【手続補正書】
【提出日】平成19年4月6日(2007.4.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
メチルナルトレキソンまたはその塩を含む安定な医薬製剤。
【請求項２】
メチルナルトレキソンまたはその塩の溶液を含む請求項１に記載の医薬製剤であって、
（ａ）メチルナルトレキソン分解生成物の濃度が製剤中におけるメチルナルトレキソンまたはその塩の２％を、下記ｉ）またはｉｉ）の後に越えず、
ｉ）オートクレーブ処理、
ｉｉ）約室温における保存、
（ｂ）前記製剤は４．２５未満のｐＨを有し、
（ｃ）前記製剤はさらにキレート剤を含み、その量はオートクレーブ処理後の製剤における分解生成物の濃度がメチルナルトレキソンまたはその塩の０．５％を超えないようにするものであり、および／または
（ｄ）前記製剤はさらにキレート剤、緩衝剤、抗酸化剤およびこれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１種のメチルナルトレキソン分解阻害剤を含み、前記溶液は２〜６の範囲内のｐＨを有し、前記製剤は、少なくとも１種の滅菌手法によって加工され、前記製剤は、メチルナルトレキソン分解生成物を実質的に含まない、
前記製剤。
【請求項３】
メチルナルトレキソンの凍結乾燥された処方物を含み、該処方物は、２０ｍｇ／ｍｌの濃度において水中で再構成した際に２〜６、または３〜５のｐＨを有し、任意に前記処方物を安定にせしめるのに十分な量の凍結保護剤を含む、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項４】
さらにキレート剤、緩衝剤、抗酸化剤およびこれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１種のメチルナルトレキソン分解阻害剤を含み、該分解阻害剤の量は、安定な溶液として前記製剤を含み、２０ｍｇ／ｍｌの濃度のチルナルトレキソンを含有するものを与えるのに十分な量である、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項５】
分解生成物の濃度が、製剤中のメチルナルトレキソンまたはその塩の１．５％未満、１％未満、０．５％未満、０．２５％未満または０．１２５％未満であるか、またはメチルナルトレキソン分解生成物を実質的に含まない、請求項１または２に記載の医薬製剤。
【請求項６】
前記保存が６ヶ月、１２ヶ月または２年にわたるものである、請求項２に記載の医薬製剤。
【請求項７】
キレート剤を含み、任意にＥＤＴＡおよびその誘導体、クエン酸、ナイアシンアミド、デスオキシコール酸ナトリウムまたはその誘導体を含む、請求項１〜６のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項８】
キレート剤がＥＤＴＡまたはその誘導体であり、任意にデスオキシコール酸ナトリウムであり、任意にその濃度が０．４〜１００ｍｇ／ｍｌ、０．００１〜１００．０ｍｇ／ｍｌ、０．０５〜２５．０ｍｇ／ｍｌ、０．１〜２．５ｍｇ／ｍｌ、０．５〜２５．０ｍｇ／ｍｌ、０．５〜１０．０ｍｇ／ｍｌ、０．５〜２．５ｍｇ／ｍｌ、または０．５〜０．７５ｍｇ／ｍｌの範囲内である、請求項７に記載の医薬製剤。
【請求項９】
緩衝剤を含み、任意にクエン酸、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸、リン酸ナトリウム、リン酸、アスコルビン酸ナトリウム、酒石酸、マレイン酸、グリシン、乳酸ナトリウム、乳酸、アスコルビン酸、イミダゾール、重炭酸ナトリウム、炭酸、コハク酸ナトリウム、コハク酸、ヒスチジン、安息香酸ナトリウムまたは安息香酸を含む、請求項１〜８のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１０】
クエン酸緩衝剤を含み、任意にその濃度が０．００１ｍＭ〜１００ｍＭ、０．０１ｍＭ〜１００．０ｍＭ、０．０１ｍＭ〜５０ｍＭ、０．１０ｍＭ〜２５ｍＭ、０．１０ｍＭ〜１０．０ｍＭ、または０．１０ｍＭ〜５．０ｍＭの範囲内である、請求項９に記載の医薬製剤。
【請求項１１】
ａ）製剤のｐＨが、４．２５を超えず、任意に２．０〜４．０、２．７５〜４．２５、３．０〜４．０、または３．０〜３．５の範囲内であり、
ｂ）ｐＨがＨＣｌ、クエン酸、硫酸、酢酸またはリン酸によって調整されている、
