(57)【要約】  本明細書は、不斉炭素原子にアミン基が結合された化合物の立体異性体混合物をキラル補助体と混合させる段階を含む立体異性体混合物のキラル分割方法に関する。このとき、キラル補助体は、２,３−ジベンゾイル−酒石酸またはＯ，Ｏ’−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸であり、このような方法によれば、高い水準の光学純度を持つ光学異性体を得ることが可能である。また、このような方法によれば、光学異性体を回収して、母液に含まれた立体異性体混合物の比率を調節することが可能である。したがって、本発明の一側面に係る方法は、薬学または製薬分野において単一形態の光学異性体を有する化合物を高い純度で収得しようとする場合に有効に用いることができ、且つ別の反応で用いられた母液をラセミ化するのに有効に用いることができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
立体異性体混合物のキラル分割（ｃｈｉｒａｌ  ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ）方法であって、
下記の化学式１で示される構造を有する化合物の立体異性体混合物を、キラル補助体（ｃｈｉｒａｌ  ａｕｘｉｌｉａｒｙ）と極性非プロトン性溶媒下で混合して、化学式１で示される構造を有する化合物とキラル補助体の部分立体異性体塩を鏡像超過量で沈殿させる段階を含み、
【化１】
2019501923.tif 000018
前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、Ｈ；−ＮＨ２；Ｃ１−６のアルキル基；Ｃ２−６のアルケニル（ａｌｋｅｎｙｌ）基；Ｃ２−６のアルキニル（ａｌｋｙｎｙｌ）基；及びハロゲンからなる群より選択された一つであり、
前記Ｒ１及びＲ２は互いに異なる置換基を有する、立体異性体混合物のキラル分割（ｃｈｉｒａｌ  ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ）方法。
【請求項２】
前記Ｒ２は水素であり、前記キラル補助体は、２,３−ジベンゾイル酒石酸、Ｏ，Ｏ’−ジ−ｐ−トルオイル−酒石酸、それらの立体異性体、及びそれらの組み合わせからなる群より選択された一つ以上である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
当該方法は、キラル補助体が（＋）−２,３−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸、（＋）−Ｏ，Ｏ’−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸、及びそれらの組み合わせからなる群より選択された一つである場合、化学式１で示される化合物のＳ型光学異性体を鏡像超過量で得る、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
当該方法は、キラル補助体が（−）−２,３−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、（−）−Ｏ，Ｏ’−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸、及びそれらの組み合わせからなる群より選択された一つである場合、化学式１で示される化合物のＲ型光学異性体を鏡像超過量で得る、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群より選択された一つ以上である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ１は、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、及びペンチル基からなる群より選択された一つであり、
Ｒ２は水素である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ１はメチル基であり、
Ｒ３及びＲ７は水素であり、
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、及びＣ１−６のアルキル基からなる群より選択された一つである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ４及びＲ６はＦであり、
Ｒ５はメチル基であり、
このとき、前記化合物は、Ｎ−{４−[（１Ｒ／Ｓ）−１−アミノエチル]−２,６−ジフルオロフェニル}メタンスルホンアミドである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記極性非プロトン性溶媒は、エチルアセテート、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、アセトン、及びそれらの組み合わせからなる群より選択された一つ以上である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記極性非プロトン性溶媒はアセトンである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記極性非プロトン性溶媒は、全ての混合物を溶解させる量で添加される、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記極性非プロトン性溶媒は、立体異性体混合物の総重量に対して５〜１５倍数（ｖ／ｗ）である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
当該方法において混合は、４０℃〜７０℃、溶媒の沸点、または溶媒混合物の沸点に混合物の温度を増加させて行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記立体異性体混合物１モル当量に対するキラル補助体の当量比は０．５〜２.０当量である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記立体異性体混合物１モル当量に対するキラル補助体の当量比は０．８〜１．５当量である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記立体異性体混合物は、Ｒ型異性体：Ｓ型異性体の比率が１：９〜９：１である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記立体異性体混合物は、Ｒ型異性体：Ｓ型異性体の比率が１：３〜１：９である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
当該方法は、化学式１で示される構造を有する化合物とキラル補助体の部分立体異性体塩を鏡像超過量で沈殿させる段階の後に、沈殿された部分立体異性体塩を回収して、母液に含まれた立体異性体混合物のＲ型異性体：Ｓ型異性体の比率を３：７〜７：３に調節する段階を更に含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
前記Ｒ型異性体：Ｓ型異性体の比率を調節する段階は、その比率を４：６〜６：４に調節することである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
請求項１４に記載の方法によって立体異性体混合物から分割されて収得された８０％以上、８２％以上、８４％以上、８６％以上、８８％以上、９０％以上、９２％以上、９４％以上、９６％以上、９７％以上、９８％以上、または９９％以上の鏡像超過量を有する化学式１で示される化合物の立体異性体。
【請求項２１】
当該立体異性体は、Ｎ−{４−[（１Ｒ）−１−アミノエチル]−２,６−ジフルオロフェニル}メタンスルホンアミドまたはＮ−{４−[（１Ｓ）−１−アミノエチル]−２,６−ジフルオロフェニル}メタンスルホンアミドである、請求項２０に記載の立体異性体。
【請求項２２】
化学式３ａまたは３ｂで示される構造を有する化合物の製造方法であって、
当該方法は、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法にて前記化学式１で示される構造を有する化合物の立体異性体混合物をキラル分割する段階；及び
前記分割された立体異性体を化学式３ａまたは３ｂで示される構造を有する化合物に変換する段階を含み、
【化２】
2019501923.tif 000019
【化３】
2019501923.tif 000020
前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、Ｈ；−ＮＨ２；Ｃ１−６のアルキル基；Ｃ２−６のアルケニル（ａｌｋｅｎｙｌ）基；Ｃ２−６のアルキニル（ａｌｋｙｎｙｌ）基；及びハロゲンからなる群より選択された一つであり、
