【手続補正書】
【提出日】平成18年1月6日(2006.1.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（I)
【化１】
2005523251.tif 000001
Ｉ
[式中、Ｘは、−（ＣＨ２）ｘ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＲ７−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＲ７−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＲ７−（ＣＨ２）ｎ−、または−（Ｏ）Ｃ−ＮＲ７−であり、それぞれのｎは、独立して０、１、２または３である整数であり、ｘは、０−３であり、ｐは０−３であり、ａおよびｃは、それぞれ独立して、−ＣＲ５＝、−Ｎ＝、または−ＮＲ６−であり（式中ａまたはｃのひとつは、−ＮＲ６−である）、ｂは、−ＣＲ５＝または−Ｎ＝であり；
Ａは、Ｈ、ハロゲン、−ＣＯ−ＯＲ８、−ＣＯ−Ｒ８、シアノ、−ＯＲ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８−ＣＯ−Ｒ９、−ＮＲ８−ＣＯ−ＯＲ９、−ＮＲ８−ＳＯ２−Ｒ９、−ＳＲ８、−ＳＯ２−Ｒ８、−ＳＯ２−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８−ＣＯ−ＮＨＲ９であるかまたはＡは、(i)それぞれ所望によりペルハロまでに至るまでのハロゲンで置換されていることもあるＣ１−Ｃ１０アルキルまたはＣ２−Ｃ１０アルケニル；（ii）Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；（iii）アリール；（iv）ヘテロアリール；（v）ハロゲン；（vi）−ＣＯ−ＯＲ８; (vii)−ＣＯ−Ｒ８; (viii)シアノ；（ix）−ＯＲ８；（x）−ＮＲ８Ｒ１３; (xi)ニトロ；（xii）−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９; (xiii)−Ｃ１−１０−アルキル−ＮＲ８Ｒ９；（xiv）−ＮＲ８−ＣＯ−Ｒ１２;(xv) −ＮＲ８−ＣＯ−ＯＲ９；(xvi)−ＮＲ８−ＳＯ２−Ｒ９;(xvii)−ＳＲ８; (xviii)−ＳＯ２−Ｒ８；（xix）−ＳＯ２−ＮＲ８Ｒ９; (xx) −ＮＲ８−ＣＯ−ＮＨＲ９；または（xxi）ハロゲン、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ１−１０−アルコキシフェニル、ナフチル、−ＯＲ１０、
【化２】
2005523251.tif 000002
（式中、Ｚはそれぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−１０−アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−１０−アルコキシカルボキシル、−ＮＲ１０−ＣＯ−Ｒ１１または−ＮＲ１０−ＣＯ−ＯＲ１１であり；ｙは０−３である）によって置換されているアリールまたはヘテロアリール；
によってそれぞれ所望により独立して３回まで置換されていることもあるシクロヘキシルまたはＣ５−１２−アリールまたはＣ５−１２−ヘテロアリールであり；
環Ｂは、１から２個のＯ、Ｎ、および/またはＳ原子および１から５個のＣ原子を含む縮合した５ないし６員環である複素環を表し；
Ｒ１、およびＲ６−Ｒ１１はそれぞれ独立してＨおよびＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２−Ｒ５は、それぞれ独立して、（i）アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＲ１４、−ＯＣＯＲ１４、−ＯＲ１０、Ｃ５−１０−ヘテロアリール、Ｃ５−１０−ヘテロアリールオキシ、Ｃ５−１０−ヘテロアリール−Ｃ１−１０−アルコキシまたはペルハロまで至るまでのハロゲンでそれぞれ所望により置換されていることもあるＣ１−１０−アルキルまたはＣ２−１０−アルケニル；（ii）Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル（ここで１から３個のＣ原子が所望により独立してＯ、Ｎ、Ｓで置き換えられていることもある）；（iii）Ｃ３−１０−シクロアルケニル；（iv）一部不飽和のＣ５−１０−ヘテロサイクリル（heterocyclyl）；（v）アリール；（vi）ヘテロアリール；（vii）ハロゲン；（viii）−ＣＯ−ＯＲ１０；（ix）−ＯＣＯＲ１０；（x）−ＯＣＯ２Ｒ１０；（xi）−ＣＨＯ；（xii）シアノ；（xiii）−ＯＲ１６；（xiv）−ＮＲ１０Ｒ１５；（xv）ニトロ；（xvi）−ＣＯ−ＮＲ１０Ｒ１１;（xvii）−ＮＲ１