(57)【要約】  式Ｉ：2019501125.tif 000093の化合物あるいはその立体異性体または薬学的に許容し得る塩は、Ｔｙｋ−２に作用して、シグナル伝達の阻害を引き起こすことにより、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮαの調節において有用である。
2019501125.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2019501125.tif 000086
[式中、
Ｚは、-ＣＨ-または−Ｎ-であり；
Ｒ１は、Ｈまたは−ＮＨＲ２であり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル−、ジ(Ｃ１−Ｃ４)アルキルアミノアルキル−、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルＣ１−Ｃ６アルキル−であり、前記ヘテロアリール基は、０〜２つのＲ８で置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ３−Ｃ１０−単環式または二環式シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ１０単環式または二環式アリールあるいは４〜１０員単環式または二環式ヘテロシクリルであり、各ヘテロシクリルは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有しており、前記基のＨ以外のいずれの基も、０〜４つのＲ６で置換されており；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、３〜１０員単環式または二環式シクロアルキル、４〜１０員単環式または二環式アリール、４〜１０員単環式または二環式ヘテロシクリルあるいは置換された４〜１０員単環式または二環式ヘテロアリールであり、各ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有しており、前記基のＨ以外のいずれの基も、０〜４つのＲ７で置換されており；
Ｒ５は、独立してＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであるか；あるいは
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＯＨから選択される０〜２つの置換基で置換された３〜１０員ヘテロシクリル環を形成しており；
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、(Ｒ５)ｎＮ、−ＮＲ５ＣＯＲ５、Ｒ５Ｏ、−ＣＯＮ(Ｒ５)ｎ、−ＳＯｎＲ５であり；
ｎは、１または２であり；
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−ＣＯＮＨ Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯＮＨ ハロ Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯＮＨ ハロ Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヘテロアリール、アルキニル(−ＣＣＲ５)、アルケニル−ＣＲ５＝Ｃ(Ｒ５)ｎまたはアリールであり、前記アリールおよびヘテロアリール基は、０〜２つのＲ８で置換されており；
Ｒ８は、Ｈ、ハロ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシである]
の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、互変異性体または立体異性体。
【請求項２】
式ＩＩ：
【化２】
2019501125.tif 000087
[式中、
Ｒ１は、Ｈまたは−ＮＨＲ２であり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル−、ジ(Ｃ１−Ｃ４)アルキルアミノアルキル−、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルＣ１−Ｃ６アルキル−であり、前記ヘテロアリール基は、０〜２つのＲ８で置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ３−Ｃ１０−単環式または二環式シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ１０単環式または二環式アリールあるいは４〜１０員単環式または二環式ヘテロシクリルであり、各ヘテロシクリルは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有しており、前記基のＨ以外のいずれの基も、０〜４つのＲ６で置換されており；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、３〜１０員単環式または二環式シクロアルキル、６〜１０員単環式または二環式アリール、４〜１０員単環式または二環式ヘテロシクリルあるいは置換された４〜１０員の単環式または二環式ヘテロアリールであり、各ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有しており、前記基のＨ以外のいずれの基も、０〜４つのＲ７で置換されており；
Ｒ５は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであるか；あるいは
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＯＨから選択された０〜２つの置換基で置換された３〜１０員ヘテロシクリル環を形成しており；
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、(Ｒ５)ｎＮ、−ＮＲ５ＣＯＲ５、Ｒ５Ｏ、−ＣＯＮ(Ｒ５)ｎ、−ＳＯｎＲ５であり；
ｎは、１または２であり；
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−ＣＯＮＨ Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯＮＨハロＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯＮＨ ハロ Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヘテロアリール、アルキニル(−ＣＣＲ５)、アルケニル−ＣＲ５＝Ｃ(Ｒ５)ｎまたはアリールであり、前記アリールおよびヘテロアリール基は、０〜２つのＲ８で置換されており；
Ｒ８は、Ｈ、ハロ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシである]
の化合物である、請求項１記載の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、互変異性体または立体異性体。
【請求項３】
【化３】
2019501125.tif 000088
[式中、
Ｒ１は、−ＮＨＲ２であり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル−、ジ(Ｃ１−Ｃ４)アルキルアミノアルキル−、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルＣ１−Ｃ６アルキル−であり、前記ヘテロアリール基は、０〜２つのＲ８で置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ３−Ｃ１０−単環式または二環式シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ１０単環式または二環式アリールあるいは４〜１０員単環式または二環式ヘテロシクリルであり、各ヘテロシクリルは、Ｎ、ＯおよびＳから選択された１〜３個のヘテロ原子を含有しており、前記基のＨ以外のいずれの基も、０〜４つのＲ６で置換されており；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、３〜１０員単環式または二環式シクロアルキル、６〜１０員単環式または二環式アリール、４〜１０員単環式または二環式ヘテロシクリルまたは置換された４〜１０員単環式または二環式ヘテロアリールであり、各ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選択された１〜３個のヘテロ原子を含有しており、前記基のＨ以外のいずれの基も、０〜４つのＲ７で置換されており；
Ｒ５は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであるか；あるいは
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＯＨから選択される０〜２つの置換基で置換された３〜１０員ヘテロシクリル環を形成しており；
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、(Ｒ５)ｎＮ、−ＮＲ５ＣＯＲ５、Ｒ５Ｏ、−ＣＯＮ(Ｒ５)ｎ、−ＳＯｎＲ５であり；
ｎは、１または２であり；
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−ＣＯＮＨ Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯＮＨ ハロ Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯＮＨ ハロ Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヘテロアリール、アルキニル(−ＣＣＲ５)、アルケニル−ＣＲ５＝Ｃ(Ｒ５)ｎまたはアリールであり、前記アリールおよびヘテロアリール基は、０〜２つのＲ８で置換されており；
Ｒ８は、Ｈ、ハロ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシである]
である、請求項２記載の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、互変異性体または立体異性体。
【請求項４】
【化４】
2019501125.tif 000089
[式中、
Ｒ１は、−ＮＨＲ２であり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル−、ジ(Ｃ１−Ｃ４)アルキルアミノアルキル−、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルＣ１−Ｃ６アルキル−であり、前記ヘテロアリール基は、０〜２つのＲ８で置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ３−Ｃ１０−単環式または二環式シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ１０単環式または二環式アリールあるいは４〜１０員単環式または二環式ヘテロシクリルであり、各ヘテロシクリルは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有しており、前記基のＨ以外のいずれの基も、０〜４つのＲ６で置換されており；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、３〜１０員単環式または二環式シクロアルキル、６〜１０員単環式または二環式アリール、４〜１０員単環式または二環式ヘテロシクリルあるいは置換された４〜１０員単環式または二環式ヘテロアリールであり、各ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有しており、前記基のＨ以外のいずれの基も、０〜４つのＲ７で置換されており；
Ｒ５は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、(Ｒ５)ｎＮ、−ＮＲ５ＣＯＲ５、Ｒ５Ｏ、−ＣＯＮ(Ｒ５)ｎ、−ＳＯｎＲ５であり；
ｎは、１または２であり；
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−ＣＯＮＨ Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯＮＨ ハロ Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯＮＨ ハロ Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヘテロアリール、アルキニル(−ＣＣＲ５)、アルケニル−ＣＲ５＝Ｃ(Ｒ５)ｎまたはアリールであり、前記アリールおよびヘテロアリール基は、０〜２つのＲ８で置換されており；
Ｒ８は、Ｈ、ハロ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシである]
である、請求項３記載の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、互変異性体または立体異性体。
【請求項５】
【化５】
2019501125.tif 000090
[式中、
Ｒ１は、−ＮＨＲ２であり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、３〜１０員単環式または二環式シクロアルキル、６〜１０員単環式または二環式アリール、４〜１０員単環式または二環式ヘテロシクリルあるいは置換されれた４〜１０員単環式または二環式ヘテロアリールであり、各ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有しており、前記基のＨ以外のいずれの基も、０〜４つのＲ７で置換されており；
Ｒ５は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、(Ｒ５)ｎＮ、−ＮＲ５ＣＯＲ５、Ｒ５Ｏ、−ＣＯＮ(Ｒ５)ｎ、−ＳＯｎＲ５であり；
ｎは、１または２であり；
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−ＣＯＮＨ Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯＮＨ ハロ Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯＮＨ ハロ Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヘテロアリール、アルキニル(−ＣＣＲ５)、アルケニル−ＣＲ５＝Ｃ(Ｒ５)ｎまたはアリールであり、前記アリールおよびヘテロアリール基は、０〜２つのＲ８で置換されており；
Ｒ８は、Ｈ、ハロ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシである]
である、請求項４記載の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、互変異性体または立体異性体。
【請求項６】
【化６】
2019501125.tif 000091
[式中、
Ｒ１は、−ＮＨＲ２であり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニルまたはピリジルであり、前記基のＨ以外のいずれの基も、０〜４つのＲ７で置換されており；
Ｒ５は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、(Ｒ５)ｎＮ、−ＮＲ５ＣＯＲ５、Ｒ５Ｏ、−ＣＯＮ(Ｒ５)ｎ、−ＳＯｎＲ５であり；
ｎは、１または２であり；
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−ＣＯＮＨ Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯＮＨ ハロ Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯＮＨ ハロ Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヘテロアリール、アルキニル(−ＣＣＲ５)、アルケニル−ＣＲ５＝Ｃ(Ｒ５)ｎまたはアリールであり、前記アリールおよびヘテロアリール基は、０〜２つのＲ８で置換されており；
Ｒ８は、Ｈ、ハロ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシである]
である、請求項５記載の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、互変異性体または立体異性体。
【請求項７】
【化７】
2019501125.tif 000092
[式中、
Ｒ１は、−ＮＨＲ２であり；
Ｒ２は、ＣＨ３またはシクロプロピルであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニルまたはピリジルであり、前記基のＨ以外のいずれの基も、０〜４つのＲ７で置換されており；
Ｒ５は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、(Ｒ５)ｎＮ、−ＮＲ５ＣＯＲ５、Ｒ５Ｏ、−ＣＯＮ(Ｒ５)ｎ、−ＳＯｎＲ５であり；
ｎは、１または２であり；
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−ＣＯＮＨ Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯＮＨ ハロ Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯＮＨ ハロ Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヘテロアリール、アルキニル(−ＣＣＲ５)、アルケニル−ＣＲ５＝Ｃ(Ｒ５)ｎまたはアリールであり、前記アリールおよびヘテロアリール基は、０〜２つのＲ８で置換されており；
Ｒ８は、Ｈ、ハロ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシである］
である、請求項６の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、互変異性体または立体異性体。
【請求項８】
１以上の請求項１記載の化合物、および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項９】
炎症性疾患または自己免疫性疾患の治療方法であって、治療有効量の請求項１記載の化合物を、前記治療が必要な患者に投与することを特徴とする、治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(関連出願の相互参照)
本出願は、米国仮出願番号６２／２５６,７８４(２０１５年１１月１８日に提出)および米国仮出願番号６２／４０４,８２７(２０１６年１０月６日に提出)に基づく利益を主張し、引用によりその開示の全体を本明細書に包含させる。
【０００２】
(発明の分野)
本発明は、Ｔｙｋ−２に作用してシグナル伝達阻害を引き起こすことにより、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮαの調節に有用な化合物に関する。本明細書において提供されるのは、イミダゾピリダジン(imidazopyradazine)化合物、前記化合物を含む組成物およびその使用方法である。本発明は、さらに、哺乳動物におけるＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮαの調節に関係する症状の治療に有用な、本発明の化合物の少なくとも１個を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
(発明の背景)
共通ｐ４０サブユニットを有するヘテロ二量体サイトカインインターロイキンＩＬ−１２およびＩＬ−２３は、活性化抗原提示細胞により産生され、自己免疫において鍵となる役割を有する２種のエフェクターＴ細胞系譜であるＴｈ１細胞およびＴｈ１７細胞の分化および増殖に重要である。ＩＬ−２３は、ｐ４０サブユニットおよび独特なｐ１９サブユニットからなる。ＩＬ−２３は、ＩＬ−２３ＲおよびＩＬ−１２Ｒβ１からなるヘテロ二量体受容体を介して作用し、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−６およびＴＮＦ−αのような炎症誘発性サイトカインを産生するＴｈ１７細胞の生存および増殖に必須である(McGeachy, M.J. et al., “The link between IL-23 and Th17 cell-mediated immune pathologies”, Semin. Immunol., 19:372-376(2007))。これらのサイトカインは、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患および狼瘡を含む多数の自己免疫性疾患の病理生物学との関わりにおいて重要である。ＩＬ−１２は、ＩＬ−２３と共通するｐ４０サブユニットに加えて、ｐ３５サブユニットを含み、ＩＬ−１２Ｒβ１およびＩＬ−１２Ｒβ２からなるヘテロ二量体受容体を介して作用する。ＩＬ−１２はＴｈ１細胞の発達と、ＭＨＣ発現刺激、Ｂ細胞のＩｇＧサブクラスへのクラススイッチングおよびマクロファージの活性化により免疫に重要な役割を有するサイトカインであるＩＦＮγ分泌に必須である(Gracie, J.A. et al., “Interleukin-12 induces interferon-gamma-dependent switching of IgG alloantibody subclass”, Eur. J. Immunol., 26:1217-1221(1996)；Schroder, K. et al., “Interferon-gamma：an overview of signals, mechanisms and functions”, J. Leukoc. Biol., 75(2):163-189 (2004))。
【０００４】
自己免疫におけるｐ４０含有サイトカインの重要性は、ｐ４０、ｐ１９またはＩＬ−２３Ｒのいずれかを欠損するマウスが、とりわけ多発性硬化症、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、狼瘡および乾癬のモデルにおいて疾患から保護されるとの発見により証明される(Kyttaris, V.C. et al., “Cutting edge：IL-23 receptor deficiency prevents the development of lupus nephritis in C57BL/6-lpr/lpr mice”, J. Immunol., 184:4605-4609 (2010)；Hong, K. et al., “IL-12, independently of IFN-gamma, plays a crucial role in the pathogenesis of a murine psoriasis like skin disorder”, J. Immunol., 162:7480-7491 (1999)；Hue, S. et al., “Interleukin-23 drives innate and T cell-mediated intestinal inflammation”, J. Exp. Med., 203:2473-2483 (2006)；Cua, D.J. et al., “Interleukin-23 rather than interleukin-12 is the critical cytokine for autoimmune inflammation of the brain”, Nature, 421:744-748 (2003)；Murphy, C.A. et al., “Divergent pro- and anti-inflammatory roles for IL-23 and IL-12 in joint autoimmune inflammation”, J. Exp. Med., 198:1951-1957 (2003))。
【０００５】
ヒト疾患において、ｐ４０およびｐ１９の高発現が乾癬性病変において測定されており、Ｔｈ１７細胞はＭＳ患者からの脳における活動性病変および活動性クローン病を有する患者の腸粘膜において同定されている(Lee, E. et al., “Increased expression of interleukin 23 p19 and p40 in lesional skin of patients with psoriasis vulgaris”, J. Exp. Med., 199:125-130 (2004)；Tzartos, J.S. et al., “Interleukin-17 production in central nervous system infiltrating T cells and glial cells is associated with active disease in multiple sclerosis”, Am. J. Pathol., 172:146-155 (2008))。活動性ＳＬＥ患者におけるｐ１９、ｐ４０およびｐ３５のｍＲＮＡレベルが非活動性ＳＬＥ患者のものと比較して有意に高いこと(Huang, X. et al., “Dysregulated expression of interleukin-23 and interleukin-12 subunits in systemic lupus erythematosus patients”, Mod. Rheumatol., 17:220-223 (2007))および狼瘡患者からのＴ細胞は優勢Ｔｈ１表現型を有することも示された(Tucci, M. et al., “Overexpression of interleukin-12 and T helper 1 predominance in lupus nephritis”, Clin. Exp. Immunol., 154:247-254 (2008))。
【０００６】
さらに、ゲノムワイド関連解析は、ＩＬ−２３およびＩＬ−１２経路において機能する因子をコードする慢性炎症性および自己免疫性疾患と関係する多数の座位を同定している。これらの遺伝子はＩＬ２３Ａ、ＩＬ１２Ａ、ＩＬ１２Ｂ、ＩＬ１２ＲＢ１、ＩＬ１２ＲＢ２、ＩＬ２３Ｒ、ＪＡＫ２、ＴＹＫ２、ＳＴＡＴ３およびＳＴＡＴ４を含む(Lees, C.W. et al., “New IBD genetics：common pathways with other diseases”, Gut, 60:1739-1753 (2011)；Tao, J.H. et al., “Meta-analysis of TYK2 gene polymorphisms association with susceptibility to autoimmune and inflammatory diseases”, Mol. Biol. Rep., 38:4663-4672 (2011)；Cho, J.H. et al., “Recent insights into the genetics of inflammatory bowel disease”, Gastroenterology, 140:1704-1712 (2011))。
【０００７】
実際、ＩＬ−１２およびＩＬ−２３の両者を阻害する抗ｐ４０治療ならびにＩＬ−２３特異的抗ｐ１９療法は、乾癬、クローン病および乾癬性関節炎を含む疾患における自己免疫の治療に有効であることが示されている(Leonardi, C.L. et al., “PHOENIX 1 study investigators.  Efficacy and safety of ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis：76-week results from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial (PHOENIX 1)”, Lancet, 371:1665-1674 (2008)；Sandborn, W.J. et al., “Ustekinumab Crohn's Disease Study Group. A randomized trial of Ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with moderate-to-severe Crohn's disease”, Gastroenterology, 135:1130-1141 (2008)；Gottlieb, A. et al., “Ustekinumab, a human interleukin 12/23 monoclonal antibody, for psoriatic arthritis：randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover trial”, Lancet, 373:633-640 (2009))。それゆえに、ＩＬ−１２およびＩＬ−２３の作用を阻害する薬剤は、ヒト自己免疫性障害において治療効果を有することが期待できる。
【０００８】
インターフェロン(ＩＦＮ)αメンバーならびにＩＦＮβ、ＩＦＮε、ＩＦＮκおよびＩＦＮωを含むＩ型ＩＦＮ群は、ヘテロ二量体ＩＦＮα／β受容体(ＩＦＮＡＲ)を介して作用する。Ｉ型ＩＦＮ群は、細胞性免疫応答および液性免疫応答の両者の活性化ならびに自己抗原の発現および放出の増強を含む、自然免疫系および適応免疫系の両者に複数の作用を有する(Hall, J.C. et al., “Type I interferons：crucial participants in disease amplification in autoimmunity”, Nat. Rev. Rheumatol., 6:40-49 (2010))。
【０００９】
