(57)【要約】  本発明は、２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸または薬学的に許容可能な塩（以後、該薬剤と呼ぶ）を含む医薬組成物、より詳しくは該薬剤を含む経口投与可能な組成物；前記組成物の医薬品としての使用；および前記組成物を調製するためのプロセスに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
該薬剤を含む放出制御性医薬組成物であって、前記組成物が、その処置を必要としている被験者に対して絶食状態で経口投与した後で、以下の事象：
ａ．前記被験者において、１ｎｇ／ｍｌ〜５０ｎｇ／ｍｌの間の、該薬剤の幾何平均最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）が生じる；および
ｂ．０．０４〜０．４の間のＣｍａｘ／ＡＵＣ０〜２４の比率が生じる、
の少なくとも一つを示す、放出制御性医薬組成物。
【請求項２】
前記組成物が、その処置を必要としている被験者に対して絶食状態で経口投与した後で、前記被験者において、０．０４〜０．４の間のＣｍａｘ／ＡＵＣ０〜２４の比率を生じさせる、請求項１に記載の、放出制御性医薬組成物。
【請求項３】
前記組成物が、その処置を必要としている被験者に対して絶食状態で経口投与した後で、以下の事象：
ａ．前記被験者において、１ｎｇ／ｍｌ〜４０ｎｇ／ｍｌの間の、該薬剤の幾何平均最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）が生じる；および
ｂ．０．０４〜０．４の間のＣｍａｘ／ＡＵＣ０〜２４の比率が生じる、
の両方を示す、請求項１に記載の、放出制御性医薬組成物。
【請求項４】
前記Ｃｍａｘ／ＡＵＣ０〜２４の比率が、０．０４〜０．３の間である、請求項２または３に記載の、放出制御性医薬組成物。
【請求項５】
前記Ｃｍａｘ／ＡＵＣ０〜２４の比率が、０．０４〜０．２の間である、請求項２または３に記載の、放出制御性医薬組成物。
【請求項６】
前記Ｃｍａｘ／ＡＵＣ０〜２４の比率が、０．０４〜０．１６の間である、請求項２または３に記載の、放出制御性医薬組成物。
【請求項７】
該薬剤が、２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の放出制御性医薬組成物。
【請求項８】
前記経口組成物が、前記被験者に対して、０．５〜２０ｍｇの範囲から選択される、たとえば０．５、０．６７、０．７５、０．８３、１、１．２５、１．５、２、２．５、３、３．３、４．５、５、６、７．５、９、１０、１２、１５、および２０ｍｇから選択される該薬剤の用量を与えるように投与される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の放出制御性医薬組成物。
【請求項９】
前記経口組成物が、前記被験者に対して、４．５、６、９、および１２ｍｇから選択される該薬剤の用量を与えるように投与され、そして、前記Ｃｍａｘ／ＡＵＣ０〜２４の比率が、０．０４〜０．１６の間である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の放出制御性医薬組成物。
【請求項１０】
その処置を必要としている被験者に対して絶食状態で１０ｍｇの用量で経口投与した後で、約１００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ以上のＡＵＣ０〜２４が生じる、請求項１〜９のいずれか１項に記載の放出制御性医薬組成物。
【請求項１１】
前記医薬組成物が、マトリックス型剤形であるか、または多顆粒系である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の放出制御性医薬組成物。
【請求項１２】
前記医薬組成物が、水崩壊性マトリックスを含む錠剤の形態にあるマトリックス型剤形である、請求項１１に記載の放出制御性医薬組成物。
【請求項１３】
前記医薬組成物が、多数のペレットまたはビーズを含む多顆粒組成物であって、それぞれのペレットまたはビーズが、該薬剤を用いて積層され、該薬剤の放出制御性を与えるのに有用なタイプのポリマー材料を用いてコーティングされた、シードコアを含む、請求項１１に記載の放出制御性医薬組成物。
【請求項１４】
該薬剤によって処置することが可能な罹患状態にある、温血動物、好ましくはヒトを処置するための方法であって、温血動物、好ましくはヒトに対して、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項１５】
温血動物、好ましくはヒトにおける、赤血球増加症、骨髄様化生、痛風、再発性痛風発作、痛風性関節炎、高尿酸血症、高血圧症、心血管疾患、冠動脈心疾患、心不全、レッシュ−ナイハン症候群、ケリー−シーグミラー症候群、急性もしくは慢性の腎疾患、腎結石、腎不全、関節の炎症、関節炎、尿石症、鉛中毒、副甲状腺機能亢進症、乾癬、およびサルコイドーシスから選択される、尿酸代謝の障害を処置するための方法であって、温血動物、好ましくはヒトに対して、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項１６】
