(57)【要約】本明細書は、外耳炎の治療のための、方法、及び、少なくとも 1 種類の酸化剤及び該酸化剤を活性化することができる少なくとも 1 種類の発色団を、薬理学的に許容される担体との組み合わせで含むバイオフォトニック組成物の使用、を記載する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
a）バイオフォトニック組成物（biophotonic composition）を、それを必要とする患者に、適用すること（ここで、前記バイオフォトニック組成物は少なくとも 1 種類の酸化剤及びその酸化剤を活性化することができる少なくとも 1 種類の発色団を含む）；及び
b）前記発色団が前記酸化剤の活性化を引き起こすのに十分な時間、前記バイオフォトニック組成物を化学光に暴露すること；
を含む外耳炎又は慢性外耳炎を治療する方法。
【請求項２】
前記患者が哺乳動物である、実施形態1に記載の方法。
【請求項３】
前記哺乳類がヒトである、実施形態2に記載の方法。
【請求項４】
前記哺乳動物がイヌである、実施形態2に記載の方法。
【請求項５】
前記哺乳類がネコである、実施形態2に記載の方法。
【請求項６】
前記組成物が患者の耳介及び／又は外耳道に適用される、請求項１から５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記バイオフォトニック組成物を、約 5 分未満の時間、化学光に暴露する、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記バイオフォトニック組成物を、約 1 秒から約 5 分の時間、化学光に暴露する、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記バイオフォトニック組成物を、治療する領域 1 cm2 辺り約 5 分未満の時間、化学光に暴露する、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記バイオフォトニック組成物を、治療する領域 1 cm2 辺り約 1 秒間から約 5 分の時間、化学光に暴露する、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記化学光の光源を治療する領域の上に配置する、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記化学光が約 400 nm と約 700 nm の間の波長を有する可視光である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記酸化剤が過酸化水素、過酸化カルバミド及び過酸化ベンゾイルから選択される、請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記酸化剤が過酸化カルバミドである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記酸化剤がペルオキシ酸及びアルカリ金属過炭酸塩から選択される、請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記酸化剤が組成物全体の約 1 重量％から約 10 重量％の量で存在する、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記酸化剤が組成物全体の約 3 重量％から約 9 重量％の量で存在する、請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記酸化剤が組成物全体の約 4 重量％から約 8 重量％の量で存在する、請求項１から１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記組成物がヒアルロン酸、グルコサミン及びアラントインから選択される少なくとも 1 つの治癒因子をさらに含む、請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記組成物が少なくとも 1 種類のゲル化剤をさらに含む、請求項１から１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記ゲル化剤がグルコース、化工デンプン、メチル・セルロース、カルボキシメチル・セルロース、プロピル・セルロース、ヒドロキシプロピル・セルロース、カルボマー、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸アンモニウム、アルギン酸カルシウム、寒天、カラギーナン、ローカスト・ビーン・ゴム、ペクチン、及びゼラチンから選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記発色団がキサンテン誘導体色素、アゾ色素、生物学的染色剤及びカロテノイドから選択される、請求項１から２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記キサンテン誘導体色素がフルオレン色素、フルオロン色素及びロドール色素から選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記フルオレン色素がピロニン色素及びローダミン色素から選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記ピロニン色素がピロニン Y 及びピロニン B から選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記ローダミン色素がローダミン B、ローダミン G 及びローダミン WT から選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
前記フルオロン色素がフルオレセイン及びフルオレセイン誘導体から選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２８】
前記フルオレセイン誘導体がフロキシン B、ローズ・ベンガル及びメルブロミンから選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記フルオレセイン誘導体がエオシン Y、エオシン B 及びエリスロシン B から選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記フルオレセイン誘導体がエオシン Y である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記アゾ色素がメチル・バイオレット、ニュートラル・レッド、パラ・レッド、アマランス、カルモイシン、アルラ・レッド AC、タートラジン、オレンジ G、ポンソー 4R、メチル・レッド、及びムレキシド‐プルプル酸アンモニウムから選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項３２】
前記生物学的染色剤がサフラニン O、塩基性フクシン、酸性フクシン、3,3 'ジヘキシルカルボシアニンヨウ化物、カルミン酸及びインドシアニン・グリーンから選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項３３】
前記カロテノイドがクロセチン、α-クロシン（S,S-ジアポ-S,S-カロテン酸）、ゼアキサンチン、リコペン、α-カロテン、β-カロテン、ビキシン、及びフコキサンチンから選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項３４】
前記カロテノイドがサフラン・レッド・パウダー、アナトー抽出物及び褐藻抽出物から選択される混合物として前記組成物中に存在する、請求項２２に記載の方法。
【請求項３５】
前記組成物がエチレンジアミン四酢酸（EDTA）及びエチレン・グリコール四酢酸（EGTA）から選択される少なくとも 1 つのキレート剤をさらに含む、請求項１から３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
前記患者が 1 週間以上にわたり、1 週間に 1 回治療される、請求項１から３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記患者が 1 週間以上にわたり、1 週間に 2 回治療される、請求項１から３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
少なくとも 1 種類の酸化剤；及び
該酸化剤を活性化することができる少なくとも 1 種類の発色団を；
薬学的に許容される担体と組み合わせて含む、外耳炎又は慢性外耳炎に罹患している患者を治療するための医薬品の製造のためのバイオフォトニック組成物の使用。
【請求項３９】
少なくとも 1 種類の酸化剤と；
該酸化剤を活性化することができる少なくとも 1 種類の発色団と；
薬学的に許容される担体と、を含む、外耳炎又は慢性外耳炎に罹患している患者を治療するためのバイオフォトニック組成物の使用。
【請求項４０】
前記患者が哺乳動物である、請求項３８又は３９に記載の使用。
【請求項４１】
前記哺乳動物がヒトである、請求項４０に記載の使用。
【請求項４２】
前記哺乳動物がイヌである、請求項４０に記載の使用。
【請求項４３】
前記哺乳動物がネコである、請求項４０に記載の使用。
【請求項４４】
前記組成物がヒアルロン酸、グルコサミン及びアラントインから選択される少なくとも 1 つの治癒因子をさらに含む、請求項３８又は３９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４５】
前記酸化剤が過酸化水素、過酸化カルバミド及び過酸化ベンゾイルから選択される、請求項３８から４４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４６】
前記酸化剤が過酸化カルバミドである、請求項３８から４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
前記酸化剤がペルオキシ酸及びアルカリ金属過炭酸塩から選択される、請求項３８から４５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４８】
前記酸化剤が組成物全体の約 1 重量％から約 10 重量％の量で存在する、請求項３８から４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
前記酸化剤が組成物全体の約 3 重量％から約 9 重量％の量で存在する、請求項３８から４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
前記酸化剤が組成物全体の約 4 重量％から約 8 重量％の量で存在する、請求項３８から４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
前記組成物が少なくとも 1 つのゲル化剤をさらに含む、請求項３８から５０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５２】
前記ゲル化剤がグルコース、化工デンプン、メチル・セルロース、カルボキシメチル・セルロース、プロピル・セルロース、ヒドロキシプロピル・セルロース、カルボマー、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸アンモニウム、アルギン酸カルシウム、寒天、カラギーナン、ローカスト・ビーン・ゴム、ペクチン、及びゼラチンから選択される、請求項５１に記載の使用。
【請求項５３】
前記発色団がキサンテン誘導体色素、アゾ色素、生物学的染色剤、及びカロテノイドから選択される、請求項３８から５２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５４】
前記キサンテン誘導体色素がフルオレン色素、フルオロン色素及びロドール色素から選択される、請求項５３に記載の使用。
【請求項５５】
前記フルオレン色素がピロニン色素及びローダミン色素から選択される、請求項５４に記載の使用。
【請求項５６】
前記ピロニン色素がピロニン Y 及びピロニン B から選択される、請求項５５に記載の使用。
【請求項５７】
前記ローダミン色素がローダミン B、ローダミン G 及びローダミン WT から選択される、請求項５５に記載の使用。
【請求項５８】
前記フルオロン色素がフルオレセイン及びフルオレセイン誘導体から選択される、請求項５４に記載の使用。
【請求項５９】
前記フルオレセイン誘導体がフロキシン B、ローズ・ベンガル及びメルブロミンから選択される、請求項５８に記載の使用。
【請求項６０】
前記フルオレセイン誘導体がエオシン Y、エオシン B 及びエリスロシン B から選択される、請求項５８に記載の使用。
【請求項６１】
前記フルオレセイン誘導体がエオシン Y である、請求項６０に記載の使用。
【請求項６２】
前記アゾ色素がメチル・バイオレット、ニュートラル・レッド、パラ・レッド、アマランス、カルモイシン、アルラ・レッド AC、タートラジン、オレンジ G、ポンソー 4R、メチル・レッド、及びムレキシド - プルプル酸アンモニウムから選択される、請求項５３に記載の使用。
【請求項６３】
前記生物学的染色剤がサフラニン O、塩基性フクシン、酸性フクシン、3,3 'ジヘキシルカルボシアニンヨウ化物、カルミン酸及びインドシアニン・グリーンから選択される、請求項５３に記載の使用。
【請求項６４】
前記カロテノイドがクロセチン、α-クロシン（S,S-ジアポ-S,S-カロテン酸）、ゼアキサンチン、リコペン、α-カロテン、β-カロテン、ビキシン、及びフコキサンチンから選択される、請求項５３に記載の使用。
【請求項６５】
前記カロテノイドがサフラン・レッド・パウダー、アナトー抽出物、及び褐藻抽出物から選択される混合物として組成物中に存在する、請求項５３に記載の使用。
【請求項６６】
前記組成物がエチレンジアミン四酢酸（EDTA）及びエチレン・グリコール四酢酸（EGTA）から選択される少なくとも 1 つのキレート剤をさらに含む、請求項３８から６５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６７】
前記患者が 1 週間以上にわたり、1 週間に 1 回治療される、請求項３８から６６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６８】
患者が 1 週間以上にわたり、1 週間に 2 回治療される、請求項３８から６６のいずれか一項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
本出願は、2016 年 1 月 11 日に出願された米国仮特許出願第 62/277,263 号の優先権を主張し、その利益を主張するものであり、その開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、外耳炎を治療するためのバイオフォトニック組成物、方法及び使用の分野に関する。
【背景技術】
【０００３】
外耳炎は、外耳道、耳介（耳介）（pinna (auricle)）又はその両方の炎症又は感染である。この疾患は、局所症状（例えば、アトピー性皮膚炎、食物過敏症、寄生虫症若しくは脂漏症（seborrhea）など）又は全身性疾患の一部（例えば、食物アレルギー、内分泌障害など）である。この疾患は、異物、感染、寄生虫、腺過形成などの主要な原因と、細菌、化学物質、酵母などの二次的な原因から生じる。通常、二次的原因とは、1 つ以上の素因が同時に存在する場合、外耳炎になり得る以前からの状態を悪化させる因子のことをいう。例えば、素因によって、外耳道の通気を変わり、そのことから、外耳道の湿度及び温度が上昇することがある（例えば、新生物などの閉塞性疾患、頻繁な入浴、水泳、外耳道内に毛が豊富なこと、垂れ下がった耳介（pendulous pinna）、多毛症（hypertrichosis）など）。素因が存在することは疾患が持続することの原因となる傾向があり、外耳炎を治療しないと、異形成（metaplasia）及び骨化など外耳道が不可逆的に変化すること並びに中耳炎の合併に繋がる。これらの理由から、慢性外耳炎は管理し治療するのが困難な疾患である。
【０００４】
この疾患の慢性化に関与する主な態様の １ つは、異なる抗生物質に耐性の細菌（例えば、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa））によって引き起こされる感染が存在することである。このような状態を管理するためには、通常、局所的及び全身的な長期（1 から 2 ヶ月）の抗生物質治療が必要であり、続いて抗炎症薬が必要である。さらに、膿性分泌物が発生することにおいて、外耳道を特定の洗剤ですすぎ洗いする必要がある。そうしなければ、局所抗生物質は効果がないことがある。局所的な抗生物質を用いても、それでもなお、主要な原因を解決しなければ、症状が再発することは避けられない。別に外科的処置が可能である（例えば、外側耳道切除術（lateral ear canal resection）から外側鼓室胞骨切り術（lateral osteotomy of the tympanic bulla）を供なう全外耳道切除（total ear canal ablation）まで）が、これらの処置は永久的な後遺症を残す。
【０００５】
外耳炎は、ヒト、イヌ、及びネコのような哺乳類における共通の炎症性疾患である。例えば、水泳をするヒトは、水に繰り返し暴露されるため、外耳炎に特に罹りやすい。さらに、外耳炎により、ファースト・オピニオン（first opinion）の獣医院に来院したイヌの10-20 ％ が苦しんでいる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
外耳炎及び慢性外耳炎又は再発性外耳炎の有効な治療が必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
ある態様において、本発明は：
（1）バイオフォトニック組成物（biophotonic composition）を、それを必要とする患者に、適用すること（ここで、前記バイオフォトニック組成物は少なくとも 1 種類の酸化剤及びその酸化剤を活性化することができる少なくとも 1 種類の発色団を含む）；及び
（2）前記発色団が前記酸化剤の活性化を引き起こすのに十分な時間、前記バイオフォトニック組成物を化学光に暴露すること；
を含む外耳炎又は慢性外耳炎を治療する方法を提供する。あるそのような態様において、治療を受ける患者は、哺乳動物、例えば、ヒト、ネコ又はイヌである。ある実施形態では、前記組成物は、患者の耳介及び／又は外耳道に適用される。
【０００８】
ある実施形態では、前記バイオフォトニック組成物は、5 分間未満、例えば約 1 秒間から約 5 分間、化学光に曝される。ある実施形態では、前記バイオフォトニック組成物は、治療すべき領域の cm2 あたり約 5 分間未満、例えば cm2  あたり約 1 秒間から約 5 分間、化学光に曝露される。
【０００９】
ある実施形態では、前記化学光源を治療する領域の上に配置する。ある実施形態では、前記化学光は、約 400 nm と約 700 nm の間の波長を有する可視光である。
【００１０】
ある実施形態では、前記酸化剤は、過酸化水素、過酸化カルバミド、及び過酸化ベンゾイルから選択され、例えば、過酸化ベンゾイルである。ある実施形態では、前記酸化剤は、ペルオキシ酸及びアルカリ金属過炭酸塩から選択される。ある実施形態では、前記酸化剤は、組成物全体の約 1 重量％ から約 10 重量％、例えば約 3 重量％から 9 重量％、約 4 重量％から 8 重量％、約 5 重量％から 7 重量％、存在する。
【００１１】
ある実施形態では、前記組成物は、ヒアルロン酸、グルコサミン、及びアラントインから選択される、少なくとも 1 種類の治癒因子をさらに含む。
【００１２】
ある実施形態では、前記組成物は、少なくとも 1 種類のゲル化剤（例えば、グルコース、化工デンプン、メチル・セルロース、カルボキシメチル・セルロース、プロピル・セルロース、ヒドロキシプロピル・セルロース、カルボマー、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸アンモニウム、アルギン酸カルシウム、寒天、カラギーナン、ローカスト・ビーン・ゴム、ペクチン又はゼラチンなど）を含む。
【００１３】
ある実施形態では、前記発色団は、キサンテン誘導体色素、アゾ色素、生物学的染色剤、及びカロテノイドから選択される。このようなある実施形態では、前記キサンテン誘導体色素は、フルオレン色素（例えば、ピロニン Y 若しくはピロニン B などのピロニン色素、又はローダミン B、ローダミン G 若しくはローダミン WT などのローダミン色素）、フルオロン色素（例えば、フルオレセイン又はフロキシン B、ローズ・ベンガル、メルブロミン、エオシン Y、エオシン B、若しくはエリスロシン Bなどのフルオレセイン誘導体、すなわちエオシン Y）、又はロドール色素から選択される。あるそのような実施形態では、前記アゾ色素は、メチル・バイオレット、ニュートラル・レッド、パラ・レッド、アマランス、カルモイシン、アルラ・レッド AC、タートラジン、オレンジ G、ポンソー 4R、メチル・レッド及びムレキシド‐プルプル酸アンモニウムから選択される。あるそのような実施形態では、前記生物学的染色剤は、サフラニン O、塩基性フクシン、酸性フクシン、3,3' ジヘキシルカルボシアニンヨウ化物、カルミン酸及びインドシアニン・グリーンから選択される。あるそのような実施形態では、前記カロテノイドは、クロセチン、α-クロシン（S,S-ジアポ-S,S-カロテン酸）、ゼアキサンチン、リコペン、α-カロテン、β-カロテン、ビキシン及びフコキサンチンから選択される。あるそのような実施形態では、前記カロテノイドは、サフラン・レッド・パウダー、アナトー抽出物、及び褐藻抽出物から選択される混合物として組成物中に存在する。
【００１４】
ある実施形態では、前記組成物は、エチレンジアミン四酢酸（EDTA）及びエチレン・グリコール四酢酸（EGTA）から選択される、少なくとも 1 種類のキレート剤を更に含む。
【００１５】
ある実施形態では、患者は、1 週以上に 1 回、例えば、1 週間に 1 回、2 週間に 1 回、3 週間に 1 回、4 週間に 1 回、5 週間に 1 回、6 週間に 1 回など、治療を受ける。ある実施形態では、患者は、1 週以上に 2 回、例えば、1 週間に 2 回、2 週間に 2 回、3 週間に 2 回、4 週間に 2 回、5 週間に 2 回、6 週間に 2 回、週、7 週間に 2 回など、治療を受ける。
【００１６】
ある態様では、本発明は、外耳炎又は慢性外耳炎に罹患している患者を治療するための医薬品の製造のためのバイオフォトニック組成物の使用を提供し、前記組成物は：
少なくとも 1 種類の酸化剤；及び
前記酸化剤を活性化することができる少なくとも 1 種類の発色団；
を、薬理学的に許容される担体などの適切な担体との組み合わせで含む。あるそのような態様において、前記患者は、哺乳動物、例えば、ヒト、ネコ又はイヌである。
【００１７】
ある態様では、本発明は、外耳炎又は慢性外耳炎に罹患している患者の治療するためのバイオフォトニック組成物の使用を提供し、前記組成物は：
少なくとも 1 種類の酸化剤；及び
前記酸化剤を活性化することができる少なくとも 1 種類の発色団；
