(57)【要約】  式（Ｉ）で示される化合物、それらの塩、及びヤヌスキナーゼ阻害剤として使用する方法が明細書に記載される。
2019505529.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2019505529.tif 000061
で示される化合物、又はその塩
［式中：
Ｒ１は、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＣＮ、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＯＲａ、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）Ｒａ、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＳＲａ、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＯＣＦ３、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＣＦ３、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＮＯ２、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒａ、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＮＲａＳ（Ｏ）１−２Ｒｂ、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（５〜６−員ヘテロアリール）又は−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）フェニルであり、ここで、Ｒ１は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、オキソ、−ＣＦ３、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＯＲｃ及び−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＮＲｃＲｄからなる群より選択される１つ以上の基により場合により置換されており；
Ｒａは、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜１０員のヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｃ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）１−２Ｒｄ又は−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲｃＲｄであり、ここで、Ｒａの任意のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル及び３〜１０員のヘテロシクリルは、１つ以上の基Ｒｅで場合により置換されており；
Ｒｂは、独立して、水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、ここで、該アルキルは、独立して、ハロゲン及びオキソからなる群より選択される１つ以上の基により場合により置換されており；
Ｒｃ及びＲｄは、独立して、水素、３〜６員のヘテロシクリル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群より選択され、ここで、Ｒｃ及びＲｄの任意の３〜６員のヘテロシクリル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びＣ１〜Ｃ３アルキルは、独立して、ハロゲン及びオキソからなる群より選択される１つ以上の基により場合により置換されているか；或いは、Ｒｃ及びＲｄは、それらが結合している原子と一緒になって、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＦ３及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群より選択される１つ以上の基により場合により置換されている３〜６員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒｅは、独立して、オキソ、ＯＲｆ、ＮＲｆＲｇ、ハロゲン、３〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され、ここで、Ｒｅの任意のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル及びＣ１〜Ｃ６アルキルは、独立して、ＯＲｆ、ＮＲｆＲｇ、ハロゲン、３〜１０員のヘテロシクリル、オキソ及びシアノからなる群より選択される１つ以上の基により場合により置換されており、ここで、Ｒｅの任意の３〜１０員のヘテロシクリル、及びＲｅのＣ３〜Ｃ６シクロアルキル又はＣ１〜Ｃ６アルキル上に置換されている任意の３〜１０員のヘテロシクリル基は、独立して、ハロゲン、オキソ、シアノ、−ＣＦ３、ＮＲｈＲｋ、３〜６員のヘテロシクリル、並びに、独立して、ハロゲン、オキソ、ＯＲｆ及びＮＲｈＲｋからなる群より選択される１つ以上の基により場合により置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群より選択される１つ以上の基により場合により置換されており；
Ｒｆ及びＲｇは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、３〜６員のヘテロシクリル及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群より選択され、ここで、Ｒｆ及びＲｇの任意のＣ１〜Ｃ６アルキル、３〜６員のヘテロシクリル及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルは、１つ以上のＲｍにより場合により置換されており；
Ｒｈ及びＲｋは、それぞれ独立して、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキル（独立して、ハロゲン、シアノ、３〜６員のヘテロシクリル及びオキソからなる群より選択される１つ以上の基により場合により置換されている）からなる群より選択されるか；或いは、Ｒｈ及びＲｋは、それらが結合している原子と一緒になって、独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、−ＣＦ３及びＣ１〜Ｃ３アルキル（独立して、ハロゲン及びオキソからなる群より選択される１つ以上の基により場合により置換されている）からなる群より選択される１つ以上の基により場合により置換されている３〜６員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒｍは、独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシ及びＮＲｈＲｋからなる群より選択され、ここで、Ｒｍの任意のＣ３〜Ｃ６シクロアルキルは、独立して、ハロゲン、オキソ、シアノ及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群より選択される１つ以上の基で場合により置換されており；
Ｒ２は、フェニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル又は３〜１０員のヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ２は、１〜５個のＲｎにより場合により置換されており；
各Ｒｎは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、オキソ、ハロゲン、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＣＮ、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＯＲｏ、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＳＲｏ、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＮＲｏＲｐ、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＯＣＦ３、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＣＦ３、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＮＯ２、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒｏ、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲｏＲｐ、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＮＲｏＣ（Ｏ）Ｒｐ、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｏ、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＮＲｏＳ（Ｏ）１−２Ｒｐ、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲｏＲｐ、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）（３〜６員ヘテロシクリル）、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）（３〜６員ヘテロシクリル）又は−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）フェニルであり、ここで、Ｒ５は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、オキソ、−ＣＦ３、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＯＲｒ又は−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＮＲｒＲｓにより場合により置換されているか；或いは、２つのＲｎは一緒になって、−Ｏ（ＣＨ２）１−３Ｏ−を形成し；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、Ｃ２〜Ｃ３アルキニル、−ＮＨ２又は−ＯＲｔであり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、Ｃ２〜Ｃ３アルキニル、−ＮＨ２又は−ＯＲｔであり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、Ｃ２〜Ｃ３アルキニル、−ＮＨ２又は−ＯＲｔであり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、Ｃ２〜Ｃ３アルキニル、−ＮＨ２又は−ＯＲｔであり；
Ｒｏは、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜６員のヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（３〜６員ヘテロシクリル）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）又は−Ｃ（Ｏ）（３〜６員ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｒＲｓ、−ＮＲｒＣ（Ｏ）Ｒｓ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｒ、−ＮＲｒＳ（Ｏ）１−２Ｒｓ又は−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲｒＲｓであり、ここで、該アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、独立して、オキソ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＯＲｒ、ＮＲｒＲｓ又はハロゲンにより場合により置換されており；
Ｒｐは、独立して、水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、ここで、該アルキルは、独立して、ハロゲン又はオキソにより場合により置換されているか；
或いは、Ｒｏ及びＲｐは、それらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ又はＣ１〜Ｃ３アルキル（ハロゲンにより場合により置換されている）により場合により置換されている３〜６員のヘテロシクリルを形成し；
Ｒｒ及びＲｓは、独立して、水素又はハロゲン若しくはオキソにより場合により置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルであるか；或いは、Ｒｒ及びＲｓは、それらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ又はＣ１〜Ｃ３アルキル（ハロゲンにより場合により置換されている）により場合により置換されている３〜６員のヘテロシクリルを形成して；そして、
各Ｒｔは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル又は−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）フェニルである］。
【請求項２】
Ｒ１が、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＮＲａＲｂである、請求項１記載の化合物、又はその塩。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｈ又は−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）Ｒａである、請求項１記載の化合物、又はその塩。
【請求項４】
Ｒ１が、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒａである、請求項１記載の化合物、又はその塩。
【請求項５】
Ｒ１が、Ｈ、メチル、
【化２】
2019505529.tif 000062
2019505529.tif 000063
2019505529.tif 000064
2019505529.tif 000065
2019505529.tif 000066
からなる群より選択される、請求項１記載の化合物、又はその塩。
【請求項６】
Ｒ１が、Ｈ、メチル、
【化３】
2019505529.tif 000067
である、請求項１記載の化合物、又はその塩。
【請求項７】
Ｒｅが、メチル、エチル、
【化４】
2019505529.tif 000068
2019505529.tif 000069
からなる群より選択される、請求項１記載の化合物、又はその塩。
【請求項８】
Ｒｅが、
【化５】
2019505529.tif 000070
からなる群より選択される、請求項１記載の化合物、又はその塩。
【請求項９】
Ｒ２が、１〜５個のＲｎにより場合により置換されているフェニルである、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物、又はその塩。
【請求項１０】
Ｒ２が、１〜２個のＲｎにより場合により置換されているフェニルである、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物、又はその塩。
【請求項１１】
Ｒ２が、
【化６】
2019505529.tif 000071
から選択される、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物、又はその塩。
【請求項１２】
Ｒ３が、Ｈ、−ＮＨ２である、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物、又はその塩。
【請求項１３】
Ｒ４が、Ｈである、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物、又はその塩。
【請求項１４】
Ｒ５が、Ｈ、クロロ又はエチニルである、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物、又はその塩。
【請求項１５】
Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨである、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物、又はその塩。
【請求項１６】
Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がクロロである、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物、又はその塩。
【請求項１７】
Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がエチニルである、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物、又はその塩。
【請求項１８】
以下
【化７】
2019505529.tif 000072
2019505529.tif 000073
からなる群より選択される、請求項１記載の化合物、並びにその塩。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、薬学的に許容し得る担体、希釈剤又は賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項２０】
治療における、請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用。
【請求項２１】
炎症性疾患の処置における、請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用。
【請求項２２】
炎症性疾患を処置するための医薬を調製するための、請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用。
【請求項２３】
炎症性疾患の処置において使用するための、請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２４】
炎症性疾患が、喘息である、請求項２０〜２３のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の（or）使用。
【請求項２５】
患者におけるヤヌスキナーゼ活性の阻害に応答性の疾患又は症状の予防、処置又は重症度の低減のため方法であって、治療上有効量の請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を患者に投与することを含む、方法。
【請求項２６】
疾患又は症状が、喘息である、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
ヤヌスキナーゼが、ＪＡＫ１である、請求項２５記載の方法。
【請求項２８】
本明細書中に上記された発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明の分野は、ヤヌスキナーゼ（例えば、ＪＡＫ１）の阻害剤である化合物、並びにこれらの化合物を含有する組成物、及び限定されるものではないが、ＪＡＫキナーゼの阻害に応答性の症状を患っている患者の診断又は処置を含む方法の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
サイトカイン経路は、炎症及び免疫の多くの態様を含む広い範囲の生物学的機能を媒介する。ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）（ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２を含む）は、Ｉ型及びＩＩ型サイトカインレセプターと会合し、サイトカインシグナル伝達をレギュレーションする細胞質タンパク質キナーゼである。関連するレセプターにサイトカインが結合することは、レセプターに会合しているＪＡＫの活性化の引き金となり、これにより、シグナル伝達性転写因子（ＳＴＡＴ）タンパク質のＪＡＫ媒介性チロシンリン酸化がもたらされ、最終的に、特定の遺伝子セットの転写活性化につながる（非特許文献１）。ＪＡＫ１、ＪＡＫ２及びＴＹＫ２は、広いパターンの遺伝子発現を示す一方で、ＪＡＫ３の発現は、白血球に限定されている。サイトカインレセプターは、典型的には、ヘテロ二量体として機能し、その結果として、１つ超の種類のＪＡＫキナーゼが、通常、サイトカインレセプター複合体と会合する。異なるサイトカインレセプター複合体と会合する特定のＪＡＫは、多くの場合において、遺伝学的研究により決定され、他の実験的証拠により裏付けられてきた。ＪＡＫ酵素阻害の例示的な治療上の有益性は、例えば、特許文献１で検討されている。
【０００３】
ＪＡＫ１は、最初に、新規なキナーゼについてのスクリーニングにおいて同定された（非特許文献２）。遺伝学的及び生化学的研究から、ＪＡＫ１は、Ｉ型インターフェロン（例えば、ＩＦＮアルファ）、ＩＩ型インターフェロン（例えば、ＩＦＮガンマ）、並びにＩＬ−２及びＩＬ−６サイトカインレセプター複合体と機能的かつ物理的に会合することが示されてきた（非特許文献３〜５）。ＪＡＫ１ノックアウトマウスは、ＬＩＦレセプターシグナル伝達の欠損に起因して、周産期において死んでしまう（非特許文献３、５)。ＪＡＫ１ノックマウスから得られた組織の特徴から、ＩＦＮ、ＩＬ−１０、ＩＬ−２／ＩＬ−４及びＩＬ−６経路におけるこのキナーゼについての重要な役割が示された。近年、ＩＬ−６経路をターゲットにするヒト化モノクローナル抗体（トシリズマブ）が、中程度〜重度の関節リウマチの処置に対して、欧州委員会により認可された（非特許文献６）。
【０００４】
ＣＤ４ Ｔ細胞は、肺内でのＴＨ２サイトカイン（ＩＬ−４、ＩＬ−９及びＩＬ−１３を含む）の生成を通して、喘息の病因に重要な役割を果たしている（非特許文献７）。ＩＬ−４及びＩＬ−１３は、粘液生成の増大、肺への好酸球の動員、及びＩｇＥ生成の増大を誘引する（非特許文献８）。ＩＬ−９は、マスト細胞の活性化をもたらし、これは、喘息の症候を悪化させる（非特許文献９）。ＩＬ−４Ｒα鎖は、共通ガンマ鎖又はＩＬ−１３Ｒα１鎖それぞれと組み合わさった場合、ＪＡＫ１を活性化し、ＩＬ−４又はＩＬ−１３のいずれかに結合する（非特許文献１０）。共通ガンマ鎖は、ＩＬ−９Ｒαとも組み合わさって、ＩＬ−９に結合することができ、ＩＬ−９Ｒαも、ＪＡＫ１を活性化する（非特許文献１１）。共通ガンマ鎖は、ＪＡＫ３を活性化する一方で、ＪＡＫ１は、ＪＡＫ３に対して優先的であり、そして、ＪＡＫ３が活性化しているにもかかわらず、ＪＡＫ１の阻害は、共通ガンマ鎖を通したシグナル伝達を不活性化するのには十分であることが示されてきた（非特許文献１２）。ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達経路を遮断することによるＩＬ−４、ＩＬ−１３及びＩＬ−９シグナル伝達の阻害により、前臨床肺炎症モデルにおいて、喘息の症候を緩和することができる（非特許文献１３、１４）。
【０００５】
生化学的及び遺伝学的研究から、ＪＡＫ２と一本鎖（例えば、ＥＰＯ）、ＩＬ−３とインターフェロンガンマサイトカインレセプターファミリーとの間の会合が示されてきた（非特許文献３〜５）。これと一致して、ＪＡＫ２ノックアウトマウスは、貧血により死んでしまう（非特許文献５）。ＪＡＫ２におけるキナーゼ活性化変異（例えば、ＪＡＫ２ Ｖ６１７Ｆ）は、ヒトにおける骨髄増殖性障害に関連している。
【０００６】
ＪＡＫ３は、ガンマ共通サイトカインレセプター鎖と専ら会合し、これは、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１５及びＩＬ−２１サイトカインレセプター複合体に存在する。ＪＡＫ３は、リンパ球の発達及び増殖に重要であり、ＪＡＫ３における変異により、重症複合免疫不全（ＳＣＩＤ）がもたらされる（非特許文献５）。リンパ球をレギュレーションするその役割に基づいて、ＪＡＫ３及びＪＡＫ３媒介性経路は、免疫抑制性の適応症（例えば、移植拒絶及び関節リウマチ）に対するターゲットとされてきた（非特許文献１５、１６）。
