(57)【要約】  本開示は創薬の試みのための研究ツールとして有用である、ヘテロアリール部分を含む新規大環状化合物およびそのライブラリに関する。本開示はまた、これらの化合物およびライブラリを調製する方法、ならびに、例えばハイスループットスクリーニングにおいて、これらのライブラリを使用する方法に関する。特に、これらのライブラリは、既存の、および新たに同定された薬理学的に関連する標的、例えば、Ｇタンパク質共役受容体、核内受容体、酵素、イオンチャネル、トランスポーター、転写因子、タンパク質−タンパク質相互作用および核酸−タンパク質相互作用での生理活性の評価のために有用である。そういうものとして、これらのライブラリは、ある範囲の医学的状態の治療および防止のための新規医薬品の探索に適用することができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）の化合物およびその塩からなる群より選択される少なくとも２つの大環状化合物を含むライブラリ：
【化１】
2019501188.tif 000262
式中：
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｑ６、Ｑ７、Ｑ８およびＱ９は、ＣＨ２またはＣ＝Ｏからなる群より独立して選択され、ここで、式（Ｉｄ）では、Ｑ４、Ｑ５およびＱ６の少なくとも１つはＣＨ２であり、式（Ｉｅ）では、Ｑ７、Ｑ８およびＱ９の少なくとも１つはＣＨ２であり；
Ｘ１、Ｘ５、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、Ｘ１５、Ｘ１７、Ｘ１８およびＸ１９は、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｑ６、Ｑ７、Ｑ８およびＱ９がそれぞれ、Ｃ＝Ｏである場合、ＯおよびＮＲ２０ａからなる群より独立して選択され、ここで、Ｒ２０ａは、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、スルホニルおよびヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、グアニジノ、Ｃ３−Ｃ１４シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
Ｘ１、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、Ｘ１５、Ｘ１７、Ｘ１８またはＸ１９がＮＲ２０ａである場合、Ｘ１、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、Ｘ１５、Ｘ１７、Ｘ１８およびＸ１９はまた、それぞれ、Ｒ１、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９と共に、任意で置換された４、５、６または７員環を形成することができ；
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｑ６、Ｑ７、Ｑ８およびＱ９がＣＨ２である場合、Ｘ１、Ｘ５、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、Ｘ１５、Ｘ１７、Ｘ１８およびＸ１９はまた、それぞれ、Ｓ（Ｏ）ｑ１およびＮＲ２０ｂからなる群より独立して選択することができ、ここで、ｑ１は０−２であり；およびＲ２０ｂは、ホルミル、アシル、アミノアシル、アミド、アミジノ、カルボキシアルキル、カルボキシアリールおよびスルホンアミドからなる群より選択され、およびそのＸ５はまたＮとすることができ、ならびに、Ｂと共に、任意で置換された４、５、６または７員環を形成することができ；
Ｘ２、Ｘ３、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１１およびＸ１６は、ＯおよびＮＲ２１からなる群より独立して選択され、ここで、Ｒ２１は、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、スルホニルおよびヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、グアニジノ、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され、Ｘ２、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９またはＸ１６がＮＲ２１である場合、Ｘ２、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１６はまた、それぞれ、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０およびＲ１６と共に、任意で置換された４、５、６または７員環を形成することができ、Ｘ３およびＸ８はまた、独立してＮとすることができ、ならびに、それぞれ、ＡおよびＤと共に、任意で置換された４、５、６または７員環を形成することができ；
Ｘ４、Ｘ６およびＸ１０は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ２およびＮＲ２２からなる群より独立して選択され、ここで、ｑ２は０−２であり、およびＲ２２は、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、ホルミル、アシル、アミノアシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、グアニジノ、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され、Ｘ４またはＸ６がＮＲ２２である場合、Ｘ４およびＸ６はまた、それぞれ、Ｒ４およびＲ５と共に、任意で置換された４、５、６または７員環を形成することができ；
Ｚ１、Ｚ３、Ｚ５、Ｚ７およびＺ９は、Ｏ、ＳおよびＮＲ２３からなる群より独立して選択され、ここで、Ｒ２３は、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、ホルミル、アシル、アミノアシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびＣ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリール、またはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルからなる群より選択され；
Ｚ２、Ｚ４、Ｚ６、Ｚ８およびＺ１０は、Ｎ、Ｎ＋−Ｏ−およびＣＲ２４からなる群より独立して選択され、ここで、Ｒ２４は、水素、ハロゲン、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリールおよびＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、下記からなる群より独立して選択され：
【化２】
2019501188.tif 000263
ここで、（＃）は、その基の、前記構造の残りへの結合部位を示し；ｐ１、ｐ２、ｐ３、ｐ４およびｐ５は独立して０−５であり；ｐ６およびｐ７は独立して０−６であり；
Ｗ１は、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、ホルミル、アシル、アミノアシル、アミド、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびＣ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルからなる群より選択され；
Ｗ２は、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、アシル、アミノアシルおよびＣ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルからなる群より選択され；
Ｗ３およびＷ８は、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリールおよびＣ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｗ４は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびメチルからなる群より選択され；
Ｗ５は、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、ホルミル、アシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびＣ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルからなる群より選択され；
Ｗ６は、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、アシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミドおよびスルホニルからなる群より選択され；ならびに
Ｗ７は、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、スルホニルおよびＣ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルからなる群より選択され；
ここで、Ｘ１、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、Ｘ１５、Ｘ１７、Ｘ１８またはＸ１９がＮＲ２０ａである場合、Ｒ１、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９はまた、ＮＲ２０ａと共に、任意で置換された４、５、６または７員環を形成することができ；
ここで、Ｘ２、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９またはＸ１６が、それぞれ、ＮＲ２１である場合、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０およびＲ１６はまた、ＮＲ２１と共に、任意で置換された４、５、６または７員環を形成することができ、
ここで、Ｘ４またはＸ６が、それぞれ、ＮＲ２２である場合、Ｒ４およびＲ５はまた、ＮＲ２２と共に、任意で置換された４、５、６または７員環を形成することができ；
Ｒ３、Ｒ８およびＲ１２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ６−Ｃ１５アリールからなる群より独立して選択され；ならびに
Ａ、ＢおよびＤは、下記からなる群より独立して選択され：
（Ｘ）−（ＣＨ２）ｎ１ａ−（Ｃ）、（Ｘ）−（ＣＨ２）ｎ１ｂ−Ｘ２０−（ＣＨ２）ｎ１ｃ−（Ｃ）、
【化３】
2019501188.tif 000264
Ｘ３、Ｘ５、またはＸ８がＮである場合；Ａ、ＢおよびＤはまた、それぞれ、下記からなる群より独立して選択することができ：
【化４】
2019501188.tif 000265
ここで、ｎ１ａは０−５であり；ｎ１ｂおよびｎ１ｃは独立して１−３であり；ｎ２、ｎ３、ｎ４、ｎ５、ｎ６、ｎ７、ｎ１０およびｎ１３は独立して０−４であり；ｎ８、ｎ９、ｎ１１およびｎ１２は独立して０−４であり、ここで、ｎ８とｎ９の和は少なくとも２であり、ｎ１１とｎ１２の和は少なくとも２であり；
Ｘ２０は、Ｏ、ＮＲ２６、ＣＨ＝ＣＨおよびＣ≡Ｃからなる群より選択され、ここで、Ｒ２６は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アシルおよびスルホニルからなる群より選択され；
Ｘ２１、Ｘ２２、Ｘ２３、Ｘ２４、Ｘ２５およびＸ２６は、（ＣＨ２）ｍ１、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ３およびＮＲ２７からなる群より独立して選択され、ここで、ｍ１は０−４であり、ｑ３は０−２であり、およびＲ２７は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アシルおよびスルホニルからなる群より選択され；
Ｚ１１、Ｚ１２、Ｚ１３、Ｚ１４、Ｚ１５、Ｚ１６、Ｚ１７、Ｚ１８、Ｚ１９、Ｚ２０、Ｚ２１およびＺ２２は、Ｎ、Ｎ＋−Ｏ−およびＣＲ２８からなる群より独立して選択され、ここで、Ｒ２８は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミド、アミジノ、グアニジノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、Ｚ１１、Ｚ１２、Ｚ１３およびＺ１４の群では、その群内の３つ以下はＮであり；ここで、Ｚ１５、Ｚ１６、Ｚ１７およびＺ１８の群では、その群内の３つ以下はＮであり；ならびにここで、Ｚ１９、Ｚ２０、Ｚ２１およびＺ２２の群では、その群内の３つ以下はＮであり；ならびに
（Ｘ）は、Ａについては式（Ｉａ）のＸ３への、Ｂについては式（Ｉｂ）のＸ５への、およびＤについては式（Ｉｃ）のＸ１１への１つまたは複数の結合部位を示し、（Ｃ）は、Ａについては式（Ｉａ）のＣＨＲ３への、Ｂについては式（Ｉｂ）のＣＨＲ８への、およびＤについては式（Ｉｃ）のＣＨＲ１２への結合部位を示す。
【請求項２】
Ａ、ＢおよびＤは、下記からなる群より独立して選択される、請求項１に記載のライブラリ：
【化５】
2019501188.tif 000266
式中、（Ｘ）は、Ａについては式（Ｉａ）のＸ３への、Ｂについては式（Ｉｂ）のＸ５への、およびＤについては式（Ｉｃ）のＸ１１への結合部位を示し、（Ｃ）は、Ａについては式（Ｉａ）のＣＨＲ３への、Ｂについては式（Ｉｂ）のＣＨＲ８への、およびＤについては式（Ｉｃ）のＣＨＲ１２への結合部位を示す。
【請求項３】
Ｚ１、Ｚ３、Ｚ５、Ｚ７およびＺ９は、ＯおよびＳからなる群より独立して選択され；ならびにＺ２、Ｚ４、Ｚ６、Ｚ８およびＺ１０はＣＨである、請求項１に記載のライブラリ。
【請求項４】
Ｚ１１、Ｚ１２、Ｚ１３、Ｚ１４、Ｚ１５、Ｚ１６、Ｚ１７、Ｚ１８、Ｚ１９、Ｚ２０、Ｚ２１およびＺ２２は、独立してＣＲ２７であり、ならびにＲ２７は、水素およびハロゲンからなる群より選択される、請求項１に記載のライブラリ。
【請求項５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、下記からなる群より独立して選択される、請求項１に記載のライブラリ：
【化６】
2019501188.tif 000267
式中、（＃）は、その基の、前記構造の残りへの結合部位を示す。
【請求項６】
Ｒ３、Ｒ８およびＲ１２は、水素、メチルおよびフェニルからなる群より独立して選択される、請求項１に記載のライブラリ。
【請求項７】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、Ｘ１５、Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ１８およびＸ１９は、ＮＨおよびＮＣＨ３からなる群より独立して選択される、請求項１に記載のライブラリ。
【請求項８】
Ｘ２１、Ｘ２２、Ｘ２３、Ｘ２４、Ｘ２５およびＸ２６は、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、Ｏ、ＮＨおよびＮＣＨ３からなる群より独立して選択される、請求項１に記載のライブラリ。
【請求項９】
前記少なくとも２つの大環状化合物は、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）および式（Ｉｅ）からなる群より選択されるたった１つの式から選ばれる、請求項１〜８のいずれか一項に記載のライブラリ。
【請求項１０】
前記少なくとも２つの大環状化合物は、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）および式（Ｉｅ）からなる群より選択される少なくとも２つの異なる式から選ばれる、請求項１〜８のいずれか一項に記載のライブラリ。
【請求項１１】
２〜２５の大環状化合物を含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載のライブラリ。
【請求項１２】
２５〜２５０の大環状化合物を含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載のライブラリ。
【請求項１３】
２５０〜１，０００の大環状化合物を含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載のライブラリ。
【請求項１４】
１，０００〜１０，０００の大環状化合物を含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載のライブラリ。
【請求項１５】
１０，０００を超える大環状化合物を含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載のライブラリ。
【請求項１６】
構造１−１３３４を有するものから選択される大環状化合物を含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載のライブラリ。
【請求項１７】
構造１３３５−１４６７を有するものから選択される大環状化合物を含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載のライブラリ。
【請求項１８】
個々の大環状化合物として合成される、請求項１〜１７のいずれか一項に記載のライブラリ。
【請求項１９】
少なくとも２つの大環状化合物の混合物として合成される、請求項１〜１７のいずれか一項に記載のライブラリ。
【請求項２０】
前記大環状化合物は、未溶解固体、シロップまたは油として提供される、請求項１〜１７のいずれか一項に記載のライブラリ。
【請求項２１】
前記大環状化合物は、有機溶媒、水または緩衝液系に溶解されて提供される、請求項１〜１７のいずれか一項に記載のライブラリ。
【請求項２２】
前記大環状化合物は、ＤＭＳＯに溶解されて提供される、請求項１〜１７のいずれか一項に記載のライブラリ。
【請求項２３】
前記大環状化合物は、０．００１−１００ｍＭのＤＭＳＯ溶液として提供される、請求項２２に記載のライブラリ。
【請求項２４】
前記大環状化合物は、０．０１−１０ｍＭのＤＭＳＯ溶液として提供される、請求項２２に記載のライブラリ。
【請求項２５】
少なくとも１つの多試料ホルダーにおいて配列される、請求項１〜２４のいずれか一項に記載のライブラリ。
【請求項２６】
前記少なくとも１つの多試料ホルダーは、９６、３８４、１５３６、３４５６、６１４４もしくは９６００ウェルを含むマイクロタイタープレートまたは小型チップである、請求項２５に記載のライブラリ。
【請求項２７】
前記化合物は、前記少なくとも１つの多試料ホルダーの各試料中の個々の化合物として分配される、請求項２５に記載のライブラリ。
【請求項２８】
前記化合物は、前記少なくとも１つの多試料ホルダーの各試料中の１を超える化合物として分配される、請求項２５に記載のライブラリ。
【請求項２９】
請求項１〜２４のいずれか一項に記載のライブラリ；ならびに
少なくとも１つの多試料ホルダー
を含むキット。
【請求項３０】
前記少なくとも１つの多試料ホルダーは、９６、３８４、１５３６、３４５６、６１４４もしくは９６００ウェルを含むマイクロタイタープレートまたは小型チップである、請求項２９に記載のキット。
【請求項３１】
前記化合物は、前記少なくとも１つの多試料ホルダーの各試料中の個々の化合物として分配される、請求項２９に記載のキット。
【請求項３２】
前記化合物は、前記少なくとも１つの多試料ホルダーの各試料中の１を超える化合物として分配される、請求項２９に記載のライブラリ。
【請求項３３】
請求項１に記載の式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、または式（Ｉｅ）により表される大環状化合物、またはその塩。
【請求項３４】
構造１−１３３４および薬学的に許容される塩からなる群より選択される、請求項３３に記載の大環状化合物。
【請求項３５】
構造１３３５−１４６７および薬学的に許容される塩からなる群より選択される、請求項３３に記載の大環状化合物。
【請求項３６】
生物学的標的を調節する化合物の同定のための、請求項１〜２８のいずれか一項に記載のライブラリまたは請求項３３、３４または３５に記載の少なくとも１つの化合物の使用。
【請求項３７】
前記同定は、ハイスループット様式で実施される、請求項３６に記載の使用。
【請求項３８】
前記生物学的標的は、酵素、Ｇタンパク質共役受容体、核内受容体、イオンチャネル、トランスポーター、転写因子、タンパク質−タンパク質相互作用または核酸−タンパク質相互作用である、請求項３６または３７に記載の使用。
【請求項３９】
前記調節はアゴニズム、拮抗作用、活性化、阻害または受容体逆活性化作用である、請求項３６、３７または３８に記載の使用。
【請求項４０】
生物学的標的を調節する化合物の同定において使用するための、請求項１〜２８のいずれか一項に記載のライブラリまたは請求項３３、３４または３５に記載の少なくとも１つの化合物。
【請求項４１】
前記同定は、ハイスループット様式で実施される、請求項４０に記載のライブラリ。
【請求項４２】
前記生物学的標的は、酵素、Ｇタンパク質共役受容体、核内受容体、イオンチャネル、トランスポーター、転写因子、タンパク質−タンパク質相互作用または核酸−タンパク質相互作用である、請求項４０または４１に記載のライブラリ。
【請求項４３】
前記調節は、アゴニズム、拮抗作用、活性化、阻害または受容体逆活性化作用である、請求項４０、４１または４２に記載のライブラリ。
【請求項４４】
請求項１〜２８のいずれか一項に記載のライブラリまたは請求項３３、３４または３５に記載の少なくとも１つの化合物の前記化合物を生物学的標的と接触させ、前記生物学的標的を調節する化合物の同定を得ることを含む、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の前記ライブラリまたは請求項３３、３４または３５に記載の前記少なくとも１つの化合物を使用する方法。
【請求項４５】
前記同定は、ハイスループット様式で実施される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記生物学的標的は、酵素、Ｇタンパク質共役受容体、核内受容体、イオンチャネル、トランスポーター、転写因子、タンパク質−タンパク質相互作用または核酸−タンパク質相互作用である、請求項４４または４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記調節は、アゴニズム、拮抗作用、活性化、阻害または受容体逆活性化作用である、請求項４４、４５または４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記方法は、エクスビボで実施される、請求項４４〜４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
前記方法は、インビトロで実施される、請求項４４〜４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
個々の多官能性、保護ビルディングブロックの合成；
３〜６のビルディングブロックの逐次様式での、反応性官能基の選択的脱保護、続いて付着のサイクルを用いた構築であって、前記ビルディングブロックの１つはオキサゾール、チアゾールまたはイミダゾール環を含む、構築；
前記構築されたビルディングブロック構造の２つの反応性官能基の選択的脱保護、続いて環化；
前記環化生成物からの残りの保護基全ての除去；ならびに
任意で、精製
を含む、請求項１〜２８のいずれか一項に記載のライブラリを調製するプロセス。
【請求項５１】
前記最終大環状分子化合物の、スクリーニングに好適な形式への分配をさらに含む、請求項５０に記載のプロセス。
【請求項５２】
前記ビルディングブロックの構築は、固相上で実施される、請求項５０または５１に記載のプロセス。
【請求項５３】
各個々のビルディングブロックの前記付着は、アミド結合形成、還元的アミノ化、光延反応およびその変形、ならびに求核置換から独立して選択される反応を用いて実施される、請求項５０、５１または５２に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は２０１５年９月２４日に出願された米国特許出願第６２／２２２，９９５号に対し優先権を主張する。
開示の分野
本文書は医薬品化学の分野に関する。より特定的には、これは、創薬の試みのための研究ツールとして有用である、ヘテロアリール部分を含む新規大環状化合物およびそのライブラリに関する。本開示はまた、これらの化合物およびライブラリを調製する方法、および、例えばハイスループットスクリーニングにおいて、これらのライブラリを使用する方法に関する。特に、これらのライブラリは、既存の、および新たに同定された薬理学的に関連する標的、例えば、Ｇタンパク質共役受容体、核内受容体、酵素、イオンチャネル、トランスポーター、転写因子、タンパク質−タンパク質相互作用および核酸−タンパク質相互作用での生理活性の評価に有用である。そういうものとして、これらのライブラリは、ある範囲の医学的状態の治療および防止のための新規医薬品のための探索に適用することができる。
【背景技術】
【０００２】
１９９０年代におけるその開始から、化学化合物ライブラリのハイスループットスクリーニング（ＨＴＳ）が創薬プロセスの必須部分となっており、多くのリード分子、臨床候補および市販医薬品の生成に成功している（Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ．  Ｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｌ．  ２００１，  ５，  ２７３−２８４；  Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ．  Ｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｌ．  ２００３，  ７，  ３０８-３２５；  Ｊ．  Ｂｉｏｍｏｌ．  Ｓｃｒｅｅｎ．  ２００６，  １１，  ８６４−８６９；  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．  Ｔｏｄａｙ  ２００６，  １１，  ２７７−２７９；  Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．  ２０１１，  １０，  １８８−１９５）。しかしながら、ＨＴＳのための分子の現在のコレクションはしばしば、公知の医薬品に関連する化合物により過剰となっており、化学的多様性を拡大し、スクリーニングコレクションの内容を改善することが引き続き必要とされている（Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ．  Ｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｌ．  ２０１０，  １４，  ２８９-２９８；  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．  Ｔｏｄａｙ  ２０１３，  １８，  ２９８−３０４）。実際、ＨＴＳのために使用されるライブラリコレクションにおいて利用できる分子構造の多様性は、劇的に改善される必要があるエリアとして同定されている（Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ．  Ｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｌ．  ２０１０，  １４，  ２８９−２９８；  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ２００９，  ７８，  ２１７−２２３；  Ｃｕｒｒ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２００９，  １６，  ４３７４−４３８１）。スクリーニングライブラリを構築する時の最初の努力は、主として化合物の数に焦点が当てられたが、その焦点は、より高品質の分子を提供することにシフトしており（Ｆｕｔ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２０１４，  ６，  ４９７−５０２）、これにより、「ケミカルスペース」のより完全なサンプリングが可能になっている。幸運にも、このスペースの推定される果てしない広がりが与えられると（Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｆｏ．  Ｍｏｄｅｌ．  ２００７，  ４７，  ３４２−３５３）、望ましい生物活性について、新規または未開の化合物クラスを見出し、調査するための著しい機会が存在する。
【０００３】
さらなる考慮として、ＨＴＳは伝統的に、調べられる標的の型によって成功率がかなり変動し、ある一定の標的クラスが、特に挑戦的であるとして同定され、例えばタンパク質−タンパク質相互作用（ＰＰＩ）である。そのような困難な標的に対処するために、より広い範囲の化合物および化学種が調査される必要がある。ゲノミクスおよびプロテオミクスにおける進歩により、多数の新規の可能性のある薬理学的標的の同定および特徴付けにつながると共に、この状況は悪化しており（Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．  ２００２，  １，  ７２７-７３０；  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．  Ｔｏｄａｙ  ２００５，  １０，  １６０７−１６１０；  Ｎａｔ．  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．  ２００６，  ２４，  ８０５−８１５）、それらの多くはこれらの困難なクラスに入る。
【０００４】
最近では、大環状分子は、これらのより困難な標的に適している特性を有する、未開のクラスの生物学的に関連した合成分子として同定されている（Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．  ２００８，  ７，  ６０８−６２４；  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２０１１，  ５４，  １９６１−２００４；  Ｆｕｔ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２０１２，  ４，  １４０９−１４３８；  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ２０１３，  １８，  ６２３０−６２６８；  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２０１４，  ５７，  ２７８−２９５；  Ｃｕｒｒ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｄｅｓｉｇｎ  ２０１６，  ２２，  ４０８６−４０９３）。そのような構造は天然産物では広く行き渡っているが、合成到達性のかなりの難関により、今日まで、スクリーニングコレクションにおいてそれらの存在は制限されてきた。
【０００５】
大環状分子への関心は一部には、従来の小分子とタンパク質、ヌクレオチドおよび抗体などの生体分子の間のギャップを埋めるそれらの能力に起因する。それらは、これらの２つのブロードなクラス間の中間ケミカルスペースを満たすと考えられるが、各々の好ましい特徴を有する：製造および製剤の容易さを伴う生体分子の高い効力および並外れた選択性、有利な薬物様特性および小分子の魅力的な商品原価。よって、大環状分子は、既存のスクリーニングコレクションが有効であると証明されていない標的に対処する新規アプローチを提供する。
【０００６】
実際、大環状分子はかなりコンパクトな構造フレームワーク内で高密度官能性を示すが、依然としてＰＰＩおよび他の困難な標的にしばしば存在する異種結合部位での相互作用を可能にする十分大きな位相的表面積を占めている。加えて、大環状分子は規定された立体構造を有し、それは、相互作用する官能性を３次元空間の適切な領域に予め組織化することができ、よって、初期ヒットであっても、高い選択性および効力の達成が可能になる。興味深いことに、ライブラリの設計における空間または形状多様性は、ブロードな生物活性のための重要な因子として同定されている（Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｆｏ．  Ｃｏｍｐｕｔ．  Ｓｃｉ．  ２００３，  ４３，  ９８７−１００３）。