を、薬理学的に許容される適切な担体との組み合わせで含む。あるそのような態様において、前記患者は、哺乳動物、例えば、ヒト、ネコ又はイヌである。
【００１８】
定義
本発明をさらに詳細に説明する前に、本発明は特定の組成物又はプロセス工程に限定されず、したがって変更することができると理解されるべきである。本明細書及び添付の実施形態で使用されるように、単数形の「a」、「an」及び「the」には、文脈上他に明確に指示されない限り、複数形の指示対象が含まれることに留意されたい。
【００１９】
用語「約（about）」は、明示的に使用されているか否かに関わらず、本明細書に記載された各量は実際の所与の値をさすことを意味し、当業者の通常の知識に基づいて合理的に推定される所与の値に対する近似値（そのような所与の値に対する実験的及び／又は測定条件に起因する均等値及び近似値を含む）をさすことも意味する。
【００２０】
本明細書で使用される「及び／又は（and/or）」は、2 つの指定した特徴又は構成要素のそれぞれが他方の特徴又は構成要素と供に有るか否かの具体的な開示として解釈されるべきであること、をここで指摘する。例えば、「A 及び／又は B（A and/or B）」は、（i）A、（ii）B 並びに（iii）A 及び B、のそれぞれの具体的開示として解釈されるべきであり、ちょうど、それぞれが個別に設定されているかのようにされる。
【００２１】
「バイオフォトニック（Biophotonic）」とは、生物学的に関連する状況における光子の生成、操作、検出、及び適用を意味する。言い換えれば、バイオフォトニック組成物は、主に光子の生成及び操作によってその生理的効果を発揮する。「バイオフォトニック組成物」は、生物学的に関連する適用のために光によって活性化されて光子を生成し得る本明細書に記載の組成物である。
【００２２】
「局所的（topical）」は、身体表面（皮膚、粘膜、膣、口腔、身体内部の手術創傷部位など）に適用されることを意味する。
【００２３】
用語「発色団（chromophore,）」、「光活性化剤（photoactivating agent）」及び「光活性化剤（photoactivator）」は、本明細書では交換可能なものとして使用される。発色団とは、化合物が、光照射によって、光を吸収することができることを意味する。前記発色団は光励起を受け易く、及びそのエネルギーを他の分子に移動させる、又は光としてそのエネルギーを放出することができる。
【００２４】
用語「酸化剤（oxidant）」は、酸素原子を移動させ易く、他の化合物を酸化する化合物、又は酸化還元化学反応において電子を獲得する物質のいずれかを意味することが意図される。
【００２５】
用語「キレート剤（chelating agent）」は、金属イオン（鉄イオン、コバルト・イオン、銅イオン、マンガン・イオン、及びクロム・イオンなど）と結合し、溶液中でのそれらの溶媒和を促進する化合物を意味することが意図される。
【００２６】
用語「治癒因子（healing factor）」は、組織の治癒又は再生プロセスを促進する又は高める化合物を意味することが意図される。
【００２７】
用語「活性酸素種（active oxygen species）」は、酸素を含有する化学反応性分子を意味するものとする。例としては、限定されるものではないが、酸素イオン及び過酸化物が挙げられる。それらは、無機又は有機のどちらであっても良い。活性酸素種は、不対価電子（unpaired valence shell electrons）の存在のために非常に反応性が高い。それらは、「反応性酸素（reactive oxygen）」、「活性酸素（active oxygen）」又は「反応性酸素種（reactive oxygen species）」とも呼ばれる。
【００２８】
添付の図面に示されるように、本発明の主題の特徴及び利点は、選択された実施形態の以下の詳細な説明を踏まえてより明らかになるであろう。理解されるように、本明細書に開示された主題は、開示された実施形態の範囲から逸脱することなく、様々な点で変更が可能である。したがって、図面及び説明は本質的に例示的であると見なされるべきであり、限定的ではなく、主題の全範囲が実施形態に示される。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
本発明のさらなる特徴及び利点は、添付の図面と組み合わせて以下の詳細な説明から明らかになるであろう。添付の図面は：
【図１】図１は、ストークス・シフトを示す。
【図２】図２は、ドナー及びアクセプター発色団の吸収スペクトル及び発光スペクトルを示す。アクセプター発色団の吸収スペクトルとドナー発色団の発光スペクトルとのスペクトル重なりも示す。
【図３】図３は、ドナー発光とアクセプター吸収との間に関与する対間遷移（coupled transition）を示すヤブロンスキ図（Jablonski diagram）の概略図である。
【図４】図４は、治療前の細菌学的評価のために、イヌの患者で耳拭きをしているのを示す写真である。
【図５】図５は、細胞学的評価のために、イヌの患者で耳拭きをしているのを示す写真である。
【図６】図６は、治療前のイヌの患者の両耳の温度を測定している写真である。
【図７】図７は、治療前のイヌの患者の外耳道の写真である。
【図８】図８Ａから８Ｂは、治療用組成物の調製及び適用をしているのを示す写真である。図８Ａ：発色団及び過酸化尿素（UP）を混合することによる治療組成物の調製。図８Ｂ：イヌの患者における治療組成物の局所における適用。
【図９】図９は、イヌの患者の治療領域に、化学光源である Bluephase（登録商標）ランプを照射している写真である。
【図１０】図１０は、治療後の細菌学的評価のために、イヌの患者で耳拭きをしているのを示す写真である。
【図１１】図１１は、治療後のイヌの患者の両耳の温度を測定している写真である。
【図１２】図１２は、治療後のイヌの患者の外耳道の写真である。
【図１３】バイオフォトニック治療後のイヌの患者の様々な臨床スコア評価結果のグラフを示す。図１３Ａは紅斑の結果を示し、図１３Ｂは浮腫／腫脹の結果を示し、図１３Ｃはびらん／潰瘍の結果を示し、図１３Ｄは滲出物の結果を示している。
【図１４】図１４は、バイオフォトニック治療を受けたイヌの患者の OTIS-3 総スコアのグラフを示す。
【図１５】図１５Ａから１５Ｂは、さらなる臨床評価基準のグラフを示す。図１５Ａはイヌ患者の掻痒の結果を示し、図１５Ｂはイヌの患者の疼痛の結果を示す。
【図１６】図１６Ａから１６Ｃは、さらなる臨床評価基準のグラフを示す。図１６Ａはバイオフォトニック組成物治療を受けたイヌ患者群の耳の温度の結果を示し、図１６Ｂは、対照のイヌ患者群の耳の温度の結果を示し、図１６Ｃは、治療群と対照群の耳の温度の結果を合わせたものを示す。
【図１７】図１７Ａから１７Ｂは、細胞学的評価基準のグラフを示す。図１７Ａはイヌ患者の好中球の結果を示し、図１７Ｂはイヌの患者の耳垢（earwax/cerumen）の結果を示す。
【図１８】図１８Ａから１８Ｃは、更なる細胞学的評価基準のグラフを示す。図１８Ａは、バイオフォトニック組成物治療を受けたイヌ患者群での桿菌を示し、図１８Ｂは、バイオフォトニック組成物治療群での球菌の集団の結果を示し、図１８Ｃは、生バイオフォトニック組成物治療患者群でのマラッセジア群の結果を示す。
【図１９】図１９Ａから１９Ｂは、細菌学的評価基準のグラフを示す。図１９Ａは、イヌ患者の治療前における耳炎に罹患した外耳道における細菌種及び属の円グラフを示し、図１９Ｂは、イヌ患者の治療後及びフォローアップ中における耳炎に罹患した外耳道における細菌種及び属の円グラフを示す。
【図２０】図２０Ａから２０Ｄは、本発明の実施例の項に記載されている無作為対照臨床試験におけるイヌ患者の様々な臨床スコア評価結果を示す。図２０Ａは、紅斑の結果；図２０Ｂは、浮腫／腫脹の結果；図２０Ｃは、びらん／潰瘍；図２０Ｄは滲出物の結果を示す。図２０Ａから２０Ｄは、無作為対照臨床試験の群 I（群 QW）、II（群 BW）、及び III（群 C）の間の結果の比較を示すためにプロットした。
【図２１】図２１は、本明細書の実施例セクションに記載の無作為対照臨床試験の群 I（群 QW）、II（群 BW）、及び III（群 C）のイヌ患者における総 OTIS-3（耳炎インデックス・スコアリング・システム（otitis index scoring system））スコアを示す。
【図２２】図２２Ａから２２Ｂは、臨床評価基準のグラフを示す。図２２Ａはイヌ患者の掻痒の結果を示し、図２２Ｂはイヌ患者の疼痛の結果を示す。図２２Ａから２２Ｂは、無作為対照臨床試験の群 I（群 QW）、II（群 BW）、及び III（群 C）の間の結果の比較を示すためにプロットした。
【図２３】図２３Ａから２３Ｂは細胞学的評価基準のグラフを示す。図２３Ａはイヌ患者の好中球の結果を示し、図２３Ｂはイヌ患者の耳垢の結果を示す。図２３Ａから２３Ｂは、無作為対照臨床試験の群 I（群 QW）、II（群 BW）、及び III（群 C）の間の結果の比較を示すためにプロットした。
【図２４】図２４Ａから２４Ｃは細胞学的評価基準のグラフを示す。図２４Ａはイヌ患者群での桿菌を示し、図２４Ｂはイヌ患者群での球菌の集団の結果を示し、図２４Ｃはイヌ患者群でのマラッセジア群の結果を示す。図２４Ａから２４Ｃは、無作為対照臨床試験の群 I（群 QW）、II（群 BW）、及び III（群 C）の間の結果の比較を示すためにプロットした。
【図２５】図２５Ａから２５Ｃは、細菌学的評価結果のグラフを示す。図２５Ａは、治療前及び治療後フォローアップ中の群 I（群 QW）における細菌属のパーセンテージを示す。図２５Ｂは、治療前及び治療後フォローアップ中の群 II（群 BW）における細菌属のパーセンテージを示す。図２５Ｃは、治療前及び治療後フォローアップ中の群 III（群 C）における細菌属のパーセンテージを示す。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
ある態様において、本発明：
バイオフォトニック組成物を、それを必要とする患者に適用すること（ここで、前記バイオフォトニック組成物は少なくとも 1 種類の酸化剤及びその酸化剤を活性化することができる少なくとも 1 種類の発色団を含む。）；及び
前記発色団が前記酸化剤の活性化を引き起こすのに十分な時間、前記バイオフォトニック組成物を化学光に暴露すること；
を含む外耳炎を治療する方法を提供する。あるそのような態様において、前記患者は、哺乳動物、例えば、ヒト、ネコ又はイヌである。あるそのような態様において、前記外耳炎は慢性外耳炎である。ある実施形態では、本発明のバイオフォトニック組成物は局所での使用である。
【００３１】
ある態様では、本発明は、外耳炎に罹患している患者を治療するための医薬の製造のためのバイオフォトニック組成物の使用を提供し、前記組成物は：
少なくとも 1 種類の酸化剤；及び
その酸化剤を活性化することができる少なくとも 1 種類の発色団；
を、薬理学的に許容される担体との組み合わせで含む。あるそのような態様において、前記患者は、哺乳動物、例えば、ヒト、ネコ又はイヌである。ある態様では、前記外耳炎は慢性外耳炎である。
【００３２】
ある態様において、本発明は、外耳炎に罹患した患者の治療のための生物光感受性組成物の使用を提供し、前記組成物は：
少なくとも 1 種類の酸化剤；及び
前記酸化剤を活性化することができる少なくとも 1 種類の発色団；
を、薬理学的に許容される担体との組み合わせで含む。あるそのような態様において、前記患者は、哺乳動物、例えば、ヒト、ネコ又はイヌである。ある態様では、前記外耳炎は慢性外耳炎である。
【００３３】
バイオフォトニック組成物
本発明は、外耳炎を治療するためのバイオフォトニック組成物を含む方法及び使用を提供する。バイオフォトニック組成物は、広義には、特定の波長の光（例えば、光子）によって活性化される組成物である。これらの組成物は、少なくとも 1 種類の外因性発色団（例えば、治療される患者の皮膚又は組織に自然には存在しない発色団）を含み、外因性発色団は光によって活性化され、光エネルギーの分散を促進し、この光エネルギーの分散は、それ自身が治療効果を有する光及び／又は前記組成物中に含まれる他の薬剤の光化学的活性化をもたらす。この組成物は、発色団又は複数の発色団の組合せと混合され、続いて光によって活性化されると、光化学的に活性化され、一重項酸素のような酸素ラジカルの形成をもたらす物質を含むことができる。
【００３４】
ある態様において、本発明は：
バイオフォトニック組成物を、それを必要とする患者に適用すること（ここで、前記バイオフォトニック組成物は少なくとも 1 種類の酸化剤及びその酸化剤を活性化することができる少なくとも 1 種類の発色団を含む）；及び
前記発色団が前記酸化剤の活性化を引き起こすのに十分な時間、前記バイオフォトニック組成物を化学光に暴露すること；
を含む外耳炎を治療する方法を提供する。
【００３５】
発色団が特定の波長の光子を吸収すると、励起される。これは不安定な状態であり、その分子は過剰なエネルギーを放出して基底状態に戻ろうとする。ある発色団にとって、基底状態に戻って変換するとき、過剰なエネルギーを光として放出することが好ましい。このプロセスは蛍光と呼ばれる。放出された蛍光のピーク波長は、吸収波長と比較してより長い波長に向かってシフトする（「ストークス・シフト」）。前記放出された蛍光エネルギーを、その後、前記組成物の他の成分に又はバイオフォトニック組成物を局所的に適用した治療部位に移すことができる。異なる波長の光は、組織に対して異なる補完的な治療効果を有し得る。ストークス・シフトを図１に示す。
【００３６】
理論に拘束されるものではないが、光活性化された発色団によって放出される蛍光は、生物学的細胞及び組織によって認識され得るフェムト、ピコ又はナノ秒の放出特性による治療特性を有し、好ましい生体調節をもたらすと考えられる。さらに、放出された蛍光は、より長い波長を有し、それ故に、励起光よりも組織の中へのより深い浸透性を有する。ある実施形態での組成物を通過する励起光を含む、このような広範囲の波長で組織を照射することは、細胞及び組織に対して異なる相補的効果を有し得る。さらに、酸化剤を含有する組成物のある実施形態では、マイクロバブリングが前記組成物内に観察されたが、これは光活性化発色団による酸素種の生成と関連することがある。マイクロバブリングは、例えば、生物膜を取り除き、壊死組織を創面清掃し、又は圧力刺激を与えることによって、前記組成物を適用した組織に物理的な影響を及ぼし得る。前記生物膜を、本発明の組成物で処理する前に、生物膜を弱めるための酸素放出剤で前処理することもできる。
【００３７】
ある実施形態では、本発明のバイオフォトニック組成物は、前記組成物の内部へ及び通過してでの光散逸を可能とするために、実質的に透明／半透明であり、及び／又は高い光透過率を有する。このようにして、前記組成物の下にある組織の領域は、組成物によって放出された蛍光及び組成物を活性化するために組成物に照射する光の両方で治療することができ、異なる波長を有する光の異なる治療効果から利益を得ることができる。
【００３８】
前記バイオフォトニック組成物の％透過率は、例えばパーキンエルマー・ラムダ（登録商標）（Perkin-Elmer LambdaTM）9500 シリーズ UV 可視分光光度計を用いて、250 nm から 800 nm の波長の範囲で測定することができる。あるいは、シナジー（登録商標）HT（SynergyTM HT）分光光度計（バイオテック・インスツルメント社（BioTek Instrument、Inc.））を 380 nm から 900 nm の波長の範囲で使用することができる。
【００３９】
透過率は以下の式に従って計算される：
【数１】
2019501952.tif 000002
ここで、A は吸収率、T は透過率、Io は物質を透過前の照射光の強度、及び I は物質を透過後の光の強度である。
【００４０】
前記値は厚さに対して標準化することができる。本明細書で述べるように、％透過率（半透明度）は、526 nm の波長で厚さ 2 mm のサンプルについて測定される。他の波長を使用できることは明らかであろう。
【００４１】
本発明のバイオフォトニック組成物の実施形態は、局所的使用のためのものである。前記バイオフォトニック組成物は、（例えば、ゲル、又はゲル様などの）半固体又は粘性の液体の形態であってもよく、照射前に室温（例えば、約 20 から 25 ℃）で広げることが可能な堅さを有する。広げることが可能とは、約 0.5 mm 未満、約 0.5 mm から約 3 mm、約 0.5 mm から約 2.5 mm、又は約 1 mm から約 2 mm の厚さで組成物を治療部位に局所適用することができることを意味する。広げることが可能な組成物は、治療部位の形状に適合し得る。このことは、治療部位をより良好に及び／又はより完全に照射することを可能とし、前記組成物を適用及び除去し易いという点で、適合しない材料を上回る利点を有することができる。
【００４２】
これらの組成物を、前記組成物を構成する成分に基づいて記載することができる。追加的に又は代替的に、本発明の組成物は、機能的及び構造的特性を有し、これらの特性を用いて組成物を定義及び記載することもできる。本発明の組成物の個々の成分を以下に詳述する。
【００４３】
酸化剤
ある実施形態では、本発明のバイオフォトニック組成物は、酸素ラジカルの供給源として酸化剤を含む。例えば、ペルオキシド化合物は、ペルオキシ基（R-O-O-R）を含有する酸化剤であり、2 つの酸素原子を含む鎖状構造であり、2 つの酸素原子それぞれが他方及びラジカル又はある元素に結合している。
【００４４】
ある実施形態では、本発明のバイオフォトニック組成物は、過酸化水素、尿素過酸化水素、過酸化ベンゾイル、過酸又はアルカリ金属過炭酸塩から選択される酸化剤を含むが、これらに限定されない。
【００４５】
限定されるものではないが、本発明のバイオフォトニック組成物のための適切な酸化剤には、以下のものがある：
過酸化水素（H2O2）は、有機過酸化物を調製するための出発物質である。H2O2 は強力な酸化剤であるが、過酸化水素のユニークな特性は、水と酸素に分解して、持続性の有毒な残留化合物を形成しないということである。この組成物に使用する過酸化水素は、ゲル中で、例えば組成物全体の 6 重量％の過酸化水素を用いて使用することができる。本発明の組成物中で過酸化水素が使用され得る濃度の好適な範囲は、組成物全体の約 12 重量％未満である。ある実施形態では、過酸化水素は、組成物全体の約 0.1 重量％から約 12 重量％、約 1 重量％から約 12 重量％、約 3.5 重量％から約 12 重量％、約 3.5 重量％から約 6 重量％又は約 0.1 重量％から約 6 重量％の量で存在する。
【００４６】
尿素過酸化水素（過酸化尿素、過酸化カルバミド又は過カルバミドとしても知られる）は水に可溶性であり、約 36 ％の過酸化水素を含有する。この組成物に使用する過酸化カルバミドは、ゲルとして、例えば約 5.6 ％の過酸化水素に相当する約 16 ％の過酸化カルバミドで使用することができる。過酸化尿素が本発明の組成物中で使用され得る濃度の好適な範囲は、組成物全体の約 36 重量％未満である。ある実施形態では、過酸化尿素は、組成物全体の約 0.3重量％から約 36 重量％、例えば約 3 重量％から約 36 重量％、約 10 重量％から約 36 重量％、約 3 重量％から約 16 重量％、約 3 重量％から約 9 重量％、又は約 0.3 重量％から約 16 重量％の量で存在する。ある実施形態では、過酸化尿素は、組成物全体の約 2 重量％の量で存在する。ある実施形態では、過酸化尿素は、組成物全体の約 3 重量％の量で存在する。ある実施形態では、過酸化尿素は、組成物全体の約 6 重量％の量で存在する。ある実施形態では、過酸化尿素は、組成物全体の約 8 重量％の量で存在する。ある実施形態では、過酸化尿素は、組成物全体の約 9 重量％の量で存在する。ある実施形態では、過酸化尿素は、組成物全体の約 12 重量％の量で存在する。過酸化尿素は、熱又は光化学反応により加速され得る徐放様式で尿素及び過酸化水素に分解する。放出された尿素（すなわち、カルバミド、(NH2)2CO）は水に高度に可溶性であり、強力なタンパク質変性剤である。尿素はあるタンパク質の溶解度を高め、皮膚及び／又は粘膜の再水和を促進する。
【００４７】
過酸化ベンゾイルは、過酸化基によって繋げられた 2 つのベンゾイル基（カルボン酸の H が除去された安息香酸）からなる。放出された過酸化基は細菌を死滅させるのに有効である。過酸化ベンゾイルはまた、皮膚の代謝回転及び毛穴の清掃を促進する。過酸化ベンゾイルは皮膚に接触すると安息香酸と酸素に分解され、どちらも有毒ではない。過酸化ベンゾイルが本組成物中で使用され得る濃度の好適な範囲は、組成物全体の約 10 重量％未満、例えば約 1 重量％から 10 重量％、約 1 重量％から 8 重量％、約 2.5 重量％から約 5 重量％である。ある実施形態では、過酸化ベンゾイルは、組成物全体の約 1 重量％から約 10 重量％、約 1 重量％から約 8 重量％、又は約 2.5 重量％から約 5 重量％の量で存在する。
【００４８】
適切な酸化剤はまた、ペルオキシ酸及びアルカリ金属過炭酸塩を含むことができるが、他の形態の過酸化物（例えば、有機過酸化物又は無機過酸化物）を含めることは、毒性の増大及び光力学的エネルギー移動との予測不可能な反応のため避けるべきである。
【００４９】
発色団／光活性化剤
ある実施形態では、本発明のバイオフォトニック局所組成物は、1 種類以上の発色団を含み、この発色団を外因性であるとみなすことができる（例えば、皮膚又は組織に自然には存在しない）。本発明のバイオフォトニック組成物を光で照射すると、前記発色団はより高いエネルギー状態に励起される。発色団の電子がより低いエネルギー状態に戻ると、より低いエネルギー・レベルの光子を放出し、より長い波長の光の放出を引き起こす（ストークス・シフト）。適切な環境では、このエネルギー放出の一部は酸素に移動し、一重項酸素のような酸素ラジカルの形成を引き起こす。
【００５０】
本発明のバイオフォトニック組成物に適した発色団は蛍光色素（又は染料）とすることができるが、他の色素基又は色素（生物学的及び組織学的色素、食用色素、カロテノイド、天然に存在する蛍光色素及び他の色素）もまた使用することができる。
【００５１】
ある実施形態では、本発明のバイオフォトニック組成物は、光の照射を受けると部分的又は完全な光退色を受ける発色団を含む。光退色とは、前記発色団の光化学的破壊を意味し、一般に視覚的な色の喪失又は蛍光の消失として特徴付けることができる。
【００５２】
ある実施形態では、前記発色団は、例えば約 380 から約 800 nm、例えば約 380から約 700 nm、又は約 380 から約 600 nm の波長などの可視スペクトルの範囲の波長で吸収する。ある実施形態では、前記発色団は、約 200 から約 800 nm、例えば約 200 から約 700 nm、約 200 から約 600 nm、又は約 200 から約 500 nm の波長で吸収する。ある実施形態では、前記発色団は約 200 から約 600 nm の波長で吸収する。ある実施形態では、前記発色団は、約 200 から約 300 nm、約 250 から約 350 nm、約 300 から約 400 nm、約 350 から約 450 nm、約 400 から約 500 nm、約 400 から約 600 nm、約 450 から約 650 nm、約 600 から約 700 nm、約 650 から約 750 nm、又は約 700 から約 800 nm の波長の光を吸収する.