【０００７】
ＴＹＫ２は、Ｉ型インターフェロン（例えば、ＩＦＮアルファ）、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２及びＩＬ−２３サイトカインレセプター複合体と会合する（非特許文献３、１７）。これと一致して、ＴＹＫ２が欠損しているヒトから得られた初代細胞は、Ｉ型インターフェロン、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２及びＩＬ−２３シグナル伝達を欠損している。近年、ＩＬ−１２及びＩＬ−２３サイトカインの共有ｐ４０サブユニットをターゲットにする完全ヒトモノクローナル抗体（ウステキヌマブ）が、中程度〜重度の尋常性乾癬の処置に対して、欧州委員会により認可された（非特許文献１８、１９）。加えて、ＩＬ−１２及びＩＬ−２３経路をターゲットにする抗体について、クローン病の処置に対する臨床試験が行われた（非特許文献２０）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第２０１３／０１４５６７号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Schindler et al., 2007, J. Biol. Chem., 282: 20059-63
【非特許文献２】Wilks A.F., 1989, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 86:1603-1607
【非特許文献３】Kisseleva et al., 2002, Gene, 285:1-24
【非特許文献４】Levy et al., 2005, Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 3:651-662
【非特許文献５】O’Shea et al., 2002, Cell, 109 (suppl.): S121-S131
【非特許文献６】Scheinecker et al., 2009, Nat. Rev. Drug Discov., 8:273-274
【非特許文献７】Cohn et al., 2004, Annu. Rev. Immunol., 22:789-815
【非特許文献８】Kasaian et al., 2008, Biochem. Pharmacol., 76(2): 147-155
【非特許文献９】Kearley et al., 2011, Am. J. Resp. Crit. Care Med., 183(7): 865-875
【非特許文献１０】Pernis et al., 2002, J. Clin. Invest., 109(10):1279-1283
【非特許文献１１】Demoulin et al., 1996, Mol. Cell Biol., 16(9):4710-4716
【非特許文献１２】Haan et al., 2011, Chem. Biol., 18(3):314-323
【非特許文献１３】Mathew et al., 2001, J. Exp. Med., 193(9): 1087-1096
【非特許文献１４】Kudlacz et. al., 2008, Eur. J. Pharmacol., 582(1-3): 154-161
【非特許文献１５】Baslund et al., 2005, Arthritis & Rheumatism, 52:2686-2692
【非特許文献１６】Changelian et al., 2003, Science, 302: 875-878
【非特許文献１７】Watford, W.T. & O’Shea, J.J., 2006, Immunity 25:695-697
【非特許文献１８】Krueger et al., 2007, N. Engl. J. Med., 356:580-92
【非特許文献１９】Reich et al., 2009, Nat. Rev. Drug Discov., 8:355-356
【非特許文献２０】Mannon et al., 2004, N. Engl. J. Med., 351:2069-79
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
現在、ヤヌスキナーゼの阻害剤である更なる化合物に対する必要性が残っている。例えば、有用な治療上の有益性を達成するために必要な他の薬理学的特性との組み合わせにおいて、１つ以上のヤヌスキナーゼ（例えば、ＪＡＫ１）の阻害剤として有用な活性を有する化合物に対する必要性が存在している。概して、例えば、他のキナーゼを上回って１つのヤヌスキナーゼに対して選択的（例えば、他のキナーゼ（例えば、ロイシンリッチリピートキナーゼ２（ＬＲＲＫ２））を上回ってＪＡＫ１に対して選択的）であることが示されている活性な化合物に対する必要性が存在している。また、他のヤヌスキナーゼを上回って１つのヤヌスキナーゼに対して選択的（例えば、他のヤヌスキナーゼを上回ってＪＡＫ１に対して選択的）であることが示されている活性な化合物に対する必要性も存在している。ＪＡＫ１に対して選択的であることを示すキナーゼは、ＪＡＫ１阻害に応答性の症状において、より少ない副作用と共に、治療上の有益性を提供することができる。加えて、現在、製剤化及び吸入による投与に必要な他の特性（例えば、融点、ｐＫ、溶解性等）を有する、活性なＪＡＫ１阻害剤に対する必要性が存在している。このような化合物は、例えば、喘息等の症状を処置するのに特に有用であろう。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
発明の概要
本発明の一態様は、式（Ｉ）：
【化１】
2019505529.tif 000003
で示される化合物、又はその塩
［式中：
Ｒ１は、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＣＮ、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＯＲａ、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）Ｒａ、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＳＲａ、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＯＣＦ３、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＣＦ３、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＮＯ２、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒａ、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＮＲａＳ（Ｏ）１−２Ｒｂ、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（５〜６−員ヘテロアリール）又は−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）フェニルであり、ここで、Ｒ１は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、オキソ、−ＣＦ３、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＯＲｃ及び−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＮＲｃＲｄからなる群より選択される１つ以上の基により場合により置換されており；
Ｒａは、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜１０員のヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｃ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）１−２Ｒｄ又は−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲｃＲｄであり、ここで、Ｒａの任意のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル及び３〜１０員のヘテロシクリルは、１つ以上の基Ｒｅで場合により置換されており；
Ｒｂは、独立して、水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、ここで、該アルキルは、独立して、ハロゲン及びオキソからなる群より選択される１つ以上の基により場合により置換されており；
Ｒｃ及びＲｄは、独立して、水素、３〜６員のヘテロシクリル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群より選択され、ここで、Ｒｃ及びＲｄの任意の３〜６員のヘテロシクリル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びＣ１〜Ｃ３アルキルは、独立して、ハロゲン及びオキソからなる群より選択される１つ以上の基により場合により置換されているか；或いは、Ｒｃ及びＲｄは、それらが結合している原子と一緒になって、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＦ３及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群より選択される１つ以上の基により場合により置換されている３〜６員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒｅは、独立して、オキソ、ＯＲｆ、ＮＲｆＲｇ、ハロゲン、３〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され、ここで、Ｒｅの任意のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル及びＣ１〜Ｃ６アルキルは、独立して、ＯＲｆ、ＮＲｆＲｇ、ハロゲン、３〜１０員のヘテロシクリル、オキソ及びシアノからなる群より選択される１つ以上の基により場合により置換されており、ここで、Ｒｅの任意の３〜１０員のヘテロシクリル、及びＲｅのＣ３〜Ｃ６シクロアルキル又はＣ１〜Ｃ６アルキル上に置換されている任意の３〜１０員のヘテロシクリル基は、独立して、ハロゲン、オキソ、シアノ、−ＣＦ３、ＮＲｈＲｋ、３〜６員のヘテロシクリル、並びに、独立して、ハロゲン、オキソ、ＯＲｆ及びＮＲｈＲｋからなる群より選択される１つ以上の基により場合により置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群より選択される１つ以上の基により場合により置換されており；
Ｒｆ及びＲｇは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、３〜６員のヘテロシクリル及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群より選択され、ここで、Ｒｆ及びＲｇの任意のＣ１〜Ｃ６アルキル、３〜６員のヘテロシクリル及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルは、１つ以上のＲｍにより場合により置換されており；
Ｒｈ及びＲｋは、それぞれ独立して、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキル（独立して、ハロゲン、シアノ、３〜６員のヘテロシクリル及びオキソからなる群より選択される１つ以上の基により場合により置換されている）からなる群より選択されるか；或いは、Ｒｈ及びＲｋは、それらが結合している原子と一緒になって、独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、−ＣＦ３及びＣ１〜Ｃ３アルキル（独立して、ハロゲン及びオキソからなる群より選択される１つ以上の基により場合により置換されている）からなる群より選択される１つ以上の基により場合により置換されている３〜６員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒｍは、独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシ及びＮＲｈＲｋからなる群より選択され、ここで、Ｒｍの任意のＣ３〜Ｃ６シクロアルキルは、独立して、ハロゲン、オキソ、シアノ及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群より選択される１つ以上の基で場合により置換されており；
Ｒ２は、フェニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル又は３〜１０員のヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ２は、１〜５個のＲｎにより場合により置換されており；
各Ｒｎは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、オキソ、ハロゲン、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＣＮ、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＯＲｏ、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＳＲｏ、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＮＲｏＲｐ、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＯＣＦ３、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＣＦ３、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＮＯ２、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒｏ、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲｏＲｐ、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＮＲｏＣ（Ｏ）Ｒｐ、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｏ、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＮＲｏＳ（Ｏ）１−２Ｒｐ、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲｏＲｐ、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）（３〜６員ヘテロシクリル）、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）（３〜６員ヘテロシクリル）又は−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）フェニルであり、ここで、Ｒ５は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、オキソ、−ＣＦ３、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＯＲｒ又は−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＮＲｒＲｓにより場合により置換されているか；或いは、２つのＲｎは一緒になって、−Ｏ（ＣＨ２）１−３Ｏ−を形成し；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、Ｃ２〜Ｃ３アルキニル、−ＮＨ２又は−ＯＲｔであり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、Ｃ２〜Ｃ３アルキニル、−ＮＨ２又は−ＯＲｔであり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、Ｃ２〜Ｃ３アルキニル、−ＮＨ２又は−ＯＲｔであり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、Ｃ２〜Ｃ３アルキニル、−ＮＨ２又は−ＯＲｔであり；
Ｒｏは、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜６員のヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（３〜６員ヘテロシクリル）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）又は−Ｃ（Ｏ）（３〜６員ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｒＲｓ、−ＮＲｒＣ（Ｏ）Ｒｓ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｒ、−ＮＲｒＳ（Ｏ）１−２Ｒｓ又は−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲｒＲｓであり、ここで、該アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、独立して、オキソ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＯＲｒ、ＮＲｒＲｓ又はハロゲンにより場合により置換されており；
Ｒｐは、独立して、水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、ここで、該アルキルは、独立して、ハロゲン又はオキソにより場合により置換されているか；
或いは、Ｒｏ及びＲｐは、それらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ又はＣ１〜Ｃ３アルキル（ハロゲンにより場合により置換されている）により場合により置換されている３〜６員のヘテロシクリルを形成し；
Ｒｒ及びＲｓは、独立して、水素又はハロゲン若しくはオキソにより場合により置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルであるか；或いは、Ｒｒ及びＲｓは、それらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ又はＣ１〜Ｃ３アルキル（ハロゲンにより場合により置換されている）により場合により置換されている３〜６員のヘテロシクリルを形成し；そして、
各Ｒｔは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル又は−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）フェニルである］
である、本発明の化合物を含む。
【００１２】
また、本発明の化合物と、薬学的に許容し得る担体、希釈剤又は賦形剤とを含む医薬組成物も提供される。
【００１３】
別の態様は、治療（例えば、炎症性疾患又はガンの処置）において使用するための、本発明の化合物を含む。
【００１４】
別の態様は、患者におけるヤヌスキナーゼ（例えば、ＪＡＫ１キナーゼ）の阻害に応答性の疾患又は症状の予防、処置又は重症度の低減のための方法を含む。本方法は、治療上有効量の本発明の化合物を患者に投与することを含むことができる。
【００１５】
別の態様は、ヤヌスキナーゼ（例えば、ＪＡＫ１キナーゼ）の阻害に応答性の疾患を処置するための医薬の製造における、本発明の化合物の使用を含む。
【００１６】
別の態様は、ヤヌスキナーゼ（例えば、ＪＡＫ１キナーゼ）の阻害に応答性の疾患又は障害を処置するためのキットを含む。本キットは、本発明の化合物を含む第１の医薬組成物と、使用説明書とを含むことができる。
【００１７】
本発明のある化合物は、１つ以上のヤヌスキナーゼ（例えば、ＪＡＫ１）の阻害剤としての有益な有効性を有する。また、ある化合物は、ａ）他のキナーゼを上回って１つのヤヌスキナーゼに対して選択的であり、ｂ）他のヤヌスキナーゼを上回ってＪＡＫ１に対して選択的であり、及び／又は、ｃ）製剤化及び吸入による投与に必要な他の特性（例えば、融点、ｐＫ、溶解性等）も有する。式（Ｉ）で示されるある化合物は、喘息等の症状を処置するのに特に有用であってもよい。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
発明の詳細な説明
定義
「ハロゲン」又は「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを指す。加えて、例えば、「ハロアルキル」という用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むように意味する。
【００１９】
「アルキル」という用語は、飽和の直鎖又は分岐鎖で一価の炭化水素基を指し、ここで、アルキル基は、場合により置換されていてもよい。一例において、アルキル基は、１〜１８個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ１８）である。他の例では、アルキル基は、Ｃ０〜Ｃ６、Ｃ０〜Ｃ５、Ｃ０〜Ｃ３、Ｃ１〜Ｃ１２、Ｃ１〜Ｃ１０、Ｃ１〜Ｃ８、Ｃ１〜Ｃ６、Ｃ１〜Ｃ５、Ｃ１〜Ｃ４又はＣ１〜Ｃ３である。Ｃ０アルキルは、結合を指す。アルキル基の例は、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−へキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−へキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−へキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、１−ヘプチル及び１−オクチルを含む。幾つかの実施態様では、「場合により置換されているアルキル」についての置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＯ２、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯ２ＣＨ３、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、オキソ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、ＳＯ、ＳＯ２、フェニル、ピペリジニル（piperidinyl）、ピペリジニル（piperizinyl）及びピリミジニルのうちの１〜４個の例を含み、ここで、それらのアルキル、フェニル及び複素環部分は、例えば、この同じ列記から選択される１〜４個の例の置換基により場合により置換されていてもよい。
【００２０】
