(57)【要約】  四級化薬剤単位が標的化リガンド単位に連結され、そこから三級アミン含有薬剤が作用標的部位で放出される、化合物及び組成物が開示される。本発明の化合物および組成物を使用し、たとえば癌または自己免疫性疾患などの標的異常細胞により特徴付けられる疾患を治療する方法もまた開示される。一部の態様において、リガンド単位は、抗体であり、それによって、抗体リガンド単位を有する抗体薬剤複合体（ＡＤＣ：ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｄｒｕｇ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）が規定され、その抗体リガンド単位が結合することができる標的部分は、結合したＡＤＣを細胞内在化することができる標的異常細胞の細胞表面抗原である。
2019501131.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
リガンド薬剤複合体組成物であって、前記組成物は、以下の式１Ａの構造：
【化３９２】
2019501131.tif 000412
により表され、
式中、
Ｌは、抗体リガンド単位であり、よって、抗体薬剤複合体（ＡＤＣ）が規定される；
ＬＢは、リガンド共有結合単位である；
ＬＰは、平行コネクター単位である；
ＰＥＧはポリエチレングリコール単位である；
下付き文字のａは、０または１である；
下付き文字のｂは、０または１である；
Ａは、第一の任意のストレッチャー単位であり、そのため、Ａが存在しない場合には下付き文字のａは０であり、またはＡが存在する場合には下付き文字のａは１であり、および２個、３個または４個の独立して選択されるサブ単位（Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４）から任意で構成される；
Ｂは、分枝単位であるか、または第二の任意のストレッチャー単位（ＡＯ）であり、そのため、下付き文字のｂは、Ｂが存在しない場合には０であり、またはＢが存在する場合には下付き文字のｂは１であり、および任意で独立して２個、３個、もしくは４個のＡのサブ単位から構成される；
下付き文字のｂが１であれば、下付き文字のｎは、１、２、３または４であり、および下付き文字のｎが２、３または４であれば、Ｂは分枝しており、および下付き文字のｎが１であれば、ＢはＡＯであるか、または存在しない；
Ｓｕは糖質部分である；
−Ｏ’−は、グリコシダーゼにより開裂可能なＯ−グリコシド結合の酸素原子を表す；
−Ｊ’−は、ヘテロ原子を表し、窒素の場合、任意で置換され、Ｂが存在する場合にはＢの官能基に由来し、またはＢが存在しない場合にはＬＢの官能基に由来する；
Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、式中、Ｒ２４は、水素、または任意で置換されるアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、またはハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮもしくは他の電子吸引基、または−ＯＣＨ３もしくは他の電子供与基、−Ｏ’−Ｓｕ、または−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋であり、式中、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３のうちの少なくとも２つは、＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、
仮に任意の１つのＲ２４のみが−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋であれば、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋は、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３のうちの１つに結合され、その場合にその可変基は、＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、および仮に他の１つのＲ２４のみが−Ｏ’−Ｓｕであれば、−Ｏ’−Ｓｕは、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３のうちの別の１つに結合され、その場合にその可変基は、＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、および−Ｏ’−Ｓｕと−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋の置換基は、互いにオルトまたはパラである；
Ｒ８およびＲ９は、独立して水素、任意で置換されるアルキル、アルケニルもしくはアルキニルであり、または任意で置換されるアリールもしくはヘテロアリールである；
Ｒ’は、水素であるか、またはハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮもしくは別の電子吸引基である；
Ｄ＋は、好ましくは以下の構造を有する四級化チューブリシン薬剤単位である：
【化３９３】
2019501131.tif 000413
式中、円は、５員の窒素含有ヘテロアリレンを表し、および式中、そのヘテロアリレンに対し指定される必須置換基は、互いに１，３−の関係性にあり、残りの位置は任意に置換される；
下付き文字のｍは０または１である；
Ｒ２Ａは、水素もしくは任意で置換されるアルキルであるか、またはＲ２Ａは、これが結合する酸素原子とともに、Ｏ結合型置換基を規定する；
Ｒ３は、水素または任意で置換されるアルキルである；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、任意で置換されるアルキルである；
１つのＲ７は、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるアリールアルキル、任意で置換されるヘテロアリールアルキルであり、その他のＲ７は水素または任意で置換されるアルキルである；および
Ｒ８Ａは、水素または任意で置換されるアルキルである；
下付き文字のｐは、１〜２４の範囲の数値である；および
式中、波線は、リガンド薬剤複合体構造の残りの部分への、Ｄ＋の共有結合を示し、およびこの場合において各任意で置換されるアルキルは、独立して選択され、および
この場合において前記グリコシダーゼの開裂が、前記組成物のリガンド薬剤複合体化合物からのチューブリシン化合物（Ｄ）の放出を生じさせ、
この場合において、前記リガンド薬剤複合体化合物は、式ＩＡの構造を有し、式中、下付き文字のｐは、下付き文字のｐ’により置き換えられ、式中、下付き文字のｐ’は、１〜２４の範囲の整数である、リガンド薬剤複合体組成物。
【請求項２】
前記式１Ａの組成物が、以下の式２Ａ〜２Ｆのうちの１つの構造により表される、請求項１に記載のリガンド薬剤複合体組成物。
【化３９４−１】
2019501131.tif 000414
【化３９４−２】
2019501131.tif 000415
【請求項３】
前記抗体リガンド単位は、異常細胞のアクセス可能な細胞表面抗原に選択的に結合することができ、この場合において前記抗原は、結合したＡＤＣの細胞内在化を行うことができ、および正常細胞と比較して、異常細胞または他の望ましくない細胞上に優先的に存在している、請求項１に記載のリガンド薬剤複合体組成物。
【請求項４】
−Ｏ’−Ｓｕが、以下の式３の構造を有する、請求項２に記載のリガンド薬剤複合体組成物であって、
【化３９５】
2019501131.tif 000416
式中、波線は、ＬＤＣ構造の残りの部分へのＯ’の共有結合を表し、およびＲ４５は、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＯ２Ｈである、組成物。
【請求項５】
前記組成物が、以下の式４の構造により表される、請求項２に記載のリガンド薬剤複合体組成物であって、
【化３９６】
2019501131.tif 000417
式中、
Ａｂは前記抗体リガンド単位である；
Ｊ’は、−Ｎ（Ｒ３３）−であり、式中、Ｒ３３は、水素またはメチルである；
ＶおよびＺ３は独立して、＝ＣＨ−または＝Ｎ−である；
Ｒ’は、水素または電子吸引基である；
Ｒ８は、水素である；
Ｒ９は、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、または任意で置換されるフェニルである；
Ｒ４５は、−ＣＯ２Ｈである；および
下付き文字のｐは、１〜２４の範囲の数値である、組成物。
【請求項６】
前記組成物は、以下の式６の構造により表される、請求項５に記載のリガンド薬剤複合体組成物であって、
【化３９７】
2019501131.tif 000418
式中、
Ｓは、前記抗体リガンド単位（Ａｂ）の硫黄原子である；
アスタリスク（＊）は、示される炭素でのキラリティーまたはその非存在を指定する；
Ａ２−４は、独立して選択される任意のＡのサブ単位であり、式中、−［Ｃ（Ｒｂ１）（Ｒｂ１）］ｑ−［ＨＥ］−は、１つ以上のかかるサブ単位が存在する場合にはＡ１である；
Ｒは、水素である；
Ｒ’は、水素または電子吸引基である；
Ｒａ１は、水素または塩基性単位（ＢＵ）であり、この場合においてＢＵは、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）の構造を有する塩基性単位またはその酸付加塩であり、式中、Ｒ２２およびＲ２３は、独立して、水素、メチルもしくはエチルであるか、またはそれら両方が結合する窒素原子とともに、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを規定するか、またはＲ２２、Ｒ２３のうちの１つは水素であり、他方は酸不安定カルバミン酸保護基である；
Ｒａ２は、水素である；
下付き文字のｑは、ＨＥが存在する場合には０〜５の範囲の整数であり、またはＨＥが存在しない場合には１〜５の範囲の整数である；
各Ｒｂ１は、独立して、水素または任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである；
ＨＥは存在しないか、または−Ｃ（＝Ｏ）−である；
Ｒ４５は、−ＣＯ２Ｈである；
Ｊ’は、−ＮＨ−である；
ＶおよびＺ３は、＝ＣＨ２−である；
Ｒ８は、水素である；
Ｒ９は、水素またはメチルである；
下付き文字のｐは、１〜１６の範囲の数値である；および
この場合において残りの可変基は、式１Ａに対し規定されるとおりである、組成物。
【請求項７】
その化合物が、以下の式９Ａまたは式９Ｂの構造を有する、請求項１に記載のリガンド薬剤複合体組成物であって、
【化３９８−１】
2019501131.tif 000419
【化３９８−２】
2019501131.tif 000420
式中、
Ｓは、前記抗体リガンド単位（Ａｂ）の硫黄原子である；
アスタリスク（＊）は、示される炭素でのキラリティーまたはその非存在を指定する；
Ａ２−４は、独立して選択される任意のＡのサブ単位であり、式中、−［Ｃ（Ｒｂ１）（Ｒｂ１）］ｑ−［ＨＥ］−は、１つ以上の当該サブ単位が存在する場合にはＡ１である；
Ｒは、水素である；
Ｒ’は、水素または電子吸引基である；
Ｒａ１は、−ＨまたはＢＵであり、この場合においてＢＵは、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）の構造を有する塩基性単位またはその酸付加塩であり、この場合においてＲ２２およびＲ２３は、独立して、水素もしくはメチルであるか、またはそれら両方が結合する窒素原子とともに、５員もしくは６員の塩基性窒素含有ヘテロシクロアルキルを規定するか、またはＲ２２、Ｒ２３のうちの１つは水素であり、他方は酸不安定保護基である；
Ｒａ２は、水素である；
下付き文字のｑは、ＨＥが存在する場合には０〜５の範囲の整数であり、またはＨＥが存在しない場合には１〜５の範囲の整数である；
各Ｒｂ１は、独立して、水素または任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである；
ＨＥは存在しないか、または−Ｃ（＝Ｏ）−である；
Ｊ’は、−Ｏ−または−ＮＨ−である；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、−Ｈもしくは任意で置換されるアルキルであるか、またはそれら両方が結合される炭素原子とともにシクロアルキルを規定する；および
下付き文字のｐ’は、１〜２４の範囲の整数である；および
この場合において残りの可変基は、式１Ａに対し規定されるとおりである、組成物。
【請求項８】
その化合物が、以下の式１０Ａまたは式１０Ｂの構造を有する、請求項７に記載のリガンド薬剤複合体組成物であって、
【化３９９】
2019501131.tif 000421
式中、Ｒは、水素である；
Ｒ’は、水素、−ＮＯ２、−Ｃｌまたは−Ｆである；
ＨＥは、−Ｃ（＝Ｏ）−である；
Ｒ４５は、−ＣＯ２Ｈである；
Ｊ’は、−ＮＨ−である；
ＶおよびＺ３は、各々＝ＣＨ２−である；
Ｒ８は、水素である；
Ｒ９は、水素またはメチルである；
ｐ’は、１〜１２の範囲の整数である；および
この場合において残りの可変基は、式１Ａに対し規定されるとおりである、組成物。
【請求項９】
指定される星印（＊）の炭素は、その指定炭素がキラルである場合には、Ｌ−アミノ酸のアルファ炭素として主に同じ絶対配置にある、請求項６、７または８に記載のリガンド薬剤複合体組成物、またはその化合物。
【請求項１０】
ＡおよびＡＯが、独立して以下の式７または式８の構造を有する、請求項１に記載のリガンド薬剤複合体組成物であって、
【化４００】
2019501131.tif 000422
式中、波線は、前記複合体構造内の共有結合を示し、式中、ＫとＬは独立してＣ、Ｎ、ＯまたはＳであるが、ただし、ＫまたはＬが、ＯまたはＳである場合、Ｒ４１−ＫおよびＲ４２−Ｋ、またはＲ４３−ＬおよびＲ４４−Ｌは存在せず、およびＫまたはＬが、Ｎである場合、Ｒ４１−Ｋ、Ｒ４２−Ｋのうちの１つ、またはＲ４２−Ｌ、Ｒ４３−Ｌのうちの１つは存在せず、および、２つの隣接するＬは、独立して、Ｎ、ＯまたはＳとして選択されない；
式中、下付き文字のｅおよびｆは、独立して選択される０〜１２の範囲の整数であり、下付き文字のｇは、１〜１２の範囲の整数である：
式中、Ｇは水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＯＲＰＲ、−ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＲＰＲであり、式中、ＲＰＲは、適切な保護基、−Ｎ（ＲＰＲ）（ＲＰＲ）であり、式中、ＲＰＲは、独立して保護基であるか、またはＲＰＲはともに適切な保護基もしくは−Ｎ（Ｒ４５）（Ｒ４６）を形成し、式中、Ｒ４５、Ｒ４６のうちの１つは水素またはＲＰＲであり、式中、ＲＰＲは適切な保護基であり、もう１つは水素または任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである；
式中、Ｒ３８は、水素または任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである；Ｒ３９−Ｒ４４は、独立して水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、任意で置換されるアリール、または任意で置換されるヘテロアリールであるか、またはＲ３９、Ｒ４０の両方が、それらが結合される炭素とともに、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルを含み、またはＲ４１、Ｒ４２は、ＫがＣである場合、それらが結合されるＫとともにＣ３−Ｃ６シクロアルキルを含み、
またはＲ４３、Ｒ４４は、Ｌが炭素原子である場合、それらが結合されるＬとともにＣ３−Ｃ６シクロアルキルを含み、またはＲ４０とＲ４１、もしくはＲ４０とＲ４３、もしくはＲ４１とＲ４３は、それらが結合される炭素原子もしくはヘテロ原子と、それら炭素原子および／もしくはそれらヘテロ原子の間に介在する原子とともに、５員もしくは６員のシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルを含むが、ただし、ＫがＯまたはＳである場合、Ｒ４１とＲ４２は存在せず、ＫがＮである場合、Ｒ４１、Ｒ４２のうち１つは存在せず、ＬがＯまたはＳである場合、Ｒ４３とＲ４４は存在せず、およびＬがＮである場合、Ｒ４３、Ｒ４４の内の１つは存在しないか、または
式中、ＡＯは、アルファアミノ、ベータアミノ、または別のアミン含有酸に相当する構造を有する、組成物。
【請求項１１】
前記四級化チューブリシン薬剤単位（−Ｄ＋）が以下の構造を有する、請求項１に記載のリガンド薬剤複合体組成物であって、
【化４０１】
2019501131.tif 000423
式中、
下付き文字のｍは、０または１である；
Ｚは、任意で置換されるアルキレンまたは任意で置換されるアルケニレンである；および
Ｒ７Ａは、任意で置換されるアリールまたは任意で置換されるヘテロアリールである、組成物。
【請求項１２】
前記四級化チューブリシン薬剤単位（−Ｄ＋）が以下の構造を有する、請求項１１に記載のリガンド薬剤複合体組成物であって、
【化４０２】
2019501131.tif 000424
式中、Ｒ７Ａは、任意で置換されるフェニルであり、およびＲ８Ａは、水素またはメチルである、組成物。
【請求項１３】
前記四級化チューブリシン薬剤単位（−Ｄ＋）が以下の構造を有する、請求項１２に記載のリガンド薬剤複合体組成物であって、
【化４０３】
2019501131.tif 000425
式中、Ｒ４は、メチルである；
下付き文字のｕは、０、１または２である；
Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３Ａ、−ＣＨ２ＣＨ（Ｒ３Ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ａ、または−ＣＨ（Ｒ３Ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３Ａであり、式中、Ｒ３Ａは、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、およびＲ３ＢはＨ、またはＲ３Ａから独立して選択されるＣ１−Ｃ６アルキルである；
Ｒ２Ａは、それが結合される酸素原子とともに、−ＯＣＨ２ＯＣＨ２Ｒ２Ｂ、−ＯＣＨ２Ｒ２Ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２Ｂ、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ２Ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｂ）（Ｒ２Ｃ）、および−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｂ）（Ｒ２Ｃ）からなる群から選択されるＯ結合型置換基であり、式中、Ｒ２ＢおよびＲ２Ｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ２−Ｃ６アルケニルからなる群から選択される；および
各Ｒ７Ｂは、存在する場合、独立して−ＯＨまたは−ＯＣＨ３である、組成物。
【請求項１４】
前記四級化チューブリシン薬剤単位（−Ｄ＋）が以下の構造を有する、請求項１３に記載のリガンド薬剤複合体組成物、またはその化合物。
【化４０４】
2019501131.tif 000426
【請求項１５】
Ｒ２Ａが、−ＣＨ２ＣＨ３である、請求項１４に記載のリガンド薬剤複合体組成物。
【請求項１６】
Ｒ２Ａが、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２である、請求項１４に記載のリガンド薬剤複合体組成物。
【請求項１７】
Ｒ２Ａが、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２または−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２であり、Ｒ２Ｂが、−ＣＨ３であり、Ｒ３が、−ＣＨ３であり、および下付き文字のｕが０であるか、または
Ｒ２Ａが、−ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、または−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２であり、Ｒ２Ｂが、−ＣＨ３であり、Ｒ３が、−ＣＨ３であり、下付き文字のｕが１であり、この場合においてＲ７Ｂが、−ＯＨである、請求項１３に記載のリガンド薬剤複合体組成物、またはその化合物。
【請求項１８】
前記四級化チューブリシン薬剤単位（−Ｄ＋）が以下の構造を有する、請求項１３に記載のリガンド薬剤複合体組成物、またはその化合物であって、
【化４０５】
2019501131.tif 000427
式中、Ｒ２Ｂは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、または−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３である組成物、またはその化合物。
【請求項１９】
前記四級化チューブリシン薬剤単位（−Ｄ＋）が以下の構造を有する、請求項１３に記載のリガンド薬剤複合体組成物であって、
【化４０６】
2019501131.tif 000428
式中、
Ｒ２Ｂは、水素、メチルもしくは−ＯＣＨ３であるか、または
−ＯＣＨ２Ｒ２Ｂは、−ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２もしくは−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２である、組成物。
【請求項２０】
前記四級化チューブリシン薬剤単位−Ｄ＋が以下の構造を有する、請求項１３に記載のリガンド薬剤複合体組成物。
【化４０７】
2019501131.tif 000429
【請求項２１】
ＬＰが、アミノアルカン二酸、ジアミノアルカン酸、硫黄置換アルカン二酸、硫黄置換アミノアルカン酸、ジアミノアルカノール、アミノアルカンジオール、ヒドロキシル置換アルカン二酸、ヒドロキシル置換アミノアルカン酸、または硫黄置換アミノアルカノール残基であり、任意で置換され、この場合において前記硫黄置換基は、還元型または酸化型であり、またはＬＰが、リシン、アルギニン、アスパラギン、グルタミン、オルニチン、シトルリン、システイン、ホモシステイン、ペニシラミン、スレオニン、セリン、グルタミン酸、アスパラギン酸、チロシン、ヒスチジンまたはトリプトファンのアミノ酸残基であり、この場合において前記アミノ酸はＤ−立体配置またはＬ−立体配置にある、請求項１に記載のリガンド薬剤複合体組成物。
【請求項２２】
前記アミノアルカン二酸、ジアミノアルカン酸、硫黄置換アミノアルカン酸、またはヒドロキシル置換アミノアルカン酸の残基が以下の式Ａまたは式Ｂの構造を有する、請求項２１に記載のリガンド薬剤複合体組成物であって、
【化４０８】
2019501131.tif 000430
式中、
下付き文字のｖは、１〜４の範囲の整数である；
下付き文字のｖ’は、０〜４の範囲の整数である；
ＸＬＰは、−Ｏ−、−ＮＲＬＰ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＬＰ）−、−Ｎ（ＲＬＰ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＬＰ）−、および−Ｎ（ＲＬＰ）Ｃ（＝ＮＲＬＰ）Ｎ（ＲＬＰ）−からなる群から選択され、式中、各ＲＬＰは、独立して、水素および任意で置換されるアルキルからなる群から選択されるか、またはＲＬＰのうちの２つが、その介在原子とともに、任意で置換されるヘテロシクロアルキルを規定し、任意の残りのＲＬＰは、上述に定義されるとおりである；
Ａｒは、任意で置換されるアリレンまたはヘテロアリレンである；
各ＲＥおよびＲＦは、独立して、−Ｈ、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるアリール、および任意で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、またはＲＥおよびＲＦは、それらが結合される同じ炭素とともに、または隣接する炭素からのＲＥおよびＲＦはこれら炭素とともに、任意で置換されるシクロアルキルを規定し、任意の残りのＲＥおよびＲＦの置換基は、上述に定義されるとおりである；ならびに
式中、波線は、前記複合体構造内の式Ａ構造または式Ｂ構造の共有結合を示す、組成物。
【請求項２３】
−ＬＰ（ＰＥＧ）−が、以下の式Ａ１または式Ａ２の構造を有する、請求項１に記載のリガンド薬剤複合体組成物であって、
【化４０９】
2019501131.tif 000431
式中、
ＸＬＰは、−Ｏ−、−ＮＨ、−Ｓ−および−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から選択される；
ＲＥおよびＲＦは、独立して、−Ｈおよび−Ｃ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択される；および
式中、波線は、複合体構造内の式Ａ１または式Ａ２の共有結合を示す、組成物。
【請求項２４】
前記組成物が、以下の構造により表される、請求項１に記載のリガンド薬剤複合体組成物であって、
【化４１０】
2019501131.tif 000432
式中、
Ａｂは、前記抗体リガンド単位である；
Ｓは、前記抗体リガンド単位の硫黄原子である；
Ｒ２Ａは、飽和Ｃ１−Ｃ４アルキル、不飽和Ｃ２−Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２Ｂであり、式中、Ｒ２Ｂは、Ｃ１−Ｃ４アルキルである；
ＡＯは存在しないか、またはアミン含有酸の残基である；
下付き文字のｐは、１〜８の範囲の数値である；
下付き文字のｑは、１〜４の範囲の整数である；
下付き文字のｕは、０または１である；
下付き文字のｖは、１〜４の範囲の整数である；
Ｒ７Ｂは、存在する場合、−ＯＨである；
ＸＬＰは、−Ｏ−、−ＮＨ、−Ｓ−および−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から選択される；および
ＲＥおよびＲＦは、−ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される、組成物。
【請求項２５】
その化合物が、以下の構造により表される、請求項１に記載のリガンド薬剤複合体組成物であって、
【化４１１】
2019501131.tif 000433
式中、
Ａｂは、前記抗体リガンド単位である；
Ｓは、前記抗体リガンド単位の硫黄原子である；
Ａｂ−Ｓ−部分は、指定されるＭ３カルボン酸へのα炭素またはβ炭素に結合されている；
Ｒ２Ａは、飽和Ｃ１−Ｃ４アルキル、不飽和Ｃ２−Ｃ４アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２Ｂであり、式中、Ｒ２Ｂは、Ｃ１−Ｃ４アルキルである；
下付き文字のｐ’は、１〜８の範囲の整数である；
下付き文字のｑは、１〜４の範囲の整数である；
下付き文字のｕは、０または１である；
下付き文字のｖは、１〜４の範囲の整数である；
Ｒ７Ｂは、存在する場合、−ＯＨである；
ＸＬＰは、−Ｏ−、−ＮＨ、−Ｓ−および−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から選択される；および
ＲＥおよびＲＦは、−ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される、組成物。
【請求項２６】
Ｒ２Ａが、飽和Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは不飽和Ｃ３−Ｃ４アルキルであり、式中、飽和Ｃ１−Ｃ４アルキルが−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり、および不飽和Ｃ３−Ｃ４アルキルが−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２または−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ＝ＣＨ２である、請求項２４もしくは２５に記載のリガンド薬剤複合体組成物、またはその化合物。
【請求項２７】
Ｒ２Ａが、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である、請求項２４もしくは２５に記載のリガンド薬剤複合体組成物、またはその化合物。
【請求項２８】
Ｒ２Ａが、−ＣＨ２ＣＨ３である、請求項２４もしくは２５に記載のリガンド薬剤複合体組成物、またはその化合物。
【請求項２９】
Ｒ２Ａが、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２である、請求項２４もしくは２５に記載のリガンド薬剤複合体組成物、またはその化合物。
【請求項３０】
ＰＥＧが、以下からなる群から選択される構造を有する、請求項１に記載のリガンド薬剤複合体組成物であって、
【化４１２】
2019501131.tif 000434
式中、波線は、前記平行コネクター単位（ＬＰ）のＸＬＰへの結合部位を示す；
ＲＰＥＧ１は、任意のＰＥＧ結合単位である；
ＲＰＥＧ２は、ＰＥＧキャッピング単位である；
ＲＰＥＧ３は、ＰＥＧカップリング単位である；
下付き文字のｎは、２〜７２の範囲である；
各下付き文字のｎ’は、独立して、１〜７２から選択される；および
下付き文字のｅは、２〜５の範囲である、組成物。
【請求項３１】
−ＸＬＰ−ＰＥＧが、以下の構造を有する、請求項２４もしくは２５に記載のリガンド薬剤複合体組成物、またはその化合物。
【化４１３】
2019501131.tif 000435
【請求項３２】
下付き文字のｎが、１２であり、ＲＰＥＧ２が、水素または−ＣＨ３である、請求項３１に記載のリガンド薬剤複合体組成物、またはその化合物。
【請求項３３】
その化合物が、以下の構造により表される、請求項１に記載のリガンド薬剤複合体組成物であって、
【化４１４】
2019501131.tif 000436
式中、
Ａｂは、前記抗体リガンド単位である；
Ｓは、前記抗体リガンド単位の硫黄原子である；
前記Ａｂ−Ｓ−部分は、指定されるＭ３カルボン酸へのα炭素またはβ炭素に結合されている；
下付き文字のｐ’は、１〜８の範囲の整数である；
下付き文字のｕは、０または１である；
Ｒ７Ｂは、存在する場合、−ＯＨである；および
Ｒ２Ａは、それが結合される酸素原子とともに、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２である、組成物。
【請求項３４】
その化合物が、以下の構造により表される、請求項３３に記載のリガンド薬剤複合体組成物。
【化４１５】
2019501131.tif 000437
【請求項３５】
前記化合物が、以下の式ＩＡの構造を有する、薬剤リンカー化合物であって、
【化４１６】
2019501131.tif 000438
式中、ＬＢ’は、リガンド共有結合単位前駆体である；
ＬＰは、平行コネクター単位である；
ＰＥＧは、ポリエチレングリコール単位である；
下付き文字のａは、０または１である；
下付き文字のｂは、０または１である；
Ａは、第一の任意のストレッチャー単位であり、Ａが存在しない場合には下付き文字のａは０であり、Ａが存在する場合には下付き文字のａは１であり、およびＡは、任意で２個、３個、または４個の独立して選択されるサブ単位（Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４）から構成される；
Ｂは、分枝単位であるか、または第二の任意のストレッチャー単位（ＡＯ）であり、下付き文字のｂは、Ｂが存在しない場合には０であり、Ｂが存在する場合には下付き文字ｂは１であり、および任意で独立して２個、３個、または４個のＡのサブ単位から構成される；
下付き文字のｂが１であれば、下付き文字のｎは１、２、３または４であり、下付き文字のｎが２、３または４であればＢは分枝しており、および下付き文字のｎが１の場合、ＢはＡＯであるか、または存在しない；
Ｓｕは、糖質部分である；
−Ｏ’−は、グリコシダーゼにより開裂可能なＯ−グリコシド結合の酸素原子を表す；
−Ｊ’−は、ヘテロ原子を表し、窒素、好ましくは−Ｎ（Ｒ３３）−の場合、任意で置換され、式中、Ｒ３３は水素またはメチルであり、Ｂが存在する場合にはＢの官能基由来、またはＢが存在しない場合にはＬＰの官能基由来である；
Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、式中、Ｒ２４は、水素、または任意で置換されるアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、またはハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮもしくは他の電子吸引基、電子供与基、−Ｏ’−Ｓｕ、または−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋であり、式中、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３のうちの少なくとも２つは、＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、
仮に任意の１つのＲ２４のみが−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋であれば、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋は、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３のうちの他の１つに結合され、その場合にその可変基は、＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、および仮に他の１つのＲ２４のみが−Ｏ’−Ｓｕであれば、−Ｏ’−Ｓｕは、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３のうちの別の１つに結合され、その場合にその可変基は、＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、および−Ｏ’−Ｓｕと−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋の置換基は、互いにオルトまたはパラである；
Ｒ８とＲ９は、独立して水素、任意で置換されるアルキル、アルケニルもしくはアルキニルであり、または任意で置換されるアリールもしくはヘテロアリールである；
Ｒ’は、水素もしくはハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮまたは別の電子吸引基である；
Ｄ＋は、好ましくは以下の構造を有する四級化チューブリシン薬剤単位である；
【化４１７】
2019501131.tif 000439
式中、
円は、５員の窒素含有ヘテロアリレンを表し、式中、そのヘテロアリレンに対し指定される必須置換基は、互いに１，３−の関係性にあり、残りの位置は任意に置換される；
下付き文字のｍは０または１である；
Ｒ２Ａは、水素もしくは任意で置換されるアルキルであるか、またはＲ２Ａは、これが結合される酸素原子とともに、−ＯＨ以外のＯ結合型置換基を規定する；
Ｒ３は、水素または任意で置換されるアルキルである；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、任意で置換されるアルキルである；
１つのＲ７は、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるアリールアルキル、任意で置換されるヘテロアリールアルキルであり、その他のＲ７は水素または任意で置換されるアルキルである；および
Ｒ８Ａは、水素または任意で置換されるアルキルであり、
式中、波線は、薬剤リンカー化合物構造の残りの部分への、Ｄ＋の共有結合を示し、およびこの場合において任意で置換されるアルキルは、独立して選択される；および
この場合において前記グリコシダーゼの開裂が、前記薬剤リンカー化合物、またはリンカー薬剤化合物から調製されたリガンド薬剤複合体化合物からのチューブリシン化合物（Ｄ）の放出を生じさせ、この場合において、前記リガンド薬剤複合体化合物は、請求項１の式ＩＡの構造を有し、式中、下付き文字のｐは、下付き文字のｐ’により置き換えられ、式中、ｐ’は、１〜２４の範囲の整数である、化合物。
【請求項３６】
ＬＢ’−は、以下からなる群から選択される構造を有する、請求項３５に記載の薬剤リンカー化合物であって、
【化４１８】
2019501131.tif 000440
式中、
Ｒは、水素またはＣ１−Ｃ６の任意で置換されるアルキルである；
Ｒ”は、水素もしくはハロゲンであるか、またはＲとＲ’は独立して選択されるハロゲンである；
Ｔは、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−メシルまたは−Ｏ−トシルまたは他のスルホン酸脱離基である；
Ｕは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−Ｎ−スクシンイミド、−Ｏ−（４−ニトロフェニル）、−Ｏ−ペンタフルオロフェニル、−Ｏ−テトラフルオロフェニルまたは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ５７である；および
Ｘ２は、Ｃ１−Ｃ１０アルキレン、Ｃ３−Ｃ８−炭素環、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−アリレン−、Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−アリレン、−アリレン−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３−Ｃ６−炭素環）−、−（Ｃ３−Ｃ８炭素環）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−、Ｃ３−Ｃ８−複素環、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８  ヘテロシクロ）−、−Ｃ３−Ｃ８−ヘテロシクロ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｕ、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｕ−ＣＨ２−であり、式中、下付き文字のｕは、１〜１０の範囲の整数であり、およびＲ５７は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはアリールである、化合物。
【請求項３７】
前記化合物が、以下の式ＩＩＡ〜ＩＩＦのうちの１つの構造を有する、請求項３５に記載の薬剤リンカー化合物。
【化４１９−１】
2019501131.tif 000441
【化４１９−２】
2019501131.tif 000442
【請求項３８】
−Ｏ’−Ｓｕが、以下の式３の構造を有する、請求項３７に記載の薬剤リンカー化合物であって、
【化４２０】
2019501131.tif 000443
式中、波線は、前記薬剤リンカー化合物構造の残りの部分へのＯ’の共有結合を表す；およびＲ４５は、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＯ２Ｈである、化合物。
【請求項３９】
前記化合物が、以下の式ＩＶの構造を有する、請求項３５に記載の薬剤リンカー化合物であって、
【化４２１】
2019501131.tif 000444
式中、Ｊ’は、−Ｎ（Ｒ３３）−であり、式中、Ｒ３３は、水素またはメチルである；
ＶとＺ３は、独立して、＝ＣＨ−または＝Ｎ−である；
Ｒ’は、水素または電子吸引基である；
Ｒ８は、水素である；
Ｒ９は、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、または任意で置換されるフェニルである；および
Ｒ４５は、−ＣＯ２Ｈである、化合物。
【請求項４０】
下付き文字のａが１であり；および式ＩＡのＬＢ’−Ａ−が、以下の式Ｖの構造を有する、請求項３５に記載の薬剤リンカー化合物であって、
【化４２２】
2019501131.tif 000445
式中、
−［Ｃ（Ｒｂ１）（Ｒｂ１）］ｑ−［ＨＥ］−部分は、ＡまたはＡ１であり、式中、Ａ１は、Ａのサブ単位である；
Ａ２−４は、Ａの任意のサブ単位である；
Ｒは、水素、クロロ、またはＣ１−Ｃ４アルキルである；
Ｒ”は、水素またはクロロである；
Ｒａ１は、水素、任意で置換されるアルキル、または塩基性単位（ＢＵ）であり、任意で保護される；および
Ｒａ２は、水素もしくは任意で置換されるアルキルであるか、または
Ｒａ１およびＲａ２は、それらが結合される炭素原子とともに、窒素含有ヘテロシクロアルキルを規定する；
ＨＥは、任意の加水分解エンハンサー（ＨＥ）単位である；
下付き文字のｑは、０〜６の範囲の整数である；
各Ｒｂ１は、独立して、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、任意で置換されるアリール、もしくは任意で置換されるヘテロアリールであるか、または２個のＲｂ１が、それらが結合される炭素（複数含む）とともに、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルを規定し、または１個のＲｂ１およびＨＥが、それらが結合される炭素とともに、５員もしくは６員のシクロアルキル、または５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを規定し、および他のＲｂ１は、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、任意で置換されるアリール、または任意で置換されるヘテロアリールである；
ＢＵは、任意で保護され、−［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ１）］−［Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２）］ｒ−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、またはその酸付加塩の構造を有し、
式中、下付き文字のｒは、０、１、２または３である；
各Ｒ１は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであるか、または２個のＲ１が、それらが結合される炭素とともにＣ３−Ｃ６シクロアルキルを含み、および各Ｒ２は、独立して、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、任意で置換されるアリール、もしくは任意で置換されるヘテロアリールであるか、または２個のＲ２が、それらが結合される炭素（複数含む）と任意の介在炭素とともに、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルを規定するか、または１個のＲ１と１個のＲ２が、それらが結合される炭素と任意の介在炭素とともに、５員または６員のシクロアルキルを規定し、残りのＲ１とＲ２は、規定されるとおりである；および
Ｒ２２およびＲ２３は、独立して、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、または酸不安定保護基であるか、またはそれらが結合される窒素とともに、５員または６員のヘテロシクロアルキルを規定し、またはＲ２２、Ｒ２３のうちの１つが水素であり、他方が酸不安定保護基である；および
式中、波線は、前記薬剤リンカー化合物構造の残りの部分への共有結合部位を示す、化合物。
【請求項４１】
式Ｖが、以下の式ＶＡの構造を有する、請求項４０に記載の薬剤リンカー化合物であって、
【化４２３】
2019501131.tif 000446
式中、下付き文字のｑは、０〜４の範囲の整数である、化合物。
【請求項４２】
式Ｖが、以下の式ＶＢの構造を有する、請求項４０に記載の薬剤リンカー化合物であって、
【化４２４】
2019501131.tif 000447
式中、Ｒ２２、Ｒ２３のうちの１つが水素であり、他方が酸不安定カルバミン酸保護基である；および下付き文字のｑは、０〜４の範囲の整数である、化合物。
【請求項４３】
式ＶＡまたは式ＶＢが、それぞれ以下の構造を有する、請求項４１または４２に記載の薬剤リンカー化合物。
【化４２５】
2019501131.tif 000448
【請求項４４】
前記化合物が、以下の式ＶＩの構造を有する、請求項４０に記載の薬剤リンカー化合物であって、
【化４２６】
2019501131.tif 000449
（式ＶＩ）
式中、アスタリスクは（＊）は、示される炭素でのキラリティーまたはその非存在を指定する；
Ａ２−４は、独立して選択される任意のＡのサブ単位であり、式中、−［Ｃ（Ｒｂ１）（Ｒｂ１）］ｑ−［ＨＥ］−は、１つ以上のかかるサブ単位が存在する場合にはＡ１である；
ＲとＲ”のうちの１つは水素であり、他方は水素またはクロロである；
Ｒ’は、水素または電子吸引基である；
Ｒａ１は、水素または塩基性単位（ＢＵ）であり、任意で保護され、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）またはその酸付加塩の構造を有し、この場合においてＲ２２とＲ２３は、独立して、水素、メチルもしくはエチルであるか、またはそれら両方が結合される窒素原子とともに、５員または６員のヘテロシクロアルキルを規定し、またはＲ２２、Ｒ２３のうちの１つは水素であり、他方は酸不安定カルバミン酸保護基である；
Ｒａ２は、水素である；
下付き文字のｑは、ＨＥが存在する場合には０〜５の範囲の整数であり、またはＨＥが存在しない場合には１〜５の範囲の整数である；
各Ｒｂ１は、独立して、水素または任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである；
ＨＥは存在しないか、または−Ｃ（＝Ｏ）−である；
Ｒ４５は、−ＣＯ２Ｈである；
Ｊ’は、−ＮＨ−である；
ＶとＺ３は、＝ＣＨ２−である；
Ｒ８は、水素である；および
Ｒ９は、水素またはメチルである、化合物。
【請求項４５】
前記指定される星印（＊）の炭素は、その指定炭素がキラルである場合には、Ｌ−アミノ酸のアルファ炭素として主に同じ絶対配置にある、請求項４４に記載の薬剤リンカー化合物。
【請求項４６】
ＡおよびＡＯが、独立して以下の式７または式８の構造を有する、請求項３５のいずれか１つに記載の薬剤リンカー化合物であって、
【化４２７】
2019501131.tif 000450
式中、波線は、前記薬剤リンカー化合物構造の残りの部分内の共有結合を示し、式中、ＫおよびＬは独立してＣ、Ｎ、ＯまたはＳであるが、ただし、ＫまたはＬが、ＯまたはＳである場合、Ｒ４１−ＫおよびＲ４２−Ｋ、またはＲ４３−ＬおよびＲ４４−Ｌは存在せず、およびＫまたはＬが、Ｎである場合、Ｒ４１−Ｋ、Ｒ４２−Ｋのうちの１つ、またはＲ４２−Ｌ、Ｒ４３−Ｌのうちの１つは存在せず、および、２つの隣接するＬは、独立して、Ｎ、ＯまたはＳとして選択されない；
式中、下付き文字のｅおよびｆは、独立して選択される０〜１２の範囲の整数であり、下付き文字のｇは、１〜１２の範囲の整数である：
式中、Ｇは水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＯＲＰＲ、−ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＲＰＲであり、式中、ＲＰＲは、適切な保護基、−Ｎ（ＲＰＲ）（ＲＰＲ）であり、式中、ＲＰＲは、独立して保護基であるか、またはＲＰＲはともに適切な保護基もしくは−Ｎ（Ｒ４５）（Ｒ４６）を形成し、式中、Ｒ４５、Ｒ４６のうちの１つは水素またはＲＰＲであり、式中、ＲＰＲは適切な保護基であり、他方は水素または任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである；
式中、Ｒ３８は、水素または任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである；Ｒ３９−Ｒ４４は、独立して水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、任意で置換されるアリール、または任意で置換されるヘテロアリールであるか、またはＲ３９、Ｒ４０の両方が、それら結合される炭素とともに、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルを含み、またはＲ４１、Ｒ４２は、ＫがＣである場合、それらが結合されるＫとともにＣ３−Ｃ６シクロアルキルを含み、
またはＲ４３、Ｒ４４は、Ｌが炭素原子である場合、それらが結合されるＬとともにＣ３−Ｃ６シクロアルキルを含み、またはＲ４０とＲ４１、もしくはＲ４０とＲ４３、もしくはＲ４１とＲ４３は、それらが結合される炭素原子もしくはヘテロ原子と、それら炭素原子および／もしくはそれらヘテロ原子の間に介在する原子とともに、５員もしくは６員のシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルを含むが、ただし、ＫがＯまたはＳである場合、Ｒ４１とＲ４２は存在せず、ＫがＮである場合、Ｒ４１、Ｒ４２のうち１つは存在せず、ＬがＯまたはＳである場合、Ｒ４３とＲ４４は存在せず、およびＬがＮである場合、Ｒ４３、Ｒ４４の内の１つは存在しないか、または
式中、ＡＯは、アルファアミノ、ベータアミノ、または別のアミン含有酸残基である、化合物。
【請求項４７】
前記四級化チューブリシン薬剤単位（−Ｄ＋）が以下の構造を有する、請求項３５のいずれか１つに記載の薬剤リンカー化合物であって、
【化４２８】
2019501131.tif 000451
式中、
下付き文字のｍは、０または１である；
Ｚは、任意で置換されるアルキレンまたは任意で置換されるアルケニレンである；および
Ｒ７Ａは、任意で置換されるアリールまたは任意で置換されるヘテロアリールである、化合物。
【請求項４８】
前記四級化チューブリシン薬剤単位（−Ｄ＋）が以下の構造を有する、請求項４７に記載の薬剤リンカー化合物であって、
【化４２９】
2019501131.tif 000452
式中、Ｒ７Ａは、任意で置換されるフェニルであり、およびＲ８Ａは、水素またはメチルである、化合物。
【請求項４９】
前記四級化チューブリシン薬剤単位（−Ｄ＋）が以下の構造を有する、請求項５０に記載の薬剤リンカー化合物であって、
【化４３０】
2019501131.tif 000453
式中、Ｒ４は、メチルである；
下付き文字のｕは、０、１または２である；
Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３Ａ、−ＣＨ２ＣＨ（Ｒ３Ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ａ、または−ＣＨ（Ｒ３Ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３Ａであり、式中、Ｒ３Ａは、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、およびＲ３ＢはＨ、またはＲ３Ａから独立して選択されるＣ１−Ｃ６アルキルである；
Ｒ２Ａは、それが結合される酸素原子とともに、−ＯＣＨ２ＯＣＨ２Ｒ２Ｂ、−ＯＣＨ２Ｒ２Ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２Ｂ、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ２Ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｂ）（Ｒ２Ｃ）、および−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｂ）（Ｒ２Ｃ）からなる群から選択されるＯ結合型置換基であり、式中、Ｒ２ＢおよびＲ２Ｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ２−Ｃ６アルケニルからなる群から選択される；および
各Ｒ７Ｂは、存在する場合、独立して−ＯＨまたは−ＯＣＨ３である、化合物。
【請求項５０】
前記四級化チューブリシン薬剤単位（−Ｄ＋）が以下の構造を有する、請求項４９に記載の薬剤リンカー化合物。
【化４３１】
2019501131.tif 000454
【請求項５１】
Ｒ２Ａが、−ＣＨ２ＣＨ３である、請求項５０に記載の薬剤リンカー化合物。
【請求項５２】
Ｒ２Ａが、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２である、請求項５０に記載の薬剤リンカー化合物。
【請求項５３】
Ｒ２Ａが、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２または−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２であり、Ｒ２Ｂが、−ＣＨ３であり、Ｒ３が、−ＣＨ３であり、および下付き文字のｕが０であるか、または
Ｒ２Ａが、−ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、または−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２であり、Ｒ２Ｂが、−ＣＨ３であり、Ｒ３が、−ＣＨ３であり、下付き文字のｕが１であり、この場合においてＲ７Ｂが、−ＯＨである、請求項４９に記載の薬剤リンカー化合物。
【請求項５４】
前記四級化チューブリシン薬剤単位（−Ｄ＋）が以下の構造を有する、請求項４９に記載の薬剤リンカー化合物であって、
【化４３２】
2019501131.tif 000455
式中、Ｒ２Ｂは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、または−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３である、化合物。
【請求項５５】
前記四級化チューブリシン薬剤単位（−Ｄ＋）が以下の構造を有する、請求項４９に記載の薬剤リンカー化合物であって、
【化４３３】
2019501131.tif 000456
式中、
Ｒ２Ｂは、水素、メチルもしくは−ＯＣＨ３であるか、または
−ＯＣＨ２Ｒ２Ｂは、−ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２もしくは−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２である、化合物。
【請求項５６】
前記四級化チューブリシン薬剤単位−Ｄ＋が、以下の構造である、チューブリシンＭのそれである、請求項４９に記載の薬剤リンカー化合物。
【化４３４】
2019501131.tif 000457
【請求項５７】
ＬＰが、アミノアルカン二酸、ジアミノアルカン酸、硫黄置換アルカン二酸、硫黄置換アミノアルカン酸、ジアミノアルカノール、アミノアルカンジオール、ヒドロキシル置換アルカン二酸、ヒドロキシル置換アミノアルカン酸、または硫黄置換アミノアルカノール残基であり、任意で置換され、この場合において硫黄置換基は、還元型または酸化型であるか、または、ＬＰが、リシン、アルギニン、アスパラギン、グルタミン、オルニチン、シトルリン、システイン、ホモシステイン、ペニシラミン、スレオニン、セリン、グルタミン酸、アスパラギン酸、チロシン、ヒスチジンまたはトリプトファンのアミノ酸残基であり、この場合において前記アミノ酸はＤ−立体配置またはＬ−立体配置にある、請求項３５のいずれか１つに記載の薬剤リンカー化合物。
【請求項５８】
前記アミノアルカン二酸、ジアミノアルカン酸、硫黄置換アミノアルカン酸、またはヒドロキシル置換アミノアルカン酸の残基が以下の式Ａまたは式Ｂの構造を有する、請求項５７の薬剤リンカー化合物であって、
【化４３５】
2019501131.tif 000458
式中、
下付き文字のｖは、１〜４の範囲の整数である；
下付き文字のｖ’は、０〜４の範囲の整数である；
ＸＬＰは、−Ｏ−、−ＮＲＬＰ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＬＰ）−、−Ｎ（ＲＬＰ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＬＰ）−、および−Ｎ（ＲＬＰ）Ｃ（＝ＮＲＬＰ）Ｎ（ＲＬＰ）−からなる群から選択され、式中、各ＲＬＰは、独立して、水素および任意で置換されるアルキルからなる群から選択されるか、またはＲＬＰのうちの２つが、その介在原子とともに、任意で置換されるヘテロシクロアルキルを規定し、任意の残りのＲＬＰは、上述に規定されるとおりである；
Ａｒは、任意で置換されるアリレンまたはヘテロアリレンである；
各ＲＥおよびＲＦは、独立して、−Ｈ、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるアリール、および任意で置換されるヘテロアリールからなる群から選択されるか、またはＲＥおよびＲＦは、それらが結合される同じ炭素とともに、または隣接する炭素からのＲＥおよびＲＦはこれら炭素とともに、任意で置換されるシクロアルキルを規定し、任意の残りのＲＥおよびＲＦの置換基は、上述に規定されるとおりである；および
式中、波線は、薬剤リンカー構造内の式Ａ構造または式Ｂ構造の共有結合を示す、化合物。
【請求項５９】
−ＬＰ（ＰＥＧ）−が、以下の式Ａ１または式Ａ２の構造を有する、請求項３５のいずれか１つに記載の薬剤リンカー化合物であって、
【化４３６】
2019501131.tif 000459
式中、ＸＬＰは、−Ｏ−、−ＮＨ、−Ｓ−および−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から選択される；
ＲＥとＲＦは、独立して、−Ｈおよび−Ｃ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択される；および
式中、波線は、前記薬剤リンカー化合物構造内の式Ａ１または式Ａ２の共有結合を示す、化合物。
【請求項６０】
前記化合物が、以下の構造により表される、請求項３５に記載の薬剤リンカー化合物であって、
【化４３７】
2019501131.tif 000460
式中、
Ｒ２Ａは、飽和Ｃ１−Ｃ４アルキル、不飽和Ｃ２−Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２Ｂであり、この場合においてＲ２Ｂは、Ｃ１−Ｃ４アルキルである；
ＡＯは、存在しないか、またはアミン含有酸残基である；
下付き文字のｑは、１〜４の範囲の整数である；
下付き文字のｕは、０または１である；
下付き文字のｖは、１〜４の範囲の整数である；
Ｒ７Ｂは、存在する場合、−ＯＨである；
ＸＬＰは、−Ｏ−、−ＮＨ、−Ｓ−および−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から選択される；
ＲＥとＲＦは、−ＨとＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される；
Ｒ２２、Ｒ２３のうちの１つは、水素であり、他方は酸不安定保護基であるか、またはＲ２２とＲ２３は各々水素であり、それらが結合される窒素は酸付加塩として任意でプロトン化される、化合物。
【請求項６１】
Ｒ２Ａが、飽和Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは不飽和Ｃ３−Ｃ４アルキルであり、この場合において飽和Ｃ１−Ｃ４アルキルが、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり、および不飽和Ｃ３−Ｃ４アルキルが、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２または−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ＝ＣＨ２である、請求項６０に記載の薬剤リンカー化合物。
【請求項６２】
Ｒ２Ａが、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３である、請求項６０に記載の薬剤リンカー化合物。
【請求項６３】
Ｒ２Ａが、−ＣＨ２ＣＨ３である、請求項６０に記載の薬剤リンカー化合物。
【請求項６４】
Ｒ２Ａが、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２である、請求項６０に記載の薬剤リンカー化合物。
【請求項６５】
ＰＥＧが、以下からなる群から選択される構造を有する、請求項３５に記載の薬剤リンカー化合物であって、
【化４３８】
2019501131.tif 000461
式中、波線は、平行コネクター単位（ＬＰ）のＸＬＰへの結合部位を示す；
ＲＰＥＧ１は、任意のＰＥＧ結合単位である；
ＲＰＥＧ２は、ＰＥＧキャッピング単位である；
ＲＰＥＧ３は、ＰＥＧカップリング単位である；
下付き文字のｎは、２〜７２の範囲である；
各下付き文字のｎ’は、独立して、１〜７２から選択される；および
下付き文字のｅは、２〜５の範囲である、化合物。
【請求項６６】
−ＸＬＰ−ＰＥＧが、以下の構造を有する、請求項６０に記載の薬剤リンカー化合物。
【化４３９】
2019501131.tif 000462
【請求項６７】
下付き文字のｎが、１２であり、ＲＰＥＧ２が、水素または−ＣＨ３である、請求項６６に記載の薬剤リンカー化合物。
【請求項６８】
前記化合物が、以下の構造を有する、請求項６０に記載の薬剤リンカー化合物であって、
【化４４０】
2019501131.tif 000463
式中、
下付き文字のｕは、０または１である；
Ｒ７Ｂは、存在する場合、−ＯＨである；および
Ｒ２Ａは、それが結合される酸素原子とともに、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２である、化合物。
【請求項６９】
前記化合物が、以下の構造を有する、請求項６８に記載の薬剤リンカー化合物。
【化４４１】
2019501131.tif 000464
【請求項７０】
以下の構造を有するチューブリシン化合物であって、
【化４４２】
2019501131.tif 000465
式中、
曲線の破線は任意の環化を表す；
Ｒ２Ａは、任意で置換される不飽和アルキルである；
環化Ａｒは、５員の窒素含有ヘテロアリレンを表し、式中、そのヘテロアリレンに対し指定される必須置換基は、互いに１，３−の関係性にあり、残りの位置は任意に置換される；
Ｒ３は、水素または任意で置換されるアルキルである；
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して選択される任意で置換されるアルキルである；
Ｒ４Ａは、水素または任意で置換されるアルキルであり、Ｒ４Ｂは任意で置換されるアルキルであり、または両方とも、それらが結合される窒素とともに、曲線の破線により示されるように、任意で置換される四級化窒素ヘテロシクロアルキルを規定する；および
１つのＲ７は水素または任意で置換されるアルキルであり、他方のＲ７は任意で置換されるアラルキルまたはヘテロアラルキルである、化合物。
【請求項７１】
前記化合物が以下の構造を有する、請求項７０に記載のチューブリシン化合物。
【化４４３】
2019501131.tif 000466
【請求項７２】
以下の構造を有する、チューブリシン化合物であって、
【化４４４】
2019501131.tif 000467
式中、Ｒ２Ｂは、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２または−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３である、化合物。
【請求項７３】
リンカー単位前駆体を伴う、請求項７０、７１、または７２に記載のチューブリシン化合物を四級化する工程を含む、薬剤リンカー化合物を作製する方法。
【請求項７４】
前記組成物が、以下の式１Ｄの構造により表される、リガンド薬剤複合体組成物であって、
【化４４５】
2019501131.tif 000468
式中、Ｌは、抗体リガンド単位であり、よって、抗体薬剤複合体が規定される；
ＬＢは、リガンド共有結合単位である；
ＬＰは平行コネクター単位である；
ＰＥＧはポリエチレングリコール単位である；
下付き文字のａは、０または１である；
下付き文字のｂは、０または１である；
Ａは、第一の任意のストレッチャー単位であり、そのため、Ａが存在しない場合には下付き文字のａは０であり、Ａが存在する場合には下付き文字のａは１であり、および２個、３個または４個の独立して選択されるサブ単位（Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４）から任意で構成される；
Ｂは、分枝単位であるか、または第二の任意のストレッチャー単位（ＡＯ）であり、そのため、下付き文字のｂは、Ｂが存在しない場合には０であり、またはＢが存在する場合には下付き文字のｂは１であり、および任意で独立して２個、３個、または４個のＡのサブ単位から構成される；
下付き文字のｂが１である場合、下付き文字のｎは１、２、３または４であり、および下付き文字のｎが２、３または４である場合、Ｂは分枝であり、および下付き文字ｎが１であればＢはＡ０であるか、または存在しない；
Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、式中、Ｒ２４は、水素、または任意で置換されるアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、またはハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮもしくは他の電子吸引基、または−ＯＣＨ３もしくは他の電子供与基、または−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋であり、式中、Ｖ、Ｚ１、およびＺ３のうちの少なくとも１つは、＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、仮に任意の１つのＲ２４のみが−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋であれば、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋は、Ｖ、Ｚ１、およびＺ３のうちの１つに結合され、その場合にその可変基は、＝Ｃ（Ｒ２４）−である；
Ｒ’は、水素、または−ＯＣＨ３または他の電子供与基である；
下付き文字のｐは、１〜２４の範囲の数値である；
Ｄ＋は、四級化チューブリシン薬剤単位である；
Ｊは、ヘテロ原子であり、窒素の場合には任意で置換され、好ましくは、Ｊは−Ｎ（Ｒ３３）−であり、式中、Ｒ３３は、水素またはメチルである；
Ｗは、アミド結合を介してＪに共有結合したアミノ酸配列から構成されるペプチドであり、この場合においてそのアミド結合はプロテアーゼにより開裂可能であり、
この場合において前記プロテアーゼの開裂が、前記組成物のリガンド薬剤複合体化合物からチューブリシン化合物（Ｄ）の放出を開始させ、
この場合において前記リガンド薬剤複合体化合物は、式１Ｄの構造を有し、式中、下付き文字のｐは、下付き文字のｐ’により置き換えられ、式中、下付き文字のｐ’は、１〜２４の範囲の整数である、組成物。
【請求項７５】
前記組成物が、以下の構造により表される、請求項７４に記載のリガンド薬剤複合体組成物であって、
【化４４６】
2019501131.tif 000469
式中、Ｗは、ジペプチドからなるか、またはジペプチドから構成され、この場合において前記ジペプチドは、Ｗの遠位末端にあり、および示される結合は、遊離循環血清プロテアーゼと比較し、細胞内プロテアーゼにより特異的に開裂可能なアミド結合である、組成物。
【請求項７６】
前記ジペプチドが以下の構造を有する、請求項７４に記載のリガンド薬剤複合体組成物であって、
【化４４７】
2019501131.tif 000470
式中、Ｒ３４は、ベンジル、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３であるか、または以下の構造：
【化４４８】
2019501131.tif 000471
を有している；および
Ｒ３５は、メチル、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、または−（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈであり、式中、ジペプチドＮ末端の波線は、Ａ０の存在の有無に応じてそれぞれＡ０への共有結合、またはＬＰへの共有結合を示し、前記ジペプチドＣ末端の波線は、Ｊへの共有結合を示す、組成物。
【請求項７７】
前記四級化チューブリシン薬剤単位（−Ｄ＋）が、以下の構造を有する、請求項７４、７６、または７６に記載のリガンド薬剤複合体組成物であって、
【化４４９】
2019501131.tif 000472
式中、曲線の破線は、任意の環化を示す；
Ｒ２Ａは、水素もしくは任意で置換されるアルキルであるか、またはＲ２Ａは、それが結合される酸素原子とともに−ＯＨ以外のＯ結合型置換基を規定するか、またはＲ６とその酸素原子の間の曲線の破線に示されるようにＲ６がその酸素原子に結合して酸素含有ヘテロシクロアルキルを規定している場合には、Ｒ２Ａは存在しない；
前記環化Ａｒは、５員の窒素ヘテロアリレンを表し、式中、前記ヘテロアリレンに対し指定される必須置換基は、互いに１，３−の関係性にあり、残りの位置は任意に置換される；
Ｒ３は、水素または任意で置換されるアルキルである；
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して選択される任意で置換されるアルキルであるか、またはＲ６は、−ＯＲ２Ａ部分の酸素原子に結合し、この場合において、Ｒ２Ａは存在せず、Ｒ４およびＲ５は、従前に規定されるとおりである；
Ｒ４Ａは、水素または任意で置換されるアルキルであり、Ｒ４Ｂは任意で置換されるアルキルであり、または両方とも、それらが結合される窒素とともに、Ｒ４ＡとＲ４Ｂの間の曲線の点線により示されるように、任意で置換される四級化窒素ヘテロシクロアルキルを規定する；
１つのＲ７は、水素または任意で置換されるアルキルであり、他方のＲ７は任意で置換されるアラルキルまたはヘテロアラルキルである；
式中、波線は、前記複合体構造の残りの部分への、Ｄ＋構造の共有結合を示す、組成物。
【請求項７８】
前記四級化チューブリシン薬剤単位（−Ｄ＋）が、以下の構造を有する、請求項７７に記載のリガンド薬剤複合体組成物であって、
【化４５０】
2019501131.tif 000473
式中、
下付き文字のｍは、０または１である；
Ｚは、任意で置換されるアルキレンまたは任意で置換されるアルケニレンである；および
Ｒ７Ａは、任意で置換されるアリールまたは任意で置換されるヘテロアリールである、組成物。
【請求項７９】
前記四級化チューブリシン薬剤単位−Ｄ＋が、以下の構造を有する、請求項７８に記載のリガンド薬剤複合体組成物であって、
【化４５１】
2019501131.tif 000474
式中、Ｒ４は、メチルである；
下付き文字のｕは、０、１または２である；
Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３Ａ、−ＣＨ２ＣＨ（Ｒ３Ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ａ、または−ＣＨ（Ｒ３Ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３Ａであり、式中、Ｒ３Ａは、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、およびＲ３ＢはＨ、またはＲ３Ａから独立して選択されるＣ１−Ｃ６アルキルである；
Ｒ２Ａは、それが結合される酸素原子とともに、−ＯＣＨ２ＯＣＨ２Ｒ２Ｂ、−ＯＣＨ２Ｒ２Ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２Ｂ、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ２Ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｂ）（Ｒ２Ｃ）、および−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｂ）（Ｒ２Ｃ）からなる群から選択されるＯ結合型置換基であり、式中、Ｒ２ＢとＲ２Ｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ２−Ｃ６アルケニルからなる群から選択される；および
各Ｒ７Ｂは、存在する場合、独立して−ＯＨまたは−ＯＣＨ３である、組成物。
【請求項８０】
前記四級化チューブリシン薬剤単位が、以下の構造を有する、請求項７９に記載のリガンド薬剤複合体組成物であって、
【化４５２】
2019501131.tif 000475
式中、Ｒ２Ｂは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３である、組成物。
【請求項８１】
前記四級化チューブリシン薬剤単位が、以下の構造を有する、請求項８０に記載のリガンド薬剤複合体組成物であって、
【化４５３】
2019501131.tif 000476
式中、Ｒ２Ｂは、水素、メチルもしくは−ＯＣＨ３であるか、または
−ＯＣＨ２Ｒ２Ｂは、−ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２もしくは−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２である、組成物。
【請求項８２】
その化合物が、以下の構造により表される、請求項７４に記載のリガンド薬剤複合体組成物。
【化４５４】
2019501131.tif 000477
【請求項８３】
前記化合物が以下の構造により表される、薬剤リンカー化合物であって、
【化４５５】
2019501131.tif 000478
式中、
ＬＢ’は、リガンド共有結合単位前駆体である；
ＬＰは、平行コネクター単位である；
ＰＥＧは、ポリエチレングリコール単位である；
下付き文字のａおよびｂは、独立して、０または１である；
下付き文字のｎは、１、２、３または４である；
Ａは、第一の任意のストレッチャー単位であり、そのため、Ａが存在しない場合には下付き文字のａは０であり、またはＡが存在する場合には下付き文字のａは１であり、および２個、３個または４個の独立して選択されるサブ単位（Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４）から任意で構成される；
Ｂは、分枝単位であるか、または第二の任意のストレッチャー単位（ＡＯ）であり、そのため、下付き文字のｂは、Ｂが存在しない場合には０であり、またはＢが存在する場合には下付き文字のｂは１であり、および任意で独立して２個、３個、または４個のＡのサブ単位から構成される；