【００５３】
ある実施形態では、前記発色団又は前記発色団の組合せは、組成物全体の約 0.001から約 40 重量％の量で存在する。ある実施形態では、前記発色団又は前記発色団の組合せは、約 0.005 から約 2 重量％、約 0.01 から約 1 重量％、約 0.01 から約 2 重量％、約 0.05 から約 1 重量％、約 0.05 から約 2 重量％、約 0.1 から約 1 重量％、約 0.1 から約 2 重量％、約 1 から約 5 重量％、約 2.5 から約 7.5 重量％、約 5 から約 10 重量％、約 7.5 から約 12.5 重量％、約 10 から約 15 重量％、約 12.5 から約 17.5 重量％、約 15 から20 重量％、約 17.5 から約 22.5 重量％、約 20 から約 25 重量％、約 22.5 から約 27.5 重量％、約 25 から約 30 重量％、約 27.5 から約 32.5 重量％、約 30 から約 35 重量％、約 32.5 から約 37.5 重量％、又は約 35 から約 40 重量％の量で存在する。ある実施形態では、前記発色団又は前記発色団の組合せは、組成物全体の少なくとも約 0.2 重量％の量で存在する。
【００５４】
ある実施形態では、前記発色団又は前記発色団の組合せは、組成物全体の 0.001 重量％から 40 重量％の量で存在する。ある実施形態では、前記発色団又は前記発色団の組合せは、組成物全体の 0.005 から 2 重量％、0.01 から1 重量％、0.01 重量％から 2 重量％、0.05 重量％から 1 重量％、0.05 から 2 重量％、0.1 重量％から 1 重量％、0.1 重量％から 2 重量％、1 から 5 重量％、2.5 から 7.5 重量％、5 から 10 重量％、7.5 重量％から 12.5 重量％、10 重量％から 15 重量％、12.5 重量％から 17.5 重量％、15 重量％から 20 重量％、17.5 重量％から 22.5 重量％、20 重量％から 25 重量％、22.5 重量％から 27.5 重量％、25 重量％から 30 重量％、27.5 重量％から 32.5 重量％、30 重量％から 35 重量％、32.5 重量％から 37.5 重量％、又は 35 重量％から 40 重量％の量で存在する。ある実施形態では、前記発色団又は前記発色団の組合せは、組成物全体の少なくとも 0.2 重量％の量で存在する。
【００５５】
特定の発色団の光学特性が、その発色団の周囲の媒体に依存して変化することがあるということは、当業者には理解されるであろう。したがって、本明細書中で使用される場合、特定の発色団の吸収波長及び／又は放出波長（又はスペクトル）は、本発明のバイオフォトニック組成物において測定される波長（又はスペクトル）に対応する。
【００５６】
ある実施形態では、本明細書に開示されるバイオフォトニック組成物は、少なくとも 1 種類の追加的な発色団を含み得る。発色団を組み合わせることにより、組み合わせた色素分子による光吸収を増大させ、吸収及び光‐生体モジュレーション（photo-biomodulation）の選択性を高めることができる。これにより、新たな感光性（photosensitive）及び／又は選択的な発色団の混合物を生成する複数の可能性が生じる。
【００５７】
そのような多発色団の組成物が光で照射されると、発色団間でエネルギー移動が起こることがある。共鳴エネルギー移動として知られているこのプロセスは、励起された「ドナー（donor）」発色団（本明細書では第 1 の発色団とも呼ぶ）がその励起エネルギーを「アクセプター（acceptor）」発色団（本明細書では第 2 の発色団とも呼ぶ）に移動させる光物理過程である。共鳴エネルギー移動の効率及び指向性は、ドナー及びアクセプター発色団のスペクトル特性に依存する。特に、発色団間のエネルギーの流れは、吸収スペクトル及び発光スペクトルの相対的な位置及び形状を反映するスペクトル重なりに依存する。エネルギー移動が起こるために、ドナー発色団の発光スペクトルは、アクセプター発色団の吸収スペクトルと重なり合う（図２）。
【００５８】
エネルギー移動は、ドナー発光の減少又は消光、及びアクセプター発光強度の増加も伴う励起状態の寿命の減少によって明らかになる。図３は、ドナー発光とアクセプター吸収との間に関与する対間遷移を示すヤブロンスキ（Jablonski）図である。
【００５９】
エネルギー移動効率を高めるために、前記ドナー発色団は、良好に光子を吸収して、放出できなければならない。さらに、ドナー発色団の発光スペクトルとアクセプター発色団の吸収スペクトルとの間に重なりがあればあるほど、よりドナー発色団がエネルギーをアクセプター発色団に移動することができると考えられる。
【００６０】
ある実施形態では、本発明のバイオフォトニック局所組成物は、アクセプター又は第 2 の発色団を更に含む。ある実施形態では、ドナー又は第 1 の発色団は、少なくとも約 80 ％、約 70 ％、約 60 ％、約 50 ％、約 40 ％、約 30 ％、約 20 ％、又は約 10 ％、第 2 の発色団の吸収スペクトルと重なり合う発光スペクトルを有する。ある実施形態では、第 1 の発色団は、第 2 の発色団の吸収スペクトルと少なくとも約 20 ％重なり合う発光スペクトルを有する。ある実施形態では、第 1 の発色団は、少なくとも 1 から 10 ％、5 から 15 ％、10 から 20 ％、15 から 25 ％、20 から 30 ％、25 から 35 ％、30 から 40 ％、35 から 45 ％、50 から 60 ％、55 から 65 ％又は 60 から 70 ％、第 2 の発色団の吸収スペクトルと重なり合う発光スペクトルを有する。
【００６１】
本明細書で使用されるパーセンテージ（％）スペクトル重なりは、スペクトル全幅四分の一（FWQM）で測定された、ドナー発色団の発光波長範囲とアクセプター発色団の吸収波長範囲との％重複を意味する。例えば、図２は、ドナー及びアクセプター発色団の標準化した吸収及び発光スペクトルを示す。アクセプター発色団の吸収スペクトルのスペクトル FWQM は約 60 nm（約 515 nm から約 575 nm）である。ドナー発色団のスペクトルとアクセプター発色団の吸収スペクトルとの重なりは、約 40 nm（515 nm から約 555 nm まで）である。したがって、％重なりは、40 nm/60 nm×100 = 66.6 ％として計算することができる。
【００６２】
ある実施形態では、第 2 の発色団は、可視スペクトルの範囲内の波長で吸収する。ある実施形態では、第 2 の発色団は、約 50 nm から約 250 nm、約 25 nm から約 150 nm 又は約 10 nm から約 100 nm の範囲内で、第 1 の発色団の吸収波長よりも相対的に長い吸収波長を有する。
【００６３】
上述のように、本発明の組成物に光をあてると、発色団間のエネルギー移動のカスケードがもたらされることがある。ある実施形態では、このようなエネルギー移動のカスケードは、標的組織の表皮、真皮及び／又は粘膜の中に入る光子を提供する。
【００６４】
ある実施形態では、前記発色団又は複数の発色団は、光活性化を受けると、それらの放出される蛍光は、電磁スペクトルの緑色、黄色、オレンジ、赤色及び赤外部分のうちの 1 つ以上の範囲内にあるように選択され、例えばピーク波長は約 490 nm から約 800 nm の範囲である。ある実施形態では、放出される蛍光は、0.005 から約 10 mW/cm2 又は約 0.5 から約 5 mW/cm2 の電力密度を有する。
【００６５】
限定されるものではないが、本発明のバイオフォトニック局所組成物、方法及び使用において有用な適切な発色団としては、以下が挙げられる：
【００６６】
キサンテン誘導体
前記キサンテン誘導体色素は世界中で長い間使用され、試験されてきている。前記キサンテン誘導体色素は低い毒性及び増加した蛍光を示す。キサンテン群は、3 つの下位群：
a）フルオレン群；
b）フルオロン群；及び
c）ロドール群；
からなるが、これらのうちのいずれでも、本発明のバイオフォトニック組成物、方法、及び使用にとって適切であり得る。
【００６７】
前記フルオレン群は、ピロニン（例えば、ピロニン Y 及び B）及びローダミン（例えば、ローダミン B、G 及び WT）を含む。使用される濃度に応じて、ピロニン及びローダミンの両方が有毒であり、それらの光との相互作用は毒性の増加をもたらす可能性がある。同様の効果が、ロドール色素群について生じることが知られている。
【００６８】
前記フルオロン群は、フルオレセイン色素及びフルオレセイン誘導体を含む。
【００６９】
フルオレセインは、約 494 nm の吸収極大及び約 521 nm の蛍光極大を有する顕微鏡法で一般的に使用される蛍光団である。フルオレセインの二ナトリウム塩は D ＆ C イエロー 8（D＆C Yellow 8）として知られている。D ＆ C イエロー 8（D＆C Yellow 8）は非常に強い蛍光を有するが光分解は速い。本組成物において、フルオレセインとインドシアニン・グリーン及び／又はサフラン・レッド・パウダーのような他の光活性化剤との混合物は、これらの他の化合物への光吸収の増加をもたらす。
【００７０】
エオシン群は：
エオシン Y（テトラブロモフルオレセイン、酸性赤 87、D＆C レッド 22）（細胞の細胞質、コラーゲン、筋線維及び赤血球を強く赤く染める約 514 nm から約 518 nm の吸収極大を有する発色団）；及び
エオシン B（酸性赤 91、エオシン・スカーレット、ジブロモ‐ジニトロフルオレセイン（Dibromo-Dinitrofluorescein））（エオシン Yと同じ染色特性を有する）；
を含む。エオシン Y 及びエオシン B はまとめて「エオシン」と呼ばれ、用語「エオシン」の使用は、エオシン Y、エオシン B のどちらか又は両方の混合物のことをいう。エオシン Y、エオシン B 又は両方の混合物は、使用される光スペクトル：
広域スペクトルの青色光；
青色から緑色光；及び
緑色光；
に対して感受性がある為、使用することができる。
【００７１】
ある実施形態では、前記組成物は、エオシン B 若しくはエオシン Y のうちの少なくとも１つ又はそれらの組み合わせを、組成物全体の約 12 重量％未満の範囲で含む。ある実施形態では、エオシン B 若しくはエオシン Y のうちの少なくとも 1 つ又はそれらの組み合わせは、組成物全体の約 0.001 重量％から約 12 重量％、又は約 0.01 重量％から約 1.2 重量％、又は約 0.01 重量％から約 0.5 重量％、又は約 0.01 重量％から約 0.05 重量％、又は約 0.1 重量％から約 0.5 重量％、又は約 0.5 重量％から約 0.8 重量％の量で存在する。ある実施形態では、エオシン B 若しくはエオシン Y のうちの少なくとも 1 つ又はそれらの組み合わせは、組成物全体の約 0.005 重量％の量で存在する。ある実施形態では、エオシン B 若しくはエオシン Y のうちの少なくとも 1 つ又はそれらの組み合わせは、組成物全体の約 0.01 重量％の量で存在する。ある実施形態では、エオシン B 若しくはエオシン Y のうちの少なくとも 1 つ又はそれらの組み合わせは、組成物全体の約 0.02 重量％の量で存在する。ある実施形態では、エオシン B 若しくはエオシン Y のうちの少なくとも 1 つ又はそれらの組み合わせは、組成物全体の約 0.05 重量％の量で存在する。ある実施形態では、エオシン B 若しくはエオシン Y のうちの少なくとも 1 つ又はそれらの組み合わせは、組成物全体の約 0.1 重量％の量で存在する。ある実施形態では、エオシン B 若しくはエオシン Y のうちの少なくとも 1 つ又はそれらの組み合わせは、組成物全体の約 0.2 重量％の量で存在する。ある実施形態では、エオシン B 若しくはエオシン Y のうちの少なくとも 1 つ又はそれらの組み合わせは、組成物全体の少なくとも約 0.2 重量％の量で存在するが、組成物全体の約 1.2 重量％未満の量である。ある実施形態では、エオシン B 若しくはエオシン Y のうちの少なくとも 1 つ又はそれらの組み合わせは、組成物全体の少なくとも約 0.01 重量％の量で存在するが、組成物全体の約 12 重量％未満の量である。
【００７２】
ある実施形態では、前記組成物は、エオシン B 若しくはエオシン Y のうちの少なくとも 1 つ又はそれらの組み合わせを、組成物全体の 12 重量％未満の範囲で含む。ある実施形態では、エオシン B 若しくはエオシン Y のうちの少なくとも 1 つ又はそれらの組み合わせは、組成物全体の 0.001 重量％から 12 重量％、0.01 重量％から 1.2 重量％、0.01 重量％から 0.5 重量％、0.1 重量％から 0.5 重量％、0.5 重量％から 0.8 重量％、又は 0.01 重量％から 0.05 重量％で存在する。ある実施形態では、エオシン B 若しくはエオシン Y のうちの少なくとも 1 つ又はそれらの組み合わせは、組成物全体の 0.005 重量％の量で存在する。ある実施形態では、エオシン B 若しくはエオシン Y のうちの少なくとも 1 つ又はそれらの組み合わせは、組成物全体の 0.01 重量％の量で存在する。ある実施形態では、エオシン B 若しくはエオシン Y のうちの少なくとも 1 つ又はそれらの組み合わせは、組成物全体の 0.02 重量％の量で存在する。ある実施形態では、エオシン B 若しくはエオシン Y のうちの少なくとも 1 つ又はそれらの組み合わせは、組成物全体の 0.05 重量％の量で存在する。ある実施形態では、エオシン B 若しくはエオシン Y のうちの少なくとも 1 つ又はそれらの組み合わせは、組成物全体の 0.1 重量％の量で存在する。ある実施形態では、エオシン B 若しくはエオシン Y のうちの少なくとも 1 つ又はそれらの組み合わせは、組成物全体の 0.2 重量％の量で存在する。ある実施形態では、エオシン B 若しくはエオシン Y のうちの少なくとも 1 つ又はそれらの組み合わせは、組成物全体の少なくとも 0.2 重量％の量で存在するが、組成物全体の 1.2 重量％未満の量で存在する。ある実施形態では、エオシン B 若しくはエオシン Y のうちの少なくとも 1 つ又はそれらの組み合わせは、組成物全体の少なくとも 0.01 重量％で存在するが、組成物全体の 12 重量％未満の量で存在する。
【００７３】
フロキシン B（2,4,5,7 テトラブロモ 4,5,6,7, テトラクロロフルオレセイン、D＆C レッド 28、酸性赤 92）は、フルオレセインの赤色色素誘導体であり、光酸化により廃水を消毒して解毒する為に使用される。それは 535 nm から 548nm の吸収極大を有する。また、感光性色素や薬物を製造するための中間体としても使用される。
【００７４】
エリスロシン B、又は単にエリスロシン（Erythrosine）若しくはエリスロシン（Erythrosin）（酸性赤 51、テトラヨードフルオレセイン）は、生物学的な染色並びに生物膜及び歯垢の染め出し剤として使用されるチェリーピンクの石炭ベースのフルオリン食品色素であり、溶液中で 524 nm から 530 nm の最大吸収を有する。エリスロシンは、光劣化の影響を受ける。エリスロシンは、使用される光スペクトルに対するその光感受性及び生物膜を染色する能力のために、ある実施形態でも使用される。ある実施形態では、前記組成物は約 2 重量％未満の範囲でエリスロシン B を含む。ある実施形態では、エリスロシン B は、組成物全体の約 0.005 から約 2 重量％、約 0.005 重量％ から約 1 重量％、又は約 0.01 重量％ から約 1 重量％の量で存在する。ある実施形態では、エリスロシン B は、組成物全体の約 0.005 重量％から約 0.15 重量％の量で存在する。
【００７５】
ローズ・ベンガル（4,5,6,7 テトラクロロ 2,4,5,7 テトラヨードフルオレセイン、酸性赤 94）は、明るい青色を帯びたピンクのフルオレセイン誘導体であり、544 nm から 549 nm の最大吸収を有し、色素、生物学的染色剤及び診断補助剤として使用される。ローズ・ベンガルは、三重項酸素から一重項酸素を生成するために、合成化学でも使用される。
【００７６】
メルブロミン（マーキュロクロム）は、508 nm の最大吸収を有するフルオレセインの有機水銀二ナトリウム塩である。それは消毒剤として使用される。
【００７７】
アゾ色素
アゾ（又はジアゾ）色素は、アゾ基と呼ばれるN-N基を共有する。それらは主に分析化学又は食用着色剤として使用され、蛍光性ではない。本発明の組成物、方法及び使用について適したアゾ色素は：メチル・バイオレット、ニュートラル・レッド、パラ・レッド（ピグメント・レッド 1）、アマランス（アゾルビン S）、カルモイシン（アゾルビン、フード・レッド 3、酸性赤 14）、アルラ・レッド AC（FD＆C 40）、タートラジン（FD＆C イエロー 5）、オレンジ G（酸性オレンジ 10）、ポンソー 4R（フード・レッド 7）、メチル・レッド（酸性赤 2）、及びムレキシド‐プルプル酸アンモニウム、を含む。
【００７８】
生物学的な染色
生物学的材料のための染色プロトコールにおいて一般的に使用される色素分子もまた、本発明の組成物、方法及び使用のための光活性化剤として使用することができる。限定されるものではないが、適切な生物学的染色には、以下のものがある：
【００７９】
サフラニン（サフラニン O、塩基性赤 2）は、アゾ色素であり、組織学及び細胞学において使用される。これは、グラム染色プロトコルの古典的なカウンター染色である。
【００８０】
フクシン（塩基性又は酸性）（塩酸ロサニリン）は、マゼンタの生物学的色素であり、細菌を染色することができ、消毒剤として使用されている。フクシンは 540 nm から 555 nm の最大吸収を有する。
【００８１】
3,3'- ジヘキシルカルボシアニンヨウ化物（DiOC6）は、細胞の小胞体、小胞膜及びミトコンドリアを染色するために使用される蛍光色素である。それは光力学的毒性を示す。即ち、青色光に曝されると、緑色の蛍光を発する。
【００８２】
カルミン酸（酸性赤 4、ナチュラル・レッド 4）は、コチニール昆虫から天然に得られる赤色グルコシド性ヒドロキシアントラプリンである。
【００８３】
インドシアニン・グリーン（ICG）は、血液量測定、心拍出量、又は肝機能の診断補助として使用される。ICGは赤血球に強く結合し、フルオレセインと混合して使用すると、青色から緑色の光の吸収が増加する。
【００８４】
カロテノイド
カロテノイド色素はまた、本発明の組成物、方法、及び使用において有用な光活性化剤である。
【００８５】
サフラン・レッド・パウダーは、天然のカロテノイド含有化合物である。サフランはクロッカス・サティバス（Crocus sativus）由来のスパイスである。それは苦味とヨードホルム又は乾草様の香りを特徴とする。即ち、これらは、化合物ピクロクロシン及びサフラナルによって引き起こされる。また、特徴的な黄赤色を与えるカロテノイド色素クロシンも含まれている。
【００８６】
サフランには150種類以上の異なる化合物が含まれており、その多くはカロテノイド：マンギクロシン、ゼアキサンチン（reaxanthine）、リコペン並びに様々な α 及び β- カロテンがあり、良好な光の吸収及び有益な生物学的活性を示す。また、サフランは、光子移動剤及び治癒因子の両方として作用することがある。サフランの色は主にα-クロシン（8,8 ジアポ -8,8- カロテノイド酸）の結果である。乾燥したサフラン・レッド・パウダーは、変動する pH レベルに対して非常に敏感であり、光及び酸化剤の存在下で化学的に急速に分解する。乾燥したサフラン・レッド・パウダーは熱に対してより耐性がある。データは、サフランが抗発癌性、免疫調節性及び抗酸化性を有することを示している。吸収については、クロシン特異的光子波長は 440 nm（青色光）である。これは深い赤色を呈し、186 ℃の融点を有する結晶を形成する。水に溶解すると、オレンジ色の溶液を形成する。
【００８７】
サフランの別の化合物であるクロセチンは、抗高脂血症作用を発現し、様々な組織における酸素の浸透を促進することが見出された。より具体的には、毛細血管の内皮細胞の酸素化の増加が観察された。さらに、筋肉及び大脳皮質の酸素化の増加が観察され、出血性ショック又は肺気腫を誘発した実験動物の生存率が改善された。