前記Ｒ１及びＲ２は、互いに異なる置換基を有する、化学式３ａまたは３ｂで示される構造を有する化合物の製造方法。
【請求項２３】
前記化学式３ａで示される構造を有する化合物は、（Ｒ）−Ｎ−［１−（３,５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−３−（２−プロピル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アクリルアミドであり、
前記化学式１で示される構造を有する化合物は、Ｎ−{４−[（１Ｒ／Ｓ）−１−アミノエチル]−２,６−ジフルオロフェニル}メタンスルホンアミドである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記分割された立体異性体を化学式３ａまたは３ｂで示される構造を有する化合物に変換する段階は、Ｎ−{４−[（１Ｒ）−１−アミノエチル]−２,６−ジフルオロフェニル}メタンスルホンアミド（ＩＮＴ−３）と３−（２−プロピル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アクリル酸（ＩＮＴ−７）をカップリングさせる段階を含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
請求項２２に記載の方法にて製造された９６％以上、９７％以上、９８％以上、または９９％以上の鏡像超過量を有する（Ｒ）−Ｎ−［１−（３,５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−３−（２−プロピル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アクリルアミド。
【請求項２６】
２,３−ジベンゾイル酒石酸、Ｏ，Ｏ’−ジ−ｐ−トルオイル−酒石酸、それらの立体異性体、及びそれらの組み合わせからなる群より選択された一つ以上であるキラル補助体；極性非プロトン性溶媒；及びキラル補助体の使用説明書を含む、光学分割キット。
【請求項２７】
キラル補助体は、光学分割しようとする立体異性体混合物１モル当量に対して０．５〜２.０当量である、請求項３０に記載のキット。
【請求項２８】
前記キラル補助体の使用説明書は、請求項１８の方法が記載されたものである、請求項３０に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書は、Ｎ−［４−（１−アミノエチル）−フェニル]−スルホンアミド誘導体のキラル分割方法を開示する。
【背景技術】
【０００２】
近年、立体的に純粋な化合物についての需要が急増しつつある。このような純粋な立体異性体に係る一つの重要な用途は、薬剤産業における合成のための中間物質としての用途である。例えば、鏡像異性体的に純粋な薬物がラセミ薬物混合物に比べて多くの利点を有することが次第に明らかになってきている。このような利点は、しばしば鏡像異性体的に純粋な化合物と連関付けられるより少ない副作用及びより高い効能を含む［非特許文献１］。
【０００３】
例えば、トリアジメノール（Ｔｒｉａｄｉｍｅｎｏｌ）は４種の異性体が存在するが、（−）−（１Ｓ,２Ｒ）−異性体は（＋）−（１Ｒ,２Ｒ）−異性体、そして（−）−（１Ｓ,２Ｓ）−異性体は（＋）−（１Ｒ,２Ｓ）−異性体よりもそれぞれ活性が高いい。ジクロロブトラゾール（Ｄｉｃｈｌｏｒｏｂｕｔｒａｚｏｌｅ）は、４種の異性体のうち（１Ｒ,２Ｒ）−異性体の活性が大きいと知られている。また、エタコナゾール（Ｅｔａｃｏｎａｚｏｌｅ）も（＋）−（２Ｓ,４Ｓ）−及び（−）−（２Ｓ,４Ｒ）−異性体が他の異性体に比べて殺菌効果が高いと知られている。
【０００４】
したがって、活性の高いある一つの異性体だけが選択的に製造可能であれば、少ない量を用いて高い効果を得ることができ、この結果、化学物質の使用による環境汚染を低減することができるという長所がある。特に、医薬品の場合、ある一つの異性体が人体に毒性を示すとき、選択的に別の異性体だけを製造することが非常に重要である。
【０００５】
したがって、医薬、製薬、生化学関連産業などの分野においては、単位当たりの薬効の向上や副作用による薬害防止を目的として、光学的に純粋な化合物を調剤することが極めて重要な課題になっている。
【０００６】
例えば、Ｎ−［４−（１−アミノエチル）−フェニル]−スルホンアミド誘導体を含むバニロイド拮抗剤は、純粋な立体異性体に対する効能が明らかになっている［特許文献１〜４］。
【０００７】
このようなＮ−［４−（１−アミノエチル）−フェニル]−スルホンアミド誘導体に対する単一異性体を製造するための合成方法として、エルマン補助体を用いた不斉合成方法が知られている。その例として、特許文献１〜４では、エルマン補助体を導入しこれを活用した不斉還元を誘導することによって所望する立体異性体を得ることができる方法を提示している。しかし、このような方法では、光学純度（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ  ｅｘｃｅｓｓ、％ｅｅ）を高めるために反応系を低温に保持する必要があり、且つ反応系を冷却する過程で過度な水素発生と発熱による危険性が伴い、また、反応系の冷却後に過度な有機及び無機廃棄物が発生するため、処理する過程や経済的な側面において限界がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第２００８／０１３４１４ Ａ１公報
【特許文献２】国際公開第２００７／１３３６３７ Ａ２公報
【特許文献３】国際公開第２００７／１２９１８８ Ａ１公報
【特許文献４】国際公開第２０１０／０１０９３４ Ａ１公報
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Stephen C. Stinson, “In wake of new FDA guidelines, most drug firms are developing single enantiomers, spawning a "chirotechnology" industry”, Chem. Eng. News, 1992, 70 (39), pp 46-79
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
Ｎ−［４−（１−アミノエチル）−フェニル]−スルホンアミド誘導体の不斉合成方法に係る従来技術は報告されているものの、商業的水準で活用するための製法は、経済性や安全性のため未だ確立されていない。そこで、本明細書は、前記した従来の不斉合成方法の問題点を解決し且つ経済性や工程の安全性が考慮された方法であって、立体異性体混合物を、極性非プロトン性溶媒を用いてキラル分割する新規方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
前記目的を達成するために、本発明は、一側面において、下記の化学式１で示される構造を有するＮ−［４−（１−アミノエチル）−フェニル]−スルホンアミド誘導体を、光学活性を持つキラル補助体を用いてＮ−［４−（１−アミノエチル）−フェニル]−スルホンアミド誘導体塩を高い光学純度を持つそれぞれの化合物に分離する方法を提供する。
【００１２】
【化１】
2019501923.tif 000002
【００１３】
さらに詳しくは、極性非プロトン性溶媒中で（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−［４−（１−アミノエチル）−フェニル]−スルホンアミド誘導体と光学活性を持つキラル補助体を混合して（Ｒ）−または（Ｓ）−型の光学活性Ｎ−［４−（１−アミノエチル）−フェニル]−スルホンアミドジアシル酒石酸塩またはその溶媒和物を製造した後、製造された光学活性Ｎ−［４−（１−アミノエチル）−フェニル]−スルホンアミド塩または溶媒和物を塩基で遊離させて光学活性Ｎ−［４−（１−アミノエチル）−フェニル]−スルホンアミドを製造する過程を含む（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−［４−（１−アミノエチル）−フェニル]−スルホンアミドから高い光学純度を持つＮ−［４−（１−アミノエチル）−フェニル]−スルホンアミドに分離する方法に関する。
【００１４】
このような方法によれば、Ｎ−［４−（１−アミノエチル）−フェニル]−スルホンアミド誘導体を容易に高い光学純度を持つそれぞれの化合物にキラル分割することが可能である。
【００１５】
