(57)【要約】本出願は、BTKの活性を調節する、式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体、式(I)の化合物を含む薬学的組成物、およびBTKが関与する疾患を処置または予防する方法に関する。2019530650.tif 000494
2019530650.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体:
2019530650.tif 000488
式中、
Aは(C6〜C10)アリール、または、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員ヘテロアリールであり、該アリールおよびヘテロアリールは1個または複数のR4で置換されていてもよく;
R1は(C3〜C7)シクロアルキル、または、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む4〜9員ヘテロシクリルであり、該シクロアルキルおよびヘテロシクリルは1個または複数のR5で置換されていてもよく;
R2はHまたは(C1〜C4)アルキルであり; あるいは、
qが0である場合、R1およびR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、O、およびSより選択される0〜1個のさらなるヘテロ原子を含みかつ1個または複数のNR6R7で置換されていてもよい5員または6員ヘテロシクリル環を形成し;
R3はHまたはN(R8)2であり;
各R4は独立して
(i) (C1〜C4)アルキル、(ii) 1個もしくは複数の(C1〜C4)アルコキシで置換されていてもよい(C1〜C4)アルコキシ、(iii) (C1〜C4)ハロアルキル、(iv) (C1〜C4)ハロアルコキシ、(v) ハロゲン、(vi) NR9S(O)pR10、(vii) O(CH2)nR11、(viii) NH(CH2)nR11、(ix) (CH2)nC(=O)NHR25、(x) (CH2)nNHC(=O)R25、(xi) (CH2)nNHC(=O)NHR25、(xii) C(=O)R25、または
(xiii) 1個もしくは2個の4〜6員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含み、かつ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、C(=O)(C1〜C4)アルキル、およびハロゲンより選択される1個もしくは複数の置換基で置換されていてもよい、ヘテロシクリル
であり;
各R5は独立して
(i) 1個もしくは複数の(C1〜C4)アルコキシもしくはフェニルで置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、(ii) 1個もしくは複数のC(=O)(C1〜C4)アルキルで置換されていてもよい(C2〜C4)アルケニル、(iii) (C(R12)2)rOH、(iv) (C(R12)2)rNR13R14、(v) C(=O)OH、(vi) C(=O)O(C1〜C4)アルキル、(vii) C(=O)NR13R15、(viii) C(=O)R16、(ix) S(O)pR16、または
(x) N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含みかつ1個もしくは複数の(C1〜C4)アルキルで置換されていてもよい5員もしくは6員ヘテロアリール
であり、あるいは
(xi) 2個のR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって(=O)を形成し、あるいは
(xii) 2個のR5は、それらが結合している原子と一緒になって、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む架橋3〜6員ヘテロシクリル環を形成し;
R6はHまたは(C1〜C4)アルキルであり;
R7はH、(C1〜C4)アルキル、またはC(=O)R24であり;
各R8は独立して
(i) H、(ii) (C1〜C4)アルキル、または
(iii) N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含みかつ1個もしくは複数の(C1〜C4)アルキルで置換されていてもよい5員もしくは6員ヘテロシクリル
であり、あるいは
(iv) 2個のR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、O、およびSより選択される0〜1個のさらなるヘテロ原子を含みかつ1個もしくは複数の(C1〜C4)アルキルで置換されていてもよい5員もしくは6員ヘテロシクリル環を形成し;
R9はHまたは(C1〜C4)アルキルであり;
R10は(C1〜C4)アルキルまたは(C6〜C10)アリールであり;
R11は(C3〜C7)シクロアルキル、(C4〜C7)シクロアルケニル、(C6〜C10)アリール、または、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員ヘテロアリールであり、該アリールおよびヘテロアリールは1個または複数のR17で置換されていてもよく;
各R12は独立してHまたは(C1〜C6)アルキルであり;
R13はHまたは(C1〜C4)アルキルであり;
R14は(i) H、(ii) (C1〜C4)アルキル、(iii) (C(R18)2)rC(=O)NR19R20、(iv) 1個もしくは複数の(C1〜C4)アルキルもしくはハロゲンで置換されていてもよい(CH2)n(C6〜C10)アリール、(v) C(=O)R21、(vi) C(=O)O(C1〜C4)アルキル、(vii) S(O)2(C1〜C8)アルキル、(viii) S(O)2NH(C1〜C8)アルキル、(ix) S(O)2N((C1〜C8)アルキル)2、または(x) 1個もしくは複数のR22で置換されていてもよいC(=O)(C1〜C8)アルキルであり; あるいは
R13およびR14は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、かつ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、OH、NH2、および(=O)より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい、4〜6員ヘテロシクリル環
を形成し;
R15は(i) H、(ii) N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員ヘテロシクリル、または(iii) OHと、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員ヘテロシクリルと、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員ヘテロアリールとより選択される1個もしくは複数の置換基で置換されていてもよい(C1〜C4)アルキルであり; あるいは
R13およびR15は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、かつ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、およびOHより選択される1個もしくは複数の置換基で置換されていてもよい、4〜6員ヘテロシクリル環
を形成するか、または、
N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、かつ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、およびOHより選択される1個もしくは複数の置換基で置換されていてもよい、5〜8員二環式ヘテロシクリル環
を形成し;
R16は(C1〜C4)アルキル、(C2〜C4)アルケニル、(C2〜C4)アルキニル、または、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む3〜6員ヘテロシクリルであり、該アルキル、アルケニル、およびアルキニルは、(C1〜C4)アルコキシ、O-フェニル、ハロゲン、CN、NH2、(C1〜C4)アルキルアミノ、ジ-(C1〜C4)アルキルアミノ、およびOS(O)2(C1〜C4)アルキルより選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、該ヘテロシクリルは1個または複数のR23で置換されていてもよく;
各R17は独立して(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)ハロアルコキシ、ハロゲン、C(=O)NH2、C(=O)NH(C1〜C4)アルキル、またはC(=O)N((C1〜C4)アルキル)2であり;
各R18は独立してHまたは(C1〜C4)アルキルであり;
R19はHまたは(C1〜C4)アルキルであり;
R20はH、または1個もしくは複数の(C1〜C4)アルキルで置換されていてもよい(CH2)n(C6〜C10)アリールであり;
R21は(C3〜C7)シクロアルキル、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員ヘテロシクリル、(C6〜C10)アリール、または、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員ヘテロアリールであり、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルは、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)ハロアルコキシ、OH、およびハロゲンより選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
各R22は独立して
(i) (C1〜C4)アルコキシ、(ii) OH、(iii) NH2、(iv) (C1〜C4)アルキルアミノ、(v) ジ-(C1〜C4)アルキルアミノ、または
(vi) N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、かつ(a) (C1〜C4)アルキル、(b) (CH2)x(C6〜C10)アリール、および(c) 1個もしくは複数の(C1〜C4)アルキルで置換されていてもよいC(=O)(C6〜C10)アリールより選択される1個もしくは複数の置換基で置換されていてもよい、5員もしくは6員ヘテロシクリル
であり;
各R23は独立して(C1〜C4)アルキルまたはC(=O)(C1〜C4)アルキルであり、あるいは、2個のR23は、それらが結合している原子と一緒になって、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロシクリル環を形成し;
R24は、(C1〜C4)アルコキシと、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロシクリルとより選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい、(C1〜C4)アルキルであり;
R25は、1個もしくは複数の(C1〜C4)アルコキシで置換されていてもよい(C1〜C4)アルキル、(C(R26)2)x(C6〜C10)アリール、1個もしくは2個の5員環もしくは6員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含む(C(R26)2)x-ヘテロアリール、または、1個もしくは2個の4〜6員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含む(C(R26)2)x-ヘテロシクリルであり、該アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)ハロアルコキシ、シアノ、ハロゲン、OH、NH2、(C6〜C10)アリール、ならびにN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロアリールより選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
各R26は独立してHまたは(C1〜C4)アルキルであり、あるいは、2個のR26は、それらが結合している原子と一緒になって、(C3〜C6)シクロアルキル環、または、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む3員もしくは6員ヘテロシクリル環を形成し;
各nおよび各pは独立して0、1、または2であり;
各rは独立して0、1、2、または3であり;
各qおよび各xは独立して0、1、2、または3であり;
但し、R4がNR9S(O)pR10である場合、Aは1個のさらなるR4で置換されていてもよく;
但し、該化合物は(2-クロロ-4-フェノキシフェニル)(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メタノンではない。
【請求項２】
Aが、1個または複数のR4で置換されていてもよい、フェニル、チオフェニル、またはピリジニルである、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
Aが、1〜2個のR4で置換された、フェニル、チオフェニル、またはピリジニルである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４】
Aが、1〜2個のR4で置換されたフェニルである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
R2がHである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
R3がH、NH2、NHCH3、または4-メチルピペラジンである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
R3がHである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
各R4が独立して(C1〜C4)アルキル、1個もしくは複数の(C1〜C4)アルコキシで置換されていてもよい(C1〜C4)アルコキシ、ハロゲン、NR9S(O)pR10、O(CH2)nR11、NH(CH2)nR11、(CH2)nC(=O)NHR25、(CH2)nNHC(=O)R25、(CH2)nNHC(=O)NHR25、C(=O)R25、または
1個もしくは2個の4〜6員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含み、かつ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、C(=O)(C1〜C4)アルキル、およびハロゲンより選択される1個もしくは複数の置換基で置換されていてもよい、ヘテロシクリル
である、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
各R4が独立して(C1〜C4)アルキル、1個もしくは複数の(C1〜C4)アルコキシで置換されていてもよい(C1〜C4)アルコキシ、ハロゲン、(CH2)nC(=O)NHR25、(CH2)nNHC(=O)R25、(CH2)nNHC(=O)NHR25、またはC(=O)R25である、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
少なくとも1個のR4がC(=O)NHR25、NHC(=O)R25、(CH2)C(=O)NHR25、または(CH2)NHC(=O)R25である、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
少なくとも1個のR4が(CH2)NHC(=O)R25である、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
少なくとも1個のR4が、
1個または2個の4〜6員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含み、かつ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、C(=O)(C1〜C4)アルキル、およびハロゲンより選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい、ヘテロシクリル
である、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
R11が(C6〜C10)アリール、または、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員ヘテロアリールであり、該アリールおよびヘテロアリールが1〜3個のR17で置換されていてもよい、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
R11がフェニルまたはピリジニルであり、1〜3個のR17で置換されていてもよい、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
R1が、1〜3個のR5で置換された(C4〜C7)シクロアルキルである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
R1が、1〜3個のR5で置換されたシクロヘキシルである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７】
R1が、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む4〜7員ヘテロシクリルであり、1〜3個のR5で置換されていてもよい、請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１８】
R1が、1〜3個のR5で置換されていてもよい、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、または1,4-ジオキサニルである、請求項1〜14および17のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１９】
R1が、1〜3個のR5で置換されていてもよいテトラヒドロピラニルである、請求項1〜14、17、および18のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２０】
R5がC(=O)R16またはS(O)pR16であり、R16が(C2〜C4)アルケニルまたは(C2〜C4)アルキニルであり、該アルケニルおよびアルキニルが1個または複数のCNで置換されていてもよい、請求項1〜19のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２１】
2個のR5が、それらが結合している原子と一緒になって、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む架橋3〜6員ヘテロシクリル環を形成する、請求項1〜19のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２２】
qが0である、請求項1〜21のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２３】
qが1である、請求項1〜21のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２４】
式(Ia')、(Ib')、もしくは(Ic')の化合物である、請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体:
2019530650.tif 000489
式中、wは1または2である。
【請求項２５】
式(Id')、(Ie')、もしくは(If')の化合物である、請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体:
2019530650.tif 000490
式中、R5'はHまたはR5である。
【請求項２６】
式(Ig1)〜(Ig12)のうちいずれかの化合物である、請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体: 
2019530650.tif 000491
。
【請求項２７】
式(Ih1)〜(Ih12)のうちいずれかの化合物である、請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体: 
2019530650.tif 000492
。
【請求項２８】
式(Ii1)〜(Ii12)のうちいずれかの化合物である、請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体: 
2019530650.tif 000493
。
【請求項２９】
請求項1〜28のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体と、薬学的に許容される希釈剤、賦形剤、または担体とを含む、薬学的組成物。
【請求項３０】
BTK介在性障害を処置する方法における使用のための、請求項1〜28のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
【請求項３１】
BTK介在性障害が免疫障害、がん、心血管疾患、ウイルス感染症、炎症、代謝/内分泌機能障害、および神経障害より選択される、請求項30記載の化合物。
【請求項３２】
がんが乳がん、卵巣がん、子宮頸がん、前立腺がん、精巣がん、尿生殖器がん、食道がん、喉頭がん、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、胃がん、皮膚がん、ケラトアカントーマ、肺がん、類表皮がん、大細胞がん、非小細胞肺がん(NSCLC)、小細胞がん、肺腺がん、骨がん、結腸がん、腺腫、膵臓がん、腺がん、甲状腺がん、濾胞がん、未分化がん、乳頭がん、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱がん、肝・胆道がん、腎臓がん、膵臓がん、骨髄障害、リンパ腫、ヘアリーセル白血病、口腔がん、上咽頭がん、咽頭がん、口唇がん、舌がん、口のがん、小腸がん、結腸直腸がん、大腸がん、直腸がん、脳・中枢神経系がん、ホジキン白血病、気管支がん、甲状腺がん、肝臓・肝内胆管がん、肝細胞がん、胃がん、神経膠腫/神経膠芽腫、子宮内膜がん、黒色腫、腎臓・腎盂がん、膀胱がん、子宮体がん、子宮頸がん、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性白血病、慢性リンパ性白血病(CLL)、骨髄性白血病、口腔・咽頭がん、非ホジキンリンパ腫、黒色腫、および結腸絨毛腺腫より選択される、請求項31記載の化合物。
【請求項３３】
障害が関節リウマチ、全身性・局所性炎症、関節炎、免疫抑制に関連する炎症、臓器移植拒絶反応、アレルギー、潰瘍性大腸炎、クローン病、皮膚炎、喘息、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、多発性硬化症、強皮症/全身性硬化症、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、抗好中球細胞質抗体(ANCA)血管炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、または乾癬である、請求項31記載の化合物。
【請求項３４】
BTKを調節する方法における使用のための、請求項1〜28のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、その各々の内容が全体として参照により本明細書に組み入れられる、それぞれ2016年8月24日に出願されたU.S.S.N. 62/378,868、62/378,871、および62,/378,872に係る優先権および恩典を主張する。
【０００２】
出願の分野
本出願は、免疫障害、がん、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝/内分泌機能障害、および神経障害を含む、BTKキナーゼに関連する疾患または障害の処置において有用な、変異BTKを含む、ブルトンチロシンキナーゼ(BTK)の阻害剤に関する。具体的には、本出願は、BTKを阻害する化合物およびその組成物、BTKに関連する疾患または障害を処置する方法ならびにこれらの化合物の合成の方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
BTKは、チロシンキナーゼのTecファミリーの一員であり、早期B細胞発生ならびに成熟B細胞活性化および生存の調節において重要な役割を果たす。(Hunter, Cell, 1987 50, 823-829（非特許文献1）)。BTKは、成長因子、B細胞抗原、ケモカイン、および先天性免疫受容体のような、複数の受容体の下流で機能し、細胞増殖、生存、分化、運動性、血管新生、サイトカイン産生、および抗原提示を含むいくつかの細胞プロセスを開始する。
【０００４】
BTK欠損マウスモデルにより、BTKがアレルギー障害ならびに/または自己免疫性および/もしくは炎症性疾患において果たす役割が示されている。例えば、全身性エリテマトーデス(SLE)の標準的なマウス前臨床モデルにおけるBTKの欠損は、疾患の進行の顕著な改善をもたらすことが示されている。さらに、BTK欠損マウスは、コラーゲン誘導関節炎の発症に耐性であり得、ブドウ球菌(Staphylococcus)誘導関節炎に罹りにくい。B細胞活性化におけるBTKの役割のため、BTK阻害剤は、B細胞介在性病原活性(自己抗体産生のような)の阻害剤としても有用でありうる。破骨細胞、肥満細胞および単球におけるBTKの発現は、これらの細胞の機能にとって重要であることが示されている。例えば、IgE介在性肥満細胞活性化の障害および活性化された単球によるTNF-α産生の低減は、マウスおよびヒトにおけるBTK欠損と関連付けられている。したがって、BTK阻害は、SLE、関節リウマチ、多発性嚢炎、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、重症筋無力症、アレルギー性鼻炎、および喘息のようなアレルギー障害ならびに/または自己免疫性および/もしくは炎症性疾患の処置に有用でありうる(DiPaolo et. al., Nature Chem. Biol. 2011, 7(1):41-50（非特許文献2）; Liu et. al., Jour. Pharmacol. and Exp. Ther. 2011, 338(1):154-163（非特許文献3）)。
【０００５】
さらに、アポトーシスにおけるBTKの役割は、がん、B細胞リンパ腫、白血病、および他の血液悪性腫瘍の処置のためのBTK活性の阻害の有用性を実証している。さらに、破骨細胞機能におけるBTKの役割を考慮すると、BTK活性の阻害は、骨粗鬆症のような骨障害の処置に有用でありうる。
【０００６】
それゆえ、小分子阻害剤によるBTKの阻害は、免疫障害、がん、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝/内分泌機能障害、および神経障害の処置となる可能性を有する。したがって、BTKの強力な小分子阻害剤がかなり必要とされている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Hunter, Cell, 1987 50, 823-829
【非特許文献２】DiPaolo et. al., Nature Chem. Biol. 2011, 7(1):41-50
【非特許文献３】Liu et. al., Jour. Pharmacol. and Exp. Ther. 2011, 338(1):154-163
【発明の概要】
【０００８】
概要
本出願の第1の局面は、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体に関する:
2019530650.tif 000003
式中、R1、R2、R3、A、およびqは以下に詳述の通りである。
【０００９】
本出願の別の局面は、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体と、薬学的に許容される希釈剤、賦形剤、または担体とを含む、薬学的組成物に関する。
【００１０】
本出願の別の局面は、BTK介在性障害を処置する方法に関する。本方法は、BTKキナーゼの調節に関連する疾患または障害の処置を必要とする対象に治療有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体を投与する段階を含む。
【００１１】
本出願の別の局面は、BTK介在性障害を処置する方法に関する。本方法は、BTKキナーゼの調節に関連する疾患または障害の処置を必要とする対象に式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体と、薬学的に許容される希釈剤、賦形剤、または担体とを含む、治療有効量の薬学的組成物を投与する段階を含む。
【００１２】
本出願の別の局面は、細胞増殖性障害を処置する方法に関する。本方法は、それを必要とする対象に治療有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体を投与する段階を含む。
【００１３】
本出願の別の局面は、細胞増殖性障害を処置する方法に関する。本方法は、それを必要とする対象に式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体と、薬学的に許容される希釈剤、賦形剤、または担体とを含む、治療有効量の薬学的組成物を投与する段階を含む。
【００１４】
本出願の別の局面は、がんを処置する方法に関する。本方法は、それを必要とする対象に治療有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体を投与する段階を含む。
【００１５】
本出願の別の局面は、がんを処置する方法に関する。本方法は、それを必要とする対象に式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体と、薬学的に許容される希釈剤、賦形剤、または担体とを含む、治療有効量の薬学的組成物を投与する段階を含む。
【００１６】
本出願の別の局面は、BTKを調節する(例えば阻害する)方法に関する。本方法は、それを必要とする対象に治療有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体を投与する段階を含む。
【００１７】
本出願の別の局面は、BTKを調節する(例えば阻害する)方法に関する。本方法は、それを必要とする対象に式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体と、薬学的に許容される希釈剤、賦形剤、または担体とを含む、治療有効量の薬学的組成物を投与する段階を含む。
【００１８】
本出願の別の局面は、BTK介在性障害、細胞増殖性障害、もしくはがんを処置するかまたはBTKを調節する(例えば阻害する)方法における使用のための、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体に関する。式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体は、それを必要とする対象に治療有効量で投与される。
【００１９】
本出願の別の局面は、BTK介在性障害、細胞増殖性障害、もしくはがんを処置するかまたはBTKを調節する(例えば阻害する)方法における使用のための、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体と、薬学的に許容される希釈剤、賦形剤、または担体とを含む、薬学的組成物に関する。本組成物はそれを必要とする対象に治療有効量で投与される。
【００２０】
本出願の別の局面は、BTK介在性障害、細胞増殖性障害、もしくはがんを処置するかまたはBTKを調節する(例えば阻害する)ための医薬の製造における、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体の使用に関する。式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体は、それを必要とする対象に治療有効量で投与される。
【００２１】
本出願の別の局面は、BTK介在性障害、細胞増殖性障害、もしくはがんを処置するかまたはBTKを調節する(例えば阻害する)ための医薬の製造における、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体と、薬学的に許容される希釈剤、賦形剤、または担体とを含む、薬学的組成物の使用に関する。本組成物はそれを必要とする対象に治療有効量で投与される。
【００２２】
本出願はさらに、免疫障害、がん、心血管疾患、ウイルス感染症、炎症、代謝/内分泌機能障害、および神経障害を含むがそれに限定されない、BTKキナーゼの調節に関連する疾患または障害を処置する方法であって、少なくとも1つの該疾患または障害に罹患している対象に式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体を投与する段階を含む方法を提供する。
【００２３】
本出願は、免疫障害、がん、心血管疾患、ウイルス感染症、炎症、代謝/内分泌機能障害、神経障害、およびBTKキナーゼの調節に関連する他の疾患などの疾患の処置における治療剤である、BTK阻害剤を提供する。
【００２４】
本出願はさらに、公知のBTK阻害剤に比べて改善された有効性および安全性プロファイルを有する化合物および組成物を提供する。本出願はまた、免疫障害、がん、心血管疾患、ウイルス感染症、炎症、代謝/内分泌機能障害、および神経障害を含む様々な種類の疾患の処置においてBTKキナーゼに対する新規作用機序を示す剤を提供する。最終的に、本出願は、BTKキナーゼに関連する疾患および障害の処置のための新規の薬理学的戦略を、医学界に提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
詳細な説明
本出願の化合物
本出願は、ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)の活性を調節可能な化合物およびその組成物に関する。本出願は、BTKが役割を果たす疾患または障害を処置し、予防し、または寛解させる方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体を投与することで行われる方法を特徴とする。本出願の方法を、BTKキナーゼの活性を阻害することによる種々のBTK介在性疾患および障害の処置において使用することができる。BTKの阻害によって、免疫障害、がん、心血管疾患、ウイルス感染症、炎症、代謝/内分泌機能障害、および神経障害を含むがそれに限定されない疾患の処置、予防、または寛解が実現される。
【００２６】
本出願の第1の局面では、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体が記載される:
2019530650.tif 000004
式中、
Aは(C6〜C10)アリール、または、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員ヘテロアリールであり、該アリールおよびヘテロアリールは1個または複数のR4で置換されていてもよく;
R1は(C3〜C7)シクロアルキル、または、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む4〜9員ヘテロシクリルであり、該シクロアルキルおよびヘテロシクリルは1個または複数のR5で置換されていてもよく;
R2はHまたは(C1〜C4)アルキルであり; あるいは、
qが0である場合、R1およびR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、O、およびSより選択される0〜1個のさらなるヘテロ原子を含みかつ1個または複数のNR6R7で置換されていてもよい5員または6員ヘテロシクリル環を形成し;
R3はHまたはN(R8)2であり;
各R4は独立して
(i) (C1〜C4)アルキル、(ii) 1個もしくは複数の(C1〜C4)アルコキシで置換されていてもよい(C1〜C4)アルコキシ、(iii) (C1〜C4)ハロアルキル、(iv) (C1〜C4)ハロアルコキシ、(v) ハロゲン、(vi) NR9S(O)pR10、(vii) O(CH2)nR11、(viii) NH(CH2)nR11、(ix) (CH2)nC(=O)NHR25、(x) (CH2)nNHC(=O)R25、(xi) (CH2)nNHC(=O)NHR25、(xii) C(=O)R25、または
(xiii) 1個もしくは2個の4〜6員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含み、かつ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、C(=O)(C1〜C4)アルキル、およびハロゲンより選択される1個もしくは複数の置換基で置換されていてもよい、ヘテロシクリル
であり;
各R5は独立して
(i) 1個もしくは複数の(C1〜C4)アルコキシもしくはフェニルで置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、(ii) 1個もしくは複数のC(=O)(C1〜C4)アルキルで置換されていてもよい(C2〜C4)アルケニル、(iii) (C(R12)2)rOH、(iv) (C(R12)2)rNR13R14、(v) C(=O)OH、(vi) C(=O)O(C1〜C4)アルキル、(vii) C(=O)NR13R15、(viii) C(=O)R16、(ix) S(O)pR16、または
(x) N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含みかつ1個もしくは複数の(C1〜C4)アルキルで置換されていてもよい5員もしくは6員ヘテロアリール
であり、あるいは
(xi) 2個のR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって(=O)を形成し、あるいは
(xii) 2個のR5は、それらが結合している原子と一緒になって、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む架橋3〜6員ヘテロシクリル環を形成し;
R6はHまたは(C1〜C4)アルキルであり;
R7はH、(C1〜C4)アルキル、またはC(=O)R24であり;
各R8は独立して
(i) H、(ii) (C1〜C4)アルキル、または
(iii) N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含みかつ1個もしくは複数の(C1〜C4)アルキルで置換されていてもよい5員もしくは6員ヘテロシクリル
であり、あるいは
(iv) 2個のR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、O、およびSより選択される0〜1個のさらなるヘテロ原子を含みかつ1個もしくは複数の(C1〜C4)アルキルで置換されていてもよい5員もしくは6員ヘテロシクリル環を形成し;
R9はHまたは(C1〜C4)アルキルであり;
R10は(C1〜C4)アルキルまたは(C6〜C10)アリールであり;
R11は(C3〜C7)シクロアルキル、(C4〜C7)シクロアルケニル、(C6〜C10)アリール、または、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員ヘテロアリールであり、該アリールおよびヘテロアリールは1個または複数のR17で置換されていてもよく;
各R12は独立してHまたは(C1〜C6)アルキルであり;
R13はHまたは(C1〜C4)アルキルであり;
R14は(i) H、(ii) (C1〜C4)アルキル、(iii) (C(R18)2)rC(=O)NR19R20、(iv) 1個もしくは複数の(C1〜C4)アルキルもしくはハロゲンで置換されていてもよい(CH2)n(C6〜C10)アリール、(v) C(=O)R21、(vi) C(=O)O(C1〜C4)アルキル、(vii) S(O)2(C1〜C8)アルキル、(viii) S(O)2NH(C1〜C8)アルキル、(ix) S(O)2N((C1〜C8)アルキル)2、または(x) 1個もしくは複数のR22で置換されていてもよいC(=O)(C1〜C8)アルキルであり; あるいは
R13およびR14は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、かつ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、OH、NH2、および(=O)より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい、4〜6員ヘテロシクリル環
を形成し;
R15は(i) H、(ii) N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員ヘテロシクリル、または(iii) OHと、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員ヘテロシクリルと、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員ヘテロアリールとより選択される1個もしくは複数の置換基で置換されていてもよい(C1〜C4)アルキルであり; あるいは
R13およびR15は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、かつ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、およびOHより選択される1個もしくは複数の置換基で置換されていてもよい、4〜6員ヘテロシクリル環
を形成するか、または、
N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、かつ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、およびOHより選択される1個もしくは複数の置換基で置換されていてもよい、5〜8員二環式ヘテロシクリル環
を形成し;
R16は(C1〜C4)アルキル、(C2〜C4)アルケニル、(C2〜C4)アルキニル、または、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む3〜6員ヘテロシクリルであり、該アルキル、アルケニル、およびアルキニルは、(C1〜C4)アルコキシ、O-フェニル、ハロゲン、CN、NH2、(C1〜C4)アルキルアミノ、ジ-(C1〜C4)アルキルアミノ、およびOS(O)2(C1〜C4)アルキルより選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、該ヘテロシクリルは1個または複数のR23で置換されていてもよく;
各R17は独立して(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)ハロアルコキシ、ハロゲン、C(=O)NH2、C(=O)NH(C1〜C4)アルキル、またはC(=O)N((C1〜C4)アルキル)2であり;
各R18は独立してHまたは(C1〜C4)アルキルであり;
R19はHまたは(C1〜C4)アルキルであり;
R20はH、または1個もしくは複数の(C1〜C4)アルキルで置換されていてもよい(CH2)n(C6〜C10)アリールであり;
R21は(C3〜C7)シクロアルキル、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員ヘテロシクリル、(C6〜C10)アリール、または、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員ヘテロアリールであり、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルは、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)ハロアルコキシ、OH、およびハロゲンより選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
各R22は独立して
(i) (C1〜C4)アルコキシ、(ii) OH、(iii) NH2、(iv) (C1〜C4)アルキルアミノ、(v) ジ-(C1〜C4)アルキルアミノ、または
(vi) N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、かつ(a) (C1〜C4)アルキル、(b) (CH2)x(C6〜C10)アリール、および(c) 1個もしくは複数の(C1〜C4)アルキルで置換されていてもよいC(=O)(C6〜C10)アリールより選択される1個もしくは複数の置換基で置換されていてもよい、5員もしくは6員ヘテロシクリル
であり;
各R23は独立して
(C1〜C4)アルキルまたはC(=O)(C1〜C4)アルキル
であり、あるいは、
2個のR23は、それらが結合している原子と一緒になって、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロシクリル環を形成し;
R24は、(C1〜C4)アルコキシと、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロシクリルとより選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい、(C1〜C4)アルキルであり;
R25は、1個もしくは複数の(C1〜C4)アルコキシで置換されていてもよい(C1〜C4)アルキル、(C(R26)2)x(C6〜C10)アリール、1個もしくは2個の5員環もしくは6員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含む(C(R26)2)x-ヘテロアリール、または、1個もしくは2個の4〜6員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含む(C(R26)2)x-ヘテロシクリルであり、該アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)ハロアルコキシ、シアノ、ハロゲン、OH、NH2、(C6〜C10)アリール、ならびにN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロアリールより選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
各R26は独立してHまたは(C1〜C4)アルキルであり、あるいは、2個のR26は、それらが結合している原子と一緒になって、(C3〜C6)シクロアルキル環、または、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む3員もしくは6員ヘテロシクリル環を形成し;
各nおよび各pは独立して0、1、または2であり;
各rは独立して0、1、2、または3であり;
各qおよび各xは独立して0、1、2、または3であり;
但し、R4がNR9S(O)pR10である場合、Aは1個のさらなるR4で置換されていてもよく;
但し、該化合物は(2-クロロ-4-フェノキシフェニル)(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メタノンではない。
【００２７】
いくつかの態様では、式(I)の化合物は、式(Ia)または(Ia')の構造、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体を有する:
2019530650.tif 000005
。
【００２８】
いくつかの態様では、式(I)の化合物は、式(Ib)または(Ib')の構造、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体を有する:
2019530650.tif 000006
。
【００２９】
いくつかの態様では、式(I)の化合物は、式(Ic)または(Ic')の構造、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体を有する:
2019530650.tif 000007
。
【００３０】
いくつかの態様では、式(I)の化合物は、式(Id)または(Id')の構造、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体を有する:
2019530650.tif 000008
。
【００３１】
いくつかの態様では、式(I)の化合物は、式(Ie)または(Ie')の構造、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、および互変異性体を有する:
2019530650.tif 000009
。
【００３２】
いくつかの態様では、式(I)の化合物は、式(If)または(If')の構造、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、および互変異性体を有する:
2019530650.tif 000010
。
【００３３】
いくつかの態様では、式(I)の化合物は、式(Ig1)および(Ig12)のうちいずれかの構造、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、および互変異性体を有する:
2019530650.tif 000011
。
【００３４】
いくつかの態様では、式(I)の化合物は、式(Ih1)および(Ih12)のうちいずれかの構造、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、および互変異性体を有する:
2019530650.tif 000012
。
【００３５】
いくつかの態様では、式(I)の化合物は、式(Ii1)および(Ii12)のうちいずれかの構造、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、および互変異性体を有する:
2019530650.tif 000013
。
【００３６】
上記式のいくつかの態様では、Aは、1個または複数のR4で置換されていてもよい(C6〜C10)アリールである。一態様では、Aは、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロアリール(例えばピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、およびフラニル)であり、1個または複数のR4で置換されていてもよい。別の態様では、Aは、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員ヘテロアリール(例えばピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、およびフラニル)であり、1個または複数のR4で置換されていてもよい。別の態様では、Aは、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む6員ヘテロアリール(例えばピリジニル、ピラジニル、およびピリミジニル)であり、1個または複数のR4で置換されていてもよい。別の態様では、Aは(C6〜C10)アリール、または、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員ヘテロアリールであり、それぞれ1個または複数のR4で置換されていてもよい。別の態様では、Aは(C6〜C10)アリール、または、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む6員ヘテロアリールであり、それぞれ1個または複数のR4で置換されていてもよい。
【００３７】
別の態様では、Aはフェニル、チオフェニル、またはピリジニルであり、それぞれ1個または複数のR4で置換されていてもよい。別の態様では、Aはフェニル、チオフェニル、またはピリジニルであり、それぞれ1個または複数のR4で置換されている。別の態様では、Aはフェニル、チオフェニル、またはピリジニルである。別の態様では、Aは、1〜2個のR4で置換されていてもよいフェニルである。別の態様では、Aは、1〜2個のR4で置換されたフェニルである。別の態様では、Aはフェニルである。別の態様では、Aは、1〜2個のR4で置換されていてもよいチオフェニルである。別の態様では、Aは、1〜2個のR4で置換されたチオフェニルである。別の態様では、Aはチオフェニルである。別の態様では、Aは、1〜2個のR4で置換されていてもよいピリジニルである。別の態様では、Aは、1〜2個のR4で置換されたピリジニルである。別の態様では、Aはピリジニルである。さらなる態様では、Aはフェニル、チオフェニル、またはピリジニルであり、それぞれ1〜2個のR4で置換されていてもよい。別のさらなる態様では、Aはフェニル、チオフェニル、またはピリジニルであり、それぞれ1〜2個のR4で置換されている。
【００３８】
上記式のいくつかの態様では、各R4は独立して
(C1〜C4)アルキル、1個もしくは複数の(C1〜C4)アルコキシで置換されていてもよい(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)ハロアルコキシ、ハロゲン、NR9S(O)pR10、O(CH2)nR11、C(=O)NHR25、NHC(=O)R25、または
1個もしくは2個の4〜6員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含み、かつ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、C(=O)(C1〜C4)アルキル、およびハロゲンより選択される1個もしくは複数の置換基で置換されていてもよい、ヘテロシクリル
である。
【００３９】
上記式のいくつかの態様では、各R4は独立して(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)ハロアルコキシ、ハロゲン、またはO(CH2)nR11であり、該アルコキシは1個または複数の(C1〜C4)アルコキシで置換されていてもよい。
【００４０】
上記式のいくつかの態様では、少なくとも1個のR4は(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、またはt-ブチル)である。別の態様では、少なくとも1個のR4はメチル、エチル、n-プロピル、またはi-プロピルである。別の態様では、少なくとも1個のR4はメチルまたはエチルである。別の態様では、少なくとも1個のR4はメチルである。
【００４１】
上記式のいくつかの態様では、少なくとも1個のR4は(C1〜C4)アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、またはt-ブトキシ)であり、1個または複数の(C1〜C4)アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、またはt-ブトキシ)で置換されていてもよい。別の態様では、少なくとも1個のR4はメトキシまたはエトキシであり、それぞれ1個または複数の(C1〜C4)アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、またはt-ブトキシ)で置換されていてもよい。別の態様では、少なくとも1個のR4はメトキシまたはエトキシであり、それぞれ1個または複数のメトキシまたはエトキシで置換されていてもよい。別の態様では、少なくとも1個のR4はメトキシまたはエトキシであり、それぞれ1〜2個のメトキシで置換されていてもよい。さらなる態様では、少なくとも1個のR4はメトキシまたはエトキシであり、それぞれ1個のメトキシで置換されていてもよい。
【００４２】
上記式のいくつかの態様では、少なくとも1個のR4は(C1〜C4)ハロアルキル(例えばCF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、CF2CF3、CCl3、CHCl2、CH2Clなど)である。さらなる態様では、少なくとも1個のR4はCF3である。
【００４３】
上記式のいくつかの態様では、少なくとも1個のR4は(C1〜C4)ハロアルコキシ(例えばOCF3、OCHF2、OCH2F、OCH2CF3、OCF2CF3、OCCl3、OCHCl2、OCH2Clなど)である。
【００４４】
上記式のいくつかの態様では、少なくとも1個のR4はハロゲン(例えばF、Cl、Br、またはI)である。別の態様では、少なくとも1個のR4はFまたはClである。別の態様では、少なくとも1個のR4はFである。別の態様では、少なくとも1個のR4はClである。
【００４５】
上記式のいくつかの態様では、少なくとも1個のR4はOR11、O(CH2)R11、またはO(CH2)2R11である。別の態様では、少なくとも1個のR4はOR11またはO(CH2)R11である。
【００４６】
上記式のいくつかの態様では、少なくとも1個のR4はNHR11、NH(CH2)R11、またはNH(CH2)2R11である。別の態様では、少なくとも1個のR4はNHR11またはNH(CH2)R11である。
【００４７】
上記式のいくつかの態様では、少なくとも1個のR4はC(=O)NHR25、(CH2)C(=O)NHR25、または(CH2)2C(=O)NHR25である。別の態様では、少なくとも1個のR4はC(=O)NHR25または(CH2)C(=O)NHR25である。
【００４８】
上記式のいくつかの態様では、少なくとも1個のR4はNHC(=O)R25、(CH2)NHC(=O)R25、または(CH2)2NHC(=O)R25である。別の態様では、少なくとも1個のR4はNHC(=O)R25または(CH2)NHC(=O)R25である。
【００４９】
上記式のいくつかの態様では、少なくとも1個のR4はNHC(=O)NHR25、(CH2)NHC(=O)NHR25、または(CH2)2NHC(=O)NHR25である。別の態様では、少なくとも1個のR4はNHC(=O)NHR25または(CH2)NHC(=O)NHR25である。
【００５０】
上記式のいくつかの態様では、少なくとも1個のR4は(CH2)C(=O)NHR25、(CH2)NHC(=O)NHR25、または(CH2)NHC(=O)NHR25である。
【００５１】
上記式のいくつかの態様では、少なくとも1個のR4はCH2)C(=O)NHR25または(CH2)NHC(=O)NHR25である。
【００５２】
上記式のいくつかの態様では、少なくとも1個のR4はCH2)NHC(=O)NHR25である。
【００５３】
上記式のいくつかの態様では、少なくとも1個のR4は(i) (C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、もしくはt-ブチル)、(ii) 1個もしくは複数の(C1〜C4)アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、もしくはt-ブトキシ)で置換されていてもよい、(C1〜C4)アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、もしくはt-ブトキシ)、(iii) (C1〜C4)ハロアルキル(例えばCF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、CF2CF3、CCl3、CHCl2、CH2Clなど)、(iv) (C1〜C4)ハロアルコキシ(例えばOCF3、OCHF2、OCH2F、OCH2CF3、OCF2CF3、OCCl3、OCHCl2、OCH2Clなど)、(v) ハロゲン(例えばF、Cl、Br、もしくはI)、(vi) NR9S(O)pR10、(vii) O(CH2)nR11、(viii) NH(CH2)nR11、(ix) (CH2)nC(=O)NHR25、(x) (CH2)nNHC(=O)R25、(xi) (CH2)nNHC(=O)NHR25、(xii) C(=O)R25、または
(xiii) 1個もしくは2個の4〜6員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含み、かつ(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、もしくはt-ブチル)、(C1〜C4)ハロアルキル(例えばCF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、CF2CF3、CCl3、CHCl2、CH2Clなど)、C(=O)(C1〜C4)アルキル(ここで(C1〜C4)アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、もしくはt-ブチルである)、およびハロゲン(例えばF、Cl、Br、もしくはI)より選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい、ヘテロシクリル(例えばピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフリル、ジオキサニル、およびオキサアザスピロ[3.3]ヘプタニルなどのスピロヘテロシクリル)
である。別の態様では、少なくとも1個のR4は(i) O(CH2)nR11、(ii) NH(CH2)nR11、(iii) (CH2)nC(=O)NHR25、(iv) (CH2)nNHC(=O)R25、(v) (CH2)nNHC(=O)NHR25、(vi) C(=O)R25、または
(vii) 1個もしくは2個の4〜6員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含み、かつ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、C(=O)(C1〜C4)アルキル、およびハロゲンより選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい、ヘテロシクリル
である。別の態様では、少なくとも1個のR4は、
1個または2個の4〜6員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含み、かつ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、C(=O)(C1〜C4)アルキル、およびハロゲンより選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい、ヘテロシクリル
である。
【００５４】
上記式のいくつかの態様では、少なくとも1個のR4は(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、もしくはt-ブチル)、1〜2個の(C1〜C4)アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、もしくはt-ブトキシ)で置換されていてもよい、(C1〜C4)アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、もしくはt-ブトキシ)、(C1〜C4)ハロアルキル(例えばCF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、CF2CF3、CCl3、CHCl2、CH2Clなど)、(C1〜C4)ハロアルコキシ(例えばOCF3、OCHF2、OCH2F、OCH2CF3、OCF2CF3、OCCl3、OCHCl2、OCH2Clなど)、ハロゲン(例えばF、Cl、Br、もしくはI)、NR9S(O)pR10、O(CH2)nR11、NH(CH2)nR11、(CH2)nC(=O)NHR25、(CH2)nNHC(=O)R25、(CH2)nNHC(=O)NHR25、C(=O)R25、または
1個もしくは2個の4〜6員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含み、かつ(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、もしくはt-ブチル)より選択される1個もしくは複数の置換基で置換されていてもよい、ヘテロシクリル(例えばピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフリル、ジオキサニル、およびオキサアザスピロ[3.3]ヘプタニルなどのスピロヘテロシクリル)
である。別の態様では、少なくとも1個のR4は(C1〜C4)アルキル、1〜2個の(C1〜C4)アルコキシで置換されていてもよい(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)ハロアルコキシ、ハロゲン、またはO(CH2)nR11、NH(CH2)nR11、(CH2)nC(=O)NHR25、(CH2)nNHC(=O)R25、(CH2)nNHC(=O)NHR25、C(=O)R25、または、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含みかつ1個もしくは複数の(C1〜C4)アルキルで置換されていてもよい5員もしくは6員ヘテロシクリルである。
【００５５】
上記式のいくつかの態様では、少なくとも1個のR4は(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、もしくはt-ブチル)、(C1〜C4)アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、もしくはt-ブトキシ)、(C1〜C4)ハロアルキル(例えばCF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、CF2CF3、CCl3、CHCl2、CH2Clなど)、(C1〜C4)ハロアルコキシ(例えばOCF3、OCHF2、OCH2F、OCH2CF3、OCF2CF3、OCCl3、OCHCl2、OCH2Clなど)、ハロゲン(例えばF、Cl、Br、もしくはI)、O(CH2)nR11、NH(CH2)nR11、(CH2)nC(=O)NHR25、(CH2)nNHC(=O)R25、(CH2)nNHC(=O)NHR25、またはC(=O)R25であり、該アルコキシは1個または複数の(C1〜C4)アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、またはt-ブトキシ)で置換されていてもよい。別の態様では、少なくとも1個のR4は(C1〜C2)アルキル(すなわちメチルもしくはエチル)、(C1〜C2)アルコキシ(すなわちメトキシもしくはエトキシ)、(C1〜C2)ハロアルキル(例えばCF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、CF2CF3、CCl3、CHCl2、CH2Clなど)、(C1〜C2)ハロアルコキシ(例えばOCF3、OCHF2、OCH2F、OCH2CF3、OCF2CF3、OCCl3、OCHCl2、OCH2Clなど)、ハロゲン(例えばF、Cl、Br、もしくはI)、NR9S(O)pR10、O(CH2)nR11、NH(CH2)nR11、(CH2)nC(=O)NHR25、(CH2)nNHC(=O)R25、(CH2)nNHC(=O)NHR25、またはC(=O)R25であり、該アルコキシは1個または複数の(C1〜C4)アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、またはt-ブトキシ)で置換されていてもよい。別の態様では、少なくとも1個のR4は(C1〜C2)アルキル、(C1〜C2)アルコキシ、(C1〜C2)ハロアルキル、(C1〜C2)ハロアルコキシ、ハロゲン、O(CH2)nR11、NH(CH2)nR11、(CH2)nC(=O)NHR25、(CH2)nNHC(=O)R25、(CH2)nNHC(=O)NHR25、またはC(=O)R25であり、該アルコキシは1個または複数の(C1〜C4)アルコキシで置換されていてもよい。別の態様では、少なくとも1個のR4はメチル、F、Cl、メトキシ、OCH2CH2OCH3、NR9S(O)pR10、O(CH2)nR11、NH(CH2)nR11、(CH2)nC(=O)NHR25、(CH2)nNHC(=O)R25、(CH2)nNHC(=O)NHR25、またはC(=O)R25である。別の態様では、少なくとも1個のR4はメチル、F、Cl、メトキシ、OCH2CH2OCH3、O(CH2)nR11、NH(CH2)nR11、(CH2)nC(=O)NHR25、(CH2)nNHC(=O)R25、(CH2)nNHC(=O)NHR25、C(=O)R25である。さらなる態様では、少なくとも1個のR4はメチル、フルオロ、クロロ、メトキシ、OCH2CH2OCH3、OR11、またはO(CH2)R11、NHR11、NH(CH2)R11、C(=O)NHR25、(CH2)C(=O)NHR25、NHC(=O)R25、(CH2)NHC(=O)R25、NHC(=O)NHR25、(CH2)NHC(=O)NHR25、またはC(=O)R25である。
