(57)【要約】化合物、それを含む組成物、ならびにそのような化合物および組成物を投与することによって、ＧＰＲ１２０活性をモジュレートし、ＧＰＲ１２０により媒介される疾患を処置する方法が本明細書に提供される。別の態様では、哺乳動物において代謝をモジュレートするための方法であって、哺乳動物において、ＧＰＲ１２０を、哺乳動物において代謝をモジュレートするのに有効な量の本明細書に提供される化合物と接触させることを含む、方法が本明細書に提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１７８】
2019530674.tif 000183
の化合物、またはその互変異性体、またはその同位体異性体、またはその立体異性体、またはそれぞれのその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグ、または前述のそれぞれの薬学的に許容される溶媒和物（式中、
各Ａは独立して、ＮまたはＣＨであり、
ＢはＮまたはＣＲ２であり、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、−ＮＨ−アシル、任意選択で置換されているアルキル基、任意選択で置換されているカルボキサミドもしくはスルホンアミド基、任意選択で置換されているシクロアルキルもしくはヘテロシクリル基、または任意選択で置換されているアリールもしくはヘテロアリール基であり、
ただし、ＡまたはＢの少なくとも１つはＮであるものとし、
Ｗは共有結合またはＯであり、
各Ｘは独立して、ＣＨ、ＣＲ３またはＮであり、Ｒ３はハロゲン、アルキル、アルコキシ、またはＣＮであり、
ＹはＳＯ２、ＣＯ、ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）２−、または−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、
Ｚは−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ２）−、ＣＯ、−（ＣＯ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、または−ＣＨＣＨ−であり、
Ｒ１は、任意選択で置換されているアルキル基、任意選択で置換されている３〜７員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル基、または任意選択で置換されているアリールもしくはヘテロアリール基である）。
【請求項２】
【化１７９】
2019530674.tif 000184
から選択される式の請求項１に記載の化合物（式中、
Ｗは共有結合またはＯであり、
各Ｘは独立して、ＣＨ、ＣＲ３またはＮであり、Ｒ３はハロゲン、アルキル、アルコキシ、またはＣＮであり、
ＹはＳＯ２、ＣＯ、ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）２−、または−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、
Ｚは−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ２）−、ＣＯ、−（ＣＯ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、または−ＣＨＣＨ−であり、
Ｒ１は、任意選択で置換されているアルキル基、任意選択で置換されている３〜７員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル基、または任意選択で置換されているアリールもしくはヘテロアリール基であり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＮＨ−アシル、任意選択で置換されているアルキル基、任意選択で置換されているカルボキサミドもしくはスルホンアミド基、任意選択で置換されているシクロアルキルもしくはヘテロシクリル基、任意選択で置換されているアリールもしくはヘテロアリール基である）。
【請求項３】
構造
【化１８０】
2019530674.tif 000185
【化１８１】
2019530674.tif 000186
【化１８２】
2019530674.tif 000187
の化合物、またはその互変異性体、またはその同位体異性体、またはその立体異性体、またはそれぞれのその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグ、または前述のそれぞれの薬学的に許容される溶媒和物。
【請求項４】
請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物と薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項５】
ＧＰＲ１２０をアゴナイズするための方法であって、前記ＧＰＲ１２０を、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物または請求項４に記載の組成物と接触させることを含む、方法。
【請求項６】
哺乳動物において代謝をモジュレートするための方法であって、前記哺乳動物において、ＧＰＲ１２０を、前記哺乳動物において代謝をモジュレートするのに有効な量の請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物と接触させることを含む、方法。
【請求項７】
哺乳動物において代謝をモジュレートするための方法であって、前記哺乳動物において代謝をモジュレートするのに有効な量の請求項４に記載の組成物を前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項８】
哺乳動物において炎症を減少させるための方法であって、前記哺乳動物において、ＧＰＲ１２０を、前記炎症を減少させるのに有効な量の請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物と接触させることを含む、方法。
【請求項９】
哺乳動物において炎症を減少させるための方法であって、前記炎症を減少させるのに有効な量の請求項４に記載の組成物を前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項１０】
哺乳動物において神経炎症を減少させるための方法であって、前記哺乳動物において、ＧＰＲ１２０を、前記神経炎症を減少させるのに有効な量の請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物と接触させることを含む、方法。
【請求項１１】
哺乳動物において神経炎症を減少させるための方法であって、神経炎症を減少させるのに有効な量の請求項４に記載の組成物を前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項１２】
哺乳動物において糖尿病、糖尿病前症もしくはメタボリックシンドローム、またはそれぞれのその１つもしくは複数の症状を処置するための方法であって、前記哺乳動物において、ＧＰＲ１２０を、治療有効量の請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物と接触させることを含む、方法。
【請求項１３】
哺乳動物において糖尿病、糖尿病前症もしくはメタボリックシンドローム、またはそれぞれのその１つもしくは複数の症状を処置するための方法であって、治療有効量の請求項４に記載の組成物を前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項１４】
哺乳動物において脂肪性肝炎を処置するための方法であって、前記哺乳動物において、ＧＰＲ１２０を、治療有効量の請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物と接触させることを含む、方法。
【請求項１５】
哺乳動物において脂肪性肝炎を処置するための方法であって、治療有効量の請求項４に記載の組成物を前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項１６】
哺乳動物において非アルコール性脂肪性肝炎を処置するための方法であって、前記哺乳動物において、ＧＰＲ１２０を、治療有効量の請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物と接触させることを含む、方法。
【請求項１７】
哺乳動物において非アルコール性脂肪性肝炎を処置するための方法であって、治療有効量の請求項４に記載の組成物を前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項１８】
哺乳動物において神経炎症に関連する、神経炎症をもたらす、または神経炎症から生じる障害を処置するための方法であって、前記哺乳動物において、ＧＰＲ１２０を、治療有効量の請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物と接触させることを含む、方法。
【請求項１９】
哺乳動物において神経炎症に関連する、神経炎症をもたらす、または神経炎症から生じる障害を処置するための方法であって、治療有効量の請求項４に記載の組成物を前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項２０】
アルツハイマー病、パーキンソン病、前頭側頭型認知症、筋萎縮性側索硬化症または多系統萎縮症、またはそれぞれのその１つもしくは複数の症状を処置するための方法であって、前記患者において、ＧＰＲ１２０を、治療有効量の請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物と接触させることを含む、方法。
【請求項２１】
アルツハイマー病、パーキンソン病、前頭側頭型認知症、筋萎縮性側索硬化症または多系統萎縮症、またはそれぞれのその１つもしくは複数の症状を処置するための方法であって、治療有効量の請求項４に記載の組成物を前記患者に投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連特許出願への相互参照
本出願は、２０１６年９月１２日に出願された米国仮特許出願第62/393,616号からの優先権を主張し、この出願はその全体が本明細書において参照として援用される。
【０００２】
発明の分野
本発明は、ＧＰＲ１２０受容体をモジュレートするための組成物および方法を提供し、医薬品化学、医学、薬理学、分子生物学、および生物学の分野に一般的に関する。ＧＰＲ１２０受容体をモジュレートする化合物は、これらに限定されないが、２型糖尿病、肥満、肝臓脂肪症、およびアルツハイマー病、ならびにそれぞれのその１つまたは複数の症状を含む様々な代謝性および炎症性疾患を処置するのに有用である。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）は、身体が産生するインスリンの身体の非効率的使用から生じる慢性疾患である。Ｔ２Ｄにおいて観察される高血糖およびインスリン抵抗性の状態は通常、過剰な体重および身体運動の欠如に起因する。肥満およびセデンタリーライフスタイルは世界中で増加しているので、Ｔ２Ｄの発症率もまた急速に増加している。世界保健機関（ＷＨＯ）は世界中で３億人を超える人々がＴ２Ｄに罹り、１年あたり１００万件を超える死亡がＴ２Ｄに直接起因し得ると推定している。糖尿病に関連する死亡は、次の１０年間で５０％増加するとＷＨＯはさらに予想している。Ｔ２Ｄに対する現在の治療戦略は、インスリンの分泌または利用を標的とする薬剤での処置を含む。しかし、これらの戦略は、すべての患者に働く、またはうまく働くわけではなく、Ｔ２Ｄ病理の複数の側面の処置に対する新しい戦略および薬剤が必要とされる。
【０００４】
遊離脂肪酸受容体４（ＦＦＡ４）としても公知のＧＰＲ１２０は、ω−３脂肪酸を含む長鎖遊離脂肪酸によって活性化される７回膜貫通型Ｇタンパク質共役受容体である。ＧＰＲ１２０は広範囲な組織において発現し、エネルギーバランスおよび炎症に関連する複数の作用を媒介する。腸内分泌細胞内で、ＧＰＲ１２０の活性化は、インクレチングルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）および胃の阻害性ペプチド（ＧＩＰ）の分泌をもたらし、ひいてはこれが膵ベータ細胞からのインスリンの放出を刺激する。含脂肪細胞（adipocyte）内でのＧＰＲ１２０の活性化は、脂肪分解を阻害しながら、グルコースの取り込みおよび脂質生成を刺激する。マクロファージ内のＧＰＲ１２０の活性化は抗炎症効果を発揮し、ＴＮＦ−αおよびＩＬ−６を含むサイトカインの放出を阻害する。腸内分泌細胞および含脂肪細胞内でのＧＰＲ１２０シグナル伝達はＧｑ／１１を介して進行するが、マクロファージ内ではＧＰＲ１２０シグナル伝達はβ−アレスチン経路を介して進行する。ＧＰＲ１２０内での機能障害はマウスでもヒトでも糖尿病および肥満に関連する。したがって、ＧＰＲ１２０アゴニストがＴ２Ｄおよび他の代謝性疾患の処置について試験されてきた。（１〜４）
【０００５】
肝臓脂肪症は、肝臓内の脂肪の蓄積に関連する炎症および細胞損傷の状態である。アルコール摂取に関係していない場合、疾患は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）として公知である。ＮＡＳＨは次第に一般的となっており、肝硬変または肝不全につながる可能性があり、多くの場合、肥満、耐糖能障害、または脂質異常症を有する人々に観察される。野生型およびＧＰＲ１２０欠損マウスを利用した最近の実験では、脂質代謝、トリグリセリドおよびジアシルグリセロールレベル、ならびに炎症性マーカーの制御におけるＧＰＲ１２０に対するプラスの役割が確認されている。これらの結果と一致して、ＧＰＲ１２０アゴニストであるドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）で処置した非アルコール性脂肪肝疾患を有する小児の実験では、肝臓損傷および炎症性マクロファージの減少、およびＧＰＲ１２０肝細胞発現の増加が生じた。（５ａ）。
【０００６】
アルツハイマー病（ＡＤ）は高齢者において認知症の最も一般的な原因であり、現在世界中で４７００万（４７Ｍ）件の症例があると推定され、２０５０年までには１億３０００万（１３０Ｍ）件を超える症例が予想されている。最近になって、ＧＰＲ１２０の活性化が不死化した視床下部ニューロンにおいて抗炎症効果を発揮する（６ａ）こと、ならびにＧＰＲ１２０および別の長鎖遊離脂肪酸受容体、ＧＰＲ４０（ＦＦＡ１）がマウス視床下部においてエネルギーホメオスタシスおよび炎症を制御する（７ａ）ことが実証されている。ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性はＡＰＰ／ＰＳ１マウスにおいて病理に寄与することが示されている（８ａ）。オメガ−３脂肪酸は、マクロファージにおいてＮＬＲＰ３インフラマソームの活性化を遮断し、これによって、カスパーゼ−１の下流活性化、ならびにインターロイキン−１ベータ（ＩＬ−１ベータ）の成熟および放出を阻害する（９ａ）。ＮＬＲＰ１インフラマソームの発現はまた、ＡＰＰ／ＰＳ１マウスの脳内で上方調節され、Ａβは、これらの動物からの培養皮質ニューロンにおいて、ＮＬＲＰ１−およびカスパーゼ−１依存性ピロトーシスを誘発する（１０ａ）。インフラマソーム活性化カスパーゼ−１のレベルは軽度認知障害およびＡＤを有するヒト脳内で強く増強し、培養したヒトニューロンにおけるＮＬＲＰ１の活性化は軸索変性を誘発する（１１ａ）。したがって、ＧＰＲ１２０アゴニストは、ＡＤ、パーキンソン病、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多系統萎縮症（ＭＳＡ）および神経炎症に関連する他の障害に対する疾患修飾療法としての期待を保持する。
本発明は、新規の化合物、組成物、特に医薬組成物、化合物および組成物の合成または調製のための方法、ならびにＧＰＲ１２０をモジュレートし、Ｔ２Ｄ、肝臓脂肪症、アルツハイマー病、ならびに代謝性機能障害および炎症に関連する他の疾患を処置するためにこれらを使用するための方法を提供する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】糖尿病のデータ：  World  Health  Organization,  Fact  Sheet  No.  312  (http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs312/en/)
【非特許文献２】Hirasawa  et  al.  Nat.  Med.  2005,  11:90-94.
【非特許文献３】Oh  et  al.  Cell  2010,  142:687-698.
【非特許文献４】Ichimura  et  al.  Nature  2012,  483:350-354.
【非特許文献５】Cornall  et  al.  Drug  Disc.  Today  2014,  19:670-679.
【非特許文献６】Nobili  et  al.  PLOSone  2014,  9:  e88005.
【非特許文献７】Wellhauser  et  al.  J  Neuroinflamm  2014,  11:  60.
【非特許文献８】Dragano  et  al.  J  Neuroinflamm  2017,  17:91.
【非特許文献９】Heneka  et  al.  Nature  2013,  493:  674.
【非特許文献１０】Yan  et  al.  Immunity  2013,  38:  1154.
【非特許文献１１】Tan  et  al.  Cell  Death  Dis  2014,  5:  e1382.
【非特許文献１２】Kaushal  et  al.  Cell  Death  Differentiation  2015,  22:  1676.
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明の概要
本発明は、特定の態様において、化合物、組成物（特に医薬組成物）、化合物および組成物の合成または調製のための方法、ならびにＧＰＲ１２０をモジュレートするためにこれらを使用するための方法を提供する。
【０００９】
化合物、それを含む組成物、およびＧＰＲ１２０受容体をモジュレートし、そのような化合物および組成物を投与することによって疾患を処置する方法が本明細書に提供される。
【００１０】
本発明の第１の態様は、様々な実施形態において、１〜３個の環窒素原子および３つまでの環置換基を有する６員の芳香族複素環を含有する二環式コア構成要素を含む式Ｉの化合物：
【化１】
2019530674.tif 000002
ならびにその互変異性体、同位体異性体および立体異性体、ならびに前述のもののいずれかのプロドラッグ、ならびに前述のもののすべての薬学的に許容される塩および溶媒和物を提供する（式中、各Ａは独立して、ＮまたはＣＨであり、ＢはＮまたはＣＲ２であり、ただし、ＡまたはＢの少なくとも１つはＮであるものとし、Ｗは共有結合またはＯであり、各Ｘは独立して、ＣＨ、ＣＲ３またはＮであり、Ｒ３はハロゲン、アルキル、アルコキシ、またはＣＮであり、ＹはＳＯ２、ＣＯ、ＣＨ２、または−Ｃ（ＣＨ３）２−、または−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｚは−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ２）−（シクロプロパノ）、ＣＯ、−（ＣＯ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、または−ＣＨＣＨ−であり、Ｒ１は、任意選択で置換されているアルキル基、任意選択で置換されている３〜７員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル基、または任意選択で置換されているアリールもしくはヘテロアリール基であり、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＮＨＡｃ、任意選択で置換されているアルキル基、任意選択で置換されているアミド基、任意選択で置換されているシクロアルキルもしくはヘテロシクリル基、または任意選択で置換されているアリールもしくはヘテロアリール基である）。本明細書で使用される場合、アミドはカルボキサミドおよびスルホンアミド基を含む。
【００１１】
式Ｉの化合物は、ＧＬＰ−１、ＧＩＰおよび／またはグルカゴンの放出を刺激し、グレリンの放出を阻害し、グルコース取り込みを刺激し、および／または抗炎症効果を発揮し、これによって、Ｔ２Ｄにおいて治療効果を発揮することを想定している。別の態様では、ＧＰＲ１２０をアゴナイズするための方法であって、ＧＰＲ１２０を、本明細書で提供または開示される化合物または組成物と接触させることを含む、方法が本明細書に提供される。
【００１２】
別の態様では、哺乳動物において代謝をモジュレートするための方法であって、哺乳動物において、ＧＰＲ１２０を、哺乳動物において代謝をモジュレートするのに有効な量の本明細書に提供される化合物と接触させることを含む、方法が本明細書に提供される。別の態様では、哺乳動物において代謝をモジュレートするための方法であって、哺乳動物において代謝をモジュレートするのに有効な量の本明細書に提供される組成物を哺乳動物に投与することを含む、方法が本明細書に提供される。
【００１３】
別の態様では、哺乳動物において炎症を減少させるための方法であって、哺乳動物において、ＧＰＲ１２０を、炎症を減少させるのに有効な量の本明細書に提供される化合物と接触させることを含む、方法が本明細書に提供される。別の態様では、哺乳動物において炎症を減少させるための方法であって、炎症を減少させるのに有効な量の本明細書に提供される組成物を哺乳動物に投与することを含む、方法が本明細書に提供される。
【００１４】
別の態様では、哺乳動物において神経炎症を減少させるための方法であって、哺乳動物において、ＧＰＲ１２０を、神経炎症を減少させるのに有効な量の本明細書に提供される化合物と接触させることを含む、方法が本明細書に提供される。本明細書において使用される場合、神経炎症とは、神経組織の炎症を指す。別の態様では、哺乳動物において神経炎症を減少させるための方法であって、神経炎症を減少させるのに有効な量の本明細書に提供される組成物を哺乳動物に投与することを含む、方法が本明細書に提供される。
【００１５】
別の態様では、哺乳動物において糖尿病、糖尿病前症もしくはメタボリックシンドローム、またはそれぞれのその１つもしくは複数の症状を処置するための方法であって、哺乳動物において、ＧＰＲ１２０を、治療有効量の本明細書に提供される化合物と接触させることを含む、方法が本明細書に提供される。別の態様では、哺乳動物において糖尿病、糖尿病前症もしくはメタボリックシンドローム、またはそれぞれのその１つもしくは複数の症状を処置するための方法であって、治療有効量の本明細書に提供される組成物を哺乳動物に投与することを含む、方法が本明細書に提供される。
【００１６】
別の態様では、哺乳動物において脂肪性肝炎を処置するための方法であって、哺乳動物において、ＧＰＲ１２０を、治療有効量の本明細書に提供される化合物と接触させることを含む、方法が本明細書に提供される。別の態様では、哺乳動物において脂肪性肝炎を処置するための方法であって、治療有効量の本明細書に提供される組成物を哺乳動物に投与することを含む、方法が本明細書に提供される。
【００１７】
別の態様では、哺乳動物において非アルコール性脂肪性肝炎を処置するための方法であって、哺乳動物において、ＧＰＲ１２０を、治療有効量の本明細書に提供される化合物と接触させることを含む、方法が本明細書に提供される。別の態様では、哺乳動物において非アルコール性脂肪性肝炎を処置するための方法であって、治療有効量の本明細書に提供される組成物を哺乳動物に投与することを含む、方法が本明細書に提供される。
【００１８】
別の態様では、哺乳動物において神経炎症に関連する、神経炎症をもたらす、または神経炎症から生じる障害を処置するための方法であって、哺乳動物において、ＧＰＲ１２０を、治療有効量の本明細書に提供される化合物と接触させることを含む、方法が本明細書に提供される。別の態様では、哺乳動物において神経炎症に関連する、神経炎症をもたらす、または神経炎症から生じる障害を処置するための方法であって、治療有効量の本明細書に提供される組成物を哺乳動物に投与することを含む、方法が本明細書に提供される。
【００１９】
別の態様では、アルツハイマー病、パーキンソン病、前頭側頭型認知症、筋萎縮性側索硬化症または多系統萎縮症、またはそれぞれのその１つもしくは複数の症状を処置するための方法であって、患者において、ＧＰＲ１２０を、治療有効量の本明細書に提供される化合物と接触させることを含む、方法が本明細書に提供される。
【００２０】
別の態様では、アルツハイマー病、パーキンソン病、前頭側頭型認知症、筋萎縮性側索硬化症または多系統萎縮症、またはそれぞれのその１つもしくは複数の症状を処置するための方法であって、治療有効量の本明細書に提供される組成物を患者に投与することを含む、方法が本明細書に提供される。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
発明の詳細な説明
読者らが、本発明、これがどのように作製され、使用されているか、およびその利益を理解するのを補助するために、以下の使用法および定義が提供される。
【００２２】
本明細書で引用されたすべての技術刊行物および特許公開はそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００２３】
すべての数値的記号表示、例えば、範囲を含む、ｐＨ、温度、時間、濃度、および分子量は、例えば、０．１または１の一定量ずつ（＋）または（−）に変化し得る近似値である。よって、すべての数値的記号表示は、「約」という用語が先行するように読者らは解釈することができる。同様に、本明細書に記載の試薬は単に例示的なものであり、一般的に、当業者であれば、そのようなものの同等物が当技術分野で公知であることを認識する。本明細書および特許請求の範囲において使用される場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、文脈が明確に他を指示しない限り、複数の言及が含まれているように解釈されるべきである。
【００２４】
「アシル」は、式−ＣＯ−Ｒｘの基（式中、ＲｘはＨであるか、または任意選択で置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールである）を指す。アシル基の例として、例えば、−ＣＨＯ、−ＣＯ−Ｍｅ、および−ＣＯ−Ｐｈが挙げられる。
【００２５】
患者（およびこの句の文法的同等物）に化合物または組成物薬物を「投与すること」または患者への化合物または組成物薬物「の投与」とは、医療専門家による患者への投与でもあってよく、自己投与であってもよい直接的投与、および／または薬物を処方する行為であってもよい間接的投与を指す。例えば、患者に薬物を自己投与するように指示する、および／または患者に薬物に対する処方せんを提供する医師は、患者に薬物を投与している。
【００２６】
「アルコキシ」は酸素原子に共有結合したアルキル基を指す。言い換えると、アルコキシ基は一般的構造−Ｏ−アルキルを有する。Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基として、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、２−ペントキシ、３−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ、および３−メチルペントキシが挙げられる。
【００２７】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する直鎖（または線形鎖）または分枝鎖の炭化水素基を指す。Ｃ１〜Ｃ６アルケニル基として、例えば、ビニル、アリル、およびブテニルが挙げられる。