Ｎ−［４−（１−アミノエチル）−２,６−ジフルオロフェニル]−メタンスルホンアミドは、次の化学式２で示される化合物の一般名であって、ＴＲＰＶ１（ｔｒａｎｓｉｅｎｔ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｃａｔｉｏｎ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｓｕｂｆａｍｉｌｙ  Ｖ  ｍｅｍｂｅｒ  １、またはｃａｐｓａｉｃｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ｖａｎｉｌｌｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  １）拮抗剤として作用する化合物を製造するための中間体として有用なものであると知られている。
【００１６】
【化２】
2019501923.tif 000003
【００１７】
前記化学式２で示されるように、Ｎ−［４−（１−アミノエチル）−ジフルオロフェニル]−メタンスルホンアミドは、アミン基と結合した炭素が不斉炭素（Ｃｈｉｒａｌ  ｃｅｎｔｅｒ）として存在するキラル化合物である。
【発明の効果】
【００１８】
本発明の一側面に係るキラル分割方法によれば、立体異性体混合物、特に不斉炭素原子にアミン基が結合された化合物の立体異性体混合物を、高い光学純度を持つ化合物に容易にキラル分割することができる。このような方法は、エルマン補助体を用いた不斉合成方法に比べて、製造時の安全性や経済性を高めた合成方法であって、同等以上の光学純度でキラル分割を行い、且つ、塩の回収と再使用で高い経済性や環境親和性を示す。したがって、このような方法は、化合物のキラル分割が必要な薬学、化粧料分野の原料の製造に際して有効に用いることができる。
【００１９】
特に、本発明の一側面に係る方法は、エルマン補助体を用いた従来の不斉合成方法に比べて、効率が高い製造方法であり、所望の立体異性体を従来の方法と同等以上の光学純度で収得でき、大量生産の面で高い効率と経済的効果を示す。
【００２０】
また、本発明の一側面に係る方法によれば、立体異性体混合物の母液を約１：１の比率でＳ型異性体とＲ型異性体とが混合されたラセミ体に調節または変換することが可能である。別途のラセミ化反応を使用することなく、高い純度で立体異性体化合物をキラル分割する過程だけによって、ラセミ化を行うことが可能である。よって、本発明の一側面に係る方法によれば、別途の工程を介さずに母液を直接他のキラル分割工程で用いることができ、その結果、一般的なラセミ化反応と異なって、化合物を損失させることなく経済的に活用することができる。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本発明は一側面において、化合物の立体異性体混合物をキラル補助体（ｃｈｉｒａｌ  ａｕｘｉｌｉａｒｙ）と溶媒下で混合して、化合物とキラル補助体の部分立体異性体塩を鏡像超過量で沈殿させる段階を含む立体異性体混合物のキラル分割（ｃｈｉｒａｌ  ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ）方法に関するものであってよい。
【００２２】
本発明の一側面において、キラル補助体は、２,３−ジベンゾイル酒石酸（２,３−ｄｉｂｅｎｚｏｙｌ  ｔａｒｔａｒｉｃ  ａｃｉｄ）、Ｏ，Ｏ’−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸（Ｏ，Ｏ’−ｄｉ−ｐ−ｔｏｌｕｏｙｌ  ｔａｒｔａｒｉｃ  ａｃｉｄ）、それらの立体異性体、及びそれらの組み合わせからなる群より選択された一つ以上であってよい。
【００２３】
本明細書において用語「鏡像超過量で」は、一般に鏡像異性体の比率においてすべての増加を含むものであり、したがって、ラセミ混合物と比較した鏡像超過量だけでなく、鏡像異性体の比が１：１（ラセミ体と同じ）でない他の混合物に比べて一つの鏡像異性体の増加を意味する。本発明の一側面において、用語「鏡像超過量で」は、鏡像超過量（％ｅｅ）が８０％以上、８２％以上、８４％以上、８６％以上、８８％以上、９０％以上、９２％以上、９４％以上、９５％以上、９６％以上、９７％以上、９８％以上、または９９％以上に該当するものを意味していてよい。これと同様、本明細書における用語「高い光学純度」は、本発明の技術分野において周知の用語に該当する。本発明の一側面において、用語「高い光学純度」は、８０％以上、８２％以上、８４％以上、８６％以上、８８％以上、９０％以上、９２％以上、９４％以上、９５％以上、９６％以上、９７％以上、９８％以上、または９９％以上の鏡像超過量（％ｅｅ）に該当するものを意味していてよい。
【００２４】
本明細書においてキラル補助体は、本発明の技術分野に属する通常の技術者が自明に認識することができるものであって、具体的に、有機化合物の合成において合成の立体化学的結果を調節するためにその合成過程で一時的に統合される化合物を意味するものであってよく、このようなキラル補助体は、一つ以上の一連の反応の立体的選択性を決定するために補助剤として存在するものであってよい（ウィキペディアのｃｈｉｒａｌ  ａｕｘｉｌｉａｒｙページ参照（http：//en.wikipedia.org/wiki/Chiral_auxiliary））。本明細書においてキラル補助体とキラル酸とは相互交換的に用いられてよい。
【００２５】
本発明の一側面において、２,３−ジベンゾイル−酒石酸は、互いに光学異性体である（＋）−２,３−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸または（−）−２,３−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸であってよく、また、Ｏ，Ｏ’−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸は、互いに光学異性体である（＋）−Ｏ，Ｏ’−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸または（−）−Ｏ，Ｏ’−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸であってよい。このような酒石酸誘導体の場合、Ｄ型とＬ型をそれぞれ、または混合使用可能であるが、互いに混合することなく用いることが好ましい。酒石酸誘導体の光学異性体Ｄ型とＬ型を組み合わせて本発明の一側面に係る方法で用いる場合、光学純度値が、Ｄ型またはＬ型をそれぞれ用いる場合よりも低くなる。
【００２６】
本発明の一側面において、立体異性体混合物は、不斉炭素原子（ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  ｃａｒｂｏｎ  ａｔｏｍ）を有する化合物の立体異性体混合物であってよい。具体的に、本発明の一側面において、前記不斉炭素原子を有する化合物は、アミン基が結合されたものであってよい。具体的に、本発明の一側面において、前記化合物は、アミン基の他に不斉炭素原子に結合された、置換または非置換のフェニル基を有するものであってよい。また、具体的に、本発明の一側面において、前記不斉炭素原子を有する化合物は、下記の化学式１で示される構造を有する化合物であってよい。
【００２７】
本発明の一側面において、前記方法は、立体異性体混合物から高い光学純度を有するＲ型またはＳ型光学異性体を得る方法であってよい。
【００２８】
本発明の一側面において、前記方法は、キラル補助体が（＋）−２,３−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸、（＋）−Ｏ，Ｏ’−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸、及びそれらの組み合わせからなる群より選択された一つである場合、化合物のＳ型光学異性体を高い鏡像超過量で得る方法であってよい。
【００２９】
本発明の一側面において、前記方法は、キラル補助体が（−）−２,３−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、（−）−Ｏ，Ｏ’−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸、及びそれらの組み合わせからなる群より選択された一つである場合、化合物のＲ型光学異性体を高い鏡像超過量で得る方法であってよい。
【００３０】
本発明の一側面において、化合物は、下記の化学式１で示される構造を有するものであってよい。
【００３１】
【化３】
2019501923.tif 000004
【００３２】
