【手続補正書】
【提出日】平成19年9月6日(2007.9.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2004522804.tif 000001
［式中、
Ｚは、酸素原子を表し；
Ｒ1は、テトラゾールを表し；
Ｒ2は、水素を表し；
Ｗは、ハロを表し；
ＸおよびＹは、それぞれ独立に水素を表する］
で示される化合物またはその製薬的に許容し得る塩。
【請求項２】
（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−［３−クロロ−２−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸またはその製薬的に許容し得る塩。
【請求項３】
式
【化２】
2004522804.tif 000002
［式中、
Ｚは、酸素原子を表し；
Ｒ5は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルを表し；
Ｒ6は、テトラゾールを表し；
Ｒ7は、水素を表し；
Ｗ’は、ハロを表し；
Ｘ’およびＹ’は、それぞれ独立に水素を表する］
で示される化合物またはその製薬的に許容し得る塩。
【請求項４】
２−エチル−ブチル（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−［３−クロロ−２−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボキシレートまたはその製薬的に許容し得る塩。
【請求項５】
有効量の請求項１〜４のいずれかに記載の化合物を、製薬的に許容し得る担体、希釈剤、または賦形剤と組み合わせて含有する医薬組成物。
【請求項６】
有効量の（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−［３−クロロ−２−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸または２−エチル−ブチル（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−［３−クロロ−２−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボキシレートまたはそれらの製薬的に許容し得る塩を、製薬的に許容し得る担体、希釈剤、または賦形剤と組み合わせて含有する請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
有効量の２−エチル−ブチル（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−［３−クロロ−２−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボキシレートパラ−トルエンスルホネートを、製薬的に許容し得る担体、希釈剤、または賦形剤と組み合わせて含有する医薬組成物。
【請求項８】
疼痛または片頭痛の処置のための医薬の製造のための請求項１〜４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項９】
化合物が（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−［３−クロロ−２−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸または２−エチル−ブチル（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−［３−クロロ−２−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボキシレートまたはそれらの製薬的に許容し得る塩である請求項８記載の使用。
【請求項１０】
疼痛または片頭痛の処置のための医薬の製造のための２−エチル−ブチル（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−［３−クロロ−２−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボキシレートパラ−トルエンスルホネートの使用。
【請求項１１】
次式：
【化３】
2004522804.tif 000003
で示される化合物の製造方法であって、
構造式:
【化４】
2004522804.tif 000004
で示される化合物を適当な溶媒中の適当な塩基と混合し、次いで
構造式:
【化５】
2004522804.tif 000005
で示される化合物を加え、次いで
構造式：
【化６】
2004522804.tif 000006
で示される化合物にエステル化し、次いで
窒素保護基を脱離し、適当な酸で沈殿させる
ことを含む製造方法。
【請求項１２】
次式：
【化７】
2004522804.tif 000007
で示される化合物の製造方法であって、
構造式:
【化８】
2004522804.tif 000008
で示される化合物を適当な溶媒中の適当な塩基と混合した後、構造式
【化９】
2004522804.tif 000009
で示される化合物を加え、次いで、窒素保護基を脱保護し、適当な酸で析出させ、
構造式
【化１０】
2004522804.tif 000010
で示される化合物の塩の水和物を結晶化させ、次いで、適当な酸の存在下で適当なアルコールで処理して一工程のエステル化を行ない、次式：
【化１１】
2004522804.tif 000011
で示される化合物を結晶化させることを含む方法。
【請求項１３】
２−エチル−ブチル（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−［３−クロロ−２−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボキシレートパラトルエンスルホン酸塩の製造方法であって、
構造式：
【化１２】
2004522804.tif 000012
で示される化合物を適当な溶媒中の適当な塩基と混合した後、構造式
【化１３】
2004522804.tif 000013
で示される化合物を加え、次いで、窒素保護基を脱保護し、塩酸で析出させ、
構造式
【化１４】
2004522804.tif 000014
で示される化合物の塩酸一和物を結晶化させ、次いで、パラ−トルエンスルホン酸の存在下で２−エチル−１−ブタノールで処理して一工程のエステル化を行ない、２−エチル−ブチル（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−［３−クロロ−２−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボキシレートパラトルエンスルホン酸塩を結晶化させることを含む方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【発明の名称】興奮性アミノ酸レセプターアンタゴニスト
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
哺乳動物の中枢神経系（ＣＮＳ）における神経の刺激（インパルス）伝達は、受信（receiving)ニューロンの興奮を引き起こす、送信（sending)ニューロンにより放出されるニューロトランスミッターと、受信ニューロン上の表面レセプターとの相互作用により制御されている。ＣＮＳの最も豊富なニューロトランスミッターであるＬ−グルタメートは、哺乳動物における主要な興奮経路に介在し、興奮性アミノ酸（ＥＡＡ）と呼ばれている。グルタメートと反応するレセプターは興奮性アミノ酸レセプター（ＥＡＡレセプター）と呼ばれている。Watkins & Evans, Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.,21,165(1981); Monaghan, Bridges,およびCotman, Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.,29,365(1989); Watkins, Krogsgaard-Larsen,およびHonore, Trans.Pharm.Sci.,11,25(1990)参照。興奮性アミノ酸は、長期間の増強（学習および記憶）、シナプス可塑性の発達、運動制御、呼吸、心血管調節、および感覚認知といった種々の生理的プロセスに役割を果たし、生理学的に非常に重要である。
【０００２】
興奮性アミノ酸レセプターは２つの一般的タイプに分類される。ニューロンの細胞膜におけるカチオンチャンネルの開口部と直接カップリングするレセプターは「イオノトロピック」と呼ばれる。このタイプのレセプターは、さらに選択的アゴニストのＮ−メチル−Ｄ−アスパータイト（ＮＭＤＡ）、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチルイソキサゾール−４−プロピオン酸（ＡＭＰＡ）、およびカイニン酸（ＫＡ）の脱分極作用により定義される少なくとも３つのサブタイプに分けられる。分子生物学的研究により、ＡＭＰＡ受容体が、集合して機能的なイオンチャネルを形成し得るサブユニット（ＧｌｕＲ1−ＧｌｕＲ4）から構成されることが確立されている。５個のカイニン酸受容体が同定されており、これらは高親和性（ＫＡ１およびＫＡ２）ならびに低親和性（Ｇｌｕ5、ＧｌｕＲ6および／またはＧｌｕＲ7サブユニットから構成される）のいずれかとして同定されている（Bleakman et al., Molecular Pharmacology, 49, No.4, 581,(1996)）。レセプターの第二の一般的タイプはＧ−プロテイン、すなわちセカンドメッセンジャー結合「メタボトロピック」興奮性アミノ酸レセプターである。この第二のタイプは、ホスホイノシチド加水分解の増大、ホスホリパーゼＤの活性化、ｃ−ＡＭＰ形成の増大または減少、およびイオンチャンネル機能の変化をもたらす複合セカンドメッセンジャー系とカップリングする。SchoeppおよびConn,Trends in Pharmacol.Sci.,14,13 (1993)。両タイプのレセプターは興奮性経路に沿った正常なシナプス性伝達に介在するだけでなく、発生時および一生を通してシナプスの接続の修飾にも関与するようである。Schoepp,Bockaert,およびSladeczek,Trends in Pharmacol. Sci.,11,508(1990); McDonaldおよびJohnson,Brain Research Reviews,15,41 (1990)。
【０００３】
興奮性アミノ酸レセプターの過剰または不適切な刺激は、エキサイトトキシシティとして知られるメカニズムを介したニューロン細胞の損傷または損失を招く。このプロセスは様々な神経学的な状態におけるニューロンの変性に関与することが示唆されている。そのようなニューロン変性の医学的結果により、これら変性性神経学的プロセスの減少は重要な治療的目標となる。例えば、興奮性アミノ酸受容体興奮毒性は、多数の神経性障害の病態生理学（心臓バイパス手術および移植の結果として生じる大脳欠損、卒中（stroke）、大脳虚血、外傷または炎症から生じる脊髄病変、周期的低酸素症、心停止および低血糖性ニューロン損傷の病因を含む）に関与している。さらに、興奮毒性は、慢性的な神経変性状態（アルツハイマー病、ハンティングトン舞踏病、遺伝性運動失調、ＡＩＤＳ誘発性痴呆、筋萎縮側索硬化症、特発性および薬物誘発性パーキンソン病ならびに目の損傷および網膜症を含む）に関与している。興奮毒性および／またはグルタミン酸機能不全に関連している他の神経学的障害としては、震顫を含む筋肉痙攣、薬物耐性および薬物使用中止、脳浮腫、痙攣性障害（癲癇、うつ病、不安および外傷後ストレス症候群、遅発性運動異状およびうつ病、精神分裂病、双極性障害、躁病および薬物中毒および耽溺に関連した精神病のような不安関連障害を含む）が挙げられる（包括的には、米国特許第５，４４６，０５１号および同第５，６７０，５１６号を参照）。興奮性アミノ酸受容体アンタゴニストはまた、アレルギー性薬剤として、そして種々の形態の頭痛（群発性頭痛、緊張型頭痛、および慢性日常性頭痛を含む）の処置または予防に有用である。さらに、公開された国際特許出願Ｗ０９８／４５７２０は、興奮性アミノ酸受容体興奮毒性が急性および慢性疼痛状態（激しい頭痛、難治性疼痛、神経因性疼痛、外傷後頭痛）の病因に関与することを報告している。
【０００４】
また、三叉神経節、およびその関連する神経経路は、頭痛および特に偏頭痛のような頭部および顔面の痛みの知覚と関連している。Moskowitz (Cephalalgia, 12, 5-7, (1992)）は、未知の要因が三叉神経節を刺激し、次いで頭部組織内の脈管構造を刺激し、これにより軸索から、脈管構造を刺激する血管活性神経ペプチドの放出が生じることを提案している。これらの神経ペプチドは、脳膜髄膜の神経原性炎症を導き、その結果が頭痛である一連の事象を開始する。この神経原性炎症は、ヒトの急性偏頭痛を処置するために必要とされる用量と類似の用量でスマトリプタンによりブロックされる。しかし、このような用量のスマトリプタンは、スマトリプタンの付随の血管収縮特性の結果としての禁忌と関連している（MacIntyre, P.D., et al., British Journal of Clinical Pharmacology, 34, 541-546 (1992)；Chester, A.H, et al., Cardiovascular Research, 24, 932-937  (1990)；Conner, HE., et al., European Journal of Pharmacology, 161, 91-94 (1990)を参照）。近年、イオンチャネル型グルタミン酸受容体のカイニン酸型サブタイプの５つのメンバー全てがラット三叉神経節ニューロン上で発現され、特に高レベルのＧｌｕＲ5およびＫＡ２が観察されていることが報告されている（Sahara et al., The Journal of Neuroscience, 17(17), 6611 (1997)）。このように、偏頭痛は、グルタミン酸受容体興奮毒性と関係し得るさらに別の神経性障害を提示する。
【０００５】
興奮性アミノ酸受容体アンタゴニストのような神経保護剤の使用は、上記の障害全ての治療または予防、および／あるいはこれらの障害と関連した神経学的損傷の量を減少させる際に有用であると考えられる。例えば、ＡＭＰＡ受容体アンタゴニストが、局所的および全体的虚血モデルにおいて神経保護的であることを示す研究がある。競合的ＡＭＰＡ受容体アンタゴニストＮＢＱＸ（２，３−ジヒドロキシ−６−ニトロ−７−スルファモイルベンゾ［ｆ］キノキサリン）は、全体的および局所的虚血損傷の予防に有効であると報告されている。Sheardown et al., Science, 247, 571 (1900)；Buchan et al., Neuroreport, 2, 473 (1991)；LePeillet et al., Brain Research, 571, 115 (1992)。非競合的ＡＭＰＡ受容体アンタゴニストＧＫＹＩ５２４６６は、ラットの全体的な虚血モデルにおいて有効な神経保護剤であると示されている。LaPeillet et al., Brain Research, 571, 115 (1992)。欧州特許出願公開番号第５９０７８９Ａ１号および米国特許第５，４４６，０５１号および同第５，６７０，５１６号は、特定のデカヒドロイソキノリン誘導体化合物がＡＭＰＡ受容体アンタゴニストであり、それ自体が疼痛および偏頭痛を含む多数の障害状態の処置に有用であることを開示している。Ｗ０９８／４５２７０は、特定のデカヒドロイソキノリン誘導体化合物がｉＧｌｕＲ5受容体の選択的アンタゴニストであり、種々のタイプの疼痛（重篤性、慢性、難治性および神経障害性疼痛）の処置に有用であることを開示している。
【０００６】
本発明に従い、本発明者らはｉＧｌｕＲ5受容体サブタイプのアンタゴニストであり、それゆえ上記の多数の神経学的障害または神経変性疾患の処置に有用であり得る新規な化合物を発見した。このようなアンタゴニストは、神経学的障害に対する安全かつ有効な処置に関する長い間の切実な必要性に、付随の副作用を伴うことなく対処し得る。神経学的障害および神経変性疾患の処置は本発明により促進される。
【０００７】
発明の要旨
本発明は、式Ｉ：
【化１】
2004522804.tif 000015
［式中、
Ｚは、硫黄または酸素原子を表し；
Ｒ1は、水素、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｈ、またはテトラゾールを表し；
Ｒ2は、水素、ハロ、アリール、置換されたアリール、ＣＯ2Ｈ、テトラゾール、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアリール、複素環、置換された複素環、ＣＦ3、ＮＨＲ3、またはＯ−Ｒ4を表し；
Ｒ3は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアリール、またはアリール、を表し；
Ｒ4は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアリール、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−複素環、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル（置換された）アリール、アリール、または複素環を表し；および
Ｗ、Ｘ、およびＹそれぞれ独立に水素、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、アリール、置換されたアリール、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ（ＮＨ2）、ＣＦ3、ＮＨ−アリール、ＮＨ2、またはＮＯ2、または場合により、ＸおよびＲ2が一緒になって、またはＷおよびＸが一緒になって、またはＹおよびＲ2が一緒になって、それらが結合している炭素原子とともにベンゾ縮合した基を形成し；
但し、Ｚが硫黄である場合、Ｒ1は水素、ＣＯ2Ｈ、またはテトラゾールであり、Ｒ2は水素、ハロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、またはＣＯ2Ｈであり、Ｗ、Ｘ、およびＹはそれぞれ水素、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯ2Ｈ、またはＣＯ（ＮＨ2）である］
で示される化合物またはその製薬的に許容し得る塩またはプロドラッグを提供する。
【０００８】
別の実施態様において、本発明は神経学的障害または神経変性状態の処置方法または予防方法を提供し、この方法はその処置を必要とする患者に式Ｉの化合物、またはその製薬上許容される塩を有効量投与することを含む。このような神経学的障害または神経変性状態の例としては、次のものが挙げられる。心臓バイパス手術および移植の結果として生じる大脳欠損、卒中（stroke）、大脳虚血、外傷または炎症から生じる脊髄損傷、周産期低酸素症、心停止、低血糖性ニューロン損傷、アルツハイマー病、ハンティングトン舞踏病、遺伝性運動失調、ＡＩＤＳ誘発性痴呆、筋萎縮側索硬化症、特発性および薬物誘発性パーキンソン病、目の損傷および網膜症、振戦を含む筋肉痙攣、薬物耐性および退薬、脳浮腫、癲癇を含む痙攣性障害（ジスキネジー）、うつ病、不安および外傷後ストレス症候群のような不安関連障害、遅発性運動異状、うつ病、精神分裂病、双極性障害、躁病および薬物中毒および耽溺に関連した精神病、群発性頭痛、緊張型頭痛、および慢性日常性頭痛を含む頭痛、偏頭痛、急性および慢性疼痛状態（激しい頭痛、難治性疼痛、神経因性疼痛、外傷後頭痛）。
【０００９】
より具体的には、本発明は偏頭痛を処置または予防する方法を提供し、この方法はそのような処置を必要とする患者に有効量の式Ｉの化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはプロドラッグを投与することを含む。
【００１０】
さらに、 本発明は、その製薬的に許容し得る塩、プロドラッグおよび水和物を含む式Ｉの化合物の医薬組成物であって、製薬的に許容し得る担体、希釈剤または賦形剤と組み合わせて式Ｉの化合物を含有する医薬粗製物を提供する。本発明はまた、式Ｉの化合物の合成のための新規の中間体および製造方法を包含する。
【００１１】
具体的には、本発明はさらに、式Ｉ（ａ）：
【化２】
2004522804.tif 000016
［式中、
Ｚは酸素を表し、
Ｒ5、Ｒ8、およびＲ10は、それぞれ独立に水素、（Ｃ1−Ｃ20）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｎ、Ｎ−Ｃ1−Ｃ6ジアルキルアミン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ピロリジン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ピペリジン、または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−モルホリンを表し、但しＲ7がＣＯ2Ｒ10である、またはＷ’、Ｘ’、またはＹ’がＣＯ2Ｒ8であるとき、少なくとも１つのしかし２つを越えないＲ5、Ｒ8、およびＲ10は水素以外であり；
Ｒ6はテトラゾールを表し；
Ｒ7は水素、ハロ、アリール、置換されたアリール、ＣＯ2Ｒ10、テトラゾール、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアリール、複素環、置換された複素環、ＣＦ3、ＮＨＲ3、またはＯＲ4を表し；
Ｒ3は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアリール、またはアリールを表し；
Ｒ4は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアリール、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−複素環、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル（置換された）アリール、アリール、または複素環を表し；および
Ｗ’、Ｘ’およびＹ’は、それぞれ独立に水素、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯ2Ｒ8、またはＣＯ（ＮＨ2）；または場合により、Ｘ’およびＲ7が一緒になって、またはＷ’およびＸ’が一緒になって、またはＹ’およびＲ7が一緒になって、それらが結合している炭素原子とともにベンゾ縮合した基を形成する］
で示される化合物の製造方法であって、
構造式（１０）：
【化３】
2004522804.tif 000017
［式中、Ｐｇは適当な窒素保護基である］
で示される化合物を適当な溶媒中の適当な塩基と混合し、次いで
構造式（１１ｂ）：
【化４】
2004522804.tif 000018
［式中、
Ｐｇは適当な窒素保護基であり；
Ｒ2は、水素、ハロ、アリール、置換されたアリール、ＣＯ2Ｈ、テトラゾール、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアリール、複素環、置換された複素環、ＣＦ3、ＮＨＲ3、またはＯＲ4を表し；
Ｒ3およびＲ4は前記と同意義であり、および
Ｗ、Ｘ、およびＹはそれぞれ独立に水素、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、アリール、置換されたアリール、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ（ＮＨ2）、ＣＦ3、ＮＨ−アリール、ＮＨ2、またはＮＯ2、または場合により、ＸおよびＲ2が一緒になって、またはＷおよびＸが一緒になって、またはＹおよびＲ2が一緒になって、それらが結合している炭素原子とともにベンゾ縮合した基を形成する］
で示される化合物を加え、次いで
構造式（１２ｂ）：
【化５】
2004522804.tif 000019
［式中、Ｐｇ、Ｒ5、Ｒ7、Ｗ’、Ｘ’、およびＹ’は前記と同意義である］
で示される化合物にエステル化し、次いで
窒素保護基を脱離し、適当な酸で沈殿させる
ことを含む製造方法を提供する。
【００１２】
さらなる態様では、本発明はさらに、式Ｉ（ａ）：
【化６】
2004522804.tif 000020
［式中、
Ｚは酸素を表し；
Ｒ5、Ｒ8、およびＲ10はそれぞれ独立に水素、（Ｃ1−Ｃ20）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｎ、Ｎ−Ｃ1−Ｃ6ジアルキルアミン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ピロリジン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ピペリジン、または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−モルホリンを表し、但しＲ7がＣＯ2Ｒ10である、またはＷ’、Ｘ’、またはＹ’がＣＯ2Ｒ8であるとき、少なくとも１つのしかし２つを越えないＲ5、Ｒ8、およびＲ10は水素以外であり；
Ｒ6はテトラゾールを表し；
Ｒ7は水素、ハロ、アリール、置換されたアリール、ＣＯ2Ｒ10、テトラゾール、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアリール、複素環、置換された複素環、ＣＦ3、ＮＨＲ3、またはＯＲ4を表し；
Ｒ3は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアリール、またはアリールを表し；
Ｒ4は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアリール、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−複素環、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル（置換された）アリール、アリール、または複素環を表し；および
Ｗ’、Ｘ’およびＹ’は、それぞれ独立に水素、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯ2Ｒ8、またはＣＯ（ＮＨ2）；または場合により、Ｘ’およびＲ7が一緒になって、またはＷ’およびＸ’が一緒になって、またはＹ’およびＲ7が一緒になって、それらが結合している炭素原子とともにベンゾ縮合した基を形成する］
で示される化合物の別の合成方法であって、
構造式（１０）：
【化７】
2004522804.tif 000021
［式中、Ｐｇは適当な窒素保護基である］
で示される化合物を適当な溶媒中の適当な塩基と混合し、次いで
構造式（１１ａ）：
【化８】
2004522804.tif 000022
［式中、
Ｒ2は、水素、ハロ、アリール、置換されたアリール、ＣＯ2Ｈ、テトラゾール、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアリール、複素環、置換された複素環、ＣＦ3、ＮＨＲ3、またはＯＲ4を表し；
Ｒ3およびＲ4は前記と同意義であり、および
Ｗ、Ｘ、およびＹはそれぞれ独立に水素、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、アリール、置換されたアリール、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ（ＮＨ2）、ＣＦ3、ＮＨ−アリール、ＮＨ2、またはＮＯ2、または場合により、ＸおよびＲ2が一緒になって、またはＷおよびＸが一緒になって、またはＹおよびＲ2が一緒になって、それらが結合している炭素原子とともにベンゾ縮合した基を形成する］
で示される化合物を加え、次いで
窒素原子を脱保護し、適当な酸で沈殿させて、構造式（１２ｅ）：
【化９】
2004522804.tif 000023
［式中、Ｒ2、Ｗ、Ｘ、およびＹはは前記と同意義である］
の水和塩を結晶化させ、次いで
適当な酸の存在下で適当なアルコールで処理して１工程のエステル化と式Ｉ（ａ）の結晶化を起こさせる
ことをを含む方法を提供する。
【００１３】
また、本発明は、神経学的障害または神経変性状態を治療または予防するための医薬の製造のための、式Ｉまたは式Ｉａの化合物の使用を提供する。
【００１４】
より具体的には、本発明は、偏頭痛を治療または予防するための医薬の製造のための、式Ｉまたは式Ｉａの化合物の使用を提供する。
【００１５】
発明の詳細な記載
本発明は、選択的ｉＧｌｕＲ5受容体アンタゴニストとして機能的な化合物ならびにその製薬上許容される塩、プロドラッグおよび組成物を提供する。これらの化合物は、神経学的な障害または神経変性障害、特に疼痛および片頭痛の処置または予防において有用である。したがって、神経学的な障害または神経変性障害の、処置または予防の方法もまた本発明によって提供される。
【００１６】
さらに、当業者であれば、本発明の方法に有用な化合物は全て、プロドラッグ製剤に利用可能であることを理解する。本明細書中で用いる用語「プロドラッグ」は、式Ｉの化合物またはインビボでプロドラッグが式Ｉにより提供される親化合物へと（例えば、加水分解、酸化的、還元的または酵素的切断により）変換されるように構造的に修飾されている化合物を意味する（例えば、カルボン酸（薬物）または親ジカルボン酸であり得る場合）。このようなプロドラッグは、例えば、カルボン酸基を有する親化合物の代謝的に不安的なモノまたはジエステル誘導体であり得る。本発明はこのようなプロドラッグ（例えば、代謝的に不安定なエステルまたはジエステルの式Ｉの化合物の誘導体）を含む。全ての場合において、本明細書中に記載の化合物のプロドラッグとしての使用が意図され、これはしばしば好ましく、それゆえ提供される化合物の全てのプロドラッグが本明細書中の化合物の名称中に含まれる。適当なプロドラッグの選択および製造に便利な方法は、当業者に周知である。
【００１７】
より具体的には、本発明の範囲内に含まれると理解される式Ｉのプロドラッグの例は、以下の式Ｉａ：
【化１０】
2004522804.tif 000024
［式中、
Ｚは前記と同意義であり；
Ｒ5は、水素、（Ｃ1−Ｃ20）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｎ、Ｎ−Ｃ1−Ｃ6ジアルキルアミン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ピロリジン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ピペリジン、または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−モルホリンを表し；
Ｒ6は、水素、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＣＯ2Ｒ9、ＣＯ2Ｒ9、またはテトラゾールを表し；
Ｒ7は、水素、ハロ、アリール、置換されたアリール、ＣＯ2Ｒ10、テトラゾール、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアリール、複素環、置換された複素環、ＣＦ3、ＮＨＲ3、またはＯ−Ｒ4を表し；
Ｒ3およびＲ4は前記と同意義であり；
Ｗ’、Ｘ’およびＹ’はそれぞれ独立に水素、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯ2Ｒ8、またはＣＯ（ＮＨ2）、または場合により、Ｘ’およびＲ7が一緒になって、またはＷ’およびＸ’が一緒になって、またはＹ’およびＲ7が一緒になって、それらが結合している炭素原子とともにベンゾ縮合した基を形成する；
