(57)【要約】【課題】貴重な薬理活性、とりわけ抗ヒスタミン活性を有する光学純度の高い１，４−二置換ピペラジン誘導体およびその製造中間体を提供する。【解決手段】１−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−４−〔（３−メチルフェニル）メチル〕ピペラジンの左旋性二塩酸塩；及び１−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−４−〔（３−メチルフェニル）メチル〕ピペラジンの右旋性二塩酸塩等からなる群から選ばれる、光学的な純度が９８％より高い化合物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
１−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−４−〔（３−メチルフェニル）メチル〕ピペラジンの左旋性二塩酸塩；
１−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−４−〔（３−メチルフェニル）メチル〕ピペラジンの右旋性二塩酸塩；
１−〔（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチル〕−４−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕ピペラジンの左旋性二塩酸塩；
１−〔（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチル〕−４−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕ピペラジンの右旋性二塩酸塩；
２−〔２−〔４−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕エタノールの左旋性二塩酸塩；
２−〔２−〔４−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕エタノールの右旋性二塩酸塩；
２−〔２−〔２−〔４−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕エトキシ〕エタノールの左旋性二塩酸塩；
２−〔２−〔２−〔４−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕エトキシ〕エタノールの右旋性二塩酸塩；
左旋性２−〔２−〔４−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕アセトアミドおよびその右旋性二塩酸塩；
右旋性２−〔２−〔４−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕アセトアミドおよびその左旋性二塩酸塩；
メチル２−〔２−〔４−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕アセテートの左旋性二マレイン酸塩、および
メチル２−〔２−〔４−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕アセテートの右旋性二マレイン酸塩
からなる群から選ばれる、光学的な純度が９８％より高い化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は式、
【化１】
2006342190.tif 000002
を有する新規化合物、１−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−４−〔（４−メチルフェニル）スルホニル〕ピペラジンの実質上光学的に純粋な左旋性および右旋性鏡像体、これら化合物の製造法、ならびに１−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕ピペラジンの実質上光学的に純粋な左旋性および右旋性鏡像体の製造に対するこれらの使用法に関する。後者の化合物は左旋形および右旋形の実質上光学的に純粋な治療活性化合物の製造に対する貴重な中間体である。
【０００２】
これらの療法上活性な化合物は喘息、アレルギー、炎症および不安の治療に及び鎮静剤あるいは精神安定剤として使用される。これら化合物についてしばしば観察される性質は、薬物としての使用の基礎となる、その高度の末梢および（または）中枢抗ヒスタミン活性である。
【０００３】
例えば、薬物、ホルモン、除草剤、殺虫剤または甘味剤といった多くの化合物の生物学的性質が立体化学的因子により影響を受けることは公知である。光学活性と生物学的性質との間の関係の重要性は１９２６年以来強調されて来た（Ａ．Ｒ．ＣＵＳＨＮＹ，Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｌａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｏｐｔｉｃａｌｌｙ  Ｉｓｏｍｅｒｉｃ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  Ｃｏ．，バルチモア、１９２６）。この時以来、現在一般に受け入れられている原理、即ちラセミ化合物とその左旋性および右旋性鏡像体とは全く別個の薬理学的実体と見做すべきこと、に確証を与える多くの実例がある。有機化合物の不斉構造の象徴である光学活性は、その化合物の薬理活性およびその生物学的応答を支配する重要な因子の一つである。事実、ある薬物の左旋形を用いるか、右旋形を用いるかどうかにより、その性質、例えばその輸送、生体内の分布あるいはその排泄に相当な差異が現われる。これらの性質は生体内の薬物濃度あるいは活性部位での暴露時間の決め手となる。更にまた、これら二異性体の薬理活性も相当に異なる。例えば、一方の鏡像体の方が他方よりもはるかに活性が大きいことがあり、あるいは境界線の場合には、この鏡像体だけがすべての薬理活性を有し、他は全く不活性で、単なる希釈剤として働くに過ぎない。また二つの異性体の薬理活性が異なっているために別個の治療特性をもつ二つの化合物を生ずるということも起こりうる。更にまた、代謝および毒性が異性体毎に非常に異なることもあるので、光学活性異性体の一方が他よりも一層毒性が大きいことがありうる。この分野で最も著しい例の一つはサリドマイドのそれであって、この場合二つの鏡像体は同様な催眠効果をもつが、Ｓ鏡像体のみが催奇効果をもつ。
【０００４】
最後に、光学異性体は探り針として役立つこともつけ加えねばならない。これは生理学的機作（例えば、受容体に対する結合の選択性）との化学的相互作用の研究に極度の重要性をもつ。
【０００５】
薬理学上活性な化合物の鏡像体を単離または合成するために、そしてその治療特性を研究するために、何故多くの医薬研究室が多くの時間と労力を捧げるかの理由はここにある。
【背景技術】
【０００６】
鎮静作用のない抗ヒスタミン剤として一般名セチリジンで知られる２−〔２−〔４−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕酢酸二塩酸塩の鏡像体の製造法が英国特許第２，２２５，３２１号明細書に記載されている。この方法は出発原料として左旋性または右旋性１−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕ピペラジンの使用に基づいている。前記特許明細書によると、常法を用いて、とりわけ適当に選ばれた酒石酸の光学異性体と塩を形成させることにより、ラセミ形の化学的分割を行なって１−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕ピペラジンの鏡像体を得ている。
【特許文献１】英国特許第２，２２５，３２１号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
この方法の主な欠点は、一方においてはラセミ形１−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕ピペラジンの分割段階の収量が極端に低いことであり（僅か１２．７％）、また他方においては、このようにして得られる右旋性および左旋性鏡像体の光学純度が不十分で９５％より高い光学純度を有する最終生成物を製造できないことである。
【０００８】
従って、高い光学純度をもつ１−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕ピペラジンの鏡像体をより好収量で製造する新経路を提供し、それにより非常に高度の光学純度をもつ有用な薬物の光学活性異性体をつくるための勝れた出発原料を提供することが非常に要望されているようである。
【０００９】
しかし、この目的を達成するためには、正しい立体化学的配置を既にもっている前駆物質を見付けることが必要であり、そしてこの前駆物質はそれ自体申し分のない光学純度をもつように比較的簡単にかつ経済的に製造できるものであり、また他方においては、この物質を実質上光学的に純粋な１−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕ピペラジンの鏡像体に容易にかつ高収量で変換できるものである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者等はその左旋形および右旋形がこの目的に完全にかなった新規化合物、１−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−４−〔（４−メチルフェニル）スルホニル〕ピペラジンをここに発見した。
【００１１】
従って、本発明は式：
【化２】
2006342190.tif 000003
を有する１−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−４−〔（４−メチルフェニル）スルホニル〕ピペラジンの左旋性および右旋性鏡像体を新規化合物として提供するものである。
【００１２】
本発明によると、式Ｉの化合物の鏡像体は実質上光学的に純粋な形にあるという点で有利である。
【００１３】
