【手続補正書】
【提出日】平成19年9月27日(2007.9.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ある被験体におけるＨ4受容体媒介病を治療または予防するための薬剤組成物であって、式（Ｉ）：
【化１】
2007507514.tif 000001
［式中、
Bは、他の員および置換基の割り当てから独立して、NまたはCR7であり、
Yは、他の員および置換基の割り当てから独立して、O、SまたはNHであり、
nは、員および置換基の割り当てから独立して、１または２であり、
置換基R1-3およびR7は、各々、他の員および置換基の割り当てから独立して、H, F, Cl, Br, I、C1-4 アルキル、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ−、-C3-6シクロアルキル、-OC3-6シクロアルキル、 -OCH2Ph, -CF3, -OCF3, -SCF3, -OH, ニトロ, -NRaRb, シアノ、フェニルであり、ここで、RaおよびRbは、各々、他の置換基の割り当てから独立して、H, C1-4アルキル, フェニル、ベンジルまたはフェネチルから選択され、そしてここで、前記R1-3, R7, RaおよびRbのいずれの中の如何なるフェニル、アルキルおよびシクロアルキル部分も、場合により、他の置換基の割り当てから独立して、C1-3アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノおよびC1-3アルコキシから選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、
R4およびR5は、各々、他の員および置換基の割り当てから独立して、HまたはC1-6アルキルであり、
R6は、他の員および置換基の割り当てから独立して、H, C1-6アルキル, C3-5アルケニル（sp2-炭素員がR6結合窒素員と直接には結合していない）、C3-5アルキニル（sp-炭素員がR6結合窒素員と直接には結合していない）、CH2CH2Oまたは-C1-4アルキル-O-C1-4アルキルであるか、または
R6は、R5、R5結合炭素員およびR6結合窒素員と一緒になって５員、６員もしくは７員の複素環式環HetCyc1を形成していてもよく、ここで、前記環HetCyc1は、O, S, >NHまたは>NC1-6アルキルから選択される追加的ヘテロ原子を０または１個有し、そしてここで、前記環HetCyc1は、各々が他の置換基の割り当てから独立してC1-3アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノおよびC1-3アルコキシから選択される０、１、２または３個の置換基で置換されている］
で表されるＨ4受容体調節薬、これの鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に受け入れられる塩およびエステルからなる群より選ばれる少なくとも１種を、有効成分として含んでなる、上記薬剤組成物。
【請求項２】
ある被験体における白血球動員を抑制するための薬剤組成物であって、式（Ｉ）：
【化２】
2007507514.tif 000002
［式中、
Bは、他の員および置換基の割り当てから独立して、NまたはCR7であり、
Yは、他の員および置換基の割り当てから独立して、O、SまたはNHであり、
nは、員および置換基の割り当てから独立して、１または２であり、
置換基R1-3およびR7は、各々、他の員および置換基の割り当てから独立して、H, F, Cl, Br, I、C1-4 アルキル、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ−、-C3-6シクロアルキル、-OC3-6シクロアルキル、 -OCH2Ph, -CF3, -OCF3, -SCF3, -OH, ニトロ, -NRaRb, シアノ、フェニルであり、ここで、RaおよびRbは、各々、他の置換基の割り当てから独立して、H, C1-4アルキル, フェニル、ベンジルまたはフェネチルから選択され、そしてここで、前記R1-3, R7, RaおよびRbのいずれの中の如何なるフェニル、アルキルおよびシクロアルキル部分も、場合により、他の置換基の割り当てから独立して、C1-3アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノおよびC1-3アルコキシから選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、
R4およびR5は、各々、他の員および置換基の割り当てから独立して、HまたはC1-6アルキルであり、
R6は、他の員および置換基の割り当てから独立して、H, C1-6アルキル, C3-5アルケニル（sp2-炭素員がR6結合窒素員と直接には結合していない）、C3-5アルキニル（sp-炭素員がR6結合窒素員と直接には結合していない）、CH2CH2Oまたは-C1-4アルキル-O-C1-4アルキルであるか、または
R6は、R5、R5結合炭素員およびR6結合窒素員と一緒になって５員、６員もしくは７員の複素環式環HetCyc1を形成していてもよく、ここで、前記環HetCyc1は、O, S, >NHまたは>NC1-6アルキルから選択される追加的ヘテロ原子を０または１個有し、そしてここで、前記環HetCyc1は、各々が他の置換基の割り当てから独立してC1-3アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノおよびC1-3アルコキシから選択される０、１、２または３個の置換基で置換されている］
