【手続補正書】
【提出日】平成19年4月26日(2007.4.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2006525299.tif 000001
(式中、
R1はアリール又はへテロアリールであり、
R2はアルキル、アリール又はへテロアリールであり、
R3はアルキル、アリール、へテロアリール、NR9R10、OR15又はNR16C(O)R17であり、
ＹはC=O、C=S又はSO2であり、
R9は、アルキル、アリール、へテロアリール及び非芳香族複素環基から選択されるか、又はR10と一緒になって、Ｎ及びＯから選択される追加のへテロ原子を任意に含有していてもよい飽和の４員、５員、６員又は７員の環を形成し、
R10は、Ｈ及び低級アルキルから選択されるか、又はR9と一緒になって、Ｎ及びＯから選択される追加のへテロ原子を任意に含有していてもよい飽和の４員、５員、６員又は７員の環を形成し、
R11及びR12は独立して、Ｈ及び低級アルキルから選択され、
R15はアルキル及びアリールから選択され、
R16はＨ及び低級アルキルから選択され、
R17はアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、
ここで、-Y-R3が-C(O)NH(アルキル)であれば、
R1及び/又はR2はヘテロアリールから選択され、及び/又は
R11及び/又はR12は低級アルキルである)
の化合物又はその医薬的に許容される塩を含んでなるCB1レセプターにより媒介される障害の治療用医薬組成物。
【請求項２】
障害が、精神病、記憶欠損、認知障害、注意欠陥障害、偏頭痛、ニューロパシー、神経炎症性障害、脳血管傷害、頭部外傷、不安障害、鬱、ストレス、癲癇、痴呆、失調症、アルツハイマー病、ハンチントン病、ツレット症候群、疼痛、パーキンソン病、精神分裂病、物質乱用障害、禁煙、ニコチン依存症及び/又はニコチン禁断症状、胃腸障害、過剰の食物摂取に伴う摂食障害、及びインスリン非依存性真性糖尿病から選択される請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
物質乱用障害がニコチン、アルコール及び/又はオピエートの乱用である請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
摂食障害が肥満である請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項５】
障害がパーキンソン病である請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項６】
禁煙のための請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項７】
胃腸障害の治療のための請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項８】
障害が、精神病、精神分裂病、認知障害、注意欠陥障害、禁煙、胃腸障害、過剰の食物摂取に伴う摂食障害及びインスリン非依存性真性糖尿病から選択される請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項９】
式(Ｉ)の化合物において、R1及びR2が独立して、単環式のアリール及びヘテロアリール基から選択される請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
式(Ｉ)の化合物において、R1及びR2が独立して、-A(R4)(R5)(R6)基(式中、Ａはアリール又はヘテロアリール環であり、R4、R5及びR6は独立して、水素、ハロ、アルキル、チオアルキル、アルコキシ、アルキルスルホニル、アミノ、モノ-及びジ-アルキルアミノ、モノ-及びジ-アリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、NR18C(O)R19、NR18SO2R20、COOR19、OC(O)R20、CONR13R14及びSO2NR13R14(ここで、R13及びR14は独立して、水素及びアルキルから選択されるか、又は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１若しくは２の追加のへテロ原子を任意に含有していてもよい５員若しくは６員の環を形成し得；R18は、Ｈ及び低級アルキルから選択され、R19は、Ｈ、アルキル、アリール及びへテロアリールから選択され、R20は、アルキル、アリール及びへテロアリールから選択される)から選択される)から選択される請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
Ａが、フェニル、ナフチル、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル及びイソベンゾフリルから選択される請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
式(Ｉ)の化合物において、R1及びR2が独立してフェニルから選択される請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
式(Ｉ)の化合物において、R1及びR2の一方がアリールであり、他方がヘテロアリールであるか、又はR1及びR2の両方がアリールである請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
式(Ｉ)の化合物において、R1及びR2が異なっている請求項１〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
式(Ｉ)の化合物において、R4、R5及びR6が独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードから選択される請求項１０又は１１に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
式(Ｉ)の化合物において、R4、R5及びR6が独立して、アルキル、チオアルキル、アルコキシ及びアルキルスルホニル(ここでアルキル基は低級アルキルから選択される)から選択される請求項１０又は１１に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
式(Ｉ)の化合物において、R4、R5及びR6基が独立して、トリフルオロメチル及びジフルオロメトキシから選択される請求項１０又は１１に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
式(Ｉ)の化合物において、R4、R5及びR6の１つ又は２つが水素である請求項１０又は１１に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