【００８８】
アナトー（スパイス）は、関連する抗酸化特性を示すカロテノイド・ビキシンを主成分（70 から 80 ％）として含有している。β- カロテンはまた、適切な特性を示す。
【００８９】
フコキサンチンは、褐藻の構成成分であり、酸化還元反応の光感化能力が顕著である。
【００９０】
クロロフィル色素
限定されるものではないが、本発明の組成物、方法及び使用において有用なクロロフィル色素の例は、以下を含む：クロロフィル a、クロロフィル b、油溶性クロロフィル、バクテリオクロロフィル a、バクテリオクロロフィル b、バクテリオクロロフィル c、バクテリオクロロフィル d、プロトクロロフィル、プロトクロロフィル a、両親媒性クロロフィル誘導体 1、及び両親媒性クロロフィル誘導体 2。
【００９１】
本発明のある態様において、本明細書に開示されるバイオフォトニック組成物の 1 種類以上の発色団は、酸性黒 1、酸性青 22、酸性青 93、酸性フクシン、酸性緑、酸性緑 1、酸性緑 5 、酸性マゼンタ、酸性オレンジ 10、酸性赤 26、酸性赤 29、酸性赤 44、酸性赤 51、酸性赤 66、酸性赤 87、酸性赤 91、酸性赤 92、酸性赤 94、酸性赤 101、酸性赤 103、酸性ロゼイン、酸性ルビン、酸性紫 19、酸性黄 1、酸性黄 9、酸性黄 23、酸性黄 24、酸性黄 36、酸性黄 73、酸性黄 S、アクリジン・オレンジ、アクリフラビン、アルシアン・ブルー、アルシアン・イエロー、アルコール溶性エオシン、アリザリン、アリザリン・ブルー 2RC、アリザリン・カルミン、アリザリン・シアニン BBS、アリザロール・シアニン R、アリザリン・レッド S、アリザリン・プルプリン、アルミノン、アミド・ブラック 10B、アミドシュワルツ（Amidoschwarz）、アニリン・ブルー WS、アントラセン・ブルー SWR、オーラミン O、アゾカンニン B 、アゾカルミン G、アゾ系ジアゾ 5、アゾ系ジアゾ 48、アズール A、アズール B、アズール C、塩基性青 8、塩基性青 9、塩基性青 12、塩基性青 15、塩基性青 17、塩基性青 20、塩基性青 26、塩基性ブラウン 1、塩基性フクシン、塩基性緑 4、塩基性オレンジ 14、塩基性赤 2（サフラニン O）、塩基性赤 5、塩基性赤 9、塩基性紫 2、塩基性紫 3、塩基性紫 4、塩基性紫 10、塩基性紫 14、塩基性黄 1、塩基性黄 2、ビーブリッチ・スカーレット、ビスマルク・ブラウン Y、ブリリアント・クリスタル・スカーレット 6R、カルシウム・レッド、カルミン、カルミン酸（酸性赤 4）、セレスティン・ブルー B、チャイナ・ブルー、コチニール、セレスティン・ブルー、クロム・バイオレット CG、クロモトロープ 2R、クロモキサン・シアニン R、コンゴ・コリント、コンゴ・レッド、コットン・ブルー、コットン・レッド、クロセイン・スカーレット、クロシン、クリスタル・ポンソー 6R、クリスタル・バイオレット、ダリア、ダイアモンド・グリーン B、DiOC6、ダイレクト・ブルー 14、ダイレクト・ブルー 58、ダイレクト・レッド、ダイレクト・レッド 10、ダイレクト・レッド 28、ダイレクト・レッド 80、ダイレクト・イエロー 7、エオシン B、エオシン・ブルーイッシュ、エオシン、エオシン Y、エオシン・イエローシュ、エオシノール、エリー・ガーネット B、エリオクロム・シアニン R、エリスロシン B、エチル・エオシン、エチル・グリーン、エチル・バイオレット、エバンス・ブルー、ファスト・ブルー B、ファスト・グリーン FCF、ファスト・レッド B、ファスト・イエロー、フルオレセイン、フード・グリーン3、ガレイン、ガラミン・ブルー、ガロシアニン、ゲンチアン・バイオレット、ヘマテイン（Haematein）、ヘマチン（Haematine）、ヘマトキシリン、ヘリオ・ファスト・ルビン BBL、ヘルベチア・ブルー、ヘマテイン（Hematein）、ヘマチン（Hematine）、ヘマトキシリン（Hematoxylin）、ホフマン・バイオレット、インペリアル・レッド、インドシアニン・グリーン、イングレイン・ブルー、イングレイン・ブルー 1、イングレイン・イエロー 1、INT、ケルメス、ケルメス酸、ケルネクトロート、Lac、ラッカイン酸、ラウス・バイオレット、ライト・グリーン、リサミン・グリーン SF、ルクソール・ファスト・ブルー、マゼンタ 0、マゼンタ I、マゼンタ II、マゼンタ III、マラカイト・グリーン、マンチェスター・ブラウン、マルチウス・イエロー、メルブロミン、マーキュロクロム、メタニル・イエロー、メチレン・アズール A、メチレン・アズール B、メチレン・アズール C、メチレン・ブルー、メチル・ブルー、メチル・グリーン、メチル・バイオレット、メチル・バイオレット 2B、メチル・バイオレット 10B、モーダント・ブルー 3、モーダント・ブルー 10、モーダント・ブルー 14、モーダント・ブルー 23、モーダント・ブルー 32、モーダント・ブルー 45、モーダント・レッド 3、モーダント・レッド 11、モーダント・バイオレット 25、モーダント・バイオレット 39、ナフトール・ブルー・ブラック、ナフトール・グリーン B、ナフトール・イエロー S、ナチュラル・ブラック 1、ナチュラル・レッド、ナチュラル・レッド 3、ナチュラル・レッド 4、ナチュラル・レッド 8、ナチュラル・レッド 16、ナチュラル・レッド 25、ナチュラル・レッド 28、ナチュラル・イエロー 6、NBT、ニュートラル・レッド、ニュー・フクシン、ナイアガラ・ブルー 3B、ナイト・ブルー、ナイル・ブルー、ナイル・ブルー A、ナイル・ブルー・オキサゾン、ナイル・ブルー・スルフェイト、ナイル・レッド、ニトロ BT、ニトロ・ブルー・テトラゾリウム、ヌークリア・ファスト・レッド、オイル・レッド O、オレンジ G、オルセイン、パラロサニリン、フロキシン B、フィコビリン、フィコシアニン、フィコエリスリン、フィコエリスリンシアニン（PEC）、フタロシアニン、ピクリン酸、ポンソー 2R、ポンソー 6R、ポンソー B、ポンソー・デ・キシリジン、ポンソー S、プリムラ、プルプリン、ピロニン B、ピロニン G、ピロニン Y、ローダミン B、ロザニリン、ローズ・ベンガル、サフラン、サフラニン O、スカーレット R、スカーレット・レッド、シャルラッハ R、シェラック、シリウス・レッド F3B、ソルクロム・シアニン R、ソルブル・ブルー、ソルベント・ブラック 3、ソルベント・ブルー 38、ソルベント・レッド 23、ソルベント・レッド 24、ソルベント・レッド 27、ソルベント・レッド 45、ソルベント・レッド 94、スピリット・ソルブル・エオシン、スーダン III、スーダン IV、スーダン・ブラック B、スルファー・イエロー S、スイス・ブルー、タートラジン、チオフラビン S、チオフラビン T、チオニン、トルイジン・ブルー、トルイリン・レッド、トロパオリン G、トリパフラビン、トリパン・ブルー、ウラニン、ビクトリア・ブルー 4R、ビクトリア・ブルー B、ビクトリア・グリーン B、ウォーター・ブルー I、水溶性エオシン、キシリジン・ポンソー、又はイエローシュ・エオシンのいずれからも独立して選択することができる。
【００９２】
発色団を、例えば、（蛍光団の場合にはその放出波長に基づいて、）それらのエネルギー移動能力、活性酸素種を生成する能力、又はそれらの抗菌効果に基づいて選択することができる。
【００９３】
ある実施形態では、本発明のバイオフォトニック組成物は、第 1 の発色団としてエオシン Y を含む。ある実施形態では、前記組成物は、第 1 の発色団としてのエオシン Y 及び第 2 の発色団としてのローズ・ベンガル、エリスロシン、フロキシン B のいずれか 1 種類以上を含む。エオシン Y は、活性化されるとローズ・ベンガル、エリスロシン又はフロキシン B にエネルギーを移動することができるので、これらの組み合わせは相乗効果を有すると考えられている。この移動したエネルギーは、蛍光として、又は活性酸素種の生成によって放出される。この吸収され再放出された光は、組成物全体に届き、治療部位中にも届くと考えられる。
【００９４】
ある実施形態では、本発明のバイオフォトニック組成物は、以下の相乗的な組み合わせ：
エオシン Y 及びフルオレセイン；
フルオレセイン及びローズ・ベンガル；
エリスロシン及びエオシン Y、ローズ・ベンガル若しくはフルオレセインのうちの 1 種類以上との組み合わせ；又は
フロキシン B 並びにエオシン Y、ローズ・ベンガル、フルオレセイン及びエリスロシンのうちの 1 種類以上との組み合わせ；
を含む。他の相乗的な発色団の組み合わせもまた、本発明のバイオフォトニック組成物として適切であり得る。
【００９５】
前記組成物中の発色団の組合せの相乗効果により、通常では（LED からの青色光のような）活性化光によって活性化することができない発色団を、活性化光によって活性化された発色団からのエネルギー移動によって活性化することができる。このようにして、光活性化された発色団の異なる特性を、必要とされる化粧品又は医学的療法に照らして利用し、調整することができる。
【００９６】
例えば、ローズ・ベンガルは、酸素分子の存在下で光活性化すると、一重項酸素を高収率で生成することができるが、放出された蛍光に関しては量子収率が低い。ローズ・ベンガルは、約 540 nm に吸収ピークを有し、通常は緑色の光で活性化される。エオシン Y は高い量子収率を有し、青色光によって活性化することができる。ローズ・ベンガルとエオシン Y を組み合わせることにより、青色光によって活性化されると治療に使える蛍光を発し、一重項酸素を生成する組成物を得る。この場合、青色光はエオシン Y を光活性化し、エオシン Y は、そのエネルギーの一部をローズ・ベンガルに移し、一部を蛍光として放出する。
【００９７】
発色団の組み合わせはまた、その光活性化状態に関して相乗効果を有することがある。ある実施形態では、2 つの発色団を使用することができ、そのうちの一方は、青色及び緑色の範囲で活性化されたときに蛍光を発し、他方は、赤色、オレンジ及び黄色の範囲で蛍光を発する。これにより、標的組織への異なる浸透深さ、及び異なる治療効果を有する幅広い波長の光によって、互いに補完しあい、標的組織を照射することができるようになる。
【００９８】
治癒因子
ある実施形態によれば、本発明のバイオフォトニック組成物は、1 種類以上の治癒因子をさらに含むことがある。治癒因子には、前記組成物の適用部位における組織の治癒又は再生プロセスを促進する又は高める化合物が含まれる。前記組成物が光活性化している間、治療部位での分子の吸収が増加する。治療部位での血流の増大が、長期間にわたって観察される。フリー・ラジカル・カスケードの動的相互作用に起因するリンパ排液の増加及び浸透圧平衡において考えられる変化は、治癒因子を含むことによって高められ又はさらに強化されることがある。ある実施形態では、本発明のバイオフォトニック組成物は、ヒアルロン酸、グルコサミン、アラントイン、又はサフランから選択される 1 種類以上の治癒因子を含むが、これに限定されない。
【００９９】
本発明のバイオフォトニック組成物、方法及び使用のための適切な治癒因子には、限定されるものではないが、以下が含まれる：
【０１００】
ヒアルロン酸（Hyaluronic acid (hyaluronan or hyaluronate)）は、硫酸化されていないグリコサミノグリカンであり、結合組織、上皮組織及び神経組織に広く分布している。これは、細胞外マトリックスの主要成分の 1 つであり、細胞増殖及び移動に著しく寄与する。ヒアルロン酸は、組織修復にある皮膚の主成分である。ヒアルロン酸は細胞外マトリックスには豊富であるが、組織の流体力学、細胞の移動及び増殖に寄与し、並びに様々な細胞表面受容体の相互作用、特に一次受容体 CD44 を含む相互作用に関与する。ヒアルロニダーゼ酵素はヒアルロン酸を分解する。ヒトには少なくとも 7 種類のヒアルロニダーゼ様酵素があり、そのいくつかは腫瘍抑制因子である。ヒアルロン酸の分解生成物（オリゴ糖及び非常に低分子量のヒアルロン酸）は血管新生促進性を示す。さらに、最近の研究は、天然の高分子量のヒアルロン酸ではなく、ヒアルロン酸フラグメントが、組織損傷においてマクロファージ及び樹状細胞における炎症反応を誘導し得ることを示している。ヒアルロン酸は、皮膚を標的とする生物学的用途に適している。その高い生体適合性のために、それは組織再生を刺激するために使用される。現在の研究は、治癒の初期段階に現れるヒアルロン酸が、免疫応答を媒介する白血球のための空間を物理的に作り出すことを証明している。それは、創傷治癒用途及びしわ治療のための生物学的足場の合成に使用される。ある実施形態では、前記組成物は、ヒアルロン酸を、ヒアルロン酸組成物全体の約 2 重量％未満の範囲で含む。ある実施形態では、ヒアルロン酸は、組成物全体の約 0.001 重量％ から約 2 重量％、約 0.002 重量％から約 2 重量％、又は約 0.002 重量％から約 1 重量％の量で存在する。
【０１０１】
グルコサミンは、ヒト組織における最も豊富な単糖類の 1 つであり、グリコシル化タンパク質及びグリコシル化脂質の生物学的合成における前駆体である。変形性関節症の治療に一般的に使用される。使用されるグルコサミンの一般的な形態は、その硫酸塩である。グルコサミンは、抗炎症活性作用、プロテオグリカンの合成の刺激及びタンパク質分解酵素の合成を含む多くの効果を示す。グルコサミンを本組成物中で使用し得る濃度の好適な範囲は、組成物全体の約 5 重量％未満である。ある実施形態では、グルコサミンは、組成物全体の約 0.0001 重量％から約 5 重量％、約 0.0001 重量％から約 3 重量％、約 0.001 重量％から約 3 重量％、約 0.001 重量％から約 1 重量％、約 0.01 重量％から約 1 重量％、又は約 1 重量％から約 3 重量％の量で存在する。
【０１０２】
アラントインはグリオキシル酸のジウレイドである。それは、角質溶解効果を有し、細胞外マトリックスの含水量を増加させ、死んだ（アポトーシス）皮膚細胞の上層の落屑を高め、皮膚増殖及び創傷治癒を促進する。ある実施形態では、前記組成物は、組成物全体の約 1 重量％未満の範囲でアラントインを含む。ある実施形態では、アラントインは、組成物全体の約 0.001 重量％から約 1 重量％、約 0.002 重量％から約 1 重量％、約 0.02 重量％から約 1 重量％、又は約 0.02 重量％から約 0.5 重量％ の量で存在する。
【０１０３】
サフランは、光子移動剤と治癒因子の両方として作用することができる。
【０１０４】
キレート剤
ある実施形態では、本発明のバイオフォトニック組成物は、1 種類以上のキレート化因子をさらに含むことができる。閉じた窪み及び到達困難な病変でのスメア層（smear layer）の除去を促進するために、キレート剤を含むことができる。キレート剤は、金属イオン・クエンチャー（metal ion quencher）及びバッファーとして作用する。ある実施形態では、本発明のバイオフォトニック組成物は、エチレンジアミン四酢酸（EDTA）又はエチレン・グリコール四酢酸（EGTA）から選択されるキレート化因子を含むが、これらに限定されない。
【０１０５】
本発明のバイオフォトニック組成物、方法及び使用に適したキレート剤は、限定されるものではないが、以下を含む：
【０１０６】
エチレンジアミン四酢酸（EDTA）
エチレンジアミン四酢酸（EDTA）はアミノ酸であり、二価及び三価の金属イオンを隔離するために使用される。EDTA は、4 つのカルボン酸塩及び 2 つのアミン基を介して金属に結合する。EDTA は、特に Mn(III)、Fe(III)、Cu(III)、Co(III) と強い錯体を形成する。これは、バッファー溶液に使用される。
【０１０７】
エチレン・グリコール四酢酸（EGTA）
エチレン・グリコール四酢酸（EGTA）はEDTAに関連するが、カルシウムに対する親和性はマグネシウムイオンよりはるかに高い。これは、生きた細胞の内部の環境に似ているバッファー溶液を作るのに有用である。
【０１０８】
ゲル化剤
ある実施形態では、本発明のバイオフォトニック組成物は、1 種類以上のゲル化剤をさらに含み得る。前記ゲル化剤は、架橋マトリックス（物理的及び／又は化学的架橋など）を形成することができる薬剤のことがある。前記ゲル化剤は、生体適合性であり、生分解性のことがある。ある実施形態では、前記ゲル化剤は、ハイドロゲル又はハイドロコロイドを形成することができる。適切なゲル化剤は、粘性液体又は半固体を形成することができるものである。ある実施形態では、前記ゲル化剤及び／又は前記組成物は、適切な光透過特性を有する。また、発色団のバイオフォトニック活性を可能にするゲル化剤を選択することも重要である。例えば、ある発色団は、蛍光を発するために水和環境を必要とする。前記ゲル化剤は、それ自体で又は水若しくは他のゲル化剤などの他の成分との組み合わせで、治療部位に適用されるとき又は光で照射されるときに、ゲルを形成することができる。
【０１０９】
本発明の様々な実施形態によれば、前記ゲル化剤は、限定されないが、以下を含む：
ポリアルキレン・オキシド（特にポリエチレン・グリコール及びポリ（エチレン・オキシド）‐ポリ（プロピレン・オキシド）コポリマー）（ブロック・コポリマー及びランダム・コポリマーを含む）；
ポリオール（例えば、1 種類以上のポリアルキレン・オキシドで置換されたグリセロール、ポリグリセロール（特に高分岐ポリグリセロール）、プロピレン・グリコール及びトリメチレン・グリコール（例えば、モノ‐、ジ‐及びトリ‐ポリオキシエチル化グリセロール、モノ‐及びジ‐ポリオキシ‐エチル化プロピレン・グリコール、並びにモノ - 及びジ - ポリオキシエチル化トリメチレン・グリコールなど）など）；
ポリオキシエチル化ソルビトール、ポリオキシエチル化グルコース；
アクリル酸ポリマー、類似体及びそれらのコポリマー（例えば、ポリアクリル酸それ自体、ポリメタクリル酸、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（ヒドロキシエチルアクリレート）、ポリ（メチルアルキルスルホキシド・メタクリレート）、ポリ（メチルアルキルスルホキシド・アクリレート）及び上記のいずれかのコポリマーなど）、並びに／又は追加のアクリレート種（例えば、アミノエチル・アクリレート及びモノ‐2‐（アクリロキシ）‐エチル・スクシネートなど）；
ポリマレイン酸；
ポリ（アクリルアミド）（例えば、ポリ（アクリルアミド）それ自体、ポリ（メタクリルアミド）、ポリ（ジメチルアクリルアミド）、及びポリ（N- イソプロピル‐アクリルアミド）など）；
ポリ（オレフィン性アルコール）（例えば、ポリ（ビニルアルコール）など）；
ポリ（N-ビニル・ラクタム）（例えば、ポリ（ビニル・ピロリドン）、ポリ（N-ビニル・カプロラクタム）、及びそれらのコポリマー、ポリオキサゾリン（ポリ（メチルオキサゾリン）及びポリ（エチルオキサゾリン）などを含む））；
シリコーン、ポリビニル・シリケート、テトラメトキシオルトシリケート、メチルトリメトキシオルトシリケート、テトラアルコキシオルトシリケート、トリアルコキシオルトシリケート、感圧シリコーン接着剤（例えば、Dow-Corning の BioPSA など）、及びポリビニルアミン。
【０１１０】
本発明のある実施形態によるゲル化剤は、合成又は半合成ポリマー材料、ポリアクリレート・コポリマー、セルロース誘導体及びポリメチル・ビニル・エーテル／無水マレイン酸コポリマーの何れかから選択されるポリマーを含むことができる。ある実施形態では、前記親水性ポリマーは、高分子量（すなわち、約 5,000 を超える、場合によっては約 10,000 、約 100,000 若しくは約 1,000,000 を超えるモル質量）及び／又は架橋ポリアクリル酸ポリマーである。
【０１１１】
ある実施形態では、前記ゲル化剤はカルボマー（carbomer）を含む。カルボマーは、約 3×106 の分子量を有するアリルスクロース又はペンタエリスリトールのアリルエーテルのいずれかと架橋したアクリル酸の合成高分子量ポリマーである。ゲル化のメカニズムは、可溶性塩を形成するためのカルボン酸部分の中和に依存する。前記ポリマーは親水性であり、中和されると輝く透明なゲルを生成する。カルボマー・ゲルは、ゲル粘度及び収率値が本質的に温度によって影響を受けないという点で、良好な熱安定性を有する。局所の製品として、カルボマー・ゲルは、最適なレオロジー特性を有する。固有の擬塑的な流れによって、せん断が終了したときに即座に粘度を回復させることができ、高収率と迅速な破断により、分配するのに理想的である。カルボポール（Carbopol）（登録商標）の水溶液は、遊離カルボン酸残基の存在のために元々は酸性である。この溶液を中和すると、ポリマーは架橋化及びゲル化し、所望の粘度の粘性のある全体構造が形成される。
