(57)【要約】被験体の角質層に活性成分のレザバーを生成することによって、被験体の血清中への活性成分の経皮送達を高めるためのゲル組成物が、本明細書中に開示される。状態を少なくとも部分的に改善するためにそのゲル組成物を使用する方法およびそのゲル組成物を含むキットも本明細書中に開示される。ゲル組成物であって、（ａ）少なくとも１つの活性成分またはその塩；（ｂ）少なくとも１つの油性作用物質および少なくとも１つの脂溶性セルロースポリマーを含む少なくとも１つのオレオゲルであって、ここで、少なくとも１つの油性作用物質は、組成物の総重量の約５重量％〜約４０重量％を構成し得、少なくとも１つのセルロースポリマーは、該組成物の総重量の約１重量％〜約１０重量％を構成し得る、少なくとも１つのオレオゲル；および（ｃ）少なくとも１つの水性ゲル；を含むゲル組成物が本明細書に開示される。
2019505583.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ゲル組成物であって、
（ａ）少なくとも１つの活性成分またはその塩；
（ｂ）少なくとも１つの油性作用物質および少なくとも１つの脂溶性セルロースポリマーを含む少なくとも１つのオレオゲルであって、ここで、該少なくとも１つの油性作用物質は、該組成物の総重量の約５重量％〜約４０重量％を構成し、該少なくとも１つのセルロースポリマーは、該組成物の総重量の約１重量％〜約１０重量％を構成する、少なくとも１つのオレオゲル；および
（ｃ）少なくとも１つの水性ゲル；
を含み、ここで、
（ｉ）活性な該作用物質は、微粒子化されているか；
（ｉｉ）該組成物は、生体接着剤を含むか；
（ｉｉｉ）該組成物は、多くて約４％ｗ／ｗのアルコールを含み、該アルコールは、Ｃ１−Ｃ８アルコールであるか；または
（ｉｖ）（ｉ）〜（ｉｉｉ）の任意の組み合わせである、
ゲル組成物。
【請求項２】
前記組成物が、多くて約４％ｗ／ｗの濃度のアルコールを含み、前記Ｃ１−Ｃ８アルコールが、エタノールまたはイソプロパノールである、請求項１に記載のゲル組成物。
【請求項３】
前記アルコールの濃度が、約３．５％ｗ／ｗである、請求項２に記載のゲル組成物。
【請求項４】
前記少なくとも１つの活性成分が、前記少なくとも１つの水性ゲルの少なくとも一部に分散されているかまたは懸濁されている、請求項１に記載のゲル組成物。
【請求項５】
前記少なくとも１つの活性成分が、前記少なくとも１つのオレオゲルのゲルの少なくとも一部に分散されているかまたは懸濁されている、請求項１に記載のゲル組成物。
【請求項６】
前記脂溶性セルロースポリマーが、アルキルセルロースである、請求項１に記載のゲル組成物。
【請求項７】
前記アルキルセルロースが、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項６に記載のゲル組成物。
【請求項８】
前記脂溶性セルロースポリマーが、アルキルカルボン酸含有セルロースまたはその塩である、請求項１に記載のゲル組成物。
【請求項９】
前記アルキルカルボン酸含有セルロースが、ナトリウム非含有カルボキシメチルセルロースである、請求項８に記載のゲル組成物。
【請求項１０】
前記アルキルセルロースが、前記組成物の総重量の約１重量％〜約１０重量％を構成する、請求項６に記載のゲル組成物。
【請求項１１】
前記エチルセルロースを含み、該エチルセルロースは、前記組成物の総重量の約１重量％〜約１０重量％を構成する、請求項７に記載のゲル組成物。
【請求項１２】
前記アルキルカルボン酸含有セルロースまたはその塩を含み、該アルキルカルボン酸含有セルロースまたはその塩は、前記組成物の総重量の約１重量％〜約１０重量％を構成する、請求項８に記載のゲル組成物。
【請求項１３】
前記ナトリウム非含有カルボキシメチルセルロースを含み、該ナトリウム非含有カルボキシメチルセルロースは、前記組成物の総重量の約１重量％〜約１０重量％を構成する、請求項９に記載のゲル組成物。
【請求項１４】
前記油性作用物質が、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリドおよびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項１に記載のゲル組成物。
【請求項１５】
前記油性作用物質が、単離され、精製されている、請求項１に記載のゲル組成物。
【請求項１６】
前記油性作用物質が、合成ジグリセリド；合成トリグリセリド；プロピレングリコールイソステアレート；ポリオキシエチレン化オレイン酸グリセリド混合物；植物起源の油；およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項１に記載のゲル組成物。
【請求項１７】
前記プロピレングリコールイソステアレートを含み、該プロピレングリコールイソステアレートは、前記組成物の総重量の約０．２重量％〜約２重量％を構成する、請求項１６に記載のゲル組成物。
【請求項１８】
前記ポリオキシエチレン化オレイン酸グリセリド混合物を含み、該ポリオキシエチレン化オレイン酸グリセリド混合物は、前記組成物の総重量の約０．２重量％〜約２重量％を構成する、請求項１６に記載のゲル組成物。
【請求項１９】
前記活性成分が、微粒子化されている、請求項１に記載のゲル組成物。
【請求項２０】
前記組成物が、生体接着剤を含む、請求項１に記載のゲル組成物。
【請求項２１】
前記活性成分が、微粒子化されており、前記組成物が、生体接着剤を含む、請求項１に記載のゲル組成物。
【請求項２２】
前記活性成分が、ホルモン、抗炎症薬、鎮痛薬、麻酔薬、フェネチルアミン、抗腫瘍薬、ステロイド、５−アルファレダクターゼインヒビター、性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニスト、テトラヒドロカンナビノール、これらのうちのいずれかの塩またはそれらの任意の組み合わせである、請求項１に記載のゲル組成物。
【請求項２３】
前記ホルモンを含み、該ホルモンは、テストステロン；ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）；エストラジオール；エチニルエストラジオール；プロゲステロン；レボノルゲストレル；デソゲストレル；合成プロゲステロン；これらのうちのいずれかの塩およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項２２に記載のゲル組成物。
【請求項２４】
前記抗炎症薬を含み、該抗炎症薬は、ジクロフェナク、ケトプロフェン、イブプロフェン、アスピリン、これらのうちのいずれかの塩およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項２２に記載のゲル組成物。
【請求項２５】
前記麻酔薬を含み、該麻酔薬は、フェンタニル、モルヒネ、メタドン、エトルフィン、レボルファノール、スフェンタニル、Ｄ−Ａｌａ２，Ｎ−ＭｅＰｈｅ４，Ｇｌｙ−オール］−エンケファリン（ＤＡＭＧＯ）、ブトルファノール、ブプレノルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏｒｎ−Ｔｈｒ−Ｐｅｎ−Ｔｈｒ−ＮＨ（ＣＴＯＰ）、ジプレノルフィン、ｂ−フナルトレキサミン、ナロキソナジン、ナロルフィン、ペンタゾシン、ナルブフィン、コデイン、ヒドロコドン、オキシコドン、ナルメフェンまたはこれらの塩またはこれらのいずれかである、請求項２２に記載のゲル組成物。
【請求項２６】
前記フェネチルアミンを含み、該フェネチルアミンは、ドーパミン、エピネフリン、ノルエピネフリン、フェニレフリン、メチルフェニデート、アンフェタミン、これらのうちのいずれかの塩およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項２２に記載のゲル組成物。
【請求項２７】
前記抗腫瘍薬を含み、該抗腫瘍薬は、シクロホスファミド、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、ドキソルビシン、プロカルバジン、プレドニゾロン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ダカルバジン、シスプラチン、エピルビシン、これらのうちのいずれかの塩およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項２２に記載のゲル組成物。
【請求項２８】
前記ステロイドを含み、該ステロイドは、ダナゾールまたはその塩である、請求項２２に記載のゲル組成物。
【請求項２９】
前記５−アルファレダクターゼインヒビターを含み、該５−アルファレダクターゼインヒビターは、デュタステリド、タムスロシン、フィナステリド、これらのうちのいずれかの塩およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項２２に記載のゲル組成物。
【請求項３０】
前記ＧｎＲＨアゴニストを含み、該ＧｎＲＨアゴニストは、ロイプロリド、ブセレリン、ヒストレリン、ゴセレリン、デスロレリン、ナファレリン、トリプトレリン、これらのうちのいずれかの塩およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項２２に記載のゲル組成物。
【請求項３１】
前記活性成分が、前記組成物の総重量の約０．００００１重量％〜約１０重量％を構成する、請求項１に記載のゲル組成物。
【請求項３２】
前記活性成分が、エストラジオールまたはその塩である、請求項２３に記載のゲル組成物。
【請求項３３】
前記エストラジオールまたはその塩が、前記組成物の総重量の約０．０２５重量％〜約５重量％を構成する、請求項３２に記載のゲル組成物。
【請求項３４】
前記活性成分が、テストステロンまたはその塩を含む、請求項２３に記載のゲル組成物。
【請求項３５】
前記テストステロンまたはその塩が、前記組成物の総重量の約０．１重量％〜約６重量％を構成する、請求項３４に記載のゲル組成物。
【請求項３６】
前記活性成分が、レボノルゲストレルまたはその塩を含む、請求項２３に記載のゲル組成物。
【請求項３７】
前記レボノルゲストレルまたはその塩が、前記組成物の総重量の約０．００００１重量％〜約２重量％を構成する、請求項３６に記載のゲル組成物。
【請求項３８】
前記活性成分が、エチニルエストラジオールまたはその塩を含む、請求項２３に記載のゲル組成物。
【請求項３９】
前記エチニルエストラジオールまたはその塩が、前記組成物の総重量の約０．００００１重量％〜約２重量％を構成する、請求項３８に記載のゲル組成物。
【請求項４０】
前記活性成分が、エチニルエストラジオールとレボノルゲストレルとの組み合わせ、それらの塩またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項２３に記載のゲル組成物。
【請求項４１】
前記エチニルエストラジオールまたはその塩が、前記組成物の総重量の約０．００００１重量％〜約２重量％を構成し、前記レボノルゲストレルまたはその塩が、該組成物の総重量の約０．００００１重量％〜約２重量％を構成する、請求項４０に記載のゲル組成物。
【請求項４２】
前記活性成分が、ジクロフェナクまたはその塩を含む、請求項２４に記載のゲル組成物。
【請求項４３】
前記ジクロフェナクまたはその塩が、前記組成物の総重量の約０．１重量％〜約６重量％を構成する、請求項４２に記載のゲル組成物。
【請求項４４】
前記組成物が、該組成物の総重量の約４重量％以下の浸透促進剤を含む、請求項１に記載のゲル組成物。
【請求項４５】
前記組成物が、該組成物の総重量の約２重量％以下の界面活性剤を含み、該界面活性剤は、非イオン性、カチオン性、両性、双性イオン性およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項１に記載のゲル組成物。
【請求項４６】
前記水性ゲルが、少なくとも１つのゲル化剤をさらに含む、請求項１に記載のゲル組成物。
【請求項４７】
前記少なくとも１つのゲル化剤が、カルボマー；ポロキサマー；カルボキシメチルセルロースナトリウム；およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項４６に記載のゲル組成物。
【請求項４８】
前記少なくとも１つのゲル化剤が、前記水性ゲルの総重量の約０．１重量％〜約１０重量％を構成する、請求項４６に記載のゲル組成物。
【請求項４９】
前記オレオゲルが、前記水性ゲルに対して、約１０：９０〜約９０：１の重量比である、請求項１に記載のゲル組成物。
【請求項５０】
前記オレオゲルが、前記組成物の総重量の約１０重量％〜約３０重量％を構成する、請求項１に記載のゲル組成物。
【請求項５１】
前記水性ゲルが、前記組成物の総重量の約７０重量％〜約９０重量％を構成する、請求項１に記載のゲル組成物。
【請求項５２】
前記生体接着剤を含み、前記ゲル組成物が、被験体の皮膚の少なくとも一部に適用されるとき、該ゲル組成物は、前記少なくとも１つのオレオゲルおよび前記少なくとも１つの水性ゲルを欠き他の点では同一の組成物と比べて、不溶性材料の集塊を少なくとも部分的に最小にする、請求項１に記載のゲル組成物。
【請求項５３】
前記皮膚が、膣の皮膚である、請求項５０に記載のゲル組成物。
【請求項５４】
前記生体接着剤を含み、該生体接着剤は、カルボマー；モノオレイン酸グリセリル；ヒプロメロース；ポリカルボフィル；ポリ（メチルビニルエーテル−ｃｏ−マレイン酸無水物）；それらの塩；およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１に記載のゲル組成物。
【請求項５５】
前記生体接着剤が、ポリカルボフィル、その塩またはそれらの組み合わせである、請求項５４に記載のゲル組成物。
【請求項５６】
前記組成物が、密封容器内、約２５℃、約１ａｔｍの圧力および約５０％の相対湿度において保存されたとき、約１年間の期間にわたって安定した均一の外観を維持する、請求項１〜５５のいずれか１項に記載のゲル組成物。
【請求項５７】
前記組成物が、薬学的組成物である、請求項１〜５５のいずれか１項に記載のゲル組成物。
【請求項５８】
前記組成物が、単位用量の形態である、請求項１〜５５のいずれか１項に記載のゲル組成物。
【請求項５９】
ある状態を少なくとも部分的に改善する方法であって、請求項１〜５８のいずれか１項に記載のゲル組成物を被験体の皮膚の少なくとも一部に適用することを含む、方法。
【請求項６０】
前記被験体の前記皮膚の前記一部への前記組成物の適用が、該被験体の角質層に前記活性成分のレザバーを提供する、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記レザバーが、前記被験体の血清への治療有効量の前記活性成分の約零次の放出速度プロファイルを提供する、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記状態が、ホルモンの不均衡である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６３】
