【誤訳訂正書】
【提出日】平成19年4月11日(2007.4.11)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2004521964.tif 000001
［式中、Ｒ１が炭素原子１ないし６個を有するアルキル基またはハロゲンで置換された炭素原子１ないし６個を有するアルキル基；
Ｒ２が炭素原子１ないし６個を有するアルコキシ基；
Ｒ３が炭素原子１ないし６個を有するアルコキシ基；
ＸがＯ；
ＹおよびＺがそれぞれＣＨ；
ｍが１、
をそれぞれ意味する。］
で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
３−メトキシ−１，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
３−エトキシ−１，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
１，５−ビス（４−メトキシフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
１，５−ビス（４−メトキシフェニル）−３−（２−プロポキシ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、又は、
１，５−ビス（４−メトキシフェニル）−３−（フルオロメトキシ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
３−メトキシ−１，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
である請求項２に記載の化合物。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【書類名】  明細書
【発明の名称】  トリアゾール誘導体
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、薬理活性を有するトリアゾール化合物、それらの製造方法およびそれらを含有する医薬組成物に関する。
（背景技術）二つのシクロオキシゲナーゼイソエンザイム、すなわちシクロオキシゲナーゼ−Ｉ（ＣＯＸ−Ｉ）とシクロオキシゲナーゼ−ＩＩ（ＣＯＸ−ＩＩ）が存在することが知られている（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８８，２６９２−２６９６（１９９１））。
【０００２】
伝統的な非ステロイド系抗炎症化合物（ＮＳＡＩＤｓ）はＣＯＸ−ＩとＣＯＸ−ＩＩの両方に対する阻害活性を有している（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６８，６６１０−６６１４（１９９３）など）。これらを治療に用いると、胃腸管に望ましくない作用、たとえば出血、糜爛、胃および腸潰瘍などを伴う。
【０００３】
ＣＯＸ−ＩＩの選択的阻害が、慣用のＮＳＡＩＤｓに匹敵する抗炎症および鎮痛活性を示すが、胃腸に望ましくない作用を及ぼすことは少ないと報告されている（Ｐｒｏ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９１，３２２８−３２３２（１９９４））。したがって、種々の選択的ＣＯＸ−ＩＩ阻害剤が調製されている。しかしながら、それらの「選択的ＣＯＸ−ＩＩ阻害剤」が、腎臓に若干の副作用を呈し、および／または急性疼痛に対して不十分な有効性を呈することが報告されている。
【０００４】
さらに、ＳＣ−５６０、モフェゾラクなどのいくつかの化合物は、ＣＯＸ−Ｉに対していくらかの選択的阻害活性を有している。ＷＯ９８／５７９１０は、いくつかの化合物がそのような活性を有することを示している。しかしながら、胃腸疾患を引き起こすので、それらのＣＯＸ−Ｉ阻害選択性は、臨床的に許容され、満足できる鎮痛剤としてそれらを使用するには十分であるとは思われない。
【０００５】
ＷＯ０２／０５５５０２は、シクロオキシゲナーゼ阻害活性、特にシクロオキシゲナーゼ−Ｉ阻害活性を有するいくつかのピリジン誘導体を示している。さらに、ＷＯ９９／５１５８０は、サイトカイン産生阻害活性を有するいくつかのトリアゾール誘導体を示している。
（発明の開示）
本発明は、シクロオキシゲナーゼ（以下、ＣＯＸと記す）阻害活性などの医薬活性を有するトリアゾール化合物、それらの製造方法およびそれらを含有する医薬組成物ならびにそれらの用途に関する。
【０００６】
したがって、本発明の一つの目的は、ＣＯＸ阻害活性を有する前記トリアゾール化合物を提供することである。
【０００７】
本発明の他の目的は、前記トリアゾール化合物の製造方法を提供することである。
【０００８】
本発明のさらに他の目的は、前記トリアゾール化合物を有効成分として含有する医薬組成物を提供することである。
【０００９】
本発明のいま一つの目的は、前記トリアゾール化合物の、種々の疾患を治療または予防するための医薬の製造への使用を提供することである。
【００１０】
本発明の新規トリアゾール化合物は下記の一般式（Ｉ）
【００１１】
【化１】
2004521964.tif 000002
【００１２】
［式中、Ｒ１が炭素原子１ないし６個を有するアルキル基またはハロゲンで置換された炭素原子１ないし６個を有するアルキル基；
