９−３、５−９−５、５−１０−４、５−１０−５、６−７−６、６−８−５および６−９−２などのいずれかである。特定の実施形態では、翼−コア−翼モチーフは、５−１０−５である。特定の実施形態では、翼−コア−翼モチーフは、７−７−６である。特定の実施形態では、翼−コア−翼モチーフは、８−７−５である。
【０５２１】
いくつかの実施形態において、翼−コアモチーフは、５−１５、６−１４、７−１３、８−１２、９−１２などである。いくつかの実施形態において、コア−翼モチーフは、５−１５、６−１４、７−１３、８−１２、９−１２などである。
【０５２２】
いくつかの実施形態において、このような翼−コア−翼（すなわち、Ｘ−Ｙ−Ｘ）モチーフの提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、すべてキラルな修飾されたリン酸結合である。いくつかの実施形態において、このような翼−コア−翼（すなわち、Ｘ−Ｙ−Ｘ）モチーフの提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、すべてキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態において、このような翼−コア−翼モチーフの提供されるオリゴヌクレオチドのキラルなヌクレオチド間結合は、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、５０％、７０％、８０％、または９０％のキラルな修飾されたリン酸エステルヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態において、このような翼−コア−翼モチーフの提供されるオリゴヌクレオチドのキラルなヌクレオチド間結合は、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態において、このような翼−コア−翼モチーフの提供されるオリゴヌクレオチドのキラルなヌクレオチド間結合は、Ｓｐ構造の少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、５０％、７０％、８０％、または９０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。
【０５２３】
いくつかの実施形態において、翼−コア−翼モチーフの各翼領域は、キラルな修飾されたリン酸エステルヌクレオチド間結合を含んでもよい。いくつかの実施形態において、翼−コア−翼モチーフの各翼領域は、キラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含んでもよい。いくつかの実施形態において、翼−コア−翼モチーフの各翼領域は、キラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、翼−コア−翼モチーフの２つの翼領域は、同じヌクレオチド間結合立体化学を有する。いくつかの実施形態において、２つの翼領域は、異なるヌクレオチド間結合立体化学を有する。いくつかの実施形態において、翼内のヌクレオチド間結合はそれぞれ独立して、キラルなヌクレオチド間結合である。
【０５２４】
いくつかの実施形態において、ウィング−コア−ウィングモチーフのコア領域は、場合によりキラルな修飾されたホスフェートヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング−コア−ウィングモチーフのコア領域は、場合によりキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング−コア−ウィングモチーフのコア領域は、ヌクレオチド間架橋の立体化学の反復パターンを含む。いくつかの実施形態において、ウィング−コア−ウィングモチーフのコア領域は、ヌクレオチド間架橋の立体化学の反復パターンを有する。いくつかの実施形態において、ウィング−コア−ウィングモチーフのコア領域は、ヌクレオチド間架橋の立体化学の反復パターンを含み、ここで、反復パターンは、（Ｓｐ）ｍＲｐまたはＲｐ（Ｓｐ）ｍであり、ｍは１〜５０である。いくつかの実施形態において、ウィング−コア−ウィングモチーフのコア領域は、ヌクレオチド間架橋の立体化学の反復パターンを含み、ここで、反復パターンは、（Ｓｐ）ｍＲｐまたはＲｐ（Ｓｐ）ｍであり、ｍは１〜５０である。いくつかの実施形態において、ウィング−コア−ウィングモチーフのコア領域は、ヌクレオチド間架橋の立体化学の反復パターンを含み、ここで、反復パターンは、（Ｓｐ）ｍＲｐであり、ｍは１〜５０である。いくつかの実施形態において、ウィング−コア−ウィングモチーフのコア領域は、ヌクレオチド間架橋の立体化学の反復パターンを含み、ここで、反復パターンは、Ｒｐ（Ｓｐ）ｍであり、ｍは１〜５０である。いくつかの実施形態において、ウィング−コア−ウィングモチーフのコア領域は、ヌクレオチド間架橋の立体化学の反復パターンを有し、ここで、反復パターンは、（Ｓｐ）ｍＲｐまたはＲｐ（Ｓｐ）ｍであり、ｍは１〜５０である。いくつかの実施形態において、ウィング−コア−ウィングモチーフのコア領域は、ヌクレオチド間架橋の立体化学の反復パターンを有し、ここで、反復パターンは、（Ｓｐ）ｍＲｐであり、ｍは１〜５０である。いくつかの実施形態において、ウィング−コア−ウィングモチーフのコア領域は、ヌクレオチド間架橋の立体化学の反復パターンを有し、ここで、反復パターンは、Ｒｐ（Ｓｐ）ｍであり、ｍは１〜５０である。いくつかの実施形態において、ウィング−コア−ウィングモチーフのコア領域は、ヌクレオチド間架橋の立体化学の反復パターンを有し、ここで、反復パターンは、少なくとも３３％のＳ配置のヌクレオチド間架橋を含むモチーフである。いくつかの実施形態において、ウィング−コア−ウィングモチーフのコア領域は、ヌクレオチド間架橋の立体化学の反復パターンを有し、ここで、反復パターンは、少なくとも５０％のＳ配置のヌクレオチド間架橋を含むモチーフである。いくつかの実施形態において、ウィング−コア−ウィングモチーフのコア領域は、ヌクレオチド間架橋の立体化学の反復パターンを有し、ここで、反復パターンは、少なくとも６６％のＳ配置のヌクレオチド間架橋を含むモチーフである。いくつかの実施形態において、ウィング−コア−ウィングモチーフのコア領域は、ヌクレオチド間架橋の立体化学の反復パターンを有し、ここで、反復パターンは、ＲｐＲｐＳｐおよびＳｐＳｐＲｐから選択される反復三重モチーフである。いくつかの実施形態において、ウィング−コア−ウィングモチーフのコア領域は、ヌクレオチド間架橋の立体化学の反復パターンを有し、ここで、反復パターンは、反復ＲｐＲｐＳｐである。いくつかの実施形態において、ウィング−コア−ウィングモチーフのコア領域は、ヌクレオチド間架橋の立体化学の反復パターンを有し、ここで、反復パターンは、反復ＳｐＳｐＲｐである。
【０５２５】
いくつかの実施形態において、本開示は、コア領域の骨格キラル中心のパターンが（Ｓｐ）ｍＲｐまたはＲｐ（Ｓｐ）ｍを含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、コア領域の骨格キラル中心のパターンがＲｐ（Ｓｐ）ｍを含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、コア領域の骨格キラル中心のパターンが（Ｓｐ）ｍＲｐを含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、ｍは２である。いくつかの実施形態において、本開示は、コア領域の骨格キラル中心のパターンがＲｐ（Ｓｐ）２を含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、コア領域の骨格キラル中心のパターンが（Ｓｐ）２Ｒｐ（Ｓｐ）２を含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、コア領域の骨格キラル中心のパターンが（Ｒｐ）２Ｒｐ（Ｓｐ）２を含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、コア領域の骨格キラル中心のパターンがＲｐＳｐＲｐ（Ｓｐ）２を含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、コア領域の骨格キラル中心のパターンがＳｐＲｐＲｐ（Ｓｐ）２を含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、コア領域の骨格キラル中心のパターンが（Ｓｐ）２Ｒｐを含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。
【０５２６】
いくつかの実施形態において、本開示は、骨格キラル中心のパターンが（Ｓｐ）ｍＲｐまたはＲｐ（Ｓｐ）ｍを含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、骨格キラル中心のパターンがＲｐ（Ｓｐ）ｍを含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、骨格キラル中心のパターンが（Ｓｐ）ｍＲｐを含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、ｍは２である。いくつかの実施形態において、本開示は、骨格キラル中心のパターンがＲｐ（Ｓｐ）２を含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、骨格キラル中心のパターンが（Ｓｐ）２Ｒｐ（Ｓｐ）２を含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、骨格キラル中心のパターンが（Ｒｐ）２Ｒｐ（Ｓｐ）２を含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、骨格キラル中心のパターンがＲｐＳｐＲｐ（Ｓｐ）２を含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、骨格キラル中心のパターンがＳｐＲｐＲｐ（Ｓｐ）２を含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、骨格キラル中心のパターンが（Ｓｐ）２Ｒｐを含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。
【０５２７】
本明細書において定義される通り、ｍは１〜５０である。いくつかの実施形態において、ｍは１である。いくつかの実施形態において、ｍは２〜５０であるいくつかの実施形態において、ｍは、２、３、４、５、６、７または８である。いくつかの実施形態において、ｍは、３、４、５、６、７または８である。いくつかの実施形態において、ｍは、４、５、６、７または８である。いくつかの実施形態において、ｍは、５、６、７または８である。いくつかの実施形態において、ｍは、６、７または８である。いくつかの実施形態において、ｍは、７または８である。いくつかの実施形態において、ｍは２である。いくつかの実施形態において、ｍは３である。いくつかの実施形態において、ｍは４である。いくつかの実施形態において、ｍは５である。いくつかの実施形態において、ｍは６である。いくつかの実施形態において、ｍは７である。いくつかの実施形態において、ｍは８である。いくつかの実施形態において、ｍは９である。いくつかの実施形態において、ｍは１０である。いくつかの実施形態において、ｍは１１である。いくつかの実施形態において、ｍは１２である。いくつかの実施形態において、ｍは１３である。いくつかの実施形態において、ｍは１４である。いくつかの実施形態において、ｍは１５である。いくつかの実施形態において、ｍは１６である。いくつかの実施形態において、ｍは１７である。いくつかの実施形態において、ｍは１８である。いくつかの実施形態において、ｍは１９である。いくつかの実施形態において、ｍは２０である。いくつかの実施形態において、ｍは２１である。いくつかの実施形態において、ｍは２２である。いくつかの実施形態において、ｍは２３である。いくつかの実施形態において、ｍは２４である。いくつかの実施形態において、ｍは２５である。いくつかの実施形態において、ｍは、２５より大きい。
【０５２８】
いくつかの実施形態において、繰り返しパターンは、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（式中、ｎは１〜１０であり、ｍは独立して、上で定義され、本明細書に記述される通りである。）である。いくつかの実施形態において、本開示は、骨格キラル中心のパターンが（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎを含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、コア領域の骨格キラル中心のパターンが（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎを含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、繰り返しパターンは、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ（式中、ｎは１〜１０であり、ｍは独立して、上で定義され、本明細書に記述される通りである。）である。いくつかの実施形態において、本開示は、骨格キラル中心のパターンが（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、コア領域の骨格キラル中心のパターンが（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは（Ｒｐ）（Ｓｐ）２である。いくつかの実施形態において、（Ｓｐ）ｎ（Ｒｐ）ｍは（Ｓｐ）２（Ｒｐ）である。
【０５２９】
いくつかの実施形態において、本開示は、骨格キラル中心のパターンが（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｔを含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、繰り返しパターンは、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｔ（式中、ｎは１〜１０であり、ｔは１〜５０であり、ｍは、上で定義され、本明細書に記述される通りである。）である。いくつかの実施形態において、本開示は、コア領域の骨格キラル中心のパターンが（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｔを含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、繰り返しパターンは、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ（式中、ｎは１〜１０であり、ｔは１〜５０であり、ｍは、上で定義され、本明細書に記述される通りである。）である。いくつかの実施形態において、本開示は、骨格キラル中心のパターンが（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、コア領域の骨格キラル中心のパターンが（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。
【０５３０】
いくつかの実施形態において、繰り返しパターンは、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ（式中、ｎは１〜１０であり、ｔは１〜５０であり、Ｎｐは独立して、ＲｐまたはＳｐであり、ｍは、上で定義され、本明細書に記述される通りである。）である。いくつかの実施形態において、本開示は、骨格キラル中心のパターンが（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、コア領域の骨格キラル中心のパターンが（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、繰り返しパターンは、（Ｎｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｔ（式中、ｎは１〜１０であり、ｔは１〜５０であり、Ｎｐは独立して、ＲｐまたはＳｐであり、ｍは、上で定義され、本明細書に記述される通りである。）である。いくつかの実施形態において、本開示は、骨格キラル中心のパターンが（Ｎｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｔを含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、コア領域の骨格キラル中心のパターンが（Ｎｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｔを含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、ＮｐはＲｐである。いくつかの実施形態において、ＮｐはＳｐである。いくつかの実施形態において、Ｎｐはすべて同じである。いくつかの実施形態において、ＮｐはすべてＳｐである。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＮｐは、他のＮｐとは異なる。いくつかの実施形態において、ｔは２である。
【０５３１】
本明細書において定義される通り、ｎは１〜１０である。いくつかの実施形態において、ｎは、１、２、３、４、５、６、７または８である。いくつかの実施形態において、ｎは１である。いくつかの実施形態において、ｎは、２、３、４、５、６、７または８である。いくつかの実施形態において、ｎは、３、４、５、６、７または８である。いくつかの実施形態において、ｎは、４、５、６、７または８である。いくつかの実施形態において、ｎは、５、６、７または８である。いくつかの実施形態において、ｎは、６、７または８である。いくつかの実施形態において、ｎは、７または８である。いくつかの実施形態において、ｎは１である。いくつかの実施形態において、ｎは２である。いくつかの実施形態において、ｎは３である。いくつかの実施形態において、ｎは４である。いくつかの実施形態において、ｎは５である。いくつかの実施形態において、ｎは６である。いくつかの実施形態において、ｎは７である。いくつかの実施形態において、ｎは８である。いくつかの実施形態において、ｎは９である。いくつかの実施形態において、ｎは１０である。
【０５３２】
本明細書において定義される通り、ｔは１〜５０である。いくつかの実施形態において、ｔは１である。いくつかの実施形態において、ｔは２〜５０である。いくつかの実施形態において、ｔは、２、３、４、５、６、７または８である。いくつかの実施形態において、ｔは、３、４、５、６、７または８である。いくつかの実施形態において、ｔは、４、５、６、７または８である。いくつかの実施形態において、ｔは、５、６、７または８である。いくつかの実施形態において、ｔは、６、７または８である。いくつかの実施形態において、ｔは、７または８である。いくつかの実施形態において、ｔは１である。いくつかの実施形態において、ｔは２である。いくつかの実施形態において、ｔは３である。いくつかの実施形態において、ｔは４である。いくつかの実施形態において、ｔは５である。いくつかの実施形態において、ｔは６である。いくつかの実施形態において、ｔは７である。いくつかの実施形態において、ｔは８である。いくつかの実施形態において、ｔは９である。いくつかの実施形態において、ｔは１０である。いくつかの実施形態において、ｔは１１である。いくつかの実施形態において、ｔは１２である。いくつかの実施形態において、ｔは１３である。いくつかの実施形態において、ｔは１４である。いくつかの実施形態において、ｔは１５である。いくつかの実施形態において、ｔは１６である。いくつかの実施形態において、ｔは１７である。いくつかの実施形態において、ｔは１８である。いくつかの実施形態において、ｔは１９である。いくつかの実施形態において、ｔは２０である。いくつかの実施形態において、ｔは２１である。いくつかの実施形態において、ｔは２２である。いくつかの実施形態において、ｔは２３である。いくつかの実施形態において、ｔは２４である。いくつかの実施形態において、ｔは２５である。いくつかの実施形態において、ｔは、２５より大きい。
【０５３３】
いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのうちの少なくとも１つは、２より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのうちの少なくとも１つは、３より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのうちの少なくとも１つは、４より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのうちの少なくとも１つは、５より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのうちの少なくとも１つは、６より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのうちの少なくとも１つは、７より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのうちの少なくとも１つは、８より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのうちの少なくとも１つは、９より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのうちの少なくとも１つは、１０より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのうちの少なくとも１つは、１１より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのうちの少なくとも１つは、１２より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのうちの少なくとも１つは、１３より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのうちの少なくとも１つは、１４より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのうちの少なくとも１つは、１５より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのうちの少なくとも１つは、１６より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのうちの少なくとも１つは、１７より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのうちの少なくとも１つは、１８より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのうちの少なくとも１つは、１９より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのうちの少なくとも１つは、２０より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのうちの少なくとも１つは、２１より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのうちの少なくとも１つは、２２より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのうちの少なくとも１つは、２３より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのうちの少なくとも１つは、２４より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのうちの少なくとも１つは、２５より大きい。
【０５３４】
いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのそれぞれは、２より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのそれぞれは、３より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのそれぞれは、４より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのそれぞれは、５より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのそれぞれは、６より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのそれぞれは、７より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのそれぞれは、８より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのそれぞれは、９より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのそれぞれは、１０より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのそれぞれは、１１より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのそれぞれは、１２より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのそれぞれは、１３より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのそれぞれは、１４より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのそれぞれは、１５より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのそれぞれは、１６より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのそれぞれは、１７より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのそれぞれは、１８より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのそれぞれは、１９より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのそれぞれは、２０より大きい。
【０５３５】
いくつかの実施形態において、ｍとｔの合計は、３より大きい。いくつかの実施形態において、ｍとｔの合計は、４より大きい。いくつかの実施形態において、ｍとｔの合計は、５より大きい。いくつかの実施形態において、ｍとｔの合計は、６より大きい。いくつかの実施形態において、ｍとｔの合計は、７より大きい。いくつかの実施形態において、ｍとｔの合計は、８より大きい。いくつかの実施形態において、ｍとｔの合計は、９より大きい。いくつかの実施形態において、ｍとｔの合計は、１０より大きい。いくつかの実施形態において、ｍとｔの合計は、１１より大きい。いくつかの実施形態において、ｍとｔの合計は、１２より大きい。いくつかの実施形態において、ｍとｔの合計は、１３より大きい。いくつかの実施形態において、ｍとｔの合計は、１４より大きい。いくつかの実施形態において、ｍとｔの合計は、１５より大きい。いくつかの実施形態において、ｍとｔの合計は、１６より大きい。いくつかの実施形態において、ｍとｔの合計は、１７より大きい。いくつかの実施形態において、ｍとｔの合計は、１８より大きい。いくつかの実施形態において、ｍとｔの合計は、１９より大きい。いくつかの実施形態において、ｍとｔの合計は、２０より大きい。いくつかの実施形態において、ｍとｔの合計は、２１より大きい。いくつかの実施形態において、ｍとｔの合計は、２２より大きい。いくつかの実施形態において、ｍとｔの合計は、２３より大きい。いくつかの実施形態において、ｍとｔの合計は、２４より大きい。いくつかの実施形態において、ｍとｔの合計は、２５より大きい。
【０５３６】
いくつかの実施形態において、ｎは１であり、ｍおよびｔのうちの少なくとも１つは、１より大きい。いくつかの実施形態において、ｎは１であり、ｍおよびｔはそれぞれ独立して、１より大きい。いくつかの実施形態において、ｍ＞ｎおよびｔ＞ｎである。いくつかの実施形態において、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｔは、（Ｓｐ）２Ｒｐ（Ｓｐ）２である。いくつかの実施形態において、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは（Ｓｐ）２Ｒｐ（Ｓｐ）２である。いくつかの実施形態において、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍはＳｐＲｐ（Ｓｐ）２である。いくつかの実施形態において、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは（Ｎｐ）ｔＲｐ（Ｓｐ）ｍである。いくつかの実施形態において、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは（Ｎｐ）２Ｒｐ（Ｓｐ）ｍである。いくつかの実施形態において、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは（Ｒｐ）２Ｒｐ（Ｓｐ）ｍである。いくつかの実施形態において、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは（Ｓｐ）２Ｒｐ（Ｓｐ）ｍである。いくつかの実施形態において、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍはＲｐＳｐＲｐ（Ｓｐ）ｍである。いくつかの実施形態において、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍはＳｐＲｐＲｐ（Ｓｐ）ｍである。
【０５３７】
いくつかの実施形態において、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍはＳｐＲｐＳｐＳｐである。いくつかの実施形態において、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは（Ｓｐ）２Ｒｐ（Ｓｐ）２である。いくつかの実施形態において、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは（Ｓｐ）３Ｒｐ（Ｓｐ）３である。いくつかの実施形態において、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは（Ｓｐ）４Ｒｐ（Ｓｐ）４である。いくつかの実施形態において、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは（Ｓｐ）ｔＲｐ（Ｓｐ）５である。いくつかの実施形態において、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍはＳｐＲｐ（Ｓｐ）５である。いくつかの実施形態において、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは（Ｓｐ）２Ｒｐ（Ｓｐ）５である。いくつかの実施形態において、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは（Ｓｐ）３Ｒｐ（Ｓｐ）５である。いくつかの実施形態において、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは（Ｓｐ）４Ｒｐ（Ｓｐ）５である。いくつかの実施形態において、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは（Ｓｐ）５Ｒｐ（Ｓｐ）５である。
【０５３８】
いくつかの実施形態において、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｔは（Ｓｐ）２Ｒｐ（Ｓｐ）２である。いくつかの実施形態において、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｔは（Ｓｐ）３Ｒｐ（Ｓｐ）３である。いくつかの実施形態において、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｔは（Ｓｐ）４Ｒｐ（Ｓｐ）４である。いくつかの実施形態において、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｔは（Ｓｐ）ｍＲｐ（Ｓｐ）５である。いくつかの実施形態において、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｔは（Ｓｐ）２Ｒｐ（Ｓｐ）５である。いくつかの実施形態において、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｔは（Ｓｐ）３Ｒｐ（Ｓｐ）５である。いくつかの実施形態において、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｔは（Ｓｐ）４Ｒｐ（Ｓｐ）５である。いくつかの実施形態において、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｔは（Ｓｐ）５Ｒｐ（Ｓｐ）５である。
【０５３９】
