【手続補正書】
【提出日】平成19年9月3日(2007.9.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
筋肉、骨、またはグルコースホメオスタシスのうちの少なくとも１種の変性疾患の処置または予防のための組成物であって、該組成物は、有効量のＡｃｔＲＩＩＢ融合ポリペプチドを含み、該ＡｃｔＲＩＩＢ融合ポリペプチドは、（ａ）ＡｃｔＲＩＩＢ細胞外ドメインに由来する第１のアミノ酸配列、および（ｂ）抗体のＦｃ部分に由来する第２のアミノ酸配列を含み、該組成物は、ＧＤＦ−８活性を阻害する、組成物。
【請求項２】
前記組成物が、筋障害、神経筋障害、および骨変性障害のうちの少なくとも１種から選択される障害の処置または予防のための組成物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記組成物が、筋ジストロフィー、デュシェーヌ筋ジストロフィー、筋萎縮、器官萎縮、手根管症候群、鬱血性閉塞性肺疾患、サルコペニア、悪液質、筋肉疲労症候群、および筋萎縮性側索硬化症のうちの少なくとも１種から選択される障害の処置または予防のための組成物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記組成物が、デュシェーヌ筋ジストロフィーの処置または予防のための組成物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記組成物が、肥満症および脂肪組織障害のうちの少なくとも１種から選択される障害の処置または予防のための組成物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記組成物が、Ｘ症候群、グルコース寛容減損、外傷誘導性インスリン抵抗性、および２型糖尿病のうちの少なくとも１種から選択される障害の処置または予防のための組成物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記組成物が、２型糖尿病および肥満症のうちの少なくとも１種の処置または予防のための組成物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記組成物が、骨関節炎および骨粗鬆症のうちの少なくとも１種から選択される障害の処置または予防のための組成物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記組成物が、損傷した筋肉の修復のための組成物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記損傷した筋肉が、心筋の筋肉または横隔膜である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１１】
前記ＡｃｔＲＩＩＢ融合ポリペプチドが、１μｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ〜１００μｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、および５００μｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇから選択される有効量で投与されるのに適している、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
前記ＡｃｔＲＩＩＢ融合ポリペプチドの第１のアミノ酸配列が、配列番号３のアミノ酸２３〜１３８を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記ＡｃｔＲＩＩＢ融合ポリペプチドの第１のアミノ酸配列が、配列番号１のアミノ酸１９〜１３４を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
前記ＡｃｔＲＩＩＢ融合ポリペプチドの第２のアミノ酸配列が、（ａ）ＩｇＧのＦｃフラグメント、（ｂ）ＩｇＧ１のＦｃフラグメント、（ｃ）ＩｇＧ４のＦｃフラグメント、および（ｄ）配列番号３のアミノ酸１４８〜３７８から選択される配列を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
前記ＡｃｔＲＩＩＢ融合ポリペプチドの配列が、配列番号３に記載されている、請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】