前記ホルモンの不均衡が、低テストステロンを含む、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記ホルモンの不均衡が、低プロゲステロンを含む、請求項６２に記載の方法。
【請求項６５】
前記ホルモンの不均衡が、低エストロゲンを含む、請求項６２に記載の方法。
【請求項６６】
前記状態が、閉経である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６７】
前記状態が、子宮内膜症である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６８】
前記状態が、がんである、請求項５９に記載の方法。
【請求項６９】
前記がんが、前立腺がんである、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記がんが、乳がんである、請求項６８に記載の方法。
【請求項７１】
前記がんが、子宮頸がんである、請求項６８に記載の方法。
【請求項７２】
前記状態が、皮膚乾燥である、請求項５９に記載の方法。
【請求項７３】
前記状態が、関節炎である、請求項５９に記載の方法。
【請求項７４】
前記関節炎が、関節リウマチである、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
前記状態が、片頭痛である、請求項５９に記載の方法。
【請求項７６】
前記被験体が、以前にがんと診断されているか、またはがんを有すると疑われる、請求項５９に記載の方法。
【請求項７７】
さらなる（ａｄｄｉｔｉｏｎ）薬学的物質が、共投与される、請求項５９に記載の方法。
【請求項７８】
前記さらなる薬学的物質が、抗腫瘍薬である、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
前記さらなる薬学的物質が、抗炎症薬である、請求項７７に記載の方法。
【請求項８０】
前記皮膚が、膣の皮膚である、請求項５９に記載の方法。
【請求項８１】
前記被験体が、ヒトである、請求項５９に記載の方法。
【請求項８２】
請求項５９に記載の方法であって、前記被験体が、それを必要としている、方法。
【請求項８３】
被験体の角質層に少なくとも１つの活性成分またはその塩のレザバーを提供する方法であって、
（ａ）少なくとも１つの活性成分またはその塩；
（ｂ）少なくとも１つの油性作用物質および少なくとも１つの脂溶性セルロースポリマーを含む少なくとも１つのオレオゲル；および
（ｃ）少なくとも１つの水性ゲル
を含むゲル組成物を該被験体の皮膚の少なくとも一部に適用することを含み、ここで、該被験体の該皮膚の該少なくとも一部への該組成物の適用は、該被験体の該角質層に該活性成分のレザバーを提供する、方法。
【請求項８４】
前記レザバーが、前記被験体の血清への前記少なくとも１つの活性成分の約零次の放出速度プロファイルを提供する、請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
被験体の角質層に少なくとも１つの活性成分またはその塩のレザバーを提供する方法であって、請求項１〜５８のいずれか１項に記載のゲル組成物を該被験体の皮膚の少なくとも一部に適用することを含み、ここで、該被験体の該皮膚の該少なくとも一部への該組成物の適用は、該角質層に該活性成分のレザバーを提供する、方法。
【請求項８６】
局所的に適用された活性成分の、被験体の血清中への吸収を増加させる方法であって、１〜５８に記載のゲル組成物を該被験体の皮膚の少なくとも一部に適用することを含み、ここで、該被験体の該皮膚への該ゲル組成物の適用は、該被験体の皮膚における該活性成分の浸透を増加させるのに十分な量の浸透促進剤を含み、他の点では同一の組成物と比べて、該被験体の血清中への吸収を増加させる、方法。
【請求項８７】
経腟送達製剤中の不溶性生体接着材の集塊を減少させる方法であって、それを必要とする被験体に請求項１〜５８のいずれか１項に記載のゲル組成物を投与することを含む、方法。
【請求項８８】
ゲル組成物を調製する方法であって、
（ａ）少なくとも１つの微粒子化された活性成分を水性ゲルに分散させる工程；
（ｂ）（ａ）の分散物を少なくとも１つのオレオゲルのゲルと接触させて、ゲル組成物を形成する工程
を含み、ここで、該少なくとも１つのオレオゲルは、少なくとも１つの油性作用物質および少なくとも１つの脂溶性セルロースポリマーを含む、方法。
【請求項８９】
前記少なくとも１つの油性作用物質が、前記組成物の総重量の約５重量％〜約４０重量％を構成し、前記少なくとも１つのセルロースポリマーが、該組成物の総重量の約１重量％〜約１０重量％を構成する、請求項８８に記載の方法。
【請求項９０】
前記少なくとも１つの水性ゲル、少なくとも１つのオレオゲルまたはそれらの組み合わせの少なくとも一部においてアルコールを溶解する工程をさらに含み；該アルコールの量は、多くて約４％ｗ／ｗである、請求項８９に記載の方法。
【請求項９１】
前記アルコールが、エタノールまたはイソプロパノールである、請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
生体接着剤を前記水性ゲル、オレオゲルまたはそれらの組み合わせの少なくとも一部に分散させる工程をさらに含む、請求項８８に記載の方法。
【請求項９３】
請求項１〜５８のいずれか１項に記載のゲル組成物を含む容器を含むキットであって、単位用量の該ゲル組成物を被験体の皮膚に適用することにより、該被験体の血清中に治療有効量の活性成分が提供される、キット。
【請求項９４】
単位用量の前記ゲル組成物を前記被験体の皮膚の少なくとも一部に適用するための指示をさらに含む、請求項９３に記載のキット。
【請求項９５】
キットを作製する方法であって、請求項１〜５８のいずれか１項に記載のゲル組成物を容器に入れる工程を含む、方法。
【請求項９６】
前記容器を、使用するための指示と組み合わせる工程をさらに含む、請求項９５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１６年１月７日に出願された米国仮特許出願第６２／２７５，９５５号、および２０１６年８月５日に出願された米国仮特許出願第６２／３７１，６７０号に対する優先権を主張し、これら両方の全体が本明細書に参考として援用される。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
発明の要旨
ゲル組成物であって、（ａ）少なくとも１つの活性成分またはその塩；（ｂ）少なくとも１つの油性作用物質および少なくとも１つの脂溶性セルロースポリマーを含む少なくとも１つのオレオゲルであって、ここで、少なくとも１つの油性作用物質は、組成物の総重量の約５重量％〜約４０重量％を構成し得、少なくとも１つのセルロースポリマーは、該組成物の総重量の約１重量％〜約１０重量％を構成し得る、少なくとも１つのオレオゲル；および（ｃ）少なくとも１つの水性ゲル；を含むゲル組成物が本明細書に開示され、活性な作用物質は、微粒子化されているてもよく、組成物は、生体接着剤を含んでもよく、組成物は、多くて約４％ｗ／ｗのアルコールを含んでよく、アルコールは、エタノールまたはイソプロパノールであり得るか、またはその任意の組み合わせである。
【０００３】
いくつかの実施形態において、組成物は、多くて約４％ｗ／ｗの濃度のアルコールを含み得、そのアルコールは、Ｃ１−Ｃ８アルコールであり得る。いくつかの場合において、Ｃ１−Ｃ８アルコールは、エタノールまたはイソプロパノールであり得る。別の実施形態において、アルコールの濃度は、約３．５％ｗ／ｗであり得る。
【０００４】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの活性成分は、少なくとも１つの水性ゲルの少なくとも一部に分散されているかまたは懸濁されていてもよい。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの活性成分は、少なくとも１つのオレオゲルのゲルの少なくとも一部に分散されているかまたは懸濁されていてもよい。
【０００５】
いくつかの実施形態において、脂溶性セルロースポリマーは、アルキルセルロースであり得る。いくつかの場合において、アルキルセルロースは、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびそれらの組み合わせからなる群より選択され得る。別の実施形態において、脂溶性セルロースポリマーは、アルキルカルボン酸含有セルロースまたはその塩であり得る。いくつかの場合において、アルキルカルボン酸含有セルロースは、ナトリウム非含有カルボキシメチルセルロースであり得る。いくつかの実施形態において、アルキルセルロースは、組成物の総重量の約１％〜約１０重量％を構成し得る。別の実施形態において、エチルセルロースは、組成物の総重量の約１％〜約１０重量％を構成し得る。別の実施形態において、アルキルカルボン酸含有セルロースまたはその塩は、組成物の総重量の約１％〜約１０重量％を構成し得る。別の実施形態において、ナトリウム非含有カルボキシメチルセルロースは、組成物の総重量の約１％〜約１０重量％を構成し得る。
【０００６】
いくつかの実施形態において、油性作用物質は、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリドおよびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択され得る。いくつかの場合において、油性作用物質は、単離され、精製されていてもよい。いくつかの場合において、油性作用物質は、合成ジグリセリド；合成トリグリセリド；プロピレングリコールイソステアレート；ポリオキシエチレン化オレイン酸グリセリド混合物；植物起源の油；およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択され得る。
【０００７】
いくつかの実施形態において、プロピレングリコールイソステアレートは、組成物の総重量の約０．２％〜約２重量％を構成し得る。いくつかの実施形態において、ポリオキシエチレン化オレイン酸グリセリド混合物は、組成物の総重量の約０．２％〜約２重量％を構成し得る。
【０００８】
いくつかの実施形態において、活性成分は、微粒子化され得る。いくつかの実施形態において、組成物は、生体接着剤を含み得る。いくつかの実施形態において、活性成分は、微粒子化され得、組成物は、生体接着剤を含み得る。
【０００９】
いくつかの実施形態において、活性成分は、ホルモン、抗炎症薬、鎮痛薬、麻酔薬、フェネチルアミン、抗腫瘍薬、ステロイド、５−アルファレダクターゼインヒビター、性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニスト、テトラヒドロカンナビノール、これらのうちのいずれかの塩またはそれらの任意の組み合わせであり得る。いくつかの場合において、ホルモンは、テストステロン；ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）；エストラジオール；エチニルエストラジオール；プロゲステロン；レボノルゲストレル；デソゲストレル；合成プロゲステロン；これらのうちのいずれかの塩およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択され得る。いくつかの場合において、抗炎症薬は、ジクロフェナク、ケトプロフェン、イブプロフェン、アスピリン、これらのうちのいずれかの塩およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択され得る。いくつかの場合において、麻酔薬は、フェンタニル、モルヒネ、メタドン、エトルフィン、レボルファノール、スフェンタニル、Ｄ−Ａｌａ２，Ｎ−ＭｅＰｈｅ４，Ｇｌｙ−オール］−エンケファリン（ＤＡＭＧＯ）、ブトルファノール（butophanol）、ブプレノルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏｒｎ−Ｔｈｒ−Ｐｅｎ−Ｔｈｒ−ＮＨ（ＣＴＯＰ）、ジプレノルフィン（iprenorphine）、ｂ−フナルトレキサミン、ナロキソナジン、ナロルフィン、ペンタゾシン、ナルブフィン、コデイン、ヒドロコドン、オキシコドン、ナルメフェンまたはこれらの塩またはこれらのいずれかであり得る。いくつかの場合において、フェネチルアミンは、ドーパミン、エピネフリン、ノルエピネフリン、フェニレフリン、メチルフェニデート、アンフェタミン、これらのうちのいずれかの塩およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択され得る。いくつかの場合において、抗腫瘍薬は、シクロホスファミド、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、ドキソルビシン、プロカルバジン、プレドニゾロン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ダカルバジン、シスプラチン、エピルビシン、これらのうちのいずれかの塩およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択され得る。いくつかの場合において、ステロイドは、ダナゾールまたはその塩であり得る。いくつかの場合において、５−アルファレダクターゼインヒビターは、デュタステリド、タムスロシン、フィナステリド、これらのうちのいずれかの塩およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択され得る。いくつかの場合において、ＧｎＲＨアゴニストは、ロイプロリド、ブセレリン、ヒストレリン、ゴセレリン、デスロレリン、ナファレリン、トリプトレリン、これらのうちのいずれかの塩およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択され得る。
【００１０】