本明細書中、「実質上光学的に純粋な」とは、９８％より高い光学純度を意味し、そしてこの光学純度は少量存在する光学活性異性体と比較して大量に存在する光学活性異性体の過剰パーセントに相当する。この光学純度はキラルな固定相上の高性能液相クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により測定される。
【００１４】
この光学純度は著書Ｊ．ＭＡＲＣＨ，「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ニューヨーク、第３版、１９８５年の１０７頁に記述された式：
【数１】
2006342190.tif 000004
式中、〔（＋）〕＝右旋性鏡像体の濃度、また
〔（−）〕＝左旋性鏡像体の濃度
により定義される。
【００１５】
本発明は更に式Ｉを有する１−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−４−〔（４−メチルフェニル）スルホニル〕ピペラジンの左旋性および右旋性鏡像体の製造法に関するものであり、そして本法は式：
【化３】
2006342190.tif 000005
を有する（４−クロロフェニル）フェニルメチルアミンの鏡像体を、（４−クロロフェニル）フェニルメチルアミン鏡像体１当量につき２．２から４．４当量の有機または無機塩基の存在下、反応混合物の沸点において、式：
【化４】
2006342190.tif 000006
式中、Ｘは塩素、臭素またはヨウ素原子、あるいは（４−メチルフェニル）スルホニルオキシまたはメチルスルホニルオキシ基である、
を有するＮ，Ｎ−ジエチル−４−メチルベンゼンスルホンアミドと反応させることを包含する。
【００１６】
式Ｉの化合物の製造に用いるのに適した塩基の例として有機塩基、例えばエチルジイソプロピルアミン、Ｎ−エチルモルホリン、２，４，６−トリメチルピリジンまたはトリエチルアミン、好ましくはエチルジイソプロピルアミン、ならびに無機塩基、例えば炭酸ナトリウムがあげられる。
【００１７】
出発原料として用いられる式ＩＩの（４−クロロフェニル）フェニルメチルアミンの左旋性および右旋性鏡像体は公知の化合物であり、これらはラセミ形の（４−クロロフェニル）フェニルメチルアミンを酒石酸を使用する公知の方法により化学分割することによって製造できる。これらの鏡像体は少なくとも９８％の光学純度をもつように製造できる。
【００１８】
出発原料として使用される式ＩＩＩの化合物も公知の生成物であり、ビス（２−ヒドロキシエチル）アミンから出発して公知の方法を用いることにより容易に得ることができる。
【００１９】
本発明は更に式：
【化５】
2006342190.tif 000007
を有する１−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕ピペラジンの実質上光学的に純粋な鏡像体の製造のため、式Ｉの１−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−４−〔（４−メチルフェニル）スルホニル〕ピペラジンの新規左旋性および右旋性鏡像体を使用する方法に関するものである。
【００２０】
本発明によると、式ＩＶの化合物の左旋性および右旋性鏡像体は、式Ｉの１−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−４−〔（４−メチルフェニル）スルホニル〕ピペラジン鏡像体を、酢酸媒質中フェノール性化合物、好ましくは４−ヒドロキシ安息香酸の存在下に臭化水素酸で加水分解することを包含する方法により製造される。
【００２１】
この加水分解は一般に１８から１００℃の温度、好ましくは約２５℃の温度で行なう。
【００２２】
本発明による左旋性又は右旋性鏡像体形にある式Ｉの１−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−４−〔（４−メチルフェニル）スルホニル〕ピペラジンを使用する結果得られる利点は数多い。
【００２３】
これら利点は式Ｉの化合物の鏡像体に導く経路のレベルにあるだけでなく、また式ＩＶの１−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕ピペラジンの実質上光学的に純粋な鏡像体を製造するためのこれら鏡像体の変換工程のレベルにあるようである。
【００２４】
先ず第一に、本発明者等は、アミン官能基に４−メチルフェニルスルホニル基を有する式Ｉの化合物の鏡像体が、実際上全面的に申し分ない方法で合成されうる唯一のものであることが判明した。事実、もしこれら化合物の製造において、式ＩＩＩのＮ，Ｎ−ジエチル−４−メチルベンゼンスルホンアミドの代りに、対応の化合物（式中、４−メチルフェニルスルホニル基が水素により、あるいはアミン基の別の保護基、例えばカルボニル、アルキルまたはトリフェニルメチル基により置き換えられている）により置き換えようと試みるならば、式Ｉの化合物の鏡像体形成中に、式ＩＩの出発化合物および（または）式Ｉの化合物の重大なラセミ化あるいは望ましくない多くの副生成物の生成が観察されることになる。
【００２５】
更にまた、４−メチルフェニルスルホニル基を水素で置き換えたとしたときの式ＩＩＩの出発物質は、遊離アミン基の存在のため極めて有毒であることが知られている（ナイトロジェン  マスタード）。
【００２６】
しかしながら、これらの重要な意味をもつ欠点のすべては、出発原料として式ＩＩＩのＮ，Ｎ−ジエチル−４−メチルベンゼンスルホンアミドの使用により回避できる。事実、本発明による式Ｉの１−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−４−〔（４−メチルフェニル）スルホニル〕ピペラジンの鏡像体は、比較的低毒性で取扱い上殆ど危険のないスルホン化された原料を用いることにより、ラセミ化を起こさずそして８９％に達しうる高収率を与える方法で製造され、そしてこれら鏡像体は９８％より高い、多くの場合１００％近い、光学純度で得られる。この最後の点は本発明方法の工業的応用に関して多大の利点を意味するものである。
【００２７】
更にまた、式Ｉの化合物の鏡像体の使用は式ＩＶの１−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕ピペラジンの製造に特に有利である。事実、
【００２８】
一方では、式ＩＶの１−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕ピペラジンの鏡像体が８０％よりはるかに高収率で得られる。この収率は英国特許第２，２２５，３２１号明細書記載の方法を用いて得られる収率より相当に高い。他方では、式ＩＶの化合物の鏡像体生成に導く加水分解反応がラセミ化を起こさないので、これら鏡像体は９５％よりはるかに高い（１００％近いことさえある）光学純度で得られる。
【００２９】
従って、本発明に係る式Ｉの１−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−４−〔（４−メチルフェニル）スルホニル〕ピペラジンの鏡像体は、式ＩＶの１−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕ピペラジンの鏡像体への非常に有利な製造経路を開いたことになる。
【００３０】
このようにして調製された式ＩＶの１−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕ピペラジンの実質上光学的に純粋な左旋性および右旋性鏡像体は、式：
【化６】
2006342190.tif 000008
式中、Ｒはメチル、（３−メチルフェニル）メチル、（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチル、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル、２−〔２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ〕エチル、２−（カルバモイルメトキシ）エチル、２−（メトキシカルボニルメトキシ）エチルまたは２−（カルボキシメトキシ）エチルラジカルである、を有する１−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕ピペラジンの実質上光学的に純粋な治療活性のある左旋形および右旋形の製造における前駆物質として主に関心が寄せられている。
【００３１】
これら化合物はラセミ形で既に知られており、貴重な薬理性を有し、喘息、アレルギー、および炎症の治療に、あるいは鎮静剤、精神安定剤あるいは抗不安剤として使用できる。
【００３２】
式Ｖを有する好ましい化合物は、１−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−４−メチルピペラジン、１−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−４−〔（３−メチルフェニル）メチル〕ピペラジン、１−〔（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチル〕−４−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕ピペラジン、２−〔２−〔４−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕エタノール、２−〔２−〔２−〔４−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕エトキシ〕エタノール、２−〔２−〔４−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕アセトアミド、メチル２−〔２−〔４−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕アセテート、および２−〔２−〔４−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕酢酸の左旋性および右旋性鏡像体ならびにこれら鏡像体の製薬上容認しうる塩である。
【００３３】