【００２８】
「アルキル」は、直鎖（または線形鎖）または分枝鎖の炭化水素基を指す。Ｃ１〜Ｃ６アルキル基として、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシルおよび３−メチルペンチルが挙げられる。
【００２９】
「アミノ」は一価の基−ＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは独立して、水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである）を指す。「アルキルアミノ」という用語は、基−ＮＲａＲｂ（式中、Ｒａはアルキルであり、ＲｂはＨまたはアルキルである）を指す。ジアルキルアミノ基に対して、アルキル部分は同じであっても異なっていてもよく、またそれぞれが結合している窒素原子と一緒になって３〜８員の環を形成することができる。したがって、−ＮＲａＲｂとして表される基は、ヘテロシクリル基、例えば、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、アゼチジニルなどを含むことが意図される。
【００３０】
「アリール」は、６〜２０個の環炭素原子を含有する１つまたは複数の単環式のまたは縮合環芳香族系を含む環式部分を指す。そのような部分は、これらに限定されないがフェニルおよびナフチルを含む１つまたは複数の単環式または二環式縮合環芳香族系を有する任意の部分を含む。
【００３１】
「（Ｃｍ〜Ｃｎ）、Ｃｍ〜Ｃｎ、またはＣｍ〜ｎ」は、その前にこれらの記号の１つが置かれた特定の基の中の炭素原子の数を指す。例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基を指す。
【００３２】
「カルボキサミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）またはカルボキサミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）」は、一価の基−ＣＯ−ＮＲａＲｂ（式中、ＮＲａＲｂは上で定義されたような「アミノ」基である）を指す。
【００３３】
「担体」はその後の送達のために本発明の化合物を事前送達するまたは捕えるための固体または液体の物質、例えば、ポリマー、溶媒、懸濁剤、吸収剤、または吸着剤を指す。担体は液体であっても固体であってもよく、考慮中の計画された投与方式に応じて選択される。
【００３４】
「含む」は、化合物、組成物および方法を定義するために使用される場合、列挙された構成要素が他の物質またはステップと共に存在し得ることを意味する。「〜から本質的になる」は、化合物、組成物または方法を定義するために使用される場合、列挙された構成要素が、特許請求された発明の基本的および新規の特徴に実質的に影響を与えるような他の構成要素と共に存在し得ないことを意味する。「〜からなる」は、列挙された構成要素のみを意味する。これらの移行用語のそれぞれにより定義された実施形態は本発明の範囲内である。
【００３５】
「シクロアルキル」とは、特に述べられていない限り、すべての環原子が炭素である、「アルキル」、「アルケニル」、および「アルキニル」の環式バージョンを指す。「シクロアルキル」は単環式または多環式の基を指す。「シクロアルキル」は架橋した環またはスピロ環を形成することができる。シクロアルキル基は１つまたは複数の二重結合または三重結合を有することができる。典型的なシクロアルキル基は３〜８個の環原子を有する。シクロアルキルの例として、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、およびシクロヘプチルが挙げられる。
【００３６】
「ハロゲン」または「ハロ」は、これら自体でまたは別の置換基の一部として、特に述べられていない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を指す。
【００３７】
「ヘテロアリール」は、５もしくは６個の環原子を有する単環式芳香族系、または８〜２０個の原子を有する縮合環二環式芳香族系を指し、この中で、環原子はＣ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮであり、環原子の少なくとも１個がヘテロ原子、すなわち、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮである。ヘテロアリール基として、例えば、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオ−フラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、ＮＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、ジチアジニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニルおよびキサンテニルが挙げられる。他に示されていない限り、環内のヘテロ原子の配置は、構成環原子の結合特徴により許容される任意の配置であってよい。
【００３８】
「ヘテロシクリル」またはヘテロ環式は、その少なくとも一部分が芳香族でなく、環系内の炭素原子の１個または複数がＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｐ、またはＮから選択されるヘテロ原子で置き換えられている、単環式または縮合環複数環式シクロアルキル基を指す。ヘテロシクリル基の例として、これらに限定されないがイミダゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペリジン−２−オニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピロリジン−２−オニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、およびテトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニルが挙げられる。
【００３９】
「薬学的に許容される塩」は、本明細書に記載の化合物の特定の酸性または塩基性の性質に応じて、比較的非毒性の酸または塩基を用いて調製される活性化合物の塩を指す。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含有する場合、塩基付加塩は、無溶媒または適切な不活性溶媒中で、中性の形態のそのような化合物を十分な量の所望の塩基と接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される無機塩基から誘導される塩の例として、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムなどが挙げられる。薬学的に許容される有機塩基から誘導される塩として、置換アミン、環式アミン、天然由来のアミンなど、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどを含む、第１級、第２級および第３級アミンの塩が挙げられる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含有する場合、酸付加塩は、無溶媒または適切な不活性溶媒中で、中性の形態のそのような化合物を十分な量の所望の酸と接触させることにより得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例として、塩酸、臭水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸，一水素硫酸、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などの無機酸から誘導されるもの、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの比較的非毒性の有機酸から誘導される塩が挙げられる。アルギニンなどのアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸などの有機酸の塩もまた含まれる。特定の具体的な本発明の化合物は塩基付加塩または酸付加塩のいずれかへの化合物の変換を可能にする塩基性官能基と酸性官能基の両方を含有することができる。
【００４０】
「薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤」は、一般的に安全な、非毒性であり、生物学的にも他の点でも有害でない、医薬組成物の調製に有用な賦形剤、担体、または希釈剤を指し、ヒトへの薬学的使用ならびに獣医学的使用に許容される賦形剤、担体、または希釈剤を含む。「薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤」は、１種および１種より多くのそのような賦形剤、担体、または希釈剤を含む。
【００４１】
病理学的状態または疾患の１種または複数の症状（およびこの句の文法的同等物）の「減少」または「阻害」は、症状（複数可）の重症度もしくは頻度を低減させること、または症状（複数可）の排除を指す。
【００４２】
「個体」および「患者」と本明細書で交換可能なように使用される「被験体」は、脊椎動物、通常は哺乳動物、および普通ヒトを指す。哺乳動物として、これらに限定されないが、マウス、ラット、ウサギ、サル、ウシ、ヒツジ、被験体ブタ、イヌ、ネコ、家畜、スポーツ用動物、ペット、ウマ、および霊長類が挙げられる。
【００４３】
「置換されている」は、炭素（複数可）または水素（複数可）への１つまたは複数の結合が、非水素および非炭素原子への結合で置き換えられている、本明細書で定義されたような基を指す。「置換基」として、これらに限定されないが、ハロゲン原子；ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ、およびアシルオキシ基などの基の中の酸素原子；チオール基、アルキルおよびアリールスルフィド基、スルホン基、スルホニル基、ならびにスルホキシド基などの基の中の硫黄原子；ニトロ、−ＮＨ２、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、アルコキシアミノ、ヒドロキシアミノ、アシルアミノ、スルホニルアミノ、Ｎ−オキシド、イミド、およびエナミンなどの基の中の窒素原子；ならびに様々な他の基の中の他のヘテロ原子が挙げられる。「置換基」はまた、炭素（複数可）または水素（複数可）原子への１つまたは複数の結合が、オキソ、アシル、アミド、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、カルボキシル、およびエステル基の中の酸素；イミン、オキシム、ヒドラゾン、およびニトリルなどの基の中の窒素などのヘテロ原子へのより高次の結合（例えば、二重結合または三重結合）で置き換えられている基も含む。「置換基」は、炭素（複数可）または水素（複数可）原子への１つまたは複数の結合が、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール基への結合で置き換えられている基をさらに含む。シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール基に対して、「置換基」は置換および非置換のアルキル基をさらに含む。他の置換基として、エチニル、ビニル、カルボキシルおよびそのエステルならびにアミド、ヒドロキシメチル、およびメチルが挙げられる。別の「置換基」はトリフルオロメチルまたは他のフルオロアルキル基およびこれらの基を含有する他の基である。同じまたは隣接する炭素原子上の２つの置換基は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、ヘテロ環式またはシクロアルキル基を形成することができる。通常、特定の基は、０（非置換）、１、２または３つの置換基を有し得る。当業者には明らかなように、置換基による置換は、１０００より大きい分子量のポリマー部分をもたらさない。
【００４４】
「スルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ）またはスルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｏ）」は、一価の基−ＳＯ２−ＮＲａＲｂ（式中、ＮＲａＲｂは上で定義されたような「アミノ」基である）を指す。
【００４５】
「治療有効量」は、ＧＰＲ１２０により媒介される疾患を有する患者に投与される、有益なまたは所望の結果を達成するのに十分な量である。治療有効量は、１つまたは複数の投与、適用、または用量で投与することができる。
【００４６】
状態もしくは患者を「処置すること」、または状態しくは患者「の処置」は、段階を踏んで、症状の減少などの臨床結果を含む、有益なまたは所望の結果を得ることを指す。本発明の目的に対して、有益なまたは所望の臨床結果として、これらに限定されないが、ＧＰＲ１２０により媒介される疾患の１つまたは複数の症状の軽減または回復；そのような疾患の程度の縮小；そのような疾患進行の遅延もしくは減速；そのような疾患の回復、緩和もしくは安定化；または他の有益な結果が挙げられる。
【００４７】
病理学的状態または疾患の１種または複数の症状（およびこの句の文法的同等物）の「減少」または「阻害」は、症状（複数可）の重症度もしくは頻度の低減、または症状（複数可）の排除を指す。
【００４８】
したがって、第１の態様では、本発明は、式Ｉの化合物：
【化２】
2019530674.tif 000003
ならびにその互変異性体、同位体異性体および立体異性体、ならびに前述のもののいずれかのプロドラッグ、ならびに前述のもののすべての薬学的に許容される塩および溶媒和物を提供する（式中、各Ａは独立して、ＮまたはＣＨであり、ＢはＮまたはＣＲ２であり、ただし、ＡまたはＢの少なくとも１つはＮであるものとし、Ｗは共有結合またはＯであり、各Ｘは独立して、ＣＨ、ＣＲ３またはＮであり、Ｒ３はハロゲン、アルキル、アルコキシ、またはＣＮであり、ＹはＳＯ２、ＣＯ、ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）２−、または−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｚは−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ２）−、ＣＯ、−（ＣＯ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、または−ＣＨＣＨ−であり、Ｒ１は、任意選択で置換されているアルキル基、任意選択で置換されている３〜７員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル基、または任意選択で置換されているアリールもしくはヘテロアリール基であり、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、−ＮＨ−アシル、任意選択で置換されているアルキル基、任意選択で置換されているアミド基、任意選択で置換されているシクロアルキルもしくはヘテロシクリル基、または任意選択で置換されているアリールもしくはヘテロアリール基である）。
【００４９】
好ましい一実施形態では、主要なヘテロ環は、任意選択で置換されている５，６−または６，６−二環式縮合環系を含む二置換または三置換のピリミジン、例えば、制限なしで、式ＩＩ：
【化３】
2019530674.tif 000004
（式中、Ｗは共有結合またはＯであり、各Ｘは独立して、ＣＨ、ＣＲ３またはＮであり、Ｒ３はハロゲン、アルキル、アルコキシ、またはＣＮであり、ＹはＳＯ２、ＣＯ、ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）２−、または−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｚは−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ２）−、ＣＯ、−（ＣＯ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、または−ＣＨＣＨ−であり、Ｒ１は、任意選択で置換されているアルキル基、任意選択で置換されている３〜７員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル基、または任意選択で置換されているアリールもしくはヘテロアリール基であり、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＮＨＡｃ、任意選択で置換されているアルキル基、任意選択で置換されているアミド基、任意選択で置換されているシクロアルキルもしくはヘテロシクリル基、または任意選択で置換されているアリールもしくはヘテロアリール基である）
などである。
【００５０】
式ＩＩのより好ましい実施形態では、ＷはＯであり、Ｒ１は任意選択で置換されているシクロアルキルまたはヘテロシクリル基である。特定の好ましいシクロアルキルおよびヘテロシクリル基の例が以下に示されており、ここで、Ｒ１１はＷに結合している。Ｒ１２およびＲ１３は独立して、Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３、またはＦである。
【化４】
2019530674.tif 000005
【００５１】
式ＩＩの別のより好ましい実施形態では、ＷはＯであり、Ｒ１は任意選択で置換されているアリールまたはヘテロアリール基である。特定の好ましいアリールおよびヘテロアリール基の例が以下に示されており、ここで、Ｒ１１はＷに結合しており、Ｒ１５は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、またはＣＮであり、Ｒ１６は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＨＣＯＲ１４、またはＮ（ＣＨ３）ＣＯＲ１４であり、Ｒ１４は、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
【化５】
2019530674.tif 000006
【００５２】
式ＩＩの別のより好ましい実施形態では、ＷはＯであり、Ｒ１は、任意選択で置換されている縮合二環式アリールまたはヘテロアリール基である。特定の好ましい縮合二環式アリールまたはヘテロアリール基の例が以下に示されており、ここで、Ｒ１１はＷに結合しており、Ｒ１５およびＲ１７は独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、またはＣＮである。
【化６】
2019530674.tif 000007
【００５３】
式ＩＩの別のより好ましい実施形態では、Ｗは共有結合であり、Ｒ１は任意選択で置換されている二環式アミンである。特定の好ましい二環式アミンの例が以下に示されており、ここで、Ｒ１１はＷに結合しており、Ｒ１５およびＲ１７は独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、またはＣＮである。
【化７】
2019530674.tif 000008
【００５４】
第２の好ましい実施形態では、主要なヘテロ環は、任意選択で置換されている５，６−または６，６−二環式縮合環系を含む二置換または三置換のピリミジン、例えば、制限なしで、式ＩＩＩ：
【化８】
2019530674.tif 000009
（式中、Ｗは共有結合またはＯであり、各Ｘは独立して、ＣＨ、ＣＲ３またはＮであり、Ｒ３はハロゲン、アルキル、アルコキシ、ＣＮであり、ＹはＳＯ２、ＣＯ、ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）２−、または−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｚは−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ２）−、ＣＯ、−（ＣＯ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、または−ＣＨＣＨ−であり、Ｒ１は、任意選択で置換されているアルキル基、任意選択で置換されている３〜７員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル基、または任意選択で置換されているアリールもしくはヘテロアリール基であり、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＮＨＡｃ、任意選択で置換されているアルキル基、任意選択で置換されているアミド基、任意選択で置換されているシクロアルキルもしくはヘテロシクリル基、または任意選択で置換されているアリールもしくはヘテロアリール基である）
などである。
【００５５】
式ＩＩＩのより好ましい実施形態では、ＷはＯであり、Ｒ１は任意選択で置換されているシクロアルキルまたはヘテロシクリル基である。特定の好ましいシクロアルキルおよびヘテロシクリル基の例が以下に示されており、ここで、Ｒ１１はＷに結合している。Ｒ１２およびＲ１３は独立して、Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３、またはＦである。
【化９】
2019530674.tif 000010
【００５６】
式ＩＩＩの別のより好ましい実施形態では、ＷはＯであり、Ｒ１は任意選択で置換されているアリールまたはヘテロアリール基である。特定の好ましいアリールおよびヘテロアリール基の例が以下に示されており、ここで、Ｒ１１はＷに結合しており、Ｒ１５はＨ、ハロゲン、アルキル、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、またはＣＮであり、Ｒ１６はＨ、ハロゲン、アルキル、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＨＣＯＲ１４、またはＮ（ＣＨ３）ＣＯＲ１４であり、Ｒ１４はアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
【化１０】
2019530674.tif 000011
【００５７】
式ＩＩＩの別のより好ましい実施形態では、ＷはＯであり、Ｒ１は任意選択で置換されている縮合二環式アリールまたはヘテロアリール基である。特定の好ましい縮合二環式アリールまたはヘテロアリール基の例が以下に示されており、ここで、Ｒ１１はＷに結合しており、Ｒ１５およびＲ１７は独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、またはＣＮである。
【化１１】
2019530674.tif 000012
【００５８】
式ＩＩＩの別のより好ましい実施形態では、Ｗは共有結合であり、Ｒ１は任意選択で置換されている二環式アミンである。特定の好ましい二環式アミンの例が以下に示されており、ここで、Ｒ１１はＷに結合しており、Ｒ１５およびＲ１７は独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、またはＣＮである。
【化１２】
2019530674.tif 000013
【００５９】
第３の好ましい実施形態では、主要なヘテロ環は、任意選択で置換されている５，６−または６，６−二環式縮合環系を含む二置換または三置換のピリジン、例えば、制限なしで、式ＩＶ：
【化１３】
2019530674.tif 000014
（式中、Ｗは共有結合またはＯであり、各Ｘは独立して、ＣＨ、ＣＲ３またはＮであり、Ｒ３はハロゲン、アルキル、アルコキシ、ＣＮであり、ＹはＳＯ２、ＣＯ、ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）２−、または−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｚは−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ２）−、ＣＯ、−（ＣＯ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、または−ＣＨＣＨ−であり、Ｒ１は、任意選択で置換されているアルキル基、任意選択で置換されている３〜７員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル基、または任意選択で置換されているアリールもしくはヘテロアリール基であり、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＮＨＡｃ、任意選択で置換されているアルキル基、任意選択で置換されているアミド基、任意選択で置換されているシクロアルキルもしくはヘテロシクリル基、または任意選択で置換されているアリールもしくはヘテロアリール基である）
などである。
【００６０】
式ＩＶのより好ましい実施形態では、ＷはＯであり、Ｒ１は任意選択で置換されているシクロアルキルまたはヘテロシクリル基である。特定の好ましいシクロアルキルおよびヘテロシクリル基の例が以下に示されており、ここで、Ｒ１１はＷに結合している。Ｒ１２およびＲ１３は独立して、Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３、またはＦである。
【化１４】
2019530674.tif 000015
【００６１】
式ＩＶの別のより好ましい実施形態では、ＷはＯであり、Ｒ１は任意選択で置換されているアリールまたはヘテロアリール基である。特定の好ましいアリールおよびヘテロアリール基の例が以下に示されており、ここで、Ｒ１１はＷに結合しており、Ｒ１５はＨ、ハロゲン、アルキル、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、またはＣＮであり、Ｒ１６はＨ、ハロゲン、アルキル、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＨＣＯＲ１４、Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＲ１４であり、Ｒ１４はアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
【化１５】
2019530674.tif 000016
【００６２】
式ＩＶの別のより好ましい実施形態では、ＷはＯであり、Ｒ１は任意選択で置換されている縮合二環式アリールまたはヘテロアリール基である。特定の好ましい縮合二環式アリールまたはヘテロアリール基の例が以下に示されており、ここで、Ｒ１１はＷに結合しており、Ｒ１５およびＲ１７は独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、またはＣＮである。
【化１６】
2019530674.tif 000017
【００６３】
式ＩＶの別のより特定の好ましい実施形態では、Ｗは共有結合であり、Ｒ１は任意選択で置換されている二環式アミンである。特定の好ましい二環式アミンの例が以下に示されており、ここで、Ｒ１１はＷに結合しており、Ｒ１５およびＲ１７は独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、またはＣＮである。
【化１７】
2019530674.tif 000018
【００６４】
第４の好ましい実施形態では、主要なヘテロ環は、任意選択で置換されている５，６−または６，６−二環式縮合環系を含む二置換ピラジン、例えば、制限なしで、式Ｖ：
【化１８】
2019530674.tif 000019