「アリール」は、１つ以上の基に縮合しているか否かにかかわらず、指定された数の炭素原子を有するか、又は数が指定されない場合、１４個までの炭素原子を有する、炭素環式芳香族基を指す。一例は、６〜１４個の炭素原子を有するアリール基を含む。別の例は、６〜１０個の炭素原子を有するアリール基を含む。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フェナントレニル、ナフタセニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、１Ｈ−インデニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル等を含む（例えば、Lang’s Handbook of Chemistry  (Dean, J. A., ed.) 13th ed. Table 7-2 [1985]を参照のこと）。特定のアリールは、フェニルである。置換されているフェニル又は置換されているアリールは、例えば、本明細書中で特定された基（「場合により置換されている」の定義を参照のこと）（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＯ２、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯ２ＣＨ３、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、オキソ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、ＳＯ、ＳＯ２、フェニル、ピペリジニル、ピペリジニル及びピリミジニル）から選択される、１、２、３、４又は５つの置換基（例えば、１〜２個、１〜３個又は１〜４個の置換基）で置換されているフェニル基又はアリール基を意味し、ここで、それらのアルキル、フェニル及び複素環部分は、例えば、この同じ列記から選択される１〜４個の例の置換基により場合により置換されていてもよい。「置換されているフェニル」という用語の例は、モノ−又はジ（ハロ）フェニル基、例えば、２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、４−クロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、３，４−ジブロモフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル等；モノ−又はジ（ヒドロキシ）フェニル基、例えば、４−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、２，４−ジヒドロキシフェニル、それらの保護されているヒドロキシ誘導体等；ニトロフェニル基、例えば、３−又は４−ニトロフェニル；シアノフェニル基、例えば、４−シアノフェニル；モノ−又はジ（アルキル）フェニル基、例えば、４−メチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２−メチルフェニル、４−（イソプロピル）フェニル、４−エチルフェニル、３−（ｎ−プロピル）フェニル等；モノ−又はジ（アルコキシ）フェニル基、例えば、３，４−ジメトキシフェニル、３−メトキシ−４−ベンジルオキシフェニル、３−エトキシフェニル、４−（イソプロポキシ）フェニル、４−（ｔ−ブトキシ）フェニル、３−エトキシ−４−メトキシフェニル等；３−又は４−トリフルオロメチルフェニル；４−カルボキシフェニルのようなモノ−若しくはジカルボキシフェニル又は（保護されているカルボキシ）フェニル基、３−（保護されているヒドロキシメチル）フェニル又は３，４−ジ（ヒドロキシメチル）フ��ニル等のモノ−若しくはジ（ヒドロキシメチル）フェニル又は（保護されているヒドロキシメチル）フェニル；モノ−若しくはジ（アミノメチル）フェニル又は（保護されているアミノメチル）フェニル、例えば、２−（アミノメチル）フェニル又は２，４−（保護されているアミノメチル）フェニル；或いは、モノ−又はジ（Ｎ−（メチルスルホニルアミノ））フェニル、例えば、３−（Ｎ−メチルスルホニルアミノ））フェニルを含む。また、「置換されているフェニル」という用語は、二置換されているフェニル基（ここで、置換基は異なる）（例えば、３−メチル−４−ヒドロキシフェニル、３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル、２−メトキシ−４−ブロモフェニル、４−エチル−２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル、２−ヒドロキシ−４−クロロフェニル、２−クロロ−５−ジフルオロメトキシ等）、並びに三置換されているフェニル基（ここで、置換基は異なる）（例えば、３−メトキシ−４−ベンジルオキシ−６−メチルスルホニルアミノ、３−メトキシ−４−ベンジルオキシ−６−フェニルスルホニルアミノ）及び四置換されているフェニル基（ここで、置換基は異なる）（例えば、３−メトキシ−４−ベンジルオキシ−５−メチル−６−フェニルスルホニルアミノ）を表わす。
【００２１】
「発明の化合物」及び「本発明の化合物」等の用語は、そうではないと指示されない限り、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ）で示される化合物及び本明細書中における実施例の化合物を含み、その立体異性体（アトロプ異性体を含む）、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、同位体、塩（例えば、薬学的に許容し得る塩）及びプロドラッグを含む。幾つかの実施態様では、溶媒和物、代謝産物、同位体若しくはプロドラッグは除外されるか、又はその任意の組み合わせ。
【００２２】
「シクロアルキル」は、非芳香族で、飽和又は部分的に不飽和の炭化水素環基を指し、シクロアルキル基は、独立して、本明細書中で記載された１つ以上の置換基で場合により置換されていてもよい。一例において、シクロアルキル基は、３〜１２個の炭素原子（Ｃ３〜Ｃ１２）である。他の例では、シクロアルキルは、Ｃ３〜Ｃ８、Ｃ３〜Ｃ１０又はＣ５〜Ｃ１０である。他の例では、単環としてのシクロアルキル基は、Ｃ３〜Ｃ８、Ｃ３〜Ｃ６又はＣ５〜Ｃ６である。別の例では、二環としてのシクロアルキル基は、Ｃ７〜Ｃ１２である。別の例では、スピロ系としてのシクロアルキル基は、Ｃ５〜Ｃ１２である。単環式シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロへキシル、過重水素化されているシクロへキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル及びシクロドデシルを含む。７〜１２個の環原子を有する二環式シクロアルキルの例示的な配置は、限定されるものではないが、［４，４］、［４，５］、［５，５］、［５，６］又は［６，６］の環系を含む。例示的な架橋二環式シクロアルキルは、限定されるものではないが、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン及びビシクロ［３．２．２］ノナンを含む。スピロシクロアルキルの例は、スピロ［２．２］ペンタン、スピロ［２．３］ヘキサン、スピロ［２．４］ヘプタン、スピロ［２．５］オクタン及びスピロ［４．５］デカンを含む。幾つかの実施態様では、「場合により置換されているシクロアルキル」についての置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＯ２、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯ２ＣＨ３、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、オキソ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、ＳＯ、ＳＯ２、フェニル、ピペリジニル、ピペリジニル及びピリミジニルのうちの１〜４個の例を含み、それらのアルキル、アリール及び複素環部分は、例えば、この同じ列記から選択される１〜４個の例の置換基により場合により置換されていてもよい。
【００２３】
「複素環基」、「複素環式」、「複素環」、「ヘテロシクリル」又は「ヘテロシクロ」は互換可能に使用され、３〜２０個の環原子を有する、任意の単環式、二環式、三環式又はスピロであり、飽和又は不飽和の芳香族（ヘテロアリール）又は非芳香族（例えば、ヘテロシクロアルキル）の環系を指し、ここで、環原子は、炭素であり、環又は環系における少なくとも１つの原子は、窒素、イオウ又は酸素から選択されるヘテロ原子である。環系の任意の環原子がヘテロ原子である場合、その系は、分子の残部に対する環系の結合点にかかわらず複素環である。一例において、ヘテロシクリルは、３〜１０個の環原子（「員」）を含み、単環、二環、三環及びスピロ環系を含み、ここで、環原子は、炭素であり、環又は環系における少なくとも１つの原子は、窒素、イオウ又は酸素から選択されるヘテロ原子である。一例において、ヘテロシクリルは、１〜４個のヘテロ原子を含む。一例において、ヘテロシクリルは、１〜３個のヘテロ原子を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、窒素、イオウ又は酸素から選択される１〜２個、１〜３個又は１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員の単環を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、窒素、イオウ又は酸素から選択される１〜２個、１〜３個又は１〜４個のヘテロ原子を有する４〜６員の単環を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、３員の単環を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、４員の単環を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、５〜６員の単環（例えば、５〜６員のヘテロアリール）を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、３〜１１員のヘテロシクロアルキル（例えば、４〜１１員のヘテロシクロアルキル）を含む。幾つかの実施態様では、ヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つの窒素を含む。一例において、ヘテロシクリル基は、０〜３個の二重結合を含む。任意の窒素又はイオウのヘテロ原子は、場合により酸化（例えば、ＮＯ、ＳＯ、ＳＯ２）されていてもよく、任意の窒素のヘテロ原子は、場合により四級化（例えば、［ＮＲ４］＋Ｃｌ−、［ＮＲ４］＋ＯＨ−）されていてもよい。複素環の例は、オキシラニル、アジリジニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、１，２−ジチエタニル、１，３−ジチエタニル、ピロリジニル、ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ヘキサヒドロチオピラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、オキサジナニル、チアジナニル、チオキサニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、１，４−ジアゼパニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、チアゼパニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，１−ジオキソイソチアゾリジノニル、オキサゾリジノニル、イミダゾリジノニル、４，５，６，７−テトラヒドロ［２Ｈ］インダゾリル、テトラヒドロベンゾイミダゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］イミダゾリル、１，６−ジヒドロイミダゾール［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、チアジニル、オキサジニル、チアジアジニル、オキサジアジニル、ジチアジニル、ジオキサジニル、オキサチアジニル、チアトリアジニル、オキサトリアジニル、ジチアジアジニル、イミダゾリニル、ジヒドロピリミジル、テトラヒドロピリミジル、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、チアピラニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジチアニル、ジチオラニル、ピリミジノニル、ピリミジンジオニル、ピリミジン−２，４−ジオニル、ピペラジノニル、ピペラジンジオニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、２−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、８−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザスピロ［３．５］ノナニル、アザスピロ［２．５］オクタニル、アザスピロ［４．５］デカニル、１−アザスピロ［４．５］デカン−２−オニル（1-azaspiro[4.5]decan-2-only）、アザスピロ［５．５］ウンデカニル、テトラヒドロインドリル、オクタヒドロインドリル、テトラヒドロイソインドリル、テトラヒドロインダゾリル、１，１−ジオキソヘキサヒドロチオピラニルである。イオウ原子又は酸素原子、及び１〜３個の窒素原子を含有する５員の複素環の例は、チアゾリル（チアゾール−２−イル及びチアゾール−２−イル Ｎ−オキシドを含む）、チアジアゾリル（１，３，４−チアジアゾール−５−イル及び１，２，４−チアジアゾール−５−イルを含む）、オキサゾリル（例えば、オキサゾール−２−イル）、並びにオキサジアゾリル（例えば、１，３，４−オキサジアゾール−５−イル及び１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）である。２〜４個の窒素原子を含有する５員環の複素環の例は、イミダゾリル、例えば、イミダゾール−２−イル；トリアゾリル（例えば、１，３，４−トリアゾール−５−イル；１，２，３−トリアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イル）、及びテトラゾリル（例えば、１Ｈ−テトラゾール−５−イル）を含む。ベンゾ−縮合された５員の複素環の例は、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル及びベンゾイミダゾール−２−イルである。１〜３個の窒素原子、及び場合によりイオウ原子又は酸素原子を含有する６員の複素環の例は、例えば、ピリジル、例えば、ピリダ−２−イル、ピリダ−３−イル及びピリダ−４−イル；ピリミジル、例えば、ピリミダ−２−イル及びピリミダ−４−イル；トリアジニル、例えば、１，３，４−トリアジン−２−イル及び１，３，５−トリアジン−４−イル；ピリダジニル（特に、ピリダジン−３−イル）、並びに��ラジニルである。ピリジン Ｎ−オキシド及びピリダジン Ｎ−オキシド、並びにピリジル、ピリミダ−２−イル、ピリミダ−４−イル、ピリダジニル及び１，３，４−トリアジン−２−イル基は、他の例の複素環基である。複素環は、場合により置換されていてもよい。例えば、「場合により置換されている複素環」についての置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＯ２、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯ２ＣＨ３、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、オキソ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、ＳＯ、ＳＯ２、フェニル、ピペリジニル、ピペリジニル及びピリミジニルのうちの１〜４個の例を含み、ここで、それらのアルキル、アリール及び複素環部分は、例えば、この同じ列記から選択される１〜４個の例の置換基により場合により置換されていてもよい。幾つかの実施態様では、複素環基（例えば、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル）の置換基は、アミドを含む。例えば、複素環式（例えば、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル）置換基は、−（ＣＨ２）０−４ＣＯＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ’及びＲ’’は、それぞれ独立して、例えば、水素；置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキル；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ又はＮＲ’Ｒ’’により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；置換されていないＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ又はＮＲ’Ｒ’’により置換されているＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル；置換されていないＣ６〜Ｃ１０アリール；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルコキシ又はＮＲ’Ｒ’’により置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール；置換されていない３〜１１員のヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロアリール、又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員のヘテロシクロアルキル）；及びハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ又はＮＲ’Ｒ’’により置換されている３〜１１員のヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロアリール、又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員のヘテロシクロアルキル）を含む基を意味するか；或いは、Ｒ’及びＲ’’は、窒素原子と組み合わさって、３−、４−、５−、６−又は７−員の環を形成することができ、ここで、環原子は、Ｎ、Ｏ又はＳで場合により置換されており、ここで、環は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ又はＮＲ’Ｒ’’で場合により置換されている）であってもよい。
【００２４】
「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの環が窒素、酸素及びイオウから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する、５−又は６−員の芳香族環であり、例示的な実施態様では、少なくとも１つのヘテロ原子が窒素である、任意の単環、二環又は三環系を意味する。例えば、Lang’s Handbook of Chemistry (Dean, J. A., ed.) 13th ed. Table 7-2 [1985] を参照のこと。上記ヘテロアリール環のいずれかがアリール環に縮合している、任意の二環式基が定義に含まれ、ここで、アリール環又はヘテロアリール環は、分子の残部に結合している。一実施態様において、ヘテロアリールは、１つ以上の環原子が窒素、イオウ又は酸素である５〜６員の単環式芳香族基を含む。ヘテロアリール基の例は、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル、イミダゾール［１，２−ａ］ピリミジニル及びプリニル、並びにベンゾ−縮合誘導体（例えば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル及びインドリル）を含む。ヘテロアリール基は、場合により置換されていることができる。幾つかの実施態様では、「場合により置換されているヘテロアリール」についての置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＯ２、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯ２ＣＨ３、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、ＳＯ、ＳＯ２、フェニル、ピペリジニル、ピペリジニル及びピリミジニルのうちの１〜４個の例を含み、ここで、それらのアルキル、フェニル及び複素環部分は、例えば、この同じ列記から選択される１〜４個の例の置換基により場合により置換されていてもよい。幾つかの実施態様では、ヘテロアリールの置換基は、アミドを含む。例えば、ヘテロアリール置換基は、−（ＣＨ２）０−４ＣＯＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ’及びＲ’’は、それぞれ独立して、例えば、水素；置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキル；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ又はＮＲ’Ｒ’’により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；置換されていないＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ又はＮＲ’Ｒ’’により置換されているＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル；置換されていないＣ６〜Ｃ１０アリール；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルコキシ又はＮＲ’Ｒ’’により置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール；置換されていない３〜１１員のヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５��６員のヘテロアリール、又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員のヘテロシクロアルキル）；及びハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ又はＮＲ’Ｒ’’により置換されている３〜１１員のヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロアリール、又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員のヘテロシクロアルキル）を含む基を意味するか；或いは、Ｒ’及びＲ’’は、窒素原子と組み合わさって、３−、４−、５−、６−又は７−員の環を形成することができ、ここで、環原子は、Ｎ、Ｏ又はＳで場合により置換されており、ここで、環は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ又はＮＲ’Ｒ’’で場合により置換されている）であってもよい。
【００２５】
特定の実施態様では、ヘテロシクリル基は、ヘテロシクリル基の炭素原子において結合している。一例として、炭素に結合するヘテロシクリル基は、ピリジン環の２、３、４、５若しくは６位、ピリダジン環の３、４、５若しくは６位、ピリミジン環の２、４、５若しくは６位、ピラジン環の２、３、５若しくは６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロール若しくはテトラヒドロピロール環の２、３、４若しくは５位、オキサゾール、イミダゾール若しくはチアゾール環の２、４若しくは５位、イソオキサゾール、ピラゾール若しくはイソチアゾール環の３、４若しくは５位、アジリジン環の２若しくは３位、アゼチジン環の２、３若しくは４位、キノリン環の２、３、４、５、６、７若しくは８位、又はイソキノリン環の１、３、４、５、６、７若しくは８位の結合配置を含む。
【００２６】
ある実施態様では、ヘテロシクリル基は、Ｎ−結合している。一例として、窒素に結合するヘテロシクリル又はヘテロアリール基は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位、イソインドール又はイソインドリンの２位、モルホリンの４位、及びカルバゾール又はβ−カルボリンの９位における結合配置を含む。
【００２７】
「アルコキシ」という用語は、式−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書中で定義されたアルキルである）により表わされる、直鎖又は分岐鎖で一価の基を指す。アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、モノ−、ジ−及びトリフルオロメトキシ、並びにシクロプロポキシを含む。
【００２８】
「アルカノイル」という用語は、基（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−（式中、アルキルは、本明細書中で定義されたとおりである）を指す。例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルは、式（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−の基を指す。アルカノイル基は、ホルミル、アセチル、プロパノイル、イソプロパノイル、ブタノイル、イソブタノイル、ペンタノイル、３−メチルペンタノイル及びヘキサノイルを含む。
