(57)【要約】  ヒト患者におけるデルタ型肝炎ウイルス（ＨＤＶ）感染を処置する方法が提供される。いくつかの実施形態において、本方法は、治療有効量のインターフェロンラムダを患者に少なくとも４週間投与することを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト患者のデルタ型肝炎ウイルス（ＨＤＶ）感染を処置する方法であって、前記患者に治療有効量のインターフェロンラムダを少なくとも４週間投与することを含む、方法。
【請求項２】
前記患者が、肝硬変を伴うまたは伴わない代償性肝疾患を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記患者が、肝硬変を伴う代償性肝疾患を有する、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記インターフェロンラムダが、ペグ化されたものである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記インターフェロンラムダが、ペグ化インターフェロンラムダ−１ａである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記インターフェロンラムダが１週間当たり１２０μｇの用量で投与される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記インターフェロンラムダが１週間当たり１８０μｇの用量で投与される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記インターフェロンラムダが皮下投与される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記インターフェロンラムダが少なくとも６ヶ月間投与される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記インターフェロンラムダが少なくとも４８週間投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記処置過程が、血清１ｍＬ当たり１００コピー未満または血清１ｍＬ当たり１００ＩＵ未満のＨＤＶウイルス量をもたらす、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
処置終了後、少なくとも１２週間、前記ＨＤＶウイルス量が血清１ｍＬ当たり１００コピー未満または血清１ｍＬ当たり１００ＩＵ未満のままである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
処置終了後、少なくとも２４週間、前記ＨＤＶウイルス量が血清１ｍＬ当たり１００コピー未満または血清１ｍＬ当たり１００ＩＵ未満のままである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記処置過程が、検出レベル未満のＨＤＶウイルス量をもたらす、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
処置終了後、少なくとも１２週間、前記ＨＤＶウイルス量が検出レベル未満のままである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
処置終了後、少なくとも２４週間、前記ＨＤＶウイルス量が検出レベル未満のままである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記処置の開始前に、前記患者が、正常値上限（ＵＬＮ）を上回る血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）レベルを有し、前記処置過程が、前記患者の血清ＡＬＴレベルにおいて前記ＵＬＮ以内のレベルへの改善を生じる、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記処置過程が、処置の開始時の患者のベースラインＨＢＶウイルス量と比較して、前記患者においてＨＢＶウイルス量の減少を生じる、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記処置過程が、前記患者の肝機能の改善を生じる、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記肝機能の改善が、血清アルブミン、ビリルビン、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、プロトロンビン、アルファ２−マクログロブリン、アポリポタンパク質Ａ１、ハプトグロビン、ガンマ−グルタミルトランスペプチダーゼ（ＧＧＴ）からなる群から選択される１つ以上の血清マーカーの改善である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記肝機能の改善が肝線維症の改善である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
前記方法が、患者に別の抗ウイルス剤または抗ＨＤＶ剤を投与することをさらに含む、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
インターフェロンラムダが唯一のもしくは第１の抗ウイルス処置である、または唯一のもしくは第１の抗ＨＤＶ処置である、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願との相互参照
本出願は、２０１６年２月１９日に出願された米国仮特許出願第６２／２９７，７５９号明細書の優先権を主張し、その内容の全体は参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、デルタ型肝炎ウイルス（ＨＤＶ）感染により生じるウイルス性肝炎を処置するための方法を提供し、化学、薬化学、医学、分子生物学および薬理学の分野に関する。
【背景技術】
【０００３】
デルタ型肝炎ウイルス（ＨＤＶ）は、慢性ウイルス性肝炎の最も重篤な形態を引き起こし、有効な薬物療法がない。ＨＤＶは、常にＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）との同時感染として呈される。慢性ＨＤＶおよびＨＢＶ同時感染は、既存のＨＢＶ関連肝障害を悪化させ、肝硬変、肝代償不全および肝細胞癌をもたらす。Ｎｅｇｒｏ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔ  Ｍｅｄ，２０１４，４：ａ０２１５５０；Ｈｏｅｎｅｒ  ｚｕ  Ｓｉｅｄｅｒｄｉｓｓｅｎ，Ｖｉｓｃ  Ｍｅｄ，２０１６，３２：８６−９４；Ｌａｕ，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，１９９９，３０：５４６−５４９を参照。ＨＤＶとＨＢＶの両方に同時感染した患者は、ＨＢＶに単独で感染した患者と比較して、肝疾患の合併症で死亡する可能性がより高い。Ａｌａｖｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｒｅｓ  Ｍｅｄ  Ｓｃｉ，２０１２，１７：９６７−９７４を参照。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