前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、Ｈ；−ＮＨ２；Ｃ１−６のアルキル基；Ｃ２−６のアルケニル（ａｌｋｅｎｙｌ）基；Ｃ２−６のアルキニル（ａｌｋｙｎｙｌ）基；及びハロゲンからなる群より選択された一つであり、前記Ｒ１及びＲ２は、互いに異なる置換基を有するものである。
【００３３】
本発明の一側面において、ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群より選択された一つ以上であってよい。
【００３４】
本発明の一側面において、Ｒ１は、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、及びペンチル基からなる群より選択された一つであり、Ｒ２は水素であってよい。
【００３５】
本発明の一側面において、Ｒ１はメチル基であり、Ｒ３及びＲ７は水素であり、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、及びＣ１−６のアルキル基からなる群より選択された一つであってよい。
【００３６】
本発明の一側面において、Ｒ４及びＲ６はＦであり、Ｒ５はメチル基であってよい。
【００３７】
本発明の一側面において、前記化合物は、Ｎ−{４−[（１Ｒ／Ｓ）−１−アミノエチル]−２,６−ジフルオロフェニル}メタンスルホンアミドであってよい。
【００３８】
本発明の一側面において、前記溶媒は、極性非プロトン性溶媒（ｐｏｌａｒ  ａｐｒｏｔｉｃ  ｓｏｌｖｅｎｔ）であってよい。
【００３９】
本発明の一側面において、極性非プロトン性溶媒は、エチルアセテート、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、アセトン、及びそれらの組み合わせからなる群より選択された一つ以上であってよい。具体的に、極性非プロトン性溶媒は、アセトンであってよい。
【００４０】
本発明の一側面において、前記溶媒は、すべての混合物を溶解させる量で添加されていてよい。具体的に、本発明の一側面において、前記溶媒は、立体異性体混合物の総重量に対して２〜８０倍数であってよく、具体的に、５〜３０倍数、より具体的に、５〜１５倍数、さらに具体的に、１０倍数であってよい（すなわち、体積（溶媒）／質量（立体異性体、または（ｖ／ｗ））。一側面において、前記溶媒は、立体異性体混合物の総重量に対して２倍数以上、５倍数以上、１０倍数以上、２０倍数以上、３０倍数以上、４０倍数以上、５０倍数以上、６０倍数以上、７０倍数以上、または８０倍数以上で、且つ、８０倍数以下、７０倍数以下、６０倍数以下、５０倍数以下、４０倍数以下、３０倍数以下、２０倍数以下、１５倍数以下、１０倍数以下、または５倍数以下であってよい。
【００４１】
本発明の一側面において、前記方法において混合は、４０℃〜７０℃、溶媒の沸点、または溶媒混合物の沸点に混合物の温度を増加させて行われていてよい。
【００４２】
本発明の一側面において、前記混合は、１時間〜４時間撹拌しながら温度を増加させることであってよい。
【００４３】
本発明の一側面において、前記撹拌は還流撹拌であってよい。
【００４４】
本発明の一側面において、前記温度は、３０℃以上、４０℃以上、５０℃以上、６０℃以上、または７０℃以上で、且つ、７０℃以下、６０℃以下、５０℃以下、４０℃以下、または３０℃以下であってよい。具体的に、前記温度は、４０℃以上６０℃以下であってよく、より具体的に、４５℃以上５５℃以下であってよく、さらに具体的に、５０℃であってよい。
【００４５】
本発明の一側面において、前記撹拌時間は、１時間以上、２時間以上、３時間以上、４時間以上、または５時間以上で、且つ、６時間以下、５時間以下、４時間以下、３時間以下、２時間以下、または１時間以下であってよい。具体的に、前記撹拌時間は、２時間以上〜４時間以下であってよく、より具体的に、前記撹拌時間は、２時間３０分〜３時間３０分であってよく、さらに具体的に、３時間であってよい。
【００４６】
本発明の一側面において、立体異性体混合物１モル当量に対するキラル補助体の当量比は、０．５〜２.０当量、より具体的には、０．８〜１．５当量であってよい。
【００４７】
本発明の一側面において、立体異性体混合物１モル当量に対して、キラル補助体の当量比は、０．１０当量以上、０．２当量以上、０．３当量以上、０．４当量以上、０．５当量以上、０．６当量以上、０．７当量以上、０．８当量以上、０．８５当量以上、０．９０当量以上、０．９５当量以上、１．０当量以上、１．０５当量以上、１．１当量以上、１．１５当量以上、１．２当量以上、１．３当量以上、１．４当量以上、１．５当量以上、または２．０当量以上で、且つ、２．０当量以下、１．５当量以下、１．４当量以下、１．３当量以下、１．２当量以下、１．１４当量以下、１．１当量以下、１．０５当量以下、１．０当量以下、０．９５当量以下、０．９０当量以下、０．８５当量以下、０．８当量以下、０．７当量以下、０．６当量以下、０．５当量以下、０．４当量以下、０．３当量以下、０．２当量以下、または０．１０当量以下であってよい。
【００４８】
本発明の一側面において、前記立体異性体混合物は、Ｒ型異性体：Ｓ型異性体の比率が１：９〜９：１であってよく、１：９〜９：１の間のすべての整数比であってよい。具体的に、本発明の一側面において、前記立体異性体混合物は、Ｒ型異性体：Ｓ型異性体の比率が１：９以下、１：８以下、１：７以下、１：６以下、１：５以下、１：４以下、１：３以下、１：２以下、または１：１以下で、且つ、１：１以上、１：２以上、１：３以上、１：４以上、１：５以上、１：６以上、１：７以上、１：８以上、または１：９以上であってよい。
【００４９】
本発明の一側面において、前記方法は、化学式１で示される構造を有する化合物とキラル補助体の部分立体異性体塩を鏡像超過量で沈殿させる段階の後に、沈殿された部分立体異性体塩を回収して、母液に含まれた立体異性体混合物のＲ型異性体：Ｓ型異性体の比率を３：７〜７：３に調節する段階をさらに含むものであってよい。具体的に、本発明の一側面において、Ｒ型異性体：Ｓ型異性体の比率を調節する段階は、その比率を３：７〜７：３、４：６〜６：４、７：８〜８：７、９：１１〜１１：９、１２：１３〜１３：１２に調節することであってよく、または約５：５の比率に調節することであってよい。
【００５０】
本発明は、一側面において、本発明の一側面に係る方法によって立体異性体混合物から分割されて収得された８０％ｅｅ以上、８２％ｅｅ以上、８４％ｅｅ以上、８６％ｅｅ以上、８８％ｅｅ以上、９０％ｅｅ以上、９２％ｅｅ以上、９４％ｅｅ以上、９６％ｅｅ以上、９７％ｅｅ以上、９８％ｅｅ以上、または９９％ｅｅ以上の鏡像超過量を有する化合物の立体異性体に関するものであってよい。
【００５１】
本発明の一側面において、立体異性体は、Ｎ−{４−[（１Ｒ）−１−アミノエチル]−２,６−ジフルオロフェニル}メタンスルホンアミドまたはＮ−{４−[（１Ｓ）−１−アミノエチル]−２,６−ジフルオロフェニル}メタンスルホンアミドであってよい。
【００５２】
本発明の一側面において、不斉炭素原子（ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  ｃａｒｂｏｎ  ａｔｏｍ）は、分子内の炭素原子が４個の互いに異なる原子、原子団、または官能基と結合している場合の炭素を意味する。このような不斉炭素原子を含んでいる化合物の場合、旋光性、光学活性、または光学異性体を有する。
【００５３】
本発明の一側面において、立体異性体混合物は、光学活性を持つ異性体化合物として二つの鏡像異性体が混合されたものを意味するものであってよく、そのとき、混合比率は１：１であってよく（このような場合、ラセミック混合物になる）、または混合比率は１：１０〜１０：１の間の整数の比に該当するものであってよい。本発明の一側面において、立体異性体混合物は、人為的に合成したものであるか、またはＲ型光学異性体とＳ型光学異性体の比率が分からない状態の混合物であってもよい。本発明の方法によれば、Ｒ型またはＳ型のいずれか一方の光学異性体の比率を顕著に増加させることができるため、混合物の比率に拘わらず、所望する形態の光学異性体を高い光学純度で収得することができる。
【００５４】
本発明の一側面において、Ｎ−［４−（１−アミノエチル）−２,６−ジフルオロフェニル]−メタンスルホンアミドは、ＣＡＳ番号１２０２７４３−５１−８の化合物であって分子量が２５０．２７Ｄａに該当するものを意味し、本明細書中でＩＮＴ−２と相互交換的に用いられてよく、これは、ＲまたはＳ型の光学異性体が混合された立体異性体混合物であってよい。
【００５５】
本発明の一側面において、Ｎ−{４−[（１Ｒ）−１−アミノエチル]−２,６−ジフルオロフェニル}メタンスルホンアミドヒドロクロリドは、ＣＡＳ番号９５６９０１−２３−８に該当するものであって分子量が２８６．７３Ｄａに該当し、その成分であるＮ−{４−[（１Ｒ）−１−アミノエチル]−２,６−ジフルオロフェニル}メタンスルホンアミドは、ＣＡＳ番号９５７１０３−０１−４に該当するものを意味する。また、本明細書中でＩＮＴ−３のＲ型異性体と相互交換的に用いられてよい。
