【手続補正書】
【提出日】平成19年7月31日(2007.7.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  絶対配置(Ｒ）または(Ｓ）を有する光学活性形態の式(I）の化合物:
【化１】
2003506429.tif 000001
(式中、ＹはＯＲまたはＮＲ１Ｒ２基、
Ｒは水素、Ｃ１-Ｃ１０アルキルまたは、Ｃ６-Ｃ１０アリールで置換されたアルキル、該アリールは１またはそれ以上のＣ１-Ｃ４アルキルを有していてよい;
Ｒ１およびＲ２は同一であるかまたは互いに異なっており、水素、Ｃ１-Ｃ１０アルキルまたは、Ｃ６-Ｃ１０アリールで置換されたアルキル、該アリールは１またはそれ以上のＣ１-Ｃ４アリールを有していてよい;または、共に窒素原子を有する５-７原子の複素環式環を形成する;
または、Ｙは少なくとも一つの硝酸等価体でエステル化されたポリアルコールの残基;
Ｘ−は医薬上許容される有機酸または無機酸のアニオン、
または、ＹがＯＨ基のとき、式(I）の生成物は分子内塩、即ち式(II）:
【化２】
2003506429.tif 000002
を有する分子内塩の形態で存在していてよい）、またはそのエナンチオマーに富む混合物。
【請求項２】  絶対配置が（Ｒ）である請求項１記載の化合物。
【請求項３】  Ｘ−が、ＮＯ３−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−、ＨＳＯ４−、（ＳＯ４−−）０．５、Ｈ２ＰＯ４−、（ＨＰＯ４２−）０．５、（ＰＯ４３−）０．３３、ヒドロキシ酸の残基、ビカルボン酸の残基、ＯＳＯ２Ｚ−、ＯＣＯＺ−またはＯＣＯＨ−、ＺはＣ１−Ｃ１０アルキル（アルキルは１またはそれ以上のハロゲン原子で置換されている）、Ｃ６−Ｃ１０アリール（アリールは１またはそれ以上のハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基またはＣ１−Ｃ４アルコキシで置換されていてもよい）、から成る群から選択される請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】  Ｘ−がマンデレート、オロテート、酸アスパルテート、酸シトレート、フマレートおよび酸フマレート、ラクテート、マレエートおよび酸マレエート、ムケート、グルコースホスフェート、タートレートおよび酸タートレート、スクシネート、酸スクシネート、オキサレート、マレエートおよび酸マレエートからなる群から選択される請求項３記載の化合物。
【請求項５】  Ｘ−が医薬上許容される塩のアニオンである請求項３記載の化合物。
【請求項６】  以下のスキーム：
【化３】
2003506429.tif 000003
（式中、Ｔは水酸基であるか、またはＴは脱離基であり、Ｘ１−はＸ−と同一であるかまたは異なっており、前記の意味に含まれる）に従い、不斉炭素原子との結合の形成に関与しないニトロ化剤を用いて式（ＩＩＩ）の化合物を処理して式（ＩＩＩ）の化合物と同じ絶対配置を有する式（Ｉ）の化合物を得ることを含む、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物の調製法。
【請求項７】  ニトロ化剤が、濃硝酸、硝酸と硫酸の混合物、硝酸と無水酢酸の混合物から成る群から選択される請求項６記載の方法。
【請求項８】  活性のメカニズムがＴ基の置換を伴うＳＮ２求核置換反応に関与するニトロ化剤を用いて式(ＩＩＩ）の化合物を処理することを含む、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物の調製法。
【請求項９】  ニトロ化剤が、アルカリニトレート、アルカリ土類ニトレート、銀ニトレート、アンモニウムニトレートおよびテトラアルキルアンモニウムニトレートから成る群から選択される請求項８記載の方法。
【請求項１０】  Ｔ基がＯＳＯ２Ｚ基（Ｚは前に定義するものである）である、請求項８記載の方法。
【請求項１１】  所望により、ニトロ化系による処理の後でＸ−基が前記の可能性の範囲内で変更されてよい請求項６-１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】  Ｘ−基の変更を、イオン交換樹脂を用いて、または電気透析を用いて行う請求項１１記載の方法。
【請求項１３】  請求項１-５記載のいずれかの化合物を含む医薬組成物。
【請求項１４】  絶対配置が（Ｒ）である請求項１３記載の医薬組成物。
【請求項１５】  エナンチオマーに富む混合物が９５％を超す（Ｒ）エナンチオマー含量を含む請求項１４記載の医薬組成物。
