【誤訳訂正書】
【提出日】平成19年2月16日(2007.2.16)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2006522134.tif 000001
あるいはその薬学的に受容可能な塩、または溶媒和物、または立体異性体であって、
ここで：
Ａｒ１は、フェニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜５Ｃ）ヘテロアリールまたは（３〜５Ｃ）ヘテロシクリルを表し、ここで該ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基は、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１または２個の環ヘテロ原子を含み；
ａは、０または１〜３の整数であり；
各Ｒ１は、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲ１ａ、−ＳＲ１ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ｅＲ１ｆおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｇから独立して選択されるか；または２つの隣接するＲ１基は、一緒になって、（３〜６Ｃ）アルキレン、（２〜４Ｃ）アルキレン−Ｏ−もしくは−Ｏ−（１〜４Ｃ）アルキレン−Ｏ−を形成し；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆおよびＲ１ｇの各々は独立して、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたはフェニル−（１〜４Ｃ）アルキルであり；
Ａｒ２は、フェニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜５Ｃ）ヘテロアリールまたは（３〜５Ｃ）ヘテロシクリルを表し；ここで該ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基は、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１または２個の環ヘテロ原子を含み；
ｂは、０または１〜３の整数であり；
各Ｒ２は、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲ２ａ、−ＳＲ２ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｄ、−ＮＲ２ｅＲ２ｆおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ｇから独立して選択されるか；または２つの隣接するＲ２基は、一緒になって、（３〜６Ｃ）アルキレン、（２〜４Ｃ）アルキレン−Ｏ−もしくは−Ｏ−（１〜４Ｃ）アルキレン−Ｏ−を形成し；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆおよびＲ２ｇの各々は独立して、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたはフェニル−（１〜４Ｃ）アルキルであり；
Ｅは、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＷａＷｂまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＷｃであり；
ＷａおよびＷｂは、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたはフェニル−（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択されるか、またはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、ＷａおよびＷｂは、ピロリジン−１−イル基、ピペリジン−１−イル基、ピペラジン−１−イル基、モルホリン−４−イル基もしくはチオモルホリン−４−イル基を形成するか；またはＷａおよび１つのＲ１は結合して共有結合を形成し；
Ｗｃは、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたはフェニル−（１〜４Ｃ）アルキルであり；
ｃは、０または１〜４の整数であり；
各Ｒ３は、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲ３ａ、−ＳＲ３ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｄおよび−ＮＲ３ｅＲ３ｆならびに−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ｇから独立して選択されるか；または２つのＲ３基は結合して、（１〜３Ｃ）アルキレン、（２〜３Ｃ）アルケニレンもしくはオキシラン−２，３−ジイルを形成し；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ３ｅ、Ｒ３ｆおよびＲ３ｇの各々は独立して、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたはフェニル−（１〜４Ｃ）アルキルであり；
ｚは、１または２であり；
Ｒ４は、以下の式：
−（Ｒ４ａ）ｄ−（Ａ１）ｅ−（Ｒ４ｂ）ｆ−Ｑ−（Ｒ４ｃ）ｇ−（Ａ２）ｈ−（Ｒ４ｄ）ｉ−
の二価の基であり、
ここで
ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈおよびｉは各々独立して、０および１から選択され；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは各々独立して、（１〜１０Ｃ）アルキレン、（２〜１０Ｃ）アルケニレンおよび（２〜１０Ｃ）アルキニレンから選択され、ここで各アルキレン基、アルケニレン基またはアルキニレン基は、非置換であるか、または、（１〜４Ｃ）アルキル、フルオロ、ヒドロキシ、フェニルおよびフェニル−（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換され；
Ａ１およびＡ２は各々独立して、（３〜７Ｃ）シクロアルキレン、（６〜１０Ｃ）アリーレン、−Ｏ−（６〜１０Ｃ）アリーレン、（６〜１０Ｃ）アリーレン−Ｏ−、（２〜９Ｃ）ヘテロアリーレン、−Ｏ−（２〜９Ｃ）ヘテロアリーレン、（２〜９Ｃ）ヘテロアリーレン−Ｏ−および（３〜６Ｃ）ヘテロシクレンから選択され、ここで各シクロアルキレンは、非置換であるか、または、（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており、そして各アリーレン基、ヘテロアリーレン基またはヘテロシクレン基は、非置換であるか、または、ハロ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、−Ｓ−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており；
Ｑは、結合、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｑａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑｂ）−、−Ｎ（Ｑｃ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｑｄ）−、−（Ｑｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑｆ）−、−Ｎ（Ｑｇ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｑｈ)−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｑｉ）−、−Ｎ（Ｑｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−および−Ｎ（
Ｑｋ）から選択され；
Ｑａ、Ｑｂ、Ｑｃ、Ｑｄ、Ｑｅ、Ｑｆ、Ｑｇ、Ｑｈ、Ｑｉ、ＱｊおよびＱｋは各々独立して、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、Ａ３および（１〜４Ｃ）アルキレン−Ａ４から選択され、ここで該アルキル基は、非置換であるか、または、フルオロ、ヒドロキシおよび（１〜４Ｃ）アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されるか；あるいは、これらが結合している窒素原子および基Ｒ４ｂまたは基Ｒ４ｃと一緒になって、４〜６員のアザシクロアルキレン基を形成し；
Ａ３およびＡ４は各々独立して、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（６〜１０Ｃ）アリール、（２〜９Ｃ）ヘテロアリールおよび（３〜６Ｃ）ヘテロシクリルから選択され、ここで各シクロアルキルは、非置換であるか、または（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており、そして各アリール基、ヘテロアリール基もしくはヘテロシクリル基は、非置換であるか、またはハロ、（１〜４Ｃ）アルキルおよび（１〜４Ｃ）アルコキシから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており；
ただし、Ｒ４が結合している２個の窒素原子間の最も短い鎖中の連続する原子の数は、４〜１６の範囲であり；
Ｒ５は、水素または（１〜４Ｃ）アルキルを表し；
Ｒ６は、−ＮＲ６ａＣＲ６ｂ（Ｏ）もしくは−ＣＲ６ｃＲ６ｄＯＲ６ｅであり、そしてＲ７は、水素であるか；またはＲ６およびＲ７は、一緒になって、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）−ＣＲ７ｂ＝ＣＲ７ｃ−、−ＣＲ７ｄ＝ＣＲ７ｅ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７ｆ−、−ＮＲ７ｇＣ（Ｏ）−ＣＲ７ｈＲ７ｉ−ＣＲ７ｊＲ７ｋ−または−ＣＲ７ｌＲ７ｍ−ＣＲ７ｎＲ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７ｐｓ−を形成し；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄおよびＲ６ｅの各々は独立して、水素または（１〜４Ｃ）アルキルであり；そして
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、Ｒ７ｆ、Ｒ７ｇ、Ｒ７ｈ、Ｒ７ｉ、Ｒ７ｊ、Ｒ７ｋ、Ｒ７ｌ、Ｒ７ｍ、Ｒ７ｎ、Ｒ７ｏおよびＲ７ｐの各々は独立して、水素または（１〜４Ｃ）アルキルであり；
ここで、Ｒ１、Ｒ１ａ〜ｇ、Ｒ２、Ｒ２ａ〜ｇ、Ｒ３、Ｒ３ａ〜ｇ、Ｗａ〜ｃ中の各アルキル基、アルケニル基、アルキレン基およびシクロアルキル基は、必要に応じて、１〜５個のフルオロ置換基で置換されている、
化合物。
【請求項２】
前記Ｒ４が結合している２個の窒素原子間の最も短い鎖中の連続する原子の数が、８〜１４の範囲である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記Ｒ４が結合している２個の窒素原子間の最も短い鎖中の連続する原子の数が、８、９、１０または１１である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒ１およびＡｒ２が独立して、フェニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキルまたは（３〜５Ｃ）ヘテロアリールを表す、請求項１〜３にいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ａｒ１およびＡｒ２が独立して、フェニル、ピリジル、チエニル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルから選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ａｒ１およびＡｒ２が、両方ともフェニルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ａ、ｂおよびｃが０である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｅが、−Ｃ（Ｏ）ＮＷａＷｂである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｅが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
ｚが１である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ６が−ＮＨＣＨＯもしくは−ＣＨ２ＯＨであり、そしてＲ７が水素であるか；またはＲ６およびＲ７が、一緒になって、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４が式：−（Ｒ４ａ）ｄ−の二価の基であり、ここでＲ４ａは、（４〜１０Ｃ）アルキレンである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４が、−（ＣＨ２）８−、−（ＣＨ２）９、および−（ＣＨ２）１０−である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物であって、ここでＲ４が、以下の式：
−（Ｒ４ａ）ｄ−（Ａ２）ｈ−（Ｒ４ｄ）ｉ−
の二価の基であり、
ここでＲ４ａは、（１〜１０Ｃ）アルキレンであり；Ａ２は、（６〜１０Ｃ）アリーレンまたは（２〜９Ｃ）ヘテロアリーレンであり；そしてＲ４ｄは、（１〜１０Ｃ）アルキレンである、化合物。
【請求項１５】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物であって、ここでＲ４が、以下の式：
−（Ｒ４ａ）ｄ−Ｑ−（Ａ２）ｈ−（Ｒ４ｄ）ｉ−
の二価の基であり、
ここでＱは、−Ｏ−または−Ｎ（Ｑｋ）−であり；Ｑｋは、水素または（１〜３Ｃ）アルキルであり；Ｒ４ａは、（１〜１０Ｃ）アルキレンであり；Ａ２は、（６〜１０Ｃ）アリーレンまたは（２〜９Ｃ）ヘテロアリーレンであり；そしてＲ４ｄは、（１〜１０Ｃ）アルキレンである、化合物。
【請求項１６】
Ｑが、−Ｎ（Ｑａ）Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑｂ）−である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１６に記載の化合物であって、ここでＲ４が、以下：
【化２】
2006522134.tif 000002
（ここでｍは、２〜１０の整数であり；そしてｎは、２〜１０の整数であり；ただし、ｍ＋ｎは、４〜１２の整数である）；
【化３】
2006522134.tif 000003
（ここでｏは、２〜７の整数であり；そしてｐは、１〜６の整数であり；ただし、ｏ＋ｐは、３〜８の整数であり；ここで、フェン−１，４−イレン基は、ハロ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、−Ｓ−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換される）；
【化４】
2006522134.tif 000004
（ここでｑは、２〜６の整数であり；ｒは、１〜５の整数であり；そしてｓは、１〜５の整数であり；ただし、ｑ＋ｒ＋ｓは、４〜８の整数であり；ここで、フェン−１，４−イレン基は、ハロ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、−Ｓ−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換される）；
【化５】
2006522134.tif 000005
（ここでｔは、２〜１０の整数であり；そしてｕは、２〜１０の整数であり；ただし、ｔ＋ｕは、４〜１２の整数である）；
【化６】
2006522134.tif 000006
（ここでｖは、２〜７の整数であり；そしてｗは、１〜６の整数であり；ただしｖ＋ｗは、３〜８の整数であり；ここで、フェン−１，４−イレン基は、ハロ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、−Ｓ−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換される）；ならびに
【化７】
2006522134.tif 000007
（ここでｘは、２〜６の整数であり；ｙは、１〜５の整数であり；そしてｚは、１〜５の整数であり；ただしｘ＋ｙ＋ｚは、４〜８の整数であり；ここで、フェン−１，４−イレン基は、ハロ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、−Ｓ−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換される）
から選択される、化合物。
【請求項１８】
式ＩＩの化合物：
【化８】
2006522134.tif 000008
あるいはその薬学的に受容可能な塩、または溶媒和物、または立体異性体であって、
ここで、
Ｒ４は、以下の式：
−（Ｒ４ａ）ｄ−（Ａ１）ｅ−（Ｒ４ｂ）ｆ−Ｑ−（Ｒ４ｃ）ｇ−（Ａ２）ｈ−（Ｒ４ｄ）ｉ−
の二価の基であり、
ここで、
ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈおよびｉは各々独立して、０および１から選択され；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは、各々独立して、（１〜１０Ｃ）アルキレン、（２〜１０Ｃ）アルケニレンおよび（２〜１０Ｃ）アルキニレンから選択され、ここで各アルキレン基、アルケニレン基もしくはアルキニレン基は、非置換であるか、または、（１〜４Ｃ）アルキル、フルオロ、ヒドロキシ、フェニルおよびフェニル−（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており；
Ａ１およびＡ２は各々独立して、（３〜７Ｃ）シクロアルキレン、（６〜１０Ｃ）アリーレン，−Ｏ−（６〜１０Ｃ）アリーレン、（６〜１０Ｃ）アリーレン−Ｏ−、（２〜９Ｃ）ヘテロアリーレン、−Ｏ−（２〜９Ｃ）ヘテロアリーレン、（２〜９Ｃ）ヘテロアリーレン−Ｏ−および（３〜６Ｃ）ヘテロシクレンから選択され、ここで各シクロアルキレンは、非置換であるか、または、（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており、そして各アリーレン基、ヘテロアリーレン基またはヘテロシクレン基は、非置換であるか、または、ハロ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、−Ｓ−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており；
Ｑは、結合、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｑａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑｂ）−、−Ｎ（Ｑｃ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｑｄ）−、−（Ｑｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑｆ）−、−Ｎ（Ｑｇ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｑｈ)−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｑｉ）−、−Ｎ（Ｑｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−および−Ｎ（
Ｑｋ）からなる群より選択され；
Ｑａ、Ｑｂ、Ｑｃ、Ｑｄ、Ｑｅ、Ｑｆ、Ｑｇ、Ｑｈ、Ｑｉ、ＱｊおよびＱｋは各々独立して、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、Ａ３および（１〜４Ｃ）アルキレン−Ａ４から選択され、ここで該アルキル基は、非置換であるか、または、フルオロ、ヒドロキシおよび（１〜４Ｃ）アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されるか；あるいは、これらが結合している窒素原子および基Ｒ４ｂまたは基Ｒ４ｃと一緒になって、４〜６員のアザシクロアルキレン基を形成し；
Ａ３およびＡ４は各々独立して、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（６〜１０Ｃ）アリール、（２〜９Ｃ）ヘテロアリールおよび（３〜６Ｃ）ヘテロシクリルから選択され、ここで各シクロアルキルは、非置換であるか、または（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており、そして各アリール基、ヘテロアリール基もしくはヘテロシクリル基は、非置換であるか、または、ハロ、（１〜４Ｃ）アルキルおよび（１〜４Ｃ）アルコキシから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており；
ただし、Ｒ４が結合している２個の窒素原子間の最も短い鎖中の連続する原子の数は、４〜１６の範囲であり；
Ｒ６は、−ＮＲ６ａＣＲ６ｂ（Ｏ）もしくは−ＣＲ６ｃＲ６ｄＯＲ６ｅであり、そしてＲ７は、水素であるか；またはＲ６およびＲ７は、一緒になって、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）−ＣＲ７ｂ＝ＣＲ７ｃ−、−ＣＲ７ｄ＝ＣＲ７ｅ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７ｆ−、−ＮＲ７ｇＣ（Ｏ）−ＣＲ７ｈＲ７ｉ−ＣＲ７ｊＲ７ｋ−または−ＣＲ７ｌＲ７ｍ−ＣＲ７ｎＲ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７ｐｓ−を形成し；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄおよびＲ６ｅの各々は独立して、水素または（１〜４Ｃ）アルキルであり；そして
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、Ｒ７ｆ、Ｒ７ｇ、Ｒ７ｈ、Ｒ７ｉ、Ｒ７ｊ、Ｒ７ｋ、Ｒ７ｌ、Ｒ７ｍ、Ｒ７ｎ、Ｒ７ｏおよびＲ７ｐの各々は独立して、水素または（１〜４Ｃ）アルキルである、
化合物。
【請求項１９】
式ＩＩＩの化合物：
【化９】
2006522134.tif 000009
あるいはその薬学的に受容可能な塩、または溶媒和物、または立体異性体であって、
ここで、
Ｒ４は、以下の式：
−（Ｒ４ａ）ｄ−（Ａ１）ｅ−（Ｒ４ｂ）ｆ−Ｑ−（Ｒ４ｃ）ｇ−（Ａ２）ｈ−（Ｒ４ｄ）ｉ−
の二価の基であり、
ここで、
ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈおよびｉは各々独立して、０および１から選択され；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは、各々独立して、（１〜１０Ｃ）アルキレン、（２〜１０Ｃ）アルケニレンおよび（２〜１０Ｃ）アルキニレンから選択され、ここで各アルキレン基、アルケニレン基もしくはアルキニレン基は、非置換であるか、または、（１〜４Ｃ）アルキル、フルオロ、ヒドロキシ、フェニルおよびフェニル−（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており；
Ａ１およびＡ２は各々独立して、（３〜７Ｃ）シクロアルキレン、（６〜１０Ｃ）アリーレン，−Ｏ−（６〜１０Ｃ）アリーレン、（６〜１０Ｃ）アリーレン−Ｏ−、（２〜９Ｃ）ヘテロアリーレン、−Ｏ−（２〜９Ｃ）ヘテロアリーレン、（２〜９Ｃ）ヘテロアリーレン−Ｏ−および（３〜６Ｃ）ヘテロシクレンから選択され、ここで各シクロアルキレンは、非置換であるか、または、（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており、そして各アリーレン基、ヘテロアリーレン基またはヘテロシクレン基は、非置換であるか、または、ハロ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、−Ｓ−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており；
Ｑは、結合、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｑａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑｂ）−、−Ｎ（Ｑｃ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｑｄ）−、−（Ｑｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑｆ）−、−Ｎ（Ｑｇ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｑｈ)−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｑｉ）−、−Ｎ（Ｑｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−および−Ｎ（
Ｑｋ）からなる群より選択され；
Ｑａ、Ｑｂ、Ｑｃ、Ｑｄ、Ｑｅ、Ｑｆ、Ｑｇ、Ｑｈ、Ｑｉ、ＱｊおよびＱｋは各々独立して、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、Ａ３および（１〜４Ｃ）アルキレン−Ａ４から選択され、ここで該アルキル基は、非置換であるか、または、フルオロ、ヒドロキシおよび（１〜４Ｃ）アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているか；あるいは、これらが結合している窒素原子および基Ｒ４ｂまたは基Ｒ４ｃと一緒になって、４〜６員のアザシクロアルキレン基を形成し；
Ａ３およびＡ４は各々独立して、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（６〜１０Ｃ）アリール、（２〜９Ｃ）ヘテロアリールおよび（３〜６Ｃ）ヘテロシクリルから選択され、ここで各シクロアルキルは、非置換であるか、または（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており、そして各アリール基、ヘテロアリール基もしくはヘテロシクリル基は、非置換であるか、または、ハロ、（１〜４Ｃ）アルキルおよび（１〜４Ｃ）アルコキシから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており；
ただし、Ｒ４が結合している２個の窒素原子間の最も短い鎖中の連続する原子の数は、４〜１６の範囲である、
化合物。
【請求項２０】
式ＩＶの化合物：
【化１０】
2006522134.tif 000010
あるいはその薬学的に受容可能な塩、または溶媒和物、または立体異性体であって、
ここで、
Ｒ４は、以下の式：
−（Ｒ４ａ）ｄ−（Ａ１）ｅ−（Ｒ４ｂ）ｆ−Ｑ−（Ｒ４ｃ）ｇ−（Ａ２）ｈ−（Ｒ４ｄ）ｉ−
の二価の基であり、
ここで、
ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈおよびｉは各々独立して、０および１から選択され；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは、各々独立して、（１〜１０Ｃ）アルキレン、（２〜１０Ｃ）アルケニレンおよび（２〜１０Ｃ）アルキニレンから選択され、ここで各アルキレン基、アルケニレン基もしくはアルキニレン基は、非置換であるか、または、（１〜４Ｃ）アルキル、フルオロ、ヒドロキシ、フェニルおよびフェニル−（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており；
Ａ１およびＡ２は各々独立して、（３〜７Ｃ）シクロアルキレン、（６〜１０Ｃ）アリーレン，−Ｏ−（６〜１０Ｃ）アリーレン、（６〜１０Ｃ）アリーレン−Ｏ−、（２〜９Ｃ）ヘテロアリーレン、−Ｏ−（２〜９Ｃ）ヘテロアリーレン、（２〜９Ｃ）ヘテロアリーレン−Ｏ−および（３〜６Ｃ）ヘテロシクレンから選択され、ここで各シクロアルキレンは、非置換であるか、または、（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており、そして各アリーレン基、ヘテロアリーレン基またはヘテロシクレン基は、非置換であるか、または、ハロ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、−Ｓ−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており；
Ｑは、結合、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｑａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑｂ）−、−Ｎ（Ｑｃ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｑｄ）−、−（Ｑｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑｆ）−、−Ｎ（Ｑｇ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｑｈ)−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｑｉ）−、−Ｎ（Ｑｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−および−Ｎ（
Ｑｋ）からなる群より選択され；
Ｑａ、Ｑｂ、Ｑｃ、Ｑｄ、Ｑｅ、Ｑｆ、Ｑｇ、Ｑｈ、Ｑｉ、ＱｊおよびＱｋは各々独立して、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、Ａ３および（１〜４Ｃ）アルキレン−Ａ４から選択され、ここで該アルキル基は、非置換であるか、または、フルオロ、ヒドロキシおよび（１〜４Ｃ）アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているか；あるいは、これらが結合している窒素原子および基Ｒ４ｂまたは基Ｒ４ｃと一緒になって、４〜６員のアザシクロアルキレン基を形成し；
Ａ３およびＡ４は各々独立して、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（６〜１０Ｃ）アリール、（２〜９Ｃ）ヘテロアリールおよび（３〜６Ｃ）ヘテロシクリルから選択され、ここで各シクロアルキルは、非置換であるか、または（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており、そして各アリール基、ヘテロアリール基もしくはヘテロシクリル基は、非置換であるか、または、ハロ、（１〜４Ｃ）アルキルおよび（１〜４Ｃ）アルコキシから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており；
ただし、Ｒ４が結合している２個の窒素原子間の最も短い鎖中の連続する原子の数は、４〜１６の範囲である、
化合物。
【請求項２１】
前記Ｒ４が結合している２個の窒素原子間の最も短い鎖中の連続する原子の数が、８〜１４の範囲である、請求項１８、１９または２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
前記Ｒ４が結合している２個の窒素原子間の最も短い鎖中の連続する原子の数が、８、９、１０または１１である、請求項１８、１９または２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ４が式：−（Ｒ４ａ）ｄの二価の基であり、ここでＲ４ａは、（４〜１０Ｃ）アルキレンである、請求項１８、１９または２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ４が、−（ＣＨ２）８−、−（ＣＨ２）９、および−（ＣＨ２）１０−である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
請求項１８、１９または２０のいずれか１項に記載の化合物であって、ここでＲ４は、以下の式：
−（Ｒ４ａ）ｄ−（Ａ２）ｈ−（Ｒ４ｄ）ｉ−
の二価の基であり、
ここでＲ４ａは（１〜１０Ｃ）アルキレンであり；Ａ２は（６〜１０Ｃ）アリーレンまたは（２〜９Ｃ）ヘテロアリーレンであり；そしてＲ４ｄは（１〜１０Ｃ）アルキレンである、化合物。
【請求項２６】
請求項１８、１９または２０のいずれか１項に記載の化合物であって、ここでＲ４は、以下の式：
−（Ｒ４ａ）ｄ−Ｑ−（Ａ２）ｈ−（Ｒ４ｄ）ｉ−
の二価の基であり、
ここでＱは、−Ｏ−または−Ｎ（Ｑｋ）−であり；Ｑｋは、水素または（１〜３Ｃ）アルキルであり；Ｒ４ａは（１〜１０Ｃ）アルキレンであり；Ａ２は（６〜１０Ｃ）アリーレンまたは（２〜９Ｃ）ヘテロアリーレンであり；そしてＲ４ｄは（１〜１０Ｃ）アルキレンである、化合物。
【請求項２７】
Ｑが、−Ｎ（Ｑａ）Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑｂ）−である、請求項１８、１９または２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
請求項２７に記載の化合物であって、ここでＲ４は、以下：
【化１１】
2006522134.tif 000011
（ここでｍは、２〜１０の整数であり；そしてｎは、２〜１０の整数であり；ただし、ｍ＋ｎは、４〜１２の整数である）；
【化１２】
2006522134.tif 000012
（ここでｏは、２〜７の整数であり；そしてｐは、１〜６の整数であり；ただし、ｏ＋ｐは、３〜８の整数であり；ここで、フェン−１，４−イレン基は、ハロ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、−Ｓ−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換される）；
【化１３】
2006522134.tif 000013
（ここでｑは、２〜６の整数であり；ｒは、１〜５の整数であり；そしてｓは、１〜５の整数であり；ただし、ｑ＋ｒ＋ｓは、４〜８の整数であり；ここで、フェン−１，４−イレン基は、ハロ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、−Ｓ−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換される）；
【化１４】
2006522134.tif 000014
（ここでｔは、２〜１０の整数であり；そしてｕは、２〜１０の整数であり；ただし、ｔ＋ｕは、４〜１２の整数である）；
【化１５】
2006522134.tif 000015
（ここでｖは、２〜７の整数であり；そしてｗは、１〜６の整数であり；ただしｖ＋ｗは、３〜８の整数であり；ここで、フェン−１，４−イレン基は、ハロ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、−Ｓ−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換される）；ならびに
【化１６】
2006522134.tif 000016
（ここでｘは、２〜６の整数であり；ｙは、１〜５の整数であり；そしてｚは、１〜５の整数であり；ただしｘ＋ｙ＋ｚは、４〜８の整数であり；ここでフェン−１，４−イレン基は、ハロ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、−Ｓ−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換される）
から選択される、化合物。
【請求項２９】
請求項１８、１９または２０のいずれか１項に記載の化合物であって、ここでＲ４は、以下：
−（ＣＨ２）７−；
−（ＣＨ２）８−；
−（ＣＨ２）９−；
−（ＣＨ２）１０−；
−（ＣＨ２）１１−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）５−；
−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）５−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）５−；
−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）５−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２（シクロヘキサ−１，３−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（シス−シクロペンタ−１，３−イレン）−；
−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
１−［−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）］（ピペリジン−４−イル）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（トランス−シクロヘキサ−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（シス−シクロペンタ−１，３−イレン）−；
−（ＣＨ２）２ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
１−［−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）］（ピペリジン−４−イル）（ＣＨ２）２−；
−ＣＨ２（フェン−１，４−イレン）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２（フェン−１，３−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２（ピリド−２，６−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シス−シクロヘキサ−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（トランス−シクロヘキサ−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（シス−シクロペンタ−１，３−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）（フェン−１，３−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）（トランス−シクロヘキサ−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）Ｃ＊Ｈ（ＣＨ３）−（（Ｓ）−異性体）；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）Ｃ＊Ｈ（ＣＨ３）−（（Ｒ）−異性体）；
２−［（Ｓ）−（−ＣＨ２−］（ピロリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）４−；
２−［（Ｓ）−（−ＣＨ２−）（ピロリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（４−クロロフェン−１，３−イレン）ＣＨ２−；
−ＣＨ２（２−フルオロフェン−１，３−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（４−メチルフェン−１，３−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（６−クロロフェン−１，３−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２−クロロフェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２，６−ジクロロフェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２（フェン−１，３−イレン）ＣＨ２−；
４−［−ＣＨ２−］（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
１−［−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）］（ピペリジン−４−イル）−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（チエン−２，５−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）（３−ニトロフェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）（トランス−シクロヘキサ−１，４−イレン）−；
１−［−ＣＨ２（２−フルオロフェン−１，３−イレン）ＣＨ２］（ピペリジン−４−イル）−；
５−［−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）］（ピリド−２−イル）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）３（チエン−２，５−イレン）（ＣＨ２）３−；
−（ＣＨ２）２（フェン−１，４−イレン）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
−ＣＨ２（フェン−１，２−イレン）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
１−［−ＣＨ２（２−フルオロフェン−１，３−イレン）ＣＨ２］（ピペリジン−４−イル）（ＣＨ２）２−；
１−［−ＣＨ２（２−フルオロフェン−１，３−イレン）ＣＨ２］（ピペリジン−４−イル）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（３−クロロフェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２−（ＣＦ３Ｏ−）フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）３（フェン−１，３−イレン）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）２Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ＣＨ２）５−；
−ＣＨ２（フェン−１，３−イレン）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２−ヨードフェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２−クロロ−５−メトキシフェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２−クロロ−６−メチルフェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）５−；
−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２−ブロモフェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）３（フェン−１，４−イレン）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）３（フェン−１，２−イレン）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
１−［−ＣＨ２（２−フルオロフェン−１，３−イレン）ＣＨ２］（ピペリジン−４−イル）（ＣＨ２）３−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２−メトキシフェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）５ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
４−［−（ＣＨ２）２−］（ピペリジン−１−イル）（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２−（トランス−シクロヘキサ−１，４−イレン）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２−フルオロフェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２（フェン−１，３−イレン）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２，５−ジフルオロフェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
１−［−ＣＨ２（ピリド−２，６−イレン）ＣＨ２］（ピペリジン−４−イル）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）３ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）２ＮＨ（ナフト−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）３Ｏ（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
１−［−（ＣＨ２）３］（ピペリジン−４−イル）ＣＨ２−；
４−［−（ＣＨ２）２］（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）３（フェン−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）３Ｏ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
２−［−（ＣＨ２）２］（ベンゾイミダゾール−５−イル）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２−（トランス−シクロヘキサ−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）２−（トランス−シクロヘキサ−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）４−；
−（ＣＨ２）２−（トランス−シクロヘキサ−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５−；
４−［−（ＣＨ２）２］（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）２（シス−シクロヘキサ−１，４−イレン）−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２，３．５，６−テトラフルオロフェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２，６−ジヨードフェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
４−［−（ＣＨ２）２］（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）３−；
４−［−（ＣＨ２）２］（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）４−；
４−［−（ＣＨ２）２］（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）５−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２−メチルフェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
１−［−（ＣＨ２）３Ｏ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２］（ピペリジン−４−イル）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２（フェン−１，３−イレン）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）２Ｏ（フェン−１，３−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（フェン−１，３−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）（フル−２，５−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）（チエン−２，５−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｏ（フェン−１，４−イレン）Ｏ（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）２（トランス−シクロヘキサ−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２（トランス−シクロヘキサ−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（フェン−１，２−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２（トランス−シクロヘキサ−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（フェン−１，３−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２（トランス−シクロヘキサ−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２（トランス−シクロヘキサ−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）（フル−２，５−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２（トランス−シクロヘキサ−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）（チエン−２，５−イレン）ＣＨ２−；
４−［−（ＣＨ２）２］（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（フェン−１，２−イレン）ＣＨ２−；
４−［−（ＣＨ２）２］（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（フェン−１，３−イレン）ＣＨ２−；
４−［−（ＣＨ２）２］（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
４−［−（ＣＨ２）２］（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）（フル−２，５−イレン）ＣＨ２−；
４−［−（ＣＨ２）２］（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）（チエン−２，５−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２（ペン−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）（フェン−１，３−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２（フェン−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２（フェン−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（フェン−１，２−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２（フェン−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（フェン−１，３−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２（フェン−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２（フェン−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）（フル−２，５−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２（フェン−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）（チエン−２，５−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２（トランス−シクロヘキサ−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）（フェン−１，３−イレン）ＣＨ２−；−（ＣＨ２）３Ｏ（フェン−１，３−イレン）ＣＨ２−；
−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）４ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２（トランス−シクロヘキサ−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５−；
−（ＣＨ２）２Ｏ（フェン−１，３−イレン）Ｏ（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）２Ｏ（フェン−１，２−イレン）Ｏ（ＣＨ２）２−；
−ＣＨ２（フェン−１，２−イレン）Ｏ（フェン−１，２−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）６−；
−（ＣＨ２）３（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）３−；
−（ＣＨ２）３（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）４（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）３（フラン−２，５−イレン）（ＣＨ２）３−；
−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
４−［−（ＣＨ２）２］（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）３（フェン−１，３−イレン）（ＣＨ２）３−；
−（ＣＨ２）３（テトラヒドロフラン−２，５−イレン）（ＣＨ２）３−；および
−（ＣＨ２）２Ｏ（フェン−１，４−イレン）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２−
から選択される、化合物。
【請求項３０】
式Ｉの化合物：
【化１７】
2006522134.tif 000017
あるいはその薬学的に受容可能な塩、または溶媒和物、または立体異性体であって、
ここで：
Ａｒ１は、フェニル基、（５〜６Ｃ）シクロアルキル基、（４〜５Ｃ）ヘテロアリール基または（４〜５Ｃ）ヘテロシクリル基を表し、ここで該（４〜５Ｃ）ヘテロアリール基または（４〜５Ｃ）ヘテロシクリル基は、酸素、窒素および硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を含み；
各Ｒ１は、Ａｒ１上の任意の置換基を表し、該各Ｒ１は、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲ１ａ、−ＳＲ１ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ｄおよび−ＮＲ１ｅＲ１ｆからなる群より独立して選択されるか；または２つの隣接するＲ１基は、一緒になって、（３〜６Ｃ）アルキレン、（２〜４Ｃ）アルキレン−Ｏ−もしくは−Ｏ−（１〜４Ｃ）アルキレン−Ｏ−を形成し；ここで各アルキル基、アルケニル基またはシクロアルキル基は、１〜５個のフッ素原子で必要に応じて置換され；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅおよびＲ１ｆの各々は独立して、水素または（１〜４Ｃ）アルキルであり；
ａは、０または１〜３の整数であり；
Ａｒ２は、フェニル基、（５〜６Ｃ）シクロアルキル基、（４〜５Ｃ）ヘテロアリール基または（４〜５Ｃ）ヘテロシクリル基を表し、ここで該（４〜５Ｃ）ヘテロアリール基または（４〜５Ｃ）ヘテロシクリル基は、酸素、窒素および硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を含み；
各Ｒ２は、Ａｒ２上の任意の置換基を表し、該各Ｒ２は、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲ２ａ、−ＳＲ２ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｄおよび−ＮＲ２ｅＲ２ｆからなる群より独立して選択されるか；または２つの隣接するＲ２基は、一緒になって、（３〜６Ｃ）アルキレン、（２〜４Ｃ）アルキレン−Ｏ−もしくは−Ｏ−（１〜４Ｃ）アルキレン−Ｏ−を形成し；ここで各アルキル基、アルケニル基またはシクロアルキル基は、１〜５個のフッ素原子で必要に応じて置換され；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅおよびＲ２ｆの各々は独立して、水素または（１〜４Ｃ）アルキルであり；
ｂは、０または１〜３の整数であり；
Ｅは、ＣＮまたはＣ（Ｏ）ＮＷａＷｂであり；
ＷａおよびＷｂの各々は、水素および（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択されるか、またはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン−１−イル基、ピペリジン−１−イル基、ピペラジン−１−イル基、モルホリン−４−イル基もしくはチオモルホリン−４−イル基を形成し；
ｃは、０または１〜４の整数であり；
各Ｒ３は、炭素上の置換基であり、該各Ｒ３は、（１〜４Ｃ）アルキルおよびフルオロからなる群より独立して選択され、ここで各アルキル基は、１〜５個のフッ素原子で必要に応じて置換され；
ｚは、１または２であり、基Ｅを有する原子は、窒素原子を含有する環に、該窒素原子に対して２位または３位で結合しており；
Ｒ４は、以下の式：
−（Ｒ４ａ）ｄ−（Ａ１）ｅ−（Ｒ４ｂ）ｆ−Ｑ−（Ｒ４ｃ）ｇ−（Ａ２）ｈ−（Ｒ４ｄ）ｉ−
の二価の基であり、
ここで
ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈおよびｉは各々独立して、０および１から選択され；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは各々独立して、（１〜１０Ｃ）アルキレン、（２〜１０Ｃ）アルケニレンおよび（２〜１０Ｃ）アルキニレンからなる群より選択され、ここで各アルキレン基、アルケニレン基またはアルキニレン基は、非置換であるか、または、（１〜４Ｃ）アルキル、フルオロ、ヒドロキシ、フェニルおよびフェニル（１〜４Ｃ）−アルキルからなる群より独立して選択される１〜５個の置換基で置換され；
