【手続補正書】
【提出日】平成19年10月25日(2007.10.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＣＤ４０抗原を発現する新生物細胞を含む癌についてヒト被検体を処置するための組成物または組合せであって、該組成物または組合せは、インターロイキン−２（ＩＬ−２）もしくはその生物学的に活性な改変体との組み合わせての、抗ＣＤ４０抗体またはその抗原結合フラグメントの有効量を含有し、ここで該抗ＣＤ４０抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＣＤ４０抗原に対して結合される場合に、有意なアゴニスト活性を有さず、該抗ＣＤ４０抗体またはその抗原結合フラグメントは、以下：
ａ）モノクローナル抗体ＣＨＩＲ−５．９またはＣＨＩＲ−１２．１２；
ｂ）ハイブリドーマ細胞株５．９または１２．１２によって産生されるモノクローナル抗体；
ｃ）配列番号６に示される配列、配列番号７に示される配列、配列番号８に示される配列、配列番号６と配列番号７とに示される配列の両方、および配列番号６と配列番号８とに示される配列の両方からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むモノクローナル抗体；
ｄ）配列番号２に示される配列、配列番号４に示される配列、配列番号５に示される配列、配列番号２と配列番号４とに示される配列の両方、および配列番号２と配列番号５とに示される配列の両方からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むモノクローナル抗体；
ｅ）配列番号１に示される配列、配列番号３に示される配列、および配列番号１と配列番号３とに示される配列の両方からなる群より選択されるヌクレオチド配列を含む核酸分子によってコードされるアミノ酸配列を有するモノクローナル抗体；
ｆ）ハイブリドーマ細胞株５．９または１２．１２によって産生されるモノクローナル抗体に結合し得るエピトープに結合するモノクローナル抗体；
ｇ）配列番号１０または配列番号１２に示されるヒトＣＤ４０配列の残基８２〜８７を含むエピトープに結合するモノクローナル抗体；
ｈ）配列番号１０または配列番号１２に示されるヒトＣＤ４０配列の残基８２〜８９を含むエピトープに結合するモノクローナル抗体；
ｉ）競合結合アッセイにおいてモノクローナル抗体ＣＨＩＲ−５．９またはＣＨＩＲ−１２．１２と競合するモノクローナル抗体；
ｊ）前述の項目ａ）のモノクローナル抗体または前述の項目ｃ）〜ｉ）のいずれか１項のモノクローナル抗体であって、該抗体は組換え産生される、モノクローナル抗体；ならびに
ｋ）前述の項目ａ）〜ｊ）のいずれか１項のモノクローナル抗体の抗原結合フラグメントであるモノクローナル抗体であって、該フラグメントは該ヒトＣＤ４０抗原に特異的に結合する能力を保持する、モノクローナル抗体
からなる群より選択される、組成物または組合せ。
【請求項２】
前記組成物または組合せは、相乗的な治療効果を提供する、請求項１に記載の組成物または組合せ。
【請求項３】
前記抗ＣＤ４０抗体の前記抗原結合フラグメントは、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆｖフラグメント、および単鎖Ｆｖフラグメントからなる群より選択される、請求項１に記載の組成物または組合せ。
【請求項４】
前記ＩＬ−２は、ヒトＩＬ−２またはその生物学的に活性な改変体である、請求項１に記載の組成物または組合せ。
【請求項５】
ヒトＩＬ−２の前記改変体は、デス−アラニル−１，セリン−１２５のヒトＩＬ−２である、請求項４に記載の組成物または組合せ。
【請求項６】
前記抗ＣＤ４０抗体は、モノクローナル抗体ＣＨＩＲ−５．９またはモノクローナル抗体ＣＨＩＲ−１２．１２である、請求項５に記載の組成物または組合せ。
【請求項７】
前記癌は、Ｂ細胞関連の癌または固形腫瘍である、請求項１に記載の組成物または組合せ。
【請求項８】
請求項７に記載の組成物または組合せであって、前記Ｂ細胞関連の癌は、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、Ｂ細胞リンパ腫、高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、中悪性度Ｂ細胞リンパ腫、低悪性度Ｂ細胞リンパ腫、Ｂ細胞急性リンパ性白血病、骨髄芽球性白血病、ホジキン病、プラズマ細胞種、濾胞性リンパ腫、濾胞性核切れ込み小細胞型リンパ腫、濾胞性大細胞型リンパ腫、濾胞性混合型核切れ込み小細胞型リンパ腫、びまん性核切れ込み小細胞型リンパ腫、びまん性小リンパ球性リンパ腫、前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、辺縁層リンパ腫、粘膜関連リンパ組織リンパ腫、単球様Ｂ細胞リンパ腫、脾性リンパ腫、ヘアリーセル白血病、びまん性大細胞型リンパ腫、縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、血管内リンパ腫症、びまん性混合型リンパ腫、びまん性大細胞型リンパ腫、免疫芽球性リンパ腫、バーキットリンパ腫、エイズ関連リンパ腫、およびマントル細胞リンパ腫からなる群より選択される、組成物または組合せ。