【請求項１６】  アンギナの治療のための請求項１-５のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１７】  虚血性疾患の治療のための請求項１-５のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１８】  請求項１-５のいずれかに記載の少なくとも一つの化合物の医薬上許容される有効投与量を医薬上許容されるビヒクルおよび/または賦形剤と混合して含む医薬組成物。
【請求項１９】  固体または液体形態の、経口、非経口、経皮または舌下投与のための請求項１８記載の医薬組成物。
【請求項２０】  請求項１記載の化合物の対応するエナンチオマー(Ｓ）から出発し、該化合物を希釈塩基で処理することを含む(Ｒ）-カルニチンの調製法。
【請求項２１】  Ｘ−がニトレートイオンであり、およびＹがＯＨである請求項２０記載の方法。
【請求項２２】  該希釈塩基が重炭酸ナトリウムである請求項２０または２１記載の方法。
【請求項２３】  塩基が水または、水および水と混合可能な有機溶媒の混合物中に希釈されている請求項２０-２２のいずれか一項記載の方法。
【請求項２４】  ｐＨが７〜１０である請求項２０-２３のいずれか一項記載の方法。
【請求項２５】  反応温度が５０〜１００℃である請求項２０-２４のいずれか一項記載の方法。
【請求項２６】  以下のステップ:
ａ）請求項６-７のいずれか記載の絶対配置(Ｓ）の式(III）のエナンチオマーを不斉炭素原子との結合の形成に関与しないニトロ化剤を用いて処理して、式(III）の化合物と同じ絶対配置を有する式（Ｉ）の化合物を得るステップ;
ｂ）請求項２０−２５のいずれか記載の方法に従い、式（Ｉ）の化合物を希釈塩基を用いて処理するステップ、
を含む、（Ｒ）−カルニチンの調製法。
【請求項２７】  以下のステップ:
ａ）活性のメカニズムがＴ基の置換を伴うＳＮ２求核置換反応に関与するニトロ化剤を用いて請求項８−９のいずれか記載の配置（Ｒ）の式（ＩＩＩ）のエナンチオマーを処理して、式（ＩＩＩ）の化合物に対して反対の絶対配置を有する式（Ｉ）の化合物を得るステップ;
ｂ）請求項２０-２５のいずれかに記載の方法に従い、式（Ｉ）の化合物を希釈塩基を用いて処理するステップ、
を含む（Ｒ)−カルニチンの調製法。
【請求項２８】  式（Ｉ）の化合物を単離することなく行われる請求項２６または２７記載の方法。
【請求項２９】  以下のステップ:
ａ）不斉炭素原子との結合の形成に関与しないニトロ化剤を用いて、請求項６記載の絶対配置(Ｒ）の式（ＩＩＩ）のエナンチオマーを処理して、請求項６-７または１１-１２のいずれかに記載の式（ＩＩＩ）の化合物と同じ絶対配置を持つ式（Ｉ）の化合物を得るステップ、
ｂ）請求項２０-２５のいずれかに記載の方法に従い、式（Ｉ）の化合物を希釈塩基を用いて処理するステップ、
を含む(Ｓ）-カルニチンの調製法。
【請求項３０】  以下のステップ:
ａ）活性のメカニズムがＴ基の置換を伴うＳＮ２求核置換反応に関与するニトロ化剤を用いて請求項８に記載の式（ＩＩＩ）の配置(Ｓ）のエナンチオマーを処理して、請求項８-１２のいずれかに記載の式（ＩＩＩ）の化合物に対し反対の絶対配置を持つ式（Ｉ）の化合物を得るステップ、
ｂ）請求項２０-２５のいずれかに記載の方法に従い式(I）の化合物を希釈塩基を用いて処理するステップ、
を含む、(Ｓ）-カルニチンの調製法。
【請求項３１】  請求項２０-３０のいずれかの方法における中間体としての請求項１記載の式(I）または（ＩＩ）の化合物。
【請求項３２】  絶対配置（Ｒ）または（Ｓ）それぞれにエナンチオマーに富む式（ＩＶ）の化合物;
【化４】
2003506429.tif 000004
の処理であって、該化合物を請求項２０-２５のいずれかに記載の希釈塩基で処理することを含む処理を含む、(Ｓ）-カルニチンからの(Ｒ）−カルニチンの、またはその逆の調製法。
【請求項３３】  ａ）Ｙ＝ＯＲまたはＮＲ１Ｒ２、Ｒ＝Ｈ、Ｃ１-Ｃ１０アルキルまたは置換アルキル、Ｒ１Ｒ２は同一であるかまたは異なっており、水素、Ｃ１-Ｃ１０アルキル、およびＸ−＝ＮＯ３−である請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の、絶対配置(Ｒ）または（Ｓ）それぞれにエナンチオマーに富む式（ＩＶ）:
【化５】
2003506429.tif 000005
の化合物への変換、
ｂ）請求項２０-２５のいずれかに記載されるように、水または、水および水と混合可能な有機溶媒中で有機塩基または無機塩基を用いて式（ＩＶ）の化合物を処理すること、
を含む、(Ｓ）−カルニチンからの（Ｒ）−カルニチンの、またはその逆の調製法。
【請求項３４】  最終生成物の硝酸アニオンが請求項１に定義されるＸ−アニオンに変換される請求項３２または３３記載の方法。
【請求項３５】  請求項１２に開示される請求項３４記載の方法。
【請求項３６】  請求項３３-３４のいずれかの方法における中間体としての式（ＩＶ）
【化６】
2003506429.tif 000006
の化合物の使用。