【００２９】
「場合により置換されている」は、そうではないと特定されない限り、基が置換されていなくてもよいし、その基について列記された１つ以上（例えば、０、１、２、３、４若しくは５個以上、又は本明細書中において導き出すことができる任意の範囲）の置換基（該置換基は、同じであってもよいし、異なっていてもよい）により置換されていてもよいことを意味する。実施態様において、場合により置換されている基は、１つの置換基を有する。別の実施態様では、場合により置換されている基は、２つの置換基を有する。別の実施態様では、場合により置換されている基は、３つの置換基を有する。別の実施態様では、場合により置換されている基は、４つの置換基を有する。別の実施態様では、場合により置換されている基は、５つの置換基を有する。
【００３０】
本明細書中で使用する場合、化学構造における結合と交差する波線
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は、該化学構造において波状結合が接続されている原子の、分子の残部への又は分子の断片の残部への結合点を示す。幾つかの実施態様では、アスタリスクと一緒の矢印が、結合点を示すために波線のように用いられる。
【００３１】
ある実施態様では、二価の基は、具体的な結合配置なしで、一般的に記載される。一般的な記載は、そうではないと特定されない限り、両方の結合配置を含むことを意味すると理解される。例えば、基Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３において、基Ｒ２が−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−と記載されている場合、この基は、そうではないと特定されない限り、Ｒ１−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｒ３としてもＲ１−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−Ｒ３としても結合することができると理解される。
【００３２】
語句「薬学的に許容し得る」とは、必要に応じて、動物（例えば、ヒト等）に投与した場合に副作用、アレルギー反応又は他の有害反応を生じさせない分子全体及び組成物を指す。
【００３３】
本発明の化合物は、塩（例えば、薬学的に許容し得る塩）の形態であってもよい。「薬学的に許容し得る塩」は、酸及び塩基付加塩の両方を含む。「薬学的に許容し得る酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的有効性及び特性を保持しており、かつ、生物学的に又はその他の点で非所望ではない、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸等）、及び有機酸（脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環式、カルボン酸及びスルホン酸のクラスの有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、ケイヒ酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等）から選択されてもよい）と形成される塩を意味する。
【００３４】
「薬学的に許容し得る塩基付加塩」は、無機塩基（例えば、ナトリウムの、カリウムの、リチウムの、アンモニウムの、カルシウムの、マグネシウムの、鉄の、亜鉛の、銅の、マンガンの、アルミニウムの塩等）から得られるものを含む。特定の塩基付加塩は、アンモニウムの、カリウムの、ナトリウムの、カルシウムの及びマグネシウムの塩である。薬学的に許容し得る有機の非毒性の塩基から得られる塩は、一級、二級及び三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂（例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トロメタミン、ジシクロへキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペリジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂等）の塩を含む。特定の有機の非毒性の塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トロメタミン、ジシクロへキシルアミン、コリン及びカフェインを含む。
【００３５】
幾つかの実施態様では、塩は、塩酸塩、臭化水素塩、トリフルオロ酢酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、ピルビン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、重硫酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、マロン酸塩、キシナホ酸塩、アスコルビン酸塩、オレイン酸塩、ニコチン酸塩、サッカリン酸塩、アジピン酸塩、ギ酸塩、グリコール酸塩、パルミチン酸塩、Ｌ−乳酸塩、Ｄ−乳酸塩、アスパラギン酸塩、リンゴ酸塩、Ｌ−酒石酸塩、Ｄ−酒石酸塩、ステアリン酸塩、フロ酸塩（例えば、２−フロ酸塩又は３−フロ酸塩）、ナパジシル酸塩（ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩又はナフタレン−１−（スルホン酸）−５−スルホン酸塩）、エジシル酸塩（エタン−１，２−ジスルホン酸塩又はエタン−１−（スルホン酸）−２−スルホン酸塩）、イセチオン酸塩（２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩）、２−メシチレンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、２，５−ジクロロベンゼンスルホン酸塩、Ｄ−マンデル酸塩、Ｌ−マンデル酸塩、ケイヒ酸塩、安息香酸塩、アジピン酸塩、エシル酸塩、マロン酸塩、メシチル酸塩（２−メシチレンスルホン酸塩）、ナプシラート（２−ナフタレンスルホン酸塩）、カンシラート（カンフル−１０−スルホン酸塩、例えば、（１Ｓ）−（＋）−１０−カンフルスルホン酸塩）、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、馬尿酸塩（２−（ベンゾイルアミノ）酢酸塩）、オロト酸塩、キシリル酸塩（ｐ−キシレン−２−スルホン酸塩）及びパモ酸塩（２，２’−ジヒドロキシ−１，１’−ジナフチルメタン−３，３’−ジカルボキシラート）から選択される。
【００３６】
「滅菌」製剤は、無菌であるか、又は全ての生体微生物及びそれらの胞子を含まない。
【００３７】
「立体異性体」とは、同一の化学的構成を有するが、空間内の原子又は基の配置に関しては異なる化合物を指す。立体異性体は、ジアステレオマー、エナンチオマー、配座異性体等を含む。
【００３８】
「キラル」とは、鏡像パートナーを重ねることができない性質を有する分子を指すが、用語「アキラル」とは、それらの鏡像パートナーに重ねることができる分子を指す。
【００３９】
「ジアステレオマー」とは、２個以上の不斉中心を有し、そして、それらの分子が互いの鏡像ではない立体異性体を指す。ジアステレオマーは、異なる物性（例えば、融点、沸点、スペクトル特性又は生物活性）を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動及びクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ等）等の高解像度分析手順下で分離してもよい。
【００４０】
「エナンチオマー」とは、互いに重ねることができない鏡像である、化合物の２つの立体異性体を指す。
【００４１】
本明細書中で使用する立体化学的な定義及び慣行は、一般的に、S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York；及びEliel, E. and Wilen, S., “Stereochemistry of Organic Compounds”, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994に従う。多くの有機化合物は、光学的活性型で存在する（即ち、平面偏光の平面を回転させる能力を有する）。光学的活性化合物の記載において、接頭辞Ｄ及びＬ、又はＲ及びＳは、そのキラル中心について、中心とする分子の絶対配置を示すために用いられる。接頭辞ｄ及びｌ、又は（＋）及び（−）は、化合物による平面偏光の回転の記号を示すために用いられ、（−）又はｌは、該化合物が左旋性であることを意味する。（＋）又はｄの接頭辞が付された化合物は、右旋性である。所与の化学構造について、これら立体異性体は、互いの鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体をエナンチオマーと称することもあり、そして、このような異性体の混合物は、エナンチオマー混合物と呼ばれることが多い。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体と称され、これは、化学的な反応又はプロセスにおいて立体選択性又は立体特異性が存在しない場合に生じ得る。用語「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」は、光学活性を有しない、２つのエナンチオマー種の等モル混合物を指す。
【００４２】
用語「互変異性体」又は「互変異性型」とは、低エネルギー障壁を介して相互変換可能である、異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても知られている）は、ケト−エノール及びイミン−エナミン異性化等のプロトンの遊走を介する相互変換を含む。原子価互変異性体は、結合電子の幾つかの再構成による相互変換を含む。
【００４３】
本発明のある化合物は、非溶媒和形態、並びに溶媒和形態（水和形態を含む）でも存在し得る。「溶媒和物」とは、１個以上の溶媒分子と本発明の化合物との会合又は複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例は、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸及びエタノールアミンを含む。本発明のある化合物は、複数の結晶形又は非晶形で存在し得る。一般に、全ての物理的形態は、本発明の範囲内であることを意図する。用語「水和物」とは、溶媒分子が水である複合体を指す。
【００４４】
「代謝物」とは、特定の化合物又はその塩の、体内における代謝を通して産出された生成物を指す。このような生成物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的切断等から得ることができる。
【００４５】
代謝産物は、典型的に、本発明の化合物の放射標識（例えば、１４Ｃ又は３Ｈ）同位体を調製し、それを、検出可能な用量（例えば、約０．５mg/kg超）でラット、マウス、モルモット、サル等の動物に又はヒトに投与し、代謝が生じるのに十分な時間（典型的に、約３０秒間〜３０時間）放置し、そして、尿、血液又は他の生体試料からその変換生成物を単離することによって同定される。これら生成物は、標識されているので容易に単離される（他のものは、代謝物中に残存しているエピトープに結合することが可能な抗体の使用によって単離される）。代謝物の構造は、例えば、ＭＳ、ＬＣ／ＭＳ又はＮＭＲ分析等の従来の方法で決定される。一般に、代謝物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝試験と同じ方法で行われる。代謝産物は、インビボにおいて他の方法で見出されない限り、本発明の化合物の治療的投与についての診断アッセイにおいて有用である。
【００４６】
「アミノ保護基」とは、本明細書中で使用する場合、化合物の他の官能基で反応が行われている間、アミノ基をブロック又は保護するために一般的に使用される基の誘導体を指す。このような保護基の例は、カルバマート、アミド、アルキル及びアリールの基、並びにイミン、並びに、除去して所望のアミン基を再生することができる多くのＮ−ヘテロ原子誘導体を含む。具体的なアミノ保護基は、Ｐｍｂ（ｐ−メトキシベンジル）、Ｂｏｃ（tert−ブチルオキシカルボニル）、Ｆｍｏｃ（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）、及びＣｂｚ（カルボベンジルオキシ）である。これら基の更なる例は、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protecting Groups in Organic Synthesis”, 3rd ed., John Wiley & Sons, Inc., 1999にみられる。用語「保護アミノ」とは、上記アミノ保護基のうちの１つで置換されているアミノ基を指す。
【００４７】
「カルボキシ保護基」とは、本明細書中で使用する場合、分子の残部を破壊することなく適当な時点で除去して保護されていないカルボキシ基を得ることができる、分子の他の位置における後続反応の条件に対して安定である基を指す。カルボキシ保護基の例は、エステル基及びヘテロシクリル基を含む。カルボン酸基のエステル誘導体は、化合物の他の官能基で反応が行われている間、カルボン酸基をブロック又は保護するために用いられ得る。このようなエステル基の例は、置換ベンジルを含む置換アリールアルキル、例えば、４−ニトロベンジル、４−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、２，４，６−トリメトキシベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、ペンタメチルベンジル、３，４−メチレンジオキシベンジル、ベンズヒドリル、４，４’−ジメトキシベンズヒドリル、２，２’，４，４’−テトラメトキシベンズヒドリル、アルキル又は置換アルキルエステル、例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチルアリル、又はｔ−アミル、トリフェニルメチル（トリチル）、４−メトキシトリチル、４，４’−ジメトキシトリチル、４，４’，４’’−トリメトキシトリチル、２−フェニルプロパ−２−イル、チオエステル、例えば、ｔ−ブチルチオエステル、シリルエステル、例えば、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルエステル、フェナシル、２，２，２−トリクロロエチル、ベータ−（トリメチルシリル）エチル、ベータ−（ジ（ｎ−ブチル）メチルシリル）エチル、ｐ−トルエンスルホニルエチル、４−ニトロベンジルスルホニルエチル、アリル、シンナミル、１−（トリメチルシリルメチル）プロパ−１−エン−３−イル、及び同様の部分を含む。カルボキシ保護基の別の例は、１，３−オキサゾリニル等のヘテロシクリル基である。これら基の更なる例は、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protecting Groups in Organic Synthesis”, 3rd ed., John Wiley & Sons, Inc., 1999にみられる。用語「保護カルボキシ」とは、上記カルボキシ保護基のうちの１つで置換されているカルボキシ基を指す。
【００４８】
「ヒドロキシ保護基」とは、本明細書中で使用する場合、化合物の他の官能基で反応が行われている間、ヒドロキシ基をブロック又は保護するために一般的に使用されるヒドロキシ基の誘導体を指す。このような保護基の例は、テトラヒドロピラニルオキシ、ベンゾイル、アセトキシ、カルバモイルオキシ、ベンジル、及びシリルエーテル（例えば、ＴＢＳ、ＴＢＤＰＳ）基を含む。これら基の更なる例は、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protecting Groups in Organic Synthesis”, 3rd ed., John Wiley & Sons, Inc., 1999にみられる。用語「保護ヒドロキシ」とは、上記ヒドロキシ保護基のうちの１つで置換されているヒドロキシ基を指す。
【００４９】
本発明の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を含有し得る。したがって、該化合物は、ジアステレオマー、エナンチオマー、又はそれらの混合物として存在し得る。該化合物の合成は、出発物質として又は中間体としてラセミ体、ジアステレオマー又はエナンチオマーを使用し得る。特定のジアステレオマー化合物の混合物は、クロマトグラフィー法若しくは結晶化法によって分離し得るか又は１つ以上の特定のジアステレオマーを濃縮し得る。同様に、エナンチオマー混合物も、同じ技術又は当技術分野において公知の他の技術を用いて分離又は鏡像異性的に濃縮することができる。不斉炭素原子又は不斉窒素原子は、それぞれ、Ｒ又はＳ配置であってもよく、そして、これら配置の両方が本発明の範囲内である。
【００５０】
本明細書中に示す構造では、任意の特定のキラル原子の立体化学が指定されていない場合、全ての立体異性体が意図され、そして、本発明の化合物として含まれる。特定の配置を表す濃いくさび又は点線によって立体化学が指定されている場合、その立体異性体は、そのように指定され、そして、規定される。そうではないと指定しない限り、濃いくさび又は点線が用いられる場合、相対立体化学が意図される。
【００５１】
別の態様は、生理学的条件下で放出されて（例えば、加水分解されて）本発明の化合物を得る公知のアミノ保護基及びカルボキシ保護基を含む、本発明の化合物のプロドラッグを含む。
【００５２】
用語「プロドラッグ」とは、親薬物に比べて患者に対する有効性が低く、そして、より活性の高い親型へ酵素的に又は加水分解的に活性化され又変換されることが可能な薬学的活性物質の前駆体又は誘導体の形態を指す。例えば、Wilman, “Prodrugs in Cancer Chemotherapy” Biochemical Society Transactions, 14, pp. 375-382, 615th Meeting Belfast (1986)、及びStella et al., “Prodrugs: A Chemical Approach to Targeted Drug Delivery,” Directed Drug Delivery, Borchardt et al., (ed.), pp. 247-267, Humana Press (1985)を参照。プロドラッグは、限定されるものではないが、ホスファート含有プロドラッグ、チオホスファート含有プロドラッグ、スルファート含有プロドラッグ、ペプチド含有プロドラッグ、Ｄ−アミノ酸修飾プロドラッグ、グリコシル化プロドラッグ、β−ラクタム含有プロドラッグ、場合により置換されているフェノキシアセトアミド含有プロドラッグ、又は場合により置換されているフェニルアセトアミド含有プロドラッグ、並びに５−フルオロシトシン及び５−フルオロウリジンのプロドラッグを含む。
【００５３】
プロドラッグの特定の分類は、アミノ、アミジノ、アミノアルキレンアミノ、イミノアルキレンアミノ又はグアニジドの基中の窒素原子が、ヒドロキシ基、アルキルカルボニル（−ＣＯ−Ｒ）基、アルコキシカルボニル（−ＣＯ−ＯＲ）若しくはアシルオキシアルキル−アルコキシカルボニル（−ＣＯ−Ｏ−Ｒ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ）基（式中、Ｒは、一価又は二価の基、例えば、アルキル、アルキレン又はアリールである）、又は式−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＰ１Ｐ２−ハロアルキルを有する基（式中、Ｐ１及びＰ２は、同じであるか又は異なり、そして、水素、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン、アルキル又はアリールである）で置換されている化合物である。特定の実施態様では、窒素原子は、本発明の化合物のアミジノ基の窒素原子のうちの１つである。プロドラッグは、本発明の化合物を活性化基（例えば、アシル基）と反応させて、（例えば、該化合物中の窒素原子を）活性化アシル基の例示的なカルボニルに結合させることによって調製し得る。活性化カルボニル化合物の例は、カルボニル基に結合している脱離基を含有するものであり、そして、例えば、アシルハロゲン化物、アシルアミン、アシルピリジニウム塩、アシルアルコキシド、アシルフェノキシド（例えば、ｐ−ニトロフェノキシアシル、ジニトロフェノキシアシル、フルオロフェノキシアシル、及びジフルオロフェノキシアシル）を含む。該反応は、一般的に、−７８〜約５０℃等の低温で不活性溶媒中にて実施される。また、該反応は、無機塩基（例えば、炭酸カリウム又は重炭酸ナトリウム）又は有機塩基（例えば、ピリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミンを含むアミン）等の存在下で実施してもよい。
【００５４】
更なる種類のプロドラッグも包含される。例えば、本発明の化合物の遊離カルボキシル基は、アミド又はアルキルエステルとして誘導体化することができる。別の例として、遊離ヒドロキシ基を含む本発明の化合物は、Fleisher, D. et al., (1996) Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews, 19:115に概説されているとおり、ヒドロキシ基を、限定されるものではないが、リン酸エステル、ヘミスクシナート、アミノ酢酸ジメチル、又はホスホリルオキシメチルオキシカルボニル基等の基に変換することによって、プロドラッグとして誘導体化され得る。ヒドロキシ基のカルボナートプロドラッグ、スルホン酸エステル及び硫酸エステルと同様に、ヒドロキシ及びアミノの基のカルバマートプロドラッグも含まれる。アシル基が、限定されるものではないが、エーテル、アミン及びカルボン酸の官能基を含む基で場合により置換されているアルキルエステルであり得るか、又はアシル基が上記のとおりアミノ酸エステルである、（アシルオキシ）メチル及び（アシルオキシ）エチルエーテルとしてのヒドロキシ基の誘導体化も包含される。この種のプロドラッグは、J. Med. Chem., (1996), 39:10に記載されている。より具体的な例は、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、アルファ−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル、アリールアシル及びアルファ−アミノアシル、又はアルファ−アミノアシル−アルファ−アミノアシル（各アルファ−アミノアシル基は、独立して、天然のＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、又はグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基の除去から得られる基）から選択される）等の基による、アルコール基の水素原子の置き換えを含む。
【００５５】
「脱離基」とは、化学反応における第１の反応物質から置き換えられる、該化学反応における第１の反応物質の部分を指す。脱離基の例は、限定されるものではないが、ハロゲン原子、アルコキシ基及びスルホニルオキシ基を含む。スルホニルオキシ基の例は、限定されるものではないが、アルキルスルホニルオキシ基（例えば、メチルスルホニルオキシ（メシラート基）及びトリフルオロメチルスルホニルオキシ（トリフラート基））、及びアリールスルホニルオキシ基（例えば、ｐ−トルエンスルホニルオキシ（トシラート基）及びｐ−ニトロスルホニルオキシ（ノシラート基））を含む。
【００５６】
「被験体」、「個体」又は「患者」は、脊椎動物である。ある実施態様では、脊椎動物は、哺乳類である。哺乳類は、限定されるものではないが、家畜（例えば、ウシ）、スポーツ動物、ペット（例えば、モルモット、ネコ、イヌ、ウサギ及びウマ）、霊長類、マウス及びラットを含む。ある実施態様では、哺乳類は、ヒトである。患者に化合物を投与することを含む実施態様では、該患者は、典型的には、それを必要としている。
【００５７】
