(57)【要約】  本発明は、長鎖化合物の製造方法に関し、１）Ｈ−Ｒ２とＲ５Ｎ−Ｇｌｕ（ＯＲ４）−ＯＲ３とを縮合反応させて、化学式ＩＩの化合物を得るステップ（式中、Ｒ３はカルボキシル保護基であり、Ｒ４はカルボキシル活性化基であり、Ｒ５はアミノ保護基である）と、２）化学式ＩＩで示される化合物のＲ３カルボキシル保護基及びＲ５アミノ保護基を脱離させて、化学式ＩＩＩの化合物を得るステップと、３）化学式ＩＩＩで示される化合物とＡＡとを縮合反応させて、化学式Ｉで示される化合物を得るステップとを含む。該方法は、脱保護回数を減少させ、且つ、全ての反応を低沸点溶剤中で行うことが可能であり、後処理として簡単的な洗浄及び再結晶化を行うことが必要なだけで、純度が比較的高い製品を得ることが可能であり、大規模生産に適する。2019505487.tif 000039【選択図】なし
2019505487.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式Ｉで示される化合物の製造方法であって、
化学式Ｉ
2019505487.tif 000030
式中、Ｒ１はＣＯＯＨであり、Ｘは（ＣＨ２）ｍであり（ｍは１０〜２０であり、好ましくは、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７又は１８であり）、
Ｒ２は
2019505487.tif 000031
であり（ｎは１又は２であり）、且つ、
１）Ｈ−Ｒ２とＲ５Ｎ−Ｇｌｕ（ＯＲ４）−ＯＲ３（Ｒ３は、カルボキシル保護基であり、Ｒ４は、カルボキシル活性化基であり、Ｒ５は、アミノ保護基である）とを縮合反応させて、化学式ＩＩで示される化合物を得るステップと、
化学式ＩＩ
2019505487.tif 000032
２）化学式ＩＩで示される化合物のＲ３カルボキシル保護基及びＲ５アミノ保護基を脱離させて、化学式ＩＩＩで示される化合物を得るステップと、
化学式ＩＩＩ
2019505487.tif 000033
３）化学式ＩＩＩで示される化合物と
2019505487.tif 000034
とを縮合反応させて、化学式Ｉで示される化合物を得るステップとを含むことを特徴とする、化合物の製造方法。
【請求項２】
ステップ１）で、Ｈ−Ｒ２においてｎ＝２である場合、Ｂｏｃ−ＡＥＥＡ−ＯＨとＨ−ＡＥＥＡ−ＯＨとを縮合反応させることにより、化学式ＩＶで示される化合物を得、
化学式ＩＶ
2019505487.tif 000035
更に、式ＩＶで示される化合物のアミノ保護基Ｂｏｃを脱離させて、化学式Ｖで示される化合物を得、
化学式Ｖ
2019505487.tif 000036
好ましくは、Ｂｏｃ−ＡＥＥＡ−ＯＨとＨ−ＡＥＥＡ−ＯＨとの縮合反応が、Ｂｏｃ−ＡＥＥＡ−ＯＨにおけるカルボキシル基を活性化させて活性エステルを形成し、その後、活性エステルを、更にＨ−ＡＥＥＡ−ＯＨと反応させる、請求項１に記載の化学式Ｉで示される化合物の製造方法。
【請求項３】
ステップ１）におけるＲ５Ｎ−Ｇｌｕ（ＯＲ４）−ＯＲ３の保護剤が、Ｒ５Ｎ−Ｇｌｕ（ＯＨ）−ＯＲ３におけるカルボキシル基を活性化させることにより活性エステルを形成することで得られたものである、請求項１又は２に記載の化学式Ｉで示される化合物の製造方法。
【請求項４】
ステップ３）は、まず、
2019505487.tif 000037
カルボキシル基を活性化させて活性エステルを形成し、その後、活性エステルを、更に化学式ＩＩＩで示される化合物と反応させるものである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化学式Ｉで示される化合物の製造方法。
【請求項５】
カルボキシル基を活性化させ、活性エステルを形成する工程とは、カルボキシル基を有する化合物と縮合触媒とを反応させて、活性エステルを形成することを指し、好ましくは、前記縮合触媒が、ＤＣＣ、ＤＩＣ、ＥＤＣ．ＨＣｌ、ＤＡＭＰ、ＨＯＢｔ、ＨＯＳｕ、ＨＯＮｂ、ＨＯＡｔ、ＤＣＣ−ＨＯＢｔ、ＤＣＣ−ＨＯＳｕ、ＤＣＣ−ＤＡＭＰ−ＨＯＢｔ、ＤＣＣ−ＤＡＭＰ−ＨＯＳｕ、及びそれらの組み合わせから選択され、前記活性エステルが、−ＯＢｔ、ＯＳｕ、−ＯＮｂ、−Ｏａｔであり、活性エステルの形成に用いられる溶剤が、ＴＨＦ又はＤＣＭであり、より好ましくは、Ｂｏｃ−ＡＥＥＡ−ＯＨの活性エステルとＨ−ＡＥＥＡ−ＯＨとの反応、及び
2019505487.tif 000038
活性エステルと化学式ＩＩＩで示される化合物との反応が行われ、使用される溶剤が水である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化学式Ｉで示される化合物の製造方法。
【請求項６】
Ｒ３はｔＢｕ、Ｍｅ又はＥｔであり、Ｒ５はＢｏｃであり、好ましくは、Ｒ３はｔＢｕである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化学式Ｉで示される化合物の製造方法。
【請求項７】
Ｂｏｃ保護基を脱離させる試薬が、ＴＦＡ又はＨＣｌ／ＥＡ、好ましくはＴＦＡである、請求項２から６のいずれか一項に記載の化学式Ｉで示される化合物の製造方法。
【請求項８】
ステップ２）においてアミノ保護基及びカルボキシル保護基を脱離させる試薬が、ＴＦＡ、Ｈ２Ｏ、ＬｉＯＨ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、及びそれらの組み合わせから選択され、好ましくは、ＴＦＡとＨ２Ｏとの組み合わせ（体積比が１９〜２４：１である）、ＬｉＯＨとＭｅＯＨとの組み合わせ、又はＬｉＯＨとＥｔＯＨとの組み合わせである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化学式Ｉで示される化合物の製造方法。
