【手続補正書】
【提出日】平成18年11月30日(2006.11.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  式(Ｉ)：
【化１】
2002532495.tif 000001
［式中、Ｈｅｔは式
【化２】
2002532495.tif 000002
（ここでＲ1およびＲ2のうちの一方は、場合により置換されたヘテロアリールであり、他方は、場合により置換されたヘテロアリールまたは場合により置換されたアリールであり；Ｘ1は結合であり、Ｘ3およびＸ4はそれぞれ独立してＮまたはＣでありそしてＸ2およびＸ5は独立してＣＨ、Ｎ、ＮＨ、ＯまたはＳであり；またはＸ3およびＸ4はＣであり、Ｘ1、Ｘ2およびＸ5のうちの一つはＮでありそしてその他はＮまたはＣＨである；但しＸ1が結合であり、Ｘ2およびＸ5のうちの一方がＮでありそして他方がＮＨであり、かつＸ3およびＸ4が両方ともＣである化合物を除外する）で表される５または６員のヘテロ芳香族環であり；
Ｒ3は基−Ｌ1−Ｒ6を表し；
Ｒ4は水素、アルキルまたはヒドロキシアルキルを表し；または
Ｒ3およびＲ4は、同一の炭素原子に結合する場合、その炭素原子と一緒になってシクロアルキル、シクロアルケニルもしくはヘテロシクロアルキルの環または基Ｃ＝ＣＨ2を形成することができ；
Ｒ5は水素またはアルキルを表し；
Ｒ6は水素、アルキル、アジド、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール、アリールアルキルオキシ、アリールオキシ、カルボキシ（または−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ2ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ2ＳＨ、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−ＣＮ、スルホ、ホスホノ、アルキルスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、アリールスルホニルカルバモイル、ヘテロアリールスルホニルカルバモイル、Ｎ−メトキシカルバモイル、３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１,２−ジオン、３,５−ジオキソ−１,２,４−オキサジアゾリジニル、３−ヒドロキシイソオキサゾリルもしくは３−ヒドロキシ−１−メチルピラゾリル）、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ニトロ、−ＮＹ1Ｙ2、−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(＝Ｚ)−Ｒ8、−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(＝Ｚ)−Ｌ2−Ｒ9、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｚ)−ＮＨ−Ｒ8、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｚ)−ＮＨ−Ｌ2−Ｒ9、−Ｎ(Ｒ7)−ＳＯ2−Ｒ8、−Ｎ(Ｒ7)−ＳＯ2−Ｌ2−Ｒ9、−Ｓ(Ｏ)nＲ10、−Ｃ(＝Ｚ)−ＮＹ1Ｙ2または−Ｃ(＝Ｚ)−ＯＲ10であり；
Ｒ7は水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ8はアルキル、アルコキシ、アリール、アリールアルキルオキシ、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルオキシまたはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ9はアルコキシ、アリール、アリールアルキルオキシ、アリールアルキルオキシカルボニルアミノ、カルボキシ（または−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ2ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ2ＳＨ、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−ＣＮ、スルホ、ホスホノ、アルキルスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、アリールスルホニルカルバモイル、ヘテロアリールスルホニルカルバモイル、Ｎ−メトキシカルバモイル、３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１,２−ジオン、３,５−ジオキソ−１,２,４−オキサジアゾリジニル、３−ヒドロキシイソオキサゾリルもしくは３−ヒドロキシ−１−メチルピラゾリル）、シクロアルキル、シアノ、ハロ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシまたは−ＮＹ3Ｙ4であり；
Ｒ10はアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり；
Ｌ1は直接結合であるか、または１〜６個の炭素原子を有し、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシまたはオキソで置換された直鎖または分枝鎖状アルキレン結合であり；
Ｌ2は１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状アルキレン結合であり；
Ｙ1およびＹ2は独立して水素、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールであるか、または場合によりアルコキシ、アリール、シアノ、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮＹ3Ｙ4または−ＮＹ3Ｙ4で置換されたアルキルであり、または基−ＮＹ1Ｙ2は５〜７員の環状アミンを形成し、それは（ｉ）アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、ヒドロキシ、オキソ（またはそれの５、６または７員の環状アセタール誘導体）、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルもしくはヘテロシクロアルキル、またはカルボキシ、カルボキサミドもしくはヒドロキシで置換されたアルキルから選択される１個以上の置換基で場合により置換されることができ、（ii）またＯ、Ｓ、ＳＯ2またはＮＹ5から選択されるさらに別のヘテロ原子も含有することができ、そして（iii）さらに別のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルの環に縮合して二環系または三環系を形成することもでき；
