【手続補正書】
【提出日】平成19年7月17日(2007.7.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Iにより表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物を含む、細菌感染症に対して被験体を治療するための薬学的組成物:
2007513055.tif 000001
式中:
環Aは、ハロゲンでまたはハロゲン化されていてもよいC1〜C3アルキルもしくはアルコキシで置換されていてもよい、5または6員のシクロアルキルまたはシクロアルケニル基であり;
X2およびX3はそれぞれ炭素であり、または一方が窒素で、もう一方が炭素であり; ならびに
環BおよびC中の一つまたは二つの置換可能な環炭素が酸性基で置換されるという条件で、環BおよびCはいずれの置換可能な環炭素で独立して置換されていてもよい。
【請求項２】
被験体がヒトである、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項３】
感染症が、ホスホエノールピルベート:UDP-N-アセチル-D-グルコサミン1-カルボキシビニルトランスフェラーゼを発現する細菌によって引き起こされる、請求項2記載の薬学的組成物。
【請求項４】
感染症が、アロクロマチウム(Allochromatium)、アシネトバクター(Acinetobacter)、バチルス(Bacillus)、カンピロバクター(Campylobacter)、クラミジア(Chlamydia)、クラミドフィラ(Chlamydophila)、クロストリジウム(Clostridium)、シトロバクター(Citrobacter)、エシェリキア(Escherichia)、エンテロバクター(Enterobacter)、エンテロコッカス(Enterococcus)、フランシセラ(Francisella)、ヘモフィルス(Haemophilus)、ヘリコバクター(Helicobacter)、クレブシエラ(Klebsiella)、リステリア(Listeria)、モラクセラ(Moraxella)、マイコバクテリウム(Mycobacterium)、ナイセリア(Neisseria)、プロテウス(Proteus)、シュードモナス(Pseudomonas)、サルモネラ(Salmonella)、セラチア(Serratia)、シゲラ(Shigella)、ステノトロホモナス(Stenotrophomonas)、スタフィロコッカス(Staphyloccocus)、ストレプトコッカス(Streptococcus)、シネココッカス(Synechococcus)、ビブリオ(Vibrio)、およびエルシニア(Yersina)から選択される属の細菌によって引き起こされる、請求項2記載の薬学的組成物。
【請求項５】
細菌感染症が、アロクロマチウム・ビノサム(Allochromatium vinosum)、アシネトバクター・バウマニー(Acinetobacter baumanii)、バチルス・アンスラシス(Bacillus anthracis)、カンピロバクター・ジェジュニ(Campylobacter jejuni)、クラミジア・トラコマチス(Chlamydia trachomatis)、クラミジア・ニューモニエ(Chlamydia pneumoniae)、クロストリジウム種(Clostridium spp.)、シトロバクター種(Citrobacter spp.)、エシェリキア・コリ(Escherichia coli)、エンテロバクター種(Enterobacter spp.)、エンテロコッカス・フェカリス(Enterococcus faecalis)、エンテロコッカス・フェシウム(Enterococcus faecium)、フランシセラ・ツラレンシス(Francisella tularensis)、ヘモフィルス・インフルエンザ(Haemophilus influenzae)、ヘリコバクター・ピロリ(Helicobacter pylori)、クレブシエラ種(Klebsiella spp.)、リステリア・モノサイトゲネス(Listeria monocytogenes)、モラクセラ・カタラリス(Moraxella catarrhalis)、マイコバクテリウム・ツベロクローシス(Mycobacterium tuberculosis)、ナイセリア・メニンギティディス(Neisseria meningitidis)、ナイセリア・ゴノレア(Neisseria gonorrhoeae)、プロテウス・ミラビリス(Proteus mirabilis)、プロテウス・ブルガリス(Proteus vulgaris)、シュードモナス・アエルギノーサ(Pseudomonas aeruginosa)、サルモネラ種(Salmonella spp.)、セラチア種(Serratia spp.)、シゲラ種(Shigella spp.)、ステノトロホモナス・マルトフィリア(Stenotrophomonas maltophilia)、スタフィロコッカス・アウレウス(Staphyloccocus aureus)、スタフィロコッカス・エピデルミディス(Staphyloccocus epidermidis)、ストレプトコッカス・ニューモニエ(Streptococcus pneumoniae)、ストレプトコッカス・ピオゲネス(Streptococcus pyogenes)、ストレプトコッカス・アガラクティエ(Streptococcus agalactiae)、エルシニア・ペスティス(Yersina pestis)、およびエルシニア・エンテロコリチカ(Yersina enterocolitica)由来である、請求項4記載の薬学的組成物。
