【手続補正書】
【提出日】平成19年10月24日(2007.10.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  一般式：
【化１】
2003513978.tif 000001
［式中、
４、５、６、７、８および９は末端６員芳香族環上の位置を表し、
Ａ、Ｄ、ＸおよびＹはそれぞれ窒素であり、
Ｂは炭素であり、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５およびＲ７は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、カルボニル、チオカルボニル、Ｃ−アミド、グアニル、スルホニル、トリハロメタン−スルホニルおよび電子対からなる群よりそれぞれ独立して選択され、
Ｒ２は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、カルボニル、チオカルボニル、Ｃ−アミド、グアニル、スルホニルおよびトリハロメタン−スルホニルからなる群より選択されるか、またはＲ１およびＲ２もしくはＲ２およびＲ３は５〜７員環構造を形成し、
Ｒ６はアルキル、トリハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環基、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、スルフィニル、スルホニル、Ｎ−スルホンアミド、Ｓ−スルホンアミド、トリハロメチルスルホンアミド、カルボニル、チオカルボニル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、シアノ、ニトロ、ハロ、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、ウレイド、グアニル、グアニジノ、アミノ、およびその生理学的に許容できる塩またはプロドラッグからなる群より選択され、
Ｒ４およびＲ８は水素、アルキル、トリハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環基、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、スルフィニル、スルホニル、Ｎ−スルホンアミド、Ｓ−スルホンアミド、トリハロメチルスルホンアミド、カルボニル、チオカルボニル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、シアノ、ニトロ、ハロ、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、ウレイド、グアニル、グアニジノ、アミノ、−ＮＲ１０Ｒ１１、およびその生理学的に許容できる塩またはプロドラッグからなる群よりそれぞれ独立して選択され、
Ｒ１０およびＲ１１は水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、カルボニルおよびスルホニルからなる群よりそれぞれ独立して選択されるか、またはＲ１０およびＲ１１は５もしくは６員ヘテロ脂環式環を形成するか、またはその生理学的に許容できる塩もしくはプロドラッグである］
の実質的に精製されたチロホスチン異性体であって、前記Ｒ６が６位にあり、ＰＤＧＦ受容体キナーゼ活性を阻害しうるチロホスチン異性体。
【請求項２】  Ｒ１およびＲ２はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ニトロおよびアミン基からなる群よりそれぞれ独立して選択されるか、またはＲ１およびＲ２は５〜７員環構造を形成し、
Ｒ３、Ｒ５およびＲ７はそれぞれ電子対であり、
Ｒ６はフェニル、フェロセン、チオフェン、フラン、ピロール、インドール、チアゾール、イミダゾールおよびピリジンからなる群より選択されるアリールである、請求項１の精製されたチロホスチン異性体。
【請求項３】  Ｒ１およびＲ２はそれぞれメチルであり、
Ｒ４およびＲ８はそれぞれ水素である、請求項２の精製されたチロホスチン異性体。
【請求項４】  活性成分として請求項１の精製されたチロホスチン異性体を含みかつ医薬的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項５】  前記医薬的に許容できる担体が徐放性担体である請求項４の医薬組成物。
【請求項６】  生物のタンパク質チロシンキナーゼ関連障害を処置または予防するための請求項４の医薬組成物。
【請求項７】  前記タンパク質チロシンキナーゼ関連障害がＥＧＦ関連障害、ＰＤＧＦ関連障害、ＩＧＦ関連障害およびｍｅｔ関連障害からなる群より選択される請求項６の医薬組成物。
【請求項８】  前記タンパク質チロシンキナーゼ関連障害が細胞増殖性障害、線維性障害および代謝性障害からなる群より選択される請求項７の医薬組成物。
【請求項９】  生物の組織の障害を局所的に処置または予防するための請求項４の医薬組成物。
【請求項１０】  細胞増殖を阻害するための請求項４の医薬組成物。
【請求項１１】  一般式：
【化２】
2003513978.tif 000002
［式中、
４、５、６、７、８および９は末端６員芳香族環上の位置を表し、
Ａ、Ｄ、ＸおよびＹはそれぞれ窒素であり、