但し、Ｚが硫黄である場合、Ｒ6は水素、ＣＯ2Ｒ9またはテトラゾールであり、Ｒ7は、水素、ハロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、またはＣＯ2Ｒ10であり、およびＷ’、Ｘ’、およびＹ’はそれぞれ独立に水素、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯ2Ｒ9ｏｒＣＯ（ＮＨ2）であり；
Ｒ8、Ｒ9、およびＲ10はそれぞれ独立に水素、（Ｃ1−Ｃ20）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｎ、Ｎ−Ｃ1−Ｃ6ジアルキルアミン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ピロリジン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ピペリジン、または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−モルホリンであり；
但し、Ｒ6が（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＣＯ2Ｒ9またはＣＯ2Ｒ9であり；またはＲ7はＣＯ2Ｒ10であり；またはＷ’、Ｘ’、またはＹ’はＣＯ2Ｒ8であるとき、すくなくとも１つのしかし２つを越えないＲ5、Ｒ8、Ｒ9、およびＲ10は水素以外である］
で示される化合物またはその製薬的に許容し得る塩である。
【００１８】
本発明のｉＧｌｕＲ5受容体アンタゴニストは製薬上許容される塩として存在し得ること、従って塩自体が本発明の範囲内に含まれることが理解される。本明細書中で使用される用語「製薬上許容される塩」は、本発明により提供されるまたは用いられ、生存生物に対して実質的に非毒性である、化合物の塩を意味する。代表的な製薬上許容される塩には、本発明の化合物と製薬上許容される無機もしくは有機酸との反応、または有機もしくは無機塩基との反応により製造される塩が挙げられる。このような塩は、酸付加塩および塩基付加塩として公知である。
【００１９】
当業者であれば、本発明で用いる化合物のほとんどまたは全てが塩を形成し得ること、および遊離塩基よりもしばしば容易に結晶化し精製されるので、塩形態の医薬が一般的に用いられることを理解する。全ての場合において、本明細書中に記載の医薬の塩としての使用は本明細書の説明において意図され、そしてしばしば好ましく、そして全ての化合物の製薬上許容される塩がその名称中に含まれる。
【００２０】
酸付加塩を形成するために通常使用される酸としては、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸など）、および有機酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸など）である。このような製薬上許容される塩の例は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロ硫酸塩、臭化物塩、ヨウ化物塩、ヨウ化水素酸塩、ジヒドロヨウ化物塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、塩酸塩、二塩酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１、４−二酸塩、ヘキシン１、６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、α−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩などが挙げられる。好ましい製薬的に許容し得る酸付加塩は、塩酸および臭化水素酸のような無機酸と形成される塩ならびにマレイン酸、マンデル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびメタンスルホン酸のような有機酸と形成される塩である。
【００２１】
塩基付加塩としては、無機塩基（例えば、アンモニウムまたはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など）に由来する塩が挙げられる。従って、本発明の塩の製造に有用な塩機としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウム等が挙げられる。カリウムおよびナトリウムの塩の形態が特に好ましい。本発明の任意の塩の一部を形成する特定の対イオンは、塩が全体として薬理学的に許容され、そして対イオンが全体として塩に望ましくない特性の一因とならない限り重要な性質のものではないことが認識されるべきである。このような塩は水和物として存在し得ることがさらに理解される。
【００２２】
本明細書中で使用する用語「立体異性体」は、同一の結合により結合された同一の原子から構成されているが、相互交換可能ではない異なる三次元構造を有する化合物を意味する。三次元構造は、立体配置と称される。本明細書中で使用される用語「エナンチオマー」は、分子が互いに重ね合わせることができない鏡像である２つの立体異性体を意味する。用語「キラル中心」とは、４つの異なる基が結合している炭素原子を意味する。本明細書中で使用する用語「ジアステレオマー」は、エナンチオマーではない立体異性体を意味する。さらに、１つのキラル中心のみで異なる立体配座を有する２つの立体異性体は、本明細書中で「エピマー」と称する。用語「ラセミ体」、「ラセミ混合物」または「ラセミ変形」は、エナンチオマーの等部の混合物を意味する。
【００２３】
本明細書中で用いる用語「エナンチオマー濃縮（ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ）」は、一方のエナンチオマーが他方と比較して多量のにあることを意味する。達成されたエナンチオマー濃縮を表す簡便な方法は、エナンチオマー過剰、すなわち「ｅｅ」という概念であり、これは以下の等式を用いて見出される：
【数１】
2004522804.tif 000025
（式中、Ｅ1は第１のエナンチオマーの量であり、Ｅ2は第２のエナンチオマーの量である）。従って、２つのエナンチオマーの最初の比が５０：５０（例えば、ラセミ混合物で存在する）であり、５０：３０の最終的な比を生じるに充分なエナンチオマー濃縮が達成されるならば、第１のエナンチオマーに関してのｅｅは２５％である。しかしながら、最終的な比が９０：１０であるならば、第１のエナンチオマーに関するｅｅは８０％である。ｅｅは、９０％より高いことが好ましく、９５％より高いｅｅが最も好ましく、９９％より高いｅｅが特に最も好ましい。エナンチオマー濃縮は、ガスまたはキラルカラムを用いる高速液体クロマトグラフィーのような標準的な技術および手順を用いて当業者により簡単に決定される。エナンチオマー対の分離を果たすために必要な、適切なキラルカラム、溶離液および条件の選択は当業者の技術範囲内にある。さらに、式Ｉの化合物のエナンチオマーは、J.Jacques et al., "Enantiomers,Racemates,and Resolutions", John Wiley and Sons,Inc.,1981に記載されるような当該分野において周知の標準的な技術を用いて当業者により分割され得る。
【００２４】
本発明の化合物は１つ以上のキラル中心を有し、種々の立体異性的な立体配座で存在し得る。これらのキラル中心の結果として、本発明の化合物はラセミ体、エナンチオマーの混合物および個々のエナンチオマーならびにジアステレオマーおよびジアステレオマーの混合物として生じる。このようなラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーは全て、本発明の範囲内にある。
【００２５】
用語「Ｒ」および「Ｓ」は、有機化学の分野で一般的に用いられるものを本明細書中において使用し、キラル中心の特定の立体配座を記載する。用語「Ｒ」（レクタス（右旋性））は、最も優先順位の低い基に向かう結合に沿って眺めた場合に基の優先順位（最も高いもの〜２番目に低いもの）が時計回りの関係にあるキラル中心の立体配置を意味する。用語「Ｓ」（シニスター（左旋性））は、最も優先順位の低い基に向かう結合に沿って眺めた場合に基の優先順位（最も高いもの〜２番目に低いもの）が逆時計回りの関係にあるキラル中心の立体配置を意味する。基の優先順位は、その原子番号（原子番号が減少する順番）に基づく。優先順位の部分的なリストおよび立体化学の議論は、"Nomenclature of Organic Compound: PrinciplesおよびPractice", (J.H Fletcher, et al., eds., 1974) at pages 103-120に含まれている。
【００２６】
式Ｉおよび式Ｉａの化合物の特定の立体異性体およびエナンチオマーは、Eliel and Wilen, “Stereochemistry of Organic Compounds”, John Wiley & Sons, Inc., 1994, Chapter 7, Separation of Stereoisomers. Resolution. Racemization, and by Collet and Wilen, “Enantiomers, Racemates, and Resolutions”, John Wiley & Sons, Inc., 1981に開示されるような周知の技術および方法を利用して当業者により製造され得る。例えば、特定の立体異性体およびエナンチオマーは、鏡像的および幾何学的に純粋、または鏡像的および幾何学的に濃縮された出発物質を用いて立体特異的合成により製造され得る。さらに、特定の立体異性体およびエナンチオマーは、この目的のために用いられる試薬により形成された付加塩のキラル固定相でのクロマトグラフィー、酵素的分割または分別再結晶化のような技術により分割および回収することができる。
【００２７】
本明細書中で用いる用語「Ｐｇ」は、適切な窒素保護基を意味する。本明細書中で用いる適切な窒素保護基の例は、合成手順の間、窒素基を望ましくない反応から保護するまたはブロックすることを意図する基を意味する。用いる適切な窒素保護基の選択は、保護が必要とされる続いての反応工程において用いられる条件に依存し、当業者に周知である。一般的に用いられる窒素保護基は、Greene, "Protective Groups In Organic Synthesis," (John Wiley & Sons, New York (1981)に開示される。適切な窒素保護基は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタリル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、α−クロロブチリル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、４−ニトロベンゾイルなどのアシル基、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル等のようなスルホニル基、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、３、４−ジメチルオキシベンジルオキシカルボニル、３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４，５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニルイル）−１−メチルエトキシカルボニル、α，α−ジメチル−３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンゾヒドリルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、２，２，２，−トリクロロエトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニチル−９−メトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニルチオカルボニルなどのようなカルバメート形成基、ベンジル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシメチルなどのようなアルキル基、ならびにトリメチルシリルなどのようなシリル基が挙げられる。好ましい適切な窒素保護基は、ホルミル、アセチル、メトキシカルボニル、ベンゾイル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、フェニルスルホニル、ベンジル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）およびベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）を含む。
【００２８】
本明細書中で用いる用語「（Ｃ1−Ｃ4）アルキル」は、１〜４個の炭素原子の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を意味し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル等を含むがこれらに限定されない。
【００２９】
本明細書中で用いる用語「（Ｃ1−Ｃ6）アルキル」は、１〜６個の炭素原子の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を意味し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等を含むがこれらに限定されない。
【００３０】
本明細書中で用いる用語「（Ｃ1−Ｃ10）アルキル」は、１〜１０個の炭素原子の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、３級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、２、３−ジメチル−２−ブチル、ヘプチル、２，２−ジメチル−３−ペンチル、２−メチル−２−ヘキシル、オクチル、４−メチル−３−へプチル等を含むがこれらに限定されない。
【００３１】
本明細書中で用いる用語「（Ｃ1−Ｃ20）アルキル」は、１〜２０個の炭素原子の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、３−メチルペンチル、２−エチルブチル、Ｎ−ヘプチル、Ｎ−オクチル、Ｎ−ノニル、Ｎデシル、Ｎ−ウンデシル、Ｎ−ドデシル、Ｎ−トリデシル、Ｎ−テトラデシル、Ｎ−ペンタデシル、Ｎ−ヘキサｄｅｃｙｌ、Ｎ−ヘプタデシル、Ｎ−ノナデシル、Ｎ−エイコシルなどを含むがこれらに限定されない。用語「（Ｃ1−Ｃ4）アルキル」、「（Ｃ1−Ｃ6）アルキル」および「（Ｃ1−Ｃ10）アルキル」は、「（Ｃ1−Ｃ20）アルキル」の定義内に含まれることが理解される。
【００３２】
本明細書中で用いられる用語「Ｍｅ」、「Ｅｔ」、「Ｐｒ」、「ｉＰｒ」、「Ｂｕ」、「ｉＢｕ」および「ｔ−Ｂｕ」は、それぞれ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルを意味する。
【００３３】
本明細書中で用いられる用語「（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ」は、酸素原子を保有する、１〜４個の炭素原子の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を意味し、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ等を含むがこれらに限定されない。
【００３４】
本明細書中で用いられる用語「（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ」は、酸素原子を保有する、１〜６個の炭素原子の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を意味し、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ等を含むがこれらに限定されない。
【００３５】
本明細書中で用いられる用語「（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ」は、脂肪族鎖に結合した（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基を有する、１〜６個の炭素原子の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を意味する。
【００３６】
本明細書中で用いられる用語「ハロ（Ｈａｌｏ）」、「ハロゲン化物（Ｈａｌｉｄｅ）」または「Ｈａｌ」は、特記しない限り、塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素原子を意味する。
【００３７】
本明細書中で用いられる用語「（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル」は、２〜６個の炭素原子を有する１価の直鎖または分枝鎖の不飽和脂肪族鎖を意味する。代表的なＣ2−Ｃ6アルケニル基としては、エテニル（ビニルとしても公知）、１−メチルエテニル、１−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、１−ヘキセニル、２−メチル−２−プロペニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、２−ペンテニルなどが挙げられる。
【００３８】
本明細書中で用いられる用語「アリール」は、１つ以上の縮合または非縮合フェニル環を含む１価の炭素環式基を意味し、例えば、フェニル、１−または２−ナフチル、１，２−ジヒドロナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルなどが挙げられる。用語「置換アリール」は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル、保護カルボキシ、カルボキシメチル、ヒドロキシメチル、アミノ、アミノメチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシからなる群から選択された１または２個の部分で置換されているアリール基を意味する。
【００３９】
本明細書中で用いられる用語「（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアリール」は、脂肪族鎖に結合したアリール基を有する、１〜６個の炭素原子の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を意味する。用語「Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール」には、以下の式：
【化１１】
2004522804.tif 000026
により表されるもの、などが含まれる。
【００４０】
本明細書中で用いられる用語「（Ｃ1−Ｃ4）アルキル（置換された）アリール」は、脂肪族鎖に結合した「置換されたアリール」基を有する、１〜６個の炭素原子の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を意味する。
【００４１】
本明細書中で用いられる用語「アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル」は、アリール基に結合した、１〜６個の炭素原子の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を有するアリール基を意味する。用語「アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル」には、以下の式：
【化１２】
2004522804.tif 000027
により表されるもの、などが含まれる。
【００４２】
本明細書中で用いられる用語「（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル」は、３〜１０個の炭素原子からなる１つ以上の縮合または非縮合環から構成される飽和炭化水素環構造を意味する。代表的なＣ3−Ｃ10シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンタニルなどが挙げられる。
【００４３】
本明細書中で用いられる用語「Ｃ1−Ｃ6アルキル（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル」は、脂肪族鎖に結合した（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキルを有する、１〜６個の炭素原子の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を意味する。用語「Ｃ1−Ｃ6アルキル（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル」には、以下の式：
【化１３】
2004522804.tif 000028
により表されるもの、などが含まれる。
【００４４】
本明細書中で用いられる用語「（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル」は、酸素原子を通じてカルボニル炭素に結合した（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を有するカルボニル基を意味する。この基の例にはｔ−ブトキシカルボニル、メトキシカルボニルなどが挙げられる。
【００４５】
本明細書中で用いられる用語「ヘテロ環」は、酸素、硫黄および窒素からなる群から選択される、１〜４個のヘテロ原子を含有する５または６員環を意味する。環の残りの原子は、当業者は炭素と認識する。環は、飽和または不飽和でありうる。ヘテロ環基の例としては、チオフェニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イミダゾリル、ジヒドロピリミジル、テトラヒドロピリミジル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラゾリジニル、ピリミジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、ピラニル、チオモルホリニルなどが挙げられる。用語「置換へテロ環」は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル、保護カルボキシ、カルボキシメチル、ヒドロキシメチル、アミノ、アミノメチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシからなる群から選択された１または２個の部分で置換されているヘテロ環基を意味する。さらに、ヘテロ環基は、場合により１または２個のアリール基と縮合してベンゾ縮合した基を形成することができる。置換されたヘテロ環の例としては、１,２,３,４−テトラヒドロジベンゾフラニル、２−メチルベンジルフラニルおよび３,５−ジメチルイソキサゾリル等が挙げられる。
【００４６】
本明細書において用いられる、用語「ベンゾ縮合した基」は、芳香族基または複素環基と縮合したフェニル基を意味する。用語「ベンゾ縮合した基」には、以下
【化１４】
2004522804.tif 000029
［式中、置換基はすべて前記と同意義である］
に示されるものなどが含まれる。
【００４７】
本明細書において用いられる、用語「トリアゾール縮合した基」は、芳香族基または複素環基と縮合したトリアゾール基を意味する。用語「トリアゾール縮合した基」には、以下
【化１５】
2004522804.tif 000030
［式中、置換基はすべて前記と同意義である］
に示されるものなどが含まれる。
【００４８】
本明細書中で用いられる用語「Ｎ,Ｎ−Ｃ1−Ｃ6ジアルキルアミン」は、炭素原子１〜６の、２個の直鎖または分岐鎖の,１価の飽和脂肪族鎖で置換された窒素原子を意味する。用語「Ｎ,Ｎ−Ｃ1−Ｃ6ジアルキルアミン」には、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）2などが含まれる。
【００４９】
本明細書中で用いる用語「Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ,Ｎ−Ｃ1−Ｃ6ジアルキルアミン」は、脂肪族鎖に結合したＮ,Ｎ−Ｃ1−Ｃ6ジアルキルアミンを有する、１〜６個の炭素原子の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を意味する。用語「Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ,Ｎ−Ｃ1−Ｃ6ジアルキルアミン」には、以下の式：
【化１６】
2004522804.tif 000031
により表されるもの、などが含まれる。
【００５０】
本明細書中で用いる用語「（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ピロリジン」は、脂肪族鎖に結合したピロリジンを有する、１〜６個の炭素原子の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を意味する。用語「（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ピロリジン」の範囲内には、以下の式：
【化１７】
2004522804.tif 000032
により表されるもの、などが含まれる。
【００５１】
本明細書中で用いる用語「（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ピペリジン」は、脂肪族鎖に結合したピペリジンを有する、１〜６個の炭素原子の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を意味する。用語「（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ピペリジン」の範囲内には、以下の式：
【化１８】
2004522804.tif 000033
により表されるもの、などが含まれる。
【００５２】
本明細書中で用いる用語「（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−モルホリン」は、脂肪族鎖に結合したモルホリンを有する、１〜６個の炭素原子の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を意味する。用語「（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−モルホリン」の範囲内には、以下の式：
【化１９】
2004522804.tif 000034
により表されるもの、などが含まれる。
【００５３】
以下の記号
【化２０】
2004522804.tif 000035
は、紙面から前方に突出している結合を意味する。
【００５４】
以下の記号
【化２１】
2004522804.tif 000036
は、紙面から後方に突出している結合を意味する。
【００５５】
本明細書中で用いる用語「ｉＧｌｕＲ5」は、興奮性アミノ酸受容体の大きいクラスの、カイニン酸イオンチャネル（イオノトロピック）型グルタミン酸受容体サブタイプ５を意味する。
【００５６】
本明細書中で用いる用語「偏頭痛」は、再発性の頭痛（これは腫瘍または卒中から生じるもののように、構造的な脳の異状により引き起こされるものではない）、胃腸障害、および視覚障害のような神経学的症状の可能性により特徴付けられる神経系の障害を意味する。通常、偏頭痛の特徴的な頭痛は、１日持続し、一般的には吐き気、嘔吐、および羞明が付随する。
【００５７】
偏頭痛は、「慢性」状態または「急性」エピソードを示し得る。本明細書中で使用する用語「慢性」は、ゆっくりとした進行と長期持続の状態を意味する。そのような場合、診断され、治療が疾患の経過にわたって継続する場合に慢性状態は処置される。逆に、用語「急性」は、短期間の悪化した事象または発作、続いて軽減期間を意味する。従って、偏頭痛の治療は、急性事象および慢性状態の両方を意図する。急性事象では、化合物は症状の発症時に投与され、症状が消失した場合は中止される。上記のように、慢性状態は疾患の経過にわたって治療される。
【００５８】
本明細書中で使用する用語「患者」はマウス、アレチネズミ、モルモット、ラット、イヌまたはヒトのような哺乳動物を意味する。しかし、好ましい患者はヒトであることが理解される。
【００５９】
本明細書中で用いられる用語「ｉＧｌｕＲ5受容体アンタゴニスト」または「ｉＧｌｕＲ5アンタゴニスト」は、ｉＧｌｕＲ5カイニン酸受容体サブタイプに結合し、カイニン酸受容体サブタイプの活性に拮抗する、興奮性アミノ酸受容体アンタゴニストを意味する。好ましい態様として、本発明はさらに選択的ｉＧｌｕＲ5レセプターアンタゴニストを提供する。本明細書中で用いられる「選択的ｉＧｌｕＲ5レセプターアンタゴニスト」または「選択的ｉＧｌｕＲ5アンタゴニスト」は、ｉＧｌｕＲ2ＡＭＰＡ受容体サブタイプと比較してｉＧｌｕＲ5カイニン酸受容体サブタイプに選択的に結合し、拮抗する興奮性アミノ酸受容体アンタゴニストを包含する。好ましくは、本発明の方法に従って用いるための、選択的ｉＧｌｕＲ5アンタゴニストは、ｉＧｌｕＲ2に対するよりも、ｉＧｌｕＲ5に対して少なくとも１０倍高い結合親和性を有し、好ましくは少なくとも１００倍高い。ＷＯ９８／４５２７０は、選択的ｉＧｌｕＲ5受容体アンタゴニストの例を提供し、合成方法を開示する。
【００６０】
本明細書において用いられる用語「治療すること」、「治療」および「治療する」は、それぞれ、症状を緩和する、一過的または永久的のいずれかに基づく結果の徴候の原因を排除する、および記載の障害の結果の症状の発生を予防する、遅延させるまたはその進行もしくは重傷度を逆転させることを意味する。このように本発明の方法は治療的および予防的投与の両方を含む。
【００６１】
本明細書中で用いる用語「有効量」は、診断または治療において患者に所望の効果を提供する、１回または複数回の患者への投薬投与における化合物の量または投与量を意味する。有効量は、類似の状況下で得られる観察結果により公知の技術を用いることにより、当業者としての担当医により簡単に決定され得る。投与する化合物の有効量または投薬量を決定する際には、以下に記載のものを含む（しかしこれらに限定されるわけではない）多数の因子を担当医は考慮する：哺乳動物の種類、そのサイズ、年齢および全体的な健康、関連する偏頭痛の関与の程度または重篤度、個々の患者の反応、投与する特定の化合物、投与様式、投与製剤のバイオアベイラビリティ特性、選択した投与レジメ、付随する医療の使用および他の関連する状況。
【００６２】
代表的な日用量は、本発明の方法の治療に用いる各化合物を約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ含有する。好ましくは、日用量は約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇであり、より好ましくは、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇである。
【００６３】