前記尿酸代謝の障害が、痛風である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
該薬剤を用いて処置することが可能な状態の処置における医薬品として使用するための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
痛風の処置における医薬品として使用するための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
キサンチンオキシダーゼインヒビターをさらに含む、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記キサンチンオキシダーゼインヒビターが、フェブキソスタットである、請求項１９に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸または薬学的に許容可能なその塩（以後、該薬剤と呼ぶ）を含む医薬組成物、より詳しくは該薬剤を含む経口投与可能な組成物；前記組成物の医薬品としての使用；および前記組成物を調製するためのプロセスに関する。
【背景技術】
【０００２】
該薬剤は、（特許文献１）に開示されており、そして生理活性の強い、ＵＲＡＴ１のインヒビターである。該薬剤は、式Ｉの構造を有する化合物である：
【化１】
2019501895.tif 000002
【０００３】
該薬剤は、選択的な尿酸再吸収インヒビターであり、尿酸代謝単独または尿酸代謝によって部分的に媒介される疾病または病状の処置において有効であろうと期待されている。尿酸代謝の障害としては以下のものが挙げられるが、これらに限定される訳ではない：赤血球増加症、骨髄様化生、痛風、再発性痛風発作、痛風性関節炎、高尿酸血症、高血圧症、心血管疾患、冠動脈心疾患、レッシュ−ナイハン症候群、ケリー−シーグミラー症候群、腎疾患、腎結石、腎不全、関節の炎症、関節炎、尿石症、鉛中毒、副甲状腺機能亢進症、乾癬、およびサルコイドーシス。該薬剤は、前臨床モデルおよび初期臨床試験においては活性を示し、現在のところ、第ＩＩｂ相試験において検討中であり、そこで、有効性および安全性が、より一層評価されるであろう。
【０００４】
速放性の錠剤の形態で経口的に投与した場合、該薬剤は、その錠剤の剤形から放出され、胃腸管を経由して吸収され、短時間の間に、血漿中濃度が急速に高くなる。たとえば、実施例１に記述された速放性配合物を、絶食状態にあるヒト被験者に対して、５ｍｇの投与量で経口投与した後では、達成される幾何平均最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）は、およそ７３ｎｇ／ｍＬであり、そしてピーク血漿中濃度（Ｔｍａｘ）が観察される時間は、およそ０．２５〜１．５時間の範囲（平均０．６時間）である。Ｃｍａｘの後では、該薬剤の血漿中濃度は低下し、２時間以内に、Ｃｍａｘのおよそ６未満％となる。投与後０時間から２４時間までの血漿中濃度−時間曲線より下の面積（ＡＵＣ０〜２４）は、およそ０．１０２μｇ・ｈｒ／ｍＬであり、そしてＣｍａｘ／ＡＵＣ０〜２４の比率はおよそ０．７２である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２０１１／１５９８３９号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
驚くべきことには、Ｃｍａｘを抑制し、長時間にわたって該薬剤の濃度レベルを維持した放出制御性配合物が、臨床的に特に有益であるということを本願出願人らは見出した。その放出制御性配合物は、より長時間にわたって、調節した速度での間欠的な尿酸排泄を可能とする。本発明の特定の配合物は、高いバイオアベイラビリティに関連した好ましい特性、および／または有効性および／または安全性に関するその他の薬物動態学的な挙動を与える。そのような配合物の特徴からは、尿酸代謝単独または尿酸代謝によって部分的に媒介される疾病または病状、たとえば高尿酸血症、痛風、およびその他多くの疾病状態の管理に、改良された処置の選択肢が得られると期待される。
【０００７】
該薬剤を含む改良された医薬組成物、特に投与の後に該薬剤によって達成されるＣｍａｘが、経口的な速放性の錠剤によって達成されるよりは低く、そしてより長時間にわたってその濃度レベルが維持されて、その結果、投与によって、定常的で調節された速度で間欠的な尿酸排泄が達成されるような、好適な組成物が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の第一の態様においては、該薬剤を含む放出制御性医薬組成物が提供されるが、前記組成物が、その処置を必要としている被験者に対して絶食状態で経口投与した後で、以下の項目の少なくとも一つを示す：
（ａ）その被験者において、１ｎｇ／ｍＬ〜５０ｎｇ／ｍＬの間の、該薬剤の幾何平均最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）が生じる；および
