【手続補正書】
【提出日】平成19年2月15日(2007.2.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2006522126.tif 000001
［式中、
Ｔは、ＣＨＯ、ＣＯＲ8およびＣ(ＯＨ)Ｒ1Ｒ2からなる群から選択され；
Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、ＣＦ3、アルケニル、置換アルケニル、アルキニルおよび置換アルキニルからなる群から選択され；
Ｒ3は、水素、低級アルキルおよび置換低級アルキルからなる群から選択され；
Ｒ4は、(ＣＦ3)nアルキル、(ＣＦ3)n(置換アルキル)、(ＣＦ3)nアルキルフェニル、(ＣＦ3)nアルキル(置換フェニル)および(Ｆ)nシクロアルキルからなる群から選択され；
ｎは１〜３であり；
Ｒ5は、水素、ハロゲン、ＣＦ3、ＹがＣである場合にＹと縮合するジエン、およびＹがＣである場合にＹと縮合する置換ジエンからなる群から選択され；
Ｗ、ＹおよびＺは、独立して、Ｃ、ＣＲ6およびＮからなる群から選択され、ただし、ＷまたはＹまたはＺの少なくとも１つはＣでなければならない；
Ｒ6は水素、ハロゲン、低級アルキルおよび置換低級アルキルからなる群から選択され；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ2およびＮＲ7からなる群から選択され；
Ｒ7は、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、ベンジル、置換ベンジル、フェニルおよび置換フェニルからなる群から選択され；
Ｒ8は、低級アルキル、ＣＦ3、フェニルおよび置換フェニルからなる群から選択される］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、水和物もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ5がハロゲンである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ5が塩素、臭素またはフッ素である、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1およびＲ2が各々水素である、請求項１〜３いずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
ＷがＣであり、ＺがＣＲ6である、請求項１〜４いずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
ＸがＳであり、Ｗ、ＹおよびＺが独立してＣまたはＣＲ6から選択され、ただし、Ｗ、ＹまたはＺのうち１つがＣである、請求項１〜４いずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ4がＳ−立体化学の、(ＣＦ3)n低級アルキル、(ＣＦ3)n(置換低級アルキル)、(ＣＦ3)n低級アルキルフェニルおよび(ＣＦ3)n低級アルキル(置換フェニル)からなる群から選択される、請求項１〜６いずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
ＸがＳであり、ＷがＣであり、ＹがＣＨであり、ＺがＣＨであり、Ｒ5が塩素であり、Ｒ4がＣＦ3ＣＨ2ＣＨＣＨ3であり、Ｒ3、Ｒ1およびＲ2が各々水素であり、１Ｓ,２Ｒ−立体化学を有する、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
ＸがＳであり、ＷがＣであり、ＹがＣＨであり、ＺがＣＨであり、Ｒ5が塩素であり、Ｒ4がＣＦ3ＣＨＣＦ3であり、Ｒ3、Ｒ1およびＲ2が各々水素であり、１Ｓ−立体化学を有する、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
ＷがＮであり、ＸがＮＲ7である、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
以下の化合物からなる群から選択される、請求項１記載の化合物：
５−クロロ−Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)−２−メチルブチル]チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−エチル−４,４,４−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)ブチル]チオフェン−２−スルホンアミド；
５'−クロロ−Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−エチル−４,４,４−トリフルオロ−１−(１−ヒドロキシエチル)ブチル]チオフェン−２'−スルホンアミド；
５'−クロロ−Ｎ−[３,３,３−トリフルオロ−２−(トリフルオロメチル)−１−ヒドロキシメチル)プロピル]チオフェン−２'−スルホンアミド；
５'−クロロ−Ｎ−[３,３,３−トリフルオロ−２−(トリフルオロメチル)−１−Ｓ−(ヒドロキシメチル)プロピル]チオフェン−２'−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−２−エチル−４,４,４−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)ブチル]チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−[４,４,４−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)ブチル]チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−｛(１Ｓ,２Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−１−[(１Ｓ)−１−ヒドロキシエチル]−２−メチルブチル｝チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−｛(１Ｓ,２Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−１−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシエチル]−２−メチルブチル｝チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−[(１Ｓ,２Ｓ)−４,４,４−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)−２−メチルブチル]チオフェン−２−スルホンアミド；