【請求項９】
前記固形腫瘍は、膀胱癌、乳癌、肝臓癌、胃癌、結腸癌、前立腺癌、腎細胞癌、鼻咽腔癌、扁平上皮癌、甲状腺乳頭癌、黒色腫、卵巣癌、肺癌、頚癌、および肉腫からなる群より選択される、請求項７に記載の組成物または組合せ。
【請求項１０】
前記ＩＬ−２またはその改変体、および前記抗ＣＤ４０抗体またはその抗原結合フラグメントは、連続して投与されるために処方される、請求項１に記載の組成物または組合せ。
【請求項１１】
前記ＩＬ−２またはその改変体、および前記抗ＣＤ４０抗体またはその抗原結合フラグメントは、同時に投与されるために処方される、請求項１に記載の組成物または組合せ。
【請求項１２】
前記抗ＣＤ４０抗体またはその抗原結合フラグメントは、処置期間全体にわたってかまたは該処置期間内の４週間〜１６週間の決められた持続期間の間、該処置期間の間の投与のために処方される一定のＩＬ−２投薬レジメンの１つ以上のサイクルと組み合わせて、１週間に１度、２週間に１度、３週間に１度、および４週間に１度からなる群より選択される投与計画にしたがう投与のために処方され、ここで該一定のＩＬ−２投薬レジメンは、第１の期間および第２の期間を含み、
該第１の期間は、ＩＬ−２またはその生物学的に活性な改変体の一定な１週間の総用量が前記被検体に対する投与のために処方される期間であり、
第２の期間は、該ＩＬ−２またはその生物学的改変体の投与が、該被検体に対して控えられる期間である、請求項１に記載の組成物または組合せ。
【請求項１３】
前記第１の期間は、約２週間〜約１２週間の持続期間を有し、そして前記第２の期間は、約１週間〜約４週間の持続期間を有する、請求項１２に記載の組成物または組合せ。
【請求項１４】
前記第１の期間は、４週間の持続期間を有し、そして前記第２の期間は、１週間の持続期間を有する、請求項１３に記載の組成物または組合せ。
【請求項１５】
前記抗ＣＤ４０抗体またはその抗原結合フラグメントの第１の投与は、前記処置期間の１日目に始まり、そして前記一定のＩＬ−２投薬レジメンの第１のサイクルは、該抗ＣＤ４０抗体またはその抗原結合フラグメントの該第１の投与の１０日以内に開始される、請求項１３に記載の組成物または組合せ。
【請求項１６】
前記一定のＩＬ−２投薬レジメンの前記第１のサイクルは、前記処置期間の８日目に開始される、請求項１５に記載の組成物または組合せ。
【請求項１７】
前記処置期間は、前記一定のＩＬ−２投薬レジメンの前記第１のサイクルの完了後または該一定のＩＬ−２投薬レジメンの任意のその後のサイクルの完了後の４週間以内に開始される、該一定のＩＬ−２投薬レジメンの１つ以上のその後のサイクルを含み、前記抗ＣＤ４０抗体またはその抗原結合フラグメントの前記投与は、該処置期間全体を通して継続される、請求項１５に記載の組成物または組合せ。
【請求項１８】
前記ＣＤ４０抗体またはその抗原結合フラグメントの治療有効量は、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約３０．０ｍｇ／ｋｇの範囲である、請求項１２に記載の組成物または組合せ。
【請求項１９】
ＩＬ−２またはその生物学的に活性な改変体の前記一定な１週間の総用量は、単回投与として投与されるために処方されるか、または１週間に２回投与の投与計画、１週間に３回投与の投与計画、１週間に４回投与の投与計画、１週間に５回投与の投与計画、１週間に６回投与の投与計画、または１週間に７回投与の投与計画にしたがって投与される等用量の第１の系列に分割される、請求項１２に記載の組成物または組合せ。
【請求項２０】
前記ＩＬ−２またはその生物学的に活性な改変体は、静脈内、筋肉内、および皮下からなる群より選択される経路によって投与されるために処方される、請求項１９に記載の組成物または組合せ。
【請求項２１】
請求項１２に記載の組成物または組合せであって、前記ＩＬ−２またはその生物学的に活性な改変体の前記一定な１週間の総用量は、同じ経路および同じ投与計画によって投与される参照ＩＬ−２標準の１週間の総用量に相当する量であり、該参照ＩＬ−２標準の該１週間の総用量は、約１１００μｇ（１８．０ＭＩＵ）〜約３３００μｇ（５４．０ＭＩＵ）の範囲であり、該ＩＬ−２またはその生物学的に活性な改変体の該一定な１週間の総用量は、参照ＩＬ−２標準の該１週間の総用量によって提供されるナチュラルキラー（ＮＫ）細胞活性の、少なくとも７０％を提供する、組成物または組合せ。