【００５６】
本発明の一側面において、３−（２−プロピル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アクリル酸は、ＣＡＳ番号１００５１７４−１７−３に該当するものであって分子量が２５９．２２Ｄａに該当するものを意味する。
【００５７】
本発明の一側面において、（Ｒ）−Ｎ−［１−（３,５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−３−（２−プロピル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アクリルアミド（ＰＡＣ−１４０２８）は、ＣＡＳ番号１００５１６８−１０−４に該当するものであって分子量４９１．４７Ｄａに該当するものを意味する。
【００５８】
本発明の一側面において、ＩＮＴ−３のＲ型またはＳ型光学異性体は、下記の方法に従って収得されていてよい：
ＩＮＴ−２（Ｎ−［４−（１−アミノエチル）−２,６−ジフルオロフェニル]−メタンスルホンアミド）をキラル補助体と混合する段階；
前記混合物にＩＮＴ−２の重さに対して１０倍数（ｖ／ｗ）の極性非プロトン性溶媒を添加する段階;
極性非プロトン性溶媒が添加された混合溶液を１時間〜４時間にかけて、３０℃〜７０℃で還流撹拌する段階;
撹拌させた混合物を冷却させる段階;
冷却で生成される固体をろ過してＩＮＴ−３キラル酸塩を収得する段階を含む方法。
【００５９】
本発明の一側面において、前記冷却は、還流後に１５℃〜３０℃の温度に冷却させることであってよい。
【００６０】
本発明の一側面において、冷却は、１０℃以上、１５℃以上、２０℃以上、２２℃以上、２４℃以上、２５℃以上、２６℃以上、２８℃以上、３０℃以上、または３５℃以上で、且つ、４０℃以下、３５℃以下、３０℃以下、２８℃以下、２６℃以下、２５℃以下、２４℃以下、２２℃以下、２０℃以下、１５℃以下、１０℃以下、または５℃以下の温度に冷却させることであってよい。
【００６１】
本発明の一側面において、前記方法は、収得されたＩＮＴ−３キラル酸塩からキラル酸を分離させる段階をさらに含んでいてよく、具体的に、前記分離段階は、ＩＮＴ−３キラル酸塩にその重量比５倍数の水と２８体積％アンモニア水溶液２当量を投入した後、２０分〜５０分間撹拌して得た懸濁液をろ過し、減圧真空で余分の水を除去して、ＩＮＴ−３のＲ型またはＳ型光学異性体を収得するものであってよい。
【００６２】
本発明は、一側面において、下記段階を含む立体異性体混合物のキラル分割方法に関するものであってよい：
（１）不斉炭素原子（ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  ｃａｒｂｏｎ  ａｔｏｍ）にアミン基が結合された化合物の立体異性体混合物をキラル補助体と混合する段階。
【００６３】
本発明の一側面において、前記化合物は、Ｎ−{４−[（１Ｒ／Ｓ）−１−アミノエチル]−２,６−ジフルオロフェニル}メタンスルホンアミドであってよい。
【００６４】
本発明の一側面において、前記段階（１）でキラル補助体は、２,３−ジベンゾイル−酒石酸、Ｏ，Ｏ’−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸、それらの立体異性体、及びそれらの組み合わせからなる群より選択された一つ以上であってよい。
【００６５】
本発明の一側面において、前記方法は、段階（１）以後に、（２）段階（１）の混合物に溶媒を添加する段階をさらに含んでいてよい。
【００６６】
本発明の一側面において、前記溶媒は極性非プロトン性溶媒であってよい。
【００６７】
本発明の一側面において、前記方法は、（３）溶媒が添加された混合溶液を還流撹拌する段階をさらに含んでいてよい。
【００６８】
本発明の一側面において、段階（３）における撹拌は、３０分以上、１時間以上、１時間３０分以上、２時間以上、２時間３０分以上、３時間以上、３時間３０分以上、または４時間以上撹拌し、且つ、５時間以下、４時間３０分以下、４時間以下、３時間３０分以下、３時間以下、３時間３０分以下、３時間以下、２時間３０分以下、２時間以下、１時間３０分以下、１時間以下、または３０分以下撹拌することであってよい。
【００６９】
本発明の一側面において、段階（３）における撹拌は、２０℃以上、２５℃以上、３０℃以上、３５℃以上、４０℃以上、４５℃以上、５０℃以上、５５℃以上、または６０℃以上の温度で撹拌し、且つ、７０℃以下、６５℃以下、６０℃以下、５５℃以下、５０℃以下、４５℃以下、４０℃以下、３５℃以下、３０℃以下、２５℃以下、または２０℃以下の温度で撹拌することであってよい。
【００７０】
本発明の一側面において、前記方法は、（４）段階（３）の混合物を冷却させる段階をさらに含んでいてよい。
【００７１】
本発明の一側面において、前記方法は、（５）冷却で生成される固体をろ過して化合物の部分立体異性体塩を収得する段階をさらに含んでいてよい。具体的に、本発明の一側面において、前記化合物の部分立体異性体塩は、ＩＮＴ−３部分立体異性体塩であってよい。
【００７２】
本発明の一側面において、前記方法は、（６）収得された部分立体異性体塩からキラル酸を除去または分離させる段階をさらに含んでいてよい。
【００７３】
本発明の一側面において、前記段階（６）は、１）ＩＮＴ−３の部分立体異性体塩に水とアンモニア水溶液を投入する段階を含んでいてよい。具体的に、本発明の一側面において、段階（６）において水は、ＩＮＴ−３部分立体異性体塩の重量比の２倍数以上、３倍数以上、４倍数以上、５倍数以上、６倍数以上、または７倍数以上で、且つ、７倍数以下、６倍数以下、５倍数以下、４倍数以下、３倍数以下、または２倍数以下であってよい。具体的に、本発明の一側面において、段階（６）においてアンモニア水溶液は、２０体積％以上、２４体積％以上、２８体積％以上、３２体積％以上、３６体積％以上、または４０体積％以上のアンモニア水溶液であり、且つ、４０体積％以下、３６体積％以下、３２体積％以下、２８体積％以下、２４体積％以下、または２０体積％以下のアンモニア水溶液であってよい。具体的に、本発明の一側面において、段階（６）においてアンモニア水溶液は、０．５当量以上、１当量以上、１．５当量以上、２当量以上、２．５当量以上、または３当量以上投入し、且つ、４当量以下、３．５当量以下、３当量以下、２．５当量以下、２当量以下、１．５当量以下、１当量以下、または０．５当量以下投入していてよい。
【００７４】
本発明の一側面において、前記段階（６）は、２）段階１）以後に、その混合液を撹拌する段階をさらに含んでいてよい。具体的に、本発明の一側面において、前記段階（６）において撹拌は、５分以上、１０分以上、２０分以上、３０分以上、４０分以上、５０分以上、６０分以上、または７０分以上撹拌し、且つ、７０分以下、６０分以下、５０分以下、４０分以下、３０分以下、２０分以下、または１０分以下撹拌していてよい。
【００７５】
本発明の一側面において、前記段階（６）は、３）撹拌して得た懸濁液をろ過する段階をさらに含んでいてよい。
【００７６】
本発明の一側面において、前記段階（６）は、４）ろ過した懸濁液を減圧真空で水を除去してＩＮＴ−３のＲ型またはＳ型光学異性体を収得する段階をさらに含んでいてよい。
【００７７】
本発明は、一側面において、本発明の一側面に係る方法によって前記化学式１で示される構造を有する化合物の立体異性体混合物をキラル分割する段階；及び前記分割された立体異性体を化学式３ａまたは３ｂで示される構造を有する化合物に変換する段階を含み、
【００７８】
【化４】
2019501923.tif 000005
【００７９】
【化５】
2019501923.tif 000006
【００８０】
前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、Ｈ；−ＮＨ２；Ｃ１−６のアルキル基；Ｃ２−６のアルケニル（ａｌｋｅｎｙｌ）基；Ｃ２−６のアルキニル（ａｌｋｙｎｙｌ）基；及びハロゲンからなる群より選択された一つであり、
前記Ｒ１及びＲ２は、互いに異なる置換基を有する化学式３ａまたは３ｂで示される構造を有する化合物の製造方法に関するものであってよい。前記変換する段階は、韓国特許出願１０−２００９−７００４３３３号でも具体的に記載されている。
【００８１】
本発明の一側面において、前記化学式３ａで示される構造を有する化合物は、（Ｒ）−Ｎ−［１−（３,５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−３−（２−プロピル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アクリルアミド（ＰＡＣ−１４０２８）であり、前記化学式１で示される構造を有する化合物は、Ｎ−{４−[（１Ｒ／Ｓ）−１−アミノエチル]−２,６−ジフルオロフェニル}メタンスルホンアミドであってよい。