（ｂ）０．０４〜０．４の間のＣｍａｘ／ＡＵＣ０〜２４の比率が生じる。
【０００９】
本発明のさらなる態様においては、該薬剤を含む放出制御性医薬組成物が提供されるが、前記組成物が、その処置を必要としている被験者に対して絶食状態で経口投与した後で、以下の項目の両方を示す：
（ａ）その被験者において、１ｎｇ／ｍＬ〜４０ｎｇ／ｍＬ（都合よくは５ｎｇ／ｍＬ〜２０ｎｇ／ｍＬ）の間の、該薬剤のＣｍａｘが生じる；および
（ｂ）０．０４〜０．４の間のＣｍａｘ／ＡＵＣ０〜２４の比率が生じる。
【００１０】
本発明のさらなる態様においては、該薬剤を含む放出制御性医薬組成物が提供されるが、ここで前記組成物を、その処置を必要としている被験者に対して絶食状態で経口投与した後で、その被験者において、１ｎｇ／ｍＬ〜４０ｎｇ／ｍＬの間の該薬剤のＣｍａｘが生じる。その該薬剤のＣｍａｘが、５ｎｇ／ｍＬ〜２０ｎｇ／ｍＬの間であれば、都合がよい。
【００１１】
本発明のさらなる態様においては、該薬剤を含む放出制御性医薬組成物が提供されるが、前記組成物が、その処置を必要としている被験者に対して絶食状態で経口投与した後で、０．０４〜０．４の間のＣｍａｘ／ＡＵＣ０〜２４の比率を示す。
【００１２】
本発明のさらなる態様においては、該薬剤を含む放出制御性医薬組成物が提供されるが、前記組成物が、その処置を必要としている被験者に対して絶食状態で経口投与した後で、０．０４〜０．３の間のＣｍａｘ／ＡＵＣ０〜２４の比率を示す。
【００１３】
本発明のさらなる態様においては、該薬剤を含む放出制御性医薬組成物が提供されるが、前記組成物が、その処置を必要としている被験者に対して絶食状態で経口投与した後で、０．０４〜０．２の間のＣｍａｘ／ＡＵＣ０〜２４の比率を示す。
【００１４】
本発明のさらなる態様においては、該薬剤を含む放出制御性医薬組成物が提供されるが、前記組成物が、その処置を必要としている被験者に対して絶食状態で経口投与した後で、０．０４〜０．１８の間のＣｍａｘ／ＡＵＣ０〜２４の比率を示す。
【００１５】
本発明のさらなる態様においては、該薬剤を含む放出制御性医薬組成物が提供されるが、前記組成物が、その処置を必要としている被験者に対して絶食状態で経口投与した後で、０．０４〜０．１６の間のＣｍａｘ／ＡＵＣ０〜２４の比率を示す。
【００１６】
本発明のさらなる態様においては、該薬剤を含む放出制御性医薬組成物が提供されるが、前記組成物が、その処置を必要としている被験者に対して絶食状態で経口投与した後で、０．０４〜０．１３の間のＣｍａｘ／ＡＵＣ０〜２４の比率を示す。
【００１７】
本発明のさらなる態様においては、該薬剤を含む放出制御性医薬組成物が提供されるが、ここで前記組成物が、その処置を必要としている被験者に対して絶食状態で経口投与した後で、０．０４〜０．４の間、０．０４〜０．３の間、０．０４〜０．２の間、０．０４〜０．１８の間、０．０４〜０．１６の間、および０．０４〜０．１３の間から選択されるＣｍａｘ／ＡＵＣ０〜２４の比率を示す。
【００１８】
本発明のさらなる態様においては、該薬剤を含む放出制御性医薬組成物が提供されるが、前記組成物が、その処置を必要としている被験者に対して絶食状態で、０．５〜２０ｍｇの範囲内、たとえば０．５、０．６７、０．７５、０．８３、１、１．２５、１．５、２、２．５、３、３．３、４．５、５、６、７．５、９、１０、１２、１５、および２０ｍｇから選択される投与量で経口投与した後で、０．０４〜０．４の間、０．０４〜０．３の間、０．０４〜０．２の間、０．０４〜０．１８の間、０．０４〜０．１６の間、および０．０４〜０．１３の間から選択される、Ｃｍａｘ／ＡＵＣ０〜２４の比率を示す。都合よくは、この実施態様においては、その投与量が、４．５、６、９、および１２ｍｇから選択され、そしてＣｍａｘ／ＡＵＣ０〜２４の比率が、０．０４〜０．２の間、より都合よくは０．０４〜０．１６の間から選択される。その配合物がペレット状の配合物であれば、好都合である。
【００１９】
本発明の特定の配合物は、食物の摂取の存在下であってさえも、たとえばバイオアベイラビリティおよびその他の薬物動態学的な挙動に関して、好ましい特性を与えることができる。
【００２０】
したがって、本発明の特定の実施態様においては、該薬剤を含む放出制御性医薬組成物が提供されるが、前記組成物が、摂食後に経口投与したときに、絶食状態で投与したときと比較して、以下の項目を示す：
（ａ）その被験者において、絶食状態で達成される平均ＡＵＣおよび／またはＣｍａｘの３０％以内である、平均ＡＵＣおよび／またはＣｍａｘが生じる；そして
（ｂ）０．０４〜０．４の間のＣｍａｘ／ＡＵＣ０〜２４の比率が生じる。
【００２１】
本発明のさらなる実施態様においては、該薬剤を含む放出制御性医薬組成物が提供されるが、前記組成物が、摂食後に経口投与したときに、絶食状態で投与したときと比較して、以下の項目を示す：
（ａ）その被験者において、絶食状態で達成される平均ＡＵＣおよび／またはＣｍａｘの２０％以内である、平均ＡＵＣおよび／またはＣｍａｘが生じる；そして