死に至る可能性がある自己免疫性疾患である全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)を有する患者において、インターフェロン(ＩＦＮ)α(Ｉ型インターフェロン)の血清レベル増加または末梢血単核細胞および罹患臓器におけるＩ型ＩＦＮ調節遺伝子(いわゆるＩＦＮαシグネチャ)の発現増加が患者の大部分で証明されており(Bennett, L. et al., “Interferon and granulopoiesis signatures in systemic lupus erythematosus blood”, J. Exp. Med., 197:711-723 (2003)；Peterson, K.S. et al., “Characterization of heterogeneity in the molecular pathogenesis of lupus nephritis from transcriptional profiles of laser-captured glomeruli”, J. Clin. Invest., 113:1722-1733 (2004))、いくつかの試験において血清ＩＦＮαレベルが疾患活動性および重症度の両者と相関することが示されている(Bengtsson, A.A. et al., “Activation of type I interferon system in systemic lupus erythematosus correlates with disease activity but not with antiretroviral antibodies”, Lupus, 9:664-671 (2000))。狼瘡の病理生物学におけるＩＦＮαの直接的な役割は、悪性疾患またはウイルス疾患を有する患者へのＩＦＮα投与が狼瘡様症候群を誘発し得るとの観察により証明される。さらに、狼瘡易発性マウスにおけるＩＦＮＡＲの欠失は、自己免疫、疾患重症および死亡からの高い保護を提供し(Santiago-Raber, M.L. et al., “Type-I interferon receptor deficiency reduces lupus-like disease in NZB mice”, J. Exp. Med., 197:777 788 (2003))、ゲノムワイド関連解析はＩＲＦ５、ＩＫＢＫＥ、ＴＹＫ２およびＳＴＡＴ４を含むＩ型インターフェロン経路において機能する因子をコードする、狼瘡と関係する座位を同定している(Deng, Y. et al., “Genetic susceptibility to systemic lupus erythematosus in the genomic era”, Nat. Rev. Rheumatol., 6:683-692 (2010)；Sandling, J.K. et al., “A candidate gene study of the type I interferon pathway implicates IKBKE and IL8 as risk loci for SLE”, Eur. J. Hum. Genet., 19:479-484 (2011))。狼瘡に加えて、Ｉ型インターフェロン介在経路の異常活性化がシェーグレン症候群および強皮症のような他の自己免疫性疾患の病理生物学に重要であるとの証拠がある(Bave, U. et al., “Activation of the type I interferon system in primary Sjoegren's syndrome：a possible etiopathogenic mechanism”, Arthritis Rheum., 52:1185-1195 (2005)；Kim, D. et al., “Induction of interferon-alpha by scleroderma sera containing autoantibodies to topoisomerase I：association of higher interferon-alpha activity with lung fibrosis”, Arthritis Rheum., 58:2163-2173 (2008))。それゆえに、Ｉ型インターフェロン応答の作用を阻害する薬剤は、ヒト自己免疫性障害における治療効果を有することが期待できる。
【００１０】
チロシンキナーゼ２(Ｔｙｋ２)は、非受容体チロシンキナーゼのヤヌスキナーゼ(ＪＡＫ)ファミリーのメンバーであり、マウス(Ishizaki, M. et al., “Involvement of Tyrosine Kinase-2 in Both the IL-12/Th1 and IL-23/Th17 Axes In Vivo” J. Immunol., 187:181-189 (2011)；Prchal-Murphy, M. et al., “TYK2 kinase activity is required for functional type I interferon responses in vivo” PLoS One, 7:e39141 (2012))およびヒト(Minegishi, Y. et al., “Human tyrosine kinase 2 deficiency reveals its requisite roles in multiple cytokine signals involved in innate and acquired immunity” Immunity, 25:745-755 (2006))の両者で、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３およびＩ型インターフェロンの受容体の下流のシグナル伝達カスケードの制御に重要であることが示されている。Ｔｙｋ２は、ＳＴＡＴタンパク質の二量体化およびＳＴＡＴ依存性炎症誘発性遺伝子の転写を起こす必須シグナルである、転写因子のＳＴＡＴファミリーのメンバーの受容体誘発リン酸化を媒介する。Ｔｙｋ２欠損マウスは、大腸炎、乾癬および多発性硬化症の実験モデルに抵抗性であり、自己免疫および関連障害におけるＴｙｋ２介在シグナル伝達の重要性を証明する(Ishizaki, M. et al., “Involvement of Tyrosine Kinase-2 in Both the IL-12/Th1 and IL-23/Th17 Axes In Vivo” J. Immunol., 187:181-189 (2011)；Oyamada, A. et al., “Tyrosine kinase 2 plays critical roles in the pathogenic CD4 T cell responses for the development of experimental autoimmune encephalomyelitis” J. Immunol. 183:7539-7546(2009))。
【００１１】
ヒトにおいて、Ｔｙｋ２の不活性変異体を誘発する個体は多発性硬化症および恐らく他の自己免疫性障害から保護される(Couturier, N. et al., “Tyrosine kinase 2 variant influences T lymphocyte polarization and multiple sclerosis susceptibility” Brain 134:693-703 (2011))。ゲノムワイド関連解析は、クローン病、乾癬、全身性エリテマトーデスおよびリウマチ性関節炎のような自己免疫性障害と関係するＴｙｋ２の他の変異体を示しており、自己免疫におけるＴｙｋ２の重要性をさらに証明する(Ellinghaus, D. et al., “Combined Analysis of Genome-wide Association Studies for Crohn Disease and Psoriasis Identifies Seven Shared Susceptibility Loci” Am. J. Hum. Genet. 90:636-647 (2012)；Graham, D. et al. “Association of polymorphisms across the tyrosine kinase gene, TYK2 in UK SLE families” Rheumatology (Oxford) 46:927-930 (2007)；Eyre, S. et al. “High-density genetic mapping identifies new susceptibility loci for rheumatoid arthritis” Nat. Genet. 44:1336-1340 (2012))。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】McGeachy, M.J. et al., “The link between IL-23 and Th17 cell-mediated immune pathologies”, Semin. Immunol., 19:372-376 (2007)
【非特許文献２】Gracie, J.A. et al., “Interleukin-12 induces interferon-gamma-dependent switching of IgG alloantibody subclass”, Eur. J. Immunol., 26:1217-1221 (1996)
【非特許文献３】Schroder, K. et al., “Interferon-gamma：an overview of signals, mechanisms and functions”, J. Leukoc. Biol., 75(2):163-189 (2004)
【非特許文献４】Kyttaris, V.C. et al., “Cutting edge：IL-23 receptor deficiency prevents the development of lupus nephritis in C57BL/6-lpr/lpr mice”, J. Immunol., 184:4605-4609 (2010)
【非特許文献５】Hong, K. et al., “IL-12, independently of IFN-gamma, plays a crucial role in the pathogenesis of a murine psoriasis like skin disorder”, J. Immunol., 162:7480-7491 (1999)
【非特許文献６】Hue, S. et al., “Interleukin-23 drives innate and T cell-mediated intestinal inflammation”, J. Exp. Med., 203:2473-2483 (2006)
【非特許文献７】Cua, D.J. et al., “Interleukin-23 rather than interleukin-12 is the critical cytokine for autoimmune inflammation of the brain”, Nature, 421:744-748 (2003)
【非特許文献８】Murphy, C.A. et al., “Divergent pro- and anti-inflammatory roles for IL-23 and IL-12 in joint autoimmune inflammation”, J. Exp. Med., 198:1951-1957 (2003)
【非特許文献９】Lee, E. et al., “Increased expression of interleukin 23 p19 and p40 in lesional skin of patients with psoriasis vulgaris”, J. Exp. Med., 199:125-130 (2004)
【非特許文献１０】Tzartos, J.S. et al., “Interleukin-17 production in central nervous system infiltrating T cells and glial cells is associated with active disease in multiple sclerosis”, Am. J. Pathol., 172:146-155 (2008)
【非特許文献１１】Huang, X. et al., “Dysregulated expression of interleukin-23 and interleukin-12 subunits in systemic lupus erythematosus patients”, Mod. Rheumatol., 17:220-223 (2007)
【非特許文献１２】Tucci, M. et al., “Overexpression of interleukin-12 and T helper 1 predominance in lupus nephritis”, Clin. Exp. Immunol., 154:247-254 (2008)
【非特許文献１３】Lees, C.W. et al., “New IBD genetics：common pathways with other diseases”, Gut, 60:1739-1753 (2011)
【非特許文献１４】Tao, J.H. et al., “Meta-analysis of TYK2 gene polymorphisms association with susceptibility to autoimmune and inflammatory diseases”, Mol. Biol. Rep., 38:4663-4672 (2011)
【非特許文献１５】Cho, J.H. et al., “Recent insights into the genetics of inflammatory bowel disease”, Gastroenterology, 140:1704-1712 (2011)
【非特許文献１６】Leonardi, C.L. et al., “PHOENIX 1 study investigators.  Efficacy and safety of ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis：76-week results from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial (PHOENIX 1)”, Lancet, 371:1665-1674 (2008)
【非特許文献１７】Sandborn, W.J. et al., “Ustekinumab Crohn's Disease Study Group. A randomized trial of Ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with moderate-to-severe Crohn's disease”, Gastroenterology, 135:1130-1141 (2008)
【非特許文献１８】Gottlieb, A. et al., “Ustekinumab, a human interleukin 12/23 monoclonal antibody, for psoriatic arthritis：randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover trial”, Lancet, 373:633-640 (2009)
【非特許文献１９】Hall, J.C. et al., “Type I interferons：crucial participants in disease amplification in autoimmunity”, Nat. Rev. Rheumatol., 6:40-49 (2010)
【非特許文献２０】Bennett, L. et al., “Interferon and granulopoiesis signatures in systemic lupus erythematosus blood”, J. Exp. Med., 197:711-723 (2003)
【非特許文献２１】Peterson, K.S. et al., “Characterization of heterogeneity in the molecular pathogenesis of lupus nephritis from transcriptional profiles of laser-captured glomeruli”, J. Clin. Invest., 113:1722-1733 (2004)
【非特許文献２２】Bengtsson, A.A. et al., “Activation of type I interferon system in systemic lupus erythematosus correlates with disease activity but not with antiretroviral antibodies”, Lupus, 9:664-671 (2000)
【非特許文献２３】Santiago-Raber, M.L. et al., “Type-I interferon receptor deficiency reduces lupus-like disease in NZB mice”, J. Exp. Med., 197:777 788 (2003))
【非特許文献２４】Deng, Y. et al., “Genetic susceptibility to systemic lupus erythematosus in the genomic era”, Nat. Rev. Rheumatol., 6:683-692 (2010)
【非特許文献２５】Sandling, J.K. et al., “A candidate gene study of the type I interferon pathway implicates IKBKE and IL8 as risk loci for SLE”, Eur. J. Hum. Genet., 19:479-484 (2011)
【非特許文献２６】Bave, U. et al., “Activation of the type I interferon system in primary Sjoegren's syndrome：a possible etiopathogenic mechanism”, Arthritis Rheum., 52:1185-1195 (2005)
【非特許文献２７】Kim, D. et al., “Induction of interferon-alpha by scleroderma sera containing autoantibodies to topoisomerase I：association of higher interferon-alpha activity with lung fibrosis”, Arthritis Rheum., 58:2163-2173 (2008)
【非特許文献２８】Ishizaki, M. et al., “Involvement of Tyrosine Kinase-2 in Both the IL-12/Th1 and IL-23/Th17 Axes In Vivo” J. Immunol., 187:181-189 (2011)
【非特許文献２９】Prchal-Murphy, M. et al., “TYK2 kinase activity is required for functional type I interferon responses in vivo” PLoS One, 7:e39141 (2012)
【非特許文献３０】Minegishi, Y. et al., “Human tyrosine kinase 2 deficiency reveals its requisite roles in multiple cytokine signals involved in innate and acquired immunity” Immunity, 25:745-755 (2006)
【非特許文献３１】Oyamada, A. et al., “Tyrosine kinase 2 plays critical roles in the pathogenic CD4 T cell responses for the development of experimental autoimmune encephalomyelitis” J. Immunol. 183:7539-7546 (2009)
【非特許文献３２】Couturier, N. et al., “Tyrosine kinase 2 variant influences T lymphocyte polarization and multiple sclerosis susceptibility” Brain 134:693-703 (2011)
【非特許文献３３】Ellinghaus, D. et al., “Combined Analysis of Genome-wide Association Studies for Crohn Disease and Psoriasis Identifies Seven Shared Susceptibility Loci” Am. J. Hum. Genet. 90:636-647 (2012)
【非特許文献３４】Graham, D. et al. “Association of polymorphisms across the tyrosine kinase gene, TYK2 in UK SLE families” Rheumatology (Oxford) 46:927-930 (2007)
【非特許文献３５】Eyre, S. et al. “High-density genetic mapping identifies new susceptibility loci for rheumatoid arthritis” Nat. Genet. 44:1336-1340 (2012)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
サイトカインおよび／またはインターフェロンのモジュレーターとして有益であり得る症状の観点から、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮαのようなサイトカインおよび／またはインターフェロンを調節できる新規化合物およびこれらの化合物の使用法が、これらを必要とする広範な患者に相当な治療効果を提供し得る。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
発明の要約
本発明は、Ｔｙｋ２介在シグナル伝達阻害によりＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮαのモジュレーターとして有用である、式Ｉの化合物に関する。
【００１５】
本発明は、本発明の化合物を製造するための方法および中間体も提供する。
【００１６】
本発明は、薬学的に許容される担体および本発明の化合物の少なくとも１個を含む医薬組成物も提供する。
【００１７】
本発明はまた、Ｔｙｋ−２介在シグナル伝達の阻害によりＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮαの調節をする方法であって、このような治療を必要とする宿主に本発明の化合物の少なくとも１個の治療有効量を投与することを特徴とする、方法も提供する。
【００１８】
本発明はまた、増殖性疾患、代謝性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫性疾患および炎症性疾患を治療する方法であって、このような治療を必要とする宿主に本発明の化合物の少なくとも１つの治療有効量を投与することを特徴とする、方法も提供する。
【００１９】
好ましい態様は、炎症性および自己免疫性疾患または疾患を治療する方法である。本発明の目的として、炎症性および自己免疫性疾患または障害は、炎症性または自己免疫性要素を有するあらゆる疾患を含む。
【００２０】
別の好ましい態様は、２型糖尿病およびアテローム性動脈硬化症を含む代謝性疾患を治療する方法である。
【００２１】
本発明は、癌の治療用医薬の製造のための本発明の化合物の使用も提供する。
【００２２】
本発明は、治療に使用するための本発明の化合物も提供する。
【００２３】
本発明のこれらおよび他の特性は、開示が進むにつれて拡張された形態で示される。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
(発明の態様の詳細な記載)
本発明の第一の態様において、式Ｉ：
【化１】
2019501125.tif 000003
(Ｉ)
[式中、
Ｚは、−ＣＨ−または−Ｎ−であり；
Ｒ１は、Ｈまたは−ＮＨＲ２であり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル−、ジ(Ｃ１−Ｃ４)アルキルアミノアルキル−、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルＣ１−Ｃ６アルキル−であり、前記ヘテロアリール基は０〜２つのＲ８で置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ３−Ｃ１０−単環式または二環式シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ１０単環式または二環式アリールあるいは４〜１０員単環式または二環式ヘテロシクリルであり、各ヘテロシクリルは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有しており、前記基のＨ以外のいずれの基も、０〜４つのＲ６で置換されており；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、３〜１０員単環式または二環式シクロアルキル、４〜１０員単環式または二環式アリール、４〜１０員単環式または二環式ヘテロシクリルあるいは置換された４〜１０員単環式または二環式ヘテロアリールであり、各ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有しており、前記基のＨ以外のいずれの基も、０〜４つのＲ７で置換されており；
Ｒ５は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであるか；あるいは
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、０〜２つの置換基で置換された３〜１０員ヘテロシクリル環を形成しており、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＯＨから選択され；
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、(Ｒ５)ｎＮ、−ＮＲ５ＣＯＲ５、Ｒ５Ｏ、−ＣＯＮ(Ｒ５)ｎ、−ＳＯｎＲ５であり；
ｎは１または２であり；
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−ＣＯＮＨ Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯＮＨ ハロＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯＮＨ ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、ヘテロアリール、アルキニル(−ＣＣＲ５)、アルケニル−ＣＲ５＝Ｃ(Ｒ５)ｎまたはアリールであり、前記アリールおよびヘテロアリール基は、０〜２つのＲ８で置換されており；
Ｒ８は、Ｈ、ハロ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシである]
の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、互変異性体または立体異性体。
【００２５】
第二の実施形態において、式ＩＩ：
【化２】
2019501125.tif 000004
[式中、
Ｒ１は、Ｈまたは−ＮＨＲ２であり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル−、ジ(Ｃ１−Ｃ４)アルキルアミノアルキル−、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルＣ１−Ｃ６アルキル−であり、前記ヘテロアリール基は、０〜２つのＲ８で置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ３−Ｃ１０−単環式または二環式シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ１０単環式または二環式アリールあるいは４〜１０員単環式または二環式ヘテロシクリルであり、各ヘテロシクリルは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有しており、前記基のＨ以外のいずれの基も、０〜４つのＲ６で置換されており；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、３〜１０員単環式または二環式シクロアルキル、６〜１０員単環式または二環式アリール、４〜１０員単環式または二環式ヘテロシクリルあるいは置換された４〜１０員単環式または二環式ヘテロアリールであり、各ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有しており、前記基のＨ以外のいずれの基も、０〜４つのＲ７で置換されており；
Ｒ５は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであるか；あるいは
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＯＨから選択される０〜２つの置換基で置換された３〜１０員ヘテロシクリル環を形成しており；
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、(Ｒ５)ｎＮ、−ＮＲ５ＣＯＲ５、Ｒ５Ｏ、−ＣＯＮ(Ｒ５)ｎ、−ＳＯｎＲ５であり；
ｎは１または２であり；
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−ＣＯＮＨ Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯＮＨ ハロ Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯＮＨ ハロ Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヘテロアリール、アルキニル(−ＣＣＲ５)、アルケニル−ＣＲ５＝Ｃ(Ｒ５)ｎまたはアリールであり、前記アリールおよびヘテロアリール基は、０〜２つのＲ８で置換されており；
Ｒ８は、Ｈ、ハロ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシである]
の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、互変異性体または立体異性体が提供される。
【００２６】
第三の実施形態において、式ＩＩ：
【化３】
2019501125.tif 000005
[式中、
Ｒ１は、−ＮＨＲ２であり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル−、ジ(Ｃ１−Ｃ４)アルキルアミノアルキル−、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルＣ１−Ｃ６アルキル−であり、前記ヘテロアリール基は、０〜２つのＲ８で置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ３−Ｃ１０−単環式または二環式シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ１０単環式または二環式アリールあるいは４〜１０員単環式または二環式ヘテロシクリルであり、各ヘテロシクリルは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有しており、前記基のＨ以外のいずれの基も、０〜４つのＲ６で置換されており；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、３〜１０員単環式または二環式シクロアルキル、６〜１０員単環式または二環式アリール、４〜１０員単環式または二環式ヘテロシクリルあるいは置換された４〜１０員単環式または二環式ヘテロアリールであり、各ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有しており、前記基のＨ以外のいずれの基も０〜４つのＲ７で置換されており；
Ｒ５は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであるか；あるいは
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＯＨから選択された０〜２つの置換基で置換された３〜１０員ヘテロシクリル環を形成しており；
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、(Ｒ５)ｎＮ、−ＮＲ５ＣＯＲ５、Ｒ５Ｏ、−ＣＯＮ(Ｒ５)ｎ、−ＳＯｎＲ５であり；
