【手続補正書】
【提出日】平成19年1月5日(2007.1.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  好ましい作用形態がエステル官能基の加水分解を触媒することである酵素の阻害を必要とする症状であって、該症状が肥満または肥満関連疾患である症状の予防又は治療のための薬物の製造における、式（ＩＩ）を含む化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルまたはアミドの使用：
【化１】
2002534419.tif 000001
式中、Ｒ１は、分枝または非分枝アルキル（所望により１つ以上の酸素原子により割り込まれている）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、還元アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、還元アリール、還元へテロアリール、還元へテロアリールアルキルまたはその置換誘導体であり、ここでの置換基は、ハロゲン、アルキル、ハロ置換アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、還元へテロアリール、還元へテロアリールアルキル、アリールアルコキシ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ４、−ＳＯＲ４、−ＳＯ２Ｒ４、−ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＣＸ１Ｘ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ６、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＣＲ６（ＮＨ２）ＣＯ２Ｒ６、−ＮＨＣＸ１Ｘ２ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ６からなる群から独立に選択される１又は２以上であり、ただし、Ｒ１および／またはＲ２のどのヘテロ原子置換基も、少なくとも２炭素原子分（好ましくは飽和）、環外窒素原子から離れていなければならず；且つ
Ｒ２は、水素、またはＲ１について上記で定義した基であり；
ここで、Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、還元へテロアリール、還元へテロアリールアルキル、−ＯＲ６、−ＮＨＣＸ１Ｘ２ＣＯ２Ｒ６または−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、還元へテロアリールまたは還元へテロアリールアルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、還元へテロアリール、ヘテロアリールアルキル、還元へテロアリールアルキルまたは−（ＣＨ２）ｎ（ＯＲ５）ｍ（式中、ｎは１〜１２であり、ｍは１〜３である）から独立に選択され；
Ｘ１およびＸ２は、独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、還元へテロアリールまたは還元ヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１は、各々独立に、水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、
または、上記に定義したＲ１基；
または、Ｒ１２Ｑ基（式中、ＱはＯ、ＣＯ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２又はＳＯ２ＮＨ２、Ｒ１２は水素又は上記に定義したＲ１基）；
またはＲ１Ｒ２Ｎ基（式中、Ｒ１およびＲ２は上記に定義した通りであり、ただし、Ｒ１および／またはＲ２のどのヘテロ原子置換基も、少なくとも２炭素原子（好ましくは飽和）により、芳香族へテロ原子置換基から隔てられていなければならない。）である。
【請求項２】  式（ＩＩ）の化合物において、
Ｒ１は、アリールまたはアリールアルキル基（アルキル部分は、２５以下の炭素原子を有する。）、またはアリールアリール基であり、ここでアリールアルキル基またはアリールアリール基は、スペーサーにより分離され得、該スペーサーは、エステル、アミド、Ｏ、ＣＨ２、またはケトンであり得る；
Ｒ２は、水素、またはＲ１について上記に定義した基であり；
Ｒ８は、水素またはフッ素であり；
Ｒ９は、１〜１０個の炭素原子を有する低級分枝または非分枝アルキル；３〜１０個の炭素原子を有する環式アルキル；ハロアルキル；またはハロゲンであり；
Ｒ１０は、１〜１０個の炭素原子を有する低級分枝または非分枝アルキル；３〜１０個の炭素原子を有する環式アルキル；ハロアルキル；またはハロゲンであり；
Ｒ１１は、水素、１〜１０個の炭素原子を有する低級分枝または非分枝アルキル、またはハロゲンである、請求項１に記載の使用。
【請求項３】  Ｒ１は、ＯＲ１３、−ＣＯＲ１３、ＣＯ２Ｒ１３、ＳＯＲ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−１０アルキルから選択した基により置換されたフェニル（ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立に、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルケニル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、還元ヘテロアリールまたは還元へテロアリールＣ１−１０アルキルを示す）を示す、請求項１又は２に記載の使用。
【請求項４】  Ｒ１は、ＯＲ１３またはＣＯＲ１３（ここでのＲ１３はフェニルを示す）により置換されたフェニル；−ＣＯ２Ｒ１３（ここでのＲ１３はＣ１−１０アルキルを示す）により置換されたフェニル；または、Ｃ６−１０アルキルにより置換されたフェニルを示す、請求項１ないし３のいずれかに記載の使用。
【請求項５】  前記酵素がリパーゼである、請求項１ないし４のいずれかに記載の使用。
【請求項６】  前記肥満関連疾患が、高脂血症、高脂肪血症、高血糖（ＩＩ型糖尿病）、高血圧、心血管疾患、卒中、胃腸疾患および胃腸症から選択される、請求項１ないし５のいずれかに記載の使用。
【請求項７】  前記薬物は、体脂肪中のトキシンのレベルを減少させるためのものである、請求項１ないし５のいずれかに記載の使用。
【請求項８】  薬物はヒト投与用である、請求項１ないし７のいずれかに記載の使用。
【請求項９】  薬物は動物投与用である、請求項１ないし７のいずれかに記載の使用。
【請求項１０】  式（ＩＩａ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル又はアミド：
【化２】
2002534419.tif 000002
式中、
Ｒ１ａは、
（ｉ）Ｃ１０〜３０分枝または非分枝アルキル、Ｃ２〜３０アルケニル、Ｃ２〜３０アルキニル、シクロアルケニル、アリール−Ｃ１０〜３０アルキル、アリール−Ｃ１０〜３０アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１〜３０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２〜３０アルケニル、還元アリール、還元へテロアリール、還元へテロアリール−Ｃ１〜３０アルキルまたはこれらの置換誘導体であり、ここで置換基は、ハロゲン、Ｃ１〜１０アルキル、ハロ置換Ｃ１〜１０アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜１０アルキル、ヘテロアリール、還元へテロアリール、還元へテロアリール−Ｃ１〜１０アルキル、アリール−Ｃ１〜１０アルコキシ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＳＯＲ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＲ１３、−ＳＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、および−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１３からなる群から独立に選択した１または２以上であり、ただし、Ｒ１のどのヘテロ原子置換基も、少なくとも２炭素原子分（好ましくは飽和型）、環外窒素原子から隔てられていなければならない；または