いくつかの実施形態において、活性成分は、組成物の総重量の約０．００００１重量％〜約１０重量％を構成し得る。いくつかの実施形態において、活性成分は、エストラジオールまたはその塩であり得る。いくつかの場合において、エストラジオールまたはその塩は、組成物の総重量の約０．０２５重量％〜約５重量％を構成し得る。別の実施形態において、活性成分は、テストステロンまたはその塩を含み得る。いくつかの場合において、テストステロンまたはその塩は、組成物の総重量の約０．１重量％〜約６重量％を構成し得る。別の実施形態において、活性成分は、レボノルゲストレルまたはその塩を含み得る。いくつかの場合において、レボノルゲストレルまたはその塩は、組成物の総重量の約０．００００１重量％〜約２重量％を構成し得る。別の実施形態において、活性成分は、エチニルエストラジオールまたはその塩を含み得る。いくつかの場合において、エチニルエストラジオールまたはその塩は、組成物の総重量の約０．００００１重量％〜約２重量％を構成し得る。別の実施形態において、活性成分は、エチニルエストラジオールとレボノルゲストレルとの組み合わせ、それらの塩またはそれらの任意の組み合わせを含み得る。いくつかの場合において、エチニルエストラジオールまたはその塩は、組成物の総重量の約０．００００１重量％〜約２重量％を構成してもよく、レボノルゲストレルまたはその塩は、組成物の総重量の約０．００００１重量％〜約２重量％を構成し得る。別の実施形態において、活性成分は、ジクロフェナクまたはその塩を含み得る。いくつかの場合において、ジクロフェナクまたはその塩は、組成物の総重量の約０．１重量％〜約６重量％を構成し得る。
【００１１】
いくつかの実施形態において、組成物は、組成物の総重量の約４重量％以下の浸透促進剤を含み得る。いくつかの実施形態において、組成物は、組成物の総重量の約２重量％以下の界面活性剤を含み得る。いくつかの場合において、界面活性剤は、非イオン性、カチオン性、両性、双性イオン性およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択され得る。
【００１２】
いくつかの実施形態において、水性ゲルは、少なくとも１つのゲル化剤をさらに含み得る。いくつかの場合において、少なくとも１つのゲル化剤は、カルボマー；ポロキサマー；カルボキシメチルセルロースナトリウム；およびそれらの組み合わせからなる群より選択され得る。いくつかの場合において、少なくとも１つのゲル化剤は、水性ゲルの総重量の約０．１％〜約１０重量％を構成し得る。
【００１３】
いくつかの実施形態において、オレオゲルは、水性ゲルに対して重量で約１０：９０〜約９０：１の比であり得る。いくつかの実施形態において、オレオゲルは、組成物の総重量の約１０％〜約３０重量％を構成し得る。いくつかの実施形態において、水性ゲルは、組成物の総重量の約７０％〜約９０重量％を構成し得る。
【００１４】
生体接着剤を含むいくつかの実施形態において、ゲル組成物が、被験体の皮膚の少なくとも一部に適用されるとき、ゲル組成物は、少なくとも１つのオレオゲルおよび少なくとも１つの水性ゲルを欠き他の点では同一の組成物と比べて、不溶性材料の集塊を少なくとも部分的に最小にし得る。いくつかの場合において、皮膚は、膣の皮膚であり得る。
【００１５】
いくつかの実施形態において、生体接着剤は、カルボマー；モノオレイン酸グリセリル；ヒプロメロース；ポリカルボフィル；ポリ（メチルビニルエーテル−ｃｏ−マレイン酸無水物）；それらの塩；およびそれらの組み合わせからなる群より選択され得る。いくつかの場合において、生体接着剤は、ポリカルボフィル、その塩またはそれらの組み合わせであり得る。
【００１６】
いくつかの実施形態において、組成物は、密封容器内、約２５℃、約１ａｔｍの圧力および約５０％の相対湿度において保存されたとき、約１年間の期間にわたって安定した均一の外観を維持し得る。
【００１７】
いくつかの実施形態において、組成物は、薬学的組成物であり得る。いくつかの実施形態において、組成物は、単位用量の形態であり得る。
【００１８】
ある状態を少なくとも部分的に改善する方法であって、本明細書に記載のゲル組成物を被験体の皮膚の少なくとも一部に適用することを含む、方法もまた本明細書に開示される。
【００１９】
いくつかの実施形態において、被験体の皮膚の一部への組成物の適用は、被験体の角質層に活性成分のレザバーを提供し得る。いくつかの場合において、レザバーは、被験体の血清への治療有効量の活性成分の約零次の放出速度プロファイルを提供し得る。
【００２０】
いくつかの実施形態において、状態は、ホルモンの不均衡であり得る。いくつかの場合において、ホルモンの不均衡は、低テストステロンを含み得る。いくつかの場合において、ホルモンの不均衡は、低プロゲステロンを含み得る。いくつかの場合において、ホルモンの不均衡は、低エストロゲンを含み得る。別の実施形態において、状態は、閉経であり得る。別の実施形態において、状態は、子宮内膜症であり得る。別の実施形態において、状態は、がんであり得る。いくつかの場合において、がんは、前立腺がんであり得る。いくつかの場合において、がんは、乳がんであり得る。いくつかの場合において、がんは、子宮頸がんであり得る。別の実施形態において、状態は、皮膚乾燥であり得る。別の実施形態において、状態は、関節炎であり得る。いくつかの場合において、関節炎は、関節リウマチであり得る。別の実施形態において、状態は、片頭痛であり得る。
【００２１】
いくつかの実施形態において、被験体が、以前にがんと診断されていてもよく、またはがんを有すると疑われてもよい。
【００２２】
いくつかの実施形態において、さらなる（ａｄｄｉｔｉｏｎ）薬学的物質が、共投与され得る。いくつかの場合において、さらなる薬学的物質は、抗腫瘍薬であり得る。いくつかの場合において、さらなる薬学的物質は、抗炎症薬であり得る。
【００２３】
いくつかの実施形態において、皮膚は、膣の皮膚であり得る。いくつかの実施形態において、被験体は、ヒトであり得る。いくつかの実施形態において、被験体は、それを必要としていてもよい。
【００２４】
被験体の角質層に少なくとも１つの活性成分またはその塩のレザバーを提供する方法であって、（ａ）少なくとも１つの活性成分またはその塩；（ｂ）少なくとも１つの油性作用物質および少なくとも１つの脂溶性セルロースポリマーを含む少なくとも１つのオレオゲル；および（ｃ）少なくとも１つの水性ゲルを含むゲル組成物を被験体の皮膚の少なくとも一部に適用することを含み、ここで、被験体の皮膚の少なくとも一部への組成物の適用は、被験体の角質層に活性成分のレザバーを提供し得る、方法もまた本明細書に開示される。
【００２５】
いくつかの実施形態において、レザバーは、被験体の血清への少なくとも１つの活性成分の約零次の放出速度プロファイルを提供し得る。
【００２６】
被験体の角質層に少なくとも１つの活性成分またはその塩のレザバーを提供する方法であって、本明細書に記載のゲル組成物を被験体の皮膚の少なくとも一部に適用することを含み、ここで、被験体の皮膚の少なくとも一部への組成物の適用は、角質層に活性成分のレザバーを提供し得る、方法もまた本明細書に開示される。
【００２７】
局所的に適用された活性成分の、被験体の血清中への吸収を増加させる方法であって、本明細書に記載のゲル組成物を該被験体の皮膚の少なくとも一部に適用することを含み、ここで、被験体の皮膚へのゲル組成物の適用は、被験体の皮膚における活性成分の浸透を増加させるのに十分な量の浸透促進剤を含み、他の点では同一の組成物と比べて、被験体の血清中への吸収を増加させ得る、方法もまた本明細書に開示される。
【００２８】
経腟送達製剤中の不溶性生体接着材の集塊を減少させる方法であって、それを必要とする被験体に本明細書に記載のゲル組成物を投与することを含む、方法もまた本明細書に開示される。
【００２９】
ゲル組成物を調製する方法であって、（ａ）少なくとも１つの微粒子化された活性成分を水性ゲルに分散させる工程；（ｂ）（ａ）の分散物を少なくとも１つのオレオゲルのゲルと接触させて、ゲル組成物を形成する工程を含み、ここで、少なくとも１つのオレオゲルは、少なくとも１つの油性作用物質および少なくとも１つの脂溶性セルロースポリマーを含む、方法もまた本明細書に開示される。
【００３０】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの油性作用物質は、組成物の総重量の約５重量％〜約４０重量％を構成してもよく、少なくとも１つのセルロースポリマーは、組成物の総重量の約１重量％〜約１０重量％を構成してもよい。いくつかの実施形態において、方法は、少なくとも１つの水性ゲル、少なくとも１つのオレオゲルまたはそれらの組み合わせの少なくとも一部においてアルコールを溶解する工程をさらに含むことができ、アルコールの量は、多くて約４％ｗ／ｗであり得る。いくつかの場合において、アルコールは、エタノールまたはイソプロパノールであり得る。いくつかの実施形態において、方法は、生体接着剤を水性ゲル、オレオゲルまたはそれらの組み合わせの少なくとも一部に分散させる工程をさらに含み得る。
【００３１】
本明細書に開示のゲル組成物を含む容器を含むキットであって、単位用量のゲル組成物を被験体の皮膚に適用することにより、被験体の血清中に治療有効量の活性成分が提供され得る、キットもまた本明細書に開示される。いくつかの実施形態において、キットは、使用のための指示をさらに含んでもよい。いくつかの場合において、使用のための指示は、単位用量のゲル組成物を被験体の皮膚の少なくとも一部に適用するように被験体を指示してもよい。
【００３２】
本明細書中に記載されるゲル組成物を容器に入れる工程を含む、キットを作製する方法も、本明細書中に開示される。いくつかの実施形態において、その方法は、その容器を、使用するための指示と組み合わせる工程をさらに含み得る。
参照による援用
【００３３】
本明細書において言及されるすべての刊行物、特許および特許出願は、各個別の刊行物、特許または特許出願が明確かつ個別に参照により援用されると示されたかのように同程度に参照により本明細書中に援用される。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
本発明の新規の特徴は、添付の請求項に詳細に示される。本発明の特徴および利点のより良い理解は、本発明の原理を利用した例証的な実施形態を示している以下の詳細な説明および添付の図面を参照することにより得られる。
【００３５】
【図１】図１Ａおよび１Ｂは、例示的な組成物で処置された被験体におけるテストステロンの吸収を測定しているグラフである。
【００３６】
【図２】図２Ａおよび２Ｂは、従来技術の比較組成物で処置された被験体におけるテストステロンの吸収を測定しているグラフである。
【００３７】
【図３】図３は、例示的な組成物と従来技術を代表する組成物との比較試験から測定されたテストステロンレベルの結果を示しているグラフである。
【００３８】
【図４】図４は、例示的な組成物と従来技術を代表する組成物との比較試験から測定されたエストラジオールレベルの結果を示しているグラフである。
【００３９】
【図５】図５は、例示的な組成物と従来技術を代表する組成物との比較試験から測定されたテストステロンレベルの結果を示しているグラフである。
【００４０】
【図６】図６Ａ、６Ｂおよび６Ｃは、コントロール製剤（６Ａ）、従来技術を代表する製剤（６Ｂ）または例示的な組成物（６Ｃ）を投与された３群の顕微鏡像である。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
詳細な説明
概要
【００４２】
活性成分（薬物）が確実に被験体の角質層に蓄積され得るように組成物が製剤化され得、それによって、その角質層は「レザバー」として作用し、そのレザバーから活性成分がゆっくり放出されて、制御された様式で体循環に入ることができる。本発明者らは、このことが、複雑な薬物送達系の必要なく活性成分を徐放する方法を提供するだけでなく、活性成分の高いバイオアベイラビリティを得ることもできるという驚くべき予想外の結果を見出した。
【００４３】
ゲル組成物であって、（ａ）少なくとも１つの活性成分またはその塩；（ｂ）少なくとも１つの油性作用物質および少なくとも１つの脂溶性セルロースポリマーを含む少なくとも１つのオレオゲルであって、ここで、少なくとも１つの油性作用物質は、組成物の総重量の約５重量％〜約４０重量％を構成し得、少なくとも１つのセルロースポリマーは、該組成物の総重量の約１重量％〜約１０重量％を構成し得る、少なくとも１つのオレオゲル；および（ｃ）少なくとも１つの水性ゲル；を含むゲル組成物が本明細書に開示され、活性な作用物質は、微粒子化されているてもよく、組成物は、生体接着剤を含んでもよく、組成物は、多くて約４％ｗ／ｗのアルコールを含んでよく、アルコールは、Ｃ１−Ｃ８アルコールであり得るか、またはその任意の組み合わせである。
【００４４】
ある状態を少なくとも部分的に改善する方法であって、本明細書に記載のゲル組成物を被験体の皮膚の少なくとも一部に適用することを含む、方法もまた本明細書に開示される。
【００４５】
被験体の角質層に少なくとも１つの活性成分またはその塩のレザバーを提供する方法であって、（ａ）少なくとも１つの活性成分またはその塩；（ｂ）少なくとも１つの油性作用物質および少なくとも１つの脂溶性セルロースポリマーを含む少なくとも１つのオレオゲル；および（ｃ）少なくとも１つの水性ゲルを含むゲル組成物を被験体の皮膚の少なくとも一部に適用することを含み、ここで、被験体の皮膚の少なくとも一部への組成物の適用は、被験体の角質層に活性成分のレザバーを提供し得る、方法もまた本明細書に開示される。
【００４６】
局所的に適用された活性成分の、被験体の血清中への吸収を増加させる方法であって、本明細書に記載のゲル組成物を該被験体の皮膚の少なくとも一部に適用することを含み、ここで、被験体の皮膚へのゲル組成物の適用は、被験体の皮膚における活性成分の浸透を増加させるのに十分な量の浸透促進剤を含み、他の点では同一の組成物と比べて、被験体の血清中への吸収を増加させ得る、方法もまた本明細書に開示される。
【００４７】
経腟送達製剤中の不溶性生体接着材の集塊を減少させる方法であって、それを必要とする被験体に本明細書に記載のゲル組成物を投与することを含む、方法もまた本明細書に開示される。
【００４８】
ゲル組成物を調製する方法であって、（ａ）少なくとも１つの微粒子化された活性成分を水性ゲルに分散させる工程；（ｂ）（ａ）の分散物を少なくとも１つのオレオゲルのゲルと接触させて、ゲル組成物を形成する工程を含み、ここで、少なくとも１つのオレオゲルは、少なくとも１つの油性作用物質および少なくとも１つの脂溶性セルロースポリマーを含む、方法もまた本明細書に開示される。
【００４９】
本明細書に記載のゲル組成物を含む容器を含むキットであって、単位用量のゲル組成物を被験体の皮膚に適用することにより、被験体の血清中に治療有効量の活性成分が提供され得る、キットもまた本明細書に開示される。
【００５０】
定義
【００５１】
本明細書中で使用される用語は、単に特定の事例を説明する目的であって、限定することを意図していない。本明細書中で使用されるとき、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに他のことを示していない限り、複数形も同様に含むと意図され得る。さらに、詳細な説明および／または請求項において、用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「有する（ｈａｓ）」、「有する（ｗｉｔｈ）」またはそれらの変形が使用される限り、そのような用語は、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」と同様に包括的であると意図され得る。