【請求項２２】
前記参照ＩＬ−２標準の前記１週間の総用量は、約１１００μｇ（１８．０ＭＩＵ）〜約２５６７μｇ（４２．０ＭＩＵ）であり、そして参照ＩＬ−２標準の該１週間の総用量は、１週間に３回投与の投与計画にしたがって投与されるために処方される３つの等用量に分割される、請求項２１に記載の組成物または組合せ。
【請求項２３】
請求項１に記載の組成物または組合せであって、前記抗ＣＤ４０抗体またはその抗原結合フラグメントは、処置期間全体にわたってか、または該処置期間内の４週間〜１６週間の決められた持続期間の間、該処置期間の間の投与のために処方される２つのレベルのＩＬ−２投薬レジメンの１つ以上のサイクルと組み合わせて、１週間に１度、２週間に１度、３週間に１度、および４週間に１度からなる群より選択される投与計画にしたがって投与されるために処方され、ここで該２つのレベルのＩＬ−２投薬レジメンは、第１の期間および第２の期間を含み、
該第１の期間は、ＩＬ−２またはその生物学的に活性な改変体のより高い１週間の総用量が前記被検体に対して投与されるために処方される期間であり、
該第２の期間は、該第１の期間後の、該ＩＬ−２またはその生物学的に活性な改変体のより低い１週間の総用量が該被検体に対して投与されるために処方される期間である、組成物または組合せ。
【請求項２４】
前記ＩＬ−２またはその生物学的に活性な改変体の第１の用量は、アンタゴニスト抗ＣＤ４０抗体またはその抗原結合フラグメントの第１の用量を投与する前に、前記被検体に対して投与されるために処方される、請求項２３に記載の組成物または組合せ。
【請求項２５】
前記ＩＬ−２またはその生物学的に活性な改変体の前記第１の用量の前記投与は、前記アンタゴニスト抗ＣＤ４０抗体またはその抗原結合フラグメントの前記第１の用量を前記被検体に対して投与する前、最長１ヶ月間までである、請求項２４に記載の組成物または組合せ。
【請求項２６】
前記ＩＬ−２またはその生物学的に活性な改変体の前記第１の用量の前記投与は、前記アンタゴニスト抗ＣＤ４０抗体またはその抗原結合フラグメントの前記第１の用量を前記被検体に対して投与する前、１週間である、請求項２５に記載の組成物または組合せ。
【請求項２７】
前記ＩＬ−２またはその生物学的に活性な改変体の第１の用量は、前記アンタゴニスト抗ＣＤ４０抗体またはその抗原結合フラグメントの第１の用量と同時に前記被検体に投与されるために処方される、請求項２３に記載の組成物または組合せ。
【請求項２８】
前記ＩＬ−２またはその生物学的に活性な改変体の第１の用量の被験体に対する投与は、前記アンタゴニスト抗ＣＤ４０抗体またはその抗原結合フラグメントの第１の用量の被験体に対する投与後、１週間である、請求項２３に記載の組成物または組合せ。
【請求項２９】
前記アンタゴニスト抗ＣＤ４０抗体またはその抗原結合フラグメントの前記治療有効量は、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約３０．０ｍｇ／ｋｇの範囲である、請求項２３に記載の組成物または組合せ。
【請求項３０】
前記２つのレベルのＩＬ−２投薬レジメンは、合わせて４週間〜１６週間の持続期間を有する、請求項２３に記載の組成物または組合せ。
【請求項３１】
前記２つのレベルのＩＬ−２投薬レジメンの第１の期間は、前記合わせて４週間〜１６週間の持続期間の内に少なくとも１週間の持続期間を有する、請求項３０に記載の組成物または組合せ。
【請求項３２】
前記ＩＬ−２の２つのレベルの投薬レジメンの前記第１の期間は、前記合わせて４週間〜１６週間の持続期間の半分である持続期間を有する、請求項３０に記載の組成物または組合せ。
【請求項３３】
請求項２３に記載の組成物または組合せであって、前記ＩＬ−２またはその生物学的に活性な改変体の前記のより高い１週間の総用量は、単回投与として投与されるために処方されるか、または１週間に２回投与の投与計画、１週間に３回投与の投与計画、１週間に４回投与の投与計画、１週間に５回投与の投与計画、１週間に６回投与の投与計画、または１週間に７回投与の投与計画にしたがって投与されるために処方される等用量の第１の系列に分割され、そして該ＩＬ−２またはその生物学的に活性な改変体の前記のより低い１週間の総用量は、単回投与として投与されるために処方されるか、または１週間に２回投与の投与計画、１週間に３回投与の投与計画、１週間に４回投与の投与計画、１週間に５回投与の投与計画、１週間に６回投与の投与計画、または１週間に７回投与の投与計画にしたがって投与されるために処方される等用量の第２の系列に分割される、組成物または組合せ。