（式中、Ｗは共有結合またはＯであり、各Ｘは独立して、ＣＨ、ＣＲ３またはＮであり、Ｒ３はハロゲン、アルキル、アルコキシ、またはＣＮであり、ＹはＳＯ２、ＣＯ、ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）２−、または−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｚは−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ２）−、ＣＯ、−（ＣＯ）ＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨＣＨ−であり、Ｒ１は、任意選択で置換されているアルキル基、任意選択で置換されている３〜７員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル基、または任意選択で置換されているアリールもしくはヘテロアリール基である）
などである。
【００６５】
式Ｖのより好ましい実施形態では、ＷはＯであり、Ｒ１は任意選択で置換されているシクロアルキルまたはヘテロシクリル基である。特定の好ましいシクロアルキルおよびヘテロシクリル基の例が以下に示されており、ここで、Ｒ１１はＷに結合している。Ｒ１２およびＲ１３は独立してＨ、ＣＨ３、ＣＦ３、またはＦである。
【化１９】
2019530674.tif 000020
【００６６】
式Ｖの別のより好ましい実施形態では、ＷはＯであり、Ｒ１は任意選択で置換されているアリールまたはヘテロアリール基である。特定の好ましいアリールおよびヘテロアリール基の例が以下に示されており、ここで、Ｒ１１はＷに結合しており、Ｒ１５はＨ、ハロゲン、アルキル、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、またはＣＮであり、Ｒ１６はＨ、ハロゲン、アルキル、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＨＣＯＲ１４、またはＮ（ＣＨ３）ＣＯＲ１４であり、Ｒ１４はアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
【化２０】
2019530674.tif 000021
【００６７】
式Ｖの別のより好ましい実施形態では、ＷはＯであり、Ｒ１は任意選択で置換されている縮合二環式アリールまたはヘテロアリール基である。特定の好ましい縮合二環式アリールまたはヘテロアリール基の例が以下に示されており、ここで、Ｒ１１はＷに結合しており、Ｒ１５およびＲ１７は独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、またはＣＮである。
【化２１】
2019530674.tif 000022
【００６８】
式Ｖの別のより好ましい実施形態では、Ｗは共有結合であり、Ｒ１は任意選択で置換されている二環式アミンである。特定の好ましい二環式アミンの例が以下に示されており、ここで、Ｒ１１はＷに結合しており、Ｒ１５およびＲ１７は独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、またはＣＮである。
【化２２】
2019530674.tif 000023
【００６９】
第５の好ましい実施形態では、主要なヘテロ環は、任意選択で置換されている５，６−または６，６−二環式縮合環系を含む二置換または三置換のトリアゾール、例えば、制限なしで、式ＶＩ：
【化２３】
2019530674.tif 000024
（式中、Ｗは共有結合またはＯであり、各Ｘは独立して、ＣＨ、ＣＲ３またはＮであり、Ｒ３はハロゲン、アルキル、アルコキシ、またはＣＮであり、ＹはＳＯ２、ＣＯ、ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）２−、または−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｚは−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ２）−、ＣＯ、−（ＣＯ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、または−ＣＨＣＨ−であり、Ｒ１は、任意選択で置換されているアルキル基、任意選択で置換されている３〜７員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル基、または任意選択で置換されているアリールもしくはヘテロアリール基であり、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＮＨＡｃ、任意選択で置換されているアルキル基、任意選択で置換されているアミド基、任意選択で置換されているシクロアルキルもしくはヘテロシクリル基、または任意選択で置換されているアリールもしくはヘテロアリール基である）
などである。
【００７０】
式ＶＩのより好ましい実施形態では、ＷはＯであり、Ｒ１は任意選択で置換されているシクロアルキルまたはヘテロシクリル基である。特定の好ましいシクロアルキルおよびヘテロシクリル基の例が以下に示されており、ここで、Ｒ１１はＷに結合している。Ｒ１２およびＲ１３は独立して、Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３、またはＦである。
【化２４】
2019530674.tif 000025
【００７１】
式ＶＩの別のより好ましい実施形態では、ＷはＯであり、Ｒ１は任意選択で置換されているアリールまたはヘテロアリール基である。特定の好ましいアリールおよびヘテロアリール基の例が以下に示されており、ここで、Ｒ１１はＷに結合しており、Ｒ１５はＨ、ハロゲン、アルキル、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、またはＣＮであり、Ｒ１６はＨ、ハロゲン、アルキル、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＨＣＯＲ１４、またはＮ（ＣＨ３）ＣＯＲ１４であり、Ｒ１４はアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
【化２５】
2019530674.tif 000026
【００７２】
式ＶＩの別のより好ましい実施形態では、ＷはＯであり、Ｒ１は任意選択で置換されている縮合二環式アリールまたはヘテロアリール基である。特定の好ましい縮合二環式アリールまたはヘテロアリール基の例が以下に示されており、ここで、Ｒ１１はＷに結合しており、Ｒ１５およびＲ１７は独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、またはＣＮである。
【化２６】
2019530674.tif 000027
【００７３】
式ＶＩの別のより好ましい実施形態では、Ｗは共有結合であり、Ｒ１は任意選択で置換されている二環式アミンである。特定の好ましい二環式アミンの例が以下に示されており、ここで、Ｒ１１はＷに結合しており、Ｒ１５およびＲ１７は独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、またはＣＮである。
【化２７】
2019530674.tif 000028
【００７４】
別の態様では、本明細書に提供される化合物は、
【化２８】
2019530674.tif 000029
【化２９】
2019530674.tif 000030
【化３０】
2019530674.tif 000031
から選択される。
【００７５】
本発明の特定の化合物は、本明細書中以下に概略的に記載される通り合成される。他の本発明の化合物は、以下の実施例セクションに例示されたこれらおよび他の方法、または出発物質、他の試薬、および／もしくはプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物質のモル比、溶媒、圧力など）を適当に置き換えて、当業者に公知の方法を適合させることにより合成することができる。
【００７６】
１つまたは複数のキラル中心を含有する本発明の化合物については、そのような化合物は、純粋な立体異性体として、すなわち、個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマーとして、または立体異性体を豊富に含む混合物として、調製または単離することができる。すべてのそのような立体異性体（および豊富に含む混合物）は、他に指摘されていない限り、本明細書で提供および利用される化合物の範囲内に含まれる。純粋な立体異性体（または豊富に含む混合物）は、例えば、当技術分野で周知の光学活性な出発物質または立体選択的試薬を使用して調製することができる。代わりに、そのような化合物のラセミ混合物は、例えば、キラルカラムクロマトグラフィー、キラル分割剤などを使用して分離することができる。
【００７７】
別の態様では、本発明は、本発明の化合物と、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤とを含む組成物、すなわち、医薬製剤を提供する。一般的に、本発明の化合物は、承認された投与モードのいずれかにより、患者に投与するために製剤化することができる。よって、本発明は、本発明の化合物の固体および液体製剤を提供する。様々な製剤および薬物送達システムが当技術分野で利用可能である。例えば、Gennaro,  A.R.編、（１９９５年）Remington's  Pharmaceutical  Sciences、第１８版、Mack  Publishing  Co.を参照されたい。
【００７８】
通常、本発明の化合物は、以下の経路のうちの１つにより医薬組成物として投与される：経口、全身性（例えば、経皮的、鼻腔内または坐剤による）、または非経口（例えば、筋肉内、静脈内または皮下）の投与。組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、半固体、散剤、持続放出製剤、溶剤、懸濁剤、エリキシル剤、エアゾール剤、または任意の他の適当な組成物の形態を取ることができる。
【００７９】
本発明の化合物の医薬剤形は、当技術分野で周知の方法のいずれか、例えば、従来の混合、篩分け、溶解、溶融、造粒、糖衣錠の作製、打錠、懸濁化、押出加工、スプレー乾燥、粉砕、乳化、（ナノ／ミクロ）封入、エントラッピング、または凍結乾燥プロセスなどにより製造することができる。上述のように、本発明の組成物は、薬学的使用のための活性分子を調製物へと加工することを促進する１種または複数種の生理学的に許容される不活性成分を含むことができる。
【００８０】
医薬製剤は、表面積を増加させる、すなわち、粒径を低減させることにより、バイオアベイラビリティーを増加させることができるという原理に基づき、特に低いバイオアベイラビリティーを示す薬物に対して開発されてきた。例えば、米国特許第４，１０７，２８８号は、活性物質が巨大分子の架橋したマトリックス上で支持されている、１０〜１，０００ｎｍの範囲のサイズの粒子を有する医薬製剤について記載している。米国特許第５，１４５，６８４号は、医薬製剤の生成について記載しており、ここでは、原薬が表面修飾因子の存在下でナノ粒子（平均粒径４００ｎｍ）に微粉砕され、次いで液体媒体中に分散されることによって、顕著に高いバイオアベイラビリティーを示す医薬製剤が得られる。一部の実施形態では、本発明の化合物はそのように製剤化される。
【００８１】
組成物は一般的に、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせた本発明の化合物で構成される。許容される賦形剤は非毒性であり、投与を補助し、特許請求された化合物の治療上の利益に悪影響を及ぼさない。そのような賦形剤は、任意の固体、液体、半固体、またはエアゾール組成物の場合、当業者にとって一般的に利用可能な気体の賦形剤であってよい。
【００８２】
固体の薬学的添加剤として、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、穀粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、脱脂粉乳などが挙げられる。液体および半固体の賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールおよび石油、動物、植物または合成由来のものなどを含む様々な油、例えば、ピーナッツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などから選択することができる。特に注射溶液に対する好ましい液体担体として、水、食塩水、水性ブドウ糖、およびグリコールが挙げられる。他の適切な薬学的添加剤よびこれらの製剤は、Remington's  Pharmaceutical  Sciences、E.  W.  Martin編（Mack  Publishing  Company、第１８版、１９９０年）に記載されている。
【００８３】
本発明の組成物は、所望する場合、活性成分を含有する１つまたは複数の単位剤形を含有するパックまたはディスペンサーデバイスで提示されてもよい。そのようなパックまたはデバイスは、金属またはプラスチックホイル、例えば、ブリスターパック、またはガラスなど、およびゴムストッパー、例えば、バイアルにおけるものなどを例えば含んでもいい。パックまたはディスペンサーデバイスは投与のための指示書を伴うことができる。適合性の薬学的担体中で製剤化された、本発明の化合物を含む組成物はまた、調製され、適当な容器内に配置され、示された状態の処置に対して標識されてもよい。
【００８４】
製剤中の化合物の量は、当業者により、利用される全範囲内で変動させることができる。通常、製剤は全製剤に対して、重量パーセント（ｗｔ％）ベースで、約０．０１〜９９．９９ｗｔ％の本発明の化合物を含有し、その残りは１種または複数種の適切な薬学的添加剤である。一般的に、化合物は約１〜８０ｗｔ％のレベルで存在する。
【００８５】
別の態様では、本発明は、治療有効量の本発明の化合物または組成物を、それを必要とするＧＰＲ１２０と接触させることによって、ＧＰＲ１２０の治療効果を生じる方法を提供する。一実施形態では、治療効果は細胞内で生じる。別の実施形態では、接触はｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで実施される。
【００８６】
別の態様では、治療有効量の本発明の化合物または組成物を被験体に投与することを含む、それを必要とする被験体において２型糖尿病を処置する方法が本明細書に提供される。一実施形態では、被験体はヒトである。
【００８７】
本明細書で引用されたすべての技術刊行物および特許公開は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００８８】
要約しておよび詳細に記載されている本発明は、以下の実施例により例示されるが、限定されない。実施例１〜１４６は、本発明の特定の化合物およびこれらの合成のための方法を例示している。実施例１４７および１４８は、ＧＰＲ１２０受容体を活性化させる本発明の化合物の能力を生物学的アッセイにおいて測定することができる方法が例示されている。
【実施例】
【００８９】
合成例
【００９０】
（実施例１）
化合物１の合成
【化３１】
2019530674.tif 000032
【００９１】
ステップ１。
【００９２】
サッカリン（１０．０ｇ、５４．６ｍｍｏｌ）を、０℃で３００ｍＬのＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ４（２．２４ｇ、５９．０ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと加えた。反応混合物を不活性雰囲気下、１５℃で３時間撹拌した。完了した時点で、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）をゆっくりと加え、これに続いて、１０％Ｈ２ＳＯ４（１００ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、１００ｍＬの５％炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、１（４．４ｇ、９７％）を得た。
【００９３】
ステップ２。
【００９４】
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の１（９７．０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１３．９ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した。ジクロロピリミジン２（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、溶液を１５℃に温め、１５時間撹拌した。生成した混合物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１、２０ｍＬ）中に注ぎ入れ、１０分間撹拌した。水性相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、３（１２０ｍｇ、７２％）を得た。
【００９５】
ステップ３。
【００９６】
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の３（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−オール（８１ｇ、８５２ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（２１５ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（４６２ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の溶液を脱気し、次いで不活性雰囲気下１６時間、８０℃に加熱した。出発物質が消費された時点で、反応混合物を水（５０ｍＬ）中に注ぎ入れた。混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。生成した物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、７０ｍｇ（２９％）の化合物１を得た。1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz)  δ  8.56  (d,  1H),  8.52-8.46  (m,  2H),  8.06  (d,  1H),  7.88-7.82  (m,  1H),  7.81-7.68  (m,  3H),  7.51  (dd,  1H),  7.09  (d,  1H),  5.18  (s,  2H);  LCMS  (ESI+):  m/z  341  (M+H).
【００９７】
（実施例２）
化合物２の合成
【化３２】
2019530674.tif 000033
【００９８】
ステップ１。
【００９９】
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２−シアノ安息香酸（１．５０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＬｉ（１Ｍ、２０４ｍＬ）を−７８℃で滴下添加した。生成した混合物を−７８℃で２時間撹拌し、３０℃に温め、追加の１８時間撹拌した。完了した時点で、水（３００ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって、４（４００ｍｇ、２２％）を得た。
ステップ。２
【０１００】
ＢＨ３．ＴＨＦ（１Ｍ、５．７ｍＬ）を不活性雰囲気下で、ＴＨＦ（６ｍＬ）中の３，３−ジメチルフタルイミジン（２３０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の溶液に滴下添加し、生成した混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了した時点で、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）を加え、反応混合物を５時間撹拌した。減圧下での濃縮および分取ＴＬＣ（シリカゲル、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１）による精製によって、５を得た。
【０１０１】
５から、化合物２を化合物１と同様の方式で合成した。1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz)  δ  8.79  (s,  1H),  8.67-8.66  (d,  1H),  8.27-8.25  (d,  1H),  8.08-8.06  (d,  1H),  7.77-7.74  (m,  1H),  7.30-7.28  (m,  1H),  6.60-6.58  (d,  1H),  4.85  (s,  2H),  1.34  (s,  6H);  LCMS  (ESI):  m/z  319.1  (M+H).
【０１０２】
（実施例３）
化合物３の合成
【化３３】
2019530674.tif 000034
【０１０３】
化合物３を化合物１と同様の方式で合成した。LCMS  (ESI):  m/z  375.0  (M+H).
【０１０４】
（実施例４）
化合物４の合成
【化３４】
2019530674.tif 000035
【０１０５】
化合物４を化合物１と同様の方式で合成した。LCMS  (ESI):  m/z  375.1  (M+H).
【０１０６】
（実施例５）
化合物５の合成
【化３５】
2019530674.tif 000036
【０１０７】
化合物５を化合物１と同様の方式で合成した。1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz)  δ  8.55-8.50  (m,  4H),  7.79-7.77  (d,  1H),  7.67  (s,  2H),  7.53-7.51  (d,  1H),  7.08-7.07  (d,  1H),  5.7  (s,  2H),  3.98  (s,  3H);  LCMS  (ESI):  m/z  405.0  (M+H).
【０１０８】
（実施例６）
化合物６の合成
【化３６】
2019530674.tif 000037
【０１０９】
化合物６を化合物１と同様の方式で合成した。1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz)  δ  8.87  (s,  1H),  8.70-8.69  (d,  1H),  8.59-8.57  (d,  1H),  8.18-8.16  (d,  1H),  8.05-8.03  (d,  1H),  7.88-7.82  (m,  3H),  7.72-7.71  (d,  1H),  7.41-7.40  (d,  1H),  1.64  (s,  6H);  LCMS  (ESI):  m/z  369.1  (M+H).
【０１１０】
（実施例７）
化合物７の合成
【化３７】
2019530674.tif 000038
【０１１１】
化合物７を化合物１と同様の方式で合成した。1H  NMR  (Methanol-d4,  400  MHz)  δ  8.42  (d,  J=5.52  Hz,  1H),  7.92  (d,  J=7.78  Hz,  1H),  7.86-7.79  (m,  1H),  7.75-7.65  (m,  2H),  7.03  (d,  J=5.77  Hz,  1H),  5.16  (s,  2H),  4.91-4.88  (m,  1H),  3.27-3.18  (m,  2H),  2.93-2.86  (m,  2H);  LCMS  (ESI):  m/z  354.0  (M+H).
【０１１２】
（実施例８）
化合物８の合成
【化３８】
2019530674.tif 000039
【０１１３】
化合物８を化合物１と同様の方式で合成した。1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz)  δ  8.93-8.92  (d,  1H),  8.71-8.70  (d,  1H),  8.57-8.56  (d,  1H),  8.30-8.29  (d,  1H),  8.06-8.04  (d,  1H),  7.89-7.85  (m,  2H),  7.80-7.78  (d,  1H),  7.72-7.70  (m,  1H),  7.22-7.20  (d,  1H),  5.68-5.64  (m,  1H),  1.57-1.55  (d,  3H);  LCMS  (ESI):  m/z  355.0  (M+H).
【０１１４】
（実施例９）
化合物９の合成
【化３９】
2019530674.tif 000040
【０１１５】
化合物９を化合物１と同様の方式で合成した。1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz)  δ  9.09-9.08  (d,  1H),  8.90-8.89  (d,  1H),  8.80-8.79  (d,  1H),  8.63-8.62  (d,  1H),  8.48  (s,  1H),  8.30-8.28  (m,  2H),  8.08-8.06  (m,  1H),  7.64-7.62  (m,  1H),  4.97  (s,  2H);  LCMS  (ESI):  m/z  306.1  (M+H).
【０１１６】
（実施例１０）
化合物１０の合成
【化４０】
2019530674.tif 000041
【０１１７】
化合物１０を化合物１と同様の方式で合成した。1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz)  δ  8.82-8.81  (d,  1H),  8.60-8.57  (m,  2H),  8.53-8.52  (d,  1H),  8.30-8.29  (d,  1H),  8.21-8.19  (d,  1H),  7.82-7.81  (d,  1H),  7.72-7.69  (m,  1H),  7.58-7.56  (m,  1H),  4.98  (s,  2H);  LCMS  (ESI):  m/z  306.1  (M+H).
【０１１８】
（実施例１１）
化合物１１の合成
【化４１】
2019530674.tif 000042
【０１１９】
化合物１１を化合物１と同様の方式で合成した。1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz)  δ  8.78-8.65  (m,  2H),  8.53  (d,  J=4.52  Hz,  1H),  8.07-7.99  (d,  J=7.53  Hz,  1H),  7.65-7.49  (m,  2H),  7.32-7.23  (m,  2H),  6.96  (d,  J=5.52  Hz,  1H),  4.87  (s,  2H),  3.85  (s,  3H);  LCMS  (ESI):  m/z  335.1  (M+H).
【０１２０】
（実施例１２）
化合物１２の合成
【化４２】
2019530674.tif 000043
【０１２１】
化合物１２を化合物１と同様の方式で合成した。1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz)  δ  8.75-8.63  (m,  2H),  8.58-8.42  (m,  1H),  8.07-7.92  (m,  1H),  7.70  (d,  J=8.53  Hz,  1H),  7.55  (dd,  J=8.41,  4.64  Hz,  1H),  7.23  (s,  1H),  7.14-7.04  (m,  1H),  6.93  (d,  J=5.77  Hz,  1H),  4.87  (s,  2H),  3.93-3.80  (m,  3H);  LCMS  (ESI):  m/z  335.0  (M+H).
