【誤訳訂正書】
【提出日】平成19年10月18日(2007.10.18)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
チロシンキナーゼ活性をモジュレーションするための次式Ｉの化合物：
化学式Ｉ
2006505509.tif 000001
またはその単一の幾何異性体、立体異性体、ラセミ体、鏡像異性体、もしくはジアステレオ異性体、および、場合によっては、製薬的に許容されるその塩又は水和物
［式中、
Ｒ１は、場合によっては１個〜３個のＲ５０置換基により置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２は、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ４、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、および置換されていてもよい低級アルキニルから選択され；
Ｒ３は、−ＨまたはＲ４であり；
Ｒ４は、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい低級アリールアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、および置換されていてもよい低級ヘテロシクリルアルキルから選択されるか；または
Ｒ３およびＲ４は、これらの結合相手である共通の窒素と一緒になって、置換されていてもよい五員〜七員環ヘテロシクリルを形成し、前記の置換されていてもよい五員〜七員環ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＰから選択される少なくとも１個の追加のヘテロ原子を場合によって含んでおり；
ｑは、０、１、２、３、４、または５であり；
Ｚは、−ＯＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｎ（Ｒ５）ＣＨ２−、および−ＮＲ５−から選択され；
Ｒ５は、−Ｈ、または置換されていてもよい低級アルキルであり；
Ｒ５０は、−Ｈ、ハロ、トリハロメチル、−ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ４、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ４、−Ｃ（＝ＮＲ２５）Ｎ（Ｒ３）Ｒ４、−Ｃ（＝ＮＲ２５）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい低級アリールアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、および置換されていてもよい低級ヘテロシクリルアルキルであるか；または
Ｒ５０のうちの２個が、同じ炭素上で一緒になって、オキソになるか；または
Ｒ５０のうちの２個が、これらの結合相手である共通の炭素と一緒になって、置換されていてもよいは三員〜七員環スピロシクリルを形成し、前記の置換されていてもよい三員〜七員環スピロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＰから選択される少なくとも１個の追加のヘテロ原子を場合によって含んでおり；
Ｒ２５は、−Ｈ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ３、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、および置換されていてもよい低級アルキニルから選択されており；
Ｍ１−Ｍ２−Ｍ３−Ｍ４は一緒になって次式ＩＩとなる：
化学式ＩＩ
2006505509.tif 000002
〔式中、
Ｘ１、Ｘ２、および場合によってはＸ３は飽和架橋環系の原子を表し、前記架橋環系はＸ１、Ｘ２およびＸ３の何れかで表される３個以下の環状ヘテロ原子を含み；
各Ｘ１は、−Ｃ（Ｒ６）Ｒ７−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、および−ＮＲ８−からそれぞれ独立に選択され；
各Ｘ２は、それぞれ独立に、Ｒ６で置換されていてもよい架橋先端メチン、または架橋先端窒素であり；
各Ｘ３は、−Ｃ（Ｒ６）Ｒ７−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、および−ＮＲ８−からそれぞれ独立に選択され；
但し、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３については、窒素−窒素の環状結合もなければ、ジェミナルな二窒素置換もなく；
Ｅは、−ＮＲ９−、−Ｏ−、および不在から選択され；
Ｙは、次のいずれかであり、すなわち、
Ｉのキナゾリン環系の７位にある酸素とＥとの間の、もしくは、Ｅが存在しないときには、Ｘ１、Ｘ２、またはＸ３によって表される任意のヘテロ原子との間に少なくとも２個の炭素原子が存在する場合には；  Ｉのキナゾリン環系の７位にある酸素とＥとの間のＣ１〜３アルキレンリンカーであるか、もしくは、Ｅが存在しないときには、Ｘ２が架橋先端窒素であるときにはＸ２以外の、飽和架橋環系の任意の原子とＩのキナゾリン環系の７位にある酸素との間のＣ１〜３アルキレンリンカーであるか；または
Ｙは存在せず、Ｙが存在しないとき、Ｅも存在せず；前記の飽和架橋環系は、Ｉのキナゾリン環系の７位にある酸素に前記飽和架橋環系の炭素原子を介して直接に結合しており；
ｍおよびｐは、それぞれ独立に１から４であり；
ｎは、０から２であり、ｎが０であるとき、２個の架橋先端Ｘ２間に直接的な一重結合が存在し；
Ｒ６およびＲ７は、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ４、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい低級アリールアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよい低級ヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択されるか；または
Ｒ６およびＲ７は、一緒になってオキソになるか；または
Ｒ６およびＲ７は、これらの結合相手である共通の炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい三員〜七員環スピロシクリルを形成し、前記の置換されていてもよい三員〜七員環スピロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＰから選択された少なくとも１個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよく；
Ｒ８は、Ｒ３、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ４、−ＳＯ２Ｒ４、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ３から選択され；
Ｒ９は、−Ｈまたは置換されていてもよい低級アルキルであり；
但し、ＹがＣ１〜３アルキレンリンカーであるとき、Ｅは存在せず、Ｚは−ＮＨ−または−Ｎ（ＣＨ３）−であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜３アルキルであり；Ｒ２は、−Ｈまたはハロゲンであり；ｎ＝０であり；飽和架橋環系の一本の架橋の原子Ｘ１は、飽和架橋環系の両方の架橋先端原子Ｘ２と合わさったとき、
ピロリジン環またはピペリジン環を表し、前記ピロリジン環または前記ピペリジン環の任意の原子Ｘ１またはＸ２は、Ｙに結合しており、そのとき、前記飽和架橋環系の他の架橋は、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）−、および−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−のうちの何れの１種にもなることはできないか；あるいは
ピペラジン環または４−（Ｃ１〜４アルキル）−ピペラジン環を表し、前記ピペラジン環または前記４−（Ｃ１〜４アルキル）−ピペラジン環の任意の原子Ｘ１またはＸ２は、Ｙに結合しており、そのとき、前記飽和架橋環系の他の架橋は、前記ピペラジン環または前記４−（Ｃ１〜４アルキル）−ピペラジン環の２位および３位を介して結合するときに限り、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−のうちの一種になることはできず、前述の２種の架橋はどちらも、１個または２個のＣ１〜２アルキル基で置換されていてはならないか；あるいは
ピペラジン環を表し、前記ピペラジン環の任意の原子Ｘ１またはＸ２は、Ｙに結合しており、そのとき、前記飽和架橋環系の他の架橋は、前記ピペラジン環の３位および４位を介して結合するとき（そして、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２−のどちらかが、その左側の末端を介して前記ピペラジン環の３位に結合するとき）に限り、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２−のうちの１種になることはできず、前述の２種の架橋はどちらも、１個または２個のＣ１〜２アルキル基で置換されていてはならないか；あるいは
２−オキソモルホリン環を表し、前記２−オキソモルホリン環は、その４位を介してＹに結合し、そのとき、前記飽和架橋環系の他の架橋は、前記２−オキソモルホリン環の５位および６位を介して結合するときに限り、−（ＣＨ２）ｇ−、−ＣＨ２ＷＣＨ２−、−ＣＨ２ＷＣＨ２ＣＨ２−、および−ＣＨ２ＣＨ２ＷＣＨ２−のうちの１種になることはできず、ここで、Ｗは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−ＮＨ−、または−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）−であり、ｇは、２、３、または４である。］。］。
【請求項２】
Ｚが−ＮＲ５−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２がハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３、および置換されていてもよい低級アルキルから選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が置換されていないＣ１−３アルキルから選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
前記飽和架橋環系が、［４．４．０］、［４．３．０］、［４．２．０］、［４．１．０］、［３．３．０］、［３．２．０］、［３．１．０］、［３．３．３］、［３．３．２］、［３．３．１］、［３．２．２］、［３．２．１］、［２．２．２］、および［２．２．１］からなる群から選択された配置を有する、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｙが、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−、および不在から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ｑが、１、２、または３である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５が−Ｈである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１がメチルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
前記飽和架橋環系が、［４．４．０］、［４．３．０］、［４．２．０］、［４．１．０］、［３．３．０］、［３．２．０］、および［３．１．０］からなる群から選択された配置を有する、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
前記飽和架橋環系が、１個または２個の環状窒素を含み、前記の１個または２個の環状窒素が、Ｘ１のときには−ＮＲ８−から選択され、Ｘ２のときには架橋先端窒素である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｅが存在しない、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記飽和架橋環系が、次式ＩＩＩ：
化学式ＩＩＩ
2006505509.tif 000003
［式中、Ａは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−ＮＲ８−、および不在から選択され；ｅは、０または１である。］に従う、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｙが−ＣＨ２−である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ａが−ＮＲ８−、−Ｏ−、および不在から選択され；Ｒ８が、−Ｈ、置換されていてもよい低級アルキル、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ４、−ＳＯ２Ｒ４、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ３から選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｉの
2006505509.tif 000004
が
2006505509.tif 000005
および
2006505509.tif 000006
から選択され、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃが、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒからそれぞれ独立に選択される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２ａがＦであり、Ｒ２ｂがＣｌであり、Ｒ２ｃがＣｌまたはＢｒである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
前記飽和架橋環系が、次式ＶまたはＶＩ：
化学式Ｖ  化学式ＶＩ
2006505509.tif 000007
［式中、Ｒ８は、−Ｈ、置換されていてもよい低級アルキル、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ４、−ＳＯ２Ｒ４、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ３から選択される。］に従う、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｙが−ＣＨ２−または不在である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｉの
2006505509.tif 000008
が
2006505509.tif 000009
および
2006505509.tif 000010
から選択され、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃが、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒからそれぞれ独立に選択される、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２ａがＦであり、Ｒ２ｂがＣｌであり、Ｒ２ｃがＣｌまたはＢｒである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ８がメチルまたはエチルである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
前記飽和架橋環系が、次式ＶＩＩ：
化学式ＶＩＩ
2006505509.tif 000011
［式中、Ａは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−ＮＲ８−、−ＣＲ６Ｒ７−、および不在から選択される。］に従う、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ３が、−Ｈおよび置換されていてもよいアルキルから選択される、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ａが−Ｃ（Ｒ６）Ｒ７−または不在である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ａが−ＣＨ２−または不在である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｙが−ＣＨ２−である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
ｑ＝３である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｉの
2006505509.tif 000012
が
2006505509.tif 000013
および
2006505509.tif 000014
から選択され、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃが、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒからそれぞれ独立に選択される、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ２ａがＦであり、Ｒ２ｂがＣｌであり、Ｒ２ｃがＣｌまたはＢｒである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
前記飽和架橋環系が、［３．３．１］、［３．２．１］、および［２．２．１］からなる群から選択された配置を有する、請求項９に記載の化合物。
【請求項３２】
前記飽和架橋環系が１個または２個の環状窒素を含み、前記の１個または２個の環状窒素が、Ｘ１のときには−ＮＲ８−から選択され、Ｘ２のときには架橋先端窒素である、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
前記飽和架橋環系が、次式ＶＩＩＩまたはＩＸ：
化学式ＶＩＩＩ  化学式ＩＸ
2006505509.tif 000015
［式中、Ｒ８は、−Ｈ、置換されていてもよい低級アルキル、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ４、−ＳＯ２Ｒ４、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ３から選択され；Ｒ２６は、Ｃ１〜３アルキルである。］に従う、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｙが−ＣＨ２ＣＨ２−であり；Ｅが不在または−Ｎ（Ｒ９）−である、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
ｑ＝３である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｉの
2006505509.tif 000016
が
2006505509.tif 000017
および
2006505509.tif 000018
から選択され、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃが、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒからそれぞれ独立に選択される、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ２ａがＦであり、Ｒ２ｂがＣｌであり、Ｒ２ｃがＣｌまたはＢｒである、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ８がメチルまたはエチルである、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
次の表：
2006505509.tif 000019
2006505509.tif 000020
2006505509.tif 000021
2006505509.tif 000022
2006505509.tif 000023
2006505509.tif 000024
2006505509.tif 000025
2006505509.tif 000026
2006505509.tif 000027
から選択される、請求項１に記載の化合物、および、その単一の幾何異性体、立体異性体、ラセミ体、鏡像異性体あるいはジアステレオ異性体、および、場合によっては、製薬的に許容されるその塩または水和物。
【請求項４０】
次の表：
2006505509.tif 000028
2006505509.tif 000029
2006505509.tif 000030
2006505509.tif 000031
2006505509.tif 000032
2006505509.tif 000033
2006505509.tif 000034
2006505509.tif 000035
から選択される、請求項１に記載の化合物、および、その単一の幾何異性体、立体異性体、ラセミ体、鏡像異性体あるいはジアステレオ異性体、および、場合によっては、製薬的に許容されるその塩または水和物。
【請求項４１】
次の表：
2006505509.tif 000036
2006505509.tif 000037
2006505509.tif 000038
2006505509.tif 000039
2006505509.tif 000040
2006505509.tif 000041
2006505509.tif 000042
から選択される、請求項１に記載の化合物、および、その単一の幾何異性体、立体異性体、ラセミ体、鏡像異性体あるいはジアステレオ異性体、および、場合によっては、製薬的に許容されるその塩または水和物。
【請求項４２】
次の表：
2006505509.tif 000043
2006505509.tif 000044
2006505509.tif 000045
から選択される、請求項１に記載の化合物、および、その単一の幾何異性体、立体異性体、ラセミ体、鏡像異性体あるいはジアステレオ異性体、および、場合によっては、製薬的に許容されるその塩または水和物。
【請求項４３】
次の表：
2006505509.tif 000046
2006505509.tif 000047
から選択される、請求項１に記載の化合物、および、その単一の幾何異性体、立体異性体、ラセミ体、鏡像異性体あるいはジアステレオ異性体、および、場合によっては、製薬的に許容されるその塩または水和物。
【請求項４４】
次の表：
2006505509.tif 000048
から選択される、請求項１に記載の化合物、および、その単一の幾何異性体、立体異性体、ラセミ体、鏡像異性体あるいはジアステレオ異性体、および、場合によっては、製薬的に許容されるその塩または水和物。
【請求項４５】
次の表：
2006505509.tif 000049
から選択される、請求項１に記載の化合物、および、その単一の幾何異性体、立体異性体、ラセミ体、鏡像異性体あるいはジアステレオ異性体、および、場合によっては、製薬的に許容されるその塩または水和物。
【請求項４６】
次の表：
2006505509.tif 000050
から選択される、請求項１に記載の化合物、および、その単一の幾何異性体、立体異性体、ラセミ体、鏡像異性体あるいはジアステレオ異性体、および、場合によっては、製薬的に許容されるその塩または水和物。
【請求項４７】
チロシンキナーゼ活性をモジュレーションするための次式Ｉａの化合物：
化学式Ｉａ
2006505509.tif 000051
またはその単一の幾何異性体、立体異性体、ラセミ体、鏡像異性体、もしくはジアステレオ異性体、および、場合によっては、製薬的に許容されるその塩又は水和物
［式中、
ｑは１、２、または３であり；
Ｒ２は、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３、および、置換されていてもよい低級アルキルから選択され；
Ｙは、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−、および不在から選択され；
Ｅは、−ＮＲ９−、−Ｏ−、および不在からから選択され；
Ｒ３は、−ＨまたはＲ４であり；
Ｒ４は、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい低級アリールアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、および置換されていてもよい低級ヘテロシクリルアルキルから選択されるか；または
Ｒ３およびＲ４は、これらの結合相手である共通の窒素と一緒になって、置換されていてもよい五員〜七員環ヘテロシクリルを形成し、前記の置換されていてもよい五員〜七員環ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＰから選択される少なくとも１個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよく；
Ｒ９は、−Ｈ、または置換されていてもよい低級アルキルであり；
Ｒ１０は、−Ｈ、置換されていてもよいアルキル、および−ＯＲ１３から選択され、Ｒ１１およびＲ１２は、−Ｈ、−ＣＦ３、−Ｆ、−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４、−Ｎ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ１３、−ＯＲ１３、−ＯＳ（Ｏ）０〜２Ｒ１３ａ、−ＮＨ２、およびアルコキシで置換されたアルキルからそれぞれ独立に選択されるか；あるいは
Ｒ１０は、−Ｈおよび−ＯＲ１３から選択され、Ｒ１１およびＲ１２は、一緒になって、オキソ、ｅｘｏ−アルケニルとなるか、またはこれらの結合相手である炭素と一緒になって、三員〜七員環スピロシクリルを形成し、前記三員〜七員環スピロシクリルは、アルキルで置換されていてもよく、また、１個または２個の酸素原子を含んでいてもよく；
Ｒ１３は、−Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、置換されていてもよい低級アルキニル、置換されていてもよい低級アリールアルキニル、置換されていてもよい低級ヘテロシクリルアルキニル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アリールアルケニル、置換されていてもよい低級ヘテロシクリルアルケニル、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アリールアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい低級ヘテロシクリルアルキル、および置換されていてもよいヘテロシクリルから選択されるか；または
２個のＲ１３が、一緒になって、１）Ｒ１１およびＲ１２が共に−ＯＲ１３であるとき、Ｒ１１、Ｒ１２、およびこれらの結合相手である炭素から、対応するスピロ環式ケタールを形成し、または２）Ｒ１０が−ＯＲ１３であり、Ｒ１１およびＲ１２の少なくとも一方も−ＯＲ１３であるとき、Ｒ１０と、Ｒ１１およびＲ１２の一方と、これらの結合相手である対応する炭素とから、対応する環状ケタールを形成し、前記環状ケタールはアルキルで置換されていてもよく；そして、
Ｒ１３ａはアルキルである。］。
【請求項４８】
ｑが１、２、または３であり；
Ｒ２が、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３、および、置換されていてもよい低級アルキルから選択され；
Ｙが、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−、および不在から選択され；
Ｅが、−ＮＲ９−、−Ｏ−、および不在からから選択され；
Ｒ３が、−ＨまたはＲ４であり；
Ｒ４は、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい低級アリールアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、および置換されていてもよい低級ヘテロシクリルアルキルから選択されるか；または
Ｒ３およびＲ４は、これらの結合相手である共通の窒素と一緒になって、置換されていてもよい五員〜七員環ヘテロシクリルを形成し、前記の置換されていてもよい五員〜七員環ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＰから選択される少なくとも１個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよく；
Ｒ９は、−Ｈ、または置換されていてもよい低級アルキルであり；
Ｒ１０は、−Ｈ、置換されていてもよいアルキル、および−ＯＲ１３から選択され、Ｒ１１およびＲ１２は、−Ｈ、−ＣＦ３、−Ｆ、−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４、−Ｎ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ１３、および−ＯＲ１３からそれぞれ独立に選択されるか；あるいは
Ｒ１０は、−Ｈおよび−ＯＲ１３から選択され、Ｒ１１およびＲ１２は、一緒になって、オキソ、ｅｘｏ−アルケニルとなるか、またはこれらの結合相手である炭素と一緒になって、三員〜七員環スピロシクリルを形成し；
Ｒ１３は、−Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、置換されていてもよい低級アルキニル、置換されていてもよい低級アリールアルキニル、置換されていてもよい低級ヘテロシクリルアルキニル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アリールアルケニル、置換されていてもよい低級ヘテロシクリルアルケニル、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アリールアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい低級ヘテロシクリルアルキル、および置換されていてもよいヘテロシクリルから選択されるか；または
２個のＲ１３が、一緒になって、１）Ｒ１１およびＲ１２が共に−ＯＲ１３であるとき、Ｒ１１、Ｒ１２、およびこれらの結合相手である炭素から、対応するスピロ環式ケタールを形成し、または２）Ｒ１０が−ＯＲ１３であり、Ｒ１１およびＲ１２の少なくとも一方も−ＯＲ１３であるとき、Ｒ１０と、Ｒ１１およびＲ１２の一方と、これらの結合相手である対応する炭素とから、対応する環状ケタールを形成し、前記環状ケタールはアルキルで置換されていてもよい、
請求項４７に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｙが−ＣＨ２−または不在である、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ１１およびＲ１２の一方が−ＯＲ１３であり、Ｒ１３は−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、および置換されていてもよい低級アルキルから選択され、Ｒ１０と、Ｒ１１およびＲ１２のもう一方とが共に−Ｈである、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ１１およびＲ１２の一方が−Ｆであり、Ｒ１０と、Ｒ１１およびＲ１２のもう一方とが共に−Ｈである、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ１３が、少なくとも１つのフッ素置換を含むアルキル基である、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５３】
ｑが２または３である、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ２が、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＦ３、−ＣＨ３、および−ＯＲ２５から独立して選択され、Ｒ２５が、それぞれ１から３のハロゲンで置換されていてもよいメチルまたはアリールである、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５５】
次の表：
2006505509.tif 000052
2006505509.tif 000053
2006505509.tif 000054
2006505509.tif 000055
2006505509.tif 000056
2006505509.tif 000057
2006505509.tif 000058
2006505509.tif 000059
2006505509.tif 000060
2006505509.tif 000061
2006505509.tif 000062
2006505509.tif 000063
2006505509.tif 000064
から選択される、請求項４７に記載の化合物。
【請求項５６】
次の表：
2006505509.tif 000065
2006505509.tif 000066
2006505509.tif 000067
2006505509.tif 000068
2006505509.tif 000069
から選択される、請求項４７に記載の化合物。
【請求項５７】
１，４：３，６−ジアンヒドロ−２−Ｏ−[４−(メチルオキシ)カルボニル−２−(メチルオキシ)フェニル]−５−Ｏ−(メチルスルフォニル)−Ｄ−グルシトール；  １，４：３，６−ジアンヒドロ−２−デオキシ−２−フルオロ−５−Ｏ−{２−(メチルオキシ)−４−[(メチルオキシ)カルボニル]フェニル}−Ｌ−イジトール；  １，４：３，６−ジアンヒドロ−２−デオキシ−２−フルオロ−５−Ｏ−{２−(メチルオキシ)−４−[(メチルオキシ)カルボニル]−５−ニトロフェニル}−Ｌ−イジトール；  １，４：３，６−ジアンヒドロ−２−デオキシ−２−フルオロ−５−Ｏ−{５−アミノ−２−(メチルオキシ)−４−[(メチルオキシ)カルボニル]−フェニル}−Ｌ−イジトール；  １，４：３，６−ジアンヒドロ−２−デオキシ−２−フルオロ−５−Ｏ−[６−(メチルオキシ)−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−7−イル]−Ｌ−イジトール；  および １，４：３，６−ジアンヒドロ−５−Ｏ−[４−クロロ−６−(メチルオキシ)キナゾリン−7−イル]−２−デオキシ−２−フルオロ−Ｌ−イジトールから選択される化合物、および、その単一の幾何異性体、立体異性体、ラセミ体、鏡像異性体あるいはジアステレオ異性体、および、場合によっては、製薬的に許容されるその塩または水和物。
【請求項５８】
１，１−ジメチルエチル−(３ａＲ，６ａＳ)−５−(ヒドロキシメチル)ヘキサヒドロ  シクロペンタ[ｃ]  ピロール−２(１Ｈ)−カルボキシレート；  １，１−ジメチルエチル−(３ａＲ，６ａＳ)−５−{[(メチルスルフォニル)オキシ]メチル}ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−２(１Ｈ)−カルボキシレート；  (３Ｒ，９ａＳ)−ヘキサヒドロ−１Ｈ−[１，４]オキサジノ[３，４−ｃ][１，４]オキサジン−３−イルメチル メタンスルフォネート；(３Ｓ，９ａＳ)−ヘキサヒドロ−１Ｈ−[１，４]オキサジノ[３，４−ｃ][１，４]オキサジン−３−イルメチル アセテート；(３Ｒ，９ａＳ)−ヘキサヒドロ−１Ｈ−[１，４]オキサジノ[３，４−ｃ][１，４]オキサジン−３−イルメチル  アセテート；  ヘキサヒドロ−１Ｈ−[１，４]オキサジノ[３，４−ｃ][１，４]オキサジン−３−イルメチル  アセテート；  (３Ｓ，９ａＳ)−３−(クロロメチル)ヘキサヒドロ−１Ｈ−[１，４]オキサジノ[３，４−ｃ][１，４]オキサジン；  (３Ｒ，９ａＳ)−３−(クロロメチル)ヘキサヒドロ−１Ｈ−[１，４]オキサジノ[３，４−ｃ][１，４]オキサジン；  ３−(クロロメチル)ヘキサヒドロ−１Ｈ−[１，４]オキサジノ[３，４−ｃ][１，４]オキサジン；  [(３Ｓ，８ａＳ)−２−メチル−１−オキソオクタヒドロピロロ[１，２−ａ]ピラジン−３−イル]メチル  メタンスルフォネート；  (３Ｓ，８ａＳ)−３−(ヒドロキシメチル)−２−メチルヘキサヒドロピロロ[１，２−ａ]ピラジン−１(２Ｈ)−オン；  (３Ｓ，８ａＳ)−３−(ヒドロキシメチル)−ヘキサヒドロピロロ[１，２−ａ]ピラジン−１(２Ｈ)−オン；  (３Ｓ，８ａＳ)−３−({[(１，１−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−２−メチルヘキサヒドロピロロ[１，２−ａ]ピラジン−１(２Ｈ)−オン；  (３Ｓ，８ａＳ)−３−({[(１，１−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}メチル) ヘキサヒドロピロロ[１，２−ａ]ピラジン−１(２H)−オン；  (３Ｓ，８ａＳ)−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２，１−ｃ][１，４]オキサジン−３−イルメチル  メタンスルフォネート；  (３Ｓ，８ａＳ)−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２，１−ｃ][１，４]オキサジン−３−イル  メタノール；  (３Ｓ，８ａＳ)−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２，１−ｃ][１，４]オキサジン−３−イルメチル  アセテート；  (３Ｓ，８ａＲ)−３−(クロロメチル)ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２，１−ｃ][１，４]オキサジン；  (３Ｒ，８ａＳ)−３−(クロロメチル)ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２，１−ｃ][１，４]オキサジン；  (３Ｒ，８ａＲ)−３−(クロロメチル)ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２，１−ｃ][１，４]オキサジン；  (３Ｓ，８ａＳ)−３−(クロロメチル)ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２，１−ｃ][１，４]オキサジンから選択される化合物、および、その単一の幾何異性体、立体異性体、ラセミ体、鏡像異性体あるいはジアステレオ異性体、および、場合によっては、製薬的に許容されるその塩または水和物。
【請求項５９】
化学式ＩまたはＩａの化合物および製薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項６０】
エフリンおよびＥＧＦＲから選択されるキナーゼのインビボ活性をモジュレーションする方法であって、
場合によっては製薬的に許容される担体と共に、化学式ＩまたはＩａの化合物の治療的な有効量を、対象に投与する方法。
【請求項６１】
異常な細胞活動と関連した疾患あるいは障害を治療するための方法であって、
場合によっては製薬的に許容される担体と共に、化学式ＩまたはＩａの化合物の治療的な有効量を、治療の必要のある哺乳動物に投与する方法。
【請求項６２】
前記疾患が癌である請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記癌が、エフリン、ＫＤＲ、Ｆｌｔ−１、ＥＧＦＲおよびＥｒｂＢ２から選択される１または複数のキナーゼによりモジュレートされる、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記癌が、非小細胞肺癌、神経膠芽腫、膵臓癌、神経系の癌、大腸癌、多発性骨髄腫、未分化小細胞気管支原性肺癌、消化器系癌、食道癌、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、卵巣癌、子宮体癌、子宮頚癌、膀胱癌、尿道癌、および前立腺癌から選択される、請求項６２に記載の方法。
【請求項６５】
前記癌が、非小細胞肺癌、神経膠芽腫、膵臓癌、神経系の癌、大腸癌、神経芽細胞腫、および消化器系の癌から選択される、請求項６２に記載の方法。
【請求項６６】
前記癌が、卵巣癌、子宮頚癌、膀胱癌、食道癌、悪性黒色腫、および前立腺癌から選択される、請求項６２に記載の方法。
【請求項６７】
前記癌が非小細胞肺癌である、請求項６２に記載の方法。
【請求項６８】
前記癌が神経膠芽腫である、請求項６２に記載の方法。
【請求項６９】
前記消化器系癌が胃癌である、請求項６４に記載の方法。
【請求項７０】
前記疾患が、虚血性冠動脈疾患、糖尿病性網膜症、乾癬、および関節リウマチから選択される、請求項６１に記載の方法。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【発明の詳細な説明】
【発明の名称】受容体型キナーゼモジュレーターおよびその使用方法
【発明の開示】
【０００１】
（発明の背景）
本発明は、増殖、分化、プログラム細胞死、移動、および化学侵入などの細胞活動をモジュレーションするプロテインキナーゼ酵素活性をモジュレーションするための化合物に関する。より詳細には、本発明は、上述のような細胞活動の変化に関係のあるキナーゼ受容体シグナル伝達経路を阻害、調節、および／またはモジュレーションするキナゾリン類、これらの化合物を含有する組成物、ならびにこれらを使用して、キナーゼ依存性疾患および症状を治療する方法に関する。
【０００２】
（関連分野の概要）
がん治療に使用される薬剤の特異性の改善については、これらの薬剤の投与に随伴する副作用を低減できれば実現されるはずの治療利益を求めて、かなりの関心が集まっている。癌治療は昔から、新規な機序によって作用する治療剤の同定と相伴って進歩してきた。
【０００３】
プロテインキナーゼは、タンパク質、特に、タンパク質のチロシン、セリン、およびスレオニン残基のヒドロキシ基のリン酸化を触媒する酵素である。この単純に見える活性の結果が、細胞の分化および増殖、すなわち、事実上細胞生命のすべての側面を、プロテインキナーゼ活性に応じて一方向性に、または別な方式で揺るがすのである。さらに、異常なプロテインキナーゼ活性は、乾癬などの比較的生命を脅かさない疾患から、神経膠芽腫（脳の癌）などの極度に悪性の疾患に及ぶ範囲の障害の宿主と関連付けられている。
【０００４】
プロテインキナーゼは、受容体型か非受容体型かによって分類することができる。受容体型チロシンキナーゼは、細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、および細胞内ドメインを備えているが、非受容体型チロシンキナーゼは、全体が細胞内にある。
【０００５】
受容体タイプのチロシンキナーゼは、様々な生物学的活性を有する多数の細胞内外受容体を含む。実際に、受容体タイプチロシンキナーゼの約２０種の様々なサブファミリーが同定されている。ＨＥＲサブファミリーと称される１種のチロシンキナーゼサブファミリーは、ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１）、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３およびＨＥＲ４を含む。これまでに同定された受容体のこのサブファミリーのリガンドには、上皮成長因子、ＴＧＦ−α、アンフィレグリン（ａｍｐｈｉｒｅｇｕｌｉｎ）、ＨＢ−ＥＧＦ、ベータセルリンおよびヘレグリン（ｈｅｒｅｇｕｌｉｎ）が含まれる。これらの受容体タイプチロシンキナーゼの他のサブファミリーは、インスリンサブファミリーであり、これらには、ＩＮＳ−Ｒ、ＩＧＦ−ＩＲおよびＩＲ−Ｒが含まれる。ＰＤＧＦサブファミリーには、ＰＤＧＦ−αおよびβ受容体、ＣＳＦＩＲ、ｃ−ｋｉｔおよびＦＬＫ−ＩＩが含まれる。さらに、ＦＬＫファミリーが存在し、これには、キナーゼインサートドメイン受容体（ＫＤＲ）、胎児肝臓キナーゼ−１（ＦＬＫ−１）、胎児肝臓キナーゼ−４（ＦＬＫ−４）およびｆｍｓ様チロシンキナーゼ−１（ｆｌｔ−１）が含まれる。ＰＤＧＦおよびＦＬＫファミリーは通常、これら２種の群の類似により、一緒だと考えられている。受容体タイプチロシンキナーゼの詳細な検討に関しては、すべての目的のために参照により本願明細書に援用されるＰｌｏｗｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．、ＤＮ＆Ｐ７（６）：３３４〜３３９頁、１９９４年参照。
【０００６】
チロシンキナーゼの非受容体タイプも、Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、Ｚａｐ７０、Ｆｅｓ／Ｆｐｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ、ＡｃｋおよびＬＩＭＫを含む数多くのサブファミリーからなる。これらのサブファリーはそれぞれ、様々な受容体にさらに細分される。例えば、Ｓｒｃサブファミリーは、最も大きなものの１つであり、Ｓｒｃ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、Ｈｃｋ、ＦｇｒおよびＹｒｋを含む。酵素のＳｒｃサブファミリーは、発がんに結びついている。チロシンキナーゼの非受容体タイプのさらに詳細な検討に関しては、すべての目的のために参照により本願明細書に援用されるＢｏｌｅｎ、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、８：２０２５〜２０３１頁（１９９３年）参照。
【０００７】
プロテインキナーゼおよびそのリガンドは、様々な細胞活性の中で決定的な役割を担うので、プロテインキナーゼ酵素活性が脱調節されると、がんに付き物の無制御の細胞増殖など、細胞特性の変更がもたらされかねない。キナーゼシグナリングの変更は、腫瘍学的徴候に加えて、他の数多くの病理学的疾患にも影響を与える。それらには、免疫障害、心血管疾患、炎症性疾患、および変性疾患が含まれるがこれに限らない。したがって、プロテインキナーゼは、受容体型および非受容体型共に、小分子薬物発見のための魅力的なターゲットである。
【０００８】
キナーゼモジュレーションの治療での使用を目指しての特に魅力的な一目標は、腫瘍学的指標に関する。たとえば、がん治療のためのプロテインキナーゼ活性のモジュレーションは、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および胃腸間質がん（ＧＩＳＴ）の治療について、グリベック（登録商標）（イマチニブ（ｉｍａｔｉｎｉｂ）メシレート、Ｅａｓｔ  Ｈａｎｏｖｅｒ、ＮＪ所在のＮｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎが製造）がＦＤＡによって認可されたことをもって成功が証明された。グリベックは、ｃ−ＫｉｔおよびＡｂｌキナーゼ阻害剤である。
【０００９】
細胞増殖および血管形成、すなわち、腫瘍の増殖および生存に必要な２種の重要な細胞プロセスのモジュレーション（特に阻害）（Ｍａｔｔｅｒ  Ａ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ  Ｔｅｃｈｎｏｌ、２００１年、第６巻、１００５〜１０２４頁）は、小分子薬物の開発への魅力的な目標である。抗血管形成療法は、充実腫瘍、ならびに虚血性冠動脈疾患、糖尿病性網膜症、乾癬、および慢性関節リウマチを含む、血管新生の脱調節に関連する他の疾患を治療するための潜在的に重要な手法である。なお、腫瘍の増殖を緩慢化または停止させるには、細胞増殖抑制剤が望ましい。
【００１０】
ＥＧＦ、ＶＥＧＦ、およびエフリンのシグナル伝達を阻害すると、腫瘍の増殖および生存に必要な２種の重要な細胞プロセスである細胞増殖および血管形成が妨げられる（Ｍａｔｔｅｒ  Ａ．、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ  Ｔｅｃｈｎｏｌ、２００１年、第６巻、１００５〜１０２４頁）。ＶＥＧＦ受容体は、以前から記載されている、小分子による阻害のターゲットである。
【００１１】
Ｅｐｈ受容体は、最も大きな受容体チロシンキナーゼファミリーからなり、その配列相同性に基づきＥｐｈＡおよびＥｐｈＢの２群に分けられる。Ｅｐｈ受容体に対するリガンドは、エフリンであり、これは、膜に固定されている。エフリンＡリガンドは、ＥｐｈＡ受容体に優先的に結合し、エフリンＢリガンドは、ＥｐｈＢ受容体に結合する。エフリンのＥｐｈ受容体への結合は、受容体の自己リン酸化を引き起こし、通常は、受容体およびリガンドの両方が膜に結合しているので、細胞−細胞相互作用を必要とする。
【００１２】
Ｅｐｈ受容体の過剰発現は、様々な腫瘍の細胞増殖の増大と関連付けられている（Ｚｈｏｕ  Ｒ、１９９８年、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ．第７７巻、１５１〜１８１頁；Ｋｉｙｏｋａｗａ  Ｅ、Ｔａｋａｉ  Ｓ、Ｔａｎａｋａ  Ｍら、１９９４年、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ、第５４巻、３６４５〜３６５０頁；Ｔａｋａｉ  Ｎ、Ｍｉｙａｚａｋｉ  Ｔ、Ｆｕｊｉｓａｗａ  Ｋ、Ｎａｓｕ  Ｋ、およびＭｉｙａｋａｗａ、２００１年、Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ｒｅｐｏｒｔｓ、第８巻、５６７〜５７３頁）。Ｅｐｈ受容体チロシンキナーゼファミリーおよびそのエフリンリガンドは、胚の発育の際だけでなく、病気による血管形成、ともすると転移での様々なプロセスで重要な役割を担っている。したがって、Ｅｐｈ受容体キナーゼ活性のモジュレーションは、上述のものなど、異常な細胞増殖に関連した疾患状態を治療または予防する手段となるはずである。
【００１３】
上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ、ＨＥＲ１、ｅｒｂＢ１）は、細胞の成長、増殖、およびアポトーシスを制御する原形質膜受容体チロシンキナーゼの１ファミリーの一員である。ＥＧＦＲのリガンドは、上皮増殖因子であり、ＥＧＦＲシグナル伝達経路の脱調節は、腫瘍形成およびがんの進行にも影響を与える。したがってこれは、新規な抗がん治療のための臨床上関連性のあるターゲットとなる。Ｄｒｅｖｓ  Ｊら、２００３年、Ｃｕｒｒ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ、第４巻、１１３〜１２１頁；Ｃｉａｒｄｉｅｌｌｏ  ＦおよびＴｏｒｔｏｒａ  Ｇ．、２００１年、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、第７巻、２９５８〜２９７０頁；Ｔｈｏｍａｓ  Ｍ．、２００２年、Ｓｅｍｉｎ  Ｏｎｃ．Ｎｕｒｓ．、第１８巻、２０〜２７頁）。
【００１４】
ＥＧＦＲは、異なるヒトのがん、詳細には小細胞肺がんおよび神経膠芽腫で過剰発現される。これらのがんでは、ＥＧＦＲの過剰発現は、一般に進行した疾患および悪い予後に付随して起こる（Ｂａｓｅｌｇａ  Ｊら、１９９９年、Ｓｅｍｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．、第２６巻、７８〜８３頁）。
【００１５】
したがって、チロシンキナーゼ、特にエフリンおよびＥＧＦＲ受容体キナーゼのシグナル伝達を特異的に阻害、調節、および／またはモジュレーションする小分子化合物を同定することが、異常な細胞増殖に関連する疾患状態を治療または予防する手段として望ましく、これが本発明の目的である。
【００１６】
（発明の概要）
一態様では、本発明は、キナーゼ活性、特にエフリン受容体キナーゼ（以下では「エフリン」と示す）活性および／またはＥＧＦＲ活性をモジュレーションするための化合物；この化合物およびその薬剤組成物を利用する、そのような活性を媒介とする疾患の治療方法を提供する。エフリンを媒介とする疾患には、一部には異常な細胞の移動および侵入、ならびに腫瘍増殖に関連する血管形成を特徴とする疾患が含まれるがこれに限らない。ＥＧＦによって統御されるシグナル伝達を媒介とする疾患には、異常なレベルの細胞増殖（すなわち、腫瘍増殖）およびプログラム細胞死（アポトーシス）を特徴とする疾患が含まれるがこれに限らない。エフリンとＥＧＦの両方を媒介とする疾患には、異常な細胞増殖と、腫瘍増殖に関連する血管形成の両方を特徴とする疾患が含まれる。
【００１７】
特定のキナーゼに選択的な阻害剤、たとえば、エフリンおよびＥＧＦＲを本発明に含める。しかし、本発明のもう１つの態様は、受容体チロシンキナーゼファミリー、ファミリーの構成員、または他に関係のあるキナーゼのセットのシグナル伝達を阻害、調節、および／またはモジュレーションする化合物である。このような同類のキナーゼファミリーには、構造および広範な生化学的機能が類似しているＨＥＲ、ＦＬＫ、およびインスリンの各サブファミリーの受容体型チロシンキナーゼを含めてよい。したがって、本発明のキナゾリンには、「スペクトル選択的」キナーゼモジュレーターが含まれる。「スペクトル選択的」キナーゼモジュレーターとは、エフリンおよびＥＧＦＲ受容体チロシンキナーゼサブファミリーを含む様々なサブファミリーの受容体型チロシンキナーゼ全般のシグナル伝達を阻害、調節、および／またはモジュレーションする本発明のキナゾリンであると定義される。
【００１８】
他の態様では、本発明は、受容体チロシンキナーゼ活性、例えばエフリンおよびＥＧＦＲの活性のモジュレーターをスクリーニングする方法を提供する。この方法は、本発明の組成物、受容体チロシンキナーゼおよび少なくとも１種の候補薬剤を組合せ、キナーゼ活性に対する候補薬剤の効果を決定することを含む。
【００１９】
さらに他の態様では、本発明は、前記の１種または複数のチロシン受容体キナーゼ活性モジュレーターを含む、本発明の薬剤化合物および／または組成物の化合物の成分の１種または複数を充填されている１個または複数の容器を含む薬剤キットも提供する。このようなキットはさらに、例えば、他の化合物および／または組成物（例えば、希釈剤、透過増強剤、滑剤など）、化合物および／または組成物を投与するための装置ならびに薬剤または生体産物を製造、使用または販売を規制する政府官庁により規定された形での記載指示（この指示は、ヒトに投与するための製造、使用または販売に関する官庁による許可を反映していてもよい）を含んでもよい。
【００２０】
さらに他の態様では、本発明は、本発明の化合物および、場合によっては、薬学的に許容されるアジュバントおよび賦形剤を含有する診断剤も提供する。
【００２１】
本発明のこれらの、および他の形態および利点は、関連する図面を参照して下記で詳細に記載する。
【００２２】
（発明の詳細な説明）
本発明の組成物は、異常かつまたは非調節性の細胞活動に関連する疾患の治療に使用される。本明細書で提供する方法および組成物によって治療できる疾患状態には、がん（以下でさらに論じる）、慢性関節リウマチ、移植片対宿主病、多発性硬化症、乾癬などの免疫障害；アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、虚血、卒中、再狭窄などの心血管疾患；ならびに腸内疾患（ｉｎｔｅｒｂｏｗｅｌ  ｄｉｓｅａｓｅｓ）、骨関節炎、黄斑変性、糖尿病性網膜症などの他の炎症性疾患および変性疾患が含まれるがこれに限らない。
【００２３】
場合によっては、細胞が過剰もしくは低増殖性状態、および／または遊走性状態（異常な状態）にないが、それでも治療が必要になることがあるものとする。たとえば、創傷治癒の際、細胞は「正常に」増殖するが、増殖および移動の増強が望ましいであろう。あるいは、「正常な」細胞増殖および／または移動速度の減速が望ましいこともある。
【００２４】
本発明は、チロシンキナーゼ活性をモジュレーションするための次式Ｉの化合物
化学式Ｉ
2006505509.tif 000070
または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくはプロドラッグ
［式中、
Ｒ１は、１個〜３個のＲ５０置換基によって場合によって置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２は、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ４、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、場合によって置換されている低級アルキル、場合によって置換されている低級アルケニル、および場合によって置換されている低級アルキニルから選択され；
Ｒ３は、−ＨまたはＲ４であり；
Ｒ４は、場合によって置換されている低級アルキル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されている低級アリールアルキル、場合によって置換されているヘテロシクリル、および場合によって置換されている低級ヘテロシクリルアルキルから選択されるか；または
Ｒ３およびＲ４は、これらの結合相手である共通の窒素と一緒になったとき、場合によって置換されている５員〜７員ヘテロシクリルを形成し、前記の場合によって置換されている５員〜７員ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＰから選択された少なくとも１個の追加のヘテロ原子を場合によって含んでおり；
ｑは、０から５であり；
Ｚは、−ＯＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｎ（Ｒ５）ＣＨ２−、および−ＮＲ５−から選択され；
Ｒ５は、−Ｈ、または場合によって置換されている低級アルキルであり；
Ｍ１は、−Ｈ、Ｒ５０で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル−Ｌ２−Ｌ１−、Ｇ（ＣＨ２）０〜３−、またはＲ５３（Ｒ５４）Ｎ（ＣＨ２）０〜３−であり；ここで、Ｇは、１個または２個の環状ヘテロ原子を含み、１個〜３個のＲ５０置換基で場合によって置換されている５員〜７員飽和ヘテロシクリルであり；Ｌ１は、−Ｃ＝Ｏ−または−ＳＯ２−であり、Ｌ２は、直接結合、−Ｏ−、または−ＮＨ−であり、Ｒ５３およびＲ５４は、それぞれ独立に、１個〜３個のＲ５０置換基で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｍ２は、環あたり１個、２個、または３個の環状へテロ原子を場合によって含み、０から４個のＲ５０置換基で場合によって置換されている、飽和または一価もしくは多価不飽和の単環式もしくは縮合多環式Ｃ３〜Ｃ１４ヒドロカルビルであり；
Ｍ３は、−ＮＲ９−、−Ｏ−、または不在であり；
Ｍ４は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、または不在であり；