【請求項６】
酸性基が、-(CO)OH、-(CS)OH、-(SO)OH、-SO3H、-OSO3H、-P(ORa)(OH)、-(PO)(ORa)(OH)、-O(PO)(ORa)(OH)、または-B(ORa)(OH)から選択され、式中、Raは-Hであるか、または置換されていてもよいアリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、もしくはC1〜C4アルキルである、請求項5記載の薬学的組成物。
【請求項７】
化合物が構造式I-aにより表される、請求項6記載の薬学的組成物:
2007513055.tif 000002
【請求項８】
化合物が構造式I-a'により表される、請求項7記載の薬学的組成物:
2007513055.tif 000003
式中:
R1、R2、R3、およびR4は独立して-H、ハロゲン、-NO2、-CN、-(CO)Rb、-(CO)ORb、-(CO)O(CO)Rb、-(CS)ORb、-(CS)Rb、-(SO)ORb、-SO3Rb、-OSO3Rb、-P(ORb)2、-(PO)(ORb)2、-O(PO)(ORb)2、-B(ORb)2、-(CO)NRc2、-NRc2、-NRd(CO)Rb、-NRd(CO)ORb、-NRd(CO)NRc2、-SO2NRc2、-NRdSO2Rb、または置換されていてもよいアリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、C3〜C7シクロアルキル、非芳香族複素環、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ヒドロキシアルキル、もしくはC2〜C6アルコキシアルキルであり;
式中:
各RbおよびRdは独立して-H、または置換されていてもよいアリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、もしくはC1〜C4アルキルであり; ならびに
各Rcは独立して-H、または置換されていてもよいC1〜C4アルキル、アリール、もしくはアラルキルであり、あるいはNRc2は置換されていてもよい非芳香族複素環である。
【請求項９】
R1からR4の少なくとも二つが-Hである、請求項8記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
R1からR4の一つまたは二つがそれぞれ独立して-F、-Cl、-Br、-(CO)Rb、-(CO)ORb、-(CO)NRc2、-NRc2、-NRd(CO)Rb、-NRd(CO)ORb、-NRd(CO)NRc2、-NRd(CO)PhNRd(CO)Rb、または置換されていてもよいフェニル、ベンジル、ピリジル、メチルピリジル、またはハロゲン化されていてもよいC1〜C4アルキルもしくはC1〜C4アルコキシであり;
式中、各Rb、Rc、およびRdは独立して-H、または置換されていてもよいC1〜C4アルキルもしくはフェニルであり、あるいは各NRc2は置換されていてもよいモルホリニル、ピペリジル、またはピペラジルである、請求項9記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
化合物が以下の構造式の一つにより表される、請求項10記載の薬学的組成物:
2007513055.tif 000004
2007513055.tif 000005
【請求項１２】
R1からR4の少なくとも一つが-CO2HまたはそのC1〜C4アルキルエステルである、請求項8記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
化合物が以下の構造式の一つにより表される、請求項12記載の薬学的組成物:
2007513055.tif 000006
【請求項１４】
化合物が以下の構造式I-bにより表される、請求項6記載の薬学的組成物:
2007513055.tif 000007
式中、Yは置換されていてもよいC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、フェニル、ピリジル、または-NRj2であり、式中、各Rjは独立して-H、C1〜C4アルキル、アリール、もしくはアラルキルであり、またはNRj2は非芳香族複素環である。
【請求項１５】