これらの実質上光学的に純粋な鏡像体の製造は公知の方法を用いて実施できる。その方法は式ＩＶの化合物の鏡像体を式ＲＸ（式中、Ｒは前記の意味をもち、Ｘはハロゲン原子を表わす）を有するハロゲン化物と熱時反応させることを包含する。式Ｖの鏡像体は新規化合物〔ただし、Ｒが２−（カルボキシメトキシ）エチルラジカルである化合物を除く〕であり、貴重な抗ヒスタミン特性を有し、とりわけこれら化合物はヒスタミンＨ1受容体の抑制に関して非常に明確な作用の差異を示す。即ち、鏡像体の一つは競合抑制物質であり、他は非競合抑制物質である。
【実施例】
【００３４】
下記の薬理試験はこれらの性質を実証している。以下の例は本発明を例示するものであるが、本発明を制限するものではない。これら例中、融点は２０℃／分の温度勾配を用いる示差走査熱量測定法（Ｄ．Ｓ．Ｃ．）により決定した。前に定義した光学純度はキラルな固定相上での高性能液相クロマトグラフィーにより測定した（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤカラム、２５０×４．６ｍｍ；溶離剤：ヘキサン−エタノール−ジエチルアミンの５０：５０：０．１（ｖ／ｖ／ｖ）混合物；圧力１０４バール；温度２５℃；流速１ｍｌ／分）。
【００３５】
例１．  式ＩＩを有する（４−クロロフェニル）フェニルメチルアミンの左旋性および右旋性の鏡像体の製造
【００３６】
１．  左旋性（−）−（４−クロロフェニル）フェニルメチルアミン
この化合物は、ラセミ（４−クロロフェニル）フェニルメチルアミンをＲ．ＣＬＥＭＯ等〔Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，（１９３９），１９５８〜１９６０頁〕により記述された方法に従い、（＋）−酒石酸を用いて分割することによりつくる。
【００３７】
２．  右旋性（＋）−（４−クロロフェニル）フェニルメチルアミン
この化合物はＲ．ＣＬＥＭＯ等（上記）により記述された方法に従い、ラセミ（４−クロロフェニル）フェニルメチルアミンを（−）−酒石酸を用いて分割することによりつくる。
【００３８】
３．  （４−クロロフェニル）フェニルメチルアミンの不要鏡像体の回収
（４−クロロフェニル）フェニルメチルアミンの不必要な鏡像体を回収し再利用する目的で、この化合物をラセミ化反応にかけ、次に生成したラセミ（４−クロロフェニル）フェニルメチルアミンを、上記１項または２項に記載の方法に従い、酒石酸の異性体を用いる新しい分割工程にかける。
【００３９】
右旋性（＋）−（４−クロロフェニル）フェニルメチルアミン４．３５ｇ（０．０２モル）、２−ヒドロキシベンズアルデヒド２４４ｍｇ（０．００２モル）およびナトリウムメトキシド１．１ｇ（０．０２モル）をメタノール２１．８ｍｌに懸濁させた。混合物を５時間３０分還流加熱し、次に周囲温度に戻し、混合物へ６．７ｍｌの濃塩酸を滴加した。メタノールを蒸発させ、残留物を水５０ｍｌにとり、これに濃塩酸を更に２５ｍｌ加えた。１時間後、生じた白色沈殿を濾別し、水洗し、真空下４０℃で乾燥した。３．７ｇのラセミ（４−クロロフェニル）フェニルメチルアミンが得られた。収率：７３％。〔α〕25D：０°（ｃ＝１、メタノール）。
【００４０】
例２．  式ＩＩＩを有するＮ，Ｎ−ジエチル−４−メチルベンゼンスルホンアミドの製造
【００４１】
１．  ４−メチル−Ｎ，Ｎ−ビス〔２−〔（４−メチルフェニル）スルホニルオキシ〕エチル〕ベンゼンスルホンアミド（式ＩＩＩ、Ｘ＝（４−メチルフェニル）スルホニルオキシ）。
この化合物はＤ．Ｈ．ＰＥＡＣＯＣＫおよびＵ．Ｃ．ＤＵＴＴＡ〔Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，（１９３４）、１３０３〜１３０５頁〕により記述された方法に従い、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミドからつくる。融点：７５．９℃。収率：７９．７％。
【００４２】
２．  ４−メチル−Ｎ，Ｎ−ビス〔２−メチルスルホニルオキシ）エチル〕ベンゼンスルホンアミド（式ＩＩＩ、Ｘ＝メチルスルホニルオキシ）。
【００４３】
ジクロロメタン１７．１ｍｌ中塩化メタンスルホニル１１．４ｇ（０．１モル）の溶液を５℃に冷却した。次に、ジクロロメタン５２ｍｌ中Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド１３ｇ（０．０５モル）およびトリエチルアミン１０．１ｇ（０．１モル）の溶液をかきまぜながら滴加した。得られた混合物を周囲温度に戻し、更に３時間かきまぜた。次に反応混合物を４０ｍｌの水で３回抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、回転蒸発器で濃縮した。次に得られた油状物をエタノールから結晶化させた。１７．８ｇの４−メチル−Ｎ，Ｎ−ビス〔２−（メチルスルホニルオキシ）エチル〕ベンゼンスルホンアミドを得た。融点：６４．６℃。収率：８５．７％。
【００４４】
３．  Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（式ＩＩＩ、Ｘ＝Ｃｌ）。
【００４５】
この化合物はＫ．Ａ．ＡＬ−ＲＡＳＨＯＯＤ等〔Ａｒｚｎｅｉｍ．−Ｆｏｒｓｃｈ．／Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．４０（ＩＩ）（１９９０）、１２４２〜１２４５頁〕により記述された方法を用いてつくる。
融点：４５．８℃。収率：６９．０％。
【００４６】
４．  Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヨードエチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（式ＩＩＩ、Ｘ＝Ｉ）。
【００４７】
４−メチル−Ｎ，Ｎ−ビス〔２−〔（４−メチルフェニル）スルホニルオキシ〕エチル〕ベンゼンスルホンアミド（上記１で示したように調製）５．７ｇ（０．０１モル）をアセトン５７ｍｌに溶かし、これにヨウ化ナトリウム４．５ｇ（０．０３モル）を加えた。得られた混合物を２２時間還流加熱した。次にこれを冷却し、アセトンを蒸発し去った。固体残留物を水１０ｍｌとジクロロメタン２５ｍｌとの混合物にとり、２相を分けた。水相を２５ｍｌのジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせた。合わせた有機相をチオ硫酸ナトリウムの１０％水溶液１０ｍｌ、次に水１０ｍｌで順次洗浄した。次に有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。得られた白色固体を真空下に２５℃で乾燥した。４．７ｇのＮ，Ｎ−ビス（２−ヨードエチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミドを得た。
融点：９３．８℃。収率：９８％。
【００４８】
５．  Ｎ，Ｎ−ビス（２−ブロモエチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（式ＩＩＩ，Ｘ＝Ｂｒ）。
【００４９】
この化合物は上記４に記載の方法を用いてつくるが、ただしヨウ化ナトリウムの代りに臭化ナトリウムを使用し、また反応混合物をアセトン中で１６日間還流加熱した。
融点：６９．２℃。収率：９８．７％。
【００５０】
例３．  式Ｉを有する１−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−４−〔  （４−メチルフェニル）スルホニル〕ピペラジンの鏡像体の製造
【００５１】
Ａ１．  左旋性（−）−１−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−４−〔（４−メチルフェニル）スルホニル〕ピペラジン
【００５２】
エチルジイソプロピルアミン６ｍｌ（４．４ｇあるいは０．０３４３モル）中左旋性（−）−（４−クロロフェニル）フェニルメチルアミン（例１．１で調製）３．４ｇ（０．０１５６モル）およびＮ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（例２．３で調製）５．１ｇ（０．０１７２モル）を２５ｍｌ丸底フラスコ中で混合した。混合物を４時間還流加熱し（１２７℃）、次にかきまぜながら８６℃に冷却し、１３．８ｍｌのメタノールを一時に加えた。次に混合物を氷浴中で冷却し、１時間かきまぜた。生じた沈殿を濾別し、メタノール１０ｍｌで洗浄し、真空下に４０℃で乾燥した。生成物をメタノールおよびアセトンの３：１（ｖ／ｖ）混合物から再結晶した。６ｇの左旋性（−）−１−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−４−〔（４−メチルフェニル）スルホニル〕ピペラジンを得た。
融点：１７１．１℃。収率：８７．２％。
〔α〕25D：−４０．６８°（ｃ＝１、トルエン）
光学純度：１００％
【００５３】
Ｃ24Ｈ25ＣｌＮ2Ｏ2Ｓに対する分析（％）：
計算値：Ｃ  ６５．３７  Ｈ  ５．７１  Ｎ  ６．３５  Ｃｌ  ８．０４
Ｓ  ７．２７
実測値：    ６５．９５      ５．８０      ６．６０        ８．１２
７．３３。
【００５４】
Ａ２からＡ５．  塩基の種類の影響
上記Ａ１記載の方法を用いて、ただしエチルジイソプロピルアミンの代りに種々な他の塩基を使用することにより、Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミドから左旋性（−）−１−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−４−〔（４−メチルフェニル）スルホニル〕ピペラジンをつくった。
【００５５】
得られた結果を表Ｉに示す。表中最初のコラムは例番号を、第二のコラムは用いた塩基を、第三コラムは用いた塩基の量（（−）−（４−クロロフェニル）フェニルメチルアミン１当量当りの当量数で表わす）を、第四のコラムは反応混合物を還流下に保った時間（時間数で表わす）を、第五コラムは得られた左旋性（−）１−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−４−〔（４−メチルフェニル）スルホニル〕ピペラジンの収率を、そして第六のコラムは得られた生成物の光学純度（パーセントで表示）を示す。
