(57)【要約】  本発明は、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激薬（sGC刺激薬）とミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MR拮抗薬）の組み合わせ、ならびに心臓および心血管障害、腎臓および心腎障害、肺および心肺障害を治療および／または予防する、ならびに線維性障害を治療および／または予防するための組み合わせの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも1種のsGC刺激薬と少なくとも1種の非ステロイド性MR拮抗薬とを含む組み合わせ。
【請求項２】
式（X）のsGC刺激薬ベリシグアト（メチル｛4，6−ジアミノ−2−［5−フルオロ−1−（2−フルオロベンジル）−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル］ピリミジン−5−イル｝カルバメートと、
【化１】
2019530753.tif 000156
式（IV）の（S）−4−（4−シアノ−2−メトキシフェニル）−5−エトキシ−2，8−ジメチル−1，4−ジヒドロ−1，6−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化２】
2019530753.tif 000157
とを含む、請求項1に記載の組み合わせ。
【請求項３】
疾患を治療および／または予防するための請求項1に記載の組み合わせ。
【請求項４】
心臓、心血管障害、腎臓、心腎障害、肺および心肺障害を治療および／または予防する、ならびに線維性障害を治療および／または予防する方法に使用するための請求項1に記載の組み合わせ。
【請求項５】
心臓および心血管障害、腎臓および心腎障害、肺および心肺障害を治療および／または予防する、ならびに線維性障害を治療および／または予防するための医薬品を調製するための請求項1に記載の組み合わせの使用。
【請求項６】
不活性で、非毒性の薬学的に適した補助剤と組み合わせて請求項1に記載の少なくとも1種の組み合わせを含む医薬品。
【請求項７】
ACE阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬、アンジオテンシン受容体遮断薬とNEP阻害剤の組み合わせ（ARNI）、抗糖尿病薬、β遮断薬、アセチルサリチル酸、利尿薬、Ifチャネル遮断薬（イバブラジン）、カルシウム拮抗薬、スタチン、ジギタリス（ジゴキシン）誘導体、カルシウム増感剤、硝酸塩および抗血栓薬からなる群から選択される1種または複数のさらなる活性化合物と組み合わせて請求項1に記載の少なくとも1種の組み合わせを含む医薬品。
【請求項８】
心血管障害、腎臓障害、肺障害を治療および／または予防する、ならびに線維性障害を治療および／または予防するための請求項6または7に記載の医薬品。
【請求項９】
請求項1に記載の組み合わせまたは請求項6から8のいずれか一項に記載の医薬品を使用して、ヒトおよび動物における心血管障害、腎臓障害、肺障害を治療および／または予防する、ならびに線維性障害を治療および／または予防する方法。
【請求項１０】
10〜40mgのフィネレノンが投与される、疾患を治療および／または予防するための請求項1および7に記載の組み合わせ。
【請求項１１】
フィネレノンと式（X）の化合物とを含む医薬組成物を含むキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激薬（sGC刺激薬）とミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MR拮抗薬）の組み合わせ、ならびに心臓および心血管障害、腎臓および心腎障害、肺および心肺障害を治療および／または予防する、ならびに線維性障害を治療および／または予防するための組み合わせの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒトおよび動物の全身機能は、調節回路によって制御および維持されている。それらの一部として、これらの生理学的調節回路は内因性ホルモン、酵素および受容体のカスケードシステムを含む。これらの調節回路は互いにつながっており、集中管理されている。身体の病態生理学的変化だけでなく、気候、ストレス、医薬品を含む食品成分などの外的効果も、これらの調節回路に直接的効果を及ぼす。これらのカスケードおよび調節システムの個々の構成要素の減少したまたは過度の活動は、フィードバックまたはフィードフォワード機構によって相殺することによって補正することができる。よって、例えば一定の内因性ホルモンの代償的放出による短期的な相殺が、緊急事態（例えば傷害の場合）における身体機能の維持に不可欠である。しかしながら、長期的で恒久的な代償的対抗制御も、生物全体に致命的な結果を及ぼし得る。
【０００３】
心臓および心血管系、腎臓および心腎系、または肺および心肺系の障害ならびに線維性障害を治療するためのほとんどの治療アプローチは、言及される調節システムのうちの1つに介入する。これは、特に、身体の代償的対抗制御のために、短い時間の後でさえも脱感作があり、所望の効果がもはや得られない、または減少し、よってより高い投与量の使用を必要とするという欠点と関連し得る。これは、副作用のリスクが高いなどの欠点に関連する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、2つ以上の調節回路に作用し、心臓および心血管障害、腎臓および心腎障害、肺および心肺障害ならびに線維性障害の治療に使用することができる医薬活性物質の組み合わせを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
上記のこれらの必須の調節システムの1つは、レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系（RAAS）である。これは、塩と水分のバランス、したがって身体の血圧を制御するホルモンおよび酵素の中心的なカスケードシステムである。塩分および水分が不足している場合、または血圧が低下している場合、ホルモンレニンが特殊な腎臓細胞で形成され分泌される。レニンは、肝臓で形成されるアンジオテンシノーゲンをアンジオテンシンIに切断するのに対して、アンジオテンシン変換酵素（ACE）はアンジオテンシンIをアンジオテンシンIIに変換する。アンジオテンシンIIは強力な血管収縮効果、したがって血圧上昇効果を有し、副腎皮質におけるステロイドホルモンアルドステロンの形成を刺激する。アルドステロンは尿から血液へのナトリウムの再取り込みを促進し、それが血液量を増加させる。
【０００６】
アンジオテンシンIIの特異的効果は、心血管系の標的細胞上で発現される対応する細胞外受容体（アンジオテンシン受容体、AT−R）によって媒介される。対照的に、アルドステロンの特異的効果は、細胞内受容体、アルドステロンまたはミネラルコルチコイド受容体（MR）を介して媒介される。塩、水および血圧調節におけるそれらの中心的重要性に加えて、アンジオテンシンIIとアルドステロンは共に直接的な炎症促進性および線維症促進性（pro−fibrotic）の特性を有する。両ホルモンは、特に例えば心筋梗塞または急性腎不全によって誘導される心臓、腎臓および血管の「リモデリング」において本質的な役割を果たす：したがって、例えば、アルドステロンは心筋内のコラーゲンタンパク質の貯蔵を刺激し、これが剛性の増大をもたらし、よって長期にわたる機能性の低下をもたらし得る。
【０００７】
アルドステロンおよびアンジオテンシンIIは古典的なフィードフォワード調節回路を形成する：カリウムに加えて、アンジオテンシンIIは副腎からのアルドステロンの放出のための最も重要な刺激であり、逆に心臓組織および血管のアルドステロンはACE、すなわち前駆体アンジオテンシンからアンジオテンシンIIを産生する酵素の産生を刺激する。
【０００８】
アンジオテンシンIIおよびアルドステロンの病態生理学的効果をACE、AT−RおよびMRの適切な阻害剤によって減少させることができる；しかしながら、これらの単一の遮断は、上述のフィードバック代償機構を受ける、すなわち、ミネラルコルチコイド受容体の遮断は、AT−R遮断がアンジオテンシンIIの増加をもたらすのと同様に、アルドステロンの代償的放出をもたらす。
【０００９】
長期代償機構は臨床的に関連する「アルドステロンエスケープ」現象において特別な役割を果たす：アルドステロンの放出はRAASカスケードの最後のステップとなるので、初期のRAASキーステップ、例えばACE活性またはAT−Rの遮断が、最後のステップ、すなわち副腎におけるアルドステロン形成および放出も防止するのに十分であると長い間考えられてきた。しかしながら、RESOLVD研究（McKelvieら、Circulation 1999；100；1056〜1064）は、単一ACEまたはAT−R遮断と二重ACE／AT−R遮断の両方において、心不全患者におけるアルドステロン血漿レベルが、治療の最初の17週間はベースラインと比較して低下するが、43週間後はベースラインを超えさえすることを見出した。この研究の結果は、アンジオテンシン遮断に加えてアルドステロンとミネラルコルチコイド受容体の結合の防止が臨床的に大いに関連していることを確認している。
【００１０】
MR拮抗薬（例えば、ステロイド性化合物スピロノラクトン、カンレノン／カンレノエートおよびエプレレノン、ならびにより最近の非ステロイド性MR拮抗薬、例えば式（VI）の化合物によるMT−3995、式（V）の化合物によるCS−3150、LY2623091、式（XXXII）の化合物によるPF−03882845、および式（IV）の化合物によるフィネレノン）は、腎臓におけるアルドステロン媒介ナトリウム貯留を相殺する（ナトリウム利尿効果）。したがって、MR拮抗薬はナトリウム排泄の増加をもたらし、これは高血圧患者ならびに／あるいは心不全および／または腎不全を患っている患者にとって証明されている治療概念である。しかしながら、MR拮抗薬は、アルドステロンもMRを介してその生理学的作用を発揮する腎臓セグメントにおいてのみ、それらのナトリウム利尿作用を展開することができる。これらは特に、限定的にのみナトリウム再吸収に関与する後期遠位尿細管および集合管部分であるが、ナトリウム分泌および再吸収の大部分は近位尿細管部分で起こる。
【００１１】
しかしながら、RAASに加えて、他の非常に重要な調節システムもあり、それらの1つは一酸化窒素（NO）環状グアノシン一リン酸（cGMP）およびホスホジエステラーゼ（PDE）シグナル伝達経路（NO／cGMP経路）である。血圧の上昇および結果として生じる血管内の内皮細胞に対する剪断力は、内皮細胞内だけでなく神経終末内の酵素、すなわちL−アルギニンからNOを形成するNOシンターゼ（NOS）をもたらす。このNOはガス状であり、細胞膜を通って種々の標的細胞、特に血管筋系の細胞に拡散する。そこで、NOは可溶性グアニル酸シクラーゼ（sGC）、αおよびβサブユニットからなるヘテロ二量体細胞内ヘムタンパク質のヘム基に結合する。NO結合は酵素を活性化し、次いで酵素がグアノシン三リン酸（GTP）のcGMPへの変換を触媒する。このcGMPは重要なセカンドメッセンジャー分子であり、多数の細胞内タンパク質、とりわけcGMP依存性プロテインキナーゼ（Gキナーゼ）に結合する。種々の標的タンパク質、例えばカリウムチャネルのリン酸化を介して、Gキナーゼは細胞内カルシウム濃度の低下を仲介し、これが例えば血管筋系の弛緩を誘因する。したがって、sGC／cGMP経路の刺激を介して、NOは血管拡張性、したがって降圧作用を有する。さらに、例えば抗血栓作用、抗線維化作用または抗炎症作用などのcGMPの他の多数の作用も記載されている。しかしながら、分子レベルではこれらの作用は血管拡張ほど理解されておらず、まだ完全には解明されていない。NO／cGMPシグナルカスケードおよびcGMPの作用は、cGMPの無効なGMPへの分解によって終結する。このステップ、環状リン酸環の加水分解および5’GMPの形成は、ホスホジエステラーゼ（PDE）によって触媒される。PDEは、現在識別されている11のメンバーおよび100を超える異なるスプライシング変異体の酵素の大ファミリーである。異なるPDEは、主に組織特異性（例えばPDE6は専ら眼内で発現される）、基質特異性（例えばcAMP−またはcGMP−特異的）および調節（例えばカルシウム／カルモジュリンまたは環状ヌクレオチドを介する）に関して異なる。cGMPの特異的切断は、主に5型（PDE5）、6型（PDE6）および9型（PDE9）のPDEによってもたらされる（NO／cGMP／PDEシグナル伝達経路についての概説、例えばConti＆Beavo 2007、Schmidtら（編者）2009；Staschら2011、DerbyshireおよびMarletta 2012、Monicaら2016）。
【００１２】
生理学的調節および身体機能の維持、特に心臓および心血管系、血管系、腎臓機能または肺および心肺機能だけでなく抗線維化効果の機能のためのNO／cGMPシグナル伝達経路が非常に重要な観点から、このシグナル伝達経路の種々の重要な切替点に介入する多数の医薬品が研究および開発されてきた。上記の器官系の種々の障害はNO形成の減少に関連し、これが不十分なcGMP供給につながり、心臓および心血管系、腎臓、肺および線維性障害の発達における根本的な病理学的機序の1つとなり得ることが知られているので、これはなおいっそう必要であった。
【００１３】
例えば、急性エピソードの抑制とエピソードの予防の両方のための狭心症の治療における硝酸塩およびNOドナーの使用は長い間知られている。酵素的または非酵素的に、これらの化合物はNOを放出し、次いで、これがsGCに結合し、cGMP濃度を上昇させ得る。しかしながら、これらの化合物の速度論的限界に加えて、主に潜在的な血管および器官損傷効果を伴うフリーラジカルの形成の増加、ならびにタキフィラキシー（tachyphylaxia）の発生が治療的可能性を有意に制限する。
【００１４】
したがって、より最近の開発は、とりわけ、特定のPDEを阻害することによって、特にPDE5を阻害することによって、cGMP分解を阻害することに集中していた。例えばシルデナフィル、バルデナフィルまたはタダラフィルなどの強力で選択的なPDE5阻害剤の開発は、血管緊張を調節するためのこのシグナル伝達経路の有効性をもう一度実証した。これに、勃起不全（ED）、肺動脈高血圧症（PAH）および良性前立腺肥大症（BPH）を治療するための製剤の臨床的承認が続いた。さらに、これらの化合物はまた、心臓および心血管障害ならびに腎臓障害への使用についても臨床試験されている。また、これは、このNO／cGMPシグナル伝達経路の普遍的な意義を実証し、これらのcGMP上昇化合物の広範な応用の可能性を強調している。しかしながら、PDE5阻害剤を用いた治療の選択肢は、活性であるために十分に高い内因性cGMP濃度を必要とし、そのためそれが化合物による分解から保護されるので制限される。しかしながら、特に心臓および心血管障害または肺障害を含む多くの障害の場合、内因性NO産生、したがってcGMP形成も少なくとも部分的に損なわれる。これが、PDE5阻害剤が全ての患者に等しく有効であるわけではない理由であり、例えば勃起不全または肺高血圧症の場合に治療抵抗性の患者が存在する理由である。
【００１５】
