(57)【要約】  本発明は、新規なキラル配位子、金属キレート、数種類の非天然アミノ酸、マラビロクおよびその重要中間体の合成方法を公開し、本発明は(R)-2-メチルプロリンを出発原料として使用し、ニッケルキレートで非対称分割を誘導して(S)-β3-アミノ酸を得、(S)-3-アミノ-3-フェニルプロピオン酸を重要中間体とし、マラビロクを合成し、収率が高く、かつee値が98.2％以上に達する。本発明の方法は、原料の入手ルートが幅広く、合成プロセスの条件が温和で、コントロールしやすく、製品の光学純度が高い。【特許請求の範囲】
【請求項１】
新規な第四級炭素のキラル配位子の合成方法であって、式VI化合物の合成工程を含むことを特徴とする、前記方法。
【化１】
2019530691.tif 000042
（ただし、nは1〜4の整数である。
RはC1-C4のアルキル基、C1-C4のハロアルキル基、無置換または置換のフェニル基から選ばれ、ここで、前記置換のフェニル基とはフェニル基に1〜5個の置換基を有することで、各置換基は独立にアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1-C4のアルキル基、C1-C4のハロアルキル基から選ばれる。
R1は水素、C1-C4のアルキル基、C1-C4のハロアルキル基、無置換または置換のフェニル基から選ばれ、ここで、前記置換のフェニル基とはフェニル基に1〜5個の置換基を有することで、各置換基は独立にアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1-C4のアルキル基、C1-C4のハロアルキル基から選ばれる。
R2は水素、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、C1-C4のアルキル基、C1-C4のハロアルキル基から選ばれる。
R3は水素、C1-C4のアルキル基、C1-C4のハロアルキル基、無置換または置換のフェニル基、-(C1-C4アルキレン基)-(無置換または置換のフェニル基)から選ばれ、ここで、前記置換のフェニル基とはフェニル基に1〜5個の置換基を有することで、各置換基は独立にアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1-C4のアルキル基、C1-C4のハロアルキル基から選ばれる。）
【請求項２】
新規なα-アミノ酸、α-置換-β-アミノ酸およびβ-置換-β-アミノ酸の分割方法であって、式VI化合物を加水分解させて式VIIで表されるα-アミノ酸、α-置換-β-アミノ酸およびβ-置換-β-アミノ酸を得る工程を含む、前記方法。
【化２】
2019530691.tif 000043
（ただし、nは1〜4の整数で、mは0〜1の整数である。
RはC1-C4のアルキル基、C1-C4のハロアルキル基、無置換または置換のフェニル基から選ばれ、ここで、前記置換のフェニル基とはフェニル基に1〜5個の置換基を有することで、各置換基は独立にアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1-C4のアルキル基、C1-C4のハロアルキル基から選ばれる。
R1は水素、C1-C4のアルキル基、C1-C4のハロアルキル基、無置換または置換のフェニル基から選ばれ、ここで、前記置換のフェニル基とはフェニル基に1〜5個の置換基を有することで、各置換基は独立にアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1-C4のアルキル基、C1-C4のハロアルキル基から選ばれる。
R2は水素、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、C1-C4のアルキル基、C1-C4のハロアルキル基から選ばれる。
R3は水素、C1-C4のアルキル基、C1-C4のハロアルキル基、無置換または置換のフェニル基、-(C1-C4アルキレン基)-(無置換または置換のフェニル基)から選ばれ、ここで、前記置換のフェニル基とはフェニル基に1〜5個の置換基を有することで、各置換基は独立にアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1-C4のアルキル基、C1-C4のハロアルキル基から選ばれる。
R4は水素、無置換または置換のC6-C10アリール基、無置換または置換のC3-C6ヘテロアリール基、無置換または置換のC3-C6シクロアルキル基から選ばれ、ここで、前記置換とは1〜5個の置換基を有することで、各置換基は独立にアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、C1-C4のアルキル基、C1-C4のアルコキシ基、C1-C4のハロアルキル基から選ばれる。
R5は水素、無置換または置換のC6-C10アリール基、無置換または置換のC3-C6ヘテロアリール基、無置換または置換のC3-C6シクロアルキル基から選ばれ、ここで、前記置換とは1〜5個の置換基を有することで、各置換基は独立にアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、C1-C4のアルキル基、C1-C4のアルコキシ基、C1-C4のハロアルキル基から選ばれる。）
【請求項３】
前記式VI化合物は以下の工程で製造されることを特徴とする、請求項2に記載の分割方法：
式IV化合物と式Vで表される非天然アミノ酸からニッケル塩の作用で式VI化合物を生成させる。
【化３】
2019530691.tif 000044
（ただし、n、m、R、R1、R2、R3、R4およびR5の定義は請求項2に記載の通りである。）
【請求項４】
構造が式VIで表される、マラビロクの中間体。
【化４】
2019530691.tif 000045
（ただし、n、m、R1、R2、R3、R4およびR5の定義は請求項1または2に記載の通りである。）
【請求項５】
構造が式Yで表される、新規なキラル配位子。
【化５】
2019530691.tif 000046
（ただし、n、R、R1、R2およびR3の定義は請求項1または2に記載の通りである。）
【請求項６】
マラビロクの中間体を合成する工程を含む、マラビロクの合成方法であって、前記マラビロクの中間体は、
【化６】
2019530691.tif 000047
で、
（ただし、n、R1、R2およびR3の定義は請求項2に記載の前記の通りで、R4はフェニル基である。）
マラビロクの重要中間体を合成する工程は請求項2に記載の通りである、前記方法。
【請求項７】
非天然アミノ酸の合成方法であって、以下の工程：
【化７】
2019530691.tif 000048
（ただし、n、m、R、R1、R2、R3、R4およびR5の定義は請求項2に記載の通りである。）
(i) (R)-2-置換プロリンと二炭酸ジ-t-ブチルを反応させて(R)-1-(t-ブトキシカルボニル)-2-メチルプロリンを生成させること；
(ii) (R)-1-(t-ブトキシカルボニル)-2-置換プロリンと式I化合物を縮合反応させて式II化合物を生成させること；
(iii) 式II化合物からt-ブトキシカルボニル基の保護を脱離させて式III化合物を生成させること；
(iv) 式III化合物とR3CHOまたはR3CH2Clを還元アミン化反応させて式IV化合物を生成させること；
(v) 式IV化合物と式Vで表される数種類の非天然アミノ酸からニッケル塩の作用で式VI化合物を生成させること；
(vi) 式VI化合物を加水分解させて式VII化合物を得ること
を含む、前記方法。
【請求項８】
マラビロクの重要中間体の合成方法であって、前記マラビロクの重要中間体は、
【化８】
2019530691.tif 000049
で、
前記合成方法は、以下の工程：
【化９】
2019530691.tif 000050
（ただし、n、R、R1、R2、R3の定義は請求項1に記載の通りである。）
(i) 式IV化合物と3-アミノ-3-フェニルプロピオン酸からニッケル塩の作用で式VI'化合物を生成させること；
(ii) 式VI'化合物を加水分解させて式VII化合物を得ること
を含む、前記方法。
【請求項９】
マラビロクの重要中間体を合成する工程を含む、マラビロクの合成方法であって、前記マラビロクの重要中間体は、
【化１０】
2019530691.tif 000051
で、
マラビロクの重要中間体を合成する工程は請求項8に記載の通りである、前記方法。
【請求項１０】
マラビロクの合成方法であって、さらに、以下の工程：
【化１１】
2019530691.tif 000052
（i） (S)-β3-フェニルアラニンと二炭酸ジ-t-ブチルを反応させて式VIII化合物を得ること；
（ii） 式VIII化合物を還元反応させて式IX化合物を得ること；
（iii） 式IX化合物を酸化反応させて式X化合物を得ること；
（iv） 式X化合物と式XI化合物を還元アミン化反応させて式XII化合物を得ること；
(v) 式XII化合物からt-ブトキシカルボニル基の保護を脱離させて式XIII化合物を得ること；
（vi） 式XIII化合物と式XIV化合物を縮合反応させて式XVで表されるマラビロクを得ること
を含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬の技術分野に関し、特に新規なキラル配位子、金属キレート、数種類の非天然アミノ酸、マラビロクおよびその重要中間体の合成方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
4,4-ジフルオロ-N-[(1S)-3-[エクソ-3-(3-イソプロピル-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-1-フェニルプロピル]シクロヘキサン-1-カルボアミドは、マラビロクとも呼ばれ、米国ファイザー社によって研究・開発された新規な抗HIV薬物で、2007年8月に米国FDAによって市販が許可され、初めてのHIVを治療するためのCCケモカイン受容体5（CCR5）拮抗剤系薬物で、通常、単量体の形態で薬物とされる。マラビロクは細胞表面のCCR5受容体に結合し、CCR5指向性HIV-1の細胞への侵入を遮断することによって、HIV感染を抑制することができるため、AIDSの病状の発生や発展を大幅に顕著に阻害して遅延させることができる。
マラビロクの製造過程において、キラルアミノ酸の構築は合成経路の要点である。
【０００３】
文献Organic Process Research & Development 2008, 12, 1094-1103では、ベンズアルデヒド、酢酸アンモニウムおよびマロン酸で縮合してラセミ体のβ-アミノ酸を得、エステル反応させて相応するアミノ酸メチルを得た後、さらにL-(+)-酒石酸で分割し、重要中間体の(S)-3-アミノ-3-フェニルプロピオン酸メチルの酒石酸塩を得る。当該反応経路の合計収率は10％だけで、最終産物を2回再結晶させた後のee値は95％超である。化学反応経路は以下の通りである。
【化１】
2019530691.tif 000002
【０００４】
当該方法は酒石酸で分割するので、反応の合計収率が低く、光学純度が劣り、ee値が低く、コストを大幅に増加させると同時に、当該反応は濃硫酸を使用するため、酸性廃水が大量に発生し、環境保護に不利で、操作のリスクも大きい。
そのため、本発明では、新規なマラビロクおよびその重要中間体の合成方法の研究・開発が必要である。
【０００５】
これ以外、ニッケルキレートによって非天然キラルアミノ酸の非対称合成を誘導することは近年、て非天然キラルアミノ酸の非対称合成方法の研究の焦点であるが、非天然α-置換-β-アミノ酸に対する非対称分割方法は、まだ好適な合成方法が開発されていない。従来のキラル配位子はキラルの制御部位として置換のプロリンが使用され、非天然α-アミノ酸および非天然β-置換-β-アミノ酸の分割が実現可能であるが、プロリンのキラル中心は自己ラセミ化の可能性があるため、自己ラセミ化の問題を解決し、また非天然キラルα-置換-β-アミノ酸の非対称分割に使用できる、新規なキラル配位子の開発が期待されている。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、新規なキラル配位子、金属キレート、数種類の非天然アミノ酸、マラビロクおよびその重要中間体の合成方法を提供し、光学純度および収率を向上させ、合成コストを節約することにある。
本発明の第一の側面では、新規な第四級炭素のキラル配位子の合成方法であって、式VI化合物の合成工程を含む方法を提供する。
【化２】
2019530691.tif 000003
【０００７】
（ただし、nは1〜4の整数である。
RはC1-C4のアルキル基、C1-C4のハロアルキル基、無置換または置換のフェニル基から選ばれ、ここで、前記置換のフェニル基とはフェニル基に1〜5個の置換基を有することで、各置換基は独立にアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1-C4のアルキル基、C1-C4のハロアルキル基から選ばれる。
R1は水素、C1-C4のアルキル基、C1-C4のハロアルキル基、無置換または置換のフェニル基から選ばれ、ここで、前記置換のフェニル基とはフェニル基に1〜5個の置換基を有することで、各置換基は独立にアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1-C4のアルキル基、C1-C4のハロアルキル基から選ばれる。
R2は水素、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、C1-C4のアルキル基、C1-C4のハロアルキル基から選ばれる。
R3は水素、C1-C4のアルキル基、C1-C4のハロアルキル基、無置換または置換のフェニル基、-(C1-C4アルキレン基)-(無置換または置換のフェニル基)から選ばれ、ここで、前記置換のフェニル基とはフェニル基に1〜5個の置換基を有することで、各置換基は独立にアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1-C4のアルキル基、C1-C4のハロアルキル基から選ばれる。）
【０００８】
本発明の第二の側面では、新規なα-アミノ酸、α-置換-β-アミノ酸およびβ-置換-β-アミノ酸の分割方法であって、式VI化合物を加水分解させて式VIIで表されるα-アミノ酸、α-置換-β-アミノ酸およびβ-置換-β-アミノ酸を得る工程を含む方法を提供する。
【化３】
2019530691.tif 000004
【０００９】
（ただし、nは1〜4の整数で、mは0〜1の整数である。
RはC1-C4のアルキル基、C1-C4のハロアルキル基、無置換または置換のフェニル基から選ばれ、ここで、前記置換のフェニル基とはフェニル基に1〜5個の置換基を有することで、各置換基は独立にアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1-C4のアルキル基、C1-C4のハロアルキル基から選ばれる。
R1は水素、C1-C4のアルキル基、C1-C4のハロアルキル基、無置換または置換のフェニル基から選ばれ、ここで、前記置換のフェニル基とはフェニル基に1〜5個の置換基を有することで、各置換基は独立にアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1-C4のアルキル基、C1-C4のハロアルキル基から選ばれる。
R2は水素、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、C1-C4のアルキル基、C1-C4のハロアルキル基から選ばれる。
【００１０】
R3は水素、C1-C4のアルキル基、C1-C4のハロアルキル基、無置換または置換のフェニル基、-(C1-C4アルキレン基)-(無置換または置換のフェニル基)から選ばれ、ここで、前記置換のフェニル基とはフェニル基に1〜5個の置換基を有することで、各置換基は独立にアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1-C4のアルキル基、C1-C4のハロアルキル基から選ばれる。
R4は水素、無置換または置換のC6-C10アリール基、無置換または置換のC3-C6ヘテロアリール基、無置換または置換のC3-C6シクロアルキル基から選ばれ、ここで、前記置換とは1〜5個の置換基を有することで、各置換基は独立にアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、C1-C4のアルキル基、C1-C4のアルコキシ基、C1-C4のハロアルキル基から選ばれる。
R5は水素、無置換または置換のC6-C10アリール基、無置換または置換のC3-C6ヘテロアリール基、無置換または置換のC3-C6シクロアルキル基から選ばれ、ここで、前記置換とは1〜5個の置換基を有することで、各置換基は独立にアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、C1-C4のアルキル基、C1-C4のアルコキシ基、C1-C4のハロアルキル基から選ばれる。
*はキラル中心で、様々な配置、R配置またはS配置を含む。）
【００１１】
もう一つの好適な例において、前記式VI化合物は以下の工程で合成される：
式IV化合物と式Vで表される非天然アミノ酸からニッケル塩の作用で式VI化合物を生成させる。
【化４】
2019530691.tif 000005
【００１２】
（ただし、n、m、R、R1、R2、R3、R4およびR5の定義は前記の通りである。）
もう一つの好適な例において、前記式V化合物は、様々な非天然α-アミノ酸、α-置換-β-アミノ酸およびβ-置換-β-アミノ酸である。たとえば、アラニン、フェニルアラニン、フェニルアラニン、3-メトキシフェニルアラニン、3-メチルフェニルアラニン、4-フルオロフェニルアラニン、3-メトキシフェニルグリシン、3-ブロモフェニルグリシン、2-アミノ-3-(3,5-ジヨード-4-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸、2-アミノ-3-(ナフタレン-1-イル)プロピオン酸、2-アミノ-3-(ベンゾチオフェン-3-イル)プロピオン酸、2-アミノ-3-(チオフェン-3-イル)プロピオン酸、2-アミノ-2-シクロブチル酢酸、2-アミノ-4,4,4-トリフルオロブタン酸、2-アミノペンタン酸、2-アミノ-3-メチルブタン酸、2-アミノ-4-メチルチオブタン酸、2-アミノ-3-(1H-インドリル)プロピオン酸、2-アミノ-5-メチル-4-ヘキセン酸、2-アミノグルタル酸、2,5-ジアミノ-5-オキソペンタン酸、ホモシステイン、3-アミノ-2-ベンジルプロピオン酸、3-アミノ-2-(4-フルオロベンジル)プロピオン酸、3-アミノ-2-(4-メトキシベンジル)プロピオン酸、3-アミノ-2-メチルプロピオン酸、2-(アミノメチル)-4-メチルペンタン酸、3-アミノ-2-シクロヘキシルプロピオン酸、3-アミノ-2-フェニルプロピオン酸、3-アミノ-2-(4-クロロフェニル)プロピオン酸、3-アミノ-2-(4-メトキシフェニル)プロピオン酸、3-アミノ-2-(ナフタレン-1-イル)プロピオン酸3-アミノ-プロピオン酸、3-アミノ-3-フェニルプロピオン酸、3-アミノ-3-(4-メチル置換)フェニルプロピオン酸、3-アミノ-3-(3-メチル置換)フェニルプロピオン酸、3-アミノ-3-(2-メチル置換)フェニルプロピオン酸、3-アミノ-3-(2-フルオロ置換)フェニルプロピオン酸、3-アミノ-3-(4-クロロ置換)フェニルプロピオン酸、3-アミノ-3-(3,4-ジメトキシ置換)フェニルプロピオン酸、3-アミノ-3-(4-メトキシ置換)フェニルプロピオン酸、3-アミノ-3-(3-メトキシ置換)フェニルプロピオン酸、3-アミノ-3-(ピリジン-4-イル)プロピオン酸、3-アミノ-3-(チオフェン-2-イル)プロピオン酸、3-アミノ-3-シクロヘキシルプロピオン酸、3-アミノ-3-(ナフタレン-2-イル)プロピオン酸または3-アミノ-3-(2,4,5-トリフルオロ置換)フェニルプロピオン酸が挙げられる。
【００１３】
もう一つの好適な例において、前記式IV化合物は以下の工程で合成される：
【化５】
2019530691.tif 000006
（ただし、n、R、R1、R2およびR3の定義は前記の通りである。）
式III化合物とR3CHOを還元アミン化反応させて式IV化合物を生成させる。
【００１４】
もう一つの好適な例において、前記式IV化合物は以下の工程で合成される：
【化６】
2019530691.tif 000007
（ただし、n、R、R1、R2およびR3の定義は前記の通りである。）
式III化合物とR3CH2Clを置換反応させて式IV化合物を生成させる。
【００１５】
もう一つの好適な例において、前記式III化合物は以下の工程で合成される：
【化７】
2019530691.tif 000008
（ただし、n、R、R1およびR2の定義は前記の通りである。）
(i) (R)-2-置換プロリンと二炭酸ジ-t-ブチルを反応させて(R)-1-(t-ブトキシカルボニル)-2-メチルプロリンを生成させる；
(ii) (R)-1-(t-ブトキシカルボニル)-2-置換プロリンと式I化合物を縮合反応させて式II化合物を生成させる；
(iii) 式II化合物からt-ブトキシカルボニル基の保護を脱離させて式III化合物を生成させる。
もう一つの好適な例において、R4はフェニル基である。
【００１６】
本発明の第三の側面では、構造が式VIで表される、マラビロクの中間体を提供する。
【化８】
2019530691.tif 000009
（ただし、n、m、R1、R2、R3、R4およびR5の定義は前記の通りである。）
もう一つの好適な例において、前記合成方法は、以下の工程を含む：
【化９】
2019530691.tif 000010
（ただし、n、m、R1、R2、R3、R4およびR5の定義は前記の通りである。）
式IV化合物と式Vで表される非天然アミノ酸からニッケル塩の作用で式VI化合物を生成させる。
【００１７】
本発明の第四の側面では、構造が式Yで表される、新規なキラル配位子を提供する。
【化１０】
2019530691.tif 000011
（ただし、n、R、R1、R2およびR3の定義は前記の通りである。）
【００１８】
本発明の第五の側面では、マラビロクの中間体を合成する工程を含む、マラビロクの合成方法であって、前記マラビロクの中間体は、
【化１１】
2019530691.tif 000012
で、
（ただし、n、R1、R2およびR3の定義は前記の通りで、R4はフェニル基である。）
マラビロクの重要中間体を合成する工程は前記の通りである、
方法を提供する。
【００１９】
本発明の第六の側面では、数種類の非天然アミノ酸の合成方法であって、以下の工程を含む方法を提供する：
【化１２】
2019530691.tif 000013
（ただし、n、m、R、R1、R2、R3、R4およびR5の定義は前記の通りである。）
(i) (R)-2-置換プロリンと二炭酸ジ-t-ブチルを反応させて(R)-1-(t-ブトキシカルボニル)-2-メチルプロリンを生成させる；
(ii) (R)-1-(t-ブトキシカルボニル)-2-置換プロリンと式I化合物を縮合反応させて式II化合物を生成させる；
(iii) 式II化合物からt-ブトキシカルボニル基の保護を脱離させて式III化合物を生成させる；
(iv) 式III化合物とR3CHOまたはR3CH2Clを還元アミン化反応させて式IV化合物を生成させる；
(v) 式IV化合物と式Vで表される数種類の非天然アミノ酸からニッケル塩の作用で式VI化合物を生成させる；
(vi) 式VI化合物を加水分解させて式VII化合物を得る。
もう一つの好適な例において、R4はフェニル基である。
【００２０】
本発明の第七の側面では、マラビロクの重要中間体の合成方法であって、前記マラビロクの重要中間体は、で、方法を提供する。
【化１３】
2019530691.tif 000014
前記合成方法は、以下の工程を含む：
【化１４】
2019530691.tif 000015
（ただし、n、R、R1、R2、R3の定義は前記の通りである。）
(i) 式IV化合物と3-アミノ-3-フェニルプロピオン酸からニッケル塩の作用で式VI'化合物を生成させる；
(ii) 式VI'化合物を加水分解させて式VII化合物を得る。
【００２１】
本発明の第八の側面では、マラビロクの重要中間体を合成する工程を含む、マラビロクの合成方法であって、前記マラビロクの重要中間体は、
【化１５】
2019530691.tif 000016
で、
マラビロクの重要中間体を合成する工程は第五の側面に記載の通りである、
方法を提供する。
【００２２】
本発明の第九の側面では、マラビロクの合成方法であって、さらに、以下の工程を含む方法を提供する：
【化１６】
2019530691.tif 000017
（i） (S)-β3-フェニルアラニンと二炭酸ジ-t-ブチルを反応させて式VIII化合物を得る；
（ii） 式VIII化合物を還元反応させて式IX化合物を得る；
（iii） 式IX化合物を酸化反応させて式X化合物を得る；
（iv） 式X化合物と式XI化合物を還元アミン化反応させて式XII化合物を得る；
(v) 式XII化合物からt-ブトキシカルボニル基の保護を脱離させて式XIII化合物を得る；
（vi） 式XIII化合物と式XIV化合物を縮合反応させて式XVで表されるマラビロクを得る。
【００２３】
本発明は、金属ニッケルキレートの非対称分割の方法学を使用する研究によって、効率的に、快速に、高立体選択的にマラビロクの重要中間体の非天然キラルアミノ酸を製造することができ、マラビロクおよびその中間体の合成を実現させ、有効に合成経路を短縮させ、合成効率を向上させ、最終産物のマラビロクの立体選択性を保証し、マラビロクおよびその中間体の効率的で快速の合成方法である。
もちろん、本発明の範囲内において、本発明の上記の各技術特徴および下記（たとえば実施例）の具体的に記述された各技術特徴は互いに組み合わせ、新しい、または好適な技術方案を構成できることが理解される。紙数に限りがあるため、ここで逐一説明しない。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本出願の発明者らは幅広く深く研究したところ、初めて、新規な(S)-β3-アミノ酸、マラビロクおよびその重要中間体の合成方法を研究・開発した。本発明は、(R)-2-メチルプロリンを出発原料として使用し、ニッケルキレートで非対称分割を誘導して(S)-β3-アミノ酸を得、(S)-3-アミノ-3-フェニルプロピオン酸を重要中間体として原料にし、マラビロクを合成し、収率が高く、かつee値が98.2％以上に達する。これに基づき、本発明を完成させた。
【００２５】
中間体
中間体とは所要の製品を生産する過程において形成する産物である。本発明において、いくつかの中間体を得、構造はそれぞれ式VI、式Yで表される：
【化１７】
2019530691.tif 000018
【００２６】
（ただし、nは1〜4の整数で、mは0〜1の整数である。
RはC1-C4のアルキル基、C1-C4のハロアルキル基、無置換または置換のフェニル基から選ばれ、ここで、前記置換のフェニル基とはフェニル基に1〜5個の置換基を有することで、各置換基は独立にアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1-C4のアルキル基、C1-C4のハロアルキル基から選ばれる。
R1は水素、C1-C4のアルキル基、C1-C4のハロアルキル基、無置換または置換のフェニル基から選ばれ、ここで、前記置換のフェニル基とはフェニル基に1〜5個の置換基を有することで、各置換基は独立にアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1-C4のアルキル基、C1-C4のハロアルキル基から選ばれる。
【００２７】
R2は水素、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、C1-C4のアルキル基、C1-C4のハロアルキル基から選ばれる。
R3は水素、C1-C4のアルキル基、C1-C4のハロアルキル基、無置換または置換のフェニル基、-(C1-C4アルキレン基)-(無置換または置換のフェニル基)から選ばれ、ここで、前記置換のフェニル基とはフェニル基に1〜5個の置換基を有することで、各置換基は独立にアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1-C4のアルキル基、C1-C4のハロアルキル基から選ばれる。
【００２８】
R4は水素、無置換または置換のC6-C10アリール基、無置換または置換のC3-C6ヘテロアリール基、無置換または置換のC3-C6シクロアルキル基から選ばれ、ここで、前記置換とは1〜5個の置換基を有することで、各置換基は独立にアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、C1-C4のアルキル基、C1-C4のアルコキシ基、C1-C4のハロアルキル基から選ばれる。
R5は水素、無置換または置換のC6-C10アリール基、無置換または置換のC3-C6ヘテロアリール基、無置換または置換のC3-C6シクロアルキル基から選ばれ、ここで、前記置換とは1〜5個の置換基を有することで、各置換基は独立にアミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、C1-C4のアルキル基、C1-C4のアルコキシ基、C1-C4のハロアルキル基から選ばれる。）