Ａ１およびＡ２は各々独立して、（３〜７Ｃ）シクロアルキレン、（６〜１０Ｃ）アリーレン、（２〜９Ｃ）ヘテロアリーレンおよび（３〜６Ｃ）ヘテロシクレンから選択され、ここで各シクロアルキレンは、非置換であるか、または、（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換され、そして各アリーレン基、ヘテロアリーレン基もしくはヘテロシクレン基は、非置換であるか、または、ハロゲン、（１〜４Ｃ）アルキルおよび（１〜４Ｃ）アルコキシからなる群より独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており；
Ｑは結合、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｑａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑｂ）−、−Ｎ（Ｑｃ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｑｄ）−、−（Ｑｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑｆ）−、−Ｎ（Ｑｇ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｑｈ)−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｑｉ）−、−Ｎ（Ｑｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−および−Ｎ（Ｑ
ｋ）からなる群より選択され；
Ｑａ、Ｑｂ、Ｑｃ、Ｑｄ、Ｑｅ、Ｑｆ、Ｑｇ、Ｑｈ、ＱｉおよびＱｊは各々独立して、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、Ａ３および（１〜４Ｃ）アルキレン−Ａ４からなる群より選択され；ここで該アルキル基は、非置換であるか、または、フルオロ、ヒドロキシおよび（１〜４Ｃ）アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されるか；あるいは、これらが結合している窒素原子および基Ｒ４ｂまたは基Ｒ４ｃと一緒になって、４〜６員のアザシクロアルキレン基を形成し；
Ａ３およびＡ４は各々独立して、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（６〜１０Ｃ）アリール、（２〜９Ｃ）ヘテロアリールおよび（３〜６Ｃ）ヘテロシクリルから選択され、ここで各シクロアルキルは、非置換であるか、または（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換され、そして各アリール基、ヘテロアリール基もしくはヘテロシクリル基は、非置換であるか、またはハロゲン、（１〜４Ｃ）アルキルおよび（１〜４Ｃ）アルコキシからなる群より独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており；
ただし、Ｒ４が結合している２個の窒素原子間の最も短い鎖中の連続する原子の数は、４〜１４の範囲であり；
Ｒ５は、水素または（１〜４Ｃ）アルキルを表し；
Ｒ６は、−ＮＲ６ａＣＲ６ｂ（Ｏ）もしくは−ＣＲ６ｃＲ６ｄＯＲ６ｅであり、そしてＲ７は、水素であるか、またはＲ６およびＲ７は、一緒になって、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）−ＣＲ７ｂ＝ＣＲ７ｃ−、−ＣＲ７ｄ＝ＣＲ７ｅ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７ｆ−、−ＮＲ７ｇＣ（Ｏ）−ＣＲ７ｈＲ７ｉ−ＣＲ７ｊＲ７ｋ−または−ＣＲ７ｌＲ７ｍ−ＣＲ７ｎＲ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７ｐｓ−を形成し；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄおよびＲ６ｅの各々は独立して、水素または（１〜４Ｃ）アルキルであり；そして
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、Ｒ７ｆ、Ｒ７ｇ、Ｒ７ｈ、Ｒ７ｉ、Ｒ７ｊ、Ｒ７ｋ、Ｒ７ｌ、Ｒ７ｍ、Ｒ７ｎ、Ｒ７ｏおよびＲ７ｐの各々は独立して、水素または（１〜４Ｃ）アルキルである、
化合物。
【請求項３１】
薬学的に受容可能なキャリア、および治療有効量の請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物を含有する、薬学的組成物。
【請求項３２】
請求項３１に記載の薬学的組成物であって、該組成物が、治療有効量のステロイド性抗炎症剤をさらに含有する、組成物。
【請求項３３】
請求項３１に記載の薬学的組成物であって、該組成物が、治療有効量のＰＤＥ４インヒビターをさらに含有する、組成物。
【請求項３４】
ムスカリン性レセプターまたはβ２アドレナリン作用性レセプターを含む生体システムまたはサンプルを研究する方法であって、該方法は、以下：
（ａ）該生体システムまたはサンプルと、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物とを接触させる工程；および
（ｂ）該生体システムまたはサンプルへの、該化合物によって引き起こされる効果を決定する工程、
を包含する、方法。
【請求項３５】
式Ｉの化合物：
【化１８】
2006522134.tif 000018
またはその立体異性体を調製するためのプロセスであって、
ここで：
Ａｒ１は、フェニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜５Ｃ）ヘテロアリールまたは（３〜５Ｃ）ヘテロシクリルを表し、ここで該ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基は、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１または２個の環ヘテロ原子を含み；
ａは、０または１〜３の整数であり；
各Ｒ１は、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲ１ａ、−ＳＲ１ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ｅＲ１ｆおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｇから独立して選択されるか；または２つの連続するＲ１基は、一緒になって、（３〜６Ｃ）アルキレン、（２〜４Ｃ）アルキレン−Ｏ−もしくは−Ｏ−（１〜４Ｃ）アルキレン）−Ｏ−を形成し；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆおよびＲ１ｇの各々は独立して、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたはフェニル−（１〜４Ｃ）アルキルであり；
Ａｒ２は、フェニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜５Ｃ）ヘテロアリールまたは（３〜５Ｃ）ヘテロシクリルを表し；ここで該ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基は、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１または２個の環ヘテロ原子を含み；
ｂは、０または１〜３の整数であり；
各Ｒ２は、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲ２ａ、−ＳＲ２ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｄ、−ＮＲ２ｅＲ２ｆおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ｇから独立して選択されるか；または２つの連続するＲ２基は、一緒になって、（３〜６Ｃ）アルキレン、（２〜４Ｃ）アルキレン−Ｏ−もしくは−Ｏ−（１〜４Ｃ）アルキレン−Ｏ−を形成し；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆおよびＲ２ｇの各々は独立して、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたはフェニル−（１〜４Ｃ）アルキルであり；
Ｅは、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＷａＷｂまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＷｃであり；
ＷａおよびＷｂは、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたはフェニル−（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択されるか、またはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、ＷａおよびＷｂは、ピロリジン−１−イル基、ピペリジン−１−イル基、ピペラジン−１−イル基、モルホリン−４−イル基もしくはチオモルホリン−４−イル基を形成するか；またはＷａおよび１つのＲ１は結合して共有結合を形成し；
Ｗｃは、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたはフェニル−（１〜４Ｃ）アルキルであり；
ｃは、０または１〜４の整数であり；
各Ｒ３は、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲ３ａ、−ＳＲ３ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｄおよび−ＮＲ３ｅＲ３ｆならびに−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ｇから独立して選択されるか；または２つのＲ３基は結合して、（１〜３Ｃ）アルキレン、（２〜３Ｃ）アルケニレンもしくはオキシラン−２，３−ジイルを形成し；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ３ｅ、Ｒ３ｆおよびＲ３ｇの各々は独立して、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたはフェニル−（１〜４Ｃ）アルキルであり；
ｚは、１または２であり；
Ｒ４は、以下の式：
−（Ｒ４ａ）ｄ−（Ａ１）ｅ−（Ｒ４ｂ）ｆ−Ｑ−（Ｒ４ｃ）ｇ−（Ａ２）ｈ−（Ｒ４ｄ）ｉ−
の二価の基であり、
ここで
ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈおよびｉは各々独立して、０および１から選択され；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは各々独立して、（１〜１０Ｃ）アルキレン、（２〜１０Ｃ）アルケニレンおよび（２〜１０Ｃ）アルキニレンから選択され、ここで各アルキレン基、アルケニレン基またはアルキニレン基は、非置換であるか、または、（１〜４Ｃ）アルキル、フルオロ、ヒドロキシ、フェニルおよびフェニル−（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換され；
Ａ１およびＡ２は各々独立して、（３〜７Ｃ）シクロアルキレン、（６〜１０Ｃ）アリーレン、−Ｏ−（６〜１０Ｃ）アリーレン、（６〜１０Ｃ）アリーレンＯ−、（２〜９Ｃ）ヘテロアリーレン、−Ｏ−（２〜９Ｃ）ヘテロアリーレン、（２〜９Ｃ）ヘテロアリーレン−Ｏ−および（３〜６Ｃ）ヘテロシクレンから選択され、ここで各シクロアルキレンは、非置換であるか、または、（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており、そして各アリーレン基、ヘテロアリーレン基またはヘテロシクレン基は、非置換であるか、または、ハロ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、−Ｓ−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており；
Ｑは、結合、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｑａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑｂ）−、−Ｎ（Ｑｃ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｑｄ）−、−（Ｑｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑｆ）−、−Ｎ（Ｑｇ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｑｈ)−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｑｉ）−、−Ｎ（Ｑｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−および−Ｎ（
Ｑｋ）からなる群より選択され；
Ｑａ、Ｑｂ、Ｑｃ、Ｑｄ、Ｑｅ、Ｑｆ、Ｑｇ、Ｑｈ、Ｑｉ、ＱｊおよびＱｋは各々独立して、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、Ａ３および（１〜４Ｃ）アルキレン−Ａ４から選択され、ここで該アルキル基は、非置換であるか、または、フルオロ、ヒドロキシおよび（１〜４Ｃ）アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されるか；あるいは、これらが結合している窒素原子および基Ｒ４ｂまたは基Ｒ４ｃと一緒になって、４〜６員のアザシクロアルキレン基を形成し；
Ａ３およびＡ４は各々独立して、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（６〜１０Ｃ）アリール、（２〜９Ｃ）ヘテロアリールおよび（３〜６Ｃ）ヘテロシクリルから選択され、ここで各シクロアルキルは、非置換であるか、または（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており、そして各アリール基、ヘテロアリール基もしくはヘテロシクリル基は、非置換であるか、またはハロ、（１〜４Ｃ）アルキルおよび（１〜４Ｃ）アルコキシから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており；
ただし、Ｒ４が結合している２個の窒素原子間の最も短い鎖中の連続する原子の数は、４〜１６の範囲であり；
Ｒ５は、水素または（１〜４Ｃ）アルキルを表し；
Ｒ６は、−ＮＲ６ａＣＲ６ｂ（Ｏ）もしくは−ＣＲ６ｃＲ６ｄＯＲ６ｅであり、そしてＲ７は、水素であるか；またはＲ６およびＲ７は、一緒になって、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）−ＣＲ７ｂ＝ＣＲ７ｃ−、−ＣＲ７ｄ＝ＣＲ７ｅ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７ｆ−、−ＮＲ７ｇＣ（Ｏ）−ＣＲ７ｈＲ７ｉ−ＣＲ７ｊＲ７ｋ−または−ＣＲ７ｌＲ７ｍ−ＣＲ７ｎＲ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７ｐｓ−を形成し；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄおよびＲ６ｅの各々は独立して、水素または（１〜４Ｃ）アルキルであり；そして
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、Ｒ７ｆ、Ｒ７ｇ、Ｒ７ｈ、Ｒ７ｉ、Ｒ７ｊ、Ｒ７ｋ、Ｒ７ｌ、Ｒ７ｍ、Ｒ７ｎ、Ｒ７ｏおよびＲ７ｐの各々は独立して、水素または（１〜４Ｃ）アルキルであり；
ここで、Ｒ１、Ｒ１ａ〜ｇ、Ｒ２、Ｒ２ａ〜ｇ、Ｒ３、Ｒ３ａ〜ｇ、Ｗａ〜ｃ中の各アルキル基、アルケニル基、アルキレン基およびシクロアルキル基は、必要に応じて、１〜５個のフルオロ置換基で置換されており；該プロセスは、以下：
（ａ）式１の化合物：
【化１９】
2006522134.tif 000019
またはその塩と；式２の化合物：
【化２０】
2006522134.tif 000020
とを反応させる工程であって、
ここでＸ１は、脱離基を表し、そしてＰ１およびＰ２は各々独立して、水素またはヒドロキシル保護基を表す、工程；
（ｂ）式３の化合物：
【化２１】
2006522134.tif 000021
またはその塩であって、ここでＰ３は、水素またはアミノ保護基を表す、化合物と；式４の化合物：
【化２２】
2006522134.tif 000022
とを反応させる工程であって、
ここでＸ２は、脱離基を表し、そしてＰ４およびＰ５は各々独立して、水素またはヒドロキシル保護基を表す、工程；
（ｃ）式５の化合物：
【化２３】
2006522134.tif 000023
と、式６の化合物：
【化２４】
2006522134.tif 000024
とを結合させる工程であって、
ここでＸＱａおよびＸＱｂは各々独立して、基Ｑを形成するように結合する官能基を表し、Ｐ６は、水素またはアミノ保護基を表し；そしてＰ７およびＰ８は各々独立して、水素またはヒドロキシル保護基を表す、工程；
（ｄ）Ｒ５が水素を表す式Ｉの化合物について、式３の化合物と式７の化合物：
【化２５】
2006522134.tif 000025
またはその水和物（例えば、グリオキサール）とを、還元剤の存在下で反応させる工程であって、ここでＰ９は、水素またはヒドロキシル保護基を表す、工程；
（ｅ）式１の化合物と式８の化合物：
【化２６】
2006522134.tif 000026
またはその水和物とを、還元剤の存在下で反応させる工程であって、ここでＰ１０およびＰ１１は各々独立して、水素またはヒドロキシル保護基を表し；Ｐ１２は、水素またはアミノ保護基を表し；そしてＲ４’は、それが結合している炭素と一緒になって、該反応の完了の際にＲ４基を与える残基を表す、工程；
（ｆ）式９の化合物：
【化２７】
2006522134.tif 000027
であって、ここでＸ３は脱離基を表す、化合物と、式１０の化合物：
【化２８】
2006522134.tif 000028
とを反応させる工程であって、
ここでＰ１３およびＰ１４は各々独立して、水素またはヒドロキシル保護基を表し、そしてＰ１５は、水素またはアミノ保護基を表す、工程；
（ｇ）式１１の化合物：
【化２９】
2006522134.tif 000029
と還元剤とを反応させる工程であって；ここでＰ１６は、水素またはアミノ保護基を表し；そしてＰ１７は、水素またはヒドロキシル保護基を表す、工程；
（ｈ）ＥがＣ（Ｏ）ＮＷａＷｂを表す式Ｉの化合物について、式１２の化合物：
【化３０】
2006522134.tif 000030
であって、ここでＰ１８およびＰ１９は各々、水素またはヒドロキシル保護基を表す、化合物と、式１３の化合物：
【化３１】
2006522134.tif 000031
とを反応させる工程；あるいは
（ｉ）式１４の化合物：
【化３２】
2006522134.tif 000032
またはその水和物であって；ここでＲ４’’は、それが結合している炭素と一緒になって、該反応の完了の際にＲ４基を与える残基を表す、化合物と、式１０の化合物とを、還元剤の存在下で反応させる工程；
次いで、任意の保護基Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｐ４、Ｐ５、Ｐ６、Ｐ７、Ｐ８、Ｐ９、Ｐ１０、Ｐ１１、Ｐ１２、Ｐ１３、Ｐ１４、Ｐ１５、Ｐ１６、Ｐ１７、Ｐ１８、またはＰ１９を取り除いて、式Ｉの化合物を得る工程、
を包含する、プロセス。
【請求項３６】
請求項３５に記載のプロセスであって、該プロセスは、式Ｉの化合物の薬学的に受容可能な塩を形成する工程をさらに包含する、プロセス。
【請求項３７】
請求項３５または３６に記載のプロセスによって調製される、生成物。
【請求項３８】
治療での使用のための、または医薬としての、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３９】
肺疾患の処置のための、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４０】
請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物を含有する医薬。
【請求項４１】
医薬の製造のための、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項４２】
前記医薬が、肺疾患の処置用である、請求項４１に記載の使用。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【発明の詳細な説明】
【発明の名称】β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性を有するジアリールメチル化合物および関連化合物
【背景技術】
【０００１】
（発明の背景）
（発明の分野）
本発明は、β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性の両方を有する新規ジアリールメチル化合物および関連化合物に関する。本発明はまた、そのような化合物を含む薬学的組成物、そのような化合物を調製するためのプロセスおよび中間体、ならびに肺障害を処置するためにそのような化合物を使用する方法に関する。
【０００２】
（当該分野の状況）
肺障害（例えば、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ））は、通例、気管支拡張薬で治療される。広く使用されている気管支拡張薬の１種は、β２アドレナリン作用性レセプター（アドレノセプター）アゴニスト（例えば、アルブテロール、フォルモテロールおよびサルメテロール）からなる。これらの化合物は、一般に、ムスカリン性レセプターアンタゴニスト（抗コリン作用性化合物（例えば、イプラトロピウムおよびチオトロピウム））からなる。これらの化合物はまた、典型的には、吸入により投与される。
【０００３】
β２アドレナリン作用性レセプターアゴニストおよびムスカリン性レセプターアンタゴニストの両方を含有する薬学的組成物はまた、肺障害を治療する際に使用することが当該技術分野で公知である。例えば、米国特許第６，４３３，０２７号は、ムスカリン性レセプターアンタゴニスト（例えば、臭化チオトロピウム）およびβ２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト（例えば、フマル酸フォルモテロール）を含有する薬学的組成物を開示している。
【０００４】
β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性またはムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性のいずれかを有する化合物は、公知であるものの、β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性の両方を有する化合物は、以前には開示されていない。β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性の両方を有する化合物は、このような二官能性化合物が単一分子の薬物動態を有しする一方で、２つの別個の作用様式によって気管支拡張を生じるので、非常に望ましい。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（発明の要旨）
本発明は、肺障害を処置するのに有用な新規ジアリールメチル化合物および関連化合物を提供する。他の特性のうち、本発明の化合物は、β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性の両方を有することが見出されている。
【０００６】
従って、本発明の１つの組成物局面では、本発明は、式Ｉ：
【０００７】
【化３３】
2006522134.tif 000033
の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体に関し、ここで：
Ａｒ１は、フェニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜５Ｃ）ヘテロアリールまたは（３〜５Ｃ）ヘテロシクリルを表し、ここで該ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基は、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１または２個の環ヘテロ原子を含み；
ａは、０または１〜３の整数であり；
各Ｒ１は、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲ１ａ、−ＳＲ１ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ｅＲ１ｆおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｇから独立して選択されるか；または２つの隣接するＲ１基は、一緒になって、（３〜６Ｃ）アルキレン、（２〜４Ｃ）アルキレン−Ｏ−もしくは−Ｏ−（１〜４Ｃ）アルキレン−Ｏ−を形成し；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆおよびＲ１ｇの各々は独立して、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたはフェニル−（１〜４Ｃ）アルキルであり；
Ａｒ２は、フェニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜５Ｃ）ヘテロアリールまたは（３〜５Ｃ）ヘテロシクリルを表し；ここで該ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基は、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１または２個の環ヘテロ原子を含み；
ｂは、０または１〜３の整数であり；
各Ｒ２は、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲ２ａ、−ＳＲ２ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｄ、−ＮＲ２ｅＲ２ｆおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ｇから独立して選択されるか；または２つの隣接するＲ２基は、一緒になって、（３〜６Ｃ）アルキレン、（２〜４Ｃ）アルキレン−Ｏ−もしくは−Ｏ−（１〜４Ｃ）アルキレン−Ｏ−を形成し；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆおよびＲ２ｇの各々は独立して、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたはフェニル−（１〜４Ｃ）アルキルであり；
Ｅは、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＷａＷｂまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＷｃであり；
ＷａおよびＷｂは、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたはフェニル−（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択されるか、またはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、ＷａおよびＷｂは、ピロリジン−１−イル基、ピペリジン−１−イル基、ピペラジン−１−イル基、モルホリン−４−イル基もしくはチオモルホリン−４−イル基を形成するか；またはＷａおよび１つのＲ１は結合して共有結合を形成し；
Ｗｃは、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたはフェニル−（１〜４Ｃ）アルキルであり；
ｃは、０または１〜４の整数であり；
各Ｒ３は、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲ３ａ、−ＳＲ３ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｄおよび−ＮＲ３ｅＲ３ｆならびに−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ｇから独立して選択されるか；または２つのＲ３基は結合して、（１〜３Ｃ）アルキレン、（２〜３Ｃ）アルケニレンもしくはオキシラン−２，３−ジイルを形成し；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ３ｅ、Ｒ３ｆおよびＲ３ｇの各々は独立して、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたはフェニル−（１〜４Ｃ）アルキルであり；
ｚは、１または２であり；
Ｒ４は、以下の式：
−（Ｒ４ａ）ｄ−（Ａ１）ｅ−（Ｒ４ｂ）ｆ−Ｑ−（Ｒ４ｃ）ｇ−（Ａ２）ｈ−（Ｒ４ｄ）ｉ−
の二価の基であり、
ここで
ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈおよびｉは各々独立して、０および１から選択され；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは各々独立して、（１〜１０Ｃ）アルキレン、（２〜１０Ｃ）アルケニレンおよび（２〜１０Ｃ）アルキニレンから選択され、ここで各アルキレン基、アルケニレン基またはアルキニレン基は、非置換であるか、または、（１〜４Ｃ）アルキル、フルオロ、ヒドロキシ、フェニルおよびフェニル−（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換され；
Ａ１およびＡ２は各々独立して、（３〜７Ｃ）シクロアルキレン、（６〜１０Ｃ）アリーレン、−Ｏ−（６〜１０Ｃ）アリーレン、（６〜１０Ｃ）アリーレン−Ｏ−、（２〜９Ｃ）ヘテロアリーレン、−Ｏ−（２〜９Ｃ）ヘテロアリーレン、（２〜９Ｃ）ヘテロアリーレン−Ｏ−および（３〜６Ｃ）ヘテロシクレンから選択され、ここで各シクロアルキレンは、非置換であるか、または、（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており、そして各アリーレン基、ヘテロアリーレン基またはヘテロシクレン基は、非置換であるか、または、ハロ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、−Ｓ−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており；
Ｑは、結合、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｑａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑｂ）−、−Ｎ（Ｑｃ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｑｄ）−、−（Ｑｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑｆ）−、−Ｎ（Ｑｇ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｑｈ)−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｑｉ）−、−Ｎ（Ｑｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−および−Ｎ（
Ｑｋ）からなる群より選択され；
Ｑａ、Ｑｂ、Ｑｃ、Ｑｄ、Ｑｅ、Ｑｆ、Ｑｇ、Ｑｈ、Ｑｉ、ＱｊおよびＱｋは各々独立して、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、Ａ３および（１〜４Ｃ）アルキレン−Ａ４から選択され、ここで該アルキル基は、非置換であるか、または、フルオロ、ヒドロキシおよび（１〜４Ｃ）アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されるか；あるいは、これらが結合している窒素原子および基Ｒ４ｂまたは基Ｒ４ｃと一緒になって、４〜６員のアザシクロアルキレン基を形成し；
Ａ３およびＡ４は各々独立して、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（６〜１０Ｃ）アリール、（２〜９Ｃ）ヘテロアリールおよび（３〜６Ｃ）ヘテロシクリルから選択され、ここで各シクロアルキルは、非置換であるか、または（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており、そして各アリール基、ヘテロアリール基もしくはヘテロシクリル基は、非置換であるか、またはハロ、（１〜４Ｃ）アルキルおよび（１〜４Ｃ）アルコキシから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており；
ただし、Ｒ４が結合している２個の窒素原子間の最も短い鎖中の連続する原子の数は、４〜１６の範囲であり；
Ｒ５は、水素または（１〜４Ｃ）アルキルを表し；
Ｒ６は、−ＮＲ６ａＣＲ６ｂ（Ｏ）もしくは−ＣＲ６ｃＲ６ｄＯＲ６ｅであり、そしてＲ７は、水素であるか；またはＲ６およびＲ７は、一緒になって、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）−ＣＲ７ｂ＝ＣＲ７ｃ−、−ＣＲ７ｄ＝ＣＲ７ｅ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７ｆ−、−ＮＲ７ｇＣ（Ｏ）−ＣＲ７ｈＲ７ｉ−ＣＲ７ｊＲ７ｋ−または−ＣＲ７ｌＲ７ｍ−ＣＲ７ｎＲ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７ｐｓ−を形成し；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄおよびＲ６ｅの各々は独立して、水素または（１〜４Ｃ）アルキルであり；そして
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、Ｒ７ｆ、Ｒ７ｇ、Ｒ７ｈ、Ｒ７ｉ、Ｒ７ｊ、Ｒ７ｋ、Ｒ７ｌ、Ｒ７ｍ、Ｒ７ｎ、Ｒ７ｏおよびＲ７ｐの各々は独立して、水素または（１〜４Ｃ）アルキルであり；
ここで、Ｒ１、Ｒ１ａ〜ｇ、Ｒ２、Ｒ２ａ〜ｇ、Ｒ３、Ｒ３ａ〜ｇ、Ｗａ〜ｃ中の各アルキル基、アルケニル基、アルキレン基およびシクロアルキル基は、必要に応じて、１〜５個のフルオロ置換基で置換されている。
【０００８】
本発明の別の組成物局面では、本発明は、式ＩＩ：
【０００９】
【化３４】
2006522134.tif 000034
の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体に関し、ここで、
Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、本明細書中で定義される通りである（任意の特定の実施形態または好ましい実施形態を含む）。
【００１０】
本発明の別の組成物局面では、本発明は、式ＩＩＩ：
【００１１】
【化３５】
2006522134.tif 000035
の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体に関し、ここで、
Ｒ４は、本明細書中で定義される通りである（任意の特定の実施形態または好ましい実施形態を含む）。
【００１２】
本発明のなお別の組成物局面では、本発明は、式ＩＶ：
【００１３】
【化３６】
2006522134.tif 000036
の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体に関し、ここで、
Ｒ４は、本明細書中で定義される通りである（任意の特定の実施形態または好ましい実施形態を含む）。
【００１４】
本発明のさらに別の組成物局面では、本発明は、式Ｖ：
【００１５】
【化３７】
2006522134.tif 000037
の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体に関し、ここで、
Ｒ４は、本明細書中で定義される通りである（任意の特定の実施形態または好ましい実施形態を含む）。
【００１６】
本発明の別の組成物局面では、本発明は、薬学的に受容可能なキャリアと、薬学的有効量の式Ｉの化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体とを含む薬学的組成物に関する。そのような薬学的組成物は、必要に応じて、他の治療剤を含み得る。従って、１つの実施形態では、本発明は、そのような薬学的組成物に関し、ここで、この組成物は、治療有効量のステロイド系抗炎症剤（例えば、コルチコステロイド）をさらに含む。
【００１７】
本発明の化合物は、β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性の両方を有する。従って、式Ｉの化合物は、肺障害（例えば、喘息および慢性閉塞性肺疾患）を処置するのに有用である。
【００１８】
従って、本発明の１つの方法局面では、本発明は、肺障害を処置するための方法に関し、この方法は、処置を必要とする患者に、治療有効量の式Ｉの化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体を投与する工程を包含する。
【００１９】
さらに、本発明の別の方法局面では、本発明は、患者に気管支拡張を提供する方法に関し、この方法は、気管支拡張を必要とする患者に、治療有効量の式Ｉの化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体を投与する工程を包含する。
【００２０】
本発明はまた、慢性閉塞性肺疾患または喘息を処置する方法に関し、この方法は、処置を必要とする患者に、治療有効量の式Ｉの化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体を投与する工程を包含する。
【００２１】
本発明の化合物は、β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性の両方を有するので、そのような化合物はまた、研究用ツールとして有用である。従って、本発明のなお別の方法局面では、本発明は、式Ｉの化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体を、生体システムまたは生体サンプルを研究するためか、あるいはβ２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性の両方を有する新規化学化合物を発見するための研究用ツールとして使用するための方法に関する。
【００２２】
本発明はまた、式Ｉの化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体を調製するのに有用なプロセスおよび新規中間体に関する。従って、本発明の別の方法局面では、本発明は、式Ｉの化合物を調製するプロセスに関し、このプロセスは、以下：
（ａ）式１の化合物またはその塩と、式２の化合物とを反応させる工程；
（ｂ）式３の化合物またはその塩と、式４の化合物とを反応させる工程；
（ｃ）式５の化合物と式６の化合物とを結合させる工程；
（ｄ）Ｒ５が水素を表す式Ｉの化合物について、式３の化合物と式７の化合物またはその水和物とを、還元剤の存在下で反応させる工程；
（ｅ）式１の化合物と式８の化合物またはその水和物とを、還元剤の存在下で反応させる工程；
（ｆ）式９の化合物と式１０の化合物とを反応させる工程；
（ｇ）式１１の化合物と還元剤とを反応させる工程；
（ｈ）ＥがＣ（Ｏ）ＮＷａＷｂを表す式Ｉの化合物について、式１２の化合物と式１３の化合物とを反応させる工程；あるいは
（ｉ）式１４の化合物またはその水和物と、式１０の化合物とを、還元剤の存在下で反応させる工程；
次いで、任意の保護基を取り除いて、式Ｉの化合物を得る工程
を包含し、
ここで、式１〜１４の化合物は、本明細書中で定義されるとおりである。
【００２３】
１つの実施形態では、上記方法は、さらに、式Ｉの化合物の薬学的に受容可能な塩ほ形成する工程を包含する。他の実施形態では、本発明は、本明細書中で記述した他の方法に関し、また、本明細書中で記述した方法のいずれかにより調製された生成物に関する。
【００２４】
本発明はまた、治療に使用するか医薬として使用する式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体に関する。
【００２５】
さらに、本発明は、医薬（特に、肺障害を治療する医薬）を製造するための式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体の使用に関する。
【００２６】
（発明の詳細な説明）
本発明の１つの組成物局面では、本発明は、式Ｉの新規ビフェニル誘導体またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体に関する。これらの化合物は、１個またはそれ以上のキラル中心を含み、従って、本発明は、特に明記しない限り、ラセミ混合物；純粋立体異性体（すなわち、鏡像異性体またはジアステレオマー）；立体異性体に富んだ混合物などを含む。本明細書中で特定の立体異性体が示されるか命名されているとき、特に明記しない限り、当業者は、本発明の組成物中にて少量の他の立体異性体が存在し得ることを理解するが、但し、この組成物の全体としての有用性は、このような他の異性体の存在によってなくなるものではない。
【００２７】
特に、式Ｉの化合物は、以下の式において、記号＊で示された炭素原子にて、キラル中心を含む：
【００２８】
【化３８】
2006522134.tif 000038
本発明の１つの実施形態では、記号＊で示された炭素原子は、（Ｒ）配置を有する。この実施形態では、式Ｉの化合物は、記号＊で示された炭素原子にて、（Ｒ）配置を有するか、この炭素原子で（Ｒ）配置を有する立体異性体形状に富んでいることが好ましい。本発明の他の実施形態では、記号＊で示された炭素原子は、（Ｓ）配置を有する。この実施形態では、式Ｉの化合物は、記号＊で示された炭素原子にて、（Ｓ）配置を有するか、この炭素原子で（Ｓ）配置を有する立体異性体形状に富んでいることが好ましい。ある場合には、本発明の化合物のβ２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性を最適にするために、記号＊で示された炭素原子は、（Ｒ）配置を有することが好ましい。
【００２９】
さらに、ｚが１の場合、式Ｉの化合物は、以下の式：
【００３０】
【化３９】
2006522134.tif 000039
において記号＊＊で示される炭素原子においてキラル中心を含む。
【００３１】
本発明の１つの実施形態において、上記記号＊＊で示される炭素原子は、（Ｓ）配置を有する。この実施形態では、式Ｉの化合物について、記号＊＊で示される炭素原子において（Ｓ）配置を有するか、またはこの炭素原子において（Ｓ）配置を有する立体異性体に富化されていることが好ましい。本発明の別の実施形態では、上記記号＊＊で示される炭素原子は、（Ｒ）配置を有する。この実施形態では、式Ｉの化合物について、記号＊＊で示される炭素原子において（Ｒ）配置を有するか、またはこの炭素原子において（Ｒ）配置を有する立体異性体に富化されていることが好ましい。
【００３２】
式Ｉの化合物はまた、いくつかの塩基性基（例えば、アミノ基）を含み、従って、式Ｉの化合物は、遊離塩基形態または種々の塩形態として存在し得る。すべてのこのような塩形態が、本発明の範囲内に含まれる。さらに、式Ｉの化合物の溶媒和物またはその塩が、本発明の精神の範囲内に含まれる。
【００３３】
さらに、適用可能な場合、式Ｉのすべてのシス−トランス異性体またはＥ／Ｚ異性体（幾何学異性体）、互変異体形態およびトポイソラーゼ形態は、他に規定されない限り、本発明の範囲内に含まれる。
【００３４】
本発明の化合物およびその中間体を命名するために本明細書中で使用される命名法は、市販のＡｕｔｏＮｏｍソフトウェア（ＭＤＬ、Ｓａｎ  Ｌｅａｎｄｒｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を使用して導かれる。
【００３５】
（代表的な実施形態）
以下の置換基および値は、本発明の種々の局面および実施形態の代表的な例を提供することを目的としている。これらの代表的な値は、このような局面および実施形態をさらに規定し説明することを目的とし、他の実施形態の除外および本発明の範囲の限定を意図しない。このことに関して、特定の値または置換基が好ましいという表現は、特に明記しない限り、決して、他の値または置換基を本発明から除外することを意図されない。
【００３６】
１つの実施形態では、Ａｒ１は、１〜３個のＲ１基で必要に応じて置換されたフェニルを表す。Ａｒ１がフェニルの場合、Ｒ１は、そのフェニル環の２位、３位、４位、５位または６位にあり得る。この実施形態における代表的なＡｒ１基としては、フェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニルなどが挙げられる。
【００３７】
別の実施形態では、Ａｒ１は、１〜３個のＲ１基で必要に応じて置換された（３〜６Ｃ）シクロアルキルを表す。Ａｒ１がシクロアルキルである場合、Ｒ１は、そのシクロアルキル基の任意の利用可能な位置にあり得る。この実施形態における代表的なＡｒ１基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロへキシルが挙げられる。
【００３８】
別の実施形態では、Ａｒ１は、１〜３個のＲ１基で必要に応じて置換された（３〜５Ｃ）ヘテロアリールを表す。Ａｒ１がヘテロアリールである場合、Ｒ１は、そのヘテロアリール基の任意の利用可能な位置にあり得る。この実施形態における代表的なＡｒ１基としては、ピリジル（例えば、ピリド−２−イル、ピリド−３−イルまたはピリド−４−イル）；フリル（例えば、フル−２−イルおよびフル−３−イル）；チエニル（例えば、チエン−２−イルおよびチエン−３−イル）；ならびにピロールイル（例えば、ピロール−２−イルおよびピロール−３−イル）が挙げられる。
【００３９】
さらに別の実施形態では、Ａｒ１は、１〜３個のＲ１基で必要に応じて置換された（３〜５Ｃ）ヘテロシクリルを表す。Ａｒ１がヘテロシクリルである場合、Ｒ１は、そのヘテロシクリル基の任意の利用可能な位置にあり得る。この実施形態における代表的なＡｒ１基としては、ピペリジニル（例えば、ピペリジン−４−イル）；およびピロリジニル（例えば、ピロリジン−２−イル）が挙げられる。
【００４０】
特定の実施形態では、Ａｒ１は、必要に応じて置換されたフェニル、ピリジル、チエニル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
【００４１】
１つの実施形態では、Ａｒ２は、１〜３個のＲ２基で必要に応じて置換されたフェニルをす。Ａｒ２がフェニルである場合、Ｒ２は、そのフェニル環の２位、３位、４位、５位または６位にあり得る。この実施形態における代表的なＡｒ２基としては、フェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニルなどが挙げられる。
【００４２】
別の実施形態では、Ａｒ２は、１〜３個のＲ２基で必要に応じて置換された（３〜６Ｃ）シクロアルキルを表す。Ａｒ２がシクロアルキルである場合、Ｒ２は、そのシクロアルキル基の任意の利用可能な位置にあり得る。この実施形態における代表的なＡｒ２基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロへキシルが挙げられる。
【００４３】
別の実施形態では、Ａｒ２は、１〜３個のＲ２基で必要に応じて置換された（３〜５Ｃ）ヘテロアリールを表す。Ａｒ２がヘテロアリールである場合、Ｒ２は、そのヘテロアリール基の任意の利用可能な位置にあり得る。この実施形態における代表的なＡｒ２基としては、ピリジル（例えば、ピリド−２−イル、ピリド−３−イルまたはピリド−４−イル）；フリル（例えば、フル−２−イルおよびフル−３−イル）；チエニル（例えば、チエン−２−イルおよびチエン−３−イル）；ならびにピロールイル（例えば、ピロール−２−イルおよびピロール−３−イル）が挙げられる。
【００４４】
さらに別の実施形態では、Ａｒ２は、１〜３個のＲ２基で必要に応じて置換された（３〜５Ｃ）ヘテロシクリルを表す。Ａｒ２がヘテロシクリルである場合、Ｒ２は、そのヘテロシクリル基の任意の利用可能な位置にあり得る。この実施形態における代表的なＡｒ２基としては、ピペリジニル（例えば、ピペリジン−４−イル）；およびピロリジニル（例えば、ピロリジン−２−イル）が挙げられる。
【００４５】
特定の実施形態では、Ａｒ２は、必要に応じて置換されたフェニル、ピリジル、チエニル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはピペリジニルである。
【００４６】
特定の実施形態では、Ａｒ１は、必要に応じて置換されたフェニルであり、そしてＡｒ２は、必要に応じて置換されたフェニル、ピリジル、チエニル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
【００４７】
式Ｉの化合物の特定の実施形態では、ａおよびｂは、独立して、０、１または２である（０または１を含む）。１つの実施形態では、ａおよびｂは両方とも０である。
【００４８】
存在する場合、各Ｒ１は、それが結合されるＡｒ１環の任意の利用可能な位置にあり得る。１つの実施形態では、各Ｒ１は、独立して、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、−ＯＲ１ａおよび−ＮＲ１ｆＲ１ｇから選択され；ここで、アルキル基は、１〜３個のフルオロ置換基（例えば、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、トリフルオロメチルなど）で必要に応じて置換される。Ｒ１についての特別な価値は、フルオロまたはクロロである。
【００４９】
存在する場合、各Ｒ２は、それが結合されるＡｒ２環の任意の利用可能な位置にあり得る。１つの実施形態では、各Ｒ２は、独立して、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、−ＯＲ２ａおよび−ＮＲ２ｆＲ２ｇから選択され；ここで、アルキル基は、１〜３個のフルオロ置換基（例えば、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、トリフルオロメチルなど）で必要に応じて置換される。Ｒ２についての特別な価値は、フルオロまたはクロロである。
【００５０】
Ｒ１およびＲ２で使用される場合、各Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆおよびＲ１ｇ、ならびにＲ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆおよびＲ２ｇは、それぞれ、独立して、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまてゃフェニル−（１〜４Ｃ）アルキルであり；ここで、上記アルキル基は、１〜３個のフルオロ置換基（例えば、水素、メチル、トリフルオロメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはベンジル）で必要に応じて置換される。１つの実施形態では、これらの基は、独立して、水素または（１〜３Ｃ）アルキルである。別の実施形態では、これらの基は、独立して、水素、メチルまたはエチルである。
【００５１】
１つの実施形態では、Ｅは、−Ｃ（Ｏ）ＮＷａＷｂである。別の実施形態では、Ｅは、ＣＮである。
【００５２】
特定の実施形態では、ＷａおよびＷｂは、独立して、水素または（１〜４Ｃ）アルキル（例えば、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル）である。１つの実施形態では、ＷａおよびＷｂは、独立して、水素または（１〜３Ｃ）アルキルである。別の実施形態では、ＷａおよびＷｂは、独立して、水素、メチルまたはエチル（例えば、水素またはメチル）である。なお別の実施形態では、ＷａおよびＷｂは両方とも水素であり、Ｅは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
【００５３】
別の特定の実施形態において、Ａｒ１がフェニルである場合、Ｗａは、そのフェニル環の２位において１つのＲ１基と連結されて、共有結合を形成する。この実施形態では、ＷａおよびＲ１は、以下の式：
【００５４】
【化４０】
2006522134.tif 000040
のインドロン部分を形成し、
ここで、この化合物の残りの部分は、式Ｉで示されるとおりである。
【００５５】
式Ｉの化合物の特定の実施形態では、ｃは０、１または２（０または１を含む）である。１つの実施形態では、ｃは０である。
【００５６】
１つの実施形態では、各Ｒ３は、独立して、（１〜４Ｃ）アルキルから選択され、ここで、このアルキル基は、１〜３個のフルオロ置換基（例えば、メチル、トリフルオロメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル）で必要に応じて置換される。別の局面では、各Ｒ３は、独立して、メチルまたはエチルである。
【００５７】
なお別の実施形態では、２つのＲ３基が連結されて、（１〜３Ｃ）アルキレン基または（２〜３Ｃ）アルケニレン基を形成する。例えば、ｚが２である場合、２つのＲ３基は、そのピペリジン環上の２位および６位において連結されて、エチレン架橋（すなわち、ピペリジン環とＲ３基とが８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン環）を形成するか、または２つのＲ３基は、そのピペリジン環上の１位および４位において連結されて、エチレン架橋（すなわち、ピペリジン環とＲ３基とが１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン環を形成する）を形成し得る。この実施形態では、本明細書中で規定されるような他のＲ３基もまた存在し得る。
【００５８】
さらに別の実施形態では、２つのＲ３基が連結されて、オキシラン−２，３−ジイル基を形成する。例えば、ｚが２である場合、２つのＲ３基は、そのピペリジン環上の２位および６位において連結されて、３−オキサトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン環を形成し得る。この実施形態では、本明細書中で規定されるような他のＲ３基もまた存在し得る。
【００５９】
Ｒ３使用されるような各Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ３ｅ、Ｒ３ｆおよびＲ３ｇは、独立して、水素または（１〜４Ｃ）アルキルであり、ここで、このアルキル基は、１〜３個のフルオロ置換基（例えば、水素、メチル、トリフルオロメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル）で必要に応じて置換される。１つの実施形態では、これらの基は、独立して、水素または（１〜３Ｃ）アルキルである。別の実施形態では、これらの基は、独立して、メチルまたはエチルである。
【００６０】
さらなる例示のために、本発明の別個の異なる特定の実施形態では、以下の基：
【００６１】
【化４１】
2006522134.tif 000041
は、以下：
【００６２】
【化４２】
2006522134.tif 000042
【００６３】
【化４３】
2006522134.tif 000043
から選択され、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｗａ、Ｗｂ、ａ、ｂおよびｃは、本明細書中で定義されるとおりである。
【００６４】
式Ｉの化合物の１つの実施形態では、Ｒ５は、水素または（１〜４Ｃ）アルキル（例えば、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル）である。特定の実施形態では、Ｒ５は、水素である。
【００６５】
本発明の１つの実施形態では、Ｒ６は、−ＮＲ６ａＣＲ６ｂ（Ｏ）であり、そしてＲ７は、水素であり、ここで、Ｒ６ａおよびＲ６ｂの各々は、別個に、水素または（１〜４Ｃ）アルキル（例えば、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルおよび第三級ブチル）である。１つの実施形態では、これらの基は、別個に、水素または（１〜３Ｃ）アルキルである。他の実施形態では、これらの基は、別個に、水素、メチルまたはエチルである。この実施形態におれるＲ６の特定の値は、−ＮＨＣＨＯである。
【００６６】
他の実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、一緒になって、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）−ＣＲ７ｂ＝ＣＲ７ｃ−、−ＣＲ７ｄ＝ＣＲ７ｅ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７ｆ−、−ＮＲ７ｇＣ（Ｏ）−ＣＲ７ｈＲ７ｉ−ＣＲ７ｊＲ７ｋ−または−ＣＲ７ｌＲ７ｍ−ＣＲ７ｎＲ７ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７ｐ−を形成する；ここで、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、Ｒ７ｆ、Ｒ７ｇ、Ｒ７ｈ、Ｒ７ｉ、Ｒ７ｊ、Ｒ７ｋ、Ｒ７ｌ、Ｒ７ｍ、Ｒ７ｎ、Ｒ７ｏおよびＲ７ｐの各々は、別個に、水素または（１〜４Ｃ）アルキルである；例えば、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルおよび第三級ブチル。１つの実施形態では、これらの基は、別個に、水素または（１〜３Ｃ）アルキルである。他の実施形態では、これらの基は、別個に、水素、メチルまたはエチルである。この実施形態におけるＲ６およびＲ７の特定の値は、Ｒ６およびＲ７が一緒になって−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−である；これには、Ｒ６およびＲ７が一緒になって−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を形成する場合を含める；特に、Ｒ６およびＲ７が、一緒になって、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−を形成する場合（すなわち、その窒素原子は、Ｒ６で結合され、その炭素原子は、Ｒ７で結合されて、Ｒ６およびＲ７が結合するヒドロキシフェニル環と一緒になって、８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル基を形成する）。
【００６７】
式Ｉの化合物では、Ｒ４は、次式の二価基である：
−（Ｒ４ａ）ｄ−（Ａ１）ｅ−（Ｒ４ｂ）ｆ−Ｑ−（Ｒ４ｃ）ｇ−（Ａ２）ｈ−（Ｒ４ｄ）ｉ−
ここで、Ｒ４ａ、Ａ１、Ｒ４ｂ、Ｑ、Ｒ４ｃ、Ａ２、Ｒ４ｄ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈおよびｉは、本明細書中で定義したとおりである。本発明の化合物では、要素Ｒ４ａ、Ａ１、Ｒ４ｂ、Ｑ、Ｒ４ｃ、Ａ２およびＲ４ｄの各々の値は、Ｒ４が結合する２個の窒素原子間の最短鎖内の連続する原子数が４〜１６の範囲（具体的には、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５または１６；８、９、１０、１１、１２、１３または１４を含めて；例えば、８、９、１０または１１；または９または１０）であるように、選択される。Ｒ４の各変数に対して選択するとき、これらの値は、化学的に安定な基が形成されるように選択されるべきであることは、当業者に明らかである。
【００６８】