（ｉｉ）ハロ置換Ｃ１〜１０アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜１０アルキル、ヘテロアリール、還元へテロアリール、還元へテロアリール−Ｃ１〜１０アルキル、アリール−Ｃ１〜１０アルコキシ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＳＯＲ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＲ１３（ただし、この場合Ｒ１３は、アリールまたはアルキルを示さない）、−ＳＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、および−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１３からなる群から独立に選択した１または２以上により置換されたアリールを示し、
ここでＲ１３およびＲ１４は、各々独立に、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルケニル、アリール、アリールＣ１〜１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１〜１０アルキル、還元ヘテロアリールまたは還元へテロアリールＣ１〜１０アルキルを示し；
Ｒ２ａは、水素、またはＲ１について上記に定義した基であり；
Ｒ８ａ、Ｒ９ａ、およびＲ１１ａは、式（ＩＩ）のＲ８、Ｒ９、およびＲ１１について上記に定義した通りであり；
Ｒ１０ａは、独立にハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、または式（ＩＩ）において定義したＲ１基、または、Ｒ１２Ｑ基（ここでのＱはＯ、ＣＯ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＳＯ２ＮＨであり、Ｒ１２は、水素または式（ＩＩ）においてＲ１について定義した基である）である；
但し、Ｒ１ａがヘテロアリール基を表わすとき、チアジアゾイル、トリアゾイル又はチアゾイルではなく、Ｒ１ａが還元へテロアリール基を表わすとき、チアゾリジニルではない。
【請求項１１】  Ｒ８ａおよびＲ１１ａは、水素原子を示す、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】  式（ＩＩｂ）で示される化合物：
【化３】
2002534419.tif 000003
式中、
Ｒ８〜Ｒ１１は、請求項１に定義した通りであり、
Ｒ２０は、所望により置換されたフェノキシを示す。
【請求項１３】  下記から選択される式（II）の化合物、またはその塩、エステル又はアミド：
２−フェニルアミノ−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン；
６−クロロ−２−フェニルアミノ−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン；
６−メチル−２−フェニルアミノ−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン；
２−（４−クロロフェニルアミノ）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン；
６−メチル−２−（ナフト−２−イルアミノ）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン；
７−フルオロ−２−フェニルアミノ−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン；
５−フルオロ−２−フェニルアミノ−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン；
７−メチル−２−フェニルアミノ−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン；
７−エチル−２−フェニルアミノ−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン；
７−オクチル−２−フェニルアミノ−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン；
７−ブチル−２−フェニルアミノ−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン；
２−フェニルアミノ−４Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン；
６−ニトロ−２−フェニルアミノ−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン；
６−アセトアミド−２−フェニルアミノ−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン；
２−フェニルアミノ−７−トリフルオロメチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン；
７−アミノ−２−フェニルアミノ−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン；
２−フェニルアミノ−４Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン；
２−シクロプロピルアミノ−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン；
２−（ナフト−２−イルアミノ）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン；
２−（６−フェニルヘキシルアミノ）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン；
６−シアノ−２−フェニルアミノ−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン；
６−トリフルオロメチル−２−フェニルアミノ−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン；
６−ホルミル−２−フェニルアミノ−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン；
２−フェニルアミノ−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン−６−スルフィン酸；
７−ヒドロキシ−２−フェニルアミノ−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン；
７−シクロプロピル−２−フェニルアミノ−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン；
６，７−ジメチル−２−フェニルアミノ−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン；
６−ヨード−２−オクチルアミノ−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン；
７−ブチル−２−オクチルアミノ−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン；
６−メチル−２−（ドデカ−７−イニルアミノ）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン；
８−フルオロ−２−フェニルアミノ−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン；
６−シクロプロピル−２−フェニルアミノ−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン；
６−メルカプト−２−フェニルアミノ−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン；および
６−シアノ−２−フェニルアミノ−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン。
【請求項１４】  下記から選択される式（IIａ）の化合物、またはその塩、エステル又はアミド：
２−（４−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン；
２−（３−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン；
２−（４−ブトキシカルボニルフェニルアミノ）−６−メチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン；
２−ヘキサデシルアミノ−６−メチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン；
