【手続補正書】
【提出日】平成19年5月17日(2007.5.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４９】
最も好ましい基Ａは、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−である。他の好ましい基Ａは、−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ−および−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−を含む。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６１】
式(Ｉａ)の化合物のサブグループは、式(Ｉｂ)：
【化１２】
2003502317.tif 000001
〔式中、
Ｘ1およびＹ1は、独立して−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ(Ｒ27)−；
Ｒaは、請求項１のＲに関して定義のように、所望により置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール；
Ｒ20およびＲ21は請求項１８〜２１で定義の通り；
Ｒ22は水素、ヒドロキシ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-4−アルケニル、Ｃ1-4−アシル、Ｃ1-4−アルコキシカルボニル、２−ヒドロキシエチル、２−シアノエチルまたはテトラヒドロピラン−２−イル；
Ｒ23およびＲ24は各々独立して水素、Ｃ1-4−アルキル、ヒドロキシメチル、Ｃ1-4−アルコキシメチルまたはフルオロメチル；
Ｒ25は水素またはＣ1-4−アルキル；
Ｒ26は水素、Ｃ1-4−アルキルまたは、Ｙ1に結合した原子に隣接したＲaにおける炭素原子と結合し(それが結合している炭素原子、Ｙ1およびＲaにおける２つの炭素原子と一緒に)、５−または６−員環を形成し、それは更なるヘテロ原子を含んでいてもよい；
Ｒ27は水素またはＣ1-4−アルキル、好ましくはメチルまたはエチル；そして
ｙおよびｚは各々独立して１または２である〕
の化合物を含む。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６４】
上記一般式(Ｉ)で好ましい化合物は：
２−(２−フェノキシ)エチル  ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル
２−(２−フルオロフェノキシ)エチル  ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル
２−(３−シアノフェノキシ)エチル  ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル
２−(３−メトキシヘノキシ)エチル  ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル
２−[３−(２−ヒドロキシエトキシ)フェノキシ]エチル  ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル
２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル  ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル
２−(２−メトキシフェノキシ)エチル  ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル
２−(２,５−ジフルオロフェノキシ)エチル  ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル
２−(３,５−ジメトキシフェノキシ)エチル  ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル
２−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ]−１,４−オキサジン−２−イルメトキシ)−３−(１−ピペラジニル)ピラジン
２−メチル−１−[３−(２−フェノキシエトキシ)−２−ピラジニル]ピペラジン、特にその(Ｒ)−エナンチオマー
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７３】
方法Ｂ：
ｎ＝１、Ｂが酸素、硫黄およびＲ1が飽和アザ環式またはアザ二環式残基または基−[Ｃ(Ｒ4)(Ｒ5)]xＮ(Ｒ2a)(Ｒ3a)(式中、Ｒ2a、Ｒ3a、Ｒ4、Ｒ5およびｘは上記で定義の通りである)である式(Ｉ)の化合物を、上記式(IV)の化合物と、対応するヒドロキシ−またはメルカプト−置換アザ環式またはアザ二環式化合物を、またはＨＯ−Ｒ1またはＨＳ−Ｒ1(式中、Ｒ1は−[Ｃ(Ｒ4)(Ｒ5)]xＮ(Ｒ2a)(Ｒ3a)である)の化合物を反応させることにより製造する。例示的ヒドロキシ−およびメルカプト−置換化合物は、以下の構造式を有する：
【化１６】
2003502317.tif 000002
〔式中、Ｚは上記で定義の通りである〕。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７５】
方法Ｃ：
ＡがＡ中の酸素または硫黄原子を介してＲに結合している式(Ｉ)の化合物は、式(Ｖ)：
【化１７】
2003502317.tif 000003
〔式中、Ａｒ、Ｒ1、Ｂおよびｎは上記で定義の通り、Ａ”は炭素鎖が１個以上のヘテロ原子で中断されていてもよく、Ａｒに結合する末端へテロ原子を含んでいてもよい、該ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳから選択されるＣ1-8−アルキレン、Ｌはヒドロキシ、または、例えば、ハロゲン、トシルオキシ、メシルオキシ等のような脱離基である〕
の化合物を、化合物Ｒ−ＯＨまたはＲ−ＳＨ(式中、Ｒは上記で定義の通りである)の化合物と反応させ、式(Ｉ)の化合物を製造する。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７６】
