(57)【要約】  本明細書で提供されるものは、式(I)による化合物、該化合物を含む医薬組成物、並びに該化合物及び組成物を、肥満症などの代謝障害、癌、心血管系疾患、及び非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)を含む、SREBP経路の異常な活性化に伴う状態、疾患、又は障害を治療するのに使用する方法である。【化1】2019530742.tif 000221【選択図】図1B
2019530742.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物:
【化１】
2019530742.tif 000207
(式中、
R1は、ピリジノニルであり、ここで該ピリジノニルは、その窒素上でR1bにより置換されて、かつ1個のR1aにより任意に更に置換されており；
R1aは、存在する場合、ハロ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであり；
R1bは、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであり；
R2は、X1〜X4のうちの0、1、又は2個が、窒素であり、かつ残りが、CH又はCR2bである
【化２】
2019530742.tif 000208
であり；
R2aは、-OR5、-S(O)R6、又は-S(O)2R7であり；
各R2bは、存在する場合、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、-NO2、又はシアノであり；
R3は、水素、ハロ、アルキル、又はハロアルキルであり；
R4は、水素、ハロ、アルキル、又はハロアルキルであり；並びに
R5、R6、及びR7は、独立して、アルキル；ハロアルキル；ヒドロキシアルキル；1個又は2個のヒドロキシにより更に置換されたハロアルキル； シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；ヘテロシクロアルキル；又は、ヘテロシクロアルキルアルキルであり；ここで該シクロアルキルは、単独で又はシクロアルキルアルキルの一部として、並びにヘテロシクロアルキルは、単独で又はヘテロシクロアルキルアルキルの一部として、任意に、アルキル、ヒドロキシ、ハロ、及びヒドロキシアルキルから独立して選択される1個、2個、もしくは3個の基により置換されている）；
又は、その立体異性体、立体異性体の混合物、及び／もしくは医薬として許容し得る塩。
【請求項２】
式(Ia):
【化３】
2019530742.tif 000209
による、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
式(Ib):
【化４】
2019530742.tif 000210
による、請求項1又は2記載の化合物。
【請求項４】
前記R3及びR4が、水素である、請求項1、2又は3記載の化合物。
【請求項５】
前記R2が：
【化５】
2019530742.tif 000211
である、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
前記R2が：
【化６】
2019530742.tif 000212
である、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
前記R2が：
【化７】
2019530742.tif 000213
である、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
前記R2環が、第一のR2bにより置換されている、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
前記第一のR2bが、存在する場合、ハロである、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
前記第一のR2bが、存在する場合、クロロである、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
前記第一のR2bが、存在する場合、フルオロである、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
前記第一のR2bが、存在する場合、アルキルである、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
前記第一のR2bが、存在する場合、-CH3である、請求項1〜8及び12のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
前記R2環が、第二のR2bにより置換されている、請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
前記第二のR2bが、存在する場合、ハロである、請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
前記第二のR2bが、存在する場合、クロロである、請求項1〜15のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７】
前記第二のR2bが、存在する場合、フルオロである、請求項1〜15のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１８】
前記第二のR2bが、存在する場合、-CH3である、請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１９】
前記R5、R6、及びR7が、独立してアルキルである、請求項1〜18のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２０】
前記R5、R6、及びR7が、独立してハロアルキルである、請求項1〜18のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２１】
前記R5、R6、及びR7が、独立してシクロアルキルであり、ここで該シクロアルキルが、独立してヒドロキシアルキルである1個又は2個の基により、任意に置換されている、請求項1〜18のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２２】
前記R5、R6、及びR7が、独立してシクロアルキルアルキルであり、ここで該シクロアルキルが、独立してヒドロキシアルキルである1個又は2個の基により、任意に置換されている、請求項1〜18のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２３】
前記R5、R6、及びR7が、独立してヒドロキシアルキルである、請求項1〜18のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２４】
前記R5、R6、及びR7が、独立して、1個又は2個のヒドロキシにより更に置換されたハロアルキルである、請求項1〜18のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２５】
前記R5、R6、及びR7が、独立してハロである1個又は2個の基により、独立して任意に置換されているヘテロシクロアルキルである、請求項1〜18のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２６】
前記R5、R6、及びR7が、独立してヘテロシクロアルキルアルキルであり、ここで該ヘテロシクロアルキルアルキルのヘテロシクロアルキルが、独立してヒドロキシアルキルである1個又は2個の基により、任意に置換されている、請求項1〜18のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２７】
前記R2aが、-S(O)2R7である、請求項1〜26のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２８】
前記R2aが、-OR5である、請求項1〜26のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２９】
前記R5が、C4-C8-アルキルである、請求項1〜26及び28のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３０】
前記R1が、1個のR1aにより置換されている、請求項1〜29のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３１】
前記R1aが、存在する場合、アルキルである、請求項1〜30のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３２】
前記R1bが、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルである、請求項1〜31のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３３】
前記R1bが、アルキルである、請求項1〜32のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３４】
以下の式:
【化８】
2019530742.tif 000214
2019530742.tif 000215
2019530742.tif 000216
2019530742.tif 000217
2019530742.tif 000218
2019530742.tif 000219
2019530742.tif 000220
から選択される請求項1記載の化合物、又はその立体異性体、立体異性体の混合物、及び／もしくは医薬として許容し得る塩。
【請求項３５】
請求項1〜34のいずれか1項記載の化合物、その立体異性体、立体異性体の混合物、及び／もしくは医薬として許容し得る塩；並びに、医薬として許容し得る担体を含む、医薬組成物。
【請求項３６】
SREBP経路の異常な活性化に伴う状態、疾患、又は障害を治療する方法であって、それを必要としている患者に、治療有効量の請求項1〜34のいずれか一項記載の化合物もしくは立体異性体、立体異性体の混合物、及び／もしくはその医薬として許容し得る塩、又は治療有効量の請求項35記載の組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項３７】
前記状態、疾患、又は障害が、メタボリックシンドローム、高血圧症、2型糖尿病、脂質異常症、肥満症、膵B細胞機能障害、アテローム性動脈硬化症、細胞増殖性疾患、代謝性疾患、高脂血症、リポタンパク質関連疾患、複合型高脂血症(combined hyoerlipidemia)(上昇したコレステロール及びトリグリセリド)、フレドリクソンIIb型、家族性複合型高脂血症(複合型高脂血症の遺伝性形態)、家族性高トリグリセリド血症、フレドリクソンIV型、高リポ蛋白血症V型、複合型高脂血症、後天性高脂血症、脂肪肝、非アルコール性脂肪肝炎、中性脂質蓄積疾患、シャナリン-ドルフマン症候群、組織炎症、例えば、皮膚の乾癬(メタボリックシンドロームに伴うもの)、冠動脈疾患(アテローム性動脈硬化症)、心筋梗塞後管理、末梢血管疾患、脳血管疾患-血栓性のもの、2型糖尿病、糖尿病性腎症、癌、肝細胞癌、多形性膠芽腫、前立腺癌、閉経後乳癌、膵臓腺癌、卵巣癌、B細胞リンパ腫、肺癌、消化器及び胃腸癌、消化管間質腫瘍、胃腸カルチノイド腫瘍、結腸癌、直腸癌、肛門癌、胆管癌、小腸癌、胃(胃の)癌(stomach (gastric) cancer)、食道癌、胆嚢癌、虫垂癌、腎臓癌、中枢神経系の癌、皮膚癌、リンパ腫、絨毛癌、頭頸部癌、骨原性肉腫、及び血液癌から選択されるか；又は前記患者が、増加した熱産生を必要としているか、又は体重減少を必要としている、請求項36記載の方法。
【請求項３８】
前記状態、疾患、又は障害が、メタボリックシンドローム、高血圧症、2型糖尿病、脂質異常症、肥満症、膵B細胞機能障害、アテローム性動脈硬化症、肝細胞癌、多形性膠芽腫、前立腺癌、閉経後乳癌、膵臓腺癌、卵巣癌、B細胞リンパ腫、肺癌、消化器及び胃腸癌、消化管間質腫瘍、胃腸カルチノイド腫瘍、結腸癌、直腸癌、肛門癌、胆管癌、小腸癌、胃(胃の)癌、食道癌、胆嚢癌、虫垂癌、腎臓癌、中枢神経系の癌、皮膚癌、リンパ腫、絨毛癌、頭頸部癌、骨原性肉腫、及び血液癌から選択されるか；又は、前記患者が、増加した熱産生を必要としているか、又は体重減少を必要としている、請求項36又は37記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、2016年9月7日に出願された米国特許仮出願第62/384,661号、及び2016年12月23日に出願された第62/438,944号の恩恵を主張する、2017年9月7日に出願されたPCT国際公開公報であり、両方の仮出願の全体は、あらゆる目的のために引用により本明細書中に組み込まれている。
【０００２】
(分野)
本明細書で提供されるものは、化合物、該化合物を含む医薬組成物、並びに該化合物及び組成物を、肥満症などの代謝障害、癌、心血管系疾患、及び非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)を含む、SREBP経路の異常な活性化に伴う状態、疾患、又は障害を治療するのに使用する方法である。
【背景技術】
【０００３】
（背景）
ヒトを含む動物は、それらの活動要求を維持するのに必要とされるそれらの主要なエネルギー源として脂肪及び炭水化物に頼っている。長鎖脂肪酸は、主要なエネルギー源であり、かつ細胞膜を構成する脂質の重要な構成要素である。これらは、食品から誘導され、アセチルCoAから新規に合成される。従って、アセチルCoAは、グルコース及び脂肪酸代謝を相互に関連づける中間体である。
【０００４】
コレステロールもまた、食品から誘導され、アセチルCoAから合成される。新生脂肪酸を経る炭水化物のアシルグリセリドへの変換及びコレステロール合成は、それぞれ、少なくとも12及び23の酵素反応に関与している。これらの酵素をコードする遺伝子の発現レベルは、ステロール調節エレメント結合タンパク質(SREBP)、SREBP-1a、-1c、及びSREBP-2と名付けられた3つの転写因子によって制御される。SREBPは、膜結合型タンパク質であり、転写因子のベーシック・ヘリックス・ループ・ヘリックスロイシンジッパーファミリーのクラスのメンバーである。転写因子の他のロイシンジッパーメンバーとは異なり、SREBPは、小胞体(ER)膜結合型前駆体として合成され、これは、ゴルジ膜に結合した2つのプロテアーゼであるサイト1及びサイト2プロテアーゼによるタンパク質分解によって放出されて核内の標的遺伝子の転写を活性化させる活性形態であるnSREBPを発生させる必要がある(DeBose-Boydらの文献、Cell 1999, 99 (7), 703；Sakaiらの文献、Cell 1996, 85, 1037)。SREBPのタンパク質分解による活性化は、SREBP切断活性化タンパク質(SCAP)のER膜結合型インスリン誘導性遺伝子(INSIG)との相互作用を誘導し、それにより、SREBP/SCAP複合体がERから出ることを阻害することが知られているステロールによって厳重に調節されている(Yabeらの文献、Proc Natl Acad Sci USA 2002, 99(20), 12753；Yangらの文献、Cell 2002, 110, 489-500)。ステロールが、ER膜に蓄積すると、SCAP/SREBP複合体は、ERからゴルジ装置へと出ることができず、SREBPのタンパク質分解によるプロセシングが、抑制される。従って、SREBPは、脂肪代謝のホメオスタシスを支配する鍵となる脂質生成転写因子である。興味深いことに、両方のSREBPアイソフォームは、標的遺伝子の重複をいくらか有するが、それにもかかわらず、これらは、脂質代謝において別個の役割を有する(Eberleらの文献、Biochimie 2004, 86 (11), 839)。
【０００５】
多数の研究によって、SREBPが、いくつかの細胞シグナルを統合して、脂肪生成、並びに例えば2型糖尿病、脂質異常症、癌などの疾患、及び免疫応答に重要な他の経路を調節することが示されてきた(Shao W及びEspenshade PJ.の文献、Cell Metab. 2012, 16, 414)。加えて、動物モデル及びヒトでの研究は、SREBP、特に、SREBP-1cのアップレギュレーションとこれらの疾患の発病との間の強力な相関が示唆され、SREBPの活性を減少させることは、これらの疾患を治療すること及びそれらの合併症を改善することに有益となり得る(Zhaoらの文献、Diabetes 2014, (63) 2464)。生活習慣の治療に加えて、個々の薬物が、メタボリックシンドロームに伴うこれらの疾患を治療するために開発されている。脂質の調節におけるSREBPの中心的役割及びいくつかの疾患における主要なプレーヤーとしてのそれらの潜在的な役割が、いくつかのリスク因子を、1つの薬物を用いて治療する新規のアプローチの可能性を増加させた(Soyalらの文献、Trends Pharmacol Sciences 2015, 36, 406)。
【０００６】
メタボリックシンドロームは、一緒に生じてヒトの心疾患、卒中、及び2型糖尿病のような疾患のリスクを増加させる多くの心血管リスク因子を含む。これらのリスク因子には、高血圧症、脂質異常症、肥満症、高血糖、膵β細胞機能障害、及びアテローム性動脈硬化症が含まれる。素因となる遺伝要因に加えて、エネルギー消費と食品摂取とのバランスを乱すことは、病理学的状態、疾患、又は障害、例えば、肥満症、糖尿病、及び心血管系疾患をもたらすことがある。代謝経路、特に脂質及び脂肪代謝に関連しているものを標的とすることを用いて、これらの疾患に対する薬物が開発されている(Padwalらの文献、Lancet 2007, 369(9555), 71)。メタボリックシンドロームに伴う個々の異常に対する薬理学的治療介入が可能であるが、糖尿病患者において、血中グルコースを制御することに加えて、脂質(トリグリセリド及びコレステロール)を低下させることによって複数の代謝経路を標的とすることは非常に有利であろう。
【０００７】
メタボリックシンドローム及び特に肥満症の主要な帰結の1つは、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)の発症である。NAFLDは、アルコール乱用歴がない患者の肝臓における、過剰の脂肪蓄積によって引き起こされる状態である。NAFLDは、メタボリックシンドロームの肝臓での顕在化であり、全世界では、肥満症、2型糖尿病、及び脂質異常症の蔓延する増加と一致して増加し続けている(Takahashi Y, Fukusato Tの文献、「非アルコール性脂肪性肝疾患/非アルコール性脂肪肝炎の組織病理学(Histopathology of nonalcoholic fatty liver disease/nonalcoholic steatohepatitis)」 World J Gastroenterol. 2014 Nov 14;20(42):15539-48)。NAFLDは、脂肪分解から正味での脂肪生成への新生脂肪酸代謝のシフトが原因の単純脂肪肝(肝臓でのトリグリセリド蓄積)であることもあり、より重篤な非アルコール性脂肪肝炎(NASH)であることもある。NASHは、小葉間の炎症、肝細胞の風船様腫大(hepatocellular ballooning)、及び線維症などの、肝臓への重大な損傷を伴う主要な慢性肝疾患とみなされており、それは、肝硬変及び肝細胞癌に繋がり得る(Schreuderらの文献、World J Gastroenterol 2008, 14(16), 2474)。米国の成人人口の15％が、NAFLDにかかっており、約3〜4％が、NASHを患っていることが推定されている(Ekstedtらの文献、Hepatology 2006、44(4)、865)。現在のところ、NASHの治療は、食事及び運動による生活習慣の変更に加えて、例えば、肥満外科手術、インスリン抵抗性改善剤、及びビタミンEサプリメントなどの方法による、実質的な体重減少に限られている。
【０００８】
メタボリックシンドロームに伴う別のリスク因子は、糖尿病の発症であり、これらの患者においては、高レベルのLDLコレステロールを含む脂質異常症が、非常に好発する。これらの患者は、アテローム硬化性心血管系疾患を発症するリスクが非常に高い。遺伝学的な研究を含む多くの研究が、高レベルのLDLが、冠動脈疾患に原因として関係しており、LDLコレステロールを低下させることが、心血管事象のリスクを低下させるという考えを支持している(Ajufoらの文献、Lancet Diabetes Endocrinol. 2016 May;4(5):436-46)。遺伝学的なレベルでは、家族性高コレステロール血症、LDL受容体経路におけるLDL受容体(LDLR)遺伝子及び他の遺伝子における変異によって引き起こされるメンデル遺伝病が、高レベルのLDL及び心血管系疾患の増加したリスクと関連している(Kolanskyらの文献、Am J Cardiol. 2008 Dec 1;102(11):1438-43)。家族性高コレステロール血症と関連する公知の遺伝子の1つが、肝細胞により分泌される、プロタンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシン9型(PCSK9)である(Urbanらの文献、J. Am. Coll. Cardiol. 2013 Oct 15;62(16):1401-8)。PCSK9における機能の増加が、高レベルのLDL及び増加した心血管事象を引き起こしたことが示された(Abifadel Mらの文献、Nat Genet. 2003 Jun;34(2):154-6)。一方で、該遺伝子に変異を有する患者は、非常に低いレベルのLDLを有しており、このことは、PCSK9が、LDLコレステロールを減少させるための有望な治療標的であることを示唆する(Cohenらの文献、Nat Genet. 2005 Feb;37(2):161〜5)。
【０００９】
加えて、増大する証拠が、メタボリックシンドロームと、乳房、肝臓、及び前立腺を含むさまざまな癌の間の、強力な連関を示している(Gabitovaらの文献、Clin Cancer Res. 2014, 20(1), 28)。腫瘍細胞の主要な特徴は、過剰発現及び増加した代謝活性、例えば、グルコース消費、タンパク質及び核酸合成、及び増加した新生脂肪酸合成である(Menendez, J. A.及びLupu, R.の文献、Nat. Rev. Cancer 2007, 7, 763)。正常細胞とは反対に、さまざまな腫瘍細胞は、細胞外の脂質に関係なく、新生脂肪酸生合成が非常に活性であること、及び新生脂肪酸が、腫瘍細胞内の脂肪酸エステル化の全てを占めていたことが示されている(Medesらの文献、Cancer Research 1953, 13, 27.)。ACC及びFASに対する薬理学的かつRNAiノックダウンによるアプローチが報告されている(Brusselmansらの文献、Cancer Research 2005, 65, 6719-6725；Kuhajdaらの文献、Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2000, 97, 3450-3454；Menendezらの文献、Int J Cancer 2005, 115, 19-35)。これらの研究は、これらの酵素を阻害することが、乳癌細胞及び前立腺癌細胞に対する成長阻害及びアポトーシス効果を誘導したことを示した。この点に関して、脂質生合成のマスターレギュレーターとしてのSREBP-1及び2は、腫瘍増殖において主要な役割を果たす。この癌におけるSREBPの役割を支持して、いくつかの研究では、RNAi及び小分子を用いるSREBP活性化の阻害が、著しい成長阻害をもたらしたことが示されている。一方で、最近、SCAPのグルコース介在性N-グリコシル化が、その安定化及びSREBP-1の活性化をもたらし、膠芽腫における腫瘍増殖を促進させたことが報告された(Chengらの文献、2015)。これらの知見は、SCAP/SREBP複合体を標的とすることが、癌及び代謝疾患を治療するための有望なアプローチであることを示唆する。
【００１０】
いくつかの研究により、メタボリックシンドロームのいくつかの要素を治療するために転写SREBP活性を標的とする小分子の有効性のコンセプトの証明が提供されている。樺の樹皮に天然に存在する5員環トリテルペンであるベツリンが、ヒト肝臓Huh-7細胞株においてSREBP-1及び2双方の成熟した活性形態のレベルを低減させ、コレステロール及び脂肪酸合成に関与する遺伝子のダウンレギュレーションをもたらした(Tangらの文献、Cell Metabol. 2011, 13, 44)。この著者らは、ベツリンが、SCAPと直接相互作用することを示す証拠を提示した。肥満症、脂肪肝、及び脂質異常症を誘導する西洋型食餌を与えられ、ベツリンでの処置を受けたマウスは、食品摂取量は影響を受けずに、体重増加がより少なく、蓄積した脂肪がより少なかった(Tangらの文献、Cell Metabol. 2011, 13, 44)。加えて、該処置を受けたマウスは、低下したトリグリセリド、コレステロール、血漿グルコース及び向上したインスリン感受性を有していた。これらの代謝的な向上は、肝SREBP及びその標的遺伝子の減少したレベルに反映されていた。
【００１１】
ファトスタチンは、ジアリールチアゾール小分子であり、ERからゴルジへのSREBPの移行に対して作用する初の非コレステロール分子であり、従って、トリグリセリド(TG)及びコレステロールを含む脂質代謝における主要なプレーヤーのダウンレギュレーションに影響を及ぼす(Kamisukiらの文献、Chem. Biol. 2009, 16, 882-92；Kamisukiらの文献、J. Med. Chem. 2011 54, 4923)。ファトスタチン誘導体、例えばFGH10019は、ステロール結合性ドメインとは別の部位でSREBP-切断活性化タンパク質(SCAP)に特異的に結合する。FGH10019の作用の結果、SREBPは、ER中に保持され、それらがプロテアーゼによってプロセシングされて核活性形態であるbHLHを生じる場であるゴルジ装置へのそれらの輸送がブロックされる。近年、いくつかの研究において、ファトスタチン誘導体が、乳癌及び前立腺癌の細胞モデル及び動物モデルにおける細胞増殖を阻害したことが示され、従って、癌を治療するためのこれらの化合物の使用の可能性が確認されているところである(Liらの文献、Mol. Cancer. Ther. 2014, 13(4), 855；Liらの文献、Oncotarget. 2015, 6(38), 41018)。しかしながら、ファトスタチン又はFGH10019は、代謝疾患と戦う新しい薬理学的治療介入のための小分子を提供するための出発点を提供し得るものの、それは、薬物としてのそれの使用を不可能とし得る不利益を有している。従って、向上した薬物様特性を有する小分子が、必要とされる。
【発明の概要】
【００１２】
(発明の概要)
本明細書で提供されるものは、化合物、該化合物を含む医薬組成物、並びに該化合物及び組成物を、肥満症などの代謝障害、癌、心血管系疾患、及び非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)を含む、SREBP経路の異常な活性化に伴う状態、疾患、又は障害を治療するのに使用する方法である。
【００１３】
一態様において提供されるものは、式(I)の化合物:
【化１】
2019530742.tif 000003
(式中、
R1は、ピリジノニルであり、ここで該ピリジノニルは、その窒素上でR1bにより置換されて、かつ1個のR1aで任意に更に置換されており；
R1aは、存在する場合、ハロ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであり；
R1bは、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであり；
R2は、X1〜X4のうちの0、1、又は2個が、窒素であり、かつ残りが、CH又はCR2bである
【化２】
2019530742.tif 000004
であり；
R2aは、-OR5、-S(O)R6、又は-S(O)2R7であり；
各R2bは、存在する場合、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、-NO2、又はシアノであり；
R3は、水素、ハロ、アルキル、又はハロアルキルであり；
R4は、水素、ハロ、アルキル、又はハロアルキルであり；並びに
R5、R6、及びR7は、独立して、アルキル；ハロアルキル；ヒドロキシアルキル；1個又は2個のヒドロキシにより更に置換されたハロアルキル； シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；ヘテロシクロアルキル；又は、ヘテロシクロアルキルアルキルであり；ここで該シクロアルキルは、単独で又はシクロアルキルアルキルの一部として、並びにヘテロシクロアルキルは、単独で又はヘテロシクロアルキルアルキルの一部として、アルキル、ヒドロキシ、ハロ、及びヒドロキシアルキルから独立して、任意に選択される1個、2個、もしくは3個の基により置換されている）；
又は、その立体異性体、立体異性体の混合物、及び／もしくは医薬として許容し得る塩である。
【００１４】
別の態様において、本明細書で提供されるものは、治療有効量の本明細書で提供される化合物、例えば、実施態様のうちの一部又は任意の化合物、式(I)-(Ij)、(Ia-1)-(Ij-1)の化合物、及び特定の化合物、並びにその医薬として許容し得る担体を含む、SREBP経路の異常な活性化に伴う障害の治療における使用に適した医薬組成物、1回単位剤形、及びキットである。
【００１５】
別の態様において、本明細書で提供されるものは、a)治療有効量の本明細書で提供される化合物、例えば、実施態様のうちの一部又は任意の化合物、式(I)-(Ij)、(Ia-1)-(Ij-1)の化合物、及び特定の化合物、又はその立体異性体、立体異性体の混合物、及び／もしくは医薬として許容し得る塩を投与すること、又はb)治療有効量の本明細書で提供される化合物、例えば、実施態様のうちの一部又は任意の化合物、式(I)-(Ij)、(Ia-1)-(Ij-1)の化合物、及び特定の化合物、又はその立体異性体、立体異性体の混合物、及び／もしくは医薬として許容し得る塩、並びにその医薬として許容し得る担体を含む組成物を投与することを含む、SREBP経路の異常な活性化に伴う状態、疾患、又は障害を治療する方法である。
【００１６】
別の態様において、本明細書に提供されるものは、式(I)-(Ij)、(Ia-1)-(Ij-1)の化合物、及び特定の化合物、又はその立体異性体、立体異性体の混合物、及び／もしくは医薬として許容し得る塩を調製する方法であって、これは、本明細書記載の又は当業者に公知のカップリング条件を使用し、式：
【化３】
2019530742.tif 000005
の中間体を、式：
【化４】
2019530742.tif 000006
の中間体で処理することを含む。一部又は任意の実施態様において、ハロは、ブロモである。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
(図面の簡単な説明)
【図１Ａ】図1Aは、24時間後の、対照及び化合物A-処理したHepG2細胞を使用する、肝臓抽出物からのウエスタンブロットを示し、ここで化合物Aは、用量依存様式でPCSK9をダウンレギュレートし、低密度リポタンパク受容体(LDLR)タンパク質のアップレギュレーションを生じる。
【００１８】
【図１Ｂ】図1Bは、化合物Aに関する用量反応により、増加したLDLRタンパク質レベルを指摘しているヒストグラムを示す。
【００１９】
【図１Ｃ】図1Cは、PCSK9に対する化合物AのIC50曲線を示す。
【００２０】
【図２】図2A及び2Bは、24時間後の、対照及び化合物B(図2A)又は化合物C(図2C)で処理したHepG2細胞を使用する、肝臓抽出物からのウエスタンブロットを示し、ここで化合物B及びCは、用量依存様式でPCSK9をダウンレギュレートした。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
(例示的な実施態様の説明)
(定義)
本明細書で提供される化合物に言及する場合、以下の用語は、別途指示されない限り、以下の意味を有する。別途定義されない限り、本明細書で使用される技術用語及び科学用語は全て、当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書において、1つの用語に複数の定義がある場合、別段の記載がない限り本セクションの定義が優先される。別途指定されない限り、ある用語が、置換されていない又は置換されていると定義される場合には、置換基のリスト内の基それら自体は、置換されていない。例えば、置換アルキル基は、例えば、シクロアルキル基で置換されていることがあり、かつ該シクロアルキル基は、別途指定されない限り、さらに置換されてはいない。
【００２２】
「アシル」は、Rが、本明細書において定義されるような、アルキルである、-C(O)R基を意味する。
【００２３】
「アルコキシ」は、Rが、本明細書において定義されるような、アルキル基である、-OR基を意味する。
【００２４】
「アルケニル」は、2〜8個の炭素原子及び少なくとも1個の二重結合を有する線状又は分岐状炭化水素ラジカルを意味し、一部の実施態様において、エテニル、プロペニル、1-ブタ-3-エニル、1-ペンタ-3-エニル、1-ヘキサ-5-エニルなどを含む。「低級アルケニル」は、1〜6個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。アルケニルは、別途言及されない限り、置換されない。
【００２５】
「アルキル」は、1〜8個の炭素原子を有する線状又は分岐状炭化水素基を意味する。「低級アルキル」は、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。一部の実施態様において、低級アルキルには、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s-ブチル、t-ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシルなどが含まれる。「C0」アルキル(「C0-C6-アルキル」におけるものなど)は、共有結合である。「C6アルキル」は、例えば、n-ヘキシル、iso-ヘキシルなどを指す。
【００２６】
「アルキルスルホニル」は、Rが、本明細書において定義されるような、アルキル基である、-S(O)2R基を意味する。
【００２７】
「シクロアルキル」は、3個〜13個の炭素原子を有する単環式又は多環式炭化水素ラジカルを意味する。シクロアルキルは、飽和又は部分的に不飽和であることはできるが、芳香環を含むことはできない。一部の実施態様において、シクロアルキルは、縮合、架橋、及びスピロ環系を含む。一部の実施態様において、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。
【００２８】
「シクロアルキルアルキル」は、本明細書において定義されるような1又は2個のシクロアルキル基により置換されたアルキル基を意味する。一部の実施態様において、シクロアルキルアルキルには、シクロプロピルメチル、2-シクロブチル-エチルなどが含まれる。