【００２９】
もう一つの好適な例において、nは1または2または3である。
もう一つの好適な例において、Rはメチル基、トリフルオロメチル基、エチル基、プロピル基、ジフルオロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、ベンジル基、シアノ基、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素から選ばれる。
もう一つの好適な例において、R1はメチル基、トリフルオロメチル基、エチル基、プロピル基、ジフルオロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基から選ばれる。
【００３０】
もう一つの好適な例において、R2は水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、トリフルオロメチル基、メチル基、エチル基、プロピル基、ジフルオロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基から選ばれる。
もう一つの好適な例において、R3はメチル基、エチル基、フェニル基、C6H5CH2-、C6H5CH2CH2-、C6H3Cl2CH2-、またはC6H3Cl2CH2CH2-である。
もう一つの好適な例において、R4はフェニル基、ピリジン、ナフチル基、チエニル基、メトキシ置換フェニル基、ハロフェニル基である。
【００３１】
もう一つの好適な例において、前記式Y化合物は、式II化合物、式III化合物または式IV化合物である：
【化１８】
2019530691.tif 000019
（ただし、n、R1、R2、R3の定義は前記の通りである。）
【００３２】
合成方法
本発明において、式II化合物は以下の工程で合成される：
【化１９】
2019530691.tif 000020
（ただし、n、R1、R2の定義は前記の通りである。）
(i) (R)-2-置換プロリンと二炭酸ジ-t-ブチルを反応させて(R)-1-(t-ブトキシカルボニル)-2-メチルプロリンを生成させる；
(ii) (R)-1-(t-ブトキシカルボニル)-2-置換プロリンと式I化合物を縮合反応させて式II化合物を生成させる。
【００３３】
もう一つの好適な例において、前記式I化合物は、2-アミノ-ベンゾフェノン、(2-アミノ-5-クロロフェニル)ベンジルケトン、(2-アミノ-5-フルオロフェニル)ベンジルケトン、(2-アミノ-5-ブロモフェニル)ベンジルケトン、(2-アミノ-5-ヨードフェニル)ベンジルケトン、(2-アミノ-5-トリフルオロメチルフェニル)ベンジルケトン、1-(2-アミノ-5-フェニル)エチルケトン、1-(2-アミノ-5-クロロフェニル)エチルケトン、1-(2-アミノ-5-フェニル)-2,2,2-三フルオロエチルケトン、1-(2-アミノ-5-クロロフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチルケトンから選ばれる。
【００３４】
もう一つの好適な例において、工程i）は有機溶媒において塩基の存在下で行われる。もう一つの好適な例において、前記有機溶媒は、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、DMSO、DMFのうちの1種または2種以上の混合溶媒から選ばれる。もう一つの好適な例において、前記塩基は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、DBU、DIPEA、トリエチルアミン、水酸化テトラメチルアンモニウムのうちの1種または2種以上の組み合わせから選ばれる。
【００３５】
もう一つの好適な例において、工程ii）は有機溶媒において塩基および酸塩化物の存在下で行われる。もう一つの好適な例において、前記有機溶媒は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、DMSO、DMFのうちの1種または2種以上の混合溶媒から選ばれる。もう一つの好適な例において、前記酸塩化物試薬は、メタンスルホニルクロリド、塩化チオニル、塩化オキサリルのうちの1種または2種以上の組み合わせから選ばれる。もう一つの好適な例において、前記塩基は、N-メチルイミダゾール、イミダゾール、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、DBU、DIPEA、トリエチルアミン、水酸化テトラメチルアンモニウムのうちの1種または2種以上の組み合わせから選ばれる。
【００３６】
【化２０】
2019530691.tif 000021
以上の反応式で示されるように、式II化合物からt-ブトキシカルボニル基の保護を脱離させて式III化合物を生成させる。
【００３７】
もう一つの好適な例において、t-ブトキシカルボニル基の保護の脱離は有機溶媒において酸の存在下で行われる。もう一つの好適な例において、前記有機溶媒は、ジクロロメタン、1,2-ジクロロヘキサン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、1,4-ジオキサン、DMSO、DMFのうちの1種または2種以上の混合溶媒から選ばれる。もう一つの好適な例において、前記酸は、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、硝酸のうちの1種または2種以上の組み合わせから選ばれる。
【００３８】
本発明において、前記式IV化合物は以下の工程で合成される：
【化２１】
2019530691.tif 000022
（ただし、n、R、R1、R2およびR3の定義は前記の通りである。）
式III化合物とR3CHOを還元アミン化反応させて式IV化合物を生成させる。
【００３９】
もう一つの好適な例において、R3CHOはアセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、ベンズアルデヒド、フェニルアセトアルデヒド、フェニルプロピオンアルデヒド、3,4-ジクロロフェニルアセトアルデヒドまたは3,4-ジクロロフェニルプロピオンアルデヒドである。
もう一つの好適な例において、R3CHOはアセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、ベンズアルデヒド、フェニルアセトアルデヒド、フェニルプロピオンアルデヒドまたは3,4-ジクロロフェニルアセトアルデヒドである。
【００４０】
もう一つの好適な例において、還元アミン化反応は有機溶媒において触媒量の酸および還元試薬の存在下で行われる。もう一つの好適な例において、前記有機溶媒は、ジクロロメタン、1,2-ジクロロヘキサン、テトラヒドロフランのうちの1種または2種以上の混合溶媒から選ばれる。もう一つの好適な例において、前記酸は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ブタン酸のうちの1種または2種以上の組み合わせから選ばれる。もう一つの好適な例において、前記還元試薬は、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムのうちの1種または2種以上の組み合わせから選ばれる。
【００４１】
本発明において、前記式IV化合物は以下の工程で合成される：
【化２２】
2019530691.tif 000023
（ただし、n、R、R1、R2およびR3の定義は前記の通りである。）
式III化合物とR3CH2Clを置換反応させて式IV化合物を生成させる。
【００４２】
もう一つの好適な例において、R3CH2Clは、塩化ベンジル、1,2-ジクロロ-4-(クロロメチル)フェニル基、1-クロロ-4-(クロロメチル)フェニル基、1-フルオロ-4-(クロロメチル)フェニル基、1-ブロモ-4-(クロロメチル)フェニル基、1-ヨード-4-(クロロメチル)フェニル基、2-クロロ-4-(クロロメチル)フェニル基、3-クロロ-4-(クロロメチル)フェニル基、2-フルオロ-4-(クロロメチル)フェニル基、2-ブロモ-4-(クロロメチル)フェニル基、3-フルオロ-4-(クロロメチル)フェニル基、3-ブロモ-4-(クロロメチル)フェニル基、1-クロロエタン、1-クロロプロパンである。
【００４３】
もう一つの好適な例において、R3CH2Clは、塩化ベンジル、1,2-ジクロロ-4-(クロロメチル)フェニル基、1-クロロ-4-(クロロメチル)フェニル基、1-フルオロ-4-(クロロメチル)フェニル基、2-クロロ-4-(クロロメチル)フェニル基、3-クロロ-4-(クロロメチル)フェニル基、2-フルオロ-4-(クロロメチル)フェニル基、3-フルオロ-4-(クロロメチル)フェニル基、1-クロロエタン、1-クロロプロパンである。
【００４４】
もう一つの好適な例において、置換反応は有機溶媒において塩基試薬の存在下で行われる。もう一つの好適な例において、前記有機溶媒は、ジクロロメタン、1,2-ジクロロヘキサン、テトラヒドロフランのうちの1種または2種以上の混合溶媒から選ばれる。もう一つの好適な例において、前記塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムのうちの1種または2種以上の混合塩基から選ばれる。
【００４５】
新規な第四級炭素配位子の構造は以下の通りである。
【表１−１】
2019530691.tif 000024
【表１−２】
2019530691.tif 000025
【表１−３】
2019530691.tif 000026
【表１−４】
2019530691.tif 000027
【００４６】
本発明において、式VI化合物は以下の工程で合成される：
【化２３】
2019530691.tif 000028
（ただし、n、m、R1、R2、R3、R4およびR5の定義は前記の通りである。）
式IV化合物と式Vで表される非天然アミノ酸からニッケル塩の作用で式VI化合物を生成させる。
【００４７】
もう一つの好適な例において、前記式V化合物は、様々な非天然α-アミノ酸、α-置換-β-アミノ酸およびβ-置換-β-アミノ酸である。たとえば、アラニン、フェニルアラニン、フェニルアラニン、3-メトキシフェニルアラニン、3-メチルフェニルアラニン、4-フルオロフェニルアラニン、3-メトキシフェニルグリシン、3-ブロモフェニルグリシン、2-アミノ-3-(3,5-ジヨード-4-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸、2-アミノ-3-(ナフタレン-1-イル)プロピオン酸、2-アミノ-3-(ベンゾチオフェン-3-イル)プロピオン酸、2-アミノ-3-(チオフェン-3-イル)プロピオン酸、2-アミノ-2-シクロブチル酢酸、2-アミノ-4,4,4-トリフルオロブタン酸、2-アミノペンタン酸、2-アミノ-3-メチルブタン酸、2-アミノ-4-メチルチオブタン酸、2-アミノ-3-(1H-インドリル)プロピオン酸、2-アミノ-5-メチル-4-ヘキセン酸、2-アミノグルタル酸、2,5-ジアミノ-5-オキソペンタン酸、ホモシステイン、3-アミノ-2-ベンジルプロピオン酸、3-アミノ-2-(4-フルオロベンジル)プロピオン酸、3-アミノ-2-(4-メトキシベンジル)プロピオン酸、3-アミノ-2-メチルプロピオン酸、2-(アミノメチル)-4-メチルペンタン酸、3-アミノ-2-シクロヘキシルプロピオン酸、3-アミノ-2-フェニルプロピオン酸、3-アミノ-2-(4-クロロフェニル)プロピオン酸、3-アミノ-2-(4-メトキシフェニル)プロピオン酸、3-アミノ-2-(ナフタレン-1-イル)プロピオン酸3-アミノ-プロピオン酸、3-アミノ-3-フェニルプロピオン酸、3-アミノ-3-(4-メチル置換)フェニルプロピオン酸、3-アミノ-3-(3-メチル置換)フェニルプロピオン酸、3-アミノ-3-(2-メチル置換)フェニルプロピオン酸、3-アミノ-3-(2-フルオロ置換)フェニルプロピオン酸、3-アミノ-3-(4-クロロ置換)フェニルプロピオン酸、3-アミノ-3-(3,4-ジメトキシ置換)フェニルプロピオン酸、3-アミノ-3-(4-メトキシ置換)フェニルプロピオン酸、3-アミノ-3-(3-メトキシ置換)フェニルプロピオン酸、3-アミノ-3-(ピリジン-4-イル)プロピオン酸、3-アミノ-3-(チオフェン-2-イル)プロピオン酸、3-アミノ-3-シクロヘキシルプロピオン酸、3-アミノ-3-(ナフタレン-2-イル)プロピオン酸または3-アミノ-3-(2,4,5-トリフルオロ置換)フェニルプロピオン酸が挙げられる。
【００４８】
もう一つの好適な例において、式IV化合物と式V化合物を有機溶媒において塩基の存在下で反応させる。もう一つの好適な例において、前記有機溶媒は、ジクロロメタン、1,2-ジクロロヘキサン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、1,4-ジオキサン、DMSO、DMFのうちの1種または2種以上の混合溶媒から選ばれる。もう一つの好適な例において、前記塩基は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、DBU、DIPEA、トリエチルアミン、水酸化テトラメチルアンモニウムのうちの1種または2種以上の組み合わせから選ばれる。
【００４９】
新規なα-アミノ酸ニッケルキレートの構造は以下の通りである。
【表２】
2019530691.tif 000029
【００５０】
新規なα-置換-β-アミノ酸ニッケルキレートの構造は以下の通りである。
【表３−１】
2019530691.tif 000030
【表３−２】
2019530691.tif 000031
【００５１】
新規なβ-置換-β-アミノ酸ニッケルキレートの構造は以下の通りである。
【表４−１】
2019530691.tif 000032
【表４−２】
2019530691.tif 000033
【表４−３】
2019530691.tif 000034
【００５２】
本発明の(S)-β3-アミノ酸の合成方法は、式VI化合物を加水分解させて式VIIで表される(S)-β3-アミノ酸を得る工程を含む。
【化２４】
2019530691.tif 000035
（ただし、n、m、R1、R2、R3、R4およびR5の定義は前記の通りである。）
【００５３】
もう一つの好適な例において、前記加水分解は有機溶媒において塩基の存在下で行われ、ここで、前記有機溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、DMSO、DMFのうちの1種または2種以上の混合溶媒から選ばれる。もう一つの好適な例において、前記塩基は、DBU、カリウム t-ブトキシド、ナトリウム t-ブトキシド、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水酸化リチウムのうちの1種または2種以上の組み合わせから選ばれる。
【００５４】
もう一つの好適な例において、前記非天然アミノ酸の合成方法は、以下の工程を含む：
(i) (R)-2-置換プロリンと二炭酸ジ-t-ブチルを反応させて(R)-1-(t-ブトキシカルボニル)-2-メチルプロリンを生成させる；
(ii) (R)-1-(t-ブトキシカルボニル)-2-置換プロリンと式I化合物を縮合反応させて式II化合物を生成させる。
(iii) 式II化合物からt-ブトキシカルボニル基の保護を脱離させて式III化合物を生成させる；
(iv) 式III化合物とR3CHOを還元アミン化反応させて式IV化合物を生成させる；
(v) 式IV化合物と式Vで表されるβ3-アミノ酸から酢酸ニッケルの作用で式VI化合物を生成させる；
(vi) 式VI化合物を加水分解させて式VII化合物を得る。
【００５５】
【化２５】
2019530691.tif 000036
（ただし、n、m、R1、R2、R3、R4およびR5の定義は前記の通りである。）
各工程の好適な条件は前記の通りである。
【００５６】
本発明におけるマラビロクの合成方法は、マラビロクの中間体を合成する工程を含み、ここで、前記マラビロクの中間体は式VI化合物：
【化２６】
2019530691.tif 000037
である。
（ただし、n、m、R1、R2、R3、R4およびR5の定義は前記の通りで、R4はフェニル基である。）
もう一つの好適な例において、マラビロクの中間体の式VI化合物の合成工程は前記の通りである。
【００５７】
もう一つの好適な例において、マラビロクの合成方法は、さらに、以下の工程を含む：
【化２７】
2019530691.tif 000038
（ただし、n、R1、R2およびR3の定義は前記の通りである。）
(i) 式IV化合物と3-アミノ-3-フェニルプロピオン酸から酢酸ニッケルの作用で式VI'化合物を生成させる；
(ii) 式VI'化合物を加水分解させて(S)-β3-フェニルアラニンを得る。
【００５８】
もう一つの好適な例において、マラビロクの合成方法は、さらに、以下の工程を含む：
【化２８】
2019530691.tif 000039
（a） (S)-β3-フェニルアラニンと二炭酸ジ-t-ブチルを反応させて式VIII化合物を得る；
（b） 式VIII化合物を還元反応させて式IX化合物を得る；
（c） 式IX化合物を酸化反応させて式X化合物を得る；
（d） 式X化合物と式XI化合物を還元アミン化反応させて式XII化合物を得る；
(e) 式XII化合物からt-ブトキシカルボニル基の保護を脱離させて式XIII化合物を得る；
（f） 式XIII化合物と式XIV化合物を縮合反応させて式XVで表されるマラビロクを得る。
【００５９】
もう一つの好適な例において、(S)-β3-フェニルアラニンと二炭酸ジ-t-ブチルを有機溶媒において塩基の存在下で反応させ、ここで、前記有機溶媒は、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、DMSO、DMFのうちの1種または2種以上の混合溶媒から選ばれ、前記塩基は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、DBU、DIPEA、トリエチルアミンのうちの1種または2種以上の組み合わせから選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記工程（b）は有機溶媒において還元試薬の存在下で行われ、ここで、前記有機溶媒は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、DMSO、DMFのうちの1種または2種以上の混合溶媒から選ばれ、前記還元試薬は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、ボランのうちの1種または2種以上の組み合わせから選ばれる。
【００６０】
もう一つの好適な例において、前記工程（c）は有機溶媒において酸化試薬の存在下で行われ、ここで、前記有機溶媒は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、DMSO、DMFのうちの1種または2種以上の混合溶媒から選ばれ、前記酸化試薬は、コリンズ酸化剤、PCC酸化剤、PDC酸化剤、スワーン酸化剤、デス・マーチン酸化剤、IBX酸化剤のうちの1種または2種以上の組み合わせから選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記工程（d）は有機溶媒において触媒量の酸および還元試薬の存在下で行われ、ここで、前記有機溶媒は、ジクロロメタン、1,2-ジクロロヘキサン、テトラヒドロフランのうちの1種または2種以上の混合溶媒から選ばれ、前記酸は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ブタン酸のうちの1種または2種以上の組み合わせから選ばれ、前記還元試薬は、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムのうちの1種または2種以上の組み合わせから選ばれる。
【００６１】
もう一つの好適な例において、前記工程（e）は有機溶媒において酸の存在下で行われ、ここで、前記有機溶媒は、ジクロロメタン、1,2-ジクロロヘキサン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、1,4-ジオキサン、DMSO、DMFのうちの1種または2種以上の混合溶媒から選ばれ、前記酸は、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、硝酸のうちの1種または2種以上の組み合わせから選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記工程（f）は有機溶媒において縮合試薬の存在下で行われ、ここで、前記有機溶媒は、ジクロロメタン、1,2-ジクロロヘキサン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、1,4-ジオキサン、DMSO、DMFのうちの1種または2種以上の混合溶媒から選ばれ、前記縮合試薬は、BOP、PyBOP、EDCI、DCC、HOBT、HATU、HBTUのうちの1種または2種以上の組み合わせから選ばれる。
【００６２】
本発明の一つの好適な実施形態において、マラビロクの重要中間体である(S)-3-アミノ-3-フェニルプロピオン酸の合成経路は以下の通りである。
【化２９】
2019530691.tif 000040
【００６３】
本発明の一つの好適な実施形態において、マラビロクの合成経路は以下の通りである。
【化３０】
2019530691.tif 000041
【００６４】
本発明で説明された上記特徴、あるいは実施例で説明された特徴は任意に組み合わせることができる。本願説明書で開示されたすべての特徴はいずれの組成物の様態とも併用することができ、説明書で開示された各特徴は、いずれの相同、同等或いは類似の目的の代替性特徴にも任意に替えることができる。そのため、特に説明しない限り、開示された特徴は同等あるいは類似の特徴の一般的な例にすぎない。
【００６５】
本発明の有益な効果は以下の通りである。
（1） 低価の2-メチルプロリンを出発原料とし、入手ルートが幅広い。
（2） ニッケルキレートがキラルアミノ酸の非対称分割を誘導するという特徴と利用してキラル中心を構築し、製品の光学純度を向上させる。
（3） マラビロクの合成経路を最適化し、合成プロセスの条件が温和で、コントロールしやすい。
（4） 新しく設計されたプロリン型キラル配位子は耐酸性・耐高温性を有し、構造が安定で、キレートを加水分解すると同時に、定量的に回収し、リサイクルし、合成コストを節約することができる。
【００６６】
以下、具体的な実施例によって、さらに本発明を説明する。これらの実施例は本発明を説明するために用いられるものだけで、本発明の範囲の制限にはならないと理解されるものである。以下の実施例において、具体的な条件が記載されていない実験方法は、通常、通常の条件、あるいはメーカーの薦めの条件で行われた。
別途に定義しない限り、本文に用いられるすべての専門用語と科学用語は、当業者に熟知される意味と同様である。また、記載の内容と類似あるいは同等の方法および材料は、いずれも本発明の方法に用いることができる。ここで記載の好ましい実施方法及び材料は例示のためだけである。
【００６７】
実施例1
(R)-1-(t-ブトキシカルボニル)-2-メチルプロリンの製造
250 mL三口フラスコに(R)-2-メチルプロリン10 g （77.42 mmol)、TMAH (CH3)4NOH・5H2O 14.30 g（77.42 mmol)を入れて500 mLのアセトニトリルで溶解させ、20〜40度で撹拌し、二炭酸ジ-t-ブチル(116.13 mmol)を入れて続いて3〜5日撹拌した。
反応完了後、水および酢酸エチルを入れ、水相を酢酸エチルで3回抽出した後、有機層を合併し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、さらに無水硫酸マグネシウムで乾燥し、常圧で蒸発によって酢酸エチルを除去し、(R)-1-(t-ブトキシカルボニル)-2-メチルプロリン16.5gを得、収率が93％であった。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.38 (s, 1H), 3.43 - 3.34 (m, 2H), 2.14 - 2.00 (m, 1H), 1.93 - 1.76 (m, 3H), 1.41 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.37 (d, J = 19.8 Hz, 9H)。
13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 176.4, 153.4, 79.2, 64.7, 48.1, 39.1, 28.4, 23.5, 22.7。
【００６８】
実施例2
t-ブチル-(R)-2-((2-ベンゾイル-4-クロロフェニル)アミノカルボニル)-2-メチルプロリンアミドの製造
250 mL三口フラスコに(R)-1-(t-ブトキシカルボニル)-2-メチルプロリ10 g(43.62 mmol)、1-メチルイミダゾール10.33 mL（130.85 mmol)、触媒量のDMAPを入れ、200 mLのジクロロメタンに溶解させた。15〜45分間後、(2-アミノ-5-クロロフェニル)ベンジルケトン11.12 g,（47.98 mmol)を反応混合系に入れ、反応温度を0〜10度に制御し、12〜36時間撹拌した後、水およびジクロロメタンを入れ、水相をジクロロメタンで3回抽出した後、有機層を合併し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、さらに無水硫酸マグネシウムで乾燥し、常圧で蒸発によってジクロロメタンを除去し、t-ブチル-(R)-2-((2-ベンゾイル-4-クロロフェニル)アミノカルボニル)-2-メチルプロリンアミド12 gを得、収率が62％であった。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.39 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.76 - 7.71 (m, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 3H), 7.54 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.64 - 3.50 (m, 1H), 3.42 -3.38 ( m, 1H), 1.79 - 1.62 (m, 4H), 1.39 (s, 3H), 1.26 (d, J = 39.3 Hz, 9H)。
【００６９】
実施例3
(R)-2-((2-ベンゾイル-4-クロロフェニル)アミノカルボニル)-2-メチルプロリンアミドの製造
t-ブチル-(R)-2-((2-ベンゾイル-4-クロロフェニル)アミノカルボニル)-2-メチルプロリンアミド8.5 g (19.19 mmol)を20 mLのジクロロメタンに溶解させ、トリフルオロ酢酸20 mLを入れ、反応温度20〜40度で、6〜8時間撹拌し、蒸発で乾燥させ、目的産物である(R)-2-((2-ベンゾイル-4-クロロフェニル)アミノカルボニル)-2-メチルプロリンアミド6.5 gを得、収率が98％であった。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.95 (s, 1H), 8.63 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.78 - 7.72 (m, 2H), 7.66 - 7.56 (m, 1H), 7.54 - 7.44 (m, 4H), 3.16 (dt, J = 10.6, 6.4 Hz, 1H), 3.00 - 2.91 (m, 1H), 2.35 - 2.24 (m, 1H), 1.82 - 1.63 (m, 4H), 1.46 (s, 3H)。
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 196.9, 177.4, 137.9, 137.9, 133.2, 132.9, 131.8, 130.1, 128.5, 127.3, 126.7, 122.8, 67.4, 47.2, 38.1, 26.5, 25.8。
【００７０】
実施例4
(R)-N-(2-ベンゾイル-4-クロロフェニル)-1-エチル-2-メチルピロール-2-カルボアミドの製造
(R)-2-((2-ベンゾイル-4-クロロフェニル)アミノカルボニル)-2-メチルプロリンアミド5 g (14.58 mmol)、アセトアルデヒド16.04 mmolをジクロロメタンに溶解させ、触媒量の酢酸を入れ、反応温度10〜30度で、15分間〜1時間反応させた後、水およびジクロロメタンを入れ、水相をジクロロメタンで3回抽出した後、有機層を合併し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、さらに無水硫酸マグネシウムで乾燥し、常圧で蒸発によってジクロロメタンを除去し、(R)-N-(2-ベンゾイル-4-クロロフェニル)-1-エチル-2-メチルピロール-2-カルボアミド10 gを得、収率が95％であった。
mp 87-88 oC.