Ｒ９は、−Ｈ、または場合によって置換されている低級アルキルであり；
Ｒ５０は、−Ｈ、ハロ、トリハロメチル、−ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ４、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ４、−Ｃ（＝ＮＲ２５）Ｎ（Ｒ３）Ｒ４、−Ｃ（＝ＮＲ２５）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、場合によって置換されているアルコキシ、場合によって置換されている低級アルキル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されている低級アリールアルキル、場合によって置換されているヘテロシクリル、および場合によって置換されている低級ヘテロシクリルアルキルであるか；または
Ｒ５０のうちの２個が、同じ炭素上で一緒になって、オキソになるか；または
Ｒ５０のうちの２個が、これらの結合相手である共通の炭素と一緒になって、場合によって置換されている３員〜７員スピロシクリルを形成し、前記の場合によって置換されている３員〜７員スピロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＰから選択された少なくとも１個の追加のヘテロ原子を場合によって含んでおり；
Ｒ２５は、−Ｈ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ３、場合によって置換されている低級アルキル、場合によって置換されている低級アルケニル、および場合によって置換されている低級アルキニルから選択されている。］を含む。
【００２５】
一例では、この化合物は、Ｍ４が、−ＣＨ２−である、化学式Ｉに記載のものである。
【００２６】
他の例では、この化合物は、Ｚが、−ＮＲ５−である、パラグラフ［００２５］に記載のものである。
【００２７】
他の例では、この化合物は、Ｒ１が、ＣＨ３−である、パラグラフ［００２６］に記載のものである。
【００２８】
他の例では、この化合物は、Ｉの
2006505509.tif 000071
が
2006505509.tif 000072
および
2006505509.tif 000073
［式中、Ｒ２ａは、−Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒから選択され、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、それぞれ独立に、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒから選択される］から選択される、パラグラフ［００２７］に記載のものである。
【００２９】
一例では、化合物は、Ｍ２が、５員〜７員単環式ヘテロシクリルまたは５員〜６員ヘテロアリールであり、それぞれが、Ｒ５０のうちの１個〜３個で場合によって置換されている、パラグラフ［００２８］に記載のものである。
【００３０】
もう１つの例では、化合物は、Ｍ２が、モルホリニル、チアゾリル、オキサジアゾリル、テトラヒドロピラニル、およびオキサゼパニルからなる群から選択され、それぞれが、Ｒ５０のうちの１個から３個で場合によって置換されている、パラグラフ［００２９］に記載のものである。
【００３１】
別の例では、化合物は、Ｍ１が、−Ｈ、ジメチルアミノメチル、（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル、ピペリジニル、１−メチルピペリジン−４−イル、モルホリン−４−イルメチル、およびフェニルメチルからなる群から選択されている、パラグラフ［００３０］に記載のものである。
【００３２】
別の例では、化合物は、Ｉの
2006505509.tif 000074
が
2006505509.tif 000075
である、パラグラフ［００３１］に記載のものである。
【００３３】
別の例では、化合物は、Ｍ１が、３員〜７員飽和カルボシクリル、または１個もしくは２個の環状へテロ原子を有するヘテロシクリルであり、前述のものはどちらも、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｒ１０（Ｒ１１）Ｎ−、およびヒドロキシのうちの少なくとも１個で場合によって置換されており、但し、ジェミナルなヘテロ原子置換はなく、Ｒ１０およびＲ１１が、それぞれ独立にＣ１〜Ｃ３アルキルである、パラグラフ［００２８］に記載のものである。
【００３４】
別の例では、化合物は、Ｉの
2006505509.tif 000076
が
2006505509.tif 000077
である、パラグラフ［００３３］に記載のものである。
【００３５】
別の例では、化合物は、Ｍ１−Ｍ２−Ｍ３−Ｍ４−が、全体として次式ＩＩ
化学式ＩＩ
2006505509.tif 000078
［式中、Ｘ１、Ｘ２、および場合によってＸ３は、飽和架橋環系の原子を表し、前記の飽和架橋環系は、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３のいずれかによって表される最高で３個の環状へテロ原子を含み；
各Ｘ１は、−Ｃ（Ｒ６）Ｒ７−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、および−ＮＲ８−からそれぞれ独立に選択され；
各Ｘ２は、それぞれ独立に、Ｒ６で場合によって置換されている架橋先端メチン、または架橋先端窒素であり；
各Ｘ３は、−Ｃ（Ｒ６）Ｒ７−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、および−ＮＲ８−からそれぞれ独立に選択され；
但し、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３については、窒素−窒素の環状結合もなければ、ジェミナルな二窒素置換もなく；
Ｅは、−ＮＲ９−、−Ｏ−、および不在から選択され；
Ｙは、次のいずれかであり、すなわち、
Ｉのキナゾリン環系の７位にある酸素とＥとの間の、もしくは、Ｅが存在しないときには、Ｘ１、Ｘ２、またはＸ３によって表される任意のヘテロ原子との間に少なくとも２個の炭素原子が存在する場合には；  Ｉのキナゾリン環系の７位にある酸素とＥとの間のＣ１〜３アルキレンリンカーであるか、もしくは、Ｅが存在しないときには、Ｘ２が架橋先端窒素であるときにはＸ２以外の、飽和架橋環系の任意の原子とＩのキナゾリン環系の７位にある酸素との間のＣ１〜３アルキレンリンカーであるか；または
Ｙは不在であり、Ｙが不在であるとき、Ｅも不在であり、前記の飽和架橋環系は、Ｉのキナゾリン環系の７位にある酸素に前記飽和架橋環系の炭素原子を介して直接に結合しており；
ｍおよびｐは、それぞれ独立に１〜４であり；
ｎは、０〜２であり、ｎが０であるとき、２個の架橋先端Ｘ２間に直接単結合が存在し；
Ｒ６およびＲ７は、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ４、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、場合によって置換されている低級アルキル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されている低級アリールアルキル、場合によって置換されているヘテロシクリル、場合によって置換されている低級ヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択されるか；または
Ｒ６およびＲ７は、一緒になってオキソになるか；または
Ｒ６およびＲ７は、これらの結合相手である共通の炭素原子と一緒になって、場合によって置換されている３員〜７員スピロシクリルを形成し、前記の場合によって置換されている３員〜７員スピロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＰから選択された少なくとも１個の追加のヘテロ原子を場合によって含んでおり；
Ｒ８は、Ｒ３、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ４、−ＳＯ２Ｒ４、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ３から選択され、
但し、ＹがＣ１〜３アルキレンリンカーであるとき、Ｅは不在であり、Ｚは−ＮＨ−または−Ｎ（ＣＨ３）−であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜３アルキルであり；Ｒ２は、−Ｈまたはハロゲンであり；ｎ＝０であり；飽和架橋環系の１本の架橋の各原子Ｘ１は、飽和架橋環系の両方の架橋先端原子Ｘ２と合わさったとき、
ピロリジン環またはピペリジン環を表し、前記ピロリジン環または前記ピペリジン環の任意の原子Ｘ１またはＸ２は、Ｙに結合しており、そのとき、前記飽和架橋環系の他の架橋は、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）−、および−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−のうちのいずれか１種になることはできず；あるいは
ピペラジン環または４−（Ｃ１〜４アルキル）−ピペラジン環を表し、前記ピペラジン環または前記４−（Ｃ１〜４アルキル）−ピペラジン環の任意の原子Ｘ１またはＸ２は、Ｙに結合しており、そのとき、前記飽和架橋環系の他の架橋は、前記ピペラジン環または前記４−（Ｃ１〜４アルキル）−ピペラジン環の２位および３位を介して結合するときに限り、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−のうちの一種になることはできず、前述の２種の架橋はどちらも、１個または２個のＣ１〜２アルキル基で場合によって置換されており；あるいは
ピペラジン環を表し、前記ピペラジン環の任意の原子Ｘ１またはＸ２は、Ｙに結合しており、そのとき、前記飽和架橋環系の他の架橋は、前記ピペラジン環の３位および７位を介して結合するときに限り、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２−のうちの１種になることはできず、前述の２種の架橋のどちらかが、上の図でその左側の末端を介して前記ピペラジン環の３位に結合するときに限り、前述の２種の架橋はどちらも、１個または２個のＣ１〜２アルキル基で場合によって置換されており；あるいは
２−オキソモルホリン環を表し、前記２−オキソモルホリン環は、その４位を介してＹに結合し、そのとき、前記飽和架橋環系の他の架橋は、前記２−オキソモルホリン環の５位および６位を介して結合するときに限り、−（ＣＨ２）ｇ−、−ＣＨ２ＷＣＨ２−、−ＣＨ２ＷＣＨ２ＣＨ２−、および−ＣＨ２ＣＨ２ＷＣＨ２−のうちの１種になることはできず、ここで、Ｗは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−ＮＨ−、または−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）であり、ｇは、２、３、または４である。］に従う、パラグラフ［００２４］に記載のものである。
【００３６】
一例では、化合物は、Ｚが−ＮＲ５−である、パラグラフ［００３５］に記載のものである。
【００３７】
もう１つの例では、化合物は、Ｒ２が、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３、および場合によって置換されている低級アルキルから選択される、パラグラフ［００３６］に記載のものである。
【００３８】
別の例では、化合物は、Ｒ１が非置換のＣ１〜３アルキルである、パラグラフ［００３７］に記載のものである。
【００３９】
別の例では、化合物は、飽和架橋環系が、［４．４．０］、［４．３．０］、［４．２．０］、［４．１．０］、［３．３．０］、［３．２．０］、［３．１．０］、［３．３．３］、［３．３．２］、［３．３．１］、［３．２．２］、［３．２．１］、［２．２．２］、および［２．２．１］からなる群から選択された配置を有する、パラグラフ［００３８］に記載のものである。
【００４０】
別の例では、化合物は、Ｙが、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−、および不在からなる群から選択される、パラグラフ［００３９］に記載のものである。
【００４１】
別の例では、化合物は、ｑは１、２、または３である、パラグラフ［００４０］に記載のものである。
【００４２】
別の例では、化合物は、Ｒ５が−Ｈである、パラグラフ［００４１］に記載のものである。
【００４３】
別の例では、化合物は、Ｒ１がメチルである、パラグラフ［００４２］に記載のものである。
【００４４】
別の例では、化合物は、飽和架橋環系が、［４．４．０］、［４．３．０］、［４．２．０］、［４．１．０］、［３．３．０］、［３．２．０］、および［３．１．０］からなる群から選択された配置を有する、パラグラフ［００４３］に記載のものである。
【００４５】
別の例では、化合物は、前記飽和架橋環系が、１個または２個の環状窒素を含み、前記の１個または２個の環状窒素が、Ｘ１のときには−ＮＲ８−から選択され、Ｘ２のときには架橋先端窒素である、パラグラフ［００４４］に記載のものである。
【００４６】
別の例では、化合物は、Ｅが不在である、パラグラフ［００４５］に記載のものである。
【００４７】
別の例では、化合物は、前記飽和架橋環系が、次式ＩＩＩ
化学式ＩＩＩ
2006505509.tif 000079
［式中、Ａは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−ＮＲ８−、および不在から選択され；ｅは、０または１である。］に従う、パラグラフ［００４６］に記載のものである。
【００４８】
別の例では、化合物は、Ｙが−ＣＨ２−である、パラグラフ［００４７］に記載のものである。
【００４９】
別の例では、化合物は、ＡがＮＲ８−から選択され、Ｒ８が、−Ｈ、場合によって置換されている低級アルキル、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ４、−ＳＯ２Ｒ４、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ３；−Ｏ−；および不在から選択される、パラグラフ［００４８］に記載のものである。
【００５０】
別の例では、化合物は、Ｉの
2006505509.tif 000080
が
2006505509.tif 000081
および
2006505509.tif 000082
から選択され、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃが、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒからそれぞれ独立に選択される、パラグラフ［００４９］に記載のものである。
【００５１】
別の例では、化合物は、Ｒ２ａがＦであり、Ｒ２ｂがＣｌであり、Ｒ２ｃがＣｌまたはＢｒである、パラグラフ［００５０］に記載のものである。
【００５２】
別の例では、化合物は、次式Ｉａ
化学式Ｉａ
2006505509.tif 000083
［式中、
ｑは１、２、または３であり；
Ｒ２は、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３、および、場合によって置換されている低級アルキルから選択され；
Ｅは、−ＮＲ９−、−Ｏ−、および不在からから選択され；
Ｙは、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−、および不在から選択され；
Ｒ１０は、−Ｈ、場合によって置換されているアルキル、および−ＯＲ１３から選択され；Ｒ１１およびＲ１２は、−Ｈ、−ＣＦ３、−Ｆ、−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４、−Ｎ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ１３、および−ＯＲ１３からそれぞれ独立に選択されており；あるいは
Ｒ１０は、−Ｈおよび−ＯＲ１３から選択され；
Ｒ１１およびＲ１２は、一緒になって、オキソ、ｅｘｏ−アルケニルとなり、またはこれらの結合相手である炭素と一緒になって、３員〜７員スピロシクリルを形成し；
Ｒ１３は、−Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、場合によって置換されている低級アルキニル、場合によって置換されている低級アリールアルキニル、場合によって置換されている低級ヘテロシクリルアルキニル、場合によって置換されている低級アルケニル、場合によって置換されている低級アリールアルキニル、場合によって置換されている低級ヘテロシクリルアルキニル、場合によって置換されている低級アルキル、場合によって置換されている低級アリールアルキル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されている低級ヘテロシクリルアルキル、および場合によって置換されているヘテロシクリルから選択されるか；または
２個のＲ１３が、一緒になって、１）Ｒ１１およびＲ１２が共に−ＯＲ１３であるとき、Ｒ１１、Ｒ１２、およびこれらの結合相手である炭素から対応するスピロ環式ケタールを形成し、または２）Ｒ１０が−ＯＲ１３であり、Ｒ１１およびＲ１２の少なくとも一方も−ＯＲ１３であるとき、Ｒ１０と、Ｒ１１およびＲ１２の一方と、これらの結合相手である対応する炭素とから、対応する環状ケタールを形成する。］に記載のもの、あるいはその製薬的に許容可能な塩又は水和物である。
【００５３】
別の例では、化合物は、Ｙが−ＣＨ２−または不在である、パラグラフ［００５２］に記載のものである。
【００５４】
別の例では、化合物は、Ｒ１１およびＲ１２の一方が−ＯＲ１３であり、Ｒ１３が、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、および場合によって置換されている低級アルキルから選択され、Ｒ１０と、Ｒ１１およびＲ１２のもう一方とが共に−Ｈである、パラグラフ［００５３］に記載のものである。
【００５５】
別の例では、化合物は、Ｒ１１およびＲ１２の一方が−Ｆであり；Ｒ１０と、Ｒ１１およびＲ１２のもう一方が共に−Ｈである、パラグラフ［００５３］に記載のものである。
【００５６】
別の例では、化合物は、Ｒ１３が、そこに少なくとも１個のフッ素置換を含むアルキル基である、パラグラフ［００５３］に記載のものである。
【００５７】
別の例では、化合物は、ｑが２または３である、パラグラフ［００５３］に記載のものである。
【００５８】
別の例では、化合物は、各Ｒ２が、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＦ３、−ＣＨ３、および−ＯＲ２５からそれぞれ独立に選択され；Ｒ２５は、それぞれが１個〜３個のハロゲンで場合によって置換されているメチルまたはアリールである、パラグラフ［００５７］に記載のものである。
【００５９】
別の例では、化合物は、前記飽和架橋環系が、次式ＶまたはＶＩ
化学式Ｖ  化学式ＶＩ
2006505509.tif 000084
［式中、Ｒ８は、−Ｈ、場合によって置換されている低級アルキル、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ４、−ＳＯ２Ｒ４、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ３から選択される。］に従う、パラグラフ［００４５］に記載のものである。
【００６０】
別の例では、化合物は、Ｙが−ＣＨ２−または不在である、パラグラフ［００５９］に記載のものである。
【００６１】
別の例では、化合物は、Ｉの
2006505509.tif 000085
が、
2006505509.tif 000086
および
2006505509.tif 000087
から選択され、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃが、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒからそれぞれ独立に選択される、パラグラフ［００６０］に記載のものである。
【００６２】
別の例では、化合物は、Ｒ２ａがＦであり、Ｒ２ｂがＣｌであり、Ｒ２ｃがＣｌまたはＢｒである、パラグラフ［００６１］に記載のものである。
【００６３】
別の例では、化合物は、Ｒ８がメチルまたはエチルである、パラグラフ［００６２］に記載のものである。
【００６４】
別の例では、化合物は、前記飽和架橋環系が、次式ＶＩＩ
化学式ＶＩＩ
2006505509.tif 000088
［式中、Ａは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−ＮＲ８−、−ＣＲ６Ｒ７−、および不在から選択される。］に従う、パラグラフ［００４６］に記載のものである。
【００６５】
別の例では、化合物は、Ｒ３が、−Ｈおよび場合によって置換されているアルキルから選択される、パラグラフ［００６４］に記載のものである。
【００６６】
別の例では、化合物は、Ａが−Ｃ（Ｒ６）Ｒ７−または不在である、パラグラフ［００６５］に記載のものである。
【００６７】
別の例では、化合物は、Ａが−ＣＨ２−または不在である、パラグラフ［００６６］に記載のものである。
【００６８】
別の例では、化合物は、Ｙが−ＣＨ２−である、パラグラフ［００６７］に記載のものである。
【００６９】
別の例では、化合物は、ｑは３である、パラグラフ［００６８］に記載のものである。
【００７０】
別の例では、化合物は、Ｉの
2006505509.tif 000089
が
2006505509.tif 000090
および
2006505509.tif 000091
から選択され、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃが、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒからそれぞれ独立に選択される、パラグラフ［００６９］に記載のものである。
【００７１】
別の例では、化合物は、Ｒ２ａがＦであり、Ｒ２ｂがＣｌであり、Ｒ２ｃがＣｌまたはＢｒである、パラグラフ［００７０］に記載のものである。
【００７２】
別の例では、化合物は、飽和架橋環系が、［３．３．１］、［３．２．１］、および［２．２．１］からなる群から選択された配置を有する、パラグラフ［００４３］に記載のものである。
【００７３】
別の例では、化合物は、前記飽和架橋環系が１個または２個の環状窒素を含み、前記の１個または２個の環状窒素が、Ｘ１のときには−ＮＲ８−から選択され、Ｘ２のときには架橋先端窒素である、パラグラフ［００７２］に記載のものである。
【００７４】
別の例では、化合物は、前記飽和架橋環系が、次式ＶＩＩＩまたはＩＸ
化学式ＶＩＩＩ  化学式ＩＸ
2006505509.tif 000092
［式中、Ｒ８は、−Ｈ、任意選択で置換されている低級アルキル、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ４、−ＳＯ２Ｒ４、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ３から選択され；Ｒ２６は、Ｃ１〜３アルキルである。］に従う、パラグラフ［００７３］に記載のものである。
【００７５】
別の例では、化合物は、Ｙが−ＣＨ２ＣＨ２−であり；Ｅが不在または−Ｎ（Ｒ９）−である、パラグラフ［００７４］に記載のものである。
【００７６】
別の例では、化合物は、ｑは３である、パラグラフ［００７５］に記載のものである。
【００７７】
別の例では、化合物は、Ｉの
2006505509.tif 000093
が
2006505509.tif 000094
および
2006505509.tif 000095
から選択され、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃが、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒからそれぞれ独立に選択される、パラグラフ［００７６］に記載のものである。
【００７８】
別の例では、化合物は、Ｒ２ａがＦであり、Ｒ２ｂがＣｌであり、Ｒ２ｃがＣｌまたはＢｒである、パラグラフ［００７７］に記載のものである。
【００７９】
別の例では、化合物は、Ｒ８がメチルまたはエチルである、パラグラフ［００７８］に記載のものである。
【００８０】
別の例では、化合物は、次の表１
2006505509.tif 000096
2006505509.tif 000097
2006505509.tif 000098
2006505509.tif 000099
2006505509.tif 000100
2006505509.tif 000101
2006505509.tif 000102
2006505509.tif 000103
2006505509.tif 000104
2006505509.tif 000105
2006505509.tif 000106
2006505509.tif 000107
2006505509.tif 000108
2006505509.tif 000109
2006505509.tif 000110
2006505509.tif 000111
2006505509.tif 000112
2006505509.tif 000113
2006505509.tif 000114
2006505509.tif 000115
2006505509.tif 000116
2006505509.tif 000117
2006505509.tif 000118
2006505509.tif 000119
2006505509.tif 000120
2006505509.tif 000121
2006505509.tif 000122
2006505509.tif 000123
2006505509.tif 000124
2006505509.tif 000125
2006505509.tif 000126
2006505509.tif 000127
2006505509.tif 000128
2006505509.tif 000129
2006505509.tif 000130
2006505509.tif 000131
2006505509.tif 000132
2006505509.tif 000133
2006505509.tif 000134
2006505509.tif 000135
2006505509.tif 000136
2006505509.tif 000137
2006505509.tif 000138
2006505509.tif 000139
2006505509.tif 000140
2006505509.tif 000141
2006505509.tif 000142
2006505509.tif 000143
2006505509.tif 000144
2006505509.tif 000145
2006505509.tif 000146
2006505509.tif 000147
2006505509.tif 000148
2006505509.tif 000149
2006505509.tif 000150
から選択される、化学式ＩまたはＩａに記載のものである。
【００８１】
本発明の他の態様は、パラグラフ［００２４］〜［００８０］のいずれか１つに記載の化合物および薬剤学的に許容される担体を含有する薬剤組成物である。
【００８２】
本発明の他の態様は、パラグラフ［００２４］〜［００８１］のいずれか１つに記載の化合物の代謝産物、および、場合によっては薬剤学的に許容可能な担体と共にあるその代謝産物である。
【００８３】
本発明の他の態様は、キナーゼのインビボ活性をモジュレーションする方法であり、この方法は、有効量のパラグラフ［００２４］〜［００８１］のいずれか１つに記載の化合物、および、場合によっては薬剤学的に許容可能な担体と共にあるその化合物を含む。
【００８４】
本発明の他の態様は、キナーゼがエフリンおよびＥＧＦＲから選択されるパラグラフ［００８３］に記載の方法である。
【００８５】
本発明の別の態様は、複数のキナーゼのインビボ活性をモジュレーションする方法であって、対象に、パラグラフ［００２４］〜［００８１］のいずれかに従う化合物、および、場合によっては薬剤学的に許容可能な担体と共にあるその化合物を有効量投与することを含む方法である。
【００８６】
本発明の別の態様は、複数のキナーゼが、エフリンおよびＥＧＦＲのうちの少なくとも一方を含む、パラグラフ［００８５］に記載の方法である。
【００８７】
本発明の別の態様は、キナーゼのインビボ活性のモジュレーションが、前記キナーゼの阻害を含む、パラグラフ［００８４］に記載の方法である。
【００８８】
本発明の別の態様は、複数のキナーゼのインビボ活性のモジュレーションが、エフリンおよびＥＧＦＲのうちの少なくとも一方の阻害を含む、パラグラフ［００８６］に記載の方法。
【００８９】
本発明の別の態様は、無制御、異常、かつ／または望ましくない細胞活動に関連する疾患または障害の治療方法であって、その必要のある哺乳動物に、パラグラフ［００２４］〜［００８１］のいずれか１段落に記載の化合物、および、場合によっては薬剤学的に許容可能な担体と共にあるその化合物を投与することを含む方法。
【００９０】
定義
本明細書では、以下の単語および語句は、一般に、それが用いられている文脈から別な意味が示唆されるか、または何か異なるものを意味することを特に定めている限り、以下で述べる意味を有するものとする。
【００９１】
キナゾリン構造の原子付番規則は、次のとおりである。
2006505509.tif 000151
【００９２】
記号「−」は単結合を意味し、「＝」は二重結合を意味し、「≡」は三重結合を意味し、記号「
2006505509.tif 000152
」は、この記号が結合している二重結合の末端上のいずれかの位置を占めているような二重結合上の基に関する。すなわち、二重結合の幾何学的配置、Ｅ−またはＺ−が不明瞭である。基が、その親式から離れて記載される場合には、基とその親構造式とを分けるために、記号「
2006505509.tif 000153
」が、理論的に分離された結合の末端で使用される。
【００９３】
例えば、式：
2006505509.tif 000154
中のように、基「Ｒ」が、環系の上に「浮遊する」と示されている場合、別段の記載がない限り、置換基「Ｒ」は、環系のいずれかの原子の上に存在してよく、安定な構造が生じるならば、環原子のうちのいずれか１個からの示されているか、含まれているか、明確に定義されている水素の置換が想定される。
【００９４】
例えば、式：
2006505509.tif 000155
中のように、基「Ｒ」が、縮合環系の上に浮遊すると示されている場合、別段の記載がない限り、置換基「Ｒ」は、縮合環系のいずれかの原子の上に存在してよく、安定な構造が生じるならば、環原子のうちのいずれか１個からの示されている（例えば、前記の式中では−ＮＨ−）か、含まれている（例えば、水素が、存在するとは理解されるが示されてはいない前記の式中のように）か、明確に定義されている水素（例えば、前記の式中では、「Ｘ」は、＝ＣＨ−に等しい）の置換が想定される。示されている例では、「Ｒ」基は、縮合環系の５員または６員の環の上に存在してよい。前記の式では、ｙが例えば２である場合、２個の「Ｒ」は、環系のいずれか２個の原子の上に位置してよく、この場合にも、安定な構造が生じるならば、環原子のうちのいずれか１個からの示されているか、含まれているか、明確に定義されている水素の置換が想定される。
【００９５】
例えば、２個の基が存在する式：
2006505509.tif 000156
中のように、このように示されている「浮遊」基が、１個よりも多く存在する場合にはつまり、「Ｒ」および結合は、親構造への結合を示している。別段の記載がない限り、「浮遊」基は、環系のうちのいずれかの原子の上に存在してよく、この場合にも、それぞれは、この環原子上の示されているか、含まれているか、明確に定義されている水素を置換していると想定される。
【００９６】
例えば式：
2006505509.tif 000157
中で示されているように（式中、この例では、「ｙ」は１個よりも多くてよい）、基「Ｒ」が、飽和炭素を含む環系の上に存在するように示されている場合に、それぞれ、環状の現に示されているか、含まれているか、明確に定義されている水素を置換していることが想定され、別段の記載がない限り、生じる構造が安定であるならば、２個の「Ｒ」は同じ炭素の上に存在してもよい。簡単な例では、Ｒがメチル基であるとき、示した環の炭素（「環状」炭素）上にジェミナルなジメチルが存在していてよい。別の例では、同じ炭素上の２個のＲが、その炭素を含んで、環を形成し、そうして、たとえば次式
2006505509.tif 000158
のように、示した環と共にスピロ環（「スピロシクリル」基）構造を作っていてもよい。
【００９７】
「アルキル」は、直鎖、分枝鎖または環式炭化水素構造およびこれらの組合せを含むこととする。例えば、「Ｃ８アルキル」は、ｎ−オクチル、イソ−オクチル、シクロヘキシルエチルなどに関してよい。低級アルキルは、１から８個の炭素原子を含むアルキル基に関する。低級アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシルなどが含まれる。高級アルキルは、８個よりも多い炭素原子を有するアルキル基のことである。アルキル基の例は、Ｃ２０またはそれ未満を含むものである。シクロアルキルは、アルキルのサブセットであり、３から１３個の炭素原子を有する環式炭化水素基である。シクロアルキル基の例には、ｃ−プロピル、ｃ−ブチル、ｃ−ペンチル、ノルボルニル、アダマンチルなどが含まれる。この適用では、アルキルは、アルカニル、アルケニルおよびアルキニル基（およびこれらの組合せ）に関する；これには、シクロヘキシルメチル、ビニル、アリル、イソプレニルなどが含まれることとする。したがって、特定の数の炭素を有するアルキル基が挙げられている場合には、その数の炭素を有するすべての幾何異性体が含まれることとする；したがって、例えば、「ブチル」または「Ｃ４アルキル」は、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、イソブテニルおよびブチ−２−イン基が含まれることを意味し、「プロピル」または「Ｃ３アルキル」はそれぞれ、ｎ−プロピル、プロペニルおよびイソプロピルを含む。
【００９８】
「アルキレン」は、炭素および水素原子のみからなり、不飽和を含まず、１から１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の二価基に関し、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレンなどである。アルキレンは、アルキルのサブセットであり、アルキルと同様の基に関するが、２箇所の結合位置を有し、特に十分に飽和されている。アルキレンの例には、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ジメチルプロピレン（−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−）およびシクロヘキシルプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（Ｃ６Ｈ１３））が含まれる。
【００９９】
「アルキリデン」は、炭素および水素原子のみからなり、２から１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の不飽和二価基に関し、例えば、エチリデン、プロピリデン、ｎ−ブチリデンなどである。アルキリデンは、アルキルのサブセットであり、アルキルと同じ基に関するが、２個の結合位置および特に二重結合不飽和を有する。存在する不飽和には、少なくとも１個の二重結合が含まれ、二重結合は、鎖の第１の炭素と、それが結合している分子の残りの炭素原子との間に存在してよい。
【０１００】
「アルキリジン」は、炭素および水素原子のみからなり、２から１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の不飽和二価基に関し、例えば、プロピリジ−２−イニル、ｎ−ブチリジ−１−イニルなどである。アルキリジンは、アルキルのサブセットであり、アルキルと同じ基に関するが、２個の結合位置を有し、特に三重結合不飽和を有する。存在する不飽和は、少なくとも１個の三重結合を有し、三重結合は、鎖の第１の炭素と、それが結合している分子の残りの炭素原子との間に存在してよい。
【０１０１】
前記の基「アルキレン」、「アルキリデン」および「アルキリジン」のいずれかは、場合によって置換されている場合、それ自体不飽和を含むアルキル置換基を含んでもよい。例えば、２−（２−フェニルエチニル−ブテ−３−エニル）−ナフタレン（ＩＵＰＡＣ名称）は、前記の基の２位にビニル置換基を有するｎ−ブチリジ−３−イニル基を含む。
【０１０２】
「アルコキシ」または「アルコキシル」は、例えば、酸素により親構造に結合している直鎖、分枝鎖、環式構造、不飽和鎖およびこれらの組合せの炭素原子１から８個を含有する−Ｏ−アルキル基に関する。例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが含まれる。低級アルコキシは、１から６個の炭素を含有する基に関する。
【０１０３】
「置換アルコキシ」は、基−Ｏ−（置換アルキル）に関し、このアルキル上の置換は通常、１個よりも多い炭素を含む（アルコキシの定義と同様）。代表的な置換アルコキシ基の１個は、「ポリアルコキシ」または−Ｏ−場合により置換されているアルキレン−場合により置換されているアルコキシであり、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３などの基およびポリエチレングリコールおよび−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｘＣＨ３などのグリコールエーテルを含み、この際、ｘは、約２から２０の間、他の例では約２から約１０の間、他の例では約２から約５の間の整数である。他の置換されているアルコキシ基の例は、ヒドロキシアルコキシまたは−ＯＣＨ２（ＣＨ２）ｙＯＨであり、ここで、ｙは例えば、約１から約１０の間の整数であり、他の例では、ｙは、約１から約４の整数である。
【０１０４】
「アシル」は、カルボニル官能基を介して親構造に結合している直鎖、分枝鎖、環式配置、飽和、不飽和および芳香族およびこれらの組合せの１から１０個の炭素原子を有する基に関する。親構造への結合位置がカルボニルに保持されるなら、アシル基中の１個または複数の炭素は、窒素、酸素またはイオウにより場合によって置換されている。例には、アセチル、ベンゾイル、プロピオニル、イソブチリル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが含まれる。低級アシルは、１から６個の炭素を含む基に関する。
【０１０５】
「α−アミノ酸」は、天然に生じるアミノ酸および市販のアミノ酸およびそれらの光学異性体に関する。通常の天然および市販のα−アミノ酸は、グリシン、アラニン、セリン、ホモセリン、トレオニン、バリン、ノルバリン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシン、オミチン（ｏｍｉｔｈｉｎｅ）、ヒスチジン、アルギニン、システイン、ホモシステイン、メチオニン、フェニルアラニン、ホモフェニルアラニン、フェニルグリシン、オルトチロシン、メタ−チロシン、パラ−チロシン、トリプトファン、グルタミン、アスパラギン、プロリンおよびヒドロキシプロリンである。「α−アミノ酸の側鎖」は、前記で定義したα−アミノ酸のα−炭素上に存在する基、例えば、水素（グリシンで）、メチル（アラニンで）、ベンジル（フェニルアラニンで）などのことである。
【０１０６】
「アミノ」は、−ＮＨ２基に関する。「置換されているアミノ」は、−Ｎ（Ｈ）Ｒまたは−Ｎ（Ｒ）Ｒ基に関し、ここで、各Ｒは、群：場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアルコキシ、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているヘテロシクリル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、スルファニル、スルフィニルおよびスルホニルから独立に選択され、例えば、ジエチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、フラニル−オキシ−スルホンアミノである。
【０１０７】
「アリール」は、芳香族６員から１４員の炭素環に関し、例えば、ベンゼン、ナフタレン、インダン、テトラリン、フルオレンなどである。
【０１０８】
「アリールアルキル」は、アリール基が、アルキレン、アルキリデンまたはアルキリジン基のいずれかを介して親構造に結合している基に関する。例には、ベンジル、フェネチル、フェニルビニル、フェニルアリルが含まれる。アリールアルキル基のアリール、アルキレン、アルキリデンまたはアルキリジン基部分は、場合によって置換されていてもよい。「低級アリールアルキル」は、この基の「アルキル」部分が１から６個の炭素原子を有するアリールアルキルに関する。
【０１０９】
「ｅｘｏ−アルケニル」とは、環状炭素から出る、環系外への二重結合、たとえば、次式
2006505509.tif 000159
で示される二重結合を指す。
【０１１０】
「縮合多環」または「縮合環系」とは、架橋または縮合した環を含む多環系、すなわち、２個の環が、その環構造中の２個以上の原子を共有している場合を指す。必ずしもそうではないが、通常、縮合多環は、一組のビシナルな原子を共有している。通常、スピロ環系は、この定義によると縮合多環でないが、本発明の縮合多環系それ自体に、縮合多環の単一の環状原子を介してスピロ環が結合していてよい。
【０１１１】
「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素に関する。ジハロアリール、ジハロアルキル、トリハロアリールなどは、必ずしも複数の同じハロゲンでなくてもよい複数のハロゲンで置換されているアリールおよびアルキルに関し；４−クロロ−３−フルオロフェニルは、ジハロアリールの範囲内である。
【０１１２】
「ヘテロ原子」は、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＰである。
【０１１３】
「ヘテロシクリル」は、炭素原子ならびに窒素、リン、酸素およびイオウからなる群から選択される１から５個の複素原子からなる安定な３員から１５員の環基に関する。本発明では、複素環基は、単環式、二環式または三環式環系であってよく、これは、縮合または架橋した環系を含んでもよく；複素環基中の窒素、リン、炭素またはイオウ原子は、場合によって酸化されて、様々な酸化状態であってもよい。加えて、窒素原子は、場合によって４級化されていてもよく、環基は、部分的または全部、飽和または芳香族であってもよい。このような複素環基の例には、これらに限られないが、アゼチジニル、アクリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、カルバゾイル、シノリニル、ジオキソラニル、インドリジニル、ナフチリジニル、ペルヒドロアゼピニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリル、テトラヒドロイソキノリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、トリアゾリル、インダニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、キノリル、イソキノリル、デカヒドロイソキノリル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエリイル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジオキサホスホラニルおよびオキサジアゾリルが含まれる。
【０１１４】
「複素脂環式」は特に、非芳香族へテロシクリル系基に関する。
【０１１５】
「ヘテロアリール」は特に、芳香族へテロシクリル系基に関する。
【０１１６】
「ヘテロシクリルアルキル」は、ヘテロシクリルがアルキレン、アルキリデンまたはアルキリジン基のいずれか１個を介して親構造に結合している基に関する。例には、（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル、（モルホリン−４−イル）メチル、２−（オキサゾリン−２−イル）エチル、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−ブテニルなどが含まれる。アリールアルキル基のヘテロシクリル、アルキレン、アルキリデンまたはアルキリジン基部分は、場合によって置換されていてもよい。「低級へテロシクリルアルキル」は、「アルキル」部分が１から６個の炭素原子を有するアリールアルキルに関する。
【０１１７】
「ヒドロカルビル」とは、一般に、炭化水素残基を指す。用語「ヒドロカルビル」は、より限定してより詳細な構造を意味することができ、たとえば、「環あたり１個、２個、または３個の環状へテロ原子を場合によって含む、飽和または一価もしくは多価不飽和の単環式もしくは縮合多環式Ｃ３〜Ｃ１４ヒドロカルビル」とは、炭素の環状原子のみを含むが、環あたり３個までのヘテロ原子および／または不飽和部を場合によって含んでいてもよい、３個〜１４個の環原子を有する単環式または多環式（たとえば、架橋二環式）の環系を意味する。
【０１１８】
「場合による」または「場合によって」とは、後に記載された事象または環境が起こっても、起こらなくてもよく、その記載が、前記の事象または環境が起こる場合と、それが起こらない場合とを含むことを意味している。１個または複数の置換基を含有する基に関して、このような基は、立体的に実際的でないか、および／または合成的に実現不可能である置換または置換パターン（例えば、置換されているアルキルには、これもまた場合によって置換されているアルキル基を含むと定義されている場合によって置換されているシクロアルキル基が含まれる）を導入することは意図されていないことは、当技術分野の専門家には理解されるであろう。「場合によって置換されている」は、用語での、例えば、「場合によって置換されているアリールＣ１〜Ｃ８アルキル」との用語でのすべての後続の変更に関し、場合による置換は、分子の「Ｃ１〜Ｃ８アルキル」部分と「アリール」部分の両方で起こってよく；例えば、場合によって置換されているアルキルには、これもまた場合によって置換されているアルキル基を含むと定義されている場合によって置換されているシクロアルキル基が含まれる。場合による置換基の例には、これらに限られないが、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、カルバミル、アシルアミノ、スルホンアミド、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アシル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルなどが含まれる。
【０１１９】
「飽和架橋環系」は、芳香族ではない二環式または多環式環系に関する。このような系は、その核構造中に孤立または接合している不飽和を含んでもよいが、芳香族または複素芳香族環は含まない（ただし、芳香族置換は有してもよい）。例えば、２，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン、７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、および１，２，３，４，４ａ，５，８，８ａ−オクタヒドロ−ナフタレンすべてが、「飽和架橋環系」の群に含まれる。
【０１２０】
「スピロシクリル」または「スピロ環」とは、別の環の特定の環状炭素から生じる環を指す。たとえば、架橋先端原子でない、前述の飽和架橋環系の環原子は、以下に示すように、飽和架橋環系（環ＢおよびＢ’）と、それに結合したスピロシクリル（環Ａ）とに共有される原子になることができる。スピロシクリルは、炭素環式でも、ヘテロ環式でもよい。
2006505509.tif 000160
【０１２１】
「置換されている」アルキル、アリールおよびへテロシクリルはそれぞれ、１個または複数（例えば、約５個または、他の例では約３個まで）の水素原子が：場合によって置換されているアルキル（例えば、フルオロアルキル）、場合によって置換されているアルコキシ、アルキレンジオキシ（例えば、メチレンジオキシ）、場合によって置換されているアミノ（例えば、アルキルアミノおよびジアルキルアミノ）、場合によって置換されているアミジノ、場合によって置換されているアリール（例えば、フェニル）、場合によって置換されているアリールアルキル（例えば、ベンジル）、場合によって置換されているアリールオキシ（例えば、フェノキシ）、場合によって置換されているアリールアルキルオキシ（例えば、ベンジルオキシ）、カルボキシ（−ＣＯＯＨ）、カルボアルコキシ（即ち、アシルオキシまたは−ＯＯＣＲ）、カルボキシアルキル（即ち、エステルまたは−ＣＯＯＲ）、カルボキサミド、アミノカルボニル、ベンジルオキシカルボニルアミノ（ＣＢＺ−アミノ）、シアノ、カルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、場合によって置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によって置換されているヘテロシクリル、ニトロ、スルファニル、スルフィニル、スルホニルおよびチオから独立に選択される置換基により置換されているアルキル、アリールおよびへテロシクリルに関する。
【０１２２】
「スルファニル」は、基：−Ｓ−（場合によって置換されているアルキル）、−Ｓ−（場合によって置換されているアリール）および−Ｓ−（場合によって置換されているヘテロシクリル）に関する。
【０１２３】
「スルフィニル」は、基：−Ｓ（Ｏ）−Ｈ、−Ｓ（Ｏ）−（場合によって置換されているアルキル）、−Ｓ（Ｏ）−（場合によって置換されているアリール）および−Ｓ（Ｏ）−（場合によって置換されているヘテロシクリル）に関する。
【０１２４】
「スルホニル」は、基：−Ｓ（Ｏ２）−Ｈ、−Ｓ（Ｏ２）−（場合によって置換されているアルキル）、−Ｓ（Ｏ２）−（場合によって置換されているアリール）、−Ｓ（Ｏ２）−（場合によって置換されているヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｏ２）−（場合によって置換されているアルコキシ）、−Ｓ（Ｏ２）−（場合によって置換されているアリールオキシ）および−Ｓ（Ｏ２）−（場合によって置換されているヘテロシクリルオキシ）に関する。
【０１２５】
本願明細書に記載の各反応での「収率」は、理論収率に対するパーセンテージとして表されている。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、当技術分野の者には認められるように、芳香族系上の２個の隣接する基は縮合して、環構造を形成してもよい。縮合環構造は、複素原子を含有してもよく、１個または複数の基で場合によって置換されていてもよい。加えて、このような縮合基の飽和炭素（即ち、飽和環構造）は、２個の置換基を含むことができることは特記すべきである。
【０１２７】
本発明の化合物のうちの数種は、芳香族へテロシクリル系の上にイミノ、アミノ、オキソまたはヒドロキシ置換基を有してもよい。本開示では、このようなイミノ、アミノ、オキソまたはヒドロキシ置換基は、その対応する互変異性形で、即ち、それぞれアミノ、イミノ、ヒドロキシまたはオキソで存在してもよいことは理解されるであろう。
【０１２８】
本発明の化合物は通常、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ（カナダ、トロントのＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．が市販）を使用して命名されている。このソフトウェアは、名称を、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（ＩＵＰＡＣ）、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（ＩＵＢＭＢ）およびＣｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅ（ＣＡＳ）に同意されている命名規則の系統的な適用に従った化学構造から得ている。
【０１２９】
本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩は、その構造内に不斉炭素原子、酸化イオウ原子または４級化窒素原子を有することがある。
【０１３０】
本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩は、単一の立体異性体、ラセミ化合物として、鏡像異性体およびジアステレオ異性体の混合物として存在してよい。本化合物は、幾何異性体としても存在してよい。このような単一の立体異性体、ラセミ化合物およびこれらの混合物および幾何異性体はすべて、本発明の範囲内とする。
【０１３１】
本発明の化合物を、化合物を構成する目的で一般に述べることを考えるとき、そのような構成によって、安定な構造が作られると仮定される。すなわち、当業者ならば、通常は安定な化合物であるとみなされないはずのある種の構成が理論上存在しうることがわかるはずである。式ＩＩのＸ１、Ｘ２、および場合によってはＸ３によって表される飽和架橋環系にとっての安定な構成には、１）環またはその架橋のヘテロ原子同士が互いに直接に結合している場合、たとえば、スルホンアミドを含む架橋、２）環またはその架橋のヘテロ原子同士が１個の炭素だけによって隔てられている場合、たとえば、尿素、カルバマート、アセタール、アミナール、チオアセタール、チオアミナール、アミジン、グアニジンなど、３）環またはその架橋のヘテロ原子同士が２個以上の炭素によって隔てられている場合、たとえば、ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｏ−架橋など、４）架橋環系のヘテロ原子が３個以上の炭素原子によって隔てられているたとえば、架橋環系がデカヒドロイソキノリンである場合などのモチーフが含まれるがこれに限らない。
【０１３２】
その結合構造を備えた特定の基が、２種の相手に結合することを意味するとき、たとえば、−ＯＣＨ２−などの結合基では、別段に明示しない限り、２種の相手のどちらかが、その特定の基の一方の末端に結合し、他方の相手が必然的にその特定の基のもう一方の末端に結合することを理解されたい。
【０１３３】
立体異性体のラセミ混合物または非ラセミ混合物から単一の立体異性体を調製および／または分離および単離する方法は、当技術分野でよく知られている。例えば、光学活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体を、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製するか、慣用の技術を使用して分離することができる。望ましい場合には、Ｒ−およびＳ−異性体を、当技術分野の専門家に知られている方法により、例えば：例えば結晶化により分離することができる立体異性体の塩および複合体を生じさせることにより；例えば、結晶化、気液クロマトグラフィーまたは液体クロマトグラフィーにより分離することができる立体異性体の誘導体を生じさせることにより；１種の鏡像異性体と鏡像異性体特異的試薬とを選択的に反応させ、例えば、酸化または還元させ、続いて、変更された鏡像異性体と変更されていない鏡像異性体とを分離することにより；またはキラル環境下に、例えば結合しているキラルリガンドを有するシリカなどのキラル支持体上の、またはキラル溶剤の存在下での気液または液体クロマトグラフィーにより分離することができる。所望の鏡像異性体を、前記の分離手順のいずれかにより他の化学実体に変換する場合、所望の鏡像異性形を遊離するために、さらなるステップが必要となることもあることは認められるであろう。もしくは、光学的に活性な試薬、基質、触媒または溶剤を使用する不斉合成により、または不斉変換により鏡像異性体を他の鏡像異性体に変換することにより、特定の鏡像異性体を合成することができる。特定の鏡像異性体で富化されている鏡像異性体の混合物では、再結晶化により、主な成分である鏡像異性体をさらに富化することもできる（収量の同時損失を伴う）。
【０１３４】
本発明での「患者」には、ヒトおよび他の動物、特に哺乳動物および他の生物が含まれる。したがって、本方法は、ヒトの治療および獣医学的用途の両方に適用することができる。好ましい実施形態では、患者は哺乳動物であり、最も好ましい実施形態では、患者は、ヒトである。
【０１３５】
「キナーゼ依存性疾患または症状」は、１種または複数のプロテインキナーゼの活動に依存している異常な状態に関する。キナーゼは直接的または間接的に、増殖、接着、移動、分化および浸入を含む様々な細胞活動のシグナル伝達経路に関与している。キナーゼ活性に関連する疾患には、腫瘍増殖、ならびに充実腫瘍の増殖を支援し、局所での過剰な血管新生が、眼疾患（糖尿病性網膜症、加齢黄斑粘性など）や炎症（乾癬、慢性関節リウマチなど）などに関与する他の疾患に関連する病的な新血管新生が含まれる。
【０１３６】
理論に結びつけることは望んでいないが、ホスファターゼは、キナーゼの同種として「キナーゼ依存性疾患または症状」でも役割を果たしうる。即ち、キナーゼは、例えばタンパク質基質をリン酸化し、ホスファターゼは脱リン酸化する。したがって、本発明の化合物は、前記のようにキナーゼ活性をモジュレーションする一方で、直接または間接的に、ホスファターゼ活性もモジュレーションしうる。この付加的なモジュレーションは存在する場合、関連の、またはその他の相互依存性キナーゼまたはキナーゼファミリーに対する本発明の化合物の活性と相乗的であるか、相乗的でない。いずれにせよ、本発明の化合物は、前述のように、異常なレベルの細胞増殖（すなわち、腫瘍の増殖）、プログラム細胞死（アポトーシス）、細胞の移動および侵入、ならびに腫瘍増殖に関連する血管形成を一部分特徴とする疾患の治療に有用である。
【０１３７】
「治療上有効量」は、患者に投与すると、疾患の症状を改善する本発明の化合物の量である。「治療上有効量」を構成する本発明の化合物の量は、化合物、疾患状態およびその重篤度、治療される患者の年齢などに依存して変動しうる。治療上有効量は、当技術分野の通常の専門家により、その人自身の知識および本開示を考慮して慣用的に決定することができる。
【０１３８】