Ｒ２が炭素原子１ないし６個を有するアルコキシ基；
Ｒ３が炭素原子１ないし６個を有するアルコキシ基；
ＸがＯ；
ＹおよびＺがそれぞれＣＨ；
ｍが１、
をそれぞれ意味する。］
で表される化合物またはその塩である。
【００１３】
本発明の目的化合物（Ｉ）は、下記の諸方法によって製造することができる。
製造法（１）
【００１４】
【化２】
2004521964.tif 000003
【００１５】
製造法（２）
【００１６】
【化３】
2004521964.tif 000004
【００１７】
（上記各式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｙ、Ｚおよびｍはそれぞれ前記定義の通りであり、
Ｘ１はＯ、
Ｌ２およびＬ３はそれぞれ脱離基、
をそれぞれ意味する。）
式（Ｉ）または（Ｉｂ）の化合物は、１個以上の不斉中心を有することがあり、鏡像異性体またはジアステレオ異性体として存在することができる。本発明には、混合物および別個の異性体の両方が含まれる。
【００１８】
式（Ｉ）または（Ｉｂ）の化合物は、互変異性体で存在することがあり、本発明には、混合物および別個の互変異性体の両方が含まれる。
【００１９】
式（Ｉ）または（Ｉｂ）の化合物およびその塩は、溶媒和物の形態をとることができ、これもまた本発明の範囲に含まれる。好ましい溶媒和物としては、水和物およびエタノレートが挙げられる。
【００２０】
生物学的研究に適している式（Ｉ）または（Ｉｂ）の化合物の放射線標識誘導体もまた本発明の範囲に含まれる。
【００２１】
本明細書の以上および以下の記述において、本発明の範囲に包含される種々の定義の好適な実例を次に詳細に説明する。
【００２２】
「低級」とは、特記ない限り、炭素原子１ないし６個を有する基を意味する。
【００２３】
「低級アルキル基」および「低級アルコキシ」における好適な低級アルキル部分としては、直鎖または分枝状のもの、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシルなどを挙げることができ、好ましいものとしては、メチルまたはジメチルを挙げることができる。
【００２４】
好適な低級アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第三級ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシなどを挙げることができ、好ましいものとしては、メトキシを挙げることができる。
【００２５】
好適な「ハロゲン」としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などを挙げることができ、好ましいものとしては、フッ素を挙げることができる。
【００２６】
好適な「ハロゲンで置換された低級アルキル基」としては、１個またはそれ以上のハロゲン原子で置換された低級アルキル、たとえばフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ブロモメチル、ジブロモメチル、トリブロモメチル、フルオロエチル、クロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロエチル、フルオロプロピル、フルオロブチル、フルオロヘキシルなどを挙げることができる。好ましいものとしては、ハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ２アルキルを挙げることができる。より好ましいものとしては、フッ素置換されたメチル、最も好ましいものとしては、トリフルオロメチルまたは２，２，２−トリフルオロエチルを挙げることができる。
【００２７】
好適な「脱離基」としては、ハロゲン、たとえば塩素などを挙げることができる。
【００２８】
好ましい化合物（Ｉ）としては、下記の（Ｉ’）
【００２９】
【化４】
2004521964.tif 000005
【００３０】
Ｒ１が低級アルキル基またはハロゲンで置換された低級アルキル基；
Ｒ２が低級アルコキシ基；Ｒ３が低級アルコキシ基；
ＸがＯ；ＹおよびＺがそれぞれＣＨ；ｍが１；
をそれぞれ意味するものを挙げることができる。
【００３１】
化合物（Ｉ）の好適な塩は、医薬として許容される慣用の無毒の塩であって、金属塩、たとえばアルカリ金属塩（たとえばナトリウム塩、カリウム塩など）およびアルカリ土類金属塩（たとえばカルシウム塩、マグネシウム塩など）、アンモニウム塩、有機塩基塩（たとえばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩など）、有機酸塩（たとえば酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、蟻酸塩、トルエンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩など）、無機酸塩（たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩など）、アミノ酸（たとえばアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸など）との塩などを挙げることができる。
【００３２】
目的化合物の製造法を次に詳細に説明する。
製造法（１）