式(Ｉ)の化合物において、R18がＨから選択される請求項１０又は１１に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
式(Ｉ)の化合物において、R19及びR20が独立してアルキルから選択される請求項１０又は１１に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
式(Ｉ)の化合物において、R19及びR20が独立して低級アルキルから選択される請求項１０又は１１に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
式(Ｉ)の化合物において、R1基及びR2基の少なくとも１つが、[-CH-O-]基との結合点に関してオルト位に非水素置換基を有する請求項１０又は１１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
式(Ｉ)の化合物において、ＹがC=Oである請求項１〜２２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
式(Ｉ)の化合物において、ＹがSO2から選択され、R3が、アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される請求項１〜２２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
式(Ｉ)の化合物において、R3がNR9R10から選択される請求項１〜２３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
式(Ｉ)の化合物において、R9がピペリジニル及びモルホリニルから選択される非芳香族複素環基である請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
式(Ｉ)の化合物において、
(ｉ)R9が、アリール、ヘテロアリール及び非芳香族複素環基から選択され、R10がＨ及び低級アルキルから選択されるか、又は
(ii)R9がアルキルから選択され、R10が低級アルキルから選択されるか、又は
(iii)R9及びR10が、４員、５員、６員又は７員の環を形成するか
のいずれかである請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
式(Ｉ)の化合物において、R11及びR12が独立して水素から選択される請求項１〜２７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
式(Ｉ)の化合物において、R15が、低級アルキル、フェニル及びベンジルから選択される請求項１〜２８のいずれか１項に記載の使用又は方法。
【請求項３０】
式(Ｉ)の化合物において、R16が水素である請求項１〜２９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
式(Ｉ)の化合物において、R17が低級アルキル又はフェニルである請求項１〜３０のいずれか１項に記載の使用又は方法。
【請求項３２】
化合物が
4-[3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジン-1-カルボニル]-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-メチル-N-ペンチル-アゼチジン-1-カルボキサミド、
3-(2,4,4'-トリクロロベンズヒドリルオキシ)-N-メチル-N-ベンジル-アゼチジン-1-カルボキサミド、
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-メチル-N-ベンジル-アゼチジン-1-カルボキサミド、
3-(2-メチル-4'-クロロベンズヒドリルオキシ)-N-メチル-N-ベンジル-アゼチジン-1-カルボキサミド、
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(tert-ブチル)-アゼチジン-1-チオカルボキサミド、
3-[(S*)-2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ]-N-(tert-ブチル)-アゼチジン-1-チオカルボキサミド、
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(tert-ブチル)-アゼチジン-1-チオカルボキサミド、
3-(2,4,4'-トリクロロベンズヒドリルオキシ)-1-[(S)-2-メトキシ-2-フェニルエタノイル]アゼチジン、
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-1-(3-クロロチオフェン-2-イル-ホルミル)アゼチジン、
1-[2-(tert-ブチル)アセチル]-3-[2-(トリフルオロメチル)-α-(2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)ベンジルオキシ]アゼチジン、
1-(4-ニトロフェニルスルホニル)-3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]アゼチジン、
1-(チオフェン-3-イルスルホニル)-3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]アゼチジン、
1-(3-フルオロフェニルスルホニル)-3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]アゼチジン、
1-フェニルスルホニル-3-(2,4,4'-トリクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジン、
1-(n-ブチル)スルホニル-3-(2,4,4'-トリクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジン、
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(4-クロロ-3-ニトロフェニル)アゼチジン-1-カルボキサミド、
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(2,4-ジフルオロフェニル)アゼチジン-1-カルボキサミド、
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)アゼチジン-1-カルボキサミド、
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(2,6-ジフルオロフェニル)アゼチジン-1-カルボキサミド、