いくつかの実施形態において、コア領域は、少なくとも１個のＲｐインターヌクレオチド結合を含む。いくつかの実施形態において、翼−コア−翼モチーフのコア領域は、少なくとも１個のＲｐインターヌクレオチド結合を含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、少なくとも１個のＲｐホスホロチオエートインターヌクレオチド結合を含む。いくつかの実施形態において、翼−コア−翼モチーフのコア領域は、少なくとも１個のＲｐホスホロチオエートインターヌクレオチド結合を含む。いくつかの実施形態において、翼−コア−翼モチーフのコア領域は、１個のみのＲｐホスホロチオエートインターヌクレオチド結合を含む。いくつかの実施形態において、コア領域モチーフは、少なくとも２個のＲｐインターヌクレオチド結合を含む。いくつかの実施形態において、翼−コア−翼モチーフのコア領域は、少なくとも２個のＲｐインターヌクレオチド結合を含む。いくつかの実施形態において、翼−コア−翼モチーフのコア領域は、少なくとも２個のＲｐホスホロチオエートインターヌクレオチド結合を含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、少なくとも３個のＲｐインターヌクレオチド結合を含む。いくつかの実施形態において、翼−コア−翼モチーフのコア領域は、少なくとも３個のＲｐインターヌクレオチド結合を含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、少なくとも３個のＲｐホスホロチオエートインターヌクレオチド結合を含む。いくつかの実施形態において、翼−コア−翼モチーフのコア領域は、少なくとも３個のＲｐホスホロチオエートインターヌクレオチド結合を含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、少なくとも４個、５個、６個、７個、８個、９個または１０個のＲｐインターヌクレオチド結合を含む。いくつかの実施形態において、翼−コア−翼モチーフのコア領域は、少なくとも４個、５個、６個、７個、８個、９個、または１０個のＲｐインターヌクレオチド結合を含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、少なくとも４個、５個、６個、７個、８個、９個または１０個のＲｐホスホロチオエートインターヌクレオチド結合を含む。いくつかの実施形態において、翼−コア−翼モチーフのコア領域は、少なくとも４個、５個、６個、７個、８個、９個、または１０個のＲｐホスホロチオエートインターヌクレオチド結合を含む。
【０５４０】
いくつかの実施形態において、ウィング領域は、コア領域とは異なる糖部分の２’−修飾を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、コア領域とは異なる、同じ種類の２’−修飾を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、コア領域には存在しない２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、コア領域には存在しない２’−Ｆのパターンを含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、コア領域とは異なる量の２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、量は、２’−Ｆ修飾の数によって測定されるような絶対値である。いくつかの実施形態において、量は、２’−Ｆ修飾の割合によって測定されるような相対値である。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、このような２’−修飾の数および／または割合によって測定する場合、コア領域に存在する２’−修飾の数が少ないという点で、コア領域とは異なる。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、コア領域に２’−ＯＲ１修飾が少なく含まれる。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、コア領域に２’−ＯＭｅ修飾が少なく含まれる。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、このような２’−修飾の数および／または割合によって測定する場合、コア領域に存在する修飾されていない糖部分が少ないという点で、コア領域とは異なる。
【０５４１】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２個以上のウィング領域と、１個のコア領域とを含み、例えば、提供されるオリゴヌクレオチドは、ウィング−コア−ウィング構造を含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、各ウィング領域は、コア領域とは異なる糖部分の２’−修飾を含む。いくつかの実施形態において、各ウィング領域は、コア領域とは異なる、同じ種類の２’−修飾を含む。いくつかの実施形態において、各ウィング領域は、コア領域には存在しない２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、各ウィング領域は、コア領域には存在しない２’−Ｆのパターンを含む。いくつかの実施形態において、各ウィング領域は、コア領域とは異なる量の２’−Ｆを含む。いくつかの実施形態において、量は、２’−Ｆ修飾の数によって測定されるような絶対値である。いくつかの実施形態において、量は、２’−Ｆ修飾の割合によって測定されるような相対値である。いくつかの実施形態において、各ウィング領域は、このような２’−修飾の数および／または割合によって測定する場合、コア領域に存在する２’−修飾の数が少ないという点で、コア領域とは異なる。いくつかの実施形態において、各ウィング領域は、コア領域に２’−ＯＲ１修飾が少なく含まれる。いくつかの実施形態において、各ウィング領域は、コア領域に２’−ＯＭｅ修飾が少なく含まれる。いくつかの実施形態において、各ウィング領域は、このような２’−修飾の数および／または割合によって測定する場合、コア領域に存在する修飾されていない糖部分が少ないという点で、コア領域とは異なる。
【０５４２】
特定の実施形態において、ウィング−コア−ウィングモチーフは、５−１０−５モチーフであり、各ウィング領域の残基は、２’−修飾された残基である。特定の実施形態において、ウィング−コア−ウィングモチーフは、５−１０−５モチーフであり、各ウィング領域の残基は、２’−ＯＲ１修飾された残基である。特定の実施形態において、ウィング−コア−ウィングモチーフは、５−１０−５モチーフであり、各ウィング領域の残基は、２’−ＭＯＥ修飾された残基である。特定の実施形態において、ウィング−コア−ウィングモチーフは、５−１０−５モチーフであり、各ウィング領域の残基は、２’−Ｆ修飾された残基である。特定の実施形態において、ウィング−コア−ウィングモチーフは、５−１０−５モチーフであり、各ウィング領域の残基は、２’−ＯＭｅ修飾された残基である。特定の実施形態において、ウィング−コア−ウィングモチーフは、５−１０−５モチーフであり、コア領域の残基は、２’−デオキシリボヌクレオシド残基である。特定の実施形態において、ウィング−コア−ウィングモチーフは、５−１０−５モチーフであり、全てのヌクレオチド間架橋は、ホスホロチオエート架橋である。特定の実施形態において、ウィング−コア−ウィングモチーフは、５−１０−５モチーフであり、全てのヌクレオチド間架橋は、キラルなホスホロチオエート架橋である。特定の実施形態において、ウィング−コア−ウィングモチーフは、５−１０−５モチーフであり、各ウィング領域の残基は、２’−修飾された残基であり、コア領域の残基は２’−デオキシリボヌクレオシド残基であり、コア領域の全てのヌクレオチド間架橋は、キラルなホスホロチオエート架橋である。特定の実施形態において、ウィング−コア−ウィングモチーフは、５−１０−５モチーフであり、各ウィング領域の残基は、２’−ＯＲ１修飾された残基であり、コア領域の残基は２’−デオキシリボヌクレオシド残基であり、コア領域の全てのヌクレオチド間架橋は、キラルなホスホロチオエート架橋である。特定の実施形態において、ウィング−コア−ウィングモチーフは、５−１０−５モチーフであり、各ウィング領域の残基は、２’−ＭＯＥ修飾された残基であり、コア領域の残基は２’−デオキシリボヌクレオシド残基であり、コア領域の全てのヌクレオチド間架橋は、キラルなホスホロチオエート架橋である。特定の実施形態において、ウィング−コア−ウィングモチーフは、５−１０−５モチーフであり、各ウィング領域の残基は、２’−ＯＭｅ修飾された残基であり、コア領域の残基は２’−デオキシリボヌクレオシド残基であり、コア領域の全てのヌクレオチド間架橋は、キラルなホスホロチオエート架橋である。
【０５４３】
いくつかの実施形態において、「Ｘ」翼領域の残基は２’−ＭＯＥ−修飾残基ではない。特定の実施形態では、翼−コアモチーフは、「Ｘ」翼領域の残基が、２’−ＭＯＥ−修飾残基ではないモチーフである。特定の実施形態では、コア−翼モチーフは、「Ｘ」翼領域の残基が、２’−ＭＯＥ−修飾残基ではないモチーフである。特定の実施形態では、翼−コア−翼モチーフは、各「Ｘ」翼領域の残基が、２’−ＭＯＥ−修飾残基ではないモチーフである。特定の実施形態では、翼−コア−翼モチーフは、各「Ｘ」翼領域の残基が、２’−ＭＯＥ−修飾残基ではない５−１０−５モチーフである。特定の実施形態では、翼−コア−翼モチーフは、コア「Ｙ」領域の残基が、２’−デオキシリボヌクレオシド残基である５−１０−５モチーフである。特定の実施形態では、翼−コア−翼モチーフは、５−１０−５モチーフであり、ここで、すべてのインターヌクレオチド結合は、ホスホロチオエートインターヌクレオチド結合である。特定の実施形態では、翼−コア−翼モチーフは、５−１０−５モチーフであり、ここで、すべてのインターヌクレオチド結合は、キラルなホスホロチオエートインターヌクレオチド結合である。特定の実施形態では、翼−コア−翼モチーフは、各「Ｘ」翼領域の残基が２’−ＭＯＥ−修飾残基ではなく、コア「Ｙ」領域の残基が２’−デオキシリボヌクレオシドであり、かつすべてのインターヌクレオチド結合がキラルなホスホロチオエートインターヌクレオチド結合である５−１０−５モチーフである。
【０５４４】
いくつかの実施形態において、キラルな修飾されたリン酸架橋は、キラルなホスホロチオエート架橋、すなわち、ホスホロチオエートヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、コア領域は、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または１００％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、全てのキラルな修飾されたリン酸架橋は、キラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、コア領域の少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％または９０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、コア領域の少なくとも約１０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、コア領域の少なくとも約２０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、コア領域の少なくとも約３０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、コア領域の少なくとも約４０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、コア領域の少なくとも約５０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、コア領域の少なくとも約６０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、コア領域の少なくとも約７０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、コア領域の少なくとも約８０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、コア領域の少なくとも約９０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、コア領域の少なくとも約９５％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配置の架橋である。
【０５４５】
いくつかの実施形態において、コア領域の少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％または約９０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、コア領域の少なくとも約１０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、コア領域の少なくとも約２０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、コア領域の少なくとも約３０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、コア領域の少なくとも約４０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、コア領域の少なくとも約５０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、コア領域の少なくとも約６０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、コア領域の少なくとも約７０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、コア領域の少なくとも約８０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、コア領域の少なくとも約９０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、コア領域の少なくとも約９５％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。
【０５４６】
いくつかの実施形態において、コア領域の約１０％未満、２０％未満、３０％未満、４０％未満、５０％未満、６０％未満、７０％未満、８０％未満または９０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、コア領域の約１０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、コア領域の約２０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、コア領域の約３０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、コア領域の約４０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、コア領域の約５０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、コア領域の約６０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、コア領域の約７０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、コア領域の約８０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、コア領域の約９０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、コア領域の約９５％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、コア領域は、たった１つのＲｐキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋を有する。いくつかの実施形態において、コア領域は、たった１つのＲｐキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋を有し、全てのヌクレオチド間架橋は、キラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋である。
【０５４７】
いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ブロックマーである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、アルトマーである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、交互に並ぶブロックを含むアルトマーである。いくつかの実施形態において、ブロックマーまたはアルトマーは、化学修飾（存在する場合または存在しない場合を含む）、例えば、塩基修飾、糖修飾、ヌクレオチド間架橋修飾、立体化学などによって定義することができる。ブロック単位および／または交互に並ぶ単位の化学修飾、立体化学およびパターンの例としては、本開示に記載されるもの（例えば、ウィング、コア、オリゴヌクレオチドなどについて記載されるもの）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、ブロックマーは、・・ＳＳ・・ＲＲ・・ＳＳ・・ＲＲ・・・のパターンを含む。いくつかの実施形態において、アルトマーは、ＳＲＳＲＳＲＳＲのパターンを含む。
【０５４８】
いくつかの実施形態において、例えばウィング、コア、ブロック、オリゴヌクレオチドなどの骨格キラル中心のパターンは、１個以上の（Ｒｐ）ｐ（Ｓｐ）ｘ（Ｒｐ）ｑ（Ｓｐ）ｙを含み、ここで、ｐ、ｘ、ｑ、ｙは、それぞれ独立して０〜５０であり、ｐ＋ｑ＞０、ｘ＋ｙ＞０である。
【０５４９】
いくつかの実施形態において、提供される骨格のキラル中心のパターンは、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ単位、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ単位、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ単位または（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ単位の繰り返しを含む。いくつかの実施形態において、繰り返し単位は、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎである。いくつかの実施形態において、繰り返し単位は、ＳｐＲｐである。いくつかの実施形態において、繰り返し単位は、ＳｐＳｐＲｐである。いくつかの実施形態において、繰り返し単位は、ＳｐＲｐＲｐである。いくつかの実施形態において、繰り返し単位は、ＲｐＲｐＳｐである。いくつかの実施形態において、繰り返し単位は、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍである。いくつかの実施形態において、繰り返し単位は、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍである。いくつかの実施形態において、繰り返し単位は、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍである。
【０５５０】
いくつかの実施形態において、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ／Ｓｐ）ｘ−（全てＲｐまたは全てＳｐ）−（Ｒｐ／Ｓｐ）ｙを含む。いくつかの実施形態において、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ／Ｓｐ）−（全てＲｐまたは全てＳｐ）−（Ｒｐ／Ｓｐ）を含む。いくつかの実施形態において、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ）ｘ−（全てＳｐ）−（Ｒｐ）ｙを含む。いくつかの実施形態において、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ）−（全てＳｐ）−（Ｒｐ）を含む。いくつかの実施形態において、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）ｘ−（全てＲｐ）−（Ｓｐ）ｙを含む。いくつかの実施形態において、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）−（全てＲｐ）−（Ｓｐ）を含む。いくつかの実施形態において、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ／Ｓｐ）ｘ−（反復（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ）−（Ｒｐ／Ｓｐ）ｙを含む。いくつかの実施形態において、提供される骨格キラル中心パターンは、（Ｒｐ／Ｓｐ）−（反復（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ）−（Ｒｐ／Ｓｐ）を含む。いくつかの実施形態において、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ／Ｓｐ）ｘ−（反復ＳｐＳｐＲｐ）−（Ｒｐ／Ｓｐ）ｙを含む。いくつかの実施形態において、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ／Ｓｐ）−（反復ＳｐＳｐＲｐ）−（Ｒｐ／Ｓｐ）を含む。
【０５５１】
いくつかの実施形態において、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ／Ｓｐ）ｘ−（全てＲｐまたは全てＳｐ）−（Ｒｐ／Ｓｐ）ｙである。いくつかの実施形態において、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ／Ｓｐ）−（全てＲｐまたは全てＳｐ）−（Ｒｐ／Ｓｐ）である。いくつかの実施形態において、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ）ｘ−（全てＳｐ）−（Ｒｐ）ｙである。いくつかの実施形態において、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ）−（全てＳｐ）−（Ｒｐ）である。いくつかの実施形態において、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）ｘ−（全てＲｐ）−（Ｓｐ）ｙである。いくつかの実施形態において、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）−（全てＲｐ）−（Ｓｐ）である。いくつかの実施形態において、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ／Ｓｐ）ｘ−（反復（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ）−（Ｒｐ／Ｓｐ）ｙである。いくつかの実施形態において、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ／Ｓｐ）−（反復（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ）−（Ｒｐ／Ｓｐ）である。いくつかの実施形態において、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ／Ｓｐ）ｘ−（反復ＳｐＳｐＲｐ）−（Ｒｐ／Ｓｐ）ｙである。いくつかの実施形態において、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ／Ｓｐ）−（反復ＳｐＳｐＲｐ）−（Ｒｐ／Ｓｐ）である。
【０５５２】
当業者は、提供される組成物および方法によって標的転写物の様々な領域を標的とすることができることを理解する。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの塩基配列は、イントロン配列を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの塩基配列は、エキソン配列を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの塩基配列は、イントロン配列およびエキソン配列を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの塩基配列は、スプライシング部位にまたがる配列を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの塩基配列は、５’スプライス部位、分岐点配列（ＢＰＳ）、ポリピリミジン領域（ｐｙ  ｔａｃｔ）、３’スプライス部位、イントロンスプライシングサイレンサー（ＩＳＳ）、エキソンスプライシングサイレンサー（ＥＳＳ）、イントロンスプライシングエンハンサー（ＩＳＥ）および／またはエキソンスプライシングエンハンサーの中に見出される配列、またはこれらを含む配列を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの塩基配列は、イントロン配列である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの塩基配列はエキソン配列である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの塩基配列は、スプライシング部位にまたがる配列である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの塩基配列は、５’スプライス部位、分岐点配列（ＢＰＳ）、ポリピリミジン領域（ｐｙ  ｔａｃｔ）、３’スプライス部位、イントロンスプライシングサイレンサー（ＩＳＳ）、エキソンスプライシングサイレンサー（ＥＳＳ）、イントロンスプライシングエンハンサー（ＩＳＥ）および／またはエキソンスプライシングエンハンサーの中に見出される配列、またはこれらを含む配列である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの塩基配列は、分岐点配列（ＢＰＳ）、ポリピリミジン領域（ｐｙ  ｔａｃｔ）、イントロンスプライシングサイレンサー（ＩＳＳ）、エキソンスプライシングサイレンサー（ＥＳＳ）、イントロンスプライシングエンハンサー（ＩＳＥ）および／またはエキソンスプライシングエンハンサーの中に見出される配列である。
【０５５３】
当業者には理解されるように、提供されるオリゴヌクレオチドおよび組成物は、とりわけ、多数の核酸高分子を標的にすることができる。例えば、いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドおよび組成物は、核酸配列の転写物を標的にしてもよく、ここで、オリゴヌクレオチドの共通塩基配列（例えば、オリゴヌクレオチドタイプの塩基配列）は、転写物の配列に対して相補的な配列を含むか、またはこれである。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、標的の配列に対して相補的な配列を含む。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、標的の配列に対して相補的な配列である。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、標的の配列に対して１００％相補的な配列を含むか、またはこれである。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、標的の配列に対して１００％相補的な配列を含む。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、標的の配列に対して１００％相補的な配列である。いくつかの実施形態において、コア内の共通塩基配列は、標的の配列に対して相補的な配列を含むか、またはこれである。いくつかの実施形態において、コア内の共通塩基配列は、標的の配列に対して相補的な配列を含む。いくつかの実施形態において、コア内の共通塩基配列は、標的の配列に対して％相補的な配列である。いくつかの実施形態において、コア内の共通塩基配列は、標的の配列に対して１００％相補的な配列を含むか、またはこれである。いくつかの実施形態において、コア内の共通塩基配列は、標的の配列に対して１００％相補的な配列を含む。いくつかの実施形態において、コア内の共通塩基配列は、標的の配列に対して１００％相補的な配列である。
【０５５４】
いくつかの実施形態において、本開示に記載されるように、提供されるオリゴヌクレオチドおよび組成物は、新しい開裂パターン、高い開裂速度、高い開裂度、高い開裂選択性などを与えてもよい。いくつかの実施形態において、提供される組成物は、被験体または集合に存在する１個以上の類似した配列を有する標的核酸配列からの転写を選択的に抑制する（例えば、開裂させる）ことができ、標的およびその類似した配列は、それぞれ、類似した配列に対して標的配列を定める特定のヌクレオチドに特徴的な配列要素を含む。いくつかの実施形態において、例えば、標的配列は、ある遺伝子の野生型の対立遺伝子または複製であり、類似した配列は、非常に類似した塩基配列を有する配列である（例えば、ＳＮＰ、突然変異などを有する配列）。いくつかの実施形態において、特徴的な配列要素は、類似した配列に対して、標的配列を定め、例えば、標的配列が、ｒｓ３６２３０７のＴでハンチントン病を引き起こす対立遺伝子である場合（対応するＲＮＡにおいてＵ、疾患を引き起こさない対立遺伝子についてＣ）、特徴的な配列は、このＳＮＰを含む。
【０５５５】
いくつかの実施形態において、類似した配列は、標的配列と、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％を超える配列相同性を有する。いくつかの実施形態において、標的配列は、１個以上の突然変異および／またはＳＮＰを含む、疾患を引き起こす核酸配列の複製であり、類似した配列は、疾患を引き起こさない複製である（野生型）。いくつかの実施形態において、標的配列は、突然変異を含み、類似した配列は、対応する野生型配列である。いくつかの実施形態において、標的配列は、突然変異対立遺伝子であり、一方、類似した配列は、野生型対立遺伝子である。いくつかの実施形態において、標的配列は、疾患を引き起こす対立遺伝子と関連するＳＮＰを含み、一方、類似した配列は、疾患を引き起こす対立遺伝子と関連しない同じＳＮＰを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド組成物の共通の塩基配列に相補的な標的配列の領域は、類似した配列の対応する領域と、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％を超える配列相同性を有する。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド組成物の共通の塩基配列に相補的な標的配列の領域は、類似した配列の対応する領域とは、５個未満、４個未満、３個未満、２個未満、またはたった１個の塩基対が異なっている。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド組成物の共通の塩基配列に相補的な標的配列の領域は、類似した配列の対応する領域とは、１個の突然変異部位またはＳＮＰ部位のみが異なっている。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド組成物の共通の塩基配列に相補的な標的配列の領域は、類似した配列の対応する領域とは、１個の突然変異部位のみが異なっている。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド組成物の共通の塩基配列に相補的な標的配列の領域は、類似した配列の対応する領域とは、１個のＳＮＰ部位のみが異なっている。
【０５５６】
いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、特徴的な配列要素に対して相補的な配列を含むか、またはこれである。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、特徴的な配列要素に対して相補的な配列を含む。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、特徴的な配列要素に対して相補的な配列である。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、特徴的な配列要素に対して１００％相補的な配列を含むか、またはこれである。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、特徴的な配列要素に対して１００％相補的な配列を含む。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、特徴的な配列要素に対して１００％相補的な配列である。いくつかの実施形態において、コア内の共通塩基配列は、特徴的な配列要素に対して相補的な配列を含むか、またはこれである。いくつかの実施形態において、コア内の共通塩基配列は、特徴的な配列要素に対して相補的な配列を含む。いくつかの実施形態において、コア内の共通塩基配列は、特徴的な配列要素に対して相補的な配列である。いくつかの実施形態において、コア内の共通塩基配列は、特徴的な配列要素に対して１００％相補的な配列を含むか、またはこれである。いくつかの実施形態において、コア内の共通塩基配列は、特徴的な配列要素に対して１００％相補的な配列を含む。いくつかの実施形態において、コア内の共通塩基配列は、特徴的な配列要素に対して１００％相補的な配列である。
【０５５７】
いくつかの実施形態において、特徴的な配列要素は、突然変異を含むか、または突然変異である。いくつかの実施形態において、特徴的な配列要素は、突然変異を含む。いくつかの実施形態において、特徴的な配列要素は、突然変異である。いくつかの実施形態において、特徴的な配列要素は、点突然変異を含むか、または点突然変異である。いくつかの実施形態において、特徴的な配列要素は、点突然変異を含む。いくつかの実施形態において、特徴的な配列要素は、点突然変異である。いくつかの実施形態において、特徴的な配列要素は、ＳＮＰを含むか、またはＳＮＰである。いくつかの実施形態において、特徴的な配列要素はＳＮＰを含む。いくつかの実施形態において、特徴的な配列要素はＳＮＰである。