ｎは、１または２であり；
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−ＣＯＮＨ Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯＮＨ ハロ Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯＮＨハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、ヘテロアリール、アルキニル(−ＣＣＲ５)、アルケニル−ＣＲ５＝Ｃ(Ｒ５)ｎまたはアリールであり、前記アリールおよびヘテロアリール基は、０〜２つのＲ８で置換されており；
Ｒ８は、Ｈ、ハロ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシである]
の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、互変異性体または立体異性体が提供される。
【００２７】
第四の実施形態において、式ＩＩ：
【化４】
2019501125.tif 000006
[式中、
Ｒ１は、−ＮＨＲ２であり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル−、ジ(Ｃ１−Ｃ４)アルキルアミノアルキル−、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルＣ１−Ｃ６アルキル−であり、前記ヘテロアリール基は、０〜２つのＲ８で置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ３−Ｃ１０−単環式または二環式シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ１０単環式または二環式アリールまたは４〜１０員単環式または二環式ヘテロシクリルであり、各ヘテロシクリルは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有しており、前記基のＨ以外のいずれの基も、０〜４つのＲ６で置換されており；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、３〜１０員単環式または二環式シクロアルキル、６〜１０員単環式または二環式アリール、４〜１０員単環式または二環式ヘテロシクリルあるいは置換された４〜１０員単環式または二環式ヘテロアリールであり、各ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有しており、前記基のＨ以外のいずれの基も、０〜４つのＲ７で置換されており；
Ｒ５は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり； 
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、(Ｒ５)ｎＮ、−ＮＲ５ＣＯＲ５、Ｒ５Ｏ、−ＣＯＮ(Ｒ５)ｎ、−ＳＯｎＲ５であり；
ｎは、１または２であり；
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−ＣＯＮＨ Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯＮＨ ハロ Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯＮＨ ハロ Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヘテロアリール、アルキニル(−ＣＣＲ５)、アルケニル−ＣＲ５＝Ｃ(Ｒ５)ｎまたはアリールであり、前記アリールおよびヘテロアリール基は、０〜２つのＲ８で置換されており；
Ｒ８は、Ｈ、ハロ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシである]
の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、互変異性体または立体異性体が提供される。
【００２８】
第五の実施形態において、式ＩＩ：
【化５】
2019501125.tif 000007
[式中、
Ｒ１は、−ＮＨＲ２であり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、３〜１０員単環式または二環式シクロアルキル、６〜１０員単環式または二環式アリール、４〜１０員単環式または二環式ヘテロシクリルあるいは置換された４〜１０員単環式または二環式ヘテロアリールであり、各ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有しており、前記基のＨ以外のいずれの基も、０〜４つのＲ７で置換されており；
Ｒ５は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、(Ｒ５)ｎＮ、−ＮＲ５ＣＯＲ５、Ｒ５Ｏ、−ＣＯＮ(Ｒ５)ｎ、−ＳＯｎＲ５であり；
ｎは、１または２であり；
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−ＣＯＮＨ Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯＮＨ ハロ Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯＮＨ ハロ Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヘテロアリール、アルキニル(−ＣＣＲ５)、アルケニル−ＣＲ５＝Ｃ(Ｒ５)ｎまたはアリールであり、前記アリールおよびヘテロアリール基は、０〜２つのＲ８で置換されており；
Ｒ８は、Ｈ、ハロ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシである]
の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、互変異性体または立体異性体が提供される。
【００２９】
別の実施形態において、式ＩＩ：
【化６】
2019501125.tif 000008
[式中、
Ｒ１は、−ＮＨＲ２であり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニルまたはピリジルであり、前記基のＨ以外のいずれの基も、０〜４つのＲ７で置換されており；
Ｒ５は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、(Ｒ５)ｎＮ、−ＮＲ５ＣＯＲ５、Ｒ５Ｏ、−ＣＯＮ(Ｒ５)ｎ、−ＳＯｎＲ５であり；
ｎは１または２であり；
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−ＣＯＮＨ Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯＮＨ ハロ Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯＮＨ ハロ Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヘテロアリール、アルキニル(−ＣＣＲ５)、アルケニル−ＣＲ５＝Ｃ(Ｒ５)ｎまたはアリールであり、前記アリールおよびヘテロアリール基は、０〜２つのＲ８で置換されており；
Ｒ８は、Ｈ、ハロ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシである]
の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、互変異性体または立体異性体が提供される。
【００３０】
別の好ましい実施形態において、
構造:
【化７】
2019501125.tif 000009
[式中、
Ｒ１は、−ＮＨＲ２であり；
Ｒ２は、ＣＨ３またはシクロプロピルであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニルまたはピリジルであり、前記基のＨ以外のいずれの基も、０〜４つのＲ７で置換されており；
Ｒ５は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、(Ｒ５)ｎＮ、−ＮＲ５ＣＯＲ５、Ｒ５Ｏ、−ＣＯＮ(Ｒ５)ｎ、−ＳＯｎＲ５であり；
ｎは、１または２であり；
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−ＣＯＮＨ Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯＮＨ ハロ Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯＮＨ ハロ Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヘテロアリール、アルキニル(−ＣＣＲ５)、アルケニル−ＣＲ５＝Ｃ(Ｒ５)ｎまたはアリールであり、前記アリールおよびヘテロアリール基は、０〜２つのＲ８で置換されており；
Ｒ８は、Ｈ、ハロ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシである]
を有する式ＩＩの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、互変異性体または立体異性体が提供される。
【００３１】
別の態様において、第一の態様の範囲内にある例示の実施例から選択された化合物あるいはその薬学的に許容される塩、互変異性体または立体異性体が提供される。
【００３２】
別の態様において、上記態様のいずれかの範囲内にある化合物のあらゆるサブセットリストから選択される化合物から選択される。
【００３３】
他の態様において、１つ以上の式(Ｉ)の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ、および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物が提供される。
【００３４】
本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、Ｔｙｋ−２に作用してシグナル伝達阻害を引き起こすことにより、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮαの調節と関係する疾患の治療に有用な医薬組成物にも関する。
【００３５】
本発明は、さらに、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮαの調節と関係する疾患を治療する方法であって、このような治療を必要とする患者に、式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含む、方法を提供する。
【００３６】
本発明はまた本発明の化合物を製造するための方法および中間体を提供する。
【００３７】
本発明は、増殖性疾患、代謝性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫性疾患および炎症性疾患を治療する方法(またはこれらの疾患の治療用医薬の製造における本発明の化合物の使用)でもあり、このような治療を必要とする宿主に、少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの治療有効量を投与することを特徴とする、方法を提供する。
【００３８】
本発明は、炎症性疾患または自己免疫性疾患を治療する方法(またはこれらの疾患の治療用医薬の製造における本発明の化合物の使用)でもあり、このような治療を必要とする患者に式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを特徴とする、方法を提供する。
【００３９】
本発明はまた疾患を治療する方法(またはこれらの疾患の治療用医薬の製造における本発明の化合物の使用)であって、このような治療を必要とする患者に式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを特徴とし、ここで該疾患がリウマチ性関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、ループス腎炎、皮膚ループス、炎症性腸疾患、乾癬、クローン病、乾癬性関節炎、シェーグレン症候群、全身性強皮症、潰瘍性大腸炎、グレーブス病、円板状エリテマトーデス、成人スチル病、全身型若年性特発性関節炎、痛風、痛風関節炎、１型糖尿病、インスリン依存性糖尿病、敗血症、敗血症性ショック、細菌性赤痢、膵炎(急性または慢性)、糸球体腎炎、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、重症筋無力症、膵炎(急性または慢性)、強直性脊椎炎、尋常性天疱瘡、グッドパスチャー病、抗リン脂質抗体症候群、特発性血小板減少症、ＡＮＣＡ関連脈管炎、天疱瘡、川崎病、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー(ＣＩＤＰ)、皮膚筋炎、多発性筋炎、ブドウ膜炎、ギランバレー症候群、自己免疫性肺炎症、自己免疫性甲状腺炎、自己免疫性炎症性眼疾患および慢性脱髄性多発ニューロパチーである、方法を提供する。
【００４０】
本発明はまた炎症性疾患または自己免疫性疾患を治療する方法(またはこれらの疾患の治療用医薬の製造における本発明の化合物の使用)であって、このような治療を必要とする患者に式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを特徴とし、ここで前記疾患が全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、ループス腎炎、皮膚ループス、クローン病、潰瘍性大腸炎、１型糖尿病、乾癬、リウマチ性関節炎、全身型若年性特発性関節炎、強直性脊椎炎および多発性硬化症から選択される、方法を提供する。
【００４１】
本発明はまたリウマチ性関節炎(またはリウマチ性関節炎の治療用医薬の製造における本発明の化合物の使用)を治療する方法であって、このような治療を必要とする患者に式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを特徴とする、方法を提供する。
【００４２】
さらに、本発明はまた症状を治療する方法(またはこれらの症状の治療用医薬の製造のための本発明の化合物の使用)であって、このような治療を必要とする患者に式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを特徴とし、ここで該症状が急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、固形腫瘍、眼内血管新生および小児血管腫、Ｂ細胞リンパ腫、全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、多発性脈管炎、特発性血小板減少性紫斑病(ＩＴＰ)、重症筋無力症、アレルギー性鼻炎、多発性硬化症(ＭＳ)、移植片拒絶、Ｉ型糖尿病、膜性腎症、炎症性腸疾患、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性甲状腺炎、寒冷および温暖凝集素疾患、エバンス症候群、溶血性尿毒症症候群／血栓性血小板減少性紫斑病(ＨＵＳ／ＴＴＰ)、サルコイドーシス、シェーグレン症候群、末梢ニューロパチー、尋常性天疱瘡および喘息から選択される、方法も提供する。
【００４３】
本発明はまたＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮα媒介疾患を治療する方法(または該疾患の治療用医薬の製造のための本発明の化合物の使用)であって、このような治療を必要とする患者に式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを特徴とする方法も提供する。
【００４４】
本発明はまたＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮα媒介疾患を治療する方法(またはこれらの疾患の治療用医薬の製造における本発明の化合物の使用)であって、このような治療を必要とする患者に式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを特徴とし、ここで、該ＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮα媒介疾患がＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮαにより調節される疾患である、方法も提供する。
【００４５】
本発明はまた疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、式Ｉの化合物の治療有効量を別の治療剤と組み合わせて投与することを特徴とする、方法も提供する。
【００４６】
本発明は、治療に使用する本発明の化合物も提供する。
【００４７】
他の態様において、式Ｉの化合物は、例示化合物または例示化合物の組み合わせまたは本明細書の他の態様から選択される。
【００４８】
他の態様は、下記アッセイの少なくとも１つにおいてＩＣ５０＜１０００ｎＭを有する化合物である。
【００４９】
本発明は、その精神または本質的属性から逸脱することなく、他の具体的な形態に具現化し得る。本発明は、ここに記す本発明の好ましい態様および／または実施態様の全ての組み合わせを包含する。本発明の任意かつ全ての態様を、他の１個または複数個の態様と組み合わせて、さらなるより好ましい態様を記載し得ると理解される。好ましい態様の各個々の要素はそれ自体が独立して好ましい態様であることも理解される。さらに、実施態様の任意の要素を、あらゆる態様の任意かつ全ての他の要素と組み合わせて、さらなる態様を記載することを意図する。
【００５０】
(発明の詳細な記載)
以下に、本明細書および添付する特許請求の範囲において使用する用語の定義を記載する。本明細書においてある基または用語について規定した最初の定義は、特に断らない限り、本明細書および特許請求の範囲を通して、独立してまたは他の基の一部として、その基または用語に適用される。
【００５１】
本発明の化合物は、１箇所以上の不斉中心を有し得る。特に断らない限り、本発明の化合物の全てのキラル(エナンチオマーおよびジアステレオマー)形態およびラセミ体は、本発明に包含される。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体も本化合物に存在でき、全てのこのような安定な異性体は本発明において意図されている。本発明の化合物のｃｉｓおよびｔｒａｎｓ幾何異性体が記載されており、異性体の混合物としてまたは分離された異性形態として単離され得る。本化合物は、光学活性形態またはラセミ体で単離し得る。ラセミ体の分割または光学活性出発物質からの合成のような、光学活性形態の製造法は当分野で周知である。固有の立体化学または異性体形態が特に指定されていない限り、ある構造の全てのキラル(エナンチオマーおよびジアステレオマー)形態およびラセミ体および全ての幾何異性形態が意図される。
【００５２】
任意の可変基(例えば、Ｒ３)が、化合物の任意の構成要素または式において１回を超えて存在するとき、各々のその定義は全ての他の定義と無関係である。それゆえに、例えば、ある基が０〜２個のＲ３で置換されると示されるならば、該基は２個までのＲ３基で置換されてよく、各Ｒ３は、Ｒ３の定義から独立して選択される。また、置換基および／または可変基の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物をもたらすときのみ許容される。
【００５３】
置換基への結合が環内の２個の原子を結ぶ結合と交差して示されるならば、このような置換基は環上の任意の原子を置換し得る。置換基が、このような置換基がある式の化合物の残りに結合する原子を指定することなく列記されているならば、このような置換基は、このような置換基の任意の原子で結合し得る。置換基および／または可変基の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物をもたらすときのみ許容される。
【００５４】
本発明の化合物上に窒素原子(例えば、アミン)が存在する場合、これらは、酸化剤(例えば、ＭＣＰＢＡおよび／または過酸化水素)での処理によりＮ−オキシドに変換され、他の本発明化合物を生成する。それゆえに、全ての記載かつ請求される窒素原子は、記載されている窒素およびそのＮ−オキシド(Ｎ→Ｏ)誘導体の両者を包含することが意図されている。
【００５５】
当分野で使用される慣習に従い、
【化８】
2019501125.tif 000010
は、本明細書の構造式において、部分または置換基がコアまたはバックボーン構造への結合する位置である結合を示すために使用される。
【００５６】
２個の文字または記号の間にないダッシュ記号“−”は、置換基の結合点を示すために使用する。例えば、−ＣＯＮＨ２は炭素原子を介して結合する。
【００５７】
式Ｉの化合物の特定の部分(例えば、場合により置換されていてよいヘテロアリール基)を意味する用語“場合により置換されていてよい”は、０個、１個、２個またはそれ以上の置換基を有する部分をいう。例えば、“場合により置換されていてよいアルキル”は、下に定義する“アルキル”および“置換アルキル”の両者を含む。当業者には理解されるが、１個以上の置換基を含む任意の基に関して、このような基は立体的に実行不可能、合成的に実現不可能および／または本質的に不安定であるあらゆる置換または置換様式の導入を意図しない。
【００５８】
ここで使用する用語“少なくとも１個の化学成分”は、用語“化合物”と交換可能である。
【００５９】
ここで使用する用語“アルキル”または“アルキレン”は、特定した数の炭素原子を有する、分枝鎖および直鎖両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことが意図される。例えば、“Ｃ１−１０アルキル”(またはアルキレン)は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９およびＣ１０アルキル基を含むことが意図される。さらに、例えば、“Ｃ１−Ｃ６アルキル”は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルをいう。アルキル基は非置換でも、その１個以上の水素が別の化学基で置き換えられるように置換されていてもよい。アルキル基の例は、メチル(Ｍｅ)、エチル(Ｅｔ)、プロピル(例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル)、ブチル(例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル)、ペンチル(例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル)などを含むが、これらに限定されない。
【００６０】
“アルケニル”または“アルケニレン”は、直鎖または分枝鎖形態いずれかの、鎖に沿って任意の安定な位置に存在し得る１つ以上の炭素−炭素二重結合を有する、炭化水素鎖を含むことが意図される。例えば、“Ｃ２−６アルケニル”(またはアルケニレン)は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルケニル基を含むことが意図される。アルケニルの例は、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−メチル−２−プロペニル、４−メチル−３−ペンテニルなどを含むが、これらに限定されない。
【００６１】
“アルキニル”または“アルキニレン”は、直鎖または分枝鎖形態いずれかの、鎖に沿って任意の安定な位置に存在し得る１つ以上の炭素−炭素三重結合を有する、炭化水素鎖を含むことが意図される。例えば、“Ｃ２−６アルキニル”(またはアルキニレン)は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどのようなＣ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルキニル基を含むことが意図される。
【００６２】
当該分野の当業者は、用語“ＣＯ２”が本明細書で使用されるとき、これは基
【化９】
2019501125.tif 000011
をいうことが意図されることを理解する。
【００６３】
用語“アルキル”を、“アリールアルキル”におけるように他の基と共に使用するとき、この組み合わせは、置換アルキルが含む置換基の少なくとも１つをより具体的に定義するものである。例えば、“アリールアルキル”は、ベンジルのような、置換基の少なくとも１つがアリールである上に定義した置換アルキル基をいう。それゆえに、用語アリール(Ｃ０−４)アルキルは、少なくとも１つのアリール置換基を有する置換低級アルキルおよびまた別の基に直接結合したアリール、すなわちアリール(Ｃ０)アルキルを含む。用語“ヘテロアリールアルキル”は、置換基の少なくとも１つがヘテロアリールである上記に定義した置換アルキル基をいう。
【００６４】
置換アルケニル基、アルキニル基、アルキレン基、アルケニレン基またはアルキニレン基について言うなら、これらの基は、置換アルキル基について定義した１〜３個の置換基で置換されている。
【００６５】
用語“アルコキシ”は、ここに定義するアルキルまたは置換アルキルで置換された酸素原子をいう。例えば、用語“アルコキシ”は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、２−ペンチルオキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ、３−メチルペントキシなどのような基−Ｏ−Ｃ１−６アルキルを含む。“低級アルコキシ”は、１〜４個の炭素を有するアルコキシ基をいう。
【００６６】
例えば、アルコキシ、チオアルキルおよびアミノアルキルを含む、全ての基についての選択は、安定な化合物を提供するために当該分野の当業者によりなされることは理解すべきである。
【００６７】
本明細書で使用する用語“置換”は、指定した原子または基上の任意の１個以上の水素が、指定した原子の通常の原子価を超えない限り、示される基の選択により置き換えられることを意味する。置換基がオキソまたはケト(すなわち、＝Ｏ)であるならば、原子上の２個の水素が置き換えられる。ケト置換基は芳香族部分には存在しない。特に断らない限り、置換基はコア構造に向けて命名される。例えば、(シクロアルキル)アルキルが可能性のある置換基として列記されているとき、この置換基のコア構造への結合点は、アルキル部分である。ここで使用する環二重結合は、２個の隣接する環原子の間で形成される二重結合(例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝ＮまたはＮ＝Ｎ)である。
【００６８】
置換基および／または可変基の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物または有用な合成中間体をもたらすときのみ許容される。安定な化合物または安定な構造は、有用な程度の純度で反応混合物からの単離および続く有効な治療剤への製剤に耐えるのに十分に堅牢である化合物を含意するものである。本明細書に記載の化合物が、Ｎ−ハロ基、Ｓ(Ｏ)２Ｈ基またはＳ(Ｏ)Ｈ基を含まないことが好ましい。
【００６９】
用語“シクロアルキル”は、単環、二環または多環式環系を含む環化アルキル基をいう。Ｃ３−７シクロアルキルは、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６およびＣ７シクロアルキル基を含むことが意図される。代表的なシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボロニルなどを含むが、これらに限定されない。本明細書で使用する“炭素環”または“炭素環式基”は、あらゆる安定な３員、４員、５員、６員または７員単環式または二環式あるいは７員、８員、９員、１０員、１１員、１２員または１３員二環式または三環式環を意味することが意図され、このいずれもが飽和でも、一部不飽和でも、不飽和でも、芳香環でもよい。このような炭素環の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、[３.３.０]ビシクロオクタン、[４.３.０]ビシクロノナン、[４.４.０]ビシクロデカン、[２.２.２]ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニルおよびテトラヒドロナフチル(テトラリン)を含むが、これらに限定されない。上記のように、架橋環も炭素環の定義に包含される(例えば、[２.２.２]ビシクロオクタン)。好ましい炭素環は、特に断らない限り、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびフェニルである。用語“炭素環”を使用するとき、“アリール”を含むことが意図される。架橋環は、１個以上の炭素原子が２個の非隣接炭素原子に連結するときに生じる。好ましい架橋は、１個または２個の炭素原子である。架橋は常に単環式環を二環式環に変換することは注意されるべきである。環が架橋したとき、環について記した置換基は架橋にも存在し得る。
【００７０】
用語“アリール”は、フェニル基およびナフチル基のような環部分に６〜１２個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族炭化水素基をいい、この各々は置換されていてよい。
【００７１】
従って、式Ｉの化合物において、用語“シクロアルキル”はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロオクチルなど、ならびに次の環系
【化１０】
2019501125.tif 000012
などを含み、これらは場合により環の任意の利用可能な原子で置換されていてよい。好ましいシクロアルキル基はシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび
【化１１】
2019501125.tif 000013
を含む。
【００７２】
用語“ハロ”または“ハロゲン”は、クロロ、ブロモ、フルオロおよびヨードをいう。
【００７３】
用語“ハロアルキル”は、１つ以上のハロ置換基を有する置換アルキルをいう。例えば、“ハロアルキル”は、モノ、ビおよびトリフルオロメチルを含む。
【００７４】
用語“ハロアルコキシ”は、１つ以上のハロ置換基を有するアルコキシ基を意味する。例えば、“ハロアルコキシ”はＯＣＦ３を含む。
【００７５】
それゆえに、アリール基の例は
【化１２】
2019501125.tif 000014
(フルオレニル)などを含み、これらは、場合により任意の利用可能な炭素原子または窒素原子で置換されていてよい。好ましいアリール基は、場合により置換されていてよいフェニルである。
【００７６】
用語“ヘテロ環”、“ヘテロシクロアルキル”、“ヘテロシクロ”、“ヘテロ環式”または“ヘテロシクリル”は、相互交換可能に使用されてよく、環の少なくとも１個が少なくとも１個のヘテロ原子(Ｏ、ＳまたはＮ)を有する置換および非置換３〜７員単環式基、７〜１１員二環式基および１０〜１５員三環式基をいい、該ヘテロ原子含有環は、好ましくはＯ、ＳおよびＮから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する。ヘテロ原子を含むこのような基の各環は、各環のヘテロ原子の総数が４個以下であり、かつ該環が少なくとも１個の炭素原子を含む限り、１個または２個の酸素原子または硫黄原子および／または１〜４個の窒素原子を含むことができる。窒素原子および硫黄原子は、場合により酸化されていてよく、窒素原子は場合により４級化されていてよい。二環式基および三環式基を完成させる縮合環は炭素原子しか含んでいなくてよく、飽和でも、一部飽和でも、完全に不飽和でもよい。ヘテロシクロ基は、任意の利用可能な窒素原子または炭素原子で結合し得る。本明細書において用語“ヘテロ環”、“ヘテロシクロアルキル”、“ヘテロシクロ”、“ヘテロ環式”および“ヘテロシクリル”は、以下に定義する“ヘテロアリール”基を含む。