【００８２】
本発明の一側面において、前記分割された立体異性体を化学式３ａまたは３ｂで示される構造を有する化合物に変換する段階は、Ｎ−{４−[（１Ｒ）−１−アミノエチル]−２,６−ジフルオロフェニル}メタンスルホンアミド（ＩＮＴ−３）と３−（２−プロピル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アクリル酸（ＩＮＴ−７）をカップリングさせる段階を含むものであってよい。
【００８３】
本発明の一側面に係る方法によって分割された立体異性体は、韓国特許出願１０−２００９−７００４３３号に記載されている物質と反応させて当該出願に記載された新規な薬物を製造するうえで中間体として用いられていてよい。したがって、本発明は、一側面において、本発明の一側面に係る方法によって分割された立体異性体を用いて韓国特許出願１０−２００９−７００４３３号に記載されている新規な薬物を製造する方法または当該方法で製造された新規な薬物に関するものであってよい。
【００８４】
本発明は、一側面において、本発明の一側面に係る方法によって製造された９６％以上、９７％以上、９８％以上、または９９％以上の鏡像超過量を有する（Ｒ）−Ｎ−［１−（３,５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−３−（２−プロピル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アクリルアミドに関するものであってよい。
【００８５】
本発明は、一側面において、本発明の一側面に係る方法によって製造された（Ｒ）−Ｎ−［１−（３,５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−３−（２−プロピル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アクリルアミド（ＰＡＣ−１４０２８）を有効成分として含むＴＲＰＶ１拮抗剤に関するものであってよい。このようなＴＲＰＶ１拮抗剤は、下記の疾患の予防または治療のための薬剤学的組成物として用いられていてよい。
【００８６】
本発明は、一側面において、本発明の一側面に係る（Ｒ）−Ｎ−［１−（３,５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−３−（２−プロピル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アクリルアミド、その光学異性体、または薬剤学的に許容可能なその塩及び薬剤学的に許容可能な担体を含む、痛み、関節の炎症性疾患、神経障害、ＨＩＶ−関連神経障害、神経損傷、神経変性、脳卒中、尿失禁、膀胱炎、胃十二指腸潰瘍、過敏性大腸症候群（ＩＢＳ）及び炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、切迫性便失禁、胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）、クローン病、喘息、慢性閉塞性肺疾患、せき、神経性／アレルギー性／炎症性皮膚病、乾癬、掻痒感、雁瘡、皮膚刺激、眼または粘膜の炎症、聴覚過敏症、耳鳴り、前庭過敏症、発作性眩暈、心筋虚血、多毛、脱毛、脱毛症、鼻炎、及びすい臓炎からなる群より選択されるバニロイド受容体の病理学的刺激及び／または、異常発現に関連した疾患の予防または治療のための薬剤学的組成物に関するものであってよい。
【００８７】
本発明の一側面において、前記痛みは、骨関節炎、リューマチ関節炎、強直性脊椎炎、糖尿病性神経病症痛み、手術後痛み、歯痛、線維組織炎、筋膜疼痛症候群、腰痛、偏頭痛、及び他の類型の頭痛からなる群より選択される疾患であるか、または、疾患に関連した痛みであってよい。
【００８８】
本発明は、一側面において、キラル補助体；極性非プロトン性溶媒；及びキラル補助体の使用説明書;を含む光学分割キットに関するものであってよい。
【００８９】
本発明の一側面において、キラル補助体は、２,３−ジベンゾイル酒石酸、Ｏ，Ｏ’−ジ−ｐ−トルオイル−酒石酸、それらの立体異性体、及びそれらの組み合わせからなる群より選択された一つ以上であってよい。
【００９０】
本発明の一側面において、キラル補助体は、光学分割しようとする立体異性体混合物１モル当量に対して０．５〜２．０当量であってよい。
【００９１】
本発明の一側面において、塩形成補助化合物は、光学分割しようとする立体異性体混合物１モル当量に対して０．８〜１．５当量であってよい。
【００９２】
本発明の一側面において、前記使用説明書は、光学分割剤の使用の際に光学分割しようとする立体異性体混合物１モル当量に対してキラル補助体を０．５〜２．０当量、具体的に、０．８〜１．５当量で用いなければならないという内容を含むものであってよい。
【００９３】
本発明の一側面において、前記使用説明書は、キラル補助体の使用の際に極性非プロトン性溶媒下で立体異性体混合物と混合するという内容を含むものであってよい。
【００９４】
本発明の一側面において、前記使用説明書は、本発明の一側面に係る立体異性体混合物のキラル分割方法に関する内容が記載されたものであってよい。
【００９５】
以下、本発明を下記の実施例及び試験例に基づいて説明する。実施例及び試験例は本発明をより詳細に説明するためのものであって、本発明の範囲が下記の実施例の範囲に制限されるものではない。また、この技術分野の通常の知識を有する者であれば誰でもこの発明の技術思想の範疇を逸脱することなく、添付の特許請求の範囲内で多様な変形及び模倣が可能であることは明白な事実である。
【００９６】
［比較試験例１］従来の不斉合成法による光学純度の測定
従来の不斉合成法を下記の反応式１のように実施した。
【００９７】
【化６】
2019501923.tif 000007
【００９８】
Ｎ−{２,６−ジフルオロ−４−[１−（２−メチル−プロパン−２−スルフィニルイミノ）−エチル]−フェニル}−メタンスルホンアミド（１当量）をその重さの１０倍数に該当するテトラヒドロフラン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ、ＴＨＦ）（２０ｍｌ）に添加して溶解させ、該溶液にＮａＢＨ４（４当量）をさらに溶解させた後、下記の表１に表された温度で１０時間反応を実施した。しかる後、ＣＨ３ＯＨを水素気体がそれ以上放出されないまで滴下した。
【００９９】
該混合物を減圧下で濃縮した後、クロマトグラフィーで精製して、Ｎ−{２,６−ジフルオロ−４−[１−（２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−エチル]−フェニル}−メタンスルホンアミドを得た。ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌを過量滴下し、その混合物を室温で３０分間撹拌した後、減圧下で濃縮した。調製残留物をアセトンで再結晶して精製することによって、（Ｒ）−Ｎ−［４−（１−アミノ−エチル）−２,６−ジフルオロ−フェニル]−メタンスルホンアミド、ＨＣｌ塩を収得した。
【０１００】
このようにして収得された塩を下記の試験例の方法と同じ工程を実施してその鏡像超過量を測定し、その結果を下記の表１に表した。
【０１０１】
【表１】
2019501923.tif 000008
【０１０２】
従来の方法によれば、９６％以上の光学活性を得るためには、表１に表されるように−４０℃以下の温度を１０時間継続して維持する必要があるが、本発明によれば、同じ光学活性を５０℃の温度で撹拌及び溶媒で精製する工程だけで達成することができる。したがって、従来の方法に比べて本発明の方法のほうが顕著に経済的と判断することができる。また、このような反応を工場単位でスケールを拡大した場合、−４０℃の温度を１０時間維持するよりも５０℃の温度を維持するのが遥かに容易に調節することができ、この結果、本発明の方法は、従来の方法に比べて反応のスケールをより容易に拡大できるという効果を奏する。
【０１０３】
また、従来の方法の場合、２〜４当量の水素化ホウ素ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）を用いることから、反応終結過程で爆発性のある水素が過量発生し、且つ熱が発生するため、これは非常に危険な反応を伴う工程に該当する。これに対し、本発明は、爆発性を持つ水素が過量発生したり熱が発生したりするなどの危険な工程を伴わず、且つ、商業的に利用可能な光学活性を持つ立体異性体を収得できるという異質な効果を奏するという特徴を有する。