【０１１２】
カルボマーは、水に分散して低粘度の酸性コロイド懸濁液（1 ％懸濁液が約 3 の pH を有する）を形成する微細な白色粉末として入手可能である。塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化アンモニウム、低分子量アミン及びアルカノールアミンを用いてこれらの懸濁液を中和すると、半透明ゲルが形成される。塩化ニコチンなどのニコチン塩は、約 pH 3.5 でカルボマーと安定な水溶性複合体を形成し、約 5.6 の至適 pH で安定化される。
【０１１３】
本発明のある実施形態では、前記カルボマーはカルボポール（Carbopol（登録商標））である。このようなポリマーは、B.F.Goodrich 又は Lubrizol からカルボポール（Carbopol（登録商標））71G NF、420、430、475、488、493、910、934、934P、940、971PNF、974P NF、980 NF、981NF などの名称で市販されている。カルボポールは、Brock（Pharmacotherapy, 14 : 430-7 (1994)、本明細書中に参考として援用される）及び Durrani（Pharmaceutical Res, (Supp.) 8 : S-135 (1991)、本明細書中に参考として援用される）に記載されているように、多用途の制御放出ポリマーであり、ポリアルケニル・ポリエーテルで架橋されたアクリル酸の合成高分子量非線状ポリマーであるカルボマーのファミリーに属する。ある実施形態では、カルボマーは、カルボポール（Carbopol（登録商標））974P NF、980 NF、5984 EP、ETD 2020NF、Ultrez 10 NF、934 NF、934P NF 又は 940 NFである。ある実施形態では、カルボマーは、カルボポール（Carbopol（登録商標））980 NF、ETD 2020 NF、Ultrez 10 NF、Ultrez 21又は1382ポリマー、1342 NF、940 NFである。ある実施形態では、高分子量カルボポールの組成物全体の約 0.05 重量％から約 10 重量％、約 0.5 重量％から約 5 重量％、又は約 1 重量％から約 3 重量％がゲル化剤として存在し得る。ある実施形態では、本発明のバイオフォトニック組成物は、高分子量カルボポールの組成物全体の約 0.05 重量％から約 10 重量％、約 0.5 重量％から約 5 重量％、又は約 1 重量％から約 3 重量％を含む。
【０１１４】
ある実施形態では、前記ゲル化剤は、親水的な性質のために有用な吸湿性及び／又は親水性材料を含む。吸湿性及び／又は親水性材料は、限定されるものではないが、以下のものを含む：グルコサミン、硫酸グルコサミン、多糖類、セルロース誘導体（ヒドロキシプロピル・メチルセルロース、ヒドロキシエチル・セルロース、ヒドロキシプロピル・セルロース、メチルセルロース等）、非セルロース多糖類（ガラクトマンナン、グアー・ゴム、イナゴマメ・ゴム（carob gum）、アラビア・ゴム、ステルキュリア・ゴム、寒天、アルギン酸塩など）、グリコサミノグリカン、ポリ（ビニル・アルコール）、ポリ（2-ヒドロキシエチルメチルアクリレート）、ポリエチレン・オキシド、コラーゲン、キトサン、アルギン酸塩、ポリ（アクリロニトリル）ベースのハイドロゲル、ポリ（エチレン・グリコール）／ポリ（アクリル酸）相互侵入ポリマー・ネットワーク・ハイドロゲル、ポリエチレン・オキシド‐ポリブチレン・テレフタレート、ヒアルロン酸、高分子量ポリアクリル酸、ポリ（ヒドロキシ・エチルメタクリレート）、ポリ（エチレン・グリコール）、テトラエチレン・グリコール・ジアクリレート、ポリエチレン・グリコール・メタクリレート、及びポリ（メチル・アクリレート -co- ヒドロキシエチル・アクリレート）。ある実施形態では、親水性ゲル化剤は、グルコース、化工デンプン、メチル・セルロース、カルボキシメチル・セルロース、プロピル・セルロース、ヒドロキシプロピル・セルロース、カルボマー、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸アンモニウム、アルギン酸カルシウム、寒天、カラギーナン、ローカスト・ビーン・ゴム、ペクチン、及びゼラチンから選択される。
【０１１５】
前記ゲル化剤は、ヒアルロン酸ナトリウム、ゼラチン又はコラーゲン、脂質などのタンパク質に基づく／天然由来の材料であってもよい。前記ゲル化剤は、デンプン、キトサン、キチン、アガロース、寒天、ローカスト・ビーン・ゴム、カラギーナン、ゲラン・ゴム、ペクチン、アルギン酸塩、キサンタン、グアー・ゴムなどの多糖類であってもよい。
【０１１６】
ある実施形態では、前記組成物は、単一ゲル化剤として、ヒアルロン酸ナトリウムを最終組成物の約 2 重量％までを含むことができる。ある実施形態では、前記組成物は、単一ゲル化剤として、ゼラチンを最終組成物の約 4 重量％超又は約 5 重量％超を含むことができる。ある実施形態では、前記組成物は、単一ゲル化剤として、デンプンを約 10 ％まで又は約 8 ％まで含むことができる。ある実施形態では、前記組成物は、ゲル化剤として、コラーゲンを組成物全体の約 5 重量％超又は約 10 重量％超を含むことができる。ある実施形態では、組成物全体の約 0.1 重量％から約 10 重量％又は約 0.5 重量％から約 3 重量％のキチンをゲル化剤として使用することができる。ある実施形態では、トウモロコシ・デンプンを組成物全体の約 0.5 重量％から約 5 重量％又は組成物全体の約 5 重量％から約 10 重量％をゲル化剤として使用することができる。ある実施形態では、組成物全体の約 2.5 重量％超のアルギン酸塩をゲル化剤としてを使用することができる。ある実施形態では、ゲル化剤の組成物全体の重量パーセントによる百分率は、以下の通りである：セルロース・ゲル（約 0.3 ％から約 2.0 ％）、コンニャク・ゴム（約 0.5 ％から約 0.7 ％）、カラギーナン・ゴム（約 0.02 ％から約 2.0 ％）、キサンタン・ゴム（約 0.01 ％から約 2.0 ％）、アカシア・ゴム（約 3 ％から約 30 ％）、寒天（約 0.04 ％から約 1.2 ％）、グアー・ゴム（約 0.1 ％から約 1 ％）、ローカスト・ビーン・ゴム（約 0.15 ％から約 0.75 ％）、ペクチン（約 0.1 ％から約 0.6 ％）、タラ・ゴム（約 0.1 ％から約 1.0 ％）、ポリビニルピロリドン（約 1 ％から約 5 ％）、ポリアクリル酸ナトリウム（約 1 ％から約 10 ％）。他のゲル化剤は、前記組成物をゲル化させるのに十分な量で、又は前記組成物を十分に増粘するのに十分な量で使用することができる。他のゲル化剤又は増粘剤の存在下で上記ゲル化剤をより少ない量で使用してもよいことは理解されよう。
【０１１７】
ある実施形態では、本発明のバイオフォトニック組成物を、（例えば、膜中に）さらにカプセル化することができる。このような膜は、透明であってもよく、及び／又は実質的に、又は完全に非透過性であってもよい。前記膜は、液体に対して非透過性であってもよいが、空気のような気体に対しては透過性であってもよい。ある実施形態では、前記組成物は、前記バイオフォトニック局所組成物の発色団をカプセル化する膜を形成することができ、その膜は、液体及び／又は気体に対して実質的に不透過性とすることができる。前記膜は、1 種類以上の脂質剤、ポリマー、ゼラチン、セルロース又はシクロデキストリンなどによって形成することができる。ある実施形態では、前記膜は、光が発色団に入ったり、及び発色団から出ていったりできるように、半透明又は透明である。ある実施形態では、前記組成物は、ポリ（プロピレン・アミン）を含む外膜を有するデンドリマーである。ある実施形態では、外側膜はゼラチンを含む。
【０１１８】
ポリオール
ある実施形態によれば、本発明のバイオフォトニック組成物は、1 種類以上のポリオールを任意選択的にさらに含むことができる。限定されるものではないが、前記組成物に含めることができる適切なポリオールは、ジオール、トリオール、サッカライド、グリセリン、ブタン-1,2,3-トリオール、ブタン-1,2,4-トリオール、ヘキサン-1,2,6-トリオール、プロピレン・グリコール、ブタンジオール、ブテンジオール、ブチンジオール、ペンタンジオール、ヘキサンジオール、オクタンジオール、ネオペンチル・グリコール、2-メチル-1,3-プロパンジオール、ジエチレン・グリコール、トリエチレン・グリコール、テトラエチレン・グリコール、ジプロピレン・グリコール及びジブチレン・グリコールを含む。本発明のバイオフォトニック組成物が 1 種類以上のポリオールを含むある実施形態では、ポリオールはグリセリンである。本発明のバイオフォトニック組成物が 1 種類以上のポリオールを含むある実施形態では、ポリオールはプロピレン・グリコールである。本発明のバイオフォトニック組成物が 1 種類以上のポリオールを含むある実施形態では、ポリオールは、グリセリンとプロピレン・グリコールとの組み合わせである。
【０１１９】
ある実施形態では、1 種類以上のポリオールが、組成物全体の約 5 から 75 重量％、例えば組成物全体の 5 から 75 重量％の量で存在する。ある実施形態では、1 種類以上のポリオールは、組成物全体の約 10 から 75 重量％、例えば組成物全体の 10 から 75 重量％の量で存在する。ある実施形態では、1 種類以上のポリオールは、組成物全体の約 15 から 75 重量％、例えば組成物全体の 15 から 75 重量％の量で存在する。ある実施形態では、1 種類以上のポリオールは、組成物全体の約 20 から 75 重量％、例えば組成物全体の 20 から 75 重量％の量で存在する。
【０１２０】
抗菌剤
ある実施形態によれば、本発明のバイオフォトニック組成物は、任意選択的に、1 種類以上の抗菌剤をさらに含むことができる。抗菌剤は、微生物を殺すか、又は微生物の増殖又は蓄積を阻害する。例示的な抗菌剤（又は抗菌薬）（antimicrobials (or antimicrobial agent)）は、米国特許出願公開第 20040009227 号及び第 20110081530 号に記載されている。限定されるものではないが、本発明の方法における使用に適した抗菌剤には、フェノール系、塩素化フェノール系、塩素化フェノール化合物、レゾルシノール及びその誘導体、ビスフェノール化合物、安息香酸エステル（パラベン）、ハロゲン化カルバニリド、高分子抗菌薬、チアゾリン類、トリクロロメチルチオイミド、天然抗菌薬（天然エッセンシャル・オイルともいう）、金属塩、及び広域スペクトル抗生物質を含む。
【０１２１】
限定されるものではないが、本発明で使用することができる特定のフェノール系及び塩素化フェノール系抗菌薬としては：フェノール；2-メチル・フェノール；3-メチル・フェノール；4-メチル・フェノール；4-エチル・フェノール；2,4-ジメチル・フェノール；2,5-ジメチル・フェノール；3,4-ジメチル・フェノール；2,6-ジメチル・フェノール；4-n-プロピル・フェノール；4-n-ブチル・フェノール；4-n-アミル・フェノール；4-tert-アミル・フェノール；4-n-ヘキシル・フェノール；4-n-ヘプチル・フェノール；モノ - 及びポリ - アルキル及び芳香族ハロフェノール；p-クロロフェニル；メチル p-クロロフェノール；エチル p-クロロフェノール；n-プロピル p-クロロフェノール；n-ブチル p-クロロフェノール；n-アミル p-クロロフェノール；sec-アミル p-クロロフェノール；n-ヘキシル p-クロロフェノール；シクロヘキシル p-クロロフェノール；n-ヘプチル p-クロロフェノール；n-オクチル p-クロロフェノール；o-クロロフェノール；メチル o-クロロフェノール；エチル o-クロロフェノール；n-プロピル o-クロロフェノール；n-ブチル o-クロロフェノール；n-アミル o-クロロフェノール；tert-アミル o-クロロフェノール；n-ヘキシル o-クロロフェノール；n-ヘプチル o-クロロフェノール；o-ベンジル p-クロロフェノール；o-ベンジル-m-メチル p-クロロフェノール；o-ベンジル-m,m-ジメチル p-クロロフェノール；o-フェニルエチル p-クロロフェノール；o-フェニルエチル-m-メチル p-クロロフェノール；3-メチル p-クロロフェノール 3,5-ジメチル p-クロロフェノール、6-エチル-3-メチル p-クロロフェノール、6-n-プロピル-3-メチル p-クロロフェノール；6-イソ‐プロピル-3-メチル p-クロロフェノール；2-エチル-3,5-ジメチル p-クロロフェノール；6-sec-ブチル-3-メチル p-クロロフェノール；2-イソ‐プロピル-3,5-ジメチル p-クロロフェノール；6-ジエチルメチル-3-メチル p-クロロフェノール；6-イソ‐プロピル-2-エチル-3-メチル p-クロロフェノール；2-sec-アミル-3,5-ジメチル p-クロロフェノール；2-ジエチルメチル-3,5-ジメチル p-クロロフェノール；6-sec-オクチル-3-メチル p-クロロフェノール；p-クロロ-m-クレゾール p-ブロモフェノール；メチル p-ブロモフェノール；エチル p-ブロモフェノール；n-プロピル p-ブロモフェノール；n-ブチル p-ブロモフェノール；n-アミル p-ブロモフェノール；sec-アミル p-ブロモフェノール；n-ヘキシル p-ブロモフェノール；シクロヘキシル p-ブロモフェノール；o-ブロモフェノール；tert-アミル o-ブロモフェノール；n-ヘキシル o-ブロモフェノール；n-プロピル-m,m-ジメチル o-ブロモフェノール；2-フェニルフェノール；4-クロロ-2-メチル・フェノール；4-クロロ-3-メチル・フェノール；4-クロロ-3,5-ジメチル・フェノール；2,4-ジクロロ-3,5-ジメチルフェノール；3,4,5,6-テトラブロモ-2-メチルフェノール；5-メチル-2-ペンチルフェノール；4-イソプロピル-3-メチルフェノール；パラ - クロロ - メタキシレノール（PCMX）；クロロチモール；フェノキシエタノール；フェノキシイソプロパノール；及び 5-クロロ-2-ヒドロキシジフェニルメタンを含む。
【０１２２】
レゾルシノール及びその誘導体もまた、抗菌薬として使用できる。限定されるものではないが、特定のレゾルシノール誘導体には：メチル・レゾルシノール；エチル・レゾルシノール； n-プロピル・レゾルシノール； n-ブチル・レゾルシノール； n-アミル・レゾルシノール； n-ヘキシル・レゾルシノール； n-ヘプチル・レゾルシノール； n-オクチル・レゾルシノール； n-ノニル・レゾルシノール；フェニル・レゾルシノール；ベンジル・レゾルシノール；フェニルエチル・レゾルシノール；フェニルプロピル・レゾルシノール； p-クロロベンジル・レゾルシノール； 5-クロロ-2,4-ジヒドロキシジフェニル・メタン； 4'-クロロ-2,4-ジヒドロキシジフェニル・メタン； 5-ブロモ-2,4-ジヒドロキシジフェニル・メタン；及び 4'-ブロモ-2,4-ジヒドロキシジフェニル・メタン；が含まれる。
【０１２３】
限定されるものではないが、本発明で用いることができる特定のビスフェノール系抗菌薬には：2,2'-メチレン・ビス -（4-クロロフェノール）； ニュー・ジャージー州フラーラム・パークのチバ・ガイギー社（Ciba Geigy, Florham Park, N.J.）からトリクロサン（Triclosan）（登録商標）の商品名で販売されている2,4,4'-トリクロロ-2'-ヒドロキシ - ジフェニル・エーテル； 2,2'-メチレン・ビス -（3,4,6-トリクロロフェノール）； 2,2'-メチレン・ビス -（4-クロロ-6-ブロモフェノール）；ビス -（2-ヒドロキシ-3,5-ジクロロフェニル）スルフィド；及びビス -（2-ヒドロキシ-5-クロロベンジル）スルフィド；が含まれる。
【０１２４】
限定されるものではないが、本発明において使用することができる特定の安息香酸エステル（パラベン）には：メチルパラベン； プロピルパラベン； ブチルパラベン； エチルパラベン； イソプロピルパラベン； イソブチルパラベン； ベンジルパラベン；メチルパラベン・ナトリウム； 及びプロピルパラベン・ナトリウム；が含まれる。
【０１２５】
限定されるものではないが、本発明において使用することができる特定のハロゲン化カルバニリドには：3,4,4'-トリクロロカルバニリド（例えば、ニュー・ジャージー州フラーラム・パークのチバ・ガイギー社（Ciba Geigy, Florham Park, N.J.）からトリクロカルバン（Triclocarban）（登録商標）の商品名で販売されている3-（4-クロロフェニル）-1-（3,4-ジクロロフェニル）尿素）； 3-トリフルオロメチル-4,4'-ジクロロカルバニリド；及び 3,3 ',4-トリクロロカルバニリド；が含まれる。
【０１２６】
限定されるものではないが、本発明において使用することができる特定の高分子抗菌薬には：ポリヘキサメチレン・ビグアニド塩酸塩；及びバントシル（Vantocil）（登録商標）IBの商品名で販売されているポリ（イミノイミドカルボニル・イミノイミドカルボニル・イミノヘキサメチレン塩酸塩）；が含まれる。
【０１２７】
限定されるものではないが、本発明において使用することができる特定のチアゾリン類には：マイクローチェック（Micro-Check）（登録商標）の商品名で販売されているチアゾリン類； 及び商品名ビニゼン（Vinyzene）（登録商標）IT-3000 DIDP として販売されている 2-n-オクチル-4-イソチアゾリン-3-オン；が含まれる。
【０１２８】
限定されるものではないが、本発明において使用することができる特定のトリクロロメチルチオイミドとしては：フンギトロール（Fungitrol）（登録商標）の商品名で販売されている N-（トリクロロメチルチオ）フタルイミド；バンサイド（Vancide）（登録商標）の商品名で販売されている N-トリクロロメチルチオ-4-シクロヘキセン-1,2-ジカルボキシミド；が含まれる。
【０１２９】
限定されるものではないが、本発明において使用することができる特定の天然抗菌薬としては、以下のオイル：アニセ、レモン、オレンジ、ローズマリー、ウィンターグリーン、タイム、ラベンダー、クローブ、ホップ、茶の木、シトロネラ、コムギ、オオムギ、レモングラス、スギの葉、スギの木、シナモン、フリーグラス、ゼラニウム、サンダルウッド、バイオレット、クランベリー、ユーカリ、クマツヅラ（vervain）、ペパーミント、ベンゾイン・ガム（gum benzoin）、バジル、ハチミツ、フェンネル、モミ、バルサム、メントール、オクメア・オルガナム（ocmea origanuin）、ヒドラスチス（hydastis）、カラデンシス（carradensis）、ベルベリダセアエ・ダセアエ（Berberidaceac daceae）、ラタンヒエ・ロンガ（Ratanhiae longa）、及びウコン（Curcuma longa）が含まれる。このクラスの天然抗菌薬には、抗菌効果をもたらすことが分かっている前記植物油の主要な化学成分も含まれる。限定されるものではないが、これらの化学物質としては：アネトール、カテコール、カンフェン、チモール、オイゲノール、ユーカリプトール、フェルラ酸、ファルネソール、ヒノキチオール、トロポロン、リモネン、メントール、サリチル酸メチル、カルバコール、テルピネオール、ベルベノン、ベルベリン、ラタンヒエ抽出物（ratanhiae extract）、カリオフィレン酸化物、シトロネル酸、クルクミン、ネロリドール、及びゲラニオールが含まれる。
【０１３０】