【００７７】
以下に記載するヘテロアリール基に加えて、代表的な単環式ヘテロシクリル基は、アゼチジニル、ピロリジニル、オキセタニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、１−ピリドニル、４−ピペリドニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１,３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１,１−ジオキソチエニルなどを含む。代表的な二環式ヘテロシクロ基はキヌクリジニルを含む。さらなる単環式ヘテロシクリル基は
【化１３】
2019501125.tif 000015
を含む。
【００７８】
用語“ヘテロアリール”は、環の少なくとも１個に少なくとも１個のヘテロ原子(Ｏ、ＳまたはＮ)を有する置換および非置換芳香族５員または６員単環式基、９員または１０員二環式基および１１〜１４員三環式基をいい、該ヘテロ原子含有環は、好ましくはＯ、ＳおよびＮから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する。ヘテロ原子を含むヘテロアリール基の各環は、各環におけるヘテロ原子の総数が４個以下であり、かつ各環が少なくとも１個の炭素原子を有する限り、１個または２個の酸素原子または硫黄原子および／または１〜４個の窒素原子を含み得る。二環式基および三環式基を完成させる縮合環は炭素原子しか含んでいなくてよく、飽和でも、一部飽和でも不飽和でもよい。窒素原子および硫黄原子は場合により酸化されていてよく、窒素原子は場合により４級化されていてよい。二環式または三環式であるヘテロアリール基は、少なくとも１個の完全な芳香環を含まなければならないが、他の縮合した１個または複数個の環は、芳香族でも非芳香族であってもよい。ヘテロアリール基は、任意の環の任意の利用可能な窒素原子または炭素原子で結合し得る。原子価から可能であるならば、該さらなる環がシクロアルキルまたはヘテロシクロであるならば、さらに場合により＝Ｏ(オキソ)で置換されていてよい。
【００７９】
代表的な単環式ヘテロアリール基は、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニルなどを含む。
【００８０】
代表的な二環式ヘテロアリール基はインドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリニルなどを含む。
【００８１】
代表的な三環式ヘテロアリール基はカルバゾリル、ベンズインドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどを含む。
【００８２】
式Ｉの化合物において、好ましいヘテロアリール基は
【化１４】
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などを含み、これらは、所望により任意の利用可能な炭素原子または窒素原子で置換されていてよい。
【００８３】
特に断らない限り、具体的に命名されたアリール(例えば、フェニル)、シクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)、ヘテロシクロ(例えば、ピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニル)またはヘテロアリール(例えば、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリルおよびフリル)をいうとき、この言及は、適切である限り、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロ基および／またはヘテロアリール基について上記したものから選択される０〜３個、好ましくは０〜２個の置換基を有する環を含むことが意図される。
【００８４】
用語“カルボシクリル”または“炭素環式”は、全環の全原子が炭素である、飽和または不飽和単環式または二環式環をいう。それゆえに、本用語は、シクロアルキル環およびアリール環を含む。単環式炭素環は３〜６個の環原子、さらにより典型的には５個または６個の環原子を有する。二環式炭素環は、例えば、ビシクロ[４,５]、[５,５]、[５,６]または[６,６]系に配置された７〜１２個の環原子またはビシクロ[５,６]または[６,６]系に配置された９個または１０個の環原子を有する。単環および二環式炭素環の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペント−１−エニル、１−シクロペント−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニル、フェニルおよびナフチルを含む。炭素環式環は、置換されていてよく、この場合、置換基はシクロアルキル基およびアリール基について上記したものから選択される。
【００８５】
用語“ヘテロ原子”は、酸素、硫黄および窒素を含む。
【００８６】
用語“不飽和”が環または基を指して用いられるとき、該環または基は完全に不飽和でも一部不飽和でもよい。
【００８７】
本明細書をとおして、基およびその置換基は、安定な部分および化合物および薬学的に許容される化合物として有用な化合物および／または薬学的に許容される化合物の製造に有用な中間体化合物を提供するために、当該分野の当業者により選択される。
【００８８】
式Ｉの化合物は、遊離形態(イオン化せず)で存在してよく、または同様に本発明の範囲内である塩を形成できる。特に断らない限り、本発明の化合物の言及は、遊離形態およびその塩への言及を含むことが理解される。用語“塩”は、無機および／または有機酸および塩基と形成された酸性および／または塩基性塩を意味する。さらに、用語“塩”は、例えば、式Ｉの化合物が、アミンまたはピリジンまたはイミダゾール環のような塩基性部分とカルボン酸のような酸性部分の両者を含むとき、双性イオン(分子内塩)を含み得る。カチオンが塩の毒性または生物学的活性に顕著に貢献しない、例えば、許容される金属塩およびアミン塩のような、薬学的に許容される(すなわち、非毒性の、生理学的に許容される)塩が好ましい。しかしながら、他の塩は、例えば、単離工程または精製工程において有用である可能性があり、これを製造中に用いる可能性があるため、本発明の範囲内であることが意図される。式Ｉの化合物の塩は、例えば、式Ｉの化合物と、当量のような一定量の酸または塩基を、塩が沈殿するような媒体または水性媒体中で反応させ、その後凍結乾燥することにより形成し得る。
【００８９】
代表的な酸付加塩は、酢酸塩(例えば酢酸またはトリハロ酢酸、例えば、トリフルオロ酢酸と形成されるもの)、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩(塩酸と形成される)、臭化水素酸塩(臭化水素と形成される)、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩(マレイン酸と形成される)、メタンスルホン酸塩(メタンスルホン酸と形成される)、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩(例えば硫酸と形成されるもの)、スルホン酸塩(例えばここに記載のもの)、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩のようなトルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩などを含む。
【００９０】
代表的な塩基性塩は、アンモニウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩のようなアルカリ金属塩；カルシウム塩およびマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；バリウム塩、亜鉛塩およびアルミニウム塩；トリエチルアミンのようなトリアルキルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレン−ジアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミンまたは類似の薬学的に許容されるアミンのような有機塩基(例えば、有機アミン)との塩およびアルギニン、リシンなどのようなアミノ酸との塩を含む。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド(例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物)、硫酸ジアルキル(例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルの硫酸エステル)、長鎖ハライド(例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物)、アラルキルハライド(例えば、ベンジルおよびフェネチルの臭化物)およびその他を含む。
【００９１】
本明細書で使用する用語“薬学的に許容される”とは、合理的な医学的判断の範囲内で、合理的な利益／リスク比の均衡を示し、過度の毒性、刺激、アレルギー性応答および／または他の問題もしくは合併症を伴わずにヒトおよび動物の組織に接触して用いるのに適する化合物、物質、組成物および／または投与形態を意味する。
【００９２】
本明細書で使用する“薬学的に許容される塩”とは、親化合物がその酸または塩基塩の製造により修飾されている、開示する化合物の誘導体をいう。薬学的に許容される塩の例は、アミンのような塩基性基の鉱酸または有機酸塩；およびカルボン酸のような酸性基のアルカリ塩または有機塩を含むが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩は、例えば、非毒性無機酸または有機酸から形成された親化合物の通常の非毒性塩または４級アンモニウム塩を含む。例えば、このような通常の非毒性塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸のような無機酸由来のもの；および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸およびイセチオン酸などのような有機酸から製造される塩を含む。
【００９３】
本発明の薬学的に許容される塩は、塩基性部分または酸性部分を含む親化合物から、通常の化学法により合成できる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態と、化学量論量の適切な塩基または酸を、水または有機溶媒中またはこれら２者の混合物中で反応させることにより製造でき、一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。適当な塩の一覧は、引用により開示を本明細書に包含させるRemington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990)に見られる。
【００９４】
本発明の化合物の全ての立体異性体が、混合物でまたは純粋または実質的に純粋な形態のいずれかで意図される。立体異性体は、１個以上のキラル原子を有することにより光学異性体である化合物ならびに１個以上の結合に関する回転の制限により光学異性体である化合物(アトロプ異性体)を含み得る。本発明の化合物の定義は、全ての可能性のある立体異性体およびその混合物を含む。ラセミ体および特定の活性を有する単離された光学異性体が特に採用される。ラセミ体は、例えば、分別結晶、分離またはジアステレオマー誘導体の結晶化またはキラルカラムクロマトグラフィーによる分離のような、物理的方法により分割できる。個々の光学異性体は、例えば、光学活性酸との塩形成とその後の結晶化のような、通常の方法によりラセミ体から得ることができる。
【００９５】
本発明は、本化合物において存在する原子の全ての同位体を包含することを意図する。同位体は、同一の原子番号を有するが、質量数が異なる原子を含む。一般的例として、限定しないが、水素の同位体は重水素およびトリチウムを含む。炭素の同位体は１３Ｃおよび１４Ｃを含む。同位体標識した本発明の化合物は、一般に当業者に知られる通常の方法によるか、または本明細書に記載する方法に準じる方法により、他では用いた非標識反応材の代わりに適切な同位体標識した反応材を使用して製造できる。
【００９６】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も意図される。用語“プロドラッグ”は、対象に投与したとき、代謝性または化学反応による化学変換を受けて、式Ｉの化合物および／またはその塩および／または溶媒和物を生じる化合物を意味する。インビボで変換して生物活性剤(すなわち、式Ｉの化合物)を提供するあらゆる化合物が、本発明の範囲および精神内のプロドラッグである。例えば、カルボキシ基を含む化合物は、体内で加水分解して式Ｉの化合物自体を生じるプロドラッグとして働く、生理学的に加水分解可能なエステルを形成できる。このようなプロドラッグは、多くの場合、加水分解が主に消化酵素の影響下に起こるために、好ましくは経口投与する。エステル自体が活性である場合または加水分解が血中で起こる場合は、非経腸投与を使用し得る。式Ｉの化合物の生理学的に加水分解可能なエステルの例は、Ｃ１−６アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキル、例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル、例えば、メトキシカルボニル−オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、(５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソレン−４−イル)−メチルおよび例えば、ペニシリンおよびセファロスポリンで使用される他の周知の生理学的に加水分解可能なエステルを含む。このようなエステルは、当分野で知られる通常の方法で製造し得る。
【００９７】
種々の形態のプロドラッグが当分野で周知である。このようなプロドラッグ誘導体の例について、各々引用により本明細書に包含させる：
ａ) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985), and Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985)；
ｂ) Bundgaard, H., Chapter 5, “Design and Application of Prodrugs”, Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Harwood Academic Publishers (1991)；および
ｃ) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992)。
【００９８】
式Ｉの化合物およびその塩は、水素原子が分子の他の部分に転移し、分子の原子間の化学結合が結果的に再配置される、互変異性形態で存在し得る。全ての互変異性形態は、存在する限り、本発明の範囲内に含まれることは理解すべきである。さらに、本発明の化合物はｔｒａｎｓ異性体およびｃｉｓ異性体を有し得る。
【００９９】
さらに、式Ｉの化合物の溶媒和物(例えば、水和物)も本発明の範囲内であることは理解すべきである。溶媒和の方法は一般に当分野で知られる。
【０１００】
有用性
本発明の化合物は、遺伝子転写を含む、ＩＬ−２３刺激およびＩＦＮα刺激細胞機能を調節する。本発明の化合物により調節され得る他のタイプの細胞機能は、ＩＬ−１２刺激応答を含むが、これに限定されない。
【０１０１】
従って、式Ｉの化合物は、シグナル伝達を媒介するためにＴｙｋ２に作用することにより、ＩＬ−２３またはＩＦＮαの機能の調節と関係する症状の治療、特にＩＬ−２３、ＩＬ−１２および／またはＩＦＮα機能の選択的阻害に有用性がある。このような症状は、発病メカニズムにこれらのサイトカインが介在するＩＬ−２３関連、ＩＬ−１２関連またはＩＦＮα関連疾患を含む。
【０１０２】
本明細書において使用する用語“治療する”または“治療”とは、哺乳動物、特にヒトにおける疾患症状の治療を包含し、(ａ)哺乳動物における疾患症状が、特にこのような哺乳動物が該疾患症状の素因があるが、それを有するとはまだ診断されていないときに、その発症を予防または遅延させること；(ｂ)疾患症状を阻止すること、すなわち、その進行を停止させること；および／または(ｃ)状態または疾患症状の完全なまたは部分的な軽減を達成することおよび／または疾患または障害および／またはその症状を、軽減し、回復させ、減弱または治癒させることを含む。
【０１０３】
ＩＬ−２３刺激、ＩＬ−１２刺激およびＩＦＮα刺激細胞応答のモジュレーターとしてのそれらの活性の観点から、式Ｉの化合物は、クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、移植片対宿主病、同種移植片拒絶反応、慢性閉塞性肺疾患のような炎症性疾患；グレーブス病、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、皮膚ループス、ループス腎炎、円板状エリテマトーデス、乾癬のような自己免疫性疾患；ＣＡＰＳ、ＴＲＡＰＳ、ＦＭＦ、成人スチル病、全身型若年性特発性関節炎、痛風、痛風関節炎を含む自己炎症性疾患；２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞を含む代謝性疾患；骨吸収疾患、骨関節症、骨粗鬆症、多発性骨髄腫関連骨障害のような破壊性骨障害；急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病のような増殖性障害；固形腫瘍、眼内血管新生および小児血管腫を含む血管新生障害のような血管新生障害；敗血症、敗血症性ショックおよび細菌性赤痢のような感染症；アルツハイマー病、パーキンソン病などの神経変性疾患、外傷性傷害を原因とする脳虚血または神経変性疾患、腫瘍およびウイルス疾患(例えば、各々転移性黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫およびＨＩＶ感染およびＣＭＶ網膜炎、ＡＩＤＳなど)を含むが、これらに限定されない、ＩＬ−２３関連、ＩＬ−１２関連またはＩＦＮα関連疾患の治療に有用である。
【０１０４】
より具体的には、本発明の化合物で治療し得る特定の症状または疾患は、膵炎(急性または慢性)、喘息、アレルギー、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、糸球体腎炎、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、皮膚ループス、ループス腎炎、円板状エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、移植片対宿主病、エンドトキシンにより誘発される炎症性反応、結核、アテローム性動脈硬化症、筋変性、悪液質、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、急性滑膜炎、膵臓β細胞疾患；大量の好中球浸潤により特徴付けられる疾患；リウマチ性脊椎炎、痛風関節炎および他の関節炎症状、脳性マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、同種移植片拒絶反応、感染による発熱および筋肉痛、感染後に続発する悪液質、ケロイド形成、瘢痕組織形成、潰瘍性大腸炎、熱感、インフルエンザ、骨粗鬆症、骨関節症、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、敗血症、敗血症性ショックおよび細菌性赤痢；アルツハイマー病、パーキンソン病、脳虚血または外傷性傷害が原因の神経変性疾患；固形腫瘍、眼内血管新生および小児血管腫を含む血管新生障害；急性肝炎感染(Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎を含む)、ＨＩＶ感染およびＣＭＶ網膜炎、ＡＩＤＳ、ＡＲＣまたは悪性腫瘍およびヘルペスを含むウイルス疾患；卒中、心筋虚血、卒中における虚血、心臓発作、臓器低酸素症、血管過形成、心臓および腎臓再灌流傷害、血栓症、心肥大、トロンビン誘発血小板凝集、内毒血症および／または毒素ショック症候群、プロスタグランジンエンドペルオキシダーゼシンダーゼ−２と関係する症状および尋常性天疱瘡を含むが、これらに限定されない。好ましい治療方法は、該症状がクローン病、潰瘍性大腸炎、同種移植片拒絶反応、リウマチ性関節炎、乾癬、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎および尋常性天疱瘡から選択されるものである。あるいは、好ましい治療法は、該症状が卒中に起因する脳虚血再灌流傷害および心筋梗塞に起因する心臓虚血再灌流傷害を含む虚血再灌流傷害から選択されるものである。他の好ましい治療法は、症状が多発性骨髄腫であるものである。
【０１０５】
本明細書において使用される用語“ＩＬ−２３関連、ＩＬ−１２関連および／またはＩＦＮα関連症状”または“ＩＬ−２３関連、ＩＬ−１２関連および／またはＩＦＮα関連疾患または障害”とは、各々、長期間繰り返されるような上記に同定された全ての症状、同様にＩＬ−２３、ＩＬ−１２および／またはＩＦＮαに影響を受けるあらゆる他の症状を含むことが意図される。
【０１０６】
本発明は、それゆえに、前記症状の治療法であって、そのような治療を必要とする対象に、式Ｉの化合物またはその塩の少なくとも１つの治療有効量を投与することを特徴とする方法を提供する。“治療有効量”とは、単独で、または組み合わせて投与した場合に、ＩＬ−２３、ＩＬ−１２および／またはＩＦＮα機能を阻害するために、および／または疾患を治療するために有効である本発明の化合物の量を含むことが意図される。
【０１０７】
ＩＬ−２３関連、ＩＬ−１２関連および／またはＩＦＮα関連症状の治療法は、式Ｉの化合物を単独でまたは互いにおよび／またはこのような症状の治療に有用な他の適当な治療剤と組み合わせて投与することを含み得る。従って、“治療有効量”とは、ＩＬ−２３、ＩＬ−１２および／またはＩＦＮα機能の阻害および／またはＩＬ−２３、ＩＬ−１２および／またはＩＦＮαと関係する疾患の治療に有効である本願化合物を組み合わせた量も含むことを意図する。
【０１０８】
このような別の治療剤の代表例は、コルチコステロイド、ロリプラム、カルフォスチン、サイトカイン抑制性抗炎症剤(ＣＳＡＩＤ)、インターロイキン−１０、グルココルチコイド、サリチル酸塩、一酸化窒素および他の免疫抑制剤；デオキシスペルグアリン(ＤＳＧ)のような核移行阻害剤；イブプロフェン、セレコキシブおよびロフェコキシブのような非ステロイド性抗炎症剤(ＮＳＡＩＤ)；プレドニゾンまたはデキサメサゾンのようなステロイド；アバカビルのような抗ウイルス剤；メトトレキサート、レフルノミド、ＦＫ５０６(タクロリムス、PROGRAF(登録商標))のような抗増殖剤；ヒドロキシクロロキンのような抗マラリア剤；アザチオプリンおよびシクロホスファミドのような細胞毒性剤；テニダップ、抗ＴＮＦ抗体または可溶性ＴＮＦ受容体およびラパマイシン(シロリムスまたはRAPAMUNE(登録商標))のようなＴＮＦ−α阻害剤またはそれらの誘導体を含む。
【０１０９】
上記の他の治療剤は、本発明の化合物と組み合わせて使用する場合、例えば、Physicians' Desk Reference(ＰＤＲ)に示されている量または当業者により別法で決定された量で使用し得る。本発明の方法において、このような別の治療剤は、本発明の化合物の投与の前に、同時にまたは後に投与し得る。本発明はまた、上記のような、ＩＬ−２３介在、ＩＬ−１２介在および／またはＩＦＮα介在疾患を含むＴｙｋ２介在シグナル伝達の阻害により、ＩＬ−２３関連、ＩＬ−１２関連またはＩＦＮα関連症状の治療ができる医薬組成物を提供する。
【０１１０】
本発明の組成物は、上記の別の治療剤を含んでよく、また例えば、通常の固体または液体媒体または希釈剤、ならびに所望の投与様式に適切なタイプの医薬添加剤(例えば、賦形剤、結合剤、防腐剤、安定化剤、香味剤など)を用いて、技術、例えば医薬製剤の分野で周知の技術に従って製剤し得る。
【０１１１】
従って、本発明は、さらに、１つ以上の式Ｉの化合物および薬学的に許容される担体を含む組成物を提供する。
【０１１２】
“薬学的に許容される担体”は、生物学的活性剤の動物、特に、哺乳動物への送達に当分野で一般に認容されている媒体である。薬学的に許容される担体は、十分に当業者の理解の範囲内の多数の因子を考慮して製造される。これらの因子は、製剤する活性剤のタイプおよび性質；該薬剤含有組成物を投与する対象；組成物の意図する投与経路；および標的とする治療適応症を含むが、これらに限定されない。薬学的に許容される担体は、水性および非水性両者の液体媒体、ならびに多様な固体および半固体投与形態を含む。このような担体は、活性剤に加えて、多数の種々の成分および添加剤を含んでよく、このようなさらなる成分は該製剤に種々の理由で、例えば、当業者に周知の、活性剤の安定化、結合剤などのために添加される。適当な薬学的に許容される担体およびその選択に関係する因子についての記載は、例えば、引用によりその全体を本明細書に包含させるRemington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition (1985)のような、多様な容易に入手可能な情報源に見られる。
【０１１３】
式Ｉの化合物は、部位特異的治療の必要性または送達すべき薬物の量に依存しうる治療する症状に適するあらゆる手段で投与し得る。局所投与は、一般に皮膚関連疾患に好ましく、全身治療は癌または前癌性症状にとって好ましいが、他の送達方式も意図される。例えば、本化合物は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤またはシロップ剤を含む液体製剤の形態で経口にて；例えば、溶液剤、懸濁液剤、ゲルまたは軟膏剤の形で局所的に；舌下に；頬側に；例えば、皮下、静脈内、筋肉内または胸骨内注射または注入技術により非経腸的に(例えば、無菌注射用水溶液または非水溶液または懸濁液として)；例えば、吸入スプレー剤により経鼻で；例えば、クリーム剤または軟膏剤の形で局所的に；例えば、坐薬の形で直腸に；またはリポソームにより送達し得る。非毒性の、薬学的に許容される媒体または希釈剤を含む用量単位製剤を投与し得る。本化合物を、即時放出または持続放出に適する形態で投与し得る。即時放出または持続放出は、適当な医薬組成物を用いて、または、特に持続放出の場合、皮下インプラントまたは浸透圧ポンプのようなデバイスを用いて達成し得る。
【０１１４】
局所投与のための代表的な組成物は、PLASTIBASE(登録商標)(ポリエチレンでゲル化した鉱油)のような局所担体を含む。
【０１１５】
経口投与のための代表的な組成物は、例えば、容積を増やすための微結晶セルロース、懸濁化剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてのメチルセルロースおよび当分野で知られるような甘味剤または風味剤を含み得る懸濁液；および例えば、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよび／またはラクトースおよび／または当分野で知られる他の添加物、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および滑沢剤を含み得る即時放出錠剤を含む。本発明の化合物は、例えば、鋳造、圧縮または凍結乾燥した錠剤を用いる舌下および／またはバッカル投与によっても経口送達し得る。代表的な組成物は、マンニトール、ラクトース、スクロースおよび／またはシクロデキストリンのような速溶性希釈剤を含み得る。このような製剤に含まれるものは、セルロース(AVICEL(登録商標))またはポリエチレングリコール(ＰＥＧ)のような高分子量添加物；ヒドロキシプロピルセルロース(ＨＰＣ)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ)、ナトリウムカルボキシメチルセルロース(ＳＣＭＣ)および／またはマレイン無水物コポリマー(例えば、GANTREZ(登録商標))のような粘膜接着を助ける添加物；およびポリアクリルコポリマー(例えば、CARBOPOL 934(登録商標))のような制御放出用薬剤を含む。滑沢剤、流動促進剤、香味剤、着色剤および安定化剤も製作および使用を容易にするために添加し得る。
【０１１６】
経鼻エアロゾルまたは吸入投与のための代表的な組成物には、液剤が挙げられ、これは、例えば、ベンジルアルコールまたは他の適当な防腐剤、吸収および／またはバイオアベイラビリティを増強するための吸収促進剤および／または他の可溶化剤もしくは分散剤(例えば、当技術分野で公知のもの)を含み得る。
【０１１７】
非経腸投与のための代表的な組成物には、注射可能な液剤または懸濁剤が挙げられ、これらは、例えば、マンニトール、１,３−ブタンジオール、水、リンゲル溶液、等張塩化ナトリウム溶液または合成モノまたはジグリセリドおよびオレイン酸を含む脂肪酸を含む他の適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤のような適当な非毒性、非経腸的許容される希釈剤または溶媒を含み得る。
【０１１８】
直腸投与のための代表的な組成物には、坐剤が挙げられ、これは、例えば、常温では固形であるが、直腸腔中では液化および／または溶解して薬物を放出するカカオバター、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコールのような適当な非刺激性の賦形剤を含み得る。
【０１１９】
本発明の化合物の治療有効量は当業者が決定でき、１日あたり活性化合物約０.０５〜１０００mg／kg；１〜１０００mg／kg；１〜５０mg／kg；５〜２５０mg／kg；２５０〜１０００mg／kg体重の哺乳動物に対する代表的な投与量を含み、これを、１用量でまたは１日１〜４回のような個々の分割用量で投与し得る。ある特定の対象に対する具体的な用量レベルおよび投与頻度は変わる可能性があり、用いる特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、対象の種、年齢、体重、全身的健康状態、性別および食習慣、投与の方式および時間、排泄速度、薬物組み合わせおよび特定の症状の重症度を含む、多様な因子による。治療のための好ましい対象は、動物、最も好ましくはヒトおよびイヌ、ネコ、ウマなどの飼育動物のような哺乳動物種を含む。それゆえに、用語“患者”を本明細書で使用するとき、本用語は、ＩＬ−２３介在、ＩＬ−１２介在および／またはＩＦＮα介在機能の調節により影響を受ける全対象、最も好ましくは哺乳動物種を含むことを意図する。
【０１２０】
生物学的アッセイ
プローブ変位アッセイ(Probe Displacement Assay)
プローブ変位アッセイを、次のとおり行う：３８５ウェルプレートにおいて、試験化合物を、ヒトＴｙｋ２のアミノ酸５７５〜８６９(配列下記)に対応する組み換えにより発現される２.５ｎＭ Ｈｉｓタグ付タンパク質、４０ｎＭ ((Ｒ)−Ｎ−(１−(３−(８−メチル−５−(メチルアミノ)−８Ｈ−イミダゾ[４,５−ｄ]チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル)エチル)−２−([３Ｈ]メチルスルホニル)ベンズアミド)(製造は下記)および８０μg／ｍＬ 銅Ｈｉｓ−Ｔａｇシンチレーションプロキシミティアッセイビーズ(Perkin Elmer, Catalog #RPNQ0095)と共に、１００μｇ／ｍＬ ウシ血清アルブミンおよび５％ＤＭＳＯを含む５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ(ｐＨ７.５)中、３０分間、室温でインキュベートした。Ｔｙｋ２に結合した放射標識プローブ(製造は下記)の量を、シンチレーション計数により定量し、阻害剤不含(０％阻害)またはＴｙｋ２不含(１００％阻害)のウェルとの比較により、試験化合物による阻害を計算した。ＩＣ５０値を、放射標識プローブ結合を５０％阻害するのに必要な試験化合物濃度と定義する。