【請求項９】
ステップ３）の後に、再結晶化に用いられる溶剤がＥＡ及びＥｔＯＨ、又はＥＡ及びＭｅＯＨである、再結晶化のステップを更に含む、請求項１から８のいずれか一項に記載の化学式Ｉで示される化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化合物合成分野に関し、具体的には、長鎖化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
典型的なペプチド構造は、生体内におけるプロテアーゼに非常に敏感であり、生体への進入後すぐに分解される。長鎖化合物によって活性ペプチドを改造し、活性ペプチドのプロテアーゼに対する敏感性を低下させることにより、有機体における活性ペプチドの半減期が有効に延長され、活性ペプチドが臨床薬となる可能性が向上しうる。
【０００３】
長鎖化合物を用いて活性ペプチドを修飾する成功例は少なくないにもかかわらず、長鎖化合物の製造について報告する文献は非常に少ない。従来型の製造方法は、直交保護スキームを用いて、主鎖合成の完了後に分枝鎖における保護基を脱離させるものである。該方法は、中間体の溶解度の低下を引き起こし、高沸点溶剤で反応させることを要し、後処理が面倒になる、大規模生産には不利なものでありうる。
【発明の概要】
【０００４】
上記の問題を解決するため、本発明は、従来の合成方法とは異なる、簡単な合成方法を採用する。具体的には、本発明の一形態により、化学式Ｉで示される化合物の製造方法であって、
化学式Ｉ
2019505487.tif 000003
式中、Ｒ１はＣＯＯＨであり、Ｘは（ＣＨ２）ｍであり（ｍは１０〜２０であり、好ましくは、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７又は１８であり）、Ｒ２は、
2019505487.tif 000004
であり（ｎは１又は２であり）、且つ、
１）Ｈ−Ｒ２とＲ５Ｎ−Ｇｌｕ（ＯＲ４）−ＯＲ３（式中、Ｒ３はカルボキシル保護基であり、Ｒ４はカルボキシル活性化基であり、Ｒ５はアミノ保護基である）とを縮合反応させて、化学式ＩＩで示される化合物を得るステップと、
化学式ＩＩ
2019505487.tif 000005
２）化学式ＩＩで示される化合物のＲ３カルボキシル保護基及びＲ５アミノ保護基を脱離させて、化学式ＩＩＩで示される化合物を得るステップと、
化学式ＩＩＩ
2019505487.tif 000006
３）化学式ＩＩＩで示される化合物と
2019505487.tif 000007
とを縮合反応させて、化学式Ｉで示される化合物を得るステップとを含むことを特徴とする、製造方法が提供される。
【０００５】
更に、上記製造方法において、ステップ１）でＨ−Ｒ２においてｎ＝２である場合、Ｂｏｃ−ＡＥＥＡ−ＯＨとＨ−ＡＥＥＡ−ＯＨとを縮合反応させることにより、化学式ＩＶで示される化合物を得、
化学式ＩＶ
2019505487.tif 000008
化学式ＩＶで示される化合物のアミノ保護基Ｂｏｃを脱離させて、化学式Ｖで示される化合物を得る。
化学式Ｖ
2019505487.tif 000009
【０００６】
好ましくは、Ｂｏｃ−ＡＥＥＡ−ＯＨとＨ−ＡＥＥＡ−ＯＨとの縮合反応は、Ｂｏｃ−ＡＥＥＡ−ＯＨにおけるカルボキシル基を活性化させて活性エステルを形成し、その後、活性エステルを、更にＨ−ＡＥＥＡ−ＯＨと反応させる。
【０００７】
更に、ステップ１）におけるＲ５Ｎ−Ｇｌｕ（ＯＲ４）−ＯＲ３の保護剤は、Ｒ５Ｎ−Ｇｌｕ（ＯＨ）−ＯＲ３におけるカルボキシル基を活性化させることにより活性エステルを形成して得られるものである。
【０００８】
更に、ステップ３）において、まず、
2019505487.tif 000010
カルボキシル基を活性化させて活性エステルを形成し、その後、活性エステルを更に化学式ＩＩＩで示される化合物と反応させる。
【０００９】
更に、カルボキシル基を活性化させ、活性エステルを形成する工程とは、カルボキシル基を有する化合物と縮合触媒とを反応させて、活性エステルを形成することを指し、好ましくは、縮合触媒は、ＤＣＣ、ＤＩＣ、ＥＤＣ．ＨＣｌ、ＤＡＭＰ、ＨＯＢｔ、ＨＯＳｕ、ＨＯＮｂ、ＨＯＡｔ、ＤＣＣ−ＨＯＢｔ、ＤＣＣ−ＨＯＳｕ、ＤＣＣ−ＤＡＭＰ−ＨＯＢｔ、ＤＣＣ−ＤＡＭＰ−ＨＯＳｕ、及びそれらの組み合わせから選択され、活性エステルは、−ＯＢｔ、ＯＳｕ、−ＯＮｂ、−Ｏａｔであり、活性エステルの形成に用いられる溶剤は、ＴＨＦ又はＤＣＭであり、より好ましくは、Ｂｏｃ−ＡＥＥＡ−ＯＨの活性エステルとＨ−ＡＥＥＡ−ＯＨとの反応、及び
2019505487.tif 000011
活性エステルと化学式ＩＩＩで示される化合物との反応が行われ、使用される溶剤は水である。
【００１０】
さらに、Ｒ３はｔＢｕ、Ｍｅ又はＥｔであり、Ｒ５はＢｏｃであり、好ましくは、Ｒ３はｔＢｕである。
【００１１】
更に、Ｂｏｃ保護基を脱離させる試薬は、ＴＦＡ又はＨＣｌ／ＥＡ、好ましくはＴＦＡである。
【００１２】
更に、ステップ２）においてアミノ保護基及びカルボキシル保護基を脱離させる試薬は、ＴＦＡ、Ｈ２Ｏ、ＬｉＯＨ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、及びそれらの組み合わせから選択され、好ましくは、ＴＦＡとＨ２Ｏとの組み合わせ（体積比が１９〜２４：１である）、ＬｉＯＨとＭｅＯＨとの組み合わせ、又はＬｉＯＨとＥｔＯＨとの組み合わせである。
【００１３】