「がん」は、これらに限られないが：心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫；肺：気管支がん（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺がん）、歯槽（気管支）がん、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫様過誤腫（ｈａｎｌａｒｔｏｍａ）、イネソテリオーマ（ｉｎｅｓｏｔｈｅｌｉｏｍａ）；胃腸：食道（扁平上皮がん、腺がん、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（がん、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（腺がん、インスリノーマ、グルカゴン産生腫瘍、ガストリン産生腫瘍、類がん腫、ビポーマ）、小腸（腺がん、リンパ腫、類がん主、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺がん、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；尿生殖路：腎臓（腺がん、ウィルムス腫瘍［腎芽細胞腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮がん、移行上皮がん、腺がん）、前立腺（腺がん、肉腫）、精巣（セミノーマ、奇形腫、胎児性がん、奇形がん、絨毛がん、肉腫、間質細胞腫、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝がん（肝細胞がん）、胆管がん、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性悪性巨細胞腫脊索腫、オステオクロンフローマ（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（骨軟骨外骨症）、良性脊索腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨腫および巨細胞腫；神経系：頭骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、膠腫、上衣腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性膠芽腫、乏突起細胞腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜がん）、子宮頚（子宮頚がん、腫瘍前子宮頚部異形成）、卵巣（卵巣がん［漿液性のう胞腺がん、粘液性のう胞腺がん、未分類がん］、顆粒膜卵胞膜細胞腫、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、陰門（扁平上皮がん、上皮内がん、腺がん、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞がん、扁平上皮がん、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、ファロピウス管（がん）；血液（顆粒球性白血病［急性および慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞がん、扁平上皮がん、カポジ肉腫、モールス（ｍｏｌｅｓ）異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；および副腎ランド（ｌａｎｄ）：神経芽細胞腫を含む細胞増殖性疾患に関する。したがって、本願明細書で使用されるような「がん細胞」との用語には、前記で同定された状態のいずれかを患っている細胞が含まれる。
【０１３９】
「薬学的に許容される酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的有効性を残しており、生物学的に、またはその他の点で望ましくないものではなく、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、さらに酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、けい皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などの有機酸と生じる塩に関する。
【０１４０】
「薬学的に許容される塩基付加塩」には、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などの無機塩基に由来するものが含まれる。塩の例は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩である。薬学的に許容される有機非毒性塩基に由来する塩には、これらに限られないが、１級、２級および３級アミン、天然に生じる置換アミンを含む置換アミン、環式アミンおよび、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩基性イオン交換樹脂が含まれる。有機塩基の例は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェインである（例えば、参照して本願明細書に援用されるＳ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ、ｅｔ  ａｌ．、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７７年：６６；１〜１９頁参照）。
【０１４１】
「プロドラッグ」は、例えば、血液中での加水分解により、インビボで変化して（通常は迅速に）、前記の式の親化合物をもたらす化合物に関する。一般的な例には、これらに限られないが、カルボン酸基を含む活性形を有する化合物のエステルおよびアミド形が含まれる。本発明の化合物の薬学的に許容されるエステルの例には、これらに限られないが、アルキル基が直鎖または分枝鎖であるアルキルエステル（例えば、約１から約６個の炭素を有する）が含まれる。許容されるエステルにはさらに、シクロアルキエステルおよび、これに限られないがベンジルなどのアリールアルキルが含まれる。本発明の化合物の薬学的に許容されるアミドの例には、これらに限られないが、１級アミドおよび２級および３級アルキルアミド（例えば、約１から約６個の炭素を有する）が含まれる。本発明の化合物のアミドおよびエステルは、慣用の方法にしたがい調製することができる。プロドラッグについての徹底的な検討は、すべての目的のためにいずれも参照して本願明細書に援用されるＴ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ｖｏｌ  １４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓおよびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年に示されている。
【０１４２】
「代謝産物」は、動物またはヒト体内での代謝または生体内変化；例えば、酸化、還元または加水分解などによるより極性な分子への、または複合体への生体内変化により生じた化合物またはその塩の分解または最終生成物に関する（生体内変化の検討に関しては、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ、「Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」８．ｓｕｐ．ｔｈ  Ｅｄ．、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、Ｇｉｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．（ｅｄｓ）、１９９０年参照）。本願明細書で使用する場合、本発明の化合物またはその塩の代謝産物は、体内での化合物の生体活性形であってよい。一例では、プロドラッグは、生体活性な形、代謝産物がインビボで放出されるように使用することができる。他の例では、生体活性な代謝産物は、思いがけず発見され、つまり、ブロドラッグ設計自体が、企てられていなかった。本発明の化合物の代謝産物の活性に関するアッセイは、本開示を考慮すれば、当技術分野の者には分かるであろう。
【０１４３】
加えて、本発明の化合物は、未溶解の形で、さらに水、エタノールなどの薬学的に許容される溶剤に溶解した形で存在してもよい。通常、溶解した形は、本発明の目的に関して、未溶解の形に等しいと考えられる。
【０１４４】
加えて、本発明は、組合せ化学を含む通常の有機合成技術を使用して、または細菌消化、代謝、酵素変換などの生物学的方法により製造された化合物をカバーするものとする。
【０１４５】
本願明細書で使用される「治療する」または「治療」は、異常な細胞増殖および浸潤により特徴付けられるヒトでの疾患状態の治療をカバーしており、（ｉ）特に、あるヒトが、疾患状態に陥りやすいが、まだその疾患を有するとは診断されていない場合に、そのヒトに疾患状態が生じることを予防すること；（ｉｉ）疾患状態を阻害すること、即ち、その進展を阻止すること；および（ｉｉｉ）疾患状態を緩和すること、即ち、疾患状態を後退させることの少なくとも１つを含む。当技術分野で知られているように、全身：局所輸送、年齢、体重、全身健康、性別、食事、投与時間、薬物相互作用および状態の重篤度を調節する必要があり、当技術分野の専門家による通常の実験により確認することができる。
【０１４６】
一般的投与
本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の純粋な形での、または適切な薬剤組成物の形での投与は、投与の許容される方式または同様の利便性をもたらす薬剤のいずれかを介して実施することができる。したがって、投与は例えば、経口で、鼻で、非経口で（静脈内、筋肉内または皮下で）、局所で、経皮で、膣内で、膀胱内で、槽内でまたは直腸で、固体、半固体、凍結乾燥粉末の形で、または液体剤形で、例えば、錠剤、座薬、丸薬、軟質弾性および硬質ゼラチンカプセル、粉末、溶液、懸濁液、エアロゾルなど、好ましくは、正確な用量を簡単に投与するために適している単位剤形の形であってよい。
【０１４７】
組成物は、慣用の薬剤担体または賦形剤を含有し、活性薬剤としての本発明の化合物は他に、他の医薬品、薬剤、担体、補助剤などを含有してよい。本発明の組成物は、がんを治療される患者に通常は投与される抗がん剤または他の薬剤と組み合わせて使用することもできる。補助剤には、防腐剤、湿潤剤、懸濁剤、甘味剤、着香剤、香料、乳化剤および分散剤が含まれる。微生物の作用を予防することは、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などにより保証することができる。等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウムなどを含むことも望ましい。注射可能な薬剤形の長時間吸収を、吸収を遅らせる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを使用することにより実施することができる。
【０１４８】
望ましい場合には、本発明の薬剤組成物は、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤、酸化防止剤など、例えば、クエン酸、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン、ブチル化ヒドロキシトルエンなどの少量の補助物質を含有してもよい。
【０１４９】
非経口注射に適した組成物は、生理学的に許容される無菌の水性または非水性溶液、分散液、懸濁液またはエマルションならびに無菌注入可能な溶液または分散液に再構成される無菌粉末を含んでもよい。適切な水性および非水性担体、希釈剤、溶剤またはビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリンなど）、適切なこれらの混合物、植物油（オリーブ油など）およびオレイン酸エチルなどの注入可能な有機エステルが含まれる。例えば、レシチンなどのコーティングを使用することにより、分散液の場合には必要な粒径を維持することにより、および界面活性剤を使用することにより、適正な流動性を維持することができる。
【０１５０】
投与の好ましい１経路は、経口であり、この場合、治療される疾患状態の重篤度程度に合わせて調整することができる簡便な１日用量計画を使用する。
【０１５１】
経口投与するための固体剤形には、カプセル、錠剤、丸薬、粉末および顆粒が含まれる。このような固体剤形では、活性化合物を、少なくとも１種のクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの不活性な慣用の賦形剤（または担体）または（ａ）例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸などの充填剤または増量剤、（ｂ）例えば、セルロース誘導体、デンプン、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアラビアゴムなどの結合剤、（ｃ）例えば、グリセリンなどの湿潤剤、（ｄ）例えば、寒天、炭酸カルシウム、馬鈴薯またはタピオカデンプン、アルギン酸、クロスカルメロースナトリウム、錯体ケイ酸塩および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、（ｅ）例えば、パラフィンなどの溶解遅延剤、（ｆ）例えば、４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、（ｇ）例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセリン、ステアリン酸マグネシウムなどの湿潤剤、（ｈ）例えば、カオリンおよびベントナイトなどの吸着剤および（ｉ）例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの滑剤またはこれらの混合物などと混合する。カプセル、錠剤および丸薬の場合には、剤形は、緩衝剤を含有してもよい。
【０１５２】
前記のような固体剤形は、腸溶コーティングおよび当技術分野で知られている他のものなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することもできる。これらは、鎮圧剤（ｐａｃｉｆｙｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）を含有してもよく、１種または複数の活性化合物を腸管の特定の部位で遅れて放出するような組成物であってもよい。使用することができる埋没組成物の例は、ポリマー物質およびろうである。活性化合物は、適切な場合には、１種または複数の前記の賦形剤を伴うマイクロカプセル化形であってもよい。
【０１５３】
経口投与するための液体剤形には、薬学的に許容されるエマルション、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが含まれる。例えば、本発明の１種（または複数）の化合物またはその薬学的に許容される塩および付加的な薬剤補助剤を、例えば、水、食塩水、水性デキストロース、グリセリン、エタノールなどの担体；例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミドなどの可溶化剤および乳化剤；油、特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ胚油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル；またはこれらの物質の混合物に溶解、分散などして、溶液または懸濁液を生じさせることにより、このような剤形を調製する。
【０１５４】
活性化合物に加えて、懸濁液は、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカントまたはこれらの物質の混合物などの懸濁剤を含有してもよい。
【０１５５】
直腸投与のための組成物は例えば、本発明の化合物と、通常の温度では固体であるが、体温では液体であるので、適切な体腔中で溶けて、そこで活性成分を放出するカカオ脂、ポリエチレングリコールまたは座薬ろうなどの適切な非刺激性賦形剤または担体とを混合することにより調製することができる座薬である。
【０１５６】
本発明の化合物を局所投与するための剤形には、軟膏、粉末、スプレーおよび吸入剤が含まれる。活性成分を、無菌条件下に、必要とされる生理学的に許容される担体および防腐剤、緩衝剤または噴射剤と混合する。眼用処方物、眼軟膏、粉末および溶液も、本発明の範囲内であると考えられる。
【０１５７】
通常、投与の所定の方式に応じて、薬学的に許容される組成物は、１種（または複数）の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩約１重量％から約９９重量％および適切な薬剤賦形剤９９重量％から１重量％を含有する。一例では、組成は、１種（または複数）の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩約５重量％から約７５重量％であってよく、残りは、適切な薬剤賦形剤である。
【０１５８】
このような剤形を調製する実際の方法は知られているか、当技術分野の専門家には明らかである；例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１８ｔｈ  Ｅｄ．、（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、１９９０年）参照。投与される組成物は、場合によって、本発明の教示により疾患状態を治療するために治療上有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する。
【０１５９】
使用される特定の化合物の活性、化合物の代謝安定性および作用時間、年齢、体重、全身健康、性別、食事、投与の様式および時間、排泄速度、薬物の組合せ、個々の疾患状態の重篤度および治療受ける患者を含む様々なファクターに依存して変動する治療上有効量で、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与する。本発明の化合物は、１日当り約０．１から約１０００ｍｇの範囲の用量レベルで患者に投与することができる。約７０キログラムの体重を有する正常な成人では、１日当り体重１キログラム当り約０．０１から約１００ｍｇの範囲の用量が、例となる。しかしながら、使用される特定の用量は、変動しうる。例えば、用量は、患者の要求、治療される症状の重篤度および使用される化合物の薬学的活性を含む多くの因子に依存しうる。個々の患者での最適な用量の決定は、当技術分野の専門家によく知られている。
【０１６０】
スクリーニング剤としての本発明の化合物の利用性
例えば、エフリンまたはＥＧＦＲ受容体キナーゼに結合する候補薬剤をスクリーニングする方法で本発明の化合物を使用するために、このタンパク質を支持体に結合させ、本発明の化合物をこのアッセイに加える。もしくは、本発明の化合物を支持体に結合させ、タンパク質を加える。新規の結合剤がその中で捜し得る候補薬剤の群には、特異性抗体、化学ライブラリ−スクリーンで同定された非天然結合剤、ペプチド類似体などが含まれる。ヒト細胞に対して低い毒性を有する候補薬剤に関するスクリーニングアッセイが特に重要である。このために、標識インビトロタンパク質−タンパク質結合アッセイ、電気泳動移動シフトアッセイ、タンパク質結合のためのイムノアッセイ、機能性アッセイ（リン酸化アッセイなど）などを含む幅広いアッセイを使用することができる。
【０１６１】
例えばエフリンまたはＥＧＦＲタンパク質への候補薬剤の結合の決定は、数多くの方法で行うことができる。一例では、候補薬剤（本発明の化合物）を、例えば蛍光または放射性成分で標識し、結合を直接的に決定する。例えば、エフリンまたはＥＧＦＲタンパク質のすべてまたは一部と固体支持体とを付着させ、標識された薬剤（例えば、少なくとも１種の原子が検出可能な同位体で置換されている本発明の化合物）を加え、過剰な試薬を洗浄除去し、標識量が、固体支持体の上に存在するかどうかを決定することにより行うことができる。当技術分野で知られているような様々なブロックステップおよび洗浄ステップを利用することができる。
【０１６２】
本願明細書では「標識された」とは、化合物が、検出可能なシグナルをもたらす標識、例えば、放射性同位体、蛍光タグ、酵素、抗体、磁性粒子などの粒子、化学発光タグまたは特異的結合分子などで直接または間接に標識されていることを意味する。特異的結合分子には、ビオチンとストレプトアビジン、ジゴキシンと抗ジゴキシンとなどの対が含まれる。特異的な結合メンバーでは、相補的メンバーは、前記のような知られている手順に従い、検出をもたらす分子で通常は標識される。標識は、直接または間接に検出可能なシグナルをもたらしうる。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、成分の一方のみが標識される。例えば、エフリンまたはＥＧＦＲタンパク質は、１２５Ｉを使用して、または蛍光体を用いてチロシン位置で標識することができる。もしくは、１種以上の成分を、様々なラベルで標識することができる；例えば、タンパク質には１２５Ｉを使用し、候補薬剤には蛍光体を使用する。
【０１６４】
本発明の化合物は、付加的な薬物候補をスクリーニングするための競合物質として使用することもできる。本願明細書で使用される場合の「生体活性剤候補」または「薬物候補」または文法的に同等の語句は、生体活性を試験される何らかの分子、例えば、タンパク質、オリゴペプチド、小さい有機分子、多糖類、ポリヌクレオチドなどを示している。これらは、核酸配列およびタンパク質配列を含む細胞増殖配列の細胞増殖表現型または発現を直接または間接に変化しうる。他の場合には、細胞増殖タンパク質結合および／または活性の変更をスクリーニングする。タンパク質結合または活性をスクリーニングする場合には、いくつかの実施形態は、特定のタンパク質に結合することがすでに知られている分子を除外する。本願明細書に記載のアッセイの実施形態の例には、本願明細書では「外在」薬と称される、内在自然状態にあるターゲットタンパク質には結合しない候補薬が含まれる。一例では、外在薬はさらにエフリンまたはＥＧＦＲ抗体を除外する。
【０１６５】
候補薬剤には、数多くの化学群が含まれうるが、これらは通常、約１００ダルトンを上回るが、約２５００ダルトンを下回る分子量を有する有機分子である。候補薬剤は、タンパク質との構造的相互作用に、特に水素結合および親油性結合に必要な官能基を含み、通常は、少なくとも１個のアミン、カルボニル、ヒドロキシル、エーテルまたはカルボキシル基、例えば、少なくとも２個の官能性化学基を含む。候補薬剤は往々にして、１個または複数の前記の官能基で置換されている環式炭素または複素環構造および／または芳香族またはポリ芳香族構造を有する。候補薬剤はさらに、ペプチド、糖類、脂肪酸、ステロイド、プリン、ピリミジン、誘導体、構造類似体またはこれらの組合せを含む生体分子の中に見出すことができる。
【０１６６】
候補薬剤は、合成または天然化合物のライブラリを含む幅広い供給源から得られる。例えば、幅広い有機化合物および生体分子をランダムおよび指定合成するために、数多くの手段を利用することができ、ランダム化オリゴヌクレオチドの発現が含まれる。もしくは、細菌、真菌、植物および動物抽出物の形の天然化合物のライブラリを利用するか、容易に製造する。加えて、天然または合成により生じたライブラリおよび化合物を、慣用の化学的、物理的および生化学的手段により変更することができる。知られている薬物を、アシル化、アルキル化、エステル化、アミド化などの指定またはランダム化学変更に掛けて、構造類似体を生じさせることができる。
【０１６７】
一例では、候補薬剤の結合を、競合結合アッセイを使用することにより決定する。この例では、競合物質は、抗体、ペプチド、結合対、リガンドなどのエフリンまたはＥＧＦＲに結合することが知られている結合成分である。一定の状況下では、候補薬剤と結合成分との競合結合が存在し、その際、結合成分は、候補薬剤に代わる。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、候補薬剤を標識する。候補薬剤または競合物質、またはその両方を初めに、結合（起こりうる場合）が可能であるに十分である時間に亙ってエフリンまたはＥＧＦＲに加える。インキュベーションは、最適な活性を促進する温度、通常は４℃から４０℃で行うことができる。
【０１６９】
インキュベーション時間は、活性が最適であるように選択するが、迅速な高処理スクリーニングを容易にするように最適化することもできる。通常は、０．１から１時間で十分であろう。過剰な試薬は通常、除去するか、洗浄する。次いで、第２の成分を加え、標識された成分の存在または不在を続けて、結合を示す。
【０１７０】
一例では、競合物質を初めに加え、引き続き、候補薬剤を加える。競合物質の置換は、候補薬剤がエフリンまたはＥＧＦＲに結合して、エフリンまたはＥＧＦＲに結合し、その活性を変更しうることを示している。この実施形態では、どちらかの成分を標識することができる。したがって例えば、競合物質が標識された場合には、洗浄溶液中での標識の存在は、薬剤による置換を示す。もしくは、候補薬物が標識された場合には、支持体上での標識の存在は、置換を示す。
【０１７１】
別の実施形態では、候補薬物を初めに加え、インキュベーションおよび洗浄し、引き続き、競合物質を加える。競合物質による結合の不在は、候補薬物が、高い親和性でエフリンまたはＥＧＦＲに結合していることを示している。したがって、候補薬物が標識された場合には、支持体上での標識の存在は、競合物質結合の不在と共に、候補薬物がエフリンまたはＥＧＦＲに結合しうることを示している。
【０１７２】
例えばエフリンまたはＥＧＦＲの結合部位を同定することが重要であることもある。このことは、様々な方法で行うことができる。一実施形態では、エフリンまたはＥＧＦＲが、候補薬物に結合すると同定されたら、エフリンまたはＥＧＦＲを断片化するか変更し、アッセイを繰り返して、結合のために必要な成分を同定する。
【０１７３】
エフリンまたはＥＧＦＲの活性を変更しうる候補薬物をスクリーニングすることにより、変更を試験するが、これは、前記のように候補薬物とエフリンまたはＥＧＦＲとを組み合わせるステップと、エフリンまたはＥＧＦＲの生物学的活性の変化を決定するステップとを含む。したがって、この実施形態では、候補薬物は、本願明細書で定義されているように、生物学的活性または生化学的活性に結合し（必要でないこともあるが）、かつこれを変更しなければならない。この方法は、細胞生存率、形態などの変更に関するインビトロスクリーニング方法と、細胞のインビボスクリーニング方法との両方を含む。
【０１７４】
もしくは、差異スクリーニングを使用して、天然エフリンまたはＥＧＦＲには結合するが、変更されたエフリンまたはＥＧＦＲには結合しえない薬物候補を同定することができる。
【０１７５】
陽性対照および陰性対照をアッセイで使用することもできる。例えば、すべての対照および試験試料を、少なくとも３回行い、統計的に有意義な結果を得る。試料のインキュベーションは、薬物とタンパク質とが結合するに十分な時間である。インキュベーションの後に、試料を、非特異的に結合している物質がなくなるまで洗浄し、結合している、通常は標識されている薬剤の量を決定する。例えば、放射線ラベルを使用する場合、試料を、シンチレーションカウンタでカウントして、結合している化合物の量を決定することができる。
【０１７６】
様々な他の試薬が、スクリーニングアッセイに含まれてもよい。これらには、最適なタンパク質−タンパク質結合を容易にし、および／または非特異的または背景相互作用を低減するために使用することができる塩、中性タンパク質、例えば、アルブミン、界面活性剤などの試薬が含まれる。その他に、プロテアーゼ阻害剤、ヌクレアーゼ阻害剤、抗菌物質などのアッセイの効率を改善する試薬を使用することもできる。成分の混合物を加えて、必要な結合をもたらすこともできる。
【０１７７】
略語およびその定義
次の略語および用語は、全体を通して下記の意味を有する：
Ａｃ        ＝アセチル、
ＡＴＰ      ＝アデノシン三リン酸、
ＢＮＢ      ＝４−ブロモメチル−３−ニトロ安息香酸、
Ｂｏｃ      ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル、
ｂｒ        ＝ブロード、
Ｂｕ        ＝ブチル、
Ｃ          ＝摂氏、
ｃ−        ＝シクロ、
ＣＢＺ      ＝カルボベンゾキシ＝ベンジルオキシカルボニル、
ｄ          ＝２重項、
ｄｄ        ＝２重項の２重項、
ｄｔ        ＝３重項の２重項、
ＤＢＵ      ＝ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エレ
ＤＣＭ      ＝ジクロロメタン＝塩化メチレン＝ＣＨ２Ｃｌ２、
ＤＣＥ      ＝１，２−ジクロロエタン、
ＤＥＡＤ    ＝アゾジカルボン酸ジエチル、
ＤＩＣ      ＝ジイソプロピルカルボジイミド、
ＤＩＥＡ    ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、
ＤＭＡＰ    ＝４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、
ＤＭＦ      ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）、
ＤＭＳＯ    ＝ジメチルスルホキシド、
ＤＶＢ      ＝１，４−ジビニルベンゼン、
ＥＥＤＱ    ＝２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン、
ＥＩ        ＝電子衝撃イオン化、
Ｅｔ        ＝エチル、
Ｆｍｏｃ    ＝９−フルオレニルメトキシカルボニル、
ｇ          ＝グラム、
ＧＣ        ＝ガスクロマトグラフィー、
ｈまたはｈｒ＝時間、
ＨＡＴＵ    ＝０−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、
ＨＭＤＳ    ＝ヘキサメチルジシラザン、
ＨＯＡｃ    ＝酢酸、
ＨＯＢｔ    ＝ヒドロキシベンゾトリアゾール、
ＨＰＬＣ    ＝高圧液体クロマトグラフィー、
Ｌ          ＝リットル、
Ｍ          ＝モルまたはモル濃度、
ｍ          ＝多重項、
Ｍｅ        ＝メチル、
ｍｅｓｙｌ  ＝メタンスルホニル、
ｍｇ        ＝ミリグラム、
ＭＨｚ      ＝メガヘルツ（周波数）、
Ｍｉｎ      ＝分、
ｍＬ        ＝ミリリットル、
ｍＭ        ＝ミリモル、
ｍｍｏｌ    ＝ミリモル、
ｍｏｌ      ＝モル、
ＭＳ        ＝質量スペクトル分析、
ＭＴＢＥ    ＝メチルｔ−ブチルエーテル、
Ｎ          ＝正常
ＮＢＳ      ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド、
ＮＣＳ      ＝Ｎ−クロロスクシンイミド、
ｎＭ        ＝ナノモル、
ＮＭＯ      ＝Ｎ−メチルモルホリンオキシド、
ＮＭＲ      ＝核磁気共鳴分光法、
ＰＥＧ      ＝ポリエチレングリコール、
ｐＥＹ      ＝ポリ−グルタミン、チロシン、
Ｐｈ        ＝フェニル、
ＰｈＯＨ    ＝フェノール、
ＰｆＰ      ＝ペンタフルオロフェノール、
ＰｆＰｙ    ＝ペンタフルオロピリジン、
ＰＰＴＳ    ＝ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート、
Ｐｙ        ＝ピリジン、
ＰｙＢｒｏＰ＝ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、
ｑ          ＝４重項、
ＲＴ        ＝室温、
Ｓａｔ’ｄ  ＝飽和、
ｓ          ＝単重項、
ｓ−        ＝２級、
ｔ−        ＝３級、
ｔまたはｔｒ＝３重項、
ＴＢＤＭＳ  ＝ｔ−ブチルジメチルシリル、
ＴＥＳ      ＝トリエチルシラン、
ＴＦＡ      ＝トリフルオロ酢酸、
ＴＨＦ      ＝テトラヒドロフラン、
ＴＭＯＦ    ＝オルトギ酸トリメチル、
ＴＭＳ      ＝トリメチルシリル、
ｔｏｓｙｌ  ＝ｐ−トルエンスルホニル、
Ｔｒｔ      ＝トリフェニルメチル、
ｕＬ        ＝マイクロリットル、
ｕＭ        ＝マイクロモル。
【０１７８】
化合物の合成
スキーム１
2006505509.tif 000161
スキーム１は、本発明の化合物の一般的な合成経路を示しており、限定するものではない。この一般的な合成の記述の後に詳細な実施例を述べる。安息香酸エステル１（Ｒは、必ずしもそうでないが通常はメチル基であり、Ｐは、必ずしもそうでないが通常はアルキル基である）の、カルボキシラート基に対してパラ位にある酸素を、求電子試薬を用いてＯ−アルキル化して、置換された誘導体２を得る。Ｐは、通常は低級アルキル基であるが、合成の途中で後ほど除去される保護基でもよい。Ｐは、低級アルキル基であるとき、最初に官能性をもっていてもよく、または合成の様々な段階で誘導体化されてそのような官能性を含んでもよい。基Ｅ１は、保護基、たとえばベンジルを表すか、あるいは本発明の化合物中に存在する部分を有し、またはそのような基の前駆体として働く官能性を有する基を表す。芳香環のニトロ化および対応するニトロ基の還元を、当業界でよく知られている方法によって、位置選択的かつ化学選択的に実施して、アントラニル酸誘導体３を得る。キナゾリン−４−オン４の生成は、当業界でよく知られている方法によって、たとえば、ギ酸アンモニウム存在下のホルムアミド溶液中で３を加熱して、あるいは、別の例では、直接に塩酸ホルムアミジンと共に加熱して実施する。４位への官能性の導入は、当業界で知られている方法によって実施する。たとえば、キナゾリン−４−オン４を中間体のキナゾリン５（「Ｌ」は、脱離基、たとえば塩素である）に変換する。次いで、キナゾリン５を、ある範囲の求核試薬、たとえば、アミン、アルコール、およびチオールと反応させて、６に変換する。６を生成した後、基「Ｚ」は、「そのまま」残すか、または後続の段階のどこかでその誘導体に変換する。たとえば、Ｚが−ＮＨ−であるとき、窒素上の水素は、場合によってアルキル基で置換してもよく、あるいはＺが硫黄であるとき、硫黄原子を酸化させて、たとえばスルホンにしてもよい。化合物６を本発明の化合物としてもよく、または、たとえばＥ１が保護基として働くとき、Ｅ１を除去してフェノール７にしてもよい。基Ｅ２の導入は、当業界で十分に確立されている方法、たとえば、適切に誘導体化されたハロゲン化アルキルでのアルキル化によって実施する。
【０１７９】
（実施例）
次の実施例は、前記の本発明を使用する方法をさらに詳述し、さらに、本発明の様々な態様を実施するために最も良好と考えられる方式を記載するために役立つ。これらの実施例は、本発明の真の範囲を限定するために役立つものでは決してなく、むしろ、詳述の目的のために示されていることを理解されたい。本願明細書に記載のすべての参照文献は、そのまま、参照して本願明細書に援用される。通常、下記に記載の各実施例は、前記で概観したマルチステップ合成を記載している。
【０１８０】
（実施例１）
１，４：３，６−ジアンヒドロ−２−Ｏ−［４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）アミノ］−６（メチルオキシ）キナゾリン−７−イル］−５−Ｏ−メチル−Ｌ−イジトール
１，４：３，６−ジアンヒドロ−２−Ｏ−メチル−５−Ｏ−（メチルスルホニル）−Ｄ−グルシトール：１，４：３，６−ジアンヒドロ−２−Ｏ−メチル−Ｄ−グルシトール（１．１９ｇ、７．４ミリモル）のジクロロメタン溶液に、ピリジン（１ｍＬ、１２．３６ミリモル）を加えた後、塩化メタンスルホニル（０．６９ｍＬ、８．９２ミリモル）を加え、混合物を室温で１２時間攪拌した。溶媒を除去し、非晶質の残渣を酢酸エチルと塩酸水溶液（たとえば０．１Ｍ  ＨＣｌ）とに分配した。水相を追加の酢酸エチルでの抽出に１回かけ、有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過および濃縮を行った後、真空中で乾燥させると、１，４：３，６−ジアンヒドロ−２−Ｏ−メチル−５−Ｏ−（メチルスルホニル）−Ｄ−グルシトール（１．６７ｇ、収率９４％）が無色の油として得られた。Ｃ８Ｈ１４ＳＯ６のＧＣＭＳ計算値：２３８（Ｍ＋）。
【０１８１】
４−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］−６−（メチルオキシ）キナゾリン−７−オール：４−クロロ−６−（メチルオキシ）−７−［（フェニルメチル）オキシ］キナゾリン塩酸塩（２２．９１ｇ、６７．９ミリモル）をイソプロパノールに懸濁させた後、３，４−ジクロロアニリン（１３．２ｇ、８１．５ミリモル）および濃塩酸水溶液（１ｍＬ）を加えた。混合物を１２時間還流させ、エチルエーテル（１５０ｍｌ）で希釈した。固体を濾過によって収集し、追加のエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。次いで、材料をトリフルオロ酢酸（１５０ｍｌ）中に入れ、１時間還流させた。溶液を室温に冷却し、次いで真空中で濃縮して、結晶性の残渣を得た。残渣をアセトニトリル（１００ｍＬ）に懸濁させた後、エチルエーテル（１００ｍＬ）を加えた。固体を濾過によって収集し、追加のエチルエーテルで洗浄し、次いで真空中で乾燥させて、４−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］−６−（メチルオキシ）キナゾリン−７−オール（２１．４９ｇ、収率６４％）を黄褐色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１１．０９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．８７（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）；Ｃ１５Ｈ１１Ｎ３Ｏ２Ｃｌ２のＭＳ（ＥＩ）：３３７（ＭＨ＋）。
【０１８２】
１，４：３，６−ジアンヒドロ−２−Ｏ−［４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）アミノ］−６−（メチルオキシ）キナゾリン−７−イル］−５−Ｏ−メチル−Ｌ−イジトール塩酸塩：４−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］−６−（メチルオキシ）キナゾリン−７−オール（１．７０ｇ、３．７８ミリモル）、１，４：３，６−ジアンヒドロ−２−Ｏ−メチル−５−Ｏ−（メチルスルホニル）−Ｄ−グルシトール（１．００ｇ、４．２０ミリモル）、および炭酸カリウム（２．６４ｇ、１９．１０ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中懸濁液を、窒素中にて８０℃で１５時間攪拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）での抽出にかけた。有機層を５％のＬｉＣｌ（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過、濃縮、およびシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（９７：３のジクロロメタン／メタノール）によって固体を得、これをメタノール（５０ｍＬ）に溶解させ、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中４Ｍ  ＨＣｌで処理した。得られた沈殿を濾過し、メタノール（２×２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて、０．９９ｇ（５１％）の１，４：３，６−ジアンヒドロ−２−Ｏ−［４−［（３−クロロ−２−エチルフェニル）アミノ］−６−（メチルオキシ）キナゾリン−７−イル］−５−Ｏ−メチル−Ｌ−イジトール塩酸塩を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１１．５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．９１（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，１Ｈ）、７．８２（ｄｄ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，１Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、５．０３（ｍ，１Ｈ）、４．６６（ｍ，２Ｈ）、４．１１（ｍ，１Ｈ）、４．０４（ｓ，３Ｈ）、４．０２（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｍ，３Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２１Ｎ３Ｏ５Ｃｌ２のＭＳ（ＥＩ）：４７８（ＭＨ＋）。
【０１８３】
同一または類似の合成法を使用し、かつ／または別の試薬を代わりに使用して、以下の本発明の化合物を調製した。
【０１８４】
１，４：３，６−ジアンヒドロ−２−Ｏ−［４−［（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−６−（メチルオキシ）キナゾリン−７−イル］−５−Ｏ−メチル−Ｌ−イジトール：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．７６（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｄｄ，１Ｈ）、７．５５（ｔ，１Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、５．１０〜５．０６（ｍ，１Ｈ）、４．６５（ｓ，２Ｈ）、４．１１（ｄｄ，１Ｈ）、４．０４〜４．０２（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、３．９４〜３．９１（ｍ，１Ｈ）、３．９０〜３．８７（ｍ，２Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２０ＢｒＣｌＦＮ３Ｏ５のＭＳ（ＥＩ）：５４０（ＭＨ＋）。
【０１８５】
１，４：３，６−ジアンヒドロ−２−Ｏ−［４−［（４−ブロモ−２，３−ジクロロフェニル）アミノ］−６−（メチルオキシ）キナゾリン−７−イル］−５−Ｏ−メチル−Ｌ−イジトール：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．７７（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，１Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、５．１０〜５．０６（ｍ，１Ｈ）、４．６６（ｓ，２Ｈ）、４．１２（ｄｄ，１Ｈ）、４．０５〜４．０２（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、３．９４〜３．９１（ｍ，１Ｈ）、３．９０〜３．８７（ｍ，２Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２０ＢｒＣｌ２Ｎ３Ｏ５のＭＳ（ＥＩ）：５５６（ＭＨ＋）。
【０１８６】
１，４：３，６−ジアンヒドロ−２−Ｏ−［４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）アミノ］−６−（メチルオキシ）キナゾリン−７−イル］−５−Ｏ−メチル−Ｌ−イジトール：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：９．６３（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、５．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．６３（ｄｄ，２Ｈ）、４．０３（ｄｄｄ  ＡＢ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．９１（ｓ，１Ｈ）、３．８６（ｄ，２Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２４Ｎ３Ｏ５ＣｌのＭＳ（ＥＩ）：４５８（ＭＨ＋）。
【０１８７】
１，４：３，６−ジアンヒドロ−２−Ｏ−［４−［（４−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−６−（メチルオキシ）キナゾリン−７−イル］−５−Ｏ−メチル−Ｌ−イジトール：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：９．６９（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．９４〜７．９１（ｍ，２Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、５．０６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．６３（ｄｄ，２Ｈ）、４．０３（ｄｄｄ  ＡＢ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．９１〜３．８６（ｍ，３Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２０Ｎ３Ｏ５ＢｒＣｌＦのＭＳ（ＥＩ）：５４２（ＭＨ＋）。
【０１８８】
１，４：３，６−ジアンヒドロ−２−Ｏ−［４−［（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−６−（メチルオキシ）キナゾリン−７−イル］−５−Ｏ−メチル−Ｌ−イジトール：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１１．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．８１（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．６８〜７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．５１（ｄ  ｔｒ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、５．０９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．６６（ｓ，２Ｈ）、４．０７（ｄｄｄ  ＡＢ  ２Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、４．００〜３．８８（ｍ，３Ｈ）３．３１（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２０Ｎ３Ｏ５ＣｌＦ２のＭＳ（ＥＩ）：４８０（ＭＨ＋）。
【０１８９】
１，４：３，６−ジアンヒドロ−２−Ｏ−［４−［（４，５−ジクロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−６−（メチルオキシ）キナゾリン−７−イル］−５−Ｏ−メチル−Ｌ−イジトール：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：９．６９（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、４．６３（ｍ，２Ｈ）、４．０３（ｄｄｄ  ＡＢ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．９１〜３．８６（ｍ，３Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２Ｈ２０Ｎ３Ｏ５Ｃｌ２ＦのＭＳ（ＥＩ）：４９６（ＭＨ＋）。
【０１９０】
１，４：３，６−ジアンヒドロ−２−Ｏ−［４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−６−（メチルオキシ）キナゾリン−７−イル］−５−Ｏ−メチル−Ｌ−イジトール：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：９．６８（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．５２〜７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．２７（ｄ  ｔｒ，１Ｈ）、５．０４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．６３（ｄｄ，２Ｈ）、４．０２（ｄｄｄ  ＡＢ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．８９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．８７（ｄ  ２Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２１Ｎ３Ｏ５ＣｌＦのＭＳ（ＥＩ）：４６２（ＭＨ＋）。
【０１９１】
１，４：３，６−ジアンヒドロ−２−Ｏ−［４−［（４−ブロモ−３−クロロフェニル）アミノ］−６−（メチルオキシ）キナゾリン−７−イル］−５−Ｏ−メチル−Ｌ−イジトール：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：９．５８（ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，１Ｈ）、７．８２〜７．７９（ｍ，２Ｈ）７．７４（ｄ，１Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）５．０３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．６２（ｄｄ  ＡＢ，２Ｈ）、４．０２（ｄｄｄ  ＡＢ，２Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）、３．８９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．８５（ｄ，２Ｈ）３．３０（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２１Ｎ３Ｏ５ＢｒＣｌのＭＳ（ＥＩ）：５２４（ＭＨ＋）。
【０１９２】
１，４：３，６−ジアンヒドロ−２−Ｏ−［４−［（３−ブロモ−２−メチルフェニル）アミノ］−６−（メチルオキシ）キナゾリン−７−イル］−５−Ｏ−メチル−Ｌ−イジトール：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：９．６５（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｄｄ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，１Ｈ）、７．２６〜７．２１（ｍ，２Ｈ）、５．０４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．６３（ｄｄ  ＡＢ，２Ｈ）、４．０３（ｄｄｄ  ＡＢ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．８７（ｄ，２Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２４Ｎ３Ｏ５ＢｒのＭＳ（ＥＩ）：５０２（ＭＨ＋）。
【０１９３】
１，４：３，６−ジアンヒドロ−５−Ｏ−［４−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］−６−（メチルオキシ）キナゾリン−７−イル］−２−Ｏ−メチル−Ｄ−グリシトール：Ｃ２２Ｈ２１Ｎ３Ｏ５Ｃｌ２のＭＳ（ＥＩ）：４７８（ＭＨ＋）。
【０１９４】
１，４：３，６−ジアンヒドロ−２−Ｏ−［４−［（４−ブロモ−３−クロロフェニル）アミノ］−６−（メチルオキシ）キナゾリン−７−イル］−５−Ｏ−（ジフルオロメチル）−Ｌ−イジトール：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：９．６４（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，１Ｈ）、７．８６〜７．８２（ｍ，２Ｈ）、７．７７（ｄ，１Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、６．８４（ｔｒ，１Ｈ）、５．１２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．７４（ｍ，２Ｈ）、４．０６（ｄｄｄ  ＡＢ，２Ｈ）、３．９８〜３．９０（ｍ，６Ｈ）；Ｃ２２Ｈ１９Ｎ３Ｏ５ＢｒＣｌＦ２のＭＳ（ＥＩ）：５５８（ＭＨ＋）。
【０１９５】
１，４：３，６−ジアンヒドロ−２−Ｏ−［４−［（４−ブロモ−３−クロロフェニル）アミノ］−６−（メチルオキシ）キナゾリン−７−イル］−５−Ｏ−エチル−Ｌ−イジトール：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：９．６２（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，１Ｈ）、７．８５〜７．８２（ｍ，２Ｈ）、７．７６（ｄ，１Ｈ）、５．０４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．６２（ｄｄ  ＡＢ，２Ｈ）、４．１５〜４．０９（ｍ，１Ｈ）、４．００〜３．９５（ｍ，５Ｈ）、３．９５〜３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．５７〜３．４８（ｍ，２Ｈ）、１．１３（ｔｒ，３Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２３Ｎ３Ｏ５ＢｒＣｌのＭＳ（ＥＩ）：５３６（ＭＨ＋）。
【０１９６】
１，４：３，６−ジアンヒドロ−５−デオキシ−２−Ｏ−［４−［（４−ブロモ−３−クロロフェニル）アミノ］−６−（メチルオキシ）キナゾリン−７−イル］−Ｄ−キシロ−ヘキシトール：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：９．６２（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．８５〜７．８２（ｍ，２Ｈ）、７．７６（ｄ，１Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、４．９８（ｍ，１Ｈ）、４．８０（ｍ，１Ｈ）、４．５１（ｍ，１Ｈ）、４．１８〜４．１４（ｍ，１Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）、３．９２〜３．８１（ｍ，３Ｈ）、２．０１〜１．９７（ｍ，２Ｈ）；Ｃ２１Ｈ１９Ｎ３Ｏ４ＢｒＣｌのＭＳ（ＥＩ）：４９２（ＭＨ＋）。
【０１９７】
１，４：３，６−ジアンヒドロ−２−Ｏ−メチル−５−Ｏ−｛６−（メチルオキシ）−４−［（２，３，４−トリクロロフェニル）アミノ］キナゾリン−７−イル｝−Ｌ−イジトール：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、８．８６（ｓ，１Ｈ）、７．７５〜７．７３（ｄ，１Ｈ）、７．６０〜７．５８（ｄ，１Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、５．０６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．６４〜５．６２（ｍ，２Ｈ）、４．１０〜４．０７（ｄｄ，１Ｈ）、４．０２〜４．０１（ｄ，１Ｈ）、３．９７〜３．９４（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．９３〜３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２０Ｃｌ３Ｎ３Ｏ５のＭＳ（ＥＩ）：５１１．９１（ＭＨ＋）。
【０１９８】
１，４：３，６−ジアンヒドロ−２−Ｏ−［４−［（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−６−（メチルオキシ）キナゾリン−７−イル］−５−Ｏ−メチル−Ｌ−グルシトール塩酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．７５（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．７０〜７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、５．０９〜５．０７（ｍ，１Ｈ）、４．６４〜４．６３（ｂｒ，１Ｈ）、４．１３〜４．１０（ｄｄ，１Ｈ）、４．０２〜４．０１（ｄ，１Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ），３．９３〜３．９２（ｍ，１Ｈ）、３．８９〜３．８８（ｍ，２Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２０Ｃｌ２ＦＮ３Ｏ５のＭＳ（ＥＩ）：４９５．９６（ＭＨ＋）。
【０１９９】
（実施例２）
１，４：３，６−ジアンヒドロ−５−Ｏ−［４−［（４−ブロモ−３−クロロフェニル）アミノ］−６−（メチルオキシ）キナゾリン−７−イル］−Ｌ−ソルボースエチレングリコールアセタール
１，４：３，６−ジアンヒドロ−５−Ｏ−（フェニルカルボニル）−Ｄ−フルクトースエチレングリコールアセタール：１，４：３，６−ジアンヒドロ−５−Ｏ−（フェニルカルボニル）−Ｄ−フルクトース（２．００ｇ、８．０６ミリモル）、エチレングリコール（５．００ｇ、８０．６ミリモル）、およびｐ−トルエンスルホン酸（１．５３ｇ、８．０６ミリモル）のベンゼン（１００ｍＬ）溶液を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ  Ｔｒａｐ装置を使用して、９０分間還流させた。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×５０ｍＬ）、次いでブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濃縮し、シリカのカラムクロマトグラフィー（１：１のヘキサン／酢酸エチル）にかけると、１．４４ｇ（収率６１％）の１，４：３，６−ジアンヒドロ−５−Ｏ−（フェニルカルボニル）−Ｄ−フルクトースエチレングリコールアセタールが無色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：８．０８（ｍ，２Ｈ）、７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．５４（ｍ，２Ｈ）、５．３８（ｄｄ，１Ｈ）、４．９７（ｔ，１Ｈ）、４．２１〜４．０２（ｍ，７Ｈ）、３．８６（ｄ，１Ｈ）、３．７５（ｄ，１Ｈ）。
【０２００】