[α]20D = +143.5 (c = 0.108, CHCl3)。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.62 (s, 1H), 8.60 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 7.42 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.39 - 3.32 (m, 1H), 2.57 - 2.45 (m, 1H), 2.43 - 2.32 (m, 2H), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 1.78 - 1.67 (m, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 196.5, 177.5, 137.9, 137.9, 133.1, 133.0, 131.5, 130.1, 128.6, 127.2, 127.1, 122.9, 68.4, 51.0, 43.9, 40.5, 22.8, 16.2, 14.5。
LRMS (ESI+APCI) m/z: 371.1, HRMS (ESI) m/z: found: 371.1527, calcd 371.1521 for C21H23ClN2O2+ [M + H]+.
【００７１】
実施例5
(R)-N-(2-ベンゾイル-4-クロロフェニル)-1-(3,4-ジクロロベンジル)-2-メチルピロール-2-カルボアミドの製造
実施例4を参照して当該化合物を製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (s, 1H), 8.60 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.66 - 7.43 (m, 8H), 6.98 (ddt, J = 7.5, 2.2, 1.1 Hz, 1H), 3.74 (dt, J = 12.5, 1.1 Hz, 1H), 3.58 (dt, J = 12.4, 1.1 Hz, 1H), 3.21 (ddd, J = 9.6, 8.2, 1.4 Hz, 1H), 2.42 - 2.28 (m, 2H), 2.04 - 1.82 (m, 2H), 1.75 (dt, J = 13.1, 7.0 Hz, 1H), 1.48 (s, 3H).
LCMS(ESI+APCI) m/z: 501.83
【００７２】
実施例6
(R)-N-(2-ベンゾイル-4-クロロフェニル)-1-ベンジル-2-メチルピロール-2-カルボアミドの製造
実施例4を参照して当該化合物を製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (s, 1H), 8.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.69 - 7.56 (m, 5H), 7.60 - 7.46 (m, 2H), 7.31 (s, 3H), 7.37 - 7.22 (m, 2H), 3.67 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.10 (ddd, J = 9.6, 6.9, 2.8 Hz, 1H), 2.35 - 2.21 (m, 2H), 1.89 - 1.75 (m, 2H), 1.78 - 1.67 (m, 1H), 1.09 (s, 3H).
LCMS(ESI+APCI) m/z:432.95
【００７３】
実施例7
(R)-N-(2-ベンゾイル-4-クロロフェニル)-1-フェニルエチル-2-メチルピロール-2-カルボアミドの製造
実施例4を参照して当該化合物を製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (s, 1H), 8.48 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.66 - 7.55 (m, 4H), 7.56 - 7.46 (m, 2H), 7.25 (s, 2H), 7.31 - 7.14 (m, 3H), 3.09 (ddd, J = 10.3, 8.2, 1.6 Hz, 1H), 2.90 (td, J = 12.1, 1.5 Hz, 1H), 2.62 (td, J = 12.3, 1.6 Hz, 1H), 2.50 - 2.34 (m, 2H), 2.18 - 2.05 (m, 2H), 1.96 - 1.74 (m, 3H), 1.42 (s, 3H).
LCMS(ESI+APCI) m/z: 446.98
【００７４】
実施例8
(S)-N-(2-ベンゾイル-4-クロロフェニル)-1-(3,4-ジクロロベンジル)-2-フルオロピロール-2-カルボアミドの製造
実施例4を参照して当該化合物を製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (s, 1H), 8.61 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.66 - 7.55 (m, 4H), 7.55 - 7.46 (m, 3H), 7.34 (q, J = 1.2 Hz, 1H), 7.06 - 6.98 (m, 1H), 3.80 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.66 - 3.58 (m, 1H), 2.99 (dd, J = 9.1, 6.0 Hz, 1H), 2.56 - 2.38 (m, 1H), 2.24 (ddd, J = 11.6, 9.1, 5.1 Hz, 1H), 2.20 - 2.07 (m, 1H), 2.12 - 1.95 (m, 1H), 1.89 - 1.75 (m, 1H).
LCMS(ESI+APCI) m/z: 505.80
【００７５】
実施例9
(S)-N-(2-ベンゾイル-4-クロロフェニル)-1-(3,4-ジクロロベンジル)-2-クロロピロール-2-カルボアミドの製造
実施例4を参照して当該化合物を製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (s, 1H), 8.53 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.60 (dddd, J = 8.4, 7.1, 4.9, 1.9 Hz, 5H), 7.55 - 7.46 (m, 3H), 7.03 - 6.95 (m, 1H), 3.78 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.44 (td, J = 9.0, 1.3 Hz, 1H), 2.74 - 2.62 (m, 1H), 2.37 (q, J = 8.6 Hz, 1H), 2.21 - 2.03 (m, 2H), 2.06 - 1.91 (m, 1H).
LCMS(ESI+APCI) m/z: 522.25
【００７６】
実施例10
(S)-N-(2-ベンゾイル-4-クロロフェニル)-1-(3,4-ジクロロベンジル)-2-ブロモピロール-2-カルボアミドの製造
実施例4を参照して当該化合物を製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (s, 1H), 8.61 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.66 - 7.55 (m, 4H), 7.55 - 7.46 (m, 3H), 7.40 (q, J = 1.2 Hz, 1H), 6.87 - 6.79 (m, 1H), 4.55 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.16 (dt, J = 13.7, 7.1 Hz, 1H), 3.04 - 2.95 (m, 1H), 2.28 - 2.08 (m, 2H), 2.09 - 1.93 (m, 1H), 1.41 - 1.27 (m, 1H).
LCMS(ESI+APCI) m/z: 566.70
【００７７】
実施例11
(S)-N-(2-ベンゾイル-4-クロロフェニル)-1-(3,4-ジクロロベンジル)-2-ヨードピロール-2-カルボアミドの製造
実施例4を参照して当該化合物を製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (s, 1H), 8.62 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.66 - 7.55 (m, 4H), 7.55 - 7.46 (m, 3H), 7.40 (q, J = 1.2 Hz, 1H), 6.89 - 6.81 (m, 1H), 4.55 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.74 - 3.66 (m, 1H), 3.33 (dt, J = 13.7, 7.0 Hz, 1H), 3.04 - 2.95 (m, 1H), 2.40 (dt, J = 13.6, 7.1 Hz, 1H), 2.12 (ddd, J = 12.1, 9.3, 4.9 Hz, 1H), 2.07 - 1.91 (m, 1H), 1.34 - 1.21 (m, 1H).
LCMS(ESI+APCI) m/z:613.70
【００７８】
実施例12
(S)-N-(2-ベンゾイル-4-クロロフェニル)-1-(3,4-ジクロロベンジル)-2-シアノピロール-2-カルボアミドの製造
実施例4を参照して当該化合物を製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (s, 1H), 8.56 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.66 - 7.55 (m, 4H), 7.60 - 7.46 (m, 4H), 7.03 - 6.95 (m, 1H), 3.79 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.35 (ddd, J = 9.5, 8.1, 1.4 Hz, 1H), 2.71 (dt, J = 13.0, 7.0 Hz, 1H), 2.61 - 2.49 (m, 1H), 2.33 - 2.01 (m, 3H).
LCMS(ESI+APCI) m/z: 512.82
【００７９】
実施例13
(R)-N-(2-ベンゾイル-4-クロロフェニル)-1-(3,4-ジクロロベンジル)-2-エチルピロール-2-カルボアミドの製造
実施例4を参照して当該化合物を製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (s, 1H), 8.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.66 - 7.55 (m, 4H), 7.55 - 7.44 (m, 4H), 6.99 (dq, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.21 (ddd, J = 10.0, 8.3, 1.9 Hz, 1H), 2.39 - 2.24 (m, 3H), 2.10 (dq, J = 12.5, 7.9 Hz, 1H), 2.03 - 1.83 (m, 2H), 1.80 (dt, J = 13.2, 6.8 Hz, 1H), 0.65 (t, J = 7.9 Hz, 3H).
LCMS(ESI+APCI) m/z: 515.86
【００８０】
実施例14
(R)-N-(2-ベンゾイル-4-クロロフェニル)-1-(3,4-ジクロロベンジル)-2-トリフルオロメチルピロール-2-カルボアミドの製造
実施例4を参照して当該化合物を製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (s, 1H), 8.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.66 - 7.55 (m, 4H), 7.55 - 7.46 (m, 4H), 7.02 (dq, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.38 - 3.29 (m, 1H), 2.61 - 2.42 (m, 2H), 2.19 - 2.04 (m, 1H), 2.09 - 1.95 (m, 2H).
LCMS(ESI+APCI) m/z:555.80
【００８１】
実施例15
(S)-N-(2-ベンゾイル-4-クロロフェニル)-1-(3,4-ジクロロベンジル)-2-イソプロピルピロール-2-カルボアミドの製造
実施例4を参照して当該化合物を製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (s, 1H), 8.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 2H), 7.62 - 7.57 (m, 1H), 7.61 - 7.46 (m, 3H), 7.43 (dd, J = 2.1, 1.1 Hz, 1H), 6.81 (ddd, J = 7.5, 2.2, 1.2 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 12.3, 1.1 Hz, 1H), 3.11 (dt, J = 12.3, 1.1 Hz, 1H), 2.93 (ddd, J = 11.8, 9.4, 4.9 Hz, 1H), 2.34 (dd, J = 9.5, 6.4 Hz, 1H), 2.18 - 1.97 (m, 3H), 1.86 - 1.73 (m, 1H), 1.77 - 1.59 (m, 1H), 0.96 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
LCMS(ESI+APCI) m/z: 529.89
【００８２】
実施例16
(S)-N-(2-ベンゾイル-4-クロロフェニル)-1-(3,4-ジクロロベンジル)-2-t-ブチルピロール-2-カルボアミドの製造
実施例4を参照して当該化合物を製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (s, 1H), 8.47 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.66 - 7.46 (m, 8H), 6.97 (ddt, J = 7.6, 2.1, 1.2 Hz, 1H), 3.63 (dt, J = 12.5, 1.1 Hz, 1H), 3.35 (dt, J = 12.5, 1.1 Hz, 1H), 3.16 (td, J = 9.2, 1.8 Hz, 1H), 2.22 (td, J = 9.3, 6.9 Hz, 1H), 2.20 - 2.05 (m, 1H), 1.90 (ddq, J = 20.5, 9.4, 6.9 Hz, 2H), 1.63 (ddtd, J = 14.1, 8.7, 6.7, 2.9 Hz, 1H), 0.92 (s, 9H).
LCMS(ESI+APCI) m/z: 543.91
【００８３】
実施例17
(S)-N-(2-ベンゾイル-4-クロロフェニル)-1-(3,4-ジクロロベンジル)-2-ベンジルピロール-2-カルボアミドの製造
実施例4を参照して当該化合物を製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (s, 1H), 8.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.66 - 7.45 (m, 8H), 7.29 - 7.14 (m, 3H), 7.07 (ddd, J = 7.5, 2.4, 1.2 Hz, 2H), 7.03 - 6.95 (m, 1H), 3.73 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.43 - 3.35 (m, 1H), 3.27 (ddd, J = 9.4, 8.0, 2.9 Hz, 1H), 3.13 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.42 - 2.30 (m, 2H), 2.13 - 1.95 (m, 2H), 1.87 (dt, J = 12.9, 7.0 Hz, 1H).
LCMS(ESI+APCI) m/z: 577.93
【００８４】
実施例18
(S)-N-(2-ベンゾイル-4-クロロフェニル)-1-(3,4-ジクロロベンジル)-2-メチルピロール-2-カルボアミドの製造
実施例4を参照して当該化合物を製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (s, 1H), 8.55 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.66 - 7.55 (m, 4H), 7.56 - 7.46 (m, 3H), 7.44 (ddd, J = 7.3, 2.1, 1.1 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 2.2, 1.3 Hz, 1H), 3.90 (dt, J = 12.4, 1.1 Hz, 1H), 3.73 (dt, J = 12.4, 1.1 Hz, 1H), 3.10 - 3.00 (m, 1H), 2.51 - 2.35 (m, 2H), 1.77 - 1.63 (m, 3H), 1.19 (s, 3H).
LCMS(ESI+APCI) m/z: 501.83
【００８５】
実施例19
(S)-N-(2-ベンゾイル-4-クロロフェニル)-1-ベンジル-2-メチルピロール-2-カルボアミドの製造
実施例4を参照して当該化合物を製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (s, 1H), 8.62 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.66 - 7.55 (m, 4H), 7.56 - 7.46 (m, 2H), 7.31 (s, 3H), 7.37 - 7.22 (m, 2H), 4.02 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.97 - 2.86 (m, 1H), 2.47 - 2.31 (m, 2H), 1.78 - 1.63 (m, 3H), 1.33 (s, 3H).
LCMS(ESI+APCI) m/z: 432.95
【００８６】
実施例20
(S)-N-(2-ベンゾイル-4-クロロフェニル)-1-フェニルエチル-2-メチルピロール-2-カルボアミドの製造
実施例4を参照して当該化合物を製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (s, 1H), 8.63 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 2H), 7.62 - 7.46 (m, 3H), 7.25 (s, 2H), 7.31 - 7.14 (m, 3H), 3.08 (dt, J = 9.5, 7.0 Hz, 1H), 2.85 - 2.76 (m, 2H), 2.69 (td, J = 7.3, 1.3 Hz, 2H), 2.48 (dt, J = 9.5, 7.1 Hz, 1H), 2.09 (dt, J = 13.2, 7.1 Hz, 1H), 1.83 (ddd, J = 13.1, 7.5, 6.6 Hz, 1H), 1.69 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.33 (s, 3H).
LCMS(ESI+APCI) m/z: 446.98
【００８７】
実施例21
(S)-N-(2-ベンゾイル-4-クロロフェニル)-1-エチル-2-メチルピロール-2-カルボアミドの製造
実施例4を参照して当該化合物を製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (s, 1H), 8.64 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.66 - 7.55 (m, 4H), 7.56 - 7.46 (m, 2H), 3.03 (dt, J = 9.5, 7.0 Hz, 1H), 2.53 - 2.34 (m, 2H), 2.22 - 2.05 (m, 2H), 1.81 (ddd, J = 13.0, 7.6, 6.5 Hz, 1H), 1.69 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 1.30 (s, 3H), 1.04 (t, J = 8.0 Hz, 3H).
LCMS(ESI+APCI) m/z: 370.88
【００８８】
実施例22
(R)-N-(2-ベンゾイル-4-クロロフェニル)-1-(4-クロロベンジル)-2-メチルピロール-2-カルボアミドの製造
実施例4を参照して当該化合物を製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (s, 1H), 8.55 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.66 - 7.55 (m, 4H), 7.56 - 7.46 (m, 2H), 7.37 (d, J = 1.4 Hz, 4H), 3.86 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.06 (ddd, J = 9.4, 6.2, 3.0 Hz, 1H), 2.50 - 2.35 (m, 2H), 1.87 - 1.73 (m, 2H), 1.76 - 1.64 (m, 1H), 1.20 (s, 3H).
LCMS(ESI+APCI) m/z: 467.39
【００８９】
実施例23
(R)-N-(2-ベンゾイル-4-クロロフェニル)-1-(3-クロロベンジル)-2-メチルピロール-2-カルボアミドの製造
実施例4を参照して当該化合物を製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (s, 1H), 8.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.66 - 7.55 (m, 4H), 7.60 - 7.46 (m, 2H), 7.40 - 7.30 (m, 3H), 7.00 (tdd, J = 4.8, 2.2, 1.1 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 12.4, 1.1 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 12.5, 1.2 Hz, 1H), 3.07 (ddd, J = 9.4, 7.5, 1.9 Hz, 1H), 2.39 - 2.27 (m, 1H), 2.29 - 2.14 (m, 1H), 1.90 - 1.71 (m, 3H), 1.13 (s, 3H).
LCMS(ESI+APCI) m/z: 467.39
【００９０】
実施例24
(R)-N-(2-ベンゾイル-4-クロロフェニル)-1-(2-クロロベンジル)-2-メチルピロール-2-カルボアミドの製造
実施例4を参照して当該化合物を製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (s, 1H), 8.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.68 - 7.55 (m, 5H), 7.56 - 7.46 (m, 2H), 7.26 (dd, J = 4.5, 2.2 Hz, 2H), 7.15 - 7.05 (m, 2H), 3.98 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.11 (ddd, J = 9.5, 6.4, 3.2 Hz, 1H), 2.36 - 2.22 (m, 2H), 1.90 - 1.76 (m, 2H), 1.73 (ddd, J = 12.6, 7.5, 6.2 Hz, 1H), 1.08 (s, 3H).
LCMS(ESI+APCI) m/z: 467.39
【００９１】
実施例25
(R)-N-(2-ベンゾイル-4-クロロフェニル)-1-(3-フルオロベンジル)-2-メチルピロール-2-カルボアミドの製造
実施例4を参照して当該化合物を製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (s, 1H), 8.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.66 - 7.55 (m, 4H), 7.60 - 7.46 (m, 2H), 7.18 - 7.06 (m, 2H), 7.02 (ddt, J = 9.2, 7.3, 2.0 Hz, 2H), 3.74 (dt, J = 12.3, 1.0 Hz, 1H), 3.64 - 3.56 (m, 1H), 3.20 (ddd, J = 9.6, 7.8, 1.8 Hz, 1H), 2.41 - 2.28 (m, 2H), 2.00 - 1.80 (m, 2H), 1.77 (dt, J = 12.8, 7.0 Hz, 1H), 1.49 (s, 3H).
LCMS(ESI+APCI) m/z: 450.94
【００９２】
実施例26
(R)-N-(2-ベンゾイル-4-クロロフェニル)-1-(4-フルオロベンジル)-2-メチルピロール-2-カルボアミドの製造
実施例4を参照して当該化合物を製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (s, 1H), 8.66 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.66 - 7.46 (m, 6H), 7.32 (ddd, J = 7.6, 4.2, 1.2 Hz, 2H), 7.17 - 7.07 (m, 2H), 3.84 (dd, J = 12.3, 1.1 Hz, 1H), 3.22 (dt, J = 12.4, 1.2 Hz, 1H), 2.94 (td, J = 9.5, 1.9 Hz, 1H), 2.29 (ddq, J = 12.8, 9.6, 7.2 Hz, 1H), 2.21 - 2.01 (m, 2H), 1.71 (ddtd, J = 13.1, 8.8, 6.9, 1.9 Hz, 1H), 1.57 (dt, J = 13.1, 7.1 Hz, 1H), 1.01 (s, 3H).
LCMS(ESI+APCI) m/z: 450.94
【００９３】
実施例27
(R)-N-(2-ベンゾイル-4-クロロフェニル)-1-(2-フルオロベンジル)-2-メチルピロール-2-カルボアミドの製造
実施例4を参照して当該化合物を製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (s, 1H), 8.66 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.66 - 7.46 (m, 7H), 7.36 (tdd, J = 7.4, 5.6, 1.9 Hz, 1H), 7.22 (ddd, J = 9.3, 7.5, 2.1 Hz, 1H), 7.02 (td, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 12.5, 1.0 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 12.3, 1.0 Hz, 1H), 2.96 (ddd, J = 11.7, 9.5, 5.7 Hz, 1H), 2.53 (dt, J = 13.1, 7.0 Hz, 1H), 2.24 - 2.15 (m, 1H), 1.99 - 1.85 (m, 1H), 1.62 (dt, J = 13.3, 7.0 Hz, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.34 (ddt, J = 13.4, 11.6, 6.8 Hz, 1H).
LCMS(ESI+APCI) m/z: 450.94
【００９４】
実施例28
(R)-N-(2-ベンゾイル-4-クロロフェニル)-1-(3-メチルベンジル)-2-メチルピロール-2-カルボアミドの製造
実施例4を参照して当該化合物を製造した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.82 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.68 - 7.59 (m, 3H), 7.56 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 2H), 7.21 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 7.12 - 7.01 (m, 2H), 4.13 (s, 1H), 3.07 (s, 1H), 2.76 (s, 1H), 2.40 (s, 1H), 2.37 - 2.30 (m, 3H), 2.17 (s, 1H), 1.83 (s, 1H), 1.76 (s, 1H), 1.67 (s, 1H), 1.66 - 1.63 (m, 3H).