インターフェロンアルファ療法は、ＨＤＶの処置として説明されてきた。しかしながら、インターフェロンアルファ療法による持続的なウイルス学的応答は、約３０％の患者においてのみ達成され、少数の患者だけがＨＤＶ感染をクリアする。Ｇｉｅｒｓｃｈ  ａｎｄ  Ｄａｎｄｒｉ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２０１５，３：２２０−２２９；Ｂａｈｃｅｃｉｏｇｌｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｅｐａｔ  Ｍｏｎ．，  ２０１５，１５（ｅ）：ｅ２４３６６を参照。インターフェロンアルファは、多くの異なる細胞型によって広く発現されるインターフェロンアルファ受容体を介したシグナル伝達によってその効果を伝える。インターフェロンアルファとは対照的に、インターフェロンラムダは、異なる種類の受容体である、制限された細胞発現パターンを有するインターフェロンラムダ受容体を介してシグナル伝達する。インターフェロンラムダはまた、インターフェロン受容体の発現の差異に一部起因して、インターフェロンアルファとは異なる抗ウイルス活性を示す。ＨＢＶの処置のためのペグ化インターフェロンアルファおよびペグ化インターフェロンラムダの比較研究（Ｃｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２０１６，６４：１０１１−１０１９）において、ペグ化インターフェロンラムダは、処置の中間点（２４週間）において、ペグ化インターフェロンアルファと比較してウイルス血症においてより顕著な減少を生じるが、処置期間の終わりまでには、ペグ化インターフェロンアルファおよびペグ化インターフェロンラムダ処置の間に差異はなく、処置後には、ペグ化インターフェロンラムダ処置群において、より大きなウイルス学的リバウンドがあることが見出された。ペグ化インターフェロンアルファを４週間投与したＨＢＶ／ＨＤＶ同時感染マウスはＨＤＶ−ＲＮＡレベルの２．２ｌｏｇ減少を示したが、ペグ化インターフェロンラムダを４週間投与したマウスはＨＤＶ−ＲＮＡレベルの１．５ｌｏｇ減少を示した（Ｇｉｅｒｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３）。今日まで、ＨＤＶの処置のための長期ペグ化インターフェロンラムダ療法の有効性は説明されていない。引き続きＨＤＶ感染を処置する薬剤が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
一態様において、ヒト患者におけるデルタ型肝炎ウイルス（ＨＤＶ）感染を処置する方法が提供される。いくつかの実施形態において、方法は、治療有効量のインターフェロンラムダを患者に少なくとも４週間投与することを含む。いくつかの実施形態において、方法は、治療有効量のインターフェロンラムダ−１ａを患者に少なくとも４週間投与することを含む。いくつかの実施形態において、方法は、治療有効量のペグ化インターフェロンラムダ（例えば、ペグ化インターフェロンラムダ−１ａ）を少なくとも４週間患者に投与することを含む。
【０００６】
いくつかの実施形態において、インターフェロンラムダ（例えば、ペグ化インターフェロンラムダ、例えば、ペグ化インターフェロンラムダ−１ａ）は皮下投与される。いくつかの実施形態において、インターフェロンラムダ（例えば、ペグ化インターフェロンラムダ、例えば、ペグ化インターフェロンラムダ−１ａ）は、皮下注射で毎週投与される。いくつかの実施形態において、インターフェロンラムダ（例えば、ペグ化インターフェロンラムダ、例えば、ペグ化インターフェロンラムダ−１ａ）は、１２０μｇ／週の用量で投与される。いくつかの実施形態において、インターフェロンラムダ（例えば、ペグ化インターフェロンラムダ、例えば、ペグ化インターフェロンラムダ−１ａ）は、１８０μｇ／週の用量で投与される。
【０００７】
いくつかの実施形態において、処置を受ける患者は、肝硬変を伴うかまたは伴わない代償性肝疾患を有する。いくつかの実施形態において、処置を受ける患者は、肝硬変を伴う代償性肝疾患を有する。
【０００８】
いくつかの実施形態において、インターフェロンラムダ（例えば、ペグ化インターフェロンラムダ、例えば、ペグ化インターフェロンラムダ−１ａ）は、少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間、少なくとも１２０日間、少なくとも１５０日間、もしくは少なくとも１８０日間；または少なくとも４週間、少なくとも８週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも２０週間、もしくは少なくとも２４週間に及ぶ治療過程において患者に投与される。いくつかの実施形態において、インターフェロンラムダ（例えば、ペグ化インターフェロンラムダ、例えば、ペグ化インターフェロンラムダ−１ａ）は、少なくとも６ヶ月、少なくとも９ヶ月、少なくとも１年、少なくとも１８ヶ月、少なくとも２年、またはそれより長い期間、患者に投与される。いくつかの実施形態において、インターフェロンラムダ（例えば、ペグ化インターフェロンラムダ、例えば、ペグ化インターフェロンラムダ−１ａ）は、少なくとも４８週間、少なくとも６０週間、少なくとも７２週間、少なくとも８４週間、または少なくとも９６週間投与される。
【０００９】
いくつかの実施形態において、インターフェロンラムダ（例えば、インターフェロンラムダ−１ａ）は、慢性ＨＤＶ感染を有する患者に１週間当たり１２０μｇの用量で少なくとも１２週間、皮下注射で投与される。いくつかの実施形態において、インターフェロンラムダ（例えば、インターフェロンラムダ−１ａ）は、慢性ＨＤＶ感染を有する患者に１週間当たり１２０μｇの用量で少なくとも２４週間、皮下注射で投与される。いくつかの実施形態において、インターフェロンラムダ（例えば、インターフェロンラムダ−１ａ）は、慢性ＨＤＶ感染を有する患者に１週間当たり１２０μｇの用量で４８週間、皮下注射で投与される。いくつかの実施形態において、インターフェロンラムダ（例えば、インターフェロンラムダ−１ａ）は、慢性ＨＤＶ感染を有する患者に１週間当たり１２０μｇの用量で９６週間、皮下注射で投与される。いくつかの実施形態において、慢性ＨＤＶ感染を有する患者は、代償性肝疾患を有する。
【００１０】
いくつかの実施形態において、インターフェロンラムダ（例えば、ペグ化インターフェロンラムダ、例えば、ペグ化インターフェロンラムダ−１ａ）は、慢性ＨＤＶ感染を有する患者に１週間当たり１２０μｇの用量で少なくとも１２週間、皮下注射で投与される。いくつかの実施形態において、インターフェロンラムダ（例えば、ペグ化インターフェロンラムダ、例えば、ペグ化インターフェロンラムダ−１ａ）は、慢性ＨＤＶ感染を有する患者に１週間当たり１２０μｇの用量で少なくとも２４週間、皮下注射で投与される。いくつかの実施形態において、インターフェロンラムダ（例えば、ペグ化インターフェロンラムダ、例えば、ペグ化インターフェロンラムダ−１ａ）は、慢性ＨＤＶ感染を有する患者に１週間当たり１２０μｇの用量で４８週間、皮下注射で投与される。いくつかの実施形態において、インターフェロンラムダ（例えば、ペグ化インターフェロンラムダ、例えば、ペグ化インターフェロンラムダ−１ａ）は、慢性ＨＤＶ感染を有する患者に１週間当たり１２０μｇの用量で９６週間、皮下注射で投与される。いくつかの実施形態において、慢性ＨＤＶ感染を有する患者は、代償性肝疾患を有する。
【００１１】