【請求項３４】
前記ＩＬ−２またはその生物学的に活性な改変体は、静脈内、筋肉内、および皮下からなる群より選択される経路によって投与されるために処方される、請求項３３に記載の組成物または組合せ。
【請求項３５】
前記等用量の第１の系列は、１週間に３回投与の投与計画にしたがって投与されるために処方され、そして前記等用量の第２の系列は、１週間に３回投与の投与計画にしたがって投与されるために処方される、請求項３４に記載の組成物または組合せ。
【請求項３６】
請求項２３に記載の組成物または組合せであって、ここで：
ａ）前記ＩＬ−２またはその生物学的に活性な改変体の前記のより高い１週間の総用量は、同じ経路および同じ投与計画によって投与される参照ＩＬ−２標準のより高い１週間の総用量に相当する量であり、該参照ＩＬ−２標準のより高い１週間の総用量は、約１８３４μｇ（３０．０ＭＩＵ）〜約３３００μｇ（５４．０ＭＩＵ）の範囲であり、該ＩＬ−２またはその生物学的に活性な改変体の該より高い１週間の総用量は、該参照ＩＬ−２標準のより高い１週間の総用量によって提供されるナチュラルキラー（ＮＫ）細胞活性の、少なくとも７０％を提供し；
ｂ）前記ＩＬ−２またはその生物学的に活性な改変体の前記のより低い１週間の総用量は、同じ経路および同じ投与計画によって投与される該参照ＩＬ−２標準のより低い１週間の総用量に相当する量であり、該参照ＩＬ−２標準のより低い１週間の総用量は、約１１００μｇ（１８．０ＭＩＵ）〜約２３８４μｇ（３９．０ＭＩＵ）の範囲であり、該ＩＬ−２またはその生物学的に活性な改変体の該より低い１週間の総用量は、該参照ＩＬ−２標準のより低い１週間の総用量によって提供されるナチュラルキラー（ＮＫ）細胞活性の、少なくとも７０％を提供し；そして
ｃ）該ＩＬ−２またはその生物学的に活性な改変体のより低い１週間の総用量は、該ＩＬ−２またはその生物学的に活性な改変体のより高い１週間の総用量よりも低い、
組成物または組合せ。
【請求項３７】
前記参照ＩＬ−２標準のより高い１週間の総用量は、約１８３４μｇ（３０．０ＭＩＵ）〜約２５６７μｇ（４２．０ＭＩＵ）であり、そして前記参照ＩＬ−２標準のより低い１週間の総用量は、約１１００μｇ（１８．０ＭＩＵ）〜約１８３４μｇ（３０．０ＭＩＵ）である、請求項３６に記載の組成物または組合せ。
【請求項３８】
請求項３７に記載の組成物または組合せであって、前記参照ＩＬ−２標準のより高い１週間の総用量は、約２５６７μｇ（４２．０ＭＩＵ）であり、そして前記参照ＩＬ−２標準のより低い１週間の総用量は、約１８３４μｇ（３０．０ＭＩＵ）であり、そして該参照ＩＬ−２標準のより高い１週間の総用量および該参照ＩＬ−２標準のより低い１週間の総用量はそれぞれ、１週間に３回投与の投与計画にしたがって投与されるために処方される３つの等用量に分割される、組成物または組合せ。
【請求項３９】
請求項２３に記載の組成物または組合せであって、該組成物または組合せは、前記２つのレベルのＩＬ−２投薬レジメン中における中断をさらに包含し、該中断は、該２つのレベルのＩＬ−２投薬レジメンの前記第１の期間と該２つのレベルのＩＬ−２投薬レジメンの前記第２の期間との間に、前記ＩＬ−２またはその生物学的に活性な改変体を投与しない期間を含む、組成物または組合せ。
【請求項４０】
前記中断は、約１週間〜約４週間の持続期間を有する、請求項３９に記載の組成物または組合せ。
【請求項４１】
前記処置期間は、前記２つのレベルのＩＬ−２投薬レジメンの第１のサイクルの完了後または該２つのレベルのＩＬ−２投薬レジメンの任意のその後のサイクルの完了後、約１週間〜約４週間で開始される、該２つのレベルのＩＬ−２投薬レジメンの１つ以上のその後のサイクルを含み、ここで前記アンタゴニスト抗ＣＤ４０抗体またはその抗原結合フラグメントの毎週の投与は、該処置期間全体にわたって継続される、請求項２３に記載の組成物または組合せ。
【請求項４２】
前記２つのレベルのＩＬ−２投薬レジメンの少なくとも１つのサイクルは、該２つのレベルの投薬レジメン中に中断を含み、該中断は、該中断を含む該２つのレベルのＩＬ−２投薬レジメンの任意の所定のサイクルの、第１の期間と第２の期間との間に、該ＩＬ−２またはその生物学的に活性な改変体を投与しない期間を含む、請求項４１に記載の組成物または組合せ。
【請求項４３】
ＣＤ４０抗原を発現する新生物細胞を含む癌についてヒト被検体を処置するための組成物または組合せであって、該組成物または組合せは、インターロイキン−２（ＩＬ−２）またはその生物学的に活性な改変体との組み合わせでの、アンタゴニスト抗ＣＤ４０抗体またはその抗原結合フラグメントの有効量を含有し、ここで該アンタゴニスト抗ＣＤ４０抗体またはその抗原結合フラグメントは、ヒトＣＤ４０抗原のドメイン２に特異的に結合し、そしてヒトＣＤ４０抗原のドメイン２に結合される場合に、有意なアゴニスト活性を有さない、組成物または組合せ。