「ヤヌスキナーゼ」という用語は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２タンパク質キナーゼを意味する。幾つかの実施態様では、ヤヌスキナーゼは、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３又はＴＹＫ２のうちの１つとして更に定義してもよい。任意の実施態様では、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２のいずれか１つを、ヤヌスキナーゼとして具体的に除外してもよい。幾つかの実施態様では、ヤヌスキナーゼは、ＪＡＫ１である。幾つかの実施態様では、ヤヌスキナーゼは、ＪＡＫ１とＪＡＫ２との組み合わせである。
【００５８】
用語「阻害」及び「低減」、又はこれらの用語の任意の変形は、所望の結果を達成するための任意の測定可能な減少又は完全な阻害を含む。例えば、正常と比較して、約、最大約、又は少なくとも約、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％若しくはそれ以上、又はこの中で導き出し得る任意の範囲の減少、活性（例えば、ＪＡＫ１活性）の減少であり得る。
【００５９】
幾つかの実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２を上回ってＪＡＫ１の阻害に対して選択的である。幾つかの実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３若しくはＴＹＫ２、又はＪＡＫ２、ＪＡＫ３若しくはＴＹＫ２の任意の組み合わせを上回ってＪＡＫ１の阻害に対して選択的である。幾つかの実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２を上回ってＪＡＫ１及びＪＡＫ２の阻害に対して選択的である。幾つかの実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は、ＪＡＫ３を上回ってＪＡＫ１の阻害に対して選択的である。「阻害に対して選択的である」は、本化合物が、別の特定のヤヌスキナーゼ（例えば、ＪＡＫ３）活性と比較して、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％若しくは以上、又はそれから導き出すことができる任意の範囲で、特定のヤヌスキナーゼ（例えば、ＪＡＫ１）活性の優れた阻害剤であるか、或いは、別の特定のヤヌスキナーゼ（例えば、ＪＡＫ３）活性と比較して、少なくとも２−、３−、４−、５−、１０−、２５−、５０−、１００−、２５０−又は５００−倍、特定のヤヌスキナーゼ（例えば、ＪＡＫ１）活性の優れた阻害剤であることを意味する。
【００６０】
「治療上有効量」は、（ｉ）特定の疾患、病態若しくは障害を処置若しくは予防するか、又は（ｉｉ）特定の疾患、病態若しくは障害の１つ以上の症状を減弱、寛解若しくは排除し、そして、場合により（ｉｉｉ）本明細書中に記載される特定の疾患、病態若しくは障害の１つ以上の症状の発症を予防若しくは遅延する、本発明の化合物（例えば、式０、Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ若しくはＩＩで示される化合物、又は実施例１−１〜１−３０３、２−１〜２−４８６若しくは３−１のいずれかの化合物）の量を意味する。幾つかの実施態様では、治療上有効な量は、自己免疫又は炎症性の疾患（例えば、喘息）の症状を低減又は緩和するのに十分な量である。幾つかの実施態様では、治療上有効な量は、Ｂ細胞の活性又は数を著しく減少させるのに十分な、本明細書中に記載される化学実体の量である。ガンの場合、薬物の治療上有効な量は、ガン細胞の数を低減する；腫瘍サイズを低減する；ガン細胞の末梢器官への浸潤を阻害する（即ち、ある程度減速させ、そして、好ましくは停止させる）；腫瘍の転移を阻害する（即ち、ある程度減速させ、そして、好ましくは停止させる）；腫瘍の成長をある程度阻害する；又はガンに関連する症状のうちの１つ以上をある程度軽減することができる。薬物が既存のガン細胞の成長を妨げるか又は殺傷し得る程度に、該薬物は細胞増殖抑制性又は細胞毒性であり得る。ガン療法については、効果は、例えば、無増悪期間（ＴＴＰ）を評価するか又は奏効率（ＲＲ）を決定することによって測定できる。
【００６１】
「処置」（及び「処置する」又は「処置している」等の変形）とは、処置される個体又は細胞の自然経過を変化させる試みにおける臨床的介入を指し、そして、予防のために又は臨床病理の経過中に実施してもよい。処置の望ましい効果は、疾患の発症又は再発の予防、症状の軽減、疾患の任意の直接的又は間接的な病理学的帰結の減弱、疾患の安定化（即ち、悪化しない）状態、疾患増悪率の低減、疾患状態の寛解又は緩和、処置を受けなかった場合の予測生存期間と比べた生存期間の延長、及び緩解又は予後の改善を含む。幾つかの実施態様では、本発明の化合物は、疾患若しくは障害の発症を遅延させるか又は疾患若しくは障害の進行を減速させるために用いられる。処置を必要としているものは、既に病態若しくは障害を有しているもの、並びに病態若しくは障害を有しやすいもの（例えば、遺伝子の突然変異を通して）、又は病態若しくは障害が予防されるべきものを含む。
【００６２】
「炎症性障害」とは、過剰な又は未制御の炎症反応が、過剰な炎症症状、ホスト組織の損傷又は組織機能の喪失につながる任意の疾患、障害又は症候群を指す。また、「炎症性障害」とは、白血球の流入又は好中球の走化性によって媒介される病理学的状態を指す。
【００６３】
「炎症」とは、組織の傷害又は破壊によって誘発される局所的保護応答を指し、傷害性物質及び傷害組織の両方を破壊、希釈又は隔離（隔絶）する機能を有する。炎症は、白血球の流入又は好中球の走化性と明白に関連している。炎症は、病原体及びウイルスの感染から、そして、心筋梗塞又は脳卒中後の外傷又は再灌流、外来抗原に対する免疫応答、及び自己免疫応答等の非感染的手段から生じ得る。したがって、本発明の化合物（例えば、式０、Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ若しくはＩＩで示される化合物、又は実施例１−１〜１−３０３、２−１〜２−４８６若しくは３−１のいずれかの化合物）による処置が受け入れられる炎症性障害は、特異的防御系の反応に及び非特異的防御系の反応に関連する障害を包含する。
【００６４】
「特異的防御系」とは、特異的抗原の存在に反応する免疫系の成分を指す。特異的防御系の応答に起因する炎症の例は、外来抗原に対する古典的な応答、自己免疫疾患、及びＴ細胞によって媒介される遅延型過敏反応を含む。慢性炎症性疾患、固形の移植された組織及び器官（例えば、腎臓及び骨髄の移植片）の拒絶、並びに移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）は、特異的防御系の炎症反応の更なる例である。
【００６５】
用語「非特異的防御系」とは、免疫記憶ができない白血球（例えば、顆粒球及びマクロファージ）によって媒介される炎症性障害を指す。少なくとも部分的に非特異的防御系の反応に起因する炎症の例は、成人（急性）呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）又は多臓器損傷症候群；再灌流傷害；急性糸球体腎炎；反応性関節炎；急性炎症成分を伴う皮膚疾患；急性化膿性髄膜炎又は他の中枢神経系炎症性障害（例えば、脳卒中）；熱傷；炎症性腸疾患；顆粒球輸血関連症候群；及びサイトカイン誘発毒性等の病態に関連する炎症を含む。
【００６６】
「自己免疫疾患」とは、組織の傷害が身体そのものの構成成分に対する体液性又は細胞媒介性の応答に関連している任意の障害群を指す。自己免疫疾患の非限定的な例は、関節リウマチ、ループス及び多発性硬化症を含む。
【００６７】
「アレルギー疾患」とは、本明細書中で使用する場合、アレルギーに起因する任意の症状、組織の損傷、又は組織機能の喪失を指す。「関節疾患」とは、本明細書中で使用する場合、様々な病因に起因する関節の炎症性病変を特徴とする任意の疾患を指す。「皮膚炎」とは、本明細書中で使用する場合、様々な病因に起因する皮膚の炎症を特徴とする皮膚の疾患の大きなファミリーのいずれかを指す。「移植拒絶」とは、本明細書中で使用する場合、移植された組織及び周囲の組織の機能喪失、疼痛、膨潤、白血球増加症、及び血小板減少症を特徴とする、器官又は細胞（例えば、骨髄）等の移植された組織に対する任意の免疫反応を指す。本発明の治療法は、炎症細胞の活性化に関連する障害を処置する方法を含む。
【００６８】
「炎症細胞の活性化」とは、炎症細胞（単球、マクロファージ、Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、顆粒球（即ち、限定されるものではないが、好中球、好塩基球及び好酸球等の多形核白血球）、マスト細胞、樹状細胞、ランゲルハンス細胞、及び内皮細胞を含む）における、増殖性細胞応答の刺激（限定されるものではないが、サイトカイン、抗原又は自己抗体を含む）、可溶性メディエーター（限定されるものではないが、サイトカイン、酸素ラジカル、酵素、プロスタノイド又は血管作用性アミンを含む）の産生、又は新規の若しくは増加したメディエーター（限定されるものではないが、主要組織適合性抗原又は細胞接着分子を含む）の細胞表面の発現による誘導を指す。これら細胞におけるこれら表現型のうちの１つ又は組み合わせの活性化が、炎症性障害の発症、永続化又は増悪の一因となり得ることを当業者であれば理解するであろう。
【００６９】
幾つかの実施態様では、本発明の方法により処置することができる炎症性障害は、限定されるものではないが、喘息、鼻炎（例えば、アレルギー性鼻炎）、アレルギー性気道症候群、アトピー性皮膚炎、気管支炎、関節リウマチ、乾癬、接触皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患、及び遅延型過敏反応を含む。
【００７０】
用語「ガン」及び「ガン性」、「新生物」及び「腫瘍」、並びに関連する用語は、典型的には未制御の細胞成長を特徴とする、哺乳類における生理学的病態を指すか又は説明する。「腫瘍」は、１つ以上のガン性細胞を含む。ガンの例は、癌腫、芽細胞腫、肉腫、精上皮腫、グリア芽細胞腫、黒色腫、白血病、及び骨髄性又はリンパ性の悪性腫瘍を含む。このようなガンのより特定の例は、扁平細胞ガン（例えば、扁平上皮細胞ガン）、並びに肺ガン（小細胞肺ガン、非小細胞肺ガン（「ＮＳＣＬＣ」）、肺の腺ガン及び肺の扁平上皮癌腫を含む）を含む。他のガンは、皮膚、角化棘細胞腫、濾胞癌腫、ヘアリーセル白血病、口腔、咽頭（口腔）、口唇、舌、口、唾液腺、食道、喉頭、肝細胞、胃（gastric）、胃（stomach）、胃腸、小腸、大腸、膵臓、頸部、卵巣、肝臓、膀胱、肝ガン、乳、結腸、直腸、結腸直腸、泌尿生殖器、胆汁道、甲状腺、乳頭、肝臓、子宮内膜、子宮、唾液腺、腎臓又は腎、前立腺、精巣、外陰、腹膜、肛門、陰茎、骨、多発性骨髄腫、Ｂ細胞リンパ腫、中枢神経系、脳、頭頸部、ホジキン、及び関連する転移を含む。新生物性障害の例は、骨髄増殖性障害、例えば、真性赤血球増加症、本態性血小板増加症、骨髄線維症（例えば、原発性骨髄線維症）、及び慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を含む。
【００７１】
「化学療法剤」は、所与の障害、例えば、ガン又は炎症性障害の処置において有用な剤である。化学療法剤の例は、当技術分野において周知であり、そして、例えば、参照により本明細書中に援用される米国特許出願公開第２０１０／００４８５５７号明細書に開示されているもの等の例を含む。更に、化学療法剤は、化学療法剤のいずれかの薬学的に許容し得る塩、酸又は誘導体、並びにこれらのうちの２つ以上の組み合わせを含む。
【００７２】
「添付文書」は、このような治療製品に関する、適応症、用法、用量、投与、禁忌又は警告についての情報を含有する治療製品の市販包装に慣例的に含まれる説明を指すのに使用される。
【００７３】
そうではないと指定しない限り、本明細書中に記載される構造は、同位体的に濃縮された１つ以上の原子の存在のみが異なる化合物を含むことも意味する。本発明の化合物に取り込むことができる例示的な同位体は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、イオウ、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体を含み、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ及び１２５Ｉ等である。同位体標識された化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識されたもの）は、化合物又は基質の組織分布アッセイにおいて有用であり得る。トリチウム化（即ち、３Ｈ）及びカーボン−１４（即ち、１４Ｃ）の同位体は、調製及び検出可能性が容易であるため有用であり得る。更に、ジュウテリウム（即ち、２Ｈ）等のより重い同位体で置換すると、より高い代謝安定性に起因する、ある治療上の利点（例えば、インビボにおける半減期の増加又は必要投与量の低減等）を与え得る。幾つかの実施態様では、本発明の化合物において、１つ以上の炭素原子が１３Ｃ若しくは１４Ｃで濃縮された炭素によって置き換えられている。陽電子放出同位体（例えば、15Ｏ、13Ｎ、11Ｃ及び18Ｆ）は、基質の受容体占有について調べるための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）試験に有用である。同位体標識された化合物は、一般的に、同位体標識された試薬を同位体標識されていない試薬の代わりに用いることによって、本明細書中のスキームに又は実施例に開示されるものと同様の手順により調製することができる。
【００７４】
本明細書中の１つの実施態様に関して論じられる任意の限定が、本明細書中の任意の他の実施態様にも適用され得ることが具体的に意図される。更に、本発明の任意の化合物又は組成物は、本発明の任意の方法で用いてもよく、そして、本発明の任意の方法を用いて、本発明の任意の化合物又は組成物を生成又は利用してもよい。
【００７５】
用語「又は」の使用は、選択肢のみを指すか又は選択肢が相互排他的であることを明示しない限り「及び／又は」を意味するために用いられるが、本開示は、選択肢のみ及び「及び／又は」を指す定義を支持する。
【００７６】
本願全体を通して、用語「約」は、値を決定するために用いられる装置又は方法の誤差の標準偏差を含む値を示すために用いられる。
【００７７】
本明細書中で使用するとき、「ａ」又は「ａｎ」は、そうではないと明示的に記載しない限り、１つ以上を意味する。本明細書中で使用するとき、「別の」は、少なくとも第２の又はそれ以上を意味する。
【００７８】
本明細書中で使用する標題は、構造化上の目的のためだけのものであることを意図する。
【００７９】
ヤヌスキナーゼ阻害剤
実施例１〜１３から選択される化合物及びその塩も提供される。
【００８０】
一実施態様において、Ｒ１は、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＮＲａＲｂである。
【００８１】
一実施態様において、Ｒ１は、Ｈ又は−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）Ｒａである。
【００８２】
一実施態様において、Ｒ１は、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒａである。
【００８３】
一実施態様において、Ｒ１は、Ｈ、メチル、
【化２】
2019505529.tif 000005
2019505529.tif 000006
2019505529.tif 000007
2019505529.tif 000008
2019505529.tif 000009
からなる群より選択される。
【００８４】
一実施態様において、Ｒ１は、Ｈ、メチル、
【化３】
2019505529.tif 000010
である
【００８５】
一実施態様において、Ｒｅは、メチル、エチル、
【化４】
2019505529.tif 000011
2019505529.tif 000012
からなる群より選択される。
【００８６】
一実施態様において、Ｒｅは、
【化５】
2019505529.tif 000013
からなる群より選択される。
【００８７】
一実施態様において、Ｒ２は、１〜５個のＲｎにより場合により置換されているフェニルである。
【００８８】
一実施態様において、Ｒ２は、１〜２個のＲｎにより場合により置換されているフェニルである。
【００８９】
一実施態様において、Ｒ２は、
【化６】
2019505529.tif 000014
から選択される。
【００９０】
一実施態様において、Ｒ３は、Ｈである。
【００９１】
一実施態様において、Ｒ４は、Ｈである。
【００９２】
一実施態様において、Ｒ５は、Ｈ、クロロ又はエチニルである。
【００９３】
一実施態様において、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はＨである。
【００９４】
一実施態様において、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はクロロである。
【００９５】
一実施態様において、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はエチニルである。
【００９６】
一実施態様において、Ｒ３は、−ＮＨ２である。別の実施態様では、Ｒ３は、−ＮＨ２ではない。
【００９７】
本発明の例示的な化合物は、以下
【化７】
2019505529.tif 000015
2019505529.tif 000016
からなる群より選択される化合物、並びにその塩を含む。
【００９８】
また、当業者の知識と組み合わせた、本明細書中で提供されたものに類似する方法に従って調製することができる、下記式
【化８】
2019505529.tif 000017
で示される化合物も提供される。
【００９９】
一実施態様において、疾患又は症状は、ガン、真性赤血球増加症、本態性血小板増加症、骨髄線維症、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、関節リウマチ、炎症性腸症候群、クローン病、乾癬、接触性皮膚炎又は遅延型過敏反応である。
【０１００】
一実施態様において、ガン、真性赤血球増加症、本態性血小板増加症、骨髄線維症、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、関節リウマチ、炎症性腸症候群、クローン病、乾癬、接触性皮膚炎又は遅延型過敏反応を処置するための、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用が提供される。
【０１０１】
一実施態様において、吸入による投与用に製剤化された組成物が提供される。
【０１０２】
一実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を含む、定量吸入器が提供される。
【０１０３】
一実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩は、ＪＡＫ２の阻害剤としてよりもＪＡＫ１の阻害剤として、少なくとも５倍より強力である。
【０１０４】
一実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩は、ＪＡＫ２の阻害剤としてよりもＪＡＫ１の阻害剤として、少なくとも１０倍より強力である。
【０１０５】
一実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩は、ＪＡＫ３の阻害剤としてよりもＪＡＫ１の阻害剤として、少なくとも５倍より強力である。
【０１０６】
一実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩は、ＪＡＫ３の阻害剤としてよりもＪＡＫ１の阻害剤として、少なくとも１０倍より強力である。
【０１０７】
一実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を哺乳類に投与することを含む、哺乳類における脱毛を処置するための方法が提供される。
【０１０８】
一実施態様において、脱毛を処置するための、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用が提供される。
【０１０９】
一実施態様において、哺乳類における脱毛を処置するための医薬を調製するための、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用が提供される。
【０１１０】
ヤヌスキナーゼ阻害剤化合物の合成
本発明の化合物を、本明細書中で記載された合成経路により合成してもよい。特定の実施態様では、本明細書中に含有される説明に加えて、又は同説明を考慮して、化学分野において周知のプロセスを使用することができる。出発材料は、商業的な供給元、例えば、Aldrich Chemicals（Milwaukee, Wis.）から一般に入手できるか、又は当業者に周知の方法を使用して容易に調製される（例えば、Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, N.Y. (1967-1999 ed.） Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin（補足を含む）（Beilsteinオンラインデータベースを介しても入手できる）又はComprehensive Heterocyclic Chemistry, Editors Katrizky and Rees, Pergamon Press, 1984に一般的に記載されている方法により調製される）。
【０１１１】
化合物を、単独で又は少なくとも２つ（例えば、５〜１，０００個の化合物若しくは１０〜１００個の化合物）を含む化合物ライブラリとして調製してもよい。化合物ライブラリを、コンビナトリアル「分割及び混合」アプローチにより、又は液相若しくは固相化学のいずれかを使用する複数のパラレル合成により、当業者に公知の手法によって調製してもよい。このため、本発明の更なる態様によれば、少なくとも２つの本発明の化合物（例えば、式０、Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ若しくはＩＩで示される化合物、又は実施例１−１〜１−３０３、２−１〜２−４８６若しくは３−１のいずれかの化合物）を含む化合物ライブラリが提供される。
【０１１２】
例証の目的で、以下の反応スキームにより、本発明の化合物及び重要な中間体を合成するための経路が提供される。個々の反応工程のより詳細な説明については、以下の実施例セクションを参照のこと。当業者であれば、他の合成経路を使用してもよいことを理解するであろう。幾つかの具体的な出発材料及び試薬がスキームにおいて示され、以下で検討されるが、他の出発材料及び試薬を様々な誘導体又は反応条件を提供するために置換することができる。加えて、以下で記載された方法により調製された多くの化合物を、本開示を考慮し、当業者に周知の従来の化学を使用して更に修飾することができる。
【０１１３】
本発明の化合物の調製において、中間体の離れている官能基（例えば、一級又は二級アミン）の保護が必要であり得る。このような保護についての必要性は、離れている官能基の性質及び調製法の条件に応じて変化するであろう。好適なアミノ保護基は、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、フェニルスルホニル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）を含む。このような保護についての必要性は、当業者により容易に決定される。保護基及びそれらの使用の一般的な記載については、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991を参照のこと。
【０１１４】
本発明の化合物の合成において一般的に使用される他の変換、及び様々な試薬及び条件を使用して行うことができるものは、下記：
（１）カルボン酸をアミンと反応させてアミドを形成すること。このような変換を当業者に公知の種々の試薬を使用して達成することができるが、包括的なレビューは、Tetrahedron, 2005, 61, 10827-10852に見出すことができる。
（２）一級又は二級アミンをアリールハロゲン化物又は擬ハロゲン化物（例えば、トリフラート）と反応させること（「Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇクロスカップリング」として一般に公知）は、様々な触媒、リガンド及び塩基を使用して達成することができる。これらの方法のレビューは、Comprehensive Organic Name Reactions and Reagents, 2010, 575-581に提供される）。