【０００７】
合成および生合成起源両方の環状ペプチドライブラリが調製され、多少深いところまで研究されている（Ｊ．  Ｃｏｍｐｕｔ．  Ａｉｄｅｄ．  Ｍｏｌ．  Ｄｅｓ．  ２００２，  １６，  ４１５−４３０；  Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ．  Ｓｔｒｕｃｔ．  Ｂｉｏｌ．  ２０１３，  ２３，  ５７１−５８０）が、大環状非ペプチド性または半ペプチド性構造のライブラリは構築するにはより問題のあるままであり、それらの生理活性はなおざりにしか調査されていない（Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２０１１，  ５４，  １９６１−２００４；  Ｍａｃｒｏｃｙｃｌｅｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，  Ｊ．  Ｌｅｖｉｎ，  ｅｄ．，  ＲＳＣ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，  ２０１５，  ｐｐ  ３９８−４８６，  ＩＳＢＮ  ９７８−１−８４９７３−７０１−２）。
【０００８】
チアゾール、オキサゾールおよび、より程度は低いが、イミダゾールは、天然産物、特に海洋起源のものの一般的な構造的特徴であることが見出された（Ｍａｒｉｎｅ  Ｄｒｕｇｓ．  ２０１０，  ８，  ２７５５−２７８０；  Ｎａｔ．  Ｐｒｏｄ．  Ｒｅｐ．  ２０１１，  ２８，  １１４３−１１９１；  Ｎａｔ．  Ｐｒｏｄ．  Ｒｅｐ．  ２０１３，  ３０，  ８６９−９１５）。実のところ、多くのそのような生成物は複数のアゾール環を含む。加えて、チアゾール環を含む化合物は、著しい薬理学的および治療的影響を有することが見出された（Ｃｕｒｒ．  Ｔｏｐ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２０１６，  １６，  ２８４  −２８６２）。さらに、イミダゾール環（一部には天然アミノ酸ヒスチジン中でのその存在に由来する）は、その塩基性および芳香族性特徴の特有の組み合わせのために、多くの生物学的相互作用において極めて重要な役割を果たす（Ｃｕｒｒ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２００６，  １３，  １−２３；  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｓ．  ２０１１，  ２０，  １１１９−１１４０）。
【０００９】
しかしながら、これらのヘテロ芳香族成分の合成大環状分子およびライブラリの環バックボーン中への組み入れ、ならびに得られた分子についての生理活性の評価は、広く調査されていない（Ｏｒｇ．  Ｌｅｔｔ．  ２００３，  ５，  ４５６７-４５７０；  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２００９，  ５２，  ７０１４-７０２８；  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ２０１０，  ７５，  ７９３９−７９４１；  Ｉｎｔｌ．  Ｐａｔ．  Ａｐｐｌ．  Ｐｕｂｌ．  ＷＯ  ２０１２／０６２７７７号；  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２０１２，  ６８，  １０２９−１０５１；  Ｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｄｉｖｅｒｓ．  ２０１２，  ９，  ２４７３−２４８４；  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ２０１２，  ７７，  １１０７９-１１０９０；  Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｃ．  ２０１３，  １３，  ５３９−５４８；  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  ２０１３，  １１０，  Ｅ３７５３−Ｅ３７６０；  ＡＣＳ  Ｃｏｍｂ．  Ｓｃｉ．  ２０１４，  １６，  ７１−７７）。
【００１０】
よって、本開示の大環状化合物およびライブラリはこれらのヘテロアリール部分を含み、以前に知られているものから、明確な構造的足場を提供する。そのように、それらは、多種多様の疾患状態の防止または治療のための新規治療薬についての探索において有用である新規化合物およびライブラリに対する当技術分野における著しい必要性を満たす。
【発明の概要】
【００１１】
１つの態様によれば、本開示で規定される、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）および（Ｉｅ）ならびにそれらの塩の２つ以上の大環状化合物のライブラリが提供される。
【００１２】
別の態様によれば、二（２）〜一万（１０，０００）超の大環状化合物を含むライブラリが提供される。
【００１３】
他の態様によれば、個々の大環状化合物を含むライブラリおよび大環状化合物の混合物を含むライブラリが提供される。
【００１４】
さらなる態様によれば、そのようなライブラリは生物学的標的を調節する大環状化合物の同定に有用となり得ることが見出された。
【００１５】
さらに他の態様によれば、溶媒に溶解されたライブラリおよび１つ以上の多試料ホルダーに分配されたライブラリが提供される。
【００１６】
さらに別の態様によれば、本開示で規定されるライブラリおよび１つ以上の多試料ホルダーを含むキットが提供される。
【００１７】
さらなる態様によれば、本開示で規定される大環状化合物およびそれらの薬学的に許容される塩が提供される。
【００１８】
もう一つの態様によれば、本開示で規定される大環状化合物およびそのライブラリを調製するためのプロセスが提供される。
【００１９】
大環状化合物のそのようなライブラリは、ある範囲の疾患を治療または防止する新規治療薬のための創薬の試みにおいて研究ツールとして有用であることが見出された。
スキームの簡単な説明
本開示のさらなる特徴および利点は、説明の最後の数ページで見出されるスキームにおいて例として示される、特定の実施形態の下記説明からより容易に明らかになるであろう。
【００２０】
スキーム１は、本開示のライブラリのための大環状化合物の合成のための一般合成スキームを示す。
【００２１】
スキーム２は、本開示の式（Ｉｂ）の大環状化合物の代表的なライブラリのための合成スキームを示す。
【００２２】
スキーム３は、本開示の式（Ｉｃ）の大環状化合物の代表的なライブラリのための合成スキームを示す。
【００２３】
スキーム４は、本開示の式（Ｉａ）の大環状化合物の代表的なライブラリのための合成スキームを示す。
【００２４】
スキーム５は、本開示の式（Ｉｅ）の大環状化合物の代表的なライブラリのための合成スキームを示す。
【００２５】
スキーム６は、本開示の式（Ｉｅ）の大環状化合物の別の代表的なライブラリのための合成スキームを示す。
【００２６】
スキーム７は、本開示の式（Ｉｅ）の大環状化合物の第３の代表的なライブラリのための合成スキームを示す。
【００２７】
スキーム８は、本開示の式（Ｉｄ）の大環状化合物の代表的なライブラリのための合成スキームを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
発明者らは、ある範囲の疾患のための新規医薬品の発見のための研究ツールとして有用である、特定的にヘテロアリール成分を環骨格内に組み込んだ新規大環状化合物、およびそのライブラリを発見した。特に、それらはオキサゾール、チアゾールおよびイミダゾール環を含む。これらの化合物およびライブラリを調製するためのプロセスもまた開発されており、この開示の一部を成す。
【００２９】
よって、第１の態様では、本開示は式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）の化合物およびその塩からなる群より選択される少なくとも２つの大環状化合物を含むライブラリに関し：
【００３０】
【化１】
2019501188.tif 000002
【００３１】
式中：
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｑ６、Ｑ７、Ｑ８およびＱ８は、ＣＨ２またはＣ＝Ｏからなる群より独立して選択され、ここで、式（Ｉｄ）では、Ｑ４、Ｑ５およびＱ６の少なくとも１つはＣＨ２であり、式（Ｉｅ）では、Ｑ７、Ｑ８およびＱ９の少なくとも１つはＣＨ２であり；
Ｘ１、Ｘ５、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、Ｘ１５、Ｘ１７、Ｘ１８およびＸ１９は、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｑ６、Ｑ７、Ｑ８およびＱ９がそれぞれ、Ｃ＝Ｏである場合、ＯおよびＮＲ２０ａからなる群より独立して選択され、ここで、Ｒ２０ａは、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、スルホニルおよびヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、グアニジノ、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
Ｘ１、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、Ｘ１５、Ｘ１７、Ｘ１８またはＸ１９がＮＲ２０ａである場合、Ｘ１、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、Ｘ１５、Ｘ１７、Ｘ１８およびＸ１９はまた、それぞれ、Ｒ１、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９と共に、任意で置換された４、５、６または７員環を形成することができ；
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｑ６、Ｑ７、Ｑ８およびＱ９がＣＨ２である場合、Ｘ１、Ｘ５、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、Ｘ１５、Ｘ１７、Ｘ１８およびＸ１９はまた、それぞれ、Ｓ（Ｏ）ｑ１およびＮＲ２０ｂからなる群より独立して選択することができ、ここで、ｑ１は０−２であり；およびＲ２０ｂは、ホルミル、アシル、アミノアシル、アミド、アミジノ、カルボキシアルキル、カルボキシアリールおよびスルホンアミドからなる群より選択され、およびそのＸ５はまたＮとすることができ、Ｂと共に、任意で置換された４、５、６または７員環を形成することができ；
Ｘ２、Ｘ３、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１１およびＸ１６は、ＯおよびＮＲ２１からなる群より独立して選択され、ここで、Ｒ２１は、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、スルホニルおよびヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、グアニジノ、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され、Ｘ２、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９またはＸ１６がＮＲ２１である場合、Ｘ２、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１６はまた、それぞれ、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０およびＲ１６と共に、任意で置換された４、５、６または７員環を形成することができ、Ｘ３およびＸ８はまた、独立してＮとすることができ、それぞれ、ＡおよびＤと共に、任意で置換された４、５、６または７員環を形成することができ；
Ｘ４、Ｘ６およびＸ１０は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ２およびＮＲ２２からなる群より独立して選択され、ここで、ｑ２は０−２であり、およびＲ２２は、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、ホルミル、アシル、アミノアシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、グアニジノ、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され、Ｘ４またはＸ６がＮＲ２２である場合、Ｘ４およびＸ６はまた、それぞれ、Ｒ４およびＲ５と共に、任意で置換された４、５、６または７員環を形成することができ；
Ｚ１、Ｚ３、Ｚ５、Ｚ７およびＺ９は、Ｏ、ＳおよびＮＲ２３からなる群より独立して選択され、ここで、Ｒ２３は、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、ホルミル、アシル、アミノアシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびＣ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリール、またはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルからなる群より選択され；
Ｚ２、Ｚ４、Ｚ６、Ｚ８およびＺ１０は、Ｎ、Ｎ＋−Ｏ−およびＣＲ２４からなる群より独立して選択され、ここで、Ｒ２４は、水素、ハロゲン、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、下記からなる群より独立して選択され：
【００３２】
【化２】
2019501188.tif 000003
【００３３】
ここで、（＃）は、その基の、構造の残りへの結合部位を示し；ｐ１、ｐ２、ｐ３、ｐ４およびｐ５は独立して０−５であり；ｐ６およびｐ７は独立して０−６であり；
Ｗ１は、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、ホルミル、アシル、アミノアシル、アミド、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびＣ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルからなる群より選択され；
Ｗ２は、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、アシル、アミノアシルおよびＣ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルからなる群より選択され；
Ｗ３およびＷ８は、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリールおよびＣ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｗ４は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびメチルからなる群より選択され；
Ｗ５は、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、ホルミル、アシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびＣ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルからなる群より選択され；
Ｗ６は、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、アシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミドおよびスルホニルからなる群より選択され；ならびに
Ｗ７は、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリール、スルホニルおよびＣ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリールまたはＣ４−Ｃ１４ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルからなる群より選択され；
ここで、Ｘ１、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、Ｘ１５、Ｘ１７、Ｘ１８またはＸ１９がＮＲ２０ａである場合、Ｒ１、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９はまた、ＮＲ２０ａと共に、任意で置換された４、５、６または７員環を形成することができ、
ここで、Ｘ２、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９またはＸ１６が、それぞれ、ＮＲ２１である場合、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０およびＲ１６はまた、ＮＲ２１と共に、任意で置換された４、５、６または７員環を形成することができ、
ここで、Ｘ４またはＸ６が、それぞれ、ＮＲ２２である場合、Ｒ４およびＲ５はまた、ＮＲ２２と共に、任意で置換された４、５、６または７員環を形成することができ；
Ｒ３、Ｒ８およびＲ１２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ６−Ｃ１５アリールからなる群より独立して選択され；ならびに
Ａ、ＢおよびＤは、下記からなる群より独立して選択され：
（Ｘ）−（ＣＨ２）ｎ１ａ−（Ｃ）、（Ｘ）−（ＣＨ２）ｎ１ｂ−Ｘ２０−（ＣＨ２）ｎ１ｃ−（Ｃ）、
【００３４】
【化３】
2019501188.tif 000004
【００３５】
Ｘ３、Ｘ５、またはＸ８がＮである場合、Ａ、ＢおよびＤはまた、それぞれ、下記からなる群より独立して選択することができ：
【００３６】
【化４】
2019501188.tif 000005
【００３７】
ここで、ｎ１ａは０−５であり；ｎ１ｂおよびｎ１ｃは独立して１−３であり；ｎ２、ｎ３、ｎ４、ｎ５、ｎ６、ｎ７、ｎ１０およびｎ１３は独立して０−４であり；ｎ８、ｎ９、ｎ１１およびｎ１２は独立して０−４であり、ここで、ｎ８とｎ９の和は少なくとも２であり、ｎ１１とｎ１２の和は少なくとも２であり；
Ｘ２０はＯ、ＮＲ２６、ＣＨ＝ＣＨおよびＣ≡Ｃから選択され、ここで、Ｒ２６は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アシルおよびスルホニルからなる群より選択され；
Ｘ２１、Ｘ２２、Ｘ２３、Ｘ２４、Ｘ２５およびＸ２６は、（ＣＨ２）ｍ１、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ３およびＮＲ２７からなる群より独立して選択され、ここで、ｍ１は０−４であり、ｑ３は０−２であり、およびＲ２７は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アシルおよびスルホニルからなる群より選択され；
Ｚ１１、Ｚ１２、Ｚ１３、Ｚ１４、Ｚ１５、Ｚ１６、Ｚ１７、Ｚ１８、Ｚ１９、Ｚ２０、Ｚ２１およびＺ２２は、Ｎ、Ｎ＋−Ｏ−およびＣＲ２８からなる群より独立して選択され、ここで、Ｒ２８は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミド、アミジノ、グアニジノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１４複素環、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ４−Ｃ１４ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｚ１１、Ｚ１２、Ｚ１３およびＺ１４の群では、その群内の３つ以下はＮであり；ここで、Ｚ１５、Ｚ１６、Ｚ１７およびＺ１８の群では、その群内の３つ以下はＮであり；ならびにここで、Ｚ１９、Ｚ２０、Ｚ２１およびＺ２２の群では、その群内の３つ以下はＮであり；ならびに
（Ｘ）は、Ａについては式（Ｉａ）のＸ３への、Ｂについては式（Ｉｂ）のＸ５への、およびＤについては式（Ｉｃ）のＸ１１への１つまたは複数の結合部位を示し、（Ｃ）は、Ａについては式（Ｉａ）のＣＨＲ３への、Ｂについては式（Ｉｂ）のＣＨＲ８への、およびＤについては式（Ｉｃ）のＣＨＲ１２への結合部位を示す。
【００３８】
１つの実施形態では、本開示のライブラリは式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）および式（Ｉｅ）のたった１つ、前記式の２つ、前記式の３つ、前記式の４つまたは前記式の５つ全てから選択される少なくとも２つの大環状化合物から構成され得る。
【００３９】
さらなる実施形態では、本開示のライブラリはわずか二（２）〜一万（１０，０００）超のそのような大環状化合物を含み得る。
【００４０】
別の実施形態では、式（Ｉａ）中のＡ、式（Ｉｂ）中のＢおよび式（Ｉｃ）中のＤは、下記からなる群より独立して選択され：
【００４１】
【化５】
2019501188.tif 000006
【００４２】
ここで、（Ｘ）は、Ａについては式（Ｉａ）のＸ３への、Ｂについては式（Ｉｂ）のＸ５への、およびＤについては式（Ｉｃ）のＸ１１への結合部位を示し、（Ｃ）は、Ａについては式（Ｉａ）のＣＨＲ３への、Ｂについては式（Ｉｂ）のＣＨＲ８への、およびＤについては式（Ｉｃ）のＣＨＲ１２への結合部位を示す。
【００４３】
追加の実施形態では、Ｚ１、Ｚ３、Ｚ５、Ｚ７およびＺ９は、ＯおよびＳからなる群より独立して選択され；およびＺ２、Ｚ４、Ｚ６、Ｚ８およびＺ１０はＣＨである。
【００４４】
他の実施形態では、Ｚ１１、Ｚ１２、Ｚ１３、Ｚ１４、Ｚ１５、Ｚ１６、Ｚ１７、Ｚ１８、Ｚ１９、Ｚ２０、Ｚ２１およびＺ２２は独立してＣＲ２７であり、およびＲ２７は、水素またはハロゲンからなる群より選択される。
【００４５】
さらに追加的な実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、下記からなる群より独立して選択され：
【００４６】
【化６】
2019501188.tif 000007
【００４７】
ここで、（＃）は、その基の、構造の残りへの結合部位を示す。
【００４８】
さらに別の実施形態では、Ｒ３、Ｒ８およびＲ１２は、水素、メチルまたはフェニルからなる群より独立して選択される。
【００４９】
追加の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、Ｘ１５、Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ１８およびＸ１９はＮＨおよびＮＣＨ３からなる群より独立して選択される。
【００５０】
さらなる実施形態では、Ｘ２１、Ｘ２２、Ｘ２３、Ｘ２４、Ｘ２５およびＸ２６はＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、Ｏ、ＮＨおよびＮＣＨ３からなる群より独立して選択される。
【００５１】
追加の実施形態では、ライブラリは、本明細書で規定される構造１−１３３４を有するものから選択される大環状化合物から構成される。
【００５２】
さらに別の実施形態では、ライブラリは、本明細書で規定される構造１３３５−１４６７を有するものから選択される大環状化合物から構成される。
【００５３】
好ましい実施形態では、ライブラリは、本明細書で記載される技術を使用して、別々の個々の大環状化合物として合成することができる。
【００５４】
さらに別の実施形態では、ライブラリは少なくとも２つの大環状化合物の混合物として合成される。
【００５５】
さらなる実施形態では、ライブラリ内の大環状化合物は、それらが本開示で記載される調製方法から得られるように、固体（粉末、塩、結晶、アモルファス材料など）、シロップまたは油として提供される。
【００５６】
異なる実施形態では、ライブラリ内の大環状化合物は、適切な有機、水性または混合溶媒、溶媒系または緩衝液中に溶解して提供される。
【００５７】
好ましい実施形態では、ライブラリ内の大環状化合物を溶解させるのに使用される有機溶媒はＤＭＳＯである。ＤＭＳＯ中の化合物の得られた濃度は０．００１〜１００ｍＭであってもよい。
【００５８】
ライブラリの使用に関する一実施形態では、大環状化合物は、少なくとも１つの多試料ホルダー、例えばマイクロタイタープレートまたは小型チップ中に分配される。ほとんどの用途では、この分配は、ＨＴＳにおいて使用される自動化システムと適合性のアレイ形式で実施される。
【００５９】
関連する実施形態では、この分配は、少なくとも１つの多試料ホルダーの各試料中の単一の別々の化合物として、または少なくとも１つの多試料ホルダーの各試料中の混合物として実施され得る。
【００６０】
さらなる実施形態では、少なくとも１つの多試料ホルダーは、９６、３８４、１５３６、３４５６、６１４４または９６００ウェルを含むマイクロタイタープレートであり、それらは、典型的にはＨＴＳで使用されるサイズであるが、他のウェル数が特殊なアッセイまたは機器のために使用され得る。
【００６１】
別の態様では、本開示は本明細書で記載される大環状化合物のライブラリおよび少なくとも１つの多試料ホルダーを含むキットに関する。
【００６２】
一実施形態では、キット中の１つの多試料ホルダーは、９６、３８４、１５３６、３４５６、６１４４または９６００ウェルを含むマイクロタイタープレートまたは小型チップである。
【００６３】
他の実施形態では、キット中のライブラリは、少なくとも１つの多試料ホルダーの各試料中の個々の化合物としてまたは少なくとも１つの多試料ホルダーの各試料中の１を超える化合物として分配される。
【００６４】
追加の態様では、本開示は式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）および式（Ｉｅ）により表される大環状化合物ならびにその塩に関する。
【００６５】
特定の実施形態では、本開示で規定される構造１−１３３４を有する大環状化合物およびそれらの薬学的に許容される塩が提供される。
【００６６】
別の特定の実施形態では、本開示で規定される構造１３３５−１４６７を有する大環状化合物およびそれらの薬学的に許容される塩が提供される。
【００６７】
さらなる態様では、本開示は、ライブラリの化合物を前記標的と接触させることによる、生物学的標的を調節する特定の化合物の同定のために、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）および式（Ｉｅ）の大環状化合物ならびにそれらの塩のライブラリを使用する方法に関する。これは、ほとんどの場合、ＨＴＳアッセイを使用して実施されるが、低または中スループットアッセイにおいても実施され得る。本開示のライブラリはこれらのアッセイにおいて全体として、または一部分において試験され得、他の化合物およびライブラリの試験と別々に、またはこれと同時に試験され得る。
【００６８】
一実施形態では、生物学的標的は、任意の公知のクラスの薬理学的標的から選択され、酵素、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）、核内受容体、イオンチャネル、トランスポーター、転写因子、タンパク質−タンパク質相互作用および核酸−タンパク質相互作用が挙げられる。酵素としては、プロテアーゼ、キナーゼ、エステラーゼ、アミダーゼ、デヒドロゲナーゼ、エンドヌクレアーゼ、ヒドロラーゼ、リパーゼ、ホスファターゼ、コンバターゼ、シンテターゼおよびトランスフェラーゼが挙げられるが、それらに限定されない。ＨＴＳアッセイはこれらの標的クラスの全てのために開発されたので、標的の性質は本開示のライブラリの使用における制限因子とはならない。さらに、このレベルの経験を仮定すると、創薬プログラムにおいて使用するために同定され、特徴付けられる新規標的のためのそのようなアッセイを開発することは当業者の範囲内である。
【００６９】
さらなる実施形態では、ライブラリを使用する方法における調節は、特異標的および関連疾患状態によって対象となり得るこれらの型の活性の各々のアゴニズム、拮抗作用、受容体逆活性化作用、活性化、阻害または部分変形である。
【００７０】
他の実施形態では、ライブラリを使用する方法において研究される調節および生物学的標的は、幅広い医学的状態の治療および防止と関連する可能性がある。そういうものとして、本開示のライブラリは、新規医薬品の発見に対して広い適用性を有する。
【００７１】
さらなる実施形態では、生物学的標的を調節する化合物の同定のための、本開示によるライブラリまたは本開示による少なくとも１つの化合物の使用が提供される。例えば、同定は、ハイスループット様式で実施される。例えば、生物学的標的は、酵素、Ｇタンパク質共役受容体、核内受容体、イオンチャネル、トランスポーター、転写因子、タンパク質−タンパク質相互作用または核酸−タンパク質相互作用である。例えば、調節は、アゴニズム、拮抗作用、活性化、阻害または受容体逆活性化作用である。
【００７２】
追加の態様では、本開示は、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）および式（Ｉｅ）の大環状化合物ならびにそのような大環状化合物のライブラリを調製するためのプロセスを提供する。
【００７３】
特定の実施形態では、プロセスは下記工程を含む：
個々の多官能性、保護ビルディングブロックの合成；
３〜６のビルディングブロックの逐次様式での、反応性官能基の選択的脱保護、続いて付着のサイクルを用いた構築であって、ここで、ビルディングブロックの１つはオキサゾール、チアゾールまたはイミダゾール環を含む、構築；
構築されたビルディングブロック構造の２つの反応性官能基の選択的脱保護、続いて環化；
環化生成物からの残りの保護基全ての除去；ならびに
任意で、精製。
【００７４】
ライブラリに適用可能な別の実施形態では、プロセスは、最終大環状分子化合物のスクリーニングに好適な形式への分配をさらに含む。
【００７５】
追加の実施形態では、上記工程の１つ以上は、固相上で実施される。特に、ビルディングブロックの構築は固相上で優先的に実施される。
【００７６】
さらなる実施形態では、各個々のビルディングブロックの付着は、アミド結合形成、還元的アミノ化、光延反応およびその変形、例えば福山−光延反応、および求核置換から独立して選択される反応を用いて実施される。
【００７７】
別に規定されない限り、本明細書で使用される全ての技術および科学用語は、この開示が属する当分野の当業者により普通に理解されるものと同じ意味を有する。
【００７８】
「アルキル」という用語は、１〜２０個の炭素原子、場合によっては１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖飽和または部分不飽和炭化水素基を示す。アルキル基の例としては、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、３−ヘキセニル、および２−ブチニルが挙げられるが、それらに限定されない。「不飽和」により、１、２または３つの二重または三重結合、またはその２つの組み合わせの存在が意味される。そのようなアルキル基はまた、以下で記載されるように任意で置換され得る。
【００７９】
添字が、アルキルまたは本明細書で規定される他の炭化水素基に関して使用される場合、添字は、その基が含み得る炭素原子の数を示す。例えば、「Ｃ２−Ｃ４アルキル」は、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル基を示す。
【００８０】
「シクロアルキル」という用語は、環内に３〜１５個の炭素原子、場合によっては３〜７個を有する飽和または部分不飽和環状炭化水素基、および前記環状炭化水素基を含むアルキル基を示す。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２−（シクロヘキシル）エチル、シクロヘプチル、およびシクロヘキセニルが挙げられるが、それらに限定されない。本明細書で規定されるシクロアルキルはまた、複数の炭素環を有する基を含み、その各々は、飽和または部分不飽和であってもよく、例えばデカリニル、［２．２．１］−ビシクロヘプタニルまたはアダマンタニルである。全てのそのようなシクロアルキル基はまた、以下で記載されるように任意で置換され得る。
【００８１】