０−ＣＯ−Ｒ１２；（xviii）−ＮＲ１０−ＣＯ−ＯＲ１１；（xix）−ＮＲ１０−ＳＯ２−Ｒ１２;（xx）−ＳＲ１６;（xxi）−ＳＯＲ１６;（xxii）−ＳＯ２−Ｒ１６;（xxiii）−ＳＯ２−ＮＲ１０Ｒ１１;（xxiv）ＮＲ１０−ＣＯ−ＮＨＲ１１；（xxv）アミジノ（amidino）；（xxvi）グアニジノ；（xxvii）スルフォ（sulfo）；（xxviii）−Ｂ（ＯＨ）２；（xxix）−ＯＣＯＮ（Ｒ１０）２；または（xxx）−ＮＲ１０ＣＯＮ（Ｒ１０）２である（式中、Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルまたはＣ５−１０−アリールであり；Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルまたはＣ１−６−アルコキシであり；Ｒ１４は低級アルキルまたはフェニルであり；Ｒ１５は、低級アルキル、ハロゲン、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルカノイルアミノ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＲ１４または−ＯＣＯＲ１４であり；Ｒ１６は、水素、所望によりペルハロに至るまでのハロゲンで置換されていることもあるＣ１−６−アルキル、またはＣ５−１０−ヘテロアリールである）；
ただし、xが０である場合は、Ａは水素ではなく；Ｂがチエノ[３，２ｂ]縮合環であり、ｂおよびｃが−ＣＲ５＝であり、且つａがＮＨである場合は、−Ｘ−ＡはＣＨ３ではなく；およびＸがＮＨであり、Ｂがイミダゾ縮合環を形成し、且つ−ａ−ｂ−ｃ−が−ＣＲ５＝Ｎ−ＮＲ６−または−ＮＲ６＝Ｎ−ＣＲ５−である場合は、Ａはフェニルではない。]
で表される化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ａが２−または３−フリル、２−または３−チエニル、２−または４−トリアジニル、１−、２−、または３−ピロリル、１−、２−、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−、または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−または５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−または−５−イル、１−または５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−または５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−または５−イル、１，３，４−チアジアゾール−３−または５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−または５−イル、２−、３−、４−、５−または６−２Ｈ−チオピラニル、２−、３−または４−４Ｈ−チオピラニル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾフリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾチエニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、１−、２−、４−または５−ベンゾイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾイソオキサゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾイソチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾ−１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−イソキノリニル、１−、２−、３−、４−または９−カルバゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−または９−アクリジニル、もしくは２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、または所望により付加的に置換されていることもあるフェニル、２−または３−チエニル、１，３，４−チアジアゾリル、３−ピリル（3-pyrryl）、３−ピラゾリル、２−チアゾリルまたは５−チアゾリルである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ａが、ハロゲン、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ１−１０−アルコキシフェニル、ナフチル、−ＯＲ１０、