硝酸塩とPDE5阻害剤の両方のこの制限を克服するために、sGCの直接的な薬理学的刺激の試みがなされてきた。第一に、これは硝酸塩のNO依存性フリーラジカル形成を回避することであるが、第二に、これはまた、PDE5阻害剤について記載されるように、産生されたcGMPへの有効性の依存性を回避することでもある。したがって、sGC刺激薬およびsGC活性化薬の研究および開発は、NO／cGMPシグナル伝達経路の薬理学におけるマイルストーンとなる。これら2つの化合物クラス、sGC刺激薬およびsGC活性化薬は、NOとは無関係にsGCを刺激し、cGMPのNO非依存的産生をもたらす。しかしながら、さらに、これらの化合物クラスはまた内因的に形成されたNOに対して相乗的に（sGC刺激薬）および相加的に（sGC活性化薬）作用する。現在知られている限りでは、主な違いはsGC結合である。sGCはαおよびβサブユニットによって形成されたヘテロ二量体タンパク質であり、後者は、NO結合ヘム基を有する。sGC刺激薬は、酸化されていないヘム含有sGCのαサブユニットに結合し、cGMPの直接的なNO非依存的形成を引き起こす（Staschら（A）2001；Stasch＆Hobbs 2009）。対照的に、sGC活性化薬は、酸化されたヘムを含まないsGCのβサブユニットに結合し、それを活性化し、よってcGMPのNO非依存的形成をもたらす（Staschら（B）2001、Schmidtら、2009）。この主な違いは、インビトロ条件では非常によく確立されている；しかしながら、ヘム含有sGCおよび酸化されたヘムを含まないsGCの存在の生理学的および病態生理学的結果ならびにこれらの化合物クラスの結果として生じる治療可能性の理解は未だ不完全である。それにもかかわらず、sGC刺激薬およびsGC活性化薬の薬理学的有用性が、多数の前臨床モデルにおいて、ならびに特に心臓および心血管障害、腎臓および心腎障害、肺および心肺障害の分野の多数の異なる適応症について実証されている（Evgenovら2009、Staschら2011）。これは臨床試験でも確認され、したがって2013年に、sGC刺激薬リオシグアトが肺動脈高血圧症（PAH）および慢性血栓塞栓性肺高血圧症（CTEPH）の治療に承認された（Ghofraniら（A）、Ghofraniら（B）2013、2013 Hambly＆Granton 2015）。さらに、sGC刺激薬ベリシグアトが心不全の治療のための第II／III相にある（PIeskeら、2014、GheorghIadeら、2015）。これらの実施例はまた、心臓および心血管障害、腎臓および心腎障害、ならびに肺および心肺障害の治療および／または予防の分野におけるsGC刺激薬およびsGC活性化薬の広範な可能な使用を臨床的に確認している。さらに、前臨床的に、sGC刺激薬およびsGC活性化薬の抗線維化作用が説得力をもって実証された。
【００１６】
原則として、ステロイド骨格を有するMR拮抗薬（MRA）と非ステロイド骨格を有するMR拮抗薬（MRA）は区別される。スピロノラクトンまたはその活性代謝産物カンレノンなどのステロイド性MRAは、MRだけでなく、同種のアンドロゲンおよびプロゲステロン受容体とも相互作用する。これらの相互作用は、女性化乳房、月経困難症、性欲減退などの性ホルモン代謝に対する望ましくない効果をもたらし得る。フィネレノンなどの非ステロイド性MRAはMRと特異的に相互作用するので、他のステロイドホルモン受容体との相互作用から生じる可能性のある対応する副作用は予想されない。
【００１７】
ステロイド性ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬の例は以下の通りである（ステロイド性MR拮抗薬に関して以下の刊行物に開示されている主題もまた本出願の開示の主題の一部を形成する）：
文献から公知であり、とりわけAldactone、JenasprIon、Asyrol、SpIrobene、Verospiron、Xenalonの商品名で医薬品として既に市販されている、
式（I）のスピロノラクトン（7α−アセチルチオ−3−オキソ−17α−プレグナ−4−エン−21，17β−カルボラクト−7α−アセチルチオ−3−オキソ−17α−プレグナ−4−エン−21，17β−カルボラクトン）、
【化１】
2019530753.tif 000002
文献から公知であり、とりわけInspraの商品名で医薬品として既に市販されている、
式（II）のエプレレノン（エポキシメキセレノン）、
【化２】
2019530753.tif 000003
スピロノラクトンの活性代謝物であり、文献から公知であり、とりわけContaren、LuvionおよびPhanuraneの商品名で医薬品として既に市販されている、
式（III）のカンレノン（10，13−ジメチルスピロ［2，8，9，11，12，14，15，16−オクタヒドロ−1H−シクロペンタ［a］フェナントレン−17，5’−オキソラン］−2’，3−ジオン）。
【化３】
2019530753.tif 000004
カンレノンは、カリウム塩カリウムカンレノエート（potassium kanrenoate）としても知られており、市販されている。
【００１８】
非ステロイド性ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬の例は以下の通りである（非ステロイド性MR拮抗薬に関して以下の刊行物に開示されている主題もまた本出願の開示の主題の一部を形成する）：
ドイツ公開特許第10 2007009494号明細書および国際公開第2008 104 306号パンフレットに記載されている、
式（IV）の、ジヒドロピリジン骨格に基づく、選択的拮抗薬としてのフィネレノン（（S）−4−（4−シアノ−2−メトキシフェニル）−5−エトキシ−2，8−ジメチル−1，4−ジヒドロ−1，6−ナフチリジン−3−カルボキサミド）、
【化４】
2019530753.tif 000005
国際公開第2006／012642号パンフレットに開示されている、
式（V）のエサキセレノン（1−（2−ヒドロキシエチル）−4−メチル−N−（4−（メチルスルホニル）フェニル）−5−（2−（トリフルオロメチル）フェニル）−1H−ピロール−3−カルボキサミド）、
【化５】
2019530753.tif 000006
国際公開第07／089034号パンフレットに開示されている、
式（VI）のアパラレノン（apararenone）（N−（4−（4−フルオロフェニル）−2，2−ジメチル−3−オキソ−3，4−ジヒドロ−2H−ベンゾ［b］［1，4］オキサジン−7−イル）メタンスルホンアミド）、
【化６】
2019530753.tif 000007
以下の刊行物：
Meyers，M．J．、Arhancet，G．B．、Hockerman，S．L．、Chen，X．、Long，S．A．、Mahoney，M．W．、Rico，J．R．、Garland，D．J．、Blinn，J．R．、Collins，J．T．、Yang，S．、Huang，H．C．、McGee，K．F．、Wendling，J．M．、Dietz，J．D．、Payne，M．A．、Homer，B．L．、Heron，M．I．、Reitz，D．B．、Hu，X．、2010．Discovery of（3S，3aR）−2−（3−chloro−4−cyanophenyl）−3−cyclopentyl−3，3a，4，5−tetrahydro−2H−benzo［g］indazole−7−carboxylic acid（PF−3882845），an orally efficacious mineralocorticoid receptor（MR）antagonist for hypertension and nephropathy．J．Med．Chem．53、5979〜6002
に開示されている、
式（XXXII）のPF−03882845（（3S，3aR）−2−（3−クロロ−4−シアノフェニル）−3−シクロペンチル−3，3a，4，5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ［g］インダゾール−7−カルボン酸）、
【化７】
2019530753.tif 000008
以下の刊行物：
Casimiro−Garcia A、PiotroWski DW、Ambler CらIdentification of（R）−6−（1−（4−cyano−3−methylphenyl）−5−cyclopentyl−4，5−dihydro−1H−pyrazol−3−yl）−2−methoxynicotinic acid，a highly potent and selective nonsteroidal mineralocorticoid receptor antagonist．J Med Chem 2014；57：4273〜4288
に開示されている、
式（VIII）の（R）−6−（1−（4−シアノ−3−メチルフェニル）−5−シクロペンチル−4，5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル）−2−メトキシニコチン酸、
【化８】
2019530753.tif 000009
Futatsugi K、PiotroWski DW、Casimiro−Garcia AらDesign and synthesis of aryl sulfonamide−based nonsteroidal mineralocorticoid receptor antagonists．Bioorg Med Chem Lett 2013；23：6239〜6242に開示されているものなどの、アリールスルホンアミド構造に基づくMR拮抗薬、米国特許出願公開第2015／0126501号明細書に開示されている、KBP−5074、
以下の刊行物：
Bell MG、Gernert DL、Grese TA、Belvo MD、Borromeo PS、Kelley SA、Kennedy JH、Kolis SP、Lander PA、Richey R、Sharp VS、Stephenson GA、Williams JD、Yu H、Zimmerman KM、Steinberg MI、Jadhav PK．（S）−N−｛3−［1−cyclopropyl−1−（2，4−difluoro−phenyl）−ethyl］−1H−indol−7−yl｝−methanesulfonamide：a potent，nonsteroidal，functional antagonist of the mineralocorticoid receptor．J Med Chem．2007；50：6443〜6445
に開示されている、
式（IX）の、インドール骨格に基づく、（S）−N−｛3−［1−シクロプロピル−1−（2，4−ジフルオロフェニル）エチル］−1H−インドール−7−イル｝メタンスルホンアミド。
【化９】
2019530753.tif 000010
【００１９】
Neel DA、BroWn ML、Lander PA、Grese TA、DefauW JM、Doti RA、Fields T、Kelley SA、Smith S、Zimmerman KM、Steinberg MI、Jadhav PK．3，3−Bisaryloxindoles as mineralocorticoid receptor antagonists．Bioorg Med Chem Lett．2005；15：2553〜2557に開示されている、ビスアリールオキシインドール、
および以下の刊行物：
Yang C、Shen HC、Wu ZらDiscovery of novel oxazolidinedione derivatives as potent and selective mineralocorticoid receptor antagonists．Bioorg Med Chem Lett 2013；23：4388〜4392．Cox JM、Chu HD、Yang CらMineralocorticoid receptor antagonists：identification of heterocyclic amide replacements in the oxazolidinedione series．Bioorg Med Chem Lett 2014；24：1681〜1684．Yang C、Balsells J、Chu HD、Cox JM、Crespo A、Ma X、Contino L、BroWn P、Gao S、Zamlynny B、Wiltsie J、Clemas J、Lisnock J、Gibson J、Zhou G、Garcia−Calvo M、Bateman TJ、Tong V、Xu L、Crook M、Sinclair P、Shen HC．Discovery of benzimidazole oxazolidinediones as novel and selective nonsteroidal mineralocorticoid receptor antagonists．ACS Med Chem Lett．2015；6：461〜465
に開示されている、オキサゾリジンジオン骨格に基づくMR拮抗薬、
国際公開第2012／097744号パンフレット、国際公開第2013055606号パンフレット、国際公開第2013055607号パンフレット、国際公開第2013055608号パンフレット、国際公開第2014014794号パンフレット、国際公開第2012139495号パンフレットに開示されている、インドールまたはインダゾール骨格に基づくミネラルコルチコイド受容体拮抗薬。
【００２０】
適切なsGC刺激薬は、以下の刊行物から公知である（以下の刊行物に開示されている主題もまた本出願の開示の主題の一部を形成する）：
国際公開第2016／081668号パンフレット、国際公開第2015／187470号パンフレット、国際公開第2015／088885号パンフレット、国際公開第2015／088886号パンフレット、国際公開第2011／149921号パンフレット、国際公開第2011119518号パンフレット、国際公開第2010／065275号パンフレット、国際公開第2016／04445号パンフレット、国際公開第2016／044447号パンフレット、国際公開第2016／044446号パンフレット、国際公開第2016／044441号パンフレット、国際公開第2015／089182号パンフレット、国際公開第2014／047111号パンフレット、国際公開第2014／047325号パンフレット、国際公開第2013／101830号パンフレット、国際公開第2012／064559号パンフレット、国際公開第2012／003405号パンフレット、国際公開第2011／115804号パンフレット、国際公開第2014／084312号パンフレット、国際公開第2012／165399号パンフレット、国際公開第03／097063号パンフレット、国際公開第03／09545号パンフレット、国際公開第04／009589号パンフレット、国際公開第03／004503号パンフレット、国際公開第2007／124854号パンフレット、国際公開第2008／031513号パンフレット、国際公開第2008／061657号パンフレット、国際公開第2010／079120号パンフレット、国際公開第2010／102717号パンフレット、国際公開第2011／147809号パンフレット、国際公開第2012／059549号パンフレット、国際公開第2012／004259号パンフレット、国際公開第2012／004258号パンフレット、国際公開第2012／059548号パンフレット、国際公開第2012／028647号パンフレット、国際公開第2012／152630号パンフレット、国際公開第2014／068099号パンフレット、国際公開第2014／068104号パンフレット、国際公開第2012／143510号パンフレット、国際公開第2012／152629号パンフレット、国際公開第2013／004785号パンフレット、国際公開第2013／104598号パンフレット、国際公開第2013／104597号パンフレット、国際公開第2013／030288号パンフレット、国際公開第2013／104703号パンフレット、国際公開第2013／131923号パンフレット、国際公開第2014／068095号パンフレット、国際公開第2014／195333号パンフレット、国際公開第2014／128109号パンフレット、国際公開第2014／131760号パンフレット、国際公開第2014／131741号パンフレット、国際公開第2015／018808号パンフレット、国際公開第2015／004105号パンフレット、国際公開第2015／018814号パンフレット、国際公開第98／16223号パンフレット、国際公開第98／16507号パンフレット、国際公開第98／23619号パンフレット、国際公開第00／06569号パンフレット、国際公開第02／042299号パンフレット、国際公開第02／092596号パンフレット、国際公開第02／042300号パンフレット、国際公開第02／042301号パンフレット、国際公開第02／036120号パンフレット、国際公開第02／042302号パンフレット、国際公開第02／070461号パンフレット、国際公開第2012／165399号パンフレット、国際公開第2014／084312号パンフレット、国際公開第2011115804号パンフレット、国際公開第2012003405号パンフレット、国際公開第2012064559号パンフレット、国際公開第2014／047111号パンフレット、国際公開第2014／047325号パンフレット、国際公開第2011／149921号パンフレット、国際公開第2010／065275号パンフレット、国際公開第2011／119518号パンフレット、国際公開第2014／144100号パンフレット。
