【手続補正書】
【提出日】平成19年1月10日(2007.1.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
水性媒体中の固体粒子の安定な分散液の製造プロセスであって：
（ａ）実質的に水不溶性の物質、水混和性有機溶媒および阻害剤を含む第一の溶液と、（ｂ）水、および、場合により安定剤を含む水相とを合わせ、それによって、阻害剤と実質的に水不溶性の物質とを含む固体粒子を沈殿させること；および、場合により、水混和性有機溶媒を除去すること；
を含み、実質的に水不溶性の物質は、式I：
【化１】
2006516986.tif 000001
で示される化合物、それらの製薬上許容できる塩、プロドラッグ、溶媒化合物および結晶性形状であり、
式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、以下を示す：
Ｃ１〜６アルキル基；
（アミノ）Ｃ１〜４アルキル基［アミノは、場合により、１またはそれ以上のＣ１〜３アルキル基によって置換されている］；
場合により置換された非芳香族Ｃ３〜１５炭素環基；
（Ｃ３〜１２シクロアルキル）Ｃ１〜３アルキル基；
基−（ＣＨ２）ｒ（フェニル）ｓ［ｒは０、１、２、３または４であり、ここで、ｒが０の場合、ｓは１であり、ｒがそれ以外の場合、ｓは、１または２であり、フェニル基は、場合により、独立して、Ｚで示される１、２または３個の基によって置換されている］；
ナフチル；
アントラセニル；
１個の窒素、場合により酸素、硫黄または追加の窒素のいずれか１個を含む５〜８員の飽和複素環式基［複素環式基は、場合により、１またはそれ以上のＣ１〜３アルキル基、ヒドロキシまたはベンジルによって置換されている］；
１−アダマンチルメチル；
基−（ＣＨ２）ｔＨｅｔ［ｔは、０、１、２、３または４であり、アルキレン鎖は、場合により、１またはそれ以上のＣ１〜３アルキル基によって置換されており、Ｈｅｔは、芳香族複素環（場合により、Ｃ１〜５アルキル基、Ｃ１〜５アルコキシ基またはハロから選択される１、２または３個の基によって置換されている）を示す］；
または、Ｒ１はＨを示し、Ｒ２は、上記で定義された通りであり；
または、Ｒ１およびＲ２は、Ｒ１およびＲ２が結合している窒素原子と共に、１個の窒素、場合により酸素、硫黄または追加の窒素のいずれか１個を含む５〜８員の飽和複素環式基を示し［複素環式基は、場合により、１またはそれ以上のＣ１〜３アルキル基、ヒドロキシまたはベンジルによって置換されている］；
Ｘは、ＣＯまたはＳＯ２であり；
Ｙは、存在しないか、または、場合によりＣ１〜３アルキル基で置換されたＮＨを示し；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、フェニル、チエニルまたはピリジルを示し、これらはそれぞれ、場合により、Ｚで示される１、２または３個の基によって置換されている；
Ｚは、Ｃ１〜３アルキル基、Ｃ１〜３アルコキシ基、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルスルホニル、ニトロ、アミノ、モノまたはジＣ１〜３アルキルアミノ、モノまたはジＣ１〜３アルキルアミド、Ｃ１〜３アルキルスルホニル、Ｃ１〜３アルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、カルバモイル、モノまたはジＣ１〜３アルキルカルバモイル、スルファモイルおよびアセチルを示し；および、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル基、Ｃ１〜３アルコキシメチル基、トリフルオロメチル、ヒドロキシＣ１〜３アルキル基、Ｃ１〜３アルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、カルバモイル、モノまたはジＣ１〜３アルキルカルバモイル、アセチル、または、式−ＣＯＮＨＮＲａＲｂで示されるヒドラジノカルボニル（ここで、ＲａおよびＲｂはそれぞれ、上記でＲ１およびＲ２に関して定義した通りである）であり；
（i）阻害剤は、実質的に水不溶性の、非高分子の疎水性有機化合物であり；
（ii）阻害剤の水溶性は、実質的に水不溶性の物質の水溶性より低く；および、
（iii）阻害剤はリン脂質ではない、前記プロセス。
【請求項２】
阻害剤は、グリセロールを、中鎖脂肪酸の混合物でエステル化することによって得られるトリグリセリドの混合物である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
阻害剤は、８〜１２個の炭素原子を含むアシル基を含むトリグリセリドの混合物である、請求項２に記載のプロセス。
【請求項４】
阻害剤は、６個またはそれ以上の炭素原子を含む長鎖脂肪族アルコールから選択される共阻害剤をさらに含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項５】
阻害剤と実質的に水不溶性の物質との混和性は、分散液中で実質的に水不溶性の物質と阻害剤との実質的に単一の相の混合物を含む固体粒子を形成するのに十分である、請求項１〜４のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項６】
阻害剤と実質的に水不溶性の物質との混和性は、相互作用パラメーターχが２．５未満を示すのに十分である、請求項１〜５のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項７】
水相は、安定剤を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項８】
安定剤は、高分子分散剤および界面活性剤を含む、請求項７に記載のプロセス。
【請求項９】
（ａ）実質的に水不溶性の物質、水混和性有機溶媒および阻害剤を含む第一の溶液と、（ｂ）水、および、場合により安定剤を含む水相とを合わせ、それによって、阻害剤と実質的に水不溶性の薬理活性物質とを含む固体粒子を沈殿させること；および、場合により、水混和性有機溶媒を除去すること；
を含み、阻害剤の水溶性は、水不溶性の物質の水溶性より低く、阻害剤は：
（i）脂肪酸のモノ−、ジ−またはトリグリセリド；
（ii）Ｃ２〜１０ジオールの脂肪酸モノ−またはジエステル；
（iii）アルカノールまたはシクロアルカノールの脂肪酸エステル；
（iv）ワックス；
（v）長鎖脂肪族アルコール；および、
