【手続補正書】
【提出日】平成19年11月6日(2007.11.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４３】
製造例５４
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−（２’Ｓ−４’−メチルチオ−２’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノブタノニル）アミノ−２，２−ジオキソ−２λ6−チア−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸ジエチルエステル
【化６２】
2006503807.tif 000001
Ｎ−メチルモルホリン１４．４ｍＬ（１３０．９ｍｍｏｌ）をＮ−ＢＯＣ−Ｌ−メチオニン３２．６４ｇ（１３０．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１１０ｍＬ透明溶液に、−２２℃窒素雰囲気下にて加えた後、クロロギ酸イソブチル１７ｍＬ（１３０．９ｍｍｏｌ）を７分にわたって滴加し、反応温度を−２２℃に維持した。添加完了後、得られた粘稠スラリーが形成された。−２２℃〜−２６℃にて３０分間撹拌した。（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−アミノ−２，２−ジオキソ−２λ6−チア−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸ジエチルエステル３５．６５ｇ（１２２．４ｍｍｏｌ、製造例５３）のジクロロメタン１０７ｍＬ溶液を１５分間加えた後、ジクロロメタン３６ｍＬですすいだ。反応物を冷却バスから取り出し、室温にて７０分間撹拌した。５Ｎ塩酸５１ｍＬを溶液に加えた後、層を分離した。水層をジクロロメタン（２ｘ１０７ｍＬ）で逆抽出した。集めた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｘ１０７ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、減圧濃縮し、標記化合物６５．８２ｇ（１０３％重量収率）を白色泡沫状物として得た。
[α]25D  -12.7 (c 1.2, CH3OH).
500MHz 1H NMR (CDCl3) δ7.53 (s, 1H), 5.06 (d, 1H, J = 8.0Hz), 4.34-4.20 (m, 6H), 3.41 (dd, 1H, J = 4.0, 7.0), 2.97-2.89 (m, 2H), 2.64-2.59 (m, 2H, J = 4.0), 2.12-1.89 (m, 5H), 1.47 (s, 9H), 1.32 (t, 6H, J = 7.0).
13C NMR (125MHz, CD3OD) δ172.53, 169.03, 167.88, 156.00, 80.62, 63.45, 62.56, 60.20, 55.33, 52.78, 42.81, 31.52, 31.38, 30.12, 28.49, 22.69, 15.44, 14.23, 14.143.
FTIR (ATR) 3341.88 (w), 2979.38 (s), 1733.03 (s), 1674.92 (s), 1514.58 (s), 1315.80 (s), 1255.15 (s), 1161.47 (s), 1142.63 (s), 1025.68 (s), 854.85 (s), 763.53 (s) cm-1. 
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４５】
製造例５６
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−（２’Ｓ−４’−メチルチオ−２’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノブタノニル）アミノ−２，２−ジオキソ−２λ6−チア−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸
【化６３】
2006503807.tif 000002
２Ｎ水酸化ナトリウム３９７ｍＬ（７９５ｍｍｏｌ）を（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−（２’Ｓ−４’−メチルチオ−２’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノブタノニル）アミノ−２，２−ジオキソ−２λ6−チア−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸ジエチルエステル１６６．１５ｇ（３１８ｍｍｏｌ、製造例５４）のテトラヒドロフラン４８０ｍＬ溶液に、室温にて加えた。混合物を室温にて２分間激しく撹拌し、このとき反応物は均一になり、透明な淡黄色／緑色溶液を形成した。室温にてさらに２時間撹拌した。溶液をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル４８０ｍＬで希釈した後、層を分離した。水層を濃塩酸７１．５ｍＬ（８５８ｍｍｏｌ）の水９６０ｍＬ溶液に滴加した。酢酸エチル５００ｍＬ、次いで残りの水層を加え、乳液を得、さらに酢酸エチル４６０ｍＬで希釈した。乳液を４０分間撹拌し、ろ過し、水（２ｘ２５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液の層を分離し、水層を酢酸エチル５００ｍＬで抽出した。集めた有機層をブライン７５ｍＬで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、減圧濃縮し、標記化合物１２５．２６ｇ（８４％修正収率）を白色泡沫状物として得た。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７９】
製造例８５
１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ−２−アミノ−４−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸エチルエステル
【化９１】
2006503807.tif 000003
１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ−２−アミノ−４−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸１４．４５ｇ（７１．１２ｍｍｏｌ）の無水エタノール２０２ｍＬスラリーに、室温にて塩化チオニル２６ｍＬ（３５６ｍｍｏｌ）を２０分にわたって滴加した。スラリーを加熱還流し、３時間撹拌した後、室温まで一晩冷却した。得られた溶液を減圧濃縮し、残渣を得、これを酢酸エチル１３６ｍＬで希釈し、最終ｐＨが１０となるように手でかき混ぜながら、１０％炭酸ナトリウム水溶液３０６ｍＬで１５分にわたって処理した。層を分離し、水層を酢酸エチル（１ｘ１３６ｍＬ）で洗浄した。集めた有機抽出物をブライン（１ｘ１３６ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、減圧濃縮し、標記化合物１７．０７ｇ（９３％）を白色固体として得た。
FDMS: M++1 = 260.