【請求項４４】
前記組成物または組合せは、相乗的な治療効果を提供する、請求項４３に記載の組成物または組合せ。
【請求項４５】
前記アンタゴニスト抗ＣＤ４０抗体は、ヒト抗体である、請求項４３に記載の組成物または組合せ。
【請求項４６】
前記アンタゴニスト抗ＣＤ４０抗体は、組換え産生される、請求項４３に記載の組成物または組合せ。
【請求項４７】
前記アンタゴニスト抗ＣＤ４０抗体は、ハイブリドーマ細胞株５．９によって産生される抗体およびハイブリドーマ細胞株１２．１２によって産生される抗体からなる群より選択される抗体に関する結合特異性を有する、請求項４３に記載の組成物または組合せ。
【請求項４８】
前記アンタゴニスト抗ＣＤ４０抗体は、特許受託番号ＰＴＡ−５５４２としてＡＴＣＣに寄託されたハイブリドーマ細胞株によって産生される抗体、および特許受託番号ＰＴＡ−５５４３としてＡＴＣＣに寄託されたハイブリドーマ細胞株によって産生される抗体からなる群より選択される、請求項４３に記載の組成物または組合せ。
【請求項４９】
前記アンタゴニスト抗ＣＤ４０抗体は、モノクローナル抗体ＣＨＩＲ−１２．１２またはモノクローナル抗体ＣＨＩＲ−５．９に関する結合特異性を有する、請求項４３に記載の組成物または組合せ。
【請求項５０】
前記アンタゴニスト抗ＣＤ４０抗体は、配列番号１０または配列番号１２に示されるヒトＣＤ４０配列の残基８２〜８７を含むエピトープに結合する、請求項４３に記載の組成物または組合せ。
【請求項５１】
請求項４３に記載の組成物または組合せであって、前記アンタゴニスト抗ＣＤ４０抗体またはその抗原結合フラグメントは、以下：
ａ）配列番号２に示される配列、配列番号４に示される配列、配列番号５に示される配列、配列番号２と配列番号４とに示される配列の両方、および配列番号２と配列番号５とに示される配列の両方からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むモノクローナル抗体；
ｂ）配列番号１に示される配列、配列番号３に示される配列、および配列番号１と配列番号３とに示される配列の両方からなる群より選択されるヌクレオチド配列を含む核酸分子によってコードされるアミノ酸配列を有するモノクローナル抗体；
ｃ）ハイブリドーマ細胞株１２．１２によって産生されるモノクローナル抗体に結合し得るエピトープに結合するモノクローナル抗体；
ｄ）配列番号１０または配列番号１２に示されるヒトＣＤ４０配列の残基８２〜８７を含むエピトープに結合するモノクローナル抗体；
ｅ）競合結合アッセイにおいてモノクローナル抗体ＣＨＩＲ−１２．１２と競合するモノクローナル抗体；
ｆ）前述の項目ａ）〜ｅ）のいずれか１項のモノクローナル抗体であって、該抗体が組換え産生される、モノクローナル抗体；ならびに
ｇ）ＣＨＩＲ−１２．１２モノクローナル抗体の抗原結合フラグメントまたは前述の項目ａ）〜ｆ）のいずれか１項のモノクローナル抗体の抗原結合フラグメントであるモノクローナル抗体であって、該フラグメントは該ヒトＣＤ４０抗原に特異的に結合する能力を保持する、モノクローナル抗体、
からなる群より選択される、組成物または組合せ。
【請求項５２】
前記抗ＣＤ４０抗体の抗原結合フラグメントは、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆｖフラグメント、および単鎖Ｆｖフラグメントからなる群より選択される、請求項４３に記載の組成物または組合せ。
【請求項５３】
前記ＩＬ−２は、ヒトＩＬ−２またはその生物学的に活性な改変体である、請求項４３に記載の組成物または組合せ。
【請求項５４】
前記ヒトＩＬ−２の改変体は、デス−アラニル−１，セリン−１２５のヒトＩＬ−２である、請求項４３に記載の組成物または組合せ。
【請求項５５】
前記アンタゴニスト抗ＣＤ４０抗体は、モノクローナル抗体ＣＨＩＲ−５．９またはモノクローナル抗体ＣＨＩＲ−１２．１２である、請求項５４に記載の組成物または組合せ。
【請求項５６】
前記癌は、Ｂ細胞関連の癌または固形腫瘍である、請求項４３に記載の組成物または組合せ。
【請求項５７】