【００２９】
「ハロアルキル」は、1個以上のハロゲン、例えば、1、2、3、4、又は5個のハロ原子により置換された、本明細書において定義されるようなアルキル基を意味する。一部の実施態様において、ハロアルキルには、2,2-ジフルオロエチル、トリフルオロメチル、及び2-クロロ-1-フルオロエチルなどが含まれる。
【００３０】
「ヘテロシクロアルキル」は、環原子が3〜9個の飽和又は部分的に不飽和(ではあるが芳香族ではない)の一価の単環式基、或いは環原子が5〜12個であり、そのうちの1個以上のヘテロ原子、例えば、1、2、3、又は4個の環ヘテロ原子が、-O-、-S(O)n-(nは、0、1、又は2である)、-N＝、-N(Ry)-(式中、Ryは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、又はアルキルスルホニルである)から独立して選択され、残りの環原子が炭素である、飽和又は部分的に不飽和(ではあるが芳香族ではない)の一価の縮合二環式基を意味する。1又は2個の環炭素原子は、-C(O)-、-C(S)-、又は-C(＝NH)-基によって置き換えられていてもよい。縮合二環式ラジカルには、架橋された環系が含まれる。特に断りのない限り、該基の結合点は、原子価規則により許容される、該ラジカル内の任意の環の任意の原子上に位置し得る。特に、結合点が、窒素原子上に位置する場合、Ryは、存在しない。一部の実施態様において、用語ヘテロシクロアルキルには、アゼチジニル、ピロリジニル、2-オキソピロリジニル、2,5-ジヒドロ-1H-ピロリル、ピペリジニル、4-ピペリドニル、モルホリニル、ピペラジニル、2-オキソピペラジニル、テトラヒドロピラニル、2-オキソピペリジニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、ペルヒドロアゼピニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、デカヒドロイソキノリル、テトラヒドロフリル、及びテトラヒドロピラニル、並びにそのN-オキシドが含まれるが、これらに限定されない。
【００３１】
「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、本明細書において定義されるような1又は2個のヘテロシクロアルキル基で置換された、本明細書において定義されるようなアルキル基を意味する。
【００３２】
「ヒドロキシアルキル」は、2個のヒドロキシ基が存在する場合、これらは両方共同じ炭素原子上にはないことを条件として、少なくとも1個の、一部の実施態様においては1、2又は3個のヒドロキシ基で置換された、本明細書において定義されるような、アルキル基を意味する。一部の実施態様において、ヒドロキシアルキルは、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシプロピル、3-ヒドロキシプロピル、1-(ヒドロキシメチル)-2-メチルプロピル、2-ヒドロキシブチル、3-ヒドロキシブチル、4-ヒドロキシブチル、2,3-ジヒドロキシプロピル、1-(ヒドロキシメチル)-2-ヒドロキシエチル、2,3-ジヒドロキシブチル、3,4-ジヒドロキシブチル及び2-(ヒドロキシメチル)-3-ヒドロキシプロピル、2-ヒドロキシエチル、2,3-ジヒドロキシプロピル、又は1-(ヒドロキシメチル)-2-ヒドロキシエチルなどを含むが、これらに限定されるものではない。
【００３３】
「患者」又は「対象」は、ヒト及び他の動物、特に、哺乳動物、及び他の生物を含む。従って、本方法は、ヒトの治療法及び獣医学的応用の双方に対して適用可能である。別の実施態様において、患者は、哺乳動物であり、別の実施態様において、患者は、ヒトである。
【００３４】
化合物の「医薬として許容し得る塩」は、医薬として許容し得るものであり、かつ親化合物の所望の薬理活性を保持している塩を意味する。該医薬として許容し得る塩は、無毒性であることが理解される。適切な医薬として許容し得る塩についての追加の情報は、引用により本明細書に組み込まれる、「Remingtonの薬科学(Remington’s Pharmaceutical Sciences)」、第17版, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985、又はS. M. Bergeらの文献、「医薬品の塩(Pharmaceutical Salts)」 J. Pharm. Sci. 1977;66, 1-19に見つけることができ、これらは両方とも引用により本明細書に組み込まれる。化合物が、それに関連する1以上の医薬として許容し得る塩を有し得ることも理解される。
【００３５】
医薬として許容し得る酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸；並びに酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタンジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、グルコヘプトン酸、4,4’-メチレンビス-(3-ヒドロキシ-2-エン-1-カルボン酸)、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、p-トルエンスルホン酸、及びサリチル酸などの有機酸と形成されるものが挙げられる。
【００３６】
医薬として許容し得る塩基付加塩の例としては、親化合物中に存在する酸性プロトンが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、及びアルミニウムなどの金属イオンによって置き換えられた場合に塩として形成されるものなどが挙げられる。好ましい塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、及びマグネシウム塩である。医薬として許容し得る有機の無毒性塩基から誘導される塩としては、第一級、第二級、及び第三級アミンの塩、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂が挙げられるが、これらに限定されない。有機塩基の例としては、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、2-ジメチルアミノエタノール、2-ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン類、ピペラジン、ピペリジン、N-エチルピペリジン、トロメタミン、N-メチルグルカミン、ポリアミン樹脂などが挙げられる。例示的な有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、及びカフェインである。
【００３７】
組成物に関して、立体異性体を「実質的に含まない」又は「実質的に非存在下で」という用語は、組成物中に化合物の示された立体異性体を少なくとも85又は90重量％、ある実施態様においては、95重量％、98重量％、99重量％又は100重量％含む組成物を指す。ある実施態様において、本明細書で提供される方法及び化合物において、該化合物は、立体異性体を実質的に含まない。
【００３８】
同様に、組成物に関して「単離された」という用語は、少なくとも85、90％、95％、98％、99％〜100重量％の明示された化合物を含み、残りが別の化学種又は立体異性体を含む組成物を指す。
【００３９】
本明細書で使用される「溶媒和物」という用語は、そうでないことが明示されている場合を除き、非共有結合性分子間力によって結合した化学量論又は非化学量論量の溶媒をさらに含む、本明細書で提供される化合物又はその塩を指す。溶媒が、水である場合、溶媒和物は、水和物である。
【００４０】
本明細書で使用される「同位体組成」という用語は、そうでないことが明示されている場合を除き、所与の原子について存在する各同位体の量を指し、「天然同位体組成」は、所与の原子についての天然に存在する同位体組成又は存在量を指す。本明細書において、天然同位体組成を有する原子は、「富化されていない」原子と称されることもある。そうでないことが示されている場合を除き、本明細書に記載される化合物の原子は、該原子の任意の安定同位体を表すことが意味される。例えば、特に断りのない限り、ある位置が、明確に「H」又は「水素」として示されている場合、該位置は、水素をその天然同位体組成で有すると理解される。
【００４１】
本明細書で使用される「同位体富化」という用語は、そうでないことが明示されている場合を除き、該原子の天然同位体存在量の代わりの、分子における所与の原子での特定の同位体の量の組み込みの百分率を指す。ある実施態様において、所与の位置での1％の重水素富化は、所与のサンプル中の分子の1％が、明示された位置に重水素を含有することを意味する。重水素の天然の分布は、約0.0156％であるために、富化されていない出発材料を用いて合成された化合物における任意の位置での重水素富化は、約0.0156％である。本明細書で提供される化合物の同位体富化は、質量分析及び核磁気共鳴分光法を含めた、当業者に公知の従来の分析法を用いて決定することができる。
【００４２】
本明細書で使用される「同位体富化された」という用語は、そうでないことが明示されている場合を除き、その原子の天然同位体組成以外の同位体組成を有する原子を指す。「同位体富化された」は、その原子の天然同位体組成以外の同位体組成を有する少なくとも1つの原子を含有する化合物を指すこともある。
【００４３】
本明細書で使用される、「アルキル」、「シクロアルキル」、及び「ヘテロシクロアルキル」基は、任意に、水素原子が存在する1以上の位置に重水素を含み、原子(1つまたは複数)の重水素組成は、天然同位体組成以外である。
【００４４】
同じく、本明細書で使用される、「アルキル」、「シクロアルキル」、及び「ヘテロシクロアルキル」基は、任意に、炭素-13を天然同位体組成以外の量で含む。
【００４５】
本明細書において使用される用語「IC50」は、そうでないことが明示されている場合を除き、そのような反応を測定するアッセイにおいて最大反応の50％阻害を達成する特定の被験化合物の量、濃度又は用量を指す。
【００４６】
本明細書で使用される、「対象」及び「患者」という用語は、互換的に使用される。「対象(1及び複数)」という用語は、非霊長類(例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ネコ、イヌ、ラット、及びマウス)並びに霊長類(例えば、カニクイザルなどのサル、チンパンジー、及びヒト)を含む哺乳動物などの動物を指し、ある実施態様においては、ヒトを指す。ある実施態様において、対象は、家畜(例えば、ウマ、ウシ、ブタなど)又はペット(例えば、イヌ又はネコ)である。ある実施態様において、対象は、ヒトである。
【００４７】
本発明の化合物に関連しての、「投与(administration)」及びその変形(一部の実施態様において化合物を「投与すること(administering)」)は、治療を必要とする動物の系内に、該化合物又は化合物のプロドラッグを導入することを意味する。本発明の化合物又はそのプロドラッグが、1種以上の別の活性な手段(active agents)(例えば、一部の実施態様において、外科手術、放射線、及び化学療法など)と組み合わせて提供される場合、「投与」及びその変形は、それぞれ、該化合物又はそのプロドラッグ及び別の手段の同時及び逐次の導入を含むよう理解される。
【００４８】
「治療有効量」は、患者に投与された場合に、状態、疾患、又は障害のそのような治療を達成するのに、例えば、疾患の症状を改善させるのに十分な化合物又は組成物の量である。「治療有効量」を構成する本発明の化合物の量は、化合物、疾患状態及びその重症度、治療されるべき患者の年齢などに応じて変化するであろう。治療有効量は、当業者が、自身の知識及び本件開示を考慮することによって慣習的に決定することができる。
【００４９】
本明細書で使用される場合、「治療薬剤(therapeutic agent)」及び「複数の治療薬剤(therapeutic agents)」という用語は、障害又はその1つ以上の症状の治療又は予防に使用することができる任意の薬剤(複数可)を指す。ある実施態様において、「治療薬剤」という用語は、本明細書で提供される化合物を含む。ある実施態様において、治療薬剤は、障害又はその1つ以上の症状の治療又は予防に有用であることが知られているか、又はそれに使用されてきたか現在使用されている薬剤である。
【００５０】
本明細書で使用される、疾患、障害、又は症候群を「治療すること(treating)」又はその「治療(treatment)」は、(i)ヒトにおいて該疾患、障害、又は症候群が生じることを予防すること、すなわち、該疾患、障害、又は症候群に曝露されているか又はその素因があるが、まだ該疾患、障害、又は症候群の症状を被っていないか又は示していない動物において、該疾患、障害、又は症候群の臨床症状を引き起こさせないこと；(ii)該疾患、障害、又は症候群を阻止すること、すなわち、その発症を停止させること；並びに、(iii)該疾患、障害、又は症候群を緩和すること、例えば、その症状を緩和するかもしくは軽減させること、及び/又は該疾患、障害、又は症候群の退縮を引き起こすことを含む。当技術分野において公知であるように、全身的対局在的送達、年齢、体重、全身の健康、性別、食事、投与の時間、薬物相互作用、及び状態、疾患、又は障害の重症度に合わせた調整が必要であろうし、当業者によって慣習的実験により確認されるであろう。任意の状態、疾患、又は障害を「治療すること」又はその「治療」は、ある実施態様において、対象に存在する状態、疾患、又は障害を改善することをいう。別の実施態様において、「治療すること」又は「治療」は、少なくとも1種の物理的パラメーターを改善することを含み、該パラメーターは、対象によって識別できないものであってもよい。さらに別の実施態様において、「治療すること」又は「治療」は、身体的に(例えば、認識できる症状の安定化)もしくは生理学的に(例えば、物理的パラメーターの安定化)のいずれか、又はその双方で、前記状態、疾患、又は障害を調節することを含む。さらに別の実施態様において、「治療すること」又は「治療」は、前記状態、疾患、又は障害の発症を遅らせることを含む。
【００５１】
本明細書で使用される、「予防剤(prophylactic agent)」及び「複数の予防剤(prophylactic agents)」という用語は、状態、疾患、又は障害、又はその1つ以上の症状の予防に使用することができる任意の薬剤(複数可)を指す。ある実施態様において、「予防剤」という用語は、本明細書で提供される化合物を含む。ある別の実施態様において、「予防剤」という用語は、本明細書で提供される化合物のことではない。ある実施態様において、予防剤は、状態、疾患、又は障害の発症、進展、進行、及び/又は重症度を予防又は妨げるのに有用であることが知られているか、又はそれに使用されてきたか、又は現在使用されている薬剤であり得る。
【００５２】
本明細書で使用される、「予防有効量」という句は、状態、疾患、又は障害に伴う1つ以上の症状の進展、再発、又は発症の予防又は減少をもたらすのに十分であるか、別の療法(例えば、別の予防剤)の予防効果(複数可)を強化するか又は向上させるのに十分である療法(例えば、予防剤)の量を指す。
【００５３】
（化合物）
本明細書に記載される実施態様は、列挙される化合物、及びその医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、又は混合物を含む。
【００５４】
一部又は任意の実施態様において、前記化合物は、式(I)-(Ij)のものである。一部又は任意の実施態様において、医薬組成物は、式(I)-(Ij)の化合物を含む。一部又は任意の実施態様において、治療方法は、式(I)-(Ij)の化合物を投与することを含む。
【００５５】
一実施態様において、式(I)の化合物：
（式中、R1は、ピリジノニルであり、ここで該ピリジノニルは、その窒素上でR1bにより置換されており、かつ1個のR1aにより追加的に任意に置換されており；
R1aは、存在する場合、ハロ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであり；
R1bは、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであり；
R2は、X1〜X4のうちの0、1、又は2個が、窒素であり、かつ残りが、CH又はCR2bである
【化５】
2019530742.tif 000007
であり；
R2aは、-OR5、-S(O)R6、又は-S(O)2R7であり；
各R2bは、存在する場合、独立してハロ、アルキル、ハロアルキル、-NO2、又はシアノであり；
R3は、水素、ハロ、アルキル、又はハロアルキルであり；
R4は、水素、ハロ、アルキル、又はハロアルキルであり；並びに
R5、R6、及びR7は、独立して、アルキル；ハロアルキル；ヒドロキシアルキル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；ヘテロシクロアルキル；又は、ヘテロシクロアルキルアルキルであり、ここで該シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、単独で又は別の基の一部として、アルキル、ヒドロキシ、及びヒドロキシアルキルから独立して選択された1又は2個の基により任意に置換されている)；
又は、その立体異性体、立体異性体の混合物、及び／もしくは医薬として許容し得る塩である。
【００５６】
一実施態様において、式(I)の化合物：
（式中、R1は、ピリジノニルであり、ここで該ピリジノニルは、その窒素上で、R1bにより置換されており、かつ1個のR1aにより、追加的に任意に置換されており；
R1aは、存在する場合、ハロ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであり；
R1bは、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであり；
R2は、X1〜X4のうちの0、1、又は2個が、窒素であり、かつ残りが、CH又はCR2bである
【化６】
2019530742.tif 000008
であり；
R2aは、-OR5、-S(O)R6、又は-S(O)2R7であり；
各R2bは、存在する場合、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、-NO2、又はシアノであり；
R3は、水素、ハロ、アルキル、又はハロアルキルであり；
R4は、水素、ハロ、アルキル、又はハロアルキルであり；並びに
R5、R6、及びR7は、独立して、アルキル；ハロアルキル；シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキルは、1又は2個のアルキル基により、任意に置換されているもの；シクロアルキルアルキル；ヘテロシクロアルキル；又は、ヘテロシクロアルキルアルキルである)；
又は、その立体異性体、立体異性体の混合物、及び／もしくは医薬として許容し得る塩である。
【００５７】
一実施態様において、式(I)の化合物：
（式中、R1は、ピリジノニルであり、ここで該ピリジノニルは、その窒素上で、R1bにより置換されており；
R1bは、アルキルであり；
R2は、
【化７】
2019530742.tif 000009
であり；
R2aは、-OR5又は-S(O)2R7であり；
各R2bは、存在する場合、ハロ又はアルキルであり；
R3は、水素であり；
R4は、水素であり；
R5及びR7は、独立して、アルキル；ハロアルキル；ヒドロキシアルキル；1個又は2個のヒドロキシにより更に置換されたハロアルキル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；ヘテロシクロアルキル；又は、ヘテロシクロアルキルアルキルであり；ここで該シクロアルキルは、単独でもしくはシクロアルキルアルキルの一部として、及びヘテロシクロアルキルは、単独でもしくはヘテロシクロアルキルアルキルの一部として、ヒドロキシ、ハロ、及びヒドロキシアルキルから独立して選択された1個、2個、又は3個の基により任意に置換されている)；
又は、その立体異性体、立体異性体の混合物、及び／もしくは医薬として許容し得る塩が提供される。
【００５８】
一実施態様において、式(I)の化合物：
（式中、R1は、ピリジノニルであり、ここで該ピリジノニルは、その窒素上で、R1bにより置換されており；
R1bは、アルキルであり；
R2は、
【化８】
2019530742.tif 000010
であり；
R2aは、-OR5又は-S(O)2R7であり；
R2bは、存在する場合、ハロ又はアルキルであり；
R3は、水素であり；
R4は、水素であり；並びに
R5及びR7は、独立して、アルキル；ハロアルキル；ヒドロキシアルキル；1個又は2個のヒドロキシにより更に置換されたハロアルキル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；ヘテロシクロアルキル；又は、ヘテロシクロアルキルアルキルであり；ここで該シクロアルキルは、単独でもしくはシクロアルキルアルキルの一部として、及びヘテロシクロアルキルは、単独でもしくはヘテロシクロアルキルアルキルの一部として、アルキル、ヒドロキシ、ハロ、及びヒドロキシアルキルから独立して選択された1個又は2個の基により任意に置換されている)；
又は、その立体異性体、立体異性体の混合物、及び／もしくは医薬として許容し得る塩が提供される。
【００５９】
一実施態様において、式(I)の化合物：
（式中、R1は、ピリジノニルであり、ここで該ピリジノニルは、その窒素上で、R1bにより置換されており；
R1bは、アルキルであり；
R2は、
【化９】
2019530742.tif 000011
であり；
R2aは、-OR5又は-S(O)2R7であり；
各R2bは、存在する場合、ハロ又はアルキルであり；
R3は、水素であり；
R4は、水素であり；
R5及びR7は、独立して、アルキル；ハロアルキル；ヒドロキシアルキル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであり；ここで該シクロアルキルは、単独でもしくはシクロアルキルアルキルの一部として、及びヘテロシクロアルキルは、単独でもしくはヘテロシクロアルキルアルキルの一部として、1個のヒドロキシ及びヒドロキシアルキルから独立して選択された1個又は2個の基により任意に置換されている)；
又は、その立体異性体、立体異性体の混合物、及び／もしくは医薬として許容し得る塩が提供される。
【００６０】
一実施態様において、式(I)の化合物：
（式中、R1は、ピリジノニルであり、ここで該ピリジノニルは、その窒素上で、R1bにより置換されており；
R1bは、アルキルであり；
R2は、
【化１０】
2019530742.tif 000012
であり；
R2aは、-OR5又は-S(O)2R7であり；
R2bは、存在する場合、ハロ又はアルキルであり；
R3は、水素であり；
R4は、水素であり； 並びに
R5及びR7は、独立して、アルキル；ハロアルキル；ヒドロキシアルキル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであり；ここで該シクロアルキルは、単独でもしくはシクロアルキルアルキルの一部として、及びヘテロシクロアルキルは、単独でもしくはヘテロシクロアルキルアルキルの一部として、1個のヒドロキシ及びヒドロキシアルキルにより任意に置換されている）；
又は、その立体異性体、立体異性体の混合物、及び／もしくは医薬として許容し得る塩が提供される。
【００６１】
式(Ia)の化合物：
【化１１】
2019530742.tif 000013
（式中、R1、R2、R3、R4、及び全ての他の基は、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである）；又は、その立体異性体、立体異性体の混合物、及び／もしくは医薬として許容し得る塩である。一部又は任意の実施態様において、式(Ia)の化合物は、R2が：
【化１２】
2019530742.tif 000014
であり；並びに、全ての他の基は、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである。一部又は任意の実施態様において、式(Ia)の化合物は、R2が：
【化１３】
2019530742.tif 000015
であり；並びに、全ての他の基は、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである。一部又は任意の実施態様において、式(Ia)の化合物は、R3及びR4が水素であるものである。
【００６２】
一部又は任意の実施態様において、式(Ib)の化合物：
【化１４】
2019530742.tif 000016
（式中、R1a、R1b、R2、R3、R4、及び全ての他の基は、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである）；又は、その立体異性体、立体異性体の混合物、及び／もしくは医薬として許容し得る塩である。一部又は任意の実施態様において、式(Ib)の化合物は、R2が：
【化１５】
2019530742.tif 000017
であり；並びに、全ての他の基は、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである。一部又は任意の実施態様において、式(Ib)の化合物は、R2が：
【化１６】
2019530742.tif 000018
であり；並びに、全ての他の基は、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである。一部又は任意の実施態様において、式(Ib)の化合物は、R2が：
【化１７】
2019530742.tif 000019
であり；並びに、全ての他の基は、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである。一部又は任意の実施態様において、式(Ib)の化合物は、R2が：
【化１８】
2019530742.tif 000020
であり；並びに、全ての他の基は、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである。一部又は任意の実施態様において、式(Ib)の化合物は、R2が：
【化１９】
2019530742.tif 000021
であり；並びに、全ての他の基は、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである。一部又は任意の実施態様において、式(Ib)の化合物は、R2が：
【化２０】
2019530742.tif 000022
であり；並びに、全ての他の基は、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである。一部又は任意の実施態様において、式(Ib)の化合物は、R2が：
【化２１】
2019530742.tif 000023
であり；並びに、全ての他の基は、要約において定義されたものである。一部又は任意の実施態様において、式(Ib)の化合物は、R2が：
【化２２】
2019530742.tif 000024
であり；並びに、全ての他の基は、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである。一部又は任意の実施態様において、式(Ib)の化合物は、R3及びR4が、水素であるものである。
【００６３】
一部又は任意の実施態様において、化合物は、式(Ic)：
【化２３】
2019530742.tif 000025
（式中、R1、R2a、R2b、R3、R4、及び全ての他の基は、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである）；又は、その立体異性体、立体異性体の混合物、及び／もしくは医薬として許容し得る塩である。一部又は任意の実施態様において、式(Ic)の化合物は、0〜2個のR2bが存在し；並びに、全ての他の基は、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである。一部又は任意の実施態様において、式(Ic)の化合物は、R1が：
【化２４】
2019530742.tif 000026
であり；並びに、全ての他の基は、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである。一部又は任意の実施態様において、式(Ic)の化合物は、R3及びR4が、水素であるものである。一部又は任意の実施態様において、式(Ic)の化合物は、2個のR2bが存在するものである。一部又は任意の実施態様において、式(Ic)の化合物は、1個のR2bが存在するものである。一部又は任意の実施態様において、式(Ic)の化合物は、R2bが存在しないものである。
【００６４】
一部又は任意の実施態様において、化合物は、式(Id)：
【化２５】
2019530742.tif 000027
（式中、R1、R2a、R2b、R3、R4、及び全ての他の基は、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである）；又は、その立体異性体、立体異性体の混合物、及び／もしくは医薬として許容し得る塩である。一部又は任意の実施態様において、式(Id)の化合物は、R1が：
【化２６】
2019530742.tif 000028
であり；並びに、全ての他の基は、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである。一部又は任意の実施態様において、式(Id)の化合物は、R3及びR4が、水素であるものである。一部又は任意の実施態様において、式(Id)の化合物は、1個のR2bが存在するものである。
【００６５】
一部又は任意の実施態様において、化合物は、式(Ie)：
【化２７】
2019530742.tif 000029
（式中、R1、R2a、R2b、R3、R4、及び全ての他の基は、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである）；又は、その立体異性体、立体異性体の混合物、及び／もしくは医薬として許容し得る塩である。一部又は任意の実施態様において、式(Ie)の化合物は、R1が：
【化２８】
2019530742.tif 000030
であり；並びに、全ての他の基は、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである。一部又は任意の実施態様において、式(Ie)の化合物は、R3及びR4が、水素であるものである。一部又は任意の実施態様において、式(Ie)の化合物は、1個のR2bが存在するものである。
【００６６】
一部又は任意の実施態様において、化合物は、式(If)：
【化２９】
2019530742.tif 000031
（式中、R1、R2a、R2b、R3、R4、及び全ての他の基は、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである）；又は、その立体異性体、立体異性体の混合物、及び／もしくは医薬として許容し得る塩である。一部又は任意の実施態様において、式(If)の化合物は、R1が：
【化３０】
2019530742.tif 000032
であり；並びに、全ての他の基は、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである。一部又は任意の実施態様において、式(If)の化合物は、R3及びR4が、水素であるものである。一部又は任意の実施態様において、式(If)の化合物は、1個のR2bが存在するものである。一部又は任意の実施態様において、式(If)の化合物は、R2bが存在しないものである。
【００６７】
一部又は任意の実施態様において、化合物は、式(Ig)：
【化３１】
2019530742.tif 000033
（式中、R1、R2a、R2b、R3、R4、及び全ての他の基は、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである）；又は、その立体異性体、立体異性体の混合物、及び／もしくは医薬として許容し得る塩である。一部又は任意の実施態様において、式(Ig)の化合物は、R1が：
【化３２】
2019530742.tif 000034
であり；並びに、全ての他の基は、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである。一部又は任意の実施態様において、式(Ig)の化合物は、R3及びR4が、水素であるものである。一部又は任意の実施態様において、式(Ig)の化合物は、1個のR2bが存在するものである。一部又は任意の実施態様において、式(Ig)の化合物は、R2bが存在しないものである。
【００６８】
一部又は任意の実施態様において、化合物は、式(Ih)：
【化３３】
2019530742.tif 000035
（式中、R1、R2a、R2b、R3、R4、及び全ての他の基は、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである）；又は、その立体異性体、立体異性体の混合物、及び／もしくは医薬として許容し得る塩である。一部又は任意の実施態様において、式(Ih)の化合物は、R1が：
【化３４】
2019530742.tif 000036
であり；並びに、全ての他の基は、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである。一部又は任意の実施態様において、式(Ih)の化合物は、R3及びR4が、水素であるものである。一部又は任意の実施態様において、式(Ih)の化合物は、1個のR2bが存在するものである。一部又は任意の実施態様において、式(Ih)の化合物は、R2bが存在しないものである。
【００６９】
一部又は任意の実施態様において、化合物は、式(Ij)：
【化３５】
2019530742.tif 000037
（式中、R1、R2a、R2b、R3、R4、及び全ての他の基は、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである）；又は、その立体異性体、立体異性体の混合物、及び／もしくは医薬として許容し得る塩である。一部又は任意の実施態様において、式(Ij)の化合物は、R1が：
【化３６】
2019530742.tif 000038
であり；並びに、全ての他の基は、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである。一部又は任意の実施態様において、式(Ij)の化合物は、R3及びR4が、水素であるものである。一部又は任意の実施態様において、式(Ij)の化合物は、1個のR2bが存在するものである。一部又は任意の実施態様において、式(Ij)の化合物は、R2bが存在しないものである。
【００７０】
一部又は任意の実施態様において、化合物は、式(Ia-1)：
【化３７】
2019530742.tif 000039