【化３】
2005523251.tif 000003
（式中、Ｚはそれぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−１０−アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−１０−アルコキシカルボキシル、−ＮＲ１０−ＣＯ−Ｒ１１または−ＮＲ１０−ＣＯ−ＯＲ１１であり、ｙは０−３である）によってそれぞれ独立して３回まで置換されているフェニル、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、イソオキサゾリルまたはピラジニルである請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ａが
【化４】
2005523251.tif 000004
（式中、Ｒ１５は、Ｈ；所望によりＣ１−１０−アルキル、Ｃ１−１０−アルコキシ、Ｃ１−１０−アルキルカルボキシル、またはハロゲンによって置換されていることもあるフェニル；ベンジル；ピリミジルまたはピリジルであり；Ｒ１６はＨ、フェニル、−ＣＯＯＲ１０、
【化５】
2005523251.tif 000005
である）である請求項１記載の化合物。
【請求項５】
式
【化６】
2005523251.tif 000006
（式中、Ａｒ１は、
【化７】
2005523251.tif 000007
【化８】
2005523251.tif 000008
【化９】
2005523251.tif 000009
【化１０】
2005523251.tif 000010
【化１１】
2005523251.tif 000011
【化１２】
2005523251.tif 000012
である）
で表される請求項１記載の化合物。
【請求項６】
式
【化１３】
2005523251.tif 000013
【化１４】
2005523251.tif 000014
で表される請求項１記載の化合物。
【請求項７】
式
【化１５】
2005523251.tif 000015
（式中、Ｒ′が、５−メチルであり、且つＲ″がＨまたは４−オキシメチルであるか、またはＲ′が、５，６−ジメチルであり、且つＲ″がＨまたは３−オキシメチルである）で表される請求項１記載の化合物。
【請求項８】
式
【化１６】
2005523251.tif 000016
【化１７】
2005523251.tif 000017
で表される請求項１記載の化合物。
【請求項９】
式
【化１８】
2005523251.tif 000018
（式中、Ａｒは、３−アミノフェニル、３−イソニコチンアミド−フェニル、５−（１Ｈ−インドリル）アミノ、または４−フェノキシアニリノである）で表される請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
式
【化１９】
2005523251.tif 000019
で表される請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
式
【化２０】
2005523251.tif 000020
【化２１】
2005523251.tif 000021
【化２２】
2005523251.tif 000022
【化２３】
2005523251.tif 000023
【化２４】
2005523251.tif 000024
【化２５】
2005523251.tif 000025
【化２６】
2005523251.tif 000026
【化２７】
2005523251.tif 000027
【化２８】
2005523251.tif 000028
【化２９】
2005523251.tif 000029
【化３０】
2005523251.tif 000030
【化３１】
2005523251.tif 000031
【化３２】
2005523251.tif 000032
【化３３】
2005523251.tif 000033
【化３４】
2005523251.tif 000034
【化３５】
2005523251.tif 000035
【化３６】
2005523251.tif 000036
【化３７】
2005523251.tif 000037
【化３８】
2005523251.tif 000038
【化３９】
2005523251.tif 000039
【化４０】
2005523251.tif 000040
【化４１】
2005523251.tif 000041
【化４２】
2005523251.tif 000042
【化４３】
2005523251.tif 000043
【化４４】
2005523251.tif 000044
【化４５】
2005523251.tif 000045
【化４６】
2005523251.tif 000046
【化４７】
2005523251.tif 000047