Ｂは炭素であり、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５およびＲ７は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、カルボニル、チオカルボニル、Ｃ−アミド、グアニル、スルホニル、トリハロメタン−スルホニルおよび電子対からなる群よりそれぞれ独立して選択され、
Ｒ２は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、カルボニル、チオカルボニル、Ｃ−アミド、グアニル、スルホニルおよびトリハロメタン−スルホニルからなる群より選択されるか、またはＲ１およびＲ２もしくはＲ２およびＲ３は５〜７員環構造を形成し、
Ｒ６はアルキル、トリハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環基、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、スルフィニル、スルホニル、Ｎ−スルホンアミド、Ｓ−スルホンアミド、トリハロメチルスルホンアミド、カルボニル、チオカルボニル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、シアノ、ニトロ、ハロ、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、ウレイド、グアニル、グアニジノ、アミノ、およびその生理学的に許容できる塩またはプロドラッグからなる群より選択され、
Ｒ４およびＲ８は水素、アルキル、トリハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環基、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、スルフィニル、スルホニル、Ｎ−スルホンアミド、Ｓ−スルホンアミド、トリハロメチルスルホンアミド、カルボニル、チオカルボニル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、シアノ、ニトロ、ハロ、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、ウレイド、グアニル、グアニジノ、アミノ、−ＮＲ１０Ｒ１１、およびその生理学的に許容できる塩またはプロドラッグからなる群よりそれぞれ独立して選択され、
Ｒ１０およびＲ１１は水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、カルボニルおよびスルホニルからなる群よりそれぞれ独立して選択されるか、またはＲ１０およびＲ１１は５もしくは６員ヘテロ脂環式環を形成するか、またはその生理学的に許容できる塩もしくはプロドラッグである。
ただし、化合物Ｉの各分子に関して、Ｒ６は６位もしくは７位にあるか、または化合物ＩＩの各分子に関して、Ｒ６は６位もしくは８位にある］
のチロホスチンを特定の異性体に関して濃縮する方法であって、チロホスチン異性体がＰＤＧＦ受容体キナーゼ活性を阻害することができ、
（ａ）前記チロホスチンをマトリックスを通したクロマトグラフィーにかけることによって、前記チロホスチンの位置異性体を分離する工程、
（ｂ）前記チロホスチンの少なくとも１つの特定の位置異性体を収集する工程、
を含む方法。
【請求項１２】  （ｃ）前記少なくとも１つの特定の位置異性体を結晶化する工程をさらに含む請求項１１の方法。
【請求項１３】  Ｒ１およびＲ２はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ニトロおよびアミン基からなる群よりそれぞれ独立して選択されるか、またはＲ１およびＲ２は５〜７員環構造を形成し、
Ｒ３、Ｒ５およびＲ７はそれぞれ電子対であり、
Ｒ６はフェニル、フェロセン、チオフェン、フラン、ピロール、インドール、チアゾール、イミダゾールおよびピリジンからなる群より選択されるアリールである、請求項１１の方法。
【請求項１４】  Ｒ１およびＲ２はそれぞれメチルであり、
Ｒ４およびＲ８はそれぞれ水素である、請求項１３の方法。
【請求項１５】  チロホスチンを徐放するための医薬組成物を製造する方法であって、（ａ）一般式：
【化３】
2003513978.tif 000003
［式中、
４、５、６、７、８および９は末端６員芳香族環上の位置を表し、
Ａ、Ｄ、ＸおよびＹはそれぞれ窒素であり、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５およびＲ７は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、カルボニル、チオカルボニル、Ｃ−アミド、グアニル、スルホニル、トリハロメタン−スルホニルおよび電子対からなる群よりそれぞれ独立して選択され、
Ｒ２は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、カルボニル、チオカルボニル、Ｃ−アミド、グアニル、スルホニルおよびトリハロメタン−スルホニルからなる群より選択されるか、またはＲ１およびＲ２もしくはＲ２およびＲ３は５〜７員環構造を形成し、
Ｒ６はアルキル、トリハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環基、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、スルフィニル、スルホニル、Ｎ−スルホンアミド、Ｓ−スルホンアミド、トリハロメチルスルホンアミド、カルボニル、チオカルボニル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、シアノ、ニトロ、ハロ、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、ウレイド、グアニル、グアニジノ、アミノ、およびその生理学的に許容できる塩またはプロドラッグからなる群より選択され、