請求項１〜１０のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１２】
メチルナルトレキソンまたはその塩の濃度が、０．０１〜１００ｍｇ／ｍｌ、０．０５〜１００ｍｇ／ｍｌ、０．１〜１００．０ｍｇ／ｍｌ、２５〜７５ｍｇ／ｍｌ、１．０〜５０．０ｍｇ／ｍｌ、１〜２０ｍｇ／ｍｌもしくは０．０５〜０．５ｍｇ／ｍｌの範囲内、または約５０ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌもしくは０．１ｍｇ／ｍｌである、請求項１〜１１のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１３】
以下をさらに含む、請求項１〜１２のいずれかに記載の医薬製剤：
ａ）抗酸化剤、任意にアスコルビン酸誘導体、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、没食子酸アルキル、メタ重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、亜二チオン酸ナトリウム、チオグリコール酸ナトリウム、スルホキシル酸ナトリウムホルムアルデヒド、トコフェロールまたはその誘導体、モノチオグリセロール、または亜硫酸ナトリウム、
ｂ）等張化剤、任意に塩化ナトリウム、マンニトール、ラクトース、デキストロース、ソルビトール、またはグリセロール；
ｃ）オピオイド、任意にアルフェンタニル、アニレリジン、アシマドリン、ブレマゾチン、ブルプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、デゾシン、ジアセチルモルヒネ（ヘロイン）、ジヒドロコデイン、ジフェノキシレート、フェドトジン、フェンタニル、フナルトレキサミン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レバロルファン、レボメタジルアセテート、レボルファノール、ロペラミド、メペリジン（ペチジン）、メタドン、モルヒネ、モルヒネ−６−グルコロニド、ナルブフィン、ナロルフィン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、プロピラム、プロポキシフェン、レミフェンタニル、スフェンタニル、チリジン、トリメブチン、またはトラマドール；および／または
ｄ）凍結保護剤、任意にポリオールまたはマンニトール。
【請求項１４】
溶液が以下の中に与えられる、請求項１〜１３のいずれかに記載の医薬製剤：ａ）隔壁を有するバイアルまたはアンプル、ｂ）シリンジ、注入袋または密閉可能な容器、ｃ）医薬製剤がオートクレーブ処理されていることを示す証印を含む容器。
【請求項１５】
オピオイド処置の副作用を処置するための医薬の製造のための、請求項１〜１４のいずれかに記載の医薬製剤の使用。
【請求項１６】
副作用が便秘である、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
メチルナルトレキソン、塩化ナトリウム、クエン酸、クエン酸三ナトリウムおよびエデト酸二ナトリウムを含む、医薬製剤。
【請求項１８】
溶液であり、メチルナルトレキソンが２０〜４０ｍｇ／ｍｌの範囲で存在し、塩化ナトリウムが２〜６ｍｇ／ｍｌの範囲で存在し、クエン酸が０．０５〜０．１ｍｇ／ｍｌの範囲で存在し、クエン酸三ナトリウムが０．０２５〜０．０７５ｍｇ／ｍｌの範囲で存在し、およびエデト酸二ナトリウムが０．５〜１．０ｍｇ／ｍｌの範囲で存在する、請求項１７に記載の医薬製剤。
【請求項１９】
メチルナルトレキソンまたはその塩の溶液を含む医薬製剤の製造方法であって、該医薬製剤はメチルナルトレキソン分解生成物の生成に対して安定であり、以下を含む前記方法：
メチルナルトレキソンまたはその塩の溶液として、メチルナルトレキソン分解生成物を実質的に含まず、および：
ｉ）４．２５以下のｐＨを有し、
ｉｉ）さらにキレート剤、緩衝剤および／または抗酸化剤を含む、
溶液を得ること、
ならびに任意に、該溶液をオートクレーブすること。
【請求項２０】
溶液がキレート剤、緩衝剤および／または抗酸化剤を含み、さらに酸を用いて溶液または製剤のｐＨを２〜６、２〜５、３〜５、または３〜４の範囲に調整することを含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