化合物が構造式I-b'により表される、請求項14記載の薬学的組成物:
2007513055.tif 000008
式中:
R1、R2、R3、およびR4は独立して-H、ハロゲン、-NO2、-CN、-(CO)Rb、-(CO)ORb、-(CO)O(CO)Rb、-(CS)ORb、-(CS)Rb、-(SO)ORb、-SO3Rb、-OSO3Rb、-P(ORb)2、-(PO)(ORb)2、-O(PO)(ORb)2、-B(ORb)2、-(CO)NRc2、-NRc2、-NRd(CO)Rb、-NRd(CO)ORb、-NRd(CO)NRc2、-SO2NRc2、-NRdSO2Rb、または置換されていてもよいアリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、C3〜C7シクロアルキル、非芳香族複素環、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ヒドロキシアルキル、もしくはC2〜C6アルコキシアルキルであり、式中、R1からR4の少なくとも一つが-CO2Hであり;
式中:
各RbおよびRdは独立して-H、または置換されていてもよいアリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、もしくはC1〜C4アルキルであり; ならびに
各Rcは独立して-H、または置換されていてもよいC1〜C4アルキル、アリール、もしくはアラルキルであり、あるいはNRc2は置換されていてもよい非芳香族複素環である。
【請求項１６】
R1からR4の少なくとも二つが-Hである、請求項15記載の薬学的組成物。
【請求項１７】
化合物が以下の構造式の一つにより表される、請求項16記載の薬学的組成物:
2007513055.tif 000009
【請求項１８】
化合物が以下の構造式I-cにより表される、請求項6記載の薬学的組成物:
2007513055.tif 000010
【請求項１９】
化合物が構造式I-c'により表される、請求項18記載の薬学的組成物:
2007513055.tif 000011
式中:
R1、R2、およびR4は独立して-H、ハロゲン、-NO2、-CN、-(CO)Rb、-(CO)ORb、-(CO)O(CO)Rb、-(CS)ORb、-(CS)Rb、-(SO)ORb、-SO3Rb、-OSO3Rb、-P(ORb)2、-(PO)(ORb)2、-O(PO)(ORb)2、-B(ORb)2、-(CO)NRc2、-NRc2、-NRd(CO)Rb、-NRd(CO)ORb、-NRd(CO)NRc2、-SO2NRc2、-NRdSO2Rb、または置換されていてもよいアリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、C3〜C7シクロアルキル、非芳香族複素環、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ヒドロキシアルキル、もしくはC2〜C6アルコキシアルキルであり;
式中:
各RbおよびRdは独立して-H、または置換されていてもよいアリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、もしくはC1〜C4アルキルであり; ならびに
各Rcは独立して-H、または置換されていてもよいC1〜C4アルキル、アリール、もしくはアラルキルであり、あるいはNRc2は置換されていてもよい非芳香族複素環である。
【請求項２０】
R1、R2、およびR4は独立して-H、-F、-Cl、-Br、-NO2、-CN、-(CO)Rb、-(CO)NRc2、-NRc2、-NRd(CO)Rb、-NRd(CO)ORb、-NRd(CO)NRc2、-SO2NRc2、-NRdSO2Rb、またはハロゲン化されていてもよいC1〜C4ヒドロキシアルキル、C1〜C4アルキル、もしくはC1〜C4アルコキシであり;
式中
各Rb、Rc、およびRdは独立して-HもしくはC1〜C4アルキルであり; またはNRc2は非芳香族複素環である、請求項19記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
R1、R2、およびR4の少なくとも二つが-Hである、請求項20記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
化合物が構造式I-mにより表される、請求項21記載の薬学的組成物:
2007513055.tif 000012
【請求項２３】
構造式I-a'により表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物:
2007513055.tif 000013
式中:
R1、R2、R3、およびR4は独立して-H、-(CO)Rb、-(CO)ORb、-(CO)O(CO)Rb、-(CS)ORb、-(CS)Rb、-(SO)ORb、-SO3Rb、-OSO3Rb、-P(ORb)2、-(PO)(ORb)2、-O(PO)(ORb)2、-B(ORb)2、-NRc2、-NRd(CO)Rb、-NRd(CO)ORb、-NRd(CO)NRc2、-SO2NRc2、-NRdSO2Rb、または置換されていてもよいアリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、C3〜C7シクロアルキル、もしくは非芳香族複素環であり;
式中:
各RbおよびRdは独立して-H、または置換されていてもよいアリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、もしくはC1〜C4アルキルであり; ならびに
各Rcは独立して-H、または置換されていてもよいC1〜C4アルキル、アリール、もしくはアラルキルであり、あるいはNRc2は置換されていてもよい非芳香族複素環である。
【請求項２４】
R1からR4の少なくとも二つが-Hである、請求項23記載の化合物。
【請求項２５】
R1からR4の一つまたは二つがそれぞれ独立して-(CO)Rb、-(CO)ORb、-(CO)NRc2、-NRc2、-NRd(CO)Rb、-NRd(CO)ORb、-NRd(CO)NRc2、-NRd(CO)PhNRd(CO)Rb、または置換されていてもよいフェニル、ベンジル、ピリジル、もしくはメチルピリジルであり;
式中、各Rb、Rc、およびRdは独立して-H、または置換されていてもよいC1〜C4アルキルもしくはフェニルであり、あるいは各NRc2は置換されていてもよいモルホリニル、ピペリジル、またはピペラジルである、請求項24記載の化合物。
【請求項２６】
以下の構造式の一つにより表される、請求項25記載の化合物:
2007513055.tif 000014
2007513055.tif 000015
【請求項２７】
構造式I-a''により表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物:
2007513055.tif 000016
式中、環Bはいずれの置換可能な環炭素で置換されていてもよく、Zは-HまたはC1〜C4アルキル基である。
【請求項２８】
構造式I-a'により表される、請求項27記載の化合物:
2007513055.tif 000017
式中:
R1、R2、R3、およびR4は独立して-H、ハロゲン、-NO2、-CN、-(CO)Rb、-(CO)ORb、-(CO)O(CO)Rb、-(CS)ORb、-(CS)Rb、-(SO)ORb、-SO3Rb、-OSO3Rb、-P(ORb)2、-(PO)(ORb)2、-O(PO)(ORb)2、-B(ORb)2、-(CO)NRc2、-NRc2、-NRd(CO)Rb、-NRd(CO)ORb、-NRd(CO)NRc2、-SO2NRc2、-NRdSO2Rb、または置換されていてもよいアリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、C3〜C7シクロアルキル、非芳香族複素環、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ヒドロキシアルキル、もしくはC2〜C6アルコキシアルキルであり、式中、R1からR4の少なくとも一つが-(CO)ORbであり;
式中:
各RbおよびRdは独立して-H、または置換されていてもよいアリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、もしくはC1〜C4アルキルであり; ならびに
各Rcは独立して-H、または置換されていてもよいC1〜C4アルキル、アリール、もしくはアラルキルであり、あるいはNRc2は置換されていてもよい非芳香族複素環である。
【請求項２９】
以下の構造式の一つにより表される、請求項28記載の化合物:
2007513055.tif 000018
【請求項３０】
構造式I-bにより表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物:
2007513055.tif 000019
式中:
環B中の一つまたは二つの置換可能な環炭素が酸性基で置換されるという条件で、環Bはいずれの置換可能な環炭素で置換されていてもよく; および
Yは置換されていてもよいC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、フェニル、ピリジルまたは-NRj2であり;
式中、各Rjは独立して-H、C1〜C4アルキル、アリール、もしくはアラルキルであり、またはNRj2は非芳香族複素環である。
【請求項３１】
酸性基が、-(CO)OH、-(CS)OH、-(SO)OH、-SO3H、-OSO3H、-P(ORa)(OH)、-(PO)(ORa)(OH)、-O(PO)(ORa)(OH)、または-B(ORa)(OH)から選択され、式中、Raは-H、または置換されていてもよいアリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、もしくはC1〜C4アルキルである、請求項30記載の化合物。
【請求項３２】