【００９５】
実施例29
(R)-N-(2-ベンゾイル-4-クロロフェニル)-1-(4-メチルベンジル)-2-メチルピロール-2-カルボアミドの製造
実施例4を参照して当該化合物を製造した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.91 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.76 - 7.70 (m, 2H), 7.60 (d, J = 14.8 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 2H), 7.15 - 7.09 (m, 4H), 4.00 (s, 1H), 2.88 (s, 1H), 2.79 (s, 1H), 2.34 - 2.29 (m, 3H), 2.24 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 1.83 (s, 1H), 1.76 (s, 1H), 1.67 (s, 1H), 1.63 - 1.59 (m, 3H).
【００９６】
実施例30
(R)-N-(2-ベンゾイル-4-クロロフェニル)-1-(2-メチルベンジル)-2-メチルピロール-2-カルボアミドの製造
実施例4を参照して当該化合物を製造した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.69 - 7.62 (m, 2H), 7.46 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.17 (t, J = 6.3 Hz, 3H), 3.45 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 2.89 (s, 1H), 2.70 (s, 1H), 2.32 - 2.23 (m, 3H), 2.09 (s, 1H), 1.79 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.68 (s, 1H), 1.54 - 1.46 (m, 3H).
【００９７】
実施例31
(R)-N-(2-ベンゾイル-4-クロロフェニル)-1-(3,4-ジフルオロベンジル)-2-メチルピロール-2-カルボアミドの製造
実施例4を参照して当該化合物を製造した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.50 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.70 - 7.66 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.42 - 7.37 (m, 2H), 7.02 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 3.59 (s, 1H), 3.41 (s, 1H), 2.94 (s, 1H), 2.79 (s, 1H), 2.09 (s, 1H), 1.82 (s, 1H), 1.76 (s, 1H), 1.67 (s, 1H), 1.58 - 1.43 (m, 3H).
【００９８】
実施例32
(R)-N-(2-ベンゾイル-4-クロロフェニル)-1-(3,4-ジメチルベンジル)-2-メチルピロール-2-カルボアミドの製造
実施例4を参照して当該化合物を製造した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.85 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 3H), 7.56 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.05 (s, 1H), 2.75 (s, 1H), 2.39 (s, 1H), 2.36 - 2.34 (m, 3H), 2.33 - 2.31 (m, 3H), 2.18 (s, 1H), 1.83 (s, 1H), 1.76 (s, 1H), 1.67 (s, 1H), 1.65 - 1.64 (m, 3H).
【００９９】
実施例33
(R)-N-(2-ベンゾイル-4-クロロフェニル)-1-(2,4-ジクロロベンジル)-2-メチルピロール-2-カルボアミドの製造
実施例4を参照して当該化合物を製造した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.88 (s, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 3H), 7.36 (s, 1H), 7.21 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 6.09 (s, 1H), 3.40 (s, 1H), 3.25 (s, 1H), 2.81 (s, 1H), 2.23 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 1.78 (d, J = 16.1 Hz, 2H), 1.67 (s, 1H), 1.42 - 1.36 (m, 3H).
【０１００】
実施例34
(R)-N-(2-ベンゾイル-4-クロロフェニル)-1-(3,5-ジフルオロベンジル)-2-メチルピロール-2-カルボアミドの製造
実施例4を参照して当該化合物を製造した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.57 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.71 - 7.65 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 6.79 - 6.71 (m, 3H), 3.63 (s, 1H), 3.39 (s, 1H), 2.93 (s, 1H), 2.86 (s, 1H), 2.09 (s, 1H), 1.83 (s, 1H), 1.76 (s, 1H), 1.67 (s, 1H), 1.53 - 1.44 (m, 3H).
【０１０１】
実施例35
(R)-N-(2-ベンゾイル-4-クロロフェニル)-1-(2,3-ジフルオロベンジル)-2-メチルピロール-2-カルボアミドの製造
実施例4を参照して当該化合物を製造した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.99 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.71 - 7.61 (m, 3H), 7.56 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 2H), 7.09 - 7.00 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.26 (s, 1H), 2.80 (s, 1H), 2.69 (s, 1H), 2.09 (s, 1H), 1.81 (s, 1H), 1.77 (s, 1H), 1.68 - 1.65 (m, 3H).
【０１０２】
実施例36
(R)-N-(2-ベンゾイル-4-クロロフェニル)-1-(2,5-ジフルオロベンジル)-2-メチルピロール-2-カルボアミドの製造
実施例4を参照して当該化合物を製造した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.94 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.72 - 7.61 (m, 3H), 7.56 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.26 (s, 1H), 2.82 (s, 1H), 2.69 (s, 1H), 2.08 (s, 1H), 1.81 (s, 1H), 1.77 (s, 1H), 1.68 - 1.66 (m, 3H).
【０１０３】
実施例37
(R)-N-(2-ベンゾイル-4-クロロフェニル)-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-メチルピロール-2-カルボアミドの製造
実施例4を参照して当該化合物を製造した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.71 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.70 - 7.60 (m, 3H), 7.56 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 6.82 - 6.72 (m, 2H), 4.13 (s, 1H), 3.14 (s, 1H), 2.72 (s, 1H), 2.46 (s, 1H), 2.18 (s, 1H), 1.84 (s, 1H), 1.76 (s, 1H), 1.67 (s, 1H), 1.66 - 1.64 (m, 3H).
【０１０４】
実施例38
(R)-N-(2-ベンゾイル-4-クロロフェニル)-1-(2,6-ジフルオロ-4-クロロベンジル)-2-メチルピロール-2-カルボアミドの製造
実施例4を参照して当該化合物を製造した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.67 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 3H), 7.56 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 2H), 6.96 - 6.70 (m, 2H), 4.12 (s, 1H), 3.13 (s, 1H), 2.70 (s, 1H), 2.46 (s, 1H), 2.18 (s, 1H), 1.83 (s, 1H), 1.76 (s, 1H), 1.67 (s, 1H), 1.66 - 1.64 (m, 3H).
【０１０５】
実施例39
(R)-N-(2-ベンゾイル-4-クロロフェニル)-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-メチルピロール-2-カルボアミドの製造
実施例4を参照して当該化合物を製造した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.71 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.70 - 7.60 (m, 3H), 7.56 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 6.82 - 6.72 (m, 2H), 4.13 (s, 1H), 3.14 (s, 1H), 2.72 (s, 1H), 2.46 (s, 1H), 2.18 (s, 1H), 1.84 (s, 1H), 1.76 (s, 1H), 1.67 (s, 1H), 1.66 - 1.64 (m, 3H).
【０１０６】
実施例40
(R)-N-(2-ベンゾイル-4-クロロフェニル)-1-(2,4,6-トリメチルベンジル)-2-メチルピロール-2-カルボアミドの製造
実施例4を参照して当該化合物を製造した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.88 (s, 1H), 7.76 - 7.65 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.03 - 6.98 (m, 2H), 5.47 (s, 1H), 3.43 (s, 1H), 3.20 (s, 1H), 2.82 (s, 1H), 2.45 - 2.30 (m, 9H), 2.20 (d, J = 22.6 Hz, 2H), 1.78 (d, J = 19.9 Hz, 2H), 1.67 (s, 1H), 1.47 - 1.26 (m, 3H).
【０１０７】
実施例41
(R)-N-(2-ベンゾイル-4-クロロフェニル)-1-(2-フルオロ-6-クロロベンジル)-2-メチルピロール-2-カルボアミドの製造
実施例4を参照して当該化合物を製造した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.81 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.69 - 7.62 (m, 3H), 7.56 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.29 (s, 1H), 3.17 (s, 1H), 2.72 (s, 1H), 2.46 (s, 1H), 2.19 (s, 1H), 1.84 (s, 1H), 1.77 (s, 1H), 1.68 (s, 1H), 1.67 - 1.65 (m, 3H).
【０１０８】
実施例42
(R)-N-(2-ベンゾイル-4-クロロフェニル)-1-(3-シアノベンジル)-2-メチルピロール-2-カルボアミドの製造
実施例4を参照して当該化合物を製造した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.81 (s, 1H), 7.74 - 7.66 (m, 3H), 7.60 - 7.54 (m, 4H), 7.47 (d, J = 15.1 Hz, 2H), 7.42 - 7.37 (m, 2H), 3.70 (s, 1H), 3.19 (s, 1H), 2.90 (s, 1H), 2.70 (s, 1H), 2.09 (s, 1H), 1.78 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 1.68 (s, 1H), 1.47 - 1.38 (m, 3H).
【０１０９】
実施例43
(R)-N-(2-ベンゾイル-4-クロロフェニル)-1-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2-メチルピロール-2-カルボアミドの製造
実施例4を参照して当該化合物を製造した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.74 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 3H), 7.58 - 7.51 (m, 3H), 7.46 (s, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 2H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 4.14 (s, 1H), 3.08 (s, 1H), 2.74 (s, 1H), 2.41 (s, 1H), 2.17 (s, 1H), 1.83 (s, 1H), 1.77 (s, 1H), 1.68 (s, 1H), 1.66 - 1.64 (m, 3H).
【０１１０】
実施例44
(R)-N-(2-ベンゾイル-4-クロロフェニル)-1-(3,4-メチレンジオキシベンジル)-2-メチルピロール-2-カルボアミドの製造
実施例4を参照して当該化合物を製造した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.75 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.71 - 7.65 (m, 2H), 7.46 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.44 - 7.36 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.93 - 5.86 (m, 2H), 3.61 (s, 1H), 3.12 (s, 1H), 2.97 (s, 1H), 2.84 (s, 1H), 2.12 (s, 1H), 1.81 (s, 1H), 1.76 (s, 1H), 1.67 (s, 1H), 1.52 - 1.43 (m, 3H).
【０１１１】
実施例45
(R)-N-(2-ベンゾイルフェニル)-1-ベンジル-2-メチルピロール-2-カルボアミドの製造
実施例4を参照して当該化合物を製造した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.92 (s, 1H), 7.73 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.70 - 7.64 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 7.31 - 7.25 (m, 2H), 7.21 (dd, J = 5.5, 2.1 Hz, 4H), 3.57 (s, 1H), 3.18 (s, 1H), 2.97 (s, 1H), 2.84 (s, 1H), 2.10 (s, 1H), 1.82 (s, 1H), 1.76 (s, 1H), 1.67 (s, 1H), 1.51 - 1.42 (m, 3H).
【０１１２】
実施例46
(R)-N-(2-ベンゾイル-3-メチルフェニル)-1-(3,4-ジクロロベンジル)-2-メチルピロール-2-カルボアミドの製造
実施例4を参照して当該化合物を製造した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.44 (s, 3H), 7.73 - 7.70 (m, 6H), 7.68 (s, 3H), 7.66 (s, 3H), 7.46 (s, 3H), 7.43 - 7.37 (m, 6H), 7.33 (s, 3H), 7.17 (s, 3H), 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 6H), 3.75 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.40 - 2.35 (m, 9H), 2.30 (s, 3H), 1.80 (s, 4H), 1.71 (d, J = 45.0 Hz, 5H), 1.60 - 1.55 (m, 9H).
【０１１３】
実施例47
(R)-N-(2-ベンゾイルフェニル)-1-(3,4-ジクロロベンジル)-2-メチルピロール-2-カルボアミドの製造
実施例4を参照して当該化合物を製造した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.37 (s, 3H), 7.77 - 7.68 (m, 12H), 7.52 (s, 3H), 7.46 (s, 3H), 7.43 - 7.37 (m, 6H), 7.33 (s, 3H), 7.21 (s, 3H), 7.17 (s, 3H), 7.06 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.80 (s, 4H), 1.75 (s, 2H), 1.66 (s, 3H), 1.59 - 1.54 (m, 9H).
【０１１４】
実施例48
(R)-N-(2-(4-クロロベンゾイル)フェニル)-1-(3,4-ジクロロベンジル)-2-メチルピロール-2-カルボアミドの製造
実施例4を参照して当該化合物を製造した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.80 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.70 - 7.65 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 2H), 7.23 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 3.52 (s, 1H), 3.47 (s, 1H), 3.13 (s, 1H), 2.62 (s, 1H), 2.08 (s, 1H), 1.88 (s, 1H), 1.77 (s, 1H), 1.68 (s, 1H), 1.54 - 1.48 (m, 3H).
【０１１５】
実施例49
(R)-N-(2-(2-クロロベンゾイル)-4-クロロフェニル)-1-(3,4-ジクロロベンジル)-2-メチルピロール-2-カルボアミドの製造
実施例4を参照して当該化合物を製造した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.43 (d, J = 15.8 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.11 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 3.59 (s, 1H), 3.52 (s, 1H), 2.96 (s, 1H), 2.54 (s, 1H), 2.12 (s, 1H), 1.82 (s, 1H), 1.76 (s, 1H), 1.67 (s, 1H), 1.64 - 1.60 (m, 3H).
【０１１６】
実施例50
(R)-N-(2-(2-クロロベンゾイル)-4-ブロモフェニル)-1-(3,4-ジクロロベンジル)-2-メチルピロール-2-カルボアミドの製造
実施例4を参照して当該化合物を製造した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.50 (s, 3H), 8.04 (s, 3H), 7.73 (s, 3H), 7.62 (s, 3H), 7.55 (s, 3H), 7.45 (s, 3H), 7.31 (s, 3H), 7.23 (d, J = 7.9 Hz, 6H), 7.14 (d, J = 24.6 Hz, 6H), 3.55 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.80 (s, 4H), 1.76 (s, 2H), 1.67 (s, 3H), 1.50 - 1.41 (m, 9H).
【０１１７】
実施例51
(R)-N-(2-アセチル-4-クロロフェニル)-1-(3,4-ジクロロベンジル)-2-メチルピロール-2-カルボアミドの製造
実施例4を参照して当該化合物を製造した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.92 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.37 - 7.21 (m, 3H), 7.10 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 3.62 (s, 1H), 3.60 (s, 1H), 2.90 (s, 1H), 2.58 (s, 1H), 2.54 - 2.49 (m, 3H), 2.08 (s, 1H), 1.84 (s, 1H), 1.75 (s, 1H), 1.66 (s, 1H), 1.54 - 1.47 (m, 3H).
【０１１８】
実施例52
(R)-N-(2-プロピオニル-4-クロロフェニル)-1-(3,4-ジクロロベンジル)-2-メチルピロール-2-カルボアミドの製造
実施例4を参照して当該化合物を製造した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.98 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.31 - 7.25 (m, 3H), 3.55 (s, 1H), 3.47 (s, 1H), 3.13 - 3.05 (m, 2H), 2.90 (s, 1H), 2.55 (s, 1H), 2.11 (s, 1H), 1.88 (s, 1H), 1.76 (s, 1H), 1.67 (s, 1H), 1.55 - 1.47 (m, 3H), 1.36 - 1.20 (m, 3H).
【０１１９】
実施例53
(R)-N-(2-(2-メチルプロピオニル)-4-クロロフェニル)-1-(3,4-ジクロロベンジル)-2-メチルピロール-2-カルボアミドの製造
実施例4を参照して当該化合物を製造した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.93 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.27 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 3.87 (s, 1H), 3.69 (s, 1H), 3.20 (s, 1H), 3.01 (s, 1H), 2.54 (s, 1H), 2.07 (s, 1H), 1.78 (d, J = 26.3 Hz, 2H), 1.66 (s, 1H), 1.47 - 1.39 (m, 3H), 1.37 - 1.35 (m, 3H), 1.35 (s, 3H).
【０１２０】
実施例54
(R)-N-(2-(2,2-ジメチルプロピオニル)-4-クロロフェニル)-1-(3,4-ジクロロベンジル)-2-メチルピロール-2-カルボアミドの製造
実施例4を参照して当該化合物を製造した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.81 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.46 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 3.51 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.81 (s, 1H), 2.54 (s, 1H), 2.31 (s, 1H), 1.83 (s, 1H), 1.75 (s, 1H), 1.66 (s, 1H), 1.62 - 1.60 (m, 3H), 1.38 - 1.26 (m, 9H).
【０１２１】
実施例55
(R)-N-(2-トリフルオロメチルカルボニル-4-クロロフェニル)-1-(3,4-ジクロロベンジル)-2-メチルピロール-2-カルボアミドの製造
実施例4を参照して当該化合物を製造した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 3.62 (s, 1H), 3.41 (s, 1H), 3.15 (s, 1H), 2.64 (s, 1H), 2.27 (s, 1H), 1.83 (s, 1H), 1.75 (s, 1H), 1.66 (s, 1H), 1.56 - 1.43 (m, 3H).
【０１２２】
実施例56
(R)-N-(2-(2-チオフェンカルボニル)-4-クロロフェニル)-1-(3,4-ジクロロベンジル)-2-メチルピロール-2-カルボアミドの製造
実施例4を参照して当該化合物を製造した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.32 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.27 (dd, J = 25.9, 14.1 Hz, 4H), 3.53 (s, 1H), 3.44 (s, 1H), 2.92 (s, 1H), 2.54 (s, 1H), 2.12 (s, 1H), 1.88 (s, 1H), 1.76 (s, 1H), 1.67 (s, 1H), 1.55 - 1.46 (m, 3H).
【０１２３】
実施例57
(R)-N-(2-(3-チオフェンカルボニル)-4-クロロフェニル)-1-(3,4-ジクロロベンジル)-2-メチルピロール-2-カルボアミドの製造
実施例4を参照して当該化合物を製造した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.74 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.67 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.28 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.54 (s, 1H), 3.44 (s, 1H), 3.00 (s, 1H), 2.56 (s, 1H), 2.09 (s, 1H), 1.84 (s, 1H), 1.76 (s, 1H), 1.67 (s, 1H), 1.52 - 1.45 (m, 3H).
【０１２４】
実施例58
(S)-N-(2-ベンゾイルフェニル)-1-エチル-2-メチルピロール-2-カルボアミドの製造
実施例4を参照して当該化合物を製造した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.73 - 7.69 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 2.95 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 2.21 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 1.88 (s, 1H), 1.79 (s, 1H), 1.73 (d, J = 24.0 Hz, 2H), 1.53 - 1.43 (m, 3H), 1.11 - 1.00 (m, 3H).
【０１２５】
実施例59
(R)-N-(2-ベンゾイルフェニル)-1-エチル-2-メチルピロール-2-カルボアミドの製造
実施例4を参照して当該化合物を製造した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.05 (s, 7H), 7.76 (s, 7H), 7.73 - 7.64 (m, 21H), 7.54 (s, 7H), 7.47 (s, 7H), 7.43 - 7.36 (m, 14H), 7.23 (s, 7H), 2.96 (s, 7H), 2.51 (s, 8H), 2.45 (d, J = 9.2 Hz, 13H), 2.14 (s, 7H), 1.77 (d, J = 18.6 Hz, 11H), 1.66 (s, 9H), 1.63 - 1.60 (m, 21H), 1.13 - 1.01 (m, 21H).
【０１２６】
実施例60
(S)-N-(2-ベンゾイル-4-クロロフェニル)-1-(3,4-ジクロロベンジル)-2-メチルピロール-2-カルボアミドの製造
(S)-2-((2-ベンゾイル-4-クロロフェニル)アミノカルボニル)-2-メチルプロリンアミド5 g (14.58 mmol)、3,4-ジクロロベンジルクロリド 2.81 g (16.04 mmol)をジクロロメタンに溶解させ、触媒量の水酸化カリウムを入れ、反応温度10〜30度で、15分間〜1時間反応させた後、水およびジクロロメタンを入れ、水相をジクロロメタンで3回抽出した後、有機層を合併し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、さらに無水硫酸マグネシウムで乾燥し、常圧で蒸発によってジクロロメタンを除去し、(S)-N-(2-ベンゾイル-4-クロロフェニル)-1-(3,4-ジクロロベンジル)-2-メチルピロール-2-カルボアミド7 gを得、収率が95％であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.76 (s, 1H), 8.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.86 - 7.40 (m, 8H), 7.22 - 7.13 (m, 2H), 3.79 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.39 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.15 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 2.39 (dd, J = 15.9, 7.9 Hz, 1H), 2.23 - 2.14 (m, 1H), 1.95 - 1.75(m, 3H), 1.39 (s, 3H)。
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 197.1, 176.5, 139.2, 138.4, 137.9, 133.4, 132.9, 132.3, 132.2, 130.8, 130.6, 130.1, 130.1, 128.5, 127.9, 127.2, 125.9, 122.8, 68.8, 53.5, 51.3, 40.1, 22.7, 16.4。
【０１２７】
実施例61
(S)-N-(2-ベンゾイル-4-クロロフェニル)-1-ベンジル-2-メチルピロール-2-カルボアミドの製造
実施例60と基本的に同様に、(S)-N-(2-ベンゾイル-4-クロロフェニル)-1-ベンジル-2-メチルピロール-2-カルボアミド3 gを得、収率が96％であった。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.52 (s, 1H), 8.58 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.78 - 7.73 (m, 2H), 7.66 - 7.60 (m, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 4H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 7.15 - 7.03 (m, 3H), 3.79 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.18 - 3.04 (m, 1H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 1.86 - 1.70 (m, 3H), 1.39 (s, 3H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 196.7, 176.9, 138.9, 138.0, 137.9, 133.1, 133.1, 131.6, 130.2, 128.7, 128.3, 127.4, 127.0, 127.0, 123.0, 68.7, 54.4, 51.3, 40.4, 22.9, 16.5.
【０１２８】
実施例62
(S)-N-(2-ベンゾイル-4-クロロフェニル)-1-フェニルエチル-2-メチルピロール-2-カルボアミドの製造
実施例60と基本的に同様に、(S)-N-(2-ベンゾイル-4-クロロフェニル)-1-ベンジル-2-メチルピロール-2-カルボアミド4 gを得、収率が92％であった。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.60 (s, 1H), 8.57 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.52 - 7.40 (m, 4H), 7.17 - 7.05 (m, 3H), 6.96 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.41 - 3.31 (m, 1H), 2.55 - 2.33 (m, 5H), 2.14 - 2.06 (m, 1H), 1.93 (s, 1H), 1.86 - 1.69 (m, 4H), 1.24 (s, 3H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 196.6, 177.4, 142.1, 138.0, 137.9, 133.1, 131.6, 130.2, 128.6, 128.3, 128.3, 127.3, 127.0, 125.7, 123.1, 68.6, 51.5, 49.9, 40.4, 33.9, 30.9, 22.9, 16.3.
【０１２９】
実施例63
(R)-N-(2-ベンゾイル-4-クロロフェニル)-1-(3,4-ジメトキシベンジル)-2-メチルピロール-2-カルボアミドの製造
実施例4を参照して当該化合物を製造した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.64 (s, 1H), 8.56 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.73 - 7.69 (m, 2H), 7.64 - 7.59 (m, 1H), 7.52 - 7.48 (m, 3H), 7.45 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.37 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.14 (td, J = 8.1, 7.6, 4.1 Hz, 1H), 2.43 - 2.36 (m, 1H), 2.18 - 2.08 (m, 1H), 1.85 - 1.69 (m, 4H), 1.39 (s, 3H). 
