【手続補正書】
【提出日】平成19年3月27日(2007.3.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１】
【化１】
2002542223.tif 000001
を有し、
上式で、Ｘ＝Ｏの場合、
Ｘ＝ＯおよびＹ＝Ｈの場合、ＺはＨ以外であることを条件として、
Ｚ＝Ｈ、＝ＣＨＡｒ、＝Ｃ（ＯＨ）ＣＯＯＥｔ、＝ＮＯＲであり、
Ｙ＝Ｈ、ＮＨ2、ＮＨ3+Ｘ1-、ＮＨＣＯＡｒ、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＮＨＡｒであり、
Ｘ1-＝薬剤として許容されるアニオンであり、
Ａｒ＝アリールまたはヘテロアリール、好ましくはフェニル、４−クロロフェニル、２−フリル、２−チエニル、２−ヒドロキシフェニル、２−アセトキシフェニルであり、
Ｒ＝Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ4〜Ｃ6シクロアルキル、ＣＨ2ＣＯＯＨ、ＣＨ2ＣＯＯＥｔ、ＣＨ2ＣＯＣＨ3、ＣＨ2ＣＮ、ＣＨ2ＣＯＣＨ2ＣＯＯＥｔ、ＣＨ2Ｃ6Ｈ5であり、および
Ｘ＝ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノまたはモルホリノの場合、
Ｚ＝Ｈの場合、Ｘはピロリジノ以外であることを条件として、
Ｙ＝Ｈであり、
Ｚ＝Ｈ、ＣＯＮＨＡｒ、ＣＯＮＨＲであり、
Ａｒ＝アリール、好ましくはフェニルであり、
Ｒ＝Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ4〜Ｃ6シクロアルキルである
ことを特徴とする化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
上式で、Ｘ＝Ｏの場合、
Ｘ＝ＯおよびＹ＝Ｈの場合、ＺはＨ以外であることを条件として、
Ｚ＝Ｈ、＝ＣＨＡｒ、＝Ｃ（ＯＨ）ＣＯＯＥｔ、＝ＮＯＲであり、
Ｙ＝Ｈ、ＮＨ2、ＮＨ3+Ｘ1-、ＮＨＣＯＡｒ、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＮＨＡｒであり、
Ｘ1-＝薬剤として許容されるアニオンであり、
Ａｒ＝アリールまたはヘテロアリール、好ましくはフェニル、４−クロロフェニル、２−フリル、２−チエニル、２−ヒドロキシフェニル、２−アセトキシフェニルであり、
Ｒ＝Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ4〜Ｃ6シクロアルキル、ＣＨ2ＣＯＯＨ、ＣＨ2ＣＯＯＥｔ、ＣＨ2ＣＯＣＨ3、ＣＨ2ＣＮ、ＣＨ2ＣＯＣＨ2ＣＯＯＥｔ、ＣＨ2Ｃ6Ｈ5であり、および
Ｘ＝ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノまたはモルホリノの場合、
Ｚ＝Ｈの場合、Ｘはピロリジノ以外であることを条件として、
Ｙ＝Ｈであり、
Ｚ＝Ｈ、ＣＯＮＨＡｒ、ＣＯＮＨＲであり、
Ａｒ＝アリール、好ましくはフェニルであり、
Ｒ＝Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ4〜Ｃ6シクロアルキルであり、
本発明の主題を形成する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３１】
実施例
１）（−）−ピネンのアリル酸化によって得られる（−）−ベルベノンから出発し、窒素雰囲気中、無水ジエチルエーテル中−５℃における亜硝酸イソアミルおよび金属ナトリウムによるニトロソ化によって１０−ヒドロキシイミノ−２−ピネン−４−オン２を合成した。化合物２を、
ａ）二相の水−エーテル系で水酸化ナトリウムおよび亜鉛粉末と反応させると、３−アミノ−２−ピネン−４−オン３が得られ、これから塩４ａ〜ｃ（５−スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、１０−カンファースルホン酸塩）、アミド５（ピリジンの存在下で無水ジエチルエーテル中、脂肪族、芳香族および複素環式芳香族の塩化アシルにより）および尿素６（無水ベンゼン中でイソシアン酸アルキルおよびイソシアン酸アリールにより）が得られた。
ｂ）重炭酸ナトリウム存在下、７５℃でＤＭＦ中、反応性ハロゲン（ブロモ酢酸エチル、クロロアセトン、ブロモアセトニトリル、４−クロロアセト酢酸エチル）と反応させると、エーテル７ａ〜ｄが得られた。
酸８は、化合物７ａのアルカリ加水分解によって得られた。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３４】
（−）−ベルベノン１の調製
（１Ｓ，５Ｓ）−４，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−エン−２−オン