（３）アリールハロゲン化物とビニルボロン酸又はボロナートエステルとの間でのパラジウムクロスカップリング反応。この変換は、ある種の「Ｓｕｚｕｋｉ−Ｍｉｙａｕｒａクロスカップリング」であり、Chemical Reviews, 1995, 95(7), 2457-2483に十分にレビューされている分類の反応である。
（４）エステルを加水分解して、対応するカルボン酸を得ることは、当業者に周知であり、条件は：メチル及びエチルエステルについて、水性の強塩基（例えば、リチウム、ナトリウム若しくはカリウムの水酸化物、又は水性の強鉱酸（例えば、ＨＣｌ）を使用すること；tert−ブチルエステルについて、加水分解は、ジオキサン中の酸（例えば、ＨＣｌ）又はジクロロメタン（ＤＣＭ）中のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を使用して行われることを含む。
【０１１５】
【化９】
2019505529.tif 000018
スキーム１に示されたように、タイプ１の化合物からニトロ還元によって、タイプ２の化合物にアクセスしてもよい。２と３との間でのアミド結合形成により、タイプ４の化合物が提供され、次いで、これを、酸性条件下で脱保護して、タイプ５の化合物を得てもよい。適切な求電子剤及び塩基によるピラゾールのアルキル化により、タイプ６の化合物が提供される。
【０１１６】
【化１０】
2019505529.tif 000019
スキーム２に示されたように、フェノール（例えば、１）を２−クロロ−２，２−ジフルオロ酢酸ナトリウムとともに、塩基及び熱の存在下、適切な溶媒中で処理することによって、タイプ２の化合物にアクセスしてもよい。２と３との間でのＰｄ媒介性カップリングにより、タイプ４の化合物が提供される。ニトロ還元により、５が提供され、これをタイプ６の化合物に適切なアミド結合形成条件下でカップリングして、７を提供してもよい。７をＰｄ媒介性チオール置換により、８に変換してもよく、次いで、８を酸性条件での処理により、９に変換することができる。
【０１１７】
【化１１】
2019505529.tif 000020
スキーム３に示されたように、タイプ１の化合物のＰｄ媒介性チオール置換によって、タイプ２の化合物にアクセスしてもよい。ニトロ還元により、タイプ５ｂの化合物が提供され、次いで、これをタイプ６の化合物に適切なアミド結合形成条件下でカップリングさせて、タイプ７の化合物を提供してもよい。酸性脱保護により、タイプ８の化合物が提供される。
【０１１８】
【化１２】
2019505529.tif 000021
スキーム４に示されたように、塩基の存在下、適切な求電子剤を用いたピラゾールのアルキル化により、タイプ２の化合物にアクセスしてもよい。酸性脱保護、続けて、アミド結合形成により、タイプ４の化合物が提供される。
【０１１９】
【化１３】
2019505529.tif 000022
スキーム５に示されたように、ハロアセチルハロゲン化物（haloacetayl halides）と適切なアミンとの反応により、タイプ３の化合物にアクセスしてもよい。塩基の存在下における３と１との組み合わせにより、ピラゾールのアルキル化がもたらされ、タイプ４の化合物を提供する。
【０１２０】
【化１４】
2019505529.tif 000023
スキーム６に示されたように、塩基の存在下、適切な求電子剤を用いてタイプ１のピラゾールをアルキル化することによって、タイプ２の化合物にアクセスしてもよい。アミン脱保護、続けて、アルキル化又は還元的アミノ化により、タイプ４の化合物が提供された。
【０１２１】
手法及びＬＣＭＳ条件
方法Ａ
実験をＳｈｉｍ−Ｐａｃｋ ＸＲ−ＯＤＳカラム（５０×３mm、粒径２．２μm）を備えたＳＨＩＭＡＤＺＵ ２０Ａ ＨＰＬＣにおいて、溶媒Ａ：水＋０．０５％トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％トリフルオロ酢酸による溶離により行った。勾配：
【表１】
2019505529.tif 000024
【０１２２】
方法Ｂ
実験をＳｈｉｍ−Ｐａｃｋ ＸＲ−ＯＤＳカラム（５０×３mm、粒径２．２μm）を備えたＳＨＩＭＡＤＺＵ ２０Ａ ＨＰＬＣにおいて、溶媒Ａ：水＋０．０５％トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％トリフルオロ酢酸による溶離により行った。勾配：
【表２】
2019505529.tif 000025
【０１２３】
方法Ｃ
実験をＡｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８カラム（３０×２．１mm、粒径２．７μm）を備えたＳＨＩＭＡＤＺＵ ２０Ａ ＨＰＬＣにおいて、溶媒Ａ：水＋０．０５％トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％トリフルオロ酢酸による溶離により行った。勾配：
【表３】
2019505529.tif 000026
【０１２４】
方法Ｄ
実験をＳｈｉｍ−Ｐａｃｋ ＸＲ−ＯＤＳカラム（５０×３mm、粒径２．２μm）を備えたＳＨＩＭＡＤＺＵ ２０Ａ ＨＰＬＣにおいて、溶媒Ａ：水＋０．０５％トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％トリフルオロ酢酸による溶離により行った。勾配：
【表４】
2019505529.tif 000027
【０１２５】
方法Ｅ
実験をＰｏｒｏｓｈｅｌｌ ＨＰＨ−Ｃ１８カラム（５０×３mm、粒径２．７μm）を備えたＳＨＩＭＡＤＺＵ ２０Ａ ＨＰＬＣにおいて、溶媒Ａ：水／５mM ＮＨ４ＨＣＯ３；溶媒Ｂ：アセトニトリルによる溶離により行った。勾配：
【表５】
2019505529.tif 000028
【０１２６】
方法Ｆ
実験をＡｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８カラム（３０×２．１mm、粒径２．７μm）を備えたＳＨＩＭＡＤＺＵ ２０Ａ ＨＰＬＣにおいて、溶媒Ａ：水＋０．０５％トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％トリフルオロ酢酸による溶離により行った。勾配：
【表６】
2019505529.tif 000029
【０１２７】
方法Ｇ
実験をＡｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８カラム（３０×２．１mm、粒径２．７μm）を備えたＳＨＩＭＡＤＺＵ ２０Ａ ＨＰＬＣにおいて、溶媒Ａ：水＋０．０５％トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％トリフルオロ酢酸による溶離により行った。勾配：
【表７】
2019505529.tif 000030
【０１２８】
方法Ｈ
実験をＡｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８カラム（３０×２．１mm、粒径２．７μm）を備えたＳＨＩＭＡＤＺＵ ２０Ａ ＨＰＬＣにおいて、溶媒Ａ：水＋０．０５％トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％トリフルオロ酢酸による溶離により行った。勾配：
【表８】
2019505529.tif 000031
【０１２９】
方法Ｉ
実験をＳｈｉｍ−Ｐａｃｋ ＸＲ−ＯＤＳカラム（５０×３mm、粒径２．２μm）を備えたＳＨＩＭＡＤＺＵ ２０Ａ ＨＰＬＣにおいて、溶媒Ａ：水＋０．０５％トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％トリフルオロ酢酸による溶離により行った。勾配：
【表９】
2019505529.tif 000032
【０１３０】
方法Ｊ
実験をＣ１８−逆相カラム（５０×３mm Ｘｔｉｍａｔｅ ＴＭ−Ｃ１８、粒径２．２μm）を備えたＳＨＩＭＡＤＺＵ ２０Ａ ＨＰＬＣ、移動相：溶媒Ａ：水＋０．１％ギ酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ギ酸において行った。勾配：
【表１０】
2019505529.tif 000033
【０１３１】
方法Ｋ
実験をイオン化源としてＥＳＩを使用するＡｇｉｌｅｎｔ ＭＳＤ（６１４０）質量分光器と接続したＡｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＵＨＰＬＣにおいて行った。ＬＣ分離をＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＸＢ−Ｃ１８ １．７mm、５０×２．１mmカラム（流速０．４mL/分で）を使用して行った。溶媒Ａは、０．１％ギ酸を含む水とし、溶媒Ｂは、０．１％ギ酸を含むアセトニトリルとする。勾配は、７分にわたる２〜９８％の溶媒Ｂ、そして、１．５分間 ９８％のＢ保持、その後、１．５分間平衡とした。ＬＣカラム温度は、４０℃とする。ＵＶ吸光度を２２０nm及び２５４nmで集め、質量スペクトルの全スキャンを全ての実験に適用した。
【実施例】
【０１３２】
実施例１
【化１５】
2019505529.tif 000034
Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−（２−［４−［メチル（オキセタン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
【化１６】
2019505529.tif 000035
２−ブロモアセチルブロミド（２８５mg、１．４１mmol）のジクロロメタン（４．０mL）中溶液を、Ｎ−メチル−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−アミン（２００mg、１．１８mmol）のジクロロメタン（１０mL）及び飽和炭酸ナトリウム（１０mL）中混合物に０℃で滴下して加えた。次に、反応混合物を室温で１時間撹拌した。相を分離した。水相をジクロロメタン（３×３０mL）で抽出し、有機層を合わせた。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。これにより、２−ブロモ−１−［４−［メチル（オキセタン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル］エタン−１−オン（２００mg）を淡黄色の固体として得、これを精製しないで用いた。
【０１３３】
２−ブロモ−１−４−［メチル（オキセタン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−イルエタン−１−オン（８６．０mg、０．２９５mmol）のＤＭＦ（２．０mL）中溶液を、Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（１００mg、０．２４７mmol）とＣｓ２ＣＯ３（１６０mg、０．４９１mmol）とのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０mL）中混合物に６５℃で滴下して加えた。反応混合物を６５℃で５時間撹拌した。水（２０mL）を加えた。得られた混合物を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出し、有機層を合わせた。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残留物を、以下の条件［カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５um、１９＊１５０mm；移動相Ａ：水（０．１％ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：３０mL／分；勾配：８分で２５％のＢ〜４５％のＢ；２５４／２２０nm 検出器］で分取ＨＰＬＣにより精製した  これにより、Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−（２−［４−［メチル（オキセタン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（１５．９mg）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１５．３、ＲＴ＝１．３９分；1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4): δ (ppm) 8.59 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.27 (dd, J = 9.4, 1.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 2H), 6.81 (t, J = 73.4 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.68-4.66 (m, 4H), 4.63 - 4.60 (m, 1H), 4.11 - 4.03 (m, 2H), 3.26 - 3.10 (m, 1H), 2.75 - 2.63 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.81 - 1.75 (m, 2H), 1.64 - 1.46 (m, 2H)。
【０１３４】
実施例３
【化１７】
2019505529.tif 000036
Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６−エチニル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
【化１８】
2019505529.tif 000037
６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸（５００mg、２．５３mmol）のＤＭＦ（１０ml）中溶液に、ＨＡＴＵ（１０６０mg、２．７８mmol）、ＤＩＰＥＡ（１３３０mg、１０．１mmol）及び５−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール−４−アミン（９８７mg、２．５３mmol）を加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をヘプタン／酢酸エチル（１００／０〜０／１００）で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、６−クロロ−Ｎ−［５−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール−４−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（１７mg（２０％））を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｊ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６９．０、ＲＴ＝１．６５分；
【０１３５】
６−クロロ−Ｎ−［５−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール−４−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（６００mg、１．０５mmol）のテトラヒドロフラン（４．２mL）中溶液に、窒素下、室温で、ヨウ化第一銅（４０．１mg、０．００７１３mL、０．２１１mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２２mg、０．１０５mmol）、エチニル（トリメチル）シラン（１２４mg、０．１７９mL、１．２６mmol）及びトリエチルアミン（２１３mg、０．２９４mL、２．１１mmol）を続けて加えた。得られた溶液を窒素下、６０℃で一晩撹拌し、室温まで冷めるにまかせた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をヘプタン／酢酸エチル（１００／０〜５０／５０）で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−［５−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール−４−イル］−６−（２−トリメチルシリルエチニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（２２６mg（３４％））を油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｊ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３１．１、ＲＴ＝２．１２分；
【０１３６】
Ｎ−［５−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール−４−イル］−６−（２−トリメチルシリルエチニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（２２０mg、０．３４９mmol）のジクロロメタン（１mL）中溶液に、ＴＨＦ中のフッ化テトラブチルアンモニウム（１M、０．７mL）を室温で加えた。得られた溶液を１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をヘプタン／酢酸エチル（１００／０〜０／１００）で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−［５−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール−４−イル］−６−エチニル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（１１２mg（５７％））を油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｊ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５９．０、ＲＴ＝１．５９分；
【０１３７】
室温で、Ｎ−［５−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール−４−イル］−６−エチニル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（１１０mg、０．１９７mmol）の塩酸／１，４−ジオキサン（４M、０．５mL）中溶液。得られた溶液を１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をヘプタン／酢酸エチル（１００／０〜０／１００）で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６−エチニル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（１１２mg（５７％））を油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｋ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２９．１、ＲＴ＝４．０１分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.18 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.44 - 8.35 (m, 2H), 7.71 - 7.53 (m, 3H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 73.3 Hz, 1H), 3.57 (s, 1H)。
【０１３８】
実施例４
【化１９】
2019505529.tif 000038
Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［２−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
【化２０】
2019505529.tif 000039
Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（１３０mg、０．３２１mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１８mL）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３００mg、０．９２１mmol）及び２−ブロモ−１−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］エタン−１−オン（１３０mg、０．４４６mmol）を加えた。反応混合物を６５℃で３時間撹拌し、室温まで冷めるにまかせた。水（３０mL）を加えた。得られた溶液を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出し、有機層を合わせた。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残留物を、以下の条件［カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５um、１９＊１５０mm；移動相Ａ：水（０．１％ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：３０mL／分；勾配：８分で２５％のＢ〜４５％のＢ；２５４／２２０nm；検出器］で分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［２−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（３２．７mg（１７％））を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１５．３、ＲＴ＝１．３９分；1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4): δ (ppm) 8.58 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.27 (dd, J = 9.4, 1.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 2H), 6.81 (t, J = 73.6 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.59 - 4.55 (m, 1H), 4.11 - 4.08 (m, 1H), 3.72 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.25 - 3.19 (m, 1H), 2.84 - 2.79 (m, 1H), 2.63 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 2.58 - 2.52 (m, 1H), 2.01 - 1.98 (m, 2H), 1.57 - 1.47 (m, 2H)。
【０１３９】
実施例５
【化２１】
2019505529.tif 000040
Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［２−（４−［［（１−シアノシクロプロピル）−メチル］アミノ］ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
【化２２】
2019505529.tif 000041
４−オキソピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（３００mg、１．５１mmol）のジクロロメタン（３０mL）中溶液に、１−（アミノメチル）シクロプロパン−１−カルボニトリル塩酸塩（２１６mg、１．６３mmol）及びＮａＯＡｃ（１２０mg、１．４６mmol）を加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。次に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６３６mg、３．００mmol）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次に、飽和炭酸ナトリウム（５０mL）を加えた。相を分離し、水相をジクロロメタン（３×５０mL）で抽出して、有機層を合わせた。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、４−［［（１−シアノシクロプロピル）メチル］アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（３００mg）を無色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｈ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８０．１、ＲＴ＝０．５５分。