Ｌが遊離ヒドロキシ基である場合、反応はジエチルアゾジカルボキシレート(ＤＥＡＤ)または１,１'−アゾビス(Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド)(Tetrahedron Lett. 1995, 36, 3789-3792参照)、好ましくはＤＥＡＤおよびトリフェニルホスフィン(ＰＰｈ3)の存在下、テトラヒドロフランまたはジクロロメタン(Mitsunobu反応；Org. React. 1992, 42, 335-656参照)のような溶媒中で行い得る。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８０】
反応条件は上記方法Ａに記載のものであり得る。
例示的アミン、ヒドロキシ−およびメルカプト−置換化合物は、上記方法ＡおよびＢに関連して示したもの、ならびに化合物ＨＯ−Ｒ1またはＨＳ−Ｒ1(式中、Ｒ1は[Ｃ(Ｒ4)(Ｒ5)]xＮ(Ｒ2a)(Ｒ3a)、およびＲ2a、Ｒ3a、Ｒ4、Ｒ5およびｘは上記で定義の通りである)を含む。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２０】
実施例２２
２−(フェノキシ)エチル  ３−(３−アミノ−１−ピロリジニル)−２−ピラジニル  エーテル。
標題化合物を、２−クロロ−３−(２−フェノキシエトキシ)ピラジン(１５０mg、０.６０mmol；実施例１、段階１から)および３−アミノピロリジン(２７０mg、３.１３mmol)から出発して、ＥｔＯＡｃと５％水性ＮａＯＨの間の最終中抽出段階を行った以外、実施例４、段階２に記載の方法により製造した。１２１mg(６７％)の標題生成物を得た。分析(Ｃ16Ｈ20Ｎ4Ｏ2)Ｃ、Ｈ；Ｎ：計算値１８.６５；実測値１８.０。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２４】
実施例２６
２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル  ３−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−２−ピラジニル  エーテル。
標題化合物を２−クロロ−３−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−イルメトキシ)ピラジン*(１５０mg、０.５４mmol)およびホモピペラジン(２６６mg、２.６６mmol)から出発して、ＥｔＯＡｃと５％水性ＮａＯＨの間の最終抽出段階を行った以外、実施例４、段階２により製造した。１０５mg(５７％)の標題生成物を得た。分析(Ｃ18Ｈ22Ｎ4Ｏ3)Ｈ、Ｎ；Ｃ：計算値６３.１４；実測値６２.７０。
*  実施例４、段階１に記載の方法により製造。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２６】
実施例２８
２−(フェノキシ)エチル  ３−(３−メチル−１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル。
標題化合物を２−クロロ−３−(２−フェノキシエトキシ)ピラジン(１５０mg、０.５４mmol；実施例１、段階１から)および２−メチルピペラジン(２５０mg、２.５mmol)から出発して、ＥｔＯＡｃと５％水性ＮａＯＨの間の最終抽出段階を行った以外、実施例４、段階２により製造した。１３８mg(７３％)の標題生成物を得た。分析(Ｃ17Ｈ22Ｎ4Ｏ2)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３１】
実施例３３
２−(２−クロロフェノキシ)エチル  ３−(４−エチル−１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル。
標題化合物を２−クロロ−３−[２−(２−クロロフェノキシ)エトキシ]ピラジン*(１５０mg、０.５３mmol)およびＮ−エチルピペラジン(２２１mg、１.９３mmol)から出発して、ＥｔＯＡｃおよび５％水性ＮａＯＨの間の最終抽出段階を行った以外、実施例４、段階２により製造した。１００mg(５２％)の標題生成物を得た。分析(Ｃ18Ｈ23ＣｌＮ4Ｏ2)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
*  実施例４、段階１に記載の方法により製造。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５５】
実施例５１
２−(フェノキシ)エチル  ３−[(２Ｓ)−ピロリジニルメトキシ]−２−ピラジニル  エーテル。
標題化合物を２−クロロ−３−(２−フェノキシエトキシ)ピラジン(２５０mg、１.００mmol；実施例１、段階１から)およびＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−プロリノール(２５０mg、１.２４mmol)から出発して、実施例４９に記載の方法により製造した。中間体生成物２−(フェノキシ)エチル  ３−[Ｎ−tert−ブトキシカルボニル(２Ｓ)−ピロリジニルメトキシ]−２−ピラジニル  エーテルは特徴付けしなかった。収量２３mg(７％)；[α]D＝＋１３.２°(ｃ  ０.０１６、ＭｅＯＨ)。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ17Ｈ21Ｎ3Ｏ3(Ｍ)+の計算値３１５.１５８３、実測値３１５.１５９８。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５６】
実施例５２
２−(２−メトキシフェノキシ)エチル  ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル。
段階１：２−クロロ−３−(４−tert−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル)ピラジン。
Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン(１１.４７ｇ、６１.５mmol)、Ｋ2ＣＯ3(８.５ｇ、６１mmol)および２,３−ジクロロピラジン(９.２０ｇ、６１.７mmol)のアセトニトリル(１００mL)中の混合物を、１００℃で４０時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、トルエンに溶解し、水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーでトルエン／ＥｔＯＡｃ(７：３)を溶離液として使用して精製し、１８.３ｇ(１００％)の標題生成物を得た。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ13Ｈ19ＣｌＮ4Ｏ2(Ｍ)+の計算値２９８.１１９７、実測値２９８.１２０６。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２５１】