限定されるものではないが、本発明において使用することができる特定の金属塩には、周期律表の第 3a から 5a、3b から 7b 及び 8 族の金属の塩が含まれる。限定されるものではないが、金属塩の特定の例としては：アルミニウム、ジルコニウム、亜鉛、銀、金、銅、ランタン、スズ、水銀、ビスマス、セレン、ストロンチウム、スカンジウム、イットリウム、セリウム、プラセオジム（praseodymiun）、ネオジム（neodymium）、プロメチウム、サマリウム、ユウロピウム、ガドリニウム、テルビウム、ジスプロシウム、ホルミウム、エルビウム、ツリウム、イッテルビウム、ルテチウム及びこれらの混合物が含まれる。金属イオンベースの抗菌剤の例は、ヘルスシールド（HealthShield）（登録商標）の商品名で販売されており、マサチューセッツ州ウェイクフィールドのヘルスシールド・テクノロジー社（HealthShield Technology, Wakefield, Mass.）によって製造されている。
【０１３１】
限定されるものではないが、本発明で用いることができる特定の広域スペクトル抗菌剤には、本明細書中の他のカテゴリーの抗菌剤に記載されるものが含まれる。
【０１３２】
限定されるものではないが、本発明の方法で使用することができる追加の抗菌薬には：
ピリチオン（特に、オクトピロックス（Octopirox）（登録商標）の商品名で販売されているピリチオン含有亜鉛錯体）；
ジメチルジメチロール・ヒダントイン（グライダント（Glydant）（登録商標）の商品名で販売されている）；
メチルクロロイソチアゾリノン／メチルイソチアゾリノン（カトン（Kathon）CG（登録商標）の商品名で販売されている）；
亜硫酸ナトリウム；
亜硫酸水素ナトリウム；
イミダゾリジニル尿素（ゲルモール（Germall）115（登録商標）の商品名で販売されている）；
ジアゾリジニル尿素（ゲルモール（Germall）11（登録商標）の商品名で販売されている）；
ベンジル・アルコール v2-ブロモ-2-ニトロプロパン-1,3-ジオール（ブロノポール（Bronopol）（登録商標）の商品名で販売されている）；
ホルマリン又はホルムアルデヒド；
ヨードプロペニル・ブチルカルバメート（ポリフェーズ（Polyphase）P100（登録商標）の商品名で販売されている）；
クロロアセトアミド；
メタンアミン；
メチルジブロモニトリル・グルタロニトリル（1,2-ジブロモ-2,4-ジシアノブタン）（テクタマー（Tektamer）（登録商標）の商品名で販売されている）；
グルタールアルデヒド；
5-ブロモ-5-ニトロ-1,3-ジオキサン（ブロニドックス（Bronidox）（登録商標）の商品名で販売されている）；
フェネチルアルコール；
o-フェニルフェノール／ナトリウム o-フェニルフェノール・ナトリウム・ヒドロキシメチルグリシネート（スットシド（Suttocide）A（登録商標）の商品名で販売されている）；
ポリメトキシ二環式オキサゾリジン（ヌオセプト（Nuosept）C（登録商標）の商品名で販売されている）；
ジメトキサン；
チメロサール；
ジクロロベンジル・アルコール；
キャプタン；
クロロフェネシン；
ジクロロフェン；
クロロブタノール；
グリセリル・ラウレート；
ハロゲン化ジフェニル・エーテル；
2,4,4'-トリクロロ-2'-ヒドロキシ‐ジフェニル・エーテル（トリクロサン（Triclosan）（登録商標）の商品名で販売され、ニュー・ジャージー州フラーラム・パークのチバ・ガイギー社から入手可能）；及び
2,2'-ジヒドロキシ-5,5'-ジブロモ‐ジフェニル・エーテル；
が含まれる。
【０１３３】
本発明の方法で使用することができる追加の抗菌剤には、米国特許第3,141,321号；第 4,402,959 号；第 4,430,381 号；第 4,533,435 号；第 4,625,026 号；第 4,736,467 号；第 4,855,139 号；第 5,069,907 号；第 5,091,102 号；第 5,639,464 号；第 5,853,883 号；第 5,854,147 号；第 5,894,042 号；及び第 5,919,554 号；米国特許出願公開第 20040009227 号及び第 20110081530 号で公開されているものを含む。これらの内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１３４】
追加的なコンポーネント
本発明の組成物、方法及び使用は、湿潤剤（例えば、グリセリン、エチレン・グリコール及びプロピレン・グリコール）、パラベンなどの防腐剤、ならびに水酸化ナトリウム、重炭酸ナトリウム及び HCl などの pH 調節剤などの他の成分を含むこともできる。
【０１３５】
ある実施形態では、前記組成物の pH は、約 4 から約 10、例えば約 4 から約 9、約 4 から約 8、約 4 から約 7、約4 から 6.5、約 4 から 6、約 4 から 5.5、4 から 5 の範囲内にあるか、又は調整される。ある実施形態では、前記組成物の pH は、約 4 から約 9 の範囲内にあるか、又は調整される。ある実施形態では、前記組成物の pH は、約 4 から約 8 の範囲内にあるか、又は調整される。ある実施形態では、前記組成物の pH は、約 4 から約 7 の範囲内にある。ある実施形態では、前記組成物の pH は、約 4 から約 6.5 の範囲内にある。ある実施形態では、前記組成物の pH は、約 4 から約 6 の範囲内にある。ある実施形態では、前記組成物の pH は、約 4 から約 5.5 の範囲内にある。ある実施形態では、前記組成物の pH は、約 4 から約 5 の範囲内にある。ある実施形態では、前記組成物の pH は、約 5.0 から約 8.0、例えば約 6.0 から約 8.0、約 6.5 から約 7.5、約 5.5 から約 7.5 の範囲内にある。ある実施形態では、前記組成物の pH は、約 6.0 から約 8.0 の範囲内にある。ある実施形態では、前記組成物の pH は、約 6.5 から約 7.5 の範囲内にある。ある実施形態では、前記組成物の pH は、約 5.5 から約 7.5 の範囲内にある。
【０１３６】
ある実施形態では、前記組成物の pH は、4 から 10、例えば 4 から 9、4 から 8、4 から 7、4 から 6.5、4 から 6、4 から 5.5、4 から 5、5.0 から 8.0、6.0 から 8.0、6.5 から 7.5、5.5 から 7.5 の範囲内にあるか、又は調整される。ある実施形態では、前記組成物の pH は、4 から 9 の範囲内にあるか、又は調整される。ある実施形態では、前記組成物の pH は、4 から 8 の範囲内にあるか、又は調整される。ある実施形態では、前記組成物の pH は、4 から 7 の範囲内にある。ある実施形態では、前記組成物の pH は、4 から 6.5 の範囲内にある。ある実施形態では、前記組成物の pH は、4 から 6 の範囲内にある。ある実施形態では、前記組成物の pH は、4 から 5.5 の範囲内にある。ある実施形態では、前記組成物の pH は、4 から 5 の範囲内にある。ある実施形態では、前記組成物の pH は、5.0 から 8.0の範囲内にある。ある実施形態では、前記組成物の pH は、6.0 から 8.0 の範囲内にある。ある実施形態では、前記組成物の pH は、6.5 から 7.5 の範囲内にある。ある実施形態では、前記組成物の pH は、5.5 から 7.5 の範囲内にある。
【０１３７】
ある実施形態では、本発明のバイオフォトニック組成物はまた、水性物質（例えば、水）又はアルコールを含む。限定されるものではないが、アルコールとしては、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、t-ブタノール又はペンタノールが含まれる。ある実施形態では、前記発色団又は発色団の組合せは、前記バイオフォトニック組成物の媒体中の溶液中にある。ある実施形態では、前記発色団又は発色団の組合せは、前記バイオフォトニック組成物の媒体中の溶液中にあり、前記媒体は水性物質である。
【０１３８】
使用の方法及び治療の方法
光活性化
本発明の方法における使用に適したバイオフォトニック組成物は、上記のバイオフォトニック組成物のいずれの実施形態からも選択することができる。例えば、本発明の方法において有用なバイオフォトニック組成物は、発色団（例えば、光の照射により少なくとも部分的に光退色を受ける発色団）を含み得る。前記発色団は、約 200 nm から約 800 nm、例えば約 200 nm から約 700 nm、約 200 nm から約 600 nm 又は約 200 nm から約 500 nm の波長で吸収することができる。ある実施形態では、前記発色団は、約 200 nm から約 600 nm の波長で吸収する。ある実施形態では、発色団は、約 200 nm から約 300 nm、約 250 nm から約 350 nm、約 300 nm から約 400 nm、約 350 nm から約 450 nm、約 400 nm から約 500 nm、約 450 nm から約 650 nm、約 600 nm から約 700 nm、約 650 nm から約 750 nm、又は約 700 nm から約 800 nm の波長で光を吸収する。ある実施形態では、本発明の方法のための適切なバイオフォトニック組成物は、少なくとももう 1 種類の発色団（例えば、第 2 の発色団）をさらに含むことがある。第 2 の発色団の吸収スペクトルは、第 1 の発色団の発光スペクトルと少なくとも約 80 ％、約 70 ％、約 60 ％、約 50 ％、約 40 ％、約 30 ％又は約 20 ％重なり合う。ある実施形態では、第 1 の発色団は、第 2 の発色団の吸収スペクトルと少なくとも約 1 から 10 ％、約 5 から 15 ％、約 10 から 20 ％、約 15 から 25 ％、約 20 から 30 ％、約 25 から 35 ％ 、約 30 から 40 ％、約 35 から 45 ％、約 50 から 60 ％、約 55 から 65 ％又は約 60 から 70 ％重なり合う発光スペクトルを有する。
【０１３９】
前記バイオフォトニック組成物の光による照射は、第 1 の発色団から第 2 の発色団へのエネルギーの移動を引き起こすことがある。続いて、第 2 の発色団は、蛍光としてエネルギーを放出し、及び／又は活性酸素種を生成することがある。本発明の方法のある実施形態では、光の照射によって引き起こされるエネルギー移動は、付随する熱の発生を伴わず、又は組織損傷をもたらさない。
【０１４０】
本発明の方法において、化学光の任意の供給源を、前記バイオフォトニック組成物を照射するために使用することができる。任意のタイプのハロゲン、LED、プラズマ・アーク・ランプ又はレーザーが適切であり得る。適切な化学光源の主な特徴は、前記組成物中に存在する 1 種類以上の光活性化剤を活性化するのに適した波長（又は複数の波長）の光を放出することである。ある実施形態では、アルゴン・レーザが使用される。ある実施形態では、リン酸カリウム - チタニル（KTP）レーザ（例えば、グリーンライト（GreenLight（登録商標））レーザ）が使用される。別の実施形態では、太陽光が使用されてもよい。ある実施形態では、LED 光硬化装置が化学光の光源である。ある実施形態では、化学光の光源は、約 200 nm から約 800 nm の波長を有する光源である。ある実施形態では、化学光の光源は、約 400 nm と約 700 nm の間の波長を有する可視光の光源である。ある実施形態では、化学光の光源は、約 400 nm と約 600 nm の間の波長を有する可視光の光源である。ある実施形態では、化学光の光源は、約 400 nm と約 550 nm の間の波長を有する可視光の光源である。ある実施形態では、化学光の光源は、約 380 nm と約 700 nm の間の波長を有する可視光の光源である。ある実施形態では、化学光の光源は、約 380 nm と約 600 nm の間の波長を有する可視光の光源である。ある実施形態では、化学光の光源は、約 380 nm と約 550 nm の間の波長を有する可視光の光源である。ある実施形態では、化学光の光源は、200 nm と 800 nm の間の波長を有する光源である。ある実施形態では、化学光の光源は、400 nm と 700 nm の間の波長を有する可視光の光源である。ある実施形態では、化学光の光源は、400 nm と 600 nm の間の波長を有する可視光の光源である。ある実施形態では、化学光の光源は、400 nm と 550 nm の間の波長を有する可視光の光源である。ある実施形態では、化学光の光源は、380 nm と 700 nm の間の波長を有する可視光の光源である。ある実施形態では、化学光の光源は、380 nm と 600 nm の間の波長を有する可視光の光源である。ある実施形態では、化学光の光源は、380 nm と 550 nm の間の波長を有する可視光の光源である。ある実施形態では、本発明のバイオフォトニック組成物は、紫色及び／又は青色の光で照射される。さらに、化学光源は、適切な出力密度を有するべきである。非平行光源（LED、ハロゲン又はプラズマ・ランプ）の適切な出力密度は、約 1 mW/cm2  から約 1200 mW/cm2 の範囲内、例えば、約 50 mW/cm2 から約 1000 mW/cm2 、100 mW/cm2 から約 900 mW/cm2、200 mW/cm2 から約 800 mW/cm2、又は約 1 mW/cm2 から約 200 mW/cm2の範囲内である。ある実施形態では、非平行光源（LED、ハロゲン又はプラズマ・ランプ）の適切な出力密度は、約 1 mW/cm2 から約 200 mW/cm2 の範囲内である。ある実施形態では、レーザ光源の適切な出力密度は、約 0.5 mW/cm2 から約 0.8 mW/cm2 の範囲内である。
【０１４１】
本発明の方法のある実施形態では、前記光は、患者の皮膚において約 1 mW/cm2 から約 500 mW/cm2、約 1 から 300 mW/cm2、又は約 1 から 200 mW/cm2 のエネルギーを有し、適用されるエネルギーは、治療される状態、光の波長、患者の皮膚の光源からの距離、及びバイオフォトニック組成物の厚さに少なくとも依存する。ある実施形態では、患者の皮膚における光は、約 1 から約40 mW/cm2、約 20 から 60 mW/cm2、約 40 から 80 mW/cm2 、約 60 から 100 mW/cm2、約 80 から 120 mW/cm2、約 100 から 140 mW/cm2、約 120 から 160 mW/cm2、約 140 から 180 mW/cm2、約 160 から 200 mW/cm2、約 110 から 240 mW/cm2、約 110 から 150 mW/cm2、又は約 190 から 240 mW/cm2 である。
【０１４２】
ある実施形態では、モバイル・デバイスを使用して、本発明のバイオフォトニック組成物を活性化することがあり、前記モバイル・デバイスは、バイオフォトニック組成物中の発色団の吸収スペクトルと重なる発光スペクトルを有する光を放出することがある。前記 モバイル・デバイスは、光が放出されるディスプレイ・スクリーンを有し、及び／又はモバイル・デバイスは、バイオフォトニック組成物を光活性化するフラッシュライトから光を放出することがある。
【０１４３】
ある実施形態では、テレビ又はコンピュータ・モニタ上のディスプレイ・スクリーンを使用して、バイオフォトニック組成物を活性化することがあり、ディスプレイ・スクリーンは、光活性化可能な組成物中の光活性化剤の吸収スペクトルと重なる発光スペクトルを有する光を放出することがある。
【０１４４】
ある実施形態では、前記発色団又は発色団の組合せを、太陽又は他の光源に由来し得る環境光によって光活性化することがある。環境光は、利用できる光源がない部屋において、あらゆる方向から来る一般照明と考えることができる。ある実施形態では、前記発色団又は発色団の組合せを、電磁スペクトルの可視範囲の光によって光活性化することがある。環境光への露光時間は、直接光への露光時間よりも長くなることがある。
【０１４５】
ある実施形態では、環境光及び LED 直接光の組み合わせなど、異なる光源を使用してバイオフォトニック組成物を活性化することがある。
【０１４６】
必要な化学光に暴露する時間は、治療を受ける領域の表面、治療を受ける症状の重症度、出力密度、光源の波長及び帯域幅、バイオフォトニック組成物の厚さ、及び光源からの治療距離に依存する。蛍光による治療領域の照射は、数秒又は数秒の断片で行われてもよいが、より長い暴露時間は、本発明の組成物への吸収光、反射光及び再放出光の相乗効果、並びに治療を受ける組織との相互作用を利用し、有益である。ある実施形態では、バイオフォトニック組成物を適用した組織、皮膚又は創傷に化学光を曝露する時間は、約 1 秒から約 60 分の期間である。ある実施形態では、バイオフォトニック組成物を適用した組織、皮膚又は創傷に化学光を曝露する時間は、約 1 分から約 60 分の期間である。ある実施形態では、バイオフォトニック組成物を適用した組織、皮膚又は創傷に化学光を曝露する時間は、約 1 分から約 5 分の期間である。ある実施形態では、バイオフォトニック組成物を適用した組織、皮膚又は創傷に化学光を曝露する時間は、約 1 分から 5 分の期間である。別の実施形態では、暴露時間は、約 1 秒から約 5 分又は約 60 秒から約 5 分である。別の実施形態では、バイオフォトニック組成物を適用した組織に化学光を曝露する時間は、約 5 分未満の期間である。別の実施形態では、暴露時間は、治療を受ける領域の cm 2 あたり約 1 秒から約 5 分、又は約 60 秒から約 5 分であり、したがって 10 cm2 領域の曝露の総時間は 10 分から 50 分である。
【０１４７】
ある実施形態では、前記バイオフォトニック組成物は、約 1 分から約 3 分の期間照射される。ある実施形態では、光は約 1 秒から約 30 秒、約 1 秒から約 60 秒、約 15 秒から約 45 秒、約 30 秒から約 60 秒、約 0.75 分から約 1.5 分、約 1 分から約 2 分、約 1.5 分から約 2.5 分、約 2 分から約 3 分、約 2.5 分から約 3.5 分、約 3 分から約 4 分、約 3.5 分から約 4.5 分、約 4 分から約 5 分、約 5 分から約 10 分、約 10 分から約 15 分、約 15 分から約 20 分、約 20 分から約 25 分、又は約 20 分から約 30 分の期間適用される。ある実施形態では、光は約 1 秒の期間適用される。ある実施形態では、光は約 5 秒の期間適用される。ある実施形態では、光は約 10 秒の期間適用される。ある実施形態では、光は約 20 秒の期間適用される。ある実施形態では、光は約 30 秒の期間適用される。ある実施形態では、前記バイオフォトニック組成物は、約 60 分未満の期間照射される。ある実施形態では、前記バイオフォトニック組成物は、約 30 分未満の期間照射される。ある実施形態では、前記バイオフォトニック組成物は、約 20 分未満の期間照射される。ある実施形態では、前記バイオフォトニック組成物は、約 15 分未満の期間照射される。ある実施形態では、前記バイオフォトニック組成物は、約 10 分未満の期間照射される。ある実施形態では、前記バイオフォトニック組成物は、約 5 分未満の期間照射される。ある実施形態では、前記バイオフォトニック組成物は、約 1 分未満の期間照射される。ある実施形態では、前記バイオフォトニック組成物は、約 30 秒未満の期間照射される。ある実施形態では、前記バイオフォトニック組成物は、約 20 秒未満の期間照射される。ある実施形態では、前記バイオフォトニック組成物は、約 10 秒未満の期間照射される。ある実施形態では、前記バイオフォトニック組成物は、約 5 秒未満の期間照射される。ある実施形態では、前記バイオフォトニック組成物は、約 1 秒未満の期間照射される。ある実施形態では、化学光源は、適切な曝露時間の間、治療領域の上を連続的に動く。ある実施形態では、前記バイオフォトニック組成物及び化学光は複数回適用される。ある実施形態では、組織、皮膚又は創傷は、化学光に少なくとも 2、3、4、5 又は 6 回曝露される。ある実施形態では、組織、皮膚又は創傷は、各曝露の間に休止期間を置いて少なくとも 2、3、4、5 又は 6 回、化学光に曝露される。あるそのような実施形態では、休止期間は、約 1 分未満、約 5 分未満、約 10 分未満、約 20 分未満、約 40 分未満、約 60 分未満、約 2 時間未満、約 4 時間未満、約 6 時間未満、又は 12 時間未満である。ある実施形態では、患者が必要とする場合、治療全体がその全体として繰り返されてもよい。ある実施形態では、化学光にもう 1 回暴露される前に、新しいバイオフォトニック組成物が適用される。