「芳香族」という用語は、４ｎ＋２電子を含む共役π電子系を有する不飽和環状炭化水素基を示し、ここで、ｎは１以上の整数である。芳香族分子は典型的には安定であり、交互の二重結合および単結合からなる共鳴構造を有する原子の平面環として描写され、例えばベンゼンまたはナフタレンである。
【００８２】
「アリール」という用語は、６〜１５個の環原子、場合によっては６〜１０個を有する単一または縮合炭素環系の芳香族基、および前記芳香族基を含むアルキル基を示す。アリール基の例としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルおよびベンジルが挙げられるが、それらに限定されない。本明細書で規定されるアリールはまた、複数のアリール環を有する基を含み、これは、ナフチルおよびアントラセニルのように縮合されてもよく、または、ビフェニルおよびテルフェニルのように縮合されていなくてもよい。アリールはまた、二環式または三環式炭素環を示し、ここで、環の１つは芳香族であり、その残りは飽和、部分不飽和または芳香族であってもよく、例えば、インダニルまたはテトラヒドロナフチル（テトラリニル）である。全てのそのようなアリール基はまた、以下で記載されるように任意で置換され得る。
【００８３】
「複素環」または「複素環式」という用語は、３〜１５個の原子、場合によっては３〜７個を有し、少なくとも１つの環中に少なくとも１つのヘテロ原子を有する非芳香族飽和または部分不飽和環または環系を示し、前記ヘテロ原子は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される。複素環基の各環は１または２つのＯ原子、１または２つのＳ原子、１〜４つのＮ原子を含むことができ、ただし、各環内のヘテロ原子の総数は４以下であり、各環は少なくとも１つの炭素原子を含むことを条件とする。複素環基を達成する縮合環は炭素原子のみを含んでもよく、飽和または部分不飽和であってもよい。ＮおよびＳ原子は任意で酸化されてもよく、Ｎ原子は、任意で四級化されてもよい。非芳香族複素環基の例としては、非制限的様式で、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、およびイミダゾリジニルが挙げられる。全てのそのような複素環基はまた、以下で記載されるように任意で置換され得る。
【００８４】
「ヘテロアリール」という用語は、５〜１５個の環原子、場合によっては５〜１０個を有し、少なくとも１つの環内に少なくとも１つのヘテロ原子を有する、単一または縮合環系の芳香族基を示し、前記ヘテロ原子は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される。ヘテロアリール基の各環は１または２つのＯ原子、１または２つのＳ原子、１〜４つのＮ原子を含むことができ、ただし、各環内のヘテロ原子の総数は４以下であり、各環は少なくとも１つの炭素原子を含むことを条件とする。二環式または三環式基を達成する縮合環は炭素原子のみを含んでもよく、飽和、部分不飽和または芳香族であってもよい。窒素原子の孤立電子対が芳香族π電子系を達成するのに関与しない構造では、Ｎ原子は任意で四級化されてもよく、またはＮ−オキシドに酸化されてもよい。ヘテロアリールはまた、前記環状基を含むアルキル基を示す。単環式ヘテロアリール基の例としては、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、およびトリアジニルが挙げられるが、それらに限定されない。二環式ヘテロアリール基の例としては、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、プリニル、ピロロピリジニル、フロピリジニル、チエノピリジニル、ジヒドロイソインドリル、およびテトラヒドロキノリニルが挙げられるが、それらに限定されない。三環式ヘテロアリール基の例としては、カルバゾリル、ベンズインドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、およびキサンテニルが挙げられるが、それらに限定されない。全てのそのようなヘテロアリール基はまた、以下で記載されるように任意で置換され得る。
【００８５】
「アルコキシ」または「アルコキシル」という用語は、−ＯＲａ基を示し、ここで、Ｒａはアルキル、シクロアルキルまたは複素環である。例としてはメトキシ、エトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、シクロヘキシルオキシおよびテトラヒドロピラニルオキシが挙げられるが、それらに限定されない。
【００８６】
「アリールオキシ」という用語は、−ＯＲｂ基を示し、ここで、Ｒｂはアリールまたはヘテロアリールである。例としてはフェノキシ、ベンジルオキシおよび２−ナフチルオキシが挙げられるが、それらに限定されない。
【００８７】
「アシル」という用語は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｃ基を示し、ここで、Ｒｃはアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリールである。例としては、アセチル、ベンゾイルおよびフロイルが挙げられるが、それらに限定されない。
【００８８】
「アミノアシル」という用語は、後で規定されるアミノ酸から誘導されたアシル基を示す。
【００８９】
「アミノ」という用語は、−ＮＲｄＲｅ基を示し、ここで、ＲｄおよびＲｅは、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される。あるいは、ＲｄおよびＲｅは一緒に、任意で、非置換アルキル、非置換シクロアルキル、非置換複素環、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、アミノ、アミド、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、メルカプト、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、アミジノ、カルバモイル、グアニジノまたはウレイドにより置換され、および、任意で、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１〜３つの追加のヘテロ原子を含む、３〜８員の複素環を形成する。
【００９０】
「アミド」という用語は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｆＲｇ基を示し、ここで、ＲｆおよびＲｇは、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される。あるいは、ＲｆおよびＲｇは一緒に、任意で非置換アルキル、非置換シクロアルキル、非置換複素環、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、アミノ、アミド、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、メルカプト、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、アミジノ、カルバモイル、グアニジノまたはウレイドにより置換されており、および、任意で、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１〜３つの追加のヘテロ原子を含む、３〜８員の複素環を形成する。
【００９１】
「アミジノ」という用語は、−Ｃ（＝ＮＲｈ）ＮＲｉＲｊ基を示し、ここで、Ｒｈは、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；ならびにＲｉおよびＲｊは、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される。あるいは、ＲｉおよびＲｊは一緒に、任意で非置換アルキル、非置換シクロアルキル、非置換複素環、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、アミノ、アミド、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、メルカプト、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、アミジノ、カルバモイル、グアニジノまたはウレイドにより置換されており、および、任意で、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１〜３つの追加のヘテロ原子を含む、３〜８員の複素環を形成する。
【００９２】
「カルボキシアルキル」という用語は、−ＣＯ２Ｒｋ基を示し、ここで、Ｒｋはアルキル、シクロアルキルまたは複素環である。
【００９３】
「カルボキシアリール」という用語は、−ＣＯ２Ｒｍ基を示し、ここで、Ｒｍはアリールまたはヘテロアリールである。
【００９４】
「オキソ」という用語は、二価基＝Ｏを示し、これは同じ炭素上の２つの水素原子の代わりに置換されカルボニル基を形成する。
【００９５】
「メルカプト」という用語は、−ＳＲｎ基を示し、ここで、Ｒｎは水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリールである。
【００９６】
「スルフィニル」という用語は、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｐ基を示し、ここで、Ｒｐはアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリールである。
【００９７】
「スルホニル」という用語は、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒｑ１基を示し、ここで、Ｒｑ１はアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリールである。
【００９８】
「アミノスルホニル」という用語は、−ＮＲｑ２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒｑ３基を示し、ここで、Ｒｑ２は水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリールであり；およびＲｑ３はアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリールである。
【００９９】
「スルホンアミド」という用語は、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲｒＲｓ基を示し、ここで、ＲｒおよびＲｓは、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリールからなる群より独立して選択される。あるいは、ＲｒおよびＲｓは一緒に、任意で非置換アルキル、非置換シクロアルキル、非置換複素環、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、アミノ、アミド、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、メルカプト、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、アミジノ、カルバモイル、グアニジノまたはウレイドにより置換されており、および、任意で、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１〜３つの追加のヘテロ原子を含む、３〜８員の複素環を形成する。
【０１００】
「カルバモイル」という用語は、式−Ｎ（Ｒｔ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲｕの基を示し、ここで、Ｒｔは水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリールから選択され；およびＲｕは、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリールから選択される。
【０１０１】
「グアニジノ」という用語は、式−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（＝ＮＲｗ）−ＮＲｘＲｙの基を示し、ここで、Ｒｖ、Ｒｗ、ＲｘおよびＲｙは水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリールから独立して選択される。あるいは、ＲｘおよびＲｙは一緒に、任意で非置換アルキル、非置換シクロアルキル、非置換複素環、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、アミノ、アミド、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、メルカプト、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、アミジノ、カルバモイル、グアニジノまたはウレイドにより置換されており、および、任意で、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１〜３つの追加のヘテロ原子を含む、３〜８員の複素環を形成する。
【０１０２】
「ウレイド」という用語は、式−Ｎ（Ｒｚ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲａａＲｂｂの基を示し、ここで、Ｒｚ、ＲａａおよびＲｂｂは水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリールから独立して選択される。あるいは、ＲａａおよびＲｂｂは一緒に、任意で非置換アルキル、非置換シクロアルキル、非置換複素環、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、アミノ、アミド、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、メルカプト、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、アミジノ、カルバモイル、グアニジノまたはウレイドにより置換されており、および、任意で、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１〜３つの追加のヘテロ原子を含む、３〜８員の複素環を形成する。
【０１０３】
「任意で置換された」という表現は、特定の基は非置換であり、または、任意的な置換基が明確に特定されない限り（その場合、その用語はその基が非置換であり、または特定の置換基により置換されていることを示す）、１つ以上の好適な置換基により置換されていることを示すことが意図される。以上で規定されるように、様々な基は、本明細書で別記されない限り（例えば、特定の基が非置換であることを示すことにより）、非置換であっても、または置換されてもよい（すなわち、それらは任意で置換されている）。
【０１０４】
「置換された」という用語は、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールという用語と共に使用される場合、基の１つ以上の水素原子が、非置換アルキル、非置換シクロアルキル、非置換複素環、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、アミノ、アミド、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、ハロ、オキソ、メルカプト、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、アミジノ、カルバモイル、グアニジノ、ウレイドおよび式−ＮＲｃｃＣ（＝Ｏ）Ｒｄｄ、−ＮＲｅｅＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｇｇ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｈｈＲｉｉ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｊｊ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｋｋ、−ＮＲｍｍＳＯ２Ｒｎｎ、または−ＮＲｐｐＳＯ２ＮＲｑｑＲｒｒの基から独立して選択される置換基により置き換えられたアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリール基を示し、ここで、Ｒｃｃ、Ｒｄｄ、Ｒｅｅ、Ｒｆｆ、Ｒｇｇ、Ｒｈｈ、Ｒｉｉ、Ｒｊｊ、Ｒｍｍ、Ｒｐｐ、ＲｑｑおよびＲｒｒは水素、非置換アルキル、非置換シクロアルキル、非置換複素環、非置換アリールまたは非置換ヘテロアリールから独立して選択され；ならびに、ＲｋｋおよびＲｎｎは、非置換アルキル、非置換シクロアルキル、非置換複素環、非置換アリールまたは非置換ヘテロアリールから独立して選択される。あるいは、ＲｇｇおよびＲｈｈ、ＲｊｊおよびＲｋｋまたはＲｐｐおよびＲｑｑは一緒に、任意で非置換アルキル、非置換シクロアルキル、非置換複素環、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、アミノ、アミド、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、メルカプト、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、アミジノ、カルバモイル、グアニジノまたはウレイドにより置換されており、および、任意で、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１〜３つの追加のヘテロ原子を含む、３〜８員の複素環を形成する。加えて、アリールおよびヘテロアリール基に対する「置換された」という用語は、選択肢として、基の水素原子の１つがシアノ、ニトロまたはトリフルオロメチルにより置き換えられたことを含む。
【０１０５】
置換は、任意の原子の標準原子価を超えず、置換により安定化合物が得られるという条件で行われる。一般に、基の置換形態が存在する場合、そのような置換された基は好ましくは、さらに置換されず、または置換される場合、置換基は限られた数のみの置換された基、場合によっては１、２、３または４つのそのような置換基を含む。
【０１０６】
任意の変数が、本明細書における任意の構成物または任意の式において１回を超えて起こる場合、各発生についてのその定義は、他の全ての発生でのその定義とは独立している。また、置換基および／または変数の組み合わせは、そのような組み合わせにより安定化合物が得られる場合にのみ許容される。
【０１０７】
「安定化合物」または「安定構造」は、有用な程度の純度までの単離および有効な治療薬への製剤化を生き残るのに十分頑強な化合物を示す。
【０１０８】
「アミノ酸」という用語は、当業者に知られている、一般的な天然（遺伝学的にコードされる）または合成アミノ酸およびそれらの一般的な誘導体を示す。アミノ酸に適用される場合、「標準」または「タンパク質原性」は、それらの天然立体配置の、遺伝学的にコードされる２０のアミノ酸を示す。同様に、アミノ酸に適用される場合、「非標準」「非天然」または「異常」は、幅広い、非天然、まれなまたは合成アミノ酸、例えば、Ｈｕｎｔ，  Ｓ．  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ，  Ｂａｒｒｅｔｔ，  Ｇ．Ｃ．，  ｅｄ．，  Ｃｈａｐｍａｎ  ａｎｄ  Ｈａｌｌ：  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９８５により記載されるものを示す。
【０１０９】
「アミノ酸側鎖」という用語は、標準または非天然アミノ酸由来の任意の側鎖を示し、ＲＡＡで示される。例えば、アラニンの側鎖はメチルであり、バリンの側鎖はイソプロピルであり、トリプトファンの側鎖は３インドリルメチルである。
【０１１０】
「アクチベーター」という用語は、タンパク質、受容体、酵素、相互作用、などの正常活性を増加させる化合物を示す。
【０１１１】
「アゴニスト」という用語は、タンパク質、受容体、酵素、相互作用、などの内在性リガンドの効果の少なくともいくらかを２倍にする化合物を示す。
【０１１２】
「アンタゴニスト」という用語は、タンパク質、受容体、酵素、相互作用、などの内在性リガンドの効果の少なくともいくらかを低減させる化合物を示す。
【０１１３】
「阻害剤」という用語は、タンパク質、受容体、酵素、相互作用、などの正常活性を低減させる化合物を示す。
【０１１４】
「インバースアゴニスト」という用語は、構成的活性型受容体の活性をその基礎レベル未満に低減させる化合物を示す。
【０１１５】
「ライブラリ」という用語は、化学化合物のコレクションを示す。
【０１１６】
「モジュレーター」という用語は、生物学的もしくは化学的プロセスまたはメカニズムへの効果を付与する化合物を示す。例えば、モジュレーターは、生物学的もしくは化学的プロセスまたはメカニズムを、増加させ、促進し、上方制御し、活性化し、阻害し、減少させ、ブロックし、防止し、遅延させ、脱感作させ、非活性化し、下方制御し、などしてもよい。したがって、モジュレーターは「アゴニスト」または「アンタゴニスト」とすることができる。モジュレーターにより影響される例示的な生物学的プロセスまたはメカニズムとしては、酵素結合、受容体結合およびホルモン放出または分泌が挙げられるが、それらに限定されない。モジュレーターにより影響される、例示的な化学的プロセスまたはメカニズムとしては、触媒作用および加水分解が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１１７】
「ペプチド」という用語は、アミド結合を用いて、共有結合により一緒に結合された少なくとも２つのアミノ酸を含む化学化合物を示す。
【０１１８】
「ペプチド模倣物」という用語は、ペプチドを模倣するように設計されているが、その活性または他の特性、例えば溶解度、代謝安定性、経口バイオアベイラビリティ、親油性、透過性、などを調節するために、ペプチドの１つ以上の官能基の付加または置き換えによる構造的差異を含む化学化合物を示す。これは、ペプチド結合の置き換え、側鎖修飾、トランケーション、官能基の付加、などを含むことができる。化学構造がペプチド由来でないが、その活性を模倣する場合、それはしばしば、「非ペプチドペプチド模倣物」と呼ばれる。
【０１１９】
「ペプチド結合」という用語は、アミド［−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−］官能性を示し、これにより、個々のアミノ酸は、典型的には共有結合により、ペプチド内で互いに結合される。
【０１２０】
「保護基」という用語は、化学変化が分子内のどこか他で起こる間、分子上の、潜在的に反応性の官能基、例えばアミン、ヒドロキシルまたはカルボキシルが化学反応を受けないように防止するために使用され得る任意の化学化合物を示す。多くのそのような保護基は当業者に知られており、例は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｇ．  Ｗｕｔｓ，編，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  第４版，  ２００６，  １０８２  ｐｐ，  ＩＳＢＮ  ９７８０４７１６９７５４１において見出すことができる。アミノ保護基の例としては、フタルイミド、トリクロロアセチル、ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔブトキシカルボニル、およびアダマンチル−オキシカルボニルが挙げられるが、それらに限定されない。いくつかの実施形態では、アミノ保護基はカルバメートアミノ保護基であり、それらは、アミノ基に結合されると、カルバメートを形成するアミノ保護基として規定される。他の実施形態では、アミノカルバメート保護基はアリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）およびα，αジメチル−３，５ジメトキシベンジルオキシカルボニル（Ｄｄｚ）である。より新しい窒素保護基の最近の議論については、下記を参照されたい：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２０００，  ５６，  ２３３９−２３５８。ヒドロキシル保護基の例としては、アセチル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、トリチル（Ｔｒｔ）、ｔｅｒｔ−ブチル、およびテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）が挙げられるが、それらに限定されない。カルボキシル保護基の例としては、メチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ベンジルエステル、トリメチルシリルエチルエステル、および２，２，２−トリクロロエチルエステルが挙げられるが、それらに限定されない。保護基は本明細書ではＰＧと指定され、１を超えて同じ分子内に存在する場合添字を有する。
【０１２１】
「固相化学」という用語は、反応の１つの成分が共有結合によりポリマ材料（以下で規定される固体支持体）に結合された場所での化学反応の遂行を示す。固相上で化学を実施するための反応方法はより広く知られており、ペプチドおよびオリゴヌクレオチド化学の伝統的な分野の外で確立されている（Ｓｏｌｉｄ−Ｐｈａｓｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：  Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｇｕｉｄｅ，  Ｆ．  Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ，  編，  ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，  ２０００，  ８４８  ｐｐ，  ＩＳＢＮ：  ９７８−０８２４７０３５９２；  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｎ  Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ，  第２版，  Ｆｌｏｒｅｎｃｉｏ  Ｚａｒａｇｏｚａ  Ｄoｒｗａｌｄ，  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，  ２００２，  ５３０  ｐｐ，  ＩＳＢＮ：  ３−５２７−３０６０３−Ｘ；  Ｓｏｌｉｄ−Ｐｈａｓｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：  Ｃｏｎｃｅｐｔｓ，  Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ，  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，  Ｐ．  Ｈ．  Ｔｏｙ，  Ｙ．  Ｌａｍ，  編，  Ｗｉｌｅｙ，  ２０１２，  ５６８  ｐｐ，  ＩＳＢＮ：  ９７８−０４７０５９９１４３）。
「固体支持体」、「固相」または「樹脂」という用語は、固相化学を実施するために使用される機械的に、および化学的に安定なポリママトリクスを示す。これは「樹脂」、「Ｐ−」または下記シンボルにより示される：
【０１２２】
【化７】
2019501188.tif 000008
【０１２３】
適切なポリマ材料の例としては、下記が挙げられるが、それらに限定されない：ポリスチレン、ポリエチレン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ、例えば、限定はされないが、ＣｈｅｍＭａｔｒｉｘ（登録商標）（Ｍａｔｒｉｘ  Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ，  Ｑｕｅｂｅｃ，  Ｑｕｅｂｅｃ，  Ｃａｎａｄａ；  Ｊ．  Ｃｏｍｂ．  Ｃｈｅｍ．  ２００６，  ８，  ２１３−２２０））、ポリスチレンにグラフトされた、または共有結合により結合されたポリエチレングリコール（ＰＥＧ−ポリスチレンとも呼ばれる、ＴｅｎｔａＧｅｌ（商標）、Ｒａｐｐ，  Ｗ．；  Ｚｈａｎｇ，  Ｌ．；  Ｂａｙｅｒ，  Ｅ．  Ｉｎ  Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ  ｉｎ  Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，  Ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ；  Ｅｐｔｏｎ，  Ｒ．，  ｅｄ．；  ＳＰＣＣ  Ｌｔｄ．：  Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ，  ＵＫ；  ｐ  ２０５）、ポリアクリレート（ＣＬＥＡＲ（商標））、ポリアクリルアミド、ポリウレタン、ＰＥＧＡ［ポリエチレングリコールポリ（Ｎ，Ｎジメチル−アクリルアミド）コ−ポリマ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．  １９９２，  ３３，  ３０７７−３０８０］、セルロース、など。これらの材料は任意で、構造を機械的に安定化させるために架橋結合を形成するための追加の化学薬品を含むことができ、例えばジビニルベンゼン（ＤＶＢ、通常０．１−５％、好ましくは０．５−２％）と架橋されたポリスチレンである。この固体支持体は非限定的な例として、アミノメチルポリスチレン、ヒドロキシメチルポリスチレン、ベンズヒドリルアミンポリスチレン（ＢＨＡ）、メチルベンズヒドリルアミン（ＭＢＨＡ）ポリスチレン、およびさらなる誘導体化または反応のための、遊離化学官能基、最も典型的には、ＮＨ２または−ＯＨを含む他のポリマバックボーンを含むことができる。この用語はまた、高い割合（「ローディング」）のこれらのこれらの官能基を有する「ウルトラレジン（Ｕｌｔｒａｒｅｓｉｎ）」、例えばポリエチレンイミンおよび架橋分子から調製されたもの（Ｊ．  Ｃｏｍｂ．  Ｃｈｅｍ．  ２００４，  ６，  ３４０−３４９）を含むことが意味される。合成の終わりに、樹脂は典型的には廃棄されるが、それらはリサイクルすることができることも示されている（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．  １９７５，  １６，  ３０５５）。
【０１２４】
一般に、樹脂として使用される材料は不溶性ポリマであるが、ある一定のポリマは溶媒によって異なった溶解度を有し、これらもまた固相化学のために使用することができる。例えば、ポリエチレングリコールは、化学反応を実施することができる多くの有機溶媒中で可溶性であるが、ジエチルエーテルなどの他の有機溶媒中では不溶性であるので、このようにして使用することができる。よって、反応は溶液中で均質に実施することができ、その後、ポリマ上の生成物はジエチルエーテルの添加により沈殿され、固体として処理することができる。これは「液相」化学と呼ばれている。
【０１２５】
「リンカー」という用語は、固相化学に関して使用される場合、固体支持体に共有結合により結合され、典型的には、固体支持体からの基質の放出（開裂）を可能にするために支持体と基質の間に付着される化学基を示す。しかしながら、これはまた、固体支持体への結合に安定性を付与するために、または単にスペーサ要素として使用することができる。多くの固体支持体はリンカーがすでに付着されて市販されている。
【０１２６】