3-[4-クロロ-α-(2-クロロピリド-3-イル)ベンジルオキシ]-N-(1-アダマンチル)アゼチジン-1-カルボキサミド、
3-[2-クロロ-α-(2-クロロピリジン-5-イル)ベンジルオキシ]-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド、
3-[(S*)-4-クロロ-α-(2-クロロピリジン-3-イル)ベンジルオキシ]-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド、
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(ベンゾイル)アゼチジン-1-カルボキサミド、
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-フルオロベンズヒドリルオキシ]-N-(ベンゾイル)アゼチジン-1-カルボキサミド、及び
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(ピペリジル)アゼチジン-1-カルボキサミド
から選択される請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
式(Ｉ)：
【化２】
2006525299.tif 000002
(式中、
R1はアリール又はへテロアリールであり、
R2はアルキル、アリール又はへテロアリールであり、
R3はアルキル、アリール、へテロアリール、NR9R10、OR15又はNR16C(O)R17であり、
ＹはC=O、C=S又はSO2であり、
R9は、アルキル、アリール、へテロアリール及び非芳香族複素環基から選択されるか、又はR10と一緒になって、Ｎ及びＯから選択される追加のへテロ原子を任意に含有していてもよい飽和の４員、５員、６員又は７員の環を形成し、
R10は、Ｈ及び低級アルキルから選択されるか、又はR9と一緒になって、Ｎ及びＯから選択される追加のへテロ原子を任意に含有していてもよい飽和の４員、５員、６員又は７員の環を形成し、
R11及びR12は独立して、Ｈ及び低級アルキルから選択され、
R15はアルキル及びアリールから選択され、
R16はＨ及び低級アルキルから選択され、
R17はアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、
ここで、-Y-R3が-C(O)NH(アルキル)であれば、
R1及び/又はR2はヘテロアリールから選択され、及び/又は
R11及び/又はR12は低級アルキルである)
の化合物又はその医薬的に許容される塩若しくはプロドラッグ。
【請求項３４】
R1及びR2が独立して、単環式のアリール及びヘテロアリール基から選択される請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
R1及びR2が独立して、-A(R4)(R5)(R6)基(式中、Ａはアリール又はヘテロアリール環であり、R4、R5及びR6は独立して、水素、ハロ、アルキル、チオアルキル、アルコキシ、アルキルスルホニル、アミノ、モノ-及びジ-アルキルアミノ、モノ-及びジ-アリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、NR18C(O)R19、NR18SO2R20、COOR19、OC(O)R20、CONR13R14及びSO2NR13R14(ここで、R13及びR14は独立して、水素及びアルキルから選択されるか、又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１若しくは２の追加のへテロ原子を任意に含有していてもよい５員若しくは６員の環を形成し得；R18は、Ｈ及び低級アルキルから選択され、R19は、Ｈ、アルキル、アリール及びへテロアリールから選択され、R20は、アルキル、アリール及びへテロアリールから選択される)から選択される)から選択される請求項３３又は３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ａが、フェニル、ナフチル、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル及びイソベンゾフリルから選択される請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
R1及びR2が独立してフェニルから選択される請求項３３、３４又は３５に記載の化合物。
【請求項３８】
R1及びR2の一方がアリールであり、他方がヘテロアリールであるか、又はR1及びR2の両方がアリールである請求項３３、３４又は３５に記載の化合物。
【請求項３９】
R1及びR2が異なっている請求項３３〜３８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４０】
R4、R5及びR6が独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードから選択される請求項３５〜３９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４１】
R4、R5及びR6が独立して、アルキル、チオアルキル、アルコキシ及びアルキルスルホニル(ここでアルキル基は低級アルキルから選択される)から選択される請求項３５〜３９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４２】
R4、R5及びR6が独立して、トリフルオロメチル及びジフルオロメトキシから選択される請求項３５〜３９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４３】
R4、R5及びR6の１つ又は２つが水素である請求項３５〜３９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４４】
R18がＨから選択される請求項３５〜３９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４５】
R19及びR20が独立してアルキルから選択される請求項３５〜３９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４６】
R19及びR20が独立して低級アルキルから選択される請求項３５〜３９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４７】
R1基及びR2基の少なくとも１つが、[-CH-O-]基との結合点に関してオルト位に非水素置換基を有する請求項３５〜３９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４８】