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 196.8, 176.9, 148.9, 147.9, 138.2, 137.9, 133.2, 132.9, 131.8, 131.5, 130.0, 128.5, 127.3, 126.6, 123.2, 120.6, 111.8, 110.7, 68.5, 55.8, 54.0, 51.1, 40.2, 22.6, 16.2. 
【０１３０】
実施例64
(R)-N-(2-ベンゾイル-4-クロロフェニル)-1-(3,4-ジブロモベンジル)-2-メチルピロール-2-カルボアミドの製造
実施例4を参照して当該化合物を製造した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.72 (s, 1H), 8.63 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 2H), 7.65 - 7.62 (m, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 4H), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.16 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 2.40 (q, J = 8.1 Hz, 1H), 2.23 - 2.13 (m, 1H), 1.91 - 1.75 (m, 3H), 1.39 (s, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 197.0, 176.5, 140.0, 138.4, 137.9, 133.8, 133.4, 133.3, 133.0, 132.2, 130.1, 128.8, 128.5, 127.2, 125.9, 124.7, 122.9, 122.8, 68.8, 53.4, 51.3, 40.1, 22.6, 16.4.
【０１３１】
実施例65
ニッケルキレートの製造
(R)-N-(2-ベンゾイル-4-クロロフェニル)-1-エチル-2-メチルピロール-2-カルボアミド5 g (13.48 mmol)、3-アミノ-3-フェニルプロピオン酸6.68 g (40.44 mmol)、酢酸ニッケル4.77 g（26.96 mmol)を200 mLのメタノールに溶解させ、カリウム t-ブトキシド15.13 g (134.82 mmol)を入れ、反応系を加熱し、反応温度60度〜90度で、6〜12時間加熱して反応させた後、水およびジクロロメタンを入れ、水相をジクロロメタンで3回抽出した後、有機層を合併し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、さらに無水硫酸マグネシウムで乾燥し、常圧で蒸発によってジクロロメタンを除去し、ニッケルキレート6.8 gを得、収率が87％であった。
mp 174-176 oC. [α]20D = -2531.8 (c = 0.044, CHCl3)。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.18 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.71 - 7.46 (m, 9H), 7.31 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 3.23 (td, J = 12.3, 11.3, 7.1 Hz, 1H), 2.93 (dd, J = 17.8, 2.8 Hz, 1H), 2.80 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.69 (dd, J = 17.8, 4.1 Hz, 1H), 2.40 (dq, J = 14.5, 7.3 Hz, 1H), 2.23 (dq, J = 13.8, 6.9 Hz, 1H), 2.02 - 1.91 (m, 1H), 1.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.80 - 1.45 (m, 3H), 1.10 (s, 3H)。
13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 182.1, 172.8, 171.3, 142.0, 139.8, 134.9, 133.0, 132.9, 130.5, 130.0, 129.9, 129.5, 129.4, 128.5, 127.3, 126.9, 126.6, 125.6, 125.3, 73.3, 63.1, 53.5, 49.1, 40.5, 38.2, 20.3, 17.3, 15.3。
LRMS (ESI+APCI) m/z: 574.1, HRMS (ESI) m/z: found: 574.1405, calcd 574.1402 for C30H30ClN3NiO3+ [M + H]+.
【０１３２】
実施例66
(S)-3-アミノ-3-フェニルプロピオン酸の製造
ニッケルキレートをメタノールに溶解させ、濃塩酸を入れ、反応系を加熱し、反応温度を60〜100度の間に制御し、15分間〜2時間反応させ、反応系に水およびジクロロメタンを入れ、水相をジクロロメタンで3回抽出した後、有機層を合併し、有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、さらに無水硫酸マグネシウムで乾燥し、常圧で蒸発によってジクロロメタンを除去し、(S)-3-アミノ-3-フェニルプロピオン酸800 mgを得、収率が92％であった。
mp = 223-224 oC. [α]20D = -12 (c = 0.1, H2O)。
1H NMR (500 MHz, D2O) δ 7.58 - 7.41 (m, 5H), 4.70 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.11 - 2.86 (m, 2H)。
13C NMR (125 MHz, D2O) δ 175.93, 135.66, 129.38, 129.27, 126.91, 52.29, 39.48。
LRMS (ESI+APCI) m/z: 166.1, HRMS (ESI) m/z: found: 166.0858, calcd 166.0863 for C9H11NO2+ [M + H]+.
【０１３３】
実施例67
(S)-3-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニルプロピオン酸の製造
(S)-3-アミノ-3-フェニルプロピオン酸(0.33 g, 2 mmol)を3mLの飽和NaHCO3に溶解させ、ゆっくり二炭酸ジ-t-ブチル(0.52 g, 2.2 mmol)を入れた。室温で24時間反応させた後、1N塩酸水溶液でpHを2〜3に調整し、水相を酢酸エチルで3回抽出した後、有機層を合併し、有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、さらに無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発によって乾燥し、(S)-3-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニルプロピオン酸0.52 gを得た（98％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 - 7.24 (m, 5H), 5.48 (s, br, 1H), 5.11 - 4.93 (m, 1H), 2.84 (s, 2H), 1.41 (s, br, 9H).
【０１３４】
実施例68
(S)-N-(3-ヒドロキシ-1-フェニルプロピル)カルバミン酸t-ブチルの製造
(S)-3-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニルプロピルアミン(0. 40 g, 1.5 mmol)を5 mLのTHFに溶解させ、窒素ガスの保護において、0℃で、BH3・THF(3 mL，1 M/mL) をゆっくり滴下した後、続いて2時間反応させた。適量のアセトンを入れて過剰量のBH3を消費した。その後、飽和炭酸水素ナトリウムを入れ、水相を酢酸エチルで3回抽出した後、有機層を合併し、有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、さらに無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発によって乾燥し、(S)-N-(3-ヒドロキシ-フェニルプロピル)カルバミン酸t-ブチル0.39 gを得た（104％）。
【０１３５】
実施例69
(S)-N-(3-オキソ-1-フェニルプロピル)カルバミン酸t-ブチルの製造
0℃で(S)-N-(3-ヒドロキシ-フェニルプロピル)カルバミン酸t-ブチル(0.39 g, 1.5 mmol)を10 mLのジクロロメタンに溶解させ、ゆっくりデス・マーチン酸化剤(0.76 g, 1.8 mmol)を入れ、室温で2時間反応させた後、飽和炭酸水素ナトリウムを入れ、水相をジクロロメタンで3回抽出した後、有機層を合併し、有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、さらに無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発によって乾燥し、得られた粗製品をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=3：1）にかけ、(S)-N-(3-オキソ-1-フェニルプロピル)カルバミン酸t-ブチル0.34 gを得た（92％）。
【０１３６】
実施例70
(S)-3-{[(1R,3R,5S)-3-(3-イソプロピル-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-1-フェニルプロピル}カルバミン酸t-ブチルの製造
室温において、(1R,3R,5S)-3-(3-イソプロピル-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン(0.28 g, 1.2 mmol)を10 mLの1,2-ジクロロエタンに溶解させ、順に(S)-N-(3-オキソ-1-フェニルプロピル)]カルバミン酸t-ブチル(0.25 g, 1 mmol)、氷酢酸(12 μL, 0.2 mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.32 g, 1.5 mmol)を入れた 。室温で12時間反応させた後、2M水酸化ナトリウムを入れてpHを11〜12に調整し、水相をジクロロメタンで3回抽出した後、有機層を合併し、有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、さらに無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発によって乾燥し、得られた粗製品をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール=15：1）にかけ、(S)-3-{[(1R,3R,5S)-3-(3-イソプロピル-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-1-フェニルプロピル}カルバミン酸t-ブチル0.33 gを得た（71％）。LRMS (ESI+APCI) m/z: 468.3.
【０１３７】
実施例71
4,4-ジフルオロ-N-[(1S)-3-[エクソ-3-(3-イソプロピル-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-1-フェニルプロピル]シクロヘキサン-1-カルボアミドの製造
0℃において、(S)-3-{[(1R,3R,5S)-3-(3-イソプロピル-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-1-フェニルプロピル}カルバミン酸t-ブチル(93.4 mg, 0.2 mmol)を5 mLのメタノールに溶解させ、ゆっくり 4N 塩酸ジオキサン溶液(5 ml)を入れ、室温で3時間反応させた。蒸発によって乾燥し、相応するアミン中間体を得た。それを5 mLのジクロロメタンに溶解させ、そしてトリエチルアミン(138.7 μL, 1 mmol)を入れ、さらに順に4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸(39.4 mg, 0.24 mmol)、EDCI(46.0 mg, 0.24 mmol)およびHOBT (32.4 mg, 0.24 mmol)を入れた。室温で12時間反応させた。2M水酸化ナトリウムを入れてpHを11〜12に調整し、水相をジクロロメタンで-3回抽出した後、有機層を合併し、有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、さらに無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発によって乾燥し、得られた粗製品をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール=10：1）にかけ、4,4-ジフルオロ-N-[(1S)-3-[エクソ-3-(3-イソプロピル-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-1-フェニルプロピル]シクロヘキサン-1-カルボアミド76.9 mgを得た（75％、ee ＞ 98.2％）。
[α]25D = -28.4° (c = 0.5, CHCl3)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm] 7.35 - 7.31 (m, 2H), 7.28 - 7.26 (m, 3H), 6.82 - 6.66 (m, br, 1H), 5.12 - 5.07 (m, 1H), 4.32 - 4.26 (m, 1H), 3.40 (d, br, 2H), 3.01 - 2.94 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.44 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.28-1.64 (m, 19H), 1.37 (d, J = 4 Hz, 6H)。
13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 173.71, 159.23, 150.70, 141.97, 128.77, 127.49, 126.49, 58.99, 58.37, 51.94, 47.99, 47.30, 42.74, 35.40, 35.28, 34.66, 32.95 (J 13C-19F 6 Hz), 32.82, 32.79, 32.63(J 13C-19F 4.5 Hz), 26.66, 26.62, 25.98(J 13C-19F 9 Hz), 25.89(J 13C-19F 9 Hz), 25.80, 21.63, 13.07。
LRMS (ESI+APCI) m/z [M + H] +: 514.3, HRMS (ESI) m/z: calcd for C29H42 F2N5O+ [M + H]+: 514.3552, found: 514.3551.
【０１３８】
実施例72
3-アミノ-3-(2-フルオロ置換)フェニルプロピオン酸のニッケルキレートの製造
実施例65と基本的に同様に、3-アミノ-3-フェニルプロピオン酸を3-アミノ-3-(2-フルオロ置換)フェニルプロピオン酸に変え、3-アミノ-3-(2-フルオロ置換)フェニルプロピオン酸のニッケルキレートを得、収率が92％であった。
mp = 180-181 oC. [α]20D = -3281.3 (c = 0.048, CHCl3).
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.21 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.69 - 7.50 (m, 5H), 7.45 - 7.35 (m, 3H), 7.30 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 1H), 6.65 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.71 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 3.26 - 3.14 (m, 1H), 2.93 - 2.82 (m, 2H), 2.73 (dd, J = 18.0, 4.4 Hz, 1H), 2.44 - 2.33 (m, 1H), 2.30 - 2.18 (m, 1H), 2.04 - 1.92 (m, 1H), 1.90 - 1.78 (m, 4H), 1.75 - 1.55 (m, 2H), 1.09 (s, 3H).
13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 181.5, 171.7, 162.0, 142.1, 135.1, 133.1, 132.9, 131.0, 130.5, 130.2, 129.6, 128.8, 128.7, 128.6, 127.3, 127.3, 126.5, 125.4, 125.1, 124.8, 116.7, 116.5, 73.7, 60.0, 53.2, 49.2, 40.6, 38.9, 20.7, 16.7, 15.2.
LRMS (ESI+APCI) m/z: 592.2, HRMS (ESI) m/z: found: 592.1311, calcd 592.1308 for C30H29ClFN3NiO3+ [M + H]+.
【０１３９】
実施例73
3-アミノ-3-(4-クロロ置換)フェニルプロピオン酸のニッケルキレートの製造
実施例65と基本的に同様に、3-アミノ-3-フェニルプロピオン酸を3-アミノ-3-(4-クロロ置換)フェニルプロピオン酸に変え、3-アミノ-3-(4-クロロ置換)フェニルプロピオン酸のニッケルキレートを得、収率が93％であった。
mp = 180-182 oC. [α]20D = -3512.5 (c = 0.04, CHCl3).
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.19 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.68 - 7.47 (m, 8H), 7.31 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.21 (dt, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.57 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 3.30 - 3.21 (m, 1H), 2.90 (dd, J = 17.9, 2.8 Hz, 1H), 2.86 - 2.79 (m, 1H), 2.70 (dd, J = 17.9, 4.1 Hz, 1H), 2.46 - 2.37 (m, 1H), 2.28 - 2.19 (m, 1H), 2.07 - 1.99 (m, 1H), 1.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.85 - 1.77 (m, 1H), 1.75 - 1.63 (m, 1H), 1.61 - 1.52 (m, 1H), 1.12 (s, 3H).
13C NMR (125 MHz, メタノール-d4) δ 183.6, 176.7, 173.8, 142.6, 139.8, 136.1, 135.6, 134.1, 133.5, 131.6, 131.2, 130.8, 130.6, 130.4, 129.6, 128.4, 128.3, 126.9, 126.6, 75.0, 63.5, 53.7, 50.2, 41.3, 38.3, 21.4, 17.7, 15.5.LRMS (ESI+APCI) m/z: 608.1, HRMS (ESI) m/z: found: 608.1027, calcd 608.1012 for C30H29Cl2N3NiO3+ [M + H]+.
【０１４０】
実施例74
3-アミノ-3-(3,4-ジメトキシ置換)フェニルプロピオン酸のニッケルキレートの製造
実施例65と基本的に同様に、3-アミノ-3-フェニルプロピオン酸を3-アミノ-3-(3,4-ジメトキシ置換)フェニルプロピオン酸に変え、3-アミノ-3-(3,4-ジメトキシ置換)フェニルプロピオン酸のニッケルキレートを得、収率が93％であった。
mp = 160-162 oC. [α]20D = -2768.3 (c = 0.06, CHCl3).
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.16 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.67 - 7.50 (m, 4H), 7.32 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 6.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.56 (t, J = 3.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.27 - 3.16 (m, 1H), 2.94 - 2.79 (m, 2H), 2.67 (dd, J = 17.8, 4.1 Hz, 1H), 2.46 - 2.35 (m, 1H), 2.31 - 2.21 (m, 1H), 2.04 - 1.81 (m, 5H), 1.72 - 1.50 (m, 2H), 1.12 (s, 3H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 182.0, 172.9, 171.0, 149.7, 149.4, 142.0, 135.0, 133.0, 132.9, 132.5, 130.5, 130.0, 129.9, 129.4, 127.2, 126.7, 125.7, 125.3, 119.6, 112.0, 110.0, 73.4, 62.9, 56.4, 56.3, 53.4, 49.1, 40.4, 38.4, 20.5, 17.3, 15.3.
LRMS (ESI+APCI) m/z: 634.2, HRMS (ESI) m/z: found: 634.1627, calcd 634.1613 for C32H34ClN3NiO5+ [M + H]+.
【０１４１】
実施例75
3-アミノ-3-(4-イソプロピル置換)フェニルプロピオン酸のニッケルキレートの製造
実施例65と基本的に同様に、3-アミノ-3-フェニルプロピオン酸を3-アミノ-3-(4-イソプロピル置換)フェニルプロピオン酸に変え、3-アミノ-3-(4-イソプロピル置換)フェニルプロピオン酸のニッケルキレートを得、収率が92％であった。
mp = 120-122 oC. [α]20D = -2287.5 (c = 0.048, CHCl3).
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.17 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.66 - 7.47 (m, 6H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.31 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 6.72 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 3.27 - 3.17 (m, 1H), 3.10 - 2.98 (m, 1H), 2.90 (dd, J = 17.8, 2.8 Hz, 1H), 2.79 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 2.67 (dd, J = 17.8, 4.2 Hz, 1H), 2.45 - 2.34 (m, 1H), 2.28 - 2.17 (m, 1H), 1.97 - 1.82 (m, 4H), 1.77 - 1.45 (m, 3H), 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.10 (s, 3H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 182.0, 172.9, 171.1, 149.6, 142.0, 137.3, 135.0, 133.0, 132.9, 130.5, 130.0, 130.0, 129.4, 127.6, 127.4, 127.0, 126.7, 125.6, 125.3, 73.4, 62.9, 53.3, 49.1, 40.3, 38.1, 34.1, 24.3, 24.2, 20.4, 17.2, 15.3.
LRMS (ESI+APCI) m/z: 616.2, HRMS (ESI) m/z: found: 616.1886, calcd 616.1871 for C33H36ClN3NiO3+ [M + H]+.
【０１４２】
実施例76
3-アミノ-3-(4-メトキシ置換)フェニルプロピオン酸のニッケルキレートの製造
実施例65と基本的に同様に、3-アミノ-3-フェニルプロピオン酸を3-アミノ-3-(4-メトキシ置換)フェニルプロピオン酸に変え、4-アミノ-3-(4-メトキシ置換)フェニルプロピオン酸のニッケルキレートを得、収率が93％であった。
mp = 172-173 oC. [α]20D = -3139.6 (c = 0.048, CHCl3).
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.18 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.65 - 7.49 (m, 4H), 7.40 - 7.36 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 3H), 6.70 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 3.5 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.30 - 3.19 (m, 1H), 2.90 - 2.79 (m, 2H), 2.65 (dd, J = 17.8, 4.2 Hz, 1H), 2.47 - 2.35 (m, 1H), 2.27 - 2.16 (m, 1H), 2.01 - 1.82 (m, 5H), 1.69 - 1.50 (m, 2H), 1.11 (s, 3H).
13C NMR (125 MHz, メタノール-d4) δ 183.6, 177.0, 173.0, 161.6, 142.6, 136.2, 134.0, 133.4, 132.9, 131.6, 131.5, 130.8, 130.3, 129.1, 128.5, 128.4, 126.9, 126.5, 115.9, 75.0, 63.6, 56.1, 53.8, 50.1, 41.3, 38.4, 21.3, 17.6, 15.5.
LRMS (ESI+APCI) m/z: 604.1, HRMS (ESI) m/z: found: 604.1518, calcd 604.1508 for C31H32ClN3NiO4+ [M + H]+.
【０１４３】
実施例77
3-アミノ-3-(3-メトキシ置換)フェニルプロピオン酸のニッケルキレートの製造
実施例65と基本的に同様に、3-アミノ-3-フェニルプロピオン酸を3-アミノ-3-(3-メトキシ置換)フェニルプロピオン酸に変え、3-アミノ-3-(4-メトキシ置換)フェニルプロピオン酸のニッケルキレートを得、収率が90%であった。
mp = 165-167 oC. [α]20D = -2850.0 (c = 0.048, CHCl3).
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.17 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.70 - 7.47 (m, 5H), 7.31 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.20 - 6.95 (m, 4H), 6.71 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.56 (t, J = 3.4 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.31 - 3.25 (m, 1H), 2.97 - 2.77 (m, 2H), 2.67 (dd, J = 17.8, 4.1 Hz, 1H), 2.47 - 2.34 (m, 1H), 2.30 - 2.21 (m, 1H), 2.03 - 1.76 (m, 5H), 1.68 - 1.47 (m, 2H), 1.12 (s, 3H).
13C NMR (125 MHz, メタノール-d4) δ 183.6, 177.0, 173.4, 162.1, 142.6, 142.4, 136.1, 134.1, 133.5, 131.9, 131.6, 131.4, 130.8, 130.4, 128.4, 128.4, 126.9, 126.6, 119.9, 114.4, 114.1, 75.1, 64.0, 55.9, 53.6, 50.2, 41.0, 38.4, 21.4, 17.7, 15.5.
LRMS (ESI+APCI) m/z: 604.1, HRMS (ESI) m/z: found: 604.1518, calcd 604.1508 for C31H32ClN3NiO4+ [M + H]+.
【０１４４】
実施例78
3-アミノ-3-(3-トリフルオロメチル置換)フェニルプロピオン酸のニッケルキレートの製造
実施例65と基本的に同様に、3-アミノ-3-フェニルプロピオン酸を3-アミノ-3-(3-トリフルオロメチル置換)フェニルプロピオン酸に変え、3-アミノ-3-(3-トリフルオロメチル置換)フェニルプロピオン酸のニッケルキレートを得、収率が50％であった。
mp = 158-160 oC. [α]20D = -3280.6 (c = 0.036, CHCl3).
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.19 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 28.1, 4.2 Hz, 3H), 7.69 - 7.50 (m, 5H), 7.33 (dd, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.68 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 3.24 - 3.12 (m, 1H), 2.98 (dd, J = 18.0, 2.9 Hz, 1H), 2.87 - 2.73 (m, 2H), 2.45 - 2.19 (m, 2H), 2.06 - 1.94 (m, 1H), 1.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.72 - 1.48 (m, 3H), 1.12 (s, 3H).
13C NMR (125 MHz, メタノール-d4) δ 183.6, 176.6, 174.2, 142.7, 142.4, 136.0, 134.2, 133.7, 132.8, 132.6, 132.2, 131.7, 131.7, 131.2, 130.9, 130.5, 128.4, 128.2, 127.0, 126.6, 126.5, 123.9, 75.0, 63.6, 53.5, 50.2, 41.1, 38.3, 21.4, 17.7, 15.5.
LRMS (ESI+APCI) m/z: 642.1, HRMS (ESI) m/z: found: 642.1268, calcd 642.1276 for C31H29ClF3N3NiO3+ [M + H]+.
【０１４５】
実施例79
3-アミノ-3-(3-ピリジン置換)プロピオン酸のニッケルキレートの製造
実施例65と基本的に同様に、3-アミノ-3-フェニルプロピオン酸を3-アミノ-3-(3-ピリジン置換)プロピオン酸に変え、3-アミノ-3-(3-ピリジン置換)プロピオン酸のニッケルキレートを得、収率が80％であった。
mp = 138-140 oC. [α]20D = -2835.4 (c = 0.048, CHCl3).
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.78 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.76 (dd, J = 4.6, 1.4 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.00 - 7.92 (m, 1H), 7.75 - 7.51 (m, 5H), 7.33 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.70 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 3.29 - 3.18 (m, 1H), 2.99 (dd, J = 17.9, 2.9 Hz, 1H), 2.87 - 2.73 (m, 2H), 2.44 - 2.25 (m, 2H), 2.09 - 1.98 (m, 1H), 1.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.74 - 1.50 (m, 3H), 1.13 (s, 3H).
13C NMR (125 MHz, メタノール-d4) δ 183.4, 176.4, 174.4, 150.1, 148.6, 142.7, 137.7, 136.5, 136.0, 134.1, 133.7, 131.7, 131.1, 130.9, 130.5, 128.3, 128.3, 126.9, 126.6, 125.9, 75.1, 62.4, 53.4, 50.3, 41.1, 38.1, 21.4, 17.7, 15.5.
LRMS (ESI+APCI) m/z: 575.1, HRMS (ESI) m/z: found: 575.1347, calcd 575.1354 for C29H29ClN4NiO3+ [M + H]+.
【０１４６】
実施例80
3-アミノ-3-(2-チオフェン置換)プロピオン酸のニッケルキレートの製造
実施例65と基本的に同様に、3-アミノ-3-フェニルプロピオン酸を3-アミノ-3-(2-チオフェン置換)プロピオン酸に変え、3-アミノ-3-(2-チオフェン置換)プロピオン酸のニッケルキレートを得、収率が95％であった。
mp = 145-146 oC. [α]20D = -2775.0 (c = 0.048, CHCl3).
