【手続補正書】
【提出日】平成19年8月27日(2007.8.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量の選択的永続性ナトリウムチャネルアンタゴニストを含有し、該アンタゴニストが一過性ナトリウム電流と比較して永続性ナトリウム電流に対して少なくとも２０倍の選択性を有する、哺乳動物における眼症状を処置するための医薬組成物。
【請求項２】
前記眼症状が黄斑である請求項１記載の組成物。
【請求項３】
前記黄斑が加齢性黄斑変性症である請求項２記載の組成物。
【請求項４】
前記眼症状が網膜変性である請求項１記載の組成物。
【請求項５】
前記眼症状が網膜損傷である請求項１記載の組成物。
【請求項６】
前記眼症状が網膜腫瘍である請求項１記載の組成物。
【請求項７】
前記眼症状が視神経症である請求項１記載の組成物。
【請求項８】
前記眼ニューロパシーが緑内障である請求項７記載の組成物。
【請求項９】
前記眼症状が糖尿病性網膜症である請求項１記載の組成物。
【請求項１０】
前記眼症状が虚血性網膜症である請求項１記載の組成物。
【請求項１１】
前記永続性ナトリウム電流がＮａv１．１永続性電流である請求項１記載の組成物。
【請求項１２】
前記永続性ナトリウム電流がＮａv１．２永続性電流である請求項１記載の組成物。
【請求項１３】
前記永続性ナトリウム電流がＮａv１．３永続性電流である請求項１記載の組成物。
【請求項１４】
前記永続性ナトリウム電流がＮａv１．５永続性電流である請求項１記載の組成物。
【請求項１５】
前記永続性ナトリウム電流がＮａv１．６永続性電流である請求項１記載の組成物。
【請求項１６】
前記永続性ナトリウム電流がＮａv１．７永続性電流である請求項１記載の組成物。
【請求項１７】
前記永続性ナトリウム電流がＮａv１．８永続性電流である請求項１記載の組成物。
【請求項１８】
前記永続性ナトリウム電流がＮａv１．９永続性電流である請求項１記載の組成物。
【請求項１９】
前記動物がヒトである請求項１記載の組成物。
【請求項２０】
前記有効量が前記眼症状を少なくとも３０％減少させる、請求項１記載の組成物。
【請求項２１】
前記有効量が前記眼症状を少なくとも５０％減少させる、請求項１記載の組成物。
【請求項２２】
前記有効量が前記眼症状を少なくとも７０％減少させる、請求項１記載の組成物。
【請求項２３】
前記有効量が前記眼症状を少なくとも９０％減少させる、請求項１記載の組成物。
【請求項２４】
前記アンタゴニストが、前記一過性ナトリウム電流と比較して永続性ナトリウム電流に対して少なくとも５０倍の選択性を有する請求項１記載の組成物。
【請求項２５】
前記アンタゴニストが、前記一過性ナトリウム電流と比較して永続性ナトリウム電流に対して少なくとも２００倍の選択性を有する請求項１記載の組成物。
【請求項２６】
前記アンタゴニストが、前記一過性ナトリウム電流と比較して永続性ナトリウム電流に対して少なくとも４００倍の選択性を有する請求項１記載の組成物。
【請求項２７】
前記アンタゴニストが、前記一過性ナトリウム電流と比較して永続性ナトリウム電流に対して少なくとも６００倍の選択性を有する請求項１記載の組成物。
【請求項２８】
前記アンタゴニストが末梢血管投与または全身投与される請求項１記載の組成物。
【請求項２９】
前記アンタゴニストが徐放性製剤として投与される請求項１記載の組成物。
【請求項３０】
前記アンタゴニストが、生体内分解性デリバリーシステムまたは非生体内分解性デリバリーシステムで投与される請求項１記載の組成物。
【請求項３１】
前記アンタゴニストが経口投与される請求項１記載の組成物。
【請求項３２】
前記アンタゴニストが一過性ナトリウム電流と比較して永続性ナトリウム電流に対して少なくとも２０倍の選択性を有し、該アンタゴニストが式１
【化１】
2007504165.tif 000001
（１）
［式中、
Ａｒ1はアリール基であり；
Ａｒ2はアリール基であり；
Ｙは不在または
【化２】
2007504165.tif 000002
（Ｒ4は、水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、アリールまたはアリールアルキルから選択される）
からなる群から選択され；
Ｒ1は、水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、アリールまたはアリールアルキルから選択され；
Ｒ2およびＲ3は、水素、ヒドロキシ、フルオロ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、アリール、アリールアルキル、Ｃ1−Ｃ8炭素環およびＣ1−Ｃ8複素環から独立に選択され；
ｎは１〜６の整数である］
に包含される化合物またはその製薬的に許容し得る塩、エステル、アミド、立体異性体またはラセミ混合物である請求項１記載の組成物。
【請求項３３】
Ａｒ1がチエニルまたは置換されたチエニルである請求項３２記載の組成物。