さらに、ステップ３）の後に、再結晶化に用いられる溶剤がＥＡ及びＥｔＯＨ、又はＥＡ及びＭｅＯＨである、再結晶化のステップを更に含む。
【００１４】
本発明のさらなる一形態により、前記の製造方法で製造された化学式Ｉで示される化合物が提供される。
【００１５】
本発明では、最小保護スキームを用いて合成を行い、中間体合成が完了した後、まず、分枝鎖及び主鎖における全ての保護基を同時に脱離させ、その後さらに、後続の合成を行う。該方法は、脱保護の回数を減少させ、且つ、全ての反応を低沸点溶剤中で行うことが可能であり、後処理として簡単な洗浄及び再結晶化を行うことが必要なだけで、純度が比較的高い製品を得ることが可能であり、大規模生産に適する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
実施例１
2019505487.tif 000012
化学式ａ
Ｂｏｃ−ＡＥＥＡ−ＯＨ（２６．４ｇ、１００ｍｍｏｌ）及びＨＯＳｕ（１２．６ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を２００ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、氷浴条件下でＤＩＣ（１３．９ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後に室温に戻し、２時間反応させた。ＴＬＣにより原料が完全に反応したことを確認した。真空濃縮し、残留物をＥＡで再結晶化し、３３．０ｇのＢｏｃ−ＡＥＥＡ−ＯＳｕを得た。収率は９１％、純度は９６．７％、ＭＳは３６１．４（Ｍ＋１）であった。
【００１７】
Ｈ−ＡＥＥＡ−ＯＨ（９．８ｇ、６０ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（８．４ｇ、１００ｍｍｏｌ）を１００ｍｌの脱イオン水に溶解し、攪拌しつつＢｏｃ−ＡＥＥＡ−ＯＳｕ（１８．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液を添加し、滴下終了後に継続的に４時間反応させた。ＴＬＣによりＢｏｃ−ＡＥＥＡ−ＯＳｕがほぼ完全に反応したことを確認した。有機溶剤を真空濃縮により除去し、水相をＥＡで洗浄し（１００ｍｌ×３）、１Ｎ  ＨＣｌで水相のｐＨを３に調整し、ＥＡ抽出を行い（１００ｍｌ×２）、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し（１００ｍｌ×３）、無水硫酸ナトリウム乾燥を行いし、真空濃縮した後に、１７．６ｇのＢｏｃ−ＡＥＥＡ−ＡＥＥＡ−ＯＨを得た。収率は８６％、純度は９５．８％、ＭＳは４０９．４（Ｍ＋１）であった。
【００１８】
実施例２
2019505487.tif 000013
化学式ｂ
Ｂｏｃ−ＡＥＥＡ−ＡＥＥＡ−ＯＨ（１７．６ｇ、４３ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（２００ｍｌ）に溶解し、室温で１時間攪拌反応させた。ＴＬＣにより原料が完全に反応したことを確認した。真空濃縮して、１８．０ｇのＨ−ＡＥＥＡ−ＡＥＥＡ−ＯＨ．ＴＦＡを得た。収率は９９％、純度は９６．４％、ＭＳは３０９．３（Ｍ＋１）であった。
【００１９】
実施例３
2019505487.tif 000014
化学式ｃ
Ｂｏｃ−Ｇｌｕ−ＯｔＢｕ（１２ｇ、４０ｍｍｏｌ）及びＨＯＮｂ（７．９ｇ、４４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解し、攪拌しつつＤＣＣ（８．３ｇ、４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液を添加し、滴下終了後に継続的に室温で２時間反応させた。ＴＬＣにより原料がほぼ完全に反応したことを確認した。濾過し、濾液を真空濃縮し、残留物を無水ジエチルエーテルで結晶化して、１７．２ｇのＢｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＮｂ）−ＯｔＢｕを得た。収率は８９％、純度は９７．８％、ＭＳは４８３．６（Ｍ＋１）であった。
【００２０】
Ｈ−ＡＥＥＡ−ＡＥＥＡ−ＯＨ．ＴＦＡ（１４．８ｇ、３５ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（７．４ｇ、７０ｍｍｏｌ）を８０ｍｌの脱イオン水に溶解し、攪拌しつつＢｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＮｂ）−ＯｔＢｕ（１７．２ｇ、３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍｌ）溶液を添加し、滴下終了後に継続的に８時間反応させた。ＴＬＣにより原料がほぼ完全に反応したことを確認した。有機溶剤を真空濃縮により除去し、水相をＥＡで洗浄し（１００ｍｌ×３）、１Ｎ  ＨＣｌで水相のｐＨを３に調整し、ＥＡ抽出を行い（１００ｍｌ×２）、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し（１００ｍｌ×３）、無水硫酸ナトリウム乾燥を行い、真空濃縮し、残留物をＥＡ−ｎ−ヘキサンで結晶化して、１６．２ｇのＢｏｃ−Ｇｌｕ（ＡＥＥＡ−ＡＥＥＡ）−ＯｔＢｕを得た。収率は７８％、純度は９８．７％、ＭＳは５９４．７（Ｍ＋１）であった。
【００２１】
実施例４
2019505487.tif 000015
化学式ｄ