化合物（Ｖ）またはその塩は、化合物（ＩＶ）またはその塩を塩基性状態下に転換することによって製造することができる。
【００３３】
この反応は、通常、慣用の溶媒、たとえば水、アルコール（たとえばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなど）、テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホルム、塩化メチレン、ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、または反応に悪影響を及ぼさない他の有機溶媒中で行われる。これらの溶媒のうち、親水性の溶媒は水と混合して用いてもよい。
【００３４】
この反応は、無機または有機塩基の存在下で行われるのが好ましく、塩基としては、たとえばアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属酢酸塩、トリ（低級）アルキルアミン、ピリジン（たとえばピリジン、ルチジン、ピコリン、ジメチルアミノピリジンなど）、Ｎ−（低級）アルキルモルホリン、Ｎ−，Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミン、Ｎ−，Ｎ−ジ（低級）アルキルアニリンなどを挙げることができる。前記の塩基、酸および／または出発化合物が液体である場合、それらもまた溶媒として使用できる。
【００３５】
反応温度は特に限定されず、反応は、通常、冷却ないし加熱下で行われる。
【００３６】
次に、得られた化合物（Ｖ）は、塩基性状態下にＲ１−Ｌ２と縮合され、化合物（Ｉｂ）が得られる。
【００３７】
この反応は、通常、慣用の溶媒、たとえばテトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホルム、塩化メチレン、ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、または反応に悪影響を及ぼさない他の有機溶媒中で行われる。これらの溶媒のうち、親水性の溶媒は水と混合して用いてもよい。
【００３８】
好適な塩基としては、第三級アミン［たとえばトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなど］、アルカリ金属水酸化物［たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど］、アルカリ金属炭酸塩［たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど］、アルカリ金属重炭酸塩（たとえば重炭酸ナトリウムなど）、有機酸の塩［たとえば酢酸ナトリウムなど］などを挙げることができる。前記塩基が液体である場合、それも溶媒として使用できる。
【００３９】
反応温度は特に限定されず、反応は、通常、冷却ないし加温下で行われる。
製造法（２）
化合物（ＶＩＩＩ）またはその塩は、化合物（ＶＩ）またはその塩を化合物（ＶＩＩ）またはその塩と塩基性状態下に反応させることによって製造することができる。
【００４０】
この反応は、通常、好適な溶媒、たとえば酢酸塩、テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホルム、塩化メチレン、ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、または反応に悪影響を及ぼさない他の有機溶媒中で行われる。
【００４１】
この反応は、無機または有機塩基の存在下で行われるのが好ましく、塩基としては、たとえばアルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属酢酸塩、トリアルキルアミン、ピリジン（たとえばピリジン、ルチジン、ピコリン、ジメチルアミノピリジンなど）、Ｎ−アルキルモルホリン、Ｎ−，Ｎ−ジアルキルベンジルアミン、Ｎ−，Ｎ−ジアルキルアニリンなどを挙げることができる。前記の塩基、酸および／または出発化合物が液体である場合、それらもまた溶媒としての役割を果たすことができる。
【００４２】
収率または純度において、反応温度は反応に対して特に重要ではなく、反応は、温度に無関係に行うことができる。
【００４３】
次に、化合物（ＶＩＩＩ）またはその塩は、化合物（ＩＸ）またはその塩と酸性状態下に反応して、化合物（Ｉ）またはその塩を生成する。化合物（ＩＸ）の塩がこの反応で用いられる場合、適当な塩基を加えて、系を中和してもよい。
【００４４】
反応は、通常、好適な溶媒、たとえば水、酢酸、メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホルム、塩化メチレン、ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、または反応に悪影響を及ぼさない他の有機溶媒中で行われる。また、混合溶媒を用いてもよい。
【００４５】
好適な酸としては、有機カルボン酸［たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸など］、有機スルホン酸［たとえばメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など］、無機酸［たとえば塩酸、硫酸など］を挙げることができる。酸が液体である場合、それもまた溶媒としての役割を果たすことができる。