経口投与は、ｉＧｌｕＲ5受容体アンタゴニストとして作用し得る化合物を単独で投与しようとも、または組合せとして投与投与しようとも、本発明で用いる化合物の投与に好ましい投与経路である。しかし、経口投与は唯一の経路ではなく、唯一の好ましい経路ですらない。他の好ましい投与経路としては、経真皮的（transdermal）、経皮的（percutaneous）、肺内、静脈内、筋肉内、鼻内、経頬粘膜または直腸内経路が挙げられる。ｉＧｌｕＲ5受容体アンタゴニストは、化合物の組合せとして投与され、化合物のうちの１つは１つの経路（例えば、経口）で投与され、他のものは特定の状況の必要に応じて、経真皮的、経皮的、肺内、静脈内、筋肉内、鼻内、経頬粘膜または直腸内経路により投与され得る。投与経路は、化合物の物理的特性および患者および介護者の都合により、多少なりとも変更され得る。
【００６４】
本発明で用いる化合物は医薬組成物として投与され得、それゆえ、式Ｉの化合物を組み込む医薬組成物は本発明の重要な実施態様である。このような組成物は、製薬上許容される任意の物理形態を取り得るが、経口投与される医薬組成物が特に好ましい。このような医薬組成物は、活性成分として式Ｉの化合物（製薬上許容される塩、プロドラッグ、およびその水和物を含む）を有効量含み、この有効量は投与され得る化合物の日用量と関連している。各投薬単位は、所定の化合物の日用量を含み得るか、または日用量の一部（例えば、用量の１／２または１／３）を含有し得る。各投薬単位に含まれる各化合物の量は、治療のために選択された特定の化合物の個性、および他の因子（例えば、与えられる指示）に依存する。本発明の医薬組成物は、周知の方法を用いることにより、患者への投与後の活性成分の即時、徐放または遅延放出を提供するように処方され得る。
【００６５】
好ましくは、組成物は単位投薬形態（各投薬量は、約１〜約５００ｍｇ、より好ましくは各化合物を個々に約５〜約３００ｍｇ（例えば、２５ｍｇ）含有する）または１つの単位投薬形態で処方される。用語「単位投薬形態」は、患者に対する集約した投薬として適する物理的に別個の単位を意味し、各単位は適切な医薬キャリア、希釈剤または賦形剤と共に所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性物質を含有する。
【００６６】
医薬組成物の不活性成分および製剤様式は、従来的なものである。薬学科学において使用される通常の製剤方法が本発明において使用され得る。通常のタイプの組成物のすべてが使用され得、これには錠剤、咀嚼錠、カプセル剤、液剤、非経口液剤、鼻内スプレーまたは散剤、トローチ、坐剤、経（真）皮パッチおよび懸濁剤が挙げられる。一般的に、組成物は合計約０．５％〜約５０％の化合物を含有し、これは所望の用量および使用される組成物のタイプに依存する。しかしながら、化合物の量は「有効量」として最も良く定義されている。すなわち、その処置を必要としている患者に望ましい用量を提供する各化合物の量である。本発明で使用される化合物の活性は組成物の性質に依存しないので、組成物は便利さおよび経済性のみに関して選択され、製剤化される。
【００６７】
カプセル剤は、化合物を適切な希釈剤と混合し、適当な量の混合物をカプセル中に充填することにより製造される。有用な希釈剤としては、不活性な粉末物質（デンプン、粉末セルロース、特に結晶性および微結晶性セルロース、フルクトース、マンニトーおよびスクロースのような糖、穀粉（grain flours）および類似の食用粉末）が挙げられる。
【００６８】
錠剤は、直接圧縮、湿潤造粒または乾燥造粒により製造される。通常、これらの製剤は希釈剤、結合剤、滑沢剤および崩壊剤ならびに化合物をくみこむ。代表的な希釈剤としては、例えば、種々のタイプのデンプン、ラクトース、マンニトール、カオリン、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、塩化ナトリウムのような無機塩および粉末糖が挙げられる。粉末セルロース誘導体もまた有用である。典型的な錠剤結合剤は、デンプン、ゼラチンおよび糖（例えば、ラクトース、フルクトース、グルコースなど）のような物質である。天然および合成のガムもまた好都合であり、これには、アカシア、アルギナート、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。ポリエチレングリコール、エチルセルロースおよびワックスもまた、結合剤として使用され得る。
【００６９】
錠剤は、しばしば、矯味矯臭剤およびシーラントとしての糖と共にコーティングされる。化合物はまた、製剤中にマンニトールのような味の良い物質を大量に使用することにより咀嚼錠として製剤化され得、これは現在はよく確立されている方法である。即時溶解錠剤様製剤もまた、患者が投与形態を確実に摂取するため、および固体物質の嚥下に困る患者の困難性を避けるために、現在頻繁に使用されいている。
【００７０】
滑沢剤は、はがれる時の錠剤とパンチとのスティッキングを防ぐために錠剤製剤に必須である。滑沢剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸および水素化植物油のような滑り易い固体から選択される。
【００７１】
錠剤崩壊剤は、湿潤した場合に膨張して錠剤を破壊し、化合物を放出させる物質である。これらには、デンプン、クレイ、セルロース、アルギンおよびガムが挙げられる。より具体的には、例えば、トウモロコシおよびバレイショデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、木質セルロース、粉末天然海綿、カチオン交換樹脂、アルギン酸、グアーガム、オレンジパルプおよびカルボキシメチルセルロース、ならびにラウリル硫酸ナトリウムを使用することができる。
【００７２】
しばしば、腸溶性製剤が胃の強酸内容物から活性成分を保護するために使用される。このような製剤は、固体投薬形態を酸環境には不溶性であるが塩基性環境には可溶性であるポリマーフィルムでコーティングすることにより作製される。例示的なフィルムは、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートである。
【００７３】
坐剤として化合物が投与されることが望ましい場合、通常の基剤が使用され得る。カカオ脂は伝統的な坐剤基剤であり、これはワックスの添加により改変されてわずかに融点を上昇し得る。特に種々の分子量のポリエチレングリコールを含有する水混和性の坐剤基剤もまた、広範に使用されている。
【００７４】
経（真）皮パッチは近年、一般的になっている。代表的には、これらは薬物が溶解している、または部分的に溶解している樹脂構成部分を有し、これはこの構成部分を保護するフィルムにより皮膚と接触して保持されている。近年、当該分野において多数の特許があらわれた。また、他の、より複雑なパッチ組成物、特に浸透作用により薬物が汲み上げられる無数の孔があいているメンブレンを備えたものが使用されている。
【００７５】
以下の表は本発明で使用される化合物を用いるために適している製剤の代表的なリストを提供する。以下は、単に本発明を例示するためだけに提供され、いかなる意味においても本発明の範囲の限定は意図しない。
【００７６】
製剤例1
ゼラチン硬カプセルを、以下の成分を使用して作製する。
【表１】
2004522804.tif 000037
上記の成分を混合し、４６０ｍｇの量で硬ゲラチンカプセルに充填する。
【００７７】
製剤例２
錠剤を、以下の成分を使用して作製する。
【表２】
2004522804.tif 000038
構成成分をブレンドし、圧縮して各々６６５ｍｇの錠剤を成形する。
【００７８】
製剤例３
以下の成分を含有するエアロゾル溶液を作製する。
【表３】
2004522804.tif 000039
活性化合物をエタノールと混合し、混合物をプロペラント２２の一部に添加し、−３０℃まで冷却し、充填デバイスに移す。次いで、必要とされる量をステンレス鋼容器に充填し、残りのプロペラントで希釈する。次いで、バルブユニットを容器に取りつける。
【００７９】
製剤例４
各々６０ｍｇの活性成分を含有する錠剤を以下のように作製する。
【表４】
2004522804.tif 000040
活性成分、デンプンおよびセルロースをＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、徹底的に混合する。ポリビニルピロリドン溶液を得られた散剤と混合し、次いでＮｏ．１４メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。そのようにして作製した顆粒を５０℃で乾燥させ、Ｎｏ．１８メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。次いで、予め、Ｎｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通しておいたカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを、混合後、顆粒に添加し、打錠機で圧縮して、各々１５０ｍｇの重量の錠剤を得る。
【００８０】
製剤例５
各々８０ｍｇの医薬を含有するカプセル剤を以下のように作製する。
【表５】
2004522804.tif 000041
活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムをブレンドし、Ｎｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、２００ｍｇの量でゼラチン硬カプセルに充填する。
【００８１】
製剤例６
各々２２５ｍｇの活性成分を含有する坐剤を以下のように作製する。
【表６】
2004522804.tif 000042
活性成分をＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、必要な最小限の熱を使用して予め融解した飽和脂肪酸グリセリド中に懸濁する。次いで、混合物を、公称２ｇ容量の坐剤型に注ぎ、冷却させる。
【００８２】
製剤例７
５ｍｌの投薬量あたり各々５０ｍｇの医薬を含有する坐剤を以下のように製造する。
【表７】
2004522804.tif 000043
医薬をＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、滑らかなペーストを形成するためにカルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合する。安息香酸溶液、香料および着色料をいくらかの水で希釈し、攪拌しながら添加する。次いで、充分な水を添加して必要とされる体積を作製する。
【００８３】
製剤例８
静脈内製剤を以下のように作製する。
【表８】
2004522804.tif 000044
【００８４】
当業者であれば、上記の方法が、式Ｉの化合物を有効量で患者に投与することを含む、神経性障害または神経変性状態、特に疼痛および偏頭痛の治療方法に簡単に適用されうることをも理解する。
【００８５】
式Ｉおよび式Ｉ（ａ）の化合物は、例えば、以下の反応式に記載した合成経路にしたがって化学的に製造することができる。しかし、以下の記載は、本発明の範囲の限定を何ら意図するものではない。例えば、本明細書中に記載した経路の具体的な合成の工程を異なるやり方、または異なる反応式の工程と組み合わせて、式Ｉおよび式Ｉ（ａ）の化合物を製造してもよい。特記しない限り、全ての置換基は先の定義に従う。試薬および出発物質は当業者は簡単に入手できる。例えば、特定の必須の出発物質は、当業者であれば、米国特許第５,３５６,９０２号（１９９４年１０月１８日発行）および同第５,４４６,０５１号（１９９５年８月２９日）および５,６７０,５１６（１９９７年９月２３日発行）（その全内容は本明細書の一部を構成する）に開示の方法に従って製造することができる。以下の方法に必要な他の試薬および出発物質は、有機化学および複素環の化学の標準的な技術、構造が類似する既知の化合物の合成と同様な方法、および新規な方法を含む実施例に記載の方法から選択される方法によって製造することができる。
【００８６】
式中Ｚが酸素原子を示す式Ｉの化合物は、反応式Ｉに従って合成することができる。
【化２２】
2004522804.tif 000045
【００８７】
反応式Ｉ、工程Ａにおいて、構造式（１）の化合物をトリアルキルシリルヨウ化物塩（Ａｌｋ3ＳｉＩ）で処理してアミンを得、単離することなく、標準的な条件下で保護して構造式（２）の化合物を得る。例えば、メトキシカルボニル以外の保護基が望ましい場合、室温でジクロロメタン等の適当な有機溶媒に溶解したエチル−６−オキソ−２−メトキシカルボニル−デカヒドロイソキノン−３−カルボキシレートの溶液を、約４当量の式Ａｌｋ3ＳｉＩで示される化合物、例えばトリメチルシリルヨウ化物塩、トリエチルシリルヨウ化物塩、トリブチルシリルヨウ化物塩などで処理する。トリメチルシリルヨウ化物塩が最も好ましい。反応混合物を約１０〜２０時間攪拌し、エタノールでクエンチし、減圧下で濃縮する。ついで、例えば、得られた固体をジクロロメタン等の適当な有機溶媒に溶解し、過剰量の適当な有機塩基例えばトリエチルアミンで処理した後、約１当量の、例えばジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートで処理する。反応混合物を室温で１０〜２０時間攪拌する。次いで、化合物（２）を標準的な手順を用いて単離する。例えば、反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルに懸濁し濾過する。濾液を希塩酸および水で洗浄し、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して濃縮された化合物（２）を得る。次いで、２５％酢酸エチル／ヘキサン等の適当な溶離液を用いて、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーを行い、精製された化合物（２）を得る。所望の保護基（Ｐｇ）がメトキシカルボニルである場合、構造式（１）の化合物を以下の工程Ｂで直接用いることができる。
【００８８】
反応式Ｉ、工程Ｂにおいて、化合物（２）を標準的な条件下、適当なLewis酸触媒の存在下で適当な還元剤を用いて還元して構造式（３）の化合物を得る。例えば、エチル６−オキソ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−デカヒドロイソキノリン−３−カルボキシレート（上記工程Ａの化合物（２））を、例えば、エタノール等の適当な有機溶媒中で、約１当量のＬｅｗｉｓ酸触媒、例えば三塩化セリウム等、と混合する。得られた溶液を−７８℃に冷却し、約１〜２当量の還元剤、例えばホウ水素化ナトリウム、を加え、この混合物をゆっくりと室温に加温する。４〜８時間後、酢酸等の適当な酸を０℃で加え、得られた混合物を室温で約１〜２時間攪拌し、減圧下で濃縮する。次いで、化合物（３）を、抽出法等の標準的な手順を用いて単離する。例えば、反応混合物を水と酢酸エチル等の有機溶媒との間に分配し、水層を酢酸エチルで２〜４回抽出する。有機層を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して化合物（３）と化合物（４）の混合物を得る。次いで、両化合物を７０％酢酸エチル／ヘキサン等の適当な溶離液を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
【００８９】
反応式Ｉ、工程Ｃにおいて、ホスフィンおよびジアルキルアザジカルボキシレートの存在下、化合物（４）を構造式（５）で示される化合物で処理して構造式（６）の化合物を得る。例えば、テトラヒドロフラン中の、エチル−６−ヒドロキシ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−デカヒドロイソキノリン−３−カルボキシレート、約１−１．５当量の構造式（５）の化合物（ここでＵは、水素、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＣＯ2Ｒ9、またはＣＯ2Ｒ9を示す）、約０−１．５当量のピリジン等の有機塩基、および約１−１．５当量のホスフィン、例えばトリフェニルホスフィン等、の溶液を約１−１．５当量のジアルキルアザジカルボキシレート、例えばアゾジカルボン酸ジエチルで処理する。次いで、反応物を２５〜７０℃にて１５−４８時間攪拌する。溶媒を減圧下で留去して構造式（６）の化合物を得る。次いで、化合物（６）をジエチルエーテル／ヘキサンまたは酢酸エチル／ヘキサン等の適当な溶離液を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
【００９０】
反応式Ｉ、工程Ｄ（ａ）において、構造式（６）の化合物を当分野で周知の標準的な条件下で脱保護して構造式（８）の化合物を得る。例えば、化合物（６）を、室温で約３〜５時間、ＨＣｌで飽和した酢酸エチル等の有機溶媒で処理する。次いで、この混合物を減圧下で濃縮して構造式（８）の化合物（式中、Ｕは工程Ｃと同意義である）を得る。次いで、この物質を、有機溶媒を用いた滴定および／または陽イオン交換クロマトグラフィー等の、当分野で周知の方法により精製し、ＭｅＯＨ／水、次いでＭｅＯＨ中の２Ｎアンモニアで溶出して精製された構造式（８）の化合物（式中、Ｕは工程Ｃと同意義である）を得る。
【００９１】
反応式Ｉ、工程Ｄにおいて、構造式（６）の化合物を標準的な条件下で加水分解して構造式（７）の化合物（式中、Ｒ1はテトラゾール以外であるが、そうでなければ前記と同意義である）を得る。例えば、化合物（６）を適当な有機溶媒または溶媒混合物、例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフランおよび／または酢酸エチル等、に溶解し、過剰量の適当な塩基で処理する。適当な塩基の例としては、水性の水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどが挙げられ、水酸化リチウムが好ましい。反応物を約１０−３６時間攪拌する。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで洗浄する。水層を１０％ＨＣｌでｐＨ３−４に酸性化し、酢酸エチルで抽出する。これらの有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して化合物（７）（式中、Ｒ1はテトラゾールであるが、そうでなければ前記と同意義である）を得る。次いで、この物質を酢酸エチル／ヘキサン／酢酸等の適当な溶離液を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、精製された化合物を得る。
【００９２】
反応式Ｉにおいて、構造式（７）の化合物がＲ1でテトラゾールを含むことが好ましい場合、化合物（６）（この工程において、式中Ｕがニトリルである）を工程Ｅで、Ａｌｋ3ＳｎＮ3で示される化合物で処理し、構造式（６ａ）の化合物を得る。次いで、工程Ｆでこれを加水分解して構造式（７）の化合物（式中Ｒ1はテトラゾールである）を得る。例えば、化合物（６）（式中、Ｕはニトリルである）を約３〜５当量のアジド−トリ−Ｎ−ブチル錫で約７０〜１００℃にて約１２〜１６時間窒素雰囲気下で処理して構造式（６ａ）の化合物を得る。次いで、化合物（６ａ）を加水分解し、濃縮した後、得られた化合物（７）（式中Ｒ1はテトラゾールである）を精製することができる。すべて前記工程Ｄに記載した当分野で周知の標準的な条件下で行う。
【００９３】
前記工程ＤおよびＦの別法として、構造式（６）および（６ａ）の化合物を当分野で周知の標準的な条件下で選択的に加水分解して構造式（７ａ）：
【化２３】
2004522804.tif 000046
で示される化合物を得る。
【００９４】
例えば、化合物（６）を加水分解して化合物（７ａ）（式中、Ｒ6はテトラゾール以外ならば前記と同意義である）を得、化合物（６ａ）を加水分解して化合物（７ａ）（式中、Ｒ6はテトラゾールである）を得ることができる。次いで、化合物（７ａ）を標準的な条件下で脱保護して構造式（９）の化合物：
【化２４】
2004522804.tif 000047
を得る。
【００９５】
構造式（６）および（６ａ）の化合物の選択的加水分解の方法は、当分野で周知である。
【００９６】
反応式Ｉ、工程Ｇにおいて、構造式（７）の化合物を、当分野で周知の標準的な条件下で脱保護して式Ｉの化合物を得る。例えば、化合物（７）を塩化水素で飽和した酢酸エチル等の有機溶媒で、室温にて約３〜５時間処理する。次いで、混合物を減圧下で濃縮して式Ｉの化合物を得る。次いで、この物質を、有機溶媒を用いたトリチユレーションおよび／または陽イオン交換クロマトグラフィー等の当分野で周知の方法により精製し、メタノール／水で溶出した後、メタノール中の２Ｎアンモニアで溶出して、精製された式Ｉの化合物を得ることができる。
【００９７】
工程ＤおよびＧの別法として、および工程ＦおよびＧの別法として、構造式（６）および（６ａ）の化合物を、それぞれ、以下に記載するように並行して加水分解し、脱保護して式Ｉの化合物を得ることができる。
【化２５】
2004522804.tif 000048
【００９８】
反応式ＩＩにおいて、化合物（６）または（６ａ）を標準的な条件下で並行して脱保護し、加水分解して式Ｉの化合物を得る。例えば、反応式ＩＩ、工程Ａ−１において、６ＮＨＣｌに溶解した化合物（６）を約１５−２０時間加熱還流する（９０−９５℃）。次いで、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して式Ｉの化合物（ここでＲ1は、テトラゾール以外なら前記と同意義である）を得る。次いで、式Ｉの化合物を陽イオン交換クロマトグラフィー等の当分野で周知の方法により精製し、メタノール／水次いでメタノールまたはエタノール中の２Ｎアンモニアで溶出して精製された式Ｉの化合物（ここでＲ1は、テトラゾール以外は前記と同意義である）を得る。反応式ＩＩ、工程Ａ−２において、化合物（６ａ）の溶液を前記工程Ａ−１に記載したように処理して式Ｉの化合物（式中、Ｒ1はテトラゾールである）を得る。次いで、この物質を陽イオン交換クロマトグラフィー等の当分野で周知の方法により精製し、メタノール／水次いでメタノールまたはエタノール中の２Ｎアンモニアで溶出して精製された式Ｉの化合物（式中、Ｒ1はテトラゾールである）を得る。
【００９９】
反応式Ｉ、工程Ｈにおいて、式Ｉの化合物を非選択的にまたは選択的にエステル化して式Ｉの化合物を得ることができる。例えば、式Ｉの化合物適当な有機溶媒、例えばエタノール、イソブタノール、または２−エチルブタノール等に溶解し、塩化チオニル等の過剰量の脱水剤で処理する。反応混合物を約１２０℃に約１〜２時間加熱する。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮して粗製の式Ｉの化合物を得る。次いで、この物質をジエチルエーテルで沈殿させ、濾過して精製された化合物を得ることができる。あるいは、工程Ｈにおいて、式Ｉの化合物を、エタノール等の適当な有機溶媒に溶解し、過剰量の適当な酸で処理することによってエステル化することができる。適当な酸の例としては、気体の塩酸、水性の硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられ、塩酸が好ましい。反応混合物を約１５−２５時間加熱還流（７８−８５℃）する。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮して粗製の式Ｉａの化合物を得る。次いで、この物質を陽イオン交換クロマトグラフィー等の当分野で周知の方法によって精製し、メタノール／水、次いでエタノール中の２Ｎアンモニアで溶出して精製された化合物を得る。
【０１００】
あるいは、式Ｉの化合物（式中、Ｚが酸素原子を示しおよびＲ1がテトラゾールである）は、反応式ＩＩＩに記載の手順に従って合成することができる。
【化２６】
2004522804.tif 000049
【０１０１】
反応式ＩＩＩ、工程Ａにおいて、構造式（２）の化合物（前記反応式Ｉに記載）を、当分野で周知の標準的な条件下で加水分解して構造式（９）の化合物を得る。例えば、エチル６−オキソ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−デカヒドロイソキノリン−３−カルボキシレートをメタノール、エタノール、テトラヒドロフランおよび／または酢酸エチル等の適当な有機溶媒または溶媒混合物に溶解し、過剰量の適当な塩基で処理する。適当な塩基の例としては、水性の水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどが挙げられ、水酸化リチウムが好ましい。反応物を室温で約２０−２４時間攪拌する。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで洗浄する。水層を１０％ＨＣｌでｐＨ３−４に酸性化し、酢酸エチルで抽出する。これら有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して構造式（９）の化合物を得る。
【０１０２】
反応式ＩＩＩ、工程Ｂにおいて、化合物（９）を、リチウムまたはナトリウムセレクトライド等の適当な還元剤で還元して構造式（１０）の化合物を得る。例えば、６−オキソ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸をテトラヒドロフラン等の適当な有機溶媒に溶解する。得られた溶液を約０℃に冷却し、テトラヒドロフランに溶解した約２当量のリチウムセレクトライドを加える。反応混合物を室温にゆっくりと加温する。約２〜３時間後、１Ｎ塩酸等の適当な酸、および塩化ナトリウムを加え、得られた混合物を濾過する。次いで、化合物（１０）を、抽出法等の標準的な手順を用いて単離する。例えば、水層を酢酸エチルを用いて２−４回を抽出する。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗製の化合物（１０）を得る。次いで、化合物（１０）を６０％酢酸エチル／ヘキサン等の適当な溶離液を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
【０１０３】
反応式ＩＩＩ、工程Ｃにおいて、化合物（１０）を、適当な塩基の存在下で構造式（１１）で示される化合物で処理して構造式（１２）の化合物を得る。例えば、テトラヒドロフラン等の有機溶媒に溶解した６−ヒドロキシ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸の溶液を、０℃にて約２−２．５当量のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の適当な塩基で処理する。得られた混合物を室温で約２０〜４０分間攪拌し、０℃に冷却し、約１−１．５当量の化合物（１１）（式中、Ｒ2、Ｗ、Ｘ、およびＹは前記と同意義である）で処理する。次いで、反応物を室温で約１５−２４時間攪拌する。次いで、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで洗浄する。水層を１０％ ＨＣlを用いてｐＨ３〜４に酸性化し、酢酸エチルで抽出する。これらの有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して構造式（１２）の化合物を得る。次いで、化合物（１２）を酢酸エチル／ヘキサン等の適当な溶離液を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
【０１０４】
反応式ＩＩＩ、工程Ｄにおいて、化合物（１２）を式Ａｌｋ3ＳｎＮ3で示される化合物［式中、ＡｌｋはＭｅ、Ｅｔ、Ｂｕなどのアルキル基である］で処理し、得られた化合物をさらに処理することなく当分野で周知の標準的な条件下で脱保護して式Ｉの化合物［式中、Ｒ1はテトラゾールである］を得る。例えば、化合物（１２）を約３〜５当量のアジドトリ−Ｎ−ブチル錫で、７０〜１００℃にて約１２〜７６時間窒素雰囲気下で処理する。次いで、混合物を、塩化水素で飽和した酢酸エチル等の有機溶媒で、室温にて約３〜５時間処理する。次いで、この混合物を減圧下で濃縮して式Ｉの化合物［式中、Ｒ1はテトラゾールである］を得る。次いで、この物質を有機溶媒を用いたトリチユレーションおよび／またはメタノール／水次いでメタノール中の２Ｎアンモニアで溶出する陽イオン交換クロマトグラフィー等の、当分野で周知の方法により精製して精製された化合物を得る。
【０１０５】
反応式ＩＩＩ、工程Ｅにおいて、式Ｉの化合物を、非選択的にまたは選択的にエステルして式Ｉａの化合物［式中、Ｒ6はテトラゾールである］を得る。例えば、式Ｉの化合物を、エタノール、イソブタノール、または２−エチルブタノール等の適当な塩基に溶解し、過剰量の塩化チオニル等の脱水剤で処理する。反応混合物を１２０℃に約１−２時間加熱する。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮して粗製の式Ｉａの化合物［式中、Ｒ7はテトラゾールである］を得る。この物質をジエチルエーテルを用いて沈殿させ、濾過して精製された式Ｉａの化合物を得る。あるいは、工程Ｅにおいて、式Ｉの化合物をエタノール等の適当な有機溶媒溶解し、過剰量の適当な酸で処理することによりエステル化することができる。適当な酸の例としては、気体の塩酸、水性の硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられ、気体の塩酸が好ましい。反応混合物を約１５−２５時間加熱還流（７８−８５℃）する。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮して粗製の式Ｉａの化合物を得る。この物質を、メタノール／水、次いでエタノール中の２Ｎアンモニアで溶出する陽イオン交換クロマトグラフィー等の当分野で周知の方法によって精製しすることにより精製された化合物を得ることができる。
【０１０６】
当業者は、化合物（１０）を化合物（１１）で処理する前に、構造式（１１）（上記反応式ＩＩＩ参照）のニトリル基を保護されたテトラゾール基に変換することができること、そしてすなわち、式Ｉの化合物［式中Ｒ1はテトラゾールである］のさらなる合成経路が提供されることを理解するであろう。この別の経路を以下の反応式ＩＶ（ａ）およびＩＶ（ｂ）に示す。
【化２７】
2004522804.tif 000050
【０１０７】
反応式ＩＶ（ａ）、工程Ａにおいて、構造式（１１）の化合物を標準的な条件下で処理して構造式（１１ａ）の化合物を得る。例えば、トルエン中のトリメチルアルミニウム溶液を窒素下で丸底フラスコに加え、溶液を−７℃に冷却する。次いで、アジドトリメチルシラン（約３．８６ｍｏｌ）を、反応物の内部の温度が約３℃を超えないようにカニューレを介して加える。この混合物に、トルエン溶液中、構造式（１１）の化合物を滴加する。反応物をゆっくりと室温に加温した後、約９０℃に加熱する。反応物を９０℃に約１３時間加熱した後、室温に冷却する。次いで反応物を氷浴中で約０℃に冷却した後、カニューレを介して、予め−５℃に冷却した６Ｎ水性ＨＣｌおよび酢酸エチルの溶液にゆっくりと移す。クエンチの間の内部の温度を約５℃を超えないように保つ。添加した後、フラスコをゆっくりと室温に温める。次いで、反応物を、酢酸エチルで希釈して固体をすべて溶解し、層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出する。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、当分野で周知の方法によって濃縮して濃縮された構造式（１１ａ）の化合物を得る。
【０１０８】
反応式ＩＶ（ａ）、工程Ｂにおいて、構造式（１１ａ）の化合物を、標準的な条件下で適当な窒素保護基で保護して構造式（１１ｂ）の化合物を得る。例えば、氷酢酸中の化合物（１１ａ）および４、４’−ジメトキシベンズハイドロールのスラリーに、濃硫酸を加える。添加したら、反応物が赤色、均質になり、約３〜４℃の吸熱が観察される。約１５分後、構造式（１１ｂ）の生成物が結晶化し始め、約１０℃未満の発熱が生じる。約１時間後、生成物を、濾過、水、次いでイソプロピルアルコールによる洗浄等の、標準的な方法により単離する化合物（１１ｂ）の生成物を乾燥し、減圧下で濃縮して濃縮された構造式（１１ｂ）の化合物を得る。