【００２１】
ピラゾロピリジン骨格またはイミダゾピリジン骨格を有する以下のsGC刺激薬が特に重要である：
国際公開第2011／147809号パンフレットに開示されている、
式（X）のベリシグアト（メチル｛4，6−ジアミノ−2−［5−フルオロ−1−（2−フルオロベンジル）−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル］ピリミジン−5−イル｝カルバメート）、
【化１０】
2019530753.tif 000011
国際公開第03／095451号パンフレットに開示されている、
式（XI）のリオシグアト（メチル4，6−ジアミノ−2−［1−（2−フルオロベンジル）−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル］−5−ピリミジニル（メチル）カルバメート）、
【化１１】
2019530753.tif 000012
国際公開第03／095451号パンフレットに開示されている、
式（XII）のメチル4，6−ジアミノ−2−［1−（2−フルオロベンジル）−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル］−5−ピリミジニルカルバメート、
【化１２】
2019530753.tif 000013
国際公開第00／06569号パンフレットに開示されている、
式（XIII）の2−［1−（2−フルオロベンジル）−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル］−5−（4−モルホリニル）−4，6−ピリミジンジアミン、
【化１３】
2019530753.tif 000014
国際公開第00／06568号パンフレットに開示されている、
式（XIV）の3−（4−アミノ−5−シクロプロピルピリミジン−2−イル）−1−（2−フルオロベンジル）−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン、
【化１４】
2019530753.tif 000015
国際公開第2014／131741号パンフレットに開示されている、
式（XV）の（5R）−2−［5−フルオロ−1−（2−フルオロベンジル）−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル］−5−メチル−5−（トリフルオロメチル）−4−［（3，3，3−トリフルオロプロピル）アミノ］−5，7−ジヒドロ−6H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−オン、
【化１５】
2019530753.tif 000016
国際公開第2014／131760号パンフレットに開示されている、
式（XVI）の（5R）−2−｛5−フルオロ−1−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メチル］−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル｝−5−メチル−5−（トリフルオロメチル）−4−［（3，3，3−トリフルオロプロピル）アミノ］−5，7−ジヒドロ−6H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−オン、
【化１６】
2019530753.tif 000017
国際公開第2014／131760号パンフレットに開示されている、
式（XVII）の（5S）−2−｛5−フルオロ−1−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メチル］−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル｝−5−メチル−5−（トリフルオロメチル）−4−［（3，3，3−トリフルオロプロピル）アミノ］−5，7−ジヒドロ−6H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−オン、
【化１７】
2019530753.tif 000018
国際公開第2014／068099号パンフレットに開示されている、
式（XVIII）のent−N−［（2S）−アミノ−2−メチルブチル］−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーA）、
【化１８】
2019530753.tif 000019
国際公開第2014／068099号パンフレットに開示されている、
式（XIX）のent−N−（2−アミノ−2−メチルブチル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）、
【化１９】
2019530753.tif 000020
国際公開第2014／068099号パンフレットに開示されている、
式（XX）のent−N−（2−アミノ−5，5，5−トリフルオロ−2−メチルペンチル）−2，6−ジメチル−8−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）、
【化２０】
2019530753.tif 000021
国際公開第2014／068099号パンフレットに開示されている、
式（XXI）のent−N−（2−アミノ−5，5，5−トリフルオロ−2−メチルペンチル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）、
【化２１】
2019530753.tif 000022
国際公開第2014／068099号パンフレットに開示されている、
式（XXII）のent−N−（2−アミノ−5，5，5−トリフルオロ−2−メチルペンチル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーA）、
【化２２】
2019530753.tif 000023
国際公開第2014／068099号パンフレットに開示されている、
式（XXIII）のent−N−（2−アミノ−3−フルオロ−2−メチルプロピル）−2，6−ジメチル−8−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）、
【化２３】
2019530753.tif 000024
国際公開第2014／068099号パンフレットに開示されている、
式（XXIV）のent−N−（2−アミノ−3−フルオロ−2−メチルプロピル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）、
【化２４】
2019530753.tif 000025
国際公開第2014／068099号パンフレットに開示されている、
式（XXV）のent−N−（2−アミノ−3−フルオロ−2−メチルプロピル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーA）、
【化２５】
2019530753.tif 000026
国際公開第2014／068099号パンフレットに開示されている、
式（XXVI）のrac−N−（2−アミノ−3−フルオロ−2−メチルプロピル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミドホルメート、
【化２６】
2019530753.tif 000027
国際公開第2014／068099号パンフレットに開示されている、
式（XXVII）のent−N−（2−アミノ−3−フルオロ−2−メチルプロピル）−2，6−ジメチル−8−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーA）、
【化２７】
2019530753.tif 000028
国際公開第2014／068099号パンフレットに開示されている、
式（XXVIII）のent−N−（2−アミノ−3−フルオロ−2−メチルプロピル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−（ジフルオロメチル）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）、
【化２８】
2019530753.tif 000029
国際公開第2014／068099号パンフレットに開示されている、
式（XXIX）のent−N−（2−アミノ−3−フルオロ−2−メチルプロピル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−（ジフルオロメチル）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーA）、
【化２９】
2019530753.tif 000030
国際公開第2014／068099号パンフレットに開示されている、
式（XXX）のent−N−（2−アミノ−3−フルオロ−2−メチルプロピル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−（フルオロメチル）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド、
【化３０】
2019530753.tif 000031
国際公開第00／06568号パンフレットに開示されている、
式（XXXI）の3−（4−アミノ−5−シクロプロピルピリミジン−2−イル）−1−（2−フルオロベンジル）−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン。
【化３１】
2019530753.tif 000032
【００２２】
さらに、以下のsGC刺激薬が特に重要である：IW−1973、IW−1701およびIW6463。
【００２３】
RAAS経路とNO／cGMP経路の両方が、身体の恒常性を維持するのに重要な役割を果たし、心臓および心血管系、腎臓および心腎系、または肺および心肺系において重要な機能を調節する。心臓および心血管障害、腎臓および心腎障害、肺および心肺障害、または線維性障害のための単独療法としてのMR拮抗薬の使用およびsGC刺激薬の使用も記載されている。しかしながら、実際には、これらの異なる障害における2つのシグナル経路の調節不全の割合と直接比較における2つの機構の絶対効率の両方が未知である。
【００２４】
したがって、sGC刺激薬をMR拮抗薬と直接比較する実験を行った。これは、これら2つの病理学的機序の定性的および定量的疾患関連性についての洞察を得るため、ならびにそこから導き出される治療パラダイムを研究するために行われた。
【００２５】
これらの実験では、MR拮抗薬とsGC刺激薬との組み合わせを使用し、個々の化合物と直接比較して試験もした。驚くべきことに、個々の成分の有効性をはるかに超えたこれらの組み合わせの並外れた有効性が見出され、MR拮抗薬とsGC刺激薬の組み合わせの相乗的活性を示唆している。
【００２６】
したがって、上で定義された目的に対する解決策は、優加法的（super−additive）効果を有する、少なくとも1種のsGC刺激薬と、少なくとも1種のRAASシステムに介入する物質とを含み、心臓および心血管障害、腎臓および心腎障害、肺および心肺障害ならびに線維性障害の標的治療に使用することができる組み合わせの提供にあり得る。
【００２７】
したがって、本発明は、とりわけMR拮抗薬とsGC刺激薬とを含む組み合わせを提供する。急性状態および特に慢性状態で使用すると、この組み合わせは、実験条件下で心臓および腎臓の終末器官保護、腎臓タンパク質排泄の減少、罹患率および死亡率の減少に関してプラスの効果を示す。これらの実験条件は、一方では健康な動物、あるいは高血圧、心不全および／または腎不全に罹患している動物（例えばトランスジェニックレニンラット）、L−NAME処置動物（例えばトランスジェニックレニンラット＋L−NAME処置）からなる。
【００２８】
少なくとも1種のsGC刺激薬と少なくとも1種のMR拮抗薬とを含む組み合わせが好ましい。
【００２９】
少なくとも1種のsGC刺激薬と少なくとも1種のステロイド性MR拮抗薬とを含む組み合わせも好ましい。
【００３０】
少なくとも1種のsGC刺激薬と少なくとも1種の非ステロイド性MR拮抗薬とを含む組み合わせも好ましい。
【００３１】
少なくとも1種のsGC刺激薬と少なくとも1種のジヒドロピリジン骨格を有する非ステロイド性MR拮抗薬とを含む組み合わせも好ましい。
【００３２】
少なくとも1種のsGC刺激薬と少なくとも1種のインドールまたはインダゾール骨格を有する非ステロイド性MR拮抗薬とを含む組み合わせも好ましい。
【００３３】
少なくとも1種のsGC刺激薬と少なくとも1種のオキサゾリジンジオン骨格を有する非ステロイド性MR拮抗薬とを含む組み合わせも好ましい。
【００３４】
少なくとも1種のsGC刺激薬と、
式（I）のスピロノラクトン（7α−アセチルチオ−3−オキソ−17α−プレグナ−4−エン−21，17β−カルボラクト−7α−アセチルチオ−3−オキソ−17α−プレグナ−4−エン−21，17β−カルボラクトン）
【化３２】
2019530753.tif 000033
式（II）のエプレレノン（エポキシメキセレノン）、
【化３３】
2019530753.tif 000034
式（III）のカンレノン（10，13−ジメチルスピロ［2，8，9，11，12，14，15，16−オクタヒドロ−1H−シクロペンタ［a］フェナントレン−17，5’−オキソラン］−2’，3−ジオン）
【化３４】
2019530753.tif 000035
およびそのカリウム塩（カリウムカンレノエート）
からなる群から選択される少なくとも1種のステロイド性MR拮抗薬とを含む組み合わせも好ましい。
【００３５】
少なくとも1種のsGC刺激薬と、
式（IV）のフィネレノン（（S）−4−（4−シアノ−2−メトキシフェニル）−5−エトキシ−2，8−ジメチル−1，4−ジヒドロ−1，6−ナフチリジン−3−カルボキサミド）、
【化３５】
2019530753.tif 000036
式（V）のエサキセレノン（1−（2−ヒドロキシエチル）−4−メチル−N−（4−（メチルスルホニル）フェニル）−5−（2−（トリフルオロメチル）フェニル）−1H−ピロール−3−カルボキサミド）、
【化３６】
2019530753.tif 000037
式（VI）のアパラレノン（N−（4−（4−フルオロフェニル）−2，2−ジメチル−3−オキソ−3，4−ジヒドロ−2H−ベンゾ［b］［1，4］オキサジン−7−イル）メタンスルホンアミド）、
【化３７】
2019530753.tif 000038
式（XXXII）の式（3S，3aR）−2−（3−クロロ−4−シアノフェニル）−3−シクロペンチル−3，3a，4，5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ［g］インダゾール−7−カルボン酸）、
【化３８】
2019530753.tif 000039
式（VIII）の（R）−6−（1−（4−シアノ−3−メチルフェニル）−5−シクロペンチル−4，5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル）−2−メトキシニコチン酸、
【化３９】