【０１２２】
（実施例１３）および（実施例１４）
化合物１３および１４の合成
【化４３】
2019530674.tif 000044
【０１２３】
ステップ１。
【０１２４】
イソインドリン（１７５ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（２６０ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（４ｍＬ）に溶解した。生成した混合物を３０℃まで温め、１，４−ジクロロピリミジン（１９９ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を加えた。完了した時点で、水（３０ｍＬ）を加え、生成した混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、濾過し、減圧下で濃縮して、６および６Ａ混合物（４４０ｍｇ）を得、これをさらに精製せずに次のステップに付した。
【０１２５】
ステップ２。
【０１２６】
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の６および６Ａ（２４０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ピリジル−３−オール（４８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２０２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ならびにＣｓＦ（９４ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で２時間撹拌した。完了した時点で、水（３０ｍＬ）を加え、生成した混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、濾過し、減圧下で濃縮した。位置異性体を精製し、分取ＨＰＬＣにより分離して、両方とも白色の固体として化合物１３（２０ｍｇ、２１％）および化合物１４（９ｍｇ、９％）を得た。化合物１３。1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz)  δ  8.595-8.59  (d,  1H),  8.50-8.49  (d,  1H),  8.10-8.08  (d,  1H),  7.84-7.82  (d,  1H),  7.58  (m,  1H),  7.57-7.37  (m,  2H),  7.32-7.30  (m,  2H),  6.50-6.48  (d,  1H),  4.78-4.70  (d,  4H);  LCMS  (ESI):  m/z:  291.2  (M+H).化合物１４。1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz)  δ  8.667-8.661  (d,  1H),  8.56-8.55  (d,  1H),  8.37-8.36  (d,  1H),  7.93-7.90  (d,  1H),  7.64-7.60  (m,  1H),  7.35-7.27  (m,  4H),  6.42-6.40  (d,  1H),  4.79  (s,  2H),  4.50  (s,  2H);  LCMS  (ESI):  m/z  291.2  (M+H).
【０１２７】
（実施例１５）
化合物１５の合成
【化４４】
2019530674.tif 000045
【０１２８】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−オール（１６ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（９２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の混合物を４５℃で１．５時間撹拌した。完了した時点で、混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（０．０４％ＨＣｌ／ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ系）による精製によって、白色の固体として１０ｍｇ（２１％）の化合物１５を得た。1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz)  δ  8.85-8.83  (d,  2H),  8.75-8.74  (d,  1H),  8.08-8.06  (d,  1H),  7.89-7.85  (m,  1H),  7.77-7.70  (m,  2H),  7.23-7.19  (m,  1H),  6.37-6.35  (d,  2H),  5.33  (s,  2H);  LCMS  (ESI):  m/z  341.0  (M+H).
【０１２９】
（実施例１６）
化合物１６の合成
【化４５】
2019530674.tif 000046
【０１３０】
化合物１６を化合物１５と同様の方式で合成した。1H  NMR:  (DMSO-  d6,  400MHz)  δ  8.45-8.44  (d,  1H),  8.04-8.03  (d,  1H),  7.83-7.73  (m,  1H),  7.71-7.67  (m,  2H),  7.44-7.40  (m,  2H),  7.24-7.22  (m,  3H),  7.06-7.05  (d,  1H),  5.15  (s,  2H);  LCMS  (ESI):  m/z  340.0  (M+H).
【０１３１】
（実施例１７）
化合物１７の合成
【化４６】
2019530674.tif 000047
【０１３２】
化合物１７を化合物１５と同様の方式で合成した。1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz)  δ  8.53-8.52  (d,  1H),  8.50-8.49  (d,  1H),  8.04-8.02  (d,  1H),  7.85-7.81  (t,  1H),  7.72-7.69  (m,  2H),  7.67-7.59  (t,  1H),  7.09-7.07  (d,  1H),  5.16  (s,  2H),  2.43  (s  3H);  LCMS  (ESI):  m/z  355  (M+H).
【０１３３】
（実施例１８）
化合物１８の合成
【化４７】
2019530674.tif 000048
【０１３４】
化合物１８を化合物１５と同様の方式で合成した。1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz)  δ  9.02  (d,  1H),  8.55-8.54  (d,  1H),  8.51  (d,  1H),  8.01-7.99  (d,  1H),  7.88-7.87  (d,  1H),  7.84-7.82  (t,  1H),  7.72-7.68  (m,  2H),  7.13-7.12  (d,  1H),  5.09  (s,  2H),  2.83  (s,  3H);  LCMS  (ESI):  m/z  355  (M+H).
【０１３５】
（実施例１９）
化合物１９の合成
【化４８】
2019530674.tif 000049
【０１３６】
化合物１９を化合物１５と同様の方式で合成した。1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz)  δ  8.79  (s,  1H),  8.60  (s,  1H),  8.55-8.53  (d,  1H),  8.23  (s,  1H),  8.04-8.02  (d,  1H),  7.84-7.82  (t,  1H),  7.73-7.67  (m,  2H),  7.10-7.09  (d,  1H),  5.17  (s,  2H),  2.45  (s,  3H);  LCMS  (ESI):  m/z  355  (M+H).
【０１３７】
（実施例２０）
化合物２０の合成
【化４９】
2019530674.tif 000050
【０１３８】
化合物２０を化合物１５と同様の方式で合成した。1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz)  δ  8.44-8.43  (d,  1H),  8.05-8.03  (d,  1H),  7.83-7.81  (t,  1H),  7.73-7.69  (m,  2H),  7.59-7.57  (d,  1H),  7.42-7.40  (m,  2H),  7.33-7.71  (m,  1H),  7.08-7.07  (d,  1H),  5.17  (s,  2H);  LCMS  (ESI):  m/z  374  (M+H).
【０１３９】
（実施例２１）
化合物２１の合成
【化５０】
2019530674.tif 000051
【０１４０】
化合物２１を化合物１５と同様の方式で合成した。1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz)  δ  8.48-8.47  (d,  1H),  8.08-8.04  (d,  1H),  7.84-7.82  (t,  1H),  7.75-7.68  (m,  2H),  7.49-7.47  (d,  2H),  7.32-7.30  (d,  1H),  7.10-7.08  (d,  1H),  5.16  (s,  2H);  LCMS  (ESI):  m/z  374  (M+H).
【０１４１】
（実施例２２）
化合物２２の合成
【化５１】
2019530674.tif 000052
【０１４２】
化合物２２を化合物１５と同様の方式で合成した。1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz)  δ  8.49-8.48  (d,  1H),  8.07-8.05  (d,  1H),  7.85-7.75  (m,  1H),  7.73-7.70  (m,  2H),  7.47-7.43  (m,  2H),  7.35  (d,  1H),  7.27  (d,  1H),  7.09-7.08  (d,  1H),  5.18  (s,  2H);  LCMS  (ESI):  m/z  374.0  (M+H).
【０１４３】
（実施例２３）
化合物２３の合成
【化５２】
2019530674.tif 000053
【０１４４】
化合物２３を化合物１５と同様の方式で合成した。1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz)  δ  8.49-8.48  (d,  1H),  8.06-8.04  (d,  1H),  7.84-7.82  (m,  1H),  7.75-7.68  (m,  2H),  7.41-7.39  (m,  1H),  7.14-7.06  (m,  3H),  6.93  (bs,  1H),  5.17  (s,  2H),  3.01  (s,  6H);  LCMS  (ESI):  m/z  383.0  (M+H).
【０１４５】
（実施例２４）
化合物２４の合成
【化５３】
2019530674.tif 000054
【０１４６】
化合物２４を化合物１５と同様の方式で合成した。1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz)  δ  10.06  (s,  1H),  8.47-8.46  (d,  1H),  8.07-8.05  (d,  1H),  7.87-7.83  (m,  1H),  7.75-7.71  (m,  2H),  7.55  (s,  1H),  7.37-7.33  (m,  2H),  7.09-7.08  (d,  1H),  6.91-6.90  (d,  1H),  5.19  (s,  2H),  2.04  (s,  3H);  LCMS  (ESI):  m/z  397.0  (M+H).
【０１４７】
（実施例２５）
化合物２５の合成
【化５４】
2019530674.tif 000055
【０１４８】
化合物２５を化合物１５と同様の方式で合成した。1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz)  δ  9.10  (s,  1H),  8.91  (s,  2H),  8.54-8.52  (d,  1H),  8.06-8.04  (d,  1H),  7.86-7.82  (m,  1H),  7.74-7.68  (m,  2H),  7.12-7.10  (d,  1H),  5.17  (s,  2H);  LCMS  (ESI):  m/z  342.0  (M+H).
【０１４９】
（実施例２６）
化合物２６の合成
【化５５】
2019530674.tif 000056
【０１５０】
化合物２６を化合物１５と同様の方式で合成した。1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz)  δ  8.91-8.90  (d,  1H),  8.52-8.50  (d,  1H),  8.34-8.33  (d,  1H),  8.09-7.99  (m,  3H),  7.84-7.65  (m,  4H),  7.12-7.11  (d,  1H),  5.19  (s,  2H);  LCMS  (ESI):  m/z  391.0  (M+H).
【０１５１】
（実施例２７）
化合物２７の合成
【化５６】
2019530674.tif 000057
【０１５２】
化合物２７を化合物１５と同様の方式で合成した。1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz)  δ  8.89-8.87  (d,  1H),  8.57-8.55  (d,  1H),  8.28-8.26  (d,  1H),  8.23-8.21  (d,  1H),  8.11-8.09  (d,  1H),  7.87  (m,  1H),  7.79  (m,  1H),  7.73-7.68  (m,  2H),  7.47  (m,  1H),  7.42-7.40  (d,  1H),  6.31-6.29  (d,  1H),  5.32  (s,  2H);  LCMS  (ESI):  m/z  391.0  (M+H).
【０１５３】
（実施例２８）
化合物２８の合成
【化５７】
2019530674.tif 000058
【０１５４】
化合物２８を化合物１５と同様の方式で合成した。1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz)  δ  8.71  (s,  1H),  8.59-8.55  (m,  2H),  8.27-8.27  (d,  1H),  7.87-7.85  (m,  1H),  7.76-7.71  (m,  2H),  7.64  (d,  1H),  4.99  (s,  2H);  LCMS  (ESI):  m/z  305.0  (M+H).
【０１５５】
（実施例２９）
化合物２９の合成
【化５８】
2019530674.tif 000059
【０１５６】
化合物２９を化合物１５と同様の方式で合成した。1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz)  δ  8.91-8.89  (d,  1H),  8.71-8.69  (d,  1H),  8.27  (d,  1H),  8.05-8.03  (d,  1H),  7.85-7.83  (d,  1H),  7.78-7.72  (m,  2H),  7.64-7.62  (d,  1H),  7.32  (m,  1H),  7.24-7.22  (d,  1H),  7.00-6.99  (d,  1H),  6.80-6.79  (d,  1H),  5.28  (s,  2H);  LCMS  (ESI):  m/z  363.0  (M+H).
【０１５７】
（実施例３０）
化合物３０の合成
【化５９】
2019530674.tif 000060
【０１５８】
化合物３０を化合物１５と同様の方式で合成した。1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz)  δ  9.32  (s,  1H),  9.23-9.21  (d,  1H),  8.83-8.81  (d,  2H),  8.06-8.04  (d,  1H),  7.75-7.68  (m,  2H),  7.25-7.17  (m,  3H);  LCMS  (ESI):  m/z  364.0  (M+H).
【０１５９】
（実施例３１）
化合物３１の合成
【化６０】
2019530674.tif 000061
【０１６０】
化合物３１を化合物１５と同様の方式で合成した。1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz)  δ  9.14  (s,  1H),  8.77-8.72  (m,  2H),  8.09-8.07  (d,  1H),  7.83-7.81  (d,  1H),  7.73-7.68  (m,  3H),  7.35-7.13  (d,  1H),  5.33  (s,  2H);  LCMS  (ESI):  m/z  364.0  (M+H).
【０１６１】
（実施例３２）
化合物３２の合成
【化６１】
2019530674.tif 000062
【０１６２】
化合物３２を化合物１５と同様の方式で合成した。1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz)  δ  9.42  (s,  1H),  8.62  (s,  1H),  8.44-8.42  (d,  1H),  8.35-8.33  (d,  1H),  8.04  (s,  1H),  7.90-7.83  (m,  4H),  7.75-7.71  (m,  2H),  7.11-7.10  (d,  1H),  7.47  (m,  1H),  5.20  (s,  2H);  LCMS  (ESI):  m/z  391.0  (M+H).
【０１６３】
（実施例３３）
化合物３３の合成
【化６２】
2019530674.tif 000063
【０１６４】
化合物３３を化合物１５と同様の方式で合成した。1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz)  δ  8.44-8.42  (d,  1H),  7.90-7.88  (d,  1H),  7.79-7.77  (m,  1H),  7.67-7.66  (m,  2H),  7.59-7.57  (d,  1H),  7.51-7.50  (d,  1H),  7.24-7.21  (m,  2H),  5.03  (s,  2H);  LCMS  (ESI):  m/z  407.9  (M+H).
【０１６５】
（実施例３４）
化合物３４の合成
【化６３】
2019530674.tif 000064
【０１６６】
化合物３４を化合物１５と同様の方式で合成した。1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz)  δ  8.46-8.44  (d,  1H),  8.05-8.03  (d,  1H),  7.83-7.81  (m,  1H),  7.73-7.69  (m,  2H),  7.40-7.37  (d,  2H),  7.16-7.13  (m,  1H),  7.06-7.05  (d,  1H),  5.16  (s,  2H),  2.32  (s,  3H);  LCMS  (ESI):  m/z  388.0  (M+H).
【０１６７】
（実施例３５）
化合物３５の合成
【化６４】
2019530674.tif 000065
【０１６８】
化合物３５を化合物１５と同様の方式で合成した。1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz)  δ  8.46-8.45  (d,  1H),  8.05-8.03  (d,  1H),  7.83-7.81  (m,  1H),  7.74-7.68  (m,  2H),  7.45-7.42  (d,  1H),  7.28  (s,  1H),  7.13-7.04  (d,  2H),  5.15  (s,  2H),  2.32  (s,  3H);  LCMS  (ESI):  m/z  388.0  (M+H).
【０１６９】
（実施例３６）
化合物３６の合成
【化６５】
2019530674.tif 000066
【０１７０】
化合物３６を化合物１５と同様の方式で合成した。1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz)  δ  8.51  (d,  J=5.77  Hz,  1H),  8.09  (d,  J=7.78  Hz,  1H),  7.92-7.84  (m,  1H),  7.79-7.66  (m,  4H),  7.41  (d,  J=8.53  Hz,  1H),  7.12  (d,  J=5.77  Hz,  1H),  5.20  (s,  2H);  LCMS  (ESI):  m/z  458.0  (M+H).
【０１７１】
（実施例３７）
化合物３７の合成
【化６６】
2019530674.tif 000067
【０１７２】
化合物３７を化合物１５と同様の方式で合成した。1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz)  δ  8.51-8.49  (d,  1H),  8.08-8.06  (d,  1H),  7.88-7.86  (d,  1H),  7.76-7.71  (m,  2H),  7.49-7.47  (d,  1H)  7.27-7.24  (d,  1H),  7.14-7.09  (m,  3H),  5.18  (s,  2H);  LCMS  (ESI):  m/z:  358.0  (M+H).
【０１７３】
（実施例３８）
化合物３８の合成
【化６７】
2019530674.tif 000068
【０１７４】
化合物３８を化合物１５と同様の方式で合成した。1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz)  δ  5.19  (s,  2H),  7.10  (d,  1H),  7.45-7.58  (m,  3H),  7.67-7.79  (m,  2H),  7.81-7.90  (m,  1H),  8.07  (d,  1H),  8.52  (d,  1H);  LCMS  (ESI):  m/z  409.9  (M+H).
【０１７５】
（実施例３９）
化合物３９の合成
【化６８】
2019530674.tif 000069
【０１７６】
化合物３９を化合物１５と同様の方式で合成した。1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz)  δ  8.49  (d,  1H),  8.09  (d,  1H),  7.91-7.83  (m,  1H),  7.80-7.68  (m,  2H),  7.35  (t,  1H),  7.09  (d,  1H),  6.91-6.80  (m,  3H),  5.20  (s,  2H),  3.78  (s,  3H);  LCMS  (ESI):  m/z  370.0  (M+H).
【０１７７】
（実施例４０）
化合物４０の合成
【化６９】
2019530674.tif 000070
【０１７８】
化合物４０を化合物１５と同様の方式で合成した。1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz)  δ  8.53  (d,  1H),  8.08  (d,  1H),  7.96  (d,  2H),  7.90-7.83  (m,  1H),  7.80-7.68  (m,  2H),  7.14  (d,  1H),  5.19  (s,  2H);  LCMS  (ESI):  m/z  365.0  (M+H).
【０１７９】
（実施例４１）
化合物４１の合成
【化７０】
2019530674.tif 000071
【０１８０】
化合物４１を化合物１５と同様の方式で合成した。1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz)  δ  8.50  (d,  1H),  8.09  (d,  1H),  7.82-7.91  (m,  1H),  7.69-7.80  (m,  2H),  7.64  (d,  2H),  7.28  (d,  2H),  7.10  (d,  1H),  5.19  (s,  2H);  LCMS  (ESI):  m/z  419.9  (M+H).
【０１８１】
（実施例４２）
化合物４２の合成
【化７１】
2019530674.tif 000072
【０１８２】
化合物４２を化合物１５と同様の方式で合成した。1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz)  δ  8.49  (d,  1H),  8.08  (d,  1H),  7.90-7.82  (m,  1H),  7.79-7.67  (m,  2H),  7.38-7.23  (m,  4H),  7.09  (d,  1H),  5.19  (s,  2H);  LCMS  (ESI):  m/z  358.0  (M+H).
【０１８３】
（実施例４３）
化合物４３の合成
【化７２】
2019530674.tif 000073
【０１８４】
化合物４３を化合物１５と同様の方式で合成した。1H  NMR    (DMSO-d6,  400MHz)  δ  8.50  (d,  J=5.27  Hz,  1H),  8.08  (d,  J=7.78  Hz,  1H),  7.91-7.82  (m,  1H),  7.79-7.63  (m,  2H),  7.43  (t,  J=7.53  Hz,  2H),  7.30  (d,  J=8.53  Hz,  2H),  7.16  (t,  J=7.28  Hz,  1H),            7.12-7.01  (m,  5H),  5.20  (s,  2H);  LCMS  (ESI):  m/z  432.0  (M+H).
【０１８５】
（実施例４４）
化合物４４の合成
【化７３】
2019530674.tif 000074
【０１８６】
化合物４４を化合物１５と同様の方式で合成した。1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz)  δ  8.46  (d,  J=5.27  Hz,  1H),  8.08  (d,  J=7.78  Hz,  1H),  7.91-7.82  (m,  1H),  7.80-7.60  (m,  2H),  7.19  (d,  J=8.53  Hz,  2H),  7.07  (d,  J=5.52  Hz,  1H),  6.99  (d,  J=8.53  Hz,  2H),  5.19  (s,  2H),  3.79  (s,  3H);  LCMS  (ESI):  m/z  370.0  (M+H).
【０１８７】
（実施例４５）
化合物４５の合成
【化７４】
2019530674.tif 000075
【０１８８】
化合物４５を化合物１５と同様の方式で合成した。1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz)  δ  8.45-8.44  (d,  1H),  8.08-8.06  (d,  1H),  7.84  (m,  1H),  7.76-7.71  (m,  2H),  7.49-7.47  (m,  2H),  7.43  (m,  2H),  7.41-7.39  (m,  1H),  7.19-7.17  (m,  2H),  7.07-7.05  (m,  3H),  5.18  (s,  2H),  5.13  (s,  2H);  LCMS  (ESI):  m/z  446.1  (M+H).
【０１８９】
（実施例４６）
化合物４６の合成
【化７５】
2019530674.tif 000076
【０１９０】
化合物４６を化合物１５と同様の方式で合成した。1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz)  δ  8.51  (d,  J=5.52  Hz,  1  H),  8.09  (d,  J=7.78  Hz,  1H),  7.93-7.83  (m,  1H),  7.80-7.61  (m,  2H),  7.22  (d,  J=12.80  Hz,  2H),  7.13-6.95  (m,  2H),  5.21  (s,  2H),  2.35  (s,  3H);  LCMS  (ESI):  m/z  388.0  (M+H).
【０１９１】
（実施例４７）
化合物４７の合成
【化７６】
2019530674.tif 000077
【０１９２】
化合物４７を化合物１５と同様の方式で合成した。1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz)  δ  8.50  (d,  J=5.73  Hz,  1H),  8.06  (d,  J=7.94  Hz,  1H),  7.91-7.79  (m,  3H),  7.76-7.67  (m,  2H),  7.51  (d,  J=8.82  Hz,  2H),  7.11  (d,  J=5.73  Hz,  1H),  5.19  (s,  2H);  LCMS  (ESI):  m/z  408.0  (M+H).