溶液または製剤のｐＨを２．０〜４．０、３．０〜４．０、または３．０〜３．５の範囲に調整することを含む、請求項１９または２０に記載の方法。
【請求項２２】
溶液がキレート剤、等張化剤、任意に塩化ナトリウム、緩衝剤、任意にクエン酸緩衝剤、抗酸化剤および／または凍結保護剤、任意にポリオールを含有する、請求項１９〜２１のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
キレート剤がＥＤＴＡまたはその誘導体であり、任意に０．００１〜１００．０ｍｇ／ｍｌ、０．０５〜２５．０ｍｇ／ｍｌ、または０．１〜２．５ｍｇ／ｍｌの濃度範囲で存在する、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
さらに溶液を凍結乾燥することおよび／または滅菌手法によって溶液を加工すること、任意にオートクレーブを行うことを含む、請求項１９〜２３のいずれかに記載の方法。
【請求項２５】
製剤中のメチルナルトレキソン分解生成物の濃度が、製剤中の全メチルナルトレキソンの２．０％未満、１．０％未満、０．５％未満または０．２５％未満である、請求項１９〜２４のいずれかに記載の方法。
【請求項２６】
溶液にさらに少なくとも１種のオピオイドを添加することを含み、該オピオイドは任意に以下のものである。請求項１９〜２５のいずれかに記載の方法：
ａ）アルフェンタニル、アニレリジン、アシマドリン、ブレマゾチン、ブルプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、デゾシン、ジアセチルモルヒネ（ヘロイン）、ジヒドロコデイン、ジフェノキシレート、フェドトジン、フェンタニル、フナルトレキサミン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レバロルファン、レボメタジルアセテート、レボルファノール、ロペラミド、メペリジン（ペチジン）、メタドン、モルヒネ、モルヒネ−６−グルコロニド、ナルブフィン、ナロルフィン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、プロピラム、プロポキシフェン、レミフェンタニル、スフェンタニル、チリジン、トリメブチン、またはトラマドールであり；および／または
ｂ）非水性溶媒中において、溶液に添加する前に凍結乾燥され、該溶媒は任意にオイル、ワックスまたはアルコールである。
【請求項２７】
任意に請求項１〜１４、１７および１８のいずれかに記載の医薬製剤であって、請求項１９〜２６のいずれかに記載の方法によって製造されるかまたは製造することが可能である、前記医薬製剤。
【請求項２８】
請求項１〜１４、１７および１８のいずれかに記載の医薬製剤を含む密閉した容器を含有するパッケージ、および使用のための指示書を含むキット。
【請求項２９】
さらに薬学的に許容される希釈剤を含む希釈剤容器を含む請求項２８に記載のキットであって、ａ）前記希釈剤は５％デキストロース溶液または生理食塩水溶液であり；ｂ）前記希釈剤は密閉された容器または注入袋に含有され；および／またはｃ）前記キットは、製剤と希釈剤とを混合するための指示書をさらに含む、前記キット。
【請求項３０】
さらにオピオイドを容器に含む、請求項２８または２９に記載のキットであって、前記オピオイドは任意にアルフェンタニル、アニレリジン、アシマドリン、ブレマゾチン、ブルプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、デゾシン、ジアセチルモルヒネ（ヘロイン）、ジヒドロコデイン、ジフェノキシレート、フェドトジン、フェンタニル、フナルトレキサミン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レバロルファン、レボメタジルアセテート、レボルファノール、ロペラミド、メペリジン（ペチジン）、メタドン、モルヒネ、モルヒネ−６−グルコロニド、ナルブフィン、ナロルフィン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、プロピラム、プロポキシフェン、レミフェンタニル、スフェンタニル、チリジン、トリメブチンまたはトラマドールである、前記キット。
【請求項３１】
請求項１、２、４〜１４および１７のいずれかに記載の医薬製剤を含む溶液から製造される、メチルナルトレキソンの凍結乾燥した処方物を含む製品。