【０１０４】
したがって、このような結果によれば、本発明は、従来の方法に比べてより経済的で且つ安全性が保障された工程を伴う方法に該当する。
【０１０５】
［比較試験例２］極性プロトン性溶媒を用いて分離した場合における分離の形態及び光学純度の測定
Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１５（１８）、６０４３−６０５３；２００７）に記載されている製造方法に従って、Ｎ−［４−（１−アミノエチル）−２,６−ジフルオロフェニル]−メタンスルホンアミド（Ｒ及びＳ型異性体の混合物であって、Ｒ：Ｓ＝１：１）を製造した。このようにして製造されたＮ−［４−（１−アミノエチル）−２,６−ジフルオロフェニル]−メタンスルホンアミドと下記の表２に表した光学分割剤（シグマアルドリッチ社から購入）をそれぞれ１当量ずつ混合した。このように混合された混合物にＮ−［４−（１−アミノエチル）−２,６−ジフルオロフェニル]−メタンスルホンアミドの重さに対して１０倍数の溶媒（下記の表１による互いに異なる極性プロトン性溶媒）を添加した。溶媒が添加された混合溶液を５０℃で３時間還流した後、２５℃まで冷却させた。生成される固体をブフナー漏斗でろ過して、それぞれのＮ−［４−（１−アミノエチル）−２,６−ジフルオロフェニル]−メタンスルホンアミドキラル酸塩を収得した。
【０１０６】
このようにして収得されたそれぞれのＮ−［４−（１−アミノエチル）−２,６−ジフルオロフェニル]−メタンスルホンアミドキラル酸塩に重量比５倍数の水と２８体積％アンモニア水溶液２当量を投入後、３０分間撹拌して得た懸濁液をブフナー漏斗でろ過し、減圧真空で余分の水を除去して、それぞれのＮ−［４−[（１Ｒ）−１−アミノエチル]−２,６−ジフルオロフェニル]−メタンスルホンアミドまたはＮ−［４−[（１Ｓ）−１−アミノエチル]−２,６−ジフルオロフェニル]−メタンスルホンアミドを得た。
【０１０７】
このようにして収得されたＩＮＴ−３に対し、光学純度（鏡像超過量）をキラルＨＰＬＣカラム（資生堂キラル（Ｓｈｉｓｅｉｄｏ  Ｃｈｉｒａｌ  ＣＤ−Ｐｈ）４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ）で分析した。移動相としては０．５ｍｏｌ／Ｌ過塩素酸ナトリウム及びメタノール混合液（７５体積％：２５体積％）を用い、下記の条件で固体に分離された各キラル酸塩の比率をＷａｔｅｒｓ  ｅ２６９５  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＰＬＣを利用して測定した。このような各塩の比率に基づいて数学式１を用いると、各塩の光学純度（Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ  ｅｘｃｅｓｓ、ｅｅ％）を計算することができる。
【０１０８】
各塩の比率に対する測定結果を、下記の表１に表した。
【０１０９】
＜ＨＰＬＣ条件＞
１．カラム温度＝３５℃
２．流速＝０．５ｍｌ／分
３．検出＝２２０ｎｍ
４．Ｒｔ（ｍｉｎ）＝２０．４（Ｒ−エナンチオマー％）、１８．９（Ｓ−エナンチオマー％）
【０１１０】
【数１】
2019501923.tif 000009
【０１１１】
【表２】
2019501923.tif 000010
【０１１２】
このような結果によれば、本発明に係る方法と異なり、極性プロトン性溶媒を用いる場合は、Ｄ型キラル補助体を用いてＲ型異性体を分離して収得できることを確認することができる。また、極性プロトン性溶媒であるイソプロピルアルコールと極性非プロトン性溶媒であるアセトンを１：１の比率で混合した溶媒を用いた場合は、Ｒ型異性体とＳ型異性体が同じ比率で収得される結果を示し、このように互いに異なる性質を持つ溶媒を混合して用いる場合は、立体異性体混合物の分離がなされないという点を確認することができた。
【０１１３】
［試験例１］極性非プロトン性溶媒を用いて分離した場合の分離の可否の確認
前記比較試験例２に記載された方法に従うが、溶媒を極性プロトン性溶媒ではない下記の表３に表される極性非プロトン性溶媒を用いて実験を実施した。このような実験を実施した場合に固体に分離された各異性体の比率を比較試験例２のＨＰＬＣ条件で測定し、その結果を表３に表した。
【０１１４】
【表３】
2019501923.tif 000011
【０１１５】
前記結果によれば、本発明の一側面に係る方法によってＤ型キラル補助体を極性非プロトン性溶媒下で立体異性体混合物と反応させると、大部分の極性非プロトン性溶媒でＳ型の立体異性体のほうが高い比率で収得されることを確認することができた。ジメチルホルムアミドとジメチルスルホキシドの場合、Ｎ−［４−（１−アミノエチル）−２,６−ジフルオロフェニル]−メタンスルホンアミドキラル酸塩が溶媒に全て溶解された状態で存在し、固体に分離されないため、その分離の有無を判断することができなかった。
【０１１６】
このような極性非プロトン性溶媒中でＳ型異性体を最も高い比率で収得することができたアセトンに対して下記のようにカイラル補助体の当量を調節し、立体異性体混合物においてＲ型異性体とＳ型異性体の比率を調節して、収得される異性体化合物の比率と収率を測定した。
【０１１７】
［試験例２］アセトン溶媒を用いてキラル補助体の当量による比率及び収率の測定
比較試験例２に記載された方法に従って実験を実施するが、溶媒としてアセトンを用い、キラル補助体の当量を下記の表４に表したように互いに異ならせて実験を実施した。固体に分離された各異性体の比率を比較試験例２のＨＰＬＣ条件で測定し、反応収率を下記の数学式２によって計算した。その結果を表４に表した。
【０１１８】
【数２】
2019501923.tif 000012
【０１１９】
【表４】
2019501923.tif 000013
【０１２０】
前記結果によれば、立体異性体混合物とキラル補助体の当量に応じて固体に収得される異性体の比率や収率が変わることを確認することができた。立体異性体混合物１当量に対するキラル補助体の当量が１当量以上である場合にＳ型異性体の分離がなされ、Ｓ型異性体の比率はキラル補助体の当量が１．２当量である場合に最も高くかった。さらに、Ｓ型異性体が分離される場合における収率も、キラル補助体の当量が１．２当量である場合が最も高かった。
【０１２１】
［試験例３］立体異性体混合物のＲ：Ｓ比率とキラル補助体の当量による光学純度及び収率の測定
比較実験例２に記載された方法に従って実験を実施するが、Ｎ−［４−（１−アミノエチル）−２,６−ジフルオロフェニル]−メタンスルホンアミドにおいてＲ及びＳ型異性体の比率を１４：８６にして実験を実施し、キラル補助体の当量を表５に表されるように互いに異ならせて実験を実施した。固体に分離された各異性体の比率を比較試験例２のＨＰＬＣ条件で測定し、反応収率を前記数学式２によって計算した。
【０１２２】
また、固体それぞれのＮ−［４−[（１Ｒ）−１−アミノエチル]−２,６−ジフルオロフェニル]−メタンスルホンアミドまたはＮ−［４−[（１Ｓ）−１−アミノエチル]−２,６−ジフルオロフェニル]−メタンスルホンアミドを収得した後、母液（ｍｏｔｈｅｒ  ｌｉｑｕｏｒ）中に含まれているＳ型異性体とＲ型異性体の比率を比較試験例２のＨＰＬＣ条件で測定した。その結果を下記の表５に表した。
【０１２３】
【表５】
2019501923.tif 000014
【０１２４】
【表６】
2019501923.tif 000015
【０１２５】
【表７】
2019501923.tif 000016
【０１２６】
前記表５〜７においてL型キラル補助体を用いる場合は、Ｒ型異性体とＳ型異性体の比率が正反対に収得される。
【０１２７】
前記表５の結果によれば、立体異性体混合物のＲ型異性体：Ｓ型異性体の比率が１４：８６である場合、表４の結果と比べて、Ｓ型異性体をより高い比率で収得することができた。
【０１２８】
立体異性体混合物１当量に対してキラル補助体が１当量以上である場合、Ｓ型異性体化合物が反応前の立体異性体混合物に比べて、より高い比率で収得された。特に、キラル補助体が１．０当量である場合は、固体に分離されたＳ型異性体の比率が９７％で収率が７４％であって、最も高い結果を収得することができた。
【０１２９】
特に、キラル補助体が１．０当量である場合は、固体で沈殿されるＳ型異性体化合物を収得した後に反応母液に残っている異性体混合物において、Ｒ型異性体：Ｓ型異性体の比率が４５：５５に調節された。これは、ほとんどＳ型だけが選択的に分離されるということを示す。
【０１３０】
また、立体異性体混合物において、Ｒ型異性体：Ｓ型異性体の比率が２５：７５である表６の場合と１０：９０である表７の場合でも、表４の結果に比べて、より高い比率でＳ型異性体化合物を収得することができた。
