【手続補正書】
【提出日】平成19年1月11日(2007.1.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  遠位端膨張可能バルーンを有するカテーテルを用いる冠動脈血管形成術により処置されているか、冠動脈バイパス手術において形成された接合部である、患者の冠状血管の領域における再狭窄のリスクを減少させるための組成物であって、該組成物は、モルホリノアンチセンス化合物を含み、該モルホリノアンチセンス化合物は、（ｉ）ヒトｃ−ｍｙｃ  ｍＲＮＡ遺伝子の開始コドンにわたる領域と相補的な標的化塩基配列を含む、８〜４０ヌクレオチド、および（ｉｉ）荷電していない、リン含有サブユニット間結合を有し、ここで、該組成物は、該患者における再狭窄のリスクを減少させるために有効な量での、血管の傷害部位への直接的な局所的投与に適しており、ここで該投与は、以下の工程：
（ａ）該血管の該領域を、該アンチセンス化合物を含有するレザーバと接触させ、そして該化合物を、イオン導入またはエレクトロポレーションにより、該レザーバから該血管へ導入する工程；
（ｂ）加圧下で、カテーテルバルーンの表面上に含まれる注射器を通して、該化合物を、該カテーテルから直接的に該血管の該領域に注射する工程であって、ここで該注射器は、該血管中の中膜を貫通し得る、工程；
（ｃ）捕捉形態の該アンチセンス化合物を含有する微粒子を、該血管の該領域に注射するか、または該血管の該領域と接触させる工程；
（ｄ）該血管の該領域を、該カテーテルバルーンの表面上に含まれ、かつ拡散可能形態の該アンチセンス化合物を含有するヒドロゲルコーティングと接触させる工程；ならびに
（ｅ）該血管の該領域を、拡散可能形態の該アンチセンス化合物を含有する外表面層を有するステントと接触させる工程、
からなる群から選択される投与の様式により行われるのに適している、組成物。
【請求項２】  前記サブユニット間結合が、図２ＡＡ〜図２ＥＥに示される構造からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】  前記結合が、図２Ｂ−Ｂで示され、ここでＸ＝ＮＨ２、Ｙ＝Ｏ、およびＺ＝Ｏであるホスホロジアミデート結合である、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】  前記アンチセンス化合物が、配列番号１により同定される配列を有する、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】  投与されるアンチセンス化合物の前記量が、約０．５ｍｇと２０ｍｇとの間である、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】  投与（ａ）の様式における使用のための、請求項１に記載の組成物であって、ここで前記アンチセンス化合物は、前記カテーテルにおける２つの膨張したバルーンの間の容量で含まれるのに適しており、該化合物は実効電荷を含み、そして該容量は、該化合物を前記血管の領域にイオン導入によって押し込むために有効なパルス電場に供される、組成物。
【請求項７】  投与（ａ）の様式における使用のための、請求項１に記載の組成物であって、ここで前記アンチセンス化合物は、前記カテーテルにおける２つの膨張したバルーンの間の容量で含まれるのに適しており、そして該容量は、エレクトロポレーションによる血管領域細胞への化合物の取り込みを容易にするために有効なパルス電場に供される、組成物。
【請求項８】  投与（ｂ）の様式における使用のための、請求項１に記載の組成物であって、ここで、前記カテーテルバルーンは、遠位先端レザーバと連絡する複数の外向きのチャネルを有し、各チャネルは、１つ以上の注入ポートを有し、そして該注射する工程は、該バルーンが膨張位置にある場合に、該注入ポートを通して、該レザーバから前記アンチセンス化合物の溶液または懸濁液を押し込む工程を包含する、組成物。
【請求項９】  投与（ｃ）の様式における使用のための、請求項１に記載の組成物であって、ここで前記カテーテルは、遠位端レザーバを有し、前記微粒子は、粒子懸濁液として該レザーバ中に含まれ、そして前記注射する工程は、前記血管の領域と接触しているカテーテル表面を通して、該懸濁液を該カテーテルの外へ押し込む工程を包含する、組成物。
【請求項１０】  請求項９に記載の組成物であって、ここで前記粒子は、捕捉形態の前記アンチセンス化合物を含有する微小泡であり、そして前記血管領域は、該粒子の注射の後に、超音波エネルギーに曝されることが意図される、組成物。
