(57)【要約】本発明は化学式ＸＶＩＩ2019501163.tif 000042（式中、Ｐはヒドロキシ保護基であり；Ｒ２とＲ３は独立して低級アルキル基であるか、あるいはＲ２とＲ３はアルキルであり、結合して５−、６−あるいは７員環を形成することができ；Ｒ４は低級アルキルである）の化合物およびその製造方法を提供する。【選択図】なし
2019501163.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式ＸＩＩ
【化１】
2019501163.tif 000026
（式中、Ｐはヒドロキシ保護基であり、
Ｒ１はＨあるいは低級アルキル基であり；
Ｒ２とＲ３は独立して低級アルキル基であるか、あるいはＲ２とＲ３はアルキルであり、結合して５−、６−あるいは７員環を形成することができ；
Ｒ４は低級アルキルである）
の化合物を、化学式ＸＶＩ
【化２】
2019501163.tif 000027
の化合物と反応させ、化学式ＸＶＩＩ
【化３】
2019501163.tif 000028
の化合物を形成し、そして化学式ＸＶＩＩ
【化４】
2019501163.tif 000029
の化合物を化学式ＩＶ
【化５】
2019501163.tif 000030
の化合物に変換することを含む、化学式ＩＶ
【化６】
2019501163.tif 000031
（式中、Ｐはヒドロキシ保護基である）
の化合物の製造方法。
【請求項２】
前記化学式ＸＩＩの化合物と化学式ＸＶＩの化合物の反応がカップリング試薬を用いてカップリング条件下で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記カップリング試薬が、塩化ピバロイル、クロロギ酸イソブチル カルボニルジイミダゾール、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ピロリジノ）ホスホニウム、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルロホスフェート、トリス（ピロオリジノ）ホスホニウム ヘキサフルロホスフェート、エチル シアノグリオキシレート−２−オキシム、Ｏ−（６−クロロ−１−ヒドロシベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスレートおよび１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチデンミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリオン−カルベニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＣＯＭＵ）ならびにそれらの混合物から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記化学式ＸＶＩＩの化合物の化学式ＩＶの化合物への変換がアセトニトリル中の酢酸と触媒量の強プロトン酸を用いて行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記強プロトン酸が、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸およびギ酸から選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
化学式ＩＶの化合物を化学式Ｉの化合物、あるいは化学式ＩＩの化合物、あるいは化学式ＩＩＩの化合物へ変換することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記方法が化学式ＩＶ
【化７】
2019501163.tif 000032
（式中、Ｐはヒドロキシ保護基である）
の化合物を（Ｒ）−３−アミノ−ブタン−１−オール、あるいは（Ｓ）−２−アミノ−プロパン−１−オール、あるいは［（２Ｒ）−ピロリジニルメチル］アミンと反応させ、化学式Ｖの化合物、あるいは化学式ＶＩの化合物、あるいは化学式ＶＩＩの化合物
【化８】
2019501163.tif 000033
【化９】
2019501163.tif 000034
【化１０】
2019501163.tif 000035
を得、そしてヒドロキシ保護基を脱保護して化学式Ｉの化合物、あるいは化学式ＩＩの化合物、あるいは化学式ＩＩＩの化合物
【化１１】
2019501163.tif 000036
【化１２】
2019501163.tif 000037
【化１３】
2019501163.tif 000038
をそれぞれ得ることを含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
化学式ＸＶＩＩ
【化１４】
2019501163.tif 000039