(２Ｓ,３Ｓ)−２−(５−クロロ−３−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル)−アミド−５,５,５−トリフルオロ−３−エチル−ペンタン−１−オール；
(２Ｓ,３Ｒ)−２−(５−クロロ−１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル)−アミド−５,５,５−トリフルオロ−３−フェニル−ペンタン−１−オール；
５−クロロ−Ｎ−[１−(４,４−ジフルオロシクロヘキシル)−２−ヒドロキシエチル]チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−[１−(６,６−ジフルオロビシクロ[３.１.０]ヘキサ−３−イル)−２−ヒドロキシエチル]チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−１−ホルミル−２−メチルブチル]チオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ)−１−アセチル−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブチル]−５−クロロチオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−１−(１−ヒドロキシ−１−メチルエチル)−２−メチルブチル]チオフェン−２−スルホンアミド；
４−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−[３,３,３−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)−２−(トリフルオロメチル)プロピル]チオフェン−２−スルホンアミド；
４−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−[(１Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)−２−(トリフルオロメチル)プロピル]チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−[３,３,３−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)−２−(トリフルオロメチル)プロピル]チオフェン−２−スルホンアミド；
５−ブロモ−Ｎ−[３,３,３−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)−２−(トリフルオロメチル)プロピル]チオフェン−２−スルホンアミド；
５−フルオロ−Ｎ−[３,３,３−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)−２−(トリフルオロメチル)プロピル]チオフェン−２−スルホンアミド；
５−ブロモ−Ｎ−[(１Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)−２−(トリフルオロメチル)プロピル]チオフェン−２−スルホンアミド；
５−フルオロ−Ｎ−[(１Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)−２−(トリフルオロメチル)プロピル]チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−[４,４,４−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)−２−(２,２,２−トリフルオロエチル)ブチル]チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−[(１Ｓ)−(４,４,４−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)−２−(２,２,２−トリフルオロエチル)ブチル)]チオフェン−２−スルホンアミド；
４,５−ジクロロ−Ｎ−[３,３,３−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)−２−(トリフルオロメチル)プロピル]チオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−[(１Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)−２−(トリフルオロメチル)プロピル]チオフェン−３−スルホンアミド；
２,５−ジクロロ−Ｎ−[(１Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)−２−(トリフルオロメチル)プロピル]チオフェン−３−スルホンアミド；
Ｎ−[(１Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)−２−(トリフルオロメチル)プロピル]チオフェン−２−スルホンアミド；
４,５−ジクロロ−Ｎ−[(１Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)−２−(トリフルオロメチル)プロピル]チオフェン−２−スルホンアミド；
チオフェン−２−スルホン酸(３,３,３−トリフルオロ−１−ヒドロキシメチル−２−トリフルオロメチル−プロピル)−アミド；
チオフェン−３−スルホン酸(３,３,３−トリフルオロ−１−ヒドロキシメチル−２−トリフルオロメチル−プロピル)−アミド；