元素分析 C12H18FNO4・0.1 H2Oとして計算値:  C, 55.21; H, 7.03; N, 5.37.  実測値:  C, 55.10; H, 6.96; N, 5.22.
m.p. = 64-66℃.
[α]D25 = +20 (c = 0.96, MeOH), [α]D25 = +15 (c = 1.21, DMSO)
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８６】
実施例５
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−（２’Ｓ−アミノ−４’−メチルスルファニル−ブチリルアミノ）−２，２−ジオキソ−２λ6−チア−ビシクロ［３．１．０．］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸塩酸塩
【化９８】
2006503807.tif 000004
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−（２’Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４’−メチルスルファニル−ブチリルアミノ）−２，２−ジオキソ−２λ6−チア−ビシクロ［３．１．０．］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸ジメチルエステル０．７７ｇ（１．６ｍｍｏｌ、製造例１２）を用い、一般的手順Ｃにより製造し、標記化合物０．４１ｇ（５４．９％）を得た。
[α]23D = +4 (c=1.00, MeOH).
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ2.1-2.2 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.47 (1H, t, J=4.4Hz), 2.58-2.63 (2H, m), 3.02 (1H, dd, J=4.0, 7.0Hz), 3.12 (1H, d, J=14.7Hz), 3.52 (1H, dd, J=3.3, 6.6Hz), 3.98 (1H, t, J=6.2Hz), 4.14 (1H, d, J = 14.7Hz).
HRMS C12H19N2O7S2として計算値, 367.0634. 実測値, 367.0634.
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２４】
実施例４１
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−（２’Ｓ−４’−メチルチオ−２’−アミノブタノニル）アミノ−２，２−ジオキソ−２λ6−チア−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸一水和物
【化１３４】
2006503807.tif 000005
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−（２’Ｓ−４’−メチルチオ−２’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノブタノニル）アミノ−２，２−ジオキソ−２λ6−チア−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸モノナトリウム塩１１０．０４ｇ（２２５．３ｍｍｏｌ、製造例５５）のアセトン１１０ｍＬおよび水５５０ｍＬスラリーを５５℃まで加熱した。濃塩酸５６ｍＬ（６７５．８ｍｍｏｌ）を撹拌しているスラリーに滴加し、徐々に溶解させた。添加完了後、溶液を５５℃にて２時間撹拌した。加熱源を除去し、溶液を室温まで冷却した。溶液をろ過し、水２０ｍＬですすいだ。２Ｎ水酸化ナトリウム１６５ｍＬ（３３０ｍｍｏｌ）を溶液にゆっくり加え、ｐＨを１．７１に上げ、このとき沈殿が起こった。１０分間撹拌し、薄いスラリーが形成され、ｐＨを０．９８に落とした。さらに２Ｎ水酸化ナトリウム６２ｍＬ（１２４ｍｍｏｌ）を得られたスラリーを加え、ｐＨを３．０６まで上げた後、３時間撹拌し、最終ｐＨ３．２４を得た。スラリーをろ過し、水（２ｘ１６５ｍＬ）で洗浄し、４５℃にて１５時間減圧乾燥し、標記化合物７３．２７ｇ（８５％重量収率）を白色固体として得た。
mp (DSC) 203℃.
[α]25D  +13.4 (c 1.19, 1N HCl).
500MHz 1H NMR (D2O) δ3.99 (t, 1H, J = 6.0Hz), 3.93 (d, 1H, J = 15.0Hz), 3.50 (dd, 1H, J = 1.0, 4.0Hz), 3.12 (d, 1H, J = 15.0Hz), 2.95 (dd, 1H, J = 4.0, 7.0Hz), 2.48 (t, 2H, J = 8.0Hz), 2.33 (t, 1H, J = 4.0), 2.09-1.98 (m, 5H).
13C NMR (125MHz, D2O) δ173.50, 172.60, 169.18, 61.66, 54.76, 52.19, 42.55, 31.70, 30.10, 28.09, 23.53, 14.14.
FTIR (ATR) 3558.54 (s), 3024.05 (s), 2959.87 (s), 1748.83 (s), 1692.89 (s), 1681.99 (s), 1617.50 (s), 1567.63 (s), 1497.65 (s), 1314.11 (s), 1282.22 (s), 1263.26 (s), 1239.01 (s), 1101.46 (s), 884.62 (s), 809.95 (s), 773.46 (s) cm-1.