下付き文字のｂが１である場合、下付き文字のｎが２、３または４であれば、Ｂは分枝であり、または下付き文字のｂは０であり、または下付き文字のｂが１である場合、下付き文字ｎが１であればＢはＡ０である；
Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、式中、Ｒ２４は、水素、または任意で置換されるアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、またはハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮもしくは他の電子吸引基、または−ＯＣＨ３もしくは他の電子供与基、または−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋であり、式中、Ｖ、Ｚ１、およびＺ３のうちの少なくとも１つは、＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、仮に任意の１つのＲ２４のみが−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋であれば、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋は、Ｖ、Ｚ１、およびＺ３のうちの１つに結合され、その場合にその可変基は、＝Ｃ（Ｒ２４）−である；
Ｒ’は、水素、または−ＯＣＨ３または他の電子供与基である；
Ｄ＋は、四級化チューブリシン薬剤単位である；
Ｊは、ヘテロ原子であり、窒素の場合には任意で置換され、好ましくは、Ｊは−Ｎ（Ｒ３３）−であり、式中、Ｒ３３は、水素またはメチルである；
Ｗは、アミド結合を介してＪに共有結合したアミノ酸配列から構成されるペプチドであり、この場合においてそのアミド結合はプロテアーゼにより開裂可能であり、この場合において前記プロテアーゼの開裂が、前記薬剤リンカー化合物からのチューブリシン化合物（Ｄ）の放出を開始させ、または前記薬剤リンカー化合物から調製されたリガンド薬剤複合体化合物からのチューブリシン化合物（Ｄ）の放出を開始させ、この場合において前記リガンド薬剤複合体化合物は、請求項７４の式１Ｄの構造を有し、式中、下付き文字のｐは、下付き文字のｐ’により置き換えられ、式中、下付き文字のｐ’は、１〜２４の範囲の整数である、化合物。
【請求項８４】
前記化合物が、以下の構造により表される、請求項８３に記載の薬剤リンカー化合物であって、
【化４５６】
2019501131.tif 000479
式中、Ｗは、ジペプチドからなるか、またはジペプチドから構成され、この場合において前記ジペプチドは、Ｗの遠位末端にあり、および示される結合は、遊離循環血清プロテアーゼと比較し、細胞内プロテアーゼにより特異的に開裂可能なアミド結合である、化合物。
【請求項８５】
前記ジペプチドが、以下の構造を有する、請求項８４に記載の薬剤リンカー化合物であって、
【化４５７】
2019501131.tif 000480
式中、Ｒ３４は、ベンジル、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３であるか、または以下の構造：
【化４５８】
2019501131.tif 000481
を有している；および
Ｒ３５は、メチル、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、または−（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈであり、式中、前記ジペプチドＮ末端の波線は、Ａ０の存在の有無に応じてそれぞれＡ０への共有結合、またはＬＢへの共有結合を示し、前記ジペプチドＣ末端の波線は、前記アミド結合の窒素原子への共有結合を示す、化合物。
【請求項８６】
Ｄ＋が、好ましくは以下の構造を有する四級化チューブリシン薬剤単位である、請求項８３、８４、または８５に記載の薬剤リンカー化合物であって、
【化４５９】
2019501131.tif 000482
式中、
曲線の破線は任意の環化を表す；
Ｒ２Ａは、水素もしくは任意で置換されるアルキルであるか、またはＲ２Ａは、それが結合される酸素原子とともに−ＯＨ以外のＯ結合型置換基を規定するか、またはＲ６と前記酸素原子の間の曲線の破線に示されるようにＲ６がその酸素原子に結合して酸素含有ヘテロシクロアルキルを規定している場合には、Ｒ２Ａは存在しない；
前記環化Ａｒは、５員の窒素ヘテロアリレンを表し、式中、そのヘテロアリレンに対し指定される必須置換基は、互いに１，３−の関係性にあり、残りの位置は任意に置換される；
Ｒ３は、水素または任意で置換されるアルキルである；
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して選択される任意で置換されるアルキルであるか、またはＲ６は、−ＯＲ２Ａ部分の前記酸素原子に結合し、この場合において、Ｒ２Ａは存在せず、Ｒ４およびＲ５は、従前に規定されるとおりである；
Ｒ４Ａは、水素または任意で置換されるアルキルであり、およびＲ４Ｂは任意で置換されるアルキルであり、または両方とも、それらが結合される窒素とともに、Ｒ４ＡとＲ４Ｂの間の曲線の点線により示されるように、任意で置換される四級化窒素ヘテロシクロアルキルを規定する；
１つのＲ７は水素または任意で置換されるアルキルであり、その他のＲ７は任意で置換されるアラルキルまたはヘテロアラルキルである；
式中、波線は、ＬＤＣ構造の残りの部分への、Ｄ＋構造の共有結合を示す、化合物。
【請求項８７】
前記四級化チューブリシン薬剤単位（−Ｄ＋）が、以下の構造を有する、請求項８６に記載の薬剤リンカー化合物であって、
【化４６０】
2019501131.tif 000483
下付き文字のｍは、０または１である；
Ｚは、任意で置換されるアルキレンまたは任意で置換されるアルケニレンである；および
Ｒ７Ａは、任意で置換されるアリールまたは任意で置換されるヘテロアリールである、化合物。
【請求項８８】
前記四級化チューブリシン薬剤単位（−Ｄ＋）が、以下の構造を有する、請求項８７に記載の薬剤リンカー化合物であって、
【化４６１】
2019501131.tif 000484
式中、Ｒ７Ａは、任意で置換されるフェニルであり、Ｒ８は、水素またはメチルである、化合物。
【請求項８９】
前記四級化チューブリシン薬剤単位（−Ｄ＋）が、以下の構造を有する、請求項８８に記載の薬剤リンカー化合物であって、
【化４６２】
2019501131.tif 000485
式中、Ｒ４は、メチルである；
下付き文字のｕは、０、１または２である；
Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３Ａ、−ＣＨ２ＣＨ（Ｒ３Ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ａ、または−ＣＨ（Ｒ３Ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３Ａであり、式中、Ｒ３Ａは、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、およびＲ３ＢはＨ、またはＲ３Ａから独立して選択されるＣ１−Ｃ６アルキルである；
Ｒ２Ａは、それが結合される酸素原子とともに、−ＯＣＨ２ＯＣＨ２Ｒ２Ｂ、−ＯＣＨ２Ｒ２Ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２Ｂ、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ２Ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｂ）（Ｒ２Ｃ）、および−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｂ）（Ｒ２Ｃ）からなる群から選択されるＯ結合型置換基であり、式中、Ｒ２ＢおよびＲ２Ｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ２−Ｃ６アルケニルからなる群から選択される；および
各Ｒ７Ｂは、存在する場合、独立して−ＯＨまたは−ＯＣＨ３である、化合物。
【請求項９０】
前記四級化チューブリシン薬剤単位（−Ｄ＋）が、以下の構造を有する、請求項８９に記載の薬剤リンカー化合物であって、
【化４６３】
2019501131.tif 000486
式中、Ｒ２Ｂは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３である、化合物。
【請求項９１】
前記四級化チューブリシン薬剤単位（−Ｄ＋）が、以下の構造を有する、請求項８９に記載の薬剤リンカー化合物であって、
【化４６４】
2019501131.tif 000487
式中、Ｒ２Ｂは、水素、メチルもしくは−ＯＣＨ３であるか、または
−ＯＣＨ２Ｒ２Ｂは、−ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２もしくは−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２である、化合物。
【請求項９２】
前記化合物が、以下の構造を有する、請求項８３に記載の薬剤リンカー化合物であって、
【化４６５】
2019501131.tif 000488
式中、Ｒ２２、Ｒ２３のうちの１つは、水素であり、他方は酸不安定保護基であるか、またはＲ２２およびＲ２３は各々水素であり、それらが結合される窒素は酸付加塩として任意でプロトン化される、化合物。
【請求項９３】
請求項１に記載のリガンド薬剤複合体と、１つ以上の賦形剤を含有する製剤。
【請求項９４】
前記製剤が、薬学的に受容可能な製剤またはその前駆体である、請求項９３に記載の製剤。
【請求項９５】
前記薬学的に受容可能な製剤前駆体が、対象への静脈内注射用の溶液として再構築することに適した固体である、請求項９４に記載の製剤。
【請求項９６】
前記薬学的に受容可能な製剤が、対象への静脈内投与に適した液体である、請求項９４に記載の製剤。
【請求項９７】
前記リガンド薬剤複合体が、過剰増殖性の症状の治療に有効な量の薬学的に受容可能な製剤またはその前駆体で存在している、請求項９４、９５または９６に記載の製剤。
【請求項９８】
請求項１または請求項７４に記載のリガンド薬剤複合体の有効量を、過剰増殖性の疾患または症状を有する患者へ投与するステップを含む、過剰増殖性の疾患または症状を治療する方法。
【請求項９９】
前記過剰増殖性の疾患または症状が、癌である、請求項９８に記載の方法。
【請求項１００】
前記過剰増殖性の疾患または症状が、白血病またはリンパ腫である、請求項９８に記載の方法。
【請求項１０１】
請求項１もしくは請求項７４に記載のリガンド薬剤複合体の有効量、または請求項７０もしくは７２に記載のチューブリシン化合物の有効量を、腫瘍細胞または癌細胞に暴露することにより、腫瘍細胞もしくは癌細胞の増殖を阻害する方法、または腫瘍細胞もしくは癌細胞にアポトーシスを発生させる方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１５年１２月４日に出願された米国特許出願６２／２６３，５７８号、２０１５年１２月４日に出願された米国特許出願６２／２６３，５８７号、２０１６年３月１６日に出願された米国特許出願６２／３０９，４４８号、および２０１６年３月１７日に出願された米国特許出願６２／３０９，４６２号の優先権の利益を主張するものであり、それらすべては、その全体で本明細書に参照により援用される。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、所与の病態に関連した異常な細胞、または異常細胞の周辺にチューブリシン（ｔｕｂｕｌｙｓｉｎ）化合物を標的化送達するための、リガンド−薬剤複合体（ＬＤＣｓ：ｌｉｇａｎｄ−ｄｒｕｇ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ）に関する。かかるＬＤＣの標的化リガンドは、異常細胞から遠く離れた正常細胞とは対照的に、選択的に異常細胞をチューブリシン化合物に暴露させる。異常細胞上、または異常細胞の周辺にＬＤＣの標的化リガンドを結合させた結果、所望される作用部位に化合物を集中させることにより、この選択的暴露が達成される。その結果、遠く離れた正常細胞へのチューブリシン化合物の暴露が減少し、それによってチューブリシン化合物の細胞毒性に依る望ましくない副作用を減少させながら、その細胞毒性の結果として異常細胞の病態への寄与を減少させる。
【０００３】
概して、ＬＤＣの設計には、薬剤が、薬剤と標的化リガンドを繋げるリンカー部分への結合部位を有すること、および標的部位で薬剤を放出することが可能であること、という必要条件をはじめとする様々な因子の検討が含まれる。１つの方法として、チューブリシン化合物は従前に、チューブリシン化合物のＣ末端部へのリンカー部分の共有結合を介してＬＤＣへ組み込まれている。それらは通常、ツブフェニルアラニン（Ｔｕｐ：ｔｕｂｕｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ）またはツブチロシン（Ｔｕｔ：ｔｕｂｕｔｙｒｏｓｉｎｅ）であり、ヒドラジド官能基に変換されたそのカルボン酸部分を介して、またはＣ末端部のフェニル部分に導入されたアミノ置換基を介したＣ末端部のフェニル部分を介している。別の方法として、リンカー部分はＮ末端部に結合される。それは天然のチューブリシンにおいて、そのメチル置換基を除去した後の、Ｄ−Ｎ−メチルピぺコリン酸（Ｄ−Ｍｅｐ）である。両方法とも、元の化合物と比較して細胞毒性が大きく失われた改変チューブリシン化合物が放出されており、治療用化合物としての有効性が減少している。
【０００４】
チューブリシン化合物をＬＤＣに組み込むことは困難であるため、未改変のチューブリシン化合物を条件付きで放出させ、その細胞毒性を保持させている。そのため、当分野において、完全に活性なチューブリシン化合物を作用標的部位で放出させるための結合部位として、チューブリシンＮ末端部の三級アミン窒素を使用する複合体に関するニーズが存在する。また、ＬＤＣ内で疎水性チューブリシン化合物の疎水性部分を覆い隠し、ＬＤＣ標的化リガンドに担持される化合物負荷量を増加させ、所望される作用部位に送達されるチューブリシン化合物量を増加させながら、ＬＤＣの排出を生じさせる凝集を減少させ、そしてｉｎ  ｖｉｖｏでのツブバリン（Ｔｕｖ：ｔｕｂｕｖａｌｉｎｅ）成分の酢酸塩部分の消失を改善するというニーズが存在する。単独、または組み合わせのいずれかの場合でも、投与されたＬＤＣの有効性は減少する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の主要実施形態は、リガンド薬剤複合体（ＬＤＣ）組成物であり、ＬＤＣ組成物は、以下の式１Ａの構造により表される。
【化１】
2019501131.tif 000003
【０００６】
式中、Ｌは、リガンド単位（Ｌ：Ｌｉｇａｎｄ  Ｕｎｉｔ）である；ＬＢは、リガンド共有結合単位（Ｌｉｇａｎｄ  Ｃｏｖａｌｅｎｔ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ｕｎｉｔ）である；ＬＰは、平行コネクター単位（Ｐａｒａｌｌｅｌ  Ｃｏｎｎｅｃｔｏｒ  Ｕｎｉｔ）である；ＰＥＧは、ポリエチレングリコール単位（Ｐｏｌｙエチルｅｎｅ  Ｇｌｙｃｏｌ  Ｕｎｉｔ）である；下付き文字のａは、０または１である；下付き文字のｂは、０または１である；Ａは、第一の任意のストレッチャー単位（Ｓｔｒｅｔｃｈｅｒ  Ｕｎｉｔ）であり、Ａが存在しない場合、下付き文字のａは０であり、Ａが存在する場合には、下付き文字のａは１であり、およびＡは、任意で２個、３個、または４個の独立して選択されるサブ単位（Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４）から構成される；Ｂは、分枝単位（Ｂｒａｈｃｈｉｎｇ  Ｕｎｉｔ）であるか、または第二の任意のストレッチャー単位（ＡＯ）であり、下付き文字のｂは、Ｂが存在しない場合には０であり、Ｂが存在する場合には下付き文字ｂは１であり、任意で独立して２個、３個、または４個のＡのサブ単位から構成される；下付き文字のｂが１である場合、下付き文字のｎは１、２、３または４である。および下付き文字のｎが２、３または４である場合、Ｂは分枝であり、および下付き文字のｂが０または１である場合、Ｂは、下付き文字ｂが１で下付き文字ｎが１であればＡ０である；Ｓｕは、糖質部分である；−Ｏ’−は、グリコシダーゼにより開裂可能なＯ−グリコシド結合の酸素原子を表す；−Ｊ’−は、ヘテロ原子を表し、窒素の場合、任意で置換される；Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、式中、Ｒ２４は、水素、または任意で置換されるアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、またはハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮもしくは他の電子吸引基、または−ＯＣＨ３もしくは他の電子供与基、−Ｏ’−Ｓｕ、または−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋であり、式中、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３のうちの少なくとも２つは、＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、仮に任意の１つのＲ２４のみが−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋であれば、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋は、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３のうちの他の１つに結合され、その場合にその可変基は、＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、および仮に他の１つのＲ２４のみが−Ｏ’−Ｓｕであれば、−Ｏ’−Ｓｕは、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３のうちの別の１つに結合され、その場合にその可変基は、＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、および−Ｏ’−Ｓｕと−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋の置換基は、互いにオルトまたはパラである；Ｒ８とＲ９は、独立して水素、任意で置換されるアルキル、アルケニルもしくはアルキニルであり、または任意で置換されるアリールもしくはヘテロアリールである；Ｒ’は、水素であるか、またはハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮもしくは別の電子吸引基である；Ｄ＋は、四級化チューブリシン薬剤単位（Ｄｒｕｇ  Ｕｎｉｔ）である；下付き文字のｐは、１〜２４の範囲の数である；およびこの場合において、前記グリコシダーゼ開裂が、本組成物のリガンド薬剤複合体化合物からのチューブリシン治療化合物（Ｄ）の放出を開始させる。
【０００７】
一部の態様において、リガンド単位は、抗体であり、それによって、抗体リガンド単位を有する抗体薬剤複合体（ＡＤＣ：ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｄｒｕｇ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）が規定され、その抗体リガンド単位が結合することができる標的部分は、結合したＡＤＣを細胞内在化することができる標的異常細胞の細胞表面抗原である。
【０００８】
本発明の他の主要実施形態は、以下の式ＩＡの構造を有する薬剤リンカー化合物を提供することである：
【化２】
2019501131.tif 000004
【０００９】
式中、ＬＢ’は、リガンド共有結合単位前駆物質であり、残りの可変基は、式１Ａに定義されるとおりである。
【００１０】
他の主要実施形態において、本発明は、リガンド薬剤複合体組成物と薬剤リンカー化合物を提供し、それらは各々、以下の式１Ｂと式ＩＢの構造を有している：
【化３】
2019501131.tif 000005
【００１１】
式中、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、式中、Ｒ２４は、水素、または任意で置換されるアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、またはハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮもしくは他の電子吸引基、または−ＯＣＨ３もしくは他の電子供与基、または−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋であり、式中、Ｖ、Ｚ１、およびＺ３のうちの少なくとも１つは、＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、いずれか１つのＲ２４のみが−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋であれば、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋は、Ｖ、Ｚ１、およびＺ３のうちの１つに結合され、その場合にその可変基は、＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、Ｊは、ヘテロ原子を表し、窒素の場合には任意で置換される；Ｒ’は、水素または−ＯＣＨ３または他の電子供与基であり、Ｗは、アミド結合を介してＪに共有結合されたアミノ酸配列から構成されるペプチドであり、この場合においてそのアミド結合はプロテアーゼにより開裂可能であり、および他の可変基は、式１Ａおよび式１Ｂに規定されるとおりである；およびこの場合において当該プロテアーゼの開裂により、本組成物のリガンド薬剤複合体からのチューブリシン治療化合物（Ｄ）の放出が開始される。
【００１２】
一部の態様において、本発明は、式ＩＡ化合物または式ＩＢ化合物と、反応性のスルフヒドリル、アミノ、またはアルデヒド部分を有する標的化部分を適切な条件下で接触させ、式Ｉ化合物のＬＢ’部分と反応性部分の縮合（ｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ）を生じさせることにより調製されるＬＤＣ複合体組成物を提供するものであり、この場合において当該接触の結果としてＬＢ’は、標的化剤に相当する、または標的化剤を組み込んでいるリガンド単位に共有結合されたＬＢに転換される。
【００１３】
一部の態様において、ＬＢ’は、以下のうちの１つの構造を有している：
【００１４】
【化４】
2019501131.tif 000006
【００１５】
式中、Ｒは、水素またはＣ１−Ｃ６の任意で置換されるアルキルである；Ｒ’は、水素またはハロゲンであるか、またはＲとＲ’は、独立して選択されるハロゲンである；Ｔは、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−メシルまたは−Ｏ−トシルまたは他のスルホン酸脱離基である；Ｕは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−Ｎ−スクシンイミド、−Ｏ−（４−ニトロフェニル）、−Ｏ−ペンタフルオロフェニル、−Ｏ−テトラフルオロフェニルまたは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ５７である；Ｘ２は、Ｃ１−１０アルキレン、Ｃ３−Ｃ８−炭素環、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−アリレン−、Ｃ１−Ｃ１０アルキレン‐アリレン、−アリレン−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３−Ｃ６−炭素環）−、−（Ｃ３−Ｃ８炭素環）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−、Ｃ３−Ｃ８−複素環、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ）−、−Ｃ３−Ｃ８−ヘテロシクロ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｕ、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｕ−ＣＨ２−であり、式中、ｕは、１〜１０の範囲の整数であり、およびＲ５７は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはアリールある。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】図１は、ｖａｌ−ａｌａジペプチド（ｃＡＣ１０−１５）プロテアーゼ開裂単位を介して結合した四級化チューブリシンＭ薬剤単位を有するＤＡＲ４四級アミン結合チューブリシン抗体−薬剤複合体で、ＣＤ３０＋  Ｌ５４０ｃｙホジキンリンパ腫異種移植の治療後の、移植後の時間（日）に対する平均腫瘍体積（ｍｍ３）である。β−グルクロニダーゼ開裂グルクロニド単位（ｃＡＣ１０−８２）を介した複合化との比較。ならびに四級化チューブリシンＭ（ｃＡＣ１０−８２）薬剤単位を有する抗体−薬剤複合体およびチューブリシンエチルエーテル（ｃＡＣ１０−５７）薬剤単位を有する抗体−薬剤複合体の比較。両方ともβ−グルクロニド‐開裂グルクロニドリンカーを介して結合しており、それらすべて、非ＰＥＧ化リンカー単位を有している。
【００１７】
【図２】図２は、そのリンカー単位のＰＥＧ化を伴う（ｃＡＣ１０−６６）または伴わない（ｃＡＣ１０−５７）四級化チューブリシンエチルエーテル薬剤単位を含有するＤＡＲ８グルクロニド四級アミン結合チューブリシン抗体−薬剤複合体を用いた治療後の、移植後の時間（日）に対する平均腫瘍体積（ｍｍ３）。およびそのリンカー単位のＰＥＧ化を伴う（ｃＡＣ１０−６７）または伴わない（ｃＡＣ１０−５８）四級化チューブリシンプロピルエーテル薬剤単位を含有するＤＡＲ８グルクロニド四級アミン結合チューブリシン抗体−薬剤複合体を用いた治療後の、移植後の時間（日）に対する平均腫瘍体積（ｍｍ３）である。
【００１８】
【図３】図３は、そのリンカー単位にＰＥＧ化を伴う、ＤＡＲ８グルクロニド四級アミン結合チューブリシンＭ抗体−薬剤複合体（ｃＡＣ１０−９９）を用いた、ＣＤ３０＋  Ｌ５４０ｃｙホジキンリンパ腫異種移植の治療後の、移植後の時間（日）に対する平均腫瘍体積（ｍｍ３）である。
【００１９】
【図４】図４は、バイスタンダー活性を評価するためのＣＤ３０＋  ＫａｒｐａｓおよびＣＤ３０陰性ＫａｒｐａｓのＢＶＲ腫瘍細胞の混合群から構成される異種移植の治療後の、移植後の時間（日）に対する平均腫瘍体積（ｍｍ３）であり、異種移植腫瘍のマウスは、グルクロニド四級アミン結合チューブリシン抗体−薬剤複合体を０．５ｍｇ／Ｋｇの単回投与で治療され、その四級化薬剤単位は、チューブリシンＭ（ｃＡＣ１０−９９）、チューブリシンエチルエーテル（ｃＡＣ１０−６６）、またはチューブリシンメチル−（プロペン−２−イル）エーテル（ｃＡＣ１０−１８５）である。
【００２０】
【図５】図５は、ラットに１ｍｇ／Ｋｇで静脈内投与された、リンカー単位のＰＥＧ化を伴わない、または伴う（ｈＩｇＧ−９５）、プロテアーゼ開裂可能なｖａｌ−ａｌａ（ｈＩｇＧ−１５）またはｖａｌ−ｇｌｕ（ｈＩｇＧ−９１）のジペプチド四級アミンリンカーを介してヒト化ＩｇＧに複合体化された、ＤＡＲ４または８の四級化チューブリシンＭを有する抗体−薬剤複合体の薬物動態プロファイルであり、時間（日）に対する総抗体量（μｇ／ｍＬ）として示されている。リンカー単位のＰＥＧ化を伴わないＤＡＲ４を有する四級化チューブリシンＭ（ｈＩｇＧ−８２）のβ−グルクロニダーゼ開裂可能なグルクロニド抗体−薬剤複合体と比較されている。
【００２１】
【図６】図６は、ラットに１ｍｇ／Ｋｇで静脈内投与された、リンカー単位のＰＥＧ化を伴わない（ｈＩｇＧ−５８）、または伴う（ｈＩｇＧ−６７）、グルクロニド四級アミン結合チューブリシンプロピルエーテルで、ＤＡＲ８を担持するヒト化ＩｇＧ抗体を有する、抗体−薬剤複合体の薬物動態プロファイルであり、時間（日）に対する総抗体量（μｇ／ｍＬ）として示されている。
【００２２】
【図７】図７は、ラットに１ｍｇ／Ｋｇで静脈内投与された、グルクロニド四級アミン結合チューブリシンＭ（ｈＩｇＧ−９９）およびチューブリシンエチルエーテル（ｈＩｇＧ−６６）で、ヒト化ＩｇＧ抗体にＤＡＲ８置換を有する抗体−薬剤複合体の薬物動態プロファイルであり、時間（日）に対する総抗体量（μｇ／ｍＬ）として示されている。両方ともリンカー単位のＰＥＧ化を伴っている。
【００２３】
【図８】図８は、リンカーのＰＥＧ化を伴う（ｃＡＣ１０−９９）または伴わない（ｃＡＣ１０−８２）グルクロニド四級アミン結合チューブリシンＭ抗体−薬剤複合体を１．５ｍｇ／Ｋｇまたは０．３ｍｇ／Ｋｇで腹腔内投与された、ＣＤ３０＋  Ｌ５４０ｃｙホジキンリンパ腫異種移植の治療後の、移植後の時間（日）に対する平均腫瘍体積（ｍｍ３）である。それぞれ、ＤＡＲ８およびＤＡＲ４を有している。またはリンカー単位のＰＥＧ化を伴う（ｃＡＣ１０−６６）または伴わない（ｃＡＣ１０−５７）、グルクロニド四級アミン結合チューブリシンエチルエーテル抗体薬剤複合体で、ＣＤ３０＋  Ｌ５４０ｃｙホジキンリンパ腫異種移植を治療後の、移植後の時間（日）に対する平均腫瘍体積（ｍｍ３）である。それぞれ、ＤＡＲ８およびＤＡＲ４を有している。リンカー単位のＰＥＧ化を伴わない、プロテアーゼ開裂可能なｖａｌ−ａｌａジペプチド（ｃＡＣ１０−１５）を介して結合されたＤＡＲ４四級アミン結合チューブリシンＭ抗体−薬剤複合体を用いて０．３ｍｇ／Ｋｇで腹腔内投与されることによる治療と比較されている。
【００２４】
【図９】図９は、ＰＥＧ化グルクロニド四級アミン結合チューブリシンエチルエーテル抗体薬剤複合体（ｈ１Ｆ６−６６）またはＰＥＧ化グルクロニド四級アミン結合チューブリシンメチル−（プロペン−２−イル）エーテル（ｈＦ１６−１８５）を０．５ｍｇ／Ｋｇまたは１．５ｍｇ／Ｋｇで腹腔内投与された、薬剤耐性ＣＤ７０＋  ７８６−Ｏ腎細胞癌異種移植（ＭＤＲ＋）の治療後の、移植後の時間（日）に対する平均腫瘍体積（ｍｍ３）である。両方ともＤＡＲ８を有しており、ＤＡＲ８を有するＰＥＧ化グルクロニド四級アミン結合チューブリシンＭ抗体−薬剤複合体（ｈ１Ｆ６−９９）を用いた治療と比較されている。
【００２５】
【図１０】図１０は、ＤＡＲ４非ＰＥＧ化グルクロニド四級アミン結合チューブリシンエチルエーテル抗体薬剤複合体（ｃＡＣ１０−５７）または非ＰＥＧ化グルクロニド四級アミン結合チューブリシンＭを用いた、ＣＤ３０＋  ｃＡＣ１０−ｍｃ−ｖａｌ−ｃｉｔ−ＭＭＡＥ  薬剤耐性未分化型大細胞リンパ腫異種移植（ＤＥＬＢＶＲ  ＡＬＣＬ）の治療後の、移植後の時間（日）に対する平均腫瘍体積（ｍｍ３）である。それらの対応する、ＤＡＲ８  ＰＥＧ化複合体（ｃＡＣ１０−６６およびｃＡＣ１０−９９）を０．３ｍｇ／Ｋｇまたは１ｍｇ／Ｋｇで腹腔内投与、およびリンカー単位のＰＥＧ化を伴わないプロテアーゼ開裂可能なＶａｌ−Ａｌａジペプチドを介して結合したＤＡＲ４四級アミンアミン結合チューブリシンＭ抗体−薬剤複合体（ｃＡＣ１０−１５）を１ｍｇ／Ｋｇで腹腔内投与と比較している。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
定義
本明細書に使用される場合、および別段の記載がない限り、または文脈により示唆されない限り、本明細書に使用される用語は、以下に定義される意味を有する。たとえば相互排反的な要素または選択肢が含まれてしまうなど、別段で禁忌でない限り、または示唆されない限り、これらの定義において、および本明細書全体を通じて、文脈から許容される場合には、「ａ」および「ａｎ」という用語は、１つ以上を意味し、および「ｏｒ」という用語は、ａｎｄ／ｏｒ（および／または）を意味する。ゆえに、本明細書および添付の請求の範囲において使用される場合、「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」という単数形は、文脈において別段の明白な指示がない限りは、複数の指示対象を含む。
【００２７】
たとえば任意の開示される実施形態または請求の範囲など、本開示の様々な場所で、１つ以上の特定の構成要素、要素または工程を「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」化合物、組成物または方法に対して言及がなされる。本発明の実施形態はまた具体的に、それら特定の構成要素、要素または工程であり、またはそれらからなり、または本質的にそれらからなる、それら化合物、組成物、組成物または方法を含有する。「から構成される（ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ  ｏｆ）」という用語は、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語と相互交換可能に使用され、同義語として記載される。たとえば、構成要素または工程を「含む」、開示される組成物、デバイス、製品、または方法はオープンであり、それらは、追加的構成要素（複数含む）または工程（複数含む）を加えた当該組成物または方法と読める、または含む。しかしながら、当該用語は、意図される目的に対し、開示される組成物、デバイス、製品または方法の機能性を破壊し得る、列挙されていない要素は包含しない。同様に、構成要素または工程「からなる」、開示される組成物、デバイス、製品または方法はクローズドであり、それらは、追加的構成要素（複数含む）または工程（複数含む）の適切な量を有するそれら組成物または方法とは読めない、または含まない。さらに、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ」という用語、ならびにたとえば「ｉｎｃｌｕｄｅ」、「ｉｎｃｌｕｄｅｓ」および「ｉｎｃｌｕｄｅｄ」などの他の形式の用語の使用は、限定ではない。最後に、「本質的に、からなる」という用語は、意図される目的に対し、開示される組成物、デバイス、製品または方法の機能性に重大な影響を与えない未列挙の要素の含有を許容し、本明細書においてさらに定義される。本明細書に使用されるセクションの見出しは、構成的な目的のためのみであり、その中に記載される主題を限定するとはみなされない。別段の示唆がない限り、質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組み換えＤＮＡ法、および薬理学の従来的な方法が使用される。
【００２８】
本明細書において使用される「約（ａｂｏｕｔ）」は、化合物または組成物の特定の性質を記載するために提示される数値または値の範囲に関連して使用される場合、当該値または値の範囲は、当該特定の性能を特徴付けながら、当分野の当業者に対し合理的とみなされる範囲まで逸脱することができことができることを示す。合理的な逸脱は、特定の性能を測定する、決定する、または導きだすために使用される機器（複数含む）の正確性または精密性の範囲内を含む。具体的には、この文脈で使用される場合、「約」という用語は、数値または値の範囲が、特定の性能を特徴付けながら、列挙される値または値の範囲の１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．９％、０．８％、０．７％、０．６％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％または０．０１％まで、典型的には１０％〜０．５％まで、より典型的には５％〜１％まで変化し得ることを示す。
【００２９】
本明細書に使用される場合、「本質的に保持する（ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｒｅｔａｉｎｓ）」、「本質的に保持すること（ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｒｅｔａｉｎｉｎｇ）」などの用語は、化合物もしくは組成物もしくはその部分の性能、特徴または活性を指し、それらは検出可能には変化せず、またはそれが由来した別の化合物もしくは組成物もしくは部分の同活性、特徴または性能の測定値の実験エラーの範囲内にある。
【００３０】
本明細書において使用される場合、「無視できるほどに（ｎｅｇｌｉｇｉｂｌｙ）」または「無視できる（ｎｅｇｌｉｇｉｂｌｅ）」は、ＨＰＬＣ解析により数量化されるレベルを下回る不純物の量であり、もし存在する場合、それが混入する組成物の約０．５％〜約０．１ｗ／ｗ％を表す。文脈に応じて、それら用語は、測定値の間、または結果の間、またはそれら値を取得するために使用された機器の実験エラーの範囲内に統計的有意差が観察されないことを意味する場合もある。実験的に決定されたパラメーター値の無視できる差異は、そのパラメーターにより特徴づけられる不純物が、無視できる量で存在していることを暗示するものではない。
【００３１】
本明細書において使用される場合、「実質的に保持する（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ  ｒｅｔａｉｎｓ）」とは、化合物または組成物またはそれらの部分の物理的性質の測定値を指し、当該測定値は、別の化合物または組成物またはそれが誘導された部分の同じ物理的性質の測定値とは統計的に異なっているが、かかる差異は、適した生物検査システムにおいて、生物活性に統計的な有意差をもたらさない（すなわち、生物活性は本質的に維持されている）か、または生物的影響をもたらさない。ゆえに、「実質的に保持する」という文言は、化合物または組成物の物理的性質が、当該性質と明白に関連している生物活性に対し、化合物または組成物の物理的性質が有する作用に関連して作成される。
【００３２】
「主に含有する（ｐｒｅｄｏｍｉｎａｔｅｌｙ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、「主に有する（ｐｒｅｄｏｍｉｎａｔｅｌｙ  ｈａｖｉｎｇ）」などの用語は、混合物の主要な構成要素を指す。混合物が２つの構成要素のものである場合、主要な構成要素は、当該混合物の５０重量％超に相当するものである。３つ以上の構成要素の混合物に関しては、主要な構成要素は、当該混合物中で最も多い量で存在するものであり、混合物の質量の大部分に相当していても、していなくてもよい。
【００３３】
「電子吸引基」という用語は、当該用語が本明細書に使用される場合、誘導的に、および／または共鳴を介してのいずれか、どちらかより優勢である方で、それが結合されている原子から離れた電子密度を吸引する官能基または電子陰性原子を指し（すなわち、官能基または原子は、共鳴を介して電子供与し得るが、全体的には誘導的に電子吸引し得る）、アニオンまたは電子豊富部分を安定化させる傾向がある。電子吸引効果は典型的には、減衰した形ではあるが、当該結合した原子に付着した他の原子に誘導的に伝達され、電子吸引基（ＥＷＧ：ｅｌｅｃｔｒｏｎ  ｗｉｔｈｄｒａｗｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ）により電子が不足した状態となり、より離れた反応中心の求電子性へと影響が及ぶ。例示的な電子吸引基としては、限定されないが、−Ｃ（＝Ｏ）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＸ３、−Ｘ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｏｐ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ’、−ＳＯ３Ｈ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）Ｒｏｐ、−ＰＯ３Ｈ２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ’）（ＯＲｏｐ）２、−ＮＯ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｒ’）（Ｒｏｐ）、−Ｎ（Ｒｏｐ）３＋、およびそれらの塩が挙げられ、式中、Ｘは、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、または−Ｉであり、Ｒｏｐは、各個で、独立して、任意の置換基に関し従前に記載された群から選択され、場合により、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびフェニルからなる群から選択され、およびＲ’は、任意の置換基に関し従前に記載された群から選択され、および場合によりＣ１−Ｃ６アルキルである。例示的なＥＷＧは、置換によってはアリール基（たとえばフェニル）および特定のヘテロアリール基（たとえばピリジン）を含んでもよい。ゆえに、「電子吸引基」という用語は、電子吸引基でさらに置換されたアリールまたはヘテロアリールも含む。典型的には、電子吸引基は、−Ｃ（＝Ｏ）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＸ３、および−Ｘであり、式中、Ｘはハロゲンである。その置換基に応じて、不飽和アルキル部分も電子吸引基となる場合がある。
【００３４】
「電子供与基」という用語は、誘導的に、および／または共鳴を介してのいずれか、どちらかより優勢である方で、それが結合された原子の電子密度を上昇させる官能基または電子陽性原子を指し（すなわち、官能基または原子は、誘導的に電子吸引し得るが、全体的には共鳴を介して電子供与し得る）、カチオンまたは電子が不足した系を安定化させる傾向がある。電子供与効果は典型的には、当該結合した原子に付着した他の原子に共鳴を介して伝達され、電子供与基（ＥＤＧ：ｅｌｅｃｔｒｏｎ  ｄｏｎａｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ）により電子が富化した状態となり、より離れた反応中心の求核性へと影響が及ぶ。例示的な電子供与基としては、限定されないが、−ＯＨ、−ＯＲ’、−ＮＨ２、−ＮＨＲ’およびＮ（Ｒ’）２が挙げられ、式中、Ｒ’は、独立して選択されるアルキル、典型的にはＣ１−Ｃ６アルキルである。その置換基に応じて、アリール、ヘテロアリールまたは不飽和アルキル部分も電子供与基となる場合がある。
【００３５】
本明細書に使用される場合「部分（ｍｏｉｅｔｙ）」とは、分子または化合物の特定のセグメント、断片、または官能基を意味する。化学部分は場合により、分子、化合物もしくは化学式に組み込まれた、または結合された化学実体（すなわち、置換基または可変基）として示されている。
【００３６】
所与の範囲の炭素原子により本明細書に記載される任意の置換基または部分に対し、指定範囲は、炭素原子の個々の数すべてが記載されていることを意味する。ゆえに、たとえば「任意で置換されるＣ１−Ｃ４アルキル」「任意で置換されるアルケニルＣ２−Ｃ６アルケニル」、「任意で置換されるＣ３−Ｃ８複素環」などの言及は、本明細書に規定される１個、２個、３個もしくは４個の炭素の任意で置換されるアルキル部分が表され、または２個、３個、４個、５個もしくは６個の炭素アルケニル、３員、４員、５員、６員、７員もしくは８員の複素環、または本明細書に規定される３個、４個、５個、６個、７個もしくは８個の炭素の任意で置換されるアルケニル部分が表されている。かかる数字表示のすべては、明示的に、個々の炭素原子群のすべてを開示することが意図され；ゆえに「任意で置換されるＣ１−Ｃ４アルキル」には、メチル、エチル、３炭素アルキルおよび４炭素アルキルが含まれ、置換または非置換のいずれであろうと、その位置異性体のすべてが含まれる。ゆえに、アルキル部分が置換されている場合、数字表示は、非置換の基礎部分を指し、その置換基の基礎部分中に存在し得る炭素原子を含むことは意図されていない。所与の範囲の炭素原子により特定される、本明細書に規定されるエステル、炭酸塩、カルバミン酸塩、および尿素に関し、指定される範囲は、各官能基のカルボニル炭素を含む。ゆえに、Ｃ１エステルは、ギ酸エステルを指し、Ｃ２エステルは、酢酸エステルを指し、および非置換Ｃ１尿素は、ＮＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２を指す。
【００３７】
本明細書に記載される有機置換基、部分および基、ならびに本明細書に記載される他の任意の他の部分は通常、不安定な部分を排除するが、ただしかかる不安定な部分が一時的な種類のものであり、本明細書に記載される１つ以上の用途に対し、充分な化学的安定性を有する化合物を生成するために使用することができる。本明細書に提示される定義の操作により、五価の炭素を有するものを生じさせる置換基、部分または基は、具体的に除外される。
【００３８】
本明細書においてそれ自身として使用される場合、または別の用語の一部として使用される場合、「アルキル」とは、メチルまたは炭素原子の集まりを指し、この場合において、一級、二級、三級、または環状の配置、すなわち、直線状、分枝状、環状の配置またはそれらのいくつかの組み合わせでともに共有結合されている炭素原子の１つ以上は飽和している（すなわち、１つ以上のｓｐ３炭素から構成されている）。連続する飽和炭素原子が環状配置にあるとき、かかるアルキル部分は場合により、本明細書に規定されるシクロアルキルと呼称される。飽和アルキル置換基は、飽和炭素原子（すなわち、ｓｐ３炭素）を含有し、芳香族炭素原子、ｓｐ２炭素原子またはｓｐ炭素原子は含有しない（すなわち、不飽和、芳香族、および複素環式芳香族の部分で置換されていない）。不飽和アルキル置換基は、アルケニル、アルキニル、アリール、およびヘテロアリールの部分に関し本明細書に記載される部分を含有するアルキル部分またはアルキル基である。
【００３９】
ゆえに、別段の示唆がない限り、「アルキル」という用語は、飽和非環状炭化水素ラジカルを示し、任意で１つ以上のシクロアルキル、または不飽和の芳香族部分もしくは複素環式芳香族部分、またはそれらのいくつかの組み合わせで置換されており、この場合において飽和炭化水素ラジカルは、指定された数の共有結合飽和炭素原子を有している（たとえば、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」または「Ｃ１−Ｃ６アルキル」とは、１個、２個、３個、４個、５個、または６個の連続した非環状飽和炭素原子を含有するアルキル部分またはアルキル基を意味しており、「Ｃ１−Ｃ８アルキル」とは、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個または８個の連続した飽和非環状炭素原子を有するアルキル部分またはアルキル基を指す）。アルキル部分またはアルキル基の飽和炭素原子の数は変化し得るが、典型的には１〜５０個、１〜３０個、または１〜２０個であり、より典型的には１〜８個または１〜６個である。典型的には、アルキルとは、飽和Ｃ１−Ｃ８アルキル部分を指し、より典型的には、Ｃ１−Ｃ６アルキル部分またはＣ１−Ｃ４アルキル部分であり、後者は場合により低級アルキルと呼称される。炭素原子の数が示されていない場合、アルキル部分またはアルキル基は、１〜８個の炭素原子を有している。
【００４０】
アルキル置換基としてアルキル部分またはアルキル基を指す場合、マーカッシュ構造またはそれが関連する別の有機部分に対する当該アルキル置換基は、当該アルキル置換基のｓｐ３炭素を介して当該構造または部分に共有結合した連続飽和炭素原子の鎖である。ゆえに本明細書に使用される場合、アルキル置換基は、少なくとも１つの飽和部分を含有し、およびシクロアルキル、不飽和アルキル、芳香族もしくは複素環式芳香族の部分または基を含有してもよく、または任意でそれらで置換されていてもよい。したがって、アルキル置換基は、１個、２個、３個またはそれ以上の独立して選択される二重結合、三重結合またはシクロアルキル、芳香族もしくは複素環式芳香族の部分、またはそれらのいくつかの組み合わせをさらに含有してもよく、典型的には１つの二重結合、１つの三重結合を含有し、または１つのシクロアルキル、芳香族部分または複素環式芳香族部分で置換されている。アルキル置換基、アルキル部分またはアルキル基が指定されている場合、その種類としては、元のアルカンから水素原子を除去することから誘導されるものが挙げられ（すなわち、一価である）、およびメチル、エチル、１−プロピル（ｎ−プロピル）、２−プロピル（イソ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−ブチル）、２−メチル−１−プロピル（イソ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓｅｃ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、アミル、イソアミル、ｓｅｃ−アミル、および他の直線状、環状、および分枝鎖状のアルキル部分が挙げられる。
【００４１】
本明細書においてそれ自身として使用される場合、または別の用語の一部として使用される場合、「アルキレン」とは、飽和、分枝状、環状、または直鎖状の炭化水素ジラジカルを指し、置換されているか、または非置換であり、この場合において炭素原子の１つ以上が不飽和であり（すなわち、１つ以上のｓｐ３炭素から構成される）、規定数の炭素原子、典型的には１〜１０個の炭素原子のものであり、元のアルカンの同じまたは２つの異なる飽和（すなわち、ｓｐ３）炭素原子から２つの水素原子を取り除くことにより誘導される２つのラジカル中心を有している（すなわち、二価である）。アルキレン部分は、本明細書に記載されるアルキルラジカルをさらに含み、アルキルラジカルの水素原子は、アルキルラジカルの飽和部分またはラジカル炭素から取り除かれ、ジラジカルを形成する。典型的には、アルキレン部分は、限定されないが、元のアルキル部分の飽和炭素原子から水素原子を取り除くことにより誘導される二価部分を含み、およびメチレン（−ＣＨ２−）、１，２−エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、１，３−プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、１，４−ブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）などのジラジカルにより例示される。典型的には、アルキレンは、ｓｐ３炭素のみを含有する分枝鎖状または直鎖状の炭化水素である（すなわち、ラジカル炭素原子にもかかわらず、完全に飽和されている）。
【００４２】
本明細書に使用される場合、「シクロアルキル」は、単環系、二環系、または三環系のラジカルであり、この場合において、環系を形成する各原子（すなわち、骨格原子）は、炭素原子であり、この場合において環系の各環中のこれら炭素原子の１つ以上は飽和されている（すなわち、１つ以上のｓｐ３炭素から構成されている）。ゆえに、シクロアルキルは、飽和炭素の環状配置であるが、不飽和炭素原子（複数含む）も含有してもよく、ゆえに、その炭素環は、飽和されていてもよく、または部分的に不飽和であってもよく、または芳香族環と縮合されていてもよく、この場合においてシクロアルキルおよび芳香族環への縮合点は、シクロアルキル部分、シクロアルキル基またはシクロアルキル置換基の隣接する不飽和炭素であり、および芳香族間の隣接する芳香族炭素である。
【００４３】
別段の特定がない限り、シクロアルキル部分、シクロアルキル基、またはシクロアルキル置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリールなどに関し記載される部分と置換されていてもよく、または別のシクロアルキル部分と置換されていてもよい。シクロアルキル部分、シクロアルキル基、またはシクロアルキル置換基としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルが含まれ、厳として炭素原子のみを有する他の環状部分が含まれる。シクロアルキルはさらにシクロブチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルを含む。その構造に応じて、シクロアルキル置換基は、シクロアルキル部分またはシクロアルキル基に関し上述されるモノラジカルであってもよく、またはたとえ限定されないが、シクロプロパン−１，１−ジイル、シクロブタン−１，１−ジイル、シクロペンタン−１，１−ジイル、シクロヘキサン−１，１−ジイル、シクロヘキサン−１，４−ジイル、シクロヘプタン−１，１−ジイルなどのジラジカル（すなわち、シクロアルキレンまたはカルボシクロ）であってもよい。
【００４４】
シクロアルキルがマーカッシュ群（すなわち、置換基）として使用される場合、炭素を介してシクロアルキルはマーカッシュ式または関連する別の有機部分に結合され、その炭素が縮合環系の芳香族炭素ではない場合には、当該炭素はシクロアルキル基の炭素環系に含まれる。シクロアルキル置換基を含有するアルケン部分の不飽和炭素が、関連するマーカッシュ式に結合されている場合、そのシクロアルキルは場合によって、シクロアルケニル置換基と呼称される。シクロアルキル置換基中の炭素原子の数は、当該環系の骨格原子の総数により規定される。その数は変化し得、典型的には３〜５０個、１〜３０個、または１〜２０個であり、より典型的には、別段の特定がない限り、３〜８個または３〜６個であり、たとえばＣ３−８シクロアルキルは、３個、４個、５個、６個、７個または８個の炭素環炭素原子を含むシクロアルキル置換基、シクロアルキル部分、またはシクロアルキル基を意味し、Ｃ３−６シクロアルキルは、３個、４個、５個、または６個の炭素環炭素原子を含むシクロアルキル置換基、シクロアルキル部分、またはシクロアルキル基を意味する。ゆえに、シクロアルキル置換基、シクロアルキル部分、またはシクロアルキル基は通常、３個、４個、５個、６個、７個、８個の炭素原子をその炭素環系中に有し、ｅｘｏもしくはｅｎｄｏ−環状二重結合またはｅｎｄｏ−環状三重結合または両方の組み合わせを含有してもよく、この場合においてｅｎｄｏ−環状二重結合もしくは三重結合または両方の組み合わせは、４ｎ＋２個の電子の環状共役系を形成しない。二環系は、１個（すなわち、スピロ環系）または２個の炭素原子を共有してもよく、および三環系は総数で２個、３個または４個の炭素原子、典型的には２個または３個の炭素原子を共有してもよい。
【００４５】
本明細書に使用される場合、「アルケニル」とは、１個以上の二重結合部分（たとえば、−ＣＨ＝ＣＨ−官能基）または１個、２個、３個、４個、５個、または６個以上、典型的には１個、２個、または３個のかかる部分を含有する置換基、部分、または基を意味し、アリール部分またはアリール基、たとえばベンゼンで置換され得、または一級、二級、三級もしくは環状の炭素原子、すなわち、当該アルケニル置換基、部分、または基がビニル部分（たとえば、−ＣＨ＝ＣＨ２官能基）である場合を除き、直線状、分枝状、環状、またはそれらの任意の組み合わせの炭素原子に結合され得る。複数の二重結合を有するアルケニル部分、基、または置換基は、連続して配置された二重結合（すなわち、１，３ブタジエニル部分）を有してもよく、または１つ以上の介在飽和炭素原子で連続せずに配置された二重結合を有してもよく、またはそれらの組み合わせを有してもよい。ただし、二重結合の環状連続配置は、４ｎ＋２の電子の環状共役系を形成しない（すなわち、芳香族ではない）。
【００４６】
アルケニル部分、基、または置換基が特定される場合、その種類としては、１個以上のｅｎｄｏ二重結合、および元のアルケン化合物のｓｐ２炭素から水素原子を除去することにより誘導される一価部分を有する、本明細書に記載されるアルキルもしくはシクロアルキルの基、部分、または置換基のいずれかが挙げられるが、例示であり、これに限定されない。かかる一価部分は典型的には、ビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル、１−メチルビニル、ブテニル、イソ−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、シクロペンテニル、１−メチル−シクロペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、シクロヘキセニル、および他の直鎖状、環状、および分枝鎖状の、少なくとも１つの二重結合を含有するすべての炭素含有部分が挙げられる。アルケニルがマーカッシュ群として使用される場合（すなわち置換基である）、当該アルケニルは、そのアルケニル部分または基の二重結合された炭素（すなわち、ｓｐ２炭素）を介して、マーカッシュ式または関連する別の有機部分に結合されている。アルケニル置換基中の炭素の数は、それをアルケニル置換基と規定するアルケン官能基のｓｐ２炭素原子の数、およびこれら各ｓｐ２炭素に結合された連続飽和炭素原子の総数により規定される。その数は変化し得、別段の特定がない限り、二重結合官能基がマーカッシュ構造中でｅｘｏである場合、１〜５０個、たとえば典型的には１〜３０個、または１〜２０個、より典型的には１〜８個または１〜６個であり、二重結合官能基がマーカッシュ構造中でｅｎｄｏである場合、２〜５０個、典型的には２〜３０個、または２〜２０個、より典型的には２〜８個または２〜６個である。たとえばＣ２−８アルケニルまたはＣ２−８アルケニルは、２個、３個、４個、５個、６個、７個、または８個の炭素原子を含有するアルケニル部分を意味し、その中で少なくとも２個が、互いに共役したｓｐ２炭素である。Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルケニルは、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を含有するアルケニル部分を意味し、その中で少なくとも２個が、互いに共役したｓｐ２炭素である。典型的には、アルケニル置換基は、互いに共役した２個のｓｐ２炭素を有するＣ２−Ｃ６またはＣ２−Ｃ４アルケニル部分である。
【００４７】
別の用語の一部としてのそれ自身により本明細書において使用される場合、「アルケニレン」とは、アルケニルに関して前述される１つ以上の二重結合部分を含有し、規定数の炭素原子、典型的には二重結合の官能基が、大きな部分にｅｘｏである場合には１〜１０個の炭素原子、二重結合官能基がアルケニレン部分でｅｎｄｏである場合には２〜１０個の炭素原子の置換基、部分、または基を指し、元のアルケンの二重結合部分の同じまたは異なる２個のｓｐ２炭素原子から２個の水素原子を取り除くことにより誘導される２個のラジカル中心を有している。アルケニレン部分はさらに、本明細書に記載されるアルケニルラジカルを含み、その中で水素原子は、アルケニルラジカルの二重結合部分の同じまたは異なるｓｐ２炭素原子から取り除かれてジラジカルを形成し、または異なる二重結合部分のｓｐ２炭素から取り除かれて別のラジカル炭素を生じさせる。典型的には、アルケニレン部分は、−Ｃ＝Ｃ−または−Ｃ＝Ｃ−Ｘ１−Ｃ＝Ｃ−の構造を有するジラジカルを含み、式中、Ｘ１は存在しないか、本明細書に規定されるアルキレンである。
【００４８】
本明細書において使用される場合、「アリール」とは、芳香族環系により規定される、または環ヘテロ原子を伴わない縮合環系により規定される有機部分、置換基または基を意味し、１個、２個、３個または４〜６個の環、典型的には１〜３個の環を含有し、この場合において当該環は、４ｎ＋２の電子、典型的には６個、１０個または１４個の電子の周期的共役系（ヒュッケル法）に参与する炭素原子のみから構成され、その一部はさらにヘテロ原子と環外共役に参与し得る（交差共役、たとえばキノン）。アリール置換基、部分、または基は、典型的には６個、８個、１０個またはそれ以上の芳香族炭素原子により形成される。アリール置換基、部分、または基は、任意で置換される。例示的なアリールとしては、たとえばフェニル、ナフタレニルおよびフェナントリルなどのＣ６−Ｃ１０アリールが挙げられる。中性アリール部分の芳香族性は、偶数またはエレクション（ｅｌｅｃｔｉｏｎｓ）を必要とするため、その部分に対する所与の範囲は、奇数の芳香族炭素を伴う種類は包含しないことが理解されるであろう。アリールがマーカッシュ群として使用される場合（すなわち、置換基）、そのアリールは、アリール基の芳香族炭素を介して、マーカッシュ式または関連する別の有機部分に結合される。構造に応じて、アリール基はモノラジカル（すなわち、一価）またはジラジカル（すなわち、二価である、本明細書に記載されるアリレン基）であってもよい。
【００４９】
本明細書においてそれ自身により、または別の用語の一部として使用される場合、「アリレン」または「ヘテロアリレン」は、大きな部分の中で２個の共有結合（すなわち、二価）を形成する、本明細書に規定されるアリールもしくはヘテロアリールの部分、基、または置換基であり、オルト、メタ、またはパラの配置であってもよく、または芳香族ジラジカル部分であってもよい。例示的なアリレンとしては、限定されないが、フェニル−１，２−エン、フェニル−１，３−エン、およびフェニル−１，４−エンが挙げられ、以下の構造により示される：
【化５】
2019501131.tif 000007
【００５０】
本明細書に使用される場合、「アリールアルキル」とは、アリール部分がアルキル部分に結合している置換基、部分、または基、すなわち、−アルキル−アリールを意味し、アルキル基とアリール基は、上述の通りであり、たとえば、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ６Ｈ５または−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５がある。アリールアルキルがマーカッシュ群（すなわち、置換基）として使用される場合、アリールアルキルのアルキル部分は、アルキル部分のｓｐ３炭素を介して、関連するマーカッシュ式に結合されている。
【００５１】
本明細書に使用される場合、「アルキルアリール」とは、アルキル部分がアリール部分に結合している置換基、部分、または基、すなわち、−アリール−アルキルを意味し、アリール基とアルキル基は、上述の通りであり、たとえば、−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ３または−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）がある。アルキルアリールがマーカッシュ群（すなわち、置換基）として使用される場合、アルキルアリールのアリール部分は、アリール部分の芳香族炭素を介して、関連するマーカッシュ式に結合されている。
【００５２】
「任意で置換されるアルキル」、「任意で置換されるアルケニル」、「任意で置換されるアルキニル」、「任意で置換されるアルキルアリール」、「任意で置換されるアリールアルキル」、「任意で置換される複素環」、「任意で置換されるアリール」、「任意で置換されるヘテロアリール」、「任意で置換されるアルキルヘテロアリール」、「任意で置換されるヘテロアリールアルキル」などの用語は、その置換基、部分、または基の水素原子（複数含む）が任意で、異なる部分（複数含む）または基（複数含む）でと置き換えられている、またはそれら置換基、部分、または基のうちの１つを含有する脂環式炭素鎖が、その鎖の炭素原子（複数含む））を異なる部分（複数含む）または基（複数含む）と置き換えることにより中断されている、本明細書に規定されるまたは開示される、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アリールアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、または他の置換基、部分、もしくは基である。
【００５３】
前述の置換基、部分、または基のうちのいずれか１つにおいて水素（複数含む）を置き換える任意の置換基（複数含む）は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、アルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、およびアリールスルホンからなる群から独立して選択されるものが挙げられ、またはハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ  （すなわち、ＣＯ２Ｈ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル（すなわち、ＣＯ２−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、−Ｓ−アルキルおよび−Ｓ（＝Ｏ）２アルキルからなる群から選択されるものが挙げられる。
【００５４】
典型的には、前述の置換基、部分、または基のうちのいずれか１つにおいて水素（複数含む）を置き換える任意の置換基（複数含む）は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、ハロアルキル、フルオロアルキル、フルオロアルコキシ、ならびにモノ−、ジ−、およびトリ−置換アミノ基を含むアミノ、ならびにそれらの保護された誘導体からなる群から独立して選択され、またはハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、および−ＯＣＦ３からなる群から選択される。典型的には、その１つ以上の水素を置き換えることにより任意で置換される、前述の置換基、部分、または基のいずれか１つは、前述の任意の置換基のうちの１つまたは２つで置き換えられた水素（複数含む）を有しており、またはより典型的には前述の任意の置換基のうちの１つで置き換えられた水素を有している。非環系または環系内の飽和脂肪族炭素原子上の任意の置換基はさらに、オキソ（＝Ｏ）を含む。フェニルまたは６員ヘテロアリール部分に関し、芳香族環またはヘテロ芳香族環上に存在する任意の２つの置換基の配置は、オルト（ｏ）、メタ（ｍ）、またはパラ（ｐ）であってもよい。
【００５５】
典型的には、非環状炭素鎖中の炭素を置き換える任意の置換基は、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−からなる群から選択される。
【００５６】
典型的には、１つ以上の脂環式炭素原子を置き換えることにより任意で置換される前述の置換基、部分、または基のうちのいずれか１つは、前述の任意の置換基のうちの１つまたは２つ、より典型的には前述の任意の置換基のうちの１つと置き換えられる炭素原子（複数含む）を有している。
【００５７】
アルキルもしくはアルキレンの置換基、部分、または基の任意の置換基は、アルキルを除外すること、およびアルケンもしくはアルケニレンの置換基、部分または基の任意の置換基は、アルケニルを除外し、かかる置換基は、そのように置換される塩基性部分の定義の範囲内に入る部分を提供すること、およびアルキルまたはアルキレンの任意の置換基はさらに、アルキレンまたはアルケニレンを除外し、かかる置換基は、それぞれ不飽和アルキルおよび不飽和アルキレンの定義の範囲内にある部分を提供すること、を理解されたい。
【００５８】
本明細書に使用される場合、「複素環」とは、炭素環系内の骨格炭素原子のうちのすべてではないが１個以上が独立して、ヘテロ原子で置き換えられている、任意で許容されるのであればＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、Ｂ、Ｓｉ、Ｐを含むヘテロ原子で置換されている炭素環を意味し、この場合において、２個以上のヘテロ原子が互いに隣接していてもよく、または同じ環系内の１個以上の炭素原子、典型的には１〜３個の原子により分離されていてもよい。それらヘテロ原子としては、典型的にはＮ、ＯまたはＳが挙げられる。典型的には複素環は、複素環系中に総数で１〜１０個のヘテロ原子を含有するが、複素環系のいずれか１個の環の骨格原子のすべてがヘテロ原子とはならず、この場合において、環（複数含む）の各ヘテロ原子は許容される場合には任意で置換され、独立して、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択され、ただしいずれか１個の環は、２個の隣接するＯ原子またはＳ原子を含有しない。非芳香族である場合、複素環は、その環系中に少なくとも３個の原子を有し、芳香族である場合には、複素環は、その環系に少なくとも５個の原子を有する。例示的な複素環は、Ｐａｑｕｅｔｔｅ、Ｌｅｏ  Ａ．；  ”Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”  （Ｗ．  Ａ．  Ｂｅｎｊａｍｉｎ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９６８）、特にチャプター１、３、４、６、７および９；”Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ａ  ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ”  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９５０〜現在）、特にＶｏｌ．  １３、１４、１６、１９および２８；Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １９６０、８２：５５４５−５４７３、特に５５６６−５５７３に提示されている。
【００５９】
複素環がマーカッシュ群（すなわち、置換基）として使用される場合、当該複素環は、複素環の炭素またはヘテロ原子を介して、マーカッシュ式または関連する大きな部分に結合されており、かかる結合は、その炭素またはヘテロ原子の秩序的な酸化状態を不安定にしない、または無効化しない。ゆえに、この文脈において複素環は、場合によりヘテロアリールを含む複素環と呼称される一価部分であり、ヘテロ芳香族環系を有し、またはヘテロシクロアルキルを有し、その場合では当該環系は非芳香族であり、それらのいずれかが、炭素環部分、アリール部分、またはヘテロアリール部分に縮合されていてもよく、ならびにヘテロシクロアルキル部分およびヘテロアリール部分に縮合されたフェニル−（すなわち、ベンゾ）を含み、ただし、ヘテロアリール部分がヘテロシクロアルキル部分または炭素環部分に縮合されている場合（すなわち、縮合環系の複素環部分が一価である場合）、得られる縮合環系は、ヘテロアリールと分類され、ヘテロシクロアルキル部分が炭素環部分に縮合されている場合（すなわち、縮合環系の炭素環部分が一価である場合）、得られる縮合環系は、ヘテロシクロアルキルと分類される。
【００６０】
典型的には、ヘテロシクロアルキルは、シクロアルキル基、部分、または置換基であり、この場合においてシクロアルキル鎖の１個、２個または３個の炭素は、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子で置き換えられており、およびヘテロシクロアルキルは、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、より典型的にはＣ５−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルであり、その中で下付き文字は、ヘテロシクロアルキルの環系の骨格原子の総数（その炭素原子およびヘテロ原子を含む）を示す。非限定的なヘテロシクロアルキルは、０〜２個のＮ原子、０〜２個のＯ原子、または０〜１個のＳ原子、またはそれらのいくつかの組み合わせを含んでもよく、ただし当該ヘテロ原子の内の少なくとも１つは、環系中に存在するものとし、およびピロリジン−２−オンにあるように１個または２個のオキソ（＝Ｏ）で置換されていてもよい。より典型的には、ヘテロシクロアルキルは、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよびピペラジニルを含む。
【００６１】
典型的には、ヘテロアリールは、そのヘテロアリール環系の環（複数含む）中に総数で１〜４個のヘテロ原子を含有するが、ただし、そのヘテロアリールのいずれか１つの環系の骨格原子のすべてがヘテロ原子ではなく、許容される場合には任意で置換され、および０〜３個のＮ原子、１〜３個のＮ原子、または０〜１個のＯ原子もしくは０〜１個のＳ原子とともに０〜３個のＮ原子を有し、ただしヘテロ原子は少なくとも１個は存在するものとする。ヘテロアリールは、単環、二環、または多環であってもよい。単環のヘテロアリールとしては、Ｃ５−Ｃ２４ヘテロアリール、典型的にはＣ５−Ｃ１２ヘテロアリールまたはＣ５−Ｃ６ヘテロアリールが挙げられ、その中の下付き文字は、そのヘテロアリールの芳香族環系の骨格原子の総数（その炭素原子とヘテロ原子を含む）を示している。より典型的には、ヘテロアリールは、元のアリール部分の芳香族環（複数含む）の炭素原子のうちの１個、２個または３個が、Ｎ、ＯおよびＳを含むヘテロ原子により置き換えられているアリール部分であり、許容される場合に任意で置換されるが、ただし、そのアリール部分のいずれか１つの芳香族環系の骨格原子のすべてがヘテロ原子で置き換えられてはおらず、より典型的には、酸素（−Ｏ−）、硫黄（−Ｓ−）、窒素（＝Ｎ−）または−ＮＲ−により置き換えられており、この場合においてＲは、−Ｈ、保護基もしくはアルキル、アリール、または環状共役系が保持されるように別の有機部分で置換された窒素であり、この場合において、窒素、硫黄または酸素のヘテロ原子は、環系の隣接する原子とのｐｉ結合を介して、またはヘテロ原子上の電子の孤立電子対を介してのいずれかで、共役系に参与している。
【００６２】
他の態様において、ヘテロアリールは、単環であり、典型的には、５員または６員のヘテロ芳香族環系を有するものである。５員ヘテロアリールは、そのヘテロ芳香族環系内に１〜４個の炭素原子と必要数のヘテロ原子を含有する単環Ｃ５ヘテロアリールである。６員ヘテロアリールは、そのヘテロ芳香族環系内に１〜５個の炭素原子と必要数のヘテロ原子を含有する単環Ｃ６ヘテロアリールである。５員のヘテロアリールは、４個、３個、２個、または１個の芳香族ヘテロ原子を有し、６員のヘテロアリールは、４個、３個、２個、または１個の芳香族ヘテロ原子を有するヘテロアリールを含む。Ｃ５ヘテロアリールは、芳香族炭素から水素原子を取り除くことにより、または芳香族ヘテロ原子から電子を取り除くことにより、許容される場合には、ピロール、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、およびテトラゾールをはじめとする元の複素環化合物から電子を取り除くことにより誘導される一価部分である。Ｃ６ヘテロアリールは、６員であり、芳香族炭素から水素原子を取り除くことにより、または芳香族原子から電子を取り除くことにより、許容される場合には、以下の元の複素環化合物から電子を取り除くことにより誘導される一価部分により例示される：ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、およびトリアジン。
【００６３】