Ｒ４およびＲ８は水素、アルキル、トリハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環基、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、スルフィニル、スルホニル、Ｎ−スルホンアミド、Ｓ−スルホンアミド、トリハロメチルスルホンアミド、カルボニル、チオカルボニル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、シアノ、ニトロ、ハロ、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、ウレイド、グアニル、グアニジノ、アミノ、−ＮＲ１０Ｒ１１、およびその生理学的に許容できる塩またはプロドラッグからなる群よりそれぞれ独立して選択され、
Ｒ１０およびＲ１１は水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、カルボニルおよびスルホニルからなる群よりそれぞれ独立して選択されるか、またはＲ１０およびＲ１１は５もしくは６員ヘテロ脂環式環を形成するか、またはその生理学的に許容できる塩もしくはプロドラッグである］
の精製されたチロホスチン異性体であって、前記Ｒ６が６位にあるチロホスチン異性体を用意する工程、
（ｂ）徐放性担体および前記精製されたチロホスチン異性体を有機溶媒に溶解または分散して、前記担体と前記精製されたチロホスチン異性体とを含む有機溶液を得る工程、
（ｃ）前記有機溶液を水溶液に加えて水中油型エマルションを得る工程、および
（ｄ）前記水中油型エマルションから前記有機溶媒を蒸発させて、前記徐放性担体と前記精製されたチロホスチン異性体とを含む粒子のコロイド懸濁液を得る工程、
を含む方法。
【請求項１６】  一般式：
【化４】
2003513978.tif 000004
［式中、
４、５、６、７、８および９は末端６員芳香族環上の位置を表し、
Ａ、Ｄ、ＸおよびＹはそれぞれ窒素であり、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５およびＲ７は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、カルボニル、チオカルボニル、Ｃ−アミド、グアニル、スルホニル、トリハロメタン−スルホニルおよび電子対からなる群よりそれぞれ独立して選択され、
Ｒ２は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、カルボニル、チオカルボニル、Ｃ−アミド、グアニル、スルホニルおよびトリハロメタン−スルホニルからなる群より選択されるか、またはＲ１およびＲ２もしくはＲ２およびＲ３は５〜７員環構造を形成し、
Ｒ６はアルキル、トリハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環基、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、スルフィニル、スルホニル、Ｎ−スルホンアミド、Ｓ−スルホンアミド、トリハロメチルスルホンアミド、カルボニル、チオカルボニル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、シアノ、ニトロ、ハロ、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、ウレイド、グアニル、グアニジノ、アミノ、およびその生理学的に許容できる塩またはプロドラッグからなる群より選択され、
Ｒ４およびＲ８は水素、アルキル、トリハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環基、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、スルフィニル、スルホニル、Ｎ−スルホンアミド、Ｓ−スルホンアミド、トリハロメチルスルホンアミド、カルボニル、チオカルボニル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、シアノ、ニトロ、ハロ、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、ウレイド、グアニル、グアニジノ、アミノ、−ＮＲ１０Ｒ１１、およびその生理学的に許容できる塩またはプロドラッグからなる群よりそれぞれ独立して選択され、
Ｒ１０およびＲ１１は水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、カルボニルおよびスルホニルからなる群よりそれぞれ独立して選択されるか、またはＲ１０およびＲ１１は５もしくは６員ヘテロ脂環式環を形成するか、またはその生理学的に許容できる塩もしくはプロドラッグである］
の精製されたチロホスチン異性体（ただし前記Ｒ６は６位にあり、チロホスチン異性体はＰＤＧＦ受容体キナーゼ活性を阻害しうる）が徐放されるように設計された素材でできている実質的に管状の物体を含むステント。