段階２：２−(１−ピペラジニル)−３−{２−[３−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]エトキシ}ピラジン、マレイン酸塩
標題化合物の遊離塩基の収率８５％。マレイン酸塩を製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８５(Ｍ＋Ｈ)+。分析(Ｃ17Ｈ19Ｆ3Ｎ4Ｏ3・Ｃ4Ｈ4Ｏ4・０．０３Ｅｔ2Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２７４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２７４】
実施例１３０
２−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン−２−イルメトキシ)−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、二塩酸塩
収率２２％；融点１７１−１７５℃。分析(Ｃ17Ｈ21Ｎ5Ｏ2・２ＨＣｌ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
*  出発物質３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン−２−イルメタノールはJ. Heterocycl. Chem. 1996, 33, 191-196に記載のように製造した。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２７７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２７７】
実施例１３３
２−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イルメトキシ)−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、塩酸塩*
収率４５％；融点１７０−１７５℃。分析(Ｃ18Ｈ22Ｎ4Ｏ2・ＨＣｌ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
*  出発物質３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イルメタノールはEur. J. Med. Chem. 1985, 20, 117-120に記載のように製造した。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２８９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２８９】
段階２：５−クロロ−８−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)−２−キノリンアミン、フマル酸塩
粗生成物は溶出剤としてＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ(９０：１０：０.３)を用いるシリカカラムクロマトグラフィーで精製した。合した純粋な画分から溶媒を蒸発させた後、得られた遊離塩基をそのフマル酸塩へ変換した。水から再結晶させると１.２２ｇ(５０％)の標題生成物が白色結晶として得られた。融点１７８℃(分解)。分析(Ｃ19Ｈ20ＣｌＮ5Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３４４】
実施例１６８
２−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イルメトキシ)−３−(１−ピペラジニル)キノキサリン
標題生成物は２−クロロ−３−(１−ピペラジニル)キノキサリン(実施例１６２の段階１に記載)および３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イルメタノール*から始め、実施例１６２の段階２に記載の方法に従って製造した。生成物は黄色の非晶質物質として得られた。収率２３％；融点２０２−２０４℃；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ22Ｈ24Ｎ4Ｏ2(Ｍ)+の理論値３７６.１８９９、測定値３７６.１８９９。分析(Ｃ22Ｈ24Ｎ4Ｏ2・ＨＣｌ・０．５Ｈ2Ｏ)Ｃ、Ｈ；Ｎ：理論値１３．３、測定値１３．９。
*  実施例１３３参照。
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３５３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３５３】
段階３：(２Ｒ)−メチル−１−[３−(２−フェノキシエトキシ)−２−ピラジニル]ピペラジン、塩酸塩
ジオキサン(１５mL)中の２−フェノキシエタノール(０.４２ｇ、３.０mmol)の溶液に、ＫＯ−ｔ−Ｂｕ(０.５２ｇ、４.６６mmol)を加え、混合物を室温で１５分間攪拌した。この懸濁液に４−tert−ブトキシカルボニル−(２Ｒ)−メチルピペラジン(０.７３ｇ、２.３３mmol  ；上記段階１から得られたもの)を加え、反応物を８５℃で１５時間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を溶出剤としてＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4０Ｈ(９７：３：０.２)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。得られた油状物をＣＨ2Ｃｌ2／ＴＦＡ(１：１)に溶解し、混合物を室温で１５時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残った油状物を１Ｍ  ＮａＯＨ／ＣＨＣｌ3で分液した。有機相を乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、溶媒を蒸発させた。得られた油状物を溶出剤としてＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4０Ｈ(９５：５：０.２)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、標題化合物の遊離塩基が得られた。この遊離塩基をＨＣｌ／エーテルを用いてその塩酸塩として沈殿させると、０.３６ｇ(４４％)の標題化合物が白色の結晶として得られた。融点１６４−１６６℃；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ17Ｈ22Ｎ4Ｏ2(Ｍ)+の理論値３１４.１７４３、測定値３１４.１７３１。分析(Ｃ17Ｈ22Ｎ4Ｏ2・ＨＣｌ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３６９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３６９】