前記ＡｃｔＲＩＩＢ融合ポリペプチドの循環半減期が、５日を超える、請求項１に記載の組成物。
【請求項１７】
配列番号３のアミノ酸配列を含む、融合タンパク質。
【請求項１８】
請求項１７に記載の融合タンパク質をコードする単離された核酸。
【請求項１９】
前記核酸が、配列番号４に記載されている、請求項１８に記載の核酸。
【請求項２０】
請求項１８に記載の核酸を含む、発現ベクター。
【請求項２１】
請求項２０に記載のベクターを含む、宿主細胞。
【請求項２２】
前記融合タンパク質が、ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下で配列番号４の配列に対してハイブリダイズする核酸によってコードされる、請求項１に記載の組成物。
【請求項２３】
ＧＤＦ−８のインヒビターを同定するための方法であって、以下：
（ａ）請求項１７に記載のＡｃｔＲＩＩＢ融合ポリペプチドおよびＧＤＦ−８を含む第１の結合混合物を調製する工程；
（ｂ）該第１の混合物における該ＡｃｔＲＩＩＢ融合ポリペプチドとＧＤＦ−８との間の結合量を測定する工程；
（ｃ）該ＡｃｔＲＩＩＢ融合ポリペプチド、ＧＤＦ−８、試験化合物を含む第２の結合混合物を調製する工程；および
（ｄ）該第２の混合物における該ＡｃｔＲＩＩＢ融合ポリペプチドとＧＤＦ−８との間の結合量を測定する工程を包含する、方法。
【請求項２４】
ＧＤＦ−８活性を阻害する方法であって、該方法は、ＧＤＦ−８を組成物と接触させる工程、および該組成物がＧＤＦ−８活性を阻害することを可能にする工程を包含し、ここで、該組成物は、（ａ）ＡｃｔＲＩＩＢ細胞外ドメインに由来する第１のアミノ酸配列、および（ｂ）抗体のＦｃ部分に由来する第２のアミノ酸配列を含むＡｃｔＲＩＩＢ融合ポリペプチドを含有する、方法。
【請求項２５】
筋力を増大させるための組成物であって、該組成物は、ＡｃｔＲＩＩＢ融合ポリペプチドの治療有効量を含み、ここで、該ＡｃｔＲＩＩＢ融合ポリペプチドは、（ａ）ＡｃｔＲＩＩＢ細胞外ドメインに由来する第１のアミノ酸配列、および（ｂ）抗体のＦｃ部分に由来する第２のアミノ酸配列を含む、組成物。
【請求項２６】
骨梁の骨密度を増大させるための組成物であって、該組成物は、ＡｃｔＲＩＩＢ融合ポリペプチドの治療有効量を含み、ここで、該ＡｃｔＲＩＩＢ融合ポリペプチドは、（ａ）ＡｃｔＲＩＩＢ細胞外ドメインに由来する第１のアミノ酸配列、および（ｂ）抗体のＦｃ部分に由来する第２のアミノ酸配列を含む、組成物。
【請求項２７】
グルコース寛容減損を増大させるための組成物であって、該組成物は、ＡｃｔＲＩＩＢ融合ポリペプチドの治療有効量を含み、ここで、該ＡｃｔＲＩＩＢ融合ポリペプチドは、（ａ）ＡｃｔＲＩＩＢ細胞外ドメインに由来する第１のアミノ酸配列、および（ｂ）抗体のＦｃ部分に由来する第２のアミノ酸配列を含む、組成物。
【請求項２８】
筋肉、骨、またはグルコースホメオスタシスの少なくとも１種の障害の処置または予防のための、医薬の調製のためのＡｃｔＲＩＩＢ融合ポリペプチドの使用であって、ここで、該ＡｃｔＲＩＩＢ融合ポリペプチドは、（ａ）ＡｃｔＲＩＩＢ細胞外ドメインに由来する第１のアミノ酸配列、および（ｂ）抗体のＦｃ部分に由来する第２のアミノ酸配列を含む、使用。
【請求項２９】
前記哺乳動物がヒトである、請求項２８に記載の使用。
【請求項３０】
前記障害が神経筋障害である、請求項２８に記載の使用。
【請求項３１】
前記障害が、筋ジストロフィー、デュシェーヌ筋ジストロフィー、筋萎縮、器官萎縮、手根管症候群、鬱血性閉塞性肺疾患、サルコペニア、悪液質、筋肉疲労症候群、または筋萎縮性側索硬化症である、請求項２８に記載の使用。
【請求項３２】
前記障害が、肥満症または脂肪組織障害である、請求項２８に記載の使用。
【請求項３３】
前記障害が、Ｘ症候群、グルコース寛容減損、外傷誘導性インスリン抵抗性、または２型糖尿病である、請求項２８に記載の使用。
【請求項３４】
前記障害が、骨関節炎または骨粗鬆症である、請求項２８に記載の使用。
【請求項３５】
以下：
（ａ）筋肉損傷の修復；
（ｂ）筋力の増大；
（ｃ）骨梁の骨密度の増大；および
（ｄ）グルコース寛容減損
のうちの少なくとも１種のための医薬の調製のための、ＡｃｔＲＩＩＢ融合ポリペプチドの使用であって、ここで、該ＡｃｔＲＩＩＢ融合ポリペプチドは、（ｉ）ＡｃｔＲＩＩＢ細胞外ドメインに由来する第１のアミノ酸配列、および（ｉｉ）抗体のＦｃ部分に由来する第２のアミノ酸配列を含む、使用。
【請求項３６】
前記（ａ）の損傷した筋肉が、心筋の筋肉または横隔膜である、請求項３５に記載の使用。