（式中、それぞれの記号は上で定義されたとおりである）
の化合物。
【請求項９】
化学式ＸＶＩＩａ
【化１５】
2019501163.tif 000040
の化合物。
【請求項１０】
粉末のＸ線回折スペクトルで回折角（２θ）：７．４°±０．２°、１０．０°±０．２°、１９．４°±０．２°そして２１．９°±０．２°にピークを持つ、化学式ＸＶＩＩａ
【化１６】
2019501163.tif 000041
の化合物の結晶形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ＨＩＶインテグラーゼ阻害活性を有する多環性カルバモイルピリドン誘導体が、PCT出願WO 2006/116764に記載されている。
【０００３】
ドルテグラビル（Ｉ）とカボテグラビル（ＩＩ）は多環性カルバモイルピリドン誘導体である。ドルデグラビル（Ｉ）は、それぞれテビケイ（登録商標）とトリ−メク（登録商標）の商品名下の単剤あるいはアバカビル硫酸塩とラミブジンとの多剤混合薬として、ＨＩＶ感染に対して使われる。これらの市販の製品は、ドルテグラビルをナトリウム塩として含む。それは、化学式Ｉの化学構造を有する、（４Ｒ，１２ａＳ）−９−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］カルバモイル｝−４−メチル−６，８−ジオキソ−３，４，６，８，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−７−オレートとして化学的に知られている。
【０００４】
カボテグラビル（ＩＩ）はフェーズ２の臨床試験中であり、次の化学式ＩＩの化学構造を有する、（３Ｓ，１１ａＲ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−６−ヒドロキシ−３−メチル−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロオキサゾロ−［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキシアミドとして化学的に知られている。
【０００５】
【化１】
2019501163.tif 000003
【０００６】
PCT出願WO 2006/116764には化学式Ｉの化合物、化学式ＩＩの化合物、そして化学式ＩＩＩの化合物の製造方法が記載されている。
【０００７】
【化２】
2019501163.tif 000004
【０００８】
米国特許ナンバーUS 8865907には、化学式Ｉの化合物、化学式ＩＩの化合物、そして化学式ＩＩＩの化合物の合成用の中間体の製造のための下記の方法が記載されている。
【０００９】
【化３】
2019501163.tif 000005
【００１０】
米国特許ナンバーUS 8889877には、化学式Ｉの化合物、化学式ＩＩの化合物、そして化学式ＩＩＩの化合物の合成用の中間体の製造のための下記の方法が記載されている。
【００１１】
【化４】
2019501163.tif 000006
【００１２】
多環性カルバモイルピリドン誘導体の製造のための様々な方法が米国特許ナンバーUS 8624023、US 8669362およびUS 20150038702に記載されている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
発明の概要
本発明は、化学式ＩＶ
【化５】
2019501163.tif 000007
（式中、Ｐはヒドロキシ保護基である）
の化合物の製造のための方法を提供し、その方法は、化学式ＸＩＩ
【００１４】
【化６】
2019501163.tif 000008
【００１５】
（式中、Ｐはヒドロキシ保護基であり；
Ｒ１はＨ、あるいは低級アルキル基であり；
Ｒ２とＲ３は独立して低級アルキル基であるか、あるいはＲ２とＲ３はアルキルであり、結合して５−、６−あるいは７員環を形成することができ；
Ｒ４は低級アルキルである）
の化合物と化学式ＸＶＩ
【００１６】
【化７】
2019501163.tif 000009
の化合物を反応させ、化学式ＸＶＩＩ
【００１７】
【化８】
2019501163.tif 000010
の化合物を形成し、そして化学式ＸＶＩＩの化合物を化学式ＩＶの化合物へと変換することを含む。
【００１８】
本発明はさらに化学式ＩＶの化合物を化学式Ｉの化合物あるいは化学式ＩＩの化合物、あるいは化学式ＩＩＩの化合物へ変換することに関連する。
【００１９】
本発明はさらに化学式ＸＶＩＩ
【化９】
2019501163.tif 000011
【００２０】
（式中、それぞれの記号は上で定義されたとおりである）
の化合物を提供する。
【００２１】
本発明はさらに、化学式ＸＶＩＩａ
【化１０】
2019501163.tif 000012
の化合物を提供する。
【００２２】