【化４８】
2005523251.tif 000048
【化４９】
2005523251.tif 000049
【化５０】
2005523251.tif 000050
【化５１】
2005523251.tif 000051
【化５２】
2005523251.tif 000052
【化５３】
2005523251.tif 000053
【化５４】
2005523251.tif 000054
【化５５】
2005523251.tif 000055
で表される請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１記載の化合物を投与することを含んでなるＲｈｏ−キナーゼによって介在される適応症を治療する方法。
【請求項１３】
請求項５記載の化合物を投与することを含んでなるＲｈｏ−キナーゼによって介在される適応症を治療する方法。
【請求項１４】
請求項１記載の化合物を必要とする宿主（host）に投与することを含んでなる高血圧症、動脈硬化症、再狭窄、脳虚血、脳攣縮、神経変性疾患、脊髄損傷（spinal cord injury)、乳癌、結腸（大腸）癌、前立腺癌、卵巣癌、脳腫瘍または肺癌、血栓症、喘息、緑内障、骨粗しょう症または勃起不全の治療方法。
【請求項１５】
請求項５記載の化合物を必要とする宿主（host）に投与することを含んでなる高血圧症、動脈硬化症、再狭窄、脳虚血、脳攣縮、神経変性疾患、脊髄損傷（spinal cord injury)、乳癌、結腸（大腸）癌、前立腺癌、卵巣癌、脳腫瘍または肺癌、血栓症、喘息、緑内障、骨粗しょう症または勃起不全の治療方法。
【請求項１６】
宿主がヒトである請求項１２記載の方法。
【請求項１７】
宿主がヒトである請求項１３記載の方法。
【請求項１８】
宿主がヒトである請求項１４記載の方法。
【請求項１９】
宿主がヒトである請求項１５記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００３】
アクチン細胞骨格は、ＧＴＰａｓｅのＲａｓスーパーファミリーのサブセット（subset)である蛋白のファミリー（family)によって制御されている。このサブセットは、一般には、ＲｈｏＡないしＥおよびＲｈｏＧ（まとめてＲｈｏと称する）、Ｒａｃ１およびＲａｃ２、Ｃｄｃ４２ＨｓおよびＧ２５ＫならびにＴＣ１０アイソフォーム（TC10 isoforms)（Ｍａｃｋａｙ，ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  １９９８，２７３，２０６８５）から成っている。これらのプロテインは、内因性ＧＴＰアーゼ活性（GTPase activity)を有する内因性ＧＴＰ（guanine nucleotide triphosphate)結合蛋白である。それらは、不活性なＧＤＰ結合（guanine nucleotide diphosphate)と活性なＧＴＰ結合状態の間の分子の切り替えスイッチおよびサイクル（cycles)として機能する。生化学的、且つ遺伝学的な操作を用いて、機能をそれぞれのファミリーメンバーに割り振ることが可能になってきている。活性化とともに、Ｒｈｏプロテインは、アクチンストレスファイバー、厚い束のアクチンフィラメントの形成、そして接着斑複合体（at focal adhesion complexes)でのインテグリン（integrins)のクラスター化（clustering)を制御する。活性化されるとき、Ｒａｃプロテインは、ラメロポディア（lamellopodia)の形成または細胞表面の膜ラッフリング（membrane ruffles on the cell surface)を制御し、Ｃｄｃ４２は、フィロポディア形成を制御する。このプロテインのファミリーは協力して、細胞運動、軸策ガイダンス、細胞質分裂および細胞形態、形状（cell morphology, shape)、細胞極性を含む基本的な機能の制御において重大な役割を演じている。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００４】
細胞の型、活性化している受容体によるが、Ｒｈｏプロテインは、異なる生物学的応答を制御できる。平滑筋においては、Ｒｈｏプロテインは、平滑筋の収縮の間、カルシウム感作の働きをする。平滑筋細胞ではない場合は、ＲｈｏＧＴＰアーゼは、リゾホスファチジン酸（lysophosphatidic acid)(ＬＰＡ）、トロンビンおよびトロンボキサンＡ２のようなアゴニストに細胞応答する働きをする（Ｆｕｋaｔａ，ｅｔ  ａｌ．Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｃｏｌ  Ｓｃｉ  ２００１，２２，３２）。