【０１０９】
【化２８】
2004522804.tif 000051
反応式ＩＶ（ｂ）、工程Ａにおいて、構造式（１０）の化合物（上記反応式ＩＩＩより）を、上記反応式ＩＶ（ａ）、工程Ｂの構造式（１１ｂ）の化合物で処理して、構造式（１２ａ）の化合物を得る。例えば、乾燥ジメチルスルホキシド中の水素化ナトリウムの溶液に化合物（１０）をジメチルスルホキシドの溶液として滴加する。添加している間は、冷却浴を用いて反応温度を約２５℃以下に保つ。反応物を室温で約１５分間攪拌した後、化合物（１１ｂ）を固体として一度に加える。反応スラリーを室温で約２０分間攪拌した後、約４０℃に約２．５〜３時間加熱する。反応物を１Ｎ水性ＨＣｌ溶液、水、および酢酸エチルを添加することによりクエンチする。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機物を水および塩化ナトリウムの約１０％水溶液で洗浄する。次いで、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下で濃縮して粗製の構造式（１２ａ）の化合物を得る。この物質を、塩化メチレン中の１％ＭｅＯＨ、次いで塩化メチレン中の５％ＭｅＯＨ等の適当な溶離液で溶出するシリカゲルを用いたクロマトグラフィー等の標準的な方法を用いて精製し、化合物（１２ａ）の精製された生成物を得る。
【０１１０】
当業者が認識しうるように、次いで、例えば、塩化メチレン中のＴＭＳＩ（ヨードトリメチルシラン）を用いて構造式（１２ａ）の化合物を脱保護し、式Ｉの化合物［式中、Ｒ1はテトラゾールである］を得ることができる。あるいは、構造式（１２ａ）の化合物を、当業者に周知の標準的な条件下でエステル化した後、脱保護して式Ｉの化合物［式中、Ｒ6はテトラゾールである］を得ることができる。
【０１１１】
上記反応式ＩＶ（ａ）およびＩＶ（ｂ）は、Ｒ1またはＲ6がテトラゾールである式ＩおよびＩ（ａ）化合物の合成手順を説明し、ここで、化合物（１０）の保護されたヒドロキシ酸を、化合物１１（ｂ）の保護されたアリールテトラゾールで処理し、求核芳香族置換反応で構造式１２（ａ）の化合物を得る。説明するように、次いで、化合物１２（ａ）を、すべて標準的な条件下で、エステル化および／または脱保護して式Ｉ（ａ）または式Ｉの化合物を得ることができる。反応式ＩＶ（ｃ）は、これら手順の一般的な合成経路を説明する。
【化２９】
2004522804.tif 000052
【０１１２】
反応式ＩＶ（ｃ）、工程Ａにおいて、構造式１２（ａ）の化合物を標準的な条件下でエステル化して構造式１２（ｂ）の化合物［ここでＲ6はテトラゾールである］を得る。例えば、ＤＭＦ等の適当な溶媒に溶解した化合物１２（ａ）を化合物式Ｒ5−ＬＧ（式中、ＬＧはハライド等の適当な脱離基を示す）で示される化合物で処理する。例えばＲ5は、前記と同意義であり、ＬＧはクロロまたはブロモ原子を示す。反応が完結するまで反応物を加熱する（例えばＴＬＣおよびＨＰＬＣによって確認する）。例えば、窒素下で８０℃に約１時間。次いで、反応物を室温に冷却し、当業者に周知の標準的な抽出法に付し、精製された化合物１２（ｂ）［式中、Ｒ6はテトラゾールである］を得る。
【０１１３】
反応式ＩＶ（ｃ）、工程ＢおよびＣにおいて、構造式１２（ａ）または１２（ｂ）の化合物を標準的な条件下で脱保護して式Ｉまたは式Ｉ（ａ）［式中、Ｒ1またはＲ6はテトラゾールである］で示される化合物を得る。例えば、化合物１２（ａ）または１２（ｂ）の溶液に、アニソールおよびトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を加える。この溶液を反応が完結するまで攪拌する。例えば、室温で６時間攪拌する。生成物である化合物１２（ｃ）または１２（ｄ）は、標準的な処理によって離することができる。
【０１１４】
工程（Ｃ）において、化合物１２（ｃ）および１２（ｄ）をさらに脱保護して式ＩまたはＩ（ａ）（式中Ｒ1またはＲ6はテトラゾールである）の最終生成物を得る。例えば、化合物１２（ｃ）または１２（ｄ）をＣＨ2Ｃｌ2中、ＴＭＳＩと混合し、反応物を反応が完結するまで攪拌する。最終の式ＩまたはＩ（ａ）の化合物［式中、Ｒ1またはＲ6はテトラゾールである］は標準的な処理条件によって単離することができる。
【０１１５】
驚くべきことに、本発明の更なる態様として、出願人は、反応式ｓＩＶ（ａ）ＩＶ（ｃ）に記載した方法に対してさらに利点を示す、式Ｉまたは式Ｉ（ａ）［式中、Ｒ1またはＲ6はテトラゾールである］の合成のための別の求核芳香族置換法を発見した。
【０１１６】
これらの更なる方法は、一般に、以下の反応式ＩＶ（ｄ）において説明される。
【化３０】
2004522804.tif 000053
反応式ＩＶ（ｄ）、工程Ａにおいて、化合物（１０）を、構造式１１（ａ）の非保護のアリールテトラゾールで処理して構造式１２（ｃ）の化合物を得る。例えば、ＴＨＦ等の適当な溶媒中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の適当な塩基の溶液に構造式（１０）の化合物および構造式１１（ａ）の非保護のアリールテトラゾールを加える。反応物は、反応が完結するまで加熱する。例えば、反応物を約６５℃に約４時間加熱する。化合物１２（ｃ）は標準的な処理方法によって単離する。
【０１１７】
反応式ＩＶ（ｄ）、工程Ｂにおいて、化合物１２（ｃ）を脱保護して式Ｉの化合物［式中、Ｒ1はテトラゾールである］を得る。例えば、水中の８５％ＫＯＨ等の適当な塩基の溶液に、化合物１２（ｃ）を加え、反応が完結するまで混合物を約１００℃に加熱する。混合物を冷却した後、適当な酸、例えばＨＣｌ、を加え、沈殿した式Ｉ［式中、Ｒ1はテトラゾールである］の酸塩を得る。式Ｉの酸塩（Ｒ1はテトラゾールである）は、標準的な再結晶法によって精製し、その塩または水和物等の溶媒和物として単離することができる。
【０１１８】
反応式ＩＶ（ｄ）、工程Ｃにおいて、標準的な条件下で、式Ｉを式Ｒ5−ＯＨで示される化合物でエステル化する。例えば、式Ｉの水和物塩（上記工程Ｂ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物等の適当な酸、式Ｒ5−ＯＨで示される化合物および水の混合物を、反応が完結するまで約１４０℃に加熱する。式Ｉ（ａ）［式中、Ｒ6はテトラゾールである］のエステル塩は、標準的な方法によって単離し、標準的な再結晶化法によって精製することができる。
【０１１９】
式Ｉの化合物［式中、Ｚは硫黄原子を示す］は、反応式Ｖにしたがって合成することができる。
【化３１】
2004522804.tif 000054
【０１２０】
反応式Ｖ、工程Ａにおいて、構造式（３）の化合物を標準的な条件下、式Ｌｇ−Ｈａｌ［式中、Ｌｇは適当な脱離基であり、Ｈａｌはクロロ、ブロモまたはヨード原子を示す］で示される化合物で処理して構造式（１３）の化合物を得る。例えば、ジクロロメタン等の適当な有機溶媒に溶解し０℃に冷却したエチル−６−ヒドロキシ−２−（メトキシカルボニル）−デカヒドロイソキノリン−３−カルボキシレートの溶液を、過剰量のトリエチルアミン等の適当な有機塩基、次いで約１〜２当量の式Ｌｇ−Ｈａｌで示される化合物で処理する。Ｌｇ−Ｈａｌの例としては、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリドなどが挙げられ、メタンスルホニルクロリドが好ましい化合物である。反応混合物を室温に加温し、約３〜２０時間攪拌する。次いで、構造式（１３）の化合物を標準的な手順を用いて単離する。例えば、反応混合物を水で洗浄し、有機層を分離し、塩化アンモニウムの飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して濃縮された化合物（１３）を得る。所望ならばシリカゲルを用い、１０−５０％酢酸エチル／ヘキサン等の適当な溶離液を用いるカラムクロマトグラフィーを行って精製された化合物（１３）を得ることができる。
【０１２１】
反応式Ｖ、工程Ｂにおいて、化合物（１３）を構造式（１４）のアリールチオールで処理し、構造式（１５）の化合物を得る。例えば、エチルメタンスルホニルオキシ−２−メトキシカルボニル−デカヒドロイソキノリン−３−カルボキシレートを約１−２．５当量の置換されたアリールチオール（式中、Ｕは水素、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＣＯ2、Ｒ9、またはＣＯ2Ｒ9を示し、他の置換基はすべて前記と同意義である）および約１−２．５当量の炭酸カリウムと混合し、アセトン等の適当な溶媒中で還流温度に約２４〜４８時間加熱する。反応混合物を室温に冷却した後、化合物（１５）を抽出法等の標準的な手順を用いて単離する。例えば、反応混合物を水と酢酸エチル等の有機溶媒との間に分配し、水層を酢酸エチルで２〜４回抽出する。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、濃縮された化合物（１５）を得る。次いで、化合物（１５）を酢酸エチル／ヘキサン等の適当な溶離液を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
【０１２２】
反応式Ｖ、工程Ｃにおいて、標準的な条件下で、化合物（１５）を並行して脱保護し、加水分解して式Ｉの化合物［式中、Ｒ1はテトラゾール以外であるが、そうでなければ前記と同意義である］を得る。例えば、６ＭＨＣｌに溶解した化合物（１５）の溶液を還流温度に約２０−５０時間加熱する。次いで、反応混合物を室温に冷却させ、減圧下で濃縮して式Ｉの化合物［式中、Ｒ1はテトラゾール以外であるが、そうでなければ前記と同意義である］を得る。次いで、式Ｉの化合物を、メタノール／水、次いでメタノールまたはエタノール中の２Ｎアンモニアで溶出する陽イオン交換クロマトグラフィー等の当分野で周知の方法によって精製して、精製された化合物を得る。
【０１２３】
反応式Ｖ、工程Ｄにおいて、式Ｉの化合物がＲ1でテトラゾールを含むことが望しい場合、化合物（１５）［式中、Ｕはニトリルである］を標準的な条件下、式Ａｌｋ3ＳｎＮ3［式中、Ａｌｋはアルキル鎖である］で示される化合物で処理して、構造式（１６）の化合物を得る。例えば、Ｕがニトリル基である場合、化合物（１５）を約２〜５当量のアジドトリ−Ｎ−ブチル錫で、７０〜１００℃にて約７２〜１２０時間窒素雰囲気下で処理して化合物（１６）を得る。化合物（１６）の精製は、シリカゲルおよび適当な溶離液を用いる標準的なフラッシュクロマトグラフィーによって行うことができる。
【０１２４】
反応式Ｖ、工程Ｅにおいて、化合物（１６）を、標準的な条件下、並行して脱保護し、加水分解して式Ｉの化合物［式中、Ｒ1はテトラゾールである］を得る。例えば、６ＭＨＣｌに溶解した化合物（１６）の溶液を還流温度に約２０−５０時間加熱する。次いで、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して式Ｉの化合物［式中、Ｒ1はテトラゾールである］を得る。次いで、式Ｉの化合物を、メタノール／水次いでメタノールまたはエタノール中の２Ｎアンモニアで溶出する陽イオン交換クロマトグラフィー等の当分野で周知の方法によって精製し、式Ｉ［式中、Ｒ1はテトラゾールである］の精製された化合物を得る。
【０１２５】
反応式Ｖ、工程Ｆにおいて、式Ｉの化合物を当分野で周知の標準的な条件下でエステル化して式Ｉの化合物を得る。例えば、式Ｉの化合物をエタノール等の適当な有機溶媒に溶解し、過剰量の適当な酸で処理する。適当な酸の例としては、気体の塩酸、水性の硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられ、気体の塩酸が好ましい。反応混合物を還流温度（７８−８５℃）に約１５〜２４時間加熱する。反応混合物を減圧下で濃縮して粗製の式Ｉの化合物を得る。次いで、この物質を、メタノール／水、次いでエタノール中の２Ｎアンモニアで溶出する陽イオン交換クロマトグラフィー等の当分野で周知の方法によって精製して精製された式Ｉの化合物を得る。
【０１２６】
本発明の式Ｉの化合物は、例えば、６−オキソ−２−メトキシカルボニル−デカヒドロイソキノリン−３−カルボキシレート中間体、または６−ヒドロキシ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−デカヒドロイソキノリン−３−カルボキシレート中間体、または６−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニル−デカヒドロイソキノリン−３−カルボキシレート中間体から化学的に合成することができる。これらの中間体は、６−オキソ−２−メトキシカルボニル−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸から合成することができ、その合成は米国特許第４,９０２,６９５号、同第５,４４６,０５１号および同第５,３５６,９０２（その内容はすべて本明細書の一部を構成する）に記載されている。本発明の化合物の合成に有用な６−オキソ−２−メトキシカルボニル−デカヒドロイソキノリン−３−カルボキシレート中間体の合成経路は、以下の反応式ＶＩに示される。６−ヒドロキシ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−デカヒドロイソキノリン−３−カルボキシレート中間体の合成を製造例１（後述）に記載し、６−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニル−デカヒドロイソキノリン−３−カルボキシレートの合成は、例えば、反応式Ｉ（工程ＡおよびＢ）および米国特許第４,９０２,６９５号、同第５,４４６,０５１号および同第５,３５６,９０２号に記載されている。
【０１２７】
【化３２】
2004522804.tif 000055
反応式ＶＩ、工程Ａにおいて、６−オキソ−２−（Ｐｇ）−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（Ｐｇは前記と同意義である）を式Ｒ5−Ｂｒ［式中、Ｒ5は前記と同意義である）で示される化合物との反応によってエステル化して、化合物（２）の６−オキソ−２−（Ｐｇ）−デカヒドロイソキノリン−３−カルボキシレート中間体を得る。例えば６−オキソ−２−メトキシカルボニル−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸をアセトニトリルに溶解し、トリエチルアミンおよびブロモエタンで処理する。反応物を５０℃にて約３時間加熱し、冷却して５０：５０酢酸エチル／ヘプタンと１ＮＨＣｌとの間に分配する。有機相を単離し水、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、構造式（２）で示されるエチル６−オキソ−２−メトキシカルボニル−デカヒドロイソキノリン−３−カルボキシレートを得る。次いで、この粗製の物質を、当分野で周知の標準的な条件下で精製する。例えば、粗製物を１０％酢酸エチル／ヘプタンに溶解し、シリカゲルのプラグ（１０％酢酸エチル／ヘプタン中１０ｇ）にアプライする。このプラグを１０％酢酸エチル／ヘプタン、１５％酢酸エチル／ヘプタンおよび２５％酢酸エチル／ヘプタンで溶出する。溶出液を合わせ、減圧下で濃縮して精製された構造式（２）の化合物を得る。
【０１２８】
以下の製造例および実施例は、本発明をさらに説明するものであり、上記に一般的に記載した式Ｉの化合物の典型的な合成を示す。試薬および出発物質は当業者であれば簡単に入手できる。これらの実施例は単なる例示であり、決して本発明の範囲を制限することを意図しない。本明細書中で使用する場合、以下の用語は記載の意味を有する。「ｉ．ｖ．」は静脈内を意味する。「ｐ．ｏ．」は経口を意味する。「ｉ．ｐ．」は腹膜内を意味する。「ｅｑ」または「ｅｑｕｉｖ」は、当量を意味する。「ｇ」はグラムを意味する。「ｍｇ」はミリグラムを意味する。「Ｌ」はリットルを意味する。「ｍＬ」はミリリットルを意味する。「μＬ」はマイクロリットルを意味する。「ｍｏｌ」はモル濃度を意味する。「ｍｍｏｌ」はミリモル濃度を意味する。「ｐｓｉ」は１インチ平方あたりのポンドを意味する。「ｍｍＨｇ」は水銀柱ミリメートルを意味する。「ｍｉｎ」は分を意味する。「ｈ」または「ｈｒ」は、時間を意味する。「℃」は、摂氏度を意味する。「ＴＬＣ」は薄層クロマトグラフィーを意味する。「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィーを意味する。「Ｒf」は保持係数（retention factor）を意味する。「Ｒｔ」は保持時間を意味する。「δ」はテトラメチルシランからの下部領域の１／１００万分の１を意味する。「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味する。「ＤＭＦ」はＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味する。「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味する。「ａｑ」は水性を意味する。「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味する。「ｉＰｒＯＡｃ」は酢酸イソプロピルを意味する。「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味する。「ＭＴＢＥ」はｔｅｒｔ−ブチルメチルエステル；「ＰＰｈ3」はトリフェニルホスフィン；「ＤＥＡＤ」はアゾジカルボン酸ジエチルを意味する。「ＲＴ」は室温を意味する。「Ｋi」は酵素−アンタゴニスト複合体の解離定数を意味し、リガンド結合の指標として役立つ。「ＩＤ50」および「ＩＤ100」、それぞれ、生理的応答において５０％および１００％の減少を生じる投与治療薬剤の用量を意味する。
【０１２９】
製造例１
エチル（３Ｓ,４ａＳ,６Ｒ,８ａＲ）６−ヒドロキシ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボキシレート
【化３３】
2004522804.tif 000056
Ａ．エチル（３Ｓ,４ａＳ,６Ｒ,８ａＲ）−６−ヒドロキシ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボキシレート
無水ブチルアルコール（９０ｍＬ）中の（３Ｓ,４ａＳ,８ａＲ）６−オキソ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（６．８８ｇ,２１．１４ｍｍｏｌ）（一般的には、以下の製造例２、工程ＡおよびＢおよび反応式ＩＩＩ,工程Ａ参照）および三塩化セリウム四水和物（７．９ｇ,２１．２ｍｍｏｌ）の−７８℃の溶液に、窒素下、ホウ水素化ナトリウム（１．２４ｇ,３２．７３ｍｍｏｌ）を何回かに何回かに分けて加えた。得られた混合物を５時間かけて室温にゆっくりと加温した。反応混合物を０℃に冷却し、酢酸（５０％（水中）,２５ｍＬ）を慎重に加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、溶媒を減圧下で留去した。得られた物質に水および酢酸エチルを加えを加え、相を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した（３回）。集めた有機相を乾燥した後、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、７０％酢酸エチル／ヘキサン）により、エチル（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−ヒドロキシ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボキシレート（２．４ｇ,３５％）および標題の化合物（４．１５ｇ,６０％）を得た。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトルＭ＋Ｎａ：３５０．２
【０１３０】
実施例１
（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−（３−カルボキシ−ナフタレン−２−イルオキシ）−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸塩酸塩の製造
【化３４】
2004522804.tif 000057
Ａ．エチル（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−（３−エトキシカルボニル−ナフタレン−２−イルオキシ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボキシレートの製造
テトラヒドロフラン（１．９ｍＬ）中の製造例１で得た物質の溶液（１２０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１４５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、エチル３−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボキシレート（１１１ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をジエチルアゾジカルボキシレート（０．０９０ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）で室温にて１６時間処理し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％ジエチルエーテル／ヘキサン）により１０３ｍｇの標題の中間体を得た（５５％）。
【０１３１】
Ｂ．（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−（３−カルボキシ−ナフタレン−２−イルオキシ）−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸塩酸塩の製造
テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）塩酸（３Ｎ、１ｍＬ）中の工程Ａで得た物質（１０３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で１０時間攪拌し、減圧下で濃縮して固体を得、酢酸エチル、ジエチルエーテルおよび冷アセトンで磨砕して所望のアミノ酸（５７ｍｇ、７０％）を得た。
質量スペクトル（高速原子衝撃）Ｍ−ＨＣｌ＋１：３７０．２
1ＮＭＲ (CD3OD, 200.13 MHz): 8.35 (s, 1 H)；7.83 (t, J ＝7.9 Hz, 2 H)；7.48 (m, 3 H)；4.63 (m, 1 H)；4.10 (m, 1 H)；3.40 (m, 1H)；3.15 (m, 1 H)；2.26-1.55 (m, 10H).
【０１３２】
実施例2
（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−（４−カルボキシ−ビフェニル−３−イルオキシ）−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸塩酸塩の製造
【化３５】
2004522804.tif 000058
Ａ．エチル（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−（４−エトキシカルボニル−ビフェニル−３−イルオキシ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボキシレートの製造
実施例１、工程Ａに記載の手順に従って、テトラヒドロフラン（４２ｍＬ）中の製造例１で得た物質（２．０２ｇ、８．３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３．１５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、エチル３−ヒドロキシ−ビフェニル−４−カルボキシレート（２．６３ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２０時間、ジエチルアゾジカルボキシレート（１．８９ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）で処理し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３０％ジエチルエーテル／ヘキサン）により２．７６ｇの標題の中間体を得た（６２％）。
質量スペクトル（高速原子衝撃）Ｍ＋Ｎａ：５７４．２
【０１３３】
Ｂ．（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−（４−カルボキシ−ビフェニル−３−イルオキシ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸の製造
無水エタノール（２ｍＬ）中の工程Ａで得た物質の溶液（４００ｍｇ）に、水酸化リチウム（２．５Ｎ、２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で７２時間攪拌した。エタノールを減圧下で留去し、混合物を酢酸エチルで抽出した（２回）水相を塩酸を加えて酸性にし（１０％、ｐＨ＝３−４）、酢酸エチルで抽出した（３回）。得られた有機相を合わせ、乾燥し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％酢酸エチル／ヘキサン／５％酢酸）の後、標題の化合物を得た（３５０ｍｇ、９５％）。
質量スペクトル（高速原子衝撃）Ｍ＋１：４９６．２
【０１３４】
Ｃ．（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−（４−カルボキシ−ビフェニル−３−イルオキシ）−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸塩酸の製造
工程Ｂで得た物質（３５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を、室温で４時間、塩化水素で飽和させた酢酸エチル（７ｍＬ）で処理した。この混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルおよびジエチルエーテルで磨砕した後、所望のアミノ酸（２５０ｍｇ、８２％）を得た。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトルＭ−ＨＣｌ＋１：３９６．２
1ＮＭＲ (CD3OD, 200.13 MHz): 7.90 (d, J ＝8.1 Hz, 1 H)；7.78 (m, 2 H)；7.53-7.27 (m, 5 H)；4.60 (m, 1 H)；4.08 (dd, J ＝12.0, 3.3 Hz, 1 H)；3.37 (m, 1 H)；3.12 (dd, J ＝12.7, 4.3 Hz, 1 H)；2.18-1.59 (m, 10H).
【０１３５】
実施例３
エチル（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−（４−エトキシカルボニル−ビフェニル−３−イルオキシ）−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボキシレート塩酸塩の製造
【化３６】
2004522804.tif 000059
Ａ．エチル（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−（４−エトキシカルボニル−ビフェニル−３−イルオキシ）−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボキシレート塩酸塩の製造
実施例２Ｃに記載の手順に従って、実施例２Ａで得た物質（２．２５ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を塩化水素で飽和させた酢酸エチル（５０ｍＬ）で処理して固体を得、これをヘキサンで洗浄し標題の化合物（１．９ｇ、９５％）を得た。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトルＭ−ＨＣｌ＋１：４５２．２
元素分析：C27H33NO5.1 HCl. 0.8 H2O: 計算値：C 64.55, H 7.14, N 2.79；実測値：C 64.64, H 7.34, N 3.00.
【０１３６】
実施例４
（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−（２−カルボキシ−５−クロロ−フェノキシ）−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸塩酸塩の製造
【化３７】
2004522804.tif 000060
Ａ．エチル（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−（５−クロロ−２−エトキシカルボニル−フェノキシ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボキシレートの製造
実施例１、工程Ａに記載の手順に従って、テトラヒドロフラン（１．９ｍＬ）中の製造例１Ａで得た物質（１２０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１４５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、エチル４−クロロ−２−ヒドロキシ−安息香酸塩（８０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃にて２４時間、ジエチルアゾジカルボキシレート（０．０９０ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）で処理し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０％ジエチルエーテル／ヘキサン）により１３２ｍｇの標題の中間体を得た（７１％）。
質量スペクトル（高速原子衝撃）Ｍ＋１：５１０．３
【０１３７】
Ｂ．（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−（２−カルボキシ−５−クロロ−２−フェノキシ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸の製造
実施例２Ｂに記載の手順に従って、テトラヒドロフラン（１．２ｍＬ）および無水エタノール（０．５ｍＬ）中の工程Ａで得た物質（１３２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２４時間、水酸化リチウム（２．５Ｎ、１ｍＬ）の溶液で処理して、標題の化合物を得た（１１８ｍｇ、１００％）．
質量スペクトル（高速原子衝撃）Ｍ＋Ｎａ：４７６．２
【０１３８】
Ｃ．（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−（２−カルボキシ−５−クロロ−２−フェノキシ）−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸塩酸塩の製造
実施例２Ｃに記載の手順に従って、工程Ｂで得た物質（１１８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、塩化水素で飽和させた酢酸エチルで処理し（１ｍＬ）て所望のアミノ酸（９８ｍｇ、９７％）を得た。
質量スペクトル（高速原子衝撃）Ｍ−ＨＣｌ＋１：３５４．１
元素分析：C17H202NO5.1 HCl. 0.5 H2O: C 51.14, H 5.55, N 3.51；実測値：C 51.37, H 5.90, N 3.82.