請求項５６に記載の組成物または組合せであって、前記Ｂ細胞関連の癌は、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、Ｂ細胞リンパ腫、高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、中悪性度Ｂ細胞リンパ腫、低悪性度Ｂ細胞リンパ腫、Ｂ細胞急性リンパ性白血病、骨髄芽球性白血病、ホジキン病、プラズマ細胞種、濾胞性リンパ腫、濾胞性核切れ込み小細胞型リンパ腫、濾胞性大細胞型リンパ腫、濾胞性混合型核切れ込み小細胞型リンパ腫、びまん性核切れ込み小細胞型リンパ腫、びまん性小リンパ球性リンパ腫、前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、辺縁層リンパ腫、粘膜関連リンパ組織リンパ腫、単球様Ｂ細胞リンパ腫、脾性リンパ腫、ヘアリーセル白血病、びまん性大細胞型リンパ腫、縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、血管内リンパ腫症、びまん性混合細胞型リンパ腫、びまん性大細胞型リンパ腫、免疫芽球性リンパ腫、バーキットリンパ腫、エイズ関連リンパ腫、およびマントル細胞リンパ腫からなる群より選択される、組成物または組合せ。
【請求項５８】
前記固形腫瘍は、膀胱癌、乳癌、肝臓癌、胃癌、結腸癌、前立腺癌、腎細胞癌、鼻咽腔癌、扁平上皮癌、甲状腺乳頭癌、黒色腫、卵巣癌、肺癌、頚癌、および肉腫からなる群より選択される、請求項５６に記載の組成物または組合せ。
【請求項５９】
前記ＩＬ−２またはその改変体、および前記アンタゴニスト抗ＣＤ４０抗体またはその抗原結合フラグメントは、連続して投与されるために処方される、請求項４３に記載の組成物または組合せ。
【請求項６０】
前記ＩＬ−２またはその改変体、および前記アンタゴニスト抗ＣＤ４０抗体またはその抗原結合フラグメントは、同時に投与されるために処方される、請求項４３に記載の組成物または組合せ。
【請求項６１】
請求項４３に記載の組成物または組合せであって、前記抗ＣＤ４０抗体またはその抗原結合フラグメントは、処置期間全体または該処置期間内の４週間〜１６週間の決められた持続期間の間、該処置期間の間の投与のために処方される一定のＩＬ−２投薬レジメンの１つ以上のサイクルと組み合わせて、１週間に１度、２週間に１度、３週間に１度、および４週間に１度からなる群より選択される投与計画にしたがう投与のために処方され、ここで該一定のＩＬ−２投薬レジメンは、第１の期間および第２の期間を含み、
該第１の期間は、ＩＬ−２またはその生物学的に活性な改変体の一定な１週間の総用量が前記被検体に対して投与されるために処方される期間であり、
第２の期間は、該ＩＬ−２またはその生物学的改変体の投与が該被検体に対して控えられる期間である、組成物または組合せ。
【請求項６２】
前記第１の期間は、約２週間〜約１２週間の持続期間を有し、そして前記第２の期間は、約１週間〜約４週間の持続期間を有する、請求項６１に記載の組成物または組合せ。
【請求項６３】
前記第１の期間は、４週間の持続期間を有し、そして前記第２の期間は、１週間の持続期間を有する、請求項６２に記載の組成物または組合せ。
【請求項６４】
前記抗ＣＤ４０抗体またはその抗原結合フラグメントの第１の投与は、前記処置期間の１日目に始まり、そして前記一定のＩＬ−２投薬レジメンの第１のサイクルは、該抗ＣＤ４０抗体またはその抗原結合フラグメントの該第１の投与の１０日以内に開始される、請求項６２に記載の組成物または組合せ。
【請求項６５】
前記一定のＩＬ−２投薬レジメンの第１のサイクルは、前記処置期間の８日目に開始される、請求項６４に記載の組成物または組合せ。
【請求項６６】
前記処置期間は、前記一定のＩＬ−２投薬レジメンの前記第１のサイクルの完了後または該一定のＩＬ−２投薬レジメンの任意のその後のサイクルの完了後の４週間以内に開始される、該一定のＩＬ−２投薬レジメンの１つ以上のその後のサイクルを含み、前記抗ＣＤ４０抗体またはその抗原結合フラグメントの前記投与は、該処置期間全体を通して継続される、請求項６４に記載の組成物または組合せ。
【請求項６７】
前記ＣＤ４０抗体またはその抗原結合フラグメントの治療有効量は、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約３０．０ｍｇ／ｋｇの範囲である、請求項６１に記載の組成物または組合せ。
【請求項６８】
ＩＬ−２またはその生物学的に活性な改変体の前記一定な１週間の総用量は、単回投与として投与されるために処方されるか、または１週間に２回投与の投与計画、１週間に３回投与の投与計画、１週間に４回投与の投与計画、１週間に５回投与の投与計画、１週間に６回投与の投与計画、または１週間に７回投与の投与計画にしたがって投与されるために処方される等用量の第１の系列に分割される、請求項６１に記載の組成物または組合せ。
【請求項６９】
前記ＩＬ−２またはその生物学的に活性な改変体は、静脈内、筋肉内、および皮下からなる群より選択される経路によって投与されるために処方される、請求項６８に記載の組成物または組合せ。
【請求項７０】
