【手続補正書】
【提出日】平成19年8月7日(2007.8.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式の化合物のリン酸又はアミノ酸プロドラッグ、
【化１】
2007504139.tif 000001
並びに薬剤として許容されるその塩、プロドラッグ、及び溶媒和化合物
［式中、
−−−−は、任意選択の結合であり、但し、環の一方のみの窒素が二重結合を有し；
Ｒ１、Ｒ９、及びＲ１０は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｊ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−アリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−アリール、−ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−アリール、−Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロアリール、−ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロシクリル、又は−ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、
各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル部分は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択された１個〜５個の基によって任意選択で置換されており、
Ｒ３は、水素、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルから選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルの部分は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、リン酸、アミノ酸残基、ポリペプチド、ヘミコハク酸、リン酸エステル、ジメチルアミノ酢酸、ホスホリルオキシメチルオキシカルボニル、ホスホンアミド、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ””’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ””、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ””、−ＳＯ２Ｒ””、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、ＮＲ’Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＯＲ’、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択された１個〜５個の基によって任意選択で置換されており、或いは
Ｒ３及びＲ４は、結合相手の原子と一緒になって、４〜１０員の炭素環、ヘテロアリール環、又は複素環を形成していてよく、これらの環はそれぞれ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ””、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”，−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ””、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ２Ｒ””、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ’Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＯＲ’、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択された１個〜３個の基によって任意選択で置換されており；
Ｒ’、Ｒ”、及びＲ”’は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、及びアリールアルキルからそれぞれ独立に選択されており；
Ｒ””は、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、及びアリールアルキルから選択されており；或いは
Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”’、又はＲ””のうちのいずれか２個は、結合相手の原子と一緒になって、４〜１０員の炭素環、ヘテロアリール環、又は複素環を形成し、これらの環はそれぞれ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択された１個〜３個の基によって任意選択で置換されており；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立に、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルを表し；或いは
Ｒ４及びＲ５は、結合相手の原子と一緒になって、４〜１０員の炭素環、ヘテロアリール環、又は複素環を形成し、これらの環はそれぞれ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ””、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ””、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ２Ｒ””、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ’Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＯＲ’、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択された１個〜３個の基によって任意選択で置換されており；
Ｒ６は、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルから選択され、各アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル部分は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ””、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ””、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ２Ｒ””、−ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ”Ｒ”’、−ＮＲ’Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＯＲ’、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択された１個〜５個の基によって任意選択で置換されており；
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルから選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル部分は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択された１個〜５個の基によって任意選択で置換されており；
Ｗは、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、及び−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）から選択され、これらはそれぞれ、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、−Ｒ２、又は−ＮＲ３Ｒ４及び−ＯＲ３からそれぞれ独立に選択された１又は２個の基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、及びＣ２〜Ｃ１０アルキニルからそれぞれ独立に選択された１〜５個の基によって任意選択で置換されており；
Ｒ８は、水素、−ＳＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｊ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−アリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−アリール、−ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−アリール、−Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロアリール、−ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロシクリル、又は−ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロシクリルから選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル部分は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択された１個〜５個の基によって任意選択で置換されており；
ｍは、０、１、２、３、４、又は５であり；
ｊは、１又は２である］。
【請求項２】
Ｗが次式
【化２】
2007504139.tif 000002
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｗが次式
【化３】
2007504139.tif 000003
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
次式
【化４】
2007504139.tif 000004
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ７がＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、又はＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルアルキルであり、このそれぞれが、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択された１〜３個の基によって任意選択で置換されていてよく、
Ｒ９が水素又はハロゲンであり；
Ｒ１が低級アルキル又はハロゲンであり、
Ｒ８が−ＯＣＦ３又はハロゲンである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ９がフルオロである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１がメチル又はクロロである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ８がクロロ又はブロモである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｗが次式
【化５】
2007504139.tif 000005
である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
７−フルオロ−６−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド、６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド、６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エトキシ）−アミド、６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−アミド、６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エトキシ）−アミド、［６−（５−アミノ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）−アミン、１−［６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−２−ヒドロキシ−エタノン、１−［６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−２−メトキシ−エタノン、６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エトキシ）−アミド、６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エトキシ）−アミド、６−（４−クロロ−２−メチル−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブトキシ−アミド、６−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エトキシ）−アミド及び６−（２，４−ジクロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エトキシ）−アミド
から選択されている化合物のリン酸又はアミノ酸プロドラッグ。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物と薬剤として許容される担体とを含む組成物。
【請求項１２】
哺乳動物にＭＥＫを阻害するのに有効な量で請求項１に記載の化合物を投与することを含む、哺乳動物においてＭＥＫ活性を阻害する方法。
【請求項１３】
哺乳動物に過剰増殖性障害を治療するのに有効な量で請求項１に記載の化合物を投与することを含む、哺乳動物の前記障害を治療する方法。