【表１】
2006342190.tif 000009
【００５６】
この表から、塩基の性質は得られる生成物の光学純度に僅かな影響を与えるに過ぎないことが分かる。しかし、反応の収率に関してはエチルジイソプロピルアミンがずっと有利であると思われる。
【００５７】
Ａ６からＡ９．  式ＩＩＩを有するＮ，Ｎ−ジエチル−４−メチルベンゼンスルホンアミドの性質の影響
【００５８】
左旋性（−）−１−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−４−〔（４−メチルフェニル）スルホニル〕ピペラジンはまた上記Ａ１記載の方法を用いてもつくられるが、ただし出発物質として用いた式ＩＩＩ（Ｘ＝Ｃｌ）のＮ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミドの代りに、対応する臭素化（Ｘ＝Ｂｒ）、ヨウ素化（Ｘ＝Ｉ）、トシル化〔Ｘ＝（４−メチルフェニル）スルホニルオキシ〕またはメシル化（Ｘ＝メチルスルホニルオキシ）誘導体（それぞれ例２．５、２．４、２．１および２．２で調製）を用いた。
【００５９】
表ＩＩ中、最初のコラムは例番号を、第二のコラムは式ＩＩＩの出発原料における置換基Ｘの種類、第三のコラムは用いた式ＩＩＩの化合物の量（（−）−（４−クロロフェニル）フェニルメチルアミン１当量当りの当量数で表わす）、第四のコラムは時間（反応混合物を還流下に保った時間数で表示）、第五のコラムは得られた（−）−１−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−４−〔（４−メチルフェニル）スルホニル〕ピペラジンの収率、そして第六のコラムは生成物の光学純度（パーセントで表示）を示す。
【表２】
2006342190.tif 000010
【００６０】
この表から式ＩＩＩの化合物の性質は得られる生成物の光学純度に僅かな影響を及ぼすに過ぎないことが分かる。更にまた、式ＩＩＩの化合物は反応の収率にごく僅かな影響しか及ぼさないが、最良の収率は臭素誘導体を用いることにより得られる。
【００６１】
Ｂ．  右旋性（＋）−１−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−４−〔（４−メチルフェニル）スルホニル〕ピペラジン
【００６２】
右旋性（＋）−（４−クロロフェニル）フェニルメチルアミン（例１．２で調製）５７ｇ（０．２６１８モル）およびＮ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（例２．３で調製）８６．４ｇ（０．２９１７モル）を、５００ｍｌの三頸丸底フラスコ中で２００ｍｌ（１．１５モル）のエチルジイソプロピルアミンへ加えた。混合物を３時間還流加熱し、次に４００ｍｌのメタノール中に注ぎ、混合物を氷浴中で冷却し、１時間かきまぜた。生じた沈殿を濾別し、メタノールで洗浄し、真空下に５０℃で乾燥した。８８．６ｇの右旋性（＋）−１−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−４−〔（４−メチルフェニル）スルホニル〕ピペラジンを得た。
【００６３】
融点：１７３．３℃。収率：７６．７％。
〔α〕25D：＋４３．２°（ｃ＝０．５，トルエン）。
光学純度：９８．３５％。
Ｃ24Ｈ25ＣｌＮ2Ｏ2Ｓに対する分析（％）：
計算値：  Ｃ６５．３８  Ｈ５．７１  Ｎ６．３５  Ｃ８．０４  Ｓ７．２７
実測値：    ６４．９８    ５．７０    ６．４０    ７．９６    ７．３５。
【００６４】
例４  式ＩＶを有する１−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕ピペラジンの左旋性および右旋性鏡像体の製造
【００６５】
１．  左旋性（−）−１−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕ピペラジン
左旋性（−）−１−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−４−〔（４−メチルフェニル）スルホニル〕ピペラジン（例３．Ａ１で調製）３７０ｇ（０．８３９モル）および４−ヒドロキシ安息香酸４０５ｇを酢酸中臭化水素酸の３０％溶液１リットルに加えた。この懸濁液を２５℃で１７時間かきまぜた。次にこれへ水２リットルを加え、懸濁液を氷浴で冷却した。生じた沈殿を濾過し、水７５０ｍｌで洗浄した。次にこの濾液にトルエン２リットルおよび水酸化ナトリウムの５０％水溶液０．９リットルを加えた。有機相をデカンテーションし、水１００ｍｌで、次に塩化ナトリウムの飽和水溶液１リットルでもう一度洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発し去った。残留物を沸騰ヘキサン６００ｍｌから再結晶した。溶液を熱時濾過してやや不溶性の物質を除去するようにし、次に濾液を最初は周囲温度で、次に氷浴中で２４時間結晶化させた。結晶を濾別し、ヘキサンで洗浄し、真空下に４０℃で乾燥した。２０４．１５ｇの左旋性（−）−１−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕ピペラジンが得られた。
【００６６】
融点：９０．５℃。収率：８４．８％。
〔α〕25D：−１４．２５°（ｃ＝１，メタノール）。
光学純度：≧９９．８％。
Ｃ17Ｈ19ＣｌＮ2に対する分析（％）：
計算値：  Ｃ７１．１９    Ｈ６．６８    Ｎ９．７７    Ｃｌ  １２．３６
実測値：    ７１．１９      ６．８４      ９．５５          １１．４８。
【００６７】
２．  右旋性（＋）−１−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕ピペラジン
上記１．記載の方法を用いて、ただし出発物質の１−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−４−〔（４−メチルフェニル）スルホニル〕ピペラジンの左旋性鏡像体の代りに右旋性鏡像体（例３．Ｂで調製）を使用して右旋性（＋）−１−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕ピペラジンをつくった。
【００６８】
融点：９１．５℃。収率：９７．９％。
〔α〕25D：＋１４．９４°（ｃ＝１，メタノール）。
光学純度：１００％。
Ｃ17Ｈ19ＣｌＮ2に対する分析（％）：
計算値：  Ｃ７１．１９    Ｈ６．６８    Ｎ９．７７    Ｃｌ  １２．３６
実測値：    ７０．９０      ６．７４      ９．７２          １２．２３。
【００６９】
例５  式Ｖを有する療法上活性な化合物の製造における１−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕ピペラジンの鏡像体の使用
【００７０】
１．  左旋性１−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−４−〔（３−メチルフェニル）メチル〕ピペラジン二塩酸塩
ｎ−ブタノール１００ｍｌ中に右旋性（＋）−１−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕ピペラジン（例４．２で調製）１０ｇ（０．０３４８モル）を含む溶液を５０℃で加熱した。これに１−クロロメチル−３−メチルベンゼン５．５ｍｌ（０．０４１７モル）、炭酸ナトリウム８．９ｇ（０．０８３６モル）およびヨウ化カリウム０．５ｇ（０．００３０モル）を加え、混合物を還流温度で３時間加熱した。次に混合物を冷却し、固体残留物を濾別し、トルエン２００ｍｌで洗浄した。有機相を合わせ、残留油状物が得られるまで溶媒を蒸発させた。濃塩酸１５ｍｌをエタノール３５ｍｌに溶かし、それをエタノール５００ｍｌに加えた溶液にこの油状物を再び溶かした。この溶液を氷浴で冷却し、生じた沈殿を濾別し、濾液を蒸発させた。蒸発後に得られた残留物と沈殿とを合わせ、イソプロピルアルコール１００ｍｌに懸濁させた。懸濁液を濾過し、固体を少量のイソプロピルアルコールで洗浄し、真空下に５０℃で乾燥した。１２．７ｇの１−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−４−〔（３−メチルフェニル）メチル〕ピペラジンの左旋性二塩酸塩が得られた。
【００７１】
融点：２５２．３℃。収率：７８．６％。
〔α〕25365：−２７．９６°（ｃ＝１，メタノール）。
光学純度：≒１００％。
Ｃ25Ｈ27ＣｌＮ2．２ＨＣｌに対する分析（％）：
計算値：  Ｃ６４．７３    Ｈ６．３０    Ｎ６．０４     Ｃｌ-１５．２９
実測値：    ６４．４５      ６．４２      ５．９３          １５．１８。
【００７２】
２．  １−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−４−〔（３−メチルフェニル）メチル〕ピペラジンの右旋性二塩酸塩
右旋性鏡像体の代りに左旋性１−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕ピペラジン（例４．１で調製）を使用し、また同量の試薬を使用することにより上記１．で述べた手順に従う。１−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−４−〔（３−メチルフェニル）メチル〕ピペラジンの右旋性二塩酸塩１３ｇが得られた。
【００７３】
融点：２５２．９℃。収率：８０．４％。
〔α〕25365：＋２７．５°（ｃ＝１，メタノール）。
光学純度：≒１００％。
Ｃ25Ｈ27ＣｌＮ2．２ＨＣｌに対する分析（％）：
計算値：  Ｃ６４．７３    Ｈ６．３０    Ｎ６．０４     Ｃｌ-１５．２９
実測値：    ６４．４７      ６．３２      ５．８８          １５．１８。
【００７４】