【００５６】
上記式のいくつかの態様では、R9は(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、またはt-ブチル)である。別の態様では、R9はHまたは(C1〜C3)アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル、もしくはi-プロピル)である。別の態様では、R9はH、メチル、またはエチルである。別の態様では、R9はHまたはメチルである。さらなる態様では、R9はHである。
【００５７】
上記式のいくつかの態様では、R10は(C1〜C3)アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル、もしくはi-プロピル)または(C6〜C10)アリールである。別の態様では、R10は(C1〜C3)アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル、もしくはi-プロピル)またはフェニルである。別の態様では、R10はメチル、エチル、またはフェニルである。さらなる態様では、R10はメチルまたはフェニルである。
【００５８】
上記式のいくつかの態様では、R11は(C3〜C7)シクロアルキル(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、もしくはシクロヘプチル)または(C4〜C7)シクロアルケニル(例えばシクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、もしくはシクロヘプテニル)である。別の態様では、R11は(C6〜C10)アリール、または、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員ヘテロアリール(例えばピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、およびフラニル)であり、該アリールおよびヘテロアリールは1個または複数のR17で置換されていてもよい。別の態様では、R11は(C6〜C10)アリール、または、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員ヘテロアリールであり、該アリールおよびヘテロアリールは1〜3個のR17で置換されていてもよい。別の態様では、R11は(C4〜C7)シクロアルケニル、(C6〜C10)アリール、または、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員ヘテロアリールであり、該アリールおよびヘテロアリールは1〜3個のR17で置換されていてもよい。別の態様では、R11は(C4〜C7)シクロアルケニル、フェニル、または、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員ヘテロアリールであり、該フェニルおよびヘテロアリールは1〜3個のR17で置換されていてもよい。
【００５９】
別の態様では、R11は(C4〜C7)シクロアルケニル(例えばシクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、もしくはシクロヘプテニル)、フェニル、または、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員ヘテロアリール(例えばピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、およびフラニル)であり、該フェニルおよびヘテロアリールは1〜3個のR17で置換されていてもよい。別の態様では、R11は(C4〜C7)シクロアルケニル、フェニル、または、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む6員ヘテロアリール(例えばピリジニル、ピラジニル、およびピリミジニル)であり、該フェニルおよびヘテロアリールは1〜3個のR17で置換されていてもよい。別の態様では、R11はフェニル、または、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員ヘテロアリールであり、該フェニルおよびヘテロアリールは1〜3個のR17で置換されていてもよい。別の態様では、R11はフェニル、または、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む6員ヘテロアリールであり、該フェニルおよびヘテロアリールは1〜3個のR17で置換されていてもよい。別の態様では、R11は、1〜3個のR17で置換されていてもよいフェニルである。別の態様では、R11は(C4〜C7)シクロアルケニル、フェニル、またはピリジニルであり、該フェニルおよびピリジニルは1〜3個のR17で置換されていてもよい。さらなる態様では、R11はシクロアルケニル、フェニル、またはピリジニルであり、該フェニルおよびピリジニルは1〜3個のR17で置換されていてもよい。別の態様では、R11はフェニルまたはピリジニルであり、該フェニルおよびピリジニルは1〜3個のR17で置換されていてもよい。
【００６０】
上記式のいくつかの態様では、各R17は独立してC(=O)NH2、C(=O)NH(C1〜C4)アルキル(ここで(C1〜C4)アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、もしくはt-ブチルである)、またはC(=O)N((C1〜C4)アルキル)2(ここで(C1〜C4)アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、もしくはt-ブチルである)である。
【００６１】
上記式のいくつかの態様では、少なくとも1個のR17は(C1〜C3)アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル、もしくはi-プロピル)、(C1〜C3)アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、もしくはi-プロポキシ)、(C1〜C3)ハロアルキル(例えばCF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、CF2CF3、CCl3、CHCl2、CH2Clなど)、(C1〜C3)ハロアルコキシ(例えばOCF3、OCHF2、OCH2F、OCH2CF3、OCF2CF3、OCCl3、OCHCl2、OCH2Clなど)、またはハロゲン(例えばF、Cl、Br、もしくはI)である。別の態様では、少なくとも1個のR17は(C1〜C3)アルキルまたは(C1〜C3)アルコキシである。別の態様では、少なくとも1個のR17は(C1〜C3)ハロアルキル、(C1〜C3)ハロアルコキシ、またはハロゲンである。別の態様では、少なくとも1個のR17は(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)ハロアルキル、またはハロゲンである。別の態様では、少なくとも1個のR17はメチル、エチル、F、Cl、メトキシ、エトキシ、CF3、またはOCF3である。別の態様では、少なくとも1個のR17はメチル、エチル、F、Cl、またはCF3である。さらなる態様では、少なくとも1個のR17はメチル、F、Cl、またはCF3である。
【００６２】
上記式のいくつかの態様では、R25は、1個または複数の(C1〜C4)アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、またはt-ブトキシ)で置換されていてもよい(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、またはt-ブチル)であり、該アルキルおよびアルコキシは、(C1〜C4)アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、またはt-ブトキシ)、(C1〜C4)ハロアルキル(例えばCF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、CF2CF3、CCl3、CHCl2、CH2Clなど)、(C1〜C4)アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、またはt-ブトキシ)、(C1〜C4)ハロアルキル(例えばCF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、CF2CF3、CCl3、CHCl2、CH2Clなど)、(C1〜C4)ハロアルコキシ(例えばOCF3、OCHF2、OCH2F、OCH2CF3、OCF2CF3、OCCl3、OCHCl2、OCH2Clなど)、シアノ、ハロゲン(例えばF、Cl、Br、またはI)、OH、NH2、(C6〜C10)アリール、ならびにN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロアリール(例えばピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、およびフラニル)より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。上記式のいくつかの態様では、R25は、メトキシまたはエトキシで置換されていてもよいメチルまたはエチルであり、メトキシまたはエトキシはそれぞれ置換されていてもよい。
【００６３】
上記式のいくつかの態様では、R25は(C(R26)2)x(C6〜C10)アリール、1個もしくは2個の5員環もしくは6員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含む(C(R26)2)x-ヘテロアリール(例えばピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、およびイソキノリニル)、または、1個もしくは2個の4〜6員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含む(C(R26)2)x-ヘテロシクリル(例えばピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフリル、ジオキサニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびオキサアザスピロ[3.3]ヘプタニルなどのスピロヘテロシクリル)であり、該アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、またはt-ブチル)、(C1〜C4)アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、またはt-ブトキシ)、(C1〜C4)ハロアルキル(例えばCF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、CF2CF3、CCl3、CHCl2、CH2Clなど)、(C1〜C4)ハロアルコキシ(例えばOCF3、OCHF2、OCH2F、OCH2CF3、OCF2CF3、OCCl3、OCHCl2、OCH2Clなど)、シアノ、ハロゲン(例えばF、Cl、Br、またはI)、OH、NH2、(C6〜C10)アリール、ならびにN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロアリール(例えばピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、およびフラニル)より選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい。
【００６４】
別の態様では、R25は(C6〜C10)アリール、(C(R26)2)(C6〜C10)アリール、または(C(R26)2)2(C6〜C10)アリールであり、該アリールは(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)ハロアルコキシ、シアノ、ハロゲン、OH、およびNH2より選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい。別の態様では、R25は(C6〜C10)-ヘテロアリール、(C(R26)2)-ヘテロアリール、または(C(R26)2)2-ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)ハロアルコキシ、シアノ、ハロゲン、OH、およびNH2より選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい。別の態様では、R25は(C6〜C10)-ヘテロアリール、(C(R26)2)-ヘテロアリール、または(C(R26)2)2-ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員ヘテロアリール(例えばピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、およびフラニル)であり、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)ハロアルコキシ、シアノ、ハロゲン、OH、およびNH2より選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい。別の態様では、R25は(C6〜C10)-ヘテロアリール、(C(R26)2)-ヘテロアリール、または(C(R26)2)2-ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む6員ヘテロアリール(例えばピリジニル、ピラジニル、およびピリミジニル)であり、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)ハロアルコキシ、シアノ、ハロゲン、OH、およびNH2より選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい。別の態様では、R25は(C6〜C10)-ヘテロシクリル、(C(R26)2)-ヘテロシクリル、または(C(R26)2)2-ヘテロシクリルであり、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)ハロアルコキシ、シアノ、ハロゲン、OH、およびNH2より選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい。別の態様では、R25はフェニル、または、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含むピリジニルであり、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)ハロアルコキシ、シアノ、ハロゲン、OH、およびNH2より選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい。別の態様では、R25はフェニル、または、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含むピリジニルであり、1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい。
【００６５】
上記式のいくつかの態様では、各R26はHである。
【００６６】
上記式のいくつかの態様では、少なくとも1個のR26は(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、またはt-ブチル)である。
【００６７】
上記式のいくつかの態様では、2個のR26は、それらが結合している原子と一緒になって、(C3〜C6)シクロアルキル環(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、もしくはシクロヘキシル)、または、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む3員もしくは6員ヘテロシクリル環(例えば[1,3]ジオキソラニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフリル、ジオキサニル、オキシラニル、アジリジニル、オキセタニル、アゼチジニル、およびチエタニル)を形成する。別の態様では、2個のR26は、それらが結合している原子と一緒になってシクロプロピル環もしくはシクロブチル環、または、N、O、およびSより選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を含む3員もしくは4員ヘテロシクリル環(例えばオキシラニル、アジリジニル、オキセタニル、アゼチジニル、およびチエタニル)を形成する。
【００６８】
上記式のいくつかの態様では、R1は、1個または複数のR5で置換されていてもよい(C3〜C7)シクロアルキルである。別の態様では、R1は、1〜3個のR5で置換されていてもよい、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルである。別の態様では、R1は、1〜3個のR5で置換されていてもよい、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルである。別の態様では、R1は、1〜3個のR5で置換された、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルである。別の態様では、R1は、1〜3個のR5で置換されていてもよいシクロプロピルである。別の態様では、R1は、1〜3個のR5で置換されたシクロプロピルである。別の態様では、R1は、1〜3個のR5で置換されていてもよいシクロブチルである。別の態様では、R1は、1〜3個のR5で置換されたシクロブチルである。別の態様では、R1は、1〜3個のR5で置換されていてもよいシクロペンチルである。別の態様では、R1は、1〜3個のR5で置換されたシクロペンチルである。別の態様では、R1は、1〜3個のR5で置換されていてもよいシクロヘキシルである。別の態様では、R1は、1〜3個のR5で置換されたシクロヘキシルである。別の態様では、R1は、1〜3個のR5で置換されていてもよいシクロヘプチルである。別の態様では、R1は、1〜3個のR5で置換されたシクロヘプチルである。
【００６９】
別の態様では、R1は、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む4〜6員ヘテロシクリル(例えば[1,3]ジオキソラニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフリル、ジオキサニル、オキセタニル、アゼチジニル、およびチエタニル)であり、1個または複数のR5で置換されていてもよい。別の態様では、R1は、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む4員ヘテロシクリル(例えばオキセタニル、アゼチジニル、およびチエタニル)であり、1個または複数のR5で置換されていてもよい。別の態様では、R1は、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員ヘテロシクリル(例えば[1,3]ジオキソラニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、およびテトラヒドロフリル)であり、1個または複数のR5で置換されていてもよい。別の態様では、R1は、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む6員ヘテロシクリル(例えばピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、およびジオキサニル)であり、1個または複数のR5で置換されていてもよい。別の態様では、R1は、1個または複数のR5で置換されていてもよい、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、または1,4-ジオキサニルである。別の態様では、R1は、1〜3個のR5で置換されていてもよい、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、または1,4-ジオキサニルである。別の態様では、R1は、1〜3個のR5で置換された、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、または1,4-ジオキサニルである。別の態様では、R1は、1〜3個のR5で置換されていてもよいピペリジニルである。別の態様では、R1は、1〜3個のR5で置換されていてもよいテトラヒドロフラニルである。別の態様では、R1は、1〜3個のR5で置換されていてもよいテトラヒドロピラニルである。別の態様では、R1は、1〜3個のR5で置換されていてもよいピロリジニルである。別の態様では、R1は、1〜3個のR5で置換されていてもよい1,4-ジオキサニルである。さらなる態様では、R1はシクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ピペリジニル、1,4-ジオキサン、ピロリル、またはシクロヘキサノンであり、それぞれ1〜2個のR5で置換されている。
【００７０】
上記式のいくつかの態様では、少なくとも1個のR5は(i) 1〜3個の(C1〜C4)アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、もしくはt-ブトキシ)またはフェニルで置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、t-ブチル、ペンチル、もしくはヘキシル)、(ii) 1個もしくは複数のC(=O)(C1〜C4)アルキル(ここで(C1〜C4)アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、もしくはt-ブチルである)で置換されていてもよい(C2〜C4)アルケニル(例えばエテニル、プロペニル、もしくはブテニル)、(iii) (C(R12)2)rOH、(iv) (C(R12)2)rNR13R14、(v) C(=O)OH、(vi) C(=O)O(C1〜C4)アルキル(ここで(C1〜C4)アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、もしくはt-ブチルである)、(vii) C(=O)NR13R15、(viii) C(=O)R16、(ix) S(O)pR16、または(x) N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含みかつ1〜3個の(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、もしくはt-ブチル)で置換されていてもよい5員もしくは6員ヘテロアリール(例えばピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、およびフラニル)であり、あるいは(xi) 2個のR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって(=O)を形成し、あるいは(xii) 2個のR5は、それらが結合している原子と一緒になって、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む架橋3〜6員ヘテロシクリル環(例えばピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフリル、ジオキサニル、オキセタニル、アゼチジニル、チエタニル、オキシラニル、アジリジニル、およびチイラニル)を形成する。別の態様では、少なくとも1個のR5は(i) 1〜3個の(C1〜C4)アルコキシもしくはフェニルで置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、(ii) 1個もしくは複数のC(=O)(C1〜C4)アルキルで置換されていてもよい(C2〜C4)アルケニル、(iii) (C(R12)2)rOH、(iv) (C(R12)2)rNR13R14、(v) C(=O)OH、(vi) C(=O)O(C1〜C4)アルキル、(vii) C(=O)NR13R15、(viii) C(=O)R16、(ix) S(O)pR16、または(x) N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含みかつ1〜3個の(C1〜C4)アルキルで置換されていてもよい5員もしくは6員ヘテロアリールであり、あるいは(xi) 2個のR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって(=O)を形成する。別の態様では、少なくとも1個のR5は(i) 1個もしくは複数のC(=O)(C1〜C4)アルキルで置換されていてもよい(C2〜C4)アルケニル、(ii) (C(R12)2)rOH、(iii) (C(R12)2)rNR13R14、(iv) C(=O)O(C1〜C4)アルキル、(v) C(=O)NR13R15、(vi) C(=O)R16、または(vii) S(O)pR16である。別の態様では、少なくとも1個のR5は(i) 1個もしくは複数のC(=O)(C1〜C4)アルキルで置換されていてもよい(C2〜C4)アルケニル、または(ii) S(O)pR16である。
【００７１】
上記式のいくつかの態様では、少なくとも1個のR5は(i) 1〜2個の(C1〜C4)アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、もしくはt-ブトキシ)またはフェニルで置換されていてもよい(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、もしくはt-ブチル)、(ii) (C(R12)2)rOH、(iii) (C(R12)2)rNR13R14、(iv) C(=O)OH、(v) C(=O)O(C1〜C4)アルキル(ここで(C1〜C4)アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、もしくはt-ブチルである)、(vi) C(=O)NR13R15、(vii) C(=O)R16、(viii) S(O)pR16、または(ix) N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含みかつ1個もしくは複数の(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、もしくはt-ブチル)で置換されていてもよい5員もしくは6員ヘテロアリール(例えばピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、およびフラニル)であり、あるいは(x) 2個のR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって(=O)を形成し、あるいは(xi) 2個のR5は、それらが結合している原子と一緒になって、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む架橋3〜6員ヘテロシクリル環(例えばピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフリル、ジオキサニル、オキセタニル、アゼチジニル、チエタニル、オキシラニル、アジリジニル、およびチイラニル)を形成する。別の態様では、R5は独立して(i) 1〜2個の(C1〜C4)アルコキシもしくはフェニルで置換されていてもよい(C1〜C4)アルキル、(ii) (C(R12)2)rOH、(iii) (C(R12)2)rNR13R14、(iv) C(=O)O(C1〜C4)アルキル、(v) C(=O)NR13R15、(vi) C(=O)R16、または(vii) S(O)pR16である。別の態様では、(i) 2個のR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって(=O)を形成し、あるいは(ii) 2個のR5は、それらが結合している原子と一緒になって、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む架橋3〜6員ヘテロシクリル環を形成する。
【００７２】
上記式のいくつかの態様では、少なくとも1個のR5は(i) 1〜3個の(C1〜C4)アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、もしくはt-ブトキシ)またはフェニルで置換されていてもよい(C1〜C3)アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル、もしくはi-プロピル)、(ii) (C(R12)2)rOH、(iii) (C(R12)2)rNR13R14、(iv) C(=O)OH、(v) C(=O)O(C1〜C4)アルキル(ここで(C1〜C4)アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、もしくはt-ブチルである)、(vi) C(=O)NR13R15、(vii) C(=O)R16、または(viii) N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含みかつ1個もしくは複数の(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、もしくはt-ブチル)で置換されていてもよい5員もしくは6員ヘテロアリール(例えばピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、およびフラニル)である。別の態様では、少なくとも1個のR5は(i) 1〜3個の(C1〜C4)アルコキシもしくはフェニルで置換されていてもよい(C1〜C3)アルキル、(ii) (C(R12)2)rOH、(iii) (C(R12)2)rNR13R14、(iv) C(=O)OH、(v) C(=O)O(C1〜C4)アルキル、(vi) C(=O)NR13R15、(vii) C(=O)R16、(viii) N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含みかつ1個もしくは複数の(C1〜C4)アルキルで置換されていてもよい5員もしくは6員ヘテロアリールであり、あるいは(ix) 2個のR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって(=O)を形成する。別の態様では、少なくとも1個のR5は(i) 1〜3個の(C1〜C4)アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、もしくはt-ブトキシ)またはフェニルで置換されていてもよい(C1〜C2)アルキル(すなわちメチルもしくはエチル)、(ii) (C(R12)2)rOH、または(iii) (C(R12)2)rNR13R14である。別の態様では、少なくとも1個のR5は(i) C(=O)OH、(ii) C(=O)O(C1〜C4)アルキル、(iii) C(=O)NR13R15、または(iv) C(=O)R16である。別の態様では、少なくとも1個のR5は(i) (C(R12)2)rOH、(ii) (C(R12)2)rNR13R14、(iii) C(=O)NR13R15、または(iv) C(=O)R16である。別の態様では、少なくとも1個のR5は(i) 1〜3個の(C1〜C4)アルコキシもしくはフェニルで置換されていてもよい(C1〜C2)アルキル、(ii) (C(R12)2)rOH、(iii) (C(R12)2)rNR13R14、(iv) C(=O)O(C1〜C4)アルキル、または(v) C(=O)NR13R15である。別の態様では、少なくとも1個のR5は(i) 1〜3個の(C1〜C4)アルコキシもしくはフェニルで置換されていてもよい(C1〜C2)アルキル、(ii) (C(R12)2)rOH、(iii) (C(R12)2)rNR13R14、(iv) C(=O)NR13R15、(v) C(=O)R16である。
【００７３】
別の態様では、少なくとも1個のR5は(i) C(=O)OH、(ii) C(=O)O(C1〜C4)アルキル(ここで(C1〜C4)アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、もしくはt-ブチルである)、(iii) C(=O)NR13R15、または(iv) C(=O)R16である。別の態様では、少なくとも1個のR5は(i) (C(R12)2)rOH、(ii) (C(R12)2)rNR13R14、(iii) C(=O)NR13R15、または(iv) C(=O)R16である。別の態様では、少なくとも1個のR5は(i) (C(R12)2)rOH、(ii) (C(R12)2)rNR13R14、(iii) C(=O)NR13R15、(iv) C(=O)R16であり、あるいは(v) 2個のR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって(=O)を形成する。別の態様では、少なくとも1個のR5は(i) 1〜3個の(C1〜C4)アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、もしくはt-ブトキシ)またはフェニルで置換されていてもよい(C1〜C2)アルキル(すなわちメチルもしくはエチル)、(ii) (C(R12)2)rOH、(iii) (C(R12)2)rNR13R14、(iv) C(=O)O(C1〜C4)アルキル、または(v) C(=O)NR13R15である。別の態様では、少なくとも1個のR5は(i) 1〜3個の(C1〜C4)アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、もしくはt-ブトキシ)またはフェニルで置換されていてもよい(C1〜C2)アルキル(すなわちメチルもしくはエチル)、(ii) (C(R12)2)rOH、(iii) (C(R12)2)rNR13R14、(iv) C(=O)NR13R15、または(v) C(=O)R16である。
【００７４】
上記式のいくつかの態様では、2個のR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって(=O)を形成する。別の態様では、少なくとも1個のR5は(i) 1〜3個の(C1〜C4)アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、もしくはt-ブトキシ)またはフェニルで置換されていてもよい(C1〜C2)アルキル(すなわちメチルもしくはエチル)、(ii) (C(R12)2)rOH、(iii) (C(R12)2)rNR13R14、(iv) C(=O)NR13R15、(v) C(=O)R16であり、あるいは(vi) 2個のR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって(=O)を形成する。
【００７５】
上記式のいくつかの態様では、少なくとも1個のR12は(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、またはt-ブチル)である。別の態様では、少なくとも1個のR12はHまたは(C1〜C3)アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル、もしくはi-プロピル)である。別の態様では、少なくとも1個のR12はH、メチル、またはエチルである。別の態様では、少なくとも1個のR12はHである。さらなる態様では、少なくとも1個のR12はHまたはメチルである。別の態様では、各R12はHである。
【００７６】
上記式のいくつかの態様では、R13は(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、またはt-ブチル)である。別の態様では、R13はHまたは(C1〜C3)アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル、もしくはi-プロピル)である。別の態様では、R13はH、メチル、またはエチルである。別の態様では、R13はHまたはメチルである。別の態様では、R13はHである。
【００７７】
上記式のいくつかの態様では、R14は(i) H、(ii) (C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、もしくはt-ブチル)、(iii) (C(R18)2)rC(=O)NR19R20、(iv) 1〜3個の(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、もしくはt-ブチル)またはハロゲン(例えばF、Cl、Br、もしくはI)で置換されていてもよい(CH2)n(C6〜C10)アリール、(v) C(=O)R21、(vi) C(=O)O(C1〜C4)アルキル(ここで(C1〜C4)アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、もしくはt-ブチルである)、(vii) S(O)2(C1〜C8)アルキル(ここで(C1〜C8)アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、t-ブチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルである)、(viii) S(O)2NH(C1〜C8)アルキル(ここで(C1〜C8)アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、t-ブチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルである)、(ix) S(O)2N((C1〜C8)アルキル)2、または(x) 1個もしくは複数のR22で置換されていてもよいC(=O)(C1〜C8)アルキル(ここで(C1〜C8)アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、t-ブチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルである)である。別の態様では、R14は(i) S(O)2(C1〜C8)アルキル、(ii) S(O)2NH(C1〜C8)アルキル、(iii) S(O)2N((C1〜C8)アルキル)2、または(iv) 1個もしくは複数のR22で置換されていてもよいC(=O)(C1〜C8)アルキルである。
【００７８】
上記式のいくつかの態様では、R14は(i) H、(ii) (C1〜C2)アルキル(すなわちメチルもしくはエチル)、(iii) (C(R18)2)rC(=O)NR19R20、(iv) 1〜3個の(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、もしくはt-ブチル)またはハロゲン(例えばF、Cl、Br、もしくはI)で置換されていてもよい(CH2)n(C6〜C10)アリール、(v) C(=O)R21、(vi) C(=O)O(C1〜C4)アルキル(ここで(C1〜C4)アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、もしくはt-ブチルである)、または(viii) 1個もしくは複数のR22で置換されていてもよいC(=O)(C1〜C8)アルキル(ここで(C1〜C8)アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、t-ブチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルである)である。別の態様では、R14は(i) H、(ii) (C1〜C2) アルキル、(iii) (C(R18)2)rC(=O)NR19R20、(iv) 1〜3個の(C1〜C4)アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよい(CH2)n(C6〜C10)アリールである。別の態様では、R14は(i) H、(ii) (C1〜C2)アルキル、(iii) C(=O)R21、(iv) C(=O)O(C1〜C4)アルキル、または(v) 1個もしくは複数のR22で置換されていてもよいC(=O)(C1〜C8)アルキルである。別の態様では、R14は(i) (C(R18)2)rC(=O)NR19R20、(ii) 1〜3個の(C1〜C4)アルキルもしくはハロゲンで置換されていてもよい(CH2)n(C6〜C10)アリール、(iii) C(=O)R21、(iv) C(=O)O(C1〜C4)アルキル、または(v) 1個もしくは複数のR22で置換されていてもよいC(=O)(C1〜C8)アルキルである。別の態様では、R14は(i) H、(ii) (C1〜C2)アルキル、(iii) 1〜3個の(C1〜C4)アルキルもしくはハロゲンで置換されていてもよい(CH2)n(C6〜C10)アリール、(iv) C(=O)R21、(v) C(=O)O(C1〜C4)アルキル、または(v) 1個もしくは複数のR22で置換されていてもよいC(=O)(C1〜C8)アルキルである。別の態様では、R14は(i) C(=O)R21、(ii) C(=O)O(C1〜C4)アルキル、または(iii) 1個もしくは複数のR22で置換されていてもよいC(=O)(C1〜C8)アルキルである。
【００７９】
上記式のいくつかの態様では、少なくとも1個のR22は(i) (C1〜C2)アルコキシ(すなわちメトキシもしくはエトキシ)、(ii) OH、(iii) NH2、(iv) (C1〜C2)アルキルアミノ(すなわちメチルアミノもしくはエチルアミノ)、(v) ジ-(C1〜C2)アルキルアミノ(すなわちジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、もしくはジエチルアミノ)、または
(vi) N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、かつ(a) (C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、もしくはt-ブチル)、(b) (CH2)x(C6〜C10)アリール、および(c) 1個もしくは複数の(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、もしくはt-ブチル)で置換されていてもよいC(=O)(C6〜C10)アリールより選択される1個もしくは複数の置換基で置換されていてもよい、5員もしくは6員ヘテロシクリル(例えばピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフリル、およびジオキサニル)
である。別の態様では、少なくとも1個のR22は(i) (C1〜C4)アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、もしくはt-ブトキシ)、(ii) OH、(iii) NH2、(iv) (C1〜C4)アルキルアミノ(例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、もしくはブチルアミノ)、または(v) ジ-(C1〜C4)アルキルアミノ(例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、もしくはジブチルアミノ)である。別の態様では、少なくとも1個のR22は、
N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、かつ(a) (C1〜C4)アルキル、(b) (CH2)x(C6〜C10)アリール、および(c) 1個または複数の(C1〜C4)アルキルで置換されていてもよいC(=O)(C6〜C10)アリールより選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい、5員または6員ヘテロシクリル
である。
【００８０】
別の態様では、少なくとも1個のR22は(i) (C1〜C2)アルコキシ(すなわちメトキシもしくはエトキシ)、(ii) OH、(iii) ジ-(C1〜C2)アルキルアミノ(すなわちジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、もしくはジエチルアミノ)、または
(iv) N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、かつ(a) (C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、もしくはt-ブチル)、(b) (CH2)x(C6〜C10)アリール、および(c) 1個もしくは複数の(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、もしくはt-ブチル)で置換されていてもよいC(=O)(C6〜C10)アリールより選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい、5員もしくは6員ヘテロシクリル(例えばピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフリル、およびジオキサニル)
である。別の態様では、少なくとも1個のR22は(i) (C1〜C2)アルコキシ、(ii) OH、(iii) ジ-(C1〜C2)アルキルアミノ、または
(iv) N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、かつ(a) (C1〜C4)アルキル、(b) (CH2)x(C6〜C10)アリール、および(c) 1個もしくは複数の(C1〜C4)アルキルで置換されていてもよいC(=O)(C6〜C10)アリールより選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい、6員ヘテロシクリル(例えばピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、およびジオキサニル)
である。
【００８１】
上記式のいくつかの態様では、少なくとも1個のR18は(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、またはt-ブチル)である。別の態様では、少なくとも1個のR18はHまたは(C1〜C3)アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル、もしくはi-プロピル)である。別の態様では、少なくとも1個のR18はH、メチル、またはエチルである。別の態様では、少なくとも1個のR18はHまたはメチルである。別の態様では、各R18はHである。
【００８２】
上記式のいくつかの態様では、R19は(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、またはt-ブチル)である。別の態様では、R19はHまたは(C1〜C3)アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル、もしくはi-プロピル)である。別の態様では、R19はH、メチル、またはエチルである。別の態様では、R19はHまたはメチルである。別の態様では、R19はHである。
【００８３】
上記式のいくつかの態様では、R20はH、または1〜3個の(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、もしくはt-ブチル)で置換されていてもよい(CH2)n(C6〜C10)アリールである。別の態様では、R20はHである。別の態様では、R20は1〜3個の(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、またはt-ブチル)で置換されていてもよい(CH2)nフェニルである。別の態様では、R20はH、または1〜3個の(C1〜C4)アルキルで置換されていてもよい(CH2)nフェニルである。
【００８４】
上記式のいくつかの態様では、R21は(C3〜C7)シクロアルキル(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、もしくはシクロヘプチル)、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員ヘテロシクリル(例えばピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフリル、およびジオキサニル)、(C6〜C10)アリール、または、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロアリール(例えばピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、およびフラニル)であり、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルは(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、またはt-ブチル)、(C1〜C4)アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、またはt-ブトキシ)、(C1〜C4)ハロアルキル(例えばCF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、CF2CF3、CCl3、CHCl2、CH2Clなど)、(C1〜C4)ハロアルコキシ(例えばOCF3、OCHF2、OCH2F、OCH2CF3、OCF2CF3、OCCl3、OCHCl2、OCH2Clなど)、OH、およびハロゲン(例えばF、Cl、Br、またはI)より選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい。別の態様では、R21は(C3〜C7)シクロアルキル、または、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員ヘテロシクリルであり、該シクロアルキルおよびヘテロシクリルは(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)ハロアルコキシ、OH、およびハロゲンより選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい。別の態様では、R21は(C6〜C10)アリール、または、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員ヘテロアリールであり、該アリールおよびヘテロアリールは(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)ハロアルコキシ、OH、およびハロゲンより選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい。
【００８５】
上記式のいくつかの態様では、R16は(i) (C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、もしくはt-ブチル)、(ii) (C2〜C4)アルケニル(例えばエテニル、プロペニル、ブテニル)、(iii) (C2〜C4)アルキニル(例えばエチニル、プロピニル、ブチニル)、または(iv) N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む3〜6員ヘテロシクリル(例えばピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフリル、ジオキサニル、オキセタニル、アゼチジニル、チエタニル、オキシラニル、アジリジニル、およびチイラニル)であり、該アルキル、アルケニル、およびアルキニルは(C1〜C4)アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、またはt-ブトキシ)、O-フェニル、ハロゲン(例えばF、Cl、Br、またはI)、CN、NH2、(C1〜C4)アルキルアミノ(例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、またはブチルアミノ)、ジ-(C1〜C4)アルキルアミノ(例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、またはジブチルアミノ)、およびOS(O)2(C1〜C4)アルキル(ここで(C1〜C4)アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、またはt-ブチルである)より選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、該ヘテロシクリルは1個または複数のR23で置換されていてもよい。別の態様では、R16は(ii) (C2〜C4)アルケニル、(iii) (C2〜C4)アルキニル、または(iv) N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む3〜6員ヘテロシクリルであり、該アルケニルおよびアルキニルは(C1〜C4)アルコキシ、O-フェニル、ハロゲン、CN、NH2、(C1〜C4)アルキルアミノ、ジ-(C1〜C4)アルキルアミノ、およびOS(O)2(C1〜C4)アルキルより選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、該ヘテロシクリルは1個または複数のR23で置換されていてもよい。別の態様では、R16は(ii) (C2〜C4)アルケニル、(iii) (C2〜C4)アルキニル、または(iv) N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む3〜6員ヘテロシクリルであり、該アルケニルおよびアルキニルはO-フェニル、ハロゲン、CN、およびOS(O)2(C1〜C4)アルキルより選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、該ヘテロシクリルは1個または複数のR23で置換されていてもよい。
【００８６】
上記式のいくつかの態様では、R16は(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、もしくはt-ブチル)、または、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員ヘテロシクリル(例えばピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフリル、およびジオキサニル)であり、該アルキルは(C1〜C4)アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、またはt-ブトキシ)、NH2、(C1〜C4)アルキルアミノ(例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、またはブチルアミノ)、およびジ-(C1〜C4)アルキルアミノ(例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、またはジブチルアミノ)より選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、該ヘテロシクリルは1〜3個のR23で置換されていてもよい。別の態様では、R16は(C1〜C4)アルキルであり、(C1〜C4)アルコキシ、NH2、(C1〜C4)アルキルアミノ、およびジ-(C1〜C4)アルキルアミノより選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい。別の態様では、R16は、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロシクリルであり、1〜3個のR23で置換されていてもよい。別の態様では、R16は、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員ヘテロシクリル(例えばピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、およびテトラヒドロフリル)であり、1〜3個のR23で置換されていてもよい。別の態様では、R16は、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む6員ヘテロシクリル(例えばピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、およびジオキサニル)であり、1〜3個のR23で置換されていてもよい。
【００８７】
別の態様では、R16は(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、またはt-ブチル)であり、(C1〜C4)アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、またはt-ブトキシ)およびジ-(C1〜C4)アルキルアミノ(例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、またはジブチルアミノ)より選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい。別の態様では、R16は、(C1〜C4)アルコキシおよびジ-(C1〜C4)アルキルアミノより選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい(C1〜C4)アルキル、または、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含みかつ1〜3個のR23で置換されていてもよい5員もしくは6員ヘテロシクリル(例えばピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフリル、およびジオキサニル)である。別の態様では、R16は、(C1〜C4)アルコキシおよびジ-(C1〜C4)アルキルアミノより選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい(C1〜C4)アルキル、または、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含みかつ1〜3個のR23で置換されていてもよい6員ヘテロシクリル(例えばピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、およびジオキサニル)である。別の態様では、R16は、(C1〜C4)アルコキシおよびジ-(C1〜C4)アルキルアミノより選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい(C1〜C4)アルキル、または、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含みかつ1〜3個のR23で置換されていてもよい5員ヘテロシクリル(例えばピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、およびテトラヒドロフリル)である。
【００８８】
別の態様では、R16は(i) (C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、もしくはt-ブチル)、(ii) (C2〜C4)アルケニル(例えばエテニル、プロペニル、ブテニル)、(iii) (C2〜C4)アルキニル(例えばエチニル、プロピニル、ブチニル)、または(iv) N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員ヘテロシクリル(例えばピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフリル、およびジオキサニル)であり、該アルキル、アルケニル、およびアルキニルは(C1〜C4)アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、またはt-ブトキシ)、CN、NH2、(C1〜C4)アルキルアミノ(例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、またはブチルアミノ)、およびジ-(C1〜C4)アルキルアミノ(例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、またはジブチルアミノ)より選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、該ヘテロシクリルは1個または複数のR23で置換されていてもよい。別の態様では、R16は(i) (C1〜C4) アルキル、(ii) (C2〜C4)アルケニル、または(iii) (C2〜C4) アルキニルであり、該アルキル、アルケニル、およびアルキニルは(C1〜C4)アルコキシ、CN、NH2、(C1〜C4)アルキルアミノ、およびジ-(C1〜C4)アルキルアミノより選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい。別の態様では、R16は(i) (C2〜C4)アルケニルまたは(ii) (C2〜C4)アルキニルであり、該アルケニルおよびアルキニルは(C1〜C4)アルコキシ、CN、NH2、(C1〜C4)アルキルアミノ、およびジ-(C1〜C4)アルキルアミノより選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい。
【００８９】
上記式のいくつかの態様では、少なくとも1個のR23は(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、もしくはt-ブチル)またはC(=O)(C1〜C4)アルキル(ここで(C1〜C4)アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、もしくはt-ブチルである)である。別の態様では、少なくとも1個のR23は(C1〜C3)アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル、またはi-プロピル)である。別の態様では、少なくとも1個のR23はメチルまたはエチルである。別の態様では、各R23は独立してC(=O)(C1〜C4)アルキルであり、あるいは、2個のR23は、それらが結合している原子と一緒になって、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロシクリル環(例えばピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、およびテトラヒドロフリル)を形成する。別の態様では、各R23は独立してC(=O)(C1〜C4)アルキルである。
【００９０】
上記式のいくつかの態様では、2個のR23は、それらが結合している原子と一緒になって、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員ヘテロシクリル環(例えばピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、およびテトラヒドロフリル)を形成する。別の態様では、2個のR23は、それらが結合している原子と一緒になって、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む6員ヘテロシクリル環(例えばピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、およびジオキサニル)を形成する。
【００９１】
上記式のいくつかの態様では、R13およびR14は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、またはt-ブチル)、(C1〜C4)アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、またはt-ブトキシ)、OH、NH2、および(=O)より選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい、4〜6員ヘテロシクリル環(例えばピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフリル、ジオキサニル、オキセタニル、アゼチジニル、およびチエタニル)を形成する。別の態様では、R13およびR14は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、またはt-ブチル)、(C1〜C4)アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、またはt-ブトキシ)、OH、NH2、および(=O)より選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい、4員または5員ヘテロシクリル環(例えばピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフリル、オキセタニル、アゼチジニル、およびチエタニル)を形成する。別の態様では、R13およびR14は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、またはt-ブチル)、(C1〜C4)アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、またはt-ブトキシ)、OH、NH2、および(=O)より選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい、5員または6員ヘテロシクリル環(例えばピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフリル、およびジオキサニル)を形成する。別の態様では、R13およびR14は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、またはt-ブチル)、(C1〜C4)アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、またはt-ブトキシ)、OH、NH2、および(=O)より選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい、4員ヘテロシクリル環(例えばオキセタニル、アゼチジニル、およびチエタニル)を形成する。別の態様では、R13およびR14は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、またはt-ブチル)、(C1〜C4)アルコキシ(例えば��トキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、またはt-ブトキシ)、OH、NH2、および(=O)より選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい、5員ヘテロシクリル環(例えばピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、およびテトラヒドロフリル)を形成する。別の態様では、R13およびR14は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、またはt-ブチル)、(C1〜C4)アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、またはt-ブトキシ)、OH、NH2、および(=O)より選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい、6員ヘテロシクリル環(例えばピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、およびジオキサニル)を形成する。
【００９２】