（式中、R1、R2、R3、R4、及び全ての他の基は、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである）；又は、その立体異性体、立体異性体の混合物、及び／もしくは医薬として許容し得る塩である。一部又は任意の実施態様において、式(Ia-1)の化合物は、R2が：
【化３８】
2019530742.tif 000040
であり；並びに、全ての他の基は、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである。一部又は任意の実施態様において、式(Ia-1)の化合物は、R2が：
【化３９】
2019530742.tif 000041
であり；並びに、全ての他の基は、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである。一部又は任意の実施態様において、式(Ia-1)の化合物は、R2が：
【化４０】
2019530742.tif 000042
であり；並びに、全ての他の基は、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである。一部又は任意の実施態様において、式(Ia-1)の化合物は、R3及びR4が水素であるものである。
【００７１】
一部又は任意の実施態様において、化合物は、式(Ib-1)：
【化４１】
2019530742.tif 000043
（式中、R1a、R1b、R2、R3、R4、及び全ての他の基は、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである）；又は、その立体異性体、立体異性体の混合物、及び／もしくは医薬として許容し得る塩である。一部又は任意の実施態様において、式(Ib-1)の化合物は、R2が：
【化４２】
2019530742.tif 000044
であり；並びに、全ての他の基は、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである。一部又は任意の実施態様において、式(Ib-1)の化合物は、R2が：
【化４３】
2019530742.tif 000045
であり；並びに、全ての他の基は、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである。一部又は任意の実施態様において、式(Ib-1)の化合物は、R2が：
【化４４】
2019530742.tif 000046
であり；並びに、全ての他の基は、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである。一部又は任意の実施態様において、式(Ib-1)の化合物は、R2が：
【化４５】
2019530742.tif 000047
であり；並びに、全ての他の基は、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである。一部又は任意の実施態様において、式(Ib-1)の化合物は、R2が：
【化４６】
2019530742.tif 000048
であり；並びに、全ての他の基は、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである。一部又は任意の実施態様において、式(Ib-1)の化合物は、R2が：
【化４７】
2019530742.tif 000049
であり；並びに、全ての他の基は、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである。一部又は任意の実施態様において、式(Ib-1)の化合物は、R2が：
【化４８】
2019530742.tif 000050
であり；並びに、全ての他の基は、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである。一部又は任意の実施態様において、式(Ib-1)の化合物は、R3及びR4が、水素であるものである。
【００７２】
一部又は任意の実施態様において、化合物は、式(Ic-1)：
【化４９】
2019530742.tif 000051
（式中、R1、R2a、R2b、R3、R4、及び全ての他の基は、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである）；又は、その立体異性体、立体異性体の混合物、及び／もしくは医薬として許容し得る塩である。一部又は任意の実施態様において、式(Ic-1)の化合物は、0〜2個のR2bが存在し；並びに、全ての他の基は、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである。一部又は任意の実施態様において、式(Ic-1)の化合物は、R1が：
【化５０】
2019530742.tif 000052
であり；並びに、全ての他の基は、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである。一部又は任意の実施態様において、式(Ic-1)の化合物は、R3及びR4が、水素であるものである。一部又は任意の実施態様において、式(Ic-1)の化合物は、2個のR2bが存在するものである。一部又は任意の実施態様において、式(Ic-1)の化合物は、1個のR2bが存在するものである。一部又は任意の実施態様において、式(Ic-1)の化合物は、R2bが存在しないものである。
【００７３】
一部又は任意の実施態様において、化合物は、式(Id-1)：
【化５１】
2019530742.tif 000053
（式中、R1、R2a、R2b、R3、R4、及び全ての他の基は、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである）；又は、その立体異性体、立体異性体の混合物、及び／もしくは医薬として許容し得る塩である。一部又は任意の実施態様において、式(Id-1)の化合物は、R1が：
【化５２】
2019530742.tif 000054
であり；並びに、全ての他の基は、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである。一部又は任意の実施態様において、式(Id-1)の化合物は、R3及びR4が水素であるものである。一部又は任意の実施態様において、式(Id-1)の化合物は、1個のR2bが存在するものである。
【００７４】
一部又は任意の実施態様において、化合物は、式(Ie-1)：
【化５３】
2019530742.tif 000055
（式中、R1、R2a、R2b、R3、R4、及び全ての他の基は、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである）；又は、その立体異性体、立体異性体の混合物、及び／もしくは医薬として許容し得る塩である。一部又は任意の実施態様において、式(Ie-1)の化合物は、R1が：
【化５４】
2019530742.tif 000056
であり；並びに、全ての他の基は、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである。一部又は任意の実施態様において、式(Ie-1)の化合物は、R3及びR4 が水素であるものである。一部又は任意の実施態様において、式(Ie-1)の化合物は、1個のR2bが存在するものである。
【００７５】
一部又は任意の実施態様において、化合物は、式(If-1)：
【化５５】
2019530742.tif 000057
（式中、R1、R2a、R2b、R3、R4、及び全ての他の基は、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである）；又は、その立体異性体、立体異性体の混合物、及び／もしくは医薬として許容し得る塩である。一部又は任意の実施態様において、式(If-1)の化合物は、R1が：
【化５６】
2019530742.tif 000058
であり；並びに、全ての他の基は、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである。一部又は任意の実施態様において、式(If-1)の化合物は、R3及びR4が水素であるものである。一部又は任意の実施態様において、式(If-1)の化合物は、1個のR2bが存在するものである。一部又は任意の実施態様において、式(If-1)の化合物は、R2bが存在しないものである。
【００７６】
一部又は任意の実施態様において、化合物は、式(Ig-1)：
【化５７】
2019530742.tif 000059
（式中、R1、R2a、R2b、R3、R4、及び全ての他の基は、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである）；又は、その立体異性体、立体異性体の混合物、及び／もしくは医薬として許容し得る塩である。一部又は任意の実施態様において、式(Ig-1)の化合物は、R1が：
【化５８】
2019530742.tif 000060
であり；並びに、全ての他の基は、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである。一部又は任意の実施態様において、式(Ig-1)の化合物は、R3及びR4が水素であるものである。一部又は任意の実施態様において、式(Ig-1)の化合物は、1個のR2bが存在するものである。一部又は任意の実施態様において、式(Ig-1)の化合物は、R2bが存在しないものである。
【００７７】
一部又は任意の実施態様において、化合物は、式(Ih-1)：
【化５９】
2019530742.tif 000061
（式中、R1、R2a、R2b、R3、R4、及び全ての他の基は、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである）；又は、その立体異性体、立体異性体の混合物、及び／もしくは医薬として許容し得る塩である。一部又は任意の実施態様において、式(Ih-1)の化合物は、R1が：
【化６０】
2019530742.tif 000062
であり；並びに、全ての他の基は、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである。一部又は任意の実施態様において、式(Ih-1)の化合物は、R3及びR4が水素であるものである。一部又は任意の実施態様において、式(Ih-1)の化合物は、1個のR2bが存在するものである。一部又は任意の実施態様において、式(Ih-1)の化合物は、R2bが存在しないものである。
【００７８】
一部又は任意の実施態様において、化合物は、式(Ij-1)：
【化６１】
2019530742.tif 000063
（式中、R1、R2a、R2b、R3、R4、及び全ての他の基は、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである）；又は、その立体異性体、立体異性体の混合物、及び／もしくは医薬として許容し得る塩である。一部又は任意の実施態様において、式(Ij-1)の化合物は、R1が：
【化６２】
2019530742.tif 000064
であり；並びに、全ての他の基は、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである。一部又は任意の実施態様において、式(Ij-1)の化合物は、R3及びR4が水素であるものである。一部又は任意の実施態様において、式(Ij-1)の化合物は、1個のR2bが存在するものである。一部又は任意の実施態様において、式(Ij-1)の化合物は、R2bが存在しないものである。
【００７９】
一部又は任意の実施態様において、式(I)-(Ij)又は(Ia-1)-(Ij-1)の化合物は、R3及びR4が、水素であるか；R3及びR4が、アルキルであるか；又はR3及びR4の一方が、水素であり、かつ他方が、アルキルであり；かつ他の基が全て、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(I)-(Ij)又は(Ia-1)-(Ij-1)の化合物は、R3及びR4が、水素であるか；R3及びR4が、メチルであるか；R3が、水素であり、かつR4が、メチルであるか；又はR3が、メチルであり、かつR4が、水素であり；かつ他の基が全て、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(I)-(Ij)又は(Ia-1)-(Ij-1)の化合物は、R3及びR4が、水素であり；かつ他の基が全て、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである化合物である。
【００８０】
一部又は任意の実施態様において、式(I)-(Ij)、(Ia-1)-(Ij-1)の化合物は、R1が、その窒素上でR1bにより置換され、かつ1個のR1aにより追加的に任意に置換された、ピリジノニルであり；R1bが、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであり；かつ他の基が全て、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(I)-(Ij)、(Ia-1)-(Ij-1)の化合物は、R1が、その窒素上でR1bにより置換され、かつ1個のR1aにより追加的に任意に置換された、ピリジノニルであり；R1bが、アルキルであり；かつ他の基が全て、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである化合物である。
【００８１】
一部又は任意の実施態様において、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ia-1)、又は(Ib-1)の化合物は、R2が：
【化６３】
2019530742.tif 000065
であり、ここでX1-X4の0、1、又は2個は、窒素であり、かつ残りは、CH又はCR2bであり；かつ他の基が全て、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである化合物である。任意の実施態様の一部において、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ia-1)、又は(Ib-1)の化合物は、R2が：
【化６４】
2019530742.tif 000066
であり、ここでX1、X3、及びX4の0、1、又は2個は、窒素であり、かつ残りは、CH又はCR2bであり；かつ他の基が全て、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである化合物である。任意の実施態様の一部において、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ia-1)、又は(Ib-1)の化合物は、R2が：
【化６５】
2019530742.tif 000067
であり、ここでX1、X3、及びX4の0、1、又は2個は、窒素であり、かつ残りは、CH又はCR2bであり；並びに、各R2bは、独立して選択され；かつ他の基が全て、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである化合物である。任意の実施態様の一部において、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ia-1)、又は(Ib-1)の化合物は、R2が：
【化６６】
2019530742.tif 000068
であり、ここでX2、X3、及びX4の0、1、又は2個は、窒素であり、かつ残りは、CH又はCR2bであり；かつ他の基が全て、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである化合物である。
【００８２】
一部又は任意の実施態様において、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ia-1)、又は(Ib-1)の化合物は、R2が：
【化６７】
2019530742.tif 000069
であり；かつ他の基が全て、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである化合物である。一部又は任意の実施態様の一部において、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ia-1)、又は(Ib-1)の化合物は、R2が：
【化６８】
2019530742.tif 000070
であり；かつ他の基が全て、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ia-1)、又は(Ib-1)の化合物は、R2が：
【化６９】
2019530742.tif 000071
であり；かつ他の基が全て、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ia-1)、又は(Ib-1)の化合物は、R2が：
【化７０】
2019530742.tif 000072
であり；かつ、各R2bが、独立して選択され；かつ他の基が全て、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ia-1)、又は(Ib-1)の化合物は、R2が：
【化７１】
2019530742.tif 000073
であり；かつ他の基が全て、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである化合物である。
【００８３】
一部又は任意の実施態様において、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ia-1)、又は(Ib-1)の化合物は、R2が：
【化７２】
2019530742.tif 000074
であり；かつ他の基が全て、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ia-1)、又は(Ib-1)の化合物は、R2が：
【化７３】
2019530742.tif 000075
であり；かつ他の基が全て、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ia-1)、又は(Ib-1)の化合物は、R2が：
【化７４】
2019530742.tif 000076
であり；かつ他の基が全て、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ia-1)、又は(Ib-1)の化合物は、R2が：
【化７５】
2019530742.tif 000077
であり；かつ他の基が全て、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ia-1)、又は(Ib-1)の化合物は、R2が：
【化７６】
2019530742.tif 000078
であり；かつ他の基が全て、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである化合物である。
【００８４】
一部又は任意の実施態様において、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ia-1)、又は(Ib-1)の化合物は、R2が：
【化７７】
2019530742.tif 000079
であり；かつ他の基が全て、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ia-1)、又は(Ib-1)の化合物は、R2が：
【化７８】
2019530742.tif 000080
であり；かつ他の基が全て、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ia-1)、又は(Ib-1)の化合物は、R2が：
【化７９】
2019530742.tif 000081
であり；かつ他の基が全て、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである化合物である。
【００８５】
一部又は任意の実施態様において、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ia-1)、又は(Ib-1)の化合物は、R2が：
【化８０】
2019530742.tif 000082
であり；かつ他の基が全て、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ia-1)、又は(Ib-1)の化合物は、R2が：
【化８１】
2019530742.tif 000083
であり；かつ他の基が全て、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ia-1)、又は(Ib-1)の化合物は、R2が：
【化８２】
2019530742.tif 000084
であり；かつ他の基が全て、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ia-1)、又は(Ib-1)の化合物は、R2が：
【化８３】
2019530742.tif 000085
であり；かつ他の基が全て、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである化合物である。
【００８６】
一部又は任意の実施態様において、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ia-1)、又は(Ib-1)の化合物は、R2が：
【化８４】
2019530742.tif 000086
であり；かつ他の基が全て、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ia-1)、又は(Ib-1)の化合物は、R2が：
【化８５】
2019530742.tif 000087
であり；かつ他の基が全て、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ia-1)、又は(Ib-1)の化合物は、R2が：
【化８６】
2019530742.tif 000088
であり；かつ他の基が全て、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ia-1)、又は(Ib-1)の化合物は、R2が：
【化８７】
2019530742.tif 000089
であり；かつ他の基が全て、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである化合物である。
【００８７】
一部又は任意の実施態様において、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ia-1)、又は(Ib-1)の化合物は、R2が：
【化８８】
2019530742.tif 000090
であり；かつ他の基が全て、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ia-1)、又は(Ib-1)の化合物は、R2が：
【化８９】
2019530742.tif 000091
であり；かつ他の基が全て、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ia-1)、又は(Ib-1)の化合物は、R2が：
【化９０】
2019530742.tif 000092
であり；かつ他の基が全て、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ia-1)、又は(Ib-1)の化合物は、R2が：
【化９１】
2019530742.tif 000093
であり；かつ他の基が全て、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ia-1)、又は(Ib-1)の化合物は、R2が：
【化９２】
2019530742.tif 000094
であり；かつ他の基が全て、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである化合物である。
【００８８】
一部又は任意の実施態様において、式(I)-(Ij)又は(Ia-1)-(Ij-1)の化合物は、R2aが-OR5であり；かつ他の基が全て、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(I)-(Ij)又は(Ia-1)-(Ij-1)の化合物は、R2aが-OR5であり；R5がアルキル；ハロアルキル；ヒドロキシアルキル；1もしくは2個のヒドロキシにより更に置換されたハロアルキル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；ヘテロシクロアルキル；又は、ヘテロシクロアルキルアルキルであり；ここで該シクロアルキルは、単独で又はシクロアルキルアルキルの一部として、並びにR5中のヘテロシクロアルキルは、単独で又はヘテロシクロアルキルアルキルの一部として、アルキル、ヒドロキシ、ハロ、及びヒドロキシアルキルから独立して選択される1個、2個、もしくは3個の基により、任意に置換されており；かつ他の基が全て、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(I)-(Ij)又は(Ia-1)-(Ij-1)の化合物は、R2aが-OR5であり；R5が、アルキル；ハロアルキル；ヒドロキシアルキル；1個もしくは2個のヒドロキシにより更に置換されたハロアルキル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；又はヘテロシクロアルキルアルキルであり；ここで、該R5中のシクロアルキルは、単独で又はシクロアルキルアルキルの一部として、並びにR5中のヘテロシクロアルキルは、ヘテロシクロアルキルアルキルの一部として、アルキル、ヒドロキシ、及びヒドロキシアルキルから独立して選択される1個もしくは2個の基により、任意に置換されており；かつ他の基が全て、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである化合物である。
【００８９】
一部又は任意の実施態様において、式(I)-(Ij)又は(Ia-1)-(Ij-1)の化合物は、R2aが-OR5であり；R5がアルキルであり；かつ他の基が全て、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(I)-(Ij)もしくは(Ia-1)-(Ij-1)の化合物は、R2aが-OR5であり；R5がハロアルキルであり；かつ他の基が全て、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(I)-(Ij)又は(Ia-1)-(Ij-1)の化合物は、R2aが-OR5であり；R5がヒドロキシアルキルであり；かつ他の基が全て、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(I)-(Ij)又は(Ia-1)-(Ij-1)の化合物は、R2aが-OR5であり；R5が1個もしくは2個のヒドロキシにより更に置換されたハロアルキルであり；かつ他の基が全て、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(I)-(Ij)又は(Ia-1)-(Ij-1)の化合物は、R2aが-OR5であり；R5が、アルキル、ヒドロキシ、ハロ、及びヒドロキシアルキルから独立して選択された1個もしくは2個の基により任意に置換されたシクロアルキルであり；かつ他の基が全て、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(I)-(Ij)又は(Ia-1)-(Ij-1)の化合物は、R2aが-OR5であり；R5が、その中のシクロアルキルが、アルキル、ヒドロキシ、ハロ、及びヒドロキシアルキルから独立して選択された1個もしくは2個の基により任意に置換されたシクロアルキルアルキルであり；かつ他の基が全て、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(I)-(Ij)又は(Ia-1)-(Ij-1)の化合物は、R2aが-OR5であり；R5が、その中のヘテロシクロアルキルが、アルキル、ヒドロキシ、ハロ、及びヒドロキシアルキルから独立して選択された1個もしくは2個の基により任意に置換されたヘテロシクロアルキルアルキルであり；かつ他の基が全て、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである化合物である。
【００９０】
一部又は任意の実施態様において、式(I)-(Ij)又は(Ia-1)-(Ij-1)の化合物は、R2aが-OR5であり；かつ他の基が全て、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(I)-(Ij)又は(Ia-1)-(Ij-1)の化合物は、R2aが-OR5であり；R5が、アルキル；ハロアルキル；ヒドロキシアルキル；1個もしくは2個のヒドロキシにより更に置換されたハロアルキル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；ヘテロシクロアルキル；又はヘテロシクロアルキルアルキルであり；かつ他の基が全て、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(I)-(Ij)又は(Ia-1)-(Ij-1)の化合物は、R2aが-OR5であり；R5が、アルキル；ハロアルキル；ヒドロキシアルキル；1個もしくは2個のヒドロキシにより更に置換されたハロアルキル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；又はヘテロシクロアルキルアルキルであり；かつ他の基が全て、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである化合物である。
【００９１】
一部又は任意の実施態様において、式(I)-(Ij)又は(Ia-1)-(Ij-1)の化合物は、R2aが-OR5であり；R5が、C4-C8-アルキル；ハロアルキル；ヒドロキシアルキル；1個もしくは2個のヒドロキシにより更に置換されたハロアルキル；シクロアルキルが、アルキル、ヒドロキシ、及びヒドロキシアルキル基から独立して選択された1個もしくは2個の基により任意に置換された、シクロアルキル；シクロアルキルが、アルキル、ヒドロキシ、及びヒドロキシアルキル基から独立して選択された1個もしくは2個の基により任意に置換された、シクロアルキルアルキル；ヘテロシクロアルキルが、アルキル、ヒドロキシ、及びヒドロキシアルキル基から独立して選択された1個もしくは2個の基により任意に置換された、ヘテロシクロアルキル；又は、ヘテロシクロアルキルが、アルキル、ヒドロキシ、及びヒドロキシアルキル基から独立して選択された1個もしくは2個の基により任意に置換された、ヘテロシクロアルキルアルキルであり；かつ他の基が全て、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(I)-(Ij)又は(Ia-1)-(Ij-1)の化合物は、R2aが-OR5であり；R5が、C4-C8-アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、1個もしくは2個のヒドロキシにより更に置換されたハロアルキル；シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであり；ここで、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、独立してヒドロキシアルキルである1個もしくは2個の基により任意に置換され；かつ他の基が全て、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(I)-(Ij)又は(Ia-1)-(Ij-1)の化合物は、R2aが-OR5であり；R5が、C4-C8-アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、1個もしくは2個のヒドロキシにより更に置換されたハロアルキル；シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであり；ここで、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、独立してヒドロキシアルキルである1個もしくは2個の基により任意に置換され；かつ他の基が全て、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである化合物である。
【００９２】
一部又は任意の実施態様において、式(I)-(Ij)又は(Ia-1)-(Ij-1)の化合物は、R2aが-OR5であり；R5が、C4-C8-アルキル；ハロアルキル；シクロアルキルが1個もしくは2個のアルキル基により任意に置換された、シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；ヘテロシクロアルキル；又はヘテロシクロアルキルアルキルであり；かつ他の基が全て、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(I)-(Ij)又は(Ia-1)-(Ij-1)の化合物は、R2aが-OR5であり；R5が、C4-C8-アルキル；ハロアルキル；ヒドロキシアルキル；1個もしくは2個のヒドロキシにより更に置換されたハロアルキル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；ヘテロシクロアルキル；又はヘテロシクロアルキルアルキルであり；かつ他の基が全て、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(I)-(Ij)又は(Ia-1)-(Ij-1)の化合物は、R2aが-OR5であり；R5が、C4-C8-アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり；かつ他の基が全て、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである化合物である。
【００９３】