本発明はさらに、粉末のＸ線回折スペクトルで回折角（２θ）：７．４°±０．２°、１０．０°±０．２°、１９．４°±０．２°そして２１．９°±０．２°にピークを持つ化学式ＸＶＩＩａ
【００２３】
【化１１】
2019501163.tif 000013
の化合物の結晶形を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】図１は化学式ＸＶＩＩａの化合物の粉末のＸ線回折スペクトルである。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
発明の詳細な記載
下文に、本明細書で用いられる用語について記載する。
ヒドロキシ保護基は、Greene, Theodora W.: Wuts, Peter G. M. Protective Group in Organic Synthesis. 3rd Ed.(1999)に開示された保護基を含む、当業者に知られた基から選択され得る。
【００２６】
ヒドロキシ保護基（Ｐ）の例は、低級アルキル、アラルキル（例えばベンジル）、アシル（例えばアセチル、ピバロイル、ベンゾイル）、アルコキシアルキル（例えばメトキシメチル、メトキシエチル）、低級アルキルスルホニル（例えばメタンスルホニル）、アリールスルホニル（例えばベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル）、アルコキシカルボニル（例えばメトキシカルボニル）等を含む。
【００２７】
「低級アルキル」という用語は、１〜６の炭素原子、好ましくは１〜４の炭素原子、最も好ましくは１あるいは２の炭素原子を有する直鎖あるいは分枝のアルキル基を含む。それについての例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシルを含む。「低級アルキル」の好ましい実施形態の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびｎ−ペンチルを含む。より好ましいその実施形態の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルを含む。
【００２８】
１つの実施形態では、本発明は、化学式ＸＩＩの化合物を化学式ＸＶＩの化合物と下記に示されるように反応させることによる、化学式ＸＶＩＩの化合物を製造するための方法を供給する。
【００２９】
【化１２】
2019501163.tif 000014
（ここで、それぞれの記号は上で定義されたとおりである）
【００３０】
化学式ＸＩＩの化合物と化学式ＸＶＩの化合物は、商業的に入手可能な試薬であり得るか、または文献に知られた方法によって得られ得る。
【００３１】
Ｒ１が水素の時、その反応はカップリング試薬を用いてカップリング条件下で行われ得る。
【００３２】
カップリング試薬は、塩化ピバロイル、クロロギ酸イソブチル カルボニルジイミダゾール、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ピロリジノ）ホスホニウム、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルロホスフェート、トリス（ピロオリジノ）ホスホニウム ヘキサフルロホスフェート、エチル シアノグリオキシレート−２−オキシム、Ｏ−（６−クロロ−１−ヒドロシベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェートおよび１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチデンミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリオン−カルベニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＣＯＭＵ）ならびにそれらの混合物から選択され得る。
【００３３】
反応はトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルピペラジン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジンあるいはそれらの混合物から選択される有機塩基の存在下で行われる。
【００３４】
反応はジクロロメタン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、トルエン、アセトニトリル、アセトンおよびそれらの混合物から選択される有機溶媒中で行われる。反応は−３０℃〜８０℃の温度で行われる。
【００３５】
化合物ＸＩＩのＣＯＯＲ１は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノールのようなＣ１〜Ｃ４アルコール中のリチウム水酸化物との反応によって−ＣＯＯＨに変換される。反応は０℃〜８０℃の温度で行われる。