アゴニスト応答は、他の受容体も含まれているかもしれないが、ヘテロ三量体型Ｇ蛋白質Ｇａｌｐｈａ１２またはＧａｌｐｈａ１３（Ｇｏｅｔｚｌ，ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １９９９，５９，４７３２；Ｂｕｈｌ，ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｂｉｏl  Ｃｈｅｍ  １９９５，２７０，２４６３１）を介して共役される。活性化されると、Ｒｈｏ  ＧＴＰａｓｅは、ＰＩＰ５−キナーゼ、Ｒｈｏｔｈｅｋｉｎ、Ｒｈｏｐｈｉｌｉｎ、ＰＫＮ（プロテインキナーゼＮ）およびＲｈｏ−キナーゼアイソフォーム（Rho kinase isoforms)ＲＯＣＫ−１/ＲＯＫｂｅｔａおよびＲＯＣＫ−１/ＲＯＫalpha（Ｍａｃｋａｙ  ａｎｄ  Ｈａｌｌ  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  １９９８，２７３，２０６８５；Ａｓｐｅｎｓｔｒｏｍ  Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ１９９９，１１，９５；Ａｍａｎｏ，ｅｔ  ａｌ．Ｅｘｐ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ  ２０００，２６１，４４）を含む多くの下流のエフェクターを活性化する。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
本発明は、式Ｉの化合物を提供する。
【化１】
2005523251.tif 000056
Ｉ
[式中、Ｘは、−（ＣＨ２）ｘ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＲ７−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＲ７−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＲ７−（ＣＨ２）ｎ−または−（Ｏ）Ｃ−ＮＲ７−であり、それぞれのｎは、独立して０、１、２または３である整数であり、ｘは、０−３であり、ｐは０−３であり、ａおよびｃは、それぞれ独立して、−ＣＲ５＝、−Ｎ＝、または−ＮＲ６−であり（式中ａまたはｃのひとつは、−ＮＲ６−である）、ｂは、−ＣＲ５＝または−Ｎ＝であり；
Ａは、Ｈ、ハロゲン、−ＣＯ−ＯＲ８、−ＣＯ−Ｒ８、シアノ、−ＯＲ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８−ＣＯ−Ｒ９、−ＮＲ８−ＣＯ−ＯＲ９、−ＮＲ８−ＳＯ２−Ｒ９、−ＳＲ８、−ＳＯ２−Ｒ８、−ＳＯ２−ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８−ＣＯ−ＮＨＲ９であるかまたはＡは、３−２０原子、好ましくは５−１５個の原子からなるサイクリック(環)（cyclic）またはポリサイクリック(多環)（polycyclic）部分（moiety）であり、たとえば１−４個の環であって、所望により一つの環につき１−３個のＮ、ＯまたはＳ原子を包含し、所望により、アリールまたはヘテロアリールであることができる。所望によりＡは、（i)それぞれ所望によりペルハロ（perhalo）に至るまでのハロゲン置換されるＣ１−Ｃ１０アルキルまたはＣ２−Ｃ１０−アルケニル；（ii）Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；（iii）所望により置換されるアリール；（iv）所望により置換されるヘテロアリール；（v）ハロゲン；（vi）−ＣＯ−ＯＲ８; (vii)−ＣＯ−Ｒ８; (viii)シアノ；（ix）−ＯＲ８；（x）−ＮＲ８Ｒ１３; (xi)ニトロ；（xii）−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９; (xiii)−Ｃ１−１０−アルキル−ＮＲ８Ｒ９；（xiv）−ＮＲ８−ＣＯ−Ｒ１２; (xv) −ＮＲ８−ＣＯ−ＯＲ９;(xvi) −ＮＲ８−ＳＯ２−Ｒ９;(xvii) −ＳＲ８;(xviii) −ＳＯ２Ｒ８；（xix）−ＳＯ２−ＮＲ８Ｒ９;または(xx) ＮＲ８−ＣＯ−ＮＨＲ９；によって所望により３回まで置換されることが可能である。環Ｂは、１から２個のＯ、Ｎ、および/またはＳ原子および１から５個のＣ原子を含む縮合した５ないし６員環である複素環を表す。
