【手続補正書】
【提出日】平成19年4月27日(2007.4.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】発明の名称
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の名称】プロゲステロン受容体に結合するシアノピロール
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  式１：
【化１】
2002543197.tif 000001
式中、
ＴはＯ、Ｓであるか又は存在せず、
Ｒ1及びＲ2は各々独立に水素、アルキルもしくは置換されたアルキルであり、又は
Ｒ1及びＲ2は一緒になって環を形成しそして一緒になって
−ＣＨ2（ＣＨ2）nＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＭｅ2ＣＨ2ＣＨ2−、
−Ｏ（ＣＨ2）pＣＨ2−、−Ｏ（ＣＨ2）qＯ−、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2−、又は−ＣＨ2ＣＨ2ＮＲ7ＣＨ2ＣＨ2−を含有し、
ｎは１〜５の整数であり、
ｐは１〜４の整数であり、
ｑは１〜４の整数であり
Ｒ3は水素、ＯＨ、ＮＨ2、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル又はＣＯＲAであり、
ＲAは水素、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アミノアルキル又は置換されたアミノアルキルであり、
Ｒ4は水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ2、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アミノアルキル又は置換されたアミノアルキルであり、
Ｒ5は水素、アルキル又は置換されたアルキルであり、
Ｒ6は水素、アルキル、置換されたアルキル又はＣＯＲBであり、
ＲBは水素、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アミノアルキル又は置換されたアミノアルキルであり、
Ｒ7は水素又はアルキルである、
で表される構造を有する化合物又はその製薬学的に許容できる塩。
【請求項２】  ＴがＯであるか又は存在せず、
Ｒ1及びＲ2が各々独立に水素、アルキルもしくは置換されたアルキルであり、又は
Ｒ1及びＲ2が一緒になって環を形成しそして一緒になって
−ＣＨ2（ＣＨ2）nＣＨ2−を含有し、
ｎが１〜５の整数であり、
Ｒ3が水素であり、
Ｒ4が水素又はハロゲンであり、
Ｒ5が水素又はアルキルであり、
Ｒ6が水素又はアルキルである、
請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容できる塩。
【請求項３】  ５−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；
５−（２'−オキソ−２'，３'−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３'−［３Ｈ］インドール］−５'−イル−２−シアノピロール；
２−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−シアノピロール；
５−（２'−オキソ−２'，３'−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３'−［３Ｈ］インドール］−５'−イル−２−シアノピロール；
５−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；
５−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；
５−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−１−プロポ−２−イニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；
［２−シアノ−５−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］酢酸ｔ−ブチル；
［２−シアノ−５−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］酢酸；２−［２−シアノ−５−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］−Ｎ−［２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）エチル］アセトアミド；
５−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−１−ペンチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；
５−（１，４，４−トリメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；
４−ブロモ−５−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；
５−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；
５−シアノ−２−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸ｔ−ブチル；
４−アミノ−５−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；５−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；
３−アミノ−５−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；５−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルおよび４−ブロモ−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルから成る群から選択される請求項１記載の化合物又はその製薬学的に許容できる塩。
【請求項４】  哺乳動物のプロゲステロン療法用の製薬学的製剤の製造における請求項１〜３のいずれか記載の化合物またはその製薬学的に許容できる塩の使用。
【請求項５】  乳癌、子宮癌、卵巣癌、子宮内膜癌又は前立腺癌を治療又は抑制するための製薬学的製剤の製造における請求項１から３のいずれか記載の化合物またはその製薬学的に許容できる塩の使用。
【請求項６】  を必要とする哺乳動物にそれを施す方法であって、前記哺乳動物の避妊用製薬学的製剤の製造における請求項１から３のいずれか記載の化合物またはその製薬学的に許容できる塩の使用。