【００３６】
化合物ＸＶＩＩは、一般的な精製方法、例えば抽出、蒸留、カラムクロマトグラフィー、結晶化によって単離され得る。
【００３７】
別の実施様態では、本発明は化学式ＸＶＩＩ
【化１３】
2019501163.tif 000015
（式中、それぞれの記号は上で定義されたとおりである）
の化合物を提供する。
【００３８】
さらに別の実施様態では、本発明は化学式ＸＶＩＩａ
【化１４】
2019501163.tif 000016
の化合物を提供する。
【００３９】
別の実施様態では、本発明は、粉末のＸ線回折スペクトルで回折角（２θ）：７．４°±０．２°、１０．０°±０．２°、１９．４°±０．２°そして２１．９°±０．２°にピークを持つ化学式ＸＶＩＩａ
【化１５】
2019501163.tif 000017
の化合物の結晶形を提供する。
【００４０】
化学式ＸＶＩＩａの化合物の粉末のＸ線回折スペクトルは図１に示される。
【００４１】
別の実施様態では、本発明は、下記に示される化学式ＸＶＩＩの化合物の反応によって化学式ＩＶの化合物を製造するための方法を提供する。
【００４２】
【化１６】
2019501163.tif 000018
（式中、それぞれの記号は上で定義されたとおりである）
【００４３】
反応は、アセトニトリルのような適切な溶媒中、酢酸と触媒量の強プロトン酸を用いて行われ得る。強プロトン酸はメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸およびギ酸から選ばれ得る。反応は０℃〜１００℃の温度で行われる。
【００４４】
化学式ＩＶの化合物は一般的な精製法、例えば抽出、蒸留、カラムクロマトグラフィー、結晶化によって単離され得る。代案として、化学式ＩＶの化合物は、化学式Ｉの化合物あるいは化学式ＩＩの化合物あるいは化学式ＩＩＩの化合物へ直接変換され得る。
【００４５】
本発明の方法はさらに、化学式ＩＶ
【化１７】
2019501163.tif 000019
（式中、Ｐはヒドロキシ保護基である）
【００４６】
の化合物を（Ｒ）−３−アミノ−ブタン−１−オール、あるいは（Ｓ）−２−アミノ−プロパン−１−オール、あるいは［（２Ｒ）−ピロリジニルメチル］アミンと反応させ、化学式Ｖの化合物、あるいは化学式ＶＩの化合物、あるいは化学式ＶＩＩの化合物
【００４７】
【化１８】
2019501163.tif 000020
【００４８】
【化１９】
2019501163.tif 000021
【００４９】
【化２０】
2019501163.tif 000022
【００５０】
を得、そしてヒドロキシ保護基を脱保護し、化学式Ｉの化合物、あるいは化学式ＩＩの化合物あるいは化学式ＩＩＩの化合物
【００５１】
【化２１】
2019501163.tif 000023
【００５２】
【化２２】
2019501163.tif 000024
【００５３】
【化２３】
2019501163.tif 000025
をそれぞれ得ることを含む。
【００５４】
化学式ＩＶの化合物を化学式Ｉの化合物、あるいは化学式ＩＩの化合物、あるいは化学式ＩＩＩの化合物に変換することは当業者に知られている方法で行われ得る。
【００５５】
化学式Ｉの化合物、あるいは化学式ＩＩの化合物、あるいは化学式ＩＩＩの化合物は当業者に知られている方法によって医薬的に許容な塩に変換され得る。
【００５６】
医薬的に許容な塩は、ナトリウムまたはカリウムのようなアルカリ金属塩；カルシウムまたはマグネシウムのようなアルカリ土類金属塩を含む。
【００５７】
本発明は以下の実施例に記述されるが、けれども本発明の範囲はそれらの実施例によって限定されないことが留意されるべきである。
【実施例】
【００５８】
実験
実施例１
２，４−ジフルオロ−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］−ベンゼンメタンアミン（ＸＶＩ）の製造
【００５９】
トルエン（２５０ｍｌ）中のアニスアルデヒド（４７ｇ，０．３５モル）と２，４−ジフルオロベンジルアミン（５０ｇ，０．３５モル）を１２０−１３０℃で６時間攪拌した。トルエンを減圧下で回収し、そしてメタノール（２５０ｍｌ）を残渣に加えた。水素化ホウ素ナトリウム（５２ｇ，１．４モル）を０−１０℃で加え、反応混合物を窒素下で１２時間攪拌した。メタノールを減圧下で留去し、そして酢酸エチル（２００ｍｌ）を加えた。混合物を水（２００ｍｌ）で抽出し、水層を１０％塩酸によって酸性化した。固体物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。収量：５９ｇ。
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：２６４．２（Ｍ＋１）+。
【００６０】
実施例２