１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−フルクトースエチレングリコールアセタール：１，４：３，６−ジアンヒドロ−５−Ｏ−（フェニルカルボニル）−Ｄ−フルクトースエチレングリコールアセタール（１．４４ｇ、  ４．９３ミリモル）のメタノール（４０ｍＬ）溶液に、５０％の水酸化ナトリウム水溶液（０．３８ｇ、４．７５ミリモル）を加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。１Ｍ  ＨＣｌで中和した後、濃縮し、シリカのカラムクロマトグラフィー（１：２のヘキサン／酢酸エチル）にかけると、０．７４ｇ（収率８０％）の１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−フルクトースエチレングリコールアセタールを無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：４．６０（ｔ，１Ｈ）、４．３２（ｍ，１Ｈ）、４．１４（ｄ，１Ｈ）、４．０５〜３．９８（ｍ，５Ｈ）、３．８２（ｓ，２Ｈ）、３．６２（ｄｄ，１Ｈ）、２．６５（ｄ，１Ｈ）。
【０２０１】
１，４：３，６−ジアンヒドロ−５−Ｏ−（メチルスルホニル）−Ｄ−フルクトースエチレングリコールアセタール：１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−フルクトースエチレングリコールアセタール（０．７４ｇ、３．９３ミリモル）およびトリエチルアミン（１．２０ｇ、１１．８６ミリモル）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に、窒素中にて０℃で塩化メタンスルホニル（０．９０ｇ、７．８８ミリモル）を加えた。溶液を室温に温め、１３時間攪拌した。ジクロロメタン（５０ｍＬ）を加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、およびブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濃縮すると、１．０２ｇ（９７％）の１，４：３，６−ジアンヒドロ−５−Ｏ−（メチルスルホニル）−Ｄ−フルクトースエチレングリコールアセタールが黄色の油として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：５．０８（ｍ，１Ｈ）、４．８２（ｔ，１Ｈ）、４．１３（ｄｄ，１Ｈ）、４．０４（ｍ，４Ｈ）、３．９３（ｄｄ，１Ｈ）、３．８７（ｄ，１Ｈ）、３．８１（ｄ，１Ｈ）、３．１３（ｓ，３Ｈ）。
【０２０２】
１，４：３，６−ジアンヒドロ−５−Ｏ−［４−［（４−ブロモ−３−クロロフェニル）アミノ］−６−（メチルオキシ）キナゾリン−７−イル］−Ｌ−ソルボースエチレングリコールアセタール：４−［（４−ブロモ−３−クロロフェニル）アミノ］−６−（メチルオキシ）キナゾリン−７−オール（２３５ｍｇ、０．４８ミリモル）、１，４：３，６−ジアンヒドロ−５−Ｏ−（メチルスルホニル）−Ｄ−フルクトースエチレングリコールアセタール（１９０ｍｇ、０．７１ミリモル）、および炭酸カリウム（３２９ｍｇ、２．３８ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中懸濁液を、窒素中にて１３０℃で１４時間攪拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）での抽出にかけた。有機層を５％のＬｉＣｌ（２×２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。濾過し、シリカのカラムクロマトグラフィー（９：１のジクロロメタン／アセトンから７：３のジクロロメタン／アセトン）にかけて、７７ｍｇ（２９％）の１，４：３，６−ジアンヒドロ−５−Ｏ−［４−［（４−ブロモ−３−クロロフェニル）アミノ］−６−（メチルオキシ）キナゾリン−７−イル］−Ｌ−ソルボースエチレングリコールアセタールをオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．７０（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，１Ｈ）、７．５２（ｄｄ，１Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、７．００（ｓ，１Ｈ）、４．９８（ｍ，１Ｈ）、４．８６（ｄ，１Ｈ）、４．４２（ｄ，１Ｈ）、４．３２〜４．２３（ｍ，２Ｈ）、４．１０〜４．０５（ｍ，４Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、３．８６（ｄ，１Ｈ）、３．７８（ｄ，１Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２１Ｎ３Ｏ６ＢｒＣｌのＭＳ（ＥＩ）：５５０（ＭＨ＋）。
【０２０３】
（実施例３）
１，４：３，６−ジアンヒドロ−２−Ｏ−［４−［（４−ブロモ−３−クロロフェニル）アミノ］−６−（メチルオキシ）キナゾリン−７−イル］−５−デオキシ−５−メチリデン−Ｄ−キシロ−ヘキシトール：
１，４：３，６−ジアンヒドロ−２−デオキシ−２−メチリデン−Ｄ−アラビノ−ヘキシトール：１，４：３，６−ジアンヒドロ−２−デオキシ−２−メチリデン−５−Ｏ−（フェニルカルボニル）−Ｄ−アラビノ−ヘキシトール（３２９ｍｇ、１．３４ミリモル）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、５０％の水酸化ナトリウム水溶液（９５ｍｇ、１．１９ミリモル）を加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。４Ｍの１，４−ジオキサン中塩化水素で中和した後、濃縮し、シリカの（１：１のヘキサン／酢酸エチル）にかけて、１４１ｍｇ（７４％）の１，４：３，６−ジアンヒドロ−２−デオキシ−２−メチリデン−Ｄ−アラビノ−ヘキシトールを無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：５．３７（ｍ，１Ｈ）、５．２０（ｍ，１Ｈ）、４．８０（ｍ，１Ｈ）、４．５４（ｍ，２Ｈ）、４．４３（ｍ，１Ｈ）、４．２６（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｄｄ，１Ｈ）、３．５４（ｄｄ，１Ｈ）、２．７０（ｄ，１Ｈ）。
【０２０４】
１，４：３，６−ジアンヒドロ−２−デオキシ−２−メチリデン−５−Ｏ−（メチルスルホニル）−Ｄ−アラビノ−ヘキシトール：１，４：３，６−ジアンヒドロ−２−デオキシ−２−メチリデン−Ｄ−アラビノ−ヘキシトール（１３５ｍｇ、０．９５ミリモル）およびトリエチルアミン（２８８ｍｇ、２．８５ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、窒素中にて０℃で塩化メタンスルホニル（２２２ｍｇ、１．９４ミリモル）を加えた。溶液を室温に温め、１８時間攪拌した。ジクロロメタン（５０ｍＬ）を加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×２５ｍＬ）、水（２５ｍＬ）、およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濃縮すると、２１３ｍｇ（７２％）の１，４：３，６−ジアンヒドロ−２−デオキシ−２−メチリデン−５−Ｏ−（メチルスルホニル）−Ｄ−アラビノ−ヘキシトールが黄色の油として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：５．４０（ｍ，１Ｈ）、５．２３（ｍ，１Ｈ）、５．０４（ｍ，１Ｈ）、４．８５（ｍ，１Ｈ）、４．７３（ｔ，１Ｈ）、４．５８（ｍ，１Ｈ）、４．４１（ｍ，１Ｈ）、４．０８（ｄｄ，１Ｈ）、３．８６（ｄｄ，１Ｈ）、３．１４（ｓ，３Ｈ）。
【０２０５】
１，４：３，６−ジアンヒドロ−２−Ｏ−［４−［（４−ブロモ−３−クロロフェニル）アミノ］−６−（メチルオキシ）キナゾリン−７−イル］−５−デオキシ−５−メチリデン−Ｄ−キシロ−ヘキシトール：４−［（４−ブロモ−３−クロロフェニル）アミノ］−６−（メチルオキシ）キナゾリン−７−オール（４２５ｍｇ、０．８６ミリモル）、１，４：３，６−ジアンヒドロ−２−デオキシ−２−メチリデン−５−Ｏ−（メチルスルホニル）−Ｄ−アラビノ−ヘキシトール（２０８ｍｇ、０．９４ミリモル）、および炭酸カリウム（５９４ｍｇ、４．３０ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中懸濁液を、窒素中にて１３０℃で１５時間攪拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）での抽出にかけた。有機層を５％のＬｉＣｌ（２×２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濾過し、濃縮した。シリカのカラムクロマトグラフィー（９７：３のジクロロメタン／メタノール）にかけると、２３４ｍｇ（５４％）の１，４：３，６−ジアンヒドロ−２−Ｏ−［４−［（４−ブロモ−３−クロロフェニル）アミノ］−６−（メチルオキシ）キナゾリン−７−イル］−５−デオキシ−５−メチリデン−Ｄ−キシロ−ヘキシトールが黄色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．７０（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，１Ｈ）、７．５１（ｄｄ，１Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、７．０１（ｓ，１Ｈ）、５．４２（ｍ，１Ｈ）、５．２３（ｍ，１Ｈ）、５．０４（ｄ，１Ｈ）、４．９７（ｔ，１Ｈ）、４．７４（ｄ，１Ｈ）、４．５５（ｍ，１Ｈ）、４．３５（ｍ，１Ｈ）、４．２２（ｍ，２Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２２Ｈ１９Ｎ３Ｏ４ＢｒＣｌのＭＳ（ＥＩ）：５０４（ＭＨ＋）。
【０２０６】
（実施例４）
メチル＝３，６−アンヒドロ−５−Ｏ−［４−［（４−ブロモ−３−クロロフェニル）アミノ］−６−（メチルオキシ）キナゾリン−７−イル］−２−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドフラノシド
１，４：３，６−ジアンヒドロ−５−Ｏ−（フェニルカルボニル）−（Ｄ）−グルシトール（４．３２ｇ、１７．３ミリモル）、トリエチルアミン（４．９１ｍＬ、３５．３ミリモル）、および４−ジメチルアミノピリジン（０．６３ｇ、５．２ミリモル）の−１０℃〜−１５℃のジクロロメタン（５０ｍＬ）中混合物に、無水トリフルオロメタンスルホン酸（３．４８ｍＬ、２０．７ミリモル）を１０分間かけて滴下し、得られる混合物をこの温度で３時間攪拌した。混合物を１００ｍＬの氷水中に注ぎ、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）での抽出にかけた。有機層を合わせてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。粗製の濾液をトルエン（５０ｍＬ）に懸濁させた後、１，８−ジアザビシクロ［４，５，０］ウンデカ−７−エン（５．２５ｍＬ、３４．６ミリモル）を加え、混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、分配し、次いで水性部分をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）での抽出にかけた。有機部分を合わせてブラインで洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５〜２０％の酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して、１，４：３，６−ジアンヒドロ−２−デオキシ−５−Ｏ−（フェニルカルボニル）−Ｄ−アラビノ−ヘキサ−１−エニトールを白色の固体３．１０ｇとして収率７７％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：８．０８〜８．０６（ｍ，２Ｈ）、７．６１〜７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．５６〜７．４３（ｍ，２Ｈ）、６．６２〜６．６１（ｄ，１Ｈ）、５．４８〜５．４６（ｍ，１Ｈ）、５．３２〜５．２６（ｍ，１Ｈ）、５．１３〜５．１０（ｍ，２Ｈ）、４．１８〜４．１４（ｔｒ，１Ｈ）、３．６１〜３．５６（ｔｒ，１Ｈ）。
【０２０７】
メチル＝３，６−アンヒドロ−５−Ｏ−（フェニルカルボニル）−β−Ｄ−グルコフラノシド：１，４：３，６−ジアンヒドロ−２−デオキシ−５−Ｏ−（フェニルカルボニル）−Ｄ−アラビノ−ヘキサ−１−エニトール（１．００ｇ、４．３ミリモル）の−４℃のメタノール（１７ｍＬ）溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（８５％、１．３５ｇ、８．６ミリモル）を加え、得られる混合物を穏やかに室温に温め、１８時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２５〜６０％の酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して、メチル＝３，６−アンヒドロ−５−Ｏ−（フェニルカルボニル）−β−Ｄ−グルコフラノシドを白色の固体１．０３ｇとして収率８３％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：８．１１〜８．０８（ｄ，２Ｈ）、７．６１〜７．５６（ｔｒ，１Ｈ）、７．４８〜７．４４（ｍ，２Ｈ）、５．２４〜５．１７（ｍ，２Ｈ）、４．９６（ｓ，１Ｈ）、４．５７〜４．５６（ｄ，１Ｈ）、４．２７（ｓ，１Ｈ）、４．２２〜４．１８（ｄｄ，１Ｈ）、４．０８〜４．０４（ｄｄ，１Ｈ）３．３６（ｓ，３Ｈ）。
【０２０８】
メチル＝３，６−アンヒドロ−２−Ｏ−メチル−５−Ｏ−（フェニルカルボニル）−β−Ｄ−グルコフラノシド：メチル＝３，６−アンヒドロ−５−Ｏ−（フェニルカルボニル）−β−Ｄ−グルコフラノシド（１．０３ｇ、３．７ミリモル）、酸化銀（Ｉ）（０．８５ｇ、３．７ミリモル）、およびヨウ化メチル（０．３４ｍＬ、５．５ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物を６０℃で１時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過し、シリカゲル（１０ｇ）に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５〜３０％の酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して、メチル＝３，６−アンヒドロ−２−Ｏ−メチル−５−Ｏ−（フェニルカルボニル）−β−Ｄ−グルコフラノシドを無色の油０．８２ｇとして収率７６％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：８．１１〜８．０９（ｄ，２Ｈ）、７．６０〜７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．４６〜７．４４（ｍ，２Ｈ）、５．２４〜５．２０（ｍ，１Ｈ）、５．１８〜５．０９（ｔｒ，１Ｈ）、４．９９（ｓ，１Ｈ）、４．６１〜４．６０（ｄ，１Ｈ）、４．２１〜４．１７（ｔｒ，１Ｈ）、４．０８〜４．０３（ｔｒ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，１Ｈ）、３．４０（ｓ，３Ｈ）、３．５７（ｓ，３Ｈ）。
【０２０９】
メチル＝３，６−アンヒドロ−２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコフラノシド：メチル＝３，６−アンヒドロ−２−Ｏ−メチル−５−Ｏ−（フェニルカルボニル）−β−Ｄ−グルコフラノシド（８２０ｍｇ、３．１ミリモル）および５０％の水酸化ナトリウム（２４８ｍｇ、３．１ミリモル）のメタノール（１０ｍＬ）溶液を室温で３０分間攪拌した。材料をシリカゲル（５ｇ）に吸着させ、短いカラム（１５％のヘキサン中酢酸エチルから５％の酢酸中メタノール）に通して、メチル＝３，６−アンヒドロ−２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコフラノシドを無色の油４２０ｍｇとして収率８５％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：５．０４（ｓ，１Ｈ）、５．８４〜５．８１（ｔｒ，１Ｈ）、４．４４〜４．４２（ｔｒ，１Ｈ）、４．２５〜４．１９（ｍ，１Ｈ）、３．８５〜３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．４９（ｓ，３Ｈ）、３．４３（ｓ，３Ｈ）、２．７５〜２．７２（ｄ，１Ｈ）。
【０２１０】
メチル＝３，６−アンヒドロ−２−Ｏ−メチル−５−Ｏ−（メチルスルホニル）−β−Ｌ−グルコフラノシド：メチル＝３，６−アンヒドロ−２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコフラノシド（４２０ｍｇ、２．６ミリモル）を０℃でジクロロメタン（１０ｍＬ）およびピロリジン（０．３６ｍＬ、３．７ミリモル）に溶解させた。塩化メタンスルホニル（０．１４ｍＬ、３．１ミリモル）を加え、得られる混合物を０℃で１時間、次いで室温で２時間攪拌した。反応混合物を水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、メチル＝３，６−アンヒドロ−２−Ｏ−メチル−５−Ｏ−（メチルスルホニル）−β−Ｄ−グルコフラノシドを無色の油６６９ｍｇとして収率９５％で得、これをそれ以上精製せずに使用した。
【０２１１】
メチル＝３，６−アンヒドロ−５−Ｏ−［４−［（４−ブロモ−３−クロロフェニル）アミノ］−６−（メチルオキシ）キナゾリン−７−イル］−２−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドフラノシド：メチル＝３，６−アンヒドロ−２−Ｏ−メチル−５−Ｏ−（メチルスルホニル）−β−Ｄ−グルコフラノシド（３１４ｍｇ、１．１ミリモル）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させた。この溶液に、炭酸カリウム（４０４ｍｇ、２．９ミリモル）および４−［（４−ブロモ−３−クロロフェニル）アミノ］−６−メチルオキシ−７−ヒドロキシキナゾリントリフルオロ酢酸塩（２８０ｍｇ、０．５９ミリモル）を加えた。得られる混合物を１３５℃で１８時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１：１の酢酸エチル：ヘキサン中２〜７％のメタノール）によって精製して、メチル＝３，６−アンヒドロ−５−Ｏ−［４−［（４−ブロモ−３−クロロフェニル）アミノ］−６（メチルオキシ）キナゾリン−７−イル］−２−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドフラノシドを白色の固体１８１ｍｇとして収率２８％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；メタノール−ｄ４）：８．７５（ｓ，１Ｈ）、８．０４〜８．０６（ｄ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．７８〜７．７５（ｄ，１Ｈ）、７．６４〜７．６１（ｄ，１Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、５．１６〜５．１４（ｄ，１Ｈ）、５．０２（ｓ，１Ｈ）、４．８９（ｂｒ，１Ｈ）、４．６９〜４．６８（ｄ，１Ｈ）４．４６〜４．４２（ｄｄ，１Ｈ）、４．０９（ｂｒ，１Ｈ）、４．０６（ｓ，３Ｈ）、３．６９（ｓ，１Ｈ）、３．４８（ｓ，３Ｈ）、３．４２（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２３ＢｒＣｌＮ３Ｏ６のＭＳ（ＥＩ）：５５１．８８（ＭＨ＋）。
【０２１２】
（実施例６）
３，６−アンヒドロ−５−Ｏ−［４−［（４−ブロモ−３−クロロフェニル）アミノ］−６−（メチルオキシ）キナゾリン−７−イル］−１，２−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−イドフラノース
３，６−アンヒドロ−１，２−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−５−Ｏ−（フェニルカルボニル）−α−Ｌ−グルコフラノース：３，６−アンヒドロ−５−Ｏ−（フェニルカルボニル）−α−Ｌ−グルコフラノース（１．００ｇ）、２，２−ジメトキシプロパン（０．６３ｍＬ）、ｐ−トルエンスルホン酸（２０ｍｇ）、およびベンゼン（１０ｍＬ）の混合物を３時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、次いでシリカゲル（１０ｇ）に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５〜３５％のヘキサン中酢酸エチル）によって精製して、３，６−アンヒドロ−１，２−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−５−Ｏ−（フェニルカルボニル）−α−Ｌ−グルコフラノースを無色の油０．８５ｇとして収率７４％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：８．０８〜８．０６（ｄ，２Ｈ）、７．５９〜７．５６（ｔｒ，１Ｈ）、７．４６〜７．４２（ｍ，２Ｈ）、５．９９〜５．９８（ｄ，１Ｈ）、５．３５〜５．３１（ｔｒ，１Ｈ）、５．１０〜５．０８（ｄ，１Ｈ）、４．６６〜４．６５（ｄ，１Ｈ）、４．６１〜４．６０（ｄ，１Ｈ）、４．２０〜４．１６（ｄｄ，１Ｈ）、３．９１〜３．７４（ｔｒ，１Ｈ，）、１．５０（ｓ，３Ｈ）、１．３４（ｓ，３Ｈ）。
【０２１３】
３，６−アンヒドロ−１，２−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−５−Ｏ−（メチルスルホニル）−α−Ｌ−グルコフラノース：３，６−アンヒドロ−１，２−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−５−Ｏ−（フェニルカルボニル）−α−Ｌ−グルコフラノース（８５０ｍｇ）および５０％の水酸化ナトリウム（１１１ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液を室温で３０分間攪拌した。次いで、混合物をシリカゲル（５ｇ）に吸着させ、短いカラム（１５％のヘキサン中酢酸エチルから５％の酢酸エチル中エタノール）に通し、アルコール中間体３９０ｍｇ、収率７０％を直ちに次のステップで使用した。アルコールを０℃のジクロロメタン（１０ｍＬ）およびピリジン（０．３２ｍＬ）に溶解させた。塩化メタンスルホニル（０．１２ｍＬ）を加え、得られる混合物を０℃で１時間、次いで室温で２時間攪拌した。反応混合物を水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、３，６−アンヒドロ−１，２−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−５−Ｏ−（メチルスルホニル）−α−Ｌ−グルコフラノースを無色の油４８５ｍｇとして収率９０％で得、これを直ちに次のステップで使用した。
【０２１４】
３，６−アンヒドロ−５−Ｏ−［４−［（４−ブロモ−３−クロロフェニル）アミノ］−６−（メチルオキシ）キナゾリン−７−イル］−１，２−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−イドフラノース：３，６−アンヒドロ−１，２−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−５−Ｏ−（メチルスルホニル）−α−Ｌ−グルコフラノース（８５ｍｇ、０．３０ミリモル）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させた。この溶液に、炭酸カリウム（１６８ｍｇ、１．２１ミリモル）および４−［（４−ブロモ−３−クロロフェニル）アミノ］−６−メチルオキシ−７−ヒドロキシキナゾリントリフルオロ酢酸（１４５ｍｇ、０．３０ミリモル）を加えた。得られる混合物を１３５℃で１８時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１：１の酢酸エチル：ヘキサン中２〜７％のメタノール）によって精製して、３，６−アンヒドロ−５−Ｏ−［４−［（４−ブロモ−３−クロロフェニル）アミノ］−６−（メチルオキシ）キナゾリン−７−イル］−１，２−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−イドフラノース１２１ｍｇを白色の固体として収率７７％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；メタノール−ｄ４）：８．４８（ｓ，１Ｈ）、８．１７〜８．１６（ｄ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．７０〜７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．１９（ｓ，１Ｈ）、５．９５〜５．９４（ｄ，１Ｈ）、５．１８〜５．１７（ｄ，１Ｈ）、４．９３〜４．９１（ｍ，１Ｈ）、４．７０〜４．６２（ｍ，２Ｈ）、４．２８〜４．２２（ｄｄ，１Ｈ）、４．０８〜４．０６（ｄ，１Ｈ）、４．０３（ｓ，３Ｈ）、１．４４（ｓ，３Ｈ）、１．３２（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２３ＢｒＣｌＮ３Ｏ６のＭＳ（ＥＩ）：５６３．８３（ＭＨ＋）。
【０２１５】
（実施例７）
（３Ｓ，８ａＳ）−３−（クロロメチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジンおよび（３Ｒ，８ａＳ）−３−（クロロメチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン
０℃のエピクロロヒドリン（４７ｍＬ、６００ミリモル）に（Ｓ）−（＋）−プロリノール（６．００ｇ、５９．３ミリモル）を加えた。溶液を４０℃で０．５時間攪拌し、次いで真空中で濃縮した。残りの油を氷浴中で冷却し、攪拌しながら濃硫酸（１８ｍＬ）を滴下した。混合物を１７０〜１８０℃で１．５時間加熱し、氷（３００ｍＬ）中に注ぎ、次いで炭酸ナトリウムを用いてｐＨ約８に塩基性化した。混合物を酢酸エチル／ヘキサンで分配し、濾過した。濾液を分離し、水性部分を酢酸エチルでの抽出に２回かけた。有機部分を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して油を得、これをカラムクロマトグラフィー（極性の弱い方の生成物に対して酢酸エチル、次いで３０％の酢酸エチル中メタノール）によって精製した。（３Ｓ，８ａＳ）−３−（クロロメチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１ｃ］［１，４］オキサジン（極性の弱い方の生成物）（１．８７ｇ、１０．７ミリモル、収率１８％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：４．０６（ｄｄ，１Ｈ）、３．７９〜３．７１（ｍ，１Ｈ）、３．６０〜３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．３６（ｄｄ，１Ｈ）、３．１５（ｄｄ，１Ｈ）、３．１３〜３．０６（ｍ，１Ｈ）、２．２１〜２．０１（ｍ，３Ｈ）、１．９０〜１．６８（ｍ，３Ｈ）、１．３９〜１．２４（ｍ，１Ｈ）；Ｃ８Ｈ１４ＮＯＣｌのＭＳ（ＥＩ）：１７６（ＭＨ＋）。（３Ｒ，８ａＳ）−３−（クロロメチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン（１．５４ｇ，８．７７ｍｍｏｌ，１５％  ｙｉｅｌｄ）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３．９４〜３．７７（ｍ，４Ｈ）、３．５５（ｄｄ，１Ｈ）、３．０２〜２．９３（ｍ，２Ｈ）、２．４５（ｄｄ，１Ｈ）、２．２９〜２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．８８〜１．６４（ｍ，３Ｈ）、１．４９〜１．３８（ｍ，１Ｈ）；Ｃ８Ｈ１４ＮＯＣｌのＭＳ（ＥＩ）：１７６（ＭＨ＋）。
【０２１６】
同一または類似の合成法を使用し、かつ／または別の出発材料を代わりに使用して、以下の試薬を調製した。
【０２１７】
（３Ｓ，８ａＲ）−３−（クロロメチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：４．０５（ｄｄ，１Ｈ）、３．７９〜３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．６１〜３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．３５（ｄｄ，１Ｈ）、３．１５（ｄｄ，１Ｈ）、３．１３〜３．０７（ｍ，１Ｈ）、２．２１〜２．０１（ｍ，３Ｈ）、１．８９〜１．６７（ｍ，３Ｈ）、１．３９〜１．２５（ｍ，１Ｈ）；Ｃ８Ｈ１４ＮＯＣｌのＭＳ（ＥＩ）：１７６（ＭＨ＋）。
【０２１８】
（３Ｓ，８ａＲ）−３−（クロロメチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３．９３〜３．７７（ｍ，４Ｈ）、３．５５（ｄｄ，１Ｈ）、３．０２〜２．９３（ｍ，２Ｈ）、２．４５（ｄｄ，１Ｈ）、２．３０〜２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．８８〜１．６４（ｍ，３Ｈ）、１．４９〜１．３７（ｍ，１Ｈ）；Ｃ８Ｈ１４ＮＯＣｌのＭＳ（ＥＩ）：１７６（ＭＨ＋）。
【０２１９】
（実施例８）
Ｎ−（４−ブロモ−２，３−ジクロロフェニル）−７−｛［（３Ｓ，８ａＳ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イルメチル］オキシ｝−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン塩酸塩
Ｎ−（４−ブロモ−２，３−ジクロロフェニル）−７−｛［（３Ｓ，８ａＳ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１ｃ］［１，４］オキサジン−３−イルメチル］オキシ｝−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン塩酸塩：（３Ｓ，８ａＳ）−３−（クロロメチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン（１１５ｍｇ、０．６５５ミリモル）および４−［（４−ブロモ−２，３−ジクロロフェニル）アミノ］−６−（メチルオキシ）キナゾリン−７−オールトリフルオロ酢酸塩（３４７ｍｇ、０．６５５ミリモル）をジメチルアセトアミド（０．８ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（４５２ｍｇ、３．２８ミリモル）を加えた。混合物を１３０℃で３６時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、混合物を酢酸エチルと水とに分配した。水性部分を酢酸エチルでの抽出にかけ、有機部分を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、褐色の油を得、これをカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−エタノール１：１）によって精製した。精製した材料をエタノールに溶解させ、ＨＣｌの１，４−ジオキサン中４Ｍ溶液（０．２５ｍＬ）で処理し、混合物を真空中で濃縮した。残渣を水に溶解させ、凍結乾燥して、Ｎ−（４−ブロモ−２，３−ジクロロフェニル）−７−｛［（３Ｓ，８ａＳ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イルメチル］オキシ｝−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン塩酸塩を褐色の固体（１３１ｍｇ、０．２２２ミリモル、収率３４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１１．９〜１１．５（ｍ，２Ｈ）、８．７９（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，１Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、４．４７〜４．２５（ｍ，４Ｈ）、４．０３（ｓ，３Ｈ）３．９６〜３．００（ｍ，６Ｈ）、２．１８〜１．８８（ｍ，３Ｈ）、１．７３〜１．５７（ｍ，１Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２３Ｎ４Ｏ３Ｃｌ２ＢｒのＭＳ（ＥＩ）：５５３（ＭＨ＋）。
【０２２０】
同一または類似の合成法を使用し、かつ／または代わりに別の試薬を使用して、以下の本発明の化合物を調製した。
【０２２１】
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−７−｛［（３Ｓ，８ａＳ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イルメチル］オキシ｝−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン塩酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１１．５〜１１．２（ｍ，２Ｈ）、８．８６（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｄｄ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，１Ｈ）、７．３７（ｓ，１Ｈ）、４．４５〜４．２４（ｍ，４Ｈ）、４．０３（ｓ，３Ｈ）３．９３〜３．００（ｍ，６Ｈ）、２．２０〜１．９０（ｍ，３Ｈ）、１．７４〜１．５６（ｍ，１Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２４Ｎ４Ｏ３Ｃｌ２のＭＳ（ＥＩ）：４７５（ＭＨ＋）。
【０２２２】
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−７−｛［（３Ｒ，８ａＲ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イルメチル］オキシ｝−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン塩酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１１．６〜１１．３（ｍ，２Ｈ）、８．８６（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄｄ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，１Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、４．４５〜４．２５（ｍ，４Ｈ）、４．０３（ｓ，３Ｈ）３．９６〜２．９８（ｍ，６Ｈ）、２．１９〜１．８９（ｍ，３Ｈ）、１．７２〜１．５７（ｍ，１Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２４Ｎ４Ｏ３Ｃｌ２のＭＳ（ＥＩ）：４７５（ＭＨ＋）。
【０２２３】
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−７−｛［（３Ｒ，８ａＳ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イルメチル］オキシ｝−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン塩酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１１．６〜１１．４（ｍ，２Ｈ）、８．８９（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，１Ｈ）、７．８４（ｄｄ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，１Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、４．３２（ｄ，２Ｈ）、４．２３〜４．１５（ｍ，１Ｈ）、４．０９〜３．９５（ｍ，２Ｈ）、４．０５（ｓ，３Ｈ）、３．７０〜３．０３（ｍ，５Ｈ）、２．１４〜２．０４（ｍ，４Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２４Ｎ４Ｏ３Ｃｌ２のＭＳ（ＥＩ）：４７５（ＭＨ＋）。
【０２２４】
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−７−｛［（３Ｓ，８ａＲ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イルメチル］オキシ｝−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン塩酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１１．７〜１１．５（ｍ，２Ｈ）、８．９０（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，１Ｈ）、７．８６（ｄｄ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，１Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、４．３１（ｄ，２Ｈ）、４．２４〜４．１６（ｍ，１Ｈ）、４．０９〜３．９５（ｍ，２Ｈ）、４．０６（ｓ，３Ｈ）、３．６９〜３．０４（ｍ，５Ｈ）、２．１４〜２．０３（ｍ，４Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２４Ｎ４Ｏ３Ｃｌ２のＭＳ（ＥＩ）：４７５（ＭＨ＋）。
【０２２５】
（実施例９）
Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−７−｛［（３Ｓ，８ａＳ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１ｃ］［１，４］オキサジン−３−イルメチル］オキシ｝−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン塩酸塩
酢酸（３Ｓ，８ａＳ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イルメチル：（３Ｓ，８ａＳ）−３−（クロロメチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン（２．３０ｇ、１３．１ミリモル）および酢酸カリウム（１２．８ｇ、１３１ミリモル）をジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中に加え１４０℃で２０時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと水とに分配した。有機部分を水で２回、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、酢酸（３Ｓ，８ａＳ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イルメチルを褐色の油（２．５３ｇ、１２．７ミリモル、収率９７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：４．１４〜４．０２（ｍ，３Ｈ）、３．８１〜３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．３７〜３．３１（ｍ，１Ｈ）、３．０９（ｄｔ，１Ｈ）、３．００（ｄｄ，１Ｈ）、２．２１〜２．００（ｍ，３Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、１．９０〜１．６７（ｍ，３Ｈ）、１．３９〜１．２４（ｍ，１Ｈ）；Ｃ１０Ｈ１７ＮＯ３のＭＳ（ＥＩ）：２００（ＭＨ＋）。
【０２２６】
酢酸（３Ｓ，８ａＳ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イルメタノール：（３Ｓ，８ａＳ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イルメチル（２．３６ｇ、１１．９ミリモル）をナトリウムメトキシド（２５重量％のメタノール溶液、２．７ｍＬ）で０．５時間かけて処理した。混合物を氷浴中で冷却し、ＨＣｌの１，４−ジオキサン中４Ｍ溶液（３ｍＬ、１２．０ミリモル）をゆっくりと加えた。混合物を室温で５分間攪拌し、次いで、真空中で濃縮して懸濁液を得、これをジクロロメタンで希釈し、濾過し、濾液を真空中で濃縮して、（３Ｓ，８ａＳ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イルメタノールを褐色の油（１．９３ｇ、収率＞１００％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：４．０５（ｄｄ，１Ｈ）、３．７３〜３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．６２〜３．５６（ｍ，１Ｈ）、３．３９〜３．３４（ｍ，１Ｈ）、３．１０（ｄｔ，１Ｈ）、３．００〜２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．２４〜１．９８（ｍ，４Ｈ）、１．９７〜１．７０（ｍ，３Ｈ）、１．４４〜１．２８（ｍ，１Ｈ）；Ｃ８Ｈ１５ＮＯ２のＭＳ（ＥＩ）：１５８（ＭＨ＋）。
【０２２７】
メタンスルホン酸（３Ｓ，８ａＳ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イルメチル：（３Ｓ，８ａＳ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イルメタノール（１．００ｇ、６．３７ミリモル）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（２．４ｍＬ、１７．３ミリモル）を０℃で加えた後、塩化メタンスルホニル（０．９３ｍＬ、１２．０ミリモル）を滴下した。溶液を室温に温め、１．２５時間攪拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム溶液とに分配した。有機部分を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。水性部分を合わせて酢酸エチルでの抽出にかけた。有機部分を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、メタンスルホン酸（３Ｓ，８ａＳ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イルメチルを橙褐色の油（１．２０ｇ、５．１ミリモル、収率８０％）として得た。Ｃ９Ｈ１７ＮＯ４ＳのＭＳ（ＥＩ）：２３６（ＭＨ＋）。
【０２２８】
Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−７−｛［（３Ｓ，８ａＳ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１ｃ］［１，４］オキサジン−３−イルメチル］オキシ］−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン塩酸塩：４−［（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−６−（メチルオキシ）キナゾリン−７−オールトリフルオロ酢酸塩（３０７ｍｇ、０．６５５ミリモル）をジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（４５２ｍｇ、３．２８ミリモル）を加えた後、メタンスルホン酸（３Ｓ，８ａＳ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イルメチル（２５０ｍｇ、１．０６ミリモル）を加えた。混合物を７０℃で４１時間攪拌し、次いで酢酸エチルと水とに分配した。水性部分を酢酸エチルでの抽出にかけた。有機部分を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、橙色の油を得、これをカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−エタノール  １：１）によって精製した。精製した材料をメタノールに溶解させ、ＨＣｌの１，４−ジオキサン中４Ｍ溶液（０．１ｍＬ）で処理し、混合物を真空中で濃縮して、Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−７−｛［（３Ｓ，８ａＳ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イルメチル］オキシ｝−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン塩酸塩を淡黄色の固体（６６ｍｇ、０．１２５ミリモル、収率１９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１１．９〜１１．５（ｍ，２Ｈ）、８．８３（ｓ，１Ｈ）、８．３９〜８．３５（ｍ，１Ｈ）、７．６９（ｄｄ，１Ｈ）、７．６２（ｄｄ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、４．４８〜４．２４（ｍ，４Ｈ）、４．０４（ｓ，３Ｈ）、３．９７〜３．８５（ｍ，１Ｈ）、３．７８〜２．９６（ｍ，５Ｈ）、２．１７〜１．９０（ｍ，３Ｈ）、１．７２〜１．５８（ｍ，１Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２３Ｎ４Ｏ３ＦＣｌ２のＭＳ（ＥＩ）：４９３（ＭＨ＋）。
【０２２９】
同一または類似の合成法を使用し、かつ／または別の試薬を代わりに使用して、以下の本発明の化合物を調製した。
【０２３０】
Ｎ−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）−７−｛［（３Ｓ，８ａＳ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イルメチル］オキシ｝−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン塩酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１１．９〜１１．６（ｍ，２Ｈ）、８．８４（ｓ，１Ｈ）、８．４１〜８．３７（ｍ，１Ｈ）、７．６７〜７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．５１（ｄｔ，１Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、４．４８〜４．２４（ｍ，４Ｈ）、４．０４（ｓ，３Ｈ）、３．９７〜３．８６（ｍ，１Ｈ）、３．８０〜２．９６（ｍ，５Ｈ）、２．１８〜１．９０（ｍ，３Ｈ）、１．７２〜１．５９（ｍ，１Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２３Ｎ４Ｏ３Ｆ２ＣｌのＭＳ（ＥＩ）：４７７（ＭＨ＋）。
【０２３１】
Ｎ−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−｛［（３Ｓ，８ａＳ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イルメチル］オキシ｝−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．７０（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｄｄ，１Ｈ）、７．４９（ｄｄ，１Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、４．２５（ｄｄ，１Ｈ）、４．１７（ｄｄ，１Ｈ）、４．１３〜４．０６（ｍ，２Ｈ）、４．０３（ｓ，３Ｈ）、３．４６〜３．３８（ｍ，１Ｈ）、３．２０（ｄｄ，１Ｈ）、３．１４（ｄｔ，１Ｈ，２．２８〜２．１７（ｍ，２Ｈ，２．１７〜２．０７（ｍ，１Ｈ）、１．９０〜１．７１（ｍ，３Ｈ）、１．４２〜１．３０（ｍ，１Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２３Ｎ４Ｏ３ＦＣｌＢｒのＭＳ（ＥＩ）：５３７（ＭＨ＋）。
【０２３２】
Ｎ−（４，５−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−７−｛［（３Ｓ，８ａＳ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イルメチル］オキシ｝−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．９１（ｄ，１Ｈ）、８．７１（ｓ，１Ｈ）、７．２９〜７．２６（ｍ，２Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、４．２４（ｄｄ，１Ｈ）、４．１６（ｄｄ，１Ｈ）、４．１１〜４．０４（ｍ，２Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ），３．４４〜３．３８（ｍ，１Ｈ）、３．１９（ｄｄ，１Ｈ）、３．１３（ｄｔ，１Ｈ）、２．２８〜２．１７（ｍ，２Ｈ）、２．１６〜２．０７（ｍ，１Ｈ）、１．９１〜１．６９（ｍ，３Ｈ，１．４２〜１．３０（ｍ，１Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２３Ｎ４Ｏ３ＦＣｌ２のＭＳ（ＥＩ）：４９３（ＭＨ＋）。
【０２３３】
Ｎ−（４−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−｛［（３Ｓ，８ａＳ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イルメチル］オキシ｝−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．９５（ｄ，１Ｈ）、８．７２（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，１Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、６．９３（ｓ，１Ｈ）、４．２４（ｄｄ，１Ｈ）、４．１５（ｄｄ，１Ｈ）、４．１２〜４．０４（ｍ，２Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、３．４４〜３．３７（ｍ，１Ｈ）、３．１９（ｄｄ，１Ｈ）、３．１３（ｄｔ，１Ｈ）、２．２７〜２．１６（ｍ，２Ｈ）、２．１６〜２．０６（ｍ，１Ｈ）、１．９０〜１．６９（ｍ，３Ｈ）、１．４２〜１．２８（ｍ，１Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２３Ｎ４Ｏ３ＦＣｌＢｒのＭＳ（ＥＩ）：５３７（ＭＨ＋）。
【０２３４】
（実施例１０）
Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−６−（メチルオキシ）−７−［（オクタヒドロ−２Ｈ−キノリジン−３−イルメチル）オキシ］キナゾリン−４−アミン
水素化リチウムアルミニウム（１Ｍのテトラヒドロフラン溶液、３３ｍＬ、３３ミリモル）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に懸濁させた０℃の懸濁液に、オクタヒドロ−２Ｈ−キノリジン−３−イルメタノール：オクタヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−カルボン酸エチル（２．３５ｇ、１１．１ミリモル）を滴下した。反応液を室温で３時間攪拌した。混合物を氷浴中で冷却し、酢酸エチル（６ｍＬ）をゆっくりと加えた後、水（１．２５ｍＬ）、１５％の水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）、および水（１．２５ｍＬ）をゆっくりと加えた。混合物をセライトパッドで濾過し、エーテルで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、完全に乾燥させて、オクタヒドロ−２Ｈ−キノリジン−３−イルメタノールを黄色の油（１．６６ｇ、９．８２ミリモル、収率８８％）として得た。Ｃ１０Ｈ１９ＮＯのＭＳ（ＥＩ）：１７０（ＭＨ＋）。
【０２３５】
メタンスルホン酸オクタヒドロ−２Ｈ−キノリジン−３−イルメチル：オクタヒドロ−２Ｈ−キノリジン−３−イルメタノール（６００ｍｇ、３．５５ミリモル）をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（１．５ｍＬ、１０．８ミリモル）を０℃で加えた後、塩化メタンスルホニル（０．５６ｍＬ、７．１６ミリモル）を滴下した。溶液を室温に温め、１．２５時間攪拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム溶液とに分配した。水性部分を酢酸エチルでの抽出にかけた。有機部分を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、メタンスルホン酸オクタヒドロ−２Ｈ−キノリジン−３−イルメチルを橙色の油（７９６ｍｇ、３．２２ミリモル、収率９１％）として得た。Ｃ１１Ｈ２１ＮＯ３ＳのＭＳ（ＥＩ）：２４８（ＭＨ＋）。
【０２３６】
Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−６−（メチルオキシ）−７−［（オクタヒドロ−２Ｈ−キノリジン−３−イルメチル）オキシ］キナゾリン−４−アミン：４−［（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−６−（メチルオキシ）キナゾリン−７−オール塩酸塩（４６９ｍｇ、１．２０ミリモル）をジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（８２８ｍｇ、６．００ミリモル）を加えた後、メタンスルホン酸オクタヒドロ−２Ｈ−キノリジン−３−イルメチル（４６６ｍｇ、１．８９ミリモル）の入ったジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を加えた。混合物を７０℃で３８時間攪拌し、次いで酢酸エチルと水とに分配した。水性部分を酢酸エチルでの抽出にかけた。有機部分を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して褐色の油を得、これをカラムクロマトグラフィー（１５〜２０％のジクロロメタン中メタノール）によって精製した。精製した材料をメタノールから結晶化して、Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−６−（メチルオキシ）−７−［（オクタヒドロ−２Ｈ−キノリジン−３−イルメチル）オキシ］キナゾリン−４−アミンをクリーム色の固体（８３．４ｍｇ、０．１６５ミリモル、収率１４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．５３（ｔ，１Ｈ）、７．３４（ｄｄ，１Ｈ）、７．２８〜７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、４．０６〜３．９５（ｍ，２Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、３．０９（ｄ，１Ｈ）、２．８７（ｄ，１Ｈ）、２．４３〜２．２７（ｍ，１Ｈ）、２．１０〜１．９７（ｍ，１Ｈ）、１．９５〜１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．８０〜１．５２（ｍ，５Ｈ）、１．４６〜０．９５（ｍ，５Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２７Ｎ４Ｏ２ＦＣｌ２のＭＳ（ＥＩ）：５０５（ＭＨ＋）。
【０２３７】
（実施例１１）
（３Ｓ，８ａＳ）−３−（｛［４−［（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−６−（メチルオキシ）キナゾリン−７−イル］オキシ｝メチル）−２−メチルヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン
（３Ｓ，８ａＳ）−３−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン：５％のパラジウム担持炭素（水中に５０重量％）の入ったメタノールに、１−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）プロピル］−Ｌ−プロリン酸メチル（３．５０ｇ、１０．４ミリモル）のメタノール溶液を加え、４０ｐｓｉで１時間水素処理した。混合物を濾過し、濾液を短時間還流させ、次いで冷却し、真空中で濃縮して、（３Ｓ，８ａＳ）−３−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オンを無色の固体（１．５０ｇ、８．８３ミリモル、収率８５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．２８〜７．２２（ｍ，１Ｈ）、３．８３〜３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．６９（ｄｄ，１Ｈ）、３．５６（ｄｄ，１Ｈ）、３．３１（ｔ，１Ｈ）、３．０８（ｄｄ，１Ｈ）、２．９２（ｄｔ，１Ｈ）、２．７６〜２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．６６（ｄｄ，１Ｈ）、２．２８〜２．１６（ｍ，１Ｈ）、２．０２〜１．７３（ｍ，３Ｈ）；Ｃ８Ｈ１４Ｎ２Ｏ２のＭＳ（ＥＩ）：１７１（ＭＨ＋）。
【０２３８】