Ｂｏｃ−Ｇｌｕ−（ＡＥＥＡ−ＡＥＥＡ）−ＯｔＢｕ（１６．２ｇ、２７ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（９５ｍｌ）と水（５ｍｌ）との混合溶液に溶解し、室温で２時間攪拌反応させた。ＴＬＣにより原料が完全に反応したことを確認した。真空濃縮して、１４．７ｇのＨ−Ｇｌｕ（ＡＥＥＡ−ＡＥＥＡ）−ＯＨ．ＴＦＡを得た。収率は９８．６％、純度は９８．９％、ＭＳは４３８．４（Ｍ＋１）であった。
【００２２】
実施例５
2019505487.tif 000016
化学式ｅ
オクタデカン二酸（１．５７ｇ、５ｍｍｏｌ）、ＨＯＳｕ（０．５８ｇ、５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（３．１ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのＴＨＦに溶解し、３０分間攪拌した後、ＤＣＣ（１．０３ｇ、５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）をゆっくりと滴下し、滴下終了後に室温で一晩攪拌した。濾過し、濾液を真空濃縮し、残留物をメタノールで再結晶化して、０．８２ｇのオクタデカン二酸モノＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルを得た。収率は４０％、純度は９６．８％、ＭＳは４１２（Ｍ＋１）であった。
【００２３】
Ｈ−Ｇｌｕ（ＡＥＥＡ−ＡＥＥＡ）−ＯＨ．ＴＦＡ（１．１０ｇ、２ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（０．６７ｇ、８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）との混合溶液に溶解し、攪拌しつつオクタデカン二酸モノＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（０．８２ｇ、２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を滴下し、滴下終了後に継続的に４時間攪拌反応させ、有機溶剤を真空濃縮により除去し、１０ｍｌの水を添加して希釈し、ＥＡ洗浄を行い（２×２０ｍｌ）、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨを３に調整し、ＥＡ抽出を行い（２×２０ｍｌ）、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し（２×２０ｍｌ）、無水硫酸ナトリウム乾燥を行い、真空濃縮し、残留物をＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏで結晶化して、１．１７ｇの化学式ｅで示される化合物を得た。収率は８０％、純度は９８．７％、ＭＳは７３４．９（Ｍ＋１）であった。
【００２４】
実施例６
2019505487.tif 000017
化学式ｆ
ヘプタデカン二酸（１．５０ｇ、５ｍｍｏｌ）、ＨＯＳｕ（０．５８ｇ、５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（３．１ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのＴＨＦに溶解し、３０分間攪拌した後、ＤＣＣ（１．０３ｇ、５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）をゆっくりと滴下し、滴下終了後に室温で一晩攪拌した。濾過し、濾液を真空濃縮し、残留物をメタノールで再結晶化して、０．８３ｇのヘプタデカン二酸モノＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルを得た。収率は４３％、純度は９６．２％、ＭＳは３９８．５（Ｍ＋１）であった。
【００２５】
Ｈ−Ｇｌｕ（ＡＥＥＡ−ＡＥＥＡ）−ＯＨ．ＴＦＡ（１．１０ｇ、２ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（０．６７ｇ、８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）との混合溶液に溶解し、攪拌しつつヘプタデカン二酸モノＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（０．８０ｇ、２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を滴下し、滴下終了後に継続的に４時間攪拌反応させ、有機溶剤を真空濃縮により除去し、１０ｍｌの水を添加して希釈し、ＥＡ洗浄を行い（２×２０ｍｌ）、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨを３に調整し、ＥＡ抽出を行い（２×２０ｍｌ）、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し（２×２０ｍｌ）、無水硫酸ナトリウム乾燥を行い、真空濃縮し、残留物をＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏで結晶化して、１．０８ｇの化学式ｆで示される化合物を得た。収率は７５％、純度は９８．９％、ＭＳは７２０．９（Ｍ＋１）であった。
【００２６】
実施例７
2019505487.tif 000018
化学式ｇ