【０１３９】
実施例５
エチル（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−（５−クロロ−２−エトキシカルボニル−フェノキシ）−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボキシレート塩酸塩の製造
【化３８】
2004522804.tif 000061
Ａ．エチル（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−（５−クロロ−２−エトキシカルボニル−フェノキシ）−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボキシレート塩酸塩の製造
実施例２工程Ｃに記載の手順に従って、実施例４、工程Ａで得た物質（１．２５ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を塩化水素で飽和させた酢酸エチル（２０ｍＬ）で処理して標題の化合物（９３０ｍｇ、９３％）を得た。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトルＭ−ＨＣｌ＋１：４１０．２
1ＮＭＲ (ＣＤＣl3, 200.13 MHz): 9.85 (br s, 2 H)；7.64 (d, J ＝8.2 Hz, 1 H)；6.90 (m, 2 H)；5.28 (br s, 1 H)；4.24 (m, 5 H)；3.91 (br s, 1H)；3.42, 3.26 (2 br s, 2 H)；2.65-1.78 (m, 10H)；1.32-1.18 (m, 6 H).
【０１４０】
実施例６
（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−（２−カルボキシ−４,５−ジフルオロ−フェノキシ）−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸塩酸塩の製造
【化３９】
2004522804.tif 000062
Ａ．エチル（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−（２−エトキシカルボニル−４,５−ジフルオロ−フェノキシ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボキシレートの製造
実施例１、工程Ａに記載の手順に従って、テトラヒドロフラン（１．６ｍＬ）中の製造例１Ａで得た物質（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１２１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、エチル４、５−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−安息香酸塩（７８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３６時間、ジエチルアゾジカルボキシレート（０．０７２ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）で処理し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０％ジエチルエーテル／ヘキサン）により、１１５ｍｇの標題の中間体を得た（７３％）。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトルＭ＋Ｎａ：５３４．２
【０１４１】
Ｂ．（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−（２−カルボキシ−４,５−ジフルオロ−２−フェノキシ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸の製造
実施例２Ｂに記載の手順に従って、無水エタノール（１ｍＬ）中の工程Ａで得た物質（９９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて４８時間、水酸化リチウム（２．５Ｎ、１ｍＬ）で処理し、標題の化合物を得た（８７ｍｇ、１００％）。
質量スペクトル（高速原子衝撃）Ｍ＋Ｎａ：４７８．２
【０１４２】
Ｃ．（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−（２−カルボキシ−４,５−ジフルオロ−２−フェノキシ）−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸塩酸塩の製造
実施例２工程Ｃに記載の手順に従って、工程Ｂで得た物質（７７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を塩化水素で飽和させた酢酸エチル（２ｍＬ）で処理し、固体をジエチルエーテルおよびアセトン、を洗浄して、所望のアミノ酸（９８ｍｇ、９７％）。
質量スペクトル（高速原子衝撃）Ｍ−ＨＣｌ＋１：３５６．１
1ＮＭＲ (CD3OD, 200.13 MHz): 7.70 (t, J ＝9.9 Hz, 1 H)；7.21 (dd, J ＝6.6, 5.8 Hz, 1 H)；4.44 (m, 1 H)；4.07 (br d, J ＝14.4 Hz, 1 H)；3.35 (m, 1 H)；3.16 (dd, J ＝12.5, 3.7 Hz, 1 H)；2.23-1.49 (m, 10H).
【０１４３】
実施例７
（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−（２−カルボキシ−４−クロロ−フェノキシ）−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸塩酸塩の製造
【化４０】
2004522804.tif 000063
Ａ．エチル（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−（２−エトキシカルボニル−４−クロロ−フェノキシ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボキシレートの製造
実施例１、工程Ａに記載の手順に従って、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の製造例１で得た物質（１２０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１４５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、エチル２−ヒドロキシ−５−クロロ−安息香酸塩（７３ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１８時間、ジエチルアゾジカルボキシレート（０．０９０ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）で処理し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジエチルエーテル−ヘキサン１：２）により、１０６ｍｇ（収率５７％）の標題の化合物を得た。
質量スペクトル（高速原子衝撃）Ｍ＋１：５１１．１
【０１４４】
Ｂ．（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−（２−カルボキシ−４−クロロ−フェノキシ）−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸塩酸塩の製造
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の工程Ａで得た物質（１０６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液を３ＮＨＣｌ（３ｍＬ）で処理し、８０℃に一晩加熱した。粗製物をを減圧濃縮し、酢酸エチルで洗浄（２回）して２５ｍｇ（収率３１％）の標題の化合物を得た。
質量スペクトル（高速原子衝撃）Ｍ−ＨＣｌ＋１：３５４．１
元素分析：C17H21Cl2NO5: 計算値：％C, 52.32；％H, 5.42；％N, 3.59.実測値：％C, 52.39；％H, 5.61；％N, 3.60.
【０１４５】
実施例８
（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−（２−カルボキシ−４−ニトロ−フェノキシ）−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸塩酸塩の製造
【化４１】
2004522804.tif 000064
Ａ．エチル（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−（２−エトキシカルボニル−４−ニトロ−フェノキシ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボキシレートの製造
実施例１Ａに記載の手順に従って、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の製造例１Ａで得た物質（１２０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１４５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、エチル２−ヒドロキシ−５−ニトロ−安息香酸塩（７７ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１６時間、ジエチルアゾジカルボキシレート（０．０９０ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）で処理し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジエチルエーテル−ヘキサン１：２）により、１２０ｍｇ（収率６３％）の標題の化合物を得た。
質量スペクトル（高速原子衝撃）Ｍ＋１：５２１．３
【０１４６】
Ｂ．（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−（２−カルボキシ−４−ニトロ−フェノキシ）−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸塩酸塩の製造
実施例７、工程Ｂに記載の手順に従って、工程Ａで得た化合物（１０６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）から５０ｍｇ（収率５４％）の標題の化合物を得た。
質量スペクトル（高速原子衝撃）Ｍ−ＨＣｌ＋１：３６５．１
元素分析：C17H21ClN2O7: 計算値：％C, 50.94；％H, 5.28；％N, 6.99.実測値：％C, 50.88；％H, 5.35；％N, 6.80.
【０１４７】
製造例２
（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−ヒドロキシ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸
【化４２】
2004522804.tif 000065
Ａ．エチル（３Ｓ,４ａＳ,８ａＲ）６−オキソ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボキシレート．
塩化メチレン（１００ｍＬ）中のエチル（３Ｓ,４ａＳ,８ａＲ）６−オキソ−２−メトキシカルボニル−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボキシレート（３．５４ｇ,１２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、ヨードトリメチルシラン（１０．０ｇ,５０ｍｍｏｌ）を室温で一度に加え、反応混合物を一晩攪拌し、エタノール（２０−３０ｍＬ）でクエンチした。溶液を減圧下で濃縮し、３時間減圧下で乾燥した。得られた固体を、塩化メチレン（１００ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（７ｍＬ,５０ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間攪拌した後、塩化メチレン（１０ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジ炭酸塩（２．７３ｇ,１２．５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、減圧下で濃縮した。得られた固体を酢酸エチルに懸濁し、ろ過した。濾液を１Ｎ塩酸およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥した後、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２５％酢酸エチル／ヘキサン）により、純粋な生成物を無色の油（３．６９ｇ,９２％）として得た。
【０１４８】
Ｂ．（３Ｓ,４ａＳ,８ａＲ）６−オキソ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸
無水エタノール（１３０ｍＬ）中の製造例２Ａで得たエステル（９．７ｇ、２９．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（２．５Ｎ、１３２ｍＬ）の溶液を加えた。得られた混合物を室温で２２時間攪拌した。エタノールを減圧下で留去し、得られた混合物を酢酸エチルで洗浄した（２回）。水相を１０％塩酸を加えて酸性にし（ｐＨ＝３−４）、酢酸エチルで抽出した（３回）。得られた有機相を合わせ、乾燥し、減圧下で濃縮して標題の化合物を得た（８．８５ｇ、１００％）。
【０１４９】
Ｃ．（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−ヒドロキシ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸
乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の、製造例２Ｂで得たケトン（１１．３４ｇ、３８．１４ｍｍｏｌ）の氷冷した溶液に、窒素下、Ｌ−セレクトライド（テトラヒドロフラン中１Ｍ、７６ｍＬ）の溶液を滴加した。得られた混合物を２時間かけて室温にし、１Ｎ塩酸（７８ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物に、塩化ナトリウムを加えて水相を飽和した。ろ過した後、水相を酢酸エチルで抽出した。集めた有機相を乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル−ヘキサン４：３）により所望のアルコール（８．５ｇ、７４％）を得た。
【０１５０】
実施例９
（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−［３−クロロ−２−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸塩酸塩の製造
【化４３】
2004522804.tif 000066
Ａ．（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−（３−クロロ−２−シアノ−フェノキシ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸の製造
乾燥テトラヒドロフラン（５．６ｍＬ）中の製造例２で得た物質（４００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の氷冷した溶液に、窒素下、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１Ｍｉｎテトラヒドロフラン、３．０ｍＬ）の溶液をゆっくりと加えた。得られた懸濁液を室温で２５分間攪拌し、再び０−５℃に冷却した後、２−クロロ−６−フルオロベンゾニトリル（２４９ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、水で希釈し、酢酸エチルで洗浄した（２回）。水相を１０％塩酸で酸性（ｐＨ＝３−４）にし、酢酸エチルで抽出した（２回）。得られた有機相を合わせ、乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、７５％酢酸エチル／ヘキサン／２．５％酢酸）により所望の化合物を白色の固体として（４６０ｍｇ、７９％）得た。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトルＭ＋１−ｔ−ブチルＯＣＯ：３３５．２
【０１５１】
Ｂ．（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−［３−クロロ−２−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸の製造
実施例９、工程Ａで得たニトリル（３．０３ｇ、６．９ｍｍｏｌ）およびアジドトリ−Ｎ−ブチル錫（７．６ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下、８５℃で６０時間攪拌し、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水酸化ナトリウム（２．５Ｎ、２５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１時間攪拌した。水層を酢酸エチルで洗浄し（２回）および減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５５％酢酸エチル／ヘキサン／１％酢酸）により所望のテトラゾールを油状物として得た（１．１８ｇ、３５％）。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトルＭ＋１：４７８．１
【０１５２】
Ｃ．（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−［３−クロロ−２−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸塩酸塩の製造
塩化水素で飽和させた酢酸エチル（５ｍＬ）中の工程Ｂで得た保護したデカヒドロイソキノリン（４００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の懸濁液を室温で４時間攪拌した。この混合物を水（１回）で洗浄した。水層を酢酸エチルで洗浄し（２回）、減圧下で濃縮して白色の固体（３２０ｍｇ、９２％）を得た。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトルＭ−ＨＣｌ＋１：３７８．１
1ＮＭＲ (CD3OD, 200.13 MHz): 7.54 (t, J ＝8.3 Hz, 1 H)；7.22 (t, J ＝8.1 Hz, 2H)；4.47 (m, 1 H)；4.00 (dd, J ＝12.6, 3.5 Hz, 1 H)；3.21 (t, J ＝12.6 Hz, 1 H)；3.06 (dd, J ＝12.7, 4.7 Hz, 1 H)；2.21-1.59 (m, 10H).
【０１５３】
実施例１０
２−エチル−ブチル（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−［３−クロロ−２−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボキシレート塩酸塩の製造
【化４４】
2004522804.tif 000067
２−エチルブタノール（５０ｍＬ）中の実施例９、工程Ｃで得た化合物（８００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化チオニル（１．７５ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）と滴加した。得られた溶液を１２０℃にて２時間攪拌し、溶媒を減圧下で留去し、ジエチルエーテルを加えた。得られた固体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄して所望の物質を得た（７１１ｍｇ、７０％）。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトルＭ−ＨＣｌ＋１：４６２．３
1ＮＭＲ (CD3OD, 200.13 MHz): 7.53 (t, J ＝8.0 Hz, 1 H)；7.24 (d, J ＝8.2 Hz, 1 H)；7.19 (d, J ＝8.0 Hz, 1 H)；4.45 (br s, 1 H)；4.22 (dd, J ＝10.8, 5.7 Hz, 1 H)；4.14 (m, 2 H)；3.23 (t, J ＝12.6 Hz, 1 H)；3.11 (d, J ＝9.6 Hz, 1 H)；2.19-1.36 (m, 15 H)；0.91 (t, J ＝7.5 Hz, 6 H)
【０１５４】
実施例１１
（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−［３−メトキシ−２−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸塩酸塩の製造
【化４５】
2004522804.tif 000068
Ａ．（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−（３−メトキシ−２−シアノ−フェノキシ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸の製造
テトラヒドロフラン（５．６ｍＬ）中の実施例９、工程Ａに記載の手順に従って、製造例２で得た物質（４００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（テトラヒドロフラン中、１Ｍ、３．０ｍＬ）および６−メトキシ−２−フルオロベンゾニトリル（２４２ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）で処理して、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、７５％酢酸エチル／ヘキサン／２．５％酢酸）の後、４２９ｍｇの標題の化合物（７４％）を得た。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトルＭ＋１−ｔ−ブチルＯＣＯ：３３１．３
【０１５５】
Ｂ．（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−［３−メトキシ−２−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸塩酸の製造
実施例９、工程Ｂに記載の手順に従って、工程Ａで得た化合物（４２９ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）をアジドトリ−Ｎ−ブチル錫（０．８ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）で、８５℃にて６２時間処理して５０ｍｇの油状物を得、これを直接次の反応に用いた。実施例２、工程Ｃと同様に、上記の物質を塩化水素で飽和させた酢酸エチル（２．５ｍＬ）で処理して所望のアミノ酸（１７ｍｇ、５％、２工程）を得た。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトルＭ−ＨＣｌ＋１：３７４．２
1ＮＭＲ (CD3OD, 200.13 MHz): 7.50 (t, J ＝8.5 Hz, 1 H)；6.82 (dd, J ＝12.0, 8.5 Hz, 2 H)；4.43 (m, 1 H)；4.02 (dd, J ＝12.3, 3.6 Hz, 1 H)；3.81 (s, 3 H)；3.22 (d, J ＝12.8 Hz, 1 H)；3.07 (dd, J ＝12.8, 4.3 Hz, 1 H)；2.14-1.29 (m, 10H).
【０１５６】
実施例１２
（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−［３−フルオロ−２−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸塩酸塩の製造
【化４６】
2004522804.tif 000069
Ａ．（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−（３−フルオロ−２−シアノ−フェノキシ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸の製造
実施例９、工程Ａに記載の手順に従って、テトラヒドロフラン（４．２ｍＬ）中の製造例２で得た物質（３００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（テトラヒドロフラン中１Ｍ、２．２ｍＬ）および２、６−ジフルオロベンゾニトリル（２０９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、３７７ｍｇの標題の化合物（９０％）を得た。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトルＭ＋Ｎａ：４４１．２
【０１５７】
Ｂ．（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−［３−フルオロ−２−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸の製造
実施例９、工程Ｂに記載の手順に従って、工程Ａで得た化合物（３７０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）をアジドトリ−Ｎ−ブチル錫（１．０ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）で、９０℃にて３１時間処理して所望の化合物を得た（１２０ｍｇ、２９％）。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトルＭ＋１：４６２．３
【０１５８】
Ｃ．（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−［３−フルオロ−２−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸塩酸塩の製造
実施例９、工程Ｃに記載の手順に従って、工程Ｂで得た物質（１２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を塩化水素で飽和させた酢酸エチル（３ｍＬ）で処理して所望のアミノ酸（６０ｍｇ、６４％）を得た。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトルＭ−ＨＣｌ＋１：３６２．２
1ＮＭＲ (CD3OD, 200.13 MHz): 7.57 (dt, J ＝8.3, 6.7 Hz, 1 H)；7.13 (d, J ＝8.9 Hz, 1 H)；6.97-6.88 (m, 1 H)；4.59-4.49 (m, 1 H)；4.05 (dd, J ＝12.1, 4.3 Hz, 1 H)；3.38-3.25 (m, 1 H)；3.11 (dd, J ＝12.9, 4.6 Hz, 1 H)；2.27-1.39 (m, 10H)
【０１５９】
実施例１３
（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−［４−フルオロ−２−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸塩酸塩の製造
【化４７】
2004522804.tif 000070
Ａ．（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−（４−フルオロ−２−シアノ−フェノキシ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸の製造
実施例９、工程Ａに記載の手順に従って、テトラヒドロフラン（４．２ｍＬ）中の製造例２で得た物質（３００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（テトラヒドロフラン中１Ｍ、２．２ｍＬ）および２、５−ジフルオロベンゾニトリル（２０９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、３４４ｍｇの標題の化合物を得た（８２％）。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトルＭ＋Ｎａ：４４１．２
【０１６０】
Ｂ．（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−［４−フルオロ−２−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸の製造
実施例９、工程Ｂに記載の手順に従って、工程Ａで得た化合物（３４４ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）をアジドトリ−Ｎ−ブチル錫（０．９ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）で、９０℃にて２４時間処理して所望の化合物（２４９ｍｇ、６６％）を得た。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトルＭ＋１：４６２．３
【０１６１】
Ｃ．（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−［４−フルオロ−２−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸塩酸塩の製造
実施例９、工程Ｃに記載の手順に従って、工程Ｂで得た物質（２４９ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を塩化水素で飽和させた酢酸エチル（２．５ｍＬ）で処理して所望の化合物（７０ｍｇ、３６％）を得た。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトルＭ−ＨＣｌ＋１：３６２．２
1ＮＭＲ (CD3OD, 200.13 MHz): 7.70 (dt, J ＝8.4, 1.9 Hz, 1 H)；7.33 (dd, J ＝5.9, 1.5 Hz, 2 H)；4.54 (m, 1 H)；4.02 (dd, J ＝12.2, 4.2 Hz, 1 H)；3.42-3.30 (m, 1 H)；3.14 (dd, J ＝12.8, 4.4 Hz, 1 H)；2.17-1.52 (m, 10H).
【０１６２】
実施例１４
（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−［４−メチル−２−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸塩酸塩の製造
【化４８】
2004522804.tif 000071
Ａ．（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−（４−メチル−２−シアノ−フェノキシ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸の製造
実施例９、工程Ａに記載の手順に従って、テトラヒドロフラン（２．４ｍＬ）中の製造例２で得た物質（１７０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（テトラヒドロフラン中１Ｍ、１．２ｍＬ）および５−メチル−２−フルオロベンゾニトリル（８５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、６０％酢酸エチル／ヘキサン／２．５％酢酸）の後、１８７ｍｇの標題の化合物を得た（７９％）。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトルＭ＋１：４１５．２
【０１６３】
Ｂ．（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−［４−メチル−２−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸塩酸塩の製造
実施例９、工程Ｂに記載の手順に従って、工程Ａで得た化合物（１４７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をアジドトリ−Ｎ−ブチル錫（０．４４ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）で、９０℃にて６４時間処理し、固体（８０ｍｇ、４９％）を得、これを次の反応に直接用いた。この固体を塩化水素で飽和させた酢酸エチル（１ｍＬ）および塩酸（１ｍＬ）で処理して所望のアミノ酸を得た（３７ｍｇ、２９％、２工程）。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトルＭ−ＨＣｌ＋１：３５８．３
1ＮＭＲ (CD3OD, 500 MHz): 7.79 (s, 1 H)；7.35 (d, J ＝7.1 Hz, 1 H)；7.18 (d, J ＝8.6 Hz, 1 H)；4.54 (m, 1 H)；4.07 (d, J ＝11.1 Hz, 1 H)；3.40 (t. J ＝12.9 Hz, 1 H)；3.14 (d, J ＝9.5 Hz, 1 H)；2.34 (s, 3 H)；2.32-1.57 (m, 10H).
【０１６４】
実施例１５
（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−［５−ブロモ−２−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸塩酸塩の製造
【化４９】
2004522804.tif 000072
Ａ．（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−（５−ブロモ−２−シアノ−フェノキシ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸の製造
実施例９、工程Ａに記載の手順に従って、テトラヒドロフラン（４．９ｍＬ）中の製造例２で得た物質（３５０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）をカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（テトラヒドロフラン中１Ｍ、２．６ｍＬ）および５−メチル−２−フルオロベンゾニトリル（２８１ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、７０％酢酸エチル／ヘキサン／２．５％酢酸）の後、４７０ｍｇの標題の化合物を得た（７２％）。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトルＭ＋Ｎａ：５０１．０
【０１６５】
Ｂ．（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−［５−ブロモ−２−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸の製造
実施例９、工程Ｂに記載の手順に従って、工程Ａで得た化合物（４６８ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）をアジドトリ−Ｎ−ブチル錫（１．１ｍＬ、３．９２ｍｍｏｌ）で８５℃にて３０時間処理し、所望の化合物を得た（３８０ｍｇ、７４％）。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトルＭ＋１：５２２．１
【０１６６】
Ｃ．（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−［５−ブロモ−２−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸塩酸塩の製造
実施例９、工程Ｃに記載の手順に従って、工程Ｂで得た物質（３７８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を塩化水素で飽和させた酢酸エチル（６ｍＬ）で処理して所望のアミノ酸（２９０ｍｇ、９５％）を得た。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトルＭ−ＨＣｌ＋１：４２２．０
元素分析：C17H20BrN5O3.1 HCl. 1.5 H2O:計算値：C 42.03, H 4.98, N 14.42；実測値：C 41.75, H 4.59, N 14.02.
【０１６７】
実施例１６
（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−［３,５−ジフルオロ−２−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸塩酸塩の製造
【化５０】
2004522804.tif 000073
Ａ．（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−（３,５−ジフルオロ−２−シアノ−フェノキシ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸の製造
実施例９、工程Ａに記載の手順に従って、テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）中の製造例２で得た物質（１５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（テトラヒドロフラン中１Ｍ、１．１ｍＬ）および２、４、６−トリフルオロベンゾニトリル（１０２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％酢酸エチル／ヘキサン／０．５％酢酸）の後、７５ｍｇの標題の化合物を得た（３５％）。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトルＭ＋Ｎａ：４５９．２
【０１６８】
Ｂ．（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−［３,５−ジフルオロ−２−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸塩酸塩の製造
工程Ａで得た化合物（７５μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）に、トルエン（０．２ｍＬ）およびアジドトリ−Ｎ−ブチル錫（１４０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１００℃で４日間攪拌した。次いで、これを室温に冷却し、酢酸エチル（５ｍＬ）中の塩化水素の１Ｎ溶液で処理した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。得られた白色の固体を酢酸エチルおよびエチルエーテルで洗浄してＨＰＬＣ［ＹＭＣＣ１８、２×５ｃｍ、（Ａ）水／０．０５％トリフルオロ酢酸、（Ｂ）アセトニトリル／０．０５％トリフルオロ酢酸；１０ｍＬ／分、５−４０％Ｂ（１５分）］による精製の後、所望のアミノ酸（６ｍｇ、９％、２工程）を得た。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトルＭ−ＨＣｌ＋１：３８０．２
1H-NMR (MeＯＨ-d4, 200.15 MHz): 7.02 (dd, J ＝11.0, 1.6 Hz, 1 H)；6.87-6.76 (m, 1 H)；4.59-4.39 (m, 1 H)；4.02 (dd, J ＝12.6, 3.8 Hz, 1 H)；3.21-3.05 (m, 2 H)；2.20-1.78 (m, 8 H)；1.49-1.29 (m, 2 H).
【０１６９】
実施例１７
（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−［４−クロロ−２−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸塩酸塩の製造
【化５１】
2004522804.tif 000074
Ａ．エチル（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−（４−クロロ−２−シアノ−フェノキシ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボキシレートの製造
乾燥テトラヒドロフラン（１．９ｍＬ）中の、製造例１で得た物質（１２０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１４５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）および５−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（１３６ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、ジエチルアゾジカルボキシレート（０．０９０ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）をそのまま室温で滴加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２５％酢酸エチル／ヘキサン）により６１ｍｇのの所望の化合物を得た（３６％）。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトルＭ＋１：４６３．２
【０１７０】
Ｂ．（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−（４−クロロ−２−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸の製造
工程Ａで得た物質（１２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびアジドトリ−Ｎ−ブチル錫（０．２１ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下、５０℃にて７６時間、７０℃で一晩攪拌した。反応混合物をエタノール（２ｍＬ）および水酸化リチウム水溶液（４０％、２．５ｍＬ）で直接処理し、室温にて２４時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで洗浄した（２回）。水層を塩酸を加えて酸性にし（１０％、ｐＨ＝５−６になるまで）、酢酸エチルで抽出した（３回）。集めた有機相を乾燥し、減圧下で濃縮して標題の化合物を泡状物として得た（９８ｍｇ、７９％、２工程）。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトルＭ＋１：４７８．２
【０１７１】
Ｃ．（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−［４−クロロ−２−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸塩酸塩の製造
工程Ｂで得た物質（９５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、室温にて５時間、塩酸（５Ｎ、１．５ｍＬ）で処理し、酢酸エチルおよびジエチルエーテルで磨砕した後、所望のアミノ酸（３７ｍｇ、４９％）を得た。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトルＭ−ＨＣｌ＋１：３７８．１
1ＮＭＲ (CD3OD, 200.13 MHz): 7.95 (d, J ＝2.6 Hz, 1 H)；7.54 (dd, J ＝9.0, 2.6 Hz, 1 H)；7.32 (d, J ＝9.0 Hz, 1 H)；4.59 (m, 1 H)；4.14 (dd, J ＝13.4, 2.7 Hz, 1 H)；3.22 (dd, J ＝13.0, 4.4 Hz, 1 H)；2.21-1.65 (m, 10H).