【００５２】
用語「約」または「およそ」は、当業者が決定した特定の値についての許容され得る誤差範囲内を意味し得、それは、その値がどのようにして測定または決定されたか、すなわち、測定システムの限界に部分的に依存する。例えば、「約」は、当該分野における慣行に従って、およそプラスまたはマイナス１０％を意味し得る。あるいは、「約」は、所与の値の２０％まで、１０％まで、５％までまたは１％までの範囲を意味し得る。あるいは、特に生体系または生物学的プロセスに関して、この用語は、ある値の１桁以内、５倍以内、または２倍以内を意味し得る。特定の値が本願および請求項に記載される場合、別段述べられない限り、その特定の値についての許容され得る誤差範囲内を意味する用語「約」が想定されるべきである。また、値の範囲および／または部分範囲が提供される場合、その範囲および／または部分範囲は、その範囲および／または部分範囲の終点を含み得る。
【００５３】
用語「被験体」、「患者」または「個体」は、ある個体に照らして本明細書中で使用されるとき、哺乳動物および非哺乳動物を包含し得る。哺乳動物は、哺乳動物のクラスの任意のメンバーであり得、それらとしては、ヒト、非ヒト霊長類（例えば、チンパンジー、類人猿または他のサル種）；家畜（例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ）；家庭動物（例えば、ウサギ、イヌおよびネコ）；実験動物（ラット、マウスおよびモルモットなどのげっ歯類を含む）などが挙げられるが、これらに限定されない。非哺乳動物としては、鳥類、魚類などが挙げられ得る。いくつかの実施形態において、被験体は、哺乳動物であり得る。いくつかの実施形態において、被験体は、ヒトであり得る。
【００５４】
本明細書中で使用される用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「処置」、「改善する（ａｍｅｌｉｏｒａｔｅ）」または「改善する（ａｍｅｌｉｏｒａｔｉｎｇ）」および他の文法上の等価物は、疾患もしくは状態の症候を緩和するか、和らげるかもしくは改善すること、さらなる症候を防止すること、症候の根底にある代謝の原因を改善もしくは防止すること、疾患もしくは状態を阻害すること、例えば、疾患もしくは状態の発症を止めること、疾患もしくは状態を軽減すること、疾患もしくは状態を後退させること、疾患もしくは状態が原因の状態を軽減すること、またはその疾患もしくは状態の症候を止めることを含み得、予防を含み得る。これらの用語は、治療的利益および／または予防的利益を達成することをさらに含み得る。治療的利点は、処置される基礎疾患の根絶または改善を意味し得る。また、治療的利点は、一部の実施形態では、患者が依然として基礎疾患を罹患し得るにもかかわらず、患者において改善が認められ得るように基礎疾患に関連する１つまたはそれを超える生理学的状態の根絶または改善をもって達成され得る。予防的利点について、組成物を、疾患が診断されていない場合でさえ、特定の疾患を発症するリスクのある患者または疾患の生理学的状態が報告されている患者に投与され得る。
【００５５】
用語「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）」、「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」、および「投与」などは、本明細書中で使用されるとき、所望の生物学的作用部位に化合物または組成物を送達することを可能にするために使用され得る方法のことを指し得る。これらの方法は、経口投与、十二指腸内投与、非経口的投与（静脈内、皮下、髄腔内（intrathecal）、腹腔内、筋肉内、血管内または注入を含む）、局所的および直腸投与を含み得る。いくつかの場合において、被験体は、監督の非存在下においてゲル組成物を投与し得る。いくつかの場合において、被験体は、医療専門家（例えば、医師、看護師、医師の補助者、オーダリー、ホスピス職員など）の監督下においてゲル組成物を投与し得る。
【００５６】
本明細書中で使用される用語「有効量」、「治療有効量」または「薬学的に有効な量」とは、処置されている疾患または状態の症候を少なくとも部分的に改善する、投与される化合物の十分な量のことを指し得る。
【００５７】
本明細書中で使用される用語「薬学的に許容され得る塩」または単に「塩」とは、特定される化合物の遊離酸および遊離塩基の生物学的有効性の少なくともいくらかを保持する塩のことを指し得る。いくつかの場合において、その塩は、生物学的にまたは他の点で望ましくないものではない。いくつかの実施形態において、本明細書中に開示される化合物は、酸性基または塩基性基を有し得るので、いくつかの無機塩基または有機塩基ならびに無機酸および有機酸のいずれかと反応して、薬学的に許容され得る塩を形成することができる。いくつかの実施形態において、塩は、化合物の最終的な単離および精製の間にインサイチュで調製され得るか、または遊離塩基の形態の精製された化合物を好適な有機酸または無機酸と別々に反応させ、そのようにして形成された塩を単離することによって調製され得る。
【００５８】
薬学的に許容され得る塩の例としては、本明細書中に開示される化合物を無機物、有機酸または無機塩基と反応させることによって調製される塩が挙げられ得、そのような塩としては、酢酸塩、アクリル酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、重亜硫酸塩、酒石酸水素塩、臭化物、酪酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、カプロン酸塩、カプリル酸塩、クロロ安息香酸塩、塩化物、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、デカン酸塩、ジグルコン酸塩、二水素リン酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イソ酪酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、一水素リン酸塩、１−ナフタレンスルホン酸塩（ｎａｐｔｈａｌｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、パルモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ピロ硫酸塩、ピロリン酸塩、プロピオル酸塩、フタル酸塩、フェニル酢酸塩、フェニル酪酸塩、プロパンスルホン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、ウンデカン酸塩（ｕｎｄｅｃｏｎａｔｅ）およびキシレンスルホン酸塩が挙げられ得る。
【００５９】
本明細書中で使用される用語「薬学的組成物」または単に「組成物」とは、少なくとも１つの薬学的に許容され得る化学的成分（例えば、キャリア、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、および賦形剤など）と任意選択で混合された、生物学的に活性な化合物のことを指し得る。
【００６０】
本明細書中で使用される用語「キャリア」とは、細胞または組織への化合物の組み込みを促進する比較的非毒性の化学的化合物または作用物質（agent）のことを指し得る。
【００６１】
用語「薬剤の併用」、「さらなる治療の施行（administering  an  additional  therapy）」、「さらなる治療薬の投与」および「第２の化合物の投与」などは、本明細書中で使用されるとき、１つより多い活性成分の混合または併用によってもたらされる薬学的治療のことを指し得、本明細書中に開示される化合物または組成物の固定された併用と固定されない併用の両方を含み得る。用語「固定された併用」は、本明細書中に開示される化合物の少なくとも１つと少なくとも１つの併用剤（ｃｏ−ａｇｅｎｔ）とが両方、単一の実体の形態でまたは単一剤形で同時に患者に投与され得ることを意味し得る。用語「固定されない併用」は、本明細書中に開示される化合物の少なくとも１つおよび少なくとも１つの併用剤が、別個の実体として同時に、併せて（concurrently）、または多様な介在期限（variable  intervening  time  limits）で逐次的に患者に投与され得ることを意味し得、ここで、そのような投与は、患者の身体においてそれらの２つまたはそれを超える化合物の有効なレベルを提供し得る。これらは、カクテル治療、例えば、３つまたはそれを超える活性成分の投与にも適用され得る。
【００６２】
用語「共投与」、「〜と併用して投与される」およびそれらの文法上の等価物などは、本明細書中で使用されるとき、選択された治療薬を単一の患者に投与することを包含し得、それらの作用物質が、同じもしくは異なる投与経路でまたは同じもしくは異なる時間において投与され得る処置レジメンを含み得る。いくつかの実施形態において、本明細書中に開示される化合物は、他の作用物質と共投与され得る。これらの用語は、２つまたはそれを超える薬剤の動物への投与であって、両方の薬剤および／またはそれらの代謝産物が同時に動物内に存在する、投与を含み得る。これらには、個別の組成物の共投与、個別の組成物の異なる時間の投与、および／または両薬剤が存在する組成物での投与が含まれ得る。したがって、いくつかの実施形態において、ある化合物および別の作用物質（複数可）は、単一の組成物において投与され得る。いくつかの実施形態において、ある化合物および別の作用物質（複数可）は、その組成物において混合され得る。
【００６３】
用語「バイオアベイラビリティ」とは、投与された用量のうち体循環に到達する変化していない活性成分、例えば、薬物の割合のことを指し得る。
【００６４】
用語「零次の放出速度プロファイル」または「零次の放出プロファイル」とは、ある濃度の活性成分が、所与の時間間隔にわたって一定速度で被験体の血清中に放出され得るプロファイルのことを指し得る。
【００６５】
用語「実質的に含まない」は、組成物または混合物に含まれる必要がないある特定の成分を示すために使用され得る。その成分の量は、刺激作用を引き起こさないかまたは被験体にとって不快であり得る匂いを発生させないほど少量であり得る。いくつかの場合において、これらの成分の重量による量は、約５％未満、約４．５％未満、約４％未満、約３．５％未満、約３％未満、約２．５％未満、約２％未満、約１．５％未満、約１％未満または約０．５％未満であり得る。いくつかの場合において、これらの成分の重量による量は、約０．９％未満、約０．８％未満、約０．７％未満、約０．６％未満、約０．５％未満、約０．４％未満、約０．３％未満、約０．２％未満または約０．１％未満であり得る。いくつかの場合において、これらの成分の重量による量は、約０．０９％未満、約０．０８％未満、約０．０７％未満、約０．０６％未満、約０．０５％未満、約０．０４％未満、約０．０３％未満、約０．０２％未満または約０．０１％未満であり得る。いくつかの場合において、これらの成分の重量による量は、約０．１％〜約５％、約０．１％〜約４．５％、約０．１％〜約４％、約０．１％〜約３．５％、約０．１％〜約３％、約０．１％〜約２．５％、約０．１％〜約２％、約０．１％〜約１．５％、約０．１％〜約１％または約０．１％〜約０．５％であり得る。いくつかの場合において、これらの成分の重量による量は、０％であり得る。
【００６６】
本明細書中で使用される用語「微粒子化された」とは、平均粒径がマイクロメートル程度のスケールにまで最小化され得る活性成分の形態のことを指し得る。いくつかの場合において、平均粒径は、ナノメートル程度のスケールにまで最小化され得る。いくつかの場合において、平均粒径は、約０．００１ｎｍ〜約５００μｍ、約０．００１ｎｍ〜約４００μｍ、約０．００１ｎｍ〜約３００μｍ、約０．００１ｎｍ〜約２００μｍ、約０．００１ｎｍ〜約１００μｍ、約０．００１ｎｍ〜約９０μｍ、約０．００１ｎｍ〜約８０μｍ、約０．００１ｎｍ〜約７０μｍ、約０．００１ｎｍ〜約６０μｍ、約０．００１ｎｍ〜約５０μｍ、約０．００１ｎｍ〜約４０μｍ、約０．００１ｎｍ〜約３０μｍ、約０．００１ｎｍ〜約２０μｍ、約０．００１ｎｍ〜約１０μｍ、約０．００１ｎｍ〜約５μｍ、約０．００１ｎｍ〜約１μｍ、約０．００１ｎｍ〜約９００ｎｍ、約０．００１ｎｍ〜約８００ｎｍ、約０．００１ｎｍ〜約７００ｎｍ、約０．００１ｎｍ〜約６００ｎｍ、約０．００１ｎｍ〜約５００ｎｍ、約０．００１ｎｍ〜約４００ｎｍ、約０．００１ｎｍ〜約３００ｎｍ、約０．００１ｎｍ〜約２００ｎｍ、約０．００１ｎｍ〜約１００ｎｍ、約０．００１ｎｍ〜約９０ｎｍ、約０．００１ｎｍ〜約８０ｎｍ、約０．００１ｎｍ〜約７０ｎｍ、約０．００１ｎｍ〜約６０ｎｍ、約０．００１ｎｍ〜約５０ｎｍ、約０．００１ｎｍ〜約４０ｎｍ、約０．００１ｎｍ〜約３０ｎｍ、約０．００１ｎｍ〜約２０ｎｍ、約０．００１ｎｍ〜約１０ｎｍ、約０．００１ｎｍ〜約５ｎｍ、約０．００１ｎｍ〜約１ｎｍ、約０．００１ｎｍ〜約０．９ｎｍ、約０．００１ｎｍ〜約０．８ｎｍ、約０．００１ｎｍ〜約０．７ｎｍ、約０．００１ｎｍ〜約０．６ｎｍ、約０．００１ｎｍ〜約０．５ｎｍ、約０．００１ｎｍ〜約０．４ｎｍ、約０．００１ｎｍ〜約０．３ｎｍ、約０．００１ｎｍ〜約０．２ｎｍ、約０．００１ｎｍ〜約０．１ｎｍ、約０．００１ｎｍ〜約０．０９ｎｍ、約０．００１ｎｍ〜約０．０８ｎｍ、約０．００１ｎｍ〜約０．０７ｎｍ、約０．００１ｎｍ〜約０．０６ｎｍ、約０．００１ｎｍ〜約０．０５ｎｍ、約０．００１ｎｍ〜約０．０４ｎｍ、約０．００１ｎｍ〜約０．０３ｎｍ、約０．００１ｎｍ〜約０．０２ｎｍまたは約０．００１ｎｍ〜約０．０１ｎｍであり得る。いくつかの場合において、平均粒径は、約０．０１ｎｍ、約０．０５ｎｍ、約０．１ｎｍ、約０．１５ｎｍ、約０．２ｎｍ、約０．２５ｎｍ、約０．３ｎｍ、約０．３５ｎｍ、約０．４ｎｍ、約０．４５ｎｍ、約０．５ｎｍ、約０．５５ｎｍ、約０．６ｎｍ、約０．６５ｎｍ、約０．７ｎｍ、約０．７５ｎｍ、約０．８ｎｍ、約０．８５ｎｍ、約０．９ｎｍ、約０．９５ｎｍ、約１ｎｍ、約２ｎｍ、約３ｎｍ、約４ｎｍ、約５ｎｍ、約６ｎｍ、約７ｎｍ、約８ｎｍ、約９ｎｍ、約１０ｎｍ、約１５ｎｍ、約２０ｎｍ、約２５ｎｍ、約３０ｎｍ、約３５ｎｍ、約４０ｎｍ、約４５ｎｍ、約５０ｎｍ、約５５ｎｍ、約６０ｎｍ、約６５ｎｍ、約７０ｎｍ、約７５ｎｍ、約８０ｎｍ、約８５ｎｍ、約９０ｎｍ、約９５ｎｍ、約１００ｎｍ、約１５０ｎｍ、約２００ｎｍ、約２５０ｎｍ、約３００ｎｍ、約３５０ｎｍ、約４００ｎｍ、約４５０ｎｍ、約５００ｎｍ、���５５０ｎｍ、約６００ｎｍ、約６５０ｎｍ、約７００ｎｍ、約７５０ｎｍ、約８００ｎｍ、約８５０ｎｍ、約９００ｎｍ、約９５０ｎｍ、約１μｍ、約２μｍ、約３μｍ、約４μｍ、約５μｍ、約６μｍ、約７μｍ、約８μｍ、約９μｍ、約１０μｍ、約１５μｍ、約２０μｍ、約２５μｍ、約３０μｍ、約３５μｍ、約４０μｍ、約４５μｍ、約５０μｍ、約５５μｍ、約６０μｍ、約６５μｍ、約７０μｍ、約７５μｍ、約８０μｍ、約８５μｍ、約９０μｍ、約９５μｍ、約１００μｍ、約１５０μｍ、約２００μｍ、約２５０μｍ、約３００μｍ、約３５０μｍ、約４００μｍ、約４５０μｍまたは約５００μｍであり得る。