「５員窒素含有ヘテロアリール」、５員の窒素ヘテロアリールなどの用語は、その芳香族環系中に少なくとも１個の窒素原子を含有する５員ヘテロ芳香族部分を指し、単環ヘテロアリールであるか、またはアリールもしくは別のヘテロアリール環系に縮合されており、たとえばＮ、ＯまたはＳなどの独立して選択される他のヘテロ原子を１つ以上含有してもよい。例示的な５員窒素ヘテロアリールとしては、チアゾール、イミダゾール、オキサゾール、およびトリアゾールが挙げられ、典型的には、チアゾールまたはオキサゾールであり、より典型的にはチアゾールである。
【００６４】
本明細書に使用される場合、「ヘテロアリールアルキル」とは、ヘテロアリール部分がアルキル部分に結合されている置換基、部分、または基を意味し、すなわち、−アルキル−ヘテロアリールであり、アルキル基とヘテロアリール基は上述の通りである。ヘテロアリールアルキルがマーカッシュ群（すなわち、置換基）として使用される場合、ヘテロアリールアルキルのアルキル部分は、そのアルキル部分のｓｐ３炭素を介して関連するマーカッシュ式に結合されている。
【００６５】
本明細書に使用される場合、「アルキルヘテロアリール」とは、ヘテロアリール部分がアルキル部分に結合されている置換基、部分、または基を意味し、すなわち、−ヘテロアリール−アルキルであり、ヘテロアリール基とアルキル基は、上述のとおりである。ヘテロアリールアルキルがマーカッシュ群（すなわち、置換基）として使用される場合、ヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分は、そのアルキル部分のｓｐ２炭素またはヘテロ原子を介して関連するマーカッシュ式に結合されている。
【００６６】
本明細書に使用される場合、「Ｏ結合部分」、「Ｏ結合置換基」とは、その基または置換基の酸素原子を介して部分に直接結合されている基または置換基を指す。Ｏ結合基は、一価であってもよく、たとえば−ＯＨ、アセトキシ（すなわち、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）、アシルオキシ（すなわち、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、式中、Ｒａは−Ｈ、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるアルケニル、任意で置換されるアルキニル、任意で置換されるアリール、任意で置換されるヘテロアリール、または任意で置換される複素環である）などの基が挙げられ、およびたとえば任意で置換されるアルキルオキシなどの一価の基が挙げられ、式中、アルキル部分は飽和または不飽和であり、および他のエーテルであって、アリールオキシ（アリール−Ｏ−）、フェノキシ（Ｐｈ−Ｏ−）、任意で置換されるヘテロアリールオキシ（ヘテロアリール−Ｏ−）、およびシリルオキシ（すなわち、Ｒ３ＳｉＯ−であり、式中、Ｒは独立して、任意で置換されるアルキルまたはアリールである）が挙げられ、および−ＯＲＰＲが挙げられ、式中、ＲＰＲは、従前に規定される保護基である。またはＯ結合基は、二価であってもよく、すなわち、＝Ｏまたは−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−であり、式中、ＸとＹは、独立してＳおよびＯであり、ｎは、２〜３であり、ＸとＹが結合される炭素とともにスピロ環系を形成する。典型的には、Ｏ結合置換基は、−ＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ１−Ｃ６飽和アルキルエーテル、およびＣ３−Ｃ６不飽和エーテルからなる群から選択される一価部分であり、式中、Ｒａは、Ｃ１−Ｃ６飽和アルキルまたはＣ３−Ｃ６不飽和アルキルまたはＣ２−Ｃ６アルケニルであり、または−ＯＨを除いた群から選択される。Ｏ結合置換基の他の例は、本明細書に記載されるカルバミン酸塩、エーテルおよび炭酸塩に対する定義により提示される。
【００６７】
本明細書に使用される場合、「ハロゲン」または「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味し、典型的には、−Ｆまたは−Ｃｌである。
【００６８】
本明細書に使用される場合、「保護基」とは、保護基が結合している原子または官能基が、望まない反応に関与することを防ぐ、または関与する能力を低減させる部分を意味する。原子または官能基に対する典型的な保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ  （１９９９）、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄ  ｅｄ．”、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅに提示されている。場合により、たとえば酸素、硫黄、および窒素などのヘテロ原子に対する保護基を使用して、求電子性化合物との望まない反応を最小化または回避させる。または、保護基を使用して、保護されていないヘテロ原子の求核性および／または塩基性を低減または消去させる。保護された酸素の非限定的な例は、−ＯＲＰＲにより提示され、式中、ＲＰＲは、ヒドロキシルに対する保護基であり、この場合においてヒドロキシルは典型的にはエステルとして保護される（たとえば、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、または安息香酸エステル）。ヒドロキシルに対する他の保護基は、有機金属試薬の求核性との干渉を回避させる、または他の高度に塩基性の試薬との干渉を回避させ、ここでヒドロキシルは典型的には、エーテルとして保護されており、エーテルとしては、アルキルまたはヘテロシクロアルキルのエーテル（たとえば、メチルまたはテトラヒドロピラニルのエーテル）、アルコキシメチルエーテル（たとえば、メトキシメチルまたはエトキシメチルのエーテル）、任意で置換されるアリールエーテル、およびシリルエーテル（たとえば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ／ＴＢＤＭＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）および［２−（トリメチルシリル）エトキシ］−メチルシリル（ＳＥＭ））が挙げられる。窒素の保護基としては、−ＮＨＲＰＲまたは−Ｎ（ＲＰＲ）２−として一級アミンまたは二級アミンが挙げられ、式中、ＲＰＲのうちの少なくとも１つは、窒素原子保護基であり、または両方のＲＰＲともが保護基を含有する。
【００６９】
保護基は、望まない副反応が妨げられるもしくは回避されることができ、または所望される化学変化を分子の別の場所で生じさせるために必要な反応条件下で、所望される場合には新たに生成された分子の精製の間に保護基の早期消失が阻止されるもしくは回避されることができ、および新たに生成された分子の構造完全性または立体化学的完全性に有害な影響を与えない条件下で取り除かれることができる場合に、適切な保護基である。例示の目的であり、限定ではないが、適切な保護基としては、官能基を保護するために従前に記載されたものが挙げられる。一部の態様において、適切な保護基は、典型的には、ペプチド結合反応において使用される保護基である。たとえば、窒素に対する適切な保護基は、酸に不安定なカルバミン酸保護基、たとえばＢＯＣである。
【００７０】
本明細書に使用される場合、「エステル」とは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−構造を含有する置換基、部分または基（すなわち、エステル官能基）を意味し、その構造の炭素原子は、別のヘテロ原子に直接接続されてはおらず、有機部分の−Ｈまたは別の炭素原子に直接接続され、その一価酸素原子は、同じ有機部分に結合され、ラクトンまたは異なる有機部分を提供する。典型的には、エステルは、１〜５０個の炭素原子、典型的には１〜２０個の炭素原子、またはより典型的には１〜８個の炭素原子と、０〜１０個の独立して選択されるヘテロ原子（たとえば、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ、しかし通常はＯ、ＳおよびＮ）、典型的には０〜２個のヘテロ原子を含有する、またはそれらからなり、その有機部分は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−構造を介して（すなわち、エステル官能基を介して）、結合されている。エステルが、マーカッシュ構造の置換基または可変基である場合、その置換基は、エステル官能基の一価酸素原子を介してその構造に結合されている。それらの例において、エステル官能基のカルボニル炭素に結合された有機部分は、本明細書に記載される有機群のうちのいずれか１つを含有し、有機群としては、たとえばＣ１−Ｃ２０アルキル部分、Ｃ２−Ｃ２０アルケニル部分、Ｃ２−Ｃ２０アルキニル部分、Ｃ６−Ｃ２４アリール部分、Ｃ５−Ｃ２４複素環、またはこれらのいずれかの置換誘導体、たとえば１個、２個、３個、４個以上の置換基を含有する置換誘導体が挙げられ、その各置換基は、独立して選択される。例示的なエステルとしては、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、イソプロピオン酸エステル、イソ酪酸エステル、酪酸エステル、吉草酸エステル、イソ吉草酸エステル、カプリル酸エステル、イソカプリル酸エステル、ヘキサン酸エステル、ヘプタン酸エステル、オクタン酸エステル、フェニル酢酸エステル、または安息香酸エステルが挙げられるが、それらは例示であり、限定ではなく、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａの構造を有し、式中、Ｒａは、アシルオキシＯ結合置換基に関し規定される通りであり、典型的には、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、３−メチル−プロパ−１−イル、３，３−ジメチル−プロパ−１−イル、およびビニルからなる群から選択される。本明細書に開示されるエステル置換基は、例示的な一価Ｏ結合置換基である。
【００７１】
本明細書に使用される場合、「エーテル」とは、カルボニル部分（複数含む）に結合されていない−Ｏ−（すなわち、オキシ）を１個、２個、３個、４個以上、通常は１個または２個、含有する有機部分、基、または置換基を意味し、２個の−Ｏ−部分は互いに直接隣接してはいない（すなわち、直接結合されていない）。典型的には、エーテル構造は、式−Ｏ−有機部分から構成され、またはからなり、式中、有機部分は、エステル官能基に結合した有機部分に記載されている通りである。より典型的には、エーテル部分、基、または置換基は、式−Ｏ−有機部分を有し、式中、有機部分は、任意で置換されるアルキル基に関し本明細書に記載される通りである。エーテルがマーカッシュ群（すなわち、エーテル置換基）として使用される場合、エーテル官能基の酸素は、それが関連するマーカッシュ式に結合されている。エーテルがマーカッシュ群の置換基として使用される場合、場合により、エーテルは、例示的なＯ−結合置換基である「アルコキシ」基と指定される。アルコキシとしては、Ｃ１−Ｃ４エーテル置換基が挙げられ、たとえば例示であり限定ではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ−プロポキシ、ブトキシ、およびアリルオキシが挙げられる。
【００７２】
本明細書に使用される場合、「アミド」または「カルボキサミド」とは、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）２構造を含む部分を意味し（すなわち、それぞれアミドまたはカルボキサミドまたは官能基）、その構造のカルボニル炭素に直接結合する他のヘテロ原子はなく、式中、Ｒは独立して、水素、保護基、またはエステル官能基に結合した有機部分に関し本明細書に記載される有機部分であり、典型的には任意で置換されるアルキル基である。典型的には、水素、または独立してＲから選択される有機部分は、カルボキサミドまたはアミド官能基に結合し、その有機部分もまた、エステル官能基に結合した有機部分に関し本明細書に記載される通りである。有機部分に結合した場合、得られる構造は、Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−有機部分により表され、または有機部分−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）２により表される。マーカッシュ構造に関する変数としてアミドが列挙されている場合、アミド窒素が、その構造に結合されている。カルボキサミド置換基に関しては、アミド官能基のカルボニル炭素が、マーカッシュ構造に結合されている。アミドおよびカルボキサミドは多くの場合、たとえば酸塩化物などの酸ハロゲン化物を、一級アミンまたは二級アミンを含有する分子と縮合することにより調製される。あるいは、ペプチド合成に関する当分野に良く知られているアミド結合反応を使用する。当該反応は大抵、カルボン酸含有分子の活性化エステルを介して進行する。ペプチド結合法を介したアミド結合の調製の例は、Ｂｅｎｏｉｔｏｎ  （２００６）  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ、Ｂｏｄａｎｓｋｙ    “Ｐｅｐｔｉｄｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：  Ａ  ｐｒａｃｔｉｃａｌ  ｔｅｘｔｂｏｏｋ”  （１９８８）  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ；  Ｆｒｉｎｋｉｎ、Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．  “Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”  Ａｎｎ．  Ｒｅｖ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  （１９７４）  ４３：  ４１９−４４３に提示されている。活性化カルボン酸の調製に使用される試薬は、Ｈａｎ、ｅｔ  ａｌ．  “Ｒｅｃｅｎｔ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｃｏｕｐｌｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”  Ｔｅｔ．  （２００４）  ６０：  ２４４７−２４７６に提示されている。
【００７３】
本明細書に使用される場合、「炭酸塩」とは、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−構造（すなわち、炭酸塩官能基）を含む置換基、部分、または基を意味する。典型的には、本明細書に使用される炭酸塩基は、有機部分を含有し、または有機部分からなり、その有機部分は、エステル官能基に結合される有機部分に関する本明細書の記載のとおりであり、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−構造を介して結合され、たとえば有機部分−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−である。炭酸塩が、マーカッシュ群（すなわち、置換基）として使用される場合、炭酸塩官能基の一重結合した酸素原子のうちの１つは、それが関連したマーカッシュ式に結合され、その他の酸素は、エステル官能基に結合される有機部分に関し従前に記載された有機部分の炭素原子に結合される。かかる例において、炭酸塩は、例示的なＯ結合置換基である。
【００７４】
本明細書において使用される場合、「カルバミン酸塩」または「ウレタン」とは、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２により表されるカルバミン酸塩を含有する置換基、部分、または基を意味し、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（任意で置換されるアルキル）または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（任意で置換されるアルキル）２を含み、それらが例示的なカルバミン酸塩置換基であり、式中、Ｒａと任意で置換されるアルキルは、独立して選択され、式中、独立して選択されるＲａは、水素、保護基、または有機部分であり、式中、有機部分は、エステル官能基に結合される有機部分に関する本明細書の記載のとおりであり、典型的には任意で置換されるアルキルである。典型的には、本明細書において使用されるカルバミン酸塩基は、Ｒａから独立して選択される有機部分を含有し、またはからなり、式中、有機部分は、エステル官能基に結合される有機部分に関する本明細書の記載のとおりであり、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−構造を介して結合され、その場合において得られる基は、有機部分−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−有機部分の式を有している。カルバミン酸塩がマーカッシュ群（すなわち、置換基）として使用される場合、カルバミン酸塩官能基の一重結合された酸素（Ｏ結合）または窒素（Ｎ結合）は、それが関連するマーカッシュ式に結合されている。カルバミン酸塩置換基の結合は、明白に記載されている（Ｎ結合またはＯ結合）か、またはこの置換基が減給されている文脈において暗示されているかのいずれかである。本明細書に記載されるＯ結合カルバミン酸塩は、例示的な一価Ｏ結合置換基である。
【００７５】
本明細書において使用される場合、「抗体」は、最も広い意味で使用され、完全モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、一特異性抗体、多特異性抗体（たとえば、二特異性抗体）、および所望される生物活性を示す抗体断片を含むが、ただし、その抗体断片は、薬剤−リンカーの結合部位に必要な数を有しているものとする。天然抗体は四量体であり、イムノグロブリン鎖の２つの同一のペアからなり、各ペアは、１つの軽鎖と１つの重鎖を有している。各ペアにおいて、軽鎖可変領域と重鎖可変領域（ＶＬおよびＶＨ）はともに、抗原結合に主に関与する。軽鎖可変ドメインと重鎖可変ドメインは、フレームワーク領域からなり、フレームワーク領域には３つの超可変領域が割って入っており、それらは「相補性決定領域」または「ＣＤＲｓ」とも呼ばれている。定常領域は、免疫系に認識され、免疫系と相互作用し得る（たとえば、Ｊａｎｅｗａｙ  ｅｔ  ａｌ．、２００１、Ｉｍｍｕｎｏｌ．  Ｂｉｏｌｏｇｙ、５ｔｈ  Ｅｄ．、Ｇａｒｌａｎｄ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋを参照のこと）。抗体は、任意のタイプの抗体（たとえば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、およびＩｇＡ）、クラス（たとえば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２）またはサブクラスであってもよい。抗体は、任意の適切な種類から誘導することができる。一部の実施形態において、抗体はヒトまたはげっ歯類起源の抗体である。抗体はたとえば、ヒト化抗体またはキメラ抗体であってもよい。抗体またはその抗体断片は、抗体リガンド単位としての本発明のＬＤＣに相当する、またはこれに組み込まれる例示的な標的化剤である。
【００７６】
一部の態様において、抗体は、過剰に増殖する細胞または過剰な刺激を受けた哺乳類細胞（すなわち異常細胞）のエピトープに選択的に及び特異的に結合し、そのエピトープは、正常細胞と対比し、異常な細胞により優先的に提示されており、もしくは異常な細胞に特有のものであり、または異常細胞が局在していない正常細胞と対比して、異常細胞の周辺にある正常細胞に優先的に提示されており、もしくは特有のものである。それらの態様において、哺乳類細胞は、典型的にはヒト細胞である。リガンド単位に組み込まれる抗体の他の態様は、リガンド−薬剤複合体に関する実施形態に記載されている。
【００７７】
本明細書において使用される場合、「モノクローナル抗体」とは、実質的に同質の抗体の群から取得される抗体を指す。すなわち、個々の抗体含有群は、少量存在する可能性のある、自然発生的な突然変異の可能性を除き、同一である。モノクローナル抗体は、高度二特異的であり、１つの抗原部位へと指向する。修飾語句の「モノクローナル」とは、実質的に同質な抗体群から取得された抗体の特徴を示すものであり、いずれか特定の方法による抗体の生成が必要であるとはみなされない。
【００７８】
本明細書において使用される場合、「細胞毒性」とは、薬剤、リガンド−薬剤複合体、またはリガンド−薬剤複合体の細胞内代謝物の細胞殺傷効果を指す。細胞毒性は、ＩＣ５０値として表されてもよく、これは細胞の半分が生存する、単位体積当たりの濃度（モルまたは質量）である。
【００７９】
本明細書において使用される場合、「細胞増殖抑制作用」とは、薬剤、リガンド−薬剤複合体、またはリガンド−薬剤複合体の細胞内代謝物の抗増殖作用を指し、細胞殺傷には依存しないが、その作用は、過剰に増殖する細胞、過剰に刺激を受けた細胞、または他の異常細胞もしくは望ましくない細胞の細胞分裂を阻害することに起因する。
【００８０】
「特異的結合」および「特異的に結合する」という用語は、抗体または標的化部分としてのＬＤＣ中の抗体リガンド単位が、その対応する標的抗原と選択的または高度に選択的に結合することができ、他の多数の抗原とは結合しないことを意味する。典型的には、抗体または抗体誘導体は、少なくとも約１ｘ１０−７Ｍ、より好ましくは１０−８Ｍ〜１０−９Ｍ、１０−１０Ｍ、１０−１１Ｍ、または１０−１２Ｍのアフィニティで結合し、密接に関連した抗原以外の非特異抗原（たとえばＢＳＡ、カゼイン）への結合に対するアフィニティよりも、少なくとも２倍高いアフィニティで規定の抗原に結合する。
【００８１】
「リガンド−薬剤複合体」または「ＬＤＣ」は、当該用語が本明細書において使用される場合、標的化剤由来のリガンド単位と、構造が第三級アミン含有薬剤に相当する四級化第三級アミン含有薬剤単位（Ｄ＋）から構成される構築物を指し、それらは互いにリンカー単位を介して結合されており、この場合においてＬＤＣは、その標的化リガンド単位を介して標的部分に選択的に結合している。一部の例において、ＬＤＣという用語は、複数の各個ＬＤＣ化合物であり（すなわち組成物）、それらは各リガンド単位に結合されたＤ＋単位の数、および／またはＤ＋単位が結合されたリガンド単位上の位置が主に異なっている。他の例において、ＬＤＣという用語は、組成物の個々の構成要素または化合物に適用される。
【００８２】
「標的化剤」は、当該用語が本明細書において使用される場合、リガンド薬剤複合体中のリガンド単位に相当する部分、またはリガンド単位として組み込まれた部分であり、リガンド単位がその複合体の標的化部分であり、過剰増殖する細胞、過剰に刺激された免疫細胞、または他の異常細胞もしくは望ましない細胞の上、内、または周辺に典型的には存在する標的部分に、これら異常細胞または望ましくない細胞が典型的には存在しない正常細胞の上、内、または周辺に存在する他の部分と比較して、選択的に結合することができる。場合により、標的部分は、正常細胞と比較して、または通常は異常細胞が存在しない正常細胞環境と比較して、異常細胞の上、内、または周辺に豊富に存在している。一部の例において、標的化剤は、異常細胞に特有な、アクセス可能な抗原に特異的に結合する抗体であり、またはこれら細胞が存在する周辺環境に特有な、アクセス可能な抗原である。他の例において、標的化剤は、異常細胞または他の望ましくない細胞に特有な、またはそれら細胞上に豊富に存在する、アクセス可能な受容体に特的に結合するリガンドであり、または異常細胞が存在する周辺環境の細胞に特有な、アクセス可能な受容体である。典型的には、標的化剤は、異常なまたは望ましくない哺乳類細胞の標的部分、より典型的には、異常なまたは望ましくないヒト細胞の標的部分に選択的に結合する、本明細書に定義される抗体である。
【００８３】
「標的細胞」、または「標的化された細胞」とは、当該用語が本明細書において使用される場合、目的細胞（すなわち、異常細胞または他の望ましくない細胞）であり、ＬＤＣは、これと相互作用して、この目的細胞の増殖または他の望ましくない活性を阻害するよう設計されている。一部の例において、標的細胞は、過剰増殖する細胞、または過剰に活性化された免疫細胞であり、それらが例示的な異常細胞である。典型的には、それら細胞は哺乳類細胞であり、より典型的にはヒト細胞である。他の例において、標的細胞は、異常細胞または望ましくない細胞の周辺内にあり、それにより、近傍細胞に対しＬＤＣが作用し、異常細胞または望ましくない細胞に対して意図される効果が発揮されるようになる。たとえば、近傍細胞は、異常な腫瘍血管系に特有の上皮細胞であってもよい。ＬＤＣによるそれら血管系細胞の標的化は、腫瘍の異常細胞への栄養送達を阻害することにより、これら細胞に対し細胞毒性または細胞増殖抑制効果を発揮し、もしくは異常細胞に対する間接的な細胞毒性もしくは細胞増殖抑制効果を有しており、および／またはチューブリシン薬剤複合体（Ｄ）をこれら細胞の周辺に放出することにより、異常細胞に対し細胞毒性もしくは細胞増殖抑制の直接的な効果を発揮する。
【００８４】
「標的部分」とは、当該用語が本明細書において使用される場合、標的化剤、または標的化剤に相当する、もしくは標的化剤を組み込んでいるリガンド−薬剤複合体のリガンド単位により優先的に認識される部分（すなわち、リガンド単位に選択的に結合される部分）であり、標的化細胞の上、内、または周辺に存在している。場合によって、標的部分は、抗体リガンド単位に相当する、抗体リガンド単位としてＬＤＣに組み込まれた例示的な標的化剤である、抗体による選択的結合が可能な抗原である。それらの例において、かかる抗原は、異常細胞または他の望ましくない細胞上に存在する細胞表面タンパク質であり、または異常細胞または望ましくない細胞が存在する周辺環境に特有な細胞、たとえば腫瘍中の過剰増殖細胞の環境に特有の血管細胞上に存在する。より典型的には、抗原は、その同源標的化剤または部分と結合することで内在化されることができる異常細胞または他の望ましくない細胞の細胞表面タンパク質である。他の例において、標的剤は、細胞外でアクセス可能な細胞膜受容体のリガンドであり、その受容体は、標的化部分に結合することで内在化されることができ、またはＬＤＣ標的化細胞表面受容体の受動輸送または促進輸送が可能であり、そのために、その受容体は標的部分となる。一部の態様において、標的部分は、異常な哺乳類細胞上、またはかかる異常細胞の環境に特有の哺乳類細胞上に存在する。
【００８５】
「抗体−薬剤複合体」または「ＡＤＣ（Ａｎｔｉｂｏｄｙ−ｄｒｕｇ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）」とは、当該用語が本明細書において使用される場合、リガンド薬剤複合体を指し、その場合において、リガンド単位に相当する標的化剤、またはそのリガンド単位として組み込まれる標的化剤は抗体であり、それにより、抗体リガンド単位が規定され、この場合において抗体リガンド単位は、四級化薬剤単位（Ｄ＋）に、典型的には介在リンカー単位を介して共有結合されている。しばしばこの用語は、同じ抗体リガンド単位、四級化薬剤単位、およびリンカー単位を有するが、各抗体に対し、リンカー−薬剤部分の担持量および／または分布が可変である（たとえば、当該化合物の大多数において、任意の２つのＡＤＣ化合物の四級化薬剤単位（Ｄ＋）の数は同じであるが、標的部位への結合部の位置は異なっている）共役化合物のコレクション（すなわち、群または大多数）を指す。それらの例において、ＡＤＣは、共役化合物の平均薬剤担持量により記載される。本明細書に記載される方法から取得されるＡＤＣは、Ａｂ−ＬＢ−ＬＯ−Ｄ＋の一般構造を有しており、式中、−ＬＢ−ＬＯ−は、リンカー単位を規定し、その中で、ＬＢは、リガンド共有結合部分またはリガンド共有結合単位であり、場合により、一次リンカー（ｐｒｉｍａｒｙ  ｌｉｎｋｅｒ）（ＬＲ）と呼称される。そう名付けられた理由は、当該部分または単位が、ＡＤＣのリンカー単位中に存在することが必要とされるためである。ＬＯは、酵素開裂（たとえば、プロテアーゼまたはグリコシダーゼ）または非酵素開裂（たとえば、還元または加水分解）に感受性のある二次リンカーである。異常細胞の環境中で開裂が増幅される一部の例において、またはその同源抗原へのＡＤＣの標的化抗体リガンド単位の結合に引き続くＡＤＣの細胞内在化に引き続き、開裂が発生する一部の例において；Ｄ＋は、四級化薬剤単位であり、典型的には三級アミン含有薬剤（Ｄ）の四級化から誘導され、またはＤ＋は、Ｄの四級化形態に相当し、この場合においてＤ＋は、Ｌ０に対する酵素作用または非酵素作用の結果として三級アミン含有薬剤として放出される。
【００８６】
ＡＤＣ組成物中の抗体リガンド単位またはその断片当たりの、四級化薬剤単位の平均数（すなわち、その群に存在する各ＡＤＣ化合物中の抗体リガンド単位に対する複合体化四級化薬剤単位の数、および／またはその位置によって主に異なっているＡＤＣ共役化合物の群に対する平均数）は、リンカー単位が分枝状ではない場合、ｐと指定され、またはリンカーが分枝状である場合には、ｐは、抗体リガンド単位に結合された薬剤−リンカー部分の平均数である。いずれかの状況でも、ｐは、約２〜約２４、または約２〜約２０の範囲の数であり、典型的には約２、約４、または約８である。他の状況においては、ｐは、リンカー単位が分枝状ではない場合には四級化薬剤単位の数を表し、リンカー単位が分枝状である場合には四級化薬剤リンカー部分の数を表し、それらは、抗体−薬剤共役化合物群内のＡＤＣの１つの抗体リガンド単位に共有結合されており、その場合において、その群の化合物は、複合体化四級化薬剤単位の数および／または位置により主に異なっていてもよく、または各ＡＤＣ化合物の四級化薬剤リンカー部分の数および／または位置で主に異なっていてもよい。その状況において、ｐは、ｐ’と指定され、１〜２４の範囲の整数、または１〜２０の範囲の整数、典型的には１〜１２または１〜１０の範囲の整数、より典型的には１〜８の範囲の整数である。
【００８７】
複合体化反応からの調製物中のリガンド単位当たりの四級化薬剤単位の平均数は、たとえば質量分析、ＥＬＩＳＡアッセイ、ＨＩＣおよび／またはＨＰＬＣなどの従来的な手段により特徴解析することができる。ｐ’を単位とした共役化合物の量的分布を決定してもよい。一部の例において、たとえば逆相ＨＰＬＣまたは電気泳動などの手段により、均質なリガンド−薬剤共役化合物の分離、精製、および特徴解析が行われてもよく、その場合において、ｐ’は、他の薬剤担持量を有するものからのリガンド−薬剤共役組成物由来の特定の値である。
【００８８】
「抗原」は、非複合体化抗体またはその断片に選択的に結合することができる実体であり、またはその抗体もしくはその断片に相当する抗体リガンド単位、またはそれらを組み込んでいる抗体リガンド単位を含有するＡＤＣに選択的に結合することができる実体である。一部の態様において、抗原は、細胞外でアクセス可能な細胞表面タンパク質、糖タンパク質、または糖質であり、抗原は、正常細胞と比較し、異常細胞または他の望ましくない細胞により優先的に提示されている。一部の例において、抗原を有する望ましくない細胞は、哺乳類において過剰に活性化された免疫細胞である。他の態様において、特異的に結合される抗原は、かかる異常細胞の非存在下の正常細胞により通常に認識される環境と比較し、哺乳類において過剰増殖する細胞または過剰に活性化された免疫細胞の特定の環境中で存在している。さらに他の態様において、細胞表面抗原は、ＡＤＣ化合物の選択的結合で内在化されることができ、および過剰増殖細胞または過剰に刺激された免疫細胞が存在する環境に特有の細胞と、かかる異常細胞の非存在下で関連している。抗原は、ＬＤＣの例示的な標的部分であり、この場合においてその標的化リガンド単位は、標的抗原に対する抗体に相当するか、またはその抗体を組み込んでおり、選択的結合を介して、その抗原を優先的に認識することができる。
【００８９】
過剰増殖細胞と関連し、ＡＤＣにアクセス可能な細胞表面にある抗原としては、ＣＤ１９、ＣＤ７０、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＮＴＢ−Ａ、αｖβ６、およびＣＤ１２３が挙げられるが、これらは例示であり、限定ではない。
【００９０】
「リガンド単位」は、その同系標的部分に選択的に結合することができるリガンド薬剤複合体を含有する部分であり、場合により、ＬＤＣの標的化部分と呼称される。リガンド単位としては、限定されないが、たとえば受容体リガンド、細胞表面抗原に対する抗体、および輸送体基質などの標的化剤が挙げられる。場合により、ＬＤＣにより結合される受容体、抗原、または輸送体は、正常細胞と比較し、異常細胞でより豊富に存在している。他の場合では、ＬＤＣに結合される受容体、抗原、または輸送体は、周辺的な正常細胞と比較し、異常細胞環境に特有の正常細胞上により豊富に存在している。リガンド単位の様々な態様は、本発明の実施形態により詳細に記載される。
【００９１】
「リガンド共有結合部分」または「リガンド共有結合単位」は、異常細胞または望ましくない細胞またはその環境を標的とするリガンド単位に共有結合されるＬＤＣ、またはリンカー単位の残りの部分に共有結合されるＬＤＣ中のリンカー単位（ＬＵ：Ｌｉｎｋｅｒ  Ｕｎｉｔ）の部分または構成要素であり、リンカー単位前駆体中の対応するＬＢ’部分と標的化剤の反応から誘導される。たとえば、ＬＢ’が、マレイミド部分から構成される場合、その部分と、標的化剤の反応性スルフヒドリル基との反応により、ＬＢ’がＬＢに転換される。ＬＢはチオ置換スクシンイミド部分から構成され、標的化剤に相当するまたは標的化剤を組み込んでいるリガンド単位に結合する。別の例において、ＬＢ’が活性化カルボン酸官能基から構成される場合、この官能基と、標的化剤中のリシンのイプシロンアミノ基との反応により、この官能基はアミドに転換され、この場合においてこのアミドは、標的化剤に相当するまたは標的化剤を組み込んでいるリガンド単位に共有結合したＬＢ部分を含有する。他のＬＢ部分または単位、およびＬＢ’含有部分または単位からの転換は、本発明の実施形態に記載される。一部の例において、標的化剤は、二官能性分子と誘導体化され、中間体を生成し、これがリガンド共有結合前駆体（ＬＢ’）部分または単位と縮合される。その縮合の結果、ＬＢ部分または単位が形成され、これが二官能性部分とＬＢ’を起因とする原子を有している。
【００９２】
「リガンド共有結合部分前駆体」または「リガンド共有結合単位前駆体」は、リンカー単位の調製に使用されるリンカー単位の部分もしくは構成要素、またはそれらの基礎構造であり、ＬＤＣ調製の間に、リガンド結合（ＬＢ’）部分または単位の前駆体が、標的化剤に相当するまたは標的化剤を組み込んでいるリガンド単位に共有結合したリガンド共有結合（ＬＢ）部分または単位に転換されると、標的化剤に共有結合することができるようになる。一部の態様において、ＬＢ’部分は、典型的には、抗体または抗体断片を由来とする求核剤または求電子剤と反応することができる官能基を有しており、または化学的変換または遺伝子操作により抗体に導入される。一部の態様において、求核剤は、抗体を含有するペプチドのＮ末端アミノ基であり、または抗体のリシン残基のイプシロンアミノ基である。他の態様において、求核剤は、遺伝子操作により導入された、または抗体の鎖間ジスルフィドの化学的還元に由来する、抗体のシステイン残基のスルフヒドリル基である。一部の態様において、求電子剤は、抗体の糖質部分の選択的酸化により導入されたアルデヒドであるか、または遺伝子操作されたｔＲＮＡ／ｔＲＮＡ合成酵素ペアを使用して抗体に導入された非天然アミノ酸由来のケトンである。それら方法および他の方法について、Ｂｅｈｒｅｎｓ  ａｎｄ  Ｌｉｕ  “Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｓｉｔｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｄｒｕｇ  ｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ  ｔｏ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ”ｍＡＢ（２０１４）６（１）：４６−５３に概要が記載されている。
【００９３】
「リンカー単位」とは、当該用語が本明細書において使用される場合、リガンド薬剤複合体（ＬＤＣ：Ｌｉｇａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）中の有機部分を指し、四級化薬剤単位（Ｄ＋）とリガンド単位の間に位置し、これらに共有結合されている。または当該用語は、薬剤リンカー化合物の有機部分を指し、四級化薬剤単位（Ｄ＋）とリガンド共有結合前駆体（ＬＢ’）部分または単位の間に位置し、これらに共有結合されている。典型的には、ＬＤＣのリンカー単位（ＬＵ）または薬剤リンカー化合物は、それぞれリガンド共有結合（ＬＢ）部分もしくは単位、またはリガンド共有結合前駆体（ＬＢ’）部分もしくは単位と、本明細書に記載される第二のリンカー（ＬＯ）から構成される。一部の態様において、リガンド共有結合前駆体または単位は、マレイミド（Ｍ１）部分を含有する。Ｍ１を介した標的化剤の結合は、リンカー単位への対応するリガンド単位の共有結合を生じさせ、この結合は、スルフヒドリル基の硫黄原子のＭ１のマレイミド環系へのマイケル付加反応により、標的化剤のシステインスルフヒドリル基を介して発生する。その付加の結果として、硫黄置換スクシンイミド環系を有するスクシンイミド（Ｍ２）部分が得られる。その系が自己安定化リンカー（ＬＳＳ）部分の一部である場合、続いてその環系を自然発生的にまたは制御条件下で加水分解させ、コハク酸−アミド（Ｍ３）部分を生じさせる。これが例示的な自己安定化（ＬＳ）部分であり、本明細書にさらに解説される。また、これを一次リンカー（ＬＲ部分）であるＬＢまたはＬＢ’へ共有結合させると、二次リンカー（ＬＯ）部分となり、これをさらに、ＬＤＣ中のリガンド単位と四級化薬剤単位の間に位置付けさせ、または薬剤リンカー化合物中のＬＢ’とＤ＋の間に位置付けさせる。この場合、ＬＲへの共有結合は、エーテル、エステル、カルボン酸塩、尿素、ジスルフィド、アミド、またはカルバミン酸塩の官能基が介しており、より典型的にはエーテル、アミドまたはカルバミン酸の官能基が介している。
【００９４】
「平行コネクター単位」とは、本明細書において使用される場合、分枝型リンカー単位構成要素を指し、四級化薬剤単位（Ｄ＋）と並行方向にＰＥＧ単位を接続する。本明細書に使用される場合、「平行方向」、「平行配置」、「平行接続」などの文言は、配置を指し、この配置において平行に配置された、または平行方向の、または平行接続された構成要素は、各構成要素が、一端はＬＰにつながれ、一端はフリーとなるように平行接続単位（ＬＰ）に結合されている。典型的には、ＬＰは、たとえばＡＯ−Ｗ−Ｙ−、−またはＡＯ−Ｙ（Ｗ’）−などのリンカー単位構成要素を１つ以上介して、四級化薬剤単位（Ｄ＋）とＰＥＧ単位を接続しており、この場合において、ＡＯは任意で存在しており、四級化薬剤とＰＥＧ単位は平行方向にあり、それによって、四級化薬剤単位の疎水性部分は、ＰＥＧ単位によって、効果的な範囲にまで覆われる。所与のＬＵ−Ｄ＋部分（すなわち、四級化薬剤リンカー部分）の疎水性を覆うために必要とされるＰＥＧ単位のみが、その四級化薬剤単位に対し平行方向である必要があり、必ずしもＬＰに接続される四級化薬剤単位とポリエチレングリコール（ＰＥＧ）単位のすべてが、互いに平行方向である必要はない。ゆえに、１つのＰＥＧ単位が、１個、２個、３個、４個またはそれ以上の四級化薬剤単位、典型的には１個〜４個のＤ＋、より典型的には１個または２個のＤ＋の疎水性を効果的に覆ってもよい。
【００９５】
本明細書において、「平行」という用語を使用して、リガンド−薬剤複合体（ＬＤＣ）または薬剤リンカー化合物の２つの構成要素の、ＬＤＣと薬剤リンカー化合物を含有するＬＰからの分枝を表すが、この２つの構成要素が、空間中に並んでいることを表すためには使用されず、またはそれらの全長または一部で、それらの間に同一距離があることを表すために使用されない。ＬＤＣまたは薬剤リンカー化合物の四級化薬剤単位に対して平行方向にあるＰＥＧ単位を有するＬＤＣまたは薬剤リンカー化合物は、その一端がリンカー単位の構成要素に接続され（すなわち、平行コネクター単位）、および１個以上の末端は接続されていない、ＰＥＧ単位を含むＬＤＣまたは薬剤リンカー化合物を指す。ＬＰに結合される場合、ＰＥＧ単位の遊離末端は、たとえばアルコキシ、カルボン酸、アルキレンカルボン酸、アルコールまたは他の官能基などの未反応官能基の形態をとることができる。平行方向のＰＥＧ構成要素それ自身が分枝し、複数の末端を有している例においても、１つの末端はＬＰにつながれる。ＰＥＧ単位の原子は、Ｄ＋とリガンド単位の間に割り込まないため、Ｄ＋と関連づけてＰＥＧ単位を並行方向におくことで、リガンド単位と薬剤単位の間の原子数を最小化するようにも作用する。
【００９６】
四級化薬剤単位に対し、平行方向にあるＰＥＧ単位を有する例示的なＬＤＣを以下に表示する：
【化６】
2019501131.tif 000008
式中、下付き文字のｎ’は、１〜２４の範囲である。
【００９７】
使用される「一次リンカー」は、リガンド共有結合（ＬＢ）部分もしくは単位であり、またはリガンド共有結合（ＬＢ’）前駆体部分もしくは単位であり、ＬＤＣのリンカー単位の構成要素として存在し、または薬剤リンカー化合物中のたとえばＬＢ’−ＬＯ−もしくはＬＢ’−ＬＯ−Ｄ＋などのＬＢ’含有部分の構成要素として存在する。ＬＢ’一次リンカーは、標的化剤の求電子性官能基または求核性官能基と反応することができる反応性官能基から構成される。その反応の結果として、標的化剤は、ＬＢ’の反応性官能基由来の官能基を介して、一次リンカーのＬＢに、リガンド単位として共有結合される。
【００９８】
本明細書に使用される場合、「二次リンカー」とは、リンカー単位中の有機部分を指し、この場合においてこの二次リンカー（ＬＯ）は、ＬＢまたはＬＢ’と、リンカー単位の残りの部分の間の官能基を介して、ＬＢまたはＬＢ’部分（すなわち、一次リンカー単位）に共有結合され、リンカー単位の残りの部分に四級化薬剤単位が共有結合され得る。ＬＤＣにおいて、二次リンカーはまた、ＰＡＢ、または自己犠牲スペーサー単位を含有するＰＡＢ型自己犠牲部分のベンジル位置を介して、四級化薬剤単位（Ｄ＋）に共有結合される。かかるスペーサー単位（Ｙ）に加え、二次リンカーは、開裂可能部分（ＷまたはＷ’）から構成され、この場合において、Ｗ、ＹおよびＤ＋、またはＷ’、ＹおよびＤ＋は、直線に、または直角のいずれかでそれぞれ配置され、ならびに−ＬＰ（ＰＥＧ）−と第一の任意のストレッチャー単位（Ａ）、および／または分枝単位からさらに構成され、その中で後者は、ＬＵが１個のみの四級化薬剤単位（Ｄ＋）に結合されている場合、第二の任意のストレッチャー単位（ＡＯ）と置き換えられてもよい。存在する場合、Ａは、それらから誘導されるＬＢ’またはＬＢを、−ＬＰ（ＰＥＧ）−を介して、またはＡＯもしくはＢのいずれかが存在する場合にはそのいずれかを介して、第二のリンカーの残りの部分と相互接続させ、ＢとＡＯが存在しない場合には−Ｗ−Ｙ−または−Ｙ（Ｗ’）−を介して、Ｄ＋と−ＬＰ（ＰＥＧ）−を相互接続させる。
【００９９】
ＬＤＣにおいて、ＬＯは、自己犠牲的スペーサー単位（Ｙ）から構成され、Ｙは自己犠牲部分を含んでおり、開裂可能単位（ＷまたはＷ’）に共有結合され、それによって、異常細胞により発生しやすい条件下でのＷまたはＷ’が開裂し、自己犠牲部分の自己破壊を生じさせ、同時に薬剤化合物（Ｄ）としてＤ＋が放出される。あるいは、その開裂により、正常環境中の正常細胞と比較し、それら異常細胞の周辺内に影響を与えてもよい。典型的には、その自己破壊は、本明細書に記載される自己犠牲部分の１，６−脱離を介して発生する。それらの例において、自己犠牲スペーサー単位の自己犠牲部分は、薬剤の第三級アミン窒素の四級化を介して三級アミン含有薬剤に結合される。
【０１００】
第二のリンカー（ＬＯ）は、ただ１つのＤ＋のみが結合したリンカー単位中において、Ｄ＋に結合している場合、典型的には以下の（１）または（２）の構造により表される：
【化７】
2019501131.tif 000009
【０１０１】
式中、可変基は、本明細書に定義されるとおりである。本発明の一部の態様において、構造（１）のＹは、Ｗで置換された、本明細書に記載される自己犠牲部分（ＳＩ）と、Ｄ＋から構成され、またはからなる。本発明の他の態様において、構造（２）のＹは、チューブリシン化合物の四級アミン窒素を介してＤ＋で置換される本明細書に記載される自己犠牲部分から構成され、またはからなり、およびリガンド薬剤複合体または薬剤リンカー化合物において、それぞれＷ’と、リガンド−ＬＢ−Ａａ−ＬＰ（ＰＥＧ）−ＡＯ−またはＬＢ’−Ａａ−ＬＰ（ＰＥＧ）−ＡＯ−でさらに置換される。式中、ＡＯは、任意で存在しており（すなわち、ＡＯは、存在する場合、Ｙの自己犠牲部分に結合している）、またはＡＯが存在しない場合、リガンド薬剤複合体または薬剤リンカー化合物において、それぞれＬＢ−  Ａａ−ＬＰ（ＰＥＧ）−またはＬＢ’−Ａａ−ＬＰ（ＰＥＧ）−によりさらに置換される。
【０１０２】
典型的には、構造（１）を有する第二のリンカーは、以下により表され：
【０１０３】
【化８】
2019501131.tif 000010
、
および構造（２）を有する第二のリンカーは、以下により表され：
【０１０４】
【化９】
2019501131.tif 000011
、式中、Ｙは、自己犠牲ＰＡＢ、またはＰＡＢ型部分であり、ならびにＥ、Ｊ／Ｊ’、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｒ’、Ｒ８およびＲ９は、ＰＡＢまたはＰＡＢ型自己犠牲部分に関する実施形態において定義される通りである。
【０１０５】
本明細書に使用される場合、「マレイミド部分」は、マレイミド環系を有するリガンド共有結合前駆体部分である。ＬＢ’としてのマレイミド部分（Ｍ１）は、標的化剤のチオール官能基のマイケル付加（すなわち、１，４−共役付加）に関与し、本明細書に記載されるチオ−置換スクシンイミド（Ｍ２）部分を生じさせることができ、これがＬＤＣにおいてリンカー単位中の構成要素となる。Ｍ１部分は、そのイミド窒素を介して、薬剤リンカー化合物のリンカー単位の残りの部分に結合され、その後、チオ−置換スクシンイミド部分へと転換される。イミド窒素以外では、Ｍ１部分は典型的には非置換であるが、そのマレイミド環系の環状二重結合で非対称性に置換されることができる。かかる置換は典型的には、位置化学的に好ましい、マレイミド環系の（より優勢な寄与に応じて）低ヒンダードまたは電子的に不完全な二重結合炭素へのスルフヒドリル基の硫黄原子の結合を生じさせる。ＬＤＣの自己安定化リンカー（ＬＳＳ）部分中に存在する場合、かかる置換Ｍ１部分由来のチオ−置換スクシンイミド部分のＭ２のスクシンイミド環系の制御された加水分解が予測され、または自己安定化リンカー（ＬＳ）部分においてＬＢとしてコハク酸−アミド（Ｍ３）の位置化学的異性体をもたらしてもよく、その相対量は、Ｍ１前駆体中に存在した置換基（複数含む）に起因するＭ２の２つのカルボニル炭素の反応性における差異に依る。
【０１０６】
本明細書において使用される場合、「スクシンイミド部分」は、リガンド薬剤複合体のリンカー単位の有機部分であり、ＬＢ’としてのマレイミド部分（Ｍ１）のマレイミド環系への標的化剤のチオール官能基のマイケル付加から生じ、この場合において、Ｍ１は、典型的には、薬剤リンカー化合物のＭ１である。一部の態様において、リガンド薬剤複合体は、抗体薬剤複合体であり、チオール官能基は、抗体または抗体断片のシステイン残基に由来する。ＬＢとしてのスクシンイミド（Ｍ２）部分は、ゆえに、チオ−置換スクシンイミド環系から構成され、そのイミド窒素は、リンカー単位の残りの部分と置換され、および任意で、Ｍ１前駆体上に存在した置換基（複数含む）と置換される。典型的には、Ａが存在する場合（すなわち、Ａａの下付き文字は、１である）、イミド窒素は、本明細書に記載されるストレッチャー単位（Ａ）またはそのサブユニット（すなわち、Ａ１）に共有結合されている。場合により、Ｍ２−Ａ  （またはＭ２−Ａ１）は、本明細書に記載される自己安定化リンカー（ＬＳＳ）を提供する。
【０１０７】
本明細書において使用される場合、「コハク酸−アミド部分」とは、ＬＢとしてスクシンイミド部分Ｍ２のチオ−置換スクシンイミド環系から生じするアミド置換基を有するコハク酸を指し、そのカルボニル−窒素結合のうちの１つの加水分解による破壊を経ている。ＡＤＣの加水分解において、コハク酸−アミド（Ｍ３）部分を生じさせることにより、抗体−チオ置換基の脱離を介して、そのＭ３部分を有する抗体リガンド単位の早期喪失を被る可能性が低いリンカー単位が提供される。自己安定化リンカー（ＬＳＳ）部分に存在する場合、ＬＢ’として置換Ｍ１部分から誘導されたチオ−置換スクシンイミド部分Ｍ２のスクシンイミド環系の制御された加水分解により、Ｍ３部分の位置化学的異性体（個々に、Ｍ３ＡおよびＭ３Ｂと呼称される）が提供されると予測され、それらはＭ１前駆体中に存在した置換基（複数含む）と、抗体標的化剤に由来する、または抗体標的化剤に相当するリガンド単位のチオ置換基に起因するＭ２の２つのカルボニル炭素の反応性における差異に起因する。
【０１０８】
本明細書において使用される場合、「自己安定化リンカー」は、ＬＤＣのリンカー単位のＬＢ含有部分、またはその前駆体（すなわち、ＬＢ’含有部分）であり、制御条件下で、自己安定化されたリンカー（ＬＳ）の化学変換を経ることができ、それによって、当初、自己安定化（ＬＳＳ）から構成されていたＬＤＣが、その標的化リガンド単位の早期喪失に対し、より抵抗性となることができる。通常、ＬＢまたはＬＢ’部分に加え、ＬＳＳ部分は、ＬＳＳと−ＬＰ（ＰＥＧ）−が共有結合する第一のストレッチャー単位（Ａ）から構成される。しかしながら、場合により、介在するＡは存在しておらず、ＬＳＳは直接−ＬＰ（ＰＥＧ）−に共有結合されている。一部の態様において、ＬＤＣへの自身の組み込みの前、ＬＳＳは、ＬＢ’部分としてマレイミド（Ｍ１）部分（これを通じて、標的化剤はリガンド単位に結合される）、および第一のストレッチャー単位（Ａ）またはそのサブユニット（すなわち、Ａ１）を含有し、式Ｍ１−Ａ−またはＭ１−Ａ１−と表される。ＬＤＣへの組み込みの後（すなわち、マイケル付加を介して、マレイミド部分へ、標的化部分がリガンド単位として付加された後）、ＬＳＳのＭ１−Ａ−（またはＭ１−Ａ１−）部分は、その対応するチオ−置換スクシンイミド部分のＭ２−Ａ−（またはＭ２−Ａ１−）へ転換される。通常、ＬＳＳは、本明細書に記載される塩基性単位（ＢＵ：Ｂａｓｉｃ  ｕｎｉｔ）からも構成され、典型的には、Ｍ２またはそのＭ１前駆体に結合したストレッチャー単位の置換基である。それらの態様において、ＢＵは、Ｍ２のスクシンイミド部分の、その対応する開環型Ｍ３へと加水分解される［すなわち、Ｍ２−Ａ（ＢＵ）−またはＭ２−Ａ１（ＢＵ）−が、Ｍ３−Ａ（ＢＵ）またはＭ３−Ａ１（ＢＵ）に転換される］のを補助する。
【０１０９】
「自己安定化されたリンカー」は、ＬＳＳ部分に由来する有機部分であり、それら両方とも、典型的には制御条件下で加水分解を経たＬＤＣのＬＢ含有部分である。加水分解によって新たなＬＢ含有部分が生じており、これは標的化剤と、ＬＢ’含有部分の縮合反応を反転させ、元のＬＢ含有部分を生じさせる可能性が低い。通常、自己安定化されたリンカー（ＬＳ）は、スクシンイミド環系の加水分解による、スクシンイミド部分（Ｍ２）の転換から得られる部分に共有結合したストレッチャー単位またはそのサブユニットから構成される。それらの例において、その部分に対するＭ２前駆体は、標的化剤のチオール官能基の、Ｍ１のマレイミド環系へのマイケル付加から生じたチオ−置換スクシンイミド環系を有しており、それによって、Ｍ２由来部分（Ｍ３）は、対応するＭ２の置換基と比較し、自身のチオ置換基の脱離に対する反応性が低下している。それらの態様において、Ｍ２由来部分は、Ｍ２に相当するコハク酸−アミド（Ｍ３）部分の構造を有しており、この場合において、Ｍ２は、そのスクシンイミド環系のカルボニル−窒素結合のうちの１つに加水分解を経ている。その加水分解は、自然発生的に発生していてもよく、またはより典型的には、ＢＵの塩基性官能基により触媒されている。この目的に対し、ＢＵは、Ｍ２に結合したストレッチャー単位に共有結合しており、その結合の結果としてＢＵが適切に近接して、カルボニル−窒素の断裂を補助する。ゆえに、加水分解産物は、カルボン酸官能基と、そのアミド窒素で置換されたアミド官能基であり、この場合において、その窒素原子は、前述のストレッチャー単位に関する構造によると、Ｍ２含有ＬＳＳ前駆体のイミド窒素原子に相当する。典型的には、塩基性官能基は、アミノ基であり、Ｍ２からＭ３への転換のための加水分解速度の上昇のその有効性は、ｐＨにより制御される。ゆえに、自己安定化されたリンカー（ＬＳ）は、典型的には、ストレッチャー単位またはそのサブユニットに共有結合したＭ３の構造を有しており、次いでストレッチャー単位は、直線状の配置で第二のリンカーＬＯ（ＬＯ’）の残りの部分に共有結合し、ならびにＡおよびＬＯ’に対して直角の配置で、ストレッチャー単位（Ａ）に共有結合した塩基性単位を有している。Ｍ３、Ａ、ＢＵおよびＬＯとともにＬＳは、示されるように配置され、式Ｍ３−Ａ（ＢＵ）−ＬＯ−  またはＭ３−Ａ１（ＢＵ）−ＬＯ−により表される。
【０１１０】
加水分解の後に得られる自己安定化されたリンカー（ＬＳ）は、典型的には、ＢＵ置換ストレッチャー単位（たとえば、Ｍ３−Ａ（Ｂｕ）−またはＭ３Ａ１（ＢＵ）−）に共有結合したＭ３の構造を有している。その第一のストレッチャー単位は、次に、直線状の配置でＬＯの残りの部分に共有結合し、塩基性単位は、Ｍ３および他のＬＯ構成要素単位に対し直角に配置される。示されるように配置された、Ｍ２またはＭ３、Ａ（ＢＵ）［またはＡ１（ＢＵ）］と、ＬＯ’−を伴う、ＬＳＳとＬＳ部分の例示的な構造を以下に示すが、これは例示の目的であり限定ではなく、式中、ＬＯ’−は、ＬＯ−の残りの部分を表している：
【化１０】
2019501131.tif 000012
【０１１１】
式中、示されている−ＣＨ（ＣＨ２ＮＨ２）Ｃ（＝Ｏ）−部分は、第一のストレッチャー単位（Ａ）またはそのサブユニットの構造であり、それらは、Ｍ２またはＭ３のイミドまたはアミド窒素にそれぞれ共有結合されており、式中、−ＣＨ２ＮＨ２部分は、そのストレッチャー単位のＢＵ置換基である。ＬＳＳとＬＳの構造の残りの部分は、それぞれ、Ｍ２のスクシンイミド環加水分解に由来するスクシンイミド部分のＭ２と、コハク酸−アミド部分のＭ３を表し、式中、Ｍ２とＭ３は、それぞれ、そのイミドと、対応するアミド窒素で、ストレッチャー単位のｓｐ３炭素と置換されている。波線は、標的化剤のチオール官能基の、Ｍ１のマレイミド環系へのマイケル付加から生じたリガンド単位への共有結合点を示しており、アスタリスクは、Ｄ＋への共有結合点を示している。Ｍ２のスクシンイミド環系は、リガンド単位によるそのチオ置換が原因で、非対称に置換されているため、Ｍ２の加水分解から生じた遊離カルボン酸基と比較してリガンド単位の位置が異なっている、コハク酸−アミド（Ｍ３）部分の位置化学的異性体が取得される場合がある。上記の構造において、示されているストレッチャー単位のカルボニル官能基は、本明細書に記載される、かかる単位構造に組み込まれた加水分解エンハンサー（ＨＥ：ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ  ｅｎｈａｎｃｅｒ）の例である。
【０１１２】
Ｍ３−Ａ（ＢＵ）−は、自己安定化されたリンカー（ＬＳ）の構造例を表している。その理由は、これらの構造は、ＬＳＳ部分の対応するＭ２−Ａ（ＢＵ）−と比較して、標的化リガンド単位のチオ置換基を脱離させ、そのリガンド薬剤複合体から標的化部分を消失させる可能性が低い。学説に拘束されないが、Ｍ２と比較してＭ３は配座柔軟性が高いことから、安定性が増加していると考えられており、Ｅ２脱離に適した配座に、チオ置換基を固定していない。
【０１１３】
本明細書において使用される場合、「塩基性単位」は、本明細書に記載される自己安定化リンカー（ＬＳＳ）内の有機部分であり、ＬＳＳを含有するＭ２部分内のスクシンイミド環系を加水分解することにより（すなわち、スクシンイミドカルボニル−窒素結合のうちの１つへの水分子の水添加を触媒する）、対応するＬＳへと進ませることができ、およびＬＳＳに結合した標的化リガンド単位に耐容な制御条件下で開始または増強することができる。この目的に対し、塩基性単位（ＢＵ：Ｂａｓｉｃ  Ｕｎｉｔ）の塩基性官能基、およびＭ２構成要素に関するＬＳＳ中のその相対位置は、一部の態様において、Ｍ２のカルボニル基に水素結合することができる能力に関して選択され、それにより、求電子性が効率的に増加し、ゆえに水の攻撃に対する感受性が増加する。別の態様において、ＢＵの塩基性官能基への水素結合によってその求電子性が増す水分子が、Ｍ２カルボニル基に指向するように、それら選択が行われる。第三の態様において、プロトン結合部分の塩基性窒素が、誘導性電子吸引によりスクシンイミドカルボニルの求電子性を増加させるよう、それら選択が行われる。最後の態様において、それらメカニズムのいくつかの組み合わせが、ＬＳＳのＬＳへの加水分解に対する触媒作用に寄与する。
【０１１４】
水素結合による、Ｍ２カルボニルの求電子性の増加に対し、ＢＵは、その塩基性官能基として一級アミンまたは二級アミンを有することが必要とされ、一方で、上述の様式での水求核性またはカルボニル求電子性の増加は、塩基性官能基として一級アミン、二級アミンまたは三級アミンを用いて行うことができる。それらメカニズムのうちのいずれか１つにより、スクシンイミド部分Ｍ２の、その対応する開環カルボン酸アミドＭ３への加水分解を補助するためには、塩基性アミンを近接させることが必要であり、ＢＵのアミン担持炭素鎖は典型的には、Ｍ２のスクシンイミド窒素（したがって、その対応する前駆体Ｍ１−ＡまたはＭ１−Ａ１構造のマレイミド窒素）へのＡ（またはＡ１）の結合点と比較して、当該部分のアルファ炭素でＬＳＳのストレッチャー単位に結合される。一部の態様において、当該アルファ炭素は、Ｌ−アミノ酸のアルファ炭素のそれに相当する、（Ｓ）立体化学配置または立体配置を有している。
【０１１５】
本明細書において使用される場合、「加水分解エンハンサー単位」は、電子吸引基または部分であり、ＬＳＳ部分を含有するストレッチャー単位の任意の置換基である。存在する場合、加水分解エンハンサー単位（ＨＥ）は通常、Ｍ２部分のイミド窒素に結合されるストレッチャー単位へと組み込まれ、それによって、その電子吸引作用が、当該部分中のスクシンイミドカルボニル基の求電子性を増加させる。ストレッチャー単位がＢＵ置換基も有している場合、カルボニル基へのＨＥの効果は、ＢＵの効果と相まって安定し、それによって、Ｍ３への、Ｍ１またはＭ２の早期加水分解は適切な程度まで発生せず、Ｍ１−Ａ（ＢＵ）−の構造を有するＬＳＳ前駆体由来のＬＤＣに調製に関しては過剰量の薬剤リンカー化合物を必要とし、しかし結合した標的化リガンド単位に耐容な（ｐＨが意図的に上昇されている場合のような）制御条件下で、加水分解（すなわち、ＬＤＣ含有−Ｍ２−Ａ（ＢＵ）−部分の、その対応する−Ｍ３−Ａ（ＢＵ）−部分への転換）が発生する。この場合においてＢＵの効果は、ＢＵ塩基性官能基の塩基性度、およびそれらカルボニルと比較した官能基の距離に依存している。典型的には、ＨＥ単位はカルボニルまたはカルボニルを含有する官能基であり、それらはＭ２またはＭ２に由来するＭ３に結合したストレッチャー単位の末端から遠位に位置し、それによって、ＨＥは、当該ストレッチャー単位および第二のリンカーの残りの部分に共有結合される。ケトン（すなわち、ＨＥが、−Ｃ（＝Ｏ）−）以外のカルボニル含有官能基としては、エステル、カルバミン酸塩、炭酸塩、および尿素が挙げられる。ＨＥがケトン以外のカルボニル含有官能基である場合、典型的にはＡに結合される。一部の態様において、ＨＥ単位は、ストレッチャー単位内で、ストレッチャー単位が共有結合されるイミド窒素から充分に離れていてもよく、それによって、Ｍ２含有部分のスクシンイミドカルボニル窒素結合の加水分解感受性に対する認識可能な効果が認められなくなる。
【０１１６】
「ストレッチャー単位」は、当該用語が本明細書において使用される場合、たとえば開裂可能単位および／またはスペーサー単位などのストレッチャー単位に対し遠位にあるリンカー単位の他の介在構成要素から、標的化部分を物理的に離す、第二のリンカー中の有機部分を指す。第一のストレッチャー単位（Ａ）および／または第二のストレッチャー単位（ＡＯ）は、ＬＢおよび／または−ＬＰ（ＰＥＧ）−部分が、チューブリシン薬剤としてＤ＋を放出するための、ＷまたはＷ’での効率的なリンカー単位の処理を行うためには、不十分な立体的除去をもたらした場合に必要とされ得、および／または場合によっては本発明のリンカー単位の構築において、合成的容易さのために含有される。第一または第二のストレッチャー単位は、本明細書に記載されるストレッチャーのサブ単位を１個または複数含有することができる。ＬＤＣへの組み込みの前に、Ａは、ＬＢ’を−ＬＰ（ＰＥＧ）−へと共有結合させることができる官能基を有しており、ＡＯは、−ＬＰ（ＰＥＧ）−と開裂可能単位（Ｗ）を、特定のリンカー構築物において一緒に共有結合させることができる官能基を有しており（直線状配置にあるＡ、ＷおよびＹ、すなわち、−Ａ−Ｙ−Ｗ−と同様に）、またはＡＯは、−ＬＰ（ＰＥＧ）−とスペーサー単位（Ｙ）を、他のリンカー構築物において一緒に共有結合させることができる官能基を有している（ＡおよびＹに対し直角のＷ’、すなわち−Ａ−Ｙ（Ｗ’）−と同様に）。本発明の一部の態様において、第二のリンカーは、第一のストレッチャー単位のサブ単位を介してＬＢまたはＬＢ’部分に結合され、一方で、その別のサブ単位は−ＬＰ（ＰＥＧ）−に共有結合される。
【０１１７】
第一のストレッチャー単位（Ａ）は、ＬＤＣまたは薬剤リンカー化合物中に存在する場合、典型的には式−Ａ−ＬＰ（ＰＥＧ）−Ｗ−Ｙ−、−Ａ−ＬＰ（ＰＥＧ）−ＡＯ−Ｗ−Ｙ−、Ａ−ＬＰ（ＰＥＧ）−Ｙ（Ｗ’）−、またはＡ−ＬＰ（ＰＥＧ）−ＡＯ−Ｙ（Ｗ’）−を有するリンカー単位中にあり、その中で、Ａは、リガンド共有結合単位またはリガンド共有結合単位前駆体に結合される。第一または第二のストレッチャー単位は、２個、３個、またはそれ以上のサブ単位からなっていてもよく、または含有してもよい。典型的には、Ａは、１つの別個の単位であり、２〜４個の追加的な別個のサブ単位を有し、それらはＡ２、Ａ３およびＡ４と呼称される。それらにおいて、Ａａは、−Ａ１−Ａ２−、−Ａ１−Ａ２−Ａ３−、および−Ａ１−Ａ２−Ａ３−Ａ４−であり、集合的に、−Ａ１−Ａ２−４−と記載される。典型的には、第一のストレッチャー単位またはそのサブ単位は、１〜６個の連続した炭素原子を有し、それらはリガンド共有結合単位またはリガンド共有結合単位前駆体と、官能基の間にあり、その官能基は、Ａを、−ＬＰ（ＰＥＧ）−へ共有結合させ、または別のＡサブ単位に共有結合させる。一部の態様において、官能基は、加水分解エンハンサー（ＨＥ）単位としての役割を果たしてもよい。
【０１１８】
本明細書において使用される場合、「分枝単位」とは、リンカー単位（ＬＵ）の任意の構成要素である、三官能性有機部分を指す。分枝単位（Ｂ）は、２個以上、典型的には２個、３個、または４個の四級チューブリシン薬剤単位（Ｄ＋）がリガンド薬剤複合体または薬剤リンカー化合物のリンカー単位（ＬＵ）に結合しているときに、存在する。式１Ａ、１Ｂ、１Ｃまたは１Ｄのリガンド薬剤複合体、または式ＩＡ、ＩＢまたはＩＤの薬剤リンカー化合物において、分枝単位の存在は、Ｂｂの下付き文字ｂが１である場合に示唆され、およびこれら構造式のいずれか１つにおいて、下付き文字ｎが１より大きいときに発生する。分枝単位は、三官能性であり、それによって、第二のリンカー単位（ＬＯ）に組み込まれる。それら構造式のいずれかにおいてｎが１である態様において、下付き文字ｂが０、または下付き文字ｂが１であり、およびＢが、Ａｏと指定される第二の任意のストレッチャー単位により置き換えられる場合に示されているように、分枝単位は、いずれにも存在しない。ＬＵ当たり、複数のＤ＋単位があるために、分枝単位を有する薬剤リンカー化合物またはリガンド薬剤複合体は、たとえば−Ａａ−ＬＰ（ＰＥＧ）−Ｂ−Ｗ−Ｙ−または−Ａａ−ＬＰ（ＰＥＧ）−Ｂ−Ｙ（Ｗ’）−などの部分から構成されるリンカー単位を有している。
【０１１９】
一部の態様において、天然アミノ酸、または官能化側鎖を有する他のアミン含有酸化合物が、分枝単位としての役割を果たす。一部の態様において、Ｂは、Ｌ−配置またはＤ−配置のリシン、グルタミン酸、またはアスパラギン酸の部分であり、その中で、それぞれ、イプシロン−アミノ、ガンマ−カルボン酸、またはベータ−カルボン酸の官能基が、Ｂを、ＬＵの残りの部分に相互接続する。
【０１２０】
規定される「開裂可能単位」は、反応性部位を提供し、その中で、当該部位に対する反応性は、正常細胞と比較し、過剰増殖細胞または過剰刺激を受けた免疫細胞（すなわち、異常細胞）内で、または周囲で高くなっており、そのため、当該部位への作用によって、チューブリシン薬剤（Ｄ）への異常細胞への優先的な暴露が生じる。その暴露は、その開裂可能単位を有するＬＤＣから、Ｄとして四級化チューブリシン薬剤単位（Ｄ＋）を最終的に放出することに起因する。本発明の一部の態様において、開裂可能単位のＷまたはＷ’は、酵素により開裂可能な反応性部位から構成され（すなわち、ＷまたはＷ’は、酵素基質から構成される）、その活性または存在量は、過剰増殖細胞、免疫刺激細胞、または他の異常な細胞もしくは望ましくない細胞の内、または周囲で高い。他の態様において、開裂可能単位は、異常細胞が典型的には存在していない正常細胞の環境と比較して、標的部位の異常細胞内の環境、または異常細胞の周囲環境で、より使用可能である可能性高い他のメカニズム（すなわち、非酵素的メカニズム）により開裂可能な反応性部位から構成される。本発明のさらに他の態様において、反応性部位は、異常細胞内へのＬＤＣの細胞内在化の後で、使用される可能性が高い。その内在化は、正常細胞と比較して、それら細胞で発生する可能性が高い。その理由は、異常細胞または望ましくない細胞の細胞膜上に、ＬＤＣの標的化リガンド単位に認識される標的部位がより多く提示されているためである。ゆえに、標的細胞は、ＬＤＣから遊離したときに、細胞内で活性薬剤部分に暴露される可能性がより高い。開裂可能単位は、標的部位のそれら条件下での開裂に感受性な部位を１つ以上含有してもよいが、典型的には、そのような部位を１つのみ有している。
【０１２１】
本発明の一部の態様において、開裂可能単位は、標的細胞の細胞内に局在する制御性のプロテアーゼ、加水分解酵素、またはグリコシダーゼに対する基質である（すなわち、ＷまたはＷ’の反応性部位は、それぞれペプチド結合またはグリコシド結合であり、それらは制御性のプロテアーゼ、加水分解酵素、またはグリコシダーゼにより開裂可能である）。それら態様において、ペプチド結合またはグリコシド結合は、血清のプロテアーゼ、加水分解酵素、またはグリコシダーゼと比較して、制御性のプロテアーゼ、加水分解酵素またはグリコシダーゼによる選択的な開裂が可能である。それら制御性のプロテアーゼ、加水分解酵素、またはグリコシダーゼは、正常細胞と比較し、標的異常細胞または他の望ましくない標的細胞に対する特異性が高くてもよく、またはＷもしくはＷ’は、正常細胞と比較し、より多くの量で標的異常細胞または他の望ましくない細胞から分泌されたプロテアーゼ、加水分解酵素、またはグリコシダーゼによる選択的開裂が可能であり、または末梢の正常細胞と比較し、より多くの量で異常細胞環境の周辺にある標的正常細胞から排出されたプロテアーゼ、加水分解酵素、またはグリコシダーゼによる選択的開裂が可能である。あるいは、Ｗは、ＬＤＣに組み込まれたときに、異常細胞にＬＤＣが優先的に内在化されるリゾチームの酸性環境に感受性となる官能基を提供し、または異常細胞が通常存在しない正常細胞環境と比較し、これら細胞内またはこれら細胞周囲の高い還元環境下に対し感受性となる官能基を提供し、それにより、チューブリシン薬剤としてＤ＋が放出されると、異常細胞部位から離れた正常細胞と比較して、選択的に異常細胞がその薬剤に暴露されるようになる。
【０１２２】
薬剤リンカー化合物中、またはＬＤＣへのその組み込み後の開裂可能単位（ＷまたはＷ’）は、開裂可能な結合（すなわち、反応性部位）を提供し、その結合は、一部の場合において、過剰増殖細胞または過剰活性化免疫細胞内に存在する酵素による作用で、Ｄ＋から三級アミン含有薬剤を放出する。他の態様において、放出酵素は、それら異常細胞または望ましくない細胞の周辺環境の特徴である。さらに他の態様において、正常細胞と比較し、過剰増殖細胞により発生する可能性が高い状況に起因する非酵素的作用がＷに作用すると、Ｄ＋から遊離チューブリシン薬剤が放出される。典型的には、ＷまたはＷ’は、開裂可能な結合を提供し、当該結合は、正常細胞と比較して、過剰増殖細胞または過剰活性化免疫細胞に優先的に侵入することにより、それら細胞の細胞内で作用する可能性が高い。典型的には、ＬＤＣもしくは薬剤リンカー化合物中のＷまたはＷ’は、スペーサー単位（Ｙ）に共有結合し、スペーサー単位は自己犠牲部分を有し、それによって、ＷまたはＷ’に対する酵素作用が、それぞれ、−Ｗ−Ｙ−Ｄ＋の−Ｙ−Ｄ＋、または−Ｙ（Ｗ’）−Ｄ＋の中で、自己犠牲部分の自己破壊を誘発させ、ＤとしてＤ＋を放出させる。
【０１２３】
開裂可能な結合を提供する官能基としては、以下が挙げられるが、例示であり、限定はされない。（ａ）ジスルフィド結合を形成するスルフヒドリル基。正常細胞と比較して、異常細胞の高い還元条件に対する感受性が高い。または異常細胞により発生する低酸素条件下で産生される過剰なグルタチオンに対する感受性が高い。（ｂ）アルデヒド基、ケトン基、またはヒドラジン基。シッフ塩基またはヒドラジン官能基を形成する。それらは開裂可能な結合を伴うリンカー単位を有するＬＤＣの、異常細胞への選択的内在化でのリゾチームの酸性条件に対する感受性が、正常細胞への内在化と比較して、高い。（ｃ）ペプチド結合にあるようなアミド結合を形成するカルボン酸基またはアミノ基。それらは正常細胞と比較して、異常細胞により優先的に産生される、または分泌されるプロテアーゼによる酵素開裂に対し感受性が高い。または末梢の正常細胞と比較して、異常細胞環境に特有の正常細胞により優先的に産生される、または分泌されるプロテアーゼによる酵素開裂に対し感受性が高い。または標的細胞内の制御性プロテアーゼによる酵素開裂に対し感受性が高い。（ｄ）特定の尿素、カルバミン酸塩基、またはカルボン酸基またはヒドロキシ基を形成するアミノ基またはヒドロキシル基。それらは正常細胞と比較して、異常細胞により優先的に産生または分泌される加水分解酵素またはエステラーゼによる酵素開裂に対し感受性が高いエステルまたは炭酸塩基を形成する。または末梢の正常細胞と比較して、異常細胞環境に特有の正常細胞に優先的に分泌される加水分解酵素またはエステラーゼによる酵素開裂に対し感受性が高いエステルまたは炭酸塩基を形成する。
【０１２４】
開裂可能な結合を提供するさらに他の官能基は、グリコシドの基質であるグリコシド結合を有する糖類または糖質に見いだされ、それらは場合によって、正常細胞と比較し、異常細胞により優先的に産生され得る。あるいは、活性チューブリシン薬剤としてＤ＋を放出させるためのリンカー単位の処理に必要とされる加水分解酵素またはグリコシダーゼ酵素は、正常細胞と比較し、異常細胞により優先的に産生される必要はないが、ただし、遊離薬剤の早期放出から望ましくない副作用が生じる程度まで、処理酵素が正常細胞により分泌されないものとする。他の例においては、必要とされるプロテアーゼ、加水分解酵素またはグリコシダーゼが分泌されてもよいが、望ましくない薬剤の早期放出を避けるために、異常細胞により引き起こされた異常環境に反応した周辺の正常細胞により産生されたにしろ、または異常細胞により産生されたにしろ、処理酵素は異常細胞の周辺で分泌され、その環境に局在したまま留まることが好ましい。その点において、ＷまたはＷ’は、自由に循環する酵素とは対照的に、異常細胞環境において、または異常細胞環境内で、プロテアーゼ、加水分解酵素またはグリコシダーゼが優先的に作用するよう選択される。それらの例において、ＬＤＣは、所望される作用部位から離れた正常細胞周辺でチューブリシン薬剤を放出する可能性が低く、選択酵素を産生するが分泌しない正常細胞に内在化される可能性も低い。その理由は、ＬＤＣが自身の標的化リガンド単位により選択的結合を介して侵入するために必要な標的部分を、正常細胞が提示する可能性は低いからである。
【０１２５】
一部の態様において、Ｗは、アミノ酸から構成されるペプチド開裂可能単位であるか、または異常細胞内に存在するプロテアーゼの基質もしくはこれら異常細胞環境に局在するプロテアーゼの基質を提供する１つ以上アミノ酸配列から構成され、またはからなる。ゆえに、Ｗは、自己犠牲Ｙへのアミド結合を介してリンカー単位へと組み込まれる、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、ペンタペプチド、ヘキサペプチド、ヘプタペプチド、オクタペプチド、ノナペプチド、デカペプチド、ウンデカペプチド、またはドデカペプチドの部分から構成され、またはからなり、この場合において当該ペプチド部分は、当該プロテアーゼの認識配列である。一部の態様において、Ｗは、たとえばＬ−グルタミン酸などの、単一天然Ｌ−アミノ酸である。
【０１２６】
一部の態様において、式−Ｙ（Ｗ’）−のグルクロニド単位のＷ’は、グリコシド結合によりＹの自己犠牲部分に結合した糖質部分から構成され、またはからなり、グリコシド結合は、異常細胞により優先的に産生されるグリコシダーゼにより開裂可能であり、または異常細胞中に存在するグリコシダーゼにより開裂可能であり、自己犠牲部分と糖質部分から構成されるＬＤＣは、異常細胞上の標的部分の存在により、異常細胞に選択的に侵入する。
【０１２７】
本明細書において使用される場合、「スペーサー単位」は、リンカー単位内の二次リンカー（ＬＯ）中の有機部分であり、Ｄ＋と、第二の任意のストレッチャー単位（ＡＯ）または分枝単位（Ｂ）のいずれかが存在している場合には、ＡＯまたはＢに共有結合されており、ＡＯとＢが存在していない場合には、−ＬＰ（ＰＥＧ）−に共有結合しており、および／または開裂可能単位とスペーサー単位の互いに対する配置に応じて、開裂可能単位（ＷまたはＷ’）に共有結合している。典型的には、１つの配置において、四級化薬剤単位（Ｄ＋）とＷ’は、両方ともＹに結合し、次に、ＡＯまたはＢのいずれかが存在している場合にはＡＯまたはＢにも結合し、または両方とも存在しない場合にはＬＰ（ＰＥＧ）に結合し、それによって、Ｗ’は、ＬＯの残りの部分に対して直角となり、一方で、別の配置では、Ｗ、Ｙ、Ｄ＋は、Ｄ＋がＹに結合した直線状配置に配置される。いずれかの配置において、Ｙは、ＷまたはＷ’の開裂部位を、Ｄ＋から離れさせる役割を果たしてもよく、それによって、酵素作用を介して開裂されるＷ／Ｗ’の開裂に干渉する当該単位からの立体的相互作用を回避することができる。
【０１２８】
典型的には、本明細書に定義される自己犠牲部分を有するスペーサー単位（Ｙ）、は、開裂単位（Ｗ／Ｗ’）に共有結合された部分を有しており、それによって、開裂単位のｉｎ  ｖｉｖｏ処理が、Ｙの自己破壊を活性化し、そしてＤ＋からのチューブリシン薬剤を活性化する。一部の態様において、Ｙの自己犠牲部分は、アミド（またはアニリド）官能基を介してＷに結合され、さらにＹは、Ｄ＋の四級アミン窒素に共有結合され、それにより、自己犠牲部分の自発的な自己破壊が、当該官能基に対する酵素作用で発生し、Ｄ＋からの遊離チューブリシン薬剤の放出が生じる。他の態様において、Ｙの自己犠牲部分は、グリコシド結合を介してＷ’に結合し、それによって、この結合の開裂により、Ｄ＋から遊離チューブリシン薬剤が放出される。