一部又は任意の実施態様において、式(I)-(Ij)又は(Ia-1)-(Ij-1)の化合物は、R2aが-S(O)R6であり；かつ他の基が全て、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(I)-(Ij)又は(Ia-1)-(Ij-1)の化合物は、R2aが-S(O)R6であり、及びR6が、アルキル；ハロアルキル；ヒドロキシアルキル；1個もしくは2個のヒドロキシにより更に置換されたハロアルキル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；ヘテロシクロアルキル；又は、ヘテロシクロアルキルアルキルであり；ここで該シクロアルキル(単独で又はシクロアルキルアルキルの一部として)及びヘテロシクロアルキル(単独で又はヘテロシクロアルキルアルキルの一部として)は、アルキル、ヒドロキシ、ハロ、及びヒドロキシアルキルから独立して選択された1個もしくは2個の基により任意に置換され；かつ他の基が全て、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(I)-(Ij)又は(Ia-1)-(Ij-1)の化合物は、R2aが-S(O)R6であり、及びR6が、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル；シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり；ここで該シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、独立してヒドロキシアルキルである1個もしくは2個の基により任意に置換され；かつ他の基が全て、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(I)-(Ij)又は(Ia-1)-(Ij-1)の化合物は、R2aが-S(O)R6であり、及びR6が、アルキル又はハロアルキルであり；かつ他の基が全て、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(I)-(Ij)又は(Ia-1)-(Ij-1)の化合物は、R2aが-S(O)R6であり、及びR6が、アルキルであり；かつ他の基が全て、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(I)-(Ij)又は(Ia-1)-(Ij-1)の化合物は、R2aが-S(O)R6であり、及びR6が、ヒドロキシアルキルであり；かつ他の基が全て、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである化合物である。
【００９４】
一部又は任意の実施態様において、式(I)-(Ij)又は(Ia-1)-(Ij-1)の化合物は、R2aが-S(O)R6であり；かつ他の基が全て、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(I)-(Ij)又は(Ia-1)-(Ij-1)の化合物は、R2aが-S(O)R6であり、及びR6が、アルキル；ハロアルキル；ヒドロキシアルキル；1個もしくは2個のヒドロキシにより更に置換されたハロアルキル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；ヘテロシクロアルキル；又は、ヘテロシクロアルキルアルキルであり；かつ他の基が全て、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(I)-(Ij)又は(Ia-1)-(Ij-1)の化合物は、R2aが-S(O)R6であり、及びR6が、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり；かつ他の基が全て、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである化合物である。
【００９５】
一部又は任意の実施態様において、式(I)-(Ij)又は(Ia-1)-(Ij-1)の化合物は、R2aが-S(O)2R7であり；かつ他の基が全て、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(I)-(Ij)又は(Ia-1)-(Ij-1)の化合物は、R2aが-S(O)2R7であり、及びR7が、アルキル；ハロアルキル；ヒドロキシアルキル；1個もしくは2個のヒドロキシにより更に置換されたハロアルキル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；ヘテロシクロアルキル；又はヘテロシクロアルキルアルキルであり；ここで該シクロアルキルは、単独で又はシクロアルキルアルキルの一部として、及びヘテロシクロアルキルは、単独で又はヘテロシクロアルキルアルキルの一部として、アルキル、ヒドロキシ、ハロ、及びヒドロキシアルキルから独立して選択された1、2、又は3個の基により任意に置換されており；かつ他の基が全て、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(I)-(Ij)又は(Ia-1)-(Ij-1)の化合物は、R2aが-S(O)2R7であり、及びR7が、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル；シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであり；ここで該シクロアルキル(単独で又はシクロアルキルアルキルの一部として)及びヘテロシクロアルキルが、単独で又はヘテロシクロアルキルアルキルの一部として、アルキル、ヒドロキシ、及びヒドロキシアルキルから独立して選択された1個もしくは2個の基により任意に置換され；かつ他の基が全て、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(I)-(Ij)又は(Ia-1)-(Ij-1)の化合物は、R2aが-S(O)2R7であり、及びR7が、アルキル又はハロアルキルであり；かつ他の基が全て、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである化合物である。
【００９６】
一部又は任意の実施態様において、式(I)-(Ij)又は(Ia-1)-(Ij-1)の化合物は、R2aが-S(O)2R7であり、及びR7が、アルキルであり；かつ他の基が全て、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(I)-(Ij)又は(Ia-1)-(Ij-1)の化合物は、R2aが-S(O)2R7であり、及びR7が、ヒドロキシアルキルであり；かつ他の基が全て、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(I)-(Ij)又は(Ia-1)-(Ij-1)の化合物は、R2aが-S(O)2R7であり、及びR7が、アルキル、ヒドロキシ、ハロ、及びヒドロキシアルキルから独立して選択された1個もしくは2個の基により任意に置換されたシクロアルキルであり；かつ他の基が全て、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(I)-(Ij)又は(Ia-1)-(Ij-1)の化合物は、R2aが-S(O)2R7であり、及びR7が、その中のシクロアルキルが、アルキル、ヒドロキシ、ハロ、及びヒドロキシアルキルから独立して選択された1個もしくは2個の基により任意に置換されたシクロアルキルアルキルであり；かつ他の基が全て、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(I)-(Ij)又は(Ia-1)-(Ij-1)の化合物は、R2aが-S(O)2R7であり、及びR7が、アルキル、ヒドロキシ、ハロ、及びヒドロキシアルキルから独立して選択された1個もしくは2個の基により任意に置換されたヘテロシクロアルキルであり；かつ他の基が全て、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである化合物である。
【００９７】
一部又は任意の実施態様において、式(I)-(Ij)又は(Ia-1)-(Ij-1)の化合物は、R2aが-S(O)2R7であり、及びR7が、アルキル；ハロアルキル；ヒドロキシアルキル；1個もしくは2個のヒドロキシにより更に置換されたハロアルキル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；ヘテロシクロアルキル；又は、ヘテロシクロアルキルアルキルであり；かつ他の基が全て、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(I)-(Ij)又は(Ia-1)-(Ij-1)の化合物は、R2aが-S(O)2R7であり、及びR7が、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり；かつ他の基が全て、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(I)-(Ij)又は(Ia-1)-(Ij-1)の化合物は、R2aが-S(O)2R7であり、及びR7が、アルキル又はハロアルキルであり；かつ他の基が全て、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(I)-(Ij)又は(Ia-1)-(Ij-1)の化合物は、R2aが-S(O)2R7であり、及びR7が、アルキルであり；かつ他の基が全て、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(I)-(Ij)又は(Ia-1)-(Ij-1)の化合物は、R2aが-S(O)2R7であり、及びR7が、シクロアルキルであり；かつ他の基が全て、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(I)-(Ij)又は(Ia-1)-(Ij-1)の化合物は、R2aが-S(O)2R7であり、及びR7が、シクロアルキルアルキルであり；かつ他の基が全て、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(I)-(Ij)又は(Ia-1)-(Ij-1)の化合物は、R2aが-S(O)2R7であり、及びR7が、ヘテロシクロアルキルであり；かつ他の基が全て、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである化合物である。
【００９８】
一部又は任意の実施態様において、式(I)-(Ij)又は(Ia-1)-(Ij-1)の化合物は、R2aが、-OR5、-S(O)R6、又は-S(O)2R7であり；及びR5が、C4-C8-アルキル；ヒドロキシアルキル；ハロアルキル；1個もしくは2個のヒドロキシにより更に置換されたハロアルキル；その中のシクロアルキルが、アルキル、ヒドロキシ、ハロ、及びヒドロキシアルキルから独立して選択された1もしくは2個の基により任意に置換された、シクロアルキル；その中のシクロアルキルが、アルキル、ヒドロキシ、ハロ、及びヒドロキシアルキルから独立して選択された1個もしくは2個の基により任意に置換された、シクロアルキルアルキル；その中のヘテロシクロアルキルが、アルキル、ヒドロキシ、ハロ、及びヒドロキシアルキルから独立して選択された1個もしくは2個の基により任意に置換された、ヘテロシクロアルキル；又は、その中のヘテロシクロアルキルが、アルキル、ヒドロキシ、ハロ、及びヒドロキシアルキルから独立して選択された1個もしくは2個の基により任意に置換された、ヘテロシクロアルキルアルキルであり；並びに、R6及びR7が、独立して、アルキル；ハロアルキル；ヒドロキシアルキル；1個もしくは2個のヒドロキシにより更に置換されたハロアルキル；その中のシクロアルキルが、アルキル、ヒドロキシ、ハロ、及びヒドロキシアルキルから独立して選択された1個もしくは2個の基により任意に置換された、シクロアルキル；その中のシクロアルキルが、アルキル、ヒドロキシ、ハロ、及びヒドロキシアルキルから独立して選択された1個もしくは2個の基により任意に置換された、シクロアルキルアルキル；その中のヘテロシクロアルキルが、アルキル、ヒドロキシ、ハロ、及びヒドロキシアルキルから独立して選択された1個もしくは2個の基により任意に置換された、ヘテロシクロアルキル；又は、その中のヘテロシクロアルキルが、アルキル、ヒドロキシ、ハロ、及びヒドロキシアルキルから独立して選択された1個もしくは2個の基により任意に置換された、ヘテロシクロアルキルアルキルであり；かつ他の基が全て、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(I)-(Ij)又は(Ia-1)-(Ij-1)の化合物は、R2aが、-OR5、-S(O)R6、又は-S(O)2R7であり；R5が、C4-C8-アルキル；ハロアルキル；ヒドロキシアルキル；1個もしくは2個のヒドロキシにより更に置換されたハロアルキル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；ヘテロシクロアルキル；又は、ヘテロシクロアルキルアルキルであり；並びに、R6及びR7が、独立して、アルキル；ハロアルキル；ヒドロキシアルキル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；ヘテロシクロアルキル；又はヘテロシクロアルキルアルキルであり；かつ他の基が全て、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(I)-(Ij)又は(Ia-1)-(Ij-1)の化合物は、R2aが、-OR5、-S(O)R6、又は-S(O)2R7であり；R5が、C4-C8-アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、1個もしくは2個のヒドロキシにより更に置換されたハロアルキル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；又は、ヘテロシクロアルキルアルキルで���り；並びに、R6及びR7が、独立して、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであり；かつ他の基が全て、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである化合物である。
【００９９】
一部又は任意の実施態様において、式(I)-(Ij)又は(Ia-1)-(Ij-1)の化合物は、R2aが、-OR5、-S(O)R6、又は-S(O)2R7であり；R5が、C4-C8-アルキル；ハロアルキル；その中のシクロアルキルが、1個もしくは2個のアルキル基により任意に置換された、シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；ヘテロシクロアルキル；又は、ヘテロシクロアルキルアルキルであり；並びに、R6及びR7が、独立して、アルキル；ハロアルキル；その中のシクロアルキルが、1個もしくは2個のアルキル基により任意に置換された、シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；ヘテロシクロアルキル；又は、ヘテロシクロアルキルアルキルであり；かつ他の基が全て、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(I)-(Ij)又は(Ia-1)-(Ij-1)の化合物は、R2aが、-OR5、-S(O)R6、又は-S(O)2R7であり；R5が、C4-C8-アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであり；並びに、R6及びR7が、独立して、アルキル；ハロアルキル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；ヘテロシクロアルキル；又は、ヘテロシクロアルキルアルキルであり；かつ他の基が全て、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである化合物である。一部又は任意の実施態様において、式(I)-(Ij)又は(Ia-1)-(Ij-1)の化合物は、R2aが、-OR5、-S(O)R6、又は-S(O)2R7であり；R5が、C4-C8-アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり；並びに、R6及びR7が、独立して、アルキル；ハロアルキル；シクロアルキル；又は、シクロアルキルアルキルであり；かつ他の基が全て、式(I)の化合物に関する発明の概要において又は本明細書記載の任意の実施態様において定義されたものである化合物である。
【０１００】
実施態様1  式(I)の化合物：
【化９３】
2019530742.tif 000095
(式中、R1は、ピリジノニルであり、ここで該ピリジノニルは、その窒素上でR1bにより置換されており、かつ1個のR1aにより追加的に任意に置換されており；
R1aは、存在する場合、ハロ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであり；
R1bは、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであり；
R2は、X1〜X4のうちの0、1、又は2個が、窒素であり、かつ残りが、CH又はCR2bである
【化９４】
2019530742.tif 000096
であり；
R2aは、-OR5、-S(O)R6、又は-S(O)2R7であり；
各R2bは、存在する場合、独立してハロ、アルキル、ハロアルキル、-NO2、又はシアノであり；
R3は、水素、ハロ、アルキル、又はハロアルキルであり；
R4は、水素、ハロ、アルキル、又はハロアルキルであり；並びに
R5、R6、及びR7は、独立して、アルキル；ハロアルキル；ヒドロキシアルキル；1個もしくは2個のヒドロキシにより更に置換されたハロアルキル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；ヘテロシクロアルキル；又は、ヘテロシクロアルキルアルキルであり；ここで該シクロアルキルは、単独で又はシクロアルキルアルキルの一部として、及びヘテロシクロアルキルは、単独で又はヘテロシクロアルキルアルキルの一部として、アルキル、ヒドロキシ、ハロ及びヒドロキシアルキルから独立して選択された1個、2個又は3個の基により任意に置換されている)；
又は、その立体異性体、立体異性体の混合物、及び／もしくは医薬として許容し得る塩が提供される。
【０１０１】
実施態様2  式(Ia)：
【化９５】
2019530742.tif 000097
の実施態様1の化合物が、提供される。
【０１０２】
実施態様3  式(Ib)：
【化９６】
2019530742.tif 000098
の実施態様1又は2の化合物が、提供される。
【０１０３】
実施態様4  式中、R3及びR4が水素である、実施態様1、2、又は3の化合物が提供される。
【０１０４】
実施態様5  式中、R3及びR4が、メチルである、実施態様1、2、又は3の化合物が提供される。
【０１０５】
実施態様6  式中、R3が水素であり、かつR4がメチルである、実施態様1、2、又は3の化合物が提供される。
【０１０６】
実施態様7  式中、R3がメチルであり、かつR4が水素である、実施態様1、2、又は3の化合物が提供される。
【０１０７】
実施態様8  式中、R2が：
【化９７】
2019530742.tif 000099
である実施態様1-7のいずれか一つの化合物が提供される。
【０１０８】
実施態様9  式中、R2が：
【化９８】
2019530742.tif 000100
である実施態様1-7のいずれか一つの化合物が提供される。
【０１０９】
実施態様10  式中、R2が：
【化９９】
2019530742.tif 000101
である実施態様1-7のいずれか一つの化合物が提供される。
【０１１０】
実施態様11  式中、R2が：
【化１００】
2019530742.tif 000102
である実施態様1-7のいずれか一つの化合物が提供される。
【０１１１】
実施態様12  式中、R2が：
【化１０１】
2019530742.tif 000103
である実施態様1-7のいずれか一つの化合物が提供される。
【０１１２】
実施態様13  式中、R2環が、第一のR2bにより置換されている、実施態様1-12のいずれか一つの化合物が提供される。
【０１１３】
実施態様14  式中、第一のR2bが、存在する場合、ハロである、実施態様1-13のいずれか一つの化合物が提供される。
【０１１４】
実施態様15  式中、第一のR2bが、存在する場合、クロロである、実施態様1-14のいずれか一つの化合物が提供される。
【０１１５】
実施態様16  式中、第一のR2bが、存在する場合、フルオロである、実施態様1-14のいずれか一つの化合物が提供される。
【０１１６】
実施態様17  式中、第一のR2bが、存在する場合、-CNである、実施態様1-13のいずれか一つの化合物が提供される。
【０１１７】
実施態様18  式中、第一のR2bが、存在する場合、-CH3である、実施態様1-13のいずれか一つの化合物が提供される。
【０１１８】
実施態様19  式中、第一のR2bが、存在する場合、-CF3である、実施態様1-13のいずれか一つの化合物が提供される。
【０１１９】
実施態様20  式中、R2環が、第二のR2bにより置換されている、実施態様1-19のいずれか一つの化合物が提供される。
【０１２０】
実施態様21  式中、第二のR2bが、存在する場合、ハロである、実施態様1-20のいずれか一つの化合物が提供される。
【０１２１】
実施態様22  式中、第二のR2bが、存在する場合、クロロである、実施態様1-21のいずれか一つの化合物が提供される。
【０１２２】
実施態様23  式中、第二のR2bが、存在する場合、フルオロである、実施態様1-21のいずれか一つの化合物が提供される。
【０１２３】
実施態様24  式中、第二のR2bが、存在する場合、-CNである、実施態様1-20のいずれか一つの化合物が提供される。
【０１２４】
実施態様25  式中、第二のR2bが、存在する場合、-CH3である、実施態様1-20のいずれか一つの化合物が提供される。
【０１２５】
実施態様26  式中、第二のR2bが、存在する場合、-CF3である、実施態様1-20のいずれか一つの化合物が提供される。
【０１２６】
実施態様27  式中、R2aが、-S(O)2R7である、実施態様1-26のいずれか一つの化合物が提供される。
【０１２７】
実施態様28  式中、R2aが、-S(O)R6である、実施態様1-26のいずれか一つの化合物が提供される。
【０１２８】
実施態様29  式中、R2aが、-OR5である、実施態様1-26のいずれか一つの化合物が提供される。
【０１２９】
実施態様30  式中、R5、R6、及びR7が、独立してアルキルである、実施態様1-29のいずれか一つの化合物が提供される。
【０１３０】
実施態様31  式中、R5、R6、及びR7が、独立してハロアルキルである、実施態様1-29のいずれか一つの化合物が提供される。
【０１３１】
実施態様31  式中、R5、R6、及びR7が、独立してシクロアルキルであり、ここで該シクロアルキルは、独立してヒドロキシアルキルである1個又は2個の基により任意に置換されている、実施態様1-29のいずれか一つの化合物が提供される。
【０１３２】
実施態様32  式中、R5、R6、及びR7が、独立してシクロアルキルアルキルであり、ここで該シクロアルキルは、独立してヒドロキシアルキルである1個又は2個の基により任意に置換されている、実施態様1-29のいずれか一つの化合物が提供される。
【０１３３】
実施態様33  式中、R5、R6、及びR7が、独立してヒドロキシアルキルである、実施態様1-29のいずれか一つの化合物が提供される。
【０１３４】
実施態様34  式中、R5、R6、及びR7が、独立してヘテロシクロアルキルアルキルであり、ここで該ヘテロシクロアルキルは、単独で又はヘテロシクロアルキルアルキルの一部として、独立してヒドロキシアルキルである1個又は2個の基により任意に置換されている、実施態様1-29のいずれか一つの化合物が提供される。
【０１３５】
実施態様35  式中、R5、R6、及びR7が、独立して、独立してハロである1個又は2個の基により任意に置換されているヘテロシクロアルキルである、実施態様1-29のいずれか一つの化合物が提供される。
【０１３６】
実施態様36  式中、R5、R6、及びR7が、独立して、1個又は2個のヒドロキシにより更に置換されたハロアルキルである、実施態様1-29のいずれか一つの化合物が提供される。
【０１３７】
実施態様37  式中、R5が、C4-C8-アルキルである、実施態様1-30のいずれか一つの化合物が提供される。
【０１３８】
実施態様38  式中、R1が、1個のR1aにより置換されている、実施態様1-37のいずれか一つの化合物が提供される。
【０１３９】
実施態様39  式中、R1aが、存在する場合、アルキルである、実施態様1-38のいずれか一つの化合物が提供される。
【０１４０】
実施態様40  式中、R1bが、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルである、実施態様1-39のいずれか一つの化合物が提供される。
【０１４１】
実施態様41  式中、R1bが、アルキルである、実施態様1-40のいずれか一つの化合物が提供される。
【０１４２】
実施態様42  実施態様Bから選択された実施態様1の化合物；又は、その立体異性体、立体異性体の混合物、及び／もしくは医薬として許容し得る塩が、提供される。
【０１４３】
実施態様43  実施態様1-42のいずれか一つの化合物、又はその立体異性体、立体異性体の混合物、及び／もしくは医薬として許容し得る塩；並びに、医薬として許容し得る担体を含有する医薬組成物が、提供される。
【０１４４】
実施態様44  治療有効量の実施態様1-42のいずれか一つの化合物、又はその立体異性体、立体異性体の混合物、及び／もしくは医薬として許容し得る塩、又は実施態様43の組成物を、それを必要とする患者へ投与することを含む、SREBP経路の異常な活性化に伴う状態、疾患、又は障害を治療する方法が、提供される。
【０１４５】
実施態様45  前記状態、疾患、又は障害が、メタボリックシンドローム、高血圧症、2型糖尿病、脂質異常症、肥満症、膵B細胞機能障害、アテローム性動脈硬化症、細胞増殖性疾患、代謝性疾患、高脂血症、リポタンパク質関連疾患、複合型高脂血症(combined hyoerlipidemia)(上昇したコレステロール及びトリグリセリド)、フレドリクソンIIb型、家族性複合型高脂血症(複合型高脂血症の遺伝性形態)、家族性高トリグリセリド血症、フレドリクソンIV型、高リポ蛋白血症V型、複合型高脂血症、後天性高脂血症、脂肪肝、非アルコール性脂肪肝炎、中性脂質蓄積疾患、シャナリン-ドルフマン症候群、組織炎症、例えば、皮膚の乾癬(メタボリックシンドロームに伴うもの)、冠動脈疾患(アテローム性動脈硬化症)、心筋梗塞後管理、末梢血管疾患、脳血管疾患-血栓性のもの、2型糖尿病、糖尿病性腎症、癌、肝細胞癌、多形性膠芽腫、前立腺癌、閉経後乳癌、膵臓腺癌、卵巣癌、B細胞リンパ腫、肺癌、消化器及び胃腸癌、消化管間質腫瘍、胃腸カルチノイド腫瘍、結腸癌、直腸癌、肛門癌、胆管癌、小腸癌、胃(胃の)癌(stomach (gastric) cancer)、食道癌、胆嚢癌、虫垂癌、腎臓癌、中枢神経系の癌、皮膚癌、リンパ腫、絨毛癌、頭頸部癌、骨原性肉腫、及び血液癌から選択されるか；又は前記患者が、増加した熱産生を必要としている(例えば、体重減少時に除脂肪体重の減少を伴わない)か、又は体重減少を必要としている、実施態様44の方法が、提供される。 
【０１４６】
実施態様46  前記状態、疾患、又は障害が、メタボリックシンドローム、高血圧症、2型糖尿病、脂質異常症、肥満症、膵B細胞機能障害、アテローム性動脈硬化症、肝細胞癌、多形性膠芽腫、前立腺癌、閉経後乳癌、膵臓腺癌、卵巣癌、B細胞リンパ腫、肺癌、消化器及び胃腸癌、消化管間質腫瘍、胃腸カルチノイド腫瘍、結腸癌、直腸癌、肛門癌、胆管癌、小腸癌、胃(胃の)癌、食道癌、胆嚢癌、虫垂癌、腎臓癌、中枢神経系の癌、皮膚癌、リンパ腫、絨毛癌、頭頸部癌、骨原性肉腫、及び血液癌から選択されるか；又は、前記患者が、増加した熱産生を必要としているか、又は体重減少を必要としている、実施態様44又は45の方法が、提供される。
【０１４７】
実施態様B：一部又は任意の実施態様において、下記式のいずれかの化合物：
【化１０２】
2019530742.tif 000104
2019530742.tif 000105
2019530742.tif 000106
2019530742.tif 000107
2019530742.tif 000108
2019530742.tif 000109
2019530742.tif 000110
2019530742.tif 000111
又はその立体異性体、立体異性体の混合物、及び／もしくは医薬として許容し得る塩が提供される。
【０１４８】
一部の実施態様において、本明細書で提供されるものは:
(a)本明細書に記載されるような化合物、例えば、式(I)-(Ij)、(Ia-1)-(Ij-1)、実施態様A、及び実施態様Bの化合物、並びにその医薬として許容し得る塩及び組成物；
(b)SREBP経路の異常な活性化に伴う状態、疾患、又は障害の治療における使用のための、本明細書に記載されるような化合物、例えば、式(I)-(Ij)、(Ia-1)-(Ij-1)、実施態様A、及び実施態様Bの化合物、及びその医薬として許容し得る塩及び組成物；
(c)本明細書の別の場所により詳細に記載されるような、本明細書に記載されるような化合物、例えば、式(I)-(Ij)、(Ia-1)-(Ij-1)、実施態様A、及び実施態様Bの化合物の調製のためのプロセス；
(d)本明細書に記載されるような化合物、例えば、式(I)-(Ij)、(Ia-1)-(Ij-1)、実施態様A、及び実施態様Bの化合物、又はその立体異性体、立体異性体の混合物、及び／もしくは医薬として許容し得る塩を、医薬として許容し得る担体と共に含む医薬製剤；
(e)効果的治療量の本明細書に記載されるような化合物、例えば、式(I)-(Ij)、(Ia-1)-(Ij-1)、実施態様A、及び実施態様Bの化合物、その医薬として許容し得る塩、又は組成物の投与を含む、対象におけるSREBP経路の異常な活性化に伴う状態、疾患、又は障害の治療のための方法；
(f)任意に、医薬として許容し得る担体中に、本明細書に記載されるような化合物、例えば、式(I)-(Ij)、(Ia-1)-(Ij-1)、実施態様A、及び実施態様Bの化合物、又はその立体異性体、立体異性体の混合物、及び／もしくは医薬として許容し得る塩を、SREBP経路の異常な活性化に伴う状態、疾患、又は障害を治療するための1つ以上の他の有効な薬剤と共に含む、医薬製剤；又は
(g)効果的治療量の本明細書に記載されるような化合物、例えば、式(I)-(Ij)、(Ia-1)-(Ij-1)、実施態様A、及び実施態様Bの化合物、その医薬として許容し得る塩、又は組成物の、SREBP経路の異常な活性化に伴う状態、疾患、又は障害の治療のための1以上の薬剤と組み合わせたかつ/又はそれと交互の投与を含む、対象におけるSREBP経路の異常な活性化に伴う状態、疾患、又は障害の治療のための方法。
【０１４９】
(光学活性化合物)
本明細書で提供される化合物は、いくつかのキラル中心を有することがあり、かつ光学活性形態及びラセミの形態で存在しかつ単離され得ることが認識される。本明細書に記載される有用な性質を有する、本明細書で提供される化合物の任意のラセミ、光学的活性、ジアステレオ異性、互変異性、又は立体異性の形態又はそれらの混合物は、本発明の範囲内であると理解されるべきである。光学活性形態をどのように(ある実施態様において、再結晶化技術によるラセミ形態の分割によってか、光学的活性な出発材料からの合成によってか、キラル合成によってか、又はキラルな固定相を用いるクロマトグラフィー分離によって)調製するかは、当技術分野において周知である。
【０１５０】
一部又は任意の実施態様において、用語「立体異性体」は、ジアステレオマー、エナンチオマー、回転異性体、アトロプ異性体、及び幾何異性体；並びに、それらの混合物を含む。
【０１５１】
ある実施態様において、光学活性な材料を得る方法は、当技術分野において公知であり、少なくとも以下のものが含まれる。
i)結晶の物理的分離−個々の立体異性体の巨視的な結晶が、手作業で分離される技術。この技術は、分離した立体異性体の結晶が存在する、すなわち、該材料が、コングロメレート(conglomerate)であり、かつ結晶が、目視ではっきり識別できる場合に、使用することができる；
ii)同時結晶化−個々の立体異性体を、ラセミ化合物の溶液から別々に結晶化させる技術、ラセミ化合物が、固体状態でコングロメレートである場合にのみ可能である；
iii)酵素的分割−立体異性体の酵素との反応の速度が異なることによりラセミ化合物を部分的又は完全に分離する技術；
iv)酵素的不斉合成―合成の少なくとも1工程に酵素反応を用いて、所望の立体異性体の立体異性的に純粋であるか又は富化された合成前駆体を得る合成技術；
v)化学的不斉合成−所望の立体異性体を、生成物に不斉(すなわち、キラリティ)を生じさせる条件下で、アキラルな前駆体から合成する合成技術、キラル触媒又はキラル補助剤を用いて達成し得る；
vi)ジアステレオマー分離−ラセミ化合物を、個々のエナンチオマーをジアステレオマーへと変換する鏡像異性的に純粋な試薬(キラル補助剤)と反応させる技術。結果として生じるジアステレオマーは、その後、それらの今やよりはっきりとした構造的な相違のおかげでクロマトグラフィー又は結晶化によって分離され、キラル補助剤は、後に、除去されて、所望のエナンチオマーが得られる；
vii)1次及び2次不斉変換−ラセミ化合物由来のジアステレオマーが、平衡化して、所望のエナンチオマー由来のジアステレオマーの溶液中に優勢を生じるか、又は所望のエナンチオマー由来のジアステレオマーの優先結晶が、最終的に、原則として全ての材料が、所望のエナンチオマー由来の結晶性ジアステレオマーに変換されるように平衡を乱す技術。その後、該所望のエナンチオマーが、該ジアステレオマーから遊離される；
viii)速度論的分割−この技術は、速度論的条件下での、立体異性体とキラルなラセミではない試薬又は触媒との等しくない反応速度に基づく、ラセミ化合物の部分的又は完全な分割の(又は部分的に分離された化合物のさらなる分割の)の達成を指す：
ix)ラセミではない前駆体からの立体特異的合成−所望の立体異性体が、非キラルな出発材料から得られ、かつ立体化学的完全性が、合成の過程を通して損なわれないか、又は最小限に損なわれるのみである合成技術；
x)キラル液体クロマトグラフィー−ラセミ化合物の立体異性体が、それらの固定相との異なる相互作用のために、液体移動相中で分離される技術。該固定相を、キラルな材料から作ることができるか、又は該移動相が、異なる相互作用を引き起こす追加のキラルな材料を含有することができる；
xi)キラルガスクロマトグラフィー−ラセミ化合物を、気化させ、立体異性体を、それらの、ガス状移動相中での固定されたラセミではないキラルな吸着剤相を含有するカラムとの異なる相互作用によって分離する技術；
xii)キラル溶媒での抽出−特定のキラル溶媒への一方の立体異性体の優先的な溶解によって、立体異性体が分離される技術；
xiii)キラルな膜の反対側への輸送−ラセミ化合物が、薄膜障壁と接触して配置される技術。該障壁は、典型的には、一方がラセミ化合物を含有する2つの混和性の液体を隔てており、濃度差又は圧力差などの推進力が、該膜障壁の反対側への優先的な輸送を引き起こす。分離は、該ラセミ化合物の一方の立体異性体のみを通過させる、該膜のラセミではないキラルな性質の結果として生じる。
【０１５２】
(同位体富化された化合物)
本明細書においては、同位体富化された二置換ピラゾール類を含むが、これらに限定されない同位体富化された化合物も提供される。
【０１５３】