３．  １−〔（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチル〕−４−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕ピペラジンの左旋性二塩酸塩
ｎ−ブタノール１００ｍｌ中に右旋性（＋）−１−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕ピペラジン（例４．２で調製）１０ｇ（０．０３４８モル）を含む溶液を５０℃に加熱した。これに１−クロロメチル−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン７．６ｍｌ（０．０４１８モル）、炭酸ナトリウム８．９ｇ（０．０８３６モル）およびヨウ化カリウム０．５ｇ（０．００３０モル）を加え、混合物を還流温度で１時間加熱した。次にこれを冷却し、固体を濾別し、トルエン２００ｍｌで洗浄した。有機相を合わせ、残留油状物が得られるまで溶媒を蒸発させた。この油状物を再びアセトン３００ｍｌに溶かし、これにアセトン３５ｍｌに溶かした濃塩酸１５ｍｌを加え、続いて更に２００ｍｌのアセトンを加えた。混合物を氷浴で冷却し、生じた沈殿を濾別し、真空下に５０℃で乾燥した。１−〔（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチル〕−４−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕ピペラジンの左旋性二塩酸塩１４．６８ｇが得られた。
【００７５】
融点：２５７．７℃。収率：８３．３％。
〔α〕25365：−１３．２６°（ｃ＝０．２，メタノール）。
光学純度：≒１００％。
Ｃ28Ｈ33ＣｌＮ2．２ＨＣｌに対する分析（％）：
計算値：  Ｃ６６．４７    Ｈ６．９７    Ｎ５．５４     Ｃｌ-１４．０１
実測値：    ６６．３５      ７．３９      ５．４５          １３．８５。
【００７６】
４．  １−〔（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチル〕−４−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕ピペラジンの右旋性二塩酸塩
この化合物は上記３．で述べた方法を用いて、ただし４ｇの左旋性（−）−１−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕ピペラジン（例４．１で調製）から出発してつくった。１−〔（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチル〕−４−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕ピペラジンの右旋性二塩酸塩４．７５ｇを得た。
【００７７】
融点：２７３．９℃。収率：６７．４％。
〔α〕25365：＋１１．３３°（ｃ＝０．２，メタノール）。
光学純度：≒１００％。
Ｃ28Ｈ33ＣｌＮ2．２ＨＣｌに対する分析（％）：
計算値：  Ｃ６６．４７    Ｈ６．９７    Ｎ５．５４     Ｃｌ-１４．０１
実測値：    ６６．３７      ７．１６      ５．２７          １３．８５。
【００７８】
５．  ２−〔２−〔４−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕エタノールの左旋性二塩酸塩
ｎ−ブタノール１００ｍｌ中に右旋性（＋）−１−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕ピペラジン（例４．２で調製）１０ｇ（０．０３４８モル）を含む溶液を５０℃に加熱した。これに２−（２−クロロエトキシ）エタノール５ｍｌ（０．０４６４モル）、炭酸ナトリウム８．９ｇ（０．０８３６モル）およびヨウ化カリウム０．５ｇ（０．００３０モル）を加え、混合物を還流温度で１６時間加熱した。更に２ｍｌの２−（２−クロロエトキシ）エタノールを追加し、還流を更に４時間続けた。混合物を冷却し、濾過し、沈殿をトルエン２００ｍｌで洗浄した。有機相を油状物が得られるまで蒸発させ、これをエタノール１００ｍｌに溶かした。これに濃塩酸１２ｍｌをエタノール３８ｍｌに溶かして加えた。溶媒を蒸発させ、残留物をエタノールから再結晶した。沈殿を濾別し、少量のイソプロピルアルコールで洗浄した（第一生成物）。濾液を蒸発させ、固体残留物を少量のイソプロピルアルコールで洗浄した（第二生成物）。これら二つの生成物を一緒にイソプロピルアルコールとメタノールとの３０：１（ｖ／ｖ）混合物から再結晶した。２−〔２−〔４−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕エタノールの左旋性二塩酸塩１０．５７ｇを得た。
【００７９】
融点：２２９．８℃。収率：６７．８％。
〔α〕25365：−６．０７°（ｃ＝１，水）。
光学純度：≒１００％。
Ｃ21Ｈ27ＣｌＮ2Ｏ2．２ＨＣｌに対する分析（％）：
計算値：  Ｃ５６．３２    Ｈ６．５３    Ｎ６．２６     Ｃｌ-１５．８３
実測値：    ５６．３２      ６．７９      ６．０８          １５．６３。
【００８０】
６．  ２−〔２−〔４−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕エタノールの右旋性二塩酸塩
上記５．で述べた方法に使用したのと同じ量の試薬を使用することにより、同じ方法で、ただし左旋性（−）−１−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕ピペラジン（例４．１で調製）から出発して、右旋性鏡像体をつくった。２−〔２−〔４−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕エタノール１１．７ｇを得た。
【００８１】
融点：２３１．３℃。収率：７０．５％。
〔α〕25365：＋５．１６°（ｃ＝１，水）。
光学純度：≒１００％。
Ｃ21Ｈ27ＣｌＮ2Ｏ2．２ＨＣｌに対する分析（％）：
計算値：  Ｃ５６．３２    Ｈ６．５２    Ｎ６．２５     Ｃｌ-１５．８３
実測値：    ５５．７５      ６．５４      ６．１０          １５．８１。
【００８２】
７．  ２−〔２−〔２−〔４−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕エトキシ〕エタノールの左旋性二塩酸塩
ｎ−ブタノール１００ｍｌ中に右旋性（＋）−１−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕ピペラジン（例４．２で調製）１０ｇ（０．０３４８モル）を含む溶液を４０℃で加熱した。これに２−〔２−（２−クロロエトキシ）エトキシ〕エタノール６．１ｍｌ（０．０４１９モル）、炭酸ナトリウム８．９ｇ（０．０８３６モル）およびヨウ化カリウム０．５ｇ（０．００３０モル）を加えた。混合物を還流温度で６時間加熱した。次にこれを冷却し、固体を濾別し、少量のトルエンで洗浄した。濾液と洗浄溶媒とを合わせて溶媒を蒸発させた。その残留物をトルエン５０ｍｌにとり、次にこれを蒸発させた。得られた残留物を再びトルエン１００ｍｌにとり、水１００ｍｌで洗浄し、有機相を蒸発させた。蒸発後に得られた油状物をイソプロピルアルコール１００ｍｌに溶かした。イソプロピルアルコール３８ｍｌ中に濃塩酸１２ｍｌを含む溶液をこれに加え、溶媒を蒸発させた。固体残留物を熱イソプロピルアルコール１５０ｍｌにとり、ヘキサン１００ｍｌを加え、溶液を還流加熱した。次に溶液を氷浴で冷却し、濾過し、沈殿をイソプロピルアルコールとヘキサンとの１：１（ｖ／ｖ）混合物５０ｍｌで、次にヘキサン５０ｍｌで洗浄した。得られた固体生成物を真空下に５０℃で乾燥した。２−〔２−〔２−〔４−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕エトキシ〕エタノールの左旋性二塩酸塩１２．２ｇを得た。
【００８３】
融点：１９８℃。収率：７１．１３％。
〔α〕25365：−１０．７°（ｃ＝１，メタノール）。
光学純度：≒１００％。
Ｃ23Ｈ31ＣｌＮ2Ｏ3．２ＨＣｌに対する分析（％）：
計算値：  Ｃ５６．１６    Ｈ６．７６    Ｎ５．６９  総Ｃｌ  ２１．６２
実測値：    ５６．３４      ７．００      ５．６７          ２１．７６。
【００８４】
８．  ２−〔２−〔２−〔４−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕エトキシ〕エタノールの右旋性二塩酸塩
上記７．で述べたのと同じ方法を使用し、左旋性（−）−１−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕ピペラジン（例４．１で調製）から出発することにより右旋性鏡像体をつくった。
【００８５】
融点：１９６．１℃。収率：７３．８％。
〔α〕25365：＋８．９４°（ｃ＝１，メタノール）。
光学純度：≒１００％。
Ｃ23Ｈ31ＣｌＮ2Ｏ3．２ＨＣｌに対する分析（％）：
計算値：  Ｃ５６．１６    Ｈ６．７６    Ｎ５．６９  総Ｃｌ  ２１．６２
実測値：    ５６．４８      ６．９６      ５．６５          ２２．１  。
【００８６】
９．  左旋性（−）−２−〔２−〔４−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕アセトアミド
左旋性（−）−１−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕ピペラジン（例４．１で調製）７７ｇ（０．２６８５モル）、２−（２−クロロエトキシ）アセトアミド４０．５ｇ（０．２９３２モル）、炭酸ナトリウム６２．８ｇ（０．５９１モル）およびヨウ化カリウム２ｇ（０．０１２０モル）をトルエン７００ｍｌに加えた。混合物を還流温度で２４時間加熱した。次にＮｏｒｉｔ  １０ｇを加え、混合物をＤｉｃａｌｉｔｅに通して熱時濾過した。濾液を水５００ｍｌで、次に塩化ナトリウムの飽和水溶液５００ｍｌで洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム２５０ｇ上で乾燥した。次にこれを濾過し、溶媒を蒸発させた。残留油状物を熱ジイソプロピルオキシド１５００ｍｌにとった。溶液を還流加熱し、氷浴中で冷却することにより結晶化させた。結晶を濾過し、少量のジイソプロピルオキシドで洗浄し、真空下に４０℃で乾燥した。左旋性（−）−２−〔２−〔４−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕アセトアミド８２．９１ｇを得た。
【００８７】
融点：９４．３℃。収率：７９．６％。
〔α〕25365：−２３．５°（ｃ＝１，メタノール）。
光学純度：≒１００％。
Ｃ21Ｈ26ＣｌＮ3Ｏ2に対する分析（％）：
計算値：  Ｃ６５．０２    Ｈ６．７６    Ｎ１０．８３    Ｃｌ  ９．１４
実測値：    ６５．３９      ６．７０      １０．９９          ９．２３。
【００８８】
１０．  右旋性（＋）−２−〔２−〔４−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕アセトアミド
右旋性（＋）−１−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕ピペラジン（例４．２で調製）１５ｇ（０．０５２３モル）、２−（２−クロロエトキシ）アセトアミド８．３ｇ（０．０６０１モル）、炭酸ナトリウム１２．８ｇ（０．１２０３モル）およびヨウ化カリウム０．５ｇ（０．００３０モル）をｐ−キシレン１００ｍｌとトルエン１５０ｍｌとの混合物に加えた。混合物を還流温度で１７時間加熱した。少量のＮｏｒｉｔを加え、混合物をＤｉｃａｌｉｔｅに通して熱時濾過した。濾過器上の残留物を少量のトルエンで洗浄し、濾液と洗浄溶液を合わせた。溶媒を蒸発させ、残留物をトルエン１００ｍｌにとった。有機相を水１００ｍｌ、および塩化ナトリウム飽和水溶液１００ｍｌで２回と順次洗浄した。有機相を分離し、溶媒を蒸発させた。この点で得られた粗残留物を上記９．で述べた方法と同様にして精製し、右旋性（＋）−２−〔２−〔４−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕アセトアミドを遊離塩基の形で得ることができた。しかし、必要に応じ、この粗残留物も次のようにして対応する二塩酸塩に変換できる。即ち、得られた粗残留物をアセトン１００ｍｌにとり、氷浴で冷却し、これに濃塩酸１５ｍｌを滴加する。更に２００ｍｌのアセトンを追加し、混合物を冷却し、氷浴で１時間かきまぜた。沈殿を濾別し、真空下に５０℃で乾燥した。２−〔２−〔４−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕アセトアミドの左旋性二塩酸塩１９ｇを得た。
【００８９】
融点：２３７．４℃。収率：７８．８％。
〔α〕25365：−１９．６４°（ｃ＝１，メタノール）。
光学純度：≒１００％。
Ｃ21Ｈ26ＣｌＮ3Ｏ2．２ＨＣｌに対する分析（％）：
計算値：  C 54.73    H 6.12     N 9.12      総Cl 23.08     Cl-15.38
実測値：    53.70      6.20       8.91           23.08        15.61 。
【００９０】
１１．  メチル２−〔２−〔４−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕アセテートの左旋性二マレイン酸塩
左旋性（−）−１−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕ピペラジン（例４．１で調製）４６ｇ（０．１６モル）、メチル（２−クロロエトキシ）アセテート３６．６ｇ（０．２４モル）、無水炭酸ナトリウム３７．３ｇ（０．３５モル）およびヨウ化カリウム１．０５ｇ（０．００６４モル）をトルエン４６ｍｌに懸濁させた。この懸濁系をかきまぜながら還流温度で１８時間加熱し、次に周囲温度に冷却し、濾過した。固体をトルエン１００ｍｌで洗浄し、濾液および洗浄溶媒を合わせた。トルエンを減圧下で回転蒸発器により５０℃で蒸発させた。褐色油状物７６ｇが得られ、これをジクロロメタン８０ｍｌにとった。溶液をクロマトグラフィー〔シリカカラム（１５から４０μｍ）１ｋｇ；溶離剤：純ジクロロメタンをメタノールで、最高メタノール２％（ｖ／ｖ）まで、徐々に希釈〕により精製した。このようにして４３．５ｇのメチル２−〔２−〔４−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕アセテートを油状物として得た。収率：６７．５％。
【００９１】
この化合物を下記のようにして対応する二マレイン酸塩に変換できる：上でつくったメチル２−〔２−〔４−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕アセテート１５ｇ（０．０３７モル）をメタノール４５ｍｌに還流温度で溶かし、次にこれへ９．１ｇ（０．０７８モル）のマレイン酸を一時に加えた。混合物をマレイン酸が完溶するまで還流温度に保ち、次に絶えずかきまぜながら、溶液を周囲温度に戻した。生じた結晶を濾別し、メタノール１５ｍｌ中に懸濁させた。この懸濁系を周囲温度で１時間半かきまぜ、次に再び０℃で１時間半かきまぜた。結晶を濾別し、メタノール１５ｍｌで０℃において洗浄し、恒量になるまで乾燥した。メチル２−〔２−〔４−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕アセテートの左旋性二マレイン酸塩１９．５ｇを得た。
【００９２】
融点：１４３．５℃。収率：５６％。
〔α〕25365：−１０．０９°（ｃ＝１，メタノール）。
光学純度：≒１００％。
Ｃ22Ｈ27ＣｌＮ2Ｏ3．２Ｃ4Ｈ4Ｏ4に対する分析（％）：
計算値：  Ｃ５６．７９        Ｈ５．５６        Ｎ４．４１
実測値：    ５６．８１          ５．６８          ４．１２。
【００９３】
１２．  メチル２−〔２−〔４−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕アセテートの右旋性二マレイン酸塩
右旋性（＋）−１−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕ピペラジン（例４．２で調製）１４．３ｇ（０．０５モル）、メチル（２−クロロエトキシ）アセテート８．４ｇ（０．０５５モル）、無水炭酸ナトリウム１１．７ｇ（０．１１モル）およびヨウ化カリウム０．３３２ｇ（０．００２モル）をトルエン１４．３ｍｌに懸濁させた。この懸濁系をかきまぜながら還流温度で１７時間加熱した。更に１．５２ｇ（０．０１モル）のメチル（２−クロロエトキシ）アセテートを加え、懸濁系を還流温度でかきまぜながら更に３時間加熱し、次に周囲温度に冷却し、濾過した。固体をトルエン５０ｍｌで洗浄し、濾液および洗浄溶媒を合わせた。トルエンを減圧下に５０℃で回転蒸発器で蒸発させた。２２．８ｇの褐色油状物が得られ、これをジクロロメタン４５ｍｌにとった。溶液をクロマトグラフィー〔シリカカラム（１５から４０μｍ）１ｋｇ；溶離剤：純ジクロロメタンを最高メタノール２％（ｖ／ｖ）までメタノールで徐々に希釈〕により精製した。１１．１ｇのメチル２−〔２−〔４−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕アセテートを油状物の形で得た。
収率：５５．１％。
【００９４】
この化合物は以下の方法で対応する二マレイン酸塩に変換できる：上でつくられたメチル２−〔２−〔４−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕アセテート８ｇ（０．０１９８モル）をメタノール１６ｍｌに還流温度で溶かし、次にこれへ４．８５ｇ（０．０４１７モル）のマレイン酸を一時に加えた。混合物をマレイン酸が完溶するまで還流温度に保ち、次に溶液を絶えずかきまぜながら周囲温度に戻した。生じた結晶を濾別し、メタノール１６ｍｌ中に懸濁させた。この懸濁系を周囲温度で２時間かきまぜた。結晶を濾別し、メタノール１０ｍｌで洗浄し、恒量になるまで乾燥した。メチル２−〔２−〔４−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕アセテートの右旋性二マレイン酸塩７．３ｇを得た。
【００９５】
融点：１４３．２℃。収率：３２％。
〔α〕25365：＋９．８°（ｃ＝１，メタノール）。
光学純度：≒１００％。
Ｃ22Ｈ27ＣｌＮ2Ｏ3．２Ｃ4Ｈ4Ｏ4に対する分析（％）：
計算値：  Ｃ５６．７９        Ｈ５．５６        Ｎ４．４１
実測値：    ５６．７１          ５．５８          ４．１７。
【００９６】
１３．  ２−〔２−〔４−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕酢酸の左旋性二塩酸塩
水７０ｍｌ中右旋性（＋）−２−〔２−〔４−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕アセトアミド（上記１０．で調製）２５．２ｇ（０．０６５モル）の懸濁系に濃塩酸２６ｍｌを滴加すると、混合物の温度は３８℃に上昇した。次に混合物を５０℃で１７時間加熱した。次に反応混合物を氷浴中で冷却し、水酸化ナトリウムの４Ｎ水溶液の添加によりｐＨを４から５の間の値に調節した。得られた溶液をジクロロメタン１００ｍｌで、次に５０ｍｌで２回順次抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥した。これを濾過し、溶媒を蒸発させた。残留油状物を２４３ｍｌのアセトンに溶かし、溶液を３．５ｇのＮｏｒｉｔで処理し、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、次にこのＣｅｌｉｔｅを３５ｍｌのアセトンで洗浄した。溶液を還流温度で加熱し、これに濃塩酸１９８ｍｌ（０．１３モル）を滴加した。混合物を氷浴中で冷却し、１時間放置した。生じた沈殿を濾別し、アセトン１００ｍｌで洗浄し、真空下に５０℃で乾燥した。２−〔２−〔４−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕酢酸の左旋性二塩酸塩２４．１ｇを得た。