２,５−ジクロロ−チオフェン−３−スルホン酸(３,３,３−トリフルオロ−１−ヒドロキシメチル−２−トリフルオロメチル−プロピル)−アミド；
４,５−ジブロモ−Ｎ−[３,３,３−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)−２−(トリフルオロメチル)プロピル]チオフェン−２−スルホンアミド；
３−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−[３,３,３−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)−２−(トリフルオロメチル)プロピル]チオフェン−２−スルホンアミド；
４−ブロモ−２,５−ジクロロ−Ｎ−[３,３,３−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)−２−(トリフルオロメチル)プロピル]チオフェン−２−スルホンアミド；
ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホン酸(３,３,３−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)−２−(トリフルオロメチル)プロピル)−アミド；
５−クロロ−(３,３,３−トリフルオロ−１−ヒドロキシメチル−プロピル)−チオフェン−２−スルホンアミド；および
５−クロロ−Ｎ−[(１Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−１−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシエチル]−２−(トリフルオロメチル)プロピル]チオフェン−２−スルホンアミド
またはその医薬上許容される塩、水和物またはプロドラッグ。
【請求項１２】
５−クロロ−Ｎ−[(１Ｓ)−(４,４,４−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)−２−(２,２,２−トリフルオロエチル)ブチル)]チオフェン−２−スルホンアミド；またはその医薬上許容される塩、水和物またはプロドラッグである、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
ＸがＯであり、Ｗ、ＹおよびＺが独立してＣおよびＣＲ6から選択され、ただし、Ｗ、ＹまたはＺのうち１つがＣである、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ5がハロゲンであり、Ｒ4がＳ−立体化学の、(ＣＦ3)n低級アルキル、(ＣＦ3)n(置換低級アルキル)、(ＣＦ3)n低級アルキルフェニル、(ＣＦ3)n低級アルキル(置換フェニル)からなる群から選択され、Ｒ3、Ｒ1およびＲ2が全てＨである、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
ＴがＣ(ＯＨ)Ｒ1Ｒ2であり、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3がＨであり、Ｒ4が(Ｆ)nシクロアルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
ＴがＣ(ＯＨ)Ｒ1Ｒ2であり、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3がＨであり、Ｒ4が(ＣＦ3)nアルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
ＴがＣ(ＯＨ)Ｒ1Ｒ2であり、Ｒ1がＣＨ3であり、Ｒ2がＨであり、Ｒ3がＨであり、Ｒ4が(ＣＦ3)nアルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
ＴがＣＨＯであり、Ｒ3がＨであり、Ｒ4が(ＣＦ3)nアルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
ＴがＣ(ＯＨ)Ｒ1Ｒ2であり、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3がＨであり、Ｒ4がＳ−立体化学の(ＣＦ3)2ＣＨである、請求項１記載の化合物。
【請求項２０】
ＴがＣＨＯであり、Ｒ3がＨであり、Ｒ4がＳ−立体化学のＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＦ3である、請求項１記載の化合物。
【請求項２１】
ＴがＣ(Ｏ)Ｒ8であり、Ｒ3がＨであり、Ｒ4がＳ−立体化学のＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＦ3であり、Ｒ8がＣＨ3である、請求項１記載の化合物。
【請求項２２】
ＴがＣ(ＯＨ)Ｒ1Ｒ2であり、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3がＨであり、Ｒ4がＳ−立体化学のＣＨ(ＣＨ2ＣＦ3)2である、請求項１記載の化合物。
【請求項２３】
ＴがＣ(ＯＨ)Ｒ1Ｒ2であり、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3がＨであり、Ｒ4がＳ−立体化学のＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＦ3である、請求項１記載の化合物。
【請求項２４】
ＴがＣ(ＯＨ)Ｒ1Ｒ2であり、Ｒ1がＣＨ3であり、Ｒ2およびＲ3がＨであり、Ｒ4がＳ−立体化学のＣＨ(ＣＦ3)2である、請求項１記載の化合物。
【請求項２５】
ＴがＣ(ＯＨ)Ｒ1Ｒ2であり、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3がＨであり、Ｒ4が(Ｆ)nシクロアルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項２６】
医薬上許容される塩が有機酸の塩、無機酸の塩、塩基の塩、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項２７】