【０５５８】
いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、標的配列と１００％マッチし、標的配列の類似した配列とは１００％はマッチしない。例えば、いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、標的核酸配列の疾患を引き起こす複製または対立遺伝子の突然変異とマッチするが、突然変異部位での疾患を引き起こさない複製または対立遺伝子とはマッチせず、いくつかの他の実施形態において、共通の塩基配列は、標的核酸配列の疾患を引き起こす対立遺伝子の中のＳＮＰとマッチするが、対応する部位の疾患を引き起こさない対立遺伝子とはマッチしない。いくつかの実施形態において、コア中の共通の塩基配列は、標的配列と１００％マッチし、標的配列の類似した配列とは１００％はマッチしない。例えば、ＷＶ−１０９２において、その共通の塩基配列（およびそのコア中のその共通の塩基配列）は、ｒｓ３６２３０７で、疾患を引き起こすＵとマッチするが、疾患を引き起こさない（野生型）Ｃとはマッチしない。
【０５５９】
とりわけ、本開示は、塩基配列が、オリゴヌクレオチドの特性に影響を与えてもよいことを認める。いくつかの実施形態において、塩基配列は、標的を抑制するために塩基配列を有するオリゴヌクレオチドが利用されるとき、例えば、ＲＮａｓｅ  Ｈが関与する経路を通じて、標的の切断パターンに影響を与えてもよい：例えば、図３３は、異なる配列を有する構造的に類似した（すべてホスホロチオエート結合、すべてステレオランダムな）オリゴヌクレオチドが、異なる切断パターンを有してもよいことを示す。いくつかの実施形態において、ステレオランダムでないオリゴヌクレオチド組成物（例えば、本開示において提供される特定のオリゴヌクレオチド組成物）の共通塩基配列は、ＤＮＡオリゴヌクレオチド組成物（例えば、ＯＮＴ−４１５）またはステレオランダムな全ホスホロチオエートオリゴヌクレオチド組成物（例えば、ＷＶ−９０５）に適用されるとき、ＤＮＡ（ＤＮＡ切断パターン）および／またはステレオランダムな全ホスホロチオエート（ステレオランダムな切断パターン）組成物の切断パターンが、特徴的な配列要素内またはその近傍の切断部位を有する塩基配列である。いくつかの実施形態において、内部または近傍の切断部位は、共通配列のコア領域に対して相補的な配列内にある。いくつかの実施形態において、内部または近傍の切断部位は、共通配列のコア領域に対して１００％相補的な配列内にある。
【０５６０】
いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、特徴的な配列要素内またはその近傍に、そのＤＮＡ切断パターンの切断部位を有する塩基配列である。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、特徴的な配列要素内に、そのＤＮＡ切断パターンの切断部位を有する塩基配列である。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、特徴的な配列要素の近傍に、そのＤＮＡ切断パターンの切断部位を有する塩基配列である。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、特徴的な配列要素の突然変異またはＳＮＰの近傍に、そのＤＮＡ切断パターンの切断部位を有する塩基配列である。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、突然変異の近傍に、そのＤＮＡ切断パターンの切断部位を有する塩基配列である。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、ＳＮＰの近傍に、そのＤＮＡ切断パターンの切断部位を有する塩基配列である。
【０５６１】
いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、特徴的な配列要素内またはその近傍に、そのステレオランダムな切断パターンの切断部位を有する塩基配列である。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、特徴的な配列要素内に、そのステレオランダムな切断パターンの切断部位を有する塩基配列である。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、特徴的な配列要素の近傍に、そのステレオランダムな切断パターンの切断部位を有する塩基配列である。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、特徴的な配列要素の突然変異またはＳＮＰの近傍に、そのステレオランダムな切断パターンの切断部位を有する塩基配列である。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、突然変異の近傍に、そのステレオランダムな切断パターンの切断部位を有する塩基配列である。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、ＳＮＰの近傍に、そのステレオランダムな切断パターンの切断部位を有する塩基配列である。
【０５６２】
いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、特徴的な配列要素の突然変異の近傍に、そのＤＮＡ切断パターンおよび／またはステレオランダムな切断パターンの切断部位を有する塩基配列である。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、突然変異の近傍に、そのＤＮＡ切断パターンおよび／またはステレオランダムな切断パターンの切断部位を有する塩基配列である。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、突然変異の近傍に、そのＤＮＡ切断パターンの切断部位を有する塩基配列である。いくつかの実施形態において、突然変異の近傍の切断部位は突然変異にあり、すなわち、切断部位は、変異ヌクレオチドのインターヌクレオチド結合にある（例えば、突然変異が、ＧＧＧＡＣＧＴＣＴＴの標的配列内のＡにある場合、切断はＡとＣの間である）。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、突然変異から、０個、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個または１０個のインターヌクレオチド結合だけ離れた切断部位であり、ここで、０は、突然変異部位での切断を意味する（例えば、突然変異が、ＧＧＧＡＣＧＴＣＴＴの標的配列内のＡにある場合、０個のインターヌクレオチド結合だけ離れているとき、切断はＡとＣの間である；突然変異から、１個のインターヌクレオチド結合だけ離れた切断部位は、突然変異から５’へのＧとＡの間、または突然変異から３’へのＣとＧの間である）。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、突然変異から、０個、１個、２個、３個、４個または５個のインターヌクレオチド結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、突然変異から５’へ、０個、１個、２個、３個、４個または５個のインターヌクレオチド結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、突然変異から３’へ、０個、１個、２個、３個、４個または５個のインターヌクレオチド結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、突然変異から、０個、１個、２個、３個、４個または５個のインターヌクレオチド結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、突然変異から５’へ、０個、１個、２個、３個、４個または５個のインターヌクレオチド結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、突然変異から３’へ、０個、１個、２個、３個、４個または５個のインターヌクレオチド結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、突然変異から、０個、１個、２個、３個または４個のインターヌクレオチド結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、突然変異から５’へ、０個、１個、２個、３個または４個のインターヌクレオチド結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、突然変異から３’へ、０個、１個、２個、３個または４個のインターヌクレオチド結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、突然変異から、０個、１個、２個または３個のインターヌクレオチド結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、突然変異から５’へ、０個、１個、２個または３個のインターヌクレオチド結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、突然変異から３’へ、０個、１個、２個または３個のインターヌクレオチド結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、突然変異から、０個、１個または２個のインターヌクレオチド結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、突然変異から５’へ、０個、１個または２個のインターヌクレオチド結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、突然変異から３’へ、０個、１個または２個のインターヌクレオチド結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、突然変異から、０個または１個のインターヌクレオチド結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、突然変異から５’へ、０個または１個のインターヌクレオチド結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、突然変異から３’へ、０個または１個のインターヌクレオチド結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、突然変異から、０個のインターヌクレオチド結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、突然変異から、１個のインターヌクレオチド結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、突然変異から５’へ、１個のインターヌクレオチド結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、突然変異から３’へ、１個のインターヌクレオチド結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、突然変異から、２個のインターヌクレオチド結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、突然変異から５’へ、２個のインターヌクレオチド結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、突然変異から３’へ、２個のインターヌクレオチド結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、突然変異から、３個のインターヌクレオチド結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、突然変異から５’へ、３個のインターヌクレオチド結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、突然変異から３’へ、３個のインターヌクレオチド結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、突然変異から、４個のインターヌクレオチド結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、突然変異から５’へ、４個のインターヌクレオチド結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、突然変異から３’へ、４個のインターヌクレオチド結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、突然変異から、５個のインターヌクレオチド結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、突然変異から５’へ、５個のインターヌクレオチド結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、突然変異から３’へ、５個のインターヌクレオチド結合だけ離れた切断部位である。
【０５６３】
いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、そのＤＮＡおよび／または立体的に無作為な開裂パターンの中の特徴的な配列要素のＳＮＰの近傍に開裂部位を有する塩基配列である。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、そのＤＮＡおよび／または立体的に無作為な開裂パターンの中のＳＮＰの近傍に開裂部位を有する塩基配列である。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、そのＤＮＡ開裂パターンの中のＳＮＰの近傍に開裂部位を有する塩基配列である。いくつかの実施形態において、ＳＮＰの近傍の開裂部位は、ＳＮＰにあり、すなわち、開裂部位は、ＳＮＰにあるヌクレオチドのヌクレオチド間架橋にある（例えば、ＷＶ−９０５の標的である、ｒＵｒＵｒＵｒＧｒＧｒＡｒＡｒＧｒＵｒＣｒＵｒＧｒＵｒＧｒＣｒＣｒＣｒＵｒＵｒＧｒＵｒＧｒＣｒＣｒＣ（ｒｓ３６２３０７が太字にされている）を含むＧ＊Ｇ＊Ｃ＊Ａ＊Ｃ＊Ａ＊Ａ＊Ｇ＊Ｇ＊Ｇ＊Ｃ＊Ａ＊Ｃ＊Ａ＊Ｇ＊Ａ＊Ｃ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃについて、開裂は、太字のｒＵと、その直後の下線が引かれているｒＧとの間である）。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、ＳＮＰから０個、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、または１０個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位であり、ここで、０は、ＳＮＰでの開裂を意味し（例えば、ＷＶ−９０５の標的である、ｒＵｒＵｒＵｒＧｒＧｒＡｒＡｒＧｒＵｒＣｒＵｒＧｒＵｒＧｒＣｒＣｒＣｒＵｒＵｒＧｒＵｒＧｒＣｒＣｒＣ（ｒｓ３６２３０７は太字にされている）を含むＧ＊Ｇ＊Ｃ＊Ａ＊Ｃ＊Ａ＊Ａ＊Ｇ＊Ｇ＊Ｇ＊Ｃ＊Ａ＊Ｃ＊Ａ＊Ｇ＊Ａ＊Ｃ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃについて、開裂は、０個のヌクレオチド間架橋だけ離れたものについて、太字のｒＵと、その直後の下線が引かれているｒＧとの間であり、ＳＮＰから１個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位は、ＳＮＰから５’に向かってｒＧとｒＵの間である（下線が引かれている：ｒＵｒＵｒＵｒＧｒＧｒＡｒＡｒＧｒＵｒＣｒＵｒＧｒＵｒＧｒＣｒＣｒＣｒＵｒＵｒＧｒＵｒＧｒＣｒＣｒＣ）か、またはＳＮＰの３’−末端に向かってｒＧとｒＣの間である（下線が引かれている：ｒＵｒＵｒＵｒＧｒＧｒＡｒＡｒＧｒＵｒＣｒＵｒＧｒＵｒＧｒＣｒＣｒＣｒＵｒＵｒＧｒＵｒＧｒＣｒＣｒＣ））。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、ＳＮＰから０、１、２、３、４または５個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、ＳＮＰから５’に向かって０、１、２、３、４または５個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、ＳＮＰから３’に向かって０、１、２、３、４または５個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、ＳＮＰから０、１、２、３、４または５個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、ＳＮＰから５’に向かって０、１、２、３、４または５個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、ＳＮＰから３’に向かって０、１、２、３、４または５個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、ＳＮＰから０、１、２、３または４個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、ＳＮＰから５’に向かって０、１、２、３または４個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、ＳＮＰから３’に向かって０、１、２、３または４個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、ＳＮＰから０、１、２または３個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、ＳＮＰから５’に向かって０、１、２または３個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、ＳＮＰから３’に向かって０、１、２または３個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、ＳＮＰから０、１または２個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、ＳＮＰから５’に向かって０、１または２個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、ＳＮＰから３’に向かって０、１または２個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、ＳＮＰから０または１個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、ＳＮＰから５’に向かって０または１個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、ＳＮＰから３’に向かって０または１個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、ＳＮＰから０個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、ＳＮＰから１個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、ＳＮＰから５’に向かって１個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、ＳＮＰから３’に向かって１個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、ＳＮＰから２個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、ＳＮＰから５’に向かって２個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、ＳＮＰから３’に向かって２個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、ＳＮＰから３個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、ＳＮＰから５’に向かって３個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、ＳＮＰから３’に向かって３個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、ＳＮＰから４個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、ＳＮＰから５’に向かって４個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、ＳＮＰから３’に向かって４個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、ＳＮＰから５個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、ＳＮＰから５’に向かって５個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、ＳＮＰから３’に向かって５個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。例えば、ＷＶ−９０５配列の立体的に無作為な開裂パターンは、ＳＮＰでの開裂部位（ＣＵＧＵとＧＣＣＣの間）、２個のヌクレオチド間架橋だけ離れたところ（ＧＵＣＵとＧＵＧＣの間、およびＧＵＧＣとＣＣＵＵの間）、３個のヌクレオチド間架橋だけ離れたところ（ＵＧＣＣとＣＵＵＧの間）、４個のヌクレオチド間架橋だけ離れたところ（ＧＣＣＣとＵＵＧＵの間、およびＡＡＧＵとＣＵＧＵの間）、５個のヌクレオチド間架橋だけ離れたところ（ＣＣＣＵとＵＧＵＧの間）にあることを示す。
【０５６４】
いくつかの実施形態において、特徴的な配列要素の中または近傍（例えば、突然変異、ＳＮＰの近傍など）の開裂部位は、ＤＮＡおよび／または立体的に無作為な開裂パターンの中の主要な開裂部位である。いくつかの実施形態において、特徴的な配列要素の中または近傍の開裂部位は、ＤＮＡ開裂パターンの中の主要な開裂部位である。いくつかの実施形態において、特徴的な配列要素の中または近傍の開裂部位は、立体的に無作為な開裂パターンの中の主要な開裂部位である。いくつかの実施形態において、突然変異の近傍の開裂部位は、ＤＮＡ開裂パターンの中の主要な開裂部位である。いくつかの実施形態において、突然変異の近傍の開裂部位は、立体的に無作為な開裂パターンの中の主要な開裂部位である。いくつかの実施形態において、ＳＮＰの近傍の開裂部位は、ＤＮＡ開裂パターンの中の主要な開裂部位である。いくつかの実施形態において、ＳＮＰの近傍の開裂部位は、立体的に無作為な開裂パターンの中の主要な開裂部位である。いくつかの実施形態において、主要な開裂部位は、共通の配列のコア領域に相補的な配列の中にある。いくつかの実施形態において、主要な開裂部位は、共通の配列のコア領域に１００％相補的な配列の中にある。
【０５６５】
いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、最も多い、または２番目、３番目、４番目もしくは５番目に多い切断を有する部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、最も多い、または２番目、３番目もしくは４番目に多い切断を有する部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、最も多い、または２番目もしくは３番目に多い切断を有する部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、最も多い、または２番目に多い切断を有する部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、最も多い切断を有する部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、２番目に多い切断を有する部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、３番目に多い切断を有する部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、４番目に多い切断を有する部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、５番目に多い切断を有する部位である。
【０５６６】
いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％超の切断が起こる部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、５％超の切断が起こる部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、１０％超の切断が起こる部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、１５％超の切断が起こる部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、２０％超の切断が起こる部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、２５％超の切断が起こる部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、３０％超の切断が起こる部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、３５％超の切断が起こる部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、４０％超の切断が起こる部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、４５％超の切断が起こる部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、５０％超の切断が起こる部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、５５％超の切断が起こる部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、６０％超の切断が起こる部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、６５％超の切断が起こる部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、７０％超の切断が起こる部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、７５％超の切断が起こる部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、８０％超の切断が起こる部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、８５％超の切断が起こる部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、９０％超の切断が起こる部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、９１％超の切断が起こる部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、９２％超の切断が起こる部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、９３％超の切断が起こる部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、９４％超の切断が起こる部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、９５％超の切断が起こる部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、９６％超の切断が起こる部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、９７％超の切断が起こる部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、９８％超の切断が起こる部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、９９％超の切断が起こる部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、１００％の切断が起こる部位である。
【０５６７】
いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、標的の５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％超が切断される部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、標的の５％超が切断される部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、標的の１０％超が切断される部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、標的の１５％超が切断される部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、標的の２０％超が切断される部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、標的の２５％超が切断される部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、標的の３０％超が切断される部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、標的の３５％超が切断される部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、標的の４０％超が切断される部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、標的の４５％超が切断される部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、標的の５０％超が切断される部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、標的の５５％超が切断される部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、標的の６０％超が切断される部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、標的の６５％超が切断される部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、標的の７０％超が切断される部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、標的の７５％超が切断される部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、標的の８０％超が切断される部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、標的の８５％超が切断される部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、標的の９０％超が切断される部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、標的の９１％超が切断される部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、標的の９２％超が切断される部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、標的の９３％超が切断される部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、標的の９４％超が切断される部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、標的の９５％超が切断される部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、標的の９６％超が切断される部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、標的の９７％超が切断される部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、標的の９８％超が切断される部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、標的の９９％超が切断される部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、標的の１００％が切断される部位である。いくつかの実施形態において、絶対的な（ａｂｏｓｕｌｔｅ）切断閾値に達する部位がないとき、切断パターンは、主要な切断部位を持たないことがある。
【０５６８】
当業者が理解するように、提供されるオリゴヌクレオチド組成物および方法は、当業者に知られているような様々な用途を有する。提供される組成物、その特性および用途を評価するための方法も、当業者に広く知られており、当業者によって実施される。特性、用途および／または方法の例としては、限定されないが、ＷＯ／２０１４／０１２０８１号およびＷＯ／２０１５／１０７４２５号に記載されるものが挙げられる。
【０５６９】
いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、核酸配列に対して相補的な配列を含むか、またはこれである。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、核酸配列に対して１００％相補的な配列を含むか、またはこれである。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、疾患を引き起こす核酸配列に対して相補的な配列を含むか、またはこれである。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、疾患を引き起こす核酸配列に対して１００％相補的な配列を含むか、またはこれである。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、疾患を引き起こす核酸配列の特徴的な配列要素に対して相補的な配列を含むか、またはこれであり、この特徴的な配列は、疾患を引き起こす核酸配列と、疾患を引き起こさない核酸配列とを区別する。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、疾患を引き起こす核酸配列の特徴的な配列要素に対して１００％相補的な配列を含むか、またはこれであり、この特徴的な配列は、疾患を引き起こす核酸配列と、疾患を引き起こさない核酸配列とを区別する。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、疾患関連核酸配列に対して相補的な配列を含むか、またはこれである。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、疾患関連核酸配列に対して１００％相補的な配列を含むか、またはこれである。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、疾患関連核酸配列の特徴的な配列要素に対して相補的な配列を含むか、またはこれであり、この特徴的な配列は、疾患関連核酸配列と、非疾患関連核酸配列とを区別する。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、疾患関連核酸配列の特徴的な配列要素に対して１００％相補的な配列を含むか、またはこれであり、この特徴的な配列は、疾患関連核酸配列と、非疾患関連核酸配列とを区別する。
【０５７０】
いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、遺伝子に対して相補的な配列を含むか、またはこれである。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、遺伝子に対して１００％相補的な配列を含むか、またはこれである。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、遺伝子の特徴的な配列要素に対して相補的な配列を含むか、またはこれであり、この特徴的な配列は、遺伝子と、遺伝子との相同性を共有する類似配列とを区別する。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、遺伝子の特徴的な配列要素に対して１００％相補的な配列を含むか、またはこれであり、この特徴的な配列は、遺伝子と、遺伝子との相同性を共有する類似配列とを区別する。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、標的遺伝子の特徴的な配列要素に対して相補的な配列を含むか、またはこれであり、この特徴的な配列は、遺伝子の他のコピー、例えば、遺伝子の野生型コピー、別の変異コピー遺伝子などに見られない突然変異を含む。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、標的遺伝子の特徴的な配列要素に対して１００％相補的な配列を含むか、またはこれであり、この特徴的な配列は、遺伝子の他のコピー、例えば、遺伝子の野生型コピー、別の変異コピー遺伝子などに見られない突然変異を含む。
【０５７１】
いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＳＮＰを含む配列に対して相補的な配列を含むか、またはＳＮＰを含む配列に対して相補的な配列である。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＳＮＰを含む配列に対して相補的な配列を含むか、またはＳＮＰを含む配列に対して相補的な配列であり、共通の塩基配列は、疾患に関連するＳＮＰに対して１００％相補的な配列である。例えば、いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ハンチントン病に関連する（またはハンチントン病を引き起こす）対立遺伝子に関連するＳＮＰに１００％相補的である。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＷＶ−１０９２の塩基配列であり、この塩基配列は、ｒｓ３６２３０７での多くのハンチントン病患者における疾患を引き起こす対立遺伝子に１００％相補的である。いくつかの実施形態において、ＳＮＰは、ｒｓ３６２３０７である。いくつかの実施形態において、ＳＮＰは、ｒｓ７６８５６８６である。いくつかの実施形態において、ＳＮＰは、ｒｓ３６２２６８である。いくつかの実施形態において、ＳＮＰは、ｒｓ３６２３０６である。いくつかの実施形態において、ＳＮＰ部位の他の例は、本開示に開示されるハンチントン部位のいずれかであってもよい。
【０５７２】
いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵに見出される配列を含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵに見出される配列を含み、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵに見出される配列は、少なくとも１５個のヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵである。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列において、１個以上のＵが、Ｔと置き換わっており、または、その逆に、１個以上のＴが、Ｕと置き換わっている。
【０５７３】
いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵである。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡを含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵを含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵを含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵを含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣを含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵを含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵを含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣを含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣを含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵを含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵを含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵを含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵを含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣを含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡである。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵである。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵである。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵである。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣである。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵである。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣである。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵである。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵである。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵである。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣである。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵを含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣを含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡを含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵを含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵを含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣを含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵを含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵである。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣである。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡである。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵである。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵである。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣである。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵである。
【０５７４】
いくつかの実施形態において、キラルなヌクレオチド間結合は、式Ｉの構造を有する。いくつかの実施形態において、キラルなヌクレオチド間結合はホスホロチオエートである。いくつかの実施形態において、提供される組成物の単一のオリゴヌクレオチドのキラルなヌクレオチド間結合それぞれは独立して、式Ｉの構造を有する。いくつかの実施形態において、提供される組成物の単一のオリゴヌクレオチドのキラルなヌクレオチド間結合はそれぞれ、ホスホロチオエートである。
【０５７５】
いくつかの実施形態において、本開示のオリゴヌクレオチドは、１個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、本開示のオリゴヌクレオチドは、１個以上の修飾された塩基部分を含む。当業者に知られており、本開示に記載されているように、様々な修飾を、糖および／または部分に導入することができる。例えば、いくつかの実施形態において、修飾は、ＵＳ９００６１９８号、ＷＯ２０１４／０１２０８１号およびＷＯ／２０１５／１０７４２５号に記載される修飾であり、糖および塩基の修飾は、それぞれ、本明細書に参考として組み込まれる。
【０５７６】
いくつかの実施形態において、糖修飾は２’−修飾である。一般に用いられる２’−修飾は、２’−ＯＲ１（式中、Ｒ１は水素ではない。）を含むが、これに限定されない。いくつかの実施形態において、修飾は２’−ＯＲ（式中、Ｒは、置換脂肪族でもよい。）である。いくつかの実施形態において、修飾は２’−ＯＭｅである。いくつかの実施形態において、修飾は２’−ＭＯＥである。いくつかの実施形態において、本発明は、特定のキラル純粋なヌクレオチド間結合の含有および／または位置が、修飾された骨格結合、塩基、および／または糖の使用により実現される安定性の改善と同等か、それよりも良い安定性の改善をもたらし得ることを示す。いくつかの実施形態において、提供される提供される組成物の単一のオリゴヌクレオチドは、糖上に修飾を持たない。いくつかの実施形態において、提供される提供される組成物の単一のオリゴヌクレオチドは、糖の２’−位に修飾を持たない（すなわち、２’−位の２つの基は、−Ｈ／−Ｈまたは−Ｈ／−ＯＨのいずれかである）。いくつかの実施形態において、提供される提供される組成物の単一のオリゴヌクレオチドは、どのような２’−ＭＯＥ修飾も持たない。
【０５７７】
いくつかの実施形態において、２’−修飾は、糖部分の２’−炭素と糖部分の別の炭素とを結合する−Ｏ−Ｌ−または−Ｌ−である。いくつかの実施形態において、２’−修飾は、糖部分の２’−炭素と糖部分の４’−炭素とを結合する−Ｏ−Ｌ−または−Ｌ−である。いくつかの実施形態において、２’−修飾はＳ−ｃＥｔである。いくつかの実施形態において、修飾糖部分はＬＮＡ部分である。
【０５７８】
いくつかの実施形態において、２’−修飾は−Ｆである。いくつかの実施形態において、２’−修飾はＦＡＮＡである。いくつかの実施形態において、２’−修飾はＦＲＮＡである。
【０５７９】
いくつかの実施形態において、糖修飾は、５’−修飾、例えば、Ｒ−５’−Ｍｅ、Ｓ−５’−Ｍｅなどである。
【０５８０】
いくつかの実施形態において、糖修飾は、糖環のサイズを変化させる。いくつかの実施形態において、糖修飾は、ＦＨＮＡ内の糖部分である。
【０５８１】
いくつかの実施形態において、糖の修飾は、糖部分を、別の環状部分または非環状部分で置き換える。このような部分の例は、限定されないが、モルホリオで使用されるもの（場合により、そのホスホロジアミデート架橋を含む）、グリコール核酸などを含め、当該技術分野で広く知られている。
【０５８２】
いくつかの実施形態において、提供される組成物の単一のオリゴヌクレオチドは、少なくとも約２５％のそのインターヌクレオチド結合をＳｐ配置で有する。いくつかの実施形態において、提供される組成物の単一のオリゴヌクレオチドは、少なくとも約３０％のそのインターヌクレオチド結合をＳｐ配置で有する。いくつかの実施形態において、提供される組成物の単一のオリゴヌクレオチドは、少なくとも約３５％のそのインターヌクレオチド結合をＳｐ配置で有する。いくつかの実施形態において、提供される組成物の単一のオリゴヌクレオチドは、少なくとも約４０％のそのインターヌクレオチド結合をＳｐ配置で有する。いくつかの実施形態において、提供される組成物の単一のオリゴヌクレオチドは、少なくとも約４５％のそのインターヌクレオチド結合をＳｐ配置で有する。いくつかの実施形態において、提供される組成物の単一のオリゴヌクレオチドは、少なくとも約５０％のそのインターヌクレオチド結合をＳｐ配置で有する。いくつかの実施形態において、提供される組成物の単一のオリゴヌクレオチドは、少なくとも約５５％のそのインターヌクレオチド結合をＳｐ配置で有する。いくつかの実施形態において、提供される組成物の単一のオリゴヌクレオチドは、少なくとも約６０％のそのインターヌクレオチド結合をＳｐ配置で有する。いくつかの実施形態において、提供される組成物の単一のオリゴヌクレオチドは、少なくとも約６５％のそのインターヌクレオチド結合をＳｐ配置で有する。いくつかの実施形態において、提供される組成物の単一のオリゴヌクレオチドは、少なくとも約７０％のそのインターヌクレオチド結合をＳｐ配置で有する。いくつかの実施形態において、提供される組成物の単一のオリゴヌクレオチドは、少なくとも約７５％のそのインターヌクレオチド結合をＳｐ配置で有する。いくつかの実施形態において、提供される組成物の単一のオリゴヌクレオチドは、少なくとも約８０％のそのインターヌクレオチド結合をＳｐ配置で有する。いくつかの実施形態において、提供される組成物の単一のオリゴヌクレオチドは、少なくとも約８５％のそのインターヌクレオチド結合をＳｐ配置で有する。いくつかの実施形態において、提供される組成物の単一のオリゴヌクレオチドは、少なくとも約９０％のそのインターヌクレオチド結合をＳｐ配置で有する。
キラリティが制御されたオリゴヌクレオチドおよびキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物
【０５８３】
本発明は、粗高純度および高ジアステレオマー純度のキラル制御されたオリゴヌクレオチド、およびキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、粗純度が高いキラル制御されたオリゴヌクレオチド、およびキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド、およびキラル制御されたジアステレオマーの純度が高いオリゴヌクレオチド組成物を提供する。
【０５８４】
いくつかの実施形態において、本発明は、キラル結合したリン酸に関してジアステレオマー的に純粋なインターヌクレオチド結合を１以上含むオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、式Ｉの構造を有するジアステレオマー的に純粋なインターヌクレオチド結合を１以上含むオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、キラル結合したリン酸に関してジアステレオマー的に純粋なインターヌクレオチド結合を１以上、およびリン酸ジエステル結合を１以上含むオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、ジアステレオマー的に純粋な式Ｉの構造を有するインターヌクレオチド結合を１以上、およびリン酸ジエステル結合を１以上含むオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、ジアステレオマー的に純粋な式Ｉ−ｃの構造を有するインターヌクレオチド結合を１以上、およびリン酸ジエステル結合を１以上含むオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態において、そのようなオリゴヌクレオチドは、本出願に記載されるとおり、立体選択的オリゴヌクレオチド合成を使用して調製され、キラル結合したリン酸に関して予め設計されたジアステレオマー的に純粋なインターヌクレオチド結合を形成する。例えば、（Ｒｐ／Ｓｐ，Ｒｐ／Ｓｐ，Ｒｐ／Ｓｐ，Ｒｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｓｐ，Ｓｐ，Ｓｐ，ＳｐＳｐ，Ｓｐ，Ｓｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｒｐ，Ｒｐ，Ｒｐ，Ｒｐ）−ｄ［ＧｓＣｓＣｓＴｓＣｓＡｓＧｓＴｓＣｓＴｓＧｓＣｓＴｓＴｓＣｓＧｓ１Ｃｓ１Ａｓ１ＣｓＣ］で示される１つの例示的なオリゴヌクレオチドにおいて、始めの３つのインターヌクレオチド結合は、従来のオリゴヌクレオチド合成方法を用いて作製され、ジアステレオマー的に純粋なインターヌクレオチド結合は、本出願に記載されるとおり、立体化学的な制御により作製される。例示的なインターヌクレオチド結合には、式Ｉの構造を有する結合も含まれるが、さらに以下に記載される。
【０５８５】
いくつかの実施形態において、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチド内の個々のインターヌクレオチド結合のうちの少なくとも２個は、互いに対して異なる立体化学および／または異なるＰ−修飾を有する。特定の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチド内の少なくとも２個の個々のインターヌクレオチド結合は、互いに対して異なるＰ−修飾を有する。特定の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチド内の個々のインターヌクレオチド結合のうちの少なくとも２個は、互いに対して異なるＰ−修飾を有し、ここで、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個のホスフェートジエステルインターヌクレオチド結合を含む。特定の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチド内の個々のインターヌクレオチド結合のうちの少なくとも２個は、互いに対して異なるＰ−修飾を有し、ここで、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個のホスフェートジエステルインターヌクレオチド結合および少なくとも１個のホスホロチオエートジエステルインターヌクレオチド結合を含む。特定の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチド内の個々のインターヌクレオチド結合のうちの少なくとも２個は、互いに対して異なるＰ−修飾を有し、ここで、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個のホスホロチオエートトリエステルインターヌクレオチド結合を含む。特定の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチド内の個々のインターヌクレオチド結合のうちの少なくとも２個は、互いに対して異なるＰ−修飾を有し、ここで、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個のホスフェートジエステルインターヌクレオチド結合および少なくとも１個のホスホロチオエートトリエステルインターヌクレオチド結合を含む。
【０５８６】
特定の実施形態では、修飾インターヌクレオチド結合は、式Ｉ：
【化７】
2019530698.tif 000014
（式中、各変数は、以下で定義および説明する通りである。）の構造を有する。いくつかの実施形態において、式Ｉの結合はキラルである。いくつかの実施形態において、本開示は、１個または複数の式Ｉの修飾インターヌクレオチド結合を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、１個または複数の式Ｉの修飾インターヌクレオチド結合を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチド内の個々の式Ｉのインターヌクレオチド結合は、互いに対して異なるＰ−修飾を有する。いくつかの実施形態において、本開示は、１個または複数の式Ｉの修飾インターヌクレオチド結合を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチド内の個々の式Ｉのインターヌクレオチド結合は、互いに対して異なる−Ｘ−Ｌ−Ｒ１を有する。いくつかの実施形態において、本開示は、１個または複数の式Ｉの修飾インターヌクレオチド結合を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチド内の個々の式Ｉのインターヌクレオチド結合は、互いに対して異なるＸを有する。いくつかの実施形態において、本開示は、１個または複数の式Ｉの修飾インターヌクレオチド結合を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチド内の個々の式Ｉのインターヌクレオチド結合は、互いに対して異なる−Ｌ−Ｒ１を有する。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、特定のオリゴヌクレオチドタイプのものである提供される組成物のオリゴヌクレオチドである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、共通塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、ならびに骨格キラル中心の共通パターンを有する、提供される組成物のオリゴヌクレオチドである。
いくつかの実施形態において、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチドは、特定のオリゴヌクレオチド種類を含むキラリティが制御された組成物中のオリゴヌクレオチドであり、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチドは、この種のものである。いくつかの実施形態において、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチドは、共通の塩基配列、共通の骨格の架橋パターン、共通の骨格のキラル中心パターンを共有する所定量の複数のオリゴヌクレオチドを含む提供された組成物中のオリゴヌクレオチドであり、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチドは、共通の塩基配列、共通の骨格の架橋パターン、共通の骨格のキラル中心パターンを共有する。
【０５８７】
いくつかの実施形態において、本発明は、キラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、オリゴヌクレオチド内の個々のインターヌクレオチド結合の少なくとも２個は、互いに異なる立体化学および／または異なるＰ−修飾を有する。いくつかの実施形態において、本発明は、キラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、オリゴヌクレオチド内の個々のインターヌクレオチド結合の少なくとも２個は、互いに異なる立体化学を有し、少なくともキラル制御されたオリゴヌクレオチドの構造の一部分は、交互の立体化学の繰り返しパターンを特徴とする。
【０５８８】
いくつかの実施形態において、本発明は、キラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、オリゴヌクレオチド内の個々のインターヌクレオチド結合の少なくとも２個は、−ＸＬＲ１部分で異なるＸ原子を有する、および／または−ＸＬＲ１部分で異なるＬ基を有する、および／または−ＸＬＲ１部分で異なるＲ１原子を有するという意味で、異なるＰ−修飾を互いに有する。
【０５８９】
いくつかの実施形態において、本発明は、キラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、オリゴヌクレオチド内の個々のインターヌクレオチド結合の少なくとも２個は、互いに異なる立体化学および／または異なるＰ−修飾を有し、オリゴヌクレオチドは、下記の式:
［ＳＢｎ１ＲＢｎ２ＳＢｎ３ＲＢｎ４．．．ＳＢｎｘＲＢｎｙ］
によって表される構造を有し、
ここで、各ＲＢは、独立して、結合したリン酸においてＲ配置を有するヌクレオチド単位のブロックを表し；
各ＳＢは、独立して、結合したリン酸においてＳ配置を有するヌクレオチド単位のブロックを表し；
ｎ１〜ｎｙのそれぞれは、少なくとも１つの奇数ｎおよび少なくとも１つの偶数ｎは、ゼロ以外の数であるという要件のもとに、ゼロまたは整数であることにより、オリゴヌクレオチドは、互いに異なる立体化学の少なくとも２個の個々のインターヌクレオチド結合を含み；および
ここで、ｎ１〜ｎｙの合計は、２〜２００であり、およびいくつかの実施形態においては、下限は、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５以上から成るグループから選択され、上限は、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、および２００以上から成るグループから選択され、上限は、下限より大きい。
【０５９０】
そのようないくつかの実施形態において、各ｎは、同じ値である；いくつかの実施形態において、各偶数ｎは、互いに偶数ｎと同じ値である；いくつかの実施形態において、各奇数ｎは、互いに奇数ｎと同じ値である；いくつかの実施形態において、少なくとも２個の偶数ｎは、互いに異なる値である；いくつかの実施形態において、少なくとも２個の奇数ｎは、互いに異なる値である。
【０５９１】
いくつかの実施形態において、少なくとも２個の隣接するｎは、互いに等しく、提供されるオリゴヌクレオチドは、等しい長さのＳ立体化学結合およびＲ立体化学結合の隣接するブロックを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、等しい長さのＳおよびＲ立体化学結合の繰り返しブロックを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＳおよびＲ立体化学結合の繰り返しブロックを含み、少なくとも２個のそのようなブロックは、互いに異なる長さである；いくつかのそのような実施形態において、各Ｓ立体化学ブロックは、同じ長さで、各Ｒ立体化学の長さとは異なっており、各Ｒ立体化学の長さは、互いに任意に同じ長さであっても良い。
【０５９２】
いくつかの実施形態において、ｎ以外をスキップして隣接する少なくとも２つのｎは、互いに等しく、提供されるオリゴヌクレオチドは、互いに長さが等しい第１立体化学の結合を少なくとも２ブロックを含み、別の立体化学の結合のブロックごとに分割され、分割されたブロックは、第１立体化学のブロックと同じ長さまたは異なる長さであって良い。
【０５９３】
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの末端で結合ブロックに関連するｎは、は、同じ長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、同じ結合立体化学の末端ブロックを有する。そのようないくつかの実施形態において、末端ブロックは、別の結合立体化学の中間ブロックにより、互いに分離される。
【０５９４】
いくつかの実施形態において、式［ＳＢｎ１ＲＢｎ２ＳＢｎ３ＲＢｎ４．．．ＳＢｎｘＲＢｎｙ］で示され、提供されるオリゴヌクレオチドは、ステレオブロックマーである。いくつかの実施形態において、式［ＳＢｎ１ＲＢｎ２ＳＢｎ３ＲＢｎ４．．．ＳＢｎｘＲＢｎｙ］で示され、提供されるオリゴヌクレオチドは、ステレオスキップマーである。いくつかの実施形態において、式［ＳＢｎ１ＲＢｎ２ＳＢｎ３ＲＢｎ４．．．ＳＢｎｘＲＢｎｙ］で示され、提供されるオリゴヌクレオチドは、ステレオアルトマーである。いくつかの実施形態において、式［ＳＢｎ１ＲＢｎ２ＳＢｎ３ＲＢｎ４．．．ＳＢｎｘＲＢｎｙ］で示され、提供されるオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。
【０５９５】
いくつかの実施形態において、式［ＳＢｎ１ＲＢｎ２ＳＢｎ３ＲＢｎ４．．．ＳＢｎｘＲＢｎｙ］で示され、提供されるオリゴヌクレオチドは、上記に記載したいずれのパターンであってもよく、さらにＰ−修飾のパターンを含む。例えば、いくつかの実施形態において、式［ＳＢｎ１ＲＢｎ２ＳＢｎ３ＲＢｎ４．．．ＳＢｎｘＲＢｎｙ］で示され、提供されるオリゴヌクレオチドは、ステレオスキップマーであり、Ｐ−修飾スキップマーである。いくつかの実施形態において、式［ＳＢｎ１ＲＢｎ２ＳＢｎ３ＲＢｎ４．．．ＳＢｎｘＲＢｎｙ］で示され、提供されるオリゴヌクレオチドは、ステレオブロックマーであり、Ｐ−修飾アルトマーである。いくつかの実施形態において、式［ＳＢｎ１ＲＢｎ２ＳＢｎ３ＲＢｎ４．．．ＳＢｎｘＲＢｎｙ］で示され、提供されるオリゴヌクレオチドは、ステレオアルトマーであり、およびＰ−修飾ブロックマーである。
【０５９６】
いくつかの実施形態において、式［ＳＢｎ１ＲＢｎ２ＳＢｎ３ＲＢｎ４．．．ＳＢｎｘＲＢｎｙ］の提供されるオリゴヌクレオチドは独立して、式Ｉ：
【化８】
2019530698.tif 000015
（式中：
Ｐ＊は、非対称のリン原子であり、かつＲｐまたはＳｐのいずれかであり；
Ｗは、Ｏ、ＳまたはＳｅであり；
Ｘ、ＹおよびＺのそれぞれは独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（−Ｌ−Ｒ１）−またはＬであり；
Ｌは、共有結合、あるいは任意選択で置換された直鎖または分岐鎖のＣ１−Ｃ１０アルキレンであり、ここで、Ｌの１つまたは複数のメチレン単位は、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、Ｃ１−Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−  −ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される任意選択で置換された基で任意選択で独立して置換され；
Ｒ１は、ハロゲン、Ｒ、あるいは１つまたは複数のメチレン単位が、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、Ｃ１−Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−  −ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される任意選択で置換された基で任意選択で独立して置換された、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ５０脂肪族であり
各Ｒ’は独立して、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒまたは−ＳＯ２Ｒであり、あるいは：
２つのＲ’は、これらの間に挟まれた原子と一緒になって、任意選択で置換されたアリール、炭素環、複素環またはヘテロアリール環を形成し；