【０１２１】
組み換えＨｉｇタグ付Ｔｙｋ２のタンパク質配列(５７５〜８６９)：
MGSSHHHHHH SSGETVRFQG HMNLSQLSFH RVDQKEITQL SHLGQGTRTN VYEGRLRVEG SGDPEEGKMDDEDPLVPGRD RGQELRVVLK VLDPSHHDIA LAFYETASLM SQVSHTHLAF VHGVCVRGPE NIMVTEYVEHGPLDVWLRRE RGHVPMAWKM VVAQQLASAL SYLENKNLVH GNVCGRNILL ARLGLAEGTS PFIKLSDPGVGLGALSREER VERIPWLAPE CLPGGANSLS TAMDKWGFGA TLLEICFDGE APLQSRSPSE KEHFYQRQHRLPEPSCPQLA TLTSQCLTYE PTQRPSFRTI LRDLTRL (配列番号：１)。
【０１２２】
放射標識プローブ、(Ｒ)−Ｎ−(１−(３−(８−メチル−５−(メチルアミノ)−８Ｈ−イミダゾ[４,５−ｄ]チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル)エチル)−２−([３Ｈ]メチルスルホニル)ベンズアミドの製造を下記のとおり実施した。
２−([３Ｈ]メチルスルホニル)安息香酸：２−メルカプト安息香酸(２.３ｍｇ，０.０１５mmol)および炭酸セシウム(２ｍｇ, ０.００６ｍｍｏｌ)を、５ｍＬ丸底フラスコに添加した。フラスコを開口したガラス真空ラインに接続し、無水ＤＭＦ(０.５ｍＬ)を磁気撹拌しながら導入した。１アンプルのトリチウム標識ヨウ化メチル(２００ｍＣｉ, Perkin-Elmer lot 3643419)を反応フラスコに添加し、ｒｔで３時間撹拌し続けた。放射測定検出を用いるインプロセスＨＰＬＣ分析は、標準品との比較により所望の生成物への８０％変換を示した。精製せずに、粗製生成物をＣＨ２Ｃｌ２(１ｍＬ)に予め溶解したｍＣＰＢＡ(１０ｍｇ，０.０５８ｍｍｏｌ)と室温で撹拌しながら反応させた。反応物を７時間撹拌し、さらなるｍＣＰＢＡ(１０ｍｇ，０.０５８ｍｍｏｌ)を添加した。反応物を約２４時間撹拌し、ＨＰＬＣ分析は、所望のスルホン酸塩生成物への３５〜４０％変換を示した。粗製生成物を半分取ＨＰＬＣ(Luna 5um C18(１０×２５０ｃｍ)；Ａ：ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＝１５／８５(０.１％ＴＦＡ)；Ｂ：ＭｅＯＨ；２７０ｎｍ；０〜８分０％Ｂ １ｍｌ／分；８〜１０分０％Ｂ １〜３ｍｌ／分；１０〜５５分０％Ｂ ３ｍｌ／分；５５〜６５分０〜１０％Ｂ ３ｍｌ／分；６５〜７５分１０〜５０％Ｂ ３ｍｌ／分；７５〜８０分５０〜１００％Ｂ ３ml／分)で精製して、標準品とのＨＰＬＣ共溶出により同定した８１ｍＣｉ(４０％放射化学的収率)の２−([３Ｈ]メチルスルホニル)安息香酸生成物を得た。放射化学的純度は、ＨＰＬＣで９９％と測定された(Luna 5u C18(４.６×１５０ｃｍ)；Ａ：Ｈ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)；Ｂ：ＭｅＯＨ；１.２ml／分；２７０ｎｍ；０〜１０分２０％Ｂ；１０〜１５分２０〜１００％Ｂ；１５〜２５分１００％Ｂ。生成物を無水アセトニトリルに溶解して、５.８ｍＣｉ／ｍＬの最終溶液活性を得た。
【０１２３】
(Ｒ)−Ｎ−(１−(３−(８−メチル−５−(メチルアミノ)−８Ｈ−イミダゾ[４,５−ｄ]チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル)エチル)−２−([３Ｈ]メチルスルホニル)ベンズアミド：２−([３Ｈ]メチルスルホニル)安息香酸(２３.２ｍＣｉ)のアセトニトリル溶液を、５ｍＬ丸底フラスコに添加し、これを真空ラインに接続し、慎重に蒸発乾固した。無水ＤＭＦ(１.５ｍＬ)に溶解した(Ｒ)−２−(３−(１−アミノエチル)フェニル)−Ｎ,８−ジメチル−８Ｈ−イミダゾ[４,５−ｄ]チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−アミン(ＷＯ２００４／１０６２９３およびDyckman et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 383-386 (2011)に記載のとおり製造)(１.１ｍｇ，０.００３３mmol)およびＰｙＢＯＰ(２ｍｇ, ０.００５３mmol)、続いてＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.０１０ｍＬ)をフラスコに添加した。得られた透明溶液を、室温で１８時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析(Luna 5u C18(４.６×１５０cm)；Ａ：Ｈ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)；Ｂ：ＭｅＯＨ；１.２ｍｌ／分；３３５ｎｍ；０〜２０分５０％Ｂ；２０〜２５分５０〜１００％Ｂ；２５〜３０分１００％Ｂ)は、非放射標識(Ｒ)−Ｎ−(１−(３−(８−メチル−５−(メチルアミノ)−８Ｈ−イミダゾ[４,５−ｄ]チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル)エチル)−２−(メチルスルホニル)ベンズアミドのサンプルと比較した保持時間により、所望の生成物への約２０％の変換を示した。粗製反応混合物を、半分取ＨＰＬＣ(Luna 5u C18(１０×２５０ｃｍ)；Ａ：ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＝５０／５０(０.１％ＴＦＡ)；Ｂ：ＭｅＯＨ；３３５ｎｍ；０〜４０分０％Ｂ ３ｍｌ／分；４０〜４５分０〜１００％Ｂ ３ｍｌ／分)で精製した。日常的な精製を２回目に実施して、計１.７ｍＣｉ(７％放射化学的収率)の所望の生成物を９９.９％放射化学的純度で得た。トリチウム標識生成物のマススペクトル分析(ｍ／ｚ Ｍ＋Ｈ ５２７.３３)を用いて、８０.６Ｃｉ／ｍｍｏｌの比活性を立証した。
【０１２４】
【表１】
2019501125.tif 000017
【表２】
2019501125.tif 000018
【表３】
2019501125.tif 000019
【表４】
2019501125.tif 000020
【０１２５】
Ｋｉｔ２２５ Ｔ細胞アッセイ
安定に統合されたＳＴＡＴ依存性ルシフェラーゼレポーターを有するＫｉｔ２２５ Ｔ細胞を、１０％熱不活性化ＦＢＳ(GIBCO)および１００Ｕ／ｍＬ PenStrep(GIBCO)含有ＲＰＭＩ(GIBCO)に播種した。次いで、細胞を２０ｎｇ／ｍＬ ヒト組み換えＩＬ−２３または２００Ｕ／ｍＬ ヒト組み換えＩＦＮα(PBL InterferonSource)のいずれかで、５〜６時間刺激した。ルシフェラーゼ発現を、製造業者の指示書に従いSTEADY-GLO(登録商標)Luciferase Assay System(PROMEGA(登録商標))を使用して測定した。阻害データを、阻害剤不含対照ウェルの０％阻害および非刺激対象ウェルの１００％阻害と比較して計算した。用量応答曲線を作成して、非線形回帰分析により得られる細胞応答の５０％阻害に必要な濃度(ＩＣ５０)を決定した。
【０１２６】
【表５】
2019501125.tif 000021
【表６】
2019501125.tif 000022
【表７】
2019501125.tif 000023
【表８】
2019501125.tif 000024
【０１２７】
製造法
本発明の化合物を、有機化学の当業者に利用可能な多くの方法により合成し得る。本発明の化合物を製造するための一般的合成スキームを下に記載する。これらのスキームは理解を助けることを意図したものであり、本明細書に開示する化合物の製造のために当業者が使用し得る可能な方法を制限する意図はない。本発明の化合物を製造する異なる方法は、当業者には明らかである。さらに、これらの合成における種々の方法を、所望の化合物を得るために別の順番で実施してもよい。
【０１２８】
一般的スキームに記載した方法により製造した本発明の化合物の例を、次の製造および実施例のセクションに示す。本明細書に記載した化合物のいくつかはキラルであり、いくつかはラセミ混合物として製造し、他のものは単一エナンチオマーとして製造された。いずれの場合も、ホモキラル実施例化合物の製造または逆エナンチオマーの製造は、当業者には既知の方法により実施され得る。例えば、ホモキラル化合物を、キラル相分取ＨＰＬＣによるラセミ生成物の分離により製造し得る。あるいは、実施例化合物を、エナンチオマーが富化された生成物をもたらすことが知られる方法により製造し得る。これらは、ラセミ中間体へキラル官能助剤を反応させ、次いでジアステレオ選択的変換を実施して、キラル助剤の開裂によりエナンチオ富化された生成物を提供することを含むが、これに限定されない。
スキーム１
【化１５】
2019501125.tif 000025
式(Ｉ)の化合物をスキーム１に従い製造できる。イミダゾピリダジン誘導体(１)(ＷＯ２００９／１００３７５)をｐ−メトキシベンジル保護アミン(Ｒ１ＮＨＰＭＢ)で処理することにより、エステル２を得る。後者を加水分解して酸３を得て、これを標準的カップリング反応によりアミド４に変換する。４とＡとのブッフバルト反応を、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)／キサントホスおよび酢酸パラジウム(II)／BrettPhosのような触媒により促進させて、５を得る。ＰＭＢ保護基を５(ＨＣｌまたはＰＭＢ保護アミンの脱保護を行なうための別の条件)から除去することにより、化合物(Ｉ)を形成させる。あるいは、ブッフバルト反応を２とＡで行い、中間体６を得て、これを加水分解により化合物(Ｉ)に変換して、アミド形成および脱保護により酸７を得る。別法において、７のＰＭＢ基を(５と同様に)除去して、アミノ酸７ｂを得て、これを次いで、アミド結合条件下において、アミンＲ２ＮＨ２を用いて処理して(Ｉ)を得る。
【０１２９】
スキーム２
【化１６】
2019501125.tif 000026
式(Ｉ)の化合物を、Ｃ８基を合成時、ほぼ合成完了近くで、または合成完了時に導入することによる方法においても製造できる(スキーム２)。これを、アミン塩基の存在下において、極性非プロトン溶媒中(例えば、テトラヒドロフラン中)で、エタンチオールを１に付加することにより達成した(または、関連するシアノ化合物８であるＷＯ２０１０／０４２６９９)。この段階で、この化合物を、次工程に(１２へと)進めるか、あるいは過酸化水素水溶液と共にアルコキシド塩基(例えば、カリウムまたは水酸化リチウム)を用いる加水分解(１０から)またはケン化(９からの)によりＣ３アミドへと変換して、アルコキシド塩基を用いて対応する酸を得て、アミドへと変換する。これらの変換は、中間体１２または最後から二番目の化合物１４上のＣ３位置で実施することも可能である。化合物１２は、スキーム１において前記したとおりにアミンＡと共にカップリングすることにより製造され得る。１２〜１３の酸化を、３−クロロ過安息香酸を用いて行なうことができ、一方でスルホキシド(Ｚ＝無し)およびスルホン(Ｚ＝Ｏ)の混合物も得ることができるが、１３の両者バージョンは、その後の置換のために有望な基質である。塩基性アミンまたは脂肪族アミンの付加は、高温で溶媒不含にて、または極性の非プロトン性溶媒と共に、それらを１３と組み合わせることにより容易に達成され得る。非塩基性アミン(例えば、アニリン)は、適切な無水溶媒中で、強い非求核塩基(例えば、水酸化ナトリウム)と組みあわされるべきであり、この場合、この置換は、Ｃ３置換基がアミドの形態で存在する場合に限り機能することに注目されたい。Ｙをアミドに変換することにより、(Ｉ)を得て、上記の通りに達成され得る。
【０１３０】
スキーム３
【化１７】
2019501125.tif 000027
スキーム３は、イミダトリアジン類(１９)の製造を説明するものである。亜鉛粉末およびパラジウム源(例えば、ビス(トリ−ｔ−ブチルホスフィン)パラジウム(０))の存在下において、１５(ＷＯ２００８／１１６０６４)とシアン化亜鉛とを根岸カップリングを用いて、１６を得ることができる。アミンを１６に付加することにより、Ｃ８スルフィドの内の１つの位置選択的置換をもたらして、１７を得る。残りのスルフィドの酸化は、３−クロロ過安息香酸を用いて達成され、スルホキシド(１８)を得ることができ、次いでこれをアニリン(Ａ)と組み合わせて、湿性の１−メチル−２−ピロリジノンおよび水素化ナトリウムの存在下で、標的リガンド１９を得た。
【０１３１】
製造
以下に説明した調製物は、販売供給元から購入できず、かつ本発明の式Ｉの化合物の製造に用いた試薬の合成に関する。表およびスキームにおける全てのキラル化合物は、別段の記載が無ければラセミ体である。
逆相分取高速液体クロマトグラフィー(「ＨＰＬＣ」)を、YMC S5 ODS columns(20 x 100, 20 x 250または30 x 250ミリメートル(「ｍｍ」))を用いるShimadzu 8A 液体クロマトグラフィーを用いて実施した。グラジエント溶出を、メタノール(「ＭｅＯＨ」)/水の混合物と共に、０.１％トリフルオロ酢酸(「ＴＦＡ」)の存在下において行なった。
【０１３２】
実施例の特性分析にて用いた分析用ＨＰＬＣ方法
分析用ＨＰＬＣを、以下の方法を用いてShimadzu LC10AS 液体クロマトグラフィーで行なった：
方法Ａ(別段の記載が無ければ、全ての場合に使用した)：
４分(「ｍｉｎ」)かけて０〜１００％溶媒Ｂの直線グラジエント(１００％Ｂにて１分(「ｍｉｎ」)の保持を含む)
２２０ナノメートル(「ｎｍ」)で紫外線(「ＵＶ」)可視化
カラム：YMC S5 ODS Ballistic 4.6 x 50 mm
流速：４ミリリットル(「ｍＬ」)／分
溶媒Ａ：０.２％リン酸，９０％水，１０％メタノール
溶媒Ｂ：０.２％リン酸，９０％メタノール，１０％水
【０１３３】
方法Ｂ：
カラム：Phenomenex Luna C18(2), 4.6 x 50 mm x 5 um
移動相：(Ａ)１０：９０メタノール：水；(Ｂ)９０：１０メタノール：水
緩衝液：０.１％ＴＦＡ
グラジエント範囲：０〜１００％Ｂ
グラジエント時間：４分
流速：４ｍＬ／分
分析時間：５分
検出：
検出器１：２２０ｎｍのＵＶ
検出器２：ＭＳ(ＥＳＩ＋)
検出器３：ＥＬＳＤ
【０１３４】
方法Ｃ：
カラム：Waters SunFire C18, 4.6 x 50 mm x 5 um
移動相：(Ａ)１０：９０メタノール：水；(Ｂ)９０：１０メタノール：水
緩衝液：０.１％ＴＦＡ
グラジエント範囲：０〜１００％Ｂ
グラジエント時間：４分
流速：４ｍＬ／分
分析時間：５分
検出：
検出器１：２２０ｎｍのＵＶ
検出器２：ＭＳ(ＥＳＩ＋)
検出器３：ＥＬＳＤ
【０１３５】
方法Ｄ：
カラム：Phenomenex Luna C18(2), 4.6 x 50 mm x 5 um
移動相：(Ａ)１０：９０メタノール：水；(Ｂ)９０：１０メタノール：水
緩衝液：０.１％ＴＦＡ
グラジエント範囲：０〜１００％Ｂ
グラジエント時間：４分
流速：４ｍＬ／分
分析時間：５分
検出：
検出器１：２２０ｎｍのＵＶ
検出器２：ＭＳ(ＥＳＩ＋)
検出器３：ＥＬＳＤ
【０１３６】
方法Ｅ：
カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μm 粒子
移動相：(Ａ)５：９５ アセトニトリル：水；(Ｂ)９５：５ アセトニトリル：水
緩衝液：１０ｍＭ 酢酸アンモニウム
グラジエント範囲：０〜１００％Ｂ
グラジエント時間：３分
流速：１.１１ｍＬ／分
分析時間：４分
検出：
検出器１：２２０ｎｍのＵＶ
検出器２：ＭＳ(ＥＳＩ＋)
検出器３：ＥＬＳＤ
【０１３７】
方法Ｆ：
カラム：Waters Sunfire C18 (3.0 x 150 mm), 3.5 μm
移動相：(Ａ)５：９５ アセトニトリル：水；(Ｂ)９５：５ アセトニトリル：水
緩衝液：０.１％ＴＦＡ
グラジエント範囲：０〜１００％Ｂ
グラジエント時間：１２分
流速：１ｍＬ／分
分析時間：１５分
検出：
検出器１：２２０ｎｍのＵＶ
検出器２：２５４ｎｍのＵＶ
【０１３８】
方法Ｇ：
カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μm 粒子
移動相：(Ａ)５：９５ アセトニトリル：水；(Ｂ)９５：５ アセトニトリル：水
緩衝液：０.０５％ＴＦＡ
グラジエント範囲：０〜１００％Ｂ
グラジエント時間：３分
流速：１.１１ｍＬ／分
分析時間：４分
検出：
検出器１：２２０ｎｍのＵＶ
検出器２：ＭＳ(ＥＳＩ＋)
検出器３：ＥＬＳＤ
【０１３９】
方法Ｈ：
カラム：(LCMS) Ascentis Express C18, 4.6 x 50 mm, 2.7 μm 粒子
移動相：(Ａ)５：９５ アセトニトリル：水；(Ｂ)９５：５ アセトニトリル：水
緩衝液：１０ｍＭ 酢酸アンモニウム
グラジエント範囲：０〜１００％Ｂ
グラジエント時間：４分
流速：４ｍＬ／分
分析時間：５分
検出：
検出器１：２２０ｎｍのＵＶ
検出器２：ＭＳ(ＥＳＩ＋)
【０１４０】
方法Ｉ：
カラム：Waters Xbridge C18, 4.6 x 50 mm, 5 μm 粒子
移動相：(Ａ)５：９５ アセトニトリル：水；(Ｂ)９５：５ アセトニトリル：水
緩衝液：１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ
グラジエント範囲：０〜１００％Ｂ
グラジエント時間：４分
流速：４ｍＬ／分
分析時間：５分
検出：
検出器１：２２０ｎｍのＵＶ
検出器２：ＭＳ(ＥＳＩ＋)
【０１４１】
方法Ｊ：
カラム：(LCMS) BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μm 粒子
移動相：(Ａ)水；(Ｂ)アセトニトリル
緩衝液：０.０５％ＴＦＡ
グラジエント範囲：２％〜９８％Ｂ(０〜１分)、９８％Ｂ(１.５分まで)、９８％〜２％Ｂ(１.６分まで)
グラジエント時間：１.６分
流速：０.８ｍＬ／分
分析時間：２.２分
検出：
検出器１：２５４ｎｍのＵＶ
検出器２：ＭＳ(ＥＳＩ＋)
方法Ｋ：
カラム：(LCMS) BEH C18, 3.0 x 50 mm, 1.7 μm 粒子
移動相：(Ａ)５：９５ アセトニトリル：水；(Ｂ)９５：５ アセトニトリル：水
緩衝液：１０ｍＭ 酢酸アンモニウム
グラジエント範囲：０〜１００％Ｂ
グラジエント時間：１.８分
流速：１.２ｍＬ／分
分析時間：４分
検出：
検出器１：２２０ｎｍのＵＶ
検出器２：ＭＳ(ＥＳＩ＋)
【０１４２】
方法Ｌ：
カラム：(LCMS) Sunfire C18 2.1 x 30 mm, 2.5 μm 粒子
移動相：(Ａ)１０：９０ メタノール：水；(Ｂ)９０：１０ メタノール：水
緩衝液：０.１％ＴＦＡ
グラジエント範囲：０〜１００％Ｂ
グラジエント時間：２分
流速：１ｍＬ／分
分析時間：３分
検出：
検出器１：２２０ｎｍのＵＶ
検出器２：ＭＳ(ＥＳＩ＋)
【０１４３】
方法Ｍ：
カラム：(LCMS) Sunfire C18 2.1 x 30 mm, 3.5 μm 粒子
移動相：(Ａ)１０：９０ メタノール：水；(Ｂ)９０：１０ メタノール：水
緩衝液：０.１％ＴＦＡ
グラジエント範囲：０〜１００％Ｂ
グラジエント時間：４分
流速：１ｍＬ／分
分析時間：５分
検出：
検出器１：２２０ｎｍのＵＶ
検出器２：ＭＳ(ＥＳＩ＋)
【０１４４】
方法Ｎ：
カラム：YMC ProC18 ODS, 4.6 x 50 mm
移動相：(Ａ)１０：９０ ＭｅＯＨ：水；(Ｂ)９０：１０ ＭｅＯＨ：水
緩衝液：０.２％Ｈ３ＰＯ４
グラジエント範囲：０〜１００％Ｂ
グラジエント時間：４分
流速：４ｍＬ／分
分析時間：４分
検出：２２０ｎｍ
【０１４５】
方法Ｏ：
カラム：(LCMS) Zorbax SB C18 (30 x 2.1 mm；3.5 uM)
移動相：(Ａ)緩衝液＋アセトニトリル(９８：２)；(Ｂ)緩衝液＋アセトニトリル(２：９８)
緩衝液：１０ｍＭ ギ酸アンモニウム／水(ｐＨ４.５)
グラジエント範囲：６％〜１００％Ｂ(０〜１.５分)、１００％Ｂ(２.２分まで)、１００％〜６％Ｂ(２.６分まで)、６％Ｂ(３分まで)
グラジエント時間：３分
流速：１.５ｍＬ／分
分析時間：３分
検出：
検出器１：２５４ｎｍのＵＶ
検出器２：ＭＳ(ＥＳＩ＋)
【０１４６】
方法Ｐ：
カラム：(LCMS) Ascentis Express C18, 5x2.1 mm, 2.7 μm 粒子
移動相：(Ａ)２：９８ アセトニトリル：水；(Ｂ)９８：２ アセトニトリル：水
緩衝液：１０ｍＭ ギ酸アンモニウム
グラジエント範囲：０〜１００％Ｂ
グラジエント時間：１.５分
流速：１ｍＬ／分
分析時間：４分
検出：
検出器１：２２０ｎｍのＵＶ
検出器２：ＭＳ(ＥＳＩ＋)
【０１４７】
方法Ｑ：
カラム：Waters Sunfire C18 (4.6 x 150 mm), 3.5 μm
移動相：(Ａ)５：９５ アセトニトリル：水；(Ｂ)９５：５ アセトニトリル：水
緩衝液：０.１％ＴＦＡ
グラジエント範囲：１０〜１００％Ｂ
グラジエント時間：１２分
流速：１ｍＬ／分
分析時間：１５分
検出：
検出器１：２２０ｎｍのＵＶ
検出器２：２５４ｎｍのＵＶ
【０１４８】
製造例１
【化１８】
2019501125.tif 000028
工程１
４−ブロモ−６−クロロピリダジン−３−アミン(１７５ｇ，８４０ｍｍｏｌ)／エタノール(２Ｌ)の溶液に、エチル ２−クロロ−３−オキソプロパノエート(２０２ｇ，１３４３ｍｍｏｌ)を加えて、反応混合物を８０℃に１６時間加熱した。溶媒を真空除去して、残留物質を、水およびジクロロメタンで希釈した。二相性混合物を、ｃｅｌｉｔｅベッドを通して、濾液を二層に分離した。ジクロロメタン層を分離して、次いで水および塩化ナトリウム飽和水溶液(塩水)で洗い、次いでそれを無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。得られる粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(０〜２０％酢酸エチル／石油エーテル)を用いて精製した。生成物画分を乾燥させて、次いで１０％メチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテル／石油エーテル(５００ｍＬ)を用いてトリチュレートした。生成物を濾取して、石油エーテルでリンスし、生成物(７３ｇ，３３％収率)をＣ８−ブロモおよびＣ８−クロロ類(〜８０：２０)の混合物として得て、この混合物を、次の工程にそのまま使用した(簡略化のために塩化物として示した)。
1H NMR(300MHz, CDCl3)：
クロロ：δ 8.37 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.47 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
ブロモ：δ 8.38 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.47 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
ＬＣ保持時間：クロロ：１.０４分[Ｏ]；ブロモ：１.０７[Ｏ]．質量スペクトル分析法(“ＭＳ”)(Ｅ＋)ｍ／ｚ：２６０(クロロ)；３０４(ブロモ)(ＭＨ＋)．
【０１４９】
工程２
ジオキサン(７５ｍＬ)中のエチル ８−クロロ−６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキシレート(７.３５ｇ，２８.３ｍｍｏｌ)、１−(４−メトキシフェニル)−Ｎ−メチルメタンアミン(４.７４ｇ，３１.４ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(６.７３ｍＬ，４８.３ｍｍｏｌ)の溶液を、９０℃で２.５時間、油浴中で加熱した。反応溶液を、室温に冷却して、濃縮して、水でトリチュレートしたスラッジを得て、濾過して固体を得て、これを水でリンスし、次いでジクロロメタンを用いて回収した。この溶液を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、生成物(８.９５ｇ，８４％収率)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.13 (s, 1H), 7.17 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.87 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.12 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.46 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 1.74 - 1.58 (m, 1H), 1.44 (t, J=7.2 Hz, 3H). ＬＣ保持時間１.０４分[Ｊ]．ＭＳ(Ｅ＋)ｍ／ｚ：３７５(ＭＨ＋)．
【０１５０】
工程３
窒素を、エチル ６−クロロ−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキシレート(１.００ｇ，２.６７ｍｍｏｌ)／ジメチルアセトアミド(ＤＭＡ，１０ｍＬ)の溶液に通して、１５分間バブリングし、次いで３,５−ジメチルアニリン(０.６４７ｇ，５.３４ｍｍｏｌ)を、反応溶液に加えて、その後トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(Ｐｄ２ｄｂａ３，４８９ｍｇ，０.５３４ｍｍｏｌ)、４,５−ビス(ジフェニルホスフィノ)−９,９−ジメチルキサンテン(Ｘａｎｔｐｈｏｓ，６１７ｍｇ，１.０７ｍｍｏｌ)および炭酸セシウム(Ｃｓ２ＣＯ３，３.４８ｇ，１０.６７ｍｍｏｌ)を加えた。反応容器を密封して、１００℃に４時間加熱した後に、この反応溶液を室温に冷却して、酢酸エチルおよび水を加えた。スラリーを濾過して、濾液層を分離して、有機層を、塩水で３回リンスして、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、濃縮し、粗生成物を得て、これを次いで自動化クロマトグラフィーを用いて精製して、生成物(７１０ｍｇ，５８％収率)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.04 (s, 1H), 7.15 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.10 (s, 2H), 6.84 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.45 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.31 (d, J=0.4 Hz, 6H), 1.42 (t, J=7.0 Hz, 3H). ＬＣ保持時間：１.１７分[Ｊ]．ＭＳ(Ｅ＋)ｍ／ｚ：４６０(ＭＨ＋)．
【０１５１】
実施例１
【化１９】
2019501125.tif 000029
工程１
ジオキサン(２ｍＬ)中のエチル ６−((３,５−ジメチルフェニル)アミノ)−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキシレート(７１０ｍｇ，１.５４５ｍｍｏｌ)の溶液に、塩酸(４Ｍ／ジオキサン，３.８６ｍＬ，１５.４５ｍｍｏｌ)を加えた。溶液を、室温で２時間攪拌して、次いで真空濃縮した。ジクロロメタンを加えて、溶液を再度濃縮して、次いで追加のジクロロメタンを加えて、この溶液を再度濃縮した(５回反復した)。次いで、中間体をメタノール(５ｍＬ)に溶解して、水酸化ナトリウム(水中で１Ｍ，３.０９ｍＬ，３.０９ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を終夜攪拌して、次いで反応溶液を水で希釈して、メタノールを真空除去した。塩酸(水中で１Ｍ)を、ｐＨが〜３と測定されるまで加えた。生成物を、酢酸エチル(２回)を用いて、次いでジクロロメタンを用いて１回抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、濃縮して、粗製の酸(４８０ｍｇ，９０％収率)を得て、これを更なる精製をせずに用いた。ＬＣ保持時間：０.８８分[Ｊ]．ＭＳ(Ｅ＋)ｍ／ｚ：３１２(ＭＨ＋)．
【０１５２】
工程２
ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ，１ｍＬ)中の６−((３,５−ジメチルフェニル)アミノ)−８−(メチルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボン酸(３０ｍｇ，０.０９６ｍｍｏｌ)および塩化アンモニウム(１０.３１ｍｇ，０.１９３ｍｍｏｌ)の溶液に、１−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ，４４.０ｍｇ，０.１１６ｍｍｏｌ)および４−メチルモルホリン(４８.７ｍｇ，０.４８２ｍｍｏｌ)を加えて、反応溶液を、１時間攪拌した。反応溶液を、次いで、ミクロポアフィルターを通して濾過して、ＤＭＦで希釈して、分取ＬＣにより精製して、表題化合物(６.７ｍｇ，９％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (s, 1H), 8.34 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.44 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.06 (s, 2H), 6.62 (s, 1H), 5.74 (s, 1H), 2.87 (d, J=4.5 Hz, 3H), 2.25 (s, 6H).  ＬＣ保持時間：１.３９分[Ｅ]．ＭＳ(Ｅ＋)ｍ／ｚ：３１２(ＭＨ＋)．
【０１５３】
以下の実施例を、実施例１の生成物と同様の方法で製造した。
【表９】
2019501125.tif 000030
【表１０】
2019501125.tif 000031
【表１１】
2019501125.tif 000032
【０１５４】
【化２０】
2019501125.tif 000033
工程１
エチル ６−クロロ−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキシレート(２００ｍｇ，０.５３４ｍｍｏｌ)を、窒素下で攪拌しながら、ジメチルアセトアミド(ＤＭＡ，５ｍＬ)に室温で溶解した。窒素を、溶液を通して１５分間バブリングした。ピリジン−２−アミン(１００ｍｇ，１.０６７ｍｍｏｌ)を反応溶液に加えて、次いでＰｄ２(ｄｂａ)３(９８ｍｇ，０.１０７ｍｍｏｌ)、Ｘａｎｔｐｈｏｓ(１２３ｍｇ，０.２１３ｍｍｏｌ)および炭酸セシウム(６９５ｍｇ，２.１３４ｍｍｏｌ)を加えた。反応容器を密封して、１００℃で２３時間加熱した。この反応溶液を、濾過して、取り出し、高真空下にて乾燥させて、褐色油状物を粗生成物として得た。それをシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、褐色油状物であるエチル ８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)−６−(ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキシレート(７９ｍｇ，０.１７９ｍｍｏｌ，３３.５％収率)を生成物として得た。ＬＣ保持時間：０.９２分[Ｊ]．ＭＳ(Ｅ＋)ｍ／ｚ：４３３(ＭＨ＋).