いくつかの実施形態において、インターフェロンラムダ（例えば、インターフェロンラムダ−１ａ）は、慢性ＨＤＶ感染を有する患者に１週間当たり１８０μｇの用量で少なくとも１２週間、皮下注射で投与される。いくつかの実施形態において、インターフェロンラムダ（例えば、インターフェロンラムダ−１ａ）は、慢性ＨＤＶ感染を有する患者に１週間当たり１８０μｇの用量で少なくとも２４週間、皮下注射で投与される。いくつかの実施形態において、インターフェロンラムダ（例えば、インターフェロンラムダ−１ａ）は、慢性ＨＤＶ感染を有する患者に１週間当たり１８０μｇの用量で４８週間、皮下注射で投与される。いくつかの実施形態において、インターフェロンラムダ（例えば、インターフェロンラムダ−１ａ）は、慢性ＨＤＶ感染を有する患者に１週間当たり１８０μｇの用量で９６週間、皮下注射で投与される。いくつかの実施形態において、慢性ＨＤＶ感染を有する患者は、代償性肝疾患を有する。
【００１２】
いくつかの実施形態において、ペグ化インターフェロンラムダ（例えば、ペグ化インターフェロンラムダ−１ａ）は、慢性ＨＤＶ感染を有する患者に１週間当たり１８０μｇの用量で少なくとも１２週間、皮下注射で投与される。いくつかの実施形態において、ペグ化インターフェロンラムダ（例えば、ペグ化インターフェロンラムダ−１ａ）は、慢性ＨＤＶ感染を有する患者に１週間当たり１８０μｇの用量で少なくとも２４週間、皮下注射で投与される。いくつかの実施形態において、ペグ化インターフェロンラムダ（例えば、ペグ化インターフェロンラムダ−１ａ）は、慢性ＨＤＶ感染を有する患者に１週間当たり１８０μｇの用量で４８週間、皮下注射で投与される。いくつかの実施形態において、ペグ化インターフェロンラムダ（例えば、ペグ化インターフェロンラムダ−１ａ）は、慢性ＨＤＶ感染を有する患者に１週間当たり１８０μｇの用量で９６週間、皮下注射で投与される。いくつかの実施形態において、慢性ＨＤＶ感染を有する患者は、代償性肝疾患を有する。
【００１３】
いくつかの実施形態において、処置過程は、血清１ｍＬ当たり１００コピー未満または血清１ｍＬ当たり１００ＩＵ未満のＨＤＶウイルス量をもたらす。いくつかの実施形態において、処置終了後、少なくとも１２週間、ＨＤＶウイルス量は血清１ｍＬ当たり１００コピー未満または血清１ｍＬ当たり１００ＩＵ未満のままである。いくつかの実施形態において、処置終了後、少なくとも２４週間、ＨＤＶウイルス量は血清１ｍＬ当たり１００コピー未満または血清１ｍＬ当たり１００ＩＵ未満のままである。
【００１４】
いくつかの実施形態において、処置過程は、検出レベル未満のＨＤＶウイルス量をもたらす。いくつかの実施形態において、処置終了後、少なくとも１２週間、ＨＤＶウイルス量は検出レベル未満のままである。いくつかの実施形態において、処置終了後、少なくとも２４週間、ＨＤＶウイルス量は検出レベル未満のままである。
【００１５】
いくつかの実施形態において、処置過程は、患者の肝機能の改善をもたらす。いくつかの実施形態において、肝機能の改善は、血清アルブミン、ビリルビン、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、プロトロンビン、アルファ２−マクログロブリン、アポリポタンパク質Ａ１、ハプトグロビン、ガンマ−グルタミルトランスペプチダーゼ（ＧＧＴ）からなる群から選択される１つ以上の血清マーカーの改善である。いくつかの実施形態において、肝機能の改善は、肝線維症の改善である。
【００１６】
いくつかの実施形態において、方法は、患者に、さらなる抗ウイルス治療剤を共治療として投与することをさらに含む。いくつかの実施形態において、インターフェロンラムダ療法は、患者に行われる唯一のまたは第１の抗ウイルス治療である。いくつかの実施形態において、インターフェロンラムダ（例えば、ペグ化インターフェロンラムダ、例えば、ペグ化インターフェロンラムダ−１ａ）療法は、患者に行われる唯一のまたは第１の抗ＨＤＶ治療である。いくつかの実施形態において、インターフェロンラムダ（例えば、ペグ化インターフェロンラムダ、例えば、ペグ化インターフェロンラムダ−１ａ）療法は、患者に行われる唯一のまたは第１の抗ウイルス治療である。いくつかの実施形態において、患者は、インターフェロンラムダ（例えば、ペグ化インターフェロンラムダ、例えば、ペグ化インターフェロンラムダ−１ａ）に加えて、１つ以上の抗ウイルスまたは抗ＨＤＶ治療薬を受ける。
【００１７】
本発明のこれらの態様および実施形態ならびに他の態様および実施形態は、以下により詳細に記載される。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
Ｉ．定義
本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるため、本明細書で用いられる用語は、特定の実施形態のみを説明する目的のためであり、限定することを意図するものではない。他に定義しない限り、本明細書で用いられる全ての技術的および科学的用語は、この発明が属する技術分野の当業者によって通常理解される意味と同じ意味を有する。この明細書および後に続く特許請求の範囲において、反対の意図が明らかでない限り以下の意味を有すると定義されるべき多くの用語につき言及する。いくつかの場合において、通常理解される意味を有する用語が明確性および／または即時参照のために本明細書で定義され、本明細書においてそのような定義が包含されることは、本技術分野において一般的に理解される用語の定義に対する本質的な違いを表すものとして解釈されるべきでない。
【００１９】
本明細書に記載のものと同様または同等の任意の方法および物質が本発明の実施または試験において用いられ得るが、好ましい方法、デバイスおよび物質がここに記述される。本明細書で引用される全ての技術文献および特許文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書のいかなる記載も、本発明が先行発明によってそのような開示に先行する権利を有しないことを認めるものとして解釈されるべきでない。
【００２０】
範囲を含む全ての数字表示、例えばｐＨ、温度、時間、濃度および分子量は、必要に応じて、０．１または１．０の増分で（＋）または（−）変化する近似値である。必ずしも明示的に示されていなくても、全ての数字表示は前に用語「約」が付くと解されるべきである。
【００２１】
単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、他に文脈により明らかに指示されない限り、複数の対象を含む。したがって、例えば「化合物」への言及は、複数の化合物を含む。
【００２２】
用語「投与」は、本開示の化合物、組成物または薬剤を、ヒトなどの宿主に導入することを指す。本発明の文脈において、薬剤の投与の１つの好ましい投与経路は、皮下投与である。他の経路は、静脈内投与および経口投与である。
【００２３】
用語「ベースライン」は、他に明記されていないか、または文脈から明らかでない限り、治療過程の前に行われた（例えば、ウイルス量、患者の状態、ＡＬＴレベルの）測定値を指す。
【００２４】
用語「含む」は、化合物、組成物および方法が列挙される要素を含むが、他の要素を除外しないことを意味することが意図される。「から本質的になる」は、化合物、組成物および方法を定義するために用いられる場合、特許請求の範囲に係る発明の基本的かつ新規な特徴に実質的に影響するであろう他の要素を除外することを意味するものとする。これらの移行句のそれぞれにより定義される実施形態は、本発明の範囲内である。
【００２５】