【００４６】
収率または純度において、反応温度は反応に対して特に重要ではなく、反応は、温度に無関係に行うことができる。
【００４７】
目的化合物（Ｉ）の有用性を示すために、化合物（Ｉ）の薬理試験データを以下に示す。
［Ａ］  鎮痛作用
ラットのアジュバント関節炎に対する効果
（ｉ）  試験方法
５０μｌの流動パラフィン中の０．５ｍｇのヒト結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）（ディフコ（Ｄｉｆｃｏ）研究所、デトロイト、ミシガン）を、７週齢のルイス（Ｌｅｗｉｓ）ラットの右後肢に注射して、関節炎を誘発させた。関節炎に罹ったラットにおける一回投与量の薬剤の鎮痛作用を調べた。２２日目に、薬剤による治療のため、関節炎に罹ったラットを、左後肢の疼痛閾値と体重に基づいて無作為にグループ分けした（ｎ＝１０）。薬剤（試験化合物）を投与し、薬剤投与の２時間後に疼痛閾値を測定した。痛覚過敏の強度をランダル−セリト法で評価した。足関節を平衡圧力装置（ウゴバシレ（Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ）社、バレセ、イタリア）で押すことによって、左後肢（注射しなかった後肢）の機械的疼痛閾値を測定した。キーキー鳴いているまたはもがいているラットの閾値圧力をグラムで表した。処理したラットの閾値圧力を未処置のラットの閾値圧力と比較した。比１．５を示す投与量を有効投与量と見なす。
（ｉｉ）          試験結果
【００４８】
【表１】
2004521964.tif 000006
【００４９】
［Ｂ］  ＣＯＸ−ＩおよびＣＯＸ−ＩＩに対する阻害活性
（全血アッセイ）
（ｉ）  試験方法：
ＣＯＸ−Ｉについての全血アッセイ
同意を得た志願者から抗凝血薬を含まない注射器で新鮮血液を採取した。被験者は、明らかな炎症性症状を示しておらず、採血前の少なくとも７日間にいかなる投薬も受けていなかった。ヒト全血の５００μｌアリコートを２μｌのＤＭＳＯ賦形剤または最終濃度での２μｌの試験化合物と共に、１時間３７℃で直ちにインキューベートして、凝血させた。適切な処置（インキュベーションは行わない）を盲験として用いた。インキュベーション後、５μｌの２５０ｍＭインドメタシンを加えて反応を停止させた。血液を６０００×ｇで５分間４℃で遠心分離して、血清を得た。血清の１００μｌアリコートを４００μｌのメタノールと混合し、タンパク質を沈殿させた。６０００×ｇで５分間４℃で遠心分離して上清を得て、酵素イムノアッセイキットを用いて、そのキットメーカーの手法にしたがってＴＸＢ２について検定した。試験化合物について、結果を、ＤＭＳＯ賦形剤を含有する対照インキュベーションと比較してＴＸＢ２生成の阻害パーセントで表した。表示濃度での試験化合物の記録値をｌｏｇ値に変更し、単純一次回帰を適用して、データを分析した。ＩＣ５０の値を最小二乗法で算出した。
ＣＯＸ−ＩＩについての全血アッセイ
同意を得た志願者から注射器でヘパリン添加管に新鮮血液を採取した。被験者は、明らかな炎症性症状を示しておらず、採血前の少なくとも７日間にいかなる投薬も受けていなかった。ヒト全血の５００μｌアリコートを２μｌのＤＭＳＯ賦形剤または最終濃度での２μｌの試験化合物と共に、１５分間３７℃でインキューベートした。次に、１０μｌの５ｍｇ／ｍｌリポ多糖と共に血液を２４時間３７℃でインキューベートし、ＣＯＸ−２を誘導した。適切なＰＢＳ処置（ＬＰＳは用いない）を盲験として用いた。インキュベーション後、血液を６０００×ｇで５分間４℃で遠心分離して、血漿を得た。血漿の１００μｌアリコートを４００μｌのメタノールと混合し、タンパク質を沈殿させた。６０００×ｇで５分間４℃で遠心分離して上清を得て、ＰＧＥ２をそのメチルオキシメート誘導体に転換後、上清をラジオイムノアッセイキットを用いて、そのキットメーカーの手法にしたがってＰＧＥ２について検定した。試験化合物について、結果を、ＤＭＳＯ賦形剤を含有する対照インキュベーションと比較してＰＧＥ２生成の阻害パーセントで表した。表示濃度での試験化合物の記録値をｌｏｇ値に変更し、単純一次回帰を適用して、データを分析した。ＩＣ５０の値を最小二乗法で算出した。
（ｉｉ）          試験結果
【００５０】
【表２】
2004521964.tif 000007
【００５１】
上記の試験結果から、本発明の化合物（Ｉ）または医薬として許容されるその塩が、ＣＯＸに対する阻害活性、特にＣＯＸ−Ｉに対する選択的阻害活性を有すると思われる。
［Ｃ］  血小板凝集に対する阻害活性
（ｉ）  方法
血小板多血漿の調製
３．８％クエン酸ナトリウム（１／１０容量）を含むプラスチック容器に健康なヒト志願者からの血液を採取した。採血前の少なくとも７日間に被験者はいかなる化合物をも投与されていなかった。１２００ｒｐｍで１０分間遠心分離後、血小板多血漿を血液の上清部分から得た。残留血液を３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離して、血小板乏血漿を得た。
血小板凝集の測定