【請求項７】  請求項１から３のいずれか記載の化合物またはその製薬学的に許容できる塩及び製薬学的担体を含んでなる製薬学的組成物。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００４】
ＰＲアゴニスト（天然及び合成）は婦人の健康に重要な役割を果たすことが知られている。ＰＲアゴニストは典型的にはＥＲアゴニストの存在下に出産制御配合物（ｂｉｒｔｈ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ）に使用され、あるいはそれらはＰＲアンタゴニストと共同して使用することができる。ＥＲアゴニストは閉経の症状を処置するのに使用されるが、子宮癌の危険を増大させることがありうる子宮に対する増殖効果（ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ｅｆｆｅｃｔ）と関連していた。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】
ＰＲアゴニストの同時投与（ｃｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）はその危険を減少させるか又はなくする。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６０】
本発明の化合物は、不斉炭素原子を含有することができ、そして本発明の化合物のいくらかは１個以上の不斉中心を含有することができ、かくして光学的異性体及びジアステレオ異性体を生じることができる。式１では立体化学に関することなく示されているが、本発明はこのような光学的異性体及びジアステレオ異性体、並びにラセミ（ｒａｃｅｍｉｃ）及び分割された（ｒｅｓｏｌｖｅｄ）、エナンチオマー的に純粋な（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ  ｐｕｒｅ）Ｒ及びＳ立体異性体、並びにＲ及びＳ立体異性体の他の混合物及び製薬学的に許容できるそれらの塩を包含する。本発明の化合物は、生体外及び生体内のいずれか又は両方で、ＰＲに結合するプロゲステロンの競合的抑制剤（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）として作用しそして機能モデルではアゴニストとして作用するすることが示された。これらの化合物は、避妊のため、類繊維腫（ｆｉｂｒｏｉｄｓ）、子宮内膜症（ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｏｓｉｓ）、乳癌、子宮癌、卵巣癌及び前立腺癌の処置並びに閉経後のホルモン補充治療（ｐｏｓｔ  ｍｅｎｏｐａｕｓａｌ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ  ｔｈｅｒａｐｙ）において使用することができる。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９１】
窒素雰囲気下の１，２−ＤＭＥ（１００ｍＬ）中の５'−ブロモ−スピロ［シクロヘキサン−１，３'−インドリン］−２'−オン（３．４ｇ、１２ミリモル）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７０ｍｇ、５モル％）を加えた。１５分後、２−ボロノ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸１−ｔｅｒｔブチルエステル（１．３当量、３．３１ｇ、１５．６ミリモル）及び水（５ｍＬ）中のＫ2ＣＯ3（２．３当量、３．８３ｇ、２７．６ミリモル）の溶液を順次に加えた。溶液を８０℃に３時間加熱しそして冷却させた。反応混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎそしてＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にし、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄しそしてＭｇＳＯ4上で乾燥した。溶液をろ過し、真空中で濃縮し、そして残留物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離する）により精製して２−（１′，２′−ジヒドロ−２′−オキソスピロ［シクロヘキサン−１，３'−［３Ｈ］インド−ル］−５′−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．４ｇ、７６％）が白色粉末として得られた。融点１７７℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；３００ＭＨｚ）δ１．３８（ｓ，９Ｈ），１．５９−１．９３（ｍ，１０Ｈ），６．１８（ｍ，１Ｈ），６．２３（‘ｔ’，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）,７．３４（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，Ｄ2Ｏｅｘ)．ＭＳ（（＋）−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３６７［（Ｍ＋Ｈ）+］．分析Ｃ22Ｈ26Ｎ2Ｏ3：計算値Ｃ，７２．１１；Ｈ，７．１５；Ｎ，７．６４．実測値：Ｃ，７１．７；Ｈ，７．１６；Ｎ，７．５。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９４】
実施例３
５−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
−５−イル）−２−シアノピロール
−７８℃のＴＨＦ（無水、９ｍｌ）中の５−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３９ｇ、１．２ミリモル）の溶液にクロロスルホニルイソシアネート（１．１５当量、０．１２ｍＬ、１．４ミリモル）を加えた。１２０分後、ＤＭＦ（２０当量、１．８ｍＬ、２３ミリモル）を加えそして反応を室温に加温させた。反応混合物を水（２５ｍＬ）に注ぎそして酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にし、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過しそして真空中で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：３酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、５−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−シアノピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２１ｇ、５０％）が白色固体として得られた。