用語「処置過程」および「治療過程」は、本明細書では交換可能に使用され、患者が診断された後、例えば、ＨＤＶに感染し、医学的介入を必要とする場合の医療介入を指す。医療介入には、一定期間、典型的には、ＨＤＶ感染患者につき、少なくとも１ヶ月、典型的には数ヶ月、または何ヶ月も、または数年もの間の薬物の投与が含まれるが、これに限定されない。
【００２６】
ヒト血清または血漿試料の「ＨＤＶ  ＲＮＡウイルス量」または「ウイルス量」という用語は、所与の量のヒト血清または血漿試料におけるＨＤＶ  ＲＮＡの量を指す。ＨＤＶ  ＲＮＡは、一般に、定量的リアルタイム逆転写−ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＲＴ−ＰＣＲ）アッセイによって検出される。そのようなアッセイでは、アッセイ中に生成されるシグナル量は、試料中のＨＤＶ  ＲＮＡ量に比例する。試験試料からのシグナルは、定量化されたデルタ型肝炎ＲＮＡ標準の希釈系列のシグナルと比較され、ゲノムコピーのコピー数が計算される。例えば、Ｋｏｄａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ，１９３（２），５３１；Ｋａｒａｔａｙｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｖｉｒｏｌ，６０（１），１１を参照。ＨＤＶ  ＲＮＡウイルス量は、１ｍＬ血清（または血漿）あたりのＲＮＡコピー、または１ｍＬ血清（または血漿）あたりの国際単位（ＩＵ）を用いて報告され得る。Ｃｈｕｄｙ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３，核酸増幅技術（ＮＡＴ）ベースのアッセイのためのＤ型肝炎ウイルスＲＮＡにつき世界保健機構の国際規格を確立するための共同研究」  ＷＨＯ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｔａｎｄａｒｄｉｚａｔｉｏｎ  ＷＨＯ／ＢＳ／２０１３．２２２７を参照。市販のアッセイは、ＡＲＵＰ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｓａｌｔ  Ｌａｋｅ  Ｃｉｔｙ，ＵＴ）から入手可能である。ＡＲＵＰ  ＨＤＶ  ＲＮＡアッセイの検出限界は３１ＩＵ／ｍＬと報告されている。Ａｎａｌｙｔｉｋ  Ｊｅｎａ  ＡＧ（ドイツ）は、抗ウイルス治療への反応を評価するために、ＷＨＯ標準規格でＣＥ−ＩＶＤ認定を取得したＲｏｂｏＧｅｎｅ（登録商標）ＨＤＶ  ＲＮＡ定量キット２．０を提供している。ＲｏｂｏＧｅｎｅ（登録商標）アッセイの検出限界は６ＩＵ／ｍＬであると報告されている。特定の単位のない「ウイルス量」（例えば、「ウイルス量が１００未満」）とは、別段の指示がない限り、または文脈から明らかでない限り、血清１ｍＬ当たりのＨＤＶ  ＲＮＡのコピーを指す。特に明記されていない限り、「検出レベル未満」への言及は１５ＩＵ／ｍＬ未満を意味する。
【００２７】
ＨＤＶレベルは、一般的に、ウイルス学の通常の慣習に従って、ｌｏｇ１０単位を用いて提示される。ＨＤＶ  ＲＮＡレベルは、「１ｍＬ当たりのＲＮＡコピー」または「１ｍＬ当たりの国際単位（ＩＵ）」の単位で提示することができる。Ｃｈｕｄｙ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３，核酸増幅技術（ＮＡＴ）ベースのアッセイのためのＤ型肝炎ウイルスＲＮＡにつき世界保健機構の国際規格を確立するための共同研究」  ＷＨＯ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｔａｎｄａｒｄｉｚａｔｉｏｎ  ＷＨＯ／ＢＳ／２０１３．２２２７を参照。両方の単位が本明細書で用いられる。本明細書で用いられる場合、「１ｍＬ当たりＨＤＶ  ＲＮＡコピー」（例えば、実施例に示すように、特に明記されず、臨床試験結果に関連する議論を含まない場合）の記載は、明細書の記載または基礎の目的のために、「ＨＤＶ  ＲＮＡコピー／ｍＬまたは［あるいは］ＨＤＶＩＵ／ｍＬ」として読まれるべきである。特定の量の１ｍＬ当たりのＨＤＶ  ＲＮＡコピーが記載される場合、明細書の記載およびサポートのために、ＨＤＶ  ＲＮＡコピー／ｍＬの量をＩＵ／ｍＬの量に変換するため１．２の乗数を適用することができる。例えば、“１ｍＬ当たり１２０ＨＤＶ  ＲＮＡコピー”は、“１２０コピー／ｍＬまたは１００ＩＵ／ｍＬ”と読まれるべきである。
【００２８】
ＨＤＶ  ＲＮＡレベルの変化は、ウイルス学の通常の慣習に従う「ｌｏｇ減少」として表すことができる。例えば、ウイルス量における１ｌｏｇ減少（すなわち、−１ｌｏｇ）（例えば、７ｌｏｇから６ｌｏｇ）は、１０倍の減少であり、ウイルス量における２ｌｏｇ減少（すなわち、−２ｌｏｇ）である例えば、７ｌｏｇから５ｌｏｇまで）は、１００倍の減少である。４ｌｏｇＲＮＡコピー／ｍＬから３ｌｏｇＲＮＡコピー／ｍＬへの減少は、４ｌｏｇＩＵ／ｍＬから３ｌｏｇＩＵ／ｍＬへの減少と同等である。
【００２９】
ヒト（宿主）に関して用語「ＨＤＶ感染」は、宿主がＨＤＶ感染を患っているという事実を指す。典型的に、ＨＤＶ感染ヒト宿主は、宿主血清もしくは血漿１ｍＬ当たり少なくとも約２ｌｏｇＨＤＶ  ＲＮＡコピー、または宿主血清もしくは血漿１ｍＬ当たりＨＤＶ−ＲＮＡの１０２コピー、多くの場合、宿主血清もしくは血漿１ｍＬ当たり少なくとも約３ｌｏｇＨＤＶ  ＲＮＡコピー、または宿主血清もしくは血漿１ｍＬ当たりＨＤＶ−ＲＮＡの１０３コピー、また、多くの場合、特にいずれの治療も受けていない患者について、宿主血清もしくは血漿１ｍＬ当たり少なくとも約４ｌｏｇＨＤＶ  ＲＮＡコピー、または宿主血清もしくは血漿１ｍＬ当たりＨＤＶ−ＲＮＡの１０４コピー、例えば、宿主血清もしくは血漿１ｍＬ当たり約４ｌｏｇＨＤＶ  ＲＮＡコピー〜宿主血清もしくは血漿１ｍＬ当たり８ｌｏｇＨＤＶ  ＲＮＡコピー、または宿主血清もしくは血漿１ｍＬ当たりＨＤＶ−ＲＮＡの１０４〜１０８コピーなどのＨＤＶ  ＲＮＡウイルス量を有する。本明細書で用いられる場合、ヒト宿主に関する用語「慢性ＨＤＶ感染」は、陽性ＨＤＶ抗体（Ａｂ）試験により記述されるように、および／またはｑＲＴ−ＰＣＲにより検出可能なように、少なくとも６ヶ月間、ヒト宿主において持続したＨＤＶ感染を指す。ＨＤＶの診断および病因は、例えば、Ｗｅｄｅｍｅｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｈｅｐａｔｏｌ，２０１０，７：３１−４０に記載される。
【００３０】
用語「定量下限」は、所定の信頼限界内の特定のアッセイによって確実に定量化され得る分析物（例えば、ウイルス力価）の物質の最低濃度を指す。
【００３１】
用語「患者」、「宿主」または「対象」は、互換的に用いられ、以前にＨＤＶに感染し、ウイルスがクリアされた患者を含む、ＨＤＶに感染したヒトを指す。
【００３２】
用語「医薬組成物」は、対象への投与に適した組成物を包含することを意味する。一般的に「医薬組成物」は無菌で、対象内で所望しない反応を誘発し得る汚染物質を有しない（例えば、医薬組成物中の一または複数の化合物が医薬品グレードである）ことが好ましい。医薬組成物は、経口、静脈内、口腔、直腸、非経口、腹腔内、皮内、気管内、筋肉内、皮下、吸入などを含む多くの異なる投与経路により、それを必要とする対象または患者へ投与するために設計され得る。
【００３３】