Ｒ４が結合する２個の窒素原子間の最短鎖内の連続する原子数を決定するとき、その鎖の各連続する原子は、そのピペリジン環の窒素に隣接したＲ４基内の第一の原子から始まってアミノヒドロキシエチル基の窒素に隣接したＲ４基内の最後の原子で終わって、連続的に数えられる。２個またはそれ以上の鎖が可能である場合、連続する原子数を決定するのに、その最短鎖が使用される。以下で示すように、例えば、例えば、Ｒ４が−（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−（フェン−１，４−イレン）−ＣＨ２−のとき、以下のように、その最短鎖内には、そのピペリジン環の窒素に隣接したＲ４基内の第一の原子から始まってアミノヒドロキシエチル基の窒素に隣接したＲ４基内の最後の原子で終わって連続的に数えられる１０個の連続する原子が存在している：
【００６９】
【化４４】
2006522134.tif 000044
Ｒ４の１つの実施形態では、Ｒ４ａは、（１〜１０Ｃ）アルキレン、（２〜１０Ｃ）アルケニレンおよび（２〜１０Ｃ）アルキニレンから選択され、ここで、このアルキレン基は、非置換であるか、または１個〜２個の置換基で置換されており、この置換基は、別個に、（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシおよびフェニルから選択される。Ｒ４ａの特定の値の代表的な例には、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）６−、−（ＣＨ２）７−、−（ＣＨ２）８−、−（ＣＨ２）９−、−（ＣＨ２）１０−、−（ＣＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）−、−（ＣＨ２）Ｃ（ＣＨ３）２−および−（ＣＨ２）２Ｃ（フェニル）２−である。他の局面では、Ｒ４ａは、−（ＣＨ２）Ｃ（＝ＣＨ２）−である。
【００７０】
１つの実施形態では、ｄは、１である。
【００７１】
１つの実施形態では、Ａ１は、必要に応じて置換した（３〜７Ｃ）シクロアルキレン基（シクロヘキシレン基（例えば、シクロヘキサ−１，４−イレンおよびシクロヘキサ−１，３−イレン）；およびシクロペンチレン基（例えば、シクロペンタ−１，３−イレン）を含めて）である。
【００７２】
他の実施形態では、Ａ１は、必要に応じて置換した（６〜１０Ｃ）アリーレン基（フェニレン基（例えば、フェン−１，４−イレン、フェン−１，３−イレンおよびフェン−１，２−イレン）；およびナフチレン基（例えば、ナフタ−１，４−イレンおよびナフタ−１，５−イレン）を含めて）である。
【００７３】
さらに他の実施形態では、Ａ１は、必要に応じて置換した（２〜９Ｃ）ヘテロアリーレン基（ピリジレン基（例えば、ピリド−１，４−イレン）；フリレン基（例えば、フル−２，５−イレンおよびフル−２，４−イレン）；チエニレン基（例えば、チエン−２，５−イレンおよびチエン−２，４−イレン）；およびピロリレン基（例えば、ピロール−２，５−イレンおよびピロール−２，４−イレン）を含めて）である。
【００７４】
さらに他の実施形態では、Ａ１は、必要に応じて置換した（３〜６Ｃ）ヘテロシクレン基（ピペリジニレン基（例えば、ピペリジン−１，４−イレン）；およびピロリジニレン基（例えば、ピロリジン−２，５−イレン）を含めて）である。
【００７５】
特定の実施形態では、Ａ１は、必要に応じて置換したフェニレン、チエニレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレンまたはピペリジニレンである。
【００７６】
１つの実施形態では、ｅは、０である。
【００７７】
特定の実施形態では、Ｒ４ｂは、（１〜５Ｃ）アルキレンである。Ｒ４ｂの特定の値の代表的な例には、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−がある；メチレン、エチレンおよびプロピレンを含めて。
【００７８】
１つの実施形態では、ｆは、０である。
【００７９】
特定の実施形態では、Ｑは、結合、−Ｎ（Ｑａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑｂ）−、−Ｎ（Ｑｃ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｑｄ）−、−Ｎ（Ｑｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑｆ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｑｉ）−、−Ｎ（Ｑｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｎ（Ｑｋ）；例えば、Ｑが、結合、−Ｎ（Ｑａ）Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑｂ）−の場合。Ｑの特定の値の代表的な例には、結合、Ｏ、ＮＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨＳ（Ｏ）２−、−Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２−および−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−である。Ｑの値の他の例は、Ｒ４ｃと一緒になって、−Ｃ（Ｏ）（ピペリジン−１，４−イレン）である。
【００８０】
１つの実施形態では、Ｑａ、Ｑｂ、Ｑｃ、Ｑｄ、Ｑｅ、Ｑｆ、Ｑｇ、Ｑｈ、Ｑｉ、ＱｊおよびＱｋは、それぞれ別個に、水素および（１〜６Ｃ）アルキルから選択され、ここで、該アルキル基は、非置換であるか、または１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、フルオロ、ヒドロキシおよび（１〜４Ｃ）アルコキシから選択される。例えば、Ｑａ、Ｑｂ、Ｑｃ、Ｑｄ、Ｑｅ、Ｑｆ、Ｑｇ、Ｑｈ、Ｑｉ、ＱｊおよびＱｋは、それぞれ別個に、水素および（１〜３Ｃ）アルキルから選択され、これには、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピルが含まれる。Ｑａ、Ｑｂ、Ｑｃ、Ｑｄ、Ｑｅ、Ｑｆ、Ｑｇ、Ｑｈ、Ｑｉ、ＱｊおよびＱｋの各々に対する値の例は、水素である。
【００８１】
他の実施形態では、Ｑａ、Ｑｂ、Ｑｃ、Ｑｄ、Ｑｅ、Ｑｆ、Ｑｇ、Ｑｈ、Ｑｉ、ＱｊおよびＱｋは、それらが結合する窒素原子およびＲ４ｂ基またはＲ４ｃ基と一緒になって、４員〜６員アザシクロアルキレン基を形成する。例えば、ＱａおよびＱｂは、それらが結合する窒素原子およびＲ４ｂ基またはＲ４ｃ基と一緒になって、ピペリジン−４−イレン基を形成する。例として、Ｑが−Ｎ（Ｑａ）Ｃ（Ｏ）−およびＱａを表わし、これらが、それらが結合する窒素原子およびＲ４ｂ基と一緒になって、ピペリジン−４−イレン基を形成するとき、Ｒ４は、次式の基である：
【００８２】
【化４５】
2006522134.tif 000045
同様に、Ｑが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑｂ）−およびＱｂを表わし、これらが、それらが結合する窒素原子およびＲ４ｃ基と一緒になって、ピペリジン−４−イレン基を形成するとき、Ｒ４は、次式の基である：
【００８３】
【化４６】
2006522134.tif 000046
特定の実施形態では、Ｒ４ｃは、（１〜５Ｃ）アルキレンである。Ｒ４に対する特定の値の代表的な例には、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−（メチレン、エチレンおよびプロピレンを含めて）である。
【００８４】
１つの実施形態では、Ａ２は、必要に応じて置換した（３〜７Ｃ）シクロアルキレン基（シクロヘキシレン基（例えば、シクロヘキサ−１，４−イレンおよびシクロヘキサ−１，３−イレン）；およびシクロペンチレン基（例えば、シクロペンタ−１，３−イレン）を含めて）である。
【００８５】
他の実施形態では、Ａ２は、必要に応じて置換した（６〜１０Ｃ）アリーレン基（フェニレン基（例えば、フェン−１，４−イレン、フェン−１，３−イレンおよびフェン−１，２−イレン）；およびナフチレン基（例えば、ナフタ−１，４−イレンおよびナフタ−１，５−イレン）を含めて）である。
【００８６】
さらに他の実施形態では、Ａ２は、必要に応じて置換した（２〜９Ｃ）ヘテロアリーレン基（ピリジレン基（例えば、ピリド−１，４−イレン）；フリレン基（例えば、フル−２，５−イレンおよびフル−２，４−イレン）；チエニレン基（例えば、チエン−２，５−イレンおよびチエン−２，４−イレン）；およびピロリレン基（例えば、ピロール−２，５−イレンおよびピロール−２，４−イレン）を含めて）である。
【００８７】
さらに他の実施形態では、Ａ２は、必要に応じて置換した（３〜６Ｃ）ヘテロシクレン基（ピペリジニレン基（例えば、ピペリジン−１，４−イレン）；およびピロリジニレン基（例えば、ピロリジン−２，５−イレン）を含めて）である。
【００８８】
特定の実施形態では、Ａ２は、必要に応じて置換したフェニレン、チエニレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレンまたはピペリジニレンである。
【００８９】
例として、Ａ１またはＡ２のいずれかまたは両方は、フェニレン（例えば、フェン−１，４−イレンまたはフェン−１，３−イレン）であり得、この場合、このフェニレン基は、非置換であるか、または１個〜４個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、−Ｓ−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択される。代表的な例には、フェン−１，３−イレン、フェン−１，４−イレン、４−クロロフェン−１，３−イレン、６−クロロフェン−１，３−イレン、４−メチルフェン−１，３−イレン、２−フルオロフェン−１，４−イレン、２−クロロフェン−１，４−イレン、２−ブロモフェン−１，４−イレン、２−ヨードフェン−１，４−イレン、２−メチルフェン−１，４−イレン、２−メトキシフェン−１，４−イレン、２−トリフルオロメトキシフェン−１，４−イレン、３−ニトロフェン−１，４−イレン、３−クロロフェン−１，４−イレン、２，５−ジフルオロフェン−１，４−イレン、２，６−ジクロロフェン−１，４−イレン、２，６−ジヨードフェン−１，４−イレン、２−クロロ−６−メチルフェン−１，４−イレン、２−クロロ−５−メトキシフェン−１，４−イレン、２，３，５，６−テトラフルオロフェン−１，４−イレンが挙げられる。
【００９０】
あるいは、Ａ１またはＡ２またはそれらの両方は、シクロペンチレンまたはシクロヘキシレンであり得る；ここで、該シクロペンチレン基またはシクロヘキシレン基は、非置換であるか、または（１〜４Ｃ）アルキルで置換されている。代表的な例には、シス−シクロペンタ−１，３−イレン、トランス−シクロペンタ−１，３−イレン、シス−シクロヘキサ−１，４−イレン、トランス−シクロヘキサ−１，４−イレンが挙げられる。Ａ１またはＡ２またはそれらの両方はまた、必要に応じて置換したチエニレンまたはピペリニジレン（例えば、チエン−２，５−イレンまたはピペリジン−１，４−イレン）であり得る。
【００９１】
１つの実施形態では、Ｒ４ｄは、（１〜１０Ｃ）アルキレン、（２〜１０Ｃ）アルケニレンおよび（２〜１０Ｃ）アルキニレンから選択され、ここで、該アルキレンは、非置換であるか、または１個または２個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシおよびフェニルから選択される。Ｒ４ｄに対する特定の値の代表的な例には、−（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）６−、−（ＣＨ２）７−、−（ＣＨ２）８−、−（ＣＨ２）９−、−（ＣＨ２）１０−および−（ＣＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）−Ｃ（ＣＨ３）２−（ＣＨ２）２−である。
【００９２】
特定の実施形態では、Ｒ４は、次式の二価基である：−（Ｒ４ａ）ｄ−であって、ここで、Ｒ４ａは、（４〜１０Ｃ）アルキレンである。この実施形態の１局面では、Ｒ４は、次式の二価基である：−（ＣＨ２）ｊ−であって、ここで、ｊは、８、９または１０である。この実施形態におけるＲ４に対する特定の値の例には、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）６−、−（ＣＨ２）７−、−（ＣＨ２）８−、−（ＣＨ２）９および−（ＣＨ２）１０−（−（ＣＨ２）８−、−（ＣＨ２）９および−（ＣＨ２）１０−を含めて）がある。
【００９３】
他の特定の実施形態では、Ｒ４は、次式の二価基である：
−（Ｒ４ａ）ｄ−（Ａ２）ｈ−（Ｒ４ｄ）ｉ−
ここで、Ｒ４ａは、（１〜１０Ｃ）アルキレン（例えば、−（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−）である；Ａ２は、（６〜１０Ｃ）アリーレン（例えば、フェン−１，４−イレンまたはフェン−１，３−イレン）または（２〜９Ｃ）ヘテロアリーレン（例えば、チエン−２，５−イレンまたはチエン−２，４−イレン）である；そしてＲ４ｄは、（１〜１０Ｃ）アルキレン（例えば、−（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−）である。この実施形態におけるＲ４に対する特定の値の例には、−（ＣＨ２）−（フェン−１，４−イレン）−（ＣＨ２）−；−（ＣＨ２）−（フェン−１，４−イレン）−（ＣＨ２）２−；−（ＣＨ２）−（フェン−１，４−イレン）−（ＣＨ２）３−；−（ＣＨ２）２−（フェン−１，４−イレン）−（ＣＨ２）−；−（ＣＨ２）２−（フェン−１，４−イレン）−（ＣＨ２）２−；−（ＣＨ２）２−（フェニル−１，４−イレン）−（ＣＨ２）３−；−（ＣＨ２）３−（フェン−１，４−イレン）−（ＣＨ２）−；−（ＣＨ２）３−（フェン−１，４−イレン）−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−（フェン−１，４−イレン）−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−（フェン−１，４−イレン）−（ＣＨ２）−；−（ＣＨ２）４−（フェン−１，４−イレン）−（ＣＨ２）２−および−（ＣＨ２）４−（フェン−１，４−イレン）−（ＣＨ２）３−がある。
【００９４】
さらに他の特定の実施形態では、Ｒ４は、次式の二価基である：
−（Ｒ４ａ）ｄ−Ｑ−（Ａ２）ｈ−（Ｒ４ｄ）ｉ−
ここで、Ｑは、−Ｏ−または−Ｎ（Ｑｋ）−である；Ｑｋは、水素または（１〜３Ｃ）アルキル（例えば、メチルまたはエチル）である；Ｒ４ａは、（１〜１０Ｃ）アルキレン（例えば、−（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−）である；Ａ２は、（６〜１０Ｃ）アリーレン（例えば、フェン−１，４−イレンまたはフェン−１，３−イレン）、または（２〜９Ｃ）ヘテロアリーレン（例えば、チエン−２，５−イレンまたはチエン−２，４−イレン）である；そしてＲ４ｄは、（１〜１０Ｃ）アルキレン（例えば、−（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−）である。この実施形態におけるＲ４に対する特定の値の例には、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（フェン−１，４−イレン）−（ＣＨ２）−；−（ＣＨ２）２−Ｏ−（フェン−１，４−イレン）−（ＣＨ２）２−；−（ＣＨ２）２−Ｏ−（フェン−１，４−イレン）−（ＣＨ２）３−；−（ＣＨ２）３−Ｏ−（フェン−１，４−イレン）−（ＣＨ２）−；−（ＣＨ２）３−Ｏ−（フェン−１，４−イレン）−（ＣＨ２）２−；−（ＣＨ２）３−Ｏ−（フェン−１，４−イレン）−（ＣＨ２）３−；−（ＣＨ２）２−ＮＨ−（フェン−１，４−イレン）−（ＣＨ２）−；−（ＣＨ２）２−ＮＨ−（フェン−１，４−イレン）−（ＣＨ２）２−；−（ＣＨ２）２−ＮＨ−（フェン−１，４−イレン）−（ＣＨ２）３−；−（ＣＨ２）３−ＮＨ−（フェン−１，４−イレン）−（ＣＨ２）−；−（ＣＨ２）３−ＮＨ−（フェン−１，４−イレン）−（ＣＨ２）２−および−（ＣＨ２）３−ＮＨ−（フェン−１，４−イレン）−（ＣＨ２）３−がある。
【００９５】
さらに他の特定の実施形態では、Ｒ４は、次式の二価基である：
−（Ｒ４ａ）ｄ−（Ａ１）ｅ−（Ｒ４ｂ）ｆ−Ｑ−（Ｒ４ｃ）ｇ（Ａ２）ｈ−（Ｒ４ｄ）ｉ−
ここで、Ｑは、−Ｎ（Ｑａ）Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑｂ）−である。この実施形態におけるＲ４に対する特定の値は、次式である：
【００９６】
【化４７】
2006522134.tif 000047
ここで、ｍは、２〜１０の整数である；そしてｎは、２〜１０の整数である；但し、ｍ＋ｎは、４〜１２の整数である。Ｒ４に対するこの式では、ｄおよびｇは、１であり、そしてｅ、ｆ、ｈおよびｉは、０である；そしてＲ４ａは、−（ＣＨ２）ｍ−であり、Ｒ４ｃは、−（ＣＨ２）ｎ−であり、そしてＱは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。ｍの特定の値は、２または３である；そしてｎについては、４、５または６である。
【００９７】
Ｒ４についての他の特定の値は、次式である：
【００９８】
【化４８】
2006522134.tif 000048
ここで、ｏは、２〜７の整数である；そしてｐは、１〜６の整数である；但し、ｏ＋ｐは、３〜８の整数である。Ｒ４のこの式では、ｄ、ｈおよびｉは、１であり、そしてｅ、ｆおよびｇは、０である；そしてＲ４ａは、−（ＣＨ２）ｏ−であり、Ａ２は、フェン−１，４−イレンであり、Ｒ４ｄは、−（ＣＨ２）ｐ−であり、そしてＱは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。ｏについての特定の値は、２または３である；そしてｐについては、１または２である。この実施形態では、このフェン−１，４−イレン基は、Ａ２について本明細書中で定義したように、必要に応じて、置換され得る。
【００９９】
Ｒ４についての他の特定の値は、次式である：
【０１００】
【化４９】
2006522134.tif 000049
ここで、ｑは、２〜６の整数である；ｒは、１〜５の整数である；そしてｓは、１〜５の整数である；但し、ｑ＋ｒ＋ｓは、４〜８の整数である。Ｒ４についてのこの式では、ｄ、ｇ、ｈおよびｉは、１であり、そしてｅおよびｆは、０である；そしてＲ４ａは、−（ＣＨ２）ｑ−であり、Ｒ４ｃは、−（ＣＨ２）ｒ−であり、Ａ２は、１，４−フェニレンであり、Ｒ４ｄは、−（ＣＨ２）ｓ−であり、そしてＱは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。ｑに対する特定の値は、２または３である；ｒについては、１または２である；そしてｓについては、１または２である。この実施形態では、このフェン−１，４−イレン基は、Ａ２について本明細書中で定義したように、必要に応じて、置換され得る。
【０１０１】
Ｒ４についての他の特定の値は、次式である：
【０１０２】
【化５０】
2006522134.tif 000050
ここで、ｔは、２〜１０の整数である；そしてｕは、２〜１０の整数である；但し、ｔ＋ｕは、４〜１２の整数である。Ｒ４に対するこの式では、ｄおよびｇは、１であり、そしてｅ、ｆ、ｈおよびｉは、０である；そしてＲ４ａは、−（ＣＨ２）ｔ−であり、Ｒ４は、−（ＣＨ２）ｕ−であり、そしてＱは、−ＮＨＣ（Ｏ）−である。ｔに対する特定の値は、２または３である；そしてｕについては、４、５または６である。
【０１０３】
Ｒ４についての他の特定の値は、次式である：
【０１０４】
【化５１】
2006522134.tif 000051
ここで、ｖは、２〜７の整数である；そしてｗは、１〜６の整数である；但し、ｖ＋ｗは、３〜８の整数である。Ｒ４に対するこの式では、ｄ、ｈおよびｉは、１であり、そしてｅ、ｆおよびｇは、０である；そしてＲ４ａは、−（ＣＨ２）ｖ−であり、Ａ２は、１，４−フェニレンであり、Ｒ４ｄは、−（ＣＨ２）ｗ−であり、そしてＱは、−ＮＨＣ（Ｏ）−である。ｖに対する特定の値は、２または３である；そしてｗについては、１または２である。この実施形態では、このフェン−１，４−イレン基は、Ａ２について本明細書中で定義したように、必要に応じて、置換され得る。
【０１０５】
Ｒ４についての他の特定の値は、次式である：
【０１０６】
【化５２】
2006522134.tif 000052
ここで、ｘは、２〜６の整数である；ｙは、１〜５の整数である；そしてｚは、１〜５の整数である；但し、ｘ＋ｙ＋ｚは、４〜８の整数である。Ｒ４についてのこの式では、ｄ、ｇ、ｈおよびｉは、１であり、そしてｅおよびｆは、０である；そしてＲ４ａは、−（ＣＨ２）ｘ−であり、Ｒ４ｃは、−（ＣＨ２）ｙ−であり、Ａ２は、１，４−フェニレンであり、Ｒ４ｄは、−（ＣＨ２）ｚ−であり、そしてＱは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。ｘに対する特定の値は、２または３である；ｙについては、１または２である；そしてｚについては、１または２である。この実施形態では、このフェン−１，４−イレン基は、Ａ２について本明細書中で定義したように、必要に応じて、置換され得る。
【０１０７】
さらに他の例として、Ｒ４は、以下から選択できる：
−（ＣＨ２）７−；
−（ＣＨ２）８−；
−（ＣＨ２）９−；
−（ＣＨ２）１０−；
−（ＣＨ２）１１−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）５−；
−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）５−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）５−；
−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）５−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２（シクロヘキサ−１，３−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（シス−シクロペンタ−１，３−イレン）−；
−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
１−［−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）］（ピペリジン−４−イル）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（トランス−シクロヘキサ−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（シス−シクロペンタ−１，３−イレン）−；
−（ＣＨ２）２ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
１−［−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）］（ピペリジン−４−イル）（ＣＨ２）２−；
−ＣＨ２（フェン−１，４−イレン）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２（フェン−１，３−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２（ピリド−２，６−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シス−シクロヘキサ−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（トランス−シクロヘキサ−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（シス−シクロペンタ−１，３−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）（フェン−１，３−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）（トランス−シクロヘキサ−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）Ｃ＊Ｈ（ＣＨ３）−（（Ｓ）−異性体）；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）Ｃ＊Ｈ（ＣＨ３）−（（Ｒ）−異性体）；
２−［（Ｓ）−（−ＣＨ２−］（ピロリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）４−；
２−［（Ｓ）−（−ＣＨ２−）（ピロリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（４−クロロフェン−１，３−イレン）ＣＨ２−；
−ＣＨ２（２−フルオロフェン−１，３−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（４−メチルフェン−１，３−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（６−クロロフェン−１，３−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２−クロロフェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２，６−ジクロロフェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２（フェン−１，３−イレン）ＣＨ２−；
４−［−ＣＨ２−］（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
１−［−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）］（ピペリジン−４−イル）−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（チエン−２，５−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）（３−ニトロフェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）（トランス−シクロヘキサ−１，４−イレン）−；
１−［−ＣＨ２（２−フルオロフェン−１，３−イレン）ＣＨ２］（ピペリジン−４−イル）−；
５−［−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）］（ピリド−２−イル）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）３（チエン−２，５−イレン）（ＣＨ２）３−；
−（ＣＨ２）２（フェン−１，４−イレン）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
−ＣＨ２（フェン−１，２−イレン）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
１−［−ＣＨ２（２−フルオロフェン−１，３−イレン）ＣＨ２］（ピペリジン−４−イル）（ＣＨ２）２−；
１−［−ＣＨ２（２−フルオロフェン−１，３−イレン）ＣＨ２］（ピペリジン−４−イル）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（３−クロロフェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２−（ＣＦ３Ｏ−）フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）３（フェン−１，３−イレン）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）２Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ＣＨ２）５−；
−ＣＨ２（フェン−１，３−イレン）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２−ヨードフェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２−クロロ−５−メトキシフェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２−クロロ−６−メチルフェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）５−；
−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２−ブロモフェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）３（フェン−１，４−イレン）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）３（フェン−１，２−イレン）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
１−［−ＣＨ２（２−フルオロフェン−１，３−イレン）ＣＨ２］（ピペリジン−４−イル）（ＣＨ２）３−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２−メトキシフェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）５ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
４−［−（ＣＨ２）２−］（ピペリジン−１−イル）（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２−（トランス−シクロヘキサ−１，４−イレン）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２−フルオロフェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２（フェン−１，３−イレン）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２，５−ジフルオロフェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
１−［−ＣＨ２（ピリド−２，６−イレン）ＣＨ２］（ピペリジン−４−イル）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）３ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）２ＮＨ（ナフト−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）３Ｏ（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
１−［−（ＣＨ２）３］（ピペリジン−４−イル）ＣＨ２−；
４−［−（ＣＨ２）２］（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）３（フェン−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）３Ｏ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
２−［−（ＣＨ２）２］（ベンゾイミダゾール−５−イル）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２−（トランス−シクロヘキサ−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）２−（トランス−シクロヘキサ−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）４−；
−（ＣＨ２）２−（トランス−シクロヘキサ−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５−；
４−［−（ＣＨ２）２］（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）２（シス−シクロヘキサ−１，４−イレン）−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２，３．５，６−テトラフルオロフェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２，６−ジヨードフェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
４−［−（ＣＨ２）２］（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）３−；
４−［−（ＣＨ２）２］（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）４−；
４−［−（ＣＨ２）２］（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）５−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２−メチルフェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
１−［−（ＣＨ２）３Ｏ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２］（ピペリジン−４−イル）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２（フェン−１，３−イレン）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）２Ｏ（フェン−１，３−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（フェン−１，３−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）（フル−２，５−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）（チエン−２，５−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｏ（フェン−１，４−イレン）Ｏ（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）２（トランス−シクロヘキサ−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２（トランス−シクロヘキサ−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（フェン−１，２−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２（トランス−シクロヘキサ−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（フェン−１，３−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２（トランス−シクロヘキサ−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２（トランス−シクロヘキサ−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）（フル−２，５−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２（トランス−シクロヘキサ−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）（チエン−２，５−イレン）ＣＨ２−；
４−［−（ＣＨ２）２］（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（フェン−１，２−イレン）ＣＨ２−；
４−［−（ＣＨ２）２］（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（フェン−１，３−イレン）ＣＨ２−；
４−［−（ＣＨ２）２］（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
４−［−（ＣＨ２）２］（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）（フル−２，５−イレン）ＣＨ２−；
４−［−（ＣＨ２）２］（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）（チエン−２，５−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２（ペン−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）（フェン−１，３−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２（フェン−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２（フェン−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（フェン−１，２−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２（フェン−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（フェン−１，３−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２（フェン−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２（フェン−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）（フル−２，５−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２（フェン−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）（チエン−２，５−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２（トランス−シクロヘキサ−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）（フェン−１，３−イレン）ＣＨ２−；−（ＣＨ２）３Ｏ（フェン−１，３−イレン）ＣＨ２−；
−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）４ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２（トランス−シクロヘキサ−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５−；
−（ＣＨ２）２Ｏ（フェン−１，３−イレン）Ｏ（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）２Ｏ（フェン−１，２−イレン）Ｏ（ＣＨ２）２−；
−ＣＨ２（フェン−１，２−イレン）Ｏ（フェン−１，２−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）６−；
−（ＣＨ２）３（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）３−；
−（ＣＨ２）３（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）４（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）３（フラン−２，５−イレン）（ＣＨ２）３−；
−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
４−［−（ＣＨ２）２］（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）３（フェン−１，３−イレン）（ＣＨ２）３−；
−（ＣＨ２）３（テトラヒドロフラン−２，５−イレン）（ＣＨ２）３−；および
−（ＣＨ２）２Ｏ（フェン−１，４−イレン）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２−。
【０１０８】
（代表的な亜属分類）
以下の亜属の式および分類は、本発明の種々の局面および実施形態の代表的な例を提供する目的であり、そういうものとして、それらは、特に明記しない限り、他の実施形態の排除および本発明の範囲の限定を意図しない。
【０１０９】
式Ｉの化合物の特定の群には、２００３年４月１日に出願された米国仮特許出願番号６０／４５９，２９１で開示されたものがある。これらの基には、式Ｉの化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体が挙げられ、ここで：
Ａｒ１は、フェニル基、（５〜６Ｃ）シクロアルキル基、（４〜５Ｃ）ヘテロアリール基または（４〜５Ｃ）ヘテロシクリル基を表し、ここで該（４〜５Ｃ）ヘテロアリール基または（４〜５Ｃ）ヘテロシクリル基は、酸素、窒素および硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を含み；
各Ｒ１は、Ａｒ１上の任意の置換基を表し、該各Ｒ１は、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲ１ａ、−ＳＲ１ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ｄおよび−ＮＲ１ｅＲ１ｆからなる群より独立して選択されるか；または２つの隣接するＲ１基は、一緒になって、（３〜６Ｃ）アルキレン、（２〜４Ｃ）アルキレン−Ｏ−もしくは−Ｏ−（１〜４Ｃ）アルキレン−Ｏ−を形成し；ここで各アルキル基、アルケニル基またはシクロアルキル基は、１〜５個のフッ素原子で必要に応じて置換され；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅおよびＲ１ｆの各々は独立して、水素または（１〜４Ｃ）アルキルであり；
ａは、０または１〜３の整数であり；
Ａｒ２は、フェニル基、（５〜６Ｃ）シクロアルキル基、（４〜５Ｃ）ヘテロアリール基または（４〜５Ｃ）ヘテロシクリル基を表し、ここで該（４〜５Ｃ）ヘテロアリール基または（４〜５Ｃ）ヘテロシクリル基は、酸素、窒素および硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を含み；
各Ｒ２は、Ａｒ２上の任意の置換基を表し、該各Ｒ２は、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲ２ａ、−ＳＲ２ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｄおよび−ＮＲ２ｅＲ２ｆからなる群より独立して選択されるか；または２つの隣接するＲ２基は、一緒になって、（３〜６Ｃ）アルキレン、（２〜４Ｃ）アルキレン−Ｏ−もしくは−Ｏ−（１〜４Ｃ）アルキレン−Ｏ−を形成し；ここで各アルキル基、アルケニル基またはシクロアルキル基は、１〜５個のフッ素原子で必要に応じて置換され；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅおよびＲ２ｆの各々は独立して、水素または（１〜４Ｃ）アルキルであり；
ｂは、０または１〜３の整数であり；
Ｅは、ＣＮまたはＣ（Ｏ）ＮＷａＷｂであり；
ＷａおよびＷｂの各々は、水素および（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択されるか、またはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン−１−イル基、ピペリジン−１−イル基、ピペラジン−１−イル基、モルホリン−４−イル基もしくはチオモルホリン−４−イル基を形成し；
ｃは、０または１〜４の整数であり；
各Ｒ３は、炭素上の置換基であり、該各Ｒ３は、（１〜４Ｃ）アルキルおよびフルオロからなる群より独立して選択され、ここで各アルキル基は、１〜５個のフッ素原子で必要に応じて置換され；
ｚは、１または２であり、基Ｅを有する原子は、窒素原子を含有する環に、該窒素原子に対して２位または３位で結合しており；
Ｒ４は、以下の式：
−（Ｒ４ａ）ｄ−（Ａ１）ｅ−（Ｒ４ｂ）ｆ−Ｑ−（Ｒ４ｃ）ｇ−（Ａ２）ｈ−（Ｒ４ｄ）ｉ−
の二価の基であり、
ここで
ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈおよびｉは各々独立して、０および１から選択され；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは各々独立して、（１〜１０Ｃ）アルキレン、（２〜１０Ｃ）アルケニレンおよび（２〜１０Ｃ）アルキニレンからなる群より選択され、ここで各アルキレン基、アルケニレン基またはアルキニレン基は、非置換であるか、または、（１〜４Ｃ）アルキル、フルオロ、ヒドロキシ、フェニルおよびフェニル（１〜４Ｃ）−アルキルからなる群より独立して選択される１〜５個の置換基で置換され；
Ａ１およびＡ２は各々独立して、（３〜７Ｃ）シクロアルキレン、（６〜１０Ｃ）アリーレン、（２〜９Ｃ）ヘテロアリーレンおよび（３〜６Ｃ）ヘテロシクレンから選択され、ここで各シクロアルキレンは、非置換であるか、または、（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換され、そして各アリーレン基、ヘテロアリーレン基もしくはヘテロシクレン基は、非置換であるか、または、ハロゲン、（１〜４Ｃ）アルキルおよび（１〜４Ｃ）アルコキシからなる群より独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており；
Ｑは、結合、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｑａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑｂ）−、−Ｎ（Ｑｃ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｑｄ）−、−（Ｑｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑｆ）−、−Ｎ（Ｑｇ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｑｈ)−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｑｉ）−、−Ｎ（Ｑｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−および−Ｎ（
Ｑｋ）からなる群より選択され；
Ｑａ、Ｑｂ、Ｑｃ、Ｑｄ、Ｑｅ、Ｑｆ、Ｑｇ、Ｑｈ、ＱｉおよびＱｊは各々独立して、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、Ａ３および（１〜４Ｃ）アルキレン−Ａ４からなる群より選択され；ここで該アルキル基は、非置換であるか、または、フルオロ、ヒドロキシおよび（１〜４Ｃ）アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されるか；あるいは、これらが結合している窒素原子および基Ｒ４ｂまたは基Ｒ４ｃと一緒になって、４〜６員のアザシクロアルキレン基を形成し；
Ａ３およびＡ４は各々独立して、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（６〜１０Ｃ）アリール、（２〜９Ｃ）ヘテロアリールおよび（３〜６Ｃ）ヘテロシクリルから選択され、ここで各シクロアルキルは、非置換であるか、または（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換され、そして各アリール基、ヘテロアリール基もしくはヘテロシクリル基は、非置換であるか、またはハロゲン、（１〜４Ｃ）アルキルおよび（１〜４Ｃ）アルコキシからなる群より独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており；
ただし、Ｒ４が結合している２個の窒素原子間の最も短い鎖中の連続する原子の数は、４〜１４の範囲であり；
Ｒ５は、水素または（１〜４Ｃ）アルキルを表し；
Ｒ６は、−ＮＲ６ａＣＲ６ｂ（Ｏ）もしくは−ＣＲ６ｃＲ６ｄＯＲ６ｅであり、そしてＲ７は、水素であるか、またはＲ６およびＲ７は、一緒になって、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）−ＣＲ７ｂ＝ＣＲ７ｃ−、−ＣＲ７ｄ＝ＣＲ７ｅ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７ｆ−、−ＮＲ７ｇＣ（Ｏ）−ＣＲ７ｈＲ７ｉ−ＣＲ７ｊＲ７ｋ−または−ＣＲ７ｌＲ７ｍ−ＣＲ７ｎＲ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７ｐｓ−を形成し；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄおよびＲ６ｅの各々は独立して、水素または（１〜４Ｃ）アルキルであり；そして
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、Ｒ７ｆ、Ｒ７ｇ、Ｒ７ｈ、Ｒ７ｉ、Ｒ７ｊ、Ｒ７ｋ、Ｒ７ｌ、Ｒ７ｍ、Ｒ７ｎ、Ｒ７ｏおよびＲ７ｐの各々は独立して、水素または（１〜４Ｃ）アルキルである。
【０１１０】
別の特定の群の式Ｉの化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体は、ａが０であり、ｂが０であり、ｃが０であり、Ｒ５が水素であり、そしてＥが、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７およびｚは、本明細書中に定義されるとおりのものである。
【０１１１】
なお別の特定の群の式Ｉの化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体は、ｃが０であり、ｚが１であり、Ｒ５が水素であり、Ｅが−Ｃ（Ｏ）ＮＷａＷｂであり、Ａｒ１がフェニルであり、Ａｒ２がフェニルであり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｗａ、Ｗｂ、ａおよびｂは、本明細書中に定義されるとおりのものである。
【０１１２】
さらに別の特定の群の式Ｉの化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体は、ｃが０であり、ｚが１であり、Ｒ５が水素であり、Ｅが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり、Ａｒ１がフェニルであり、Ａｒ２がフェニルであり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、ａおよびｂは、本明細書中に定義されるとおりのものである。
【０１１３】
別の特定の群の式Ｉの化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体は、本明細書中に定義されるような式ＩＩのものである。
【０１１４】
別の特定の群の式Ｉの化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体は、本明細書中に定義されるような式ＩＩＩのものである。
【０１１５】
別の特定の群の式Ｉの化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体は、本明細書中に定義されるような式ＩＶのものである。
【０１１６】
別の特定の群の式Ｉの化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体は、本明細書中に定義されるような式Ｖのものである。
【０１１７】
別の特定の群の式Ｉの化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体は、式ＩＩＩａ：
【０１１８】
【化５３】
2006522134.tif 000053
の化合物であり、
ここで、Ｒ４は、表Ｉに定義されるとおりである。
【０１１９】
【表１−１】
2006522134.tif 000054
【０１２０】
【表１−２】
2006522134.tif 000055
【０１２１】
【表１−３】
2006522134.tif 000056
【０１２２】
【表１−４】
2006522134.tif 000057
【０１２３】
【表１−５】
2006522134.tif 000058
【０１２４】
【表１−６】
2006522134.tif 000059
１  この化合物は、式ＩＩＩａのヒドロキシル基を有するキラル炭素においてラセミである。
【０１２５】
別の特定の群の式Ｉの化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体は、式ＩＶａ：
【０１２６】
【化５４】
2006522134.tif 000060
の化合物であり、
ここで、Ｒ４は、表ＩＩに定義されるとおりである。
【０１２７】
【表２−１】
2006522134.tif 000061
【０１２８】
【表２−２】
2006522134.tif 000062
【０１２９】
【表２−３】
2006522134.tif 000063
【０１３０】
【表２−４】
2006522134.tif 000064
【０１３１】
【表２−５】
2006522134.tif 000065
（定義）
本発明の化合物、組成物、方法およびプロセスを記述するとき、以下の用語は、特に明記しない限り、以下の意味を有する。
【０１３２】
「アルキル」との用語は、一価飽和炭化水素基であって、直鎖または分枝であり得るものを意味する。特に明記しない限り、このようなアルキル基は、典型的には、１個〜１０個の炭素原子を含有する。代表的なアルキル基には、例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、第二級ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが挙げられる。
【０１３３】
「アルキレン」との用語は、二価飽和炭化水素基であって、直鎖または分枝であり得るものを意味する。特に明記しない限り、このようなアルキレン基は、典型的には、１個〜１０個の炭素原子を含有する。代表的なアルキレン基には、例として、メチレン、エタン−１，２−ジイル（「エチレン」）、プロパン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ペンタン−１，５−ジイルなどが挙げられる。
【０１３４】
「アルコキシ」との用語は、式（アルキル）−Ｏ−の一価基を意味し、ここで、アルキルは、本明細書中で定義したとおりである。代表的なアルコキシ基には、例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、第二級ブトキシ、イソブトキシ、第三級ブトキシなどが挙げられる。
【０１３５】
「アルケニル」との用語は、一価不飽和炭化水素基であって、直鎖または分枝であり得、そして少なくとも１個、典型的には、１個、２個または３個の炭素−炭素二重結合を有するものを意味する。特に明記しない限り、このようなアルケニル基は、典型的には、２個〜１０個の炭素原子を含有する。代表的なアルケニル基には、例として、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブテ−２−エニル、ｎ−ヘキセ−３−エニルなどが挙げられる。「アルケニレン」との用語は、二価アルケニル基を意味する。
【０１３６】
「アルキニル」との用語は、一価不飽和炭化水素基であって、直鎖または分枝であり得、そして少なくとも１個、典型的には、１個、２個または３個の炭素−炭素三重結合を有するものを意味する。特に明記しない限り、このようなアルケニル基は、典型的には、２個〜１０個の炭素原子を含有する。代表的なアルケニル基には、例として、エチニル、ｎ−プロピニル、ｎ−ブチ−２−イニル、ｎ−ヘキシ−３−イニルなどが挙げられる。「アルキニレン」との用語は、二価アルキニル基を意味する。
【０１３７】
「アリール」との用語は、単一環（すなわち、フェニル）または縮合環（すなわち、ナフタレン）を有する一価芳香族炭化水素を意味する。特に明記しない限り、このようなアリール基は、典型的には、６個〜１０個の炭素原子を含有する。代表的なアリール基には、例として、フェニルおよびナフタレン−１−イル、ナフタレン−２−イルなどが挙げられる。
【０１３８】
「アザシクロアルキル」との用語は、窒素原子を含有する一価複素環、すなわち、１個の炭素原子を窒素原子で置き換えたシクロアルキル基を意味する。特に明記しない限り、このようなアザシクロアルキル基は、典型的には、２個〜９個の炭素原子を含有する。アザシクロアルキル基の代表的な例には、ピロリジニル基およびピペリジニル基がある。「アザシクロアルキレン」との用語は、二価アザシクロアルキル基を意味する。アザシクロアルキレン基の代表的な例には、ピロリジニレン基およびピペリジニレン基がある。
【０１３９】
「シクロアルキル」との用語は、一価飽和炭素環式炭化水素基を意味する。特に明記しない限り、このようなシクロアルキル基は、典型的には、３個〜１０個の炭素原子を含有する。代表的なシクロアルキル基には、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。「シクロアルキレン」との用語は、二価シクロアルキル基を意味する。
【０１４０】
「ハロ」との用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【０１４１】
「ヘテロアリール」との用語は、一価芳香族基であって、単一環のまたは縮合環を有し、そして環内に、窒素、酸素またはイオウから選択される少なくとも１個ヘテロ原子（典型的には、１個〜３個のヘテロ原子）を含有するものを意味する。特に明記しない限り、このようなヘテロアリール基は、典型的には、５個〜１０個の環原子を含有する。代表的なヘテロアリール基には、例として、ピロール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、フラン、チオフェン、トリアゾール、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、トリアジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール。ベンズチアゾール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリンなどの一価種が挙げられ、この場合、その結合点は、利用できる任意の炭素または窒素環原子である。「ヘテロアリーレン」との用語は、二価ヘテロアリール基を意味する。
【０１４２】
「ヘテロシクリル」または「複素環」との用語は、一価飽和または不飽和（非芳香族）基であって、単一環または複数縮合環を有し、そして環内に、窒素、酸素またはイオウから選択される少なくとも１個ヘテロ原子（典型的には、１個〜３個のヘテロ原子）を含有するものを意味する。特に明記しない限り、このような複素環基は、典型的には、２個〜９個の全環炭素原子を含有する。代表的な複素環基には、例として、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、１，４−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、３−ピロリンなどの一価種が挙げられ、この場合、その結合点は、利用できる任意の炭素または窒素環原子である。「ヘテロシクレン」との用語は、二価ヘテロシクリル基または複素環基を意味する。
【０１４３】
本明細書中で使用する特定の用語に対して、特定数の炭素原子が意図されているとき、その炭素原子数は、その用語に先行する括弧で示されている。例えば、「（１〜４Ｃ）アルキル」との用語は、１個〜４個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。
【０１４４】