【００６７】
本明細書中で使用される用語「生体接着剤」とは、活性成分と生物学的基材との間に密接な接触をもたらし得るポリマー材料のことを指し得る。用語「粘膜接着」は、粘膜への生体接着を説明するために交換可能に使用され得る。
【００６８】
本明細書中で使用される用語「ｗ／ｗ」とは、ある組成物の総重量に対する、その組成物の一成分の重量のことを指し得る。
【００６９】
製剤
【００７０】
薬物（活性成分）が角質層に保持され得る場合、循環器系への吸収は、受け入れられないほど低い速度で生じ得ることが当該分野において一般に認められている。したがって、研究薬物製剤および従来の薬物製剤は、これまで、例えばそれぞれの製剤に浸透促進剤を加えることによって、薬物が可能な限り速くかつ効果的に角質層を通過することを保証するための手段を提供することを目指していた。対照的に、本発明者らは、送達系自体ではなく角質層が投与間隔全体にわたって薬物のレザバーとして作用し得る（パッチなどと同様に）ほど、最小限の浸透促進剤を含む組成物が活性成分を角質層に保持できるだけでなく、蓄積できることを保証し得るという驚くべき結果を発見した。それによって、ユーザーが組成物を１日に数回局所的に投与する必要性および／またはパッチなどの費用のかかる送達系を使用する必要性を無くすことができる。したがって、これらのゲル組成物は、最大化の薬物（maximization  of  drug）を角質層レザバーに送達することによって、優れた送達系をもたらすことができることを保証するだけでなく、患者のコンプライアンスを高めることもできる。
【００７１】
いくつかの場合において、ゲル組成物は、浸透促進剤、またはゲル組成物が皮膚に適用された後に迅速な角質層通過を促進し得る同様の化合物を含まなくてよく；それによって、活性成分は、角質層に蓄積する。それにより、角質層は、活性成分に対するレザバーとして機能し得る。
【００７２】
いくつかの場合において、ゲル組成物は、界面活性剤を含まなくてよい。界面活性剤としては、非イオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、両性界面活性剤および双性イオン性界面活性剤が挙げられ得る。いくつかの場合において、ゲル組成物は、そのような界面活性剤を使用せずとも長期保管中、安定であり得る。
【００７３】
いくつかの場合において、ゲル組成物は、生体接着剤を含み得る。生体接着剤の例としては、カルボマー；モノオレイン酸グリセリル；ヒプロメロース；ポリカルボフィル；ポリ（メチルビニルエーテル−ｃｏ−マレイン酸無水物（poly(methylvinyl  ether-co-maleic  anhydride））；ならびにそれらの塩が挙げられ得る。
【００７４】
いくつかの態様において、生体接着剤は、ポリカルボフィルまたはその塩であり得る。ポリカルボフィルは、下層にある上皮表面への接着に関与する粘液の糖タンパク質成分である、負に帯電したムチンを模倣するようにデザインされた。ポリカルボフィルは、軽度に架橋されたポリマーである。ポリカルボフィルは、負電荷の供給源である複数のカルボキシルラジカル（ＣＯＯ−）を含む弱いポリ酸でもある。これらの酸ラジカルは、細胞表面との水素結合を可能にし得る。水素結合が数多く存在し得るポリカルボフィルの場合、水素結合は弱い可能性がある。ポリカルボフィルなどの生体接着剤は、膣の上皮細胞がターンオーバーするまで（閉経期の女性において最大７日間であり得る）、膣の上皮細胞に付着して留まり得る。しかしながら、水不溶性ポリカルボフィルが膣の上皮細胞に付着したままであることに起因して、膣集塊物（ｖａｇｉｎａｌ  ｃｌｕｍｐｉｎｇ）または膣分泌物が生じ得る。本発明者らは、オレオゲル（ｏｌｅｏｇｅｌ）および水性ゲルを含む本明細書中に記載されるゲル組成物が、生体接着剤とともに、その不溶性材料を乳化することによって製剤化される場合に、膣集塊物または膣分泌物を妨げ得るかまたは最小にし得、それにより、見苦しい集塊物または分泌物を最小限に抑えるかまたは無くすという驚くべき予想外の結果を見出した。
【００７５】
いくつかの場合において、本明細書に記載のゲル組成物の水性ゲルは、少なくとも約０．０１％、少なくとも約０．０５％、少なくとも約０．１％、少なくとも約０．１５％、少なくとも約０．２％、少なくとも約０．２５％、少なくとも約０．３％、少なくとも約０．３５％、少なくとも約０．４％、少なくとも約０．４５％、少なくとも約０．５％、少なくとも約０．５５％、少なくとも約０．６％、少なくとも約０．６５％、少なくとも約０．７％、少なくとも約０．７５％、少なくとも約０．８％、少なくとも約０．８５％、少なくとも約０．９％、少なくとも約０．９５％、少なくとも約１％、少なくとも約１．１％、少なくとも約１．２％、少なくとも約１．３％、少なくとも約１．４％、少なくとも約１．５％、少なくとも約１．６％、少なくとも約１．７％、少なくとも約１．８％、少なくとも約１．９％、少なくとも約２％、少なくとも約２．５％、少なくとも約３％、少なくとも約３．５％、少なくとも約４％、少なくとも約４．５％、少なくとも約５％、少なくとも約５．５％、少なくとも約６％、少なくとも約６．５％、少なくとも約７％、少なくとも約７．５％、少なくとも約８％、少なくとも約８．５％、少なくとも約９％、少なくとも約９．５％または少なくとも約１０％の重量濃度でポリカルボフィルを含み得る。いくつかの場合において、本明細書に記載のゲル組成物の水性ゲルは、約０．１％〜約１０％、約０．１％〜約９％、約０．１％〜約８％、約０．１％〜約７％、約０．１％〜約６％、約０．１％〜約５％、約０．１％〜約４％、約０．１％〜約３％、約０．１％〜約２％、約０．１％〜約１％、約０．１％〜約０．９％、約０．１％〜約０．８％、約０．１％〜約０．７％、約０．１％〜約０．６％、約０．１％〜約０．５％、約０．１％〜約０．４％、約０．１％〜約０．３％または約０．１％〜約０．２％の重量濃度でポリカルボフィルを含み得る。
【００７６】
いくつかの場合において、本明細書中に記載されるゲル組成物は、オレオゲル、水性ゲルおよび生体接着剤を含み得る。オレオゲル、水性ゲルおよび生体接着剤を含むゲル組成物は、生体接着性の細胞残屑を乳化することによって膣集塊物または膣分泌物を減少させるかまたは無くすように製剤化され得、それにより、集塊物または分泌物を減少させるかまたは無くす。
【００７７】
いくつかの場合において、オレオゲル、水性ゲルおよび生体接着剤を含む本明細書中に記載されるゲル組成物は、経腟送達製剤として製剤化され得る。いくつかの場合において、その製剤は、活性成分または経膣的に送達されるための水を含み得る。この製剤は、見苦しい集塊物または分泌物を最小限に抑えつつ、その活性成分または水を被験体に送達し得る。
【００７８】
いくつかの場合において、活性成分の選択に応じて、少なくとも１つの活性成分が、少なくとも１つのオレオゲルおよび／または少なくとも１つの水性ゲルに分散され得るかまたは懸濁され得る。
【００７９】
活性成分が、アルコールに容易に溶解され得る場合、ゲル組成物は、確実に活性成分（複数可）が可溶化され得るように、低濃度のアルコールを含み得る。いくつかの実施形態において、そのアルコールは、Ｃ１−Ｃ８アルコールであり得る。Ｃ１−Ｃ８アルコールの例としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、シクロヘキサノール、ヘプタノール、およびオクタノールなどが挙げられ得る。いくつかの場合において、ゲル組成物は、多くて５重量％のアルコール濃度を有し得る。いくつかの場合において、アルコール濃度は、多くて４重量％であり得る。これらの濃度のアルコールは、例えば、主要な浸透促進剤として６０〜７０％のアルコールが通常使用されている市販の水性アルコールテストステロンおよびエストラジオール製剤におけるように、高濃度、例えば、５０または６０〜９５重量％超のアルコールを用いる場合のように、浸透促進剤として機能しない。いくつかの場合において、アルコール濃度は、約３．５％であり得る。
【００８０】
オレオゲルは、
（ｉ）エチルセルロース、ナトリウム非含有カルボキシメチルセルロース（non-sodium  containing  carboxymethylcellulose）またはそれらの混合物から選択されるセルロースポリマー、および
（ｉｉ）油性作用物質
を含み得る。
【００８１】
油性作用物質は、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリドおよびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択され得る。いくつかの場合において、油性作用物質は、単離され、精製され得る。いくつかの場合において、油性作用物質は、合成ジグリセリド；合成トリグリセリド；プロピレングリコールイソステアレート；ポリオキシエチレン化オレイン酸（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎａｔｅｄ  ｏｌｅｉｃ）グリセリド混合物；植物起源または天然起源の油；およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択され得る。
【００８２】
いくつかの場合において、モノグリセリド、ジグリセリドまたはトリグリセリドは、式Ｉ：
【化１】
2019505583.tif 000003
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ；または０、１、２、３、４もしくは５の不飽和度を含むＣ１−Ｃ２０アルキルであり得る）の分子であり得る。
【００８３】
いくつかの態様において、合成モノグリセリド、合成ジグリセリドまたは合成トリグリセリドは、Ｇａｔｅｆｏｓｓｅ社が販売している、プロピレングリコールイソステアレートである「ＬＡＢＲＡＦＡＣ（登録商標）ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ  ＷＬ１３４９」、例えば、Ｇａｔｅｆｏｓｓｅ社が「ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｏｌ  ｉｓｏｓｔｅａｒｉｑｕｅ」という名称で販売している製品、およびＧａｔｅｆｏｓｓｅが販売しているポリグリコール化（ｐｏｌｙｇｌｙｃｏｌｙｚｅｄ）グリセリドである「ＬＡＢＲＲＡＦＩＬ（登録商標）Ｍ１９４４ＣＳ」であり得る。
【００８４】
ＬＡＢＲＲＡＦＩＬ（登録商標）Ｍ１９４４ＣＳは、天然の植物油のアルコール分解によって得られるポリオキシエチレン化オレイン酸グリセリドの混合物である。これは、下記の表１に示される特性を有する油性の液体である。
【００８５】
【表１】
2019505583.tif 000004
【００８６】
いくつかの場合において、モノグリセリド、ジグリセリドまたはトリグリセリドは、天然起源または植物起源のものであり得る。天然起源または植物起源の油は、甘扁桃油、アルガンオイルまたはパーム油などの油を含み得る。
【００８７】
いくつかの場合において、セルロースポリマーは、脂溶性セルロースポリマーであり得る。いくつかの場合において、セルロースポリマーは、アルキルセルロースであり得る。いくつかの場合において、アルキルセルロースは、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはそれらの組み合わせであり得る。いくつかの場合において、セルロースポリマーは、アルキルカルボン酸含有セルロースまたはその塩であり得る。いくつかの場合において、アルキルカルボン酸含有セルロースは、ナトリウム非含有カルボキシメチルセルロースであり得る。
【００８８】
いくつかの場合において、セルロースポリマーは、１および約１０重量％の比率で存在し得る。いくつかの場合において、セルロースポリマーは、１および約１０重量％の比率で存在し得、油性作用物質は、ＬＡＢＲＲＡＦＩＬ（登録商標）Ｍ１９４４ＣＳを含み得る。いくつかの場合において、油性作用物質は、オレオゲルの総重量に対して約５〜９０重量％の比率で存在し得る。いくつかの場合において、オレオゲルと水性ゲルの重量との比は、約１０：９０〜約９０：１０であり得る。いくつかの場合において、セルロースポリマーは、ＥＭＵＬＦＲＥＥ（登録商標）Ｐであり得る。いくつかの場合において、セルロースポリマーは、ＥＭＵＬＦＲＥＥ（登録商標）Ｐであり得、油性作用物質は、ＬＡＢＲＲＡＦＩＬ（登録商標）Ｍ１９４４ＣＳを含み得る。
【００８９】
油性作用物質は、オレオゲルの総重量に対して約５〜９０重量％の間の比率でプロピレングリコールイソステアレートをさらに含み得る。
【００９０】
ゲル組成物中に存在する水性ゲルは、カルボマー、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびこれらの混合物からなる群より選択される少なくとも１つのゲル化剤を含み得る。いくつかの場合において、ゲル化剤は、水性ゲルの重量に対して約０．１〜約１０％の重量の比率で存在し得る。いくつかの場合において、オレオゲルの重量と水性ゲルの重量との比は、約１０：９０〜約９０：１０であり得る。
【００９１】
いくつかの態様において、水性ゲルのためのゲル化剤は、水性ゲルの総重量に対して約０．１〜約５重量％の間の比率で存在する、カルボマー、Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９７４またはＣａｒｂｏｐｏｌ  ９８０であり得る。
【００９２】
オレオゲルおよび水性ゲルは、それぞれ、ゲルのための標準的な成分、例えば、様々なタイプのテクスチャ剤（ｔｅｘｔｕｒｅ  ａｇｅｎｔｓ）、酸化防止剤、保存剤、色素または芳香剤を、皮膚過敏を引き起こさないと知られている従来の量でさらに含み得る。
【００９３】
いくつかの場合において、本明細書中に記載されるゲル組成物は、安定したゲル組成物であり得る。いくつかの場合において、ゲル組成物は、密封容器内、約２５℃、約１ａｔｍの圧力および約５０％相対湿度において保管されたとき、約１年間の期間にわたって均一な外観を維持し得る。いくつかの場合において、ゲル組成物は、密封容器内、約２５℃、約１ａｔｍの圧力および約５０％相対湿度において保管されたとき、少なくとも約１．５年間、少なくとも約２年間、少なくとも約２．５年間、少なくとも約３年間、少なくとも約３．５年間、少なくとも約４年間、少なくとも約４．５年間、少なくとも約５年間、少なくとも約６年間、少なくとも約７年間、少なくとも約８年間、少なくとも約９年間または約１０年間にわたって均一な外観を維持し得る。