ヘキサデカン二酸（１．４３ｇ、５ｍｍｏｌ）、ＨＯＳｕ（０．５８ｇ、５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（３．１ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのＴＨＦに溶解し、３０分間攪拌した後、ＤＣＣ（１．０３ｇ、５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）をゆっくりと滴下し、滴下終了後に室温で一晩攪拌した。濾過し、濾液を真空濃縮し、残留物をメタノールで再結晶化して、０．７９ｇのヘキサデカン二酸モノＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルを得た。収率は４１％、純度は９６．２％、ＭＳは３８４．５（Ｍ＋１）であった。
【００２７】
Ｈ−Ｇｌｕ（ＡＥＥＡ−ＡＥＥＡ）−ＯＨ．ＴＦＡ（１．１０ｇ、２ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（０．６７ｇ、８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）との混合溶液に溶解し、攪拌しつつヘキサデカン二酸モノＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（０．７７ｇ、２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を滴下し、滴下終了後に継続的に４時間攪拌反応させ、有機溶剤を真空濃縮により除去し、１０ｍｌの水を添加して希釈し、ＥＡ洗浄を行い（２×２０ｍｌ）、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨを３に調整し、ＥＡ抽出を行い（２×２０ｍｌ）、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し（２×２０ｍｌ）、無水硫酸ナトリウム乾燥を行い、真空濃縮し、残留物をＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏで結晶化して、１．１２ｇの化学式ｇで示される化合物を得た。収率は７９％、純度は９８．６％、ＭＳは７０６．９（Ｍ＋１）であった。
【００２８】
実施例８
2019505487.tif 000019
化学式ｈ
ノナデカン二酸（１．４３ｇ、５ｍｍｏｌ）、ＨＯＳｕ（０．５８ｇ、５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（３．１ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのＴＨＦに溶解し、３０分間攪拌した後、ＤＣＣ（１．０３ｇ、５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）をゆっくりと滴下し、滴下終了後に室温で一晩攪拌した。濾過し、濾液を真空濃縮し、残留物をメタノールで再結晶化して、０．９４ｇのノナデカン二酸モノＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルを得た。収率は４４％、純度は９６．９％、ＭＳは４２６．６（Ｍ＋１）であった。
【００２９】
Ｈ−Ｇｌｕ（ＡＥＥＡ−ＡＥＥＡ）−ＯＨ．ＴＦＡ（１．１０ｇ、２ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（０．６７ｇ、８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）との混合溶液に溶解し、攪拌しつつノナデカン二酸モノＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（０．８５ｇ、２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を滴下し、滴下終了後に継続的に４時間攪拌反応させ、有機溶剤を真空濃縮により除去し、１０ｍｌの水を添加して希釈し、ＥＡ洗浄を行い（２×２０ｍｌ）、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨを３に調整し、ＥＡ抽出を行い（２×２０ｍｌ）、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し（２×２０ｍｌ）、無水硫酸ナトリウム乾燥を行い、真空濃縮し、残留物をＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏで結晶化して、１．０８ｇの化学式ｈで示される化合物を得た。収率は７２％、純度は９８．５％、ＭＳは７４８．９（Ｍ＋１）であった。
【００３０】
実施例９
2019505487.tif 000020
化学式ｉ
エイコサン二酸（１．７１ｇ、５ｍｍｏｌ）、ＨＯＳｕ（０．５８ｇ、５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（３．１ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのＴＨＦに溶解し、３０分間攪拌した後、ＤＣＣ（１．０３ｇ、５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）をゆっくりと滴下し、滴下終了後に室温で一晩攪拌した。濾過し、濾液を真空濃縮し、残留物をメタノールで再結晶化して、０．９０ｇのエイコサン二酸モノＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルを得た。収率は４１％、純度は９５．８％、ＭＳは４４０．６（Ｍ＋１）であった。
【００３１】