【０１９３】
（実施例４８）
化合物４８の合成
【化７７】
2019530674.tif 000078
【０１９４】
化合物４８を化合物１５と同様の方式で合成した。1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz)  δ  9.30  (s,  1H),  8.50  (d,  J=5.73  Hz,  1H),  8.25  (s,  1H),  8.06  (d,  J=7.50  Hz,  1H),  7.92  (d,  J=8.82  Hz,  2H),  7.87-7.81  (m,  1H),  7.76-7.63  (m,  2H),  7.47  (d,  J=9.26  Hz,  2H),  7.09  (d,  J=5.73  Hz,  1H),  5.18  (s,  2H);  LCMS  (ESI):  m/z  407.0  (M+H).
【０１９５】
（実施例４９）
化合物４９の合成
【化７８】
2019530674.tif 000079
【０１９６】
化合物４９を化合物１５と同様の方式で合成した。1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz)  δ  8.50-8.48  (d,  1H),  8.09-8.07  (d,  1H),  7.86-7.84  (d,  1H),  7.76  -  7.70  (m,  2H),  7.47-7.40  (m,  4H),  7.10-7.09  (m,  1H),  5.19  (s,  2H);  LCMS  (ESI):  m/z  424.0  (M+H).
【０１９７】
（実施例５０）
化合物５０の合成
【化７９】
2019530674.tif 000080
【０１９８】
化合物５０を化合物１５と同様の方式で合成した。1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz)  δ  8.55-8.53  (d,  1H),  8.37  (m,  2H),  8.08-8.06  (d,  1H),  7.88-7.84  (t,  1H),  7.76-7.69  (m,  3H),  7.11-7.09  (m,  1H),  5.19  (s,  2H),  3.89  (s,  3H);  LCMS  (ESI):  m/z  371.0  (M+H).
【０１９９】
（実施例５１）
化合物５１の合成
【化８０】
2019530674.tif 000081
【０２００】
化合物５１を化合物１５と同様の方式で合成した。1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz)  δ  8.59-8.57  (m,  2H),  8.54-8.52  (m,  1H),  8.12  (s,  1H),  8.08-8.06  (d,  1H),  7.86-7.84  (m,  1H),  7.76-7.71  (m,  2H),  7.12-7.10  (d,  1H),  5.19  (s,  2H);  LCMS  (ESI):  m/z  375.0  (M+H).
【０２０１】
（実施例５２）
化合物５２の合成
【化８１】
2019530674.tif 000082
【０２０２】
化合物５２を化合物１５と同様の方式で合成した。1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz)  δ  8.65-8.62  (m,  2H),  8.54-8.52  (d,  1H),  8.23  (s,  1H),  8.08-8.06  (d,  1H),  7.86-7.84  (m,  1H),  7.76-7.71  (m,  2H),  7.11-7.10  (d,  1H),  5.19  (s,  2H);  LCMS  (ESI):  m/z  419.0  (M+H).
【０２０３】
（実施例５３）
化合物５３の合成
【化８２】
2019530674.tif 000083
【０２０４】
化合物５３を化合物１５と同様の方式で合成した。1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz)  δ  8.72  (s,  1H);  8.50  (d,  1H),  8.03  (d,  1H),  7.87-7.80  (m,  1H),  7.77-7.66  (m,  3H),  7.10  (d,  1H),  5.18  (s,  2H),  2.66  (s,  3H),  2.28  (s,  3H);  LCMS  (ESI):  m/z  369.1  (M+H).
【０２０５】
（実施例５４）
化合物５４の合成
【化８３】
2019530674.tif 000084
【０２０６】
化合物５４を化合物１５と同様の方式で合成した。1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz)  δ  8.53-8.51  (d,  1H),  8.46-8.45  (d,  1H),  8.08-8.06  (d,  1H),  7.91-7.90  (d,  1H),  7.86  (m,  1H),  7.76-7.71  (m,  2H),  7.64-7.62  (d,  1H),  7.12-7.10  (d,  1H),  5.18  (s,  2H);  LCMS  (ESI):  m/z  375.0  (M+H).
【０２０７】
（実施例５５）
化合物５５の合成
【化８４】
2019530674.tif 000085
【０２０８】
化合物５５を化合物１５と同様の方式で合成した。1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz)  δ  8.83  (d,  1H),  8.56  (d,  1H),  8.23-8.17  (m,  1H),  8.14-8.05  (m,  2H),  7.91-7.83  (m,  1H),  7.79-7.68  (m,  2H),  7.15  (d,  1H),  5.19  (s,  2H);  LCMS  (ESI):  m/z  366.0  (M+H).
【０２０９】
（実施例５６）
化合物５６の合成
【化８５】
2019530674.tif 000086
【０２１０】
化合物５６を化合物１５と同様の方式で合成した。1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz)  δ  8.48  (d,  1H),  8.07  (d,  1H),  7.90-7.81  (m,  1H),  7.79-7.67  (m,  2H),  7.48-7.22  (m,  4H),  7.10  (d,  1H),  5.20  (bs,  2H);  LCMS  (ESI):  m/z  358.0  (M+H).
【０２１１】
（実施例５７）
化合物５７の合成
【化８６】
2019530674.tif 000087
【０２１２】
化合物５７を化合物１５と同様の方式で合成した。1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz)  δ  8.48  (d,  J=5.73  Hz,  1H),  8.06  (d,  J=7.94  Hz,  1H),  7.91-7.81  (m,  1H),  7.80-7.67  (m,  3H),  7.60  (d,  J=9.26  Hz,  1H),  7.52-7.43  (m,  1H),  7.15-7.06  (m,  1H),  5.27-5.14  (m,  2H);  LCMS  (ESI):  m/z  458.0  (M+H).
【０２１３】
（実施例５８）
化合物５８の合成
【化８７】
2019530674.tif 000088
【０２１４】
ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１．５ｍＬ）中の３（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびシクロブタノール（２３０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃に１６時間加熱した。完了した時点で、反応混合物を減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（０．０４％ＨＣｌ／ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ系）による精製によって、白色の固体として化合物５８（１．６ｍｇ、５％）を得た。1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz)  δ  ppm  8.45  (d,  J=5.73  Hz,  1H),  8.02  (d,  J=7.94  Hz,  1  H),  7.86-7.79  (m,  1H),  7.76-7.65  (m,  2H),  6.89  (d,  J=5.73  Hz,  1H),  5.16  (s,  2H),  5.14-5.05  (m,  1H),  2.15-2.01  (m,  2H),  1.78  (q,  J=10.14  Hz,  1H),  1.70-1.55  (m,  1H);  LCMS  (ESI):  m/z  318  (M+H).
【０２１５】
（実施例５９）
化合物５９の合成
【化８８】
2019530674.tif 000089
【０２１６】
化合物５９を化合物５８と同様の方式で合成した。1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz)  δ  8.47-8.46  (d,  1H),  8.05-8.03  (d,  1H),  7.86-7.82  (m,  1H),  7.75-7.68  (m,  2H),  6.88-6.87  (d,  1H),  5.17  (s,  2H),  4.99-4.95  (m,  1H),  2.01-1.90  (m,  2H),  1.75-1.73  (m,  2H),  1.54-1.29  (m,  6H);  LCMS  (ESI):  m/z  346  (M+H).
【０２１７】
（実施例６０）
化合物６０の合成
【化８９】
2019530674.tif 000090
【０２１８】
化合物６０を化合物５８と同様の方式で合成した。1H  NMR  (Methanol-d4,  400  MHz)  δ  8.27  (d,  J=5.73  Hz,  1H),  7.87  (d,  J=7.94  Hz,  1H),  7.82-7.74  (m,  1H),  7.72-7.62  (m,  2H),  6.47  (d,  J=6.17  Hz,  1H),  5.62-5.50  (m,  1H),  5.19-5.05  (m,  2H),  2.20-2.05  (m,  2H),  1.90-1.74  (m,  4H),  1.73-1.57  (m,  2H);  LCMS  (ESI):  m/z  332.0  (M+H).
【０２１９】
（実施例６１）
化合物６１の合成
【化９０】
2019530674.tif 000091
【０２２０】
化合物６１を化合物５８と同様の方式で合成した。1H  NMR  (Methanol-d4,  400MHz)  δ  8.17-8.15  (d,  1H),  7.96-7.94  (d,  1H),  7.88-7.84  (m,  1H),  7.74-7.71  (m,  2H),  6.97  (bs,  1H),  5.27  (s,  2H),  4.47-4.48  (m,  1H),  4.32-4.29  (d,  1H),  4.21-4.16  (m,  1H),  3.89-3.86  (d,  1H),  3.56-3.53  (d,  1H),  3.40  (s,  3H);    LCMS  (ESI):  m/z  333.0  (M+H).
【０２２１】
（実施例６２）
化合物６２の合成
【化９１】
2019530674.tif 000092
【０２２２】
化合物６２を化合物５８と同様の方式で合成した。1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz)  δ  8.28-8.26  (d,  1H),  8.04-8.02  (d,  1H),  7.86-7.82  (t,  1H),  7.74-7.68  (m,  2H),  6.63-6.61  (d,  1H),  5.22  (s,  2H),  4.20-4.17  (m,  2H),  3.81-3.77  (m,  1H),  3.51-3.46  (t,  2H),  1.83-1.80  (m,  2H),  1.45-1.39  (m,  2H);  LCMS  (ESI):  m/z  347.0  (M+H).
【０２２３】
（実施例６３）
化合物６３の合成
【化９２】
2019530674.tif 000093
【０２２４】
化合物６３を化合物５８と同様の方式で合成した。1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz)  δ  8.51-8.50  (d,  1H),  8.00-7.98  (d,  1H),  7.86-7.81  (m,  1H),  7.75-7.69  (m,  2H),  7.00-6.99  (d,  1H),  5.61-5.55  (m,  1H),  5.19  (s,  2H),  4.08  (m,  1H),  3.67-3.53  (m,  2H),  3.28-3.18  (m,  1H),  2.86  (s,  3H),  2.70-2.66  (m,  1H),  2.31-2.22  (m,  1H);  LCMS  (ESI):  m/z  347.1  (M+H).
【０２２５】
（実施例６４）
化合物６４の合成
【化９３】
2019530674.tif 000094
【０２２６】
化合物６４を化合物５８と同様の方式で合成した。1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz)  δ  8.47-8.45  (d,  1H),  8.03-8.01  (d,  1H),  7.82-7.80  (d,  1H),  7.72-7.66  (m,  2H),  6.88-6.87  (d,  1H),  5.16  (s,  1H),  5.14-5.10  (m,  1H),  5.0  (s,  2H),  3.88-3.84  (m,  2H),  3.50-3.44  (m,  2H),  2.07-2.05  (m,  2H),  1.70-1.64  (m,  2H);  LCMS  (ESI):  m/z  348.0  (M+H).
【０２２７】
（実施例６５）
化合物６５の合成
【化９４】
2019530674.tif 000095
【０２２８】
化合物６５を化合物５８と同様の方式で合成した。1H  NMR  (Methanol-d4,  400MHz)  δ  7.94-7.92  (d,  1H),  7.86-7.82  (t,  1H),  7.73-7.69  (m,  2H),  7.10-7.09  (d,  1H),  5.69  (s,  1H),  5.19  (s,  1H),  4.14-4.10  (m,  1H),  4.02-3.99  (m,  2H),  3.92-3.91  (m,  1H),  2.45-2.35  (m,  2H),  2.26-2.22  (m,  1H);  LCMS  (ESI):  m/z  334.0  (M+H).
【０２２９】
（実施例６６）
化合物６６の合成
【化９５】
2019530674.tif 000096
【０２３０】
化合物６６を化合物５８と同様の方式で合成した。1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz)  δ  8.26-8.22  (d,  1H),  7.99-7.97  (d,  1H),  7.82-7.80  (d,  1H),  7.73-7.66  (m,  2H),  6.48-6.46  (d,  1H),  5.11  (s,  1H),  4.75  (s,  1H),  3.97-3.92  (m,  1H),  3.88-3.85  (m,  2H),  3.70-3.66  (m,  1H),  1.89  (m,  1H),  1.72  (m,  2H),  1.52  (m,  1H);  LCMS  (ESI):  m/z  389.1  (M+H).
【０２３１】
（実施例６７）
化合物６７の合成
【化９６】
2019530674.tif 000097
【０２３２】
化合物６７を化合物５８と同様の方式で合成した。1H  NMR  (Methanol-d4,  400MHz)  δ  8.42  (bs,  1  H),  7.93  (d,  J=7.94  Hz,  1H),  7.86-7.79  (m,  1H),  7.75-7.61  (m,  2H),  7.09  (d,  J=6.17  Hz,  1H)  5.28-5.12  (m,  2H),  4.56  (q,  J=7.06  Hz,  2H),  1.52-1.41  (m,  3H);  LCMS  (ESI):  m/z  292.0  (M+H).
【０２３３】
（実施例６８）
化合物６８の合成
【化９７】
2019530674.tif 000098
【０２３４】
化合物６８を化合物５８と同様の方式で合成した。1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz)  δ  8.49  (d,  J=5.77  Hz,  1H),  8.06  (d,  J=7.78  Hz,  1H),  7.91-7.81  (m,  1H),  7.78-7.66  (m,  2H),  6.95  (d,  J=5.77  Hz,  1H),  5.21  (s,  2H),  4.33  (d,  J=7.03  Hz,  2H),  2.78  (q,  J=7.40  Hz,  1H),  2.15-2.01  (m,  2  H),  1.96-1.76  (m,  4  H);  LCMS  (ESI):  m/z  360.1  (M+H).
【０２３５】
（実施例６９）
化合物６９の合成
【化９８】
2019530674.tif 000099
【０２３６】
化合物６９を化合物５８と同様の方式で合成した。1H  NMR  (Methanol-d4,  400MHz)  δ  8.40  (d,  J=6.17  Hz,  1H),  7.93  (d,  J=7.94  Hz,  1H),  7.78-7.86  (m,  1H),  7.74-7.65  (m,  2H),  7.13-7.02  (m,  1H),  5.20  (s,  2H),  4.36-4.27  (m,  2  H),  1.96-1.64  (m,  6H),  1.40-1.05  (m,  5H);  LCMS  (ESI):  m/z  332.1  (M+H).
【０２３７】
（実施例７０）
化合物７０の合成
【化９９】
2019530674.tif 000100
【０２３８】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ベンジルアルコール（１７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、およびフッ化セシウム（３３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物を、不活性雰囲気下、６５℃で１０時間撹拌した。完了した時点で、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（０．０４％ＨＣｌ／ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ系）による精製によって、化合物７０（２ｍｇ、５％）を得た。1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz)  δ  8.51-8.49  (d,  1H),  7.84-7.83  (d,  1H),  7.75-7.70  (m,  2H),  7.50-7.49  (d,  2H),  7.39-7.35  (m,  2H),  7.33-6.98  (m,  1H),  5.43  (s,  2H),  5.20  (s,  2H);  LCMS  (ESI):  m/z  354.0  (M+H).    
【０２３９】
（実施例７１）
化合物７１の合成
【化１００】
2019530674.tif 000101
【０２４０】
化合物７１を化合物７０と同様の方式で合成した。1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz)  δ  9.94-9.91  (d,  2H),  9.08-9.04  (d,  1H),  8.88-8.06  (d,  1H),  8.40-8.38  (d,  1H),  8.17-8.15  (d,  1H),  7.93-7.91  (d,  1H),  7.82-7.70  (d,  1H),  7.76-7.64  (d,  1H),  6.16-6.13  (t,  1H),  5.48  (s,  2H),  4.90-4.89  (d,  2H);  LCMS  (ESI):  m/z  355.0  (M+H).
【０２４１】
（実施例７２）
化合物７２の合成
【化１０１】
2019530674.tif 000102
【０２４２】
化合物７２を化合物７０と同様の方式で合成した。1H  NMR  (Methanol-d4,  400MHz)  δ  8.85-8.83  (d,  2H),  8.63-8.60  (d,  1H),  8.61-8.50  (d,  1H),  8.24-8.03  (m,  1H),  7.89-7.87  (d,  1H),  7.71-7.69  (m,  1H),  7.03-7.01  (d,  1H),  5.87  (s,  2H),  5.17-5.11  (d,  2H);    LCMS  (ESI):  m/z  355.0  (M+H).
【０２４３】
（実施例７３）
化合物７３の合成
【化１０２】
2019530674.tif 000103
【０２４４】
化合物７３を化合物７０と同様の方式で合成した。1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz)  δ  8.83-8.82  (d,  2H),  8.48-8.47  (d,  1H),  8.18-8.16  (d,  2H),  7.88-7.79  (m,  2H),  7.70-7.68  (d,  2H),  7.00-6.99  (d,  1H),  5.82  (s,  2H),  5.09  (s,  2H);  LCMS  (ESI):  m/z  355.0  (M+H).
【０２４５】
（実施例７４）
化合物７４の合成
【化１０３】
2019530674.tif 000104
【０２４６】
ＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）中の３（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および１−メチルピペリジン−４−オール（１８２ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で２時間撹拌した。分取ＨＰＬＣ（０．０４％ＨＣｌ／ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ系）による精製によって、白色の固体として化合物７４（１２ｍｇ、３２％）を得た。1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz)  δ  8.51-8.50  (d,  1H),  7.95-7.92  (m,  1H),  7.86-7.84  (m,  1H),  7.75-7.66  (m,  2H),  7.11-7.06  (m,  1H),  5.22  (s,  2H),  4.77-4.74  (m,  1H),  3.69-3.66  (d,  1H),  3.51-3.48  (d,  1H),  3.38-3.34  (m,  2H),  2.95  (s,  3H),  2.65-2.63  (d,  1H),  2.50-2.46  (d,  1H),  2.28-2.21  (m,  1H),  2.11-2.04  (m,  1H);  LCMS  (ESI):  m/z  361.0  (M+H).
【０２４７】
（実施例７５）
化合物７５の合成
【化１０４】
2019530674.tif 000105
【０２４８】
ステップ１。
【０２４９】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、メチル−２−ヒドロキシアセテート（１９２ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（２１６ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１９６ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の混合物を不活性雰囲気下、１２０℃で４時間撹拌した。生成した混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（０．０７５％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ系）による精製によって、７（６０ｍｇ、２５％）を得た。
【０２５０】
ステップ２。
【０２５１】
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の７（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（９．４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で２時間撹拌した。完了した時点で、反応混合物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（０．０４％ＨＣｌ／ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ系）による精製によって、白色の固体として化合物７５（２．５ｍｇ、８．５％）を得た。1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz)  δ  8.48  (d,  1H),  8.05  (d,  1H),  7.85  (d,  1H),  7.76-7.72  (t,  2H),  7.51  (s,  1H),  7.20  (d,  1H),  6.99  (d,  1H),  5.19  (s,  2H),  4.75  (s,  2H);  LCMS  (ESI):  m/z  321.0  (M+H).
【０２５２】
（実施例７６）
化合物７６の合成
【化１０５】
2019530674.tif 000106
【０２５３】
化合物７６を化合物７５と同様の方式で合成した。1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz)  δ  10.23  (s,  1H),  8.50-8.48  (d,  1H),  8.06-8.04  (d,  1H),  7.84-7.82  (t,  1H),  7.70-7.65  (dd,  2H),  7.62-7.60  (d,  2H),  7.33-7.29  (t,  2H),  7.07-7.05  (t,  1H),  7.05-6.99  (d,  1H),  5.16  (s,  2H),  4.98  (s,  2H);  LCMS  (ESI):  m/z  397  (M+H).
【０２５４】
（実施例７７）
化合物７７の合成
【化１０６】
2019530674.tif 000107
【０２５５】
ステップ１。
【０２５６】
無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中の６−メチル−２，４−ジクロロピリミジン（１２０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびピリジン−３−オール（７０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２０４ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物を５０℃に２時間加熱した。完了した時点で、反応混合物を水の中に注ぎ入れ（１０ｍＬ）、酢酸エチル（６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１５０ｍＬ）、飽和したブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および減圧下での濃縮により８（１５０ｍｇ）を得、これをさらに精製せずに次のステップに付した。
【０２５７】
ステップ２。
【０２５８】
無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中の８（１５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）および１（９２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（３５３ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物を４０℃で２時間撹拌した。完了した時点で、反応混合物を水（１０ｍＬ）中に注ぎ入れ、酢酸エチル（６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和したブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（０．０４％ＨＣｌ／ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ系）による精製によって、白色の固体として化合物７７（３．９ｍｇ、９．０％）を得た。1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz)  δ  8.78  (d,  1H),  8.61  (d,  1H),  8.10-8.03  (m,  2H),  7.84  (d,  1H),  7.76-7.71  (m,  3H),  6.99  (s,  1H),  5.14  (s,  2H),  2.40  (s,  3H);  LCMS  (ESI):  m/z  355.0  (M+H).