【００９４】
活性成分は、ゲル組成物において、微粒子化された形態、結晶性の形態、溶解された形態、または非晶質の形態で存在し得、主に、局所的または全身的に活性な任意の種類の薬剤／薬物であり得る。
【００９５】
いくつかの態様において、活性成分は、ホルモン、抗炎症薬、鎮痛薬、麻酔薬、フェネチルアミン、抗腫瘍薬、ステロイド、５−アルファレダクターゼインヒビター、性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニスト、テトラヒドロカンナビノール、これらのうちのいずれかの塩またはそれらの任意の組み合わせであり得る。
【００９６】
いくつかの場合において、ホルモンは、テストステロン；ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）；エストラジオール；エチニルエストラジオール；プロゲステロン；レボノルゲストレル；デソゲストレル；合成プロゲステロン；これらのうちのいずれかの塩およびそれらの任意の組み合わせであり得る。
【００９７】
いくつかの場合において、抗炎症薬は、ジクロフェナク、ケトプロフェン、イブプロフェン、アスピリン、これらのうちのいずれかの塩およびそれらの任意の組み合わせであり得る。
【００９８】
いくつかの場合において、麻酔薬は、フェンタニル、モルヒネ、メタドン、エトルフィン、レボルファノール（ｌｅｖｏｐｈａｎｏｌ）、スフェンタニル、Ｄ−Ａｌａ２，Ｎ−ＭｅＰｈｅ４，Ｇｌｙ−オール］−エンケファリン（ＤＡＭＧＯ）、ブトルファノール（ｂｕｔｏｐｈａｎｏｌ）、ブプレノルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏｒｎ−Ｔｈｒ−Ｐｅｎ−Ｔｈｒ−ＮＨ（ＣＴＯＰ）、ジプレノルフィン、ｂ−フナルトレキサミン、ナロキソナジン（ｎａｌｏｘｏｎａｚｉｎｅ）、ナロルフィン、ペンタゾシン、ナルブフィン、コデイン、ヒドロコドン、オキシコドン、ナルメフェン（ｎａｌｍｅｐｈｅｎｅ）、これらのうちのいずれかの塩およびそれらの任意の組み合わせであり得る。
【００９９】
いくつかの場合において、フェネチルアミンは、ドーパミン、エピネフリン、ノルエピネフリン、フェニレフリン、メチルフェニデート、アンフェタミン、これらのうちのいずれかの塩およびそれらの任意の組み合わせであり得る。
【０１００】
いくつかの場合において、抗腫瘍薬は、シクロホスファミド、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、ドキソルビシン、プロカルバジン、プレドニゾロン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ダカルバジン、シスプラチン、エピルビシン、これらのうちのいずれかの塩およびそれらの任意の組み合わせであり得る。
【０１０１】
いくつかの場合において、ステロイドは、ダナゾールまたはその塩であり得る。
【０１０２】
いくつかの場合において、５−アルファレダクターゼインヒビターは、デュタステリド、タムスロシン、フィナステリド、これらのうちのいずれかの塩およびそれらの任意の組み合わせであり得る。
【０１０３】
いくつかの場合において、ＧｎＲＨアゴニストは、ロイプロリド、ブセレリン、ヒストレリン、ゴセレリン、デスロレリン（ｄｅｓｌｏｒｅｌｉｎ）、ナファレリン、トリプトレリン（ｔｒｉｐｔｏｒｅｌｉｎ）、これらのうちのいずれかの塩およびそれらの任意の組み合わせであり得る。
【０１０４】
活性成分または意図される使用法に関係なく、ゲル組成物は、活性成分を角質層に蓄積するように、かつ長期間にわたって薬学的に有効な量の活性成分（複数可）を実質的に零次の放出プロファイルで送達するように、適合され得る。いくつかの場合において、期間は、少なくとも約４時間、少なくとも約８時間、少なくとも約１２時間、少なくとも約１６時間、少なくとも約２０時間、少なくとも約２４時間、少なくとも約３６時間、少なくとも約４８時間または少なくとも約７２時間であり得る。
【０１０５】
用語「薬学的に有効な」は、被験体において所望の生理学的変化または薬理学的変化をもたらすのに十分であり得る量を意味し得る。この量は、特定の成分の効力、所望の生理学的効果または薬理学的効果、および意図される処置の期間などの因子に応じて変動し得る。当業者は、標準的な手順に従って任意の所与の活性成分（複数可）に対する薬学的に有効な量を決定することができる。
【０１０６】
ゲル組成物は、薬学的組成物の形態であり得る。いくつかの場合において、薬学的組成物は、皮膚に適用され得るクリームまたはゲルの形態の化粧品と同様に投与され得る。いくつかの場合において、その組成物は、指定した量で皮膚の少なくとも一部に適用される場合、単位用量の形態であり得る。薬学的組成物は、オレオゲルと水性ゲルとの安定した混合物を含み得るので、扱いにくくもなく、水っぽくもなく、従来の水性アルコールゲルと比べて、適用のための面積が小さくて済み、速乾であり得る。
【０１０７】
この混合物のレザバー効果および高いバイオアベイラビリティは、従来の浸透促進剤に依存しなくてよい。実際に、下記の実施例で実証されるように、競合する高濃度アルコール製品は、浸透に優れているが、バイオアベイラビリティが劣り得る。当該分野において長年抱かれてきた信念とは異なり、優れた浸透は、より高いバイオアベイラビリティの必要条件ではない可能性がある。
【０１０８】
浸透促進剤を欠くゲル組成物は、次のように、それらが、以下の通りであり得るという点で、従来の水性アルコールゲルと異なり得る：
６０〜７０％に対して、３．５％未満のアルコール含有量しか含まず、より安全である；すなわち、ゲル組成物は、皮膚過敏をより引き起こさない
引火性でない（航空機に乗せることができる）
乾燥時間がかなり速いのに加えて（静置および乾燥する必要がない）、投与するために必要な製品の量が少なくて済み（主要な競合品より約４０％少ない）、ユーザーフレンドリーである
それらの混合物は、水っぽくないか、扱いにくくないか、または臭くない可能性があるので、患者またはユーザーによって、より好意的に受け取られる
活性な作用物質を改善されたバイオアベイラビリティで送達するのに優れている
活性成分の含有量がより少なく、このことにより、環境曝露のリスクが低下する。
【０１０９】
適応症
【０１１０】
状態を少なくとも部分的に改善する方法も本明細書中に開示され、その方法は、本明細書中に開示されるゲル組成物を被験体の皮膚の少なくとも一部に適用することを含む。いくつかの場合において、その状態は、ホルモンの不均衡を含み得る。ホルモンの不均衡の例としては、低テストステロン、低プロゲステロンおよび低エストロゲンが挙げられ得る。いくつかの場合において、本明細書中に記載されるゲル製剤は、その不均衡を少なくとも部分的に改善するのに十分な量の、欠乏したホルモンの補充を提供するために使用され得る。
【０１１１】
いくつかの態様において、部分的な改善は、ホルモンの不均衡の症候の低減を含み得る。低エストロゲンレベルによって現われ得る症候の例としては、顔面潮紅、頭痛、性欲減退、乳房萎縮、続発性骨粗鬆症をもたらす骨密度低下、および膣のｐＨ変化などの萎縮性変化が挙げられ得る。低テストステロンによって現われ得る症候の例としては、気分変化（落ち込んだ気分および短気（irritability））、集中力低下、低エネルギー、筋力低下、体脂肪増加、運動から回復するためのより長い時間、性欲減退、勃起しづらいおよび勃起を維持しづらい、精液量の減少、髭または体毛の成長低下、乳房発育（女性化乳房）、顔面潮紅、発汗ならびに骨粗鬆症が挙げられ得る。低プロゲステロンによって現われ得る症候の例としては、顔面潮紅、気分変動、不眠、寝汗、腟乾燥および不穏状態が挙げられ得る。
【０１１２】
いくつかの場合において、状態は、閉経であり得る。閉経は、月経周期が１２ヶ月間にわたって無いこととして定義され得る。閉経は、女性の生涯における、卵巣の機能が終わる時期であり得る。閉経の部分的な回復は、閉経の症候の低減を含み得る。閉経の症候としては、異常な膣出血、顔面潮紅、膣および泌尿器の症候、腟乾燥ならびに気分変化が挙げられ得る。閉経後に女性が発症し得る合併症としては、骨粗鬆症および心疾患が挙げられる。いくつかの場合において、本明細書中に記載されるゲル組成物を用いたエストロゲンまたはプロゲステロンなどのホルモンの投与を用いることによって、閉経の症候のいくつかを少なくとも部分的に改善することができる。いくつかの場合において、本明細書中に記載されるような生体接着剤を含むゲル組成物の投与は、閉経の症候のいくつかを緩和するための活性成分または水の送達において有益であり得る。
【０１１３】
いくつかの場合において、状態は、子宮内膜症であり得る。子宮内膜症は、正常には子宮の内側を裏打ちしている組織である子宮内膜が子宮の外で成長する、有痛性であることが多い障害（子宮内膜移植）であり得る。子宮内膜症には、最も一般的には、卵巣、腸、または骨盤を裏打ちしている組織が関わる。まれに、子宮内膜組織は、骨盤の領域を超えて広がり得る。子宮内膜症では、各月経周期ごとに、変位した組織（displaced）が、肥厚し、壊れ、出血する。この変位した組織（displaced  tissue）は、身体から出る方法を持たないので、閉じ込められる。周囲の組織が刺激されるようになり、最終的には、器官を一緒に結合する異常な組織である、瘢痕組織および癒着を生じ得る。いくつかの場合において、本明細書中に記載されるゲル製剤を用いた活性成分の送達は、子宮内膜症の症候を少なくとも部分的に改善し得る。いくつかの態様において、活性成分は、プロゲステロンなどのホルモン、性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニスト、またはダナゾールなどのステロイドであり得る。
【０１１４】
いくつかの場合において、状態は、がんであり得る。いくつかの場合において、そのがんは、前立腺がんであり得る。前立腺がんのいくつかの形態では、がん細胞に対するアンドロゲンホルモンの作用を低下させるのを助けるアンドロゲン抑制療法として、エストロゲンなどのホルモンによる処置が使用され得る。いくつかの場合において、エストロゲンなどのホルモンを含む本明細書中に記載されるゲル組成物の投与は、前立腺がんに罹患している患者において前立腺がんの処置を助けるために使用され得る。いくつかの態様において、ホルモン療法は、前立腺がんを処置するための抗腫瘍薬と併用して用いられ得る。
【０１１５】
いくつかの場合において、抗腫瘍薬自体が、本明細書中に記載されるゲル製剤を用いて患者に送達され得る。いくつかの場合において、抗腫瘍薬を含むゲル製剤は、がんを有すると疑われる皮膚（例えば、膣の皮膚または乳房の皮膚）に局所的に適用され得る。そのような製剤は、潜在的には他の治療と併用して、乳がんまたは子宮頸がんなどのがんを少なくとも部分的に改善するために使用され得る。
【０１１６】
いくつかの場合において、抗炎症薬は、関節リウマチを含む関節炎に罹患している患者に局所的に送達され得る。本明細書中に記載されるゲル組成物によってもたらされる使いやすさおよびバイオアベイラビリティの上昇を伴う局所的な限局性の送達を用いることにより、関節炎に罹患している被験体において、関節炎に関連する炎症を減少させることができる。
【０１１７】
キット
【０１１８】
キットは、本明細書中に記載されるゲル組成物を含み得；被験体の皮膚に単位用量のゲル組成物を適用することにより、治療有効量の活性成分が被験体の血清中に提供される。いくつかの態様において、ゲル組成物は、容器内に包装され得る。いくつかの態様において、キットは、単位用量のゲル組成物を皮膚に適用するように被験体に指示する指示をさらに含み得る。
【０１１９】
キットを作製する方法は、本明細書中に記載されるゲル組成物を包装用の容器に入れる工程を含み得る。その方法は、使用するための指示を含めることをさらに含み得る。いくつかの場合において、使用するための指示は、単位用量のゲル組成物を皮膚に適用するように被験体に指示し得る。
【実施例】
【０１２０】
ゲル組成物を、同一の量の活性成分を含む従来の調製物と比較するためにいくつかの実施例を行った。
【０１２１】
実施例１：例示的なゲル組成物と従来の水性アルコールゲルとにおけるテストステロンの透過性およびバイオアベイラビリティの比較
【０１２２】
以下の組成を有する本明細書中でＴＥＳＴＯＣＲＥＡＭと呼ばれる例示的なゲル組成物を調製した：
【０１２３】
ＴＥＳＴＯＣＲＥＡＭ混合物（％ｗ／ｗ）：
テストステロン  １．０％
カルボマー（ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）９８０ＮＦ）１．４％
ソルビン酸  ０．２％
エタノール９６．５°  ３．５％
メチルパラベンナトリウム  ０．２５％
ＥＭＵＬＦＲＥＥ（登録商標）Ｐ  ４．０％
精製水ＵＳＰ／ＥＰ  ６９．５７％
ＬＡＢＲＡＦＡＣ（登録商標）ｌｉｐｏｐｈｉｌｌｅ  ＷＬ１３４９  ２０．０％
水酸化ナトリウム  ０．０８％
合計１００％
【０１２４】
ＬＡＢＲＡＦＡＣ（登録商標）ｌｉｐｏｐｈｉｌｌｅ  ＷＬ１３４９およびＥＭＵＬＦＲＥＥ（登録商標）からなる油相にテストステロンを溶解することによって、ＴＥＳＴＯＣＲＥＡＭ組成物を製造し、この懸濁液にアルコールを加えた。カルボマーを水相に水和した。水和の後、その水相に、グリセリン、ソルビン酸およびメチルパラベンナトリウムを加えた。適切な容器内で２相を混合した。得られたＴＥＳＴＯＣＲＥＡＭ混合物は、扱いにくくもなく、水っぽくもなく、化粧品のクリームと同様に被験体の皮膚に適用され得る。すなわち、そのクリームは、迅速に吸収され、皮膚上にいかなる残留物も残さなかった。
【０１２５】
インビトロ透過性
【０１２６】
ＴＥＳＴＯＣＲＥＡＭ組成物の透過、吸収および血清濃度を、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｂｅｓｉｎｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌによって入手可能なＴＥＳＴＯＧＥＬ（登録商標）と呼ばれる従来の水性アルコールゲルと比較した。ＴＥＳＴＯＧＥＬ（登録商標）製品も、１％のテストステロンを含んだ。
【０１２７】
試験製剤は、以下のとおりであった：
Ａ）ＴＥＳＴＯＣＲＥＡＭ混合物。「ＶＭＬ０４０３、１６３８３４０、１５／ＪＵＮ／２０１６」とコードされた４つのアルミニウム箔小袋
Ｂ）ＴＥＳＴＯＧＥＬ（登録商標）製品。「ＴＥＳＴＯＧＥＬ（登録商標）５０ｍｇ．８０７９８Ｌ、０１．２０１６」水性アルコールゲルとコードされた１つのアルミニウム箔小袋。