ＹがC=Oである請求項３３〜４７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４９】
ＹがSO2から選択され、R3が、アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される請求項３３〜４７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５０】
R3がNR9R10から選択される請求項３３〜４７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５１】
R9がピペリジニル及びモルホリニルから選択される非芳香族複素環基である請求項５０に記載の化合物。
【請求項５２】
(ｉ)R9が、アリール、ヘテロアリール及び非芳香族複素環基から選択され、R10がＨ及び低級アルキルから選択されるか、又は
(ii)R9がアルキルから選択され、R10が低級アルキルから選択されるか、又は
(iii)R9及びR10が、４員、５員、６員又は７員の環を形成するか
のいずれかである請求項５０に記載の化合物。
【請求項５３】
R11及びR12が独立して水素から選択される請求項３３〜５２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５４】
R15が、低級アルキル、フェニル及びベンジルから選択される請求項３３〜５３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５５】
R16が水素である請求項３３〜５４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５６】
R17が低級アルキル又はフェニルである請求項３３〜５５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５７】
化合物が
4-[3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジン-1-カルボニル]-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-メチル-N-ペンチル-アゼチジン-1-カルボキサミド、
3-(2,4,4'-トリクロロベンズヒドリルオキシ)-N-メチル-N-ベンジル-アゼチジン-1-カルボキサミド、
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-メチル-N-ベンジル-アゼチジン-1-カルボキサミド、
3-(2-メチル-4'-クロロベンズヒドリルオキシ)-N-メチル-N-ベンジル-アゼチジン-1-カルボキサミド、
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(tert-ブチル)-アゼチジン-1-チオカルボキサミド、
3-[(S*)-2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ]-N-(tert-ブチル)-アゼチジン-1-チオカルボキサミド、
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(tert-ブチル)-アゼチジン-1-チオカルボキサミド、
3-(2,4,4'-トリクロロベンズヒドリルオキシ)-1-[(S)-2-メトキシ-2-フェニルエタノイル]アゼチジン、
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-1-(3-クロロチオフェン-2-イル-ホルミル)アゼチジン、
1-[2-(tert-ブチル)アセチル]-3-[2-(トリフルオロメチル)-α-(2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)ベンジルオキシ]アゼチジン、
1-(4-ニトロフェニルスルホニル)-3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]アゼチジン、
1-(チオフェン-3-イルスルホニル)-3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]アゼチジン、
1-(3-フルオロフェニルスルホニル)-3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]アゼチジン、
1-フェニルスルホニル-3-(2,4,4'-トリクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジン、
1-(n-ブチル)スルホニル-3-(2,4,4'-トリクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジン、
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(4-クロロ-3-ニトロフェニル)アゼチジン-1-カルボキサミド、
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(2,4-ジフルオロフェニル)アゼチジン-1-カルボキサミド、
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)アゼチジン-1-カルボキサミド、
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(2,6-ジフルオロフェニル)アゼチジン-1-カルボキサミド、
3-[4-クロロ-α-(2-クロロピリド-3-イル)ベンジルオキシ]-N-(1-アダマンチル)アゼチジン-1-カルボキサミド、
3-[2-クロロ-α-(2-クロロピリジン-5-イル)ベンジルオキシ]-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド、
3-[(S*)-4-クロロ-α-(2-クロロピリジン-3-イル)ベンジルオキシ]-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド、
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(ベンゾイル)アゼチジン-1-カルボキサミド、
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-フルオロベンズヒドリルオキシ]-N-(ベンゾイル)アゼチジン-1-カルボキサミド、及び
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(ピペリジル)アゼチジン-1-カルボキサミド
から選択される請求項３３に記載の化合物。