（３Ｓ，８ａＳ）−３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン：（３Ｓ，８ａＳ）−３−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（１．４９ｇ、８．８２ミリモル）のジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２．４５ｍＬ、１７．６ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン（９０ｍｇ、０．８８２ミリモル）を加えた。溶液を氷浴中で冷却し、塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（２．６６ｇ、１７．６ミリモル）を加えた。混合物を室温に温め、１４時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチルと水とに分配した。水性部分を酢酸エチルでの抽出に２回かけた。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して淡褐色の固体を得、これを酢酸エチルで摩砕して、（３Ｓ，８ａＳ）−３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オンをオフホワイトの固体（１．７４ｇ、５．８４ミリモル、収率６６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：６．０９〜５．９０（ｍ，１Ｈ）、３．８６〜３．７６（ｍ，１Ｈ）、３．６３（ｄｄ，１Ｈ）、３．４４（ｄｄ，１Ｈ）、３．２５（ｔ，１Ｈ）、３．１０（ｄｄｄ，１Ｈ）、２．９８〜２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．６８〜２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．５２（ｄｄ，１Ｈ）、２．２８〜２．１８（ｍ，１Ｈ）、２．０６〜１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．９３〜１．７４（ｍ，２Ｈ）、０．９０（ｓ，９Ｈ）、０．０７（ｓ，６Ｈ）；Ｃ１４Ｈ２８Ｎ２Ｏ２ＳｉのＭＳ（ＥＩ）：２８５（ＭＨ＋）。
【０２３９】
（３Ｓ，８ａＳ）−３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−メチルヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン：（３Ｓ，８ａＳ）−３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（１．５１ｇ、５．３２ミリモル）の入ったジメチルホルムアミド（８ｍＬ）を、水素化ナトリウム（６０重量％の油中分散液、２１３ｍｇ、５．３２ミリモル）のジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中氷冷懸濁液に加えた。混合物を０℃で０．２５時間攪拌し、ヨードメタン（０．３３２ｍＬ、５．３２ミリモル）を滴下した。混合物を室温で０．５時間攪拌し、次いで７０℃で２時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチルと水とに分配した。水性部分を酢酸エチルでの抽出にかけた。有機部分を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、（３Ｓ，８ａＳ）−３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−メチルヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オンを黄色の油（１．５５２ｇ、５．２１ミリモル）として得、これをテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、室温でフッ化テトラブチルアンモニウム（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液、１０．４ｍＬ、１０．４ミリモル）で２時間かけて処理した。混合物を真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１０％のジクロロメタン中メタノール）によって精製して、（３Ｓ，８ａＳ）−３（ヒドロキシメチル）−２−メチルヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オンを黄色の油として得た（４９６ｍｇ、２．７０ミリモル、（３Ｓ，８ａＳ）−３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オンの５１％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３．９８〜３．９３（ｍ，１Ｈ）、３．８６（ｄｄ，１Ｈ）、３．６１〜３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．２９〜３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．０９〜３．０３（ｍ，１Ｈ）、３．０３〜２．９７（ｍ，１Ｈ）、３．０２（ｓ，３Ｈ）、２．９３（ｄｄ，１Ｈ）、２．８７〜２．７９（ｍ，１Ｈ）、２．３２〜２．２１（ｍ，１Ｈ）、２．００〜１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．８３〜１．６４（ｍ，１Ｈ）；Ｃ９Ｈ１６Ｎ２Ｏ２のＭＳ（ＥＩ）：１８５（ＭＨ＋）。
【０２４０】
（３Ｓ，８ａＳ）−３−（｛［４−［（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−６−（メチルオキシ）キナゾリン−７−イル］オキシ｝メチル）−２−メチルヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン：（３Ｓ，８ａＳ）−３−（ヒドロキシメチル）−２−メチルヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（５０５ｍｇ、２．７４ミリモル）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（０．８ｍＬ、５．７５ミリモル）を０℃で加えた後、塩化メタンスルホニル（０．４５ｍＬ、５．８１ミリモル）を滴下した。溶液を室温に温め、１．２５時間攪拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム溶液とに分配した。水性部分を酢酸エチルでの抽出にかけた。有機部分を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、メタンスルホン酸［（３Ｓ，８ａＳ）−２−メチル−１−オキソオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］メチル（５３８ｍｇ、２．０５ミリモル、収率７５％）を得た。４−［（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−６−（メチルオキシ）キナゾリン−７−オール塩酸塩（４６９ｍｇ、１．２０ミリモル）をジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（８２８ｍｇ、６．００ミリモル）を加えた後、メタンスルホン酸［（３Ｓ，８ａＳ）−２−メチル−１−オキソオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］メチル（５３８ｍｇ、２．０５ミリモル）の入ったジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を加えた。混合物を７０℃で３４時間攪拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルと水とに分配した。水性部分を酢酸エチルでの抽出にかけた。有機部分を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して褐色の油を得、これをカラムクロマトグラフィー（６〜８％のジクロロメタン中メタノール）によって精製して、黄色の泡（３００ｍｇ、０．５７７ミリモル、収率４８％）を得た。この黄色の泡（１００  ｍｇ）をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−エタノール  １：１）によってさらに精製して、（３Ｓ，８ａＳ）−３−（｛［４−［（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−６−（メチルオキシ）キナゾリン−７−イル］オキシ｝メチル）−２−メチルヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オンを黄色の固体（６０ｍｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．７１（ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｄｄ，１Ｈ）、７．３６〜７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．０１（ｓ，１Ｈ）、４．４９（ｄｄ，１Ｈ）、４．３４（ｄｄ，１Ｈ）、４．０３（ｓ，３Ｈ）、３．９０〜３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．４７（ｔ，１Ｈ）、３．１３（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｄｄ，１Ｈ）、２．９５（ｄｄ，１Ｈ）、２．９３〜２．８３（ｍ，２Ｈ）、２．２９〜２．１９（ｍ，１Ｈ）、２．０３〜１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．８３〜１．７０（ｍ，１Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２４Ｎ５Ｏ３ＦＣｌ２のＭＳ（ＥＩ）：５２０（ＭＨ＋）。
【０２４１】
（実施例１２）
（３Ｓ，８ａＳ）−３−（｛［４−［（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−６−（メチルオキシ）キナゾリン−７−イル］オキシ｝メチル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン
１，２−ジデオキシ−１−［（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−１−ピロリジニル］−２−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−Ｄ−グリセロ−ヘキシトール：２−デオキシ−２−｛［（フェニルメチルオキシ）カルボニル］アミノ｝−Ｄ−グリセロ−ヘキソピラノース（５．０ｇ、０．０１６モル）のメタノール（５００ｍＬ）溶液に、Ｌ−プロリンメチルエステル塩酸塩（２．８ｇ、０．０２２モル）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３．４ｇ、０．０５４モル）を加えた。溶液を１４時間かけて６４℃に加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮して、１，２−ジデオキシ−１−［（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−１−ピロリジニル］−２−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−Ｄ−グリセロ−ヘキシトール（６．８１ｇ、１００％）を無色透明の油として得た。Ｃ２０Ｈ３１Ｎ２Ｏ８のＭＳ（ＥＩ）：４２７（ＭＨ＋）。
【０２４２】
１−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（｛［フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）プロピル］−Ｌ−プロリン酸メチル：１，２−ジデオキシ−１−［（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−１−ピロリジニル］−２−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−Ｄ−グリセロ−ヘキシトール（６．８１ｇ、０．０１６ミリモル）を水（１００ｍＬ）中に入れ、得られる溶液を０℃に冷却した。過ヨウ素酸ナトリウム（１４．８ｇ、０．０６９モル）を水に溶解させたのものを滴下し、得られる混合物を０℃で２時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で分配し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をメタノール（２００ｍＬ）に溶かし、得られる溶液を０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（１．９８ｇ、０．０５２モル）を加え、反応混合物を０℃で１時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、ジクロロメタンおよび飽和塩化ナトリウム水溶液で分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られる粗生成物をカラムクロマトグラフィー（５％のジクロロメタン中メタノール）によって精製して、１−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）プロピル］−Ｌ−プロリン酸メチル（４．９ｇ、９２％）を白色の固体として得た。Ｃ１７Ｈ２５Ｎ２Ｏ５のＭＳ（ＥＩ）：３３７（ＭＨ＋）。
【０２４３】
１−［（２Ｓ）−３−［（メチルスルホニル）オキシ］−２−（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）プロピル］−Ｌ−プロリン酸メチル：１−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）プロピル］−Ｌ−プロリン酸メチル（２００ｍｇ、０．５９４ミリモル）をジクロロメタン（５ＭＬ）に溶解させた後、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（３．６ｍｇ、０．０３９ミリモル）およびトリエチルアミン（０．１２５ｍＬ、０．８９１ミリモル）を加え、得られる混合物を０℃に冷却した。塩化メタンスルホニル（０．０６０ｍＬ、０．７７３ミリモル）を滴下し、反応混合物を０℃で１時間攪拌した。混合物をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とに分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、１−［（２Ｓ）−３［（メチルスルホニル）オキシ］−２−（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）プロピル］−Ｌ−プロリン酸メチル（２４６ｍｇ、１００％）を無色透明の油として得た。Ｃ１８Ｈ２７Ｎ２Ｏ７ＳのＭＳ（ＥＩ）：４１５（ＭＨ＋）。
【０２４４】
（１Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−｛［４−［（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−６−（メチルオキシ）キナゾリン−７−イル］オキシ｝−２−（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）プロピル］シクロペンタンカルボン酸メチル：４−［（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）アミノ−６−（メチルオキシ）キナゾリン−７オール塩酸塩（４００ｍｇ、１．０２ミリモル）および１−［（２Ｓ）−３−［（メチルスルホニル）オキシ］−２−（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）プロピル］−Ｌ−プロリン酸メチル（６０３ｍｇ、１．４５ミリモル）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、粉末炭酸カリウム（７０５ｍｇ、５．１０ミリモル）を加えた。混合物を７０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（１０％のジクロロメタン中メタノール）によって精製して、（１Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−｛［４−［（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−６−（メチルオキシ）キナゾリン−７−イル］オキシ｝−２−（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）プロピル］シクロペンタンカルボン酸メチル（６８６ｍｇ、１００％）を黄色の油として得た。Ｃ３２Ｈ３２Ｃｌ２ＦＮ５Ｏ６のＭＳ（ＥＩ）：６７２（Ｍ＋）。
【０２４５】
（３Ｓ，８ａＳ）−３−（｛［４−［（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−６−（メチルオキシ）キナゾリン−７−イル］オキシ｝メチル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン：（１Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−｛［４−［（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−６−（メチルオキシ）キナゾリン−７−イル］オキシ｝−２−（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）プロピル］シクロペンタンカルボン酸メチル（６８６ｍｇ、１．０２ミリモル）を氷酢酸（３ｍＬ）で希釈し、３０重量％の酢酸中臭化水素（２ｍＬ）を加えた。得られる混合物を１３時間攪拌し、次いで真空中で濃縮した。粗残渣をメタノール（５ｍＬ）に溶かした後、粉末炭酸カリウム（７００ｍｇ、５．０７ミリモル）を室温で加えた。得られる混合物を７時間攪拌し、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（１０％のジクロロメタン中メタノール）によって精製して、標題化合物（１８１ｍｇ、３５％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）：８．３４（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．７６〜７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．４５〜７．４０（ｄｄ，１Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、４．３０〜４．２５（ｍ，１Ｈ）、４．２０〜４．１５（ｍ，２Ｈ）、４．０３（ｓ，３Ｈ）、３．７８〜３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．６５〜３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．５５〜３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．３２〜３．２９（ｍ，２Ｈ）、３．００〜２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．８３〜２．７８（ｍ，２Ｈ）、２．２５〜２．１５（ｍ，２Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２３Ｃｌ２ＦＮ５Ｏ３のＭＳ（ＥＩ）：５０７（ＭＨ＋）。
【０２４６】
同一または類似の合成法を使用し、かつ／または別の試薬を代わりに使用して、以下の本発明の化合物を調製した。
【０２４７】
（３Ｓ，８ａＲ）−３−（｛［４−［（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−６−（メチルオキシ）キナゾリン−７−イル］オキシ｝メチル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン：Ｃ２３Ｈ２３Ｃｌ２ＦＮ５Ｏ３：５０７（ＭＨ＋）。
【０２４８】
（３Ｓ，８ａＳ）−３−（｛［４−［（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−６−（メチルオキシ）キナゾリン−７−イル］オキシ｝−メチル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−（２Ｈ）−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）：８．３６（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．６０〜７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、４．２９〜４．２２（ｍ，１Ｈ）、４．１９〜４．１４（ｍ，１Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、３．９９〜３．９２（ｍ，１Ｈ）、３．３６〜３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．３２〜３．９０（ｍ，２Ｈ）、２．８２〜２．７４（ｍ，１Ｈ）、２．２６〜２．１０（ｍ，１Ｈ）、２．１９〜２．１８（ｍ，３Ｈ）、１．３０〜１．２０（ｍ，２Ｈ）、０．９０〜０．８０（ｍ，１Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２３ＢｒＣｌＮ５Ｏ３のＭＳ（ＥＩ）：５５１（ＭＨ＋）。
【０２４９】
（３Ｓ，９ａＳ）−３−（｛［４−［（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−６−（メチルオキシ）キナゾリン−７−イル］オキシ｝メチル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１（６Ｈ）−オン：Ｃ２４Ｈ２５Ｃｌ２ＦＮ５Ｏ３：５２１（ＭＨ＋）。
【０２５０】
（３Ｓ，９ａＲ）−３−（｛［４−［（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−６−（メチルオキシ）キナゾリン−７−イル］オキシ｝メチル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１（６Ｈ）−オン：Ｃ２４Ｈ２５Ｃｌ２ＦＮ５Ｏ３：５２１（ＭＨ＋）。
【０２５１】
（実施例１３）
Ｎ−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン塩酸塩
（３ａＲ，６ａＳ）−５−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル：窒素雰囲気中で、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（ＴＨＦ中１Ｍ、４２ｍＬ、４１．９ミリモル）をテトラヒドロフラン（４２ｍＬ）で希釈し、氷浴で冷却した。純粋な２，３−ジメチルブタ−２−エン（５．０ｍＬ、４１．９ミリモル）を０．２５時間かけて少量ずつ加え、溶液を０℃で３時間攪拌した。（３ａＲ，６ａＳ）−５−メチリデンヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（１．９８ｇ、８．８８ミリモル）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液をゆっくりと加え、溶液を室温に温め、１２時間攪拌した。０℃に冷却した後、１０％の水酸化ナトリウム水溶液（１７ｍＬ、４１．７ミリモル）をゆっくりと加えた後、３０％の過酸化水素水（１３ｍＬ、１２８ミリモル）をゆっくりと加え、溶液を室温に温めた。真空中で溶媒を除去し、溶液を水とジエチルエーテルとに分配した。層を分離し、水層をさらに抽出（３×５０ｍＬのジエチルエーテル）にかけた。有機層を合わせてヌ種硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、２．０４（９５％）の（３ａＲ，６ａＳ）−５−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを得、これを精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．５０（広幅  ｓ，１Ｈ）、３．６６〜３．４６（ｍ，３Ｈ）、３．２０〜３．００（ｍ，２Ｈ）、２．７０〜２．５９（ｍ，２Ｈ）、２．３７〜２．１８（ｍ，１Ｈ）、２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．８４（広幅  ｓ，１Ｈ）、１．７０〜１．５５（ｍ，１Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）、１．１７（ｍ，１Ｈ）、０．９３（ｍ，１Ｈ）。
【０２５２】
（３ａＲ，６ａＳ）−５−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝ヘキサヒドロシクロ−ペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル：（３ａＲ，６ａＳ）−５−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．４０ｇ、１．６５ミリモル）およびトリエチルアミン（０．６９ｍＬ、４．９５ミリモル）を２０ｍＬのジクロロメタンに溶かした０℃の溶液に、塩化メタンスルホニル（０．２ｍＬ、２．４８ミリモル）を滴下し、反応混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、得られる粗製混合物を１００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、水（３０ｍＬ）、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液、ブライン、１Ｍの塩酸水溶液、および再度ブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られる（３ａＲ，６ａＳ）−５−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチルをそれ以上精製せずに使用した。Ｃ１４Ｈ２５ＮＯ５ＳのＭＳ（ＥＩ）：３２０（ＭＨ＋）、２６４（Ｍ−ｔＢｕ）。
【０２５３】
（３ａＲ，６ａＳ）−５−（｛［４−［（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−６−（メチルオキシ）キナゾリン−７−イル］オキシ｝メチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル：密閉反応管中で、４−［（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−６−（メチルオキシ）キナゾリン−７−オールトリフルオロ酢酸（塩）（０．２１７ｇ、０．４２５ミリモル）、（３ａＲ，６ａＳ）−５−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．１６３ｇ、０．５１０ミリモル）、炭酸カリウム（０．２９０ｇ、２．１２ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．６ｍＬ）溶液を９０℃で１２時間加熱した。粗製反応混合物を１０％の酢酸エチル中メタノール１００ＭＬで希釈し、水（５×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３：１のヘキサン：アセトン）にかけると、（３ａＲ，６ａＳ）−５−（｛［４−［（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−６−（メチルオキシ）キナゾリン−７−イル］オキシ｝メチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチルが得られ、これをそのまま次のステップで使用した。Ｃ２８Ｈ３１Ｎ４Ｏ４ＦＣｌＢｒのＭＳ（ＥＩ）：６２３（ＭＨ＋）。
【０２５４】
Ｎ−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−（メチルオキシ）−７−｛［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イルメチル］オキシ｝キナゾリン−４−アミン塩酸塩：（３ａＲ，６ａＳ）−５−（｛［４−［（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−６−（メチルオキシ）キナゾリン−７−イル］オキシ｝メチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル誘導体をメタノール（５０ｍＬ）に溶かし、４．０Ｍのジオキサン中塩化水素（過剰量）で処理し、短時間加熱還流した。真空中で濃縮すると、Ｎ−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−（メチルオキシ）−７−｛［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イルメチル］オキシ｝キナゾリン−４−アミン塩酸塩が得られ、これをそのまま次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）：８．７０（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，１Ｈ）、７．４９（ｔ，１Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、４．２５（ｍ，２Ｈ）、４．０８（ｓ，３Ｈ）、３．５７（ｍ，１Ｈ）、３．０２（ｍ，４Ｈ）、２．８０〜２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．３５（ｍ，１Ｈ）、１．８９（ｍ，４Ｈ）、１．４０（ｍ，１）。Ｃ２３Ｈ２３Ｎ４Ｏ２ＦＣｌＢｒのＭＳ（ＥＩ）：５２２（ＭＨ＋）。
【０２５５】
Ｎ−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン塩酸塩：Ｎ−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−（メチルオキシ）−７−｛［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イルメチル］オキシ｝キナゾリン−４−アミン塩酸塩をギ酸（３．０ｍＬ）中で可溶化し、３７％のホルムアルデヒド水溶液（０．５ｍＬ、２．５５ミリモル）を加えた。溶液を１２時間かけて９５℃に加熱し、追加のホルムアルデヒド（１．０ｍＬ、５．１０ミリモル）を加えた。さらに１２時間加熱した後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をメタノールに溶かし、ｐＨ８になるまでＢｉｏ−Ｒａｄ  ＡＧ１−Ｘ８樹脂の水酸化物イオン形で処理した。生成物を濾過し、真空中で濃縮し、ＨＰＬＣ（逆相、水／アセトニトリル／０．１％のＴＦＡ）によって精製した。溶媒を除去した後、生成物をメタノールに溶かし、ｐＨ８になるまでＢｉｏ−Ｒａｄ  ＡＧ  １−Ｘ８樹脂の水酸化物イオン形で処理した。生成物を濾過し、真空中で濃縮し、次いで新しいメタノールに溶かし、４．０Ｍのジオキサン中塩化水素（０．０５ｍＬ）で処理した。真空中で溶媒を除去すると、Ｎ−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン塩酸塩５４．１ｍｇ（２４％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．８３（ｄ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，１Ｈ）、７．５６（ｔ，１Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、４．１６（ｍ，２）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、３．８０〜３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．９０〜２．７０（ｍ，５Ｈ）、２．３４（ｍ，１Ｈ）、２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．３５（ｍ，１Ｈ）。Ｃ２４Ｈ２５Ｎ４Ｏ２ＦＣｌＢｒのＭＳ（ＥＩ）：５３７（ＭＨ＋）。
【０２５６】
同一または類似の合成法を使用し、かつ／または別の試薬を代わりに使用して、以下の本発明の化合物を調製した。
【０２５７】
Ｎ−（４−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン塩酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．８３（ｄ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，１Ｈ）、７．４１（ｍ，１Ｈ）、４．１６（ｍ，２）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．９１〜２．７５（ｍ，５Ｈ）、２．３４（ｍ，１Ｈ）、２．１６（ｍ，２Ｈ）、１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．３５（ｍ，１Ｈ）。Ｃ２４Ｈ２５Ｎ４Ｏ２ＦＣｌＢｒのＭＳ（ＥＩ）：５３７（ＭＨ＋）。
【０２５８】
Ｎ−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン塩酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．８１（ｄ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，１Ｈ）、７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、４．１７（ｍ，２）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、３．６７（ｍ，１Ｈ）、３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．９１〜２．７５（ｍ，５Ｈ）、２．３４（ｍ，１Ｈ）、２．１６（ｍ，２Ｈ）、１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．３５（ｍ，１Ｈ）。Ｃ２４Ｈ２５Ｎ４Ｏ２Ｆ２ＣｌのＭＳ（ＥＩ）：４７５（Ｍ＋）。
【０２５９】
（実施例１４）
Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン塩酸塩：
（３ａＲ，６ａＳ）−５−（｛［４−［（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−６−（メチルオキシ）キナゾリン−７−イル］オキシ｝メチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル：密閉反応管中で、４−［（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−６−（メチルオキシ）キナゾリン−７−オールトリフルオロ酢酸（塩）（０．２２ｇ、０．４７ミリモル）、（３ａＲ，６ａＳ）−５｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．１６ｇ、０．５１ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（０．３３ｇ、２．３６ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）溶液を９０℃で１２時間加熱した。粗反応混合物を１０％の酢酸エチル中メタノール１００ｍＬで希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液（１×３０ｍＬ）、水（１×３０ｍＬ）、およびブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３：２のヘキサン：アセトン）にかけると、（３ａＲ，６ａＳ）−５（｛［４−［（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−６−（メチルオキシ）キナゾリン−７−イル］オキシ｝メチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチルが得られ、これをそのまま次のステップで使用した。Ｃ２８Ｈ３１Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ４のＭＳ（Ｅｌ）：５７７、５７９（ＭＨ＋）。
【０２６０】
Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−６−（メチルオキシ）−７−｛［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−オクタヒドロシクロ−ペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル］オキシ｝キナゾリン−４−アミン塩酸塩：（３ａＲ，６ａＳ）−５−（｛［４−［（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−６−（メチルオキシ）キナゾリン−７−イル］オキシ｝メチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチルをメタノール（１０ｍＬ）に溶かし、４．０Ｍのジオキサン中塩化水素（過剰量）で処理し、短時間加熱還流した。真空中で濃縮すると、Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−６−（メチルオキシ）−７−｛［［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル］オキシ｝キナゾリン−４−アミン塩酸塩が得られた。Ｃ２３Ｈ２３Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ２のＭＳ（ＥＩ）：４７７、４７９（ＭＨ＋）。
【０２６１】
Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン塩酸塩：Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−６−（メチルオキシ）−７−｛［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル］オキシ｝キナゾリン−４−アミン塩酸塩をギ酸（５．０ｍＬ）中で可溶化し、３７％のホルムアルデヒド水溶液（１ｍＬ）を加えた。溶液を１２時間かけて９５℃に加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を１０％の酢酸エチル中メタノール混合物（１００ｍＬ）に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×３０ｍＬ）およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで濃縮し、ＨＰＬＣ（逆相、水／アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ）によって精製した。溶媒を除去した後、生成物を１０％の酢酸エチル中メタノール（１００ｍＬ）に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×３０ｍＬ）およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでメタノールに溶かし、４．０Ｍのジオキサン中塩化水素（１当量）で処理した。真空中で溶媒を除去すると、Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン塩酸塩７８．３ｍｇ（２５％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１１．００（ｂｓ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，２Ｈ）、７．２０（ｄ，１Ｈ）、４．１６（ｍ，２Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、３．３５（ｂｓ，３Ｈ）、２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．２１（ｍ，３Ｈ）、２．０３（ｍ，２Ｈ）、１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．１２（ｍ，２Ｈ）。Ｃ２４Ｈ２５Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ２のＭＳ（ＥＩ）：４９１、４９３（ＭＨ＋）。
【０２６２】
同一または類似の合成法を使用し、かつ／または別の試薬を代わりに使用して、以下の本発明の化合物を調製した：
【０２６３】
Ｎ−（４，５−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン塩酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１０．９（ｂｓ，１Ｈ）、８．４６（ｄ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、４．１８（ｍ，２Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、３．３３（ｂｓ，３Ｈ）、２．４６（ｍ，２Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、２．０４（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．１４（ｍ，２Ｈ）。Ｃ２４Ｈ２５Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ２のＭＳ（ＥＩ）：４９１（ＭＨ＋）。
【０２６４】
Ｎ−（４−ブロモ−２，３−ジクロロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロ−ペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン塩酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１１．０（ｂｓ，１Ｈ）、８．６０（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，１Ｈ）、７．４４（ｔ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ）、４．１６（ｍ，２Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、３．３５（ｂｓ，３Ｈ）、２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．１８（ｍ，３Ｈ）、２．０３（ｍ，２Ｈ）、１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．１２（ｍ，２Ｈ）。Ｃ２４Ｈ２５ＢｒＣｌ２Ｎ４Ｏ２のＭＳ（ＥＩ）：５５０、５５２（ＭＨ＋）。
【０２６５】
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン塩酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１０．９８（ｂｓ，１Ｈ）、８．８８（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、４．０８（ｍ，２Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、３．２８（ｍ，２Ｈ）、２．５４（ｍ，２Ｈ）、２．２０（ｓ，ｍ，４Ｈ）、２．１８（ｍ，２Ｈ）、１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．２４（ｍ，２Ｈ）。Ｃ２４Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２のＭＳ（ＥＩ）：４７３（ＭＨ＋）。
【０２６６】
（実施例１５）
Ｎ−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−（１−メチルエチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン塩酸塩
Ｎ−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−（１−メチルエチル）オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン塩酸塩：Ｎ−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−（メチルオキシ）−７｛［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イルメチル］オキシ｝キナゾリン−４−アミン臭化水素酸塩（０．１ｇ、０．１６６ミリモル）、アセトン（０．０２４ｍＬ、０．３３２ミリモル）、および氷酢酸（５滴）のアセトニトリル：水（３：１）溶液を０℃に冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５３．０ｍｇ、０．２４９ミリモル）を加えた。溶液を室温に温め、１２時間攪拌した。追加の酢酸（５滴）、アセトン（０．３０ｍＬ、６．５４ミリモル）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．３００ｇ、１．４２ミリモル）を１２時間かけて少量ずつ加えた。真空中でアセトニトリルを除去し、水層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および１０％の酢酸エチル中メタノールで希釈し、次いで層を分離した。水層を１０％の酢酸エチル中メタノール（２×７５ｍＬ）での抽出にかけた。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３０〜５０％の勾配のクロロホルム中メタノール）にかけた後、濃縮し、メタノール中で４．０Ｍのジオキサン中塩化水素（０．０５ｍＬ）で処理し、濃縮すると、Ｎ−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−（１−メチルエチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン塩酸塩（７５．７ｍｇ、収率７６％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）：８．６９（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，１Ｈ）、７．５０（ｔ，１Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、４．２７（ｄ，２Ｈ）、４．０７（ｓ，３Ｈ）、３．８４〜３．２０（ｍ，４Ｈ）、３．０１（ｍ，３Ｈ）、２．８０（ｍ，１Ｈ）２．３４（ｍ，３Ｈ）、１．５２（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｄｄ，６Ｈ）；Ｃ２６Ｈ２９Ｎ４Ｏ２ＦＣｌＢｒのＭＳ（ＥＩ）：５６５（ＭＨ＋）。
【０２６７】
同じ合成法を使用し、かつ／または別の試薬を代わりに使用して、以下の本発明の化合物も調製した。
【０２６８】
Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−（１メチルエチル）オクタヒドロシクロ−ペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン塩酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）：８．６８（広幅  ｓ，１Ｈ）、７．９８（広幅  ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｍ，３Ｈ）、７．３２（広幅  ｓ，１Ｈ）、４．２７（ｄ，２Ｈ）、４．０７（ｓ，３Ｈ）、３．８４〜３．２０（ｍ，４Ｈ）、３．０１（ｍ，３Ｈ）、２．８０（ｍ，１Ｈ）２．３４（ｍ，３Ｈ）、１．９３〜１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．４２（ｄｄ，６Ｈ）；Ｃ２６Ｈ２９Ｎ４Ｏ２ＦＣｌ２のＭＳ（ＥＩ）：５１９（ＭＨ＋）。
【０２６９】
（実施例１６）
Ｎ−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−エチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン塩酸塩
Ｎ−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−エチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン塩酸塩：Ｎ−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−（メチルオキシ）−７−｛［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イルメチル］オキシ｝キナゾリン−４−アミン臭化水素酸塩（０．１ｇ、０．１６６ミリモル）およびアセトアルデヒド（０．０１０ｍＬ、０．２４９ミリモル）の５０％のテトラヒドロフラン中メタノール溶液を０℃に冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＴＨＦ中１Ｍ、０．１０ｍＬ、０．２００ミリモル）を加えた。溶液を室温に温め、１．５時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を水と１０％の酢酸エチル中メタノールとに分配した。層を分離し、水層を１０％の酢酸エチル中メタノール（３×５０ｍＬ）での抽出にかけた。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５〜１０％の勾配のクロロホルム中メタノール）にかけた後、メタノール中で４．０Ｍのジオキサン中塩化水素（０．０５ｍＬ）で処理し、濃縮すると、Ｎ−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−エチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン塩酸塩（３７．５ｍｇ、収率３６％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．７５（ｄ，１Ｈ）、８．２１（広幅  ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，３Ｈ）、７．５４（ｔ，１Ｈ）、７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，１Ｈ）、４．１６（ｄ，２Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．１１〜２．６５（ｍ，３Ｈ）、２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．２６（ｍ，５）；Ｃ２５Ｈ２７Ｎ４Ｏ２ＦＣｌＢｒのＭＳ（ＥＩ）：５５１（ＭＨ＋）。
【０２７０】
同じ合成法を使用し、かつ／または別の試薬を代わりに使用して、以下の本発明の化合物を調製した。
【０２７１】
Ｎ−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−（メチルオキシ）−７−（｛［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−（２−メチルプロピル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）キナゾリン−４−アミン塩酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．７３（ｄ，１Ｈ）、８．３２（広幅  ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，１Ｈ）、７．５４（ｔ，１Ｈ）、７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，１Ｈ）、４．１８（ｄ，２Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、３．７４（ｍ，１Ｈ）、３．１１（ｍ，１Ｈ）、２．９４（ｍ，５Ｈ）、２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．１３（ｍ，２Ｈ）、２．００（ｍ，１Ｈ）、１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．３６（ｍ，１Ｈ）、０．９８（ｔ，６Ｈ）；Ｃ２７Ｈ３１Ｎ４Ｏ２ＦＣｌＢｒのＭＳ（ＥＩ）：５７９（ＭＨ＋）。
【０２７２】
Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−エチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン塩酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．７７（ｄ，１Ｈ）、８．３６（広幅  ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，１Ｈ）、４．１７（ｄ，２Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、３．７４（ｍ，１Ｈ）、３．１１〜２．７５（ｍ，４Ｈ）、２．６６（ｍ，１Ｈ）、２．３６（ｍ，１Ｈ）、２．１４（ｍ，２Ｈ）、１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．２８（ｍ，５Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２７Ｎ４Ｏ２ＦＣｌ２のＭＳ（ＥＩ）：５０５（ＭＨ＋）。
【０２７３】
Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−６−（メチルオキシ）−７−（｛［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−（２−メチルプロピル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）キナゾリン−４−アミン塩酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．８３（ｄ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，１Ｈ）、７．６２（ｔ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，１Ｈ）、４．１８（ｄ，２Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．１１（ｍ，１Ｈ）、２．９５（ｍ，５Ｈ）、２．６７（ｍ，１Ｈ）、２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．１４（ｍ，２Ｈ）、２．００（ｍ，１Ｈ）、１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．３６（ｍ，１Ｈ）、０．９８（ｔ，６Ｈ）；Ｃ２７Ｈ３１Ｎ４Ｏ２ＦＣｌ２のＭＳ（ＥＩ）：５３３（ＭＨ＋）。
【０２７４】
（実施例１７）
（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−５−（｛［４−［（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−６−（メチルオキシ）キナゾリン−７−イル］オキシ｝メチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸エチル塩酸塩
（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−５−（｛［４−［（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−６−（メチルオキシ）キナゾリン−７−イル］オキシ｝メチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸エチル塩酸塩：Ｎ−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−（メチルオキシ）−７−｛［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イルメチル］オキシ｝キナゾリン−４−アミン臭化水素酸塩（０．０５０ｇ、０．０８３０ミリモル）、トリエチルアミン（０．０４６ｍＬ、０．０３３２ミリモル）の２．０ｍＬのジクロロメタン溶液を０℃冷却し、クロリド炭酸エチル（ｅｔｈｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｏｃａｒｂｏｎａｔｅ）（０．０１０ｍＬ、０．０９１３ミリモル）を加えた。溶液を低温で０．５時間攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で失活させた。次いで、反応混合物をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とに分配した。層を分離し、水層をジクロロメタン（２×７５ｍＬ）での抽出にかけた。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５％のジクロロメタン中メタノール）にかけた後、メタノール中で４．０Ｍのジオキサン中塩化水素（０．０５ｍＬ）で処理し、濃縮すると、（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−５−（｛［４−［（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−６−（メチルオキシ）キナゾリン−７−イル］オキシ｝メチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸エチル塩酸塩（２７．７ｍｇ、収率５３％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）：８．５９（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）、７．４１（ｔ，１Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、４．１４（ｄ，２Ｈ）、４．１１（ｍ，２Ｈ）、４．０９（ｓ，３Ｈ）、３．４５（ｄｄ，２Ｈ）、３．３０（ｄｄ，２Ｈ）、２．６７（ｍ，２Ｈ）、２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．１２（ｍ，２Ｈ）、１．７４（ｍ，１Ｈ）、１．３６（ｍ，２Ｈ）、１．１８（ｔ，３Ｈ）；Ｃ２６Ｈ２７Ｎ４Ｏ４ＦＣｌＢｒのＭＳ（ＥＩ）：５９５（ＭＨ＋）。