請求項６１に記載の組成物または組合せであって、前記ＩＬ−２またはその生物学的に活性な改変体の前記一定な１週間の総用量は、同じ経路および同じ投与計画によって投与される参照ＩＬ−２標準の１週間の総用量に相当する量であり、該参照ＩＬ−２標準の１週間の総用量は、約１１００μｇ（１８．０ＭＩＵ）〜約３３００μｇ（５４．０ＭＩＵ）の範囲であり、該ＩＬ−２またはその生物学的に活性な改変体の該一定な１週間の総用量は、参照ＩＬ−２標準の該１週間の総用量によって提供されるナチュラルキラー（ＮＫ）細胞活性の、少なくとも７０％を提供する、組成物または組合せ。
【請求項７１】
前記参照ＩＬ−２標準の１週間の総用量は、１１００μｇ（１８．０ＭＩＵ）〜２５６７μｇ（４２．０ＭＩＵ）であり、そして該参照ＩＬ−２標準の１週間の総用量は、１週間に３回投与の投与計画にしたがって投与するために処方される３つの等用量に分割される、請求項７０に記載の組成物または組合せ。
【請求項７２】
請求項４３に記載の組成物または組合せであって、前記抗ＣＤ４０抗体またはその抗原結合フラグメントは、処置期間の全体にわたって、該処置期間の間の投与のために処方される２つのレベルのＩＬ−２投薬レジメンの１つ以上のサイクルと組み合わせて、１週間に１度、２週間に１度、３週間に１度、および４週間に１度からなる群より選択される投与計画にしたがう投与のために処方され、ここで該２つのレベルのＩＬ−２投薬レジメンは、第１の期間、および第２の期間を含み、
該第１の期間は、ＩＬ−２またはその生物学的に活性な改変体のより高い１週間の総用量が前記被検体に対して投与されるために処方される期間であり、
該第２の期間は、該第１の期間後の、該ＩＬ−２またはその生物学的に活性な改変体のより低い１週間の総用量が、該被検体に対して投与されるために処方される期間である、組成物または組合せ。
【請求項７３】
前記ＩＬ−２またはその生物学的に活性な改変体の第１の用量は、前記アンタゴニスト抗ＣＤ４０抗体またはその抗原結合フラグメントの第１の用量を投与する前に、前記被検体に対して投与されるために処方される、請求項７２に記載の組成物または組合せ。
【請求項７４】
前記ＩＬ−２またはその生物学的に活性な改変体の前記第１の用量の前記投与は、前記アンタゴニスト抗ＣＤ４０抗体またはその抗原結合フラグメントの前記第１の用量を前記被検体に対して投与する前、最長１ヶ月間までである、請求項７３に記載の組成物または組合せ。
【請求項７５】
前記ＩＬ−２またはその生物学的に活性な改変体の前記第１の用量の前記投与は、前記アンタゴニスト抗ＣＤ４０抗体またはその抗原結合フラグメントの前記第１の用量を前記被検体に対して投与する前、１週間である、請求項７４に記載の組成物または組合せ。
【請求項７６】
前記ＩＬ−２またはその生物学的に活性な改変体の第１の用量は、前記アンタゴニスト抗ＣＤ４０抗体またはその抗原結合フラグメントの第１の用量と同時に前記被検体に投与されるために処方される、請求項７２に記載の組成物または組合せ。
【請求項７７】
前記ＩＬ−２またはその生物学的に活性な改変体の第１の用量の被験体に対する投与は、前記アンタゴニスト抗ＣＤ４０抗体またはその抗原結合フラグメントの第１の用量の被験体に対する投与後、１週間である、請求項７２に記載の組成物または組合せ。
【請求項７８】
前記アンタゴニスト抗ＣＤ４０抗体またはその抗原結合フラグメントの前記治療有効量は、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約３０．０ｍｇ／ｋｇの範囲である、請求項７２に記載の組成物または組合せ。
【請求項７９】
前記２つのレベルのＩＬ−２投薬レジメンは、合わせて４週間〜１６週間の持続期間を有する、請求項７２に記載の組成物または組合せ。
【請求項８０】
前記２つのレベルのＩＬ−２投薬レジメンの前記第１の期間は、前記合わせて４週間〜１６週間の持続期間の内に少なくとも１週間の持続期間を有する、請求項７９に記載の組成物または組合せ。
【請求項８１】
ＩＬ−２の前記２つのレベルの投薬レジメンの前記第１の期間は、４週間〜１６週間の前記合わせた持続期間の半分である持続期間を有する、請求項７９に記載の組成物または組合せ。
【請求項８２】
請求項７２に記載の組成物または組合せであって、前記ＩＬ−２またはその生物学的に活性な改変体の前記のより高い１週間の総用量は、単回投与として投与されるために処方されるか、または１週間に２回投与の投与計画、１週間に３回投与の投与計画、１週間に４回投与の投与計画、１週間に５回投与の投与計画、１週間に６回投与の投与計画、または１週間に７回投与の投与計画にしたがって投与されるために処方される等用量の第１の系列に分割され、そして前記ＩＬ−２またはその生物学的に活性な改変体の前記のより低い１週間の総用量は、単回投与として投与されるために処方されるか、または１週間に２回投与の投与計画、１週間に３回投与の投与計画、１週間に４回投与の投与計画、１週間に５回投与の投与計画、１週間に６回投与の投与計画、または１週間に７回投与の投与計画にしたがって投与されるために処方される等用量の第２の系列に分割される、組成物または組合せ。