構造式I-b'により表される、請求項31記載の化合物:
2007513055.tif 000020
式中:
R1、R2、R3、およびR4は独立して-H、ハロゲン、-NO2、-CN、-(CO)Rb、-(CO)ORb、-(CO)O(CO)Rb、-(CS)ORb、-(CS)Rb、-(SO)ORb、-SO3Rb、-OSO3Rb、-P(ORb)2、-(PO)(ORb)2、-O(PO)(ORb)2、-B(ORb)2、-(CO)NRc2、-NRc2、-NRd(CO)Rb、-NRd(CO)ORb、-NRd(CO)NRc2、-SO2NRc2、-NRdSO2Rb、または置換されていてもよいアリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、C3〜C7シクロアルキル、非芳香族複素環、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ヒドロキシアルキル、もしくはC2〜C6アルコキシアルキルであり;
但し、R1からR4の少なくとも一つが-CO2Hであり；
式中、
各RbおよびRdは独立して-H、または置換されていてもよいアリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、もしくはC1〜C4アルキルであり; ならびに
各Rcは独立して-H、または置換されていてもよいC1〜C4アルキル、アリール、もしくはアラルキルであり、あるいはNRc2は置換されていてもよい非芳香族複素環である。
【請求項３３】
R1からR4の少なくとも二つが-Hである、請求項32記載の化合物。
【請求項３４】
R1からR4の一つが-CO2Hである、請求項33記載の化合物。
【請求項３５】
以下の構造式の一つにより表される、請求項34記載の化合物:
2007513055.tif 000021
【請求項３６】
構造式I-cにより表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物:
2007513055.tif 000022
式中、環Bはいずれの置換可能な環炭素で置換されていてもよい。
【請求項３７】
構造式I-c'により表される、請求項36記載の化合物:
2007513055.tif 000023
式中:
R1、R2、およびR4は独立して-H、ハロゲン、-NO2、-CN、-(CO)Rb、-(CO)ORb、-(CO)O(CO)Rb、-(CS)ORb、-(CS)Rb、-(SO)ORb、-SO3Rb、-OSO3Rb、-P(ORb)2、-(PO)(ORb)2、-O(PO)(ORb)2、-B(ORb)2、-(CO)NRc2、-NRc2、-NRd(CO)Rb、-NRd(CO)ORb、-NRd(CO)NRc2、-SO2NRc2、-NRdSO2Rb、または置換されていてもよいアリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、C3〜C7シクロアルキル、非芳香族複素環、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ヒドロキシアルキル、もしくはC2〜C6アルコキシアルキルであり;
式中:
各RbおよびRdは独立して-H、または置換されていてもよいアリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、もしくはC1〜C4アルキルであり; ならびに
各Rcは独立して-H、または置換されていてもよいC1〜C4アルキル、アリール、もしくはアラルキルであり、あるいはNRc2は置換されていてもよい非芳香族複素環である。
【請求項３８】
R1、R2、およびR4は独立して-H、-F、-Cl、-Br、-NO2、-CN、-(CO)Rb、-(CO)NRc2、-NRc2、-NRd(CO)Rb、-NRd(CO)ORb、-NRd(CO)NRc2、-SO2NRc2、-NRdSO2Rb、またはハロゲン化されていてもよいC1〜C4ヒドロキシアルキル、C1〜C4アルキル、もしくはC1〜C4アルコキシであり;
式中、各Rb、Rc、およびRdは独立して-HもしくはC1〜C4アルキルであり; またはNRc2は非芳香族複素環である、請求項37記載の化合物。
【請求項３９】
R1、R2、およびR4の二つが-Hである、請求項38記載の化合物。
【請求項４０】
構造式I-mにより表される、請求項39記載の化合物:
2007513055.tif 000024
【請求項４１】
以下の段階を含む、MurA阻害剤を同定する方法:
MurAをホスホエノールピルベートおよび試験化合物と接触させる段階;
ホスホエノールピルベートとMurAとの間の反応速度を測定する段階; および
試験化合物の存在下での反応の速度が試験化合物の非存在下での反応速度に満たない場合に、試験化合物をMurA阻害剤と同定する段階。
【請求項４２】
MurBおよびウリジン5'-二リン酸-N-アセチルグルコサミンの存在下で反応を行う段階をさらに含む、請求項41記載の方法。