2019530753.tif 000040
式（IX）の（S）−N−｛3−［1−シクロプロピル−1−（2，4−ジフルオロフェニル）エチル］−1H−インドール−7−イル｝メタンスルホンアミド
【化４０】
2019530753.tif 000041
からなる群から選択される少なくとも1種の非ステロイド性MR拮抗薬とを含む組み合わせも好ましい。
【００３６】
少なくとも1種のsGC刺激薬と、式（IV）のフィネレノン、（S）−4−（4−シアノ−2−メトキシフェニル）−5−エトキシ−2，8−ジメチル−1，4−ジヒドロ−1，6−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化４１】
2019530753.tif 000042
とを含む組み合わせも好ましい。
【００３７】
少なくとも1種のピラゾロピリジン骨格を含むsGC刺激薬と、式（IV）のフィネレノン、（S）−4−（4−シアノ−2−メトキシフェニル）−5−エトキシ−2，8−ジメチル−1，4−ジヒドロ−1，6−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化４２】
2019530753.tif 000043
とを含む組み合わせも好ましい。
【００３８】
少なくとも1種のイミダゾピリジン骨格を含むsGC刺激薬と、式（IV）のフィネレノン、（S）−4−（4−シアノ−2−メトキシフェニル）−5−エトキシ−2，8−ジメチル−1，4−ジヒドロ−1，6−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化４３】
2019530753.tif 000044
とを含む組み合わせも好ましい。
【００３９】
IW−1973（式（XXXIII）のプラリシグアト（praliciguat）：1，1，1，3，3，3−ヘキサフルオロ−2−｛［（5−フルオロ−2−｛1−［（2−フルオロフェニル）メチル］−5−（1，2−オキサゾール−3−イル）−1H−ピラゾール−3−イル｝ピリミジン−4−イル）アミノ］メチル｝プロパン−2−オール）、
【化４４】
2019530753.tif 000045
IW−1701および／またはIW−6463からなる群から選択される少なくとも1種のsGC刺激薬と、式（IV）のフィネレノン、（S）−4−（4−シアノ−2−メトキシフェニル）−5−エトキシ−2，8−ジメチル−1，4−ジヒドロ−1，6−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化４５】
2019530753.tif 000046
とを含む組み合わせも好ましい。
【００４０】
式（X）のベリシグアト（メチル｛4，6−ジアミノ−2−［5−フルオロ−1−（2−フルオロベンジル）−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル］ピリミジン−5−イル｝カルバメート）、
【化４６】
2019530753.tif 000047
式（XI）のリオシグアト（メチル4，6−ジアミノ−2−［1−（2−フルオロベンジル）−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル］−5−ピリミジニル（メチル）カルバメート）、
【化４７】
2019530753.tif 000048
式（XII）のメチル4，6−ジアミノ−2−［1−（2−フルオロベンジル）−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル］−5−ピリミジニルカルバメート、
【化４８】
2019530753.tif 000049
式（XIII）の2−［1−（2−フルオロベンジル）−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル］−5−（4−モルホリニル）−4，6−ピリミジンジアミン、
【化４９】
2019530753.tif 000050
式（XIV）の3−（4−アミノ−5−シクロプロピルピリミジン−2−イル）−1−（2−フルオロベンジル）−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン、
【化５０】
2019530753.tif 000051
式（XV）の（5R）−2−［5−フルオロ−1−（2−フルオロベンジル）−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル］−5−メチル−5−（トリフルオロメチル）−4−［（3，3，3−トリフルオロプロピル）アミノ］−5，7−ジヒドロ−6H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−オン、
【化５１】
2019530753.tif 000052
式（XVI）の（5R）−2−｛5−フルオロ−1−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メチル］−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル｝−5−メチル−5−（トリフルオロメチル）−4−［（3，3，3−トリフルオロプロピル）アミノ］−5，7−ジヒドロ−6H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−オン、
【化５２】
2019530753.tif 000053
式（XVII）の（5S）−2−｛5−フルオロ−1−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メチル］−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル｝−5−メチル−5−（トリフルオロメチル）−4−［（3，3，3−トリフルオロプロピル）アミノ］−5，7−ジヒドロ−6H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−オン、
【化５３】
2019530753.tif 000054
式（XVIII）のent−N−［（2S）−アミノ−2−メチルブチル］−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーA）、
【化５４】
2019530753.tif 000055
式（XIX）のent−N−（2−アミノ−2−メチルブチル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）、
【化５５】
2019530753.tif 000056
式（XX）のent−N−（2−アミノ−5，5，5−トリフルオロ−2−メチルペンチル）−2，6−ジメチル−8−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）、
【化５６】
2019530753.tif 000057
式（XXI）のent−N−（2−アミノ−5，5，5−トリフルオロ−2−メチルペンチル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）、
【化５７】
2019530753.tif 000058
式（XXII）のent−N−（2−アミノ−5，5，5−トリフルオロ−2−メチルペンチル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーA）、
【化５８】
2019530753.tif 000059
式（XXIII）のent−N−（2−アミノ−3−フルオロ−2−メチルプロピル）−2，6−ジメチル−8−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）、
【化５９】
2019530753.tif 000060
式（XXIV）のent−N−（2−アミノ−3−フルオロ−2−メチルプロピル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）、
【化６０】
2019530753.tif 000061
式（XXV）のent−N−（2−アミノ−3−フルオロ−2−メチルプロピル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーA）、
【化６１】
2019530753.tif 000062
式（XXVI）のrac−N−（2−アミノ−3−フルオロ−2−メチルプロピル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミドホルメート、
【化６２】
2019530753.tif 000063
式（XXVII）のent−N−（2−アミノ−3−フルオロ−2−メチルプロピル）−2，6−ジメチル−8−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーA）、
【化６３】
2019530753.tif 000064
式（XXVIII）のent−N−（2−アミノ−3−フルオロ−2−メチルプロピル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−（ジフルオロメチル）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）、
【化６４】
2019530753.tif 000065
式（XXIX）のent−N−（2−アミノ−3−フルオロ−2−メチルプロピル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−（ジフルオロメチル）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーA）、
【化６５】
2019530753.tif 000066
式（XXX）のent−N−（2−アミノ−3−フルオロ−2−メチルプロピル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−（フルオロメチル）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド、
【化６６】
2019530753.tif 000067
式（XXXI）の3−（4−アミノ−5−シクロプロピルピリミジン−2−イル）−1−（2−フルオロベンジル）−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン、
【化６７】
2019530753.tif 000068
からなる群から選択される少なくとも1種のsGC刺激薬と、式（IV）のフィネレノン、（S）−4−（4−シアノ−2−メトキシフェニル）−5−エトキシ−2，8−ジメチル−1，4−ジヒドロ−1，6−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化６８】
2019530753.tif 000069
とを含む組み合わせも好ましい。
【００４１】
式（X）のベリシグアト（メチル｛4，6−ジアミノ−2−［5−フルオロ−1−（2−フルオロベンジル）−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル］ピリミジン−5−イル｝カルバメート）、
【化６９】
2019530753.tif 000070
式（XI）のリオシグアト（メチル4，6−ジアミノ−2−［1−（2−フルオロベンジル）−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル］−5−ピリミジニル（メチル）カルバメート）、
【化７０】
2019530753.tif 000071
式（XV）の（5R）−2−［5−フルオロ−1−（2−フルオロベンジル）−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル］−5−メチル−5−（トリフルオロメチル）−4−［（3，3，3−トリフルオロプロピル）アミノ］−5，7−ジヒドロ−6H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−オン、
【化７１】
2019530753.tif 000072
式（XVI）の（5R）−2−｛5−フルオロ−1−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メチル］−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル｝−5−メチル−5−（トリフルオロメチル）−4−［（3，3，3−トリフルオロプロピル）アミノ］−5，7−ジヒドロ−6H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−オン、
【化７２】
2019530753.tif 000073
式（XVII）の（5S）−2−｛5−フルオロ−1−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メチル］−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル｝−5−メチル−5−（トリフルオロメチル）−4−［（3，3，3−トリフルオロプロピル）アミノ］−5，7−ジヒドロ−6H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−オン
【化７３】
2019530753.tif 000074
からなる群から選択される少なくとも1種のsGC刺激薬と、式（IV）のフィネレノン、（S）−4−（4−シアノ−2−メトキシフェニル）−5−エトキシ−2，8−ジメチル−1，4−ジヒドロ−1，6−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化７４】
2019530753.tif 000075
とを含む組み合わせも好ましい。
【００４２】
式（XVIII）のent−N−［（2S）−アミノ−2−メチルブチル］−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーA）、
【化７５】
2019530753.tif 000076
式（XIX）のent−N−（2−アミノ−2−メチルブチル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）、
【化７６】
2019530753.tif 000077
式（XX）のent−N−（2−アミノ−5，5，5−トリフルオロ−2−メチルペンチル）−2，6−ジメチル−8−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）、
【化７７】
2019530753.tif 000078
式（XXI）のent−N−（2−アミノ−5，5，5−トリフルオロ−2−メチルペンチル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）、
【化７８】
2019530753.tif 000079
式（XXII）のent−N−（2−アミノ−5，5，5−トリフルオロ−2−メチルペンチル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーA）、
【化７９】
2019530753.tif 000080
式（XXIII）のent−N−（2−アミノ−3−フルオロ−2−メチルプロピル）−2，6−ジメチル−8−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）、
【化８０】
2019530753.tif 000081
式（XXIV）のent−N−（2−アミノ−3−フルオロ−2−メチルプロピル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）、
【化８１】
2019530753.tif 000082
式（XXV）のent−N−（2−アミノ−3−フルオロ−2−メチルプロピル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーA）、