【請求項１１】  投与（ｄ）の様式における使用のための、請求項１に記載の組成物であって、ここで前記コーティングが、バルーン血管形成術の後に、５〜６０分間にわたって、該コーティング中の前記アンチセンス化合物の大部分を放出するように設計されている、組成物。
【請求項１２】  投与（ｅ）の様式における使用のための、請求項１に記載の組成物であって、ここで前記ステントが生分解性であり、かつバルーン血管形成術の後に、５〜６０分間にわたって、前記コーティング中の前記アンチセンス化合物の大部分を放出するように設計されている、組成物。
【請求項１３】  患者の冠状血管の領域における再狭窄のリスクを処置するための組成物であって、該組成物は、モルホリノアンチセンス化合物を含み、該モルホリノアンチセンス化合物は、（ｉ）配列番号１として同定される塩基配列、および（ｉｉ）図２Ｂ−Ｂに示されるホスホロジアミデート骨格であって、ここでＸ＝ＮＨ２、Ｙ＝Ｏ、およびＺ＝Ｏである、骨格を有し、ここで、該組成物は、傷害の領域への直接的な局所的送達に適しており、ここで該投与は、約０．５〜２ｍｇの間のアンチセンス化合物を組織血管領域に送達するために有効な量で、該化合物を該血管領域と直接接触させて配置することによる、組成物。
【請求項１４】  請求項１３に記載の組成物であって、ここで前記化合物は、水性媒体中の該化合物の溶解度を向上させる部分で誘導体化され、そして該化合物は、少なくとも約３０ｍｇ／ｍｌの前記アンチセンス化合物を含有する溶液より投与されるのに適している、組成物。
【請求項１５】  前記部分が、前記化合物の５’末端に結合したトリエチレングリコールである、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】  （ｉ）ヒトｃ−ｍｙｃ  ｍＲＮＡ遺伝子の開始コドンにわたる領域と相補的な標的化核酸配列を含む、８〜４０ヌクレオチド、および（ｉｉ）荷電していない、リン含有サブユニット間結合を有する、モルホリノアンチセンス化合物。
【請求項１７】  前記サブユニット間結合が、図２Ａ−Ａ〜図２Ｅ−Ｅに示される構造からなる群から選択される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】  前記結合が、図２Ｂ−Ｂに示されるホスホロジアミデート結合であって、ここでＸ＝ＮＨ２、Ｙ＝Ｏ、およびＺ＝Ｏである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】  前記アンチセンス化合物が、配列番号１により同定される配列を有する、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２０】  前記化合物が、水性媒体中の該化合物の溶解度を、少なくとも約３０ｍｇ／ｍｌの前記アンチセンス化合物のレベルまで向上させる部分で誘導体化されている、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】  前記部分が、前記化合物の５’末端に結合しているトリエチレングリコールである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】  リポソームまたは生分解性微粒子中に捕捉されている、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２３】  遠位端膨張可能バルーンを有するカテーテルを用いる冠動脈血管形成術により処置されている、患者の冠状血管の領域における再狭窄のリスクを、標的ヒトｃ−ｍｙｃ  ｍＲＮＡ配列に対して指向されるアンチセンス化合物を、該血管の領域に投与する工程により減少させるための方法において、該患者由来の体液サンプル中の血管細胞中のｃ−ｍｙｃ  ｍＲＮＡに到達し、かつ該血管細胞中のｃ−ｍｙｃ  ｍＲＮＡと相互作用する、該アンチセンス化合物の能力をアッセイするための方法であって、該患者は、実質的に荷電していない骨格、およびヒトｃ−ｍｙｃ遺伝子の開始コドンにわたる配列を有するモルホリノアンチセンス化合物が投与されており、
該方法は、該サンプル中の、該アンチセンス化合物および該標的ＲＮＡ領域により構成されるヌクレアーゼ耐性ヘテロ二重鎖の存在を検出する工程、
を包含する、方法。
【請求項２４】  前記体液が尿である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】  前記検出する工程が、前記サンプルと前記ヘテロ二重鎖に対して特異的な抗体を反応させる工程、および抗体−ヘテロ二重鎖結合体の存在を検出する工程により達成される、請求項２３に記載の方法。