用語「治療上有効量」は、本明細書で用いられる場合、疾患、障害または病態をある程度処置する、例えば処置されている疾患すなわち感染の症状の１つ以上を緩和する、投与される薬剤（例えば、化合物、阻害剤、または薬物）の実施形態の量、および／または処置されている対象が発症しているかまたは発症する危険性がある疾患すなわち感染の症状の１つ以上をある程度防止する量を指す。
【００３４】
用語「処置」、「処置すること」および「処置する」は、疾患、障害もしくは病態の薬理学的および／もしくは生理的影響、ならびに／またはその症状を低下させるかまたは改善するために、薬剤を用いて疾患、障害または病態に対処することとして定義される。「処置」は、本明細書で用いられる場合、ヒト対象における疾患の任意の処置におよび、（ａ）疾患に罹患しやすいと判定されたが疾患に感染したとしてまだ診断されていない対象において疾患の発生の危険性を低下させること、（ｂ）疾患の発現を妨害すること、および／または（ｃ）疾患を緩和すること、すなわち疾患の退縮を引き起こすことおよび／または１つ以上の疾患症状を緩和すること、を包含する。「処置」はまた、疾患または病態の不存在下でも薬理効果を提供する抑制剤の送達を包含することを意味する。例えば「処置」は、対象において強化された効果または望ましい効果（例えば、ウイルス量の減少、疾患症状の低下など）を提供する剤の送達を包含する。
【００３５】
ＨＤＶ  ＲＮＡレベルに関して使用される「検出できない」または「検出レベル未満」という用語は、使用されるアッセイ方法によってＨＤＶ  ＲＮＡコピーが検出されないことを意味する。いくつかの実施形態において、アッセイは定量的ＲＴ−ＰＣＲである。
【００３６】
ＩＩ．処置方法
一態様において、ＨＤＶ感染患者がインターフェロンラムダの投与によって処置されるＨＤＶ感染の処置方法が提供される。いくつかの実施形態において、インターフェロンラムダのペグ化形態が投与される。いくつかの実施形態において、インターフェロンラムダ療法（例えば、ペグ化インターフェロンラムダ療法）を受けている患者はまた、抗ウイルスヌクレオチドまたはヌクレオシド類似体（例えば、抗ＨＢＶヌクレオチドまたはヌクレオシド類似体）で処置される。
【００３７】
別の態様において、ＨＢＶ感染患者がインターフェロンラムダの投与によって処置されるＨＢＶの処置方法が提供される。いくつかの実施形態において、インターフェロンラムダのペグ化形態が投与される。いくつかの実施形態において、インターフェロンラムダ療法（例えば、ペグ化インターフェロンラムダ療法）を受けているＨＢＶ感染患者はまた、抗ウイルスヌクレオチドまたはヌクレオシド類似体（例えば、抗ＨＢＶヌクレオチドまたはヌクレオシド類似体）で処置される。いくつかの実施形態において、ＨＢＶに感染した患者は、ＨＤＶと同時感染していない。
【００３８】
インターフェロンラムダ療法
インターフェロンは、ウイルス複製および細胞増殖を阻害し、免疫応答を調節するポリペプチドである。それらが介してシグナル伝達する受容体のタイプに基づいて、ヒトインターフェロンは３つの主要な型（Ｉ型、ＩＩ型、およびＩＩＩ型）に分類されてきた。全てのＩ型ＩＦＮは、ＩＦＮＡＲ１およびＩＦＮＡＲ２鎖からなるＩＦＮ−アルファ受容体（ＩＦＮＡＲ）として知られる特定の細胞表面受容体複合体に結合する。ヒトに存在するＩ型インターフェロンは、ＩＦＮ−アルファ、ＩＦＮ−ベータ、ＩＦＮ−イプシロンおよびＩＦＮ−オメガである。ＩＩ型ＩＦＮは、ＩＦＮＧＲ１およびＩＦＮＧＲ２鎖からなるＩＦＮ−ガンマ受容体（ＩＦＮＧＲ）に結合する。ヒトにおけるＩＩ型インターフェロンは、ＩＦＮ−ガンマである。ＩＩＩ型インターフェロン群は、ＩＦＮ−ラムダ１、ＩＦＮ−ラムダ２およびＩＦＮ−ラムダ３と呼ばれる（それぞれＩＬ２９、ＩＬ２８ＡおよびＩＬ２８Ｂとも呼ばれる）、３つのＩＦＮ−ラムダ分子からなる。これらのＩＦＮは、ＩＬ１０Ｒ２（ＣＲＦ２−４とも呼ばれる）およびＩＦＮＬＲ１（ＣＲＦ２−１２とも呼ばれる）からなる受容体複合体を介してシグナル伝達する。
【００３９】
本明細書で使用される「インターフェロン−ラムダ」または「ＩＦＮ−λ」という用語は、天然ＩＦＮ−λ；合成ＩＦＮ−λ；誘導体化ＩＦＮ−λ（例えば、ＰＥＧ化ＩＦＮ−λ、グリコシル化ＩＦＮ−λなど）；および天然または合成ＩＦＮ−λの類似体を含む。いくつかの実施形態において、ＩＦＮ−λは、血清半減期などの一定の特性を変更するために誘導体化された（例えば天然ペプチドと比較して化学的に修飾された）ＩＦＮ−λの誘導体を包含する。すなわち、用語「ＩＦＮ−λ」は、ポリエチレングリコールで誘導体化されたＩＦＮ−λ（「ＰＥＧ化ＩＦＮ−λ」）などを含む。ＰＥＧ化ＩＦＮ−λ（例えば、ＰＥＧ化ＩＦＮ−λ−１ａ）およびその作製方法は、例えば、米国特許第６，９２７，０４０号明細書、同第７，０３８，０３２号明細書、同第７，１３５，１７０号明細書、同第７，１５７，５５９号明細書および同第８，９８０，２４５号明細書；ならびに国際公開第２００５／０９７１６５号パンフレット、同第２００７／０１２０３３号パンフレット、同第２００７／０１３９４４号パンフレットおよび同第２００７／０４１７１３号パンフレットに記載され；当該文献全ては、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態において、ＰＥＧ化ＩＦＮ−λ−１ａは、米国特許第７，１５７，５５９号明細書に記載される構造を有し、当該文献はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００４０】
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される治療方法における使用のためのインターフェロンは、ペグ化ＩＦＮ−λ１（例えば、ペグ化ＩＦＮ−λ−１ａ）、ペグ化ＩＦＮ−λ−２またはペグ化ＩＦＮ−λ−３である。
【００４１】
いくつかの実施形態において、ペグ化ＩＦＮ−λ１は、以下に示すアミノ酸配列を有する（線は、鎖内ジスルフィド結合を示す）：
【化１】
2019505553.tif 000002
【００４２】
患者集団
いくつかの実施形態において、本明細書に記載のインターフェロンラムダ療法で処置される患者は、慢性ＨＤＶ感染を有する患者である。いくつかの実施形態において、処置される患者は、陽性ＨＤＶ抗体（Ａｂ）試験および／またはｑＲＴ−ＰＣＲによる検出可能なＨＤＶ  ＲＮＡにより記録される、少なくとも６ヶ月の持続性の慢性ＨＤＶ感染を有する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の治療方法で処置される患者は、新たに診断されたか、そうでなければ６ヶ月以上にわたってその患者において存在しなかったと考えられる、急性ＨＤＶ感染を有する患者である。ＨＤＶの診断および病因は、例えば、Ｗｅｄｅｍｅｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｈｅｐａｔｏｌ，２０１０，７：３１−４０に記載される。ＨＤＶは、様々なサブタイプで存在することが知られている。本明細書に記載の方法は、ＨＤＶサブタイプにかかわらず、全てのＨＤＶ患者を処置するのに適している。いくつかの実施形態において、患者は成人（１８歳以上）である。
【００４３】