融点１５８．６℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6；３００ＭＨｚ）δ１．２７（ｓ，６Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ），６．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，８．０Ｈｚ），７．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），１０．５０（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ３５０（Ｍ−Ｈ）-．Ｃ19Ｈ22Ｎ2Ｏ3：計算値Ｃ，６８．３６；Ｈ，６．０２；Ｎ，１１．９６．実測値：Ｃ，６６．７９；Ｈ，６．０３；Ｎ，１１．０２。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９５】
５−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１８ｇ、０．５１ミリモル）を、ゴム隔膜で栓をされそして窒素入り口及びガス流出を許容するための針を備えた５０ｍＬの丸底フラスコに入れた。フラスコが油浴に入れられそして１６０℃に加熱されるにつれて窒素の激しい流れを維持した。この温度で１０分後、フラスコを油浴から取り出しそして冷却させた。黒色の残留物をより大きいフラスコにアセトンで洗い入れそして少量のフルロシル（ｆｌｕｒｏｓｉｌ）に吸着させた。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：３アセトン／ヘキサンにより溶離する）により精製して、標題の化合物（１１８ｍｇ、９２％）が白色固体として得られた。融点２５５．９〜２５７．９℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6；３００ＭＨｚ）δ１．２９（ｓ，６Ｈ），６．６０（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９６（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４，８．１Ｈｚ），７．６９（ｂｓ，１Ｈ），１０．４７（ｓ，１Ｈ），１２．４８（ｓ，１Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ２５０（Ｍ−）-．Ｃ20Ｈ21Ｎ3Ｏ3：計算値Ｃ，７１．７；Ｈ，５．２１；Ｎ，１６．７２．実測値：Ｃ，１．１６；Ｈ，５．５８；Ｎ，１６．０９。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０９】
ＴＨＦ中のｔｅｒｔ−ブチル６−（３−ブロモ−５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−４，４−ジメチル−２−オキソ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−１（４Ｈ）−カルボキシレート（１当量、０．４ｇ、０．８７ミリモル）の溶液を、エタノール（１０ｍＬ）中のナトリウムエトキシド（３当量、０．１８ｇ、２．６ミリモル）の溶液を加えた。溶液を８０℃で１時間加熱し、次いで室温に冷却しそして真空中で濃縮した。残留物をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解しそして４Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えた。６０℃に１６時間加熱した後、溶液を冷却し、水に注ぎそして層を分離した。水性層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、そして一緒にした有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥しそして真空中で濃縮した。生成物、４−ブロモ−５−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（０．１７ｇ、５４％）が２０％酢酸エチル／ヘキサンからの結晶化により得られた。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ１．６４（ｓ，６Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３，８．２Ｈｚ），７．４０（ｓ，１Ｈ），１０．４７（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｚ３５８／３６０（Ｍ−Ｈ）-．分析Ｃ16Ｈ14Ｎ3Ｏ2Ｂｒ：計算値Ｃ，５３．４，Ｈ，３．９２，Ｎ，１１．７．実測値：Ｃ，５２．６，Ｈ，３．８２，Ｎ，１１．２。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１７】
実施例２０
４−ブロモ−５−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
ＴＨＦ（無水、６０ｍＬ）中の４，４−ジメチル−６−（５−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，４−ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−オン（０．６２５ｇ、２．３ミリモル、１当量）に、−７８℃でＮＢＳ（０．４６ｇ、２．５ミリモル、１．１当量）を加えた。１時間後、反応を室温に加温し、水（１００ｍＬ）に注ぎそして酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にし、水性１０％亜硫酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過しそして真空中で濃縮した。２０％酢酸エチル／ヘキサンからの結晶化により生成物（４０ｍｇ、５％）が白色固体として得られた。ろ液（０．５ｇ）は取っておいた。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ１．６４（ｓ，６Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４，８．３Ｈｚ），１０．４３（ｓ，１Ｈ），１２．９１（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｈ］-ｍ／ｚ  ３４４／３４６．分析Ｃ15Ｈ12ＢｒＮ3Ｏ2：計算値Ｃ，５２．０４；Ｈ，３．４９；Ｎ，１２．１４．実測値：Ｃ，５１．４；Ｈ，３．５７，Ｎ，１１．５９。