【０１５５】
工程２
エチル ８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)−６−(ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキシレート(７５ｍｇ，０.１７３ｍｍｏｌ)を、攪拌しながら、室温でメタノール(２ｍＬ)に溶解して、次いで０.５Ｍ 水酸化リチウム(ＬｉＯＨ，０.６９４ｍＬ，０.３４７ｍｍｏｌ)を加えた。それを５０℃で２時間加熱した。固体が存在していた。ＬＣ保持時間：０.７９分[Ｊ]．ＭＳ(Ｅ＋)ｍ／ｚ：４０５(ＭＨ＋)。反応混合物を真空濃縮して、残留物をメタノールから２回濃縮して、残っている水を除去した。残留物を、塩化メチレンに懸濁して、混合物を、２５℃で、終夜攪拌しながら４Ｎ塩酸(ＨＣｌ)／ジオキサン(０.４３４ｍＬ，１.７３４ｍｍｏｌ)を用いて処理し、反応はほぼ完了した。後処理を行い、反応物質を５回塩化メチレンから取り出して、褐色固体の８−(メチルアミノ)−６−(ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボン酸,２ＨＣｌ(５０ｍｇ，０.１２６ｍｍｏｌ，７２.６％収率)を生成物として得た。ＬＣ保持時間：０.５２分[Ｊ]．ＭＳ(Ｅ＋)ｍ／ｚ：２８５(ＭＨ＋).
【０１５６】
工程３
８−(メチルアミノ)−６−(ピリジン−２−イルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボン酸，２ＨＣｌ(１５ｍｇ，０.０４２ｍｍｏｌ)、(ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(ＢＯＰ，２０.４３ｍｇ，０.０４６ｍｍｏｌ)、トリエチルアミン(０.０１８ｍｌ，０.１２６ｍｍｏｌ)および(１Ｒ,２Ｓ)−２−フルオロシクロプロパンアミン,ｐＴＳＡ(１０.３８ｍｇ，０.０４２ｍｍｏｌ)を、２５℃で、攪拌しながらＤＭＦ(１ｍＬ)中で混合した。１時間後に、反応が完了した。生成物を含有する反応混合物を、ｐｒｅｐＨＰＬＣを用いて精製して、表題化合物(４.８ｍｇ，０.０１４ｍｍｏｌ，３３.５％収率)を得た。ＬＣ保持時間：０.７６分[Ｊ]．ＭＳ(Ｅ＋)ｍ／ｚ：３４２(ＭＨ＋). 1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 8.28 - 8.25 (m, 1H), 8.02 - 7.99 (m, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 1H), 7.44 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.00 - 6.94 (m, 1H), 6.24 - 6.19 (m, 1H), 4.83 - 4.63 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.98 - 2.92 (m, 1H), 1.23 (dtd, J=14.7, 8.6, 6.2 Hz, 1H), 1.07 - 0.96 (m, 1H).
【０１５７】
以下の実施例を、実施例２２の生成物と同様の方法で製造した。
【化２１】
2019501125.tif 000034
【０１５８】
実施例２４
【化２２】
2019501125.tif 000035
工程１
Ｎ−メチル−２−ピロリドン(ＮＭＰ，２５ｍＬ)中の２−メトキシピリジン−３−アミン(０.１４９ｇ，１.１９７ｍｍｏｌ)、２−メトキシピリジン−３−アミン(０.１４９ｇ，１.１９７ｍｍｏｌ)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(１０.９６ｍｇ，０.０１２ｍｍｏｌ)、Ｘａｎｔｐｈｏｓ(６.９３ｍｇ，０.０１２ｍｍｏｌ)および炭酸セシウム(０.９７５ｇ，２.９９ｍｍｏｌ)の攪拌混合物を、１２５℃で２時間加熱した。ＬＣ−ＭＳにより、目的とする生成物の完全な変換が示された。反応混合物を、酢酸エチル(１００ｍＬ)で希釈して、濾過した。濾液を水で洗い、乾燥させて、濃縮した。残留物を、４Ｍ ＨＣｌ(２ｍＬ)／１,４−ジオキサンに溶解して、室温で２時間攪拌して、濃縮した。濃縮物を、逆相ＰＲＥＰＬＣを用いて精製した。生成物を含有する画分を合わせて、濃縮して、生成物を褐色固体(０.２９６ｇ，０.６４０ｍｍｏｌ，６４.１％収率)として得た。ＬＣ保持時間：１.０９分[Ｊ]．ＭＳ(Ｅ＋)ｍ／ｚ：４６３(ＭＨ＋).
【０１５９】
工程２
ＴＨＦ(１１ｍＬ)、メタノール(５.５０ｍＬ)および水(５.００ｍＬ)中のエチル ８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)−６−((２−メトキシピリジン−３−イル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキシレート(０.２８０ｇ，０.６０５ｍｍｏｌ)および水酸化リチウム(０.０７２ｇ，３.０３ｍｍｏｌ)の混合物を、室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮して、その溶液を約２ｍｌの溶液まで濃縮して、次いで１Ｎ ＨＣｌ溶液を用いてｐＨ３〜４まで酸性化して、攪拌して、濾過した。得られる褐色固体を、風乾させて、目的の生成物を得た(０.２０５ｇ，０.４７２ｍｍｏｌ，７８％収率)。ＬＣ保持時間：０.９２分[Ｊ]．ＭＳ(Ｅ＋)ｍ／ｚ：４３５(ＭＨ＋).
【０１６０】
工程３
８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)−６−((２−メトキシピリジン−３−イル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボン酸(１０ｍｇ，０.０２３ｍｍｏｌ)を、ＤＭＦ(１.９５ｍＬ)に溶解した。１−アミノシクロプロパンカルボニトリル(２.２６６ｍｇ，０.０２８ｍｍｏｌ)、ＢＯＰ(１２.２０ｍｇ，０.０２８ｍｍｏｌ)およびＤＩＰＥＡ(０.０１２ｍＬ，０.０６９ｍｍｏｌ)を、この反応に加えた。反応溶液を、室温で、反応が完了するまで攪拌した。反応試料を、Ｚｙｍａｒｋテーブルトップドライヤーにおいて、４５℃で２時間ブローダウンした。粗反応溶液を、ＤＣＭ(０.５ｍＬ)に溶解して、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン(１５０μＬ)をそれに加えた。反応溶液を、室温で攪拌した。目的とする生成物を観察した。反応試料を、ＳｐｅｅｄＶａｃ内に置いて、２時間４５℃で乾燥させた。ＤＭＦ中で１.８ｍＬの最終容量の粗製試料を、ｐｒｅｐＨＰＬＣを用いて精製して、表題化合物(２.３ｍｇ，６.０８μｍｏｌ，３０.８％収率)を得た。ＬＣ保持時間：１.１８分.ＭＳ(Ｅ＋)ｍ／ｚ：３７９(ＭＨ＋). 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.27 - 8.09 (m, 1H), 8.03 - 7.78 (m, 2H), 7.55 (d, J=4.3 Hz, 1H), 7.07 (dd, J=7.3, 4.9 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H),  3.97 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 1.78 - 1.30 (m, 2H), 1.33 - 0.86 (m, 2H).
【０１６１】
以下の実施例を、実施例２４の生成物と同様の方法で製造した。
【化２３】
2019501125.tif 000036
【化２４】
2019501125.tif 000037
【０１６２】
【化２５】
2019501125.tif 000038
工程１
テトラヒドロフラン(ＴＨＦ，５ｍＬ)中のエチル ６,８−ジクロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキシレート(４.０ｇ，１５.３８ｍｍｏｌ)、Ｎ−(４−メトキシベンジル)シクロプロパンアミン(４.０９ｇ，２３.０７ｍｍｏｌ)およびジイソプロピルエチルアミン(５.３７ｍＬ，３０.８ｍｍｏｌ)の溶液を、７０℃で終夜還流した。反応溶液を、濃縮して、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(２５〜３０％ 酢酸エチル：石油エーテル)を用いて精製して、エチル ６−クロロ−８−(シクロプロピル(４−メトキシベンジル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキシレート(４.３ｇ，５６％収率)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 8.14 (1 H, s), 7.05 - 7.07 (1 H, m), 7.02 - 7.05 (1 H, m), 6.76 - 6.79 (1 H, m), 6.74 - 6.76 (1 H, m), 6.60 (1 H, s), 5.61 (2 H, s), 4.43 (2 H, q, J=7.22 Hz), 3.75 (3 H, s), 2.45 - 2.54 (1 H, m), 1.41 (3 H, t, J=7.05 Hz), 0.96 - 1.04 (2 H, m), 0.76 - 0.84 (2 H, m).  ＬＣ保持時間：２.２２分[Ｏ]．ＭＳ(Ｅ＋)ｍ／ｚ：４０１(ＭＨ＋).
【０１６３】
工程２
エチル ６−クロロ−８−(シクロプロピル(４−メトキシベンジル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキシレート(４００ｍｇ，１.０ｍｍｏｌ)／ジメチルアセトアミド(ＤＭＡ，４ｍＬ)の溶液を、窒素で１０分間パージして、この時点で３−アミノ−５−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(３７１ｍｇ，２.００ｍｍｏｌ)、Ｐｄ２ｄｂａ３(９１ｍｇ，０.１０ｍｍｏｌ)、Ｘａｎｔｐｈｏｓ(２８９ｍｇ，０.５０ｍｍｏｌ)、炭酸セシウム(１３００ｍｇ，３.９９ｍｍｏｌ)およびヨウ化銅(Ｉ)(３８.０ｍｇ，０.２００ｍｍｏｌ)を加えた。この管を密封して、次いで１２５℃に加熱して、１時間後に、この反応溶液を、酢酸エチルで溶出するｃｅｌｉｔｅを通して濾過して、酢酸エチルを塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗生成物を、次いで自動化クロマトグラフィーを用いて精製した。集めた分画物を、濃縮して、次いでジクロロメタン(４ｍＬ)に懸濁して、次いでトリエチルシラン(１.５９ｍＬ，９.９８ｍｍｏｌ)およびトリフルオロ酢酸(ＴＦＡ，２ｍＬ)を加えて、反応溶液を３０分間攪拌した。溶媒を、真空除去して、粗生成物を、自動化クロマトグラフィー(２５〜３０％酢酸エチル：石油エーテル)を用いて精製して、エチル ６−(３−シアノ−５−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−８−(シクロプロピルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキシレート(２００ｍｇ，４７％収率)を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.96 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.41 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.59 (m, 1H), 1.36 (t, J=7.0 Hz, 3H), 0.84 (m, 2H), 0.70 (m, 2H). 
【０１６４】
工程３
エタノール(３ｍＬ)およびテトラヒドロフラン(ＴＨＦ，３ｍＬ)中のエチル ６−((３−シアノ−５−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)−８−(シクロプロピルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキシレート(２５０ｍｇ，０.５８１ｍｍｏｌ)の溶液に、水酸化リチウム(１３９ｍｇ，５.８１ｍｍｏｌ)／水(３ｍＬ)の溶液を加えた。反応溶液を、室温で３時間攪拌して、次いで有機溶媒を真空除去した。塩酸(１.５Ｍ，水性)を加えて、ｐＨを〜２に調整して、沈殿物を得た。沈殿物を濾過により回収して、次いで分取ＬＣを用いて精製して、６−((３−シアノ−５−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)−８−(シクロプロピルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボン酸(１００ｍｇ，４３％収率)を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.88 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.85 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 2.58 (dd, J=5.6, 3.4 Hz, 1H), 0.89 - 0.75 (m, 2H), 0.74 - 0.59 (m, 2H). Ｃ保持時間２.０２分[Ｏ]．ＭＳ(Ｅ＋)ｍ／ｚ：４０３(ＭＨ＋).
【０１６５】
実施例３３
【化２６】
2019501125.tif 000039
ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ，１ｍＬ)中の６−((３−シアノ−５−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)−８−(シクロプロピルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボン酸(１０ｍｇ，０.０２５ｍｍｏｌ)およびシクロプロパンアミン(２.８４ｍｇ，０.０５０ｍｍｏｌ)の溶液に、(ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(ＢＯＰ，１６.５ｍｇ，０.０３７ｍｍｏｌ)およびジイソプロピルエチルアミン(１０.８５μｌ，０.０６２ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、室温で４時間攪拌して、次いで水および酢酸エチルを加えた。層を分離して、水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウムで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗生成物を、分取ＬＣを用いて精製して、表題化合物(４.０ｍｇ，３６％収率)を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ  9.81 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.87 (s, 2H), 6.14 (s, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 0.84 (m, 2H), 0.81 (m, 4H), 0.73 (m, 2H). ＬＣ保持時間：２.１３分[Ｏ]．ＭＳ(Ｅ＋)ｍ／ｚ：４４２(ＭＨ＋).
【０１６６】
以下の実施例を、実施例３３の生成物と同様の方法で製造した。
【化２７】
2019501125.tif 000040
【０１６７】
製造例３
【化２８】
2019501125.tif 000041
工程１
エチル ８−クロロ−６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキシレートおよびエチル ８−ブロモ−６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキシレート(１５０ｇ，約５７７ｍｍｏｌ)の混合物を、コンデンサーを備えた５Ｌのマルチネックのフラスコに投入して、塩酸(水中で６Ｍ，２.５Ｌ)を加えた。反応溶液を１００℃に１６時間加熱して、次いで室温に冷却して、生成物を析出させる。生成物を、濾過により回収して、少量の水(９５ｇ，７１％収率)で洗った。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.42 (bs, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.18 (s, 1H).
【０１６８】
工程２
テトラヒドロフラン(ＴＨＦ，１.８Ｌ)中の８−クロロ−６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボン酸(１８０ｇ，７７６ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(１５１ｍＬ，１０８５ｍｍｏｌ)の溶液を、０℃に冷却した。次いでＴＨＦ(４００ｍｌ)のエチルクロロホルメート(１１８ｇ，１０８５ｍｍｏｌ)を、反応混合物にゆっくりと加えた。この添加が完了すると、反応溶液を室温に温めて、１時間攪拌した。別々のフラスコ内で、アンモニアを、冷却した(−３０℃)ＴＨＦ(１.２Ｌ)に通して３０分間バブリングして、次いでこの溶液を、０℃で、酸塩化物溶液に徐々に加えて、一旦添加が完了してから、反応混合物を室温まで温めて、１時間攪拌した。反応溶液を濃縮して、懸濁して、水(８００ｍＬ)と共に攪拌して、次いで濾過して、水で洗った。固体を風乾させて、回収した(１６０ｇ，９０％収率)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.99 (bs, 1H), 7.77 (bs, 1H).
【０１６９】
工程３
６,８−ジクロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキシアミド(２.５ｇ，１０.９ｍｍｏｌ)、Ｎ−(４−メトキシベンジル)シクロプロパンアミン(３.３６ｇ，１８.９８ｍｍｏｌ)およびジイソプロピルエチルアミン(４.４２ｍｌ，２５.３ｍｍｏｌ)を、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ，１００ｍＬ)に溶解して、次いで終夜還流した。溶媒を、真空除去して、粗生成物を、クロロホルム中に取り、クロマトグラフィーを介して精製して、生成物(２.６ｇ，６４％収率)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 8.10 (1 H, s), 7.96 (2 H, s), 7.11 (2 H, d, J=8.56 Hz), 6.83 (2 H, d, J=8.81 Hz), 6.73 (1 H, s), 5.65 (2 H, s), 3.68 (3 H, s), 2.55 - 2.63 (1 H, m), 0.93 - 1.03 (2 H, m), 0.76 - 0.84 (2 H, m).
【０１７０】
工程４
窒素パージした耐圧管内で、６−クロロ−８−(シクロプロピル(４−メトキシベンジル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキシアミド(１２５ｍｇ，０.３３７ｍｍｏｌ)／ジメチルアセトアミド(ＤＭＡ，１ｍＬ)の溶液に、Ｘａｎｔｐｈｏｓ(３８.７ｍｇ，０.０６７ｍｍｏｌ)、ヨウ化銅(Ｉ)(３１.８ｍｇ，０.１６７ｍｍｏｌ)、炭酸セシウム(４３６ｍｇ，１.３３７ｍｍｏｌ)およびＰｄ２(ｄｂａ)３(３０.６ｍｇ，０.０３３ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、再度窒素で(５分)パージして、次いでアニリン(６２.３ｍｇ，０.６６９ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、窒素で１回以上パージして、次いで密封して、１２５℃に４５分間加熱した。反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過して、酢酸エチルで洗った。濾液を濃縮して、次いで水および酢酸エチルで希釈して、層を分けて、水層を、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、濃縮して、次いで、自動化クロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物(４０ｍｇ，ＬＣＭＳにより６４％純粋，１８％収率)を得て、これを更なる精製をせずに次工程に進めた。ＬＣ保持時間：１.９６分[Ｐ]．ＭＳ(Ｅ＋)ｍ／ｚ：４２９(ＭＨ＋).
【０１７１】
実施例４５
【化２９】
2019501125.tif 000042
８−(シクロプロピル(４−メトキシベンジル)アミノ)−６−(フェニルアミノ)
イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキシアミド(４０ｍｇ，６４％純粋，０.０６０ｍｍｏｌ)／ジクロロメタン(ＤＣＭ，１ｍＬ)の溶液に、室温で、トリエチルシラン(１０９ｍｇ，０.９３４ｍｍｏｌ)およびトリフルオロ酢酸(ＴＦＡ，０.３ｍＬ)を加えた。反応混合物を、室温で２０分間攪拌して、次いで減圧下に濃縮した。粗生成物を、分取ＬＣにより精製して、ＴＦＡ塩として単離した表題化合物(６.７ｍｇ，２６％収率)を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.28 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.46 (dd, J=8.6, 1.0 Hz, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.00 (t, J=7.2 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 2.56 (m, 1H), 0.82 (m, 2H), 0.68 (m, 2H). ＬＣ保持時間：７.６８分[Ｑ]．ＭＳ(Ｅ＋)ｍ／ｚ：３０９(ＭＨ＋)．
【０１７２】
以下の実施例を、実施例４５の生成物と同様の方法で製造した。
【化３０】
2019501125.tif 000043
【０１７３】
製造例４
【化３１】
2019501125.tif 000044
工程１
３−エトキシアクリロニトリル(４.９４ｍＬ，４８.０ｍｍｏｌ)／ジオキサン(５０ｍＬ)の溶液に、水(５０ｍＬ)を加えた。溶液を、−１０℃に冷却して、次いでＮ−ブロモスクシンアミド(ＮＢＳ，９.３９ｇ，５２.８ｍｍｏｌ)を加えた。反応溶液を、−１０℃で２時間攪拌して、次いで４−ブロモ−６−クロロピリダジン−３−アミン(１０ｇ，４８.０ｍｍｏｌ)を加えた。容器を密封して、次いで６０℃で、油浴中で終夜加熱した。反応溶液を室温に冷却して、ジクロロメタンで希釈して、次いで飽和(水溶液)炭酸水素ナトリウム塩でクエンチした。層を分離して、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、自動化クロマトグラフィーを用いて精製して、生成物(３.１ｇ，２５％)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.28 (s, 1H), 7.63 (s, 1H). LＣ保持時間：０.８０分[Ｊ]．ＭＳ(Ｅ＋)ｍ／ｚ：２５９(ＭＨ＋).
【０１７４】
工程２
８−ブロモ−６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボニトリル(６.１ｇ，２３.６９ｍｍｏｌ)／テトラヒドロフラン(３９.５ｍｌ)の懸濁液に、トリエチルアミン(３３.０ｍｌ，２３７ｍｍｏｌ)、次いでエタンチオール(２.１０３ｍｌ，２８.４ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を、５０℃に１０分間加熱して、次いで濃縮した。粗生成物を、ヘキサンに懸濁して、次いで濾過して、粉末を集めて、次いで酢酸エチル中で超音波処理して、濾過して、酢酸エチルで洗った。濾液を濃縮して、自動化クロマトグラフィーにより精製して、生成物(５.５６ｇ，９６％収率)を得た．1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.13 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 3.19 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.53 (t, J=7.5 Hz, 3H). LC保持時間：0.90分[J]. MS (E+) m/z：239 (MH+).
【０１７５】
工程３
６−クロロ−８−(エチルチオ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボニトリル(３.１６ｇ，１３.２４ｍｍｏｌ)／ジメチルアセトアミド(ＤＭＡ，６５ｍＬ)の窒素パージした溶液に、３,５−ジメチルアニリン(３.３０ｍＬ，２６.５ｍｍｏｌ)を加えて、次いでＰｄ２ｄｂａ３(２.４２５ｇ，２.６５ｍｍｏｌ)、炭酸セシウム(１７.２５ｇ，５３.０ｍｍｏｌ)およびＸａｎｔｐｈｏｓ(３.０６ｇ，５.３０ｍｍｏｌ)を１回で加えた。この反応容器を、排気して、窒素(ｘ３)で再度充填して、密封し、次いで１２５℃で９０分間加熱した。反応溶液を、室温に冷却して、酢酸エチルで溶出して、ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。酢酸エチル層を、水で３回洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、次いでフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、生成物(２.９ｇ，６１％収率)を得た。ＬＣ保持時間：１.０１分[Ｊ]．ＭＳ(Ｅ＋)ｍ／ｚ：３２４(ＭＨ＋).
【０１７６】
工程４
６−((３,５−ジメチルフェニル)アミノ)−８−(エチルチオ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボニトリル(１.１８７ｇ，３.６７ｍｍｏｌ)／ジクロロメタン(３６.７ｍｌ)の溶液に、３−クロロ過安息香酸(ｍＣＰＢＡ，７５重量％，１.０５６ｇ，４.５９ｍｍｏｌ)を加えた。反応溶液を、２０分間攪拌して、次いで濃縮して、粗生成物を酢酸エチル中で攪拌して、濾過して、酢酸エチルで洗い、ラセミ体の表題化合物(７６２ｍｇ，５５％収率)を得た。ＬＣ保持時間：０.９４分[Ｊ]．ＭＳ(Ｅ＋)ｍ／ｚ：３４０(ＭＨ＋)．
【０１７７】
【化３２】
2019501125.tif 000045
６−((３,５−ジメチルフェニル)アミノ)−８−(エチルスルフィニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボニトリル(７ｍｇ，０.０２１ｍｍｏｌ)／テトラヒドロフラン(０.２ｍｌ)の溶液に、シクロブタンアミン(０.０７５ｍｌ，０.８８４ｍｍｏｌ)を加えた。反応溶液を、密封して、８５℃で終夜加熱した。反応溶液を、濃縮して、次いで中間体を、ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ，０.２０ｍＬ)に溶解して、水酸化カリウム(水中で５Ｍ，０.０４４ｍＬ，０.２２ｍｍｏｌ)および過酸化水素(３３％，０.０４１ｍＬ，０.４４ｍｍｏｌ)を加えた。この反応溶液を、室温で１４分間行い、次いで１Ｍ(水溶液)塩酸を添加してクエンチした。得られる固体を、濾過により回収して、メタノールに溶解して、分取ＬＣを用いて精製して、表題化合物を、トリフルオロ酢酸塩(２.２ｍｇ，１１％収率)として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ  8.08 (br. s., 1H), 7.05 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.12 (quin, J=7.7 Hz, 1H), 2.54 (dd, J=11.4, 4.0 Hz, 2H), 2.30 (s, 6H), 2.21 - 2.03 (m, 2H), 2.02 - 1.82 (m, 2H). LC保持時間：0.85分 [J]. MS (E+) m/z： 351 (MH+). 