【０１７２】
実施例１８
（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−［５−メチル−２−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸塩酸塩の製造
【化５２】
2004522804.tif 000075
Ａ．エチル（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−（５−メチル−２−シアノ−フェノキシ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボキシレートの製造
乾燥テトラヒドロフラン（３．１ｍＬ）中の、製造例１で得た物質（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１９２ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、４−メチル−２−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（８９ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）および乾燥ピリジン（０．０５５ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、ジエチルアゾジカルボキシレート（０．１１５ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）を、０℃で直接滴加した。反応混合物を室温で４８時間攪拌し、減圧下で濃縮した。塩化メチレン中のこの物質の溶液を水酸化ナトリウム水溶液（０．５Ｍ、×２）で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２５％酢酸エチル／ヘキサン）により、８６ｍｇの所望の化合物を得た（３２％）。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトルＭ＋１−ｔ−ブチルＯＣＯ：３４３．３
【０１７３】
Ｂ．（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−［５−メチル−２−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸塩酸塩の製造
実施例１７、工程Ｂに記載の手順に従って、工程Ａで得た物質（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をアジドトリ−Ｎ−ブチル錫（０．１２５ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）で、８５℃にて７６時間処理した後、エタノール（１．５ｍＬ）および水酸化リチウム水溶液（４０％、２ｍＬ）で４８時間処理して物質（３３ｍｇ）を得、これを次の反応に直接用いた。上記物質を、塩化水素で飽和させた酢酸エチル（２ｍＬ）で、室温にて４時間処理して、酢酸エチルおよびジエチルエーテルで磨砕した後、標題の化合物（１７ｍｇ、６５％、（３工程））を得た。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトルＭ＋１：３５８．３
1ＮＭＲ (CD3OD, 200.13 MHz): 7.86 (d, J ＝7.9 Hz, 1 H)；7.14 (s, 1 H)；6.96 (d, J ＝7.9 Hz, 1 H)；4.89 (m, 1 H)；4.09 (dd, J ＝12.3, 3.7 Hz, 1 H)；3.42 (t, J ＝13.0 Hz, 1H)；3.15 (dd, J ＝12.9, 4.1 Hz, 1 H)；2.43 (s, 3H)；2.21-1.51 (m, 10H).
【０１７４】
実施例１９
（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−［５−メトキシ−２−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸塩酸塩の製造
【化５３】
2004522804.tif 000076
Ａ．エチル（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−（５−メトキシ−２−シアノ−フェノキシ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボキシレートの製造
実施例１８、工程Ａに記載の手順に従って、テトラヒドロフラン中の、製造例１で得た物質、トリフェニルホスフィン、４−メトキシ−２−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）およびピリジンの溶液を、ジエチルアゾジカルボキシレートで、室温にて２４時間処理し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３５％酢酸エチル／ヘキサン）により、１５０ｍｇの所望の化合物を得た（５４％）。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトルＭ＋Ｎａ：４８１．１
【０１７５】
Ｂ．（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−［５−メトキシ−２−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸塩酸塩の製造
実施例１７、工程Ｂに記載の手順に従って、工程Ａで得た物質（１２５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をアジドトリ−Ｎ−ブチル錫（０．２２５ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）で、８５℃にて４５時間処理した後、エタノール（２ｍＬ）および水酸化リチウム水溶液（４０％、２．５ｍＬ）で４８時間処理して油状物（７９ｍｇ）を得、これを塩化水素で飽和させた酢酸エチル（２ｍＬ）で直接処理して標題の化合物を得た（４５ｍｇ、４１％、（３工程））。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトルＭ＋１：３７４．２
元素分析：C18H23N5O4.1.7 HCl.0.2 ＣＨ3ＣＨ2ＯＨ: C 49.71, H 5.87, N 15.75；実測値：C 50.05, H 5.52, N 15.51.
【０１７６】
実施例２０
（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−［２−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸の製造
【化５４】
2004522804.tif 000077
Ａ．エチル（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−（２−シアノ−フェノキシ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボキシレートの製造
実施例１８、工程Ａに記載の手順に従って、テトラヒドロフラン（６．１ｍＬ）中の、製造例１で得た物質（４００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３８４ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（１６０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１１ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でジエチルアゾジカルボキシレート（０．２３ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ）で４３時間処理し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３５％酢酸エチル／ヘキサン）により２６４ｍｇのの所望の中間体を得た（５１％）。
質量スペクトル（高速原子衝撃）Ｍ＋１：４２９．３
【０１７７】
Ｂ．（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−［２−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸
工程で得た中間体（４５ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）をアジドトリブチル錫（０．１７ｍＬ、０．６２６ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃に３日間加熱した。この混合物を減圧下で濃縮し、２．５Ｍ水酸化リチウム溶液（３ｍＬ）で処理し、５０℃に一晩加熱した。次いで、この混合物を酢酸エチルで抽出し、水相を分離し、塩化水素で飽和した酢酸エチルで処理し、抽出した。水相を減圧下で濃縮し、生成物を溶解し（水中）た後、Ｄｏｗｅｘ樹脂（２．０ｇ）を加え、１時間攪拌した。樹脂を水および５０ｍＬ１：１テトラヒドロフラン／水で洗浄した。樹脂を回収し、１０％溶液ピリジン−水を加え、この混合物を２時間攪拌した後、濾液を回収した。樹脂を水で洗浄し（１０ｍＬ）、集めたピリジン−水の濾液を減圧下で濃縮して１８ｍｇ（収率５０％）の標題の化合物を得た。
質量スペクトル（高速原子衝撃）Ｍ＋１：３４４．２
1ＮＭＲ (CD3OD, 200.13 MHz): 7.54 (m, 1 H), 7.33 (m, 1H)；7.13 (m, 2 H)；4.12 (m, 1 H)；3.22 (m, 1 H)；2.95 (m, 1 H)；2.59 (m, 1H)；2.10-1.39 (m, 10H).
【０１７８】
実施例２１
（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−［５−ベンジルオキシ−３−フルオロ−２−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸塩酸塩の製造
【化５５】
2004522804.tif 000078
Ａ．４−ベンジルオキシ−２、６−ジフルオロベンゾニトリル
乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の２、４、６−トリフルオロベンゾニトリル（３１４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８２８ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）の懸濁液に、乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中のベンジルアルコール（２１６ｍｇ、２．００ｍＬ）の溶液をシリンジポンプを用いて１００℃で４時間かけて加え、得られた混合物を１００℃で１時間攪拌した。反応混合物を室温で一晩攪拌し水および酢酸エチルを加え、相を分離した。有機相を１．２Ｍ塩酸で洗浄し（３回）、集めた有機相を酢酸エチルで逆抽出した（３回）。有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーに（シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル１５：１）より精製して白色の固体、部位異性体（ｒｅｇｉｏｉｓｏｍｅｒ）の混合物を得た。ＨＰＬＣ精製により（逆相）、標題の生成物を白色の固体として得た（５１ｍｇ、１０％）。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトルＭ＋１８：２６３．
【０１７９】
Ｂ．エチル（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−（５−ベンジルオキシ−３−フルオロ−２−シアノ−フェノキシ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボキシレートの製造
実施例９、工程Ａに記載の手順にしたがって、工程Ａで得た物質（５１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の製造例１（５２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．４０ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）と反応させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル−酢酸：１：１：０．０１）の後、所望の生成物を白色の固体として得た（５８ｍｇ、収率６１％）。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトルＭ＋Ｎａ：５４７
【０１８０】
Ｃ．（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−［５−ベンジルオキシ−３−フルオロ−２−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸塩酸塩の製造
実施例９、工程Ｂと同様、工程Ｂで得た物質（５８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）とアジドトリブチル錫（８当量、２９２ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）とを９０℃で５日間反応させて、所望のテトラゾールを得た。粗製物を１Ｍ塩化水素／酢酸エチル溶液（５ｍＬ）に溶解し、この混合物を室温で２時間攪拌し、濾過した。固体を酢酸エチルで洗浄し、乾燥し、固相抽出により精製して、純粋なアミノ酸を淡黄色の固体（２５ｍｇ、４５％）および少量の若干不純物を含む生成物（７ｍｇ、１３％）として得た。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトルＭ＋１：５６８．
【０１８１】
製造例３
エチル（３Ｓ,４ａＳ,６Ｒ,８ａＲ）６−メタンスルホニルオキシ−２−メトキシカルボニル−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボキシレートの製造
【化５６】
2004522804.tif 000079
乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のエチル（３Ｓ,４ａＳ,６Ｒ,８ａＲ）６−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニル−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボキシレート（７６０ｍｇ,２．６６ｍｍｏｌ）の氷冷した溶液に、窒素下、トリエチルアミン（０．６０ｍＬ,４．３ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．３３ｍＬ,４．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、塩化アンモニウムの飽和溶液（１０ｍＬ）を加えた。層を分離し、水層をジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出した。集めた有機相を１Ｎ塩酸（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して標題の化合物を油状物として得た（０．９６５ｇ,１００％）。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトルＭ＋１：３６４
【０１８２】
実施例２２
（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−（（３−カルボキシ−２−ナフタレニル）チオ）−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸塩酸塩の製造
【化５７】
2004522804.tif 000080
Ａ．メチル３−（（（トリフルオロメタン）スルホニル）オキシ）−２−ナフトエ酸塩．
ジクロロメタン（２５ｍＬ）中のメチル３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩（５００ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）および４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（６０３ｍｇ、４．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて窒素下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（６７７ｍｇ、０．４０４ｍＬ、２．９７ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を１０分間０℃に攪拌した後、室温で出発物質がＴＬＣ（ヘキサン−酢酸エチル９：１）（さらに０．１−０．２当量のトリフルオロメタンスルホン酸無水物の添加が必要であるかもしれない）により認められなくなるまで攪拌した。反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液で処理し、相を分離した。有機相を塩化アンモニウムの飽和水溶液で２回洗浄し、水相をジクロロメタンで逆抽出した。集めた有機相をブラインで洗浄し、一匙のシリカゲルで処理してＮ、Ｎ−ジメチルアミノピリジンを除去し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮して所望のトリフレートを化学量論的収率で（８４５ｍｇ）白色の固体として得た。生成物はさらに精製することなく用いた。
電子衝撃質量スペクトルＭ＋：３３４．
元素分析：C13H9F3O5S: C, 46.71；H, 2.71
実測値：C, 46.54；H, 2.66
【０１８３】
Ｂ．メチル３−メルカプト−２−ナフトエ酸塩
乾燥ベンゼン（２ｍＬ）中の、慎重に脱酸素した、工程Ａで得た化合物（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、室温で、乾燥テトラヒドロフラン中のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．０５当量、３４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリイソプロピルシランチオラートの溶液［１．３当量、トリイソプロピルシランチオール（１４８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（９５％、２０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中、０℃、５−１０分、次いで室温にて、５−１０分により調製］を加え、反応混合還流温度に（浴温度９０℃）１．５時間加熱した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。粗製の残留物をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオライド（テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液、１当量、０．６ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）で０℃にて処理し、４５分間攪拌した。氷酢酸（０．５ｍＬ）を加え、反応混合物を０℃で１５分間攪拌した。ジエチルエーテルおよび水を加え、相を分離した。水相をジエチルエーテルで２回抽出し、有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム−マグネシウム硫酸塩）、濾過して減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル２５：１）により所望のチオールを白色の固体として得た（９１ｍｇ、６９％）。
電子衝撃質量スペクトルＭ＋：２１８．
【０１８４】
Ｃ．エチル（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−（（３−メトキシカルボニル−２−ナフタレニル）チオ）−２−メトキシカルボニル−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボキシレート．
アセトン（０．５ｍＬ）中の製造例３で得たデカヒドロイソキノリンメシラート（７６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウムの固体（２９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた後、アセトン（０．５ｍＬ）中の工程Ｂで得たチオール（４５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下で加え、得られた黄色の懸濁液を還流下で７時間攪拌した。さらにアセトン（０．５ｍＬ）中の炭酸カリウムの固体（２９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびさらに工程Ｂで得たチオール（４５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流下で一晩攪拌した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル２．５：１）により所望の生成物（３６．５ｍｇ、収率３６％）を得た。
1ＮＭＲ (ＣＤＣl3, 200.15 MHz): 8.39 (s, 1H)；7.83 d, J ＝7.8 Hz, 1H)；7.74 (d, overlapping, 1H)；7.72 (s, 1H)；7.58-7.41 (m, 2H)；4.74 (dd, J ＝5.8, 3.4 Hz, 1H)；4.16 (q, 7.2 Hz, 2H)；3.96 (s, 3H)；3.70 (s, 3H)；3.68 (m, 2H)；3.30 (br d, J ＝11 Hz, 1H)；2.45 (m, 1H)；2.2-1.7 (m, 8H)；1.45 (m, 1H)；1.24 (t, J ＝7.1 Hz, 3H).
【０１８５】
Ｄ．（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−（（３−カルボキシ−２−ナフタレニル）チオ）−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸塩酸塩
工程Ｃで得たアルキル化されたデカヒドロイソキノリン誘導体（３６ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を還流下、３５時間、６Ｍ塩酸で処理した。溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、減圧下で濃縮（３回）した後、アセトンを加えおよび減圧濃縮（３回）して灰白色の固体（３０ｍｇ、収率９６％）を得た。
融点＞１８３℃（分解）
高速原子衝撃質量スペクトルＭ−Ｃｌ＋１：３８６．
元素分析：C21H24NO4S.2H2O: C, 55.08；H, 6.16；N, 3.06
実測値：C, 55.08；H, 6.34；N, 3.19
【０１８６】
実施例２３
（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−（２−（１（２）Ｈ−テトラゾリルフェニル）チオ）−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸塩酸塩の製造
【化５８】
2004522804.tif 000081
Ａ．エチル（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−（（２−シアノフェニル）チオ）−２−メトキシカルボニル−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボキシレート
例えば２２、工程Ｃの手順にしたがって、アセトン（０．５ｍＬ）中の製造例３のデカヒドロイソキノリンメシラート（１０２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウムの固体（３８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、２回）および２−メルカプトベンゾニトリル（３８ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ、２回）により、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル２：１）の後、所望の生成物を油状物（６４ｍｇ、収率５７％）として得た。
電子衝撃質量スペクトルＭ＋：４０２．
【０１８７】
Ｂ．（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−（２−（１（２）Ｈ−テトラゾリルフェニル）チオ）−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸塩酸塩
工程Ａで得たアルキル化されたデカヒドロイソキノリン（１２２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびアジドトリブチル錫（１９９ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を８０℃にて２日間攪拌した。さらにアジドトリブチル錫（２４２ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８０℃にてさらに３日間攪拌した。ジエチルエーテルおよびヘキサンを加え、油状物を２回洗浄し、減圧濃縮した。残留物を６ＭＨＣｌで、還流下１．５日間処理した。反応混合物を実施例２２、工程Ｄと同様に処理して、標題の化合物を淡ベージュ色の固体として得た（収率９８％）。
高速原子衝撃質量スペクトルＭ＋１：３６０
元素分析：C17H22ClN5O2S.3H2O: C, 45.38；H, 6.27；N, 15.56
実測値：C, 45.18；H, 5.82；N, 15.35
【０１８８】
実施例２４
（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−（（２−カルボキシ−５−メチルフェニル）チオ）−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸塩酸塩の製造
【化５９】
2004522804.tif 000082
Ａ．エチル４−メチル−２−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）安息香酸塩
実施例２２、工程Ａの手順にしたがって、４−メチルサリチル酸エチル（５００ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（６７６ｍｇ、５．５４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（９３８ｍｇ、０．４４７ｍＬ、３．３２ｍｍｏｌ）から所望のトリフラートを淡橙色の油（７６０ｍｇ、収率８８％）として得た。生成物は、さらに精製することなく用いた。
電子衝撃質量スペクトルＭ＋：３１２．
元素分析：C11H11F3O5S: C, 42.31；H, 3.55
実測値：C, 42.89；H, 3.84
【０１８９】
Ｂ．エチル２−メルカプト−４−メチル安息香酸塩
乾燥ベンゼン（２ｍＬ）中の工程Ａで得たトリフラート（５００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．０５当量、９２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に窒素下、室温にて、乾燥テトラヒドロフラン中のナトリウムトリイソプロピルシランチオラートの溶液［１．３当量、実施例２２、工程Ｂと同様に、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中、トリイソプロピルシランチオール（３９６ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（９５％、５２ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）から調製］を加え、反応混合物を還流温度（浴温度９０℃）に３５時間加温した。反応混合物を０℃に冷却し、テトラブチルアンモニウムフルオライド（テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液、１．５当量、３．１ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）および氷酢酸（３．５当量、４３７ｍｇ、０．４０５ｍＬ、７．２８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃にて２０分間攪拌した。実施例２２、工程Ｂと同様に処理し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル２５：１）の後、所望のチオールを油状物（２２０ｍｇ、７０％）として得た。生成物を窒素下、−１８℃に維持した。
電子衝撃質量スペクトルＭ＋：１９６．
【０１９０】
Ｃ．エチル（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−（（２−エトキシカルボニル−５−メチルフェニル）チオ）−２−メトキシカルボニル−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボキシレート
実施例２２、工程Ｃの手順にしたがって、製造例３で得たデカヒドロイソキノリンメシラート（１４５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウムの固体（６５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、２回）および工程Ｂで得たチオール（９０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、２回）から、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル３：１）の後、所望の生成物（１０７ｍｇ、収率５７％）を得た。
電子衝撃質量スペクトルＭ＋：４６３．
【０１９１】
Ｄ．（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−（（２−カルボキシ−５−メチルフェニル）チオ）−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸塩酸塩
実施例２２、工程Ｄの手順にしたがって、工程Ｃで得た物質（５４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を６Ｍ塩酸（３ｍＬ）で十分に加水分解して標題の生成物を得た（３９ｍｇ、収率８４％）。
融点＞１７７℃（分解）
高速原子衝撃質量スペクトルＭ−ＨＣｌ＋１：３５０．
1ＮＭＲ (CD3OD, 200.15 MHz,): 7.78 (d, J ＝7.9 Hz, 1H)；7.29 (s, 1H)；7.03 (d, J ＝7.7 Hz, 1H)；4.01 (m, 1H)；3.5-3.2 (m, 2H)；3.09 (br d, J ＝10.3 Hz, 1H)；2.37 (s, 3H)；2.3-1.6 (m, 8H)；1.4 (m, 2H).
【０１９２】
実施例２５
（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−（（２−カルボキシ−５−クロロフェニル）チオ）−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸塩酸塩の製造
【化６０】
2004522804.tif 000083
Ａ．エチル２−メルカプト−４−クロロ安息香酸塩．
４−クロロ−２−メルカプト安息香酸（２．９ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）をエタノール（２００ｍＬ）中に溶解し、濃硫酸（９ｍＬ）を加えた。溶液を８０−８５℃で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で留去した。残留物を２００ｍＬのジエチルエーテルに溶解し、水（１００ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥した後、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１５％酢酸エチル／ヘキサン）により２．５ｇの標題の化合物を得た（７５％）。
電子衝撃質量スペクトルＭ＋：２１６．
【０１９３】
Ｂ．エチル（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−（（２−エトキシカルボニル−５−クロロフェニル）チオ）−２−メトキシカルボニル−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボキシレート
工程Ａで得た中間体（７０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）に、アセトン（２ｍＬ）中の製造例３で得た物質（７８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた後、無水炭酸カリウムの固体（５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黄色の懸濁液を還流下で２４時間攪拌した。さらに、アセトン（０．５ｍＬ）中の無水炭酸カリウム（５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびさらに工程Ａで得たチオール（７０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流下で２０時間攪拌した。反応物を冷却し、塩化アンモニウム（１ｍＬ）の飽和溶液でクエンチした。この混合物を酢酸エチルで抽出し（１０ｍＬ）および有機層を乾燥した後減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、６０％ジエチルエーテル／ヘキサン）により、標題の化合物を油状物（収率６７％）として得た。
電子衝撃質量スペクトルＭ＋１：４８５
【０１９４】
Ｃ．（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−（（２−カルボキシ−５−クロロフェニル）チオ）−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸塩酸塩
工程Ｂで得た中間体（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、還流下、６Ｍ塩酸で６０時間処理した。溶液を冷却し減圧下で濃縮した後、得られた固体をアセトン（３×５ｍＬ）で洗浄して灰白色の固体（１７ｍｇ、６８％）を得た。
高速原子衝撃質量スペクトルＭ＋１：３７０
元素分析：C17H21Cl2NO4S.1.5 H2O: C, 47.12；H, 5.58；N, 3.23.実測値：C, 47.12；H, 5.51；N, 3.39.
【０１９５】
実施例２６
（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−（（２−カルボキシ−４−クロロフェニル）チオ）−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸塩酸塩の製造
【化６１】
2004522804.tif 000084
Ａ．５−クロロ−２−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）安息香酸エチル
ジクロロメタン中の５−クロロサリチル酸エチルエステル（５００ｍｇ,２．４９ｍｍｏｌ）および２,６−ルチジン（５３４ｍｇ,０．５８ｍＬ,４．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（７７３ｍｇ,０．４６ｍＬ,２．７４ｍｍｏｌ）を滴加し、反応物を室温で６時間攪拌した。さらに、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．２５ｍＬ）および２,６−ルチジン（１．１ｍＬ）を加え、反応物を室温で一晩攪拌した。さらに、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．３５ｍＬ）および２,６−ルチジン（０．４０ｍＬ）および４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（４４ｍｇ,０．３６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩攪拌した。反応混合物１．２Ｍ塩酸で処理し、相を分離した。水相をジクロロメタンで逆抽出し、集めた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル,ヘキサン−エチル酢酸塩６５：１）により精製してトリフラートを淡黄色の油状物（５４７ｍｇ,収率６６％）をして得た。
電子衝撃質量スペクトルＭ＋：３３２．
【０１９６】
Ｂ．エチル２−メルカプト−５−クロロ安息香酸塩
乾燥トルエン（２ｍＬ）中の工程Ａで得たトリフラート（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、室温にて、乾燥テトラヒドロフラン中のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．１０当量、３５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリイソプロピルシランチオラートの溶液（１．０当量、実施例２２、工程Ｂに互い、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中、トリイソプロピルシランチオール（１９０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（９５％、２４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から調製）を加え、反応混合物を９０℃（浴温度．）に４時間加熱した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル４０：１）により９２ｍｇのの混合物トリイソプロピルシリルアリールチオールおよび少量のトリフェニルホスフィンを含有するフリーのアリールチオールを得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
電子衝撃質量スペクトルＭ＋−トリイソプロピルシリル：２１６
【０１９７】
Ｃ．エチル（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−（（２−エトキシカルボニル−４−クロロフェニル）チオ）−２−メトキシカルボニル−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボキシレート
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中の、工程Ｂで得た混合物の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオライド（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液,０．１２ｍＬ,０．１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。次いで、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中の製造例３で得た物質（５０ｍｇ,０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、得られた混合物を６０℃に一晩攪拌した。酢酸エチルおよび水を加え、相を分離した。有機相１．２Ｍ塩酸,ブラインで順次洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル,ヘキサン−ジエチルエーテル２：３）所望の生成物（収率１７％）を得た。
電子衝撃質量スペクトルＭ＋−３カルボキシレートｓ：２７９
【０１９８】
Ｄ．（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−（（２−カルボキシ−４−クロロフェニル）チオ）−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸塩酸塩
実施例２２、工程Ｄにしたがって、工程Ｃで得たデカヒドロイソキノリン誘導体（１０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を灰白色の固体（４ｍｇ、収率４７％）として得た。
1ＮＭＲ (CD3OD, 200.15 MHz): 7.84 (br s, 1H)；7.48 (br s, 2H)；4.01 (br d, J ＝12 Hz, 1H)；3.5-3.0 (m, 3H)；2.3-1.7 (m, 8H)；1.5-1.2 (m, 2H).