薬物動態(「PK」)、薬力学(「PD」)、及び毒性プロファイルを向上させる医薬の同位体富化(ある実施態様において、重水素化)が、いくつかのクラスの薬物を用いて既に実証されている。例えば、Lijinskyらの文献、Food Cosmet. Toxicol., 20: 393 (1982)；Lijinskyらの文献、Nat. Cancer Inst., 69: 1127 (1982)；Mangoldらの文献、Mutation Res. 308: 33 (1994)；Gordonらの文献、Drug Metab. Dispos., 15: 589 (1987)；Zelloらの文献、Metabolism, 43: 487 (1994)；Gatelyらの文献、J. Nucl. Med., 27: 388 (1986)；Wade Dの文献、Chem. Biol. Interact. 117: 191 (1999)を参照されたい。
【０１５４】
ある実施態様において、薬物の同位体富化を使用して、(1)望まれない代謝産物を減少させるか又は無くすこと、(2)親薬物の半減期を増加させること、(3)所望の効果を達成するのに必要とされる投与回数を低減させること、(4)所望の効果を達成するのに必要な投与量を低減させること、(5)活性な代謝産物が形成される場合には、その形成を増加させること、及び/又は(6)特定の組織における有害な代謝産物の生成を低減すること及び/又は組合せ療法に対して、その組合せ療法が意図的なものであろうとなかろうと、より有効な薬物及び/又はより安全である薬物を創出することができる。
【０１５５】
原子のその同位体のうちの1つについての置き換えは、多くの場合、結果として、化学反応の反応速度の変化をもたらすこととなる。この現象は、動的同位体効果(「KIE」)として知られている。例えば、C-H結合が、化学反応の律速段階(すなわち、最高遷移状態エネルギーの段階)の間に切断される場合、該水素の重水素での置換は、反応速度の低下を引き起こし、該プロセスが、減速するであろう。この現象は、重水素動的同位体効果(「DKIE」)として知られている。例えば、Fosterらの文献、Adv. Drug Res., vol. 14, pp. 1-36 (1985)；Kushnerらの文献、Can. J. Physiol. Pharmacol., vol. 77, pp. 79-88 (1999)を参照されたい。
【０１５６】
DKIEの大きさは、C-H結合が切断される所与の反応及び水素が重水素で置換されている同じ反応の速度の間の比として表すことができる。DKIEは、約1(同位体効果なし)から非常に大きな数、例えば、50以上の範囲にわたることがあり、これは水素を重水素で置換した場合に、反応が、50倍以上遅くなることがあることを意味する。高いDKIE値は、部分的には、不確定性原理の帰結であるトンネル効果として知られる現象のためであろう。トンネル効果は、水素原子の小さい質量に帰せられ、プロトンが関係する遷移状態が、時には、必要とされる活性化エネルギーがなくても生成することがあるという理由で生じる。重水素は、水素よりも大きな質量を有するために、それは、統計学的に、この現象を受ける確率がかなり低い。
【０１５７】
トリチウム(「T」)は、研究、核融合炉、中性子発生装置、及び放射性医薬品に用いられる水素の放射性同位元素である。トリチウムは、核内に2つの中性子を有する水素原子であり、3に近い原子量を有する。それは、非常に低い濃度で環境中に天然に生じ、最も一般的には、T2Oとして見つかる。トリチウムは、ゆっくりと崩壊し(半減期＝12.3年)、ヒト皮膚の外層を貫通することはできない低エネルギーベータ粒子を放出する。内部被曝が、本同位体に関連する主要な危険であるものの、重大な健康リスクを生じさせるには、それは大量に摂取されなければならない。重水素と比較すると、有害なレベルに到達する前に消費されるべきトリチウムの量は、より少ない。水素のトリチウム(「T」)での置換は、結果として、重水素よりもさらに強力な結合をもたらし、数値的により大きな同位体効果を与える。同様に、炭素の13C又は14Cでの置換、硫黄の33S、34S、又は36Sでの置換、窒素の15Nでの置換、及び17O、又は酸素18Oでの置換を含むが、これらに限定されない他の元素の同位体での置換は、類似の動的同位体効果に繋がり得る。
【０１５８】
例えば、DKIEが、おそらく塩化トリフルオロアセチルなどの活性種の生成を制限することによってハロタンの肝毒性を低減するのに使用された。しかしながら、この方法は、全ての薬物クラスに適用可能であるわけではないであろう。例えば、重水素組み込みは、代謝スイッチングに繋がり得る。代謝スイッチングの概念では、異物種は、第一相酵素によって隔離されるときに、化学反応(例えば、酸化)の前に、一過性に結合しかつ種々のコンホメーションで再結合することが主張される。この仮説は、多くの第一相酵素における比較的巨大なサイズの結合ポケット及び多くの代謝反応の無差別性によって裏付けられる。代謝スイッチングは、場合によっては異なる比率の公知代謝産物、及び全く新しい代謝産物に繋がることがある。この新しい代謝プロファイルは、より多い又はより少ない毒性を与えるであろう。
【０１５９】
動物の体は、その循環系から治療薬剤などの異物を除去するために種々の酵素を発現する。ある実施態様において、そのような酵素には、シトクロムP450酵素(「CYP」)、エステラーゼ、プロテアーゼ、リダクターゼ、デヒドロゲナーゼ、及びモノアミンオキシダーゼが含まれ、これらの異物と反応し、腎排泄のためにより極性の中間体又は代謝産物へと変換する。医薬化合物の最も一般的な代謝反応のいくつかは、炭素-水素(C-H)結合の炭素-酸素(C-O)又は炭素-炭素(C-C)π結合のいずれかへの酸化を含む。結果として生じる代謝産物は、生理的条件下で安定であることも不安定であることもあり、かつ親化合物と比較して、実質的に異なる薬物動態学的、薬力学的、並びに急性及び長期の毒性プロファイルを有し得る。多くの薬物について、このような酸化は、迅速である。これらの薬物は、従って、多くの場合、複数回の投与又は高い1日量の投与を必要とする。
【０１６０】
従って、本明細書で提供される化合物のある位置での同位体富化は、天然同位体組成を有する類似の化合物と比較した本明細書で提供される化合物の薬物動態学的、薬理的、及び/又は毒性学的なプロファイルに影響を及ぼすであろう検出可能なKIEを生じさせるであろう。
【０１６１】
(医薬組成物及び投与の方法)
本明細書で提供される化合物を、本技術分野において利用可能な方法及び本明細書において開示されるものを用いて、医薬組成物に製剤化することができる。任意の本明細書において開示される化合物を、適切な医薬組成物中に提供することができ、適当な投与の経路で投与することができる。
【０１６２】
本明細書で提供される方法は、式(I)-(Ij)、実施態様A、及び実施態様Bの化合物を含む、適切であれば、塩の形態であり、単独で又は1以上の適合性かつ医薬として許容し得る、希釈剤又はアジュバントなどの担体との、又はSREBP経路の異常な活性化に伴う状態、疾患、又は障害の治療のための別の薬剤との組合せの形態でのいずれかで使用される、本明細書に記載されるような少なくとも1つの化合物を含有する医薬組成物を投与することを含む。
【０１６３】
ある実施態様において、前記第二の薬剤を、本明細書で提供される化合物を用いて製剤化又は包装することができる。勿論、第二の薬剤は、当業者の判断により、そのような共製剤化は、いずれかの薬剤の活性又は投与の方法と干渉しないであろう場合にのみ、本明細書で提供される化合物と製剤化されるであろう。ある実施態様において、本明細書で提供される化合物及び第二の薬剤は、別々に製剤化される。これらを、本技術分野の熟練した専門家の利便性のために、一緒に包装するか又は別々に包装することができる。
【０１６４】
臨床実践においては、本明細書で提供される活性薬剤は、任意の従来の経路で、特に、経口的に、非経口的に、直腸内に、又は吸入により(例えば、エアロゾル剤の形態で)投与され得る。ある実施態様において、本明細書で提供される化合物は、経口的に投与される。
【０１６５】
経口投与のための固体組成物として、錠剤、丸剤、硬質ゼラチンカプセル剤、散剤、又は顆粒剤が使用し得る。これらの組成物においては、活性のある生成物が、1種以上の不活性な希釈剤又はアジュバント、例えば、スクロース、ラクトース又はデンプンと混合される。
【０１６６】
これらの組成物は、希釈剤以外の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、又は制御放出を意図したコーティングを含み得る。
【０１６７】
経口投与のための液体組成物として、水又は流動パラフィンなどの不活性な希釈剤を含有する、医薬として許容し得る懸濁剤、乳剤、シロップ剤、及びエリキシル剤である溶液を使用し得る。これらの組成物は、希釈剤以外の物質、ある実施態様において、湿潤化製品、甘味化製品、又は着香用製品も含み得る。
【０１６８】
非経口投与のための組成物は、乳剤又は無菌溶液とすることができる。溶媒又はビヒクルとしては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、特に、オリーブ油、又は注射用有機エステル、ある実施態様においては、オレイン酸エチルが使用し得る。これらの組成物は、アジュバント、特に、湿潤剤、等張化剤、乳化剤、分散剤、及び安定化剤を含有することもできる。無菌化は、いくつかの方法で実施することができ、ある実施態様においては、細菌学的フィルターを用いてか、放射線によってか、又は加熱することによって実施することができる。これらは、滅菌水又は任意の他の注射用無菌媒体中に使用時に溶解することができる無菌の固体組成物の形態で調製することもできる。
【０１６９】
直腸内投与のための組成物は、有効成分に加えて、カカオバター、半合成グリセリド、又はポリエチレングリコールなどの賦形剤を含有する坐剤又は直腸カプセル剤である。
【０１７０】
本組成物は、エアロゾル剤とすることもできる。液体エアロゾルの形態での使用のために、組成物を、安定な無菌溶液、又は使用時に非発熱性の滅菌水中に、生理食塩水又は任意の他の医薬として許容し得るビヒクル中に溶解させる固体組成物とすることができる。直接吸入されることを意図した乾燥エアロゾルの形態での使用のために、有効成分は、微粉化され、水溶性固体希釈剤又はビヒクル、ある実施態様においては、デキストラン、マンニトール、又はラクトースと組み合わされる。
【０１７１】
ある実施態様において、本明細書で提供される組成物は、医薬組成物又は1回単位剤形である。本明細書で提供される医薬組成物及び1回単位剤形は、予防又は治療有効量の1種以上の予防薬剤又は治療薬剤(例えば、本明細書で提供される化合物、又は他の予防薬剤又は治療薬剤)、並びに典型的には1種以上の医薬として許容し得る担体を含む。具体的な実施態様において、かつ本文脈において、「医薬として許容し得る」という用語は、動物、及びより特定にはヒトにおける使用のために、連邦政府又は州政府の規制当局によって承認されるか、又は米国薬局方又は他の一般的に認知された薬局方に記載されていることを意味する。「担体」という用語は、それらとともに治療剤が投与される、希釈剤、アジュバント(例えば、フロイントアジュバント(完全及び不完全))、賦形剤、又はビヒクルを含む。「賦形剤」のために記載された任意の実施態様。そのような医薬担体は、無菌の液体、例えば、水、及びピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油などの石油、動物、植物、又は合成起源のものを含む油とすることができる。静脈内へ医薬組成物が投与される場合には、水を、担体として用いることができる。生理食塩水溶液及び水性ブドウ糖及びグリセロール溶液を、液体の担体として、特に、注射可能な溶液に採用することもできる。適当な医薬担体の例は、Remingtonの文献「薬学の科学と実践(The Science and Practice of Pharmacy)」；Pharmaceutical Press；第22版(2012年9月15日)に記載されている。
【０１７２】
典型的な医薬組成物及び剤形は、1種以上の賦形剤を含む。適当な賦形剤は、薬学の当業者に周知であり、ある実施態様において、適当な賦形剤としては、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、胡粉(chalk)、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどが挙げられる。特定の賦形剤が、医薬組成物又は剤形への組み込みに適しているかどうかは、該剤形が対象に投与されるであろう方法及び該剤形中の具体的な活性成分を含むが、これらに限定されない当技術分野において周知の種々のファクターに依存する。前記組成物又は1回単位剤形は、望ましい場合には、少量の湿潤もしくは乳化剤、又はpH緩衝剤を含有することもできる。
【０１７３】
本明細書で提供されるラクトースを含まない組成物は、当技術分野において周知である賦形剤、ある実施態様においては、米国薬局方(USP 36-NF 31 S2)に記載された賦形剤を含み得る。一般的に、ラクトースを含まない組成物は、活性成分、結合剤/充填剤、及び滑沢剤を、医薬として適合性でありかつ医薬として許容し得る量で含む。例示的なラクトースを含まない剤形は、活性成分、微晶質セルロース、アルファ化デンプン、及びステアリン酸マグネシウムを含む。
【０１７４】
本明細書にさらに包含されるものは、活性成分を含む無水の医薬組成物及び剤形であり、これは、水が、ある種の化合物の分解を促進することがあるためである。例えば、水の添加(例えば、5％)が、製剤の有効期間又は経時的安定性などの特性を決定するために、長期保存をシミュレーションする手段として医薬分野で広く受け入れられている。例えば、Jens T. Carstensenの文献「薬物の安定性:原理と実践(Drug Stability: Principles & Practice)」第2版、Marcel Dekker, New York, 1995, pp. 379 80を参照されたい。実際には、水及び熱は、ある種の化合物の分解を加速する。従って、製剤に対する水の効果は、水分及び/又は湿度が、製剤の製造、取扱い、包装、保管、発送、及び使用の間によく出くわすものであるために、非常に重要となり得る。
【０１７５】
本明細書で提供される無水の医薬組成物及び剤形は、無水又は低含水成分及び低水分又は低湿度条件を用いて調製することができる。ラクトース及び一級又は二級アミンを含む少なくとも1種の活性成分を含む医薬組成物及び剤形は、製造、包装、及び/又は保管の間に水分及び/又は湿度との実質的な接触が予想されるのであれば、無水とすることができる。
【０１７６】
無水の医薬組成物は、その無水の性質が維持されるように調製し保管すべきである。従って、無水の組成物は、それらが、適当な処方キット(formulary kit)に含まれるように、水への曝露を防ぐことが知られている材料を用いて包装することができる。ある実施態様において、適当な包装としては、密閉ホイル、プラスチック、単位用量容器(例えば、バイアル)、ブリスターパック、及びストリップパックが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７７】
さらに提供されるものは、活性成分が分解するであろう速度を減少させる1種以上の化合物を含む医薬組成物及び剤形である。本明細書において「安定化剤」と称されるそのような化合物としては、アスコルビン酸などの抗酸化剤、pH緩衝剤、又は塩緩衝剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７８】
医薬組成物及び1回単位剤形は、液剤、懸濁剤、乳剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、持続放出製剤などの形態をとることができる。経口製剤は、標準的な担体、例えば、医薬グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどを含むことができる。そのような組成物及び剤形は、対象への適切な投与のための形態を提供するために適当な量の担体と一緒に、予防又は治療有効量の予防薬剤又は治療薬剤を、ある実施態様においては、精製された形態で含有するであろう。前記製剤は、投与様式に適合しているべきである。ある実施態様において、医薬組成物又は1回単位剤形は、無菌であり、対象、ある実施態様においては、動物の対象、例えば、哺乳動物の対象、ある実施態様においては、ヒト対象への投与に適した形態のものである。
【０１７９】
医薬組成物は、その意図する投与経路に適合するように製剤化される。ある実施態様において、投与の経路としては、非経口、例えば、静脈内、皮内、皮下、筋肉内、皮下、経口、頬側、舌下、吸入、鼻腔内、経皮、局所、経粘膜、腫瘍内、滑膜内、及び直腸投与が挙げられるが、これらに限定されない。具体的な実施態様において、組成物は、ヒトへの静脈内、皮下、筋肉内、経口、鼻腔内、又は局所投与に適した医薬組成物として、慣習的手順に従い製剤化される。ある実施態様において、医薬組成物は、ヒトへの皮下投与のために、慣習的手順に従い製剤化される。典型的には、静脈内投与用組成物は、無菌、等張、水性緩衝液中の溶液である。必要であれば、組成物は、注射部位での疼痛を和らげるために、可溶化剤及び局所麻酔剤、例えば、リグノカミン(lignocamne)も含み得る。
【０１８０】
ある実施態様において、剤形としては：錠剤；カプレット；カプセル剤、例えば、軟弾性ゼラチンカプセル剤；カシェ剤；トローチ剤；ロゼンジ錠；分散剤；坐剤；軟膏剤；パップ剤(湿布)；ペースト剤；散剤；ドレッシング材；クリーム剤；硬膏剤；液剤；貼付剤；エアロゾル剤(例えば、経鼻スプレー剤又は吸入剤)；ゲル剤；懸濁剤(例えば、水性又は非水性の液体懸濁剤、水中油型乳剤、又は油中水型液体乳剤)、液剤、及びエリキシル剤を含む対象への経口又は粘膜投与に適した液体剤形；対象への非経口投与に適した液体剤形；及び、対象への非経口投与に適した液体剤形を提供するよう再構成することができる無菌固体(例えば、結晶性又はアモルファス固体)が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８１】
本明細書で提供される剤形の組成、形状、及び種類は、典型的には、それらの用途に応じて変化するものである。ある実施態様において、ウイルス感染症の初期治療において用いられる剤形は、それが含む活性成分のうちの1種以上を、同じ感染症の維持治療に用いられる剤形よりも多い量で含有していてもよい。同様に、非経口剤形は、それが含む活性成分のうちの1種以上を、同じ疾患又は障害を治療するのに用いられる経口剤形よりも少ない量で含有していてもよい。これらのこと及び本明細書に包含される特定の剤形が互いに異なっている別の面は、当業者に容易に明らとなるであろう。例えば、Remingtonの文献「薬学の科学と実践(The Science and Practice of Pharmacy)」、Pharmaceutical Press;第22版(2012年9月15日)を参照されたい。
【０１８２】
一般に、組成物の成分は、別々に供給されるか、又はある実施態様においては、活性薬剤の量を表示したアンプル又はサッシェなどの密閉容器中の凍結乾燥された乾燥粉末又は水を含まない濃縮物として単位剤形中に一緒に混合されるかのいずれかである。組成物が、注入によって投与されることになっている場合、それは、無菌の医薬グレード水又は生理食塩水を含有する注入瓶とともに供給することができる。組成物が、注射によって投与される場合、成分が投与前に混合されるように、無菌の注射用水又は生理食塩水のアンプルを提供することができる。
【０１８３】
典型的な剤形は、本明細書で提供される化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは水和物を含み、朝に単回の1日1回用量として与えられるか、又は食品とともに服用される、1日を通して分割された用量としてとして与えられる、1日あたり約0.1mg〜約1000mgの範囲内である。特定の剤形は、約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1.0、2.0、2.5、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、100、200、250、500、又は1000mgの活性化合物を含み得る。
【０１８４】
(経口剤形)
経口投与に適した医薬組成物は、これらに限定されないが、錠剤(例えば、チュワブル錠)、カプレット、カプセル剤、及び液剤(例えば、味付シロップ剤)などの個々に分離した剤形として提供され得る。そのような剤形は、所定の量の活性成分を含有し、かつ当業者に周知の調剤方法によって調製され得る。一般に、Remingtonの文献「薬学の科学と実践(The Science and Practice of Pharmacy)」；Pharmaceutical Press；第22版(2012年9月15日)を参照されたい。
【０１８５】
ある実施態様において、経口剤形は、固体であり、本明細書に詳細に記載されているように、無水条件下で無水成分を用いて調製される。しかしながら、本明細書で提供される組成物の範囲は、無水の固体経口剤形を超えるところまで及ぶ。そうであるから、さらなる形態が、本明細書に記載される。
【０１８６】
典型的な経口剤形は、従来の医薬配合技術により、よく混ざった混合物中の活性成分(複数可)を、少なくとも1種の賦形剤と組み合わせることによって調製される。賦形剤は、投与に望まれる調製物の形態に応じて多様な形態をとることができる。ある実施態様において、経口の液体又はエアロゾルの剤形における使用に適した賦形剤としては、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、防腐剤、及び着色剤が挙げられるが、これらに限定されない。ある実施態様において、固体経口剤形(例えば、散剤、錠剤、カプセル剤、及びカプレット)における使用に適した賦形剤としては、デンプン、糖類、微晶質セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、及び崩壊剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８７】
錠剤及びカプセル剤は、それらの投与の容易さのために、最も有利な経口単位剤形となり、その場合、固体賦形剤が、採用される。望ましい場合、錠剤を、標準的な水性又は非水性技術によって被覆することができる。そのような剤形は、調剤方法のうちの任意のものによって調製することができる。一般的に、医薬組成物及び剤形は、活性成分を、液体の担体、微粉化された固体の担体、又は双方と均一にかつよく混ぜ合わせ、その後、必要であれば、生成物を、所望の体裁に形づくることによって調製される。
【０１８８】
ある実施態様において、錠剤は、圧縮又は成型によって調製することができる。圧縮錠は、任意に賦形剤と混合された、粉末又は顆粒などの流動性の良い形態の活性成分を、適当な機械において圧縮することによって調製することができる。湿製錠は、不活性な液体希釈剤で湿らせた、粉末化された化合物の混合物を適当な機械において成型することによって作製することができる。
【０１８９】
ある実施態様において、経口剤形に使用することができる賦形剤としては、結合剤、充填剤、崩壊剤、及び滑沢剤が挙げられるが、これらに限定されない。医薬組成物及び剤形中での使用に適した結合剤としては、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、又は他のデンプン、ゼラチン、天然及び合成のゴム質、例えば、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、粉末化トラガカント、グアーガム、セルロース及びその誘導体(例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム)、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えば、2208、2906、2910番)、微晶質セルロース、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９０】
ある実施態様において、本明細書において開示される医薬組成物及び剤形における使用に適した充填剤としては、タルク、炭酸カルシウム(例えば、顆粒又は粉末)、微晶質セルロース、粉末化セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。医薬組成物中の結合剤又は充填剤は、典型的には、医薬組成物又は剤形の約50〜約99重量パーセントで存在する。
【０１９１】
ある実施態様において、微晶質セルロースの適当な形態としては、AVICEL PH 101、AVICEL PH 103 AVICEL RC 581、AVICEL PH 105として販売されている材料(FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PAから入手可能)、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。具体的な結合剤は、AVICEL RC 581として販売されている微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムの混合物である。適当な無水又は低水分賦形剤又は添加剤としては、AVICEL PH 103(商標)及びStarch 1500 LMが挙げられる。
【０１９２】
崩壊剤が、前記組成物中で用いられ、水性環境に曝されたときに崩壊する錠剤が提供される。多すぎる崩壊剤を含有する錠剤は、保管中に崩壊することがあり、少なすぎる崩壊剤を含有するものは、所望の速度で又は所望の条件下で崩壊しないことがある。従って、活性成分の放出を不利益なほどに変化させるほど多すぎもせず、少なすぎもしない十分な量の崩壊剤を、固体経口剤形を形成するのに使用するべきである。使用される崩壊剤の量は、製剤の種類に基づき変化し、かつ当業者には容易に認識できるものである。典型的な医薬組成物は、約0.5〜約15重量パーセントの崩壊剤、具体的には、約1〜約5重量パーセントの崩壊剤を含む。
【０１９３】
医薬組成物及び剤形中に使用することができる崩壊剤としては、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微晶質セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルファ化デンプン、他のデンプン、クレイ、他のアルギン、他のセルロース、ゴム質、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９４】
医薬組成物及び剤形中に使用することができる滑沢剤としては、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽質鉱油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、硬化植物油(例えば、ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及び大豆油)、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。追加の滑沢剤としては、ある実施態様において、シロイド(syloid)シリカゲル(AEROSIL 200、W.R. Grace Co.、Baltimore, MD製)、合成シリカの凝固性エアロゾル(coagulated aerosol)(Degussa Co.、Plano、TXより市販されているもの)、CAB O SIL (Cabot Co. of Boston, MAにより市販されている焼成二酸化ケイ素製品)、及びそれらの混合物が挙げられる。仮に使用する場合には、滑沢剤は、典型的には、それらが組み込まれる医薬組成物又は剤形の約1重量パーセント未満の量で使用される。
【０１９５】
(遅延放出剤形)
本明細書で提供される化合物などの活性成分は、当業者に周知である制御放出手段によってか、又は送達装置によって投与することができる。ある実施態様において、それぞれがその全体として引用により本明細書中に組み込まれている、米国特許第3,845,770号；第3,916,899号；第3,536,809号；第3,598,123号；第4,008,719号；第5,674,533号；第5,059,595号；第5,591,767号；第5,120,548号；第5,073,543号；第5,639,476号；第5,354,556号；第5,639,480号；第5,733,566号；第5,739,108号；第5,891,474号；第5,922,356号；第5,972,891号；第5,980,945号；第5,993,855号；第6,045,830号；第6,087,324号；第6,113,943号；第6,197,350号；第6,248,363号；第6,264,970号；第6,267,981号；第6,376,461号；第6,419,961号；第6,589,548号；第6,613,358号；及び第6,699,500号に記載されているものが、これらに限定されない。そのような剤形を使用して、ある実施態様においては、所望の放出プロファイルを提供するためにヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過性膜、浸透圧システム、多層コーティング、微粒子、リポソーム、ミクロスフェア、又はそれらの組み合わせをさまざまな割合で用いて、1種以上の活性成分の緩徐放出又は制御放出を提供することができる。本明細書に記載されるものを含む、当業者に公知の適当な制御放出製剤を、本明細書で提供される活性成分との使用のために、容易に選択することができる。従って、本明細書に包含されるものは、これらに限定されないが、制御放出に適した錠剤、カプセル剤、ジェルキャップ、及びカプレットなどの経口投与に適した1回単位剤形である。
【０１９６】
制御放出医薬製品は全て、それらの制御されていない対応品によって達成されるものを越えて薬物療法を向上するという共通の目的を有する。理想的には、医学的治療における最適に設計された制御放出調製物の使用は、最小限の原薬を採用して、最小量の時間で、状態、疾患、又は障害を治癒させるか又は制御することを特徴とする。制御放出製剤の利点としては、延長された薬物の活性、減少した投薬頻度、及び増加した対象の服薬遵守が挙げられる。加えて、制御放出製剤を使用して、作用が始まる時間又は他の特性、例えば、薬物の血中レベルに影響を及ぼすことができ、従って、副作用(例えば、有害作用)の発生に影響を及ぼすことができる。
【０１９７】
大部分の制御放出製剤は、初めに、所望の治療効果を即座に生じさせる量の薬物(活性成分)を放出し、このレベルの治療効果又は予防効果を長期間にわたって維持する別の量の薬物を徐々にかつ継続的に放出するよう設計される。体内でこの一定レベルの薬物を維持するためには、該薬物は、代謝され体から排出される薬物の量を置き換えるであろう速度で剤形から放出されなければならない。活性成分の制御放出は、pH、温度、酵素、水、又は他の生理的条件もしくは化合物を含むがこれらに限定されないさまざまな条件によって刺激することができる。
【０１９８】
ある実施態様において、薬物は、静脈内注入、埋め込み型浸透圧ポンプ、経皮パッチ剤、リポソーム、又は他の投与様式を用いて投与され得る。ある実施態様において、ポンプを用いてもよい(Seftonの文献、CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987)；Buchwaldらの文献、Surgery 88:507 (1980)；Saudekらの文献、N. Engl. J. Med. 321:574 (1989)を参照されたい)。別の実施態様において、ポリマー材料を使用することができる。さらに別の実施態様において、制御放出システムを、熟練した専門家によって決定される適切な部位で対象に配置することができ、すなわち、全身用量のほんの一部のみが必要とされる(例えば、Goodsonの文献「制御放出の医療応用(Medical Applications of Controlled Release)」、vol. 2, pp. 115-138 (1984)を参照されたい)。別の制御放出システムが、Langerによる総説(Science 249:1527-1533 (1990))において考察されている。活性成分は、体液に不溶である高分子外膜、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン/プロピレン共重合体、エチレン/アクリル酸エチル共重合体、エチレン/酢酸ビニル共重合体、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニルと塩化ビニル共重合体、塩化ビニリデン、エチレン及びプロピレン、イオノマー、ポリエチレンテレフタレート、ブチルゴム、エピクロロヒドリンゴム、エチレン/ビニルアルコール共重合体、エチレン/酢酸ビニル/ビニルアルコールターポリマー、及びエチレン/ビニルオキシエタノール共重合体により、囲まれた固体内部マトリックス、例えば、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、可塑化又は非可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン-酢酸ビニル共重合体、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーン-カーボネート共重合体、親水性ポリマー、例えば、アクリル酸及びメタクリル酸のエステルのヒドロゲル、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール、及び架橋部分加水分解ポリ酢酸ビニル中に分散することができる。その後、放出速度制御段階において、活性成分は、高分子外膜を通って拡散する。このような非経口組成物中の活性成分の百分率は、それの特定の性質、及び対象のニーズに高度に依存する。
【０１９９】
(非経口剤形)
ある実施態様において、非経口剤形が提供される。非経口剤形は、皮下、静脈内(ボーラス注入を含む)、筋肉内、及び動脈内を含むが、これらに限定されない、さまざまな経路によって対象に投与することができる。それらの投与が、典型的には、汚染物質に対する対象の自然防御を迂回するという理由で、非経口剤形は、典型的には、無菌であるか、又は対象への投与前に滅菌することができるものである。ある実施態様において、非経口剤形としては、すぐに注射可能な溶液、医薬として許容し得る注射用ビヒクル中に溶解又は懸濁される準備ができた乾燥製品、すぐに注射可能な懸濁剤、及び乳剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２００】
非経口剤形を提供するために使用することができる適当なビヒクルは、当業者に周知である。ある実施態様において、適当なビヒクルとしては：注射用水(米国薬局方)；水性ビヒクル、例えば、これらに限定されないが、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、ブドウ糖注射液、ブドウ糖及び塩化ナトリウム注射液、及び加乳酸リンゲル注射液など；水混和性ビヒクル、例えば、これらに限定されないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコールなど；並びに非水性ビヒクル、例えば、これらに限定されないが、トウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、及び安息香酸ベンジルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０１】