Ｒ１、およびＲ６−Ｒ１１はそれぞれ独立してＨおよびＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２−Ｒ５は、それぞれ独立して、（i）アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＲ１４、−ＯＣＯＲ１４、−ＯＲ１０、Ｃ５−１０−ヘテロアリール、Ｃ５−１０−ヘテロアリールオキシ、Ｃ５−１０−ヘテロアリール−Ｃ１−１０−アルコキシまたはペルハロ（perhalo)に至るまでのハロゲンでそれぞれ所望により置換されるＣ１−１０アルキルまたはＣ２−１０−アルケニル；（ii）Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル（ここで１から３個の炭素原子が所望により独立してＯ、Ｎ、またはＳで置き換えられる）；（iii）Ｃ３−１０−シクロアルケニル；（iv）一部不飽和のＣ５−１０−ヘテロサイクリル（heterocyclyl）；（v）アリール；（vi）ヘテロアリール；（vii）ハロゲン；（viii）−ＣＯ−ＯＲ１０；（ix）−ＯＣＯＲ１０；（x）−ＯＣＯ２Ｒ１０；（xi）−ＣＨＯ；（xii）シアノ；（xiii）−ＯＲ１６；（xiv）−ＮＲ１０Ｒ１５；（xv）ニトロ；（xvi）−ＣＯ−ＮＲ１０Ｒ１１;（xvii）−ＮＲ１０−ＣＯ−ＯＲ１２；（xviii）−ＮＲ１０−ＣＯ−ＯＲ１１；（xix）−ＮＲ１０−ＳＯ２−Ｒ１２;（xx）−ＳＲ１６;（xxi）−ＳＯＲ１６;（xxii）−ＳＯ２−Ｒ１６;（xxiii）−ＳＯ２−ＮＲ１０Ｒ１１;（xxiv）ＮＲ１０−ＣＯ−ＮＨＲ１１；（xxv）アミジノ（amidino）；（xxvi）グアニジノ；（xxvii）スルフォ（sulfo）；（xxviii）−Ｂ（ＯＨ）２；（xxix）−ＯＣＯＮ（Ｒ１０）２；または（xxx）−ＮＲ１０ＣＯＮ（Ｒ１０）２（式中、Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ５−１０アリールであり；Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり；Ｒ１４は低級アルキルまたはフェニルであり；Ｒ１５は、低級アルキル、ハロゲン、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルカノイルアミノ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＲ１４または−ＯＣＯＲ１４であり；Ｒ１６は、水素、所望によりペルハロ（perhalo)に至るまでのハロゲンで置換されるＣ１−６−アルキル、またはＣ５−１０−ヘテロアリールである）である；
ただし、xが０である場合は、Ａは水素ではなく；Ｂがチエノ[３，２ｂ]縮合環であり、ｂおよびｃが−ＣＲ５＝であり、且つａがＮＨである場合は、−Ｘ−ＡはＣＨ３ではなく；およびＸがＮＨであり、Ｂがイミダゾ縮合環を形成し、および−ａ−ｂ−ｃ−が−ＣＲ５＝Ｎ−ＮＲ６−または−ＮＲ６＝Ｎ−ＣＲ５−である場合は、Ａはフェニルではない。］
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
本発明は、また式（Ｉ）の医薬的に許容される塩に関するものである。好適な医薬的に許容される塩は、本技術分野で熟練した当業者によく知られたものであり、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、メタンスルホン酸、スルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、蓚酸、琥珀酸、フマール酸、マレイン酸、安息香酸、サリチル酸、フェニル酢酸、およびマンデル酸のような無機および有機酸の塩基性塩を含むものである。さらに、医薬的に許容される塩は、アルカリ金属カチオン（たとえば、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、またはＫ＋）、アルカリ土類金属カチオン（たとえば、Ｍｇ＋、Ｃａ＋、またはＢａ＋）、アンモニウムカチオンのような無機塩基の酸塩、アンモニウムカチオンおよびトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１，４−ジアザビクロ[２．２．２]オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，５−ジアザビシクロ[４．３．０]ノン−５−エン（ＤＢＮ）および１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデセ−７−エン（1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene)（ＤＢＵ）をプロトン化(protonation)するか、ペルアルキレイション（peralkylation)することから生じるような脂肪族および芳香族の置換アンモニウム、および四級アンモニウムカチオンを含む有機塩基の酸塩を含むものである。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