（ｂ）０．０４〜０．４の間（都合よくは０．０４〜０．２の間）のＣｍａｘ／ＡＵＣ０〜２４の比率が生じる。
【００２２】
本発明のまたさらなる実施態様においては、該薬剤を含む放出制御性医薬組成物が提供されるが、前記組成物が、摂食後に経口投与したときに、絶食状態で投与したときと比較して、以下の項目を示す：
（ｃ）その被験者において、絶食状態で達成される平均ＡＵＣおよび／またはＣｍａｘの１０％以内である、平均ＡＵＣおよび／またはＣｍａｘが生じる；そして
（ｄ）０．０４〜０．３の間（都合よくは０．０４〜０．２の間）のＣｍａｘ／ＡＵＣ０〜２４の比率が生じる。
【００２３】
したがって、本発明の特定の実施態様においては、該薬剤を含む放出制御性医薬組成物が提供されるが、前記組成物は、摂食してから投与しても、該薬剤の放出および薬物動態学に関しては、少ない悪影響（都合よくは、実質的に少ない悪影響）しか及ぼさない。この実施態様の一つの態様においては、該薬剤を含む放出制御性医薬組成物が提供されるが、前記組成物は、摂食してから投与しても、該薬剤の放出および薬物動態学に関しては、最小限の影響しか及ぼさない。
【００２４】
一つの実施態様においては、本発明の特定の配合物は、薬物動態学的な挙動に関しては好ましい特性を与え、関連する有害効果が少ない。
【００２５】
本発明の一つの実施態様においては、該薬剤を含む放出制御性医薬組成物が提供されるが、前記組成物は、その処置を必要としている被験者に対して絶食状態で経口投与したときに、Ｃｍａｘの少なくとも１５％である、Ｔｍａｘより２時間後の血漿中濃度を保持している。都合よくは、Ｔｍａｘより２時間後での血漿中濃度が、Ｃｍａｘの少なくとも３０％（より都合よくは４０％、さらにより都合よくは５０％）である。
【００２６】
本発明の一つの実施態様においては、該薬剤を含む放出制御性医薬組成物が提供されるが、その処置を必要としている被験者に対して絶食状態で、０．５〜５ｍｇの範囲（都合よくは４．５ｍｇ）の投与量で経口投与した後で、約３５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ以上、都合よくは４５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ以上、さらにより都合よくは７０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ以上のＡＵＣ０〜２４が生じる。
【００２７】
本発明の一つの実施態様においては、該薬剤を含む放出制御性医薬組成物が提供されるが、その処置を必要としている被験者に対して絶食状態で、５ｍｇの投与量で経口投与した後で、約３５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ以上、都合よくは４５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ以上、さらにより都合よくは７０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ以上のＡＵＣ０〜２４が生じる。
【００２８】
本発明の一つの実施態様においては、該薬剤を含む放出制御性医薬組成物が提供されるが、その処置を必要としている被験者に対して絶食状態で、５〜３０ｍｇの範囲（都合よくは６または１２ｍｇ）の投与量で経口投与した後で、約１００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ以上、都合よくは１２０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ以上、さらにより都合よくは１４０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ以上のＡＵＣ０〜２４が生じる。
【００２９】
本発明の一つの実施態様においては、該薬剤を含む放出制御性医薬組成物が提供されるが、その処置を必要としている被験者に対して絶食状態で、１０ｍｇの投与量で経口投与した後で、約１００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ以上、都合よくは１２０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ以上、さらにより都合よくは１４０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ以上のＡＵＣ０〜２４が生じる。
【００３０】
本明細書で使用し、特に断らない場合には、「約（ａｂｏｕｔ）」という用語は、「およそ（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」という用語と同義的に使用されていると理解されたい。説明的で、特に断らない場合には、「約（ａｂｏｕｔ）」という用語は、記載された判定基準の値からわずかに外れている、すなわち±１０％（都合よくは±２％）であることを示している。したがって、そのような値もまた、「約（ａｂｏｕｔ）」または「およそ（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」という用語を引用している特許請求項の範囲に包含される。