【化８２】
2019530753.tif 000083
式（XXVI）のrac−N−（2−アミノ−3−フルオロ−2−メチルプロピル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミドホルメート、
【化８３】
2019530753.tif 000084
式（XXVII）のent−N−（2−アミノ−3−フルオロ−2−メチルプロピル）−2，6−ジメチル−8−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーA）、
【化８４】
2019530753.tif 000085
式（XXVIII）のent−N−（2−アミノ−3−フルオロ−2−メチルプロピル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−（ジフルオロメチル）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）、
【化８５】
2019530753.tif 000086
式（XXIX）のent−N−（2−アミノ−3−フルオロ−2−メチルプロピル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−（ジフルオロメチル）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーA）、
【化８６】
2019530753.tif 000087
式（XXX）のent−N−（2−アミノ−3−フルオロ−2−メチルプロピル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−（フルオロメチル）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
【化８７】
2019530753.tif 000088
からなる群から選択される少なくとも1種のsGC刺激薬と、式（IV）のフィネレノン、（S）−4−（4−シアノ−2−メトキシフェニル）−5−エトキシ−2，8−ジメチル−1，4−ジヒドロ−1，6−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化８８】
2019530753.tif 000089
とを含む組み合わせも好ましい。
【００４３】
少なくとも1種のピラゾロピリジン骨格を含むsGC刺激薬と、少なくとも1種のMR拮抗薬とを含む組み合わせも好ましい。
【００４４】
少なくとも1種のイミダゾピリジン骨格を含むsGC刺激薬と、少なくとも1種のMR拮抗薬とを含む組み合わせも好ましい。
【００４５】
式（X）のベリシグアト（メチル｛4，6−ジアミノ−2−［5−フルオロ−1−（2−フルオロベンジル）−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル］ピリミジン−5−イル｝カルバメート）、
【化８９】
2019530753.tif 000090
式（XI）のリオシグアト（メチル4，6−ジアミノ−2−［1−（2−フルオロベンジル）−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル］−5−ピリミジニル（メチル）カルバメート）、
【化９０】
2019530753.tif 000091
式（XII）のメチル4，6−ジアミノ−2−［1−（2−フルオロベンジル）−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル］−5−ピリミジニルカルバメート、
【化９１】
2019530753.tif 000092
式（XIII）の2−［1−（2−フルオロベンジル）−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル］−5−（4−モルホリニル）−4，6−ピリミジンジアミン、
【化９２】
2019530753.tif 000093
式（XIV）の3−（4−アミノ−5−シクロプロピルピリミジン−2−イル）−1−（2−フルオロベンジル）−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン、
【化９３】
2019530753.tif 000094
式（XV）の（5R）−2−［5−フルオロ−1−（2−フルオロベンジル）−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル］−5−メチル−5−（トリフルオロメチル）−4−［（3，3，3−トリフルオロプロピル）アミノ］−5，7−ジヒドロ−6H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−オン、
【化９４】
2019530753.tif 000095
式（XVI）の（5R）−2−｛5−フルオロ−1−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メチル］−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル｝−5−メチル−5−（トリフルオロメチル）−4−［（3，3，3−トリフルオロプロピル）アミノ］−5，7−ジヒドロ−6H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−オン、
【化９５】
2019530753.tif 000096
式（XVII）の（5S）−2−｛5−フルオロ−1−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メチル］−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル｝−5−メチル−5−（トリフルオロメチル）−4−［（3，3，3−トリフルオロプロピル）アミノ］−5，7−ジヒドロ−6H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−オン、
【化９６】
2019530753.tif 000097
式（XVIII）のent−N−［（2S）−アミノ−2−メチルブチル］−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーA）、
【化９７】
2019530753.tif 000098
式（XIX）のent−N−（2−アミノ−2−メチルブチル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）、
【化９８】
2019530753.tif 000099
式（XX）のent−N−（2−アミノ−5，5，5−トリフルオロ−2−メチルペンチル）−2，6−ジメチル−8−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）、
【化９９】
2019530753.tif 000100
式（XXI）のent−N−（2−アミノ−5，5，5−トリフルオロ−2−メチルペンチル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）、
【化１００】
2019530753.tif 000101
式（XXII）のent−N−（2−アミノ−5，5，5−トリフルオロ−2−メチルペンチル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーA）、
【化１０１】
2019530753.tif 000102
式（XXIII）のent−N−（2−アミノ−3−フルオロ−2−メチルプロピル）−2，6−ジメチル−8−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）、
【化１０２】
2019530753.tif 000103
式（XXIV）のent−N−（2−アミノ−3−フルオロ−2−メチルプロピル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）、
【化１０３】
2019530753.tif 000104
式（XXV）のent−N−（2−アミノ−3−フルオロ−2−メチルプロピル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーA）、
【化１０４】
2019530753.tif 000105
式（XXVI）のrac−N−（2−アミノ−3−フルオロ−2−メチルプロピル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミドホルメート、
【化１０５】
2019530753.tif 000106
式（XXVII）のent−N−（2−アミノ−3−フルオロ−2−メチルプロピル）−2，6−ジメチル−8−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーA）、
【化１０６】
2019530753.tif 000107
式（XXVIII）のent−N−（2−アミノ−3−フルオロ−2−メチルプロピル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−（ジフルオロメチル）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）、
【化１０７】
2019530753.tif 000108
式（XXIX）のent−N−（2−アミノ−3−フルオロ−2−メチルプロピル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−（ジフルオロメチル）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーA）、
【化１０８】
2019530753.tif 000109
式（XXX）のent−N−（2−アミノ−3−フルオロ−2−メチルプロピル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−（フルオロメチル）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド、
【化１０９】
2019530753.tif 000110
式（XXXI）の3−（4−アミノ−5−シクロプロピルピリミジン−2−イル）−1−（2−フルオロベンジル）−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン
【化１１０】
2019530753.tif 000111
からなる群から選択される少なくとも1種のsGC刺激薬と、
少なくとも1種のステロイド性MR拮抗薬とを含む組み合わせも好ましい。
【００４６】
式（X）のベリシグアト（メチル｛4，6−ジアミノ−2−［5−フルオロ−1−（2−フルオロベンジル）−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル］ピリミジン−5−イル｝カルバメート）、
【化１１１】
2019530753.tif 000112
式（XI）のリオシグアト（メチル4，6−ジアミノ−2−［1−（2−フルオロベンジル）−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル］−5−ピリミジニル（メチル）カルバメート）、
【化１１２】
2019530753.tif 000113
式（XII）のメチル4，6−ジアミノ−2−［1−（2−フルオロベンジル）−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル］−5−ピリミジニルカルバメート、
【化１１３】
2019530753.tif 000114
式（XIII）の2−［1−（2−フルオロベンジル）−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル］−5−（4−モルホリニル）−4，6−ピリミジンジアミン、
【化１１４】
2019530753.tif 000115
式（XIV）の3−（4−アミノ−5−シクロプロピルピリミジン−2−イル）−1−（2−フルオロベンジル）−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン、
【化１１５】
2019530753.tif 000116
式（XV）の（5R）−2−［5−フルオロ−1−（2−フルオロベンジル）−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル］−5−メチル−5−（トリフルオロメチル）−4−［（3，3，3−トリフルオロプロピル）アミノ］−5，7−ジヒドロ−6H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−オン、
【化１１６】
2019530753.tif 000117
式（XVI）の（5R）−2−｛5−フルオロ−1−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メチル］−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル｝−5−メチル−5−（トリフルオロメチル）−4−［（3，3，3−トリフルオロプロピル）アミノ］−5，7−ジヒドロ−6H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−オン、
【化１１７】
2019530753.tif 000118
式（XVII）の（5S）−2−｛5−フルオロ−1−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メチル］−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル｝−5−メチル−5−（トリフルオロメチル）−4−［（3，3，3−トリフルオロプロピル）アミノ］−5，7−ジヒドロ−6H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−オン、
【化１１８】
2019530753.tif 000119
式（XVIII）のent−N−［（2S）−アミノ−2−メチルブチル］−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーA）、
【化１１９】
2019530753.tif 000120
式（XIX）のent−N−（2−アミノ−2−メチルブチル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）、
【化１２０】
2019530753.tif 000121
式（XX）のent−N−（2−アミノ−5，5，5−トリフルオロ−2−メチルペンチル）−2，6−ジメチル−8−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）、
【化１２１】
2019530753.tif 000122
式（XXI）のent−N−（2−アミノ−5，5，5−トリフルオロ−2−メチルペンチル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）、
【化１２２】
2019530753.tif 000123
式（XXII）のent−N−（2−アミノ−5，5，5−トリフルオロ−2−メチルペンチル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーA）、
【化１２３】
2019530753.tif 000124
式（XXIII）のent−N−（2−アミノ−3−フルオロ−2−メチルプロピル）−2，6−ジメチル−8−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）、
【化１２４】
2019530753.tif 000125