【０２５９】
（実施例７８）
化合物７８の合成
【化１０７】
2019530674.tif 000108
【０２６０】
化合物７８を化合物７７と同様の方式で合成した。1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz)  δ  9.14  (s,  1H),  8.80  (s,  1H),  8.63-8.61  (d,  1H),  8.17-8.15  (m,  1H),  7.89-7.80  (m,  2H),  7.70-7.67  (m,  2H),  7.43  (s,  1H),  5.15  (s,  2H);  LCMS  (ESI):  m/z  409.0  (M+H).
【０２６１】
（実施例７９）および（実施例８０）
化合物７９および８０の合成
【化１０８】
2019530674.tif 000109
【０２６２】
化合物７９および化合物８０を化合物７７と同様の方式で合成した。分取ＨＰＬＣ（０．０４％ＨＣｌ／ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ系）により異性体の分離（約１：１比）を達成した。化合物７９。1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz)  δ  9.19  (s,  1H),  8.76-8.75  (d,  1H),  8.63-8.61  (d,  1H),  8.15-8.13  (m,  1H),  7.85-7.78  (m,  2H),  7.69-7.65  (m,  2H),  6.35  (s,  1H),  5.01  (s,  2H),  4.01  (s,  3H);  LCMS  (ESI):  m/z  371.0  (M+H).化合物８０。1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz)  δ  9.20-9.19  (d,  1H),  8.75-8.73  (d,  1H),  8.58-8.57  (d,  1H),  8.14-8.11  (m,  1H),  7.83-7.77  (m,  2H),  7.68-7.64  (m,  2H),  6.28  (s,  1H),  5.11  (s,  2H),  4.10  (s,  3H);  LCMS  (ESI):  m/z  371.0  (M+H).
【０２６３】
（実施例８１）
化合物８１の合成
【化１０９】
2019530674.tif 000110
【０２６４】
化合物８１を化合物７７と同様の方式で合成した。1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz)  δ  8.61  (s,  2  H),  8.10-8.08  (d,  1H),  7.95-7.93  (d,  1H),  7.87-7.85  (d,  1H),  7.75-7.71  (m,  2H),  7.65  (m,  2  H),  5.24  (s,  2  H);  LCMS  (ESI):  m/z  366  (M+H).
【０２６５】
（実施例８２）
化合物８２の合成
【化１１０】
2019530674.tif 000111
【０２６６】
化合物８２を化合物７７と同様の方式で合成した。1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz)  δ  8.74  (bs,  1H);  8.58  (d,  1H),  8.09-7.98  (m,  2H),  7.89-7.82  (m,  1H),  7.72  (dd,  3H),  6.97  (s,  1H),  5.16  (s,  2H),  2.68  (q,  2H),  1.18  (t,  3H);  LCMS  (ESI):  m/z  369.0  (M+H).
【０２６７】
（実施例８３）
化合物８３の合成
【化１１１】
2019530674.tif 000112
【０２６８】
化合物８３を化合物７７と同様の方式で合成した。1H  NMR  (Methanol-d4,  400  MHz)  δ  9.19  (d,  J=1.76  Hz,  1H),  8.78  (d,  J=5.73  Hz,  1H),  8.67  (dd,  J=8.60,  1.54  Hz,  1H),  8.20  (dd,  J=8.82,  5.73  Hz,  1H),  7.91-7.78  (m,  2H),  7.68  (dt,  J=7.61,  3.47  Hz,  2H),  7.00  (s,  1H),  5.16-5.04  (m,  2H),  2.21-2.12  (m,  1H),  1.18-1.11  (m,  4H);  LCMS  (ESI):  m/z  381.0  (M+H).
【０２６９】
（実施例８４）
化合物８４の合成
【化１１２】
2019530674.tif 000113
【０２７０】
化合物８４を化合物７７と同様の方式で合成した。1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz)  δ  8.92  (bs,  1H);  8.69  (d,  1H),  8.28  (d,  1H),  8.04  (d,  1H),  7.85  (t,  2H),  7.76-7.66  (m,  2H),  6.96  (s,  1H),  5.18  (s,  2H),  2.96  (m,  1H),  1.20  (d,  6H);  LCMS  (ESI):  m/z  383.1  (M+H).
【０２７１】
（実施例８５）
化合物８５の合成
【化１１３】
2019530674.tif 000114
【０２７２】
化合物８５を化合物７７と同様の方式で合成した。1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz)  δ  8.96  (s,  1H),  8.72-8.71  (d,  1H),  8.31  (s,  1H),  8.06-8.02  (m,  3H),  7.88-7.84  (t,  2H),  7.75-7.72  (m,  2H),  7.42  (s,  1H),  7.10-7.08  (d,  2H),  5.29  (s,  2H),  3.84  (s,  3H);  LCMS  (ESI):  m/z  447.1  (M+H).
【０２７３】
（実施例８６）および（実施例８７）
化合物８６および８７の合成
【化１１４】
2019530674.tif 000115
【０２７４】
化合物８６および化合物８７を化合物７７と同様の方式で合成した。分取ＨＰＬＣ（０．０４％ＨＣｌ／ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ系）により、異性体の分離を達成した。化合物８６。1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz)  δ  8.07-8.05  (d,  1H),  7.84-7.82  (d,  1H),  7.74-7.70  (m,  2H),  7.50-7.48  (d,  2H),  7.32-7.30  (d,  2H),  6.96  (s,  1H),  5.14  (s,  2H),  3.37  (s,  3H);  LCMS  (ESI):  m/z  388.0  (M+H).化合物８７。1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz)  δ  7.97-7.95  (d,  1H),  7.79-7.77  (d,  1H),  7.73-7.71  (d,  1H),  7.67-7.65  (d,  1H),  7.53-7.51  (d,  2H),  7.39-7.37  (d,  2H),  6.63  (s,  1H),  5.04  (s,  2H),  2.42  (s,  3H);  LCMS  (ESI):  m/z  388.0  (M+H).
【０２７５】
（実施例８８）
化合物８８の合成
【化１１５】
2019530674.tif 000116
【０２７６】
化合物８８を化合物７７と同様の方式で合成した。1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz)  δ  8.98-8.97  (d,  1H),  8.74-8.72  (t,  2H),  8.35-8.33  (d,  1H),  8.09-8.07  (d,  2H),  7.91-7.84  (m,  2H),  7.75-7.71  (t,  2H),  7.60  (s,  1H),  5.21  (s,  1H),  2.82-2.80  (d,  3H);  LCMS  (ESI):  m/z  398.0  (M+H).
【０２７７】
（実施例８９）
化合物８９の合成
【化１１６】
2019530674.tif 000117
【０２７８】
化合物８９を化合物７７と同様の方式で合成した。1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz)  δ  8.63  (s,  1H),  8.09-8.07  (d,  1H),  7.85-7.83  (d,  1H),  7.76-7.71  (m,  2H),  7.58  (s,  1H),  7.52-7.50  (d,  2H),  7.41-7.39  (d,  2H),  5.16  (s,  1H),  2.82-2.81  (d,  3H);  LCMS  (ESI):  m/z  431.0  (M+H).
【０２７９】
（実施例９０）
化合物９０の合成
【化１１７】
2019530674.tif 000118
【０２８０】
化合物９０を化合物７７と同様の方式で合成した。1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz)  δ  8.56  (s,  1H),  8.50-8.48  (d,  2H),  7.80-7.78  (d,  1H),  7.64-7.62  (m,  2H),  7.52-7.51  (d,  1H),  7.41-7.39  (d,  1H),  7.08-7.07  (d,  1H),  5.07  (s,  2H),  3.88  (s,  3H);  LCMS  (ESI):  m/z  371.0  (M+H).
【０２８１】
（実施例９１）
化合物９１の合成
【化１１８】
2019530674.tif 000119
【０２８２】
化合物９１を化合物７７と同様の方式で合成した。1H  NMR  (Methanol-d4,  400MHz)  δ  7.98  (d,  1H),  7.93-7.85  (m,  1H),  7.79-7.71  (m,  2H),  7.13  (s,  1H),  5.40  (s,  1H),  5.28  (s,  2H),  3.42-3.33  (m,  2H),  3.03-2.91  (m,  2H),  2.62  (s,  3H);  LCMS  (ESI):  m/z  368.1  (M+H).
【０２８３】
（実施例９２）
化合物９２の合成
【化１１９】
2019530674.tif 000120
【０２８４】
化合物９２を化合物７７と同様の方式で合成した。1H  NMR  (Methanol-d4,  400MHz)  δ  7.89  (d,  1H),  7.81-7.75  (m,  1H),  7.71-7.64  (m,  2H),  6.46  (s,  1H),  5.26-5.16  (m,  1H),  5.12  (s,  2H),  3.29-3.21  (m,  2H),  2.81-2.68  (m,  2H),  2.42  (s,  3H);  LCMS  (ESI):  m/z  368.0  (M+H).
【０２８５】
（実施例９３）
化合物９３の合成
【化１２０】
2019530674.tif 000121
【０２８６】
化合物９３を化合物７７と同様の方式で合成した。1H  NMR  (Methanol-d4,  400MHz)  δ  7.89  (d,  1H),  7.82-7.76  (m,  1H),  7.72-7.64  (m,  2H),  6.26  (s,  1H),  5.14  (s,  1H),  5.06  (s,  2H),  4.01-3.90  (m,  3H),  3.27-3.17  (m,  2H),  2.83-2.70  (m,  2H);  LCMS  (ESI):  m/z  384.0  (M+H).
【０２８７】
（実施例９４）
化合物９４の合成
【化１２１】
2019530674.tif 000122
【０２８８】
化合物９４を化合物７７と同様の方式で合成した。1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz)  δ  8.39-8.38  (d,  1H),  7.92-7.90  (d,  1H),  7.83-7.79  (t,  1H),  7.72-7.69  (m,  2H),  6.62-6.61  (d,  1H),  6.41-6.20  (m,  1H),  5.15  (s,  2H),  3.28-3.21  (m,  2H),  2.84-2.77  (m,  2H);  LCMS  (ESI):  m/z  354.0  (M+H).
【０２８９】
（実施例９５）
化合物９５の合成
【化１２２】
2019530674.tif 000123
【０２９０】
化合物９５を化合物７７と同様の方式で合成した。1H  NMR  (DMSO-d6  400  MHz)  δ  8.03  (d,  J=7.78  Hz,  1H),  7.90-7.80  (m,  1H),  7.77-7.66  (m,  2H),  7.50  (d,  J=8.78  Hz,  2H),  7.41-7.30  (m,  2H),  6.41-6.20  (m,  1H),  5.10  (s,  2H),  3.84  (s,  3H);  LCMS  (ESI):  m/z  404.0  (M+H).
【０２９１】
（実施例９６）
化合物９６の合成
【化１２３】
2019530674.tif 000124
【０２９２】
化合物９６を化合物７７と同様の方式で合成した。1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz)  δ  7.97  (d,  J=7.78  Hz,  1H),  7.87-7.78  (m,  1H),  7.76-7.71  (m,  1H),  3.99  (s,  3H),  7.70-7.62  (m,  1H),  7.52  (d,  J=8.78  Hz,  2H),  7.36  (d,  J=8.78  Hz,  2H),  6.04  (s,  1H),  5.05  (s,  2H);  LCMS  (ESI):  m/z  404.0  (M+H).
【０２９３】
（実施例９７）
化合物９７の合成
【化１２４】
2019530674.tif 000125
【０２９４】
化合物９７を化合物７７と同様の方式で合成した。1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz)  δ  8.10  (d,  1H),  7.90-7.84  (m,  1H),  7.77-7.69  (m,  2H),  7.53  (d,  2H),  7.40  (d,  2H),  7.34  (s,  1H),  5.26  (s,  2H);  LCMS  (ESI):  m/z  442.1  (M+H).
【０２９５】
（実施例９８）
化合物９８の合成
【化１２５】
2019530674.tif 000126
【０２９６】
化合物９８を化合物７７と同様の方式で合成した。1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz)  δ  8.09  (d,  1H),  7.89-7.84  (m,  1H),  7.76-7.71  (m,  2H),  7.50-7.45  (m,  2H),  7.35-7.30  (m,  4H),  5.26  (s,  2  H);  LCMS  (ESI):  m/z  408.0  (M+H).
【０２９７】
（実施例９９）
化合物９９の合成
【化１２６】
2019530674.tif 000127
【０２９８】
化合物９９を化合物７７と同様の方式で合成した。1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz)  δ  8.03  (d,  J=7.78  Hz,  1H),  7.89-7.80  (m,  1H),  7.75-7.57  (m,  2H),  7.37  (dd,  J=8.91,  4.64  Hz,  2H),  7.32-7.21  (m,  2H),  5.09  (s,  2H),  6.31  (s,  1H),  3.90-3.73  (m,  3H);  LCMS  (ESI):  m/z  388.0  (M+H).
【０２９９】
（実施例１００）
化合物１００の合成
【化１２７】
2019530674.tif 000128
【０３００】
化合物１００を化合物７７と同様の方式で合成した。1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz)  δ  8.02  (d,  1H),  7.85-7.80  (m,  1H),  7.70  (d,  2H),  7.47-7.42  (m,  2H),  7.33-7.25  (m,  3H),  6.30  (s,  1H),  5.08  (s,  2H),  3.81  (s,  3H);  LCMS  (ESI):  m/z  370.0  (M+H).
【０３０１】
（実施例１０１）
化合物１０１の合成
【化１２８】
2019530674.tif 000129
【０３０２】
化合物１０１を化合物７７と同様の方式で合成した。1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz)  δ  7.97  (d,  J=7.78  Hz,  1H),  7.86-7.77  (m,  1H),  7.75-7.71  (m,  1H),  7.70-7.62  (m,  1H),  7.40-7.25  (m,  4H),  5.95  (s,  1H),  5.11-4.97  (m,  2H),  3.98  (s,  3H);  LCMS  (ESI):  m/z  388.0  (M+H).
【０３０３】
（実施例１０２）
化合物１０２の合成
【化１２９】
2019530674.tif 000130
【０３０４】
化合物１０２を化合物７７と同様の方式で合成した。1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz)  δ  7.96  (d,  1H),  7.82-7.76  (m,  1H),  7.73-7.64  (m,  2H),  7.50-7.45  (m,  2H),  7.33-7.28  (m,  3H),  5.86  (s,  1H),  5.05  (s,  2H),  3.96  (s,  3H);  LCMS  (ESI):  m/z  370.1  (M+H).
【０３０５】
（実施例１０３）
化合物１０３の合成
【化１３０】
2019530674.tif 000131
【０３０６】
化合物１０３を化合物７７と同様の方式で合成した。1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz)  δ  8.09  (d,  1H),  7.89-7.84  (m,  1H),  7.76-7.70  (m,  2H),  7.41-7.37  (m,  2H),  7.34-7.31  (m,  2H),  7.30-7.27  (m,  1H),  5.25  (s,  2H);  LCMS  (ESI):  m/z  426.0  (M+H). 
【０３０７】
（実施例１０４）
化合物１０４の合成
【化１３１】
2019530674.tif 000132
【０３０８】
化合物１０４を化合物７７と同様の方式で合成した。1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz)  δ  7.95  (d,  1H),  7.81-7.76  (m,  1H),  7.73-7.74  (m,  1H),  7.68-7.63  (m,  1H),  7.40-7.35  (m,  2H),  7.33-7.27  (m,  2H),  6.58  (s,  1H),  5.04  (s,  2H),  2.42  (s,  3H);  LCMS  (ESI):  m/z  372.1  (M+H). 
【０３０９】
（実施例１０５）
化合物１０５の合成
【化１３２】
2019530674.tif 000133
【０３１０】
化合物１０５を化合物７７と同様の方式で合成した。1H  NMR  (DMSO-  d6,  400MHz)  δ  7.95  (d,  1H),  7.82-7.76  (m,  1H),  7.73-7.64  (m,  2H),  7.51-7.46  (m,  2  H),  7.35-7.30  (m,  3  H),  6.51  (s,  1H),  5.05  (s,  2H),  2.41  (s,  3H);  LCMS  (ESI):  m/z  354.0  (M+H).
【０３１１】
（実施例１０６）
化合物１０６の合成
【化１３３】
2019530674.tif 000134
【０３１２】
化合物１０６を化合物７７と同様の方式で合成した。1H  NMR  (DMSO-  d6,  400MHz)  δ  8.05  (d,  1H),  7.87-7.81  (m,  1H),  7.75-7.68  (m,  2H),  7.33-7.21  (m,  4H),  6.94  (s,  1H),  5.13  (s,  2H),  2.36  (s,  3H);  LCMS  (ESI):  m/z  372.1  (M+H).
【０３１３】
（実施例１０７）
化合物１０７の合成
【化１３４】
2019530674.tif 000135
【０３１４】
化合物１０７を化合物７７と同様の方式で合成した。1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz)  δ  8.05  (d,  1H),  7.87-7.81  (m,  1H),  7.75-7.67  (m,  2H),  7.47-7.41  (m,  2H),  7.28-7.23  (m,  3H),  6.95  (s,  1H),  5.14  (s,  2H),  2.36  (s,  3H);  LCMS  (ESI):  m/z  354.0  (M+H).
【０３１５】
（実施例１０８）
化合物１０８の合成
【化１３５】
2019530674.tif 000136
【０３１６】
化合物１０８を化合物７７と同様の方式で合成した。1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz)  δ  8.53  (s,  1H),  8.45  (d,  1H),  7.89  (d,  1H),  7.76  (t,  2H),  7.70-7.59  (m,  2H),  7.47  (dd,  1H),  6.12  (s,  1H),  4.92  (s,  2H),  3.67  (s,  4H),  2.33  (s,  4H),  2.26  (s,  3H);  LCMS  (ESI):  m/z  439.1  (M+H). 
【０３１７】
（実施例１０９）
化合物１０９の合成
【化１３６】
2019530674.tif 000137
【０３１８】
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の３（１２０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および１−メチルスルホニルアゼチジン−３−オール（７７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（９６ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。生成した混合物を０℃で２時間撹拌した。完了した時点で、反応混合物を、０℃で、ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ＨＰＬＣ（０．０４％ＨＣｌ／ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ系）による精製によって、白色の固体として化合物１０９（１３ｍｇ、７％）を得た。1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz)  δ  8.53-8.46  (m,  1H),  8.05  (d,  J=7.94  Hz,  1H),  7.91-7.82  (m,  1H),  7.77-  7.52  (m,  2H),  7.03-6.86  (m,  1H),  5.40-5.25  (m,  1H),  5.23  -  5.13  (m,  2  H),  4.32  (dd,  J=9.48,  6.84  Hz,  2H),  4.09-3.96  (m,  2H),  3.06  (s,  3H);  LCMS  (ESI):  m/z  397.0  (M+H).
【０３１９】
（実施例１１０）
化合物１１０の合成
【化１３７】
2019530674.tif 000138
【０３２０】
化合物１１０を化合物１０９と同様の方式で合成した。1H  NMR  (Methanol-d4,  400MHz)  δ  8.45  (d,  J=5.77  Hz,  1H),  7.94  (d,  J=7.78  Hz,  1H),  7.88-7.81  (m,  1H),  7.75-7.66  (m,  2H),  7.06  (d,  J=5.77  Hz,  1H),  5.47  (bs,  1H),  5.17  (s,  2H),  4.75  (t,  J=8.28  Hz,  1H),  4.55-4.45  (m,  1H),  4.33  (d,  J=7.53  Hz,  1H),  4.07  (d,  J=10.54  Hz,  1H),  1.94  (s,  3H);  LCMS  (ESI):  m/z  361.0  (M+H).
【０３２１】
（実施例１１１）
化合物１１１の合成
【化１３８】
2019530674.tif 000139
【０３２２】
化合物１１１を化合物１０９と同様の方式で合成した。1H  NMR:  (Methanol-d4,  400MHz)  δ  8.33  (d,  J=5.73  Hz,  1H),  7.87  (d,  J=7.94  Hz,  1H),  7.82-7.75  (m,  1H),  7.71-7.62  (m,  2H),  6.54  (d,  J=5.73  Hz,  1H),  5.43  (dt,  J=8.05,  4.13  Hz,  1H),  5.13  (s,  2H),  4.08-3.97  (m,  1H),  3.83  (d,  J=13.67  Hz,  1H),  3.58-3.39  (m,  2H),  2.30-2.05  (m,  5H),  1.95-1.62  (m,  1H);  LCMS  (ESI):  m/z  389.1  (M+H).