「薬学的に受容可能な塩」との用語は、患者（例えば、哺乳動物）に投与することが許容できる塩基または酸から調製した塩を意味する。このような塩は、薬学的に受容可能な無機または有機塩基および薬学的に受容可能な無機または有機酸から誘導できる。薬学的に受容可能な塩が誘導される無機塩基には、アンモニウム、カルシウム、銅、三価鉄、二価鉄、リチウム、マグネシウム、第一マンガン、第二マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。特に、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウムの塩が好ましい。薬学的に受容可能な塩が誘導される有機塩基には、第一級、第二級および第三級アミン（置換アミン、環状アミンおよび天然に生じるアミンを含めて）が挙げられ、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペラジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなとが挙げられる。薬学的に受容可能な酸から誘導された塩には、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、エディシリック（ｅｄｉｓｙｌｉｃ）酸、フマル酸、ゲンチシン酸、グルコン酸、グルコロン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２，６−ジスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オロト酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、キナホイック（ｘｉｎａｆｏｉｃ）酸などが挙げられる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、マレイン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、リン酸、硫酸および酒石酸は、特に好ましい。
【０１４５】
「それらの塩」との用語は、酸の水素をカチオン（例えば、金属カチオンまたは有機カチオンなど）で置き換えたときに形成される化合物を意味する。好ましくは、この塩は、薬学的に受容可能な塩であるが、このことは、患者に投与する目的ではない中間体化合物の塩には、必要ではない。
【０１４６】
「溶媒和物」との用語は、溶質（すなわち、式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩）の１個またはそれ以上の分子と溶媒の１個またはそれ以上の分子とにより形成された錯体または凝集体を意味する。このような溶媒和物は、典型的には、実質的に不変のモル比の溶質および溶媒を有する結晶化した固形物である。代表的な溶媒には、例として、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸などが挙げられる。溶媒が水であるとき、形成される溶媒和物は、水和物である。
【０１４７】
「またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体」との用語は、全ての順列の塩、溶媒和物および立体異性体（例えば、式Ｉの化合物の立体異性体の薬学的に受容可能な塩）を含むと解釈されることが分かる。
【０１４８】
「治療有効量」とは、治療が必要な患者に投与したとき、治療を起こすのに十分な量を意味する。
【０１４９】
本明細書中で使用する「治療する」または「治療」との用語は、患者（例えば、哺乳動物（特に、ヒト））における疾患または病態（例えば、ＣＯＰＤ）を治療することまたは治療を意味し、これには、以下が挙げられる：
（ａ）疾患または病態が起こるのを防止すること（すなわち、患者の予防的治療）；
（ｂ）疾患または病態を緩和すること（すなわち、患者における疾患または病態をなくすかその退行を引き起こすこと）；
（ｃ）疾患または病態を抑制すること（すなわち、患者における疾患または病態の進行を遅くするか阻止すること）；または
（ｄ）患者における疾患または病態の症状を軽減すること。
【０１５０】
「脱離基」との用語は、置換反応（例えば、求核置換反応）において他の官能基または原子で置き換えることができる官能基または原子を意味する。例として、代表的な脱離基には、クロロ基、ブロモ基およびヨード基；スルホン酸エステル基（例えば、メシレート、トリレート、ブロシレート、ノシレートなど）；およびアシルオキシ基（例えば、アセトキシ、トリフルオロアセトキシなど）が挙げられる。
【０１５１】
「それらの保護誘導体」との用語は、その化合物の１個またはそれ以上の官能基を保護基またはブロッキング基で望ましくない反応から保護した特定化合物の誘導体を意味する。保護され得る官能基には、一例として、カルボン酸基、アミノ基、水酸基、チオール基、カルボニル基などが挙げられる。カルボン酸に代表的な保護基には、エステル（例えば、ｐ−メトキシベンジルエステル）、アミドおよびヒドラジンが挙げられる；アミノ基には、カーバメート（例えば、第三級ブトキシカルボニル）およびアミドが挙げられる；水酸基には、エーテルおよびエステルが挙げられる；チオール基には、チオエーテルおよびチオエステルが挙げられる；カルボニル基には、アセタールおよびケタールが挙げられる；など。このような保護基は、当業者に周知であり、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９で記述されている。
【０１５２】
「アミノ保護基」との用語は、アミノ基との望ましくない反応を防止するのに適当な保護基を意味する。代表的なアミノ保護基には、第三級ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）；トリチル（Ｔｒ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）；トリメチルシリル（ＴＭＳ）、第三級ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ））などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５３】
「カルボキシ保護基」との用語は、カルボキシ基での望ましくない反応を防止するのに適当な保護基を意味する。代表的なカルボキシ保護基には、エステル（例えば、メチル、エチル、第三級ブチル、ベンジル（Ｂｎ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、第三級ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）、ジフェニルメチル（ベンズヒドリル、ＤＰＭ））などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５４】
「ヒドロキシル保護基」との用語は、ヒドロキシル基における望ましくない反応を阻止するのに適当な保護基を意味する。代表的なヒドロキシル保護基には、シリル基（トリ（１〜６Ｃ）アルキルシリル基（例えば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、第三級ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）など）を含めて）；エステル（アシル基）（（１〜６Ｃ）アルカノール基（例えば、ホルミル、アセチルなど）を含めて）；アリールメチル基（例えば、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）、ジフェニルメチル（ベンズヒドリル、ＤＰＭ）など）が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、２個のヒドロキシル基はまた、アルキリデン基（例えば、プロパ−２−イリデン（これは、例えば、ケトン（例えば、アセトン）との反応により、形成される））として、保護できる。
【０１５５】
（一般合成手順）
本発明の化合物は、以下の一般方法および手順を使用して、または当業者に容易に入手できる他の情報を使用することにより、容易に入手できる出発物質から調製できる。本明細書中では、本発明の特定の実施形態が示され記述され得るものの、当業者は、本発明の全ての実施形態または局面が、本明細書中で記述した方法を使用して、または当業者に公知の他の方法、試薬および出発物質を使用することにより調製できることを認識している。典型的または好ましい処理条件（例えば、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が与えられる場合、特に明記しない限り、他の条件もまた使用できることが分かる。最適な反応条件は、使用する特定の反応物または溶媒に依存して変えられ得るものの、このような条件は、通常の最適化手順によって、当業者により容易に決定できる。
【０１５６】
さらに、当業者に明らかなように、特定の官能基が望ましくない反応を受けるのを防止するために、通常の保護基が必要または望まれ得る。特定の官能基に適当な保護基だけでなく保護および脱保護に適当な条件の選択は、当該技術分野で周知である。本明細書中で記述した手順で例示されたもの以外の保護基は、もし望ましいなら、使用され得る。例えば、多数の保護基およびそれらの導入および除去は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９およびそこで引用された参考文献で記述されている。
【０１５７】
例示として、本発明の化合物は、以下：
（ａ）式１の化合物：
【０１５８】
【化５５】
2006522134.tif 000066
またはその塩と；式２の化合物：
【０１５９】
【化５６】
2006522134.tif 000067
とを反応させる工程であって、
ここでＸ１は、脱離基を表し、そしてＰ１およびＰ２は各々独立して、水素またはヒドロキシル保護基を表す、工程；
（ｂ）式３の化合物：
【０１６０】
【化５７】
2006522134.tif 000068
またはその塩であって、ここでＰ３は、水素またはアミノ保護基を表す、化合物と；式４の化合物：
【０１６１】
【化５８】
2006522134.tif 000069
とを反応させる工程であって、
ここでＸ２は、脱離基を表し、そしてＰ４およびＰ５は各々独立して、水素またはヒドロキシル保護基を表す、工程；
（ｃ）式５の化合物：
【０１６２】
【化５９】
2006522134.tif 000070
と、式６の化合物：
【０１６３】
【化６０】
2006522134.tif 000071
とを結合させる工程であって、
ここでＸＱａおよびＸＱｂは各々独立して、基Ｑを形成するように結合する官能基を表し、Ｐ６は、水素またはアミノ保護基を表し；そしてＰ７およびＰ８は各々独立して、水素またはヒドロキシル保護基を表す、工程；
（ｄ）Ｒ５が水素を表す式Ｉの化合物について、式３の化合物と式７の化合物：
【０１６４】
【化６１】
2006522134.tif 000072
またはその水和物（例えば、グリオキサール）とを、還元剤の存在下で反応させる工程であって、ここでＰ９は、水素またはヒドロキシル保護基を表す、工程；
（ｅ）式１の化合物と式８の化合物：
【０１６５】
【化６２】
2006522134.tif 000073
またはその水和物とを、還元剤の存在下で反応させる工程であって、ここでＰ１０およびＰ１１は各々独立して、水素またはヒドロキシル保護基を表し；Ｐ１２は、水素またはアミノ保護基を表し；そしてＲ４’は、それが結合している炭素と一緒になって、該反応の完了の際にＲ４基を与える残基を表す、工程；
（ｆ）式９の化合物：
【０１６６】
【化６３】
2006522134.tif 000074
であって、ここでＸ３は脱離基を表す、化合物と、式１０の化合物：
【０１６７】
【化６４】
2006522134.tif 000075
とを反応させる工程であって、
ここでＰ１３およびＰ１４は各々独立して、水素またはヒドロキシル保護基を表し、そしてＰ１５は、水素またはアミノ保護基を表す、工程；
（ｇ）式１１の化合物：
【０１６８】
【化６５】
2006522134.tif 000076
と還元剤とを反応させる工程であって；ここでＰ１６は、水素またはアミノ保護基を表し；そしてＰ１７は、水素またはヒドロキシル保護基を表す、工程；
（ｈ）ＥがＣ（Ｏ）ＮＷａＷｂを表す式Ｉの化合物について、式１２の化合物：
【０１６９】
【化６６】
2006522134.tif 000077
であって、ここでＰ１８およびＰ１９は各々、水素またはヒドロキシル保護基を表す、化合物と、式１３の化合物：
【０１７０】
【化６７】
2006522134.tif 000078
とを反応させる工程；あるいは
（ｉ）式１４の化合物：
【０１７１】
【化６８】
2006522134.tif 000079
またはその水和物であって；ここでＲ４’’は、それが結合している炭素と一緒になって、該反応の完了の際にＲ４基を与える残基を表す、化合物と、式１０の化合物とを、還元剤の存在下で反応させる工程；
次いで、任意の保護基Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｐ４、Ｐ５、Ｐ６、Ｐ７、Ｐ８、Ｐ９、Ｐ１０、Ｐ１１、Ｐ１２、Ｐ１３、Ｐ１４、Ｐ１５、Ｐ１６、Ｐ１７、Ｐ１８、またはＰ１９を取り除いて、式Ｉの化合物を得る工程
を包含するプロセスによって調製され得る。
【０１７２】
一般に、もし、上記方法において、これらの出発物質の１種の塩（例えば、酸付加塩）を使用するなら、その塩は、典型的には、この反応プロセスの前または後に、中和される。この中和反応は、典型的には、この塩を、１モル当量の酸付加塩に対して、１モル当量の塩基と接触させることにより、達成される。
【０１７３】
工程（ａ）（すなわち、式１および２の化合物間の反応）では、Ｘ１で表わされる脱離基は、例えば、ハロ（例えば、クロロ、ブロモまたはヨード）またはスルホン酸エステル基（例えば、メシレートまたはトシレート）であり得る。Ｐ１基およびＰ２基は、例えば、それぞれ、トリメチルシリルおよびベンジルであり得る。この反応は、典型的には、不活性希釈剤（例えば、アセトニトリル）中で、塩基の存在下にて、行われる。例えば、この反応は、第三級アミン（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下にて、行うことができる。一般に、この反応は、その反応が実質的に完結するまで、０℃〜１００℃の範囲の温度で、行われる。次いで、その反応生成物は、通常の手順（例えば、抽出、再結晶、クロマトグラフィーなど）を使用して、単離される。
【０１７４】
式１の化合物は、一般に、当該分野で公知であるか、または周知の手順を使用して市販の出発物質および試薬から調製され得る。例えば、ＷａおよびＷｂが各々水素を表す式１の化合物は、米国特許第５，０９６，８９０号に記載される手順を使用して調製され得、その開示は、本明細書によりその全体が参考として本明細書中に援用される。
【０１７５】
さらなる例示として、式Ｉの化合物は、式１５の化合物：
【０１７６】
【化６９】
2006522134.tif 000080
を脱保護することによって調製され得、
ここで、Ｐ２０は、アミノ保護基（例えば、ベンジル基）を表す。そのようなベンジル基は、水素またはギ酸アンモニウムと第ＶＩＩＩ族金属触媒（例えば、パラジウム）とを使用する還元によって容易に取り除かれる。必要に応じて、この反応は、酸（例えば、ギ酸、酢酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸など）の存在下で行われる。
【０１７７】
Ｅが−Ｃ（Ｏ）ＮＷａＷｂである式１５の化合物は、式１６：
【０１７８】
【化７０】
2006522134.tif 000081
のカルボン酸と、式１３のアミンとを、アミド結合を形成する条件下で反応させることによって調製され得る。式１６の化合物は、ＥがＣＮを表す式１５の化合物を加水分解することによって調製され得る。式１５の化合物は、米国特許第５，０９６，８９０号に記載されるように調製され得る。
【０１７９】
式２の化合物は、本明細書中に記載される種々の手順によってか、または当該分野で周知の手順によって調製され得る。例えば、以下の式２５の化合物のヒドロキシル基は、周知の試薬および手順を使用して容易に脱離基に変換され得る。例示として、ヒドロキシル基は、無機酸ハロゲン化物（例えば、塩化チオニル、三塩化亜リン酸、三臭化亜リン酸、亜リン酸酸塩化物など）またはハロゲン酸（例えば、臭化水素）を使用してハロ基に変換され得る。
【０１８０】
工程（ｂ）（すなわち、式３の化合物と式４の化合物との反応）では、Ｘ２により表される脱離は、例えば、ハロ（例えば、クロロ、ブロモもしくはヨード）または硫酸エステル基（例えば、メシレートもしくはトシレート）である。基Ｐ３、Ｐ４そしてＰ５は、例えば、それぞれ、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルそしてベンジルであり得る。この反応は、代表的には、塩基（例えば、重炭酸ナトリウム）の存在下で、そして必要に応じてヨウ化アルカリ金属（例えば、ヨウ化ナトリウム）の存在下で行われる。一般的に、この反応は、不活性な希釈液（例えば、テトラヒドロフラン）中で、２５℃〜１００℃の範囲の温度で、この反応が実質的に完結するまで行われる。次いで、この反応生成物は、従来の手順（例えば、抽出、再結晶、クロマトグラフィーなど）を使用して単離される。
【０１８１】
式３の化合物は、式１７の化合物：
【０１８２】
【化７１】
2006522134.tif 000082
を脱保護することによって調製され得、
ここで、Ｐ２１およびＰ２２の一方または両方は、独立して、保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジル）を表し、任意の残りの部分は、水素原子を表す。例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基は、保護された化合物をトリフルオロ酢酸で処理することによって取り除かれ得る。
【０１８３】
式１７の化合物は、式１の化合物と式１８の化合物：
【０１８４】
【化７２】
2006522134.tif 000083
とを反応させることによって調製され得、
ここで、Ｘ３は、脱離基（例えば、ハロ（例えば、クロロ、ブロモもしくはヨード）、または硫酸エステル基（例えば、メシレートもしくはトシレート））を表す。この反応は、代表的には、式１の化合物と式１８の化合物とを不活性な希釈液（例えば、アセトニトリル、ＤＭＦまたはその混合物）中で、約０℃〜約１００℃の範囲の温度で、その反応が実質的に完結するまで行われる。
【０１８５】
あるいは、式３の化合物は、式１４の化合物の還元的アミノ化によって得られ得る。還元的アミノ化は、式１４の化合物と、例えば、ベンジルアミンとを、還元剤（ホウ化水素還元剤（例えば、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム）を含む）の存在下で反応させることによって行われる。
【０１８６】
式１４の化合物は、対応する式１９のアルコール：
【０１８７】
【化７３】
2006522134.tif 000084
を、適切な酸化剤（例えば、三酸化硫黄ピリジン錯体およびジメチルスルホキシド）を使用して酸化することによって調製され得る。この酸化反応は、代表的には、不活性な希釈液（例えば、ジクロロメタン）中で、第三級アミン（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下で、約−２０℃〜約２５℃の範囲の温度で調製され得る。
【０１８８】
式１９の化合物は、式１の化合物と、式２０：
【０１８９】
【化７４】
2006522134.tif 000085
の化合物とを反応させることによって調製され得、
ここで、Ｘ４は、脱離基（例えば、ハロ（例えば、クロロ、ブロモもしくはヨード）、または硫酸エステル基（例えば、メシレートもしくはトシレート））表す。
【０１９０】
式４の化合物は、式２１の化合物：
【０１９１】
【化７５】
2006522134.tif 000086
と還元剤（例えば、ボラン）とを反応させることによって調製され得る。所望の場合、そのような還元が、キラル触媒の存在下で行われて、式４の化合物がキラル体で提供される。例えば、式２１の化合物は、（Ｒ）−（＋）−α，α−ジフェニル−２−ピロリジンメタノールおよびトリメチルボロキシンから形成されるキラル触媒の存在下で還元され得る。次いで、得られるヒドロキシ基が、ヒドロキシル保護基Ｐ４を用いて、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートとの反応によって保護され得る。
【０１９２】
Ｘ２が臭素原子を表す式２１の化合物は、式２２の化合物：
【０１９３】
【化７６】
2006522134.tif 000087
と、臭素とを、Ｌｅｗｉｓ酸（例えば、三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート）の存在下で反応させることによって調製され得る。式２２の化合物は、当該分野で周知であるか、または市販の出発物質および試薬を使用して周知の手順によって調製され得る。
【０１９４】
工程（ｃ）（すなわち、式５の化合物と式６の化合物との反応）を参照して、ＸＱａ基およびＸＱｂ基は、その反応が完結すると所望のＱ基が得られるように選択すべきであることが分かる。例えば、所望のＱ基がアミド基（すなわち、−Ｎ（Ｑａ）Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑｂ））のとき、ＸＱａおよびＸＱｂの一方は、アミン基（すなわち、−ＮＨＱａまたは−ＮＨＱｂ）であり得、そして他方は、カルボキシル基（すなわち、−ＣＯＯＨ）またはそれらの反応性誘導体（例えば、ハロゲン化アシル（例えば、塩化アシルまたは臭化アシル））であり得る。Ｐ６基、Ｐ７基およびＰ８基は、例えば、それぞれ、ベンジル、トリメチルシリルおよびベンジルであり得る。Ｑがアミド基であるとき、その反応は、通常のアミドカップリング条件下にて、実行できる。同様に、所望のＱ基がスルホンアミド（すなわち、−Ｎ（Ｑｃ）Ｓ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｑｄ）−）であるとき、ＸＱａおよびＸＱｂの一方は、アミン基−ＮＨＱｃまたは−ＮＨＱｄであり、そして他方は、ハロゲン化スルホニル基（例えば、塩化スルホニルまたは臭化スルホニル）であり得る。
【０１９５】
式５の化合物は、式１の化合物と式２３の化合物：
【０１９６】
【化７７】
2006522134.tif 000088
とを反応させることにより、調製され得：
ここで、Ｘ５は、脱離基（これには、ハロ（例えば、クロロ、ブロモまたはヨード）およびスルホン酸エステル基（例えば、メシレートまたはトシレート）が含まれる）を表わす；そしてＸＱａ’は、ＸＱａ（例えば、カルボキシル基またはアミノ基ＮＨＱａ）またはそれらの保護した誘導体（例えば、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ基または第三級ブトキシカルボニルアミノ基）を表わす。この反応は、典型的には、式３の化合物を調製するのに使用した方法と類似の方法により行われ、続いて、任意の保護基ＸＱａ’が保護される。
【０１９７】
式６の化合物は、式４の化合物と式２４の化合物：
【０１９８】
【化７８】
2006522134.tif 000089
とを反応させることにより、調製され得、
ここで、Ｘ６は、脱離基（これには、ハロ（例えば、クロロ、ブロモまたはヨード）およびスルホン酸エステル基（例えば、メシレートまたはトシレート）が含まれる）を表わす；そしてＸＱｂ’は、ＸＱｂ（例えば、カルボキシル基またはアミノ基ＮＨＱｂ）またはそれらの保護した誘導体（例えば、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル基または第三級ブトキシカルボニルアミノ基）を表わす。この反応は、典型的には、式３の化合物を調製するのに使用した方法と類似の方法により行われ、続いて、任意の保護基ＸＱｂ’が保護される。
【０１９９】
工程（ｄ）（すなわち、式３の化合物と式７の化合物との反応）を参照すると、この反応では、任意の適当な還元剤が使用され得る。例えば、この還元剤は、第ＶＩＩＩ族金属触媒（例えば、炭素担持パラジウム）の存在下での水素；または水素化金属試薬（例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）であり得る。Ｐ７基は、例えば、ベンジルであり得る。この反応は、典型的には、その反応が実質的に完結するまで、不活性希釈剤およびプロトン性溶媒（例えば、ジクロロエタンおよびメタノールの混合物）中にて、０℃〜１００℃の範囲の温度で、行われる。
【０２００】
水和物の形状での式７の化合物は、例えば、式２１の化合物（ここで、Ｘ２は、この場合、また、水素であり得る）を二臭素化することにより、次いで、得られた二臭素化物を加水分解してそれらのグリオキサールまたは水和物を形成するこことにより、通常の手順によって、調製できる。例えば、式２１の化合物は、臭化水素と反応でき、次いで、水で加水分解されて、対応するグリオキサール水和物を形成できる。
【０２０１】
工程（ｅ）（すなわち、式１の化合物と式８の化合物との反応）を参照すると、この反応では、任意の適当な還元剤が使用され得る。例えば、この還元剤は、第ＶＩＩＩ族金属触媒（例えば、炭素担持パラジウム）の存在下での水素；または水素化金属試薬（例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）であり得る。Ｐ１０、Ｐ１１およびＰ１２基は、例えば、それぞれ、トリメチルシリル、ベンジルおよびベンジルであり得る。典型的には、この反応は、その反応が実質的に完結するまで、不活性希釈剤およびプロトン性溶媒（例えば、ジクロロエタンおよびメタノール）中にて、０℃〜１００℃の範囲の温度で、行われる。
【０２０２】
式８の化合物は、適当な酸化剤（例えば、三酸化イオウ−ピリジン錯体およびジメチルスルホキシド）を使用して、式２５の化合物：
【０２０３】
【化７９】
2006522134.tif 000090
を酸化することにより、調製され得る。この反応は、典型的には、この酸化が実質的に完結するまで、第三級アミン（例えば、ジイソプロピエチルアミン）の存在下にて、約−２０℃〜約２５℃の範囲の温度で、行われる。
【０２０４】
式２５の化合物は、式１０の化合物と式２６の化合物：
【０２０５】
【化８０】
2006522134.tif 000091
とを反応させることにより、調製され得、
ここで、Ｘ７は、脱離基（ハロ（例えば、クロロ、ブロモまたはヨード）およびスルホン酸エステル基（例えば、メシレートまたはトシレート）を含めて）を表わす。
【０２０６】
工程（ｆ）（すなわち、式９の化合物と式１０の化合物との反応）を参照すると、Ｘ３で表わされる脱離基は、例えば、ハロ（例えば、クロロ、ブロモまたはヨード）またはスルホン酸エステル基（例えば、メシレートまたはトシレート）であり得る。Ｐ１３、Ｐ１４およびＰ１５基は、例えば、それぞれ、トリメチルシリル、ベンジルおよびベンジルであり得る。この反応は、典型的には、不活性希釈剤（例えば、アセトニトリル）中で、適当な塩基の存在下にて、行われる。例えば、この反応は、第三級アミン（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下にて、行うことができる。一般に、この反応は、その反応が実質的に完結するまで、０℃〜１００℃の範囲の温度で、行われる。
【０２０７】
式９の化合物は、式１の化合物から出発して、本明細書中の方法（ａ）〜（ｅ）の工程と類似の工程により、調製できる。さらに、式１０の化合物は、式Ｐ１５ＮＨ２のアミンとの反応により、式４の化合物から調製できる。
【０２０８】
工程（ｇ）を参照すると、Ｐ１６およびＰ１７についての代表例は、ベンジルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである。この還元反応は、任意の適切な還元剤（ホウ化水素（例えば、ホウ化水素ナトリウム）を含む）を使用して行われ得る。任意の適切な溶媒または希釈液（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）が利用され得る。この反応は、代表的には、０℃〜１００℃の範囲の温度で、この反応が実質的に完結するまで行われる。
【０２０９】
式１１の化合物は、式３の化合物と式２１の化合物とを反応させることによって調製され得る。この反応は、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下で首尾よく行われる。
【０２１０】
工程（ｈ）を参照すると、Ｐ１８およびＰ１９によって表されるヒドロキシル保護基は、例えば、トリメチルシリルおよびベンジルであり得る。この反応は、代表的には、従来のアミド結合形成条件下で行われる。
【０２１１】
式１２の化合物は、本明細書中に記載されるような方法を使用して、Ｅが−Ｃ（Ｏ）ＯＷｃである出発物質を利用することによって調製され得る。あるいは、そのような化合物は、−ＣＯＯＨ基が−ＣＮである１２に対応する化合物を加水分解することによって調製され得る。
【０２１２】
工程（ｉ）（すなわち、式１４の化合物と式１０の化合物との反応）を参照すると、任意の適切な還元剤がこの反応で使用さえ得る。例えば、この還元剤は、第ＶＩＩＩ族金属触媒（例えば、炭素担持パラジウム）、または金属水素化物試薬（例えば、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム）の存在下で水素であり得る。Ｐ１３基、Ｐ１４基そしてＰ１５基は、それぞれ、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ベンジルそしてベンジルであり得る。代表的には、この還元反応は、不活性な希釈液およびプロトン性溶媒（例えば、ジクロロエタンおよびメタノール）中で、０℃〜１００℃の範囲の温度で、この反応が実質的に完結するまで行われる。
【０２１３】
式１４の化合物は、対応するアルコールの酸化によってか、または対応するアセタールの加水分解によって容易に調製され得る。任意の適切な酸化剤が、この反応で利用されて、アルデヒド（例えば、三酸化硫酸ピリジン錯体およびジメチルスルホキシド）を提供し得る。アセタールは、従来の条件下で、酸性水溶液を使用して加水分解されて、アルデヒドを提供し得る。
【０２１４】
さらに、Ｒ６とＲ７とが一緒に−ＮＲ７ｇＣ（Ｏ）−ＣＲ７ｈＲ７ｉ−ＣＲ７ｊＲ７ｋ−または−ＣＲ７ｌＲ７ｍ−ＣＲ７ｎＲ７ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７ｐ−を形成する式Ｉの化合物は、Ｒ６とＲ７とが一緒に−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）−ＣＲ７ｂ＝ＣＲ７ｃ−または−ＣＲ７ｄ＝ＣＲ７ｅ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７ｆ−を形成する対応する式Ｉの化合物を、例えば、触媒水素化により還元することによって調製され得る。
【０２１５】
本発明の代表的な化合物またはその中間体を調製するための特定の反応条件および他の手順に関するさらなる詳細が、以下の実施例に記載される。
【０２１６】
（薬学的組成物および処方）
本発明のビフェニル誘導体は、典型的には、薬学的組成物または処方の形態で、患者に投与される。このような薬学的組成物は、任意の適当な投与経路（これには、吸入、経口、鼻内、局所（経皮を含めて）および非経口投与様式が挙げられるが、これらに限定されない）により、患者に投与され得る。本明細書中で述べた薬学的組成物中では、特定の投与様式に適当な本発明の化合物の任意の形状（すなわち、遊離塩基、薬学的に受容可能な塩、溶媒和物など）が使用できることが分かる。
【０２１７】
従って、その組成物局面の１つでは、本発明は、薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と、式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩の治療有効量とを含有する薬学的組成物に関する。必要に応じて、このような薬学的組成物は、もし望ましいなら、他の治療剤および／または処方剤を含有し得る。
【０２１８】
本発明の薬学的組成物は、典型的には、本発明の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩の治療有効量を含有する。典型的には、このような薬学的組成物は、約０．０１〜約９５重量％の活性剤（約０．０１〜約３０重量％（例えば、約０．０１〜約１０重量％）の活性剤を含めて）を含有する。
【０２１９】
本発明の薬学的組成物では、任意の通常のキャリアまたは賦形剤が使用され得る。特定のキャリアまたは賦形剤、またはキャリアまたは賦形剤の組合せの選択は、特定の患者または病気または疾患状態を治療するのに使用される投与様式に依存している。このことに関して、特定の投与様式に適当な薬学的組成物の調製は、十分に、医薬分野の当業者の範囲内である。さらに、このような化合物の成分は、例えば、Ｓｉｇｍａ，Ｐ．Ｏ．Ｂｏｘ
１４５０８，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ  ６３１７８から市販されている。さらなる例として、通常の処方技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｈｉｔｅ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ（２０００）；およびＨ．Ｃ．Ａｎｓｅｌら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｈｉｔｅ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ（１９９９）で記述されている。
【０２２０】
薬学的に受容可能なキャリアとして働くことができる物質の代表例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：（１）糖類（例えば、ラクトース、グルコースおよびショ糖）；（２）デンプン（例えば、コーンスターチおよびジャガイモデンプン）；（３）セルロースおよびその誘導体（例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよびセルロース酢酸塩））；（４）粉末化トラガカント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）滑石；（８）賦形剤（例えば、カカオバターおよび座薬ワックス）；（９）オイル（例えば、落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、とうもろこし油および大豆油）；（１０）グリコール（例えば、プロピレングリコール）；（１１）ポリオール（例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール）；（１２）エステル（例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル）；（１３）寒天；（１４）緩衝剤（例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム）；（１５）アルギン酸；（１６）発熱物質−遊離の水；（１７）等張性生理食塩水；（１８）リンゲル液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝液；（２１）圧縮推進剤ガス（例えば、クロロフルオロカーボンおよびヒドロフルオロカーボン）；および（２２）薬学的組成物で使用される他の無毒の適合性物質。
【０２２１】
本発明の薬学的組成物は、典型的には、本発明の化合物を薬学的に受容可能なキャリアおよび１種またはそれ以上の任意の成分と十分かつ密接に混合またはブレンドすることより、調製される。もし必要または望ましいなら、得られる均一にブレンドした混合物は、次いで、通常の手順および装置を使用して、錠剤、カプセル剤、丸薬、キャニスター、カートリッジ、ディスペンサーなどに成形または装填できる。
【０２２２】
１つの実施形態では、本発明の薬学的組成物は、吸入投与に適当である。吸入投与に適当な薬学的組成物は、典型的には、エアロゾルまたは粉末の形状である。このような組成物は、一般に、周知の送達装置（例えば、噴霧吸入器、定量吸入器（ＭＤＩ）、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）または類似の送達装置）を使用して、投与される。
【０２２３】
本発明の特定の実施形態では、この活性剤を含有する薬学的組成物は、噴霧吸入器を使用して、吸入により投与される。このような噴霧吸入装置は、典型的には、高速の空気流れを生じ、これにより、この活性剤を含有する薬学的組成物は、患者の気道に運ばれるミストとして、噴霧される。従って、この活性剤は、噴霧吸入器で使用するように処方されるとき、典型的には、溶液を形成するように、適当なキャリアに溶解される。あるいは、この活性剤は、微粉化され、そして適当なキャリアと混ぜ合わされて、吸入可能な大きさの微粉化粒子の懸濁液を形成でき、この場合、微粉化は、典型的には、約１０μｍ未満の直径を有する粒子を約９０％以上で有するとして、定義される。適当な噴霧装置は、例えば、ＰＡＲＩ  ＧｍｂＨ（Ｓｔａｒｎｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎ）により、商業的に提供される。他の噴霧装置には、Ｒｅｓｐｉｍａｔ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）および例えば、米国特許第６，１２３，０６８およびＷＯ９７／１２６８７で開示されたものが挙げられる。
【０２２４】
噴霧吸入器で使用する代表的な薬学的組成物は、約０．０５μｇ／ｍｌ〜約１０ｍｇ／ｍＬの式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体を含む等張性水溶液を含有する。
【０２２５】
本発明の他の特定の実施形態では、この活性剤を含有する薬学的組成物は、乾燥粉末吸入器を使用する吸入により、投与される。このような乾燥粉末吸入器は、典型的には、この活性剤を、自由流動粉末（これは、呼気中にて、患者の気流に分散される）として、投与する。自由流動粉末を得るためには、この活性剤は、典型的には、適当な賦形剤（例えば、ラクトースまたはデンプン）と共に、処方される。
【０２２６】
乾燥粉末吸入器で使用する代表的な薬学的組成物は、約１μｍと約１００μｍの間の粒径を有する乾燥ラクトースと、式Ｉま化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体の微粉化粒子とを含有する。
【０２２７】
このような乾燥粉末処方は、例えば、このラクトースを活性剤と混ぜ合わせることにより、次いで、それらの成分を乾燥ブレンドすることにより、製造できる。あるいは、もし望ましいなら、この活性剤は、賦形剤なしで、処方できる。この薬学的組成物は、次いで、典型的には、乾燥粉末ディスペンサー、または乾燥粉末送達装置と併用するための吸入カートリッジまたはカプセルに装填される。
【０２２８】
乾燥粉末吸入器送達装置の例には、Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ，Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐａｒｋ，ＮＣ）（例えば、米国特許第５，０３５，２３７号を参照）；Ｄｉｓｋｕｓ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）（例えば、米国特許第６，３７８，５１９号を参照）；Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥ）（例えば、米国特許第４，５２４，７６９号を参照）；Ｒｏｔａｈａｌｅｒ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）（例えば、米国特許第４，３５３，３６５号を参照）およびＨａｎｄｉｈａｌｅｒ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）が挙げられる。適当なＤＰＩ装置のさらに他の例は、米国特許第５，４１５，１６２号、第５，２３９，９９３号および第５，７１５，８１０号で記述されており、それらの内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【０２２９】
本発明のさらに他の特定の実施形態では、この活性剤を含有する薬学的組成物は、定量吸入器を使用して、投与される。このような定量吸入器は、典型的には、圧縮推進剤ガスを使用して、計量した量の活性剤またはそれらの薬学的に受容可能な塩を排出する。従って、定量吸入器を使用して投与される薬学的組成物は、この活性剤の液化推進剤溶液または懸濁液を含有する。任意の適当な液化推進剤が使用され得、これには、クロロフルオロカーボン（例えば、ＣＣｌ３Ｆ）およびヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）（例えば、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ  １３４ａ）および１，１，１，２，３，３，３，−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパン（ＨＦＡ  ２２７）が挙げられる。クロロフルオロカーボンがオゾン層に悪影響を与える懸念があるために、一般に、ＨＦＡを含有する処方が好ましい。ＨＦＡ処方の任意の追加成分には、共溶媒（例えば、エタノールまたはペンタン）および界面活性剤（例えば、ソルビタントリオレエート、オレイン酸、レシチンおよびグリセリン）が挙げられる。例えば、米国特許第５，２２５，１８３号、ＥＰ  ０７１７９８７  Ａ２およびＷＯ９２／２２２８６を参照。
【０２３０】
定量吸入器で使用する代表的な薬学的組成物は、約０．０１重量％〜約５重量％の式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体；約０重量％〜約２０重量％のエタノール；および約０重量％〜約５重量％の界面活性剤を含有し、その残りは、ＨＦＡ推進剤である。
【０２３１】
このような組成物は、典型的には、適当な容器（これは、この活性剤、エタノール（もし存在するなら）および界面活性剤（もし存在するなら）を含む）に冷却または加圧したヒドロフルオロアルカンを加えることにより、調製される。この処方は、次いで、エアロゾルキャニスターに装填され、これは、定量吸入器装置の一部をなす。ＨＦＡ推進剤と併用するように特別に開発されたＭＤＩ装置の例は、米国特許第６，００６，７４５号および第６，１４３，２７７号で提供されている。あるいは、活性化合物の医薬塩の微粉粒子上で界面活性剤の被覆を噴霧乾燥することにより、懸濁液処方が調製される。例えば、ＷＯ９９／５３９０１およびＷＯ００／６１１０８を参照。
【０２３２】
吸入可能粒子を調製する方法および吸入投薬に適当な処方および装置の別の例については、米国特許第６，２６８，５３３号、第５，９８３，９５６号、第５，８７４，０６３号および第６，２２１，３９８号、およびＷＯ９９／５５３１９およびＷＯ００／３０６１４を参照。
【０２３３】
他の実施形態では、本発明の薬学的組成物は、経口投与に適当である。経口投与に適当な薬学的組成物は、カプセル剤、錠剤、丸薬、薬用ドロップ、カシュ剤、糖衣錠、粉剤、顆粒；または水性液体または非水性液体中の溶液または懸濁液；または水中油形または油中水形液状乳濁液；またはエリキシル剤たまはシロップなどの形態であり得る；各々は、活性剤として、所定量の本発明の化合物を含有する。
【０２３４】
固形剤形（すなわち、カプセル剤、錠剤、丸薬など）で経口投与する目的のとき、本発明の薬学的組成物は、典型的には、活性剤としての本発明の化合物およひ１種またはそれ以上の薬学的に受容可能なキャリア（例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム）を含有する。必要に応じて、または代替的に、このような固形剤例はまた、以下を含有し得る：（１）充填剤または増量剤（例えば、デンプン、ラクトース、ショ糖、グルコース、マンニトールおよび／またはケイ酸）；（２）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖および／またはアカシア）；（３）湿潤剤（例えば、グリセリン）；（４）崩壊剤（例えば、寒天−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩および／または炭酸ナトリウム；（５）溶液遅延剤（例えば、パラフィン）；（６）吸収促進剤（例えば、四級アンモニウム化合物）；（７）湿潤剤（例えば、セチルアルコールおよび／またはグリセリンモノステアレート；（８）吸収剤（例えば、カオリンおよび／またはベントナイト粘土）；（９）潤滑剤（例えば、滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよび／またはそれらの混合物；（１０）着色剤；および（１１）緩衝剤。
【０２３５】
本発明の薬学的組成物では、離型剤、湿潤剤、被覆剤、甘味料、香料および芳香剤、防腐剤および酸化防止剤もまた、存在できる。薬学的に受容可能な酸化防止剤の例には、以下が挙げられる：（１）水溶性酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸、システイン塩酸塩、硫酸水素ナトリウム、メタ硫酸水素ナトリウムなど）；（２）油溶性酸化防止剤（例えば、バルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロールなど）；および（３）金属キレート化剤（例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸など）。錠剤、カプセル剤、丸薬などの被覆剤には、腸溶コーティングに使用されるもの（例えば、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、酢酸フタル酸ポリビニル（ＰＶＡＰ）、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸−メタクリル酸エステル共重合体、酢酸トリメリト酸セルロース（ＣＡＴ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、酢酸ケイ酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）などが挙げられる。
【０２３６】
もし望ましいなら、本発明の薬学的組成物はまた、一例として、割合を変えたヒドロキシメチルセルロース；または他の高分子マトリックス、リポソームおよび／または微小球体を使用して、その活性成分の遅延または制御放出を生じるように、処方され得る。
【０２３７】
それに加えて、本発明の薬学的組成物は、必要に応じて、制圧剤を含有し得、活性成分のみを放出するか、または優先的に、胃腸管の一部にて、必要に応じて、遅延様式で放出するように、処方され得る。使用できる包埋組成物の例には、高分子物質およびワックスが挙げられる。この活性成分はまた、もし適当なら、上記賦形剤の１種またはそれ以上と共に、マイクロカプセルの形態であり得る。
【０２３８】
経口投与に適当な液状剤形には、例として、薬学的に受容可能な乳濁液、微小乳濁液、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が挙げられる。このような液状剤形は、典型的には、この活性成分および不活性希釈剤（例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳濁液（例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール）、オイル（特に、綿実油、落花生油、とうもろこし油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルおよびそれらの混合物）を含有する。懸濁液は、この活性成分に加えて、懸濁剤（例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天−寒天およびトラガカントおよびそれらの混合物）を含有し得る。
【０２３９】
経口投与向けのとき、本発明の薬学的組成物は、好ましくは、単位剤形に包装される。「単位剤形」との用語は、患者に投薬するのに適当な物理的に別個の単位を意味し、すなわち、各単位は、単独でまたは１種またはそれ以上の追加単位と組み合わせて、いずれかで所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性剤を含有する。例えば、このような単位剤形は、カプセル剤、錠剤、丸薬などであり得る。
【０２４０】
本発明の化合物はまた、公知の経皮送達システムおよび賦形剤を使用して、経皮的に投与できる。例えば、本発明の化合物は、浸透向上剤（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールモノラウレート、アザシクロアルカン−２−オンなど）と混合でき、そしてパッチまたは類似の送達システムに取り込まれる。このような経皮組成物には、もし望ましいなら、ゲル化剤、乳濁液および緩衝液を含めた追加賦形剤が使用され得る。
【０２４１】
本発明の薬学的組成物はまた、式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体と共に投与される他の治療薬を含有し得る。例えば、本発明の薬学的組成物は、さらに、１種またはそれ以上の治療薬を含有し得、これは、他の気管支拡張薬（例えば、ＰＤＥ３阻害剤、アデノシン２ｂモジュレーターおよびβ２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト）抗炎症薬（例えば、ステロイド性抗炎症薬（例えば、コルチコステロイド）および非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）およびＰＤＥ４阻害剤）；他のムスカリン性レセプターアンタゴニスト（すなわち、抗コリン薬）、抗感染薬（例えば、グラム陽性およびグラム陰性抗生物質または抗ウイルス薬）；抗ヒスタミン薬；プロテアーゼ阻害剤；および求心神経遮断薬（例えば、Ｄ２アゴニストおよびニューロキニンモジュレーター）からなる群から選択される。他の治療薬は、薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の形態で使用できる。さらに、もし適当なら、これらの他の治療薬は、光学的に純粋な立体異性体として、使用できる。
【０２４２】
本発明の化合物と併用できる代表的なβ２アドレナリン作用性レセプターアゴニストには、サルメテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメファモール、フェノテロール、テルブタリン、アルブテロール、イソエタリン、メタプロテレノール、ビトルテロール、ピルブテロール、レバルブテロール、またはそれらの薬学的に受容可能な塩が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物と併用できる他のβ２アドレナリン作用性レセプターアゴニストには、以下が挙げられるが、これらに限定されない：３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミドおよび３−（−３−｛［７−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘプチル］オキシ｝−プロピル）ベンゼンスルホンアミドおよび関連化合物（これらは、２００２年８月２９日に公開されたＷＯ０２／０６６４２２で開示されている）；３−［３−（４−｛［６−（［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオンおよび関連化合物（これらは、２００２年９月１２日に公開されたＷＯ０２／０７０４９０で開示されている）；３−（４｛［６−（［（２Ｒ）−２−［３−（ホルミルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−ヒドロキシエチル］アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミド、３−（４−｛［６−（［（２Ｓ）−２−［３−（ホルミルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−ヒドロキシエチル］アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミド、３−（４−｛［６−｛［（２Ｒ／Ｓ）−２−［３−（ホルミルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−（第三級ブチル）−３−（４−｛［６（［（２Ｒ）−２−［３−（ホルミルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−（第三級ブチル）−３−（４−｛［６−（｛（２Ｓ）−２−［３−（ホルミルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−（第三級ブチル）−３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ／Ｓ）−２−［３−（ホルミルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）ヘキシル］−オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミドおよび関連化合物（これらは、２００２年１０月３日に公開されたＷＯ０２／０７６９３３で開示されている）；４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛２−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］エトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノールおよび関連化合物（これらは、２００３年３月２７日に公開されたＷＯ０３／０２４４３９で開示されている）；およびそれらの薬学的に受容可能な塩。このβ２−アドレノレセプタアゴニストは、使用するとき、この薬学的組成物中にて、治療有効量で存在している。典型的には、このβ２−アドレナリン作用性レセプターアゴニストは、１用量あたり、約０．０５μｇ〜約５００μｇを供給するのに十分な量で、存在している。
【０２４３】
本発明の化合物と併用できる代表的なステロイド性抗炎症薬には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、デキサメサゾン、フルチカゾン、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、６α、９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イル）エステル、ベクロメタゾンエステル（例えば、その１７−プロピオネートエステルまたは１７，２１−ジプロピオネートエステル）、ブデソニド、フルニソリド、モメタゾンエステル（例えば、そのフロ酸エステル）、トリアムシノロンアセトニド、ロフレポニド、シクレソニド、ブチキソコルトプロピオネート、ＲＰＲ−１０６５４１、ＳＴ−１２６など、またはそれらの薬学的に受容可能な塩。典型的には、このステロイド性抗炎症薬は、１用量あたり、約０．０５μｇ〜約５００μｇを供給するのに十分な量で、存在している。
【０２４４】
他の適当な組合せには、例えば、以下が挙げられる：他の抗炎症薬（例えば、ＮＳＡＩＤｓ（例えば、クロモグリク酸ナトリウム）；ネドクロミルナトリウム；ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤（例えば、テオフィリン、ＰＤＥ４阻害剤または混合ＰＤＥ３／ＰＤＥ４阻害剤）；ロイコトリエンアンタゴニスト（例えば、モンテルカスト）；ロイコトリエン合成の阻害剤；ｉＮＯＳ阻害剤；タンパク質分解酵素阻害剤（例えば、トリプターゼおよびエラスターゼ阻害剤）；ベータ−２−インテグリンアンタゴニストおよびアデノシンレセプタアゴニストまたはアンタゴニスト（例えば、アデノシン２ａアゴニスト）；サイトカインアンタゴニスト（例えば、ケモカインアンタゴニスト（例えば、インターロイキン抗体（ａＩＬ抗体）、具体的には、ａＩＬ−４療法、ａＩＬ−１３療法、またはそれらの組み合わせ））；またはサイトカイン合成の阻害剤。
【０２４５】
本発明の化合物と併用できる例えば、代表的なホスホジエステラーゼ−４（ＰＤＥ４）阻害剤または混合ＰＤＥ３／ＰＤＥ４阻害剤には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：シス−４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸、２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン；シス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オール］；シス−４−シアノ−４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸など、またはそれらの薬学的に受容可能な塩。他の代表的なＰＤＥ４または混合ＰＤＥ４／ＰＤＥ３阻害剤には、以下が挙げられる：ＡＷＤ−１２−２８１（ｅｌｂｉｏｎ）；ＮＣＳ−６１３（ＩＮＳＥＲＭ）；Ｄ−４４１８（ＣｈｉｒｏｓｃｉｅｎｃｅおよびＳｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）；ＣＩ−１０１８またはＰＤ−１６８７８７（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＷＯ９９／１６７６６（Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ）で開示されたベンゾジオキソール化合物；Ｋ−３４（Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ）；Ｖ−１１２９４Ａ（Ｎａｐｐ）；ロフルミラスト（Ｂｙｋ−Ｇｕｌｄｅｎ）；ＷＯ９９／４７５０５で開示されたフタラジノン化合物（Ｂｙｋ−Ｇｕｌｄｅｎ）；Ｐｕｍａｆｅｎｔｒｉｎｅ（Ｂｙｋ−Ｇｕｌｄｅｎ、現在、Ａｌｔａｎａ）；アロフィリン（Ａｌｍｉｒａｌｌ−Ｐｒｏｄｅｓｆａｒｍａ）；ＶＭ５５４／ＵＭ５６５（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）；Ｔ−４４０（Ｔａｎａｂｅ  Ｓｅｉｙａｋｕ）；およびＴ２５８５（Ｔａｎａｂｅ  Ｓｅｉｙａｋｕ）。
【０２４６】
本発明の化合物と共にまたはそれに加えて使用できる代表的なムスカリンアンタゴニスト（すなわち、抗コリン剤）には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アトロピン、硫酸アトロピン、酸化アトロピン、硫酸メチルアトロピン、臭化水素酸ホマトロピン、臭化水素酸ヒヨスチアミン（ｄ，ｌ）、臭化水素酸スコポラミン、臭化水素酸イプラトロピウム、臭化水素酸オキシトロピウム、チオトロピウム臭化物、メタンテリン、臭化水素酸プロパンテリン、アニソトロピン臭化メチル、臭化クリジニウム、コピロレート（Ｒｏｂｉｎｕｌ）、ヨウ化イソプロパミド、臭化メペンゾラート、塩化トリジヘキシエチル（Ｐａｔｈｉｌｏｎｅ）、メチル硫酸ヘキソシクリウム、塩酸シクロペントレート、トロピカミド、塩酸トリヘキシフェニジル、ピレンゼピン、テレンゼピン、ＡＦ−ＤＸ  １１６およびメトクトラミンなど、またはそれらの薬学的に受容可能な塩；または塩として列挙した化合物、それらの代替の薬学的に受容可能な塩。
【０２４７】
本発明の化合物と併用できる代表的な抗ヒスタミン剤（すなわち、Ｈ１−レセプターアンタゴニスト）には、エタノールアミン（例えば、マレイン酸カルビノキサミン、フマル酸クレマスチン、塩酸ジフェニルヒドラミンおよびジメンヒドリネート）；エチレンジアミン（例えば、マレイン酸ピリラミン、塩酸トリペレナミンおよびクエン酸トリペレナミン）；アルキルアミン（例えば、クロルフェニラミンおよびアクリバスチン）；ピペラジン（例えば、塩酸ヒドロキシジン、パモ酸ヒドロキシジン、塩酸シクリジン、乳酸シクリジン、塩酸メクリジンおよび塩酸セチリジン）；ピペリジン（例えば、アステミゾール、塩酸レボカバスチン、ロラタジンまたはそのデスカルボエトキシ類似物、テルフェナジンおよび塩酸フェキソフェナジン）；塩酸アゼラスチンなど、またはそれらの薬学的に受容可能な塩；または塩として列挙した化合物については、それらの代替的な薬学的に受容可能な塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４８】