【０１２９】
本明細書において使用される場合、「自己犠牲部分」とは、有機部分を有するスペーサー単位（Ｙ）内の二官能性部分を指し、第一と第二の官能基部分の間に介在し、活性化されない限り通常は安定状態である三部構造の分子にこれら部分を共有結合的に組み込む。第一の官能基部分への共有結合が開裂されて活性化されると、自己犠牲部分の残りの部分の自己破壊により、第二の官能基部分が自発的に三部構造分子から離れる。活性化によるこの自己破壊は、遊離チューブリシン薬剤（Ｄ）を放出させる。一部の態様において、自己破壊は、Ｄ＋と、自己犠牲スペーサー単位を有するリンカー単位を含有するＬＤＣの細胞内在化の後に発生する。自己犠牲部分の官能基部分の間にある介在有機部分は、場合により、アリレンまたはヘテロアリレンであり、それらは１，４または１，６−脱離により、断裂を経てキノンメチドまたは関連構造を形成することができ、同時に遊離チューブリシン薬剤を放出する。そのような自己犠牲部分の例は、任意で置換されるｐ−アミノベンジルアルコール（ＰＡＢ）部分、オルト‐もしくはパラ‐アミノベンジルアセタール、または電子的にＰＡＢ基に似た（すなわちＰＡＢ型）芳香族化合物、たとえば２−アミノイミダゾール‐５−メタノール誘導体（たとえばＨａｙ  ｅｔ  ａｌ．、１９９９、Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  ９：２２３７を参照のこと）、および本明細書に記載される他のヘテロアリールである。
【０１３０】
１つの態様において、リンカー単位に組み込まれ多場合の、ＰＡＢもしくはＰＡＢ型自己犠牲部分のアリレン基またはヘテロアリレン基の芳香族炭素は、ヘテロ原子を含有する第一の官能基を介してＷの開裂部位に結合した電子供与（ＥＤＧ）ヘテロ原子と置換され、この場合においてそのヘテロ原子は官能化され、その電子供与能力は減弱されている（すなわち、ＥＤＧは、自己犠牲部分Ｙのリンカー単位への組み込みにより覆われている）。第二の官能基を提供する他の置換は、ベンジル炭素であり、この炭素も中心アリレン基またはヘテロアリレン基の別の芳香族炭素原子に結合されており、および四級アミン置換基を有している。その四級アミンは、チューブリシン薬剤に相当し、またはチューブリシン薬剤に組み込まれており、ベンジル炭素を介して結合されている。この場合において減弱化電子供与ヘテロ原子を担持する芳香族炭素は、隣接しているか（すなわち、１，２−の関連性）、または２個の追加的位置が、そのベンジル炭素原子から除去されている（すなわち、１，４−の関連性）。ＥＤＧは、Ｗの開裂部位の処理によって、覆われているＥＤＧの電子供与能力が回復するよう選択され、それによって、１，４−または１，６−の脱離を誘発させ、ベンジル四級アミン置換基からチューブリシン薬剤を放出させる。
【０１３１】
ＰＡＢまたはＰＡＢ関連自己犠牲部分を有する例示的な−ＬＯ−Ｄ＋部分は、１，４−または１，６−の断裂を発生させて四級化薬剤単位からＤを放出させるために必要な１，２−または１，４−の置換パターンを伴う、中心アリレンまたはヘテロアリレンを含有しており、以下により表される：
【化１１】
2019501131.tif 000013
【０１３２】
式中、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋のＤ＋は、四級アミン窒素を介して上述のベンジル炭素に共有結合しており、その四級アミン窒素は、Ｄ＋から放出されるチューブリシン薬剤（Ｄ）の三級アミン窒素に相当する。Ｊは、ヘテロ原子であり、Ｊを含有する上述の減弱化官能基を介してＷに結合し、および窒素の場合には任意で置換され（すなわち、Ｊは任意で置換される−ＮＨである）、式中、Ｊは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３３）−、または−Ｓ−であり、およびＲ８、Ｒ９、Ｒ３３、Ｒ’、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３は、ＰＡＢまたはＰＡＢ型部分を含有する自己犠牲スペーサー単位の実施形態において規定されている。それら変数は、標的部位でＷでの処理から放出された際のＪの反応性が、自己犠牲部分Ｙから脱離されたチューブリシン薬剤の三級アミンの反応性、およびＤとしてＤ＋が有効に放出されるための脱離から生じるキノンメチド型中間体の安定性と、適切なバランス状態となるよう選択される。
【０１３３】
構造（２）の−ＬＯ−Ｄ＋部分に関する一部の態様において、Ｄ＋に結合したＰＡＢまたはＰＡＢ型自己犠牲部分を有するスペーサー単位ＬＯは、以下の構造を有している：
【化１２】
2019501131.tif 000014
【０１３４】
式中、Ｊ’に対する波線は、ａが１であり、ＡＯが任意で存在している場合には、リガンド薬剤複合体における、リガンド−ＬＢ−Ａ−ＬＰ（ＰＥＧ）−ＡＯ−への安定した共有結合（すなわち、標的部位で処理されていない）を示し、もしくは薬剤リンカー化合物における、ＬＢ’−Ａ−ＬＰ（ＰＥＧ）−ＡＯ−への安定した共有結合を示す。またはリガンド−ＬＢ−Ａａ−ＬＰ（ＰＥＧ）−Ｂ−もしくはＬＢ’−Ａａ−ＬＰ（ＰＥＧ）−Ｂ−への安定した共有結合を示し、この場合においてａは０または１であり、Ｊ’は、ＡＯ、Ｂもしくはそれらのサブ単位に直接結合した−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３３）−、または−Ｓ−である。またはＡ、ＢおよびＡＯのいずれも存在していない場合には、リガンド−ＬＢ−ＬＰ（ＰＥＧ）−、もしくはＬＢ’−ＬＰ（ＰＥＧ）−への安定した共有結合を示す。それら結合は、Ｊ’を含有する官能基を介しており、式中、Ｒ’、Ｒ８、Ｒ９、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、式１Ａまたは式ＩＡにおいて定義される通りであり、ならびにＥ’は、独立してＪ’から選択され、Ｗ’からの電子供与基であり、たとえば−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３３）−、または−Ｓ−であり、式中、Ｒ３３は、−Ｈ、任意で置換されるアルキルまたは任意で置換されるアラルキルであり、およびＥ’の電子供与能力は、Ｗ’の糖質部分へのその結合により減弱化されており、この場合においてＷ’−Ｅ’の結合は、グリコシダーゼの開裂部位を提供し、Ｅ’および−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋部分のベンジル炭素は、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２またはＺ３により規定される位置で上述の中心アリレンまたはヘテロアリレンに結合しており、それによって、Ｅ’と−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋部分は、１，２−または１，４−の関連性にあり、１，４−または１，６−の断裂を許容して、チューブリシン薬剤としてＤ＋の放出を生じさせる。
【０１３５】
構造（１）の−ＬＯ−Ｄ＋部分に関する一部の態様において、Ｄ＋に結合したＰＡＢまたはＰＡＢ型自己犠牲部分を有するスペーサー単位ＬＯは、以下の構造を有している：
【化１３】
2019501131.tif 000015
【０１３６】
式中、Ｒ’、Ｒ８、Ｒ９、Ｖ、Ｚ１およびＺ２は、式１Ｄまたは式ＩＤにおいて定義される通りであり、Ｒ３３は、−Ｈ、任意で置換されるアルキルまたは任意で置換されるアラルキルである。任意で置換される窒素ヘテロ原子に隣接する波線は、ＬＯの残りの部分へのＷへの共有結合部位を示し、この場合においてＷは、下付き文字ａが１であり、ＡＯが任意で存在している場合、リガンド薬剤複合体において、リガンド−ＬＢ−Ａ−ＬＰ（ＰＥＧ）−ＡＯ−に結合しており、または薬剤リンカー化合物において、ＬＢ’−Ａ−ＬＰ（ＰＥＧ）−ＡＯ−に結合している。またはＷは、リガンド−ＬＢ−Ａａ−ＬＰ（ＰＥＧ）−Ｂ−もしくはＬＢ’−Ａａ−ＬＰ（ＰＥＧ）−Ｂ−に結合しており、この場合において下付き文字ａは０または１である。またはＡ、ＢおよびＡＯのいずれも存在しない場合には、Ｗはリガンド−ＬＢ−ＬＰ（ＰＥＧ）−もしくはＬＢ’−ＬＰ（ＰＥＧ）−に結合している。この場合において、その共有結合で選択的プロテアーゼ作用があると、スペーサー単位の自己犠牲が開始され、ＤとしてＤ＋が放出される。
【０１３７】
構造（２）の−ＬＯ−Ｄ＋部分に関する一部の態様において、Ｄ＋に結合したＰＡＢまたはＰＡＢ型自己犠牲部分を有するスペーサー単位ＬＯは、以下の構造を有している：
【化１４】
2019501131.tif 000016
【０１３８】
式中、Ｅ’、Ｊ’、Ｒ’、Ｒ８、Ｒ９、Ｖ、およびＺ３は、式１Ａまたは式ＩＡに定義される通りである。構造（２）の第二のリンカー−Ｄ＋部分において自己犠牲部分を組み込んでいる、他の構造およびその変数基の定義は、実施形態により提示されている。
【０１３９】
自己犠牲部分Ｙのアリレンまたはヘテロアリレンをさらに置換し、１，２−または１，４−脱離の反応速度に影響を与えて、ＤとしてのＤ＋の放出を調節し、組み込まれるリガンド薬剤複合体の生理化学的性質（たとえば、疎水性を低下させる）を改善してもよい。たとえば、Ｅ’が、Ｗ’の糖質部分へのグリコシド結合の酸素原子である場合のように、水素以外で、Ｒ’は、たとえばクロロ、フルオロ、または−ＮＯ２などの電子吸引基であってもよい。
【０１４０】
ベンジル四級アミン置換基を調整するために改変することができる自己犠牲構造の他の例示的および非限定的な例は、Ｂｌｅｎｃｏｗｅ  ｅｔ  ａｌ．“Ｓｅｌｆ−ｉｍｍｏｌａｔｉｖｅ  ｌｉｎｋｅｒｓ  ｉｎ  ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍｓ”  Ｐｏｌｙｍ．  Ｃｈｅｍ．（２０１１）２：７７３−７９０；Ｇｒｅｅｎｗａｌｄ  ｅｔ  ａｌ．“Ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍｓ  ｅｍｐｌｏｙｉｎｇ  １，４−  ｏｒ  １，６−ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ：ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ）ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ａｍｉｎｅ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９９）４２：３６５７−３６６７；ならびに米国特許第７，０９１，１８６号；第７，７５４，６８１号；第７，５５３，８１６号；および第７，９８９，４３４号に提示されており、それらは、その中で参照により具体的に援用される、提示される構造および変数基に関し、その全体で本明細書に参照により援用される。
【０１４１】
本明細書において使用される場合、「細胞毒性剤」とは、化合物またはＬＤＣから誘導された代謝物を指し、過剰増殖細胞、過剰活性化免疫細胞または他の異常細胞もしくは望ましくない細胞に対し、抗生存効果を発揮する。一部の態様において、細胞毒性剤はそれら細胞に直接作用するか、または過剰増殖細胞もしくは他の異常細胞もしくは望ましくない細胞の生存および／または増殖をサポートする異常な血管系に作用することにより間接的に作用するか、または細胞毒性剤は、過剰活性化免疫細胞の浸潤部位内で作用する。典型的には、細胞毒性剤に作用される異常細胞または望ましくない細胞は、哺乳類細胞であり、より典型的にはヒト細胞である。細胞毒性剤の細胞毒性活性は、ＩＣ５０値として表されてもよく、これはｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞モデル系においてその細胞毒性剤に暴露された癌細胞の半分が生存する有効濃度、典型的には単位量当たりのモル量である。ゆえに、ＩＣ５０値は、モデルに依存性である。典型的には、ＬＤＣに組み込まれた細胞毒性剤は、過剰増殖細胞から構成されるｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞モデルにおいて、１００ｎＭ〜０．１ｐＭ、より典型的には約１０ｎＭ〜１ｐＭの間のＩＣ５０値を有する。高い毒性の細胞毒性剤は、典型的には当該モデルにおいて、約１００ｐＭ以下のＩＣ５０値を有する。細胞毒性剤に対する耐性を無効化する複数の薬剤耐性阻害剤はそれ自体では細胞毒性はないが、細胞毒性剤として含まれる場合がある。一部の例において、本発明における使用のための細胞毒性剤は、三級アミン窒素を含有する細胞毒性チューブリシン化合物であり、この三級アミン窒素は、リガンド薬剤複合体組成物を表す構造体へＤ＋として組み込まれるために四級化されることができる。他の例において、本発明組成物中のリガンド薬剤複合化合物からＤとしてＤ＋が放出されたときに、三級アミンを有する細胞毒性チューブリシン薬剤が生じる。
【０１４２】
本明細書において使用される場合、「細胞増殖抑制剤」とは、過剰増殖細胞、過剰活性化免疫細胞、または他の異常細胞もしくは望ましくない細胞に対し、阻害性効果を発揮する化合物またはＬＤＣから誘導された代謝物を指す。一部の態様において、細胞増殖抑制剤は、それら細胞に直接作用するか、または過剰増殖細胞または他の異常細胞または望ましくない細胞の生存および／または増殖をサポートする異常な血管系に対し作用することで間接的に作用するか、または細胞増殖抑制剤は、過剰活性化免疫細胞の浸潤部位内で作用する。典型的には、細胞毒性剤に作用される異常細胞または望ましくない細胞は、哺乳類細胞であり、より典型的にはヒト細胞である。細胞増殖抑制剤に対する耐性を無効化する複数の薬剤耐性阻害剤はそれ自体では細胞増殖抑制効果はないが、細胞増殖抑制剤として含まれる場合がある。一部の例において、本発明における使用のための細胞増殖抑制剤は、三級アミン窒素を含有する細胞増殖抑制チューブリシン化合物であり、この三級アミン窒素は、リガンド薬剤複合体組成物を表す構造体へＤ＋として組み込まれるために四級化されることができる。他の例において、本発明組成物中のリガンド薬剤複合化合物からＤとしてＤ＋が放出されたときに、細胞増殖抑制効果があり、三級アミン窒素を有するチューブリシン化合物が生じる。
【０１４３】
「悪性血液疾患」とは、当該用語が本明細書において使用される場合、リンパ起源または骨髄起源の細胞に由来する血液細胞腫瘍を指し、「液性腫瘍」という用語と同義である。悪性血液疾患は、低悪性度、中悪性度、または高悪性度とカテゴライズされ得る。
【０１４４】
本明細書において使用される場合、「リンパ腫」とは通常、リンパ起源の過剰増殖細胞から発生する悪性血液疾患である。リンパ腫は２つの主要型に分類される場合がある：ホジキンリンパ腫（ＨＬ）および非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）。リンパ腫はまた、表現型、分子マーカーまたは細胞マーカーに従い癌細胞に最も類似した正常細胞により分類される場合もある。その分類がされたリンパ腫のサブタイプとしては、限定されないが、成熟Ｂ細胞腫瘍、成熟Ｔ細胞腫瘍およびナチュラルキラー（ＮＫ）細胞腫瘍、ホジキンリンパ腫、ならびに免疫不全関連リンパ増殖性疾患が挙げられる。リンパ腫のサブタイプとしては、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫（Ｔ細胞リンパ芽球は骨髄で産生されるため、リンパ芽球性白血病と呼称される場合もある）、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、Ｂ細胞慢性リンパ球性リンパ腫（末梢血の関与に応じて白血病と呼称される場合もある）、ＭＡＬＴリンパ腫、バーキットリンパ腫、菌状息肉症、およびそのより悪性度の高い変異型のセザリー病（Ｓｅｚａｒｙ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、特定不能の末梢Ｔ細胞リンパ腫、結節硬化型のホジキンリンパ腫、および混合細胞型のホジキンリンパ腫が挙げられる。
【０１４５】
「白血病」とは、本明細書において使用される場合、通常、骨髄起源の過剰増殖細胞から発生する悪性血液疾患であり、限定されないが、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、および急性単球性白血病（ＡＭｏＬ）が挙げられる。他の白血病としては、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、Ｔ細胞リンパ性白血病（Ｔ−ＰＬＬ）、大型顆粒リンパ球性白血病、および成人Ｔ細胞白血病が挙げられる。
【０１４６】
本明細書において使用される場合、「四級化薬剤単位」または四級化チューブリシン薬剤単位は、組込三級アミン含有チューブリシン化合物（Ｄ）であり、または三級アミン窒素が四級アミン塩として化合物構造中に存在し、リガンド薬剤複合体化合物から放出されたときに典型的には哺乳類細胞に対して細胞毒性、細胞増殖抑制、免疫抑制または抗炎症活性を示す化合物に相当する。一部の態様において、四級化チューブリシン薬剤単位（Ｄ＋）は、チューブリシン化合物のＣ末端構成要素の三級アミン窒素と、適切な脱離基を有する第二のリンカーＬＯ前駆体を縮合することにより取得される。一部の態様において、三級アミン含有チューブリシン化合物は、ＬＢまたはＬＢ’含有部分への組み込みで四級化型に転換される。他の態様において、Ｃ末端構成要素が最初にチューブリシンの残りの部分と四級化され、次いで完全Ｄ＋単位に結合される。ゆえに、たとえばＬ−ＬＢ−ＬＯ−Ｄ＋およびＬＢ’−ＬＯ−Ｄ＋などの構造は、Ｄ＋が形成された特定の方法を暗示するものではなく、その形成に使用される反応物質が三級アミン含有薬剤である必要はないが、リガンド薬剤複合体化合物から放出されることが意図される三級アミン含有の構造を組み込んでいるか、またはその構造に相当するＤ＋のみを必要とする。本発明のＬＤＣから放出される三級アミン含有薬剤のクラスとしては、異常細胞または他の望ましくない細胞に対し細胞毒性効果または細胞増殖抑制効果を有する、本明細書に記載されるチューブリシン化合物を包含する。
【０１４７】
本明細書において使用される場合、「過剰増殖細胞」とは、周囲の正常組織とは無関連または非協調的な、望ましくない細胞増殖または異常に早い細胞分裂速度または異常な持続的細胞分裂状態により特徴づけられる細胞を指す。典型的には、過剰増殖細胞は、哺乳類細胞である。一部の態様において、過剰増殖細胞は、本明細書に定義される過剰に刺激された免疫細胞であり、その持続的な細胞分裂状態は、細胞分裂における変化を最初に誘発した可能性がある刺激の停止後に発生する。他の態様において、過剰増殖細胞は、形質転換された正常細胞または癌細胞であり、細胞増殖の非制御状態または進行性の状態は、良性、潜在的悪性（前がん状態）または明らかに悪性の腫瘍を生じさせる場合がある。形質転換した正常細胞または癌細胞から生じた過剰増殖状態は、前がん状態、過形成、異形成、腺腫、肉腫、芽細胞種、癌腫、リンパ腫、白血病または乳頭腫として特徴づけられるものを含むがこれらに限定されない。前がん状態は通常、組織学的変化を示す病変として定義され、その変化は、癌発生のリスク上昇と関連づけられており、場合によって、すべてではないが一部は、癌を特徴付ける分子特性および表現型特性を有している。ホルモン関連前がん状態またはホルモン感受性前がん状態としては、前立腺上皮内腫瘍（ＰＩＮ：ｐｒｏｓｔａｔｉｃ  ｉｎｔｒａｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｎｅｏｐｌａｓｉａ）、特にハイグレードのＰＩＮ（ＨＧＰＩＮ：ｈｉｇｈ−ｇｒａｄｅ  ＰＩＮ）、非定型小腺房増殖（ＡＳＡＰ：ａｔｙｐｉｃａｌ  ｓｍａｌｌ  ａｃｉｎａｒ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ）、頸部異形成、および非浸潤性乳管癌が挙げられる。過形成は多くの場合、通常にみられる増殖を超えた器官または組織内の細胞増殖を指し、器官全体の肥大、または良性腫瘍の形成、または増殖をもたらし得る。過形成としては、子宮内膜増殖症（子宮内膜症）、良性前立腺過形成、および乳管過形成が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４８】
本明細書において使用される場合、「正常細胞」とは、正常組織の細胞の完全性の維持、または細胞の制御された代謝回転に必要とされる循環リンパ管もしくは血液細胞の補充、または損傷により必要となった組織修復、または病原体暴露もしくは他の細胞障害から生じた制御された免疫反応もしくは炎症反応に関連した協調された細胞分裂を経る細胞を指し、これらで誘発された細胞分裂または免疫反応は、必要な維持、補充、または病原体の排除の完了で終結する。正常細胞としては、正常な増殖細胞、正常な静止細胞、および正常な活性化免疫細胞が挙げられる。
【０１４９】
「正常な静止細胞」は、休止期Ｇ０にある非癌性細胞であり、ストレスまたはマイトジェンにより刺激されず、または正常に不活性な状態にある免疫細胞であり、または炎症促進性サイトカイン暴露により活性化されない免疫細胞である。
【０１５０】
「過剰に刺激された免疫細胞」とは、当該用語が本明細書において使用される場合、自然免疫または適応免疫に関与する細胞を指し、増殖または刺激における変化を最初に誘発した可能性のある刺激の停止後に発生する、または外部からの損傷が何もない状態で発生する、異常な持続的増殖または不適切な刺激状態により特徴付けられる。しばしば、持続的増殖または不適切な刺激状態は、病態または症状の特徴である慢性的炎症状態を引き起こす。一部の例において、増殖または刺激における変化を最初に誘発した可能性のある刺激の原因は外部からの損傷ではなく、自己免疫疾患のように、内部で誘導されたものである。一部の態様において、過剰刺激された免疫細胞は、慢性的な炎症促進性サイトカイン暴露を介して過剰に活性化された炎症促進性免疫細胞である。
【０１５１】
本発明の一部の態様において、ＬＤＣは、異常増殖している、または不適切に活性化されている炎症促進性免疫細胞により優先的に提示される抗原に結合する。それら免疫細胞としては、古典的活性化マクロファージまたは１型Ｔヘルパー（Ｔｈ１）細胞が挙げられ、それらはインターフェロン−ガンマ（ＩＮＦ−γ）、インターロイキン−２（ＩＬ−２）、インターロイキン−１０（ＩＬ−１０）、および腫瘍壊死因子−ベータ（ＴＮＦ−β）を産生する。それらは、マクロファージとＣＤ８＋Ｔ細胞の活性化に関与するサイトカインである。
【０１５２】
本明細書において使用される場合、「グリコシダーゼ」とは、グリコシド結合の酵素開裂を行うことができるタンパク質を指す。典型的には、開裂されるグリコシド結合は、ＬＤＣの開裂可能単位（Ｗ’）中に存在する。場合により、ＬＤＣに作用するグリコシダーゼが過剰増殖細胞、過剰活性化免疫細胞または他の異常細胞もしくは望ましくない細胞の細胞内に存在する。それら細胞に対し、ＬＤＣは、正常細胞と比較して優先的にアクセスするが、これはリガンド結合構成要素（すなわちリガンド単位）の標的化能力によるものである。場合により、グリコシドは、正常細胞と比較して異常細胞または望ましくない細胞に対し特異性が高く、または異常細胞もしくは望ましくない細胞から優先的に分泌されており、または血清量と比較して異常細胞または望ましくない細胞の周辺により多くの量が存在する。しばしば、グリコシダーゼに作用される、Ｗ’中のグリコシド結合は、糖質部分（Ｓｕ）の芳香族炭素〜自己犠牲スペーサー単位（Ｙ）を含有する自己犠牲（ＳＩ）部分のフェノール酸素に結合し、それにより、個の結合のグリコシド開裂により、ＳＩのベンジル位置に結合された四級アミン部分からの三級アミン含有チューブリシン薬剤の１，４−または１，６−脱離が誘発される。
【０１５３】
一部の態様において、薬剤リンカー化合物またはリガンド薬剤複合体は、たとえば−Ａａ−ＬＰ（ＰＥＧ）−Ｂｂ−Ｙ（Ｗ’）−Ｄ＋または−Ａａ−ＬＰ（ＰＥＧ）−ＡＯ−Ｙ（Ｗ’）−Ｄ＋などの部分から構成され、式中、下付き文字のａおよびｂは、独立して０または１であり、式中、−Ｙ（Ｗ’）−部分は、典型的には、ＡＯまたは−ＬＰ（ＰＥＧ）−とともに本明細書に規定される自己犠牲部分Ｙに結合したＳｕ−Ｏ’−であり、Ｗ’およびＤ＋は、遊離三級アミン含有チューブリシン化合物の自己犠牲的放出がグリコシダーゼによる作用で行われるよう、自己犠牲部分に結合されている。そのような−Ｙ（Ｗ’）−部分は、場合により、グルクロニド単位と呼称され、式中、Ｓｕは、糖質部分であり、グルクロン酸の糖質には限定されない。
【０１５４】
典型的には、Ｓｕ−Ｏ’−部分（式中、−Ｏ’−は、グリコシド結合の酸素を表し、Ｓｕは糖質部分である）は、自己犠牲部分Ｙに結合し、自己犠牲部分に関し解説された構造に表されており、式中、自己犠牲部分の中心アリレンまたはヘテロアリレンに結合したＥ’は、酸素であり、この場合においてヘテロ原子は、その芳香族炭素原子を介して糖質部分で置換されている。より典型的には、Ｓｕ−Ｏ’−Ｙ−Ｄ＋は以下の構造を有している：
【化１５】
2019501131.tif 000017
【０１５５】
式中、Ｒ２４Ａ、Ｒ２４ＢおよびＲ２４Ｃは、本発明の要約にあるＲ２４に関する定義のとおりであり、グリコシド結合から放出されるフェノール−ＯＨの電子供与能力、糖質部分Ｓｕに対するグリコシド結合の所望されるグリコシダーゼによる選択的結合に対する選択性、および断裂でのキノンメチド中間体の安定性が、三級アミン含有チューブリシン薬剤の脱離能力とバランスをとるように選択され、それにより、１，４−または１，６−脱離を介した、Ｄ＋からのＤの効率的な放出が発生する。自己犠牲のためのＰＡＢまたはＰＡＢ型部分を有するＳｕ−Ｏ’−Ｙ−構造が、代表的なグルクロニド単位である。グリコシド結合が、グルクロン酸の糖質部分への結合である場合、そのグリコシド結合の酵素開裂を行うことができるグリコシダーゼは、グルクロニダーゼである。
【０１５６】
本明細書において使用される場合、「糖質部分」とは、Ｃｍ（Ｈ２Ｏ）ｎの実験式を有する単糖を指し、式中、ｎはｍに等しく、そのヘミアセタール型もしくはその誘導体にアルデヒド部分を含有し、その中で、当該式の中の−ＣＨ２ＯＨ部分はカルボン酸へと酸化されている（たとえば、グルコースにおける、ＣＨ２ＯＨ基の酸化に由来するグルクロン酸）。典型的には、糖質部分（Ｓｕ）は、たとえばピラノースなどの環状ヘキソースであり、またはたとえばフラノースなどの環状ペントースである。通常、ピラノースは、β−Ｄの立体配置のグルクロニドまたはヘキソースである。一部の例において、ピラノースはβ−Ｄ−グルクロニド部分である（すなわち、β−Ｄ−グルクロン酸は、β−グルクロニダーゼにより開裂可能なグリコシド結合を介して自己犠牲部分Ｙに結合している）。しばしば、糖質部分は、非置換である（たとえば、糖質部分は、天然型環状ヘキソースまたは環状ペントースである）。別の場合には、糖質部分は、環状ヘキソースまたは環状ペントースであってもよく、その場合、ヒドロキシル基は除去されているか、またはハロゲンもしくは低級アルキルで置換され、または低級アルキルによりアルキル化されている）。
【０１５７】
本明細書に規定される「プロテアーゼ」とは、たとえば典型的にはペプチドに存在するアミド結合などのカルボニル−窒素結合を酵素開裂することができるタンパク質である。プロテアーゼは、６個の主要分類に分類されることができる：セリンプロテアーゼ、スレオニンプロテアーゼ、システインプロテアーゼ、グルタミン酸プロテアーゼ、アスパラギン酸プロテアーゼ、およびメタロプロテアーゼ。それらは、基質のカルボニル−窒素結合の開裂の主な原因となる活性部位中の触媒残基に対し、そのように名付けられている。プロテアーゼは、様々な特異性により特徴付けられ、その特異性は、カルボニル−窒素結合のＮ末端および／またはＣ末端側の残基の同一性、および様々な分布に依存している。
【０１５８】
Ｗが、アミド、またはプロテアーゼにより開裂可能な官能基を含有する他のカルボニル−窒素から構成される場合、その開裂部位はしばしば、過剰増殖細胞または過剰刺激免疫細胞に存在するプロテアーゼにより認識される部位、または過剰増殖細胞もしくは過剰刺激免疫細胞が存在する環境周辺の細胞内に存在するプロテアーゼにより認識される部位に限定される。それらの例において、プロテアーゼは必ずしも、ＬＤＣにより標的化される細胞中に優先的に存在する、または多量に存在する必要はない。その理由は、ＬＤＣは、標的部位を優先的に提示しない細胞にはほとんどアクセスできないからである。他の場合では、プロテアーゼは、優先的に異常細胞により分泌され、または異常細胞部位から離れた環境の正常細胞と比較し、異常細胞が存在する環境周辺の正常細胞により優先的に分泌される。ゆえに、プロテアーゼが分泌される例において、そのプロテアーゼは、異常細胞周辺にはない正常細胞と比較し、ＬＤＣにより標的化された細胞周辺に優先的に存在する、または多量に存在することが必要とされる。
【０１５９】
ＬＤＣに組み込まれるとき、Ｗを含有するペプチドは、Ｗ中のカルボニル−窒素結合を開裂するプロテアーゼの認識配列を提示し、リンカー単位の断裂を開始させ、それによって、Ｄ＋から三級アミン含有薬剤の放出を引き起こす。場合によって、所望される作用部位に薬剤を適切に送達することを目的として、その認識配列は、異常細胞の標的化によって、正常細胞と比較してＬＤＣが優先的にアクセスする異常細胞に存在する細胞内プロテアーゼにより選択的に認識され、または正常細胞と比較して異常細胞により優先的に産生される細胞内プロテアーゼにより選択的に認識される。通常、ペプチドは、循環プロテアーゼに対し抵抗性であり、それによって、チューブリシン薬剤化合物が早期排出されることを最小化し、ゆえに、その化合物が望ましくない全身暴露をされてしまうことを最小化する。典型的には、ペプチドは、１つ以上の非天然アミノ酸または非古典的アミノ酸をその配列中に有し、それによって抵抗性を有している。しばしば、異常細胞により産生されるプロテアーゼにより特異的に開裂されるアミド結合は、アニリドであり、この場合においてそのアニリドの窒素は、従前に規定された構造を有する自己犠牲部分の初期電子供与ヘテロ原子（すなわち、Ｊ）である。ゆえに、Ｗ中のかかるペプチド配列に対するプロテアーゼの作用は、自己犠牲部分の中心アリレンまたはヘテロアリレン部分を介した１，４−または１，６−の脱離進行を介して、リンカー単位からＤとしてＤ＋を放出させる。
【０１６０】
制御性プロテアーゼは典型的には細胞内に局在し、細胞活性の制御に必要とされる。これが異常細胞または他の望ましくない細胞においては時折異常となり、または脱制御状態となってしまう。一部の例において、Ｗが細胞内に優先的に分布するプロテアーゼを指向する場合、そのプロテアーゼは、細胞の維持または増殖に関与する制御性プロテアーゼである。一部の例において、それらプロテアーゼとしては、カテプシンが挙げられる。カテプシンとしては、セリンプロテアーゼのカテプシンＡ、カテプシンＧ、アスパラギン酸プロテアーゼのカテプシンＤ、カテプシンＥ、ならびにシステインプロテアーゼのカテプシンＢ、カテプシンＣ、カテプシンＦ、カテプシンＨ、カテプシンＫ、カテプシンＬ１、カテプシンＬ２、カテプシンＯ、カテプシンＳ、カテプシンＷ、およびカテプシンＺが挙げられる。
【０１６１】
他の例において、Ｗが、過剰増殖細胞もしくは過剰刺激免疫細胞の周辺の細胞外に、それら細胞が優先的に分泌するために優先的に分布しているプロテアーゼを指向する場合、またはＷが、過剰増殖細胞もしくは過剰刺激免疫細胞の周辺の細胞外に、その分泌が過剰増殖細胞もしくは過剰刺激免疫細胞の環境に特有である周辺細胞が優先的に分泌するために優先的に分布しているプロテアーゼを指向する場合、そのプロテアーゼは、通常、メタロプロテアーゼである。典型的には、それらプロテアーゼは組織の再構成に関与しており、過剰増殖細胞の浸潤性を補助するか、またはそれらプロテアーゼは、過剰増殖細胞のさらなる補充を生じさせる過剰活性化免疫細胞の望ましくない蓄積から生じている。
【０１６２】
使用される「チューブリシン薬剤」または「チューブリシン化合物」は、ペプチド系チューブリン破壊剤であり、細胞毒性、細胞増殖抑制活性、または抗炎症活性を有しており、１つの天然アミノ酸成分または非天然アミノ酸成分と、３つの他の非天然アミノ酸成分から構成され、それら成分のうち１つは、中心５員または６員ヘテロアリレン部分により特徴付けられ、別の成分は、四級化薬剤単位への組み込みのための三級アミンを提供する。
【０１６３】
チューブリシン化合物は、以下のＤＧまたはＤＨの構造を有している：
【化１６】
2019501131.tif 000018
【０１６４】
式中、直線の破線は任意の二重結合を示し、曲線の破線は任意の環化を示し、丸で囲まれたＡｒはチューブリシン炭素骨格内で１，３−置換され、および任意で別の場所の置換が為されたアリレンまたはヘテロアリレンを示し、この場合においてそのアリレンまたはヘテロアリレンと、他の可変基は、本発明の実施形態に定義されるとおりである。
【０１６５】
天然チューブリシン化合物は、以下のＤＧ−６構造を有している。
【化１７】
2019501131.tif 000019
【０１６６】
および、便宜上、４つのアミノ酸サブ単位に分けられる。サブ単位は、垂直の破線により示されており、Ｎ−メチル−ピペコリン酸（Ｍｅｐ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）、ツブバリン（Ｔｕｖ）、およびツブフェニルアラニン（Ｔｕｐ、Ｒ７Ａが水素の場合）またはツブチロシン（Ｔｕｔ、Ｒ７Ａが−ＯＨの場合）のいずれかと名付けられている。現在のところ、およそ１２個の天然チューブリシンが知られており、チューブリシンＡ−Ｉ、チューブリシンＵ、チューブリシンＶおよびチューブリシンＺと名付けられ、その構造は、チューブリシン系四級化薬剤単位の実施形態において定義されるＤＧ−６構造の可変基により示される。
【０１６７】
プレチューブリシンは、ＤＧまたはＤＨの構造を有しており、式中、Ｒ３は−ＣＨ３、およびＲ２は水素であり、デスメチルチューブリシンは、ＤＧ、ＤＧ−１、ＤＧ−６、ＤＨまたはＤＨ−１の構造を有しており、式中、Ｒ３は水素であり、他のチューブリシンの構造は、チューブリシン系四級化薬剤単位の実施形態により提示されており、式中、Ｒ３は水素であり、他の可変基はチューブリシンに関し記載されるとおりである。プレチューブリシンおよびデスメチルチューブリシンは任意で、チューブリシンの定義の中に含まれる。
【０１６８】
ＤＧ、ＤＧ−１、ＤＧ−６、ＤＨ、ＤＨ−１の構造、およびチューブリシン系四級化薬剤単位の実施形態において、本明細書に解説される他のチューブリシンの構造において、指定される（†）窒素原子は、当該構造が四級化チューブリシン薬剤単位に相当するとき、または当該構造がＬＤＣまたはその前駆体に四級化チューブリシン薬剤単位として組み込まれるときの四級化部位である。ＬＤＣまたはその前駆体に組み込まれる場合、その窒素は、ＬＯに共有結合され、またはＬＯから構成されるＬＢ含有部分もしくはＬＢ’含有部分のＬＯに共有結合されて四級化される。手系的には、Ｄ＋の四級化部分は、三級アミン部分の窒素原子が、ＬＯの自己犠牲スペーサー単位Ｙ単位中のＰＡＢまたはＰＡＢ型部分のベンジル炭素に共有結合することから生じする。他の例示的な三級アミン含有チューブリシンおよびプレチューブリシンの構造、ならびにＤ＋としてそれらをＬＤＣに組み込む方法は、チューブリシン系四級化薬剤単位に関する実施形態に提示される。
【０１６９】
チューブリシン薬剤の例示的な作製方法、およびその構造−活性の関連性は、Ｓｈａｎｋａｒ  ｅｔ  ａｌ．“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  ｎｏｖｅｌ  ｔｕｂｕｌｙｓｉｎ  Ｕ  ａｎａｌｏｇｓ−ｅｆｆｅｃｔ  ｏｎ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｏｆ  ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｖａｒｉａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｕｂｕｖａｌｉｎｅ  ｆｒａｇｍｅｎｔ”Ｏｒｇ．  Ｂｉｏｍｏｌ．  Ｃｈｅｍ．（２０１３）１１：２２７３−２２８７；Ｘｉａｎｇｍｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．“Ｒｅｃｅｎｔ  ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｔｕｂｕｌｙｓｉｎｓ”Ｍｉｎｉ−Ｒｅｖ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．（２０１３）１３：１５７２−８；Ｓｈａｎｋａｒ  ｅｔ  ａｌ．“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｓ  ａｎｄ  Ｎ−ｔｅｒｍｉｎａｌ  ａｎａｌｏｇｓ  ｏｆ  Ｔｕｂｕｌｙｓｉｎ−Ｕ”Ｔｅｔ．  Ｌｅｔｔ．（２０１３）５４：６１３７−６１４１；Ｓｈａｎｋａｒ  ｅｔ  ａｌ．“Ｔｏｔａｌ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎ  ｏｘａｚｏｌｅ  ａｎａｌｏｇｕｅ  ｏｆ  Ｔｕｂｕｌｙｓｉｎ  Ｕ”Ｓｙｎｌｅｔｔ（２０１１）２０１１（１２）：１６７３−６；Ｒａｇｈａｖａｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．（２００８）５１：１５３０−３；Ｂａｌａｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ、Ｒ．  ｅｔ  ａｌ．“Ｔｕｂｕｌｙｓｉｎ  ａｎａｌｏｇｓ  ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｎｇ  ｄｅｓｍｅｔｈｙｌ  ａｎｄ  ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ｔｕｂｕｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ”Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．（２００８）１８：２９９６−９；およびＲａｇｈａｖａｎ  ｅｔ  ａｌ．“Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  ｓｉｍｐｌｉｆｉｅｄ  ｔｕｂｕｌｙｓｉｎ  ａｎａｌｏｇｕｅｓ”  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．（２００８）５１：１５３０−３に提示されている。
【０１７０】
本明細書において使用される「細胞内開裂された」「細胞内開裂」などの用語は、ＬＤＣなどに対する細胞内の代謝プロセス又は反応を指し、それによって、四級化チューブリシン化合物と抗体の間のたとえばリンカーなどの共有結合が破壊され、遊離三級アミン含有薬剤が生じ、または細胞内の標的化部位から解離された複合体の他の代謝物が生じる。ＬＤＣの開裂される部分は、ゆえに、細胞内代謝物である。
【０１７１】
本明細書において使用される場合、「生体利用効率」とは、患者に投与された所与の量の薬剤の全身の利用効率（すなわち、血液／血漿レベル）を指す。生体利用効率は、投与された製剤から全身循環へと到達する薬剤の時間（速度）と総量（範囲）の両方の測定値を示す絶対項である。
【０１７２】
本明細書において使用される場合、「対象」とは、過剰増殖性疾患、炎症性疾患、または免疫性疾患を有するか、またはそのような疾患の傾向があり、ＬＤＣの有効量の投与から利益を得るであろうヒト、非ヒト霊長類または哺乳類を指す。対象の非限定的な例としては、ヒト、ラット、マウス、モルモット、サル、ブタ、ヤギ、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、トリ、および家禽が挙げられる。典型的には、対象はヒト、非ヒト霊長類、ラット、マウスまたはイヌである。
【０１７３】
「阻害する」または「阻害」という用語は、測定可能な量まで減少させること、または完全に妨げることを意味する。過剰増殖細胞のＡＤＣまでの増殖の阻害は、典型的には、細胞培養（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）または異種移植モデル（ｉｎ  ｖｉｖｏ）などのような適切な検証系で未処置細胞（ビヒクルで処置された偽細胞）と比較して決定される。典型的には、対象の過剰増殖細胞または活性化免疫刺激細胞上に提示されていない抗原に対する標的化部分から構成されたＬＤＣが、陰性対照として使用される。
【０１７４】
「治療有効量」という用語は、哺乳類において疾患または障害の治療に有効な薬剤量を指す。癌の場合では、薬剤の治療有効量は、癌細胞の数を減少させる；腫瘍サイズを減少させる；末梢器官への癌細胞浸潤を阻害する（すなわち、ある程度まで減速させる、好ましくは停止させる）；腫瘍の転移を阻害する（すなわち、ある程度まで減速させる、好ましくは停止させる）；ある程度まで腫瘍の増殖を阻害する；および／または癌に関連した症状の１つ以上をある程度まで緩和することができる。癌治療に関しては、有効性はたとえば増殖抑制期間（ＴＴＰ）の評価および／または奏効率（ＲＲ）の決定により測定されることができる。
【０１７５】
過剰刺激免疫細胞から生じた免疫障害の場合では、薬剤の治療有効量は、過剰刺激免疫細胞の数を減少させ、その刺激の範囲および／もしくは別の正常組織への浸潤を減少させ、ならびに／または過剰刺激免疫細胞が原因で脱制御状態となった免疫系に関連した症状の１つ以上をある程度まで緩和することができる。過剰刺激免疫細胞が原因の免疫障害に関し、有効性はたとえば、１つ以上の炎症サロゲートを評価することにより測定されることができ、炎症サロゲートとしては、たとえばＩＬ−１β、ＴＮＦα、ＩＦＮγおよびＭＣＰ−１などの１つ以上のサイトカイン値、または古典的活性化マクロファージの数が挙げられる。
【０１７６】
本発明の一部の態様において、リガンド−薬剤複合体は、標的細胞（すなわち、過剰増殖細胞または過剰刺激免疫細胞）の表面上の抗原に結合し、次いでそのリガンド薬剤複合体は、受容体介在エンドサイトーシスを介して標的細胞の中に取り込まれる。細胞の中に入ったら、リンカー単位内の１つ以上の開裂単位が開裂され、三級アミン含有薬剤の放出がもたらされる。放出された三級アミン含有チューブリシン薬剤はその後、細胞質内で自由に移動し、細胞毒性または細胞増殖抑制活性を誘導し、または過剰刺激免疫細胞の場合には、炎症促進性シグナル伝達を阻害する。本発明の別の態様において、四級化薬剤単位は、標的細胞の外側ではあるが、標的細胞の周辺内でリガンド−薬剤複合体から切り離され、それによって、その後、放出された三級アミン含有チューブリシン化合物は、離れた場所で放出された化合物よりも細胞へと浸透する。
【０１７７】
「担体」とは当該用語が本明細書において使用される場合、希釈剤、アジュバント、または賦形剤を指し、それらとともに化合物が投与される。そのような薬学的担体は、たとえば水および油状物などの液体であってもよく、石油起源、動物起源、植物起源、または合成起源の油状物が挙げられ、たとえばピーナッツ油、大豆油、鉱物油、ゴマ油がある。担体は、生理食塩水、アカシアゴム、ゼラチン、デンプン糊、滑石、ケラチン、コロイド状シリカ、尿素であってもよい。さらに、助剤、安定化剤、増粘剤、平滑剤、および着色剤が使用されてもよい。１つの実施形態において、患者に投与される場合、化合物または組成物と、薬学的に受容可能な担体は滅菌されている。化合物が静脈内に投与される場合、水が代表的な担体である。生理食塩水溶液、および含水デキストロース、およびグリセロール溶液も液体担体として、特に注射用溶液に使用することができる。適切な薬学的担体としてはまた、たとえばデンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、モルト、コメ、小麦粉、白墨、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、滑石、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、水およびエタノールなどの賦形剤が挙げられる。もし所望される場合、本発明組成物はまた、少量の湿潤剤もしくは乳化剤、またはｐＨ緩衝剤を含有してもよい。
【０１７８】
文脈による別段の示唆が無い限り、「処置する」、「処置」などの用語は、治療的処置、および再発を防ぐための予防的手段を指し、この場合において、目的は、たとえば癌の発生もしくは拡散、または慢性炎症による組織損傷などの望ましくない生理学的な変化または疾患を阻害すること、または減速させること（低下させること）である。典型的には、そのような治療的処置の利益または所望される臨床的結果としては、限定されないが、症状の軽減、疾患の範囲の縮小、疾患状態の安定化（すなわち、悪化しない）、疾患進行の遅延または減速、疾患状態の緩和または改善、および寛解（部分または完全のいずれでも）が挙げられ、それらは検出可能または検出不可能であってもよい。「処置」とは、処置を受けていない場合の予測生存期間または生活の質と比較した、生存期間の延長または生活の質を意味する場合もある。処置の必要のあるものとしては、すでに症状または障害を有するもの、ならびに症状または障害を有する傾向のあるものが挙げられる。
【０１７９】
癌、または慢性炎症に関連した疾患状態の文脈において、「処置すること」という用語は、腫瘍細胞、癌細胞の増殖阻害、もしく腫瘍の増殖阻害；腫瘍細胞もしくは癌細胞の複製阻害、腫瘍細胞もしくは癌細胞の播種の阻害、腫瘍の全重量の減少もしくは癌性細胞数の低下、炎症促進性免疫細胞の複製阻害もしくは刺激阻害、脱制御状態の免疫系の慢性炎症状態の低減、または自己免疫症状もしくは疾患を有する対象により経験される炎症の頻度および／または強度の低減、または癌に関連した症状もしくは過剰免疫刺激疾患もしくは過剰免疫刺激症状の１つ以上の緩和、のうちのいずれかまたはすべてを含む。
【０１８０】
本明細書において使用される場合、「薬学的に受容可能な塩」とは、化合物の薬学的に受容可能な有機塩または無機塩を指す。典型的には、化合物は少なくとも１つのアミノ基を含有しており、したがって、酸付加塩は、このアミノ基で形成されることができる。代表的な塩としては、限定されないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩（ｇｅｎｔｉｓｉｎａｔｅ）、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカラート、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸））の塩が挙げられる。
【０１８１】
薬学的に受容可能な塩は、たとえば酢酸イオン、コハク酸イオン、または他の追イオンなどの別の分子の含有物を含んでもよい。追イオンは、元化合物の電荷を安定化させる任意の有機部分または無機部分であってもよい。さらに、薬学的に受容可能な塩は、その構造中に２個以上の荷電原子を有していてもよい。複数の荷電原子が薬学的に受容可能な塩の一部である場合、複数の追イオンを有していてもよい。ゆえに、薬学的に受容可能な塩は、１つ以上の荷電原子および／または１つ以上の追イオンを有していてもよい。典型的には、四級化チューブリシン薬剤単位は、薬学的に受容可能な塩の形態である。
【０１８２】
典型的には、薬学的に受容可能な塩は、Ｐ．  Ｈ．  Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｃ．  Ｇ．  Ｗｅｒｍｕｔｈ、ｅｄｉｔｏｒｓ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ／Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ／ＶＨＣＡ、２００２に記載されているものから選択される。塩の選択は、様々なｐＨ値での適切な水溶性をはじめとする、その薬品が示さなければならない特性に依存しており、計画されている投与経路（複数含む）、操作に適した流量特性および低吸湿性を伴う結晶性（すなわち、相対湿度に対する水の吸収）、ならびに加速条件下（すなわち、４０℃および７５％の相対湿度で保存された場合の分解または固体状態の変化の決定のための条件）での化学的安定性および固体状態の安定性の決定による、必要とされる保存可能期間に依存する。
【０１８３】
「担持量」、「薬剤担持量」、「ペイロード担持量」などの用語は、ＬＤＣ群（すなわち、同じ、または異なる結合位置のいずれかを有するが、しかし構造は本質的に同一である、結合Ｄ＋単位の数において差異があるＬＤＣの組成物）中のペイロード（「ペイロード」（複数含む）は、本明細書において「薬剤」（複数含む）と相互交換可能に使用される）の平均数を表し、または平均数を指す。薬剤担持量は、標的化部分当たり、１〜２４個の薬剤の範囲であってもよい。場合により、ＤＡＲと呼称され、すなわち薬剤と標的化部分の比率である。本明細書に記載されるＬＤＣ組成物は典型的には、１〜２４または１〜２０のＤＡＲを有し、一部の態様においては１〜８、２〜８、２〜６、２〜５、および２〜４のＤＡＲを有している。典型的なＤＡＲ値約２、約４、約６、および約８である。抗体当たりの平均薬剤数、すなわちＤＡＲ値は、たとえばＵＶ／可視分光法、質量分析法、ＥＬＩＳＡアッセイ、およびＨＰＬＣなどの標準的な手段により特徴解析されてもよい。定量的ＤＡＲ値が決定されてもよい。一部の例において、特定のＤＡＲ値を有する同系ＬＤＣの分離、精製、および特徴解析は、たとえば逆相ＨＰＬＣまたは電気泳動などの手段により行われてもよい。ＤＡＲは、標的化部分上の結合部位の数により制限され得る。
【０１８４】
たとえば、標的化部分が抗体であり、結合部位がシステインチオールである場合、抗体は、ただ１つ、またはいくつかの充分に反応性のチオール基を有していてもよく、そのチオール基が、ＬＢ’−含有部分と反応する。場合により、システインチオールは、鎖間ジスルフィド結合に関与するシステイン残基に由来するチオール基である。別の場合では、システインチオールは、鎖間ジスルフィド結合に関与していなかったが、遺伝子操作により導入されたシステイン残基のチオール基である。典型的には、複合体化反応の間に理論最大未満のＤ＋部分が抗体と複合体化される。たとえば、抗体は、反応性が最も高いリシン残基のみがＬＢ’−含有部分と反応できればよいので、抗体は、ＬＢ’−含有部分と反応しない多くのリシン残基を含有してもよい。
【０１８５】
実施形態
【０１８６】
本明細書において、三級アミン含有チューブリシン化合物を、正常細胞と比較して、または異常細胞が典型的には存在しない正常細胞環境と比較して、過剰増殖細胞もしくは過剰活性化免疫細胞またはそのような異常細胞の周辺に優先的に送達することができ、ゆえにこれら異常細胞が特徴の疾患または症状の治療に有用なリガンド−薬剤複合体（ＬＤＣ）を提供する。
【０１８７】
１．１  概要
【０１８８】
ＬＤＣは３つの主要構成要素を有している：（１）標的化剤に相当する、または標的化剤を組み込むリガンド単位。これが、異常細胞または他の望ましくない細胞の上、内、または周辺に存在する標的部分に対し、これら異常細胞または望ましくない細胞が典型的には存在しない正常細胞周辺の上、内、または周辺に存在する他の部分と比較して、選択的に結合する。またはこれが、正常細胞と比較して、または異常細胞もしくは望ましくない細胞が典型的には存在しない正常細胞環境と比較して、異常細胞または他の望ましくない細胞の上、内、または周辺に多量に存在する標的部分に選択的に結合する。（２）三級アミン窒素原子の四級化により、三級アミン含有チューブリシン化合物の構造を組み込む、またはその構造に相当する四級化チューブリシン薬剤単位（Ｄ＋）。および（３）Ｄ＋を、リガンド単位に連結させ、リガンド単位により標的化された異常細胞または望ましくない細胞の内、または周辺に、遊離三級アミン含有チューブリシン薬剤を条件付きで放出することができるリンカー単位。
【０１８９】
本発明で使用されるチューブリシン化合物は、主にまたは選択的に、原核細胞と比較して哺乳類細胞に対し、その効果（たとえば、細胞毒性、細胞増殖抑制効果）を発揮する。一部の態様において、標的部分は、正常細胞と比較して、異常細胞または望ましくない細胞に優先的に存在する細胞外提示膜タンパク質のエピトープである。異常細胞または望ましくない細胞（すなわち、標的細胞）への特異性は、ＬＤＣのリガンド単位（Ｌ）に由来し、Ｄはそこに組み込まれる。ＬおよびＤ＋に加えて、異常細胞または望ましくない細胞を標的とするＬＤＣは、リンカー単位を有しており、リンカー単位は、四級化チューブリシン薬剤単位と、リガンド単位を共有結合的に相互連結する。一部の態様において、リガンド単位は、抗体由来であり、これが異常な哺乳類細胞を認識する代表的な標的化剤である。
【０１９０】
一部の態様において、リガンド単位に認識される標的部分は、正常細胞と比較して、異常細胞または望ましくない細胞に優先的に存在する細胞外提示膜タンパク質のエピトープである。それら態様の一部において、さらなる必要条件として、リガンド単位に標的化される膜タンパク質は、充分なコピー数を有し、およびＬＤＣが結合することで内在化されなければならず、それによって、細胞毒性、細胞増殖抑制、免疫抑制、または抗炎症性のチューブリシン化合物の有効量が優先的に異常細胞へと細胞内送達される。
【０１９１】
三級アミン含有チューブリシン化合物は、非複合体型で投与された場合、典型的には、有害な末梢作用を示す。ゆえに、この化合物はＬＤＣにより選択的に送達される必要があり、それによって、ＬＤＣのリンカー単位は単なる受動的な構造ではなく、標的化リガンド単位と、Ｄ＋の間の橋としての役割を果たし、Ｄ＋からチューブリシン化合物を放出する。しかし、この化合物は、ＬＤＣの投与部位から標的部位に送達されるまで安定性を有するように注意深く操作されなければならず、その後、活性チューブリシン化合物を効率的に放出しなければならない。このタスクを達成するために、標的化剤を、ＬＢ’−含有部分と反応させ、リガンド薬剤複合体内でＬＢ’−含有部分を形成させる。ＬＢ’−含有部分がそのように形成される場合、典型的には、得られたリガンド薬剤複合体は、標的化部分（リガンド単位の形態）、一次リンカー（ＬＲ）とも呼称されるリガンド共有結合単位（ＬＢ）、四級化チューブリシン化合物（Ｄ＋）、およびＬＢとＤ＋の間を介在する二次リンカー（ＬＯ）から構成される。
【０１９２】
１．１  一次リンカー（ＬＲ）：
【０１９３】
一次リンカー（ＬＲ）は、リガンド共有結合単位（ＬＢ）またはリガンド共有結合単位前駆体（ＬＢ’）である。典型的には、ＬＤＣのリンカー単位の構成要素として存在し、またはたとえば式ＬＢ’−ＬＯ−Ｄ＋を有する薬剤リンカー化合物においてＬＢ’−ＬＯなどのＬＢ’−含有部分の構成要素として存在する。一次リンカーのＬＢ’−含有部分は、標的化剤の求電子性官能基または求核性官能基と反応することができる官能基から構成される。この反応の結果として、標的化剤は、ＬＢを介して一次リンカーにリガンド単位として共有結合されるようになり、この場合において一次リンカーは、ＬＢ’に由来する官能基を有するＬＢとなる。
【０１９４】
一部の実施形態において、ＬＢ’−含有部分のＬＢ’は、以下のうちの１つの構造を有する：
【化１８】
2019501131.tif 000020
式中、Ｒは水素、またはＣ１−Ｃ６の任意で置換されるアルキルである；Ｔは、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−メシル、−Ｏ−トシル、または他のスルホン酸塩脱離基である；Ｕは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−Ｎ−スクシンイミド、−Ｏ−（４−ニトロフェニル）、−Ｏ−ペンタフルオロフェニル、テトラフルオロフェニル、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ５７である。；Ｘ２は、Ｃ１−１０アルキレン、Ｃ３−Ｃ８−炭素環、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−アリレン−、Ｃ１−Ｃ１０  アルキレン−アリレン、−アリレン−Ｃ１−Ｃ１０  アルキレン、−Ｃ１−Ｃ１０  アルキレン−（Ｃ３−Ｃ６−炭素環）−、−（Ｃ３−Ｃ８  炭素環）−Ｃ１−Ｃ１０  アルキレン−、Ｃ３−Ｃ８−複素環、−Ｃ１−Ｃ１０  アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８  ヘテロシクロ）−、−Ｃ３−Ｃ８−ヘテロシクロ）−Ｃ１−Ｃ１０  アルキレン、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｕ、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｕ−ＣＨ２−であり、式中、ｕは、１〜１０の範囲の整数であり、およびＲ５７は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはアリールである；および波線は、Ｌｏのサブ単位への共有結合を示す。
【０１９５】
標的化剤の求電子剤または求核剤との相互作用に対し、ＬＢ’は、以下に例示されるようにリガンド−  ＬＢ−部分に転換され、そこでそのような相互作用の１つが発生する：
【化１９】
2019501131.tif 000021
式中、指定される（＃）原子は、リガンドの反応性部分に由来し、Ｘ２は定義されるとおりである。
【０１９６】
１．２  二次リンカー（Ｌｏ）：
【０１９７】
ＬＤＣまたはそのＬＢ’含有前駆体において二次リンカーは、一次リンカー（ＬＲ）と四級化薬剤単位（Ｄ＋）の間に位置する有機部分であり、過剰増殖細胞、過剰活性化免疫細胞、またはＬＤＣにより標的化される他の異常細胞もしくは望ましくない細胞の上、内、または周辺に存在する同系標的部分に、ＬＤＣの標的化部分が選択的に結合した後で、ＬＤＣのリンカー単位内の開裂可能単位（ＷまたはＷ’）の処理を提供する。一部の実施形態において、Ｗは、過剰増殖細胞または過剰活性化免疫細胞の内に存在しているプロテアーゼの基質を提供する。標的化されていない薬剤の放出を最小化するために、またはＬＤＣからの早期放出が原因で三級アミン含有薬剤に全身が暴露されることを最小化するために、典型的には過剰増殖細胞または過剰活性化免疫細胞の存在下にはない正常細胞により分泌されるプロテアーゼには認識されず、全身循環するプロテアーゼの基質でもない開裂単位が好ましい。制御性プロテアーゼ、またはＬＤＣが特異的に結合する膜表面受容体の内在化でＬＤＣが送達される細胞内分画であるリソソームに存在するプロテアーゼがより好ましい。制御性プロテアーゼおよびリソソームプロテアーゼは、代表的な細胞内プロテアーゼである。
【０１９８】
１つの実施形態において、二次リンカー内のＷは、以下の構造を有するジペプチド部分から構成され、またはからなり：
【化２０】
2019501131.tif 000022
式中、Ｒ２９は、ベンジル、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３または以下の構造を有しており：
【化２１】
2019501131.tif 000023
およびＲ３０は、メチル、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、または−（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈであり、この場合においてジペプチド部分は、制御性プロテアーゼまたはリソソームプロテアーゼの認識部位を提供する。
【０１９９】
好ましい実施形態において、ジペプチドは、バリン−アラニン（ｖａｌ−ａｌａ）である。別の好ましい実施形態において、Ｗは、ジペプチドのバリン−シトルリン（ｖａｌ−ｃｉｔ）から構成され、またはからなる。別の好ましい実施形態において、Ｗは、ジペプチドのスレオニン−グルタミン酸（ｔｈｒ−ｇｌｕ）から構成される、またはからなる。他の実施形態において、Ｗは、１つの天然Ｌ−アミノ酸であり、好ましくはＬ−グルタミン酸またはＬ−リシンである。それら実施形態の一部において、ジペプチド部分またはＬ−アミノ酸は、アラニンまたはシトルリンのカルボン酸官能基またはグルタミン酸のアルファカルボン酸官能基と、ＳＩのアリールまたはヘテロアリールのアミノ基の間に形成されたアミド結合を介してＹの自己犠牲部分（ＳＩ）に共有結合されている。ゆえに、それらの実施形態においてＳＩは、アリールアミン部分またはヘテロアリールアミン部分から構成され、および前述のジペプチド部分のカルボン酸官能基は、そのアリールアミン部分のアミノ窒素とアニリド結合を形成する。
【０２００】
別の実施形態において、二次リンカー内のＷ’は、細胞内に局在するグリコシダーゼの認識部位を有する、グリコシド結合された糖質部分から構成される。それらの実施形態において、Ｗ’は、グリコシド結合を介してＥ’に結合した糖質部分であり、この場合において、Ｗ’−Ｅ’は、Ｅ’からＷ’を切り離すための認識部位を提供し、この場合においてＥ’は、任意で置換されたヘテロ原子であり、式−Ｙ（Ｗ’）−のグルクロニド単位内でＷ’が結合する自己犠牲スペーサー単位は、それらから構成される。それらの実施形態において、Ｗ’−Ｅ’−は典型的には以下の構造を有する：
【化２２】
2019501131.tif 000024
式中、Ｒ４５は、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＯ２Ｈであり、Ｅ’は、たとえば−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−などのヘテロ原子であり、糖質部分と自己犠牲部分Ｙに結合され（波線により示されている）、この場合において、糖質部分への結合により、グリコシダーゼの認識部位が提供される。好ましくは、この部位はリソソームのグリコシダーゼにより認識される。一部の実施形態において、グリコシダーゼは、Ｒ４５が−ＣＯ２Ｈである場合には、グルクロニダーゼである。
【０２０１】
ＷまたはＷ’に加え、第二のリンカー単位（ＬＯ）は、スペーサー（Ｙ）単位と−ＬＰ（ＰＥＧ）−部分からも構成され、さらには、第二のストレッチャー（ＡＯ）または分枝単位（Ｂ）からも構成されることができ、それらはＷ／Ｗ’に対し、それぞれ直線で配置されると、（１ａ）および（１ｂ）のＬＯ−Ｄ＋構造により表され、直角に配置されると、（２ａ）および（２ｂ）のＬＯ−Ｄ＋構造により表される。
【化２３】
2019501131.tif 000025
【０２０２】
式中、Ａａは、第一の任意のストレッチャー単位であり、ＡＯは、第二の任意のストレッチャー単位である；ＷＷとＷ’Ｗ’は、開裂可能単位である；およびＹＹは、スペーサー単位であり、式中、下付き文字のａとｂは、独立して０または１であり、下付き文字のｗまたはｗ’は、１であり、下付き文字のｙは、１である。下付き文字のａが１の場合、Ａａの前の波線は、ＬＢ’またはＬＢと、Ｌｏサブ単位の共有結合を示す（ＬＤＣへの組み込み後、ＬＢ’から生じる）。構造（１ａ）、（１ｂ）、（２ａ）または（２ｂ）において、下付き文字のａが０である場合、その波線は、ＬＢ’またはＬＢと、−ＬＰ（ＰＥＧ）−部分の共有結合を示す。
【０２０３】
好ましい実施形態において、下付き文字のａは、１である。他の好ましい実施形態において、−ＬＯ−Ｄ＋は、（２ａ）または（２ｂ）の構造を有し、ＡＯが存在するか、または下付き文字のｂが０である場合がさらに好ましい。特に好ましい実施形態において、−ＬＯ−Ｄ＋は、（２ａ）の構造を有し、式中、ＡＯは存在し、下付き文字のａは１であり、それによってＡも存在する。
【０２０４】
ＬＯ中のいくつかの代表的なＡ／ＡＯ、ＷおよびＹ部分の構造、およびそれらの置換基は、ＷＯ２００４／０１０９５７、ＷＯ２００７／０３８６５８、米国特許第６，２１４，３４５号、第７，４９８，２９８号、第７，９６８，６８７号、および第８，１６３，８８８号、ならびに米国特許出願公開第２００９−０１１１７５６号、第２００９−００１８０８６号および第２００９−０２７４７１３号に記載されており、それらは参照により本明細書に援用される。
【０２０５】
一部の実施形態において、ＡＯ、Ａまたはそれらのサブ単位は以下の構造を有している：
【化２４】
2019501131.tif 000026
【０２０６】
式中、波線は、ＬＯの残りの部分の内の共有結合を示し、およびＡＯに関し、（１ａ）内のいずれか構造において、カルボニル部分への波線は、ジペプチド部分のアミノ末端への結合点を表し、またはＹとＤ＋に関してＹが直線に配置されている場合にはＷを含有する天然Ｌ−アミノ酸のアミノ末端への結合点を表す。または（２ｂ）内のいずれか構造において、カルボニル部分への破線は、本明細書に記載されるＹの自己犠牲部分への結合点を表し、そこでＷ’がＹに結合し、Ｗ’はＹとＤ＋に関し直角に配置されている。および（１ａ）または（２ａ）内で、いずれか構造のアミノ部分への波線は、−ＬＰ（ＰＥＧ）の  ＬＰのカルボニル含有官能基への結合点を表す；
【０２０７】
式中、ＫとＬは独立してＣ、Ｎ、ＯまたはＳである。ただし、ＫまたはＬが、ＯまたはＳである場合、Ｒ４１−ＫおよびＲ４２−Ｋ、またはＲ４３−ＬおよびＲ４４−Ｌは存在しない。およびＫまたはＬが、Ｎである場合、Ｒ４１−Ｋ、Ｒ４２−Ｋのうちの１つ、またはＲ４２−Ｌ、Ｒ４３−Ｌのうちの１つは存在しない。および、２つの隣接するＬは、独立して、Ｎ、ＯまたはＳとして選択されない；
【０２０８】
式中、下付き文字のｅとｆは、独立して選択される０〜１２の範囲の整数であり、下付き文字のｇは、１〜１２の範囲の整数である：
【０２０９】
式中、Ｇは水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＯＲＰＲ、−ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＲＰＲであり、式中、ＲＰＲは、適切な保護基、−Ｎ（ＲＰＲ）（ＲＰＲ）であり、式中、ＲＰＲは、独立して保護基であるか、またはＲＰＲはともに適切な保護基もしくは−Ｎ（Ｒ４５）（Ｒ４６）を形成し、式中、Ｒ４５、Ｒ４６のうちの１つは水素またはＲＰＲであり、式中、ＲＰＲは適切な保護基であり、もう１つは水素または任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである；
【０２１０】
式中、Ｒ３８は、水素または任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである；Ｒ３９−Ｒ４４は、独立して水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、任意で置換されるアリール、または任意で置換されるヘテロアリールであるか、またはＲ３９、Ｒ４０の両方が、それら結合する炭素とともにＣ３−Ｃ６シクロアルキルを構成し、またはＲ４１、Ｒ４２は、ＫがＣである場合、それらが結合されるＫとともにＣ３−Ｃ６シクロアルキルを形成し、またはＲ４３、Ｒ４４は、ＬがＣである場合、それらが結合されるＬとともにＣ３−Ｃ６シクロアルキルを形成し、またはＲ４０とＲ４１、もしくはＲ４０  とＲ４３、もしくはＲ４１とＲ４３は、それらが結合される炭素もしくはヘテロ原子と、それら炭素および／もしくはヘテロ原子の間に介在する原子とともに、５員もしくは６員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを構成するが、ただし、ＫはＯまたはＳである場合、Ｒ４１とＲ４２は存在せず、ＫがＮである場合、Ｒ４１、Ｒ４２のうち１つは存在せず、ＬがＯまたはＳである場合、Ｒ４３とＲ４４は存在せず、およびＬがＮである場合、Ｒ４３、Ｒ４４の内の１つは存在しない。
【０２１１】
一部の実施形態において、Ｒ３８は水素である。他の実施形態において、−Ｋ（Ｒ４１）（Ｒ４２）は、−（ＣＨ２）−である。他の実施形態において、下付き文字のｅが０ではない場合、Ｒ３９とＲ４０は、各場合で水素である。他の実施形態において、下付き文字のｆが０ではない場合、−Ｌ（Ｒ４３）（Ｒ４４）−は、各場合で−ＣＨ２−である。
【０２１２】
好ましい実施形態において、Ｇは、−ＣＯ２Ｈである。他の好ましい実施形態において、Ｋおよび／またはＬは、Ｃである。他の好ましい実施形態において、下付き文字のｅまたはｆは、０である。さらに他の好ましい実施形態において、ｅ＋ｆは、１〜４の範囲の整数である。
【０２１３】
一部の実施形態において、ＡＯ、Ａまたはそれらのサブ単位は、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ−ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨ−（Ｃ３−Ｃ８炭素環）（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨ−（アリレン−）−Ｃ（＝Ｏ）−、および−ＮＨ−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ−）Ｃ（＝Ｏ）の構造を有する。
【０２１４】
他の実施形態において、ＡＯ、Ａまたはそれらのサブ単位は、以下の構造を有しており：
【化２５】
2019501131.tif 000027
式中、Ｒ１３は、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ３−Ｃ８炭素環−、−アリレン−、−Ｃ１−Ｃ３０ヘテロアルキレン−、−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−アリレン−、−アリレン−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８炭素環）−、−（Ｃ３−Ｃ８炭素環）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ）−、−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１−１０（−ＣＨ２）１−３−、または−（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ）１−１０（−ＣＨ２）１−３−である。一部の実施形態において、Ｒ１３は、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−または−Ｃ１−Ｃ３０ヘテロアルキレン−である。一部の実施形態において、Ｒ１３は、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１−１０（−ＣＨ２）１−３−、または−（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ）１−１０（−ＣＨ２）１−３−である。一部の実施形態において、Ｒ１３は、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−ポリエチレングリコール、またはポリエチレンイミンである。
【０２１５】
より好ましい実施形態において、ＡＯ、Ａまたはそれらのサブ単位は、アルファ−アミノ酸部分、ベータ−アミノ酸部分、または他のアミン含有酸の残基に対する構造に相当するか、またはそれらの残基である。単一単位としてのＡと、Ａのサブ単位のＡ１−４に関する他の実施形態は、式ＬＲ−ＬＯを有するリンカー単位の実施形態に記載されている。
【０２１６】
一部の実施形態において、スペーサー単位は、１，４−または１，６−脱離反応を経て、Ｙに共有結合されたＷの酵素処理を行うことができる（すなわち、Ｙは、自己犠牲スペーサー単位から構成される）。一部の実施形態において、ＬＯにおいてＷと直線に配置されたＹ−Ｄ＋は、以下の構造を有している：
【化２６】
2019501131.tif 000028
【０２１７】
式中、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、独立して、−Ｃ（Ｒ２４）＝または−Ｎ＝である；Ｕは、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ２５）−である；Ｒ２４は、独立して、水素、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２５、−ＳＲ２６、−Ｎ（Ｒ２７）（Ｒ２８）、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ（Ｒ２９）＝Ｃ（Ｒ３０）−Ｒ３１であり、式中、Ｒ２５は、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、任意で置換されるアリール、または任意で置換されるヘテロアリールであり、Ｒ２６は、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、任意で置換されるアリール、または任意で置換されるヘテロアリールであり、Ｒ２７とＲ２８は独立して、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、任意で置換されるアリール、または任意で置換されるヘテロアリールであるか、またはＲ２７とＲ２８の両方が、それらが結合される窒素とともに、５員または６員の複素環を構成し、Ｒ２９とＲ３０は独立して、水素、または任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ３１は、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、任意で置換されるアリール、任意で置換されるヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２であり、式中、Ｒ３２は、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、任意で置換されるアリール、または任意で置換されるヘテロアリールであり、Ｒ８とＲ９は、独立して、水素または任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである；およびＲ’は、水素であるか、またはハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮもしくは他の電子吸引基であり、またはＲ２４のうちの２個以下が、水素以外である場合には電子供与基である；式中、Ｊは、−Ｏ−、Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ３３）−であり、式中、Ｒ３３は、水素またはメチルである；
【０２１８】
式中、Ｊへの波線は、Ｗの官能基を含むＪの共有結合を表し、これが、Ｊの電子供与能を充分に阻害し、ＳＩの（ヘテロ）アリレン部分を１，４−または１，６−脱離まで安定化させ、この場合においてＷの酵素処理により、その能力が脱抑制され、脱離が誘発され、それによって、三級アミン含有チューブリシン薬剤としてＹに結合したＤ＋が放出される（たとえば、Ｊが、Ｗのカルボニル官能基のカルボニル部分に結合されている場合）；
【０２１９】
他の実施形態において、Ｗ’とＹはＬＯにおいて直角に配置され（すなわち、リンカー単位内で、−Ｙ（Ｗ’）−である）、この場合においてＹのＳＩは、グリコシダーゼの認識部位を有するグリコシド結合糖質部分に結合され、この場合において、ＹのＳＩを含む直角配置は、典型的には以下の構造により表される：