−Ｃｙ−は、フェニレン、カルボシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択される任意選択で置換された二価の環であり；
各Ｒは独立して、水素、またはＣ１−Ｃ６脂肪族、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり；かつ
各
【化９】
2019530698.tif 000016
は独立して、ヌクレオシドとの結合を表す。）
の構造を有する１個または複数の修飾インターヌクレオチド（ｉｎｔｅｒｎｕｃｅｏｔｉｄｉｃ）結合を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドである。
【０５９７】
いくつかの実施形態において、Ｌは、共有結合、あるいは任意選択で置換された直鎖または分岐鎖のＣ１−Ｃ１０アルキレンであり、ここで、Ｌの１つまたは複数のメチレン単位は、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で任意選択で独立して置換され；
Ｒ１は、ハロゲン、Ｒ、あるいは１つまたは複数のメチレン単位が、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で任意選択で独立して置換された、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ５０脂肪族であり；
各Ｒ’は独立して、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒまたは−ＳＯ２Ｒであり、あるいは：
同じ窒素上の２つのＲ’は、これらの間に挟まれた原子と一緒になって、任意選択で置換された複素環またはヘテロアリール環を形成し、または
同じ炭素上の２つのＲ’は、これらの間に挟まれた原子と一緒になって、任意選択で置換されたアリール、炭素環、複素環またはヘテロアリール環を形成し；
−Ｃｙ−は、フェニレン、カルボシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンから選択される任意選択で置換された二価の環であり；
各Ｒは独立して、水素、あるいはＣ１−Ｃ６脂肪族、フェニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり；かつ
各
【化１０】
2019530698.tif 000017
は独立して、ヌクレオシドとの結合を表す。
【０５９８】
いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、１以上の修飾されたインターヌクレオチドのリン酸結合を含む。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、例えば、ホスホロチオエートまたはホスホロチオエートトリエステル結合を含む。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、ホスホロチオエートトリエステル結合を含む。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも２個のホスホロチオエートトリエステル結合を含む。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも３個のホスホロチオエートトリエステル結合を含む。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも４個のホスホロチオエートトリエステル結合を含む。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも５個のホスホロチオエートトリエステル結合を含む。そのような例示的な修飾インターヌクレオチドのリン酸結合は、さらにここに記載される。
【０５９９】
いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、異なるインターヌクレオチドリン結合を含む。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個のホスフェートジエステルインターヌクレオチド結合および少なくとも１個の修飾インターヌクレオチド結合を含む。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個のホスフェートジエステルインターヌクレオチド結合および少なくとも１個のホスホロチオエートトリエステル結合を含む。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個のホスフェートジエステルインターヌクレオチド結合および少なくとも２個のホスホロチオエートトリエステル結合を含む。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個のホスフェートジエステルインターヌクレオチド結合および少なくとも３個のホスホロチオエートトリエステル結合を含む。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個のホスフェートジエステルインターヌクレオチド結合および少なくとも４個のホスホロチオエートトリエステル結合を含む。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個のホスフェートジエステルインターヌクレオチド結合および少なくとも５個のホスホロチオエートトリエステル結合を含む。このような修飾インターヌクレオチドリン結合の例を、本明細書においてさらに説明する。
【０６００】
いくつかの実施形態において、ホスホロチオエートトリエステル結合は、例えば、反応の立体選択性を制御するために用いられるキラル補助剤を含む。くつかの実施形態において、ホスホロチオエートトリエステル結合は、キラル補助剤を含まない。いくつかの実施形態において、ホスホロチオエートトリエステル結合は、対象に対して投与を行うまで、および／または投与の間中、意図的に持続される。
【０６０１】
いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、固体支持体に結合されている。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、固体支持体から切断される。
【０６０２】
いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個のリン酸ジエステルインターヌクレオチド結合および連続して修飾されたインターヌクレオチド結合を少なくとも２個含む。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個のリン酸ジエステルインターヌクレオチド結合および少なくとも２個の連続するホスホロチオエートトリエステルインターヌクレオチド結合を含む。
【０６０３】
いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、ブロックマーである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、ステレオブロックマーである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、Ｐ−修飾ブロックマーである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、結合ブロックマーである。
【０６０４】
いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、アルトマーである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、ステレオアルトマーである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、Ｐ−修飾アルトマーである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、結合アルトマーである。
【０６０５】
いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、ユニマーである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、ステレオユニマーである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、Ｐ−修飾ユニマーである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、結合ユニマーである。
【０６０６】
いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。
【０６０７】
いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、スキップマーである。
【０６０８】
いくつかの実施形態において、本開示は独立して、式Ｉ：
【化１１】
2019530698.tif 000018
（式中：
Ｐ＊は、非対称のリン原子であり、かつＲｐまたはＳｐのいずれかであり；
Ｗは、Ｏ、ＳまたはＳｅであり；
Ｘ、ＹおよびＺのそれぞれは独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（−Ｌ−Ｒ１）−またはＬであり；
Ｌは、共有結合、あるいは任意選択で置換された直鎖または分岐鎖のＣ１−Ｃ１０アルキレンであり、ここで、Ｌの１つまたは複数のメチレン単位は、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、Ｃ１−Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−  −ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される任意選択で置換された基で任意選択で独立して置換され；
Ｒ１は、ハロゲン、Ｒ、あるいは１つまたは複数のメチレン単位が、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、Ｃ１−Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−  −ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される任意選択で置換された基で任意選択で独立して置換された、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ５０脂肪族であり
各Ｒ’は独立して、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒまたは−ＳＯ２Ｒであり、あるいは：
２つのＲ’は、これらの間に挟まれた原子と一緒になって、任意選択で置換されたアリール、炭素環、複素環またはヘテロアリール環を形成し；
−Ｃｙ−は、フェニレン、カルボシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択される任意選択で置換された二価の環であり；
各Ｒは独立して、水素、またはＣ１−Ｃ６脂肪族、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり；かつ
各
【化１２】
2019530698.tif 000019
は独立して、ヌクレオシドとの結合を表す。）
の構造を有する１個または複数の修飾インターヌクレオチド結合を含むオリゴヌクレオチドを提供する。
【０６０９】
いくつかの実施形態において、Ｌは、共有結合、あるいは任意選択で置換された直鎖または分岐鎖のＣ１−Ｃ１０アルキレンであり、ここで、Ｌの１つまたは複数のメチレン単位は、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で任意選択で独立して置換され；
Ｒ１は、ハロゲン、Ｒ、あるいは１つまたは複数のメチレン単位が、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で任意選択で独立して置換された、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ５０脂肪族であり；
各Ｒ’は独立して、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒまたは−ＳＯ２Ｒであり、あるいは：
同じ窒素上の２つのＲ’は、これらの間に挟まれた原子と一緒になって、任意選択で置換された複素環またはヘテロアリール環を形成し、または
同じ炭素上の２つのＲ’は、これらの間に挟まれた原子と一緒になって、任意選択で置換されたアリール、炭素環、複素環またはヘテロアリール環を形成し；
−Ｃｙ−は、フェニレン、カルボシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンから選択される任意選択で置換された二価の環であり；
各Ｒは独立して、水素、あるいはＣ１−Ｃ６脂肪族、フェニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり；かつ
各
【化１３】
2019530698.tif 000020
は独立して、ヌクレオシドとの結合を表す。
【０６１０】
いくつかの実施形態において、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチドは、１個以上の修飾されたヌクレオチド間のリン架橋を含む。いくつかの実施形態において、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチドは、例えば、ホスホロチオエートまたはホスホロチオエートトリエステル架橋を含む。いくつかの実施形態において、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチドは、ホスホロチオエートトリエステル架橋を含む。いくつかの実施形態において、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも２個のホスホロチオエートトリエステル架橋を含む。いくつかの実施形態において、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも３個のホスホロチオエートトリエステル架橋を含む。いくつかの実施形態において、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも４個のホスホロチオエートトリエステル架橋を含む。いくつかの実施形態において、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも５個のホスホロチオエートトリエステル架橋を含む。修飾されたヌクレオチド間のリン架橋の例を本明細書にさらに記載する。いくつかの実施形態において、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチドは、異なるヌクレオチド間のリン架橋を含む。いくつかの実施形態において、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個のホスフェートジエステルヌクレオチド間架橋と、少なくとも１個の修飾されたヌクレオチド間架橋とを含む。いくつかの実施形態において、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個のホスフェートジエステルヌクレオチド間架橋と、少なくとも１個のホスホロチオエートトリエステル架橋とを含む。いくつかの実施形態において、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個のホスフェートジエステルヌクレオチド間架橋と、少なくとも２個のホスホロチオエートトリエステル架橋とを含む。いくつかの実施形態において、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個のホスフェートジエステルヌクレオチド間架橋と、少なくとも３個のホスホロチオエートトリエステル架橋とを含む。いくつかの実施形態において、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個のホスフェートジエステルヌクレオチド間架橋と、少なくとも４個のホスホロチオエートトリエステル架橋とを含む。
【０６１１】
いくつかの実施形態において、Ｐ＊は、非対称リン原子であり、ＲｐまたはＳｐのいずれかである。いくつかの実施形態において、Ｐ＊は、Ｒｐである。他の実施形態において、Ｐ＊は、Ｓｐである。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、式Ｉ（式中、各Ｐ＊は独立してＲｐまたはＳｐである）の１つ以上のヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、各Ｐ＊がＲｐである式Ｉの１つ以上のヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、各Ｐ＊がＳｐである式Ｉの１つ以上のヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、Ｐ＊がＲｐである式Ｉの少なくとも１つのヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、Ｐ＊がＳｐである式Ｉの少なくとも１つのヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、Ｐ＊がＲｐである式Ｉの少なくとも１つのヌクレオチド間架橋と、Ｐ＊がＳｐである式Ｉの少なくとも１つのヌクレオチド間架橋とを含む。
【０６１２】
いくつかの実施形態において、ＷはＯ、ＳまたはＳｅである。いくつかの実施形態において、ＷはＯである。いくつかの実施形態において、ＷはＳである。いくつかの実施形態において、ＷはＳｅである。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、ＷがＯである式Ｉの少なくとも１つのヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、ＷがＳである式Ｉの少なくとも１つのヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、ＷがＳｅである式Ｉの少なくとも１つのヌクレオチド間架橋を含む。
【０６１３】
いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、ＷがＯである式Ｉの少なくとも１個のヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、ＷがＳである式Ｉの少なくとも１個のヌクレオチド間架橋を含む。
【０６１４】
いくつかの実施形態において、各Ｒは、独立して水素、または、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、フェニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルから選択される置換されていてもよい基である。
【０６１５】
いくつかの実施形態において、Ｒは、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、フェニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルから選択される置換されていてもよい基である。
【０６１６】
いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていてもよい、直鎖または分岐のヘキシルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていてもよい、直鎖または分岐のペンチルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていてもよい、直鎖または分岐のブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていてもよい、直鎖または分岐のプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていてもよいエチルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていてもよいメチルである。
【０６１７】
いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていてもよいフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、フェニルである。
【０６１８】
いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていてもよいカルボシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１０カルボシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていてもよい単環式カルボシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていてもよいシクロヘプチルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていてもよいシクロヘキシルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていてもよいシクロペンチルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていてもよいシクロブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていてもよいシクロプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていてもよい２環式カルボシクリルである。
【０６１９】
いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていてもよいアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていてもよい２環式アリール環である。
【０６２０】
いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていてもよいヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒは、独立して窒素、硫黄、または酸素から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、置換されていてもよい５〜６員単環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒは、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、置換された５〜６員単環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒは、独立して窒素、硫黄、または酸素から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、非置換の５〜６員単環式ヘテロアリール環である。
【０６２１】
いくつかの実施形態において、Ｒは、独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、置換されていてもよい５員単環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒは、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、置換されていてもよい６員単環式ヘテロアリール環である。
【０６２２】
いくつかの実施形態において、Ｒは、窒素、酸素または硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する、置換されていてもよい５員単環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒは、ピロリル、フラニル、またはチエニルから選択される。
【０６２３】
いくつかの実施形態において、Ｒは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される２個のヘテロ原子を有する置換さ  れていてもよい５員ヘテロアリール環である。ある特定の実施形態において、Ｒは、１個の窒素原子を有する置換されていてもよい５員ヘテロアリール環であり、さらなるヘテロ原子は、硫黄または酸素から選択される。例示的なＲ基は、置換されていてもよいピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリルまたはイソオキサゾリルを含む。
【０６２４】
いくつかの実施形態において、Ｒは、１〜３個の窒素原子を有する６員ヘテロアリール環である。別の実施形態において、Ｒは、１〜２個の窒素原子を有する置換されていてもよい６員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒは、２個の窒素原子を有する置換されていてもよい６員ヘテロアリール環である。ある特定の実施形態において、Ｒは、１個の窒素を有する置換されていてもよい６員ヘテロアリール環である。例示的なＲ基は、置換されていてもよいピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、またはテトラジニルである。
【０６２５】
ある特定の実施形態において、Ｒは、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい８〜１０員２環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒは、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５，６−縮合ヘテロアリール環である。別の実施形態において、Ｒは、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５，６−縮合ヘテロアリール環である。ある特定の実施形態において、Ｒは、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５，６−縮合ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていてもよいインドリルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていてもよいアザビシクロ［３．２．１］オクタニルである。ある特定の実施形態において、Ｒは、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５，６−縮合ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていてもよいアザインドリル（azaindolyl）である。いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていてもよいベンズイミダゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていてもよいベンゾチアゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていてもよいベンゾオキサゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていてもよいインダゾリルである。ある特定の実施形態において、Ｒは、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される３個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５，６−縮合ヘテロアリール環である。
【０６２６】
ある特定の実施形態において、Ｒは、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい６，６−縮合ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒは、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい６，６−縮合ヘテロアリール環である。別の実施形態において、Ｒは、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい６，６−縮合ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていてもよいキノリニルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていてもよいイソキノリニルである。ある観点によれば、Ｒは、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい６，６−縮合ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒは、キナゾリンまたはキノキサリンである。
【０６２７】
いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていてもよいヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい３〜７員飽和または部分的に不飽和のヘテロ環式環である。いくつかの実施形態において、Ｒは、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換された３〜７員飽和または部分的に不飽和のヘテロ環式環である。いくつかの実施形態において、Ｒは、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換の３〜７員飽和または部分的に不飽和のヘテロ環式環である。
【０６２８】
いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていてもよいヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい６員飽和または部分的に不飽和のヘテロ環式環である。いくつかの実施形態において、Ｒは、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい部分的に不飽和の６員ヘテロ環式環である。いくつかの実施形態において、Ｒは、２個の酸素原子を有する置換されていてもよい部分的に不飽和の６員ヘテロ環式環である。
【０６２９】
ある特定の実施形態において、Ｒは、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員飽和または部分的に不飽和のヘテロ環式環である。ある特定の実施形態において、Ｒは、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセパニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、チイラニル、チエタニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、チエパニル、ジオキソラニル、オキサチオラニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、ジチオラニル、ジオキサニル、モルホリニル、オキサチアニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、ジチアニル、ジオキセパニル、オキサゼパニル、オキサチエパニル、ジチエパニル、ジアゼパニル、ジヒドロフラノニル、テトラヒドロピラノニル、オキセパノニル、ピロリジノニル、ピペリジノニル、アゼパノニル、ジヒドロチオフェノニル、テトラヒドロチオピラノニル、チエパノニル、オキサゾリジノニル、オキサジナノニル、オキサゼパノニル、ジオキソラノニル、ジオキサノニル、ジオキセパノニル、オキサチオリノニル、オキサチアノニル、オキサチエパノニル、チアゾリジノニル、チアジナノニル、チアゼパノニル、イミダゾリジノニル、テトラヒドロピリミジノニル、ジアゼパノニル、イミダゾリジンジオニル、オキサゾリジンジオニル、チアゾリジンジオニル、ジオキソランジオニル、オキサチオランジオニル、ピペラジンジオニル、モルホリンジオニル、チオモルホリンジオニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロチオフェニル、またはテトラヒドロチオピラニルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５員飽和または部分的に不飽和のヘテロ環式環である。
【０６３０】
ある特定の実施形態において、Ｒは、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５〜６員部分的に不飽和の単環式環である。ある特定の実施形態において、Ｒは、置換されていてもよいテトラヒドロピリジニル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、またはオキサゾリニル基である。
【０６３１】
いくつかの実施形態において、Ｒは、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい８〜１０員２環式飽和または部分的に不飽和のヘテロ環式環である。いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていてもよいインドリニルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていてもよいイソインドリニルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていてもよい１、２、３、４−テトラヒドロキノリンである。いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていてもよい１、２、３、４−テトラヒドロイソキノリンである。