上記式のいくつかの態様では、R15は(i) H、または(ii) OHと、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員ヘテロシクリル(例えばピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフリル、およびジオキサニル)と、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員ヘテロアリール(例えばピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、およびフラニル)とより選択される1個もしくは複数の置換基で置換されていてもよい、(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、もしくはt-ブチル)である。別の態様では、R15は(i) N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員ヘテロシクリル(例えばピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフリル、およびジオキサニル)、または(ii) OHと、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員ヘテロシクリル(例えばピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフリル、およびジオキサニル)と、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員ヘテロアリール(例えばピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、およびフラニル)とより選択される1個もしくは複数の置換基で置換されていてもよい、(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、もしくはt-ブチル)である。別の態様では、R15は(i) H、(ii) N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む6員ヘテロシクリル(例えばピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、およびジオキサニル)、または(iii) OHと、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員ヘテロシクリル(例えばピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフリル、およびジオキサニル)と、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員ヘテロアリール(例えばピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、およびフラニル)とより選択される1個もしくは複数の置換基で置換されていてもよい、(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、もしくはt-ブチル)である。別の態様では、R15は(i) H、(ii) N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員ヘテロシクリル(例えばピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、およびテトラヒドロフリル)、または(iii) OHと、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員ヘテロシクリル(例えばピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフリル、およびジオキサニル)と、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員ヘテロアリール(例えばピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、およびフラニル)とより選択される1個もしくは複数の置換基で置換されていてもよい、(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、もしくはt-ブチル)である。別の態様では、R15はHである。別の態様では、R15は、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロシクリルである。別の態様では、R15は、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員ヘテロシクリルである。別の態様では、R15は、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む6員ヘテロシクリルである。別の態様では、R15は、OHと、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロシクリルと、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロアリールとより選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい(C1〜C4)アルキルである。別の態様では、R15は、OHと、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む6員ヘテロシクリルと、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む6員ヘテロアリールとより選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい(C1〜C4)アルキルである。別の態様では、R15は、OHと、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員ヘテロシクリルと、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員ヘテロアリールとより選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい(C1〜C4)アルキルである。
【００９３】
上記式のいくつかの態様では、R13およびR15は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、かつ(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、もしくはt-ブチル)、(C1〜C4)アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、もしくはt-ブトキシ)、およびOHより選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい、4〜6員ヘテロシクリル環(例えば[1,3]ジオキソラニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフリル、ジオキサニル、オキセタニル、アゼチジニル、およびチエタニル)
を形成するか、または、
N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、かつ(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、もしくはt-ブチル)、(C1〜C4)アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、もしくはt-ブトキシ)、およびOHより選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい、5〜8員二環式ヘテロシクリル環
を形成する。別の態様では、R13およびR15は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、かつ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、およびOHより選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい、4〜6員ヘテロシクリル環
を形成する。別の態様では、R13およびR15は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、かつ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、およびOHより選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい、5〜8員二環式ヘテロシクリル環
を形成する。別の態様では、R13およびR15は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、かつ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、およびOHより選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい、4〜6員ヘテロシクリル環
を形成するか、または、
N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、かつ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、およびOHより選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい、7〜8員二環式ヘテロシクリル環
を形成する。
【００９４】
上記式のいくつかの態様では、R2は(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、またはt-ブチル)である。別の態様では、R2はHまたは(C1〜C3)アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル、もしくはi-プロピル)である。別の態様では、R2はH、メチル、またはエチルである。別の態様では、R2はHまたはメチルである。さらなる態様では、R2はHである。
【００９５】
上記式のいくつかの態様では、qが0である場合、R1およびR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、O、およびSより選択される0〜1個のさらなるヘテロ原子を含みかつ1〜2個のNR6R7で置換されていてもよい5員または6員ヘテロシクリル環(例えばピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフリル、およびジオキサニル)を形成する。別の態様では、qが0である場合、R1およびR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、O、およびSより選択される0〜1個のさらなるヘテロ原子を含みかつ1〜2個のNR6R7で置換された5員または6員ヘテロシクリル環を形成する。別の態様では、qが0である場合、R1およびR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、O、およびSより選択される0〜1個のさらなるヘテロ原子を含みかつ1個または複数のNR6R7で置換されていてもよい5員ヘテロシクリル環(例えばピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、およびテトラヒドロフリル)を形成する。別の態様では、qが0である場合、R1およびR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、O、およびSより選択される0〜1個のさらなるヘテロ原子を含みかつ1〜2個のNR6R7で置換されていてもよい5員ヘテロシクリル環を形成する。別の態様では、qが0である場合、R1およびR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、O、およびSより選択される0〜1個のさらなるヘテロ原子を含みかつ1〜2個のNR6R7で置換された5員ヘテロシクリル環を形成する。別の態様では、qが0である場合、R1およびR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、O、およびSより選択される0〜1個のさらなるヘテロ原子を含みかつ1個または複数のNR6R7で置換されていてもよい6員ヘテロシクリル環(例えばピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、およびジオキサニル)を形成する。別の態様では、qが0である場合、R1およびR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、O、およびSより選択される0〜1個のさらなるヘテロ原子を含みかつ1〜2個のNR6R7で置換されていてもよい6員ヘテロシクリル環を形成する。別の態様では、qが0である場合、R1およびR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、O、およびSより選択される0〜1個のさらなるヘテロ原子を含みかつ1〜2個のNR6R7で置換された6員ヘテロシクリル環を形成する。
【００９６】
上記式のいくつかの態様では、R6は(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、またはt-ブチル)である。別の態様では、R6はHまたは(C1〜C3)アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル、もしくはi-プロピル)である。別の態様では、R6はH、メチル、またはエチルである。別の態様では、R6はHまたはメチルである。別の態様では、R6はHである。
【００９７】
上記式のいくつかの態様では、R7はHまたは(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、もしくはt-ブチル)である。別の態様では、R7は(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、もしくはt-ブチル)またはC(=O)R24である。別の態様では、R7はH、(C1〜C3)アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル、もしくはi-プロピル)、またはC(=O)R24である。別の態様では、R7はH、メチル、エチル、またはC(=O)R24である。別の態様では、R7はメチル、エチル、またはC(=O)R24である。別の態様では、R7はHまたはC(=O)R24である。
【００９８】
上記式のいくつかの態様では、R24は(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、またはt-ブチル)であり、1〜3個の(C1〜C4)アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、またはt-ブトキシ)で置換されていてもよい。別の態様では、R24は(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、またはt-ブチル)であり、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む1〜3個の5員または6員ヘテロシクリル(例えばピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフリル、およびジオキサニル)で置換されていてもよい。別の態様では、R24は(C1〜C4)アルキルであり、(C1〜C4)アルコキシと、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロシクリルとより選択される、1〜3個の置換基で置換されている。別の態様では、R24は(C1〜C2)アルキル(すなわちメチルまたはエチル)であり、(C1〜C4)アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、またはt-ブトキシ)、ならびにN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロシクリル(例えばピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフリル、およびジオキサニル)より選択される、1〜3個の置換基で置換されていてもよい。別の態様では、R24は(C1〜C2)アルキルであり、(C1〜C2)アルコキシ(すなわちメトキシまたはエトキシ)と、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む6員ヘテロシクリル(例えばピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、およびジオキサニル)とより選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい。
【００９９】
上記式のいくつかの態様では、R3はN(R8)2である。別の態様では、R3はNH2、NHCH3、N(CH3)2、または4-メチルピペラジニルである。別の態様では、R3はH、NH2、NHCH3、N(CH3)2、または4-メチルピペラジニルである。別の態様では、R3はH、NH2、NHCH3、または4-メチルピペラジニルである。さらなる態様では、R3はHである。
【０１００】
上記式のいくつかの態様では、少なくとも1個のR8は(i) H、(ii) (C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、もしくはt-ブチル)、または(iii) N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含みかつ1個もしくは複数の(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、もしくはt-ブチル)で置換されていてもよい5員もしくは6員ヘテロシクリル(例えばピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフリル、およびジオキサニル)である。別の態様では、少なくとも1個のR8は(i) H、(ii) (C1〜C2)アルキル(すなわちメチルもしくはエチル)、または(iii) N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含みかつ1〜3個の(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、もしくはt-ブチル)で置換されていてもよい5員もしくは6員ヘテロシクリルである。別の態様では、少なくとも1個のR8は(i) H、(ii) (C1〜C2)アルキル、または(iii) N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含みかつ1〜3個の(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、もしくはt-ブチル)で置換されていてもよい、5員ヘテロシクリル(例えばピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、およびテトラヒドロフリル)である。別の態様では、少なくとも1個のR8は(i) H、(ii) (C1〜C2)アルキル、または(iii) N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含みかつ1〜3個の(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、もしくはt-ブチル)で置換されていてもよい、6員ヘテロシクリル(例えばピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、およびジオキサニル)である。別の態様では、少なくとも1個のR8は(i) Hまたは(ii) (C1〜C2)アルキルである。
【０１０１】
上記式のいくつかの態様では、2個のR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、O、およびSより選択される0〜1個のさらなるヘテロ原子を含みかつ1〜3個の(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、またはt-ブチル)で置換されていてもよい5員または6員ヘテロシクリル環(例えばピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフリル、およびジオキサニル)を形成する。別の態様では、2個のR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、O、およびSより選択される0〜1個のさらなるヘテロ原子を含みかつ1個または複数の(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、またはt-ブチル)で置換されていてもよい5員ヘテロシクリル環(例えばピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、およびテトラヒドロフリル)を形成する。別の態様では、2個のR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、O、およびSより選択される0〜1個のさらなるヘテロ原子を含みかつ1個または複数の(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、またはt-ブチル)で置換されていてもよい、6員ヘテロシクリル環(例えばピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、およびジオキサニル)を形成する。別の態様では、2個のR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、O、およびSより選択される0〜1個のさらなるヘテロ原子を含みかつ1〜3個の(C1〜C4)アルキルで置換されていてもよい5員ヘテロシクリル環を形成する。別の態様では、2個のR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、O、およびSより選択される0〜1個のさらなるヘテロ原子を含みかつ1〜3個の(C1〜C4)アルキルで置換されていてもよい6員ヘテロシクリル環を形成する。別の態様では、2個のR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、O、およびSより選択される0〜1個のさらなるヘテロ原子を含みかつ1〜3個の(C1〜C4)アルキルで置換された5員ヘテロシクリル環を形成する。別の態様では、2個のR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、O、およびSより選択される0〜1個のさらなるヘテロ原子を含みかつ1〜3個の(C1〜C4)アルキルで置換された6員ヘテロシクリル環を形成する。
【０１０２】
別の態様では、少なくとも1個のR8は(i) H、(ii) (C1〜C2)アルキル(すなわちメチルまたはエチル)、(iii) N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含みかつ1〜3個の(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、またはt-ブチル)で置換されていてもよい、6員ヘテロシクリル(例えばピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、およびジオキサニル)であり、あるいは(iv) 2個のR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、O、およびSより選択される0〜1個のさらなるヘテロ原子を含みかつ1〜3個の(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、またはt-ブチル)で置換されていてもよい、5員または6員ヘテロシクリル環(例えばピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフリル、およびジオキサニル)を形成する。さらなる態様では、少なくとも1個のR8は(i) H、(ii) (C1〜C2)アルキル(すなわちメチルまたはエチル)であり、あるいは(iii) 2個のR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、O、およびSより選択される0〜1個のさらなるヘテロ原子を含みかつ1〜3個の(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、またはt-ブチル)で置換された6員ヘテロシクリル環(例えばピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、およびジオキサニル)を形成する。
【０１０３】
上記式のいくつかの態様では、nは0または1である。別の態様では、nは1または2である。別の態様では、nは0である。別の態様では、nは1である。別の態様では、nは2である。
【０１０４】
上記式のいくつかの態様では、pは0または1である。別の態様では、pは1または2である。別の態様では、pは0である。別の態様では、pは1である。別の態様では、pは2である。
【０１０５】
上記式のいくつかの態様では、rは0、1、または2である。別の態様では、rは1、2、または3である。別の態様では、rは0または1である。別の態様では、rは1または2である。別の態様では、rは2または3である。別の態様では、rは0である。別の態様では、rは1である。別の態様では、rは2である。別の態様では、rは3である。
【０１０６】
上記式のいくつかの態様では、qは0、1、または2である。別の態様では、qは1、2、または3である。別の態様では、qは0または1である。別の態様では、qは1または2である。別の態様では、qは2または3である。別の態様では、qは0である。別の態様では、qは1である。別の態様では、qは2である。別の態様では、qは3である。
【０１０７】
上記式のいくつかの態様では、xは0、1、または2である。別の態様では、xは1、2、または3である。別の態様では、xは0または1である。別の態様では、xは1または2である。別の態様では、xは2または3である。別の態様では、xは0である。別の態様では、xは1である。別の態様では、xは2である。別の態様では、xは3である。
【０１０８】
上記式のいくつかの態様では、R4が、
NR9S(O)pR10、O(CH2)nR11、NH(CH2)nR11、(CH2)nC(=O)NHR25、(CH2)nNHC(=O)R25、(CH2)nNHC(=O)NHR25、C(=O)R25、または
1個もしくは2個の4〜6員環とN、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子とを含み、かつ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、C(=O)(C1〜C4)アルキル、およびハロゲンより選択される1個もしくは複数の置換基で置換されていてもよい、ヘテロシクリル
である場合、Aは1個のさらなるR4で置換されていてもよい。上記式のいくつかの態様では、R4がNR9S(O)pR10、O(CH2)nR11、NH(CH2)nR11、(CH2)nC(=O)NHR25、(CH2)nNHC(=O)R25、(CH2)nNHC(=O)NHR25、またはC(=O)R25である場合、Aは1個のさらなるR4で置換されていてもよい。上記式のいくつかの態様では、R4が(CH2)nC(=O)NHR25、(CH2)nNHC(=O)R25、(CH2)nNHC(=O)NHR25、またはC(=O)R25である場合、Aは1個のさらなるR4で置換されていてもよい。上記式のいくつかの態様では、R4が(CH2)nC(=O)NHR25または(CH2)nNHC(=O)R25である場合、Aは1個のさらなるR4で置換されていてもよい。上記式のいくつかの態様では、R4がO(CH2)nR11またはNH(CH2)nR11である場合、Aは1個のさらなるR4で置換されていてもよい。
【０１０９】
上記式のいくつかの態様では、R4が(CH2)nC(=O)NHR25、(CH2)nNHC(=O)R25、またはNR9S(O)pR10である場合、Aは1個のさらなるR4で置換されていてもよい。
【０１１０】
上記式のいくつかの態様では、Aは1〜2個のR4で置換されており、R4は(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、もしくはt-ブチル)、(C1〜C4)アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、もしくはt-ブトキシ)、(C1〜C4)ハロアルキル(例えばCF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、CF2CF3、CCl3、CHCl2、CH2Clなど)、(C1〜C4)ハロアルコキシ(例えばOCF3、OCHF2、OCH2F、OCH2CF3、OCF2CF3、OCCl3、OCHCl2、OCH2Clなど)、ハロゲン(例えばF、Cl、Br、もしくはI)、NR9S(O)pR10、O(CH2)nR11、NH(CH2)nR11、(CH2)nC(=O)NHR25、(CH2)nNHC(=O)R25、(CH2)nNHC(=O)NHR25、またはC(=O)R25である。別の態様では、Aは1個または複数のR4で置換されており、R4は(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、もしくはt-ブチル)、(C1〜C4)アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、もしくはt-ブトキシ)、(C1〜C4)ハロアルキル(例えばCF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、CF2CF3、CCl3、CHCl2、CH2Clなど)、(C1〜C4)ハロアルコキシ(例えばOCF3、OCHF2、OCH2F、OCH2CF3、OCF2CF3、OCCl3、OCHCl2、OCH2Clなど)、ハロゲン(例えばF、Cl、Br、もしくはI)、O(CH2)nR11、NH(CH2)nR11、(CH2)nC(=O)NHR25、(CH2)nNHC(=O)R25、(CH2)nNHC(=O)NHR25、またはC(=O)R25である。
【０１１１】
上記式のいくつかの態様では、式(I)の化合物は(2-クロロ-4-フェノキシフェニル)(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メタノンではない。
【０１１２】
上記式のいくつかの態様では、Aは、1個または複数のR4で置換されていてもよい、フェニル、チオフェニル、またはピリジニルである。
【０１１３】
上記式のいくつかの態様では、Aは、1〜2個のR4で置換された、フェニル、チオフェニル、またはピリジニルである。
【０１１４】
上記式のいくつかの態様では、Aは、1〜2個のR4で置換されたフェニルである。
【０１１５】
上記式のいくつかの態様では、R3はH、NH2、NHCH3、または4-メチルピペラジンである。
【０１１６】
上記式のいくつかの態様では、少なくとも1個のR4は(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、もしくはt-ブチル)、(C1〜C4)アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、もしくはt-ブトキシ)、ハロゲン(例えばF、Cl、Br、もしくはI)、NR9S(O)pR10、O(CH2)nR11、NH(CH2)nR11、C(=O)NHR25、NHC(=O)R25、NHC(=O)NHR25、(CH2)C(=O)NHR25、(CH2)NHC(=O)R25、(CH2)NHC(=O)NHR25、またはC(=O)R25である。
【０１１７】
上記式のいくつかの態様では、少なくとも1個のR4は(C1〜C4)アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、もしくはt-ブチル)、(C1〜C4)アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、もしくはt-ブトキシ)、ハロゲン(例えばF、Cl、Br、もしくはI)、またはO(CH2)nR11、C(=O)NHR25、NHC(=O)R25、NHC(=O)NHR25、(CH2)C(=O)NHR25、(CH2)NHC(=O)R25、(CH2)NHC(=O)NHR25、またはC(=O)R25である。
【０１１８】
上記式のいくつかの態様では、R11は(C6〜C10)アリール、または、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員ヘテロアリールであり、該アリールおよびヘテロアリールは1〜3個のR17で置換されていてもよい。
【０１１９】
上記式のいくつかの態様では、R11はフェニルまたはピリジニルであり、1〜3個のR17で置換されていてもよい。
【０１２０】
上記式のいくつかの態様では、R1は、1〜3個のR5で置換された(C4〜C6)シクロアルキル(例えばシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル)である。
【０１２１】
上記式のいくつかの態様では、R1は、1〜3個のR5で置換されたシクロヘキシルである。
【０１２２】
上記式のいくつかの態様では、R1は、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む4〜6員ヘテロシクリルであり、1〜3個のR5で置換されていてもよい。
【０１２３】
上記式のいくつかの態様では、R1は、1〜3個のR5で置換されていてもよい、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、または1,4-ジオキサニルである。
【０１２４】
上記式のいくつかの態様では、R1は、1〜3個のR5で置換されていてもよいテトラヒドロピラニルである。
【０１２５】
上記式のいくつかの態様では、各R4は独立して
(C1〜C4)アルキル、1個もしくは複数の(C1〜C4)アルコキシで置換されていてもよい(C1〜C4)アルコキシ、ハロゲン、NR9S(O)pR10、O(CH2)nR11、NH(CH2)nR11、C(=O)NHR25、NHC(=O)R25、NHC(=O)NHR25、(CH2)C(=O)NHR25、(CH2)NHC(=O)R25、(CH2)NHC(=O)NHR25、C(=O)R25、または
N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含みかつ1個もしくは複数の(C1〜C4)アルキルで置換されていてもよい5員もしくは6員ヘテロシクリル
である。
【０１２６】
上記式のいくつかの態様では、各R4は独立して
(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、ハロゲン、O(CH2)nR11、NH(CH2)nR11、C(=O)NHR25、NHC(=O)R25、NHC(=O)NHR25、(CH2)C(=O)NHR25、(CH2)NHC(=O)R25、(CH2)NHC(=O)NHR25、C(=O)R25、または
N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含みかつ1個もしくは複数の(C1〜C4)アルキルで置換されていてもよい5員もしくは6員ヘテロシクリル
である。
【０１２７】
上記式のいくつかの態様では、R1は、1〜3個のR5で置換された(C4〜C7)シクロアルキルである。
【０１２８】
上記式のいくつかの態様では、R1は、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む4〜7員ヘテロシクリルであり、1〜3個のR5で置換されていてもよい。
【０１２９】
上記式のいくつかの態様では、R5はC(=O)R16またはS(O)pR16であり、R16は(C2〜C4)アルケニルまたは(C2〜C4)アルキニルであり、該アルケニルおよびアルキニルは1個または複数のCNで置換されていてもよい。
【０１３０】
上記式のいくつかの態様では、2個のR5は、それらが結合している原子と一緒になって、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む架橋3〜6員ヘテロシクリル環を形成する。
【０１３１】
上記式のいくつかの態様では、R2はHである。別の態様では、R2はHであり、R3はHである。別の態様では、R2はHであり、R3はHであり、Aは、1〜2個のR4で置換されていてもよい(C6〜C10)アリールである。別の態様では、R2はHであり、R3はHであり、Aは、1〜2個のR4で置換されていてもよい(C6〜C10)アリールであり、R1は(C3〜C7)シクロアルキル(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、もしくはシクロヘプチル)、または、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む4〜6員ヘテロシクリルであり、該シクロアルキルおよびヘテロシクリルは1〜3個のR5で置換されていてもよい。
【０１３２】
上記式のいくつかの態様では、R2はHである。別の態様では、R2はHであり、R3はHである。別の態様では、R2はHであり、R3はHであり、Aは、1〜2個のR4で置換された(C6〜C10)アリールである。別の態様では、R2はHであり、R3はHであり、Aは、1〜2個のR4で置換された(C6〜C10)アリールであり、R1は(C3〜C7)シクロアルキル(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、もしくはシクロヘプチル)、または、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む4〜6員ヘテロシクリルであり、該シクロアルキルおよびヘテロシクリルは1〜3個のR5で置換されていてもよい。
【０１３３】
上記式のいくつかの態様では、R2はHである。別の態様では、R2はHであり、R3はHである。別の態様では、R2はHであり、R3はHであり、Aは、1〜2個のR4で置換されていてもよいフェニルである。別の態様では、R2はHであり、R3はHであり、Aは、1〜2個のR4で置換されていてもよいフェニルであり、R1は(C3〜C7)シクロアルキル(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、もしくはシクロヘプチル)、または、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む4〜6員ヘテロシクリルであり、該シクロアルキルおよびヘテロシクリルは1〜3個のR5で置換されていてもよい。
【０１３４】
上記式のいくつかの態様では、R2はHである。別の態様では、R2はHであり、R3はHである。別の態様では、R2はHであり、R3はHであり、Aは、1〜2個のR4で置換されたフェニルである。別の態様では、R2はHであり、R3はHであり、Aは、1〜2個のR4で置換されたフェニルであり、R1は(C3〜C7)シクロアルキル(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、もしくはシクロヘプチル)、または、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む4〜6員ヘテロシクリルであり、該シクロアルキルおよびヘテロシクリルは1〜3個のR5で置換されていてもよい。
【０１３５】
上記式のいくつかの態様では、R2はHである。別の態様では、R2はHであり、R3はHである。別の態様では、R2はHであり、R3はHであり、Aは、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含みかつ1〜2個のR4で置換されていてもよい5員または6員ヘテロアリールである。別の態様では、R2はHであり、R3はHであり、Aは、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含みかつ1〜2個のR4で置換されていてもよい5員または6員ヘテロアリールであり、R1は(C3〜C7)シクロアルキル(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、もしくはシクロヘプチル)、または、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む4〜6員ヘテロシクリルであり、該シクロアルキルおよびヘテロシクリルは1〜3個のR5で置換されていてもよい。
【０１３６】
上記式のいくつかの態様では、R2はHである。別の態様では、R2はHであり、R3はHである。別の態様では、R2はHであり、R3はHであり、Aは、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含みかつ1〜2個のR4で置換された5員または6員ヘテロアリールである。別の態様では、R2はHであり、R3はHであり、Aは、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含みかつ1〜2個のR4で置換された5員または6員ヘテロアリールであり、R1は(C3〜C7)シクロアルキル(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、もしくはシクロヘプチル)、または、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む4〜6員ヘテロシクリルであり、該シクロアルキルおよびヘテロシクリルは1〜3個のR5で置換されていてもよい。
【０１３７】
上記式のいくつかの態様では、R2はHである。別の態様では、R2はHであり、R3はHである。別の態様では、R2はHであり、R3はHであり、Aは、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含みかつ1〜2個のR4で置換されていてもよい5員ヘテロアリールである。別の態様では、R2はHであり、R3はHであり、Aは、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含みかつ1〜2個のR4で置換されていてもよい5員ヘテロアリールであり、R1は(C3〜C7)シクロアルキル(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、もしくはシクロヘプチル)、または、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む4〜6員ヘテロシクリルであり、該シクロアルキルおよびヘテロシクリルは1〜3個のR5で置換されていてもよい。
【０１３８】
上記式のいくつかの態様では、R2はHである。別の態様では、R2はHであり、R3はHである。別の態様では、R2はHであり、R3はHであり、Aは、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含みかつ1〜2個のR4で置換された5員ヘテロアリールである。別の態様では、R2はHであり、R3はHであり、Aは、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含みかつ1〜2個のR4で置換された5員ヘテロアリールであり、R1は(C3〜C7)シクロアルキル(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、もしくはシクロヘプチル)、または、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む4〜6員ヘテロシクリルであり、該シクロアルキルおよびヘテロシクリルは1〜3個のR5で置換されていてもよい。
【０１３９】
上記式のいくつかの態様では、R2はHである。別の態様では、R2はHであり、R3はHである。別の態様では、R2はHであり、R3はHであり、Aは、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含みかつ1〜2個のR4で置換されていてもよい6員ヘテロアリールである。別の態様では、R2はHであり、R3はHであり、Aは、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含みかつ1〜2個のR4で置換されていてもよい6員ヘテロアリールであり、R1は(C3〜C7)シクロアルキル(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、もしくはシクロヘプチル)、または、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む4〜6員ヘテロシクリルであり、該シクロアルキルおよびヘテロシクリルは1〜3個のR5で置換されていてもよい。
【０１４０】
上記式のいくつかの態様では、R2はHである。別の態様では、R2はHであり、R3はHである。別の態様では、R2はHであり、R3はHであり、Aは、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含みかつ1〜2個のR4で置換された6員ヘテロアリールである。別の態様では、R2はHであり、R3はHであり、Aは、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含みかつ1〜2個のR4で置換された5員または6員ヘテロアリールであり、R1は(C3〜C7)シクロアルキル(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、もしくはシクロヘプチル)、または、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む4〜6員ヘテロシクリルであり、該シクロアルキルおよびヘテロシクリルは1〜3個のR5で置換されていてもよい。
【０１４１】
上記式のいくつかの態様では、R2はHである。別の態様では、R2はHであり、R3はHである。別の態様では、R2はHであり、R3はHであり、Aは、1〜2個のR4で置換されていてもよいピリジニルである。別の態様では、R2はHであり、R3はHであり、Aは、1〜2個のR4で置換されていてもよいピリジニルであり、R1は(C3〜C7)シクロアルキル(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、もしくはシクロヘプチル)、または、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む4〜6員ヘテロシクリルであり、該シクロアルキルおよびヘテロシクリルは1〜3個のR5で置換されていてもよい。
【０１４２】
上記式のいくつかの態様では、R2はHである。別の態様では、R2はHであり、R3はHである。別の態様では、R2はHであり、R3はHであり、Aは、1〜2個のR4で置換されたピリジニルである。別の態様では、R2はHであり、R3はHであり、Aは、1〜2個のR4で置換されたピリジニルであり、R1は(C3〜C7)シクロアルキル(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、もしくはシクロヘプチル)、または、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む4〜6員ヘテロシクリルであり、該シクロアルキルおよびヘテロシクリルは1〜3個のR5で置換されていてもよい。
【０１４３】
上記式のいくつかの態様では、R2はHである。別の態様では、R2はHであり、R3はHである。別の態様では、R2はHであり、R3はHであり、Aは、1〜2個のR4で置換されていてもよいチオフェニルである。別の態様では、R2はHであり、R3はHであり、Aは、1〜2個のR4で置換されていてもよいチオフェニルであり、R1は(C3〜C7)シクロアルキル(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、もしくはシクロヘプチル)、または、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む4〜6員ヘテロシクリルであり、該シクロアルキルおよびヘテロシクリルは1〜3個のR5で置換されていてもよい。
【０１４４】
上記式のいくつかの態様では、R2はHである。別の態様では、R2はHであり、R3はHである。別の態様では、R2はHであり、R3はHであり、Aは、1〜2個のR4で置換されたチオフェニルである。別の態様では、R2はHであり、R3はHであり、Aは、1〜2個のR4で置換されたチオフェニルであり、R1は(C3〜C7)シクロアルキル(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、もしくはシクロヘプチル)、または、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む4〜6員ヘテロシクリルであり、該シクロアルキルおよびヘテロシクリルは1〜3個のR5で置換されていてもよい。
【０１４５】
上記式のいくつかの態様では、R1は、以下より選択されるヘテロシクロアルキルである:
2019530650.tif 000014
式中、WはO、S、NH、またはN(C1〜C6)アルキルである。
【０１４６】
本出願の非限定的で例示的な化合物としては以下が挙げられる。
2019530650.tif 000015
2019530650.tif 000016
2019530650.tif 000017
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【０１４７】
別の態様では、本発明の化合物の非限定的な例として以下が挙げられる。
2019530650.tif 000058
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【０１４８】
一態様では、本出願の化合物(例えば、本明細書に開示される任意の式の化合物または任意の個々の化合物)は薬学的に許容される塩である。別の態様では、本出願の化合物(例えば、本明細書に開示される任意の式の化合物または任意の個々の化合物)は溶媒和物である。別の態様では、本出願の化合物(例えば、本明細書に開示される任意の式の化合物または任意の個々の化合物)は水和物である。
【０１４９】
本出願の詳細は、以下の付随的な説明に記載されている。本明細書に記載のものと同様または同等の方法および材料を本出願の実施または試験において使用することができるが、例示的な方法および材料をここに記載する。本出願の他の特徴、目的、および利点は、本説明および特許請求の範囲から明らかであろう。本明細書および添付の特許請求の範囲においては、文脈上別途明らかな指示がない限り、単数形は複数も含む。別途定義がない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語および科学用語は、本出願が属する技術分野の当業者が通常理解するものと同じ意味を有する。本明細書において引用されるすべての特許および刊行物は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０１５０】
定義
本明細書において、「a」および「an」という冠詞は、該冠詞の1つまたは2つ以上(すなわち少なくとも1つ)の文法上の対象を意味するように使用される。例えば、「ある要素」とは1つの要素または2つ以上の要素を意味する。
【０１５１】
本出願において、「および/または」という用語は、別途指示がない限り、「および」または「または」を意味するように使用される。
【０１５２】
本出願はまた、有効量の式(I)の化合物と薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物を含む。
【０１５３】
本明細書において使用される「アルキル」という用語は、1〜6個の炭素原子を特定の態様において含む飽和直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。C1〜C8アルキル基の例としてはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、tert-ブチル基、ネオペンチル基、n-ヘキシル基、n-ヘプチル基、およびn-オクチル基が挙げられるがそれに限定されない。C1〜C6アルキル基の例としてはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、tert-ブチル基、ネオペンチル基、およびn-ヘキシル基が挙げられるがそれに限定されない。
【０１５４】
本明細書において使用される「アルケニル」という用語は、2〜6個の炭素原子を特定の態様において含む炭化水素部分から誘導された、少なくとも1個の炭素-炭素二重結合を有する一価の基を意味する。二重結合は別の基への結合点であってもそうでなくてもよい。アルケニル基としては例えばエテニル、プロペニル、ブテニル、1-メチル-2-ブテン-1-イルなどが挙げられるがそれに限定されない。
【０１５５】
「アルコキシ」という用語は-O-アルキル基を意味する。
【０１５６】
本明細書において使用される「ハル」、「ハロ」、および「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素より選択される原子を意味する。
【０１５７】
本明細書において使用される「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルなどを含むがそれに限定されない、1個または複数の縮合または非縮合芳香環を有する単環式または多環式炭素環系を意味する。
【０１５８】
本明細書において使用される「アラルキル」という用語は、アリール環に結合したアルキル残基を意味する。例としてはベンジル、フェネチルなどが挙げられるがそれに限定されない。
【０１５９】
本明細書において使用される「シクロアルキル」という用語は、単環式または多環式の飽和または部分飽和炭素環化合物から誘導される一価の基を意味する。C3〜C8シクロアルキルの例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、およびシクロオクチルが挙げられるがそれに限定されず、C3〜C12-シクロアルキルの例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、およびビシクロ[2.2.2]オクチルが挙げられるがそれに限定されない。1個の水素原子の除去による少なくとも1個の炭素-炭素二重結合を有する、単環式または多環式炭素環化合物から誘導される一価の基も想定される。そのような基の例としてはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルなどが挙げられるがそれに限定されない。
【０１６０】
本明細書において使用される「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも1個の芳香環を有し、該芳香環が5〜10個の環原子を有し、そのうち1個の環原子がS、O、およびNより選択され、0個、1個、または2個の環原子が独立してS、O、およびNより選択されるさらなるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である、単環式または多環式(例えば二環式もしくは三環式以上)の縮合または非縮合の基または環系を意味する。ヘテロアリールとしてはピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリニルなどが挙げられるがそれに限定されない。
【０１６１】
本明細書において使用される「ヘテロアラルキル」という用語は、ヘテロアリール環に結合したアルキル残基を意味する。例としてはピリジニルメチル、ピリミジニルエチルなどが挙げられるがそれに限定されない。
【０１６２】
本明細書において使用される「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロアルキル」という用語は、(i) 各環が酸素、硫黄、および窒素より独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、(ii) 各5員環が0〜1個の二重結合を有し、各6員環が0〜2個の二重結合を有し、(iii) 窒素および硫黄ヘテロ原子が酸化されていてもよく、かつ(iv) 窒素ヘテロ原子が四級化されていてもよい、飽和または不飽和非芳香族3員、4員、5員、6員、7員、もしくは8員単環系、7員、8員、9員、10員、11員、もしくは12員二環系(縮合環、架橋環、もしくはスピロ環)、または11員、12員、13員、もしくは14員三環系(縮合環、架橋環、もしくはスピロ環)を意味する。代表的なヘテロシクロアルキル基としては[1,3]ジオキソラニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフリル、ジオキサニル、オキセタニル、アゼチジニル、チエタニル、オキシラニル、アジリジニル、チイラニル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタニル、1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカニル、2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-5-アミン、1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-5-アミン、1-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-3-アミン、2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-アミン、1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-アミン、6-アザスピロ[3.4]オクタン-2-アミン、5-アザスピロ[3.4]オクタン-2-アミン、6-アザスピロ[3.4]オクタン-1-アミン、5-アザスピロ[3.4]オクタン-1-アミン、5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-7-アミン、7-アミノ-5-チア-2-アザスピロ[3.4]オクタン 5,5-ジオキシド、5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-8-アミン、8-アミノ-5-チア-2-アザスピロ[3.4]オクタン 5,5-ジオキシドなどが挙げられるがそれに限定されない。
【０１６３】
「アルキルアミノ」という用語は、構造、例えばNH(C1〜C6アルキル)を有する基を意味し、C1〜C6アルキルは既に定義された通りである。
【０１６４】
「ジアルキルアミノ」という用語は、構造、例えばN(C1〜C6アルキル)2を有する基を意味し、C1〜C6アルキルは既に定義された通りである。
【０１６５】
「アシル」という用語は、カルボン酸、カルバミン酸、炭酸、スルホン酸、および亜リン酸を含むがそれに限定されない酸から誘導される残基を含む。例としては脂肪族カルボニル、芳香族カルボニル、脂肪族スルホニル、芳香族スルフィニル、脂肪族スルフィニル、芳香族ホスフェート、および脂肪族ホスフェートが挙げられる。脂肪族カルボニルの例としてはアセチル、プロピオニル、2-フルオロアセチル、ブチリル、2-ヒドロキシアセチルなどが挙げられるがそれに限定されない。
【０１６６】
本出願によれば、本明細書に記載の任意のアリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールは任意の芳香族基でありうる。芳香族基は置換されていても置換されていなくてもよい。
【０１６７】
本明細書に記載のように、本出願の化合物は1個または複数の置換基で、例えば上記で一般的に例示される置換基、または本出願の特定のクラス、サブクラス、および種によって例示される置換基で置換されていてもよい。「置換されていてもよい」という語句が「置換されているかまたは置換されていない」という語句と互換的に使用されることが認識されよう。一般に、「置換された」という用語は、「任意で(optionally)」という用語が先行する場合であれ、そうでない場合であれ、所与の構造中の水素基が特定の置換基の基で置き換えられることを意味する。別途指示がない限り、置換されていてもよい基は、基の置換可能な各位置において置換基を有しうるし、任意の所与の構造中の2つ以上の位置が特定の群より選択される2個以上の置換基で置換されていてもよい場合、置換基は各位置において同一でも異なっていてもよい。本明細書において使用される「置換されていてもよい」、「置換されていてもよいアルキル」、「置換されていてもよいアルケニル」、「置換されていてもよいシクロアルキル」、「置換されていてもよいシクロアルケニル」、「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいヘテロアリール」、「置換されていてもよいアラルキル」、「置換されていてもよいヘテロアラルキル」、「置換されていてもよいヘテロシクリル」、および任意の他の置換されていてもよい基という用語は、その1個、2個、3個、またはそれ以上の水素原子が以下を含むがそれに限定されない置換基で独立して置き換えられることで置換されているかまたは置換されていない基を意味する:
-F、-CI、-Br、-I、-OH、保護ヒドロキシ、-NO2、-CN、-NH2、保護アミノ、-NH-C1〜C12-アルキル、-NH-C2〜C12-アルケニル、-NH-C2〜C12-アルケニル、-NH-C3〜C12-シクロアルキル、-NH-アリール、-NH-ヘテロアリール、-NH-ヘテロシクロアルキル、-ジアルキルアミノ、-ジアリールアミノ、-ジヘテロアリールアミノ、-O-C1〜C12-アルキル、-O-C2〜C12-アルケニル、-O-C2〜C12-アルケニル、-O-C3〜C12-シクロアルキル、-O-アリール、-O-ヘテロアリール、-O-ヘテロシクロアルキル、-C(O)-C1〜C12-アルキル、-C(O)-C2〜C12-アルケニル、-C(O)-C2〜C12-アルケニル、-C(O)-C3〜C12-シクロアルキル、-C(O)-アリール、-C(O)-ヘテロアリール、-C(O)-ヘテロシクロアルキル、-CONH2、-CONH-C1〜C12-アルキル、-CONH-C2〜C12-アルケニル、-CONH-C2〜C12-アルケニル、-CONH-C3〜C12-シクロアルキル、-CONH-アリール、-CONH-ヘテロアリール、-CONH-ヘテロシクロアルキル、-OCO2-C1〜C12-アルキル、-OCO2-C2〜C12-アルケニル、-OCO2-C2〜C12-アルケニル、-OCO2-C3〜C12-シクロアルキル、-OCO2-アリール、-OCO2-ヘテロアリール、-OCO2-ヘテロシクロアルキル、-OCONH2、-OCONH-C1〜C12-アルキル、-OCONH-C2〜C12-アルケニル、-OCONH-C2〜C12-アルケニル、-OCONH-C3〜C12-シクロアルキル、-OCONH-アリール、-OCONH-ヘテロアリール、-OCONH-ヘテロシクロアルキル、-NHC(O)-C1〜C12-アルキル、-NHC(O)-C2〜C12-アルケニル、-NHC(O)-C2〜C12-アルケニル、-NHC(O)-C3〜C12-シクロアルキル、-NHC(O)-アリール、-NHC(O)-ヘテロアリール、-NHC(O)-ヘテロシクロアルキル、-NHCO2-C1〜C12-アルキル、-NHCO2-C2〜C12-アルケニル、-NHCO2-C2〜C12-アルケニル、-NHCO2-C3〜C12-シクロアルキル、-NHCO2-アリール、-NHCO2-ヘテロアリール、-NHCO2-ヘテロシクロアルキル、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-C1〜C12-アルキル、-NHC(O)NH-C2〜C12-アルケニル、-NHC(O)NH-C2〜C12-アルケニル、-NHC(O)NH-C3〜C12-シクロアルキル、-NHC(O)NH-アリール、-NHC(O)NH-ヘテロアリール、NHC(O)NH-ヘテロシクロアルキル、-NHC(S)NH2、-NHC(S)NH-C1〜C12-アルキル、-NHC(S)NH-C2〜C12-アルケニル、-NHC(S)NH-C2〜C12-アルケニル、-NHC(S)NH-C3〜C12-シクロアルキル、-NHC(S)NH-アリール、-NHC(S)NH-ヘテロアリール、-NHC(S)NH-ヘテロシクロアルキル、-NHC(NH)NH2、-NHC(NH)NH-C1〜C12-アルキル、-NHC(NH)NH-C2〜C12-アルケニル、-NHC(NH)NH-C2〜C12-アルケニル、-NHC(NH)NH-C3〜C12-シクロアルキル、-NHC(NH)NH-アリール、-NHC(NH)NH-ヘテロアリール、-NHC(NH)NHヘテロシクロアルキル、-NHC(NH)-C1〜C12-アルキル、-NHC(NH)-C2〜C12-アルケニル、-NHC(NH)-C2〜C12-アルケニル、-NHC(NH)-C3〜C12-シクロアルキル、-NHC(NH)-アリール、-NHC(NH)-ヘテロアリール、-NHC(NH)-ヘテロシクロアルキル、-C(NH)NH-C1〜C12-アルキル、-C(NH)NH-C2〜C12-アルケニル、-C(NH)NH-C2〜C12-アルケニル、C(NH)NH-C3〜C12-シクロアルキル、-C(NH)NH-アリール、-C(NH)NH-ヘテロアリール、-C(NH)NHヘテロシクロアルキル、-S(O)-C1〜C12-アルキル、-S(O)-C2〜C12-アルケニル、-S(O)-C2〜C12-アルケニル、-S(O)-C3〜C12-シクロアルキル、-S(O)-アリール、-S(O)-ヘテロアリール、-S(O)-ヘテロシクロアルキル-SO2NH2、-SO2NH-C1〜C12-アルキル、-SO2NH-C2〜C12-アルケニル、-SO2NH-C2〜C12-アルケニル、-SO2NH-C3〜C12-シクロアルキル、-SO2NH-アリール、-SO2NH-ヘテロアリール、-SO2NH-ヘテロシクロアルキル、-NHSO2-C1〜C12-アルキル、-NHSO2-C2〜C12-アルケニル、-NHSO2-C2〜C12-アルケニル、-NHSO2-C3〜C12-シクロアルキル、-NHSO2-アリール、-NHSO2-ヘテロアリール、-NHSO2-ヘテロシクロアルキル、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-アリール、-アリールアルキル、-ヘテロアリール、-ヘテロアリ��ルアルキル、-ヘテロシクロアルキル、-C3〜C12-シクロアルキル、ポリアルコキシアルキル、ポリアルコキシ、-メトキシメトキシ、-メトキシエトキシ、-SH、-S-C1〜C12-アルキル、-S-C2〜C12-アルケニル、-S-C2〜C12-アルケニル、-S-C3〜C12-シクロアルキル、-S-アリール、-S-ヘテロアリール、-S-ヘテロシクロアルキル、またはメチルチオメチル。
【０１６８】
本出願において用いられる「担体」という用語は、担体、賦形剤、および希釈剤を包含し、ある臓器または身体の部分から別の臓器または対象の身体の部分に薬剤を運搬または輸送することに関与する、材料、組成物または媒体、例えば液体もしくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル化材料を意味する。
【０１６９】
本出願の化合物は塩を形成することができ、これも本出願の範囲内にある。本明細書の式の化合物への言及は、別段の指示がない限り、その塩への言及を含むと理解される。
【０１７０】