【請求項３４】
置換されたチエニルが、１またはそれ以上のハロゲン、Ｃ1−Ｃ8アルキル、ＮＯ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＦ2Ｈ、ＣＮまたは（ＣＲ5Ｒ6）cＮ（Ｒ7）2で置換されており；
Ｒ5およびＲ6は、水素、ヒドロキシ、フルオロ、およびＣ1−Ｃ8アルキルから独立に選択され；
Ｒ7は、水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、アリール、またはアリールアルキルから選択され；  ｃは０または１〜５の整数である、
請求項３３記載の組成物。
【請求項３５】
Ａｒ2がフェニルまたは置換されたフェニルである請求項３２記載の組成物。
【請求項３６】
置換されたフェニルが、１またはそれ以上のハロゲン、Ｃ1−Ｃ8アルキル、アリールアルキル、ＮＯ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＦ2Ｈ、ＣＮまたは（ＣＲ5Ｒ6）cＮ（Ｒ7）2で置換されており；
Ｒ5およびＲ6は、水素、ヒドロキシ、フルオロまたはＣ1−Ｃ8アルキルから独立に選択され；
Ｒ7は、水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、アリールまたはアリールアルキルから選択され；
ｃは０または１〜５の整数である、
請求項３５記載の組成物。
【請求項３７】
Ａｒ1がチエニルである請求項３２記載の組成物。
【請求項３８】
Ａｒ2がフェニルである請求項３２記載の組成物。
【請求項３９】
Ｒ1が、水素、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルである請求項３２記載の組成物。
【請求項４０】
Ｒ2が、水素、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルである請求項３２記載の組成物。
【請求項４１】
Ｒ3が水素、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルである請求項３２記載の組成物。
【請求項４２】
ｎが３、４または５である請求項３２記載の組成物。
【請求項４３】
ｎが４である請求項４２記載の組成物。
【請求項４４】
前記アンタゴニストがチオフェン−２−カルボン酸（４−フェニル−ブチル）−アミドである請求項３７記載の組成物。
【請求項４５】
前記アンタゴニストが
【化３】
2007504165.tif 000003
である請求項３８記載の組成物。
【請求項４６】
前記アンタゴニストが式２
【化４】
2007504165.tif 000004
（２）
［式中、
Ａｒ3はアリール基であり；
Ａｒ4はアリール基であり；
Ｘ1は不在または
【化５】
2007504165.tif 000005
から選択され；
Ｙ1は不在または
【化６】
2007504165.tif 000006
から選択され；
Ｒ8およびＲ9は、水素、ＣＯＣＦ3、Ｃ1−Ｃ8アルキル、アリール、アリールアルキルおよびＣＯＲ12から選択され；
Ｒ12は、水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、アリールまたはアリールアルキルから選択され；
Ｒ10およびＲ11は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ8アルキル、アリールまたはアリールアルキルから独立に選択される］
に包含される化合物またはその製薬的に許容し得る塩、エステル、アミド、立体異性体またはラセミ混合物である、請求項１記載の組成物。
【請求項４７】
Ａｒ3がフェニルまたは置換されたフェニルである請求項４６記載の組成物。
【請求項４８】
置換されたフェニルが１またはそれ以上のハロゲン、ＮＯ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＦ2Ｈ、ＣＮ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、（ＣＲ5Ｒ6）cＮ（Ｒ7）2で置換されており；
Ｒ5およびＲ6は、水素、ヒドロキシ、フルオロまたはＣ1−Ｃ8アルキルから独立に選択され；
Ｒ7は、水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、アリールまたはアリールアルキルから選択され；
ｃは０または１〜５の整数である、
請求項４７記載の組成物。
【請求項４９】
Ａｒ4がフェニルまたは置換されたフェニルである請求項４６記載の組成物。
【請求項５０】
置換されたフェニルが、１またはそれ以上のハロゲン、ＮＯ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＦ2Ｈ、ＣＮ、Ｃ1−Ｃ8アルキルまたは（ＣＲ5Ｒ6）cＮ（Ｒ7）2で置換されており；