アミノ酸のために使用される略語およびペプチドの命名は、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  １９７２，  ２４７，  ９７７−９８３における生化学命名法ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ委員会の規則に従う。この文書は更新されている：Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｊ．，  １９８４，  ２１９，  ３４５−３７３；  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．，  １９８４，  １３８，  ９−３７；  １９８５，  １５２，  １；  Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｐｅｐｔ．  Ｐｒｏｔ．  Ｒｅｓ．，  １９８４，  ２４，  ｐ  ８４以降；  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  １９８５，  ２６０，  １４−４２；  Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．  Ｃｈｅｍ．  １９８４，  ５６，  ５９５−６２４；  Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ  ａｎｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，  １９８５，  １６，  ３８７−４１０；ならびにＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｄｏｃｕｍｅｎｔｓ，  第２版，  Ｐｏｒｔｌａｎｄ  Ｐｒｅｓｓ，  １９９２，  ｐｐ  ３９−６７。規則への拡張は、ＪＣＢＮ／ＮＣ−ＩＵＢ  Ｎｅｗｓｌｅｔｔｅｒ  １９８５，  １９８６，  １９８９において公開された；Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｄｏｃｕｍｅｎｔｓ，  第２版，  Ｐｏｒｔｌａｎｄ  Ｐｒｅｓｓ，  １９９２，  ｐｐ  ６８−６９を参照されたい。
【０１２７】
本文書で使用される「本開示の化合物（複数可）および／または組成物（複数可）」という表現は、本開示で提示される式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）および（Ｉｅ）の化合物、その異性体、例えば立体異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ混合物を含む）または互変異性体、またはこれらの化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物および／またはプロドラッグ、これらの後者の化合物の異性体、またはこれらの後者の化合物のラセミ混合物、および／または本開示において前に示されたそのような化合物（複数可）と共に作製された組成物（複数可）を示す。「本開示の化合物（複数可）」という表現はまた、本段落で言及される様々な化合物または変形の混合物を示す。
【０１２８】
本開示は、その中で記載される化合物の異性体、ラセミ混合物、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびプロドラッグならびにそのような実体の少なくとも２つを含む混合物を含むことは明らかである。
【０１２９】
本開示のライブラリを構成する大環状化合物は、少なくとも１つの不斉中心を有し得る。本文書による化合物が１を超える不斉中心を有する場合、それらはジアステレオマーとして存在し得る。全てのそのような異性体および任意の割合のそれらの混合物は本開示の範囲内に包含されることが理解されるべきである。本開示の化合物の立体化学は、本明細書で列挙される任意の所定の化合物において提供される通りであってもよいが、本開示のそのような化合物はまた、ある一定の量（例えば、３０％未満、２０％未満、１０％未満、または５％未満）の、別の立体化学を有する、本開示の化合物を含み得ることが理解されるべきである。
【０１３０】
「薬学的に許容される」という表現は、動物またはヒトなどの被験体の治療と適合することを意味する。
【０１３１】
「薬学的に許容される塩」という表現は、動物またはヒトなどの被験体の治療に好適である、またはこれと適合する酸付加塩または塩基付加塩を意味する。
【０１３２】
「薬学的に許容される酸付加塩」という表現は、本明細書では、本開示の任意の化合物、またはその中間体のいずれかの任意の無毒性有機または無機塩を意味する。好適な塩を形成する例示的な無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸、ならびに金属塩、例えばオルトリン酸一水素ナトリウムおよび硫酸水素カリウムが挙げられる。好適な塩を形成する例示的な有機酸としては、モノ、ジ、およびトリカルボン酸、例えばグリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン性、アスコルビン酸、マレイン酸、安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸およびサリチル酸、ならびにスルホン酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸およびメタンスルホン酸が挙げられる。一または二酸塩のいずかが形成され得、そのような塩は、水和、溶媒和または実質的に無水形態のいずれかで存在し得る。一般に、本開示の化合物の酸付加塩は水および様々な親水性有機溶媒中でより可溶性であり、一般に、それらの遊離塩基形態と比べてより高い融点を示す。適切な塩の選択は当業者に知られている。他の非薬学的に許容される塩、例えばシュウ酸塩が、例えば、本開示の化合物の単離において、実験用に、または薬学的に許容される酸付加塩へのその後の変換のために使用され得る。
【０１３３】
「薬学的に許容される塩基付加塩」という用語は本明細書では、本開示の任意の酸化合物、またはその中間体のいずれかの任意の無毒性有機または無機塩基付加塩を意味する。塩基付加塩を形成し得る本開示の酸性化合物としては、例えば、ＣＯ２Ｈが官能基であるものが挙げられる。好適な塩を形成する例示的な無機塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムまたは水酸化バリウムが挙げられる。好適な塩を形成する例示的な有機塩基としては、脂肪族、脂環式または芳香族有機アミン、例えばメチルアミン、トリメチルアミンおよびピコリンまたはアンモニアが挙げられる。適切な塩の選択は当業者に知られている。他の非薬学的に許容される塩基付加塩は、例えば、本開示の化合物の単離において、実験用に、または薬学的に許容される酸付加塩へのその後の変換のために使用され得る。
【０１３４】
所望の化合物塩の形成は標準技術を使用して達成される。例えば、中性化合物は、酸または塩基により、好適な溶媒中で処理され、形成された塩は濾過、抽出または任意の他の好適な方法により単離される。
【０１３５】
所望の化合物塩の形成は標準技術を使用して達成される。例えば、中性化合物は、酸または塩基により、好適な溶媒中で処理され、形成された塩は濾過、抽出または任意の他の好適な方法により単離される。
【０１３６】
「溶媒和物」という用語は本明細書では、好適な溶媒の分子が結晶格子中に組み入れられている、本開示の化合物を意味する。好適な溶媒は投与される投与量で生理的に容認できる。好適な溶媒の例はエタノール、水などである。水が溶媒である場合、分子は「水和物」と呼ばれる。本開示の化合物の溶媒和物の形成は化合物および溶媒和物によって変動する。一般に、溶媒和物は、化合物を適切な溶媒に溶解し、冷却またはアンチソルベントを使用することにより溶媒和物を単離することにより形成される。溶媒和物は典型的には、周囲条件下で乾燥または共沸される。
【０１３７】
「適切な」および「好適な」という用語は、特定の基または条件の選択は実施される特定合成操作および分子のアイデンティティに依存するが、選択は十分当技術分野における熟練者の技能の範囲内であることを意味する。本明細書で記載される全てのプロセス工程は、示される生成物を提供するのに好適な条件下で実施される。当業者であれば、例えば、反応溶媒、反応時間、反応温度、反応圧力、反応物比および反応が無水または不活性雰囲気下で実施されるべきかどうかを含む、全ての反応条件は、所望の生成物の収率を最適化するために変更させることができ、そうすることは発明者の技能の範囲内であることを理解するであろう。
【０１３８】
本開示の化合物は、プロドラッグを含む。一般に、そのようなプロドラッグはこれらの化合物の官能性誘導体であり、それらは容易にインビボで、名目上それらがそれから誘導された化合物に変換可能である。本開示の化合物のプロドラッグは、使用可能なヒドロキシ、またはアミノ基と形成された従来のエステルであってもよい。例えば、本開示の化合物における使用可能なＯＨまたは窒素は、塩基の存在下、任意で、不活性溶媒中にて活性化された酸を用いて（例えば、ピリジン中の酸塩化物）アシル化されてもよい。プロドラッグとして使用されているいくつかの一般的なエステルはフェニルエステル、脂肪族（Ｃ８−Ｃ２４）エステル、アシルオキシメチルエステル、カルバメートおよびアミノ酸エステルである。場合によっては、本開示の化合物のプロドラッグは、化合物中の１つ以上のヒドロキシ基が、インビボでヒドロキシ基に変換させることができる基としてマスクされたものである。好適なプロドラッグの選択および調製のための従来の手順は、例えば、“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”  ｅｄ．  Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，  １９８５において記載される。
【０１３９】
本開示の化合物は、放射標識形態、例えば、構造内に２Ｈ、３Ｈ、１４Ｃ、１５Ｎ、または放射性ハロゲン、例えば１２５Ｉを組み入れることにより標識された化合物を含む。本開示の化合物の放射標識された化合物は、当技術分野で知られている標準方法を用いて調製され得る。
【０１４０】
「被験体」という用語は本明細書では、ヒトを含む動物界の全てのメンバーを含む。
【０１４１】
本開示の化合物または組成物の「治療的有効量」、「有効量」または「十分な量」という表現は、哺乳類、例えばヒトを含む被験体に投与された場合、有益または所望の結果（臨床結果を含む）をもたらすのに十分な数量であり、そういうものとして、「有効量」またはその同義語は、それが適用される文脈に依存する。例えば、癌治療との関連では、例えば、それは、化合物または組成物の投与なしで得られる応答と比べて、癌のそのような治療を達成するのに十分な化合物または組成物の量である。有効量に対応する本開示の所定の化合物または組成物の量は、様々な因子、例えば与えられた薬物または化合物、医薬製剤、投与経路、疾患または障害の型、治療される被験体または宿主のアイデンティティ、などによって変動するが、それにもかかわらず、当業者によりルーチン的に決定することができる。また、本明細書では、本開示の化合物または組成物の「治療的有効量」、「有効量」または「十分な量」は、対照と比べて被験体において、癌を阻害し、抑制し、または低減させる量である（例えば、臨床症状または癌性細胞の量により決定される）。
【０１４２】
本明細書では、および、当技術分野においてよく理解されるように、「治療」または「治療する」は有益なまたは所望の結果（臨床結果を含む）を得るためのアプローチである。有益なまたは所望の臨床結果としては、１つ以上の症状または病状の軽減または寛解、疾患の程度の減少、疾患の状態の安定化（すなわち、悪化なし）、疾患の蔓延の防止、疾患進行の遅延または減速、疾患状態の寛解または緩和、および、検出可能または検出不能に関係なく、緩解（部分的または全体的に関係なく）が挙げられるが、それらに限定されない。「治療」または「治療する」はまた、治療を受けてない場合に予測される生存と比べて生存を延長せることを意味することができる。
【０１４３】
疾患または障害を「緩和する」は、障害の治療なしと比べて、障害または疾患状態の程度および／または望ましくない臨床症状が軽減される、および／または進行の時間経過が減速されもしくは延長されることを意味する。
【０１４４】
「その誘導体」という表現は本明細書では、化合物に言及する場合、同様の反応性を有し、同じ所望の結果を得るためにその化合物の代わりとして使用することができる、化合物の誘導体を意味する。
【０１４５】
本開示の範囲の理解において、「含んでいる」という用語およびその派生語は、本明細書では、表明された特徴、要素、成分、基、整数、および／または工程の存在を明記するが、他の表明されていない特徴、要素、成分、基、整数および／または工程の存在を排除しない、制約のない用語であることが意図される。前記はまた、同様の意味を有する単語、例えば、「含有する」、「有する」という用語およびそれらの派生語に当てはまる。最後に、程度の用語、例えば「実質的に」、「約」および「およそ」は本明細書では、修飾された用語の逸脱の合理的な量を意味し、そのため最終結果は有意に変化されない。これらの程度の用語は、この逸脱が、これが修飾する単語の意味を打ち消さない場合、修飾された用語の少なくとも±５％の逸脱を含むものとして解釈されるべきである。
【０１４６】
本開示の大環状化合物およびライブラリのさらなる特徴および利点は、合成方法、分析手順および使用方法の下記説明からより容易に明らかになるであろう。
１．合成方法
Ａ．一般合成情報
試薬および溶媒は試薬品質またはそれ以上を有し、別記されない限り、様々な商業的供給元から得たまま使用した。ある一定の試薬については、供給元の数が限られる場合、供給源が示され得る。溶媒、例えばＤＭＦ、ＤＣＭ、ＤＭＥおよびＴＨＦは、ＤｒｉＳｏｌｖ（登録商標）、ＯｍｎｉＳｏｌｖ（登録商標）（ＥＭＤ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，  Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，ドイツ）、または、（ｉ）脱保護、（ｉｉ）樹脂キャッピング反応および（ｉｉｉ）洗浄を除き、等価の合成グレード品質を有する。カップリング反応のために使用されるＮＭＰは分析グレードを有する。ＤＭＦは、真空下に使用前最低３０分間置くことにより十分脱気させた。エーテルは、ジエチルエーテルを示す。アミノ酸、Ｂｏｃ−、Ｆｍｏｃ−およびＡｌｌｏｃ−保護および側鎖−保護誘導体（Ｎ−メチルおよび非天然アミノ酸のものを含む）は、商業的供給元から入手し（ＡＡＰＰＴｅｃ（Ｌｏｕｉｓｖｉｌｌｅ，  ＫＹ，  ＵＳＡ）、Ａｄｖａｎｃｅｄ  ＣｈｅｍＴｅｃｈ（ＣｒｅｏＳａｌｕｓの一部，  Ｌｏｕｉｓｖｉｌｌｅ，  ＫＹ）、ＡｓｔａＴｅｃｈ（Ｂｒｉｓｔｏｌ，  ＰＡ，  ＵＳＡ）、Ｂａｃｈｅｍ（Ｂｕｂｅｎｄｏｒｆ、スイス）、Ｃｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（（Ｗｏｏｄ  Ｄａｌｅ，  ＩＬ，  ＵＳＡ）、Ｉｒｉｓ  Ｂｉｏｔｅｃｈ（Ｍａｒｋｔｒｅｄｗｉｔｚ、ドイツ）、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ（ＥＭＤ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）、ＰｅｐＴｅｃｈ（Ｂｅｄｆｏｒｄ，  ＭＡ，  ＵＳＡ）を含む）、または当業者に知られている標準方法により合成した。アミノアルコールは、商業的に入手し、または対応するアミノ酸またはアミノエステルから、文献から確立された手順を使用して合成した（例えば、Ｔｅｔ．  Ｌｅｔｔ．  １９９２，  ３３，  ５５１７-５５１８；  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９９３，  ５８，  ３５６８−３５７１；  Ｌｅｔｔ．  Ｐｅｐｔ．  Ｓｃｉ．  ２００３，  １０，  ７９−８２；  Ｉｎｄ．  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  ２００６，  ４５Ｂ，  １８８０−１８８６；  Ｓｙｎｔｈ．  Ｃｏｍｍ．  ２０１１，  ４１，  １２７６−１２８１）。ヒドロキシ酸は、商業的供給元から入手し、または対応するアミノ酸から、文献で記載されるように合成した（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９８９，  ４５，  １６３９−１６４６；  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９０，  ４６，  ６６２３−６６３２；  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９９２，  ５７，  ６２３９−６２５６．；  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １９９９，  １２１，  ６１９７−６２０５；  Ｏｒｇ．  Ｌｅｔｔ．  ２００４，  ６，  ４９７−５００；  Ｃｈｅｍ．  Ｃｏｍｍ．  ２０１５，  ５１，  ２８２８−２８３１）。チアゾール、イミダゾールおよびオキサゾール含有アミノ酸の合成は文献（Ｊ．  Ｐｅｐｔ．  Ｓｃｉ．  １９９９，  ５，  ３９２−３９８；  Ｏｒｇ．  Ｌｅｔｔ．  ２００６，  ８，  ２４１７−２４２０；  ＡＣＳ  Ｃｏｍｂ．  Ｓｃｉ．  ２０１４，  １６，  １−４；  ＡＣＳ  Ｃｏｍｂ．  Ｓｃｉ．  ２０１４，  １６，  ３９−４５）ならびに実施例１Ｉ、１Ｍ、１Ｎ、１Ｏ、１Ｐおよび１Ｑに記載されるように実施される。固相合成のための樹脂は、商業的供給元から入手した（ＡＡＰＴｅｃｈ、Ｎｏｖａ��ｉｏｃｈｅｍおよびＲａｐｐ  Ｐｏｌｙｍｅｒｅ（Ｔuｂｉｎｇｅｎ、ドイツ）を含む）。分析ＴＬＣを、シリカゲルのプレコートプレート、例えば蛍光指示薬を含む６０Ｆ２５４（０．２５ｍｍ厚）上で実施した。
【０１４７】
ＮＭＲスペクトルをＢｒｕｋｅｒ  ４００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚ分光計で記録し、溶媒の残留プロトンシグナルに関して内部参照する。溶液中の分子の立体構造についての追加の構造情報または洞察は、当業者に知られている適切な二次元ＮＭＲ技術を使用して得ることができる。
【０１４８】
ＨＰＬＣ分析を、１ｍＬ／分で実行するＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅシステム上で、Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８（４．６ｍｍ×３０ｍｍ、２．５μｍ）、Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラム（４．６ｍｍ×５０ｍｍ、３．５μｍ）、または相当物を使用して実施した。Ｗａｔｅｒｓ  ９９６  ＰＤＡは純度評価のためのＵＶデータを提供した。データを獲得し、機器ソフトウェアパッケージを使用して処理した。ＭＳスペクトルをＷａｔｅｒｓ  ＺＱまたはＰｌａｔｆｏｒｍ  ＩＩシステム上で記録した。
【０１４９】
分取ＨＰＬＣ精製を、脱保護した大環状分子について、下記計測手段配置（または相当物）：Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７サンプルマネジャー、Ｗａｔｅｒｓ  ２５４５バイナリーグラジエントモジュール、Ｗａｔｅｒｓ  ５１５ＨＰＬＣポンプ（２）、Ｗａｔｅｒｓフロースプリッタ、３０−１００ｍＬ、５０００：１、Ｗａｔｅｒｓ  ２９９６フォトダイオード検出器、Ｗａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ．を用いて、Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ（１９×１００ｍｍ、５μｍ）、Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラム（１９×１００ｍｍ、５μｍ）上で実施した。質量分析計、ＨＰＬＣ、および質量に基づく分取は、ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘと共に、ＭａｓｓＬｙｎｘソフトウェアバージョン４．０により制御される。ＭＳ分析により、所望の純粋生成物を含むことが示される画分を、通常遠心エバポレータシステム［Ｇｅｎｅｖａｃ（ＳＰ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、ＳｐｅｅｄＶａｃ（商標）（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｓａｖａｎｔ）または相当物］上で、減圧下で蒸発させ、または、その代わりに凍結乾燥した。化合物をその後、純度評価およびアイデンティティ確認のために、ＬＣ−ＭＳ−ＵＶ分析により分析した。自動化中圧クロマトグラフィー精製をＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａシステム上で使い捨てのシリカまたはＣ１８カートリッジを用いて実施した。精製される化合物のために、必要に応じて、ＰｏｒａＰａｋ（商標）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  （Ｓｕｐｅｌｃｏ），  Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ，  ＭＯ，  ＵＳＡ）、ＳｉｌｉａＳｅｐ（商標）、ＳｉｌｉａＰｒｅｐ（商標）およびＳｉｌｉａＰｒｅｐＸ（商標）（ＳｉｌｉＣｙｃｌｅ，  Ｑｕｅｂｅｃ，  Ｑｕｅｂｅｃ，カナダ）または相当カラム、カートリッジ、プレートまたは媒体を用いて、固相抽出を実施した。
【０１５０】
「減圧下または真空で濃縮された／蒸発された／除去された」という表現は、必要に応じて、除去される溶媒のために、ロータリー・エバポレーターを使用した、水流吸引器圧力または機械式オイル真空ポンプにより提供されるより強い真空下での蒸発、または、複数の試料のために同時に、遠心エバポレータシステムを用いる溶媒の蒸発を示す。「フラッシュクロマトグラフィー」は、そういうものとして文献において記載される方法を示し（Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９７８，  ４３，  ２９２３）、不純物（それらのいくつかはＲｆが所望の材料に近い可能性がある）を除去するために使用される、シリカゲル（２３０−４００メッシュ、ＥＭＤ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅまたは等価物）でのクロマトグラフィーに適用される。
【０１５１】
本明細書で記載される合成手順の大半は固相用（すなわち、樹脂上）である。というのも、これは本開示のライブラリを作成するのにより適切であるからであるが、これらの同じ変換はまた、伝統的な溶液相プロセスにも同様に適用可能となるように改変させることができることは当業者に認識されるであろう。主な改変は連続樹脂洗浄工程のための標準水性有機ワークアッププロセスの置換および固相と比べて試薬についてより低い当量の使用である。
【０１５２】
下記合成方法は、本開示のどこかで、数字１続いて、方法または手順に言及する文字、すなわちＦｍｏｃ脱保護のための方法１Ｆを用いることにより言及されるであろう。
Ｂ．大環状化合物のライブラリの合成のための一般的方法
本開示の大環状化合物のライブラリを調製するために、溶液および固相技術を含む異なる合成戦略が使用される。本開示の化合物のライブラリの合成のための一般的戦略の概略が、スキーム１で提供される。より大きなライブラリの合成については、固相手順の使用が典型的には好ましく、より効率的となることは、当業者に認識されるであろう。さらに、大環状化合物は、混合物でまたは別々の化合物として製造することができる。どちらの場合にも、合成を追跡するための特定の戦略の利用が有利となり得、例えば、タギング法の使用（すなわち、無線周波数、色分けまたは特定の化学官能性、見直しのために、Ｊ．  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｓｉｇｎａｌ  Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ  Ｒｅｓ．  ２００１，  ２１，  ４０９−４４５を参照されたい）およびポリプロピレンメッシュ「ティー」バッグ（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ１９８５、８２、５１３１−５１３５）またはフロースルーカプセル（ＭｉｎｉＫａｎ（商標）、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．  Ｂｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒ．  ２０００，  ７１，  ４４−５０）を使用した単一化合物を含む樹脂の隔離（これにより、同じ反応槽中で複数の異なる個々の化合物の同時変換が可能になる）である。混合物では、そのようなタグはまた、混合物から、スクリーニング中にヒットであることが見出された活性構造（複数可）の「デコンボリューション」または同定を促進するために、効果的に使用することができる。
【０１５３】
ライブラリの大環状化合物の構成は下記相を含む：（ｉ）個々の多官能性の、適切に保護された、ビルディングブロックの合成（立体構造の制御および定義のための生物学的標的および断片での相互作用のための要素、ならびに両方の機能を実施することができる部分を含む）；（ｉｉ）典型的には逐次様式で、選択的脱保護および付着のサイクルを用いた、ビルディングブロックの構築（この工程はまた、収束様式で、標準化学変換ならびに一般的／標準手順およびこの明細書の実施例においてより詳細に記載されるもの、例えばアミド結合形成、還元的アミノ化、光延反応およびその変形、ならびに求核置換反応を用いて実施することができる）；（ｉｉｉ）２つの官能基の選択的脱保護、続いて、大環状構造を形成するための構築された直線化合物の環化（１つ以上の工程を含むことができる）；（ｉｖ）任意で、１つ以上の保護基の選択的除去を実施することができ、その後、大環状分子はさらに１つ以上の追加のビルディングブロックと反応させることができ、保護されていない官能基（複数可）で構造が延長される；ならびに（ｖ）必要に応じて、残りの保護基全ての除去、および、任意で、所望の最終大環状分子を提供するための精製。
【０１５４】
構築反応では、副反応を回避するために官能基の保護が必要とされる。アミノ酸は使用されるビルディングブロックの型の１つにすぎないが、ペプチド化学の確立された戦略は、本開示の大環状化合物およびライブラリに対して同様に有用性を有する（Ｍｅｔｈ．  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．  ２００５，  ２９８，  ３−２４）。特に、これらはＦｍｏｃ／ｔＢｕ戦略（Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｐｅｐｔ．  Ｐｒｏｔ．  Ｒｅｓ．  １９９０，  ３５，  １６１−２１４）およびＢｏｃ／Ｂｚｌ戦略（Ｍｅｔｈ．  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．  ２０１３，  １０４７，  ６５−８０）を含むが、当業者は、多官能性ビルディングブロック中の特定の部位での選択的反応を可能にするために、他のオルソゴナル戦略、例えば、アリル系保護基の使用が必要となる可能性があることを認識するであろう。
【０１５５】
固相プロセスでは、環化は、２つの反応基を選択的に脱保護し、環化に適切な試薬を添加した後、樹脂上で直鎖前駆体を用いて実施することができる。これに樹脂からの開裂が続き、これはまた、適切な条件の使用により側鎖保護基を開裂させることができる。しかしながら、このいわゆる「環化−放出」プロセスを促進する特別なリンカー（Ｃｏｍｂ．  Ｃｈｅｍ．  ＨＴＳ  １９９８，  １，  １８５−２１４）が使用される場合、樹脂開裂と同時に環化させることもまた可能である。あるいは、構築された直鎖前駆体は溶液中で、樹脂から開裂させ、それから環化させることができる。これには、同時の保護基脱保護なしで、結合された基質の除去を可能にする樹脂の使用が必要である。Ｆｍｏｃ戦略では、２−クロロトリチル樹脂（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．  １９８９，  ３０，  ３９４３−３９４６；  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．  １９８９，  ３０，  ３９４７−３９５０）および誘導体がこのために有効であるが、一方、Ｂｏｃアプローチでは、オキシム樹脂が同様に使用されている（Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９８０，  ４５，  １２９５−１３００）。あるいは、「セーフティキャッチ」リンカーまたは樹脂と呼ばれる、前駆体構築後のみに、手軽な開裂のために特別に活性化されるが、そうでなければかなり安定である樹脂を使用することができる（Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２００５，  １３，  ５８５−５９９）。溶液相での環化では、構築された直鎖前駆体は、２つの反応官能基で選択的に脱保護され、その後、環化のための適切な反応条件に供される。
【０１５６】
単離および特徴付けで、ライブラリ化合物は、個々にこのように得られた形態で（固体、シロップ、液体）で保存することができ、または適切な溶媒、例えばＤＭＳＯに溶解させることができる。溶液中であれば、化合物はまた、自動化スクリーニングアッセイにおいて、例えば、マイクロプレート中または小型チップ上で、使いやすさのために適切なアレイ形式に分配させることができる。使用前に、ライブラリ化合物は、固体または溶液のいずれかとして、典型的には低温で保存され、確実に、化合物の完全性が時間と共に維持される。一例として、ライブラリは−７０℃以下で１００％ＤＭＳＯ中１０ｍＭ溶液として保存され、周囲温度まで温められ、緩衝液で希釈され、最初に実用的な原液とされ、その後さらに、ＨＴＳまたは他のアッセイにおいて使用するための適切な試験濃度とされる。
Ｃ．固相化学のための一般的方法
これらの方法は、化合物の混合物のコンビナトリアル合成または複数の個々の化合物のパラレル合成に同様に良好に適用することができ、本開示の大環状化合物のライブラリが提供される。混合物のコンビナトリアル合成の場合には、ライブラリのＨＴＳから得られるデータをデコンボリューションするために、いくつかの型のエンコーディングまたはトラッキングメカニズムを含む必要があり、そのため、得られた活性化合物のアイデンティティは確認することができる（Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ．  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．  １９９５，  ６，  ６３２−６３９；  Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ．  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．  Ｄｅｖｅｌｏｐ．  ２００２，  ５，  ５８０−５９３；  Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ．  Ｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｌ．  ２００３，  ７，  ３７４−３７９）。
【０１５７】
固相化学では、溶媒選択は、溶液化学のように反応物を可溶化させるためだけでなく、その上の反応性部位全てにアクセスすることができるように樹脂を膨潤させるために重要である。ある一定の溶媒は、その性質によってポリママトリクスと異なるように相互作用し、この膨潤特性に影響を与えることができる。一例として、ポリスチレン（ＤＶＢ架橋結合を有する）はＤＣＭおよびトルエンなどの非極性溶媒中で最もよく膨潤するが、アルコールのような極性溶媒に曝露されると収縮する。対照的に、ＰＥＧ（例えば、ＣｈｅｍＭａｔｒｉｘ）およびＰＥＧ−グラフトされたもの（例えば、ＴｅｎｔａＧｅｌ）などの他の樹脂は、極性溶媒中であってもそれらの膨潤を維持する。本開示の反応では、適切な選択が当業者によってなされ得る。一般に、ポリスチレン−ＤＶＢ樹脂は、ＤＭＦ、ＤＣＭおよびＮＭＰ共通溶媒と共に使用される。必要とされる反応溶媒の体積は一般に３−５ｍＬ／１００ｍｇ樹脂である。「適切な量の溶媒」という用語が合成方法において使用される場合、それはこの数量を示す。溶媒の推奨される数量は大体、ビルディングブロックの０．２Ｍ溶液に達する（アミノ酸、ヒドロキシ酸、アミノアルコール、二酸、ジアミン、およびその誘導体、典型的には樹脂の最初のローディングに対して５ｅｑで使用される）。反応化学量論を、開始樹脂の「ローディング」（典型的にはｍｍｏｌ／ｇとして、供給者により提供される、活性官能部位の数を表す）に基づき決定した。
【０１５８】