【０１４８】
本発明の方法において、前記バイオフォトニック組成物を、光の照射後に治療部位から任意選択的に除去することができる。ある実施形態では、前記バイオフォトニック組成物を、約 30 分超、1 時間超、約 2 時間超、約 3 時間超の間、治療部位に置く。バイオフォトニック組成物を環境光で照射することができる。乾燥を防止するために、前記組成物を、ポリマーフィルムのような透明又は半透明のカバー、又は照明の前に取り外すことができる不透明なカバーで覆うことができる。
【０１４９】
本明細書に記載された方法のいずれについても、本発明の実施形態は、本出願を通して説明される組成物又はそれらの混合物のいずれの使用も意図する。さらに、本明細書に記載のいずれの方法の様々な実施形態では、ある方法の任意の 1 つ又は複数の工程と、別の方法の任意の 1 つ又は複数の工程との組み合わせを使用することができる。
【０１５０】
外耳炎
本発明のバイオフォトニック組成物及び方法は、外耳炎の治療に有用である。したがって、標的部位にバイオフォトニック治療を提供する方法（ここでは、その方法は外耳炎の治療のためのもの）を提供することは、本発明の目的である。ある実施形態では、外耳炎は、慢性又は再発性外耳炎である。
【０１５１】
外耳炎は、外耳道、耳介（耳介）（auricle (pinna)）、又はその両方の炎症又は感染である。限定されるものではないが、哺乳動物における外耳炎の原因には：
アレルギー（アトピー又は食物アレルギーなど）；
寄生虫（耳ダニなど）；
微生物（細菌及び酵母又は他の真菌など）；
異物；
トラウマ；
耳の環境（例えば過剰水分及び耳の解剖学的構造）；
遺伝的又は免疫的条件；及び
腫瘍；
が含まれる。その症状はしばしば慢性であり、疾患の慢性に関与する主な態様の 1 つは、異なる抗生物質に耐性の細菌（例えば、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa））によって引き起こされる感染の存在である。
【０１５２】
外耳炎は、ネコやイヌに見られる最も一般的な症状の 1 つである。ネコやイヌの外耳炎の症状には、臭い、引っ掻くこと又は耳と頭の擦り傷、耳の中の分泌物、外耳道の赤みや腫れ、頭を揺らしたり又は片側へ傾けること、耳の周りの痛み、及び行動の変化（うつ病や興奮性など）を含む。
【０１５３】
外耳炎は、ヒトによくある症状でもある。ヒトにおける外耳炎の症状には、耳痛（otalgia）、聴力が無くなること、耳の圧迫（ear pressure）、外耳道の狭小化（narrowing of the ear canal）、耳鳴り（tinnitus）、発熱、かゆみ、痛み及び分泌物が含まれる。
【０１５４】
ある態様において、本発明は：
バイオフォトニック組成物を、それを必要とする患者に、適用すること（ここで、前記バイオフォトニック組成物は少なくとも 1 種類の酸化剤及びその酸化剤を活性化することができる少なくとも 1 種類の発色団を含む）；
前記発色団が前記酸化剤の活性化を引き起こすのに十分な時間、前記バイオフォトニック組成物を化学光に暴露すること；
を含む外耳炎を治療する方法を提供する。あるそのような態様において、前記患者は、哺乳動物、例えば、ヒト、ネコ又はイヌである。あるそのような態様において、前記外耳炎は慢性外耳炎である。あるそのような態様において、前記方法は、1 週間以上にわたり 1 週間に 1 回、例えば 1 週間、2 週間、3 週間、4 週間、5 週間若しくは 6 週間、又は医師若しくは獣医師がが適切と思う期間にわたり1 週間に 1 回実施される。あるそのような態様において、前記方法は、1 週間以上にわたり 1 週間に 2 回、例えば 1 週間、2 週間、3 週間、4 週間、5 週間若しくは 6 週間、又は医師若しくは獣医師が適切と思う期間にわたり1 週間に 2 回実施される。
【０１５５】
他の態様では、本発明は、外耳炎に罹患している患者を治療するための医薬品の製造のためのバイオフォトニック組成物の使用を提供し、前記組成物は：
少なくとも 1 種類の酸化剤；及び
前記酸化剤を活性化することができる少なくとも 1 種類の発色団；
を、薬理学的に許容される担体との組み合わせで含む。あるそのような態様において、前記患者は、哺乳動物、例えば、ヒト、ネコ又はイヌである。あるそのような態様において、前記外耳炎は慢性外耳炎である。
【０１５６】
ある態様において、本発明は、外耳炎に罹患している患者の治療のためのバイオフォトニック組成物の使用を提供し、前記組成物は：
少なくとも 1 種類の酸化剤；
前記酸化剤を活性化することができる少なくとも 1 種類の発色団；
を、薬理学的に許容される担体との組み合わせで含む。あるそのような態様において、前記患者は、哺乳動物、例えば、ヒト、ネコ又はイヌである。あるそのような態様において、前記外耳炎は慢性外耳炎である。
【０１５７】
ある実施形態では、本発明のバイオフォトニック組成物を、1 週間に 1 回以上のような定期的な間隔で、及び／又は医師又は獣医師が適切と考える間隔で、適用することができる。ある実施形態では、本発明のバイオフォトニック組成物を、1 週間以上にわたり 1 週間に 1 回、例えば 1 週間にわたり 1 週間に 1 回適用する。ある実施形態では、本発明のバイオフォトニック組成物を、2 週間にわたり 1 週間に 1 回適用する。ある実施形態では、本発明のバイオフォトニック組成物を、3 週間にわたり 1 週間に 1 回適用する。ある実施形態では、本発明のバイオフォトニック組成物を、4 週間にわたり 1 週間に 1 回適用する。ある実施形態では、本発明のバイオフォトニック組成物を、5 週間にわたり 1 週間に 1 回適用する。ある実施形態では、本発明のバイオフォトニック組成物を、6 週間にわたり 1 週間に 1 回適用する。ある実施形態では、本発明のバイオフォトニック組成物を、7 週間にわたり 1 週間に 1 回適用する。ある実施形態では、本発明のバイオフォトニック組成物を、8 週間以上にわたり 1 週間に 1 回適用する。
【０１５８】
ある実施形態では、本発明のバイオフォトニック組成物を、1 週間以上にわたり 1 週間に 2 回、例えば 1 週間にわたり 1 週間に 2 回適用する。ある実施形態では、本発明のバイオフォトニック組成物を、2 週間にわたり 1 週間に 2 回適用する。ある実施形態では、本発明のバイオフォトニック組成物を、3 週間にわたり 1 週間に 2 回適用する。ある実施形態では、本発明のバイオフォトニック組成物を、4 週間にわたり 1 週間に 2 回適用する。ある実施形態では、本発明のバイオフォトニック組成物を、5 週間にわたり 1 週間に 2 回適用する。ある実施形態では、本発明のバイオフォトニック組成物を、6 週間にわたり 1 週間に 2 回適用する。ある実施形態では、本発明のバイオフォトニック組成物を、7 週間にわたり 1 週間に 2 回適用する。ある実施形態では、本発明のバイオフォトニック組成物を、8 週間以上にわたり 1 週間に 2 回適用する。
【０１５９】
ある実施形態では、本発明のバイオフォトニック組成物を、1 週間以上にわたり 1 週間に 3 回以上、例えば 1 週間にわたり 1 週間に 3 回以上、2 週間にわたり 1 週間に 3 回以上適用する。ある実施形態では、本発明のバイオフォトニック組成物を、3 週間にわたり 1 週間に 3 回以上適用する。ある実施形態では、本発明のバイオフォトニック組成物を、4 週間にわたり 1 週間に 3 回以上適用する。ある実施形態では、本発明のバイオフォトニック組成物を、5 週間にわたり 1 週間に 3 回以上適用する。ある実施形態では、本発明のバイオフォトニック組成物を、6 週間にわたり 1 週間に 3 回以上適用する。ある実施形態では、本発明のバイオフォトニック組成物を、7 週間にわたり 1 週間に 3 回以上適用する。ある実施形態では、本発明のバイオフォトニック組成物を、8 週間以上にわたり 1 週間に 3 回以上適用する。
【０１６０】
ある実施形態では、本発明のバイオフォトニック組成物及び方法は、例えば、微生物によって引き起こされる任意の症状を改善するか、又はそれが広がるのを阻害することによって、外耳炎の治療に有用である。ある実施形態では、本発明のバイオフォトニック組成物及び方法は、例えば、発赤及び腫脹を治療又は予防することによって、外耳炎の治療に有用である。ある実施形態では、本発明のバイオフォトニック組成物及び方法は、例えば、耳からの分泌物を治療又は防止することによって、外耳炎の治療に有用である。ある実施形態では、本発明のバイオフォトニック組成物及び方法は、抗生物質を使用せずに外耳炎を治療するのに有用である。
【０１６１】
併用療法
本発明のバイオフォトニック組成物、方法又は使用のいずれもが、他の治療法と併用して有用であることがある。
【０１６２】
ある実施形態では、語句「併用療法」は、任意の本明細書に記載の組成物、及び追加の治療剤、又はそれらの混合物の投与を、これら治療剤の共作用からの有益な効果を提供することを意図した特定の治療レジメンの一部として含む。これらの治療剤の併用投与は、典型的には、所定の時間（通常、選択された併用に応じて数分、数時間、数日又は数週間）にわたって実施される。「併用療法」は、これらの治療剤を順次に投与することも含むことが意図される。すなわち、「併用療法」は、これらの治療剤又は少なくとも 2 つの治療剤投与を、実質的に同時の方法で投与することと同様に、各治療剤を異なる時間に順次に投与することも含むことが意図される。前記治療剤を、同じ経路又は異なる経路によって投与してもよい。例えば、選択された併用する第 1 の治療剤を、静脈注射によって、又は経口で投与してもよく、一方で本発明のバイオフォトニック組成物を局所的に投与してもよい。あるいは、例えば、すべての治療剤を局所投与してもよい。前記治療剤を投与する順序は、狭義には重要ではない。「併用療法」はまた、他の生物学的に活性な成分（例えば、限定されるものではないが、第 2 の異なる治療剤）及び／又は非薬物療法（例えば、限定されるものではないが、手術又は放射線）とさらに併用して、本明細書で記載されるように前記組成物を投与することも含む。
【０１６３】
限定されるものではないが、ある実施形態では、任意の本発明の化合物及び組成物、又はそれらの混合物と同時に、別々に、又は連続して併用療法で投与される治療剤は：非ステロイド系抗炎症薬（NSAID）、抗炎症剤、コルチコステロイド、抗アレルギー剤、ステロイド薬、上記の 1 種類以上の抗菌剤、又はそれらの混合物、を含む。
【０１６４】
ある実施形態では、任意の本明細書に記載の組成物は、本明細書に記載の併用治療剤及び／若しくは組成物又はそれら混合物を低用量で、すなわち、臨床状況で従来使用されてきているよりも低い用量で投与することを可能にす得る。
【０１６５】
あるいは、本発明の方法及び併用は、より高い用量での治療効果を最大にする。
【０１６６】
ある実施形態では、併用して投与する場合、前記治療剤を、同時に又は異なる時間に投与する別個の組成物として製剤化することができ、又は前記治療剤を単一の組成物として投与することができる。
【０１６７】
キット
本発明はまた、外耳炎の治療のための本発明の組成物のいずれをも調製及び／又は適用するためのキットを提供する。前記 キットは、本明細書に記載されるようなバイオフォトニック局所組成物を含むことがあり、前記組成物を適用又は除去するためのデバイス、前記組成物の使用指示書、及び／又は光源を含むことがある。ある実施形態では、バイオフォトニック組成物は、少なくとも 1 種類の酸化剤及び酸化剤を活性化することができる少なくとも 1 種類の発色団を含む。
【０１６８】
ある実施形態では、前記キットは、複数の組成物、例えば、第 1 及び第 2 の組成物を含む。第 1 の組成物は、酸化剤を活性化することができる少なくとも 1 つの発色団を含むことがあり、第 2 の組成物は、少なくとも 1 つの酸化剤を含むことがある。あるそのような実施形態では、前記酸化剤は、過酸化水素、過酸化カルバミド及び過酸化ベンゾイルから選択される。あるそのような実施形態では、第 1 及び／又は第 2 の組成物は、1 種類以上のゲル化剤をさらに含む。
【０１６９】
ある実施形態では、第 1 の組成物は、前記酸化剤を活性化することができる少なくとも 1 つの発色団を、液体又は粉末として含むことがあり、第 2 の組成物は少なくとも 1 種類の酸化剤を含むことができる。あるそのような実施形態では、前記酸化剤は、過酸化水素、過酸化カルバミド及び過酸化ベンゾイルから選択される。あるそのような実施形態では、第 1 及び／又は第 2 の組成物は、1 種類以上のゲル化剤をさらに含む。
【０１７０】
ある実施形態では、前記キットは、本発明の組成物を含む容器を含む。ある実施形態では、前記キットは、前記酸化剤を活性化することができる少なくとも 1 種類の発色団を含む第 1 の容器と、少なくとも 1 種類の酸化剤を含む第 2 の容器とを含む。あるそのような実施形態では、前記酸化剤は、過酸化水素、過酸化カルバミド及び過酸化ベンゾイルから選択される。あるそのような実施形態では、第 1 及び／又は第 2 の組成物は、1 種類以上のゲル化剤をさらに含む。
【０１７１】
前記容器は、光不透過性、気密性及び／又は漏れ抵抗性であることがある。限定されるものではないが、例示的な容器には、注射器、バイアル又はパウチが含まれる。第 1 及び第 2 の組成物を、同じ容器内に含めてもよいが、ユーザが組成物を混合するまで、互いに分離されていてもよい。例えば、そのようなある実施形態では、前記容器は、チャンバから前記組成物を放出する時にチャンバの内容物が混合される二重チャンバ注射器であることがある。ある実施形態では、前記パウチは、壊れやすい膜によって分離された 2 つのチャンバを含むことがある。ある実施形態では、1 つの成分をシリンジに入れ、第 2 の成分を含む容器に注入することができる。
【０１７２】
前記バイオフォトニック組成物をまた、バイオフォトニック組成物の 1 つ以上の成分を保持するための 1 つ以上のチャンバと、前記容器から前記バイオフォトニック組成物を放出するための 1 つ以上のチャンバと連通する出口とを含む容器に入れて、提供することができる。
【０１７３】
ある実施形態では、前記キットは、前記組成物の治療を増強するための全身性又は局所性薬物を含む。あるそのような実施形態では、前記キットは、外耳炎のための全身性又は局所性の抗生物質又はホルモン治療を含むことがある。
【０１７４】
本発明に従ってバイオフォトニック組成物を使用する方法に関する記載された指示書は、前記キットに含まれていてもよいし、本発明の組成物を含む容器に含まれていてもよいし、付属していてもよい。
【０１７５】
ある実施形態では、前記キットは、包帯剤であるさらなる構成要素を含むことがある。前記包帯剤は、前記バイオフォトニック組成物を受容するために、多孔質又は半多孔質構造であってもよい。前記包帯剤は、織物素材又は不繊素材の繊維質材料を含むことがある。
【０１７６】
前記キットのある実施形態では、前記キットは、前記バイオフォトニック組成物中の前記発色団を活性化するのに適した波長を有する携帯用ライトのような光源をさらに含むことがある。前記携帯用ライトは、電池式又は充電式であることがある。
【０１７７】
ある実施形態では、前記キットは、1 つ以上の導波管をさらに含むことができる。
【０１７８】
均等な組成物、方法及びキットの同定は、本発明の教示に照らして、通常の当業者の技術の範囲内であり、日常的な実験を必要とするにしかすぎない。本発明の実施は、以下の実施例からさらに完全に理解されるであろうが、これは例示のみのためであり、本発明を限定するものとして決して解釈されるべきではない。
【実施例】
【０１７９】
以下の実施例は、本発明の様々な実施形態の実施を例示するために与えられる。それらは、本発明の範囲全体を限定又は定義することを意図するものではない。
【０１８０】
本発明は、本明細書に記載され説明された特定の実施形態に限定されず、添付の実施形態で定義される発明の範囲内に入るすべての修正及び変形を含むことを理解されたい。
【０１８１】
イヌ及びネコのバイオフォトニック療法による治療評価
従来の療法と比較してイヌ及びネコの慢性外耳炎の治療における本記載のバイオフォトニック組成物の効果及び有効性を評価するための研究を行った。これらの研究は、疾患の慢性化を引き起こす最も重要な原因の 1 つである、慢性又は再発性外耳炎における薬剤耐性細菌合併症に関する情報を提供する。これらの研究では、外耳炎におけるバイオフォトニック療法の発展に寄与する因子を評価した。限定されるものではないが、これらの因子には、粘性、濃度、光送達の方法、放射線の持続時間、及び治療の頻度が含まれる。これらの研究における治療の結果は、慢性又は再発性外耳炎の細菌性の合併症についての解決を提供した。
【０１８２】
研究デザイン
細菌性合併症の有無にかかわらず、臨床的に明らかで、自然発生した、慢性及び／又は再発性の外耳炎を有するイヌにおいて、無作為対照臨床試験を行った。鼓膜の健全性を評価した後、イヌを 3 つの群：
群 I（又は群 QW）‐ 6 回の週 1 回のバイオフォトニック療法での治療（T0 から T5）及び各治療後の評価；
群 II（又は群 BW）‐ 6 回の週 2 回のバイオフォトニック療法での治療（T0 から T5）及び各治療後の評価；
群 III（又は群 C）‐ 2 週間にわたり、週 2 回の従来療法（T0 から T5）及び週 2 回の評価；
に分けた。バイオフォトニック療法は、抗生物質と抗炎症療法を併用しないで行った。従来療法は、ベイトリル・オティック（Baytril Otic）（登録商標）（エンロフロキサシン（5 mg/mL）及びスルファジアジン銀（10 mg/mL）を含む ベンジルアルコール（20 mg/mL）エマルジョン、中性油中のセチルステアリル・アルコールと精製水のエマルジョン）による局所療法とした。3 つの群全てにおいて、最初の治療の前に、外耳道を十分にきれいにした。細菌培養及び細胞診のための耳拭きを、治療前にサンプリングし、治療の全期間中、1 週間に 1 回サンプリングした。
【０１８３】
評価したパラメータとテスト
臨床評価には：
（1）紅斑、浮腫／腫脹、びらん／潰瘍形成、及び滲出物に基づく耳炎インデックス・スコアリング・システム（OTIS-3）（合計スコアは 0 から 12 であった（Nattal＆Benisgnor、2014））；
（2）掻痒重症度スケール（VAS 0-10）（Hill et al.、2007、Rybnicek, et al.、2008、Hill et al.、2009）；
（3）疼痛重症度スコア（VAS 0-10）（Buback et al.、1996、Wolfe et al.、2006、Nutal＆Bensignor、2014）；
（4）暴露側及び反対側の外耳道での治療前及び／又は治療後の実際の温度（℃）（Grono、1970; Cole、2009; Mittal 2014）（好ましくは、液体（例えば、生理食塩水）又はバイオフォトニック組成物による治療の各適用の前に温度を測定することができる。）；
を含めた。
【０１８４】
細胞学的評価には：
（1）細胞学的所見の視覚的記述；
（2）細胞、耳垢（earwax/cerumen）、好中球、細菌（例えば、桿菌、球菌）、真菌又は酵母の存在についての耳炎細胞学的スコアリング・システム（0-3）；
を含めた。
【０１８５】
細菌学的評価には：
（1）細菌培養；
（2）複数の単離の場合には、全細菌数及び各菌種についての細菌数についての定量的細菌学的評価（コロニー形成単位、CFUによって測定）；
（3）抗生物質感受性試験；
を含めた。
【０１８６】
各治療セッションについての一般的なプロトコル
（1）治療前に、細菌学的評価のために耳拭きを行う（図４）
（2）細胞学的評価のために耳拭きを行う（図５）
（3）治療前に、耳の温度を左右で測定する（図６）
（4）治療前に、外耳道の写真を撮る（図７）
（5）耳鏡検査と帰属臨床スコアを記録する
（6）発色団と過酸化尿素（UP）を混合することによって治療用組成物を調製する（図８Ａ）；治療用組成物を局所的に適用する（図８Ｂ）；化学光源であるブルーフェーズ（Bluephase）（登録商標）ランプ（Ivoclar Vivadent AG、FL-9494 Schaan、Liechtenstein）で治療領域を照射する（図９）