【０１４０】
４−［［（１−シアノシクロプロピル）メチル］アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（２００mg、０．７１６mmol）のジクロロメタン（１０mL）中溶液に、トリフルオロ酢酸（３．０mL）を０〜５℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、１−［［（ピペリジン−４−イル）アミノ］メチル］シクロプロパン−１−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩（２００mg）（粗製物）を黄色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｉ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８０．１  ＲＴ＝０．１６分。
【０１４１】
Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（２００mg、０．４９４mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０mL）中溶液に、２−ブロモ酢酸tert−ブチル（１０５mg、０．５３８mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（３２１mg、０．９８５mmol）を加えた。得られた混合物を６５℃で２時間撹拌し、室温まで冷めるにまかせた。水（３０mL）を加えた。得られた混合物を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出し、有機層を合わせた。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル及び石油エーテルの勾配（０〜６０％ 酢酸エチル）で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、２−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸tert−ブチル（２００mg（７８％））を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｈ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１９．０、ＲＴ＝０．９７分。
【０１４２】
４N ＨＣｌのジオキサン（１０mL）中溶液に、２−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸tert−ブチル（２００mg、０．３８５mmol）を、室温で加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、２−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸（１５０mg）を得、これを更に精製することなく次の工程に用いた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｉ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６３．２  ＲＴ＝０．７６分。
【０１４３】
２−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸（８０．００mg、０．１７３mmol）のＤＭＡ（１０mL）中溶液に、この実施例中の工程２からの１−｛［（ピペリジン−４−イル）アミノ］メチル｝シクロプロパン−１−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩（４４．８mg、０．２０７mmol）、（７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム へキサフルオロホスファート（ＰｙＡＯＰ）（１３５mg、０．２５９mmol）、４−ジメチルアミノピリジン（２．１１mg、０．０１７３mmol）及びＤＩＰＥＡ（６７mg、０．５２mmol）を加えた。得られた溶液を６５℃で５時間撹拌し、室温まで冷めるにまかせた。水（３０mL）を加えた。得られた混合物を酢酸エチル（３×３０mL）で抽出し、有機層を合わせた。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル及び石油エーテルの勾配（０〜８０％ 酢酸エチル）で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮した。残留物を、以下の条件［カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５um、１９＊１５０mm；移動相Ａ：水（０．１％ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：３０mL／分；勾配：８分で２５％のＢ〜４５％のＢ；２５４／２２０nm；検出器］で分取ＨＰＬＣにより更に精製して、Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［２−（４−［［（１−シアノシクロプロピル）メチル］アミノ］ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（４．１０mg）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｅ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２４．２、ＲＴ＝１．２４分；1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4): δ (ppm) 8.58 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 2H), 6.80 (t, J = 73.6 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.45 - 4.41 (m, 1H), 4.05 - 3.98 (m, 1H), 3.07 - 2.81 (m, 2H), 2.77 (s, 2H), 2.09 - 1.96 (m, 2H), 1.55 - 1.29 (m, 3H), 1.27 - 1.22 (m, 2H), 1.05 - 0.97 (m, 2H)。
【０１４４】
実施例７
【化２３】
2019505529.tif 000042
Ｎ−［１−（２−アミノエチル）−３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
【化２４】
2019505529.tif 000043
Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（２００mg、０．４９４mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中溶液に、Ｎ−（２−ブロモエチル）カルバミン酸tert−ブチル（１２０mg、０．５３５mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（３２０mg、０．９８２mmol）を加えた。反応混合物を６０℃で４時間撹拌し、室温まで冷めるにまかせた。水（１００mL）を加えた。得られた混合物を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出し、有機層を合わせた。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル及び石油エーテルの勾配（０〜４０％ 酢酸エチル）で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、Ｎ−（２−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル）カルバミン酸tert−ブチル（２００mg（７４％））を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｈ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４８．１、ＲＴ＝０．９１分。
【０１４５】
４N ＨＣｌのジオキサン（１０mL）中溶液に、Ｎ−（２−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル）カルバミン酸tert−ブチル（１５０mg、０．２７４mmol）を、数回に分けて加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、以下の条件［カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５um、１９＊１５０mm；移動相Ａ：水（０．１％ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：３０mL／分；勾配：８分で２５％のＢ〜４５％のＢ；２５４／２２０nm 検出器］で分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−［１−（２−アミノエチル）−３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（４９．１mg（４０％））を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４８．１、ＲＴ＝１．２８分；1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4): δ (ppm) 8.59 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.27 (dd, J = 9.2, 1.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 2H), 6.82 (t, J = 73.6 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.18 (t, J = 6.0 Hz, 2H)。
【０１４６】
実施例８
【化２５】
2019505529.tif 000044
Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
【化２６】
2019505529.tif 000045
５−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−ニトロ−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール（４．６０ｇ、１１．０mmol）のエタノール（５０mL）及び水（５mL）中溶液に、鉄粉末（６．１２ｇ、１１０mmol）及びＮＨ４Ｃｌ（２．９３ｇ、５４．７８mmol）を加えた。得られた混合物を窒素下、還流下で３時間撹拌し、室温まで冷めるにまかせた。固体を濾別し、ＥｔＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃとブラインとの間で分配した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、５−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（４．０１ｇ（９４％））を黄色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｈ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９０．１、ＲＴ＝０．８９分。
【０１４７】
５−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（４．０１ｇ、１０．３mmol）のＤＭＡ（４０mL）中溶液に、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸（１．８０ｇ、１１．０３mmol）、（７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム へキサフルオロホスファート（ＰｙＡＯＰ）（６．３０ｇ、１２．１mmol）、ＤＩＰＥＡ（４．００ｇ、３０．９mmol）及び４−ジメチルアミノピリジン（１２０mg、０．９８２mmol）を続けて加えた。反応混合物を６０℃で一晩撹拌し、室温まで冷めるにまかせた。水（１００mL）を加えた。得られた混合物を酢酸エチル（３×２００mL）で抽出し、有機層を合わせた。有機抽出物をブライン（１×１００mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル及び石油エーテルの勾配（０〜６０％ 酢酸エチル）で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、Ｎ−［５−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（５．０２ｇ（９１％））を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｈ、ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３５．２、ＲＴ＝１．０７分。
【０１４８】
４N ＨＣｌのジオキサン（４０mL）中溶液に、Ｎ−［５−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（４．００ｇ、７．４８mmol）を、数回に分けて加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次に、減圧下で濃縮した。１０％重炭酸ナトリウム水溶液を、ｐＨが〜９になるまで加えた。固体を濾過により回収し、水により洗浄し、減圧下で乾燥して、Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（３．０１ｇ（９９％））をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｈ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＝４０５．０、ＲＴ＝０．７７分。
【０１４９】
ヨードメタン（２８mg、０．１９７mmol）を、Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（１００mg、０．２４７mmol）とＣｓ２ＣＯ３（８０．０mg、０．２４６mmol）とのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０mL）中混合物に加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。水（２０mL）を加えた。得られた溶液を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出し、有機層を合わせた。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残留物を以下の条件［カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５um、１９＊１５０mm；移動相Ａ：水（０．１％ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：３０mL／分；勾配：８分で２５％のＢ〜４５％のＢ；２５４／２２０nm；検出器］で分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（１６．０mg（１５％））を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１９．１、ＲＴ＝１．４７分；1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4): δ (ppm) 8.59 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.27 (dd, J = 9.2, 1.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 9.2, 4.8 Hz, 1H), ７.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.81 (t, J = 73.6 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H)。
【０１５０】
実施例９
【化２７】
2019505529.tif 000046
Ｎ−［３−［５−（シクロプロピルスルファニル）−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
【化２８】
2019505529.tif 000047
シクロプロパンチオール（４６．０mg、０．６２０mmol）のトルエン（１５mL）中溶液に、水素化ナトリウム（２４．０mg、１．００mmol）を窒素下で加えた。得られた溶液を窒素下、室温で１時間撹拌した。
【０１５１】
窒素下、上記溶液に、Ｎ−［５−［５−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（１００mg、０．１７３mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（１０mg、０．０９６６mmol）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（１０mg、０．０１７３mmol）を加えた。反応混合物を８５℃で一晩撹拌し、室温まで冷めるにまかせた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル及び石油エーテルの勾配（０〜９０％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮した。これにより、Ｎ−［５−［５−（シクロプロピルスルファニル）−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（９０．１mg（９１％））を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｈ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７３．３、ＲＴ＝１．１３分。
【０１５２】
メタノール（２．０mL）と濃ＨＣｌ（２．０mL、１２N）との混合物に、Ｎ−［５−［５−（シクロプロピルスルファニル）−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（９０．０mg、０．１５７mmol）を、数回に分けて加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、以下の条件［カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５um、１９＊１５０mm；移動相Ａ：水（０．１％ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：３０mL／分；勾配：８分で２５％のＢ〜４５％のＢ；２５４／２２０nm；検出器］で分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−［３−［５−（シクロプロピルスルファニル）−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（１８．１mg（２６％））を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４３．１、ＲＴ＝１．１５分；1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4): δ (ppm) 8.59 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.73 (t, J = 73.7 Hz, 1H), 2.33 - 2.22 (m, 1H), 1.18 - 1.06 (m, 2H), 0.69 - 0.57 (m, 2H)。
【０１５３】
実施例１０
【化２９】
2019505529.tif 000048
Ｎ−［３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（プロパン−２−イルスルファニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
【化３０】
2019505529.tif 000049
鉄粉末（４８０mg、８．６０mmol）及びＮＨ４Ｃｌ（２５０mg）を、５−［５−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−ニトロ−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール（４００mg、０．８６１mmol）のエタノール（２０mL）及び水（２mL）中溶液に加えた。反応混合物を窒素下、還流下で３時間撹拌した。固体を濾別し、エタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃとブラインとの間で分配した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。これにより、５−［５−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（４００mg）（粗製物）を淡黄色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｈ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３４．０、ＲＴ＝０．９０分。
【０１５４】
５−［５−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（４００mg、０．９２１mmol）のＤＭＡ（３０mL）中溶液に、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸（１６０mg、０．９８１mmol）、（７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム へキサフルオロホスファート（ＰｙＡＯＰ）（５７２mg、１．１０mmol）、４−ジメチルアミノピリジン（１１．０mg、０．０９０１mmol）及びＤＩＰＥＡ（３５５mg、２．７５mmol）を加えた。得られた溶液を６０℃で一晩撹拌し、室温まで冷めるにまかせた。水（１００ml）を加えた。得られた混合物を酢酸エチル（３×３００mL）で抽出し、有機層を合わせた。有機相をブライン（１×１００mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル及び石油エーテルの勾配（０〜７０％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、Ｎ−［５−［５−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（３００mg（５６％））を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｈ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８１．１、ＲＴ＝１．０８分。
【０１５５】