で表される白血球動員抑制薬、これの鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に受け入れられる塩およびエステルからなる群より選ばれる少なくとも１種を被験体における白血球動員を抑制するに有効な治療的に有効な量で含んで成る、上記薬剤組成物。
【請求項３】
炎症を予防または治療するための薬剤組成物であって、式（Ｉ）：
【化３】
2007507514.tif 000003
［式中、
Bは、他の員および置換基の割り当てから独立して、NまたはCR7であり、
Yは、他の員および置換基の割り当てから独立して、O、SまたはNHであり、
nは、員および置換基の割り当てから独立して、１または２であり、
置換基R1-3およびR7は、各々、他の員および置換基の割り当てから独立して、H, F, Cl, Br, I、C1-4 アルキル、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ−、-C3-6シクロアルキル、-OC3-6シクロアルキル、 -OCH2Ph, -CF3, -OCF3, -SCF3, -OH, ニトロ, -NRaRb, シアノ、フェニルであり、ここで、RaおよびRbは、各々、他の置換基の割り当てから独立して、H, C1-4アルキル, フェニル、ベンジルまたはフェネチルから選択され、そしてここで、前記R1-3, R7, RaおよびRbのいずれの中の如何なるフェニル、アルキルおよびシクロアルキル部分も、場合により、他の置換基の割り当てから独立して、C1-3アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノおよびC1-3アルコキシから選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、
R4およびR5は、各々、他の員および置換基の割り当てから独立して、HまたはC1-6アルキルであり、
R6は、他の員および置換基の割り当てから独立して、H, C1-6アルキル, C3-5アルケニル（sp2-炭素員がR6結合窒素員と直接には結合していない）、C3-5アルキニル（sp-炭素員がR6結合窒素員と直接には結合していない）、CH2CH2Oまたは-C1-4アルキル-O-C1-4アルキルであるか、または
R6は、R5、R5結合炭素員およびR6結合窒素員と一緒になって５員、６員もしくは７員の複素環式環HetCyc1を形成していてもよく、ここで、前記環HetCyc1は、O, S, >NHまたは>NC1-6アルキルから選択される追加的ヘテロ原子を０または１個有し、そしてここで、前記環HetCyc1は、各々が他の置換基の割り当てから独立してC1-3アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノおよびC1-3アルコキシから選択される０、１、２または３個の置換基で置換されている］
で表される抗炎症性化合物、これの鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に受け入れられる塩およびエステルからなる群より選ばれる少なくとも１種を炎症を治療または予防するに有効な治療的に有効な量で含んで成る、上記薬剤組成物。
【請求項４】
Ｈ4受容体を調節するための薬剤組成物であって、式（Ｉ）：
【化４】
2007507514.tif 000004
［式中、
Bは、他の員および置換基の割り当てから独立して、NまたはCR7であり、
Yは、他の員および置換基の割り当てから独立して、O、SまたはNHであり、
nは、員および置換基の割り当てから独立して、１または２であり、
置換基R1-3およびR7は、各々、他の員および置換基の割り当てから独立して、H, F, Cl, Br, I、C1-4 アルキル、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ−、-C3-6シクロアルキル、-OC3-6シクロアルキル、 -OCH2Ph, -CF3, -OCF3, -SCF3, -OH, ニトロ, -NRaRb, シアノ、フェニルであり、ここで、RaおよびRbは、各々、他の置換基の割り当てから独立して、H, C1-4アルキル, フェニル、ベンジルまたはフェネチルから選択され、そしてここで、前記R1-3, R7, RaおよびRbのいずれの中の如何なるフェニル、アルキルおよびシクロアルキル部分も、場合により、他の置換基の割り当てから独立して、C1-3アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノおよびC1-3アルコキシから選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、
R4およびR5は、各々、他の員および置換基の割り当てから独立して、HまたはC1-6アルキルであり、
R6は、他の員および置換基の割り当てから独立して、H, C1-6アルキル, C3-5アルケニル（sp2-炭素員がR6結合窒素員と直接には結合していない）、C3-5アルキニル（sp-炭素員がR6結合窒素員と直接には結合していない）、CH2CH2Oまたは-C1-4アルキル-O-C1-4アルキルであるか、または
R6は、R5、R5結合炭素員およびR6結合窒素員と一緒になって５員、６員もしくは７員の複素環式環HetCyc1を形成していてもよく、ここで、前記環HetCyc1は、O, S, >NHまたは>NC1-6アルキルから選択される追加的ヘテロ原子を０または１個有し、そしてここで、前記環HetCyc1は、各々が他の置換基の割り当てから独立してC1-3アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノおよびC1-3アルコキシから選択される０、１、２または３個の置換基で置換されている］