血小板凝集を比濁法にしたがって血小板凝集計（ヘマトレーサー）で測定した。キュベット内で、化合物または賦形剤を添加後、血小板多血漿を２分間３７℃でプレインキューベートした。各化合物の阻害効果を定量化するために、光伝達の最大増加を、作動薬添加後の７分間、凝集曲線から求めた。本調査において、コラーゲンを血小板凝集作動薬として用いた。コラーゲンの最終濃度は０．５μｇ／ｍｌであった。各化合物の効果を、賦形剤による処置と比較して、作動薬で誘発された血小板凝集の阻害パーセントで表した。データを六回の実験における平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．として示した。ＩＣ５０値を一次回帰によって得て、賦形剤による処置と比較して、作動薬で誘発された血小板凝集の５０％阻害を生じるに必要な化合物濃度として表した。
（ｉｉ）  試験結果
【００５２】
【表３】
2004521964.tif 000008
【００５３】
上記の試験結果から、本発明の化合物（Ｉ）または医薬として許容されるその塩が、血小板凝集に対する阻害活性を有することが示された。したがって、化合物（Ｉ）または医薬として許容されるその塩は、血小板凝集によって誘発される血栓などの疾患の防止または治療に有用である。
【００５４】
さらに、本発明の化合物（Ｉ）は、非選択的ＮＳＡＩＤｓの望ましくない副作用、たとえば胃腸障害、出血、腎毒性、心血管障害などを生じないことが確認された。
【００５５】
本発明の化合物（Ｉ）または医薬として許容されるその塩は、ＣＯＸ阻害活性を有し、さらに、強力な抗炎症、解熱、鎮痛、抗血栓、抗ガン作用などを有する。
【００５６】
したがって、本発明の化合物（Ｉ）および医薬として許容されるその塩は、全身または局所的に投与することによって、ヒトまたは動物におけるＣＯＸ媒介疾患、炎症症状、種々の疼痛、コラーゲン病、自己免疫疾患、種々の免疫疾患、血栓症、ガンおよび神経変性症の治療および／または予防に有用である。
【００５７】
より詳しくは、目的化合物（１）および医薬として許容されるその塩は、
関節および筋肉内の急性または慢性の炎症および疼痛［たとえばリウマチ性関節炎、リウマチ性脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎、若年性関節炎、肩関節周囲炎、頚部症候群など］；
腰痛；
炎症性皮膚症状［たとえば日焼け、熱傷、湿疹、皮膚炎など］；
炎症性眼症状［たとえば結膜炎など］；
炎症を伴う肺疾患［たとえば喘息、気管支炎、鳩愛好者病、農夫肺など］；
炎症に関わる胃腸管症状［たとえばアフタ性潰瘍、クローン病、アトピー性胃炎、疣状胃炎、潰瘍性大腸炎、腹腔疾患、限局性回腸炎、過敏性腸症候群など］；
歯肉炎；月経痛；
炎症、手術または外傷後の疼痛および腫脹［抜歯後の疼痛など］；
炎症に関わる発熱、疼痛および他の症状、特にリポキシゲナーゼおよびシクロオキシゲナーゼ生成物を要因とするもの、
全身性紅斑性エリテマトーデス、硬皮症、多発性筋炎、腱炎、滑液包炎、結節性動脈周囲炎、リウマチ熱、シェーグレン症候群、ベーチェット病、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、ネフローゼ症候群、無形成貧血、重症筋無力症、ブドウ膜接触皮膚炎、乾癬、川崎病、サルコイドーシス、ホジキン病、アルツハイマー病などの治療および／または予防に有用である。
【００５８】
さらに、目的化合物（Ｉ）またはその塩は、心臓血管または脳血管の疾患、高血糖症および高脂血症を要因とする疾患の治療および／または予防薬剤として有用であると予想される。
【００５９】
目的化合物（Ｉ）およびその塩は、動脈血栓症、動脈硬化症、虚血性心疾患［たとえば狭心症（たとえば安定狭心症、切迫梗塞を含む不安定狭心症など）、心筋梗塞（たとえば急性心筋梗塞症など）、冠動脈血栓症など］、虚血性脳疾患［たとえば脳梗塞（たとえば急性脳血栓症など）、脳血栓症（たとえば脳塞栓症など）、一過性脳虚血（たとえば一過性虚血発作など）、脳出血後の脳血管痙攣（たとえばクモ膜下出血後の脳血管痙攣など）など］、肺血管疾患（たとえば肺血栓症、肺動脈塞栓症など）、末梢循環障害［たとえば閉塞性動脈硬化症、閉塞性血栓血管炎（すなわちバージャー病）、レイノー病、糖尿病の合併症（たとえば糖尿病性血管症、糖尿病性ニューロパシーなど）、静脈血栓症（たとえば深部静脈血栓症など）など］、腫瘍の合併症（たとえば圧迫性血栓症）、流産［たとえば胎盤血栓症など］、再狭窄および再閉塞［たとえば経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）後の再狭窄および／または再閉塞、血栓溶解薬（たとえば組織プラスミノーゲン活性化因子（ＴＰＡ）など）を投与後の再狭窄および再閉塞］、血管手術、弁置換、体外循環［たとえば手術（たとえば開心術、人工心肺装置など）、血液透析など］または移植の場合における血栓形成、汎発性血管内凝固症（ＤＩＣ）、血栓性血小板減少症、本態性血小板増加症、炎症（たとえば腎炎など）、免疫疾患、血液渋滞性血栓症、移動血栓症、静脈拡張性血栓症、跳躍性血栓症、壁在血栓症などの予防および治療に使用することができる。
【００６０】
目的化合物（Ｉ）およびその塩は、血栓溶解薬（たとえばＴＰＡなど）または抗凝固薬（たとえばヘパリンなど）を用いる補助薬療法に使用することができる。
【００６１】
さらに、化合物（Ｉ）は、透析などの体外循環中の血栓症の阻止にも有用である。