（7）治療後に、細菌学的評価のために耳拭きを行う（図１０）
（8）治療後に、耳の温度を左右で測定する（図１１）
（9）治療後に、外耳道の写真を撮る（図１２）
【０１８７】
結果
外耳炎患者 43 例を募集し、3 群：
群 I（群 QW）15例；
群 II（群 BW）14例；
群 III（群 C）14例；
に分けた。治療中に行われた検査の数は合計：
258 の臨床評価；
492 の耳の温度評価；
258 の非滅菌耳拭き；
258 の細胞学的評価；
432 の滅菌耳拭き；
432 の細菌学的評価（培養、同定、細菌数カウント及び抗生物質感受性を含む）；
であった。
【０１８８】
治療する動物の外耳道に適用される組成物の粘度に関して治療プロトコールを確立するため、及び治療する動物の外耳道に適用して存在する組成物への照射に関して適切なレジメンを確立するため、以下の表１の通りの具体的詳細で治療を行った。
【０１８９】
【表１】
2019501952.tif 000003
【０１９０】
上記の表1を参照すると、記号「（a）」は過酸化尿素（UP、カルバミド・ペルオキシド）を表し、％ UP は組成物全体の重量％である。記号「（b）」は、耳の中で光がより良く分布できるようにするために、単一ファイバ又はマルチファイバの光導体の使用を示す。バイオフォトニック療法のために単一ファイバ又は被覆マルチファイバ・フォトニック導体を使用する必要はないことが分かった。記号「（c）」は、光源の最大発光時間が 30 秒であるため、2 から 4 分間の全照射を達成するために複数のサイクルが実施されたことを示している。記号「（d）」は、利用したブルーフェーズ（Bluephase）（登録商標）・ランプ照射プログラム：
最初のサイクルでソフト・スタート・プログラム；
その後のサイクルでハイ・プログラム；
を示している。ブルーフェーズ（Bluephase）（登録商標）・ランプのソフト・スタート・プログラム及びハイ・プログラムは、製造業者によってランプにプログラムされたプリセット照射プログラムであり、製造者の使用指示書に従って使用のために選択することができる。ソフト・スタート・プログラムの場合、ランプは、（例えば約 650 mW/cm2 から約 1200 mW/cm2 まで）段階的に光の強度を増加させる。一方、ハイ・プログラムでは、ランプは、照射サイクルの開始時の高いレベル（例えば、約 1200 mW/cm2）で一貫して光を放出する。
【０１９１】
データの統計解析は、マン-ホイットニー順位和検定（Mann-Whitney rank sum test）と序数変数（ordinal variables）のウィルコクソン順位和検定（Wilcoxon rank sum test）； 基数変数（cardinal variables）のスチューデント t 検定（Student t-test）を用いて行った。p 値が 0.05 以下の場合の差は統計的に有意であるとみなされる。
【０１９２】
液体形態での本明細書の組成物の適用は：
発色団、ゲル化剤（例えば、カルボポール）、及び水を含む発色団ゲル；
UP 及び水を含む担体ゲル；
を含んだ。
【０１９３】
半液体形態の組成物は、キャリアーゲル及び発色団ゲルを含んでいた。担体ゲルはUP、カルボポール及び水を含み、発色団ゲルは発色団、ゲル化剤及び水を含んでいた。カルボポールは 0.6 ％の量で存在した（組成物全体の％ w/w 基準）。前記組成物の担体ゲル及び発色団ゲル成分はそれぞれ 5.24 及び 5.09 の pH 値を有していた。患者の外耳道に適用するために得たバイオフォトニック組成物は、低カルボポール濃度及び低 pH に起因して半液体コンシステンシーであり、そのことにより前記組成物を外耳道に流入させることが可能であった。
【０１９４】
表１に記載されたものから適切なプロトコールを選択することに関して、総照射時間が 2 から 4 分の半液体形態の組成物を選択した（表１の４行目及び５行目を参照）。照射プログラムは：
1）ソフト・スタート・プログラムを用いた最初の30秒の照射サイクル；及び
2）ハイ・プログラムを使用するすべてのその後の照射サイクル；
である。
【０１９５】
大部分の治療の場合、外耳道内の照明の深度をより大きくして、適用した組成物に届かせるために、フォトニック導体（光導体）先端をランプの照明端に取り付けた。
【０１９６】
（1）臨床スコアによる結果
本発明のバイオフォトニック組成物で治療したイヌ患者に対する臨床スコアに関する結果は、本発明のバイオフォトニック組成物で治療した患者の耳の炎症状態の改善がこの治療によってもたらされたことを示した。図１３Ａから分かるように、治療を受けた動物では、全体の紅斑（外耳道の皮膚の赤み）スコアが減少し、初期治療後に発赤の程度が急激に低下した。浮腫／腫脹及び滲出液（外耳道から）に関しては、これら両方の因子もまた減少した（図１３Ｂ及び１３Ｄ参照）。
【０１９７】
図２０Ａから２０Ｃは、3つの群全てのデータを示す。図２０Ａでは、群 I（QW）及び II（BW）の両方の患者において、全体的な紅斑（外耳道の皮膚の赤み）のスコアが減少した。群 I（QW）の患者では、最初の治療後に発症する赤みの程度が急激に低下した。浮腫／腫脹、びらん／潰瘍及び滲出物（外耳道からの）の基準に関しては、これらの基準の全てはまた、I 群（QW）及び II 群（BW）の患者において減少を示した（図２０Ｂ、２０Ｃ、及び２０Ｄ）。
【０１９８】
全耳炎インデックス・スコア（OTIS-3）を導出するために上記の 4 つの基準を合わせることは（Nuttall, T. 及び Bensignor E.「イヌの外耳炎の客観的臨床スコアを開発するためのパイロット研究（A pilot study to develop an objective clinical score for canine otitis externa）」、Veterinary Dermatology、2014 年、第 25 巻（6）、530-e92 頁、を参照。参照により本明細書に組み込まれている）、図１４に見られるように、3 回目の治療の完了までにスコア指数は急激に低下し、5 回目の治療の完了後でこの低下が維持されていることを示している。前記治療開始時に観察された OTIS-3 スコアとこれらのデータは、臨床的基準の観点から、治療を受けた患者の外耳炎症状が顕著に改善していることを示している。図２１は、3つの群の OTIS-3 スコアを示す。図２１から見てとれるように、群 I（QW）と群 II（BW）の両方でのスコア指数が急激に低下したことが観察された。これらのデータは、治療を受けた患者の外耳炎症状が臨床的基準の観点から著しく改善されたことを示している。
【０１９９】
掻痒重症度スケール（VAS 0-10）を用いた掻痒（痒み）の評価（Hill P.B.ら、「イヌの痒みの重症度を測定するための飼育者評価尺度の開発（Hill P.B. ら 「イヌにおける掻痒の重症度を測定するための飼い主が評価する指標の開発（Development of an owner-assessed scale to measure the severity of pruritus in dogs）」、Veterinary Dermatology、2007 年、第 18 巻（5）、301-308 頁；Rybnicek, Jら、「イヌにおいて使用する痒み重症度スケールのさらなる検証（Further validation of a pruritus severity scale for use in dogs）」、Veterinary Dermatology、2008 年、第 20 巻、115-122 頁、を参照。それぞれ、参照により本明細書に組み込まれている）、及び疼痛重症度スコア（VAS 0-10）（Nuttall, T.及び Bensignor E. 104、上記参照）のような他の臨床基準からのデータも評価した（それぞれ、図１５Ａ及び図１５Ｂ参照）。これらの基準はまた、本発明のバイオフォトニック組成物を用いたバイオフォトニック治療による外耳炎治療の経過に亘って改善を示した。図２２Ａ及び２２Ｂでは、3つの群 I（QW）、群 II（BW）、及び群 III（C）のすべてについて掻痒及び疼痛データが提示されている。
【０２００】
更なる臨床評価、本発明のバイオフォトニック組成物による治療若しくは従来療法による治療の前又は後の両方の患者の暴露された側及び反対側の外耳道における耳の温度（Grono LR「イヌの外耳道の微小環境の研究 I. 耳の温度（Studies of the microclimate of the external auditory canal in the dog. I. Aural Temperature）」、Research in Veterinary Sciences、1970 年、第 11 巻（4）、307〜311頁、参照。参照により本明細書に組み込まれている）もまた評価した。本発明のバイオフォトニック組成物で処置したイヌの結果を図１６Ａに示す。従来療法で治療したイヌの結果を図１６Ｂに示す。バイオフォトニック組成物治療を受けたイヌの治療後温度は、図１６Ｃに示すように、従来の治療処置群と比較して、治療前温度との差がさらに大きいことを示した。
【０２０１】
（2）細胞学的スコアリング・システムによる結果
好中球計数スコア及び耳垢（earwax/cerumen）測定スコアを含む細胞学的スコアリング・インデックスに関する結果は、桿菌、球菌及び（外耳道の酵母の存在を測定するための）マラッセジアの相対スコア測定と共に、外耳炎に罹患し、本明細書のバイオフォトニック組成物で治療された動物がこれらのインデックスの改善を示したことを示した。
【０２０２】
図１７Ａに見られるように、治療を受けたイヌの好中球スコアは、1 回目の治療から 3 回目の治療まで徐々に減少し、その後、4 回目の治療の後に増加した。このことは、治療を受けたイヌの免疫系が、外耳炎に関連した細菌及び真菌感染症と闘い始めていたことを示しているのかもしれない。図２３Ａは、3 つ全ての群の好中球スコアを示す。
【０２０３】
図１７Ｂに示されるように、バイオフォトニック組成物治療レジメンを受けたイヌの外耳道内の耳垢の存在に関して、バイオフォトニック組成物の 1 回目の適用後、2 回目の治療までの耳垢の増加があり、その後、3 回目の治療が適用された時点までに顕著な減少があり、その後、イヌ患者の外耳炎を起こした外耳道から耳垢がなくなり、外耳道の耳垢が完全に掃除されたことを示した。図２３Ｂは、3 つの群全てにおける耳垢の測定結果を示す。図２３Ｂでは、群 I（QW）と群 II（BW）の両方で、バイオフォトニック療法で治療したイヌの耳垢が全体的に減少していた。
【０２０４】
細菌集団も細胞学的評価基準の一部として評価され、図１８Ａ及び１８Ｂから分かるように、バイオフォトニック組成物治療をしたイヌ患者の外耳に存在する細菌生態は、3 回目及び 4 回目の治療後、桿菌（図１８Ａ）及び球菌がより多くなる方向にそれぞれ顕著にシフトした。イヌ患者の外耳炎の外耳道にある酵母集団は、バイオフォトニック組成物による 1 回目の治療の後、4 回目の治療の時点までずっと減少した。即ち、マラッセジアの存在を検出することができなかった（図１８Ｃ参照）。図２４Ａ及び２４Ｂは、3 つの群の細菌生態データを示す。桿菌と球菌の両方について、イヌ患者における細菌数の減少が観察された。図２４Ｃは、3 つ全ての群における酵母集団の比較を示す。
【０２０５】
（3）細菌による結果
外耳炎患者についてまた、治療前及び治療後での外耳炎に罹患した外耳道に生息している細菌の特定の種又は属を評価し、治療前での結果全体を図１９Ａに示し、治療後及びフォローアップでの結果全体を図１９Ｂに示す。治療前の結果に関しては、外耳炎患者の細菌叢全体の約 40 ％が、病気又は汚染状態に関連する細菌種及び属（レンサ球菌（Streptococcus）、シュードモナス（Pseudomonas）、大腸菌（Escherichia coli）、赤痢菌（Shigella）及びコリネバクテリウム（Corynebacterium）などを含む）を含むことがわかった。治療後の評価では、細菌叢集団のシフトが観察され、レンサ球菌（Streptococcus）集団の相対量及び前述の細菌種及び属が大幅に減少し、前記バイオフォトニック組成物治療を受けた外耳道から採取した耳拭きからのコロニー形成単位の全体数は大幅に減少した。図２５Ａから２５Ｃは、治療前及び治療後／フォローアップ中の全ての 3 群における細菌属のパーセンテージを示す。
【０２０６】
本発明の実施形態を上で説明し、添付の図面に示したが、本発明の本質から逸脱することなく変更を行うことができることは、当業者には明らかであろう。このような変更は、本発明の範囲内に含まれる可能性のある変形であると考えられる。
【０２０７】
参考文献による取り込み
この明細書で引用しているすべての参考文献、及びその参考文献は、その全体が、追加的又は代替的な詳細、特徴、及び／又は技術的背景を教えることに適した本明細書の参考文献として取り込まれる。
【０２０８】
均等物
本発明を特定の実施形態に関して特に示し、記載してきたが、上記で開示した及び他の特徴及び機能又はそれらの代替の変形を、所望により、多くの他の異なるシステム又はアプリケーションに組み合わせることができると理解される。また、当業者によって、現在のところ予期せぬ、又は予想せぬ種々の代替、修正、変更又は改良が引き続きなされ得るが、それらもまた以下の請求項に包含されることが意図されている。
【図１】
2019501952.tif 000004
【図２】
2019501952.tif 000005
【図３】
2019501952.tif 000006
【図４】
2019501952.tif 000007
【図５】
2019501952.tif 000008
【図６】
2019501952.tif 000009
【図７】
2019501952.tif 000010
【図８Ａ】
2019501952.tif 000011
【図８Ｂ】
2019501952.tif 000012
【図９】
2019501952.tif 000013
【図１０】
2019501952.tif 000014
【図１１】
2019501952.tif 000015
【図１２】
2019501952.tif 000016
【図１３−１】
2019501952.tif 000017
【図１３−２】
2019501952.tif 000018
【図１４】
2019501952.tif 000019
【図１５】
2019501952.tif 000020
【図１６−１】
2019501952.tif 000021
【図１６−２】
2019501952.tif 000022
【図１７】
2019501952.tif 000023
【図１８−１】
2019501952.tif 000024
【図１８−２】
2019501952.tif 000025
【図１９Ａ】
2019501952.tif 000026
【図１９Ｂ】
2019501952.tif 000027
【図２０Ａ】
2019501952.tif 000028
【図２０Ｂ】
2019501952.tif 000029
【図２０Ｃ】
2019501952.tif 000030
【図２０Ｄ】
2019501952.tif 000031
【図２１】
2019501952.tif 000032
【図２２Ａ】
2019501952.tif 000033
【図２２Ｂ】
2019501952.tif 000034
【図２３Ａ】
2019501952.tif 000035
【図２３Ｂ】
2019501952.tif 000036
【図２４Ａ】
2019501952.tif 000037
【図２４Ｂ】
2019501952.tif 000038
【図２４Ｃ】
2019501952.tif 000039
【図２５Ａ】
2019501952.tif 000040
【図２５Ｂ】
2019501952.tif 000041
【図２５Ｃ】
2019501952.tif 000042
【手続補正書】
【提出日】平成30年9月28日(2018.9.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも 1 種類の酸化剤；及び
該酸化剤を活性化することができる少なくとも 1 種類の発色団を；
薬理学的に許容される担体と組み合わせて含む、患者で外耳炎または慢性外耳炎を治療するに際して使用するための、バイオフォトニック組成物。
【請求項２】
前記組成物がヒアルロン酸、グルコサミン及びアラントインから選択される少なくとも 1 つの治癒因子をさらに含む、請求項１に記載の、患者で外耳炎または慢性外耳炎を治療するに際して使用するための、バイオフォトニック組成物。
【請求項３】
前記酸化剤が過酸化水素、過酸化カルバミド及び過酸化ベンゾイルから選択される、請求項１または２に記載の、患者で外耳炎または慢性外耳炎を治療するに際して使用するための、バイオフォトニック組成物。
【請求項４】
前記酸化剤が組成物全体の約 1 重量％から約 10 重量％の量で存在する、請求項１から３のいずれか一項に記載の、患者で外耳炎または慢性外耳炎を治療するに際して使用するための、バイオフォトニック組成物。
【請求項５】
前記組成物が少なくとも 1 つのゲル化剤をさらに含む、請求項１から４のいずれか一項に記載の、患者で外耳炎または慢性外耳炎を治療するに際して使用するための、バイオフォトニック組成物。
【請求項６】
前記ゲル化剤がグルコース、化工デンプン、メチル・セルロース、カルボキシメチル・セルロース、プロピル・セルロース、ヒドロキシプロピル・セルロース、カルボマー、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸アンモニウム、アルギン酸カルシウム、寒天、カラギーナン、ローカスト・ビーン・ゴム、ペクチン、及びゼラチンから選択される、請求項５に記載の、患者で外耳炎または慢性外耳炎を治療するに際して使用するための、バイオフォトニック組成物。
【請求項７】
前記発色団がキサンテン誘導体色素、アゾ色素、生物学的染色剤、及びカロテノイドから選択される、請求項１から６のいずれか一項に記載の、患者で外耳炎または慢性外耳炎を治療するに際して使用するための、バイオフォトニック組成物。
【請求項８】
前記キサンテン誘導体色素がフルオレン色素、フルオロン色素及びロドール色素から選択される、請求項７に記載の、患者で外耳炎または慢性外耳炎を治療するに際して使用するための、バイオフォトニック組成物。
【請求項９】
前記フルオロン色素がフルオレセイン及びフルオレセイン誘導体から選択される、請求項８に記載の、患者で外耳炎または慢性外耳炎を治療するに際して使用するための、バイオフォトニック組成物。
【請求項１０】
前記フルオレセイン誘導体がフロキシン B、ローズ・ベンガル及びメルブロミンから選択される、請求項９に記載の、患者で外耳炎または慢性外耳炎を治療するに際して使用するための、バイオフォトニック組成物。
【請求項１１】
前記フルオレセイン誘導体がエオシンY、エオシン B 及びエリスロシン B から選択される、請求項９に記載の、患者で外耳炎または慢性外耳炎を治療するに際して使用するための、バイオフォトニック組成物。
【請求項１２】
前記フルオレセイン誘導体がエオシンY である、請求項１１に記載の、患者で外耳炎または慢性外耳炎を治療するに際して使用するための、バイオフォトニック組成物。
【請求項１３】
前記組成物がエチレンジアミン四酢酸（EDTA）及びエチレン・グリコール四酢酸（EGTA）から選択される少なくとも 1 つのキレート剤をさらに含む、請求項１から１２のいずれか一項に記載の、患者で外耳炎または慢性外耳炎を治療するに際して使用するための、バイオフォトニック組成物。
【請求項１４】
前記患者が 1 週間以上にわたり、1 週間に 1 回治療される、請求項１から１３のいずれか一項に記載の、患者で外耳炎または慢性外耳炎を治療するに際して使用するための、バイオフォトニック組成物。
【請求項１５】
前記患者が 1 週間以上にわたり、1 週間に 2 回治療される、請求項１から１３のいずれか一項に記載の、患者で外耳炎または慢性外耳炎を治療するに際して使用するための、バイオフォトニック組成物。
【国際調査報告】
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