【０６３２】
いくつかの実施形態において、各Ｒ´は、独立して−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、もしくは−ＳＯ２Ｒであるか、または：
同じ窒素上の２つのＲ´は、それらの介在原子と一緒になって置換されていてもよいヘテロ環式、もしくはヘテロアリール環を形成するか、または
同じ炭素上の２つのＲ´は、それらの介在原子と一緒になって、置換されていてもよいアリール、炭素環式、ヘテロ環式、またはヘテロアリール環を形成する；
【０６３３】
いくつかの実施形態において、Ｒ’は、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、または−ＳＯ２Ｒであり、Ｒは、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
【０６３４】
いくつかの実施形態において、Ｒ’は、−Ｒであり、Ｒは、上記およびここに定義し記載したとおりである。である。いくつかの実施形態において、Ｒ’は、水素である。
【０６３５】
いくつかの実施形態において、Ｒ’は、−Ｃ（Ｏ）Ｒであり、Ｒは、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。いくつかの実施形態において、Ｒ’は、−ＣＯ２Ｒであり、Ｒは、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。いくつかの実施形態において、Ｒ’は、−ＳＯ２Ｒであり、Ｒは、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
【０６３６】
いくつかの実施形態において、同じ窒素上の２つのＲ´は、それらの介在原子と一緒になって置換されていてもよいヘテロ環式、もしくはヘテロアリール環を形成する。いくつかの実施形態において、同じ炭素上の２つのＲ´は、それらの介在原子と一緒になって、置換されていてもよいアリール、炭素環式、ヘテロ環式、またはヘテロアリール環を形成する。
【０６３７】
いくつかの実施形態において、−Ｃｙ−は、フェニレン、カルボシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、またはヘテロシクリレンから選択される置換されていてもよい２価の環である。
【０６３８】
いくつかの実施形態において、−Ｃｙ−は、置換されていてもよいフェニレンである。いくつかの実施形態において、−Ｃｙ−は、置換されていてもよいカルボシクリレンである。いくつかの実施形態において、−Ｃｙ−は、置換されていてもよいアリーレンである。いくつかの実施形態において、−Ｃｙ−は、置換されていてもよいヘテロアリーレンである。いくつかの実施形態において、−Ｃｙ−は、置換されていてもよいヘテロシクリレンである。
【０６３９】
いくつかの実施形態において、Ｘ、ＹおよびＺのそれぞれは、独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（−Ｌ−Ｒ１）−、またはＬであり、ＬおよびＲ１のそれぞれは、独立して上記のとおり定義し、下記に記載されるとおりである。
【０６４０】
いくつかの実施形態において、Ｘは、−Ｏ−である。いくつかの実施形態において、Ｘは、−Ｓ−である。いくつかの実施形態において、Ｘは、−Ｏ−または−Ｓ−である。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１個の、式Ｉのインターヌクレオチドの結合を含み、Ｘは、−Ｏ−である。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１個の、式Ｉのインターヌクレオチドの結合を含み、Ｘは、−Ｓ−である。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１個の、式Ｉのインターヌクレオチド結合を含み、Ｘは、−Ｏ−であり、少なくとも１個の、式Ｉのインターヌクレオチド結合を含み、Ｘは、−Ｓ−である。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１個の、式Ｉのインターヌクレオチド結合を含み、Ｘは、−Ｏ−であり、少なくとも１個の、式Ｉインターヌクレオチド結合を含み、Ｘは、−Ｓ−であり、少なくとも１個の、式Ｉのインターヌクレオチド結合を含み、Ｌは、置換されていてもよい、直鎖または分岐のＣ１〜Ｃ１０アルキレンであり、Ｌの１以上のメチレン単位は、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ´）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ´）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ´）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）−、−Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）−、−Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ´）−、−Ｎ（Ｒ´）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−により任意におよび独立して置換される。
【０６４１】
いくつかの実施形態において、Ｘは、−Ｎ（−Ｌ−Ｒ１）−である。いくつかの実施形態において、Ｘは、−Ｎ（Ｒ１）−である。いくつかの実施形態において、Ｘは、−Ｎ（Ｒ’）−である。いくつかの実施形態において、Ｘは、−Ｎ（Ｒ）−である。いくつかの実施形態において、Ｘは、−ＮＨ−である。
【０６４２】
いくつかの実施形態において、Ｘは、Ｌである。いくつかの実施形態において、Ｘは、共有結合である。いくつかの実施形態において、Ｘは、置換されていてもよい、直鎖または分岐のＣ１〜Ｃ１０アルキレンであり、Ｌの１以上のメチレン単位は、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ´）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ´）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ´）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）−、−Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）−、−Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ´）−、−Ｎ（Ｒ´）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−により任意におよび独立して置換される。いくつかの実施形態において、Ｘは、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１０アルキレンまたはＣ１〜Ｃ１０アルケニレンである。いくつかの実施形態において、Ｘは、メチレンである。
【０６４３】
いくつかの実施形態において、Ｙは、−Ｏ−である。くつかの実施形態において、Ｙは、−Ｓ−である。
【０６４４】
いくつかの実施形態において、Ｙは、−Ｎ（−Ｌ−Ｒ１）−である。いくつかの実施形態において、Ｙは、−Ｎ（Ｒ１）−である。いくつかの実施形態において、Ｙは、−Ｎ（Ｒ’）−である。いくつかの実施形態において、Ｙは、−Ｎ（Ｒ）−である。いくつかの実施形態において、Ｙは、−ＮＨ−である。
【０６４５】
いくつかの実施形態において、Ｙは、Ｌである。いくつかの実施形態において、Ｙは、共有結合である。いくつかの実施形態において、Ｙは、置換されていてもよいか、直鎖または分岐のＣ１〜Ｃ１０アルキレンであり、Ｌの１以上のメチレン単位は、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ´）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ´）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ´）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）−、−Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）−、−Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ´）−、−Ｎ（Ｒ´）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−により任意におよび独立して置換される。いくつかの実施形態において、Ｙは、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１０アルキレンまたはＣ１〜Ｃ１０アルケニレンである。いくつかの実施形態において、Ｙは、メチレンである。
【０６４６】
いくつかの実施形態において、Ｚは、−Ｏ−である。いくつかの実施形態において、Ｚは、−Ｓ−である。
【０６４７】
いくつかの実施形態において、Ｚは、−Ｎ（−Ｌ−Ｒ１）−である。いくつかの実施形態において、Ｚは、−Ｎ（Ｒ１）−である。いくつかの実施形態において、Ｚは、−Ｎ（Ｒ’）−である。いくつかの実施形態において、Ｚは、−Ｎ（Ｒ）−である。いくつかの実施形態において、Ｚは、−ＮＨ−である。
【０６４８】
いくつかの実施形態において、Ｚは、Ｌである。いくつかの実施形態において、Ｚは、共有結合である。いくつかの実施形態において、Ｚは、または置換されていてもよい、直鎖または分岐のＣ１〜Ｃ１０アルキレンであり、Ｌの１以上のメチレン単位は、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ´）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ´）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ´）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）−、−Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）−、−Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ´）−、−Ｎ（Ｒ´）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−により任意におよび独立して置換される。いくつかの実施形態において、Ｚは、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１０アルキレンまたはＣ１〜Ｃ１０アルケニレンである。いくつかの実施形態において、Ｚは、メチレンである。
【０６４９】
いくつかの実施形態において、Ｌは、共有結合または任意に置換され、直鎖または分岐のＣ１〜Ｃ１０アルキレンであり、Ｌの１以上のメチレン単位は、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ´）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ´）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ´）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）−、−Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）−、−Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ´）−、−Ｎ（Ｒ´）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−により任意におよび独立して置換される。
【０６５０】
いくつかの実施形態において、Ｌは、共有結合である。いくつかの実施形態において、Ｌは、任意に置換され、直鎖または分岐のＣ１〜Ｃ１０アルキレンであり、Ｌの１以上のメチレン単位は、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ´）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ´）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ´）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）−、−Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）−、−Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ´）−、−Ｎ（Ｒ´）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−により任意におよび独立して置換される。
【０６５１】
いくつかの実施形態において、Ｌは、−Ｌ１−Ｖ−の構造を有し、ここで
Ｌ１は、置換されていてもよい基：
【化１４】
2019530698.tif 000021
Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルケニレン、カルボシクリレン、アリーレン、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレン、ヘテロシクリレン、およびヘテロアリーレンから選択され；
Ｖは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、Ｃ（Ｒ’）２、−Ｓ−Ｓ−、−Ｂ−Ｓ−Ｓ−Ｃ−、
【化１５】
2019530698.tif 000022
、または、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、アリーレン、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレン、ヘテロシクリレン、およびヘテロアリーレンから選択される置換されていてもよい基から選択され；
Ａは、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ’、または＝Ｃ（Ｒ’）２であり；
ＢおよびＣのそれぞれは、独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−Ｃ（Ｒ’）２−、または、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、カルボシクリレン、アリーレン、ヘテロシクリレン、またはヘテロアリーレンから選択される置換されていてもよい基であり；および
各Ｒ’は独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
【０６５２】
いくつかの実施形態において、Ｌ１は、
【化１６】
2019530698.tif 000023
である。
【０６５３】
いくつかの実施形態において、Ｌ１は、
【化１７】
2019530698.tif 000024
であり、
ここで環Ｃｙ’は、置換されていてもよいアリーレン、カルボシクリレン、ヘテロアリーレン、またはヘテロシクリレンである。いくつかの実施形態において、Ｌ１は、置換されていてもよい
【化１８】
2019530698.tif 000025
である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は、
【化１９】
2019530698.tif 000026
である。
【０６５４】
いくつかの実施形態において、Ｌ１は、Ｘと結合している。である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は、置換されていてもよい基
【化２０】
2019530698.tif 000027
から選択され、硫黄原子はＶに結合されている。いくつかの実施形態において、Ｌ１は、置換されていてもよい基
【化２１】
2019530698.tif 000028
から選択され、炭素原子はＸに結合されている。
【０６５５】
いくつかの実施形態では、Ｌは、
【化２２】
2019530698.tif 000029
の構造を有し、
ここで、
Ｅは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−又は−Ｃ（Ｒ’）２−であり；
- - -は単結合又は二重結合であり；
２つのＲＬ１は、これらが結合している２個の炭素原子と一緒になって、置換されていてもよいアリール、炭素環式、ヘテロアリール又はヘテロ環式環を形成し；各Ｒ’は独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
【０６５６】
いくつかの実施形態において、Ｌは、
【化２３】
2019530698.tif 000030
の構造を有し、
ここで、
Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ’であり；
- - -は単結合又は二重結合であり；および
２つのＲＬ１は、これらが結合している２個の炭素原子と一緒になって、置換されていてもよいアリール、Ｃ３〜Ｃ１０炭素環式、ヘテロアリール又はヘテロ環式環を形成し。
【０６５７】
いくつかの実施形態において、Ｌは、
【化２４】
2019530698.tif 000031
の構造を有し、
ここでＥは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−又は−Ｃ（Ｒ’）２−であり；
Ｄは、＝Ｎ−、＝Ｃ（Ｆ）−、＝Ｃ（Ｃｌ）−、＝Ｃ（Ｂｒ）−、＝Ｃ（Ｉ）−、＝Ｃ（ＣＮ）−、＝Ｃ（ＮＯ２）−、＝Ｃ（ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族））−、または＝Ｃ（ＣＦ３）−であり；および
各Ｒ’は独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
【０６５８】
いくつかの実施形態において、Ｌは、
【化２５】
2019530698.tif 000032
の構造を有し、
ここで、
Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ’であり；
Ｄは、＝Ｎ−、＝Ｃ（Ｆ）−、＝Ｃ（Ｃｌ）−、＝Ｃ（Ｂｒ）−、＝Ｃ（Ｉ）−、＝Ｃ（ＣＮ）−、＝Ｃ（ＮＯ２）−、＝Ｃ（ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族））−、または＝Ｃ（ＣＦ３）−である。
【０６５９】
いくつかの実施形態において、Ｌは、
【化２６】
2019530698.tif 000033
の構造を有し、
ここで、
Ｅは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−又は−Ｃ（Ｒ’）２−であり；
Ｄは、＝Ｎ−、＝Ｃ（Ｆ）−、＝Ｃ（Ｃｌ）−、＝Ｃ（Ｂｒ）−、＝Ｃ（Ｉ）−、＝Ｃ（ＣＮ）−、＝Ｃ（ＮＯ２）−、＝Ｃ（ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族））−、または＝Ｃ（ＣＦ３）−であり；および
各Ｒ’は独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
【０６６０】
いくつかの実施形態において、Ｌは、
【化２７】
2019530698.tif 000034
の構造を有し、
ここで、
Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ’であり；
Ｄは、＝Ｎ−、＝Ｃ（Ｆ）−、＝Ｃ（Ｃｌ）−、＝Ｃ（Ｂｒ）−、＝Ｃ（Ｉ）−、＝Ｃ（ＣＮ）−、＝Ｃ（ＮＯ２）−、＝Ｃ（ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族））−、または＝Ｃ（ＣＦ３）−である。
【０６６１】
いくつかの実施形態において、Ｌは、
【化２８】
2019530698.tif 000035
の構造を有し、
ここでＥは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−又は−Ｃ（Ｒ’）２−であり；
- - -は単結合又は二重結合であり；
２つのＲＬ１は、これらが結合している２個の炭素原子と一緒になって、置換されていてもよいアリール、Ｃ３〜Ｃ１０炭素環式、ヘテロアリール又はヘテロ環式環を形成し；
各Ｒ’は独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
【０６６２】
いくつかの実施形態において、Ｌは、
【化２９】
2019530698.tif 000036
の構造を有し、
ここでＧは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ’であり；
- - -は単結合又は二重結合であり；
２つのＲＬ１は、これらが結合している２個の炭素原子と一緒になって、置換されても良いアリール、Ｃ３〜Ｃ１０炭素環式、ヘテロアリールまたはヘテロ環式環を形成し；
各Ｒ’は独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
【０６６３】
いくつかの実施形態において、Ｌは、
【化３０】
2019530698.tif 000037
の構造を有し、
ここで、
Ｅは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−又は−Ｃ（Ｒ’）２−であり；
Ｄは、＝Ｎ−、＝Ｃ（Ｆ）−、＝Ｃ（Ｃｌ）−、＝Ｃ（Ｂｒ）−、＝Ｃ（Ｉ）−、＝Ｃ（ＣＮ）−、＝Ｃ（ＮＯ２）−、＝Ｃ（ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族））−、または＝Ｃ（ＣＦ３）−であり；および
各Ｒ’は独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
【０６６４】
いくつかの実施形態において、Ｌは：
【化３１】
2019530698.tif 000038
（式中、
Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ’であり；
Ｄは、＝Ｎ−、＝Ｃ（Ｆ）−、＝Ｃ（Ｃｌ）−、＝Ｃ（Ｂｒ）−、＝Ｃ（Ｉ）−、＝Ｃ（ＣＮ）−、＝Ｃ（ＮＯ２）−、＝Ｃ（ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６脂肪族））−、または＝Ｃ（ＣＦ３）−であり；
Ｒ’はそれぞれ独立して、上で定義され、本明細書に記述される通りである。）の構造を有する。
【０６６５】
いくつかの実施形態において、Ｌは：
【化３２】
2019530698.tif 000039
（式中、
Ｅは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−または−Ｃ（Ｒ’）２−であり；
Ｄは、＝Ｎ−、＝Ｃ（Ｆ）−、＝Ｃ（Ｃｌ）−、＝Ｃ（Ｂｒ）−、＝Ｃ（Ｉ）−、＝Ｃ（ＣＮ）−、＝Ｃ（ＮＯ２）−、＝Ｃ（ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６脂肪族））−、または＝Ｃ（ＣＦ３）−であり；
Ｒ’はそれぞれ独立して、上で定義され、本明細書に記述される通りである。）の構造を有する。
【０６６６】
いくつかの実施形態において、Ｌは：
【化３３】
2019530698.tif 000040
（式中、
Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ’であり；
Ｄは、＝Ｎ−、＝Ｃ（Ｆ）−、＝Ｃ（Ｃｌ）−、＝Ｃ（Ｂｒ）−、＝Ｃ（Ｉ）−、＝Ｃ（ＣＮ）−、＝Ｃ（ＮＯ２）−、＝Ｃ（ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６脂肪族））−、または＝Ｃ（ＣＦ３）−であり；
Ｒ’はそれぞれ独立して、上で定義され、本明細書に記述される通りである。）の構造を有する。
【０６６７】
いくつかの実施形態において、Ｌは：
【化３４】
2019530698.tif 000041
（式中、Ｅは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−または−Ｃ（Ｒ’）２−であり；
- - -は、単結合または二重結合であり；２つのＲＬ１は、これらが結合している２個の炭素原子と一緒になって、置換されてもよいアリール、Ｃ３−Ｃ１０炭素環、ヘテロアリール環または複素環を形成し；Ｒ’はそれぞれ独立して、上で定義され、本明細書に記述される通りである。）の構造を有する。
【０６６８】
いくつかの実施形態において、Ｌは、
【化３５】
2019530698.tif 000042
の構造を有し、
ここでＧは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ’であり；
- - -は単結合又は二重結合であり；
２つのＲＬ１は、これらが結合している２個の炭素原子と一緒になって、置換されても良いアリール、Ｃ３〜Ｃ１０炭素環式、ヘテロアリールまたはヘテロ環式環を形成し；
各Ｒ’は独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
【０６６９】
いくつかの実施形態において、Ｌは、
【化３６】
2019530698.tif 000043
の構造を有し、
ここでＥは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−又は−Ｃ（Ｒ’）２−であり；
Ｄは、＝Ｎ−、＝Ｃ（Ｆ）−、＝Ｃ（Ｃｌ）−、＝Ｃ（Ｂｒ）−、＝Ｃ（Ｉ）−、＝Ｃ（ＣＮ）−、＝Ｃ（ＮＯ２）−、＝Ｃ（ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族））−、または＝Ｃ（ＣＦ３）−であり；および
各Ｒ’は独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
【０６７０】
いくつかの実施形態において、Ｌは、
【化３７】
2019530698.tif 000044
の構造を有し、
ここで、
Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ’であり；
Ｄは、＝Ｎ−、＝Ｃ（Ｆ）−、＝Ｃ（Ｃｌ）−、＝Ｃ（Ｂｒ）−、＝Ｃ（Ｉ）−、＝Ｃ（ＣＮ）−、＝Ｃ（ＮＯ２）−、＝Ｃ（ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族））−、または＝Ｃ（ＣＦ３）−であり；および
Ｒ’は、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
【０６７１】
いくつかの実施形態において、Ｌは、
【化３８】
2019530698.tif 000045
の構造を有し、
ここで、
Ｅは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−又は−Ｃ（Ｒ’）２−であり；
Ｄは、＝Ｎ−、＝Ｃ（Ｆ）−、＝Ｃ（Ｃｌ）−、＝Ｃ（Ｂｒ）−、＝Ｃ（Ｉ）−、＝Ｃ（ＣＮ）−、＝Ｃ（ＮＯ２）−、＝Ｃ（ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族））−、または＝Ｃ（ＣＦ３）−であり；および
各Ｒ’は独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
【０６７２】
いくつかの実施形態において、Ｌは、
【化３９】
2019530698.tif 000046
の構造を有し、
ここで、
Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ’であり；  
Ｄは、＝Ｎ−、＝Ｃ（Ｆ）−、＝Ｃ（Ｃｌ）−、＝Ｃ（Ｂｒ）−、＝Ｃ（Ｉ）−、＝Ｃ（ＣＮ）−、＝Ｃ（ＮＯ２）−、＝Ｃ（ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族））−、または＝Ｃ（ＣＦ３）−であり；および
Ｒ’は、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
【０６７３】
いくつかの実施形態において、Ｌは、
【化４０】
2019530698.tif 000047
の構造を有し、
ここで、フェニル環は、置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、フェニル環は、置換されない。いくつかの実施形態において、フェニル環は、置換される。
【０６７４】
いくつかの実施形態において、Ｌは、
【化４１】
2019530698.tif 000048
の構造を有し、
ここで、フェニル環は、置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、フェニル環は、置換されない。いくつかの実施形態において、フェニル環は、置換される。
【０６７５】
いくつかの実施形態において、Ｌは、
【化４２】
2019530698.tif 000049
の構造を有し、
ここで- - -は単結合又は二重結合であり；および
２つのＲＬ１は、これらが結合している２個の炭素原子と一緒になって、置換されていてもよいアリール、Ｃ３〜Ｃ１０炭素環式、ヘテロアリール又はヘテロ環式環を形成する。
【０６７６】
いくつかの実施形態において、Ｌは、
【化４３】
2019530698.tif 000050
の構造を有し、
ここで、
Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ’であり；
- - -は単結合又は二重結合であり；および
２つのＲＬ１は、これらが結合している２個の炭素原子と一緒になって、置換されても良いアリール、Ｃ３〜Ｃ１０炭素環式、ヘテロアリールまたはヘテロ環式環を形成する。
【０６７７】
いくつかの実施形態において、Ｅは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−または−Ｃ（Ｒ’）２−であり、各Ｒ’は、独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。いくつかの実施形態において、Ｅは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ’−である。いくつかの実施形態において、Ｅは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−である。いくつかの実施形態において、Ｅは、−Ｏ−である。いくつかの実施形態において、Ｅは、−Ｓ−である。いくつかの実施形態において、Ｅは、−ＮＨ−である。
【０６７８】
いくつかの実施形態において、Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ’であり、各Ｒ’は、独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。いくつかの実施形態において、Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−である。いくつかの実施形態において、Ｇは、−Ｏ−である。いくつかの実施形態において、Ｇは、−Ｓ−である。いくつかの実施形態において、Ｇは、−ＮＨ−である。
【０６７９】
いくつかの実施形態において、Ｌは、−Ｌ３−Ｇ−であり、ここでＬ３は、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ５アルキレンまたはアルケニレンであり、１以上のメチレン単位は、任意におよび独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または
【化４４】
2019530698.tif 000051
により置換され、
ＧおよびＲ’のそれぞれおよび環Ｃｙ’は、独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
【０６８０】
いくつかの実施形態において、Ｌは、−Ｌ３−Ｓ−であり、Ｌ３は、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。いくつかの実施形態において、Ｌは、−Ｌ３−Ｏ−であり、Ｌ３は、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。いくつかの実施形態において、Ｌは、−Ｌ３−Ｎ（Ｒ’）−であり、ここでＬ３およびＲ’のそれぞれは、独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。いくつかの実施形態において、Ｌは、−Ｌ３−ＮＨ−であり、Ｌ３およびＲ’のそれぞれは、独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
【０６８１】
いくつかの実施形態において、Ｌ３は、置換されていてもよいＣ５アルキレンまたはアルケニレンであり、１以上のメチレン単位は、任意におよび独立して−Ｏ−，−Ｓ−，−Ｎ（Ｒ´）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ´）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または
【化４５】
2019530698.tif 000052
により置換され、Ｒ’および環Ｃｙ’のそれぞれは、独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。いくつかの実施形態において、Ｌ３は、置換されていてもよいＣ５アルキレンである。いくつかの実施形態において、−Ｌ３−Ｇ−は、
【化４６】
2019530698.tif 000053
である。
【０６８２】
いくつかの実施形態において、Ｌ３は、置換されていてもよいＣ４アルキレンまたはアルケニレンであり、１以上のメチレン単位は、任意におよび独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ´）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ´）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または