有機酸および無機酸の塩が酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項２６記載の化合物。
【請求項２８】
塩基の塩が水酸化ナトリウム、水酸化リチウムおよび水酸化カリウム、ならびにそれらの混合物からなる群から選択される、請求項２６記載の化合物。
【請求項２９】
請求項１〜２８いずれか１項記載の化合物および生理学的に適合する担体を含む医薬組成物。
【請求項３０】
請求項１〜２８いずれか１項記載の化合物のプロドラッグおよび生理学的に適合する担体を含む医薬組成物。
【請求項３１】
請求項２９または３０記載の医薬組成物を含む容器を含む医薬キット。
【請求項３２】
トリフルオロメチル化またはフッ素化複素環スルホンアミド化合物の製造方法であって、以下の工程：
（ａ）アミノエステルのジアステレオマー混合物を濾過すること、ここで、該アミノエステルは少なくとも１つのキラル中心、およびアルキル基を介して少なくとも１つのキラル中心と結合した少なくとも１つのトリフルオロメチルまたはフルオロ基を有する；
（ｂ）該アミノエステルをトルエン中にてＤＩＢＡＬ−Ｈで処理してＮ−ベンジルアミノアルコールを得ること；
（ｃ）触媒を用いて該Ｎ−ベンジルアミノアルコールを水素添加してアミノアルコールを得ること；
（ｄ）（ｃ）のアミノアルコールを複素環スルホニルクロリドでスルホニル化すること；および
（ｅ）（ｄ）のスルホニル化生成物を結晶化してキラル純粋なトリフルオロメチル化またはフッ素化複素環スルホンアミド化合物を得ること
を含む、方法。
【請求項３３】
トリフルオロメチル化複素環スルホンアミド化合物が請求項１記載の化合物である、請求項３２記載の方法。
【請求項３４】
結晶化工程が酢酸エチルおよびヘキサンを用いて行われる、請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
トリフルオロメチル化またはフッ素化複素環スルホンアミド化合物の製造方法であって、以下の工程：
（ａ）トリフルオロメチル化またはフッ素化アルデヒドを脱水剤およびキラルスルフィンアミドで処理してトリフルオロメチル化またはフッ素化キラルスルフィンアミドを形成すること；
（ｂ）該トリフルオロメチル化またはフッ素化キラルスルフィンイミドをシアン化剤で処理してトリフルオロメチル化またはフッ素化ジアステレオマーα−アミノニトリルを形成すること；
（ｃ）該トリフルオロメチル化またはフッ素化ジアステレオマーα−アミノニトリルをトリフルオロメチル化α−アミノ酸に加水分解すること；
（ｄ）該トリフルオロメチル化またはフッ素化α−アミノ酸をトリフルオロメチル化またはフッ素化β−アミノアルコールへと還元すること；および
（ｅ）該トリフルオロメチル化またはフッ素化β−アミノアルコールと複素環スルホニルクロリドとを反応させてトリフルオロメチル化またはフッ素化複素環スルホンアミドを形成すること
を含む、方法。
【請求項３６】
さらに、
（ｆ）トリフルオロメチル化またはフッ素化複素環スルホンアミドを抽出すること
を含む、請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
さらに、トリフルオロメチル化またはフッ素化複素環スルホンアミドを精製することを含む、請求項３５または３６記載の方法。
【請求項３８】
トリフルオロメチル化またはフッ素化複素環スルホンアミドがクロマトグラフィーを用いて精製される、請求項３７記載の方法。
【請求項３９】
脱水剤がチタニウムエトキシド、マグネシウム、スルフェート、または４Åモレキュラーシーブである、請求項３５記載の方法。
【請求項４０】
キラルスルフィンアミドがＳ−(＋)−トルエンスルフィンアミドまたはｔ−ブタンスルフィンアミドである、請求項３５記載の方法。
【請求項４１】
シアン化剤がエチルイソプロポキシアルミニウムシアニドである、請求項３５記載の方法。
【請求項４２】
脱水剤がチタニウムエトキシドであり、キラルスルホンアミドがＳ−(＋)−トルエンスルフィンアミドであり、シアン化剤がエチルイソプロポキシアルミニウムシアニドである、請求項３５記載の方法。
【請求項４３】
医薬品の製造における請求項１〜２８いずれか１項記載の化合物または請求項２９もしくは３０記載の組成物またはその許容される塩の使用。
【請求項４４】
βアミロイド生産を阻害するために哺乳動物対象体に投与するのに有用な医薬品の製造における請求項１〜２８いずれか１項記載の化合物または請求項２９もしくは３０記載の組成物の使用。
【請求項４５】
化合物が経口によって、注射によって、または吸入によって投与される、請求項４４記載の使用。
【請求項４６】
アルツハイマー病、アミロイド血管障害、脳アミロイド血管障害、全身性アミロイド症、オランダ型のアミロイド症を伴う遺伝性脳溢血、封入体筋炎、軽度認知障害（ＭＣＩ）およびダウン症候群からなる群から選択される疾患を治療するための医薬品の製造における請求項１〜２８いずれか１項記載の化合物または請求項２９もしくは３０記載の組成物の使用。
【請求項４７】
下記式：
【化２】
2006522126.tif 000002
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、水和物もしくはプロドラッグ。
【請求項４８】
式：
【化３】
2006522126.tif 000003
で示されるものである請求項４７記載の化合物。
【請求項４９】
式：
【化４】
2006522126.tif 000004
で示されるものである請求項４７記載の化合物。
【請求項５０】
式：
【化５】
2006522126.tif 000005
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、水和物もしくはプロドラッグ。
【請求項５１】
式：
【化６】
2006522126.tif 000006
で示されるものである請求項５０記載の化合物。
【請求項５２】
式：
【化７】
2006522126.tif 000007
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、水和物もしくはプロドラッグ。
【請求項５３】
式：
【化８】
2006522126.tif 000008
で示されるものである、請求項５２記載の化合物。