本発明の化合物と併用して投与される他の治療薬の適当な用量は、約０．０５ｇ／日〜約１００ｍｇ／日の範囲である。
【０２４９】
以下の処方は、本発明の代表的な薬学的組成物を例示する。
【０２５０】
（処方実施例Ａ）
以下のようにして、吸入で投与する乾燥粉末を調製する：
成分                                                      量    
本発明の化合物                                        ０．２ｍｇ
ラクトース                                              ２５ｍｇ
代表的な手順：本発明の化合物を微粉化し、次いで、ラクトースとプレンドする。次いで、このブレンドした混合物をゼラチン吸入カートリッジに装填する。粉末吸入器を使用して、このカートリッジの内容物を投与する。
【０２５１】
（処方実施例Ｂ）
以下のようにして、乾燥粉末吸入装置で使用する乾燥粉末処方を調製する：
代表的な手順：本発明の微粉化化合物とラクトースとのバルク処方比が１：２００の薬学的組成物を調製する。この組成物を乾燥粉末吸入装置（これは、１用量あたり、約１０μｇと約１００μｇとの間の本発明の化合物を送達できる）に充填する。
【０２５２】
（処方実施例Ｃ）
以下のようにして、定量吸入器での吸入投与用の乾燥粉剤を調製する：
代表的な手順：微粉化粒子（これは、１０μｍ未満の粒径を有する）としての本発明の化合物１０ｇを溶液（これは、脱イオン水２００ｍＬに溶解したレシチン０．２ｇから形成した）に分散させることにより、本発明の化合物５重量％およびレシチン０．１重量％を含有する懸濁液を調製する。この懸濁液を噴霧乾燥し、得られた物質を、１．５μｍ未満の粒径を有する粒子まで微粉化する。これらの粒子を、加圧１，１，２，２−テトラフルオロエタンと共に、カートリッジに装填する。
【０２５３】
（処方実施例Ｄ）
以下のようにして、定量吸入器で使用する薬学的組成物を調製する：
代表的な手順：微粉化粒子（これは、１０μｍ未満の粒径を有する）としての活性成分５ｇをコロイド溶液（これは、脱イオン水１００ｍＬに溶解したトレハロース０．５ｇおよびレシチン０．５ｇから形成した）に分散させることにより、本発明の化合物５％、レシチン０．５％およびトレハロース０．５％を含有する懸濁液を調製する。この懸濁液を噴霧乾燥し、得られた物質を、１．５μｍ未満の粒径を有する粒子まで微粉化する。これらの粒子を、加圧１，１，２，２−テトラフルオロエタンと共に、キャニスターに装填する。
【０２５４】
（処方実施例Ｅ）
以下のようにして、噴霧吸入器で使用する薬学的組成物を調製する：
代表的な手順：本発明の化合物０．１ｍｇを０．９％塩化ナトリウム溶液（これは、クエン酸で酸性化した）１ｍＬに溶解することにより、噴霧器で使用する水性エアロゾル処方を調製する。この混合物を、その活性成分が溶解するまで、攪拌し超音波処理する。ＮａＯＨをゆっくりと加えることにより、この溶液のｐＨを３〜８の範囲の値に調節する。
【０２５５】
（処方実施例Ｆ）
以下のようにして、経口投与用の硬質ゼラチンカプセル剤を調製する：
成分                                                    量    
本発明の化合物                                      ２５０ｍｇ
ラクトース（噴霧乾燥）                              ２００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                              １０ｍｇ
代表的な手順：これらの成分を十分にブレンドし、次いで、硬質ゼラチンカプセルに装填する（カプセル剤１個あたり、４６０ｍｇの組成物）。
【０２５６】
（処方実施例Ｇ）
以下のようにして、経口投与用の懸濁液を調製する：
成分                                                    量          
本発明の化合物                                      １．０ｇ
フマル酸                                            ０．５ｇ
塩化ナトリウム                                      ２．０ｇ
メチルパラベン                                      ０．１５ｇ
プロピルパラベン                                    ０．０５ｇ
グラニュー糖                                      ２５．５ｇ
ソルビトール（７０％溶液）                        １２．８５ｇ
Ｖｅｅｇｕｍ  ｋ（Ｖａｎｄｅｒｂｉｌｔ  Ｃｏ．）    １．０ｇ
香味料                                              ０．０３５ｍＬ
着色料                                              ０．５ｍｇ
蒸留水                                            １００ｍＬまで十分に
代表的な手順：これらの成分を混合して、懸濁液を形成する（これは、懸濁液１０ｍＬあたり、活性成分１００ｍｇを含有する）。
【０２５７】
（処方実施例Ｈ）
以下のようにして、吸入可能な処方物を調製する：
成分                                                    量            
本発明の化合物                                      ０．２ｇ
酢酸ナトリウム緩衝溶液（０．４Ｍ）                  ２．０ｍＬ
ＨＣｌ（０．５Ｎ）またはＮａＯＨ（０．５Ｎ）        ｐＨ４まで十分に
水（蒸留、滅菌）                                    ２０ｍＬまで十分に
代表的な手順：この活性成分をブレンドし、０．５Ｎ  ＨＣｌまたは０．５Ｎ  ＮａＯＨをもちいてｐＨを４±０．５に調整する。
【０２５８】
（有用性）
本発明のビフェニル誘導体は、β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性を有し、従って、そのような化合物は、β２アドレナリン作用性レセプターまたはムスカリン性レセプターによって媒介される病状（すなわち、β２アドレナリン作用性レセプターアゴニストまたはムスカリン性レセプターアンタゴニストでの処置によって改善される病状）を処置するのに有用である。このような病状としては、例えば、可逆性気道閉塞に関連する肺障害または肺疾患（例えば、慢性閉塞性肺疾患（例えば、慢性的かつぜいぜいいう気管支炎およに肺気腫）、喘息、肺線維症など）が挙げられる。処置され得る他の状態としては、早産、うつ病、うっ血性心不全、皮膚疾患（例えば、炎症性皮膚疾患、アレルギー性皮膚疾患、乾癬性皮膚疾患および増殖性皮膚疾患、ペプシンの酸性を低下させることが望ましい状態（例えば、消化性潰瘍および胃潰瘍）および筋疲労疾患）が挙げられる。
【０２５９】
従って、１つの実施形態において、本発明は、肺障害を処置するための方法に関し、この方法は、処置を必要とする患者に、式Ｉの化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体の治療有効量を投与する工程を包含する。肺障害を処置するために使用される場合、本発明の化合物は、代表的には、１日あたり複数回の投与か、毎日１回の投与か、または毎週１回の投与で、吸入によって投与される。一般的には、肺障害を処置するための用量は、約１０μｇ／日〜約２００μｇ／日の範囲である。
【０２６０】
吸入によって投与される場合、本発明の化合物は、代表的には、気管支拡張を提供する効果を有する。従って、その方法の別の局面において、本発明は、患者において気管支拡張を提供する方法に関し、この方法は、気管支拡張を必要とする患者に、式Ｉの化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体の治療有効量を投与する工程を包含する。一般的には、気管支拡張を提供するための用量は、約１０μｇ／日〜約２００μｇ／日の範囲である。
【０２６１】
１つの実施形態において、本発明は、慢性閉塞性肺疾患または喘息を処置する方法に関し、この方法は、処置を必要とする患者に、式Ｉの化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体の治療有効量を投与する工程を包含する。ＣＯＰＤまたは喘息を処置するために使用される場合、本発明の化合物は、代表的には、１日あたり複数回の投与かまたは毎日１回の投与で、吸入によって投与される。一般的には、ＣＯＰＤまたは喘息を処置するための用量は、約１０μｇ／日〜約２００μｇ／日の範囲である。
【０２６２】
本明細書中で使用される場合、ＣＯＰＤは、慢性閉塞性気管支炎および肺気腫を包含する（例えば、Ｂａｒｎｅｓ，Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  Ｐｌｕｍｏｎａｒｙ  Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０００：３４３：２６９−７８を参照のこと）。
【０２６３】
肺障害を処置するために使用される場合、本発明の化合物は、必要に応じて、他の治療剤と組み合わせて投与される。具体的には、本発明の化合物をステロイド系の抗炎症剤（例えば、コルチコステロイド）と組み合わせることによって、本発明の薬学的組成物は、わずか２種の活性成分を使用して、三重の治療（すなわち、β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト、ムスカリン性レセプターアンタゴニストおよび抗炎症活性）を提供し得る。２種の活性成分を含む薬学的組成物は、代表的には、３種の活性成分を含む組成物と比較して容易に処方されるので、このような２成分組成物は、３種の活性成分を含む組成物を超える有意な利点を提供する。従って、特定の実施形態において、本発明の薬学的組成物および方法は、ステロイド系の抗炎症剤の治療有効量をさらに含む。
【０２６４】
本発明の化合物は、ムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性およびβ２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性の両方を示す。従って、他の特性の間で、特定の目的の化合物は、約１００ｎＭ未満、具体的には１０ｎＭ未満のＭ３ムスカリン性レセプターにおける結合に対する阻害定数Ｋｉ値およびβ２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性に対するＥＣ５０値を示す化合物である、これらの化合物の間で、特に目的の化合物としては、本明細書中で記載されるインビトロアッセイまたは類似のアッセイで決定されるように、Ｍ３ムスカリン性レセプターにおける結合に対する阻害定数Ｋｉの点から表されるムスカリン活性（これは、最大半減有効濃度ＥＣ５０の点から表されるその化合物のβ２アドレナリンアゴニスト活性にほぼ等しい）を有する化合物が挙げられる。例えば、特定の目的に化合物は、Ｍ３ムスカリン性レセプターに対する阻害定数Ｋｉ  対  β２アドレナリン作用性レセプターに対するＥＣ５０の比が、約３０：１〜約１：３０（約２０：１〜約１：２０（例えば、約１０：１〜約１：１０）を含む）である化合物である。
【０２６５】
この方法の１つの局面において、本発明はまた、肺障害を処置するための方法を提供し、この方法は、処置を必要とする患者に、ムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性およびβ２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性の両方を有する化合物の治療有効量を投与する工程を包含する。この方法の特定の実施形態において、投与される化合物は、Ｍ３ムスカリン性レセプターに対する阻害定数Ｋｉ（約１００ｎＭ未満）、およびβ２アドレナリン作用性レセプターにおけるアゴニストに対して最大半減有効濃度ＥＣ５０（約１００ｎＭ未満）を有する。別の実施形態において、肺障害を処置するための方法は、化合物の治療有効量を投与する工程を包含し、その化合物について、Ｍ３ムスカリン性レセプターに対する阻害定数Ｋｉ  対  β２アドレナリン作用性レセプターのアゴニストに対するＥＣ５０の比は、約３０：１と約１：３０との間である。
【０２６６】
本発明の化合物は、β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性の両方を有するので、このような化合物はまた、生体系またはβ２アドレナリン作用性レセプターもしくはムスカリン性レセプターを有するサンプルを調査または研究するためか、あるいはβ２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性の両方を有する新規化合物を発見するための研究道具として有用である。このような生体システムまたはサンプルは、β２アドレナリン作用性レセプターおよび／またはムスカリン性レセプターを含み得る。β２アドレナリン作用性レセプターおよび／またはムスカリン性レセプターを有する任意の適切な生体システムまたはサンプルは、インビトロまたはインビボで行われ得るそのような研究で使用され得る。このような研究に適切な代表的な生体システムまたはサンプルとしては、細胞、細胞抽出物、原形質膜、組織サンプル、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、モルモット、ウサギ、イヌ、ブタなど）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２６７】
この実施形態において、β２アドレナリン作用性レセプターまたはムスカリン性レセプターを含む生体システムまたはサンプルは、本発明の化合物のβ２アドレナリン作用性レセプター作動量またはムスカリン性レセプター拮抗量と接触される。次いで、その効果が、従来の手順および機器（例えば、放射性リガンド結合アッセイおよび機能性アッセイ）を使用して決定される。このような機能性アッセイは、細胞内の環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）におけるリガンド媒介性変化、酵素アデニリルシクラーゼ（ｃＡＭＰを合成する酵素）の活性におけるリガンド媒介性変化、ＧＤＰに対する［３５Ｓ］ＧＴＰのレセプター触媒交換を介するグアノシン５’−Ｏ−（−チオ）三リン酸（［３５Ｓ］ＧＴＰ  Ｓ）の単離膜への導入におけるリガンド媒介性変化、遊離の細胞内カルシウムイオン（例えば、蛍光を接続した画像化プレート読み取り装置またはＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｉｎｃ．製のＦＬＩＰＲ（登録商標）を用いて測定される）におけるリガンド媒介性変化を含む。本発明の時化合物は、上記に列挙した任意の機能性アッセイ、または類似の性質のアッセイにおいて、β２アドレナリン作用性レセプターを作動するかまたはβ２アドレナリン作用性レセプターの活性を引き起こし、かつムスカリン性レセプターを拮抗するかまたはムスカリン性レセプターの活性を低下させる。これらの研究で使用される化合物の量は、代表的には、約１ナノモル〜約１００ナノモルの範囲である。
【０２６８】
さらに、本発明の化合物は、β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性の両方を有する新規化合物を発見するための研究道具として使用され得る。この実施形態において、試験化合物または試験化合物群について（例えば、インビトロ放射性リガンド置換アッセイによって決定されるような）β２アドレナリン作用性レセプター結合データおよびムスカリン性レセプター結合データは、本発明の化合物についてのβ２アドレナリン作用性レセプター結合データおよびムスカリン性レセプター結合データと比較されて、存在する場合には、ほぼ同じかまたはより優れたβ２アドレナリン作用性レセプター結合性および／またはムスカリン性レセプター結合性を有する試験化合物が同定される。本発明のこの局面は、別個の実施形態として、比較データの生成（適切なアッセイを使用する）および目的の試験化合物を同定するための試験データの分析の両方を包含する。
【０２６９】
いくつかの場合において、本発明の化合物は、弱いムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性または弱いβ２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性のいずれかを有し得る。これらの場合において、当業者は、このような化合物が依然として、それぞれ主にβ２アドレナリン作用性レセプターアゴニストまたはムスカリン性レセプターアンタゴニストとしての有用性を有することを理解する。
【０２７０】
本発明の化合物の特性および有用性は、当業者に周知の種々のインビトロアッセイおよびインビボアッセイを使用して示され得る。例えば、代表的なアッセイは、以下の実施例にさらに詳細に記載される。
【実施例】
【０２７１】
以下の調製および実施例は、本発明の特定の実施形態を説明するために提供されている。しかしながら、これらの特定の実施形態は、特に明記しない限り、本発明の範囲を決して限定するとは解釈されない。
【０２７２】
以下の略語は、特に明記しない限り、以下の意味を有し、本明細書で使用する定義していない他の略語は、標準的な意味を有する：
ＡＣ          アデニリルシクラーゼ
Ａｃｈ        アセチルコリン
ＡＴＣＣ      Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ
ＢＳＡ        ウシ血清アルブミン
ｃＡＭＰ      ３’−５’環状アデノシン一リン酸
ＣＨＯ        チャイニーズハムスター卵巣
ｃＭ５         クローン化チンパンジーＭ５レセプター
ＤＣＭ        ジクロロメタン（すなわち、塩化メチレン）
ＤＩＰＥＡ    Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ｄＰＢＳ      ダルベッコリン酸緩衝化生理食塩水
ＤＭＥＭ      ダルベッコ改変イーグル培地
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
ＥＤＴＡ      エチレンジアミン四酢酸
Ｅｍａｘ      最大効力
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
ＥｔＯＨ      エタノール
ＦＢＳ        ウシ胎児血清
ＦＬＩＰＲ    蛍光画像化プレート読み取り装置
Ｇｌｙ        グリシン
ＨＡＴＵ      Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＢＳＳ      ハンクス緩衝化塩溶液
ＨＥＫ        ヒト胚性腎細胞
ＨＥＰＥＳ    ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸
ｈＭ１         クローン化ヒトＭ１レセプター
ｈＭ２         クローン化ヒトＭ２レセプター
ｈＭ３         クローン化ヒトＭ３レセプター
ｈＭ４         クローン化ヒトＭ４レセプター
ｈＭ５         クローン化ヒトＭ５レセプター
ＨＰＬＣ      高速液体クロマトグラフィー
ＩＢＭＸ      ３−イソブチル−１−メチルキサンチン
％Ｅｆｆ      効力％
ＰＢＳ        リン酸緩衝生理食塩水
ＰｙＢＯＰ    ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ｒｐｍ        １分間あたりの回転
ＴＦＡ        トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン
Ｔｒｉｓ      トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン。
【０２７３】
特に明記しない限り、試薬、出発物質および溶媒は、業者（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｆｌｕｋａ，Ｓｉｇｍａなど）から購入し、さらに精製することなく、使用した。
【０２７４】
（ＨＰＬＣ  方法Ａ）
カラム：        ＹＭＣ  ＯＤＳＡ  ５μ  Ｃ１８  ４．６×５０ｍｍ
検出波長：      ２２０ｎｍ
カラム温度：    ３５℃
流速：          ４．０ｍＬ／分
溶媒系：        Ａ＝１０％  メタノール、９０％  水、０．１％  ＴＦＡ
溶媒系：        Ｂ＝９０％  メタノール、１０％  水、０．１％  ＴＦＡ
注入量：        ５μＬ
実行時間：      ５分間
グラジエント：  Ａ中０〜１００％のＢ
（ＨＰＬＣ  方法Ｂ）
カラム：        Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＣＤ−２  Ｃ１８
検出波長：      ２５４ｎｍ
カラム温度：    ３５℃
流速：          １．０ｍＬ／分
溶媒系：        Ａ＝５％  メタノール、９５％  水、０．１％  ＴＦＡ
溶媒系：        Ｂ＝９５％  メタノール、５％  水、０．１％  ＴＦＡ
注入量：        ５μＬ
実行時間：      １５分間
グラジエント：  Ａ中０〜１００％のＢ。
【０２７５】
液体クロマトグラフィー質量分析法（ＬＣＭＳ）のデータはＡｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ）モデルＡＰＩ−１５０ＥＸ機器を用いて得た。
【０２７６】
小スケール精製は、Ａｐｐｌｉｅｄ  ＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓからのＡＰＩ  １５０ＥＸ
Ｐｒｅｐ  Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎシステムを使用して実行した。移動相は、Ａ：水＋０．０５％  ｖ／ｖ  ＴＦＡ；およびＢ：アセトニトリル＋０．０５％  ｖ／ｖ  ＴＦＡであった。アレイ（代表的には約３から５０ｍｇの回収サンプルサイズ）については、以下の条件を使用した：２０ｍＬ／分流速；１５分間グラジエントおよび５ミクロン粒子を用いる２０ｍｍ×５０ｍｍ  Ｐｒｉｓｍ  ＲＰカラム（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ−Ｋｅｙｓｔｏｎｅ，Ｂｅｌｌｅｆｏｎｔｅ，ＰＡ）。大スケール精製（代表的には１００ｍｇより多い粗製サンプル）については、以下の条件を使用した：６０ｍＬ／分流速；３０分グラジエントおよび１０ミクロン粒子を用いる４１．４ｍｍ×２５０ｍｍ  Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ  ＢＤＳカラム（Ｖａｒｉａｎ，Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，ＣＡ）。
【０２７７】
キラル化合物についての比旋光度（［α］２０Ｄで示される）は、タングステンハロゲン光源および５８９ｎｍフィルターを備えるＪａｓｃｏ  Ｐｏｌａｒｉｍｅｔｅｒ（モデルＰ−１０１０）を使用して２０℃で測定した。試験化合物のサンプルは、代表的には１ｍｇ／ｍＬ水で測定した。
【０２７８】
（調製１）
２，２−ジフェニル−２−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアセトアミド
（ａ）トルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−３−イルエステル
２５０ｍｌのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中の（Ｓ）−１−ベンジル−３−ピロリジノール（４４．３ｇ、０．２５ｍｏｌ）および１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（３３．７ｇ，０．３ｍｏｌ）の攪拌溶液に、窒素雰囲気下、０℃でｐ−トルエンスルホニルクロライド（５２．４ｇ、０．２７５ｍｏｌ）を分割して２０分間にわたって加えた。この反応混合物を０℃で１時間攪拌した。次いで、アイスバスを取り外し、混合物を大気温度で一晩攪拌した（２０±５時間）。次いで、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、続いて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）を加えた。得られる混合物を１時間大気温度で攪拌した。層を分離し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）；飽和塩化アンモニウム水溶液（２５０ｍＬ）；飽和塩化ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム（８０ｇ）で乾燥させた。硫酸ナトリウムを濾過して除き、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄し、真空中で溶媒を除去して、表題の中間体７８．２ｇ（９４％収率；９５％純度（ＨＰＬＣ方法Ａによる））を得た。
【０２７９】
（ｂ）（（Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル）ジフェニルアセトニトリル
無水ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中のジフェニルアセトニトリル（１２．１８ｇ、６１．８ｍｍｏｌ）の０℃の攪拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブトキシドカリウム（１０．６０ｇ，９４．６ｍｍｏｌ）を５分間かけて加えた。反応混合物を０℃で１時間攪拌した。次いで、１回分あたり上記工程（ａ）の生成物（２０．４８ｇ、６１．３ｍｍｏｌ）を０℃で反応混合物に加えた。冷却バスを取り外し反応混合物を５〜１０分間攪拌し、その時点で反応混合物は均質溶液になった。次いで、反応混合物を４０℃で一晩加熱した（２０±５時間）。反応混合物を大気温度まで冷却し、次いで水（１５０ｍＬ）を加えた。次いで、ＴＨＦの大部分を真空下で除去し、酢酸イソプロピル（２００ｍＬ）を加えた。層を分離し、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（１５０ｍＬ）；飽和塩化ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム（５０ｇ）で乾燥させた。硫酸ナトリウムを濾過して除き、酢酸イソプロピル（２０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を真空中で除去して、油状物質として表題の中間体２３．８８ｇ（＞９９％収率；７５％純度（ＨＰＬＣ方法Ａによる）、主として過剰量のジフェニルアセトニトリル出発物質を含む）を得た。
【０２８０】
（ｃ）ジフェニル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアセトニトリル
上記の工程（ｂ）の生成物を酢酸イソプロピル中に溶解し（約１ｇ／１０ｍＬ）、この溶液を等量の１Ｎ塩酸水溶液と混合した。得られる層を分離し、水層を等量の酢酸イソプロピルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濾過した。溶媒を真空中で除去して、泡状固体として（（Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル）ジフェニルアセトニトリル塩酸塩を得た（注記：この塩酸塩はまた、工程（ｂ）の作業の間に調製可能であり得る）。
【０２８１】
メタノール（４４ｍＬ）中の（（Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル）ジフェニルアセトニトリル塩酸塩（８．５５ｇ、２１．９８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、炭素担持パラジウム（１．７１ｇ）およびギ酸アンモニウム（６．９３ｇ、１０９．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間、攪拌しながら５０℃に加熱した。反応液を大気温度まで冷却し、水（２０ｍＬ）を加えた。得られる混合物をセライトのパッドを通して濾過し、メタノール（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を収集し、真空中でメタノールの大部分を除去した。残渣を酢酸イソプロピル（１００ｍＬ）および１０％炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）と混合した。得られる層を分離し、水層を酢酸イソプロピル（５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて、硫酸ナトリウム（２０ｇ）で乾燥させた。硫酸ナトリウムを濾過して除き、酢酸イソプロピル（２０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を真空下で除去して、油状物質として表題の中間体５．７５ｇ（９９．７％収率；７１％純度（ＨＰＬＣによる））を得た。
【０２８２】
（ｄ）２，２−ジフェニル−２−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアセトアミド
磁石攪拌子および窒素注入口を備えた２００ｍＬフラスコに、工程（ｃ）からの生成物（２．５１ｇ）および８０％硫酸（１９．２ｍＬ；１６ｍＬの９６％硫酸および３．２ｍＬの水を用いてあらかじめ調製）を投入した。次いで、反応混合物を、２４時間またはＨＰＬＣによって示されるように出発物質が消費されるまで、９０℃で加熱した。反応混合物を大気温度まで冷却し、次いで氷上に注いだ（体積で約５０ｍＬ）。５０％水酸化ナトリウム水溶液を、ｐＨが約１２になるまで攪拌しながらアイスバス上で混合物にゆっくりと加えた。ジクロロメタン（２００ｍＬ）を加え、この水溶液とともに混合し、この時点で硫酸ナトリウムが沈殿し、これを濾過して除去した。濾液を収集し、層を分離した。水層をジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて硫酸ナトリウム（５ｇ）で乾燥させた。硫酸ナトリウムを濾過して除き、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を真空中で除去し、明黄色泡状固体として粗生成物（約２．２ｇ，８６％純度（ＨＰＬＣによる））を得た。
【０２８３】
粗生成物をエタノール（１８ｍＬ）中で攪拌しながら溶解した。この溶液に、エタノール（１４ｍＬ）中の温かいＬ−酒石酸（１．８ｇ）溶液を加え、得られる混合物を一晩攪拌した（１５±５時間）。得られる沈殿を濾過によって単離し、灰白色の固体（約３．２ｇ、＞９５％純度（ＨＰＬＣによる））を得た。メタノール（１５ｍＬ）をこの固体に加え、得られるスラリーを７０℃で一晩（１５時間）攪拌した。このスラリーを大気温度まで冷却させ、固体（〜２．６ｇ、＞９９％純度（ＨＰＬＣによる））を濾過後に得た。この固体に酢酸エチル（３０ｍＬ）および１Ｎ水酸化ナトリウム（２５ｍＬ）を加えた。この混合物を、２つの別々の層が形成するまで攪拌し、次いで、これらの層を分離し、その水層を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウム（１０ｇ）で乾燥させた。硫酸ナトリウムを濾過によって取り除き、溶媒を真空中でエバポレートし、固体として表題の中間体１．５５ｇ（５８％収率；＞９９％純度（ＨＰＬＣ方法Ｂによる））を得た。
【０２８４】
（調製２）
２−［（Ｓ）−１−（９−ヒドロキシノニル）ピロリジン−３−イル］−２，２−ジフェニルアセトアミド
アセトニトリル（８ｍＬ）中の９−ブロモ−１−ノナノール（３．５０ｇ，１５．７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１３５ｍＬ）中の調製１の生成物（４．０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．９８ｍＬ、４２．９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に４０℃で加えた。反応混合物を５０℃で２４時間加熱し、次いで、大気温度まで冷却した。次いで、溶媒を減圧下で除去した。粗残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解し、有機層を水性飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０．５％水酸化アンモニウムを含むＤＣＭ中、５〜１０％  ＭｅＯＨ）によって精製し、固体として表題の化合物（３．７７ｇ、８．９３ｍｍｏｌ、６２％収率）を得た。
【０２８５】
（調製３）
２−［（Ｓ）−１−（９−オキソノニル）ピロリジン−３−イル］−２，２−ジフェニルアセトアミド
ジメチルスルホキシド（６．３４ｍＬ、８９．３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（７．７９ｍＬ、４４．７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（８９．３ｍＬ）中の調製２の生成物（３．７７ｇ、８．９３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に０℃で加えた。反応混合物を０℃で１５分間攪拌し、次いで、三酸化硫黄ピリジン錯体（７．１１ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで水（５０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、飽和硫酸銅（ＩＩ）水溶液（３×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、固体として表題の化合物を提供した（〜１００％収率）。
【０２８６】
（調製４）
２−［（Ｓ）−１−（９−ベンジルアミノノニル）ピロリジン−３−イル］−２，２−ジフェニルアセトアミド
メタノール（５ｍＬ）中の調製３の生成物（４２０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（３２８μＬ、３ｍｍｏｌ）を大気温度で１２時間攪拌し、次いで、メタノール（５ｍＬ）中の水素化シアノホウ素ナトリウム（９４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２４時間攪拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＤＣＭ（１５ｍＬ）中に溶解し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（８ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、ジトリフルオロ酢酸塩（３４０ｍｇ、４６％収率）として表題の化合物を得た。
【０２８７】
（調製５）
８−ベンジルオキシ−５−（２−ブロモアセチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン
（ａ）８−アセトキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン
８−ヒドロキシキノリン−Ｎ−オキサイド（１６０．０ｇ、１．０ｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩから市販されている）および無水酢酸（８００ｍＬ、８．４ｍｏｌ）を１００℃で３時間加熱し、次いで氷中で冷却した。生成物をブフナー漏斗上で収集し、無水酢酸で洗浄し（２×１００ｍＬ）、そして減圧下で乾燥して固体として８−アセトキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１４４ｇ）を得た。
【０２８８】
（ｂ）５−アセトキシ−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン
１，２−ジクロロエタン（２８０ｍＬ）中の塩化アンモニウム（８５．７ｇ、６４０ｍｍｏｌ）のスラリーを氷中で冷却し、工程（ａ）からの生成物（５６．８ｇ、２８０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温まで温め、次いで８５℃に加熱した。３０分後、塩化アセチル（１．５ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに６０分間加熱した。次いで、この反応混合物を冷却し、よく攪拌しながら０℃で１Ｎ硫酸（３Ｌ）に加えた。２時間の攪拌後、固体をブフナー漏斗上で収集し、水で洗浄し（３×２５０ｍＬ）、そして減圧下で乾燥させた。数回のバッチから単離された粗生成物を合わせて（１３５ｇ）、ジクロロメタン（４Ｌ）を用いて６時間すりつぶした。得られる固体をブフナー漏斗上で収集し、減圧下で乾燥して表題の化合物（１２１ｇ）を得た。
【０２８９】
（ｃ）５−アセチル−８−ベンジルオキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン
工程（ｂ）からの生成物（３７．７ｇ、１８６ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）および炭酸カリウム（３４．５ｇ、２５０ｍｍｏｌ）、続いて臭化ベンジル（３１．８ｇ、１８６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２．２５時間攪拌し、次いで０℃で飽和塩化ナトリウム（３．５Ｌ）に注ぎ、１時間攪拌した。生成物を収集し、ブフナー漏斗上で１時間乾燥し、そして得られる固体をジクロロメタン（２Ｌ）に溶解し、この混合物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。この溶液をセライトのパッドを通して濾過し、次いでこれをジクロロメタン（５×２００ｍＬ）で洗浄した。次いで、合わせた濾液を乾燥状態まで濃縮し、得られる固体をエーテル（５００ｍＬ）で２時間すりつぶした。生成物をブフナー漏斗上で収集し、エーテルで洗浄し（２×２５０ｍＬ）、そして減圧下で乾燥して粉末として表題の化合物（４４ｇ）を得た。
【０２９０】
（ｄ）８−ベンジルオキシ−５−（２−ブロモアセチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン
工程（ｃ）からの生成物（２０．０ｇ、６８．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却した。三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート（１０．４ｍＬ、８２．０ｍｍｏｌ）をシリンジを介して加え、混合物を室温まで温めて、高粘度懸濁物を得た。この懸濁物を４５℃で加熱し（オイルバス）、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の臭素の溶液（１１．５ｇ、７２．０ｍｍｏｌ）を４０分間かけて加えた。この混合物をさらに１５分間４５℃に保ち、次いで室温まで冷却した。この混合物を減圧下で濃縮し、次いで水性１０％炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）とともに１時間すりつぶした。この固体をブフナー漏斗上で収集し、水で洗浄し（４×１００ｍＬ）、そして減圧下で乾燥させた。２回の実行の生成物を精製のために合わせた。粗生成物（５２ｇ）を、クロロホルム（５００ｍＬ）中の５０％メタノールとともに１時間すりつぶした。生成物をブフナー漏斗上で収集し、クロロホルム中の５０％メタノール（２×５０ｍＬ）およびメタノール（２×５０ｍＬ）で洗浄した。この固体を減圧下で乾燥し、粉末として表題の化合物（３４．１ｇ）を得た。
【０２９１】
（調製６）
２−［（Ｓ）−１−（９−｛ベンジル−［２−（８−ベンジルオキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−オキソエチル］−アミノ｝ノニル）ピロリジン−３−イル］−２，２−ジフェニルアセトアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）中の調製４の生成物（２５６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２０７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）に、調製５の生成物（３７２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２４時間４５℃で加熱し、次いで、綿栓を通して濾過した。溶媒を減圧下で除去して、表題の化合物を産生し、これをさらなる精製なしで使用した。
【０２９２】
（調製７）
２−［（Ｓ）−１−（９−｛ベンジル−［２−（８−ベンジルオキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−ヒドロキシエチル］−アミノ｝ノニル）ピロリジン−３−イル］−２，２−ジフェニルアセトアミド
エタノール（２．５ｍＬ）中の調製６の生成物（４０１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ホウ化水素ナトリウム（５７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で６時間攪拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去した。酢酸エチル（１０ｍＬ）を粗残渣に加え、有機層を１０％炭酸カリウム溶液（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製し、表題の化合物（２０２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、２工程にわたり５０％）を得た。
【０２９３】
（実施例１）
２−（（Ｓ）−１−｛９−［２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］−ノニル｝ピロリジン−３−イル）−２，２−ジフェニルアセトアミド
パラジウム（４０ｍｇ、活性炭担持１０重量％（無水ベース））を、酢酸（２．５ｍＬ）中の調製７の生成物（２０２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加え、得られる混合物を水素雰囲気下に配置し、一晩攪拌した。次いで、反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、ジトリフルオロ酢酸塩（２０ｍｇ）として表題の化合物を得た。ＨＰＬＣ（１０〜７０）Ｒｔ＝２．８４。
【０２９４】
（調製８）
Ｎ，Ｎ−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−９−ブロモノニルアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２８ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミン（３．１５ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）の溶液を約１０分間、０℃まで冷却した。ミネラルオイル中６０％水素化ナトリウム（０．５８ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を０℃で１０分間攪拌した。反応混合物をアイスバスから取り出し、約３０分間、室温まで温めた。次いで、反応混合物を０℃まで再度冷却し、ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中の１，９−ジブロモノナン（２．４６ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を、室温で一晩攪拌した。２４時間後、ＭＳ分析は反応が完了したことを示した。反応混合物を乾燥状態まで濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を産生し、これをヘキサン中の５％酢酸エチルを使用する、シリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：Ｃ１９Ｈ３６Ｎ１Ｏ４Ｂｒについての［Ｍ＋Ｈ＋］計算値４２３．１８；実測値４２３。
【０２９５】
（調製９）
２−［（Ｓ）−１−（９−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノノニル）ピロリジン−３−イル］−２，２−ジフェニルアセトアミド
アセトニトリルおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの１：１混合物（５０ｍＬ）を調製１の生成物（１０．１ｍｍｏｌ）および調製８の生成物（５．１ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．４２ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）に加える。反応混合物を、大気温度で２４時間攪拌する。次いで、反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈する。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄する。次いで、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮する。残渣をクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物を提供する。
【０２９６】
（調製１０）
２−［（Ｓ）−１−（９−アミノノニル）ピロリジン−３−イル］−２，２−ジフェニルアセトアミド
トリフルオロ酢酸（１１ｍＬ）を、ジクロロメタン（５６ｍＬ）中の調製９の生成物（１１．３ｍｏｌ）の溶液に加える。２時間後、反応混合物を乾燥状態まで濃縮し、その反応混合物を酢酸エチル（７５ｍＬ）で希釈する。次いで、水酸化ナトリウム（１Ｎ）を、混合物のｐＨが１４に達するまで加える。次いで、有機相を収集し、飽和炭酸水素ナトリウム（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄する。次いで、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して表題の化合物を提供する。
【０２９７】
（調製１１）
８−ベンジルオキシ−５−［（Ｒ）−２−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシジメチルシラニルオキシ）エチル］−１Ｈ−キノリン−２−オン
（ａ）８−ベンジルオキシ−５−（（Ｒ）−２−ブロモ−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン
（Ｒ）−（＋）−α，α−ジフェニルプロリノール（３０．０ｇ，１１７ｍｍｏｌ）およびトリメチルボロキシン（１１．１ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）をトルエン（３００ｍＬ）中で合わせて、室温で３０分間攪拌した。混合物を１５０℃のオイルバス中に配置し、液体を蒸留して除いた。トルエンを２０ｍＬアリコートで加え、蒸留を４時間継続した。総量３００ｍＬのトルエンを加えた。次いで、混合物を室温まで冷却した。５００μＬのアリコートを乾燥状態までエバポレートし、秤量して（２４６ｍｇ）触媒の濃度が１．８Ｍであったことを測定した。
【０２９８】
８−ベンジルオキシ５−（２−ブロモアセチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン（９０．０ｇ、２４３ｍｍｏｌ）を窒素下に配置し、テトラヒドロフラン（９００ｍＬ）を加え、続いて触媒（トルエン中１．８Ｍ、１５ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を上記のように加えた。懸濁物をアイス／イソプロパノールバス中で−１０±５℃に冷却した。ボラン（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２９４ｍＬ、２９４ｍｍｏｌ）を４時間かけて加えた。次いで、反応をさらに４５分間、−１０℃で攪拌し、次いでメタノール（２５０ｍＬ）をゆっくりと加えた。混合物を真空下で濃縮し、残渣を煮沸アセトニトリル（１．３Ｌ）中に溶解し、熱いままで濾過し、次いで室温まで冷却した。結晶を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、真空下で乾燥し、表題の化合物（７２．５ｇ、１９６ｍｍｏｌ、８１％収率、９５％ｅｅ、９５％純度（ＨＰＬＣによる））を得た。
【０２９９】
（ｂ）８−ベンジルオキシ−５−［（Ｒ）−２−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル］−１Ｈ−キノリン−２−オン
工程（ｂ）の生成物（７０．２ｇ、１８９ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２６０ｍＬ）を加え、この混合物をアイスバス中で窒素下で冷却した。２，６−ルチジン（４０．３ｇ、３７６ｍｍｏｌ）を５分間にわたって加え、次いでｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホン酸（９９．８ｇ、３７８ｍｍｏｌ）を、温度を２０℃より下に維持しながらゆっくりと加えた。この混合物を４５分間、室温まで温めた。メタノール（４５ｍＬ）を、１０分間かけてこの混合物に滴下して加え、この混合物を、酢酸エチル／シクロヘキサン（１：１、５００ｍＬ）と水／ブライン（１：１、５００ｍＬ）の間に分配した。有機物をさらに２回、水／ブライン（１：１、各５００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物を減圧下でエバポレートして、明黄色油状物質を得た。２つの別々のシクロヘキサンの分量（４００ｍＬ）を油状物質に加え、蒸留を、高粘度の白色スラリーが形成されるまで継続した。シクロヘキサン（３００ｍＬ）をこのスラリーに加え、得られる白色結晶を濾過し、シクロヘキサン（３００ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下で乾燥して表題の化合物（７５．４ｇ、１５１ｍｍｏｌ、８０％収率、９８．６％ｅｅ）を得た。
【０３００】
（調製１２）
２−（（Ｓ）−１−｛９−［（Ｒ）−２−（８−ベンジルオキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）エチルアミノ］ノニル｝ピロリジン−３−イル）−２，２−ジフェニルアセトアミド
調製１１の生成物（３．９ｇ、８．１７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の調製１０の生成物（１１．４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、続いて、炭酸水素ナトリウム（２．０ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（１．８ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を８０℃まで、７２時間加熱する。次いで、反応混合物を冷却し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄する。次いで、有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮して粗生成物を得る。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物を提供する。
【０３０１】
（調製１３）
２−（（Ｓ）−１−｛９−［（Ｒ）−２−（８−ベンジルオキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］ノニル｝ピロリジン−３−イル）−２，２−ジフェニルアセトアミド
トリエチルアミンフッ化水素（３７６μＬ、２．３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８ｍＬ）中の調製１２の生成物（１．５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、この反応混合物を大気温度で攪拌する。５時間後、反応混合物を、１Ｎ  ＮａＯＨで、ｐＨが１４になるまでクエンチし、次いで酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、そして１Ｎ  ＮａＯＨ（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄する。次いで、有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して表題の化合物を産生する。
【０３０２】
（実施例２）
２−（（Ｓ）−１−｛９−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−エチルアミノ］ノニル｝ピロリジン−３−イル）−２，２−ジフェニルアセトアミド
調製１３の生成物（１．５ｍｍｏｌ）の溶液に窒素を流し、炭素担持パラジウム（１０％、１１０ｍｇ）を加える。反応混合物をバルーン圧の水素下で攪拌する。９時間後、反応混合物を濾過し、そして濃縮する。残渣をＨＰＬＣによって精製し、ジトリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得る。
【０３０３】
（調製１４）
３−［（Ｓ）−３−（カルバモイルジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル］プロピオン酸メチルエステル
メチル３−ブロモプロピオン酸（５５３μＬ、５．０７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３４ｍＬ）中の調製１の生成物（３．３８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．７６ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に５０℃で加え、この反応混合物を５０℃で一晩加熱する。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン（３０ｍＬ）中に溶解する。得られる溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして溶媒を減圧下で除去する。粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物を得る。
【０３０４】
（調製１５）
３−［（Ｓ）−３−（カルバモイルジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル］プロピオン酸
５０％  ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２４ｍＬ）中の調製１４の生成物（２．３７ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（１７１ｍｇ、７．１１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を３０℃で一晩加熱し、次いで、濃塩酸で酸性化し、そして凍結乾燥して表題の化合物を得る。
【０３０５】
（調製１６）
｛５−［（Ｒ）−２−（８−ベンジルオキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシアリルオキシ）エチルアミノ］ペンチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
調製１１の生成物（６００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）およびＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，５−ジアミノペンタン（６２２ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１．２３ｍＬ）中に溶解し、６時間１０５℃に加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を減圧下で除去した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（５〜１０％メタノール／ジクロロメタン）によって精製し、表題の化合物を得た（〜１００％収率）。
【０３０６】
（調製１７）
５−［（Ｒ）−２−（５−アミノペンチルアミノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル］−８−ベンジルオキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン
トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（２５％、１２ｍＬ）中の調製１６の生成物（８００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の溶液を大気温度で１時間攪拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、粗残渣をジクロロメタン（１５ｍＬ）中に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム（８ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を減圧下で除去し、表題の化合物を得た（５０９ｍｇ、２工程にわたり８１％収率）。
【０３０７】
（調製１８）
Ｎ−｛５−［（Ｒ）−２−（８−ベンジルオキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチルアミノ］ペンチル｝−３−［（Ｓ）−３−（カルバモイルジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル］−プロピオンアミド
調製１５の生成物（１．１３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４３０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（１．８ｍＬ）中の調製１７の生成物（４５８ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（２０４μＬ、１．１７ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を５０℃で１２時間攪拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去する。粗残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解する。得られる溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして溶媒を減圧下で除去する。粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物を得る。