代表的な「薬学的に許容される塩」には、例えば、水溶性および不水溶性塩、例えば、酢酸塩、アムソン酸塩(4,4-ジアミノスチルベン-2,2-ジスルホン酸塩)、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩(benzonate)、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物塩、酪酸塩、カルシウム塩、エデト酸カルシウム塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物塩、クエン酸塩、クラブラン酸塩(clavulariate)、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストール酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩(fumerate)、フィウナレート(fiunarate)、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物塩、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、マグネシウム塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル塩、硝酸メチル塩、硫酸メチル塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、N-メチルグルカミンアンモニウム塩、3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩(1,1-メテン-ビス-2-ヒドロキシ-3-ナフトエ酸塩、エンボン酸塩(einbonate))、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、スラメート(suramate)、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオダイド塩および吉草酸塩が含まれる。
【０１７１】
例えば、化合物の薬学的に許容される塩、互変異性体、プロドラッグおよび多形体を含む、本出願の化合物は、他の溶媒分子との溶媒和形態でまたは非溶媒和形態で存在することができる。
【０１７２】
「溶媒和物」とは、化学量論量または非化学量論量のいずれかの溶媒を含む、溶媒付加形態を意味する。いくつかの化合物または塩は、一定モル比の溶媒分子を結晶性固相に捕捉し、これによって溶媒和物を形成する傾向を有する。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物であり; 溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物はアルコール和物である。水和物は1分子またはそれ以上の分子の水と、1分子の物質との組み合わせにより形成され、ここでこの水はそのH2Oとしての分子状態を保持する。
【０１７３】
本化合物の全ての立体異性体(例えば、幾何異性体、光学異性体など) (本化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグならびに該プロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルのものを含む)、例えば鏡像異性体型(不斉炭素がない場合でも存在することがある)、回転異性体、アトロプ異性体およびジアステレオマー型を含む、さまざまな置換基上の不斉炭素に起因して存在することがあるものは、位置異性体(例えば、4-ピリジルおよび3-ピリジルのような)と同様に、本出願の範囲内であることが企図される。例えば、式(I)の化合物が二重結合または縮合環を組み入れる場合、シス型とトランス型の両方、および混合物が本出願の範囲内に包含される。本出願の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まないことがあり、あるいは例えばラセミ体として、または全ての他のもしくは他の選択された立体異性体と、混合されていることがある。本出願のキラル中心は、IUPAC 1974勧告によって定義されたSまたはR立体配置を有することができる。「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグに等しく適用されることが意図される。
【０１７４】
「異性体」という用語は、同じ組成および分子量を有するが、しかし物理的および/または化学的特性が異なる化合物を指す。構造上の相違は、構成(幾何異性体)または偏光面を回転させる能力(立体異性体)にありうる。立体異性体に関して、式(I)の化合物は、1個もしくは複数の不斉炭素原子を有し、ラセミ体、ラセミ混合物として、または個々の鏡像異性体もしくはジアステレオマーとして存在しうる。
【０１７５】
本明細書において、化合物の構造式は、いくつかの場合における便宜のために、特定の異性体を表しているが、本出願は、幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体などのような、全ての異性体を含む。
【０１７６】
「異性」とは、同一の分子式を有するが、しかしその原子の結合の順序が異なり、または空間内でのその原子の配置が異なる、化合物を意味する。空間内でのその原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と称される。互いに鏡像ではない立体異性体は「ジアステレオマー」と称され、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は「鏡像異性体」または時に光学異性体と称される。逆対掌性の個々の鏡像異性形態の等量を含んだ混合物は、「ラセミ混合物」と称される。
【０１７７】
本出願の化合物は、不斉中心またはキラル中心を含有し、それゆえ、異なる立体異性体で存在しうる。本出願の化合物の全ての立体異性体およびラセミ混合物を含むそれらの混合物は、本出願の一部を形成することが意図される。さらに、本出願は、全ての幾何異性体および位置異性体を包含する。例えば、本出願の化合物が二重結合または縮合環を組み入れる場合、シス型とトランス型の両方、および混合物が本出願の範囲内に包含される。本明細書において開示される各化合物は、化合物の一般構造に一致する全ての鏡像異性体を含む。化合物は、ラセミ体もしくは鏡像異性的に純粋な形態、または立体化学に関して任意の他の形態でありうる。アッセイ結果は、ラセミ体、鏡像異性的に純粋な形態、または立体化学に関して任意の他の形態について収集されたデータを反映しうる。
【０１７８】
4つの同一でない置換基に結合した炭素原子は、「キラル中心」と称される。
【０１７９】
「キラル異性体」とは、少なくとも1個のキラル中心を有する化合物を意味する。2個以上のキラル中心を有する化合物は、個々のジアステレオマーとして、または「ジアステレオマー混合物」と称されるジアステレオマーの混合物として存在しうる。1個のキラル中心が存在する場合、立体異性体は、そのキラル中心の絶対配置(RまたはS)により特徴付けられうる。絶対配置とは、キラル中心に結合した置換基の空間における配置を指す。対象としているキラル中心に結合した置換基は、Cahn、IngoldおよびPrelogの順序付け規則(Cahn et al., Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511; Cahn et al., Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn and Ingold, J. Chem. Soc. 1951 (London), 612; Cahn et al., Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ. 1964, 41, 116)にしたがって順位付けされる。
【０１８０】
「幾何異性体」とは、その存在が二重結合周囲での回転の妨害に起因するジアステレオマーを意味する。これらの立体配置は、Cahn-Ingold-Prelog則にしたがって、その基が分子内の二重結合の同じ側または反対側にあることを示す接頭語シスおよびトランス、またはZおよびEによりその名称が区別される。
【０１８１】
本出願の別の態様において、式(I)の化合物は鏡像異性体である。いくつかの態様おいて、化合物は(S)-鏡像異性体である。他の態様において、化合物は(R)-鏡像異性体である。さらに他の態様において、式(I)の化合物は(+)または(-)鏡像異性体でありうる。化合物は、2つ以上の立体中心を含みうる。
【０１８２】
本出願の別の態様において、式(I)の化合物はジアステレオマーである。いくつかの態様において、化合物はsynジアステレオマーである。他の態様において、化合物はantiジアステレオマーである。
【０１８３】
ジアステレオマー混合物は、例えば、クロマトグラフィーおよび/または分別結晶によるような、当業者に周知の方法によるその物理化学的差異に基づいて、その個々のジアステレオマーに分離することができる。鏡像異性体は、適切な光学活性化合物(例えば、キラルアルコールまたはMosher's酸塩化物のようなキラル補助基)との反応によって鏡像異性体混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、かつ個々のジアステレオマーを対応する純粋な鏡像異性体に変換する(例えば、加水分解する)ことによって分離することができる。鏡像異性体はまた、キラルHPLCカラムの使用によって分離することができる。
【０１８４】
本出願の化合物は異なる互変異性体形態で存在しうることも可能であり、そのような形態は全て本出願の範囲内に包含される。また、例えば、化合物の全てのケト-エノール型およびイミン-エナミン型が本出願に含まれる。
【０１８５】
「互変異性体」は、平衡状態で存在する2個またはそれ以上の構造異性体のうちの1個であり、1つの異性形態から別の異性形態へ容易に転換される。この転換は、隣接する共役二重結合の切り替えを伴う水素原子の形式的な移動をもたらす。互変異性体は、溶液中で互変異性セットの混合物として存在する。固体形態では、通常、一方の互変異性体が優勢である。互変異性が可能である溶液中では、互変異性体の化学平衡に達する。互変異性体の正確な比率は、温度、溶媒およびpHを含む、いくつかの要因に依存する。互変異性化によって相互転換可能な互変異性体の概念は、互変異性と呼ばれる。
【０１８６】
可能なさまざまなタイプの互変異性のうち、2つが一般的に観察される。ケト-エノール互変異性では、電子と水素原子の同時シフトが起こる。環と鎖との互変異性は、糖鎖分子中のアルデヒド基(-CHO)が同じ分子中のヒドロキシ基(-OH)のうちの1個と反応して、グルコースにより示されるような環状(環形状)の形を与える結果として、生じる。
【０１８７】
一般的な互変異性の対は、ケトン-エノール、アミド-ニトリル、ラクタム-ラクチム、複素環式環におけるアミド-イミド酸互変異性(例えば、グアニン、チミンおよびシトシンのような核酸塩基における)、アミン-エナミンならびにエナミン-イミンである。例えば、(ピロロピリミジニル)メタノン-(ピロロピリミジニル)メタノール互変異性の対は本出願に含まれている。
2019530650.tif 000150
【０１８８】
本出願は、BTKキナーゼの調節に関連する疾患および障害の処置に有用な、BTKを阻害することができる、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩、その互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、代謝産物、多形体、類似体もしくは誘導体に関する。本出願は、BTKを阻害するのに有用な、式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、その互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、代謝産物、多形体、類似体もしくは誘導体にさらに関する。いくつかの態様において、BTKは野生型BTKである。他の態様において、BTKは変異体BTKである。
【０１８９】
本出願の別の局面は、薬物耐性変異(例えば、C481S変異)を持つ薬物耐性変異体BTKのような、変異体BTKのキナーゼ活性を阻害する、式(I)の化合物に関する。いくつかの態様において、患者または対象は、標的阻害を妨げるBTKキナーゼの変異(例えば、C481S変異)に起因して、BTK阻害剤に応答しないか、またはBTK阻害剤による処置の後に再発する。1つの態様において、BTK変異はC481S変異である。
【０１９０】
いくつかの態様において、本出願は、BTKの活性の阻害で、イブルチニブ、GDC-0834、RN486、CGI-560、CGI-1746、HM-71224、CC-292、ONO-4059、CNX-774、およびLFM-A13を含むがこれらに限定されない、1つまたは複数の公知のBTK阻害剤よりも強力である、式(I)の化合物を提供する。例えば、化合物はBTKの活性の阻害で、イブルチニブ、GDC-0834、RN486、CGI-560、CGI-1746、HM-71224、CC-292、ONO-4059、CNX-774、および/またはLFM-A13よりも少なくとも約2倍、3倍、5倍、10倍、25倍、50倍または約100倍強力(例えば、IC 50によって測定された場合)であることができる。
【０１９１】
いくつかの態様において、本出願は、本明細書において記述される1つまたは複数の変異、例えば、C481Sを含むBTKの活性の阻害で、イブルチニブ、GDC-0834、RN486、CGI-560、CGI-1746、HM-71224、CC-292、ONO-4059、CNX-774、およびLFM-A13を含むがこれらに限定されない、1つまたは複数の公知のBTK阻害剤よりも強力である、式(I)の化合物を提供する。例えば、化合物は、本明細書において記述される1つまたは複数の変異を含むBTKの活性の阻害で、イブルチニブ、GDC-0834、RN486、CGI-560、CGI-1746、HM-71224、CC-292、ONO-4059、CNX-774、および/またはLFM-A13よりも少なくとも約2倍、3倍、5倍、10倍、25倍、50倍または約100倍強力(例えば、IC 50によって測定された場合)であることができる。薬物耐性BTK変異体は、C481S変異を含む薬物耐性変異を非限定的に有することができる。
【０１９２】
阻害剤の効力は、IC50値によって決定することができる。実質的に同様の条件の下で測定された場合に、より低いIC50値を有する化合物は、より高いIC50値を有する化合物と比べてより強力な阻害剤である。
【０１９３】
本出願の化合物は、酸化剤(例えば、3-クロロペルオキシ安息香酸(m-CPBA)および/または過酸化水素)で処理して、本出願の他の化合物を得ることによりN-オキシドに転換することができる。したがって、示され、主張される全ての窒素含有化合物は、原子価および構造によって許容される場合、示される通りの化合物と、そのN-オキシド誘導体(これはN→OまたはN+-O-と表すことができる)との両方を含むものとみなされる。さらに、他の例において、本出願の化合物中の窒素は、N-ヒドロキシ化合物またはN-アルコキシ化合物に転換することができる。例えば、N-ヒドロキシ化合物は、m-CPBAのような酸化剤による親アミドの酸化によって調製することができる。示され、主張される全ての窒素含有化合物はまた、原子価および構造によって許容される場合、示される通りの化合物と、そのN-ヒドロキシ誘導体(すなわち、N-OH)およびN-アルコキシ誘導体(すなわち、N-OR、式中でRは置換または非置換C1〜C6アルキル、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、3員〜14員炭素環または3員〜14員複素環)との両方を網羅するものとみなされる。
【０１９４】
本出願において用いられる「プロドラッグ」という用語は、開示される化合物に代謝手段によって(例えば、加水分解によって)インビボで変換可能な化合物を意味する。
【０１９５】
プロドラッグは医薬の数多くの望ましい性質(例えば、溶解度、生物学的利用能、製造など)を増強することが知られているので、式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、多形体、類似体もしくは誘導体はプロドラッグ形態で送達することができる。したがって、本出願は、式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、多形体、類似体もしくは誘導体のプロドラッグ、それらを送達する方法およびそれらを含有する組成物を網羅することが意図される。「プロドラッグ」は、そのようなプロドラッグが哺乳動物対象に投与される場合に本出願の活性親薬物をインビボで放出する共有結合された任意の担体を含むことが意図される。プロドラッグは、通常の操作またはインビボのいずれかで、修飾が親化合物に切断されるように化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製される。プロドラッグには、本出願のプロドラッグが哺乳動物対象に投与された場合に、切断されて遊離ヒドロキシル基または遊離アミノ基をそれぞれ形成する、任意の基にヒドロキシル基またはアミノ基が結合した本出願の化合物が含まれる。プロドラッグの例としては、本明細書において記述される式の各々の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体におけるアルコールおよびアミン官能基の酢酸塩、ギ酸塩および安息香酸塩誘導体が挙げられるが、これらに限定されることはない。
【０１９６】
「結晶多形体」、「多形体」または「結晶形態」という用語は、化合物(またはその塩もしくは溶媒和物)が異なる結晶充填配置で結晶化でき、これらの全てが同じ元素組成を有する、結晶構造を意味する。異なる結晶形態は通常、異なるX線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度硬度、結晶の形状、光学的および電気的特性、安定性ならびに溶解性を有する。再結晶化溶媒、結晶化の速度、保存温度および他の要因が、1つの結晶形態を優勢にしうる。化合物の結晶多形体は、異なる条件下での結晶化により調製することができる。
【０１９７】
本明細書において用いられる場合、「類似体」という用語は、別の化合物と構造的に類似しているが、しかし組成が(1個の原子の異なる元素の原子による置き換えでもしくは特定の官能基の存在で、または1個の官能基の別の官能基による置き換えなどで)わずかに異なる化合物を指す。したがって、類似体は、参照化合物と、機能および外観が類似または同等であるが、しかし構造または起源が類似または同等でない、化合物である。
【０１９８】
本出願は同位体標識された化合物も包含するが、これらは、1個または複数の原子が、天然において最も一般的に見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換されるという事実を別にすれば、本明細書において記述される各式に列挙されたものと同一である。本出願の化合物に組み入れることができる同位体の例としては、3H、11C、14C、2Hおよび18Fのような、水素、炭素、窒素、フッ素の同位体が挙げられる。
【０１９９】
前述の同位体および/または他の原子の他の同位体を含む式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、代謝産物、多形体、類似体もしくは誘導体は、本出願の範囲内である。本出願の同位体標識された化合物、例えば3H、14Cのような放射性同位体が組み入れられたものは、薬物および/または基質組織分布アッセイ法において有用である。トリチウム化、すなわち3Hおよび炭素-14、すなわち14C同位体は、調製および検出性の容易さのために有用である。11Cおよび18F同位体は、PET (陽電子放出断層撮影法)において有用である。PETは脳画像化において有用である。さらに、重水素、すなわち2Hのような、より重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性、例えばインビボ半減期の増加または投与量要件の低減から生じるある種の治療上の利点をもたらすことができ、ゆえに、状況次第では好ましいこともあり、同位体標識された式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、代謝産物、多形体、類似体もしくは誘導体は一般に、非同位体標識試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識試薬を用いることによって、本明細書に記述のスキームにおいておよび/または実施例において開示される手順を実行することにより調製することができる。1つの態様において、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、代謝産物、多形体、類似体もしくは誘導体は、同位体標識されていない。
【０２００】
本出願は、BTK（野生型BTKまたは変異体BTK）の調節因子である化合物に関する。1つの態様において、本出願の化合物は、BTK（野生型BTKまたは変異体BTK）の阻害剤である。
【０２０１】
本出願において用いられる「投与する」、「投与すること」または「投与」という用語は、開示された化合物もしくは開示された化合物の薬学的に許容される塩または組成物を対象に直接投与することか、化合物のプロドラッグ、誘導体もしくは類似体または化合物の薬学的に許容される塩あるいは組成物を対象に投与することのいずれかを指し、これによって対象の体内で等量の活性化合物を形成することができる。
【０２０２】
「患者」または「対象」は哺乳動物、例えば、ヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、または非ヒト霊長類、例えばサル、チンパンジー、ヒヒもしくはアカゲザルなどである。
【０２０３】
化合物または薬学的組成物との関連で用いられる場合の「有効量」または「治療的有効量」は、本明細書において記述される対象における疾患の処置または予防に有効な量である。
【０２０４】
対象に関して「処置する」という用語は、対象の障害の少なくとも1つの症状を改善することを指す。処置することには、障害を治癒すること、改善すること、または少なくとも部分的に改善することが含まれる。
【０２０５】
本出願の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体はまた、疾患、状態または障害を予防するために用いることができる。本明細書において用いられる場合、「予防すること」または「予防する」とは、疾患、状態または障害の症状または合併症の発症を低減することまたは排除することを記述する。
【０２０６】
「障害」という用語は、本出願において、別段の指示がない限り、疾患、状態、または病気という用語を意味するように用いられ、それらと互換的に用いられる。
【０２０７】
本明細書において用いられる場合、用語「BTK介在性」疾患または障害は、BTKまたはその変異体が役割を果たすことが知られている任意の疾患または他の有害な状態を意味する。したがって、本出願の別の態様は、BTKまたはその変異体が役割を果たすことが知られている1つまたは複数の疾患の重篤度を処置することまたは軽減することに関する。具体的には、本出願は、その必要がある対象に式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、代謝産物、多形体、類似体もしくは誘導体、あるいは本出願による組成物を投与する段階を含む、増殖性障害または自己免疫障害から選択される疾患または状態の重篤度を処置または軽減する方法に関する。
【０２０８】
本明細書において用いられる場合、「細胞増殖性障害」という用語は、細胞の未調節もしくは異常な増殖、またはこの両方が、がん性であってもがん性でなくてもよい望ましくない状態または疾患をもたらしうる状態を指す。本出願の例示的な細胞増殖性障害は、細胞分裂が調節されない種々の状態を包含する。例示的な細胞増殖性障害としては、新生物、良性腫瘍、悪性腫瘍、前がん状態、インサイチュ腫瘍、被包性腫瘍、転移性腫瘍、液体腫瘍、固形腫瘍、免疫学的腫瘍、血液学的腫瘍、がん、がん腫、白血病、リンパ腫、肉腫、および急速に分裂する細胞が挙げられるが、これらに限定されることはない。「急速に分裂する細胞」という用語は、本明細書において用いられる場合、同じ組織内の隣接または近接する細胞の間で予測または観察されるものを超える速度、またはより大きい速度で分裂する、任意の細胞と定義される。細胞増殖性障害は、前がんまたは前がん状態を含む。細胞増殖性障害は、がんを含む。好ましくは、本明細書において提供される方法は、がんの症状を処置または軽減するために用いられる。「がん」という用語は、固形腫瘍、ならびに血液学的腫瘍および/または悪性疾患を含む。「前がん細胞(precancer cell)」または「前がん細胞(precancerous cell)」とは、前がんまたは前がん状態である細胞増殖性障害を示す細胞である。「がん細胞(cancer cell)」または「がん細胞(cancerous cell)」とは、がんである細胞増殖性障害を示す細胞である。再現性のある任意の測定手段を用いて、がん細胞または前がん細胞を同定しうる。がん細胞または前がん細胞は、組織サンプル(例えば、生検サンプル)の組織学的分類または悪性度分類によって同定することができる。がん細胞または前がん細胞は、適切な分子マーカーの使用によって同定することができる。
【０２０９】
例示的な非がん性状態または障害としては、慢性関節リウマチ; 炎症; 自己免疫疾患; リンパ増殖状態; 先端巨大症; リウマチ様脊椎炎; 変形性関節症; 痛風、他の関節炎状態; 敗血症; 敗血症性ショック; 内毒素ショック; グラム陰性敗血症; トキシックショック症候群; 喘息; 成人呼吸促進症候群; 慢性閉塞性肺疾患; 慢性肺炎症; 炎症性腸疾患; クローン病;乾癬; 湿疹;潰瘍性大腸炎; 膵臓線維症; 肝臓線維症; 急性および慢性の直腸疾患; 過敏性腸症候群; ピレシス(pyresis); 再狭窄; 大脳マラリア; 脳卒中および虚血性損傷; 神経性外傷; アルツハイマー病; ハンティングトン病; パーキンソン病; 急性および慢性の疼痛; アレルギー性鼻炎; アレルギー性結膜炎; 慢性心不全; 急性冠状脈症候群; 悪質液; マラリア; らい病; リーシュマニア病; ライム病; ライター症候群; 急性滑膜炎; 筋肉の退化、滑液包炎; 腱炎; 腱滑膜炎; ヘルニア様、破裂、もしくは脱出した椎間円板症候群; 大理石骨病; 血栓症; 再狭窄; 珪肺症; 肺筋肉異常増殖; 骨吸収疾患、例えば骨粗鬆症; 対宿主性移植片反応;多発性硬化症; 狼瘡; 線維筋痛症; AIDSおよび他のウイルス性疾患、例えば帯状疱疹、単純疱疹IもしくはII、インフルエンザウイルスおよびサイトメガロウイルス; ならびに真性糖尿病が挙げられるが、これらに限定されることはない。
【０２１０】
例示的ながんとしては、副腎皮質がん腫、AIDS関連がん、AIDS関連リンパ腫、肛門がん、肛門直腸がん、肛門管のがん、虫垂がん、小児期の小脳星状細胞腫、小児期の大脳星状細胞腫、基底細胞がん、皮膚がん(非黒色腫)、胆管がん、肝臓外総胆管がん、肝臓内総胆管がん、膀胱がん(bladder cancer)、膀胱がん(urinary bladder cancer)、骨および関節のがん、骨肉腫および悪性線維性組織球腫、脳がん、脳腫瘍、脳幹神経膠腫、小脳星状細胞腫、大脳星状細胞腫/悪性星状細胞腫、脳室上衣細胞腫、髄芽細胞腫、テント上方未分化神経外胚葉性腫瘍、視路および視床下部性神経膠腫、乳がん、気管支腺腫/カルチノイド、類がん腫、胃腸、神経系がん、神経系リンパ腫、中枢神経系がん、中枢神経系リンパ腫、子宮頸がん、小児期のがん、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性障害、結腸がん、結腸直腸がん、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、リンパ様新生物、菌状息肉腫、セザリー(Seziary)症候群、子宮内膜がん、食道がん、頭蓋外生殖細胞腫瘍、肝臓外生殖細胞腫瘍、肝臓外総胆管がん、眼のがん、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫、胆嚢がん、胃(gastric(stomach))がん、胃腸類がん腫、胃腸間質腫瘍(GIST)、生殖細胞腫瘍、卵巣生殖細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍神経膠腫、頭頚部がん、肝細胞(肝臓)がん、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼内黒色腫、眼のがん、ランゲルハンス島細胞腫瘍(内分泌膵臓)、カポージ肉腫、腎臓がん、直腸がん、腎臓がん、咽頭がん、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、ヘアリーセル白血病、唇および口腔のがん、肝臓がん、肺がん、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、AIDS関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、中枢神経系原発性リンパ腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、髄芽細胞腫、黒色腫、眼内(眼)黒色腫、メルケル細胞がん腫、悪性中皮腫、中皮腫、転移性扁平(squamous)頚部がん、口腔がん、舌のがん、多発性内分泌腫瘍症候群、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成/骨髄増殖性疾患、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄増殖性障害、上咽頭がん、神経芽細胞腫、口のがん、口腔がん、口腔咽頭がん、卵巣がん、卵巣上皮がん、境界悪性卵巣腫瘍、膵臓がん、島細胞膵臓がん、副鼻腔および鼻腔のがん、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、褐色細胞腫、松果体芽細胞腫およびテント上方未分化神経外胚葉性腫瘍、下垂体腫瘍、形質細胞新生物/多発性骨髄腫、胸膜肺芽細胞腫、前立腺がん、直腸がん、腎盤および尿管、移行細胞がん、網膜芽細胞腫、横文筋肉腫、唾液腺がん、ユーイングファミリーの肉腫腫瘍、カポージ肉腫、軟組織肉腫、子宮がん、子宮肉腫、皮膚がん(非黒色腫)、皮膚がん(黒色腫)、メルケル細胞皮膚がん腫、小腸がん、軟組織肉腫、扁平上皮がん、胃がん、テント上方未分化神経外胚葉性腫瘍、精巣がん、咽喉がん、胸腺腫、胸腺腫および胸腺がん腫、甲状腺がん、腎盤および尿管ならびに他の泌尿器の移行細胞がん、妊娠性絨毛腫瘍、尿道がん、子宮内膜子宮がん、子宮肉腫、子宮体がん、膣がん、外陰部がん、ならびにウィルムス腫瘍が挙げられるが、これらに限定されることはない。
【０２１１】
化合物を調製するための方法
本出願の化合物は、標準化学を含む、種々の方法によって作出されうる。適当な合成経路を以下に示すスキームに描く。
【０２１２】
式(I)の化合物は、部分的に以下の合成スキームにより示される有機合成の技術分野において知られている方法により調製されうる。下記スキームにおいて、感受性基または反応性基の保護基は、一般的な原理または化学にしたがい必要に応じて利用されることが十分に理解される。保護基は、有機合成の標準的な方法にしたがって操作される(T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 「Protective Groups in Organic Synthesis」, Third edition, Wiley, New York 1999)。これらの基は、当業者には容易に明らかな方法を用いて、化合物合成の簡便な段階で除去される。選択プロセス、ならびに反応条件およびそれらの実行順序は、本出願の化合物の調製と一致しなければならない。
【０２１３】
当業者は、立体中心が式(I)の化合物に存在するかどうかを認識するであろう。したがって、本出願は、可能な立体異性体の両方を含み(合成において特定されない限り)、ラセミ化合物だけでなく個々の鏡像異性体および/またはジアステレオマーも含む。化合物が単一の鏡像異性体またはジアステレオマーとして所望される場合、立体特異的合成によって、または最終生成物もしくは任意の好都合な中間体の分割によって得られうる。最終生成物、中間体、または出発材料の分割は、当技術分野において公知の任意の適当な方法によって影響されうる。例えば、E. L. Eliel, S. H. WilenおよびL. N. Mander (Wiley-lnterscience, 1994)による「Stereochemistry of Organic Compounds」を参照されたい。
【０２１４】
本明細書において記述される化合物は、市販の出発材料から作出されても、または公知の有機、無機および/もしくは酵素プロセスを用いて合成されてもよい。
【０２１５】
本出願の化合物は、有機合成分野の当業者に周知のいくつかの方法で調製することができる。例として、本出願の化合物は、合成有機化学の分野において知られている合成方法、または当業者によって理解されるようなそれらの変法とともに、下記の方法を用いて合成することができる。好ましい方法には、以下に記述されるものが含まれるが、それらに限定されることはない。本出願の化合物(すなわち、式(I)の化合物)は、中間体7-a〜7-iを組み立てる順序を含む一般的スキーム1〜3に概説された段階にしたがうことにより合成することができる。出発材料は市販されているか、または報告された文献におけるもしくは図示されたような既知の手順によって作出される。
【０２１６】
一般的スキーム1
2019530650.tif 000151
中間体7-a、7-b、7-c、および7-dを使用して式(I)の化合物を調製する一般的方法をスキーム1において概説し、実施例2においてさらに例示する。ルイス酸触媒(例えば塩化アルミニウム(AlCl3))および溶媒(例えばニトロベンゼン、トルエンなど)を使用して、7-aを塩化アロイルまたは塩化ヘテロアロイル7-bでアシル化することで、中間体7-cを得る。場合によっては塩基(例えばトリエチルアミン(TEA)、ピリジン、および/または炭酸カリウム(K2CO3))を使用して、場合によっては溶媒(例えばN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、イソプロピルアルコールなど)中で、場合によっては高温で、7-cをアミン7-dでアミノ化することで、式(I)の化合物を得る。
【０２１７】
一般的スキーム2
2019530650.tif 000152
中間体7-e、7-b'、7-c、および7-dを使用して式(I)の化合物を調製する別の一般的方法をスキーム2において概説し、実施例99においてさらに例示する。強塩基(例えばn-ブチルリチウム)および溶媒(例えばヘキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなど)を使用して、7-eを塩化アロイルもしくは塩化ヘテロアロイルまたはアルキルエステル7-b'でアシル化することで、中間体7-cを得る。場合によっては塩基(例えばトリエチルアミン(TEA)、ピリジン、および/または炭酸カリウム(K2CO3))を使用して、場合によっては溶媒(例えばN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、イソプロピルアルコールなど)中で、場合によっては高温で、7-cをアミン7-dでアミノ化することで、式(I)の化合物を得る。
【０２１８】
一般的スキーム3
2019530650.tif 000153
中間体7-b、7-d、7-f、7-g、7-h、および7-iを使用して式(I)の化合物を調製する別の一般的方法をスキーム3において概説し、実施例141においてさらに例示する。ルイス酸触媒(例えば塩化アルミニウム(AlCl3))および溶媒(例えばニトロベンゼン、トルエンなど)を使用して、7-fを塩化アロイルまたは塩化ヘテロアロイル7-bでアシル化することで、中間体7-gを得る。場合によっては塩基(例えばトリエチルアミン(TEA)、ピリジン、および/または炭酸カリウム(K2CO3))を使用して、場合によっては溶媒(例えばN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、イソプロピルアルコールなど)中で、場合によっては高温で、7-gをアミン7-dでアミノ化することで、中間体7-hを得る。場合によっては塩基(例えばトリエチルアミン(TEA)、ピリジン、および/または炭酸カリウム(K2CO3))を使用して、場合によっては溶媒(例えばN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、イソプロピルアルコールなど)中で、場合によっては高温で、7-hをアミン7-iでアミノ化することで、式(I)の化合物を得る。
【０２１９】
一般的スキーム4
2019530650.tif 000154
【０２２０】
一般的手順D
2019530650.tif 000155
ピロロ[2,3-d]ピリミジン(8-A)(1当量)のDMF(1mL/0.28mmol)溶液に室温で炭酸カリウム(2当量)およびSEM-Cl(1.2当量)を加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌した。次に反応混合物を1:1水/EtOAcに注ぎ、分配した。水層をEtOAcで抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を、30→100% EtOAc/ヘキサンで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、生成物を得た。
【０２２１】
一般的手順E
2019530650.tif 000156
アリールニトロ化合物(9-A)(1当量)、塩化アンモニウム(10当量)、および鉄(5当量)のEtOH(1mL/0.12mmol)および水(1mL/0.25mmol)中懸濁液を80℃に2時間加熱した。室温に冷却後、メタノールを加え、反応混合物を30分間激しく攪拌し、セライトを通じて濾過し、メタノールおよびEtOAcで洗浄した。濾液を濃縮乾固させた。残渣を水中でトリチュレートし、固体を濾取し、高真空乾燥させて対応するアリールアミンを得た。
【０２２２】
一般的手順F
2019530650.tif 000157
アリールアミン(10-A)(1当量)のDMF(2mL/0.16mmol)溶液にカルボン酸(1.5当量)、HATU(1.2当量)、およびDIPEA(2.5当量)を加え、反応混合物を室温で18時間攪拌し、または40〜50℃に3〜90時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液および酢酸エチルで希釈した。層を分配し、水層を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。粗生成物を、ISCO CombiFlash(0→10% MeOH/DCMもしくはEtOAc/ヘキサンで溶離)による精製のためにシリカゲルに吸着させるか、または逆相C18カラムクロマトグラフィー(水中10→95%アセトニトリル、0.1%ギ酸)で精製して、アミド生成物(11-A)を得た。
【０２２３】
一般的手順G
2019530650.tif 000158
アリールアミン(1当量)のTHF(2mL/0.343mmol)溶液にイソシアネート(1.2当量)およびDIPEA(2.5当量)を加えた。反応混合物を室温で18時間攪拌した。揮発物を減圧除去し、残渣をEtOAc/ヘキサンで溶離するISCO CombiFlashによる精製のためにシリカゲルに吸着させて尿素生成物を得た。
【０２２４】
一般的手順H
2019530650.tif 000159
SEM保護基質(8-A)(1当量)のDCM(1mL/0.044mmol)溶液にHCl溶液(ジオキサン中4N、60〜81当量)を加えた。混合物を40℃に18時間加熱し、減圧下で濃縮乾固させた。残渣をDCM/MeOH/NH4OH(90:9:1)10mLで希釈し、MeOH/DCM(9:1)およびDCM/MeOH/NH4OH(90:9:1)で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製のためにシリカゲルに吸着させて脱保護生成物を得た。
【０２２５】
一般的スキーム5
2019530650.tif 000160
【０２２６】
工程1
ハロゲン化アリール(14-A)のDMA(1mL/0.12mmol)溶液に亜鉛末(0.1当量)およびシアン化亜鉛(0.5当量)を加えた。混合物に窒素ガスを10分間吹き込み、Pd(PPh3)4(0.05当量)を加えた。混合物に再び窒素を10分間吹き込み、85℃に終夜加熱した。室温に冷却後、反応混合物をEtOAcおよび水で希釈した。層を分配し、水層をEtOAcで抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をMeOH/DCMを使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して所望の材料を得た。
【０２２７】
工程2
ベンゾニトリル基質(15-A)(1当量)をEtOH(1mL/0.05mmol)に懸濁させ、2N NaOH(10当量)を加えた。懸濁液は透明黄色溶液になった。反応混合物を85℃で終夜加熱した。室温に冷却後、pHを1N HClで6に調整し、混合物を減圧下で濃縮乾固させた。残渣をDMFに溶解させて0.04Mストック溶液を作製した。混合物をフリット付き漏斗を通じて濾過してNaCl残渣を除去した。安息香酸生成物のストック溶液(0.04M)をさらに精製せずにそのまま後続のアミドカップリングに使用した。
【０２２８】
工程3
DMF(0.04M)中安息香酸基質(16-A)(1当量)にアミン(1.1当量)、EDCi(1.2当量)、およびHOAt(1.3当量)を加え、反応混合物を室温で3〜72時間攪拌した。水(2〜5mL/mmol)を加え、混合物を減圧下で濃縮乾固させた。粗生成物を、0→10% MeOH/DCMで溶離するISCO CombiFlashによる精製のためにシリカゲルに吸着させた。逆相C18カラムクロマトグラフィー(水中5→95%アセトニトリル、0.1%ギ酸)による精製も代替法として使用した。生成物画分を一緒にし、減圧下で濃縮乾固させてアミド生成物を得た。
【０２２９】
工程3(代替法)
DMF(0.04M)中安息香酸基質(16-A)(1当量)にアミン(1.5〜3当量)、HATU(1.5〜2当量)、およびDIPEA(2.5〜5当量)を加え、反応混合物を室温で18時間攪拌し、60℃に18時間加熱した。水(2〜5mL/mmol)を加え、混合物を減圧下で濃縮乾固させ、あるいは、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液および酢酸エチルで希釈した。層を分配し、水層を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。粗生成物を、0→10% MeOH/DCMで溶離するISCO CombiFlashによる精製のためにシリカゲルに吸着させるか、または高圧HPLCシステム(カラム: Max-RP C-18、21 X 50mm、10μM、水中10→80%アセトニトリル、+0.1%ギ酸)で精製して、アミド生成物を得た。
【０２３０】
一般的スキーム6
2019530650.tif 000161
【０２３１】
一般的手順I
安息香酸エステルの鹸化のための一般的手順
2019530650.tif 000162
安息香酸エステル基質(17-A)(1当量)をTHF(1mL/0.2mmol)およびメタノール(1mL/0.2mmol)に懸濁させた。次に1N水酸化リチウム溶液を加え(2当量)、室温で終夜攪拌した。反応粗生成物を1N HCl水溶液で中和し、濃縮乾固させた。粗生成物をさらに精製せずにそのまま使用した。
【０２３２】
一般的スキーム7
2019530650.tif 000163
【０２３３】
一般的スキーム8
2019530650.tif 000164
【０２３４】
一般的スキーム9
2019530650.tif 000165
【０２３５】
一般的スキーム10
2019530650.tif 000166
【０２３６】
一般的スキーム11
2019530650.tif 000167
【０２３７】
一般的スキーム12
2019530650.tif 000168
【０２３８】
一般的スキーム13
2019530650.tif 000169
【０２３９】
一般的スキーム14
2019530650.tif 000170
【０２４０】
一般的スキーム15
2019530650.tif 000171
【０２４１】
一般的スキーム16
2019530650.tif 000172
【０２４２】
一般的スキーム17
2019530650.tif 000173
【０２４３】
一般的スキーム18
2019530650.tif 000174
【０２４４】
一般的スキーム19
2019530650.tif 000175
【０２４５】
一般的手順J
塩化アシルをシリル保護アニリン基質と共に使用するアミド形成、それに続く脱シリル化のための一般的方法
2019530650.tif 000176
(4-アミノ-2-クロロフェニル)(4-(((3R,6S)-6-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メタノン(23-A)(1当量)のDCM(1mL/0.05mmol)溶液を対応する塩化アシル(1.5当量)およびトリエチルアミン(3当量)によって室温で3時間処理する。次に混合物を濃縮し、4M HClジオキサン(2mL/0.05mmol)を加える。混合物を40℃で終夜攪拌した後、濃縮し、残渣を分取逆相HPLC(アセトニトリル+0.1%ギ酸 30%→95%の勾配)で精製する。
【０２４６】
工程5
N-(3-クロロ-4-(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニル)フェニル)ベンズアミド(I-276)の合成
一般的スキーム7に従って、塩化ベンゾイルを使用して、N-(3-クロロ-4-(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニル)フェニル)ベンズアミドを合成した。
2019530650.tif 000177
【０２４７】
一般的手順K
アリールアミン形成のための一般的手順
2019530650.tif 000178
フッ化アリール基質(26-A)(1当量)をNMP(1mL/1.32mmol)中で希釈した。環状アミン(1.1当量)および炭酸カリウム(2当量)を加え、混合物を120℃で終夜攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈した。粗混合物を酢酸エチル(x3)で抽出し、一緒にした有機物を水(x2)で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0→50%酢酸エチル)で精製した。
【０２４８】
一般的手順L
フェノールのアルキル化のための一般的手順
2019530650.tif 000179
フェノール(26-B)(1当量)、1-クロロ-2-メトキシエタン(1.5当量)、炭酸カリウム(2当量)、およびヨウ化ナトリウム(0.2当量)のDMF(1mL/0.45mmol)中混合物を80℃で終夜加熱する。次に反応混合物を室温に冷却し、水に注ぎ、15分間攪拌し、濾過した後、高真空乾燥させる。生成物をさらに精製せずにそのまま使用した。
【０２４９】
一般的手順M
エステルに対するアリールリチウム作用を通じたケトン形成のための一般的手順
2019530650.tif 000180
5-ブロモ-4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(3-A)(1当量)を乾燥THF(1mL/0.21mmol)中で希釈し、-78℃に冷却した。n-BuLi(2.1当量)を滴下し、反応温度が決して-60℃を超えて上昇しないことを確実にするために、温度を内部熱電対でモニタリングした。反応混合物を1時間攪拌した後、乾燥THF(1mL/0.9mmol)中置換安息香酸メチル(27-A/B)(1.05当量)を、内温が決して-60℃を超えないように滴下した。混合物を-78℃で1時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止させ、酢酸エチル(x3)で抽出した。一緒にした有機層を炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中10→100%酢酸エチル)で精製した。
【０２５０】
一般的手順N
ジアリールエーテルの形成のための1つの一般的手順を説明する。
2019530650.tif 000181
フルオロピリジン基質(29-B)(1当量)、ヒドロキシ安息香酸メチル(29-A)(1当量)、および炭酸カリウム(1当量)をDMSO(1mL/0.3mmol)に溶解させた。混合物をアルゴン雰囲気下、120℃で終夜攪拌した。冷却後、反応混合物を水中で希釈し、酢酸エチルで数回抽出した。一緒にした有機物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0→100%酢酸エチル)で精製した。
【０２５１】
一般的手順O
Boc脱保護のための1つの一般的手順を説明する。
2019530650.tif 000182
Boc保護アミン(37-A/B)(1.0当量)をDCM(1.0mL/mmol)に溶解させ、4.0M HCl/ジオキサン溶液(4.0当量)を加えた。混合物を室温で2.0時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣の溶解が完了するまで、アンモニア水のEtOH中1:10溶液を加えた。残渣をシリカに吸収させ、順相カラムクロマトグラフィーで精製して精製アミン生成物を得た。
工程2
(ラセミ)-(2-クロロ-4-フェノキシフェニル)(4-(ピペリジン-3-イルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メタノン(38-A)の合成
工程2'
(ラセミ)-(2-クロロ-4-フェノキシフェニル)(4-((ピロリジン-2-イルメチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メタノン(38-B)の合成
【０２５２】
一般的手順P
ビニルスルホンアミド形成のための1つの一般的手順
2019530650.tif 000183
0℃に冷却した2-クロロエタンスルホニルクロリド(1.0当量)およびEt3N(1.0当量)のDCM(18mL/mmol)溶液を、やはり0℃に冷却した第二級アミン(38-A/B)(1.0当量)およびEt3N(1.0当量)のDCM(18mL/mmol)懸濁液に滴下した。15分後、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(2回)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー(75%→100% EtOAc/ヘキサン)で精製した。
【０２５３】
上記の方法により得られる鏡像異性体、ジアステレオマー、シス/トランス異性体の混合物を、分離の性質に応じてキラル塩技術、順相、逆相、またはキラルカラムを使用するクロマトグラフィーによって単一の成分に分離することができる。
【０２５４】
分析法、材料、および機器構成
別途記載がない限り、試薬および溶媒を商業的供給業者から受け取ったまま使用した。プロトン核磁気共鳴(NMR)スペクトルをBrukerまたはVarianの分光計上にて400MHzで得た。スペクトルをppm(δ)で示し、カップリング定数Jをヘルツで報告する。テトラメチルシラン(TMS)を内部標準として使用した。質量スペクトルをWaters ZQシングル四重極型質量分析計(イオントラップESI)を使用して収集した。純度および低分解能質量スペクトルデータを、Acquityフォトダイオードアレイ検出器、Acquity蒸発光散乱検出器(ELSD)、およびWaters ZQ質量分析計を備えた、Waters Acquity iクラス超高性能液体クロマトグラフィー(UPLC)システムを使用して測定した。データをWaters MassLynx 4.1ソフトウェアを使用して取得し、純度をUV波長220nm、ELSD、およびESIにより特徴づけた。カラム: Acquity UPLC BEH C18 1.7μm 2.1 X 50mm; 流量0.6mL/分; 溶媒A(95/5/0.1 10mMギ酸アンモニウム/アセトニトリル/ギ酸)、溶媒B(95/5/0.09 アセトニトリル/水/ギ酸); 勾配: 0分から2分まで5→100% B、2.2分まで100% Bに保持、次に2.21分に5% B。
【０２５５】
以下の実施例および本明細書の他の箇所において使用される略語は以下の通りである。
DIPEA    N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMF    N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO    ジメチルスルホキシド
IPA    イソプロピルアルコール
IPE    ジイソプロピルエーテル
LC/MS    液体クロマトグラフィー質量分析
MeOH    メタノール
MS    質量分析
n-BuOH    n-ブチルアルコール
NMP    N-メチルピロリジノン
NMR    核磁気共鳴
ppm    百万分率
TEA    トリエチルアミン
【０２５６】
生物学的アッセイ
放射測定アッセイ
野生型BTKおよびBTK-C481Sの全長組換え活性型を使用する酵素アッセイを既に記載のように測定する(Anastassiadis T, et al., Nat. Biotechnol. 29(11):1039-45 (2011))。化合物を、数倍段階希釈による複数点用量IC50モードで試験する。BTKキナーゼ活性を緩衝溶液中でアッセイする。化合物をキナーゼ(野生型BTKまたは変異BTK)と混合し、基質をキナーゼ反応混合物中に加え、インキュベートする。33P-ATPを含むATPを混合物中に加えて反応を開始し、インキュベートする。キナーゼ活性を、P81フィルターに結合する33P放射性同位体に基づく放射測定法により検出する。生データを4パラメータロジスティックモデルにフィッティングすることでキナーゼ活性阻害に関するIC50値を導出する。
【０２５７】
移動度シフトアッセイ
化合物をCaliper LabChipマイクロ流体移動度シフトアッセイプラットフォーム上で不活性または活性BTKアッセイにおいて試験する。
【０２５８】
不活性BTKアッセイにおいては、Sf9細胞中で発現されるBTKの全長非リン酸化型を使用して阻害活性を試験する。酵素および漸増濃度の阻害剤をインキュベートし、ATPを含む活性化混合物の添加によりキナーゼ反応を開始する。プレートをインキュベートし、反応を停止させた後に測定する。
【０２５９】
活性BTKアッセイは、全長BTKのリン酸化型からなる。不活性BTKアッセイにおいて利用した緩衝溶液中でアッセイを行う。酵素阻害剤複合体をインキュベートした後、キナーゼ活性化反応を開始する。インキュベーション後、反応を停止させ、移動度シフトを不活性BTKアッセイについて先に記載のように測定する。不活性および活性BTKアッセイのデータを4パラメータロジスティックモデルにフィッティングしてIC50値を計算する。
【０２６０】
化合物を使用する方法
本出願の別の局面は、BTKの調節(例えば、BTKの阻害)に関連する疾患または障害を処置、予防、阻害または排除する方法に関する。本方法は、BTKの調節に関連する疾患または障害の処置を必要とする対象に、有効量の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体、あるいは式(I)の化合物の薬学的組成物を投与する段階を含む。1つの態様において、BTK介在性障害は、免疫障害、がん、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝/内分泌機能障害および神経障害から選択される。いくつかの態様において、本方法は、抗炎症剤、免疫調節剤、化学療法剤、神経栄養因子、心血管疾患を処置するための剤、肝臓疾患を処置するための剤、抗ウイルス剤、血液障害を処置するための剤、糖尿病を処置するための剤、および免疫不全障害を処置するための剤から選択されるさらなる治療剤を投与する段階をさらに含む。いくつかの態様において、BTKは野生型BTKである。他の態様において、BTKは変異体BTK (例えば、BTK C481S変異体)である。
【０２６１】
本出願の別の局面は、その必要がある対象に治療的有効量の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体、あるいは式(I)の化合物の薬学的組成物を投与する段階を含む、細胞増殖性障害を処置、予防、阻害または排除する方法に関する。1つの態様において、細胞増殖性障害はがんである。いくつかの態様において、本方法は、抗炎症剤、免疫調節剤、化学療法剤、神経栄養因子、心血管疾患を処置するための剤、肝臓疾患を処置するための剤、抗ウイルス剤、血液障害を処置するための剤、糖尿病を処置するための剤、および免疫不全障害を処置するための剤から選択されるさらなる治療剤を投与する段階をさらに含む。
【０２６２】
本出願の別の局面は、その必要がある対象に治療的有効量の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体、あるいは式(I)の化合物の薬学的組成物を投与する段階を含む、BTKを調節する方法に関する。1つの態様において、BTKを調節することはBTKを阻害することである。いくつかの態様において、BTKは野生型BTKである。他の態様において、BTKは変異体BTK (例えば、BTK C481S変異体)である。
【０２６３】
本出願の別の局面は、BTK介在性障害を処置する方法における使用のための、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体に関する。一態様では、疾患または障害は免疫障害、がん、心血管疾患、ウイルス感染症、炎症、代謝/内分泌機能障害、および神経障害より選択される。いくつかの態様では、本方法はさらに、抗炎症剤、免疫調節剤、化学療法剤、神経栄養因子、心血管疾患を処置するための剤、肝疾患を処置するための剤、抗ウイルス剤、血液障害を処置するための剤、糖尿病を処置するための剤、および免疫不全障害を処置するための剤より選択されるさらなる治療剤を投与する段階を含む。いくつかの態様では、BTKは野生型BTKである。他の態様では、BTKは変異BTK(例えばBTK C481S変異体)である。
【０２６４】
別の局面において、本出願は、BTK介在性障害を処置する方法に使用するための、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体の薬学的組成物に関する。1つの態様において、疾患または障害は、免疫障害、がん、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝/内分泌機能障害および神経障害から選択される。いくつかの態様において、本方法は、抗炎症剤、免疫調節剤、化学療法剤、神経栄養因子、心血管疾患を処置するための剤、肝臓疾患を処置するための剤、抗ウイルス剤、血液障害を処置するための剤、糖尿病を処置するための剤、および免疫不全障害を処置するための剤から選択されるさらなる治療剤を投与する段階をさらに含む。いくつかの態様において、BTKは野生型BTKである。他の態様において、BTKは変異体BTK (例えば、BTK C481S変異体)である。
【０２６５】
本出願の別の局面は、細胞増殖性障害を処置、予防、阻害、または除去する方法における使用のための、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体に関する。一態様では、細胞増殖性障害はがんである。
【０２６６】
別の局面では、本出願は、細胞増殖性障害を処置、予防、阻害、または除去する方法における使用のための、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体の薬学的組成物に関する。一態様では、細胞増殖性障害はがんである。
【０２６７】
本出願の別の局面は、BTKを調節することにおける使用のための、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体に関する。一態様では、BTKを調節することはBTKを阻害することである。いくつかの態様では、BTKは野生型BTKである。他の態様では、BTKは変異BTK(例えばBTK C481S変異体)である。
【０２６８】
別の局面では、本出願は、BTKを調節することにおける使用のための、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体の薬学的組成物に関する。一態様では、BTKを調節することはBTKを阻害することである。いくつかの態様では、BTKは野生型BTKである。他の態様では、BTKは変異BTK(例えばBTK C481S変異体)である。
【０２６９】
本出願の別の局面は、BTK介在性疾患または障害を処置するための薬物の製造における、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体の使用に関する。1つの態様において、疾患または障害は、免疫障害、がん、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝/内分泌機能障害および神経障害から選択される。いくつかの態様において、処置は、抗炎症剤、免疫調節剤、化学療法剤、神経栄養因子、心血管疾患を処置するための剤、肝臓疾患を処置するための剤、抗ウイルス剤、血液障害を処置するための剤、糖尿病を処置するための剤、および免疫不全障害を処置するための剤から選択されるさらなる治療剤を投与する段階をさらに含む。いくつかの態様において、BTKは野生型BTKである。他の態様において、BTKは変異体BTK (例えば、BTK C481S変異体)である。
【０２７０】
別の局面において、本出願は、BTK介在性疾患または障害を処置するための薬物の製造における、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体の薬学的組成物の使用に関する。1つの態様において、疾患または障害は、免疫障害、がん、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝/内分泌機能障害および神経障害から選択される。いくつかの態様において、処置は、抗炎症剤、免疫調節剤、化学療法剤、神経栄養因子、心血管疾患を処置するための剤、肝臓疾患を処置するための剤、抗ウイルス剤、血液障害を処置するための剤、糖尿病を処置するための剤、および免疫不全障害を処置するための剤から選択されるさらなる治療剤を投与する段階をさらに含む。いくつかの態様において、BTKは野生型BTKである。他の態様において、BTKは変異体BTK (例えば、BTK C481S変異体)である。
【０２７１】
本出願の別の局面は、細胞増殖性障害を処置、予防、阻害または排除するための薬物の製造における、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体の使用に関する。1つの態様において、細胞増殖性障害はがんである。
【０２７２】
別の局面において、本出願は、細胞増殖性障害を処置、予防、阻害または排除するための薬物の製造における、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体の薬学的組成物の使用に関する。1つの態様において、細胞増殖性障害はがんである。
【０２７３】
本出願の別の局面は、BTKを調節するための薬物の製造における、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体の使用に関する。1つの態様において、BTKを調節することはBTKを阻害することである。いくつかの態様において、BTKは野生型BTKである。他の態様において、BTKは変異体BTK (例えば、BTK C481S変異体)である。
【０２７４】
別の局面において、本出願は、BTKを調節するための薬物の製造における、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体の薬学的組成物の使用に関する。1つの態様において、BTKを調節することはBTKを阻害することである。いくつかの態様において、BTKは野生型BTKである。他の態様において、BTKは変異体BTK (例えば、BTK C481S変異体)である。
【０２７５】
本明細書において記述される方法および使用のいくつかの態様において、がんは、乳がん、卵巣がん、子宮頸がん、前立腺がん、精巣がん、尿生殖器がん、食道がん、喉頭がん、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、胃がん、皮膚がん、ケラトアカントーマ、肺がん、類表皮がん、大細胞がん、非小細胞肺がん(NSCLC)、小細胞がん、肺腺がん、骨がん、結腸がん、腺腫、膵臓がん、腺がん、甲状腺がん、濾胞がん、未分化がん、乳頭がん、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱がん、肝・胆道がん、腎臓がん、膵臓がん、骨髄障害、リンパ腫、ヘアリーセル白血病、口腔がん、上咽頭がん、咽頭がん、口唇がん、舌がん、口のがん、小腸がん、結腸直腸がん、大腸がん、直腸がん、脳・中枢神経系がん、ホジキン白血病、気管支がん、甲状腺がん、肝臓・肝内胆管がん、肝細胞がん、胃がん、神経膠腫/神経膠芽腫、子宮内膜がん、黒色腫、腎臓・腎盂がん、膀胱がん、子宮体がん、子宮頸がん、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病(CLL)、骨髄性白血病、口腔・咽頭がん、非ホジキンリンパ腫、黒色腫、ならびに結腸絨毛腺腫から選択される。
【０２７６】
本出願の態様のいずれかにおいて、がんは任意の臓器における任意のがんであることができ、例えば、がんは、神経膠腫、甲状腺がん、乳がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、胃がん、結腸がん、消化管間質がん、膵臓がん、胆管がん、CNSがん、卵巣がん、子宮内膜がん、前立腺がん、腎臓がん、未分化大細胞リンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、中皮腫および黒色腫、ならびにそれらの組み合わせからなる群より選択される。
【０２７７】
本明細書において記述される方法および使用のいくつかの態様において、疾患または障害は免疫障害である。1つの態様において、免疫障害は関節リウマチである。
【０２７８】
本明細書において記述される方法および使用のいくつかの態様において、疾患または障害は全身および局所炎症、関節炎、免疫抑制に関連する炎症、臓器移植拒絶反応、アレルギー、潰瘍性大腸炎、クローン病、皮膚炎、喘息、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、多発性硬化症、強皮症/全身性硬化症、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、抗好中球細胞質抗体(ANCA)関連血管炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、乾癬である。
【０２７９】
1つの態様において、免疫障害、がん、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝/内分泌機能障害および神経障害を含む、BTKの調節に関連する疾患または障害を処置する方法は、該疾患または障害の少なくとも1つに罹患している対象に式(I)の化合物を投与する段階を含む。
【０２８０】
開示される本出願の化合物は、障害を処置もしくは予防するのに、および/または対象におけるその発生を予防するのに有効な量で投与することができる。
【０２８１】
本出願の化合物は、1つもしくは複数の治療剤(医薬の組み合わせ)またはモダリティ、例えば非薬物療法との併用療法において治療的有効量で投与することができる。例えば、相乗効果は、他の抗増殖性、抗がん性、免疫調節性または抗炎症性物質で起こりうる。いくつかの態様において、式(I)の化合物は、抗炎症剤、免疫調節剤、化学療法剤、神経栄養因子、心血管疾患を処置するための剤、肝臓疾患を処置するための剤、抗ウイルス剤、血液障害を処置するための剤、糖尿病を処置するための剤、および免疫不全障害を処置するための剤から選択されるさらなる治療剤と組み合わせて投与される。本出願の化合物が他の治療と併せて投与される場合、共投与される化合物の投与量は、もちろん、利用される共薬物の種類に応じて、利用される特定の薬物に応じて、処置される状態に応じてなど変化するであろう。
【０２８２】
併用療法には、他の生物学的に活性な成分(限定されることはないが、抗炎症剤、免疫調節剤、化学療法剤、神経栄養因子、心血管疾患を処置するための剤、肝臓疾患を処置するための剤、抗ウイルス剤、血液障害を処置するための剤、糖尿病を処置するための剤、および免疫不全障害を処置するための剤のような)および非薬物療法(限定されることはないが、手術または放射線処置のような)とさらに組み合わせた本化合物の投与が含まれる。例えば、本出願の化合物は、他の薬学的に活性な化合物、好ましくは本出願の化合物の効果を増強することができる化合物と組み合わせて用いることができる。本出願の化合物は、(単一の調製物もしくは別個の調製物として)同時にまたは他の薬物療法もしくは処置モダリティに連続して投与することができる。一般に、併用療法は、単一サイクルまたは治療過程の間に2種またはそれ以上の薬物の投与を想定している。