いくつかの実施形態において、処置される患者は、血清または血漿１ｍＬ当たり少なくとも１０２ＨＤＶ  ＲＮＡコピーまたは血清または血漿１ｍＬ当たり少なくとも１０２ＩＵ、例えば血清または血漿１ｍＬ当たり少なくとも１０３ＨＤＶ  ＲＮＡコピーまたは少なくとも１０３ＩＵ、血清または血漿１ｍＬ当たり少なくとも１０４ＨＤＶ  ＲＮＡコピーまたは少なくとも１０４ＩＵ、血清または血漿１ｍＬ当たり少なくとも１０５ＨＤＶ  ＲＮＡコピーまたは少なくとも１０５ＩＵ、血清または血漿１ｍＬ当たり少なくとも１０６ＨＤＶ  ＲＮＡコピーまたは少なくとも１０６ＩＵ、血清または血漿１ｍＬ当たり少なくとも１０７ＨＤＶ  ＲＮＡコピーまたは少なくとも１０７ＩＵ、血清または血漿１ｍＬ当たり少なくとも１０８ＨＤＶ  ＲＮＡコピーまたは少なくとも１０８ＩＵ、のベースラインウイルス量を有する。いくつかの実施形態において、ＨＤＶウイルス量は、患者からの血清試料を用いて測定される。いくつかの実施形態において、ＨＤＶウイルス量は、患者からの血漿試料を用いて測定される。いくつかの実施形態において、ウイルス量は、定量的ＲＴ−ＰＣＲによって測定される。血清または血漿中のＨＤＶ  ＲＮＡの定量のためのｑＲＴ−ＰＣＲアッセイは、例えば上記のように、当技術分野で公知である。
【００４４】
いくつかの実施形態において、処置される患者は、肝機能障害の１つ以上の症状を示す。いくつかの実施形態において、患者は、健康な対照（例えば、ＨＤＶまたはＨＢＶに感染していない対象）の正常なパラメータの外にある１つ以上の肝機能パラメータを示す。いくつかの実施形態において、肝機能パラメータは、血清アルブミン、ビリルビン、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、およびプロトロンビン活性からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、患者は、正常上限（ＵＬＮ）の少なくとも２倍（例えば、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも１０倍またはそれ以上）の血清ＡＬＴレベルを有する。肝臓機能パラメータは当該技術分野において記載されている。例えば、Ｌｉｍｄｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｏｓｔｇｒａｄ  Ｍｅｄ  Ｊ，２００３，７９：３０７−３１２を参照。これらの肝機能パラメータを測定する方法は、当技術分野で公知であり、また、市販されている。
【００４５】
いくつかの実施形態において、患者は、肝硬変を伴うまたは伴わない、代償性肝疾患（例えば、Ｃｈｉｌｄ−Ｔｕｒｃｏｔｔｅ−Ｐｕｇｈ分類システムに従って分類されたもの）を有する。Ｃｈｉｌｄ−Ｔｕｒｃｏｔｔｅ−Ｐｕｇｈ分類システムは、肝疾患の重篤度を分類するために使用され、血清アルブミンレベル、ビリルビンレベル、プロトロンビン時間レベルの国際標準比、腹水形成および脳症を評価することによって決定されることが、当業者に認識されるであろう。いくつかの実施形態において、患者は、Ｃｈｉｌｄ−Ｔｕｒｃｏｔｔｅ−Ｐｕｇｈスコア５〜６（クラスＡ）を有する。いくつかの実施形態において、患者は、肝硬変を伴う代償性肝疾患を有する。いくつかの実施形態において、患者は、肝硬変を伴わない代償性肝疾患を有する。
【００４６】
いくつかの実施形態において、患者は、処置前６ヶ月以内に肝生検によって決定される慢性肝炎と診断される。いくつかの実施形態において、患者は、スクリーニング前６ヶ月以内に肝生検に基づく慢性肝炎のエビデンスを有する。いくつかの実施形態において、患者は、処置前２４週間以内および／または処置開始時に、正常値上限（ＵＬＮ）を上回る血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）レベルを有する。様々な実施形態において、患者は、１つ以上の、独立して選択された実施例１における適格基準を満たす。
【００４７】
処置期間および処置エンドポイント
患者は、所定の期間、不特定の期間、またはエンドポイントに達するまで、インターフェロンラムダ治療を受け得る。処置は、少なくとも２〜３ヶ月間毎日連続的に継続され得る。いくつかの実施形態において、治療は、少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間、少なくとも１２０日間、少なくとも１５０日間、または少なくとも１８０日間である。いくつかの実施形態において、治療は、少なくとも６ヶ月間、少なくとも７ヶ月間、少なくとも８ヶ月間、少なくとも９ヶ月間、少なくとも１０ヶ月間、少なくとも１１ヶ月間、少なくとも１年間、少なくとも１５ヶ月間、少なくとも１８ヶ月間、または少なくとも２年間継続される。いくつかの実施形態において、治療は、少なくとも６週間、１２週間、１８週間、２４週間、３０週間、３６週間、４２週間、４８週間、６０週間、７２週間、８４週間、または９６週間である。他の実施形態において、処置は、患者の残りの人生の間、または有意義な治療上の利益を提供する十分に低いレベルでウイルスを維持することにおいて投与がもはや有効でなくなるまで、継続される。
【００４８】
本発明の方法によれば、一部のＨＤＶ患者は、ウイルスを検出できないレベルまでクリアすることによって本明細書に記載の治療に応答し、その後、ＨＤＶレベルが検出可能なレベルに戻らない限り、および戻るまで、処置が中断され得る。他の患者は、ウイルス量の減少および症状の改善を経験するが、ウイルスを検出できないレベルまでクリアすることはなく、限定された期間（例えば、約１年間または約２年間）、または治療上の利益を提供する限り、「長期治療」にとどまる。
【００４９】
いくつかの実施形態において、インターフェロンラムダ療法による処置は、８週間の治療後に測定した場合、患者において、少なくとも１．５ｌｏｇＨＤＶ  ＲＮＡコピー／ｍＬ血清のＨＤＶウイルス量の減少を生じる。いくつかの実施形態において、インターフェロンラムダ療法による処置は、８週間の治療後に測定した場合、患者において、少なくとも２．０ｌｏｇＨＤＶ  ＲＮＡコピー／ｍＬ血清のＨＤＶウイルス量の減少を生じる。いくつかの実施形態において、インターフェロンラムダ療法による処置は、８週間の治療後に測定した場合、患者において、少なくとも２．５ｌｏｇＨＤＶ  ＲＮＡコピー／ｍＬ血清のＨＤＶウイルス量の減少を生じる。
【００５０】
いくつかの実施形態において、インターフェロンラムダ療法による処置は、処置過程がまだ進行している間の一定期間（例えば、１ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、１年またはそれより長い期間）持続するＨＤＶウイルス量の持続的な減少（例えば、血清１ｍＬ当たり少なくとも１．５ｌｏｇ  ＨＤＶ  ＲＮＡコピー、血清１ｍＬ当たり少なくとも２．０ｌｏｇ  ＨＤＶ  ＲＮＡコピー、もしくは血清１ｍＬ当たり少なくとも２．５ｌｏｇ  ＨＤＶ  ＲＮＡコピーへの低下、またはＨＤＶ  ＲＮＡの検出できないレベルへの低下）をもたらす。いくつかの実施形態において、インターフェロンラムダ療法による処置は、処置過程が終了した後の一定期間（例えば、１ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、１年またはそれより長い期間）持続するＨＤＶウイルス量の持続的な減少をもたらす。いくつかの実施形態において、治療過程は、１，０００コピー／ｍＬ未満のＨＤＶ  ＲＮＡレベル（例えば、血清ＨＤＶ  ＲＮＡレベルまたは血漿ＨＤＶ  ＲＮＡレベル）を生じる。いくつかの実施形態において、ＨＤＶ  ＲＮＡレベルは、少なくとも１ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも１年またはそれ以上の間、１，０００コピー／ｍＬ未満のままである。いくつかの実施形態において、治療過程は、１００コピー／ｍＬ未満のＨＤＶ  ＲＮＡレベル（例えば、血清ＨＤＶ  ＲＮＡレベルまたは血漿ＨＤＶ  ＲＮＡレベル）を生じる。いくつかの実施形態において、ＨＤＶ  ＲＮＡレベルは、少なくとも１ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも１年またはそれ以上の間、１００コピー／ｍＬ未満のままである。１ヶ月間（または別の特定の期間）、初期測定値（例えば、１００コピー／ｍＬまたは１００ＩＵ／ｍＬ）を「未満のままである」という語句は、初期測定値の測定後少なくとも１ヶ月間（または別の特定の期間）、行われたウイルス量測定値が初期値より高くないことを意味する。いくつかの実施形態において、患者は、特定の期間、インターフェロンラムダ療法を受けない。いくつかの実施形態において、患者は、特定の期間、いかなる抗ＨＤＶ治療も受けない。