【０１７８】
以下の実施例を、実施例４８の生成物と同じ方法で製造した。
【化３３】
2019501125.tif 000046
【化３４】
2019501125.tif 000047
【０１７９】
【化３５】
2019501125.tif 000048
工程１
８−ブロモ−６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボニトリル(製造例４から，１ｇ，３.８９ｍｍｏｌ)／ジメチルホルムアミド(５ｍＬ)の溶液に、２,２,２−トリフルオロエタンアミン(０.５ｍＬ，６.２８ｍｍｏｌ)を加えて、反応容器を密封して、８５℃で終夜加熱した。反応溶液に水を加えて、生成物を沈殿物させて、この粉状物を濾取して、水およびメタノールでリンスして、乾燥させて、生成物(９５０ｍｇ，８９％収率)を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (t, J=6.5 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.34 (br. s., 2H). ＬＣ保持時間：０.８６分[Ｊ]．ＭＳ(Ｅ＋)ｍ／ｚ：２７６(ＭＨ＋)．
【０１８０】
工程２
６−クロロ−８−((２,２,２−トリフルオロエチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボニトリル(０.５ｇ，１.８１４ｍｍｏｌ)／ジメチルホルムアミド(１６ｍＬ)に、０℃で、水素化ナトリウム(６０ｗｔ％，０.１６７ｇ，４.１７ｍｍｏｌ)、次いで１−(クロロメチル)−４−メトキシベンゼン(０.５１７ｍＬ，３.８１ｍｍｏｌ)を加えた。１０分後に、氷浴を除去して、反応混合物を、室温で１８時間攪拌した。反応溶液を、飽和塩化アンモニウム水溶液、酢酸エチル(２回)で抽出した。合わせた有機層を、水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗生成物を、次いでフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して(４：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ)、生成物を得た(３０７ｍｇ，４３％収率)。ＬＣ保持時間：１.０７分[Ｊ]．ＭＳ(Ｅ＋)ｍ／ｚ：３９６(ＭＨ＋).
【０１８１】
工程３
６−クロロ−８−((４−メトキシベンジル)(２,２,２−トリフルオロエチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボニトリル(４０ｍｇ，０.１０１ｍｍｏｌ)を、ジメチルアセトアミド(０.９ｍＬ)に溶解した。反応容器を、窒素で１５分間パージして、次いで３−フルオロ−５−メチルアニリン(２５.３ｍｇ，０.２０２ｍｍｏｌ)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(９.２６ｍｇ，１０.１１μｍｏｌ)、Ｘａｎｔｐｈｏｓ(１１.７０ｍｇ，０.０２０ｍｍｏｌ)および炭酸セシウム(１３２ｍｇ，０.４０４ｍｍｏｌ)を加えた。反応容器を密封して、１２５℃で１時間加熱した。反応溶液を、室温に冷却して、酢酸エチル(２００ｍＬ)で希釈した。溶液を３回水で洗い、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。スラリーを濾過して、濃縮して、粗生成物を得て、これを次いで自動化クロマトグラフィーを用いて精製して、中間体生成物(２２ｍｇ，４６％収率)を得た。ＬＣ保持時間１.１４分[Ｊ]．ＭＳ(Ｅ＋)ｍ／ｚ：４８５(ＭＨ＋).
【０１８２】
工程４
６−((３−フルオロ−５−メチルフェニル)アミノ)−８−((４−メトキシベンジル)(２,２,２−トリフルオロエチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボニトリル(２０ｍｇ，０.０４１ｍｍｏｌ)／ジクロロメタン(１ｍＬ)の溶液に、トリエチルシラン(０.０６６ｍＬ，０.４１３ｍｍｏｌ)を加えて、次いでトリフルオロ酢酸(１ｍＬ)を加えた。反応溶液を、室温で１０分間攪拌して、次いで、溶媒を窒素ストリーム下にて除去した。粗中間体を、ジメチルスルホキシド(０.３ｍＬ)に溶解して、水酸化カリウム(５Ｍの水溶液，０.０８２ｍＬ，０.４１０ｍｍｏｌ)を加えて、次いで過酸化水素(水中で３０％，０.０８４ｍＬ，０.８２０ｍｍｏｌ)を慎重に加えた。反応溶液を、完了するまで室温で攪拌して、次いで１Ｍ 塩酸を加えて、得られる沈殿物を濾過により収集して、次いで分取ＨＰＬＣを用いて精製して、表題化合物(８.８ｍｇ，４２％収率)をＴＦＡ塩として得た。
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.02 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.04 - 6.97 (m, 1H), 6.62 (d, J=9.5 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.15 (q, J=9.0 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H). ＬＣ保持時間：０.８２分[Ｊ]．ＭＳ(Ｅ＋)ｍ／ｚ：３８３(ＭＨ＋)．
【０１８３】
製造例５
【化３６】
2019501125.tif 000049
６−((３,５−ジメチルフェニル)アミノ)−８−(エチルチオ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボニトリル(０.９ｇ，２.７８ｍｍｏｌ)／ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ，１６ｍＬ)の溶液に、水酸化カリウム(水中で５Ｍ，２.７８ｍＬ，１３.９１ｍｍｏｌ)を加えて、次いで過酸化水素(３３％，２.８４ｍＬ，２７.８ｍｍｏｌ)を慎重に加えた。反応溶液を、室温で２０分間攪拌して、次いで塩酸(１Ｍ水溶液)を用いてクエンチした。得られる沈殿物を、ジクロロメタンに懸濁して、真空濃縮して、得られる固体を、次いでトルエンから濃縮して、その後再度ジクロロメタンから濃縮した。中間体を、ジクロロメタン(２５０ｍＬ)に溶解して、３−クロロ過安息香酸(７５％，０.６２４ｇ，３.５２ｍｍｏｌ)を加えた。反応溶液を２０分間攪拌して、次いで濃縮して、粗生成物を、酢酸エチルでトリチュレートして、濾過して、酢酸エチルでリンスした。生成物(６６８ｍｇ，６４％収率)を黄色粉末として回収した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ  9.79 (s, 1H), 8.09 (br. s., 1H), 8.06 - 7.97 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.22 (s, 2H), 6.74 (s, 1H), 3.50 (dd, J=13.9, 7.3 Hz, 1H), 3.26 (dd, J=14.0, 7.4 Hz, 1H), 2.29 (s, 6H), 1.12 (t, J=7.4 Hz, 3H).  ＬＣ保持時間：０.７４分[Ｊ]．ＭＳ(Ｅ＋)ｍ／ｚ：３５８(ＭＨ＋)．
【０１８４】
実施例６０
【化３７】
2019501125.tif 000050
６−((３,５−ジメチルフェニル)アミノ)−８−(エチルスルフィニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキシアミド(１０ｍｇ，０.０２８ｍｍｏｌ)／テトラヒドロフラン(０.２ｍＬ)の懸濁液に、アニリン(０.０３８ｍＬ，０.４２０ｍｍｏｌ)を加えて、容器を、窒素ストリームを用いてパージして、脱気した。次ぎに、水素化ナトリウム(６０％，１１.１９ｍｇ，０.２８０ｍｍｏｌ)を加えて、反応溶液を７５℃に加熱した。３０分後に、溶媒を、真空除去して、生成物を、分取ＬＣを用いて精製して、表題化合物(５.５ｍｇ，３８％収率)をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.63 (br. s., 1H), 8.20 (s, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 2H), 7.39 - 7.33 (m, 2H), 6.95 (s, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.73 (br. s., 1H), 2.32 (s, 6H). ＬＣ保持時間：０.９１分[Ｊ]．ＭＳ(Ｅ＋)ｍ／ｚ：３７３(ＭＨ＋)．
以下の実施例化合物を、実施例６０の生成物と同様の方法で製造した。
【化３８】
2019501125.tif 000051
【０１８５】
実施例６５
【化３９】
2019501125.tif 000052
２ドラムバイアルに、６−((３,５−ジメチルフェニル)アミノ)−８−(エチルスルフィニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキシアミド(１５ｍｇ，０.０４２ｍｍｏｌ)を、無水メタノール(１ｍＬ)と共に加えた。ガス状のエタンアミンを、数分間、容器を通してバブリングして、その後このバイアルを密封して、８０℃で終夜加熱した。粗生成物を、ジメチルホルムアミドに溶解して、分取ＬＣを用いて精製して、表題化合物を得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 7.57 (s, 2H), 7.03 (s, 2H), 6.68 (s, 1H), 5.81 (s, 1H), 3.35 - 3.28 (m, 2H), 2.28 (s, 6H), 1.36 (t, J=7.2 Hz, 3H). ＬＣ保持時間：１.７９分[Ｅ]．ＭＳ(Ｅ＋)ｍ／ｚ：３２５(ＭＨ＋). 
【０１８６】
製造例６
【化４０】
2019501125.tif 000053
工程１
テトラヒドロフラン(２５ｍＬ)中の８−ブロモ−６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボニトリル(２.８２ｇ，１３.２３ｍｍｏｌ)、１−(４−メトキシフェニル)−Ｎ−メチルメタンアミン(２.００ｇ，１３.２３ｍｍｏｌ)およびジイソプロピルエチルアミン(４.６２ｍＬ，２６.５ｍｍｏｌ)の溶液を、６０℃で３時間加熱して、次いで濃縮乾固させた。粗生成物を、メタノールでトリチュレートして、濾過して、メタノールで洗った。固体を乾燥させて、回収されたものは(３.８５ｇ，８９％収率)であった。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ  7.99 (s, 1H), 7.16 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.93 - 6.82 (m, 2H), 6.12 (s, 1H), 5.45 (br. s., 2H), 3.80 (s, 3H), 3.20 (br. s., 3H). LC保持時間：1.05分 [J]. MS (E+) m/z： 328 (MH+). 
【０１８７】
工程２
６−クロロ−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボニトリル(７５ｍｇ，０.２２９ｍｍｏｌ)／ジメチルアセトアミド(ＤＭＡ，２ｍＬ)の溶液に窒素を通して１５分間バブリングして、次いで[１,１’−ビフェニル]−３−アミン(７７ｍｇ，０.４５８ｍｍｏｌ)を加えて、次いでＰｄ２(ｄｂａ)３(４１.９ｍｇ，０.０４６ｍｍｏｌ)、Ｘａｎｔｐｈｏｓ(５３.０ｍｇ，０.０９２ｍｍｏｌ)および炭酸セシウム(２９８ｍｇ，０.９１５ｍｍｏｌ)加えた。反応容器を密封して、１２５℃で２時間加熱した。反応溶液を、室温に冷却して、酢酸エチルおよび水を加えた。懸濁液を濾過して、濾液の層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、カップリング生成物(９０ｍｇ，７７％収率)を得た。ＬＣ保持時間：１.１７分[Ｊ]．ＭＳ(Ｅ＋)ｍ／ｚ：４６１(ＭＨ＋).
【０１８８】
実施例６６
【化４１】
2019501125.tif 000054
６−([１,１'−ビフェニル]−３−イルアミノ)−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボニトリル(９０ｍｇ，０.１９５ｍｍｏｌ)／ジクロロメタン(３ｍＬ)の溶液に、トリフルオロ酢酸(ＴＦＡ，０.３７６ｍＬ，４.８９ｍｍｏｌ)を加えて、反応溶液を終夜攪拌した。溶媒を取り出して、粗中間体として、ならびに未反応の出発物質を推定ＴＦＡ塩として得た。この物質をジメチルスルホキシド(０.５ｍＬ)に溶解して、水酸化カリウム(水中で５Ｍ，０.１５４ｍＬ，０.７７０ｍｍｏｌ)を加えて、次いで過酸化水素(３３％，０.０４７ｍＬ，１.５４０ｍｍｏｌ)を加えた。反応を、室温で１時間行い、その後塩酸(４滴，水中で１Ｍ)を加えて、過酸化物をクエンチした。粗生成物を、分取ＬＣを用いて精製して、表題化合物(６.０ｍｇ，９％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ  9.20 (s, 1H), 8.30 (br. s., 1H), 7.84 (s, 1H), 7.77 (br. s., 1H), 7.67 - 7.60 (m, 3H), 7.54 - 7.45 (m, 4H), 7.43 - 7.34 (m, 2H), 7.27 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.80 (s, 1H), 2.94 - 2.84 (m, 3H).  ＬＣ保持時間：１.５７分[Ｅ]．ＭＳ(Ｅ＋)ｍ／ｚ：３５９(ＭＨ＋). 
【０１８９】
【化４２】
2019501125.tif 000055
工程１
６−((３,５−ジメチルフェニル)アミノ)−８−(エチルスルフィニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボニトリル(０.０３３ｇ，０.０９７ｍｍｏｌ)を、反応バイアル内で(４−メトキシフェニル)メタンアミン(０.６ｍＬ，４.５９ｍｍｏｌ)と共に合わせて、１００℃まで３時間加熱した。粗生成物を、自動化クロマトグラフィーを用いて精製して、粗生成物(６５ｍｇ，４０％純度，６７％収率)を得た。ＬＣ保持時間：１.０７分[Ｊ]．ＭＳ(Ｅ＋)ｍ／ｚ：３９９(ＭＨ＋)．
【０１９０】
工程２
６−((３,５−ジメチルフェニル)アミノ)−８−((４−メトキシベンジル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボニトリル(０.０１８ｇ，０.０４５ｍｍｏｌ)およびトリエチルシラン(０.０７２ｍＬ，０.４５２ｍｍｏｌ)を、窒素でパージしたバイアル内で合わせて、次いでトリフルオロ酢酸(ＴＦＡ，０.５ｍＬ)を加えた。反応溶液を、１時間５０℃で攪拌して、次いでＴＦＡを、窒素ストリーム下で除去した。残留物質を、ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ，０.２ｍＬ)に溶解して、水酸化カリウム(水中で５Ｍ，０.０４５ｍＬ，０.２３ｍｍｏｌ)および過酸化水素(３３％，０.０４６ｍＬ，０.４５ｍｍｏｌ)を加えた。この反応を３０分間行い、次いで粗生成物を、塩酸(水中で１Ｍ)を添加して、溶液から析出させた。粗生成物を、濾過により回収して、次いで分取ＬＣを用いて精製して、表題化合物(ＴＦＡ塩として回収した，８.２ｍｇ，４４％収率)を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (s, 1H), 8.34 (br. s., 1H), 7.90 (br. s., 1H), 7.85 (s, 1H), 7.04 (s, 2H), 6.93 (br. s., 2H), 6.62 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 2.25 (s, 6H). ＬＣ保持時間：６.３２分[Ｆ]．ＭＳ(Ｅ＋)ｍ／ｚ：２９７(ＭＨ＋)．
【０１９１】
製造例７
【化４３】
2019501125.tif 000056
工程１
水(４ｍＬ)およびジオキサン(４ｍＬ)中の(Ｅ)−エチル ３−エトキシアクリレート(１ｇ，６.９４ｍｍｏｌ)の冷却した(−１０℃)溶液に、Ｎ−ブロモスクシンアミド(ＮＢＳ，１.３６ｇ，７.６３ｍｍｏｌ)を加えた。反応溶液を室温まで温めて、１時間攪拌し、この時点で６−クロロピリダジン−３−アミン(０.８９９ｇ，６.９４ｍｍｏｌ)を加えて、反応混合物を８０℃で１時間加熱した。反応溶液を、室温に冷却して、水を添加することによりクエンチした。生成物を酢酸エチルで抽出して、合わせた有機層を飽和(水溶液)塩化ナトリウムで洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、自動化クロマトグラフィーを用いて精製して、エチル ６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキシレート(１ｇ，６１％収率)を得た。ＬＣ保持時間：１.４２分[Ｏ]．ＭＳ(Ｅ＋)ｍ／ｚ：２２６(ＭＨ＋)．
【０１９２】
工程２
エチル ６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキシレート(５００ｍｇ，２.２１６ｍｍｏｌ)／ジメチルアセトアミド(ＤＭＡ，５ｍＬ)の溶液に、窒素を通して、１５分間バブリングして、次いで３−フルオロ−５−メチルアニリン(５５５ｍｇ，４.４３ｍｍｏｌ)を加えて、次いでＰｄ２(ｄｂａ)３(２０３ｍｇ，０.２２２ｍｍｏｌ)、Ｘａｎｔｐｈｏｓ(２５６ｍｇ，０.４４３ｍｍｏｌ)および炭酸セシウム(２８８８ｍｇ，８.８６ｍｍｏｌ)を加えた。反応容器を密封して、１２５℃で１時間加熱した。反応溶液を、室温に冷却して、酢酸エチルおよび水を加えた。懸濁液を濾過して、濾液の層を分離した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、カップリング生成物(１８０ｍｇ，１９％収率)を得た。ＬＣ保持時間：１.９５分[Ｏ]．ＭＳ(Ｅ＋)ｍ／ｚ：３１５(ＭＨ＋)．
【０１９３】
工程３
冷却した(０℃)エチル ６−((３−フルオロ−５−メチルフェニル)アミノ)−３,８ａ−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキシレート(１６０ｍｇ，０.５０６ｍｍｏｌ)／エタノール(３ｍＬ)およびテトラヒドロフラン(３ｍＬ)の溶液に、水酸化リチウム(１２１ｍｇ，５.０６ｍｍｏｌ)／水(３ｍＬ)を加えた。この反応溶液を、室温まで温めて、３時間攪拌した。有機溶媒を、真空で除去して、次いで塩酸(水中で１.５Ｍ)を加えて、ｐＨを〜２に調整して、粗生成物の沈殿物を得た。生成物を、濾過により回収して、次いで自動化クロマトグラフィーを用いて精製して、６−((３−フルオロ−５−メチルフェニル)アミノ)−３,８ａ−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボン酸(９０ｍｇ，４６％収率)を得た。ＬＣ保持時間：１.５０分[Ｏ]．ＭＳ(Ｅ＋)ｍ／ｚ：２８９(ＭＨ＋)．
【０１９４】
実施例６８
【化４４】
2019501125.tif 000057
ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ，１ｍＬ)中の６−((３−フルオロ−５−メチルフェニル)アミノ)−３,８ａ−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボン酸(４０ｍｇ，０.１３９ｍｍｏｌ)およびシクロプロパンアミン(１５.８ｍｇ，０.２７８ｍｍｏｌ)の溶液に、１−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ，１０６ｍｇ，０.２７８ｍｍｏｌ)およびジイソプロピルエチルアミン(０.０４８ｍＬ，０.２８ｍｍｏｌ)を加えて、反応溶液を１時間攪拌した。次いで、反応溶液を、ミクロポアフィルターを通して濾過して、ＤＭＦを用いて希釈して、分取ＬＣにより精製して、表題化合物(１４.４ｍｇ，３０％収率)を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.75 (s, 1H), 8.43 (br. s., 1H), 8.06 (m, 2H), 7.39 (d, J=11.2 Hz, 1H), 7.08 (m, 2H), 6.77 (d, J=9.6 Hz, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.35 (m, 3H), 0.73 (m, 2H), 0.44 (m, 2H). ＬＣ保持時間：７.３２分[Ｑ]．ＭＳ(Ｅ＋)ｍ／ｚ：３２６(ＭＨ＋)．
【０１９５】
製造例８
【化４５】
2019501125.tif 000058
工程１
クロロホルム(１００ｍＬ)中の２,４−ビス(メチルチオ)イミダゾ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン(５ｇ，２３.５５ｍｍｏｌ)およびＮ−ブロモスクシンアミド(ＮＢＳ，５.８７ｇ，３３.０ｍｍｏｌ)の混合物を、３.５時間還流加熱し、この時点で反応はＬＣＭＳにより完了したと判断された。混合物を室温まで冷却して、大部分のクロロホルムをロータリーエバポレーターにより除去した。残留物を酢酸エチル中に移して、この溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム塩および塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空濃縮した。残留物を、自動化クロマトグラフィーを用いて精製して、生成物(５.６ｇ，８２％収率)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.61 (s, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.65 (s, 3H). ＬＣ保持時間：０.９９分[Ｊ]．ＭＳ(Ｅ＋)ｍ／ｚ：２９２(ＭＨ＋). 
【０１９６】
工程２
１−メチル−２−ピロリジノン(ＮＭＰ，３５ｍＬ)中のテフロンスクリューキャップおよびマグネチックスターラーを備えた丸底反応容器において、７−ブロモ−２,４−ビス(メチルチオ)イミダゾ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン(５.６ｇ，１９.２３ｍｍｏｌ)、シアン化亜鉛(１.５８１ｇ，１３.４６ｍｍｏｌ)および亜鉛粉末(０.２５２ｇ，３.８５ｍｍｏｌ)の混合物を、窒素を５分間バブリングしながら脱気した。混合物を、ビス(トリ−ｔ−ブチルホスフィン)パラジウム(０)(０.４２１ｇ，０.８２４ｍｍｏｌ)で処理して、更に５分間脱気して、次いでバイアルを密封した。反応混合液液を、１００℃で２時間加熱して、次いで室温に冷却して、１８時間攪拌した。反応混合物を、濾過して、フィルターケーキをジメチルホルムアミドで洗った。合わせた濾液および洗液を、真空濃縮して、残留物を、自動化クロマトグラフィーを用いて精製して、生成物(２.７ｇ，５９％収率)を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (s, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.62 (s, 3H).  ＬＣ保持時間：０.８７分[Ｊ]．ＭＳ(Ｅ＋)ｍ／ｚ：２３８(ＭＨ＋)．
【０１９７】
工程３
２,４−ビス(メチルチオ)イミダゾ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−７−カルボニトリル(２０８ｍｇ，０.８７７ｍｍｏｌ)／テトラヒドロフラン(２０ｍＬ)の溶液を、３３％メタンアミン／エタノール(０.２３９ｍＬ，１.９２８ｍｍｏｌ)で処理して、反応溶液を、室温で窒素下にて３０分間攪拌した。混合物を、水(１０ｍＬ)で希釈して、攪拌を１０分間続けた。得られる固体を、濾過により回収して、水に次いでヘキサンでリンスし、真空下で乾燥させて、４−(メチルアミノ)−２−(メチルチオ)イミダゾ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−７−カルボニトリル(１８１ｍｇ，９４％収率)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.26 (br. s., 1H), 8.28 (s, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.53 (s, 3H)．ＬＣ保持時間：０.７１分[Ｊ]．ＭＳ(Ｅ＋)ｍ／ｚ：２２１(ＭＨ＋).
【０１９８】
工程４
４−(メチルアミノ)−２−(メチルチオ)イミダゾ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−７−カルボニトリル(１５１ｍｇ，０.６８６ｍｍｏｌ)／塩化メチレン(３ｍＬ)の溶液を、３−クロロ過安息香酸(１５８ｍｇ，０.６８６ｍｍｏｌ)で処理して、この反応溶液を室温で２０分間攪拌した。溶媒を、窒素ストリームと共にエバポレートして、残留物を、酢酸エチルでトリチュレートした。得られる無色固体を、濾過により回収して、酢酸エチルでリンスして、真空下で乾燥させて、４−(メチルアミノ)−２−(メチルスルフィニル)イミダゾ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−７−カルボニトリル(１２０ｍｇ，７４％収率)を得た。ＬＣ保持時間：０.５１分[Ｊ]．ＭＳ(Ｅ＋)ｍ／ｚ：２３７(ＭＨ＋).
【０１９９】
実施例６９
【化４６】
2019501125.tif 000059
密封可能な反応管内で、湿性１−メチル−２−ピロリドノン(ＮＭＰ，０.２５ｍＬ)中の４−(メチルアミノ)−２−(メチルスルフィニル)イミダゾ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−７−カルボニトリル(３０ｍｇ，０.１２７ｍｍｏｌ)および３,５−ジメチルアニリン(４６.２ｍｇ，０.３８１ｍｍｏｌ)の攪拌溶液を、６０％水素化ナトリウム／鉱油(５０.８ｍｇ，１.２７０ｍｍｏｌ)で処理して、この混合物を、ガスの発生が止むまでフタを開けて攪拌した。この管のフタを閉めて、次いで予め１３５℃に加熱したアルミニウムの反応ブロックに置いた。反応溶液を３０分間攪拌して、この時点で、管の内容物を暗色の固体へと凝固させた。この管を、室温に冷却して、この物質を９：１ ＤＭＦ／メタノール(２ｍＬ)に溶解して、次いで分取ＬＣを用いて精製して、表題化合物(５ｍｇ，１３％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (s, 1H), 8.82 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.26 (br. s., 1H), 8.04 (br. s., 1H), 7.95 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.21 (s, 2H), 6.62 (s, 1H), 3.03 (d, J=5.0 Hz, 3H), 2.24 (s, 6H).  ＬＣ保持時間：１.４４分[Ｅ]．ＭＳ(Ｅ＋)ｍ／ｚ：３１２(ＭＨ＋).