【０２８３】
薬学的組成物
本出願はまた、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤または担体と組み合わせて、式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体を含む、薬学的組成物を提供する。
【０２８４】
「薬学的組成物」とは、本出願の化合物を含有する、対象への投与に適した形態の処方物である。1つの態様において、薬学的組成物は、バルク形態または単位投与量形態である。単位投与量形態は、例えば、カプセル、IVバッグ、錠剤、エアロゾル吸入器またはバイアルの単一ポンプを含む、種々の形態のいずれかである。単位用量の組成物中の活性成分(例えば、本開示の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体の製剤)の量は、有効量であり、関与する特定の処置によって変化する。当業者は、患者の年齢および状態に依って、投与量に対する慣用的な変更を行うことが時に必要であることを理解するであろう。投与量はまた、投与経路に依るであろう。経口、肺、直腸、非経口、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、吸入、頬、舌下、胸膜腔内、鞘内、鼻腔内などを含めて、種々の経路が企図される。本出願の化合物の局所投与または経皮投与のための剤形は、粉末、スプレー、軟膏剤、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチおよび吸入剤を含む。1つの態様において、活性成分は、滅菌条件下で薬学的に許容される担体と混合され、必要とされる任意の防腐剤、緩衝液または噴射剤と混合される。
【０２８５】
本明細書において用いられる場合、「薬学的に許容される」という語句は、合理的な医療判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症を伴わずに、合理的な利益/危険比に合う、ヒトおよび動物の組織と接触させて用いるのに適した、化合物、材料、組成物、担体、および/または剤形を指す。
【０２８６】
「薬学的に許容される賦形剤」とは、一般的に安全であり、非毒性であり、生物学的にも他の点でも望ましくないことがない、薬学的組成物を調製する際に有用な賦形剤を意味し、獣医学用途およびヒト医薬用途のために許容される賦形剤を含む。「薬学的に許容される賦形剤」とは、本明細書および添付の特許請求の範囲において用いられる場合、1つのこのような賦形剤と、2つ以上のこのような賦形剤との両方を含む。
【０２８７】
本出願の薬学的組成物は、その意図した投与経路に合うように処方される。投与経路の例としては非経口、例えば、静脈内、皮内、皮下、経口(例えば、吸入)、経皮(局所)および経粘膜の投与が挙げられる。非経口、皮内または皮下の用途に用いられる溶液または懸濁物は、以下の成分を含有することができる: 注射用水、生理食塩水溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒のような滅菌希釈剤; ベンジルアルコールまたはメチルパラベンのような抗菌剤; アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウムのような酸化防止剤; エチレンジアミン四酢酸のようなキレート剤; 酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩のような緩衝液、および塩化ナトリウムまたはデキストロースのような、張度の調整用の薬剤。pHは、塩酸または水酸化ナトリウムのような、酸または塩基を用いて調整することができる。非経口調製物は、ガラスまたはプラスチックから作製された、アンプル、使い捨て注射器または多用量バイアルに収容することができる。
【０２８８】
本出願の化合物または薬学的組成物は、化学療法処置のために現在用いられている周知の方法の多くで、対象に投与することができる。例えば、がんの処置の場合、本出願の化合物は、腫瘍に直接注入され、血流もしくは体腔に注射され、または経口摂取され、またはパッチを用い皮膚を通して貼付されうる。選択される用量は、有効な処置を構築するために十分であるべきだが、しかし許容されない副作用を引き起こすほど高くすべきではない。疾患状態(例えば、がん、前がんなど)の状態および患者の健康状態は、好ましくは、処置後の合理的な期間中およびその期間にわたって、綿密に監視されるべきである。
【０２８９】
「治療有効量」という用語は、本明細書において用いられる場合、同定された疾患もしくは状態を処置、軽減もしくは予防するための、または検出可能な治療効果もしくは阻害効果を示すための薬剤の量を指す。効果は、当技術分野において公知の任意のアッセイ法により検出することができる。対象に的確な有効量は、対象の体重、サイズおよび健康状態; 状態の性質および程度; ならびに投与のために選択された治療用物質または治療用物質の組み合わせに依るであろう。所与の状況に対する治療有効量は、臨床医の技能および判断の範囲内である日常の実験によって判定することができる。1つの態様において、疾患または障害は、免疫障害、がん、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝/内分泌機能障害、および神経障害より選択される。別の態様において、処置される疾患または状態は、がんである。別の態様において、処置される疾患または状態は、細胞増殖性障害である。
【０２９０】
任意の化合物について、治療有効量は、最初に例えば新生物細胞の、細胞培養アッセイ法または動物モデル、通常はラット、マウス、ウサギ、イヌもしくはブタのいずれかにおいて推定することができる。動物モデルはまた、適切な濃度範囲および投与経路を判定するために用いられうる。次いで、そのような情報を用いて、ヒトでの投与に有用な用量および経路を判定することができる。治療/予防の効力および毒性は、細胞培養物または実験動物における標準的な薬学的手順、例えば、ED50 (集団の50%において治療的に有効な用量)およびLD50 (集団の50%に対して致命的な用量)によって判定されうる。毒性と治療効果との用量比が治療指数であり、これは比LD50/ED50として表すことができる。大きな治療指数を示す薬学的組成物が好ましい。投与量はこの範囲内で、利用される剤形、患者の感受性、および投与経路に依って変化しうる。
【０２９１】
投与量および投与は、十分なレベルの活性作用物質を提供するように、または所望の効果を維持するように調節される。考慮されうる要因には、疾患状態の重症度、対象の一般的健康状態、対象の年齢、体重および性別、食事、投与の回数および頻度、薬物の組み合わせ、反応感受性、ならびに治療に対する寛容/応答が含まれる。長時間作用性の薬学的組成物は、特定の処方物の半減期およびクリアランス速度に依って、3〜4日ごとに、毎週、または2週間ごとに1回投与されうる。
【０２９２】
本出願の活性化合物（すなわち式(I)の化合物）を含有する薬学的組成物は、一般的に公知である様式で、例えば、従来の混合、溶解、顆粒化、糖剤作製、湿式粉砕、乳化、カプセル化、捕捉、または凍結乾燥のプロセスによって製造されうる。薬学的組成物は、薬学的に使用できる調製物への活性化合物の加工処理を容易にする賦形剤および/または補助成分を含む1つまたは複数の薬学的に許容される担体を用い従来の様式で処方されうる。もちろん、適切な処方物は、選択される投与経路に依存する。
【０２９３】
注射可能な用途に適した薬学的組成物は、滅菌水溶液(水溶性の場合)または滅菌分散液および注射可能な滅菌溶液または滅菌分散液の即時調製用の滅菌粉末を含む。静脈内投与の場合、適当な担体としては、生理食塩水、静菌水、Cremophor EL (商標) (BASF, Parsippany, N.J.)またはリン酸緩衝生理食塩水(PBS)が挙げられる。いかなる場合でも、この組成物は無菌でなければならず、容易に注射できる程度に流動性とするべきである。これは製造および保存の条件下で安定でなければならず、これは細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対して保護されなければならない。この担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど)、およびその適当な混合物を含む溶媒または分散媒とすることができる。その適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用により、分散液の場合には必要とされる粒径の維持によりおよび界面活性剤の使用により維持することができる。微生物の作用からの保護はさまざまな抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどにより達成することができる。多くの場合、等張剤、例えば、糖類、マンニトール、ソルビトールなどの多価アルコール、塩化ナトリウムを組成物の中に含めることが好ましいであろう。注射可能な組成物の持続的吸収は、吸収を遅延させる作用物質、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを組成物の中に含めることにより実現することができる。
【０２９４】
注射可能な滅菌溶液は、必要とされる量の活性化合物を適切な溶媒中に、必要に応じて、上記に列挙した成分の一つまたは組み合わせとともに組み入れ、続けてろ過滅菌を行うことによって調製することができる。一般に、分散液は活性化合物を、基本的な分散媒および上記に列挙したものから必要とされるその他の成分を含む滅菌媒体の中に組み入れることによって調製される。注射可能な滅菌溶液の調製用の滅菌粉末の場合、調製の方法は、活性成分に加えて所望とされる付加的な任意の成分の粉末を予め滅菌ろ過したその溶液からもたらす真空乾燥法および凍結乾燥法である。
【０２９５】
経口用組成物は一般に、不活性希釈剤または食用の薬学的に許容される担体を含む。それらはゼラチンカプセルの中に封入され、または錠剤に圧縮されることができる。治療的な経口投与を目的に、活性化合物を賦形剤とともに組み入れて、錠剤、トローチ、またはカプセルの形態で使用することができる。経口用組成物はうがい薬として用いるために液体担体を使用して調製することもでき、この場合、液体担体中の化合物は経口的に適用され、かつうがいされ(swished)、かつ喀出されまたは嚥下される。薬学的に適合する結合剤および/または補助物質を、組成物の一部として含めることができる。この錠剤、丸剤、カプセル、トローチなどは、以下の成分のいずれかまたは似通った性質の化合物を含むことができる: 微結晶性セルロース、トラガカントゴムもしくはゼラチンのような結合剤; でんぷんもしくはラクトースのような賦形剤、アルギン酸、Primogel、もしくはとうもろこしでんぷんのような崩壊剤; ステアリン酸マグネシウムもしくはSterotesのような滑沢剤; コロイド状二酸化ケイ素のような流動促進剤; スクロースもしくはサッカリンのような甘味剤; またはペパーミント、サリチル酸メチル、もしくはオレンジ風味のような香料添加剤。
【０２９６】
吸入による投与の場合、化合物は、適した噴射剤、例えば、二酸化炭素のようなガスを含有する加圧容器もしくは分注機、または噴霧器からエアロゾルスプレーの形態で送達される。
【０２９７】
全身投与を経粘膜的なまたは経皮的な手段によるものとすることもできる。経粘膜投与または経皮投与の場合、浸透される障壁に適した浸透剤が処方物の中に用いられる。そのような浸透剤は一般に当技術分野において公知であり、例えば、経粘膜投与の場合、界面活性剤、胆汁塩、およびフシジン酸誘導体を含む。経粘膜投与は鼻腔用スプレーまたは坐剤の使用により達成することができる。経皮投与の場合、活性化合物は当技術分野において一般に公知であるように軟膏剤、膏薬、ゲル、またはクリームの中に処方される。
【０２９８】
活性化合物はインプラントおよびマイクロカプセル化した送達系を含めて、制御放出処方物のような、体内からの迅速除去から化合物を防御できる薬学的に許容される担体とともに調製することができる。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸のような、生体分解・生体適合性高分子を用いることができる。そのような処方物の調製方法は当業者には明らかであろう。その材料はAlza社およびNova Pharmaceuticals社から商業的に入手することもできる。リポソーム懸濁液(ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体によって感染細胞を標的とするリポソームを含めて)を薬学的に許容される担体として用いることもできる。これらは当業者に公知の方法により、例えば、米国特許第4,522,811号に記述されているように、調製することができる。
【０２９９】
投与の容易さおよび投与量の均一性のために、経口用組成物または非経口用組成物を投与量単位形態で処方することが特に有利である。投与量単位形態とは、本明細書において用いられる場合、処置される対象のために単一投与量として適した、物理的に不連続な単位を指し、各単位は、所望の治療効果を生じると計算された所定量の活性化合物を、必要とされる薬学的担体に関連して含有する。本出願の投与量単位形態の仕様は、活性化合物の独特の特徴および達成されたい特定の治療効果により決定され、それらに直接依存する。
【０３００】
治療用途において、本出願により用いられる薬学的組成物の投与量は、選択された投与量に影響を与える他の要因のなかでも特に、作用物質、レシピエント患者の年齢、体重、および臨床状態、ならびにその治療を施す医師または開業医の経験および判断に依って変化する。一般に、用量は、腫瘍の増殖の緩徐化、および好ましくは退縮をもたらすのに、また好ましくは、がんの完全な退縮を引き起こすのに十分とすべきである。投与量は約0.01 mg/kg/日〜約5000 mg/kg/日に及ぶことができる。薬剤の有効量は、医師または他の権限のある観察者が気付くような、客観的に同定可能な改善をもたらす量である。例えば、対象における腫瘍の退縮は、腫瘍の直径に関連して測定されうる。腫瘍の直径の減少は退縮を示す。退縮は、処置を止めた後に腫瘍が再発しないことでも示される。本明細書において用いられる場合、「投与量有効様式」という用語は、対象または細胞において所望の生物学的効果を生じるための活性化合物の量を指す。
【０３０１】
薬学的組成物は、投与のための使用説明書とともに容器、パックまたは分注機に含めることができる。
【０３０２】
本明細書において用いられる場合、「薬学的に許容される塩」とは、親化合物がその酸性塩または塩基性塩を作出することにより修飾されている、本出願の化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例としては、アミン、アルカリのような塩基性残基の鉱酸塩もしくは有機酸塩、またはカルボン酸のような酸性残基の有機塩などが挙げられるが、これらに限定されることはない。薬学的に許容される塩は、例えば非毒性の無機酸または有機酸から形成された、親化合物の従来の非毒性の塩または第四級アンモニウム塩を含む。例えば、そのような従来の非毒性塩は、2-アセトキシ安息香酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、1,2-エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコリアルサニリン(glycollyarsanilic)酸、ヘキシルレゾルシン酸、ヒドラバミン(hydrabamic)酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリル硫酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル(napsylic)酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、スバセチン(subacetic)酸、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、および一般に存在するアミン酸、例えば、グリシン、アラニン、フェニルアラニン、アルギニンなどから選択される無機酸および有機酸から導出される塩を含むが、これらに限定されることはない。
【０３０３】
薬学的に許容される塩の他の例としては、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ピルビン酸、マロン酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、ケイ皮酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、4-メチルビシクロ-[2.2.2]-オクタ-2-エン-1-カルボン酸、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ムコン酸などが挙げられる。本出願はまた、親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、もしくはアルミニウムイオンにより置き換えられる場合; またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、N-メチルグルカミンなどのような有機塩基と配位する場合のいずれかに形成される塩を包含する。
【０３０４】
薬学的に許容される塩に対する全ての言及は、同じ塩の、本明細書において定義される溶媒付加形態(溶媒和物)または結晶形態(多形体)を含むことが理解されるべきである。
【０３０５】
本出願の化合物はまた、エステル、例えば、薬学的に許容されるエステルとして調製することができる。例えば、化合物中のカルボン酸官能基は、その対応するエステル、例えば、メチルエステル、エチルエステルまたは他のエステルに転換することができる。また、化合物中のアルコール基は、その対応するエステル、例えば、酢酸エステル、プロピオン酸エステルまたは他のエステルに転換することができる。
【０３０６】
本出願の化合物はまた、プロドラッグ、例えば、薬学的に許容されるプロドラッグとして調製することができる。「プロ-ドラッグ」および「プロドラッグ」という用語は、本明細書において互換的に用いられ、インビボで活性な親薬物を放出する任意の化合物を指す。プロドラッグは、医薬の多数の所望の性質(例えば、溶解性、生物学的利用能、製造など)を増強することが公知であるので、本出願の化合物は、プロドラッグの形態で送達することができる。したがって、本出願は、本願主張の化合物のプロドラッグ、それらを送達する方法、およびそれらを含有する組成物を網羅することが意図される。「プロドラッグ」は、そのようなプロドラッグが対象に投与される場合に、本出願の活性親薬物をインビボで放出する、任意の共有結合された担体を含むことが意図される。本出願におけるプロドラッグは、その化合物に存在する官能基を、慣用的な操作でまたはインビボでのいずれかで、修飾が切断されて親化合物になるような様式で修飾することによって調製される。プロドラッグは、ヒドロキシ基、アミノ基、スルフヒドリル基、カルボキシ基またはカルボニル基がインビボで切断されて、それぞれ、遊離ヒドロキシル基、遊離アミノ基、遊離スルフヒドリル基、遊離カルボキシ基または遊離カルボニル基を形成しうる任意の基に結合された、本出願の化合物を含む。
【０３０７】
プロドラッグの例としては、本出願の化合物の、ヒドロキシ官能基のエステル(例えば、アセテート、ジアルキルアミノアセテート、ホルメート、ホスフェート、スルフェートおよび安息香酸誘導体)ならびにカルバメート(例えば、N,N-ジメチルアミノカルボニル)、カルボキシル官能基のエステル(例えば、エチルエステル、モルホリノエタノールエステル)、アミノ官能基のN-アシル誘導体(例えば、N-アセチル) N-マンニッヒ塩基、シッフ塩基およびエナミノン、ケトン官能基およびアルデヒド官能基のオキシム、アセタール、ケタールおよびエノールエステルなどが挙げられるが、これらに限定されることはなく、Bundegaard, H., Design of Prodrugs, p1-92, Elsevier, New York-Oxford (1985)を参照されたい。
【０３０８】
化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体は、経口、経鼻、経皮、肺、吸入、頬、舌下、腹腔内、皮下、筋肉内、静脈内、直腸、胸膜腔内、鞘内および非経口で投与される。1つの態様において、この化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体は、経口投与される。当業者は、特定の投与経路の利点を認識するであろう。
【０３０９】
化合物を利用する投薬計画は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別および医学的状態; 処置される状態の重症度; 投与経路; 患者の腎機能および肝機能; ならびに採用される特定の化合物または薬学的に許容されるその塩、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、代謝産物、多形体、類似体もしくは誘導体を含む種々の要因によって選択される。通常の技能を有する医師または獣医師は、状態を予防するか、状態に対抗するか、または状態の進行を食い止めるために必要とされる、薬物の有効量を容易に判定および処方することができる。
【０３１０】
本出願の開示される化合物の処方および投与のための技法は、Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, Mack Publishing Co., Easton, PA (1995)において見出すことができる。1つの態様において、本明細書において記述される化合物、および薬学的に許容されるその塩、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、代謝産物、多形体、類似体もしくは誘導体は、薬学的調製物中で、薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせて用いられる。適当な薬学的に許容される担体は、不活性な固体の増量剤または希釈剤、および滅菌水溶液または有機溶液を含む。本化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物、代謝産物、多形体、類似体もしくは誘導体は、そのような薬学的組成物中に、本明細書において記述される範囲の所望の投与量を提供するために十分な量で存在するであろう。
【０３１１】
本明細書において用いられる全ての百分率および比率は、他に示されない限り、重量による。本出願の他の特徴および利点は、さまざまな実施例から明らかである。提供される実施例は、本出願を実践する際に有用な、さまざまな成分および方法論を説明する。実施例は、主張する本出願を限定しない。本出願に基づいて、当業者は、本出願を実践するのに有用な他の成分および方法論を同定および採用することができる。
【実施例】
【０３１２】
本出願を以下の実施例および合成スキームによってさらに説明するが、これらは、本明細書において記述される特定の手順に本出願の範囲または趣旨を限定するものと解釈されるべきではない。これらの実施例は、ある種の態様を説明するために提供されるものと、およびそれによって本出願の範囲を限定することを意図するものではないと理解されるべきである。本出願のおよび/または添付の特許請求の範囲の趣旨から逸脱することなく、当業者には示唆されうるさまざまな他の態様、変更、および等価物が用いられうるものとさらに理解されるべきである。
【０３１３】
実施例1
(2-クロロフェニル)-(4-((trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メタノン(I-1)
2019530650.tif 000184
【０３１４】
工程1
(2-クロロフェニル)-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メタノン(2-C)の合成
4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(2-A、4.61g、30mmol)、2-クロロベンゾイルクロリド(2-B、5.21mL、39mmol)、AlCl3(12.0g、90mmol)、およびニトロベンゼン(30mL)の混合物を80℃で9.5時間加熱した。得られた混合物を氷水(300mL)に注ぎ、EtOAc(x3)で抽出した。一緒にした抽出物を水(x2)、飽和NaHCO3水溶液、およびブラインで洗浄した後、無水Na2SO4で乾燥させ、シリカゲルパッドを通じて濾過し、減圧濃縮した。ヘキサンを残渣に加えた。得られた析出固体を濾取し、ヘキサン(x2)およびIPE(x2)で洗浄した後、50℃で乾燥させて(2-クロロフェニル)-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メタノン(2-C、6.07g、22.4mmol、75%)を淡褐色粉末として得た。
2019530650.tif 000185
【０３１５】
工程2
(2-クロロフェニル)-(4-((trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メタノン(I-1)の合成
(2-クロロフェニル)-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メタノン(2-C、406mg、1.39mmol)、trans-4-アミノシクロヘキサノール(240mg、2.08mmol)、DIPEA(363μL、2.08mmol)、およびIPA(12mL)の混合物をマイクロ波照射下、160℃で1時間攪拌した後、減圧濃縮した。得られた混合物に水を加え、EtOAcで抽出した後、抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をCHCl3-MeOHによるSiO2カラムクロマトグラフィーで精製した後、得られた粗生成物をジエチルエーテルに懸濁させ、析出物を濾取して(2-クロロフェニル)-(4-((trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メタノン(I-1、510mg、1.38mmol、99%)を淡黄色固体として得た。
2019530650.tif 000186
【０３１６】
実施例2
一般的手順A
2019530650.tif 000187
【０３１７】
工程1
中間体2-E
4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(2-A)、塩化アロイルまたは塩化ヘテロアロイル(2-D、1.1〜1.5当量)、AlCl3(2〜5当量)、およびニトロベンゼン(0.3〜1M)の混合物を80〜100℃で1〜10時間加熱した。ワークアップおよび/または精製により、対応するアリール-またはヘテロアリール-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メタノン(2-E)を得た。
【０３１８】
工程2
式I-Xの化合物
2-E、第一級アミン(2-F、1〜4当量)、ならびに場合によっては塩基(例えばTEA、DIPEA、ピリジン、および/またはK2CO3(1〜5当量))の溶媒(例えばDMF、NMP、IPA、n-BuOH、または未希釈)中混合物を、5〜50時間加熱し(70〜160℃)、またはマイクロ波照射下で0.5〜5時間加熱した(100〜220℃)。ワークアップおよび/または精製により(I)式の化合物(アリール-またはヘテロアリール-[4-(置換アミノ)]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メタノン(I-X))を得た。
【０３１９】
下記表1における式(I)の化合物を一般的手順Aに従って作製した。
【０３２０】
（表１）
2019530650.tif 000188
2019530650.tif 000189
2019530650.tif 000190
2019530650.tif 000191
【０３２１】
実施例3
(4-((trans-4-アミノシクロヘキシル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)(2-クロロフェニル)メタノン(I-5)
tert-ブチル N-(trans-4-((5-(2-クロロベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]アミノ]シクロヘキシル]カルバメートのBoc脱保護により化合物I-5を得た。一般的手順Aに従って、tert-ブチル N-(trans-4-アミノ-1-シクロヘキシル)カルバメートを使用して、tert-ブチル N-(trans-4-((5-(2-クロロベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]アミノ]シクロヘキシル]カルバメートを合成した。
2019530650.tif 000192
【０３２２】
実施例4
(4-((cis-4-アミノシクロヘキシル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)(2-クロロフェニル)メタノン(I-6)
化合物I-2のBoc脱保護により化合物I-6を得た。
2019530650.tif 000193
【０３２３】
実施例5
(4-(((1R,3S)-3-アミノシクロペンチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)(2-クロロフェニル)メタノン(I-7)
化合物I-3のBoc脱保護により化合物I-7を得た。
2019530650.tif 000194
【０３２４】
実施例6
N-(trans-4-((5-(2-クロロベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキシル)-2-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド(I-8)
化合物I-5のアシル化により化合物I-8を得た。
2019530650.tif 000195
【０３２５】
実施例7
N-(cis-4-((5-(2-クロロベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキシル)-2-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド(I-9)
化合物I-6のアシル化により化合物I-9を得た。
2019530650.tif 000196
【０３２６】
実施例8
N-((1S,3R)-3-((5-(2-クロロベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロペンチル)-2-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド(I-10)
化合物I-7のアシル化により化合物I-10を得た。
2019530650.tif 000197
【０３２７】
実施例9
N-(3-((5-(2-クロロベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキシル)-2-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド(6:4ジアステレオ異性混合物)(I-11)
化合物I-4のアシル化により化合物I-11を得た。
2019530650.tif 000198
【０３２８】
実施例10
tert-ブチル (cis-4-((5-(2-メチルベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート(I-12)
先に記載の一般的手順Aに従って、(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-(o-トリル)メタノンを使用して、化合物I-12を合成した。
【０３２９】
(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-(o-トリル)メタノン中間体のNMRデータ: 
2019530650.tif 000199
【０３３０】
化合物I-12のNMRデータ: 
2019530650.tif 000200
【０３３１】
実施例11
(4-((cis-4-アミノシクロヘキシル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)(o-トリル)メタノン(I-14)
化合物I-12のBoc脱保護により化合物I-14を得た。
2019530650.tif 000201
【０３３２】
実施例12
N-(cis-4-((5-(2-メチルベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキシル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセトアミド(I-15)
化合物I-14のアシル化により化合物I-15を得た。
2019530650.tif 000202
【０３３３】
実施例13
(4-((cis-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)(o-トリル)メタノン(I-18)
ホルマリンによる化合物I-14の還元的アルキル化により化合物I-18を得た。
2019530650.tif 000203
【０３３４】
実施例14
((2S,5R)-5-((5-(2-メチルベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン(I-23)
一般的手順Aを使用する(2S,5R)-5-((5-(2-メチルベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸(LC/MS: 381 [M+H])の合成、続いて縮合反応により化合物I-23を得た。
2019530650.tif 000204
【０３３５】
実施例15
4-(tert-ブチル)-N-(cis-4-((5-(2-メチルベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキシル)ベンズアミド(I-25)
化合物I-14のアシル化により化合物I-25を得た。
2019530650.tif 000205
【０３３６】
実施例16
2-(4-(4-(tert-ブチル)ベンゾイル)ピペラジン-1-イル)-N-(cis-4-((5-(2-メチルベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキシル)アセトアミド(I-28)
工程1
tert-ブチル 4-(2-((4-((5-(2-メチルベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)-2-オキソ-エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(28a)
化合物I-14のアシル化により化合物28aを得た。
2019530650.tif 000206
【０３３７】
工程2
N-(4-((5-(2-メチルベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキシル)-2-ピペラジン-1-イル-アセトアミド(28b)
28aのBoc脱保護により化合物28bを得た。
2019530650.tif 000207
【０３３８】
工程3
2-(4-(4-(tert-ブチル)ベンゾイル)ピペラジン-1-イル)-N-(cis-4-((5-(2-メチルベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキシル)アセトアミド(I-28)
28bのアシル化により化合物I-28を得た。
2019530650.tif 000208
【０３３９】
実施例17
2-(4-ベンゾイルピペラジン-1-イル)-N-(cis-4-((5-(2-メチルベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキシル)アセトアミド(I-29)
N-(4-((5-(2-メチルベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキシル)-2-ピペラジン-1-イル-アセトアミドのアシル化により化合物I-29を得た。
2019530650.tif 000209
【０３４０】
実施例18
N-(cis-4-((5-(2-メチルベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキシル)ベンズアミド(I-30)
化合物I-14のアシル化により化合物I-30を得た。
2019530650.tif 000210
【０３４１】
実施例19
N-(cis-4-((5-(2-メチルベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキシル)アセトアミド(I-33)
化合物I-14のアシル化により化合物I-33を得た。
2019530650.tif 000211
【０３４２】
実施例20
(2S,5R)-5-((5-(2-メチルベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボキサミド(I-34)
(2S,5R)-5-((5-(2-メチルベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸と適用可能なアミンとの縮合により化合物I-34を得た。
2019530650.tif 000212
【０３４３】
実施例21
(4-((5-(2-クロロベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサン-1-オン(I-36)
デス・マーチンペルヨージナンを使用する化合物I-32の酸化により化合物I-36を得た。
2019530650.tif 000213
【０３４４】
実施例22
(trans-4-((5-(2-メチルベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキシル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン(I-37)
trans-4-((5-(2-メチルベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸と適用可能なアミンとの縮合により化合物I-37を得た。一般的手順Aに従ってtrans-4-((5-(2-メチルベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸を合成した。
2019530650.tif 000214
【０３４５】
実施例23
(4-((cis-4-(ベンジルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)(o-トリル)メタノン(I-39)
ベンズアルデヒドによる化合物I-14の還元的アルキル化により化合物I-39を得た。
2019530650.tif 000215
【０３４６】
実施例24
2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-N-(cis-4-((5-(2-メチルベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキシル)アセトアミド(I-40)
ベンズアルデヒドによるN-(4-((5-(2-メチルベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキシル)-2-ピペラジン-1-イル-アセトアミドの還元的アルキル化により化合物I-40を得た。
2019530650.tif 000216
【０３４７】
実施例25
(2S,5R)-N-(((S)-1,4-ジオキサン-2-イル)メチル)-5-((5-(2-メチルベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボキサミド(I-42)
(2S,5R)-5-((5-(2-メチルベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸と適用可能なアミンとの縮合により化合物I-42を得た。
2019530650.tif 000217
【０３４８】
実施例26
(2-クロロフェニル)(4-((cis-4-(メチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メタノン(I-43)
tert-ブチル N-(cis-4-アミノ-1-シクロヘキシル)カルバメートを対応する2-ニトロベンゼンスルホンアミド生成物に誘導体化した。スルホンアミドをN-メチル化した後、Boc脱保護を行って、N-(cis-4-アミノ-1-シクロヘキシル)-N-メチル-2-ニトロベンゼンスルホンアミドを得た。
【０３４９】
次に一般的手順Aに従って、N-(cis-4-アミノ-1-シクロヘキシル)-N-メチル-2-ニトロベンゼンスルホンアミドと(2-クロロフェニル)-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メタノンとの反応により、化合物I-43を合成した。
2019530650.tif 000218
【０３５０】
実施例27
(2-クロロフェニル)(4-((cis-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メタノン(I-44)
ホルマリンによる化合物I-6の還元的アルキル化により化合物I-44を得た。
2019530650.tif 000219
【０３５１】
実施例28
N-(trans-4-((5-(2-クロロベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキシル)アセトアミド(I-45)
化合物I-6のアシル化により化合物I-45を得た。
2019530650.tif 000220
【０３５２】
実施例29
(4-((((2S,5R)-5-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)(o-トリル)メタノン(I-46)
化合物I-35のBoc脱保護により化合物I-46を得た。
2019530650.tif 000221
【０３５３】
実施例30
N-(((2S,5R)-5-((5-(2-メチルベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセトアミド(I-47)
典型的な縮合反応を使用してtert-ブチル N-((3R,6S)-6-(((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセチル)アミノ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]カルバメートを合成した。LC/MS: 371 [M+H]。tert-ブチル N-((3R,6S)-6-(((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセチル)アミノ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]カルバメートのBoc脱保護を行った後、(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-(o-トリル)メタノンを使用するハロゲン置換を行って、化合物I-47を得た。
2019530650.tif 000222
【０３５４】
実施例31
(2S,5R)-5-((5-(2-クロロベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボキサミド(I-48)
(2S,5R)-5-((5-(2-クロロベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸と適用可能なアミンとの縮合により化合物I-48を得た。
2019530650.tif 000223
【０３５５】
実施例32
N-(cis-4-((5-(2-クロロベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキシル)-N-メチルアセトアミド(I-50)
化合物I-43のアシル化により化合物I-50を得た。
2019530650.tif 000224
【０３５６】
実施例33
1-(cis-4-((5-(2-クロロベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキシル)ピロリジン-2-オン(I-51)
工程1
1-(cis-4-アミノシクロヘキシル)ピロリジン-2-オン(51a)
tert-ブチル N-(4-アミノシクロヘキシル)カルバメートを4-クロロブタノイルクロリドでアシル化した後、水素化ナトリウムBoc脱保護を使用して環化を行って、51aを得た。
2019530650.tif 000225
【０３５７】
工程2
1-(cis-4-((5-(2-クロロベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキシル)ピロリジン-2-オン(I-51)
一般的手順Aを使用して、51aおよび(2-クロロフェニル)-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メタノンから、化合物I-51を合成した。
2019530650.tif 000226
【０３５８】
実施例34
1-(4-((5-(2-メチルベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(I-52)
化合物I-17のBoc脱保護を行った後、アシル化を行って化合物I-52を得た。
2019530650.tif 000227
【０３５９】
実施例35
2-メトキシ-1-(4-((5-(2-メチルベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(I-53)
化合物I-17のBoc脱保護を行った後、アシル化を行って化合物I-53を得た。
2019530650.tif 000228
【０３６０】
実施例36
3-メトキシ-1-(4-((5-(2-メチルベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン(I-54)
化合物I-17のBoc脱保護を行った後、アシル化を行って化合物I-54を得た。
2019530650.tif 000229
【０３６１】
実施例37
2-(ジメチルアミノ)-1-(4-((5-(2-メチルベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(I-55)
化合物I-17のBoc脱保護を行った後、アシル化を行って化合物I-55を得た。
2019530650.tif 000230
【０３６２】
実施例38
(4-((1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)(o-トリル)メタノン(I-56)
化合物I-17のBoc脱保護を行った後、アシル化を行って化合物I-56を得た。
2019530650.tif 000231
【０３６３】
実施例39
(4-(((4-アミノシクロヘキシル)メチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)(o-トリル)メタノン(I-57)
工程1
tert-ブチル N-(4-(((5-(2-メチルベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)メチル)-シクロヘキシル)カルバメート(57a)
一般的手順Aに従って、(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)(o-トリル)メタノンからtert-ブチル N-(4-(((5-(2-メチルベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)メチル)-シクロヘキシル)カルバメート(57a)を合成した。
2019530650.tif 000232
【０３６４】
工程2
(4-(((4-アミノシクロヘキシル)メチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)(o-トリル)メタノン(I-57)
57aのBoc脱保護により化合物I-57を得た。
2019530650.tif 000233
【０３６５】
実施例40
(4-((4-(アミノメチル)シクロヘキシル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)(o-トリル)メタノン(I-58)
工程1
2-((4-((5-(2-メチル-ベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキシル)メチル)イソインドリン-1,3-ジオン(58a)
一般的手順Aに従って、cis-2-((4-アミノシクロヘキシル)メチル)ベンゾ[c]アゾリジン-1,3-ジオンおよび(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-(2-メチルフェニル)メタノンから2-((4-((5-(2-メチル-ベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキシル)メチル)イソインドリン-1,3-ジオン(58a)を合成した。
2019530650.tif 000234
【０３６６】
工程2
(4-((4-(アミノメチル)シクロヘキシル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)(o-トリル)メタノン(I-58)
58a上のフタルイミド基の脱保護により化合物I-58を得た。
2019530650.tif 000235
【０３６７】
実施例41
(4-((4-((4-(tert-ブチル)ベンジル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)(o-トリル)メタノン(I-59)
化合物I-14の還元的アルキル化により化合物I-59を得た。
2019530650.tif 000236
【０３６８】
実施例42
(4-((4-((3,5-ジクロロベンジル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)(o-トリル)メタノン(I-60)
化合物I-14の還元的アルキル化により化合物I-60を得た。
2019530650.tif 000237
【０３６９】
実施例43
N-(cis-4-((5-(2-クロロベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキシル)-N-メチル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセトアミド(I-61)
化合物I-43のアシル化により化合物I-61を得た。
2019530650.tif 000238
【０３７０】
実施例44
cis-4-((5-(2-クロロベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサン-1-カルボキサミド(I-63)
適用可能なアミンによる化合物I-62のアミド化により化合物I-63を得た。
2019530650.tif 000239
【０３７１】
実施例45
cis-4-((5-(2-クロロベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-N,N-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド(I-64)
適用可能なアミンによる化合物I-62のアミド化により化合物I-64を得た。
2019530650.tif 000240
【０３７２】
実施例46
cis-4-((5-(2-クロロベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド(I-65)
適用可能なアミンによる化合物I-62のアミド化により化合物I-65を得た。
2019530650.tif 000241
【０３７３】
実施例47
cis-4-((5-(2-クロロベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド(I-66)
適用可能なアミンによる化合物I-62のアミド化により化合物I-66を得た。
2019530650.tif 000242
【０３７４】
実施例48
cis-4-((5-(2-クロロベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-(2-(ピリジン-3-イル)エチル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド(I-67)
適用可能なアミンによる化合物I-62のアミド化により化合物I-67を得た。
2019530650.tif 000243
【０３７５】
実施例49
cis-4-((5-(2-クロロベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド(I-68)
適用可能なアミンによる化合物I-62のアミド化により化合物I-68を得た。
2019530650.tif 000244
【０３７６】
実施例50
(2-クロロフェニル)(4-((cis-4-(ピロリジン-1-イル)シクロヘキシル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メタノン(I-69)
化合物I-36の還元的アミノ化により化合物I-69を得た。
2019530650.tif 000245
【０３７７】
実施例51
(4-((cis-4-(アゼチジン-1-イル)シクロヘキシル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)(2-クロロフェニル)メタノン(I-70)
化合物I-36の還元的アミノ化、および後続の異性体分離により、化合物I-70を得た。
2019530650.tif 000246
【０３７８】
実施例52
(4-((trans-4-(アゼチジン-1-イル)シクロヘキシル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)(2-クロロフェニル)メタノン(I-71)
化合物I-36の還元的アミノ化、および後続の異性体分離により、化合物I-71を得た。
2019530650.tif 000247
【０３７９】
実施例53
N-(4-(tert-ブチル)ベンジル)-2-メチル-2-((cis-4-(((5-(2-メチルベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)アミノ)プロパンアミド(I-72)
工程1
2-ブロモ-N-[(4-tert-ブチルフェニル)メチル]-2-メチル-プロパンアミド(72a)
2-ブロモ-2-メチルプロパン酸クロリドによる4-tert-ブチルベンジルアミンのアシル化により2-ブロモ-N-[(4-tert-ブチルフェニル)メチル]-2-メチル-プロパンアミド(72a)を得た。
2019530650.tif 000248
【０３８０】
工程2
N-(4-(tert-ブチル)ベンジル)-2-メチル-2-((cis-4-(((5-(2-メチルベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)アミノ)プロパンアミド(I-72)
2-ブロモ-N-[(4-tert-ブチルフェニル)メチル]-2-メチル-プロパンアミド(72a)による化合物I-57のアルキル化により化合物I-72を得た。
2019530650.tif 000249
【０３８１】
実施例54
N-ベンジル-2-メチル-2-((cis-4-(((5-(2-メチルベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)アミノ)プロパンアミド(I-73)
化合物I-57のアルキル化により化合物I-73を得た。
2019530650.tif 000250
【０３８２】
実施例55
N-(cis-4-(((5-(2-メチルベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)ベンズアミド(I-74)
化合物I-57のアシル化により化合物I-74を得た。
2019530650.tif 000251
【０３８３】
実施例56
N-((cis-4-((5-(2-メチルベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキシル)メチル)ベンズアミド(I-75)
化合物I-58のアシル化により化合物I-75を得た。
2019530650.tif 000252
【０３８４】
実施例57
(cis-4-((5-(2-クロロベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキシル)(モルホリノ)メタノン(I-78)
化合物I-62のアミド化により化合物I-78を得た。
2019530650.tif 000253
【０３８５】
実施例58
(cis-4-((5-(2-クロロベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキシル)((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)メタノン(I-79)
化合物I-62のアミド化により化合物I-79を得た。
2019530650.tif 000254
【０３８６】
実施例59
(4-((cis-4-((1R,5S)-8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボニル)シクロヘキシル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)(2-クロロフェニル)メタノン(I-80)
化合物I-62のアミド化により化合物I-80を得た。
2019530650.tif 000255
【０３８７】
実施例60
(cis-4-((5-(2-クロロベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキシル)(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)メタノン(I-81)
化合物I-62のアミド化により化合物I-81を得た。
2019530650.tif 000256
【０３８８】
実施例61
(cis-4-((5-(2-クロロベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキシル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン(I-82)
化合物I-62のアミド化により化合物I-82を得た。
2019530650.tif 000257
【０３８９】
実施例62
(cis-4-((5-(2-クロロベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキシル)((3S,5R)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)メタノン(I-83)
化合物I-62のアミド化により化合物I-83を得た。
2019530650.tif 000258
【０３９０】
実施例63
N-(trans-4-((5-(2-クロロベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキシル)アセトアミド(I-84)
化合物I-5のアシル化により化合物I-84を得た。
2019530650.tif 000259
【０３９１】
実施例64
(S)-N-(cis-4-((5-(2-クロロベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキシル)-2-ヒドロキシプロパンアミド(I-85)
化合物I-6のアシル化により化合物I-85を得た。
2019530650.tif 000260
【０３９２】
実施例65
(R)-N-(cis-4-((5-(2-クロロベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキシル)-2-ヒドロキシプロパンアミド(I-86)
化合物I-6のアシル化により化合物I-86を得た。
2019530650.tif 000261
【０３９３】
実施例66
N-(cis-4-((5-(2-クロロベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキシル)-2-メトキシアセトアミド(I-87)
化合物I-6のアシル化により化合物I-87を得た。
2019530650.tif 000262
【０３９４】
実施例67
(2-クロロフェニル)(4-((cis-4-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)シクロヘキシル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メタノン(I-88)
化合物I-36の還元的アミノ化、および後続の異性体分離により、化合物I-88を得た。
2019530650.tif 000263
【０３９５】
実施例68
(2-クロロフェニル)(4-((trans-4-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)シクロヘキシル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メタノン(I-89)
化合物I-36の還元的アミノ化、および後続の異性体分離により、化合物I-89を得た。
2019530650.tif 000264
【０３９６】
実施例69
N-(cis-4-((5-(2-クロロベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキシル)プロピオンアミド(I-92)
化合物I-6のアシル化により化合物I-92を得た。
2019530650.tif 000265
【０３９７】
実施例70
N-(cis-4-((5-(2-クロロベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキシル)イソブチルアミド(I-93)
化合物I-6のアシル化により化合物I-93を得た。
2019530650.tif 000266
【０３９８】
実施例71
N-(cis-4-((5-(2-クロロベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキシル)シクロプロパンカルボキサミド(I-94)
化合物I-6のアシル化により化合物I-94を得た。
2019530650.tif 000267
【０３９９】
実施例72
4-メチル-N-(cis-4-((5-(2-メチルベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキシル)ベンズアミド(I-95)
化合物I-14のアシル化により化合物I-95を得た。
2019530650.tif 000268
【０４００】
実施例73
3-メチル-N-(cis-4-((5-(2-メチルベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキシル)ベンズアミド(I-96)
化合物I-14のアシル化により化合物I-96を得た。
2019530650.tif 000269
【０４０１】
実施例74
2-メチル-N-(cis-4-((5-(2-メチルベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキシル)ベンズアミド(I-97)
化合物I-14のアシル化により化合物I-97を得た。
2019530650.tif 000270
【０４０２】
実施例75
(S)-N-(cis-4-((5-(2-クロロベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキシル)-2-メトキシプロパンアミド(I-98)
化合物I-6のアシル化により化合物I-98を得た。
2019530650.tif 000271
【０４０３】
実施例76
(R)-N-(cis-4-((5-(2-クロロベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキシル)-2-メトキシプロパンアミド(I-99)
化合物I-6のアシル化により化合物I-99を得た。
2019530650.tif 000272
【０４０４】
実施例77
(S)-N-(cis-4-((5-(2-クロロベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキシル)テトラヒドロフラン-2-カルボキサミド(I-100)
化合物I-6のアシル化により化合物I-100を得た。
2019530650.tif 000273
【０４０５】
実施例78
(R)-N-(cis-4-((5-(2-クロロベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキシル)テトラヒドロフラン-2-カルボキサミド(I-101)
化合物I-6のアシル化により化合物I-101を得た。
2019530650.tif 000274
【０４０６】
実施例79
N-(cis-4-((5-(2-クロロベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-ヒドロキシシクロプロパン-1-カルボキサミド(I-102)
化合物I-6のアシル化により化合物I-102を得た。
2019530650.tif 000275
【０４０７】
実施例80
(S)-N-(cis-4-((5-(2-クロロベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキシル)-2-ヒドロキシ-N-メチルプロパンアミド(I-106)
化合物I-43のアシル化により化合物I-106を得た。
2019530650.tif 000276
【０４０８】
実施例81
(2-クロロフェニル)(4-((cis-4-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)シクロヘキシル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メタノン(I-109)
化合物I-36の還元的アミノ化、および後続の異性体分離により、化合物I-109を得た。
2019530650.tif 000277
【０４０９】
実施例82
(2-クロロフェニル)(4-((trans-4-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)シクロヘキシル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メタノン(I-110)
化合物I-36の還元的アミノ化、および後続の異性体分離により、化合物I-110を得た。
2019530650.tif 000278
【０４１０】
実施例83
(2-クロロフェニル)(4-((cis-4-(3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)シクロヘキシル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メタノン(I-111)
化合物I-36の還元的アミノ化、および後続の異性体分離により、化合物I-111を得た。
2019530650.tif 000279
【０４１１】
実施例84
(2-クロロフェニル)(4-((trans-4-(3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)シクロヘキシル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メタノン(I-112)
化合物I-36の還元的アミノ化、および後続の異性体分離により、化合物I-112を得た。