【請求項３７】
ＡｃｔＲＩＩＢ融合ポリペプチドが、１μｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ〜１００μｇ／ｋｇ、１００μｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、または５００μｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇの有効量で哺乳動物に投与される、請求項２８〜３６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３８】
前記ＡｃｔＲＩＩＢ融合ポリペプチドの第１のアミノ酸配列が、配列番号３のアミノ酸２３〜１３８を含む、請求項２８〜３６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３９】
前記ＡｃｔＲＩＩＢ融合ポリペプチドの第１のアミノ酸配列が、配列番号１のアミノ酸１９〜１３４を含む、請求項２８〜３６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項４０】
前記ＡｃｔＲＩＩＢ融合ポリペプチドの前記第２のアミノ酸配列が、（ａ）ＩｇＧのＦｃフラグメント、（ｂ）ＩｇＧ１のＦｃフラグメント、（ｃ）ＩｇＧ４のＦｃフラグメント、または（ｄ）配列番号３のアミノ酸１４８〜３７８を含む、請求項２８〜３６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項４１】
前記ＡｃｔＲＩＩＢ融合ポリペプチドのアミノ酸配列が、（ａ）配列番号３に記載されているか、または（ｂ）ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下で配列番号４の配列に対してハイブリダイズする核酸によってコードされる、請求項２８〜３６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項４２】
前記ＡｃｔＲＩＩＢ融合ポリペプチドの循環半減期が、５日を超える、請求項２８〜３６のいずれか１項に記載の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４９】
第１のアミノ酸配列は、ＡｃｔＲＩＩＢ細胞外ドメインの全てまたは一部由来であり、ＧＤＦ−８を特異的に結合し得る。いくつかの実施形態において、ＡｃｔＲＩＩＢ細胞外ドメインのこのような部分はまた、ＢＭＰ−１１および／またはアクチビン、あるいは他の成長因子に結合し得る。特定の実施形態において、第１のアミノ酸配列は、配列番号３のおよそアミノ酸（ａａ）２３〜およそａａ１３８、または配列番号１のおよそａａ１９〜およそａａ１３４と同一かまたはこれらに実質的に記載される。配列番号１と配列番号３との間の違いは、配列番号１のａａ６４が、Ａｌａであり、他方、配列番号３の対応するａａ６８が、Ａｒｇであることである。さらに、ＡｃｔＲＩＩＢの配列の他の改変が可能であり、例えば、配列番号１のａａ１６およびａａ１７は、それぞれ、ＣｙｓおよびＡｌａで置換され得る。いくつかの他の実施形態において、第１のアミノ酸配列は、配列番号３のおよそａａ２３およびおよそａａ１３８から、または配列番号１のおよそａａ１９およびおよそａａ１３４から、少なくとも２０個、３０個、４０個、５０個、６０個、７０個、８０個、９０個、１００個、１１０個または１２０個の連続したアミノ酸を含む。このような配列は、短縮型配列が、ＧＤＦ−８に特異的に結合する限り、短縮され得る。ＧＤＦ−８への結合は、当該分野で公知の方法を使用して、または実施例５および６に記載されるように、アッセイされ得る。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５８】
（ＩＩＩ．核酸、クローニングおよび発現系）
本開示は、本発明の方法に使用され得る可溶性ＡｃｔＲＩＩＢをコードする単離された核酸を提供する。本発明の核酸は、本明細書中に開示される本発明の少なくとも一つのＡｃｔＲＩＩＢ融合ポリペプチドに対するコード配列を含む。特定の実施形態において、この核酸は、この配列を含むか、または配列番号４に示される配列に由来する。他の特定の実施形態において、この核酸配列は、配列番号３のアミノ酸約２３〜アミノ酸約１３８のアミノ酸配列または配列番号１のアミノ酸約１９〜アミノ酸約１３４のアミノ酸配列をコードするような核酸配列である。