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.16 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.68 - 7.48 (m, 4H), 7.35 - 7.25 (m, 2H), 7.19 - 7.11 (m, 2H), 6.70 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.72 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 3.39 (ddd, J = 13.2, 11.5, 5.4 Hz, 1H), 2.97 - 2.91 (m, 1H), 2.86 - 2.68 (m, 2H), 2.50 - 2.40 (m, 1H), 2.33 - 2.23 (m, 1H), 2.22 - 2.12 (m, 1H), 2.08 - 2.00 (m, 1H), 1.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.83 - 1.71 (m, 1H), 1.64 - 1.55 (m, 1H), 1.15 (s, 3H).
13C NMR (125 MHz, メタノール-d4) δ 183.6, 176.3, 173.3, 145.2, 142.7, 135.8, 134.1, 133.6, 131.7, 131.2, 130.7, 130.4, 129.2, 128.4, 128.4, 127.9, 126.9, 126.7, 126.4, 75.1, 61.9, 53.8, 50.3, 41.3, 39.4, 21.8, 17.8, 15.6.
LRMS (ESI+APCI) m/z: 580.1, HRMS (ESI) m/z: found: 580.0976, calcd 580.0966 for C28H28ClN3NiO3S+ [M + H]+.
【０１４７】
実施例81
3-アミノ-3-(1-ナフタレン置換)プロピオン酸のニッケルキレートの製造
実施例65と基本的に同様に、3-アミノ-3-フェニルプロピオン酸を3-アミノ-3-(1-ナフタレン置換)プロピオン酸に変え、3-アミノ-3-(1-ナフタレン置換)プロピオン酸のニッケルキレートを得、収率が91％であった。
mp = 145-147 oC. [α]20D = -2292.0 (c = 0.05, CHCl3).
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.19 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.02 - 7.94 (m, 3H), 7.68 - 7.51 (m, 7H), 7.33 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 6.75 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.75 (t, J = 3.5 Hz, 1H), 3.10 - 3.03 (m, 1H), 3.03 - 2.93 (m, 1H), 2.78 (dd, J = 17.9, 4.1 Hz, 1H), 2.72 - 2.64 (m, 1H), 2.43 - 2.30 (m, 1H), 2.22 - 2.11 (m, 1H), 1.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.71 - 1.59 (m, 1H), 1.39 (q, J = 9.9 Hz, 1H), 1.22 - 1.05 (m, 2H), 1.01 (s, 3H).
13C NMR (150 MHz, メタノール-d4) δ 182.1, 172.8, 171.3, 142.1, 137.0, 135.0, 133.6, 133.1, 133.0, 130.6, 130.1, 130.0, 129.5, 129.3, 128.5, 127.8, 127.3, 127.1, 127.0, 126.7, 125.7, 125.5, 125.3, 124.9, 63.3, 53.5, 49.0, 40.2, 38.4, 19.9, 17.1, 15.3.
LRMS (ESI+APCI) m/z: 624.2, HRMS (ESI) m/z: found: 624.1576, calcd 624.1558 for C34H32ClN3NiO3+ [M + H]+.
【０１４８】
実施例82
3-アミノブタン酸のニッケルキレートの製造
実施例65と基本的に同様に、3-アミノ-3-フェニルプロピオン酸を3-アミノブタン酸に変え、3-アミノブタン酸のニッケルキレートを得、収率が87％であった。
mp = 240-242 oC. [α]20D = -4309.5 (c = 0.042, CHCl3).
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.14 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.64 - 7.43 (m, 4H), 7.27 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.34 - 4.23 (m, 1H), 3.62 - 3.52 (m, 1H), 3.44 - 3.35 (m, 1H), 3.29 - 3.16 (m, 1H), 2.50 - 2.28 (m, 5H), 2.21 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 2.11 (dd, J = 17.5, 2.5 Hz, 1H), 1.94 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.87 - 1.78 (m, 1H), 1.27 (s, 3H).
13C NMR (125 MHz, メタノール-d4) δ 183.1, 176.7, 172.1, 141.9, 136.7, 133.8, 133.1, 131.5, 131.3, 130.8, 130.3, 127.9, 127.9, 126.9, 126.5, 75.9, 58.9, 53.2, 50.7, 41.7, 41.0, 22.4, 22.2, 17.1, 15.5.
LRMS (ESI+APCI) m/z: 512.1, HRMS (ESI) m/z: found: 512.1259, calcd 512.1245 for C25H28ClN3NiO3+ [M + H]+.
【０１４９】
実施例83
3-アミノペンタン酸のニッケルキレートの製造
実施例65と基本的に同様に、3-アミノ-3-フェニルプロピオン酸を3-アミノペンタン酸に変え、3-アミノペンタン酸のニッケルキレートを得、収率が94％であった。
mp = 248-250 oC. [α]20D = -4370.5 (c = 0.044, CHCl3).
1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 8.18 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.59 (tdd, J = 9.0, 5.2, 1.6 Hz, 2H), 7.55 - 7.50 (m, 1H), 7.46 (dt, J = 7.0, 1.9 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.22 - 4.10 (m, 1H), 3.61 - 3.52 (m, 1H), 3.37 - 3.32 (m, 2H), 3.26 - 3.12 (m, 1H), 2.52 - 2.14 (m, 7H), 1.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.87 - 1.77 (m, 1H), 1.27 (s, 3H), 1.19 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
13C NMR (150 MHz, メタノール-d4) δ 183.2, 176.8, 173.1, 142.2, 136.9, 134.0, 133.2, 131.7, 131.3, 130.6, 130.3, 128.8, 128.1, 126.8, 126.3, 75.8, 64.9, 53.3, 50.6, 41.6, 40.2, 30.6, 22.2, 17.2, 15.5, 11.9.
LRMS (ESI+APCI) m/z: 526.1, HRMS (ESI) m/z: found: 526.1408, calcd 526.1402 for C26H30ClN3NiO3+ [M + H]+.
【０１５０】
実施例84
3-アミノヘプタン酸のニッケルキレートの製造
実施例65と基本的に同様に、3-アミノ-3-フェニルプロピオン酸を3-アミノヘプタン酸に変え、3-アミノヘプタン酸のニッケルキレートを得、収率が97％であった。
mp = 110-112 oC. [α]20D = -3400.0 (c = 0.046, CHCl3).
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.17 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.65 - 7.42 (m, 4H), 7.29 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 6.96 - 6.86 (m, 1H), 6.61 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.18 (td, J = 12.3, 6.7 Hz, 1H), 3.60 - 3.33 (m, 3H), 3.26 - 3.10 (m, 1H), 2.51 - 2.11 (m, 7H), 1.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.88 - 1.74 (m, 2H), 1.60 - 1.36 (m, 2H), 1.27 (s, 3H), 1.24 - 1.12 (m, 1H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
13C NMR (125 MHz, メタノール-d4) δ 181.5, 172.7, 170.7, 141.4, 135.6, 132.9, 132.6, 130.2, 129.7, 129.2, 127.6, 126.3, 125.5, 125.0, 74.1, 62.7, 52.9, 49.5, 40.8, 40.4, 36.8, 29.1, 22.9, 21.5, 16.8, 15.3, 14.1.
LRMS (ESI+APCI) m/z: 554.2, HRMS (ESI) m/z: found: 554.1720, calcd 554.1715 for C28H34ClN3NiO3+ [M + H]+.
【０１５１】
実施例85
3-アミノ-5-メチルヘキサン酸のニッケルキレートの製造
実施例65と基本的に同様に、3-アミノ-3-フェニルプロピオン酸を3-アミノ-5-メチルヘキサン酸に変え、3-アミノ-5-メチルヘキサン酸のニッケルキレートを得、収率が91％であった。
mp = 248-251 oC. [α]20D = -3029.5 (c = 0.044, CHCl3).
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.16 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.66 - 7.46 (m, 4H), 7.28 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 6.96 (dt, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.32 - 4.18 (m, 1H), 3.58 - 3.49 (m, 1H), 3.41 - 3.33 (m, 2H), 3.26 - 3.10 (m, 1H), 2.56 - 2.27 (m, 6H), 2.17 (dd, J = 17.5, 2.5 Hz, 1H), 1.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.86 - 1.68 (m, 2H), 1.27 (s, 3H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.73 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 181.5, 172.7, 170.5, 141.4, 135.5, 133.0, 132.6, 130.3, 130.2, 129.6, 129.2, 127.8, 126.4, 125.5, 125.0, 74.1, 60.6, 52.8, 49.6, 46.4, 40.8, 40.3, 25.1, 22.8, 22.8, 21.4, 16.8, 15.3.
LRMS (ESI+APCI) m/z: 554.2, HRMS (ESI) m/z: found: 554.1728, calcd 554.1715 for C28H34ClN3NiO3+ [M + H]+.
【０１５２】
実施例86
3-アミノ-4-メチルペンタン酸のニッケルキレートの製造
実施例65と基本的に同様に、3-アミノ-3-フェニルプロピオン酸を3-アミノ-4-メチルペンタン酸に変え、3-アミノ-4-メチルペンタン酸のニッケルキレートを得、収率が76％であった。
mp = 150-152 oC. [α]20D = -3242.9 (c = 0.042, CHCl3).
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.18 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.66 - 7.42 (m, 4H), 7.29 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 6.90 (dt, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.27 - 4.03 (m, 2H), 3.37 - 3.32 (m, 1H), 3.23 - 3.09 (m, 1H), 2.99 (dt, J = 10.3, 3.3 Hz, 1H), 2.51 - 2.24 (m, 6H), 1.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.88 - 1.76 (m, 1H), 1.35 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.27 (s, 3H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 181.5, 173.0, 170.7, 141.5, 135.8, 133.0, 132.6, 130.2, 129.6, 129.3, 127.8, 126.3, 125.6, 125.0, 74.0, 69.3, 53.1, 49.5, 40.6, 38.4, 34.0, 21.6, 21.3, 19.9, 17.0, 15.3.
LRMS (ESI+APCI) m/z: 540.1, HRMS (ESI) m/z: found: 540.1556, calcd 540.1558 for C27H32ClN3NiO3+ [M + H]+.
【０１５３】
実施例87
3-アミノ-3-シクロプロピルプロピオン酸のニッケルキレートの製造
実施例65と基本的に同様に、3-アミノ-3-フェニルプロピオン酸を3-アミノ-3-シクロプロピルプロピオン酸に変え、3-アミノ-3-シクロプロピルプロピオン酸のニッケルキレートを得、収率が93％であった。
mp = 150-151 oC. [α]20D = -3892.1 (c = 0.038, CHCl3).
1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 8.18 (dd, J = 9.3, 2.9 Hz, 1H), 7.61 - 7.24 (m, 5H), 6.92 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.42 - 4.29 (m, 1H), 4.18 - 4.02 (m, 1H), 3.42 - 3.33 (m, 1H), 3.18 - 3.06 (m, 1H), 2.97 - 2.85 (m, 1H), 2.56 - 2.25 (m, 6H), 2.02 - 1.82 (m, 4H), 1.26 (s, 3H), 1.20 - 1.12 (m, 1H), 0.85 - 0.73 (m, 1H), 0.24 - 0.14 (m, 1H), 0.08 - -0.03 (m, 1H).
13C NMR (150 MHz, メタノール-d4) δ 183.2, 177.1, 171.8, 142.1, 136.5, 133.9, 133.2, 131.7, 131.4, 130.6, 130.3, 128.8, 128.1, 126.9, 126.4, 75.9, 69.0, 53.4, 50.6, 41.9, 40.3, 22.2, 18.2, 16.9, 15.5, 6.2, 5.4.
LRMS (ESI+APCI) m/z: 538.1, HRMS (ESI) m/z: found: 538.1413, calcd 538.1402 for C27H30ClN3NiO3+ [M + H]+.
【０１５４】
実施例88
3-アミノ-3-シクロヘキシルプロピオン酸のニッケルキレートの製造
実施例65と基本的に同様に、3-アミノ-3-フェニルプロピオン酸を3-アミノ-3-シクロヘキシルプロピオン酸に変え、3-アミノ-3-シクロヘキシルプロピオン酸のニッケルキレートを得、収率が85％であった。
mp = 155-157 oC. [α]20D = -2770.0 (c = 0.04, CHCl3).
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.17 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.63 - 7.42 (m, 4H), 7.28 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 6.95 - 6.86 (m, 1H), 6.58 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.27 - 4.13 (m, 1H), 4.04 - 3.88 (m, 1H), 3.39 - 3.33 (m, 1H), 3.24 - 3.13 (m, 1H), 3.09 - 3.00 (m, 1H), 2.64 - 2.25 (m, 7H), 1.99 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.86 - 1.70 (m, 5H), 1.52 - 1.38 (m, 1H), 1.27 (s, 3H), 1.17 - 1.09 (m, 1H), 0.81 - 0.59 (m, 2H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 181.4, 173.3, 170.7, 141.5, 135.7, 133.0, 132.6, 130.3, 130.2, 129.6, 129.2, 128.0, 126.3, 125.6, 124.9, 74.2, 68.1, 52.8, 49.6, 43.1, 40.6, 37.7, 31.3, 29.8, 26.4, 26.3, 26.0, 21.5, 16.7, 15.3.
LRMS (ESI+APCI) m/z: 580.2, HRMS (ESI) m/z: found: 580.1876, calcd 580.1871 for C30H36ClN3NiO3+ [M + H]+.
【０１５５】
実施例89
3-アミノ-4-(2,4,5-トリフルオロフェニル)ブタン酸のニッケルキレートの製造
実施例65と基本的に同様に、3-アミノ-3-フェニルプロピオン酸を3-アミノ-4-(2,4,5-トリフルオロフェニル)ブタン酸に変え、3-アミノ-4-(2,4,5-トリフルオロフェニル)ブタン酸のニッケルキレートを得、収率が87％であった。
mp = 140-141 oC. [α]20D = -2814.0 (c = 0.05, CHCl3). 
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.15 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.62 - 7.48 (m, 2H), 7.46 - 7.34 (m, 2H), 7.28 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 7.12 (td, J = 9.9, 6.6 Hz, 1H), 7.03 (ddd, J = 10.7, 8.7, 6.7 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.49 - 6.38 (m, 1H), 4.38 (dd, J = 13.8, 6.9 Hz, 1H), 4.20 (ddd, J = 13.4, 11.4, 5.7 Hz, 1H), 4.01 - 3.91 (m, 1H), 3.62 (tdd, J = 6.9, 4.3, 2.5 Hz, 1H), 3.51 - 3.33 (m, 2H), 2.58 - 2.28 (m, 5H), 2.09 (dd, J = 17.6, 2.6 Hz, 1H), 2.01 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.89 - 1.78 (m, 1H), 1.31 (s, 3H). 
13C NMR (125 MHz, メタノール-d4) δ 183.4, 176.4, 173.6, 157.6 (ddd, J = 245.1, 9.5, 2.2 Hz), 150.6 (dt, J = 250.2, 13.8 Hz), 148.07 (ddd, J = 244.1, 12.5, 3.1 Hz), 142.2, 136.5, 134.0, 133.4, 131.3, 131.0, 130.4, 130.2, 128.0, 127.8, 126.8, 126.6, 122.1 (dt, J = 18.6, 5.0 Hz), 120.0 (dd, J = 19.3, 5.9 Hz), 106.9 (dd, J = 28.9, 21.2 Hz), 75.7, 64.0, 53.2, 50.9, 41.4, 39.2, 35.9, 22.6, 18.0, 15.6. 
LRMS (ESI+APCI) m/z: 642.1, HRMS (ESI) m/z: found: 642.1287, calcd 642.1276 for C31H29ClF3N3NiO3+ [M + H]+.
【０１５６】
実施例90
ニッケル(II)-(S)-N-(2-ベンゾイル-4-クロロフェニル)-1-(3,4-ジクロロベンジル)-2-メチルピロール-2-カルボアミド/(S)-2-アミノ-2-ベンジル酢酸シッフ塩基複合体
合成方法：配位子(S)-N-(2-ベンゾイル-4-クロロフェニル)-1-(3,4-ジクロロベンジル)-2-メチルピロール-2-カルボアミド(100.3 mg，0.2 mmol)、DL-フェニルアラニン(33 mg，0.2 mmol)、無水酢酸ニッケル(35.3 mg，0.2 mmol)を4 mLのメタノールに溶解させ、DBU(149.4 μL，1.0 mmol)を入れ、60℃で72時間反応させ、5％氷酢酸を入れて反応をクエンチングし、ジクロロメタンで3回抽出し、有機層を合併し、乾燥し、減圧で溶媒を蒸発によって除去し、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール = 20:1)によって精製して赤色固体(136 mg，収率98％)を得た。
mp: 116.3-117.5 oC. [α] 20 D = 2502 (c = 1, CHCl3)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.08 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.61 - 7.49 (m, 3H), 7.42 - 7.27 (m, 6H), 7.15 - 7.02 (m, 3H), 6.65 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.54 (dd, J = 59.9, 13.0 Hz, 2H), 3.36 - 3.24 (m, 1H), 3.14 (dt, J = 17.6, 6.8 Hz, 2H), 2.78 (dd, J = 13.8, 5.4 Hz, 1H), 2.42 - 2.23 (m, 1H), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 1.98 (dd, J = 19.7, 9.7 Hz, 1H), 1.87 - 1.73 (m, 1H), 1.33 (s, 3H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 180.5, 178.1, 170.8, 141.5, 135.8, 134.0, 133.4, 133.1, 133.0, 132.7, 132.6, 131.1, 130.5, 130.3, 129.8, 129.5, 129.3, 129.1, 127.9, 127.7, 127.5, 125.8, 124.3, 74.3, 71.8, 57.3, 54.7, 41.4, 39.8, 20.7, 17.8.
MS (ESI, m/z): 704.0 [M-H]-.
【０１５７】
実施例91
ニッケル(II)-(R)-N-(2-ベンゾイル-4-クロロフェニル)-1-(3,4-ジクロロベンジル)-2-メチルピロール-2-カルボアミド/(R)-2-アミノ-2-(3-メトキシベンジル)酢酸シッフ塩基複合体
合成方法：配位子(R)-N-(2-ベンゾイル-4-クロロフェニル)-1-(3,4-ジクロロベンジル)-2-メチルピロール-2-カルボアミド(100.3 mg，0.2 mmol)、DL-3-メトキシフェニルアラニン2-23(39 mg，0.2 mmol)、無水酢酸ニッケル(35.3 mg，0.2 mmol)を4 mLのメタノールに溶解させ、K2CO3(138.1 mg，1.0 mmol)を入れ、60℃で24時間反応させ、5％氷酢酸を入れて反応をクエンチングし、ジクロロメタンで3回抽出し、有機層を合併し、乾燥し、減圧で溶媒を蒸発によって除去し、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール = 20:1)によって精製して赤色固体(132 mg，収率90％)を得た。
mp: 104.2-106.1 oC. [α] 20 D = - 2923 (c = 1, CHCl3)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.62 - 7.47 (m, 3H), 7.40 - 7.28 (m, 3H), 7.26 - 7.18 (m, 1H), 7.12 (dd, J = 9.3, 2.6 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 6.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.55 (dd, J = 59.3, 13.1 Hz, 2H), 3.45 - 3.31 (m, 1H), 3.26 - 3.03 (m, 2H), 2.81 (dd, J = 13.8, 5.1 Hz, 1H), 2.46 (dq, J = 14.1, 7.2 Hz, 1H), 2.25 - 2.11 (m, 1H), 2.07 - 1.96 (m, 1H), 1.95 - 1.78 (m, 1H), 1.35 (s, 3H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 180.6, 178.3, 170.9, 141.5, 135.8, 135.7, 134.0, 133.4, 133.1, 133.0, 132.7, 132.6, 131.1, 130.3, 129.8, 129.6, 129.5, 129.3, 127.7, 127.4, 126.4, 125.8, 124.3, 124.3, 74.4, 71.3, 57.4, 54.8, 41.5, 34.1, 20.9, 17.9.
MS (ESI, m/z): 734.0 [M-H]-.
【０１５８】
実施例92
ニッケル(II)-(R)-N-(2-ベンゾイル-4-クロロフェニル)-1-(3,4-ジクロロベンジル)-2-メチルピロール-2-カルボアミド/(R)-2-アミノ-2-(3-メチルベンジル)酢酸シッフ塩基複合体
実施例91と類似する合成方法によって、DL-3-メトキシフェニルアラニンをDL-3-メチルフェニルアラニンに変え、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール = 20:1)にかけ、赤色固体を得、収率が88％であった。
mp: 105.3-106.8 oC. [α] 20 D = - 1898 (c = 1, CHCl3)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.06 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.55 (dt, J = 17.5, 7.4 Hz, 3H), 7.38 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 - 7.09 (m, 2H), 6.87 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.63 (dd, J = 12.2, 5.1 Hz, 2H), 4.21 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 47.7, 13.1 Hz, 2H), 3.31 (td, J = 12.6, 5.8 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 13.7, 4.7 Hz, 2H), 2.75 (dd, J = 13.7, 5.4 Hz, 1H), 2.47 - 2.31 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.13 - 2.06 (m, 1H), 1.99 (dd, J = 19.4, 9.7 Hz, 1H), 1.84 (dt, J = 14.9, 6.7 Hz, 1H), 1.33 (s, 3H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 180.4, 178.2, 170.7, 141.5, 138.7, 135.8, 135.6, 134.0, 133.3, 133.1, 133.0, 132.6, 132.6, 131.3, 131.1, 130.2, 129.8, 129.5, 129.2, 128.9, 128.4, 127.9, 127.7, 127.5, 127.5, 125.7, 124.2, 74.3, 71.8, 57.3, 54.7, 41.2, 39.8, 21.6, 20.6, 17.8.
MS (ESI, m/z): 718.0 [M-H]-.
【０１５９】
実施例93
ニッケル(II)-(R)-N-(2-ベンゾイル-4-クロロフェニル)-1-(3,4-ジクロロベンジル)-2-メチルピロール-2-カルボアミド/(R)-2-アミノ-2-(4-フルオロベンジル)酢酸シッフ塩基複合体C4
実施例91と類似する合成方法によって、DL-3-メトキシフェニルアラニンをDL-4-フルオロフェニルアラニンに変え、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール = 20:1)にかけ、赤色固体を得、収率が76％であった。
mp: 235-236.8 oC. [α] 20 D = - 2300 (c = 1, CHCl3)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.06 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.56 (p, J = 7.5 Hz, 3H), 7.43 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 2H), 7.13 (dd, J = 9.3, 2.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.0 Hz, 4H), 6.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.54 (dd, J = 47.7, 13.0 Hz, 2H), 3.34 (td, J = 12.6, 6.0 Hz, 1H), 3.20 - 3.01 (m, 2H), 2.74 (dd, J = 14.0, 5.4 Hz, 1H), 2.45 - 2.26 (m, 1H), 2.26 - 2.12 (m, 1H), 2.00 (dd, J = 19.3, 9.6 Hz, 1H), 1.90 - 1.83 (m, 1H), 1.35 (s, 3H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 180.5, 177.9, 170.9, 163.4, 161.8, 141.5, 135.7, 133.9, 133.3, 133.1, 133.0, 132.7, 132.6, 131.9, 131.9, 131.5, 131.5, 131.1, 130.4, 129.8, 129.6, 129.3, 127.7, 127.6, 127.4, 125.9, 124.3, 116.0, 115.8, 74.3, 71.6, 57.4, 54.6, 41.2, 38.8, 20.7, 17.8.
MS (ESI, m/z): 722.0 [M-H]-.