反応は任意の適切な容器、例えば丸底フラスコ、フリットフィルタおよび止め栓が取り付けられた固相反応槽、またはテフロンキャップジャー内で実施することができる。容器サイズは、溶媒のための十分な空間があり、ある一定の樹脂が有機溶媒で処理された時に十分膨潤できることを考慮して、樹脂が効果的に撹拌されるのに十分な余地があるようなものとすべきである。溶媒／樹脂混合物は、容器の約６０％を満たすべきである。固相化学のための撹拌は、スケールが十分な混合（樹脂上での成功した反応のために重要であると一般に容認される因子）を確保するのにより好適な、穏やかな機械的撹拌を使用する反応を除き、手動で、またはオービタルシェーカー（例えば、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｆｏｒｍａ  Ｍｏｄｅｌ４１６または４３０）を用いて１５０−２００ｒｐｍにて実施することができる。
【０１５９】
樹脂洗浄のために使用される溶媒の体積は最低、反応のために使用されるものと同じ体積であるが、過剰試薬および他の可溶性残留副産物（最低０．０５ｍＬ／ｍｇ樹脂）の完全除去を確保するために、より多くが一般に使用される。一般／標準手順および実施例において特定される樹脂洗浄の各々は、少なくとも５分の持続期間の間、撹拌しながら（他に特に規定がなければ）、列挙される順序で実施されるべきである。洗浄の数は「ｎ×」により溶媒または溶液と一緒に示され、ここでｎは整数である。混合溶媒洗浄システムの場合、それらは一緒に列挙され、溶媒１／溶媒２と示される。洗浄後、「通常様式で乾燥」という表現および類似の表現は、樹脂が最初に、空気または窒素流において２０分−１時間の間（樹脂上での基質の酸化に対する懸念がある場合は後者を使用して）、およびその後真空下（通常オイルポンプ）で、完全乾燥が得られるまで（最低２時間〜一晩（ｏ／ｎ））乾燥されることを意味する。
【０１６０】
本明細書で開示され、使用される代表的な大環状化合物のために使用される一般および特定合成方法および手順が以下で提示される。記載される方法は、特定の保護基を示しているかもしれないが、当技術分野で知られている他の好適な保護もまた、使用され得る。
Ｄ．樹脂への第１のビルディングブロックのローディングのための一般的手順
ある一定の樹脂はすでに付着された第１のビルディングブロック、特にアミノ酸ビルディングブロックと共に得ることができる。固体支持体上での他の場合については、ビルディングブロックは当技術分野で知られている方法を使用して付着させることができる。一例として、２−クロロトリチルクロライド樹脂では下記手順に従う。
【０１６１】
樹脂をＤＣＭ（２×）で予洗し、その後、通常様式で乾燥させる。好適な反応槽において、Ｆｍｏｃ−ＢＢ１（２ｅｑ）をＤＣＭ（０．０４ｍＬ／ｍｇ樹脂）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（４ｅｑ）を添加し、短時間撹拌し、その後、樹脂を添加する。ｏ／ｎ、オービタルシェーカー上で撹拌し、溶媒を除去し、ＤＭＦ（２×）で洗浄し、その後、任意の残りの反応性部位を、ＭｅＯＨ／ＤＩＰＥＡ／ＤＣＭ（２：１：１７）（３×）を用いてキャッピングする。樹脂をその後、順次、ＤＣＭ（１×）、ＩＰｒＯＨ（１×）、ＤＣＭ（２×）、エーテル（１×）で洗浄し、その後、通常様式で乾燥させる。
【０１６２】
溶液相化学の場合、第１のビルディングブロックは典型的には、その後の反応に対して遊離の１つの官能基を有する好適に保護された誘導体として使用される。
Ｅ．固相上での反応の進行をモニタするための標準手順
反応の進行をモニタするために通常使用される方法（ＴＬＣ、直接ＧＣまたはＨＰＬＣ）は固相反応には使用可能ではないので、そのような変換の進行を決定するために下記を実施する必要がある。少量の樹脂（数ビーズで通常十分である）を反応槽から取り出し、その後、ＤＭＦ（２×）、ｉＰｒＯＨ（１×）、ＤＣＭ（２×）、エーテル（１×）で連続して洗浄し、乾燥させ、その後、２００μＬの２０％ヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦＩＰ）／ＤＣＭで、１０−２０分間処理し、空気または窒素流を用いて濃縮する。得られた粗残渣に、２００−４００μＬのＭｅＯＨを添加し（または、ＤＭＳＯもしくはＴＨＦを使用して、完全に保護された中間化合物を可溶化する）、４５μｍＨＰＬＣフィルタまたは綿栓に通して濾過し、濾液をＨＰＬＣまたはＨＰＬＣ−ＭＳにより分析する。
Ｆ．Ｆｍｏｃ脱保護のための一般的手順
適切な容器内で、２０％ピペリジン（Ｐｉｐ）を含むＤＭＦ（０．０４ｍＬ／ｍｇ樹脂）の溶液を調製した。樹脂を、溶液に添加し、混合物を３０分間撹拌した。反応溶液を除去し、その後、この処理を繰り返した。この後、樹脂を、順次、ＤＭＦ（２×）、ｉＰｒＯＨ（１×）、ＤＭＦ（１×）、ｉＰｒＯＨ（１×）、ＤＣＭ（２×）、エーテル（１×）で洗浄し、その後、樹脂を通常様式で乾燥させた。
【０１６３】
Ｎ−アルキル化−アミノ酸が、ＢＢ１位置に存在する場合、ジケトピペラジン形成の可能性を最小限に抑えるために、５０％Ｐｉｐ／ＤＭＦがＢＢ２のＦｍｏｃ−脱保護のために使用され、手順が下記の通りに改変されることに注意されたい：溶液を樹脂に添加し、ほんの５−７分間撹拌し、溶媒を除去し、ＤＭＦを添加し、直ちに撹拌し、溶媒を除去し、その後、残りの洗浄を以上で記載される通り再開する。
Ｇ．アミンの酸への付着のための一般的手順
適切な反応槽に、酸ビルディングブロック（２．５−３．５ｅｑ）、カップリング剤（２．５−３．５ｅｑ）およびＮＭＰ（０．０４ｍＬ／ｍｇ樹脂）、続いてＤＩＰＥＡ（５−７ｅｑ）を添加する。混合物を数秒間、激しく撹拌し、その後、アミン含有樹脂を添加する。あるいは、別に、カップリング剤（３．５ｅｑ）を含むＮＭＰの溶液を調製し、その後、この溶液を酸ビルディングブロック（２．５−３．５ｅｑ）に添加し、激しく撹拌する。ＤＩＰＥＡ（５−７ｅｑ）を添加し、数秒撹拌し、その後、樹脂を添加する。ＨＡＴＵ（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート）およびＤＥＰＢＴ（３−（ジエトキシホスホリルオキシ）−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン）は使用される典型的なカップリング剤であるが、多くの他の好適なものが知られており、それらもまた、使用することができる（Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｖ．  ２０１１，  １１１，  ６５５７-６６０２）。反応混合物をｏ／ｎ撹拌し、溶液を除去し、脱保護が直ちに実施される場合、樹脂を順次、ＤＭＦ（２×）、ｉＰｒＯＨ（１×）、ＤＭＦ（２×）で洗浄し、その後乾燥させる。脱保護が直ちに実施されない場合、順次、ＤＭＦ（２×）；ｉＰｒＯＨ（１×）；ＤＭＦ（１×）；ｉＰｒＯＨ（１×）、ＤＣＭ（２×）、エーテル（１×）で洗浄し、その後、通常様式で乾燥させる。
【０１６４】
ＢＢ３の付着およびその後については、５ｅｑの酸ビルディングブロックおよびカップリング剤を１０ｅｑのＤＩＰＥＡと共に使用する。酸ビルディングブロックが最適結果のために繰返し処理を必要とすることが知られているもの、例えばＮ−アルキル化および他のヒンダードアミノ酸である場合、２つの処理の各々について示された当量の半分を使用すること。
【０１６５】
上記では、樹脂上のアミンおよび添加される新規ビルディングブロックとしての酸が記載されるが、逆もまた同様に実施することができ、固相上の酸成分および添加成分であるアミンが用いられることが、当業者には認識されるであろう。
【０１６６】
ビルディングブロックとしての酸の使用に加えて、特に困難な付着のための代替案として、Ｆｍｏｃ酸フッ化物（酸からフッ化シアヌルを用いて形成される、Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １９９０，  １１２，  ９６５１−９６５２）およびＦｍｏｃ酸塩化物（酸からトリホスゲンを用いて形成される、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９８６，  ５１，  ３７３２−３７３４）を使用することもまた可能である。
Ｈ．アルコールビルディングブロックのアルデヒドへの酸化のための一般的手順
還元的アミノ化によるビルディングブロックの付着において使用するために、多くの異なる酸化方法が、アルコールをアルデヒドに変換するために使用することができる。下記は本開示の化合物のための最も適切な方法、およびそれらが適用されるビルディングブロックの型を列挙する、
１）ベンジルアルデヒドのために使用されるＭｎＯ２酸化（さらなる詳細については実施例１Ｌを参照されたい）。
２）ベンジルおよびアルキルアルデヒドの両方のために使用されるスワーン酸化（ＤＭＳＯ、塩化オキサリル）。（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９８１，  １６５−１８５）
【０１６７】
【化８】
2019501188.tif 000009
【０１６８】
３）ベンジルおよびアルキルアルデヒドの両方のために使用されるピリジン・ＳＯ３（さらなる詳細については実施例１Ｋを参照されたい）。
４）アルキルアルデヒドために使用されるデス・マーチン・ペルヨージナン（ＤＭＰ、１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン）（Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  １９９１，  １１３，  ７２７７−７２８７）
【０１６９】
【化９】
2019501188.tif 000010
【０１７０】
下記は、対応するアルコールの酸化により形成される、または実施例において記載されるように調製される、本開示の代表的なアルデヒドビルディングブロックの構造である。
【０１７１】
【化１０】
2019501188.tif 000011
【０１７２】
生成物は、１Ｈ  ＮＭＲ（診断ツールとしてアルデヒドＣＨＯを使用する）およびＬＣ−ＭＳにより特徴付けられる。
Ｉ．ＢＡＰを使用する還元的アミノ化によるビルディングブロックの付着のための一般的手順
Ｎ−保護アルデヒド（１．５ｅｑ）を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ／ＴＭＯＦ（オルトギ酸トリメチル）（２：１：１）またはＭｅＯＨ／ＴＭＯＦ（３：１）（０．０４ｍＬ／ｍｇ樹脂）に溶解させ、得られた溶液を樹脂に添加し、０．５−１時間の間撹拌した。溶解度が問題となる場合、ＴＨＦを、第１の溶媒混合物においてＤＣＭの代わりに使用することができる。ボラン−ピリジン錯体（ＢＡＰ、３ｅｑ）を添加し、１５分間撹拌し、その後、注意深く高くなった圧力を解放し、撹拌をｏ／ｎ続ける。反応が完了していなければ、さらにＢＡＰ（２ｅｑ）を添加し、ふたたびｏ／ｎ撹拌する。溶媒の除去後、樹脂を、順次、ＤＭＦ（２×）、ＴＨＦ（１×）、ｉＰｒＯＨ（１×）、ＤＣＭ（１×）、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３：１、１×）、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３：１、１×）、ＤＣＭ（２×）、エーテル（１×）で洗浄し、その後、通常様式で乾燥させた。
【０１７３】
アルキルアルデヒドについては、反応物の数量は、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ／ＴＭＯＦ（２：１：１）中、１．４−１．５ｅｑのアルデヒドおよび２−３ｅｑのＢＡＰに少し調整することができる。しかしながら、ヒンダードアミンを用いて完了させるために、反応にはしばしば、３ｅｑまでの還元剤が必要とされることに注意されたい。ベンジルアルデヒドについては、３ｅｑのＢＡＰを含む３：１のＭｅＯＨ／ＴＭＯＦの混合物を添加する。反応が完了していなければ、さらに２ｅｑのＢＡＰを添加し、ふたたびｏ／ｎ撹拌する。Ｇｌｙなどのある一定のアミノ酸は二重アルキル化を容易に受ける（そのような場合については、Ｎｏｓ−Ｇｌｙを使用し、ビルディングブロックを、方法１Ｌを使用して付着させる）が、Ａｉｂなどのヒンダードアミノ酸は完了まで進行しない。後者の場合、Ｆｍｏｃ脱保護に進む前に反応を入念にモニタし、完了しなければ、第２の処理を実施する。
Ｊ．ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを使用する還元的アミノ化によるビルディングブロックの付着のための一般的手順
ベンジルアルデヒドについて特に有用であると見出された、別の方法として、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを下記の通り還元的アミノ化プロセスにおいて使用することができる。１．５−３ｅｑのアルデヒドをＤＣＭ（０．４ｍＬ／ｍｇ樹脂）に溶解させ、アミン含有樹脂を添加し、その後、２時間の間撹拌する。混合物に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４−５ｅｑ）を添加し、ｏ／ｎ撹拌する。反応が完了するとすぐに、溶媒を除去し、その後、樹脂を順次、ＤＭＦ（２×）、ＴＨＦ（１×）、ｉＰｒＯＨ（１×）、ＤＣＭ（１×）、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３：１、１×）、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３：１、１×）、ＤＣＭ（２×）、エーテル（１×）で洗浄し、通常様式で乾燥させる。還元的アミノ化が完了していない場合、例えばＰｒｏまたはＮ−アルキルアミノ酸を用いるとしばしば見られる場合、追加のアルデヒドが第２の処理の一部として含められなければならないことに注意されたい。
Ｋ．逐次シアノ水素化ホウ素ナトリウムおよびＢＡＰ処理を使用する還元的アミノ化によるビルディングブロックの付着のための一般的手順
ある一定のベンジルアルデヒドについては、逐次ＢｏｒｃｈおよびＢＡＰ還元プロセスが下記で記載されるように有益となり得る。第１の工程において、０．５％氷酢酸を含むＮＭＰ／ＴＭＯＦ（１：１）中のＦｍｏｃ−保護アルデヒド（３ｅｑ）（０．４ｍＬ／ｍｇ樹脂）を、適切な反応槽中の樹脂に添加し、３０分間撹拌する。混合物に、ＮａＢＨ３ＣＮ（１０ｅｑ）を添加し、１０分間撹拌し、その後、圧力を解放し、撹拌をｏ／ｎ続ける。溶媒を除去し、樹脂を順次、ＤＭＦ（２×）、ｉＰｒＯＨ（１×）、ＤＭＦ（１×）、ｉＰｒＯＨ（１×）、ＤＣＭ（２×）、エーテル（１×）で洗浄する。インプロセスＱＣ（方法１Ｅ）が不完全反応を示す場合、樹脂をＭｅＯＨ／ＤＣＭ／ＴＭＯＦ（２：１：１）に懸濁させるように進め、ＢＡＰ（２−３ｅｑ）を添加し、４時間の間撹拌する。溶媒を除去し、樹脂を順次、ＤＭＦ（２×）、ＴＨＦ（１×）、ｉＰｒＯＨ（１×）、ＤＣＭ（１×）、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３：１、１×）、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３：１、１×）、ＤＣＭ（２×）、エーテル（１×）で洗浄し、その後、通常様式で乾燥させる。ピリジン部分を含むビルディングブロックについては、第２の処理のために、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１）を使用し、ＴＭＯＦを使用しない。
【０１７４】
代表的なビルディングブロックについての還元的アミノ化条件および試薬は下記の通りである：
【０１７５】
【表１】
2019501188.tif 000012
【０１７６】
還元的アミノ化の上記手順は樹脂成分であるアミンおよび添加される新規ビルディングブロックとしてのアルデヒドを記載するが、逆もまた同様に実施することができ、固相上でのアルデヒド成分および添加成分であるアミンが用いられることが、当業者には認識されるであろう。
Ｌ．光延反応を使用するビルディングブロック付着のための標準手順。
【０１７７】
工程１Ｌ−１．ＨＡＴＵ（５ｅｑ）、または他の適切なカップリング剤の溶液をＮＭＰ（０．０４ｍＬ／ｍｇ樹脂）中で、ｐＨをモニタし、ｐＨ８あたりで維持するように調整して調製し、その後、ノシル含有ビルディングブロック（５ｅｑ、下記方法１Ｍを参照されたい）に添加し、激しく撹拌する。この溶液に、ＤＩＰＥＡ（１０ｅｑ）を添加し、短時間撹拌し、その後、樹脂に添加し、ｏ／ｎ撹拌する。繰り返し処理が計画され、または見込まれる場合、示される数量の５０％を使用する。完了すると、次の工程が直ちに実施される場合、樹脂を順次、ＤＭＦ（２×）、ｉ−ＰｒＯＨ（１×）、ＤＭＦ（２×）で洗浄し、その後、続行する。そうでなければ、ＤＭＦ（２×）；ｉ−ＰｒＯＨ（１×）；ＤＭＦ（１×）；ＤＣＭ（２×）で洗浄し、最後の洗浄サイクルはその代わりにＤＣＭ（１×）、エーテル（１×）として実施することができ、その後樹脂を通常様式で乾燥させる。
【０１７８】
工程１Ｌ−２．反応性ヒドロキシ成分（アルコール、フェノール）（５ｅｑ）をＴＨＦ（０．０４ｍＬ／ｍｇ樹脂、０．２Ｍ）に溶解させ、ＰＰｈ３−ＤＩＡＤ付加物（５ｅｑ、下記方法１Ｏを参照されたい）を添加し、非常に短時間、撹拌する（１０−１５秒）。あるいは、ＰＰｈ３（５ｅｑ）およびアルコール（５ｅｑ）を含むＴＨＦの溶液を調製し、０℃まで冷却し、ＤＩＡＤ（５ｅｑ）を１滴ずつ添加する。１５分間、０℃で撹拌し、ノシル含有樹脂を添加し、ｏ／ｎ撹拌する。樹脂を濾過し、順次、ＴＨＦ（２×）、トルエン（１×）、ＥｔＯＨ（１×）、トルエン（１×）、ＴＨＦ（１×）、ｉＰｒＯＨ（１×）、ＴＨＦ（１×）、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３：１、１×）、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３：１、１×）、ＤＣＭ（２×）で洗浄し、その後樹脂を通常様式で乾燥させる。添加の順序は最良の結果のために重要であることに注意されたい。
【０１７９】
光延反応を優先的に使用し、下記ビルディングブロックを付着させる（第２の処理を必要とするものがある場合があることに注意されたい）：ＰＧ−Ｓ７、ＰＧ−Ｓ８、ＰＧ−Ｓ９、ＰＧ−Ｓ１０、ＰＧ−Ｓ１３、ＰＧ−Ｓ１５。
【０１８０】
上記手順では、ビルディングブロックがその２−ニトロベンゼンスルホニル−誘導体（Ｎｏｓ、ノシル）として付着され、その後、福山−光延反応条件（Ｔｅｔ．  Ｌｅｔｔ．  １９９５，  ３６，  ６３７３−６３７４）が、次のビルディングブロックの付着ために使用されることが記載される。しかしながら、ビルディングブロックはまた、そのＦｍｏｃ、Ｂｏｃまたは他のＮ−保護誘導体として付着させることができる。そのような場合、その保護は最初に、適切な方法を用いて除去されなければならず、その後、ノシル基が導入され、アルキル化（ａｌｋｙａｔｉｏｎ）が、下記方法１Ｐで記載されるように実施される。電子求引性置換基を含む他のスルホンアミドもまた、この変換のために使用することができ、限定はされないが、４−ニトロ−ベンゼンスルホニル、２，４−ジニトロベンゼンスルホニル（Ｔｅｔ．  Ｌｅｔｔ．  １９９７，  ３８，  ５８３１−５８３４）およびＢｔｓ（ベンゾチアゾリルスルホニル）（Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １９９６，  １１８，  ９７９６−９７９７；  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  ２００８，  １８，  ４７３１−４７３５）基が挙げられる。
【０１８１】
さらに、上記手順はノシル化アミンが樹脂上にあり、ヒドロキシ／フェノール含有成分が添加される新規ビルディングブロック上に存在することを記載するが、逆の配列もまた同様に使用することができ、ヒドロキシ／フェノール含有成分は固相上に、ノシル化アミンは添加されるビルディングブロック上に存在することができることが、当業者には認識されるであろう。
Ｍ．ノシル保護のための標準手順
アミン基質を、２−ニトロ−ベンゼンスルホニルクロリド（Ｎｏｓ−Ｃｌ、４ｅｑ）および２，４，６−コリジン（１０ｅｑ）を含むＮＭＰ（０．０４ｍＬ／ｍｇ樹脂）の溶液に添加し、その後、反応物を１−２時間の間撹拌する。溶液を除去し、樹脂を、順次、ＤＭＦ（２×）、ｉＰｒＯＨ（１×）、ＤＭＦ（１×）、ｉＰｒＯＨ（１×）、ＤＭＦ（２×）、ｉＰｒＯＨ（１×）、ＤＣＭ（２×）、エーテル（１×）で洗浄した。一級アミンの保護のために、Ｎｏｓ−Ｃｌ（１ｅｑ）および２，４，６−コリジン（２．５ｅｑ）を含むＮＭＰ（０．０４ｍＬ／ｍｇ樹脂）を、３０−４５分間撹拌しながら使用した。より多くのヒンダードアミンを用いる場合、第２の処理が必要とされる。
Ｎ．ノシル脱保護のための標準手順
２−メルカプトエタノール（１０ｅｑ）、ＤＢＵ（１，８−ジアザ−ビシクロ［５．４．０．］ウンデク−７−エン、５ｅｑ）を含むＮＭＰ（０．０４ｍＬ／ｍｇ樹脂）の溶液を調製し、樹脂に添加し、その後、混合物を８−１５分間撹拌した。より多くのヒンダード基質についてはより長い反応時間が必要とされる。樹脂を濾過し、ＮＭＰで洗浄し、その後、処理を繰り返した。樹脂を再び濾過し、順次、ＤＭＦ（２×）、ｉＰｒＯＨ（１×）、ＤＭＦ（１×）、ｉＰｒＯＨ（１×）、ＤＭＦ（１×）、ＤＣＭ（１×）、ｉＰｒＯＨ（１×）、ＤＣＭ（２×）、エーテル（１×）で洗浄した。
Ｏ．ＰＰｈ３−ＤＩＡＤ付加物の合成のための標準手順
この試薬を本質的にＷＯ２００４／１１１０７７号において記載されるように調製した。丸底フラスコにおいて窒素下、ＤＩＡＤ（１ｅｑ）を、ＰＰｈ３（１ｅｑ）を含むＴＨＦ（０．４Ｍ）の溶液に０℃で１滴ずつ添加し、その後、反応物を、３０分間その温度で撹拌した。固体沈殿物を中多孔度ガラスフリットフィルタ上で収集し、固体を冷ＴＨＦ（ＤｒｉＳｏｌｖグレードまたは等価物）で洗浄し色を除去し、その後、無水エーテルで洗浄した。得られた白色粉末を真空下で乾燥させ、窒素下、フリーザー中で保存した。これを意図される使用少し前に取り出す。
Ｐ．Ｎ−アルキル化のための標準手順
【０１８２】
【化１１】
2019501188.tif 000013
【０１８３】
ビルディングブロックが、そのＦｍｏｃ（図示）、Ｂｏｃまたは他のＮ−保護誘導体として付着される場合、最初に、適切な脱保護方法を使用してその保護を除去し、方法１Ｍを使用して、ノシル基の導入を実行する。適当な位置のＮｏｓ基を用いて、上記工程１Ｋ−２の手順を使用して、窒素を福山−光延条件下でアルキル化する（Ｔｅｔ．  Ｌｅｔｔ．  １９９５，  ３６，  ６３７３-６３７４）。ノシル基をその後、方法１Ｎを用いて除去し、その後、次のビルディングブロックを付加し、または、ビルディングブロック構築が完結された場合、前駆体を樹脂から開裂させ（または、溶液相の場合、第１のビルディングブロック上の適切な官能性を脱保護し）、大環状化反応に供する（方法１Ｒ）。
【０１８４】
本開示において使用される一例として、ある一定のＮ−メチルアミノ酸は市販されておらず、一方、他のものは利用するのが困難であり、または高価である。しかしながら、この手順は、メタノール（ＭｅＯＨ）をアルコール成分として使用し、その別のビルディングブロックとの反応前に、窒素上でのＮ−メチル基の導入を可能にする。
Ｑ．２−クロロトリチル樹脂からの開裂のための一般的手順
２０％ＨＦＩＰ（ヘキサフルオロ−２−プロパノール）を含むＤＣＭ（０．０３ｍＬ／ｍｇ樹脂）の溶液を樹脂に添加し、２時間の間撹拌する。樹脂を濾過し、これを、２０％ＨＦＩＰを含むＤＣＭ（０．０１ｍＬ／ｍｇ樹脂、２×）およびＤＣＭ（０．０１ｍＬ／ｍｇ樹脂、１×）で洗浄する。濾液を真空下で蒸発乾固させる。
Ｒ．大環状化のための一般的手順
ＤＥＰＢＴ（１．０−１．２ｅｑ）およびＤＩＰＥＡ（２．０−２．４ｅｑ）を含む２５％ＮＭＰ／ＴＨＦ（０．０３ｍＬ／ｍｇ元々の樹脂）の溶液を調製し、前の工程からの残渣に添加する。化合物が溶解されにくいある一定の場合に、残渣を最初にＮＭＰに溶解させ、その後、ＤＥＰＢＴおよびＤＩＰＥＡを含むＴＨＦを溶液に添加する。粗反応混合物を１つ以上の固相抽出（ＳＰＥ）カートリッジ（例えば、ＰｏｒａＰａｋ、ＰＳ−トリスアミン、Ｓｉ−トリアミン、Ｓｉ−カーボネート）に通して濾過し、その後、フラッシュクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣによりさらに精製する。
Ｓ．最終保護基脱保護のための標準手順
脱保護の方法は、下記ガイドラインを用いて脱保護される大環状分子（複数可）の側鎖上の保護基の性質に依存する。
１）ＢｏｃおよびｔＢｕ基のみの除去のために、下記混合物を使用し：５０％ＴＦＡ／３％トリイソプロピルシラン（ＴＩＰＳ）／４７％ＤＣＭまたは５０％ＴＦＡ／４５％ＤＣＭ／５％Ｈ２Ｏ（２ｍＬ／ｃｐｄ）、２時間の間撹拌し、その後、真空で濃縮する。二重結合を含むビルディングブロックでは、５０％ＴＦＡ／４５％ＤＣＭ／５％Ｈ２Ｏが、アルケンの還元を回避するために、開裂溶液として使用されるべきである。
２）ｔＢｕエステル／エーテルおよびトリチル基の除去のために、７５％ＴＦＡ／２２％ＤＣＭ／３％ＴＩＰＳ（２ｍＬ／ｃｐｄ）を使用し、２時間の間撹拌し、その後、真空で濃縮する。あるいは、７５％４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン／２０％ＤＣＭ／５％Ｈ２Ｏ混合物を使用することができ、これは特によく作用し、完全Ｓｅｒ（Ｂｕｔ）脱保護が確保される。また、大環状分子がＴｈｒ、Ｓｅｒ、Ｈｉｓ、ＡｓｎまたはＧｌｎビルディングブロック成分を含まない場合、７５％ＴＦＡ／２０％ＤＣＭ／５％Ｈ２Ｏ（２ｍＬ／ｃｐｄ）を代わりの開裂混合物として使用することができる。
３）Ｐｂｆ基の除去のために、９１％ＴＦＡ／２％ＤＣＭ／５％Ｈ２Ｏ／２％ＴＩＰＳ（２ｍＬ／ｃｐｄ）の混合物を使用し、２時間の間、周囲光から保護して撹拌し、その後、真空で濃縮する。
４）トリエチルシラン（ＴＥＳ）もまた、上記脱保護手順ために、ＴＩＰＳの代わりに使用することができるが、Ｔｒｐを含む化合物と共に使用すべきではない。というのも、これはインドール部分を還元する可能性があるからである。
Ｔ．固相での側鎖官能基の反応のための標準手順
側鎖上のオルソゴナル保護基を用いると、遊離基（複数可）の選択的脱保護および反応が可能になり、大環状化合物のライブラリがさらに多様化される。下記１つ以上の手順を用いて誘導体化させることができる代表的な基はアミン、アルコール、フェノールおよび酸である。これは、典型的には、構造が依然として樹脂に結合されているままである間、環化前に実施される。下記は実施された代表的な変換の型である：
１）酸塩化物を用いる
酸塩化物（３．５ｅｑ）を含むＴＨＦ、２，４，６−コリジン（５ｅｑ）の溶液を調製し、基質を樹脂上に添加し、ｒｔでｏ／ｎ撹拌する。反応混合物は約５分後に乳白色になる。ｏ／ｎ後、溶液を除去し、樹脂をＤＭＦ（２×）、ＤＣＭ（１×）、ｉＰｒＯＨ（１×）、ＤＭＦ（１×）、ＤＣＭ（２×）、エーテル（１×）で洗浄し、その後、通常様式で乾燥させる。
２）スルホニルクロリドを用いる
スルホニルクロリド（アリールスルホニルクロリドについては４ｅｑおよびアルキルスルホニルクロリドについては８ｅｑ）を、樹脂およびコリジン（２．５×スルホニルクロリドｅｑ）を含むＮＭＰの懸濁液に添加し、その後、１−２時間の間撹拌する。溶液を除去し、樹脂を順次、ＤＭＦ（２×）、ｉＰｒＯＨ（１×）、ＤＭＦ（１×）、ＤＣＭ（２×）、エーテル（１×）で洗浄する、その後樹脂を通常様式で乾燥させる。
３）カルボン酸を用いる
カルボン酸（５ｅｑ）、ＤＩＰＥＡ（１０ｅｑ）、ＨＡＴＵ（５ｅｑ）を含むＮＭＰの溶液に、樹脂を添加し、ｏ／ｎ撹拌する。溶液を除去し、樹脂を順次、ＤＭＦ（２×）、ｉＰｒＯＨ（１×）、ＤＭＦ（１×）、ＤＣＭ（２×）、エーテル（１×）で洗浄し、その後樹脂を通常様式で乾燥させる。
４）還元的アミノ化
たった１ｅｑのアルデヒドを使用して、二重アルキル化副産物を回避することを除き、以上で記載される標準手順（方法１Ｉ、１Ｊおよび１Ｋ）を還元的アミノ化のために使用する。
５）アミンを用いる
６−Ｃｌ−ＨＯＢｔ（１ｅｑ）、ＥＤＡＣ（３−（（（エチルイミノ）−メチレン）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン塩酸塩、５ｅｑ）、およびＤＩＰＥＡ（１ｅｑ）を含むＮＭＰの溶液を調製する。樹脂を添加し、１５分間撹拌する。これに、アミン（５ｅｑ）を添加し、反応混合物をｏ／ｎ撹拌する。溶液を除去し、樹脂を順次、ＤＭＦ（２×）；ｉＰｒＯＨ（１×）；ＤＭＦ（１×）；ＤＣＭ（２×）、エーテル（１×）で洗浄し、その後、通常様式で乾燥させる。
Ｕ．Ｂｏｃ保護のための標準手順
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５ｅｑ）を、樹脂上のアミン基質およびトリエチルアミン（５ｅｑ）を含むＤＣＭ（０．０４ｍＬ／ｍｇ樹脂）に添加し、その後、混合物を４時間の間撹拌した。溶媒を除去し、樹脂を、順次、ＤＭＦ（２×）、ｉＰｒＯＨ（１×）、ＤＭＦ（１×）、ＤＣＭ（２×）、エーテル（１×）で洗浄し、その後、樹脂を通常様式で乾燥させた。類似の方法を溶液相において使用することができる。
Ｖ．Ｂｏｃ脱保護のための標準手順
樹脂上のＢｏｃ含有基質を、２５％ＴＦＡを含むＤＣＭ（０．０４ｍＬ／ｍｇ樹脂）で処理し、３０分間撹拌した。樹脂を、順次、ＤＭＦ（２×）；ｉＰｒＯＨ（１×）；ＤＭＦ（１×）；ＤＣＭ（２×）、エーテル（１×）で洗浄し、その後、通常様式で乾燥させた。
Ｗ．Ａｌｌｏｃ脱保護のための標準手順
樹脂をＤＣＭに懸濁させ、窒素ガスを混合物に１０分間通気させ、その後、フェニルシラン（ＰｈＳｉＨ３）（１０−２４ｅｑ）を添加し、窒素を懸濁液に再び５分間通気させる。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１ｅｑ）を添加し、窒素流をさらに５分間維持し、その後、反応物を４時間の間、光から保護して撹拌する。溶媒を除去し、樹脂を順次、ＤＭＦ（２×）、ｉＰｒＯＨ（１×）、ＤＣＭ（１×）、ＤＭＦ（１×）、０．５％ジエチルジチオカルバミン酸ナトリウムを含むＤＭＦ（３×）、ＤＭＦ（１×）、ｉＰｒＯＨ（１×）、ＤＭＦ（１×）、ＤＣＭ（２×）、エーテル（１×）で洗浄し、その後、通常様式で乾燥させる。
Ｘ．Ａｌｌｙエステル脱保護のための標準手順
窒素を、樹脂を含むＤＣＭに５分間通気させ、その後、排気し、窒素でフラッシングし（３×）、窒素をさらに５分間通気させる。フェニルシラン（１０−２４ｅｑ）を添加し、窒素を５分間通気させ、その後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１ｅｑ）を添加し、さらに５分間窒素の通気を維持する。反応槽を密閉し、５時間の間光から保護して撹拌する。溶液を除去し、樹脂を順次、ＤＭＦ（２×）；ｉＰｒＯＨ（１×）；ＤＣＭ（１×）；ＤＭＦ（１×）；０．５％ジエチルジチオカルバミン酸ナトリウムを含むＤＭＦ（３×）；ＤＭＦ（１×）；ｉＰｒＯＨ（１×）；ＤＭＦ（１×）；ＤＣＭ（２×）；エーテル（１×）で洗浄し、通常様式で乾燥させる。
Ｙ．Ａｌｌｙエーテル脱保護のための標準手順
窒素を、樹脂を含むＤＣＭに５分間通気させ、その後、排気し、窒素でフラッシングし（３×）、窒素をさらに５分間通気させる。フェニルシラン（２４ｅｑ）を添加し、窒素を５分間通気させ、その後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１０−０．２５ｅｑ）を添加し、窒素の通気をさらに５分間維持し、反応槽を密閉し、ｒｔで１６時間の間（ｏ／ｎ）光から保護して撹拌する。溶液を除去し、樹脂を順次、ＤＭＦ（２×）；ｉＰｒＯＨ（１×）；ＤＣＭ（１×）；ＤＭＦ（１×）；０．５％ジエチルジチオカルバミン酸ナトリウムを含むＤＭＦ（３×）；ＤＭＦ（１×）；ｉＰｒＯＨ（１×）；ＤＭＦ（１×）；ＤＣＭ（２×）；エーテル（１×）で洗浄し、その後、通常様式で乾燥させる。
２．分析方法
本開示のライブラリを構成する大環状化合物の定性および定量分析ならびに特徴付けのための下記方法は、反応の進行をモニタするため、ならびに得られた最終生成物を評価するためにルーチン的に実施される。これらの分析方法は、本開示のどこかで、数字２続いて、方法または手順に言及する文字を用いることにより言及され、すなわち分取的精製のための方法２Ｂである。
Ａ．純度分析のための標準ＨＰＬＣ方法
カラム：Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８、４．６ｍｍ×３０ｍｍ、２．５μｍ
溶媒Ａ：水＋０．１％ＴＦＡ
溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ＴＦＡ
λ＝２２０、２５４、２８０ｎｍでのＵＶモニタリング
勾配方法Ａ１
【０１８５】
【表２】
2019501188.tif 000014
【０１８６】
勾配方法Ａ２
【０１８７】
【表３】
2019501188.tif 000015
【０１８８】
下記方法を、本開示のライブラリを構成する大環状化合物の分取ＨＰＬＣ精製のために使用する。