実施例１８０
Ｎ−[８−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)−２−キノリニル]アセトアミド
段階１：４−(３−{２−[(２−アミノ−８−キノリニル)オキシ]エトキシ}−２−ピラジニル)−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチル
実施例１７７の段階１(５０３mg、２.４６mmol)および２−クロロ−３−(４−tert−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル)ピラジン(６５９mg、２.２１mmol,実施例５２の段階１から得られたもの)を乾燥ジオキサン(２０mL)に溶解した。ＫＯ−ｔ−Ｂｕ(３０５mg、２.７２mmol)を加え、反応混合物を加熱した。反応混合物を不活性雰囲気下、８０℃で３.５時間加熱した(ＭＳによりモニター)。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。有機相をＨ2Ｏで洗浄し、水相をＣＨ2Ｃｌ2で逆抽出した。合した有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させた(ＭｇＳＯ4)。溶媒を蒸発させると黄色の油状物が得られ(１.３７ｇ)、これを溶出剤としてＥｔＯＡｃ／Ｅｔ3Ｎ(９５：５)を用いるカラムクロマトグラフィーで精製すると、標題化合物が黄色固体として得られた。収量８９８mg(８７％)；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６７(Ｍ＋Ｈ)+。分析(Ｃ24Ｈ30Ｎ6Ｏ4・０.９Ｈ2Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【手続補正２１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３７４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３７４】
段階３：Ｎ−メチル−８−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)−２−キノリンアミン
標題化合物は上記段階２から得られた生成物および２−クロロ−３−(１−ピペラジニル)ピラジン(実施例９０の段階１から得られたもの)から始め、実施例９０の段階２の方法に従って製造した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(勾配：一段階めの精製ではＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ(９０：１０)中１％ＮＨ4ＯＨ〜ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ(８０：２０)中１％ＮＨ4ＯＨ、二段階めの精製では勾配：ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ(９５：５)中０.５％ＮＨ4ＯＨ〜ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ(９０：１０)中１％ＮＨ4ＯＨ)で精製した。収率３１％；融点５４.０−５６.５℃；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８１(Ｍ＋Ｈ)+。分析(Ｃ20Ｈ24Ｎ6Ｏ2・０.５Ｈ2Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【手続補正２２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３７８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３７８】
段階４：２−[２−(１,３−ベンゾジオキソール−４−イルオキシ)エトキシ]−３−(２−メチル−１−ピペラジニル)キノキサリン、塩酸塩
ジオキサン(１５mL)中の２−(１,３−ベンゾジオキソール−４−イルオキシ)エタノール(０.３３ｇ、１.８mmol；上記段階３から得られたもの)の溶液に、ＫＯ−ｔ−Ｂｕ(０.４１ｇ、３.７mmol)を加えた。室温で１５分間攪拌した後、上記段階２から得られた標題化合物(０.７３ｇ、２.０mmol)を加え、混合物を９５℃で１.５時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、真空下で濃縮し、残渣を溶出剤として石油エーテル／ＥｔＯＡｃ(９：１)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。得られた油状物をＣＨ2Ｃｌ2／ＴＦＡ(１：１、２０mL)に溶解し、室温で１５時間攪拌した。混合物を濃縮し、得られた油状物を２Ｍ  ＨＣｌとともに蒸発させた。残渣を水で再結晶させると０.２２ｇ(２６％)の標題化合物が白色結晶として得られた。融点１３３−１３８℃；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ22Ｈ24Ｎ4Ｏ4(Ｍ)+の理論値４０８.１７９８、測定値４０８.１７８２。分析(Ｃ22Ｈ24Ｎ4Ｏ4・ＨＣｌ・Ｈ2Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【手続補正２３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３９０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３９０】
実施例１８９