で表される化合物、これの鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に受け入れられる塩およびエステルからなる群より選ばれる少なくとも１種を有効成分として含んで成る、上記薬剤組成物。
【請求項５】
ＢがＣＲ7である請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
ＹがＯである請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
ｎが１である請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
Ｒ1-3およびR7が各々他の員および置換基の割り当てから独立してH,-F,-Cl,-Br,-I, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−Ｏシクロペンチル、−Ｏシクロヘキシル、-CF3, -OCF3, -SCF3, -OH, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -CNおよびフェニルから成る群より選ばれる請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
R1-3およびR7が独立して水素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、クロロおよびフルオロから成る群より選ばれる請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
R1-3およびR7の中の１つまたは２つが水素ではない請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
R4およびR5が独立して
a) H, および
b) -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, n-ブチル, i-ブチル, t-ブチル
から成る群より選ばれる請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
R4およびR5が独立してHまたは-CH3である請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
R6が
a) H,
b) CH2CH2OH, および
c) -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, n-ブチル, i-ブチル, t-ブチル, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH2CH2CH3, -CH2CH2OCH(CH3)2, -CH2CH2O-n-ブチル, -CH2CH2O-i-ブチルおよび -CH2CH2O-t-ブチルから成る群より選ばれる請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
R6がH, -CH3および-CH2CH3から成る群より選ばれる請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
R6が隣接して位置するR5に加えてそれらが結合している炭素および窒素と一緒になってピロリジン−１，２−イル、ピラゾリジン−１，５−イル、ピペリジン−１，２−イル、ピペラジン−１，２−イル、モルホリン−４，５−イルおよびチオモルホリン−４，５−イルから成る群より選ばれる請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１６】
R6が隣接して位置するR5に加えてそれらが結合している炭素および窒素と一緒になってピロリジン−１，２−イルまたはピペリジン−１，２−イルである請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
炎症が物理的刺激に対する反応である請求項３記載の組成物。
【請求項１８】
炎症が化学的刺激に対する反応である請求項３記載の組成物。
【請求項１９】
炎症が感染に対する反応である請求項３記載の組成物。
【請求項２０】
炎症が前記被験体に外来の物体が侵入することに対する反応である請求項３記載の組成物。
【請求項２１】
炎症が免疫刺激に対する反応である請求項３記載の組成物。
【請求項２２】
炎症が非免疫刺激に対する反応である請求項３記載の組成物。
【請求項２３】
炎症が下記の病気：アレルギー、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、多発性硬化症および炎症性腸疾患の中の少なくとも１つに対する反応である請求項３記載の組成物。
【請求項２４】
炎症性腸疾患がクローン病および潰瘍性大腸炎の中の少なくとも１つである請求項２３記載の組成物。
【請求項２５】
炎症が乾癬、アレルギー性鼻炎、強皮症、自己免疫性甲状腺疾患、免疫媒介糖尿病および狼瘡からなる群より選ばれる請求項３記載の組成物。
【請求項２６】
炎症が下記の病気：重症筋無力症、自己免疫性神経障害の中の少なくとも１つに対する反応である請求項３記載の組成物。
【請求項２７】
自己免疫性神経障害がギラン・バレー神経障害である請求項２６記載の組成物。
【請求項２８】
炎症が自己免疫性ブドウ膜炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫性血小板減少症、側頭動脈炎、抗リン脂質症候群、全身性血管炎の中の少なくとも１つに対する反応である請求項３記載の組成物。
【請求項２９】
全身性血管炎がヴェーゲナー肉芽腫症である請求項２８記載の組成物。
【請求項３０】