Ｈ−Ｇｌｕ（ＡＥＥＡ−ＡＥＥＡ）−ＯＨ．ＴＦＡ（１．１０ｇ、２ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（０．６７ｇ、８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）との混合溶液に溶解し、攪拌しつつエイコサン二酸モノＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（０．８８ｇ、２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を滴下し、滴下終了後に継続的に４時間攪拌反応させ、有機溶剤を真空濃縮により除去し、１０ｍｌの水を添加して希釈し、ＥＡ洗浄を行い（２×２０ｍｌ）、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨを３に調整し、ＥＡ抽出を行い（２×２０ｍｌ）、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し（２×２０ｍｌ）、無水硫酸ナトリウム乾燥を行い、真空濃縮し、残留物をＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏで結晶化して、１．１７ｇの化学式ｉで示される化合物を得た。収率は７７％、純度は９９．０％、ＭＳは７６２．９（Ｍ＋１）であった。
【００３２】
実施例１０
2019505487.tif 000021
化学式ｊ
Ｂｏｃ−Ｇｌｕ−ＯｔＢｕ（６．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（２．９７ｇ、２２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解し、攪拌しつつＤＣＣ（４．１３ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液を添加し、滴下終了後に継続的に室温で４時間反応させた。ＴＬＣにより原料がほぼ完全に反応したことを確認した。濾過し、濾液を真空濃縮し、残留物をＤＣＭ−Ｅｔ２Ｏで結晶化して、７．９８ｇのＢｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＢｔ）−ＯｔＢｕを得た。収率は９１％、純度は９７．６％、ＭＳは４３９．５（Ｍ＋１）であった。
【００３３】
Ｈ−ＡＥＥＡ−ＯＨ（１．９６ｇ、１２ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（１．６８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を１００ｍｌの脱イオン水に溶解し、攪拌しつつＢｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＢｔ）−ＯｔＢｕ（４．３９ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を添加し、滴下終了後に継続的に４時間反応させた。ＴＬＣにより原料がほぼ完全に反応したことを確認した。有機溶剤を真空濃縮により除去し、水相をＥＡで洗浄し（２０ｍｌ×３）、１Ｎ  ＨＣｌで水相のｐＨを３に調整し、ＥＡ抽出を行い（２０ｍｌ×２）、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し（２０ｍｌ×３）、無水硫酸ナトリウム乾燥を行い、真空濃縮し、残留物をＥｔＯＨで結晶化した後、３．４１ｇのＢｏｃ−Ｇｌｕ（ＡＥＥＡ）−ＯｔＢｕを得た。収率は８７％、純度は９７．８％、ＭＳは３９３．４（Ｍ＋１）であった。
【００３４】
Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（ＡＥＥＡ）−ＯｔＢｕ（３．４１ｇ、８．７ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（４８ｍｌ）とＨ２Ｏ（２ｍｌ）との混合溶液に溶解し、室温で２時間攪拌反応させ、真空濃縮し、残留物をｎ−ヘキサンで２回洗浄し、乾燥した後、３．３２ｇの化学式ｊで示される化合物Ｈ−Ｇｌｕ（ＡＥＥＡ）−ＯＨ．ＴＦＡを得た。収率は９４％、純度は９８．２％、ＭＳは２９３．３（Ｍ＋１）であった。
【００３５】
実施例１１
2019505487.tif 000022
化学式ｋ
Ｈ−Ｇｌｕ（ＡＥＥＡ）−ＯＨ．ＴＦＡ（０．８１ｇ、２ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（０．６７ｇ、８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）との混合溶液に溶解し、攪拌しつつオクタデカン二酸モノＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（０．８２ｇ、２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を滴下し、滴下終了後に継続的に４時間攪拌反応させ、有機溶剤を真空濃縮により除去し、１０ｍｌの水を添加して希釈し、ＥＡ洗浄を行い（２×２０ｍｌ）、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨを３に調整し、ＥＡ抽出を行い（２×２０ｍｌ）、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し（２×２０ｍｌ）、無水硫酸ナトリウム乾燥を行い、真空濃縮し、残留物をＭｅＯＨで結晶化して、０．９１ｇの化学式ｋで示される化合物を得た。収率は７７％、純度は９８．５％、ＭＳは５８９．７（Ｍ＋１）であった。