式（XXIV）のent−N−（2−アミノ−3−フルオロ−2−メチルプロピル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）、
【化１２５】
2019530753.tif 000126
式（XXV）のent−N−（2−アミノ−3−フルオロ−2−メチルプロピル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーA）、
【化１２６】
2019530753.tif 000127
式（XXVI）のrac−N−（2−アミノ−3−フルオロ−2−メチルプロピル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミドホルメート、
【化１２７】
2019530753.tif 000128
式（XXVII）のent−N−（2−アミノ−3−フルオロ−2−メチルプロピル）−2，6−ジメチル−8−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーA）、
【化１２８】
2019530753.tif 000129
式（XXVIII）のent−N−（2−アミノ−3−フルオロ−2−メチルプロピル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−（ジフルオロメチル）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）、
【化１２９】
2019530753.tif 000130
式（XXIX）のent−N−（2−アミノ−3−フルオロ−2−メチルプロピル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−（ジフルオロメチル）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーA）、
【化１３０】
2019530753.tif 000131
式（XXX）のent−N−（2−アミノ−3−フルオロ−2−メチルプロピル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−（フルオロメチル）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド、
【化１３１】
2019530753.tif 000132
式（XXXI）の3−（4−アミノ−5−シクロプロピルピリミジン−2−イル）−1−（2−フルオロベンジル）−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン
【化１３２】
2019530753.tif 000133
からなる群から選択される少なくとも1種のsGC刺激薬と、
少なくとも1種の非ステロイド性MR拮抗薬とを含む組み合わせも好ましい。
【００４７】
式（X）のsGC刺激薬ベリシグアト（メチル｛4，6−ジアミノ−2−［5−フルオロ−1−（2−フルオロベンジル）−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル］ピリミジン−5−イル｝カルバメートと、
【化１３３】
2019530753.tif 000134
少なくとも1種の非ステロイド性MR拮抗薬とを含む組み合わせが特に好ましい。
【００４８】
式（XI）のsGC刺激薬リオシグアト（メチル4，6−ジアミノ−2−［1−（2−フルオロベンジル）−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル］−5−ピリミジニル）（メチル）カルバメート）と、
【化１３４】
2019530753.tif 000135
少なくとも1種の非ステロイド性MR拮抗薬とを含む組み合わせが特に好ましい。
【００４９】
式（X）のsGC刺激薬ベリシグアト（メチル｛4，6−ジアミノ−2−［5−フルオロ−1−（2−フルオロベンジル）−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル］ピリミジン−5−イル｝カルバメートと、
【化１３５】
2019530753.tif 000136
少なくとも1種のジヒドロピリジン骨格に基づく非ステロイド性MR拮抗薬とを含む組み合わせが特に好ましい。
【００５０】
式（X）のsGC刺激薬ベリシグアト（メチル｛4，6−ジアミノ−2−［5−フルオロ−1−（2−フルオロベンジル）−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル］ピリミジン−5−イル｝カルバメートと、
【化１３６】
2019530753.tif 000137
少なくとも1種のインドールまたはインダゾール骨格に基づく非ステロイド性MR拮抗薬とを含む組み合わせが特に好ましい。
【００５１】
式（X）のsGC刺激薬ベリシグアト（メチル｛4，6−ジアミノ−2−［5−フルオロ−1−（2−フルオロベンジル）−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル］ピリミジン−5−イル｝カルバメートと、
【化１３７】
2019530753.tif 000138
少なくとも1種のオキサゾリジンジオン骨格に基づく非ステロイド性MR拮抗薬とを含む組み合わせが特に好ましい。
【００５２】
式（X）のsGC刺激薬ベリシグアト（メチル｛4，6−ジアミノ−2−［5−フルオロ−1−（2−フルオロベンジル）−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル］ピリミジン−5−イル｝カルバメートと、
【化１３８】
2019530753.tif 000139
式（I）のスピロノラクトン（7α−アセチルチオ−3−オキソ−17α−プレグナ−4−エン−21，17β−カルボラクト−7α−アセチルチオ−3−オキソ−17α−プレグナ−4−エン−21，17β−カルボラクトン）、
【化１３９】
2019530753.tif 000140
式（II）のエプレレノン（エポキシメキセレノン）、
【化１４０】
2019530753.tif 000141
式（III）のカンレノン（10，13−ジメチルスピロ［2，8，9，11，12，14，15，16−オクタヒドロ−1H−シクロペンタ［a］フェナントレン−17，5’−オキソラン］−2’，3−ジオン）
【化１４１】
2019530753.tif 000142
およびそのカリウム塩
からなる群から選択される少なくとも1種のステロイド性MR拮抗薬とを含む組み合わせが特に好ましい。
【００５３】
式（X）のsGC刺激薬ベリシグアト（メチル｛4，6−ジアミノ−2−［5−フルオロ−1−（2−フルオロベンジル）−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル］ピリミジン−5−イル｝カルバメートと、
【化１４２】
2019530753.tif 000143
式（IV）のフィネレノン（（S）−4−（4−シアノ−2−メトキシフェニル）−5−エトキシ−2，8−ジメチル−1，4−ジヒドロ−1，6−ナフチリジン−3−カルボキサミド）、
【化１４３】
2019530753.tif 000144
式（V）のエサキセレノン（1−（2−ヒドロキシエチル）−4−メチル−N−（4−（メチルスルホニル）フェニル）−5−（2−（トリフルオロメチル）フェニル）−1H−ピロール−3−カルボキサミド）、
【化１４４】
2019530753.tif 000145
式（VI）のアパラレノン（N−（4−（4−フルオロフェニル）−2，2−ジメチル−3−オキソ−3，4−ジヒドロ−2H−ベンゾ［b］［1，4］オキサジン−7−イル）メタンスルホンアミド）、
【化１４５】
2019530753.tif 000146
式（VI）の式（3S，3aR）−2−（3−クロロ−4−シアノフェニル）−3−シクロペンチル−3，3a，4，5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ［g］インダゾール−7−カルボン酸）、
【化１４６】
2019530753.tif 000147
式（VIII）の（R）−6−（1−（4−シアノ−3−メチルフェニル）−5−シクロペンチル−4，5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル）−2−メトキシニコチン酸、
【化１４７】
2019530753.tif 000148
式（IX）の（S）−N−｛3−［1−シクロプロピル−1−（2，4−ジフルオロフェニル）エチル］−1H−インドール−7−イル｝メタンスルホンアミド
【化１４８】
2019530753.tif 000149
からなる群から選択される少なくとも1種の非ステロイド性MR拮抗薬とを含む組み合わせが特に好ましい。
【００５４】
式（X）のsGC刺激薬ベリシグアト（メチル｛4，6−ジアミノ−2−［5−フルオロ−1−（2−フルオロベンジル）−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−3−イル］ピリミジン−5−イル｝カルバメートと、
【化１４９】
2019530753.tif 000150
式（IV）の（S）−4−（4−シアノ−2−メトキシフェニル）−5−エトキシ−2，8−ジメチル−1，4−ジヒドロ−1，6−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化１５０】
2019530753.tif 000151
とを含む組み合わせが極めて特に好ましい。
【００５５】
本発明による組み合わせによる、アルドステロンとMRの結合およびsGC刺激薬による可溶性グアニル酸シクラーゼの活性化の同時遮断は、終末器官保護、腎臓タンパク質排泄の減少ならびに罹患率および死亡率の減少に関して優加法的効果をもたらす。
【００５６】
本発明はさらに、駆出率が維持された心不全または駆出率が低下した心不全などの心臓および心血管障害を治療するため、心房細動、卒中またはアテローム性動脈硬化症を治療および／または予防するため、腎臓および心腎障害、例えば慢性腎不全または糖尿病性腎症、肺障害および心肺障害、例えば肺高血圧症、中枢神経系の障害を治療するため、線維性障害および他の疾患徴候（例えば脳、腎臓、心臓または肺を冒す終末器官損傷）を治療および／または予防するための、sGC刺激薬と組み合わせたMR拮抗薬の使用を提供する。
【００５７】
本発明の主題の一部は、MR拮抗薬とsGC活性化薬の組み合わせ、ならびに組み合わせられる成分の塩、溶媒和物および塩の溶媒和物も含む医薬製剤である。
【００５８】
組み合わせる成分は塩として存在してもよい。本発明の文脈において好ましい塩は、組み合わせられる化合物の生理学的に許容される塩である。それ自体が製薬用途に適していないが、例えば、組み合わせられる化合物を単離または精製するために使用することができる塩も含まれる。
【００５９】
本発明による組み合わせは、種々の障害および疾患関連状態の予防および／または治療、特に駆出率が維持された心不全または駆出率が低下した心不全などの心臓および心血管障害の治療および／または予防、心房細動、卒中またはアテローム性動脈硬化症、腎臓および心腎障害、例えば慢性腎不全または糖尿病性腎症、肺障害および心肺障害、例えば肺高血圧症、中枢神経系の障害の治療および／または予防、線維性障害および他の疾患徴候（例えば脳、腎臓または心臓を冒す終末器官損傷）の治療および／または予防に適している。
【００６０】
さらに、本発明による組み合わせは、種々の障害および疾患関連状態の予防および／または治療、特に高血圧、心不全（急性および慢性）、非代償性心不全、左室機能不全、肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、上室性および心室性不整脈、心房細動、心房粗動、有害な血管リモデリング、心筋梗塞およびその続発症、アテローム性動脈硬化症、狭心症（不安定または安定）、腎不全（糖尿病および非糖尿病）、心不全、狭心症、糖尿病、続発性高アルドステロン症、原発性および二次性肺高血圧症、糸球体腎炎、強皮症および全身性硬化症、糸球体硬化症、原発性腎臓疾患の続発症としてのタンパク尿、腎血管性高血圧、糖尿病および非糖尿病性網膜症、片頭痛、末梢血管疾患、レイノー病、内腔過形成、認知機能障害、緑内障および卒中からなる群から選択される疾患の治療および／または予防に適している。
【００６１】
本発明はさらに、障害、特に上記障害を治療および／または予防するための医薬品を製造するための本発明の組み合わせの使用を提供する。
【００６２】
本発明はさらに、障害、特に上記障害を治療および／または予防する方法を提供する。
【００６３】
本発明による組み合わせは、単独で、または必要に応じて他の活性化合物と組み合わせて使用することができる。本発明はさらに、特に上記障害を治療および／または予防するための、本発明による組み合わせの少なくとも1種と、1種または複数のさらなる活性化合物とを含む医薬品を提供する。組み合わせに適した活性化合物の好ましい例としては、
・例えばおよび好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシン受容体遮断薬（ARB）、ACE阻害剤、エンドセリン拮抗薬、レニン阻害剤、α受容体遮断薬、β受容体遮断薬およびRhoキナーゼ阻害剤の群の血圧を降下させる活性化合物；
・利尿薬、特にループ利尿薬、ならびにチアジドおよびチアジド様利尿薬；
・抗糖尿病薬、例えばおよび好ましくは、インスリンおよび誘導体、スルホニル尿素、ビグアナイド、チアゾリジンジオン、アカルボース、DPP4阻害剤、GLP−1アナログまたはSGLT阻害剤（グリフロジン）；
・例としておよび好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝固薬または線維素溶解促進物質の群の抗血栓薬；
・例えばおよび好ましくは、甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤（好ましい例はHMG−CoAレダクダーゼ阻害剤またはスクアレン合成阻害剤である）、ACAT阻害剤、CETP阻害剤、MTP阻害剤、PPAR−α、PPAR−γおよび／PPAR−δアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、重合胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤およびリパタンパク質（a）拮抗薬の群の脂質代謝を変化させる活性化合物；
・有機硝酸塩およびNO供与体、例えばニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはSIN−1、および吸入NO；
・陽性変力効果を有する化合物、例えば強心性配糖体（ジゴキシン）、β−アドレナリンおよびドーパミン作動薬、例えばイソプロテレノール、アドレナリン、ノルアドレナリン、ドーパミンおよびドブタミン；
・環状グアノシン一リン酸（cGMP）および／または環状アデノシン一リン酸（cAMP）の分解を阻害する化合物、例えばホスホジエステラーゼ（PDE）1、2、3、4および／または5の阻害剤、特にPDE5阻害剤、例えばシルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィル、ならびにPDE3阻害剤、例えばアムリノンおよびミルリノン；
・ナトリウム利尿ペプチド、例えば心房性ナトリウム利尿ペプチド（ANP、アナリチド）、B型ナトリウム利尿ペプチドまたは脳性ナトリウム利尿ペプチド（BNP、ネシリチド）、C型ナトリウム利尿ペプチド（CNP）およびウロジラチン；
・エンドペプチダーゼの阻害剤（NEP阻害剤）、例えばサクビトリル、オマパトリラートもしくはAVE−7688、またはアンジオテンシン受容体遮断薬（例えば、バルサルタン）との二重組み合わせ（「ARNI」）、例えばLCZ696；
・カルシウム増感剤、例えばおよび好ましくは、レボシメンダン；
・Ifチャネル遮断薬、例えばおよび好ましくは、イバブラジン；
・ミオシン活性化剤、例えばおよび好ましくは、オメカムティブ・メカルビル；