【０３０８】
（調製１９）
Ｎ−｛５−［（Ｒ）−２−（８−ベンジルオキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−ペンチル｝−３−［（Ｓ）−３−（カルバモイルジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル］プロピオンアミド
ジクロロメタン（２．８ｍＬ）中の調製１８の生成物（０．２８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリエチルアミントリヒドロフルオリド（９１μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を１０時間攪拌し、次いでジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈する。次いで、得られる溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、次いで、有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして溶媒を減圧下で除去し、表題の化合物を得る。
【０３０９】
（実施例３）
３−［（Ｓ）−３−（カルバモイルジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−｛５−［（Ｒ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキシキノリン−５−イル）エチルアミノ］ペンチル｝プロピオンアミド
エタノール（２．８ｍＬ）中の調製１９の生成物（０．２８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、パラジウム（活性炭担持１０重量％（無水ベース））（８１ｍｇ）を加え、反応混合物を水素の雰囲気下に配置し、一晩攪拌する。次いで、この反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、ジトリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得る。
【０３１０】
（調製２０）
２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）エタナール
（ａ）２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）エタノール
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のベンジルクロロホルメート（１９ｇ、１１１．１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２−（メチルアミノ）エタノール（１０ｇ、１３３．３ｍｍｏｌ）および水性炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）の攪拌溶液に、０℃で１５分間にわたって滴下して加えた。反応混合物を、０℃で１２時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を水性カルボン酸ナトリウム（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（カルボン酸カリウム）、そして溶媒を減圧下で除去して表題の化合物（２２．５ｇ、９７％収率）を得た。
（ｂ）２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）エタナール
ＤＭＳＯ（７１ｍＬ、１ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（８７．１ｍＬ、０．５ｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の工程（ａ）の生成物（２０．９ｇ、０．１ｍｏｌ）の攪拌溶液に−１０℃で加えた。この反応混合物を−１０℃で１５分間攪拌し、次いで、三酸化硫黄ピリジン錯体（７９．６ｇ、０．５ｍｏｌ）を加え、得られる混合物を１時間攪拌した。反応混合物を、１Ｍ塩酸（２００ｍＬ）の添加によってクエンチした。有機層を分離し、飽和水性炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（カルボン酸カリウム）、そして減圧下で溶媒を除去して表題の化合物（２０．７ｇ、〜１００％収率）を得た。
【０３１１】
（調製２１）
２−［（Ｓ）−１−（２−メチルアミノエチル）ピロリジン−３−イル］−２，２−ジフェニルアセトアミド
メタノール（２００ｍＬ）中の調製２０の生成物（２０．７ｇ、１００ｍｍｏｌ）および調製１の生成物（８４．７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリアセトキシボロハイドライドナトリウム（２１．２ｇ、１００ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を１２時間大気温度で攪拌し、次いで、それを２Ｍ塩酸でクエンチし、溶媒を減圧下で除去する。残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして溶媒を減圧下で除去する。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（５０〜９０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、２−［（Ｓ）−１−（２−ベンジルオキシカルボニルメチルアミノエチル）ピロリジン−３−イル］−２，２−ジフェニルアセトアミドを得る。この物質をメタノール（１００ｍＬ）中に溶解し、パラジウム（活性炭担持１０重量％（無水ベース）（５ｇ）を加える。この反応混合物を水素下で（３０ｐｓｉ）１２時間攪拌し、次いでセライトを通して濾過し、メタノールで洗浄し、そして溶媒をエバポレートして表題の化合物を得る。
【０３１２】
（調製２２）
６−ブロモヘキサン酸｛２−［（Ｓ）−３−（カルバモイルジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル］エチル｝−メチルアミド
６−ブロモヘキサノイルクロライド（３．２３ｍＬ、２１．１ｍｍｏｌ）を、ジクロロエタン（１７０ｍＬ）中の調製２１の生成物（１７．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６．１３ｍＬ、３５．２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加える。反応混合物を１時間攪拌し、次いでそれをＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させた（硫酸マグネシウム）。溶媒を減圧下で除去し、表題の化合物を得る。
【０３１３】
（調製２３）
８−ベンジルオキシ−５−［（Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル］−１Ｈ−キノリン−２−オン
ＤＭＳＯ（１．７ｍＬ）中の調製１１の生成物（１．００ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）およびベンズアミン（４９３μＬ、４．５１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を１０５℃で４時間加熱した。この反応混合物を冷却させ、次いで、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）および１Ｎ水酸化ナトリウム（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして溶媒を減圧下で除去した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、表題の化合物（７００ｍｇ、６７％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：Ｃ３１Ｈ３８Ｎ２Ｏ３Ｓｉについての［Ｍ＋Ｈ＋］計算値５１５．２７；実測値５１５．５。
【０３１４】
（調製２４）
６−｛ベンジル−［（Ｒ）−２−（８−ベンジルオキシ−２−オン−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル］アミノ｝ヘキサン酸｛２−［（Ｓ）−３−（カルバモイルジフェニルメチル）−ピロリジン−１−イル］エチル｝メチルアミド
アセトニトリル（３．１４ｍＬ）中の調製２３の生成物（１．５７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（８１９μＬ、４．７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、調製２２の生成物（９９５ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を８０℃で２４時間加熱する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中に溶解し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして減圧下で溶媒を除去する。粗物質をカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物を得る。
【０３１５】
（調製２５）
６−｛ベンジル−［（Ｒ）−２−（８−ベンジルオキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−ヒドロキシエチル］−アミノ｝ヘキサン酸｛２−［（Ｓ）−３−（カルバモイルジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル］エチル｝メチルアミド
ジクロロメタン（４．７ｍＬ）中の調製２５の生成物（０．４７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリエチルアミントリヒドロフルオリド（１１６μＬ、０．７１ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を１０時間攪拌し、次いでジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄する。次いで、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去し、表題の化合物を得る。
【０３１６】
（実施例４）
６−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］ヘキサン酸｛２−［（Ｓ）−３−（カルバモイルジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル］エチル｝メチルアミド
エタノール（４．７ｍＬ）中の調製２５の生成物（０．４７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、パラジウム（活性炭担持１０重量％（無水ベース）（１６０ｍｇ）を加え、この反応混合物を水素雰囲気下に配置し、一晩攪拌する。次いで、この反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、ジトリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得る。
【０３１７】
（調製２６）
Ｎ−（４−アミノメチルフェニル）−３−［（Ｓ）−３−（カルバモイルジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル］−プロピオンアミド
ＤＭＦ中の４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）アニリン（７５６ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）、調製１５の生成物（４．０８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．５５ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（７７０μｌ、４．４２ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を５０℃で一晩攪拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去する。得られる残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄する。次いで、有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。生成物をＴＦＡ／ＤＣＭ（２５％、３０ｍＬ）中に溶解し、室温で２時間攪拌する。次いで、溶媒を減圧下で除去し、粗残渣をジクロロメタン（３０ｍＬ）中に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム（１５ｍＬ）で洗浄する。有機相を分離し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を減圧下で除去し、表題の化合物を得る。
【０３１８】
（調製２７）
Ｎ−（４−｛［（Ｒ）−２−（８−ベンジルオキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シラニルオキシ）エチルアミノ］メチル｝フェニル）−３−［（Ｓ）−３−（カルバモイルジフェニルメチル）−ピロリジン−１−イル］プロピオンアミド
ＴＨＦ（０．５２ｍＬ）中の調製２６の生成物（１．０４ｍｍｏｌ）、調製１１の生成物（６１０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（２６２ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）、およびヨウ化ナトリウム（２０３ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で１２時間加熱する。反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄する。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去する。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物を得る。
【０３１９】
（調製２８）
Ｎ−（４−｛［（Ｒ）−２−（８−ベンジルオキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−メチル｝フェニル）−３−［（Ｓ）−３−（カルバモイルジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル］プロピオンアミド
ジクロロメタン（８ｍＬ）中の調製２７の生成物（０．８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリエチルアミントリヒドロフルオリド（２６１μＬ、１．６ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を１０時間攪拌し、次いでジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄する。次いで、有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を減圧下で除去して表題の化合物を産生する。
【０３２０】
（実施例５）
３−［（Ｓ）−３−（カルバモイルジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（４−｛［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］メチル｝フェニル）プロピオンアミド
エタノール（６．５ｍＬ）中の調製２８の生成物（０．６５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、パラジウム（活性炭担持１０重量％（無水ベース）（２００ｍｇ）を加え、この反応混合物を水素雰囲気下に配置し、一晩攪拌する。次いで、反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、ジトリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得る。
【０３２１】
（調製２９）
２−［（Ｓ）−１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルミノエチル）ピロリジン−３−イル］−２，２−ジフェニルアセトアミド
アセトニトリル（６７．６ｍＬ）中の調製１の生成物（６．７６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．５４ｍＬ、２０．３ｍｍｏｌ）の５０℃の攪拌溶液に、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルブロミド（１．８２ｇ、８．１１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を５０℃で一晩加熱する。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン（６０ｍＬ）中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄する。有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を減圧下で除去する。粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物を産生する。
【０３２２】
（調製３０）
２−［（Ｓ）−１−（２−アミノエチル）ピロリジン−３−イル］−２，２−ジフェニルアセトアミド
調製２９の生成物をＴＦＡ／ＤＣＭ（２５％、５２ｍＬ）中に溶解し、室温で２時間攪拌する。次いで、溶媒を減圧下で除去し、粗残渣をジクロロメタン（３０ｍＬ）中に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム（１５ｍＬ）で洗浄する。有機相を分離し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして溶媒を減圧下で除去して表題の化合物を得る。
【０３２３】
（調製３１）
４−アミノメチル−Ｎ−｛２−［（Ｓ）−３−（カルバモイルジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル］エチル｝−ベンズアミド
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の調製３０の生成物（１ｍｍｏｌ）、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）安息香酸（３０１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（４５６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２２６μＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去する。得られる残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄する。有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をＴＦＡ／ＤＣＭ（２５％、１０ｍＬ）中に溶解し、この混合物を室温で２時間攪拌する。溶媒を減圧下で除去し、粗残渣をジクロロメタン（１５ｍＬ）中に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム（５ｍＬ）で洗浄する。有機相を分離し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして溶媒を減圧下で除去して、表題の化合物を得る。
【０３２４】
（調製３２）
４−｛［（Ｒ）−２−（８−ベンジルオキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチルアミノ］メチル｝−Ｎ−｛２−［（Ｓ）−３−（カルバモイルジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル］エチル｝ベンズアミド
ＴＨＦ（０．５５ｍＬ）中の調製３２の生成物（１．１ｍｍｏｌ）、調製１１の生成物（６３４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（２７７ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）、およびヨウ化ナトリウム（２１５ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で１２時間加熱する。次いで、この反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄する。次いで、有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を減圧下で除去する。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物を得る。
【０３２５】
（調製３３）
４−｛［（Ｒ）−２−（８−ベンジルオキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−メチル｝−Ｎ−｛２−［（Ｓ）−３−（カルバモイルジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル］エチル｝ベンズアミド
ジクロロメタン（３．６ｍＬ）中の調製３２の生成物（０．３６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリエチルアミントリヒドロフルオリド（１１７μＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を１０時間攪拌し、次いでジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄する。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去して表題の化合物を得る。
【０３２６】
（実施例６）
Ｎ−｛２−［（Ｓ）−３−（カルバモイルジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル］エチル｝−４−｛［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−−イル）エチルアミノ］メチル｝ベンズアミド
エタノール（３．６ｍＬ）中の調製３３の生成物（０．３６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、パラジウム（活性炭担持１０重量％（無水ベース））（２７５ｍｇ）を加え、この反応混合物を水素雰囲気下に配置し、一晩攪拌する。次いで、反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、ジトリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を産生する。
【０３２７】
（調製３４）
５−［（Ｒ）−２−（５−アミノペンチルアミノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル］−８−ベンジルオキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，５−ジアミノペンタン（１．０４ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中の調製１１の生成物（１．００ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この溶液を７５℃で１２時間攪拌し、この時点でＬＣＭＳ分析は反応が完了したことを示した。次いで、この反応混合物を、真空下で乾燥状態まで濃縮した。この残渣にジクロロメタン（２ｍＬ）を加え、次いでトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。この溶液を室温で約３時間攪拌し、この時点でＭＳ分析は反応が完了したことを示した。この溶液をその半分の体積まで濃縮し、１Ｎ水酸化ナトリウムを、ｐＨが１４まで調整されるまで加えた。有機層を収集し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで濃縮して油状物質として表題の化合物７８２ｍｇを産生した。ＭＳ  ｍ／ｚ：Ｃ２９Ｈ４３Ｎ３Ｏ３Ｓｉについての［Ｍ＋Ｈ＋］計算値５１０．８；実測値５１０。
【０３２８】
（調製３５）
２−｛（Ｓ）−１−［２−（３−｛５−［（Ｒ）−２−（８−ベンジルオキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）エチルアミノ］ペンチル｝ウレイド）エチル］ピロリジン−３−イル｝−２，２−ジフェニルアセトアミド
カルボニルジイミダゾール（１２７ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の調製３０の生成物（７８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、得られる混合物を室温で３時間攪拌する。３時間後、調製３４の生成物（３９９ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、この反応混合物を室温で１２時間攪拌する。この反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈する。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム（５ｍＬ）で２回、次いでブライン（５ｍＬ）で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、次いで濃縮して表題の化合物を得る。
【０３２９】
（調製３６）
２−｛（Ｓ）−１−［２−（３−｛５−［（Ｒ）−２−（８−ベンジルオキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］ペンチル｝ウレイド）エチル］ピロリジン−３−イル｝−２，２−ジフェニルアセトアミド
トリエチルアミントリヒドロフルオリド（０．１６ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３．４ｍＬ）中の調製３５の生成物（０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、この混合物を室温で約１２時間攪拌する。反応混合物を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、この混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム（５ｍＬ）、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濃縮して表題の化合物を得る。
【０３３０】
（実施例７）
２−｛（Ｓ）−１−［２−（３−｛５−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロオキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−エチルアミノ］ペンチル｝ウレイド）エチル］ピロリジン−３−イル｝−２，２−ジフェニルアセトアミド
エタノール（３ｍＬ）中の調製３６の生成物（０．５５ｍｍｏｌ）の溶液を、約１０分間窒素でパージする。パラジウム（活性炭担持１０重量％（無水ベース））（２００ｍｇ）を加え、再度、溶液に窒素を約１０分間流す。フラスコを真空下でパージし、次いで窒素を３回満たし、次いで水素を満たしたバルーンをフラスコの上に配置する。反応混合物を水素下で１２時間攪拌する。次いで、この反応混合物を濾過し、有機濾過物を濃縮し、そしてＨＰＬＣによって精製してジトリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得る。
【０３３１】
（実施例８）
２−｛（Ｓ）−１−［３−（３−｛５−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−エチルアミノ］ペンチル｝ウレイド）プロピル］ピロリジン−３−イル｝−２，２−ジフェニルアセトアミド
調製３４〜３６および実施例７において上記に記載の方法を使用して、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルブロミドの代わりに３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロプ−１−イルブロミドを置換して、表題の化合物をジトリフルオロ酢酸塩として調製する。
【０３３２】
（調製３７）
５−［（Ｒ）−２−［（３−アミノメチルシクロヘキシルメチル）アミノ］−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル］−８−ベンジルオキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の調製１１の生成物（１．４６ｇ、３ｍｍｏｌ）および１，３−シクロヘキサンビス（メチルアミン）（４２６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を、１００℃で６時間加熱した。この反応混合物を冷却させ、次いでこれをジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭおよび０．５％  ＮＨ４ＯＨ）によって精製し、固体として表題の化合物（７７５ｍｇ、５０％収率）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：Ｃ３２Ｈ４７Ｎ３Ｏ３Ｓｉについての［Ｍ＋Ｈ＋］計算値５５０．３；実測値５５０．６。
【０３３３】
（調製３８）
Ｎ−（３−｛［（Ｒ）−２−（８−ベンジルオキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチルアミノ］メチル｝シクロヘキシルメチル）−３−［（Ｓ）−３−（カルバモイルジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル］プロピオンアミド
ＤＭＦ（１．６８ｍＬ）中の調製３７の生成物（５５２ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、調製１５の生成物（０．８４ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（３８４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＤＩＰＥＡ（１９０μＬ、１．０９ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を５０℃で一晩攪拌し、次いで溶媒を減圧下で除去する。得られる残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄する。有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物を得る。
【０３３４】
（調製３９）
Ｎ−（３−｛［（Ｒ）−２−（８−ベンジルオキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］メチル｝シクロヘキシルメチル）−３−［（Ｓ）−３−（カルバモイルジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル］プロピオンアミド
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の調製３８の生成物（０．３０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にトリエチルアミントリヒドロフルオリド（９８μＬ、０．６ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を１０時間攪拌し、次いでこれをジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄する。有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を減圧下で除去して表題の化合物を得る。
【０３３５】
（実施例９）
３−［（Ｓ）−３−（カルバモイルジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３−｛［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］メチル｝シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド
パラジウム（活性炭担持１０重量％（無水ベース））（１２０ｍｇ）を、エタノール（３ｍＬ）中の調製３９の生成物（０．３０ｍｍｏｌ）の生成物の攪拌溶液に加える。この反応混合物を水素雰囲気下に配置し、一晩攪拌する。次いで、反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、ジトリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得る。
【０３３６】
（調製４０）
（１Ｒ、３Ｓ）−３−アミノシクロペンタンカルボン酸｛２−［（Ｓ）−３−（カルバモイルジフェニルメチル）−ピロリジン−１−イル］エチル｝アミド
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の調製物３０の生成物（０．９４ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノシクロペンタンカルボン酸（２５８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４２８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＤＩＰＥＡ（２４５μｌ、１．０９ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで溶媒を減圧下で除去する。得られる残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄する。有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、次いでトリフルオロ酢酸／ＤＣＭ混合物（１ｍＬ／５ｍＬ）中に溶解し、室温で１時間攪拌する。溶媒を減圧下で除去する。残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして溶媒を除去して、ジトリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を産生する。
【０３３７】
（調製４１）
（１Ｒ，３Ｓ）−３−［（Ｒ）−２−（８−ベンジルオキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチルアミノ］シクロペンタンカルボン酸｛２−［（Ｓ）−３−（カルバモイルジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル］エチル｝アミド
ＤＭＳＯ（０．３８ｍＬ）中の調製４０の生成物（０．３８ｍｍｏｌ）および調製１１の生成物（９２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を９０℃で５時間加熱する。この溶液を冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和水性炭酸水素ナトリウム（５ｍＬ）で洗浄する。有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物を産生する。
【０３３８】
（調製４２）
（１Ｒ，３Ｓ）−３−［（Ｒ）−２−（８−ベンジルオキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］シクロペンタンカルボン酸｛２−［（Ｓ）−３−（カルバモイルジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル］エチル｝アミド
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の調製４１の生成物（０．４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリエチルアミントリヒドロフルオリド（１３０μＬ、０．８ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を１０時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈する。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、次いで有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして溶媒を減圧下で除去して表題の化合物を得る。
【０３３９】
（実施例１０）
（１Ｒ，３Ｓ）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］シクロペンタンカルボン酸｛２−［（Ｓ）−３−（カルバモイルジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル］エチル｝アミド
エタノール（３ｍＬ）中の調製４２の生成物（０．４０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、パラジウム（活性炭担持１０重量％（無水ベース）（１２０ｍｇ）を加える。反応混合物を水素雰囲気下に配置し、一晩攪拌する。反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、ジトリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得る。
【０３４０】
（調製４３）
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−２−クロロフェニルアミン
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の４−アミノメチル−２−クロロフェニルアミン（９４０ｍｇ、６ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボン酸（１．４４ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を室温で４時間攪拌し、この時点で反応が完了することがＬＣＭＳによって決定された。次いで、反応混合物を飽和水素炭酸水素ナトリウム（１５ｍＬ）で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。得られる橙色固体を酢酸エチルから再結晶し、白色固体として表題の中間体を得た（〜１００％収率）。
【０３４１】
（調製４４）
Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−２−クロロフェニル］アクリルアミド
ジエチルエーテル（３５ｍＬ）および１Ｍ水酸化ナトリウム（３５ｍＬ）の混合物中の調製４３の生成物（１．５４ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、アクリロイルクロライド（６８７μＬ、８．４５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。１時間後、有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を減圧下で除去して、白色固体として表題の中間体（１．８ｇ、９６％収率）を得た。
【０３４２】
（調製４５）
Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−２−クロロフェニル］−３−［（Ｓ）−３−（カルバモイルジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル］プロピオンアミド
ジクロロメタンおよびメタノール（１２ｍＬ、１：１）の混合物中の調製１の生成物（３．５ｍｍｏｌ）および調製４４の生成物（１．１９ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃で１２時間加熱する。この反応混合物を冷却させ、溶媒を減圧下で除去する。粗物質をカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題の中間体を得る。
【０３４３】
（調製４６）
Ｎ−（４−アミノメチル−２−クロロフェニル）−３−［（Ｓ）−３−（カルバモイルジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル］プロピオンアミド
調製４５（３．３ｍｍｏｌ）の生成物の溶液をジクロロメタン（２４ｍＬ）およびＴＦＡ（８ｍＬ）中で１時間攪拌し、次いで溶媒を減圧下で除去する。粗反応混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）中で溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム（２×３０ｍＬ）で洗浄する。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去して表題の中間体を得る。
【０３４４】
（調製４７）
Ｎ−（４−｛［（Ｒ）−２−（８−ベンジルオキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチルアミノ］メチル｝−２−クロロフェニル）−３−［（Ｓ）−３−（カルバモイルジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル］プロピオンアミド
ＤＭＳＯ（１．３９ｍＬ）中の調製４６の生成物（２．７９ｍｍｏｌ）および調製１１の生成物（６８０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を９０℃で８時間加熱し、次いで室温に冷却する。反応混合物を酢酸エチル／クロロホルム（２０ｍＬ、１／１）で希釈し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を減圧下で除去する。得られる粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題の中間体を得る。
【０３４５】
（調製４８）
Ｎ−（４−｛［（Ｒ）−２−（８−ベンジルオキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］メチル｝−２−クロロフェニル）−３−［（Ｓ）−３−（カルバモイルジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル］プロピオンアミド
ジクロロメタン（１２ｍＬ）中の調製４７の生成物（１．２３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＥｔ３Ｎ．３ＨＦ（４０１μＬ、０．６ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を１０時間攪拌し、次いでジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈する。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を減圧下で除去して表題の中間体を得る。
【０３４６】
（実施例１１）
３−［（Ｓ）−３−（カルバモイルジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（２−クロロ−４−｛［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］メチル｝フェニル）プロピオンアミド
エタノール（１２ｍＬ）中の調製４８の生成物（１．２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＰｄ／Ｃ（２９０ｍｇ）を加え、この反応混合物を水素雰囲気下に配置して一晩攪拌する。次いで、反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、ジトリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得る。
【０３４７】
（調製４９）
２−クロロエタンスルホン酸（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノペンチル）アミド
０℃のジクロロメタン（２２ｍＬ）中の５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペンチルアミン（１．００ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６８９μＬ、４．９４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、２−クロロ−１−エタンスルホニルクロライド（４７０μＬ、４．５０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を減圧下で除去して表題の化合物を得て（収率１００％）、これをさらなる精製なしで次の工程において使用した。
【０３４８】
（調製５０）
２−｛（Ｓ）−１−［２−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノペンチルスルファモイル）エチル］ピロリジン−３−イル｝−２，２−ジフェニルアセトアミド
ジクロロメタンおよびメタノール（２２ｍＬ、１：１）中の調製１の生成物（３．５ｍｍｏｌ）および調製４９の生成物（１．６２ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で５時間加熱する。この反応混合物を室温まで冷却させ、溶媒を減圧下で除去する。粗残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄する。次いで、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を減圧下で除去する。粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物を得る。
【０３４９】
（調製５１）
２−｛（Ｓ）−１−［２−（５−アミノペンチルスルファモイル）エチル］ピロリジン−３−イル｝−２，２−ジフェニルアセトアミド
調製５０の生成物（２．７２ｍｍｏｌ）の溶液をジクロロメタン（２１ｍＬ）およびＴＦＡ（７ｍＬ）中で１時間攪拌し、次いで溶媒を減圧下で除去する。粗反応混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）中に溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム（２×３０ｍＬ）で洗浄する。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで溶媒を減圧下で除去して、表題の中間体を得る。
【０３５０】
（調製５２）
２−［（Ｓ）−１−（２−｛５［（Ｒ）−２−（８−ベンジルオキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチルアミノ］ペンチルスルファモイル｝エチル）ピロリジン−３−イル］−２，２−ジフェニルアセトアミド
ＤＭＳＯ（０．９２ｍＬ）中の調製５１の生成物（１．８８ｍｍｏｌ）および調製１１の生成物（４６０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を９０℃で８時間加熱し、次いで室温まで冷却する。この反応混合物を酢酸エチル／クロロホルム（２０ｍＬ、１／１）で希釈し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を減圧下で除去する。得られる粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題の中間体を得る。
【０３５１】
（調製５３）
２−［（Ｓ）−１−（２−｛５［（Ｒ）−２−（８−ベンジルオキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］ペンチルスルファモイル｝エチル）ピロリジン−３−イル］−２，２−ジフェニルアセトアミド
ジクロロメタン（５．６ｍＬ）中の調製５２の生成物（０．５６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリエチルアミントリヒドロフルオリド（１８３μＬ、１．１２ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を１０時間攪拌し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を加える。得られる混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄する。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去して、表題の中間体を得る。
【０３５２】
（実施例１２）
２−［（Ｓ）−１−（２−｛５［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］ペンチルスルファモイル｝エチル）ピロリジン−３−イル］−２，２−ジフェニルアセトアミド
エタノール／メタノール（５．６ｍＬ、１／１）中の調製５３の生成物（０．５６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＰｄ／Ｃ（１３１ｍｇ）を加え、この反応混合物を水素雰囲気下に配置し、一晩攪拌する。次いで、反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、ジトリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得る。
【０３５３】
（調製５４）
２−（（Ｓ）−１−｛２−［（４−ホルミルベンゼンスルホニル）メチルアミノ］エチル｝ピロリジン−３−イル］−２，２−ジフェニルアセトアミド
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の調製２１の生成物（１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１６７μＬ、１．２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、４−ホルミルベンゼンスルホニルクロライド（２２５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加える。室温で１時間後、この反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄する。次いで、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去して、表題の中間体を得る。
【０３５４】
（調製５５）
２−（（Ｓ）−１−｛２−［（４−｛［（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］メチル｝ベンゼンスルホニル）メチルアミノ］エチル｝ピロリジン−３−イル］−２，２−ジフェニルアセトアミド
ジクロロメタンおよびメタノール（６．２ｍＬ、１／１）中の５−［（Ｒ）−２−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン（２９３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）および調製５４の生成物の溶液を室温で１時間攪拌し、次いでトリアセトキシボロハイドライドナトリウム（３９４ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を４時間攪拌し、次いで濃塩酸で酸性化し、そして溶媒を減圧下で除去して、表題の化合物を提供する。
【０３５５】
（実施例１３）
２−（（Ｓ）−１−｛２−［（４−｛［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］メチル｝ベンゼンスルホニル）メチルアミノ］エチル｝ピロリジン−３−イル）−２，２−ジフェニルアセトアミド
１Ｍ塩酸（５ｍＬ）およびアセトニトリル（５ｍＬ）中の調製５５の生成物（０．６２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を６０℃で８時間加熱する。この反応混合物を室温まで冷却させ、溶媒を減圧下で除去する。粗残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、ジトリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得る。
【０３５６】
（調製５６）
（３−アミノメチルフェニル）メタノール塩酸塩
（ａ）（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルフェニル）メタノール
ボランジメチルスルファイド（２．０５ｍｌ、２１．６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２４ｍＬ）中の３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）安息香酸（１．８１ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、得られる混合物を３時間室温で攪拌した。次いで、この反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、層を分離させた。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濃縮して、黄色油状物質として表題の化合物（１．７１ｇ）を得た。
【０３５７】
（ｂ）（３−アミノメチルフェニル）メタノール塩酸塩
工程（ａ）の生成物（１．７１ｇ、７．２ｍｍｏｌ）に、ジオキサン（９ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）中の４Ｍ塩酸溶液を加え、得られる混合物を室温で１時間攪拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、残渣をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、そして濾過して白色固体として表題の化合物（１．０９ｇ）を提供した。
【０３５８】
（調製５７）
２−（（Ｓ）−１−｛２−［３−（３−ヒドロキシメチルベンジル）ウレイド］エチル｝ピロリジン−３−イル）−２，２−ジフェニルアセトアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の調製３０の生成物（２．２４ｍｍｏｌ）の０．２Ｍ溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１ｍＬ）中の１，１’−カルボニルジイミダゾール（３６４ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３１ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加え、得られる混合物を室温で２時間攪拌する。ジイソプロピルエチルアミン（０．３１ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ）および調製５６の生成物（５７８ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を５０℃で１２時間攪拌する。次いで、反応混合物を乾燥状態まで濃縮し、残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム（２×）、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濃縮して表題の化合物を提供する。
【０３５９】
（調製５８）
２−（（Ｓ）−１−｛２−［３−（３−ホルミルベンジル）ウレイド］エチル｝ピロリジン−３−イル）−２，２−ジフェニルアセトアミド
ジクロロメタン（１１．１ｍＬ）中の調製５７の生成物（２．２３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、ジイソプロピルエチルアミン（１．１７ｍＬ、６．７０ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド（０．９４９ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）を加える。約１０分後、三酸化硫黄ピリジン錯体（１．０６ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物を０℃で２時間攪拌する。次いで、反応を水（１５ｍＬ）でクエンチし、有機層を冷水（３×）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濃縮して表題の化合物を提供する。
【０３６０】
（調製５９）
２−（（Ｓ）−１−｛２−［３−（３−｛［（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］メチル｝ベンジル）ウレイド］エチル｝ピロリジン−３−イル）−２，２−ジフェニルアセトアミド
５−［（Ｒ）−２−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン（５７５ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（６ｍＬ）中の調製５８の生成物（１．２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（０．２５ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、得られる混合物を室温で４５分間攪拌する。次いで、トリアセトキシボロハイドライドナトリウム（３８５ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１２時間攪拌する。次いで、反応を１０％水性塩酸（５ｍＬ）でクエンチし、層を分離させる。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濃縮して表題の化合物を得る。
【０３６１】
（実施例１４）
２−（（Ｓ）−１−｛２−［３−（３−｛［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］メチル｝ベンジル）ウレイド］エチル｝ピロリジン−３−イル）−２，２−ジフェニルアセトアミド