【００６２】
特に、下記の疾患、すなわち、リウマチ性関節炎、変形性関節症、腰部リューマチ、リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎、若年性関節炎など；腰痛；頚肩症候群；肩関節周囲炎、手術または外傷後の疼痛および腫脹などを挙げることができる。
【００６３】
治療のためには、本発明の化合物（Ｉ）および医薬として許容されるその塩は、前記化合物の一つを有効成分として、経口、非経口または外用に適した有機または無機の固体または液体の賦形剤などの医薬として許容される担体と共に含有する医薬製剤の形で用いることができる。前記医薬製剤は、カプセル剤、錠剤、糖剤、顆粒、吸入剤、坐剤、液剤、ローション剤、懸濁剤、乳剤、軟膏剤、ゲル剤などであってもよい。必要ならば、上記製剤に、補助剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤および他の常用添加剤を配合させてもよい。
【００６４】
化合物（Ｉ）の治療有効用量は、個々の患者の年令および症状によって変動するが、化合物（Ｉ）の約０．０１ｍｇ、０．１ｍｇ、１ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇおよび１０００ｍｇの平均一回用量が上記疾患の治療に有効であろう。一般的に、一日当たり０．０１ｍｇ／人ないし約１，０００ｍｇ／人の量を投与すればよい。
【００６５】
治療のためには、本発明の鎮痛剤は、経口、非経口または外用に適した医薬製剤の形で用いることができる。前記医薬製剤は、カプセル剤、錠剤、糖剤、顆粒、吸入剤、坐剤、液剤、ローション剤、懸濁剤、乳剤、軟膏剤、ゲル剤などであってもよい。
【００６６】
本発明の鎮痛剤は、全身または局所的投与を行うことによって、ヒトまたは動物における急性または慢性の炎症に関連する急性または慢性の疼痛の治療または予防に有用である。
【００６７】
本願中にて引用する特許、特許出願および文献の開示を引用して本明細書記載の一部とする。
【００６８】
【実施例】
下記の実施例は、本発明を詳細に説明するために示したものである。
【００６９】
実施例１
（１）  氷浴内で冷却しながら、シアン酸カリウム（１．７１ｇ、２１．１ｍモル）を４−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩（３．３５ｇ、１９．２ｍモル）の水（４０ｍＬ）中の懸濁液に加えた。混合物を同温で１時間攪拌した。次いで、混合物を室温まで加温し、１２時間攪拌した。不溶物を濾過により分離し、水で洗浄し、真空乾燥して、２−（４−メトキシフェニル）ヒドラジンカルボキサミド（２．４５ｇ、収率７０．５％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, ppm) δ 7.64(s, 1H), 7.26(s, 1H), 6.78(d, J＝8.8 Hz, 2H), 6.67(d, J＝8.8 Hz, 2H), 5.90(s, 2H), 3.66(s, 3H)
MS (ESI, m/e) 223(M+1+MeCN)
【００７０】
（２）  ２−（４−メトキシフェニル）ヒドラジンカルボキサミド（１．８１ｇ、９．９９ｍモル）の、２０ｍＬのトルエン中の懸濁液に、ピリジン（１．０１ｍＬ、１２．５ｍモル）と塩化４−メトキシベンゾイル（２．１３ｇ、１２．５ｍモル）の、１０ｍＬのトルエン中の溶液を順次加えた。混合物を攪拌しながら１時間還流した。冷却後、５００ｍＬの酢酸エチル−テトラヒドロフラン（９：１）と１００ｍＬの水を混合物に加えた。激しく振とうした後、不溶物を濾過により分離し、真空乾燥して、２−（４−メトキシベンゾイル）−２−（４−メトキシフェニル）ヒドラジンカルボキサミド（１．９５ｇ、収率６１．９％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, ppm) δ 8.86(br s, 1H), 7.49(br d, J＝7.4 Hz, 2H), 7.28(br s, 2H), 6.89(m, 4H), 3.77(s, 3H), 3.73(s, 3H)
MS (ESI, m/e) 316(M+1) 
【００７１】
（３）  ２−（４−メトキシベンゾイル）−２−（４−メトキシフェニル）ヒドラジンカルボキサミド（１．９ｇ、６．０３ｍモル）の１０％水酸化カリウム溶液（１６ｍＬ）−エタノール（８ｍＬ）中の混合物を６０℃で１．５時間加熱した。冷却後、溶媒を減圧除去した。水を残留物に加え、混合物のｐＨを約２に調整した。生じた沈殿物を濾過により分離し、水で洗浄し、真空乾燥して、１，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オール（１．５１ｇ、収率８４．３％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, ppm) δ7.32(d, J＝8.9 Hz, 2H), 7.28(d, J＝8.9 Hz, 2H), 7.01(d, J＝8.9 Hz, 2H), 6.93(d, J＝8.9 Hz, 2H), 3.80(s, 3H), 3.77(s, 3H)
MS (ESI, m/e) 298(M+1)
【００７２】