Ｎ−［５−［５−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（１２０mg、０．２０７mmol）のトルエン（１０mL）中溶液に、（プロパン−２−イルスルファニル）ナトリウム（６０．０mg、０．６１１mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（１１．０mg、０．０１０６mmol）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（１１．０mg、０．０１９０mmol）を、窒素下で加えた。得られた混合物を窒素下、８０℃で一晩撹拌し、室温まで冷めるにまかせた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル及び石油エーテルの勾配（０〜７０％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−［５−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（プロパン−２−イルスルファニル）フェニル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（１００mg（８４％））を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｈ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７５．２、ＲＴ＝１．１５分。
【０１５６】
メタノール（５．０mL）と濃ＨＣｌ（５．０mL、１２N）との混合物に、Ｎ−［５−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（プロパン−２−イルスルファニル）フェニル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（１２０mg、０．２０９mmol）を加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を以下の条件［カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５um、１９＊１５０mm；移動相Ａ：水（０．１％ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：３０mL／分；勾配：８分で２５％のＢ〜４５％のＢ；２５４／２２０nm 検出器］で分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−［３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（プロパン−２−イルスルファニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（７．７０mg）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４５．２、ＲＴ＝２．５６分；1H NMR (300 MHz, CD3OD-d4): δ (ppm) 8.56 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.24 (dd, J = 9.2, 1.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 9.3, 4.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.76 (t, J = 73.5 Hz, 1H), 3.49 - 3.43 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.3 Hz, 6H)。
【０１５７】
実施例１１
【化３１】
2019505529.tif 000050
Ｎ−［３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（メチルスルファニル）フェニル］−１−［２−［４−（［４−［（ジメチルカルバモイル）メチル］ピペラジン−１−イル］メチル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化３２】
2019505529.tif 000051
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［４−（ピペリジン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］アセトアミド（３００mg、１．１２mmol）のジクロロメタン（１０mL）及び飽和炭酸ナトリウム（３．８mL）中溶液に、２−ブロモアセチルブロミド（３３５mg、１．６６mmol）を、内部温度を５℃未満に保持する速度で氷浴冷却下で滴下して加えた。得られた溶液を氷水浴冷却下で１時間撹拌した。得られた溶液をジクロロメタン（３×５０mL）で抽出し、有機層を合わせた。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で加熱しないで濃縮した。これにより、２−（４−［［１−（２−ブロモアセチル）ピペリジン−４−イル］メチル］ピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３００mg）を黄色の油状物として得、これを更に精製することなく用いた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｈ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８９．２、ＲＴ＝０．１７分。
【０１５８】
粗製の２−（４−［１−（２−ブロモアセチル）ピペリジン−４−イル］メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１２０mg）のＤＭＦ（２．０mL）中溶液を、Ｎ−［３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（メチルスルファニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１２０mg、０．２８８mmol）とＣｓ２ＣＯ３（４００mg、１．２３mmol）とのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８．０mL）中混合物に、６５℃で滴下して加えた。反応混合物を６５℃で２時間撹拌し、室温まで冷めるにまかせた。水（２０mL）を加えた。得られた混合物を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出し、有機層を合わせた。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残留物を以下の条件［カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５um、１９＊１５０mm；移動相Ａ：水（０．１％ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：３０mL／分；勾配：８分で２５％のＢ〜４５％のＢ；２５４／２２０nm 検出器］で分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−［３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（メチルスルファニル）フェニル］−１−［２−［４−（［４−［（ジメチルカルバモイル）メチル］ピペラジン−１−イル］メチル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（６．２０mg）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７２５．４、ＲＴ＝１．３８分；1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4): δ (ppm) 8.58 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 9.4, 1.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.52 - 7.49 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.74 (t, J = 73.8 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.54 - 4.51 (m, 1H), 4.05 - 4.01 (m, 1H), 3.24 (s, 2H), 3.22 - 3.14 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.87 - 2.70 (m, 1H), 2.68 - 2.45 (m, 11H), 2.27 - 2.25 (m, 2H), 1.93 - 1.84 (m, 3H), 1.38 - 1.14 (m, 2H)。
【０１５９】
実施例１２
【化３３】
2019505529.tif 000052
Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−（２−［４−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
【化３４】
2019505529.tif 000053
氷浴冷却下、４−［２−（ピペラジン−１−イル）エチル］モルホリン（２００mg、１．００mmol）、ジクロロメタン（１０mL）、飽和炭酸ナトリウム（４．２mL）の撹拌した混合物に、２−ブロモアセチルブロミド（２４３mg、１．２０mmol）を、内部温度を５℃未満に保持する速度で滴下して加えた。次に、反応混合物を室温で更に３０分撹拌した。相を分離し、水相をジクロロメタン（３×２０mL）で抽出して、有機層を合わせた。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製の２−ブロモ−１−［４−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］ピペラジン−１−イル］エタン−１−オン（２００mg）を得、これを更に精製することなくすぐに次の工程に用いた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｈ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２０．１、ＲＴ＝０．２８分。
【０１６０】
前工程からの粗製の２−ブロモ−１−４−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］ピペラジン−１−イルエタン−１−オン（９４．９mg）のＤＭＦ（２mL）中溶液を、Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（１００mg、０．２４７mmol）とＣｓ２ＣＯ３（１６１mg、０．４９４mmol）とのＤＭＦ（１０mL）中混合物に加えた。反応混合物を６５℃で２時間撹拌し、室温まで冷めるにまかせた。水（２０mL）を加えた。得られた混合物を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出し、有機層を合わせた。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル及び石油エーテルの勾配（０〜９０％ 酢酸エチル）で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮した。残留物を、以下の条件［カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５um、１９＊１５０mm；移動相Ａ：水（０．１％ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：３０mL／分；勾配：８分で２５％のＢ〜４５％のＢ；２５４／２２０nm 検出器］で分取ＨＰＬＣにより更に精製して、Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−（２−［４−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（３．４０mg）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４４．３、ＲＴ＝０．９５分；1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4): δ (ppm) 8.59 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.27 (dd, J = 9.4, 1.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 2H), 6.80 (t, J = 73.6 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.79 - 3.61 (m, 8H), 2.66 - 2.45 (m, 12H)。
【０１６１】
実施例１３
【化３５】
2019505529.tif 000054
Ｎ−［３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（メチルスルファニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
【０１６２】
【化３６】
2019505529.tif 000055
鉄粉末（６４７mg）及びＮＨ４Ｃｌ（３１０mg、５．７９mmol）を、５−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（メチルスルファニル）フェニル］−４−ニトロ−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール（５００mg、１．１６mmol）のエタノール（１０mL）及び水（１．０mL）中溶液に加えた。反応混合物を窒素下、還流下で４時間撹拌し、室温まで冷めるにまかせた。固体を濾別し、エタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃとブラインとの間で分配した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、５−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（メチルスルファニル）フェニル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（４００mg）を淡黄色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｈ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０２．０、ＲＴ＝０．８０分。
【０１６３】
５−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（メチルスルファニル）フェニル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１５０mg、０．３７４mmol、）のＤＭＡ（５．０mL）中溶液に、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸（７３．１mg、０．４４８mmol）、（７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム へキサフルオロホスファート（ＰｙＡＯＰ）（２３４mg、０．４４８mmol）、ＤＩＰＥＡ（１４５mg、１．１２mmol）及び４−ジメチルアミノピリジン（４．５６mg、０．０３７３mmol）を加えた。反応混合物を６０℃で一晩撹拌し、室温まで冷めるにまかせた。水（５０mL）を加えた。得られた溶液を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出し、有機層を合わせた。有機抽出物をブライン（１×５０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル及び石油エーテルの勾配（０〜５０％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、Ｎ−［５−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（メチルスルファニル）フェニル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（１５０mg（７３％））を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｈ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４７．２、ＲＴ＝１．０７分。
【０１６４】
メタノール（５．０mL）と濃ＨＣｌ水溶液（５．０mL、１２N）との混合物に、Ｎ−［５−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（メチルスルファニル）フェニル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（１２０mg、０．２２０mmol）を、数回に分けて加えた。得られた溶液を室温で３時間撹拌し、減圧下で濃縮した（過剰なＨＣｌ及びＭｅＯＨを除去するために）。２０％炭酸ナトリウム水溶液を、ｐＨが９になるまで混合物に加えた。固体を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥して、Ｎ−［３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（メチルスルファニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（５０．１mg（５５％））を褐色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１７．１、ＲＴ＝１．６１分；1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 10.58 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.48 (dd, J = 4.4, 1.2 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 9.4, 1.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 9.2, 4.4 Hz, 1H), 6.44 (t, J = 73.6 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H)。
【０１６５】
表１は、同様の手順を用いて調製した本発明の他の代表的な化合物とともに、上記化合物のリストを提供する。
【表１１】
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【０１６６】
酵素アッセイ
ＪＡＫ酵素アッセイを以下のように行った：
単離されたリコンビナントＪＡＫ１及びＪＡＫ２キナーゼドメインの活性を、Ｃａｌｉｐｅｒ ＬａｂＣｈｉｐ（登録商標）技術（Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA）を使用して、ＪＡＫ３から得られたペプチド（５−カルボキシフルオレセインを用いてＮ末端に蛍光ラベルしたＶａｌ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ）のリン酸化をモニタリングすることにより測定した。阻害定数（Ｋｉ）を決定するために、化合物をＤＭＳＯ中で系列希釈し、ＤＭＳＯ終濃度２％で、キナーゼ反応物（精製酵素（１．５nM ＪＡＫ１又は０．２nM ＪＡＫ２）、１００mM ＨＥＰＥＳバッファー（ｐＨ７．２）、０．０１５％ Ｂｒｉｊ−３５、１．５μM ペプチド基質、ＡＴＰ（２５μM）、１０mM ＭｇＣｌ２、４mM ＤＴＴを含有する） ５０μLに加えた。反応物を２２℃で３８４ウェルのポリプロピレンマイクロタイタープレートにおいて３０分間インキュベーションし、次いで、ＥＤＴＡ含有溶液（１００mM ＨＥＰＥＳバッファー（ｐＨ７．２）、０．０１５％ Ｂｒｉｊ−３５、１５０mM ＥＤＴＡ） ２５μLの添加により停止させ、ＥＤＴＡの終濃度を５０mMにした。キナーゼ反応の終了後、リン酸化生成物の割合を、Ｃａｌｉｐｅｒ ＬａｂＣｈｉｐ（登録商標）３０００を使用し、製造元の仕様書に従って、総ペプチド基質の百分率として決定した。次いで、Ｋｉ値をＡＴＰ競合阻害用に改変されたＭｏｒｒｉｓｏｎ ｔｉｇｈｔ ｂｉｎｄｉｎｇモデル（Morrison, J.F., Biochim. Biophys. Acta. 185:269-296 (1969)；William, J.W. and Morrison, J.F., Meth. Enzymol., 63:437-467 (1979))を使用して決定した［Ｋｉ＝Ｋｉ，ａｐｐ／（１＋［ＡＴＰ］／Ｋｍ，ａｐｐ）］。
【０１６７】
細胞株におけるＪＡＫ１経路アッセイを以下のように行った：
阻害活性（ＥＣ５０）を、ＪＡＫ１依存性ＳＴＡＴリン酸化を測定するように設計された細胞系アッセイにおいて決定した。上記されたように、Ｊａｋ／Ｓｔａｔシグナル伝達経路を遮断することによるＩＬ−４、ＩＬ−１３及びＩＬ−９シグナル伝達の阻害により、前臨床肺炎症モデルにおける喘息症候を緩和することができる（非特許文献１３、１４）。
【０１６８】
１つのアッセイアプローチにおいて、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ; Manassas, VA）から得られたＴＦ−１ヒト赤白血病細胞を、ＩＬ−１３刺激の下流のＪＡＫ１依存性ＳＴＡＴ６リン酸化を測定するのに使用した。アッセイに使用する前に、ＴＦ−１細胞を、０．５％木炭／デキストラン処理済の牛胎児血清（ＦＢＳ）、０．１mM 非必須アミノ酸（ＮＥＡＡ）及び１mM ピルビン酸ナトリウムを添加したＯｐｔｉＭＥＭ培地（Life Technologies, Grand Island, NY）中で一晩ＧＭ−ＣＳＦ飢餓にした。アッセイを３８４ウェルプレートにおいて、血清を含まないＯｐｔｉＭＥＭ培地中、ウェル当たりに３００，０００個の細胞を使用して行った。第２のアッセイアプローチにおいて、実験の１日前に、ＡＴＣＣから得られたＢＥＡＳ−２Ｂヒト気管支上皮細胞を、９６ウェルプレートのウェル当たりに１００，０００個で播種した。ＢＥＡＳ−２Ｂアッセイを完全な増殖培地（ｂｕｌｌｅｔｋｉｔを加えた気管支上皮基礎培地；Lonza；Basel, Switzerland）において行った。
【０１６９】
試験化合物をＤＭＳＯ中で１：２系列希釈し、次いで、使用直前に培地中で１：５０希釈した。希釈した化合物を細胞にＤＭＳＯ終濃度０．２％で加え、３７℃で（ＴＦ−１アッセイについて）３０分間又は（ＢＥＡＳ−２Ｂアッセイについて）１時間インキュベーションした。次いで、細胞をヒトリコンビナントサイトカインにより、各個々のロットについて予め決定されたとおりのそれらのそれぞれのＥＣ９０濃度で刺激した。細胞をＩＬ−１３（R&D Systems, Minneapolis, MN）により３７℃で１５分間刺激した。ＴＦ−１細胞反応を１０×溶解バッファー（Cell Signaling Technologies, Danvers, MA）の直接添加により停止させ、一方で、ＢＥＡＳ−２Ｂ細胞インキュベーションを培地の除去及び１×溶解バッファーの添加により停止させた。得られたサンプルをプレートにおいて−８０℃で凍結させた。ＳＴＡＴ６リン酸化の化合物媒介性阻害を細胞ライゼートにおいてＭｅｓｏＳｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ）技術（Gaithersburg, MD）を使用して測定した。ＥＣ５０値を、ＤＭＳＯ対照について測定されたものに対してＳＴＡＴリン酸化を５０％阻害するのに必要とされる化合物濃度として決定した。
【０１７０】
表２に、記載された実施例についてのＪＡＫ１ Ｋｉ、ＪＡＫ２ Ｋｉ及びＩＬ−１３−ｐＳＴＡＴ６ ＩＣ５０情報を提供する。
【０１７１】
表２：ＬＣＭＳ及び有効性データ
【表１２】
2019505529.tif 000060
【国際調査報告】
2019505529.tif 000074
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