【０１３１】
具体的に、立体異性体混合物１当量に対してキラル補助体が１当量以上である場合、Ｓ型異性体化合物が反応前の立体異性体混合物に比べて、より高い比率で収得された。特に、キラル補助体が１．０当量である場合は、固体に分離されたＳ型異性体の比率がそれぞれ８８％及び９８％でその収率がそれぞれ７２％及び７６％であって、最も高い結果を収得することができた。また、表６の結果から分かるように、Ｒ：Ｓ比率が２５：７５である場合、キラル補助体が１．２当量である場合には異性体化合物を固体に分離された後に母液に残っているＲ：Ｓの比率が５１：４９に調節されることを確認することができる。
【０１３２】
したがって、本発明の一側面に係る方法によれば、Ｓ型の比率がより高い立体異性体混合物からＳ型異性体化合物だけを選択的に高い比率で分離することが可能であり、このような分離方法を実施した後に母液に含まれているＲ型異性体とＳ型異性体の比率がほぼ１：１に近く残留するようになるため、Ｓ型異性体だけを除去して立体異性体混合物をラセミ体に分離することができるようになる。
【０１３３】
また、分離された高い光学純度のＳ型異性体化合物は、別のラセミ化工程によって立体異性体化合物のラセミ体を収得することができるようになる。
【０１３４】
そのため、本発明の一側面に係る方法は、Ｒ型異性体の損失を最小化しながら立体異性体混合物を用いてラセミ化を実施することができ、このようにして収得されたラセミ体を用いて再び別の反応に用いることができるという長所を有する。
【０１３５】
また、本発明の一側面に係る方法は、ラセミ化過程によるＲ型異性体の損失を最小化することができ、且つ選択的分離されたＳ型だけをラセミ化してＳ型からラセミ化できる。したがって、本発明の一側面に係る方法によれば、極性非プロトン性溶媒下で立体異性体混合物からＳ型異性体を高い収率で分離することができ、且つ母液を再びキラル分割方法で用いることができるようにラセミ体と類似に製造することが可能である。
【０１３６】
また、本発明の一側面に係る方法によれば、極性プロトン性溶媒とＤ型キラル補助体を用いてＲ型異性体化合物を収得した後、残った母液をアンモニア水溶液で結晶化して得た固体化合物（Ｒ：Ｓ=１４：８６）を同一のＤ型キラル補助体を用い且つ単に極性非プロトン性溶媒に変えて処理することでＳ型異性体化合物を選択的に分離し、その母液を再びキラル分割反応に用いることができるようにラセミ体と類似の比率（Ｒ：Ｓが１：１に近似した比率）で製造することができ、且つ分離されたＳ型をラセミ化によってラセミ化合物（Ｒ：Ｓ=１：１）を製造することが可能である。これは、目的とするＲ型の損失を最小化し且つラセミ化合物の製造を可能にする方法である。よって、本発明の一側面に係る方法は、Ｒ型異性体を分離する工程と同じ種類のキラル補助体を用いていて相反するキラル補助体による交差汚染がなく、工程適用に有利であると言える。したがって、溶媒だけを変える方法によってＲ型異性体が収得され、キラル分割方法を経た立体異性体混合物を含む母液を持続的にリサイクルすることができ、簡単にラセミ化して再びキラル分割方法に投入することができるという点において、極めて経済的で且つ環境にやさしいという効果を奏する。
【０１３７】
本発明の一側面に係る方法と前記実験においてＬ型キラル補助体を用いる場合には、Ｒ型立体異性体化合物を収得することができ、このようなＲ型異性体化合物はＩＮＴ−３に該当するものであって、下記のように追加的な工程で用いられ得る。
【０１３８】
［試験例４］
（Ｒ）−Ｎ−［１−（３,５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−３−（２−プロピル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アクリルアミドの製造
【０１３９】
【化７】
2019501923.tif 000017
【０１４０】
前記本発明の一側面に従って製造されたＮ−{４−[（１Ｒ）−１−アミノエチル]−２,６−ジフルオロフェニル}メタンスルホンアミドを用いて、（Ｒ）−Ｎ−［１−（３,５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−３−（２−プロピル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アクリルアミドを、韓国特許出願１０−２００９−７００４３３３号に記載された方法に従って製造した。
【０１４１】
具体的に、Ｎ−{４−[（１Ｒ）−１−アミノエチル]−２,６−ジフルオロフェニル}メタンスルホンアミド、ＨＣｌ塩（６２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を３−（２−プロピル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アクリル酸（５６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）と反応させてエーテルに結晶化して精製することによって、標題化合物（８１ｍｇ、７３％）を収得した。
【０１４２】
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.50(bs, 1H), 8.81(d, 1H, J=7.8Hz), 8.16(d, 1H, J=8.4Hz), 7.80(d, 1H, J=7.8Hz), 7.67(d, 1H, J=15.6Hz), 7.18(d, 2H, J=7.2Hz), 6.76(d, 1H, J=15.6Hz), 5.04(m, 1H), 3.05(s, 3H), 2.91(m, 2H), 1.65(m, 2H), 1.41(d, 3H, J=6.9Hz), 0.92(t, 3H, J=7.2Hz).
ESI[M+H]+ : 492
【０１４３】
したがって、本発明の一側面によって分割された化学式１で示される構造を有する化合物のＲ型異性体は、韓国特許出願１０−２００９−７００４３３３号に記載された物質または方法によってＴＲＰＶ１拮抗剤として作用できる多様な新規な化合物を製造するうえで必要な中間体として有効に用いることができる。
【手続補正書】
【提出日】平成30年9月7日(2018.9.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０５】
［比較試験例２］極性プロトン性溶媒を用いて分離した場合における分離の形態及び光学純度の測定
Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１５（１８）、６０４３−６０５３；２００７）に記載されている製造方法に従って、Ｎ−［４−（１−アミノエチル）−２,６−ジフルオロフェニル]−メタンスルホンアミド（Ｒ及びＳ型異性体の混合物であって、Ｒ：Ｓ＝１：１）を製造した。このようにして製造されたＮ−［４−（１−アミノエチル）−２,６−ジフルオロフェニル]−メタンスルホンアミドと下記の表２に表した光学分割剤（シグマアルドリッチ社から購入）をそれぞれ１当量ずつ混合した。このように混合された混合物にＮ−［４−（１−アミノエチル）−２,６−ジフルオロフェニル]−メタンスルホンアミドの重さに対して１０倍数の溶媒（下記の表２による互いに異なる極性プロトン性溶媒）を添加した。溶媒が添加された混合溶液を５０℃で３時間還流した後、２５℃まで冷却させた。生成される固体をブフナー漏斗でろ過して、それぞれのＮ−［４−（１−アミノエチル）−２,６−ジフルオロフェニル]−メタンスルホンアミドキラル酸塩を収得した。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０８】
各塩の比率に対する測定結果を、下記の表２に表した。
【手続補正３】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項２７】
キラル補助体は、光学分割しようとする立体異性体混合物１モル当量に対して０．５〜２.０当量である、請求項２６に記載のキット。
【手続補正４】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項２８】
前記キラル補助体の使用説明書は、請求項１８の方法が記載されたものである、請求項２６に記載のキット。
【国際調査報告】
2019501923.tif 000021
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2019501923.tif 000023
2019501923.tif 000024
2019501923.tif 000025
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