・ヒト好中球エラスターゼ（HNE）の阻害剤、例えばシベレスタットまたはDX−890（Reltran）；
・シグナル伝達カスケードを阻害する化合物、例えばチロシンキナーゼ阻害剤、特にソラフェニブ、イマチニブ、ゲフィチニブおよびエルロチニブ；および／または
・心臓のエネルギー代謝に影響を及ぼす化合物、例としておよび好ましくは、エトモキシル、ジクロロ酢酸塩、ラノラジンまたはトリメタジジン
が挙げられる。
【００６４】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の組み合わせを、利尿剤、例としておよび好ましくは、フロセミド、ブメタニド、トルセミド、ベンドロフルメチアジド、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジド、クロルタリドン、インダパミド、メトラゾン、キネタゾン、アセタゾラミド、ジクロフェナミド、メタゾラミド、グリセロール、イソソルビド、マンニトール、アミロリドまたはトリアムテレンと組み合わせて投与する。
【００６５】
血圧を低下させる薬剤は、好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシン受容体遮断薬、ACE阻害剤、エンドセリン拮抗薬、レニン阻害剤、α受容体遮断薬、β受容体遮断薬、Rhoキナーゼ阻害剤および利尿剤の群の化合物を意味すると理解される。
【００６６】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による組み合わせ製剤を、例としておよび好ましくは、インスリンおよび誘導体、スルホニル尿素、例えばトルブタミド、カルブタミド、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリピジド、グリクラジド、グリベンクラミド、グリブリド、グリボルヌリド、グリキドン、グリソキセピド、グリクロピラミド、グリメピリド、JB253およびJB558、メグリチニド、例えばラパグリニドおよびナテグリニド、ビグアナイド、例えばメトホルミンおよびブトホルミン、チアゾリジンジオン、例えばロシグリタゾンおよびピオグリタゾン、α−グルコシダーゼ阻害剤、例えばミグリトール、アカルボースおよびボグリボース、DPP4阻害剤、例えばビルダグリプチン、シタグリプチン、サキサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン、セプタグリプチンおよびテネリグリプチン、GLP−1アナログ、例えばエキセナチド（エキセンジン−4とも）、リラグルチド、リキシセナチドおよびタスポグルチド、またはSGLT阻害剤（グリフロジン）、例えばカナグリフロジン、ダパグリフロジンおよびエンパグリフロジンなどの抗糖尿病薬と組み合わせて投与する。
【００６７】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による組み合わせを、カルシウム拮抗薬、例としておよび好ましくは、ニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムと組み合わせて投与する。
【００６８】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、アンジオテンシンAII拮抗薬、例としておよび好ましくは、ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、オルメサルタン、テルミサルタンまたはエンブルサタンと組み合わせて投与する。
【００６９】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による組み合わせを、ACE阻害剤、例としておよび好ましくは、エナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、フォシノプリル、キノプリル、ペリンドプリルまたはトランドプリルと組み合わせて投与する。
【００７０】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による組み合わせを、エンドセリン拮抗薬、例としておよび好ましくは、ボセンタン、ダルセンタン、アンブリセンタンまたはシタクスセンタンと組み合わせて投与する。
【００７１】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による組み合わせを、レニン阻害剤、例としておよび好ましくは、アリスキレン、SPP−600、SPP−635、SPP−676、SPP−800またはSPP−1148と組み合わせて投与する。
【００７２】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による組み合わせを、α1受容体遮断薬、例としておよび好ましくは、プラゾシンと組み合わせて投与する。
【００７３】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による組み合わせを、β受容体遮断薬、例としておよび好ましくは、プロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラゾロール、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロールと組み合わせて投与する。
【００７４】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による組み合わせを、Rhoキナーゼ阻害剤、例としておよび好ましくは、ファスジル、Y−27632、SLx−2119、BF−66851、BF−66852、BF−66853、KI−23095またはBA−1049と組み合わせて投与する。
【００７５】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による組み合わせを、プロスタノイドおよびプロスタサイクリン受容体アゴニスト、例としておよび好ましくは、イロプロスト、ベラプロスト、シカプロスト、エポプロステノールまたはトレプロスチニルと組み合わせて投与する。
【００７６】
抗血栓剤（抗血栓薬）は、好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝固剤または線維素溶解促進性物質の群の組成物を意味すると理解される。
【００７７】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による組み合わせを、血小板凝集阻害剤、例としておよび好ましくは、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはジピリダモールと組み合わせて投与する。
【００７８】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による組み合わせを、トロンビン阻害剤、例としておよび好ましくは、キシメラガトラン、メラガトラン、ビバリルジンまたはクレキサンと組み合わせて投与する。
【００７９】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による組み合わせを、GPIIb／IIIa拮抗薬、例としておよび好ましくは、チロフィバンまたはアブシキシマブと組み合わせて投与する。
【００８０】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による組み合わせを、第Xa因子阻害剤、例としておよび好ましくは、リバロキサバン（BAY59−7939）、DU−176b、アピキサバン、オタミキサバン、フィデキサバン、ラザキサバン、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス、PMD−3112、YM−150、KFA−1982、EMD−503982、MCM−17、MLN−1021、DX 9065a、DPC 906、JTV 803、SSR−126512またはSSR−128428と組み合わせて投与する。
【００８１】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による組み合わせを、ヘパリンまたは低分子量（LMW）ヘパリン誘導体と組み合わせて投与する。
【００８２】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による組み合わせを、ビタミンK拮抗薬、例としておよび好ましくは、クマリンと組み合わせて投与する。
【００８３】
脂質代謝調節因子は、好ましくはCETP阻害剤、甲状腺受容体アゴニスト、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤またはスクアレン合成阻害剤などのコレステロール合成阻害剤、ACAT阻害剤、MTP阻害剤、PPAR−α、PPAR−γおよび／またはPPAR−δアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、高分子胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤およびリポタンパク質（a）拮抗薬の群の化合物を意味すると理解される。
【００８４】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による組み合わせを、CETP阻害剤、例としておよび好ましくは、トルセトラピブ（CP−529 414）、JJT−705、BAY60−5521、BAY78−7499またはCETPワクチン（Avant）と投与する。
【００８５】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による組み合わせを、甲状腺受容体作動薬、例としておよび好ましくは、D−チロキシン、3，5，3’−トリヨードチロニン（T3）、CGS23425またはアキシチロム（CGS26214）と組み合わせて投与する。
【００８６】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による組み合わせを、スタチンのクラスのHMG−CoA還元酵素阻害剤、例としておよび好ましくは、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フラバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチンまたはピタバスタチンと組み合わせて投与する。
【００８７】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による組み合わせを、スクアレン合成阻害剤、例としておよび好ましくは、BMS−188494またはTAK−475と組み合わせて投与する。
【００８８】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による組み合わせを、ACAT阻害剤、例としておよび好ましくは、アバシミブ、メリナミド、パクチミブ、エフルチミブまたはSMP−797と組み合わせて投与する。
【００８９】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による組み合わせを、MTP阻害剤、例としておよび好ましくは、インプリタピド、BMS−201038、R−103757またはJTT−130と組み合わせて投与する。
【００９０】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による組み合わせを、PPARγ作動薬、例としておよび好ましくは、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンと組み合わせて投与する。
【００９１】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による組み合わせを、PPARδ作動薬、例としておよび好ましくは、GW−501516またはBAY68−5042と投与する。
【００９２】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による組み合わせを、コレステロール吸収阻害剤、例としておよび好ましくは、エゼチミブ、チクエシドまたはパマクエシドと投与する。
【００９３】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による組み合わせを、リパーゼ阻害剤、例としておよび好ましくは、オルリスタットと投与する。
【００９４】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による組み合わせを、重合胆汁酸吸着剤、例としておよび好ましくは、コレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム、コレスタゲルまたはコレスチミドと組み合わせて投与する。
【００９５】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による組み合わせを、胆汁酸再吸収阻害剤、例としておよび好ましくは、ASBT（＝IBAT）阻害剤、例えば、AZD−7806、S−8921、AK−105、BARI−1741、SC−435またはSC−635と組み合わせて投与する。
【００９６】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による組み合わせを、リポタンパク質（a）拮抗薬、例としておよび好ましくは、ゲムカベンカルシウム（CI−1027）またはニコチン酸と組み合わせて投与する。
【００９７】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による組み合わせを、例としておよび好ましくは、ソラフェニブ、レゴラフェニブ、イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、ニンテダニブ、ボルテゾミブまたはピルフェニドンなどの抗線維化作用を有する化合物と組み合わせて投与する。
【００９８】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による組み合わせを、例としておよび好ましくは、シクロホスファミド、メトトレキサート、ラパマイシン、アザチオプリン、トシリズマブ、インフリキシマブ、リツキシマブ、アダリムマブ、ベリムマブ、アバタセプト、SAR100842またはサリドマイド誘導体などの抗炎症作用を有する化合物と組み合わせて投与する。
【００９９】
本発明による組み合わせは全身的におよび／または局所的に作用することができる。この目的のために、これらを適当な様式で、例えば、経口、非経口、肺、経鼻、舌下、舌、頬側、直腸、真皮、経皮、結膜もしくは耳経路により、またはインプラントもしくはステントとして投与することができる。
【０１００】
本発明による組み合わせをこれらの投与経路に適した投与形態で投与することができる。
【０１０１】
経口投与に適した投与形態は、先行技術により作用し、本発明の組み合わせを速効性のおよび／または修正された様式で放出し、本発明の化合物を結晶および／または非晶質および／または溶解形態で含むもの、例えば、錠剤（非コーティングまたは例えば、本発明の組み合わせの放出を制御する、腸溶性コーティングもしくは遅延様式で溶解するコーティングもしくは不溶性コーティングによるコーティング錠）、口腔で急速に崩壊する錠剤またはフィルム／ウエハー、フィルム／凍結乾燥物、カプセル剤（例えば、硬質または軟質ゼラチンカプセル）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、散剤、乳剤、懸濁剤、エアゾール剤または液剤である。
【０１０２】
挙げることができる好ましい投与形態は、錠剤形態（非コーティング錠または例えば、本発明による組み合わせの放出を制御する、腸溶性コーティングもしくは遅延様式で溶解するコーティングもしくは不溶性コーティングによるコーティング錠）、口内で急速に崩壊する錠剤またはフィルム／ウエハーである。