高速原子衝撃 質量スペクトルMHCl+1: 370 
【０１９９】
実施例２７
（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−（（２−エトキシカルボニル−５−クロロフェニル）チオ）−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボキシレート塩酸エチルの製造
【化６２】
2004522804.tif 000085
実施例２５で得た物質（１．７８ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）中の飽和した塩化水素溶液に懸濁し、反応混合物を還流温度に一晩加熱した。溶媒を減圧下で濃縮した。固体をエチルエーテルで磨砕し、濾過して１．７５ｇ（８６％）の標題の化合物を得た。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトルＭ−ＨＣｌ＋１：４２５
【０２００】
製造例４
４−ベンジル−２−フルオロ−ベンゾニトリル
【化６３】
2004522804.tif 000086
Ａ．トリフルオロ−メタンスルホン酸４−シアノ−３−フルオロ−フェニルエステル
２５０ｍＬのジクロロメタン中の、１６．０ｇ（１１６．６ｍｍｏｌ）の２−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾニトリルおよび５０．０ｇ（１４０．０ｍｍｏｌ）のＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンアミドの溶液に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。次いで混合物を１０％硫酸水素ナトリウム塩の水溶液で洗浄した。有機部分を分離し、水性部分をジクロロｒメタンで３回抽出した。集めた有機部分を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した後減圧下で濃縮した。残留物のクロマトグラフィー（シリカゲル,５０％クロロホルム／ヘキサン）により、２６．７ｇ（８５％）の標題の化合物を得た。
フィールド・デソープション質量スペクトル：Ｍ＝２６９．
【０２０１】
Ｂ．４−ベンジル−２−フルオロ−ベンゾニトリル
１５ｍＬのテトラヒドロフラン中の、上記工程Ａで得た１．５ｇ（５．５７ｍｍｏｌ）のトリフラート、０．３２ｇ（０．５６ｍｍｏｌ）のビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウムおよび１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセンの室温の溶液に、注射器を用いてベンジル亜鉛臭化物塩ｉｎテトラヒドロフランの１２．２５ｍＬ（６．１３ｍｍｏｌ）の０．５Ｍ溶液に加えた。混合物を６５℃に１６時間加熱し、室温に冷却した。混合物を飽和塩化アンモニウムに注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。集めた有機部分を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物のクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ,１００％トルエン）により、０．７６ｇ（６５％）の標題の化合物を得た。
フィールド・デソープション質量スペクトル：Ｍ＝２１１．
【０２０２】
実施例２８
（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−［５−ベンジル−２−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸塩酸塩
【化６４】
2004522804.tif 000087
実施例９に記載の手順に従って、０．４５ｇ（１．５１ｍｍｏｌ）の製造例２で得た物質および０．３２ｇ（１．５１ｍｍｏｌ）の製造例４で得た物質から、０．１３ｇ（２１％（全体での収率））の標題の化合物を得た。
電子スプレー質量スペクトル：Ｍ＋１＝４３４．
【０２０３】
製造例５
２−フルオロ−４−チオフェン−２−イル−ベンゾニトリル
【化６５】
2004522804.tif 000088
２４ｍＬのトルエン中の２．５ｇ（９．３ｍｍｏｌ）の上記製造例４で得たトリフラート、１．３ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）のチオフェンおよび１．４ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムの脱気した溶液に、０．４ｇ（０．３７ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を加えた。混合物を９０℃に５．５時間加熱し、室温に冷却した。次いで混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機部分を分離し、水性部分を酢酸エチルで２回抽出した。集めた有機部分をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物のクロマトグラフィー（シリカゲル,１０％酢酸エチル／ヘキサン）により１．２ｇ（７９％）の標題の化合物を得た。
フィールド・デソープション質量スペクトル：Ｍ＝２０３．
【０２０４】
実施例２９
（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−［５−（２−チエニル）−２−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸塩酸塩
【化６６】
2004522804.tif 000089
Ａ．（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−［５−（２−チエニル）−２−シアノ］−フェノキシ−２−メトキシカルボニル−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸
実施例９の工程Ａに記載の手順に従って、１．０ｇ（３．９ｍｍｏｌ）の（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニル−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（米国特許第４,９０２,６９５号、同第５,４４６,０５１号および同第５,３５６,９０２の記載にしたがって調製）および０．８ｇ（３．９ｍｍｏｌ）の製造例５で得た物質を用いて０．８４ｇ（４９％）の標題の化合物を得た。
電子スプレー質量スペクトル：Ｍ＋ＮＨ４＋＝４５８
【０２０５】
Ｂ．（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−［５−（２−チエニル）−２−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−２−メトキシカルボニル−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸
ニトリルを溶解させた十分量のテトラヒドロフラン中の、０．８４ｇ（１．９ｍｍｏｌ）のパートＡで得た物質および１．６ｇ（４．８ｍｍｏｌ）のアジドトリブチル錫の溶液を９５℃２４８時間加熱して、テトラヒドロフラン混合物から蒸発させる。混合物を室温に冷却し、８ｍＬのメタノールを加える。混合物に０．８ｍＬの５Ｎ水酸化ナトリウムを加え、混合物を１．５時間攪拌する。混合物を減圧下で濃縮し、水とジエチルエーテルの間に分配する。有機部分を分離し、水性部分をジエチルエーテルで洗浄する。水性部分を１０％水性ナトリウム硫酸水素ナトリウムで酸性化し（ｐＨ２）、酢酸エチルで４回抽出する。集めた有機部分を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた固体を酢酸エチルに懸濁し、１６時間攪拌する。懸濁液を濾過し、減圧下で乾燥して０．５７ｇ（６２％）の標題の化合物を得る。
電子スプレー質量スペクトル：Ｍ＋１＝４８４．
【０２０６】
Ｃ．（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−［５−（２−チエニル）−２−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸塩酸塩
８ｍＬのクロロホルム中の０．５６ｇ（１．３２ｍｍｏｌ）のパートＢで得た物質の懸濁液に０．７５ｍＬ（５．２８ｍｍｏｌ）のヨードトリメチルシランを加える。混合物を３時間攪拌し、０．１９ｍＬ（１．３２ｍｍｏｌ）のヨードトリメチルシランをさらに加える。混合物をさらに１６時間攪拌し、減圧下で濃縮する。水を加え、混合物を減圧下で２回濃縮する。得られた固体を懸濁し（水中）、濾過し、アセトン、次いでジエチルエーテルでリンスする。濾液中の析出したものを濾過し減圧下で乾燥する。固体を集め、１０ｍＬの５Ｎ塩酸に懸濁し、１６時間攪拌する。懸濁液を濾過し、水,アセトン,および次いでジエチルエーテルでリンスする。固体を減圧下で乾燥して０．１３ｇ（２１％）の標題の化合物を得る。
電子スプレー質量スペクトル：Ｍ＋１＝４２６．
【０２０７】
製造例６
３,２’−ジフルオロ−ビフェニル−４−カルボニトリル
【化６７】
2004522804.tif 000090
製造例４、工程Ａで得た物質（２．５ｇｍ、９．３ｍｍｏｌ）、２−フルオロフェニルボロン酸（１．８２ｇｍ、１３．０ｍｍｏｌ）、および粉末の炭酸カリウム（１．９３ｇｍ、１３．９ｍｍｏｌ）をトルエン（２５ｍＬ）を混合する。溶液を、窒素雰囲気下で攪拌し脱気する。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．０７ｇｍ、０．９３ｍｍｏｌ）にトルエンリンス（５ｍＬ）を加え、溶液を脱気し９０℃に一晩加熱する。反応物を酢酸エチルで希釈し、蒸留水で洗浄する（２回）。分離した水層を酢酸エチルで逆抽出する（３回）。集めた有機物を乾燥（マグネシウム硫酸塩）し、濾過し、濃縮して粗製の油状物（３．１４ｇｍ）を得る。クロマトグラフィー（０〜５０％クロロホルム（ヘキサン中））により生成物を白色の固体として得る：１．９７ｇｍ（９８．５％）。ＭＳ（ｍ／ｚ、ＥＩ＋）：２１５．３．
【０２０８】
実施例３０
（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−［２’−フルオロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−３−イルオキシ］−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸塩酸塩
【化６８】
2004522804.tif 000091
Ａ．（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−（４−シアノ−２’−フルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ）−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−２,３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
製造例６で得た物質（０．３６ｇｍ,１．６７ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中の製造例２で得た物質（０．５０ｇｍ,１．６７ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．０Ｍｉｎテトラヒドロフラン,５．０１ｍＬ）の０℃の溶液に加え、溶液を０℃に２０分間攪拌する。反応物を室温にて２４時間攪拌し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．０Ｍｉｎテトラヒドロフラン,０．８４ｍＬ）を０℃で加える。次いで反応物を室温で２、３時間攪拌した後、水性硫酸水素ナトリウム（１０％ａｑ．）で希釈する。分離した水層を酢酸エチルで抽出する（３回）。集めた有機物を乾燥（マグネシウム硫酸塩）し、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物（１．１０ｇｍ）を得る。クロマトグラフィー（０−３０％酢酸エチル（ヘキサン中、２％酢酸添加））により標題の生成物を得る：０．３７ｇｍ（４５％）。ＭＳ（ｍ／ｚ,ＥＳ＋）：４９５．２。
【０２０９】
Ｂ．（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−［２’−フルオロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−３−イルオキシ］−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸塩酸塩
無水テトラヒドロフラン（０．８ｍＬ）中の工程Ａで得た物質（０．３４ｇｍ,０．６９ｍｍｏｌ）の溶液にアジドトリブチル錫（０．６８ｇｍ,２．０５ｍｍｏｌ）を加える。反応物を、窒素下、９５℃で３日間攪拌する。反応物を少量のジクロロメタンで希釈し、クロマトグラフィー（４０％酢酸エチル（ヘキサン中３％酢酸を含む））により所望の生成物を得る。
【０２１０】
Ｃ．（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−［２’−フルオロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−３−イルオキシ］−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸塩酸塩
酢酸エチル（３．５ｍＬ）中の工程Ｂで得た物質の溶液に、塩化水素（酢酸エチル中２Ｍ,３．５ｍＬ）の溶液を加える。反応物を、窒素下、室温で一晩攪拌する。析出した固体を濾過し、酢酸エチル（２回）、次いでジエチルエーテル（２回）で洗浄し、真空オーブンで乾燥して最終生成物を得る：０．１７９ｇｍ（工程ＢおよびＣで収率５５％）。ＭＳ（ｍ／ｚ,ＥＳ＋）：４３８．２．
【０２１１】
実施例31
（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−［４’−メチル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−３−イルオキシ］−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸塩酸塩
【化６９】
2004522804.tif 000092
上記製造例６および実施例３０に記載の手順に従って、トリフルオロ−メタンスルホン酸４−シアノ−３−フルオロ−フェニルエステル（０．６４ｇｍ、２．３７ｍｍｏｌ）および４−メチルフェニルボロン酸（０．４５ｇｍ、３．３３ｍｍｏｌ）を用い、０．３０１ｇｍ（全体での収率３８％）の標題の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ、ＥＳ＋）：４３４．２
【０２１２】
実施例３２
【化７０】
2004522804.tif 000093
（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−［５−ナフタレン−２−イル−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸塩酸塩
上記製造例６および実施例３０に記載の手順に従って、トリフルオロ−メタンスルホン酸４−シアノ−３−フルオロ−フェニルエステル（０．５５ｇｍ、２．０４ｍｍｏｌ）および２−ナフタレンボロン酸（０．４９ｇｍ、２．８６ｍｍｏｌ）を用いて、０．０６９ｇｍ（６．６％（全体での収率））の標題の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ、ＥＳ＋）：４７０．３
【０２１３】
実施例３３
（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−［２’−メトキシ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−３−イルオキシ］−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸塩酸塩
【化７１】
2004522804.tif 000094
上記６および実施例３０,工程Ａに記載の手順に従って、トリフルオロ−メタンスルホン酸４−シアノ−３−フルオロ−フェニルエステル（０．５９ｇｍ,２．２ｍｍｏｌ）および２−メトキシフェニルボロン酸（０．４７ｇｍ,３．１ｍｍｏｌ）を用いて０．４１ｇｍ（収率４５％）のＮ−ｂｏｃ保護された標題の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ,ＥＳ＋）：４７０．３。最終の標題の生成物を実施例３０,工程Ｂの手順にしたがって単離する。
ＭＳ（ｍ／ｚ,ＥＳ＋）：４５０．２
【０２１４】
製造例７
２−ヒドロキシ−４−ピラゾール−１ｙｌ−ベンゾニトリル
【化７２】
2004522804.tif 000095
Ａ．２−ベンジルオキシ−４−フルオロ−ベンゾニトリルの製造
８０ｍＬＴＨＦ中の２．５ｍＬのベンジルアルコールに１．８７ｇＮａＨを加える。室温で１時間攪拌した後、５．０ｇの２、４−ジフルオロベンゾニトリルを加える。１時間攪拌した後、反応物を過剰量の水でクエンチし、減圧下で濃縮する。残留物を酢酸エチルに再溶解し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。生成物を四塩化炭素中で再結晶させて３．２４ｇ（３９．７％）の標題の化合物を得る。
1ＮＭＲ (400 MHz, ＣＤＣl3)δ 7.6-7.55 (dd, 1H), 7.5-7.32 (m, 5H), 6.78-6.7 (m, 2H), 5.2 (s, 2H).
【０２１５】
Ｂ．２−ベンジルオキシ−４−ピラゾール−１−イル−ベンゾニトリルの製造
５ｍＬＤＭＦ中の０．１８０ｇピラゾールに、０．１０５ｇＮａＨを加える。室温で５０分間攪拌した後、０．２００ｇの上記工程Ａで得た物質をすべて５ｍＬＤＭＦとともに一度に加える。室温で２時間攪拌した後、反応物を水でクエンチし、減圧下で濃縮する。残留物を酢酸エチルに再溶解し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮する。トルエンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより０．１８１ｇ（７４．８％）の標題の化合物を得る。
1ＮＭＲ (400 MHz, ＣＤＣl3) δ 7.92 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.67-7.65 (d, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.52-7.47 (d, 2H), 7.45-7.4 (t, 2H), 7.4-7.34 (d, 1H), 7.25-7.2 (d, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.3 (s, 2H).
【０２１６】
Ｃ．２−ヒドロキシ−４−ピラゾール−１−イル−ベンゾニトリルの製造
１０ｍＬＴＨＦに溶解した０．３９５ｇの上記工程Ｂで得た物質に、触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃおよび過剰量のギ酸アンモニウムを加える。反応物を５０℃に４５分間加熱する。冷却した後、セライトを加える。次いで、反応物を重力により濾過し減圧下で濃縮する。残留物を酢酸エチルに再溶解し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮して０．１５２ｇの最終の標題化合物を得る（５７．１％）。
1ＮＭＲ (400 MHz, DMSＯ−d)δ8.35 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.61-7.59 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.35-7.3 (d, 1H), 6.55 (s, 1H).
【０２１７】
実施例３４
（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−［５−ピラゾール−１−イル−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸塩酸塩
【化７３】
2004522804.tif 000096
Ａ．（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−（２−シアノ−５−ピラゾール−１−イル−フェノキシ）−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−２,３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステルの製造
０．１４５ｇの製造例７で得た物質、０．２５６ｇのエチル（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−ヒドロキシ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボキシレート（本質的に製造例１に記載のとおり調製）および０．３０８ｇのトリフェニルホスフィンを１８ｍＬのジエチルアゾジカルボキシレートに加える。室温で一晩攪拌した後、反応物を減圧下で濃縮する。グラジェントから５−２５％酢酸エチル／トルエンの段階的に溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより０．２２６ｇの標題の化合物を得る（収率５８．４％）
1ＮＭＲ (400 MHz, ＣＤＣl3)δ  7.9 (m, 1H), 7.8 (m, 1H), 7.7-7.6 (dd, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.25-7.18 (m, 1H), 7.18-7.1 (d, 1H), 6.5-6.4 (m, 1H), 4.95-4.65 (m, 2H), 4.2-4.05 (m, 2H), 3.9-3.7 (m, 1H), 3.25-3.0 (m, 1H), 2.75-2.5 (m, 1H), 2.17-2.07 (d, 1H), 2.07-1.9 (m, 3H), 1.9-1.75 (m, 2H), 1.75-1.55 (m, 2H), 1.45-1.3 (m, 9H), 1.3-1.15 (m, 3H).
MS m/z: 395.3 (m+-99).
【０２１８】
Ｂ．（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−［５−ピラゾール−１−イル−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−２,３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３エチルエステル
０．２２０ｇの上記工程Ａで得た物質に、５ｍＬのアジドトリブチル錫および．５ｍＬトルエンを加える。反応物を９０℃に２日間加熱する。残留物を酢酸エチルに溶解し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮する。２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより０．１４２ｇの標題の化合物を得る（収率５９．４％）。
1ＮＭＲ (400 MHz, d-MeＯＨ)δ  8.35 (s, 1H), 7.81-7.79 (d, 1H), 7.73 (s, 1H),  7.61 (s, 1H), 7.5-7.46 (d, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.95-4.89 (bm, 1H), 4.45-4.29 (bm, 1H), 4.15-4.03 (q, 2H), 3.75-3.65 (d, 1H), 3.1-2.9 (bm, 1H), 2.25-2.15 (d, 1H), 2.0-1.92 (d, 1H), 1.85-1.53 (m, 6H), 1.43 (s, 9H), 1.38-1.1 (m, 4H), .92-.84 (t, 1H).
【０２１９】
Ｃ．（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−［５−ピラゾール−１−イル−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−２,３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１０ｍＬＭｅＯＨに溶解した、０．１２９ｇの上記工程Ｂで得た物質に、０．７２ｍＬの１ＮＮａＯＨを加える。反応物を５０℃に一晩加熱する。次いで、０．７２ｍＬ１ＮＮａＯＨを加え、さらに４時間加熱する。完了したら、反応物を減圧下で濃縮し、再溶解し（水中）、ｐＨ３に酸性化し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより、０．０４０ｇの標題の化合物を得（収率３２．８％）、これを次の工程に直接用いる。
【０２２０】
Ｄ．（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−［５−ピラゾール−１−イル−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸塩酸塩
５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解した、０．０４０ｇの上記工程Ｃで得た物質に、ジエチルエーテル中の２ＭＨＣｌ３ｍＬを加える。室温で４時間攪拌した後、反応物を減圧下で濃縮する。
1ＮＭＲ (400 MHz, d-MeＯＨ)δ  8.4 (s, 1H), 8.06-8.04 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.52-7.49 (d, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.75-4.65 (bm, 1H), 4.05-3.96 (d, 1H), 3.16-3.08 (dd, 1H), 2.33-1.88 (m, 10H), 1.66-1.5 (m, 1H).
MS m/z: 410.2 (m+ +1).
【０２２１】
製造例８
２−ヒドロキシ−４−インドール−イル−ベンゾニトリル
【化７４】
2004522804.tif 000097
Ａ．２−ベンジルオキシ−４−インドール−１−イル−ベンゾニトリルの製造
インドールを用いて、標題の化合物を製造例７、工程Ｂに記載と同様の手順にしたがって製造し、３９ｇ（収率９１．１％）を得る。
1ＮＭＲ (400 MHz, ＣＤＣl3)δ  7.73-7.63 (m, 2H), 7.6-7.37 (m, 5H), 7.3-7.07 (m, 6H), 6.71-6.68 (d, 1H), 5.3 (s, 2H).  
【０２２２】
Ｂ．２−ヒドロキシ−４−インドール−１−イル−ベンゾニトリルの製造
上記工程Ａで得た物質を用い、標題の化合物を製造例７、工程Ｃに記載と同様の手順にしたがって製造し、１８８ｇ（収率６６．７％）を得る。
1ＮＭＲ (400 MHz, ＣＤＣl3)δ  7.65-7.54 (m, 3H), 7.27-7.1 (m, 5H), 6.67 (d, 1H). 
【０２２３】
実施例３５
（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−［５−インドール−１−イル−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸
【化７５】
2004522804.tif 000098
Ａ．（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−（２−シアノ−５−インドール−１−イル−フェノキシ）−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−２,３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル
上記製造例８で得た物質を用い、標題の化合物を実施例３４、工程Ａに記載と同様の手順にしたがって製造し、．２３３ｇ（５３．４％（収率））を得る。
MS m/z: 444.3 (m+ -99).
【０２２４】
Ｂ．（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−［５−インドール−１−イル−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−２,３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル
上記工程Ａで得た物質を用い、標題の化合物を実施例３４、工程Ｂに記載と同様の手順にしたがって製造し、．１９ｇ（収率７６％）を得る。
ＭＳｍ／ｚ：５８５．２（Ｍ−−１）．
【０２２５】
Ｃ．（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−［５−インドール−１−イル−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−２,３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
上記工程Ｂで得た物質を用いて、標題の化合物を実施例３４、工程Ｃに記載と同様の手順にしたがって製造し、．１００ｇ（５８．５％（収率））を得る。
ＭＳｍ／ｚ：５５７．３（Ｍ−−１）．
【０２２６】
Ｄ．（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−［５−インドール−１−イル−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸
上記工程Ｃで得た物質を用い、標題の化合物を実施例３４、工程Ｄに記載と同様の手順にしたがって製造し、０７８ｇ（９２．９％（収率））を得る。
1ＮＭＲ (400 MHz,d-MeＯＨ)δ  8.14-8.11 (d, 1H), 7.64-7.6 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.37-7.35 (d, 1H),  7.22-7.18 (t, 1H), 7.15-7.1 (t, 1H), 6.7 (s, 1H),  4.74-4.64 (m, 1H), 4.03-4.0 (d, 1H), 3.37-3.3 (t, 1H), 3.15-3.1 (dd, 1H),  2.18-1.93 (m, 5H), 1.85-1.68 (m, 3H), 1.68-1.55 (m, 2H).
MS m/z: 459.2 (m+ +1).
【０２２７】
製造例９
２−ヒドロキシ−４−ピロール−１−イル−ベンゾニトリル
【化７６】
2004522804.tif 000099
Ａ２−ベンジルオキシ−４−ピロール−１−イル−ベンゾニトリルの製造
ピロールを用いて、標題の化合物を製造例７、工程Ｂに記載と同様の手順にしたがって製造し、４５７ｇ（９４．６％（収率））を得る。
1ＮＭＲ (400 MHz, ＣＤＣl3)δ  7.57-7.56 (d, 1H), 7.46-7.44 (d, 2H), 7.4-7.35 (t, 2H), 7.34-7.3 (d, 1H), 7.01-6.98 (m, 3H), 6.94 (s, 1H), 6.34 (s, 2H), 5.23 (s, 2H).
【０２２８】
Ｂ．２−ヒドロキシ−４−ピロール−１−イル−ベンゾニトリルの製造
上記工程Ａで得た物質を用い、標題の化合物を製造例７、工程Ｃに記載と同様の手順にしたがって製造し、２１３ｇ（７０．５％（収率））を得る。
1ＮＭＲ (400 MHz,d-MeＯＨ)δ  7.54-7.51 (d, 1H), 7.7 (s, 2H), 7.05-7.02 (d, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.28 (s, 2H)
【０２２９】
実施例３６
（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−［５−ピロール−１−イル−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸塩酸塩
【化７７】
2004522804.tif 000100
Ａ．（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−（２−シアノ−５−ピロール−１−イル−フェノキシ）−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−２,３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル
上記製造例９で得た物質を用い、標題の化合物を実施例３４、工程Ａに記載と同様の手順にしたがって製造し、．２１６ｇ（収率３８％）を得る。
ＭＳｍ／ｚ：３９４．２（Ｍ＋−９９）．
【０２３０】
Ｂ．（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−［５−ピロール−１−イル−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−２,３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル
上記工程Ａで得た物質を用い、標題の化合物実施例３４、工程Ｂに記載と同様の手順にしたがって製造し、０．０７４ｇ（収率３５％）を得、これを以下の工程に直接用いる。
【０２３１】
Ｃ．（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−［５−ピロール−１−イル−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−２,３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
上記工程Ｂで得た物質を用い、標題の化合物を実施例３４、工程Ｃに記載と同様の手順にしたがって製造し、０．０１４ｇ、（２２．６％（収率））を得、これを以下の工程に直接用いる。
【０２３２】
Ｄ．（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−［５−ピロール−１−イル−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸塩酸塩
上記工程Ｃで得た物質を用い、標題の化合物を実施例３４、工程Ｄに記載と同様の手順にしたがって製造し、．０１２ｇ（９７．５％（収率））を得る。
1ＮＭＲ (400 MHz,d-MeＯＨ)δ  8.0-7.98 (d, 1H), 7.35-7.3 (d, 3H), 7.3-7.24 (d, 1H), 6.32 (s, 2H), 4.78-4.69(m, 1H), 4.0-3.96 (dd, 1H), 3.37-3.3 (t, 1H), 3.14-3.08 (dd, 1H),  2.33-2.25 (m, 1H), 2.2-1.74 (m, 7H), 1.64-1.5 (m, 1H), 1.26 (s, 1H).
MS m/z：409.3 (M+ +1), 407.3 (M- -1).