Ｒ5およびＲ6は、水素、ヒドロキシ、フルオロまたはＣ1−Ｃ8アルキルから独立に選択され；
Ｒ7は、水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、アリールまたはアリールアルキルから選択され；
ｃは０または１〜５の整数である、
請求項４９記載の組成物。
【請求項５１】
Ｒ8が、水素、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルである請求項４６記載の組成物。
【請求項５２】
Ｒ9が、水素、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルである請求項４６記載の組成物。
【請求項５３】
Ｒ10が、水素、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルである請求項４６記載の組成物。
【請求項５４】
Ｒ11が、水素、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルである請求項４６記載の組成物。
【請求項５５】
前記アンタゴニストが、３−（２,２,２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−安息香酸２−オキソ−２−フェニル−エチルエステルである請求項４７記載の組成物。
【請求項５６】
前記アンタゴニストが、
【化７】
2007504165.tif 000007
である請求項４９記載の組成物。
【請求項５７】
前記アンタゴニストが一過性ナトリウム電流と比較して永続性ナトリウム電流に対して少なくとも２０倍の選択性を有し、前記アンタゴニストが式３
【化８】
2007504165.tif 000008
（３）
［式中、
Ａｒ5はアリール基であり；
Ａｒ6はアリール基であり；
Ｘ2はＯ、Ｓ、またはＮＲ14であり：
Ｒ14は水素、ハロゲン、ＣＦ3、ＯＣＨ3、ＮＯ2、Ｃ1−Ｃ8アルキルまたは（ＣＲ5Ｒ6）cＮ（Ｒ7）2から選択され；
Ｙ2はＮまたはＣＲ15であり；
Ｒ15は水素、ハロゲン、ＣＦ3、ＯＣＨ3、ＮＯ2、Ｃ1−Ｃ8アルキルまたは（ＣＲ5Ｒ6）cＮ（Ｒ7）2から選択され；
Ｚ2はＮまたはＣＲ16であり；
Ｒ16は水素、ハロゲン、ＣＦ3、ＯＣＨ3、ＮＯ2、Ｃ1−Ｃ8アルキルまたは（ＣＲ5Ｒ6）cＮ（Ｒ7）2から選択され；
Ｒ5およびＲ6は水素、ヒドロキシ、フルオロまたはＣ1−Ｃ8アルキルから独立に選択され；
Ｒ7は、水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、アリールまたはアリールアルキルから選択され；
ｃは０または１〜５の整数である］
に包含される化合物またはその製薬的に許容し得る塩、エステル、アミド、立体異性体またはラセミ混合物である、組成物。
【請求項５８】
Ａｒ5がフェニルまたは置換されたフェニルである請求項５７記載の組成物。
【請求項５９】
置換されたフェニルが、１またはそれ以上のハロゲン、ＮＯ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＦ2Ｈ、ＣＮ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、または（ＣＲ5Ｒ6）cＮ（Ｒ7）2で置換されており；
Ｒ5およびＲ6は水素、ヒドロキシ、フルオロまたはＣ1−Ｃ8アルキルから独立に選択され；
Ｒ7は、水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、アリールまたはアリールアルキルから選択され；
ｃは０または１〜５の整数である、請求項５８記載の組成物。
【請求項６０】
Ａｒ6がフェニルまたは置換されたフェニルである請求項５７記載の組成物。
【請求項６１】
置換されたフェニルが、１またはそれ以上のハロゲン、ＮＯ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＦ2Ｈ、ＣＮ、Ｃ1−Ｃ8アルキルまたは（ＣＲ5Ｒ6）cＮ（Ｒ7）2で置換されており；
Ｒ5およびＲ6は、水素、ヒドロキシ、フルオロまたはＣ1−Ｃ8アルキルから独立に選択され；
Ｒ7は、水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、アリールまたはアリールアルキルから選択され；
ｃは０または１〜５の整数である、
請求項６０記載の組成物。
【請求項６２】
Ａｒ6が
【化９】
2007504165.tif 000009
［式中、Ｒ13は、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ8アルキル、アリールアルキル、置換されたアリールアルキルまたは（ＣＲ5Ｒ6）cＮ（Ｒ7）2であり；
Ｒ5およびＲ6は、水素、ヒドロキシ、フルオロまたはＣ1−Ｃ8アルキルから独立に選択され；