化合物ＸＩＩａ［ＸＩＩ：Ｐ＝−ＣＨ2Ｐｈ；Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３そしてＲ４＝ＣＨ3］の製造
【００６１】
トルエン（１００ｍｌ）中の４−ベンゾキシアセト酢酸エチル（１０ｇ，０．０４モル）とジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２０ｇ，０．１６モル）の混合物を２０−３０℃で１時間攪拌した。アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（１７．８ｇ，０．１６モル）を加え、その混合物を２０−３０℃で１時間攪拌した。混合物を水（１００ｍｌ）で抽出し、そして有機層を塩水溶液で洗浄した。溶媒を留去し、そしてメタノール（５０ｍｌ）を残留物に加えた。シュウ酸ジメチル（１０ｇ，０．０８モル）を加え、混合物を５−１０℃に冷却した。ナトリウムメトキシド溶液（２５％，１３．７ｇ，０．０６モル）を５−１０℃で加え、そして混合物を２０時間４０−４５℃で加熱した。反応混合溶液を５−１０℃に冷却した。水（５０ｍｌ）と１０％塩酸溶液（５０ｍｌ）を加えた。その混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出し、そして溶媒を留去し、油状の残留物を得る。
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４０６．２（Ｍ＋１）+。
【００６２】
実施例３
化合物ＸＩＩｄ［ＸＩＩ：Ｐ＝−ＣＨ2Ｐｈ；Ｒ１＝Ｈ；Ｒ２，Ｒ３そしてＲ４＝ＣＨ3］の製造
【００６３】
化合物ＸＩＩａ［ＸＩＩ：Ｐ＝−ＣＨ2Ｐｈ；Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３そしてＲ４＝ＣＨ3］（２５ｇ，０．０６１７モル）をメタノール（２５０ｍｌ）に溶解させた。リチウム水酸化物（２．２ｇ）を０−１０℃で加え、そして混合物を２５−３０℃で６時間攪拌した。溶媒を減圧下で回収し、そして酢酸エチル（１５０ｍｌ）を残留物に加えた。その混合物を水（１５０ｍｌ）で抽出し、そして水層を５％塩酸溶液（１００ｍｌ）で酸性化した。水層を酢酸エチル（１５０ｍｌ）で抽出し、そして有機層を塩水溶液で洗浄した。溶媒を減圧下で回収し、化合物ＸＩＩｄを油状物として得た。収量：１６ｇ
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３９２．２（Ｍ＋１）+。
【００６４】
実施例４
化合物ＸＶＩＩａの製造
【００６５】
化合物ＸＩＩｄ［ＸＩＩ：Ｐ＝−ＣＨ2Ｐｈ；Ｒ１＝Ｈ；Ｒ２，Ｒ３そしてＲ４＝ＣＨ3］（１６ｇ，０．０４モル）をジクロロメタン（８０ｍｌ）に溶解させた。トリエチルアミン（４．５ｇ，０．０４５モル）そして塩化ピバロイル（５．４ｇ，０．０４５モル）を０−１０℃で加え、そして混合物を同じ温度で１時間攪拌した。化合物ＸＶＩ（１３ｇ，０．０５モル）を加え、そして混合物を２０−３０℃で３時間攪拌した。水（８０ｍｌ）を０−１０℃で加え、そして有機層を分離した。有機層を飽和塩水溶液で洗浄し、そして溶媒を減圧下で回収した。残留物をメチル第３級ブチルエーテル（３２ｍｌ）で結晶化した。収量：１４ｇ（黄色い固体）。
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：６３７．３（Ｍ＋１）+。
化学式ＸＶＩＩａの化合物の粉末のＸ線回析スペクトルは図１に示される。
【００６６】
実施例５
化合物Ｖａの製造
【００６７】
化合物ＸＶＩＩａ（５ｇ，０．００７８モル）をアセトニトリル（５０ｍｌ）に溶解させた。酢酸（２．３ｇ，０．０４モル）とメタンスルホン酸（０．２ｇ，０．００２モル）を２０−３０℃で加え、そして混合物を８０−９０℃で２４時間加熱した。（Ｒ）−３−アミノブタン−１−オール（１．０ｇ，０．０１モル）を加え、そして混合物を８０−８５℃で２４時間攪拌した。溶媒を留去し、そして水（５０ｍｌ）を加えた。その混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）で抽出し、そして有機層を１０％塩水溶液で洗浄した。溶媒を減圧下で回収し、化合物Ｖａを油状物として得た。収量：３ｇ。
【００６８】
実施例６
ドルテグラビル（Ｉ）の製造
【００６９】
メタノール（２０ｍｌ）中の化合物Ｖａ（２ｇ，０．００３モル）と１０％Ｐｄ−Ｃ（０．２ｇ）の混合物を水素雰囲気下で、２０−３０℃で２時間攪拌した。その混合物を濾過し、そして溶媒は留去した。イソプロパノール（２０ｍｌ）を残留物に加え、そして固体を濾過した。収量：０．２ｇ。
【図１】
2019501163.tif 000043
【国際調査報告】
2019501163.tif 000044
2019501163.tif 000045