【００３６】
実施例１２
2019505487.tif 000023
化学式ｌ
Ｈ−Ｇｌｕ（ＡＥＥＡ）−ＯＨ．ＴＦＡ（０．８１ｇ、２ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（０．６７ｇ、８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）との混合溶液に溶解し、攪拌しつつヘプタデカン二酸モノＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（０．７９ｇ、２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を滴下し、滴下終了後に継続的に４時間攪拌反応させ、有機溶剤を真空濃縮により除去し、１０ｍｌの水を添加して希釈し、ＥＡ洗浄を行い（２×２０ｍｌ）、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨを３に調整し、ＥＡ抽出を行い（２×２０ｍｌ）、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し（２×２０ｍｌ）、無水硫酸ナトリウム乾燥を行い、真空濃縮し、残留物をＥｔＯＨで結晶化して、０．９３ｇの化学式ｌで示される化合物を得た。収率は８１％、純度は９８．９％、ＭＳは５７５．７（Ｍ＋１）であった。
【００３７】
実施例１３
2019505487.tif 000024
化学式ｍ
Ｈ−Ｇｌｕ（ＡＥＥＡ）−ＯＨ．ＴＦＡ（０．８１ｇ、２ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（０．６７ｇ、８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）との混合溶液に溶解し、攪拌しつつヘキサデカン二酸モノＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（０．７７ｇ、２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を滴下し、滴下終了後に継続的に４時間攪拌反応させ、有機溶剤を真空濃縮により除去し、１０ｍｌの水を添加して希釈し、ＥＡ洗浄を行い（２×２０ｍｌ）、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨを３に調整し、ＥＡ抽出を行い（２×２０ｍｌ）、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し（２×２０ｍｌ）、無水硫酸ナトリウム乾燥を行い、真空濃縮し、残留物をＥｔＯＨで結晶化して、０．９９ｇの化学式ｍで示される化合物を得た。収率は８８％、純度は９８．８％、ＭＳは５６１．７（Ｍ＋１）であった。
【００３８】
実施例１４
2019505487.tif 000025
化学式ｎ
Ｈ−Ｇｌｕ（ＡＥＥＡ）−ＯＨ．ＴＦＡ（０．８１ｇ、２ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（０．６７ｇ、８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）との混合溶液に溶解し、攪拌しつつノナデカン二酸モノＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（０．８５ｇ、２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を滴下し、滴下終了後に継続的に４時間攪拌反応させ、有機溶剤を真空濃縮により除去し、１０ｍｌの水を添加して希釈し、ＥＡ洗浄を行い（２×２０ｍｌ）、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨを３に調整し、ＥＡ抽出を行い（２×２０ｍｌ）、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し（２×２０ｍｌ）、無水硫酸ナトリウム乾燥を行い、真空濃縮し、残留物をＥｔＯＨで結晶化して、０．９５ｇの化学式ｎで示される化合物を得た。収率は７９％、純度は９８．６％、ＭＳは６０３．８（Ｍ＋１）であった。
【００３９】
実施例１５
2019505487.tif 000026
化学式ｏ
Ｈ−Ｇｌｕ（ＡＥＥＡ）−ＯＨ．ＴＦＡ（０．８１ｇ、２ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（０．６７ｇ、８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）との混合溶液に溶解し、攪拌しつつエイコサン二酸モノＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（０．８８ｇ、２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を滴下し、滴下終了後に継続的に４時間攪拌反応させ、有機溶剤を真空濃縮により除去し、１０ｍｌの水を添加して希釈し、ＥＡ洗浄を行い（２×２０ｍｌ）、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨを３に調整し、ＥＡ抽出を行い（２×２０ｍｌ）、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し（２×２０ｍｌ）、無水硫酸ナトリウム乾燥を行い、真空濃縮し、残留物をＥｔＯＨで結晶化して、１．０１ｇの化学式ｏで示される化合物を得た。収率は８２％、純度は９８．９％、ＭＳは６１７．８（Ｍ＋１）であった。