【０１６０】
実施例94
ニッケル(II)-(R)-N-(2-ベンゾイル-4-クロロフェニル)-1-(3,4-ジクロロベンジル)-2-メチルピロール-2-カルボアミド/(R)-2-アミノ-2-(3-メトキシフェニル)酢酸シッフ塩基複合体
実施例91と類似する合成方法によって、DL-3-メトキシフェニルアラニンをDL-3-メトキシフェニルグリシンに変え、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール = 20:1)にかけ、赤色固体を得、収率が70％であった。
mp: 134.8-136.6 oC. [α] 20 D = - 2183 (c = 1, CHCl3)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.18 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 15.2, 7.2 Hz, 3H), 7.29 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 9.3, 2.5 Hz, 1H), 7.11 - 7.02 (m, 2H), 6.80 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.08 - 3.95 (m, 1H), 3.80 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.61 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.34 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 18.8, 9.9 Hz, 1H), 2.46 (dd, J = 14.1, 9.9 Hz, 1H), 2.19 (dd, J = 17.6, 7.9 Hz, 2H), 1.76 (s, 1H), 1.49 (s, 3H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 180.8, 177.4, 171.7, 159.8, 141.3, 139.2, 135.8, 134.0, 133.3, 133.3, 133.1, 132.6, 132.4, 131.2, 130.0, 129.9, 129.7, 129.0, 128.9, 127.7, 127.1, 126.7, 126.0, 124.9, 118.4, 113.8, 112.6, 74.7, 74.4, 57.3, 55.4, 55.3, 41.7, 21.2, 18.3.
MS (ESI, m/z): 720.0 [M-H]-.
【０１６１】
実施例95
ニッケル(II)-(R)-N-(2-ベンゾイル-4-クロロフェニル)-1-(3,4-ジクロロベンジル)-2-メチルピロール-2-カルボアミド/(R)-2-アミノ-2-(3-ブロモフェニル)酢酸シッフ塩基複合体
実施例91と類似する合成方法によって、DL-3-メトキシフェニルアラニンをDL-3-ブロモフェニルグリシンに変え、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール = 20:1)にかけ、赤色固体を得、収率が85％であった。
mp: 102.5-104.4 oC. [α] 20 D = - 2069 (c = 1, CHCl3)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.18 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50 - 7.38 (m, 3H), 7.32 (dd, J = 18.2, 7.8 Hz, 2H), 7.15 (ddd, J = 24.1, 12.7, 5.5 Hz, 3H), 6.67 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.04 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 78.9, 13.1 Hz, 2H), 3.41 - 3.29 (m, 1H), 3.14 (dd, J = 21.0, 13.1 Hz, 1H), 2.50 (dd, J = 13.7, 10.0 Hz, 1H), 2.30 - 2.04 (m, 2H), 1.58 (s, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.25 (s, 1H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 180.8, 176.8, 172.1, 141.4, 139.9, 135.8, 134.0, 133.4, 132.9, 132.9, 132.4, 131.6, 131.3, 130.3, 130.2, 130.0, 129.3, 129.3, 129.1, 127.6, 127.0, 126.7, 126.1, 125.3, 125.0, 122.9, 74.5, 74.1, 57.3, 55.3, 41.8, 21.2, 18.3.
MS (ESI, m/z): 769.7 [M-H]-.
【０１６２】
実施例96
ニッケル(II)-(R)-N-(2-ベンゾイル-4-クロロフェニル)-1-(3,4-ジクロロベンジル)-2-メチルピロール-2-カルボアミド/(R)-2-アミノ-3-(3,5-ジヨード-4-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸シッフ塩基複合体
実施例91と類似する合成方法によって、DL-3-メトキシフェニルアラニンをDL-2-アミノ-3-(3,5-ジヨード-4-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸に変え、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール = 20:1)にかけ、赤色固体を得、収率が90％であった。
mp: 286.5-287.9 oC. [α] 20 D = 2038 (c = 1, CHCl3)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.66 - 7.53 (m, 3H), 7.47 (dd, J = 10.8, 5.7 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.27 (s, 2H), 7.16 (dd, J = 9.3, 2.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.14 - 4.07 (m, 1H), 3.56 (dd, J = 29.2, 13.0 Hz, 2H), 3.46 - 3.34 (m, 1H), 3.17 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 14.1, 4.4 Hz, 1H), 2.67 (dd, J = 13.9, 6.2 Hz, 1H), 2.54 - 2.39 (m, 1H), 2.24 (dd, J = 13.8, 9.8 Hz, 1H), 2.02 (td, J = 18.7, 9.4 Hz, 2H), 1.37 (s, 3H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 180.4, 177.6, 171.0, 153.4, 141.8, 140.6, 135.7, 134.0, 133.2, 133.1, 133.0, 132.6, 131.8, 131.2, 130.6, 129.8, 129.7, 129.4, 127.6, 127.5, 127.4, 125.8, 124.4, 82.8, 74.5, 71.2, 57.5, 54.7, 41.0, 38.0, 21.0, 17.9.
MS (ESI, m/z): 971.8 [M-H]-.
【０１６３】
実施例97
ニッケル(II)-(R)-N-(2-ベンゾイル-4-クロロフェニル)-1-(3,4-ジクロロベンジル)-2-メチルピロール-2-カルボアミド/(R)-2-アミノ-3-(ナフタレン-1-イル)プロピオン酸シッフ塩基複合体
実施例91と類似する合成方法によって、DL-3-メトキシフェニルアラニンをDL-2-アミノ-3-(ナフタレン-1-イル)プロピオン酸に変え、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール = 20:1)にかけ、赤色固体を得、収率が92％であった。
mp: 114.5-116.1 oC. [α] 20 D = - 1812 (c = 1, CHCl3)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.68 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 1H), 7.30 (dd, J = 15.6, 7.6 Hz, 4H), 7.23 - 7.11 (m, 3H), 7.08 (dd, J = 9.3, 2.6 Hz, 1H), 6.68 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 8.3, 4.3 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 14.2, 8.5 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 14.1, 4.3 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.61 (td, J = 13.1, 5.9 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.24 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 2.83 - 2.53 (m, 1H), 2.39 - 2.22 (m, 1H), 2.12 (dd, J = 19.8, 9.6 Hz, 1H), 2.00 (dt, J = 15.0, 8.9 Hz, 1H), 1.40 (s, 3H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 180.3, 178.3, 170.5, 141.3, 135.8, 134.2, 133.8, 133.3, 133.0, 132.8, 132.6, 132.5, 132.3, 131.7, 131.2, 129.8, 129.6, 128.8, 128.7, 128.6, 128.6, 128.5, 127.7, 127.5, 127.4, 126.5, 126.1, 125.7, 125.6, 124.1, 123.4, 74.4, 71.6, 56.9, 55.1, 41.6, 40.2, 20.9, 17.9.
MS (ESI, m/z): 75.0 [M-H]-.
【０１６４】
実施例98
ニッケル(II)-(R)-N-(2-ベンゾイル-4-クロロフェニル)-1-(3,4-ジクロロベンジル)-2-メチルピロール-2-カルボアミド/(R)-2-アミノ-3-(ベンゾチオフェン-3-イル)プロピオン酸シッフ塩基複合体
実施例91と類似する合成方法によって、DL-3-メトキシフェニルアラニンをDL-2-アミノ-3-(ベンゾチオフェン-3-イル)プロピオン酸に変え、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール = 20:1)にかけ、赤色固体を得、収率が94％であった。
mp: 127.1-128.9 oC. [α] 20 D = - 1836 (c = 1, CHCl3)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.45 - 7.34 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 11.9, 6.2 Hz, 3H), 7.19 - 7.08 (m, 4H), 6.59 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.71 - 3.59 (m, 1H), 3.51 (dd, J = 57.6, 9.8 Hz, 2H), 3.18 (dd, J = 14.5, 4.7 Hz, 1H), 3.03 (dt, J = 19.1, 10.3 Hz, 2H), 2.01 (ddd, J = 20.7, 18.6, 11.3 Hz, 3H), 1.81 - 1.69 (m, 1H), 1.30 (s, 3H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 180.3, 178.3, 170.8, 141.5, 140.6, 139.3, 135.7, 133.9, 133.2, 133.0, 132.9, 132.7, 131.1, 130.5, 130.1, 129.8, 129.3, 129.0, 127.5, 127.5, 125.9, 125.8, 124.8, 124.5, 124.3, 122.9, 122.1, 74.3, 70.9, 57.2, 54.8, 41.0, 34.0, 20.4, 17.8.
MS (ESI, m/z): 760.0 [M-H]-.
【０１６５】
実施例99
ニッケル(II)-(R)-N-(2-ベンゾイル-4-クロロフェニル)-1-(3,4-ジクロロベンジル)-2-メチルピロール-2-カルボアミド/(R)-2-アミノ-3-(チオフェン-3-イル)プロピオン酸シッフ塩基複合体
実施例91と類似する合成方法によって、DL-3-メトキシフェニルアラニンをDL-2-アミノ-3-(チオフェン-3-イル)プロピオン酸に変え、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール = 20:1)にかけ、赤色固体を得、収率が89％であった。
mp: 208.5-209.6 oC. [α] 20 D = - 2419 (c = 1, CHCl3)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.09 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.63 - 7.49 (m, 3H), 7.46 - 7.39 (m, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 3H), 7.13 (dd, J = 9.3, 2.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 4.9, 1.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.50 (dq, J = 11.9, 5.9 Hz, 2H), 3.25 - 3.05 (m, 2H), 2.77 (dd, J = 14.3, 5.4 Hz, 1H), 2.62 - 2.41 (m, 1H), 2.29 - 2.12 (m, 1H), 2.09 - 1.98 (m, 1H), 1.96 - 1.84 (m, 1H), 1.36 (s, 3H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 180.6, 178.3, 170.9, 141.5, 135.8, 135.7, 134.0, 133.4, 133.1, 133.0, 132.7, 132.6, 131.1, 130.3, 129.8, 129.6, 129.5, 129.3, 127.7, 127.4, 126.4, 125.8, 124.3, 124.3, 74.4, 71.3, 57.4, 54.8, 41.5, 34.1, 20.9, 17.9.
MS (ESI, m/z): 710.0 [M-H]-.
【０１６６】
実施例100
ニッケル(II)-(S)-N-(2-ベンゾイル-4-クロロフェニル)-1-(3,4-ジクロロベンジル)-2-メチルピロール-2-カルボアミド/(S)-2-アミノ-2-シクロブチル酢酸シッフ塩基複合体
実施例91と類似する合成方法によって、DL-3-メトキシフェニルアラニンをDL-2-アミノ-2-シクロブチル酢酸に変え、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール = 20:1)にかけ、赤色固体を得、収率が85％であった。
mp: 307.5-308.9 oC. [α] 20 D = 3252 (c = 1, CHCl3)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.12 (s, 1H), 8.23 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.60 - 7.38 (m, 3H), 7.29 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 7.09 (dd, J = 9.3, 2.5 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.21 - 3.95 (m, 1H), 3.82 - 3.69 (m, 2H), 3.51 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.40 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.17 - 2.88 (m, 1H), 2.67 (dq, J = 17.3, 8.7 Hz, 1H), 2.58 - 2.33 (m, 3H), 2.29 - 2.12 (m, 2H), 2.09 - 1.96 (m, 1H), 1.81 (dd, J = 18.1, 8.2 Hz, 1H), 1.70 (dd, J = 18.3, 9.0 Hz, 2H), 1.44 (s, 3H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 180.3, 177.2, 169.6, 140.9, 135.8, 133.9, 133.3, 133.1, 133.0, 132.5, 132.3, 131.1, 130.3, 129.8, 129.4, 129.1, 128.1, 128.0, 127.8, 125.8, 124.2, 74.5, 74.0, 57.2, 55.0, 41.9, 40.7, 26.0, 25.6, 20.7, 18.1, 17.5.
MS (ESI, m/z): 668.0 [M-H]-.
【０１６７】
実施例101
ニッケル(II)-(R)-N-(2-ベンゾイル-4-クロロフェニル)-1-(3,4-ジクロロベンジル)-2-メチルピロール-2-カルボアミド/(R)-2-アミノ-4,4,4-トリフルオロブタン酸シッフ塩基複合体
実施例91と類似する合成方法によって、DL-3-メトキシフェニルアラニンをDL-2-アミノ-4,4,4-トリフルオロブタン酸に変え、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール = 20:1)にかけ、赤色固体を得、収率が80％であった。
mp: 274.0-276.0 oC. [α] 20 D = - 3150 (c = 1, CHCl3)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.16 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.68 - 7.47 (m, 4H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 9.3, 2.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.16 (ddd, J = 10.3, 9.3, 4.7 Hz, 2H), 3.74 - 3.49 (m, 2H), 3.38 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.09 - 2.80 (m, 1H), 2.63 - 2.46 (m, 1H), 2.42 (dd, J = 13.7, 9.8 Hz, 1H), 2.23 - 2.09 (m, 2H), 2.06 - 1.90 (m, 1H), 1.44 (s, 3H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 180.5, 177.2, 172.4, 141.9, 135.8, 134.0, 133.2, 133.2, 133.2, 133.1, 132.5, 131.3, 130.8, 129.9, 129.8, 129.7, 127.6, 127.6, 126.8, 125.8, 124.6, 74.9, 64.5, 57.8, 54.8, 41.2, 35.7, 35.5, 20.3, 17.4.
MS (ESI, m/z): 696.0 [M-H]-.
【０１６８】
実施例102
ニッケル(II)-(R)-N-(2-ベンゾイル-4-クロロフェニル)-1-(3,4-ジクロロベンジル)-2-メチルピロール-2-カルボアミド/(R)-2-アミノペンタン酸シッフ塩基複合体
実施例91と類似する合成方法によって、DL-3-メトキシフェニルアラニンをDL-2-アミノペンタン酸に変え、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール = 20:1)にかけ、赤色固体を得、収率が90％であった。mp: 277.8-228.9 oC. [α] 20 D = - 2430 (c = 1, CHCl3)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.61 - 7.49 (m, 2H), 7.46 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 15.9, 7.6 Hz, 2H), 7.12 (dd, J = 9.3, 2.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.11 - 3.98 (m, 1H), 3.87 (dd, J = 7.6, 3.6 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 82.3, 13.0 Hz, 2H), 3.38 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.25 - 3.02 (m, 1H), 2.48 - 2.37 (m, 1H), 2.27 - 2.14 (m, 2H), 2.13 - 1.97 (m, 1H), 1.84 (dt, J = 13.1, 8.4 Hz, 1H), 1.69 (dd, J = 13.1, 6.3 Hz, 1H), 1.59 - 1.49 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 0.79 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 180.4, 179.0, 169.8, 140.9, 135.8, 133.9, 133.3, 133.1, 133.1, 132.4, 131.2, 130.3, 129.9, 129.5, 129.3, 128.1, 127.5, 127.5, 125.9, 124.5, 74.5, 70.5, 57.2, 55.0, 41.6, 37.4, 21.0, 18.4, 17.9, 13.9. MS (ESI, m/z): 656.1 [M-H]-.
【０１６９】
実施例103
ニッケル(II)-(R)-N-(2-ベンゾイル-4-クロロフェニル)-1-(3,4-ジクロロベンジル)-2-メチルピロール-2-カルボアミド/(R)-2-アミノ-3-メチルブタン酸シッフ塩基複合体
実施例91と類似する合成方法によって、DL-3-メトキシフェニルアラニンをDL-2-アミノ-3-メチルブタン酸に変え、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール = 20:1)にかけ、赤色固体を得、収率が93％であった。
mp: 267.5-269.2 oC. [α] 20 D = 3016 (c = 1, CHCl3)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.17 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.54 (dt, J = 16.1, 7.9 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 7.7, 4.2 Hz, 2H), 7.10 (dd, J = 9.3, 2.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.14 - 3.97 (m, 1H), 3.83 - 3.72 (m, 2H), 3.53 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.40 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.00 (td, J = 12.5, 4.0 Hz, 1H), 2.53 - 2.34 (m, 1H), 2.27 - 2.08 (m, 2H), 1.84 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.80 - 1.67 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 0.73 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 180.4, 177.4, 170.3, 141.0, 135.9, 134.0, 133.2, 133.2, 133.0, 132.5, 132.4, 131.2, 130.2, 129.8, 129.5, 129.1, 127.9, 127.9, 127.5, 125.8, 124.2, 75.6, 74.4, 57.3, 54.9, 41.7, 34.4, 20.5, 19.9, 17.8, 17.7.
MS (ESI, m/z): 656.0 [M-H]-.
【０１７０】
実施例104
ニッケル(II)-(R)-N-(2-ベンゾイル-4-クロロフェニル)-1-(3,4-ジクロロベンジル)-2-メチルピロール-2-カルボアミド/(R)-2-アミノ-4-メチルチオブタン酸シッフ塩基複合体
実施例91と類似する合成方法によって、DL-3-メトキシフェニルアラニンをDL-2-アミノ-4-メチルチオブタン酸に変え、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール = 20:1)にかけ、赤色固体を得、収率が90％であった。
mp: 123.4-125.8 oC. [α] 20 D = - 2202 (c = 1, CHCl3)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.11 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.60 - 7.51 (m, 2H), 7.47 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 14.6, 7.6 Hz, 2H), 7.13 (dd, J = 9.3, 2.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.09 - 3.96 (m, 1H), 3.93 (dd, J = 8.3, 3.6 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 74.8, 13.0 Hz, 2H), 3.37 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 16.5, 10.3 Hz, 1H), 3.09 - 3.01 (m, 1H), 2.67 - 2.53 (m, 1H), 2.49 - 2.37 (m, 1H), 2.19 (dd, J = 15.7, 6.7 Hz, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.91 - 1.77 (m, 1H), 1.45 (s, 3H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 180.4, 178.3, 170.3, 141.1, 135.7, 133.9, 133.3, 133.2, 132.9, 132.6, 132.4, 131.2, 130.4, 129.9, 129.6, 129.4, 127.9, 127.5, 127.4, 125.9, 124.6, 74.5, 69.8, 57.3, 55.0, 41.6, 35.1, 29.8, 21.3, 18.0, 15.8.
MS (ESI, m/z): 688.0 [M-H]-.
【０１７１】
実施例105
ニッケル(II)-(R)-N-(2-ベンゾイル-4-クロロフェニル)-1-(3,4-ジクロロベンジル)-2-メチルピロール-2-カルボアミド/(R)-2-アミノ-3-(1H-インドリル)プロピオン酸シッフ塩基複合体
実施例91と類似する合成方法によって、DL-3-メトキシフェニルアラニンをDL-2-アミノ-3-(1H-インドリル)プロピオン酸に変え、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール = 20:1)にかけ、赤色固体を得、収率が93％であった。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.90 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.17 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 2H), 7.52 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.40 - 7.26 (m, 4H), 7.19 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 9.3, 2.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.32 (dd, J = 14.7, 4.5 Hz, 1H), 3.01 (ddd, J = 19.7, 11.9, 6.0 Hz, 3H), 2.88 - 2.82 (m, 1H), 2.13 (tt, J = 13.5, 8.1 Hz, 1H), 1.65 (s, 3H), 1.88 - 1.70 (m, 2H), 1.51 - 1.42 (m, 1H).
MS (ESI, m/z): 741.1 [M-H]-.
【０１７２】
実施例106
ニッケル(II)-(R)-N-(2-ベンゾイル-4-クロロフェニル)-1-(3,4-ジクロロベンジル)-2-メチルピロール-2-カルボアミド/(R)-2-アミノ-5-メチル-4-ヘキセン酸シッフ塩基複合体
実施例91と類似する合成方法によって、DL-3-メトキシフェニルアラニンをDL-2-アミノ-5-メチル-4-ヘキセン酸に変え、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール = 20:1)にかけ、赤色固体を得、収率が90％であった。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.58 - 7.50 (m, 2H), 7.46 (ddd, J = 7.3, 4.5, 1.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 7.10 (dd, J = 9.3, 2.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.66 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 6.4, 4.6 Hz, 1H), 3.67 - 3.45 (m, 2H), 3.35 (dd, J = 10.9, 6.2 Hz, 1H), 3.20 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.78 - 2.52 (m, 3H), 2.43 - 2.32 (m, 1H), 2.05 (td, J = 10.7, 6.3 Hz, 1H), 1.86 (s, 3H), 1.70 (s, 3H), 1.54 (s, 3H).
MS (ESI, m/z): 680.09 [M-H]-.
【０１７３】
実施例107
ニッケル(II)-(R)-N-(2-ベンゾイル-4-クロロフェニル)-1-(3,4-ジクロロベンジル)-2-メチルピロール-2-カルボアミド/(R)-2-アミノグルタル酸シッフ塩基複合体
実施例91と類似する合成方法によって、DL-3-メトキシフェニルアラニンをDL-2-アミノグルタル酸に変え、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール = 20:1)にかけ、赤色固体を得、収率が89％であった。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.90 (s, 1H), 8.02 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 2H), 7.47 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 - 7.23 (m, 1H), 7.11 - 7.01 (m, 2H), 6.57 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 8.0, 3.4 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 19.2, 9.7 Hz, 1H), 3.55 - 3.48 (m, 1H), 3.40 (dd, J = 11.1, 5.4 Hz, 1H), 3.20 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.06 (dt, J = 17.1, 6.9 Hz, 1H), 2.71 - 2.62 (m, 1H), 2.56 - 2.44 (m, 2H), 2.35 (dq, J = 15.7, 7.8 Hz, 1H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 2.05 (td, J = 10.8, 6.0 Hz, 1H), 1.90 (s, 3H).
MS (ESI, m/z): 684.09 [M-H]-.
【０１７４】
実施例108
ニッケル(II)-(R)-N-(2-ベンゾイル-4-クロロフェニル)-1-(3,4-ジクロロベンジル)-2-メチルピロール-2-カルボアミド/(R)-2,5-ジアミノ-5-オキソペンタン酸シッフ塩基複合体
実施例91と類似する合成方法によって、DL-3-メトキシフェニルアラニンをDL-2,5-ジアミノ-5-オキソペンタン酸に変え、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール = 20:1)にかけ、赤色固体を得、収率が88％であった。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.88 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 3H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.12 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.30 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 10.9, 4.3 Hz, 1H), 3.74 - 3.59 (m, 1H), 3.52 (dd, J = 10.5, 5.6 Hz, 1H), 3.38 (dd, J = 11.4, 5.4 Hz, 1H), 3.22 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.76 - 2.54 (m, 3H), 2.50 - 2.42 (m, 1H), 2.31 - 2.20 (m, 2H), 2.08 (td, J = 10.9, 5.6 Hz, 1H), 1.98 (s, 3H).
MS (ESI, m/z): 683.06 [M-H]-.
【０１７５】
実施例109
ニッケル(II)-(R)-N-(2-ベンゾイル-4-クロロフェニル)-1-(3,4-ジクロロベンジル)-2-メチルピロール-2-カルボアミド/(R)-ホモシステインシッフ塩基複合体
実施例91と類似する合成方法によって、DL-3-メトキシフェニルアラニンをDL-ホモシステインに変え、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール = 20:1)にかけ、赤色固体を得、収率が93％であった。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.88 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.50 (ddt, J = 29.3, 14.8, 7.3 Hz, 3H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.11 (dd, J = 9.3, 2.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 8.2, 3.4 Hz, 1H), 3.68 - 3.56 (m, 1H), 3.55 - 3.49 (m, 1H), 3.37 (dd, J = 10.9, 5.8 Hz, 1H), 3.21 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 17.5, 9.3 Hz, 1H), 2.75 - 2.64 (m, 1H), 2.63 - 2.45 (m, 3H), 2.29 - 2.19 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.96 (dd, J = 24.2, 10.7 Hz, 1H).