【００５１】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の治療は、ＨＤＶ  ＲＮＡレベルが３ｌｏｇＨＤＶ  ＲＮＡコピー／ｍＬ未満（１，０００コピー／ｍＬ未満）となるまで、または時にＨＤＶ  ＲＮＡレベルが２ｌｏｇＨＤＶ  ＲＮＡコピー／ｍＬ未満（１００コピー／ｍＬ未満）もしくは検出レベル未満となるまで、一定期間継続される。いくつかの場合において、治療は、ウイルス量が許容可能な低いレベル（例えば、検出できないレベル）に低下した後一定期間（１〜３ヶ月以上など）継続され得る。いくつかの実施形態において、ＨＤＶウイルス量が検出できないレベルに低下するまで、治療は継続される。
【００５２】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法に従って処置された患者は、処置過程の間に検出できないレベルへのＨＤＶウイルス量の減少を示し、処置終了後少なくとも１２週間、検出できないレベルへのＨＤＶウイルス量の減少を維持する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法に従って処置された患者は、処置過程の間に検出できないレベルへのＨＤＶウイルス量の減少を示し、処置終了後少なくとも２４週間、検出できないレベルへのＨＤＶウイルス量の減少を維持する。
【００５３】
いくつかの実施形態において、患者のＨＤＶ力価は、処置過程の間、ベースライン未満へ低下する前に、ベースラインから上昇する。いくつかの実施形態では、患者のＨＤＶレベルは、ベースラインの１５０％超、またはベースラインの２００％超に上昇する。いくつかの実施形態において、力価の上昇は、治療開始後２週間以内に起こる。いくつかの実施形態において、患者の上昇したＨＤＶ力価は、治療開始の２週間以内、または３週間以内にベースライン未満へ低下する。
【００５４】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法に従って処置された患者は、１つ以上の肝機能パラメータの改善を示す。いくつかの実施形態において、肝機能の改善は、血清アルブミン、ビリルビン、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、プロトロンビン、アルファ２−マクログロブリン、アポリポタンパク質Ａ１、ハプトグロビン、ガンマ−グルタミルトランスペプチダーゼ（ＧＧＴ）などの１つ以上の血清マーカー（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つまたはそれを超えるマーカー）の改善である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法に従って処置された患者は、肝臓線維症の改善（例えば、組織学的分析、過渡的超音波エラストグラフィ（例えば、ＦｉｂｒｏＳｃａｎ）または磁気共鳴エラストグラフィによる生検によって評価される）を示す。いくつかの実施形態において、処置は、治療開始前と比較して、患者の肝機能パラメータの１つ以上において、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれを超える改善（例えば、血清マーカーの改善または肝線維症の改善）を生じる。いくつかの実施形態において、処置は、ＨＤＶまたはＨＢＶに感染していない健康なコントロール対象のレベルまでの、１つ以上の肝機能パラメータの改善（例えば、血清マーカーの改善または肝線維症の改善）を生じる。いくつかの実施形態において、患者は、血清ＡＬＴレベルの正常値上限内のレベルへの改善を示す。
【００５５】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法に従って処置された患者は、処置開始時のベースラインレベルと比較して、および／または患者のＨＤＶウイルス量を減少させるのに有効な処置を受けていない同様の感染患者と比較して、ＨＢＶウイルス量の減少を示す。いくつかの実施形態において、処置は、ＨＢＶウイルス量の少なくとも１ｌｏｇ減少を生じる。
【００５６】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法に従って処置された患者は、実施例１に記載される１つ以上のパラメータの改善を示す。いくつかの実施形態において、本発明の方法に従って処置された患者は、ＨＤＶおよび／またはＨＢＶウイルス量の減少を示す。処置前に、患者のＨＤＶおよび／またはＨＢＶウイルス量を測定し、ベースラインウイルス量を決定する。一定の処置期間後（例えば、１２週間の処置後）、患者のウイルス量はベースラインと比較して減少する。いくつかの実施形態において、一定の処置期間後（例えば、１２週間の処置後）、患者のウイルス量は、ベースラインと比較して、非常に低いレベルまでまたは検出できないレベルまでなど、実質的に減少する。いくつかの実施形態において、処置は、ＨＢＶウイルス量の少なくとも２ｌｏｇ減少を生じる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法に従って処置された患者は、ＨＢｓＡｇレベルの減少またはＨＢｓＡｇ抗原のクリアランスの改善を示す。処置前に、患者のＨＢｓＡｇレベルを測定し、ベースラインを決定する。ある処置期間後（例えば、１２週間の処置後）、患者のＨＢｓＡｇレベルはベースラインと比較して減少する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法に従って処置された患者は、抗ＨＢｓ抗体の存在を示す。
【００５７】
用量漸増および用量減少
いくつかの実施形態において、ＨＤＶ感染について処置された患者は、処置過程の間にインターフェロンラムダ療法の投薬レジメンの調整を受ける。いくつかの実施形態において、患者は、インターフェロンラムダの漸増投与レジメンを受け、ここで、１つ以上の後の用量は、１つ以上の先の用量より高い用量である。いくつかの実施形態において、漸増投与レジメンは、薬物に対する患者の耐性を高め、副作用を最小限に抑えることができる。いくつかの実施形態において、用量漸増は、第１の処置期間に１２０μｇ／週の用量でインターフェロンラムダを投与し、その後第２の処置期間に１８０μｇ／週の用量でインターフェロンラムダを投与することを含む。いくつかの実施形態において、第１の処置期間の期間の長さは、第２の処置期間の期間の長さと同じである。いくつかの実施形態において、第１の処置期間および第２の処置期間は、異なる長さの期間である。いくつかの実施形態において、用量漸増は、１つ以上の追加の処置期間のための、インターフェロンラムダの１つ以上の追加の用量を投与することをさらに含む。