Ｂ．分取的精製のための標準ＨＰＬＣ方法
カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ、１９ｍｍ×１００ｍｍ、５μｍ
溶媒Ａ：緩衝水溶液（１０ｍＭギ酸アンモニウム、ｐＨ４）
溶媒Ｂ：ＭｅＯＨ
勾配方法Ｐ１
【０１８９】
【表４】
2019501188.tif 000016
【０１９０】
勾配方法Ｐ２
【０１９１】
【表５】
2019501188.tif 000017
【０１９２】
勾配方法Ｐ３
【０１９３】
【表６】
2019501188.tif 000018
【０１９４】
勾配方法Ｐ４
【０１９５】
【表７】
2019501188.tif 000019
【０１９６】
勾配方法Ｐ５
【０１９７】
【表８】
2019501188.tif 000020
【０１９８】
勾配方法Ｐ６
【０１９９】
【表９】
2019501188.tif 000021
【０２００】
勾配方法Ｐ７
【０２０１】
【表１０】
2019501188.tif 000022
【０２０２】
勾配方法Ｐ８
【０２０３】
【表１１】
2019501188.tif 000023
【０２０４】
典型的には、方法Ｐ５、Ｐ６、Ｐ７およびＰ８は、試料が最初の精製実行後に追加の精製を必要とする場合に使用される。
より低い流速（すなわち２０−２５ｍＬ／分）は勾配ランタイムの同時延長と共に使用することができることに注意されたい。
ギ酸アンモニウム緩衝液の使用により、大環状化合物は、典型的には、それらのギ酸塩形態として得られる。
３．使用方法
本開示の大環状化合物のライブラリは、治療利益の多種多様の標的についてのハイスループットスクリーニング（ＨＴＳ）における適用に有用である。知られている、ならびに新たに同定された標的のための適切なＨＴＳアッセイの設計および開発は、当技術分野において確立されたプロセスであり（Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．  ２００９，  ５６５，  １−３２；  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．  ２０１１，  ４７，  ２７０−２８５）、そのようなアッセイは、任意の薬理学的標的クラスからの標的の照合に適用可能であることが見出されている。これらとしては、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）、核内受容体、酵素、イオンチャネル、トランスポーター、タンパク質−タンパク質相互作用および核酸−タンパク質相互作用が挙げられる。これらの標的クラスのＨＴＳのための方法は、当業者に知られている（Ｈｉｇｈ  Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，  Ｊ．  Ｈuｓｅｒ，  ｅｄ．，  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，  ２００６，  ｐｐ  ３４３，  ＩＳＢＮ  ９７８−３−５２７３１−２８３−２；  Ｈｉｇｈ  Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ：  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，第２版，  Ｗ．Ｐ．  Ｊａｎｚｅｎ，  Ｐ．  Ｂｅｒｎａｓｃｏｎｉ，  ｅｄｓ．，  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，  ２００９，  ｐｐ  ２６８，  ＩＳＢＮ：  ９７８−１−６０３２７−２５７−５；  Ｃｅｌｌ−Ｂａｓｅｄ  Ａｓｓａｙｓ  ｆｏｒ  Ｈｉｇｈ−Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ：  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，  Ｐ．Ａ．  Ｃｌｅｍｏｎｓ，  Ｎ．Ｊ．  Ｔｏｌｌｉｄａｙ，  Ｂ．Ｋ．  Ｗａｇｎｅｒ，  ｅｄｓ．，  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，  ２００９，  ｐｐ  ２１１，  ＩＳＢＮ  ９７８−１−６０３２７−５４５−３）。これらの方法は、任意の型のモジュレーター、例えば、アゴニスト、アクチベーター、阻害剤、アンタゴニスト、およびインバースアゴニストを同定するのに使用することができる。実施例は、本開示のライブラリが有用である代表的なＨＴＳアッセイを記載する。標的としては、酵素、Ｇタンパク質共役受容体およびタンパク質−タンパク質相互作用が挙げられる。使用前に、ライブラリは典型的には−７０℃以下で、１００％ＤＭＳＯに溶解させた１０ｍＭ原液として保存され、その後、適切な試験濃度、例えば１０μＭに緩衝液中で希釈される。
【０２０５】
本開示のライブラリの化合物はこのように、ある範囲の医学的状態の防止および治療のための新規治療薬に向けられた創薬の試みを開始するように、今度は機能する、ＨＴＳからの生理活性ヒットの同定のための研究ツールとして使用される。本明細書では、「治療」は、障害またはこれと関連する症状の治癒または完全消滅を暗示することを必ずしも意味しない。
【０２０６】
本開示のさらなる実施形態を以下、下記実施例を参照して記載する。これらの実施例は、本開示の実施形態を説明する目的のためのものであり、本開示の範囲を制限しないことが認識されるべきである。
実施例１
ビルディングブロックの調製
保護ビルディングブロックＳ１、Ｓ２、Ｓ３、Ｓ４、Ｓ５、Ｓ６、Ｓ７およびＳ８を、それぞれ、当業者に知られている方法および条件、例えばＮ−Ｂｏｃ誘導体のためのＢｏｃ２ＯおよびＫ２ＣＯ３、およびＮ−Ｆｍｏｃ誘導体のためのＦｍｏｃ−ＯＳｕ（実施例１Ａにおいて示される）またはＦｍｏｃ−Ｃｌおよび塩基を用いた、容易に商業的に入手可能な材料２−アミノエタノール、２−メチルアミノエタノール、Ｌ−アラニノール、Ｌ−ロイシノール、３−アミノプロパン−１−オール、４−アミノブタン−１−オール、５−アミノペンタン−１−オール、６−アミノヘキサン−１−オールのＮ−保護により調製した。同様に、Ｓ９、Ｓ１１、Ｓ１２、Ｓ１３、Ｓ１４、Ｓ１５、Ｓ１６、Ｓ２３、Ｓ２４およびＳ２８の保護誘導体は、示される市販開始材料から直接調製することができる：
Ｓ９：２−（２−アミノエトキシ）エタノール（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ（Ｗａｒｄ  Ｈｉｌｌ、ＭＡ）、Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｌ１８８９７）；
Ｓ１１：３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン（ＳｙｎＱｕｅｓｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ａｌａｃｈｕａ，  ＦＬ）、Ｃａｔ．Ｎｏ．４Ｈ５６−１−ＮＸ）；
Ｓ１２：４−ピペリジニル−メタノール（Ａｌｆａ  ＡｅｓａｒＣａｔ．Ｎｏ．１７９６４）；
Ｓ１３：［２−（アミノメチル）フェニル］メタノール（Ａｒｋ  Ｐｈａｒｍ（Ｌｉｂｅｒｔｙｖｉｌｌｅ，  ＩＬ）Ｃａｔ．Ｎｏ．ＡＫ１３８２８１、ａｓＨＣｌ塩）；
Ｓ１４：［３−（アミノメチル）フェニル］メタノール（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，  ＣＡ）Ｃａｔ．Ｎｏ．ＱＢ−３２８５）；
Ｓ１５：２−（２−アミノエチル）安息香酸（Ａｒｋ  ＰｈａｒｍＣａｔ．Ｎｏ．ＡＫ１００９７６）；
Ｓ１６：３−（２−アミノエチル）安息香酸（Ａｒｋ  ＰｈａｒｍＣａｔ．Ｎｏ．ＡＫ１００９７５）；
Ｓ２３：２−［２−（アミノメチル）フェニルチオ］ベンジルアルコール（Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，  ＷＩ）、Ｃａｔ．Ｎｏ．３４６３１４）；
Ｓ２４：ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシルメタノール（エナミン（Ｍｏｎｍｏｕｔｈ  Ｊｕｎｃｔｉｏｎ，  ＮＪ）、Ｃａｔ．Ｎｏ．ＥＮ３００−１０５８３２）；
Ｓ２８：ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシルメタノール（エナミン）、Ｃａｔ．Ｎｏ．ＥＮ３００−１０６７６７）；
ビルディングブロックＳ１０およびＳ２１を、文献で記載されるように合成した（それぞれ、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２００６，  ４９，  ７１９０−７１９７，  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｒｙ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ；  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ４ｇ  ａｎｄ  ４ｂ）。
それらのＮ−保護誘導体、使用される通常種として提示される、本開示の代表的なアミノアルコールビルディングブロックの構造は、下記である：
【０２０７】
【化１２】
2019501188.tif 000024
【０２０８】
Ａ．Ｆｍｏｃ保護のための代表的な手順
【０２０９】
【化１３】
2019501188.tif 000025
【０２１０】
Ｆｍｏｃ−ＯＳｕ（３８．６ｇ、１１５ｍｍｏｌ）を、［３−（アミノ−メチル）フェニル］メタノール（Ｓ１４）（１６．５ｇ、１２１ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１５０ｍＬ）、水（７５ｍＬ）および重炭酸ナトリウム（２０．３ｇ、２４１ｍｍｏｌ）の溶液に室温（ｒｔ）で添加し、反応物を一晩（ｏ／ｎ）撹拌した。その時点で、少量の試料を、ＭｅＯＨで希釈し、一滴のＨＯＡｃで酸性化し、ＬＣ−ＭＳにより分析し、これにより、Ｆｍｏｃ−ＯＳｕ試薬のない所望の生成物が示された。反応物を１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で希釈し、２時間の間撹拌した。白色固体を濾過して取り出し、水、その後ＥｔＯＡｃでよく洗浄し、３時間の間一定重量が得られるまで、空気乾燥させた。このように得られた生成物、Ｆｍｏｃ−Ｓ１４（１５．３ｇ）はＬＣ−ＭＳにより、同定可能な有機不純物を含まないことを見出した。水層を、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層を組み合わせ、Ｈ２Ｏ（２×）およびブラインで洗浄し、その後、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して、追加の量の所望の生成物を白色固体として得た（３４．１ｇ）。組み合わせた固体を酢酸エチルで、還流しながら数分間、その後ｏ／ｎ、ｒｔでトリチュレートし、Ｆｍｏｃ−Ｓ１４を８８％収率で得た（３８．１ｇ）。
Ｂ．ビルディングブロックＳ１４の合成のための別の手順
【０２１１】
【化１４】
2019501188.tif 000026
【０２１２】
３−ブロモベンズアルデヒド（１４−１）のニトリルへの変換を、シアン化銅（Ｉ）を用いた求核芳香族置換により達成した。カルボニルおよびニトリルの両方の水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）によるその後の還元により、適切なワークアップ後にアミノアルコールが得られ、これをその後、標準条件を使用してＦｍｏｃで保護した（実施例１Ａ）。対応するＢｏｃ誘導体は最後の工程において、Ｂｏｃ２ＯおよびＫ２ＣＯ３を代わりに使用することにより到達される。
Ｃ．ビルディングブロックＳ１５およびＳ１６の合成のための標準手順
【０２１３】
【化１５】
2019501188.tif 000027
【０２１４】
類似の手順を使用して、それぞれ、２−（２−アミノエチル）安息香酸（１５−１、Ａｒｋ  Ｐｈａｒｍ、Ｃａｔ．Ｎｏ．ＡＫ−３２６９３）および３−（２−アミノエチル）安息香酸（１６−１、Ａｒｋ  Ｐｈａｒｍ、Ｃａｔ．Ｎｏ．ＡＫ−３４２９０）から開始して、Ｓ１５およびＳ１６の保護誘導体に到達する。アミンは、Ｂｏｃ（方法１Ｕ）またはＦｍｏｃ（方法１Ｗ、実施例１Ａ）により標準様式で保護され、１５−２および１６−２が得られる。その後、混合無水物により酸をアルコールに還元させ（実施例１Ｉを参照されたい）、ＰＧ−Ｓ１５およびＰＧ−Ｓ１６を得た。
Ｄ．保護ビルディングブロックＳ１７およびＳ１９の合成のための標準手順
【０２１５】
【化１６】
2019501188.tif 000028
【０２１６】
Ｓ１７およびＳ１９の保護ビルディングブロックの調製のために、同一の戦略を使用する。前者は、２−（２−アミノメチル）−フェノール（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ  Ｃａｔ．Ｎｏ．Ａ−３５２５、ＨＣｌ塩として）から始まり、一方、後者は２−（２−アミノエチル）フェノール（Ａｒｋ  ＰｈａｒｍＣａｔ．Ｎｏ．１１４７４１）から進行する。各々のアミンは、Ｂｏｃにより通常様式で（Ｂｏｃ２Ｏ、Ｎａ２ＣＯ３）保護され、それぞれ、１７−１および１９−１を与える。各々について、遊離フェノールがその後、光延反応を使用し、トリフェニルホスフィンおよびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）を、エチレングリコール（１７−Ａ）のモノ−ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）エーテルと共に用いて誘導体化され、続いて、シリル保護基のテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ、１Ｍ  ＴＨＦ溶液）による除去により、Ｂｏｃ−Ｓ１７およびＢｏｃ−Ｓ１９が得られる。これらは、示される脱保護−保護シーケンスにより、対応するＦｍｏｃ類似体に変換することができる。
【０２１７】
これらの２つの分子への別のアプローチとして、フェノールは、塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨ）およびヒドロキシルの代わりに脱離基（すなわちハロゲン化物、メシレート、トシレート、トリフレート）を含む１７−Ａの好適な誘導体（１７−Ａから当業者に知られている手順を用いて調製することができる）を用いて、置換反応によりアルキル化することができる。
Ｅ．保護ビルディングブロックＳ１８およびＳ２０の合成のための標準手順
【０２１８】
【化１７】
2019501188.tif 000029
【０２１９】
本質的に同一の戦略を、保護ビルディングブロックＳ１８およびＳ２０の合成ために使用する。前者はサルチル酸メチル（１８−１）から開始し、後者は２−（２−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（２０−１、Ａｒｋ  Ｐｈａｒｍ  Ｃａｔ．Ｎｏ．ＡＫ−７６３７８）から開始する。これら２つの材料のフェノールのＢｏｃ−２−アミノエタノール（Ｂｏｃ−Ｓ１）との光延条件下での反応により、それぞれ、１８−２および２０−２が得られる。エステル基の水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）による還元によりＢｏｃ−保護標的化合物が得られる。保護基のＢｏｃからＦｍｏｃへの変換は、Ｆｍｏｃ−Ｓ１７およびＦｍｏｃ−Ｓ１９を与えるためにすでに記載されるように実施することができる。
Ｆ．ビルディングブロックＳ２２およびＳ２７の合成のための標準手順
【０２２０】
【化１８】
2019501188.tif 000030
【０２２１】
カテコール（２２−１）またはレゾルシノール（２７−１）の２つのフェノールを、光延条件下、最初に１ｅｑのモノ−保護ジオール１７−Ａ、続いて１ｅｑの適切なＮ−保護−２−アミノ−エタノール（ＰＧ−Ｓ１）を用いて、順次反応させた。完全に反応しない材料は、水性塩基で抽出することができる（よって、選択されたＰＧはそのような条件と適合可能でなければならない）。１Ｍ  ＴＢＡＦのＴＨＦ溶液によるシリルエーテルの標準脱保護によりＰＧ−Ｓ２２およびＰＧ−Ｓ２７が提供される。Ｎ−保護基は、必要に応じて、すでに記載されるように交換することができる。
Ｇ．ビルディングブロックＳ２５の合成のための標準手順
【０２２２】
【化１９】
2019501188.tif 000031
【０２２３】
３−ヒドロキシベンズアルデヒド（２５−１、１００ｍｇ、０．８１９ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ｐ（２１５ｍｇ、０．８１９ｍｍｏｌ）およびＦｍｏｃ−３−アミノ−１−プロパノール（Ｆｍｏｃ−Ｓ５、２５６ｍｇ、０．８６０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（３０ｍＬ）の溶液にｒｔでＤＩＡＤ（０．１５９ｍＬ、０．８１９ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。混合物をｒｔで２日間撹拌し、その後、真空で蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：１４分にわたって９５：５〜５０：５０）により精製した。生成物含有画分を減圧下で濃縮させ、所望のカップリング生成物、Ｆｍｏｃ−Ｓ４５を、白色固体として残した。１Ｈ  ＮＭＲおよびＭＳは構造と一致。アルデヒドの水素化ホウ素ナトリウムによる標準条件下での還元によりＦｍｏｃ−Ｓ２５が得られた。
Ｈ．ビルディングブロックＳ２６の合成のための標準手順
【０２２４】
【化２０】
2019501188.tif 000032
【０２２５】
ＰＧ−Ｓ２２およびＰＧ−Ｓ２７について以上で記載されるものと同様の様式で、４−フルオロ−カテコール（２６−１、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ  Ｃａｔ．Ｎｏ．３０６９１０）の２つのフェノール部分を順次、光延条件下で、最初に１７−Ａと、その後、ＰＧ−Ｓ１と反応させた。最初の変換はフッ素置換基に対してパラのフェノールについて位置選択的であるが、第１の反応は、副産物の形成を最小限に抑えるために、単一当量の１７−Ａしか使用しない。シリルエーテルの１Ｍ  ＴＢＡＦのＴＨＦ溶液による標準脱保護によりＰＧ−Ｓ２６が得られる。
Ｉ．オキサゾールアミノ酸の合成のための標準手順
【０２２６】
【化２１】
2019501188.tif 000033
【０２２７】
合成アプローチは、Ｎｅｆｚｉ（ＡＣＳ  Ｃｏｍｂ．  Ｓｃｉ．  ２０１４，  １６，  ３９−４５）による文献において記載され、一般的オキサゾールアミノ酸について上記で示されるものに従った。Ｂｏｃ−保護アミノ酸Ｉ−１のＬ−セリンメチルエステルとの標準カップリングにより、ジペプチド（Ｉ−２）が得られた。オキサゾール（Ｉ−３）を形成する環化を、２工程文献法を使用して、中間体オキサゾリンを介して実施した（Ｏｒｇ．  Ｌｅｔｔ．  ２０００，  ２，  １１６５−１１６８）。メチルエステルのその後の開裂および酸性化により、オキサゾールアミノ酸（Ｉ−４）が得られた。このように得られたＢｏｃ誘導体は、対応するＦｍｏｃ誘導体（Ｉ−５）に標準変換を使用して変換させることができる。この方法を使用して調製された代表的な化合物を、Ｉ−１からＩ−５の全収率と共に以下に示す。１Ｈ  ＮＭＲおよびＬＣ−ＭＳは、示される構造と一致した。
【０２２８】
【化２２】
2019501188.tif 000034
【０２２９】
改善された手順（Ｏｒｇ．  Ｐｒｏｃ．  Ｒｅｓ．  Ｄｅｖｅｌｏｐ．  ２００９，  １３，  ３１０−３１４）を最初の工程に適用すると、代表的なアミノ酸基質について記載されるある一定の誘導体に対しより良好な収率が得られた。
【０２３０】
【化２３】
2019501188.tif 000035
【０２３１】
Ｂｏｃ−Ａｌａ（６ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）、Ｈ−Ｓｅｒ−ＯＭｅ・ＨＣｌ（５．０８ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）、および６−Ｃｌ−ＨＯＢｔ（１．６１３ｇ、９．５１ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（８１ｍＬ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１１．６０ｍｌ、６６．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を氷浴中、窒素下で冷却した。ＥＤＣ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、６．６９ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）を、冷反応混合物に添加した。反応物を氷浴中で１．５時間の間、その後、１時間の間ｒｔで撹拌し、その後、これを４０℃まで１６時間の間加熱した。試料のＬＣ／ＭＳは所望の生成物を示した。溶媒を減圧下で除去し、その後、ＥｔＯＡｃを残渣に、続いてＮａＨＣＯ３（ｓａｔ．）水溶液を添加した。有機層を分離し、水、その後、１Ｎ  ＨＣｌ、続いてブライン（２×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、生成物を透明油として残した（７．６６ｇ、８３％）。この手順を標準プロセスにおける他の工程と併用して、下記オキサゾールビルディングブロックを示される収率で得た。対応する鏡像異性体は、適切なＦｍｏｃ−Ｄ−アミノ酸から開始して同様に到達される。
【０２３２】
【化２４】
2019501188.tif 000036
【０２３３】
Ｊ．酸ビルディングブロックのアルコールへの還元のための代表的な手順
【０２３４】
【化２５】
2019501188.tif 000037
【０２３５】
アミノ酸ビルディングブロック（Ｊ−１）の対応するアミノアルコール（Ｊ−２）成分への変換の一例として、Ｆｍｏｃ−ＯＸ−１（６．５５ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１００ｍＬ）の溶液を窒素下、氷−塩浴中で冷却し、その後、クロロギ酸イソブチル（ＩＢＣＦ、２．０４ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（ＮＭＭ、１．７１ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）を１滴ずつ同時にシリンジにより５分にわたって添加した。混合物を０℃で３０分間、その後ｒｔでさらに３０分間撹拌した。形成した白色沈殿物を５００ｍＬフラスコ中に、予洗したセライト（登録商標）パッドに通して濾過し、無水エーテル（７１．４ｍＬ）ですすいだ。フラスコを窒素下氷浴中に置き、水素化ホウ素ナトリウム（０．８８４ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）を含む水（１０ｍＬ）の混合物を一気にフラスコの首を開いたままにして添加した。著しいガス発生が観察され、反応混合物は懸濁液を形成した。さらに水（２０ｍＬ）を添加し、氷浴を除去し、反応物を、ＬＣ−ＭＳおよびＴＬＣによりモニタしながら急速撹拌した。周囲温度で１時間後、ＬＣ−ＭＳ分析により、反応が完了したことが示された。その後、さらに水を添加し、有機層を、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、順次、１Ｍクエン酸、ＮａＨＣＯ３（ｓａｔ．）、水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、Ｆｍｏｃ−ＯＸ−７を７１．４％収率で得た（４．５２ｇ）。生成物は、その後の反応にさらなる精製なしで使用するのに十分純粋であった。この変換からの化合物の他の非限定的な例を以下に示す：
【０２３６】
【化２６】
2019501188.tif 000038
【０２３７】
【化２７】
2019501188.tif 000039
【０２３８】
この同じ手順を、標準保護アミノ酸誘導体の対応するアルコールへの変換に使用することができる。
【０２３９】
あるいは、Ｎ−保護アミノ酸エステルは、例えば、水素化ホウ素リチウムまたはＤＩＢＡＬを用いて、直接、Ｎ−保護アミノアルコールに還元することができ、これにより、ある一定の場合に、これらのビルディングブロックへのより効率的な経路を提供することができる。
Ｋ．三酸化硫黄ピリジン錯体を用いた、アルコールビルディングブロックのアルデヒドへの酸化のための代表的な手順
【０２４０】
【化２８】
2019501188.tif 000040
【０２４１】
下記手順は、アミノアルコールビルディングブロック、例えばＫ−１の、還元的アミノ化付着手順において使用するための対応するアミノアルデヒド成分（Ｋ−２）への変換の一例として提供される。２５０ｍＬ丸底フラスコにおいて、Ｆｍｏｃ−ＯＸ−７（３．９５ｇ、９．７２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４６．３ｍＬ）およびＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶解させた。トリエチルアミン（ＴＥＡ、５．４２ｍＬ、３８．９ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を０℃まで窒素下で冷却した。三酸化硫黄ピリジン錯体（ｐｙｒ・ＳＯ３、４．６４ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ溶液（１５．８ｍＬ）として２０分にわたって添加し、反応を、完了するまでＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳによりモニタした。４時間後、反応物を０℃まで氷浴中で冷却し、ＥｔＯＡｃ／エーテル（１：１、１５０ｍＬ）を添加し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（１×１５０ｍＬ）で洗浄した。必要に応じてさらに水を添加し、不溶性材料を溶解させた。水層を、ＥｔＯＡｃ／エーテル（１：１、３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を組み合わせ、順次、１Ｍ  ＫＨＳＯ４（１×１５０ｍＬ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２×１２０ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、ブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、Ｆｍｏｃ−ＯＸ−１３を９５％収率で（３．７２ｇ）透明半固体として得た。このように得られた生成物は、さらなる精製なしで、さらなる変換における使用に容認された。この変換からの化合物の他の非限定的な例を、選択された収率と共に、下記に示す：
【０２４２】
【化２９】
2019501188.tif 000041
【０２４３】
Ｌ．二酸化マンガンを用いたビルディングブロックのアルデヒドへの酸化のための代表的な手順
【０２４４】
【化３０】
2019501188.tif 000042
【０２４５】
Ｆｍｏｃ−Ｓ１４（３８ｇ、１０６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５１ｍＬ）およびＴＨＦ（１５１ｍＬ）に懸濁させた。二酸化マンガン（Ｓｔｒｅｍ（Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ、ＭＡ、ＵＳＡ）Ｃａｔ．Ｎｏ．２５−１３６０、９２ｇ、１．０６ｍｏｌ）を添加し、反応物をオービタルシェーカー上で、２００ｒｐｍにてｏ／ｎ撹拌した。少量の試料をＴＨＦと共にＭｇＳＯ４に通して濾過し、ＬＣ−ＭＳにより分析すると、８７％変換が示された。さらにＭｎＯ２（２３．０ｇ、２６４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をもう１６時間撹拌させ、その時点で、反応は９０％変換まで進んだことが見出された。もう一回量のＭｎＯ２（２３．０ｇ、２６４ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌をさらに１６時間の間続け、その後、ＬＣ−ＭＳにより、反応の完了が示された。反応混合物を、上面に濾紙を有するＭｇＳＯ４に通して濾過し、トラップされた固体をＴＨＦですすいだ。残留ＭｎＯ２を、ＴＨＦと共に撹拌させ、濾過し、ＴＨＦで洗浄した。濾液を再び、ＭｇＳＯ４および濾紙のいくつかの層に通し、濾液は淡黄色となりＭｎＯ２はなかった。減圧下での濾液の蒸発により淡黄色固体が残った。固体を、エーテルでトリチュレートし、加熱して還流させ、徐々に、撹拌しながら冷却させた。４時間の間撹拌した後、形成した白色固体を濾過し、Ｆｍｏｃ−Ｓ３７を白色固体として得た（２８．６ｇ、８０ｍｍｏｌ、７６．０％収率）。１Ｈ−ＮＭＲおよびＬＣ−ＭＳは、予測生成物と一致した。ＭｎＯ２を再び、ＴＨＦ（３００ｍＬ）で洗浄し、ｏ／ｎ撹拌し、続いて濾過し、濾液を真空で濃縮し、１．０ｇの粗生成物を得、これを上記トリチュレーションの母液から回収した２．０ｇと組み合わせ、この組み合わせた固体をエーテルでトリチュレートした。所望の生成物の第２の収穫物を、オフホワイト固体として単離した（１．６０ｇ、４．４８ｍｍｏｌ、４．２％追加収率）。
Ｍ．オキサゾールおよびチアゾールアミノ酸の合成のための標準手順
【０２４６】
【化３１】
2019501188.tif 000043
【０２４７】
文献手順（Ｏｒｇ．  Ｌｅｔｔ．  ２００６，  ８，  ２４１７−２４２０）で記載される経路の変更により、オキサゾールおよびチアゾール含有ビルディングブロックの両方が、一般的な中間体から到達される。第一に、Ｎ−保護アミノ酸（ＡＡ）のカルボキシ−保護Ｔｈｒへの標準カップリングからのジペプチド（Ｍ−３）をケトンＭ−４に酸化させ、これは示された試薬を使用する、オキサゾール（Ｍ−５）またはチアゾール（Ｍ−６）のいずれかへの脱水環化を受けた。対照的に、ＡＡ−Ｓｅｒジペプチド（Ｍ−３）は、Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬で処理して、オキサゾリン（Ｍ−７）への脱水環化を実施し、これはその後、さらに酸化させて、オキサゾール（Ｍ−８）とすることができた。２段階プロセスは、この基質を用いるとより効率的になることを証明した。
Ｎ．チアゾールアミノ酸の合成のための標準手順
【０２４８】
【化３２】
2019501188.tif 000044
【０２４９】
工程１Ｎ−１．保護チアゾールビルディングブロック（Ｎ４）の構成を、文献法（Ｊ．  Ｐｅｐｔ．  Ｓｃｉ．  １９９９，  ５，  ３９２−３９８）に基づき、Ｎ−保護アミノ酸（Ｎ−１）から開始して、Ｈａｎｔｚｓｃｈ環化縮合を主要工程として使用して実施した。Ｎ−１（１ｅｑ）、ピリジン（０．０５ｍＬ／ｅｑ）およびジ−ｔ−ブチル−ジカーボネート（Ｂｏｃ２Ｏ、１．３ｅｑ）を含む適切な溶媒（１０−１５ｍＬ）の撹拌溶液に、炭酸水素アンモニウム（１．２５ｅｑ）を添加し、混合物を４−１６時間の間撹拌した。完了すると、ＥｔＯＡｃまたはＣＨＣｌ３：１−プロパノール（９：１）の混合物を添加し、有機層を水および５％Ｈ２ＳＯ４（ａｑ）で洗浄し、その後、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶液を濾過し、濾液を真空で蒸発させ、得られた生成物をエーテルでトリチュレートした。あるいは、反応混合物を、水（３０−４０ｍＬ）で希釈し、その後、結晶化が完了するまで撹拌した。固体アミド（Ｎ−２）を、濾過により収集し、水で洗浄し、真空で乾燥させ、必要に応じて再結晶化させた。
【０２５０】
工程１Ｎ−２．Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（０．７５ｍｍｏｌ／ｍｍｏｌのＮ−２）およびＮ−２（１ｅｑ）を含むジメトキシエタン（ＤＭＥ、２０ｍＬ／ｍｍｏｌ）の溶液をｒｔで、ＴＬＣまたはＨＰＬＣにより示されるように開始材料が消費されるまで撹拌した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣を適切な溶媒から再結晶化させ、中間体チオアミドを得た（Ｎ−３）。
【０２５１】