【００９７】
融点：２２９．３℃。収率：８０．３％。
〔α〕25D：−１２．７９°（ｃ＝１，水）。
光学純度：≒１００％。
Ｃ21Ｈ25ＣｌＮ2Ｏ3．２ＨＣｌに対する分析（％）：
計算値：  C 54.61    H 5.90    N 6.07      Cl-15.35       総Cl 23.03
実測値：    54.67      5.91      6.03         15.34            23.28。
【００９８】
１４．  ２−〔２−〔４−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕酢酸の右旋性二塩酸塩
【００９９】
２−〔２−〔４−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕酢酸の右旋性二塩酸塩は上記１３．記載の方法に従い、２５．２ｇ（０．０６５モル）の左旋性（−）−２−〔２−〔４−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕アセトアミド（上記９．で調製）から出発してつくられる。このようにして２５．６ｇの求める生成物を得た。
【０１００】
融点：２２７．９℃。収率：８５．３％。
〔α〕25365：＋１２．８７°（ｃ＝１，水）。
光学純度：９９．８７％。
Ｃ21Ｈ25ＣｌＮ2Ｏ3．２ＨＣｌに対する分析（％）：
計算値：  C 54.61    H 5.90    N 6.07      Cl-15.35       総Cl 23.03
実測値：    54.71      5.92      6.04         15.34            23.19。
【０１０１】
１５．  ２−〔２−〔４−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕酢酸の右旋性二塩酸塩
【０１０２】
メチル２−〔２−〔４−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕アセテートの左旋性二マレイン酸塩（上記１１．で調製）１３．７５ｇ（０．００２１６モル）を、かきまぜながら周囲温度で、水酸化ナトリウムの２Ｎ水溶液５４ｍｌに加えた。反応混合物をジエチルエーテル１００ｍｌおよび７５ｍｌで順次抽出し、有機相を合わせた。この有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾過残留物をジエチルエーテル５０ｍｌで洗浄した。有機相を合わせ、ジエチルエーテルを蒸発させた。このようにして得られた油状物（８．４ｇ）をエタノール５０ｍｌにとり、これに１．３ｇ（０．０２２９モル）の固体水酸化カリウムを加えた。混合物を還流温度で１時間加熱し、次に周囲温度に戻し、次に濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を水５０ｍｌにとり、回転蒸発器で濃縮して残留エタノールを除去した。この部分的に濃縮した溶液へ水１０ｍｌを加え、塩酸の１０％水溶液の添加により溶液のｐＨを４から５の間の値に調節した。得られた溶液をジクロロメタン５０ｍｌで抽出し、溶液のｐＨを１０％塩酸水溶液の添加により再び４から５の間の値に調節し、また再び溶液をジクロロメタン５０ｍｌで抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、ジクロロメタンを蒸発させた。このようにして得られた粘稠油状物（９．８ｇ）をアセトン６８．６ｍｌに溶かし、幾分混濁した溶液を１ｇの活性炭で処理し、ケイソウ土に通して熱時濾過した。このようにして得られた透明な熱黄色溶液へ濃塩酸３．６ｍｌ（０．０４３モル）を加えた。懸濁系をかきまぜながら周囲温度まで放冷し、懸濁系の攪拌を０℃で１時間続けた。生じた沈殿を濾別し、アセトン５０ｍｌで洗浄し、真空下に４０℃で乾燥した。このようにして２−〔２−〔４−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕酢酸の右旋性二塩酸塩６．８ｇを得た。
【０１０３】
融点：２２７．８℃。収率：７０．８％。
〔α〕25365：＋１３．７°（ｃ＝１，水）。
光学純度：≒１００％。
Ｃ21Ｈ25ＣｌＮ2Ｏ3．２ＨＣｌに対する分析（％）：
計算値：  Ｃ５４．６１        Ｈ５．９０        Ｎ６．０７
実測値：    ５４．１８          ６．０２          ５．６８。
【０１０４】
下記の化合物について薬理試験を行ない、その結果を後に示す。
【０１０５】
（−）−１−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕ピペラジン（化合物Ａ，例４．１で調製）；
（＋）−１−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕ピペラジン（化合物Ｂ，例４．２で調製）；
１−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−４−〔（３−メチルフェニル）メチル〕ピペラジンの左旋性二塩酸塩（化合物Ｃ，例５．１で調製）；
１−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−４−〔（３−メチルフェニル）メチル〕ピペラジンの右旋性二塩酸塩（化合物Ｄ，例５．２で調製）；
１−〔（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチル〕−４−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕ピペラジンの左旋性二塩酸塩（化合物Ｅ，例５．３で調製）；
１−〔（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチル〕−４−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕ピペラジンの右旋性二塩酸塩（化合物Ｆ，例５．４で調製）；
２−〔２−〔４−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕エタノールの左旋性二塩酸塩（化合物Ｇ，例５．５で調製）；
【０１０６】
２−〔２−〔４−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕エタノールの右旋性二塩酸塩（化合物Ｈ，例５．６で調製）；
２−〔２−〔２−〔４−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕エトキシ〕エタノールの左旋性二塩酸塩（化合物Ｉ，例５．７で調製）；
２−〔２−〔２−〔４−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕エトキシ〕エタノールの右旋性二塩酸塩（化合物Ｊ，例５．８で調製）；
（−）−２−〔２−〔４−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕アセトアミド（化合物Ｋ，例５．９で調製）；
（＋）−２−〔２−〔４−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕アセトアミド（化合物Ｌ，例５．１０で調製）；
メチル  ２−〔２−〔４−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕アセテートの左旋性二マレイン酸塩（化合物Ｍ，例５．１１で調製）；
メチル  ２−〔２−〔４−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕アセテートの右旋性二マレイン酸塩（化合物Ｎ，例５．１２で調製）；
２−〔２−〔４−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕酢酸の左旋性二塩酸塩（化合物Ｏ，例５．１３で調製）；および
２−〔２−〔４−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕酢酸の右旋性二塩酸塩（化合物Ｐ，例５．１４で調製）。
【０１０７】
１．  ヒスタミンＨ1受容体に対する親和性
ラット皮質ヒスタミンＨ1受容体に対するこれら化合物の親和性を、Ｍ．Ｍ．ＢＩＬＬＡＨ等，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２５２（３），（１９９０），１０９０〜１０９６により記述された方法を用いて測定した。
【０１０８】
これら従来の検定法は、一方においては被検化合物の、また他方では、放射性リガンド（これはヒスタミンＨ1受容体という特別な場合には、この受容体の選択的拮抗物質であることが知られている〔3Ｈ〕メピラミンである）のヒスタミンＨ１受容体に対する競合結合を含む。
【０１０９】
〔3Ｈ〕メピラミンの結合の置換曲線を被検化合物の１０-10から１０-4モル／リットルにわたる種々な濃度に対して、また〔3Ｈ〕メピラミン（２４．８Ｃｉ／ミリモル、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ，ベルギー提供）の４．５×１０-9モル／リットルの濃度に対してプロットする。
【０１１０】
Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットから採取した大脳皮質を、２ｍｌ／皮質の２５０ｍＭショ糖含有２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）中で均質化した。このホモジネートを４℃で３０分間３０，０００ｇにおいて遠心し、遠心ペレットを同じ新しい緩衝液中に再懸濁させ、液体窒素中に保存した。
【０１１１】