ステアリン酸コバルト（０．５ｇ）の存在下で滴加し、約５０〜５５℃の温度で少なくとも約５０〜６０時間、Ｏ2を通気することによって（−）−α−ピネン（１３６．２ｇ、１モル）を酸化した。反応が完結した時の過酸化物指標（ｐｅｒｏｘｉｄｅ  ｉｎｄｅｘ）は約２７〜２９％であった。室温まで冷却後、同量の５％硫酸第一鉄および１％硫酸の熱水溶液（〜５０℃）を反応混合物に加えることにより過剰の過酸化物を分解した。過酸化物指標は約２時間以内に約０になった。次いで、有機相を分離し、ｐＨが５〜６になるまで水で２〜３回洗浄した。未反応の（−）−α−ピネンは、約１００℃の温度および２０〜２５ｍｍＨｇ（２．６×１０−２〜３．３×１０−３バール）の圧力におけるカラム蒸留によって除去した。蒸留残渣は、酸素化機能（アルコール、ケトンおよびアルデヒド機能）を特徴とするテルペンの混合物によって構成されていた。次いで、５５〜６０℃に温度を維持しながら亜硫酸ナトリウム（１２０ｇ、０．９５４モル）を含有する溶液を反応混合物に加えることにより、Ｂｅｒｔａｇｎｉｎｉ反応を行った。混合物のｐＨが塩基性の値に徐々に動くため、ｐＨが中性となるまで５０％酢酸を加えた。ｐＨが〜７で安定したままであると、反応が完結したとみなされる。有機相（アルコールのＰＩＮＯＣＡＲＶＥＯＬ、ＭＩＲＴＥＮＯＬ、ＶＥＲＢＥＮＯＬを含有する）を分離し、水相をヘキサンで２〜３回、向流抽出（ｃｏｕｎｔｅｒ−ｅｘｔｒａｃｔ）した。水溶液をｐＨ〜１４のアルカリ性とし、次いでヘキサンで抽出すると、カルボニル生成物（ＭＩＲＴＥＮＡＬおよびＶＥＲＢＥＮＯＮＥ）を含有する分画が得られた。ヘキサン抽出物を水で２〜３回洗浄し、濃縮すると、８０％を超える程度のＶＥＲＢＥＮＯＮＥで構成される高沸点の油状残渣が得られた。この残渣をメタノールに溶かした。メタノール溶液を−５から−１℃まで冷却し、この温度を維持しながら、ＭＩＲＴＥＮＡＬが検出されなくなるまで（ＴＬＣでモニターする）水素化ホウ素ナトリウムを加えた。次いで、少量の酢酸を添加することによって反応を停止させ、溶液を中性にした。メタノール溶液を２／３の容積まで濃縮し、次いで水で希釈してヘキサンで抽出した。ヘキサン溶液を真空中で蒸発させ、残渣を８０℃／１．５ｍｍＨｇ（１．９×１０−３バール）で蒸留すると、［α］20D＝−２１７°（ｃ＝１０、エタノール中）のＶＥＲＢＥＮＯＮＥ（２５ｇ、収率１６．６％）が得られた。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５４】
実施例番号３  １０−［［（エトキシカルボニルメチル］オキシイミノ］ベルベノン７ａの合成
２−［［［（１Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチル−４−オキソビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］メチル］イミノ］オキシ酢酸エチル
重炭酸ナトリウム（０．８５ｇ、１０ミリモル）およびブロモ酢酸エチル（１．６７ｇ、１０ミリモル）を、１０−ヒドロキシイミノベルベノン２（１７．９ｇ、１０ミリモル）の無水でないＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液に加えた。得られた懸濁液を７５〜８０℃で３時間加熱し、Ｈ2Ｏ（２００ｍｌ）で希釈し、エーテルで抽出した。合わせたエーテル相をＨ2Ｏで５回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧で蒸発させた。残った液体のクロマトグラフをＦｌｏｒｉｓｉｌ上で行い（溶出液エーテル）、バブル蒸留を行った（１７０〜１７５℃／０．１ｍｍＨｇ（１．３×１０−４バール））（８５％）。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５９】
実施例番号４  （−）−ベルベノンのピロリジノジエナミン９ｃの調製
（１Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチル−４−メチレン−２−ピロリジノビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン
純粋な（−）−ベルベノン（３．０ｇ、２０ミリモル）を、低温で撹拌しながら、モレキュラーシーブ（２ｇ）を加えてある純粋なピロリジン（９ｍｌ）に加えた。反応混合物を＋４℃（冷蔵庫中）に１０時間維持し、時々手で撹拌した。無水エーテル（５０ｍｌ）を加えた後、全体をろ過して真空中で濃縮し、シーブを無水エーテルで洗浄した。溶媒およびピロリジンを真空中で蒸発させた後、残った赤色の粘稠な液体をバブル蒸留すると（１０５〜１１０℃／０．４ｍｍＨｇ（５．２×１０−４バール））、黄色の油（２．５ｇ、収率６１．５％）が得られ、これは蒸留中に重合する傾向があり、酸素、水分および光に敏感であった。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６８】
実施例番号６  （１Ｓ，５Ｓ）−４−［（ベンジリデン）メチル］−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−エン−２−オン１２（Ａｒ＝Ｃ6Ｈ5）の合成
（−）−ベルベノン（１．５ｇ、１０ミリモル）およびベンズアルデヒド（１．０６ｇ、１０ミリモル）を、撹拌したＮａＯＨ（０．４ｇ、１０ミリモル）の無水エタノール（３５ｍｌ）溶液に加えた。反応混合物を一夜撹拌した後、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を水（５０ｍｌ）で処理し、エーテルで抽出した。エーテル相をＭｇＳＯ4で乾燥し、真空中で蒸発させると、黄色がかった粘稠な液体が得られ、これを１８０〜１８５℃／０．８ｍｍＨｇ（１０−３バール）でバブル蒸留した（収率７５％）。