【０１０３】
非経口投与は、（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内もしくは腰椎内経路により）吸収ステップを回避して、または（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮もしくは腹腔内経路により）吸収を含めて達成することができる。非経口投与に適した投与形態には、とりわけ、溶液、懸濁液、乳剤、凍結乾燥物または無菌粉末の形態の注射および点滴用製剤が含まれる。
【０１０４】
他の投与経路については、適当な例に、吸入医薬品（粉末吸入器、ネブライザーを含む）、点鼻薬、溶液またはスプレー；舌、舌下または頬側投与のための錠剤、フィルム／ウエハーまたはカプセル剤、坐剤、耳または眼製剤、膣カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチ）、ミルク、ペースト、フォーム、粉剤、インプラントまたはステントがある。
【０１０５】
経口または非経口投与が好ましくは、経口投与がより好ましい。錠剤形態による経口投与が特に好ましい。
【０１０６】
本発明による組み合わせは、言及する投与形態に変換することができる。これは、それ自体公知の方法で不活性の非毒性の薬剤的に適した賦形剤と混合することにより達成することができる。これらの賦形剤には、特に、担体（例えば、微結晶セルロース、乳糖、マンニトール）、溶媒（例えば、液体ポリエチレングリコール）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えば、アルブミン）、安定剤（例えば、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸）、着色剤（例えば、無機顔料、例えば、酸化鉄）ならびに香味および／または臭気修正剤が含まれる。
【０１０７】
本発明による組み合わせにおいて、成分は、組み合わせた単位剤形でまたは2つの別々の単位剤形で一緒にまたは順次または別々に投与することができる。単位剤形はまた、固定された組み合わせであり得る。
【０１０８】
本発明による組み合わせの各成分の治療上有効量は、同時にまたは任意の順序で順次投与することができる。
【０１０９】
一実施形態では、成分が、本発明による成分の放出が異なる時点で行われる、いわゆる遅延放出製剤中に存在してもよい。例として、その各々が本発明による1種または複数の成分を含有する遅延溶解コーティングを有する錠剤を挙げることができる。
【０１１０】
本発明による組み合わせの成分が別々の単位剤形で投与される場合、MR拮抗薬およびsGC刺激薬はそれぞれ、例えばカプセル剤または錠剤として提供され得る。
【０１１１】
経口投与の場合、式（IV）の化合物によるフィネレノンの投与量は、例えば、約1〜100mg od、好ましくは約2．5〜50mg od、極めて特に好ましくは10〜40mg odである。
【０１１２】
経口投与の場合、式（X）の化合物によるベリシグアトの投与量は、例えば、約0．5〜50mg od、好ましくは約1〜15mg od、極めて特に好ましくは1．25〜10mg odである。
【０１１３】
それにもかかわらず、具体的には体重、投与経路、有効成分に対する個体の反応、製剤の性質および投与が行われる時間または間隔の関数として言及する量から逸脱することが必要となり得る場合もある。したがって、上記最小量未満で間に合わせることで十分となり得る場合がある一方で、言及する上限を超過しなければならない場合がある。より多くの量を投与する場合は、それを1日に数回の個別の用量に分割することが得策であり得る。
【０１１４】
本発明はまた、キット形態の別々の医薬組成物の組み合わせに関する。これは、2つの別々のユニット：少なくとも1種のMR拮抗薬の医薬組成物および少なくとも1種のsGC刺激薬の医薬組成物を含むキットである。
【０１１５】
本発明はまた、2つのユニット：少なくとも1種のMR拮抗薬を含む医薬組成物および少なくとも1種のsGC刺激薬を含む医薬組成物を含む好ましいキット形態に関する。
【０１１６】
キットは、別々の成分を異なる剤形で投与しなければならない場合、または異なる投与間隔で投与する場合に特に有利である。
【発明を実施するための形態】
【０１１７】
医薬組成物の実施例
本発明の化合物を以下の通り医薬製剤に変換することができる：
【０１１８】
錠剤：
式（IV）のフィネレノン（4S）−4−（4−シアノ−2−メトキシフェニル）−5−エトキシ−2，8−ジメチル−1，4−ジヒドロ−1，6−ナフチリジン−3−カルボキサミドの医薬製剤
微粉化形態の結晶形態の式（IV）の化合物、ヒプロメロース5cPおよびラウリル硫酸ナトリウムの粒状溶液を精製水中で調製した。
【０１１９】
微結晶セルロース、ラクトース一水和物およびクロスカルメロースナトリウムを容器または流動床造粒機中で混合した（プレミックス）。
【０１２０】
プレミックスおよび粒状溶液を流動床造粒機中で造粒した。
【０１２１】
滑沢剤ステアリン酸マグネシウムを添加し、その後顆粒を乾燥させ、ふるいにかけた。このようにしてプレス用混合物を調製した。
【０１２２】
回転式打錠機を使用して、プレス用混合物を圧縮して錠剤を得た。
【０１２３】
均質コーティング懸濁液を、ヒプロメロース、タルク、二酸化チタン、黄色酸化鉄、赤色酸化鉄および精製水から調製した。コーティング懸濁液を適切なコーティング装置中で錠剤上に噴霧した。
【０１２４】
【表１】
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【０１２５】
生理学的有効性の評価
本出願に記載されている心臓および心血管障害ならびに腎臓および心腎障害ならびに他の障害の治療に対する本発明による組み合わせの適合性を、以下のアッセイ系において実証することができる：
【０１２６】
1．）代謝ケージ中の覚醒ラットに対するナトリウム利尿活性を検出するためのインビボアッセイ
ウィスターラット（体重250〜450g）を飼料（AltromIn）および飲料水に自由にアクセスできるように飼育する。試験開始の約72時間前から、動物は、通常の飼料の代わりに、塩化ナトリウム含量が0．02％の専ら減塩飼料を摂取する（ssnIff R／MH、0．02％のNaを含む10mm、S0602−E081、ssnIff Spezialdiaten GmbH、D−59494 Soest、ドイツ）。試験中、動物はこの体重クラスのラットに適した代謝ケージ（Tecniplast Germany GmbH、D−82383、Hohenpeissenberg、Deutschland）に1匹ずつ収容され、減塩飼料および飲料水に約24時間自由にアクセスできる。試験の開始時に、試験する物質を、体重1kgあたり0．5mlの体積の適切な溶媒で強制栄養によって動物の胃に投与する。対照動物には溶媒のみを与える。対照と物質試験は同じ日に並行して行う。対照群および物質投与群はそれぞれ6〜8匹の動物からなる。試験中、動物によって排泄された尿は、ケージの底部の受け器に絶えず回収する。単位時間あたりの尿量を各動物について別々に決定し、尿中に排出されたナトリウムおよびカリウムイオンの濃度を標準的な炎光光度法によって測定する。測定間隔は、典型的には試験開始後最大8時間の期間（日間隔）および試験開始後8〜24時間の期間（夜間隔）である。
【０１２７】
2．）DOCA／塩モデル
ラットにおける高塩食および片側腎臓除去と組み合わせた酢酸デオキシコルチコステロン（DOCA）の投与は、比較的低いレニンレベルを特徴とする高血圧を誘発する。この内分泌性高血圧（DOCAはアルドステロンの直接の前駆体である）の結果は、選択されたDOCA濃度に応じて、心肥大、およびさらには例えばとりわけタンパク尿および糸球体硬化症を特徴とする腎臓への終末器官損傷となる。したがって、このラットモデルでは、肥大防止効果および終末器官保護効果の存在について試験物質を調べることが可能である。
【０１２８】
約8週齢（体重250〜300グラム）の雄Sprague−DaWley（SD）ラットに左一側性腎摘出術を施した。この目的のために、ラットを66％N2Oおよび33％O2の混合物中の1．5〜2％イソフルランで麻酔し、腎臓を側腹切開を通して除去する。腎臓が除去されていない「偽手術」動物は、後に対照動物として役立つ。
【０１２９】
一側性腎摘出SDラットには飲料水中1％塩化ナトリウムを与え、DOCAの皮下注射（SIGMA製、ゴマ油に溶解；高用量：100mg／kg／週  皮下；通常用量：30mg／kg／週  皮下）を肩甲骨の間に1週間に1回注射する。
【０１３０】
インビボでのそれらの保護効果について試験する物質を、強制影響によってまたは飼料を介して投与する（Ssniff、ドイツ）。試験開始の1日前に、動物を無作為化し、同数の動物、通常はn＝8〜15の群に割り当てる。実験全体を通して、飲料水および飼料を動物に自由に摂取させる。物質（組み合わせ）を、4〜12週間、飼料を介してまたは強制栄養によって1日1回投与する。溶媒のみまたは試験物質を含まない飼料を受けた以外は同様に処置した動物をプラセボ群とする。
【０１３１】
実験の最後に、血行動態パラメータ（血圧、心拍数、変力作用［dp／dt］、弛緩時間［τ］、最大左室圧、左室拡張末期圧［LVEDP］）を測定することができ、心臓、腎臓および肺の重量、タンパク質除去ならびに心臓および腎臓組織からのRNA単離後のRIA、ELISAまたはRT／TaqMan PCRによるバイオマーカー（例えばBNP、脳ナトリウム利尿ペプチド、血漿レニン活性、アンジオテンシンおよびアルドステロン）の遺伝子発現も決定することができる。
【０１３２】
3．）L−NAME処置トランスジェニックレニンラット（TGR（mRen2）27）
トランスジェニックレニンラット「TGR（mRen2）27」は、マウスのRen−2遺伝子を過剰発現するMullinsおよびGantenによって開発された高血圧ラット系統である。一酸化窒素シンターゼ阻害剤L−NAMEのさらなる投与は、このモデルにおいて罹患率および死亡率を増加させる内皮機能障害を誘発する。生涯にわたる降圧療法を受けない限り、ホモ接合型動物は心不全および腎不全または脳卒中などの二次合併症で死亡する。
【０１３３】
10〜20週齢の雄TGR（mRen2）27レニンラットを異なる薬理学的処置群およびプラセボ群に無作為化する。さらに、一酸化窒素シンターゼ阻害剤L−NAMEを、飲料水を介して30〜100mg／lの濃度で投与する。実験全体を通して、飲料水および飼料を動物に自由に摂取させる。物質を、4〜10週間、飼料を介してまたは強制栄養によって毎日投与する。溶媒のみまたは試験物質を含まない飼料を受けた以外は同様に処置した動物をプラセボ群とする。実験中、収縮期血圧をテールカフ（tail cuff）を使用して一定間隔で決定し、タンパク尿および尿電解質組成を、代謝ケージに尿を回収することによって決定する。実験の最後に、血行動態パラメータ（血圧、心拍数、変力作用［dp／dt］、弛緩時間［τ］、最大左室圧、左室拡張末期圧［LVEDP］）を測定し、心臓、腎臓および肺の重量を決定し、タンパク質除去およびバイオマーカー（例えば、ANP、RIAキットRK 005−24、Phoenix Pharmaceuticals，Inc．、米国、cGMP、RIAキットRE29075、IBL International GmbH、Hamburg、ドイツ、レニン、アンジオテンシンI、RIAキットCA−1533、DiaSorin S．p．A．、イタリアおよびアルドステロン、P2714、DiaSorin S．p．A．、イタリア）ならびに心臓および腎臓組織からのRNA単離後のRT／TaqMan PCRによるバイオマーカーの遺伝子発現を決定する。
【０１３４】
実施例
心臓および心血管障害、ならびに腎臓障害および心腎障害は、高い患者罹患率およびまた高い死亡率を特徴とする。この罹患率および死亡率は、高血圧などの種々の危険因子と共に、L−NAME処置レニントランスジェニックラットの上記の動物モデルにおいて非常に正確に再現することができる。したがって、例えば、この動物モデルを、例えば、式（IV）の化合物によるフィネレノンなどのMR拮抗薬、および例えば式（X）の化合物などのsGC刺激薬、および両者の組み合わせを研究するために使用した。
【０１３５】
例えば、式（IV）の化合物に対応するMR拮抗薬フィネレノン、および式（X）の化合物に対応するsGC刺激薬を、単独でおよび組み合わせて、10〜20週齢のTGR（mRen2）27レニンラットラットで試験した。さらに、一酸化窒素シンターゼ阻害剤L−NAMEを、飲料水を介して30〜100mg／lの濃度で投与した。実験全体を通して、飲料水および飼料を動物に自由に摂取させた。物質を4〜10週間強制栄養によって毎日投与した。試験物質用の溶媒のみを受けた以外は同様に処置した動物をプラセボ群とした。一連の試験では、プラセボ（A群）に加えて、式（IV）の化合物に対応するMR拮抗薬フィネレノン（10mg／kg od）（B群）および式（X）の化合物に対応するsGC刺激薬（0．3mg／kg od）（C群）単独、ならびに式（IV）の化合物に対応するフィネレノン（10mg／kg od）＋式（X）の化合物（0．3mg／kg od）の組み合わせ（D群）を投与した。この試験では、1群あたり15匹の動物を使用した（A、B、C、D）（表1）。
【０１３６】
【表２】
2019530753.tif 000153
【０１３７】
死亡率：
プラセボ動物の40％が死亡した後−いったんプラセボ処置動物の40〜50％が死亡したら、試験を終了した（これは生存率60〜50％に相当する）−個々の処置群の生存率を互いに比較した。式（IV）の化合物に対応するフィネレノン（10mg kg od）単独、または式（X）の化合物に対応するsGC刺激薬（0．3mg／kg od）単独での処置の場合、それぞれ動物のわずか20％および13％が試験期間中に死亡し、これはそれぞれ80％および87％の生存率に相当する。しかしながら、式（10mg／kg od）の化合物に対応するフィネレノン＋式（X）の化合物（0．3mg／kg od）の組み合わせは、試験期間を通して全ての死亡例を予防し、試験期間中の生存率100％で有意に高い生存率をもたらした（表2）：
【表３】
2019530753.tif 000154
【０１３８】
心血管および心腎死亡率の完全な予防と並行して、心臓、心血管および腎臓機能の他のパラメータもまた改善された。これらは、例えば、腎臓を介するタンパク質排出を決定することによって、またはBNP血漿濃度の決定による心臓におけるBNP産生（BNP＝脳ナトリウム利尿ペプチド）によって定量化した。
【０１３９】
タンパク尿；尿中のタンパク質／クレアチニン商：
患者の腎臓損傷を決定するために、腎臓内のタンパク質排出（これは患者で著しく増強する）を使用する。ここでは、尿中に排出されるタンパク質と尿中に排出されるクレアチニンの商、いわゆるタンパク質／クレアチニン商（これは腎臓損傷の定量的尺度として使用することができる）を決定する。実施された動物実験においては、例えば、尿中のタンパク質／クレアチニン商として測定されるタンパク尿は既に、フィネレノン（10mg／kg od）単独で、または式（X）の化合物に対応するsGC刺激薬（0．3mg／kg od）単独で治療しても、それぞれ58％および51％有意に低下した。しかしながら、ここでまた、フィレレノン（10mg／kg od）＋式（X）の化合物（0．3mg／kg od）の組み合わせは、合計73％の著しくより顕著で非常に有意なタンパク尿の減少をもたらした（表3）：
【０１４０】
【表４】
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【国際調査報告】
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2019530753.tif 000159
2019530753.tif 000160
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