本発明は更に式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物を包含する医薬組成物を投与することによって、Ｒｈｏ−キナーゼによって介在される（mediated)適応症（indications）を治療することを含む。したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物の有効量をたとえばそれを必要としている宿主（host)に投与することによって、高血圧症、動脈硬化症、再狭窄（restenosis)のような心血管疾患および脳虚血、神経変性疾患、脊髄損傷のような血管攣縮中枢神経系疾患、たとえば、ＰＤＥ−５阻害剤に対し満足すべき応答がない患者の勃起不全、およびＲｈｏ−キナーゼによって介在される癌（たとえば腫瘍増殖）を治療することを包含する。Ｒｈｏ−キナーゼによって介在される癌および腫瘍は、乳癌、直・結腸癌、前立腺癌、卵巣癌、脳腫瘍、肺癌およびそれらの転移癌を包含する。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４０】
阻害活性は、またストレスファイバー（stress fiber)の形成を測定することによっても評価されうる（実質的にＲｉｄｌｅｙ，Ａ．Ｊ．およびＡ．Ｈａｌｌ，Ｃｅｌｌ７０：３８９−３９９（１９９２）に述べられているように行う）。ヒトの繊維肉腫ＨＴ１０８０（ＣＣＬ−１２１，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）細胞を、１０％の子牛の血清（fetal calf serum)を補った培地（Ｄｅｌｂｅｃｏ'ｓ  ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅ'ｓ  Ｍｅｄｉｕｍ（ＤＭＥＭ，Ｇｉｂｃｏ）で、ウエルあたり２．５×１０４個（2.5×10４cells/well)の細胞が入っている６個のウエルをもった組織培養プレートを使用して、２２×２２ｍｍ＃１ガラスカバースリップで、培養を行なう。細胞は、湿らせながら３７℃、５％炭酸ガス雰囲気を保つ。２４時間後、培地を除き、１０％子牛血清のない培地に置き換え、細胞は更に４８時間培養される。試験化合物を、１００％ジメチルスルホキサイド（dimethylsulfoxide)に溶解し、割り与えられた（所定の）（appropriated)濃度に希釈し、ストレスファイバー（stress fiber)形成を誘導する６０分前に培地に添加する。ジメチルスルホキサイドの最終濃度は０．２５％を超えなかった。ストレスファイバー形成は、リゾホスファチジン酸（lysophosphatidic acid)（１―オレオイル−２−ヒドロキシ−ｓｎ−グリセロール−３−フォスフェート）（1-oleoyl-2-hydroxy-sn-glycerol-3-phosphate, Ａｖａｎｔｉ  Ｐｏｌａｒ−Ｌｉｐｉｄｓ，Ａｌａｂａｓｔｅｒ，Ａｌ）を０．１％の脂肪酸を含まないウシの血清アルブニンを含有するＤｅｌｂｅｃｏ'ｓ  ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅ'ｓ  Ｍｅｄｉｕｍ（培地）中で、最終濃度１０μＭに加えることによって誘導される。細胞は、リン酸緩衝塩水（ＰＢＳ）中で、１５分間、４％パラフォルムアルデヒドで固定される（ＰｏｌｙＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｂａｙ  Ｓｈｏｒｅ，ＮＪ）。次いで、細胞を、３回、ＰＢＳで洗浄し、４０ｍＭのピペラジン−Ｎ−Ｎ'ビス[２−エタンスルホン酸]、５０ｍＭのＮ−[２−ヒドロキシエチル]ピペラキシン（piperaxine)エタンスルホン酸]、０．１％トリトン  Ｘ−１００（0.1%Triton X-100)、７５ｍＭの塩化ナトリウム、ｍＭ塩化マグネシウム、０．５ｍＭのＥＧＴＡを含む溶液を用いて、ｐＨ７．２で、室温、２分間、浸透させた（permeabilized)。当該細胞をそれぞれＰＢＳ中で５分間、３回にわたって、洗浄し、次いでアクチンストレスファイバー（actin stress fibers)を室温で６０分間、ＰＢＳ中で、１０ｕｎｉｔｓ／ｍＬのロダミンファロイジン（rhodamine phalloidin)［Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）を用いて、着色した（stained)。細胞は、ＰＢＳで３回洗浄し、カバースリップを、顕微鏡のガラスのスライドの上に置く。それぞれのスライドにおいて、ストレスファイバー（繊維）陽性（positive)細胞のパーセンテージは、Ｎｉｋｏｎ  Ｌａｂｐｈｏｔｏ−２顕微鏡を用いて、視覚的に（visually)決定した。少なくてもスライドひとつにつき１００個の細胞がカウントされ、実験は２回行われた。阻害率（％）は、試験化合物が存在しないときのストレスファイバー陽性細胞の数と試験化合物が存在するときのストレスファイバー陽性細胞の数を比較して決定された。