トリエチルアミントリヒドロフルオリド（２．４ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の調製５９の生成物（１．３６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、得られる混合物を室温で１５時間攪拌する。次いで、この反応混合物を真空下で乾燥状態まで濃縮し、残渣を、０．１％ＴＦＡを含む水およびアセトニトリルの１：１混合物中で溶解し、この混合物をＨＰＬＣによって精製して、ジトリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を提供する。
【０３６２】
（調製６０）
２−｛（Ｓ）−１−［（Ｅ）−３−（４−ニトロフェニル）アリル］ピロリジン−３−イル｝−２，２−ジフェニルアセトアミド
調製１の生成物（０．０１ｍｏｌ）およびｐ−ニトロシンナムアルデヒド（１．７７ｇ、０．０１ｍｏｌ）を５０ｍＬのジクロロメタン中で２時間攪拌する。トリアセトキシボロハイドライドナトリウム（６．３３ｇ、０．０３ｍｏｌ）を加え、得られる混合物を２時間攪拌する。次いで、反応を１０ｍＬの水でクエンチし、この混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈する。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム（２×）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して表題の化合物を得る。
【０３６３】
（調製６１）
２−｛（Ｓ）−１−［３−（４−アミノフェニル）プロピル］ピロリジン−３−イル｝−２，２−ジフェニルアセトアミド
調製６０の生成物（５．４ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのエタノール中に溶解し、得られる溶液を３０分間窒素でパージする。次いで、炭素担持パラジウム（２．５ｇ；５０％  ｗ／ｗ水；１０％  Ｐｄ；１．１ｍｍｏｌ  Ｐｄ）を、窒素で脱気しながら加える。次いで、この混合物を、水素がもはや消費されなくなるまで（〜３０分間）、水素下（５０ｐｓｉ）に配置する。次いで、混合物を窒素でパージし、セライトを通して濾過し、そして濃縮する。残渣を酢酸エチル中に溶解し、この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（２×）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して表題の化合物を提供する。
【０３６４】
（調製６２）
２−｛（Ｓ）−１−［３−（４−（４−｛２−［（Ｒ）−２−（８−ベンジルオキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチルアミノ］エチル｝フェニルアミノ）フェニル）プロピル］ピロリジン−３−イル｝−２，２−ジフェニルアセトアミド
２５ｍＬ丸底フラスコに、調製６１の生成物（０．８ｍｍｏｌ）；８−ベンジルオキシ−５−［（Ｒ）−２−［２−（４−ブロモフェニル）エチルアミノ］−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル］−１Ｈ−キノリン−２−オン（７６９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）；トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、２０％Ｐｄ）；および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（８４ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を窒素でパージし、次いで、乾燥脱気トルエン（８ｍＬ、０．１Ｍ）を加え、得られる混合物を７０℃で３０分間加熱する。次いで、ｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウム（３８２ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、温度を４時間９５℃まで上昇させる。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈する。この混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム（２×）、ブラインで洗浄し、濾過し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して表題の化合物を提供する。
【０３６５】
（調製６３）
２−（（Ｓ）−１−｛３−［４−（４−｛２−［（Ｒ）−２−（８−ベンジルオキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］エチル｝フェニルアミノ）フェニル］プロピル｝ピロリジン−３−イル）−２，２−ジフェニルアセトアミド
調製６２の生成物をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解し、トリエチルアミントリヒドロフルオリド（１０等量）を加える。反応混合物を一晩攪拌し、次いでジクロロメタンで希釈し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム（２×）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して粗生成物を提供する。この物質をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物を提供する。
【０３６６】
（実施例１５）
２−（（Ｓ）−１−｛３−［４−（４−｛２−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−エチルアミノ］エチル｝フェニルアミノ）フェニル］プロピル｝ピロリジン−３−イル）−２，２−ジフェニルアセトアミド
調製６３の生成物を１０ｍＬのエタノール中に溶解し、この混合物を窒素で１５分間パージする。炭素担持パラジウム（１０％Ｐｄ、５０％  ｗ／ｗ水、０．２等量Ｐｄ）を脱気しながら加える。次いで、得られる混合物を１ａｔｍの水素下に２時間配置する。次いで、この溶液を窒素で１５分間パージし、次いでセライトを通して濾過し、そして濃縮する。得られる残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、ジトリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得る。
【０３６７】
（調製６４）
２−｛（Ｓ）−１−［２−フルオロ−３−（４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イルメチル）ベンジル］ピロリジン−３−イル｝−２，２−ジフェニルアセトアミド
調製１の生成物（１．６９ｍｍｏｌ）、２，６−ビス（ブロモメチル）−１−フルオロベンゼン（４７６ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、ピペリジン−４−イルメタノール（１９５ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（４６６ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）中に懸濁し、室温で１８時間攪拌する。次いで、反応混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタン／水中に溶解する。層を分離し、有機層を水（２×）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮する。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物を得る。
【０３６８】
（調製６５）
２−｛（Ｓ）−１−［２−フルオロ−３−（４−ホルミルピペリジン−１−イルメチル）ベンジル］ピロリジン−３−イル｝−２，２−ジフェニルアセトアミド
調製６４の生成物（０．５３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン中に溶解し、この混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（２８０μＬ、１．６ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド（１１５μＬ、１．６ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を、窒素下で−１５℃まで冷却し、三酸化硫黄ピリジン錯体（２５５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物を４０分間攪拌する。次いで、反応を水でクエンチし、層を分離する。有機層を水性ＮａＨ２ＰＯ４（１Ｍ×３）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して表題の化合物を提供する。
【０３６９】
（実施例１６）
２−｛（Ｓ）−１−［２−フルオロ−３−（４−｛［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］メチル｝ピペリジン−１−イルメチル）ベンジル］ピロリジン−３−イル｝−２，２−ジフェニルアセトアミド
調製６５の生成物（０．４８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタンおよびメタノールの１：１混合物（６ｍＬ）中に溶解し、この混合物に、５−［（Ｒ）−２−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンアセテート（２２８ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびトリアセチルボロハイドライドナトリウム（３１７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を窒素下、室温で１８時間攪拌し、次いで濃縮する。残渣を、アセトニトリルおよび水性６Ｎ塩酸の２：３混合物中に溶解し、この混合物を５５℃で４時間加熱する。次いで、この反応混合物を濃縮し、残渣を水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（１：１：０．００５）中に溶解し、そして逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、ジトリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得る。
【０３７０】
（調製６６）
２−［４−（３−ブロモプロピル）フェニル］エタノール
アセトニトリル（６２．０ｍＬ）中の４−ヒドロキシフェネチルアルコール（４．３７ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６．５５ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）の溶液に、１，３ジブロモプロパン（３１．０ｍＬ、３１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃に１２時間加熱し、次いで室温まで冷却し、濾過し、そして真空下で濃縮した。得られる油状物質を、４：１のヘキサンおよび酢酸エチルの混合物を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白色固体として表題の化合物（６．２１ｇ）を得た。
【０３７１】
（調製６７）
２−（（Ｓ）−１−｛３−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］プロピル｝ピロリジン−３−イル）−２，２−ジフェニルアセトアミド
アセトニトリル（２１．５ｍＬ）中の調製６６の生成物（１．１１ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．９０ｍＬ、５．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、調製１の生成物（４．３０ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物を６０℃で１２時間攪拌する。次いで、反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（２５ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濃縮して表題の化合物を提供する。
【０３７２】
（調製６８）
２−（（Ｓ）−１−｛３−［４−（２−オキソエチル）フェノキシ］プロピル｝ピロリジン−３−イル）−２，２−ジフェニルアセトアミド
調製６７の生成物（１．５３ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（７５ｍＬ）の溶液を約５℃まで冷却し、ジイソプロピルエチルアミン（７９８ｍＬ、４．５８ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド（６４９ｍＬ、９．１５ｍｍｏｌ）を加える。次いで、三酸化硫黄ピリジン（７２８ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物を５℃で４５分間攪拌する。次いで、反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（２５ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濃縮して表題の化合物を提供する。
【０３７３】
（調製６９）
２−｛（Ｓ）−１−［３−（４−｛２−［（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］エチル｝フェノキシ）プロピル｝ピロリジン−３−イル）−２，２−ジフェニルアセトアミド
調製６８の生成物（１．２８ｍｍｏｌ）をメタノール（６．４ｍＬ）中に溶解し、そして５−［（Ｒ）−２−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン（６０５ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２７ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）を加える。次いで、トリアセトキシボロハイドライドナトリウム（４０５ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間攪拌する。次いで、この反応混合物を乾燥状態まで濃縮し、残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム（２５ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濃縮して表題の化合物を得る。
【０３７４】
（実施例１７）
２−｛（Ｓ）−１−［３−（４−｛２−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］エチル｝フェノキシ）プロピル｝ピロリジン−３−イル｝−２，２−ジフェニルアセトアミド
トリエチルアミントリヒドロフルオリド（１．５ｍＬ、８．８７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４．５ｍＬ）中の調製６９の生成物（０．８９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、得られる混合物を室温で２４時間攪拌する。次いで、この混合物を真空下で濃縮し、そしてＨＰＬＣによって精製して、ジトリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得る。
【０３７５】
（調製７０）
メチル４−ヨードフェニルアセテート
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の４−ヨードフェニル酢酸（５．０ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ジオキサン（１０ｍＬ）中の４Ｎ塩酸を加えた。反応混合物を２４時間室温で攪拌し、次いで溶媒を減圧下で除去して表題の化合物（５．１７ｇ、９８％収率）を得、これをさらなる精製なしで使用した。
【０３７６】
（調製７１）
メチル［４−（４−ヒドロキシブト−１−イニル）フェニル］アセテート
ジエチルアミン（１００ｍＬ）中の調製７０の生成物（４．５ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ブト−３−イル−１−オール（１．９ｍＬ、３２．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１５４ｍｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物を室温で１７時間攪拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣をジエチルエーテル（２００ｍＬ）中で溶解し、この溶液を濾過して塩を取り出した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、表題の中間体（３．０３ｇ、９１％収率）を得た。
【０３７７】
（調製７２）
メチル［４−（４−ヒドロキシブチル）フェニル］アセテート
メタノール（５０ｍＬ）中の調製７１の生成物（２．８ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に窒素を流し、次いで、炭素担持１０％パラジウム（４００ｍｇ、２０％  ｗｔ／ｗｔ）を加えた。次いで、反応フラスコを、交互に数サイクル、真空下に配置およびこれに水素を流し、次いで、水素下で１４時間攪拌した。反応混合物に窒素を流し、次いで濾過し、溶媒を減圧下で除去して表題の化合物を得（２．７５ｇ、９７％収率）、これをさらなる精製なしで使用した。
【０３７８】
（調製７３）
メチル（４−｛４−［（Ｓ）−３−（カルバモイルジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル］ブチル｝−フェニル）アセテート
（ａ）メチル｛４−［４−（トルエン−４−スルホニルオキシ）ブチル］フェニル｝アセテート
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の調製７２の生成物（２．６ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＡＢＣＯ（２．６ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（２．４４ｇ、１３．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２３時間攪拌し、次いで溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン（２００ｍＬ）中に溶解した。次いで、有機層を水（２×１００ｍＬ）、１Ｎ塩酸（１００ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去して表題の化合物を得、これをさらなる精製なしで使用した。
【０３７９】
（ｂ）メチル（４−｛４−［（Ｓ）−３−（カルバモイルジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル］ブチル｝−フェニル）アセテート
工程（ａ）からの粗生成物に、ＤＭＦ（５０ｍＬ）、ジイソプロピルエチルアミン（３．０ｍＬ、１７．３ｍｍｏｌ）および調製１の精製物（８．１ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を室温で１８時間攪拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去して表題の化合物を得る。
【０３８０】
（調製７４）
２−（（Ｓ）−１−｛４−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］ブチル｝ピロリジン−３−イル）−２，２−ジフェニルアセトアミド
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の調製７３の生成物（４．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＩＢＡＬ（２４ｍＬ、２４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を滴下して加える。添加が完了後、反応混合物を３時間攪拌し、次いでメタノールをゆっくりと加える（ガスの発生が停止するまで）ことによってクエンチする。次いで、混合物を３０分間攪拌し、次いで酢酸エチル（２００ｍＬ）および水性１Ｎ水酸化ナトリウム（２００ｍＬ）を加える。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去して表題の化合物を得る。
【０３８１】
（実施例１８）
２−｛（Ｓ）−１−［４−（４−｛２−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−エチルアミノ］エチル｝フェニル）ブチル］ピロリジン−３−イル｝−２，２−ジフェニルアセトアミド
ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の調製７４の生成物（１．０６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ジメチルスルホキシド（０．６０ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．９２１ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）を加える。次いで、反応混合物を−１０℃まで冷却し、三酸化硫黄ピリジン（８４２ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を１時間攪拌し、次いで、水（１００ｍＬ）を加えることによってクエンチする。この混合物を１０分間攪拌し、次いで有機層を除去し、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、次いで濾過する。この濾過物にメタノール（２５ｍＬ）、５−［（Ｒ）−２−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンアセテート（４１９ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシボロハイドライドナトリウム（４６８ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を１６時間攪拌し、次いで濃縮し、そして得られる混合物に、アセトニトリルおよび水性４Ｎ塩酸の１：１混合物（２０ｍＬ）を加える。この混合物を１７時間５０℃に加熱し、次いで溶媒を減圧下で除去する。この残渣に酢酸および水の１：１混合物（８．０ｍＬ）を加え、そしてこの混合物を逆相シリカゲル上でクロマトグラフィーを行って、ジトリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得る。
【０３８２】
（調製７５）
エチル３−［５−（２−エトキシカルボニルビニル）チオフェン−２−イル］アクリレート
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の水素化ナトリウム（２．１ｇ、５３ｍｍｏｌ、ミネラルオイル中６０％）の攪拌溶液に、トリエチルホスホノアセテート（１０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。水素ガスの発生が観察され、反応は、ガスの発生が停止するまで（約３０分間）攪拌した。この反応混合物に、２，５−チオフェンジカルボキシアルデヒド（３ｇ、２１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン（２００ｍＬ）中に溶解した。有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、水性１Ｎ塩酸（１００ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去して表題の化合物（５．８ｇ、９８％収率）を得、これをさらなる精製なしで使用した。
【０３８３】
（調製７６）
エチル３−［５−（２−エトキシカルボニルエチル）チオフェン−２−イル］プロピオネート
メタノール（２００ｍＬ）中の調製７５の生成物（５．８ｇ、２１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に窒素を流し、炭素担持１０％パラジウム（５７６ｍｇ、１０％  ｗｔ／ｗｔ）を加えた。反応フラスコを、交互に３サイクル、真空下に配置およびこれに水素を流し、次いで、反応混合物を水素下で１時間攪拌した。次いで、混合物に窒素を流し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して表題の化合物を得（５．８ｇ、９９％収率）、これをさらなる精製なしで使用した。
【０３８４】
（調製７７）
３−［５−（３−ヒドロキシプロピル）チオフェン−２−イル］プロパン−１−オール
−７８℃のＴＨＦ（３００ｍＬ）中のＤＩＢＡＬ（８８ｍＬ、８８ｍｍｏｌ、シクロヘキサン中１．０Ｍ）の攪拌溶液に、調製７６の生成物（５．０ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加が完了後、反応混合物を３０分かけて室温まで温め、次いで、水性１Ｎ塩酸（２００ｍＬ）のゆっくりとした添加によってクエンチする。ジクロロメタン（４００ｍＬ）を加え、層を分離した。水層をジクロロメタン（４×１００ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去して表題の化合物（３．０ｇ、８５％収率）を得、これをさらなる精製なしで使用した。
【０３８５】
（調製７８）
２−（（Ｓ）−１−｛３−［５−（３−ヒドロキシプロピル）チオフェン−２−イル］プロピル｝ピロリジン−３−イル）−２，２−ジフェニルアセトアミド
（ａ）トルエン−４−スルホン酸３−［５−（３−ヒドロキシプロピル）チオフェン−２−イル］プロピルエステル
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の調製９０（４２３ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の生成物の攪拌溶液に、ＤＡＢＣＯ（４２０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を加え、次いでｐ−トルエンスルホニルクロライド（４４２ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いで溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解した。有機層を水（２×１００ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去して表題の化合物を得、これをさらなる精製なしで使用した。
【０３８６】
（ｂ）２−（（Ｓ）−１−｛３−［５−（３−ヒドロキシプロピル）チオフェン−２−イル］プロピル｝ピロリジン−３−イル）−２，２−ジフェニルアセトアミド
工程（ａ）からの生成物に、アセトニトリル（２０ｍＬ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）および調製１の生成物（２．１１ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を５０℃で２０時間加熱し、次いで室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物を得る。
【０３８７】
（調製７９）
２−｛（Ｓ）−１−［３−（５−｛３−［（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］プロピル｝チオフェン−２−イル）プロピル］ピロリジン−３−イル｝−２，２−ジフェニルアセトアミド
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の調製７８の生成物（０．９４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ジメチルスルホキシド（０．２１ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．６５ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を−１０℃に冷却し、三酸化硫黄ピリジン（４４４ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を３時間攪拌し、次いで、水（１００ｍＬ）を加えることによってクエンチする。この混合物を１０分間攪拌し、次いで有機層を除去し、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濾過する。この濾過物にメタノール（２０ｍＬ）、５−［（Ｒ）−２−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンアセテート（３６８ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、次いでトリアセトキシボロハイドライドナトリウム（４１２ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を１９時間攪拌し、次いでこの混合物を濃縮して表題の化合物を得る。
【０３８８】
（実施例１９）
２−｛（Ｓ）−１−［３−（５−｛３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］プロピル｝チオフェン−２−イル）プロピル］ピロリジン−３−イル｝−２，２−ジフェニルアセトアミド
調製７９からの粗生成物に、アセトニトリルおよび水性４Ｎ塩酸の１：１混合物（２５ｍＬ）を加える。この混合物を５０℃で１７時間加熱し、次いで溶媒を減圧下で除去する。残渣に、酢酸および水の１：１混合物（８．０ｍＬ）を加え、この混合物を逆相シリカゲル上でクロマトグラフィーを行い、ジトリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得る。
【０３８９】
（調製８０）
メチル４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンゾエート
０℃のトルエン（９ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）の混合物中の４−アミノ−５−クロロ−３−メトキシ安息香酸（１．００８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（ヘキサン中２．０Ｍ、３．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。次いで、この反応混合物を室温まで温め、１６時間攪拌した。過剰の（トリメチルシリル）ジアゾメタンを、反応混合物の明黄色が消失するまで、酢酸を加えることによってクエンチした。次いで、この混合物を真空中で濃縮し、灰白色の固体として表題の化合物を得、これをさらなる精製なしで使用した。
【０３９０】
（調製８１）
メチル４−アクリロイルアミノ−５−クロロ−２−メトキシベンゾエート
調製９３の粗生成物に、ジクロロメタン（１０ｍＬ、０．５Ｍ）およびトリエチルアミン（２．１ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃まで冷却し、アクリロイルクロライド（８１２μＬ、１０ｍｍｏｌ）を攪拌しながら滴下して加えた。２時間後、反応を、０℃でメタノール（約２ｍＬ）を加えることによってクエンチし、得られる混合物を室温で１５分間攪拌し、次いで真空中で濃縮した。ジクロロメタン（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）を残渣に加え、この混合物を徹底的に混合した。層を分離させ、水層をジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空下で除去して茶色泡状固体として表題の化合物を得た。
【０３９１】
（調製８２）
メチル４−｛３−［（Ｓ）−３−（カルバモイルジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル］プロピオニルアミノ｝−５−クロロ−２−メトキシベンゾエート
調製８１からの粗生成物に、調製１の生成物（４．５ｍｍｏｌ）ならびにＴＨＦ（２２．５ｍＬ）およびメタノール（２．５ｍＬ）の混合物を加える。この混合物を、攪拌しながら５０℃で１６時間加熱し、次いで溶媒を真空中で除去する。残渣をクロマトグラフィーを行って表題の化合物を得る。
【０３９２】
（調製８３）
３−［（Ｓ）−３−（カルバモイルジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（２−クロロ−４−ヒドロキシメチル−５−メトキシフェニル）プロピオンアミド
０℃のＴＨＦ（４．５ｍＬ）およびメタノール（０．５ｍＬ）の混合物中の調製８２の生成物（１．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウムボロハイドライド（３２ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を室温まで温まらせ、４１時間攪拌する。次いで、反応を、バブリングがもはや観察されなくなるまで、０℃の１Ｎ水性塩酸を加えることによってクエンチし、この混合物を１０分間攪拌する。溶媒を真空下で除去し、残渣をアセトニトリル（約２ｍＬ）中に溶解する。この溶液を分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製する。適切な画分を収集し、合わせ、そして凍結乾燥して、トリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得る。この塩を酢酸イソプロピル（１０ｍＬ）および１Ｎ水性水酸化ナトリウム（１０ｍＬ）で処理し、有機層を収集し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空下で除去して表題の化合物を得る。
【０３９３】
（調製８４）
３−［（Ｓ）−３−（カルバモイルジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（２−クロロ−４−ホルミル−５−メトキシフェニル）プロピオンアミド
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の調製８３の生成物（０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメチルスルホキシド（２１３μＬ、３．０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２６１μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を−２０℃に冷却し、三酸化硫黄ピリジン錯体（２３８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加える。３０分後、反応混合物を、水（約３ｍＬ）を加えることによってクエンチする。層を分離し、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空下で除去して表題の化合物を得る。
【０３９４】
（調製８５）
Ｎ−（４−｛［（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］メチル｝−２−クロロ−５−メトキシフェニル）−３−［（Ｓ）−３−（カルバモイルジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル］プロピオンアミド
ジクロロメタン（０．５ｍＬ）およびメタノール（０．５ｍＬ）の混合物中の調製８４からの生成物に、５−［（Ｒ）−２−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンアセテート（１２４．１ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物を室温で１．５時間攪拌する。トリアセトキシボロハイドライドナトリウム（１９０．７ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物を室温で１５時間攪拌する。反応を、水（約０．２ｍＬ）を加えることによってクエンチし、混合物を真空中で濃縮し、表題の化合物を得る。
【０３９５】
（実施例２０）
３−［（Ｓ）−３−（カルバモイルジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（２−クロロ−４−｛［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］メチル｝−５−メトキシフェニル）プロピオンアミド
ジクロロメタン（１．０ｍＬ、０．３Ｍ）中の調製８５の生成物の懸濁物に、トリエチルアミントリヒドロフルオリド（２４５μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を室温で４５時間攪拌し、次いで、この混合物を真空中で濃縮する。残渣を、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）、アセトニトリル／水（１：１、０．１％ＴＦＡを伴う、０．６ｍＬ）、ＴＦＡ（０．３ｍＬ）、およびアセトニトリル（約１ｍＬ）の混合物中に溶解し、この混合物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製する。適切な画分を収集し、合わせ、そして凍結乾燥して、ジトリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得る。
【０３９６】
（実施例２１−１５０）
上記の方法および適切な出発物質を使用して、表１に示されるような実施例２１から１５０の化合物を調製する。
【０３９７】
（調製８６）
Ｎ−｛２−ベンジルオキシ−５−［（Ｒ）−２−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル］フェニル｝ホルムアミド
（Ｒ）−２−ブロモ−１−（３−ホルムアミド−４−ベンジルオキシフェニル）エタノール（９．９ｇ、２８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３６ｍＬ）中に溶解する。イミダゾール（２．３ｇ、３４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（４．７ｇ、３１ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を窒素雰囲気下で７２時間攪拌した。さらなるイミダゾール（０．３９ｇ、５．７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（０．６４ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を加え、反応をさらに２０時間攪拌した。次いで、反応混合物を、酢酸イソプロピル（５３ｍＬ）およびヘキサン（２７ｍＬ）の混合物で希釈し、分液漏斗に移した。有機層を、水（２７ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（２７ｍＬ）の混合物で２回洗浄し、続いて飽和塩化ナトリウム水溶液（２７ｍＬ）で最終洗浄を行った。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。シリカゲル（２３．６ｇ）およびヘキサン（２７ｍＬ）を加え、この懸濁物を１０分間攪拌した。固体を濾過によって除去し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をヘキサン（４５ｍＬ）から結晶化して、８．８５ｇ（１９ｍｍｏｌ、６８％）の表題の化合物を固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：Ｃ２２Ｈ３０ＮＯ３ＳｉＢｒについての［Ｍ＋Ｈ＋］計算値４６４．１；実測値４６４．２。
【０３９８】
出発物質、（Ｒ）−２−ブロモ−１−（３−ホルムアミド−４−ベンジルオキシフェニル）エタノールは、米国特許番号６，２６８，５３３Ｂ１；もしくはＲ．Ｈｅｔｔら、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．１９９８，２：９６〜９９に記載されるように；またはＨｏｎｇら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９９４，３５：６６３１において記載されるものと同様の手順；もしくは米国特許番号５，４９５，０５４において記載されるものと同様の手順を使用して、調製され得る。
【０３９９】
（調製８７）
２−（（Ｓ）−１−｛９−［（Ｒ）−２−（４−ベンジルオキシ−３−ホルミルアミノフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチルアミノ］ノニル｝ピロリジン−３−イル）−２，２−ジフェニルアセトアミド
調製８６の生成物（５００ｍｇ、１．００８ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（２４３ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中で、大気温度で１５分間攪拌する。次いで、調製１０の生成物（１．２９ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（２７２ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で２４時間加熱する。次いで、反応混合物を冷却させる。次いで、水（２ｍＬ）を加え、混合物をジクロロメタン（２×２ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を１Ｍ塩酸（２×１ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして溶媒を減圧下で除去する。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物を得る。
【０４００】
（調製８８）
２−（（Ｓ）−１−｛９−［（Ｒ）−２−（４−ベンジルオキシ−３−ホルミルアミノフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］ノニル｝ピロリジン−３−イル）−２，２−ジフェニルアセトアミド
大気温度のテトラヒドロフラン（２．２ｍＬ）中の調製８７の生成物（０．４４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリエチルアミントリヒドロフルオリド（１０８μＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を２４時間攪拌し、次いでジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、１Ｍ塩酸（２ｍＬ）および飽和水性炭酸水素ナトリウム（２ｍＬ）で洗浄する。有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を減圧下で除去して表題の化合物を得る。
【０４０１】
（実施例１５１）
２−（（Ｓ）−１−｛９−［（Ｒ）−２−（３−ホルミルアミノ−４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］ノニル｝ピロリジン−３−イル）−２，２−ジフェニルアセトアミド
パラジウム（活性炭担持１０重量％（無水ベース））（１２４ｍｇ）を、エタノール（４ｍＬ）中の調製８８の生成物（０．４４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加え、反応混合物を水素雰囲気下に配置する。１２時間の攪拌後、反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、メタノール（２ｍＬ）で洗浄し、そして溶媒を減圧下で除去する。得られる残渣を調製用ＨＰＬＣによって精製して、ジトリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得る。
【０４０２】
（実施例１５２〜３００）
上記の方法および適切な出発物質を使用して、表ＩＩに示されるような実施例１５２から３００の化合物を調製する。
【０４０３】
（調製８９）
６−（２−ブロモ−（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル−２，２−ジメチル−１，３−ベンゾジオキサン
（ａ）６−ブロモ−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ダイオキシン
２．０Ｌの２，２−ジメトキシプロパン中の５−ブロモ−２−ヒドロキシベンジルアルコール（９３ｇ、０．４６ｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている）に、７００ｍＬのアセトンを加え、続いて塩化亜鉛（１７０ｇ）を加えた。１８時間の攪拌後、１．０Ｍの水性水酸化ナトリウムを、水層が塩基性を示すまで加えた。ジエチルエーテル（１．５Ｌ）をスラリーに加え、有機層を分液漏斗にデカントした。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、油状物質として表題の化合物を得た。
【０４０４】
（ｂ）６−アセチル−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ダイオキシン
−７８℃の１．０Ｌ  ＴＨＦ中の工程（ａ）の生成物（１１０ｇ、０．４６ｍｏｌ）に、ヘキサン中２．１４Ｍ  ｎ−ブチルリチウム２３６ｍＬ（０．５１ｍｏｌ）を、滴下漏斗を介して加えた。３０分後、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアセトアミド（７１ｇ、０．６９ｍｏｌ、ＴＣＩから市販されている）を加えた。２時間後、反応混合物を水でクエンチし、２．０Ｌの１．０Ｍ  水性リン酸緩衝液（ｐＨ＝７．０）で希釈し、そしてジエチルエーテルで１回抽出した。ジエチルエーテル相をブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、明橙色油状物質を得た。この油状物質を最小量の酢酸エチル中に溶解し、ヘキサンで希釈し、そして結晶固体として表題の化合物を得た。
【０４０５】
（ｃ）６−ブロモアセチル−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ダイオキシン
−７８℃の６００ｍＬ  ＴＨＦ中の工程（ｂ）の生成物（２３．４ｇ、０．１１３ｍｏｌ）に、１３５ｍＬのＴＨＦ中１．０Ｍヘキサメチルジシラザンナトリウム（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。１時間後、トリメチルシリルクロライド（１５．８ｍＬ、０．１２４ｍｏｌ）を加えた。さらに３０分後、臭素（５．８２ｍＬ、０．１１３ｍｏｌ）を加えた。１０分後、反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、かつ５００ｍＬの５％水性ＮａＨＣＯ３とあらかじめ混合した、５００ｍＬの５％水性Ｎａ２ＳＯ３にそれを注ぐことによって反応をクエンチした。相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、油状物質として表題の化合物を得、これはフリーザー中の保存に際して凝固した。
【０４０６】
（ｄ）（Ｒ）−２−ブロモ−１−（２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ダイオキシン−６−イル）エタノール
１００ｍＬのＴＨＦ中の工程（ｃ）の生成物（１０ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）に、調製１３、工程（ｃ）（１）（０．９７ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の固体触媒を加えた。この溶液を−２０℃と−１０℃の間まで冷却し、５０ｍＬ  ＴＨＦで希釈したＢＨ３−ＴＨＦ（３５ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）を、滴下漏斗を介して滴下して加えた。付加が完了後、反応混合物を大気温度まで温まらせた。３０分後、反応混合物を、５０ｍＬのメタノールをゆっくりと付加することによってクエンチし、次いで、高粘度の油状物質にまで濃縮した。この油状物質を、１：２酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。画分を合わせて、濃縮して灰白色固体として表題の化合物を得た。
【０４０７】
（ｅ）［（Ｒ）−２−ブロモ−１−（２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ダイオキシン−６−イル）エトキシ］−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン
１００ｍＬ  ＤＭＦに溶解された工程（ｄ）の生成物（１０ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（４．７ｇ、６９．７ｍｍｏｌ）に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（５．７８ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１８時間攪拌した。次いで、この反応混合物を、２００ｍＬの飽和塩化ナトリウムと２００ｍＬのジエチルエーテルの間に分配した。水層を、２００ｍＬのジエチルエーテルで抽出した。次いで、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム（３×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。この生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン、続いてヘキサン中５％酢酸エチルで溶出する。所望の画分を合わせ、濃縮して、油状物質として表題の化合物を得た。
【０４０８】
（調製９０）
２−（（Ｓ）−１−｛９−［（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−（２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ダイオキシン−６−イル）エチルアミノ］ノニル｝ピロリジン−３−イル）−２，２−ジフェニルアセトアミド
調製８９の生成物（８０２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（３００ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０．７７ｍＬ）中で１５分間、大気温度で攪拌する。調製１０の生成物（１．５４ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（３８８ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で２４時間加熱する。次いで、反応混合物を冷却し、水（２ｍＬ）を加える。次いで、混合物をジクロロメタン（２×２ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を減圧下で除去する。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物を得る。
【０４０９】
（調製９１）
２−（（Ｓ）−１−｛９−［（Ｒ）−２−（２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ダイオキシン−６−イル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］ノニル｝ピロリジン−３−イル）−２，２−ジフェニルアセトアミド
トリエチルアミントリヒドロフルオリド（３４２μＬ、２．１０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０．５ｍＬ）中、大気温度で、調製９０の生成物（１．０５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加える。反応混合物を２４時間攪拌し、次いで、これをジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウム（１５ｍＬ）で洗浄する。有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を減圧下で除去して、表題の化合物を得る。
【０４１０】
（実施例３０１）
２−（（Ｓ）−１−｛９−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチルアミノ］ノニル｝ピロリジン−３−イル）−２，２−ジフェニルアセトアミド
トリフルオロ酢酸（２．８０ｍＬ）を、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１４ｍＬ、１：１）中の調製９１の生成物（０．９３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加え、この反応混合物を大気温度で２時間攪拌する。この反応混合物を、減圧下で濃縮し、２０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中に溶解し、次いで、調製用ＨＰＬＣによって精製され、表題の化合物を産生する。
調製９２
２，２−ジフェニル−２−ピペリジン−４−イルアセトアミド
表題の化合物は、Ｗａｌｓｈら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８９，１０５−１１８（１１５頁の方法Ｐ〜Ｓ）の手順によって；または１９８６年４月２３日に公開されたＥＰ
０  １７８  ９４７における手順によって、フマル酸塩として調製される。
【０４１１】
（調製９３）
２−シクロブチル−２−フェニル−２−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアセトアミド
表題の化合物を、ジフェニルアセトニトリルの代わりに２−シクロブチル−２−フェニルアセトニトリルを置換することによって調製１において記載される手順によって調製される。代替的には、１９７６年１０月５日に発行された米国特許番号３，９８４，５５７の実施例１および６において記載される反応条件が、ａ−フェニル−ａ−（２−ピリジル）アセトニトリルの代わりに２−シクロブチル−２−フェニルアセトニトリルを置換すること、および１−イソブチル−３−クロロピロリジンの代わりにトルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−３−イルエステルを置換することによって使用され得る。
【０４１２】
（調製９４）
２−シクロペンチル−２−フェニル−２−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアセトアミド
表題の化合物を、ジフェニルアセトニトリルの代わりに２−シクロペンチル−２−フェニルアセトニトリルを置換することによって調製１において記載される手順によって調製される。代替的には、１９７６年１０月５日に発行された米国特許番号３，９８４，５５７の実施例１および６において記載される反応条件が、ａ−フェニル−ａ−（２−ピリジル）アセトニトリルの代わりに２−シクロペンチル−２−フェニルアセトニトリルを置換すること、および１−イソブチル−３−クロロピロリジンの代わりにトルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−３−イルエステルを置換することによって使用され得る。
【０４１３】
（調製９５）
２−シクロヘキシル−２−フェニル−２−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアセトアミド
表題の化合物を、ジフェニルアセトニトリルの代わりに２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトニトリルを置換することによって調製１において記載される手順によって調製される。代替的には、１９７６年１０月５日に発行された米国特許番号３，９８４，５５７の実施例１および６において記載される反応条件が、ａ−フェニル−ａ−（２−ピリジル）アセトニトリルの代わりに２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトニトリルを置換すること、および１−イソブチル−３−クロロピロリジンの代わりにトルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−３−イルエステルを置換することによって使用され得る。
【０４１４】
（調製９６）
２−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）−２−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアセトアミド
表題の化合物を、１９７６年１０月５日に発行された米国特許番号３，９８４，５５７の実施例１および６において記載される手順によって、ならびに調製１の工程（ｃ）および（ｄ）を使用して調製される。
【０４１５】
（調製９７）
２−フェニル−２−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−２−（チエン−２−イル）アセトアミド
表題の化合物を、ジフェニルアセトニトリルの代わりに２−（チエン−２−イル）−２−フェニルアセトニトリルを置換することによって調製１において記載される手順によって調製される。代替的には、１９７６年１０月５日に発行された米国特許番号３，９８４，５５７の実施例１および６において記載される反応条件が、ａ−フェニル−ａ−（２−ピリジル）アセトニトリルの代わりに２−（チエン−２−イル）−２−フェニルアセトニトリルを置換すること、および１−イソブチル−３−クロロピロリジンの代わりにトルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−３−イルエステルを置換することによって使用され得る。
【０４１６】
（調製９８）
２−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−２，２−ジ（チエン−２−イル）アセトアミド
表題の化合物を、ジフェニルアセトニトリルの代わりにジチエン−２−イル）アセトニトリルを置換することによって調製１において記載される手順によって調製される。代替的には、１９７６年１０月５日に発行された米国特許番号３，９８４，５５７の実施例１および６において記載される反応条件が、ａ−フェニル−ａ−（２−ピリジル）アセトニトリルの代わりにジ（チエン−２−イル）アセトニトリルを置換すること、および１−イソブチル−３−クロロピロリジンの代わりにトルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−３−イルエステルを置換することによって使用され得る。
【０４１７】
（調製９９）
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２−ジフェニル−２−ピロリジン−３−イルアセトアミド
表題の化合物を、１９７７年１月１１日に発行された米国特許番号４，００２，７６６の実施例５において記載される手順によってフマル酸塩として調製される。表題の化合物のフマル酸塩は、１５９〜１６０℃の報告された融点を有する。