本明細書において開示される活性成分のうちの1種以上の溶解性を増加させる化合物を、非経口剤形に組み込むこともできる。
【０２０２】
(経皮、局所、及び粘膜剤形)
経皮、局所、及び粘膜剤形も提供される。経皮、局所、及び粘膜剤形としては、点眼溶液、スプレー剤、エアロゾル剤、クリーム剤、ローション剤、軟膏剤、ゲル剤、液剤、乳剤、懸濁剤、又は当業者に公知の他の形態が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、Remingtonの文献「薬学の科学と実践(The Science and Practice of Pharmacy)」；Pharmaceutical Press；第22版(2012年9月15日)；及び「医薬剤形入門(Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms)」、第4版、Lea & Febiger, Philadelphia (1985)を参照されたい。口腔内の粘膜組織を治療するのに適した剤形は、マウスウォッシュ又は口腔ゲルとして製剤化することができる。さらに、経皮剤形としては、皮膚に貼り付け特定の期間身に着けて、所望の量の活性成分の透過を可能とすることができる、「貯留タンク型」又は「マトリックス型」パッチが挙げられる。
【０２０３】
本明細書に包含される経皮、局所、及び粘膜剤形を提供するために使用することができる適当な賦形剤(例えば、担体及び希釈剤)並びに他の材料は、医薬分野の当業者に周知であり、所与の医薬組成物又は剤形が、適用されるであろう特定の組織次第で決まる。このことを考慮すると、典型的な賦形剤としては、無毒かつ医薬として許容し得るローション剤、チンキ剤、クリーム剤、乳剤、ゲル剤、又は軟膏剤を形成する、水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン1,3ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。望ましい場合、保湿剤又は湿潤剤を、医薬組成物及び剤形に添加することもできる。そのような追加の成分の例は、当技術分野において周知である。例えば、Remingtonの文献「薬学の科学と実践(The Science and Practice of Pharmacy)」、Pharmaceutical Press、第22版(2012年9月15日)を参照されたい。
【０２０４】
治療されるべき特定の組織によって、追加の成分を、提供される活性成分での治療の前か、それと併用してか、又はその後に用いてもよい。ある実施態様において、透過エンハンサーを使用して、前記活性成分を組織へと送達するのを支援することができる。適当な透過エンハンサーとしては：アセトン；種々のアルコール、例えば、エタノール、オレイル、及びテトラヒドロフリル；アルキルスルホキシド、例えば、ジメチルスルホキシド；ジメチルアセトアミド；ジメチルホルムアミド；ポリエチレングリコール；ピロリドン、例えば、ポリビニルピロリドン；Kollidonグレード(Povidone、Polyvidone)；尿素；及びさまざまな水溶性又は非水溶性糖エステル、例えば、Tween 80(ポリソルベート80)及びSpan 60(モノステアリン酸ソルビタン)が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０５】
医薬組成物もしくは剤形のpH、又は医薬組成物又は剤形が投与される組織のpHを調整して、1種以上の活性成分の送達を向上させてもよい。同様に、溶媒キャリアの極性、そのイオン強度、又は浸透圧を調整して、送達を向上させることもできる。化合物、例えば、ステアレートを医薬組成物又は剤形に添加して、1種以上の活性成分の親水性又は親油性を有利に変化させ、送達を向上させることもできる。この点に関して、ステアレートは、製剤のための脂質ビヒクルとして、乳化剤又は界面活性剤として、及び送達向上又は透過向上剤として役立ち得る。活性成分の種々の塩、水和物、又は溶媒和物を使用して、得られる組成物の性質をさらに調節することができる。
【０２０６】
(用量及び単位剤形)
ヒト治療学においては、医師が、予防的又は治療的処置に応じて、かつ年齢、体重、感染症のステージ、及び治療される対象に特有の他のファクターに応じて、該医師が、最も適切であると考える用法・用量を決定するであろう。ある実施態様において、用量は、成人で1日あたり約1〜約1000mg、又は1日あたり約5〜約250mg、又は成人で1日あたり約10〜50mgである。ある実施態様において、用量は、成人1名あたり1日あたり約5〜約400mg又は1日あたり25〜200mgである。ある実施態様において、1日あたり約50〜約500mgの投与速度も想定される。
【０２０７】
さらなる態様において、それを必要としている対象に、有効量の本明細書で提供される化合物、又はその立体異性体、立体異性体の混合物、及び／もしくは医薬として許容し得る塩を投与することによって、対象におけるSREBP経路の異常な活性化に伴う状態、疾患、又は障害を治療する方法が提供される。障害又はその1つ以上の症状の治療において有効となるであろう化合物又は組成物の量は、状態、疾患、又は障害の性質及び重症度、並びに活性成分が投与される経路によって変化するものである。頻度及び投与量も、投与される具体的な療法(例えば、治療剤又は予防剤)に応じて各対象に特異的なファクター、障害、疾患、又は状態の重症度、投与の経路、並びに対象の年齢、体重、反応、及び過去の病歴によって変化するものである。有効用量は、インビトロ又は動物モデル試験系から導かれる用量反応曲線から推定してもよい。
【０２０８】
ある実施態様において、例示的な組成物の用量としては、対象の体重又はサンプル重量の1キログラムあたりミリグラム又はマイクログラム量の活性化合物が挙げられる(例えば、1キログラムあたり約10マイクログラム〜1キログラムあたり約50ミリグラム、1キログラムあたり約100マイクログラム〜1キログラムあたり約25ミリグラム、又は1キログラムあたり約100マイクログラム〜1キログラムあたり約10ミリグラム)。本明細書で提供される組成物については、ある実施態様において、対象に投与される投与量は、活性化合物の重量ベースで、対象の体重1kgあたり0.140mg〜3mgである。ある実施態様において、対象に投与される投与量は、対象の体重の1kgあたり、0.20mg及び2.00mgの間、又は0.30mg及び1.50mgの間である。
【０２０９】
ある実施態様において、本明細書で提供される組成物の、本明細書に記載される状態、疾患、又は障害に対して推奨される1日量の範囲は、単一の1日1回用量又は1日を通して分割された用量として与えられる1日あたり約0.1mg〜約1000mgの範囲である。ある実施態様において、1日量は、均等に分割された用量で1日2回投与される。ある実施態様において、1日量範囲は、1日あたり約10mg〜約200mgとすべきであり、別の実施態様においては、1日あたり約10mg及び約150mgの間であり、さらなる実施態様においては、1日あたり約25及び約100mgの間である。当業者にとって明らかであろうように、場合によっては、本明細書において開示される範囲外の活性成分の投与量を使用することが必要とされることがある。更に、臨床医又は治療医は、対象の反応と関連付けて療法を、どのようにかついつ中断、調整、又は終結すべきかが分かるものであることに留意すべきである。
【０２１０】
当業者によって容易に知られるであろうように、種々の治療有効量が、種々の状態、疾患、又は障害に対して適用可能であろう。同様に、そのような障害を予防、管理、治療、又は改善するのに十分であるが、本明細書で提供される組成物に関連する有害作用を引き起こすのに不十分であるか、又はそれを減少させるのに十分な量もまた、本明細書に記載される投与量及び投与頻度スケジュールに包含される。さらに、対象に、複数の投与量の本明細書で提供される組成物が投与される場合、投与量の全てが同じである必要はない。ある実施態様において、対象に投与される投与量を増加させて、組成物の予防又は治療効果を向上させ得るか、又はそれを低減させて、特定の対象が被っている1種以上の副作用を減少させ得る。
【０２１１】
ある実施態様において、対象における状態、障害、疾患、又はその1つ以上の症状を予防、治療、管理、又は改善するために投与される、活性化合物の重量ベースでの、本明細書で提供される組成物の1日投与量は、約1mg/kg、約5mg/kg、約10mg/kg、約15mg/kg、約20mg/kg、約25mg/kg、約30mg/kg、約35mg/kg、約40mg/kg、約45mg/kg、約50mg/kg、約60mg/kg、約70mg/kg、約80mg/kg、約90mg/kg、約100mg/kg、約125mg/kg、約150mg/kg、約175mg/kg、約200mg/kg、約225mg/kg、約250mg/kg、約275mg/kg、約300mg/kg、約325mg/kg、約350mg/kg、約375mg/kg、約400mg/kg、約425mg/kg、約450mg/kg、約475mg/kg、約500mg/kg、又は約600mg/kgである。ある実施態様において、対象における状態、障害、疾患、又はその1つ以上の症状を予防、治療、管理、又は改善するために投与される、活性化合物の重量ベースでの、本明細書で提供される組成物の1日投与量は、約1〜10mg/kg、約10mg/kg、約25〜50mg/kg、約50〜100mg/kg、約50〜150mg/kg、約100〜150mg/kg、約100〜200mg/kg、約150〜200mg/kg、約150〜250mg/kg、約250〜300mg/kg、約300〜350mg.kg、約300〜400mg/kg、約200〜400mg/kg、約100〜300mg/kg、又は約400〜500mg/kg(両端の値を含む)である。
【０２１２】
ある実施態様において、対象における状態、障害、疾患、又はその1つ以上の症状を予防、治療、管理、又は改善するために投与される、活性化合物の重量ベースでの、本明細書で提供される組成物の1日2回投与量は、約1mg/kg、約5mg/kg、約10mg/kg、約15mg/kg、約20mg/kg、約25mg/kg、約30mg/kg、約35mg/kg、約40mg/kg、約45mg/kg、約50mg/kg、約60mg/kg、約70mg/kg、約80mg/kg、約90mg/kg、約100mg/kg、約125mg/kg、約150mg/kg、約175mg/kg、約200mg/kg、約225mg/kg、約250mg/kg、約275mg/kg、又は約300mg/kgである。ある実施態様において、対象における状態、障害、疾患、又はその1つ以上の症状を予防、治療、管理、又は改善するために投与される、活性化合物の重量ベースでの、本明細書で提供される組成物の1日2回投与量は、約1〜10mg/kg、約10mg/kg、約25〜50mg/kg、約50〜100mg/kg、約50〜150mg/kg、約100〜150mg/kg、約100〜200mg/kg、約150〜200mg/kg、又は約150〜250mg/kg(両端の値を含む)である。
【０２１３】
ある実施態様において、同じ組成物の投与を、繰り返してもよく、該投与を、少なくとも1日、2日、3日、5日、10日、15日、30日、45日、2ヶ月、75日、3ヶ月、又は6ヶ月だけ離してもよい。別の実施態様において、同じ予防薬剤又は治療薬剤の投与を、繰り返してもよく、該投与を、少なくとも、少なくとも1日、2日、3日、5日、10日、15日、30日、45日、2ヶ月、75日、3ヶ月、又は6ヶ月だけ離してもよい。
【０２１４】
ある態様において、本明細書で提供されるものは、投与に適した形態で化合物又はその立体異性体、立体異性体の混合物、及び／もしくは医薬として許容し得る塩を含む単位投与量である。そのような形態は、本明細書に詳細に記載されている。ある実施態様において、単位投与量は、1〜1000mg、5〜250mg、又は10〜50mgの活性成分を含む。特定の実施態様において、単位投与量は、約1、5、10、25、50、100、125、250、500、又は1000mgの活性成分を含む。そのような単位投与量は、当業者によく知られた技術により調製することができる。
【０２１５】
ある実施態様において、組合せ療法において用いられる第二の薬剤の投与量が、本明細書で提供される。ある実施態様において、SREBP経路の異常な活性化に伴う状態、疾患、又は障害を治療するのに用いられてきたか又は現在用いられているものよりも低い投与量が、本明細書で提供される組合せ療法において用いられる。第二の薬剤の推奨投与量は、当業者の知識から得ることができる。臨床での使用が承認されたこれらの第二の薬剤については、推奨される投与量は、例えば、引用により全体が本明細書に組み込まれる、Hardmanら編の文献、1996、「グッドマン＆ギルマンの薬理書−薬物治療の基礎と臨床(Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis Of Therapeutics)」、第9版、Mc-Graw-Hill, New York；「米医師用医薬品便覧(Physician’s Desk Reference)(PDR)」第57版、2003, Medical Economics Co., Inc., Montvale, NJに記載されている。
【０２１６】
さまざまな実施態様において、前記療法(例えば、本明細書で提供される化合物及び前記第二の薬剤)は、5分未満空けて、30分未満空けて、1時間空けて、約1時間空けて、約1〜約2時間空けて、約2時間〜約3時間空けて、約3時間〜約4時間空けて、約4時間〜約5時間空けて、約5時間〜約6時間空けて、約6時間〜約7時間空けて、約7時間〜約8時間空けて、約8時間〜約9時間空けて、約9時間〜約10時間空けて、約10時間〜約11時間空けて、約11時間〜約12時間空けて、約12時間〜18時間空けて、18時間〜24時間空けて、24時間〜36時間空けて、36時間〜48時間空けて、48時間〜52時間空けて、52時間〜60時間空けて、60時間〜72時間空けて、72時間〜84時間空けて、84時間〜96時間空けて、又は96時間〜120時間空けて投与される。さまざまな実施態様において、前記療法は、24時間以下空けてか48時間以下空けて実施される。ある実施態様において、2つ以上の療法が、患者の同一の診察の間に実施される。別の実施態様において、本明細書で提供される化合物及び第二の薬剤は、同時に投与される。
【０２１７】
別の実施態様において、本明細書で提供される化合物及び第二の薬剤は、約2〜4日空けて、約4〜6日空けて、約1週間空けて、約1〜2週間空けて、又は2週間超空けて投与される。
【０２１８】
ある実施態様において、同じ薬剤の投与を、繰り返してもよく、かつ投与を、少なくとも1日、2日、3日、5日、10日、15日、30日、45日、2ヶ月、75日、3ヶ月、又は6ヶ月だけ離してもよい。別の実施態様において、同じ薬剤の投与を、繰り返してもよく、かつ投与を、少なくとも少なくとも1日、2日、3日、5日、10日、15日、30日、45日、2ヶ月、75日、3ヶ月、又は6ヶ月だけ離してもよい。
【０２１９】
ある実施態様において、本明細書で提供される化合物及び第二の薬剤は、患者に、ある実施態様においては、哺乳動物、例えば、ヒトに、順番に、かつ本明細書で提供される化合物が、他の薬剤とともに作用し、それらが別のやり方で投与された場合よりも増加した利益を提供することができるような時間間隔内で投与される。ある実施態様において、第二の活性薬剤は、同時にか又は異なる時点で任意の順序で順番に投与することができる；しかしながら、同時に投与されない場合には、それらは、所望の治療効果又は予防効果を提供するために、時間的に十分に近く投与されるべきである。ある実施態様において、本明細書で提供される化合物及び第二の活性薬剤は、それらの効果を重なりあう時間に発揮する。各第二の活性薬剤は、任意の適切な形態で、かつ任意の適当な経路によって別々に投与することができる。別の実施態様において、本明細書で提供される化合物は、第二の活性薬剤の投与前にか、それと同時にか、又はその後に投与される。
【０２２０】
ある実施態様において、本明細書で提供される化合物及び第二の薬剤は、患者に周期的に投与される。サイクリング療法は、ある期間にわたる第一の薬剤(例えば、第一の予防薬剤又は治療薬剤)の投与、及びそれに続くある期間にわたる第二の薬剤及び/又は第三の薬剤(例えば、第二の及び/又は第三の予防薬剤又は治療薬剤)の投与、及びこの逐次の投与を繰り返すことを含む。サイクリング療法は、療法のうちの1つ以上に対する耐性の発生を減少させること、療法のうちの1つの副作用を回避するか又は減少させること、及び/又は治療の有効性を向上させることができる。
【０２２１】
ある実施態様において、本明細書で提供される化合物及び第二の活性薬剤は、約3週間未満、およそ2週毎に1回、およそ10日毎に1回、又はおよそ1週毎に1回のサイクルで投与される。1サイクルは、1サイクルあたり約90分、1サイクルあたり約1時間、1サイクルあたり約45分にわたる、注入による本明細書で提供される化合物及び第二の薬剤の投与を含むことができる。各サイクルは、少なくとも1週間の休薬、少なくとも2週間の休薬、少なくとも3週間の休薬を含むことができる。投与されるサイクルの数は、約1〜約12サイクルであり、より典型的には、約2〜約10サイクルであり、より典型的には、約2〜約8サイクルである。
【０２２２】
別の実施態様において、治療の複数の過程が、患者に同時に実施され、すなわち、第二の薬剤の個々の用量は、別々ではあるが、本明細書で提供される化合物が、第二の活性薬剤とともに作用するような時間間隔内に投与される。ある実施態様において、1つの成分を、2週毎に1回又は3週毎に1回投与することができる別の成分と組み合わせて、週1回投与することができる。言い換えれば、投薬レジメンは、例え、治療が同時にか又は同じ日の間に投与されない場合であっても、同時に実施される。
【０２２３】
第二の薬剤は、本明細書で提供される化合物と相加的に又は相乗的に作用することができる。ある実施態様において、本明細書で提供される化合物は、同じ医薬組成物中の1種以上の第二の薬剤と同時に投与される。別の実施態様において、本明細書で提供される化合物は、別々の医薬組成物中の1種以上の第二の薬剤と同時に投与される。さらに別の実施態様において、本明細書で提供される化合物は、第二の薬剤の投与の前にか又はその後に投与される。同じ又は異なる投与の経路、例えば、経口及び非経口での本明細書で提供される化合物の及び第二の薬剤投与も想定される。ある実施態様において、本明細書で提供される化合物が、毒性を含むがこれらに限定されない有害な副作用を場合によっては生じさせる第二の薬剤と同時に投与される場合、該第二の活性薬剤を、該有害な副作用が誘発される閾値を超えない用量で有利に投与することができる。
【０２２４】
(キット)
SREBP経路の異常な活性化に伴う状態、疾患、又は障害の治療の方法における使用のためのキットも提供される。該キットは、本明細書で提供される化合物又は組成物、第二の薬剤又は組成物、及びSREBP経路の異常な活性化に伴う状態、疾患、又は障害を治療するための使用法に関する情報を医療提供者に提供する説明書を含むことができる。説明書は、印刷された形態、又はフロッピーディスク、CD、もしくはDVDなどの電子メディアの形態、又はそのような説明書が得られるウェブサイトアドレスの形態で提供され得る。本明細書で提供される化合物もしくは組成物又は第二の薬剤もしくは組成物の単位用量は、対象に投与されるときに、治療的又は予防的に有効な血漿レベルの該化合物又は組成物を、対象において少なくとも1日維持することができるような投与量を含むことができる。ある実施態様において、化合物又は組成物は、無菌の水性医薬組成物又は乾燥粉末(例えば、凍結乾燥されたもの)組成物として含まれることができる。
【０２２５】
一部の実施態様において、適当な包装が提供される。本明細書で使用される、「包装」は、系において慣例に従って用いられ、対象への投与に適した本明細書で提供される化合物及び/又は第二の薬剤を、決まった範囲内に保持する能力がある、固体マトリックス又は材料を含む。そのような材料としては、ガラス及びプラスチック(例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、及びポリカーボネート)瓶、バイアル、紙、プラスチック及びプラスチックホイルが積層された包装材料などが挙げられる。電子線滅菌技術が採用される場合、包装は、内容物を滅菌できるように十分に低い密度を有するべきである。
【０２２６】
(使用の方法)
本明細書で提供されるものは、対象におけるSREBP経路の異常な活性化に伴う状態、疾患、又は障害を治療するための方法であって、該対象を、治療有効量の本明細書において開示される化合物、例えば、式(I)-(Ij)、(Ia-1)-(Ij-1)、実施態様A、及び実施態様Bの化合物であって、その単一のエナンチオマー、エナンチオマーペアの混合物、個々のジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、個々の立体異性体、立体異性体の混合物、個々の幾何異性体、個々の幾何異性体の混合物、又は互変異性形態を含むもの；或いは、その医薬として許容し得る塩、溶媒和物、プロドラッグ、ホスフェート、又は活性代謝産物と接触させることを含む、前記方法である。
【０２２７】
ある実施態様において、本明細書で提供されるものは、対象におけるSREBP経路の異常な活性化に伴う状態、疾患、又は障害を治療するための方法である。ある実施態様において、前記方法は、それを必要としている対象に、SREBP経路の異常な活性化に伴う状態、疾患、又は障害の治療に有効な量の化合物を、第二の薬剤と組み合わせて投与する工程を含む。該化合物は、本明細書に記載される任意の化合物とすることができ、かつ該第二の薬剤は、本技術又は本明細書において記載される任意の第二の薬剤とすることができる。ある実施態様において、前記化合物は、本明細書の別の場所で記載されるように、医薬組成物又は剤形の形態である。
【０２２８】
実施態様A及びBの化合物を含む本明細書に記載される式のうちのいずれかの化合物で治療することができる疾患としては、メタボリックシンドローム、高血圧症、2型糖尿病、脂質異常症、肥満症、膵B細胞機能障害、アテローム性動脈硬化症、細胞増殖性疾患、体重減少、熱産生増加(例えば、体重減少時に除脂肪体重の減少を伴わない)、代謝疾患、高脂血症、リポタンパク質関連疾患、複合型脂質異常症(上昇したコレステロール及びトリグリセリド)、フレドリクソンIIb型、家族性複合型高脂血症(複合型高脂血症の遺伝性形態)、家族性高トリグリセリド血症、フレドリクソンIV型、高リポ蛋白血症V型、複合型高脂血症、後天性高脂血症、脂肪肝、非アルコール性脂肪肝炎、中性脂質蓄積疾患、シャナリン-ドルフマン症候群、組織炎症、例えば、皮膚の乾癬(メタボリックシンドロームに伴うもの)、冠動脈疾患(アテローム性動脈硬化症)、心筋梗塞後管理、末梢血管疾患、脳血管疾患−血栓性のもの、2型糖尿病、糖尿病性腎症、癌、肝細胞癌−外科的又は局所領域的療法に適しないもの、多形性膠芽腫、前立腺癌、乳癌、閉経後乳癌、膵臓腺癌、卵巣癌、及びB細胞リンパ腫が挙げられる。
【０２２９】
実施態様A及びBの化合物を含む、本明細書に記載される式のうちのいずれかの化合物で治療することができる疾患としては、高脂血症、リポタンパク質関連疾患、複合型高脂血症(上昇したコレステロール及びトリグリセリド)、フレドリクソンIIb型、家族性複合型高脂血症(複合型高脂血症の遺伝性形態)、家族性高トリグリセリド血症、フレドリクソンIV型、高リポ蛋白血症V型、複合型高脂血症、後天性高脂血症、脂肪肝、非アルコール性脂肪肝炎、中性脂質蓄積疾患、シャナリン-ドルフマン症候群、組織炎症、例えば、皮膚の乾癬(メタボリックシンドロームに伴うもの)、冠動脈疾患(アテローム性動脈硬化症)、心筋梗塞後管理、末梢血管疾患、脳血管疾患-血栓性のもの、2型糖尿病、糖尿病性腎症、癌、肝細胞癌-外科的又は局所領域的療法に適しないもの、多形性膠芽腫、前立腺癌、乳癌、閉経後乳癌、膵臓腺癌、卵巣癌、及びB細胞リンパ腫が挙げられる。
【０２３０】
実施態様A及びBの化合物を含む、本明細書に記載される式のうちのいずれかの化合物で治療することができる追加の癌としては、肺癌、消化器及び胃腸癌、消化管間質腫瘍、胃腸カルチノイド腫瘍、結腸癌、直腸癌、肛門癌、胆管癌、小腸癌、胃(胃の)癌、食道癌、胆嚢癌、肝臓癌、膵臓癌、虫垂癌、乳癌、卵巣癌、腎臓癌、中枢神経系の癌、皮膚癌、リンパ腫、絨毛癌、頭頸部癌、骨原性肉腫、及び血液癌からなる群から選択される癌が挙げられる。
【０２３１】
(アッセイ方法)
化合物を、SREBP経路の異常な活性化に伴う状態、疾患、又は障害の治療における有効性について、当業者に公知の任意のアッセイによりアッセイすることができる。例示的なアッセイ方法は、本明細書の別の場所で提供される。
【０２３２】
(第二の治療薬剤)
ある実施態様において、本明細書で提供される化合物及び組成物は、第二の薬剤のさらなる投与を含むSREBP経路の異常な活性化に伴う状態、疾患、又は障害の治療の方法において有用である。第二の薬剤は、米国食品医薬品局又は米国以外の国の他の類似の組織によって現在承認されているものを含む、SREBP経路の異常な活性化に伴う状態、疾患、又は障害の治療に有効であることが当業者知られている任意の薬剤とすることができる。
【０２３３】
一部の実施態様において、前記疾患は、癌であり、前記第二の薬剤は、癌治療である。一部の実施態様において、前記疾患は、癌であり、前記第二の薬剤は、化学療法剤である。一部の実施態様において、前記化学療法剤は、アルキル化剤(例えば、シクロホスファミド、メクロレタミン、クロラムブシル、メルファラン、ダカルバジン(DTIC)、ニトロソウレア、テモゾロミド(経口ダカルバジン)；アントラサイクリン(例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、及びバルルビシン)；細胞骨格破壊剤(タキサン、例えば、パクリタキセル、アルブミン結合パクリタキセル及びドセタキセル)；エポチロン；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤(例えば、ボリノスタット及びロミデプシン)；トポイソメラーゼIの阻害剤(例えば、イリノテカン及びトポテカン)；トポイソメラーゼIIの阻害剤(例えば、エトポシド、テニポシド、及びタフルポシド)；キナーゼ阻害剤(例えば、ソラフェニブ、コビメチニブ、カボザンタニブ(cabozantanib)、ラパチニブ、ボルテゾミブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ベムラフェニブ、及びビスモデギブ)；ヌクレオチド類縁体及び前駆体類縁体(例えば、アザシチジン、アザチオプリン、カペシタビン、シタラビン、ドキシフルリジン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、メルカプトプリン、メトトレキサート、及びチオグアニン)；ペプチド抗生物質(例えば、ブレオマイシン及びアクチノマイシン)；白金剤(例えば、カルボプラチン、シスプラチン、及びオキサリプラチン)；レチノイド(例えば、トレチノイン、アリトレチノイン、及びベキサロテン)；ビンカアルカロイド又は誘導体(例えば、カペシタビン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、及びビノレルビン)；エリブリン；イクサベピロン；放射線；ベバシズマブ；オラパリブ；アロマターゼ阻害剤(例えば、レトロゾール、アナストロゾール、及びエキセメスタン)；リツキシマブ；イブリツモマブ；プレドニゾン；並びにエンザルタミドから選択される。
【０２３４】
一部の実施態様において、前記疾患は、癌であり、前記第二の薬剤は、キナーゼ阻害剤、例えば、ソラフェニブ、コビメチニブ、カボザンタニブ、ラパチニブ、ボルテゾミブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ベムラフェニブ、及びビスモデギブである。一部の実施態様において、前記疾患は、癌であり、前記第二の薬剤は、キナーゼ阻害剤、例えば、ソラフェニブ又はエルロチニブである。
【０２３５】
一部の実施態様において、前記疾患は、乳癌(例えば、閉経後乳癌)であり、前記第二の薬剤は、放射線、ドセタキセル、パクリタキセル、白金剤(シスプラチン、カルボプラチン)、ビノレルビン、カペシタビン、リポソームドキソルビシン、ゲムシタビン、ミトキサントロン、イクサベピロン、アルブミン結合パクリタキセル、エリブリン、トラスツズマブ、ペルツジマブ(pertuzimab)、アド-トラスツズマブ、ラパチニブ、ベバシズマブ、オラパリブ、放射線、アロマターゼ阻害剤(例えば、レトロゾール、アナストロゾール、及びエキセメスタン)、又はタモキシフェンである。
【０２３６】
一部の実施態様において、前記疾患は、肝臓癌(例えば、肝細胞癌、外科的又は局所領域的療法に適しない肝細胞癌)であり、かつ前記第二の薬剤は、ソラフェニブである。
【０２３７】
一部の実施態様において、前記疾患は、前立腺癌であり、かつ前記第二の薬剤は、放射線、アビラテロン、又はエンザルタミドである。
【０２３８】
一部の実施態様において、前記疾患は、膵臓腺癌であり、かつ前記第二の薬剤は、放射線である。
【０２３９】
一部の実施態様において、前記疾患は、卵巣癌であり、かつ前記第二の薬剤は、ベバシズマブ、オラパリブ、放射線、アロマターゼ阻害剤(例えば、レトロゾール、アナストロゾール、及びエキセメスタン)、又はタモキシフェンである。
【０２４０】
一部の実施態様において、前記疾患は、B細胞リンパ腫であり、かつ前記第二の薬剤は、リツキシマブ、放射線、イブリツモマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、又はプレドニゾンである。
【０２４１】
ある実施態様において、本明細書で提供される化合物が、1つの第二の薬剤と組み合わせて投与される。さらなる実施態様において、本明細書で提供される化合物が、2つの第二の薬剤と組み合わせて投与される。またさらなる実施態様において、本明細書で提供される化合物が、2つ以上の第二の薬剤と組み合わせて投与される。
【０２４２】
本明細書で使用される、用語「組み合わせて」は、2種以上の療法(例えば、1種以上の予防薬剤及び/又は治療薬剤)の使用を含む。用語「組み合わせて」の使用は、療法(例えば、予防薬剤及び/又は治療薬剤)が、障害を有する対象に投与される順序を制限しない。第一の療法(例えば、本明細書で提供される化合物などの予防薬剤又は治療薬剤)は、障害を有する対象への第二の療法(例えば、予防薬剤又は治療薬剤)の投与の前に(例えば、5分、15分、30分、45分、1時間、2時間、4時間、6時間、12時間、24時間、48時間、72時間、96時間、1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、8週間、又は12週間前に)、それと同時に、又はそれの後に(例えば、5分、15分、30分、45分、1時間、2時間、4時間、6時間、12時間、24時間、48時間、72時間、96時間、1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、8週間、又は12週間後に)投与することができる。
【０２４３】
本明細書で使用される、用語「相乗的な」は、本明細書で提供される化合物と、障害を予防、管理、又は治療するために使用されてきたか又は現在使用されている別の療法(例えば、予防薬剤又は治療薬剤)の組合せであって、該療法の相加効果よりもより有効なものを含む。療法の組合せ(例えば、予防薬剤又は治療薬剤の組合せ)の相乗的な効果は、障害を有する対象への、療法のうちの1つ以上のより少ない投与量、及び/又は該療法のより頻度の低い投与の使用を可能とする。より少ない投与量の療法(例えば、予防薬剤又は治療薬剤)を利用できること及び/又は該療法をより低頻度で投与できることは、障害の予防又は治療における該療法の有効性を減少させることなく、対象への該療法の投与に伴う毒性を減少させる。加えて、相乗的な効果は、障害の予防又は治療における薬剤の向上した有効性をもたらす。最後に、療法の組合せ(例えば、予防薬剤又は治療薬剤の組合せ)の相乗的な効果は、いずれかの療法単独での使用に伴う有害な又は望まれない副作用を、回避するか又は減少させ得る。
【０２４４】
本明細書で提供される活性な化合物は、別の治療薬剤、特に、SREBP経路の異常な活性化に伴う状態、疾患、又は障害の治療に有効な薬剤と組み合わせてか、又はそれと交互に投与することができる。組合せ療法においては、有効投与量の2つ以上の薬剤が一緒に投与され、交互又は逐次段階療法においては、有効投与量の各薬剤が、連続的にか又は順次に投与される。与えられる投与量は、薬物の吸収、不活性化、及び排泄速度、並びに当業者に公知の他のファクター次第で決まるものである。投与の値は、治療されるべきSREBP経路の異常な活性化に伴う状態、疾患、又は障害の重症度によっても変化するであろうことに留意すべきである。任意の特定の対象に対して、特定の投薬レジメン及びスケジュールを、個々の必要性及び組成物を投与する者又は組成物の投与を監督する者の専門的な判断によって経時的に調整すべきであることをさらに理解すべきである。
【０２４５】
（化合物の調製）
本明細書に提供される化合物は、当業者に明らかな任意の方法により、調製、単離又は入手することができる。本明細書に提供される化合物は、以下に提供される例証的調製スキームに従い、調製することができる。この例証的調製スキームには提供されない反応条件、工程、及び反応物質は、当業者に明らかであり、かつ当業者により認められる。
【０２４６】
この例証的調製スキームにおいて提供されない追加の工程及び試薬は、当業者により公知であろう。調製の例証的方法は、本明細書における実施例において詳述される。
【０２４７】
（一般スキーム1）
【化１０３】
2019530742.tif 000112
一般スキーム1は、R2aが、-OR5であり；及び他の基は全て、本明細書に記載される発明の概要又は任意の実施態様において定義される通りである、式(I)の化合物の調製を説明する。
【０２４８】
（一般スキーム2）
【化１０４】
2019530742.tif 000113
一般スキーム2は、R2aが、-S(O)2R7であり；及び他の基は全て、本明細書に記載される発明の概要又は任意の実施態様において定義される通りである、式(I)の化合物の調製を説明する。
【０２４９】
（一般スキーム3）
【化１０５】
2019530742.tif 000114
一般スキーム3は、R2aが、-S(O)R6であり；及び他の基は全て、本明細書に記載される発明の概要又は任意の実施態様において定義される通りである、式(I)の化合物の調製を説明する。
【０２５０】
（一般スキーム4）
【化１０６】
2019530742.tif 000115
一般スキーム4は、R2aが、-S(O)2R7であり；及び他の基は全て、本明細書に記載される発明の概要又は任意の実施態様において定義される通りである、式(I)の化合物の調製を説明する。
【０２５１】
（一般スキーム5）
【化１０７】
2019530742.tif 000116
一般スキーム5は、R2aが、-S(O)R6であり；及び他の基は全て、本明細書に記載される発明の概要又は任意の実施態様において定義される通りである、式(I)の化合物の調製を説明する。