２−（４−ベンゾイルフェニルアミノ）−７−メチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン；
２−（４−フェノキシフェニルアミノ）−７−トリフルオロメチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン；
２−（２−シアノフェニルアミノ）−７−メチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン；
２−（３−シアノフェニルアミノ）−７−メチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン；
２−（４−シアノフェニルアミノ）−７−メチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン；
２−（４−シアノフェニルアミノ）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン；
２−（４−カルボキシフェニルアミノ）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン；
２−（４−アミノフェニルアミノ）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン；
２−（４−ヒドロキシフェニルアミノ）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン；
２−（４−Ｎ−メチルカルバモイルフェニルアミノ）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン；
２，２’−（１，８−オクチリデンジアミノ）−ビス−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン；
２−（ピロール−３−イルアミノ）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン；
２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン；
２−［６−（ピロール−２−イル）−ヘキシルアミノ］−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン；
２−（４−エトキシカルボニルフェニルアミノ）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン；および
６−メチル−２−［６−（チエン−２−イル）ヘキシルアミノ］−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン。
【請求項１５】  下記から選択される式（IIｂ）の化合物、またはその塩、エステル又はアミド：
２−（４−ブチルフェニルアミノ）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン；
２−（４−メトキシフェニルアミノ）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン；
２−（４−メチルフェニルアミノ）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン；
２−（４−フェノキシフェニルアミノ）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン；
２−［４（１−メチルエチル）フェニルアミノ］−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン；
６−メチル−２−（４−フェノキシフェニルアミノ）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン；
７−エチル−２−フェニルアミノ−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン；
２−（４−ヘキシルフェニルアミノ）−６−メチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン；
２−（４−ヘプチルオキシフェニルアミノ）−６−メチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン；
７−メチル−２−（４−フェノキシフェニルアミノ）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン；
７−メチル−２−（２−フェノキシフェニルアミノ）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン；
７−メチル−２−（３−フェノキシフェニルアミノ）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン；
７−メチル−２−（４−オクチルフェニルアミノ）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン；
２−（２−フェノキシフェニルアミノ）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン；および
２−（３−フェノキシフェニルアミノ）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン。
【請求項１６】  下記工程を含む、請求項１０〜１５のいずれかに規定される新規な式（ＩＩ）の化合物の合成方法：
工程（Ａ）：式（ＩＩＩ）の化合物を環化する工程；
【化４】
2002534419.tif 000004
式中、Ｒ１およびＲ８〜Ｒ１１は上記に定義した通りであり、Ｒ１８は水素またはＣ１〜６アルキルである；
または、
工程（Ｂ）：式（ＩＶ）で示される化合物を、式（Ｖ）で示されるアミンと反応させる工程；
【化５】
2002534419.tif 000005
【化６】
2002534419.tif 000006
または、
工程（Ｃ）：式（ＩＩ）、（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物を、例えば下記（ｉ）又は（ｉｉ）により、異なる式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物に変換する工程；
（ｉ）  式（ＩＩ）、（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）（ここでのＲ１、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１のいずれかが、アルケニルまたはアルキニル基または部分を含む）の化合物の、対応するアルキルまたはアルケニル基または部分への還元；
（ｉｉ）  式（ＩＩ）、（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）（ここでのＲ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１の１つ以上がハロゲン原子を示す）の化合物のアルキル化。
【請求項１７】  薬物に使用するための、請求項１０〜１５のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１８】  薬学的に許容される担体または希釈剤と組合せて、請求項１０〜１５のいずれかに規定される新規な式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、アミドまたはプロドラッグを含む医薬組成物。
【請求項１９】  肥満または肥満関連疾患の予防もしくは治療のための請求項１７に記載の化合物、または請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】  肥満関連疾患が、高脂血症、高脂肪血症、高血糖（ＩＩ型糖尿病）、高血圧、心血管疾患、卒中、胃腸疾患および胃腸症から選択される、請求項１９に記載の化合物または組成物。
【請求項２１】  請求項１０〜１５のいずれかに記載の式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルまたはアミドを含む食物製品。
【請求項２２】  好ましい作用形態がエステル官能基の加水分解を触媒することである酵素の阻害に使用するための、請求項１０〜１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】  一定の体重を維持するための、または美容的減量のための美容法であって、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、前記美容法。