【００５８】
いくつかの実施形態において、患者は、インターフェロンラムダの用量減少を受け、１つ以上の後の用量は、１つ以上の先の用量より低い用量である。いくつかの実施形態において、許容できない副作用を患者が示す場合、用量の減少が処方される。いくつかの実施形態において、インターフェロンラムダ療法は、第１の処置期間に１８０μｇ／週の用量でインターフェロンラムダを投与し、その後第２の処置期間に１２０μｇ／週の用量でインターフェロンラムダを投与することを含む。いくつかの実施形態において、インターフェロンラムダ療法は、第１の処置期間に１２０μｇ／週の用量でインターフェロンラムダを投与し、その後第２の処置期間に８０μｇ／週の用量でインターフェロンラムダを投与することを含む。いくつかの実施形態において、第１の処置期間の期間の長さは、第２の処置期間の期間の長さと同じである。いくつかの実施形態において、第１の処置期間および第２の処置期間は、異なる長さの期間である。
【００５９】
製剤および投与
インターフェロンラムダは、任意の治療上適切な用量で投与され得る。いくつかの実施形態において、インターフェロンラムダは、８０μｇ（ｍｃｇ）ＱＷの用量で投与される。いくつかの実施形態において、インターフェロンラムダは、１２０ｍｃｇＱＷの用量で投与される。いくつかの実施形態において、インターフェロンラムダは、１８０ｍｃｇＱＷの用量で投与される。
【００６０】
インターフェロンラムダは、任意の治療上適切な経路による投与のために製剤化され得る。いくつかの実施形態において、インターフェロンラムダは、静脈内または皮下投与による投与のために製剤化される。全身および局所投与経路を含む薬物送達に適切な他の経路が用いられ得る。
【００６１】
特定の実施形態において、インターフェロンラムダは、皮下注射によって投与され、これには、大腿または腹部への注射が含まれるが、これに限定されない。本発明は、植物または他の同様の油、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸のエステルまたはプロピレングリコールなどの水性または非水性溶媒中に、および所望により、可溶化剤、等張化剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤および防腐剤などの従来の添加剤と共に、溶解、懸濁または乳化させることにより、インターフェロンラムダが本発明による注射用調製物へ製剤化され得る、医薬製剤を提供する。注射または静脈内投与のための単位剤形は、組成物中に、滅菌水、生理食塩水または別の薬理学的に許容される担体中の溶液として含み得る。インターフェロンラムダの単位用量形態のための活性医薬成分の適切な量は本明細書で提供される。
【００６２】
いくつかの実施形態において、インターフェロンラムダ（例えば、インターフェロンラムダ１ａなどのインターフェロンラムダ１）またはその類似体は、次の特許公報の１つに記載されるように製剤化および／または投与および／または改変され、参照により本明細書に組み込まれる：米国特許第６，９２７，０４０号明細書、同第７，０３８，０３２号明細書、同第７，１３５，１７０号明細書、同第７，１５７，５５９号明細書、および同第８，９８０，２４５号明細書、米国特許出願公開第２００９／０３２６２０４号明細書、同第２０１０／０２２２２６６号明細書、同第２０１１／０１７２１７０号明細書、または同第２０１２／００３６５９０号明細書。
【実施例】
【００６３】
ＩＩＩ．実施例
以下の例は、特許請求の範囲に係る発明を例示するために提供されるものであって、限定するものではない。
【００６４】
実施例１．ペグ化インターフェロンラムダによるＨＤＶ患者を処置するためのプロトコル概要
この実施例は、慢性ＨＤＶ感染患者におけるペグ化インターフェロンラムダ単独治療の安全性、忍容性、および薬力学を評価するためのフェーズ２臨床試験プロトコルを記述する。
【００６５】
【表１】
2019505553.tif 000003
【００６６】
【表２】
2019505553.tif 000004
【００６７】
【表３】
2019505553.tif 000005
【００６８】
【表４】
2019505553.tif 000006
【００６９】
【表５】
2019505553.tif 000007
【００７０】
４８週間の処置期間全体にわたって合計試験薬物用量の少なくとも８０％を受け、１日目（ベースライン）および処置の終わり（４８週）のＨＤＶウイルス量データが入手可能である患者のコホートからの少なくとも１人の患者は、試験来院では、プロトコルに記載されている１つ以上のエンドポイントの改善が示される。いくつかの実施形態において、患者は、ベースラインと比較して、治療終了時にＨＤＶウイルス量の減少を示す。いくつかの実施形態において、患者は、ベースラインと比較して、治療終了時にＨＢＶウイルス量の減少を示す。いくつかの実施形態において、インターフェロンラムダ療法は、処置終了後１２週間で測定されたように、ＨＤＶウイルスを実質的に、例えば検出できないレベルまで、減少させる。いくつかの実施形態において、患者は、ベースラインと比較して、治療終了時にＨＢｓＡｇレベルの減少を示す。いくつかの実施形態において、患者は、ＨＢｓＡｇ抗原の改善されたクリアランスを示す。
【００７１】
実施例２．ペグ化インターフェロンラムダ単独治療によるＨＤＶの治療
この試験では、慢性ＨＤＶ感染症の患者に、４８週間、毎週の皮下注射として、１２０ｍｃｇまたは１８０ｍｃｇのペグ化インターフェロンラムダ１−ａのいずれかの処置を無作為に割り当てる。現在までに、１人の登録患者が８週間の処置に達している（患者１）。インターフェロンラムダ療法の結果として、８週間の処置にわたる患者のベースラインからのＨＤＶ  ＲＮＡレベルの変化を以下の表２に要約する。
【００７２】
【表６】
2019505553.tif 000008
【００７３】
表２に示すように、ＨＤＶ  ＲＮＡレベルの初期増加後、患者のＨＤＶウイルス量は、アッセイの定量下限未満（＜１５ＩＵ／ｍＬ）のレベルまで低下した。
【００７４】
本明細書で引用される全ての刊行物および特許は、個々の刊行物または特許が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されているかのように参照により本明細書に組み込まれ、そして、刊行物と共に引用される方法および／または材料を開示および説明するために、参照により本明細書に組み込まれる。
【００７５】
本発明は一定の態様、実施形態および任意選択による特徴により具体的に開示されるが、当業者であれば、そのような態様、実施形態および任意選択による特徴の改変、改良および変形が当業者によって行われることができ、そのような改変、改良および変形は、本開示の範囲内であると考えられることが理解されるべきである。
【００７６】
本発明は、本明細書に広く一般的に記載されている。一般的な開示の範囲内である、より狭い種および亜属のグループもそれぞれ、本発明の一部を形成する。また、本発明の特徴または態様がマーカッシュグループに関して記載される場合、当業者は、本発明はまた、それにより、マーカッシュグループの任意の個別の構成要素、または構成要素の下位グループに関する、と認識するであろう。
【国際調査報告】
2019505553.tif 000009
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