Ｒ7は、水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、アリールまたはアリールアルキルから選択され；
ｃは０または１〜５の整数である］
から選択される請求項６０記載の組成物。
【請求項６３】
Ｒ14が、水素、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルである請求項５７記載の組成物。
【請求項６４】
Ｒ15が、水素、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルである請求項５７記載の組成物。
【請求項６５】
Ｒ16が、水素、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルである請求項５７記載の組成物。
【請求項６６】
前記アンタゴニストが、１−ベンジル−４−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジンである請求項５８記載の組成物。
【請求項６７】
前記アンタゴニストが
【化１０】
2007504165.tif 000010
である請求項６０記載の組成物。
【請求項６８】
前記アンタゴニストが一過性ナトリウム電流と比較して永続性ナトリウム電流に対して少なくとも２０倍の選択性を有し、該アンタゴニストが式４
【化１１】
2007504165.tif 000011
（４）
［式中、
Ａｒ7はアリール基であり；
ＸはＯであり；
Ｒ17およびＲ18は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、アリールまたはアリールアルキルから独立に選択され；
Ｒ19およびＲ20は、水素、ヒドロキシ、ＣＦ3、アミノまたはＣ1−Ｃ8アルキルから独立に選択され；
Ｒ21は水素、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ8アルキルまたはアリールから選択され；
Ｒは、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ8アルキル、ＮＲ22Ｒ23、ＯＲ22、または
【化１２】
2007504165.tif 000012
から選択され；
ａは０または１〜５の整数であり；および
ｍは０または１〜３の整数である］
に包含される化合物またはその製薬的に許容し得る塩、エステル、アミド、立体異性体またはラセミ混合物である請求項１記載の組成物。
【請求項６９】
Ａｒ7がフェニルまたは置換されたフェニルである請求項６８記載の組成物。
【請求項７０】
置換されたフェニルが、１またはそれ以上のハロゲン、ＮＯ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＦ2Ｈ、ＣＮ、Ｃ1−Ｃ8アルキルまたは（ＣＲ5Ｒ6）cＮ（Ｒ7）2で置換されており；
Ｒ5およびＲ6は、水素、ヒドロキシ、フルオロまたはＣ1−Ｃ8アルキルから独立に選択され；
Ｒ7は、水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、アリールまたはアリールアルキルから選択され；
ｃは０または１〜５の整数である、
請求項６９記載の組成物。
【請求項７１】
Ｒ17が、水素、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルである請求項６８記載の組成物。
【請求項７２】
Ｒ18が、水素、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルである請求項６８記載の組成物。
【請求項７３】
Ｒ19が、水素、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルである請求項６８記載の組成物。
【請求項７４】
Ｒ20が、水素、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルである請求項６８記載の組成物。
【請求項７５】
Ｒ21が、水素、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルである請求項６８記載の組成物。
【請求項７６】
Ｒ22が、水素、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルである請求項６８記載の組成物。
【請求項７７】
Ｒ23が、水素、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルである請求項６８記載の組成物。
【請求項７８】
前記アンタゴニストが６−イソプロピル−３−メチル−２−｛４−［（４−プロポキシ−ベンジリデン）−アミノ］−ベンジリデン｝−シクロヘキサノンである請求項６９記載の組成物。
【請求項７９】
前記アンタゴニストが、
【化１３】
2007504165.tif 000013
である請求項６９記載の組成物。