2019530650.tif 000280
【０４１２】
実施例85
(4-((cis-4-(3-アミノ-3-メチルアゼチジン-1-イル)シクロヘキシル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)(2-クロロフェニル)メタノン(I-113)
tert-ブチル N-(3-メチルアゼチジン-3-イル)カルバメートによる化合物I-36の還元的アミノ化、および後続の異性体分離、続いてBoc脱保護により、化合物I-113を得た。
2019530650.tif 000281
【０４１３】
実施例86
(4-((trans-4-(3-アミノ-3-メチルアゼチジン-1-イル)シクロヘキシル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)(2-クロロフェニル)メタノン(I-114)
tert-ブチル N-(3-メチルアゼチジン-3-イル)カルバメートによる化合物I-36の還元的アミノ化、および後続の異性体分離、続いてBoc脱保護により、化合物I-114を得た。
2019530650.tif 000282
【０４１４】
実施例87
N-(cis-4-((5-(2-クロロベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキシル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド(I-115)
化合物I-6のアシル化により化合物I-115を得た。
2019530650.tif 000283
【０４１５】
実施例88
N-((S)-1-((2S,5R)-5-((5-(2-クロロベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)エチル)アセトアミド(I-116)
一般的手順Aの工程2に従って、N-((1S)-1-((2S,5R)-5-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)エチル)アセトアミドを使用するハロゲン置換によって、N-((S)-1-((2S,5R)-5-((5-(2-クロロベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)エチル)アセトアミド(I-116)を合成した。
2019530650.tif 000284
【０４１６】
実施例89
N-((S)-1-((2S,5R)-5-((5-(2-メチルベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)エチル)アセトアミド(I-117)
一般的手順Aの工程2に従って、N-((1S)-1-((2S,5R)-5-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)エチル)アセトアミドを使用するハロゲン置換によって、N-((S)-1-((2S,5R)-5-((5-(2-メチルベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)エチル)アセトアミド(I-117)を合成した。
2019530650.tif 000285
【０４１７】
実施例90
N-(((2S,5R)-5-((5-(2-クロロベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)アセトアミド(I-118)
一般的手順Aの工程2に従って、N-(((2S,5R)-5-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)アセトアミドを使用するハロゲン置換によって、N-(((2S,5R)-5-((5-(2-クロロベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)アセトアミド(I-118)を合成した。
2019530650.tif 000286
【０４１８】
実施例91
N-(((2S,5R)-5-((5-(2-メチルベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)アセトアミド(I-119)
一般的手順Aの工程2に従って、N-(((2S,5R)-5-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)アセトアミドを使用するハロゲン置換によって、N-(((2S,5R)-5-((5-(2-メチルベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)アセトアミド(I-119)を合成した。
2019530650.tif 000287
【０４１９】
実施例92
N-(3-(4-((cis-4-アミノシクロヘキシル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニル)フェニル)メタンスルホンアミド(I-120)
工程1
(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-(3-ニトロフェニル)メタノン(120a)
一般的手順Aの工程1に従って(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-(3-ニトロフェニル)メタノン(120a)を合成した。
2019530650.tif 000288
【０４２０】
工程2
tert-ブチル N-(cis-4-((5-(3-ニトロベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-シクロヘキシル)-カルバメート(120b)
一般的手順Aの工程2に従って、tert-ブチル (cis-4-アミノシクロヘキシル)カルバメートを使用するハロゲン置換によって、tert-ブチル N-(cis-4-((5-(3-ニトロベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-シクロヘキシル)-カルバメート(120b)を合成した。LC/MS: 481 [M+H]。
【０４２１】
工程3
tert-ブチル N-(cis-4-((5-(3-アミノベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-シクロヘキシル)-カルバメート(120c)
パラジウム炭素(Pd/C)およびギ酸アンモニウムを使用するニトロ基の還元によりtert-ブチル N-(cis-4-((5-(3-アミノベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-シクロヘキシル)-カルバメート(120c)を得た。LC/MS: 451 [M+H]。
【０４２２】
工程4
N-(3-(4-((cis-4-アミノシクロヘキシル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニル)フェニル)メタンスルホンアミド(I-120)
120cのスルホニル化、続いてBocのBoc脱保護により化合物I-120を得た。
2019530650.tif 000289
【０４２３】
実施例93
N-(3-(4-((cis-4-アミノシクロヘキシル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド(I-121)
tert-ブチル N-(cis-4-((5-(3-アミノベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-シクロヘキシル)-カルバメートのフェニルスルホニル化、続いてBoc脱保護により化合物I-121を得た。
2019530650.tif 000290
【０４２４】
実施例93
中間体2-クロロ-4-フェノキシ安息香酸メチル(4-1)
2019530650.tif 000291
2-クロロ-4-フルオロ安息香酸メチル(4-a、7.35g、39.0mmol)およびフェノール(4-b、4.40g、46.8mmol)のDMF(100mL)中攪拌溶液に室温でCs2CO3(19.0g、58.5mmol)を加えた。反応混合物を90℃で3時間攪拌した後、Et2Oで抽出した。抽出物を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をn-ヘキサン-EtOAcによるSiO2カラムクロマトグラフィーで精製して2-クロロ-4-フェノキシ安息香酸メチル(4-1、9.58g、94%)を無色油状物として得た。
2019530650.tif 000292
【０４２５】
実施例94
中間体N-((1S)-1-((2S,5R)-5-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)エチル)-アセトアミド塩酸塩(5-1)
2019530650.tif 000293
【０４２６】
工程1
tert-ブチル N-((3R,6S)-6-((1S)-1-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)-エチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメート(5-b)
tert-ブチル N-((3R,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)テトラヒドロ-ピラン-3-イル)カルバメート(5-a、9.96g、40.6mmol)、フタルイミド(7.19g、48.7mmol)、およびPPh3(12.77g、48.7mmol)のTHF(100mL)中攪拌溶液にアゾジカルボン酸ジエチル(トルエン中2.2M、22.1mL、48.7mmol)を0℃で滴下した。得られた混合物を室温および減圧下で3時間攪拌した。Et2Oを混合物に加えて析出物を得て、これを濾去した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をn-ヘキサン-EtOAcで溶離するSiO2カラムクロマトグラフィーで精製してtert-ブチル N-((3R,6S)-6-((1S)-1-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)エチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-カルバメート(5-b、13.82g、91%)を得た。
2019530650.tif 000294
【０４２７】
工程2
tert-ブチル N-((3R,6S)-6-((1S)-1-アミノエチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメート(5-c)
tert-ブチル N-((3R,6S)-6-((1S)-1-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)エチル)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメート(5-b、13.82g、36.9mmol)およびヒドラジン一水和物(5.4mL、110.7mmol)のEtOH(200mL)中混合物を還流下で3時間攪拌した後、室温に冷却した。得られた固体を濾去した後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣にEtOAcを加え、得られた固体を再度除去した。析出物が溶液から現れなくなるまでこれを繰り返した。減圧濃縮してtert-ブチル N-((3R,6S)-6-((1S)-1-アミノ-エチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメート(5-c、7.54g、83%)を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。LC/MS: 245 [M+H]。
【０４２８】
工程3
tert-ブチル N-((3R,6S)-6-((1S)-1-アセトアミドエチル)-テトラヒドロ-ピラン-3-イル)カルバメート(5-d)
tert-ブチル N-((3R,6S)-6-((1S)-1-アミノエチル)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-カルバメート(5-c、7.54g、30.9mmol)およびEt3N(8.6mL、61.7mL)のDMF(30mL)中攪拌溶液に室温で無水酢酸(Ac2O、4.3mL、46.3mL)を加えた。室温で1時間攪拌後、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液で反応停止させ、次に減圧濃縮した。得られた残渣をCH2Cl2で抽出し、H2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をn-ヘキサン-EtOAcで溶離するSiO2カラムクロマトグラフィーで精製してtert-ブチル N-((3R,6S)-6-((1S)-1-アセトアミドエチル)-テトラヒドロ-ピラン-3-イル)カルバメート(5-d)を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
2019530650.tif 000295
【０４２９】
工程4
N-((1S)-1-((2S,5R)-5-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)エチル)-アセトアミド塩酸塩(5-1)
tert-ブチル N-((3R,6S)-6-((1S)-1-アセトアミドエチル)-テトラ-ヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメート(5-d、30.9mmol)のDCM(40mL)中攪拌溶液に室温で4N HClジオキサン(40mL)を加え、反応混合物を室温で1時間攪拌した。得られた混合物を減圧濃縮した。得られた固体を超音波処理下、EtOAcで洗浄した後、濾取してN-((1S)-1-((2S,5R)-5-アミノテトラヒドロ--2H-ピラン-2-イル)エチル)-アセトアミド塩酸塩(5-1、6.87g、2工程で)を無色固体として得た。LC/MS: 187 [M+H]。
【０４３０】
実施例95
N-((S)-1-((2S,5R)-5-((5-(2-クロロ-4-フェノキシベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)エチル)アセトアミド(I-122)
2019530650.tif 000296
【０４３１】
工程1
(2-クロロ-4-フェノキシ-フェニル)-(4-クロロ-7H-ピロロ-[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メタノン(122a)
3-ブロモ-4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(3-A、6.90g、29.7mmol)のTHF(200mL)中攪拌溶液に窒素雰囲気(N2)下、-78℃でn-BuLi(ヘキサン中2.69M、23.2mL、62.3mmol)を滴下した。反応混合物を-78℃で50分間攪拌した後、2-クロロ-4-フェノキシ安息香酸メチル(4-1、8.19g、31.2mmol)を同温で加えた。-78℃で50分間攪拌後、反応混合物を1N HCl(65mL)で反応停止させ、室温に昇温させ、EtOAcで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をn-ヘキサン-EtOAcで溶離するSiO2カラムクロマトグラフィーで精製して(2-クロロ-4-フェノキシ-フェニル)-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メタノン(122a、4.73g、41%)を無色固体として得た。
2019530650.tif 000297
【０４３２】
工程2
N-((S)-1-((2S,5R)-5-((5-(2-クロロ-4-フェノキシベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)エチル)アセトアミド(I-122)
(2-クロロ-4-フェノキシ-フェニル)-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-メタノン(122a、1.0g、2.60mmol)、N-((1S)-1-((2S,5R)-5-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)エチル)-アセトアミド塩酸塩(5-1、638mg、2.86mmol)、およびDIPEA(1.359mL、7.80mmol)のIPA(10mL)中混合物をマイクロ波照射下、160℃で1時間攪拌し、得られた混合物を減圧濃縮した。得られた残渣をCH2Cl2-MeOHで溶離するNH2-SiO2カラムクロマトグラフィーで精製してN-((S)-1-((2S,5R)-5-((5-(2-クロロ-4-フェノキシベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)エチル)アセトアミド(I-122、638mg、2.86mmol)を無色固体として得た。
2019530650.tif 000298
【０４３３】
実施例96
(2-クロロ-4-フェノキシフェニル)(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メタノン(I-123)
2019530650.tif 000299
(2-クロロ-4-フェノキシ-フェニル)-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]-ピリミジン-5-イル)メタノン(122a、200mg、0.52mmol)、((2S,5R)-5-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-メタノール(123a、72mg、0.54mmol)、およびDIPEA(272μL、1.56mmol)のIPA(4mL)中混合物をマイクロ波照射下、160℃で1時間攪拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣をCH2Cl2-MeOHで溶離するNH2-SiO2カラムクロマトグラフィーで精製して(2-クロロ-4-フェノキシフェニル)(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メタノン(I-123、175mg、70%)を無色固体として得た。
2019530650.tif 000300
【０４３４】
実施例97
中間体N-(((2S,5R)-5-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)アセトアミド塩酸塩(6-1)
2019530650.tif 000301
【０４３５】
工程1
tert-ブチル N-((3R,6S)-6-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメート(6-b)
実施例94の工程1について先に記載の手順に従って、tert-ブチル N-((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメート(6-a、2.0g、8.6mmol)からtert-ブチル N-((3R,6S)-6-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメート(6-b、2.5g、81%)を合成した。LC/MS: 305 [M-tBu+2H]。
【０４３６】
工程2
tert-ブチル N-((3R,6S)-6-(アミノメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメート(6-c)
実施例94の工程2について先に記載の手順に従って、tert-ブチル N-((3R,6S)-6-((1,3-ジオキソ-イソインドリン-2-イル)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメート(6-b、2.5g、7.0mmol)からtert-ブチル N-((3R,6S)-6-(アミノメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメート(6-c、1.6g、定量)を合成した。LC/MS: 231 [M+H]。
【０４３７】
工程3
tert-ブチル N-((3R,6S)-6-(アセトアミドメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメート(6-d)
実施例94の工程3について先に記載の手順に従って、tert-ブチル N-((3R,6S)-6-(アミノメチル)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメート(1.6g、7.0mmol)からtert-ブチル N-((3R,6S)-6-(アセトアミドメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメート(845mg、44%)を合成した。
2019530650.tif 000302
【０４３８】
工程4
N-(((2S,5R)-5-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)アセトアミド塩酸塩(6-1)
実施例94の工程4について先に記載の手順に従って、tert-ブチル N-((3R,6S)-6-(アセトアミドメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメート(845mg、3.1mmol)からN-(((2S,5R)-5-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)アセトアミド塩酸塩(607mg、98%)を合成した。
2019530650.tif 000303
【０４３９】
実施例98
N-(((2S,5R)-5-((5-(2-クロロ-4-フェノキシベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)アセトアミド(I-127)
2019530650.tif 000304
実施例96について先に記載の手順に従って、N-(((2S,5R)-5-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)アセトアミド塩酸塩(6-1、100mg、0.26mmol)からN-(((2S,5R)-5-((5-(2-クロロ-4-フェノキシベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)アセトアミド(I-127、88mg、61%)を合成した。
2019530650.tif 000305
【０４４０】
実施例99
一般的手順B
2019530650.tif 000306
【０４４１】
工程1
中間体3-C
3-ブロモ-4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(3-A)のTHF中攪拌溶液に-78℃および不活性雰囲気下でn-BuLi溶液(ヘキサン中、2〜3当量)を滴下した。反応混合物を-78℃で0.5〜2時間攪拌した後、エステルまたは酸塩化物(3-B、1〜2当量)を-78℃で加えた。-78℃で0.5〜2時間攪拌後、反応混合物を1N HCl水溶液で反応停止させた。ワークアップおよび/または精製により、対応するアリール-またはヘテロアリール-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メタノン(3-C)を得た。
【０４４２】
工程2
式I-Yの化合物
3-C、第一級アミン(3-D、1〜4当量)、ならびに場合によっては塩基(例えばTEA、DIPEA、ピリジン、および/またはK2CO3(1〜5当量))の溶媒(例えばDMF、NMP、IPA、n-BuOH、または未希釈)中混合物を、5〜50時間加熱し(70〜160℃)、またはマイクロ波照射下で0.5〜5時間加熱した(100〜220℃)。ワークアップおよび/または精製により(I)式の化合物(アリール-またはヘテロアリール-[4-(置換アミノ)]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メタノン(I-Y))を得た。
【０４４３】
下記表2における式(I)の化合物を、一般的手順Bに従って、適用可能なアリールもしくはヘテロアリールエステルまたは酸塩化物、およびアミンを使用して作製した。
【０４４４】
（表２）
2019530650.tif 000307
2019530650.tif 000308
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2019530650.tif 000315
【０４４５】
実施例100
2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-N-(cis-4-((5-(3-メチルチオフェン-2-カルボニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキシル)アセトアミド(I-128)
一般的手順Bに従って、(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-(3-メチル-2-チエニル)メタノン(128a)およびN-(cis-4-アミノシクロヘキシル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-アセトアミド(128b)から2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-N-(cis-4-((5-(3-メチルチオフェン-2-カルボニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキシル)アセトアミド(I-128)を作製した。
2019530650.tif 000316
【０４４６】
3-メチルチオフェン-2-カルボニルクロリドから(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-(3-メチル-2-チエニル)メタノン(128a)を合成した。
2019530650.tif 000317
【０４４７】
4-メチルピペラジン-1-イル)酢酸とtert-ブチル N-(cis-4-アミノシクロヘキシル)カルバメートとの縮合、続いてBoc脱保護によりtert-ブチル N-(cis-4-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセチル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメートを得た。
2019530650.tif 000318
後続のBoc脱保護によりN-(cis-4-アミノシクロヘキシル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-アセトアミド(128b)を得た。LC/MS: 255 [M+H]。
【０４４８】
実施例101
2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-N-(cis-4-((5-(2-メチルチオフェン-3-カルボニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキシル)アセトアミド(I-132)
N-メトキシ-N,2-ジメチル-チオフェン-3-カルボキサミド(132a)および(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-(2-メチル-3-チエニル)メタノン(132b)から2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-N-(cis-4-((5-(2-メチルチオフェン-3-カルボニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキシル)アセトアミド(I-132)を合成した。
2019530650.tif 000319
【０４４９】
2-メチルチオフェン-3-カルボン酸から縮合反応によりN-メトキシ-N,2-ジメチル-チオフェン-3-カルボキサミド(132a)を合成した。
2019530650.tif 000320
ワインレブアミドから(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-(2-メチル-3-チエニル)メタノン(132b)を合成した。LC/MS: 278 [M+H]。
【０４５０】
実施例102
(4-((cis-4-アミノシクロヘキシル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)(3-メトキシフェニル)メタノン(I-135)
化合物I-133のBoc脱保護により(4-((cis-4-アミノシクロヘキシル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)(3-メトキシフェニル)メタノン(I-135)を得た。
2019530650.tif 000321
【０４５１】
実施例103
(4-((cis-4-アミノシクロヘキシル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)(5-メトキシ-2-メチルフェニル)メタノン(I-136)
化合物I-134のBoc脱保護により(4-((cis-4-アミノシクロヘキシル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)(5-メトキシ-2-メチルフェニル)メタノン(I-136)を得た。
2019530650.tif 000322
【０４５２】
実施例104
(4-((cis-4-アミノシクロヘキシル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)(2-クロロ-5-メトキシフェニル)メタノン(I-137)
2-クロロ-5-メトキシ安息香酸メチルから(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-(2-クロロ-5-メトキシフェニル)メタノンを合成した後、一般的手順B、続いてBoc脱保護に従ってtert-ブチル N-(cis-4-アミノシクロヘキシル)カルバメートを導入し、Boc基を脱保護してI-137を得た。
2019530650.tif 000323
【０４５３】
実施例105
(4-((cis-4-アミノシクロヘキシル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)メタノン(I-138)
4-フルオロ-3-メトキシ安息香酸メチルから(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)メタノンを合成した後、一般的手順B、続いてBoc脱保護に従ってtert-ブチル N-(cis-4-アミノシクロヘキシル)カルバメートを導入し、Boc基を脱保護してI-138を得た。
2019530650.tif 000324
【０４５４】
実施例106
N-(cis-4-((5-(4-フェノキシベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキシル)アセトアミド(I-139)
化合物I-130のアシル化によりN-(cis-4-((5-(4-フェノキシベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキシル)アセトアミド(I-139)を得た。
2019530650.tif 000325
【０４５５】
実施例107
N-(cis-4-((5-(3-フェノキシベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキシル)アセトアミド(I-140)
化合物I-131のアシル化によりN-(cis-4-((5-(3-フェノキシベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキシル)アセトアミド(I-140)を得た。
2019530650.tif 000326
【０４５６】
実施例108
(4-((cis-4-アミノシクロヘキシル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)(2-クロロ-4-フェノキシフェニル)メタノン(I-141)
(2-クロロ-4-フェノキシ-フェニル)-(4-クロロ-7H-ピロロ-[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メタノンおよびtert-ブチル N-(cis-4-アミノシクロヘキシル)カルバメートによるSNAr反応、続いてBoc脱保護により(4-((cis-4-アミノシクロヘキシル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)(2-クロロ-4-フェノキシフェニル)メタノン(I-141)を得た。
2019530650.tif 000327
【０４５７】
実施例109
(4-((cis-4-アミノシクロヘキシル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)(4-(2-メトキシエトキシ)フェニル)メタノン(I-143)
一般的手順B、続いてBoc脱保護に従って(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-(3-(2-メトキシエトキシ)フェニル)メタノンおよびtert-ブチル N-(cis-4-アミノシクロヘキシル)カルバメートから(4-((cis-4-アミノシクロヘキシル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)(4-(2-メトキシエトキシ)フェニル)メタノン(I-143)を合成した。
2019530650.tif 000328
【０４５８】
実施例110
化合物144:rac-(4-((cis-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)(4-フェノキシフェニル)メタノン(I-144)
工程1
6-((tert-ブチル(ジフェニル)-シリル)オキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オン(144a)
tert-ブチル-(3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イルメトキシ)-ジフェニルシランのヒドロホウ素化、続いてデス・マーチンペルヨージナンを使用する第二級アルコールの酸化により6-((tert-ブチル(ジフェニル)-シリル)オキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オン(144a)を得た。
2019530650.tif 000329
【０４５９】
工程2
rac-tert-ブチル N-[cis-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-ピラン-3-イル]カルバメート(144b)およびrac-tert-ブチル N-(trans-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメート(144c)
酢酸アンモニウム/トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを使用する中間体144aの還元的アミノ化、続いて生成されたアミノ基のBoc保護、およびTBDPS基の除去により中間体144bおよび144cを得た。
rac-tert-ブチル N-[cis-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-ピラン-3-イル]カルバメート(144b): 
2019530650.tif 000330
rac-tert-ブチル N-(trans-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメート(144c): 
2019530650.tif 000331
【０４６０】
工程3
rac-(4-((cis-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)(4-フェノキシフェニル)メタノン(I-144)
一般的手順Bに従ってrac-tert-ブチル N-(cis-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-ピラン-3-イル)カルバメート144c(Boc脱保護後)および(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-(4-フェノキシ-フェニル)メタノンからrac-(4-((cis-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)(4-フェノキシフェニル)メタノン(I-144)を合成した。
2019530650.tif 000332
【０４６１】
実施例111
rac-(4-((trans-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)(4-フェノキシフェニル)メタノン(I-145)
一般的手順Bに従ってrac-tert-ブチル N-(trans-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-ピラン-3-イル)カルバメート144c(Boc脱保護後)および(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-(4-フェノキシ-フェニル)メタノンからrac-(4-((trans-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)(4-フェノキシフェニル)メタノン(I-145)を合成した。
2019530650.tif 000333
【０４６２】
実施例112
(4-((cis-4-アミノシクロヘキシル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)(4-(3-フルオロフェノキシ)フェニル)メタノン(I-148)
一般的手順B、続いてBoc脱保護に従って4-(3-フルオロフェノキシ)安息香酸エチルおよびtert-ブチル N-(4-アミノシクロ-ヘキシル)カルバメートから(4-((cis-4-アミノシクロヘキシル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)(4-(3-フルオロフェノキシ)フェニル)メタノン(I-148)を合成した。
2019530650.tif 000334
【０４６３】
実施例113
(4-((cis-4-アミノシクロヘキシル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)(4-(ベンジルオキシ)フェニル)メタノン(I-154)
一般的手順B、続いてBoc脱保護に従って(4-ベンジルオキシフェニル)-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メタノン(154a)およびtert-ブチル N-(4-アミノシクロ-ヘキシル)カルバメートから(4-((cis-4-アミノシクロヘキシル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)(4-(ベンジルオキシ)フェニル)メタノン(I-154)を合成した。
2019530650.tif 000335
(4-ベンジルオキシフェニル)-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メタノン(154a): 
2019530650.tif 000336
【０４６４】
実施例114
(4-(((3R,6S)-6-((S)-1-アミノエチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)(2-クロロ-4-フェノキシフェニル)メタノン(I-166)
2-((S)-1-((2S,5R)-5-((5-(2-クロロ-4-フェノキシベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン(166a)からフタロイル基を除去して(((3R,6S)-6-((S)-1-アミノエチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)(2-クロロ-4-フェノキシフェニル)メタノン(I-166)を得た。
2019530650.tif 000337
【０４６５】
一般的手順Aに従って(2-クロロ-4-フェノキシ-フェニル)-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]-ピリミジン-5-イル)メタノンおよび2-((S)-1-((2S,5R)-5-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン(166b)から2-((S)-1-((2S,5R)-5-((5-(2-クロロ-4-フェノキシベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン(166a)を合成した。
2019530650.tif 000338
【０４６６】
N-((3R,6S)-6-((1S)-1-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)エチル)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメートのBoc脱保護により2-((S)-1-((2S,5R)-5-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン166bを得た。LC/MS: 275 [M+H]。
【０４６７】
実施例115
(2-クロロ-4-フェノキシフェニル)(4-(((3R,6S)-6-((S)-1-(ジメチルアミノ)エチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メタノン(I-167)
ホルマリン/トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムによる化合物I-166の還元的メチル化により(2-クロロ-4-フェノキシフェニル)(4-(((3R,6S)-6-((S)-1-(ジメチルアミノ)エチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メタノン(I-167)を得た。
2019530650.tif 000339
【０４６８】
実施例116
2-(ジメチルアミノ)-N-(cis-4-((5-(4-フェノキシベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキシル)アセトアミド(I-170)
化合物I-130のアシル化により2-(ジメチルアミノ)-N-(cis-4-((5-(4-フェノキシベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキシル)アセトアミド(I-170)を得た。
2019530650.tif 000340
【０４６９】
実施例117
(2S,5R)-N-((2R,3R)-1,3-ジヒドロキシブタン-2-イル)-5-((5-(4-フェノキシベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボキサミド(I-175)
(2S,5R)-5-((5-(4-フェノキシベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸(LC/MS: 459 [M+H])と(2R,3R)-2-アミノブタン-1,3-ジオールとの縮合により(2S,5R)-N-((2R,3R)-1,3-ジヒドロキシブタン-2-イル)-5-((5-(4-フェノキシベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボキサミド(I-175)を得た。
2019530650.tif 000341
【０４７０】
実施例118
(2S,5R)-N-((R)-2,3-ジヒドロキシプロピル)-5-((5-(4-フェノキシベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボキサミド(I-176)
(R)-3-アミノプロパン-1,2-ジオールと(2S,5R)-5-((5-(4-フェノキシベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸と適用可能なアミンとの縮合により(2S,5R)-N-((R)-2,3-ジヒドロキシプロピル)-5-((5-(4-フェノキシベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボキサミド(I-176)を得た。
2019530650.tif 000342
【０４７１】
実施例119
(2-クロロ-4-フェノキシフェニル)(4-((trans-4-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メタノン(I-177)
一般的手順Bに従って4-アミノ-1-((ジメチルアミノ)メチル)シクロヘキサン-1-オール(177a)および(2-クロロ-4-フェノキシ-フェニル)-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-メタノンから(2-クロロ-4-フェノキシフェニル)(4-((trans-4-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メタノン(I-177)を合成した。
【０４７２】
177aの合成
ベンジル N-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)カルバメート(177b)のCbz脱保護により4-アミノ-1-((ジメチルアミノ)メチル)シクロヘキサン-1-オール(177a)を得た。
【０４７３】
177bの合成
ベンジル N-(1-オキサスピロ[2.5]オクタン-6-イル)カルバメート(シス/トランス混合物)およびジメチルアミンからベンジル N-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)カルバメート(177b、シス立体異性体)を合成した後、立体異性体分離を行った(異性体A、B; 立体配置は不明である)。異性体A(区別目的でのみトランス立体配置が与えられる)のCbz基を除去した。
2019530650.tif 000343
【０４７４】
実施例120
(2-クロロ-4-フェノキシフェニル)(4-((cis-4-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メタノン(I-178)
上記実施例119の異性体B(区別目的でのみシス立体配置が与えられる)のCbz基を除去した。一般的手順Bに従って、得られたシスアミンおよび(2-クロロ-4-フェノキシ-フェニル)-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-メタノンから(2-クロロ-4-フェノキシフェニル)(4-((cis-4-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メタノン(I-178)を合成した。
2019530650.tif 000344
【０４７５】
実施例121
N-(cis-4-((5-(2-クロロ-4-フェノキシベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキシル)-2-(ジメチルアミノ)アセトアミド(I-181)
化合物I-141のアシル化によりN-(cis-4-((5-(2-クロロ-4-フェノキシベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキシル)-2-(ジメチルアミノ)アセトアミド(I-181)を得た。
2019530650.tif 000345
【０４７６】
実施例122
(2-クロロ-4-(3-フルオロフェノキシ)フェニル)(4-(((3R,6S)-6-((R)-1-ヒドロキシエチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メタノン(I-182)
一般的手順Bに従って、クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メタノンおよび適用可能なアミンを使用して(2-クロロ-4-(3-フルオロフェノキシ)フェニル)(4-(((3R,6S)-6-((R)-1-ヒドロキシエチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メタノン(I-182)を合成した。
2019530650.tif 000346
【０４７７】
メチル 2-クロロ-4-(3-フルオロフェノキシ)ベンゾエートから(2-クロロ-4-(3-フルオロフェノキシ)フェニル)-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メタノンを合成した。メチル 2-クロロ-4-フルオロベンゾエートおよび3-フルオロフェノールからメチル 2-クロロ-4-(3-フルオロフェノキシ)ベンゾエートを合成した。
【０４７８】
実施例123
(2-クロロ-4-(3-クロロフェノキシ)フェニル)(4-(((3R,6S)-6-((R)-1-ヒドロキシエチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メタノン(I-183)
一般的手順Bに従って、(2-クロロ-4-(3-クロロフェノキシ)フェニル)-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メタノンおよび適用可能なアミンから(2-クロロ-4-(3-クロロフェノキシ)フェニル)(4-(((3R,6S)-6-((R)-1-ヒドロキシエチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メタノン(I-183)を合成した。
2019530650.tif 000347
【０４７９】
メチル 2-クロロ-4-(3-クロロフェノキシ)ベンゾエートから(2-クロロ-4-(3-クロロフェノキシ)フェニル)-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メタノンを合成した。メチル 2-クロロ-4-フルオロベンゾエートおよび3-クロロフェノールからメチル 2-クロロ-4-(3-クロロフェノキシ)ベンゾエートを合成した。
【０４８０】
実施例124
(4-(((1R,3R)-3-アミノシクロペンチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)(4-フェノキシフェニル)メタノン(I-189)
化合物I-184の脱保護により(4-(((1R,3R)-3-アミノシクロペンチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)(4-フェノキシフェニル)メタノン(I-189)を得た。
2019530650.tif 000348
【０４８１】
実施例125
(4-((cis-3-アミノシクロブチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)(4-フェノキシフェニル)メタノン(I-190)
化合物I-186の脱保護により(4-((cis-3-アミノシクロブチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)(4-フェノキシフェニル)メタノン(I-190)を得た。
2019530650.tif 000349
【０４８２】
実施例126
(4-((trans-3-アミノシクロブチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)(4-フェノキシフェニル)メタノン(I-191)
化合物I-185の脱保護により(4-((trans-3-アミノシクロブチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)(4-フェノキシフェニル)メタノン(I-191)を得た。
2019530650.tif 000350
【０４８３】
実施例127
化合物192:N-((1R,3R)-3-((5-(4-フェノキシベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロペンチル)アセトアミド(I-192)
化合物I-189のアシル化によりN-((1R,3R)-3-((5-(4-フェノキシベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロペンチル)アセトアミド(I-192)を得た。
2019530650.tif 000351
【０４８４】
実施例128
(S)-N-(cis-4-((5-(2-クロロ-4-フェノキシベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキシル)-2-ヒドロキシプロパンアミド(I-193)
化合物I-141のアシル化により(S)-N-(cis-4-((5-(2-クロロ-4-フェノキシベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキシル)-2-ヒドロキシプロパンアミド(I-193)を得た。
2019530650.tif 000352
【０４８５】
実施例129
N-(cis-4-((5-(2-クロロ-4-フェノキシベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキシル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド(I-194)
化合物I-141のアシル化によりN-(cis-4-((5-(2-クロロ-4-フェノキシベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキシル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド(I-194)を得た。
2019530650.tif 000353
【０４８６】
実施例130
N-((R)-1-((2S,5R)-5-((5-(2-クロロ-4-フェノキシベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)エチル)アセトアミド(I-195)
一般的手順Bに従ってN-((1R)-1-((2S,5R)-5-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)エチル)-アセトアミド塩酸塩(195a)および(2-クロロ-4-フェノキシ-フェニル)-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]-ピリミジン-5-イル)メタノンからN-((R)-1-((2S,5R)-5-((5-(2-クロロ-4-フェノキシベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)エチル)アセトアミド(I-195)を合成した。
2019530650.tif 000354
【０４８７】
N-((1R)-1-((2S,5R)-5-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)エチル)-アセトアミド塩酸塩(195a)の合成
tert-ブチル N-((3R,6S)-6-((1S)-1-ヒドロキシエチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメートからDPPAを使用して光延条件下でtert-ブチル N-((3R,6S)-6-((1R)-1-アジドエチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメートを合成した。LC/MS: 215 [M-t-Bu+2H]。水素化によるアジド基の還元(LC/MS: 245 [M+H])、続いてアセチル化によりtert-ブチル N-((3R,6S)-6-((1R)-1-アセトアミドエチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメートを得た。
2019530650.tif 000355
【０４８８】
tert-ブチル N-((3R,6S)-6-((1R)-1-アセトアミドエチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメートのBoc脱保護によりN-((1R)-1-((2S,5R)-5-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)エチル)-アセトアミド塩酸塩(195a)を得た。
2019530650.tif 000356
【０４８９】
実施例131
N-(cis-3-((5-(4-フェノキシベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロブチル)アセトアミド(I-196)
化合物I-190のアシル化によりN-(cis-3-((5-(4-フェノキシベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロブチル)アセトアミド(I-196)を得た。
2019530650.tif 000357
【０４９０】
実施例132
(4-(((3R,6S)-6-((R)-1-ヒドロキシエチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)(2-メチル-4-フェノキシフェニル)メタノン(I-197)
一般的手順Bに従って(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-(2-メチル-4-フェノキシ-フェニル)-メタノンおよび適用可能なアミンから(4-(((3R,6S)-6-((R)-1-ヒドロキシエチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)(2-メチル-4-フェノキシフェニル)メタノン(I-197)を合成した。
2019530650.tif 000358
【０４９１】
実施例133
N-(trans-3-((5-(4-フェノキシベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロブチル)アセトアミド(I-199)
化合物I-191のアシル化によりN-(trans-3-((5-(4-フェノキシベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロブチル)アセトアミド(I-199)を得た。
2019530650.tif 000359
【０４９２】
実施例134
(S)-2-ヒドロキシ-N-(cis-4-((5-(4-フェノキシベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキシル)プロパンアミド(I-202)
化合物I-130のアシル化により(S)-2-ヒドロキシ-N-(cis-4-((5-(4-フェノキシベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキシル)プロパンアミド(I-202)を得た。
2019530650.tif 000360
【０４９３】
実施例135
2-ヒドロキシ-2-メチル-N-(cis-4-((5-(4-フェノキシベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキシル)プロパンアミド(I-203)
化合物I-130のアシル化により2-ヒドロキシ-2-メチル-N-(cis-4-((5-(4-フェノキシベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキシル)プロパンアミド(I-203)を得た。
2019530650.tif 000361
【０４９４】
実施例136
(R)-2-ヒドロキシ-N-(cis-4-((5-(4-フェノキシベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキシル)プロパンアミド(I-206)
化合物I-130のアシル化により(R)-2-ヒドロキシ-N-(cis-4-((5-(4-フェノキシベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキシル)プロパンアミド(I-206)を得た。
2019530650.tif 000362
【０４９５】
実施例137
(S)-N-((S)-1-((2S,5R)-5-((5-(2-クロロ-4-フェノキシベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)エチル)-2-ヒドロキシプロパンアミド(I-208)
一般的手順Bに従って(S)-N-((S)-1-((2S,5R)-5-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)エチル)-2-ヒドロキシプロパンアミド(208a)から(S)-N-((S)-1-((2S,5R)-5-((5-(2-クロロ-4-フェノキシベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)エチル)-2-ヒドロキシプロパンアミド(I-208)を合成した。
2019530650.tif 000363
【０４９６】
(S)-N-((S)-1-((2S,5R)-5-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)エチル)-2-ヒドロキシプロパンアミド(208a)の合成
tert-ブチル N-((3R,6S)-6-((1S)-1-(((2S)-2-ヒドロキシ-プロパノイル)アミノ)エチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメート(208b)のBoc脱保護によりアミン208aを得た。LC/MS: 217 [M+H]。
【０４９７】
tert-ブチル N-((3R,6S)-6-((1S)-1-(((2S)-2-ヒドロキシ-プロパノイル)アミノ)エチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメート(208b)の合成
(2S)-2-ヒドロキシプロパン酸によるtert-ブチル N-((3R,6S)-6-((1S)-1-アミノエチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメートのアシル化によりtert-ブチル N-((3R,6S)-6-((1S)-1-(((2S)-2-ヒドロキシ-プロパノイル)アミノ)エチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメート(208b)を得た。
2019530650.tif 000364
【０４９８】
実施例138
(S)-N-(((2S,5R)-5-((5-(2-クロロ-4-フェノキシベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)-2-ヒドロキシプロパンアミド(I-210)
(2S)-2-ヒドロキシプロパン酸によるtert-ブチル N-((3R,6S)-6-(アミノメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメートのアシル化によりtert-ブチル N-((3R,6S)-6-((((2S)-2-ヒドロキシプロパノイル)-アミノ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメート(210a)を得た。LC/MS: 303 [M+H]。
【０４９９】
210aのBoc脱保護により(S)-N-(((2S,5R)-5-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)-2-ヒドロキシプロパンアミド(210b)を得た。LC/MS: 203 [M+H]。
【０５００】
一般的手順Bに従って(S)-N-(((2S,5R)-5-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)-2-ヒドロキシプロパンアミド(210b)および(2-クロロ-4-フェノキシ-フェニル)-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-メタノンから(S)-N-(((2S,5R)-5-((5-(2-クロロ-4-フェノキシベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)-2-ヒドロキシプロパンアミド(I-210)を合成した。
2019530650.tif 000365
【０５０１】
実施例139
(R)-N-((S)-1-((2S,5R)-5-((5-(2-クロロ-4-フェノキシベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)エチル)-2-ヒドロキシプロパンアミド(I-213)
(2R)-2-ヒドロキシプロパン酸によるtert-ブチル N-((3R,6S)-6-((1S)-1-アミノエチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメートのアシル化によりtert-ブチル N-((3R,6S)-6-((1S)-1-(((2R)-2-ヒドロキシ-プロパノイル)アミノ)エチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメート(213a)を得た。LC/MS: 317 [M+H]。
【０５０２】
tert-ブチル N-((3R,6S)-6-((1S)-1-(((2R)-2-ヒドロキシ-プロパノイル)アミノ)エチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメート(213a)のBoc脱保護により(R)-N-((S)-1-((2S,5R)-5-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)エチル)-2-ヒドロキシプロパンアミド(213b)を得た。LC/MS: 217 [M+H]。
【０５０３】
一般的手順Bに従って(R)-N-((S)-1-((2S,5R)-5-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)エチル)-2-ヒドロキシプロパンアミド(213b)および(2-クロロ-4-フェノキシ-フェニル)-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メタノンから(R)-N-((S)-1-((2S,5R)-5-((5-(2-クロロ-4-フェノキシベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)エチル)-2-ヒドロキシプロパンアミド(I-213)を合成した。
2019530650.tif 000366
【０５０４】
実施例140
(R)-N-(((2S,5R)-5-((5-(2-クロロ-4-フェノキシベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)-2-ヒドロキシプロパンアミド(I-216)
(2R)-2-ヒドロキシプロパン酸によるtert-ブチル N-((3R,6S)-6-(アミノメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメートのアシル化によりtert-ブチル N-((3R,6S)-6-((((2R)-2-ヒドロキシプロパノイル)-アミノ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメート(216a)を得た。LC/MS: 303 [M+H]。
【０５０５】