Ｈ１受容体への結合を測定するため、２ｍＭ塩化マグネシウムを含む５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）０．５ｍｌ中に皮質膜タンパク質０．５ｍｇを含む試料を〔3Ｈ〕メピラミンおよび被検化合物と２５℃で６０分間インキュベーションした。他のタンパク質と放射性リガンドとの非特異的結合の可能性を減少させるため、あらかじめポリエチレンイミンの０．１％溶液で少なくとも２時間含浸したＷｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｃフィルターに通して迅速濾過することにより、結合した〔3Ｈ〕メピラミンを遊離放射性リガンドから分離した。次に濾過で得た残留物を５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）２ｍｌで４回洗浄し、氷浴で冷却した。次にβ粒子Ｔｒｉ−ｃａｒｂ  １０９０シンチレーションカウンター（Ｃａｍｂｅｒｒａ−Ｐａｃｋａｒｄ，ベルギー）を用いて放射能を測定した。非特異的結合をセチリジンの１０μＭ水溶液の存在下で算定したところ、全結合の３０％に相当した。被検化合物のＩＣ50値（放射性リガンドのＨ1受容体への結合を５０％阻害するのに必要な濃度、モル／リットル）を競合結合曲線の分析により決定し〔Ａ．ＤＥ  ＬＥＡＮ等，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２１（１９８２），５−１６〕、その抑制定数（Ｋｉ）をＣＨＥＮＧ  ａｎｄ  ＰＲＵＳＯＦＦ式〔Ｙ．Ｃ．ＣＨＥＮＧ  ａｎｄ  Ｗ．Ｈ．ＰＲＵＳＯＦＦ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２２（１９７３），３０９９−３１０８〕を用いて計算した。
【０１１２】
下記の表ＩＩＩは被検化合物に対するＫｉから計算したｐＫｉ（Ｋｉの余対数）〔平均値±平均からの変差（ｎ＝２）〕の値を示す。
【表３】
2006342190.tif 000011
【０１１３】
この表から式Ｖの化合物は良好な抗ヒスタミン活性を有することが分かる。またこれらの結果は一化合物の二鏡像体に対するｐＫｉ値の間に差があって、この差はラット皮質Ｈ1受容体に対し約２から６４のファクターの相対親和性の（従ってＫｉの）差に相当する。このような差は、この型の受容体に対して最大の親和性をもつ鏡像体（例えば、他の鏡像体Ｉと比較したときの化合物Ｊ）を、中枢神経系の興奮により起こる病気の治療に抗不安剤あるいは精神安定剤として特異的に使用できることになるであろうことを示している。
【０１１４】
２．  末梢抗ヒスタミン特性
化合物の末梢抗ヒスタミン特性は、Ｍ．Ｈ．ＡＭＩＲＩ  ａｎｄ  Ｇ．ＧＡＢＥＬＬＡ（Ａｎａｔ．Ｅｍｂｒｙｏｌ．，１７８（１９８８），３８９〜３９７）により記述された方法を用いることにより、ヒスタミンによって起こる単離モルモット気管の収縮抑制を測定することにより決定される。
【０１１５】
雌雄のＤｕｎｋｉｎ−Ｈａｒｔｌｅｙモルモット（体重：２５０〜５００ｇ）の気管を切除し、各々が３節の軟骨を含む四つの断片に切った。これら断片をアトロピン１０-7モル／リットルおよびインドメタシン１０-5モル／リットルを含む３７℃のＫｒｅｂｓ−Ｈｅｉｎｓｅｌｅｉｔ溶液に浸け、１ｇの荷重で伸張した。溶液に二酸化炭素５％を含む酸素流を通気した。増幅器およびＳａｎｂｏｒｎ  ７７００記録計（Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄから入手）と結合させた等尺性力指示計Ｋ３０（Ｈｕｇｏ  Ｓａｃｈｓ  Ｅｌｅｋｔｒｏｎｉｋから入手）を用いて張力の各変化を記録した。このようにして得られた調製物（即ち、気管断片）を１時間安定化させ、この時間中に必要に応じ張力に対する基線を再調整した。
【０１１６】
各調製物は媒質へ１０-4モル／リットルのヒスタミンを添加することにより再収縮させ、この観察された収縮を標準（１００％）とみなした。洗浄および安定化の後、ヒスタミンの効果をその濃度（１０-6、１０-5および１０-4モル／リットル）の関数として示す累積曲線を対照としてプロットした。
【０１１７】
同じ調製物に対し、ヒスタミンの効果をその濃度の関数として示す更に４本の累積曲線を、各被検化合物の増加する４通りの濃度で記録した。
【０１１８】
ヒスタミンの５分前に被検化合物を媒質に添加した。各測定と測定の間で、少なくとも４回洗浄した。各洗浄の間に５分間の間隔をおいた。各化合物を少なくとも６個の気管断片で測定した。最後の曲線をプロットしたとき、拮抗が競合的か否かを決定するため、更に別の濃度（３．２×１０-4および１０-3モル／リットル）のヒスタミンを加えた。
【０１１９】
非競合抑制が観察されたとき、ｐＤ2、即ち記録された最大収縮の５０％抑制を起こす被検化合物濃度の余対数を計算した〔Ｊ．Ｍ．ＶＡＮ  ＲＯＳＳＵＭ，Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．，１４３（１９６３），２９９〜３３０〕。競合抑制が観察されたときはｐＡ2、即ち同じ収縮効果を得るためにヒスタミン投与量を２倍にすることを必要とした試験化合物の濃度の余対数を計算した。
【０１２０】
下記の表ＩＶは被検化合物に対して計算したｐＡ2あるいはｐＤ2を示している（平均値±標準変差）。
【表４】
2006342190.tif 000012
【０１２１】
この試験は試験された左旋性および右旋性鏡像体の対に対する意外な特徴を示している。鏡像体ＡおよびＢの対を除外して、他の対のすべてに対し、一方の鏡像体は競合抑制剤であるのに対し、他は非競合抑制剤であることが分かった。このことは１−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕ピペラジンの光学的に純粋な誘導体を製造することの利点を明瞭に実証している。
【０１２２】
競合抑制物質の利点はこれらが一般にラット皮質Ｈ1ヒスタミン受容体に対して低い親和性をもつという事実に基づく。このことからこれら化合物の抗アレルギー性が中枢神経系に及ぼす望ましくない効果、例えば鎮静あるいは嗜眠状態と殆どあるいは全く関連しないことが予想される。非競合抑制物質はたとえヒスタミンが高い局所濃度で存在していてもヒスタミンの効果を抑制できるという利点をもつ。従って、これらは皮膚あるいは粘膜の病気の局所的治療に一層適応する。
【０１２３】
３．  イヌにおけるヒスタミン誘発皮膚反応の抑制
【０１２４】
イヌは動物種のうちでヒスタミンに対する感受性がヒトのそれと比較的近い種であると考えられる。従って、イヌで観察された化合物の抗ヒスタミン活性はヒトで観察されるであろう活性の指標となると考えられる。
【０１２５】
この試験においては、平均体重１２．６ｋｇ、年令約２才の９頭のビーグル犬を使用し、その腹の毛を局所的に剃った。毛を剃った区域にヒスタミン１０μｇ／ｍｌを含む塩化ナトリウムの０．９％水溶液５０μｌを皮内注射した。同時にＥｖａｎｓ青染料の溶液（塩化ナトリウムの０．９％水溶液中６０ｍｇ／ｍｌ）を０．１ｍｌ／ｋｇの用量で各イヌに静注により投与した。皮内注射部位にアレルギー反応が現われ、そして膨疹が出現したので２回の注射の正確に３０分後にその面積を測定した。この面積を標準面積（１００％）とみなす。
【０１２６】
次に被検化合物を０．１５ｍｇ／ｋｇ（０．３２×１０-6モル／ｋｇ）の用量で経口投与した。被検化合物を投与してから０．５、１．５、３、６、９、１２、２４および３２時間後に、ヒスタミンの注射により腹部の種々な場所に新しい膨疹を誘発させた。ヒスタミンを注射してから３０分後に各時間について誘発された膨疹の面積を測定した。
【０１２７】
皮膚アレルギー反応に対する化合物の抗ヒスタミン活性は、化合物投与後の誘発膨疹の面積が標準膨疹面積に関してどの位減少したかを測定し、次にそれをパーセントで表示することにより決定した。
【０１２８】
下記の表Ｖは化合物Ｐについて得られた抗ヒスタミン活性を示している。
【０１２９】
この表中、最初のコラムは試験化合物を投与してから経過した時間（時間数で表示）を表わし；第二のコラムはヒスタミンにより誘発された膨疹の面積（ｍｍ2で表示；９頭のイヌに対して観察された平均値±標準偏差）を；第三のコラムは標準面積に対し時間に応じて観察された膨疹の面積の減少（パーセントで表示）を；第四のコラムは時間に応じて観察された効果をＷｉｌｃｏｘｏｎ試験により評価した統計学的意味を示す。
【表５】
2006342190.tif 000013
【０１３０】
化合物Ｐを投与してから３０分後に観察された膨疹の面積減少は１５％であることがわかる。最高の抑制は３時間後に観察され、５７％に達した。３２時間後も依然として３３％という統計学的に有意な抑制が観察された。
【０１３１】
４．  毒性
【０１３２】
式Ｖの化合物は低い毒性をもつ。致死量（化合物の腹腔内注射後３頭のマウス中２頭の死亡を起こす量）は、イヌにおいてヒスタミンにより誘発される皮膚反応を抑制するために要求される量よりかなり高い。表ＶＩは式Ｖを有する化合物の致死量（マウス）に対する値を示している。
【表６】
2006342190.tif 000014
【０１３３】
５．  薬量学および投与法
【０１３４】
式Ｖの化合物はとりわけ抗アレルギーおよび抗ヒスタミン活性ならびに精神安定および抗不安活性を有する。これら化合物を含む医薬品組成物は経口的、非経口的または直腸内投与される。これらはまた鼻内スプレーまたは点滴注入（ｉｎｓｔｉｌｌａｔｉｏｎｓ）（エアゾル）で、あるいはクリームまたは軟膏の形で投与することもある。
【０１３５】
経口投与に対しては、固体または液体形、例えば錠剤、ゼラチンカプセル、糖被覆丸剤、顆粒化材料、溶液、シロップなどが用いられる。
【０１３６】
非経口投与に対しては水性または油性溶液、懸濁系または乳濁系が適している。
【０１３７】
直腸投与に対しては坐剤が使用される。
【０１３８】
上にあげた医薬品形は製薬業者により現在用いられている方法を使用して調製され、伝統的賦形剤、例えば分散剤、安定剤、防腐剤、甘味剤、着色剤などを製薬上無毒の量で含むことができる。
【０１３９】
活性化合物の割合は広い範囲内で変えることができ、そしてこれは投与様式、とりわけ投与の頻度により決まる。１日投薬量に関して言えば、これは活性化合物０．５から１００ｍｇ／日の広い範囲内、好ましくは２から２０ｍｇ／日で変化しうる。