【化４７】
2019530698.tif 000054
により置換され、Ｒ’およびＣｙ’のそれぞれは、独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
【０６８３】
いくつかの実施形態において、−Ｌ３−Ｇ−は、
【化４８】
2019530698.tif 000055
である。
【０６８４】
いくつかの実施形態において、Ｌ３は、置換されていてもよいＣ３アルキレンまたはアルケニレンであり、１以上のメチレン単位は、任意におよび独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ´）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ´）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または
【化４９】
2019530698.tif 000056
により置換され、Ｒ’およびＣｙ’のそれぞれは、独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
【０６８５】
いくつかの実施形態において、−Ｌ３−Ｇ−は、
【化５０】
2019530698.tif 000057
である。
【０６８６】
いくつかの実施形態において、Ｌは、
【化５１】
2019530698.tif 000058
である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
【化５２】
2019530698.tif 000059
である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
【化５３】
2019530698.tif 000060
である。
【０６８７】
いくつかの実施形態において、Ｌ３は、置換されていてもよいＣ２は、アルキレンまたはアルケニレンであり、１以上のメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ´）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ´）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または
【化５４】
2019530698.tif 000061
により任意におよび独立して置換され、Ｒ’およびＣｙ’のそれぞれは、独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
【０６８８】
いくつかの実施形態において、−Ｌ３−Ｇ−は、
【化５５】
2019530698.tif 000062
であり、ＧおよびＣｙ’のそれぞれは、独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。いくつかの実施形態において、Ｌは、
【化５６】
2019530698.tif 000063
である。
【０６８９】
いくつかの実施形態において、Ｌは、−Ｌ４−Ｇ−であり、Ｌ４は、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ２アルキレンである；およびＧは、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。いくつかの実施形態において、Ｌは、−Ｌ４−Ｇ−であり、Ｌ４は、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ２アルキレンである；Ｇは、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである；Ｇは、Ｒ１に結合されている。いくつかの実施形態において、Ｌは、−Ｌ４−Ｇ−であり、Ｌ４は、置換されていてもよいメチレンである；Ｇは、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである；およびＧは、Ｒ１と結合している。いくつかの実施形態において、Ｌは、−Ｌ４−Ｇ−であり、Ｌ４は、メチレンである；Ｇは、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである；およびＧは、Ｒ１と結合している。いくつかの実施形態において、Ｌは、−Ｌ４−Ｇ−であり、Ｌ４は、置換されていてもよい−（ＣＨ２）２−である；Ｇは、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである；およびＧは、Ｒ１と結合している。いくつかの実施形態において、Ｌは、−Ｌ４−Ｇ−であり、Ｌ４は、−（ＣＨ２）２−である；Ｇは、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである；およびＧは、Ｒ１と結合している。
【０６９０】
いくつかの実施形態において、Ｌは、
【化５７】
2019530698.tif 000064
または
【化５８】
2019530698.tif 000065
であり、ここで、Ｇは、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりであり、Ｇは、Ｒ１に結合されている。いくつかの実施形態において、Ｌは、
【化５９】
2019530698.tif 000066
であり、Ｇは、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりであり、Ｇは、Ｒ１に結合されている。いくつかの実施形態において、Ｌは、
【化６０】
2019530698.tif 000067
であり、Ｇは、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりであり、Ｇは、Ｒ１に結合されている。いくつかの実施形態において、Ｌは、
【化６１】
2019530698.tif 000068
または
【化６２】
2019530698.tif 000069
であり、ここで硫黄原子は、Ｒ１に結合されている。いくつかの実施形態において、Ｌは、
【化６３】
2019530698.tif 000070
または
2019530698.tif 000071
であり、ここで酸素原子は、Ｒ１に結合されている。
【０６９１】
いくつかの実施形態において、Ｌは、
【化６４】
2019530698.tif 000072
であり、Ｇは、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
【０６９２】
いくつかの実施形態において、Ｌは、−Ｓ−ＲＬ３−または−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−ＲＬ３−であり、ＲＬ３は、任意に置換され、直鎖または分岐のＣ１〜Ｃ９アルキレンであり、１以上のメチレン単位は、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ´）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ´）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ´）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）−、−Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）−、−Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ´）−、−Ｎ（Ｒ´）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−により任意におよび独立して置換され、ここで、Ｒ’および−Ｃｙ−のそれぞれは、独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。いくつかの実施形態において、Ｌは、−Ｓ−ＲＬ３−または−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−ＲＬ３−であり、ＲＬ３は、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキレンである。いくつかの実施形態において、Ｌは、−Ｓ−ＲＬ３−または−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−ＲＬ３−であり、ＲＬ３は、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルケニレンである。いくつかの実施形態において、Ｌは、−Ｓ−ＲＬ３−または−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−ＲＬ３−であり、ＲＬ３は、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、１以上のメチレン単位は、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルケニレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンにより任意におよび独立して置換される。いくつかの実施形態において、いくつかの実施形態において、ＲＬ３は、置換されていてもよい−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６アルケニレン）−、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−アリーレン−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−Ｓ−ＣＯ−アリーレン−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、または−Ｓ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−アリーレン−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−である。
【０６９３】
いくつかの実施形態において、Ｌは、
【化６５】
2019530698.tif 000073
である。
【０６９４】
いくつかの実施形態において、Ｌは、
【化６６】
2019530698.tif 000074
である。
いくつかの実施形態において、Ｌは、
【化６７】
2019530698.tif 000075
である。
いくつかの実施形態において、
【化６８】
2019530698.tif 000076
である。
【０６９５】
いくつかの実施形態において、上および本明細書に記載のＬ実施形態の硫黄原子は、Ｘに結合している。いくつかの実施形態において、上および本明細書に記載のＬ実施形態の硫黄原子は、Ｒ１に結合している。
【０６９６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ハロゲン、Ｒ、または置換されていてもよいＣ１〜Ｃ５０脂肪族であり、１以上のメチレン単位は、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ´）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ´）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ´）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）−、−Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）−、−Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ´）−、−Ｎ（Ｒ´）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−により任意におよび独立して置換され、ここで、各変数は、独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ハロゲン、Ｒ、または置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１０脂肪族であり、１以上のメチレン単位は、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ´）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ´）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ´）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）−、−Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）−、−Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ´）−、−Ｎ（Ｒ´）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−により任意におよび独立して置換され、ここで、各変数は、独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
【０６９７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−Ｆである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−Ｃｌである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−Ｂｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−Ｉである。
【０６９８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｒであり、Ｒは、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
【０６９９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ５０脂肪族、フェニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルから選択される置換されていてもよい基である。
【０７００】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ５０脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１０脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、任意に置換され、直鎖または分岐のヘキシルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、任意に置換され、直鎖または分岐のペンチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、任意に置換され、直鎖または分岐のブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、任意に置換され、直鎖または分岐のプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよいエチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよいメチルである。
【０７０１】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよいフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、フェニルである。
【０７０２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよいカルボシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１０カルボシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよい単環式カルボシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよいシクロヘプチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよいシクロヘキシルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよいシクロペンチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよいシクロブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよいシクロプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよい２環式カルボシクリルである。
【０７０３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ５０多環式炭化水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ５０多環式炭化水素であり、１以上のメチレン単位は、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ´）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ´）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ´）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）−、−Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）−、−Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ´）−、−Ｎ（Ｒ´）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−により任意におよび独立して置換され、ここで、各変数は、独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよい
【化６９】
2019530698.tif 000077
である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化７０】
2019530698.tif 000078
である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよい
【化７１】
2019530698.tif 000079
である。
【０７０４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、１以上の、置換されていてもよい多環式炭化水素部分を含む置換されていてもよいＣ１〜Ｃ５０脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、１以上の、置換されていてもよい多環式炭化水素部分を含む置換されていてもよいＣ１〜Ｃ５０脂肪族であり、１以上のメチレン単位は、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ´）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ´）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ´）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）−、−Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）−、−Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ´）−、−Ｎ（Ｒ´）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−により任意におよび独立して置換され、ここで、各変数は、独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、任意で置換される
【化７２】
2019530698.tif 000080
を１個以上含む任意で置換されるＣ１〜Ｃ５０脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化７３】
2019530698.tif 000081
である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化７４】
2019530698.tif 000082
である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化７５】
2019530698.tif 000083
である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化７６】
2019530698.tif 000084
である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化７７】
2019530698.tif 000085
である。
【０７０５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよいアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよい２環式アリール環である。
【０７０６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよいヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、独立して窒素、硫黄、または酸素から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５〜６員単環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する置換された５〜６員単環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、独立して窒素、硫黄、または酸素から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する非置換の５〜６員単環式ヘテロアリール環である。
【０７０７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５員単環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい６員単環式ヘテロアリール環である。
【０７０８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、窒素、酸素または硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５員単環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ピロリル、フラニル、またはチエニルから選択される。
【０７０９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５員ヘテロアリール環である。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、１個の窒素原子を有する置換されていてもよい５員ヘテロアリール環であり、さらなるヘテロ原子は、硫黄または酸素から選択される。例示的なＲ１基は、置換されていてもよいピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリルまたはイソオキサゾリルを含む。
【０７１０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、１〜３個の窒素原子を有する６員ヘテロアリール環である。別の実施形態において、Ｒ１は、１〜２個の窒素原子を有する置換されていてもよい６員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、２個の窒素原子を有する置換されていてもよい６員ヘテロアリール環である。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、１個の窒素を有する置換されていてもよい６員ヘテロアリール環である。例示的なＲ基は、置換されていてもよいピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、またはテトラジニルである。
【０７１１】
ある特定の実施形態において、Ｒ１は、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい８〜１０員２環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５，６−縮合ヘテロアリール環である。別の実施形態において、Ｒ１は、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５，６−縮合ヘテロアリール環である。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５，６−縮合ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよいインドリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよいアザビシクロ［３．２．１］オクタニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５，６−縮合ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよいアザインドリル（azaindolyl）である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよいベンズイミダゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよいベンゾチアゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよいベンゾオキサゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよいインダゾリルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される３個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５，６−縮合ヘテロアリール環である。
【０７１２】
ある特定の実施形態において、Ｒ１は、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい６，６−縮合ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい６，６−縮合ヘテロアリール環である。別の実施形態において、Ｒ１は、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい６，６−縮合ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよいキノリニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよいイソキノリニルである。ある態様によれば、Ｒ１は、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい６，６−縮合ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、キナゾリンまたはキノキサリンである。
【０７１３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよいヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい볯鲀볯ꆓꏩ貒臣龁臣ꢃ裥蒚臣趸ꏩ貒臣颃菣궃鋧込鋧ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰臣膀诧讫臣ꚁꫧꂴ胣뢅듧膀臣龁臣ꮡ믩讁苣뢁諦閁苣讂볯鲀볯讀臣颃菣궃軥邭苣覜臣讂뷧鮏臣貂臣鎼胣鞼鏥붣鋥뺁臣꾁菩蚈髧ꮁ룤붣鋥꺁菣蚃菣낒볥낒臣芁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵꾁胣겋ꯧ鞁臣銪듧膀藩ꂴ胣뺁臣꾁ꇧ蒻臣覂臩麊臣貂苣醼胣銼胥꺁菣蚃菣龎귥銂鳦馁苣麝뷧鮏臣鎼胣鞼鏥붣鋥뺁臣꾁菩蚈髧ꮁ룤붣鋥꺁菣蚃菣낒볥낒臣芁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰臣膀뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣蒁菣蚃菣랂苣ꪃ菣ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰臣膀诧讫臣ꚁꫧꂴ胣뢅듧膀臣龁臣ꮡ믩讁苣뢁諦閁苣讂볯鲀볯讀臣颃菣궃軥邭苣覜臣讂뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣蒁볯ꆓꏩ貒臣龁臣ꢃ裥蒚臣趸ꏩ貒臣颃菣궃鋧込鋧ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰臣膀诧讫臣ꚁꫧꂴ胣뢅듧膀臣龁臣ꮡ믩讁苣뢁諦閁苣讂볯讀臣颃菣궃軥邭苣覜臣讂뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣蒁菩蚈髧ꮁ룤붣鋥꺁볯ꆓ菣蚃菣낒볥낒臣芁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵꾁胣銼胥꺁藩ꂴ軥邭苣覜臣讂뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣蒁菩蚈髧ꮁ룤붣鋥꺁볯ꆓ菣蚃菣낒볥낒臣芁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 