Ｙ3およびＹ4は独立して水素、アルケニル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、または基−ＮＹ3Ｙ4は前記の−ＮＹ1Ｙ2で定義した５〜７員の環状アミンを形成することができ；
Ｙ5は水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、−Ｃ(＝Ｚ)Ｒ10、−Ｃ(＝Ｚ)Ｏ
Ｒ10または−ＳＯ2Ｒ10であり；
Ｚは酸素または硫黄原子であり；
ｍは０であるか、または１もしくは２の整数であり；
ｎは０であるか、または１もしくは２の整数である］
で表される化合物およびそのＮ−オキシド類、およびそれらのプロドラッグ；
並びに式(Ｉ)の化合物の医薬的に許容し得る塩および溶媒和物およびそのＮ−オキシド類、およびそれらのプロドラッグ。
【請求項２】  Ｈｅｔが
【化３】
2002532495.tif 000003
（ここでＸ1、Ｘ2およびＸ5のうちの一つはＮを表し、そしてその他は独立してＮまたはＣＨを表す）を表す請求項１記載の化合物。
【請求項３】  Ｈｅｔが
【化４】
2002532495.tif 000004
（ここでＸ2およびＸ5は独立してＣＨ、Ｎ、ＮＨ、ＯまたはＳであり、そしてＸ3およびＸ4は独立してＮまたはＣである、但しＸ2およびＸ5のうちの一方がＮでありそして他方がＮＨであり、かつＸ3およびＸ4が両方ともＣである化合物を除外する）を表す請求項１記載の化合物。
【請求項４】  環
【化５】
2002532495.tif 000005
が
【化６】
2002532495.tif 000006
である請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】  Ｒ1およびＲ2の一方が４−ピリジルであり、他方が４−フルオロフェニルである請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】  Ｒ1およびＲ2の一方が４−フルオロフェニルであり他方が
【化７】
2002532495.tif 000007
［ここでＲ12はＲ11Ｚ2−（ここでＲ11はアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルであるか、またはアルコキシ、アリール、シアノ、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮＹ3Ｙ4または−ＮＹ1Ｙ2で置換されたアルキルであり、Ｚ2はＯまたはＳ(Ｏ)nまたはＹ1Ｙ2Ｎ−であり、そしてＹ1〜Ｙ4、Ｒ7およびｎは、請求項１に記載の定義を有する）である］である請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】  式(Ｉａ)
【化８】
2002532495.tif 000008
（式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ1、Ｘ2およびＸ5は、請求項１に記載の定義を有し、Ｒ1およびＲ2の一方が４−ピリジルであり、他方が４−フルオロフェニルである）
を有する請求項１記載の化合物およびそのＮ−オキシド類、およびそれらのプロドラッグ；並びに式(Ｉａ)の化合物の医薬的に許容し得る塩および溶媒和物およびそのＮ−オキシド類、およびそれらのプロドラッグ。
【請求項８】  式(Ｉｂ)
【化９】
2002532495.tif 000009
（式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4およびＸ5は、請求項１に記載の定義を有し、Ｒ1およびＲ2の一方が４−ピリジルであり、他方が４−フルオロフェニルである）を有する請求項１記載の化合物およびそのＮ−オキシド類、およびそれらのプロドラッグ；並びに式(Ｉｂ)の化合物の医薬的に許容し得る塩および溶媒和物およびそのＮ−オキシド類、およびそれらのプロドラッグ。
【請求項９】  式(Ｉｃ)
【化１０】
2002532495.tif 000010
［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ1、Ｘ2およびＸ5は請求項１記載の定義を有し、Ｒ1およびＲ2の一方が４−フルオロフェニルであり、他方が
【化１１】
2002532495.tif 000011
(ここでＲ12はＹ1Ｙ2Ｎ−(ここでＹ1およびＹ2は、請求項１に記載の定義を有する)である)である］を有する請求項１記載の化合物およびそのＮ−オキシド類、およびそれらのプロドラッグ；並びに式(Ｉｃ)の化合物の医薬的に許容し得る塩および溶媒和物およびそのＮ−オキシド類、およびそれらのプロドラッグ。
【請求項１０】  式(Ｉｄ)
【化１２】
2002532495.tif 000012
［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4およびＸ5は請求項１記載の定義を有し、Ｒ1およびＲ2の一方が４−フルオロフェニルであり、他方が
【化１３】
2002532495.tif 000013
(ここでＲ12はＹ1Ｙ2Ｎ−(ここでＹ1およびＹ2は、請求項１に記載の定義を有する)である)である］を有する請求項１記載の化合物およびそのＮ−オキシド類、およびそれらのプロドラッグ；並びに式(Ｉｄ)の化合物の医薬的に許容し得る塩および溶媒和物およびそのＮ−オキシド類、およびそれらのプロドラッグ。
【請求項１１】  Ｒ3およびＲ4が、両方ともＣ1-4アルキル基である請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】  Ｒ3が−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ1Ｙ2（ここでＹ1およびＹ2は請求項１に記載の定義を有する）であり、そしてＲ4がＣ1-4アルキルである請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】  Ｙ1が水素であり、そしてＹ2がアルキルまたはシクロアルキルである請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】  基−ＮＹ1Ｙ2が、ＯまたはＮＹ5（ここでＹ5はＨまたはアルキルである）から選択されるさらに別のヘテロ原子を含有する５〜７員環状アミンを形成する請求項１２記載の化合物。
【請求項１５】  請求項１記載の化合物を医薬的に許容し得る担体または賦形剤とともに含有する医薬組成物。
【請求項１６】  有効量の請求項１記載の化合物を含有する、ＴＮＦ−α阻害剤の投与により改善され得る疾病の治療用医薬組成物。
【請求項１７】  ＴＮＦ−α阻害剤の投与により改善され得る疾病の治療用医薬の製造のための請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１８】  喘息治療のための請求項１７記載の使用。
【請求項１９】  関節の炎症の治療のための請求項１７記載の使用。