【化２７】
2019501131.tif 000029
式中、Ｅ’は、Ｖ、Ｚ１、Ｚ３のうちの１つに結合されるが、ただし他のＶ、Ｚ１、Ｚ２（すなわち、Ｅ’に結合していない）は、＝Ｃ（Ｒ２４）−に規定されるか、または＝Ｎ−である。好ましい実施形態において、ＹのＳＩを含む直角配置は、以下の構造により表される：
【化２８】
2019501131.tif 000030
【０２２０】
式中、Ｖ、Ｚ１、およびＺ３は独立して、−Ｃ（Ｒ２４）＝または−Ｎ＝である；Ｒ２４は独立して、水素、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２５、−ＳＲ２６、−Ｎ（Ｒ２７）（Ｒ２８）、−Ｃ（Ｒ２９）＝Ｃ（Ｒ３０）−Ｒ３１または任意で置換されるＣ１−Ｃ６である；
【０２２１】
式中、Ｒ２５は、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、任意で置換されるアリール、または任意で置換されるヘテロアリールである；Ｒ２５は、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、任意で置換されるアリール、または任意で置換されるヘテロアリールである。およびＲ２７とＲ２８は、独立して、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、任意で置換されるアリール、または任意で置換されるヘテロアリールであるか、またはＲ２７とＲ２８の両方が、それらが結合される窒素とともに、５員または６員の複素環を構成し、または規定する。Ｒ２９とＲ３０は、独立して、水素、または任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ３１は、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、任意で置換されるアリール、または任意で置換されるヘテロアリール、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２である；式中、Ｒ３２は、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、任意で置換されるアリール、または任意で置換されるヘテロアリールである；
【０２２２】
Ｒ８とＲ９は、独立して、水素、または任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである；Ｒ’は、水素であるか、またはハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、もしくは他の電子吸引基であるか、または電子供与基である；Ｒ４５は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯ２Ｈである；Ｅ’は、−Ｏ−または−ＮＨ−である；Ｊ’は、−ＮＨ−である；およびＤ＋は、四級化薬剤単位に関し記載される実施形態において規定される通りである。
【０２２３】
より好ましい実施形態において、ＹのＳＩを含む直角配置は、以下の構造を有している：
【化２９】
2019501131.tif 000031
【０２２４】
好ましい実施形態において、−Ｅ’−は、−Ｏ−または−ＮＨ−であり、ＶまたはＺ３は、＝Ｃ（Ｒ２４）であり、式中、Ｒ２４は、水素または電子吸引基である。他の好ましい実施形態において、Ｒ８とＲ９は、水素であり、Ｖ、Ｚ１またはＺ２は、＝ＣＨ−である。他の好ましい実施形態において、−Ｊ’−は、−ＮＨであり、Ｖ、Ｚ１またはＺ２は、＝ＣＨ−であり、およびＲ’は、水素または電子吸引基、好ましくは、−Ｃｌ、−Ｆ、または−ＮＯ２である。
【０２２５】
１．３  リンカー単位としてのＬＲ−ＬＯ
【０２２６】
本明細書に開示される上述の自己犠牲部分のいずれかに結合した四級薬剤単位（Ｄ＋）は、任意の四級化チューブリシン化合物を表し、その中で、チューブリシン化合物のＣ末端構成要素の三級アミンは、四級化されており（すなわち、Ｄ＋は、四級化三級アミン含有チューブリシン化合物である）、その中で、四級化窒素は、自己犠牲スペーサーのＳＩ部分のベンジル位に結合している。
【０２２７】
一部の実施形態において、−ＬＢ−ＬＯ−Ｄ＋またはＬＢ’−ＬＯ−Ｄ＋は、以下の構造を有している：
【化３０】
2019501131.tif 000032
【０２２８】
式中、Ｖ、Ｚ１およびＺ２は、独立して、＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、式中、Ｒ２４は、独立して選択され、水素、任意で置換されるアルキル、または電子供与基であり、Ｒ８とＲ９は独立して、水素または任意で置換されるアルキルであり、およびＪは、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ３３）であり、式中、Ｒ３３  は、水素または低級アルキルである。
【０２２９】
好ましい実施形態において、Ａ、ＷおよびＹが直線配置にある場合、−ＬＢ−ＬＯ−Ｄ＋  またはＬＢ’−ＬＯ−Ｄ＋は、以下の構造を有している：
【化３１】
2019501131.tif 000033
【０２３０】
より好ましい実施形態において、Ａ、ＷおよびＹが直線配置にある場合、式ＬＲ−ＬＯ−Ｄ＋のリガンド薬剤複合体または薬剤リンカー化合物は、以下の構造を有している：
【化３２】
2019501131.tif 000034
【０２３１】
式中、Ｗは、天然Ｌ−アミノ酸残基であるか、または連続アミノ酸サブ単位であり、それによって、Ｗは、ジペプチドからなる、またはジペプチドから構成され、この場合において、ジペプチドは、Ｗの遠位末端にあり、この場合においてジペプチドおよび指定される結合は、アミド結合であり、自由に循環する血清プロテアーゼと比較して、細胞内プロテアーゼにより特異的に開裂され得る。好ましい実施形態において、ＹのＪ／ＮＨに結合したアミノ酸サブユニットは、天然Ｌ−アミノ酸または非天然アミノ酸であり、そのアミン担持炭素は同じ立体配置である。
【０２３２】
Ｗが、細胞内プロテアーゼ、好ましくはカテプシンプロテアーゼにより認識されるジペプチドから構成されている上述の実施形態のいずれか１つにおいて、好ましいジペプチドは、以下の構造を有しており：
【化３３】
2019501131.tif 000035
式中、Ｒ３４は、ベンジル、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３であるか、または以下の構造を有しており：
【化３４】
2019501131.tif 000036
およびＲ３５は、メチル、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、または−（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈであり、式中、ジペプチドＮ末端の波線は、Ａへの共有結合、またはＬＢもしくはＬＢ’への共有結合を示し、ジペプチドＣ末端の波線は、Ｊへの共有結合を示す。
【０２３３】
好ましい実施形態において、−ＬＢおよびＬＢ’は、それぞれ、スクシンイミド部分（Ｍ２）またはマレイミド部分（Ｍ１）である。それらの実施形態において、−ＬＢ−Ａ−と−ＬＢ−Ａ１−Ａ２−は、スクシンイミド含有部分と呼称され、ＡまたはＡ１が塩基性単位から構成されている場合は代表的なＬＳＳ部分であり、およびＬＢ’−ＡとＬＢ’−Ａ１−は、マレイミド含有部分と呼称され、ＡまたはＡ１が塩形成単位から構成される場合、代表的なＬＳＳ部分の前駆体である。
【０２３４】
好ましくは、ＡＯが存在する場合、Ｗ、ＹおよびＤ＋が直線配置にある上述のＬＲ−ＬＯ構造のうちのいずれか１つのＡＯは、アミン含有酸の構造に相当するか、またはアミン含有酸残基であり、この場合においてそのアミン含有酸のカルボン酸末端は、エステルまたはアミドとして、好ましくはアミドとしてＷに結合し、そのＮ末端は、カルボニル含有官能基を介して−ＬＰ（ＰＥＧ）−のＬＰに結合している。
【０２３５】
他の好ましい実施形態において、−ＬＢ−ＬＯ−Ｄ＋またはＬＢ’−ＬＯ−Ｄ＋は以下の構造を有している：
【化３５】
2019501131.tif 000037
【０２３６】
式中、ＶとＺ３は、独立して、＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、式中、Ｒ２４は、独立して選択され、水素、任意で置換されるアルキル、または電子供与基であり、Ｒ８とＲ９は独立して、水素または任意で置換されるアルキルであり、およびＪ’は、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ３３）であり、式中、Ｒ３３は、水素または低級アルキルであり、およびＲ’は、水素または電子吸引基である。
【０２３７】
他の好ましい実施形態において、ＬＲ−ＬＯ−Ｄ＋（すなわち、−ＬＢ−ＬＯ−Ｄ＋またはＬＢ’−ＬＯ−Ｄ＋）は、以下の構造を有している：
【化３６】
2019501131.tif 000038
【０２３８】
式中、Ｖ、Ｚ１またはＺ３は、＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、式中、Ｒ２４は、独立して選択され、水素、任意で置換されるアルキル、または電子供与基であり、Ｒ８とＲ９は独立して、水素または任意で置換されるアルキルであり、およびＪ’は、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ３３）であり、式中、Ｒ３３は、水素または低級アルキルであり、Ｒ’は、水素または電子吸引基であり、およびＯ’は、グリコシド結合された酸素を表し、それに対する結合は、グリコシダーゼにより開裂可能である。好ましい実施形態において、Ｊ’は、−ＮＨ−である。
【０２３９】
好ましくは、ＡＯが存在する場合、上述のＬＲ−ＬＯ構造のうちのいずれか１つのＡＯは、アミン含有酸の構造に相当し、この場合においてそのアミン含有酸のカルボン酸末端は、エステルまたはアミドとして、好ましくはアミドとしてＪ／Ｊ’に結合し、そのＮ末端は、カルボニル含有官能基を介してＬＰに結合している。
【０２４０】
特に好ましい実施形態において、上述の−ＬＢ−ＬＯ−Ｄ＋、ＬＢ’−ＬＯ−Ｄ＋  またはＬＲ−Ｌｏ−Ｄ＋の実施形態のうちのいずれか１つの−ＬＢ−Ａ−またはＬＢ’−Ａは、以下により表されるＭ１−Ａ、Ｍ１−Ａ１−Ａ２−、Ｍ２−ＡまたはＭ２−Ａ１−Ａ２−の構造を有している：
【化３７】
2019501131.tif 000039
【０２４１】
式中、Ａ１とＡ２は、Ａのサブ単位であり、ＬＢは、スクシンイミド（Ｍ２）部分、ＬＢ’は、マレイミド（Ｍ１）部分であり、式中、−［Ｃ（Ｒｂ１）（Ｒｂ１）］ｑ−［ＨＥ］−は、ＡまたはＡのサブ単位（Ａ１）である；ＲおよびＲａ２は、独立して、水素または任意で置換されるアルキルである；Ｒａ１は、水素、低級アルキル、またはＢＵである；ＨＥは、任意の加水分解エンハンサー（ＨＥ）単位である；下付き文字のｑは、０〜６の範囲の整数である；各Ｒｂ１は、独立して、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、任意で置換されるアリール、または任意で置換されるヘテロアリールであるか、または２個のＲｂ１が、それらが結合される炭素（複数含む）とともに、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルを構成もしくは規定し、または１個のＲｂ１とＨＥが、それらが結合される炭素とともに、５員もしくは６員のシクロアルキルまたは５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを構成し、または規定し、他のＲｂ１は、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、任意で置換されるアリール、または任意で置換されるヘテロアリールである；ＢＵは、−［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ１）］−［Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２）］ｎ−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）の構造を有する塩基性単位であり、式中、下付き文字のｎは、０、１、２または３であり、Ｒ１は、独立して、水素または低級アルキルであるか、または２個のＲ１が、それらが結合される炭素とともにＣ３−Ｃ６シクロアルキルを構成し、または規定する。Ｒ２は、独立して、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、任意で置換されるアリール、または任意で置換されるヘテロアリールであるか、または２個のＲ２が、それらが結合される炭素と（複数含む）と任意の介在炭素とともにＣ３−Ｃ６シクロアルキルを構成し、または規定するか、または１個のＲ１と１個のＲ２が、それらが結合される炭素と任意の介在炭素とともに、５員もしくは６員のシクロアルキルを構成し、または規定し、残りのＲ１とＲ２は、規定されるとおりである；Ｒ２２とＲ２３は、独立して、水素または任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであるか、またはＲ２２とＲ２３はそれらが結合される窒素とともに、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを構成するか、または規定し、またはＲ２２、Ｒ２３の１つが水素であり、もう１つが酸不安定保護基である；および標的化剤のスルフヒドリル部分は、波線で示されるように標的化リガンド単位としてＭ２に結合され、スクシンイミド部分に結合され、この場合においてＨＥ（またはＨＥが存在していない場合は、［Ｃ（Ｒｂ１）（Ｒｂ１）］ｑ）への波線は、Ａの別のサブ単位への共有結合、または−ＬＰ（ＰＥＧ）−への共有結合を示す。
【０２４２】
他の特に好ましい実施形態において、上述のＬＢ含有実施形態のいずれか１つの−ＬＢ−Ａ−または−ＬＢ−Ａ１−Ａ２−は、以下により表される−Ｍ３−Ａ−または−Ｍ３−Ａ１−Ａ２−の構造を有している：
【化３８】
2019501131.tif 000040
【０２４３】
式中、Ａ１およびＡ２は、Ａのサブ単位であり、Ｍ３ＡおよびＭ３Ｂは、Ｍ３の位置異性体であり、式中、可変基と、標的化部分のスルフヒドリル基への接続性と、ＨＥ（または［Ｃ（Ｒｂ１）（Ｒｂ１）］ｑ）は、前述に示される対応するスクシンイミド含有部分に規定されるとおりである。本実施形態において、ＬＢは、コハク酸−アミド（Ｍ３）部分と呼称され、−ＬＢ−Ａ−、ＬＢ’−Ａ−、−ＬＢ−Ａ１−またはＬＢ’−Ａ１−は、コハク酸−アミド含有部分と呼称され、これが代表的なＬＳ部分である。
【０２４４】
ＨＥから構成される、それら、および上述の実施形態のいずれか１つにおいて、ＨＥは好ましくは−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【０２４５】
−ＬＢ−Ａ−、ＬＢ’−Ａ−、−ＬＢ−Ａ１−おとびＬＢ’−Ａ１−、またはＭ１−Ａ、Ｍ１−Ａ１−Ａ２−、Ｍ２−Ａ−、Ｍ２−Ａ１−Ａ２−、Ｍ３−Ａ−およびＭ３−Ａ１−Ａ２−の実施形態のうちいずれか１つにおいて、各Ｒｂは独立して、好ましくは水素または低級アルキルであり、下付き文字のｍは、０または１であり、Ｒａ１は、好ましくは水素、低級アルキルまたはＢＵであり、またはＲａ２は好ましくは水素である。
【０２４６】
Ｗ、ＹおよびＤ＋が直線に配置され、ＡまたはＡ１−Ａ２から構成される上述の実施形態のいずれかにおいて、好ましい実施形態は、Ｗは、アミド官能基を介してＡまたはＡ２に結合されている。それらの実施形態において、好ましくは、Ａ、Ａ１およびＡ２は、独立して、ストレッチャー単位実施形態に関し本明細書に記載されるアミン含有酸に相当する構造、またはそれを組み込んでいる選択構造を有する。ＡまたはＡ１から構成される上述の−ＬＢ−Ａ−、ＬＢ’−Ａ−、−ＬＢ−Ａ１−およびＬＢ’−Ａ１−の実施形態のいずれか１つにおいて、ＡおよびＡ１は、好ましくは、ストレッチャー単位の実施形態に関して本明細書に記載されるアミン含有酸を組み込んだ構造に相当する構造を有し、またはアミン含有酸残基であり、この場合においてＡは、Ｗに結合され、またはＡ１はアミド官能基を介してＡ２に結合されている。上述のＭ１−Ａ−、Ｍ１−Ａ１−Ａ２−、Ｍ２−Ａ−、Ｍ２−Ａ１−Ａ２−、Ｍ３−Ａ−およびＭ３−Ａ１−Ａ２−の実施形態のいずれか１つにおいて、好ましくは、Ａ、Ａ１およびＡ２は、独立して、第一のストレッチャー単位Ａおよび第二のストレッチャー単位Ａ０の実施形態に関し本明細書に記載されるアミノ含有酸に相当する選択構造を有し、またはそのアミン含有酸を組み込む選択構造を有し、または第一のストレッチャー単位Ａおよび第二のストレッチャー単位Ａ０の実施形態に関し本明細書に記載される選択アミノ酸残基である。−Ａ（ＢＵ）−または−Ａ１（ＢＵ）−から構成される上述のＬＳＳまたはＬＳの実施形態のいずれか１つにおいて、ＡおよびＡ１は、好ましくは、ＢＵで置換されたアミン含有酸に相当する構造を有し、またはＢＵで置換されたアミン含有酸を組み込む構造を有し、ゆえに、それらは、ストレッチャー単位と塩基性単位の実施形態に関し本明細書に記載されるジアミノ含有酸である。アミン含有酸の構造に相当する、またはアミン含有酸に相当する、ＡまたはＡ１部分を有するＭ１、Ｍ２、およびＭ３含有部分において、アミン含有酸のアミン窒素は、Ｍ１環系またはＭ２環系のイミン窒素として、またはＭ３部分のアミド窒素として組み込まれている。ＬＳＳまたはＬＳ含有部分において、ジアミノ含有酸のＮ末端アミン窒素は、Ｍ１環系またはＭ２環系のイミン窒素として、またはＭ３部分のアミド窒素として組み込まれている。好ましくは、上述のＭ１、Ｍ２、およびＭ３含有部分、またはＬＳＳ−もしくはＬＳ−含有部分のいずれか１つに関し、アミン含有酸のカルボン酸、またはジアミノ含有酸のカルボン酸は、Ａ１−Ａ２−から構成される部分に対しては、Ａ２へのアミド官能基に組み込まれており、Ａが単一単位である場合でＡから構成される部分に対しては、Ｗへのアミド官能基に組み込まれている。
【０２４７】
より好ましい実施形態において、−Ａ１−Ａ２−のＡまたはＡ１およびＡ２は、独立して、以下の構造（３）または（４）により表される：
【化３９】
2019501131.tif 000041
【０２４８】
式中、Ｌは存在せず（すなわち、下付き文字のｅは０）、Ｇは水素、ＢＵ、−ＣＯ２Ｈもしくは−ＮＨ２、またはたとえばアスパラギン酸、グルタミン酸もしくはリシンなどの天然アミノ酸の側鎖であり、他の可変基は従前に定義されるとおりである。他の好ましい実施形態において、ＬとＫは、炭素であり、各場合で、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３およびＲ４４は、水素であり、Ｒ３８−Ｒ４０と下付き文字のｅ、ｆおよびｇは、従前に定義されるとおりである。他の好ましい実施形態において、各場合においてＲ３８−Ｒ４４は、水素であり、ならびにＫ、Ｌおよび下付き文字のｅ、ｆおよびｇは、従前に定義されるとおりである。他の好ましい実施形態は、構造（３）を有し、この場合においてＫは、窒素であり、Ｒ４１、Ｒ４２のうちの１つは存在せず、もう１つは、水素であり、ならびにＬ、下付き文字のｅ、ｆおよびｇ、ならびに残りのＲ３９−Ｒ４２可変基は従前に定義されるとおりである。他の好ましい実施形態は、構造（４）を有し、この場合において下付き文字のｇは１であり、Ｋは窒素であり、Ｒ４１、Ｒ４２のうちの１つは存在せず、もう１つは水素であり、Ｌ、下付き文字のｅおよびｆ、ならびに残りのＲ３９−Ｒ４２可変基は従前に定義されるとおりである。他の好ましい実施形態において、構造（３）の下付き文字のｅおよびｆは各々０であり、または構造（４）の下付き文字ｆおよびｇは各々０であり、この場合において、Ｋ、Ｌおよび残りのＲ３８−Ｒ４４可変基は、従前に定義されるとおりである。他の好ましい実施形態は、下付き文字のｅおよびｆが両方とも０であり、ＫはＲ４１およびＲ４２とともに−Ｃ（＝Ｏ）−であり、残りのＲ３８−Ｒ４０可変基は、従前に定義されるとおりである、構造（３）を有する。他の好ましい実施形態は、下付き文字のｆが１であり、ＬはＲ４３およびＲ４４とともに−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｋ、Ｌ、下付き文字のｇ、およびＲ３８−Ｒ４２は、従前に定義されるとおりである、構造（４）を有する。
【０２４９】
より好ましい実施形態において、Ａ、または−Ａ１−Ａ２−のＡ１およびＡ２は、独立して、以下の（３ａ）または（４ａ）の構造を有する：
【化４０】
2019501131.tif 000042
【０２５０】
式中、下付き文字のｅまたはｆは、０または１であり、ＧおよびＲ３９−Ｒ４４は、従前に定義されるとおりである。
【０２５１】
ＬＳＳ部分またはＬＳ部分が、ＡまたはＡ１から構成される場合、好ましいＡまたはＡ１の構造は、（３）、（３ａ）、（４）および（４ａ）に関し示されている構造に相当し、式中、Ｒ３８は存在せず、Ｇは塩基性単位（ＢＵ）であり、Ｎ末端窒素は、その部分の環系のイミン窒素としてＭ１部分またはＭ２部分に組み込まれるか、またはコハク酸アミドのアミド窒素としてＭ３部分に組み込まれる。
【０２５２】
他のより好ましい実施形態において、Ａまたは、ＡのＡ１およびＡ２は、独立して、アルファ−アミノ酸、ベータ−アミノ酸、または他のアミン含有酸の構造に相当するか、またはアルファ−アミノ酸、ベータ−アミノ酸、または他のアミン含有酸の独立して選択される残基である。ＬＳＳ部分またはＬＳ部分が、ＡまたはＡ１から構成される場合、好ましいＡ部分またはＡ１部分は、ＢＵで置換されたアルファ−アミノ酸、ベータ−アミノ酸、または他のアミン含有酸の構造に相当するか、またはＢＵで置換されたアルファ−アミノ酸、ベータ−アミノ酸、または他のアミン含有酸の残基であり（すなわち、ジアミノ含有酸）、この場合においてＢＵ置換されたアルファ−アミノ酸、ベータ−アミノ酸、または他のアミン含有酸のＮ末端窒素は、Ａ（ＢＵ）またはＡ１（ＢＵ）により表され、その部分の環系のイミン窒素としてＭ１部分またはＭ２部分に組み込まれるか、またはコハク酸アミド部分のアミド窒素としてＭ３に組み込まれる。
【０２５３】
それらの実施形態において、特に好ましいＡ（ＢＵ）またはＡ１（ＢＵ）は、（３）または（３ａ）の構造を有しており、式中、下付き文字のｅは０であり、ＧはＢＵであるか、または（４）もしくは（４ａ）の構造を有し、式中、下付き文字のｆは１であり、ＧはＢＵである。Ｗ、ＹおよびＤ＋が直線に配置されており、ＡＯが存在する場合、ＡＯとして組み込まれる特に好ましいアミン含有酸は、ＮＨ２−Ｘ１−ＣＯ２Ｈの構造を有し、式中、Ｘ１は、任意で置換されるＣ１−Ｃ６−アルキレンであり、ε‐アミノ‐カプロン酸およびβ−アミノ‐プロピオン酸が挙げられる。
【０２５４】
−ＬＢ−ＬＯ−Ｄ＋またはＬＢ’−ＬＯ−Ｄ＋において、Ａ、Ｗ、およびＹが直角配置にある場合の好ましい実施形態は、以下の構造を有している：
【化４１】
2019501131.tif 000043
【０２５５】
および−ＬＢ−ＬＯ−Ｄ＋またはＬＢ’−ＬＯ−Ｄ＋においてＡ、Ｗ、およびＹが直線配置にある他の好ましい実施形態は、以下の構造を有している：
【化４２】
2019501131.tif 000044
【０２５６】
式中、Ａは単一単位であり、ＡＯは存在している。
【０２５７】
より好ましい実施形態において、Ｅ’はＯ’であり、Ｊ／Ｊ’は−ＮＨ−であり、Ｒ３４はメチル、イソプロピル、または−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３  であり、Ｒ３５はメチル、−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２  または−（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈであり、Ｒ４５は−ＣＯ２Ｈであり、Ｒ’、Ｒ８、Ｒ９、Ｊ、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、式１Ａ、１Ｂ、１Ｄまたは式ＩＡ、ＩＢもしくはＩＤに関し従前に定義されるとおりである。より好ましい実施形態において、Ｒ８およびＲ９は、各々水素である。さらに他の好ましい実施形態において、Ｅは、Ｏ’であり、Ｊ／Ｊ’は、−ＮＨ−であり、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は各々−ＣＨ＝である。また、ＬＢ’がマレイミド部分（Ｍ１）の構造を有する、またはＬＢがスクシンイミド部分（Ｍ２）の構造を有する、もしくはコハク酸−アミド部分（Ｍ３）の構造を有する実施形態がさらに好ましい。
【０２５８】
ＬＢ’−Ａが、Ｍ１−Ａ−のいずれか１つの上述の所与の構造を有する実施形態がさらに好ましく、および−ＬＢ−Ａ部分が、Ｍ２−Ａ−またはＭ３−Ａ１−部分のいずれか１つの上述の所与の構造を有する実施形態がさらに好ましい。それら実施形態のいずれか１つにおいて、Ｊ／Ｊ’は、好ましくは−ＮＨ−である。
【０２５９】
Ｗ’、ＹおよびＤ＋が直角の関係性にある好ましい実施形態において、ＡＯは存在し、およびＡＯは、（３）、（３ａ）、（４）または（４ａ）に十元に定義される構造を有しており、この場合においてその構造のいずれか１つのカルボニル部分への波線は、Ｊ’へのＡＯの結合点を表しており、その結合は好ましくはアミド官能基を介しており、およびこの場合において、いずれか構造のアミノ部分への波線は、ＬＰまたは−ＬＰ（ＰＥＧ）−のカルボニル含有官能基への結合点を表し、好ましくはアミド官能基を形成する；式中、可変基は、Ａ、または−Ａ１−Ａ２−においてＡ１およびＡ２を表す構造に対し従前に定義される通りである。好ましい実施形態において、Ｌは存在せず（すなわち、下付き文字のｑは０）、およびＧは水素で、−ＣＯ２Ｈ、または−ＮＨ２、またはたとえばアスパラギン酸、グルタミン酸もしくはリシンなどの天然アミノ酸の側鎖である。他の好ましい実施形態において、ＬとＫは炭素であり、各場合においてＲ４１、Ｒ４２、Ｒ４３およびＲ４４は、水素である。他の好ましい実施形態において、各場合においてＲ３８−Ｒ４４は、水素である。他の好ましい実施形態は、Ｋが窒素であり、Ｒ４１、Ｒ４２のうちの１つが存在せず、もう１つが水素である、（３）の構造を有している。他の好ましい実施形態は、ｒが１であり、Ｋが窒素であり、およびＲ４１、Ｒ４２のうちの１つが存在せず、もう１つが水素である、（４）の構造を有している。他の好ましい実施形態において、構造（３）の下付き文字のｐとｑは０であるか、または構造（４）の下付き文字のｐとｑは０である。他の好ましい実施形態は、下付き文字のｐとｑが両方とも０であり、およびＫは、Ｒ４１とＲ４２とともに−Ｃ（＝Ｏ）−である構造（３）を有している。他の好ましい実施形態は、下付き文字のｑが１であり、Ｌは、Ｒ４３とＲ４４とともに−Ｃ（＝Ｏ）−である構造（４）を有している。
【０２６０】
より好ましい実施形態において、Ａまたは、ＡのＡ１およびＡ２は、独立して、アルファ−アミノ酸、ベータ−アミノ酸、または他のアミン含有酸の構造に相当するか、またはアルファ−アミノ酸、ベータ−アミノ酸、または他のアミン含有酸の残基である。ＬＳＳ部分またはＬＳ部分を有する他のさらに好ましい実施形態において、そのＬＳＳ部分またはＬＳ部分は、ＡまたはＡ１から構成され、（３）、（３ａ）、（４）および（４ａ）に対して示された構造に相当する好ましい構造を有し、式中、Ｒ３８は存在せず、Ｇは塩基性単位（ＢＵ）であり、およびＮ末端窒素は、その部分の環系のイミン窒素としてＭ１部分またはＭ２部分に組み込まれているか、またはコハク酸アミドのアミド窒素としてＭ３部分に組み込まれている。ＬＳＳまたはＬＳに対する他の好ましいＡ部分またはＡ１部分は、ＢＵで置換されたアルファ−アミノ酸、ベータ−アミノ酸、または他のアミン含有酸の構造に相当するか、またはＢＵで置換されたアルファ−アミノ酸、ベータ−アミノ酸、または他のアミン含有酸の残基であり（すなわち、ジアミノ含有酸である）、この場合においてＢＵ置換されたアルファ−アミノ酸、ベータ−アミノ酸、または他のアミン含有酸のＮ末端窒素は、Ａ（ＢＵ）またはＡ１（ＢＵ）により表され、その部分の環系のイミン窒素としてＭ１部分またはＭ２部分に組み込まれるか、またはコハク酸アミド部分のアミド窒素としてＭ３に組み込まれている。
【０２６１】
−ＬＢ−ＬＯ−Ｄ＋またはＬＢ’−ＬＯ−Ｄ＋において、Ａ、Ｗ’、およびＹが直角の配置にある実施形態において、式中、ＡＯは存在し、特に好ましくはＡＯに相当するアミン含有酸は、ＮＨ２−Ｘ１−ＣＯ２Ｈの構造を組み込んでおり、式中、Ｘ１は、任意で置換されるＣ１−Ｃ６−アルキレンであり、ε−アミノカプロン酸またはβ−アミノ−プロピオン酸が挙げられる。
【０２６２】
ＬＢに結合した標的化部分が抗体である、上述のＬＢ−含有実施形態のいずれか１つが特に好ましい。
【０２６３】
１．３．１  リガンド単位
【０２６４】
本発明の一部の実施形態において、リガンド単位が存在する。リガンド単位（Ｌ−）は、標的化部分であり、標的部分に特異的に結合する。リガンド単位は、細胞構成要素に特異的に結合してもよく（細胞結合剤）または他の対象標的部分に特異的に結合してもよい。リガンド単位は標的に作用し、特定の標的細胞群に対して四級化チューブリシン薬剤単位を提示する。リガンド単位はその特定の標的細胞群と相互作用し、遊離チューブリシン化合物としてＤ＋を選択的に放出する。標的化剤としては、限定されないが、タンパク質、ポリペプチド、およびペプチドが挙げられる。適切なリガンド単位としては、たとえば全長抗体、その抗原結合断片などの抗体、インターフェロン、リンホカイン、ホルモン、増殖因子およびコロニー刺激因子、ビタミン、栄養輸送分子（たとえば限定されないがトランスフェリン）、または任意の他の細胞結合分子もしくは基質などの標的化剤に由来するものが挙げられる。リガンド単位はたとえば、非抗体タンパク質の標的化剤であってもよい。あるいは、標的化剤は、たとえば抗体であってもよい。好ましい標的化剤は、大きな分子量のタンパク質、たとえば少なくとも約８０Ｋｄの分子量を有する細胞結合剤である。
【０２６５】
標的化剤は、リガンド共有結合単位前駆体のＬＢ’と反応し、Ｌ−ＬＢ−を形成する。この場合においてＬはリガンド単位であり、ＬＢはリガンド共有結合単位である。標的化剤は、必要な数の結合部位を有していなければならず、それによって、それら標的化剤が天然または非天然（たとえば操作されている）であろうと、ＬＢを各々含有する薬剤−リンカー部分を受け入れることができる。たとえば、下付き文字のｐ値が６〜１４であるために、標的化剤は、６〜１４個の薬剤−リンカー部分への結合を形成することができなければならない。標的化剤は、標的化剤の反応性ヘテロ原子もしくは活性化可能なヘテロ原子またはヘテロ原子含有官能基を介して、薬剤リンカー化合物のリンカー単位中のＬＢ’への結合を形成することができる。標的化剤に存在し得る反応性ヘテロ原子もしくは活性化可能なヘテロ原子またはヘテロ原子含有官能基は、硫黄（１つの実施形態において、標的化剤のスルフヒドリル基に由来する）、Ｃ＝Ｏまたは（１つの実施形態において、標的化剤のカルボニル基、カルボキシル基、またはヒドロキシル基に由来する）および窒素（１つの実施形態において、標的化剤の一級アミノ基または二級アミノ基に由来する）が挙げられる。それらヘテロ原子は、たとえば天然抗体などの標的化剤の自然な状態で標的化剤に存在していてもよく、または化学修飾もしくは生物学的操作を介して標的化剤に導入されていてもよい。
【０２６６】
１つの実施形態において、標的化剤は、スルフヒドリル基であり、標的化剤由来のリガンド単位は、スルフヒドリル基の硫黄原子を介してリンカー単位に結合する。
【０２６７】
別の実施形態において、標的化剤は、リシン残基を有し、そのリシン残基が薬剤リンカー化合物のリンカー単位のＬＢ’の活性化エステル（たとえば、エステルとしては限定されないが、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、ペンタフルオロフェニル、およびｐ−ニトロフェニルのエステルなど）と反応することができ、それによって、リガンド単位の窒素原子と、リンカー単位のＣ＝Ｏ基の間にアミド結合が形成される。
【０２６８】
さらに別の態様において、標的化剤は、１つ以上のリシン残基を有し、それらリシン残基を化学的に修飾して、１つ以上のスルフヒドリル基を導入してもよい。その標的化剤に由来するリガンド単位は、その導入されたスルフヒドリル基の硫黄原子を介してリンカー単位に結合する。この方法でリシンを修飾するために使用することができる試薬としては、限定されないが、Ｎ−スクシンイミジル  Ｓ−アセチルチオ酢酸（ＳＡＴＡ）および２−Ｉｍｉｎｏｔｈｉｏｌａｎｅ塩酸塩（Ｔｒａｕｔ試薬）が挙げられる。
【０２６９】
別の実施形態において、標的化剤は、１つ以上の糖質群を有していてもよく、これを１つ以上のスルフヒドリル基を有するように化学的に修飾してもよい。その標的化剤由来のリガンド単位は、その導入されたスルフヒドリル基の硫黄原子を介してリンカー単位に結合される。
【０２７０】
さらに別の実施形態において、標的化剤は１つ以上の糖質群を有してもよく、これを酸化させてアルデヒド（−ＣＨＯ）基を提供してもよい（たとえば、Ｌａｇｕｚｚａ，  ｅｔ  ａｌ．，１９８９，Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．３２（３）：５４８−５５を参照のこと）。対応するアルデヒドを次いで、求核性窒素を有するＬＢ’と反応させてもよい。標的化剤のカルボニル基と反応することができるＬＢ’の反応部位としては、限定されないが、ヒドラジンおよびヒドロキシルアミンが挙げられる。薬剤リンカー部分の結合のための、他のタンパク質修飾方法は、Ｃｏｌｉｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，ｖｏｌ．２，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ（２００２）に記載されている（参照により本明細書に援用される）
【０２７１】
標的化剤は、薬剤リンカー化合物のＬＢ’の反応性の基と結合を形成し、ＬＤＣを形成する。その場合において、その薬剤リンカー部分は、ＬＢ−含有部分から構成される。様々な有用な反応性基があり、所望されるリガンド単位の性質に依存している。反応性基は、ＬＢ’（Ｌへの結合前）に存在するマレイミドであってもよく、標的化剤のスルフヒドリル基を介してＬＢへＬが共有結合し、チオ置換スクシンイミドが形成される。スルフヒドリル基は、標的化剤の自然な状態で標的化剤に存在していてもよく、たとえば天然の残基であってもよく、または化学修飾を介して標的化剤に導入されてもよい。
【０２７２】
さらに別の実施形態において、標的化剤は抗体であり、スルフヒドリル基は鎖間ジスルフィドの還元により生成される。したがって、一部の実施形態において、リンカー単位は、リガンド単位の還元鎖間ジスルフィドのシステイン残基に結合する。
【０２７３】
さらに別の実施形態において、標的化剤は抗体であり、スルフヒドリル基は、たとえばシステイン残基の導入などによって化学的に抗体に導入される。したがって、一部の実施形態において、リンカー単位は、導入されたシステイン残基に結合する。
【０２７４】
バイオコンジュゲート（ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ）に関して、薬剤の複合体化部位は、複合体化の容易さ、薬剤−リンカーの安定性、得られたバイオコンジュゲートの生物物理特性、およびｉｎ  ｖｉｔｒｏの細胞毒性をはじめとする多くのパラメーターに影響を与え得ることが観察されている。薬剤−リンカーの安定性に関しては、リガンド単位と薬剤−リンカーの複合体化部位が、脱離反応を受ける複合体化薬剤−リンカー部分の能力に影響を与えることがあり、薬剤リンカー部分が、バイオコンジュゲートのリガンド単位から、バイオコンジュゲート環境中に存在する別の反応性チオール、たとえば血漿中であればアルブミン、遊離システイン、またはグルタチオンの反応性チオールへと移動してしまう。そのような部位としては、たとえば、鎖間ジスルフィドならびに選択システイン操作部位が挙げられる。本明細書に記載されるリガンド−薬剤複合体は、他の部位に加えて、脱離反応に対する感受性が低い部位（たとえば、Ｋａｂａｔに解説されるＥＵインデックスで２３９位）でチオール残基に複合体化することができる。
【０２７５】
複合体が抗体の代わりに免疫非反応性のタンパク質、ポリペプチドまたはペプチドのリガンドを含有する場合、有用な免疫非反応性のタンパク質、ポリペプチド、またはペプチドのリガンドとしては、限定されないが、トランスフェリン、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、ボンベシン、ガストリン、ガストリン放出ペプチド、血小板由来増殖因子、ＩＬ−２、ＩＬ−６、形質転換増殖因子（ＴＧＦ）、たとえばＴＧＦ−αおよびＴＧＦ−β、ワクシニア増殖因子（ＶＧＦ）、インスリンおよびインスリン様増殖因子ＩおよびＩＩ、ソマトスタチン、レクチン、ならびに低密度リポプロテイン由来のアポプロテインが挙げられる。
【０２７６】
特に好ましい標的化剤は、完全抗体をはじめとする抗体である。実際に、本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、リガンド単位は、抗体であってもよい。有用なポリクローナル抗体は、免疫化動物の血清に由来する、不均質な抗体分子群である。有用なモノクローナル抗体は、特定の抗原決定基（たとえば、癌細胞抗原、ウイルス抗原、微生物抗原、タンパク質、ペプチド、糖質、化学物質、核酸、またはそれらの断片）に対する均質な抗体群である。対象抗原に対するモノクローナル抗体（ｍＡｂ）は、培養での継代細胞株による抗体分子作製を提供する、当分野に公知の任意の技術を使用して作製することができる。
【０２７７】
有用なモノクローナル抗体としては、限定されないが、ヒトモノクローナル抗体、ヒト化モノクローナル抗体、またはキメラのヒト−マウス（または他種）モノクローナル抗体が挙げられる。抗体としては、全長抗体およびその抗原結合断片が挙げられる。ヒトモノクローナル抗体は、当分野に公知の多くの技術のうちのいずれかにより作製され得る（たとえば、Ｔｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，１９８３，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ．８０：７３０８−７３１２；Ｋｏｚｂｏｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９８３，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｔｏｄａｙ  ４：７２−７９；およびＯｌｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８２，  Ｍｅｔｈ．  Ｅｎｚｙｍｏｌ．９２：３−１６）
【０２７８】
抗体は、標的細胞（たとえば、癌細胞抗原、ウイルス抗原、または微生物抗原）または腫瘍細胞もしくはマトリクスに結合した他の抗体に免疫特異的に結合する抗体の機能的に活性な断片誘導体、またはアナログであってもよい。この点に関し、「機能的に活性」とは、その断片、誘導体またはアナログが、標的細胞に免疫特異的に結合できることを意味する。どのＣＤＲ配列が抗原に結合するかを決定するため、ＣＤＲ配列を含有する合成ペプチドを、当分野に公知の任意の結合アッセイ法により、抗原を用いた結合アッセイに使用してもよい（たとえば、ＢＩＡｃｏｒｅアッセイ）（たとえば、Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，１９９１，  Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ；Ｋａｂａｔ  Ｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９８０，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ１２５（３）：９６１−９６９を参照のこと）。
【０２７９】
他の有用な抗体としては、たとえば限定されないが、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆａｂ断片、Ｆｖｓ、一本鎖抗体、ダイアボディ、トリボディ、テトラボディ、ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ−ＦＶなどの抗体断片、または抗体と同じ特異性を有する任意の他の分子などが挙げられる。
【０２８０】
さらに、たとえばキメラモノクローナル抗体やヒト化モノクローナル抗体などの組み換え抗体は、ヒトと非ヒトの部分を含有し、標準的な組み換えＤＮＡ法を使用して作製することができ、有用な抗体である。キメラ抗体は、異なる部分は異なる動物種由来である分子であり、たとえばマウスモノクローナル抗体由来の可変領域と、ヒトイムノグロブリンの定常領域を有するものがある（たとえば、米国特許第４，８１６，５６７号、および米国特許第４，８１６，３９７号を参照のこと。これらは参照によりその全体で本明細書に援用される）。ヒト化抗体は、非ヒト種由来の相補性決定領域（ＣＤＲ）を１つ以上と、ヒトイムノグロブリン分子由来のフレームワーク領域有する、非ヒト種由来の抗体分子である（たとえば、米国特許第５，５８５，０８９号を参照のこと。この文献はその全体で参照により本明細書に援用される）。かかるキメラモノクローナル抗体およびヒト化モノクローナル抗体は、当分野に公知の組み換えＤＮＡ技術により、たとえば、国際特許出願公開ＷＯ８７／０２６７１；欧州特許出願公開０  １８４  １８７；欧州特許出願公開０  １７１  ４９６；欧州特許出願公開０  １７３  ４９４；国際特許出願公開ＷＯ  ８６／０１５３３；米国特許第４，８１６，５６７号；欧州特許出願公開０１２  ０２３；Ｂｅｒｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９８８，Ｓｃｉｅｎｃｅ２４０：１０４１−１０４３；Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．，１９８７，Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８４：３４３９−３４４３；Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．，１９８７，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３９：３５２１−３５２６；Ｓｕｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８７，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８４：２１４−２１８；Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，１９８７，Ｃａｎｃｅｒ．Ｒｅｓ．４７：９９９−１００５；Ｗｏｏｄ  ｅｔ  ａｌ．，１９８５，Ｎａｔｕｒｅ３１４：４４６−４４９；およびＳｈａｗ  ｅｔ  ａｌ．，１９８８，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．８０：１５５３−１５５９；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，１９８５，Ｓｃｉｅｎｃｅ２２９：１２０２−１２０７；Ｏｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９８６，ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ４：２１４；Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏ．５，２２５，５３９；Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９８６，Ｎａｔｕｒｅ３２１：５５２−５２５；Ｖｅｒｈｏｅｙａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８８，Ｓｃｉｅｎｃｅ２３９：１５３４；およびＢｅｉｄｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９８８，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４１：４０５３−４０６０に記載される方法を使用して、作製することができる。各文献は、その全体で参照により本明細書に援用される。
【０２８１】
完全ヒト抗体が特に望ましく、完全ヒト抗体は内因性イムノグロブリン重鎖と軽鎖の遺伝子を発現することができないが、ヒトの重鎖と軽鎖の遺伝子を発現することができるトランスジェニックマウスを使用して作製することができる。
【０２８２】
抗体としては、いずれか改変を受けている、すなわち、任意の分子型の共有結合により改変されたアナログおよび誘導体が挙げられるが、かかる共有結合が、抗体の抗原結合免疫特異性を実質的に保持させていることが条件である。たとえば、限定されないが、抗体の誘導体およびアナログとしては、たとえば抗体の保護／ブロッキング基、タンパク質分解切断、細胞抗体単位または他のタンパク質への結合などにより、グリコシル化、アセチル化、ＰＥＧ化、リン酸化、アミド化、誘導体化などのさらなる改変を受けているものが挙げられる。多くの化学修飾はすべて、公知の技術により実施することができ、限定されないが、特異的化学切断、アセチル化、ホルミル化、ツニカマイシンの存在下での代謝合成などの技術が挙げられる。さらに、アナログまたは誘導体は、１つ以上の非天然アミノ酸を含有してもよい。
【０２８３】
抗体は、Ｆｃ受容体と相互作用するアミノ酸残基に改変（たとえば置換、欠失または付加）を受けていてもよい。特に抗体は、抗ＦｃドメインとＦｃＲｎ受容体の間の相互作用に関与することが特定されているアミノ酸残基に改変を受けていてもよい（たとえば、ＷＯ９７／３４６３１を参照のこと。この文献は参照によりその全体で本明細書に援用される）。
【０２８４】
癌細部抗原に免疫特異的な抗体は、市販されているか、またはたとえば化学合成もしくは組み換え発現法などの当分野の当業者に公知の任意の方法により作製することができる。癌細胞抗原に対する抗体の免疫特異性をコードするヌクレオチド配列は、たとえばＧｅｎＢａｎｋデータベースまたはそれに類似のデータベース、文献、または所定のクローニング法および配列解析法などから取得することができる。
【０２８５】
特定の実施形態において、癌治療用の公知の抗体を使用してもよい。癌細胞抗原に免疫特異的な抗体は、市販されているか、またはたとえば組み換え発現法などの当分野の当業者に公知の任意の方法により作製することができる。癌細胞抗原に免疫特異的な抗体をコードするヌクレオチド配列は、たとえばＧｅｎＢａｎｋデータベースまたはそれに類似のデータベース、公表文献、または所定のクローニング法および配列解析法などから取得することができる。
【０２８６】
別の特定の実施形態において、自己免疫疾患治療用の抗体が、本発明の組成物及び方法に従い使用される。自己免疫抗体生成の原因となる細胞の抗原に対し免疫特異的な抗体は、任意の機関（たとえば、大学研究者または企業）から取得することができ、またはたとえば化学合成法もしくは組み換え発現法などの当分野の当業者に公知の任意の方法により作製することができる。
【０２８７】
ある実施形態において、有用な抗体は、有用な抗体は、活性化リンパ球上に発現されている受容体または受容体複合体に結合することができる。受容体または受容体複合体は、イムノグロブリン遺伝子スーパーファミリー種、ＴＮＦ受容体スーパーファミリー種、インテグリン、サイトカイン受容体、ケモカイン受容体、主要組織適合性タンパク質、レクチン、または補体制御タンパク質を含んでもよい。
【０２８８】
一部の態様において、抗体は、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ７０、アルファ−ｖ−ベータ−６、またはルイスＹ抗原に特異的に結合する。
【０２８９】
抗体は、ヒト化抗ＣＤ３３抗体（ＵＳ２０１３／０３０９２２３、すべての目的に対し、その全体で本明細書に参照により援用される）、ヒト化抗Ｂｅｔａ６抗体（たとえば、ＷＯ２０１３／１２３１５２を参照のこと、すべての目的に対し、その全体で本明細書に参照により援用される）、ヒト化抗Ｌｉｖ−１抗体（たとえば、ＵＳ２０１３／０２５９８６０を参照のこと、すべての目的に対し、その全体で本明細書に参照により援用される）、またはヒト化ＡＣ１０抗体（たとえば、ＵＳ８，２５７，７０６を参照のこと、すべての目的に対し、その全体で本明細書に参照により援用される）であってもよい。
【０２９０】
リガンドへの例示的な結合は、チオエーテル結合を介している。チオエーテル結合は、鎖間ジスルフィド結合を介していてもよく、システイン残基を導入していてもよく、それら組み合わせであってもよい。
【０２９１】
１．３．２  平行コネクター単位
【０２９２】
本発明のリガンド薬剤複合体、およびその薬剤リンカー化合物前駆体は、ＰＥＧから構成されており、そのＰＥＧは四級化チューブリシン薬剤単位と平行方向にあり、それによって、得られるＬＤＣの薬物動態に影響を与える。平行方向のＰＥＧ単位は、平行コネクター単位（ＬＰ）により達成される。この目的のために、平行コネクター単位は、分枝配置でリガンド、ＰＥＧ、および薬剤単位を配置する。したがって、平行コネクター単位は、リガンド−薬剤複合体と薬剤リンカー化合物の他の構成要素に対する結合部位を有するスキャホールド構成要素とみなされ得る。
【０２９３】
平行コネクターとして作用するために、ＬＰ単位は、リンカー単位内の３個の結合部位を介して結合される。結合部位の内の１個は、ＬＰ単位をＰＥＧ単位に接続する。１つの実施形態において、２番目の結合部位は、ＬＰ単位を、プロテアーゼ感受性の開裂可能単位（Ｗ）に接続し、これが自己犠牲スペーサー単位（Ｙ）に接続される。別の実施形態において、ＬＰの２番目の結合部位は、直接、自己犠牲スペーサー単位（Ｙ）に接続し、これがグリコシダーゼ感受性開裂可能単位（Ｗ’）にも結合されているか、またはこの例において、介在ストレッチャー単位（ＡＯ）を介してＹに間接的に接続する。３番目の結合部位は、ＬＰ単位を、リンカー単位の残りの部分に結合させ、これがＬＤＣにおいて典型的には、別のストレッチャー単位（Ａ）を介してリガンド単位に接続される。平行コネクター単位は、ＰＥＧ単位から離れた単位であり、ＰＥＧ単位のＰＥＧ結合単位構成要素を介して、ＰＥＧに結合されている。言い換えると、平行コネクター単位は、ＰＥＧ単位のサブ単位ではない。
【０２９４】
ＰＥＧ単位当たり２個以上の薬剤を有するリガンド−薬剤複合体、およびその中間体に関し、ＷまたはＹへの平行コネクター単位の結合は、ＡＯの代わりに分枝単位（Ｂ）を介していてもよい。これら実施形態のすべてにおいて、ＬＰ単位は、３個の間隔の離れた化学部分を一緒に共有結合することができる三官能性化学部分とみなされ得る。お分かりのように、選択中間体化合物に関し、ＬＰの前駆体は、ＬＰ’と表され、リンカー単位にまだ完全には組み込まれていない（たとえば、Ａ、ＡＯ、Ｂ、ＷまたはＹにペンディング状態で結合しているが、個の結合に対し、任意の保護官能基を有している）。またお分かりのように、「三官能性」という用語を使用して、３個の結合部位を示しているが、これはＬＰ、ＬＰ’、またはそのサブ単位のいずれかに存在する官能基の数は示していない。
【０２９５】
平行コネクター単位は、１つ以上（典型的には１〜５、または１〜４、または１〜３、または１〜２）の天然アミノ酸もしくは非天然アミノ酸、アミノアルコール、アミノアルデヒド、またはポリアミン、またはそれらのいくつかの組み合わせから作製されることができる。
【０２９６】
本発明のＬＤＣまたは薬剤リンカー化合物において存在しているとして、天然アミノ酸もしくは非天然アミノ酸、アミノアルコール、アミノアルデヒド、またはポリアミンに対し言及された場合（それらが本明細書に記載されるＬＤＣもしくは薬剤リンカー化合物のＬＰ単位または他の構成要素の一部であろうが）、そのアミノ酸、アミノアルコール、アミノアルデヒド、またはポリアミンは、残基の形態で存在している。たとえば平行コネクター単位が２個のアミノ酸である実施形態において、その２個のアミノ酸は、それらの間にペプチド結合を有する残基として存在する。平行コネクター単位がアミノアルコールから構成される実施形態において、そのアミノアルコールは残基として存在し、たとえばそのアミノ基は、平行コネクター単位の別の残基に、またはその他の残基／構成要素のカルボニル含有官能基を介してＬＤＣまたは薬剤リンカー化合物の別の構成要素に結合され、一方でそのヒドロキシル基はエーテルとして結合されており、またはＬＤＣもしくは薬剤リンカー化合物の平行コネクター単位または別の構成要素のさらに別の残基のカルボニル含有官能基を介して結合されている。平行コネクター単位がアミノアルデヒドから構成される実施形態において、そのアミノアルデヒドは、残基として存在し、たとえばそのアミノ基は、平行コネクター単位の別の残基またはＬＤＣもしくは薬剤リンカー化合物の別の構成要素に、その他の残基／構成要素のカルボニル含有官能基を介して結合され、一方でそのアルデヒド官能基は、イミノ官能基に転換され、または平行コネクター単位のさらに別の残基、またはＬＤＣもしくは薬剤リンカー化合物の別の構成要素のアミノ基に結合される場合には、その後に還元を介して転換され、窒素−炭素結合を提供する。アミノアルコールまたはアミノアルデヒドは、そのカルボン酸官能基を、アルデヒド官能基またはヒドロキシル官能基にまで還元することにより、天然アミノ酸または非天然アミノ酸から誘導されてもよい。
【０２９７】
一部の実施形態において、必要とされる三官能性を有する平行コネクター単位またはそのサブ単位は、必要な３つの結合点を提供するために官能化側鎖で置換された、もしくは置換され得るアミノ酸、または他のアミン含有酸により提供される。たとえば、セリンは３つの官能基、すなわち、酸、アミノ、およびヒドロキシルの官能基を有しており、平行コネクター単位への組み込みを目的として、混合アミノ酸およびアミノアルコール残基とし評価され得る。チロシンもまた、この場合ではそのフェノール側鎖においてヒドロキシル基を含有しており、平行コネクター単位の三官能性構成要素としての組み込みを目的として、セリンと同様に評価され得る。
【０２９８】
別の例において、平行コネクター単位またはそのサブ単位の３つの結合部位がシステインにより提供される場合、そのアミノ基およびカルボン酸基は、アミノ酸またはアミン含有酸に関し従前に検討された様式において残基形態で存在し、必要とされる３つの結合点のうち２つを提供し、一方でそのチオール基は、その他の必要とされる結合点を提供する残基形態で存在する。一部の例において、残りのチオール基は、平行コネクター単位の別のサブ単位に結合される場合またはリンカー単位の別の構成要素に結合される場合、その酸化型（すなわち、−Ｓ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）２−）である。さらに別の例において、リシンのアルファアミノ基とカルボン酸基は、平行コネクター単位に対し必要とされる３つの結合点のうち２つを提供する残基形態で存在する一方、そのイプシロンアミノ基は、残りの結合点を提供する残基形態である。ヒスチジンもまた、２個のアミノ基を有するアミノ酸として評価され得、その２番目のアミノ基は、イミダゾール含有側鎖のＮＨである。
【０２９９】
別の例において、平行コネクター単位の３つの結合点がアスパラギン酸またはグルタミン酸により提供される場合、そのアミノ酸のアルファアミノ官能基とＣ末端カルボン酸官能基は、必要とされる３つの結合点のうちの２つを提供する残基形態であり、一方で、そのベータカルボン酸官能基またはガンマカルボン酸官能基は、残りの結合点を提供する残基形態である。それらの例において、天然アミノ酸が平行コネクター単位またはそのサブ単位として列挙されるが、自然には官能化アミノ酸側鎖を含有しておらず、それでもＬＰの三官能性構成要素であることが必要とされる場合、必要とされる３つの結合点を提供するための残基形態である場合には、そのアミノ酸官能基とカルボン酸官能基に加えて、追加の官能基を有するようにそのアミノ酸を改変することを理解されたい。たとえば、脂肪族側鎖を有するアミノ酸を、その側鎖の炭素で、ヒドロキシル基、アミノ基、アルデヒド基、チオール基、カルボン酸基、または他の官能基もしくは他の部分を用いて置換し（たとえば、アリールまたはアリールアルキルを、これら官能基のうちのいずれか１つと置換する）、必要とされる３つの結合点を有する非天然アミノ酸を提供してもよい。そのような非天然アミノ酸を、導入される官能基のアミノ酸および残基形態に関する上述のように平行コネクター単位に組み込む。
【０３００】
同様に、アミノアルデヒドまたはアミノアルコールが平行コネクター単位に組み込まれる場合、そのアミノアルデヒドまたはアミノアルコールは、そのアミノ官能基とアルデヒド官能基とともに、必要とされる３つの結合点を提供するための第三の官能基を有する。それらの例において、アミノアルデヒドまたはアミノアルコールは、官能化側鎖を有する天然アミノ酸または上述のように天然アミノ酸の側鎖に導入された官能基を有する非天然アミノ酸の構造に相当してもよく、その場合において、その天然アミノ酸または非天然アミノ酸のカルボン酸は、ヒドロキシル官能基またはアルデヒド官能基に還元される。
【０３０１】
ＬＰのアミノ酸残基は、アルファアミノ酸、ベータアミノ酸、もしくはガンマアミノ酸、または他のアミン含有酸化合物の残基であってもよく、キラル炭素を含有する場合には、そのＤ−異性体またはＬ−異性体であってもよく、これに天然アミノ酸側鎖または非天然アミノ酸側鎖が結合され、残りの必要とされる結合点が提供される。平行コネクター単位が、２個以上の天然アミノ酸もしくは非天然アミノ酸、アミノアルコール、アミノアルデヒド、またはポリアミンから構成される場合、そのアミノ酸、アミノアルコール、アミノアルデヒド、ポリアミン、またはそれらの組み合わせは、共有結合を介してともに結合し、平行コネクター単位を形成する。
【０３０２】
アミノ酸、アミノアルコール、またはアミノアルデヒドは、非天然であってもよく、および場合によっては（平行コネクター単位の残基に関し上述されるように）リガンド薬剤複合体または薬剤リンカー化合物の構成要素への結合のために、官能化側鎖を有するよう改変されてもよい。例示的な官能化アミノ酸、アミノアルコール、またはアミノアルデヒドとしては、たとえばアジドもしくはアルキンの官能化アミノ酸、アミノアルコール、またはアミノアルデヒドが挙げられる（たとえば、クリック化学を使用し、結合のためにアジド基またはアルキン基を有するよう改変されたアミノ酸、アミノアルコール、またはアミノアルデヒド）。
【０３０３】
平行コネクター単位内の結合、またはその複合体（またはリンカー）の他の構成要素との結合は、たとえばアミノ官能基、カルボキシル官能基、または他の官能基を介していてもよい。アミノ酸に存在する官能基、たとえば、アミン部分、カルボン酸部分、および側鎖部分（いずれにせよ、たとえば、アミノ部分、ヒドロキシル基、別のカルボン酸、チオール、アジド、またはアルキン）の独立した活性化と反応のための方法としては、適合可能な携帯のペプチド化学が挙げられる。
【０３０４】
平行コネクター単位は、１個以上（典型的には１〜５個、または１〜４個、または１〜３個、または１もしくは２個）のアミノ酸、任意で置換されるＣ１−２０ヘテロアルキレン（好ましくは、任意で置換されるＣ１−１２ヘテロアルキレン）、任意で置換されるＣ３−８ヘテロシクロ、任意で置換されるＣ６−１４アリレン、任意で置換されるＣ３−８炭素環、またはそれらの組み合わせを含有してもよい。一部の実施形態において、平行コネクター単位は、２個以下、または１個以下の任意で置換されるＣ１−２０ヘテロアルキレン、任意で置換されるＣ３−８ヘテロシクロ、任意で置換されるＣ６−１４アリレン、または任意で置換されるＣ３−８炭素環を含有する。任意の置換基としては、（＝Ｏ）、−Ｘ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−ＮＲ３、＝ＮＲ、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−ＮＣＳ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−ＳＯ３−、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）２、−ＰＯ＝３、−ＰＯ３Ｈ２、−ＡｓＯ２Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯ２−、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ２、または−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲ２が挙げられ、式中、各Ｘは、独立してハロゲン：−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである；および各Ｒは、独立して−Ｈ、−Ｃ１  Ｃ２０アルキル、−Ｃ６  Ｃ２０アリール、−Ｃ３  Ｃ１４複素環、保護基、またはプロドラッグ部分である。好ましい任意の置換基は、（＝Ｏ）、−Ｘ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、および−ＮＲ２である。
【０３０５】
平行コネクター単位は、以下の式ＡＡにより表されることができる：
【化４３】
2019501131.tif 000045
【０３０６】
式中、ＡＡ１は、アミノ酸、任意で置換されるＣ１−２０ヘテロアルキレン（好ましくは任意で置換されるＣ１−１２ヘテロアルキレン）、任意で置換されるＣ３−８ヘテロシクロ、任意で置換されるＣ６−１４アリレン、または任意で置換されるＣ３−８炭素環から独立して選択されるＬＰのサブ単位である；
【０３０７】
および下付き文字のｈは、０〜４から独立して選択される；および波線は、リガンド薬剤複合体、またはその中間体内の共有結合部位を示す。任意で置換されるヘテロアルキレン、複素間、アリレン、または炭素環は、サブ単位間の結合のための官能基と、リガンド薬剤複合体またはその中間体内の結合のための官能基を有する。
【０３０８】
一部の実施形態において、ＡＡ１の少なくとも１つの例は、アミノ酸である。下付き文字のｈは、０、１、２、３、または４であってもよい。一部の実施形態において、ＡＡ１は、アミノ酸であり、ｈは、０である。一部の実施形態において、平行コネクター単位は、２個以下の任意で置換されるＣ１−２０ヘテロアルキレン、任意で置換されるＣ３−８ヘテロシクロ、任意で置換されるＣ６−１４アリレン、または任意で置換されるＣ３−８炭素環から構成される。式ＡＡの一部の実施形態において、平行コネクター単位は、１個以下の任意で置換されるＣ１−２０ヘテロアルキレン、任意で置換されるＣ３−８ヘテロシクロ、任意で置換されるＣ６−１４アリレン、または任意で置換されるＣ３−８炭素環から構成される。
【０３０９】
平行コネクター単位、またはそのアミノ酸サブ単位は、独立して、チオール含有アミノ酸から選択されてもよい。そのチオール含有アミノ酸は、たとえばＤ−立体化学配置またはＬ−立体化学配置のシステイン、ホモシステイン、またはペニシラミンであってもよい。
【０３１０】
平行コネクター単位またはそのアミノ酸サブ単位は、独立して、以下のアミノ酸のＬ−異性体またはＤ−異性体からなる群から選択されてもよい：アラニン（β−アラニンを含む）、アルギニン、アスパラギン酸、アスパラギン、システイン、ヒスチジン、グリシン、グルタミン酸、グルタミン、フェニルアラニン、リシン、ロイシン、メチオニン、セリン、チロシン、スレオニン、トリプトファン、プロリン、オルニチン、ペニシラミン、β−アラニン、アミノアルキン酸、アミノアルカン二酸（ａｍｉｎｏａｌｋａｎｅｄｉｏｉｃ  ａｃｉｄ）、ヘテロシクロ−カルボン酸、シトルリン、スタチン、ジアミノアルカン酸、およびそれらの誘導体。
【０３１１】
好ましいアミノ酸としては、システイン、ホモシステイン、ペニシラミン、オルニチン、リシン、セリン、スレオニン、グルタミン、アラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セレノシステイン、プロリン、グリシン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、バリン、およびアラニンが挙げられる。
【０３１２】
例示的なＬＰ、またはそのＡＡ１サブ単位は以下が挙げられる：
【化４４】
2019501131.tif 000046
【０３１３】
式中、Ｒ１１０は、
【化４５】
2019501131.tif 000047
である。
【０３１４】
Ｒ１１１は、独立して、水素、ｐ−ヒドロキシベンジル、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨＣＯＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＮＨＣＨＯ、−（ＣＨ２）４ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨＣＯＣＨ３、−（ＣＨ２）４ＮＨＣＨＯ、−（ＣＨ２）３ＮＨＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ２、２−ピリジルメチル−、３−ピリジルメチル−、４−ピリジルメチル−、
【化４６】
2019501131.tif 000048
から選択される。
【０３１５】
式中、アスタリスクは、炭素標識されたｘへの結合を示す。
【０３１６】
Ｒ１００は、独立して、水素または−Ｃ１−Ｃ３アルキル（好ましくは水素またはＣＨ３）から選択され、
【０３１７】
Ｒ１３は、独立して、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−、−Ｃ３−Ｃ８炭素環−、−アリレン−、−Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアルキレン−、−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−アリレン−、−アリレン−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８炭素環）−、−（Ｃ３−Ｃ８炭素環）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ）−、および−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−（好ましくは、−ＣＨ２−ＣＨ２−）からなる群から選択される；
【０３１８】
Ｙは、−
【化４７】
2019501131.tif 000049
【０３１９】
Ｙ’は、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または−  Ｎ（ＣＨ３）−であり、および
【０３２０】
下付き文字のｐ、ｑ、およびｄは、０〜５独立して選択される整数である；および波線は、化合物内の共有結合、水素、ＯＨ、またはＣ１−３非置換アルキル基を示すが、ただし波線のうちの少なくとも１つは、化合物内の共有結合を示している。一部の態様において、波線のすべてが、化合物内の共有結合を示している（たとえば、ＬＰは、サブ単位をいずれも含有していない）。
【０３２１】
実施形態の１つの群において、ＬＰは、記載される構成要素に対する共有結合を独立して形成することができる官能基を有する複素環である（たとえば、シアヌル酸塩化物から形成されるトリアゾール複素環）。実施形態の別の群において、ＬＰは、上述の結合官能基を有するアルカンである。さらに他の実施形態において、ＬＰは、窒素原子であってもよい。
【０３２２】
一部の実施形態において、−ＬＰ（ＰＥＧ）−のＬＰは、組み立てられた時点で、以下に記載される式を有している：
【化４８】
2019501131.tif 000050
【０３２３】
式中、波線は、リガンド−薬剤複合体またはその中間体内の結合部位を示し、Ｒ１００は、従前に定義されるとおりであり、アスタリスクは、炭素標識されたｘへの結合を示し、波線は、３つの結合部位の内の１つを示す；Ｙは、独立して、ＮまたはＣＨから選択され、Ｙ’は、独立して、ＮＨ、ＯまたはＳから選択され、各下付き文字のｃは、１〜１０、好ましくは１、２または３から独立して選択される整数である。
【０３２４】
好ましい実施形態において、Ｒ１１０は、
【化４９】
2019501131.tif 000051
ではない。
【０３２５】
一部の実施形態において、ＬＰまたはそのサブ単位は、アミノアルカン二酸、ジアミノアルカン酸、硫黄置換アルカン二酸、硫黄置換アミノアルカン酸、ジアミノアルカノール、アミノアルカンジオール、ヒドロキシル置換アルカン二酸、ヒドロキシル置換アミノアルカン酸、または硫黄置換アミノアルカノール残基であり、任意で置換され、この場合において硫黄置換基は、還元型または酸化型である。
【０３２６】
一部の実施形態において、平行コネクター単位、またはそのアミノ酸サブ単位は、以下の式Ａまたは式Ｂの式を有している：
【化５０】
2019501131.tif 000052
【０３２７】
式中、下付き文字のｖは、１〜４の範囲の整数である；下付き文字のｖ’は、０〜４の範囲の整数である；ＸＬＰは、天然または非天然のアミノ酸側鎖により提供され、または−Ｏ−、−ＮＲＬＰ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＬＰ）−、−Ｎ（ＲＬＰ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＬＰ）−、および−Ｎ（ＲＬＰ）Ｃ（＝ＮＲＬＰ）Ｎ（ＲＬＰ）−からなる群から選択され、式中、各ＲＬＰは、独立して、水素および任意で置換されるアルキルからなる群から選択されるか、またはＲＬＰのうちの２つが、その介在原子とともに、ヘテロシクロアルキルを規定し、任意の残りのＲＬＰは、上述に定義されるとおりである；Ａｒは、任意で置換されるアリレンまたはヘテロアリレンである；各ＲＥおよびＲＦは、独立して、−Ｈ、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるアリールおよび任意で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、またはＲＥおよびＲＦは、それらが結合される同じ炭素とともに、または隣接する炭素からのＲＥおよびＲＦはこれら炭素とともに、任意で置換されるシクロアルキルを定義し、任意の残りのＲＥおよびＲＦの置換基は、従前に定義されるとおりである；および波線は、ＬＤＣ構造内の式Ａ構造または式Ｂ構造の共有結合を示す。
【０３２８】
一部の実施形態において、−ＬＰ（ＰＥＧ）−は、以下の式Ａ１または式Ａ２の構造を有する：
【化５１】
2019501131.tif 000053
【０３２９】
式中、可変基は式Ａに定義されるとおりである。
【０３３０】
一部の実施形態において、ＬＰは、式ＸＰの構造を有し、天然アミノ酸側鎖または非天然アミノ酸側鎖により提供される。
【０３３１】
式Ａ、式Ａ１、式Ａ２または式Ｂの好ましい実施形態において、ＲＥおよびＲＦは、独立して、−Ｈおよび−Ｃ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択される。式Ａ、式Ａ１、または式Ａ２の好ましい実施形態において、ＸＬＰは、−Ｏ−、−ＮＨ、−Ｓ−および−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から選択される。
【０３３２】
一部の実施形態において、ＬＰまたはそのサブ単位は、Ｄ−立体化学配置もしくはＬ−立体化学配置のリシン、グルタミン酸、アスパラギン酸、システイン、ペニシラミン、セリン、またはスレオニンからなる群から選択される。
【０３３３】
他の実施形態において、ＬＰまたはそのサブ単位は、Ｄ−立体化学配置もしくはＬ−立体化学配置のリシン、グルタミン酸、アスパラギン酸、システイン、またはペニシラミンからなる群から選択される。
【０３３４】
他の実施形態において、ＬＰまたはそのサブ単位は、Ｄ−立体化学配置もしくはＬ−立体化学配置のチオール含有アミノ酸である。チオール含有アミノ酸は、好ましくはシステイン、ホモシステイン、またはペニシラミンである。
【０３３５】
他の実施形態において、ＬＰまたはそのサブ単位は、以下のアミノ酸またはアミン含有酸からなる群から選択される：Ｄ−立体化学配置もしくはＬ−立体化学配置のアルギニン、アスパラギン酸、アスパラギン、システイン、ヒスチジン、グルタミン酸、グルタミン、フェニルアラニン、セリン、チロシン、スレオニン、トリプトファン、オルニチン、ペニシラミン、アミノアルカン二酸、ヘテロシクロ−カルボン酸、シトルリン、ジアミノアルカン酸、およびそれらの誘導体。
【０３３６】
他の実施形態において、ＬＰまたはそのサブ単位は、システイン、ホモシステイン、ペニシラミン、オルニチン、リシン、セリン、スレオニン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、およびセレノシステインからなる群から選択される。
【０３３７】
他の実施形態において、ＬＰまたはＬＰ’またはそれのサブ単位は、アルギニン、およびそのアルギニン誘導体からなる群から選択される。アルギニンおよびその誘導体の例示としては、限定されないが、以下が挙げられる：アルギニン（Ａｒｇ）、Ｎ−アルキル−アルギニン、Ｈ−Ａｒｇ（Ｍｅ）−ＯＨ、Ｈ−Ａｒｇ（ＮＨ２）−ＯＨ、Ｈ−Ａｒｇ（ＮＯ２）−ＯＨ、Ｈ−Ａｒｇ（Ａｃ）２−ＯＨ、Ｈ−Ａｒｇ（Ｍｅ）２−ＯＨ（非対称性）、Ｈ−Ａｒｇ（Ｍｅ）２−ＯＨ（対称性）、２−アミノ−４−（２’−ヒドロキシグアニジノ）−酪酸（Ｎ−ω−ヒドロキシ−ノルアルギニン）およびホモアルギニン。
【０３３８】
他の実施形態において、ＬＰまたはＬＰ’またはそれのサブ単位は、アスパラギン酸、およびその誘導体からなる群から選択される。アスパラギン酸、およびその誘導体の例示としては、限定されないが、以下が挙げられる：アスパラギン酸（Ａｓｐ）、Ｎ−アルキル−アスパラギン酸、およびＨ−Ａｓｐ（Ｏ−ｔＢｕ）−ＯＨ。
【０３３９】
他の実施形態において、ＬＰまたはそのサブ単位は、アスパラギン、およびその誘導体からなる群から選択される。アスパラギン、およびその誘導体の例示としては、限定されないが、以下が挙げられる：アスパラギン（Ａｓｎ）、Ｎ−アルキル−アスパラギン、およびイソ−アスパラギン（Ｈ−Ａｓｐ−ＮＨ２）。
【０３４０】
他の実施形態において、ＬＰまたはＬＰ’またはそれらのサブ単位は、グルタミン酸、およびその誘導体からなる群から選択される。グルタミン酸、およびその誘導体の例示としては、限定されないが、以下が挙げられる：グルタミン酸（Ｇｌｕ）、Ｎ−アルキル−グルタミン酸、Ｈ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ、Ｈ−γ−ヒドロキシ−Ｇｌｕ−ＯＨ、Ｈ−γ−メチレン−Ｇｌｕ−ＯＨ、Ｈ−γ−カルボキシ−［Ｇｌｕ（Ｏ−ｔＢｕ）］２−ＯＨ、およびピログルタミン酸。