工程１Ｎ−３．無水ＥｔＯＨ（３０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中で、Ｎ−３（１ｅｑ）、３−ブロモ−２−オキソ−プロピオン酸（ブロモピルビン酸、１．５ｅｑ）、およびＣａＣＯ３（５．５ｅｑ）を溶解させ、得られた混合物を不活性雰囲気下、ｒｔで、２４時間の間撹拌した。反応が完了すると、水および酢酸エチルを添加し、有機層を、順次、水および５％Ｈ２ＳＯ４（ａｑ）で洗浄し、その後、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶液を濾過し、濾液を真空で蒸発させ、得られた残渣を適切な溶媒または溶媒混合物からの結晶化により精製し、所望の生成物を得た（Ｎ−４）。
【０２５２】
保護チアゾールアミノ酸（Ｎ−４）はそれらの対応するアルコールおよびアルデヒドに、実施例１Ｊおよび１Ｋにおいてオキサゾールアミノ酸について記載されるものと同様に、変換させることができる。
Ｏ．三官能性チアゾールアミノ酸の合成のための標準手順
【０２５３】
【化３３】
2019501188.tif 000045
【０２５４】
実施例１Ｎのものと類似の戦略を、ＡｓｎおよびＧｌｎの保護誘導体から三官能性チアゾールビルディングブロックを構成するために示されるように使用することができる（ＡＡＣＳ  Ｃｏｍｂ．  Ｓｃｉ．  ２０１４，  １６，  １−４）。代わりに適切なオルソゴナル保護戦略を用いると、これらの化合物は、３つの反応基のいずれかにより、次のビルディングブロックの付着または環化に供することができる。
【０２５５】
工程１Ｏ−１．（ビス）保護アミノ酸（Ｏ−１、１ｅｑ）をＴＨＦ（９ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解させ、その後、五硫化二リン（０．５ｅｑ）を直ちに添加する。反応槽を密閉し、混合物を超音波処理浴に１−２時間の間、変換が完了したことをＴＬＣが示すまで入れる。氷を、浴に添加し、発熱反応を冷却する。形成した黄色沈殿物を濾過により分離し、廃棄する。濾液を真空で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、１００％ＤＣＭまたはＤＣＭ続いてＥｔＯＡｃを使用して精製すると、所望のチオアミド（Ｏ−２）が７０−８０％収率で得られる。
【０２５６】
工程１Ｏ−２．Ｏ−２（１ｅｑ）を含むＴＨＦ（３ｍＬ／ｍｍｏｌ）にブロモピルビン酸（１．１ｅｑ）を添加し、反応物を加熱浴中で還流に供し、１８時間の間維持する。ｒｔまで冷却した後、溶媒を真空で除去し、その後、残渣をＤＣＭに溶解させ、木炭のパッドに通して濾過し、暗色を除去する。濾液を減圧下で蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。このように得られた生成物を再結晶化させると、Ｏ−３が白色固体として５０−５５％収率で得られる。
Ｐ．チアゾールおよびイミダゾールアミノ酸の合成のための標準手順
【０２５７】
【化３４】
2019501188.tif 000046
【０２５８】
文献報告（Ｏｒｇ．  Ｌｅｔｔ．  ２００６，  ８，  ２４１７−２４２０）に基づき、同様のプロセスを使用して、チアゾールおよびイミダゾールビルディングブロックを溶液中または固相上のいずれかで調製することができる。標準条件下でのジペプチド（Ｐ−２、Ｐ−３）の形成後、続いて、インサイチューでトリフェニルホスフィンオキシドおよびトリフルオロメタンスルホン酸無水物から生成されたビス（トリフェニル）オキソジホスホニウムトリフルオロ−メタンスルホネートを使用して、チアゾリン（Ｐ−４）またはイミダゾリン（Ｐ−５）への脱水環化を実施する。その後、ＢｒＣＣｌ３／ＤＢＵによる酸化により、チアゾール（Ｐ−６）またはイミダゾール（Ｐ−７）生成物が得られた。
Ｑ．イミダゾールアミノ酸の合成のための標準手順
【０２５９】
【化３５】
2019501188.tif 000047
【０２６０】
Ｎ−保護アミノ酸アミド（Ｑ−２）を確立された方法を用いて対応するエステル（Ｑ−１）から調製し、その後、イミダゾールアミノ酸エステル（Ｑ−５）を文献法に基づき合成した（Ｊ．  Ｐｅｐｔ．  Ｓｃｉ．  １９９９，  ５，  ３９２−３９８）。Ｍｅｅｒｗｅｉｎ試薬（トリエチルオキソニウムテトラフルオロボラート）または類似のヘキサフルオロホスフェートによる処理によりＯ−アルキル化中間体（Ｑ−３）が得られ、過剰（１．３ｅｑ）のこれをＬ−２，３−ジアミノプロピオン酸メチルエステル（１ｅｑ、そのＨＣｌ塩として）と、ＭｅＯＨまたはＣＨＣｌ３（４ｍＬ／ｍｍｏｌ）を還流させながら反応させると、イミダゾリン（Ｑ−４）が得られる。Ｑ−４の酸化を、ＤＢＵ（３ｅｑ）を含むＣＣｌ４（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）、ピリジン（３ｍＬ／ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）の混合物を添加することにより実施する。ｒｔで３時間後に、溶媒を真空で除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解させる。有機物を、０．５Ｎ  ＨＣｌで抽出し、その後、水相を、ＥｔＯＡｃ（２×）で逆抽出する。有機相を組み合わせ、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させる。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を真空で蒸発させ、残渣を再結晶化させる。Ｑ−５の他の保護基と適合可能な方法を用いたメチルエステルの開裂により、イミダゾールアミノ酸Ｑ−６が得られる。
【０２６１】
イミダゾールアミノ酸は、オキサゾールアミノ酸について記載されるものと同様に（実施例１Ｊおよび１Ｋ）、それらの対応するアルコールおよびアルデヒドに変換することができるが、イミダゾールＮＨのＢｏｃ、Ｔｒｔまたは他の適切な除去可能な部分による保護が、副反応を最小限に抑えるために必要とされる。
Ｒ．ビルディングブロックＳ５０の合成のための標準手順
【０２６２】
【化３６】
2019501188.tif 000048
【０２６３】
工程Ｓ５０−１．２−ヒドロキシベンズアルデヒド（５０−１、１０．０ｇ、８２ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１００ｍＬ）の溶液にｒｔで７Ｎ水酸化アンモニウム（２９．２ｍＬ、２０５ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨを添加した。溶液は色が黄色に変わった。均一溶液をｒｔで３時間の間撹拌し、その時点で、ＴＬＣは新規の、より極性の生成物を示した。固体水素化ホウ素ナトリウム（１．７３ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）を、反応物に少量ずつ添加し、撹拌をｒｔで２時間の間続けた。反応を、１０％ＮａＯＨで停止させ、その後、メタノールを真空で蒸発させた。得られた水溶液を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、層を分離させた。有機層を１０％ＨＣｌ（３×）で洗浄した。水性洗浄液を元の水層と組み合わせ、ｐＨを１０％ＮａＯＨで９に調整した。白色固体が形成し、これを濾過により単離し、洗浄し、空気中で乾燥させた。この材料を、Ｂｏｃ２Ｏ（１９．０ｍＬ、８２．０ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭで処理し、ｒｔで２４時間の間撹拌した。反応混合物を、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、その後、真空で蒸発させると、油が残り、これをフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、９：１〜１：１）により精製し、５０−２を無色油として得た（６５％収率）。
【０２６４】
【化３７】
2019501188.tif 000049
【０２６５】
工程Ｓ５０−２．５０−２（３．８６ｇ、１７．２９ｍｍｏｌ）およびＡｌｌｏｃ−Ｓ１（３．７６ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２００ｍＬ）の溶液に、ｒｔでＰｈ３Ｐ（６．８０ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）、その後、ＤＩＡＤ（５．０４ｍＬ、２５．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔでｏ／ｎ撹拌し、その時点でＴＬＣは反応完了を示した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１００ｇシリカ、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：１３分にわたって９０：１０〜７０：３０）により精製し、２つの画分を得た。主画分は主として所望の生成物を含んだが、微量画分はかなりの量の固体ヒドラジン副産物で汚染された。微量画分を、エーテル／ヘキサン混合物でトリチュレートし、その後、濾過した。この濾過からの母液の真空での濃縮からの残渣を主画分と組み合わせ、第２のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：１４分にわたって９０：１０〜６０：４０）に供し、二保護生成物、Ａｌｌｏｃ−Ｓ５０（Ｂｏｃ）を無色油として得た（４６％収率）。これを、１％ＴＦＡで処理し、Ｂｏｃ基を除去し、Ａｌｌｏｃ−Ｓ５０を得た。
Ｓ．ビルディングブロックＳ５０の合成のための別の手順
【０２６６】
【化３８】
2019501188.tif 000050
【０２６７】
２−ヒドロキシベンズアルデヒド（５０−１、６０５ｍｇ、４．９６ｍｍｏｌ）および（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチルカルバメート（５９３ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を含むトルエン（３０ｍＬ）に、ＴＦＡ（０．９５５ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で２日間撹拌し、その後、ｒｔまで冷却させ、真空で蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：１４分にわたって９５：５〜５０：５０）により精製した。生成物含有画分を減圧下で濃縮させ、５０−３を固体として残した。１Ｈ  ＮＭＲおよびＬＣ−ＭＳは構造と一致、０．３９ｍｇ、推定４６％収率。
【０２６８】
別の代替案として、２−（アミノメチル）フェノールが市販されており（Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃａｔ．Ｎｏ．００９２６４；  Ａｐｏｌｌｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃａｔ．Ｎｏ．ＯＲ１２３１７；Ｏａｋｗｏｏｄ  Ｃａｔ．Ｎｏ．０２３４５４）、標準方法を使用してＦｍｏｃで保護することができる（方法１Ｗ、実施例１Ａ）。
【０２６９】
５０−２についての記載と類似して、５０−３は、光延カップリング、続いて標準Ｆｍｏｃ脱保護を含む反応順序によりＡｌｌｏｃ−Ｓ５０に変換することができる（方法１Ｆ）。
【０２７０】
【化３９】
2019501188.tif 000051
【０２７１】
Ｔ．ビルディングブロックＳ５１の合成のための標準手順
【０２７２】
【化４０】
2019501188.tif 000052
【０２７３】
２−（２−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（５０−１、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ  Ｃａｔ．Ｎｏ．３７５４１７、５０．０ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ｐ（１０４ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）およびＦｍｏｃ−２−アミノエタノール（Ｆｍｏｃ−Ｓ１、１２２ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、ｒｔでＤＩＡＤ（０．０７７ｍｌ、０．３９７ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。混合物をｒｔで一晩撹拌し、その後、真空で蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ｆｌａｓｈｃｈｒｏａｔｏｇｒａｐｈｙ）により精製した。中間体アミド５１−２をその後、ボラン−ジメチルスルフィドで０℃にて２時間の間処理し、その後、注意深く水、続いて希酸で反応停止させた。生成物Ｆｍｏｃ−Ｓ５１を標準ワークアップ後に単離した。２−アミノエタノール上での他の適切な窒素保護基の使用によりＳ５１の別の保護誘導体が得られる。
【０２７４】
【化４１】
2019501188.tif 000053
【０２７５】
同様に、これらの材料への別の経路としてサリチルアミド（５０−３）から開始して、Ｓ５０の様々な保護誘導体に到達することができる。
Ｕ．ビルディングブロックＳ５２の合成のための標準手順
【０２７６】
【化４２】
2019501188.tif 000054
【０２７７】
商業的供給元から購入した、または非保護前駆体から、標準条件下でのＢｏｃ２Ｏを用いた処理により調製した、Ｂｏｃ−Ｌ−フェニルアラニンアミド（（Ｓ）−５２−１）を、ボラン−ジメチルスルフィドにより還元させ、モノ保護ジアミン（Ｓ）−Ｓ５２（Ｂｏｃ）を得た。一級アミンを通常様式でＡｌｌｏｃ基により保護し、その後Ｂｏｃ基を、標準条件を使用して除去し、Ａｌｌｏｃ−（Ｓ）−Ｓ５２を得た。鏡像異性体を同様にＤ−フェニルアラニンアミドから合成した。そのような手順はまた、α−Ｎ−保護アミノ酸アミドからの他のジアミンの合成に適用可能である。
実施例２
式（Ｉｂ）の大環状化合物の代表的なライブラリの合成
固体支持体上で大環状化合物１−２８９のライブラリを調製するために、スキーム２で提示される合成スキームに従った。オキサゾールアミノ酸（ＢＢ１）を樹脂上にロードし（方法１Ｄ）、その後、次の２つのビルディングブロック（ＢＢ２、ＢＢ３）を、前のビルディングブロック上でのＦｍｏｃ保護の除去後（方法１Ｆ）、順次カップリングさせた（方法１Ｇ）。最終ビルディングブロック（ＢＢ４）を、還元的アミノ化を使用して付着させ（方法１Ｉまたは１Ｊ）、続いて選択的Ｎ末端脱保護（方法１Ｆ）および大環状化（方法１Ｒ）を実施した。側鎖保護基をその後除去し（方法１Ｓ）、得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した（方法２Ｂ）。得られた各大環状分子の量、それらのＨＰＬＣ純度および質量分析（ＭＳ）によるそれらのアイデンティティの確認が表１Ａにおいて提供される。このように調製された化合物の個々の構造が表１Ｂで提示される。
【０２７８】
【表１２−１】
2019501188.tif 000055
【０２７９】
【表１２−２】
2019501188.tif 000056
【０２８０】
【表１２−３】
2019501188.tif 000057
【０２８１】
【表１２−４】
2019501188.tif 000058
【０２８２】
【表１２−５】
2019501188.tif 000059
【０２８３】
【表１２−６】
2019501188.tif 000060
【０２８４】
【表１２−７】
2019501188.tif 000061
【０２８５】
【表１２−８】
2019501188.tif 000062
【０２８６】
【表１２−９】
2019501188.tif 000063
【０２８７】
【表１２−１０】
2019501188.tif 000064
【０２８８】
【表１２−１１】
2019501188.tif 000065
【０２８９】
【表１２−１２】
2019501188.tif 000066
【０２９０】
【表１２−１３】
2019501188.tif 000067
【０２９１】
【表１２−１４】
2019501188.tif 000068
【０２９２】
ｎａ＝入手不能
１全ての合成は固相上で、７０−８０ｍｇの２−クロロトリチルクロライド樹脂から開始して実施した（典型的なローディング１．０ｍｍｏｌ／ｇ）。
２純度はＬＣ−ＵＶを用いた２２０ｎｍでの分析により決定される。
【０２９３】
【表１３−１】
2019501188.tif 000069
【０２９４】
【表１３−２】
2019501188.tif 000070
【０２９５】
【表１３−３】
2019501188.tif 000071
【０２９６】
【表１３−４】
2019501188.tif 000072
【０２９７】
【表１３−５】
2019501188.tif 000073
【０２９８】
【表１３−６】
2019501188.tif 000074
【０２９９】
【表１３−７】
2019501188.tif 000075
【０３００】
【表１３−８】
2019501188.tif 000076
【０３０１】
【表１３−９】
2019501188.tif 000077
【０３０２】
【表１３−１０】
2019501188.tif 000078
【０３０３】
【表１３−１１】
2019501188.tif 000079
【０３０４】
【表１３−１２】
2019501188.tif 000080
【０３０５】
【表１３−１３】
2019501188.tif 000081
【０３０６】
【表１３−１４】
2019501188.tif 000082
【０３０７】
【表１３−１５】
2019501188.tif 000083
【０３０８】
【表１３−１６】
2019501188.tif 000084
【０３０９】
【表１３−１７】
2019501188.tif 000085
【０３１０】
【表１３−１８】
2019501188.tif 000086
【０３１１】
【表１３−１９】
2019501188.tif 000087
【０３１２】
【表１３−２０】
2019501188.tif 000088
【０３１３】
【表１３−２１】
2019501188.tif 000089
【０３１４】
【表１３−２２】
2019501188.tif 000090
【０３１５】
【表１３−２３】
2019501188.tif 000091
【０３１６】
【表１３−２４】
2019501188.tif 000092
【０３１７】
【表１３−２５】
2019501188.tif 000093
【０３１８】
【表１３−２６】
2019501188.tif 000094
【０３１９】
実施例３
式（Ｉｃ）の大環状化合物の代表的なライブラリの合成
固体支持体上で大環状化合物３０１−５９７のライブラリを調製するために、スキーム３で提示される合成スキームに従った。第１のアミノ酸ビルディングブロックアミノ酸（ＢＢ１）を樹脂上にロードし（方法１Ｄ）、その後、Ｆｍｏｃ保護の除去後（方法１Ｆ）、オキサゾールビルディングブロック（ＢＢ２）をアミド結合形成（方法１Ｇ）または還元的アミノ化（方法１Ｊ）により付着させた。次のアミノ酸ビルディングブロック（ＢＢ３）を、Ｆｍｏｃ−脱保護後（方法１Ｆ）、カップリングさせ（方法１Ｇ）、中間体鎖を延長させ、その後、最後のビルディングブロック成分を、還元的アミノ化を使用して付加させ（方法１Ｉまたは１Ｊ）、環化前駆体を完了させた。Ｎ末端Ｆｍｏｃ脱保護（方法１Ｆ）、大環状化（方法１Ｒ）および側鎖保護基の除去（方法１Ｓ）により、減圧下蒸発後に粗生成物が得られた。分取ＨＰＬＣによる精製（方法２Ｂ）後の、得られた各大環状分子の数量、それらのＨＰＬＣ純度および質量分析（ＭＳ）によるそれらのアイデンティティの確認は表２Ａに含められる。個々の化合物構造が表２Ｂで提供される。
【０３２０】
【表１４−１】
2019501188.tif 000095
【０３２１】
【表１４−２】
2019501188.tif 000096
【０３２２】
【表１４−３】
2019501188.tif 000097
【０３２３】
【表１４−４】
2019501188.tif 000098
【０３２４】
【表１４−５】
2019501188.tif 000099
【０３２５】
【表１４−６】
2019501188.tif 000100
【０３２６】
【表１４−７】
2019501188.tif 000101
【０３２７】
【表１４−８】
2019501188.tif 000102
【０３２８】
【表１４−９】
2019501188.tif 000103
【０３２９】
【表１４−１０】
2019501188.tif 000104
【０３３０】
【表１４−１１】
2019501188.tif 000105
【０３３１】
【表１４−１２】
2019501188.tif 000106
【０３３２】
【表１４−１３】
2019501188.tif 000107
【０３３３】
【表１４−１４】
2019501188.tif 000108
【０３３４】
ｎａ＝入手不能
１全ての合成は固相上で、７０−８０ｍｇの２−クロロトリチルクロライド樹脂から開始して実施した（典型的なローディング１．０ｍｍｏｌ／ｇ）。
２純度はＬＣ−ＵＶを用いた２２０ｎｍでの分析により決定される。
【０３３５】
【表１５−１】
2019501188.tif 000109
【０３３６】
【表１５−２】
2019501188.tif 000110
【０３３７】
【表１５−３】
2019501188.tif 000111
【０３３８】
【表１５−４】
2019501188.tif 000112
【０３３９】
【表１５−５】
2019501188.tif 000113
【０３４０】
【表１５−６】
2019501188.tif 000114
【０３４１】
【表１５−７】
2019501188.tif 000115
【０３４２】
【表１５−８】
2019501188.tif 000116
【０３４３】
【表１５−９】
2019501188.tif 000117
【０３４４】
【表１５−１０】
2019501188.tif 000118
【０３４５】
【表１５−１１】
2019501188.tif 000119
【０３４６】
【表１５−１２】
2019501188.tif 000120
【０３４７】
【表１５−１３】
2019501188.tif 000121
【０３４８】
【表１５−１４】
2019501188.tif 000122
【０３４９】
【表１５−１５】
2019501188.tif 000123
【０３５０】
【表１５−１６】
2019501188.tif 000124
【０３５１】
【表１５−１７】
2019501188.tif 000125
【０３５２】
【表１５−１８】
2019501188.tif 000126
【０３５３】
【表１５−１９】
2019501188.tif 000127
【０３５４】
【表１５−２０】
2019501188.tif 000128
【０３５５】
【表１５−２１】
2019501188.tif 000129
【０３５６】
【表１５−２２】
2019501188.tif 000130
【０３５７】
【表１５−２３】
2019501188.tif 000131
【０３５８】
【表１５−２４】
2019501188.tif 000132
【０３５９】
【表１５−２５】
2019501188.tif 000133
【０３６０】
【表１５−２６】
2019501188.tif 000134
【０３６１】
全ての化合物についてＲ５＝ＨおよびＲ６＝Ｈであるが、下記を除く：Ｆｍｏｃ−ＰｒｏまたはＦｍｏｃ−Ｄ−ＰｒｏがＢＢ１である化合物（ここで、Ｒ１および（Ｎ）Ｒ６は窒素原子を含む環状５員環を形成し、表２ＢにおいてＲ１について示される）およびＢＢ４がＦｍｏｃ−Ｓ３５である化合物（ここで、（Ｎ）Ｒ５およびＲ７は、窒素原子を含む６員環の部分であり、表２ＢにおいてＲ７について示される）。
実施例４
式（Ｉａ）の大環状化合物の代表的なライブラリの合成
固体支持体上で大環状化合物６０１−９４８のライブラリを調製するために、スキーム４で提示される合成スキームに従った。第１のアミノ酸ビルディングブロックアミノ酸（ＢＢ１）を樹脂上にロードし（方法１Ｄ）、その後、Ｆｍｏｃ保護の除去後（方法１Ｆ）、第２のアミノ酸ビルディングブロック（ＢＢ２）をアミド結合形成により付着させた（方法１Ｇ）。Ｆｍｏｃ基を開裂させ（方法１Ｆ）、その後、オキサゾールビルディングブロック（ＢＢ３）を、還元的アミノ化（方法１Ｊ）またはアミドカップリング（方法１Ｇ）により付着させ、中間体鎖を延長させた。脱保護後（方法１Ｆ）、最終ビルディングブロックをその後、還元的アミノ化（方法１Ｉまたは１Ｊ）を使用して付加し、環化前中間体を完了した。Ｎ末端Ｆｍｏｃ基の脱保護（方法１Ｆ）、樹脂からの開裂（方法１Ｑ）、大環状化（方法１Ｒ）および側鎖保護基の除去（方法１Ｓ）、続いて減圧下蒸発により粗大環状分子が得られた。分取ＨＰＬＣによる精製後の結果（方法２Ｂ）は表３Ａに含められ、各化合物についての、得られた量、ＨＰＬＣ純度およびＭＳによるアイデンティティの確認が含まれる。大環状構造が表３Ｂで提供される。
【０３６２】
【表１６−１】
2019501188.tif 000135
【０３６３】
【表１６−２】
2019501188.tif 000136
【０３６４】
【表１６−３】
2019501188.tif 000137
【０３６５】
【表１６−４】
2019501188.tif 000138
【０３６６】
【表１６−５】
2019501188.tif 000139
【０３６７】
【表１６−６】
2019501188.tif 000140
【０３６８】
【表１６−７】
2019501188.tif 000141
【０３６９】
【表１６−８】
2019501188.tif 000142
【０３７０】
【表１６−９】
2019501188.tif 000143
【０３７１】
【表１６−１０】
2019501188.tif 000144
【０３７２】
【表１６−１１】
2019501188.tif 000145
【０３７３】
【表１６−１２】
2019501188.tif 000146
【０３７４】
【表１６−１３】
2019501188.tif 000147
【０３７５】
【表１６−１４】
2019501188.tif 000148
【０３７６】
【表１６−１５】
2019501188.tif 000149
【０３７７】
【表１６−１６】
2019501188.tif 000150
【０３７８】
ｎａ＝入手不能
１全ての合成は固相上で、７０−８０ｍｇの２−クロロトリチルクロライド樹脂から開始して実施した（典型的なローディング１．０ｍｍｏｌ／ｇ）。
２純度はＬＣ−ＵＶを用いた２２０ｎｍでの分析により決定される。
【０３７９】
【表１７−１】
2019501188.tif 000151
【０３８０】
【表１７−２】
2019501188.tif 000152
【０３８１】
【表１７−３】
2019501188.tif 000153
【０３８２】
【表１７−４】
2019501188.tif 000154
【０３８３】
【表１７−５】
2019501188.tif 000155
【０３８４】
【表１７−６】
2019501188.tif 000156
【０３８５】
【表１７−７】
2019501188.tif 000157
【０３８６】
【表１７−８】
2019501188.tif 000158
【０３８７】
【表１７−９】
2019501188.tif 000159
【０３８８】
【表１７−１０】
2019501188.tif 000160
【０３８９】
【表１７−１１】
2019501188.tif 000161
【０３９０】
【表１７−１２】
2019501188.tif 000162
【０３９１】
【表１７−１３】
2019501188.tif 000163
【０３９２】
【表１７−１４】
2019501188.tif 000164
【０３９３】
【表１７−１５】
2019501188.tif 000165
【０３９４】
【表１７−１６】
2019501188.tif 000166
【０３９５】
【表１７−１７】
2019501188.tif 000167
【０３９６】
【表１７−１８】
2019501188.tif 000168
【０３９７】
【表１７−１９】
2019501188.tif 000169
【０３９８】
【表１７−２０】
2019501188.tif 000170
【０３９９】
【表１７−２１】
2019501188.tif 000171
【０４００】
【表１７−２２】
2019501188.tif 000172
【０４０１】
【表１７−２３】
2019501188.tif 000173
【０４０２】
【表１７−２４】
2019501188.tif 000174
【０４０３】
【表１７−２５】
2019501188.tif 000175
【０４０４】
【表１７−２６】
2019501188.tif 000176
【０４０５】
【表１７−２７】
2019501188.tif 000177
【０４０６】
【表１７−２８】
2019501188.tif 000178
【０４０７】
【表１７−２９】
2019501188.tif 000179
【０４０８】
【表１７−３０】
2019501188.tif 000180
【０４０９】
【表１７−３１】
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【０４１０】
【表１７−３２】
2019501188.tif 000182
【０４１１】
【表１７−３３】
2019501188.tif 000183
【０４１２】
全ての化合物についてＲ５＝Ｈであるが、下記を除く：Ｆｍｏｃ−ＰｒｏまたはＦｍｏｃ−Ｄ−ＰｒｏがＢＢ１成分である化合物（ここで、Ｒ１および（Ｎ）Ｒ５は、窒素原子を含む５員環を形成し、表３ＢにおいてＲ１について示される）。同様に、ＢＢ２がＦｍｏｃ−ＰｒｏまたはＦｍｏｃ−Ｄ−Ｐｒｏである化合物は（Ｎ）Ｒ３およびＲ２を有し、これらは窒素原子を含む５員環の部分であり、表３Ｂにおいて組み合わされたＲ２−Ｒ３について示される。
実施例５
式（Ｉｅ）の大環状化合物の代表的なライブラリの合成
スキーム５、６および７における一連の合成スキームを、それぞれ、大環状化合物１００１−１０６５、１０６６−１１４２および１１４３−１１８９の固相構成のために使用した。全ての化合物について、第１のアミノ酸ビルディングブロックアミノ酸（ＢＢ１）を樹脂上にロードした（方法１Ｄ）。化合物１００１−１０６５および１１４３−１１８９では、第２のアミノ酸ビルディングブロック（ＢＢ２）を、Ｆｍｏｃ脱保護後に（方法１Ｆ）、ペプチドカップリングにより付着させた（方法１Ｇ）。残りの化合物のために（１０６６−１１４２）、ＢＢ２を、還元的アミノ化を使用して付加した（方法１Ｉまたは１Ｊ）。この後者の組の大環状分子（１０６６−１１４２）、ならびに化合物１００１−１０６５については、第３のビルディングブロック（ＢＢ３）をＦｍｏｃ脱保護後（方法１Ｆ）アミド結合形成（方法１Ｇ）により導入したが、１１４３−１１８９では、還元的アミノ化（方法１Ｉまたは１Ｊ）を、ＢＢ３に対して使用した。Ｆｍｏｃ除去後（（方法１Ｆ）、全ての化合物についてオキサゾールビルディングブロック（ＢＢ４）の付加を、還元的アミノ化（方法１Ｊ）またはアミド結合形成（方法１Ｇ）を使用して実施した。各スキームを用いて、Ｆｍｏｃ部分の脱保護（方法１Ｆ）、樹脂開裂（方法１Ｑ）、大環状分子形成（方法１Ｒ）および側鎖保護の除去（方法１Ｓ）、続いて真空で蒸発させると、粗大環状分子が得られた。分取ＨＰＬＣにより精製すると（方法２Ｂ）、所望の大環状ライブラリ化合物が得られた。各大環状分子について、数量、純度（ＨＰＬＣ）およびアイデンティティ立体構造（ＭＳ）が表４Ａで提示され、構造は表４Ｂ、４Ｃおよび４Ｄにおいて示される。
【０４１３】
【表１８−１】
2019501188.tif 000184
【０４１４】
【表１８−２】
2019501188.tif 000185
【０４１５】
【表１８−３】
2019501188.tif 000186
【０４１６】
【表１８−４】
2019501188.tif 000187
【０４１７】
【表１８−５】
2019501188.tif 000188
【０４１８】
【表１８−６】
2019501188.tif 000189
【０４１９】
【表１８−７】
2019501188.tif 000190
【０４２０】
【表１８−８】
2019501188.tif 000191
【０４２１】
【表１８−９】
2019501188.tif 000192
【０４２２】
ｎａ＝入手不能
１全ての合成は固相上で、７０−８０ｍｇの２−クロロトリチルクロライド樹脂から開始して実施した（典型的なローディング１．０ｍｍｏｌ／ｇ）。
２純度はＬＣ−ＵＶを用いた２２０ｎｍでの分析により決定される。
【０４２３】
【表１９−１】