【０２７５】
同じ合成法を使用し、かつ／または別の試薬を代わりに使用して、以下の本発明の化合物を調製した。
【０２７６】
Ｎ−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−（メチルオキシ）−７−（｛［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−（メチルスルホニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル）オキシ）キナゾリン−４−アミン塩酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）：８．７０（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，１Ｈ）、７．４９（ｔ，１Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ）、４．２４（ｄ，２Ｈ）、４．１８（ｍ，２Ｈ）、４．０９（ｓ，３Ｈ）、３．４５（ｄｄ，２Ｈ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）、２．８７（ｍ，３Ｈ）、２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．２８（ｍ，２Ｈ）、１．４３（ｍ，２Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２５Ｎ４Ｏ４ＦＳＣｌＢｒのＭＳ（ＥＩ）：６０１（ＭＨ＋）。
【０２７７】
７−（｛［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−アセチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−Ｎ−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン塩酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）：８．７０（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，１Ｈ）、７．４９（ｔ，１Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、４．１４（ｄ，２Ｈ）、４．２５（ｍ，２Ｈ）、４．０８（ｓ，３Ｈ）、３．３１（ｍ，１Ｈ）、３．０２（ｍ，４Ｈ）、２．７８（ｍ，２Ｈ）、２．３６（ｍ，１Ｈ）、１．９３（ｍ，３Ｈ）、１．４３（ｍ，２Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２５Ｎ４Ｏ３ＦＣｌＢｒのＭＳ（ＥＩ）：５６５（ＭＨ＋）。
【０２７８】
（実施例１８）
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン塩酸塩：
（３ａＲ，６ａＳ）−５−（ヒドロキシ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）カルボン酸１，１−ジメチルエチル：（３ａＲ，６ａＳ）−５−オキソ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．４５ｇ、２．００ミリモル）を１０ｍＬのメタノールに溶かした０℃の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．１５ｇ、４．００ミリモル）を加え、反応混合物をその温度で１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗製混合物を１００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、水（３０ｍＬ）、１Ｍの塩酸水溶液、およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、（３ａＲ，６ａＳ）−５−（ヒドロキシ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）カルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．４４ｇ、９８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：４．０８（ｍ，１Ｈ）、３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．３０（ｍ，２Ｈ）、２．５０（ｍ，２Ｈ）、１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）、１．３０（ｍ，２Ｈ）。Ｃ１２Ｈ２１ＮＯ３のＭＳ（ＥＩ）：２２８（ＭＨ＋）。
【０２７９】
（３ａＲ，６ａＳ）−５−｛［（メチルスルホニル）オキシ］｝ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル：１，１−ジメチルエチル（３ａＲ，６ａＳ）−５−（ヒドロキシ）−ヘキシドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート（０．４４ｇ、１．９４ミリモル）およびトリエチルアミン（０．８１ｍＬ、５．８１ミリモル）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶かした０℃の溶液に、塩化メタンスルホニル（０．１８ｍＬ、２．３３ミリモル）を滴下し、反応混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、得られる粗製混合物を１００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、水（３０ｍＬ）、ブライン、１Ｍの塩酸水溶液、および再度ブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られる粗製の（３ａＲ，６ａＳ）−５−｛［（メチルスルホニル）オキシ］｝ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチルをそれ以上精製せずに使用した。Ｃ１３Ｈ２３ＮＯ５ＳのＭＳ（ＥＩ）：３０６（ＭＨ＋）。
【０２８０】
（３ａＲ，６ａＳ）−５−（｛［４−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］−６−（メチルオキシ）キナゾリン−７−イル］オキシ｝）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル：密閉反応管中で、４−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］−６−（メチルオキシ）キナゾリン−７−オールトリフルオロ酢酸（塩）（０．２２ｇ、０．４９ミリモル）、（３ａＲ，６ａＳ）−５−｛［（メチルスルホニル）オキシ］｝ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．１５ｇ、０．４５ミリモル）、炭酸カリウム（０．３４ｇ、２．５０ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）溶液を９０℃で１２時間加熱した。粗製反応混合物を１０％の酢酸エチル中メタノール１００ｍＬで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１×３０ｍＬ）、水（１×３０ｍＬ）、およびブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３：２のヘキサン：アセトン）にかけると、（３ａＲ，６ａＳ）−５−（｛［４−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］−６−（メチルオキシ）キナゾリン−７−イル］オキシ｝）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．２３ｇ、９８％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：９．５７（ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，１Ｈ）、７．８８（ｄｄ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，１Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、５．１５（ｍ，１Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）、３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．３６（ｍ，２Ｈ）、２．８０（ｂｓ，２Ｈ）、２．０６（ｍ，２Ｈ）、１．９４（ｍ，２Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）。Ｃ２７Ｈ３ＯＣｌ２Ｎ４Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）：５４７（ＭＨ＋）。
【０２８１】
Ｎ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−（メチルオキシ）−７−｛［（３ａＲ，６ａＳ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］オキシ｝キナゾリン−４−アミン塩酸塩：（３ａＲ，６ａＳ）−５−（｛［４−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］−６−（メチルオキシ）キナゾリン−７−イル］オキシ｝）ヘキサヒドロシクロ−ペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．２３ｇ、０．４２ミリモル）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かし、４．０Ｍのジオキサン中塩化水素（過剰量）で処理し、短時間加熱還流した。真空中で濃縮すると、Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（メチルオキシ）−７−｛［（３ａＲ，６ａＳ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］オキシ｝キナゾリン−４−アミン塩酸塩（０．２０ｇ、１００％）が得られた。Ｃ２２Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２のＭＳ（ＥＩ）：４４５（ＭＨ＋）。
【０２８２】
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン塩酸塩：Ｎ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−（メチルオキシ）−７−｛［（３ａＲ，６ａＳ）−オクタヒドロシクロペンタ−［ｃ］ピロール−５−イル］オキシ｝キナゾリン−４−アミン塩酸塩（０．２０ｇ、０．４２ミリモル）をギ酸（５．０ｍＬ）中で可溶化し、３７％のホルムアルデヒド水溶液（１ｍＬ）を加えた。溶液を９５℃で１２時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を１０％の酢酸中メタノール混合物（１００ｍＬ）に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×３０ｍＬ）およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（逆相、アセトニトリル／水／０．１％ＴＦＡ）によって精製した。溶媒を除去した後、生成物を１０％の酢酸エチル中メタノール混合物（１００ｍＬ）に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×３０ｍＬ）およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いで生成物をメタノールに溶かし、４．０Ｍのヘキサン中塩化水素（１当量）で処理した。真空中で溶媒を除去すると、Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン塩酸塩１１６ｍｇ（５６％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１１．０５（ｂｓ，１Ｈ）、８．９０（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，１Ｈ）、７．８４（ｄｄ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、５．３０（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、３．３５（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．２４（ｍ，５Ｈ）、２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．２４（ｍ，２Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２のＭＳ（ＥＩ）：４５９、４６１（ＭＨ＋）。
【０２８３】
（実施例１９）
Ｎ−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−｛［（３Ｒ，９ａＳ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イルメチル］オキシ｝−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン塩酸塩
３−（クロロメチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン：（３Ｒ）−モルホリン−３−イルメタノール（４．２１ｇ、３６．０ミリモル）の２−（クロロメチル）オキシラン（２８．２ｍＬ、０．３６０モル）溶液を３時間かけて４０℃に加熱し、次いで溶液を真空中で濃縮した。中間体を氷浴中で冷却し、３０．０ｍＬの濃硫酸で処理した。混合物を２時間かけて１７０℃に加熱し、次いで室温に冷ました。混合物を氷水中に注ぎ、固体の炭酸水素ナトリウムを、溶液が塩基性になるまで慎重に加えた。１０％の酢酸エチル中メタノールを加え、二相性の混合物を濾過した。層を分離し、水層を抽出にかけた（１０％の酢酸エチル中メタノール３×１００ｍＬ）。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２：５のヘキサン：酢酸エチル）にかけると、３−（クロロメチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン２．４４ｇ（３５％）が２種の分離されたジアステレオ異性体として得られた。（３Ｒ，９ａＳ）−３−（クロロメチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン：（０．８８６ｇ、収率１３％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３．９１（ｍ，３Ｈ）、３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．６８（ｄｔ，１Ｈ）、３．６１（ｄｄ，１Ｈ）、３．４７（ｄｄ，１Ｈ）、３．３５（ｔ，１Ｈ）、３．１９（ｔ，１Ｈ）、２．８０（ｄ，１Ｈ）、２．５４（ｍ，２Ｈ）、２．４０（ｍ，２Ｈ）；Ｃ８Ｈ１４ＮＯ２ＣｌのＭＳ（ＥＩ）：１９２（ＭＨ＋）。（３Ｓ，９ａＳ）−３−（クロロメチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン：（１．５５ｇ，２２％  ｙｉｅｌｄ）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３．８５（ｍ，２Ｈ）、３．７３（ｍ，３Ｈ）、３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．２９（ｔ，１Ｈ）、３．１８（ｔ，１Ｈ）、２．８５（ｄｄ，１Ｈ）、２．６４（ｄｄ，１Ｈ）、２．４０（ｍ，２Ｈ）、２．１７（ｔ，１Ｈ）；Ｃ８Ｈ１４ＮＯ２ＣｌのＭＳ（ＥＩ）：１９２（ＭＨ＋）。
【０２８４】
酢酸ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イルメチル：（３Ｒ，９ａＳ）−３−（クロロメチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン（１．９７ｇ、１０．３ミリモル）および酢酸カリウム（１０．１ｇ、１０２ミリモル）のＤＭＦ（２０．０ｍＬ）中懸濁液を１４０℃で１６時間、次いで１５０℃でさらに１２時間加熱した。反応混合物を水（２５０ｍＬ）と酢酸エチル（２５０ｍＬ）とに分配し、有機層を５％の塩化リチウム（２×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：１のヘキサン：酢酸エチル、次いで１００％の酢酸エチル）にかけると、酢酸ヘキサヒドロ−１Ｈ［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イルメチル０．９２ｇ（４２％）が黄色の油として得られた。前述の別個のジアステレオ異性体をこのステップで変換して、：酢酸（３Ｒ，９ａＳ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イルメチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：４．１８（ｄｄ，１Ｈ）、４．００（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｄｄ，１Ｈ）、３．６８（ｄｔ，１Ｈ）、３．６０（ｄｄ，１Ｈ）、３．４６（ｍ，２Ｈ）、３．２２（ｔ，１Ｈ）、２．６４（ｄｄ，１Ｈ）、２．５３（ｍ，２Ｈ）、２．４３〜２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、および酢酸（３Ｓ，９ａＳ）ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イルメチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：４．０９（ｄ，２Ｈ）、３．９０〜３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．７５〜３．６４（ｍ，３Ｈ）、３．２７（ｔ，１Ｈ）、３．１８（ｔ，１Ｈ）、２．６９（ｄｄ，１Ｈ）、２．６３（ｍ，１Ｈ）、２．４６〜２．３３（ｍ，２Ｈ）、２．１６（ｔ，１Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）。
【０２８５】
メタンスルホン酸（３Ｒ，９ａＳ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イルメチル：酢酸（３Ｒ，９ａＳ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，４ｃ］［１，４］オキサジン−３−イルメチル（０．９２２ｇ、４．２８ミリモル）のメタノール（１４．０ｍＬ）溶液に、室温で１．０３ｍＬ（４．５０ミリモル）のナトリウムメトキシド（メタノール中２５重量％）を滴下した。５分後、４．０Ｍのジオキサン中塩化水素１．６ｍＬ（６．４３ミリモル）を加えると、ピンク色の沈殿が生成した。溶液を真空中で濃縮し、ピンク色の固体を３０．０ｍＬのジクロロメタンに溶かした。このスラリーを氷浴中で冷却し、トリエチルアミン（３．０ｍＬ、２１．５ミリモル）を加えた後、塩化メタンスルホニル（０．３７ｍＬ、４．７１ミリモル）を加えた。得られる黄色の溶液を室温で３０分間攪拌した。次いで、混合物をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とに分配し、水層を抽出にかけた（ジクロロメタン３×５０ｍＬ）。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製のメタンスルホン酸（３Ｒ，９ａＳ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イルメチルを得、これを精製せずに次の反応にまわした。
【０２８６】
Ｎ−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−｛［（３Ｒ，９ａＳ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イルメチル］オキシ｝−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン塩酸塩：密閉反応管中で、メタンスルホン酸（３Ｒ，９ａＳ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イルメチル（０．２１５ｇ、０．８５６ミリモル）、４−［（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−６−（メチルオキシ）キナゾリン−７−オール塩酸塩（０．２４７ｇ、０．５７０ミリモル）、および炭酸カリウム（０．４００ｇ、２．９０ミリモル）のＤＭＦ（１．９ｍＬ）溶液を７５℃で１２時間、次いで９０℃で１２時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を１０％の酢酸エチル中メタノールと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とに分配した。層を分離し、水層を抽出にかけた（１０％の酢酸エチル中メタノール３×５０ｍＬ）。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製残渣をＨＰＬＣ（逆相、アセトニトリル／水／０．１％ＴＦＡ）によって精製した。溶媒を除去した後、生成物をメタノールに溶かし、ｐＨ８になるまでＢｉｏ−Ｒａｄ  ＡＧ  １−Ｘ８樹脂（水酸化物イオン形）で処理した。生成物を濾過し、真空中で濃縮し、次いでメタノールに溶かし、４．０Ｍのジオキサン中塩化水素（０．１０ｍＬ）で処理した。真空中で溶媒を除去すると、Ｎ−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−｛［（３Ｒ，９ａＳ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イルメチル］オキシ｝−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン塩酸塩３２．１ｍｇ（１０％）が得られた。Ｃ２３Ｈ２３Ｎ４Ｏ４ＦＣｌＢｒのＭＳ（ＥＩ）：５５４（Ｍ＋）。
【０２８７】
同一または類似の合成法を使用し、かつ／または別の試薬を代わりに使用して、以下の本発明の化合物を調製した。
【０２８８】
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−７−［（ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イルメチル）オキシ］−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン塩酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．９０（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，１Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、４．５１（ｍ，１Ｈ）、４．３２（ｍ，２Ｈ）、４．０４（ｓ，３Ｈ）、４．００〜３．６２（ｍ，４Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２４Ｎ４Ｏ４Ｃｌ２ＢのＭＳ（ＥＩ）：４９１（ＭＨ＋）。
【０２８９】
Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−７−｛［（３Ｓ，９ａＳ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イルメチル］オキシ｝−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン塩酸塩  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）：８．７１（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．５８〜７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、４．５０（ｍ，１Ｈ）、４．４４（ｄ，２Ｈ）、４．１７〜３．９４（ｍ，４Ｈ）、４．０９（ｓ，３Ｈ）、３．８２〜３．５９（ｍ，５Ｈ）、３．５４〜３．３７（ｍ，２Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２３Ｎ４Ｏ４Ｃｌ２ＦのＭＳ（ＥＩ）：５０９（ＭＨ＋）。
【０２９０】
Ｎ−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−｛［（３Ｓ，９ａＳ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イルメチル］オキシ｝−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン塩酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）：８．７１（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，１Ｈ）、７．４９（ｔ，１Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、４．４９（ｍ，１Ｈ）、４．４４（ｍ，２Ｈ）、４．１６〜３．９５（ｍ，４Ｈ）、４．１０（ｓ，３Ｈ）、３．８２〜３．５８（ｍ，５Ｈ）、３．５４〜３．３５（ｍ，２Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２３Ｎ４Ｏ４ＢｒＣｌＦのＭＳ（ＥＩ）：５５３（ＭＨ＋）。
【０２９１】
Ｎ−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）−７−｛［（３Ｓ，９ａＳ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イルメチル］オキシ｝−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン塩酸塩：Ｃ２３Ｈ２３Ｎ４Ｏ４ＣｌＦ２のＭＳ（ＥＩ）：４９３（ＭＨ＋）。
【０２９２】
Ｎ−（４，５−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−７−｛［（３Ｓ，９ａＳ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イルメチル］オキシ｝−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン塩酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）：８．７３（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，１Ｈ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、４．５１（ｍ，１Ｈ）、４．４４（ｄ，２Ｈ）、４．１６〜３．９４（ｍ，４Ｈ）、４．１０（ｓ，３Ｈ）、３．８４〜３．６０（ｍ，５Ｈ）、３．５４〜３．３６（ｍ，２Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２３Ｎ４Ｏ４ＣｌＦ２のＭＳ（ＥＩ）：５０９（ＭＨ＋）。
【０２９３】
Ｎ−（４−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−｛［（３Ｓ，９ａＳ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イルメチル］オキシ｝−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン塩酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）：８．７３（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，１Ｈ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、４．４９（ｍ，１Ｈ）、４．４４（ｄ，２Ｈ）、４．１６〜３．９４（ｍ，４Ｈ）、４．０９（ｓ，３Ｈ）、３．８２〜３．６０（ｍ，５Ｈ）、３．５３〜３．３５（ｍ，２Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２３Ｎ４Ｏ４ＢｒＣｌＦのＭＳ（ＥＩ）：５５３（ＭＨ＋）。
【０２９４】
Ｎ−（４−ブロモ−２，３−ジクロロフェニル）−７−｛［（３Ｓ，９ａＳ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イルメチル］オキシ｝−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン塩酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）：８．６７（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，１Ｈ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）、４．５１（ｍ，１Ｈ）、４．４４（ｄ，２Ｈ）、４．０９（ｓ，３Ｈ）、４．１５〜４．００（ｍ，４Ｈ）、３．８２〜３．６３（ｍ，５Ｈ）、３．６３〜３．３８（ｍ，２Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２３Ｎ４Ｏ４Ｃｌ２ＢｒのＭＳ（ＥＩ）：５７０（ＭＨ＋）。
【０２９５】
Ｎ−（４−ブロモ−２，３−ジクロロフェニル）−７−｛［（３Ｒ，９ａＳ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イルメチル］オキシ｝−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン塩酸塩：Ｃ２３Ｈ２３Ｎ４Ｏ４Ｃｌ２ＢｒのＭＳ（ＥＩ）：５７０（ＭＨ＋）。
【０２９６】
Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−７−｛［（３Ｒ，９ａＳ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イルメチル］オキシ｝−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン塩酸塩：Ｃ２３Ｈ２３Ｎ４Ｏ４ＦＣｌ２のＭＳ（ＥＩ）：５０９（ＭＨ＋）。
【０２９７】
Ｎ−（４−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−｛［（３Ｒ，９ａＳ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イルメチル］オキシ｝−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン塩酸塩：Ｃ２３Ｈ２３Ｎ４Ｏ４ＦＣｌＢｒのＭＳ（ＥＩ）：５５４（ＭＨ＋）。
【０２９８】
Ｎ−（４，５−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−７−｛［（３Ｒ，９ａＳ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イルメチル］オキシ｝−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン塩酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）：８．７４（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，１Ｈ）、７．３５（広幅  ｓ，１Ｈ）、４．５１（ｍ，２Ｈ）、４．４４（ｍ，１Ｈ）、４．２５〜３．９５（ｍ，４Ｈ）、４．０９（ｓ，３Ｈ）、３．８２〜３．６３（ｍ，５Ｈ）、３．６３〜３．３８（ｍ，２Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２３Ｎ４Ｏ４ＦＣｌ２のＭＳ（ＥＩ）：５０９（ＭＨ＋）。
【０２９９】
Ｎ−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）−７−｛［（３Ｒ，９ａＳ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イルメチル］オキシ｝−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン塩酸塩：Ｃ２３Ｈ２３Ｎ４Ｏ４Ｆ２ＣｌのＭＳ（ＥＩ）：４９３（ＭＨ＋）。
【０３００】
（実施例２０）
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−７−［（２−｛［（３−ｅｎｄｏ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］アミノ｝エチル）オキシ］−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン
７−［（２−アミノエチル）オキシ］−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン塩酸塩：４−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］−６−（メチルオキシ）キナゾリン−７−オールトリフルオロ酢酸（塩）（１．００ｇ、２．１５ミリモル）、（２−ブロモエチル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（０．４８０ｇ、２．１５ミリモル）、および炭酸カリウム（１．７８ｇ、１２．９ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２．２ｍＬ）溶液を２．５時間かけて１００℃に加熱した。追加の０．２３ｇ（１．０３ミリモル）の（２−ブロモエチル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチルを加え、反応混合物を合計７時間かけてさらに１００℃に加熱した。粗製反応混合物を水と酢酸エチルとに分配し、層を分離した。水層を酢酸エチル（３×１００ＭＬ）での抽出にかけた。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３：２のヘキサン：アセトン）にかけると、Ｎ−Ｂｏｃ生成物が得られ、次いでこれをメタノールに溶かし、加熱しながら４Ｍのジオキサン中塩化水素で処理した。エチルエーテルで希釈すると、淡黄色の固体が沈殿し、これを濾過によって収集し、乾燥させて、０．７６１ｇ（９４％）の７−［（２−アミノエチル）オキシ］−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン塩酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．０１（ｓ，１Ｈ，８．９４（ｓ，１Ｈ）、８．６７（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ブロードｓ，２Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄｄ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，１Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、４．４３（ｔ，２Ｈ）、４．０８（ｓ，３Ｈ）、３．３６（ｍ，２Ｈ）。
【０３０１】
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−７−［（２−１［（３−ｅｎｄｏ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］アミノ｝エチル）オキシ］−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン：７−［（２−アミノエチル）オキシ］−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン塩酸塩（５６．８ｍｇ、０．１３７ミリモル）の室温のＤＭＦ溶液（３．０ｍＬ）に、氷酢酸（３滴）、（１Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン（４９．０ｍｇ、０．１３７ミリモル）、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４３．０ｍｇ、０．２０５ミリモル）を加えた。１２時間攪拌した後、追加の（１Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン（５０．０ｍｇ、０．１４０ミリモル）、酢酸（３滴）、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加えた。溶液を水で失活させ、濾過し、ＨＰＬＣ（逆相、アセトニトリル／水／０．１％ＴＦＡ）によって精製した。溶媒を除去した後、生成物をメタノールに溶かし、ｐＨ８になるまでＢｉｏ−Ｒａｄ  ＡＧ１−Ｘ８樹脂（水酸化物イオン形）で処理した。生成物を濾過し、真空中で濃縮して、４５．１ｍｇ（６６％）のＮ−（３，４−ジクロロフェニル）−７−［（２−｛［（３−ｅｎｄｏ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］アミノ｝エチル）オキシ］−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：９．６３（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，１Ｈ）、７．９０（ｄｄ，１Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，１Ｈ）、４．２０（ｔ，１Ｈ）、４．１５（ｔ，３Ｈ）、３．９７（ｓ，１Ｈ）、３．０３（ｍ，１Ｈ）、２．９１（ｔ，２Ｈ）、２．８１（ｔ，１Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、２．００〜１．８４（ｍ，６Ｈ）、１．６７〜１．３２（ｍ，４Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２９Ｎ５Ｏ２Ｃｌ２のＭＳ（ＥＩ）：５０２（ＭＨ＋）。
【０３０２】
（実施例２１）
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−７−｛［（３−ｅｘｏ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］オキシ｝−６（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン塩酸塩
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−７−｛［（３−ｅｘｏ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］オキシ｝−６（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン塩酸塩：密閉管中で、４−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］−６−（メチルオキシ）キナゾリン−７−オールトリフルオロ酢酸（塩）（０．１５０ｇ、０．３２２ミリモル）、（３−ｅｎｄｏ）−３−［（メチルスルホニル）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（０．１０６ｇ、０．４８３ミリモル）、および炭酸カリウム（０．２２０ｇ、１．６０ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．１ｍＬ）溶液を１００℃で１２時間加熱した後、室温で４８時間置いた。粗製反応混合物を、メタノール溶離液を使用してセライトで濾過し、真空中で溶媒を除去した。残渣をＨＰＬＣ（逆相、アセトニトリル／水／０．１％ＴＦＡ）によって精製した。溶媒を除去した後、生成物をメタノールに溶かし、ｐＨ８になるまでＢｉｏ−Ｒａｄ  ＡＧ１−Ｘ８樹脂（水酸化物イオン形）で処理した。生成物を濾過し、真空中で濃縮し、次いでメタノールに溶かし、４．０Ｍのジオキサン中塩化水素（０．０５０ｍＬ）で処理した。真空中で溶媒を除去すると、４８．７ｍｇ（３１％）のＮ−（３，４−ジクロロフェニル）−７−｛［（３−ｅｘｏ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］オキシ｝−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン塩酸塩が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１０．６９（ｓ，１Ｈ）、８．９２（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，１Ｈ）、７．８１（ｍ，２Ｈ）、７．７５（ｄ，１Ｈ）、５．０５（ｍ，１Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、２．６９（ｄ，２Ｈ）、２．３９（ｍ，１Ｈ）、２．２９〜２．１８（ｍ，６Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２４Ｎ４Ｏ２Ｃｌ２のＭＳ（ＥＩ）：４５９（ＭＨ＋）。
【０３０３】
（実施例２２）
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−７−（｛［（３−ｅｎｄｏ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン塩酸塩
７−｛［（３−ｅｎｄｏ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル］オキシ｝−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン塩酸塩：密閉管中で、４−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］−６−（メチルオキシ）キナゾリン−７−オールトリフルオロ酢酸（塩）（０．２００ｇ、０．４２９ミリモル）、（３−ｅｎｄｏ）−３−｛［（メタンスルホニル）オキシ］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．２００ｇ、０．６２６ミリモル）、および炭酸カリウム（０．３００ｇ、２．１７ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．４ｍＬ）溶液を１１０℃で１２時間加熱した。追加のメシラート（０．４３０ｇ、１．３５ミリモル）を加え、混合物を１１０℃で２時間加熱した。粗製反応混合物を１０％の酢酸エチル中メタノール（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とに分配した。層を分離し、有機層を水（２×５０ｍＬ）および１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２：１のヘキサン：酢酸エチル）によって精製した後、ＨＰＬＣ（逆相、アセトニトリル／水／０．１％ＴＦＡ）によって精製した。真空中で溶媒を除去した後、残渣を１０％の酢酸エチル中メタノールおよび水で分配した。水層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にした。層を分離し、水層をさらに１０％の酢酸エチル中メタノールでの抽出にかけた（２回）。有機抽出物を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をメタノールに溶解させ、４．０Ｍのジオキサン中塩化水素で処理し、次いで濃縮して、７−｛［（３−ｅｎｄｏ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル］オキシ｝−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン塩酸塩（０．１０４ｇ、５３％）を得た。Ｃ２３Ｈ２４Ｎ４Ｏ２Ｃｌ２のＭＳ（ＥＩ）：４５９（ＭＨ＋）。
【０３０４】
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−７−（｛［（３−ｅｎｄｏ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン塩酸塩：７−｛［（３−ｅｎｄｏ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル］オキシ｝−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン塩酸塩（０．１０４ｇ、０．２１０ミリモル）を、３７％のホルムアルデヒド水溶液（０．１０ｍＬ、１．２６ミリモル）の入ったギ酸（１．０ＭＬ）と合わせ、溶液を１２時間かけて１１０℃に加熱した。真空中で溶媒を除去し、残渣をメタノールに溶かし、ｐＨ８になるまでＢｉｏ−Ｒｏｄ  ＡＧ１−Ｘ８樹脂（水酸化物イオン形）で処理した。生成物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（逆相、アセトニトリル／水／０．１％ＴＦＡ）によって精製した。溶媒を除去した後、生成物をメタノールに溶かし、ｐＨ８になるまでＢｉｏ−Ｒｏｄ  ＡＧ１−Ｘ８樹脂（水酸化物イオン形）で処理した。生成物を濾過し、真空中で濃縮し、次いでメタノールに溶かし、４．０Ｍのジオキサン中塩化水素（０．１０ＭＬ）で処理した。真空中で溶媒を除去すると、Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−７−（｛［（３−ｅｎｄｏ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン塩酸塩４１．４ｍｇ（３９％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．８９（ｓ，２Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、４．２４（ｍ，２Ｈ）、４．０４（ｓ，３Ｈ）、３．９７（広幅  ｓ，１Ｈ）、３．８５（広幅  ｓ，１Ｈ）、２．６５（ｄ，１Ｈ）、２．２５〜２．５１（ｍ，６Ｈ）、２．０３〜１．８０（ｍ，５Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ２Ｃｌ２のＭＳ（ＥＩ）：４７３（ＭＨ＋）。
【０３０５】
（実施例２３）
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（メチルオキシ）−７−｛［（８ａＲ）−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］チアゾロ［４，３ｃ］［１，４］オキサジン−６−イルメチル］オキシ｝キナゾリン−４−アミントリフルオロ酢酸塩
（８ａＲ）−６−（クロロメチル）テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］チアゾロ［４，３−ｃ］［１，４］オキサジン：（４Ｒ）−１，３−チアゾリジン−４−イルメタノール（０．３００ｇ、２．５２ミリモル）の２−（クロロメチル）オキシラン（２．０ｍＬ、２５．５ミリモル）溶液を、窒素中で１２時間かけて４０℃に加熱した。次いで、溶液を室温に冷却し、真空中で２−（クロロメチル）オキシランを除去した。粗製中間体を氷で冷却し、２．０ｍＬの濃硫酸に溶かした。得られる混合物を０．５時間かけて２００℃に加熱し、次いで湿らせた氷の上に慎重に注ぎ、氷が溶けるようにした。固体の炭酸水素ナトリウムを使用して水溶液を慎重に塩基性にし、得られる混合物を、水および１０％の酢酸エチル中メタノールを溶離液として使用して濾過した。層を分離し、水層を１０％の酢酸エチル中メタノールでの抽出にかけた。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、１１．６ｍｇ（収率２．４％）の粗製（８ａＲ）−６−（クロロメチル）テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］チアゾロ［４，３−ｃ］［１，４］オキサジンをジアステレオ異性体混合物として得、これをそのまま次のステップにまわした。
【０３０６】
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（メチルオキシ）−７−｛［（８ａＲ）−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］チアゾロ［４，３ｃ］［１，４］オキサジン−６−イルメチル］オキシ｝キナゾリン−４−アミントリフルオロ酢酸塩：（８ａＲ）６−（クロロメチル）テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］チアゾロ［４，３−ｃ］［１，４］オキサジン（１１．６ｍｇ、０．０５９９ミリモル）、４−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］−６−（メチルオキシ）キナゾリン−７−オールトリフルオロ酢酸（塩）（３０．０ｍｇ、０．０６４４ミリモル）、および炭酸カリウム（４５．０ｍｇ、０．３２６ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．０ｍＬ）溶液を封管中で１２時間かけて１５０℃に加熱した。粗製反応混合物をすぐに逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／０．１％ＴＦＡ）によって精製した。純粋な画分を凍結乾燥すると、Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（メチルオキシ）−７−｛［（８ａＲ）−テトラヒドロ−１Ｈ［１，３］チアゾロ［４，３−ｃ］［１，４］オキサジン−６−イルメチル］オキシ｝キナゾリン−４−アミントリフルオロ酢酸塩３．５ｍｇ（８．９％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．８０（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，２Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、４．２９（ｄ，２Ｈ）、４．１１（ｍ，２Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、３．９６（ｍ，１Ｈ）、２．９９（ｍ，２Ｈ）、２．５６（ｔ，１Ｈ）、２．３６７（ｍ，１Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２２Ｎ４Ｏ３ＳＣｌ２のＭＳ（ＥＩ）：４９２（ＭＨ＋）。
【０３０７】
（実施例２４）
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−７−（｛２−［（３−ｅｎｄｏ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］エチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン塩酸塩
（３−ｅｎｄｏ）−３−｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸１，１−ジメチルエチル：（３−ｅｎｄｏ）−３−（２−ヒドロキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（３０．３ｍｇ、１．１９ミリモル）のジクロロメタン（４．０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．５ｍＬ、３．５６ミリモル）を加え、溶液を窒素中で０℃に冷却した。塩化メタンスルホニル（０．１１ｍＬ、１．４２ミリモル）をゆっくりと加え、混合物を室温に温め、１時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンと水とに分配した。水層をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）での抽出にかけた。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、３５．１ｍｇ（８９％）の（３−ｅｎｄｏ）−３−｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを得、これを精製せずに次に進めた。
【０３０８】
（３−ｅｎｄｏ）−３−（２−｛［４−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］−６−（メチルオキシ）キナゾリン−７−イル］オキシ｝エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸１，１−ジメチルエチル：（３−ｅｎｄｏ）−３−｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．１７５ｇ、０．５２６ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３．５ｍＬ）溶液に、４−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］−６−（メチルオキシ）キナゾリン−７−オールトリフルオロ酢酸（塩）（０．４９０ｇ、１．０５ミリモル）および炭酸カリウム（０．７２８ｇ、５．２６ミリモル）を加え、反応液を１１０℃で１８時間攪拌した。追加分の（３−ｅｎｄｏ）−３−｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．１７５ｇ、０．５２６ミリモル）を加え、混合物を１４０℃で２時間攪拌した。別の分のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４．０ｍＬ）中メシラート（０．３００ｇ、１．０５ミリモル）を加え、混合物を１４０℃でさらに１８時間攪拌し続けた。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を１０％の酢酸エチル中メタノールと水とに分配した。有機層を洗浄し（水３×５０ｍＬ）、水性部分を合わせて抽出にかけた（１０％の酢酸エチル中メタノール２×１００ｍＬ）。すべての有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（逆相、アセトニトリル／水／０．１％ＴＦＡ）によって精製した。濃縮した後、残っている水層を固体の炭酸水素ナトリウムで中和し、抽出にかけ（１０％の酢酸エチル中メタノール１００ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濾過し、真空中で濃縮して、（３−ｅｎｄｏ）−３−（２−｛［４−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］−６−（メチルオキシ）キナゾリン−７−イル］オキシ｝エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（３９．９ｍｇ、収率６６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ｄ６−ＤＭＳＯ）：９．４３（広幅  ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，１Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，１Ｈ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、４．２３〜３．８２（ｍ，４Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、２．１９（ｍ，１Ｈ）、１．９３（ｓ，６Ｈ）、１．６９〜１．４２（ｍ，３Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）、１．２２（ｍ，１Ｈ）。
【０３０９】
７−（｛２−［（３−ｅｎｄｏ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］エチル｝オキシ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン塩酸塩：（３−ｅｎｄｏ）−３−（２−｛［４［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］−６−（メチルオキシ）キナゾリン−７−イル］オキシ｝エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸１，１−ジメチルエチルをメタノール（２．３ｍＬ）中で可溶化し、４．０Ｍのジオキサン中塩化水素（２．３ｍＬ）で処理した。溶液を加熱還流し、次いで直ちに室温に冷ました。次いで、溶液を真空中で濃縮して、７−（｛２−［（３−ｅｎｄｏ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］エチル｝オキシ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン塩酸塩（３４．６ｍｇ、収率９８％）を得た。Ｃ２４Ｈ２６Ｃ１２Ｎ４Ｏ２のＭＳ（ＥＩ）：４７３（ＭＨ＋）。