【０３４１】
他の実施形態において、ＬＰまたはＬＰ’またはそれらのサブ単位は、グルタミン、およびその誘導体からなる群から選択される。グルタミン、およびその誘導体の例示としては、限定されないが、以下が挙げられる：グルタミン（Ｇｌｎ）、Ｎ−アルキル−グルタミン、イソグルタミン（Ｈ−Ｇｌｕ−ＮＨ２）、Ｈ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、およびＨ−Ｇｌｎ（イソプロピル）−ＯＨ。
【０３４２】
他の実施形態において、ＬＰまたはＬＰ’またはそれらのサブ単位は、リシン、およびその誘導体からなる群から選択される。リシン、およびその誘導体の例示としては、限定されないが、以下が挙げられる：リシン（Ｌｙｓ）、Ｎ−アルキル−リシン、Ｈ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｈ−Ｌｙｓ（Ａｃ）−ＯＨ、Ｈ−Ｌｙｓ（ホルミル）−ＯＨ、Ｈ−Ｌｙｓ（Ｍｅ）２−ＯＨ、Ｈ−Ｌｙｓ（ニコチノイル）−ＯＨ、Ｈ−Ｌｙｓ（Ｍｅ）３−ＯＨ、Ｈ−トランス−４，５−デヒドロ−Ｌｙｓ−ＯＨ、Ｈ−Ｌｙｓ（Ａｌｌｏｃ）−ＯＨ、Ｈ−  Ｈ−δ−ヒドロキシ−Ｌｙｓ−ＯＨ、Ｈ−δ−ヒドロキシ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｈ−Ｌｙｓ（アセトアミドイル）−ＯＨ、およびＨ−Ｌｙｓ（イソプロピル）−ＯＨ。
【０３４３】
他の実施形態において、ＬＰまたはＬＰ’またはそれらのサブ単位は、セリン、およびその誘導体からなる群から選択される。セリン、およびその誘導体の例示としては、限定されないが、以下が挙げられる：セリン（Ｓｅｒ）、Ｎ−アルキル−セリン、Ｈ−Ｓｅｒ（Ｏ−Ａｃ）−ＯＨ、Ｈ−Ｓｅｒ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）−ＯＨ、Ｈ−Ｓｅｒ（Ｏ−Ｂｚｌ）−ＯＨ、Ｈ−Ｓｅｒ（ｐ−クロロ−Ｏ−Ｂｚｌ）−ＯＨ、Ｈ−β−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｓｅｒ−ＯＨ、Ｈ−β−（２−チエニル）−Ｓｅｒ−ＯＨ、イソセリン  Ｎ−アルキル−イソセリン、および３−フェニルイソセリン。
【０３４４】
他の実施形態において、ＬＰまたはＬＰ’またはそれらのサブ単位は、チロシン、およびその誘導体からなる群から選択される。チロシン、およびその誘導体の例示としては、限定されないが、以下が挙げられる：チロシン（Ｔｙｒ）、Ｎ−アルキル−チロシン、Ｈ−３，５−ジニトロ−Ｔｙｒ−ＯＨ、Ｈ−３−アミノ−Ｔｙｒ−ＯＨ、Ｈ−３，５−ジブロモ−Ｔｙｒ−ＯＨ、Ｈ−３，５−ジヨード−Ｔｙｒ−ＯＨ、Ｈ−Ｔｙｒ（ＯＭｅ）−ＯＨ、Ｈ−Ｔｙｒ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）−ＯＨ、Ｈ−Ｔｙｒ（Ｏ−Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｈ−Ｔｙｒ（Ｏ−Ｂｚｌ）−ＯＨ、Ｈ−Ｔｙｒ（Ｏ−Ｅｔ）−ＯＨ、Ｈ−３−ヨード−Ｔｙｒ−ＯＨ、およびＨ−３−ニトロ−Ｔｙｒ−ＯＨ。
【０３４５】
他の実施形態において、ＬＰまたはＬＰ’またはそれらのサブ単位は、スレオニン、およびその誘導体からなる群から選択される。スレオニン、およびその誘導体の例示としては、限定されないが、以下が挙げられる：スレオニン（Ｔｈｒ）、Ｎ−アルキル−スレオニン、アロ−スレオニン、Ｈ−Ｔｈｒ（ＯＡｃ）−ＯＨ、Ｈ−Ｔｈｒ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）−ＯＨ、およびＨ−Ｔｈｒ（ＯＢｚｌ）−ＯＨ。
【０３４６】
他の実施形態において、ＬＰまたはＬＰ’またはそれらのサブ単位は、トリプトファン、およびその誘導体からなる群から選択される。トリプトファン、およびその誘導体の例示としては、限定されないが、以下が挙げられる：トリプトファン（Ｔｒｐ）、Ｎ−アルキル−トリプトファン、Ｈ−５−Ｍｅ−Ｔｒｐ−ＯＨ、Ｈ−５−ヒドロキシ−Ｔｒｐ−ＯＨ、Ｈ−４−Ｍｅ−Ｔｒｐ−ＯＨ、Ｈ−α−Ｍｅ−Ｔｒｐ−ＯＨ、Ｈ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｈ−Ｔｒｐ（ホルミル）−ＯＨ、およびＨ−Ｔｒｐ（メシチレン−２−スルホニル）−ＯＨ。
【０３４７】
他の実施形態において、ＬＰまたはＬＰ’またはそれらのサブ単位は、オルニチン、およびその誘導体からなる群から選択される。オルニチン、およびその誘導体の例示としては、限定されないが、以下が挙げられる：オルニチン（Ｏｒｎ）、Ｎ−アルキル−オルニチン、Ｈ−Ｏｒｎ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｈ−Ｏｒｎ（Ｚ）−ＯＨ、Ｈ−α−ジフルオロ−Ｍｅ−Ｏｒｎ−ＯＨ  （エフロルニチン）、およびＨ−Ｏｒｎ（Ａｌｌｏｃ）−ＯＨ。
【０３４８】
他の実施形態において、ＬＰまたはＬＰ’またはそれらのサブ単位は、ペニシラミン、およびその誘導体からなる群から選択される。ペニシラミン、およびその誘導体の例示としては、限定されないが、以下が挙げられる：ペニシラミン、Ｈ−ペニシラミン（Ａｃｍ）−ＯＨ（Ｈ−β，β−ジメチルシス（Ａｃｍ）−ＯＨ）およびＮ−アルキル−ペニシラミン。
【０３４９】
他の実施形態において、ＬＰまたはそのサブ単位は、アミノアルカン二酸、およびその誘導体からなる群から選択される。アミノアルカン二酸、およびその誘導体の例示としては、限定されないが、以下が挙げられる：Ｎ−アルキルアミノアルカン二酸、２−アミノヘキサン二酸、２−アミノヘプタン二酸、２−アミノオクタン二酸（Ｈ−Ａｓｕ−ＯＨ）。
【０３５０】
他の実施形態において、ＬＰまたはそのサブ単位は、シトルリン、およびその誘導体からなる群から選択される。シトルリン、およびその誘導体の例示としては、限定されないが、以下が挙げられる：シトルリン（ｃｉｔ）、Ｎ−アルキル−シトルリン、チオシトルリン、Ｓ−メチル−チオシトルリン、およびホモシトルリン。
【０３５１】
他の実施形態において、ＬＰまたはＬＰ’またはそれらのサブ単位は、ジアミノアルカン酸、およびその誘導体からなる群から選択される。ジアミノアルカン酸（Ｄａｂ）、およびその誘導体の例示としては、限定されないが、以下が挙げられる：Ｎ−アルキル−ジアミノ−アルカン酸、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ−アルカン酸、α，γ−ジアミノ酪酸（Ｈ−Ｄａｂ−ＯＨ）、Ｈ−Ｄａｂ（Ａｌｌｏｃ）−ＯＨ、Ｈ−Ｄａｂ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｈ−Ｄａｂ（Ｚ）−ＯＨ、α，β−ジアミノプロピオン酸、およびその側鎖保護型。
【０３５２】
例示的なＬＰ単位、またはリシンもしくはシステインもしくはペニシラミンのそのサブ単位を以下に示す。波線は、ＰＥＧへの結合部位を示し、およびリンカー単位内のＬＰ（ＰＥＧ）−のＬＰの結合部位を示す。アミノ酸のＬ−異性体およびＤ−異性体が本明細書の用途に適している。
【化５２】
2019501131.tif 000054
【０３５３】
ＬＰ単位としてリシンを有する例示的なリガンド−薬剤複合体を、以下に示し、式中、ＬＢ、Ａ、ＡＯ、Ｌ、Ｗ、Ｗ’、Ｙ、Ｄ＋、ＰＥＧ、下付き文字のａとｐ、ならびにＰＥＧは、本明細書に記載されるとおりである。アミノ酸のＬ−異性体とＤ−異性体が本明細書の用途に適している。
【化５３】
2019501131.tif 000055
【０３５４】
ＬＰ単位としてシステインまたはペニシラミンを有する例示的なリガンド−薬剤複合体を以下に示し、式中、ＬＢ、Ａ、ＡＯ、Ｌ、Ｗ、Ｗ’、Ｙ、Ｄ＋、ＰＥＧ、下付き文字のａとｐ、ならびにＰＥＧは、本明細書に記載されるとおりである。アミノ酸のＬ−異性体とＤ−異性体が本明細書の用途に適している。
【化５４】
2019501131.tif 000056
【０３５５】
１．３．３  ＰＥＧ単位
【０３５６】
本明細書に教示されるＰＥＧ単位は、適切なレベルの、疎水性の四級化チューブリシン薬剤単位、およびリガンド薬剤複合体の四級化薬剤−リンカー部分の他の疎水性構成要素の疎水性マスキングを与えるように設計される。この理由のために、本明細書に教示されるＰＥＧ単位の組み込みは、四級化チューブリシン‐リンカーに対し特に適切であり、別の方法では、充分な疎水性が与えられ、リガンド単位の非複合体化標的化剤と比較して、得られた複合体の薬物動態に負の影響が与えられる。薬物動態の悪化には、血漿クリアランスの上昇が含まれ、これは、リガンド薬剤複合体において四級化されているチューブリシン化合物の疎水性が原因となる場合がある。ゆえに、四級化チューブリシン薬剤単位を有するリガンド薬剤複合体は、リガンド単位が複合体化されていない標的化剤と比較し、有意に高い血漿クリアランスを示し、それに応じて、血漿暴露も低い。これは、本発明による利益である。本発明のリガンド−薬剤複合体は、より好ましい薬物動態特性を有している。これは、四級化チューブリシン薬剤単位の疎水性薬剤−リンカー部分とＰＥＧ単位内の平行方向によるものである。血漿クリアランスに対する四級化薬剤単位の疎水性の負の影響は、四級化チューブリシン薬剤−リンカー部分の他の疎水性構成要素によりに対してさらに悪化されるが、これにより充分に低下するか、または消滅する（すなわち、薬剤−リンカー部分の疎水性はマスクされる）。
【０３５７】
多分散系ＰＥＧＳ、単分散系ＰＥＧＳ、および構造化ＰＥＧ（ｄｉｓｃｒｅｔｅ  ＰＥＧｓ）を使用して、本発明の化合物を作製することができる。多分散系ＰＥＧｓは、大きさと分子量が不均質な混合物であり、一方で単分散系ＰＥＧｓは、典型的には、不均質混合物から精製されており、ゆえに、単一の鎖長と分子量が提供される。好ましいＰＥＧ単位は、構造化ＰＥＧｓであり、この化合物は段階的に合成され、ポリマー化プロセスを経ていない。構造化ＰＥＧｓは、規定の、および特定の鎖長を有する単一の分子を提供する。
【０３５８】
本明細書に提示されるＰＥＧ単位は、１個または複数のポリエチレングリコール鎖を含有している。ポリエチレングリコール鎖は、たとえば直線状、分枝状、または星形の配置でともに結合されていてもよい。典型的にはＰＥＧ鎖の内の少なくとも１つは平行コネクター単位への共有結合のために一端で誘導体化される。平行コネクター単位への代表的な結合は、非条件的開裂結合（ｎｏｎ−ｃｏｎｄｉｔｉｏｎａｌｌｙ  ｃｌｅａｖａｂｌｅ  ｌｉｎｋａｇｅ）によるものであるか、または条件的開裂結合（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎａｌｌｙ  ｃｌｅａｖａｂｌｅ  ｌｉｎｋａｇｅ）を介している。代表的な結合は、アミド結合、エーテル結合、エステル結合、ヒドラゾン結合、オキシム結合、ジスルフィド結合、ペプチド結合、またはトリアゾール結合を介した結合である。一部の態様において、ＬＰへの結合は、エステル結合、ヒドラゾン結合、オキシム結合、またはジスルフィド結合を介していない。一部の態様において、ＬＰへの結合は、ヒドラゾン結合を介していない。
【０３５９】
条件的開裂結合とは、血漿中で循環している間は開裂に対し実質的に感受性ではないが、細胞内環境または腫瘍内環境では開裂に対して感受性である結合を指す。非条件的開裂結合は、いずれの生物環境中での開裂に対しても実質的に感受性ではない結合である。ヒドラゾンの化学的加水分解、ジスルフィドの還元、およびペプチド結合またはグリコシド結合の酵素開裂は、条件的開裂結合の例である。
【０３６０】
ＰＥＧ単位は、平行コネクター単位で、リガンド−薬剤複合体（またはその中間体）に直接結合される。ＰＥＧ単位の他の末端（複数含む）は遊離状態であり、繋がれておらず、メトキシ官能基、カルボン酸官能基、アルコール官能基、または他の適切な官能基の形態をとり得る。そのメトキシ官能基、カルボン酸官能基、アルコール官能基、または他の適切な官能基は、ＰＥＧ単位の末端ＰＥＧサブ単位のキャップとして作用する。繋がれていないとは、ＰＥＧ単位が、薬剤単位、リガンド単位、または薬剤単位および／もしくはリガンド単位を結合する結合構成要素に、その繋がれていない部位で結合されていないこと意味する。それらの実施形態に関し、ＰＥＧ単位が２個以上のＰＥＧ鎖を含有する場合、その複数のＰＥＧ鎖は、同じ化学部分または異なる化学部分であってもよい（たとえば、分子量またはサブ単位数が異なるＰＥＧ）。複数のＰＥＧ鎖が、１つの結合部位で平行コネクター単位に結合されている。当業者であれば、そのＰＥＧが、反復ポリエチレングリコールサブ単位に加えて、非ＰＥＧ物質も含有し得ることを理解するであろう（たとえば、複数のＰＥＧ鎖を互いに連結させることを容易にするため、または平行コネクター単位に連結させることを容易にするため）。非ＰＥＧ物質とは、反復−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−サブ単位の一部ではないＰＥＧ単位中の原子を指す。本明細書に提示される実施形態において、ＰＥＧ単位は、非ＰＥＧ要素を介して互いに結合された２個の単量体ＰＥＧ鎖を含有してもよい。本明細書に提示される他の実施形態において、ＰＥＧ単位は、平行コネクター単位に結合された中心コアに結合した２個の直鎖状ＰＥＧ鎖を含有してもよい（すなわち、ＰＥＧ単位自身は分枝している）。
【０３６１】
当分野の当業者に利用可能なＰＥＧ結合法は多数存在している［たとえば、Ｇｏｏｄｓｏｎ，  ｅｔ  ａｌ．（１９９０）  Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ８：３４３（部位指向性突然変異誘導後に、そのグリコシル化部位でインターロイキン−２をＰＥＧ化）；ＥＰ  ０  ４０１  ３８４（ＰＥＧをＧ−ＣＳＦに連結）；Ｍａｌｉｋ，  ｅｔ  ａｌ．，（１９９２）  Ｅｘｐ．  Ｈｅｍａｔｏｌ．  ２０：１０２８−１０３５（塩化トレシルを使用したＧＭ−ＣＳＦのＰＥＧ化）；ＡＣＴ  Ｐｕｂ．Ｎｏ．ＷＯ９０／１２８７４（システイン特異的ｍＰＥＧ誘導体を使用した、組み換え導入システイン残基を含有するエリスロポエチンのＰＥＧ化）；米国特許第５，７５７，０７８号（ＥＰＯペプチドのＰＥＧ化）；米国特許第５，６７２，６６２号（バイオテクノロジー応用のための、プロピオン酸またはブタン酸で一置換されたポリ（エチレングリコール）および関連ポリマー、ならびにその官能誘導体）；米国特許第６，０７７，９３９号（ペプチドのＮ末端アルファ‐炭素のＰＥＧ化）；Ｖｅｒｏｎｅｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，（１９８５）Ａｐｐｌ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｅｃｈｎｏｌ  １１：１４１−１４２（ＰＥＧ−ニトロフェニル炭酸塩（ＰＥＧ−ＮＰＣ）またはＰＥＧ−トリクロロフェニル炭酸塩を用いた、ペプチドのＮ末端α−炭素のＰＥＧ化）；およびＶｅｒｏｎｅｓｅ（２００１）Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ  ２２：４０５−４１７（ペプチドおよびタンパク質のＰＥＧ化に関するレビュー記事）を参照のこと］。
【０３６２】
たとえば、ＰＥＧは、反応性基を介してアミノ酸残基に共有結合されていてもよい。反応性基は、活性化ＰＥＧ分子が結合され得る基である（たとえば、遊離アミノ基または遊離カルボキシル基）。たとえば、Ｎ末端アミノ酸残基とリシン（Ｋ）残基は、遊離アミノ基を有している；およびＣ末端アミノ酸残基は、遊離カルボキシル基を有している。スルフヒドリル基（たとえば、システイン残基に存在する）もまた、ＰＥＧ結合のための反応性基として使用され得る。さらに、ポリペプチドのＣ末端で特異的に活性化基（たとえば、ヒドラジド、アルデヒド、および芳香族アミノ基）を導入するための酵素補助法（ｅｎｚｙｍｅ−ａｓｓｉｓｔｅｄ  ｍｅｔｈｏｄｓ）も報告されている（Ｓｃｈｗａｒｚ，  ｅｔ  ａｌ．（１９９０）Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．１８４：１６０；Ｒｏｓｅ，  ｅｔ  ａｌ．（１９９１）Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．２：１５４；およびＧａｅｒｔｎｅｒ，ｅｔ  ａｌ．（１９９４）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９：７２２４を参照のこと）。
【０３６３】
一部の実施形態において、ＰＥＧ分子は、異なる反応性部分を有するメトキシル化ＰＥＧ（ｍＰＥＧ）を使用して、アミノ基に結合されていてもよい。そのような反応性部分の非限定的な例としては、コハク酸スクシンイミジル（ＳＳ）、炭酸スクシンイミジル（ＳＣ）、ｍＰＥＧ−イミド酸塩、パラ−ニトロフェニル炭酸塩（ＮＰＣ）、プロピオン酸スクシンイミジル（ＳＰＡ）、および塩化シアヌルが挙げられる。そのようなｍＰＥＧの非限定的な例としては、ｍＰＥＧ−コハク酸スクシンイミジル（ｍＰＥＧ−ＳＳ）、ｍＰＥＧ２−コハク酸スクシンイミジル（ｍＰＥＧ２−ＳＳ）；ｍＰＥＧ−炭酸スクシンイミジル（ｍＰＥＧ−ＳＣ）、ｍＰＥＧ２−炭酸スクシンイミジル（ｍＰＥＧ２−ＳＣ）；ｍＰＥＧ−イミド酸塩、ｍＰＥＧ−パラ−ニトロフェニル炭酸塩（ｍＰＥＧ−ＮＰＣ）、ｍＰＥＧ−イミド酸塩；ｍＰＥＧ２−パラ−ニトロフェニル炭酸塩（ｍＰＥＧ２−ＮＰＣ）；ｍＰＥＧ−プロピオン酸スクシンイミジル（ｍＰＥＧ−ＳＰＡ）；ｍＰＥＧ２−プロピオン酸スクシンイミジル（ｍＰＥＧ−、−−ＳＰＡ）；ｍＰＥＧ−Ｎ−ヒドロキシ−スクシンイミド（ｍＰＥＧ−ＮＨＳ）；ｍＰＥＧ２−Ｎ−ヒドロキシ−スクシンイミド（ｍＰＥＧ２−−ＮＨＳ）；ｍＰＥＧ−塩化シアヌル；ｍＰＥＧ２−塩化シアヌル；ｍＰＥＧ２−リシノール−ＮＰＣ、およびｍＰＥＧ２−Ｌｙｓ−ＮＨＳが挙げられる。
【０３６４】
概して、ＰＥＧ単位を構成するＰＥＧ鎖の内の少なくとも１つは、官能化され、それによって、平行コネクター単位に結合されることができる。官能化は、たとえばアミン、チオール、ＮＨＳエステル、マレイミド、アルキン、アジド、カルボニル、または他の官能基を介していてもよい。ＰＥＧ単位は、平行コネクター単位への連結を容易にするために、または２個以上のＰＥＧ鎖の連結を容易にするために、さらに非ＰＥＧ物質（すなわち、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−から構成されていない物質）を含有してもよい。
【０３６５】
多様なポリエチレングリコール（ＰＥＧ）種を使用することができ、実質的にすべての適切な反応性ＰＥＧ試薬を使用することができる。一部の実施形態において、反応性ＰＥＧ試薬は、ＬＰへの結合で、カルバミン酸結合またはアミド結合の形成を生じさせる。以下のＰＥＧ試薬が様々な実施形態で有用である：ｍＰＥＧ２−ＮＨＳ、ｍＰＥＧ２−ＡＬＤ、マルチアームＰＥＧ、ｍＰＥＧ（ＭＡＬ）２、ｍＰＥＧ２（ＭＡＬ）、ｍＰＥＧ−ＮＨ２、ｍＰＥＧ−ＳＰＡ、ｍＰＥＧ−ＳＢＡ、ｍＰＥＧ−チオエステル、ｍＰＥＧ−二重エステル、ｍＰＥＧ−ＢＴＣ、ｍＰＥＧ−ＢｕｔｙｒＡＬＤ、ｍＰＥＧ−ＡＣＥＴ、ヘテロ官能性ＰＥＧｓ（ＮＨ２−ＰＥＧ−ＣＯＯＨ、Ｂｏｃ−ＰＥＧ−ＮＨＳ、Ｆｍｏｃ−ＰＥＧ−ＮＨＳ、ＮＨＳ−ＰＥＧ−ＶＳ、ＮＨＳ−ＰＥＧ−ＭＡＬ）、ＰＥＧアクリル酸塩（ＡＣＲＬ−ＰＥＧ−ＮＨＳ）、ＰＥＧ−リン脂質（たとえば、ｍＰＥＧ−ＤＳＰＥ）、当分野の当業者による化学的選択により活性化されたグリセリン系ＰＥＧのＧＬシリーズを含むＳＵＮＢＲＩＴＥ（商標）シリーズのマルチアームＰＥＧｓ、ＳＵＮＢＲＩＴＥ活性化ＰＥＧｓのいずれか（限定されないが、以下が挙げられる：カルボキシル−ＰＥＧｓ、ｐ−ＮＰ−ＰＥＧｓ、トレシル−ＰＥＧｓ、アルデヒドＰＥＧｓ、アセタール−ＰＥＧｓ、アミノ−ＰＥＧｓ、チオール−ＰＥＧｓ、マレイミド−ＰＥＧｓ、ヒドロキシル−ＰＥＧ−アミン、アミノ−ＰＥＧ−ＣＯＯＫヒドロキシル−ＰＥＧ−アルデヒド、カルボン酸無水型−ＰＥＧ、官能化ＰＥＧ−リン脂質、ならびに他の類似のおよび／または適切な反応性ＰＥＧであって、特定の応用および用途に対し、当分野の当業者により選択される。
【０３６６】
ＰＥＧ単位の付加は、得られるリガンド−薬剤複合体の薬物動態に対し、２つの影響を与える可能性がある。望ましい影響は、クリアランスの低下（および結果として暴露の増加）であり、これは薬剤−リンカーの露出した疎水性要素により誘導される非特異的相互作用が減少することから生じる。２つ目の影響は、望ましくない影響であり、分布量と分布速度の低下が、リガンド−薬剤複合体の分子量の増加から生じる可能性がある。ＰＥＧサブ単位数の増加は、複合体の流体力学半径を増加させ、拡散性の低下をもたらす。同様に、拡散性の低下は、そのリガンド−薬剤複合体の、腫瘍内への浸透能力を減衰させる可能性がある（Ｓｃｈｍｉｄｔ  ａｎｄ  Ｗｉｔｔｒｕｐ，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．２００９；８：２８６１−２８７１）。これら２つの拮抗する薬物動態効果を理由として、ＬＤＣクリアランスを低下させるために充分に大きく、ゆえに血漿暴露が増加するが、拡散性を大きく減衰させ、目的の標的細胞群へと到達するリガンド−薬剤複合体の能力を低下させ得るほどには大きくないＰＥＧを使用することが望ましい。
【０３６７】
実施形態の１つの群において、ＰＥＧ単位は、少なくとも６個のサブ単位、少なくとも７個のサブ単位、少なくとも８個のサブ単位、少なくとも９個のサブ単位、少なくとも１０個のサブ単位、少なくとも１１個のサブ単位、少なくとも１２個のサブ単位、少なくとも１３個のサブ単位、少なくとも１４個のサブ単位、少なくとも１５個のサブ単位、少なくとも１６個のサブ単位、少なくとも１７個のサブ単位、少なくとも１８個のサブ単位、少なくとも１９個のサブ単位、少なくとも２０個のサブ単位、少なくとも２１個のサブ単位、少なくとも２２個のサブ単位、少なくとも２３個のサブ単位、または少なくとも２４個のサブ単位を含有する。本明細書において使用される場合、ＰＥＧ単位に関し呼称される場合、サブ単位は、以下の式を有するポリエチレングリコールのサブ単位を指す：
【化５５】
2019501131.tif 000057
【０３６８】
実施形態の別の群において、ＰＥＧ単位は、少なくとも２個のサブ単位、少なくとも３個のサブ単位、少なくとも４個のサブ単位、少なくとも５個のサブ単位、少なくとも６個のサブ単位、少なくとも７個のサブ単位、少なくとも８個のサブ単位、少なくとも９個のサブ単位、少なくとも１０個のサブ単位、少なくとも１１個のサブ単位、少なくとも１２個のサブ単位、少なくとも１３個のサブ単位、少なくとも１４個のサブ単位、少なくとも１５個のサブ単位、少なくとも１６個のサブ単位、少なくとも１７個のサブ単位、少なくとも１８個のサブ単位、少なくとも１９個のサブ単位、少なくとも２０個のサブ単位、少なくとも２１個のサブ単位、少なくとも２２個のサブ単位、少なくとも２３個のサブ単位、または少なくとも２４個のサブ単位を各々有する１つ以上の直線状ＰＥＧ鎖を含有する。好ましい実施形態において、ＰＥＧ単位は、合計で少なくとも６個のサブ単位、少なくとも８個のサブ単位、少なくとも１０個のサブ単位、または少なくとも１２個のサブ単位を含有する。一部のかかる実施形態において、ＰＥＧ単位は、合計で約７２個以下のサブ単位、好ましくは合計で約３６個以下のサブ単位を含有する。
【０３６９】
実施形態の別の群において、ＰＥＧ単位は、２〜７２個、２〜６０個、２〜４８個、２〜３６個または２〜２４個のサブ単位、２〜７２個、２〜６０個、２〜４８個、２〜３６個、または２〜２４個のサブ単位、３〜７２個、３〜６０個、３〜４８個、３〜３６個または３〜２４個のサブ単位、３〜７２個、３〜６０個、３〜４８個、３〜３６個または３〜２４個のサブ単位、４〜７２個、４〜６０個、４〜４８個、４〜３６個または４〜２４個のサブ単位、５〜７２個、５〜６０個、５〜４８個、５〜３６個または５〜２４個のサブ単位を有する誘導体化直線状単一ＰＥＧ鎖である。
【０３７０】
本明細書に提示される実施形態のいずれかで使用され得る例示的な直線状ＰＥＧ単位は以下である：
【化５６】
2019501131.tif 000058
【０３７１】
式中、波線は、平行コネクター単位への結合部位を示し、ＲＰＥＧ１は、ＰＥＧ結合単位であり、ＲＰＥＧ２は、ＰＥＧキャッピング単位である；ＲＰＥＧ３は、ＰＥＧカップリング単位であり（すなわち、複数のＰＥＧサブ単位鎖を一緒に連結する）、下付き文字ｎは、独立して、２〜７２（好ましくは４〜７２、より好ましくは６〜７２、８〜７２、１０〜７２、１２〜７２、または６〜２４）から選択される；下付き文字のｅは、２〜５であり、各下付き文字のｎ’は、独立して、１〜７２から選択される。
【０３７２】
好ましい実施形態において、ＰＥＧ単位中には、少なくとも６個、好ましくは少なくとも８個、少なくとも１０個、または少なくとも１２個のＰＥＧサブ単位がある。一部の実施形態において、ＰＥＧ単位中には、７２個以下または３６個のＰＥＧサブ単位がある。
【０３７３】
他の好ましい実施形態において、下付き文字のｎは、８、または約８、１２、または約１２、２４、または約２４である。
【０３７４】
ＰＥＧ結合単位は、ＰＥＧ単位の一部であり、ＰＥＧ単位を平行コネクター単位に結合させるよう作用する。この点において、平行コネクター単位は、ＰＥＧ単位と結合を形成する官能基を有している。平行コネクター単位とＰＥＧ単位の結合のための官能基としては、ジスルフィド結合またはチオエーテル結合を形成するスルフヒドリル基、ヒドラゾン結合を形成するアルデヒド基、ケトン基、またはヒドラジン基、オキシム結合を形成するヒドロキシルアミン、ペプチド結合を形成するカルボン酸基またはアミノ基、エステル結合を形成するカルボン酸基またはヒドロキシ基、スルホンアミド結合を形成するスルホン酸、カルバミン酸結合を形成するアルコール、およびスルホンアミド結合またはカルバミン酸結合またはアミド結合を形成するアミンが挙げられる。したがって、ＰＥＧ単位は、たとえばジスルフィド結合、チオエーテル結合、ヒドラゾン結合、オキシム結合、ペプチド結合、エステル結合、スルホンアミド結合、カルバミン酸結合、またはアミド結合を介して平行コネクター単位に結合されることができる。典型的には、ＰＥＧ結合単位は、並行コネクター単位にＰＥＧ単位が結合する際に発生する環付加、付加、付加／脱離、または置換の反応の産物である。
【０３７５】
ＰＥＧ連結単位は、ＰＥＧ単位の一部であり、反復ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−サブ単位の２個以上の鎖を接続するよう作用する非ＰＥＧ物質である。例示的な実施形態において、ＰＥＧ連結単位のＲ２２は、−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ１−１０アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ２−１０アルキル−ＮＨ−、−Ｃ２−１０アルキル−Ｏ−、−Ｃ１−１０アルキル−Ｓ−、または−Ｃ２−１０アルキル−ＮＨ−である。
【０３７６】
例示的な実施形態において、ＰＥＧ結合単位のＲ２０は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−、−Ｃ１−１０アルキル−ＣＯ２−、−Ｃ１−１０アルキル−ＮＨ−、−Ｃ１−１０アルキル−Ｓ−、−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ１−１０アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２−Ｃ１−１０アルキル−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−１０アルキル−、＝Ｎ−（ＯまたはＮ）−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−、＝Ｎ−（ＯまたはＮ）−Ｃ１−１０アルキル−ＮＨ−、＝Ｎ−（ＯまたはＮ）−Ｃ１−１０アルキル−ＣＯ２−、＝Ｎ−（ＯまたはＮ）−Ｃ１−１０アルキル−Ｓ−、
【化５７】
2019501131.tif 000059
であり、式中、
【０３７７】
各Ｒ２１は、独立して、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ２−１０アルキル−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ２−１０アルキル−ＯＨ、−Ｃ２−１０アルキル−ＮＨ２、Ｃ２−１０アルキル−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、またはＣ２−１０アルキル−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２である；および各Ｒ２２は、独立して、−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ１−１０アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ２−１０アルキル−ＮＨ−、−Ｃ２−１０アルキル−Ｏ−、−Ｃ１−１０アルキル−Ｓ−、または−Ｃ２−１０アルキル−ＮＨ−である。
【０３７８】
一部の実施形態において、Ｒ２０は、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、トリアゾール結合基、もしくは−Ｓ−であるか、またはたとえば
【化５８】
2019501131.tif 000060
などのマレイミド結合基であり、式中、波線は、平行コネクター単位への結合部位を示し、アスタリスクは、ＰＥＧ単位内の結合部位を示す。一部のかかる態様において、Ｒ２１は、Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ２−１０アルキル−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ２−１０アルキル−ＯＨまたは−Ｃ２−１０アルキル−ＮＨ２である。
【０３７９】
本明細書に提示される実施形態のいずれかにおいて使用され得る直線状ＰＥＧ単位の図は以下である：
【化５９】
2019501131.tif 000061
【０３８０】
式中、波線は、平行コネクター単位への結合部位を示し、各サブ単位ｎは、独立して、４〜７２、６〜７２、８〜７２、１０〜７２、１２〜７２、６〜２４、または８〜２４から選択される。一部の態様において、ｎは、約８、約１２、または約２４である。
【０３８１】
本明細書に記載される場合、ＰＥＧ単位によって得られたリガンド−薬剤複合体のクリアランスが改善され、しかしこの複合体が腫瘍内に浸透する能力に重大な影響を与えないように、ＰＥＧ単位が選択される。四級化薬剤単位と、リガンド−薬剤複合体のリンカー単位中の−Ｗ−Ｙ−または−Ｙ（Ｗ’）−が、マレイミドグルクロニドＭＭＡＥ薬剤−リンカー（実施例に示される）と同等の疎水性を有する実施形態において、使用選択されるＰＥＧ単位は、好ましくは、約８個のサブ単位〜約２４個のサブ単位、より好ましくは約１２個のサブ単位を有する。四級化薬剤単位と、リガンド−薬剤複合体のリンカー単位中の−Ｗ−Ｙ−または−Ｙ（Ｗ’）−が、マレイミドグルクロニドＭＭＡＥ薬剤−リンカーよりも高い疎水性を有する実施形態においては、より多くのサブ単位を有するＰＥＧ単位が選択されてもよい。実施例の項に示される技法を使用して、特定の薬剤−リンカーに対して理想的なサブ単位数を特定することができる。
【０３８２】
たとえばリガンド−薬剤複合体または中間体化合物（たとえば、薬剤リンカー化合物）の群、および多分散性ＰＥＧの使用に関し言及される場合などで、ＰＥＧ単位に関し言及する場合、および文脈に応じて、サブ単位の数は平均数として表されてもよい。
【０３８３】
１．３．４  四級化チューブリシン
【０３８４】
実施形態のうちの１つの群において、四級化チューブリシン薬剤単位は、Ｎ末端に三級アミンを有するチューブリシンの構造を組み込み、またはその構造に相当しており、この場合においてその三級アミンの窒素原子は、四級化された形態である。
【０３８５】
一部の実施形態において、四級化薬剤単位は、以下の式ＤＧ、ＤＨまたはＤＨ’の構造により表されるチューブリシンであり、この場合において指定される窒素（†）は、かかる化合物がＬＤＣまたは薬剤リンカー化合物に四級化薬剤単位（Ｄ＋）として組み込まれるときの四級化部位である：
【化６０】
2019501131.tif 000062
【０３８６】
式中、指定される窒素（†）は、かかるチューブリシン化合物がＬＤＣまたは薬剤リンカー化合物に四級化チューブリシン薬剤単位（Ｄ＋）として組み込まれるときの四級化部位である；円は、５員または６員の窒素含有ヘテロアリールを表し、この場合において、そのヘテロアリールへの指定される必須置換基は、互いに１，３−またはメタ‐の関係性にあり、残りの位置は任意に置換される；曲線の破線は任意の環化を表す；Ｒ２への直線の破線は、任意の二重結合を表すか、または独立して選択されるＲ２の任意の２つの例を表すか、または二価のＯ結合部分を表す；Ｒ２は、ＸＡ−Ｒ２Ａであり、式中、Ｒ２Ａは、水素、飽和もしくは不飽和の任意で置換されるアルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢであり、式中、ＲＢは、水素、飽和もしくは不飽和の任意で置換されるアルキル、任意で置換されるアルケニル、または任意で置換されるアリールである；ＸＡは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ２Ｃ）−、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｃ）−または−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｃ）−であり、式中、Ｒ２Ｃは、水素、または任意で置換されるアルキルであるか、またはＲ２は一価のＯ結合型置換基であり、Ｒ２への二重結合は存在せず、またはＲ２はＯであり、Ｒ２への二重結合は存在する；Ｒ３は、水素または任意で置換されるアルキルである；Ｒ４、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５およびＲ６は、任意で置換されるアルキルであり、独立して選択され、またはＲ４ＡとＲ４Ｂはそれらが結合される原子とともに、Ｒ４ＡとＲ４Ｂの間の曲線の破線で示されるように任意で置換されるヘテロシクロアルキルを規定し、ならびにＲ４、Ｒ５およびＲ６は、従前に規定されるとおりである；１つのＲ７は、水素または任意で置換されるアルキルであり、およびその他のＲ７は、任意で置換されるアリールアルキル、または任意で置換されるヘテロアリールアルキルである。
【０３８７】
他の実施形態において、四級化薬剤は、式ＤＧの構造により表されるチューブリシンであり、式中、１つのＲ７は水素または任意で置換されるアルキルであり、好ましくは水素またはＣ１−Ｃ４であり、および他のＲ７は、独立して、任意で置換されるアルキルから選択され、好ましくは、任意で置換されるフェニルまたは−ＣＯ２Ｈにより置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、またはそのエステルプロドラッグである；Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、それらが結合される原子とともに、任意で置換されるＣ５−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを規定する；および他の可変基は従前に定義されるとおりである。
【０３８８】
式ＤＧの一部の実施形態において、Ｒ２は、ＸＡ−Ｒ２Ａであり、式中、ＸＡは、−Ｏ−であり、およびＲ２Ａは−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣであり、式中、ＲＣは、水素、任意で置換されるアルキルであり、好ましくはメチル、エチル、ビニル、または分枝アルキルであり、またはＲ２は、エステルからなる群から選択される一価のＯ結合型置換基である。
【０３８９】
式ＤＧの他の実施形態において、Ｒ２は、ＸＡ−Ｒ２Ａであり、式中、ＸＡは、−Ｏ−である；およびＲ２Ａは水素、または飽和もしくは不飽和の任意で置換されるアルキルであるか、またはＲ２Ａはエーテルからなる群から選択される一価のＯ結合型置換基である。
【０３９０】
好ましい実施形態において、四級化薬剤単位は、以下の式ＤＧ’の構造により表されるチューブリシンである：
【化６１】
2019501131.tif 000063
【０３９１】
式中、下付き文字のｍは、０または１であり、１つのＲ７は、水素であり、および他のＲ７は、任意で置換されるアリールアルキルであり、この場合においてそのアルキル部分は、−ＣＯ２Ｈまたはそのエステルにより置換され、および残りの可変基は式ＤＧに対し定義されている通りである。
【０３９２】
他の好ましい実施形態において、式ＤＧの−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ７）は、Ｎ（Ｒ７）−ＣＨ（Ｒ１０）（ＣＨ２Ｒ１１）により置換され、式ＤＨ’の四級化チューブリシン薬剤を規定する：
【化６２】
2019501131.tif 000064
【０３９３】
式中、Ｒ１０は、−ＣＯ２Ｈまたはそのエステルにより置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであり、およびＲ７は、水素、またはＲ１０から独立して選択されるＣ１−Ｃ６アルキルであり、またはＲ７とＲ１０は、それらが結合される原子とともに、５員または６員の複素環を規定する；およびＲ１１はアリール、または５員もしくは６員のヘテロアリールであり、それらはハロゲン、低級アルキル、−ＯＨおよび−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、好ましくは−Ｆ、−ＣＨ３、および−ＯＣＨ３からなる群から独立して選択される１個以上、好ましくは１個または２個、より好ましくは１個の置換基で任意で置換されている；および残りの可変基は、式ＤＨに規定されるとおりである。
【０３９４】
さらに他の態様において、式ＤＧ、式ＤＧ’または式ＤＨの−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ７）中の１つのＲ７は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、および他のＲ７は、−ＣＯ２Ｈもしくはそのエステルにより、または任意で置換されるフェニルにより、任意で置換される、独立して選択されるＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０３９５】
式ＤＧ、式ＤＧ’または式ＤＨの一部の実施形態において、１つのＲ７は水素であり、他のＲ７は、以下の構造を有する任意で置換されるアリールアルキルである：
【０３９６】
【化６３】
2019501131.tif 000065
式中、Ｒ７Ｂは、水素またはＯ結合型置換基であり、好ましくは水素またはパラ位の−ＯＨであり、およびＲ８Ａは水素または低級アルキル、好ましくはメチルである；および式中、波線は、ＤＧ、ＤＧ’またはＤＨの残りの部分への結合点を示している。
【０３９７】
式ＤＧ、式ＤＧ’または式ＤＨの好ましい実施形態において、１つのＲ７は水素であり、他のＲ７は以下の構造を有する任意で置換されるアリールアルキルである：
【０３９８】
【化６４】
2019501131.tif 000066
式中、Ｒ７Ｂは、−Ｈまたは−ＯＨであり；および式中、波線は、ＤＧ、またはＤＧ’の残りの部分への結合点を示している。
【０３９９】
式ＤＧ、式ＤＧ’または式ＤＨの構造の他の実施形態において、１つのＲ７は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、好ましくは水素またはメチルであり、より好ましくは水素であり、および他のＲ７は、以下の内の１つの構造を有する任意で置換されるアリールアルキルである：
【０４００】
【化６５】
2019501131.tif 000067
式中、Ｚは、任意で置換されるアルキレンまたは任意で置換されるアルケニレンであり、Ｒ７Ｂは、水素またはＯ結合型置換基、好ましくは水素またはパラ位の−ＯＨであり、Ｒ８Ａは、水素または低級アルキル、好ましくはメチルであり、および下付き文字のｎは、０、１、または２、好ましくは０または１である；および式中、波線は、ＤＧまたはＤＨの残りの部分への結合点を示している。
【０４０１】
式ＤＧ、式ＤＧ’または式ＤＨの構造のさらに他の実施形態において、Ｎ（Ｒ７）（Ｒ７）は、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６  アルキル）であり、式中、Ｃ１−Ｃ６アルキルは、−ＣＯ２Ｈもしくはそのエステルにより任意で置換され、または任意で置換されるフェニルにより任意で置換され、それとともに−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ７）は、−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、および−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ならびに−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈからなる群から選択されるのが好ましい。
【０４０２】
構造ＤＨ’の一部の実施形態において、Ｒ７とＲ１０は、それらが結合される原子とともに任意で置換される５員または６員の複素環を規定し、式中、−Ｎ（Ｒ７）−ＣＨ（Ｒ１０）（ＣＨ２Ｒ１１）は以下の構造を有し：
【化６６】
2019501131.tif 000068
式中、波線は、ＤＨ’の残りの部分に対する結合点を示す。
【０４０３】
いくつかの好ましい四級化薬剤単位は、式ＤＨ−１により表されるチューブリシンであり、式中、かかるチューブリシン化合物がＬＤＣまたは薬剤リンカー化合物に四級化薬剤単位（Ｄ＋）といて組み込まれる場合、指定される窒素（†）は、四級化の部位である：
【化６７】
2019501131.tif 000069
【０４０４】
式中、円は、５員または６員の窒素−ヘテロアリールを表し、式中、そのヘテロアリールに対し指定される必須置換基は、互いに１，３−またはメタの関係性にあり、残りの位置は任意に置換される；Ｒ２Ａは、水素もしくは任意で置換されるアルキルであるか、またはＲ２Ａは、これが結合する酸素原子とともに、−ＯＨ以外のＯ結合型置換基を規定する；Ｒ３は、水素または任意で置換されるアルキルである；Ｒ４、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５およびＲ６は、独立して選択される、任意で置換されるアルキルである；Ｒ７Ａは、任意で置換されるアリールまたは任意で置換されるヘテロアリールであり、Ｒ８Ａは、水素または任意で置換されるアルキルであり、下付き文字のｍは、０または１である。
【０４０５】
式ＤＧ、ＤＧ’、ＤＨ、ＤＨ’、またはＤＨ−１の一部の好ましい実施形態において、Ｒ４は、メチルまたはエチルであり、Ｒ３は、任意で置換されるアルキルであり、ならびにＲ５とＲ６は、独立して選択される天然疎水性アミノ酸の側鎖残基であり、および残りの可変基は上述に定義されるとおりである。
【０４０６】
式ＤＨ−１の他の好ましい実施形態において、Ｒ７Ａは、任意で置換されるフェニルである。他の好ましい実施形態において、Ｒ８Ａは、（Ｓ）−立体配置のメチルである。ＤＨ、ＤＨ’、またはＤＨ−１の他の好ましい実施形態において、Ｒ２Ａは、これが結合する酸素原子とともに、−ＯＨ以外のＯ結合型置換基を規定し、より好ましくはエステル、エーテルまたはＯ結合型カルバミン酸塩を規定する。より好ましい実施形態において、円は、５員窒素含有ヘテロアリレンを表し、二価オキサゾールまたはチアゾール部分が特に好ましい。他の好ましい実施形態において、Ｒ４はメチルであるか、またはＲ４ＡとＲ４Ｂはメチルである。他の好ましい実施形態において、Ｒ７は任意で置換されるアリールアルキルであり、この場合においてアリールはフェニルであり、Ｒ７Ａは任意で置換されるフェニルである。
【０４０７】
式ＤＧ、ＤＧ’、ＤＨ、ＤＨ’、またはＤＨ−１の他の実施形態において、円は、５員窒素ヘテロアリレンを表し、好ましくは以下の構造により表され：
【化６８】
2019501131.tif 000070
式中、ＸＢはＯ、Ｓ、またはＮ−ＲＢであり、式中、ＲＢは、水素または低級アルキルである。好ましくは四級化薬剤は、式ＤＧ’、ＤＨ、ＤＨ’、またはＤＨ−１の構造により表されるチューブリシンであり、式中、下付き文字のｍは、１である。式ＤＧ’、ＤＨ、ＤＨ’、またはＤＨ−１の構造により表されるチューブリシンがより好ましく、式中、下付き文字のｍは１であり、および円は任意で置換される二価チアゾール部分を表す。
【０４０８】
他の四級化薬剤単位は、式ＤＩの構造により表されるチューブリシンである：
【化６９】
2019501131.tif 000071
【０４０９】
式中、指定される窒素（†）は、かかるチューブリシン化合物が四級化薬剤単位（Ｄ＋）に相当する、または四級化薬剤単位（Ｄ＋）としてＬＤＣまたは薬剤リンカー化合物に組み込まれる場合の四級化部位である；曲線の破線は任意の環化を表す；Ｒ２Ａは、水素もしくは任意で置換されるアルキルであるか、またはそれが結合する酸素原子とともに−ＯＨ以外のＯ結合型置換基を規定するか、またはＲ６とその酸素原子の間の曲線の破線に示されるようにＲ６がその酸素原子に結合して酸素含有ヘテロシクロアルキルを規定している場合には、Ｒ２Ａは存在しない；環化Ａｒは、５員の窒素ヘテロアリレンを表し、式中、そのヘテロアリレンに対し指定される必須置換基は、互いに１，３−の関係性にあり、残りの位置は任意に置換される；Ｒ３は、水素または任意で置換されるアルキルである；Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して選択される任意で置換されるアルキル、またはＲ６は−ＯＲ２Ａ部分の酸素原子に結合し、この場合において、Ｒ２Ａは存在せず、Ｒ４とＲ５は、従前に規定されるとおりである；Ｒ４Ａは、水素または任意で置換されるアルキルであり、Ｒ４Ｂは任意で置換されるアルキルであり、または両方とも、それらが結合される窒素とともに、Ｒ４ＡとＲ４Ｂの間の曲線の点線により示されるように、任意で置換される四級化窒素ヘテロシクロアルキルを規定する；１つのＲ７は水素または任意で置換されるアルキルであり、その他のＲ７は任意で置換されるアラルキルまたはヘテロアラルキルである；式中、波線は、ＬＤＣ構造の残りの部分への、Ｄ＋構造の共有結合を示す。
【０４１０】
それら実施形態において、チューブリシン化合物は、好ましくは以下の式ＤＩ−１の構造を有する：
【化７０】
2019501131.tif 000072
【０４１１】
式中、下付き文字のｍは、０または１である；Ｚは、任意で置換されるアルキレンまたは任意で置換されるアルケニレンである；Ｒ７Ａは、任意で置換されるアリールまたは任意で置換されるヘテロアリールである；およびその他の可変基は式ＤＩに対し従前に規定されるとおりである。
【０４１２】
式ＤＩの好ましい実施形態において、チューブリシン化合物は、以下の式ＤＩ−２の構造を有する：
【化７１】
2019501131.tif 000073
【０４１３】
式中、Ｒ７Ａは任意で置換されるフェニルである；Ｒ８Ａは水素またはメチルである；およびその他の可変基は、式ＤＩに関して従前に規定されるとおりである。
【０４１４】
式ＤＩの他の好ましい実施形態において、チューブリシン化合物は、式ＤＩ−３の構造を有する：
【０４１５】
【化７２】
2019501131.tif 000074
【０４１６】
式中、Ｒ５とＲ６は、独立して選択される天然または非天然の疎水性アミノ酸のアルキル側鎖残基である；下付き文字のｕは、Ｒ７Ｂ置換基の数を示しており、０、１、２、または３である；各Ｒ７Ｂは、存在する場合、独立して選択されるＯ結合型置換基である；Ｒ８Ａは、水素または任意で置換されるアルキルである；およびその他の可変基は、式ＤＩに対し従前に規定されるとおりである。
【０４１７】
式ＤＩのより好ましい実施形態において、チューブリシン化合物は、以下の式ＤＩ−４の構造を有する：
【化７３】
2019501131.tif 000075
【０４１８】
式中、指定される窒素（†）は、かかるチューブリシン化合物が四級化薬剤単位（Ｄ＋）に相当する、または四級化薬剤単位（Ｄ＋）としてＬＤＣまたは薬剤リンカー化合物に組み込まれる場合の四級化部位である；Ｒ４は、メチルである；下付き文字のｕは、０、１または２である；Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３Ａ、−ＣＨ２ＣＨ（Ｒ３Ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ａ、または−ＣＨ（Ｒ３Ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３Ａであり、式中、Ｒ３Ａは、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、およびＲ３ＢはＨ、またはＲ３Ａから独立して選択されるＣ１−Ｃ６アルキルである；Ｒ２Ａは、それが結合される酸素原子とともに、−ＯＣＨ２ＯＣＨ２Ｒ２Ｂ、−ＯＣＨ２Ｒ２Ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２Ｂ、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ２Ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｂ）（Ｒ２Ｃ）、および−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｂ）（Ｒ２Ｃ）からなる群から選択されるＯ結合型置換基であり、式中、Ｒ２ＢとＲ２Ｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ２−Ｃ６アルケニルからなる群から選択される；および各Ｒ７Ｂは、存在する場合、独立して−ＯＨまたは−ＯＣＨ３である。
【０４１９】
式ＤＩの他のより好ましい実施形態において、チューブリシン化合物は、以下の式ＤＩ−５の構造を有する：
【化７４】
2019501131.tif 000076
【０４２０】
式中、指定される窒素（†）は、かかるチューブリシン化合物が四級化薬剤単位（Ｄ＋）に相当する、または四級化薬剤単位（Ｄ＋）としてＬＤＣまたは薬剤リンカー化合物に組み込まれる場合の四級化部位である；Ｒ２Ａは、水素、飽和もしくは不飽和の任意で置換されるメチルであるか、またはＲ２は、それが結合される酸素原子とともに−ＯＨ以外のＯ結合型置換基を規定する；Ｒ３は、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである；Ｒ４は、メチルである；Ｒ５とＲ６は、天然疎水性アミノ酸のアルキル側鎖残基である；および−Ｎ（Ｒ７’）（Ｒ７’）部分は、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）または−ＮＨ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２であり、式中、ただ１つのＣ１−Ｃ６アルキルのみが、−ＣＯ２Ｈもしくはそのエステルで任意で置換され、または−Ｎ（Ｒ７’）（Ｒ７’）部分で任意で置換されるフェニルにより任意で置換され、その−Ｎ（Ｒ７’）（Ｒ７’）部分は、好ましくは−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、および−ＮＨＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、および−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈからなる群から選択される。
【０４２１】
式ＤＨ、ＤＨ’、ＤＨ−１、ＤＩ、ＤＩ−１、ＤＩ−２、ＤＩ−３、ＤＩ−４およびＤＩ−５のいずれか１つにおいて、好ましくは、Ｒ２Ａは、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２または−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２である。
【０４２２】
式ＤＩの特定の好ましい実施形態において、チューブリシン化合物は、以下の構造を有する：
【化７５】
2019501131.tif 000077
【０４２３】
式中、Ｒ２Ｂは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３である；および指定される窒素（†）は、かかるチューブリシン化合物が四級化薬剤単位（Ｄ＋）に相当する、または四級化薬剤単位（Ｄ＋）としてＬＤＣまたは薬剤リンカー化合物に組み込まれる場合の四級化部位である。
【０４２４】
式ＤＩの他の特に好ましい実施形態において、チューブリシン化合物は、以下の構造を有する：
【化７６】
2019501131.tif 000078
【０４２５】
式中、Ｒ２Ｂは、水素、メチルもしくは−ＯＣＨ３であるか（すなわち、−ＯＣＨ２Ｒ２Ｂは、メチル、エチル、またはメトキシメチルエーテル置換基である）、または−ＯＣＨ２Ｒ２Ｂは、−ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２もしくは−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２である；および指定される窒素（†）は、かかるチューブリシン化合物が四級化薬剤単位（Ｄ＋）に相当する、または四級化薬剤単位（Ｄ＋）としてＬＤＣまたは薬剤リンカー化合物に組み込まれる場合の四級化部位である。
【０４２６】
式ＤＩ−１、ＤＩ−２、ＤＩ−２、ＤＩ−４またはＤＩ−５のいずれか１つの他の好ましい実施形態において、チアゾールコア複素環
【化７７】
2019501131.tif 000079
で置換される。
【０４２７】
式ＤＨ、ＤＨ’、ＤＨ−１、ＤＩ、ＤＩ−１、ＤＩ−２、ＤＩ−３、ＤＩ−４およびＤＩ−５のいずれか１つの一部の好ましい実施形態において、Ｒ３は、メチルまたは−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ３Ａであり、式中、Ｒ３Ａは、任意で置換されるアルキルである。それら構造のいずれか１つの他の好ましい実施形態において、Ｒ３は、−Ｃ（Ｒ３Ａ）（Ｒ３Ａ）Ｃ（＝Ｏ）−ＸＣであり、式中、ＸＣは、−ＯＲ３Ｂまたは−Ｎ（Ｒ３Ｃ）（Ｒ３Ｃ）であり、式中、各Ｒ３Ａ、Ｒ３ＢおよびＲ３Ｃは、独立して、水素、任意で置換されるアルキルまたは任意で置換されるシクロアルキルである。好ましいＲ３は、−Ｃ（Ｒ３Ａ）（Ｒ３Ａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３Ｃ）（Ｒ３Ｃ）であり、各Ｒ３Ａは水素であり、１つのＲ３Ｃは水素であり、およびその他のＲ３Ｃはｎ−ブチルか、またはイソプロピルがより好ましい。
【０４２８】
他の好ましい実施形態において、ＬＤＣにおいてＤ＋に相当するか、またはＬＤＣにＤ＋として組み込まれているチューブリンは、チューブリンＡ、チューブリンＢ、チューブリンＣ、チューブリンＤ、チューブリンＥ、チューブリンＦ、チューブリンＧ、チューブリンＨ、チューブリンＩ、チューブリンＵ、チューブリンＶ、チューブリンＷ、チューブリンＸまたはチューブリンＺをはじめとする天然チューブリシンであり、その構造および可変基の定義は、以下の構造により提示される。式中、指定される窒素（†）は、かかる化合物が四級化薬剤単位（Ｄ＋）としてＬＤＣに組み込まれる場合の四級化部位である：
【化７８】
2019501131.tif 000080
【０４２９】
【表１−１】
2019501131.tif 000081
【０４３０】
特に好ましい実施形態において、四級化チューブリシンは、チューブリシンＭである。
【０４３１】
１．４．１  薬剤リンカー化合物ＬＢ’−ＬＯ−Ｄ＋
【０４３２】
他の好ましい実施形態において、ＬＢ’−ＬＯ−Ｄ＋またはＬＢ−ＬＯ−Ｄ＋は、以下の構造を有している：
【化７９】
2019501131.tif 000082
【０４３３】
式中、Ｒ２、Ｒ２Ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７ＡおよびＲ８Ａは、構造ＤＧ’、ＤＨ、ＤＨ’、ＤＨ−１、ＤＩ、ＤＩ−１、ＤＩ−２、ＤＩ−３、ＤＩ−４およびＤＩ−５、ならびにＬＢ、ＬＡ’、ＬＰ、ＰＥＧ、Ａ、ＡＯ、ＶおよびＺ３の遊離形態のチューブリシン薬剤に対し記載されるとおりであり、ならびに下付き文字のｍとｐは、本明細書に記載されるＬＢ−含有部分およびＬＢ’−含有部分に関し従前に記載されるとおりである；Ｅ’とＪ’は、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ３３）であり、式中、Ｒ３３は、水素または任意で置換されるアルキルである；およびＲ４５は、ＣＯ２ＨまたはＣＨ２ＯＨである。より好ましい実施形態において、Ｊ’は、−ＮＨ−である。他の好ましい実施形態において、Ｅ’は、−Ｏ−である。
【０４３４】
ＬＢ’がマレイミド（Ｍ１）部分であるか、またはＬＢがスクシンイミド（Ｍ２）もしくはアミド−酸（Ｍ３）部分である実施形態がさらに好ましい。
【０４３５】
他のさらに好ましい実施形態において、ＬＢ’−ＬＯ−Ｄ＋は、以下の構造を有する：
【化８０】
2019501131.tif 000083
または
【０４３６】
式中、Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ３、Ｒ４５、Ｒ７Ｂ、Ｒ４５、および下付き文字のｕは、従前に規定されるとおりである。さらに好ましい実施形態において、Ｖ、Ｚ３のうちの１つ、または両方が、＝ＣＨ−である。
【０４３７】
さらに好ましい実施形態において、四級化チューブリシン薬剤から構成されるＬＢ’−ＬＯ−Ｄ＋部分または−ＬＢ−ＬＯ−Ｄ＋部分は、以下の構造を有する：
【化８１】
2019501131.tif 000084
【０４３８】
式中、波線は、リガンド単位のスルフヒドリル基への共有結合を示す。さらに好ましい実施形態において、グリコシド結合を介して自己犠牲部分Ｙに共有結合している糖質部分は、そのアノマー炭素をβ−立体配置で有している。他のさらに好ましい実施形態において、Ｒ４５は、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＯ２Ｈである。
【０４３９】
四級化チューブリシン薬剤から構成される、ＬＢ−、ＬＢ’−、Ｍ１−、Ｍ２−またはＭ３−を含有する部分に関する上述の実施形態のいずれか１つにおいて、Ｒ３は、好ましくはメチルであり、またはＲ２は好ましくは酢酸塩であり、または下付き文字のｍは好ましくは１である。また、かかるＬＢ−、ＬＢ’−、Ｍ１−、Ｍ２−またはＭ３−を含有する部分に関し、式中、Ｒ３がメチル、エチルまたはプロピルであり、および−ＯＲ２Ａが−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、または−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２であることが好ましい。それら実施形態のいずれか１つにおいて、下付き文字のｕは０であるか、または１であり、およびＲ７Ｂは、−ＯＨである。
【０４４０】
１．５１  過剰増殖状態の治療
【０４４１】
リガンド−薬剤複合体は、腫瘍細胞または癌細胞の増殖阻害に有用であり、腫瘍細胞もしくは癌細胞にアポトーシスをもたらすか、または患者の癌の治療に有用である。リガンド−薬剤複合体は、癌治療の様々な状況に従い使用されることができる。リガンド−薬剤複合体を使用して、腫瘍細胞または癌細胞に薬剤を送達させることができる。学説には拘らないが、１つの実施形態において、リガンド−薬剤複合体のリガンド単位は、細胞表面癌細胞または腫瘍関連抗原もしくは受容体に結合し、または関連しており、結合することで、そのリガンド−薬剤複合体は、抗原介在性エンドサイトーシスまたは受容体介在性エンドサイトーシスまたは他の内在化メカニズムを介して、腫瘍細胞または癌細胞の中に取り込まれる（内在化される）ことができる。抗原は、腫瘍細胞または細胞に結合されていてもよく、または腫瘍細胞もしくは癌細胞に関連した細胞外マトリクスタンパク質であってもよい。細胞の中に入った時点で、リンカー系の構成要素に応じて、酵素開裂メカニズムまたは非酵素的開裂メカニズムを介し、薬剤が細胞内に放出される。別の実施形態において、薬剤または薬剤単位は、腫瘍細胞または癌細胞の周辺内でリガンド−薬剤複合体から開裂され、次いでその薬剤または薬剤単位が細胞に浸透する。
【０４４２】
リガンド−薬剤複合体は、複合体化特異的な腫瘍薬剤標的または癌薬剤標的を提供し、それにより、その薬剤の一般毒性が減少し得る。
【０４４３】
一部の実施形態において、リンカー単位は、血中でリガンド−薬剤複合体を安定化させ、一方で細胞内では、薬剤を放出することができる。
【０４４４】
１つの実施形態において、リガンド単位は腫瘍細胞または癌細胞に結合する。
【０４４５】
別の実施形態において、リガンド単位は、腫瘍細胞または癌細胞の表面上の腫瘍細胞抗原または癌細胞抗原に結合する。
【０４４６】
別の実施形態において、リガンド単位は、腫瘍細胞または癌細胞に関連した細胞外マトリクスタンパク質の腫瘍細胞抗原または癌細胞抗原に結合する。
【０４４７】
特定の腫瘍細胞または癌細胞に対する、リガンド単位の特異性は、もっとも有効に治療される腫瘍または癌の決定に重要であり得る。たとえば、ＢＲ９６を有するリガンド薬剤複合体は、肺癌、乳癌、大腸癌、卵巣癌および膵癌を含む抗原陽性癌の治療に有用であり得る。抗ＣＤ３０結合リガンド単位または抗ＣＤ７０結合リガンド単位を有するリガンド−薬剤複合体は、悪性血液疾患の治療に有用であり得る。
【０４４８】
リガンド薬剤複合体を用いて治療され得る他の特定の癌種は、限定されないが、以下の固形腫瘍、血液性癌（Ｂｌｏｏｄ−ｂｏｒｎｅ  ｃａｎｃｅｒ）、ならびに急性白血病および慢性白血病ならびにリンパ腫が挙げられる。
【０４４９】
固形腫瘍としては、限定されないが、繊維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑液肉腫、中皮腫、ユーイング肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、大腸癌、結腸直腸癌、腎癌、膵癌、骨癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、食道癌、胃癌、口腔癌、鼻腔癌、咽喉癌、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支癌、腎細胞癌、肝癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎生期癌、腎芽細胞種、子宮頸癌、子宮癌、精巣癌、小細胞肺癌、膀胱癌、肺癌、上皮癌、グリオーマ、多形成グリア芽細胞腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、皮膚癌、黒色腫、神経芽腫、および網膜芽細胞腫が挙げられる。
【０４５０】
血液性癌としては、限定されないが、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性リンパ芽球性Ｂ細胞白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、急性骨髄芽球性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄芽球性白血病（ＡＰＬ）、急性単芽球性白血病、急性赤芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性非リンパ球性白血病、急性未分化型白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、有毛細胞白血病、および多発性骨髄腫が挙げられる。
【０４５１】
急性および慢性の白血病としては、限定されないが、リンパ芽球性、骨髄性（ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ）、リンパ球性、および骨髄性（ｍｙｅｌｏｃｙｔｉｃ）の白血病が挙げられる。
【０４５２】
リンパ腫としては、限定されないが、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、重鎖病、および真正赤血球増加症が挙げられる。
【０４５３】
限定されないが、腫瘍、転移、または過剰増殖細胞により特徴付けられる他の疾患もしくは障害を含む癌は、ＡＤＣ組成物の投与により治療されることができ、またはその進行を阻害されることができる。
【０４５４】
他の実施形態において、ＬＤＣ組成物と化学療法剤の有効量を、その必要のある患者に投与することを含む、癌の治療方法が提供される。１つの実施形態において、ＬＤＣと化学療法を併用して治療される癌は、化学療法に対し、難治性であることが判明していない。別の実施形態において、ＡＤＣと化学療法を併用して治療される癌は、化学療法に対し、難治性である。ＬＤＣ組成物は、癌治療として外科手術も受けている患者に投与することができる。
【０４５５】
一部の実施形態において、患者は、たとえば放射線療法などの追加的治療も受けている。特定の実施形態において、リガンド−薬剤複合体は、化学療法剤と同時に、または放射線療法と同時に投与される。別の特定の実施形態において、化学療法剤または放射線療法は、リガンド薬剤複合体の投与の前、または投与の後に投与される。
【０４５６】
化学療法剤は、一連の機関にわたり、投与されてもよい。たとえば標準治療化学療法剤（複数含む）のような化学療法剤のいずれか１種、または組み合わせが投与されてもよい。
【０４５７】
さらに、リガンド薬剤複合体を用いた癌の治療方法が、化学療法または放射線治療の代替として提供され、この場合においてその化学療法または放射線治療は、治療される対象に対してたとえば受容できない副作用が生じる、または耐え難い副作用が生じるなど、毒性が高いことが明らかとなっており、または明らかであってもよい。治療される患者は、受容可能な、または耐えられることが判明している治療法に応じて、任意で、たとえば外科手術、放射線治療、化学療法などの別の癌治療法で治療されてもよい。
【０４５８】
１．６．１  医薬組成物
【０４５９】
本発明は、本明細書に記載されるＬＤＣ組成物、またはその薬学的に許容可能な塩と、１個以上の薬学的に許容可能な賦形剤、または１〜４個の薬学的に許容可能な賦形剤を含有する医薬組成物を提供するものであり、一部の実施形態は、薬学的に許容可能な担体を含む。医薬組成物は、ＬＤＣとして抗体薬剤複合体が、ＡＤＣの抗体が結合する抗原の発現と関連した疾病の治療のために患者に投与することが可能となる任意の形態であってもよい。例えば、医薬組成物は、液体または凍結乾燥固体の形態であってもよい。好ましい投与経路は非経口である。非経口投与としては、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、および胸骨内（ｉｎｔｒａｓｔｅｒｎａｌ）注射、または点滴法が挙げられる。好ましい実施形態において、ＡＤＣを含有する医薬組成物は、液体溶液の形態で静脈内投与される。好ましくは、この液体溶液は、薬学的に許容可能な適切な担体を使用して、ＡＤＣを含有する従前に液体製剤化された凍結乾燥物から、従前に固体製剤化されたものを再構成することで調製される。
【０４６０】
医薬組成物は、患者にその組成物が投与されることで、化合物が生体利用可能になるように製剤化されてもよい。そのような組成物は、１つ以上の用量単位の形態をとってもよく、たとえば、凍結乾燥固体は、適切な液体担体の添加によって溶液または懸濁液として再構成され、１つの投与単位を提供することができる。
【０４６１】
医薬組成物の調製に使用される材料は、好ましくは、使用される量で非毒性である。当分野の当業者には、医薬組成物中の活性成分（複数含む）の最適用量は、様々な因子に依ることが明白である。関連因子としては限定されないが、動物種（たとえばヒト）、医薬組成物の特定の形態、投与様式、および使用されるＬＤＣ組成物が挙げられる。
【０４６２】
医薬組成物はたとえば、液体の形態であってもよい。この液体は、注射による送達に有用であり得る。注射による投与用の組成物において、界面活性剤、保存剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、緩衝剤、安定化剤、および等張剤の内の１つ以上が含まれていてもよい。
【０４６３】
液体組成物は、溶液、懸濁液またはその他の形態のいずれでも、以下の内の１つ以上を含んでもよい：たとえば水などの注射用滅菌希釈剤、生理食塩水溶液、好ましくは生理的食塩水、リンゲル溶液、等張塩化ナトリウム、たとえば合成モノグリセリドもしくはジグリセリドなどの溶媒または懸濁媒体として使用することができる固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、シクロデキストリン、プロピレングリコール、またはその他の溶媒；たとえばベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗菌剤；たとえばアスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤；たとえばエチレンジアミン四酢酸などのキレート剤；たとえばアミノ酸、酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩などの緩衝剤；たとえば非イオン性界面活性剤、ポリオールなどの洗剤；およびたとえば塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの等張性調節のための剤。非経口組成物は、アンプル、ディスポーザブルのシリンジ、またはガラス、プラスチックもしくは他の材料で作られた反復投与用バイアルに封入されていてもよい。生理的食塩水は、代表的なアジュバントである。注射用医薬組成物は、滅菌されていることが好ましい。
【０４６４】
特定の疾患または症状の治療に効果的な複合体の量は、その疾患または症状の性質に依り、標準的な臨床技術により決定することができる。さらに、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏのアッセイを任意で利用して、最適な用量範囲の特定を補助してもよい。組成物で使用される正確な投与量もまた、投与経路および疾患または障害の重症度に依り、医師の判断と各患者の状況によって決定されるべきである。
【０４６５】
医薬組成物は、その必要がある対象への投与に対し、適切な用量が得られるよう、ＬＤＣ組成物の有効量を含有する。典型的には、その量は、その医薬組成物の少なくとも約０．０１重量％である。
【０４６６】
静脈内投与に対し、医薬組成物は、動物の体重１ｋｇ当たり、約０．０１〜約１００ｍｇのＬＤＣ組成物を含有してもよい。１つの態様において、医薬組成物は、動物の体重１ｋｇ当たり、約１〜約１００ｍｇのＡＤＣ組成物を含有してもよい。別の態様において、投与される量は、体重１Ｋｇ当たり、約０．１〜約２５ｍｇの範囲のＡＤＣ組成物である。
【０４６７】
概して、患者に投与されるＬＤＣ組成物の用量は、典型的には、対象の体重１Ｋｇ
当たり、約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇである。一部の実施形態において、患者に投与される用量は、対象の体重１Ｋｇ当たり、約０．０１ｍｇ〜約１５ｍｇである。一部の実施形態において、患者に投与される用量は、対象の体重１Ｋｇ当たり、約０．１ｍｇ〜約１５ｍｇである。一部の実施形態において、患者に投与される用量は、対象の体重１Ｋｇ当たり、約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇである。他の実施形態において、投与される用量は、対象の体重１Ｋｇ当たり、約０．１ｍｇ〜約５ｍｇ、または約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇである。他の実施形態において、投与される用量は、対象の体重１Ｋｇ当たり、約１ｍｇ〜約１５ｍｇである。他の実施形態において、投与される用量は、対象の体重１Ｋｇ当たり、約１ｍｇ〜約１０ｍｇである。一部の実施形態において、投与される用量は、治療サイクルを通じて、対象の体重１Ｋｇ当たり約０．１〜４ｍｇ、好ましくは０．１〜３．２ｍｇ、またはより好ましくは０．１〜２．７ｍｇである。
【０４６８】
ＬＤＣは、任意の簡便な経路、たとえば点滴またはボーラス注射により、または上皮層もしくは粘膜層（たとえば経口粘膜、直腸粘膜および朝刊粘膜）を介した吸収により投与されてもよい。投与は、全身または局所であってもよい。様々な送達系が公知であり、たとえばリポソーム、マイクロ粒子、マイクロカプセル、カプセルへの封入があり、それらを使用して、化合物を投与してもよい。ある実施形態において、２個以上の化合物または組成物が患者に投与される。
【０４６９】
ある実施形態において、複合体は、動物、とくにヒトへの静脈内投与に適した医薬組成物として日常的な手段に従い製剤化される。典型的には、静脈内投与用の担体またはビヒクルは、滅菌された等張水性緩衝溶液である。必要な場合には、組成物は可溶化剤も含んでもよい。静脈内投与用の組成物は任意で、たとえばリグノカインなどの局所麻酔剤を含有し、注射部位の痛みを和らげてもよい。概して、成分は、たとえばアンプルまたはサシェなどの活性成分の量を示している密封容器内で、たとえば凍結乾燥粉末または無水濃縮物などとして、単位投与剤型中で別々に、または混合されてのいずれかで供給される。複合体が点滴により投与される場合、たとえば滅菌された医薬グレードの水または生理食塩水を含む点滴ボトルを用いて投薬されてもよい。複合体が注射により投与される場合、投与前に成分を混合するための注射用滅菌水または生理食塩水のアンプルが提供されてもよい。
【０４７０】
医薬組成物は概して、滅菌済み、実質的に等張で、米国食品医薬品局のすべての製造管理および品質管理に関する基準（ＧＭＰ：Ｇｏｏｄ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ）に準拠して製剤化される。
【０４７１】
１．７．１  番号付実施形態
【０４７２】
以下の番号付実施形態は、限定なく、本発明をさらに解説するものである。
【０４７３】
１．リガンド薬剤複合体組成物であり、この組成物は以下の式１の構造により表される：
【化８２】
2019501131.tif 000085
【０４７４】