【０２３３】
製造例１０
（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニル−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸．
【化７８】
2004522804.tif 000101
２４０ｍＬのテトラヒドロフラン中の、１７．３ｇの（３Ｓ,４ａＳ,８ａＲ）６−オキソ−２−メトキシカルボニル−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（４６ｍｍｏｌ）のスラリーに１０６ｍＬのテトラヒドロフラン中の１．０ＭＬ−セレクトライドを加える。混合物を室温にて１時間攪拌した後、１３０ｍＬの１．４Ｍ塩酸でクエンチする。層を分離し水相を５０ｍＬのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出する。有機相を集め、７５ｍＬの飽和炭酸ナトリウム水溶液で抽出する。水相を３０ｍＬのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで２回洗浄した後、６Ｍ塩酸でｐＨ１に酸性化する。生成物を７５ｍＬのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルに抽出する。有機の混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して８．１７ｇの黄色の固体を得る。生成物を２０ｍＬのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルから結晶化させて６．９２ｇの標題の化合物を得る（収率５９％)。
【０２３４】
製造例１１
６−クロロ−２−フルオロ−ベンゾテトラゾール
【化７９】
2004522804.tif 000102
１２Ｌ容の丸底フラスコに、窒素下で、トリメチルアルミニウム（１９３０ｍＬのトルエン中２Ｍ溶液、３．８６ｍｏｌ）を入れる。フラスコを−７℃に冷却した後、アジドトリメチルシラン（５１２．５ｍＬ、３．８６ｍｏｌ）を、内部の温度を３℃以下に保つようにカニューレを用いて加える。このフラスコに６−クロロ−２−フルオロベンゾニトリル（５００ｇ、３．２１ｍｏｌ）をトルエン中の溶液（１Ｌ）として滴加する。反応物を室温にゆっくりと加温した後、９０℃に加熱する。コールドフィンガー（cold finger）を用いてテトラメチルシランを凝縮させ、反応混合物から蒸発させる。反応物を９０℃に１３時間加熱した後、室温に冷却する。氷浴で反応物を０℃に冷却した後、カニューレを用いて、予め冷却した（−５℃）６Ｎの水性ＨＣｌ溶液（３Ｌ）および酢酸エチル（３Ｌ）に移す。クエンチ中の内部の温度を５℃以下に保つ。添加した後、フラスコを室温に加温する。反応物を酢酸エチル（２Ｌ）で希釈して固体を溶解した後、２２Ｌ容のフラスコに移す。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出する（１Ｌ）。集めた有機層をブラインで洗浄し（２Ｌ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。６３６．４ｇ．の標題の化合物を得る（収率９３％）。ＨＰＬＣおよび1ＮＭＲによる解析は９８％以上の純度であることを示す。
【０２３５】
製造例１２
【化８０】
2004522804.tif 000103
５１０ｍＬ氷酢酸中の、上記製造例１１で得た物質（１０１．８ｇ、．５１３ｍｏｌ）および４,４’−ジメトキシベンズヒドロール（１２５ｇ,．５１３ｍｏｌ）の粘稠なスラリーに、濃硫酸（５．５ｍＬ）を加える。添加した後、反応物が急速に赤色なり均質になる。数分間で赤色が急速に橙色に変化する。反応の結果３−４℃の吸熱も観察され、均質になる。約１５分後、生成物が反応混合物から結晶化し始め、穏やかな発熱が生じる（＜１０℃）。１時間後、固体を濾過により単離し、水（１Ｌ）、イソプロピルアルコール（．５Ｌ）で洗浄する。得られた白色の固体を５０℃にて減圧乾燥して、１９９．８ｇの標題の化合物を得る（収率９１％）．
【０２３６】
実施例３７
２−エチル−ブチル（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−［３−クロロ−２−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボキシレートパラ−トルエンスルホン酸塩 
【化８１】
2004522804.tif 000104
【化８２】
2004522804.tif 000105
の製造
乾燥ジメチルスルホキシド（２５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（ミネラルオイル中６０％分散、２．９４ｇ、７３．５ｍｍｏｌ）のスラリーに、製造例１０で得た物質（９．４４ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド中の溶液（２１ｍＬ）として滴加する。添加の間（４０分間）、冷却浴を用いて温度を２５℃以下に保つ。室温で１５分間攪拌した後、製造例１２で得た物質（１０．４ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）を固体として一度に加える。スラリーを室温で２０分間攪拌した後、４０℃に２．７５時間加熱する。ＨＰＬＣによる反応混合物の解析は、これより更なる反応の進行は示さず、反応物を室温に冷却する。反応物を１Ｎの水性塩化水素溶液（５０ｍＬ）、水（２００ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）でクエンチする。層を分離し、水層を酢酸エチル（１×５０ｍＬ）で抽出する。集めた有機層を水（２×１００ｍＬ）および１０％水性塩化ナトリウム溶液（１×１００ｍＬ）で洗浄する。次いで、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗製の油状物を得る。粗製物を、塩化メチレン中の１％メタノール、次いで塩化メチレン中の５％メタノールで溶出してシリカゲルで精製して、１１．８４ｇ．の標題の化合物を白色の泡状物として得る（収率７３％）。
【０２３７】
B.
【化８３】
2004522804.tif 000106
の製造
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１７０ｍＬ）中の上記工程Ａで得た物質（１６．８７ｇ,２５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、粉末の炭酸カリウム（４．５５ｇ,３３ｍｍｏｌ）および３−（ブロモメチル）ペンタン（４．６２ｍＬ,３３ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を、窒素下で、８０℃に加熱する。１時間後、薄層クロマトグラフィーおよびＨＰＬＣの解析により反応が完結したことを示す。反応物を冷却し、水（５００ｍＬ）および塩化メチレン（１７０ｍＬ）で希釈する。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して１７．８ｇ．の標題の化合物を泡状物として得る（収率９４％）。
【０２３８】
Ｃ．２−エチル−ブチル（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−［３−クロロ−２−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−２−メトキシカルボニル−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボキシレート
上記工程Ｂで得た物質（２１６ｇ、２８９ｍｍｏｌ）の溶液にアニソール（９４．４ｍＬ、８６８．３ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（５６４ｍＬ）を加える。暗赤色の溶液を室温でＨＰＬＣによって変換の完結が観察されるまで攪拌する（６．５ｈ）。反応物を濃縮して赤色の油状物を得る。残留したトリフルオロ酢酸をクロロホルムとの共沸により留去する。得られた油状物を塩化メチレン（８００ｍＬ）に溶解し、ｐＨ４のバッファー（４×１Ｌ）で洗浄する。有機層を無水マグネシウム硫酸塩で乾燥し、濾過し、濃縮して粗製の油状物を得る。精製物を、塩化メチレン、塩化メチレン中の１０％酢酸エチル、次いで酢酸エチルで溶出するシリカゲル（２Ｋｇ）で精製する。適当な画分を減圧下で濃縮して、１３２ｇ．の標題の化合物を白色の泡状物として得る（収率８８％）。
【０２３９】
Ｄ．２−エチル−ブチル（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−［３−クロロ−２−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボキシレート
上記工程Ｃで得た物質（３９０ｇ、７５０ｍｍｏｌ）および１８７ｍＬのトリメチルシリルヨウ化物塩を１．６５Ｌのジクロロメタン中で混合し、混合物を室温で２４時間攪拌する。この時点で混合物を１０ｍＬの水素炭酸ナトリウムの飽和水溶液でクエンチし、３２５ｍＬのテトラヒドロフランと混合する。反応物をさらに、合計２．０Ｌの水素炭酸ナトリウム飽和水溶液でクエンチする。混合物を１時間攪拌し、生成物を濾過により単離する。固体を水およびジクロロメタンで洗浄した後、減圧乾燥して２３０ｇの標題の化合物を得る。
【０２４０】
単離した固体を再結晶によりさらに精製する。２４５ｇの標題の化合物の混合物を２．０Ｌの水および２００ｍＬのアセトニトリルと混合する。混合物を１．０Ｍ塩酸を加えてｐＨ６．８に調整する。さらに、１．０Ｌのアセトニトリルを加えて混合物を加熱して溶解させる。溶液を室温に冷却し、生成物を沈殿させる。混合物を約２５℃に２０分間冷却し、固体を濾過により回収する。固体を水で洗浄し、減圧乾燥して211 gの標題の化合物を得る。
【０２４１】
Ｅ．２−エチル−ブチル（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−［３−クロロ−２−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボキシレートパラ−トルエンスルホン酸塩
１１００ｍＬの２−プロパノール中の上記工程Ｄで得た物質（２１１ｇ、４５７ｍｍｏｌ）のスラリーに、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（９１．７ｇ、４８０ｍｍｏｌ）を加える。混合物を５５℃に加熱して溶解させた後、２時間かけて室温に冷却し、さらに約３℃に９０分間冷却する。固体を濾過により回収し、５００ｍＬの冷２−プロパノールで洗浄する。固体を減圧乾燥して２７０ｇ（収率９３％）の最終の標題化合物を白色の粉末として得る。
1ＮＭＲ, 500 MHz dmsｏ−d6, 9.23 (bs, 1H), 8.94 (bs, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.09 (d, 2H), 4.37 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.13 (dd, 1H), 4.03 (dd, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.07 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.84 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.60 (m, 3H), 1.48 (m, 1H), 1.29 (m, 4H), 1.09 (m, 1H), 0.83 (t, 6H)
融点＝204℃
【０２４２】
実施例３８
２−エチル−ブチル（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−［３−クロロ−２−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボキシレートパラ−トルエンスルホン酸塩
【化８４】
2004522804.tif 000107
Ａ．（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−［３−クロロ−２−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−２−メトキシカルボニル−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸
製造例１０で得た物質（２０．０ｇ、７７．７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン中の３１１ｍＬの１Ｍカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドに加えた後、６−クロロ−２−フルオロ−ベンゾテトラゾール（製造例１１）（１７．０ｇ、８５．７ｍｍｏｌ）を加える。混合物６３℃に加熱し、アリールテトラゾールの消費をＨＰＬＣによりモニターする。４時間後、反応物を２０℃に冷却し、トリメチルシリルクロリド（１６．９ｇ、１５５．５ｍｍｏｌ）を添加してクエンチし、還流温度に３０分間加熱する。反応混合物を再び室温に冷却し、２２４ｍＬの１．５Ｍ塩酸をさらに加えてクエンチする。有機相を５０ｍＬの塩化ナトリウム飽和水溶液で２回洗浄する。次いで、蒸留温度が７５℃になるまで酢酸エチルを添加しながら、有機相をテトラヒドロフランの常圧蒸留により酢酸エチルと交換する。溶媒の交換により、所望の生成物が析出する。混合物を１０℃に冷却し固体を濾過により回収し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、４３．４ｇの生成物を白色の固体として得る。
【０２４３】
Ｂ．（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−［３−クロロ−２−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸・塩酸塩
８５％水酸化カリウム（２１．２ｇ３２１ｍｍｏｌ）および１００ｍＬの水から調製した溶液に、上記工程Ａで得た物質（２０．０ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）を加える。溶液１０３℃に２６時間加熱し、このときＨＰＬＣ解析は４％未満の出発物質が残存することを示した。反応物を３０℃に冷却し、６２ｍＬの６Ｍ塩酸に２０分間かけて加え、所望の生成物を析出させる。混合物を１０℃に冷却し、生成物を濾過により回収し、１Ｍ塩酸、次いでアセトニトリルで洗浄する。生成物を減圧乾燥して１７ｇの標題の化合物（収率８９％）白色の固体として得る。
次いで、標題の化合物（２０．０ｇ）を２００ｍＬの水と混合し、９０℃に加熱して溶解させる。この溶液を６０℃に冷却し、４０ｍＬの６Ｍ塩酸を加え、標題の化合物を析出させる。混合物を６０℃に４５分間攪拌した後、室温に冷却する。再結晶した水和物の生成物を濾過により回収し、１００ｍＬのアセトニトリルで洗浄する。生成物を減圧乾燥し、１７ｇの２０４９２６６を白色の固体として得、次の工程で用いる。
【０２４４】
Ｃ．２−エチル−ブチル（３Ｓ,４ａＳ,６Ｓ,８ａＲ）６−［３−クロロ−２−（１（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−１,２,３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボキシレートパラ−トルエンスルホン酸塩
上記工程Ｂで得た水和物（３０．０ｇ、６９．４ｍｍｏｌ）、パラ−トルエンスルホン酸一水和物（１５．８４ｇ、８３．３ｍｍｏｌ）、７５．０ｍＬの２−エチル−１−ブタノール、および６．０ｍＬの水の混合物を１４０℃に２時間加熱する。加熱している間、１１ｍＬの水相および１４ｍＬの有機相を含む留分をを回収する。混合物を７０℃に冷却し、７５ｍＬの２−プロパノールを加える。混合物をさらに５０℃に冷却し、１５０ｍＬのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを２０分間かけて加え、生成物を析出させる。次いで、混合物を室温に冷却する。固体を濾過により回収し、５０ｍＬのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥して３９．０ｇ（８８．６％（収率））の最終の標題の生成物を白色の固体として得る。
４９．０ｍＬの２−プロパノールおよび１．０ｍＬの水の混合物中の生成物１０．０ｇの懸濁液を、ケ熱して溶液にする。この溶液を室温に冷却して結晶化を起こさせる。混合物を２９℃以下で１時間攪拌した後、固体を濾過により回収する。固体を７ｍＬの２−プロパノールで洗浄し、減圧乾燥して８．７３ｇの再結晶された標題化合物を得る。
1ＮＭＲ, 500 MHz dmsｏ−d6, 9.23 (bs, 1H), 8.94 (bs, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.09 (d, 2H), 4.37 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.13 (dd, 1H), 4.03 (dd, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.07 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.84 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.60 (m, 3H), 1.48 (m, 1H), 1.29 (m, 4H), 1.09 (m, 1H), 0.83 (t, 6H).
融点＝204℃
【０２４５】
実施例３９
ｉＧｌｕＲ5受容体サブタイプが神経学的疾患または障害において薬理学的応答を媒介していることを確立するために、パネル化合物のｉＧｌｕＲ5受容体に対する結合親和性を、標準的方法を用いて最初に測定する。例えば、ｉＧｌｕＲ5受容体に作用する化合物の活性は、クローニングし、発現させたヒトｉＧＩｕＲ5受容体での放射標識リガンド結合研究（Korczakら, 1994,Recept.Channels 3;41-49）、および単離したばかりの（acutely isolated）ラット後根神経節ニューロンでの電流の全細胞電位クランプ電気生理学的記録（Bleakmanら, 1996,Mol.Pharmacol.49;581-585）により測定することができる。次いで、ｉＧｌｕＲ5受容体サブタイプに作用する化合物の選択性を、ｉＧｌｕＲ5受容体でのアンタゴニスト活性を他のＡＭＰＡおよびカイニン酸受容体でのアンタゴニスト活性と比較することにより決定することができる。このような比較研究に有用な方法としては、ヒトＧｌｕＲ1、ＧｌｕＲ2、ＧｌｕＲ3およびＧｌｕＲ4受容体での受容体−リガンド結合研究および機能的活性の全細胞電位クランプ電気生理学的記録（Fletcherら, 1995,Recept.Channels 3;21-31）、ヒトＧｌｕＲ6受容体での受容体−リガンド結合研究および機能的活性の全細胞電位クランプ電気生理学的記録（Hooら, Recept.Channels 2;327-338）ならびに単離したばかりの小脳プルキンエニューロンにおけるＡＭＰＡ受容体（Bleakmanら, 1996,Mol.Pharmacol.49;581-585）および他のＡＭＰＡ受容体を発現する他の組織（FletcherおよびLodge,1996,Pharmacol.Ther.70;65-89）での機能的活性の全細胞電位クランプ電気生理学的記録。
【０２４６】
ｉＧｌｕＲ５アンタゴニスト結合親和性プロファイル
ヒトｉＧｌｕＲ受容体で安定にトランスフェクトした細胞株（ＨＥＫ２９３細胞）を用いる。高濃度のアンタゴニストによる3［Ｈ］ＡＭＰＡの置換を、ｉＧｌｕＲ1、ｉＧｌｕＲ2、ｉＧｌｕＲ3およびｉＧｌｕＲ4発現細胞で測定し、他方、3［Ｈ］カイニン酸（ＫＡ）の置換をｉＧｌｕＲ5、ｉＧｌｕＲ6、ｉＧｌｕＲ7およびＫＡ２−発現細胞で測定する。推定アンタゴニスト結合活性（Ｋi）（μＭ）を、例えば、式Ｉの化合物に関して測定する。選択性の指標として、ｉＧｌｕＲ2  ＡＭＰＡ受容体サブタイプに対する結合親和性に対するｉＧｌｕＲ5カイニン酸受容体サブタイプに対する結合親和性の比（ｉＧｌｕＲ2でのＫi／ｉＧｌｕＲ5でのＫi）も測定する。本発明によって提供されるｉＧｌｕＲ5レセプターアンタゴニスト化合物は、ｉＧｌｕＲ5レセプターサブタイプに対して５０００μＭ未満、好ましくは５００μＭ未満、さらに好ましくは５０μＭ未満および最も好ましくは５μＭ未満のＫｉを示す。本発明によって提供される好ましい選択的ｉＧｌｕＲ5レセプターアンタゴニスト化合物は、ｉＧｌｕＲ5に対し、ｉＧｌｕＲ2に対するよりも好ましくは１０倍、さらにより好ましくは１００倍、および最も好ましくは少なくとも１０００倍を越える高い結合親和性（低いＫｉ）を示す。
【０２４７】
実施例４０
以下の動物モデルを、式Ｉの化合物のタンパク質管外遊出阻害能力を測定するために使用することができる（偏頭痛のニューロンメカニズムの代表的な機能アッセイ）。
硬膜タンパク質管外遊出の動物モデル
Harlan Sprague-Dawleyラット（２２５〜３２５ｇ）またはモルモット（Charles River Laboratoriesより）（２２５〜３２５ｇ）をペントバルビタール酸ナトリウムを腹膜内投与（それぞれ、６５ｍｇ／ｋｇまたは４５ｍｇ／ｋｇ）して麻酔し、ラットに関しては約３．５ｍｍまたはモルモットに関しては約４．０ｍｍに設定した切断バーを有する定位フレーム（David Kopf Instruments）に配置する。正中線矢状頭皮切開の後、頭蓋骨を通して両側に２対の穴をドリルで開ける（ラットにおいては後方６ｍｍ、側面２．０および４．０ｍｍ、モルモットにおいては後方４ｍｍ、側面３．２および５．２ｍｍ、全てブレグマを基準として座標付する）。１対のステンレス鋼刺激電極（先端部を除いて絶縁されている）（Rhodes Medical Systems,Inc.）を、硬膜から９ｍｍ（ラット）または１０．５ｍｍ（モルモット）の深さまで両方の大脳半球の穴を通して降下させる。
【０２４８】
大腿静脈を露出させ、一定投与量の試験化合物を、１ｍｌ／Ｋｇの投与容量で静脈内（ｉ．ｖ．）注射するか、あるいは試験化合物を２．０ｍｌ／Ｋｇの容量で胃管栄養法により経口投与（ｐ．ｏ．）する。ｉ．ｖ．注射の約７分後、さらに、Ｅｖａｎｓ  Ｂｌｕｅ（蛍光色素、用量５０ｍｇ／Ｋｇ）を静脈内注射する。Ｅｖａｎｓ  Ｂｌｕｅは血液中のタンパク質と複合体を形成し、タンパク質管外遊出についてのマーカーとして機能する。試験化合物の注射から正確に１０分後、左三叉神経節を３分間、Ｍｏｄｅｌ  ２７３  定電圧／定電流（EG&G Princeton Applied Research）を用いて１．０ｍＡの電流強度（５Ｈｚ,４ｍ秒の持続時間）で刺激する。
【０２４９】
刺激１５分後、生理食塩水２０ｍＬを用いて動物を放血により安楽死させる。頭骨の頂点を取り除いて硬膜の回収を簡単にする。膜サンプルを両方の半球から取り出し、水でリンスし、顕微鏡スライド上で平らに広げる。一旦乾燥させ、組織を７０％グリセロール／水溶液とともにカバーガラスをかける。
【０２５０】
回折格子モノクロメーター（grating monchromator）および分光光度計を備えた蛍光顕微鏡（Zeiss）を用いて各サンプル中のＥｖａｎｓ  Ｂｌｕｅ色素の量を定量する。約５３５ｎｍの励起波長を用い、６００ｎｍでの放出強度を測定する。顕微鏡に電動ステージを取り付け、そしてまたパーソナルコンピューターを連結する。これにより、各硬膜サンプルでの２５点（５００ｍｍステップ）での蛍光測定における、コンピューター制御による該ステージの動きが容易となる。測定値の平均及び標準偏差をコンピューターにより測定する。
【０２５１】
三叉神経節の電気刺激により誘発される管外遊出は、同側性効果を有する（すなわち、三叉神経節が刺激された硬膜の側でのみ生じる）。それゆえ、硬膜の他方（刺激されていない）半分をコントロールとして使用することができる。刺激側からの硬膜への管外遊出量の、非刺激側での管外遊出量と比較した比（「管外遊出割合」）を計算する。生理食塩水のみを投与したコントロール動物は、ラットにおいて約２．０、およびモルモットにおいて約１．８の管外遊出比を生じる。反対に、刺激側から硬膜への管外遊出を完全に阻害する化合物は約１．０の比を生じる。
【０２５２】
式Ｉの各化合物について用量応答曲線を作製することができ、管外遊出を５０％（ＩＤ50）または１００％（ＩＤ100）阻害する用量を概算することができる。
【０２５３】
実施例41
疼痛の処置または鎮痛効果をもたらす本発明の化合物の有用性を実証するために、周知の動物モデルをいくつか用いることができる。例えば、国際出願ＷＯ98/45270には、以下に記載する、よく知られたホルマリンテストが記載されている。
【０２５４】
ホルマリンテスト
例えば、雄性のSprague-Dawleyラット（２００−２５０ｇ、Charles River, Portage, MI）を、グループごとにかごに入れ、試験前４〜７日間、一定温度および光（１２ｈ明／１２ｈ暗）で維持する。実験日前は動物が餌と水をいつでも自由に摂取できるようにする。
【０２５５】
薬物またはビークルを、約１ ml/kgの体積で腹腔内 (i.p.)または強制的に経口 (p.o.)投与する。試験は、特注のPlexiglas（登録商標）ボックス（大きさ約25 × 25 × 20 cm）(Shibata et al., Pain 38;347-352, 1989, Wheeler-Aceto et al., Pain, 40；229-238,1990に従う)。鏡をかごの後ろに配置し、ホルマリン注射した足の観察が妨害されないようにする。小部屋でラットを個々に少なくとも実験前の１時間順化させる。実験はすべて, 例えば、8時から14時の間に行い、試験室温は約２1-23℃に維持する。
【０２５６】
試験化合物は、ホルマリン注射の約３0分間前に投与する。ホルマリン (生理食塩水中5％ 溶液、50mL) を、27ゲージの針を用いて右後足の脊側の外側面に皮下注射する。ホルマリン注射の後すぐに観察を開始する。ホルマリン誘発の疼痛を、例えば、５分間に,ホルマリン注射した足をなめる（リッキング）回数、およびリッキングが続く秒数を記録することにより定量化する。これらの記録は、ホルマリン注射後、約５０分間行う。
【０２５７】
ホルマリンテストのための、スコアリングパラメータがいくつか報告されている。注射足のリッキングおよびビッティング（かみつき）に費やす合計時間が最も関連があると示されており(Coderre et al., Eur. J. Neurosci. 6；1328-1334, 1993；Abbott et al.,Pain, 60；91-102, 1995)、試験のスコアとして選択することができる。初期のスコアは、リッキングに費やす合計時間を０〜５分で秒でつける。後期のスコアは、15分〜40分で5分ごとにスコアをつけ、そのとおりに表示するかまたは１５分〜４０分間の観察期間にリッキングに費やした秒数の合計を加算することによって表示する。
【０２５８】
データは平均および平均の標準誤差（±SEM）で表す。データの評価は、一側分散分析（ＡＮＯＶＡ）、および両側比較のためのTukey検定およびDunnett「ｔ」検定により分析した適切な対比により行った。例えば、P値が 0.05未満ならば差異は有意と解釈する。５分ごとの時点、および15〜40分間の５分間の期間で測定して統計を取る。後期においてリッキングに費やされた合計としてデータが示される場合、リッキングに費やした合計時間に対する統計を行い、しかるべく表示することができる。
【０２５９】
ホルマリンテストに加えて、公開された国際出願ＷＯ00/028980に本質的に記載されているような、周知のマウスライシング試験もまた本発明の化合物の鎮痛特性を実証するために用いることができる。
【０２６０】
マウスライシング試験
ヒトでの鎮痛活性とよい相関がある種々のクラスの鎮痛薬の鎮痛活性を検出および比較するための一般に認められた方法は、マウスにおける酢酸誘導性ライシングの阻害である。マウスに対し、試験前に、種々の用量の試験化合物またはプラセボを経口投与する。次に、指定した観察期間の５分前にマウスに酢酸（０．５５％溶液、１０ｍＬ／ｋｇ）を腹腔内注射した。ライシング行動の阻害は、鎮痛活性を表す。Haubrich et al., 「Pharmacology of pravadoline: a new analgesic agent」, The Journal of Pharacology and Experimental Therapeutics, 255 (1990)511-522。スコア付けのための「ライス（writhe、身悶え）」は、酢酸を投与して約５分後に始まる観察期間における全身の弛緩もしくは腹部の緊縮により示される。
【０２６１】
全てのＥＤ５０値およびその標準誤差（ＳＥＭ）は一般に認められた種々の方法を用いて決定される。例えば、R.E.Kirk (1982)「Experimental Design: Procedures for the behavioral sciences」2nd ed.参照。別の化合物と比較した、その化合物の鎮痛活性の有意性を確証する一つの方法は、それぞれのＥＤ５０値のＳＥＭ値を計算することである。ＳＥＭ値が加算線と重なり合わなければ、ＥＤ５０値は加算線と有意に異なる。
【０２６２】
疼痛を処置するまたは鎮痛効果をもたらす能力を実証するための、他の受け入れられている動物モデルは、よく知られたカラゲナン誘導性熱痛覚過敏のラットモデルであり、公開された国際出願ＷＯ00/028980に記載されている。
【０２６３】
ラットのカラゲナン誘導性熱痛覚過敏
ヒトでの鎮痛活性とよく相関する、種々のクラスの鎮痛性化合物の鎮痛活性を検出および比較する他の認められた方法は、ラットのカラゲナン（carrageenan）誘導性熱痛覚過敏の逆転である（Hargreaves et al. Pain 32:77-88,1988）。
【０２６４】
ラットに試験化合物またはビークルの１用量を投与し、次いで、一方の後足にカラゲナン（１．５％ｗ／ｖ、１００μＬ）を皮下注射する。有害熱刺激に対する反応を、確立された方法（Hargreaves et al. Pain 32:77-88,1988）に従い、市販の熱プランター(plantar)装置(Ugo Basil,Italy)を用いて２時間後に測定した。簡単には、動物を５分間プラスチック行動囲い(plastic behavioral enclosure)に慣れさせた。後足の真下に熱供給源を直接位置させ、後足を引っ込めるのに要する時間を自動的にモニターした。動物が２０秒以内に反応しない場合は、刺激を自動的に終了して組織損傷を防いだ。受傷した後足と反対側（コントロール）後足の両方の測定値を記録した。熱痛覚過敏は、コントロール足に比べて受傷した足の応答時間（latency）が短いことにより示される。
【０２６５】
ＥＤ５０値とその標準誤差を一般に認められた数値的方法を用いて決定した。例えば、R.E.Kirk(1982)"Experimental Design: Procedures for the behavioral sciences", 2ｎｄ ed.。