【０３１０】
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−７−（｛２−［（３−ｅｎｄｏ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］エチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン塩酸塩：７−（｛２［（３−ｅｎｄｏ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］エチル｝オキシ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン塩酸塩（０．３４６ｇ、０．６７８ミリモル）のギ酸（２．７ｍＬ）溶液に、ホルムアルデヒド水溶液（３７％、０．２７ｍＬ、４．０７ミリモル）を加え、混合物を５時間かけて１１０℃に加熱し、次いで室温に冷ました。溶液を真空中で濃縮し、残渣をメタノールに溶かし、ｐＨ８になるまでＡＧ１−Ｘ８樹脂（水酸化イオン形）で処理した。混合物を濾過し、濃縮し、次いで残渣をＨＰＬＣ（逆相、アセトニトリル／水／０．１％ＴＦＡ）によって精製し、純粋な画分を凍結乾燥した。残渣をメタノールに溶かし、ｐＨ８になるまでＡＧ１−Ｘ８樹脂（水酸化物イオン形）で中和し、次いで濾過し、濃縮した。残渣をメタノール（３ｍＬ）中に入れ、４．０Ｍのジオキサン中塩化水素で処理してｐＨ２とした。真空中で濃縮すると、標題化合物のＮ−（３，４−ジクロロフェニル）−７−（｛２−［（３−ｅｎｄｏ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］エチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン塩酸塩（１２．５ｍｇ、収率３６％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．８６（ｓ，２Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｔ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，１Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、４．２２（ｍ，２Ｈ）、４．０３（ｓ，３Ｈ）、３．９２（広幅  ｓ，２Ｈ）、２．２８（ｍ，２Ｈ）、２．１２〜１．９１（ｍ，６Ｈ）０、１．８８〜１．５８（ｍ，６Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２のＭＳ（ＥＩ）：４８５（ＭＨ＋）。
【０３１１】
（実施例２５）
１，４：３，６−ジアンヒドロ−５−Ｏ−｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−６−（メチルオキシ）キナゾリン−７−イル｝−２−デオキシ−２−フルオロ−Ｌ−イジトール
１，４：３，６−ジアンヒドロ−２−Ｏ−［４−（メチルオキシ）カルボニル−２−（メチルオキシ）フェニル］−５−Ｏ−（メチルスルホニル）−Ｄ−グルシトール：１，４：３，６−ジアンヒドロ−２，５−ビス−Ｏ−（メチルスルホニル）−Ｄ−マンニトール（１５．６ｇ、５１．７ミリモル）およびバニリン酸メチル（９．４０ｇ、５１．７ミリモル）をＤＭＦ（６０ｍＬ）に溶解させ、炭酸セシウム（３３．７ｇ、１０３ミリモル）を加えた。混合物を１００℃で２．５時間攪拌し、次いで室温に冷却し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチルと水とに分配した。二相性混合物にヘキサンを加え、沈殿を濾過によって除去し、廃棄した。濾液から次に生じる沈殿を得（８．７ｇ）、材料を３０％のクロロホルム中酢酸エチル溶離液を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製して、１，４：３，６−ジアンヒドロ−２−Ｏ−［４−（メチルオキシ）カルボニル−２−（メチルオキシ）フェニル］−５−Ｏ−（メタンスルホニル）−Ｄ−グルシトールを無色の固体（３．０８ｇ、収率１５％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．６５（ｄｄ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，１Ｈ）、５．１２（ｑ，１Ｈ）、４．９５（ｔ，１Ｈ）、４．９３〜４．９０（ｍ，１Ｈ）、４．６７（ｄ，１Ｈ）、４．２８〜４．２３（ｍ，１Ｈ）、４．１９（ｄｄ，１Ｈ）、４．０３（ｄｄ，１Ｈ）、３．９５（ｄｄ，１Ｈ）、３．９０（２  ｘ  ｓ，６Ｈ）、３．１５（ｓ，３Ｈ）。
【０３１２】
１，４：３，６−ジアンヒドロ−２−Ｏ−［４−（メチルオキシ）カルボニル−２−（メチルオキシ）フェニル］−５−Ｏ−（メチルスルホニル）−Ｄ−グルシトール（４．３８ｇ、１１．３ミリモル）をメチルスルホキシド（３０ｍＬ）中に入れた後、フッ化カリウム（７．５ｇ、１２８ミリモル）を加え、混合物を１２時間かけて１８０℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと水とに分配した。有機層を水（３回）、次いでブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。有機溶液を濾過および濃縮した後、ヘキサン：酢酸エチル（２：１）溶離液を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、１，４：３，６−ジアンヒドロ−２−デオキシ−２−フルオロ−５−Ｏ−｛２−（メチルオキシ）−４−［（メチルオキシ）カルボニル］フェニル−Ｌ−イジトール（１．５ｇ、収率４３％）を無色の油として得、これをそれ以上精製せずに次のステップで使用した。ＧＣＭＳ：Ｃ１５Ｈ１７Ｏ６Ｆの計算値：３１２（Ｍ＋）。
【０３１３】
１，４：３，６−ジアンヒドロ−２−デオキシ−２−フルオロ−５−Ｏ−｛２−（メチルオキシ）−４−［（メチルオキシ）カルボニル］フェニル｝−Ｌ−イジトール（４．８ｇ、１５．４ミリモル）をジクロロメタン（４５ｍＬ）中に入れ、溶液を０℃に冷却した。溶液に発煙硝酸（９０％の試薬、１．３ｍＬ）を滴下した後、濃硫酸（０．３ｍＬ）を加えた。両方の酸をさらに２回分１０分間隔で加え、混合物をさらに２０分間攪拌しながら室温に温めた。混合物に過剰量の酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えた後、水（５０ｍＬ）を加え、続いて有機層を水（１回）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２回）、およびブラインで洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、１，４：３，６−ジアンヒドロ−２−デオキシ−２−フルオロ−５−Ｏ−｛２−（メチルオキシ）−４−［（メチルオキシ）カルボニル］−５−ニトロフェニル｝−Ｌ−イジトール（５．０ｇ、収率９１％）を黄色の非晶質の残渣として得た。Ｐａｒｒ製装置中で、１０％のＰｄ／Ｃ触媒（１．０ｇ）を使用して、メタノール溶液（５０ｍＬ）中の材料を１２時間かけて５０ｐｓｉの水素ガス圧力で水素化した。触媒を濾別し、有機溶液を濃縮して、５−Ｏ−｛５−アミノ−２−（メチルオキシ）−４［（メチルオキシ）カルボニル］フェニル｝−１，４：３，６−ジアンヒドロ−２−デオキシ−２−フルオロ−Ｌ−イジトール（４．５ｇ、全体としての収率９０％）を固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３２（ｓ，１Ｈ）、６．２４（ｓ，１Ｈ）、５．５５〜５．６２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、５．１０（ｄｄ，１Ｈ）、４．８２（ｄ，２Ｈ）、４．７９（ｍ，１Ｈ）、４．８１〜４．０３（ｍ，４Ｈ）、３．９３（ｄｄ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）。Ｃ１５Ｈ１８ＮＯ６ＦのＭＳ（ＥＩ）：３２８（ＭＨ＋）。
【０３１４】
５−Ｏ−｛５−アミノ−２−（メチルオキシ）−４−［（メチルオキシ）カルボニル］フェニル｝−１，４：３，６−ジアンヒドロ−２−デオキシ−２−フルオロ−Ｌ−イジトール（４．５ｇ、１３．７ミリモル）をホルムアミド（４０ｍＬ）中に入れた後、ギ酸アンモニウム（１．７ｇ、２７．５ミリモル）を加え、混合物を２．５時間かけて１６５℃に加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）と水とで分配して、二相性の懸濁液を得た。残渣を濾過によって収集し、水、次いでエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させて、１，４：３，６−ジアンヒドロ−２−デオキシ−２−フルオロ−５−Ｏ−［６−（メチルオキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イル］−Ｌ−イジトール（３．６１ｇ、収率８２％）を黄褐色の固体として得た。Ｃ１５Ｈ１５Ｎ２Ｏ５ＦのＭＳ（ＥＩ）：３２３（ＭＨ＋）。
【０３１５】
１，４：３，６−ジアンヒドロ−２−デオキシ−２−フルオロ−５−Ｏ−［６−（メチルオキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イル］−Ｌ−イジトール（３．６１ｇ、１１．２ミリモル）をクロロホルム（５０ｍＬ）に懸濁させた後、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）および塩化オキサリル（２．０ｍＬ）を加え、次いで混合物を１０分間還流させ、冷却した後、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）および塩化オキサリル（１．０ｍＬ）を加え、混合物をさらに還流させた。混合物を再び室温に冷まし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくりと加えて中和した。混合物をクロロホルム（２回）、次いで酢酸エチル（１回）での抽出にかけ、有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、１，４：３，６−ジアンヒドロ−５−Ｏ−［４−クロロ−６（メチルオキシ）キナゾリン−７−イル］−２−デオキシ−２−フルオロ−Ｌ−イジトール（３．３４ｇ、収率８８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．９１（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、５．２４（ｄｄ，１Ｈ）、５．２４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．８４〜４．７９（ｍ，２Ｈ）、４．１７〜３．８７（ｍ，４Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）。Ｃ１５Ｈ１４Ｎ２Ｏ４ＦＣｌのＭＳ（ＥＩ）：３４１（ＭＨ＋）。
【０３１６】
１，４：３，６−ジアンヒドロ−５−Ｏ−［４−クロロ−６−（メチルオキシ）キナゾリン−７−イル］−２−デオキシ−２−フルオロ−Ｌ−イジトール（３．３４ｇ、９．８ミリモル）および３−クロロ−２−フルオロアニリン塩酸塩（２．０ｇ、１０．８ミリモル）をアセトニトリル（５０ｍＬ）中に入れ、混合物を２．５時間還流させた。得られる懸濁液を室温に冷却し、過剰量のエチルエーテルで希釈した。固体の生成物を濾過によって収集し、エチルエーテルを加えて最小限の温メタノールから結晶化した。固体を濾過によって収集し、真空中で乾燥させて、１，４：３，６−ジアンヒドロ−５−Ｏ−｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−６−（メチルオキシ）キナゾリン−７−イル｝−２−デオキシ−２−フルオロ−Ｌ−イジトール（４．２ｇ、収率９５％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．１１（ｓ，１Ｈ）、８．８４（ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｔｒ，１Ｈ）、７．５３（ｔｒ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｔｒ，１Ｈ）、５．２４（ｄｄ，１Ｈ）、５．１１（ｔｒ，１Ｈ）、４．１６〜３．８９（ｍ，４Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）。Ｃ２１Ｈ１８Ｎ３Ｏ４Ｆ２ＣｌのＭＳ（ＥＩ）：４５０（ＭＨ＋）。
【０３１７】
（実施例２６）
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−７−｛［（４−メチルモルホリン−２−イル）メチル］オキシ｝−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン
２−（クロロメチル）−４−（フェニルメチル）モルホリン（４９８ｍｇ、２．２１ミリモル）のメタノール（２０ｍＬ）溶液を、１０％のＰｄ−Ｃ（１２０ｍｇ）上で１７時間かけて水素化した。触媒を濾別し、濾液を濃縮して、２−（クロロメチル）モルホリンを無色の油として得た。この油のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（４２５ｍｇ、１．９５ミリモル）を加え、反応混合物を室温で５時間攪拌した。濃縮し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（９：１のヘキサン／酢酸エチル）によって精製すると、２−（クロロメチル）モルホリン−２−カルボン酸１，１−ジメチルエチル２８３ｍｇ（５４％）が無色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｃＯＩＨ）：４．０２（ｄ，１Ｈ）、３．８８（ｄ，１Ｈ）、３．８１（ｍ，１Ｈ）、３．６１〜３．４７（ｍ，４Ｈ）、２．９５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、２．７５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）。
【０３１８】
４−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］−６−（メチルオキシ）キナゾリン−７−オール（１２．９５ｇ、３８．５２ミリモル）のジメチルアセトアミド（８０ｍＬ）溶液に、２−（クロロメチル）モルホリン−２−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（１１．９４ｇ、５０．６６ミリモル）および炭酸カリウム（１５．９７ｇ、１１５．５５ミリモル）を加え、反応混合物を窒素中にて１３０℃で１３時間攪拌した。室温に冷却した後、混合物を水（５００ｍＬ）と酢酸エチル（２５０ｍＬ）とに分配した。層を分離し、有機層をヘキサン（２５０ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層をさらに、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）での抽出にかけた。合わせた有機層から若干の生成物が沈殿すると、濾過した。その固体をメタノール（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、４．７７ｇ（２５％）の２−（｛［４−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］−６−（メチルオキシ）キナゾリン−７−イル］オキシ｝モルホリン−４−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを黄褐色の固体として得た。メタノール洗液を濃縮し、濾液と合わせ、５％の塩化リチウム（２×２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。メタノールから結晶化すると、さらに６．８６ｇ（３６％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）：８．４７（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，１Ｈ）、７．７４（ｄｄ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，１Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、４．２４〜４．０６（ｍ，３Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、３．９８〜３．８２（ｍ，３Ｈ）、３．５９（ｍ，１Ｈ）、３．００（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２８Ｎ４Ｏ５Ｃｌ２のＭＳ（ＥＩ）：５３５（ＭＨ＋）。
【０３１９】
２−（｛［４−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］−６−（メトキシ）キナゾリン−７−イル］オキシ｝モルホリン−４−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（４．７７ｇ、８．９１ミリモル）のメタノール（５０ｍＬ）中懸濁液に、ＨＣｌの１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中４Ｍ溶液を加え、反応混合物を５分間還流させた。室温に冷却した後、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）を加え、沈殿を濾過し、乾燥させた。固体をメタノール（２００ｍＬ）に溶解させ、ｐＨ８になるまでＢｉｏ−Ｒａｄ１−Ｘ８樹脂の水酸化物イオン形で処理した。濾過し、真空中で濃縮すると、３．３２ｇ（８６％）のＮ−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（メチルオキシ）−７−［（モルホリン−２−イルメチル）オキシ］キナゾリン−４−アミンが褐色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）：８．４７（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，１Ｈ）、７．７３（ｍ，２Ｈ）、７．４９（ｄ，１Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、４．２４〜４．１３（ｍ，２Ｈ）、４．０９〜３．９７（ｍ，５Ｈ）、３．７６（ｍ，１Ｈ）、３．２２（ｄｄ，１Ｈ）、３．０２〜２．９０（ｍ，３Ｈ）；Ｃ２０Ｈ２０Ｎ４Ｏ３Ｃｌ２のＭＳ（ＥＩ）：４３５（ＭＨ＋）。
【０３２０】
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（メチルオキシ）−７−［（モルホリン−２−イルメチル）オキシ］キナゾリン−４−アミン（３．３２ｇ、７．７ミリモル）のギ酸（３３．２ｍＬ）溶液に、ホルムアルデヒドの３７重量％水溶液（３．３２ｍＬ）を加え、反応混合物を９５℃で２．５時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮した。残渣をメタノールに溶解させ、ｐＨ８になるまでＢｉｏ−Ｒａｄ  ＡＧ（登録商標）１−Ｘ８水酸化物イオン形で処理した。濾過し、真空中で濃縮すると、標題化合物３．１１ｇ（９１％）が黄褐色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）：８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，１Ｈ）、７．７３（ｄｄ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，１Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、４．２１〜４．０９（ｍ，２Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、４．０１〜３．９１（ｍ，３Ｈ）、２．９６（ｍ，１Ｈ）、２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．２２（ｍ，１Ｈ）、２．１１（ｔ，１Ｈ）；Ｃ２１Ｈ２２Ｎ４Ｏ３Ｃｌ２のＭＳ（ＥＩ）：４４９（ＭＨ＋）。
【０３２１】
同一または類似の合成法を使用し、かつ／または別の試薬を代わりに使用して、以下の本発明の化合物を調製した。
【０３２２】
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（メチルオキシ）−７−（｛［４−（フェニルメチル）モルホリン−２−イル］メチル｝オキシ）キナゾリン−４−アミン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）：８．４８（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，１Ｈ）、７．７４（ｍ，２Ｈ）、７．５０（ｄ，１Ｈ）、７．３８〜７．２４（ｍ，５Ｈ）、７．１６（ｓ，１Ｈ）、４．２１〜４．０９（ｍ，２Ｈ）、４．０６〜３．９９（ｍ，４Ｈ）、３．９１（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．５８（ｓ，２Ｈ）、２．９６（ｍ，１Ｈ）、２．７３（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｍ，１Ｈ）、２．１６（ｔ，１Ｈ）；Ｃ２７Ｈ２６Ｎ４Ｏ３Ｃｌ２のＭＳ（ＥＩ）：５２５（ＭＨ＋）。
【０３２３】
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（メチルオキシ）−７−［（１，４−オキサゼパン−２−イルメチル）オキシ］キナゾリン−４−アミン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）：８．４７（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，１Ｈ）、７．７３（ｍ，２Ｈ）、７．４９（ｄ，１Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、４．２０〜４．００（ｍ，７Ｈ）、３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．２１（ｄｄ，１Ｈ）、２．９５（ｍ，３Ｈ）、１．９１（ｍ，２Ｈ）；Ｃ２１Ｈ２２Ｎ４Ｏ３Ｃｌ２のＭＳ（ＥＩ）：４４９（ＭＨ＋）。
【０３２４】
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−７−｛［（４−メチル−１，４−オキサゼパン−２−イル）メチル］オキシ｝−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）：８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，１Ｈ）、７．７３（ｄｄ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、４．２３〜４．１３（ｍ，２Ｈ）、４．０９〜３．９３（ｍ，５Ｈ）、３．８７（ｍ，１Ｈ）、３．０８（ｄ，１Ｈ）、２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．９２（ｍ，１Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２４Ｎ４Ｏ３Ｃｌ２のＭＳ（ＥＩ）：４６３（ＭＨ＋）。
【０３２５】
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−７−｛［（４−エチル−１，４−オキサゼパン−２−イル）メチル］オキシ｝−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン塩酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）：８．７７（ｓ，１Ｈ）、８．０６〜８．０５（ｍ，２Ｈ）、７．７２（ｄｄ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、４．６２〜４．３２（ｍ，３Ｈ）、４．３０（ｓ，３Ｈ）、４．０４〜３．３６（ｍ，８Ｈ）、２．４０〜２．０８（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｔｒ，３Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２６Ｎ４Ｏ３Ｃｌ２のＭＳ（ＥＩ）：４７７（ＭＨ＋）。
【０３２６】
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（メチルオキシ）−７−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）オキシ］キナゾリン−４−アミン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：９．５５（ｓ，１Ｈ）、８．５１（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，１Ｈ）、７．８８（ｄｄ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，１Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、４．０５（ｍ，２Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）、３．９２〜３．８８（ｍ，１Ｈ）、３．７３〜３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．４２〜３．３８（ｍ，２Ｈ）、１．８８〜１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．７０〜１．６４（ｍ，１Ｈ）、１．５３〜１．３５（ｍ，３Ｈ）；Ｃ２１Ｈ２０Ｎ３Ｏ３Ｃｌ２のＭＳ（ＥＩ）：４３４（ＭＨ＋）。
【０３２７】
（実施例２７）
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−７−［（｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１，３−チアゾール−４−イル｝メチル）オキシ］−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン
ＤＭＦ（５ｍＬ）とトリエチルアミン（２ｍＬ）の混合物に、（ジメチルアミノ）アセトニトリル（１．１６ｍＬ、１１．９ミリモル）を加えた。溶液が暗緑色になるまで溶液に硫化水素ガスをバブルした。次いで、溶液を７０℃で０．５時間加熱した。溶液に窒素をバブルして系から過剰の硫化水素を除去し、次いで真空中で揮発性物質を除去して、２−（ジメチルアミノ）エタンチオアミドを暗紅色の結晶（０．６６０ｇ、５．５９ミリモル、収率４７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：２．３０（ｓ，６Ｈ）；３．３７（ｓ，２Ｈ）；７．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；８．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；Ｃ４Ｈ１０Ｎ２ＳのＧＣＭＳ：１１８（Ｍ＋）。
【０３２８】
２−（ジメチルアミノ）エタンチオアミド（０．３８２ｇ、３．２４ミリモル）、１，３−ジクロロアセトン（０．４５３ｇ、３．５６ミリモル）、および炭酸水素ナトリウム（０．３０１ｇ、３．５６ミリモル）を室温の１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ）中で２４時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキを１，２−ジクロロエタンで洗浄した。濾液を、塩化チオニル（０．２６０ｍＬ、３．５６ミリモル）を１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）に溶かした冷却（氷浴）溶液に滴下した。溶液を７０℃で０．５時間攪拌し、次いで室温に冷却した。褐色の混合物を濾過し、１，２−ジクロロエタンで洗浄して、Ｎ−｛［４−（クロロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン塩酸塩を褐色の固体（０．５５０ｇ、２．４２ミリモル、収率７５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；Ｄ２Ｏ）：２．７９（ｓ，６Ｈ）；４．５２（ｓ，２Ｈ）；４．６１（ｓ，２Ｈ）；７．６０（ｓ，１Ｈ）。
【０３２９】
塩酸Ｎ−｛［４−（クロロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン塩酸塩（０．０５０ｇ、０．２２０ミリモル）および４−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］−６−（メトキシ）キナゾリン−７−オール（０．０７４ｇ、０．２２０ミリモル）をＤＭＦ（４ｍＬ）に懸濁させ、炭酸カリウム（０．１５２ｇ、１．１０ミリモル）を加えた。混合物を室温で５０時間、次いで７０℃で３．５時間攪拌した。追加分の塩酸Ｎ−｛［４（クロロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン塩酸塩（０．０１９ｇ、０．０８４ミリモル）を加え、混合物を７０℃でさらに２５時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチルとブラインとに分配した。有機部分を１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、褐色の固体を得た。酢酸エチル／ジエチルエーテルからの再結晶によって、標題化合物が淡褐色の固体（０．０１６ｇ、０．０３３ミリモル、収率１５％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：２．３７（ｓ，６Ｈ）；３．７９（ｓ，２Ｈ）；４．００（ｓ，３Ｈ）；５．３４（ｓ，２Ｈ）；７．００（ｓ，１Ｈ）；７．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；７．３４〜７．３７（ｍ，２Ｈ）；７．５５（ｄ，１Ｈ）；７．５７（ｄ，１Ｈ）；７．９６（ｄ，１Ｈ）；８．６６（ｓ，１Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ５Ｏ２ＳのＭＳ（ＥＩ）：４９０（ＭＨ＋）。
【０３３０】
（実施例２８）
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（メチルオキシ）−７−（｛［２−（モルホリン−４−イルメチル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝オキシ）キナゾリン−４−アミン
ＤＭＦ（３．５ｍＬ）とトリエチルアミン（１．４ｍＬ）の混合物にモルホリン−４−イルアセトニトリル（１．０３ｇ、８．１７ミリモル）を加えた。溶液が淡緑色になるまで溶液に硫化水素ガスをバブルした。次いで溶液を７０℃で０．５時間加熱した。溶液に窒素をバブルして系から過剰の硫化水素を除去し、次いで真空中で揮発性物質を除去して、褐色の結晶を得た。その結晶をエタノールで摩砕して、２−モルホリン−４−イルエタンチオアミドを非常に淡い褐色の結晶として得た（０．５２５ｇ、３．２８ミリモル、収率４０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：２．５３〜２．５８（ｍ，４Ｈ）；３．４４（ｓ，２Ｈ）；３．７０〜３．７４（ｍ，４Ｈ）；７．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；８．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；Ｃ６Ｈ１２Ｎ２ＯＳのＧＣＭＳ：１６０（Ｍ＋）。
【０３３１】
２−モルホリン−４−イルエタンチオアミド（０．４０３ｇ、２．５２ミリモル）、１，３−ジクロロアセトン（０．３５３ｇ、２．７７ミリモル）、および炭酸水素ナトリウム（０．２３４ｇ、２．７７ミリモル）を室温の１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ）中で７４時間攪拌し、その時点で、溶解性の改善を計って１，４−ジオキサンを加え、混合物をさらに３０時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキを１，２−ジクロロエタンで洗浄した。濾液を、塩化チオニル（０．２０２ｍＬ、２．７７ミリモル）を１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）に溶かした冷却（氷浴）溶液に滴下した。溶液を７０℃で０．５時間攪拌し、次いで室温に冷却した。褐色の混合物を濾過し、１，２−ジクロロエタンで洗浄して、４−｛［４−（クロロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝モルホリン塩酸塩を非常に淡い褐色の固体として得た（０．０２４ｇ、０．０９１ミリモル、収率４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；Ｄ２Ｏ）：３．２９〜３．３９（ｍ，４Ｈ）；３．７８〜３．９２（ｍ，４Ｈ）；４．６３（ｓ，２Ｈ）；４．６７（ｓ，２Ｈ）；７．６７（ｓ，１Ｈ）；Ｃ９Ｈ１３ＣｌＮ２ＯＳのＭＳ（ＥＩ）：２３３（Ｍ＋）。
【０３３２】
４−｛［４−（クロロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝モルホリン塩酸塩（０．０２４ｇ、０．０８９ミリモル）および４−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］−６−（メチルオキシ）キナゾリン−７−オール（０．０３０ｇ、０．０８９ミリモル）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（０．０６２ｇ、０．４４９ミリモル）を加えた。混合物を７０℃で２１時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を無色の固体（０．０２６ｇ、０．０４９ミリモル、収率５４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：２．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；２．５７〜２．６４（ｍ，４Ｈ）；３．７５（ｔ，４Ｈ）；３．８４（ｓ，２Ｈ）；３．９６（ｓ，３Ｈ）；５．２８（ｓ，２Ｈ）；７．０９（ｓ，１Ｈ）；７．３１（ｓ，１Ｈ）；７．３７（ｓ，１Ｈ）；７．４３（ｄ，１Ｈ）；７．６０（ｄｄ，１Ｈ）；７．９７（ｄ，１Ｈ）；８．６１（ｓ，１Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ５Ｏ３ＳのＭＳ（ＥＩ）：５３２（ＭＨ＋）。
【０３３３】
（実施例２９）
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（メチルオキシ）−７−（｛［２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝オキシ）キナゾリン−４−アミン
ＤＭＦ（５ｍＬ）とトリエチルアミン（２ｍＬ）の混合物に、（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトニトリル（１．０３ｇ、７．４２ミリモル）を加えた。溶液が暗緑色になるまで溶液に硫化水素ガスをバブルした。次いで溶液を７０℃で１時間加熱した。溶液に窒素をバブルして過剰の硫化水素を系から除去し、次いで真空中で揮発性物質を除去して、褐色の結晶を得た。その結晶をエタノールで摩砕して、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタンチオアミドを非常に淡い褐色の結晶（０．４５５ｇ、２．６３ミリモル、収率３５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：２．２９（ｓ，３Ｈ）；２．３８〜２．６６（ｍ，８Ｈ）；３．４４（ｓ，２Ｈ）；７．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；８．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；Ｃ７Ｈ１５Ｎ３ＳのＧＣＭＳ：１７３（ＭＨ＋）。
【０３３４】
２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタンチオアミド（０．４３８ｇ、２．５３ミリモル）、１，３−ジクロロアセトン（０．３５５ｇ、２．７８ミリモル）、および炭酸水素ナトリウム（０．２３６ｇ、２．７８ミリモル）を室温のクロロホルム（４ｍＬ）中で４８時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをクロロホルムで洗浄した。濾液を、塩化チエニル（０．２０５ｍＬ、２．７８ミリモル）をクロロホルム（２ｍＬ）に溶かした冷却（氷浴）溶液に滴下した。溶液を６０℃で０．５時間攪拌し、次いで室温に冷却した。褐色の混合物を濾過し、クロロホルムで洗浄して、１−｛［４（クロロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−４−メチルピペラジン塩酸塩を褐色の固体（０．４２１ｇ、１．４９ミリモル、収率５９％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ；Ｄ２Ｏ）：２．８９（ｓ，３Ｈ）；３．１８〜３．４３（ｍ，４Ｈ）；３．５６〜３．７８（ｍ，４Ｈ）；４．５６（ｓ，２Ｈ）；４．６７（ｓ，２Ｈ）；７．６６（ｓ，１Ｈ）；Ｃ１０Ｈ１６ＣｌＮ３ＳのＭＳ（ＥＩ）：２４６（ＭＨ＋）。
【０３３５】
１−｛［４−（クロロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−４−メチルピペラジン塩酸塩（０．０６７ｇ、０．２３８ミリモル）および４−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］−６−（メトキシ）キナゾリン−７−オール（０．０８０ｇ、０．２３８ミリモル）をＤＭＦ（４ｍＬ）に懸濁させ、炭酸カリウム（０．１６４ｇ、１．１９ミリモル）を加えた。混合物を７０℃で２１時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を無色の固体（０．０２５ｇ、０．０４６ミリモル、収率１９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：２．０８（ｓ，５Ｈ）；２．３９（ｓ，３Ｈ）；２．５９〜２．７４（ｍ，６Ｈ）；３．４４〜３．７８（ｍ，５Ｈ）；３．８６（ｓ，２Ｈ）；３．９８（ｓ，３Ｈ）；５．３０（ｓ，２Ｈ）；７．１０（ｓ，１Ｈ）；７．３３（ｓ，１Ｈ）；７．３７（ｓ，１Ｈ）；７．４３（ｄ，１Ｈ）；７．６１（ｄｄ，１Ｈ）；７．９９（ｄ，１Ｈ）；８．６０（ｓ，１Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ６Ｏ２ＳのＭＳ（ＥＩ）：５４５（ＭＨ＋）。
【０３３６】
（実施例３０）
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（メチルオキシ）−７−（｛［５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メチル｝オキシ）キナゾリン−４−アミン（方法１）
４−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］−６−（メチルオキシ）キナゾリン−７−オール（１０．１２ｇ、３０．１ミリモル）および炭酸カリウム（１６．６ｇ、１２０．１ミリモル）のＤＭＦ（２００ｍｌ）中混合物に、ブロモアセトニトリル（２．１ｍｌ、３０．１ミリモル）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。高真空中で溶媒を除去し、残渣を水で摩砕し、濾過し、ヘキサンとエーテル（１／１）の混合物で洗浄し、真空中で乾燥させて、｛［４−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］−６−（メチルオキシ）キナゾリン−７−イル］オキシ｝アセトニトリル（９．６ｇ、収率９１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．９９（ｓ，３Ｈ）、５．４０（ｓ，２Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，１Ｈ）、７．８７（ｄｄ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，１Ｈ）、８．５７（ｓ，１Ｈ）、９．６９（ｓ，１Ｈ）；Ｃ１７Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２のＭＳ（ＥＩ）：３７５．０６（ＭＨ＋）。
【０３３７】
｛［４−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］−６−（メチルオキシ）キナゾリン−７−イル］オキシ｝アセトニトリル（１４．７ｇ、３９．３ミリモル）のＥｔＯＨ（６００ｍｌ）中懸濁液に、ＮＨ２ＯＨの５０％水溶液（２４．１ｍｌ、３９３ミリモル）を加え、反応混合物を２時間還流させた。溶媒を留去し、残渣をエーテルで摩砕し、濾過によって収集し、真空中で乾燥させて、２−｛［４−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］−６−（メチルオキシ）キナゾリン−７−イル］オキシ｝−Ｎ−ヒドロキシエタンイミドアミド（１４．５ｇ、収率９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．９８（ｓ，３Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ）、５．７０（ｓ，２Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，１Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄｄ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）、９．４１（ｓ，１Ｈ）、９．６４（ｓ，１Ｈ）；Ｃ１７Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ５Ｏ３のＭＳ（ＥＩ）：４０８．０５（ＭＨ＋）。
【０３３８】
Ｂｏｃ−イソニペコチン酸（４．７２ｇ、２０．６ミリモル）および４−メチルモルホリン（５．７ｍｌ、５１．５ミリモル）のＤＭＦ（２００ｍｌ）溶液に、ＨＯＢＴ（３．０６ｇ、２２．７ミリモル）およびＥＤＣＩ（４．３５ｇ、２２．７ミリモル）を加え、溶液を室温で３０分間攪拌した。反応混合物に、２−｛［４−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］−６−（メチルオキシ）キナゾリン−７−イル］オキシ｝−Ｎ−ヒドロキシエタンイミドアミド（７ｇ、１７．１ミリモル）を加え、溶液を室温で終夜攪拌した。真空中で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルに溶解させた。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、ＮａＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。
【０３３９】
手順ａ）残渣にｐ−キシレン（２００ｍｌ）を加え、懸濁液を２時間還流させた。真空中で溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４／１〜１／１のヘキサン／アセトン）によって精製して、４−［３−（｛［４−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］−６−（メチルオキシ）キナゾリン−７−イル］オキシ｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（８．３ｇ、２ステップで収率８１％）を得た。
【０３４０】
手順ｂ）残渣をＴＨＦ（４００ｍｌ）に溶解させ、ｎ−Ｂｕ４ＮＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、１７．１ｍｌ、１７．ｌミリモル）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに溶解させ、有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／アセトン）によって精製して、４−［３−（｛［４−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］−６−（メチルオキシ）キナゾリン−７−イル］オキシ｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（６．９ｇ、全体としての収率６６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．４０（ｓ，９Ｈ）、１．５５〜１．６７（ｍ，２Ｈ）、２．０１〜２．０８（ｍ，２Ｈ）、２．８３〜３．０５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．３３（ｍ，１Ｈ）、３．８８〜３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、５．５３（ｓ，２Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，２Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、８．１（ｓ，１Ｈ）、８．８１（ｓ，１Ｈ）、１０．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；Ｃ２８Ｈ３０Ｃｌ２Ｎ６Ｏ５のＭＳ（ＥＩ）：６０１．０９（ＭＨ＋）。
【０３４１】
４−［３−（｛［４−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］−６−（メチルオキシ）キナゾリン−７−イル］オキシ｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（１２．３ｇ、２０．４ミリモル）をＭｅＯＨ（１００ｍｌ）に溶解させ、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、６５ｍｌ）を加えた。溶液を室温で１０分間攪拌し、濃縮して最初の体積の半分にした。得られた懸濁液にエチルエーテルを加え、沈殿を濾過によって収集し、エーテルで洗浄し、濃縮乾燥して、８ｇのＮ−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（メチルオキシ）−７−｛［（５−ピペリジン−４−イル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］オキシ｝キナゾリン−４−アミン（収率７８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．６１（ｑｄ，２Ｈ）、１．９４（ｍ，２Ｈ）、２．０７〜２．１９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、２．５７（ｔｄ，２Ｈ）、２．９５（ｄｔ，２Ｈ）、３．１７（ｍ，１Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）、５．４４（ｓ，２Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄｄ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，１Ｈ）、８．５４（ｓ，１Ｈ）、９．６４（ｓ，１Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ６Ｏ３のＭＳ（ＥＩ）：５０１．０７（ＭＨ＋）。
【０３４２】
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（メチルオキシ）−７−｛［（５−ピペリジン−４−イル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］オキシ）キナゾリン−４−アミノ（１ｇ、２．０ミリモル）のギ酸（２ｍｌ）溶液に、ホルムアルデヒド水溶液（３７％、８９４ｍｌ、１２．０ミリモル）を加えた。混合物を９５℃で２時間加熱した。真空中で揮発性物質を除去し、残渣をＣＨ３ＯＨに溶解させ、Ｂｉｏｒａｄ  ＡＧ（登録商標）１−Ｘ８水酸化物イオン形樹脂を加えて、溶液のｐＨを９に合わせた。溶液を濾過し、真空中で濃縮し、残渣をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏから結晶化して、Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（メチルオキシ）７−（｛［５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メチル｝オキシ）キナゾリン−４−アミン（７１４ｍｇ、収率６９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．６９〜１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．９７〜２．０５（ｍ，４Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、２．７１〜２．７８（ｍ，２Ｈ）、２．９８〜３．１０（ｍ，１Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）、５．４４（ｓ，２Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，１Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄｄ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，１Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ）、９．６３（ｓ，１Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ６Ｏ３のＭＳ（ＥＩ）：５１５．０７（ＭＨ＋）。
【０３４３】
同一または類似の合成法を使用し、かつ／または別の試薬を代わりに使用して、以下の本発明の化合物を調製した。
【０３４４】
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−７−［（｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝メチル）オキシ］−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．２６（ｓ，６Ｈ）、３．８７（ｓ，２Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）、５．４９（ｓ，２Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．８５〜７．９０（ｍ，２Ｈ）、８．２３（ｄ，１Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ）、９．６７（ｓ，１Ｈ）；Ｃ２１Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ６Ｏ３のＭＳ（ＥＩ）：４７５．０６（ＭＨ＋）。
【０３４５】
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（メチルオキシ）−７−｛［（５−ピペリジン−３−イル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］オキシ｝キナゾリン−４−アミン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３７〜１．８２（ｍ，４Ｈ）、２．０４〜２．１４（ｍ，１Ｈ）、２．２０〜２．３４（ｍ，１Ｈ）、２．７０〜２．８７（ｍ，２Ｈ）、３．０７〜３．２２（ｍ，２Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）、５．４４（ｓ，２Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄｄ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，１Ｈ）、８．５４（ｓ，１Ｈ）、９．６４（ｓ，１Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ６Ｏ３のＭＳ（ＥＩ）：５０１．０３（ＭＨ＋）。
【０３４６】
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（メチルオキシ）−７−（｛［５−（１−メチルピペリジン−３−イル）−１，２，４オキサジアゾール−３−イル］メチル｝オキシ）キナゾリン−４−アミン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．５１〜１．７６（ｍ，４Ｈ）、１．９２〜２．１２（ｍ，２Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、２．３０〜２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．５１〜２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．８７〜２．９４（ｍ，１Ｈ）３．９７（ｓ，３Ｈ）、５．４４（ｓ，２Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，１Ｈ）、７．８３〜７．９０（ｍ，２Ｈ）、８．２３（ｄ，１Ｈ）、８．５４（ｓ，１Ｈ）、９．６４（ｓ，１Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ６Ｏ３のＭＳ（ＥＩ）：５１５．０６（ＭＨ＋）。
【０３４７】
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（メチルオキシ）−７−（｛［５−（ピペリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メチル｝オキシ）キナゾリン−４−アミン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２６〜１．５０（ｍ，４Ｈ）、１．５２〜１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．８２〜１．９０（ｍ，１Ｈ）、２．５０〜２．６４（ｍ，１Ｈ）、２．８０〜２．９０（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、５．４１（ｓ，２Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，１Ｈ）、７．８０〜７．８６（ｍ，２Ｈ）、８．１９（ｄ，１Ｈ）、８．４９（ｓ，１Ｈ）、９．６０（ｓ，１Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ６Ｏ３のＭＳ（ＥＩ）：５０１．１１（ＭＨ＋）。
【０３４８】
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（メチルオキシ）−７−（｛  ［５−（１−メチルピペリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メチル｝オキシ）キナゾリン−４−アミン塩酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．６１（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）、１．７５〜１．８８（ｂｒ  ｍ，３Ｈ）、２．０８（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）、２．２８（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、３．２４（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）、３．４９（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）、４．０５（ｓ，３Ｈ）、５．０８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．６４（ｓ，２Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，１Ｈ）、７．８７（ｄｄ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，１Ｈ）、８．６５（ｓ，１Ｈ）、８．８８（ｓ，１Ｈ）、１１．９５（ｓ，１Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ６Ｏ３のＭＳ（ＥＩ）：５１５．１１（ＭＨ＋）。
【０３４９】