好ましくは薬学的に許容可能な塩の形態であり、式中、Ｌはリガンド単位である；ＬＢは、リガンド共有結合単位である；ＬＰは平行コネクター単位である；ＰＥＧはポリエチレングリコール単位である；下付き文字のａとｂは、独立して、０または１である；下付き文字のｎは、１、２、３または４である；Ａは、第一の任意のストレッチャー単位であり、そのため、Ａが存在しない場合には下付き文字のａは０であり、Ａが存在する場合には下付き文字のａは１であり、および２個、３個または４個の独立して選択されるサブ単位（Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４）から任意で構成される；Ｂは、分枝単位であるか、または第二の任意のストレッチャー単位（ＡＯ）であり、そのため、下付き文字のｂは、Ｂが存在しない場合には０であり、Ｂが存在する場合には１であり、および任意で独立して２個、３個、または４個のＡのサブ単位から構成される。式中、下付き文字のｎが２、３または４である場合、下付き文字のｂは１であり、およびＢは分枝している。または下付き文字のｂは０であり、または下付き文字のｂが１であり、下付き文字のｎが１である場合にはＢはＡＯである；Ｓｕは糖質部分である；−Ｏ’−は、グリコシダーゼにより開裂可能なＯ−グリコシド結合の酸素原子を表す；−Ｊ’−は、ヘテロ原子を表し、窒素の場合、任意で置換され、好ましくは−ＮＨ−であり、または任意で置換されるアルキルもしくは任意で置換される（ヘテロアリール）アリールアルキルにより置換される窒素原子であり、Ｂが存在する場合にはＢの官能基由来の、またはＢが存在しない場合にはＬＰの官能基由来である；Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、式中、Ｒ２４は、水素、または任意で置換されるアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、またはハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮもしくは他の電子吸引基、または−ＯＣＨ３もしくは他の電子供与基、−Ｏ’−Ｓｕ、または−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋であり、式中、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３のうちの少なくとも２つは、＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、仮に任意の１つのＲ２４のみが−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋であれば、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋は、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３のうちの他の１つに結合され、その場合にその可変基は、＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、  および仮に他の１つのＲ２４のみが−Ｏ’−Ｓｕであれば、−Ｏ’−Ｓｕは、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３のうちの別の１つに結合され、その場合にその可変基は、＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、および−Ｏ’−Ｓｕと−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋の置換基は、互いにオルトまたはパラである；Ｒ８とＲ９は、独立して水素、任意で置換されるアルキル、アルケニルもしくはアルキニルであり、または任意で置換されるアリールもしくはヘテロアリールである；Ｒ’は、水素であるか、またはハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮもしくは別の電子吸引基である；Ｄ＋は、四級化チューブリシン薬剤単位である；下付き文字のｐは、１〜２４の範囲の数を有する平均薬剤担持量である；およびこの場合において、前記グリコシダーゼ開裂が、本組成物のリガンド薬剤複合体化合物からのチューブリシン化合物（Ｄ）の放出を生じさせる。
【０４７５】
２．−Ｄ＋が、好ましくは以下の構造を有する四級化チューブリシン化合物である、実施形態１のリガンド薬剤複合体組成物：
【化８３】
2019501131.tif 000086
【０４７６】
式中、円は、５員の窒素−ヘテロアリレンを表し、式中、そのヘテロアリレンに対し指定される必須置換基は、互いに１，３−の関係性にあり、残りの位置は任意に置換される；下付き文字のｍは０または１である；Ｒ２Ａは、水素もしくは任意で置換されるアルキルであるか、またはＲ２Ａは、これが結合する酸素原子とともに、Ｏ結合型置換基を規定する；Ｒ３は、水素または任意で置換されるアルキルである；Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、任意で置換されるアルキルである；１つのＲ７は、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるアリールアルキル、任意で置換されるヘテロアリールアルキルであり、その他のＲ７は水素または任意で置換されるアルキルである；およびＲ８Ａは、水素または任意で置換されるアルキルであり、式中、波線は、リガンド薬剤複合体構造の残りの部分への、Ｄ＋の共有結合を示し、およびこの場合において各任意で置換されるアルキルは、独立して選択される。
【０４７７】
３．組成物が、以下の式２Ａ〜２Ｆのうちの１つの構造により表される、実施形態２のリガンド薬剤複合体組成物：
【化８４】
2019501131.tif 000087
【０４７８】
４．Ｌが、抗体リガンド単位であり、それによって抗体薬剤複合体（ＡＤＣ）と規定される実施形態３のリガンド薬剤複合体組成物であって、この抗体リガンド単位は、標的異常細胞または他の望ましくない細胞のアクセス可能な細胞表面抗原に選択的に結合し、または優先的に結合することができ、これら細胞は結合したＡＤＣを細胞内在化することができ、この場合においてこの抗原は、正常細胞と比較して、異常細胞または他の望ましくない細胞上に優先的に存在している。
【０４７９】
５．Ｌが、細胞表面受容体を標的とする、その細胞表面受容体にアクセス可能な同系リガンドである実施形態３のリガンド薬剤複合体組成物であって、この異常細胞または他の望ましくない細胞上の標的受容体は、結合したＬＤＣを細胞内在化することができ、およびこの受容体は、正常細胞と比較して異常細胞上に優先的に存在している。
【０４８０】
６．Ｌが、抗体リガンド単位であり、それによって抗体薬剤複合体（ＡＤＣ）と規定される実施形態３のリガンド薬剤複合体組成物であって、この抗体リガンド単位は、標的異常細胞または他の望ましくない細胞の周辺の血管上皮細胞のアクセス可能な細胞表面抗原に選択的に結合し、または優先的に結合し、この場合において前記抗原は、好ましくは、末梢の上皮細胞と比較して、前記細胞上により多量にあり、結合したＡＤＣを細胞内在化することができる。
【０４８１】
７．−Ｏ’−Ｓｕが、以下の式３の構造を有する、実施形態１〜６のいずれか１つに記載のリガンド薬剤複合体組成物であって：
【化８５】
2019501131.tif 000088
【０４８２】
式中、波線は、ＬＤＣ構造の残りの部分へのＯ’の共有結合を表す；およびＲ４５は、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＯ２Ｈである。
【０４８３】
８．組成物が、以下の式４の構造により表される、実施形態７のリガンド薬剤複合体組成物であって：
【化８６】
2019501131.tif 000089
【０４８４】
式中、Ａｂは抗体リガンド単位である；Ｊ’は、−Ｎ（Ｒ３３）−であり、式中、Ｒ３３は、水素またはメチルである；ＶおよびＺ３は独立して、＝ＣＨ−または＝Ｎ−である；Ｒ’は、水素または電子吸引基である；Ｒ８は、水素である；Ｒ９は、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、または任意で置換されるフェニルである；Ｒ４５は、−ＣＯ２Ｈである；および下付き文字のｐは、１〜２４の範囲の数値である。
【０４８５】
９．ａが１であり；および式１の−ＬＢ−Ａ−が以下の構造を有する、実施形態１のリガンド薬剤複合体組成物：
【化８７】
2019501131.tif 000090
【０４８６】
式中、−［Ｃ（Ｒｂ１）（Ｒｂ１）］ｑ−［ＨＥ］−部分は、ＡまたはＡ１であり、この場合においてＡ１はＡのサブ単位である；Ａ２−４は、Ａの任意のサブ単位である；Ｒは、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルである；Ｒａ１は、水素、任意で置換されるアルキル、または塩基性単位（ＢＵ）である；およびＲａ２は、水素もしくは任意で置換されるアルキルであるか、またはＲａ１とＲａ２は、それらが結合される炭素原子とともに、置換または非置換の窒素含有ヘテロシクロアルキルを規定する；ＨＥは、任意の加水分解エンハンサー（ＨＥ）単位である；下付き文字のｑは、０〜６の範囲の整数である；各Ｒｂ１は、独立して、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、任意で置換されるアリール、もしくは任意で置換されるヘテロアリールであるか、または２個のＲｂ１が、それらが結合される炭素（複数含む）とともに、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルを構成し、または好ましくは規定するか、または１個のＲｂ１とＨＥが、それらが結合される炭素とともに、置換もしくは非置換の５員または６員のシクロアルキル、または置換もしくは非置換の５員または６員のヘテロシクロアルキルを規定し、および他のＲｂ１は、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、任意で置換されるアリール、または任意で置換されるヘテロアリールである；ＢＵは、−［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ１）］−［Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２）］ｒ−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）またはその酸付加塩の構造を有し、式中、下付き文字のｒは、０、１、２または３である；各Ｒ１は、独立して、水素または低級アルキルであるか、または２個のＲ１が、それらが結合される炭素とともに置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルを構成し、または好ましくは規定する。および各Ｒ２は、独立して、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、任意で置換されるアリール、もしくは任意で置換されるヘテロアリールであるか、または２個のＲ２が、それらが結合される炭素（複数含む）と任意の介在炭素とともに、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルを規定するか、または１個のＲ１と１個のＲ２が、それらが結合される炭素と任意の介在炭素とともに、置換もしくは非置換の５員または６員のシクロアルキルを規定し、残りのＲ１とＲ２は、規定されるとおりである；Ｒ２２とＲ２３は、独立して、水素もしくは任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであるか、またはＲ２２とＲ２３はそれらが結合される窒素とともに、置換もしくは非置換の５員または６員のヘテロシクロアルキルを規定し、またはＲ２２、Ｒ２３の１つが水素であり、もう１つが酸不安定保護基である；および点線は任意の二重結合であり、ＬＢのスクシンイミド環（二重結合は存在しない）またはマレイミド環（二重結合は存在する）への波線は、標的化部分のスルフヒドリル基に由来する硫黄の共有結合を示し、その他の波線は、リガンド薬剤複合体構造の残りの部分への共有結合を示す。
【０４８７】
１０．下付き文字のａが１であり；および式１の−ＬＢ−Ａ−、またはその化合物が以下の構造を有する、実施形態１のリガンド薬剤複合体組成物：
【化８８】
2019501131.tif 000091
【０４８８】
式中、−［Ｃ（Ｒｂ１）（Ｒｂ１）］ｑ−［ＨＥ］−部分は、ＡまたはＡ１であり、この場合においてＡ１はＡのサブ単位である；Ａ２−４は、Ａの任意のサブ単位である；Ｒは、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルである；Ｒａ１は、水素、任意で置換されるアルキル、または塩基性単位（ＢＵ）である；およびＲａ２は、水素もしくは任意で置換されるアルキルであるか、またはＲａ１とＲａ２は、それらが結合される炭素原子とともに、置換または非置換の窒素含有ヘテロシクロアルキルを規定する；ＨＥは、任意の加水分解エンハンサー（ＨＥ）単位である；下付き文字のｑは、０〜６の範囲の整数である；各Ｒｂ１は、独立して、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、任意で置換されるアリール、もしくは任意で置換されるヘテロアリールであるか、または２個のＲｂ１が、それらが結合される炭素（複数含む）とともに、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルを構成し、または好ましくは規定するか、または１個のＲｂ１とＨＥが、それらが結合される炭素とともに、置換もしくは非置換の５員または６員のシクロアルキル、または置換もしくは非置換の５員または６員のヘテロシクロアルキルを規定し、および他のＲｂ１は、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、任意で置換されるアリール、または任意で置換されるヘテロアリールである；ＢＵは、−［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ１）］−［Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２）］ｒ−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）またはその酸付加塩の構造を有し、式中、下付き文字のｒは、０、１、２または３である；各Ｒ１は、独立して、水素または低級アルキルであるか、または２個のＲ１が、それらが結合される炭素とともに置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルを構成し、または好ましくは規定する。および各Ｒ２は、独立して、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、任意で置換されるアリール、もしくは任意で置換されるヘテロアリールであるか、または２個のＲ２が、それらが結合される炭素（複数含む）と任意の介在炭素とともに、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルを規定するか、または１個のＲ１と１個のＲ２が、それらが結合される炭素と任意の介在炭素とともに、置換もしくは非置換の５員または６員のシクロアルキルを規定し、残りのＲ１とＲ２は、規定されるとおりである；Ｒ２２とＲ２３は、独立して、水素もしくは任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであるか、またはＲ２２とＲ２３はそれらが結合される窒素とともに、置換もしくは非置換の５員または６員のヘテロシクロアルキルを規定し、またはＲ２２、Ｒ２３の１つが水素であり、もう１つが酸不安定保護基である；および点線は任意の二重結合であり、ＬＢのスクシンイミド環（二重結合は存在しない）またはマレイミド環（二重結合は存在する）への波線は、標的化部分のスルフヒドリル基に由来する硫黄の共有結合を示し、その他の波線は、リガンド薬剤複合体構造の残りの部分への共有結合を示す。
【０４８９】
１１．式１の−ＬＢ−Ａ−が以下の構造を有する、実施形態９に記載のリガンド薬剤複合体組成物であって：
【化８９】
2019501131.tif 000092
【０４９０】
式中、下付き文字のｑは、０〜４の範囲の整数である。
【０４９１】
１２．式１の−ＬＢ−Ａ−、またはその化合物が以下の構造、またはその酸付加塩の構造を有する、実施形態１０に記載のリガンド薬剤複合体組成物であって：
【化９０】
2019501131.tif 000093
【０４９２】
式中、Ｒ２２とＲ２３は、各々水素であるか、またはＲ２２、Ｒ２３のうちの１つが水素であり、他方は酸不安定保護基である；および下付き文字のｑは、０〜４の範囲の整数である。
【０４９３】
１３．式１の−ＬＢ−Ａ−が以下の構造を有する、実施形態１２に記載のリガンド薬剤複合体組成物であって：
【化９１】
2019501131.tif 000094
【０４９４】
式中、Ｘ−は塩化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、または二水素リン酸塩である。
【０４９５】
１４．式１の−ＬＢ−Ａ−またはその化合物が以下の構造を有する、実施形態１２に記載のリガンド薬剤複合体組成物であって：
【化９２】
2019501131.tif 000095
【０４９６】
式中、Ｘ−は、酸付加塩の対アニオンである。
【０４９７】
１５．組成物が、以下の式６の構造により表される、実施形態９に記載のリガンド薬剤複合体組成物：
【化９３】
2019501131.tif 000096
【０４９８】
式中、Ａｂは、抗体リガンド単位であり、Ｓは、抗体リガンド単位の硫黄原子である；アスタリスク（＊）は、示される炭素でのキラリティーまたはその非存在を指定する；Ａ２−４は、独立して選択される任意のＡのサブ単位であり、式中、−［Ｃ（Ｒｂ１）（Ｒｂ１）］ｑ−［ＨＥ］−は、１つ以上の当該Ａサブ単位が存在する場合にはＡ１である；Ｒは、水素である；Ｒ’は、水素または電子吸引基である；Ｒａ１は、水素またはＢＵであり、この場合においてＢＵは、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）の構造を有する塩基性単位またはその酸付加塩であり、この場合においてＲ２２とＲ２３は、独立して、水素、メチルもしくはエチルであるか、またはそれら両方が結合する窒素原子とともに、置換もしくは非置換の５員または６員のヘテロシクロアルキルを構成するか、または好ましくは規定し、またはＲ２２、Ｒ２３のうちの１つは水素であり、他方は酸不安定保護基である；Ｒａ２は、水素である；下付き文字のｑは、ＨＥが存在する場合には０〜５の範囲の整数であり、またはＨＥが存在しない場合には１〜５の範囲の整数である；各Ｒｂ１は、独立して、水素または任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである；ＨＥは存在しないか、または−Ｃ（＝Ｏ）−である；Ｒ４５は、−ＣＯ２Ｈである；Ｊ’は、−ＮＨ−である；ＶとＺ３は、＝ＣＨ２−である；Ｒ８は、水素である；Ｒ９は、水素またはメチルである；および下付き文字のｐは、１〜１６の範囲の数値である。
【０４９９】
１６．組成物のリガンド薬剤複合体化合物が、以下の式９Ａまたは式９Ｂの構造により独立して表される、実施形態１のリガンド薬剤複合体組成物：
【化９４】
2019501131.tif 000097
【０５００】
式中、Ａｂは、抗体リガンド単位である；Ｓは、抗体リガンド単位の硫黄原子である；Ａ２−４は、独立して選択される任意のＡのサブ単位であり、式中、−［Ｃ（Ｒｂ１）（Ｒｂ１）］ｑ−［ＨＥ］−は、１つ以上の当該サブ単位が存在する場合にはＡ１である；Ｒは、水素である；Ｒ’は、水素または電子吸引基である；Ｒａ１は、−ＨまたはＢＵであり、この場合においてＢＵは、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）の構造を有する塩基性単位またはその酸付加塩であり、この場合においてＲ２２とＲ２３は、独立して、水素もしくはメチルであるか、またはそれら両方が結合する窒素原子とともに、置換もしくは非置換の５員または６員のヘテロシクロアルキルを規定し、またはＲ２２、Ｒ２３のうちの１つは水素であり、他方は酸不安定保護基である；Ｒａ２は、水素である；下付き文字のｑは、ＨＥが存在する場合には０〜５の範囲の整数であり、またはＨＥが存在しない場合には１〜５の範囲の整数である；各Ｒｂ１は、独立して、水素または任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである；ＨＥは存在しないか、または−Ｃ（＝Ｏ）−である；Ｊ’は、−Ｏ−または−ＮＨ−である；Ｒ８とＲ９は、独立して−Ｈ、または任意で置換されるアルキルであるか、またはそれら両方が結合する炭素原子とともに置換もしくは非置換のシクロアルキルを規定する；および下付き文字のｐ’は、１〜２４の範囲の整数である。
【０５０１】
１７．組成物のリガンド薬剤複合体化合物が、以下の式１０Ａまたは式１０Ｂの構造により独立して表される、実施形態１６に記載のリガンド薬剤複合体組成物：
【化９５】
2019501131.tif 000098
【０５０２】
式中、Ｒは、水素である；Ｒ’は、水素または−ＮＯ２である；ＨＥは、−Ｃ（＝Ｏ）−である；Ｒ４５は、−ＣＯ２Ｈである；Ｊ’は、−ＮＨ−である；ＶとＺ３は、各々＝ＣＨ２−である；Ｒ８は、水素である；およびＲ９は、水素またはメチルである。
【０５０３】
１８．指定される星付き（＊）の炭素は、その指定炭素がキラルである場合には、Ｌ−アミノ酸のアルファ炭素として主に同じ絶対配置にある、実施形態１５、１６、または１７のリガンド薬剤複合体組成物。
【０５０４】
１９．ＡとＡＯが存在する場合には、それらが独立して以下の式７または式８の構造を有する、実施形態１〜８のいずれか１つのリガンド薬剤複合体組成物、またはＡ２−４の各々が存在する場合には、それらが独立して以下の式７または式８の構造を有する、実施形態９〜１８のいずれか１つのリガンド薬剤複合体組成物：
【化９６】
2019501131.tif 000099
【０５０５】
式中、波線は、リガンド薬剤複合体構造の残りの部分の内の共有結合を示し、式中、ＫとＬは独立してＣ、Ｎ、ＯまたはＳである。ただし、ＫまたはＬが、ＯまたはＳである場合、Ｒ４１−ＫおよびＲ４２−Ｋ、またはＲ４３−ＬおよびＲ４４−Ｌは存在しない。およびＫまたはＬが、Ｎである場合、Ｒ４１−Ｋ、Ｒ４２−Ｋのうちの１つ、またはＲ４２−Ｌ、Ｒ４３−Ｌのうちの１つは存在しない。および、２つの隣接するＬは、独立して、Ｎ、ＯまたはＳとして選択されない；式中、下付き文字のｅとｆは、独立して選択される０〜１２の範囲の整数であり、下付き文字のｇは、１〜１２の範囲の整数である：式中、Ｇは水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＯＲＰＲ、−ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＲＰＲであり、式中、ＲＰＲは、適切な保護基、−Ｎ（ＲＰＲ）（ＲＰＲ）であり、式中、ＲＰＲは、独立して保護基であるか、またはＲＰＲはともに適切な保護基もしくは−Ｎ（Ｒ４５）（Ｒ４６）を形成し、式中、Ｒ４５、Ｒ４６のうちの１つは水素またはＲＰＲであり、式中、ＲＰＲは適切な保護基であり、もう１つは水素または任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである；式中、Ｒ３８は、水素または任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである；Ｒ３９−Ｒ４４は、独立して水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、任意で置換されるアリール、または任意で置換されるヘテロアリールであるか、またはＲ３９、Ｒ４０の両方が、それら結合する炭素とともに、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルを構成し、もしくは主に規定し、またはＲ４１、Ｒ４２は、ＫがＣである場合、それらが結合されるＫとともに置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルを構成し、もしくは主に規定し、またはＲ４３、Ｒ４４は、Ｌが炭素原子である場合、それらが結合されるＬとともに置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルを構成し、もしく主に規定し、またはＲ４０とＲ４１、もしくはＲ４０  とＲ４３、もしくはＲ４１とＲ４３は、それらが結合される炭素原子もしくはヘテロ原子と、それら炭素原子および／もしくはそれらヘテロ原子の間に介在する原子とともに、置換もしくは非置換の５員または６員のシクロアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルを構成または好ましくは規定するが、ただし、ＫがＯまたはＳである場合、Ｒ４１とＲ４２は存在せず、ＫがＮである場合、Ｒ４１、Ｒ４２のうち１つは存在せず、ＬがＯまたはＳである場合、Ｒ４３とＲ４４は存在せず、およびＬがＮである場合、Ｒ４３、Ｒ４４の内の１つは存在しないか、または式中、ＡＯは、アルファアミノ、ベータアミノ、または別のアミン含有酸の残基である。
【０５０６】
２０．四級化チューブリシ薬剤単位（−Ｄ＋）が、好ましくは以下の構造を有するチューブリシン化合物である、実施形態１〜１９のいずれか１つのリガンド薬剤複合体組成物：
【化９７】
2019501131.tif 000100
【０５０７】
式中、曲線の破線は任意の環化を表す；Ｒ２Ａは、水素もしくは任意で置換されるアルキルであるか、またはＲ２Ａは、それが結合する酸素原子とともに−ＯＨ以外のＯ結合型置換基を規定するか、またはＲ６とその酸素原子の間の曲線の破線に示されるようにＲ６がその酸素原子に結合して置換もしくは非置換の酸素含有ヘテロシクロアルキルを規定している場合には、Ｒ２Ａは存在しない；環化Ａｒは、５員の窒素ヘテロアリレンを表し、式中、そのヘテロアリレンに対し指定される必須置換基は、互いに１，３−の関係性にあり、残りの位置は任意に置換される；Ｒ３は、水素または任意で置換されるアルキルである；Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して選択される任意で置換されるアルキルであるか、またはＲ６は、−ＯＲ２Ａ部分の酸素原子に結合し、この場合において、Ｒ２Ａは存在せず、Ｒ４とＲ５は、従前に規定されるとおりである；Ｒ４Ａは、水素または任意で置換されるアルキルであり、Ｒ４Ｂは任意で置換されるアルキルであり、または両方とも、それらが結合される窒素とともに、Ｒ４ＡとＲ４Ｂの間の曲線の点線により示されるように、置換または非置換の四級化窒素ヘテロシクロアルキルを規定する；１つのＲ７は水素または任意で置換されるアルキルであり、その他のＲ７は任意で置換されるアラルキルまたはヘテロアラルキルである；式中、波線は、リガンド薬剤複合体構造の残りの部分への、Ｄ＋構造の共有結合を示す。
【０５０８】
２１．四級化チューブリシン薬剤単位（−Ｄ＋）が以下の構造を有する、実施形態２０に記載のリガンド薬剤複合体組成物：
【化９８】
2019501131.tif 000101
【０５０９】
式中、下付き文字のｍは０または１である；Ｚは任意で置換されるアルキレンまたは任意で置換されるアルケニレンである；およびＲ７Ａは、任意で置換されるアリールまたは任意で置換されるヘテロアリールである。
【０５１０】
２２．四級化チューブリシン薬剤単位（−Ｄ＋）が以下の構造を有する、実施形態２１に記載のリガンド薬剤複合体組成物：
【化９９】
2019501131.tif 000102
【０５１１】
式中、Ｒ７Ａは任意で置換されるフェニルであり、およびＲ８Ａは、水素またはメチルである。
【０５１２】
２３．四級化チューブリシン薬剤単位（−Ｄ＋）が以下の構造を有する、実施形態２１に記載のリガンド薬剤複合体組成物：
【化１００】
2019501131.tif 000103
【０５１３】
式中、Ｒ５とＲ６は、独立して選択される天然または非天然の疎水性アミノ酸、好ましくは疎水性天然アミノ酸のアルキル側鎖残基である；下付き文字のｕは、Ｒ７Ｂ置換基の数を示しており、０、１、２、または３である；各Ｒ７Ｂは、存在する場合、独立して選択されるＯ結合型置換基である；Ｒ８Ａは、水素または任意で置換されるアルキルである。
【０５１４】
２４．四級化チューブリシン薬剤単位（−Ｄ＋）が以下の構造を有する、実施形態２２に記載のリガンド薬剤複合体組成物：
【化１０１】
2019501131.tif 000104
【０５１５】
式中、Ｒ４は、メチルである；下付き文字のｕは、０、１または２である；Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３Ａ、−ＣＨ２ＣＨ（Ｒ３Ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ａ、または−ＣＨ（Ｒ３Ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３Ａであり、式中、Ｒ３Ａは、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、およびＲ３ＢはＨ、またはＲ３Ａから独立して選択されるＣ１−Ｃ６アルキルである；Ｒ２Ａは、それが結合される酸素原子とともに、−ＯＣＨ２ＯＣＨ２Ｒ２Ｂ、−ＯＣＨ２Ｒ２Ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２Ｂ、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ２Ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｂ）（Ｒ２Ｃ）、および−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｂ）（Ｒ２Ｃ）からなる群から選択されるＯ結合型置換基であり、式中、Ｒ２ＢとＲ２Ｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ２−Ｃ６アルケニルからなる群から選択される；および各Ｒ７Ｂは、存在する場合、独立して−ＯＨまたは−ＯＣＨ３である。
【０５１６】
２５．四級化チューブリシン薬剤単位（−Ｄ＋）が以下の構造を有する、実施形態２０に記載のリガンド薬剤複合体組成物：
【化１０２】
2019501131.tif 000105
【０５１７】
式中、Ｒ２Ａは、水素、飽和もしくは不飽和の任意で置換されるアルキルであるか、またはそれが結合する酸素原子とともに、−ＯＨ以外のＯ結合型置換基を規定する；Ｒ３は、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである；Ｒ４はメチルである；Ｒ５とＲ６は、疎水性の天然または非天然のアミノ酸、好ましくは疎水性天然アミノ酸のアルキル側鎖残基である；および−Ｎ（Ｒ７’）（Ｒ７’）部分は、−ＣＯ２Ｈもしくはそのエステルにより任意で置換される、または任意で置換されるフェニルにより任意で置換される−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であるか、または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２であり、式中、ただ１つのＣ１−Ｃ６アルキルのみが、−ＣＯ２Ｈもしくはそのエステルにより、または任意で置換されるフェニルにより、任意で置換される。
【０５１８】
２６．−Ｎ（Ｒ７’）（Ｒ７’）部分が、−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、および−ＮＨＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、および−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈからなる群から選択される、実施形態２５に記載のリガンド薬剤複合体組成物。
【０５１９】
２７．Ｒ２Ａが、−ＣＨ２ＣＨ３である、実施形態２１〜２６のいずれか１つに記載のリガンド薬剤複合体組成物。
【０５２０】
２８．Ｒ２Ａが、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２である、実施形態２１〜２６のいずれか１つに記載のリガンド薬剤複合体組成物。
【０５２１】
２９．Ｒ２Ａが、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２または−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２であり、Ｒ２Ｂが、−ＣＨ３であり、Ｒ３が、−ＣＨ３であり、下付き文字のｕが０である、実施形態２４に記載のリガンド薬剤複合体組成物。
【０５２２】
３０．Ｒ２Ａが、−ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、または−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２であり、Ｒ２Ｂが、−ＣＨ３であり、Ｒ３が、−ＣＨ３であり、下付き文字のｕが１であり、この場合においてＲ７Ｂが、−ＯＨである、実施形態２４に記載のリガンド薬剤複合体組成物。
【０５２３】
３１．四級化チューブリシン薬剤単位（−Ｄ＋）が以下の構造を有する、実施形態２４に記載のリガンド薬剤複合体組成物：
【化１０３】
2019501131.tif 000106
【０５２４】
式中、Ｒ２Ｂは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、または−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３である。
【０５２５】
３２．四級化チューブリシン薬剤単位（−Ｄ＋）が以下の構造を有する、実施形態２４に記載のリガンド薬剤複合体組成物：
【化１０４】
2019501131.tif 000107
【０５２６】
式中、Ｒ２Ｂは、水素、メチルもしくは−ＯＣＨ３であるか、または−ＯＣＨ２Ｒ２Ｂは、−ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２もしくは−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２である。
【０５２７】
３３．四級化チューブリシン薬剤単位（−Ｄ＋）が、チューブリシンＭのそれであり、これに関し、Ｄ＋は以下の構造を有する、実施形態２４に記載のリガンド薬剤複合体組成物：
【化１０５】
2019501131.tif 000108
【０５２８】
３４．ＬＰが、アミノアルカン二酸、ジアミノアルカン酸、硫黄置換アルカン二酸、硫黄置換アミノアルカン酸、ジアミノアルカノール、アミノアルカンジオール、ヒドロキシル置換アルカン二酸、ヒドロキシル置換アミノアルカン酸、または硫黄置換アミノアルカノール残基であり、任意で置換され、この場合において硫黄置換基は、還元型または酸化型である、実施形態１〜３３のいずれか１つのリガンド薬剤複合体組成物。
【０５２９】
３５．ＬＰが、リシン、アルギニン、アスパラギン、グルタミン、オルニチン、シトルリン、システイン、ホモシステイン、ペニシラミン、スレオニン、セリン、グルタミン酸、アスパラギン酸、チロシン、ヒスチジンまたはトリプトファンのアミノ酸残基であり、この場合においてこのアミノ酸はＤ−立体配置またはＬ−立体配置にある、実施形態１〜３３のいずれか１つのリガンド薬剤複合体組成物。
【０５３０】
３６．アミノアルカン二酸、ジアミノアルカン酸、硫黄置換アミノアルカン酸、またはヒドロキシル置換アミノアルカン酸の残基が以下の式Ａまたは式Ｂの構造を有する、実施形態３４のリガンド薬剤複合体組成物：
【化１０６】
2019501131.tif 000109
【０５３１】
式中、下付き文字のｖは、１〜４の範囲の整数である；下付き文字のｖ’は、０〜４の範囲の整数である；ＸＬＰは、−Ｏ−、−ＮＲＬＰ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＬＰ）−、−Ｎ（ＲＬＰ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＬＰ）−、および−Ｎ（ＲＬＰ）Ｃ（＝ＮＲＬＰ）Ｎ（ＲＬＰ）−からなる群から選択され、式中、各ＲＬＰは、独立して、水素および任意で置換されるアルキルからなる群から選択されるか、またはＲＬＰのうちの２つが、その介在原子とともに、任意で置換されるヘテロシクロアルキルを規定し、任意の残りのＲＬＰは、上述に定義されるとおりである；Ａｒは、任意で置換されるアリレンまたはヘテロアリレンである；各ＲＥおよびＲＦは、独立して、−Ｈ、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるアリール、および任意で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、またはＲＥおよびＲＦは、それらが結合される同じ炭素とともに、または隣接する炭素からのＲＥおよびＲＦはこれら炭素とともに、置換または非置換のシクロアルキルを定義し、任意の残りのＲＥおよびＲＦの置換基は、従前に定義されるとおりである；および式中、波線は、リガンド薬剤複合体構造内の式Ａ構造または式Ｂ構造の共有結合を示す。
【０５３２】
３７．−ＬＰ（ＰＥＧ）−が、以下の式Ａ１または式Ａ２の構造を有する、実施形態１〜１６のいずれか１つのリガンド薬剤複合体組成物：
【化１０７】
2019501131.tif 000110
【０５３３】
式中、ＸＬＰは、−Ｏ−、−ＮＨ、−Ｓ−および−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から選択される；ＲＥとＲＦは、独立して、−Ｈおよび−Ｃ１−４アルキルからなる群から選択される；および式中、波線は、リガンド薬剤複合体構造内の式Ａ１または式Ａ２の共有結合を示す。
【０５３４】
３８．組成物が、以下の構造（複数含む）により表される、実施形態１のリガンド薬剤複合体組成物：
【化１０８】
2019501131.tif 000111
【０５３５】
式中、曲線の破線は任意の環化を表す；Ａｂは抗体リガンド単位である；Ｓは、抗体リガンド単位の硫黄原子である；Ａｂ−Ｓ−部分は、指定されるＭ３カルボン酸へのα炭素またはβ炭素に結合されている；Ｒ２Ａは、水素または任意で置換されるアルキルであるか、またはそれが結合する酸素原子とともに−ＯＨ以外のＯ結合型置換基を規定するか、またはＲ６とその酸素原子の間の曲線の破線に示されるようにＲ６がその酸素原子に結合して、置換または非置換の酸素含有ヘテロシクロアルキルを規定している場合には、Ｒ２Ａは存在しない；環化Ａｒは、５員の窒素ヘテロアリレンを表し、式中、そのヘテロアリレンに対し指定される必須置換基は、互いに１，３−の関係性にあり、残りの位置は任意に置換される；Ｒ３は、水素または任意で置換されるアルキルである；Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して選択される任意で置換されるアルキルであるか、またはＲ６は−ＯＲ２Ａ部分の酸素原子に結合し、この場合において、Ｒ２Ａは存在せず、Ｒ４とＲ５は、従前に規定されるとおりである；Ｒ４Ａは、水素または任意で置換されるアルキルであり、Ｒ４Ｂは任意で置換されるアルキルであり、またはその両方が、それらが結合される窒素とともに、Ｒ４ＡとＲ４Ｂの間の曲線の破線により示されるように、置換または非置換の窒素四級化ヘテロシクロアルキルを規定する；１つのＲ７は水素または任意で置換されるアルキルであり、その他のＲ７は任意で置換されるアラルキルまたはヘテロアラルキルである；および下付き文字のｐは、１〜１６の範囲の数値である。
【０５３６】
３９．組成物が、以下の構造（複数含む）により表される、実施形態３８のリガンド薬剤複合体組成物：
【化１０９】
2019501131.tif 000112
【０５３７】
式中、下付き文字のｍは、０または１である；下付き文字のｐは、１〜８の範囲の数値である；Ｚは、任意で置換されるアルキレン、または任意で置換されるアルケニレンである；およびＲ７Ａは、任意で置換されるアリール、または任意で置換されるヘテロアリールである。
【０５３８】
４０．組成物が、以下の構造（複数含む）により表される、実施形態３９のリガンド薬剤複合体組成物：
【化１１０】
2019501131.tif 000113
【０５３９】
式中、Ｒ３は、任意で置換されるアルキルである；Ｒ４は、メチルである；Ｒ５とＲ６は、独立して選択される天然または非天然の疎水性アミノ酸、好ましくは天然疎水性アミノ酸のアルキル側鎖残基である；下付き文字のｐは、１〜８の範囲の数値である；下付き文字のｕは、Ｒ７Ｂ置換基の数を示しており、０、１、２、または３である；各Ｒ７Ｂは、存在する場合、独立して選択されるＯ結合型置換基である；およびＲ８Ａは、水素または任意で置換されるアルキルである。
【０５４０】
４１．組成物が、以下の構造（複数含む）により表される、実施形態４０のリガンド薬剤複合体組成物：
【化１１１】
2019501131.tif 000114
【０５４１】
式中、Ｒ４は、メチルである；下付き文字のｕは、０、１または２である；Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３Ａ、−ＣＨ２ＣＨ（Ｒ３Ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ａ、または−ＣＨ（Ｒ３Ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３Ａであり、式中、Ｒ３Ａは、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ３Ｂは、Ｈ、またはＲ３Ａから独立して選択されるＣ１−Ｃ６アルキルである；Ｒ２Ａは、それが結合される酸素原子とともに、−ＯＣＨ２ＯＣＨ２Ｒ２Ｂ、−ＯＣＨ２Ｒ２Ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２Ｂ、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ２Ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｂ）（Ｒ２Ｃ）、および−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｂ）（Ｒ２Ｃ）からなる群から選択されるＯ結合型置換基であり、式中、Ｒ２ＢとＲ２Ｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ２−Ｃ６アルケニルからなる群から選択される；および各Ｒ７Ｂは、存在する場合、独立して、−ＯＨまたは−ＯＣＨ３である。
【０５４２】
４２．組成物が、以下の構造（複数含む）により表される、実施形態３８のリガンド薬剤複合体組成物：
【化１１２】
2019501131.tif 000115
【０５４３】
式中、Ｒ２Ａは、水素、または飽和もしくは不飽和の任意で置換されるアルキルであるか、またはＲ２は、それが結合される酸素原子とともに−ＯＨ以外のＯ結合型置換基を規定する；Ｒ３は、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである；Ｒ４は、メチルである；Ｒ５とＲ６は、独立して選択される、天然または非天然の疎水性アミノ酸、好ましくは天然疎水性アミノ酸の側鎖残基である；および−Ｎ（Ｒ７’）（Ｒ７’）部分は、−ＣＯ２Ｈもしくはそのエステルにより任意で置換される、または任意で置換されるフェニルにより任意で置換される−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であるか、または−ＮＨ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２であり、式中、ただ１つのＣ１−Ｃ６アルキルのみが、−ＣＯ２Ｈもしくはそのエステルで任意に置換され、または任意で置換されるフェニルにより任意で置換される。
【０５４４】
４３．−Ｎ（Ｒ７’）（Ｒ７’）部分が、−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、および−ＮＨＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ならびに−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈからなる群から選択される、実施形態４２のリガンド薬剤複合体組成物。
【０５４５】
４４．組成物のリガンド薬剤複合体化合物が、以下の構造により独立して表される、実施形態１のリガンド薬剤複合体組成物：
【化１１３】
2019501131.tif 000116
【０５４６】
式中、曲線の破線は任意の環化を表す；Ａｂは抗体リガンド単位である；Ｓは、抗体リガンド単位の硫黄原子である；Ａｂ−Ｓ−部分は、指定されるＭ３カルボン酸へのα炭素またはβ炭素に結合されている；Ｒ２Ａは、水素または任意で置換されるアルキルであるか、またはそれが結合する酸素原子とともに−ＯＨ以外のＯ結合型置換基を規定するか、または破線の曲線で示されるようにＲ６がその酸素原子に結合して、置換または非置換の酸素含有ヘテロシクロアルキルを規定している場合には、Ｒ２Ａは存在しない；環化Ａｒは、５員の窒素ヘテロアリレンを表し、式中、そのヘテロアリレンに対し指定される必須置換基は、互いに１，３−の関係性にあり、残りの位置は任意に置換される；Ｒ３は、水素または任意で置換されるアルキルである；Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して選択される任意で置換されるアルキルであるか、またはＲ６は−ＯＲ２Ａ部分の酸素原子に結合し、この場合において、Ｒ２Ａは存在せず、Ｒ６とその酸素原子の間の曲線の破線により示されるように、Ｒ４とＲ５は、従前に規定されるとおりである；Ｒ４Ａは、水素または任意で置換されるアルキルであり、Ｒ４Ｂは任意で置換されるアルキルであり、またはその両方が、それらが結合される窒素とともに、Ｒ４ＡとＲ４Ｂの間の曲線の破線により示されるように、置換または非置換の窒素四級化ヘテロシクロアルキルを規定する；１つのＲ７は水素または任意で置換されるアルキルであり、その他のＲ７は任意で置換されるアラルキルまたはヘテロアラルキルである；および下付き文字のｐ’は、１〜２４、好ましくは１〜２０、より好ましくは１〜１６の範囲の整数である。
【０５４７】
４５．組成物のリガンド薬剤複合体化合物が、以下の構造により独立して表される、実施形態４４のリガンド薬剤複合体組成物：
【化１１４】
2019501131.tif 000117
【０５４８】
式中、下付き文字のｍは、０または１、好ましくは１である；Ｚは、任意のアルキレン、または任意で置換されるアルケニレンである；およびＲ２Ａは、水素もしくは任意で置換されるアルキルであるか、またはＲ２Ａは、それが結合する酸素原子とともに−ＯＨ以外のＯ結合型置換基を規定する；Ｒ３は、水素または任意で置換されるアルキルである；Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して選択される、任意で置換されるアルキルである；およびＲ７Ａは、任意で置換されるアリールまたは任意で置換されるヘテロアリールである。
【０５４９】
４６．組成物のリガンド薬剤複合体化合物が、以下の構造により独立して表される、実施形態４５のリガンド薬剤複合体組成物：
【化１１５】
2019501131.tif 000118
【０５５０】
式中、Ｒ３は、任意で置換されるアルキルである；Ｒ４は、メチルである；Ｒ５とＲ６は、独立して選択される天然または非天然の疎水性アミノ酸、好ましくは天然疎水性アミノ酸の側鎖残基である；下付き文字のｐ’は、１〜８の範囲の整数である；下付き文字のｕは、Ｒ７Ｂ置換基の数を示しており、０、１、２、または３であり、各Ｒ７Ｂは、存在する場合、独立して選択されるＯ結合型置換基である；およびＲ８Ａは、水素または任意で置換されるアルキルである。
【０５５１】
４７．組成物のリガンド薬剤複合体化合物が、以下の構造により独立して表される、実施形態４６のリガンド薬剤複合体組成物：
【化１１６】
2019501131.tif 000119
【０５５２】
式中、下付き文字のｕは、０、１または２である；各Ｒ７Ｂは、存在する場合、独立して、−ＯＨまたは−ＯＣＨ３である；およびＲ２Ａは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＨ２ＯＲ２Ｂ、−ＣＨ２Ｒ２Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２Ｂ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２Ｂまたは−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２Ｂであり、式中、Ｒ２Ｂは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ２−Ｃ６アルケニルである。
【０５５３】
４８．組成物のリガンド薬剤複合体化合物が、以下の構造により独立して表される、実施形態１のリガンド薬剤複合体組成物：
【化１１７】
2019501131.tif 000120
【０５５４】
式中、Ａｂは、抗体リガンド単位であり、Ｓは、抗体リガンド単位の硫黄原子である；Ａｂ−Ｓ−部分は、指定されるＭ３カルボン酸へのα炭素またはβ炭素に結合されている；Ｒ２Ａは、水素、または飽和もしくは不飽和の任意で置換されるアルキルであるか、またはＲ２はそれが結合する酸素原子とともに−ＯＨ以外のＯ結合型置換基を規定する；Ｒ３は、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである；Ｒ４は、メチルである；Ｒ５とＲ６は、独立して選択される、天然または非天然の疎水性アミノ酸、好ましくは天然疎水性アミノ酸の側鎖残基である；および−Ｎ（Ｒ７’）（Ｒ７’）部分は、−ＣＯ２Ｈもしくはそのエステルにより任意で置換される、または任意で置換されるフェニルにより任意で置換される−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であるか、または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２であり、式中、ただ１つのＣ１−Ｃ６アルキルのみが、−ＣＯ２Ｈもしくはそのエステルで任意に置換され、または任意で置換されるフェニルにより任意で置換される；および下付き文字のｐ’は、１〜８の範囲の整数である。
【０５５５】
４９．Ｒ２Ａが、飽和Ｃ１−Ｃ４アルキル、不飽和Ｃ２−Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２Ｂであり、式中、Ｒ２Ｂが、Ｃ１−Ｃ４アルキルである；および下付き文字のｐが１〜８の範囲の数値であるか、または下付き文字のｐ’が１〜８の範囲の整数である、実施形態３８〜４８のいずれか１つのリガンド薬剤複合体組成物。
【０５５６】
５０．Ｒ２Ａが、飽和Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは不飽和Ｃ３−Ｃ４アルキルであり、式中、飽和Ｃ１−Ｃ４アルキルが−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり、および不飽和Ｃ３−Ｃ４アルキルが−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２または−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ＝ＣＨ２である、実施形態４９のリガンド薬剤複合体組成物。
【０５５７】
５１．ＬＰが、リシン、アルギニン、アスパラギン、グルタミン、オルニチン、シトルリン、システイン、ホモシステイン、ペニシラミン、スレオニン、セリン、グルタミン酸、アスパラギン酸、チロシン、ヒスチジンまたはトリプトファンのアミノ酸残基であり、この場合においてこのアミノ酸はＤ−立体配置またはＬ−立体配置にある、実施形態３８〜５０のいずれか１つのリガンド薬剤複合体組成物。
【０５５８】
５２．組成物が、以下の構造により表される、実施形態３８のリガンド薬剤複合体組成物：
【化１１８】
2019501131.tif 000121
【０５５９】
式中、ＡＯは存在しないか、またはアミン含有酸残基である；下付き文字のｐは、１〜８の範囲の数値である；下付き文字のｑは、１〜４の範囲の整数である；下付き文字のｕは、０または１である；下付き文字のｖは、１〜４の範囲の整数である；Ｒ７Ｂは、存在する場合、−ＯＨである；ＸＬＰは、−Ｏ−、−ＮＨ、−Ｓ−および−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から選択される；およびＲＥとＲＦは、−ＨとＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される。
【０５６０】
５３．組成物のリガンド薬剤複合体化合物が、以下の構造（複数含む）により独立して表される、実施形態４２〜４４のいずれか１つのリガンド薬剤複合体組成物：
【化１１９】
2019501131.tif 000122
【０５６１】
式中、ＡＯは存在しないか、またはアミン含有酸残基である；下付き文字のｐ’は、１〜８の範囲の整数である；下付き文字のｑは、１〜４の範囲の整数である；下付き文字のｕは、０または１である；下付き文字のｖは、１〜４の範囲の整数である；Ｒ７Ｂは、存在する場合、−ＯＨである；ＸＬＰは、−Ｏ−、−ＮＨ、−Ｓ−および−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から選択される；およびＲＥとＲＦは、−ＨとＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される。
【０５６２】
５４．Ａが、−ＣＨ２（ＣＨ２）４（Ｃ＝Ｏ）−または−ＣＨ２（ＣＨ２）４（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）−である、実施形態３８〜４８のいずれか１つのリガンド薬剤複合体組成物。
【０５６３】
５５．Ｒ２Ａが、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である、実施形態３８〜４９および５２〜５４のいずれか１つのリガンド薬剤複合体組成物。
【０５６４】
５６．Ｒ２Ａが、エチルである、実施形態３９〜５４のいずれか１つのリガンド薬剤複合体組成物。
【０５６５】
５７．Ｒ２Ａが、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２である、実施形態３８〜５４のいずれか１つのリガンド薬剤複合体組成物。
【０５６６】
５８．ＡＯが、β−アミノ酸残基である、実施形態３８〜５７のいずれか１つのリガンド薬剤複合体組成物。
【０５６７】
５９．ＰＥＧが、以下からなる群から選択される構造を有する、実施形態１〜５８のいずれか１つのリガンド薬剤複合体組成物：
【化１２０】
2019501131.tif 000123
【０５６８】
式中、波線は、平行コネクター単位（ＬＰ）のＸＬＰへの結合部位を示す；ＲＰＥＧ１は、任意のＰＥＧ結合単位である；ＲＰＥＧ２は、ＰＥＧキャッピング単位である；ＲＰＥＧ３は、ＰＥＧカップリング単位である；下付き文字のｎは、２〜７２の範囲である；各下付き文字のｎ’は、独立して、１〜７２から選択される；および下付き文字のｅは、２〜５の範囲である。
【０５６９】
６０．−  ＸＬＰ−ＰＥＧが、以下の構造を有する、実施形態５２または５３のリガンド薬剤複合体組成物：
【化１２１】
2019501131.tif 000124
【０５７０】
６１．下付き文字のｎが、１２であり、ＲＰＥＧ２が、水素または−ＣＨ３である、リガンド薬剤複合体組成物。
【０５７１】
６２．組成物のリガンド薬剤複合体化合物が、以下の構造により独立して表される、実施形態１のリガンド薬剤複合体組成物：
【化１２２】
2019501131.tif 000125
【０５７２】
式中、Ａｂは、抗体リガンド単位である；Ｓは、抗体リガンド単位の硫黄原子である；Ａｂ−Ｓ−部分は、指定されるＭ３カルボン酸へのα炭素またはβ炭素に結合されている；下付き文字のｕは、０または１である；Ｒ７Ｂは、存在する場合、−ＯＨである；およびＲ２Ａは、それが結合する酸素原子とともに、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２である。
【０５７３】
６３．組成物のリガンド薬剤複合体化合物が、以下の構造により独立して表される、実施形態１のリガンド薬剤複合体組成物：
【化１２３】
2019501131.tif 000126
【０５７４】
６４．化合物が、以下の式Ｉの構造を有する、薬剤リンカー化合物：
【化１２４】
2019501131.tif 000127
【０５７５】
式中、ＬＢ’は、リガンド共有結合単位前駆体である；ＬＰは、平行コネクター単位である；ＰＥＧは、ポリエチレングリコール単位である；下付き文字のａとｂは、独立して、０または１である；下付き文字のｎは、１、２、３または４である；Ａは、第一の任意のストレッチャー単位であり、Ａが存在しない場合には下付き文字のａは０であり、Ａが存在する場合には下付き文字のａは１であり、およびＡは、任意で２個、３個、または４個のサブ単位から構成される；Ｂは、分枝単位であるか、または第二の任意のストレッチャー単位（ＡＯ）であり、下付き文字のｂは、Ｂが存在しない場合には０であり、Ｂが存在する場合には下付き文字ｂは１であり、任意で２個、３個、または４個の他のサブ単位から構成される。この場合において、下付き文字のｂが１であり、下付き文字のｎが２、３または４の場合、Ｂは分枝であり、または下付き文字のｂは０であり、または下付き文字のｂが１であり、下付き文字ｎが１であれば、ＢはＡ０である；Ｓｕは、糖質部分である；−Ｏ’−は、グリコシダーゼにより開裂可能なＯ−グリコシド結合の酸素原子を表す；−Ｊ’−は、ヘテロ原子を表し、窒素の場合には任意で置換され、好ましくは−ＮＨ−であり、または任意で置換されるアルキルもしくは任意で置換される（ヘテロアリール）アリールアルキルにより置換される窒素原子であり、Ｂが存在する場合にはＢの官能基由来、またはＢが存在しない場合にはＬＰの官能基由来である；Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、式中、Ｒ２４は、水素、または任意で置換されるアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、またはハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮもしくは他の電子吸引基、他の電子供与基、−Ｏ’−Ｓｕ、または−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋であり、式中、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３のうちの少なくとも２つは、＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、仮に任意の１つのＲ２４のみが−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋であれば、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋は、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３のうちの１つに結合され、その場合にその可変基は、＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、および仮に他の１つのＲ２４のみが−Ｏ’−Ｓｕであれば、−Ｏ’−Ｓｕは、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３のうちの別の１つに結合され、その場合にその可変基は、＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、および−Ｏ’−Ｓｕと−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋の置換基は、互いにオルトまたはパラである；Ｒ８とＲ９は、独立して水素、任意で置換されるアルキル、アルケニルもしくはアルキニルであり、または任意で置換されるアリールもしくはヘテロアリールである；Ｒ’は、水素であるか、またはハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮもしくは別の電子吸引基である；Ｄ＋は、四級化チューブリシン薬剤単位である；およびこの場合において、前記グリコシダーゼ開裂が、リンカー薬剤化合物から調製されたリガンド薬剤複合体化合物からのチューブリシン化合物（Ｄ）の放出を生じさせる。
【０５７６】
６５．ＬＢ’−が、以下からなる群から選択される構造を有する、実施形態６５の薬剤−リンカー化合物：
【化１２５】
2019501131.tif 000128
【０５７７】
式中、Ｒは、水素またはＣ１−Ｃ６の任意で置換されるアルキルである；Ｒ”は、水素もしくはハロゲンであり、またはＲとＲ’は独立して選択されるハロゲンである；Ｔは、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−メシルまたは−Ｏ−トシルまたは他のスルホン酸脱離基である；Ｕは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−Ｎ−スクシンイミド、−Ｏ−（４−ニトロフェニル）、−Ｏ−ペンタフルオロフェニル、−Ｏ−テトラフルオロフェニルまたは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ５７である；およびＸ２は、Ｃ１−Ｃ１０アルキレン、Ｃ３−Ｃ８−炭素環、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−アリレン−、Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−アリレン、−アリレン−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３−Ｃ６−炭素環）−、−（Ｃ３−Ｃ８炭素環）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−、Ｃ３−Ｃ８−複素環、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ）−、−Ｃ３−Ｃ８−ヘテロシクロ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｕ、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｕ−ＣＨ２−であり、式中、下付き文字のｕは、１〜１０の範囲の整数であり、およびＲ５７は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはアリールである。
【０５７８】
６６．−Ｄ＋が、好ましくは以下の構造を有する四級化チューブリシン化合物である、実施形態６４または６５の薬剤−リンカー化合物：
【化１２６】
2019501131.tif 000129
【０５７９】
式中、円は、５員の窒素−ヘテロアリレンを表し、式中、そのヘテロアリレンに対し指定される必須置換基は、互いに１，３−の関係性にあり、残りの位置は任意で置換される；下付き文字のｍは０または１である；Ｒ２Ａは、水素もしくは任意で置換されるアルキルであるか、またはＲ２Ａは、これが結合する酸素原子とともに、−ＯＨ以外のＯ結合型置換基を規定する；Ｒ３は、水素または任意で置換されるアルキルである；Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、任意で置換されるアルキルである；１つのＲ７は、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるアリールアルキル、任意で置換されるヘテロアリールアルキルであり、その他のＲ７は水素または任意で置換されるアルキルである；およびＲ８Ａは、水素または任意で置換されるアルキルであり、式中、波線は、薬剤リンカー化合物構造の残りの部分への、Ｄ＋の共有結合を示し、およびこの場合において各任意で置換されるアルキルは、独立して選択される。
【０５８０】
６７．化合物が、以下の式ＩＩＡ〜式ＩＩＦのうちの１つの構造を有する、実施形態６６の薬剤リンカー化合物：
【化１２７−１】
2019501131.tif 000130
【化１２７−２】
2019501131.tif 000131
【０５８１】
６８．−Ｏ’−Ｓｕが、以下の式ＩＩＩの構造を有する、実施形態６４〜６７のうちのいずれか１つの薬剤リンカー化合物：
【化１２８】
2019501131.tif 000132
【０５８２】
式中、波線は、薬剤リンカー化合物の残りの部分へのＯ’の共有結合を表す；およびＲ４５は、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＯ２Ｈである。
【０５８３】
６９．化合物が、以下の式ＩＶの構造を有する、実施形態６８の薬剤リンカー化合物：
【化１２９】
2019501131.tif 000133
【０５８４】
式中、Ｊ’は、−Ｎ（Ｒ３３）−であり、式中、Ｒ３３は、水素またはメチルである；ＶとＺ３は、独立して、＝ＣＨ−または＝Ｎ−である；Ｒ’は、水素または電子吸引基である；Ｒ８は、水素である；Ｒ９は、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、または任意で置換されるフェニルである；およびＲ４５は、−ＣＯ２Ｈである。
【０５８５】
７０．式中、ａが１であり；および式ＩのＬＢ’−Ａ−が以下の式Ｖの構造を有する、実施形態６４の薬剤−リンカー化合物：
【化１３０】
2019501131.tif 000134
【０５８６】
式中、−［Ｃ（Ｒｂ１）（Ｒｂ１）］ｑ−［ＨＥ］−部分は、ＡまたはＡ１であり、式中、Ａ１は、Ａのサブ単位である；Ａ２−４は、Ａの任意のサブ単位である；Ｒは、水素、クロロ、またはＣ１−Ｃ４アルキルである；Ｒ”は、水素またはクロロである；Ｒａ１は、水素、任意で置換されるアルキル、または塩基性単位（ＢＵ）であり、任意で保護される；およびＲａ２は、水素もしくは任意で置換されるアルキルであるか、またはＲａ１とＲａ２は、それらが結合される炭素原子とともに、置換または非置換の窒素含有ヘテロシクロアルキルを規定する；ＨＥは、任意の加水分解エンハンサー（ＨＥ）単位である；下付き文字のｑは、０〜６の範囲の整数である；各Ｒｂ１は、独立して、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、任意で置換されるアリール、もしくは任意で置換されるヘテロアリールであるか、または２個のＲｂ１が、それらが結合される炭素（複数含む）とともに、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルを構成し、または好ましくは規定するか、または１個のＲｂ１とＨＥが、それらが結合される炭素とともに、置換もしくは非置換の５員または６員のシクロアルキル、または置換もしくは非置換の５員または６員のヘテロシクロアルキルを規定し、および他のＲｂ１は、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、任意で置換されるアリール、または任意で置換されるヘテロアリールである；ＢＵは、任意で保護され、−［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ１）］−［Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２）］ｒ−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）またはその酸付加塩の構造を有し、式中、下付き文字のｒは、０、１、２または３である；各Ｒ１は、独立して、水素または低級アルキルであるか、または２個のＲ１が、それらが結合される炭素とともに置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルを構成し、または好ましくは規定する。および各Ｒ２は、独立して、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、任意で置換されるアリール、もしくは任意で置換されるヘテロアリールであるか、または２個のＲ２が、それらが結合される炭素（複数含む）と任意の介在炭素とともに、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルを規定するか、または１個のＲ１と１個のＲ２が、それらが結合される炭素と任意の介在炭素とともに、置換もしくは非置換の５員または６員のシクロアルキルを規定し、残りのＲ１とＲ２は、規定されるとおりである；およびＲ２２とＲ２３は、独立して、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、または酸不安定保護基であるか、またはそれらが結合される窒素とともに、置換もしくは非置換の５員または６員のヘテロシクロアルキルを規定し、Ｒ２２、Ｒ２３のうちの１つが水素であり、他方が酸不安定保護基である。
【０５８７】
７１．式Ｖが、以下の式ＶＡの構造を有する、実施形態７０の薬剤リンカー化合物：
【化１３１】
2019501131.tif 000135
【０５８８】
式中、下付き文字のｑは、０〜４の範囲の整数である。
【０５８９】
７２．式Ｖが、以下の式ＶＢの構造を有する、実施形態７０の薬剤リンカー化合物：
【化１３２】
2019501131.tif 000136
【０５９０】
式中、Ｒ２２、Ｒ２３のうちの１つが水素であり、他方は酸不安定性カルバミン酸保護基である；および下付き文字のｑは、０〜４の範囲の整数である。
【０５９１】
７３．式ＶＡまたは式ＶＢがそれぞれ以下の構造を有する、実施形態７１または７２の薬剤リンカー化合物：
【化１３３】
2019501131.tif 000137
【０５９２】
【０５９３】
７４．化合物が、以下の式ＶＩの構造を有する、実施形態７０の薬剤リンカー化合物：
【化１３４】
2019501131.tif 000138
【０５９４】
式中、アスタリスクは（＊）は、示される炭素でのキラリティーまたはその非存在を指定する；Ａ２−４は、独立して選択される任意のＡのサブ単位であり、式中、−［Ｃ（Ｒｂ１）（Ｒｂ１）］ｑ−［ＨＥ］−は、１つ以上のかかるサブ単位が存在する場合にはＡ１である；ＲとＲ”のうちの１つは水素であり、他方は水素またはクロロである；Ｒ’は、水素または電子吸引基である；Ｒａ１は、水素または塩基性単位（ＢＵ）であり、任意で保護され、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）またはその酸付加塩の構造を有し、この場合においてＲ２２とＲ２３は、独立して、水素、メチルもしくはエチルであるか、またはそれら両方が結合する窒素原子とともに、置換もしくは非置換の５員または６員のヘテロシクロアルキルを構成し、またはＲ２２、Ｒ２３のうちの１つは水素であり、他方は酸不安定カルバミン酸保護基である；Ｒａ２は、水素である；下付き文字のｑは、ＨＥが存在する場合には０〜５の範囲の整数であり、またはＨＥが存在しない場合には１〜５の範囲の整数である；各Ｒｂ１は、独立して、水素または任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである；ＨＥは存在しないか、または−Ｃ（＝Ｏ）−である；Ｒ４５は、−ＣＯ２Ｈである；Ｊ’は、−ＮＨ−である；ＶとＺ３は、＝ＣＨ２−である；Ｒ８は、水素である；Ｒ９は、水素またはメチルである。
【０５９５】
７５．指定される星印（＊）の炭素は、その指定炭素がキラルである場合には、Ｌ−アミノ酸のアルファ炭素として主に同じ絶対配置にある、実施形態７４の薬剤リンカー化合物。
【０５９６】
７６．ＡとＡＯが存在する場合には、それらが独立して以下の式７または式８の構造を有する、実施形態６７〜６９のいずれか１つの薬剤リンカー化合物、またはＡ２−４の各々が存在する場合には、それらが独立して以下の式７または式８の構造を有する、実施形態６８〜７３のいずれか１つの薬剤リンカー化合物：
【化１３５】
2019501131.tif 000139
【０５９７】
式中、波線は、薬剤リンカー構造内の式７または式８の共有結合を示す；式中、ＫとＬは独立して、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳである。ただし、ＫまたはＬが、ＯまたはＳである場合、Ｒ４１−ＫおよびＲ４２−Ｋ、またはＲ４３−ＬおよびＲ４４−Ｌは存在しない。およびＫまたはＬが、Ｎである場合、Ｒ４１−Ｋ、Ｒ４２−Ｋのうちの１つ、またはＲ４２−Ｌ、Ｒ４３−Ｌのうちの１つは存在しない。および、２つの隣接するＬは、独立して、Ｎ、ＯまたはＳとして選択されない；式中、下付き文字のｓは、０〜１２の範囲の整数であり、下付き文字のｔは、１〜１２の範囲の整数である：式中、Ｇは水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＯＲＰＲ、−ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＲＧであり、式中、ＲＧは、任意で置換されるＣ１−Ｃ６のアルキル、アリールまたはヘテロアリールであるか、またはＲＰＲであり、この場合においてＲＰＲは、適切な保護基、−ＮＨ２、−Ｎ（ＲＧ）（ＲＰＧ）であり、式中、ＲＧは、独立して上記に定義されるとおりであるか、または両方のＲＧが、それらが結合される窒素とともに置換もしくは非置換の５員または６員のヘテロシクロアルキルを構成し、もしくは好ましくは規定するか、または両方のＲＧが適切な保護基を形成する；式中、Ｒ３８は、水素または任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである；Ｒ３９−Ｒ４４は、独立して水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキルで、任意で置換され、または任意で置換されるヘテロアリールであるか、またはＲ３９、Ｒ４０の両方が、それら結合する炭素とともに、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルを構成し、もしくは好ましくは規定し、またはＲ４１、Ｒ４２は、ＫがＣである場合、それらが結合されるＫとともに置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルを構成し、もしくは好ましくは規定し、またはＲ４３、Ｒ４４は、ＬがＣである場合、それらが結合されるＬとともに置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルを構成し、もしくは好ましくは規定し、またはＲ４０とＲ４１、もしくはＲ４０とＲ４３、もしくはＲ４１とＲ４３は、それらが結合される炭素原子もしくはヘテロ原子と、それら炭素原子および／もしくはそれらヘテロ原子の間に介在する原子とともに、置換もしくは非置換の５員または６員のシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルを構成もしくは好ましくは規定するか、または式中、ＡＯは、アルファアミノ、ベータアミノ、または別のアミン含有酸の残基である。