【０２５２】
（一般スキーム6）
【化１０８】
2019530742.tif 000117
一般スキーム6は、R2aが、-OR5であり；及び他の基は全て、本明細書に記載される発明の概要又は任意の実施態様において定義される通りである、式(I)の化合物の調製を説明する。
【実施例】
【０２５３】
（実施例）
本明細書で使用される、プロセス、スキーム、及び実施例において用いられる記号及び規約は、特定の略語が、明確に定義されているか否かによらず、現代の科学文献、例えば、the Journal of the American Chemical Society又はthe Journal of Biological Chemistryにおいて用いられるものと一致する。限定するものではないが具体的には、実施例において及び明細書の全体にわたって以下の略語が使用される：g(グラム)；mg(ミリグラム)；mL(ミリリットル)；μL(マイクロリットル)；mM(ミリモル)；μM(マイクロモル)；Hz(ヘルツ)；MHz(メガヘルツ)；mmol(ミリモル)；hr又はhrs(時間)；min(分)； MS(質量分析)；ESI(エレクトロスプレーイオン化)； HPLC(高圧液体クロマトグラフィー)； CDCl3(重水素化クロロホルム)；DMA(ジメチルアセトアミド)；DMF(ジメチルホルムアミド)；DCM(ジクロロメタン)；DMSO(ジメチルスルホキシド)；DMSO-d6(重水素化ジメチルスルホキシド)；dppf(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)；及び、EtOAc又はEA(酢酸エチル)。
【０２５４】
以下の実施例の全てに対して、当業者に公知の標準的なワークアップ及び精製方法を利用することができる。別途示されない限り、温度は全て、℃(摂氏温度)で表される。別途示されない限り、反応は全て、室温で実行される。本明細書において例示される合成方法論は、具体例の使用を通じて適用可能な化学現象を例示することを意図しており、本開示の範囲を表すものではない。
【０２５５】
式(a)の中間体：
【化１０９】
2019530742.tif 000118
（式中、LGは、ハロ(ブロモ)などの脱離基であり、及び他の基は全て、本明細書に記載される任意の態様又は実施態様において定義される通りである）を、以下に中間体Aについて説明した手順を用い、調製することができ、ここで式(a)の中間体は、-S(O)-の-S(O)2-への完全な酸化(例えば、m-CPBAによる)が達成される前に、生成及び／又は単離される。
【０２５６】
（中間体A：1-ブロモ-2-クロロ-4-(エチルスルホニル)ベンゼンは、下記スキームに従い、調製した。）
【化１１０】
2019530742.tif 000119
【０２５７】
（工程1：(3-クロロフェニル)(エチル)スルファン）
マイクロウェーブ用バイアルに、3-クロロチオフェノール(1.130g, 7.8mmol)、炭酸カリウム(3.240g, 23.4mmol)、DMF(15mL)及びヨードエタン(0.63mL, 7.8mmol)を充填し、この反応物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、水によりクエンチし、酢酸エチル(3×50mL)により抽出した。溶媒を蒸発乾固させ、残渣を、精製せずに次反応で使用した(1.4g, 100％)。
【０２５８】
（工程2：(4-ブロモ-3-クロロフェニル)(エチル)スルファン）
丸底フラスコに、(3-クロロフェニル)(エチル)スルファン(1.400g, 8.1mmol, 1.0当量)、酢酸(10.000mL, 174.8mmol)を投入し、かつ臭素(0.418mL, 8.1mmol)を0℃で添加した。次にこの混合物を、室温まで温め、一晩撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルに注ぎ、水で2回洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶媒を蒸発乾固させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(40gシリカ、ヘキサン中0-50％酢酸エチル、該化合物は5％酢酸エチルで溶出した)により精製し、生成物を無色の液体として生じた(0.87g, 42％)。
【化１１１】
2019530742.tif 000120
【０２５９】
（工程3：1-ブロモ-2-クロロ-4-(エチルスルホニル)ベンゼン）
DCM(8mL)中の(4-ブロモ-3-クロロフェニル)(エチル)スルファン(0.870g, 3.5mmol)の溶液へ、70.0％m-クロロペルオキシ安息香酸(2.131g, 8.6mmol)を添加した。この反応混合物を、室温で一晩撹拌した。固形物を濾過除去し、濾液を濃縮し、白色固形物として生成物を得、これを更に精製することなく使用した(1.2g, 87％)。
【化１１２】
2019530742.tif 000121
【０２６０】
以下に列挙した中間体を、市販の又は当業者に公知の手順を使用し容易に入手可能な出発材料を使用し、中間体Aについて先に説明した一般手順に従い調製した。
【表１】
2019530742.tif 000122
2019530742.tif 000123
【０２６１】
（中間体A13：(1-(((4-ブロモ-3-クロロフェニル)スルホニル)メチル)シクロブチル)メタノールを、下記のスキームに従い調製した。）
【化１１３】
2019530742.tif 000124
【０２６２】
（工程1：(1-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)シクロブチル)メタノール）
N,N-ジメチルホルムアミド(200mL)中のシクロブタン-1,1-ジイルジメタノール(10.00g, 86.1mmol)の溶液へ、イミダゾール(8.8g, 129.1mmol)及びtert-ブチルジメチルシリルクロリド(12.98g, 86.1mmol)を、0℃で一気に添加した。この反応混合物を、0℃で10分間撹拌させ、次に室温に4時間温めた。反応混合物を、水(500mL)によりクエンチし、酢酸エチル(250mL×3)により抽出した。一緒にした有機層を、水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮した。生じた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(120gシリカゲル、ヘキサン中0-20％酢酸エチル)により精製し、表題化合物を無色油状物として生じた。
【化１１４】
2019530742.tif 000125
【０２６３】
工程2：(1-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)シクロブチル)メチルメタンスルホネート
無水ジクロロメタン(250mL)中の(1-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)シクロブチル)メタノール(9.9g, 43.0mmol)の溶液へ、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(11.2mL, 64.4mmol)及びメタンスルホニルクロリド(3.66ml, 47.3mmol)を、0℃で添加した。この反応混合物を、0℃で2時間撹拌した。反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液(250mL)によりクエンチし、ジクロロメタン(250mL×3)により抽出した。一緒にした有機層を、MgSO4上で乾燥させ、濃縮し、粗表題化合物を、茶色油状物(11.8g, 80％)として生じた。
【化１１５】
2019530742.tif 000126
【０２６４】
（工程3：((1-((3-クロロフェニルチオ)メチル)シクロブチル)メトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン）
マイクロウェーブチューブに、炭酸セシウム(4.05g, 12.4mmol)、3-クロロチオフェノール(1.5g, 10.4mmol)、ジメチルスルホキシド(20mL)、及び(1-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)シクロブチル)メチルメタンスルホネート(3.9g, 11.4mmol)を充填した。この反応混合物を、80℃で16時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、水(100mL)によりクエンチし、酢酸エチル(50mL×3)により抽出した。一緒にした有機層を、水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮し乾燥させた。生じた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(40gシリカゲル、100％ヘキサン)により精製し、表題化合物を無色油状物(3.54g, 96％)として生じた。
【化１１６】
2019530742.tif 000127
【０２６５】
（工程4：(1-((4-ブロモ-3-クロロフェニルチオ)メチル)シクロブチル)メタノール）
氷浴下ジクロロメタン(40mL)中の((1-((3-クロロフェニルチオ)メチル)シクロブチル)メトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(670mg, 1.9mmol)の溶液へ、ジクロロメタン(5mL)中の臭素(0.11ml, 2.1mmol)を、20分以上かけて、反応物へゆっくり添加した。この反応混合物を、室温に温め、16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、生じた残渣を、フラッシュカラム(25gシリカゲル、ヘキサン中0-20％酢酸エチル)により精製し、所望の生成物を淡黄色油状物(400mg, 66％)として及びシリル化合物(990mg, 11％)を生じた。
【化１１７】
2019530742.tif 000128
【０２６６】
（工程5：(1-((4-ブロモ-3-クロロフェニルスルホニル)メチル)シクロブチル)メタノール）
ジクロロメタン(12mL)中に溶解した(1-((4-ブロモ-3-クロロフェニルチオ)メチル)シクロブチル)メタノール(400mg, 1.2mmol)の溶液へ、m-CPBA(640mg, 3.7mmol)を0℃で添加した。この反応混合物を室温に温め、20時間撹拌した。反応混合物を、飽和NaHCO3(15mL×2)、水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶媒を乾燥除去し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(12gシリカゲル、ヘキサン中0-30％酢酸エチル)により精製し、表題化合物を白色固形物(370mg, 84％)として生じた。
【化１１８】
2019530742.tif 000129
【０２６７】
以下に列挙した中間体を、市販の又は当業者に公知の手順を使用し容易に入手可能な出発材料を使用し、中間体A13について先に説明した一般手順に従い調製することができる。
【表２】
2019530742.tif 000130
【０２６８】
（中間体B：3-ブロモ-6-(シクロペンチルオキシ)-2-メチルピリジン）
【化１１９】
2019530742.tif 000131
丸底フラスコに、5-ブロモ-2-フルオロ-6-ピコリン(2.00g, 10.5mmol)、炭酸セシウム(6.86g, 21.1mmol)、DMF(20mL)及びシクロペンタノール(1.36g, 15.8mmol)を充填し、反応混合物を90℃で3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水によりクエンチし、酢酸エチル(3×25mL)により抽出した。一緒にした有機抽出液を、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶媒を蒸発乾固させ、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中の0-30％酢酸エチル)により精製し、生成物を白色固形物(700mg, 26％)として得た。LC/MS: [M+1]+ 256.5；
【化１２０】
2019530742.tif 000132
【０２６９】
以下に列挙した中間体を、市販の又は当業者に公知の手順を使用し容易に入手可能な出発材料を使用し、中間体Bについて先に説明した一般手順に従い調製した。
【表３】
2019530742.tif 000133
2019530742.tif 000134
2019530742.tif 000135
【０２７０】
（中間体Y：1-ブロモ-2-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)ベンゼンは、下記スキームに従い調製した。）
【化１２１】
2019530742.tif 000136
【０２７１】
（工程1：1-ブロモ-2-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)ベンゼン）
マイクロウェーブ用バイアルに、4-ブロモ-3-クロロフェノール(1.00g, 4.8mmol)、炭酸カリウム(1.0g, 7.2mmol)、DMF(15mL)及びシクロプロピルメチルブロミド(0.78g, 5.8mmol)を充填し、この反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水によりクエンチし、酢酸エチル(3×50mL)により抽出した。一緒にした有機物を、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。これらの溶媒を、蒸発乾固させ、残渣を、カラムクロマトグラフィー(24gシリカ、ヘキサン中の0-50％酢酸エチル)による精製に供し、生成物を油状物として生じた。
【化１２２】
2019530742.tif 000137
【０２７２】
以下に列挙した中間体を、市販の又は当業者に公知の手順を使用し容易に入手可能な出発材料を使用し、中間体Yについて先に説明した一般手順に従い調製した。
【表４】
2019530742.tif 000138
【０２７３】
（中間体Z：(3-(4-ブロモ-3-クロロフェノキシ)ブトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシランは、下記スキームに従い調製した。）
【化１２３】
2019530742.tif 000139
【０２７４】
（工程1：4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブタン-2-オール）
DMF(33.0mL)中の1,3-ブタンジオール(1.27g, 14.1mmol)の氷冷した溶液へ、イミダゾール(1.44g, 21.1mmol)及びTBDMSCl(2.15g, 14.2mmol)を添加した。1時間撹拌した後、この混合物を、エーテル(40mL)により希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の0-20％酢酸エチル)により精製し、表題化合物を無色油状物(1.8g)として得た。
【化１２４】
2019530742.tif 000140
【０２７５】
（工程2：(3-(4-ブロモ-3-クロロフェノキシ)ブトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン）
丸底フラスコに、トリフェニルホスフィン(0.54g, 2.0mmol)、4-ブロモ-3-クロロフェノール(0.43g, 2.0mmol)、4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブタン-2-オール(0.39g, 1.9mmol)及び無水THF(20mL)を充填した。この反応混合物を、0℃まで冷却し、DIAD(0.40mL, 2.0mmol)を滴加した。次に氷浴を取り外し、生じた混合物を、室温で一晩撹拌した。生じた混合物を濃縮し、酢酸エチル(20mL)で希釈した。これを、飽和炭酸水素ナトリウム(2×10mL)、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発乾固させ、生じた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(25gシリカ、ヘキサン中0-20％酢酸エチル)により精製し、表題化合物を無色油状物(0.37g, 50％)として得た。
【化１２５】
2019530742.tif 000141
【０２７６】
（中間体AA：1-ブロモ-2-クロロ-4-(1-シクロプロピルエトキシ)ベンゼンは、下記スキームに従い調製した。）
【化１２６】
2019530742.tif 000142
【０２７７】
（工程1：1-ブロモ-2-クロロ-4-(1-シクロプロピルエトキシ)ベンゼン）：
丸底フラスコに、THF(50mL)中トリフェニルホスフィン(2.02g, 7.7mmol)、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(DIAD)(1.23mL, 6.3mmol)を充填した。反応混合物を、室温で15分間攪拌した。次に1-シクロプロピルエタノール(0.47mL, 4.8mmol)、引き続き4-ブロモ-3-クロロフェノール(1.00g, 4.8mmol)を、先に形成された溶液へ、一気に添加した。この反応混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(40g、ヘキサン中0-50％ 酢酸エチル)により精製し、生成物画分を収集し、表題化合物(純度：70％)を無色油状物として生じた。更に精製することなく、この無色油状物を、次工程で使用した。
【０２７８】
以下に列挙した中間体を、市販の又は当業者に公知の手順を使用し容易に入手可能な出発材料を使用し、中間体AAについて先に説明した一般手順に従い調製した。
【表５】
2019530742.tif 000143
【０２７９】
（中間体BB：(3-(4-ブロモ-3-クロロフェノキシ)-2,2-ジメチルプロポキシ)(tert-ブチル)ジメチルシランは、下記スキームに従い調製した。）
【化１２７】
2019530742.tif 000144
【０２８０】
（工程1：3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2,2-ジメチルプロパン-1-オール）
DMF(15mL)中の2,2-ジメチルプロパン-1,3-ジオール(1.0g, 9.6mmol)の氷冷した溶液へ、イミダゾール(1.0g, 14.4mmol)及びtert-ブチルジメチルシリルクロリド(1.45g, 9.6mmol)を添加した。1時間撹拌した後、混合物を、エーテル(30mL)で希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を濃縮し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(40gシリカ、ヘキサン中0-20％酢酸エチル)により精製し、無色油状物(1.2g)を生じた。
【化１２８】
2019530742.tif 000145
【０２８１】
（工程2：3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2,2-ジメチルプロピルメタンスルホネート）
DCM(15mL)中の3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2,2-ジメチルプロパン-1-オール(1.3g, 6.0mmol)及びトリエチルアミン(1.7mL, 12.1mmol)の溶液へ、0℃で、メタンスルホニルクロリド(0.56mL, 7.3mmol)のDCM溶液(3mL)を添加した。この反応混合物を、0℃で2時間撹拌した。水(10mL)を添加し、有機層を分離した。水層を、ジクロロメタン(2×30mL)により抽出した。一緒にした有機層を、希釈したHCl水溶液、飽和NaHCO3水溶液、ブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、生成物を黄色油状物(1.72g)として生じた。
【化１２９】
2019530742.tif 000146
【０２８２】
（工程3：(3-(4-ブロモ-3-クロロフェノキシ)-2,2-ジメチルプロポキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン）
マイクロウェーブ用バイアルに、DMF(15mL)中の3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2,2-ジメチルプロピルメタンスルホネート(1.0g, 3.4mmol)、4-ブロモ-3-クロロフェノール(0.8g, 3.7mmol)及び炭酸セシウム(2.75g, 8.4mmol)を充填した。反応混合物を、マイクロウェーブ中で、120℃で2時間加熱した。この反応物を室温に冷却し、水によりクエンチし、酢酸エチル(3×50mL)により抽出した。有機物を、水、ブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(24gシリカ、ヘキサン中0-10％酢酸エチル)により精製し、無色油状物(175mg)を生じた。
【化１３０】
2019530742.tif 000147
【０２８３】
以下に列挙した中間体を、市販の又は当業者に公知の手順を使用し容易に入手可能な出発材料を使用し、中間体BBについて先に説明した一般手順に従い調製した。
【表６】
2019530742.tif 000148
【０２８４】
（中間体CC：2-(4-ブロモ-3-クロロフェノキシ)プロパン-1-オールは、下記スキームに従い調製した。）
【化１３１】
2019530742.tif 000149
【０２８５】
（工程1：2-(4-ブロモ-3-クロロフェノキシ)プロパン酸メチル）
丸底フラスコに、トリフェニルホスフィン(2.9g, 11.2mmol)、4-ブロモ-3-クロロフェノール(2.3g, 11.2mmol)、98.0％DL-乳酸メチル(1.2g, 11.1mmol)及び無水THF(20mL)を充填した。反応混合物を、0℃まで冷却し、DIAD(2.20mL, 11.2mmol)を滴加した。次に氷浴を取り外し、生じた混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(40g、ヘキサン中0-50％ 酢酸エチル)により精製し、表題化合物を粘稠な黄色油状物(2.53g, 77％)として得た。
【化１３２】
2019530742.tif 000150
【０２８６】
（工程2：2-(4-ブロモ-3-クロロフェノキシ)プロパン-1-オール）：
2-(4-ブロモ-3-クロロフェノキシ)プロパン酸メチル(2.50g, 8.5mmol)を、無水THF(10mL)中に、アルゴン下で溶解し、生じた混合物を0℃まで冷却した。水素化アルミニウムリチウム(0.33g, 8.6mmol)を、一気に添加した。1時間0℃で撹拌した後、反応物を飽和ロッシェル塩溶液により慎重にクエンチし、酢酸エチル(3×50ml)により抽出した。透明な油状物を、濃縮後に得た。
【化１３３】
2019530742.tif 000151
【０２８７】
（実施例1：5-(4-(6-(シクロペンチルオキシ)-2-メチルピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-プロピルピリジン-2(1H)-オン）
【化１３４】
2019530742.tif 000152
【０２８８】
（工程1：5-ブロモ-1-プロピルピリジン-2(1H)-オン）
丸底フラスコに、2-ヒドロキシ-5-ブロモピリジン(1.00g, 5.7mmol)、1-ヨードプロパン(2.81mL, 28.7)、炭酸カリウム(3.97g, 28.7mmol)及びツイーン80(水中2％w/w、10mL)を充填し、この反応混合物を、70℃で一晩加熱した。反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチル(3×50mL)により抽出し、一緒にした有機物を、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶媒を蒸発乾固させ、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0-50％酢酸エチル)により精製した。所望の画分を蒸発乾固させ、化合物を無色油状物として生じた。LC/MS: [M+]及び[M+2]+ 216.1及び218.1；
【化１３５】
2019530742.tif 000153
【０２８９】
（工程2：5-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-1-プロピルピリジン-2(1H)-オン）
無水DMA(3mL)中の5-ブロモ-1-プロピルピリジン-2(1H)-オン(1.03g, 4.8mmol)、炭酸セシウム(4.65g, 14.3mmol)、3-ブロモピラゾール(0.70g, 4.8mmol)の撹拌溶液へ、アルゴン下で、ヨウ化銅(I)(0.18g, 1.0mmol)を添加した。この混合物を、120℃で一晩撹拌した。冷却後、混合物を水で希釈し、酢酸エチル(3×20mL)により抽出した。一緒にした有機物を、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶媒を蒸発乾燥させ、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0-100％酢酸エチル)により精製した。純粋な画分を収集し、乾燥させ、生成物を液体(320mg, 24％)として生じた。LC/MS: [M+1]+ 282.1；
【化１３６】
2019530742.tif 000154
【０２９０】
（工程3：1-プロピル-5-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-2(1H)-オン）
丸底フラスコに、無水DMSO(35mL)中、5-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-1-プロピルピリジン-2(1H)-オン(7.72g, 27.4mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(13.9g, 54.7mmol)、酢酸カリウム(8.1g, 82.1mmol)を充填し、このフラスコを脱気し、アルゴンでフラッシュさせた。ジクロロメタンと錯体化した[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(1.12g, 1.4mmol)を添加し、反応フラスコを再度脱気し、アルゴンでフラッシュさせた。次に反応混合物を、70℃で一晩加熱した。反応混合物を、室温に冷却させ、水によりクエンチし、酢酸エチル(3×500mL)により抽出した。一緒にした有機物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(80gシリカ、ヘキサン中0-70％酢酸エチル)により精製し、生成物を淡黄色固形物(4.5g)として得た。LC/MS: [M+1]+330.3。
【化１３７】
2019530742.tif 000155
【０２９１】
（工程4：5-(4-(6-(シクロペンチルオキシ)-2-メチルピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-プロピルピリジン-2(1H)-オン）
マイクロウェーブ用バイアルに、1-プロピル-5-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-2(1H)-オン(0.25g, 0.8mmol)、3-ブロモ-6-(シクロペンチルオキシ)-2-メチルピリジン(0.28g, 0.8mmol)、炭酸カリウム(0.32g, 2.4mmol)及び1,4-ジオキサン(12mL)及び水(3mL)を充填し、フラスコを脱気し、アルゴンでフラッシュさせた。Pd(dppf)Cl2(0.062g, 0.1mmol)を添加し、この反応フラスコを再度脱気し、アルゴンでフラッシュさせた。次に反応混合物を、マイクロウェーブ内で、100℃で90分間加熱した。この反応物を室温に冷却し、飽和NaHCO3によりクエンチし、酢酸エチル(3×50mL)により抽出した。一緒にした有機物を、水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶媒を蒸発乾固させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(12gシリカゲル、ヘキサン中0-40％酢酸エチル)により精製し、生成物を白色固形物(110mg, 38％)として得た。LC/MS: [M+1]+ 379.4；
【化１３８】
2019530742.tif 000156
【０２９２】
以下に列挙した化合物を、市販の又は当業者に公知の手順を使用し容易に入手可能な出発材料を使用し、実施例1について先に説明した一般手順に従い調製した。
【表７】
2019530742.tif 000157
2019530742.tif 000158
2019530742.tif 000159
2019530742.tif 000160
2019530742.tif 000161
2019530742.tif 000162
2019530742.tif 000163
2019530742.tif 000164
2019530742.tif 000165
2019530742.tif 000166
【０２９３】
（実施例45：5-(4-(2-クロロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-プロピルピリジン-2(1H)-オン）
【化１３９】
2019530742.tif 000167
【０２９４】
マイクロウェーブ用バイアルに、5-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-1-プロピルピリジン-2(1H)-オン(200mg, 0.7mmol)、2-クロロ-4-メトキシフェニルボロン酸(0.26g, 0.9mmol)、炭酸カリウム(0.30g, 2.1mmol)及び1,4-ジオキサン(12mL)及び水(3mL)を充填し、フラスコを脱気し、アルゴンでフラッシュさせた。PdCl2(dppf)(0.050g, 0.1mmol)を添加し、反応フラスコを再度脱気し、かつアルゴンでフラッシュさせた。次に反応混合物を、マイクロウェーブ内で、100℃で2時間加熱した。反応物を室温に冷却し、飽和NaHCO3によりクエンチし、酢酸エチル(3×50mL)により抽出した。一緒にした有機物を、水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶媒を蒸発乾固させ、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(12gシリカゲル、ヘキサン中0-40％酢酸エチル)により精製し、再度逆相HPLCにより精製し、生成物を無色油状物(60mg, 25％)として得た。LC/MS: 344.5 [M+1]+、
【化１４０】
2019530742.tif 000168
【０２９５】
（実施例46：5-(4-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-プロピルピリジン-2(1H)-オン）
【化１４１】
2019530742.tif 000169
【０２９６】
前記化合物を、適切な出発材料を使用し、実施例45に説明したように調製した。LC/MS: 310.4 [M+1]+；
【化１４２】
2019530742.tif 000170
【０２９７】
（実施例47：5-(4-(2-クロロ-4-((4-ヒドロキシブタン-2-イル)オキシ)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-プロピルピリジン-2(1H)-オン）
【化１４３】
2019530742.tif 000171
【０２９８】
（工程1：5-(4-(4-((4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブタン-2-イル)オキシ)-2-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-プロピルピリジン-2(1H)-オン）
【０２９９】
マイクロウェーブ用バイアルに、1-プロピル-5-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-2(1H)-オン(0.21g, 0.6mmol)、90.0％(3-(4-ブロモ-3-クロロフェノキシ)ブトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(0.30g, 0.7mmol)、炭酸カリウム(0.26g, 1.9mmol)及び1,4-ジオキサン(12mL)及び水(3mL)を充填し、フラスコを脱気し、かつアルゴンでフラッシュさせた。PdCl2(dppf)(0.05g, 0.1mmol)を添加し、反応フラスコを再度脱気し、かつアルゴンでフラッシュさせた。次に反応混合物を、マイクロウェーブ内で、100℃で1.5時間加熱した。この混合物を、酢酸エチル(30mL)で希釈し、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生じた黒色残渣を、DCM中に溶解させ、シリカゲル装填したカートリッジに負荷し、ヘキサン中90％酢酸エチルにより濾過した。全ての化合物画分を収集し、濃縮し、これを更に精製することなく脱保護に使用した。
【化１４４】
2019530742.tif 000172
【０３００】
（工程2：5-(4-(2-クロロ-4-((4-ヒドロキシブタン-2-イル)オキシ)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-プロピルピリジン-2(1H)-オン）
【０３０１】
粗5-(4-(4-((4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブタン-2-イル)オキシ)-2-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-プロピルピリジン-2(1H)-オン(0.30g, 0.6mmol)へ、フッ化テトラブチルアンモニウム(THF中1.0M)(0.65ml, 0.6mmol)を添加し、室温で1時間撹拌した。この反応物を濃縮し、アセトニトリル中に溶解し、逆相HPLC(10-90％アセトニトリル/水、20分間)により精製し、表題化合物を無色油状物(62mg, 27％)として得た。LC/MS: 402.8 [M+1]+、
【化１４５】
2019530742.tif 000173
【０３０２】