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（メチルオキシ）−７−（｛［５−（１−エチルピペリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メチル｝オキシ）キナゾリン−４−アミン塩酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．８７（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，１Ｈ）、７．８５（ｄｄ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、５．６５（ｓ，２Ｈ）、５．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，３Ｈ）、３．８０〜３．５０（ｂｒ  ｍ，４Ｈ）、３．２０〜３．００（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）、２．３０〜２．００（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）、１．９５（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）、１．６５（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）、１．２０（ｂｒ  ｍ，３Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ６Ｏ３のＭＳ（ＥＩ）：５２９（ＭＨ＋）。
【０３５０】
（実施例３１）
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（メチルオキシ）−７−｛［（５−ピペリジン−２−イル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］オキシ｝キナゾリン−４−アミン塩酸塩（方法２）
５０．０ｇ（０．４１モル）の安息香酸を１５０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに懸濁させた懸濁液に、炭酸カリウム７０．０ｇ（０．５０モル）を加え、混合物を気体の放出が止むまで攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、２９．０ｍＬ（０．４１モル）のブロモアセトニトリルを５０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かした溶液を滴下した。反応混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を５００ｍＬの酢酸エチルに溶解させた。これを水（３×１５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）、およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別し、溶媒を蒸発させた。得られる粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル  ９：１〜４：１）によって精製して、安息香酸シアノメチル６２．６ｇ（９５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．９８（ｍ，２Ｈ）、７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．５４（ｍ，２Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）；Ｃ９Ｈ７ＮＯ２のＧＣＭＳ：１６１（Ｍ＋）。
【０３５１】
安息香酸シアノメチル（２２．２ｇ、１３８ミリモル）をエタノール（２５０ｍＬ）に溶解させた後、５０％のヒドロキシルアミン水溶液（１６．９ｍＬ、２７６ミリモル）を加え、混合物を室温で１５分間攪拌した。濃縮した後、水（２５０ｍＬ）を加えると、無色の結晶性固体が得られ、これを濾過によって収集し、追加の水で洗浄し、次いで真空中で乾燥させて、安息香酸２−（ヒドロキシアミノ）−２−イミノエチル（２３．６９ｇ、収率８８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．３７（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｍ，２Ｈ）、７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．５４（ｔｒ，２Ｈ）、５．６９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．６４（ｓ，２Ｈ）。
【０３５２】
（実施例３２）
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（メチルオキシ）−７−［（｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）オキシ］キナゾリン−４−アミン
４−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］−６−（メチルオキシ）キナゾリン−７−オール（３．６７ｇ）、ブロモ酢酸メチル（０．８１ｍＬ）、および炭酸カリウム（４．６６ｇ）のＤＭＦ（２１ｍＬ）の混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過した。固体を濾液と合わせ、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発にかけて褐色の固体を得、これをメタノール中で結晶化して、｛［４−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］−６−（メチルオキシ）キナゾリン−７−イル］オキシ｝酢酸メチル（２．８０ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．６２（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、７．９４〜７．８５（ｍ，２Ｈ）、７．６３（ｄ，１Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、５．０４（ｓ，２Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）；Ｃ１８Ｈ１５Ｎ３Ｏ４Ｃｌ２のＭＳ（ＥＩ）：４０８（ＭＨ＋）。
【０３５３】
（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトニトリル（４００ｍｇ）、ヒドロキシルアミン（５０％水溶液、２．０ｍＬ）、およびエタノール（１０．０ｍＬ）の混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を蒸発乾燥して、結晶性の固体を得、これをヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥させて、Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタンイミドアミド（４０５ｍｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：５．１９（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、３．００（ｓ，２Ｈ）、２．７５〜２．２８（ｂｒ  ｍ，８Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）。
【０３５４】
Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタンイミドアミド（５０ｍｇ）および３Ａ分子ふるい（１１０ｍｇ）を１ｍＬのＤＭＦに混ぜた混合物に、水素化ナトリウム（６０％の油中分散液、３０ｍｇ）を加えた。最初の水素放出が止んだ後、混合物を６０℃で３０分間加熱した。反応混合物に｛［４−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］−６−（メチルオキシ）キナゾリン−７−イル］オキシ｝酢酸塩（５０ｍｇ）を加え、９０℃で１時間加熱を続けた。反応液を室温に冷却し、メタノールで希釈し、濾過した。濾液を逆相ＨＰＬＣによって精製し、期待の生成物を含有する溶離液を濃縮乾燥し、ＴＦＡ塩として単離した。塩をメタノール中に入れ、Ｂｉｏｒａｄ  ＡＧ（登録商標）１−Ｘ８水酸化物イオン形樹脂で処理し、次いで濾過し、濾液を濃縮し、真空中で乾燥させて、標題化合物（２５．０ｍｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．７８（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，１Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、５．７８（ｓ，２Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｓ，２Ｈ）、３．１５〜２．９０（ｂｒ  ｍ，４Ｈ）、２．８０（ｓ，３Ｈ）、２．６０〜２．４５（ｂｒ  ｍ，４Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２５Ｎ７Ｏ３Ｃｌ２のＭＳ（ＥＩ）：５３０（ＭＨ＋）。
【０３５５】
同一または類似の合成法を使用し、かつ／または別の試薬を代わりに使用して、以下の本発明の化合物を調製した。
【０３５６】
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−７−［（｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）オキシ］−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．４８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、５．８５（ｓ，２Ｈ）、４．８５（ｓ，２Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、２．８８（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２１Ｈ２０Ｎ６Ｏ３Ｃｌ２のＭＳ（ＥＩ）：４７５（ＭＨ＋）。
【０３５７】
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（メチルオキシ）−７−（｛［３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝オキシ）キナゾリン−４−アミン：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．７８（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，１Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、５．８２（ｓ，２Ｈ）、４．３７（ｓ，２Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、３．７８〜３．７０（ｂｒ  ｍ，４Ｈ）、２．１５〜２．９５（ｂｒ  ｍ，４Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２５Ｎ７Ｏ３Ｃｌ２のＭＳ（ＥＩ）：５１７（ＭＨ＋）。
【０３５８】
（実施例３３）
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（メチルオキシ）−７−（｛［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝オキシ）キナゾリン−４−アミン
１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（２５ｇ、１３４．２ミリモル）をＴＨＦ（１００ｍＬ）中に入れた後、トリエチルアミン（２５ｍＬ、１７８ミリモル）を加えた。溶液を０℃に冷却した後、臭化シアノゲン（１５．６ｇ、１４７．６ミリモル）の入ったＴＨＦ（１００ｍＬ）を滴下し、得られる混合物を室温に温め、次いでさらに１２時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルと水とに分配した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で１回洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濃縮すると、４−シアノピペラジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（２４．５ｇ、収率８６％）が無色の結晶性固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３．５１（ｔｒ，４Ｈ）、３．１９（ｔｒ，４Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）。
【０３５９】
４−シアノピペラジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（１０ｇ、４７．１ミリモル）をエタノール（１００ｍＬ）中に入れ、得られる溶液を０℃に冷却した。ヒドロキシルアミン（５０％水溶液、３．５ｍＬ、５６．５ミリモル）を加え、混合物を室温に温め、次いで余分に攪拌した。混合物を真空中で濃縮してペースト状にし、１：１の酢酸エチル／ヘキサン（１００ｍＬ）に懸濁させ、固体の生成物を濾過によって収集した。固体を追加分の酢酸エチル／ヘキサンで洗浄し、次いで乾燥させて、４−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（９．６４ｇ、収率８３％）を白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３４（ｓ，１Ｈ）、５．１９（ｓ，２Ｈ）、３．３０（ｔｒ，４Ｈ）、２．９１（ｔｒ，４Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）。
【０３６０】
４−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（３．５８ｇ、１４．６ミリモル）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に懸濁させた後、ジイソプロピルエチルアミン（３．０ｍＬ、１７．５ミリモル）を加え、混合物を０℃に冷却した。塩化アセトキシアセチル（１．６ｍＬ、１４．６ミリモル）をシリンジで加え、混合物を０℃でさらに３０分間攪拌した。得られる均質な溶液を室温に温め、次いで真空中で濃縮して、白色の固体残渣を得た。この材料を水（５０ｍｌ）に溶解させ、固体生成物を濾過によって収集し、追加の水、次いでヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥させた。次いで、中間体Ｏ−アシル誘導体をＴＨＦ（５０ｍＬ）に懸濁させた後、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、３．５ｍＬ）を加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。得られた均質な溶液を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチルと水とで分配した。有機層を追加の水、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濃縮すると、４−｛５［（アセトキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ピペラジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（３．６ｇ、収率７６％）が無色の結晶性固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：５．１４（ｓ，２Ｈ）、３．５１（ｔｒ，４Ｈ）、３．４２（ｔｒ，４Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）。
【０３６１】
４−｛５−［（アセトキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ピペラジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（１３．５７ｇ、４１．６ミリモル）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解させた後、水酸化ナトリウム水溶液（４Ｍ、１０．４ｍＬ）を加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチルと０．１Ｍの塩酸水溶液とで分配した。次いで、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過し、濃縮すると、４−［５−（ヒドロキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピペラジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（１０．５１ｇ、収率８９％）が無色の結晶性固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：４．７５（ｓ，２Ｈ）、３．５３〜３．５０（ｍ，４Ｈ）、３．４４〜３．４２（ｍ，４Ｈ）、３．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）。
【０３６２】
４−［５−（ヒドロキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピペラジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（７．４ｇ、２６ミリモル）をジクロロメタン（１００ｍＬ）中に入れた後、ピリジン（５．３ｍＬ、６５ミリモル）を加え、溶液を０℃に冷却した。塩化チオニル（２．３ｍＬ、３１．２ミリモル）をシリンジで加え、混合物を室温に温め、さらに１２時間攪拌した。次いで混合物を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチルと水とで分配した。水層を酢酸エチルでの抽出に２回かけ、有機層を合わせて０．１Ｍの塩酸水溶液、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過し、濃縮し、残渣を３：１のヘキサン：酢酸エチルを使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、４−［５−（クロロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピペラジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（４．８２ｇ、収率６１％）がわずかに黄色の結晶性固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：４．５３（ｓ，２Ｈ）、３．５１（ｔｒ，４Ｈ）、３．４３（ｔｒ，４Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）。
【０３６３】
４−［５−（クロロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピペラジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（１７３．６ｍｇ、０．５７ミリモル）、４−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］−６−（メチルオキシ）キナゾリン−７−オール（１５４ｍｇ、０．４６ミリモル）、および炭酸カリウム（３１５ｍｇ、２．８５ミリモル）をＤＭＦ（２ｍＬ）中に入れ、混合物を１時間かけて５０℃に加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと水とで分配した。有機層を水でもう１回洗浄し、有機層を水で再び分配した。この時点で有機層中に沈殿が生成し、沈殿が生成し切るまで二相性混合物にヘキサンを少量ずつ加えた。次いで、固体生成物を濾過によって収集した。固体残渣を熱メタノールに懸濁させ、水で希釈した後、濾過によって固体を収集した。固体をエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させて、４−［５−（｛［４−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］−６−（メチルオキシ）キナゾリン−７−イル］オキシ｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピペラジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（１７０．７ｍｇ、収率６２％）を黄褐色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．６５（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，１Ｈ）、７．８８〜７．８６（ｍ，２Ｈ）、７．６３（ｄ，１Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、５．５８（ｓ，２Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、３．４３〜３．４０（ｍ，４Ｈ）、３．３４〜３．３２（ｍ，４Ｈ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）；Ｃ２７Ｈ２９Ｃｌ２Ｎ７Ｏ５のＭＳ（ＥＩ）：６０２（ＭＨ＋）。
【０３６４】
４−［５−（｛［４−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］−６−（メチルオキシ）キナゾリン−７−イル］オキシ｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピペラジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（１７０ｍｇ、０．２８ミリモル）をメタノール（２．５ｍＬ）中に入れた後、ジオキサン中無水塩化水素（４Ｍ、２．５ｍＬ）を加え、混合物を還流させ、次いで直ちに５分間で室温に冷ました。次いで、混合物を真空中で濃縮してスラリーにした後、過剰のエチルエーテルを加えた。固体残渣を濾過によって収集し、真空中で乾燥させて、Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（メチルオキシ）−７−｛［（３−ピペラジン−１−イル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル｝オキシキナゾリン−４−アミン塩酸塩（１４５ｍｇ、収率１００％）を黄褐色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（塩酸塩）１１．９８（ｓ，１Ｈ）、９．５４（ｂｒ  ｓ，２  Ｈ）、８．８７（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，１Ｈ）、７．８６（ｄｄ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，１Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、５．６６（ｓ，２Ｈ）、４．０６（ｓ，３Ｈ）、３．６４〜３．６１（ｍ，４Ｈ）、３．１９〜３．１６（ｍ，４Ｈ）；（遊離塩基）９．６９（ｓ，１Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，１Ｈ）、７．９０〜７．８７（ｍ，２Ｈ）、７．６２（ｄ，１Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、５．５６（ｓ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、３．３１〜３．２９（ｍ，４Ｈ）、２．８１〜２．７９（ｍ，４Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ７Ｏ３のＭＳ（ＥＩ）：５０２（ＭＨ＋）。
【０３６５】
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（メチルオキシ）−７−｛［（３−ピペラジン−１−イル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル｝オキシキナゾリン−４−アミン塩酸塩（６６ｍｇ、０．１２ミリモル）をメタノール（５ｍＬ）に懸濁させた後、ｐＨ８になるまでＢｉｏ−Ｒａｄ  ＡＧ（登録商標）１−Ｘ８水酸化物イオン形樹脂を加えた。次いで濾過によって樹脂を除去し、メタノール溶液を真空中で濃縮した。残渣をギ酸（２ｍＬ）中に入れ、３７重量％のホルムアルデヒド水溶液（５０μＬ、０．６ミリモル）を加えた。混合物を２．５時間かけて９０℃に加熱し、次いで真空中で濃縮した。残渣を１ｍＬのメタノール中に入れ、４Ｍのジオキサン中無水塩化水素を加えて溶液をｐＨ２に酸性化した。エチルエーテルを少量ずつ加えると、結晶性の固体が得られ、それを濾過によって収集し、乾燥させて、Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（メチルオキシ）−７−（｛［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝オキシ）キナゾリン−４−アミン塩酸塩（５３．９ｍｇ、収率８０％）を黄褐色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．９８（ｓ，１Ｈ）、１１．３９（ｓ，１Ｈ）、８．８７（ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，１Ｈ）、７．８６（ｄｄ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、５．６７（ｓ，２Ｈ）、４．０６（ｓ，３Ｈ）、３．９５（ｂｒ  ｄ，２Ｈ）、３．４９〜３．４６（ｍ，４Ｈ）、３．１５（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）、２．７８（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ７Ｏ３のＭＳ（ＥＩ）：５１６（ＭＨ＋）。
【０３６６】
同一または類似の合成法を使用し、かつ／または別の試薬を代わりに使用して、以下の本発明の化合物を調製した。
【０３６７】
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（メチルオキシ）−７−（｛［３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝オキシ）キナゾリン−４−アミン塩酸塩：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：
【０３６８】
（実施例３４）
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（メチルオキシ）−７−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル］オキシ｝キナゾリン−４−アミン塩酸塩
｛［４−［３，４−ジクロロフェニル）アミノ］−６−（メチルオキシ）キナゾリン−７−イル］オキシ｝アセトニトリル（０．４５０ｇ、１．２０ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＮＥｔ３（０．３０ｍＬ、２．２ミリモル）を加えた。硫化水素（ｇ）を飽和に達するまで（５分間）溶液にバブルした。次いで溶液を７０℃に加熱すると、溶液が暗緑色に変わった。０．５時間後、溶液を室温に冷却し、０．２０ｍＬのＮＥｔ３（１．４ミリモル）を加え、Ｈ２Ｓ（ｇ）を５分間バブルした。溶液を１．５時間かけて再度７０℃に加熱した。真空中で溶媒を除去し、生成物をＭｅＯＨから結晶化して、２−｛［４−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］−６−（メチルオキシ）キナゾリン−７−イル］オキシ｝エタンチオアミド０．４５９ｇ（９４％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｓ−ＤＭＳＯ）：１０．０７（ｓ，１Ｈ）、９．６８（ｓ，１Ｈ）、９．２９（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，１Ｈ）、７．９１（ｍ，２Ｈ）、７．６６（ｄ，１Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、４．９６（ｓ，１Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、２．７３（ｄ，２Ｈ）；Ｃ１７Ｈ１４Ｎ４Ｏ２ＳＣｌ２のＭＳ（ＥＩ）：４０９（Ｍ＋）。
【０３６９】
２−｛［４−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］−６−（メチルオキシ）キナゾリン−７−イル］オキシ｝エタンチオアミド（０．３００ｇ、０．７３３ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、３−ブロモ−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．３１０ｇ、１．１１ミリモル）を加えた。溶液を６０℃で７２時間攪拌した。反応混合物に追加の０．１００ｇ（０．３６０ミリモル）の３−ブロモ−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを加え、次いでそれを６０℃でさらに２４時間加熱した。真空中で溶媒を除去し、粗製反応混合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０％のヘキサン／酢酸エチル）によって生成した。次いで、この中間体を室温で１０％のＣＨ２Ｃｌ２中ＴＦＡに曝した。溶媒を除去した後、粗製アミン塩を新たなＭｅＯＨに溶かし、ｐＨ８になるまでＢｉｏ−Ｒａｄ  ＡＧ１−Ｘ８樹脂の水酸化物イオン形で処理した。濾過し、真空中で濃縮すると、０．２４７ｇ（６９％）のＮ−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（メチルオキシ）−７−［（４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）オキシ］キナゾリン−４−アミンが褐色の油として得られた。
【０３７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：９．６８（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，１Ｈ）、７．３７（ｓ，１Ｈ）、５．５４（ｓ，２Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、３．８７（ｓ，２Ｈ）、２．９７（ｔ，２Ｈ）、２．６６（ｔ，２Ｈ）；Ｃ２２Ｈ１９Ｎ５Ｏ２ＳＣｌ２のＭＳ（ＥＩ）：４８８（Ｍ＋）
【０３７１】
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（メチルオキシ）−７−［（４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４ｃ］ピリジン−２−イルメチル）オキシ］キナゾリン−４−アミン（０．２４７ｇ、０．５０６ミリモル）を３７％のホルムアルデヒド水溶液（０．２３ｍＬ、３．１ミリモル）の入ったギ酸（２ｍＬ）と合わせ、溶液を９５℃で１時間加熱した。真空中で溶媒を除去し、残渣をＨＰＬＣ（逆相、０．１％ＴＦＡを加えたＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏを除去した後、生成物をＭｅＯＨに溶かし、ｐＨ８になるまでＢｉｏ−Ｒａｄ  ＡＧ１−Ｘ８樹脂水酸化物イオン形で処理した。生成物を濾過し、真空中で濃縮し、次いで新たなＭｅＯＨに溶かし、４．０ＭのＨＣｌ／ジオキサン（０．０５０ｍＬ）で処理した。真空中で溶媒を除去すると、Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（メチルオキシ）−７−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル］オキシ｝キナゾリン−４−アミン塩酸塩０．０８５ｇ（３１％）が淡黄色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，１Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄｄ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，１Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、５．６５（ｓ，３Ｈ）、４．６５（ｍ，１Ｈ）、４．４０（ｍ，１Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．１２（ｍ，２Ｈ）、２．９４（ｓ，４Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２１Ｎ５Ｏ２ＳＣｌ２のＭＳ（ＥＩ）：５０２（Ｍ＋）。
【０３７２】
（実施例３５）
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−７−｛［（５−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル］オキシ｝−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン塩酸塩
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（メチルオキシ）−７−［（４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）オキシ］キナゾリン−４−アミン（０．２４９ｇ、０．５１０ミリモル）を５０％のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶かし、溶液を氷浴で冷却した。アセトアルデヒド（０．０５７ｍＬ、１．０ミリモル）を加えた後、ＮａＣＮＢＨ３（０．０３８ｇ、０．６１ミリモル）を加えた。溶液を室温に温めた。４時間後、追加のアセトアルデヒド（０．０５０ｍＬ、０．８９ミリモル）およびＮａＣＮＢＨ３（０．０４０ｇ、０．６４ミリモル）を加え、溶液を１２時間攪拌した。追加の０．０５０ｍＬ（０．８９ミリモル）のアセトアルデヒドおよびＮａＣＮＢＨ３（０．０２０ｇ、０．３２ミリモル）を加えた。溶液を１０％のＭｅＯＨ／酢酸エチル（１００ｍＬ）中に注ぎ、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で１回洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で溶媒を除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（逆相、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＮＨ４ＯＡｃ／ＡｃＯＨ）によって精製した。溶媒を除去し、生成物をＭｅＯＨに溶かし、４．０ＭのＨＣｌ／ジオキサン（０．０２５ｍＬ）で処理し、凍結乾燥して、Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−７−｛［（５−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル］オキシ｝−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン塩酸塩０．０３６ｇ（１２％）を黄色の固体として得た。
【０３７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：９．５６（広幅  ｓ，１Ｈ）、８．８５（ｓ，１Ｈ）、８．３７（広幅  ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，１Ｈ）、７．８１（ｄｄ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、５．６６（ｓ，２Ｈ）、４．７１（ｄ，１Ｈ）、４．３６（ｍ，１Ｈ）、４．０４（ｓ，３Ｈ）、３．７４（ｍ，１Ｈ）、３．１３（ｍ，３Ｈ）、１．３２（ｔ，３Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２３Ｎ５Ｏ２ＳＣｌ２のＭＳ（ＥＩ）：５１６（Ｍ＋）。
【０３７４】
（実施例３６）
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（メチルオキシ）−７−（｛［２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝オキシ）キナゾリン−４−アミン塩酸塩
４−（アミノカルボノチオニル）ピペリジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（１．５０ｇ、６．１４ミリモル）、ＮａＨＣＯ３（０．５７０ｇ、６．７８ミリモル）、および１，３−ジクロロアセトン（０．８６０ｇ、６．７７ミリモル）を１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ）中で合わせ、反応混合物を室温で１２時間攪拌した。粗反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２を使用して濾過し、残りの溶媒が約３０ｍＬになるまで真空中で濾液を濃縮した。この溶液にピリジン（０．７５ｍＬ、９．２ミリモル）を加え、溶液を氷浴で冷却した。塩化チオニル（０．４９ｍＬ、６．８ミリモル）を加え、溶液をゆっくりと室温に温めた。真空中で溶媒を除去し、残渣を１０％のＭｅＯＨ／酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶かした。有機層をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、粗製４−［４−（クロロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル２．２４ｇ（＞１００％）を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：７．６２（ｓ，１Ｈ）、４．６０（ｓ，２Ｈ）、３．９８（ｍ，１Ｈ）、３．６３（ｄｄ，２Ｈ）、３．１６（ｍ，１Ｈ）、２．９０（広幅  ｓ，２Ｈ）、２．０１（ｄｄ，１Ｈ）、１．５１（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）。Ｃ１４Ｈ２１Ｎ２Ｏ２ＳＣｌのＭＳ（ＥＩ）：２６１（Ｍ−ｔＢｕ）。
【０３７５】
４−［３，４−ジクロロフェニル）アミノ］−６−（メチルオキシ）キナゾリン−７−オール（１．００ｇ、２．９７ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、４−［４−（クロロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（１．０４ｇ、３．２８ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（２．０６ｇ、１４．９ミリモル）を加えた。溶液を１２時間かけて７０℃に加熱し、次いで真空中で溶媒を除去した。残渣を１０％のＭｅＯＨ／酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶かし、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０％のヘキサン／アセトン）にかけると、粗製４−［４−（｛［４−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］−６−（メチルオキシ）キナゾリン−７−イル］オキシ｝メチル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル０．６４２ｇ（３５％）が得られた。次いで、この中間体の半量（０．３００ｇ）を室温で１０％のＣＨ２Ｃｌ２中ＴＦＡに１時間曝し、次いで真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解させ、ｐＨ８になるまでＢｉｏ−Ｒａｄ  ＡＧ１−Ｘ８樹脂水酸化物イオン形で処理した。濾過し、真空中で濃縮すると、Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（メチルオキシ）−７−｛［（２−ピペリジン−４−イル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］オキシ｝キナゾリン−４−アミン０．２３０ｇ（４−［４−（｛［４−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］−６−（メチルオキシ）キナゾリン−７−イル］オキシ｝メチル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−１カルボン酸１，１−ジメチルエチルの９２％）が褐色の油として得られた。Ｃ２４Ｈ２３Ｎ５Ｏ２ＳＣｌ２のＭＳ（ＥＩ）：５１６（Ｍ＋）。
【０３７６】
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（メチルオキシ）−７−｛［（２−ピペリジン−４−イル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］オキシ｝キナゾリン−４−アミン（０．０７８ｇ、０．１５ミリモル）を３７％のホルムアルデヒド水溶液（０．０２５ｍＬ、０．３４ミリモル）の入ったギ酸（２ｍＬ）と合わせ、溶液を１時間かけて９５℃に加熱した。真空中で溶媒を除去し、残渣を１０％のＭｅＯＨ／酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。ＭｅＯＨから摩砕し、得られる黄色の固体をＭｅＯＨ中で４．０ＭのＨＣｌ／ジオキサン（０．０５０ｍＬ）で処理した後、凍結乾燥すると、Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（メチルオキシ）−７−（｛［２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝オキシ）キナゾリン−４−アミン塩酸塩が淡黄色の固体０．０３２ｇ（３７％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，１Ｈ）、７．８９（ｄｄ，２Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，１Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、５．３０（ｓ，２Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）、３．５２（ｄ，２Ｈ）、３．２９（ｍ，２Ｈ）、３．０８（ｍ，１Ｈ）、２．７９（ｓ，３Ｈ）、２．２９（ｄ，２Ｈ）、１．９５（ｍ，２Ｈ）；Ｃ２６Ｈ２５Ｎ５Ｏ２ＳＣｌ２のＭＳ（ＥＩ）：５３０（Ｍ＋）。
【０３７７】
（実施例３７）
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−７−（｛［２−（１−エチルピペリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン塩酸塩
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（メチルオキシ）−７−｛［（２−ピペリジン−４−イル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］オキシ｝キナゾリン−４−アミン（０．２３０ｇ、０．４４５ミリモル）を５０％のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かし、氷浴で冷却した。アセトアルデヒド（０．０５０ｍＬ、０．８９ミリモル）を加えた後、ＮａＣＮＢＨ３（０．０３４ｇ、０．５４ミリモル）を加え、溶液を室温に温めた。１．５時間後、０．０１６ｇ（０．２５ミリモル）の追加のＮａＣＮＢＨ３を加え、溶液を１２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。濾過し、真空中で濃縮した後、分取ＨＰＬＣ（逆相、０．０１％のＴＦＡを加えたＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）にかけた。この生成物を（ＮａＨＣＯ３）で中和して、遊離アミン０．１６７ｇ（０．３０６ミリモル）を得、これをＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶かし、４．０ＭのＨＣｌ／ジオキサン（０．０７７ｍＬ、０．３１ミリモル）で処理した。凍結乾燥すると、Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−７−（｛［２−（１−エチルピペリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン塩酸塩０．１０５ｇ（４１％）が淡黄色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．６５（広幅  ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，１Ｈ）、８．０８（広幅  ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，１Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、５．３２（ｓ，２Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、３．５５（ｄ，２Ｈ）、３．０１〜３．１１（ｍ，５Ｈ）、２．２９（ｍ，２Ｈ）、２．０４（ｍ，２Ｈ）、１．２６（ｔ，３Ｈ）；Ｃ２６Ｈ２７Ｎ５Ｏ２ＳＣｌ２のＭＳ（ＥＩ）：５４４（Ｍ＋）。
【０３７８】
アッセイ
一般に、活性のアッセイでは、エフリン、ＥＧＦＲ、または本発明による化合物のいずれかを、点在するサンプル収納区域を備えた不溶性の支持体（たとえば、マイクロタイタープレート、アレイなど）に非拡散的に結合させる。不溶性の支持体は、組成物が結合することのできればどのような組成でできていてもよく、可溶性の材料から容易に離れ、他の点ではスクリーニング方法全般と適合性がある。このような支持体の表面は、充実性でも多孔性でもよく、好都合などんな形状をしていてもよい。適切な不溶性支持体の例には、マイクロタイタープレート、アレイ、膜、およびビーズが含まれる。これらは、通常は、ガラス、プラスチック（たとえば、ポリスチレン）、多糖体、ナイロンもしくはニトロセルロース、テフロン（商標）製などである。少量の試薬およびサンプルを使用して多数のアッセイを同時に実施することができるので、マイクロタイタープレートおよびアレイが特に好都合である。化合物を結合させる詳細な方法は、その方法が、試薬および本発明の方法全般と適合性があり、組成物の活性を維持し、非拡散性である限り重要でない。好例となる結合方法には、（そのタンパク質が支持体に結合するときにリガンド結合部位または活性化配列を立体的にブロックしない）抗体の使用、「粘着性」またはイオン性の支持体への直接的な結合、化学的架橋、表面上でのタンパク質または薬剤の合成などが含まれる。タンパク質または薬剤を結合させた後、洗浄して結合していない余分な材料を除去する。次いで、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、カゼイン、もしくは他の無害なタンパク質、または他の部分と共にインキュベートして、サンプル収納区域をブロックすることができる。
【０３７９】
阻害の一尺度はＫｉである。ＩＣ５０が１μＭ未満である化合物では、ＫｉまたはＫｄは、薬剤とエフリンもしくはＥＧＦＲとの相互作用についての解離速度定数であると定義される。組成物例は、例えば、約１００μＭ未満、約１０μＭ未満、約１μＭ未満のＫｉを有し、さらに例えば、約１００ｎＭ未満、さらに例えば約１０ｎＭ未満のＫｉを有する。化合物のＫｉは、３つの仮定に基づきＩＣ５０から決定する。第１に、１種の化合物分子のみが、酵素に結合し、協同性はないこと。第２に、活性酵素および試験される化合物の濃度は、知られていること（即ち、製剤中に不純物または不活性な形が著しい量で存在しない）。第３に、酵素−阻害剤複合体の酵素レートは、ゼロであること。レート（すなわち、化合物濃度）データは、次式に則している。
2006505509.tif 000162
式中、Ｖは、観察されたレートであり、Ｖｍａｘは、遊離酵素のレートであり、Ｉ０は阻害剤濃度であり、Ｅ０は酵素濃度であり、Ｋｄは、酵素−阻害剤複合体の解離定数である。
【０３８０】
別の阻害尺度は、ＧＩ５０であり、細胞増殖速度を５０％減速させる化合物の濃度であると定義される。好例となる化合物は、ＧＩ５０が、たとえば約１ｍＭ、約１０μＭ、約１μＭであり、さらに、たとえば約１００ｎＭ未満、さらにまた約１０ｎＭ未満である化合物である。ＧＩ５０の測定は、細胞増殖アッセイを使用して実施する。
【０３８１】
チロシンキナーゼ活性は、１）ポリグルタミン、チロシン（ｐＥＹ）などの一般的な基質の存在下で、ルシフェラーゼ／ルシフェリンを媒介とする化学発光によってキナーゼ依存的なＡＴＰの消費を測定し、あるいは２）ポリスチレン製マイクロタイタープレートのウェル表面に吸着させてある一般的試薬に、３３Ｐ−ＡＴＰ由来の放射性リン酸を取り込ませることによって決定する。リン酸化された基質生成物を、シンチレーション分光測定によって定量化する。
【０３８２】
材料および方法
キナーゼ活性および化合物による阻害は、以下で述べる３種のアッセイ形式の１種または複数を使用して調査する。アッセイ条件の簡潔な概要を表２に示す。個々のキナーゼごとに、ミハエリス−メンテンの定数（ＫＭ）に近いＡＴＰ濃度を選択する。用量応答実験は、３８４ウェルプレートの形態において、１０段階の異なる阻害剤濃度で実施する。データを以下に示す標準の４パラメーターの式に当てはめる。
Ｙ＝Ｍｉｎ＋（Ｍａｘ−Ｍｉｎ）／（１＋（Ｘ／ＩＣ５０）＾Ｈ）
［式中、Ｙは、観測されたシグナルであり、Ｘは、阻害剤濃度であり、Ｍｉｎは、酵素なし（酵素活性０％）でのバックグラウンドシグナルであり、Ｍａｘは、阻害剤なし（酵素活性１００％）でのシグナルであり、ＩＣ５０は、酵素を５０％阻害する阻害剤濃度であり、Ｈは、協同性を測定するための経験的なＨｉｌｌの傾きを表す。］通常、Ｈは１付近である。これらのパラメーターは、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅソフトウェア（ＩＤ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  Ｌｔｄ．、英国サリー州ギルフォードから入手可能）に非線形回帰アルゴリズムを組み込むことによって得る。
【０３８３】
３３Ｐホスホリル転移アッセイ（放射測定）
Ｇｒｅｉｎｅｒ３８４ウェル白色透明底高結合プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ，Ｉｎｃ．、米国フロリダ州ロングウッドから入手可能）に、５０μｌの体積のタンパク質もしくはペプチド基質を周囲温度で１晩かけて２μｇ／ウェルでコートする。コーティング用緩衝液は、４０μｇ／ｍＬの基質、２２．５ｍＭのＮａ２ＣＯ３、２７．５ｍＭのＮａＨＣＯ３、１５０ｍＭのＮａＣｌ、および３ｍＭのＮａＮ３を含有するものである。コーティング溶液を吸引し、プレートを５０μＬのアッセイ緩衝液で１回洗浄し、パッドを当てて乾燥させる。その後、化合物および酵素をγ３３Ｐ−ＡＴＰ（３．３μＣｉ／ナノモル）と混合して、適切なアッセイ緩衝液（表２を参照のこと）中の合計体積を２０ｕＬとする。たとえば、最終ＥｐｈＢ４反応溶液は、２０ｍＭのＴｒｉｓＨＣｌ、ｐＨ７．５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０１％のＴｒｉｔｏｎＸ−１００、０．１ｍＭのＮａＶＯ３、５ｎＭのＥｐｈＢ４酵素、および５ｐＭのＡＴＰを含有するものである。混合物を周囲温度で表２に示すように１．５〜２．５時間インキュベートし、ＥＭＢＬＡ９６ヘッド洗浄機を使用しながら吸引して終える。その後、プレートをＰＢＳＴもしくはＴＢＳ緩衝液で６〜１２回洗浄する。次いでシンチレーション液（５０μｌ／ウェル）を加え、プレートに封をし、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＭｉｃｒｏＢｅｔａ  ＴｒｉＬｕｘ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  ａｎｄ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．、米国マサチューセッツ州ボストンから入手可能）での液体シンチレーション分光測定によって活性を評価する。
【０３８４】
ルシフェラーゼ結合化学発光アッセイ（ＬＣＣＡ）
ＬＣＣＡアッセイでは、ルシフェラーゼ結合化学発光によって正確に測定されるＡＴＰ消費によってキナーゼ活性を測定する。ＬＣＣＡにはＧｒｅｉｎｅｒ３８４ウェル白色透明底中型結合プレートを使用する。簡潔に述べると、化合物、ＡＴＰ、およびキナーゼを混合して２０μＬの体積にすることによってキナーゼ反応を起こす。混合物を周囲温度で表２に示すように２〜４時間インキュベートする。キナーゼ反応の終わりに、２０μＬのルシフェラーゼ−ルシフェリンミクスを加え、化学発光シグナルをＷａｌｌａｃ  Ｖｉｃｔｏｒ２リーダーで読み取る。ルシフェラーゼ−ルシフェリンミクスは、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．８、８．５ｕｇ／ｍＬのシュウ酸（ｐＨ７．８）、５（または５０）ｍＭのＤＴＴ、０．４％のＴｒｉｔｏｎＸ−１００、０．２５ｍｇ／ｍＬの補酵素Ａ、６３μＭのＡＭＰ、２８ｕｇ／ｍＬのルシフェリン、および４０，０００光単位／ｍＬのルシフェラーゼからなる。ＬＣＣＡアッセイでは、ＡＴＰ消費が２５〜４５％に保たれたが、基質濃度の減少がＩＣ５０値に及ぼした影響は、基質の回転なしの「理論」値の３５％未満であった。ＩＣ５０値は、放射測定アッセイのものとかなり相関する。
【０３８５】
ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ
ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎでは、ドナービーズとアクセプタービーズを極めて接近させるとき、一連の化学発光事象によって、光の活性化の後に蛍光シグナルが生じる。ここでは、キナーゼ基質としてのビオチン標識ポリ−（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）４：１、ストレプトアビジンでコートした供与体ビーズ、および抗ホスホロチロシン抗体ＰＹ１００でコートした受容体ビーズを使用する。リン酸化された後、ペプチド基質は、ドナービーズとアクセプタービーズの両方に結合することができ、したがって、蛍光を生じることができる。３８４ウェル白色透明底中型結合プレートを使用して、化合物、ＡＴＰ、ビオチン標識ポリ−（Ｇｌｕ、Ｔｙｒ）、およびキナーゼを周囲温度で１時間かけて混合して、２０μＬの体積にする。次いで、１５〜３０ｍｇ／ｍＬのＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎビーズ、７５ｍＭのＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．４、３００ｍＭのＮａＣｌ、１２０ｍＭのＥＤＴＡ、０．３％のＢＳＡ、および０．０３％のＴｗｅｅｎ−２０を含有する１０ｕＬの溶液を各ウェルに加える。ビーズを２〜１６時間インキュベートした後、プレートを、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＡｌｐｈａＱｕｅｓｔリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  ａｎｄ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．、米マサチューセッツ州ボストンから入手可能）による読取りにかける。ＩＣ５０値は、放射測定アッセイのものとかなり相関する。
【０３８６】
酵素は、Ｐｒｏｑｉｎａｓｅ（独フライブルク）およびＰａｎｖｅｒａ（米ウィスコンシン州マディソン）から購入した。
2006505509.tif 000163
【０３８７】
構造と活性の関係
表３〜６は、本発明の選択された化合物についての構造と活性の関係のデータを示すものである。データが示すとおり、本発明の化合物は、種々のクラスに分類され、たとえば、あるものは「スペクトル選択的」（前述）であり、あるものはエフリンに選択的であり、あるものはＥＧＦＲに選択的であり、またあるものはエフリンおよびＥＧＦＲを選択的に阻害する。阻害は、略号表記、すなわち、Ａ＝５０ｎＭ未満のＩＣ５０、Ｂ＝５０ｎＭを上回り１０００ｎＭ未満のＩＣ５０、Ｃ＝１０００ｎＭを上回り２０，０００ｎＭ未満のＩＣ５０、Ｄ＝２０，０００ｎＭを上回るＩＣ５０のＩＣ５０として示す。表３〜６に掲載の酵素の略語は、次のとおりに定める。すなわち、ＥｐｈＢ４およびＥｐｈＡ２は、エフリン受容体チロシンキナーゼファミリーの各メンバーエフリンＢ４およびＡ２を指し；ＫＤＲ、すなわちキナーゼ挿入ドメイン受容体チロシンキナーゼ、およびＦｌｔ−１、すなわちｆｍｓ様チロシンキナーゼ−１は、受容体チロシンキナーゼのＦＬＫファミリーの代表格であり；ＥＧＦＲ、すなわち上皮増殖因子受容体チロシンキナーゼ、およびＥｒｂＢ２は、受容体チロシンキナーゼのＨＥＲファミリーの代表格である。
2006505509.tif 000164
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【０３８８】
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【０３８９】
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