【請求項８３】
前記ＩＬ−２またはその生物学的に活性な改変体は、静脈内、筋肉内、および皮下からなる群より選択される経路によって投与されるために処方される、請求項８２に記載の組成物または組合せ。
【請求項８４】
前記等用量の第１の系列は、１週間に３回投与の投与計画に従って投与されるために処方され、そして前記等用量の第２の系列は、１週間に３回投与の投与計画にしたがって投与されるために処方される、請求項８３に記載の組成物または組合せ。
【請求項８５】
請求項７２に記載の組成物または組合せであって、ここで：
ａ）前記ＩＬ−２またはその生物学的に活性な改変体のより高い１週間の総用量は、同じ経路および同じ投与計画によって投与される参照ＩＬ−２標準のより高い１週間の総用量に相当する量であり、該参照ＩＬ−２標準のより高い１週間の総用量は、約１８３４μｇ（３０．０ＭＩＵ）〜約３３００μｇ（５４．０ＭＩＵ）の範囲であり、該ＩＬ−２またはその生物学的に活性な改変体の該より高い１週間の総用量は、参照ＩＬ−２標準の該より高い１週間の総用量によって提供されるナチュラルキラー（ＮＫ）細胞活性の、少なくとも７０％を提供し；
ｂ）前記ＩＬ−２またはその生物学的に活性な改変体のより低い１週間の総用量は、同じ経路および同じ投与計画によって投与される参照ＩＬ−２標準のより低い１週間の総用量に相当する量であり、該参照ＩＬ−２標準のより低い１週間の総用量は、約１１００μｇ（１８．０ＭＩＵ）〜約２３８４μｇ（３９．０ＭＩＵ）の範囲であり、該ＩＬ−２またはその生物学的に活性な改変体の該より低い１週間の総用量は、該参照ＩＬ−２標準の該より低い１週間の総用量によって提供されるナチュラルキラー（ＮＫ）細胞活性の、少なくとも７０％を提供し；そして
ｃ）該ＩＬ−２またはその生物学的に活性な改変体のより低い１週間の総用量は、該ＩＬ−２またはその生物学的に活性な改変体のより高い１週間の総用量よりも低い、
組成物または組合せ。
【請求項８６】
前記参照ＩＬ−２標準のより高い１週間の総用量は、１８３４μｇ（３０．０ＭＩＵ）〜２５６７μｇ（４２．０ＭＩＵ）であり、そして前記参照ＩＬ−２標準のより低い１週間の総用量は、１１００μｇ（１８．０ＭＩＵ）〜１８３４μｇ（３０．０ＭＩＵ）である、請求項８５に記載の組成物または組合せ。
【請求項８７】
請求項８６に記載の組成物または組合せであって、前記参照ＩＬ−２標準のより高い１週間の総用量は、２５６７μｇ（４２．０ＭＩＵ）であり、そして前記参照ＩＬ−２標準のより低い１週間の総用量は、約１８３４μｇ（３０．０ＭＩＵ）であり、そして該参照ＩＬ−２標準のより高い１週間の総用量および該参照ＩＬ−２標準のより低い１週間の総用量はそれぞれ、１週間に３回投与の投与計画にしたがって投与されるために処方される３つの等用量に分割される、組成物または組合せ。
【請求項８８】
請求項７２に記載の組成物または組合せであって、該組成物または組合せは、前記２つのレベルのＩＬ−２投薬レジメン中に中断をさらに包含し、該中断は、該２つのレベルのＩＬ−２投薬レジメンの前記第１の期間と該２つのレベルのＩＬ−２投薬レジメンの前記第２の期間との間に、前記ＩＬ−２またはその生物学的に活性な改変体を投与しない期間を含む、組成物または組合せ。
【請求項８９】
前記中断は、約１週間〜約４週間の持続期間を有する、請求項８８に記載の組成物または組合せ。
【請求項９０】
請求項７２に記載の組成物または組合せであって、前記処置期間は、前記２つのレベルのＩＬ−２投薬レジメンの第１のサイクルの完了後または該２つのレベルのＩＬ−２投薬レジメンの任意のその後のサイクルの完了後約１週間〜約４週間で開始される、該２つのレベルのＩＬ−２投薬レジメンの１つ以上のその後のサイクルを含み、ここで前記アンタゴニスト抗ＣＤ４０抗体またはその抗原結合フラグメントの前記毎週の投与は、該処置期間全体にわたって継続される、組成物または組合せ。
【請求項９１】
請求項９０に記載の組成物または組合せであって、前記２つのレベルのＩＬ−２投薬レジメンの少なくとも１つのサイクルは、該２つのレベルのＩＬ−２投薬レジメン中に中断を含み、該中断は、該中断を含む該２つのレベルのＩＬ−２投薬レジメンの任意の所定のサイクルの、前記第１の期間と前記第２の期間との間に、該ＩＬ−２またはその生物学的に活性な改変体を投与しない期間を含む、組成物または組合せ。
【請求項９２】
前記抗ＣＤ４０抗体またはその抗原結合フラグメントは、静脈内に投与されるか、または皮下に投与される、請求項１〜請求項９１のいずれか１項に記載の組成物または組合せ。