（vi）硬化植物油、
の１またはそれ以上から選択される、水性媒体中の、実質的に水不溶性の物質（式Iで示される化合物）の固体粒子の安定な分散液の、請求項１に記載の製造プロセス。
【請求項１０】
固体粒子の平均粒度は１μｍ未満である、請求項１〜９のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１１】
固体粒子を分散液から単離する工程をさらに含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載のプロセスによって得られる、阻害剤と実質的に水不溶性の物質とを含む固体粒子が分散された連続水相を含む、安定な水性分散液であって：
（i）阻害剤は、実質的に水不溶性の、非高分子の疎水性有機化合物であり；
（ii）阻害剤の水溶性は、実質的に水不溶性の物質の水溶性より低く；
（iii）阻害剤はリン脂質ではない、前記分散液。
【請求項１３】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載のプロセスによって得られる阻害剤と実質的に水不溶性の物質とを含む固体粒子。
【請求項１４】
医薬品として使用するための、請求項１３に記載の固体粒子。
【請求項１５】
製薬上許容できるキャリアーまたは希釈剤と共に、請求項１４に記載の固体粒子を含む医薬組成物。
【請求項１６】
水性媒体中の固体状の実質的に水不溶性の粒子の分散液におけるオストワルド熟成を阻害する方法であって：
（ａ）実質的に水不溶性の物質（式Iで示される化合物）、水混和性有機溶媒および阻害剤を含む第一の溶液と、（ｂ）水、および、場合により安定剤を含む水相とを合わせ、それによって、阻害剤と実質的に水不溶性の物質とを含む固体粒子を沈殿させ、水性媒体中の固体状の実質的に水不溶性の粒子の分散液を得ること；および、場合により、分散液から水混和性有機溶媒を除去すること、
を含み；
（i）阻害剤は、実質的に水不溶性の、非高分子の疎水性有機化合物であり；
（ii）阻害剤の水溶性は、実質的に水不溶性の物質の水溶性より低く；および、
（iii）阻害剤はリン脂質ではない、前記方法。
【請求項１７】
水性媒体中の、式Iで示される化合物の固体状の実質的に水不溶性の粒子の分散液におけるオストワルド熟成を予防または阻害するための阻害剤の使用であって：
（i）阻害剤は、実質的に水不溶性の、非高分子の疎水性有機化合物であり；
（ii）阻害剤の水溶性は、実質的に水不溶性の物質の水溶性より低く；および、
（iii）阻害剤はリン脂質ではない、前記使用。
【請求項１８】
式Iで示される化合物は、以下から選択される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のプロセス、請求項１２に記載の分散液、請求項１３または１４に記載の粒子、請求項１５に記載の組成物、請求項１６に記載の方法、請求項１７に記載の使用：
Ｎ−（１−ピペリジニル）−５，６−ジフェニル−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（１−ピペリジニル）−５，６−ビス（４−ブロモフェニル）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（１−ピペリジニル）−５，６−ビス（４−メチルフェニル）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（１−ピペリジニル）−５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（１−ピペリジニル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（１−ピペリジニル）−５，６−ビス（２−クロロフェニル）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−シクロヘキシル−５，６−ジフェニル−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−シクロヘキシル−５，６−ビス（４−ブロモフェニル）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−シクロヘキシル−５，６−ビス（４−メチルフェニル）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−シクロヘキシル−５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−シクロヘキシル−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−シクロヘキシル−５，６−ビス（２−クロロフェニル）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ，５，６−トリフェニル−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−フェニル−５，６−ビス（４−メチルフェニル）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−フェニル−５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−フェニル−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−フェニル−５，６−ビス（２−クロロフェニル）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（１−ピペリジニル）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−２−ピラジンカルボキサミド；または、
Ｎ−（１−ピペリジニル）−６−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−ピラジンカルボキサミド；および、
適用可能であれば、それらの鏡像異性体、互変異性体、立体異性体およびラセミ化合物、同様に、それらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物および結晶性形状。
【請求項１９】
温血動物に請求項１５に記載の医薬組成物を投与することを含む肥満症の治療方法。