【０３２３】
（実施例１１２）
化合物１１２の合成
【化１３９】
2019530674.tif 000140
【０３２４】
化合物１１２を化合物１０９と同様の方式で合成した。1H  NMR:  (Methanol-d4,  400MHz)  δ  8.42  (t,  J=5.29  Hz,  1H),  8.02-7.79  (m,  2H),  7.74-7.63  (m,  2H),  7.04  (dd,  J=16.32,  5.73  Hz,  1H),  5.67  (bs,  1H),  5.24-5.11  (m,  2H),  4.02  (dd,  J=12.35,  4.41  Hz,  1H),  3.84-3.44  (m,  4H),  2.47-  2.25  (m,  2H),  2.14-2.01  (m,  3H);  LCMS  (ESI):  m/z  375.1  (M+H).
【０３２５】
（実施例１１３）
化合物１１３の合成
【化１４０】
2019530674.tif 000141
【０３２６】
ステップ１。
【０３２７】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２，４−ジクロロピリミジン（１１６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、４−ブロモイソインドリン−１−オン（１５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１９６ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物を不活性雰囲気下、８０℃で１４時間撹拌した。生成した混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）による精製によって、淡黄色の固体として９（８０ｍｇ）を得、これを次のステップで、さらに精製せずにそのまま使用した。
【０３２８】
ステップ２。
【０３２９】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の９（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−オール（１４．６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（８３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物を不活性雰囲気下、５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、次いで水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×１５ｍＬ）および飽和したブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ、０．０５％ＨＣｌ−ＡＣＮ）により精製して、オレンジ色の固体として（１３．９ｍｇ、２８％）の化合物１１３を得た。1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz)  δ  8.89  (s,  1H),  8.69-8.68  (d,  1H),  8.60-8.58  (d,  1H),  8.26-8.24  (m,  2H),  8.00-7.98  (d,  1H),  7.90-7.85  (m,  2H),  7.58-7.54  (m,  1H),  4.88  (s,  2H);  LCMS  (ESI):  m/z  383.0  (M+H).
【０３３０】
（実施例１１４）
化合物１１４の合成
【化１４１】
2019530674.tif 000142
【０３３１】
ステップ１。
【０３３２】
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の３−ヒドロキシピリジン（３．０６ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＮａＨ（７７３ｍｇ、３２．２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、１５℃に温め、次いで２（４．０ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をさらに３時間撹拌させた。完了した時点で、水（１００ｍＬ）を加え、生成した混合物をＥｔＯＡｃ（９０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５０：１〜２０：１）による精製によって、１０（２．２ｇ、３７％）を得た。
【０３３３】
ステップ２。
【０３３４】
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の１（９７ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＮａＨ（１３．９ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、続いて１０（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃で１５時間撹拌させた。生成した混合物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ入れ、１０分間撹拌した。水性相を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。分取ＨＰＬＣ（０．０４％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ系）による精製によって、白色の固体として化合物１１４（２０ｍｇ）を生成した。1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz)  δ  8.56  (d,  1H),  8.51-8.46  (m,  2H),  8.06  (d,  1H),  7.88-7.82  (m,  1H),  7.81-7.67  (m,  3H),  7.50  (dd,  8.2  Hz,  1H),  7.09  (d,  1H),  5.17  (s,  2H);  LCMS  (ESI+):  m/z  341  (M+H).
【０３３５】
（実施例１１５）
化合物１１５の合成
【化１４２】
2019530674.tif 000143
【０３３６】
ステップ１。
【０３３７】
無水ＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）中の６−メチル−２，４−ジクロロピリミジン（１６２ｍｇ、０．９９４ｍｍｏｌ）および１（１８５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（２７４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で３時間撹拌した。減圧下での濃縮により、１１（１３０ｍｇ）を得、これをさらに精製せずに次のステップに付した。
【０３３８】
ステップ２。
【０３３９】
無水ジオキサン（３ｍＬ）中の１１（１３０ｍｇ粗物質）、ピリジン−３−オール（２６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＮａ（４５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびキサントホス（１３．５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２１ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を不活性雰囲気下、１００℃で１２時間撹拌し、濾過し、次いで減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（０．０４％ＨＣｌ／ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ系）による精製によって、ＨＣｌ塩として化合物１１５（３．６ｍｇ、２．１％）を得た。1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz)  δ  8.74  (s,  1H),  8.60  (d,  1H),  7.93  (d,  1H),  7.77  (d,  1H),  7.71-7.65  (m,  4H),  6.79  (m,  1H),  5.03  (s,  2H),  2.46  (s,  3H);  LCMS  (ESI):  m/z  355.0  (M+H).
【０３４０】
（実施例１１６）
化合物１１６の合成
【化１４３】
2019530674.tif 000144
【０３４１】
無水ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の１０（１２３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、２，３−ジヒドロ−５−メトキシ−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾイソチアゾール（９６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、およびＣｓＦ（１４６ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸セシウム（３１４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を脱気し、不活性雰囲気下、８０℃で３時間撹拌した。完了した時点で、混合物を濾過した。分取ＨＰＬＣ（０．０４％ＨＣｌ／ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ系）による精製によって、ＨＣｌ塩として化合物１１６（３．５ｍｇ、１．４％）を得た。1H  NMR  (Methanol-d4,  400MHz)  δ  9.08  (s,  1H),  8.74  (d,  1H),  8.53  (d,  1H),  8.10-8.07  (q,  1H),  7.77  (d,  1H),  7.23-7.14  (m,  3H),  5.03  (s,  2H),  3.93  (s,  3H);  LCMS  (ESI):  m/z  371.0  (M+H).
【０３４２】
（実施例１１７）
化合物１１７の合成
【化１４４】
2019530674.tif 000145
【０３４３】
化合物１１７を化合物１１６と同様の方式で合成した。1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz)  δ  8.81  (s,  1H),  8.65-8.63  (d,  1H),  8.57-8.56  (d,  1H),  8.29-8.28  (d,  1H),  8.14-8.13  (d,  1H),  7.87-7.85  (d,  1H),  7.78-7.72  (m,  3H),  7.60-7.58  (m,  1H),  4.98  (s,  2H);  LCMS  (ESI):  m/z  305.1  (M+H).
【０３４４】
（実施例１１８）
化合物１１８の合成
【化１４５】
2019530674.tif 000146
【０３４５】
化合物１１８を化合物１１６と同様の方式で合成した。1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz)  δ  8.86  (s,  1H),  8.68-8.67  (d,  1H),  8.43-8.41  (d,  1H),  8.20-8.18  (t,  1H),  7.83-7.81  (t,  1H),  7.18-7.07  (m,  3H),  6.58-6.55  (m,  1H),  4.85-4.80  (d,  2H),  4.54  (s,  1H),  2.25-2.16  (d,  3H);  LCMS  (ESI):  m/z  305.1  (M+H).
【０３４６】
（実施例１１９）
化合物１１９の合成
【化１４６】
2019530674.tif 000147
【０３４７】
化合物１１９を化合物１１６と同様の方式で合成した。1H  NMR  (Methanol-d4,  400MHz)  δ  9.08  (s,  1H),  8.74  (d,  1H),  8.53  (d,  1H),  8.10-8.07  (q,  1H),  7.77  (d,  1H),  7.23-7.14  (m,  3H),  5.03  (s,  2H),  3.93  (s,  3H);  LCMS  (ESI):  m/z  371.0  (M+H).
【０３４８】
（実施例１２０）
化合物１２０の合成
【化１４７】
2019530674.tif 000148
【０３４９】
ジオキサン（２ｍＬ）中の１０（１５０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、２−オキシインドール（１２５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、ｔＢｕＯＮａ（１３９ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、Ｒｕｐｈｏｓ（６７ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（３２ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、不活性雰囲気下、１００℃で１２時間撹拌した。完了した時点で、混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（０．０４％ＨＣｌ／ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ系）による精製によって、黄色の油状物質として化合物１２０（１ｍｇ）を得た。1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz)  δ  8.68  (s,  2H),  8.25  (d,  1H),  7.93  (d,  1H),  7.69-7.66  (m,  1H),  6.79-6.75  (m,  2H),  6.64  (d,  1H),  6.53  (d,  1H),  6.51  (d,  1H),  6.45  (d,  1H),  3.50  (s,  2H);  LCMS  (ESI):  m/z  305.1  (M+H).
【０３５０】
（実施例１２１）
化合物１２１の合成
【化１４８】
2019530674.tif 000149
【０３５１】
ステップ１。
【０３５２】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−ブロモ−６−フルオロピリジン（５００ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−オール（２９７ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．８５ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）およびＣｓＦ（２２ｍｇ、１４２ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で２時間撹拌した。完了した時点で、水（４０ｍＬ）を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃ（９０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１２（７００ｍｇ）を得た。
【０３５３】
ステップ２。
【０３５４】
ジオキサン（４ｍＬ）中の１２（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、１（６７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３．８ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、およびＬ−プロリン（２．３ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）の混合物を不活性雰囲気下、１１０℃で１６時間撹拌した。完了した時点で、水（４０ｍＬ）を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃ（９０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（０．０７５％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ系）による精製によって、黄色の固体およびＴＦＡ塩として化合物１２１（４０ｍｇ、２９％）を得た。1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz)  δ  8.69-8.68  (d,  1H),  8.53-8.52  (d,  1H),  7.99-7.94  (m,  3H),  7.77  (m,  1H),  7.67-7.62  (m,  3H),  7.07-7.05  (d,  1H),  6.83-6.81  (d,  1H),  4.95  (s,  2H);  LCMS  (ESI):  m/z  340.1  (M+H).
【０３５５】
（実施例１２２）
化合物１２２の合成
【化１４９】
2019530674.tif 000150
【０３５６】
化合物１２２を化合物１２１と同様の方式で合成した。1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz)  δ  8.84  (s,  1H),  8.33-8.31  (d,  1H),  8.04-8.00  (t,  1H),  7.82-7.80  (m,  1H),  7.68-7.64  (m,  1H),  7.56-7.54  (d,  2H),  6.94-6.93  (d,  1H),  4.80  (s,  2H);  LCMS  (ESI):  m/z  304.0  (M+H).
【０３５７】
（実施例１２３）
化合物１２３の合成
【化１５０】
2019530674.tif 000151
【０３５８】
化合物１２３を化合物１２１と同様の方式で合成した。1H  NMR  (Methanol-d4,  400MHz)  δ  8.20  (s,  1H),  7.90-7.88  (d,  1H),  7.79-7.77  (t,  1H),  7.71-7.67  (m,  2H),  7.58-7.55  (m,  2H),  7.38-7.35(t,  1H),  7.16-7.15  (d,  1H),  7.04  (s,  1H),  5.15  (s,  2H);  LCMS  (ESI):  m/z  373.0  (M+H).
【０３５９】
（実施例１２４）
化合物１２４の合成
【化１５１】
2019530674.tif 000152
【０３６０】
化合物１２４を化合物１２１と同様の方式で合成した。1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz)  δ  8.26-8.25  (d,  1H),  8.02-8.00  (d,  1H),  7.83-7.71  (m,  1H),  7.69-7.61  (m,  4H),  7.43-7.40  (m,  2H),  7.42-7.38  (d,  1H),  7.13-7.11  (d,  1H),  5.17  (s,  2H);  LCMS  (ESI):  m/z  373.0  (M+H).
【０３６１】
（実施例１２５）
化合物１２５の合成
【化１５２】
2019530674.tif 000153
【０３６２】
化合物１２５を化合物１２１と同様の方式で合成した。1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz)  δ  8.30  (d,  1H),  7.90  (d,  1H),  7.74  (d,  1H),  7.71-7.69  (m,  3H),  7.45-7.43  (m,  3H),  7.09-7.06  (m,  2H),  5.17  (s,  2H);  LCMS  (ESI):  m/z  373.0  (M+H).
【０３６３】
（実施例１２６）
化合物１２６の合成
【化１５３】
2019530674.tif 000154
【０３６４】
化合物１２６を化合物１２１と同様の方式で合成した。1H  NMR  (Methanol-d4,  400MHz)  δ  7.99-7.98  (d,  1H),  7.87-7.85  (d,  1H),  7.77-7.75  (d,  1H),  7.68-7.65  (m,  2H),  7.42  (m,  1H),  7.38-7.37  (m,  1H),  5.08  (s,  2H),  4.76-4.69  (m,  1H),  2.49-2.47  (m,  2H),  2.17-2.12  (m,  2H),  1.75-1.88  (m,  2H);  LCMS  (ESI):  m/z  317.0  (M+H).
【０３６５】
（実施例１２７）
化合物１２７の合成
【化１５４】
2019530674.tif 000155
【０３６６】
化合物１２７を化合物１２１と同様の方式で合成した。1H  NMR  (Methanol-d4,  400  MHz)  δ  9.06  (bs,  1H),  8.90  (d,  J=7.94  Hz,  1H),  8.83  (d,  J=2.65  Hz,  1H),  8.75  (d,  J=9.26  Hz,  1H),  8.69  (d,  J=5.29  Hz,  1H),  8.51  (d,  J=2.65  Hz,  1H),  8.36  (dd,  J=8.82,  1.76  Hz,  1H),  5.44  (s,  2H),  8.27  (dd,  J=7.94,  5.73  Hz,  1H),  8.13  (dd,  J=8.82,  5.29  Hz,  1H),  7.92  (dd,  J=9.04,  2.87  Hz,  1H);  LCMS  (ESI):  m/z  305.0  (M+H).
【０３６７】
（実施例１２８）
化合物１２８の合成
【化１５５】
2019530674.tif 000156
【０３６８】
化合物１２８を化合物１２１と同様の方式で合成した。1H  NMR  (Methanol-d4,  400MHz)  δ  7.86-7.84  (d,  1H),  7.78-7.74  (m,  1H),  7.69-7.63  (m,  2H),  6.73  (s,  1H),  6.29  (s,  1H),  5.22-5.15  (m,  1H),  5.05  (s,  2H),  2.54-2.52  (m,  2H),  2.32  (s,  3H),  2.14-2.09  (m,  2H),  1.85-1.71  (m,  2H);  LCMS  (ESI):  m/z  331.1  (M+H).
【０３６９】
（実施例１２９）
化合物１２９の合成
【化１５６】
2019530674.tif 000157
【０３７０】
化合物１２９を化合物１２１と同様の方式で合成した。1H  NMR  (Methanol-d4,  400MHz)  δ  8.41-8.39  (d,  1H),  8.02-8.01  (d,  1H),  7.87-7.85  (d,  1H),  7.69-7.65  (m,  2H),  7.55-7.53  (m,  1H),  7.43-7.40  (m,  1H),  5.10  (s,  2H),  4.79-4.75  (m,  1H),  2.52-2.49  (m,  2H),  2.19-2.14  (m,  2H),  1.90-1.72  (m,  2H);  LCMS  (ESI):  m/z  281.1  (M+H).
【０３７１】
（実施例１３０）
化合物１３０の合成
【化１５７】
2019530674.tif 000158
【０３７２】
化合物１３０を化合物１２１と同様の方式で合成した。1H  NMR  (Methanol-d4,  400MHz)  δ  8.64-8.61  (d,  1H),  8.23-8.22  (d,  1H),  7.88-7.86  (d,  1H),  7.70-7.68  (m,  2H),  7.61-7.57  (m,  2H),  7.36-7.34  (m,  1H),  7.17-7.15  (m,  1H),  7.06  (s,  1H),  6.98-6.96  (d,  1H),  5.16  (s,  2H);  LCMS  (ESI):  m/z  337.0  (M+H).
【０３７３】
（実施例１３１）
化合物１３１の合成
【化１５８】
2019530674.tif 000159
【０３７４】
化合物１３１を化合物１２１と同様の方式で合成した。1H  NMR  (Methanol-d4,  400MHz)  δ  7.86-7.84  (d,  1H),  7.75-7.73  (m,  1H),  7.64-7.60  (m,  2H),  7.41-7.38  (m,  2H),  7.20-7.17  (m,  2H),  7.04  (s,  1H),  6.54  (s,  1H),  4.87  (s,  2H),  2.40  (s,  3H);  LCMS  (ESI):  m/z  387.0  (M+H).
【０３７５】
（実施例１３２）
化合物１３２の合成
【化１５９】
2019530674.tif 000160
【０３７６】
化合物１３２を化合物１２１と同様の方式で合成した。1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz)  8.70  (s,  1H),  8.58  (d,  J=4.85  Hz,  1H),  8.37  (d,  J=2.65  Hz,  1H),  8.20-8.12  (m,  1H),  7.98  (dd,  J=8.82,  5.29  Hz,  1H),  7.78  (dd,  J=9.04,  2.87  Hz,  1H),  7.63-7.53  (m,  2  =H),  7.41  (d,  J=2.65  Hz,  1H),  7.36  (dd,  J=8.60,  2.43  Hz,  1H),  5.08  (s,  2H).  3.92  (s,  1H);  LCMS  (ESI):  m/z  370.0  (M+H).
【０３７７】
（実施例１３３）
化合物１３３の合成
【化１６０】
2019530674.tif 000161
【０３７８】
化合物１３３を化合物１２１と同様の方式で合成した。1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz)  δ  8.45-8.33  (m,  3H),  7.94-7.92  (d,  1H),  7.77-7.74  (dd,  1H),  7.49-7.45  (m,  3H),  7.42  (s,  2H),  7.28-7.22  (dd,  1H),  5.11  (s,  1H),  3.90  (s,  3H);  LCMS  (ESI):  m/z  370.0  (M+H).
【０３７９】
（実施例１３４）
化合物１３４の合成
【化１６１】
2019530674.tif 000162
【０３８０】
化合物１３４を化合物１２１と同様の方式で合成した。1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz)  δ  8.59-8.57  (d,  1H),  8.29  (s,  1H),  7.83-7.81  (d,  1H),  7.68-7.60  (m,  3H),  7.56-7.55  (d,  1H),  7.46-7.44  (d,  2H),  7.09-7.07  (d,  2H),  5.10  (s,  1H);  LCMS  (ESI):  m/z  337.0  (M+H).
【０３８１】
（実施例１３５）
化合物１３５の合成
【化１６２】
2019530674.tif 000163
【０３８２】
化合物１３５を化合物１２１と同様の方式で合成した。1H  NMR  (DMSO-  d6,  400MHz)  δ  8.91  (s,  1H),  8.78-8.77  (d,  1H),  8.69-8.68  (d,  1H),  8.23  (s,  2H),  8.13-8.11  (d,  1H),  7.89-7.86  (m,  1H),  7.66-7.63  (m,  1H),  6.86  (s,  1H),  4.80  (s,  2H),  2.45  (s,  3H);  LCMS  (ESI):  m/z  319.1  (M+H).
【０３８３】
（実施例１３６）
化合物１３６の合成
【化１６３】
2019530674.tif 000164
【０３８４】
化合物１３６を化合物１２１と同様の方式で合成した。1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz))  δ  8.87  (s,  1H),  8.65  (s,  1H),  8.20-8.19  (d,  1H),  7.97-7.95  (d,  1H),  7.81-7.78  (m,  2H),  7.68-7.65  (m,  2H),  6.92  (s,  1H),  6.75  (s,  1H),  4.97  (s,  2H),  2.41  (s,  3H);  LCMS  (ESI):  m/z  354.0  (M+H).
【０３８５】
（実施例１３７）
化合物１３７の合成
【化１６４】
2019530674.tif 000165
【０３８６】
ステップ１。
【０３８７】
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の１３（５００ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）、４−クロロフェノール（３１２ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．５８ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）およびＣｓＦ（３６９ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２でパージした（３×）。混合物を１００℃で１２時間撹拌し、次いで冷却し、水（１００ｍＬ）中に注ぎ入れた。溶液を酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出し、有機層を飽和したブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、淡黄色の固体として１４（３８０ｍｇ）を得た。
【０３８８】
ステップ２。
【０３８９】
ジオキサン（２ｍＬ）中の１４（２００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、１（１４３ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４５９ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および２−（ジメチルアミノ）酢酸塩酸塩（３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２でパージした（３×）。混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝７に調節し、分離した。水性層を酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和したブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、淡黄色の固体として１５（２３０ｍｇ）を得た。
【０３９０】
ステップ３。
【０３９１】
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の化合物１５（２１０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（４１ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１２６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８９ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１０２ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２でパージした（３×）。混合物を１５℃で１２時間撹拌した。溶液を水（３０ｍＬ）および飽和したブライン（３０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗原料を分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体として化合物１３７（１０４５ｍｇ、４４％）を得た。1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz)  δ  8.81  (d,  1H),  8.01  (d,  1H),  7.83-7.77  (m,  1H),  7.74-7.65  (m,  2H),  7.49  (d,  2H),  7.42  (s,  1H),  7.33  (d,  2H),  7.06  (s,  1H),  5.04  (s,  2H),  2.81  (d,  3H);  LCMS  (ESI):  m/z  430.0  (M+H).