炎症がベーチェット病、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡、白斑、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性精巣炎、副腎の自己免疫病、多発性筋炎、皮膚筋炎、脊椎関節症の中の少なくとも１つに対する反応である請求項３記載の組成物。
【請求項３１】
脊椎関節症が強直性脊椎炎である請求項３０記載の組成物。
【請求項３２】
炎症がシェーグレン症候群に対する反応である請求項３記載の組成物。
【請求項３３】
炎症が急性炎症である請求項３記載の組成物。
【請求項３４】
炎症がアレルギー性炎症である請求項３記載の組成物。
【請求項３５】
炎症が慢性炎症である請求項３記載の組成物。
【請求項３６】
下記式（ＩＩＩ）で表されるジアミノ化合物と下記式（ＩＶ）で表されるエステルを反応させることを含んでなるキノキサリン化合物の製造方法。
【化８】
2007507514.tif 000005
上式中、
Ｂは、他の員および置換基の割り当てから独立して、NまたはCR7であり、
置換基R1-3およびR7は、各々、他の員および置換基の割り当てから独立して、H, F, Cl, Br, I、C1-4 アルキル、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ−、-C3-6シクロアルキル、-OC3-6シクロアルキル、 -OCH2Ph, -CF3, -OCF3, -SCF3, -OH, ニトロ, -NRaRb, シアノ、フェニルであり、ここで、RaおよびRbは、各々、他の置換基の割り当てから独立して、H, C1-4アルキル, フェニル、ベンジルまたはフェネチルから選択され、そしてここで、前記R1-3, R7, RaおよびRbのいずれの中の如何なるフェニル、アルキルおよびシクロアルキル部分も、場合により、他の置換基の割り当てから独立して、C1-3アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノおよびC1-3アルコキシから選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、そして
Ｒは、C1-6アルキルおよびベンジルの中の１つである。
【請求項３７】
キノキサリン化合物が式（Ｉ）：
【化９】
2007507514.tif 000006
［式中、
Yは、他の員および置換基の割り当てから独立して、O、SまたはNHであり、
nは、他の員および置換基の割り当てから独立して、１または２であり、
R4およびR5は、各々、他の員および置換基の割り当てから独立して、HまたはC1-6アルキルであり、
R6は、他の員および置換基の割り当てから独立して、H, C1-6アルキル, C3-5アルケニル（sp2-炭素員がR6結合窒素員と直接には結合していない）、C3-5アルキニル（sp-炭素員がR6結合窒素員と直接には結合していない）、CH2CH2Oまたは-C1-4アルキル-O-C1-4アルキルであるか、または
R6は、R5、R5結合炭素員およびR6結合窒素員と一緒になって５員、６員もしくは７員の複素環式環HetCyc1を形成していてもよく、ここで、前記環HetCyc1は、O, S, >NHまたは>NC1-6アルキルから選択される追加的ヘテロ原子を０または１個有し、そして
ここで、前記環HetCyc1は、各々が他の置換基の割り当てから独立してC1-3アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノおよびC1-3アルコキシから選択される０、１、２または３個の置換基で置換されている］
で表される化合物の中の少なくとも１種である請求項３６記載の方法。
【請求項３８】
Ｒがメチルおよびエチルの中の一方である請求項３６記載の方法。
【請求項３９】
反応を少なくとも約４０℃の温度で実施する請求項３６記載の方法。
【請求項４０】
反応を約１００℃の温度で実施する請求項３９記載の方法。
【請求項４１】
反応を沸点が少なくとも約１００℃の溶媒中で実施する請求項３６記載の方法。
【請求項４２】
反応を好適にはトルエン中で実施する請求項３６記載の方法。
【請求項４３】
反応が更に反応媒体にルイス酸触媒もしくはプロトン酸触媒を混合することも含んで成る請求項３６記載の方法。
【請求項４４】
ルイス酸触媒がランタニドのトリフレートである請求項４３記載の方法。
【請求項４５】
ルイス酸触媒がイッテルビウムトリフレート、スカンジウムトリフレート、塩化亜鉛、銅トリフレートまたはこれらの混合物の中の１つである請求項４３記載の方法。
【請求項４６】
ルイス酸触媒がイッテルビウムトリフレートである請求項４５記載の方法。
【請求項４７】
プロトン酸触媒がｐ−トルエンスルホン酸である請求項４３記載の方法。
【請求項４８】
プロトン酸触媒をディーン−スターク条件下で用いる請求項４７記載の方法。
【請求項４９】
ジアミノ化合物とエステルの反応で生じた式（Ｖ）で表される化合物と式（ＶＩ）で表される第二級アミンの付加−脱離反応
【化１０】
2007507514.tif 000007
［ここで、Ｒは、式（ＶＩ）で表される化合物の中の基ＯＲが前記付加−脱離反応における適切な脱離基であるようなＲである］
を実施することも更に含んで成る請求項４３記載の方法。
【請求項５０】
第二級アミンがピペラジン誘導体またはホモピペラジン誘導体である請求項４９記載の方法。
【請求項５１】
付加−脱離反応を少なくとも約４０℃の温度で実施する請求項４９記載の方法。
【請求項５２】
温度が少なくとも約１００℃である請求項５１記載の方法。
【請求項５３】
温度が約１７５℃の温度である請求項５１記載の方法。
【請求項５４】
付加−脱離反応の前記実施が更に触媒を反応媒体に混合することも含んで成る請求項４９記載の方法。
【請求項５５】
触媒がヒドロキシピリジンである請求項５４記載の方法。