【０１２８】
上記２つの製剤の透過を、ＰｅｒｍｅＧｅａｒ  Ｉｎｃ．，Ｒｉｅｇｅｌｓｖｉｌｌｅ，ＰＡ，ＵＳＡの標準的なフロースルー型拡散セル技術を用いる標準的なインビトロ試験において試験した。
【０１２９】
試験調製物への曝露開始のおよそ２０時間前に、分層皮膚膜（split-thickness  skin  membrane）を９ｍｍのフロースルー型自動化拡散セル（ＰｅｒｍｅＧｅａｒ  Ｉｎｃ．，Ｒｉｅｇｅｌｓｖｉｌｌｅ，ＰＡ，ＵＳＡ）に入れて、その皮膚を水和させた。標的皮膚の表面温度は、３２＋１℃であり、湿度は、周囲湿度であった。
【０１３０】
投与調製物（ｄｏｓｅ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ）をポジティブディスプレイスメント式ピペットで適用し、続いて、使い捨てのガラス棒を用いてドナーコンパートメント内の皮膚表面上に均一に広げた（投与容量（dose  volume）は約１０ｍｇ．ｃｍ−２）。
【０１３１】
試験調製物の適用後、曝露されていない皮膚膜を含む拡散セルにおいて試験中、１５分間隔で実際の温度を記録した。レセプター液（０．０１％（ｗ／ｖ）アジ化ナトリウムおよび５％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）が補充されたリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ），ｐＨ７．２）を約１．８ｍＬ．ｈ−１の流速で供給した。
【０１３２】
皮膚へのそれらの異なる組成物の曝露の持続時間は、２４時間であった。実験計画は、以下のとおりであった：
【０１３３】
【表２】
2019505583.tif 000005
【０１３４】
サンプルを以下の間隔で回収した：［０〜１時間］、［１〜２時間］、［２〜４時間］、［４〜８時間］、［８〜１２時間］、［１２〜１６時間］、［１６〜２０時間］および［２０〜２４時間］。
【０１３５】
試験濃度および均一性の確認ならびに適用：レセプター液中への相対的吸収の計算、１％、すなわち１０ｍｇ．ｇ−１という名目上の量を用いた。
【０１３６】
ＴＥＳＴＯＣＲＥＡＭ混合物、すなわち、組成物Ａ）についての結果を図１Ａおよび１Ｂに示し、従来のＴＥＳＴＯＧＥＬ（登録商標）ゲル、すなわち、組成物Ｂ）についての結果を図２Ａおよび２Ｂに示す。それらの結果から、ＴＥＳＴＯＣＲＥＡＭ組成物は、確立されたモデルにおいてインビトロで試験されたとき、水性アルコールゲルより低いレベルのテストステロン透過を有したことが明らかである。
【０１３７】
インビボバイオアベイラビリティ
【０１３８】
次いで、ＴＥＳＴＯＣＲＥＡＭ組成物のバイオアベイラビリティを、ラットモデルにおいてＴＥＳＴＯＧＥＬ（登録商標）製品と比較した。
【０１３９】
規定の表面積上への薬物の投与条件、動物の処置およびテストステロンのアッセイを含む方法を開発した。
【０１４０】
その研究から、１ｍＬのプレフィルドシリンジを用いて動物の皮膚上にゲルを正確に適用できたこと、ヒトに対して用いられる市販のアッセイ方法が十分機能すること、およびラットにおけるテストステロンの経皮的通過が可視化できたことが見出された。次いで、この方法をラットの２群に適用し、それらのラットに同じ量のＴＥＳＴＯＧＥＬ（登録商標）またはＴＥＳＴＯＣＲＥＡＭ組成物のいずれかを経皮的に投与した。
【０１４１】
血液を２４時間後まで（８つの時点）回収し、テストステロンレベルを決定した。結果を図３に示す。
【０１４２】
図１および２に関して先に論じたように、ＴＥＳＴＯＣＲＥＡＭ混合物は、インビトロで試験されたとき、ＴＥＳＴＯＧＥＬ（登録商標）水性アルコールゲルよりも低いレベルのテストステロン透過を有し、これは、通常、薬物の経皮的吸収の正確な予測因子であり得る。しかしながら、驚いたことに、予想外にも、ＴＥＳＴＯＣＲＥＡＭ組成物は、図３から明らかであるように、インビボで試験されたとき、従来の水性アルコールゲルよりも有意に高いテストステロンの吸収および血清濃度をもたらした。
【０１４３】
したがって、このことは、ＴＥＳＴＯＣＲＥＡＭ混合物が、より低速で皮膚を透過するにもかかわらず、驚いたことに、ＴＥＳＴＯＧＥＬ（登録商標）製品よりも有意に生物学的に利用可能であることを実証する。特に、ＴＥＳＴＯＣＲＥＡＭ混合物は、インビボラットモデルにおいてＴＥＳＴＯＧＥＬ（登録商標）製品よりもおよそ２．８倍生物学的に利用可能であるようである。
【０１４４】
すべての従来の水性アルコール経皮的ゲルと同様に、ＴＥＳＴＯＧＥＬ（登録商標）製品は、より良好な透過物の過飽和増加の必要なく、化学的透過促進剤を使用する必要なしに（without  having  to  supersaturated  increasing  the  better  permeate  use  chemical  permeation  enhancers）分子が角質層を横断できるようにする推進力によって、溶液が薬物透過を増大させ得るという原理に依存する。しかしながら、いったんアルコールが蒸発すると、薬物の透過は停止し、残りの投与量は、乾燥残留物として皮膚の表面上に残る。
【０１４５】
対照的に、本明細書中に開示されるゲル組成物は、例えば二相性のクリーム、ゲル、エマルジョンなどの形態で提供されたゲル組成物から送達されて角質層のレザバーに貯蔵される薬物の量を最大にでき、優れた送達系をもたらす。ビヒクルは、蒸発せず、薬物は、皮膚表面上に残らない。本明細書中に開示されるゲル組成物は、より効率的に角質層レザバーに送達され、角質層レザバーから、薬物が血管真皮に制御送達され、体循環に吸収され得る。
【０１４６】
ラットのデータから、ヒトにおいて、水性アルコールゲルよりも有意に低い用量（４０％）のＴＥＳＴＯＣＲＥＡＭ製品を用いて、同様の血清濃度のテストステロンが達成されることが確かめられた。
【０１４７】
したがって、テストステロンを含む本明細書中に記載されるゲル組成物の使用は、テストステロンが角質層に蓄積されることによってテストステロンレザバーが提供され得ることを保証できる。テストステロンは、１．４時間±０．２２分という半減期を有し［Ｃｏｏｐｅｒ  ＥＲ，Ｋａｓｔｉｎｇ  ＧＢ．Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  ａｃｒｏｓｓ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｍｅｍｂｒａｎｅｓ．Ｊ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｒｅｌ  １９８７；６：２３−３］、本研究は、単回の１日量の投与によって、性機能低下男性において２４時間全体にわたって生理学的な血清濃度を維持することが可能であり得ることを示した。
実施例２：従来の水性アルコールゲルと例示的なゲル組成物とにおけるエストラジオールのバイオアベイラビリティの比較
【０１４８】
以下の組成を有する本明細書中でＥＳＴＲＯＣＲＥＡＭと呼ばれる例示的なゲル組成物をＴＥＳＴＯＣＲＥＡＭ組成物と同様の様式で調製した。
【０１４９】
ＥＳＴＲＯＣＲＥＡＭ組成物（％ｗ／ｗ）：
エストラジオール  ０．１％
エタノール９６．５°  ５．０％
ＬＡＢＲＡＦＡＣ°ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ  ＷＬ１３４９  １９．４０％
ＥＭＵＬＦＲＥＥ°Ｐ  ４．０％
精製水（１）６２．９５％
ＣＡＲＢＯＰＯＬ°９８０  ＮＦ  １．４％
精製水（２）３．３％
メチルパラベンナトリウム  ０．２５％
精製水（３）３．３１５％
水酸化ナトリウム  ０．０８５％
ソルビン酸  ０．２％
【０１５０】
実施例１において行われた研究と同様のインビボ研究を行って、ＥＳＴＲＯＣＲＥＡＭ組成物を、Ｂｅｓｉｎｓ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅから入手可能なＥＳＴＲＯＧＥＬ（登録商標）と呼ばれる販売されている水性アルコールゲルと比較した。
【０１５１】
実施例１に記載された方法と同じ方法を用いて、それらの異なる組成物をラットの２群に適用し、それらのラットにＥＳＴＲＯＧＥＬ（登録商標）またはＥＳＴＲＯＣＲＥＡＭ組成物のいずれかにおける同じ量のエストラジオールを経皮的に投与した。血液を２４時間後まで（８つの時点）回収し、エストラジオールレベルを決定した。
【０１５２】
図４に示された結果から明らかであるように、ＥＳＴＲＯＣＲＥＡＭ混合物は、より低速で透過するにもかかわらず、驚いたことに、予想外にも、このラットモデルにおいてＥＳＴＲＯＧＥＬ（登録商標）製品よりも２．５倍生物学的に利用可能であることが判明した。
【０１５３】
これらの結果は、上記２つの生成物のＴｍａｘ、Ｃｍａｘおよびバイオアベイラビリティの間に有意差を明らかに示す。動態学的データを表３に要約する。
【０１５４】
【表３】
2019505583.tif 000006
【０１５５】
水性アルコール製剤とは異なり、本明細書中に記載されるゲル組成物は、蒸発せず、薬物は、皮膚表面上に残らない。本ゲル組成物は、より効率的に角質層レザバーに送達され、その角質層レザバーから薬物が血管真皮に制御送達され、体循環に吸収され得る。
実施例３：例示的なゲル組成物と標準的な油水エマルジョン（ｏｉｌ  ａｎｄ  ｗａｔｅｒ  ｅｍｕｌｓｉｏｎ）とのバイオアベイラビリティの比較
【０１５６】
本明細書中に記載されるゲル組成物が、角質層および血清における薬物濃度を最大にでき、それによって、油水エマルジョンに固有でない可能性がある様式でバイオアベイラビリティを高めることを実証するために、以下のラットにおけるインビボ動態研究を行った。
【０１５７】
ＴＥＳＴＯＣＲＥＡＭ混合物（実施例Ｉ）との比較として、標準的なエマルジョン基剤における１％テストステロン製剤を調製した。その処方は、教科書であり、かつ他の活性成分を含む販売されている製品と実質的に同一である（本発明者の知る限りでは、市販されている経皮的テストステロンエマルジョン製品は存在しない）。
【０１５８】
試験エマルジョンの処方（％ｗ／ｗ）：
テストステロン  １．０％
カルボマー（Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９８０ＮＦ）  １．４％
カルボマー（Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９７４）  １．０％
グリセリン  １２．０％
鉱油  ６．０％
アルコール９６．５°  ３．５％
メチルパラベンナトリウム  ０．２５％
ソルビン酸  ０．１％
精製水ＵＳＰ／ＥＰ  ７４．７５％
合計１００％
【０１５９】
試験製剤を、標準的な方法で、テストステロンをアルコールに溶解することによって製造し、次いで、鉱油とともに油相に組み込んだ。カルボマーを、水相において水和する。水和の後、グリセリン、ソルビン酸およびメチルパラベンナトリウムを水相に加える。次いで、それらの２相を適切な容器内で混合する。
【０１６０】
実施例１に記載された方法と同じ方法を用いて、それらの異なる組成物をラットの２群に適用し、それらのラットに試験エマルジョン（上記）またはＴＥＳＴＯＣＲＥＡＭ混合物（実施例Ｉ）のいずれかにおける同じ量のテストステロンを経皮的に投与した。血液を２４時間後まで（８つの時点）回収し、テストステロンレベルを決定した。
【０１６１】
図５に示された結果から明らかであるように、ＴＥＳＴＯＣＲＥＡＭ組成物は、このラットモデルにおいて、試験エマルジョンよりも有意に生物学的に利用可能であることが判明し、したがって、本明細書中に記載されるゲル組成物を用いて、角質層にレザバーを提供することは可能であり得るが、標準的な油水エマルジョンでは可能でない可能性があると結論付けることができる。
【０１６２】
したがって、本明細書中に記載されるゲル組成物は、角質層および血清における薬物濃度を最大にするよう調整することができ、それにより、バイオアベイラビリティを高める。
実施例４：ジクロフェナクジエチルアミンを含む例示的なゲル組成物の調製
【０１６３】
以下の組成を有する本明細書中でＤＩＣＬＯＣＲＥＡＭと呼ばれる例示的なゲル組成物を、ＴＥＳＴＯＣＲＥＡＭ組成物およびＥＳＴＲＯＣＲＥＡＭ組成物と同様の様式で調製した。
【０１６４】
ＤＩＣＬＯＣＲＥＡＭ組成物（％ｗ／ｗ）：
ジクロフェナク  １％
カルボマー（ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）９８０ＮＦ）１．４％
ソルビン酸  ０．２％
エタノール９６．５°  ３．５％
メチルパラベンナトリウム  ０．２５
ＥＭＵＬＦＲＥＥ（登録商標）Ｐ  ４％
精製水（ＵＳＰ／ＥＰ）  ６９．５６５％
ＬＡＢＲＡＦＡＣ（登録商標）ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ  ＷＬ１３４９  ２０％
水酸化ナトリウム  ０．０８５％
【０１６５】
ジクロフェナクジエチルアミンは、代表的には筋骨格系の炎症および変性障害の処置において使用され得る非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）である。
【０１６６】
従来のジクロフェナクエマルゲル製剤は、ジクロフェナクジエチルアミンの溶解度を高めるためにイソプロピルアルコールを含む。それは、非常に引火性であり、目および皮膚に刺激作用を引き起こし得る。イソプロピルアルコールとの長期にわたる皮膚接触は、湿疹および感受性（sensitivity）を引き起こし得る。
【０１６７】
ＤＩＣＬＯＣＲＥＡＭ組成物は、いくつかの点で現在利用可能な市販の製品と異なる。ＤＩＣＬＯＣＲＥＡＭ組成物は、従来の製品における引火性レベルのイソプロピルアルコールに対して、３．５％のアルコール含有量しか有しないので、より安全であり得る。このことは、従来の引火性製剤が、航空機に乗せて運んではならないのに対して、ＤＩＣＬＯＣＲＥＡＭ組成物は、航空機に乗せることができることを意味する。ＤＩＣＬＯＣＲＥＡＭ組成物は、はるかに少ない量の製品が必要とされ得（主要な競合品より約４０％少ない）、速乾であり得る（静置および乾燥する必要がない）という点において、よりユーザーフレンドリーであり得る。したがって、ＤＩＣＬＯＣＲＥＡＭ製品は、水っぽくなく、扱いにくくなく、臭くもない可能性があるので、患者により好意的に受け入れられる。驚いたことに、予想外にも、ＤＩＣＬＯＣＲＥＡＭ製品は、ＴＥＳＴＯＣＲＥＡＭおよびＥＳＴＲＯＣＲＥＡＭで見られたように透過速度が低いにもかかわらず、改善されたバイオアベイラビリティを有するので、患部関節におけるジクロフェナクの濃度を最大にする。
【０１６８】
上記ゲル組成物は、製造する費用が安価であり得、適用しやすいおかげで、個人的な使用と、医療施設または病院施設での使用の両方において、十分等しく使用できる。