tert-ブチル N-((3R,6S)-6-((((2R)-2-ヒドロキシプロパノイル)-アミノ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメート(216a)のBoc脱保護により(R)-N-(((2S,5R)-5-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)-2-ヒドロキシプロパンアミド(216b)を得た。LC/MS: 203 [M+H]。
【０５０６】
一般的手順Bに従って(R)-N-(((2S,5R)-5-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)-2-ヒドロキシプロパンアミド(216b)および(2-クロロ-4-フェノキシ-フェニル)-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メタノンから(R)-N-(((2S,5R)-5-((5-(2-クロロ-4-フェノキシベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)-2-ヒドロキシプロパンアミド(I-216)を合成した。
2019530650.tif 000367
【０５０７】
実施例141
一般的手順C
2019530650.tif 000368
【０５０８】
工程1
中間体6-C
2,4-ジクロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(6-A、2.00g、10.6mmol)、塩化アロイルまたは塩化ヘテロアロイル(2-B、1〜3当量)、およびAlCl3(2〜5当量)のニトロベンゼン中混合物を70〜90℃で1〜6時間加熱した。ワークアップおよび/または精製により、対応するアリール-またはヘテロアリール-(2,4-ジクロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メタノン(6-C)を得た。
【０５０９】
工程2
中間体I-Y
6-C(1.00g、3.27mmol)、第一級アミン(3-D、1〜4当量)、ならびに場合によっては塩基(例えばTEA、DIPEA、ピリジン、および/またはK2CO3(1〜5当量))の溶媒(例えばDMF、NMP、IPA、n-BuOH、または未希釈)中混合物を、5〜50時間加熱し(70〜160℃)、またはマイクロ波照射下で0.5〜5時間加熱した(100〜220℃)。ワークアップおよび/または精製により、対応するアリール-またはヘテロアリール-(4-置換アミノ-2-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-メタノン(I-Y)を得た。
【０５１０】
工程3
式I-Zの化合物
I-Y(70mg、0.145mmol)、第一級アミン(6-D、1〜4当量)、ならびに場合によっては塩基(例えばTEA、DIPEA、ピリジン、および/またはK2CO3(1〜5当量))の溶媒(例えばDMF、NMP、IPA、n-BuOH、または未希釈)中混合物を、5〜50時間加熱し(70〜160℃)、またはマイクロ波照射下で0.5〜5時間加熱した(100〜220℃)。ワークアップおよび/または精製により(I)式の化合物(アリール-またはヘテロアリール-(2-置換アミノ-4-置換アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メタノン(I-Z))を得た。
【０５１１】
下記表3における式(I)の化合物を一般的手順Cに従って作製した。
【０５１２】
（表３）
2019530650.tif 000369
【０５１３】
実施例142
(4-((cis-4-アミノシクロヘキシル)アミノ)-2-((1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)(o-トリル)メタノン(I-218)
2019530650.tif 000370
【０５１４】
工程1
(2,4-ジクロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-(o-トリル)メタノン(218b)
2,4-ジクロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(6-A、2.00g、10.6mmol)、2-メチルベンゾイルクロリド(218a、2.00mL、15.3mmol)、AlCl3(5.00g、37.5mmol)、およびニトロベンゼン(30mL)の混合物を70℃で3時間加熱した。得られた混合物を氷に注ぎ、EtOAcで抽出した。抽出物を水およびブラインで洗浄した後、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣にEtOAcおよびヘキサンを加え、析出物を濾取して(2,4-ジクロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-(o-トリル)-メタノン(218b、2.20g、7.18mmol、68%)を得た。LC/MS: 306 [M+H]。
【０５１５】
工程2
tert-ブチル N-(cis-4-((2-クロロ-5-(2-メチルベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート(218c)
(2,4-ジクロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-(o-トリル)-メタノン(218b、1.00g、3.27mmol)、tert-ブチル N-(cis-4-アミノシクロヘキシル)カルバメート(909mg、4.25mmol)、DIPEA(850μL、4.97mmol)、およびIPA(15mL)の混合物をマイクロ波照射下、160℃で1時間攪拌した。得られた混合物をクロロホルムで希釈し、CHCl3-MeOHで溶離するSiO2カラムクロマトグラフィーで精製してtert-ブチル N-(cis-4-((2-クロロ-5-(2-メチルベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート(218c、1.40g、2.89mmol、89%)を無色固体として得た。LC/MS: 484 [M+H]。
【０５１６】
工程3
tert-ブチル N-(cis-4-((5-(2-メチルベンゾイル)-2-((1-メチル-4-ピペリジル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート(218d)
tert-ブチル N-(cis-4-((2-クロロ-5-(2-メチルベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート(218c、70mg、0.145mmol)および1-メチルピペリジン-4-アミン(1mL)の混合物をマイクロ波照射下、160℃で1時間攪拌した。得られた混合物を水に注ぎ、CHCl3で抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をCHCl3-MeOHで溶離するSiO2カラムクロマトグラフィーで精製してtert-ブチル N-(cis-4-((5-(2-メチルベンゾイル)-2-((1-メチル-4-ピペリジル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート(218d、68mg、0.121mmol、84%)を黄色油状物として得た。LC/MS: 562 [M+H]。
【０５１７】
工程4
(4-((cis-4-アミノシクロヘキシル)アミノ)-2-((1-メチル-4-ピペリジル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-(o-トリル)メタノン(I-218)
tert-ブチル N-(cis-4-((5-(2-メチルベンゾイル)-2-((1-メチル-4-ピペリジル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート(218d、65mg、0.116mmol)およびジクロロメタン(5mL)の混合物を周囲温度でTFA(2mL)によって処理し、1時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣をCHCl3-MeOHによるSiO2カラムクロマトグラフィーで精製した。次に生成物を凍結乾燥させて(4-((cis-4-アミノシクロヘキシル)アミノ)-2-((1-メチル-4-ピペリジル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-(o-トリル)メタノン(15mg、0.0325mmol、28%)を淡黄色固体として得た。
2019530650.tif 000371
【０５１８】
実施例143
(2-アミノ-4-(cis-4-アミノシクロヘキシル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)(o-トリル)メタノン(I-219)
一般的手順C、続いてBocおよびベンジル同時脱保護に従って4-メトキシベンジルアミン(LC/MS: 585 [M+H])から(2-アミノ-4-(cis-4-アミノシクロヘキシル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)(o-トリル)メタノン(I-219)を合成した。
2019530650.tif 000372
【０５１９】
実施例144
(4-((cis-4-アミノシクロヘキシル)アミノ)-2-(メチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)(o-トリル)メタノン(I-220)
一般的手順C、続いてBoc脱保護に従ってN-メチルアミン(LC/MS: 479 [M+H])から(4-((cis-4-アミノシクロヘキシル)アミノ)-2-(メチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)(o-トリル)メタノン(I-220)を合成した。
2019530650.tif 000373
【０５２０】
実施例145
(4-((cis-4-アミノシクロヘキシル)アミノ)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)(o-トリル)メタノン(I-221)
一般的手順C、続いてBoc脱保護に従ってN-メチルピペラジンから(4-((cis-4-アミノシクロヘキシル)アミノ)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)(o-トリル)メタノン(I-221)を合成した。
2019530650.tif 000374
【０５２１】
実施例146
N-(cis-4-((5-(2-クロロベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキシル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセトアミド(I-222)
化合物I-6のアシル化によりN-(cis-4-((5-(2-クロロベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキシル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセトアミド(I-222)を得た。
2019530650.tif 000375
【０５２２】
実施例147
rac-(4-(3-アミノピロリジン-1-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)(フェニル)メタノン(I-223)
一般的手順C、続いてBoc脱保護に従ってtert-ブチル ピロリジン-3-イルカルバメートからrac-(4-(3-アミノピロリジン-1-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)(フェニル)メタノン(I-223)を合成した。
2019530650.tif 000376
【０５２３】
実施例148
rac-N-(1-(5-ベンゾイル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセトアミド(I-224)
化合物I-223のアシル化によりrac-N-(1-(5-ベンゾイル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセトアミド(I-224)を得た。
2019530650.tif 000377
【０５２４】
実施例149
rac-N-(1-(5-ベンゾイル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル)-3-メトキシプロパンアミド(I-225)
化合物I-223のアシル化によりrac-N-(1-(5-ベンゾイル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル)-3-メトキシプロパンアミド(I-225)を得た。
2019530650.tif 000378
【０５２５】
実施例150
rac-フェニル(4-(ピロリジン-3-イルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メタノン(I-227)
一般的手順C、続いてBoc脱保護に従ってrac-フェニル(4-(ピロリジン-3-イルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メタノン(I-227)を合成した。
2019530650.tif 000379
【０５２６】
実施例151
化合物228:rac-1-(3-((5-ベンゾイル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタン-1-オン(I-228)
化合物I-227のアシル化によりrac-1-(3-((5-ベンゾイル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタン-1-オン(I-228)を得た。
2019530650.tif 000380
【０５２７】
実施例152
rac-1-(3-((5-ベンゾイル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシプロパン-1-オン(I-229)
化合物I-227のアシル化によりrac-1-(3-((5-ベンゾイル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシプロパン-1-オン(I-229)を得た。
2019530650.tif 000381
【０５２８】
一般的手順D
2019530650.tif 000382
ピロロ[2,3-d]ピリミジン(8-A)(1当量)のDMF(1mL/0.28mmol)溶液に室温で炭酸カリウム(2当量)およびSEM-Cl(1.2当量)を加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌した。次に反応混合物を1:1水/EtOAcに注ぎ、分配した。水層をEtOAcで抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を、30→100% EtOAc/ヘキサンで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、生成物を得た。
【０５２９】
一般的手順E
2019530650.tif 000383
アリールニトロ化合物(9-A)(1当量)、塩化アンモニウム(10当量)、および鉄(5当量)のEtOH(1mL/0.12mmol)および水(1mL/0.25mmol)中懸濁液を80℃に2時間加熱した。室温に冷却後、メタノールを加え、反応混合物を30分間激しく攪拌し、セライトを通じて濾過し、メタノールおよびEtOAcで洗浄した。濾液を濃縮乾固させた。残渣を水中でトリチュレートし、固体を濾取し、高真空乾燥させて対応するアリールアミンを得た。
【０５３０】
一般的手順F
2019530650.tif 000384
アリールアミン(10-A)(1当量)のDMF(2mL/0.16mmol)溶液にカルボン酸(1.5当量)、HATU(1.2当量)、およびDIPEA(2.5当量)を加え、反応混合物を室温で18時間攪拌し、または40〜50℃に3〜90時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液および酢酸エチルで希釈した。層を分配し、水層を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。粗生成物を、ISCO CombiFlash(0→10% MeOH/DCMもしくはEtOAc/ヘキサンで溶離)による精製のためにシリカゲルに吸着させるか、または逆相C18カラムクロマトグラフィー(水中10→95%アセトニトリル、0.1%ギ酸)で精製して、アミド生成物(11-A)を得た。
【０５３１】
一般的手順G
2019530650.tif 000385
アリールアミン(1当量)のTHF(2mL/0.343mmol)溶液にイソシアネート(1.2当量)およびDIPEA(2.5当量)を加えた。反応混合物を室温で18時間攪拌した。揮発物を減圧除去し、残渣をEtOAc/ヘキサンで溶離するISCO CombiFlashによる精製のためにシリカゲルに吸着させて尿素生成物を得た。
【０５３２】
一般的手順H
2019530650.tif 000386
SEM保護基質(8-A)(1当量)のDCM(1mL/0.044mmol)溶液にHCl溶液(ジオキサン中4N、60〜81当量)を加えた。混合物を40℃に18時間加熱し、減圧下で濃縮乾固させた。残渣をDCM/MeOH/NH4OH(90:9:1)10mLで希釈し、MeOH/DCM(9:1)およびDCM/MeOH/NH4OH(90:9:1)で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製のためにシリカゲルに吸着させて脱保護生成物を得た。
【０５３３】
実施例153
N-(4-クロロ-3-(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニル)フェニル)ベンズアミド(I-601)の合成
一般的スキーム4、一般的手順A、D、E、F、Hに従ってN-(4-クロロ-3-(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニル)フェニル)ベンズアミドを合成した。
2019530650.tif 000387
【０５３４】
実施例154
N-(4-クロロ-3-(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニル)フェニル)-2-フェニルアセトアミド(I-602)の合成
一般的スキーム4、一般的手順A、D、E、F、Hに従ってN-(4-クロロ-3-(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニル)フェニル)-2-フェニルアセトアミドを合成した。
2019530650.tif 000388
【０５３５】
実施例155
N-(4-クロロ-3-(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニル)フェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド(I-603)の合成
一般的スキーム4、一般的手順A、D、E、F、Hに従ってN-(4-クロロ-3-(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニル)フェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミドを合成した。
2019530650.tif 000389
インドールのNHは観測されなかった。ギ酸0.2当量(8.36ppm)が観測された。LCMS [M+H]+: 514.2。
【０５３６】
実施例156
N-(4-クロロ-3-(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニル)フェニル)チアゾール-5-カルボキサミド(I-604)の合成
一般的スキーム4、一般的手順A、D、E、F、Hに従ってN-(4-クロロ-3-(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニル)フェニル)チアゾール-5-カルボキサミドを合成した。
2019530650.tif 000390
アルコールのOHは観測されなかった。LCMS [M+H]+: 513.1。
【０５３７】
実施例157
N-(4-クロロ-3-(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニル)フェニル)-1-フェニルシクロプロパン-1-カルボキサミド(I-605)の合成
一般的スキーム4、一般的手順A、D、E、F、Hに従ってN-(4-クロロ-3-(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニル)フェニル)-1-フェニルシクロプロパン-1-カルボキサミドを合成した。
2019530650.tif 000391
【０５３８】
実施例158
N-(4-クロロ-3-(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド(I-606)の合成
一般的スキーム4、一般的手順A、D、E、F、Hに従ってN-(4-クロロ-3-(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミドを合成した。
2019530650.tif 000392
【０５３９】
実施例159
N-(4-クロロ-3-(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニル)フェニル)イソキノリン-1-カルボキサミド(I-607)の合成
一般的スキーム4、一般的手順A、D、E、F、Hに従ってN-(4-クロロ-3-(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニル)フェニル)イソキノリン-1-カルボキサミドを合成した。
2019530650.tif 000393
【０５４０】
実施例160
1-(4-クロロ-3-(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニル)フェニル)-3-フェニル尿素(I-608)の合成
一般的スキーム4、一般的手順A、D、E、F、Gに従って1-(4-クロロ-3-(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニル)フェニル)-3-フェニル尿素を合成した。
2019530650.tif 000394
ギ酸0.2当量を含んだ。LCMS [M+H]+: 521.1。
【０５４１】
実施例161
1-(4-クロロ-3-(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニル)フェニル)-3-(ピリジン-3-イル)尿素(I-609)の合成
一般的スキーム4、一般的手順A、D、E、F、Gに従って1-(4-クロロ-3-(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニル)フェニル)-3-(ピリジン-3-イル)尿素を合成した。
2019530650.tif 000395
【０５４２】
実施例162
3-クロロ-4-(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニル)-N-フェニルベンズアミド(I-236)の合成
一般的スキーム5に従って、アニリンをアミンとして使用して、3-クロロ-4-(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニル)-N-フェニルベンズアミドを合成した。
2019530650.tif 000396
【０５４３】
実施例163
3-クロロ-4-(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニル)-N-(2-メトキシエチル)ベンズアミド(I-610)の合成
一般的スキーム5に従って、2-メトキシエチルアミンを使用して、3-クロロ-4-(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニル)-N-(2-メトキシエチル)ベンズアミドを合成した。
2019530650.tif 000397
【０５４４】
実施例164
(3-クロロ-4-(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(I-611)の合成
一般的スキーム5に従って、モルホリンをアミンとして使用して、(3-クロロ-4-(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニル)フェニル)(モルホリノ)メタノンを合成した。
2019530650.tif 000398
【０５４５】
実施例165
(4-クロロ-3-(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(I-612)の合成
一般的スキーム5に従って、モルホリンをアミンとして使用して、(4-クロロ-3-(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニル)フェニル)(モルホリノ)メタノンを合成した。
2019530650.tif 000399
【０５４６】
実施例166
3-クロロ-4-(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニル)-N-(2-モルホリノエチル)ベンズアミド(I-613)の合成
一般的スキーム5に従って、2-モルホリノエタン-1-アミンを使用して、3-クロロ-4-(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニル)-N-(2-モルホリノエチル)ベンズアミドを合成した。
2019530650.tif 000400
【０５４７】
実施例167
3-クロロ-N-(3-シアノフェニル)-4-(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニル)ベンズアミド(I-614)の合成
一般的スキーム5に従って、3-アミノベンゾニトリルを使用して、3-クロロ-N-(3-シアノフェニル)-4-(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニル)ベンズアミドを合成した。
2019530650.tif 000401
【０５４８】
実施例168
3-クロロ-4-(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニル)-N-(ピリジン-3-イル)ベンズアミド(I-256)の合成
一般的スキーム5に従って、ピリジン-3-アミンを使用して、3-クロロ-4-(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニル)-N-(ピリジン-3-イル)ベンズアミドを合成した。
2019530650.tif 000402
【０５４９】
実施例169
(2-クロロ-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)フェニル)(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メタノン(I-615)の合成
一般的スキーム5に従って、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンを使用して、(2-クロロ-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)フェニル)(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メタノンを合成した。
2019530650.tif 000403
インドールのNHは観測されなかった。LCMS [M+H] +: 546.02。
【０５５０】
実施例170
(3-クロロ-4-(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニル)フェニル)(4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン(I-616)の合成
一般的スキーム5に従って、1-(ピリジン-2-イル)ピペラジンを使用して、(3-クロロ-4-(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニル)フェニル)(4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノンを合成した。
2019530650.tif 000404
【０５５１】
実施例171
(3-クロロ-4-(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニル)フェニル)(ピペリジン-1-イル)メタノン(I-617)の合成
一般的スキーム5に従って、ピペリジンを使用して、(3-クロロ-4-(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニル)フェニル)(ピペリジン-1-イル)メタノンを合成した。
2019530650.tif 000405
【０５５２】
実施例172
N-ベンジル-3-クロロ-4-(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニル)ベンズアミド(I-618)の合成
一般的スキーム5に従って、ベンジルアミンを使用して、N-ベンジル-3-クロロ-4-(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニル)ベンズアミドを合成した。
2019530650.tif 000406
【０５５３】
実施例173
3-クロロ-4-(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド(I-619)の合成
一般的スキーム5に従って、1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミンを使用して、3-クロロ-4-(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミドを合成した。
2019530650.tif 000407
インドールのNHは観測されなかった。LCMS [M+H] +: 510.2。
【０５５４】
実施例174
3-クロロ-4-(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニル)-N-(ピリジン-4-イル)ベンズアミド(I-246)の合成
一般的スキーム5に従って、ピリジン-4-アミンを使用して、3-クロロ-4-(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニル)-N-(ピリジン-4-イル)ベンズアミドを合成した。
2019530650.tif 000408
インドールのNH、およびOHは観測されなかった。ギ酸を8.38ppmで含んだ(0.4当量)。LCMS [M+H] +: 507.2。
【０５５５】
実施例175
(3-クロロ-4-(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニル)フェニル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン(I-620)の合成
一般的スキーム5に従って、1-メチルピペラジンを使用して、(3-クロロ-4-(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニル)フェニル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノンを合成した。
2019530650.tif 000409
【０５５６】
実施例176
3-クロロ-4-(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニル)-N-(2-オキサスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)ベンズアミド(I-621)の合成
一般的スキーム5に従って、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタンを使用して、3-クロロ-4-(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニル)-N-(2-オキサスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)ベンズアミドを合成した。
2019530650.tif 000410
【０５５７】
実施例177
(4-クロロ-3-(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニル)フェニル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン(I-622)の合成
一般的スキーム5に従って、1-メチルピペラジンを使用して、(4-クロロ-3-(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニル)フェニル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノンを調製した。
2019530650.tif 000411
【０５５８】
実施例178
(4-クロロ-3-(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニル)フェニル)(ピペリジン-1-イル)メタノン(I-623)の合成
一般的スキーム5に従って、ピペリジンを使用して、(4-クロロ-3-(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニル)フェニル)(ピペリジン-1-イル)メタノンを調製した。
2019530650.tif 000412
【０５５９】
実施例179
4-クロロ-3-(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニル)-N-(2-メトキシエチル)ベンズアミド(I-624)の合成
一般的スキーム5に従って、2-メトキシエタン-1-アミンを使用して、4-クロロ-3-(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニル)-N-(2-メトキシエチル)ベンズアミドを調製した。
2019530650.tif 000413
【０５６０】
実施例180
(4-クロロ-3-(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニル)フェニル)(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)メタノン(I-625)の合成
一般的スキーム5に従って、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンを使用して、(4-クロロ-3-(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニル)フェニル)(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)メタノンを調製した。
2019530650.tif 000414
【０５６１】
実施例181
4-クロロ-3-(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニル)-N-(2-モルホリノエチル)ベンズアミド(I-626)の合成
一般的スキーム5に従って、2-モルホリノエタン-1-アミンを使用して、4-クロロ-3-(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニル)-N-(2-モルホリノエチル)ベンズアミドを調製した。
2019530650.tif 000415
【０５６２】
実施例182
(4-クロロ-3-(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニル)フェニル)(4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン(I-627)の合成
一般的スキーム5に従って、1-(ピリジン-2-イル)ピペラジンを使用して、(4-クロロ-3-(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニル)フェニル)(4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノンを調製した。
2019530650.tif 000416
【０５６３】
実施例183
N-ベンジル-4-クロロ-3-(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニル)ベンズアミド(I-628)の合成
一般的スキーム5に従って、ベンジルアミンを使用して、N-ベンジル-4-クロロ-3-(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニル)ベンズアミドを調製した。
2019530650.tif 000417
【０５６４】
実施例184
4-クロロ-3-(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド(I-629)の合成
一般的スキーム5に従って、1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミンを使用して、4-クロロ-3-(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミドを調製した。
2019530650.tif 000418
【０５６５】
実施例185
4-クロロ-N-(3-シアノフェニル)-3-(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニル)ベンズアミド(I-630)の合成
一般的スキーム5に従って、3-アミノベンゾニトリルを使用して、4-クロロ-N-(3-シアノフェニル)-3-(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニル)ベンズアミドを調製した。
2019530650.tif 000419
【０５６６】
実施例186
4-クロロ-3-(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニル)-N-フェニルベンズアミド(I-631)の合成
一般的スキーム5に従って、アニリンを使用して、4-クロロ-3-(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニル)-N-フェニルベンズアミドを調製した。
2019530650.tif 000420
【０５６７】
一般的手順I
安息香酸エステルの鹸化のための一般的手順
2019530650.tif 000421
安息香酸エステル基質(17-A)(1当量)をTHF(1mL/0.2mmol)およびメタノール(1mL/0.2mmol)に懸濁させた。次に1N水酸化リチウム溶液を加え(2当量)、室温で終夜攪拌した。反応粗生成物を1N HCl水溶液で中和し、濃縮乾固させた。粗生成物をさらに精製せずにそのまま使用した。
【０５６８】
実施例187
(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)(4-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル)メタノン(I-632)の合成
一般的スキーム6に従って(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)(4-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル)メタノンを合成した。
2019530650.tif 000422
【０５６９】
実施例188
4-(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド(I-633)の合成
一般的スキーム6に従って4-(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミドを合成した。
2019530650.tif 000423
【０５７０】
実施例189
3-(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニル)-N-フェニルベンズアミド(I-634)の合成
一般的スキーム6に従って3-(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニル)-N-フェニルベンズアミドを合成した。
2019530650.tif 000424
【０５７１】
実施例190
(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)(3-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル)メタノン(I-635)の合成
一般的スキーム6に従って(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)(3-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル)メタノンを合成した。
2019530650.tif 000425
【０５７２】
実施例191
4-(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニル)-N-(2-メトキシエチル)ベンズアミド(I-636)の合成
一般的スキーム6に従って4-(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニル)-N-(2-メトキシエチル)ベンズアミドを合成した。
2019530650.tif 000426
【０５７３】
実施例192
3-(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニル)-N-(2-メトキシエチル)ベンズアミド(I-637)の合成
一般的スキーム6に従って3-(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニル)-N-(2-メトキシエチル)ベンズアミドを合成した。
2019530650.tif 000427
【０５７４】
実施例193
3-(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド(I-638)の合成
一般的スキーム6に従って3-(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミドを合成した。
2019530650.tif 000428
【０５７５】
実施例194
4-(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニル)-N-フェニルベンズアミド(I-231)の合成
一般的スキーム6に従って4-(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニル)-N-フェニルベンズアミドを合成した。
2019530650.tif 000429
【０５７６】
実施例195
N-(3-クロロ-4-(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニル)フェニル)ベンズアミド(I-276)の合成
工程1
(2-クロロ-4-ニトロフェニル)(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メタノンの合成
一般的手順Aの工程1に従って、4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンおよび2-クロロ-4-ニトロベンゾイルクロリドを使用して、(2-クロロ-4-ニトロフェニル)(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メタノンを合成した。LCMS [M+H] +: 337.9。
【０５７７】
工程2
(2-クロロ-4-ニトロフェニル)(4-クロロ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メタノンの合成
一般的手順Aの工程1に従って窒素の保護を実現した。LCMS [M+H] +: 467.0。
【０５７８】
工程2
(2-クロロ-4-ニトロフェニル)(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メタノンの合成
一般的手順Aの工程2に従って、((2S,5R)-5-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メタノールによって、塩素置換を行った。LCMS [M+H] +: 562.2
【０５７９】
工程3
(4-(((3R,6S)-6-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)(2-クロロ-4-ニトロフェニル)メタノンの合成
(2-クロロ-4-ニトロフェニル)(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メタノン(1260mg、2.242mmol)のDMF(12mL)溶液にTBDMS-Cl(405mg、2.69mmol)およびイミダゾール(305mg、4.483mmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物をEtOAc(50mL)および飽和NH4Cl水溶液(60mL)で希釈した。層を分配し、水層をEtOAc(40mL)で抽出した。一緒にした有機層を飽和NaHCO3水溶液(60mL)、水(60mL)、およびブラインで洗浄した。次にそれをMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させて所望の材料1600mgを得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０５８０】
工程4
(4-アミノ-2-クロロフェニル)(4-(((3R,6S)-6-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メタノンの合成
標準的条件下でシリル化を実現した。LCMS [M+H]: 646.4。
【０５８１】
一般的手順J
塩化アシルをシリル保護アニリン基質と共に使用するアミド形成、それに続く脱シリル化のための一般的方法
2019530650.tif 000430
(4-アミノ-2-クロロフェニル)(4-(((3R,6S)-6-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メタノン(23-A)(1当量)のDCM(1mL/0.05mmol)溶液を対応する塩化アシル(1.5当量)およびトリエチルアミン(3当量)によって室温で3時間処理する。次に混合物を濃縮し、4M HClジオキサン(2mL/0.05mmol)を加える。混合物を40℃で終夜攪拌した後、濃縮し、残渣を分取逆相HPLC(アセトニトリル+0.1%ギ酸 30%→95%の勾配)で精製する。
【０５８２】
工程5
N-(3-クロロ-4-(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニル)フェニル)ベンズアミド(I-276)の合成
一般的スキーム7に従って、塩化ベンゾイルを使用して、N-(3-クロロ-4-(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニル)フェニル)ベンズアミドを合成した。
2019530650.tif 000431
【０５８３】
実施例196
N-(3-クロロ-4-(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニル)フェニル)-2-フェニルアセトアミド(I-639)の合成
一般的スキーム7に従って、2-フェニルアセチルクロリドを使用して、N-(3-クロロ-4-(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニル)フェニル)-2-フェニルアセトアミドを合成した。
2019530650.tif 000432
【０５８４】
実施例197
N-(3-クロロ-4-(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニル)フェニル)-1-フェニルシクロプロパン-1-カルボキサミド(I-640)の合成
一般的スキーム7に従って、1-フェニルシクロプロパン-1-カルボニルクロリドを使用して、N-(3-クロロ-4-(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニル)フェニル)-1-フェニルシクロプロパン-1-カルボキサミドを合成した。
2019530650.tif 000433
【０５８５】
実施例198
2-(ベンジルオキシ)-N-(3-クロロ-4-(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニル)フェニル)アセトアミド(I-641)の合成
一般的スキーム7に従って、2-(ベンジルオキシ)アセチルクロリドを使用して、2-(ベンジルオキシ)-N-(3-クロロ-4-(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニル)フェニル)アセトアミドを合成した。
2019530650.tif 000434
【０５８６】
実施例199
N-(3-(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニル)フェニル)ベンズアミド(I-642)の合成
一般的スキーム8に従って、安息香酸を使用して、N-(3-(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニル)フェニル)ベンズアミドを調製した。
2019530650.tif 000435
【０５８７】
実施例200
N-(3-(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニル)フェニル)ピコリンアミド(I-643)の合成
一般的スキーム8に従って、2-ピコリン酸を使用して、N-(3-(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニル)フェニル)ピコリンアミドを調製した。
2019530650.tif 000436
【０５８８】
実施例201
N-(3-(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニル)フェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド(I-644)の合成
一般的スキーム8に従って、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸を使用して、N-(3-(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニル)フェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミドを調製した。
2019530650.tif 000437
【０５８９】
実施例202
N-(3-(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニル)フェニル)-2-メトキシアセトアミド(I-645)の合成
一般的スキーム8に従って、2-メトキシ酢酸を使用して、N-(3-(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニル)フェニル)-2-メトキシアセトアミドを調製した。
2019530650.tif 000438
【０５９０】
一般的手順K
アリールアミン形成のための一般的手順
2019530650.tif 000439
フッ化アリール基質(26-A)(1当量)をNMP(1mL/1.32mmol)中で希釈した。環状アミン(1.1当量)および炭酸カリウム(2当量)を加え、混合物を120℃で終夜攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈した。粗混合物を酢酸エチル(x3)で抽出し、一緒にした有機物を水(x2)で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0→50%酢酸エチル)で精製した。
【０５９１】
一般的手順L
フェノールのアルキル化のための一般的手順
2019530650.tif 000440
フェノール(26-B)(1当量)、1-クロロ-2-メトキシエタン(1.5当量)、炭酸カリウム(2当量)、およびヨウ化ナトリウム(0.2当量)のDMF(1mL/0.45mmol)中混合物を80℃で終夜加熱する。次に反応混合物を室温に冷却し、水に注ぎ、15分間攪拌し、濾過した後、高真空乾燥させる。生成物をさらに精製せずにそのまま使用した。
【０５９２】
一般的手順M
エステルに対するアリールリチウム作用を通じたケトン形成のための一般的手順
2019530650.tif 000441
5-ブロモ-4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(3-A)(1当量)を乾燥THF(1mL/0.21mmol)中で希釈し、-78℃に冷却した。n-BuLi(2.1当量)を滴下し、反応温度が決して-60℃を超えて上昇しないことを確実にするために、温度を内部熱電対でモニタリングした。反応混合物を1時間攪拌した後、乾燥THF(1mL/0.9mmol)中置換安息香酸メチル(27-A/B)(1.05当量)を、内温が決して-60℃を超えないように滴下した。混合物を-78℃で1時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止させ、酢酸エチル(x3)で抽出した。一緒にした有機層を炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中10→100%酢酸エチル)で精製した。
【０５９３】
実施例203
(2-クロロ-4-モルホリノフェニル)(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メタノン(I-311i)の合成
一般的スキーム9に従って、((2S,5R)-5-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メタノールを使用して、(2-クロロ-4-モルホリノフェニル)(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メタノンを合成した。
2019530650.tif 000442
【０５９４】
実施例204
(2-クロロ-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メタノン(I-646)の合成
一般的スキーム9に従って、((2S,5R)-5-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メタノールを使用して、(2-クロロ-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メタノンを合成した。
2019530650.tif 000443
【０５９５】
実施例205
(2-クロロ-4-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)フェニル)(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メタノン(I-647)の合成
一般的スキーム9に従って、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタンおよび((2S,5R)-5-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メタノールを使用して、(2-クロロ-4-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)フェニル)(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メタノンを合成した。
2019530650.tif 000444
【０５９６】
実施例206
(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)(4-(2-メトキシエトキシ)フェニル)メタノン(I-318i)の合成
一般的スキーム9に従って、4-ヒドロキシ安息香酸メチルおよび((2S,5R)-5-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メタノールを使用して、(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)(4-(2-メトキシエトキシ)フェニル)メタノンを調製した。
2019530650.tif 000445
【０５９７】
実施例207
(2-クロロ-4-(2-メトキシエトキシ)フェニル)(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メタノン(I-317i)の合成
一般的スキーム9に従って、2-クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸メチルおよび((2S,5R)-5-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メタノールを使用して、(2-クロロ-4-(2-メトキシエトキシ)フェニル)(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メタノンを調製した。
2019530650.tif 000446
ギ酸が8.42mm(0.2当量)で存在。LCMS [M+H+]: 461.20。
【０５９８】
実施例208
(2-クロロ-5-(2-メトキシエトキシ)フェニル)(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メタノン(I-648)の合成
一般的スキーム9に従って、2-クロロ-5-ヒドロキシ安息香酸メチルおよび((2S,5R)-5-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メタノールを使用して、(2-クロロ-5-(2-メトキシエトキシ)フェニル)(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メタノンを調製した。
2019530650.tif 000447
ギ酸が8.37ppmで存在(0.08当量)。LCMS [M+H+]: 461.20。
【０５９９】
実施例209
(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)(3-(2-メトキシエトキシ)フェニル)メタノン(I-649)の合成
一般的スキーム9に従って、3-ヒドロキシ安息香酸メチルおよび((2S,5R)-5-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メタノールを使用して、(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)(3-(2-メトキシエトキシ)フェニル)メタノンを調製した。
2019530650.tif 000448
ギ酸が8.37ppmで存在(0.1当量)。LCMS [M+H+]: 427.20。
【０６００】
実施例210
(2-クロロ-4-(フェニルアミノ)フェニル)(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メタノン(I-650)の合成
工程1
(4-(((3R,6S)-6-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)(2-クロロ-4-(フェニルアミノ)フェニル)メタノンおよび(2-クロロ-4-(フェニルアミノ)フェニル)(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メタノンの合成
(4-アミノ-2-クロロフェニル)(4-(((3R,6S)-6-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7-((2-(トリメチルシリル)-エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メタノン(200mg、0.309mmol)をジオキサン(2mL)に溶解させた。ブロモベンゼン(36μL、0.34mmol)およびナトリウムtert-ブトキシド(42mg、0.43mmol)を加えた。粗生成物をアルゴンで脱気し、Pd2(dba)3(6mg、0.006mmol)およびBINAP(14mg、0.022mmol)を加えた。次に反応液をキャップし、100℃に3時間加熱した。室温に冷却後、粗生成物を水および酢酸エチル中で希釈した。二相性混合物を酢酸エチル(x2)で抽出した。一緒にした有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中0%→100%酢酸エチルの勾配で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。両生成物を一緒にして黄色油状物150mgを得た。
【０６０１】
工程2
(2-クロロ-4-(フェニルアミノ)フェニル)(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メタノン(I-650)の合成
一般的手順Hを使用してシリル基の脱保護を実現した。
2019530650.tif 000449
【０６０２】
一般的手順N
ジアリールエーテルの形成のための1つの一般的手順を説明する。
2019530650.tif 000450
フルオロピリジン基質(29-B)(1当量)、ヒドロキシ安息香酸メチル(29-A)(1当量)、および炭酸カリウム(1当量)をDMSO(1mL/0.3mmol)に溶解させた。混合物をアルゴン雰囲気下、120℃で終夜攪拌した。冷却後、反応混合物を水中で希釈し、酢酸エチルで数回抽出した。一緒にした有機物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0→100%酢酸エチル)で精製した。
【０６０３】
実施例211
6-(4-(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニル)フェノキシ)-N-メチルピコリンアミド(I-320)の合成
一般的スキーム11に従って、6-フルオロ-N-メチルピコリンアミドおよび4-ヒドロキシ安息香酸メチルを使用して、6-(4-(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニル)フェノキシ)-N-メチルピコリンアミドを合成した。
2019530650.tif 000451
【０６０４】
実施例212
6-(3-クロロ-4-(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニル)フェノキシ)-N-メチルピコリンアミド(I-319)の合成
一般的スキーム11に従って、6-フルオロ-N-メチルピコリンアミドおよび2-クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸メチルを使用して、6-(3-クロロ-4-(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニル)フェノキシ)-N-メチルピコリンアミドを合成した。
2019530650.tif 000452
【０６０５】
実施例213
5-(3-クロロ-4-(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニル)フェノキシ)-N-メチルピコリンアミド(I-651)の合成
一般的スキーム11に従って、5-フルオロ-N-メチルピコリンアミドおよび2-クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸メチルを使用して、5-(3-クロロ-4-(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニル)フェノキシ)-N-メチルピコリンアミドを合成した。
2019530650.tif 000453
【０６０６】
実施例214
N-(4-(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニル)ベンジル)-2-メトキシベンズアミド(I-652)の合成
工程1
メチル 4-((2-メトキシベンズアミド)メチル)ベンゾエート(652a)の合成
一般的手順Fに従って、メチル 4-(アミノメチル)ベンゾエート塩酸塩および2-メトキシ安息香酸を使用して、本化合物を調製した。LCMS [M+H]: 300.1。
【０６０７】
工程2
N-(4-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニル)ベンジル)-2-メトキシベンズアミド(652b)の合成
一般的手順Mに従って、メチル 4-((2-メトキシベンズアミド)メチル)ベンゾエートおよび3-Aを使用して、N-(4-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニル)ベンジル)-2-メトキシベンズアミドを調製した。-78℃で1時間後、反応混合物を1時間かけて0℃に昇温させた。LCMS [M+H]: 421.1。
【０６０８】
工程3
N-(4-(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニル)ベンジル)-2-メトキシベンズアミド(I-652)の合成
一般的スキーム12、一般的手順Aの工程2に従って、((2S,5R)-5-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メタノールによって、N-(4-(4-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニル)ベンジル)-2-メトキシベンズアミドを調製した。溶媒の除去後、残渣をEtOAc(30mL)および水(20mL)で希釈した。層を分配し、有機層を水(20mL)およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を、20分にわたる5→80% CH3CN/水(+0.1%ギ酸)で溶離するIsco CombiFlash(30gカラム、DMSOを添加)を使用する逆相C18によって精製した。
2019530650.tif 000454
【０６０９】
工程1
tert-ブチル (ラセミ)-3-((5-(2-クロロ-4-フェノキシベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(37-A)の合成
一般的手順Aに従って、3-アミノ-N-Boc-ピペリジンおよび(2-クロロ-4-フェノキシフェニル)(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メタノン(36-A)を使用して、中間体37-Aを調製した。LCMS [M+H]+: 548.1。
【０６１０】
工程1'
tert-ブチル (ラセミ)-2-(((5-(2-クロロ-4-フェノキシベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(37-B)の合成
一般的手順Aに従って、tert-ブチル 2-(アミノメチル)ピロリジン-1-カルボキシレートおよび(2-クロロ-4-フェノキシフェニル)(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メタノンを使用して、中間体37-Bを調製した。LCMS [M+H]+: 548.1。