【０２００】
以下の実施例を、実施例６９の生成物と同様の方法で製造した。
【化４７】
2019501125.tif 000060
【０２０１】
製造例９
【化４８】
2019501125.tif 000061
工程１
メタノール(１５ｍＬ)およびテトラヒドロフラン(１５ｍＬ)中のエチル ６−クロロ−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキシレート(１.２０ｇ，３.２０ｍｍｏｌ)の溶液に、０.５Ｍ(水溶液)水酸化リチウム(２５.６ｍＬ，１２.８１ｍｍｏｌ)を加えて、反応溶液を終夜攪拌した。反応溶液を、水で希釈して、次いでメタノールを真空除去して、得られる溶液を、塩酸(１Ｍ 水溶液)を用いてｐＨ〜４に調整して、生成物をジクロロメタンで抽出して、有機層を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、酸(１.００ｇ，８１％収率)を得て、これをさらなる精製をせずに使用した。ＬＣ保持時間：０.９０分[Ｊ]．ＭＳ(Ｅ＋)ｍ／ｚ：３４７(ＭＨ＋).
【０２０２】
工程２
ジメチルホルムアミド(３ｍＬ)中の６−クロロ−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボン酸(５３６ｍｇ，１.５４６ｍｍｏｌ)、シクロプロパンアミン(０.３２１ｍＬ，４.６４ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(０.６４６ｍＬ，４.６４ｍｍｏｌ)の混合物を、(ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩(ＢＯＰ，７５２ｍｇ，１.７００ｍｍｏｌ)で処理して、反応溶液を、室温で５時間攪拌した。目的の生成物を、水(５ｍＬ)を用いて沈殿して、濾過により回収した。固体を水で２回リンスし、少量のメタノールで１回洗い、真空下で乾燥させて、６−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキシアミド(４８０ｍｇ，８０％収率)を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (d, J=3.5 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.19 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.89 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.39 (s, 1H), 5.52 (br. s., 2H), 3.73 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.88 (tq, J=7.2, 3.8 Hz, 1H), 0.89 - 0.75 (m, 2H), 0.63 - 0.51 (m, 2H). ＬＣ保持時間：１.０４分[Ｊ]．ＭＳ(Ｅ＋)ｍ／ｚ：３８６(ＭＨ＋).
【０２０３】
実施例７５
【化４９】
2019501125.tif 000062
密封可能なバイアルにおいて、６−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキシアミド(５０ｍｇ，０.１３０ｍｍｏｌ)、２,３−ジフルオロ−６−メトキシアニリン(４１.２ｍｇ，０.２５９ｍｍｏｌ)および炭酸セシウム(１６９ｍｇ，０.５１８ｍｍｏｌ)の混合物を、窒素バブリングにより脱気した。５分後に、Ｘａｎｔｐｈｏｓ(３０.０ｍｇ，０.０５２ｍｍｏｌ)およびＰｄ２(ｄｂａ)３(２３.７３ｍｇ，０.０２６ｍｍｏｌ)を加えて、脱気を５分間続けた。バイアルのフタを閉めて、反応溶液を、１００℃で１時間加熱して、次いで室温に昇温させた。反応溶液を、酢酸エチル(２０ｍＬ)で希釈して、濾過して、濾液を、水で２回洗い、１０％塩化リチウム溶液で１回洗い、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空濃縮した。残留物を、ジクロロメタン(１ｍＬ)中に取り、次いでトリフルオロ酢酸(０.５ｍＬ，６.４９ｍｍｏｌ)で処理した。この反応溶液を、室温で４０分間攪拌して、次いで真空濃縮した。粗生成物を、次いで分取ＬＣを用いて精製して、表題化合物(８.３ｍｇ，１６％収率)を得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ  7.91 (s, 1H), 7.11 (q, J=9.4 Hz, 1H), 6.80 (ddd, J=9.4, 4.0, 2.0 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.72 (tt, J=7.3, 3.8 Hz, 1H), 0.74 - 0.65 (m, 2H), 0.32 - 0.19 (m, 2H). ＬＣ保持時間：１.７２分[Ｅ]．ＭＳ(Ｅ＋)ｍ／ｚ：３８９(ＭＨ＋).
【０２０４】
以下の実施例を、実施例７５の生成物と同様の方法で製造した。
【化５０】
2019501125.tif 000063
【表１２】
2019501125.tif 000064
【表１３】
2019501125.tif 000065
【表１４】
2019501125.tif 000066
【０２０５】
実施例１０３
【化５１】
2019501125.tif 000067
工程１
ジオキサン(１５ｍＬ)中の、６−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキシアミド(０.２５０ｇ，０.６４８ｍｍｏｌ)、エチル ３−アミノピコリネート(０.１４０ｇ，０.８４２ｍｍｏｌ)、酢酸パラジウム(ＩＩ)(０.０４４ｇ，０.１９４ｍｍｏｌ)、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ(０.１０４ｇ，０.１９４ｍｍｏｌ)および炭酸カリウム(０.１３４ｇ，０.９７２ｍｍｏｌ)の攪拌混合物を、８０℃で３時間加熱した。この反応により、目的の生成物への完全な変換が示された。反応混合物を、酢酸エチル(６ｍＬ)で希釈して、ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。濾液を、酢酸エチル(８０ｍＬ)で希釈して、水(３ｘ２５ｍＬ)および塩水(２５ｍＬ)で洗い、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、生成物(０.３３ｇ，９９％収率)をオレンジ色の固体として得た。ＬＣ保持時間：０.９３分[Ｊ]．ＭＳ(Ｅ＋)ｍ／ｚ：５１６(ＭＨ＋).
【０２０６】
工程２
水(３.６４ｍＬ)に溶解した水酸化リチウム一水和物(０.１５９ｇ，３.７８ｍｍｏｌ)を、エチル ３−((３−(シクロプロピルカルバモイル)−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)アミノ)ピコリネート(０.３９０ｇ，０.７５６ｍｍｏｌ)／ＴＨＦ(８ｍＬ)およびメタノール(４.０ｍＬ)の攪拌混合物に室温で加えた。得られる混合物を、室温で終夜攪拌した。出発物質は、目的の生成物へと完全に変換された。反応混合物を濃縮して、次いで１Ｎ ＨＣｌ溶液を用いて酸性化して、濾過して、褐色固体(０.２１ｇ，５６.９％収率)を得た。ＬＣ保持時間：０.７４分[Ｊ]．ＭＳ(Ｅ＋)ｍ／ｚ：４８８(ＭＨ＋).
【０２０７】
工程３＆４
３−((３−(シクロプロピルカルバモイル)−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)アミノ)ピコリン酸(１２.５ｍｇ，０.０２６ｍｍｏｌ)を、ＤＭＦ(２.７ｍＬ)に溶解した。エチルアミン(１.７３ｍｇ，０.０３８ｍｍｏｌ)、ＨＡＴＵ(１４.６２ｍｇ，０.０３８ｍｍｏｌ)、ＤＩＰＥＡ(１３.４３μＬ，０.０７７ｍｍｏｌ)を、ＤＭＦ溶液に加えた。反応溶液を、室温で攪拌した。反応が完了した後に、反応試料を、４５℃で終夜、Ｚｙｍａｒｋテーブルトップドライヤーにおいてブローダウンして、粗生成物を得た。ジクロロメタン(５００μＬ)および４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン(２００μＬ，０.０２６ｍｍｏｌ)を次いで加えた。この反応溶液を室温で１時間攪拌した。この反応試料を、４５℃で１時間、Ｚｙｍａｒｋテーブルトップドライヤーで吹きつけた。粗製試料を、ｐｒｅｐＨＰＬＣにより精製して、目的の化合物(３.０ｍｇ，２７.９％収率，９４％純度)を得た。ＬＣ保持時間：１.４９分[Ｅ]．ＭＳ(Ｅ＋)ｍ／ｚ：３９５(ＭＨ＋). 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.48 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.64 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.49 (d, J=3.7 Hz, 1H), 8.24 (d, J=4.3 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.62 (d, J=7.3 Hz, 2H), 5.88 (s, 1H), 3.16 (d, J=4.9 Hz, 2H), 2.91 (d, J=4.9 Hz, 3H), 2.86 (dd, J=7.3, 3.7 Hz, 1H), 1.14 (t, J=7.0 Hz, 3H), 0.79 - 0.72 (m, 2H), 0.45 (br. s., 2H)．
【０２０８】
以下の実施例を、実施例１０３の生成物と同様の方法で製造した。
【表１５】
2019501125.tif 000068
【０２０９】
製造例１０
【化５２】
2019501125.tif 000069
工程１
エチル ８−ブロモ−６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキシレート(３ｇ，９.８５ｍｍｏｌ)／テトラヒドロフラン(２１ｍＬ)の懸濁液に、トリエチルアミン(１３.７３ｍＬ，９９ｍｍｏｌ)、次いでエタンチオール(０.７２９ｍＬ，９.８５ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を、５０℃で終夜加熱して、次いで窒素ストリーム下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中で懸濁して、濾過して、ヘキサンでリンスした。粉末を回収して、次いで酢酸エチルでトリチュレートして、懸濁液を次いで濾取して、この濾液を濃縮して、中間体生成物(２.１９ｇ，７５％収率)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(400MHz, クロロホルム-d) δ 8.25 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.45 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.17 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.52 (t, J=7.5 Hz,3H), 1.43 (t, J=7.2 Hz, 3H). LC保持時間：0.90分[J]. MS (E+) m/z： 286 (MH+).
【０２１０】
工程２
エチル ６−クロロ−８−(エチルチオ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキシレート(１.３ｇ，４.５５ｍｍｏｌ)／テトラヒドロフラン(１２ｍＬ)およびメタノール(１２ｍＬ)の溶液に、水酸化リチウム(３Ｍ 水溶液)(１２ｍｌ，３６.０ｍｍｏｌ)を加えて、反応溶液を室温で３分間攪拌した。反応溶液を、水で希釈して、酸性化して、ジクロロメタンで抽出して、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、次ぎに進める。
【０２１１】
工程３
工程２からの粗生成物を、シクロプロピルアミン(０.６４ｍＬ，９.１０ｍｍｏｌ)およびジイソプロピルエチルアミン(４ｍＬ，２３ｍｍｏｌ)と合わせて、次に１−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ，２.０８ｇ，５.４６ｍｍｏｌ)を加えて、この反応溶液を、室温で２時間攪拌した。反応溶液を、酢酸エチル(５００ｍＬ)で希釈して、次いで水で３回洗い、飽和塩化ナトリウムで１回洗った。この有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、自動化クロマトグラフィーにより精製して、アミド(８００ｍｇ，５９％収率)を得た。ＬＣ保持時間：０.８２分[Ｊ]．ＭＳ(Ｅ＋)ｍ／ｚ：２９７(ＭＨ＋).
【０２１２】
工程４
６−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−８−(エチルチオ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキシアミド(８００ｍｇ，２.７０ｍｍｏｌ)および２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシン−５−アミン(８１５ｍｇ，５.３９ｍｍｏｌ)を含有するジメチルアセトアミド(ＤＭＡ，１５ｍＬ)の溶液に、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(２４７ｍｇ，０.２７０ｍｍｏｌ)、Ｘａｎｔｐｈｏｓ(３１２ｍｇ，０.５３９ｍｍｏｌ)および炭酸セシウム(３５１３ｍｇ，１０.７８ｍｍｏｌ)を一度で加えた。容器を排気して、窒素(ｘ３)で再度充填して、密封して、１２５℃で加熱して、終夜攪拌した。ジメチルアミン(おそらくＤＭＡ分解物由来の)がアニリンと競合的に付加されたことが判った。反応溶液を、室温に冷却して、酢酸エチル(５００ｍＬ)で希釈して、次いで水を用いて３回洗った。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、自動化クロマトグラフィー(２回)を用いて精製した。得られた生成物(２００ｍｇ，６９％純度，１２％収率)は、有意量の不純物(ＨＰＬＣにより３１％，ＭＳ(ＭＨ＋)＝３０６)を含有していた。ＬＣ保持時間：２.５２分[Ａ]．ＭＳ(Ｅ＋)ｍ／ｚ：４１２(ＭＨ＋).
【０２１３】
工程５
Ｎ−シクロプロピル−６−((２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−５−イル)アミノ)−８−(エチルチオ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキシアミド(２００ｍｇ，０.４８６ｍｍｏｌ)／ジクロロメタン(２４ｍＬ)の溶液に、３−クロロ過安息香酸(ｍＣＰＢＡ，２１８ｍｇ，０.９７２ｍｍｏｌ)を加えた。１５分後に、反応溶液を濃縮して、幾らかの不純物と共に、出発物質のスルホンおよびスルホキシドの複合混合物を得た。粗製混合物を、回収物として次工程に進めた。
【０２１４】
実施例１０９
【化５３】
2019501125.tif 000070
製造例１０から得た中間体(３０ｍｇ，〜０.０７ｍｍｏｌ)の混合物に、３−モルホリノプロパン−１−アミン(１５４μＬ，１.０５３ｍｍｏｌ)を加えて、反応溶液を８０℃に加熱した。１時間後に、反応溶液をメタノールに溶解して、室温に冷却して、分取ＬＣを用いて精製して、表題化合物(５.１ｍｇ)を得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 7.96 (s, 1H), 7.24 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.88 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.68 (dd, J=8.4, 1.0 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.40 - 4.28 (m, 4H), 3.83 - 3.74 (m, 5H), 3.41 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.89 - 2.81 (m, 1H), 2.63 - 2.47 (m, 5H), 1.95 (t, J=6.9 Hz, 2H), 0.86 - 0.74 (m, 2H), 0.55 - 0.39 (m, 2H). ＬＣ保持時間：１.５５分[Ｅ]．ＭＳ(Ｅ＋)ｍ／ｚ：４９４(ＭＨ＋)．
【０２１５】
実施例１１０を、１０９と同様の方法で製造した：
【化５４】
2019501125.tif 000071
1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 7.93 (s, 1H), 7.19 (dd, J=8.2, 1.2 Hz, 1H), 6.85 (t, J=8.2 Hz, 1H), 6.65 (dd, J=8.2, 1.2 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.37 - 4.24 (m, 4H), 3.80 - 3.70 (m, 4H), 3.41 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.89 - 2.79 (m, 1H), 2.73 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.55 (br. s., 4H), 0.81 - 0.71 (m, 2H), 0.48 - 0.36 (m, 2H). ＬＣ保持時間：１.３８分[Ｅ]．ＭＳ(Ｅ＋)ｍ／ｚ：４８０(ＭＨ＋).
【０２１６】
製造例１１
【化５５】
2019501125.tif 000072
スチールボム反応容器(２５０ｍＬ)に、(２−メチルオキシラン−２−イル)メチル４−ニトロベンゾエート(両方のエナンチオマーはＡｌｄｒｉｃｈ(登録商標)から入手出来る)(２.１ｇ，８．８５ｍｍｏｌ)／メタノール(５０ｍＬ)を入れて、これにアンモニア(ＭｅＯＨ中で７Ｍ，７０ｍＬ，７０ｍｍｏｌ)を加えた。この容器を密封して、８０℃で３時間加熱して、次いで５０℃で１８時間攪拌した。反応溶液を、室温に冷却して、濃縮して、次いでＭｅＯＨ(１０ｍＬ)に取った。懸濁液を冷蔵庫で１時間冷却して、次いでろ過して、残留固体を除去した。濾液を濃縮して、粗生成物を褐色油状物(約０.５等量の４−ニトロベンズアミドを副生成物として含む)として得た。収量は決定せずに、そのまま生成物を使用した(ＮＭＲは明確化のために不純物のピークを除外する)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 3.64 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.49 (dd, J=11.0, 1.0 Hz, 1H), 2.88 - 2.75 (m, 2H), 1.10 (s, 3H). ＵＶまたはＭＳでは判らない。
【０２１７】
製造例１２
【化５６】
2019501125.tif 000073
３−ブロモアニリン(４００ｍｇ，２.３２ｍｍｏｌ)、(２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸(４８３ｍｇ，２.３２ｍｍｏｌ)および炭酸セシウム(１.５ｇ，４.６５ｍｍｏｌ)を、ＴＨＦ(８ｍＬ)および水(２ｍＬ)中で合わせて、次いで５分間、窒素ガスを吹き入れて脱気した。ジクロロメタン(１９０ｍｇ，０.２３ｍｍｏｌ)との錯体である[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)を加えて、反応溶液を、４０℃で１時間加熱した。水を、反応溶液に加えて、生成物をジクロロメタン(ｘ２)で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(９：１→３：１→１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ)を用いて精製して、２'−フルオロ−４'−(トリフルオロメチル)−[１,１'−ビフェニル]−３−アミン(５００ｍｇ，１.７６３ｍｍｏｌ)を褐色油状物として得た。ＬＣ保持時間：０.８１分[Ｊ]．ＭＳ(Ｅ＋)ｍ／ｚ：２５６(ＭＨ＋)．
【０２１８】
実施例１１１
【化５７】
2019501125.tif 000074
実施例１と同様の方法で製造した(Ｓ)−６−クロロ−Ｎ−(２,３−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル)−８−((４−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボキシアミド(６０ｍｇ，０.１４ｍｍｏｌ)を、ＤＭＡ(２ｍＬ)中で３,５−ジフルオロ−２−メトキシアニリン(４４ｍｇ，０.２８ｍｍｏｌ)および炭酸セシウム(１８０ｍｇ，０.５５ｍｍｏｌ)と合わせた。反応溶液を、５分間の窒素バブリングにより脱気して、次いでＸａｎｔｐｈｏｓ(３２ｍｇ，０.０５５ｍｍｏｌ)およびＰｄ２ｄｂａ３(２５ｍｇ，０.０２８ｍｍｏｌ)を加えた。この反応を密封して、９０℃で１時間加熱した。反応溶液を、ＤＭＦ(３ｍＬ)で希釈して、濾過した。この濾液を真空濃縮して、次いで自動化クロマトグラフィーを用いて精製して、保護された中間体を得た(ＬＣ保持時間：０.９４[Ｊ]，ＭＳ(Ｅ＋)ｍ／ｚ：５５７(ＭＨ＋))。中間体を、ＤＣＭ(２ｍＬ)に溶解して、ＨＣｌ(ジオキサン中で４Ｍ，１ｍＬ，４.０ｍｍｏｌ)で処理した。反応溶液を、室温で１時間攪拌して、次いで濃縮して、溶離液Ａ：溶離液Ｂ(溶離液Ａ＝１部 １０％水酸化アンモニウム／ＭｅＯＨ＋９部 ＤＣＭ；溶離液Ｂ＝０.３部 １０％水酸化アンモニウム／ＭｅＯＨ＋９.７部ＤＣＭ)の１０％〜１００％のグラジエントを用いる自動化クロマトグラフィーを用いて精製して、実施例１１１(２３ｍｇ，０.０５１ｍｍｏｌ)を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (t, J=6.4 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.66 (dt, J=11.2, 2.4 Hz, 1H), 7.55 (q, J=4.8 Hz, 1H), 6.90 (ddd, J=11.6, 8.7, 3.1 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 3.83 (d, J=0.7 Hz, 3H), 3.42 - 3.32 (m, 2H), 3.14 - 3.09 (m, 2H), 2.90 (d, J=4.8 Hz, 3H), 0.91 (s, 3H). ＬＣ保持時間：(アキラル)０.７４分[Ｊ]．ＭＳ(Ｅ＋)ｍ／ｚ：４３７(ＭＨ＋)．９６.６％ｅｅ[ＡＤ−Ｈ(.４６ｘ２５ｃｍ)，２５％ＭｅＯＨｗ０.１％ＤＥＡ/ＣＯ２，３ｍｌ／分，３５Ｃ，１００ｂａｒｓ ＢＰＲ，２２０ｎｍ]メジャー＠５.０６分，マイナー＠７.３４分。帰属は合成(市販製品Ｓ−２−メチルグリシジル−４−ニトロベンゾエートのアミノ分解)に基づく。
【０２１９】
以下の実施例を、実施例１１１の生成物と同様の方法で製造した。
【表１６】
2019501125.tif 000075
【０２２０】
製造例１３
【化５８】
2019501125.tif 000076
８−ブロモ−６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボニトリル(製造例４から，２０ｍｇ，０.０９ｍｍｏｌ)／ＴＨＦ(０.５ｍＬ)の溶液に、シクロプロパンアミン(６.５ｍｇ，０.１１ｍｍｏｌ)およびジイソプロピルエチルアミン(０.０２５ｍＬ，０.１４ｍｍｏｌ)を加えた。反応溶液を、７５℃で６時間加熱して、次いで水で希釈した。生成物をＥｔＯＡｃ(ｘ２)で希釈して、塩水溶液で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、６−クロロ−８−(シクロプロピルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボニトリル(１７ｍｇ，０.０６９ｍｍｏｌ)を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 2.68 (m, 1H), 0.86 (m, 2H), 0.68 (m, 2H). ＬＣ保持時間：２.９８分[Ｃ]．ＭＳ(Ｅ＋)ｍ／ｚ：２３４(ＭＨ＋).
【０２２１】
実施例１１９
【化５９】
2019501125.tif 000077
６−クロロ−８−(シクロプロピルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボニトリル(１００ｍｇ，０.４２８ｍｍｏｌ)、シクロヘキサンアミン(４２４ｍｇ，４.２８ｍｍｏｌ)、ｉＰｒ２ＮＥｔ(０.７４７ｍＬ，４.２８ｍｍｏｌ)およびＮＭＰ(１ｍＬ)を、１０ｍｌのマイクロウェーブ管内にとり、１５０℃で終夜加熱した。反応溶液を、水で希釈して、酢酸エチル(ｘ３)で抽出して、合わせた有機層を、水および塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、濃縮して、自動化クロマトグラフィーにより精製して、６−(シクロヘキシルアミノ)−８−(シクロプロピルアミノ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボニトリルを得た。これを、ＤＭＳＯ(１ｍＬ)に溶解して、ＫＯＨ(５Ｍ，１ｍＬ，５ｍｍｏｌ)を加えて、次いでＨ２Ｏ２(３０％ａｑ.，０.５ｍＬ，４.９ｍｍｏｌ)を滴加した。反応溶液を室温で２時間攪拌して、次いで酢酸エチルで希釈して、水(ｘ２)および塩水により洗った。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、濃縮して、分取ＬＣを用いて精製して、実施例１１９(１５ｍｇ，２工程で１１％収率)を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.78 (br. s., 1H), 7.36 (br. s., 1H), 6.85 (br. s., 1H), 6.00 (s, 1H), 3.48 (m, 1H), 1.99 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.61 (m, 1H), 1.37 − 1.20 (m, 6 H), 0.79 (m, 2H), 0.62 (m, 2H). ＬＣ保持時間：８.１１分[Ｑ]ＭＳ(Ｅ＋)ｍ／ｚ：３１５(ＭＨ＋)．
【０２２２】
【表１７】
2019501125.tif 000078
【表１８】
2019501125.tif 000079
【表１９】
2019501125.tif 000080
【表２０】
2019501125.tif 000081
【表２１】
2019501125.tif 000082
【表２２】
2019501125.tif 000083
【表２３】
2019501125.tif 000084
【表２４】
2019501125.tif 000085
【配列表】
2019501125000001.app
【国際調査報告】
2019501125.tif 000094
2019501125.tif 000095
2019501125.tif 000096
2019501125.tif 000097