【００４０】
実施例１６
2019505487.tif 000027
化学式ｐ
Ｂｏｃ−Ｇｌｕ−ＯＭｅ（１０．５ｇ、４０ｍｍｏｌ）及びＨＯＮｂ（７．９ｇ、４４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解し、攪拌しつつＤＣＣ（８．３ｇ、４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液を添加し、滴下終了後に継続的に室温で２時間反応させた。ＴＬＣにより原料がほぼ完全に反応したことを確認した。濾過し、濾液を真空濃縮し、残留物を酢酸エチルで結晶化して、１５．４ｇのＢｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＮｂ）−ＯＭｅを得た。収率は９１％、純度は９６．９％、ＭＳは４２３．５（Ｍ＋１）であった。
【００４１】
Ｈ−ＡＥＥＡ−ＡＥＥＡ−ＯＨ．ＴＦＡ（１４．８ｇ、３５ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（７．４ｇ、７０ｍｍｏｌ）を８０ｍｌの脱イオン水に溶解し、攪拌しつつＢｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＮｂ）−ＯＭｅ（１４．８ｇ、３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍｌ）溶液を添加し、滴下終了後に継続的に１６時間反応させた。ＴＬＣにより原料がほぼ完全に反応したことを確認した。有機溶剤を真空濃縮により除去し、水相をＥＡで洗浄し（１００ｍｌ×３）、１Ｎ  ＨＣｌで水相をｐＨ３に調整し、ＥＡ抽出を行い（１００ｍｌ×２）、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し（１００ｍｌ×３）、無水硫酸ナトリウム乾燥を行い、真空濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー分離して（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１０）、１２．５ｇのＢｏｃ−Ｇｌｕ（ＡＥＥＡ−ＡＥＥＡ）−ＯＭｅを得た。収率は６５％、純度は９８．５％、ＭＳは５５２．６（Ｍ＋１）であった。
【００４２】
実施例１７
2019505487.tif 000028
化学式ｑ
Ｂｏｃ−Ｇｌｕ−（ＡＥＥＡ−ＡＥＥＡ）−ＯｔＭ（１２．５ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（９５ｍｌ）と水（５ｍｌ）との混合溶液に溶解し、室温で２時間攪拌反応させた。ＴＬＣにより原料が完全に反応したことを確認した。真空濃縮して、１２．４ｇのＨ−Ｇｌｕ（ＡＥＥＡ−ＡＥＥＡ）−ＯＭｅ．ＴＦＡを得た。収率は９９．１％、純度は９８．１％、ＭＳは４５２．５（Ｍ＋１）であった。
【００４３】
実施例１８
2019505487.tif 000029
化学式ｒ
Ｈ−Ｇｌｕ（ＡＥＥＡ−ＡＥＥＡ）−ＯＭｅ．ＴＦＡ（０．９０ｇ、２ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（０．６７ｇ、８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）との混合溶液に溶解し、攪拌しつつオクタデカン二酸モノＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（０．８２ｇ、２ｍｍｏｌ、純度９６．８％、実施例５に記載の方法により製造）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液を滴下し、滴下終了後に継続的に４時間攪拌反応させ、溶剤を６０℃の真空濃縮により除去し、残留物をＤＣＭ（２０ｍｌ）で溶解し、１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し（３×２０ｍｌ）、飽和食塩水で洗浄し（２×２０ｍｌ）、無水硫酸ナトリウム乾燥を行い、真空濃縮し、残留物をＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏで結晶化して、１．２２ｇの化学式ｒで示される化合物を得た。収率は８２％、純度は９５．１％、ＭＳは７４７．９（Ｍ＋１）であった。
【００４４】
化合物ｒ（１．２２ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）との混合溶液に溶解し、氷浴でシステムの温度を１０℃以下にして、ＬｉＯＨ（０．１６ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）を添加し、継続的に氷浴で４時間反応させ、有機溶剤を真空濃縮により除去し、１Ｎ  ＨＣｌで水相のｐＨを３に調整し、ＥＡ抽出を行い（２０ｍｌ×２）、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し（２×２０ｍｌ）、無水硫酸ナトリウム乾燥を行い、真空濃縮して、１．０６ｇの化学式ｅで示される化合物を得た。総収率は７２％、純度は９４．８％、ＭＳは７３４．９（Ｍ＋１）であった。
【国際調査報告】
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