【０６１１】
一般的手順O
Boc脱保護のための1つの一般的手順を説明する。
2019530650.tif 000455
Boc保護アミン(37-A/B)(1.0当量)をDCM(1.0mL/mmol)に溶解させ、4.0M HCl/ジオキサン溶液(4.0当量)を加えた。混合物を室温で2.0時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣の溶解が完了するまで、アンモニア水のEtOH中1:10溶液を加えた。残渣をシリカに吸収させ、順相カラムクロマトグラフィーで精製して精製アミン生成物を得た。
【０６１２】
工程2
(ラセミ)-(2-クロロ-4-フェノキシフェニル)(4-(ピペリジン-3-イルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メタノン(38-A)の合成
一般的スキーム13、一般的手順Oに従って中間体37-AをBOC脱保護した。LCMS [M+H]+: 448.10。
【０６１３】
工程2'
(ラセミ)-(2-クロロ-4-フェノキシフェニル)(4-((ピロリジン-2-イルメチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メタノン(38-B)の合成
一般的スキーム13、一般的手順Oに従って中間体37-BをBOC脱保護した。LCMS [M+H]+: 448.10。
【０６１４】
実施例215
(ラセミ)-1-(3-((5-(2-クロロ-4-フェノキシベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ブタ-2-イン-1-オン(I-324r)の合成
一般的スキーム13および一般的スキーム5の工程3に従って、(ラセミ)-(2-クロロ-4-フェノキシフェニル)(4-(ピペリジン-3-イルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メタノンおよび2-ブチン酸を使用して、(ラセミ)-1-(3-((5-(2-クロロ-4-フェノキシベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ブタ-2-イン-1-オンを調製した。
2019530650.tif 000456
【０６１５】
実施例216
(ラセミ)-1-(2-(((5-(2-クロロ-4-フェノキシベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)メチル)ピロリジン-1-イル)ブタ-2-イン-1-オン(I-328r)の合成
一般的スキーム13および一般的スキーム5の工程3に従って、(ラセミ)-(2-クロロ-4-フェノキシフェニル)(4-((ピロリジン-2-イルメチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メタノンおよび2-ブチン酸を使用して、(ラセミ)-1-(2-(((5-(2-クロロ-4-フェノキシベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)メチル)ピロリジン-1-イル)ブタ-2-イン-1-オンを調製した。
2019530650.tif 000457
【０６１６】
実施例217
(ラセミ)-1-(3-((5-(2-クロロ-4-フェノキシベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(I-321r)の合成
一般的スキーム13および一般的スキーム5の工程3に従って、(ラセミ)-(2-クロロ-4-フェノキシフェニル)(4-(ピペリジン-3-イルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メタノンおよびアクリル酸を使用して、(ラセミ)-1-(3-((5-(2-クロロ-4-フェノキシベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンを調製した。
2019530650.tif 000458
【０６１７】
実施例218
(ラセミ)-1-(2-(((5-(2-クロロ-4-フェノキシベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)メチル)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(I-325r)の合成
一般的スキーム13および一般的スキーム5の工程3に従って、(ラセミ)-(2-クロロ-4-フェノキシフェニル)(4-((ピロリジン-2-イルメチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メタノンおよびアクリル酸を使用して、(ラセミ)-1-(2-(((5-(2-クロロ-4-フェノキシベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)メチル)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンを調製した。
2019530650.tif 000459
【０６１８】
一般的手順P
ビニルスルホンアミド形成のための1つの一般的手順
2019530650.tif 000460
0℃に冷却した2-クロロエタンスルホニルクロリド(1.0当量)およびEt3N(1.0当量)のDCM(18mL/mmol)溶液を、やはり0℃に冷却した第二級アミン(38-A/B)(1.0当量)およびEt3N(1.0当量)のDCM(18mL/mmol)懸濁液に滴下した。15分後、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(2回)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー(75%→100% EtOAc/ヘキサン)で精製した。
【０６１９】
実施例219
(ラセミ)-(2-クロロ-4-フェノキシフェニル)(4-((1-(ビニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メタノン(I-322r)の合成
一般的スキーム13および一般的手順Pに従って、(ラセミ)-(2-クロロ-4-フェノキシフェニル)(4-(ピペリジン-3-イルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メタノンを使用して、(ラセミ)-(2-クロロ-4-フェノキシフェニル)(4-((1-(ビニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メタノンを調製した。
2019530650.tif 000461
【０６２０】
実施例220
(ラセミ)-(2-クロロ-4-フェノキシフェニル)(4-(((1-(ビニルスルホニル)ピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メタノン(I-326r)の合成
一般的スキーム13および一般的手順Pに従って、(ラセミ)-(2-クロロ-4-フェノキシフェニル)(4-((ピロリジン-2-イルメチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メタノンを使用して、(ラセミ)-(2-クロロ-4-フェノキシフェニル)(4-(((1-(ビニルスルホニル)ピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メタノンを調製した。
2019530650.tif 000462
【０６２１】
実施例221
(ラセミ)-(2-クロロ-4-フェノキシフェニル)(4-((6-(ヒドロキシメチル)-1-(メチルスルホニル)ピペリジン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メタノン(I-653)の合成
工程1
rac-メチル-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-(ジメチル(オキソ)-l6-スルファニリデン)-5-オキソヘキサノエート(653b)の合成
ヨウ化トリメチルスルホニウム(4.5g、21mmolの乾燥DMSO(20mL)溶液にtBuOK(2.1g、18mmol)を加え、混合物を室温で1時間攪拌する。次にrac-1-(tert-ブチル) 2-メチル 5-オキソピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(653a)(5g、21mmol)を加え、混合物を室温で3時間攪拌する。次に混合物を水の添加により反応停止させ、EtOAcで抽出する。一緒にした有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。クロマトグラフィー(DCM/MeOH 9/1)による精製により標記化合物を得た。
2019530650.tif 000463
【０６２２】
工程2
rac-1-(tert-ブチル) 2-メチル 5-オキソピペリジン-1,2-ジカルボキシレート(653c)の合成
メチル rac-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-(ジメチル(オキソ)-l6-スルファニリデン)-5-オキソヘキサノエート(2.7g、8.0mmol)および[Ir(COD)Cl]2(54mg、0.1mmol)のDCE(80mL)溶液を、アルゴンを20分間吹き込むことで脱気する。次に混合物を還流下で2時間加熱する。次に混合物を濃縮した後、順相クロマトグラフィー(100%ヘキサンから100% EtOAcへの勾配)で精製する。
2019530650.tif 000464
【０６２３】
工程3
rac-1-(tert-ブチル) 2-メチル 5-ヒドロキシピペリジン-1,2-ジカルボキシレート(653d)の合成
rac-1-(tert-ブチル) 2-メチル 5-オキソピペリジン-1,2-ジカルボキシレート(5.9g、22.9mmol)のTHF(200mL)溶液に-45℃でL-セレクトリド溶液(1.0M、27.5mL、37.5mmol)を加える。混合物を-45℃で1時間攪拌した後、飽和NH4Cl水溶液で反応停止させる。水相をEtOAcで抽出する。一緒にした有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をクロマトグラフィー(100%ヘキサンから100% EtOAcへの勾配)で精製する。LCMS [M+Na]+: 282.1。
【０６２４】
工程4
rac-1-(tert-ブチル) 2-メチル 5-((メチルスルホニル)オキシ)ピペリジン-1,2-ジカルボキシレート(653e)の合成
rac-1-(tert-ブチル) 2-メチル 5-ヒドロキシピペリジン-1,2-ジカルボキシレート(2.4g、9.3mmol)、塩化メタンスルホニル(788μL、10.2mmol)、およびトリエチルアミン(1.9mL、13.9mmol)のDCM(50mL)溶液を室温で3時間攪拌する。次に混合物を飽和NaHCO3水溶液で2回、HCl 1Mで2回、水で1回洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をそのまま次の工程に使用する。
【０６２５】
工程5
rac-1-(tert-ブチル) 2-メチル 5-アジドピペリジン-1,2-ジカルボキシレート(653f)の合成
rac-1-(tert-ブチル) 2-メチル 5-((メチルスルホニル)オキシ)ピペリジン-1,2-ジカルボキシレート(2.70g、8.0mmol)およびアジ化ナトリウム(3.12g、48.0mmol)のDMF(20mL)溶液を80℃で終夜攪拌する。室温に冷却後、混合物を水中で希釈し、EtOAcで抽出する。一緒にした有機相を1M HCl、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。LCMS [M+Na]+: 307.1。
【０６２６】
工程6
rac-tert-ブチル 5-アジド-2-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(653g)の合成
rac-1-(tert-ブチル) 2-メチル 5-アジドピペリジン-1,2-ジカルボキシレート(2.1g、7.4mmol)のTHF(70mL)溶液にエタノール(1.3mL、22.2mmol)および水素化ホウ素リチウム(2M、11.1mL、22.2mmol)を加え、混合物を室温で終夜攪拌する。次に混合物を飽和NaHCO3水溶液で反応停止させ、EtOAcで抽出する。一緒にした有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をクロマトグラフィー(DCMからDCM/MeOH 9/1への勾配)で精製する。LCMS [M+Na]+: 279.0。
【０６２７】
工程7
rac-tert-ブチル-5-アジド-2-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(653h)の合成
rac-tert-ブチル-5-アジド-2-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(700mg、2.73mmol)、TBDPSCl(781μL、3.00mmol)、およびイミダゾール(242mg、3.55mmol)のDMF(10mL)中混合物を室温で終夜攪拌する。次に混合物を水中で希釈し、EtOAcで抽出する。一緒にした有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をクロマトグラフィー(ヘキサンからヘキサン/EtOAc 1/1への勾配)で精製する。LCMS [M+H-Boc]+: 395.2。
【０６２８】
工程8
rac-5-アジド-2-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イウム 2,2,2-トリフルオロアセテート(653i)の合成
rac-tert-ブチル-5-アジド-2-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.07g、2.17mmol)のDCM(18mL)溶液にTFA(2mL)を加え、混合物を室温で1時間攪拌する。次に混合物を濃縮乾固させ、DCMと共蒸発させ、粗生成物をさらに精製せずに次の工程に持ち越す。LCMS [M+H]: 395.2
【０６２９】
工程9
rac-5-アジド-2-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-1-(メチルスルホニル)ピペリジン(653j)の合成
rac-5-アジド-2-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)ピペリジン(150mg、0.38mmol)およびトリエチルアミン(264.9μL、1.90mmol)のDCM(3.75mL)溶液に0℃で塩化メタンスルホニル(32.4μL、0.42mmol)を加える。混合物を0℃で2時間攪拌した後、濃縮し、粗生成物をクロマトグラフィー(100%ヘキサンから50% EtOAc/ヘキサンへの勾配)で精製する。LCMS [M+Na]: 495.1。
【０６３０】
工程10
rac-6-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-1-(メチルスルホニル)ピペリジン-3-アミン(653k)の合成
アジド(653j)のメタノール(0.1M)溶液にPd(OH)2/C(10% w/w)を加え、混合物を水素雰囲気下、室温および大気圧で攪拌する。次に混合物をセライトを通じて濾過し、濃縮する。粗生成物をさらに精製せずにそのまま使用する。LCMS [M+H]: 447.2。
【０６３１】
工程11
rac-(4-((6-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-1-(メチルスルホニル)ピペリジン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)(2-クロロ-4-フェノキシフェニル)メタノン(653l)の合成
一般的手順Aに従って、rac-6-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-1-(メチルスルホニル)ピペリジン-3-アミンを36-Aと共に使用して、rac-(4-((6-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-1-(メチルスルホニル)ピペリジン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)(2-クロロ-4-フェノキシフェニル)メタノンを調製した。LCMS [M+H]: 794.3。
【０６３２】
工程12
rac-(2-クロロ-4-フェノキシフェニル)(4-((6-(ヒドロキシメチル)-1-(メチルスルホニル)ピペリジン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メタノン(I-653)の合成
メタノール性HCl溶液(1.25M)中rac-(4-((6-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-1-(メチルスルホニル)ピペリジン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)(2-クロロ-4-フェノキシフェニル)メタノンを2時間室温で攪拌した後、濃縮乾固させ、RPクロマトグラフィー(30%→90% MeCN + 0.1%ギ酸水溶液の勾配)で精製した。2つの別個の異性体が観測されたが一緒に維持された。
2019530650.tif 000465
【０６３３】
実施例222
rac-(2-クロロ-4-フェノキシフェニル)(4-((6-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メタノン(I-343r)の合成
工程1
rac-tert-ブチル-5-アミノ-2-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(343ra)の合成
653kの調製と類似して、アジド(653g)のメタノール(0.1M)溶液にPd(OH)2/C(10% w/w)を加え、混合物を水素雰囲気下、室温および大気圧で攪拌する。次に混合物をセライトを通じて濾過し、濃縮する。粗生成物をさらに精製せずにそのまま使用する。LCMS [M+H]: 231.2。
【０６３４】
工程2
rac-tert-ブチル-5-((5-(2-クロロ-4-フェノキシベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-(ヒドロキシメチル)-ピペリジン-1-カルボキシレート(343rb)の合成
一般的手順Aに従って、rac-tert-ブチル-5-アミノ-2-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートを36-Aと共に使用して、rac-tert-ブチル-5-((5-(2-クロロ-4-フェノキシベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-(ヒドロキシメチル)-ピペリジン-1-カルボキシレートを調製した。LCMS [M+H]: 578.3。
【０６３５】
工程3
rac-(2-クロロ-4-フェノキシフェニル)(4-((6-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メタノン(I-343r)の合成
tert-ブチル rac-5-((5-(2-クロロ-4-フェノキシベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(113mg, 0.19mmol)のDCM(3mL)溶液をトリフルオロ酢酸(3mL)で1時間処理する。次に混合物を濃縮乾固させ、分取HPLC(アセトニトリル+0.1%ギ酸 20%→95%の勾配)で精製する。
2019530650.tif 000466
【０６３６】
実施例223
rac-1-(5-((5-(2-クロロ-4-フェノキシベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-(ヒドロキシメチル)-ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(I-654)の合成
rac-(2-クロロ-4-フェノキシフェニル)(4-((6-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メタノン(I-343r)(30mg、0.063mmol)、酢酸ナトリウム(5.7mg、0.069mmol)、EDCI(12.6mg、0.066mmol)、HOAt(9.0mg、0.066mmol)、およびDIPEA(32.8μL、0.19mmol)のDCM(0.5mL)中混合物を室温で24時間攪拌する。次に混合物を濃縮乾固させ、RP(MeCN+0.1%ギ酸 35%→90%の勾配)で精製する。
2019530650.tif 000467
【０６３７】
実施例224
(2-クロロ-4-フェノキシフェニル)(4-(((3R,5S)-5-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メタノン(I-345e)の合成
工程1
tert-ブチル (2S,4R)-4-((5-(2-クロロ-4-フェノキシベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(345ea)の合成
手順Aに従って、tert-ブチル (2S,4R)-4-アミノ-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレートおよび36-Aを使用して、tert-ブチル (2S,4R)-4-((5-(2-クロロ-4-フェノキシベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレートを調製した。LCMS [M+H]+: 564.3, 566.3。
【０６３８】
工程2
(2-クロロ-4-フェノキシフェニル)(4-(((3R,5S)-5-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メタノン(I-345e)の合成
一般的スキーム15に従って(2-クロロ-4-フェノキシフェニル)(4-(((3R,5S)-5-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メタノンを調製した。tert-ブチル (2S,4R)-4-((5-(2-クロロ-4-フェノキシベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-(ヒドロキシメチル)-ピロリジン-1-カルボキシレート(42mg、0.0746mmol)のDCM(2mL)溶液にTFA(1mL)を加え、溶液を室温で2時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をMeCNと共蒸留した。残渣を水に溶解させ、凍結乾燥させて(2-クロロ-4-フェノキシフェニル)(4-(((3R,5S)-5-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メタノンをトリフルオロ酢酸塩(50.5mg、0.073mmol、98%)として得た。
2019530650.tif 000468
【０６３９】
実施例225
(2-クロロ-4-フェノキシフェニル)(4-(((3R,5S)-5-(ヒドロキシメチル)-1-メチルピロリジン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メタノン(I-342e)の合成
(2-クロロ-4-フェノキシフェニル)(4-(((3R,5S)-5-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メタノントリフルオロ酢酸塩(68.8mg、0.1045mmol)を濃水酸化アンモニウム溶液に懸濁させ、水を加え、混合物を凍結乾燥させた。固体残渣を2,2,2-トリフルオロエタノール(2.6mL)に溶解させた。パラホルムアルデヒド(25.1mg、0.8311mmol)および水素化ホウ素ナトリウム(5.5mg、0.1463mmol)を加え、混合物を終夜室温で攪拌した。MeOH(1mL)を加え、混合物を室温で30分間攪拌した。溶液を減圧濃縮した。残渣を水(1mL)およびDMSO(0.5mL)に溶解させ、Teflonフィルターを通じて濾過し、分取HPLC(水中10% MeCN(5分)、5% →80% MeCN(30分))で精製し、生成物を収容する管を凍結乾燥させて(2-クロロ-4-フェノキシフェニル)(4-(((3R,5S)-5-(ヒドロキシメチル)-1-メチルピロリジン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メタノン(18mg、0.0344mmol、33%)を得た。
2019530650.tif 000469
【０６４０】
実施例226
1-((2S,4R)-4-((5-(2-クロロ-4-フェノキシベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)エタン-1-オン(I-655)の合成
一般的スキーム15に従って1-((2S,4R)-4-((5-(2-クロロ-4-フェノキシベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)エタン-1-オンを調製した。(2-クロロ-4-フェノキシフェニル)(4-(((3R,5S)-5-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メタノン(30mg、0.0434mmol)を1N HCl 0.3mLおよび水5mLに溶解させ、凍結乾燥させた。生成物をDMF(0.4mL)に溶解させた。DIPEA(16.61ml、0.0954mmol)を加え、溶液を室温で30分攪拌した。AcONa(3.7mg、0.0455mmol)、HOAt(5.9mg、0.0434mmol)、およびEDCI(8.3mg、0.0434mmol)を室温で加え、反応混合物を室温で攪拌した。粗生成物をDMFで希釈し、水を加え、溶液を減圧濃縮した。残渣を水(1mL)およびDMSO(0.5mL)に溶解させ、Teflonフィルターを通じて濾過し、分取HPLC(水中10% MeCN(5分)、5% →80% MeCN(30分))で精製した。凍結乾燥後に1-((2S,4R)-4-((5-(2-クロロ-4-フェノキシベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)エタン-1-オン(23.5mg、0.0452mmol、46%)を白色固体として単離した。
2019530650.tif 000470
【０６４１】
実施例227
(2-クロロ-4-フェノキシフェニル)(4-(((3R,5S)-5-(ヒドロキシメチル)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メタノン(I-656)の合成
工程1
tert-ブチル (2S,4R)-4-アジド-2-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(656a)の合成
tert-ブチル (2S,4R)-4-アジド-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(調製手順についてはOrg. Chem. 2003, 68, 4439-4445を参照)(400mg、1.65mmol)のDMF(8.2mL)溶液にTBDPSCl(472mL、1.82mmol)およびイミダゾール(123.6mg、1.82mmol)を加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。粗混合物をEtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固させた。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー(ISCO、12gカラム、(EtOAc/ヘキサン混合物) 0% EtOAc(3分)、0%→5% EtOAc(12分)、5% EtOAc(3分))で精製してtert-ブチル (2S,4R)-4-アジド-2-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(570mg、1.1858mmol、72%)を透明油状物として得た。
2019530650.tif 000471
【０６４２】
工程2
(2S,4R)-4-アジド-2-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)ピロリジン(656b)の合成
tert-ブチル (2S,4R)-4-アジド-2-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(42mg、0.0746mmol)のDCM(2mL)溶液にTFA(1mL)を加え、溶液を室温で2時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をMeCNと共蒸留した。残渣をEtOAcに懸濁させ、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して(2S,4R)-4-アジド-2-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)ピロリジンをTFA塩(50.5mg、0.073mmol、98%)として得た。LCMS 381.3 [M+H]+。
【０６４３】
工程3
(2S,4R)-4-アジド-2-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン(656c)の合成
(2S,4R)-4-アジド-2-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)ピロリジン(70mg、0.18mmol)を乾燥ジクロロメタン0.5mLに溶解させ、0℃に冷却し、DIPEA(128mL、0.74mmol)、続いて塩化メタンスルホニル(15.7mL、22.42mmol)を加えた。反応混合物をN2下、室温で約8時間攪拌し、ジクロロメタンで希釈した。反応混合物を1N HCl、飽和Na2CO3水溶液、および水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して(2S,4R)-4-アジド-2-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン(42.3mg、0.0922mmol、50%)を白色固体として得た。
2019530650.tif 000472
【０６４４】
工程4
(3R,5S)-5-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-アミン(656d)の合成
(2S,4R)-4-アジド-2-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン(42.3mg、0.09mmol)および10%パラジウム炭素(5mg)のメタノール(10mL)中混合物を水素1気圧下、室温で16時間攪拌した。触媒をTeflonフィルターを通じて濾去し、濾液を蒸発させた後、(3R,5S)-5-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-アミン(39mg、0.0901mmol、98%)を油状物として得た。LCMS 433.2 [M+H]+。
【０６４５】
工程5
(4-(((3R,5S)-5-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)(2-クロロ-4-フェノキシフェニル)メタノン(656e)の合成
一般的手順Aに従って、(3R,5S)-5-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-アミン(656d)および36-Aによって、(4-(((3R,5S)-5-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)(2-クロロ-4-フェノキシフェニル)メタノンを調製した。LCMS 780.3, 782.3 [M+H]+。
【０６４６】
工程6
(2-クロロ-4-フェノキシフェニル)(4-(((3R,5S)-5-(ヒドロキシメチル)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メタノン(I-656)の合成
一般的スキーム16に従って(2-クロロ-4-フェノキシフェニル)(4-(((3R,5S)-5-(ヒドロキシメチル)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メタノンを調製した。(4-(((3R,5S)-5-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-1-メチルピロリジン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)(2-クロロ-4-フェノキシフェニル)メタノン(83.4mg、0.116mmol)の1.25N HCl-MeOH中溶液を室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を分取HPLC(水中5%→80% MeCN、0.1% TFA、30分)で精製して、凍結乾燥後に(4-(((3R,5S)-5-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)(2-クロロ-4-フェノキシフェニル)メタノン(11.9mg、0.022mmol、32%)を白色固体として得た。
2019530650.tif 000473
【０６４７】
実施例228
(2-クロロ-4-フェノキシフェニル)(4-((((3R,5S)-5-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)メチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メタノン(I-369e)の合成
工程1
1-(tert-ブチル) 2-メチル (2S,4S)-4-((メチルスルホニル)オキシ)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(369ea)の合成
1-(tert-ブチル) 2-メチル (2S,4S)-4-ヒドロキシピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(10g、40.766mmol)のDCM(100mL)溶液に0℃でMsCl(3.8mL、49.096mmol)を加えた後、DIPEA(8.5mL、48.801mmol)をゆっくりと加えた。添加後、反応混合物を室温に昇温させ、5時間攪拌した。反応混合物を冷却飽和NH4Cl水溶液(250mL)に注いだ。層を分配し、水層をDCM(80mL)で抽出した。一緒にした有機層を飽和NaHCO3水溶液(250mL)、水(250mL)、およびブラインで洗浄した。それをMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させて所望の生成物13gを黄色油状物として得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。
【０６４８】
工程2
tert-ブチル (2S,4S)-2-(ヒドロキシメチル)-4-((メチルスルホニル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(369eb)の合成
1-(tert-ブチル) 2-メチル (2S,4S)-4-((メチルスルホニル)オキシ)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(500mg、1.546mmol)のTHF(125mL)溶液に0℃でLiBH4(2M、39mL、78.0mmol)を加えた後、メタノール(3.13mL、77.27mmol)をゆっくりと加えた。反応混合物を室温にゆっくりと昇温させ、室温で18時間攪拌した。アセトン(10mL)をゆっくりと加え、1時間攪拌した後、混合物を冷却飽和NH4Cl水溶液(300mL)に注いだ。混合物をEtOAc(2 X 80mL)で抽出した。一緒にした有機層を水(100mL)およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させて所望の生成物11.37gを無色固体として得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。LCMS [M+Na]+: 318.1。
【０６４９】
工程3
tert-ブチル (2S,4S)-2-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-4-((メチルスルホニル)オキシ)-ピロリジン-1-カルボキシレート(369ec)の合成
tert-ブチル (2S,4S)-2-(ヒドロキシメチル)-4-((メチルスルホニル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(11.37g、35.16mmol)のDCM(100mL)溶液に室温でイミダゾール(4.8g、70.505mmol)およびTBDPS-Cl(11.0mL、42.30mmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間攪拌した。混合物を水(100mL)およびDCM(50mL)で希釈した。層を分配し、DCM層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させて所望の生成物18.5gを無色ゴム状物として得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。LCMS [M+Na]+: 556.3。
【０６５０】
工程4
tert-ブチル (2S,4S)-2-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-4-((メチルスルホニル)オキシ)-ピロリジン-1-カルボキシレート(369ed)の合成
tert-ブチル (2S,4S)-2-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-4-((メチルスルホニル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(18g、33.723mmol)のDMF(100mL)溶液に室温でシアン化ナトリウム(2g、40.808mmol)を加えた。反応混合物を80℃に18時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をEtOAc(30mL)および水(30mL)で希釈した。層を分配し、水層をEtOAc(15mL)で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を、10および15% EtOAc/ヘキサンで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望の材料6gを無色ゴム状物として得た。LCMS [M+Na]+: 487.3。
【０６５１】
工程5
tert-ブチル (2S,4S)-4-(アミノメチル)-2-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(369ee)の合成
tert-ブチル (2S,4S)-2-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-4-((メチルスルホニル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(220mg、0.473mmol)のエタノール(3mL)溶液に0℃で塩化ニッケル(II)(62mg、0.478mmol)を加えた後、NaBH4(68mg、1.798mmol)を数回に分けて加えた。反応混合物を室温で6時間攪拌した。TLCは反応完了を示した。混合物を0℃に冷却し、10% NH4OH(20mL)をゆっくりと加え、EtOAc(2 X 25mL)で抽出した。一緒にした有機層を水(2 X 20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させて所望の生成物200mgを明黄色油状物として得た。粗材料をさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。LCMS [M+Na] +: 491.3。
【０６５２】
工程6
tert-ブチル (2S,4S)-2-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-4-(((5-(2-クロロ-4-フェノキシベンゾイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(369ef)の合成
一般的手順Aに従って、tert-ブチル (2S,4S)-4-(アミノメチル)-2-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレートおよび36-Aを使用して調製した。LCMS [M+H] +: 816.3。
【０６５３】
工程7
(2-クロロ-4-フェノキシフェニル)(4-((((3R,5S)-5-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)メチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メタノン(I-369e)の合成
一般的エラー！参照元が見つかりません。に従って、一般的手順を使用して、(2-クロロ-4-フェノキシフェニル)(4-((((3R,5S)-5-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)メチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メタノンを調製した。逆相精製(Biotage C18、5→80% CH3CN/H2O +0.1%ギ酸)後に生成物をギ酸塩として単離した。
2019530650.tif 000474
インドールのNHは観測されなかった。LCMS [M+H] +: 478.1。
【０６５４】
実施例229
(2-クロロ-4-フェノキシフェニル)(4-((((3S,5S)-5-(ヒドロキシメチル)-1-メチルピロリジン-3-イル)メチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メタノン(I-370e)の合成
(2-クロロ-4-フェノキシフェニル)(4-((((3R,5S)-5-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)メチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メタノン(500mg、1.372mmol)の2,2,2-トリフルオロエタノール(5mL)溶液に室温でパラホルムアルデヒド(330mg、10.989mmol)および水素化ホウ素ナトリウム(73mg、1.930mmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間攪拌した。LCMSは反応完了を示した。反応混合物を(1:1)飽和NaHCO3水溶液/水(30mL)およびEtOAc(30mL)で希釈した。層を分配し、水層をEtOAc(20mL)で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を、25分にわたる5→80% CH3CN/水(0.1%ギ酸)で溶離する逆相C18 ISCO CombiFlash(13gカラム)で精製した。生成物画分を一緒にし、濃縮乾固させた。残渣を凍結乾燥させて標記化合物22mgを無色粉末として得た。
2019530650.tif 000475
【０６５５】
実施例230
(4-((((3S,5S)-1-ベンジル-5-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)メチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)(2-クロロ-4-フェノキシフェニル)メタノン(I-657)の合成
工程1
(3R,5S)-5-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)ピロリジン-3-カルボニトリル(657a)の合成
DCM(30mL)中tert-ブチル (2S,4R)-2-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-4-シアノピロリジン-1-カルボキシレート(3g、4.639mmol)に0℃でTFA(10mL、130.591mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌した。トルエン(15mL)を加え、揮発物を減圧除去した。残渣をEtOAc(40mL)に溶解させ、飽和NaHCO3水溶液(50mL)を加えた(pH約8)。層を分配し、水層をEtOAc(30mL)で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させて所望の生成物1.7gを赤色油状物として得た。この粗材料をさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。LCMS [M+H] +: 365.3。
【０６５６】
工程2
(3R,5S)-1-ベンジル-5-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)ピロリジン-3-カルボニトリル(657b)の合成
(3R,5S)-5-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)ピロリジン-3-カルボニトリル(500mg、1.372mmol)のアセトニトリル(5mL)溶液に室温で炭酸カリウム(569mg、4.117mmol)および臭化ベンジル(0.163mL、1.370mmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間攪拌した。LCMSは反応完了を示した。反応混合物を水(30mL)およびEtOAc(30mL)で希釈した。層を分配し、水層をEtOAc(20mL)で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を、0→50% EtOAc/ヘキサンで溶離するISCO CombiFlash(24gカラム)で精製して、所望の生成物480mgを無色油状物として得た。LCMS [M+H] +: 455.1。
【０６５７】
工程3
(((3S,5S)-1-ベンジル-5-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)ピロリジン-3-イル)メタンアミン(657c)の合成
(3R,5S)-1-ベンジル-5-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)ピロリジン-3-カルボニトリル(480mg、1.056mmol)のエタノール(4mL)溶液に0℃で塩化ニッケル(II)(137mg、1.057mmol)を加えた後、NaBH4(152mg、4.018mmol)を数回に分けて加えた。反応混合物を室温で6時間攪拌した。さらに塩化ニッケル(II)(137mg、1.057mmol)を加えた後、NaBH4(152mg、4.018mmol)を滴下し、混合物を室温で18時間攪拌した。混合物を0℃に冷却し、10% NH4OH(20mL)をゆっくりと加え、EtOAc(2 X 30mL)で抽出した。一緒にした有機層を水(2 X 30mL)およびブライン(30mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させて所望の生成物430mgを明黄色油状物として得た。粗材料をさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。LCMS [M+H] +: 459.3。
【０６５８】
工程4
(4-((((3S,5S)-1-ベンジル-5-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)ピロリジン-3-イル)メチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)(2-クロロ-4-フェノキシフェニル)メタノン(657d)の合成
一般的手順Aに従って、(4-((((3S,5S)-1-ベンジル-5-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)ピロリジン-3-イル)メチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)(2-クロロ-4-フェノキシフェニル)メタノンおよび((3S,5S)-1-ベンジル-5-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)ピロリジン-3-イル)メタンアミンを使用した。LCMS [M+H] +: 806.4。
【０６５９】
工程5
(4-((((3S,5S)-1-ベンジル-5-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)メチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)(2-クロロ-4-フェノキシフェニル)メタノン(I-657)の合成
一般的手順Hに従って(4-((((3S,5S)-1-ベンジル-5-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)メチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)(2-クロロ-4-フェノキシフェニル)メタノンを調製した。精製(Biotage C18、水中5→85%アセトニトリル + 0.1%ギ酸)後、生成物をギ酸塩として単離した。
2019530650.tif 000476
ギ酸0.48当量を8.14ppmで含んだ。LCMS [M+H] +: 568.3。
【０６６０】
実施例231
(2-クロロ-4-フェノキシフェニル)(4-((((2R,5S)-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メタノン(I-362e)の合成
一般的手順Aに従って、36-Aおよび((2S,5R)-5-(アミノメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)メタノールを使用して、(2-クロロ-4-フェノキシフェニル)(4-((((2R,5S)-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メタノンを調製した。
2019530650.tif 000477
【０６６１】
実施例232
ラセミ-cis-(2-クロロ-4-フェノキシフェニル)(4-(((6-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-2-イル)メチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メタノン(I-359e)の合成
工程1
6-((ヒドロキシイミノ)メチル)ピコリン酸メチル(359ea)の合成
エタノール-水(14.4mL、2:1)に溶解した5-ホルミルピコリン酸メチル(1.0g、6.055mmol)にヒドロキシルアミン塩酸塩(0.463g、6.66mmol)および酢酸ナトリウム(0.546mg、0.6661mmol)を加えた。反応混合物を55℃で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、(100mL)に再溶解させた。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。固体残渣を溶解させ、EtOAcでトリチュレートし、濾過し、減圧乾燥させて6-(ヒドロキシイミノ)メチル)ピコリン酸メチル(990mg、5.495mmol、91%)をベージュ色固体として得た。LCMS [M+H]+: 181.1。
【０６６２】
工程2
ラセミ-cis-メチル 6-(アミノメチル)ピペリジン-2-カルボキシレート二塩酸塩(359eb)の合成
6-(ヒドロキシイミノ)メチル)ピコリン酸メチル(200mg、1.161mmol)およびPtO2(26.37mg、0.116mmol)のEtOH(5.8mL)懸濁液に濃HCl(0.2mL)を加え、混合物を水素(1気圧)下で終夜攪拌し、粗生成物をセライトを通じて濾過し、減圧濃縮した。残渣を水に溶解させ、凍結乾燥させてメチル 6-(アミノメチル)ピペリジン-2-カルボキシレート二塩酸塩のシス異性体混合物(343mg、1.366mmol、100%)を白色固体として得た。
2019530650.tif 000478
【０６６３】
工程3
ラセミ-cis-1-ベンジル 2-メチル 6-((((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1,2-ジカルボキシレート(359ec)の合成
メチル 6-(アミノメチル)ピペリジン-2-カルボキシレート二塩酸塩のシス異性体混合物(300mg、1.195mmol)、CbzCl(374mL、2.63mmol)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(6.5mL)、およびジオキサン(6.5mL)を室温で終夜攪拌した。混合物をEtOAcで希釈し、相を分離した。水相をEtOAcで抽出した。有機相を一緒にし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ISCO、12gカラム、ヘキサン中EtOAc)で精製して1-ベンジル 2-メチル 6-((((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1,2-ジカルボキシレート(OS03-034A1)のシス異性体混合物(543.1mg、1.23mmol、62%)を透明シロップ状物として得た。LCMS [M+H]+: 441.3。
【０６６４】
工程4
ラセミ-cis-ベンジル 2-((((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)-6-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(359ed)の合成
2M水素化ホウ素リチウムTHF溶液(0.62mL、1.23mmol)を0℃で1-ベンジル 2-メチル 6-((((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1,2-ジカルボキシレートのシス異性体混合物(543.1mg、1.23mmol)のジエチルエーテル(3.5mL)溶液に加えた。反応混合物を0℃で2時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下し、混合物を室温で1時間攪拌した。層を分離した。水層をジエチルエーテルで抽出し、有機相を一緒にし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮してベンジル 2-((((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)-6-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートのシス異性体混合物(270mg、0.654mmol、100%)を透明シロップ状物として得た。LCMS [M+H]+: 413.2。
【０６６５】
工程5
ラセミ-cis-6-(アミノメチル)ピペリジン-2-イル)メタノール(359ee)の合成
ベンジル 2-((((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)-6-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートのシス異性体混合物(270mg、0.654mmol)および20%水酸化パラジウム炭素(130mg)のMeOH(15mL)懸濁液に1N HCl(2mL)を加え、混合物を水素(1気圧)下で終夜攪拌し、粗生成物をセライトを通じて濾過し、減圧濃縮した。残渣を水に溶解させ、凍結乾燥させて6-(アミノメチル)ピペリジン-2-イル)メタノール二塩酸塩のシス異性体混合物(140mg、0.65mmol、100%)を白色固体として得た。LCMS [M+H]+: 145.1。
【０６６６】
工程6
ラセミ-cis-(2-クロロ-4-フェノキシフェニル)(4-(((6-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-2-イル)メチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メタノン(I-359e)の合成
一般的手順Aに従って、6-(アミノメチル)ピペリジン-2-イル)メタノール二塩酸塩のシス異性体混合物および36-Aを使用して、ラセミ-cis-(2-クロロ-4-フェノキシフェニル)(4-(((6-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-2-イル)メチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メタノンを調製した。
2019530650.tif 000479
【０６６７】
実施例233
ラセミ-cis-(2-クロロ-4-フェノキシフェニル)(4-(((6-(ヒドロキシメチル)-1-メチルピペリジン-2-イル)メチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メタノン(I-360e)の合成
(2-クロロ-4-フェノキシフェニル)(4-(((6-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-2-イル)メチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メタノン(I-359e)のシス異性体混合物(20.9mg、0.0421mmol)を2,2,2-トリフルオロエタノール(1.05mL)に溶解させ、パラホルムアルデヒド(10.1mg、0.3367mmol)および水素化ホウ素ナトリウム(2.2mg、0.0589mmol)を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。MeOH(1mL)を加え、混合物を室温で30分間攪拌した。溶液を減圧濃縮した。残渣を分取HPLC(水中10%→85% MeCN)で精製した。生成物を含む画分を一緒にし、凍結乾燥させて(2-クロロ-4-フェノキシフェニル)(4-((((2R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)-1-メチルピペリジン-2-イル)メチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メタノンおよび(2-クロロ-4-フェノキシフェニル)(4-((((2S,6R)-6-(ヒドロキシメチル)-1-メチルピペリジン-2-イル)メチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メタノンの混合物(10.1mg、0.0183mmol、43%)を白色粉末として得た。
2019530650.tif 000480
【０６６８】
実施例234
BTKキナーゼ活性アッセイ
放射測定アッセイ
野生型BTKおよびBTK-C481Sの全長組換え活性型を使用する酵素アッセイを既に記載のように測定した(Anastassiadis T, et al., Nat. Biotechnol. 29(11):1039-45 (2011))。化合物を、濃度1μMまたは10μMで出発する3倍段階希釈による10点用量IC50モードで試験した。BTKキナーゼ活性を、20mM Hepes(pH 7.5)、10mM MgCl2、1mM EGTA、0.02% Brij35、0.02mg/ml BSA、0.1mM Na3VO4、2mM DTT、1% DMSOを含む緩衝溶液中でアッセイした。100% DMSO中化合物とキナーゼ(8nM野生型BTKまたは5nM BTK-C481S変異体)および基質とをAcoustic技術(Echo550; ナノリットル範囲)により混合してキナーゼ反応混合物とし、室温で20分間インキュベートした。33P-ATPを含む10μM ATPを混合物中に加えて反応を開始し、室温で2時間インキュベートした。キナーゼ活性を、P81フィルターに結合する33P放射性同位体に基づく放射測定法により検出した。すべての化合物を二つ組で試験した。生データを4パラメータロジスティックモデルにフィッティングすることでキナーゼ活性阻害に関するIC50値を導出した。
【０６６９】
移動度シフトアッセイ(MSA)
化合物をCaliper LabChipマイクロ流体移動度シフトアッセイプラットフォーム上で不活性または活性BTKアッセイにおいて試験した。
【０６７０】
不活性BTKアッセイにおいては、Sf9細胞中で発現されるBTKの全長非リン酸化型を使用して阻害活性を試験した。100mM HEPES pH 7.5、0.01% Triton X-100、0.1% BSA、5mM MgCl2、1mM DTTを含む緩衝溶液中でアッセイを測定した。酵素および漸増濃度の阻害剤を室温で30分間インキュベートし、Srctideペプチド基質、DOPS/DOPC、PtdIns(3,4,5)P3、およびATPを含み、アッセイ緩衝液中で最終濃度1μM Srctide、5.5μM DOPS、5.5μM DOPC、0.5μM PtdIns(3,4,5)P3、および16μM ATPに希釈された活性化混合物の添加によりキナーゼ反応を開始した。プレートを室温で60分間インキュベートした後、0.01% Tritonおよび40mM EDTAを含む100mM HEPES緩衝液で反応を停止させ、Caliper Life Sciences Labchip EZ Reader II機器上で読み取った。
【０６７１】
活性BTKアッセイは、全長BTKのリン酸化型からなった。不活性BTKアッセイにおいて利用した緩衝溶液中でアッセイを行った。酵素阻害剤複合体を室温で30分間インキュベートし、1μM Srctideペプチド基質および16μM ATPの添加によりキナーゼ活性化反応を開始した。室温で60分間のインキュベーション後、反応を停止させ、移動度シフトを不活性BTKアッセイについて先に記載のように測定した。不活性および活性BTKアッセイのデータを4パラメータロジスティックモデルにフィッティングしてIC50値を計算した。
【０６７２】
Alpha Screenアッセイ
記載のように(Q. Wang, E.M. Vogan, L. M. Nocka, C. E. Rosen, J.A. Zorn, S. C. Harrison J. Kuriyan, eLife 2015;4:e06074)、但し微小な修正を加えて、精製全長不活性BTK(野生型およびC481変異体、N末端6XHISタグ化BTK、分子量 = 78.2kDa)を可溶性イノシトール六リン酸(IP6)およびATPを使用して活性化した。活性化緩衝液(25mM Tris、pH 7.5、150mM NaCl、5%グリセリン)中1mM IP6 190μlに5〜6mg/mlの不活性BTK 10μlを加え、室温で10分間インキュベートした後、アッセイ緩衝液(50mM Tris、pH 8、10mM MgCl2、1mM EDTA、0.1mM NaF、0.02mg/ml BSA、10%グリセリン、2mMオルトバナジン酸ナトリウム、0.25mM DTT)中2mM ATP 200μlをさらに10分かけて加えた。活性化BTKを50μlアリコート(125〜150μg/ml)で凍結させた。
【０６７３】
BTK活性を、PLCγ2由来ビオチン化ペプチド基質
2019530650.tif 000481
およびAlphaScreen(商標)(増幅発光近接ホモジニアスアッセイ)技術を使用してアッセイした。ペプチドリン酸化の程度を、リン酸化ペプチドを認識するホスホチロシン抗体に結合するアクセプタービーズ、およびペプチド上のビオチンに結合するストレプトアビジンに結合するドナービーズを使用して確定した。ドナービーズの励起により周囲酸素が励起一重項酸素に変換され、励起一重項酸素は、アクセプタービーズと近接する際にアクセプタービーズと反応してシグナル増幅を生じさせた。
【０６７４】
試験阻害剤および対照を10% DMSO中にて所望の最終濃度の10倍で調製し、反応プレート(Corning 96ウェルハーフエリア固相白色非結合表面プレート)の各ウェルに2.5μl量で加えた。アッセイ緩衝液(50mM Tris、pH 8、10mM MgCl2、1mM EDTA、0.1mM NaF、0.02mg/ml BSA、10%グリセリン、0.2mM Na3VO4、0.1mM β-グリセロリン酸、0.25mM DTT)中で0.179nMに希釈された全長活性化BTK(野生型または変異体C481S)を各ウェルに17.5μl量で加え、阻害剤と共に30分間インキュベートした。反応液25μl中の最終濃度がそれぞれ150nMおよび180μMになるようにアッセイ緩衝液中で希釈されたビオチン-PLCγ2ペプチドおよびATPの混合物5μl、ならびに0.125nM酵素の添加によりキナーゼ反応を開始した。プレートを室温で120分間インキュベートし、35mM EDTA、50ug/ml AlphaScreen(商標)ストレプトアビジンドナービーズ(最終濃度は500ng/ウェル)、およびAlphaScreen(商標)ホスホチロシン(P-Tyr-100)アクセプタービーズ(最終濃度は500ng/ウェル)を含む停止/検出用混合物10μlを緑色光条件下で加えることで反応を停止させた。プレートを暗中にて室温で終夜インキュベートし、プレートをBMG PolarStar Omega(励起波長: 640nm、発光波長: 570nm、ゲイン = 4000)上で読み取った。Collaborative Drug DiscoveryのCDD Vaultを使用して、データを記録し、4パラメータフィットで解析することで、IC50値を生成した。
【０６７５】
（表４）BTKキナーゼアッセイA型(活性BTKを使用するMSA)、アッセイB型(活性BTKを使用するMSA)、およびアッセイC型(活性酵素による放射測定アッセイ)における式(I)の化合物の生物活性
2019530650.tif 000482
2019530650.tif 000483
【０６７６】
（表５ａ）BTK野生型およびBTK変異体C481Sキナーゼアッセイ(放射測定アッセイ)における式(I)の化合物の生物活性
2019530650.tif 000484
【０６７７】
（表５ｂ）BTK野生型およびBTK変異体C481Sキナーゼアッセイ(AlphaScreen)における式(I)の化合物の生物活性
2019530650.tif 000485
2019530650.tif 000486
2019530650.tif 000487
【０６７８】
等価物
当業者は、単なる日常的実験を使用することで、本明細書に具体的に記載される特定の態様の数多くの等価物を認識するかまたは確認しうるであろう。そのような等価物は以下の特許請求の範囲に包含されるように意図されている。
【手続補正書】
【提出日】令和1年5月22日(2019.5.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】追加
【補正の内容】
【配列表】
2019530650000001.app
【国際調査報告】
2019530650.tif 000495
2019530650.tif 000496
2019530650.tif 000497
2019530650.tif 000498
2019530650.tif 000499