実施例５：他の例示的なゲル組成物の調製
【０１６９】
活性成分の溶解度を向上させるために、微粒子化された活性成分を用いて、ＴＥＳＴＯＣＲＥＡＭおよびＥＳＴＲＯＣＲＥＡＭと類似の組成物を調製できる。
【０１７０】
微粒子化されたテストステロンを含む例示的な組成物（％ｗ／ｗ）：
微粒子化されたテストステロン  １．０％
カルボマー（ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）９８０ＮＦ）１．４％
ソルビン酸  ０．２％
エタノール９６．５°  ３．５％
メチルパラベンナトリウム  ０．２５％
ＥＭＵＬＦＲＥＥ（登録商標）Ｐ  ４．０％
精製水ＵＳＰ／ＥＰ  ６９．５７％
ＬＡＢＲＡＦＡＣ（登録商標）ｌｉｐｏｐｈｉｌｌｅ  ＷＬ１３４９  ２０．０％
水酸化ナトリウム  ０．０８％
合計１００％
【０１７１】
微粒子化されたエストラジオールを含む例示的な組成物（％ｗ／ｗ）：
微粒子化されたエストラジオール  ０．１％
エタノール９６．５°  ５．０％
ＬＡＢＲＡＦＡＣ°ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ  ＷＬ１３４９  １９．４０％
ＥＭＵＬＦＲＥＥ°Ｐ  ４．０％
精製水（１）６２．９５％
ＣＡＲＢＯＰＯＬ°９８０ＮＦ  １．４％
精製水（２）３．３％
メチルパラベンナトリウム  ０．２５％
精製水（３）３．３１５％
水酸化ナトリウム  ０．０８５％
ソルビン酸  ０．２％
【０１７２】
微粒子化されたジクロフェナクを含む例示的な組成物（％ｗ／ｗ）：
微粒子化されたジクロフェナク  １％
カルボマー（ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）９８０ＮＦ）１．４％
ソルビン酸  ０．２％
エタノール  ９６．５°  ３．５％
メチルパラベンナトリウム  ０．２５
ＥＭＵＬＦＲＥＥ（登録商標）Ｐ  ４％
精製水（ＵＳＰ／ＥＰ）  ６９．５６５％
ＬＡＢＲＡＦＡＣ（登録商標）ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ  ＷＬ１３４９  ２０％
水酸化ナトリウム  ０．０８５％
【０１７３】
他の活性成分を含むゲル組成物が、上に記載された製剤と同様の形式で調製され得る。これらの活性成分としては、他のホルモン（例えば、ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）、エチニルエストラジオール；プロゲステロン、レボノルゲストレル、デソゲストレルおよび合成プロゲステロン）；抗炎症薬（例えば、ケトプロフェン、イブプロフェンおよびアスピリン）；麻酔薬（例えば、フェンタニル、モルヒネ、メタドン、エトルフィン、レボルファノール、スフェンタニル、Ｄ−Ａｌａ２，Ｎ−ＭｅＰｈｅ４，Ｇｌｙ−オール］−エンケファリン（ＤＡＭＧＯ）、ブトルファノール、ブプレノルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏｒｎ−Ｔｈｒ−Ｐｅｎ−Ｔｈｒ−ＮＨ（ＣＴＯＰ）、ジプレノルフィン、ｂ−フナルトレキサミン、ナロキソナジン、ナロルフィン、ペンタゾシン、ナルブフィン、コデイン、ヒドロコドン、オキシコドンおよびナルメフェン）；フェネチルアミン（例えば、ドーパミン、エピネフリン、ノルエピネフリン、フェニレフリン、メチルフェニデートおよびアンフェタミン）；抗腫瘍薬（例えば、シクロホスファミド、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、ドキソルビシン、プロカルバジン、プレドニゾロン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ダカルバジン、シスプラチンおよびエピルビシン）；ステロイド（例えば、ダナゾール）；５−アルファレダクターゼインヒビター（例えば、デュタステリド、タムスロシンおよびフィナステリド）；性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニスト（例えば、ロイプロリド、ブセレリン、ヒストレリン、ゴセレリン、デスロレリン、ナファレリンおよびトリプトレリン）；テトラヒドロカンナビノール；これらのいずれかの塩；およびこれらのいずれかの微粒子化された形態が挙げられ得る。
実施例６：生体接着剤を含む保湿製剤
【０１７４】
生体接着剤を含む例示的な保湿ゲル組成物を、ＴＥＳＴＯＣＲＥＡＭ組成物およびＥＳＴＲＯＣＲＥＡＭ組成物と同様の様式で調製した。
【０１７５】
生体接着剤製剤（％ｗ／ｗ）：
カルボマー（Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９７４Ｐ  ＮＦ）  １．０％
Ｐｏｌｙｃａｒｂｏｐｈｉｌ  Ｎｏｖｅｏｎ  ＡＡ１（ＵＳＰ）  １．５％
ソルビン酸（ＵＳＰ／ＥＰ）  ０．１％
Ｌａｂｒａｆａｃ  Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ  ＷＬ１３４９（ＵＳＰ／ＥＰ）  １７．０７％
ＥｍｕｌＦｒｅｅＰ  製薬グレード  ２．０％
精製水（ＵＳＰ／ＥＰ）  ７６．４％
水酸化ナトリウム（ＵＳＰ／ＥＰ）  ｐＨ２．８〜３．２になるまで適量
精製水（ＵＳＰ／ＥＰ）  １００％まで適量
【０１７６】
Ｒｅｐｌｅｎｓ（登録商標）と実施例５の製剤とを対比したインビトロの上皮細胞に対する効果についての研究を、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｅ  ｄ’Ａｕｖｅｒｎｇｎｅにおいて行った。
【０１７７】
粘膜接着（生体接着）研究を、子ブタ（１５〜２０Ｋｇ）の空腸粘膜において行った。麻酔の後、空腸由来の腸組織（４０ｃｍの長さ）を採取し、細胞変化を回避するために冷ノーマルセーライン（０．９％ＮａＣｌ）中に入れた。次いで、組織を４ｃｍの等しいフラグメントに切断し、長軸方向に開いた（約１０ｃｍ２）。各フラグメントをペトリ皿にのせ、２ｇの製剤（Ｒｅｐｌｅｎｓ  ＭＤまたは実施例６）を粘膜側に適用した。
【０１７８】
次いで、８ｍＬのリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）をペトリ皿に入れ、３７℃、相対湿度＞８０％およびＣＯ２５％の恒温器内でインキュベートした。１時間のインキュベーションの後、組織を取り出し、４ｍＬのノーマルセーライン（０．９％ＮａＣｌ）溶液が入った５０ｍＬの遠心管に入れた。各管をボルテックスによって１５秒間振盪した。１００μＬをサンプリングし、１００μＬのトリパンブルー（０．４％ｍ／ｖのＰＢＳ溶液）を加えた。５分間のインキュベーションの後、１０μＬをＫｏｖａ  Ｇｌａｓｓｔｉｃ  Ｓｌｉｄｅ  １０のスライドチャンバー上の切り欠きノッチ（cut-out  notch）に移した。
【０１７９】
毛管現象によって、６．６μＬのサンプルがＫｏｖａ  Ｓｌｉｄｅチャンバーに吸い込まれ、沈降物の均一な懸濁液がもたらされる。最後に、集塊している死細胞（剥離細胞）を数えた。この試験では、少なくとも５つの剥離細胞の凝集を細胞クラスターとみなした。
【表４】
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【０１８０】
図６Ａは、コントロール製剤を投与された子ブタの例示的な鏡検を表している。コントロール群では、数個の細胞が死んでいたが、細胞集塊は観察されなかった。図６Ｂは、Ｒｅｐｌｅｎｓを投与された子ブタの例示的な鏡検を表している。Ｒｅｐｌｅｎｓ群では、多くの死細胞クラスターが観察された。図６Ｃは、実施例６のゲル製剤を投与された子ブタの例示的な鏡検を表している。驚いたことに、予想外にも、ほんの数個の細胞凝集塊しか観察さなかった。それらの死細胞は、十分に個別化されている。さらに、Ｒｅｐｌｅｎｓ製剤とは対照的に、大きな青色クラスターにおいて細胞は再生しない。
実施例７：生体接着剤を含む経腟送達製剤
【０１８１】
生体接着剤を含む以下の例示的なゲル組成物を、ＴＥＳＴＯＣＲＥＡＭ、ＥＳＴＲＯＣＲＥＡＭ、実施例５および実施例６の組成物と同様の様式で調製できる。
【０１８２】
プロゲステロン製剤（％ｗ／ｗ）：
微粒子化されたプロゲステロン（ＵＳＰ／ＥＰ）                ８．０％
カルボマー（Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９７４Ｐ  ＮＦ）              １．０％
Ｐｏｌｙｃａｒｂｏｐｈｉｌ  Ｎｏｖｅｏｎ  ＡＡ１（ＵＳＰ）  １．５％
ソルビン酸（ＵＳＰ／ＥＰ）                                  ０．１％
Ｌａｂｒａｆａｃ  Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ  ＷＬ１３４９（ＵＳＰ／ＥＰ）  １７．０７％
ＥｍｕｌＦｒｅｅＰ  製薬グレード                            ２．０％
精製水（ＵＳＰ／ＥＰ）                                      ６８．４％
水酸化ナトリウム（ＵＳＰ／ＥＰ）                            ｐＨ２．８〜３．２になるまで適量
精製水（ＵＳＰ／ＥＰ）                                      １００％まで適量
【０１８３】
プロゲステロンＰ（４）に加えて、任意の合成プロゲスチンが、記載される処方を用いて製剤化され得る。
【０１８４】
エストラジオール製剤：（％ｗ／ｗ）
微粒子化されたエストラジオール（ＵＳＰ／ＥＰ）                ０．１％
カルボマー（Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９７４Ｐ  ＮＦ）                １．０％
Ｐｏｌｙｃａｒｂｏｐｈｉｌ  Ｎｏｖｅｏｎ  ＡＡ１（ＵＳＰ）    １．５％
ソルビン酸（ＵＳＰ／ＥＰ）                                    ０．１％
Ｌａｂｒａｆａｃ  Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ  ＷＬ  １３４９（ＵＳＰ／ＥＰ）  １７．０７％
ＥｍｕｌＦｒｅｅＰ  製薬グレード                              ２．０％
精製水（ＵＳＰ／ＥＰ）                                        ７６．４％
水酸化ナトリウム（ＵＳＰ／ＥＰ）                              ｐＨ２．８〜３．２になるまで適量
精製水（ＵＳＰ／ＥＰ）                                        １００％まで適量
【０１８５】
エストラジオールの代わりに任意のエストロゲン、例えば、ジエネストロール、エストリオール、エストロンなどを用いることができる。
【０１８６】
ダナゾール製剤：（％ｗ／ｗ）
ダナゾール                                                          ６．６７％
カルボマー（Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９７４Ｐ  ＮＦ）                      １．０％
Ｐｏｌｙｃａｒｂｏｐｈｉｌ  Ｎｏｖｅｏｎ  ＡＡ１（ＵＳＰ  ）        １．５％
メチルパラベン                                                      ０．２５％
Ｌａｂｒａｆａｃ  Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ  ＷＬ  １３４９（ＵＳＰ／ＥＰ）  １５％
ＥｍｕｌＦｒｅｅＰ  製薬グレード                                    ２．０％
精製水（ＵＳＰ／ＥＰ）                                            ７３．５８％
【０１８７】
実施例５において議論したように、生体接着剤および他の活性成分を含むゲル組成物は、上に記載された製剤と同様の形式で調製され得る。これらの活性成分としては、他のホルモン（例えば、ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）、エチニルエストラジオール；プロゲステロン、レボノルゲストレル、デソゲストレルおよび合成プロゲステロン）；抗炎症薬（例えば、ケトプロフェン、イブプロフェンおよびアスピリン）；麻酔薬（例えば、フェンタニル、モルヒネ、メタドン、エトルフィン、レボルファノール、スフェンタニル、Ｄ−Ａｌａ２，Ｎ−ＭｅＰｈｅ４，Ｇｌｙ−オール］−エンケファリン（ＤＡＭＧＯ）、ブトルファノール、ブプレノルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏｒｎ−Ｔｈｒ−Ｐｅｎ−Ｔｈｒ−ＮＨ（ＣＴＯＰ）、ジプレノルフィン、ｂ−フナルトレキサミン、ナロキソナジン、ナロルフィン、ペンタゾシン、ナルブフィン、コデイン、ヒドロコドン、オキシコドンおよびナルメフェン）；フェネチルアミン（例えば、ドーパミン、エピネフリン、ノルエピネフリン、フェニレフリン、メチルフェニデートおよびアンフェタミン）；抗腫瘍薬（例えば、シクロホスファミド、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、ドキソルビシン、プロカルバジン、プレドニゾロン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ダカルバジン、シスプラチンおよびエピルビシン）；ステロイド（例えば、ダナゾール）；５−アルファレダクターゼインヒビター（例えば、デュタステリド、タムスロシンおよびフィナステリド）；性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニスト（例えば、ロイプロリド、ブセレリン、ヒストレリン、ゴセレリン、デスロレリン、ナファレリンおよびトリプトレリン）；テトラヒドロカンナビノール；これらのいずれかの塩；およびこれらのいずれかの微粒子化された形態が挙げられ得る。
【０１８８】
実施形態が、本明細書中に示され、記載されてきたが、そのような実施形態は単なる例として提供されていることが当業者に明らかである。数多くのバリエーション、変更および置換が、には想起される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【国際調査報告】
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