【０５９８】
７７．−Ｄ＋が、好ましくは以下の構造を有する四級化チューブリシン化合物である、実施形態６４〜７６のいずれか１つの薬剤リンカー化合物：
【化１３６】
2019501131.tif 000140
【０５９９】
式中、破線の曲線は、任意の環化を示す；Ｒ２Ａは、水素もしくは任意で置換されるアルキルであるか、またはＲ２Ａは、水素もしくは任意で置換されるアルキルであるか、またはＲ２Ａは、これが結合する酸素原子とともに、−ＯＨ以外のＯ結合型置換基を規定するか、またはＲ６とその酸素原子の間の曲線の破線に示されるようにＲ６がその酸素原子に結合して置換または非置換の酸素含有ヘテロシクロアルキルを規定している場合には、Ｒ２Ａは存在しない；環化Ａｒは、５員の窒素ヘテロアリールを表し、式中、そのヘテロアリールに対し指定される必須置換基は、互いに１，３−の関係性にあり、残りの位置は任意に置換される；Ｒ３は、水素または任意で置換されるアルキルである；Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して選択される任意で置換されるアルキル、またはＲ６は−ＯＲ２Ａ部分の酸素原子に結合し、この場合において、Ｒ２Ａは存在せず、Ｒ４とＲ５は、従前に規定されるとおりである；Ｒ４Ａは、水素または任意で置換されるアルキルであり、Ｒ４Ｂは任意で置換されるアルキルであり、または両方とも、それらが結合される窒素とともに、Ｒ４ＡとＲ４Ｂの間の曲線の破線により示されるように、置換または非置換の四級化窒素ヘテロシクロアルキルを規定する；１つのＲ７は水素または任意で置換されるアルキルであり、その他のＲ７は任意で置換されるアラルキルまたはヘテロアラルキルである；式中、波線は、薬剤リンカー構造の残りの部分への、Ｄ＋構造の共有結合を示す。
【０６００】
７８．四級化チューブリシン薬剤単位（−Ｄ＋）が以下の構造を有する、実施形態７７の薬剤リンカー化合物：
【化１３７】
2019501131.tif 000141
【０６０１】
下付き文字のｍは、０または１、好ましくは１である；Ｚは、任意の置換アルキレン、または任意の置換アルケニレンである；およびＲ７Ａは、任意で置換されるアリールまたは任意で置換されるヘテロアリールである。
【０６０２】
７９．四級化チューブリシン薬剤単位（−Ｄ＋）が以下の構造を有する、実施形態７８の薬剤リンカー化合物：
【化１３８】
2019501131.tif 000142
【０６０３】
式中、Ｒ７Ａは、任意で置換されるフェニルであり、およびＲ８は、水素またはメチルである。
【０６０４】
８０．四級化チューブリシン薬剤単位（−Ｄ＋）が以下の構造を有する、実施形態７８の薬剤リンカー化合物：
【化１３９】
2019501131.tif 000143
【０６０５】
式中、Ｒ５とＲ６は、独立して選択される天然または非天然の疎水性アミノ酸のアルキル側鎖残基である；下付き文字のｕは、Ｒ７Ｂ置換基の数を示しており、０、１、２、または３である；各Ｒ７Ｂは、存在する場合、独立して選択されるＯ結合型置換基である；Ｒ８Ａは、水素または任意で置換されるアルキルである。
【０６０６】
８１．四級化チューブリシン薬剤単位（−Ｄ＋）が以下の構造を有する、実施形態７９の薬剤リンカー化合物：
【化１４０】
2019501131.tif 000144
【０６０７】
式中、Ｒ４は、メチルである；下付き文字のｕは、０、１または２である；Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３Ａ、−ＣＨ２ＣＨ（Ｒ３Ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ａ、または−ＣＨ（Ｒ３Ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３Ａであり、式中、Ｒ３Ａは、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、およびＲ３ＢはＨ、またはＲ３Ａから独立して選択されるＣ１−Ｃ６アルキルである；Ｒ２Ａは、それが結合される酸素原子とともに、−ＯＣＨ２ＯＣＨ２Ｒ２Ｂ、−ＯＣＨ２Ｒ２Ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２Ｂ、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ２Ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｂ）（Ｒ２Ｃ）、および−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｂ）（Ｒ２Ｃ）からなる群から選択されるＯ結合型置換基であり、式中、Ｒ２ＢとＲ２Ｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ２−Ｃ６アルケニルからなる群から選択される；および各Ｒ７Ｂは、存在する場合、独立して−ＯＨまたは−ＯＣＨ３である。
【０６０８】
８２．四級化チューブリシン薬剤単位（−Ｄ＋）が以下の構造を有する、実施形態７７の薬剤リンカー化合物：
【化１４１】
2019501131.tif 000145
【０６０９】
式中、Ｒ２Ａは、水素、または飽和もしくは不飽和の任意で置換されるアルキルであるか、またはＲ２は、それが結合される酸素原子とともに−ＯＨ以外のＯ結合型置換基を規定する；Ｒ３は、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである；Ｒ４は、メチルである；Ｒ５とＲ６は、天然疎水性アミノ酸のアルキル側鎖残基である；および−Ｎ（Ｒ７’）（Ｒ７’）部分は、−ＣＯ２Ｈもしくはそのエステルにより任意で置換される、または任意で置換されるフェニルにより任意で置換される−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であるか、または−ＮＨ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２であり、式中、ただ１つのＣ１−Ｃ６アルキルのみが、−ＣＯ２Ｈもしくはそのエステルで任意に置換され、または任意で置換されるフェニルにより任意で置換される。
【０６１０】
８３．−Ｎ（Ｒ７’）（Ｒ７’）部分が、−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｐｈおよび−ＮＨＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈならびに−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈからなる群から選択される、実施形態８２の薬剤リンカー化合物。
【０６１１】
８４．式中、Ｒ２Ａが、−ＣＨ２ＣＨ３である、実施形態７８〜８３のいずれか１つの薬剤リンカー化合物。
【０６１２】
８５．Ｒ２Ａが、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２または−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２である、実施形態７８〜８３のいずれか１つの薬剤リンカー化合物。
【０６１３】
８６．Ｒ２Ａが、−ＣＨ２ＣＨ３もしくは−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、または−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２であり、Ｒ２Ｂが、−ＣＨ３であり、Ｒ３が、−ＣＨ３であり、および下付き文字のｕが０である、実施形態８１の薬剤リンカー化合物。
【０６１４】
８７．Ｒ２Ａが、−ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２であり、Ｒ２Ｂが、−ＣＨ３であり、Ｒ３が、−ＣＨ３であり、および下付き文字のｕが１であり、式中、Ｒ７Ｂが−ＯＨである、実施形態８１の薬剤リンカー化合物。
【０６１５】
８８．四級化チューブリシン薬剤単位（−Ｄ＋）が以下の構造を有する、実施形態８１の薬剤リンカー化合物：
【化１４２】
2019501131.tif 000146
【０６１６】
式中、Ｒ２Ｂは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、または−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３である。
【０６１７】
８９．四級化チューブリシン薬剤単位（−Ｄ＋）が以下の構造を有する、実施形態８１の薬剤リンカー化合物：
【化１４３】
2019501131.tif 000147
【０６１８】
式中、Ｒ２Ｂは、水素、メチルもしくは−ＯＣＨ３であり、または−ＯＣＨ２Ｒ２Ｂは、−ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２もしくは−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２である。
【０６１９】
９０．四級化チューブリシン薬剤単位（−Ｄ＋）が以下の構造を有する、チューブリシンＭのそれである、実施形態８１の薬剤リンカー化合物：
【化１４４】
2019501131.tif 000148
【０６２０】
９１．式中、ＬＰが、アミノアルカン二酸、ジアミノアルカン酸、硫黄置換アルカン二酸、硫黄置換アミノアルカン酸、ジアミノアルカノール、アミノアルカンジオール、ヒドロキシル置換アルカン二酸、ヒドロキシル置換アミノアルカン酸、または硫黄置換アミノアルカノール残基であり、任意で置換され、この場合において硫黄置換基は、還元型または酸化型である、実施形態７０〜９０のいずれか１つの薬剤リンカー化合物。
【０６２１】
９２．ＬＰが、リシン、アルギニン、アスパラギン、グルタミン、オルニチン、シトルリン、システイン、ホモシステイン、ペニシラミン、スレオニン、セリン、グルタミン酸、アスパラギン酸、チロシン、ヒスチジンまたはトリプトファンのアミノ酸残基であり、この場合においてこのアミノ酸はＤ−立体配置またはＬ−立体配置にある、実施形態７０〜９０のいずれか１つの薬剤リンカー化合物。
【０６２２】
９３．アミノアルカン二酸、ジアミノアルカン酸、硫黄置換アミノアルカン酸、またはヒドロキシル置換アミノアルカン酸の残基が以下の式Ａまたは式Ｂの構造を有する、実施形態９１の薬剤リンカー化合物：
【化１４５】
2019501131.tif 000149
【０６２３】
式中、下付き文字のｖは、１〜４の範囲の整数である；下付き文字のｖ’は、０〜４の範囲の整数である；ＸＬＰは、−Ｏ−、−ＮＲＬＰ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、および−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＬＰ）−、−Ｎ（ＲＬＰ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＬＰ）−、−Ｎ（ＲＬＰ）Ｃ（＝ＮＲＬＰ）Ｎ（ＲＬＰ）−からなる群から選択され、式中、各ＲＬＰは、独立して、水素および任意で置換されるアルキルからなる群から選択されるか、またはＲＬＰのうちの２つが、その介在原子とともに、ヘテロシクロアルキルを規定し、任意の残りのＲＬＰは、上述に定義されるとおりである；Ａｒは、任意で置換されるアリレンまたはヘテロアリレンである；各ＲＥおよびＲＦは、独立して、−Ｈ、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるアリールおよび任意で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、またはＲＥおよびＲＦは、それらが結合される同じ炭素とともに、または隣接する炭素からのＲＥおよびＲＦはこれら炭素とともに、置換もしくは非置換のシクロアルキルを定義し、任意の残りのＲＥおよびＲＦの置換基は、従前に定義されるとおりである；および波線は、薬剤リンカー化合物構造内の式Ａ構造または式Ｂ構造の共有結合を示す。
【０６２４】
９４．−ＬＰ（ＰＥＧ）−は、以下の式Ａ１または式Ａ２の構造を有する、実施形態９３の薬剤リンカー化合物：
【化１４６】
2019501131.tif 000150
【０６２５】
式中、ＸＬＰは、−Ｏ−、−ＮＨ、−Ｓ−および−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から選択される；ＲＥおよびＲＦは−Ｈと−Ｃ１−４アルキルからなる群から独立して選択される；および式中、波線は、薬剤リンカー化合物構造内の式Ａ構造または式Ｂ構造の共有結合を示す。
【０６２６】
９５．化合物が以下の構造を有する、実施形態７０の薬剤リンカー化合物：
【化１４７】
2019501131.tif 000151
【０６２７】
式中、曲線の破線は任意の環化を表す；Ｒ２Ａは、水素もしくは任意で置換されるアルキルであるか、またはＲ２Ａは、それが結合する酸素原子とともに−ＯＨ以外のＯ結合型置換基を規定するか、またはＲ６とその酸素原子の間の曲線の破線に示されるようにＲ６がその酸素原子に結合して置換もしくは非置換の酸素含有ヘテロシクロアルキルを規定している場合には、Ｒ２Ａは存在しない；環化Ａｒは、５員の窒素ヘテロアリールを表し、式中、そのヘテロアリールに対し指定される必須置換基は、互いに１，３−の関係性にあり、残りの位置は任意に置換される；Ｒ３は、水素または任意で置換されるアルキルである；Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して選択される任意で置換されるアルキルであるか、またはＲ６は、−ＯＲ２Ａ部分の酸素原子に結合し、この場合において、Ｒ２Ａは存在せず、Ｒ４とＲ５は、従前に規定されるとおりである；Ｒ４Ａは、水素または任意で置換されるアルキルであり、Ｒ４Ｂは任意で置換されるアルキルであり、または両方とも、それらが結合される窒素とともに、Ｒ４ＡとＲ４Ｂの間の曲線の破線により示されるように、置換または非置換の四級化窒素ヘテロシクロアルキルを規定する；および１つのＲ７は水素または任意で置換されるアルキルであり、その他のＲ７は任意で置換されるアラルキルまたはヘテロアラルキルである。
【０６２８】
９６．化合物が以下の構造を有する、実施形態９５の薬剤リンカー化合物：
【化１４８】
2019501131.tif 000152
【０６２９】
下付き文字のｍは、０または１、好ましくは１である；Ｚは、任意の置換アルキレン、または任意の置換アルケニレンである；およびＲ７Ａは、任意で置換されるアリールまたは任意で置換されるヘテロアリールである。
【０６３０】
９７．化合物が以下の構造を有する、実施形態９６の薬剤リンカー化合物：
【化１４９】
2019501131.tif 000153
【０６３１】
Ｒ３は、任意で置換されるアルキルである；Ｒ４は、メチルである；Ｒ５とＲ６は、独立して選択される天然または非天然の疎水性アミノ酸、好ましくは天然疎水性アミノ酸のアルキル側鎖残基である；下付き文字のｕは、Ｒ７Ｂ置換基の数を示しており、０、１、２、または３である；各Ｒ７Ｂは、存在する場合、独立して選択されるＯ結合型置換基である；およびＲ８Ａは、水素または任意で置換されるアルキルである。
【０６３２】
９８．化合物が以下の構造を有する、実施形態９７の薬剤リンカー化合物：
【化１５０】
2019501131.tif 000154
【０６３３】
式中、Ｒ４は、メチルである；下付き文字のｕは、０、１または２である；Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３Ａ、−ＣＨ２ＣＨ（Ｒ３Ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ａまたは−ＣＨ（Ｒ３Ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３Ａであり、式中、Ｒ３Ａは、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、およびＲ３ＢはＨ、またはＲ３Ａから独立して選択されるＣ１−Ｃ６アルキルである；Ｒ２Ａは、それが結合される酸素原子とともに、−ＯＣＨ２ＯＣＨ２Ｒ２Ｂ、−ＯＣＨ２Ｒ２Ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２Ｂ、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ２Ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｂ）（Ｒ２Ｃ）、および−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｂ）（Ｒ２Ｃ）からなる群から選択されるＯ結合型置換基であり、式中、Ｒ２ＢとＲ２Ｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ２−Ｃ６アルケニルからなる群から選択される；および各Ｒ７Ｂは、存在する場合、独立して−ＯＨまたは−ＯＣＨ３である。
【０６３４】
９９．化合物が以下の構造を有する、実施形態７０の薬剤リンカー化合物：
【化１５１】
2019501131.tif 000155
【０６３５】
式中、Ｒ２Ａは、水素、または飽和もしくは不飽和の任意で置換されるアルキルであるか、またはＲ２は、それが結合される酸素原子とともに−ＯＨ以外のＯ結合型置換基を規定する；Ｒ３は、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである；Ｒ４は、メチルである；Ｒ５とＲ６は、独立して選択される、天然または非天然の疎水性アミノ酸、好ましくは天然疎水性アミノ酸の側鎖残基である；および−Ｎ（Ｒ７’）（Ｒ７’）部分は、−ＣＯ２Ｈもしくはそのエステルにより任意で置換される、または任意で置換されるフェニルにより任意で置換される−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であるか、または−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２であり、式中、ただ１つのＣ１−Ｃ６アルキルのみが、−ＣＯ２Ｈもしくはそのエステルで任意に置換され、または任意で置換されるフェニルにより任意で置換される。
【０６３６】
１００．−Ｎ（Ｒ７’）（Ｒ７’）部分が、−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、および−ＮＨＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈおよび−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈからなる群から選択される、実施形態９９の薬剤リンカー化合物。
【０６３７】
１０１．式中、Ｒ２Ａが、Ｃ１−Ｃ４飽和アルキル、Ｃ２−Ｃ４不飽和アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２Ｂであり、式中、Ｒ２Ｂが、Ｃ１−Ｃ４アルキルである、実施形態９８〜１０１のいずれか１つの薬剤リンカー化合物。
【０６３８】
１０２．Ｒ２Ａが、飽和Ｃ１−Ｃ４アルキル、または不飽和Ｃ３−Ｃ４アルキルであり、式中、飽和Ｃ１−Ｃ４アルキルが、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり、不飽和Ｃ３−Ｃ４アルキルが−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２または−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ＝ＣＨ２である、実施形態１００の薬剤リンカー化合物。
【０６３９】
１０３．ＬＰが、リシン、アルギニン、アスパラギン、グルタミン、オルニチン、シトルリン、システイン、ホモシステイン、ペニシラミン、スレオニン、セリン、グルタミン酸、アスパラギン酸、チロシン、ヒスチジンまたはトリプトファンのアミノ酸残基であり、この場合においてこのアミノ酸はＤ−立体配置またはＬ−立体配置にある、実施形態９５〜１０２のいずれか１つの薬剤リンカー化合物。
【０６４０】
１０４．化合物が以下の構造を有する、実施形態６４の薬剤リンカー化合物：
【化１５２】
2019501131.tif 000156
【０６４１】
式中、ＡＯは存在しないか、またはアミン含有酸残基である；下付き文字のｑは、１〜４の範囲の整数である；下付き文字のｕは、０または１である；下付き文字のｖは、１〜４の範囲の整数である；Ｒ７Ｂは、存在する場合、−ＯＨである；ＸＬＰは、−Ｏ−、−ＮＨ、−Ｓ−および−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から選択される；ＲＥとＲＦは、−ＨとＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される；およびＲ２２、Ｒ２３のうちの１つは水素であり、他方は酸不安定保護基であるか、またはＲ２２とＲ２３は各々、水素であり、それらが結合される窒素は、任意で酸付加塩としてプロトン化されている。
【０６４２】
１０５．Ａは、−ＣＨ２（ＣＨ２）４（Ｃ＝Ｏ）−または−ＣＨ２（ＣＨ２）４（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）−である、実施形態７０〜１０３のいずれか１つの薬剤リンカー化合物。
【０６４３】
１０６．Ｒ２Ａは、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３である、実施形態９５〜１０４のいずれか１つの薬剤リンカー化合物。
【０６４４】
１０７．Ｒ２Ａは、エチルである、実施形態９５〜１０４のいずれか１つの薬剤リンカー化合物。
【０６４５】
１０８．Ｒ２Ａは、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２である、実施形態９５〜１０４のいずれか１つの薬剤リンカー化合物。
【０６４６】
１０９．ＡＯは、β−アミノ酸残基である、実施形態９５〜１０４のいずれか１つの薬剤リンカー化合物。
【０６４７】
１１０．ＰＥＧが、以下からなる群から選択される構造を有する、実施形態９６〜１０９のいずれか１つの薬剤リンカー化合物：
【化１５３】
2019501131.tif 000157
【０６４８】
式中、波線は、平行コネクター単位（ＬＰ）のＸＬＰへの結合部位を示す；ＲＰＥＧ１は、任意のＰＥＧ結合単位である；ＲＰＥＧ２は、ＰＥＧキャッピング単位である；ＲＰＥＧ３は、ＰＥＧカップリング単位である；下付き文字のｎは、２〜７２の範囲である；各下付き文字のｎ’は、独立して、１〜７２から選択される；および下付き文字のｅは、２〜５の範囲である。
【０６４９】
１１１．−ＸＬＰ−ＰＥＧが、以下の構造を有する、実施形態１０４の薬剤リンカー化合物：
【化１５４】
2019501131.tif 000158
【０６５０】
１１２．下付き文字のｎが、１２であり、ＲＰＥＧ２が、水素または−ＣＨ３である、実施形態１１１の薬剤リンカー化合物。
【０６５１】
１１３．化合物が以下の構造を有する、実施形態１０４の薬剤リンカー化合物：
【化１５５】
2019501131.tif 000159
【０６５２】
式中、下付き文字のｕは、０または１である；Ｒ７Ｂは、存在する場合、−ＯＨである；Ｒ２Ａは、それが結合する酸素原子とともに、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２である；およびＲ２２、Ｒ２３のうちの１つは水素であり、他方は酸不安定カルバミン酸保護基であるか、またはＲ２２とＲ２３は各々、水素であり、それらが結合される窒素は、任意で酸付加塩としてプロトン化されている。
【０６５３】
１１４．化合物が以下の構造を有する、実施形態１１３の薬剤リンカー化合物：
【化１５６】
2019501131.tif 000160
【０６５４】
式中、下付き文字のｎは、０、１または２である。
【０６５５】
１１５．以下の構造を有するチューブリシン化合物：
【化１５７】
2019501131.tif 000161
【０６５６】
式中、曲線の破線は、任意の環化を表す；Ｒ２Ａは、任意で置換されるアルキルである；その環化Ａｒは、５員の窒素含有ヘテロアリレンを表し、式中、そのヘテロアリレンに対し指定される必須置換基は、互いに１，３−の関係性にあり、残りの位置は任意に置換される；Ｒ３は、水素または任意で置換されるアルキルである；Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して選択される任意で置換されるアルキルである；Ｒ４Ａは、水素または任意で置換されるアルキルであり、Ｒ４Ｂは任意で置換されるアルキルであり、または両方とも、それらが結合される窒素とともに、曲線の破線により示されるように、置換または非置換の四級化窒素ヘテロシクロアルキルを規定する；および１つのＲ７は水素または任意で置換されるアルキルであり、その他のＲ７は任意で置換されるアラルキルまたはヘテロアラルキルである。
【０６５７】
１１６．化合物が以下の構造を有する、実施形態１１５のチューブリシン化合物：
【化１５８】
2019501131.tif 000162
【０６５８】
下付き文字のｍは、０または１である；Ｒ２Ａは、不飽和のＣ３−Ｃ６アルキルである；Ｚは、任意で置換されるアルキレンまたは任意で置換されるアルケニレンである；およびＲ７Ａは、任意で置換されるアリールまたは任意で置換されるヘテロアリールである。
【０６５９】
１１７．化合物が以下の構造を有する、実施形態１１６のチューブリシン化合物：
【化１５９】
2019501131.tif 000163
【０６６０】
式中、Ｒ７Ａは、任意で置換されるフェニルであり、およびＲ８は、水素またはメチルである。
【０６６１】
１１８．化合物が以下の構造を有する、実施形態１１６のチューブリシン化合物：
【化１６０】
2019501131.tif 000164
【０６６２】
式中、Ｒ２Ａは、不飽和のＣ３−Ｃ６アルキルである；Ｒ５とＲ６は、独立して選択される、天然または非天然の疎水性アミノ酸、好ましくは天然疎水性アミノ酸のアルキル側鎖残基である；下付き文字のｕは、Ｒ７Ｂ置換基の数を示しており、０、１、２、または３である；各Ｒ７Ｂは、存在する場合、独立して選択されるＯ結合型置換基である；およびＲ８Ａは、水素または任意で置換されるアルキルである。
【０６６３】
１１９．化合物が以下の構造を有する、実施形態１１７のチューブリシン化合物：
【化１６１】
2019501131.tif 000165
【０６６４】
式中、Ｒ４は、メチルである；下付き文字のｕは、０、１または２である；Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３Ａ、−ＣＨ２ＣＨ（Ｒ３Ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ａまたは−ＣＨ（Ｒ３Ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３Ａであり、式中、Ｒ３Ａは、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、およびＲ３ＢはＨ、またはＲ３Ａから独立して選択されるＣ１−Ｃ６アルキルである；および各Ｒ７Ｂは、存在する場合、独立して−ＯＨまたは−ＯＣＨ３である。
【０６６５】
１２０．化合物が以下の構造を有する、実施形態１１５のチューブリシン化合物：
【化１６２】
2019501131.tif 000166
【０６６６】
式中、Ｒ２Ａは、任意で置換される飽和アルキルである；Ｒ３は、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである；Ｒ４は、メチルである；Ｒ５とＲ６は、独天然または非天然の疎水性アミノ酸、好ましくは疎水性天然アミノ酸のアルキル側鎖残基である；および−Ｎ（Ｒ７’）（Ｒ７’）部分は、−ＣＯ２Ｈもしくはそのエステルにより任意で置換される、または任意で置換されるフェニルにより任意で置換される−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であるか、または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２であり、式中、ただ１つのＣ１−Ｃ６アルキルのみが、−ＣＯ２Ｈもしくはそのエステルにより、または任意で置換されるフェニルにより、任意で置換される。
【０６６７】
１２１．−Ｎ（Ｒ７’）（Ｒ７’）部分が、−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｐｈおよび−ＮＨＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈならびに−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈからなる群から選択される、実施形態１１９のチューブリシン化合物。
【０６６８】
１２２．Ｒ２Ａが、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２である、実施形態１１５〜１２１のいずれか１つのチューブリシン化合物。
【０６６９】
１２３．化合物が以下の構造を有する、実施形態１１５のチューブリシン化合物：
【化１６３】
2019501131.tif 000167
【０６７０】
１２４．以下の構造を有するチューブリシン化合物：
【化１６４】
2019501131.tif 000168
【０６７１】
式中、Ｒ２Ｂは、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２または−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３である。
【０６７２】
１２５．リンカー単位前駆体を伴う実施形態１１５〜１２４のいずれか１つのチューブリシン化合物を四級化する工程を含む、薬剤リンカー化合物を作製する方法。
【０６７３】
１２６．組成物が、以下の構造により表される、リガンド薬剤複合体組成物：
【化１６５】
2019501131.tif 000169
【０６７４】
式中、Ｌは、リガンド単位である；ＬＢは、リガンド共有結合単位である；ＬＰは平行コネクター単位である；ＰＥＧはポリエチレングリコール単位である；下付き文字のａとｂは、独立して、０または１である；下付き文字のｎは、１、２、３または４である；Ａは、第一の任意のストレッチャー単位であり、そのため、Ａが存在しない場合には下付き文字のａは０であり、Ａが存在する場合には下付き文字のａは１であり、および２個、３個または４個の独立して選択されるサブ単位（Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４）から任意で構成される；Ｂは、分枝単位であるか、または第二の任意のストレッチャー単位（ＡＯ）であり、そのため、下付き文字のｂは、Ｂが存在しない場合には０であり、Ｂが存在する場合には１であり、および任意で独立して２個、３個、または４個のＡのサブ単位から構成される。式中、下付き文字のｎが２、３または４である場合、下付き文字のｂは１であり、およびＢは分枝している。または下付き文字のｂは０であり、または下付き文字のｂが１であり、下付き文字のｎが１である場合にはＢはＡＯである；Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、式中、Ｒ２４は、水素、または任意で置換されるアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、またはハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮもしくは他の電子吸引基、または−ＯＣＨ３もしくは他の電子供与基、−Ｏ’−Ｓｕ、または−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋であり、式中、Ｖ、Ｚ１およびＺ３のうちの少なくとも１つは、＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、仮に任意の１つのＲ２４のみが−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋であれば、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋は、Ｖ、Ｚ１、およびＺ３のうちの１つに結合され、その場合にその可変基は、＝Ｃ（Ｒ２４）−である；Ｒ’は、水素、または−ＯＣＨ３、または別の電子供与基である；Ｄ＋は、四級化チューブリシン化合物である；Ｊは、ヘテロ原子であり、窒素、好ましくは−ＮＨ−の場合には任意で置換され、または任意で置換されるアルキル、もしくは任意で置換される（ヘテロアリール）アリールアルキルにより置換される窒素原子である；Ｗは、アミド結合を介してＪに共有結合したアミノ酸配列から構成されるペプチドであり、この場合においてそのアミド結合はプロテアーゼにより開裂可能であり、この場合において前記プロテアーゼの開裂により、組成物のリガンド薬剤複合体化合物からチューブリシン化合物（Ｄ）の放出が開始される；および下付き文字のｐは、１〜２４の範囲の数値である。
【０６７５】
１２７．組成物が、以下の構造により表される、実施形態１２６のリガンド薬剤複合体組成物：
【化１６６】
2019501131.tif 000170
【０６７６】
式中、Ｗは、ジペプチドからなるか、またはジペプチドから構成され、この場合においてそのジペプチドは、Ｗの遠位末端にあり、および示される結合は、遊離循環血清プロテアーゼと比較し、細胞内プロテアーゼにより特異的に、または優先的に開裂可能なアミド結合である。
【０６７７】
１２８．ジペプチドが以下の構造を有する、実施形態１２７のリガンド薬剤複合体組成物：
【化１６７】
2019501131.tif 000171
【０６７８】
式中、Ｒ３４は、ベンジル、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３であるか、または以下の構造を有している：
【化１６８】
2019501131.tif 000172
およびＲ３５は、メチル、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、または−（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈであり、式中、ジペプチドＮ末端の波線は、Ａ０の存在の有無に応じてそれぞれＡ０への共有結合、またはＬＰへの共有結合を示し、ジペプチドＣ末端の波線は、Ｊへの共有結合を示す。
【０６７９】
１２９．Ｄ＋が、好ましくは以下の構造を有するチューブリシン化合物である、実施形態１２６、１２７または１２８のリガンド薬剤複合体組成物：
【化１６９】
2019501131.tif 000173
【０６８０】
式中、曲線の破線は、任意の環化を示す；Ｒ２Ａは、水素もしくは任意で置換されるアルキルであるか、またはＲ２Ａは、それが結合する酸素原子とともに−ＯＨ以外のＯ結合型置換基を規定するか、またはＲ６とその酸素原子の間の曲線の破線に示されるようにＲ６がその酸素原子に結合して置換もしくは非置換の酸素含有ヘテロシクロアルキルを規定している場合には、Ｒ２Ａは存在しない；環化Ａｒは、５員の窒素ヘテロアリールを表し、式中、そのヘテロアリールに対し指定される必須置換基は、互いに１，３−の関係性にあり、残りの位置は任意に置換される；Ｒ３は、水素または任意で置換されるアルキルである；Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して選択される任意で置換されるアルキルであるか、またはＲ６は、−ＯＲ２Ａ部分の酸素原子に結合し、この場合において、Ｒ２Ａは存在せず、Ｒ４とＲ５は、従前に規定されるとおりである；Ｒ４Ａは、水素または任意で置換されるアルキルであり、Ｒ４Ｂは任意で置換されるアルキルであり、または両方とも、それらが結合される窒素とともに、Ｒ４ＡとＲ４Ｂの間の曲線の点線により示されるように、置換または非置換の四級化窒素ヘテロシクロアルキルを規定する；１つのＲ７は水素または任意で置換されるアルキルであり、その他のＲ７は任意で置換されるアラルキルまたはヘテロアラルキルである；式中、波線は、リガンド薬剤複合体構造の残りの部分への、Ｄ＋構造の共有結合を示す。
【０６８１】
１３０．四級化チューブリシン薬剤単位（−Ｄ＋）が、以下の構造を有する、実施形態１２９のリガンド薬剤複合体組成物：
【化１７０】
2019501131.tif 000174
【０６８２】
式中、下付き文字のｍは、０または１、好ましくは０である；Ｚは、任意で置換されるアルキレン、または任意で置換されるアルケニレンである；およびＲ７Ａは、任意で置換されるアリールまたは任意で置換されるヘテロアリールである。
【０６８３】
１３１．四級化チューブリシン薬剤単位（−Ｄ＋）が、以下の構造を有する、実施形態１３０のリガンド薬剤複合体組成物：
【化１７１】
2019501131.tif 000175
【０６８４】
式中、Ｒ７Ａは、任意で置換されるフェニルであり、およびＲ８は、水素またはメチルである。
【０６８５】
１３２．四級化チューブリシン薬剤単位（−Ｄ＋）が、以下の構造を有する、実施形態１３０のリガンド薬剤複合体組成物：
【化１７２】
2019501131.tif 000176
【０６８６】
式中、Ｒ５とＲ６は、独立して選択される天然または非天然の疎水性アミノ酸、好ましくは天然アミノ酸のアルキル側鎖残基である；下付き文字のｕは、Ｒ７Ｂ置換基の数を示しており、０、１、２、または３である；各Ｒ７Ｂは、存在する場合、独立して選択されるＯ結合型置換基である；およびＲ８Ａは、水素または任意で置換されるアルキルである。
【０６８７】
１３３．四級化チューブリシン薬剤単位（−Ｄ＋）が、以下の構造を有する、実施形態１３１のリガンド薬剤複合体組成物：
【化１７３】
2019501131.tif 000177
【０６８８】
式中、Ｒ４は、メチルである；下付き文字のｕは、０、１または２である；Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３Ａ、−ＣＨ２ＣＨ（Ｒ３Ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ａ、または−ＣＨ（Ｒ３Ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３Ａであり、式中、Ｒ３Ａは、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、およびＲ３ＢはＨ、またはＲ３Ａから独立して選択されるＣ１−Ｃ６アルキルである；Ｒ２Ａは、それが結合される酸素原子とともに、−ＯＣＨ２ＯＣＨ２Ｒ２Ｂ、−ＯＣＨ２Ｒ２Ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２Ｂ、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ２Ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｂ）（Ｒ２Ｃ）、および−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｂ）（Ｒ２Ｃ）からなる群から選択されるＯ結合型置換基であり、式中、Ｒ２ＢとＲ２Ｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ２−Ｃ６アルケニルからなる群から選択される；および各Ｒ７Ｂは、存在する場合、独立して−ＯＨまたは−ＯＣＨ３である。
【０６８９】
１３４．四級化チューブリシン薬剤単位（−Ｄ＋）が、以下の構造を有する、実施形態１３３のリガンド薬剤複合体組成物：
【化１７４】
2019501131.tif 000178
【０６９０】
式中、Ｒ２Ｂは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３である。
【０６９１】
１３５．四級化チューブリシン薬剤単位（−Ｄ＋）が、以下の構造を有する、実施形態１３３のリガンド薬剤複合体組成物：
【化１７５】
2019501131.tif 000179
【０６９２】
式中、Ｒ２Ｂは、水素、メチルもしくは−ＯＣＨ３であり、または−ＯＣＨ２Ｒ２Ｂは、−ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２もしくは−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２である。
【０６９３】
１３６．リガンド薬剤複合体組成物が、以下の構造（複数含む）により表される、実施形態１２６のリガンド薬剤複合体組成物：
【化１７６】
2019501131.tif 000180
【０６９４】
１３７．化合物が以下の構造により表される、薬剤リンカー化合物：
【化１７７】
2019501131.tif 000181
【０６９５】
式中、ＬＢ’は、リガンド共有結合単位前駆体である；ＬＰは、平行コネクター単位である；ＰＥＧは、ポリエチレングリコール単位である；下付き文字のａとｂは、独立して、０または１である；下付き文字のｎは、１、２、３または４である；Ａは、第一の任意のストレッチャー単位であり、Ａが存在しない場合には下付き文字のａは０であり、Ａが存在する場合には下付き文字のａは１であり、およびＡは、任意で２個、３個、または４個の独立して選択されるサブ単位（Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４）から構成される；Ｂは、分枝単位であるか、または第二の任意のストレッチャー単位（ＡＯ）であり、下付き文字のｂは、Ｂが存在しない場合には０であり、Ｂが存在する場合には下付き文字ｂは１であり、任意で独立して２個、３個、または４個のＡのサブ単位から構成される。この場合において、下付き文字のｂが１であり、下付き文字のｎが２、３または４の場合、Ｂは分枝であり、または下付き文字のｂは０であり、または下付き文字のｂが１であり、下付き文字ｎが１であれば、ＢはＡ０である；Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、式中、Ｒ２４は、水素、または任意で置換されるアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、またはハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮもしくは他の電子吸引基、または−ＯＣＨ３もしくは他の電子供与基、または−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋であり、式中、Ｖ、Ｚ１、およびＺ３のうちの少なくとも１つは、＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、仮に任意の１つのＲ２４のみが−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋であれば、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋は、Ｖ、Ｚ１、およびＺ３のうちの１つに結合され、その場合にその可変基は、＝Ｃ（Ｒ２４）−である；Ｒ’は、水素、または−ＯＣＨ３もしくは他の電子供与基である；Ｄ＋は、四級化チューブリシン化合物である；Ｊは、ヘテロ原子であり、窒素、好ましくは−ＮＨ−の場合には任意で置換され、または任意で置換されるアルキル、もしくは任意で置換される（ヘテロアリール）アリールアルキルにより置換される窒素原子である；Ｗは、アミド結合を介してＪに共有結合したアミノ酸配列から構成されるペプチドであり、この場合においてそのアミド結合はプロテアーゼにより開裂可能であり、この場合において前記プロテアーゼの開裂により、組成物のリガンド薬剤複合体化合物からチューブリシン化合物（Ｄ）の放出が開始される。
【０６９６】
１３８．化合物が以下の構造により表される、実施形態１３７の薬剤リンカー化合物：
【化１７８】
2019501131.tif 000182
【０６９７】
式中、Ｗは、ジペプチドからなるか、またはジペプチドから構成され、この場合においてそのジペプチドは、Ｗの遠位末端にあり、および示される結合は、遊離循環血清プロテアーゼと比較し、細胞内プロテアーゼにより特異的に開裂可能なアミド結合である。
【０６９８】
１３９．ジペプチドが以下の構造により表される、実施形態１３８の薬剤リンカー化合物：
【化１７９】
2019501131.tif 000183
【０６９９】
式中、Ｒ３４は、ベンジル、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３であるか、または以下の構造を有している：
【化１８０】
2019501131.tif 000184
およびＲ３５は、メチル、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、または−（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈであり、式中、ジペプチドＮ末端の波線は、Ａ０の存在の有無に応じてそれぞれＡ０への共有結合、またはＬＰへの共有結合を示し、ジペプチドＣ末端の波線は、Ｊへの共有結合を示す。
【０７００】
１４０．Ｄ＋が、好ましくは以下の構造を有するチューブリシン化合物である、実施形態１３７、１３８または１３９の薬剤リンカー化合物：
【化１８１】
2019501131.tif 000185
【０７０１】
式中、曲線の破線は、任意の環化を示す；Ｒ２Ａは、水素もしくは任意で置換されるアルキルであるか、またはＲ２Ａは、それが結合する酸素原子とともに−ＯＨ以外のＯ結合型置換基を規定するか、またはＲ６とその酸素原子の間の曲線の破線に示されるようにＲ６がその酸素原子に結合して置換もしくは非置換の酸素含有ヘテロシクロアルキルを規定している場合には、Ｒ２Ａは存在しない；環化Ａｒは、５員の窒素ヘテロアリールを表し、式中、そのヘテロアリールに対し指定される必須置換基は、互いに１，３−の関係性にあり、残りの位置は任意に置換される；Ｒ３は、水素または任意で置換されるアルキルである；Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して選択される任意で置換されるアルキルであるか、またはＲ６は、−ＯＲ２Ａ部分の酸素原子に結合し、この場合において、Ｒ２Ａは存在せず、Ｒ４とＲ５は、従前に規定されるとおりである；Ｒ４Ａは、水素または任意で置換されるアルキルであり、Ｒ４Ｂは任意で置換されるアルキルであり、または両方とも、それらが結合される窒素とともに、Ｒ４ＡとＲ４Ｂの間の曲線の点線により示されるように、置換または非置換の四級化窒素ヘテロシクロアルキルを規定する；１つのＲ７は水素または任意で置換されるアルキルであり、その他のＲ７は任意で置換されるアラルキルまたはヘテロアラルキルである；式中、波線は、リガンド薬剤複合体構造の残りの部分への、Ｄ＋構造の共有結合を示す。
【０７０２】
１４１．四級化チューブリシン薬剤単位（−Ｄ＋）が、以下の構造を有する、実施形態１４０の薬剤リンカー化合物：
【化１８２】
2019501131.tif 000186
【０７０３】
下付き文字のｍは、０または１、好ましくは１である；Ｚは、任意で置換されるアルキレン、または任意で置換されるアルケニレンである；およびＲ７Ａは、任意で置換されるアリールまたは任意で置換されるヘテロアリールである。
【０７０４】
１４２．四級化チューブリシン薬剤単位（−Ｄ＋）が、以下の構造を有する、実施形態１４１の薬剤リンカー化合物：
【化１８３】
2019501131.tif 000187
【０７０５】
式中、Ｒ７Ａは、任意で置換されるフェニルであり、およびＲ８は、水素またはメチルである。
【０７０６】
１４３．四級化チューブリシン薬剤単位の−Ｄ＋が、以下の構造を有する、実施形態１４１の薬剤リンカー化合物：
【化１８４】
2019501131.tif 000188
【０７０７】
式中、Ｒ５とＲ６は、独立して選択される天然または非天然の疎水性アミノ酸、好ましくは天然疎水性アミノ酸のアルキル側鎖残基である；下付き文字のｕは、Ｒ７Ｂ置換基の数を示しており、０、１、２、または３である；各Ｒ７Ｂは、存在する場合、独立して選択されるＯ結合型置換基である；およびＲ８Ａは、水素または任意で置換されるアルキルである。
【０７０８】
１４４．四級化チューブリシン薬剤単位（−Ｄ＋）が、以下の構造を有する、実施形態１４２の薬剤リンカー化合物：
【化１８５】
2019501131.tif 000189
【０７０９】
式中、Ｒ４は、メチルである；下付き文字のｕは、０、１または２である；Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３Ａ、−ＣＨ２ＣＨ（Ｒ３Ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ａ、または−ＣＨ（Ｒ３Ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３Ａであり、式中、Ｒ３Ａは、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、およびＲ３ＢはＨ、またはＲ３Ａから独立して選択されるＣ１−Ｃ６アルキルである；Ｒ２Ａは、それが結合される酸素原子とともに、−ＯＣＨ２ＯＣＨ２Ｒ２Ｂ、−ＯＣＨ２Ｒ２Ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２Ｂ、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ２Ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｂ）（Ｒ２Ｃ）、および−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｂ）（Ｒ２Ｃ）からなる群から選択されるＯ結合型置換基であり、式中、Ｒ２ＢとＲ２Ｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ２−Ｃ６アルケニルからなる群から選択される；および各Ｒ７Ｂは、存在する場合、独立して−ＯＨまたは−ＯＣＨ３である。
【０７１０】
１４５．四級化チューブリシン薬剤単位（−Ｄ＋）が、以下の構造を有する、実施形態１４４の薬剤リンカー化合物：
【化１８６】
2019501131.tif 000190
【０７１１】
式中、Ｒ２Ｂは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３である。
【０７１２】
１４６．四級化チューブリシン薬剤単位（−Ｄ＋）が、以下の構造を有する、実施形態１４４の薬剤リンカー化合物：
【化１８７】
2019501131.tif 000191
【０７１３】
式中、Ｒ２Ｂは、水素、メチルもしくは−ＯＣＨ３であり、または−ＯＣＨ２Ｒ２Ｂは、−ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２もしくは−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２である。
【０７１４】
１４７．化合物が、以下の構造を有する、実施形態１３７の薬剤リンカー化合物：
【化１８８】
2019501131.tif 000192
【０７１５】
式中、Ｒ２２、Ｒ２３のうちの１つは水素であり、他方は酸不安定保護基であるか、またはＲ２２とＲ２３は各々、水素であり、それらが結合される窒素は、任意で酸付加塩としてプロトン化されている。
【０７１６】
１４８．実施形態１〜６３および１２６〜１３６のうちのいずれか１つのリガンド薬剤複合体と、１つ以上の賦形剤を含有する製剤。
【０７１７】
１４９．前記製剤が、薬学的に許容可能な製剤またはその前駆体である、実施形態１４８の製剤。
【０７１８】
１５０．前記薬学的に許容可能な製剤前駆体が、対象への静脈内注射用の溶液として再構成するのに適した固体である、実施形態１４９の製剤。
【０７１９】
１５１．前記薬学的に許容可能な製剤前駆体が、対象への静脈内注射に適した液体である、実施形態１４９の製剤。
【０７２０】
１５２．前記リガンド薬剤複合体が、過剰増殖性の症状の治療に有効な量で、薬学的に受容可能な製剤またはその前駆体で存在している、実施形態１４９、１５０または１５１の製剤。
【０７２１】
１５３．実施形態１〜６３および１２６〜１３６のいずれか１つのリガンド薬剤複合体の有効量を、過剰増殖性の疾患または症状を有する患者に投与する工程を含む、過剰増殖性の疾患または症状を治療する方法。
【０７２２】
１５４．前記過剰増殖性の疾患または症状が、癌である、実施形態１５３の方法。
【０７２３】
１５５．前記過剰増殖性の疾患または症状が、白血病またはリンパ腫である、実施形態１５４の方法。
【０７２４】
１５６．実施形態１〜６３および１２６〜１３６のいずれか１つのリガンド薬剤複合体の有効量、または実施形態１１５〜１２４のいずれか１つのチューブリシン化合物の有効量を用いて、腫瘍細胞または癌細胞を暴露することにより、前記腫瘍細胞または癌細胞の増殖を阻害する方法または前記腫瘍細胞または癌細胞にアポトーシスを発生させる方法。
【０７２５】
１Ａ．以下の構造を有する、または以下の式２Ａ〜２Ｆのうちの１つの構造を有する抗体薬剤複合体組成物：
【化１８９−１】
2019501131.tif 000193
【化１８９−２】
2019501131.tif 000194
【０７２６】
好ましくは、薬学的に受容可能な塩の形態であり、式中、Ａｂは、抗体リガンド単位であり、この場合において当該抗体リガンド単位の標的部分は、標的異常細胞のアクセス可能な細胞表面抗原であり、この場合においてその抗原は、正常細胞と比較して、標的異常細胞上に優先的に存在しているか、または抗体リガンド単位の標的部分は、異常細胞の周辺の血管上皮細胞のアクセス可能な細胞表面抗原であり、この場合においてその抗原は、末梢上皮細胞と比較して、優先的に上皮細胞上により多量にある；およびこの場合においていずれの細胞表面抗原も、結合したＡＤＣの細胞内在化を行うことができる；ＬＢは、リガンド共有結合単位である；ＬＰは平行コネクター単位である；ＰＥＧはポリエチレングリコール単位である；下付き文字のａとｂは、独立して、０または１である；下付き文字のｎは、１、２、３または４である；Ａは、第一の任意のストレッチャー単位であり、そのため、Ａが存在しない場合には下付き文字のａは０であり、Ａが存在する場合には下付き文字のａは１であり、および２個、３個または４個の独立して選択されるサブ単位（Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４）から任意で構成される；Ｂは、分枝単位であるか、または第二の任意のストレッチャー単位（ＡＯ）であり、そのため、下付き文字のｂは、Ｂが存在しない場合には０であり、Ｂが存在する場合には１であり、および任意で独立して２個、３個、または４個のＡのサブ単位から構成される。式中、下付き文字のｎが２、３または４である場合、下付き文字のｂは１であり、およびＢは分枝している。または下付き文字のｂは０であり、または下付き文字のｂが１であり、下付き文字のｎが１である場合にはＢはＡＯである；Ｓｕは糖質部分である；−Ｏ’−は、グリコシダーゼにより開裂可能なＯ−グリコシド結合の酸素原子を表す；−Ｊ’−は、ヘテロ原子を表し、窒素の場合には任意で置換され、ＢもしくはＡＯのいずれかが存在する場合にはＢまたはＡＯの官能基に由来し、またはＢもしくはＡＯのいずれも存在しない場合にはＬＰに由来する；Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、式中、Ｒ２４は、水素、または任意で置換されるアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、またはハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮもしくは他の電子吸引基、または電子供与基、−Ｏ’−Ｓｕ、または−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋であり、式中、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３のうちの少なくとも２つは、＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、仮に任意の１つのＲ２４のみが−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋であれば、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋は、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３のうちの１つに結合され、その場合にその可変基は、＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、および任意の１つのその他のＲ２４のみが−Ｏ’−Ｓｕであれば、−Ｏ’−Ｓｕは、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３のうちのその他の１つに結合され、その場合にその可変基は、＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、ならびに−Ｏ’−Ｓｕと−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋の置換基は、互いにオルトまたはパラである；Ｒ８とＲ９は、独立して水素、任意で置換されるアルキル、アルケニルもしくはアルキニルであり、または任意で置換されるアリールもしくはヘテロアリールである；Ｒ’は、水素であるか、またはハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮもしくは別の電子吸引基である；
【０７２７】
Ｄ＋は、好ましくは以下の構造を有する四級化チューブリシン薬剤単位である：
【化１９０】
2019501131.tif 000195
【０７２８】
式中、円は、５員の窒素−ヘテロアリレンを表し、式中、そのヘテロアリレンに対し指定される必須置換基は、互いに１，３−の関係性にあり、残りの位置は任意に置換される；下付き文字のｍは０または１である；Ｒ２Ａは、水素もしくは任意で置換されるアルキルであるか、またはＲ２Ａは、これが結合する酸素原子とともに、Ｏ結合型置換基を規定する；Ｒ３は、水素または任意で置換されるアルキルである；Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、任意で置換されるアルキルである；１つのＲ７は、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるアリールアルキル、任意で置換されるヘテロアリールアルキルであり、その他のＲ７は水素または任意で置換されるアルキルである；およびＲ８Ａは、水素または任意で置換されるアルキルであり、式中、波線は、式２Ａ〜２Ｆ構造の残りの部分への、四級化チューブリシン薬剤単位の共有結合を示し、およびこの場合において各任意で置換されるアルキルは、独立して選択される；および下付き文字のｐは、１〜２４の範囲の数値を有する平均薬剤担持量である。
【０７２９】
２Ａ．−Ｏ’−Ｓｕが、以下の式３の構造を有する、実施形態１Ａの抗体薬剤複合体：
【化１９１】
2019501131.tif 000196
【０７３０】
式中、波線は、ＬＤＣの残りの部分へのＯ’の共有結合を示す；およびＲ４５は、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＯ２Ｈである。
【０７３１】
３Ａ．以下の式４の構造を有する、実施形態２Ａの抗体薬剤複合体：
【化１９２】
2019501131.tif 000197
【０７３２】
Ｊ’は、−Ｎ（Ｒ３３）−であり、式中、Ｒ３３は、水素またはメチルである；ＶとＺ３は、独立して、＝ＣＨ−または＝Ｎ−である；Ｒ’は、水素または電子吸引基である；Ｒ８は、水素である；Ｒ９は、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、または任意で置換されるフェニルである；およびＲ４５は、−ＣＯ２Ｈである。
【０７３３】
４Ａ．ａが１であり；および−ＬＢ−Ａ−が、以下の式５の構造を有する、実施形態１Ａの抗体薬剤複合体：
【化１９３】
2019501131.tif 000198
【０７３４】
式中、−［Ｃ（Ｒｂ１）（Ｒｂ１）］ｑ−［ＨＥ］−部分は、ＡまたはＡ１であり、式中、Ａ１は、Ａのサブ単位である；Ａ２−４は、Ａの任意のサブ単位である；Ｒは、水素、またはＣ１−Ｃ４アルキルである；Ｒａ１は、水素、任意で置換されるアルキル、または塩基性単位（ＢＵ）である；およびＲａ２は、水素もしくは任意で置換されるアルキルであるか、またはＲａ１とＲａ２は、それらが結合される炭素原子とともに、窒素含有ヘテロシクロアルキルを規定する；ＨＥは、任意の加水分解エンハンサー（ＨＥ）単位である；下付き文字のｑは、０〜６の範囲の整数である；各Ｒｂ１は、独立して、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、任意で置換されるアリール、もしくは任意で置換されるヘテロアリールであるか、または２個のＲｂ１が、それらが結合される炭素（複数含む）とともに、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルを構成し、または好ましくは規定するか、または１個のＲｂ１とＨＥが、それらが結合される炭素とともに、５員もしくは６員のシクロアルキル、または５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを規定し、および他のＲｂ１は、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、任意で置換されるアリール、または任意で置換されるヘテロアリールである；ＢＵは、−［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ１）］−［Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２）］ｒ−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）  またはその酸付加塩の構造を有し、式中、下付き文字のｒは、０、１、２または３である；各Ｒ１は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであるか、または２個のＲ１が、それらが結合される炭素とともにＣ３−Ｃ６シクロアルキルを構成し、または好ましくは規定する。および各Ｒ２は、独立して、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、任意で置換されるアリール、もしくは任意で置換されるヘテロアリールであるか、または２個のＲ２が、それらが結合される炭素（複数含む）と任意の介在炭素とともに、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルを規定するか、または１個のＲ１と１個のＲ２が、それらが結合される炭素と任意の介在炭素とともに、５員または６員のシクロアルキルを規定し、残りのＲ１とＲ２は、規定されるとおりである；Ｒ２２とＲ２３は、独立して、水素もしくは任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであるか、またはそれらが結合される窒素とともに５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを規定し、またはＲ２２、Ｒ２３のうちの１つが水素であり、もう１つが酸不安定保護基である；および式中、点線は任意の二重結合であり、ＬＢのスクシンイミド環（二重結合は存在しない）またはマレイミド環（二重結合は存在する）への波線は、抗体のスルフヒドリル基に由来する硫黄の共有結合を示し、その他の波線は、抗体薬剤複合体構造の残りの部分への共有結合を示す。
【０７３５】
５Ａ．式５が、以下の式５Ａの構造を有する、実施形態４Ａの抗体薬剤複合体：
【化１９４】
2019501131.tif 000199
【０７３６】
式中、下付き文字のｑは、０〜４の範囲の整数である。
【０７３７】
６Ａ．式５が、以下の式５Ｂまたはその酸付加塩の構造を有する、実施形態４Ａの抗体薬剤複合体：
【化１９５】
2019501131.tif 000200
【０７３８】
式中、Ｒ２２とＲ２３は、各々水素であるか、またはＲ２２、Ｒ２３のうちの１つが水素であり、他方は酸不安定性カルバミン酸保護基である；および下付き文字のｑは、０〜４の範囲の整数である。
【０７３９】
７Ａ．式５Ａまたは式５Ｂが、以下の構造を有する、実施形態５Ａまたは６Ａの抗体薬剤複合体：
【化１９６】
2019501131.tif 000201
【０７４０】
式中、Ｘ−は、塩化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、または二水素リン酸塩である。
【０７４１】
８Ａ．式６の構造を有する、実施形態４Ａの抗体薬剤複合体：
【化１９７】
2019501131.tif 000202
【０７４２】
式中、Ｓは、抗体リガンド単位の硫黄原子である；アスタリスク（＊）は、示される炭素でのキラリティーまたはその非存在を指定する；Ａ２−４は、独立して選択される任意のＡのサブ単位であり、式中、−［Ｃ（Ｒｂ１）（Ｒｂ１）］ｑ−［ＨＥ］−は、１つ以上の当該Ａサブ単位が存在する場合にはＡ１である；Ｒは、水素である；Ｒ’は、水素または電子吸引基である；Ｒａ１は、水素または塩基性単位（ＢＵ）であり、この場合においてＢＵは、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）の構造を有する塩基性単位またはその酸付加塩であり、式中、Ｒ２２とＲ２３は、独立して、水素、メチルもしくはエチルであるか、またはそれら両方が結合する窒素原子とともに、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを構成するか、または好ましくは規定し、またはＲ２２、Ｒ２３のうちの１つは水素であり、他方は酸不安定カルバミン酸保護基である；Ｒａ２は、水素である；下付き文字のｑは、ＨＥが存在する場合には０〜５の範囲の整数であり、またはＨＥが存在しない場合には１〜５の範囲の整数である；各Ｒｂ１は、独立して、水素または任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである；ＨＥは存在しないか、または−Ｃ（＝Ｏ）−である；Ｒ４５は、−ＣＯ２Ｈである；Ｊ’は、−ＮＨ−である；ＶとＺ３は、各々＝ＣＨ２−である；Ｒ８は、水素である；Ｒ９は、水素またはメチルである；および下付き文字のｐは、１〜１６の範囲の数値である。
【０７４３】
９Ａ．式９Ａおよび／または式９Ｂの構造（複数含む）により表される実施形態１Ａの抗体薬剤複合体：
【化１９８】
2019501131.tif 000203
【０７４４】
式中、Ｓは抗体リガンド単位の硫黄原子である；Ａ２−４は、独立して選択される任意のＡのサブ単位であり、式中、−［Ｃ（Ｒｂ１）（Ｒｂ１）］ｑ−［ＨＥ］−は、１つ以上の当該Ａサブ単位が存在する場合にはＡ１である；Ｒは、水素である；Ｒ’は、水素または電子吸引基である；Ｒａ１は、水素またはＢＵであり、この場合においてＢＵは、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）の構造を有する塩基性単位またはその酸付加塩であり、式中、Ｒ２２とＲ２３は、独立して、水素もしくはメチルであるか、またはそれら両方が結合する窒素原子とともに、５員もしくは６員の塩基性窒素含有ヘテロシクロアルキルを規定し、またはＲ２２、Ｒ２３のうちの１つは水素であり、他方は酸不安定保護基である；Ｒａ２は、水素である；下付き文字のｑは、ＨＥが存在する場合には０〜５の範囲の整数であり、またはＨＥが存在しない場合には１〜５の範囲の整数である；各Ｒｂ１は、独立して、水素または任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである；ＨＥは存在しないか、または−Ｃ（＝Ｏ）−である；Ｊ’は、−Ｏ−または−ＮＨ−である；ならびにＲ８とＲ９は、独立して、−Ｈもしくは任意で置換されるアルキルであるか、または両方が、それらが結合される炭素原子とともにシクロアルキルを規定する；および
【０７４５】
１０Ａ．式１０Ａおよび／または式１０Ｂの構造（複数含む）により表される実施形態９Ａの抗体薬剤複合体：
【化１９９】
2019501131.tif 000204
【０７４６】
式中、Ｒは、水素である；Ｒ’は、水素、−ＮＯ２、−Ｃｌ  または−Ｆである；ＨＥは、−Ｃ（＝Ｏ）−である；Ｒ４５は、−ＣＯ２Ｈである；Ｊ’は、−ＮＨ−である；ＶとＺ３は、各々＝ＣＨ２−である；  Ｒ８は、水素である；およびＲ９は、水素またはメチルである。
【０７４７】
１１Ａ．指定される星印（＊）の炭素は、その指定炭素がキラルである場合には、Ｌ−アミノ酸のアルファ炭素として主に同じ絶対配置にある、実施形態８Ａ、９Ａまたは１０Ａの抗体薬剤複合体。
【０７４８】
１２Ａ．存在する場合にはＡ、ＡＯおよび各Ａ２−４が、独立して、以下の式７または式８の構造を有する、実施形態１Ａ〜１０Ａのいずれか１つの抗体薬剤複合体：
【化２００】
2019501131.tif 000205
【０７４９】
式中、波線は、ＬＯの残りの部分内の共有結合を示し、この場合において、ＫとＬは独立して、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳである。ただし、ＫまたはＬが、ＯまたはＳである場合、Ｒ４１−ＫおよびＲ４２−Ｋ、またはＲ４３−ＬおよびＲ４４−Ｌは存在しない。およびＫまたはＬが、Ｎである場合、Ｒ４１−Ｋ  、Ｒ４２−Ｋのうちの１つ、またはＲ４２−Ｌ、Ｒ４３−Ｌのうちの１つは存在しない。および、２つの隣接するＬは、独立して、Ｎ、ＯまたはＳとして選択されない；式中、下付き文字のｅとｆは、独立して、０〜１２の範囲である整数から選択され、下付き文字のｇは、１〜１２の範囲の整数である；Ｇは水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＯＲＰＲ、−ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＲＧであり、式中、ＲＰＲは、適切な保護基、−Ｎ（ＲＰＲ）（ＲＰＲ）であり、式中、ＲＰＲは、独立して保護基であるか、またはＲＰＲがともに適切な保護基を形成するか、または−Ｎ（Ｒ４５）（Ｒ４６）であり、式中、Ｒ４５、Ｒ４６のうちの１つは水素またはＲＰＲであり、この場合においてＲＰＲは適切な保護基であり、他方は、水素または任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである；式中、Ｒ３８は、水素または任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである；Ｒ３９−Ｒ４４は、独立して水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、任意で置換されるアリール、または任意で置換されるヘテロアリールであるか、またはＲ３９、Ｒ４０の両方が、それら結合する炭素とともに、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルを構成し、もしくは好ましくは規定し、またはＲ４１、Ｒ４２は、ＫがＣである場合、それらが結合されるＫとともにＣ３−Ｃ６シクロアルキルを構成し、またはＲ４３、Ｒ４４は、Ｌが炭素原子である場合、それらが結合されるＬとともにＣ３−Ｃ６シクロアルキルを構成し、またはＲ４０とＲ４１、もしくはＲ４０  とＲ４３、もしくはＲ４１とＲ４３は、それらが結合される炭素原子もしくはヘテロ原子と、それら炭素原子および／またはそれらヘテロ原子の間に介在する原子とともに、５員または６員のシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルを構成または好ましくは規定するが、ただし、ＫがＯまたはＳである場合、Ｒ４１とＲ４２は存在せず、ＫがＮである場合、Ｒ４１、Ｒ４２のうち１つは存在せず、ＬがＯまたはＳである場合、Ｒ４３とＲ４４は存在せず、およびＬがＮである場合、Ｒ４３、Ｒ４４の内の１つは存在しないか、または式中、ＡＯは、アルファアミノ、ベータアミノ、または別のアミン含有酸に相当する構造を有する。
【０７５０】
１３Ａ．四級化チューブリシン薬剤単位（−Ｄ＋）が以下の構造を有する、実施形態１Ａ〜１２Ａのいずれか１つの抗体薬剤複合体：
【化２０１】
2019501131.tif 000206
【０７５１】
Ｒ２Ａは、水素または任意で置換されるアルキルであるか、またはＲ２Ａは、それが結合する酸素原子とともに−ＯＨ以外のＯ結合型置換基を規定するか、またはＲ６とその酸素原子の間の曲線の破線に示されるようにＲ６がその酸素原子に結合して酸素含有ヘテロシクロアルキルを規定している場合には、Ｒ２Ａは存在しない；環化Ａｒは、５員の窒素ヘテロアリレンを表し、式中、そのヘテロアリレンに対し指定される必須置換基は、互いに１，３−の関係性にあり、残りの位置は任意に置換される；Ｒ３は、水素または任意で置換されるアルキルである；Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して選択される任意で置換されるアルキルであるか、またはＲ６は、−ＯＲ２Ａ部分の酸素原子に結合し、この場合において、Ｒ２Ａは存在せず、Ｒ４とＲ５は、従前に規定されるとおりである；Ｒ４Ａは、水素または任意で置換されるアルキルであり、Ｒ４Ｂは任意で置換されるアルキルであり、または両方とも、それらが結合される窒素とともに、Ｒ４ＡとＲ４Ｂの間の曲線の点線により示されるように、任意で置換される四級化窒素ヘテロシクロアルキルを規定する；１つのＲ７は水素または任意で置換されるアルキルであり、その他のＲ７は任意で置換されるアラルキルまたはヘテロアラルキルである；式中、波線は、抗体薬剤複合体構造の残りの部分への、共有結合を示す。
【０７５２】
１４Ａ．四級化チューブリシン薬剤単位（−Ｄ＋）が以下の構造を有する、実施形態１３Ａの抗体薬剤複合体：
【化２０２】
2019501131.tif 000207
【０７５３】
下付き文字のｍは、０または１である；Ｚは、任意で置換されるアルキレンまたは任意で置換されるアルケニレンである；およびＲ７Ａは、任意で置換されるアリールまたは任意で置換されるヘテロアリールである。
【０７５４】
１５Ａ．四級化チューブリシン薬剤単位（−Ｄ＋）が以下の構造を有する、実施形態１４Ａの抗体薬剤複合体：
【化２０３】
2019501131.tif 000208
【０７５５】
式中、Ｒ７Ａは、任意で置換されるフェニルであり、およびＲ８は、水素またはメチルである。
【０７５６】
１６Ａ．四級化チューブリシン薬剤単位（−Ｄ＋）が以下の構造を有する、実施形態１４Ａの抗体薬剤複合体：
【化２０４】