５−メチル−２−(１−ピペラジニル)−３−[２−(３−ピリジニルオキシ)エトキシ]ピラジン
段階１：４−{５−ブロモ−３−[２−(３−ピリジニルオキシ)エトキシ]−２−ピラジニル}−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチル
ＥｔＯＡｃ(１０mL)およびＥｔ3Ｎ(２mL)中、実施例１８８の段階２で得られた生成物(０.７０ｇ、１.８５mmol)の遊離塩基の溶液に、(ｔ−ＢｕＯ2Ｃ)2Ｏ(０.４６ｇ、２.０mmol)を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液および食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＣＯ3で乾燥させ、濃縮した。残渣を溶出剤としてエチルエーテル／ヘキサン(１：３〜３：１)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、０.６４ｇ(７２％)の標題生成物が油状物として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８１(Ｍ)+。
【手続補正２４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４２６】
実施例２０７
３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  １,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフタレニルメチル  エーテル、フマル酸塩
標題生成物は(１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル)メタノール(０.７９ｇ、４.８８mmol)および２−クロロ−３−(１−ピペラジニル)ピラジン(０.９９ｇ、４.６mmol；実施例９０の段階１から得られたもの)から始め、実施例９０の段階２の方法に従って製造した。油状物；遊離塩基の収率５７％。この遊離塩基をフマル酸塩に変換した。融点１８６−１８８℃。分析(Ｃ19Ｈ24Ｎ4Ｏ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4・０.２５Ｈ2Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
*  Aust. J. Chem. 1992, 45, 289-308に以前に記載。
【手続補正２５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４２７】
実施例２０８
３−[(２Ｒ)−２−メチルピペラジニル]−２−ピラジニル  １,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフタレニルメチル  エーテル、フマル酸塩
標題生成物は(１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル)メタノール(０.９８ｇ、６.０４mmol)および(２Ｒ)−１−(３−クロロ−２−ピラジニル)−２−メチルピペラジン(１.３ｇ、５.７mmol；実施例１９２の段階２から得られたもの)から始め、実施例１９２の段階３の方法に従って製造した。生成物は２つのジアステレオマー混合物として単離した。遊離塩基の収率は６３％であった。この遊離塩基をフマル酸塩に変換した。融点１６９−１７２℃。分析値Ｃ20Ｈ26Ｎ4Ｏ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【手続補正２６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４３１】
段階２：４−{３−[２−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イルオキシ)エトキシ]−２−ピラジニル}−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチル
ジオキサン(５mL)中の、段階１で得られた生成物(０.２２ｇ、１.１２mmol)および２−クロロ−３−(１−ピペラジニル)ピラジン(０.２５ｇ、１.２６mmol；実施例９０の段階１から得られたもの)の溶液に、ＮａＨ(鉱油中５０％、０.０５ｇ、１.１mmol)を加えた。この溶液を９０℃で一晩加熱した。冷却後、ＥｔＯＡｃ(１０mL)を加え、溶液を水で洗浄し、Ｎａ2ＣＯ3で乾燥させ、濃縮した。油状物性残渣(０.５１ｇ)をＥｔＯＡｃ(２mL)とＥｔ3Ｎ(１mL)の混合物に溶解し、(ｔ−ＢｕＯ2Ｃ)2Ｏ(０.３２ｇ、１.５mmol)を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を溶出剤としてＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ(２：１)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、０.４３ｇ(９３％)の標題生成物が油状物として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５８(Ｍ)+。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ23Ｈ30Ｎ4Ｏ6(Ｍ)+の理論値４５８.２１６５、測定値４５８.２１７８。
【手続補正２７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４４８】
実施例２１９
７−(２−{[４−(１−ピペラジニル)−１,２,５−チアジアゾール−３−イル]オキシ}エトキシ)イソキノリン
段階１：４−{４−[２−(７−イソキノリニルオキシ)エトキシ]−１,２,５−チアジアゾール−３−イル}−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチル
標題化合物は、実施例２１８の段階２の生成物(１００mg、０.３０mmol)、トリフェニルホスフィン(１０２mg、０.３９mmol)、７−ヒドロキシイソキノリン(５７mg、０.３９mmol)およびアゾ二カルボン酸ジエチル(６１μｌ、０.３９mmol)から始めて、反応混合物を室温で５日間攪拌したこと以外は、実施例２１８の段階３の方法に従って製造した。純度の低い(ＨＰＬＣによれば６３％)橙色の油状物(０.３４ｇ)が得られた。これをさらに精製せずにそのまま次の段階で用いた。