MS (ESI, m/z): 672.03 [M-H]-.
【０１７６】
実施例110
ニッケル(II)-(R)-N-(2-ベンゾイル-4-クロロフェニル)-1-エチル-2-メチルピロール-2-カルボアミド/(S)-3-アミノ-2-ベンジルプロピオン酸シッフ塩基複合体
実施例65と類似する合成方法によって、褐色固体を得た（収率：68％）。
mp 128-130 oC. [α]20D = +2426.5 (c = 0.034, CHCl3).
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.91 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.39 - 7.25 (m, 2H), 7.23 - 7.12 (m, 4H), 7.06 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.03 - 6.95 (m, 3H), 6.64 (dt, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.98 - 3.83 (m, 2H), 3.77 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.58 - 3.48 (m, 1H), 3.40 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.27 - 3.18 (m, 1H), 3.14 - 3.02 (m, 2H), 2.68 - 2.62 (m, 1H), 2.51 - 2.10 (m, 4H), 1.43 (s, 3H).
13C NMR (125 MHz, メタノール-d4) δ 182.5, 180.4, 173.1, 141.3, 139.8, 138.2, 134.9, 134.6, 133.9, 133.5, 133.1, 132.7, 132.4, 132.2, 131.2, 131.0, 130.3, 130.2, 129.9, 129.6, 128.1, 127.7, 127.6, 126.8, 125.9, 74.9, 56.7, 56.3, 55.3, 49.3, 42.8, 37.2, 22.2, 18.6.
LRMS (ESI+APCI) m/z: 718.0, HRMS (ESI) m/z: found: 718.0940, calcd 718.0935 for C35H32Cl3N3NiO3+ [M + H]+.
【０１７７】
実施例111
ニッケル(II)-(R)-N-(2-ベンゾイル-4-クロロフェニル)-1-エチル-2-メチルピロール-2-カルボアミド/(S)-3-アミノ-2-(4-フルオロベンジル)プロピオン酸シッフ塩基複合体
実施例65と類似する合成方法によって、褐色固体を得た（収率：58％）。
mp 123-124 oC. [α]20D = -3310.5 (c = 0.038, CHCl3).
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.15 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 2H), 7.26 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 1H), 7.03 - 6.94 (m, 3H), 6.90 - 6.82 (m, 2H), 6.78 (dt, J = 6.6, 1.9 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.96 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 3.86 - 3.73 (m, 2H), 3.22 - 3.06 (m, 3H), 2.62 - 2.29 (m, 6H), 1.94 - 1.86 (m, 4H), 1.24 (s, 3H). 13C NMR (125 MHz, メタノール-d4) δ 183.7, 180.3, 173.0, 163.9, 162.0, 141.9, 136.1, 136.1, 135.1, 133.4, 133.0, 131.7, 131.6, 131.6, 130.9, 130.2, 130.2, 128.1, 127.8, 126.9, 126.6, 116.3, 116.1, 75.0, 56.9, 54.5, 49.7, 49.1, 41.9, 36.3, 23.4, 18.1, 15.5. LRMS (ESI+APCI) m/z: 606.1, HRMS (ESI) m/z: found: 606.1476, calcd 606.1464 for C31H31ClFN3NiO3+ [M + H]+.
【０１７８】
実施例112
ニッケル(II)-(R)-N-(2-ベンゾイル-4-クロロフェニル)-1-エチル-2-メチルピロール-2-カルボアミド/(S)-3-アミノ-2-(4-メトキシベンジル)プロピオン酸シッフ塩基複合体
実施例65と類似する合成方法によって、褐色固体を得た（収率：62％）。
mp 127-130 oC. [α]20D = -3618.8 (c = 0.032, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.14 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 2H), 7.26 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.91 - 6.84 (m, 2H), 6.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.72 - 6.66 (m, 2H), 6.53 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.94 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.78 - 3.71 (m, 1H), 3.20 - 3.02 (m, 3H), 2.64 - 2.49 (m, 2H), 2.45 - 2.26 (m, 4H), 1.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.24 (s, 3H).
13C NMR (125 MHz, メタノール-d4) δ 183.69, 180.68, 173.00, 159.80, 141.96, 135.13, 133.45, 133.01, 131.93, 131.70, 130.97, 130.94, 130.24, 130.17, 128.13, 127.91, 126.92, 126.55, 115.03, 75.01, 57.02, 55.68, 54.58, 49.69, 49.30, 41.97, 36.33, 23.41, 18.08, 15.50.
LRMS (ESI+APCI) m/z: 618.1, HRMS (ESI) m/z: found: 618.1667, calcd 618.1664 for C32H34ClN3NiO3+ [M + H]+.
【０１７９】
実施例113
ニッケル(II)-(R)-N-(2-ベンゾイル-4-クロロフェニル)-1-エチル-2-メチルピロール-2-カルボアミド/(S)-3-アミノ-2-メチルプロピオン酸シッフ塩基複合体
実施例65と類似する合成方法によって、褐色固体を得た（収率：76％）。
mp 257-259 oC. [α]20D = -4854.5 (c = 0.044, CHCl3).
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.17 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.66 - 7.49 (m, 3H), 7.45 - 7.35 (m, 1H), 7.29 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.26 - 3.53 (m, 3H), 3.29 - 3.18 (m, 1H), 3.12 - 2.90 (m, 1H), 2.64 - 2.18 (m, 5H), 2.06 - 1.76 (m, 4H), 1.26 (s, 3H), 0.98 (d, J = 7.3 Hz, 3H).
13C NMR (125 MHz, メタノール-d4) δ 183.7, 182.0, 172.7, 142.0, 135.8, 133.6, 133.1, 131.5, 130.6, 130.1, 128.7, 128.3, 126.9, 126.6, 75.1, 59.8, 54.4, 49.8, 42.1, 41.9, 23.4, 18.1, 15.5, 15.2.
LRMS (ESI+APCI) m/z: 512.0, HRMS (ESI) m/z: found: 512.1256, calcd 512.1245 for C25H28ClN3NiO3+ [M + H]+.
【０１８０】
実施例114
ニッケル(II)-(R)-N-(2-ベンゾイル-4-クロロフェニル)-1-エチル-2-メチルピロール-2-カルボアミド/(S)-2-(アミノメチル)-4-メチルペンタン酸シッフ塩基複合体
実施例65と類似する合成方法によって、褐色固体を得た（収率：62％）。
mp 120-122 oC. [α]20D = -4383.3 (c = 0.048, CHCl3).
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.19 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 3H), 7.44 - 7.42 (m, 1H), 7.29 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.95 - 3.73 (m, 3H), 3.25 - 3.14 (m, 2H), 2.62 - 2.53 (m, 1H), 2.41 - 2.32 (m, 3H), 2.24 - 2.17 (m, 1H), 1.94 - 1.86 (m, 4H), 1.74 - 1.67 (m, 1H), 1.26 (s, 3H), 1.25 - 1.05 (m, 2H), 0.78 (dd, J = 6.5, 3.8 Hz, 6H).
13C NMR (125 MHz, メタノール-d4) δ 183.6, 181.9, 172.9, 142.0, 135.9, 133.5, 133.1, 131.4, 131.3, 130.7, 130.2, 128.5, 128.4, 126.9, 126.6, 75.1, 58.0, 54.3, 49.8, 45.2, 41.9, 40.8, 26.8, 23.6, 23.4, 22.2, 18.1, 15.5.
LRMS (ESI+APCI) m/z: 554.2, HRMS (ESI) m/z: found: 554.1727, calcd 554.1719 for C28H34ClN3NiO3+ [M + H]+.
【０１８１】
実施例115
ニッケル(II)-(R)-N-(2-ベンゾイル-4-クロロフェニル)-1-エチル-2-メチルピロール-2-カルボアミド/(S)-3-アミノ-2-シクロヘキシルプロピオン酸シッフ塩基複合体
実施例65と類似する合成方法によって、褐色固体を得た（収率：87％）。
mp 145-147 oC. [α]20D = -3161.8 (c = 0.034, CHCl3).
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.18 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.66 - 7.51 (m, 3H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 7.28 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.02 - 3.69 (m, 2H), 3.26 - 3.03 (m, 2H), 2.65 - 2.50 (m, 1H), 2.41 - 2.32 (m, 2H), 2.27 - 2.19 (m, 1H), 2.14 - 2.05 (m, 1H), 1.96 - 1.54 (m, 8H), 1.46 - 0.54 (m, 11H).
13C NMR (125 MHz, メタノール-d4) δ 183.6, 180.9, 173.0, 142.0, 135.7, 133.5, 133.0, 131.5, 131.4, 130.6, 130.2, 128.6, 128.4, 126.9, 126.6, 75.1, 54.8, 54.3, 52.9, 49.9, 41.9, 40.2, 32.5, 29.3, 27.8, 27.6, 27.2, 23.3, 18.0, 15.5.
LRMS (ESI+APCI) m/z: 580.2, HRMS (ESI) m/z: found: 580.1881, calcd 580.1871 for C30H36ClN3NiO3+ [M + H]+.
【０１８２】
実施例116
ニッケル(II)-(R)-N-(2-ベンゾイル-4-クロロフェニル)-1-エチル-2-メチルピロール-2-カルボアミド/(S)-3-アミノ-2-フェニルプロピオン酸シッフ塩基複合体
実施例65と類似する合成方法によって、褐色固体を得た（収率：55％, dr 55/45）。
mp 150-151 oC. [α]20D = -3648.0 (c = 0.05, CHCl3).
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.20 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.66 - 7.52 (m, 3H), 7.46 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.28 - 7.16 (m, 3H), 7.10 - 7.03 (m, 2H), 6.91 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 13.0 Hz, 1H), 3.89 - 3.86 (m, 2H), 3.53 (dd, J = 11.8, 3.5 Hz, 1H), 3.29 - 3.97 (m, 1H), 3.15 (dd, J = 13.0, 3.6 Hz, 1H), 2.65 - 2.56 (m, 1H), 2.46 - 2.29 (m, 3H), 1.99 - 1.90 (m, 4H), 1.27 (s, 3H).
13C NMR (125 MHz, メタノール-d4) δ 183.7, 180.1, 173.3, 142.2, 139.1, 135.8, 133.7, 133.2, 131.6, 131.4, 130.6, 130.1, 129.8, 129.1, 128.5, 128.4, 128.4, 126.9, 126.7, 75.2, 60.1, 54.5, 54.3, 49.9, 41.9, 23.5, 18.1, 15.5.
LRMS (ESI+APCI) m/z: 574.1, HRMS (ESI) m/z: found: 574.1410, calcd 574.1402 for C30H30ClN3NiO3+ [M + H]+.
【０１８３】
実施例117
ニッケル(II)-(R)-N-(2-ベンゾイル-4-クロロフェニル)-1-エチル-2-メチルピロール-2-カルボアミド/(S)-3-アミノ-2-(4-クロロフェニル)プロピオン酸シッフ塩基複合体
実施例65と類似する合成方法によって、褐色固体を得た（収率：59％, dr 59/41）。
mp = 130-132 oC [α]20D = -3312.5 (c = 0.048, CHCl3).
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.20 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.65 - 7.44 (m, 4H), 7.31 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 2H), 7.08 - 7.01 (m, 2H), 6.93 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 3.97 - 3.81 (m, 2H), 3.54 (dd, J = 12.0, 3.4 Hz, 1H), 3.29 - 3.27 (m, 1H), 3.12 (dd, J = 12.9, 3.5 Hz, 1H), 2.63 - 2.50 (m, 1H), 2.46 - 2.31 (m, 3H), 1.98 - 1.90 (m, 4H), 1.27 (s, 3H).
13C NMR (125 MHz, メタノール-d4) δ 183.7, 179.6, 173.4, 142.2, 137.8, 135.7, 134.2, 133.7, 133.3, 131.6, 131.4, 130.8, 130.7, 130.1, 129.8, 128.6, 128.4, 127.0, 126.7, 75.2, 59.8, 54.4, 49.5, 41.9, 23.5, 18.1, 15.5.
LRMS (ESI+APCI) m/z: 608.0, HRMS (ESI) m/z: found: 608.1026, calcd 608.1012 for C30H29Cl2N3NiO3+ [M + H]+.
【０１８４】
実施例118
ニッケル(II)-(R)-N-(2-ベンゾイル-4-クロロフェニル)-1-エチル-2-メチルピロール-2-カルボアミド/(S)-3-アミノ-2-(4-メトキシフェニル)プロピオン酸シッフ塩基複合体
実施例65と類似する合成方法によって、褐色固体を得た（収率：65％, dr 50/50）。
mp = 146-148 oC [α]20D = -3052.4 (c = 0.042, CHCl3).
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.19 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.68 - 7.52 (m, 3H), 7.48 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.01 - 6.95 (m, 2H), 6.93 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.84 - 6.77 (m, 2H), 6.69 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.29 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 3.91 - 3.78 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.48 (dd, J = 11.7, 3.6 Hz, 1H), 3.29 - 3.23 (m, 1H), 3.12 (dd, J = 13.0, 3.6 Hz, 1H), 2.64 - 2.56 (m, 1H), 2.44 - 2.34 (m, 3H), 1.95 (q, J = 10.3, 8.7 Hz, 4H), 1.27 (s, 3H).
13C NMR (125 MHz, メタノール-d4) δ 183.7, 180.6, 173.3, 160.4, 142.2, 135.8, 133.7, 133.2, 131.6, 131.4, 131.0, 130.6, 130.1, 128.5, 128.5, 126.9, 126.6, 115.2, 75.2, 60.2, 55.7, 54.4, 53.5, 49.9, 41.9, 23.5, 18.1, 15.5.
LRMS (ESI+APCI) m/z: 604.1, HRMS (ESI) m/z: found: 604.1503, calcd 604.1508 for C31H32ClN3NiO3+ [M + H]+
【０１８５】
実施例119
ニッケル(II)-(R)-N-(2-ベンゾイル-4-クロロフェニル)-1-エチル-2-メチルピロール-2-カルボアミド/(S)-3-アミノ-2-(ナフタレン-1-イル)プロピオン酸シッフ塩基複合体
実施例65と類似する合成方法によって、褐色固体を得た（収率：63％, dr 50/50）。
mp = 146-147 oC. [α]20D = -3440.0 (c = 0.046, CHCl3).
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.21 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.80 - 7.72 (m, 3H), 7.65 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 7.58 - 7.37 (m, 5H), 7.32 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 12.9, 11.8 Hz, 1H), 3.92 - 3.79 (m, 2H), 3.71 (dd, J = 11.7, 3.5 Hz, 1H), 3.38 - 3.32 (m, 1H), 3.22 (dd, J = 13.0, 3.5 Hz, 1H), 2.69 - 2.53 (m, 1H), 2.48 - 2.27 (m, 3H), 2.02 - 1.87 (m, 4H), 1.26 (s, 3H).
13C NMR (125 MHz, メタノール-d4) δ 183.7, 180.1, 173.4, 142.2, 136.4, 135.8, 134.9, 134.0, 133.7, 133.3, 131.6, 131.4, 130.6, 130.1, 129.5, 128.7, 128.6, 128.5, 128.5, 128.2, 127.3, 127.0, 127.0, 126.9, 126.7, 75.2, 60.0, 54.4, 54.4, 49.9, 41.9, 23.5, 18.1, 15.5.
LRMS (ESI+APCI) m/z: 624.1, HRMS (ESI) m/z: found: 624.1566, calcd 624.1558 for C34H32ClN3NiO3+ [M + H]+.
【０１８６】
実施例120
ニッケル(II)-(R)-N-(2-ベンゾイル-4-クロロフェニル)-1-エチル-2-メチルピロール-2-カルボアミド/(S)-3-アミノ-2-(4-メチルベンジル)プロピオン酸シッフ塩基複合体
実施例65と類似する合成方法によって、褐色固体を得た（収率：70％, dr 84/16）。
mp 124-126 oC. [α]20D = -3277.3 (c = 0.034, CHCl3).
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.13 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 2H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 7.15 - 7.09 (m, 1H), 6.99 - 6.93 (m, 3H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.93 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 3.84 - 3.68 (m, 2H), 3.20 - 3.06 (m, 3H), 2.62 - 2.53 (m, 2H), 2.44 - 2.39 (m, 1H), 2.39 - 2.34 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.31 - 2.22 (m, 2H), 1.92 - 1.87 (m, 4H), 1.24 (s, 3H).
13C NMR (125 MHz, メタノール-d4) δ 183.7, 180.6, 173.0, 142.0, 137.1, 136.9, 135.1, 133.5, 133.0, 131.7, 130.8, 130.3, 130.1, 129.9, 128.1, 127.9, 126.9, 126.6, 75.0, 57.0, 54.7, 49.69, 42.0, 36.8, 23.4, 21.1, 18.1, 15.5.
LRMS (ESI+APCI) m/z: 601.8, HRMS (ESI) m/z: found: 602.1705, calcd 602.1715 for C32H35ClN3NiO3+ [M + H]+.
【０１８７】
実施例121
ニッケル(II)-(R)-N-(2-ベンゾイル-4-クロロフェニル)-1-エチル-2-メチルピロール-2-カルボアミド/(S)-3-アミノ-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)プロピオン酸シッフ塩基複合体
実施例65と類似する合成方法によって、褐色固体を得た（収率：72％, dr 89/11）。
mp 137-139 oC. [α]20D = -3950.5 (c = 0.046, CHCl3).
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.14 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.35 - 7.25 (m, 3H), 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.05 - 6.95 (m, 2H), 6.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 3.88 - 3.78 (m, 2H), 3.30 - 3.26 (m, 1H), 3.21 (dd, J = 11.1, 7.4 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 12.7, 3.4 Hz, 1H), 2.61 - 2.44 (m, 3H), 2.39 - 2.30 (m, 3H), 1.94 - 1.87 (m, 4H), 1.25 (s, 3H).
13C NMR (125 MHz, メタノール-d4) δ 183.7, 179.9, 173.1, 145.1, 142.0, 135.1, 133.4, 133.1, 131.4, 131.0, 130.6, 130.1, 130.0, 129.8, 129.5, 128.0, 127.7, 126.9, 126.6, 126.5, 126.5, 75.0, 56.8, 54.5, 49.7, 42.0, 36.9, 23.4, 18.1, 15.5.
LRMS (ESI+APCI) m/z: 655.8, HRMS (ESI) m/z: found: 656.1431, calcd 656.1432 for C32H32ClF3N3NiO3+ [M + H]+.
【０１８８】
実施例122
ニッケル(II)-(R)-N-(2-ベンゾイル-4-クロロフェニル)-1-エチル-2-メチルピロール-2-カルボアミド/(S)-3-アミノ-2-t-ブチルプロピオン酸シッフ塩基複合体
mp = 136-137 oC. [α]20D = -3670.0 (c = 0.048, CHCl3).
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.21 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.63 - 7.58 (m, 2H), 7.56 - 7.52 (m, 1H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 7.29 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 4.07 - 3.97 (m, 1H), 3.93 - 3.84 (m, 1H), 3.33 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 3.13 (dd, J = 10.9, 7.8 Hz, 1H), 2.66 (dq, J = 15.0, 7.5 Hz, 1H), 2.44 - 2.34 (m, 2H), 2.28 (dq, J = 14.1, 7.1 Hz, 1H), 2.07 (dd, J = 12.5, 4.7 Hz, 1H), 2.03 - 1.95 (m, 1H), 1.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.24 (s, 3H), 0.84 (s, 9H).
13C NMR (125 MHz, メタノール-d4) δ 183.8, 181.5, 173.1, 142.3, 135.6, 133.5, 133.2, 131.7, 131.7, 130.6, 130.1, 128.8, 128.6, 126.9, 126.5, 74.9, 57.8, 56.4, 55.0, 49.5, 42.2, 33.9, 28.5, 23.7, 18.1, 15.5.
LRMS (ESI+APCI) m/z: 655.8, HRMS (ESI) m/z: found: 554.1704, calcd 554.1715 for C28H35ClN3NiO3+ [M + H]+.
【０１８９】
実施例123
ニッケル(II)-(R)-N-(2-ベンゾイル-4-クロロフェニル)-1-エチル-2-メチルピロール-2-カルボアミド/(S)-3-アミノ-2-イソプロピルプロピオン酸シッフ塩基複合体
mp 130-132 oC. [α]20D = -3241.0 (c = 0.034, CHCl3).
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.18 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 3H), 7.46 - 7.39 (m, 1H), 7.29 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.03 - 3.87 (m, 2H), 3.85 - 3.74 (m, 1H), 3.24 - 3.16 (m, 2H), 2.60 - 2.46 (m, 2H), 2.41 - 2.32 (m, 3H), 2.14 - 2.08 (m, 1H), 1.95 - 1.87 (m, 4H), 1.26 (s, 3H), 0.72 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.65 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
13C NMR (125 MHz, メタノール-d4) δ 183.6, 181.0, 173.1, 142.1, 135.7, 133.4, 133.1, 131.5, 130.6, 130.2, 128.6, 128.5, 126.9, 126.6, 75.1, 54.3, 54.0, 53.1, 49.8, 42.0, 29.7, 23.4, 20.9, 18.1, 17.9, 15.5.
LRMS (ESI+APCI) m/z: 539.9, HRMS (ESI) m/z: found: 540.1543, calcd 540.1558 for C27H33ClN3NiO3+ [M + H]+.
【０１９０】
実施例124
実施例66と基本的に同様に、実施例72〜89で製造されたキレートを加水分解させ、相応して、(S)-3-アミノ-3-(2-フルオロ置換)フェニルプロピオン酸、(S)-3-アミノ-3-(4-クロロ置換)フェニルプロピオン酸、(S)-3-アミノ-3-(3,4-ジメトキシ置換)フェニルプロピオン酸、(S)-3-アミノ-3-(4-イソプロピル置換)フェニルプロピオン酸、(S)-3-アミノ-3-(4-メトキシ置換)フェニルプロピオン酸、(S)-3-アミノ-3-(3-メトキシ置換)フェニルプロピオン酸、(S)-3-アミノ-3-(3-トリフルオロメチル置換)フェニルプロピオン酸、(S)-3-アミノ-3-(3-ピリジン置換)プロピオン酸、(S)-3-アミノ-3-(2-チオフェン置換)プロピオン酸、(S)-3-アミノ-3-(1-ナフタレン置換)プロピオン酸、(S)-3-アミノブタン酸、(S)-3-アミノペンタン酸、(S)-3-アミノヘプタン酸、(S)-3-アミノ-5-メチルヘキサン酸、(S)-3-アミノ-4-メチルペンタン酸、(S)-3-アミノ-3-シクロプロピルプロピオン酸、(S)-3-アミノ-3-シクロヘキシルプロピオン酸、(S)-3-アミノ-4-(2,4,5-トリフルオロフェニル)ブタン酸を得た。
【０１９１】
各文献がそれぞれ単独に引用されるように、本発明に係るすべての文献は本出願で参考として引用する。また、本発明の上記の内容を読み終わった後、当業者が本発明を各種の変動や修正をすることができるが、それらの等価の形態のものは本発明の請求の範囲に含まれることが理解されるはずである。
【国際調査報告】
2019530691.tif 000053
2019530691.tif 000054
2019530691.tif 000055
2019530691.tif 000056
2019530691.tif 000057
2019530691.tif 000058