元素分析 C12H18N2O7S2・H2Oとして計算値: C, 37.49; H, 5.24; N, 7.29.  実測値: C, 37.34; H, 5.04; N, 7.15.
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２５】
実施例４２
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−（２’Ｓ−４’−メチルチオ−２’−アミノブタノニル）アミノ−２，２−ジオキソ−２λ6−チア−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸トシレート
【化１３５】
2006503807.tif 000006
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−（２’Ｓ−４’−メチルチオ−２’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノブタノニル）アミノ−２，２−ジオキソ−２λ6−チア−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸（修正して１１８．０９ｇ、２５３ｍｍｏｌ、製造例５６）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物５４ｇ（２７８ｍｍｏｌ）の混合物をトルエン１１８０ｍＬ中にて７５℃まで加熱し、これにより粘稠なスラリーを得た。スラリーを還流温度にて１６５分間撹拌した。加熱源を除去し、スラリーを室温まで冷却した後、一晩撹拌した。スラリーをろ過し、トルエン（３ｘ２４０ｍＬ）で洗浄し、４５℃にて２２時間減圧乾燥し、標記化合物１３４．９２ｇ（９８％収率）を得た。
mp (DSC) 255℃.
[α]25D +8.3 (c 1.2, CH3OH).
500MHz 1H NMR (CD3OD) δ7.71 (d, 2H, J = 8.0Hz), 7.24 (d, 2H, J = 8.0Hz), 4.14 (d, 1H, J = 15Hz), 4.00 (t, 1H, J = 6.0Hz), 3.54 (dd, 1H, J = 4.0, 7.0Hz), 3.13 (d, 1H, J = 15Hz), 3.01 (dd, 1H, J = 4.0, 7.0Hz), 2.60 (t, 2H, J = 8.0Hz), 2.49 (t, 1H, J = 4.0Hz), 2.37 (s, 3H), 2.19-2.12 (m, 5H).
13C NMR (125MHz, CD3OD) δ170.49, 169.69, 168.99, 142.18, 140.67, 182.73, 125.79, 60.26, 54.76, 52.21, 42.44, 30.90, 30.77, 27.20, 22.33, 20.17, 13.96.
FTIR (ATR) 3091.19 (w), 1730.91 (s), 1668.22 (s), 1563.97 (s), 1518.49 (s), 1312.69 (m), 1247.46 (s), 1212.05 (s), 1156.33 (s), 1123.09 (s), 1035.95 (s), 1011.36 (s), 892.41 (s), 814.02 (s), 683.69 (s) cm-1.
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２６】
実施例４３
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−（２’Ｓ−４’−メチルチオ−２’−アミノブタノニル）アミノ−２，２−ジオキソ−２λ6−チア−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸メシレート
【化１３６】
2006503807.tif 000007
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−（２’Ｓ−４’−メチルチオ−２’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノブタノニル）アミノ−２，２−ジオキソ−２λ6−チア−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸１．０８ｇ（２．３１ｍｍｏｌ、製造例５６）のプロピオニトリル１３ｍＬスラリーを８５℃まで加熱した。水５４０μＬをスラリーに加えた後、メタンスルホン酸２２５μＬ（３．４７ｍｍｏｌ）を滴加した。スラリーを９０分間撹拌した。加熱源を除去し、プロピオニトリル３０ｍＬを加えた。スラリーを室温まで冷却し、９０分間撹拌した。ろ過し、プロピオニトリル（３ｘ２．７ｍＬ）で洗浄し、４５℃にて一晩乾燥し、標記化合物１．０４ｇ（９７％）を得た。
mp (DSC) 244℃.
[α]25D +10.2 (c 1.16, CH3OH).
500MHz 1H NMR (CD3OD) δ4.16 (d, 1H, J = 15Hz), 4.00 (t, 1H, J = 6.0Hz), 3.54 (dd, 1H, J = 4.0, 7.0Hz), 3.15 (d, 1H, J = 15Hz), 3.01 (dd, 1H, J = 4.0, 7.0Hz), 2.71 (s, 3H), 2.61 (t, 2H, J = 8.0), 2.51 (t, 1H, J = 4.0), 2.20-2.14 (m, 5H).
13C NMR (125MHz, CD3OD) δ170.50, 169.71, 169.00, 60.27, 54.78, 52.18, 42.43, 38.35, 30.90, 30.78, 28.20, 22.35, 13.96.
FTIR (ATR) 3055.57 (m), 1725.90 (s), 1693.60 (s), 1527.33 (s), 1528.96 (s), 1320.89 (s), 1176.86 (s), 1152.70 (s), 1118.55 (s), 1051.42 (s), 816.49 (s), 786.63 (s) cm-1.
元素分析 C12H18N2O7S2・CH4O3Sとして計算値: C, 33.76; H, 4.79; N, 6.06.  実測値: C,  33.98; H,  4.82; N,  5.98.