【０３９２】
（実施例１３８）
化合物１３８の合成
【化１６５】
2019530674.tif 000166
【０３９３】
ステップ１。
【０３９４】
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の化合物１６（５００ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）、４−クロロフェノール（３９４ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．００ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）およびＣｓＦ（４６６ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２でパージした（３×）。混合物を１００℃で１２時間撹拌し、次いで水（８０ｍＬ）中に注ぎ入れた。溶液を酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出し、有機層を飽和したブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、暗褐色の油状物質として１７（６５０ｍｇ）を得た。
【０３９５】
ステップ２。
【０３９６】
ジオキサン（２０ｍＬ）中の化合物１７（３００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、１（２４０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７６９ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および２−（ジメチルアミノ）酢酸塩酸塩（４９ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２でパージした（３×）。混合物を１００℃で１２時間撹拌し、濾過し、次いで酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。溶液を飽和したブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、暗褐色の油状物質として１８を得、これをさらに精製せずに使用した。
【０３９７】
ステップ３。
【０３９８】
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の１８（５２０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２７１ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で塩化アセチル（１１６ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を１５℃で２時間撹拌し、次いで飽和したブライン（５０ｍＬ）でクエンチした。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体として化合物１３８を得た（７３ｍｇ、１２．１４％）。1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz)  δ  10.58  (s,  1H),  8.06-7.97  (m,  1  H),  7.83-7.77  (m,  1H),  7.74-7.64  (m,  2H),  7.49  (d,  2H),  7.41  (s,  1H),  7.28  (d,  2H),  6.98  (s,  1H),  4.98  (s,  2H),  2.08  (s,  3H);  LCMS  (ESI):  m/z  430.0  (M+H).
【０３９９】
（実施例１３９）
化合物１３９の合成
【化１６６】
2019530674.tif 000167
【０４００】
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の１５（２１０．００ｍｇ）、ジメチルアミン塩酸塩（４９ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１２５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８８ｍｇ、０．６５ｕｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１０２ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２でパージした（３×）。混合物を１５℃で１２時間撹拌し、次いで水（３０ｍＬ）、飽和したブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体として、化合物１３９（１３ｍｇ、６％）を得た。1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz)  δ  8.09  (d,  1H),  7.89-7.84  (m,  1H),  7.77-7.69  (m,  2H),  7.51  (d,  2H),  7.36  (d,  2H),  7.13  (s,  1H),  5.22  (s,  2H),  2.95  (s,  3H),  2.89  (s,  3H);  LCMS  (ESI):  m/z  445.0  (M+H).
【０４０１】
（実施例１４０）
化合物１４０の合成
【化１６７】
2019530674.tif 000168
【０４０２】
ステップ１。
【０４０３】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１９（１２０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−オール（５３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．３６ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）およびＣｓＦ（８４ｍｇ、０．５６ｕｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２でパージした（３×）。混合物を１００℃で１２時間撹拌し、次いで水（８０ｍＬ）中に注ぎ入れた。反応混合物を酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出し、有機層を飽和したブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、淡黄色の油状物質として２０（１６０ｍｇ）を得た。
【０４０４】
ステップ２。
【０４０５】
ジオキサン（２ｍＬ）中の２０（１６０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、１（９９ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３８０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および２−（ジメチルアミノ）酢酸塩酸塩（２４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２でパージした（３×）。混合物を１００℃で１２時間撹拌し、次いで濾過し、濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体として化合物１４０（２７ｍｇ、１０％）を得た。1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz)  δ  8.98  (s,1H),  8.74  (d,  1H),  8.34  (d,  1H),  7.99  (d,  1H),  7.92  (dd,  1H),  7.85-7.79  (m,  1H),  7.71-7.66  (m,  2H),  7.34  (s,  1H),  7.21  (s,  1H),  5.10  (s,  2H);  LCMS  (ESI):  m/z  408.0  (M+H).
【０４０６】
（実施例１４１）
化合物１４１の合成
【化１６８】
2019530674.tif 000169
【０４０７】
化合物１４１を化合物１４０と同様の方式で合成した。1H  NMR  (DMSO-d6  400MHz)  δ  8.05  (d,  1H),  7.88-7.82  (m,  1H),  7.77-7.68  (m,  2H),  6.99  (d,  2H),  5.22  (br.  s.,  2H),  5.14  (br.  s.,  1H),  2.80  (d,  4H);  LCMS  (ESI):  m/z  421.0  (M+H).
【０４０８】
（実施例１４２）
化合物１４２の合成
【化１６９】
2019530674.tif 000170
【０４０９】
ステップ１。
【０４１０】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２，６−ジクロロピラジン（１９３ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）および１（２００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（７７０ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を１００℃で５時間撹拌した。混合物を２５℃に冷却し、氷水中に注ぎ入れた。水性相を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和したブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）により精製することによって、黄色の固体として２１（２２０ｍｇ、６０％）を得た。
ステップ。２
【０４１１】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２１（２２０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびピリジン−３−オール（７４ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（５０９ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を５０℃で１時間撹拌し、２５℃に冷却し、次いで水（５ｍＬ）中に注ぎ入れた。水性相を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和したブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、黄色の固体として化合物１４２（２２ｍｇ、１３％）を得た。1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz)  δ  8.95  (s,  1H);  8.71-8.70  (d,  1H),  8.40-8.37  (d,  2H),  8.32-8.30  (d,  1H),  8.01-8.00  (d,  1H),  7.89-7.82  (m,  2H),  7.72-7.70  (m,  2H),  5.25-5.15  (m,  2  H);  LCMS  (ESI+):  m/z  341  (M+1).
【０４１２】
（実施例１４３）
化合物１４３の合成
【化１７０】
2019530674.tif 000171
【０４１３】
ステップ１。
【０４１４】
無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の化合物２２（１００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１２３ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で４−クロロフェノール（７８ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５℃で１時間撹拌し、次いで濃縮して、淡黄色の固体として２３（１８０ｍｇ）を得た。
【０４１５】
ステップ２。
【０４１６】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２３（１８０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、１（６０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（１０７ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４５８ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２でパージした（３×）。混合物を８０℃で１時間撹拌し、濾過し、次いで、分取ＨＰＬＣにより精製して、淡黄色の固体として化合物１４３（１５ｍｇ、５％）を得た。1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz)  δ  7.97  (d,  1H),  7.81  (s,  1H),  7.72  (d,  1H),  7.43  (s,  1H),  7.31  (s,  2H),  7.18  (s,  2H),  5.09  (s,  2H),  2.33  (s,  3H);  LCMS  (ESI):  m/z  356.0  (M+H).
【０４１７】
（実施例１４４）
化合物１４４の合成
【化１７１】
2019530674.tif 000172
【０４１８】
化合物１４４を化合物１４３と同様の方式で合成した。1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz)  δ  8.02  (d,  1H),  7.86-7.81  (m,  1H),  7.75  (d,  1H),  7.72-7.65  (m,  1H),  7.53  (d,  2H),  7.38  (d,  2H),  5.15  (br.  s.,  2H),  2.45  (s,  3H);  LCMS  (ESI):  m/z  389.0  (M+H).
【０４１９】
（実施例１４５）
化合物１４５の合成
【化１７２】
2019530674.tif 000173
【０４２０】
化合物１４５を化合物１４３と同様の方式で合成した。1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz)  δ  8.86  (s,  1  H),  8.04  (d,  1  H),  7.88-7.81  (m,  1  H),  7.79-7.67  (m,  2  H),  7.54  (d,  2  H),  7.40  (d,  2  H),  5.17  (br.  s.,  2  H);  LCMS  (ESI):  m/z  375.0  (M+H).
【０４２１】
（実施例１４６）
化合物１４６の合成
【化１７３】
2019530674.tif 000174
【０４２２】
化合物１４６を化合物１４３と同様の方式で合成した。1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz)  δ  8.91  (s,  1  H),  8.80  (d,  1  H),  8.65  (d,  1  H),  8.10  (d,  1  H,)  8.04  (d,  1  H),  7.88-7.82  (m,  1  H),  7.77-7.68  (m,  3  H),  5.18  (s,  2  H);  LCMS  (ESI):  m/z  342.0  (M+H).
【０４２３】
生物学的実施例
（実施例１４７）
ＧＰＲ１２０β−アレスチン動員アッセイ
【０４２４】
このｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイは、異種発現したヒトＧＰＲ１２０へのβ−アレスチン動員を介して細胞内シグナル伝達を活性化する化合物の能力を試験する。この機能的細胞アッセイは、機能的リポーター（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ  ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ（登録商標）β−アレスチンアッセイプラットフォーム）としてのβ−ガラクトシダーゼ（β−ｇａｌ）による酵素断片相補性を利用する。ヒトＧＰＲ１２０受容体（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿１８１７４５）は、小さな酵素断片ＰｒｏＬｉｎｋ（商標）とインフレームで融合し、ＣＨＯ−Ｋ１細胞内でβ−アレスチン２の融合タンパク質、およびβ−ｇａｌのより大きな、Ｎ末端欠失変異体と共発現する。ＧＰＲ１２０アゴニストによる活性化は、β−アレスチンのＰｒｏＬｉｎｋタグ付きＧＰＣＲへの結合を刺激し、２つの酵素断片を相補させ、活性のあるβ−ｇａｌ酵素の形成をもたらす。この相互作用は、化学発光性ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ（登録商標）検出試薬を使用して測定することができる酵素活性の増加をもたらす。
【０４２５】
アッセイの１日前、総量２０μｌの成長培地内で、白色壁の３８４ウェルマイクロプレートに細胞を播種し、３７℃／５％ＣＯ２で終夜インキュベートした。アッセイ当日、成長培地を取り除き、２０μｌのアッセイ緩衝液（ＨＢＳＳ＋１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ＋０．１％加熱不活性ＢＳＡ）を各ウェルに加えた。
【０４２６】
試験化合物を１０ｍＭの濃度で１００％ＤＭＳＯに溶解して、ストック溶液を得た。ストック溶液からアッセイ緩衝液へと段階希釈を実施して、試験する濃度より５倍高い中間濃度を得た。５μｌの５×化合物溶液を細胞に加え、アッセイプレートを３７℃で９０分間インキュベートした。アッセイで試験した化合物の最終濃度は１．５ｎＭ〜１００μＭの範囲であった。インキュベーション後、１２．５μｌのＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ（登録商標）検出試薬を各ウェルに加え、プレートを室温で６０分間インキュベートした。ＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して化学発光を読み、生データを相対発光単位（ＲＬＵ）として表現した。
【０４２７】
アゴニスト効力（ＥＣ５０値）を決定するため、可変のヒル勾配（Ｈｉｌｌ  Ｓｌｏｐｅ）を有する４−パラメーターモデルを使用して、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウエアパッケージで、生データ（ＲＬＵ）の非線形の最小二乗法曲線フィットを実施した：
【化１７４】
2019530674.tif 000175
【０４２８】
このアッセイの式Ｉの化合物に対するｐＥＣ５０値（曲線フィットからのｐＥＣ５０＝−ｌｏｇ（ＥＣ５０））、β−Ａｒｒ  ｐＥＣ５０が以下の表１に報告されている。あるいは、単一濃度でのパーセント活性化が報告されている。
【０４２９】
（実施例１４８）
ヒトＧＰＲ１２０カルシウム放出アッセイ
【０４３０】
このｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイは、イノシトール１，４，５−トリホスフェートの生成および細胞内カルシウムの動員をもたらす、Ｇタンパク質共役を介した異種発現されたヒトＧＰＲ１２０を活性化する化合物の能力を試験する。この機能的細胞アッセイは細胞内Ｃａ２＋放出後のミトコンドリアのエクオリンの発光に基づく。エクオリンはクラゲＡｅｑｕｏｒｅａ  ｖｉｃｔｏｒｉａから単離した発光タンパク質である。活性タンパク質はアポエクオリンおよびそのコファクターセレンテラジンからの分子酸素の存在下で形成される。活性タンパク質へのＣａ２＋の結合は構造変化を誘発し、セレンテラジンの酸化およびその後の青色発光をもたらす。
【０４３１】
ヒトＧＰＲ１２０受容体（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＡＡＩ０１１７６）の短い変異体は、Ｇα１６およびミトコンドリアのアポエクオリンを共発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞系に安定的に発現した。
【０４３２】
細胞を抗生剤なしの培地で中期対数期まで成長させ、ＰＢＳ／ＥＤＴＡで分離し、遠心分離し、１０６個の細胞／ｍＬの濃度で、アッセイ緩衝液（１５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．０および０．１％プロテアーゼフリーＢＳＡを有するＤＭＥＭ−Ｆ１２媒体）に再懸濁させた。細胞を５μＭセレンテラジンｈと共に室温で少なくとも４時間インキュベートした。
【０４３３】
試験化合物を２０ｍＭの濃度で１００％ＤＭＳＯに溶解して、ストック溶液を得た。１００％ＤＭＳＯ中のストック溶液から段階希釈を実施して、試験する濃度より２００倍高い中間濃度を得た。各試料をアッセイ緩衝液中で１００倍希釈した。５０μｌのこれらの化合物溶液を９６ウェルアッセイプレートの各ウェルに分配した。アッセイで試験した化合物の最終濃度は５ｎＭ〜１００μＭの範囲であった。αリノレン酸を基準化合物として使用した。各試験を二連で実施した。
【０４３４】
アッセイを開始するために、５０μｌの細胞懸濁液をアッセイプレートの各ウェルに加えた。Ｈａｍａｍａｔｓｕ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ  ６０００（ＦＤＳＳ  ６０００）を使用して生成した発光を記録し、生データを相対発光単位（ＲＬＵ）として表現した。
【０４３５】
アゴニスト効力（ＥＣ５０値）を決定するため、可変のヒル勾配（Ｈｉｌｌ  Ｓｌｏｐｅ）を有する４パラメーターモデルを使用して、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウエアパッケージにおいて生データ（ＲＬＵ）の非線形の最小二乗法曲線フィットを実施した：
【化１７５】
2019530674.tif 000176
【０４３６】
このアッセイの式Ｉの代表的な化合物に対するｐＥＣ５０値（曲線フィットからのｐＥＣ５０＝−ｌｏｇ（ＥＣ５０））、Ｃａ２＋  ｐＥＣ５０が以下の表１に報告されている。
【０４３７】
【表１−１】
2019530674.tif 000177
【表１−２】
2019530674.tif 000178
【表１−３】
2019530674.tif 000179
【表１−４】
2019530674.tif 000180
【０４３８】
上記の結果は、上記実施例に例示され、式１で一般的に定義されているような本発明の化合物が、Ｔ２Ｄの処置に適用される強力なＧＲＰ１２０アゴニストであることを示している。上記の詳細な記載に開示されているように、これらの化合物は、任意の投与経路を介して、様々な頻度で投与することができ、好ましい一実施形態では、これらは、経口的に摂取される錠剤またはカプセル剤の形態で、その状態の処置および制御のためにＴ２Ｄ患者に１日１回投与される。
【０４３９】
（実施例１４９）
ＧＰＲ１２０  Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス経口ブドウ糖負荷試験
【０４４０】
特定の化合物を用いて経口ブドウ糖負荷試験（ＯＧＴＴ）を実施することによって、グルコース変動に対するこれらの急性作用を決定した。
【０４４１】
８〜１０週の週齢であり、定期的な固形飼料の食事を続けた雄のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスを研究に使用した。１つの処置群当たり１０匹のマウスを使用し、研究当日に秤量した個々のマウスは２４〜３０グラムの範囲であり、各処置群に対する平均体重は２７．２〜２７．３グラムであった。
【０４４２】
試験品は、混合および超音波処理により、１０ｍｇ／ｍＬの濃度で、投薬ビヒクル（水中の０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび２％Ｔｗｅｅｎ−２０）中懸濁剤として調製した。
【０４４３】
マウスは、ビヒクルまたは試験品１００ｍｇ／ｋｇ（１０ｍＬ／ｋｇ）の強制経口投与による投薬の６時間前に絶食させた。試験品の投薬の３０分後、グルコース３ｇ／ｋｇを投薬した（ＰＯ）。動物は、尾の切れ目から出血させて、グルコースチャレンジ前３０分の時点での基本グルコースレベルを決定し、グルコースチャレンジ後０、１５、３０、６０、９０および１２０分の時点で再度決定した。Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＯｎｅＴｏｕｃｈ血糖計を使用して、すべての血液試料のグルコースレベルを決定した。
【０４４４】
グルコース値をＥｘｃｅｌシートに入力し、平均値±平均の標準誤差をＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍにおいてグラフ化した。時間経過研究のために二元ＲＭ  ＡＮＯＶＡを実施することによって、群間の差異の有意性を分析した。０．０５未満のＰ値は統計学的に有意と考えられた。
【化１７６】
2019530674.tif 000181
【０４４５】
（実施例１５０）
ＬＰＳ刺激されたヒト末梢血単核細胞における抗炎症活性
【０４４６】
リポ多糖（ＬＰＳ）で刺激された場合、ＴＮＦαを合成および分泌するヒト末梢血単核細胞（ｈＰＢＭＣ）を使用することによって、ＴＮＦαの生成を阻害する本発明の化合物の能力を評価した。
【０４４７】
Ｋｅｙ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓにより収集され、ここから購入した単核細胞パックをｈＰＢＭＣの調製に使用した。簡単に説明すると、細胞生成物をアフェレーシスバッグ（phoresis  bag）から滅菌的に取り出し、予め温めたＦｉｃｏｌｌ（Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ  １０７７）上に慎重に層状化し、ブレーキオフで、室温で１５分間、１，８００×ｇで遠心分離した。遠心分離後、界面を取り出し、滅菌のダルベッコリン酸緩衝食塩水（ＤＰＢＳ）に加えた。次いで、室温で１０分間、３００×ｇで細胞をペレット化した。細胞を新鮮なＤＰＢＳに再懸濁させ、次いで、血小板の混入を最小化するため再びペレット化した。その後のペレットをＤＰＢＳに再懸濁させ、細胞を計数した。細胞を再びペレット化し、次いで、ＤＭＥＭ／３０％ＦＢＳ／１０％ＤＭＳＯ中、１ｍｌ当たり１×１０８個の細胞を用いて凍結保存した。すべてのｈＰＢＭＣ調製物に対して、全プロセスにわたり個々のドナーを分離したままにした。アッセイのために、ｈＰＢＭＣを平底９６ウェルプレートに、８０μｌアッセイ媒体（ＤＭＥＭ、０．１％ＦＢＳ、１％ペニシリン／ストレプトマイシン）中、５００，０００個の細胞／ウェルを用いて播種し、化合物の添加前の１時間にわたり、３７℃のインキュベーター内で回復させた。
【０４４８】
１００％ＤＭＳＯを用いて、化合物を粉末から２０ｍＭストックとして可溶化し、次いでアッセイ媒体へと連続希釈することによって、１０×ストックを調製して、アッセイにおいて５つの濃度（１００μＭ、３０μＭ、１０μＭ、３μＭおよび１μＭ）を達成した。ｈＰＢＭＣ（最終アッセイ体積１００μｌ中１０μｌ）を含有するプレートにすべての化合物希釈物を加え、３７℃で１時間インキュベートした後、刺激剤を加えた。対照ウェルには１０μｌのビヒクル（５％ＤＭＳＯを含有する培地）を与えた。
【０４４９】
ＬＰＳチャレンジでは、リポ多糖（ＬＰＳ）の１ｍｇ／ｍｌストック溶液をアッセイ媒体（１０μｌのＬＰＳ＋１０ｍｌ培地）へと１０００倍希釈した。「未刺激の」対照ウェルを除いて、すべてのウェルに１０μｌのＬＰＳを与えた。「未刺激の」対照ウェルには、１０μｌの培地を与えた。プレートを３７℃で４時間インキュベートした。４時間後、プレートを１，２００ｒｐｍで５分間遠心分離し、培養培地の上清を新鮮な９６プレートに収集した。
【０４５０】
Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓの電気化学発光免疫測定法システムを使用して、イムノアッセイにより培養物上清中のＴＮＦαレベルを決定した。Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｖ−ｐｌｅｘ９６ウェルプレート（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ）を、製造業者により（終夜のインキュベーションプロトコル）指示される通り、ＴＮＦαの検出のために使用した。試料を１００倍希釈した。検量線に対して補間し、次いで１００をかけて、「ｐｇ／ｍｌ」値に到達することによりＴＮＦα濃度を決定した。ビヒクル処理したＬＰＳ刺激細胞の％としてＴＮＦα放出を報告した。
【化１７７】
2019530674.tif 000182
【０４５１】
特定の実施形態が例示および記載されている一方で、添付の特許請求の範囲に定義されているような、より広範なその態様において、本発明から逸脱することなく、当技術分野の通常のスキルに従い、その中で変更および改変がなされ得ることを理解されたい。
【０４５２】
参照
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【国際調査報告】
2019530674.tif 000188
2019530674.tif 000189