（４）  １，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オール（１．５ｇ、５．０５ｍモル）、炭酸カリウム（２．０９ｇ、１５．１ｍモル）とヨードメタン（３．１４ｍＬ、５０．５ｍモル）のジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の混合物を一夜攪拌した。１００ｍＬの水と３００ｍＬの酢酸エチル−テトラヒドロフラン（９：１）を混合物に注ぎ、有機層を分離し、食塩水−水（１：１）と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、４：１ないし２：３）で精製した。３−メトキシ−１，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。（６５８ｍｇ、収率４１．９％）
1H NMR (DMSO-d6, ppm) δ 7.34(d, J＝8.9 Hz, 2H), 7.32(d, J＝8.9 Hz, 2H), 7.03(d, J＝8.9 Hz, 2H), 6.94(d, J＝8.9 Hz, 2H), 3.93(s, 3H), 3.80(s, 3H), 3.76(s, 3H)
MS (ESI, m/e) 312(M+1)
mp 125.6-126.0℃
【００７３】
実施例２
１，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オール（０．３ｇ、１．０１ｍモル）、炭酸カリウム（４１８ｍｇ、３．０１ｍモル）とヨードエタン（０．４０６ｍＬ、５．０５ｍモル）のジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の混合物を３日間攪拌した。水と酢酸エチル−テトラヒドロフラン（９：１）を混合物に注ぎ、有機層を分離し、食塩水−水（１：１）と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除去した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、３−エトキシ−１，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１４３ｍｇ、収率４３．６％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, ppm) δ 7.35(d, J＝8.9 Hz, 2H), 7.28(d, 8.9 Hz, 2H), 7.02(d, J＝8.9 Hz, 2H), 6.93(d, J＝8.9 Hz, 2H), 4.29(q, J＝7.0 Hz, 2H), 3.80(s, 3H), 3.76 (s, 3H), 1.35(t, J＝7.0 Hz, 3H)
MS (ESI, m/e) 326(M+1)
【００７４】
実施例３
炭酸カリウム（６９７ｍｇ、５．０５ｍモル）を、１，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オール（０．３ｇ、１．０１ｍモル）のジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の溶液に加えた。１０分間攪拌後、ヨウ化２，２，２−トリフルオロエチル（０．４９７ｍＬ、５．０５ｍモル）を混合物に加え、混合物を１００℃で３時間加熱した。冷却後、１００ｍＬの酢酸エチルと２０ｍＬの水を混合物に注いだ。有機層を分離し、水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、１０：１ないし５：１）で精製した。目的生成物をヘキサンで粉末化し、濾過により分離し、真空乾燥して、１，５−ビス（４−メトキシフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（２０５ｍｇ、収率５３．６％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, ppm) δ 7.36(d, J＝8.8 Hz, 2H), 7.33(d, J＝8.8 Hz, 2H), 7.04(d, J＝8.8 Hz, 2H), 6.95(d, J＝8.8 Hz, 2H), 4.99(q, J＝8.8 Hz, 2H), 3.81(s, 3H), 3.76(s, 3H)
MS (ESI, m/e) 380(M+1)
【００７５】
実施例４
１，５−ビス（４−メトキシフェニル）−３−（２−プロポキシ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを、１，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オールから実施例３に記載の方法と同様の方法にしたがって製造した。
1H NMR (DMSO-d6, ppm) δ 7.33(d, J＝8.9 Hz, 2H), 7.30(d, J＝8.9 Hz, 2H), 7.02(d, J＝8.9 Hz, 2H), 6.93(d, J＝8.9 Hz, 2H), 4.9(sept, J＝6.1 Hz, 1H), 3.80(s, 3H), 3.76(s, 3H), 1.35(d, J＝6.1 Hz, 6H)
MS (ESI, m/e) 340 (M+1)
【００７６】