【０４１８】
（調製１００）
３−フェニル−３−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
表題の化合物は、２０００年１２月５日に公開されたＷＯ９８／５４１６７において記載されるように調製される。
【０４１９】
（調製Ａ）
（ヒトβ１、β２、またはβ３アドレナリン作用性レセプターを発現する細胞からの細胞培養および膜調製）
クローニングされたヒトβ１、β２、またはβ３アドレナリン受容体をそれぞれ安定に発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞株を、５００μｇ／ｍＬ  ジェネティシンの存在下で、１０％ＦＢＳを含むＨａｍｓ  Ｆ−１２培地中でほぼコンフルエンスまで増殖させた。細胞単層を、ＰＢＳ中２ｍＭ  ＥＤＴＡを用いて取った。細胞を、１，０００ｒｐｍでの遠心分離によってペレット化し、そして細胞ペレットを−８０℃で凍結して保存するか、または使用のためにすぐに膜を調製したかのいずれかであった。β１およびβ２レセプターを発現する膜の調製のために、細胞ペレットを溶解緩衝液（１０ｍＭ
ＨＥＰＥＳ／ＨＣｌ、１０ｍＭ  ＥＤＴＡ、４℃においてｐＨ７．４）中に再懸濁し、そして密に接触したＤｏｕｎｃｅガラスホモジナイザーを使用して氷上でホモジナイズした（３０ストローク）。よりプロテアーゼ感受性であるβ３レセプターを発現する膜については、５０ｍＬ緩衝液あたり「Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｃｏｃｋｔａｉｌ  Ｔａｂｌｅｔｓ  ｗｉｔｈ  ２ｍＭ  ＥＤＴＡ」（Ｒｏｃｈｅカタログ番号１６９７４９８、Ｒｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）の１タブレットを補充した溶解緩衝液（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、ｐＨ７．４）中で、細胞ペレットをホモジナイズした。ホモジネートを２０，０００×ｇで遠心分離し、得られるペレットを、再懸濁および上記のような遠心分離によって、溶解緩衝液を用いて１回洗浄した。次いで、最終的なペレットを氷冷結合アッセイ緩衝液（７５ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ  ｐＨ７．４、１２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ）中に再懸濁した。膜懸濁物のタンパク質濃度は、Ｌｏｗｒｙら、１９５１，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９３，２６５；およびＢｒａｄｆｏｒｄ、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９７６，７２，２４８−５４において記載されている方法によって決定した。すべての膜をアリコートで−８０℃で凍結して保存するか、またはすぐに使用した。
【０４２０】
（調製Ｂ）
（ヒトＭ１、Ｍ２、Ｍ３およびＭ４ムスカリン性レセプターを発現する細胞からの細胞培養および膜調製）
ヒトｈＭ１、ｈＭ２、ｈＭ３およびｈＭ４ムスカリン性レセプターサブタイプをそれぞれ安定に発現するＣＨＯ細胞株を、１０％ＦＢＳおよび２５０μｇ／ｍＬ  ジェネティシンを補充したＨＡＭ’ｓ  Ｆ−１２培地中でほぼコンフルエンスまで増殖させた。細胞は５％  ＣＯ２、３７℃インキュベーター中で増殖させ、ｄＰＢＳ中２ｍＭ  ＥＤＴＡを用いて取った。６５０×ｇでの５分間の遠心分離によって細胞を収集し、そして細胞ペレットを−８０℃で凍結して保存するか、または使用のためにすぐに膜を調製したかのいずれかであった。膜調製のために、細胞ペレットを溶解緩衝液中に再懸濁し、Ｐｏｌｙｔｒｏｎ
ＰＴ−２１００組織破壊装置（Ｋｉｎｅｍａｔｉｃａ  ＡＧ；２０秒間×２バースト）を用いてホモジナイズした。粗膜を４０，０００×ｇで１５分間、４℃で遠心分離した。次いで、膜ペレットを再懸濁緩衝液を用いて再懸濁し、Ｐｏｌｙｔｒｏｎ組織破壊装置を用いて再度ホモジナイズした。膜懸濁物のタンパク質濃度は、Ｌｏｗｒｙら、１９５１，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９３，２６５において記載されている方法によって決定した。すべての膜をアリコートで−８０℃で凍結して保存するか、またはすぐに使用した。調製したｈＭ５レセプター膜のアリコートは、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒから直接購入し、使用するまで−８０℃に保存した。
【０４２１】
（アッセイ試験手順Ａ）
（ヒトβ１、β２、およびβ３アドレナリン作用性レセプターについての放射性リガンド結合アッセイ）
結合アッセイは、アッセイ緩衝液（７５ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ  ｐＨ７．４（２５℃），１２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．２％  ＢＳＡ）中で、ヒトβ１、β２、またはβ３アドレナリン作用性レセプターを含む１０〜１５μｇの膜タンパク質を用いて１００μＬのアッセイ総量で、９６ウェルマイクロタイタープレート中で実行した。放射性リガンドのＫｄ値の決定のための飽和結合研究は、［３Ｈ］−ジヒドロアルプレノロール（ＮＥＴ−７２０、１００Ｃｉ／ｍｍｏｌ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ．，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）（β１およびβ２レセプターについて）、ならびに［１２５Ｉ］−（−）−ヨードシアノピンドロール（ＮＥＸ−１８９、２２０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ．，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）を、０．０１ｎＭから２０ｎＭまでの範囲の１０または１１の異なる濃度で使用して行った。試験化合物のＫｉ値の決定のための置き換えアッセイは、１０ｐＭから１０μＭまでの範囲の試験化合物の１０または１１の異なる濃度について、１ｎＭの［３Ｈ］−ジヒドロアルプレノロールおよび０．５ｎＭの［１２５Ｉ］−（−）−ヨードシアノピンドロールを用いて行った。非特異的結合は１０μＭプロプラノロールの存在下で決定した。アッセイを１時間３７℃でインキュベートし、次いで結合反応を、０．３％ポリエチレンイミン中にあらかじめ浸漬した、β１およびβ２レセプターについてはＧＦ／Ｂ、またはβ３についてはＧＦ／Ｃのガラス繊維フィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ  Ｃｏ．，Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）に対する迅速濾過によって終了させた。フィルタープレートを、フィルター緩衝液（７５ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ  ｐＨ  ７．４（４℃）、１２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ）で３回洗浄して、未結合の放射能を除去した。次いで、プレートを乾燥させ、５０μＬのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０液体シンチレーション液（Ｐａｃｋａｒｄ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ  Ｃｏ．，Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）を加え、プレートをＰａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔ液体シンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ  Ｃｏ．，Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）中で計数した。結合データを、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いる非線形回帰分析によって、１部位競合のための３パラメーターモデルを使用して分析した。曲線の最小値を、１０μＭプロプラノロールの存在下で決定されるような非特異的結合についての値に固定した。試験化合物についてのＫｉ値は、観察されたＩＣ５０値およびＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式（Ｃｈｅｎｇ  ＹおよびＰｒｕｓｏｆｆ
ＷＨ、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９７３，２２，２３，３０９９〜１０８）を使用する放射性リガンドのＫｄ値から計算した。
【０４２２】
このアッセイにおいて、より低いＫｉ値は、試験化合物が、試験されたレセプターについてのより高い結合アフィニティーを有することを示す。このアッセイにおいて試験された本発明の例示的な化合物は、代表的には、β２アドレナリン作用性レセプターについては約３００ｎＭ未満のＫｉ値を有することが見い出された。例えば、実施例１の化合物は、５０ｎＭ未満のＫｉ値を有することが見い出された。
【０４２３】
所望される場合、試験化合物についてのレセプターサブタイプ選択性は、Ｋｉ（β１）／Ｋｉ（β２）／またはＫｉ（β３）／Ｋｉ（β２）の比として計算され得る。代表的には、本発明の化合物は、β１またはβ３アドレナリン作用性レセプターと比較してβ２アドレナリン作用性レセプターへのより高い結合、すなわち、Ｋｉ（β１）またはＫｉ（β３）が代表的にはＫｉ（β２）よりも高いことを実証した。一般的に、β１またはβ３アドレナリン作用性レセプターよりもβ２アドレナリン作用性レセプターについて選択性を有する化合物が好ましく；とりわけ約５よりも高い；および特に、約８よりも高い選択性を有する化合物である。例として、実施例１の化合物は、８よりも大きいＫｉ（β１）／Ｋｉ（β２）の比を有した。
【０４２４】
（アッセイ試験手順Ｂ）
（ムスカリン性レセプターについての放射性リガンド結合アッセイ）
クローニングされたヒトムスカリン性レセプターについての放射性リガンド結合アッセイを、１００μＬのアッセイ総量で９６ウェルマイクロタイタープレート中で実行した。ｈＭ１、ｈＭ２、ｈＭ３、ｈＭ４またはｈＭ５のいずれかのムスカリンサブタイプを安定して発現するＣＨＯ細胞膜を、同様のシグナル（ｃｐｍ）を得るために、以下の特定の標的タンパク質濃度（μｇ／ウェル）までアッセイ緩衝液中で希釈した：ｈＭ１について１０μｇ、ｈＭ２について１０〜１５μｇ、ｈＭ３について１０〜２０μｇ、ｈＭ４について１０〜２０μｇ、およびｈＭ５について１０〜１２μｇ。膜を、アッセイプレート付加の前にＰｏｌｙｔｒｏｎ組織破壊装置を使用して手短に（１０秒間）ホモジナイズした。放射性リガンドのＫＤ値を決定するための飽和結合研究を、Ｌ−［Ｎ−メチル−３Ｈ］スコポラミンメチルクロライド（［３Ｈ］−ＮＭＳ）（ＴＲＫ６６６、８４．０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｍｓｈｉｒｅ，Ｅｎｇｌａｎｄ）を０．００１ｎＭから２０ｎＭまでの範囲の濃度で使用して実行した。試験化合物のＫｉ値の決定のための置き換えアッセイを、１ｎＭおよび１１の異なる試験化合物濃度での［３Ｈ］−ＮＭＳを用いて実行した。試験化合物は、最初に希釈緩衝液中に４００μＭの濃度で溶解し、次いで１０ｐＭから１００μＭまでの範囲の最終濃度に、希釈緩衝液で５倍に段階希釈した。アッセイプレートへの付加のオーダーおよび体積は以下の通りであった：２５μＬ放射性リガンド、２５μＬ希釈試験化合物、および５０μＬ膜。アッセイプレートを３７℃で６０分間インキュベートした。結合反応は、１％ＢＳＡ中で前処理されたＧＦ／Ｂガラス繊維フィルタープレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｉｎｃ．，Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ，ＭＡ）に対する迅速濾過によって終了させた。フィルタープレートを洗浄緩衝液（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ）で３回すすぎ、未結合の放射能を除去した。次いで、プレートを風乾し、５０μＬのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０液体シンチレーション液（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｉｎｃ．，Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ，ＭＡ）を各ウェルに加えた。次いで、プレートをＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔ液体シンチレーションカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｉｎｃ．，Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ，ＭＡ）中で計数した。結合データを、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いる非線形回帰分析によって、１部位競合モデルを使用して分析した。試験化合物についてのＫｉ値は、観察されたＩＣ５０値およびＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式（Ｃｈｅｎｇ  Ｙ；Ｐｒｕｓｏｆｆ  ＷＨ．（１９７３）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２２（２３）：３０９９〜１０８）を使用する放射性リガンドのＫＤ値から計算した。Ｋｉ値は、相乗平均および９５％信頼区間を決定するためにｐＫｉ値に変換した。次いで、これらの要約統計量を、データ報告のために再度Ｋｉ値に変換した。
【０４２５】
このアッセイにおいて、より低いＫｉ値は、試験化合物が、試験されたレセプターについてのより高い結合アフィニティーを有することを示す。このアッセイにおいて試験された本発明の例示的な化合物は、代表的には、Ｍ３ムスカリン性レセプターについては約３００ｎＭ未満のＫｉ値を有することが見い出された。例えば、実施例１の化合物は、５０ｎＭ未満のＫｉ値を有することが見い出された。
【０４２６】
（アッセイ試験手順Ｃ）
（ヒトβ１、β２、またはβ３アドレナリン作用性レセプターを異種発現するＣＨＯ細胞株における全細胞ｃＡＭＰフラッシュプレート（Ｆｌａｓｈｐｌａｔｅ）アッセイ）
ｃＡＭＰアッセイを、製造業者の指示書に従って、［１２５Ｉ］−ｃＡＭＰを用いるＦｌａｓｈｐｌａｔｅ  Ａｄｅｎｙｌｙｌ  Ｃｙｃｌａｓｅ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  Ａｓｓａｙ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＮＥＮ  ＳＭＰ００４、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ．，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）を使用して、ラジオイムノアッセイ形式で実行した。βレセプターアゴニスト効力（ＥＣ５０）の決定のために、クローニングされたヒトβ１、β２、またはβ３アドレナリン作用性レセプターを安定に発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞株を、１０％ＦＢＳおよびジェネンチン（２５０μｇ／ｍＬ）を補充したＨＡＭ’ｓ  Ｆ−１２培地中でほぼコンフルエントまで増殖させた。細胞をＰＢＳですすぎ、２ｍＭ  ＥＤＴＡまたはトリプシン−ＥＤＴＡ溶液（０．０５％トリプシン／０．５３ｍＭ  ＥＤＴＡ）を含むｄＰＢＳ（ダルベッコリン酸緩衝化生理食塩水、ＣａＣｌ２およびＭｇＣｌ２なし）中で脱離させた。Ｃｏｕｌｔｅｒ細胞カウンターで細胞を計数した後、細胞を、１，０００ｒｐｍの遠心分離によってペレット化し、あらかじめ室温まで温めた、１．６×１０６〜２．８×１０６細胞／ｍＬの濃度までのＩＢＭＸ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒキット）を含む刺激緩衝液中に再懸濁した。ウェルあたり約６０，０００〜８０，０００細胞をこのアッセイにおいて使用した。試験化合物（ＤＭＳＯ中１０ｍＭ）を、Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｂｉｏｍｅｋ−２０００中で、０．１％ＢＳＡを含むＰＢＳに希釈し、１００μＭから１ｐＭまでの範囲の１１の異なる濃度で試験した。反応を３７℃で１０分間インキュベートし、［１２５Ｉ］−ｃＡＭＰ（ＮＥＮ  ＳＭＰ００４、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）を含む冷検出緩衝液１００μＬの添加によって停止した。産生されたｃＡＭＰの量（ｐｍｏｌ／ウェル）を、サンプルおよびｃＡＭＰ標準について観察された計数に基づいて、製造業者のユーザーマニュアルにおいて記載されるように計算した。データを、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いる非線形回帰分析によって、シグモイド式を用いて分析した。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式（Ｃｈｅｎｇ  ＹおよびＰｒｕｓｏｆｆ  ＷＨ．（１９７３）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９７３，２２，２３，３０９９〜１０８）を、ＥＣ５０値を計算するために使用した。
【０４２７】
このアッセイにおいて、より低いＥＣ５０値は、試験化合物が、試験されたレセプターについてのより高い機能的活性を有することを示す。このアッセイにおいて試験された本発明の例示的な化合物は、代表的には、β２アドレナリン作用性レセプターについては約３００ｎＭ未満のＥＣ５０値を有することが見い出された。例えば、実施例１の化合物は、１０ｎＭ未満のＥＣ５０値を有することが見い出された。
【０４２８】
所望される場合、試験化合物についてのレセプターサブタイプ選択性は、ＥＣ５０（β１）／ＥＣ５０（β２）／またはＥＣ５０（β３）／ＥＣ５０（β２）の比として計算され得る。代表的には、本発明の化合物は、β１またはβ３アドレナリン作用性レセプターと比較してβ２アドレナリン作用性レセプターにおけるより機能的活性、すなわち、ＥＣ５０（β１）またはＥＣ５０（β３）が代表的にはＥＣ５０（β２）よりも高いことを実証した。一般的に、β１またはβ３アドレナリン作用性レセプターよりもβ２アドレナリン作用性レセプターについて選択性を有する化合物が好ましく；とりわけ約５よりも高い；および特に、約１０よりも高い選択性を有する化合物である。例として、実施例１の化合物は、１０よりも大きいＥＣ５０（β１）／ＥＣ５０（β２）の比を有した。
【０４２９】
（アッセイ試験手順Ｄ）
（ムスカリン性レセプターサブタイプについての拮抗作用の機能的アッセイ）
（Ａ．ｃＡＭＰ蓄積のアゴニスト媒介阻害の妨害）
このアッセイにおいて、試験化合物の機能的効力を、ｈＭ２レセプターを発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞中でのフォルスコリン媒介ｃＡＭＰ蓄積のオキソトレモリン阻害を妨害する試験化合物の能力を測定することによって決定する。ｃＡＭＰアッセイを、製造業者の指示書に従って、１２５Ｉ−ｃＡＭＰを用いるＦｌａｓｈｐｌａｔｅ  Ａｄｅｎｙｌｙｌ  Ｃｙｃｌａｓｅ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  Ａｓｓａｙ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＮＥＮ  ＳＭＰ００４Ｂ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ．，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）を使用して、ラジオイムノアッセイ形式で実行する。細胞を１回ｄＰＢＳですすぎ、上記の細胞培養および膜調製の節において記載されるように、トリプシン−ＥＤＴＡ溶液（０．０５％トリプシン／０．５３ｍＭ  ＥＤＴＡ）を用いて取る。脱離した細胞を２回、５０ｍＬ  ｄＰＢＳ中で５分間、６５０×ｇでの遠心分離によって洗浄する。次いで、細胞ペレットを１０ｍＬ  ｄＰＢＳ中に再懸濁し、細胞をＣｏｕｌｔｅｒ  Ｚ１  Ｄｕａｌ  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ，Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ，ＣＡ）を用いて計数する。細胞を再度、５分間６５０×ｇで遠心分離し、１．６×１０６〜２．８×１０６細胞／ｍＬのアッセイ濃度に、刺激緩衝液中に再懸濁する。
【０４３０】
試験化合物は、最初に希釈緩衝液（１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ（０．１％）を補充したｄＰＢＳ）中に４００μＭの濃度で溶解し、次いで１００μＭから０．１ｎＭまでの範囲の最終モル濃度に希釈緩衝液で段階希釈した。オキソトレモリンは同様な様式で希釈する。
【０４３１】
アデニリルシクラーゼ（ＡＣ）活性のオキソトレモリン阻害を測定するために、２５μＬのフォルスコリン（ｄＰＢＳ中で希釈し２５μＭの最終濃度）、２５μＬの希釈オキソトレモリン、および５０μＬの細胞をアゴニストアッセイウェルに加える。試験化合物がオキソトレモリン阻害されたＡＣ活性を妨害する能力を測定するために、２５μＬのフォルスコリンおよびオキソトレモリン（それぞれ２５μＭおよび５μＭの最終濃度、ｄＰＢＳ中で希釈）、２５μＬの希釈試験化合物、および５０μＬの細胞を残りのアッセイウェルに加える。
【０４３２】
反応を３７℃で１０分間インキュベートし、１００μＬの氷冷検出緩衝液の付加によって停止する。プレートをシールし、室温で一晩インキュベートし、そしてＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ液体シンチレーションカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｉｎｃ．，Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ，ＭＡ）で翌朝計数する。産生されたｃＡＭＰの量（ｐｍｏｌ／ウェル）を、サンプルおよびｃＡＭＰ標準について観察された計数に基づいて、製造業者のユーザーマニュアルにおいて記載されるように計算する。データを、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いる非線形回帰分析によって、非線形回帰、１部位競合式を用いて分析する。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式を、オキソトレモリン濃度−応答曲線のＥＣ５０ならびにＫＤおよび［Ｌ］としてのオキソトレモリンアッセイ濃度をそれぞれ使用して、Ｋｉを計算するために使用する。
【０４３３】
このアッセイにおいて、より低いＫｉ値は、試験化合物が、試験されたレセプターについてのより高い機能的活性を有することを示す。本発明の例示的な化合物は、ｈＭ２レセプターを発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞におけるフォルスコリン媒介ｃＡＭＰ蓄積のオキソトレモリン阻害の妨害について、約３００ｎＭ未満のＫｉ値を有することが予測される。
【０４３４】
（Ｂ．アゴニスト媒介［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合の妨害）
第２の機能的アッセイにおいて、試験化合物の機能的効力は、ｈＭ２レセプターを発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞におけるオキソトレモリン刺激［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合を妨害する化合物の能力を測定することによって決定され得る。
【０４３５】
使用する時点において、凍結膜を融解し、次いで、ウェルあたり５〜１０μｇタンパク質の最終標的組織濃度を有するアッセイ緩衝液中で希釈する。Ｐｏｌｙｔｒｏｎ  ＰＴ−２１００組織破壊装置を使用して膜を手短にホモジナイズし、次いでアッセイプレートに加える。
【０４３６】
アゴニストオキソトレモリンによる［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合の刺激のためのＥＣ９０値（９０％最大応答のために有効な濃度）を、各実験において決定する。
【０４３７】
オキソトレモリン刺激［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合を阻害する試験化合物の能力を決定するために、以下を９６ウェルプレートの各ウェルに加える：［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（０．４ｎＭ）を有する２５μＬのアッセイ緩衝液、２５μＬのオキソトレモリン（ＥＣ９０）およびＧＤＰ（３μＭ）、２５μＬの希釈試験化合物、ならびに２５μＬのｈＭ２レセプターを発現するＣＨＯ細胞膜。次いで、アッセイプレートを３７℃で６０分間インキュベートする。このアッセイプレートを、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ９６ウェルハーベスターを使用して、１％ＢＳＡで前処理したＧＦ／Ｂフィルターで濾過する。このプレートを氷冷洗浄緩衝液で、３×３秒間すすぎ、次いで空気または真空で乾燥させる。Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０シンチレーション液（５０μＬ）を各ウェルに加え、そして各プレートをシールし、放射能をＴｏｐｃｏｕｎｔｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）上で計数する。データを、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いる非線形回帰分析によって、非線形回帰、１部位競合式を用いて分析した。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式を、試験化合物についての濃度−応答曲線のＩＣ５０、ならびにＫＤおよび［Ｌ］、リガンド濃度としてのオキソトレモリンアッセイ濃度をそれぞれ使用して、Ｋｉを計算するために使用した。
【０４３８】
このアッセイにおいて、より低いＫｉ値は、試験化合物が、試験されたレセプターについてのより高い機能的活性を有することを示す。本発明の例示的な化合物は、ｈＭ２レセプターを発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞におけるオキソトレモリン刺激された［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合の妨害について、約３００ｎＭ未満のＫｉ値を有することが予測される。
【０４３９】
（Ｃ．ＦＬＩＰＲアッセイを介するアゴニスト媒介カルシウム放出の妨害）
ムスカリン性レセプターサブタイプ（Ｍ１、Ｍ３、およびＭ５レセプター）はＧｑタンパク質に結合し、レセプターへのアゴニストの結合の際にホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）経路を活性化する。結果として、活性化されたＰＬＣはホスファチルイノシトール二リン酸（ＰＩＰ２）をジアシルグリセロール（ＤＡＧ）およびホスファチジル−１，４，５−三リン酸（ＩＰ３）に加水分解し、これは次には、細胞内貯蔵部位、すなわち、小胞体および筋小胞体からのカルシウムの放出を発生する。ＦＬＩＰＲ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）アッセイは、遊離のカルシウムが結合するときに蛍光を発するカルシウム感受性色素（Ｆｌｕｏ−４ＡＭ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）を使用することによって、細胞内カルシウムのこの増加を利用する。この蛍光事象はＦＬＩＰＲによってリアルタイムで測定され、このＦＬＩＰＲは、ヒトのＭ１およびＭ３、およびチンパンジーのＭ５レセプターを用いてクローン化された細胞の単層からの蛍光の変化を検出する。アンタゴニストの効力は、細胞内カルシウムのアゴニスト媒介増加を阻害する、アンタゴニストの能力によって決定され得る。
【０４４０】
ＦＬＩＰＲカルシウム刺激アッセイのために、レセプターｈＭ１、ｈＭ３、およびｃＭ５を安定に発現するＣＨＯ細胞を、アッセイが行われる日の前日の夜に９６ウェルＦＬＩＰＲプレートに播種する。播種された細胞を、Ｃｅｌｌｗａｓｈ（ＭＴＸ  Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．）により、ＦＬＩＰＲ緩衝液（Ｈａｎｋ’ｓ緩衝化塩溶液（ＨＢＳＳ）中、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ  ７．４、２ｍＭ  塩化カルシウム、２．５ｍＭ  プロベネシド、カルシウムおよびマグネシウムなし）を用いて２回洗浄して増殖培地を除去し、５０μＬ／ウェルのＦＬＩＰＲ緩衝液を残す。次いで、細胞を、５０μＬ／ウェルの４μＭ  ＦＬＵＯ−４ＡＭ（２×溶液を作製した）とともに、３７℃で４０分間、５％二酸化炭素でインキュベートする。色素インキュベート時間後、細胞をＦＬＩＰＲ緩衝液で２回洗浄し、最終容量５０μＬ／ウェルを残す。
【０４４１】
アンタゴニストの効力を決定するために、オキソトレモリンについての細胞内Ｃａ２＋放出の用量応答刺激を最初に決定し、その結果、アンタゴニストの効力が、ＥＣ９０濃度においてオキソトレモリン刺激に対して後で測定され得る。細胞を、最初に２０分間、化合物希釈緩衝液とともにインキュベートし、続いてアゴニストを加え、これはＦＬＩＰＲによって実行される。オキソトレモリンについてのＥＣ９０値は、式：
ＥＣＦ＝（（Ｆ／１００−Ｆ）＾１／Ｈ）＊ＥＣ５０
とともに、ＦＬＩＰＲ測定において詳述される方法および以下のデータ整理の節に従って生成される。３×ＥＣＦのオキソトレモリン濃度は、オキソトレモリンのＥＣ９０濃度がアンタゴニスト阻害アッセイプレートの各ウェルに加えられるように、刺激プレート中で調製される。
【０４４２】
ＦＬＩＰＲにために使用されるパラメーターは、０．４秒の露出長さ、０．５ワットのレーザー長、４８８ｎｍの励起波長、および５５０ｎｍの発光波長である。ベースラインは、アゴニストの添加の前の１０秒間の蛍光の変化を測定することによって決定される。アゴニスト刺激後、ＦＬＩＰＲは、１．５分間の間、０．５〜１秒毎に蛍光の変化を継続的に測定し、最大蛍光変化を捕捉する。
【０４４３】
蛍光の変化は、各ウェルについて、最大蛍光マイナスベースライン蛍光として表現される。生のデータを、シグモイド型用量−応答についての組み込みモデルを使用して、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いて非線形回帰によって、薬物濃度の対数に対して分析する。アンタゴニストのＫｉ値は、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式（Ｃｈｅｎｇ  ＆  Ｐｒｕｓｏｆｆ、１９７３）に従って、ＫＤとしてのオキソトレモリンＥＣ５０値およびリガンド濃度についてのオキソトレモリンＥＣ９０を使用して、Ｐｒｉｓｍによって決定される。
【０４４４】
このアッセイにおいて、より低いＫｉ値は、試験化合物が、試験されたレセプターについてのより高い機能的活性を有することを示す。本発明の例示的な化合物は、レセプターｈＭ１、ｈＭ３、およびｃＭ５を安定して発現するＣＨＯ細胞におけるアゴニスト媒介カルシウム放出の妨害について、約３００ｎＭ未満のＫｉ値を有することが予測される。
【０４４５】
（アッセイ試験手順Ｅ）
（ヒトβ２アドレナリン作用性レセプターを内因性に発現する肺上皮細胞株を用いる全細胞ｃＡＭＰフラッシュプレートアッセイ）
β２アドレナリン作用性レセプターの内因性レベルを発現する細胞株においてアゴニストの強度および効率（固有の活性）を決定するために、ヒト肺上皮細胞株（ＢＥＡＳ−２Ｂ）を使用した（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−９６０９、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）（Ｊａｎｕａｒｙ  Ｂら、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９８，１２３，４，７０１−１１）。細胞を、完全、無血清培地（エピネフリンおよびレチノイン酸を含むＬＨＣ−９  ＭＥＤＩＵＭ、カタログ番号１８１−５００、Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｃａｍａｒｉｌｌｏ，ＣＡ）中で、７５〜９０％コンフルエントまで増殖させた。アッセイの前日に、培地をＬＨＣ−８（エピネフリンまたはレチノイン酸を含まない、カタログ番号１４１−５００、Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｃａｍａｒｉｌｌｏ，ＣＡ）に交換した。ｃＡＭＰアッセイを、製造業者の指示書に従って、［１２５Ｉ］−ｃＡＭＰを用いるＦｌａｓｈｐｌａｔｅ  Ａｄｅｎｙｌｙｌ  Ｃｙｃｌａｓｅ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  Ａｓｓａｙ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＮＥＮ  ＳＭＰ００４、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ．，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）を使用して、ラジオイムノアッセイ形式で実行した。アッセイの日に、細胞をＰＢＳですすぎ、ＰＢＳ中５ｍＭ  ＥＤＴＡを用いてかき取ることによって取り、そして計数する。細胞を、１，０００ｒｐｍの遠心分離によってペレット化し、あらかじめ３７℃まで温めた刺激緩衝液中に、６００，０００細胞／ｍＬの最終濃度で再懸濁した。このアッセイにおいて、細胞を、１００，０００〜１２０，０００細胞／ウェルの最終濃度で使用した。試験化合物を、Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｂｉｏｍｅｋ−２０００中で、アッセイ緩衝液（７５ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ  ｐＨ  ７．４（２５℃）、１２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．２％ＢＳＡ）中に段階希釈した。試験化合物を、１０μＭから１０ｐＭまでの範囲の１１の異なる濃度でアッセイにおいて試験した。反応を３７℃で１０分間インキュベートし、氷冷検出緩衝液１００μＬの付加によって停止した。プレートをシールし、４℃で一晩インキュベートし、そして翌朝、Ｔｏｐｃｏｕｎｔシンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｃｏ．，Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）で計数した。反応ｍＬあたり産生されたｃＡＭＰの量を、サンプルおよびｃＡＭＰ標準について観察された計数に基づいて、製造業者のユーザーマニュアルにおいて記載されるように計算した。データを、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いる非線形回帰分析によって、シグモイド型用量−応答のための４−パラメーターモデルを用いて分析した。
【０４４６】
このアッセイにおいて、より低いＥＣ５０値は、試験化合物が、試験されたレセプターについてのより高い機能的活性を有することを示す。このアッセイにおいて試験された本発明の例示的な化合物は、代表的には、β２アドレナリン作用性レセプターについては約３００ｎＭ未満のＥＣ５０値を有することが見い出された。例えば、実施例１の化合物は、１０ｎＭ未満のＥＣ５０値を有することが見い出された。
【０４４７】
所望される場合、試験化合物の効力（％Ｅｆｆ）は、観察されたＥｍａｘ（フィットさせた曲線の上端）およびイソプロテレノール用量応答曲線について得られた最大応答の比から計算され、イソプロテレノールに対する％Ｅｆｆとして表現された。このアッセイにおいて試験された本発明の例示的な化合物は、代表的には、約４０よりも大きな％Ｅｆｆを実証した。
【０４４８】
（アッセイ試験手順Ｆ）
（アセチルコリン誘導性またはヒスタミン誘導性気管支収縮のモルモットモデルにおける気管支保護の持続）
これらのインビボアッセイは、ムスカリン性レセプターアンタゴニストとβ２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性の両方を示す試験化合物の気管支保護効果を評価するために使用する。アセチルコリン誘導性気管支収縮モデルにおけるムスカリン性アンタゴニスト活性を分離するために、これらの動物にアセチルコリンを投与する前に、βレセプター活性を妨害する化合物であるプロパノロールを投与する。ヒスタミン誘導性気管支収縮モデルにおける気管支保護の持続は、β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性を反映する。
【０４４９】
６匹の雄性モルモット（Ｄｕｎｃａｎ−Ｈａｒｔｌｅｙ（ＨｓｄＰｏｃ：ＤＨ）Ｈａｒｌａｎ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）の群（２５０〜３５０ｇの間の重量）を個別にケージカードにより同定する。本研究を通して、動物は食餌および水を自由に摂取できる。
【０４５０】
試験化合物を、全身露出投薬チャンバー（Ｒ＆Ｓ  Ｍｏｌｄｓ，Ｓａｎ  Ｃａｒｌｏｓ，ＣＡ）１０分間にわたる吸入を介して投与する。投薬チャンバーを、エアロゾルが中心のマニホールドから６個体のチャンバーに同時に送達されるように調整する。モルモットを、試験化合物またはビヒクル（ＷＦＩ）のエアロゾルに露出させる。これらのエアロゾルは、２２ｐｓｉの圧力で混合ガス（ＣＯ２＝５％、Ｏ２＝２１％、およびＮ２＝７４％）によって駆動されるＬＣ  Ｓｔａｒ噴霧器セット（モデル２２Ｆ５１、ＰＡＲＩ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．Ｍｉｄｌｏｔｈｉａｎ，ＶＡ）を使用して水溶液から生成する。この操作圧における噴霧器を通してのガス流は約３Ｌ／分である。生成されたエアロゾルは、陽圧によってチャンバーに推進される。エアロゾル化された溶液の送達の間、希釈空気は使用されない。１０分間の噴霧の間、約１．８ｍＬの溶液が噴霧される。この値は、満たされた噴霧器の噴霧前と噴霧後の重量を比較することによって重量測定法で測定される。
【０４５１】
吸入を介して投与される試験化合物の気管支保護効果は、全身のプレチスモグラフを使用して、投薬後１．５、２４、４８、および７２時間に評価される。
【０４５２】
肺の評価の開始の４５分前に、各モルモットをケタミン（４３．７５ｍｇ／ｋｇ）、キシラジン（３．５０ｍｇ／ｋｇ）、およびアセプロマジン（１．０５ｍｇ／ｋｇ）の筋肉内注射によって麻酔する。手術部位を剪毛し、７０％アルコールで消毒した後、頸部の腹側の２〜３ｃｍの正中切開を作製する。次いで、頸静脈を単離し、生理食塩水を満たしたポリエチレンカテーテル（ＰＥ−５０、Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，Ｓｐａｒｋｓ，ＭＤ）を用いてカニューレ挿入を行い、生理食塩水中のアセチルコリン（Ａｃｈ）またはヒスタミンの静脈内注入を可能にする。次いで、気管を切開して除き、１４Ｇテフロン（登録商標）チューブ（＃ＮＥ−０１４、Ｓｍａｌｌ  Ｐａｒｔｓ，Ｍｉａｍｉ  Ｌａｋｅｓ，ＦＬ）をカニューレ挿入する。必要とされる場合、上述の麻酔薬混合物のさらなる筋肉内注射によって、麻酔を維持する。麻酔の深さをモニターし、動物がその足をつまむことに応答するか、または呼吸の速度が１００呼吸／分よりも速い場合には調節する。
【０４５３】
一旦カニューレ挿入が完了すると、動物をプレチスモグラフ（＃ＰＬＹ３１１４，Ｂｕｘｃｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ，Ｉｎｃ．，Ｓｈａｒｏｎ，ＣＴ）に配置し、食道内圧カニューレ（ＰＥ−１６０、Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，Ｓｐａｒｋｓ，ＭＤ）を、肺の推進圧力（圧力）を測定するために挿入する。テフロン（登録商標）気管チューブをプレチスモグラフの開口部に装着して、モルモットがチャンバーの外側から室内の空気を吸うことを可能にする。次いでチャンバーをシールする。加熱ランプを使用して体温を維持し、１０ｍＬ目盛り付きシリンジ（＃５５２０シリーズ、Ｈａｎｓ  Ｒｕｄｏｌｐｈ，Ｋａｎｓａｓ  Ｃｉｔｙ，ＭＯ）を用いてモルモットの肺を４ｍＬの空気で３倍に膨張させ、より下の気道が破裂していないこと、および動物が過換気に苦しんでいないことを確実にする。
【０４５４】
ベースラインの値が、コンプライアンスのために０．３〜０．９ｍＬ／ｃｍ  Ｈ２Ｏの範囲内、かつ抵抗性のために秒あたり０．１〜０．１９９ｃｍ  Ｈ２Ｏ／ｍＬであることが一旦決定されると、肺の評価を開始する。Ｂｕｘｃｏ肺測定コンピュータプログラムは、肺の値の収集および誘導を可能にする。
【０４５５】
このプログラムを開始することにより、実験プロトコールおよびデータ収集を開始した。各呼吸に伴ってプレチスモグラフ内で起こる、経時的な体積の変化は、Ｂｕｘｃｏ圧力変換装置を介して測定される。経時的にこのシグナルを積分することによって、流れの測定が各呼吸について計算される。このシグナルは、肺の推進圧の変化（Ｓｅｎｓｙｍ圧力変換装置（＃ＴＲＤ４１００）を使用して収集される）とともに、データ収集インターフェース（＃ＳＦＴ３４００および＃ＳＦＴ３８１３）に、Ｂｕｘｃｏプリアンプ（ＭＡＸ２２７０）を介して接続される。すべての他の肺のパラメーターはこれらの２つの入力に由来する。
【０４５６】
ベースライン値を５分間収集し、その時点の後でモルモットをＡｃｈまたはヒスタミンでチャレンジする。ムスカリンアンタゴニスト効果を評価する際に、プロパノロール（５ｍｇ／Ｋｇ、静脈内）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）をＡｃｈでのチャレンジの１５分前に投与する。Ａｃｈ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）（０．１ｍｇ／ｍＬ）を、以下の用量および実験開始からの所定の時点で、シリンジポンプ（ｓｐ２１０ｉｗ、Ｗｏｒｌｄ  Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．，Ｓａｒａｓｏｒａ，ＦＬ）から１分間静脈内に注入する：５分に１．９μｇ／分、１０分に３．８μｇ／分、１５分に７．５μｇ／分、２０分に１５．０μｇ／分、２５分に３０μｇ／分、および３０分に６０μｇ／分。代替的には、試験化合物の気管支保護は、βブロッキング化合物の前処理なしで、アセチルコリンチャレンジモデルにおいて評価される。
【０４５７】
試験化合物のβ２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト効果を評価する際に、ヒスタミン（２５μｇ／ｍＬ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を、以下の用量および実験開始からの所定の時点で、シリンジポンプから１分間静脈内に注入する：５分に０．５μｇ／分、１０分に０．９μｇ／分、１５分に１．９μｇ／分、２０分に３．８μｇ／分、２５分に７．５μｇ／分、および３０分に１５μｇ／分。抵抗性またはコンプライアンスが各Ａｃｈまたはヒスタミンの投薬後３分でベースライン値に戻らない場合、モルモットの肺は、１０ｍＬの目盛り付きシリンジからの４ｍＬの空気で３回膨張させる。記録された肺のパラメーターには、呼吸の頻度（呼吸／分）、コンプライアンス（ｍＬ／ｃｍ  Ｈ２Ｏ）および肺の抵抗性（ｃｍ  Ｈ２Ｏ／１秒あたりｍＬ）。一旦肺の機能測定がこのプロトコールの３５分に完了すると、モルモットは、プレチスモグラフから外され、二酸化炭素窒息によって安楽死させる。
【０４５８】
データは２つの方法のうちの１つで評価した：
（ａ）肺抵抗性（ＲＬ、ｃｍ  Ｈ２Ｏ／１秒あたりｍＬ）を「圧力の変化」対「流れの変化」の比率から計算する。ＡＣｈに対するＲＬ応答（６０μｇ／分、ＩＨ）を、ビヒクルおよび試験化合物群について計算する。各前処理時間でのビヒクル処理動物における平均ＡＣｈ応答が計算され、対応する前処理時間、各試験化合物用量における、ＡＣｈ応答の阻害％を計算するために使用される。「ＲＬ」についての阻害用量−応答曲線は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ、Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）用のバージョン３．００（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を使用して、４つのパラメーターのロジスティック式を用いてフィットさせ、気管支保護ＩＤ５０（ＡＣｈ（６０μｇ／分）気管支収縮性応答を５０％阻害するために必要である用量）を見積もった。使用される式は以下の通りである：
Ｙ＝Ｍｉｎ＋（Ｍａｘ−Ｍｉｎ）／（１＋１０（（ｌｏｇ  ＩＤ５Ｏ−Ｘ）＊ヒルスロープ））
ここでＸは用量の対数であり、Ｙは応答である（ＲＬにおけるＡＣｈ誘導性増加の阻害％）。ＹはＭｉｎで開始しシグモイド型でＭａｘに漸近的に接近する。
【０４５９】
（ｂ）量ＰＤ２（これはベースラインの肺抵抗性の倍加を引き起こすために必要なＡｃｈまたはヒスタミンの量として定義される）が、以下の式を使って、Ａｃｈまたはヒスタミンのチャレンジの範囲にわたる流れおよび圧力に由来する肺抵抗値を使用して計算される（病院においてＰＣ２０値を計算するために使用される式に由来（Ａｍ．Ｔｈｏｒａｃｉｃ  Ｓｏｃ，２０００を参照されたい））：
【０４６０】
【数１】
2006522134.tif 000092
ここで、
Ｃ１＝Ｃ２に先行するＡｃｈまたはヒスタミンの濃度
Ｃ２＝少なくとも２倍増加した肺抵抗性（ＲＬ）を生じるＡｃｈまたはヒスタミンの濃度
Ｒ０＝ベースラインＲＬ値
Ｒ１＝Ｃ１後のＲＬ値
Ｒ２＝Ｃ２後のＲＬ値
このデータの統計学的分析は、両側スチューデントｔ−検定を使用して実行する。Ｐ値＜０．０５を有意であると見なした。
【０４６１】
本発明の例示的な化合物は、ＭＣｈ誘導性気管支収縮およびＨｉｓ誘導性気管支収縮に対して、用量依存的な気管支保護的効果を産生することが予測される。このアッセイにおいて、ＡＣｈ誘導性気管支収縮について約３００μｇ／ｍＬ未満、およびＨｉｓ誘導性気管支収縮について約３００μｇ／ｍＬ未満の効力（投薬１．５時間後のＩＤ５０）を有する試験化合物が一般的に好ましい。さらに、このアッセイにおいて、少なくとも約２４時間の気管支保護活性の持続期間（ＰＤ  Ｔ１／２）を有する試験化合物が一般的に好ましい。
【０４６２】
（アッセイ試験手順Ｇ）
（モルモットにおける通気の変化を測定するためのアイントホーフェンモデル）
試験化合物の気管支拡張活性は、麻酔したモルモットモデル（アイントホーフェンモデル）において評価され、ここでは、気道抵抗性の代わりの尺度として通気圧を使用する。例えば、Ｅｉｎｔｈｏｖｅｎ（１９８２）Ｐｆｕｇｅｒｓ  Ａｒｃｈ．５１：３６７〜４４５；およびＭｏｈａｍｍｅｄら（２０００）Ｐｕｌｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ．１３（６）：２８７−９２を参照されたい。このモデルにおいて、ムスカリンアンタゴニストおよびβ２アゴニストの活性は、メタコリン（ＭＣｈ）−誘導性およびヒスタミン（Ｈｉｓ）−誘導性の気管支収縮に対する保護効果を決定することによって評価される。
【０４６３】
このアッセイは、３００〜４００ｇの間の体重のＤｕｎｃａｎ−Ｈａｒｔｌｅｙモルモット（Ｈａｒｌａｎ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）を使用して行う。
【０４６４】
試験化合物またはビヒクル（すなわち、滅菌水）は、全身露出投薬チャンバー（Ｒ＋Ｓ  Ｍｏｌｄｓ，Ｓａｎ  Ｃａｒｌｏｓ，ＣＡ）中で、５ｍＬの投薬溶液を使用して、１０分間の時間の期間にわたって吸入（ＩＨ）によって投薬される。動物をエアロゾルに露出し、これは、２２ｐｓｉの圧力で、Ｂｉｏｂｌｅｎｄの気体の混合物（５％ＣＯ２；２１％Ｏ２；および７４％Ｎ２）によって駆動されるＬＣ  Ｓｔａｒ噴霧器セット（モデル２２Ｆ５１、ＰＡＲＩ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．Ｍｉｄｌｏｔｈｉａｎ，ＶＡ）から生成する。肺機能は、吸入投薬後の種々の時点において評価する。
【０４６５】
肺機能の評価の開始の４５分前に、モルモットをケタミン（１３．７ｍｇ／ｋｇ）／キシラジン（３．５ｍｇ／ｋｇ）／アセプロマジン（１．０５ｍｇ／ｋｇ）の混合物の筋肉内（ＩＭ）注射によって麻酔する。この混合物の追加用量（初回用量の５０％）を必要に応じて投与する。次いで、頸静脈および頸動脈を単離し、生理食塩水を満たしたポリエチレンカテーテル（それぞれｍｉｃｒｏｒｅｎａｔｈａｎｅおよびＰＥ−５０、Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，Ｓｐａｒｋｓ，ＭＤ）を用いてカニューレ挿入を行う。頸動脈を圧力変換装置に接続し、血圧の測定を可能にし、頸静脈カニューレをＭＣｈまたはＨｉｓのいずれかのＩＶ注射のために使用する。次いで、気管を切開して除き、１４Ｇ針（＃ＮＥ−０１４、Ｓｍａｌｌ  Ｐａｒｔｓ，Ｍｉａｍｉ  Ｌａｋｅｓ，ＦＬ）をカニューレ挿入する。一旦カニューレ挿入が完了すると、モルモットは呼吸装置（モデル６８３、Ｈａｒｖａｒｄ  Ａｐｐｒａｔｕｓ，Ｉｎｃ．，ＭＡ）を使用して換気し、１ｍＬ／１００ｇ体重のストローク体積（しかし２．５ｍＬ体積を超えない）、および１分あたり１００ストロークの速度に設定する。通気圧（ＶＰ）をＢｉｏｐａｃ（ＴＳＤ  １３７Ｃ）プリアンプに接続したＢｉｏｐａｃ変換装置を使用して気管カニューレ中で測定する。体温は加熱パッドを使用して３７℃で維持する。データ収集を開始する前に、ペントバルビタール（２５ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内（ＩＰ）投与して、自発的呼吸を抑制し、かつ安定なベースラインを得る。ＶＰの変化は、Ｂｉｏｐａｃ  Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）データ収集インターフェース上で記録される。ベースラインの値を少なくとも５分間収集し、その後の時点でモルモットに、２倍の気管支収縮剤（ＭＣｈまたはＨｉｓ）の増加用量を、累積的にではなく静脈内チャレンジする。ＭＣｈが気管支収縮剤として使用される場合、動物はプロプラノロール（５ｍｇ／ｋｇ、静脈内）で前処理され、試験化合物の抗ムスカリン性効果を分離する。ＶＰの変化は、Ａｃｋｎｏｗｌｅｄｇｅ  Ｄａｔａ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ｓａｎｔａ  Ｂａｒｂａｒａ，ＣＡ）を使用して記録される。研究の完了後、動物を安楽死させる。
【０４６６】
ＶＰの変化は水のｃｍで測定される。ＶＰの変化（ｃｍ  Ｈ２Ｏ）＝ピーク圧（気管支収縮チャレンジ後）−ピークベースライン圧である。ＭＣｈまたはＨｉｓに対する用量−応答曲線を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ、Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）用のバージョン３．００（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を使用して、４パラメーターのロジスティック式にフィットさせる。使用される式は以下の通りである：
Ｙ＝Ｍｉｎ＋（Ｍａｘ−Ｍｉｎ）／（１＋１０（（ｌｏｇ  ＩＤ５Ｏ−Ｘ）＊ヒルスロープ））
ここでＸは用量の対数であり、Ｙは応答である。ＹはＭｉｎで開始し、シグモイド型でＭａｘに漸近的に近づく。
【０４６７】
ＭＣｈまたはＨｉｓの最大下用量に対する気管支収縮応答の阻害パーセントは、以下の式を使用して試験化合物の各用量で計算される：応答の阻害％＝１００−（（ピーク圧（気管支収縮チャレンジ後、処理）−ピークベースライン圧（処理）＊１００％／（ピーク圧（気管支収縮チャレンジ後、水）−ピークベースライン圧（水））。阻害曲線を、ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェアからの４パラメーターロジスティック式を使用してフィットさせる。ＩＤ５０（気管支収縮応答の５０％阻害を生じるために必要な用量）およびＥｍａｘ（最大阻害）もまた、適切であれば見積もられる。
【０４６８】
試験化合物の吸入後の異なる時点での気管支保護の強度は、薬理動力学的半減期（ＰＤ  Ｔ１／２）を見積もるために使用される。ＰＤ  Ｔ１／２は、１相指数関数的減衰方程式（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ、バージョン４．００）：Ｙ＝スパン＊ｅｘｐ（−Ｋ＊Ｘ）＋プラトー；スパン＋プラトーで開始し、速度定数Ｋでプラトーまで減衰、を使用して、非線形回帰フィットを使用して決定される。ＰＤ  Ｔ１／２＝０．６９／Ｋ。プラトーは０まで抑制される。
【０４６９】
本発明の例示的な化合物は、ＭＣｈ誘導性気管支収縮およびＨｉｓ−誘導性気管支収縮に対して、用量依存性の気管支保護効果を生じることが予測される。一般的に、このアッセイにおいて投薬１．５時間後に、ＭＣｈ誘導性気管支収縮について約３００μｇ／ｍＬ未満のＩＤ５０、およびＨｉｓ−誘導性気管支収縮について約３００μｇ／ｍＬ未満のＩＤ５０を有する試験化合物が好ましい。さらに、このアッセイにおいて少なくとも約２４時間の気管支保護活性の持続時間（ＰＤ  Ｔ１／２）を有する試験化合物が一般的に好ましい。
【０４７０】
（アッセイ試験手順Ｈ）
（吸入モルモット唾液分泌アッセイ）
２００〜３５０ｇ重量のモルモット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）を内部のモルモットコロニーに、到着後少なくとも３日間順化させる。試験化合物またはビヒクルを、パイ型の投薬チャンバー（Ｒ＋Ｓ  Ｍｏｌｄｓ，Ｓａｎ  Ｃａｒｌｏｓ，ＣＡ）中で、１０分間の時間の期間にわたって吸入（ＩＨ）を介して投薬する。試験溶液を滅菌水中に溶解し、５．０ｍＬの投薬溶液で満たした噴霧器を使用して送達する。モルモットを、３０分間、吸入チャンバー中に梗塞する。この時間の間、モルモットは、約１１０平方ｃｍの領域に拘束される。この空間は、動物にとって、自由に向きを変え、それ自体が位置を変え、かつグルーミングを可能にするために十分である。順化の２０分後、モルモットは、２２ｐｓｉの圧力で室内の空気によって駆動されるＬＣ  Ｓｔａｒ噴霧器セット（モデル２２Ｆ５１、ＰＡＲＩ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．Ｍｉｄｌｏｔｈｉａｎ，ＶＡ）から生成するエアロゾルに露出される。噴霧の完了の際に、モルモットは、処置後１．５、２４、４８、および７２時間に評価される。
【０４７１】
モルモットを、０．８８ｍＬ／ｋｇ体積で、ケタミン（４３．７５ｍｇ／ｋｇ）、キシラジン（３．５ｍｇ／ｋｇ）、およびアセプロマジン（１．０５ｍｇ／ｋｇ）の混合物の筋肉内（ＩＭ）注射によって、試験の１時間前に麻酔する。動物を、下向きの勾配にそれらの頭部を２０度傾けて、腹側を上にして、加熱した（３７℃）毛布の上に配置する。４層の２×２インチガーゼパッド（Ｎｕ−Ｇａｕｚｅ  Ｇｅｎｅｒａｌ−ｕｓｅ  ｓｐｏｎｇｅｓ，Ｊｏｈｎｓｏｎ  ａｎｄ  Ｊｏｕｈｎｓｏｎ，Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ，ＴＸ）をモルモットの口に挿入する。５分後、ムスカリンアゴニストピロカルピン（３．０ｍｇ／ｋｇ、皮下注射）を投与し、ガーゼパッドをすぐに廃棄し、新たな秤量したガーゼパッドで置き換える。唾液を１０分間収集し、その時点で、ガーゼパッドを秤量し、重量の違いを記録して、蓄積した唾液の量（ｍｇ）を決定する。ビヒクルおよび試験化合物の各用量を受容した動物について収集した唾液の平均量を計算する。ビヒクル群平均は１００％唾液分泌と見なされる。結果を、平均（ｎ＝以上）を使用して計算する。信頼区間（９５％）を、両側ＡＮＯＶＡを使用して各時点において各用量について計算する。このモデルは、Ｒｅｃｈｔｅｒ「Ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｔｉｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ  ｄｒｕｇ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｂｙ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ  ａｇａｉｎｓｔ  ｐｉｌｏｃａｒｐｉｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｓａｌｉｖａｔｉｏｎ」Ａｔａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｏｘｉｃｏｌ，１９９６，２４：２４３−２５４によって記載された手順の改良バージョンである。
【０４７２】
各前処理時間における、ビヒクル処理動物における唾液の平均重量が、各対応する前処理時間、各用量において、計算され、かつ唾液分泌の阻害％を計算するために使用される。阻害用量−応答データを、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ、Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）用のバージョン３．００（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を使用して、４つのパラメーターのロジスティック式を用いてフィットさせ、抗催唾薬ＩＤ５０（ピロカルピン誘発唾液分泌の５０％を阻害するために必要である用量）を見積もる。使用される式は以下の通りである：
Ｙ＝Ｍｉｎ＋（Ｍａｘ−Ｍｉｎ）／（１＋１０（（ｌｏｇ  ＩＤ５Ｏ−Ｘ）＊ヒルスロープ））
ここでＸは用量の対数であり、Ｙは応答（唾液分泌の阻害％）である。ＹはＭｉｎで開始し、シグモイド型でＭａｘに漸近的に近接する。
【０４７３】
気管支保護ＩＤ５０に対する抗催唾薬ＩＤ５０の比率は、試験化合物の見かけの肺選択性指標を計算するために使用される。一般的に、約５よりも大きな見かけの肺選択性指標を有する化合物が好ましい。このアッセイにおいて、実施例３の化合物は、約５よりも大きな見かけの肺選択性指標を有した。
【０４７４】
本発明は、特定の局面またはその実施形態を参照して記載されてきたが、本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく、種々の変更がなされ得、または等価物が置き換えられ得ることが当業者によって理解される。さらに、適用可能な特許の状況および規則によって許容される程度まで、本明細書に引用されるすべての刊行物、特許および特許出願は、各々の文書が本明細書に参照として個別に援用されるのと同程度まで、その全体が参照として本明細書によって援用される。