2019501188.tif 000193
【０４２４】
【表１９−２】
2019501188.tif 000194
【０４２５】
【表１９−３】
2019501188.tif 000195
【０４２６】
【表１９−４】
2019501188.tif 000196
【０４２７】
全ての化合物についてＲ６＝Ｈであるが、下記を除く：Ｆｍｏｃ−ＰｒｏまたはＦｍｏｃ−Ｄ−ＰｒｏがＢＢ１成分である化合物（ここで、Ｒ１および（Ｎ）Ｒ６は窒素原子を含む５員環を形成し、表４Ｂにおける化合物１０２６−１０３３におけるＲ１について示される）。
【０４２８】
【表２０−１】
2019501188.tif 000197
【０４２９】
【表２０−２】
2019501188.tif 000198
【０４３０】
【表２０−３】
2019501188.tif 000199
【０４３１】
【表２０−４】
2019501188.tif 000200
【０４３２】
【表２０−５】
2019501188.tif 000201
【０４３３】
化合物１１１０−１１４１については、ＢＢ２はＦｍｏｃ−Ｓ３５であり、（Ｎ）Ｒ３およびＲ２は、窒素原子を含む６員環の部分を形成し、表４Ｃにおいて組み合わされたＲ２−Ｒ３について示される。
【０４３４】
【表２１−１】
2019501188.tif 000202
【０４３５】
【表２１−２】
2019501188.tif 000203
【０４３６】
【表２１−３】
2019501188.tif 000204
【０４３７】
【表２１−４】
2019501188.tif 000205
【０４３８】
【表２１−５】
2019501188.tif 000206
【０４３９】
全ての化合物について、Ｒ５＝Ｈであるが、下記を除く：化合物１１８９（ここで、Ｒ５＝ＣＨ３である）。化合物１１５６では、Ｆｍｏｃ−ＰｒｏがＢＢ２成分であり、Ｒ２および（Ｎ）Ｒ３は窒素原子を含む環状５員環を形成し、表４Ｄにおいて組み合わされたＲ２−Ｒ３について示される。
実施例６
式（Ｉｄ）の大環状化合物の代表的なライブラリの合成
スキーム８で図示された合成スキームを使用して、固体支持体上で大環状化合物１２０１−１３３４のライブラリを合成した。第１のアミノ酸ビルディングブロックアミノ酸（ＢＢ１）を樹脂に付着させ（方法１Ｄ）、その後、Ｆｍｏｃ脱保護後（方法１Ｆ）、第２のビルディングブロック（ＢＢ２）をアミド結合形成（方法１Ｇ）または還元的アミノ化（方法１Ｉまたは１Ｊ）により付加した。Ｎ−保護を開裂させ（方法１Ｆ）、オキサゾールビルディングブロック（ＢＢ３）を、還元的アミノ化（方法１Ｊ）またはアミドカップリング（方法１Ｇ）により付着させ、大環状分子前駆体足場を得た。粗生成物をＦｍｏｃの逐次除去（方法１Ｆ）、樹脂からの酸分解（方法１Ｑ）、環化（方法１Ｒ）および側鎖保護基の開裂（方法１Ｓ）、続いて真空での濃縮後に得た。精製大環状分子が分取ＨＰＬＣ後に得られた（方法２Ｂが量、純度およびアイデンティティの確認と共に表５Ａで提示される）。ライブラリにおける個々の化合物の構造が表５Ｂで提供される。
【０４４０】
【表２２−１】
2019501188.tif 000207
【０４４１】
【表２２−２】
2019501188.tif 000208
【０４４２】
【表２２−３】
2019501188.tif 000209
【０４４３】
【表２２−４】
2019501188.tif 000210
【０４４４】
【表２２−５】
2019501188.tif 000211
【０４４５】
ｎａ＝入手不能
１全ての合成は固相上で、７０−８０ｍｇの２−クロロトリチルクロライド樹脂から開始して実施した（典型的なローディング１．０ｍｍｏｌ／ｇ）。
２純度はＬＣ−ＵＶを用いた２２０ｎｍでの分析により決定される。
【０４４６】
【表２３−１】
2019501188.tif 000212
【０４４７】
【表２３−２】
2019501188.tif 000213
【０４４８】
【表２３−３】
2019501188.tif 000214
【０４４９】
【表２３−４】
2019501188.tif 000215
【０４５０】
【表２３−５】
2019501188.tif 000216
【０４５１】
【表２３−６】
2019501188.tif 000217
【０４５２】
【表２３−７】
2019501188.tif 000218
【０４５３】
【表２３−８】
2019501188.tif 000219
【０４５４】
【表２３−９】
2019501188.tif 000220
【０４５５】
【表２３−１０】
2019501188.tif 000221
【０４５６】
【表２３−１１】
2019501188.tif 000222
【０４５７】
実施例７
Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ３プロテアーゼ阻害剤の同定のためのハイスループットスクリーニングアッセイ
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）による感染は慢性肝炎、肝硬変および肝細胞がんを引き起こす世界的な健康上の問題である。非構造ウイルスタンパク質は前駆体タンパク質から、隣接するＮＳ４Ａコファクターを必要とするＨＣＶ  ＮＳ３セリンプロテアーゼにより切断される。ＮＳ３プロテアーゼは、ＮＳ３／４Ａ、ＮＳ４Ａ／４Ｂ、ＮＳ４Ｂ／５Ａ、およびＮＳ５Ａ／５Ｂ接合部でのタンパク質切断を指揮するのでタンパク質プロセシングにおいて極めて重要な役割を果たし、よって、ウイルスの複製および感染性に必須である。
【０４５８】
新規ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤を同定するために、ＨＴＳのために最適化したシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）を、文献で記載されるように実施する（Ｊ．  Ｂｉｏｍｏｌ．  Ｓｃｒｅｅｎ．  ２０００，  ５，  １５３−１５８）。アッセイのために使用される緩衝液は６２．５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、３０ｍＭジチオトレイトール、１８．７５％（ｖ／ｖ）グリセロール、０．０６２％（ｖ／ｖ）トリトンＸ−１００である。ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼを、アッセイ緩衝液中、５分間周囲温度で、穏やかに撹拌しながら、ＮＳ４Ａコファクターとのインキュベーションにより活性化させる（１０００：１コファクター：プロテアーゼ比）。アッセイを、９６または３８４−ウェルマイクロタイタープレートにおいて、５０μＬアッセイ緩衝液、１５ｎＭデュアルビオチンおよびトリチウム−標識プロテアーゼ基質（ビオチン−ＤＲＭＥＥＣＡＳＨＬＰＹＫ［プロピオニル−３Ｈ］−ＮＨ２）、６ｍＭビオチニル−プロテアーゼ基質、２５ｎＭ  ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ、２５μＭ  ＮＳ４Ａコファクターペプチド（ＨＫＫＫＧＳＶＶＩＶＧＲＩＩＬＳＧ−ＮＨ２）、およびライブラリ試験化合物を含む２．５μＬ  ＤＭＳＯを用いて実施する。反応を、１０μＬの酵素およびコファクターの添加により開始させる。プレートを３０分間周囲温度で穏やかに撹拌しながらインキュベートし、その後１００μＬの適切な停止液（例えば、ストレプトアビジンコートＹＳｉ−ＳＰＡビーズを含むＰＢＳ）の添加により停止させる。ＳＰＡビーズに結合された放射能の測定を適切なマイクロプレートシンチレーションカウンターを用いて（典型的には、１分カウントタイムを使用して）実施する。このように得られたデータを、適切なソフトウェアパッケージ、例えばＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）を用いて分析する。
実施例８
５−ヒドロキシトリプタミン受容体サブタイプ２Ａ（５−ＨＴ２Ａ）インバースアゴニストの同定のためのハイスループットスクリーニングアッセイ
臨床的に重要な抗精神病薬の大半は、ドパミンＤ２受容体でのそれらの拮抗作用に加えて、５−ＨＴ２Ａ受容体で強力なインバースアゴニストとなることが見出されている。新規のそのようなＣＮＳ治療薬の同定のために、文献で記載される受容体選択および増幅アッセイ（Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００１，  ２９９，  ２６８-２７６）を実施する。
細胞培養
アッセイのための準備において、適切な細胞（ＮＩＨ−３Ｔ３またはその他）を７０−８０％コンフルエンスまで、ローラーボトルまたは標準９６−ウェル組織培養プレートにおいて、１０％子ウシ血清および１％ＰＳＧ（ペニシリン／ストレプトマイシン／グルタミン）が補充されたダルベッコ変法基本培地（ＤＭＥＭ）にて増殖させる。細胞のプラスミドＤＮＡ（クローン化受容体）による、標準方法を用いた１２−１６時間（ｏ／ｎ）の間のトランスフェクションが続いた。５−ＨＴ２Ａ受容体恒常的活性を増大させるために、Ｇｑの同時発現を使用した。プレートにおける場合、アッセイは１〜５０ｎｇ／ウェルのクローン化受容体および２０ｎｇ／ウェルのβ−ガラクトシダーゼプラスミドＤＮＡを用いて実施される。５−ＨＴ２Ａ恒常的活性を補助するために、４−２０ｎｇ／ウェルのＧｑタンパク質もまた添加した。ローラーボトルにおけるトランスフェクション後、細胞をトリプシン処理し、収集し、凍結させ、またはアッセイにおいて直ちに使用することができたであろう。
アッセイ
アッセイでは、細胞を、０．５％子ウシ血清および２％  ｃｙｔｏ−ｓｆ３（Ｋｅｍｐ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，  Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ，  ＭＤ，  ＵＳＡ）を有するＤＭＥＭ中に置き（または、前に凍結された場合、急速に解凍させ）、その後、ライブラリからの試験化合物、陰性対照または陽性対照（リタンセリン）を含むアッセイプレート（典型的には９６−または３８４−ウェル）に添加した。あるいは、プレートでのｏ／ｎトランスフェクション後、培地を２％ｃｙｔｏ−ｓｆ３および１％ＰＳＧならびに１（またはそれ以上）の濃度の試験ライブラリ化合物または対照を含む無血清ＤＭＥＭと交換した。全ての場合において、細胞を、５％周囲ＣＯ２を有する加湿雰囲気において４−６日間増殖させた。培地の除去後、プレートにおけるβ−ガラクトシダーゼ活性を、標準方法を使用して、例えば、ｏ−ニトロフェニルβ−Ｄ−ガラクトピラノシドを含むリン酸緩衝生理食塩水を添加して測定する。得られた比色反応をその後、分光光度プレートリーダーを用いて、使用するβ−ガラクトシダーゼ法に適切な波長（この例では４２０ｎｍ）で測定した。データの分析は、適切なソフトウェアパッケージ、例えばＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを用いて実施する。
実施例９
ｐ５３−ＭＤＭ２相互作用の阻害剤の同定のための細胞ベースハイスループットスクリーニングアッセイ
ｐ５３転写因子は、ＤＮＡ修復、分化、細胞周期阻害およびアポトーシスに関与する様々な遺伝子の発現を調節する強力な腫瘍抑制因子である。ｐ５３の機能はＭＤＭ２腫瘍性タンパク質により、その転写活性の直接阻害を介して、およびまた、ユビキチン−プロテオソーム（ｐｒｏｔｅｏｓｏｍｅ）経路を介するその分解の増強により抑制される。多くのヒト腫瘍は、ＭＤＭ２を過剰発現し、効果的にｐ５３媒介アポトーシスを損なう。よって、ｐ５３−ＭＤＭ２相互作用を阻害することによるｐ５３の安定化は、癌化学療法のためのアプローチを提供する。そのような阻害剤の同定では、文献で記載される有効な細胞アッセイが使用される（Ｊ．  Ｂｉｏｍｏｌ．  Ｓｃｒｅｅｎ．  ２０１１，  １６，  ４５０-４５６）。これは、化合物に対する細胞毒性からの偽ヒットを排除するためにデュアルルシフェラーゼレポーターシステムを使用する哺乳類ツーハイブリッド技術に基づく。
細胞培養
適切な細胞（例えばＨＥＫ２９３、Ｕ２ＯＳ、ＭＤＡ−ＭＢ−４３５）をＡＴＣＣ（Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ、ＵＳＡ）から入手し、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、１００ｍｇ／Ｌペニシリン、および１００ｍｇ／Ｌストレプトマイシンを有するＤＭＥＭ中、３７℃で、５％ＣＯ２の加湿雰囲気において維持した。約１×１０６細胞をプラスミド（２−４μｇ）とトランスフェクション緩衝液（２００μＬ）中で組み合わせて、電気穿孔を一過性トランスフェクションのために実行した。
アッセイ
哺乳類ツーハイブリッドシステム（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ，  Ｌａ  Ｊｏｌｌａ，  ＣＡ）を、ｐ５３−ＭＤＭ２相互作用を評価するために開発された細胞アッセイのために使用した。この戦略を実行するために、全長ｐ５３またはＭＤＭ２をＧＡＬ４のＤＮＡ結合ドメイン（ＢＤ）またはＮＦκＢの転写活性化ドメイン（ＡＤ）のＣ末端で挿入した。ｐ５３とＭＤＭ２の相互作用により、２つのドメイン（ＢＤおよびＡＤ）は近接し、これにより、下流ホタルルシフェラーゼレポーター遺伝子が活性化される。特定的には、ヒトｐ５３およびＭＤＭ２をコードする全長ｃＤＮＡを、インフレームでＡＤまたはＢＤと共にＮ末端で、ｐＣＭＶ−ＡＤおよびｐＣＭＶ−ＢＤベクターにクローン化させた。シングル−ルシフェラーゼ分析では、細胞を、ｐＣＭＶ−ＡＤ−ＭＤＭ２（または−ｐ５３）、ｐＣＭＶ−ＢＤ−ｐ５３（または−ＭＤＭ２）、およびｐＦＲ−Ｌｕｃホタルルシフェラーゼレポータープラスミドで１：１：１の当量比にてコトランスフェクトさせた。デュアル−ルシフェラーゼ分析では、内部標準、ウミシイタケルシフェラーゼをコードするｐＲＬ−ＴＫプラスミドを含めた。トランスフェクション後、細胞の播種をおよそ３×１０４細胞／ウェルの密度でマイクロプレート（９６ウェル）上で実施する。様々な濃度のライブラリ試験化合物をトランスフェクション後１６時間に添加する。ルシフェラーゼ活性をさらに２４時間後に、Ｄｕａｌ−Ｇｌｏルシフェラーゼシステム（Ｐｒｏｍｅｇａ，  Ｍａｄｉｓｏｎ，  ＷＩ，  ＵＳＡ）および適切なマルチプレートリーダーを使用して測定した。化合物は、典型的には、１０μＭ、２０μＭまたは５０μＭの単一濃度で最初にスクリーニングされ、その後、用量反応曲線が以下で規定されるヒットであると見出された化合物に対して得られる。各９６−ウェルプレートにおいて、８ウェルを陽性対照として使用し（１０μＭの公知の阻害剤、例えばヌチリン（ｎｕｔｉｌｉｎ）−３、１％ＤＭＳＯ中）、別の８ウェルを陰性対照として使用した（１％ＤＭＳＯ）。ルシフェラーゼ活性を、それぞれ、ＤＭＳＯおよび公知の阻害剤で処理したウェルで１００％および０に対して正規化した。ルシフェラーゼ活性を３０％未満まで低減させる化合物は一次スクリーニングにおいて「ヒット」と考えることができるが、他の値もまた選択することができる。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェア、または他の適切なパッケージを使用して、データを分析し、非線形回帰分析を実施し、用量反応曲線を作成し、ＩＣ５０値を計算する。
実施例１０
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）および（１ｅ）の大環状化合物の代表的なライブラリの合成
ＢＢ１をＦｍｏｃ−ＮＲ５−ＣＨＲ１−ＣＯ２Ｈとしたことを除き、スキーム８で図示された合成スキームを使用して、大環状化合物１３３５−１３８３のライブラリを固体支持体上で合成した。第１のアミノ酸ビルディングブロックアミノ酸（ＢＢ１）を樹脂に付着させ（方法１Ｄ）、その後、Ｆｍｏｃ脱保護後（方法１Ｆ）、第２のビルディングブロック（ＢＢ２）をアミド結合形成（方法１Ｇ）または還元的アミノ化（方法１Ｉまたは１Ｊ）により付加した。Ｎ−保護を開裂させ（方法１Ｆ）、オキサゾールビルディングブロック（ＢＢ３）を、還元的アミノ化（方法１Ｊ）またはアミドカップリング（方法１Ｇ）により付着させ、大環状分子前駆体足場を得た。粗生成物を、Ｆｍｏｃの逐次除去（方法１Ｆ）、樹脂からの酸分解（方法１Ｑ）、環化（方法１Ｒ）および側鎖保護基の開裂（方法１Ｓ）続いて真空での濃縮後に得た。化合物１３４３、１３６５および１３７７では、大環状化前に、ＢＢ３上のＮ−メチル基（Ｈの代わりにＲ６を付加）を、方法１Ｐにおいて記載される一連の反応により、メタノールをアルコール成分として使用して導入する。分取ＨＰＬＣ（方法２Ｂ）後に得られた精製大環状分子が表６Ａで、量、純度およびアイデンティティの確認と共に提示される。ライブラリにおける個々の化合物の構造が表６Ｂで提供される。
【０４５９】
【表２４−１】
2019501188.tif 000223
【０４６０】
【表２４−２】
2019501188.tif 000224
【０４６１】
ｎａ＝入手不能
１全ての合成は固相上で、７０−８０ｍｇの２−クロロトリチルクロライド樹脂から開始して実施した（典型的なローディング１．０ｍｍｏｌ／ｇ）。
２純度はＬＣ−ＵＶを用いた２２０ｎｍでの分析により決定される。
【０４６２】
【表２５−１】
2019501188.tif 000225
【０４６３】
【表２５−２】
2019501188.tif 000226
【０４６４】
【表２５−３】
2019501188.tif 000227
【０４６５】
【表２５−４】
2019501188.tif 000228
【０４６６】
【表２５−５】
2019501188.tif 000229
【０４６７】
全ての化合物についてＲ５およびＲ６＝Ｈであるが、下記を除く：化合物１３４１および１３７５（ここで、Ｒ５＝ＣＨ３）ならびに化合物１３４３、１３６５および１３７７（ここで、Ｒ６＝ＣＨ３）。
【０４６８】
さらなるライブラリ多様化のために、下記化合物１３９９−１４００に関連するＢＢ４の付着における改変を除き、固体支持体上で大環状化合物１３８４−１４１４を調製するためにスキーム３で提示した合成スキームに従った。第１のアミノ酸ビルディングブロックアミノ酸（ＢＢ１）を樹脂上にロードし（方法１Ｄ）、その後、Ｆｍｏｃ保護の除去後（方法１Ｆ）、オキサゾールビルディングブロック（ＢＢ２）をアミド結合形成（方法１Ｇ）または還元的アミノ化（方法１Ｊ）により付着させた。次のアミノ酸ビルディングブロック（ＢＢ３）をＦｍｏｃ−脱保護後（方法１Ｆ）カップリングさせ（方法１Ｇ）、中間体鎖を延長させ、その後、最後のビルディングブロック成分（ＢＢ４）を還元的アミノ化（方法１Ｉまたは１Ｊ）を使用して付加させ、環化前駆体を完了させた。Ｎ末端Ｆｍｏｃ脱保護（方法１Ｆ）、大環状化（方法１Ｒ）および側鎖保護基の除去（方法１Ｓ）により、減圧下蒸発後に粗生成物が得られた。分取ＨＰＬＣによる精製（方法２Ｂ）後の、得られた各大環状分子の数量、それらのＨＰＬＣ純度および質量分析（ＭＳ）によるそれらのアイデンティティの確認は表６Ｃに含められる。個々の化合物構造が表６Ｄで提供される。
【０４６９】
化合物１３９９−１４００のみでは、アミド結合形成（方法１Ｇ）を使用してＢＢ４を付着させ、これにより、メチレンではなく構造内でカルボニルが得られる。また、化合物１４０４および１４０７では、ＢＢ４は光延反応により方法１Ｌを用いて付加される。化合物１３９２では、ＢＢ２上のＮ−メチル基（Ｈの代わりにＲ８を付加）は、ＢＢ３の付加前に、方法１Ｐで記載される一連の反応によりメタノールをアルコール成分として使用して導入される。同様に、化合物１４０６、１４０７および１４０９では、大環状化前に、ＢＢ４上のＮ−メチル基（Ｒ５）が方法１Ｐで記載される一連の反応によりメタノールをアルコール成分として使用して導入される。
【０４７０】
【表２６−１】
2019501188.tif 000230
【０４７１】
【表２６−２】
2019501188.tif 000231
【０４７２】
ｎａ＝入手不能
１全ての合成は固相上で、７０−８０ｍｇの２−クロロトリチルクロライド樹脂から開始して実施した（典型的なローディング１．０ｍｍｏｌ／ｇ）。
２純度はＬＣ−ＵＶを用いた２２０ｎｍでの分析により決定される。
＊Ｆｍｏｃ−Ｐｉｐは、
【０４７３】
【化４３】
2019501188.tif 000232
【０４７４】
（市販、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃａｔ．Ｎｏ．０９７７７）である。
＊＊Ｆｍｏｃ−ＳＰ１は、
【０４７５】
【化４４】
2019501188.tif 000233
【０４７６】
［対応する市販のアルコール［Ｌ−プロリノール（ＣｈｅｍＩｍｐｅｘ  Ｃａｔ．Ｎｏ．０３２１８）］から方法１Ｈを使用して調製された（Ｓ）−異性体、一方、（Ｒ）−異性体はＦｍｏｃ−Ｄ−Ｐｒｏから、還元により実施例１Ｊの手順を用いて、続いて酸化により方法１Ｈを用いて合成される］である。
＊＊＊Ｆｍｏｃ−Ｓ６ｂは、
【０４７７】
【化４５】
2019501188.tif 000234
【０４７８】
（化合物Ｆｍｏｃ−Ｓ６から方法１Ｈを使用して調製）である。
【０４７９】
【表２７−１】
2019501188.tif 000235
【０４８０】
【表２７−２】
2019501188.tif 000236
【０４８１】
【表２７−３】
2019501188.tif 000237
【０４８２】
全ての化合物について、Ｒ４、Ｒ６およびＲ８＝Ｈであるが、下記を除く：化合物１３９１（ここで、Ｒ６＝ＣＨ３）および化合物１３９２（ここで、Ｒ８＝ＣＨ３）
ＢＢ４がＦｍｏｃ−Ｓ３５またはＦｍｏｃ−Ｐｉｐである化合物では、（Ｎ）Ｒ７およびＲ５は、窒素原子を含む６員環の部分を形成し、表６Ｂにおいて組み合わされたＲ５−Ｒ７について示される。同様に、ＢＢ４がＦｍｏｃ−（Ｓ）−ＳＰ１またはＦｍｏｃ−（Ｒ）−ＳＰ１である化合物では、（Ｎ）Ｒ７およびＲ５は、窒素原子を含む５員環の部分を形成し、表６Ｄにおいて組み合わされたＲ５−Ｒ７について示される。
【０４８３】
化合物１３９９−１４００では、カルボニル基（Ｃ＝Ｏ）は、大環状分子構造におけるＮＲ４とＲ７の間のメチレン基（ＣＨ２）にとって代わる。
【０４８４】
加えて、ＢＢ４がＦｍｏｃ−ＮＲ７−Ｒ６−ＣＨＯであることを除き、固体支持体で大環状化合物１４１５−１４１６を調製するためにスキーム４で提示される合成スキームに従った。第１のアミノ酸ビルディングブロックアミノ酸（ＢＢ１）を樹脂上にロードし（方法１Ｄ）、その後、Ｆｍｏｃ保護の除去後（方法１Ｆ）、第２のアミノ酸ビルディングブロック（ＢＢ２）をアミド結合形成（方法１Ｇ）により付着させた。Ｆｍｏｃ基を開裂させ（方法１Ｆ）、その後オキサゾールビルディングブロック（ＢＢ３）を、還元的アミノ化（方法１Ｊ）またはアミドカップリング（方法１Ｇ）により付着させ、中間体鎖を延長させた。脱保護後（方法１Ｆ）、最終ビルディングブロックをその後、還元的アミノ化（方法１Ｉまたは１Ｊ）を使用して付加し、環化前中間体を完了した。Ｎ末端Ｆｍｏｃ基の脱保護（方法１Ｆ）、樹脂からの開裂（方法１Ｑ）、大環状化（方法１Ｒ）および側鎖保護基の除去（方法１Ｓ）、続いて減圧下蒸発により粗大環状分子が得られた。分取ＨＰＬＣによる精製（方法２Ｂ）後の結果は、表６Ｅに含められ、各化合物についての、得られた量、ＨＰＬＣ純度およびＭＳによるアイデンティティの確認が含まれる。大環状構造が表６Ｆで提供される。
【０４８５】
【表２８】
2019501188.tif 000238
【０４８６】
１全ての合成は固相上で、７０−８０ｍｇの２−クロロトリチルクロライド樹脂から開始して実施した（典型的なローディング１．０ｍｍｏｌ／ｇ）。
２純度はＬＣ−ＵＶを用いた２２０ｎｍでの分析により決定される。
＊Ｆｍｏｃ−ＳＰ１は、
【０４８７】
【化４６】
2019501188.tif 000239
【０４８８】
［対応する市販のアルコール［Ｌ−プロリノール（ＣｈｅｍＩｍｐｅｘ  Ｃａｔ．Ｎｏ．０３２１８）］から方法１Ｈを使用して調製された（Ｓ）−異性体、一方、（Ｒ）−異性体はＦｍｏｃ−Ｄ−Ｐｒｏから還元により実施例１Ｊの手順を用いて、続いて酸化により方法１Ｈを用いて合成される］である。
【０４８９】
【表２９】
2019501188.tif 000240
【０４９０】
両方の化合物について、Ｒ６および（Ｎ）Ｒ７は窒素原子を含む５員環を形成し、表６ＦにおいてＲ６−Ｒ７について示される。
【０４９１】
ライブラリにさらにいっそう多様な化合物を追加するために、スキーム５において、ＢＢ３はＦｍｏｃ−ＮＲ７−ＣＨＲ４−ＣＯ２Ｈであったことを除き、スキーム５、６および７における一連の合成スキームを、それぞれ、大環状化合物１４１７−１４４０、１４４１および１４４２−１４６５の固相構成のために使用した。化合物の全てについて、第１のアミノ酸ビルディングブロックアミノ酸（ＢＢ１）を樹脂上にロードした（方法１Ｄ）。化合物１４１７−１４４０および１４４２−１４６５では、第２のアミノ酸ビルディングブロック（ＢＢ２）を、Ｆｍｏｃ脱保護後に（方法１Ｆ）、ペプチドカップリング（方法１Ｇ）により付着させた。化合物１４４１では、ＢＢ２を、還元的アミノ化を使用して付加した（方法１Ｉまたは１Ｊ）。化合物１４１７−１４４１では、第３のビルディングブロック（ＢＢ３）を、Ｆｍｏｃ脱保護後（方法１Ｆ）、アミド結合形成（方法１Ｇ）により導入したが、一方、１４４２−１４６５では、還元的アミノ化（方法１Ｉまたは１Ｊ）を、ＢＢ３に対して使用した。Ｆｍｏｃ除去後（（方法１Ｆ）、全ての化合物について、オキサゾールビルディングブロック（ＢＢ４）の付加を、還元的アミノ化（方法１Ｊ）またはアミド結合形成（方法１Ｇ）を用いて実施した。各スキームを用いて、Ｆｍｏｃ部分の脱保護（方法１Ｆ）、樹脂開裂（方法１Ｑ）、大環状分子形成（方法１Ｒ）および側鎖保護の除去（方法１Ｓ）、続いて真空での蒸発により、粗大環状分子を得た。分取ＨＰＬＣにより精製すると（方法２Ｂ）、所望の大環状ライブラリ化合物が得られた。各大環状分子について、数量、純度（ＨＰＬＣ）およびアイデンティティ立体構造（ＭＳ）が表６Ｇで提示され、構造は、表６Ｈ、６Ｉおよび６Ｊで示される。
【０４９２】
化合物１４２５−１４２７では、ＢＢ２上のＮ−メチル基（Ｒ３）は、ＢＢ３の付加前に、方法１Ｐで記載される一連の反応によりメタノールをアルコール成分として使用して導入される。同様に、化合物１４２３では、大環状化前に、ＢＢ４上のＮ−メチル基（Ｈの代わりにＲ８を付加）が方法１Ｐで記載される一連の反応によりメタノールをアルコール成分として使用して導入される。
【０４９３】
【表３０−１】
2019501188.tif 000241
【０４９４】
【表３０−２】
2019501188.tif 000242
【０４９５】
【表３０−３】
2019501188.tif 000243
【０４９６】
ｎａ＝入手不能
１全ての合成は固相上で、７０−８０ｍｇの２−クロロトリチルクロライド樹脂から開始して実施した（典型的なローディング１．０ｍｍｏｌ／ｇ）。
２純度はＬＣ−ＵＶを用いた２２０ｎｍでの分析により決定される。
＊Ｆｍｏｃ−ＳＰ２は、
【０４９７】
【化４７】
2019501188.tif 000244
【０４９８】
［Ｆｍｏｃ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）から調製された（Ｓ）−異性体、一方、（Ｒ）−異性体はＦｍｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）から、第１の還元により実施例１Ｊの手順を用いて、続いて酸化により方法１Ｈを用いて合成される］である。
【０４９９】
【表３１−１】
2019501188.tif 000245
【０５００】
【表３１−２】
2019501188.tif 000246
【０５０１】
全ての化合物について、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８＝Ｈであるが、下記を除く：化合物１４２１（ここで、Ｒ６＝ＣＨ３）化合物１４２２（ここで、Ｒ７＝ＣＨ３）および化合物１４２３（ここで、Ｒ８＝ＣＨ３）。加えて、Ｆｍｏｃ−ＰｒｏがＢＢ１成分であるそれらの化合物（１４３８−１４３９）では、Ｒ１および（Ｎ）Ｒ６は、窒素原子を含む５員環の部分を形成し、表６ＨにおいてＲ１について示される。
ＢＢ２がＦｍｏｃ−Ｓ３５である化合物１４３７では、Ｒ２および（Ｎ）Ｒ３は、窒素原子を含む６員環の部分を形成し、表６Ｈにおいて組み合わされたＲ２−Ｒ３について示される。
【０５０２】
【表３２】
2019501188.tif 000247
【０５０３】
加えて、この化合物では、Ｒ５＝Ｈである。
【０５０４】
【表３３−１】
2019501188.tif 000248
【０５０５】
【表３３−２】
2019501188.tif 000249
【０５０６】
【表３３−３】
2019501188.tif 000250
【０５０７】
全ての化合物について、Ｒ６＝Ｈであるが、下記を除く：化合物１４５７（ここで、Ｒ６＝ＣＨ３）、Ｆｍｏｃ−ＰｒｏまたはＦｍｏｃ−Ｄ−ＰｒｏがＢＢ１成分である化合物では、Ｒ１および（Ｎ）Ｒ６は、窒素原子を含む５員環の部分を形成し、表６ＪにおいてＲ１について示される。
【０５０８】
最後に、固体支持体上で大環状化合物１４６６−１４６７を調製するために、ＢＢ３はＦｍｏｃ−ＮＲ５−ＣＨＲ４−ＣＨＯであり、異なる化学を用いて付着されたことを除き、スキーム２で提示される合成スキームに従った。オキサゾールアミノ酸（ＢＢ１）を樹脂上にロードし（方法１Ｄ）、その後次の２つのビルディングブロック（ＢＢ２、ＢＢ３）を、各々、前のビルディングブロック上でのＦｍｏｃ保護の除去後（方法１Ｆ）、それぞれ、カップリング（方法１Ｇ）および還元的アミノ化（方法１Ｉまたは１Ｊ）により付着させた。最終ビルディングブロック（ＢＢ４）を、還元的アミノ化を使用して付着させ（方法１Ｉまたは１Ｊ）、続いて選択的Ｎ末端脱保護（方法１Ｆ）および大環状化（方法１Ｒ）を実施した。側鎖保護基をその後除去し（方法１Ｓ）、得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した（方法２Ｂ）。得られた各大環状分子の量、それらのＨＰＬＣ純度および質量分析（ＭＳ）によるそれらのアイデンティティの確認が表６Ｋで提供される。このように調製された化合物の個々の構造が表６Ｌで提示される。
【０５０９】
【表３４】
2019501188.tif 000251
【０５１０】
１全ての合成は固相上で、７０−８０ｍｇの２−クロロトリチルクロライド樹脂から開始して実施した（典型的なローディング１．０ｍｍｏｌ／ｇ）。
２純度はＬＣ−ＵＶを用いた２２０ｎｍでの分析により決定される。
＊Ｆｍｏｃ−ＳＰ２は、
【０５１１】
【化４８】
2019501188.tif 000252
【０５１２】
［Ｆｍｏｃ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）から調製された（Ｓ）−異性体、一方、（Ｒ）−異性体はＦｍｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）から、第１の還元により実施例１Ｊの手順を用いて、続いて酸化により方法１Ｈを用いて合成される］である。
【０５１３】
【表３５】
2019501188.tif 000253
【０５１４】
両方の化合物について、Ｒ４および（Ｎ）Ｒ５は、窒素原子を含む６員環の部分を形成し、表６Ｌにおいて組み合わされたＲ４−Ｒ５について示される。
スキーム１
【０５１５】
【化４９】
2019501188.tif 000254
【０５１６】
スキーム２
【０５１７】
【化５０】
2019501188.tif 000255
【０５１８】
スキーム３
【０５１９】
【化５１】
2019501188.tif 000256
【０５２０】
スキーム４
【０５２１】
【化５２】
2019501188.tif 000257
【０５２２】
スキーム５
【０５２３】
【化５３】
2019501188.tif 000258
【０５２４】
スキーム６
【０５２５】
【化５４】
2019501188.tif 000259
【０５２６】
スキーム７
【０５２７】
【化５５】
2019501188.tif 000260
【０５２８】
スキーム８
【０５２９】
【化５６】
2019501188.tif 000261
【０５３０】
本開示について、その特定の実施形態と関連させて記載してきたが、さらなる改変が可能であり、本出願は一般に、本開示の原理に従う本開示の任意の変更、使用または適応を含むことが意図され、本開示が関連する技術分野内の知られている実践または慣行の範囲にある、および、以上で明記された必須特徴に適用可能である、および、添付の特許請求の範囲に従う、本開示からのそのような逸脱を含むことが理解されるであろう。
【国際調査報告】
2019501188.tif 000268
2019501188.tif 000269
2019501188.tif 000270
2019501188.tif 000271