（実施例48：5-(4-(2-クロロ-4-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロポキシ)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-プロピルピリジン-2(1H)-オン）
【化１４６】
2019530742.tif 000174
【０３０３】
前記化合物を、適切な出発材料を使用し、実施例47に説明したように調製した。LC/MS: 416.8 [M+1]+、
【化１４７】
2019530742.tif 000175
【０３０４】
（実施例49：5-(4-(2-クロロ-4-((1-(ヒドロキシメチル)シクロブチル)メトキシ)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-プロピルピリジン-2(1H)-オン）
【化１４８】
2019530742.tif 000176
【０３０５】
前記化合物を、適切な出発材料を使用し、実施例47に説明したように調製した。LC/MS: 428.2, 430.2 [M+1]+、
【化１４９】
2019530742.tif 000177
【０３０６】
（実施例50：5-(4-(6-(シクロペンチルオキシ)-2-メチルピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-イソブチルピリジン-2(1H)-オン）
【化１５０】
2019530742.tif 000178
【０３０７】
（工程1：5-ブロモ-1-イソブチルピリジン-2(1H)-オン）
丸底フラスコに、2-ヒドロキシ-5-ブロモピリジン(4.30g, 24.7mmol)、1-ヨード-2-メチルプロパン(8.53mL, 74.1mmol)、炭酸カリウム(17.08g, 123.6mmol)及びツイーン80(水中2重量％、160mL)を充填し、反応混合物を、70℃で5日間加熱した。反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、一緒にした有機物を、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。生じた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(40gシリカ、ヘキサン中0-50％酢酸エチル)により精製した。表題化合物を、明黄色油状物(3.85g, 68％)として得た。LC/MS: [M+1]+ 230；
【化１５１】
2019530742.tif 000179
【０３０８】
（工程2：5-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-1-イソブチルピリジン-2(1H)-オン）
丸底フラスコに、5-ブロモ-1-イソブチルピリジン-2(1H)-オン(3.85g, 16.7mmol)、4-ブロモピラゾール(2.46g, 16.7mmol)及び炭酸セシウム(16.35g, 50.2mmol)、無水DMA(15mL)を充填した。ヨウ化銅(I)(0.319g, 1.7mmol)を添加し、この反応フラスコを脱気し、アルゴンでフラッシュさせた。これを、3回繰り返した。次に混合物を、130℃で3時間撹拌した。冷却後、この混合物を、酢酸エチルと水の間で分配した。これらの相を分離し、水相を、酢酸エチル(50mL)により2回抽出した。一緒にした有機物を、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶媒を蒸発乾固させ、生じた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(40gシリカ、ヘキサン中0-40％酢酸エチル)により精製した。表題化合物を、粘稠な油状物(1.5g, 30％)として得た。LC/MS: [M+1]+ 296.1/298.0；
【化１５２】
2019530742.tif 000180
【０３０９】
（工程3：1-イソブチル-5-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-2(1H)-オン）
丸底フラスコに、5-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-1-イソブチルピリジン-2(1H)-オン(1.50g, 5.1mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(2.57g, 10.1mmol)、酢酸カリウム(1.49g, 15.2mmol)及びDMSO(14mL)を充填し、フラスコを脱気し、アルゴンでフラッシュさせた。PdCl2(dppf)(0.218g, 0.3mmol)を添加し、反応フラスコを再度脱気し、かつアルゴンでフラッシュさせた。このプロセスを、3回繰り返した。次に反応混合物を、アルゴン下で、70℃で一晩加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、飽和NaHCO3溶液によりクエンチし、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。一緒にした有機物を、水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶媒を、乾燥するまで濃縮し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(40gシリカ、ヘキサン中0-100％酢酸エチル)により精製し、生成物を淡赤色油状物(1.0g, 57％)として生じた。LC/MS: [M+1]+: 344.3；
【化１５３】
2019530742.tif 000181
【０３１０】
（工程4：5-(4-(6-(シクロペンチルオキシ)-2-メチルピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-イソブチルピリジン-2(1H)-オン）
マイクロウェーブ用バイアルに、1-イソブチル-5-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-2(1H)-オン(0.12g, 0.3mmol)、3-ブロモ-6-(シクロペンチルオキシ)-2-メチルピリジン(0.13g, 0.4mmol)、炭酸カリウム(0.15g, 1.1mmol)及び1,4-ジオキサン(12mL)及び水(3mL)を充填し、フラスコを脱気し、かつアルゴンでフラッシュさせた。PdCl2(dppf)(0.03g, 0.04mmol)を添加し、反応フラスコを再度、脱気し、かつアルゴンでフラッシュさせた。これを、3回繰り返した。次に反応混合物を、マイクロウェーブ内で、100℃で、120分間加熱した。反応物を、室温に冷却し、飽和NaHCO3によりクエンチし、酢酸エチル(3×50mL)により抽出した。一緒にした有機物を、水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶媒を、蒸発乾固させ、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(4gシリカゲル、DCM中0-10％メタノール)により精製し、生成物を明茶色油状物(35mg, 25％)として得た。LC/MS: 393.5 [M+1]+、
【化１５４】
2019530742.tif 000182
【０３１１】
（実施例51：5-(4-(4-(エチルスルホニル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-プロピルピリジン-2(1H)-オン）
【化１５５】
2019530742.tif 000183
【０３１２】
マイクロウェーブ用バイアルに、5-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-1-プロピルピリジン-2(1H)-オン(0.20g, 0.7mmol)、4-(エチルスルホニル)フェニルボロン酸(0.15g, 0.7mmol)、炭酸カリウム(0.29g, 2.1mmol)、1,4-ジオキサン(10mL)及び水(1mL)を充填した。このバイアルを、脱気し、アルゴンでフラッシュさせた。ジクロロメタンにより錯体化された[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.06g, 0.1mmol)を添加し、マイクロウェーブ用バイアルを、再度脱気し、アルゴンでフラッシュさせた。次に反応混合物を、マイクロウェーブ内で、100℃で90分間加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、水によりクエンチし、酢酸エチル(3×25mL)により抽出した。一緒にした有機物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(24gシリカ、ヘキサン中0-100％ 酢酸エチル)により精製した。生成物を、逆相HPLC(20-80％アセトニトリル/水(0.1％DEA))により再度精製し、白色固形物(130mg)を生じた。LC/MS: 372.6 [M+1]+、
【化１５６】
2019530742.tif 000184
【０３１３】
（実施例52：5-(4-(6-(イソプロピルスルホニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-プロピルピリジン-2(1H)-オン）
【化１５７】
2019530742.tif 000185
【０３１４】
（工程1：3-ブロモ-6-(イソプロピルチオ)-2-メチルピリジン）
マイクロウェーブ用バイアルに、3,6-ジブロモ-2-メチルピリジン(1.0g, 4.0mmol)、炭酸セシウム(2.6g, 8.0mmol)、DMSO(8mL)及びプロパン-2-チオール(1.9mL, 19.9mmol)を充填した。この反応物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、水によりクエンチし、酢酸エチル(3×50mL)により抽出した。溶媒を蒸発乾固させ、残渣を、精製せずに次反応で使用した。
【化１５８】
2019530742.tif 000186
【０３１５】
（工程2：3-ブロモ-6-(イソプロピルスルホニル)-2-メチルピリジン）
DCM(20ml)中の50.0％3-ブロモ-6-(イソプロピルチオ)-2-メチルピリジン(1.0g, 2.0mmol)の溶液へ、75.0％m-クロロペルオキシ安息香酸(1.4g, 6.1mmol)を添加した。この反応混合物を、室温で一晩撹拌した。固形物を濾過除去し、濾液を乾燥するまで濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0-15％酢酸エチル)により精製し、生成物を明黄色油状物として生じた。
【化１５９】
2019530742.tif 000187
【０３１６】
（工程3：5-(4-(6-(イソプロピルスルホニル)-2-メチルピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-プロピルピリジン-2(1H)-オン）
マイクロウェーブ用バイアルに、1-プロピル-5-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-2(1H)-オン(0.14g, 0.4mmol)、3-ブロモ-6-(イソプロピルスルホニル)-2-メチルピリジン(0.2g, 0.4mmol)、炭酸カリウム(0.18g, 1.3mmol)及び1,4-ジオキサン(12mL)及び水(3mL)を充填し、フラスコを脱気し、かつアルゴンでフラッシュさせた。PdCl2(dppf)(0.035g, 0.04mmol)を添加し、この反応フラスコを再度脱気し、かつアルゴンでフラッシュさせた。次に反応混合物を、マイクロウェーブ内で100℃で90分間加熱した。反応物を、室温に冷却し、水によりクエンチし、酢酸エチル(3×50mL)により抽出した。一緒にした有機物を、水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶媒を蒸発乾固させ、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(12gシリカゲル、ヘキサン中0-80％酢酸エチル)により精製し、生成物を明黄色固形物として得た。LC/MS: 401.6 [M+1]+、
【化１６０】
2019530742.tif 000188
【０３１７】
（実施例53：5-(4-(2-イソプロポキシピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-プロピルピリジン-2(1H)-オン）
【化１６１】
2019530742.tif 000189
（工程1：5-ブロモ-2-イソプロポキシピリミジン）
マイクロウェーブ用バイアルに、5-ブロモ-2-クロロピリミジン(1.0g, 5.2mmol)、DMF(8mL)、炭酸セシウム(3.4g, 10.3mmol)及び2-プロパノール(2.4mL, 25.8mmol)を充填した。この反応物を、マイクロウェーブ反応器内で、90℃で3時間撹拌した。反応混合物を、水によりクエンチし、酢酸エチル(3×50mL)により抽出した。一緒にした有機物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発乾固させ、残渣を、精製せずに次反応で使用した。
【化１６２】
2019530742.tif 000190
【０３１８】
（工程2：5-(4-(2-イソプロポキシピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-プロピルピリジン-2(1H)-オン）
マイクロウェーブ用バイアルに、1-プロピル-5-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-2(1H)-オン(0.2g, 0.6mmol)、5-ブロモ-2-イソプロポキシピリミジン(0.15g, 0.6mmol)、炭酸カリウム(0.25g, 1.8mmol)及び1,4-ジオキサン(12mL)及び水(3mL)を充填し、フラスコを脱気し、アルゴンでフラッシュさせた。PdCl2(dppf)(0.05g, 0.1mmol)を添加し、この反応フラスコを、再度脱気し、かつアルゴンでフラッシュさせた。次に反応混合物を、マイクロウェーブ内で100℃で90分間加熱した。反応物を、室温に冷却し、水によりクエンチし、酢酸エチル(3×50mL)により抽出した。一緒にした有機物を、水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶媒を蒸発乾固させ、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(12gシリカゲル、ヘキサン中0-70％酢酸エチル)により精製し、生成物を茶色固形物として得た。LC/MS: 340.3 [M+1]+、
【化１６３】
2019530742.tif 000191
【０３１９】
（実施例54：5-(4-(2-(イソプロピルスルホニル)ピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-プロピルピリジン-2(1H)-オン）
【化１６４】
2019530742.tif 000192
【０３２０】
（工程1：5-ブロモ-2-(イソプロピルチオ)ピリミジン）
マイクロウェーブ用バイアルに、5-ブロモ-2-クロロピリミジン(1.0g, 4.3mmol)、エタノール(8mL)、炭酸セシウム(2.8g, 8.7mmol)及びプロパン-2-チオール(2.0mL, 21.7mmol)を充填した。この反応物を、55℃で一晩撹拌した。反応混合物を、水によりクエンチし、酢酸エチル(3×50mL)により抽出した。溶媒を蒸発乾固させ、残渣を、精製せずに次反応で使用した。
【化１６５】
2019530742.tif 000193
【０３２１】
（工程2：5-ブロモ-2-(イソプロピルスルホニル)ピリミジン）
DCM(20mL)中の5-ブロモ-2-(イソプロピルチオ)ピリミジン(1.1g, 4.2mmol)の溶液へ、m-クロロペルオキシ安息香酸(2.9g, 12.7mmol)を添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。固形物を濾過除去し、濾液を乾燥するまで濃縮し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(12gシリカ、ヘキサン中0-20％酢酸エチル)により精製し、生成物を褐色固形物として得た。
【化１６６】
2019530742.tif 000194
【０３２２】
（工程3：5-(4-(2-(イソプロピルスルホニル)ピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-プロピルピリジン-2(1H)-オン）
マイクロウェーブ用バイアルに、1-プロピル-5-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-2(1H)-オン(0.2g, 0.6mmol)、5-ブロモ-2-(イソプロピルスルホニル)ピリミジン(0.18g, 0.6mmol)、炭酸カリウム(0.25g, 1.8mmol)及び1,4-ジオキサン(12mL)及び水(3mL)を充填し、フラスコを、脱気し、アルゴンでフラッシュさせた。PdCl2(dppf)(0.05g、0.1mmol、0.1当量)を、添加し、反応フラスコを、再度脱気し、かつアルゴンによりフラッシュさせた。次に反応混合物を、マイクロウェーブ内で、100℃で90分間加熱した。反応物を、室温まで冷却し、水によりクエンチし、酢酸エチル(3×50mL)により抽出した。一緒にした有機物を、水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶媒を、蒸発乾固させ、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(12gシリカゲル、ヘキサン中0-100％酢酸エチル)により精製し、生成物を茶色固形物として得た。LC/MS: 388.6 [M+1]+、
【化１６７】
2019530742.tif 000195
【０３２３】
（実施例55：5-(4-(2-クロロ-4-(エチルスルホニル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-プロピルピリジン-2(1H)-オン）
【化１６８】
2019530742.tif 000196
【０３２４】
マイクロウェーブ用バイアルに、実施例1で先に説明したように調製した1-プロピル-5-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-2(1H)-オン(0.25g, 0.8mmol)、中間体Aについて先に説明したように調製した1-ブロモ-2-クロロ-4-(エチルスルホニル)ベンゼン(0.308g, 0.8mmol)、炭酸カリウム(0.315g, 2.3mmol)及び1,4-ジオキサン(12mL)及び水(3mL)を充填し、フラスコを、脱気し、アルゴンでフラッシュさせた。PdCl2(dppf)(0.062g, 0.1mmol)を添加し、反応フラスコを、再度脱気し、アルゴンでフラッシュさせた。このプロセスを、3回行った。次に反応混合物を、マイクロウェーブ内で、100℃で90分間加熱した。この反応物を、室温まで冷却し、飽和NaHCO3によりクエンチし、酢酸エチル(3×50mL)により抽出した。一緒にした有機物を、水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶媒を蒸発乾固させ、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(12gシリカゲル、ヘキサン中0-40％酢酸エチル)により精製し、生成物を明黄色固形物(55mg, 18％)として得た。LC/MS: 406.6 [M+1]+、
【化１６９】
2019530742.tif 000197
【０３２５】
本明細書に開示された方法及び当業者に公知の方法を用い、かつ容易に入手可能な又は市販の出発材料を用いて調製することができる、本発明の追加の化合物(実施態様A)は、以下の化合物、又はその立体異性体、立体異性体の混合物、及び／もしくは医薬として許容し得る塩を含む：
【化１７０】
2019530742.tif 000198
2019530742.tif 000199
2019530742.tif 000200
【０３２６】
(生物学的実施例1a)
(阻害アッセイ)
(定量的PCR(qPCR))
HepG2細胞を、ATCCから入手し、かつ37℃、5％ CO2のインキュベーター内の、10％FBSを補充したDMEM中で増殖させた。アッセイのために、細胞は、96ウェルプレート内で、5％FBSを含むDMEM中に濃度75,000個細胞/ウェルで、播種した。化合物は、30から0.1mMまでDMSO中に連続希釈し、次に成長培地中に1:1000で希釈した。この培地を、播種後、24時間、2つ組で細胞へ添加した。24時間インキュベーションした後、RNAを、RNAqueous（登録商標）-96全RNA単離キット(Ambion)を使用し、細胞から単離した。溶離したRNAを、Cells-to-Ctキット逆転写酵素(Ambion)を用いて逆転写した。定量的PCRのために、cDNAを、Power SYBR（登録商標）Green PCR Master Mix (Applied Biosystems)及び遺伝子特異的プライマーを用いて分析した。この反応は、ABI7300サーマルサイクラー上で試行し、装置ソフトウェアを使用し、Ct値を決定した。ビヒクル対照に対するmRNA発現の変化倍率は、Livakの方法を用いて計算した。プライマー配列は、以下のようであった：
【化１７１】
2019530742.tif 000201
。
【０３２７】
（生物学的実施例1b）
（阻害アッセイ）
（定量的PCR(qPCR)）
HepG2細胞を、ATCCから入手し、かつ37℃、5％CO2のインキュベーター内の、5％FBSを補充したDMEM中で増殖させた。アッセイのために、細胞は、24ウェルプレート内で、5％FBSを含むDMEM中に濃度100,000個細胞/ウェルで、播種した。化合物は、0.1から20mMまでDMSO中に連続希釈し、次に成長培地中に1:1000で希釈した。この培地を、播種後、24時間、2つ組で細胞へ添加した。24時間インキュベーションした後、RNAを、illustra RNAspinミニキット(GE Healthcare)を使用し、細胞から単離した。定量的PCRのために、RNAを、Power SYBR（登録商標）Green PCR Master Mix (Applied Biosystems)及び遺伝子特異的プライマーを用いて分析した。この反応は、StepOnePlusリアルタイムPCRシステム(Thermo Fisher Scientific)上で試行し、装置ソフトウェアを使用し、Ct値を決定した。ビヒクル対照に対するmRNA発現の変化倍率を計算した。プライマー配列は、以下のようであった：
【化１７２】
2019530742.tif 000202
。
【０３２８】
生物学的実施例1a及び1bのデータは全て、HepG2細胞内で測定した。SCD1発現の％阻害、PCSK9発現の％阻害、及びPCSK9のIC50データを、表1に提供する。NAは、化合物が、試験下濃度で活性がないことを意味する。Aは、化合物が、≧40％の％阻害を提供したことを意味し；及び、Bは、化合物が、10％より大きいか又は等しいが40％未満の％阻害を提供したことを意味する。Cは、化合物が、≦150nMのIC50を提供したことを意味し；並びに、Dは、化合物が、150nMより大きいが600nM未満又は等しいIC50を提供することを意味する。
表１
【表８】
2019530742.tif 000203
2019530742.tif 000204
2019530742.tif 000205
【０３２９】
（生物学的実施例2）
（細胞生存度アッセイ）
HepG2細胞を、5％FBS及び抗生物-抗真菌剤を含有するDMEM中で培養し、かつ37℃、5％CO2の加湿インキュベーター内で増殖させた。アッセイのために、2,000個のHepG2細胞を、96ウェルプレートの各ウェル内に播種した。1日(24時間)培養した後に、細胞を、試験化合物B、C又はDの濃度0、1、10、32、100、320、1000、3200、10,000、及び20,000nMで、或いは試験化合物Aの濃度0、1000、3000、10,000及び30,000nMで、48時間及び72時間処理した。細胞生存率を、チアゾリルブルーテトラゾリウムブロミド(MTT)アッセイを用いて評価した(各用量についてn＝3)。試験化合物での48時間及び72時間の処理の後に、5mg/mLのMTTを、培地体積の10％に等しい量で加えた。プレートを、37℃で3.5時間インキュベートした後に、培地を除去し、ホルマザン結晶を、イソプロパノール中に溶解した。吸光度を、Cytation 5落射蛍光顕微鏡で、波長550nm及び690nmの波長で測定した。690nmでの吸光度を550nmでの吸光度から減じ、結果をグラフ作成に使用した。
【０３３０】
本発明の範囲内かつ具体的に本明細書において引用された化合物である、化合物A、B、C、及びDのIC50に関して、表2を参照のこと。
【表９】
2019530742.tif 000206
【０３３１】
前記手順は、Huh7、MDA-MB-231、T47D、MCF7、及びDU145細胞において、続けて活性を決定することができる。
【０３３２】
(生物学的実施例3)
(免疫ブロットアッセイ)
実験のために、1×106個細胞を、6ウェルプレート内に播種し、5％ウシ胎仔血清を含むDMEM中で、37℃、5％ CO2、95％空気、及び100％相対湿度で24時間培養し、その後、種々の投与量の試験化合物でさらに24時間処理した。処理の後に、細胞を、氷冷PBSで1回洗浄し、プロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤カクテルを添加した放射性免疫沈降アッセイ(RIPA)溶解緩衝液中にこすり落とした。抽出物を、超音波処理(3×10秒)して、14,000rpmで10分間遠心分離した。各全細胞抽出物のタンパク質濃度を、タンパク質アッセイ試薬A(Bio-rad)により測定した。等しい量のタンパク質抽出物を、10％トリス-グリシンSDS-PAGEゲル(Fisher Scientific)上で分離し、その後、PVDF膜に転写する。PBS中のOdysseyブロッキング緩衝液中で1時間ブロッキングした後に、膜を、示された抗体を用いて探索し、それに続き、IRDye 800CW又はIRDye 680LTにコンジュゲートした二次抗体を用いて探索して、その後ODYSSEYイメージングシステムを用いて画像化し、SREBP-1、MVD、SCD1、SREBP1、SREBP2、PCSK9及び/又はLDLRを検出した。本発明者らは、ソフトウェア Image Studio Lite Ver 5.2を用い、規準化のためのアクチンを含む、特異的タンパク質バンドの強度を定量した。
【０３３３】
（生物学的実施例4）
（化合物A、B及びCのHePG2細胞におけるPCSK9及びLDL受容体(LDLR)のタンパク質レベルに対する効果）
PCSK9は、SREBPにより正に調節されるいくつかの遺伝子のひとつである。本発明の範囲内で及び本明細書に具体的に言及された化合物である、化合物A、B、及びC、は、HePG2細胞におけるPCSK9のmRNAレベルをダウンレギュレーションした。ウエスタンブロット法を使用し、24時間処置後、化合物A、B及びCの異なる用量に反応する、PCSK9のタンパク質レベルの変化を決定した。図1Aに示したように、PCSK9の前駆体型及び切断型の両方は、対照HePG2細胞において高度に発現され、それらのレベルは、用量依存した様式で減少した。前駆体及び切断型PCSK9のIC50は、各々、156及び262nMであった(図1C)。
【０３３４】
多くの研究が、LDLRのタンパク質レベルは、PCSK9により、タンパク質分解性機序質分解性機序を介して、負に調節されることを示している。LDLRタンパク質は、対照HePG2細胞においては非常に低い(ほぼ検出不可能)であった(図1A)。他方で、化合物-処理した細胞において、PCSK9タンパク質の減少と並行して、LDLRタンパク質レベルにおける有意な増加が存在した。LDLRタンパク質レベルは、化合物Aの0.1、0.32及び1μMにより、各々、200、800及び1000％増加した(図1B)。同様に、化合物B及びCもまた、PCSK9タンパク質レベルを有意に減少し、かつLDLRタンパク質は用量依存様式で増加した(図2A及び2B)。両方の化合物は、LDLRタンパク質レベルの増加が伴う0.1μMで、PCSK9タンパク質レベルを減少する点において、非常に有効であった。これらの結果は、これらの化合物によるPCSK9 mRNAのダウンレギュレーションと一致している。
【０３３５】
(生物学的実施例5)
(インビボモデル)
Sprague-Dawleyラット(100〜200gm)は、Charles River Breeding Laboratories, Wilmington, Massから得られる。市販の実験室用食事及び水は、自由に提供される。ob/obマウス(1群あたり10頭)に、通常の食事(対照食)又は100mg/kg、200mg/kg、300mg/kg、又は400mg/kgの試験化合物を含有する食事を与える。試験化合物は、ob/obマウスに、8週間にわたって毎日経口的に投与される。毎日の食物摂取量及び水消費量を、慎重にモニタリングする。マウスの体重を、毎日量り、及び脂肪及び除脂肪量を、二重エネルギーX線吸収測定(DEXA)によって決定する。％脂肪は、脂肪重量／脂肪＋除脂肪体重として計算する。血液構成を、標準的な手順を用いて決定する。対照動物と比較した血中グルコースを除去する能力を調査するために、処置を受けたマウスの耐糖能が測定される。3つの群(1群あたり10頭)のマウスを、一晩絶食させ、血液グルコースレベルを、グルコース(2g/kg体重)の注射後0、30、60、及び120分で測定する。
【０３３６】
(生物学的実施例6)
(インビボモデル)
Sprague-Dawleyラットを用いて、西洋食(WD)(高脂肪高炭水化物食)によって誘導されるヒト肥満症が研究されている。20頭の5週〜6週齢の雄性ラットに、WDを3週間自由に与える。食物消費量及び体重を、3日毎に測定する。肥満症及び体重増加が、2週間後に初めて見られ、4〜5週間の該食餌の後に最も明白となる。この食餌は、約2週間でインスリン抵抗性を発生させる。3週間のWDを与えた後に、試験化合物が、10mg/kgで、実験群(ラット20頭)に対して経口強制飼養によって毎日投与される。同時に、対照群(n=20)は、ビヒクルのみを与えられる。動物は、2ヶ月処置を受ける。
【０３３７】
食品摂取量、水の消費量、及び体重を、実験の期間にわたり、3日毎に決定し記録する。ラットに、合計で2ヶ月と3週間WD食餌を与える。初めの3週間は、WD単独である。初めの3週間のあとは、実験群は、毎日、試験化合物を与えられる。
【０３３８】
試験化合物を用いた投薬の開始の前に、ベースライン血液構成を決定する。動物を、8時間絶食させ、標準的な方法を用いて、TG、HDL、LDL、VLDL、コレステロール、グルコース、及びインスリンレベルを決定する。耐糖能試験(GTT)を、標準的な方法を用いて行う。体組成(除脂肪及び体脂肪)を、標準的な方法を用いて、生きた動物に対する二重エネルギーX線吸収測定を用いて決定する。体重及び食品摂取量を毎週測定し、処置の開始の1か月後に、血液構成を決定して、肝酵素:アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)及びアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)に加えて、グルコース、TG、HDL、LDL、及びVLDLを測定する。処置の開始の4及び8週間後に、インスリン抵抗性状態を評価するために、GTTも行う。4週間の処置の前後に、脂肪及び除脂肪体重を、1H磁気共鳴分光法(Bruker BioSpin, Billerica, MA, USA)によって評価する。4週間の処置の前後に、包括的動物代謝的モニタリングシステム(CLAMS: Columbus Instruments, Columbus, OH, USA)を用いて、活動、食物消費量、及びエネルギー支出を評価する。エネルギー支出及び食品摂取量データを、体重に関して規準化する。エネルギー支出及び呼吸商(RQ)を、ガス交換データから計算する。エネルギー支出＝(3.815＋1.232×RQ)×VO2。RQは、VO2に対するVCO2の比であり、これは、動物が用いているエネルギー源に応じて変化する。炭水化物が、酸化される唯一の基質である場合、RQは1.0であり、脂肪酸のみが酸化される場合、それは0.7である。赤外線ビームを用いて、活動をx軸及びz軸上に測定し、明示された測定期間の間のビーム遮断(beam breaks)の量を計数する。摂食量は、ある時点と別の時点との中央フィーダーの秤の測定値の差を記録することによって測定される。
【０３３９】
2ヶ月の処置の後に、ラットを屠殺して、肝臓、筋肉、心臓、及び脂肪組織に対する試験化合物の生化学的及び病理組織学的影響を決定する。前記組織を採取し、秤量し、以下のようなさらなる分析のために-80℃で保つ:
脂質、グリコーゲン及び全般組織構造の組織学的染色。
生化学的方法を用いるTG及びコレステロールレベル。
脂質生成酵素、例えば、脂肪酸シンターゼ(FAS)、アセチルCoAカルボキシラーゼ(ACC1及びACC2)、ステアロイルCoAデサチュラーゼ(SCD1)、並びにコレステロール合成の酵素、特に、3-ヒドキシ(hydoxy)3-メチルグルタリルCoAシンターゼ及びリダクターゼのアッセイ。
RNAレベルのリアルタイムPCR及びタンパク質のウエスタンブロットアッセイを用いて実施される、SREBP1及び2を含む、細胞培養液での研究及びマウスでの研究の双方でファトスタチンによって調節されることがすでに分かっている遺伝子の発現レベル。
【０３４０】
統計学的解析を、市販のソフトウェアを用いて行う。データを、平均値±SDとして表す。対照動物と処置を受けた動物との間での変化の統計学的比較を、一元配置分散分析(ANOVA)によって解析する。独立スチューデントt検定を用いて、処置を受けた動物と対照とを比較する。P＜0.05の値を、統計学的に有意であるとみなす。
【０３４１】
本明細書内で引用した刊行物、特許、及び特許出願は全て、あたかも各個々の刊行物、特許、又は特許出願が、明確にかつ個別に引用により組み込まれると示されているかのように、引用により本明細書に組み込まれる。特許請求される主題を、さまざまな実施態様に関して記載してきたが、当業者は、さまざまな改変、置換、省略、及び変更を、その主旨から逸脱することなく行い得ることを認めるであろう。従って、特許請求される主題の範囲は、その等価物も含めた以下の請求項の範囲によってのみ限定されることが意図される。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図２】
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【国際調査報告】
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