実施例５
１，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オール（０．３ｇ、１．０１ｍモル）と炭酸カリウム（４１８ｍｇ、３．０３ｍモル）のブロモフルオロメタン（１ｍＬ）−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の混合物を攪拌しながら１００℃で３．５時間加熱した。冷却後、酢酸エチルと水を混合物に注いだ。有機層を分離し、水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒減圧除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製した。目的生成物をヘキサンで粉末化し、濾過により分離し、真空乾燥して、１，５−ビス（４−メトキシフェニル）−３−（フルオロメトキシ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを得た。
1H NMR (DMSO-d6, ppm) δ 7.3-7.4(m, 4H), 7.05(d, J＝9.0 Hz, 2H), 6.95(d, J＝8.9 Hz, 2H), 6.02(d, J＝52.4 Hz, 2H), 3.81(s, 3H), 3.76(s, 3H)
MS (ESI, m/e) 330 (M+1)
【００７７】
実施例６
（１）  ジメチルシアンアミド（１０．０ｇ、１４２．７ｍモル）のメタノール（５０ｍＬ）中の溶液に、硫酸（１４．０ｇ、１４２．７ｍモル）を２０ないし３０℃で２時間かけて滴下した。混合物を２０ないし３０℃で４時間攪拌し、真空濃縮した。残留物にアセトン（５０ｍＬ）を加え、２０ないし３０℃で攪拌した。結晶化後、混合物を２０ないし３０℃で３０分間、０ないし１０℃で１時間攪拌し、濾過した。結晶をアセトン（２０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、Ｎ，Ｎ，Ｏ−トリメチルイソ尿素硫酸塩（２２．８６ｇ、収率８０．０％）を白色粒状固形物として得た。
1H NMR (DMSO-d6, ppm) δ 2.98(3H, br), 3.01(3H, br), 4.01(3H, s), 8.66(2H, br)
【００７８】
（２）  Ｎ，Ｎ，Ｏ−トリメチルイソ尿素硫酸塩（２０．０ｇ、９９．９ｍモル）の、メタノール（１００ｍＬ）と水（１．８ｍＬ）の混合物中の冷却（０ないし１５℃）溶液に、メタノール中２８％ナトリウムメトキシド（３８．５５ｇ、１９９．８ｍモル）を２０ないし３０℃で２時間かけて滴下し、室温で１時間攪拌した。生じた沈殿物を濾去し、メタノール（４０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空濃縮し、酢酸エチル（１８０ｍＬ）とトリエチルアミン（１０．１１ｇ、９９．９ｍモル）を残留物に加えた。混合物に、塩化４−メトキシベンゾイル（１６．１５ｇ、９４．９ｍモル）の酢酸エチル（２０ｍＬ）中の溶液を２０ないし３０℃で２時間かけて滴下し、同温で２時間攪拌した。反応混合物に水（４０ｍＬ）を加え、水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空濃縮し、４−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩（１７．４４ｇ、９９．９ｍモル）、メタノール（１２０ｍＬ）と酢酸（１０ｍＬ）を残留物に加えた。混合物にトリエチルアミン（１０．１１ｇ、９９．９ｍモル）を滴下し、２０ないし３０℃で３時間、４０ないし５０℃でさらに３時間攪拌した。反応混合物を２０ないし３０℃まで冷却し、３０分間攪拌した。混合物に水（１２０ｍＬ）を滴下し、１時間攪拌した。結晶を濾過し、５０％メタノール水溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、粗製３−メトキシ−１，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（２０．３６ｇ、収率６５．５％）を淡褐色がかった黄色針状物として得た。
【００７９】
（３）  攪拌精製水（１００ｍＬ）に、上記のようにして得られた３−メトキシ−１，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（２０．０ｇ、６４．２ｍモル）のアセトン（３００ｍＬ）中の溶液を滴下し、２０ないし３０℃で３０分間攪拌した。混合物を２００ｍＬになるまで真空濃縮し、３５ないし４５℃で１時間、２０ないし３０℃で１時間攪拌し、濾過した。結晶を５０％アセトン水溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、純粋な３−メトキシ−１，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１８．３６ｇ、収率９１．８％）を無色針状物として得た。
代表的Ｘ線粉末回折ピーク値（２θ）：
9.1°, 15.4°, 19.7°
mp 125℃
実施例によって製造される化合物のリスト
【００８０】
【化５】
2004521964.tif 000009
【００８１】
【表４】
2004521964.tif 000010