芁苣릉껥꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰臣膀诧讫臣ꚁꫧꂴ胣뢅듧膀臣龁臣ꮡ믩讁苣뢁諦閁苣讂볯鲀볯讀臣颃菣궃軥邭苣覜臣讂볯鲀볯ꆓꏩ貒臣龁臣ꢃ裥蒚臣趸ꏩ貒臣颃菣궃鋧込鋧ꞁ臣讂胣芁苣릉껥꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰臣膀苣궂苣ꦃ菣ꮃ胣ꪂ苣뮂苣讃菣膀菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣ꮃ胣蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣讃菣膀苣궂苣醃菣ꮃ胣ꊂ苣ꪃ苣讃菣膀苣벂菣뢂菣ꮃ胣钃菣ꪃ苣讃菣膀菣骃菣뢂菣ꮃ胣ꊂ苣醃菣ꮃ胣膃苣ꦃ菣ꮃ胣膃苣뾂菣ꮃ胣蚃菣ꦃ菣覃菣膃苣閃苣讃菣膀菣袃菣銃菣궃菣ꪂ菣ꦃ菣ꮃ胣膃苣醃菣ꮃ胣뢂苣궂苣ꦃ菣ꮃ胣ꪂ苣떂菣ꪂ菣讃菣膀苣궂苣뺂菣뢂菣ꮃ胣ꒂ菣肃苣ꪃ苣讃菣膀菣ꊂ苣ꪃ苣讃菣膀苣膃苣ꦃ菣ꮃ胣뢂苣궂苣讃菣膀菣ꮃ菣ꪃ菣ꮃ胣ꪂ苣떂菣ꊂ菣ꮃ胣钃菣ꦃ苣讃菣膀菣ꪂ菣ꮃ菣ꪃ菣ꮃ胣뢂菣ꊂ菣ꮃ胣뢂苣궂苣醃菣ꮃ胣ꪂ苣떂苣醃菣ꮃ胣ꪂ苣떂菣ꢂ菣讃菣膀苣膃苣醃菣ꮃ胣뢂苣벂菣讃菣膀苣銃菣궃菣ꦃ菣讃菣膀菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣讃菣膀苣궂苣醃菣讃菣膀菣궃菣뢂菣讃菣膀菣骃菣뢂菣讃菣膀苣벂菣躃菣ꮃ胣뢂菣覃菣膃苣閃苣躃菣ꮃ胣蚃菣ꦃ菣覃菣膃苣钃菣躃菣ꮃ胣膃苣醃菣讃菣膀苣궂苣뺂菣뢂菣讃菣膀苣궂苣뢂菣躃菣ꮃ胣ꪂ苣떂苣醃菣讃菣膀苣ꪂ苣붂菣躃菣ꮃ胣뢂苣궂苣躃菣ꮃ胣뢂苣궂苣醃菣讃菣膀苣궂苣膃苣ꪃ菣讃菣膀苣궂苣膃苣躃菣ꮃ胣ꪂ苣떂菣ꢂ菣躃菣ꮃ胣膃苣뺂菣뢂菣讃菣膀菣ꊂ苣誃菣讃菣膀菣ꊂ苣醃菣讃菣膀苣龃菣뺂菣뢂菣讃菣膀菣袃菣銃菣궃菣ꪃ菣뢂菣讃菣膀苣ꊂ苣醃菣讃菣膀苣龃菣뺂菣뢂菣뢂苣讃菣膀苣궂苣뺂菣뢂菣뢂苣讃菣膀菣ꊂ苣ꪃ苣뎃苣ꪂ菣ꮃ胣뢂苣궂苣ꦃ菣뢂苣讃菣膀苣궂苣膃苣ꦃ菣뢂苣讃菣膀菣骃菣뢂菣뢂苣讃菣膀菣ꮃ菣ꪃ菣뢂苣讃菣膀菣ꪂ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂苣讃菣膀菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣ꮃ胣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣讃菣膀菣ꮃ菣ꪃ菣ꮃ胣膃苣ꊃ菣鮃菣讃菣膀菣骃菣뢂菣ꮃ胣钃菣ꦃ苣讃菣膀菣궃菣뢂菣ꮃ胣蚃菣ꦃ菣覃菣膃苣閃苣讃菣膀臣龁臣蚃菣ꦃ菣覃菣膃苣钃菣讃菣ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣늼臣膀诧讫臣ꚁꫧꂴ胣뢅듧膀臣龁臣ꮡ믩讁苣뢁諦閁苣讂볯鲀볯讀臣颃菣궃軥邭苣覜臣讂뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣蒁볯ꆓꏩ貒臣龁臣ꢃ裥蒚臣趸ꏩ貒臣颃菣궃鋧込鋧ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰臣膀诧讫臣ꚁꫧꂴ胣뢅듧膀臣龁臣ꮡ믩讁苣뢁諦閁苣讂볯鲀볯讀臣颃菣궃軥邭苣覜臣讂뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣蒁볯ꆓꏩ貒臣龁臣ꢃ裥蒚臣趸ꏩ貒臣颃菣궃鋧込鋧ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†臣讂觧骮臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵꾁胣겋ꯧ鞁臣銪듧膀藩ꂴ胣뺁臣꾁ꇧ蒻臣覂臩麊臣貂苣醼胣銼胥꺁菣蚃菣龎귥銂鳦馁苣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣閼裢隼鏥ꢃ裥蒚臣趸ꏩ貒臣颍鋧込鋧ꞁ臣讂胣芁苣릉껥꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰臣膀뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣蒁菣袃菣銃菣궃菣ꪃ苣讃菣膀苣銃菣궃菣ꊂ苣ꪃ菣膀苣銃菣궃苣궂苣뺂菣ꮃ胣뺁臣꾁苣궂苣뺂菣讃菣몟臣芁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰臣膀诧讫臣ꚁꫧꂴ胣뢅듧膀臣龁臣ꮡ믩讁苣뢁諦閁苣讂볯鲀볯讀臣颃菣궃軥邭苣覜臣讂뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣蒁볯鲀볯邼鏥銼鋧込ꏩ貒臣龁臣ꢃ裥蒚臣趸ꏩ貒臣颃菣궃鋧込鋧ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰臣膀뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣蒁苣뎃菣ꪃ菣ꮃ臣芁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵꾁胣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣ꒂ苣ꒂ菣覃菣讃菣ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰臣膀뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣蒁볯膀볯膀볯膀볯銈菣袃菣銃菣궃苣躃菣뎃臣芁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀볯꾁胣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣醼胣銼胣鎼胣钼裢蚃菣ꦃ菣覃菣ꒂ苣궂菣ꪃ菣ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵꾁胣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲐猯扵芄苨辗臣芁苣膀볯ꖻ룤꺁菣膃菣뎃跥趽臣膀뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣蒁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵鲀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵ꊂ菣궂菣뎃胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢苣ꮃ苣讃菣뎃胣銈볯ꆉ볯銈胣銈볯袼볯슲覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢裢膀裢ꎼ뷯銈胣銈볯銈胣銈볯銈胣銈볯銈볯銈胣銈볯袼볯슲覼裢膀裢ꎼ볯꾼볯銈胣銈볯袼볯覼裢膀裢ꎼ볯꺼볯슲覼裢膀裢ꎼ볯꾼볯꺼볯늼듂볯銈胣銈볯袼볯슲覼볯袼볯覼볯袼볯슲覼裢膀裢꺼볯늼듂볯ꎼ볯꾼볯銈胣銈볯袼볯슲覼볯袼볯覼볯銈胣銈볯ꎼ볯꾼볯꺼볯늼듂볯銈胣銈볯袼볯覼裢膀裢뎼볯꾼볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵銈胣銈볯袼볯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯슲覼裢膀裢꺼볯늼듂볯뎼볯꾼볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵銈胣銈볯ꎼ볯꾼볯銈胣銈볯袼볯覼볯銈胣銈볯ꎼ볯꾼볯銈胣뺁臣꾁裢ꎼ볯꾼볯꾼裢ꮁ苣誂믤辄臣誁苣뎁诧讫臣ꚁ뷧鮏臣貂胣鎁臣ꞁ胣蒐ꓥ낕臣膀诧讫臣ꚁ胣誸꣨꺁臣誁苣骮뻧鞁胣鎁臣ꮁ꣨覼臣龁臣誁苣ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰臣膀뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣蒁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵鲀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢蓨ꪂ韦ꞁ臣誂胣醼믤誸臣ꆃ菣것菣颍뷤꾁胣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣銈볯馽裢膀裢꾼裢膀裢뎼裢膀裢뎼裢뎼裢膀裢꺼볯늼듂볯銈胣銈볯袼볯覼裢膀裢ꎼ볯뎼볯銈胣銈볯袼볯늼듂볯銈胣銈볯袼볯覼볯袼볯슲覼裢膀裢꺼볯늼듂볯ꎼ볯꾼볯꺼볯늼듂볯銈胣銈볯袼볯슲覼볯袼볯覼裢膀裢꺼볯늼듂볯ꎼ볯꾼볯꾼裢膀裢꾼볯袼볯覼볯袼볯슲覼裢膀裢뎼볯꾼볯銈胣銈볯袼볯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢裢膀裢뎼볯꾼볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꺼볯늼듂볯銈胣銈볯袼볯슲覼볯袼볯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢裢膀裢꾼볯袼볯覼裢膀臣龁臣銈볯袼볯覼볯銈臣袂苣뮻蓦ꮁ臣袂臣겋ꯧ鞁臣꺽迦閁苣膀郥늼胢꾁诧讫臣ꚁ胣誸꣨꺁臣誁苣骮뻧鞁胣鎁臣ꮁ꣨覼臣龁臣誁苣ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰臣膀뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣蒁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵鲀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢蓨ꪂ韦ꞁ臣誂胣醼믤誸臣ꆃ菣것菣颍뷤꾁胣뮻蓦꺁裢ꎼ뷯銈胣銈볯銈胣銈볯銈胣銈볯銈볯銈胣銈볯袼볯슲覼裢膀裢ꎼ볯꾼볯銈胣銈볯ꎼ볯꾼볯銈胣뺁臣꾁裢ꎼ볯꾼볯꾼裢ꮁ苣誂胣뮻蓦ꮁ臣袂臣겋ꯧ鞁臣꺽迦閁苣膀郥늼胢꾁诧讫臣ꚁ胣誸꣨꺁臣誁苣骮뻧鞁胣鎁臣ꮁ꣨覼臣龁臣誁苣ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵꾁胣㲁牢ਾ䐼噉邀賥鞼볯醀⼼䥄㹖㰊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噉ਾ†臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀鳦讖ꓧ꾁胣놅胩꺁菣꾂菣ꪂ菣覃藩鞈苣覜臣讂곧醼臣螤闦꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣銂郥肂苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣蒵裦ꦉ苣閊룤馁苣릖돦ꞁ臣ꎁ臣膀戼㹲 貐臣놅胩꺁菣꾂菣ꪂ菣覃藩鞈臣ꪃ菣ꆂ菣뎃苣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃뗧邈觧ꢁ꿦莼臣ꚁ胣릔觨閁苣龁胩钁苣릉뻥ꢁ臣讂胣견볯꺁ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃苣ꮐ苣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃苣閊룤馁苣鎁臣銂郥肂铦꾉臣芁苣릖돦銂迦鮾臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀迦鮾臣貂苣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃胣蒵裦ꦉ臣袂臣릖돦꾁胣릔觨閁苣龁藥ꮺ胩钁苣躸臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣邏뻤閁苣讂苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣膀뗧邈觧誁苣뎁雦閳臣膀铦꾉臣貂臣내菨ꪳ胩钁苣躸臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣릔觨閁苣龁胩钁臣膀듧麃鯩袐臣뺯臣讂胩钁臣芁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀铦꾉臣貂臣膀臩꾁胣蒵맧ꮁ꿥馁苣膀臩ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣릔觨閁苣龁胩钁臣膀蟨ꢙ臣뺯臣讂胩钁臣芁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀铦꾉臣貂臣膀臩꾁胣覜ꧦ鎽臣뺯臣讂胩钁臣芁苣芀铦꾉臣貂臣膀臩銂룤袁苣讧胩膦듧꺁뻤袼뻤袁臣膀賥ꚭ뿤뺣胣讫뷤隌귥膀臣貂苣꺁뗧뾁郥辂臣ꪁ臣覼胣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃胣蒵裦ꦉ臣袂臣릖돦꾁胣겜雩몤臣莺꿧늛臣風볨閁苣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀鳦讖ꓧ꾁胣겜雩몤臣邏뻤閁苣讂뗧邈觧ꢁ軦ꚧ臣鮁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣膀뷤蒁꿦Ꞁ臣鞁臣膀듧麃胣蒵맧膀臣袂臣込臣龁臣覜ꧦ鎽臣誁臣讂꣦蒚ꃦ뢅臣辇苣鮸苣馁臣膂臣릖돦銂迦鮾臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣겜雩몤臣膀鳦讖ꓧ꺁迦鮾臣貂苣蒵裦ꦉ臣ꖎ꟨閁臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁ胣ꪃ菣ꆂ菣뎃苣蒵裦ꦉ臣钯볨鞁臣袂苣躽臣銯胦ꪁ臣ꮁ듧麃胣蒵맧膀臣袂臣込臣龁臣覜ꧦ鎽臣誁臣讂꣦蒚ꃦ뢅臣辇苣鮸苣馁臣膂臣릖돦銂迦鮾臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣겜雩몤臣膀鳦讖ꓧ꺁迦鮾臣貂苣蒵裦ꦉ臣ꖎ꟨閁臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁ胣閡釨ꪁꏨ鎽듦Ꞁ賥ꪁ臣ꮁ듧麃胣蒵맧膀臣袂臣込臣龁臣覜ꧦ鎽臣誁臣讂꣦蒚ꃦ뢅臣辇苣鮸苣馁臣膂臣릖돦銂迦鮾臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣겜雩몤臣膀鳦讖ꓧ꺁迦鮾臣貂苣蒵裦ꦉ臣ꖎ꟨閁臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁ胣ꪃ菣ꆂ菣뎃苣蒵裦ꦉ臣钯볨鞁臣袂苣躽臣鲣뷤뮴胦隌臣내菨膀뗧钹胣誁苣뎁볯뺁臣꾁鳦龩뷤ꮁ臣醁苣馨髧뢠藩꺁蟩銂룦覂臣龁苣꺁雦閳苣邏뻤馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣겜雩몤臣膀铦꾉臣貂臣릉胦膀뻤袁臣膀꿦Ꞁ胣뮴胦ꪁ臣銂鳦馁苣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃뗧邈觧銂郥骮臣膀臣袂臣込臣龁臣릉胦몱껥馁苣龁苣꺁雦閳苣邏뻤馁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀鳦讖ꓧ꾁胣ꪃ菣ꆂ菣뎃苣蒵裦ꦉ臣钯볨鞁臣銯胦貁뷤蒁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣蒵裦ꦉ苣貐껥鞁胣誁苣뎁볯뺁臣꾁觧Ꞁ뇦骮臣讂臣膂臣릖돦銂迦鮾臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣겜雩몤臣膀菣閃苣것菣릂뗧邈觧ꢁ꿦莼臣ꚁ铦꾉臣貂臣뾂菣醃苣ꪳ뗧袐菣궃菣ꎂ菣ꮃ苣覜臣讂苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣蒵裦ꦉ苣貐껥鞁胣誁苣뎁볯뺁臣꾁觧Ꞁ뇦骮臣讂臣膂臣릖돦銂迦鮾臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀鳦讖ꓧ꾁胣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃뗧邈觧銂郥骮臣膀臣袂臣込臣龁臣릉胦몱껥馁苣릖돦ꞁ臣ꎁ臣膀臣꺁雦閳臣膀戼㹲 견볯꺁ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃苣ꮐ苣醰臣辁臣节볯ꒁ臣蒵裦ꦉ苣邏뻤馁苣ꖷ꣧ꢁ볯㲛牢ਾ†菣閃苣것菣릂뗧邈觧ꢁ꿦莼臣ꚁ꿦Ꞁ苣閩뻤馁苣ꖷ꣧ꢁ苣ꮐ苣膀雦閳苣邏뻤馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣겜雩몤臣膀苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣蒵裦ꦉ苣貐껥鞁胣誁苣뎁볯뺁臣꾁觧Ꞁ뇦骮臣讂雦閳臣芁臣ꚁ胣鎁臣릖돦貁胣㲁牢ਾ†곧醼臣螤闦꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣銂郥肂냥ꪁ臣ꢁ苣醼臣꺁뗧邈觧銂迦鮾臣讂럥讨臣鮼戼㹲 ꪃ菣ꆂ菣뎃苣蒵裦ꦉ臣钯볨鞁臣鲣뷤뮴胦隌苣閩뻤馁苣ꖷ꣧ꢁ苣ꮐ苣膀雦閳苣邏뻤馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣겜雩몤臣膀苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣蒵裦ꦉ苣貐껥鞁胣誁苣뎁볯뺁臣꾁觧Ꞁ뇦骮臣讂雦閳臣芁臣ꚁ胣鎁臣릖돦貁胣㲁牢ਾ†곧醼臣螤闦꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣銂郥肂냥ꪁ臣ꢁ苣醼臣꺁뗧邈觧銂迦鮾臣讂럥讨臣鮼戼㹲 ꪃ菣ꆂ菣뎃苣蒵裦ꦉ臣钯볨鞁臣뾂菣醃苣ꪳ뗧袐菣궃菣ꎂ菣ꮃ苣閩뻤馁苣ꖷ꣧ꢁ苣ꮐ苣膀雦閳苣邏뻤馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣겜雩몤臣膀苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣蒵裦ꦉ苣貐껥鞁胣誁苣뎁볯뺁臣꾁觧Ꞁ뇦骮臣讂雦閳臣芁臣ꚁ胣鎁臣릖돦貁胣㲁牢ਾ†곧醼臣螤闦꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣銂郥肂냥ꪁ臣ꢁ苣醼臣꺁뗧邈觧銂迦鮾臣讂럥讨臣鮼戼㹲 ꪃ菣ꆂ菣뎃苣蒵裦ꦉ臣钯볨鞁臣膀臩銂ꧨꆾ臣讂럥讨臣銂郥肂胣릖돦銂迦鮾臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀鳦讖ꓧ꾁胣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃뗧邈觧銂郥骮臣膀臣袂臣込臣龁臣릉胦몱껥馁苣릖돦ꞁ臣ꎁ臣膀臣꺁雦閳臣膀戼㹲 견볯꺁ꓨ낕臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃苣ꮐ苣醰臣辁臣节볯ꒁ臣蒵裦ꦉ苣邏뻤馁苣ꖷ꣧ꢁ볯㲛牢ਾ†菣閃苣것菣릂뗧邈觧ꢁ꿦莼臣ꚁ듧麃迥誂뻨뾁苣閩뻤馁苣ꖷ꣧ꢁ苣ꮐ苣膀雦閳苣邏뻤馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣邏뻤閁苣讂苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣蒵裦ꦉ臣릉胦銂胣ꪃ菣ꆂ菣뎃苣꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣蒵裦ꦉ臣钯볨馁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀菣閃苣것菣릂苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣蒵裦ꦉ臣膀ꓨ낕臣ꪃ菣ꆂ菣뎃苣꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣銂郥肂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀菣閃苣것菣릂苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣蒵裦ꦉ臣膀ꯧ鎽髧ꮁ蓧鲽苧ꪁ苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣蒵裦ꦉ臣芁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀菣閃苣것菣릂苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣蒵裦ꦉ臣膀藥ꚁ臣貃苣것苣膃菣鎖黦让臣鮃苣鮃菣膃苣ꢂ菣袃臣芁苣膀苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣꺁ꯧ鎽髧ꮁ蓧鲽苧ꪁ뗧邈觧ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣ꪃ菣ꆂ菣뎃苣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃뗧邈觧꾁胣ꢅ臣꺁菣뎃藩뚞ꧦ銂郥肂볯꺼볯ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃뗧邈觧ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀菣閃苣것菣릂뗧邈觧꾁胣貐臣ꦡ鿥超裥ꢁ郥颁賥ꚭ뿤뺣苣覜臣讂苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣꺁뗧邈觧ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣ꪃ菣ꆂ菣뎃苣蒵裦ꦉ臣膀郥颁ꇥ몟藩鞈臣貐臣隌귥꺿ꏩ꺁菣뾂菣뎃苣覜臣讂苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣꺁뗧邈觧ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣ꪃ菣ꆂ菣뎃苣蒵裦ꦉ臣膀郥颁ꇥ몟藩鞈臣貐臣隌귥꺿ꏩ銂鳦馁苣膀苣ꦃ菣蚃苣貁裥ꆾ臣貂臣蒁臣蒁볯뺁臣꾁ꯧ鎽髧ꮁ蓧鲽苧ꪁ볯ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣蒵裦ꦉ臣芁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣ꪃ菣ꆂ菣뎃苣蒵裦ꦉ臣膀郥颁ꇥ몟藩鞈苣覜臣讂臣낕臣讂賥ꚭ뿤뺣苣覜臣讂苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣꺁뗧邈觧ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣ꪃ菣ꆂ菣뎃苣蒵裦ꦉ臣膀郥颁ꇥ몟藩鞈胣ꦡ鿥꺁뿤뺣胣貃苣것苣膃菣鎖黦让臣꺿ꏩ銂鳦馁苣貁胣낕臣讂돧꺁뿤뺣苣覜臣讂胣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣蒵裦ꦉ臣芁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀菣閃苣것菣릂뗧邈觧꾁胣袂苣醰臣蒁볯馀裢꺿ꏩ閁苣龁돧꺿ꏩ銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣ꪃ菣ꆂ菣뎃苣蒵裦ꦉ臣膀郥颁ꇥ몟藩鞈胣ꦡ鿥꺁뿤뺣胣隳臣꺿ꏩ銂鳦馁苣貁胣낕臣讂菣꾂菣ꪂ菣覃雩뚞ꧦ꺁뿤뺣苣覜臣讂胣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣蒵裦ꦉ臣芁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀菣閃苣것菣릂뗧邈觧꾁胣貃苣것苣膃菣鎖黦让뿤뺣苣袂苣骤臣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀菣閃苣것菣릂뗧邈觧꾁胣ꦤ蓧꺁菣뎃藩뚞ꧦ銂苣誂냥ꪁ臣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀菣閃苣것菣릂뗧邈觧꾁胣ꦤ蓧꺁菣뎃藩뚞ꧦ銂郥뺁臣蒁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣銂郥肂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀菣閃苣것菣릂뗧邈觧꾁胣螤闦꺁菣閃苣것菣릂臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃苣ꮐ臣膀臣꺁菣閃苣것菣릂臣螤闦ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃룤꺁胥薀臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀ꯧ鎽賥ꚭ髧讧胩ꮁ臣蒁臣銺臣ꮁ闧ꪁ苣膀뗧邈觧ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣ꪃ菣ꆂ菣뎃苣蒵裦ꦉ臣膀ꓨ낕臣ꪃ菣ꆂ菣뎃苣꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣銂郥뾁胣鎁臣ꪃ菣ꆂ菣뎃苣꺁ꓨ낕苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣궸臣醰臣辁臣节臣辁臣讁臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀菣閃苣것菣릂뗧邈觧ꢁ꿦莼臣ꚁ胣蒵裦ꦉ臣螤闦꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣ꮁ苣ꎁ臣ꢡ臣貂苣讧胩ꢁ臣낕臣讂꟦ꂀ苣覜臣讂胣蒵裦ꦉ臣芁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀菣閃苣것菣릂뗧邈觧꾁胣螤闦꺁菣閃苣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袁臣ꒂ菣鎃菣ꊂ菣뮂苣袏臣뮲駧릖돦꺁ꃥ袐胣袏臣ꊂ菣뮂苣貁ꇨ辂苣讂鷦뚻룤ꞁ臣ꒂ菣鎃菣궃苣莃苣ꒂ臣뒠郥꺁铧蚐귥蒚鷦뚻룤ꞁ胣ꪂ菣뒂菣벃賥袐觧꺁鷩馨髧超裥뢁臣麝觧낕髧邵郥銂臩醁苣龁苣ꮁ跥蚈臣뢛ꏨꞀ臣讨뫥銂뿥膦臣馁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀鷩馨髧超裥꾁胣뺯뿥馁苣馨髧超裥ꢁ냥ꪁ臣ꢁ苣閼胥꺁菣꾂菣ꪂ菣覃臣낕臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†닦芙雨ꒉ臣鞁臣뾽铧馁苣뒠郥膀迦鮾臣貂苣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀賥겖뗧邈觧ꢁ臣ꚁ諦躸臣貂苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀賥겖뗧邈觧꾁胣뮲駧ꮁ鳦릊臣辇臣邏뻤閁苣讂苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣뺁臣꾁臣꺁賥겖髧ꮁ꣨릮臣貂뻥讂ꇥꢁ胣뮌雨蒚臣놨껥閁苣鞾苣貸蟩ꒉ胣뮌雨蒚臣놨껥閁苣鞾苣ꚳ뷥ꒉ臣袂臣뮌雨蒚臣놨껥閁苣鞾苣薋뷤讁苣뢁諦閁苣讂냥ꪁ臣ꢁ苣醼胥꺁賥겖髧ꮁ꣨릮臣貂뻥讂룤뮴胦邈裥ꢁ苣ꮐ苣芀裥꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣뮌雨蒵裦ꦉ臣膀鷩袄돦蒰胣貵迥閊룤膀迥钅諦躸胣뢐藥膀뗧뮼諦躸胣肱触閊룤膀鳧閊룤뺁臣꾁胨閊룤꺁臣膂臣超郥閁苣讂胣閁苣ꪁ苣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀賥겖뗧邈觧꾁胣ꂌ觥膀룤겖胣ꮂ菣뮂菣膀뛦鎽胣뢐藥ꒉ胣貵볩릂菣것菣뚺뛦膀뫥겖胣뢇뿦ꦉ胣늂菣膀苣궃苣覃胣蚈闦ꦉ胣뢇뿦ꦉ胣뚺뛦膀苣麃菣랂菣뎃胣龻蛨膀菣벃苣ꞃ菣膀苧벜雨뺁臣꾁苧뎀雨ꞁ臣讂胣㲂牢ਾ†賥겖뗧邈觧઩⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†닦芙雨ꒉ臣鞁臣뾽铧馁苣뒠郥膀鳦躘듧뢛臣風볨閁苣讂迦鮾臣貂苣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣龁臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃뗧邈觧꾁胣뮌雨蒵裦ꦉ臣鞁臣閊룤閁苣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣뮌雨蒵裦ꦉ臣膀닦芙臣覜諥ꪁ蟩꺁迦鮾臣貂苣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣龁臣鶁臣뮌雨蒚臣놨껥閁苣鞾苣ꦡ臣膀賥겖髧ꮁ꣨릮臣貂뻥讂룥袇觥膀賥겖髧ꮁ꣨릮臣貂뻥讂돨ꊽ觥誁苣뎁賥겖髧ꮁ꣨릮臣貂뻥讂详鎽臣覂臩麊臣貂苣醰臣辁臣节볯讀臣뮌雨蒚臣놨껥閁苣鞾苣趸듦Ꞁ裦蚈臣銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣邏뻤閁苣讂뗧邈觧ꮁ臣蒁臣膀迦鮾臣貂苣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀ꇥ膀ꗥ뺁臣辁臣뮌雨蒚臣놨껥閁苣鞾苣ꦡ胣设臣낁菣袃菣Ꚃ菣ꦡ胣ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣ꦡ臣ꦁ臣鞁臣颭鳥鞁臣蒁臣节苣蒁胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣邏뻤閁苣讂苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣꺁ꇥ꾁胣銼胥ꖻ룤꺁苣膃苣뎃苣ꮐ臣膀뻤袁臣膀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣궸臣ꂲ鯩랍苣覜臣讂藩Ꞁ鿥袼뻤袁臣膀菣릂菣Ꞃ菣袃胣鮃苣鮃菣膃苣ꢂ菣袃臣ꦁ볯꺁闦뺁臣꺁苣膃苣뎃苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀賥겖뗧邈觧꾁胣馝蓨ꢳ냥膀뗧ꎏ諦躸胣ꎏ藨閊룤膀郥ꖅ胣貵볩閊룤膀뇥肉諦躸胣벜諦躸臣龁臣뎀諦躸臣龁苣ꮁ藩袐臣貂苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀賥겖뗧邈觧꾁胣ꂌ觥膀룤겖胣ꮂ菣뮂菣膀뛦鎽胣뢐藥ꒉ胣貵볩릂菣것菣뚺뛦膀뫥겖胣뢇뿦ꦉ胣늂菣膀苣궃苣覃胣蚈闦ꦉ胣뢇뿦ꦉ胣뚺뛦膀苣麃菣랂菣뎃胣龻蛨膀菣벃苣ꞃ菣膀苧벜雨뺁臣꾁苧뎀雨ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀鳦몙飦꾁胣궂菣ꮃ裥ꆾ臣貂臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃胣뺁臣꾁雨ꒉ髧ꮁ꣨릮迥붃臣ꚳ뷥ꒉ臣랷郥鞁臣鶁臣蒵裦ꦉ苣ꮐ苣뮌雨蒵裦ꦉ苣邏뻤馁苣芀뷥궥胨꾁胣늩賥겖뗧邈觧꾁胣誸꣨꺁ꧨ궂菣ꮃ裥ꆾ臣貂臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣겖觥蒚臣놨껥꾏菨ꪁꇥ膀臣龁臣鶁臣蒵裦ꦉ苣ꮐ苣鎁臣銂ꫨ颭臣讂臣趂臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣겜雩몤臣膀뻤袁臣隻臣뮲駧겖觥誁苣뎁볯뺁臣꾁賥芙蟥꺽臣꺁뷤ꢔ駧閳臣龁苣꺁諦鎡볯设臣낁胣蒵裦ꦉ胣릖돦ꪁ臣覼苣邏뻤馁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀迦鮾臣貂苣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣袂臣込臣龁臣蒵裦ꦉ臣膀볯ꒁ믤誸臣隻臣뮲駧겖觥ꢁ룤銷臣뾽铧閁苣ꚁ苣袂臣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀迦鮾臣貂苣蒵裦ꦉ臣膀迦鮾臣貂苣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀볯ꒁ믤誸臣隻臣뮲駧겖觥ꢁ苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀뗧邈觧궸臣邏뻤閁苣讂苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣ꢁ꿦莼臣龁ꃥ袐胣醼臣ꖻ룤꺁믤꺁닦芙雨ꒉ臣膀볯ꒁ믤誸臣낕臣讂꣦蒚胣誁苣뎁볯뺁臣꾁꣦蒚臣뺯臣讂볯ꒁ믤誸臣낕臣讂ꧦ讧苣覜臣ꚁ臣ꚁ苣袂臣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀닦芙雨ꒉ臣膀苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣뮲駧겖觥꾁胣躽裥邭雨ꒉ臣芁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀닦芙雨ꒉ臣膀苣뎃菣꾂돨ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣뮲駧겖觥꾁胣鞊뷤ꞁ臣讂胣骤臣꺁닦芙雨ꒉ苣겜雩몤臣鎾臣ꚁ裥ꢔ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣设臣낁胣꒼볯꒼臣龁苣꺁苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣銂胣ꚃ菣袃菣閃苣뎃铧龔苣뾪꿧馁苣醼臣ꖻ룤꺁닦芙雨ꒉ볯ꚃ菣袃菣閃苣뎃菣뢂菣것菣뾂菣覼臣肸럧ꮁ뷤ꢔ臣ꚁ苣袂臣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀菣벃菣궃菣ꎂ菣ꊃ苣ꖃ菣벃苣벃臣膀菣벃菣궃菣ꎂ菣꺁铧龔苣莿胩馁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀菣벃菣궃菣ꎂ菣ꊃ苣ꖃ菣벃苣벃臣膀苣몂菣궃菣覃볯薽뷯閽뷯銽뷯趽뷯蒽볯ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣ꚃ菣袃菣閃苣뎃菣뢂菣것菣뾂菣꾁胣㲁牢ਾ䐼噉邀賥銼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㌵㘰㠹琮晩㸢〲㤱㌵㘰㠹琮晩ꃂ〰㐰〰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†臣龁臣鶁臣뮌雨蒚臣놨껥閁苣鞾苣ꦡ臣芁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀迦鮾臣貂苣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣龁臣鶁臣蒵裦ꦉ臣膀볯ꒁ믤誸臣隻臣뮲駧겖觥誁苣뎁볯뺁臣꾁賥芙蟥꺽臣趉臣膀郥芙臣膀臣龁臣鶁臣貾臣閊룤閁苣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣邏뻤閁苣讂苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣뺁臣꾁臣꺁뗧邈觧꾁胣醼臣ꖻ룤꺁믤꺁닦芙雨ꒉ臣袂臣込臣龁臣뮌駧ꚇ뷧ꢁ郥芙臣閊룤閁苣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣邏뻤閁苣讂苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣뺁臣꾁臣꺁뗧邈觧꾁胣醼臣ꖻ룤꺁믤꺁닦芙雨ꒉ臣袂臣込臣龁臣뮌駧ꚇ뷧꺁觥ꮁ諦躸臣貂苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀迦鮾臣貂苣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣龁臣鶁臣蒵裦ꦉ臣膀볯ꒁ믤誸臣隻臣뮲駧겖觥誁苣뎁볯뺁臣꾁賥芙蟥꺽臣貾臣閊룤閁苣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣邏뻤閁苣讂뗧邈觧꾁胣醼臣ꖻ룤꺁믤꺁닦芙雨ꒉ苣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 颧胣ꪁ뛨蚈귥誃菣궂菣ꪃ苣銂铧蒁臣뢠藩銂胩钁臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣设ꓧ蒚臣誃菣궂菣ꪃ苣ꢁ臣ꚁ臣膀菣鶃苣벃菣膀苣膃苣뎃菣ꪃ菣벃ꓨ袐뷤誁苣뎁꣧薀臣鶃菣麃菣貁賦銁苣貂苣貁胣鎁苣覂臣邙껥閁苣ꪁ臣芀꟦薀臣骤뻤ꮂ菣ꪂ菣ꮁ苣讂ꃦ뢅臣螤郥鎽賥꾁胣내菨薆胩钁臣龁苣꺁裥꺁触閳臣芁苣芀臣꺁触閳臣膀볯ꖼ볯隌ꓥꆾ苣膃苣뎃胣鶃菣ꢂ菣것菣ꊂ菣뎃볯낼볯ꦼ볯螤郥鎽胣ꮂ菣ꪂ菣Ꞁ菣궃菣꾂苣鶃菣麃菣膀臣袂臣螃菣覃菣麃菣꺁뷤ꢔ苣ꮐ苣芀볯ꖼ볯誁苣뎁菣ꪃ苣龃菣ꊂ菣뎃菣뎃菣ꪃ菣벃苣ꮐ苣蒁臣ꒁ臣꺁苣膃苣뎃胦誃菣궂菣ꪃ苣꾁胣ꢂ菣覃苣벃菣讁苣薆껥ꦉ臣뺔蟥馁苣꺁苣ꦊ臣讂胣隻臣讉돦ꮁ臣膀菣ꪃ菣벃菣躃닧邭胣鶃菣麃菣龃苣ꮃ胣辇귥覃菣袃臣袂臣ꪃ菣鞃菣莃苣릂臣뾽铧貁郥뺁苣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀裥꺁裥邭臣뎂菣뢂菣늂菣袃賥閁苣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†臣覂臣讂ꃦ뢅胩钁裦ꖕ臣膀鳦躘듧뢛臣風볨꺁뻤몤髧膀臩Ꚉ闧ꮁ諥袁臣ꖟ苣貂臣蒁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖 뮲駧誁苣뎁볯뺁臣꾁꣨궖뿥ꢔ臣꾁胣겜駧躘臣隌郥ꦉ臣膀藥ꮺ臣袂臣肱触뺁臣꾁뇥ꢜ髧閊룤銂郥肂꟦薀臣閊룤릖돦ꢔ胩ꞁ蟥릖臣貂뻥讂胣肊ꇨ誁苣뎁蟥릖觧꾁胣肸裨ꮁ胣劁浥湩瑧湯‬桔⁥捓敩据⁥湡⁤牐捡楴散漠⁦桐牡慭祣‬㈨琰⁨摥‮㈠〰⤰룤ꮁꛨ몇臣貂苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖 邏뻤閁苣讂苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣膀臣袂臣鶁臣蒵裦ꦉ臣膀뫥蒁铧辇꿧늛臣ꆸ臣ꚁ鳦릊臣芁苣芀뻤袁臣膀裦몺닦芙臣꾁胣醼韦ꮁ胣蒴볯躼볯醼胣蒴볯邼볯邼뷯螽胣蒴볯躼볯鲀듧醼볯邼뷯螽胣蒴볯鲀듧閼볯趽뷯膀臣袂臣醼韦ꮁ胣蒴볯鲀듧醼볯邼뷯螽臣膀뷤ꢔ臣貂뻥讂铧辇臣设臣芁苣芀귦몢臣ꢔ蟩꾁胣閊룤貵럨膀賥袐觧貁諦躸臣貂苣ꊽ藦膀ꋨ뮲駧뺯뇨膀ꋨ뮲駧뺯뇨꺁뷤趇胣ꪁ苣뎁臣뮸닦뮌臣뢁ꗥ誁苣뎁뗧鎨臣鶾귥馁苣ꂁ苣蚁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†雨ꒉ髧ꮁ꣨릮迥붃臣ꦡ臣膀룤겈臣膀뷥궥胨ꮁ釥ꖟ臣芁苣膀뻤袁臣膀藩뢅ꇥ膀菣뎃苣뎃苣ꮃ菣뎃藩ꦡ胣馃苣ꮃ藩ꦡ胣覮臦馦藩ꦡ胣趇苧뢅ꇥ膀蟩銅鿧뢅ꇥ膀蟨隌觧膀苣螃菣뢅苣ꮃ苣Ꚃ菣膀苣ꮃ菣랂菣벃菣袼慣湲祳慬整볯膀苧뢅ꇥ膀苣ꢂ菣뢅ꇥ膀苣螃菣뢅ꇥ膀苣뢂苣ꮃ藩ꦡ胣ꢂ苣袃菣벃菣膀苣랂菣벃菣膀菣麃菣뢅ꇥ膀苣ꮃ苣鞃菣뢅ꇥ膀苣ꮃ苣뎃藩ꦡ胣낂菣뾂菣뎃藩ꦡ胣낂菣뎂菣ꮃ苣ꮃ苣讃菣벃菣膀菣궂苣ꮃ菣뺂菣랂菣뢅ꇥ膀菣覃菣邃菣뎃胣궇賥뒰듧膀ꇥ隌냦ꂴ胣銃菣궃苣랂菣閃菣ꢂ藩ꦡ胣ꢃ苣隌觧膀苣뮂菣ꪂ菣뢅ꇥ膀매뢅ꇥ膀菣꾂菣鎃苣뎃藩ꦡ胣ꪃ菣뒂藩ꦡ胣麃菣ꒂ菣뢅ꇥ膀菣뎃菣ꮃ藩ꦡ胣ꆃ苣ꮃ藩ꦡ胣颲뛦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