【００３１】
本明細書で使用するとき、「速放性（ｉｍｍｅｄｉａｔｅ  ｒｅｌｅａｓｅ）」または「ＩＲ］という用語は、その慣用される感覚の範囲内で使用されていて、投与した直後に該薬剤が放出されるような剤形を指している。たとえば、「速放性配合物」という用語は、その配合物からの薬物の溶出速度が、溶出の開始から３０分後に８５％以上であるような配合物を意味しており、その溶出は、米国薬局方に記載の溶出試験（パドル法）に従い、９００ｍＬの適切な試験流体（たとえば、米国薬局方緩衝剤、ｐＨ６．８）を使用し、パドルの回転速度が１００ｒｐｍであるような条件下で実施する。別な方法として、その用語は、その配合物からの薬物の溶出速度が、溶出の開始から３０分後に８５％以上であるような配合物を意味しており、その溶出は、日本薬局方に記載の溶出試験、方法２（パドル法）に従い、９００ｍＬの米国薬局方のリン酸塩緩衝剤（ｐＨ６．８）を使用し、パドルの回転速度が２００ｒｐｍであるような条件下で実施する。
【００３２】
本明細書で使用するとき、「放出制御性（ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）」または「ＭＲ」という用語は、その剤形（錠剤、カプセル剤、ペレットなど）からの薬物たとえば該薬剤の逸脱または放出が制御されて、その放出速度が、非制御または速放性の剤形からの放出速度よりも遅いということを意味している。薬物の放出に数時間または数日かかって、その薬物の治療的に有効な血漿中濃度が維持されるようにするのがよい。放出制御性には、遅延放出性（投与直後以外の時間に放出される）、放出延長性（長期間にわたって放出される）、徐放性（ある期間の間、薬物放出速度が維持される）、および放出制御性（体内で特定の薬物濃度プロファイルになるように、薬物放出速度が調節される）が包含される。本明細書で使用するとき、より遅い溶出プロファイルとは、その剤形からの薬物の逸脱または放出が、より遅い、すなわち、より早い溶出プロファイルよりは、より遅い溶出プロファイルの方が、その薬物が放出されるための時間がかかる、というものである。その放出制御性が、放出延長性、徐放性、または放出制御性であるのが、好都合である。
【００３３】
該薬剤
２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸の水性媒体中への溶解度は、ｐＨに大きく依存する。次の表に、３７℃で測定した、その化合物の水性溶液での平衡溶解度を示す。
【００３４】
【表１】
2019501895.tif 000003
【００３５】
該薬剤は、遊離の形態で使用してもよいし、あるいは、薬学的に許容可能な塩、たとえば薬学的に許容可能な金属カチオンの適切な塩基、たとえば水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、硫酸塩との反応、アンモニアとの反応、または薬学的に許容可能な有機の一級、二級もしくは三級アミンとの反応によって形成された薬学的に許容可能な塩基性付加塩として使用してもよい。代表的なアルカリ塩またはアルカリ土類塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアルミニウム塩などが挙げられる。塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウム、Ｎ＋（Ｃ１〜４アルキル）４などが挙げられる。塩基付加塩を形成させるのに有用な代表的な有機アミンとしては、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが挙げられる。
【００３６】
該薬剤は、薬学的に許容可能な塩、たとえば、以下に示すような適切な無機酸または有機酸（これらに限定される訳ではない）との反応で形成される薬学的に許容可能な酸付加塩として使用することもできる：無機酸たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタリン酸など；ならびに有機酸たとえば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、Ｑ−トルエンスルホン酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、アリールスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］オクテ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、およびムコン酸。
【００３７】
該薬剤が遊離の形態で使用されるのが好都合である。
【００３８】
該薬剤は、各種の固体状態の形態で使用することも可能であるが、それらもすべて、本発明の範囲に含まれる。それらには、非晶質または結晶質の形態、および無水物の形態、さらには溶媒和化合物または水和物も含まれる。配合物の特定の群においては、該薬剤が結晶質であり、そして無水物の形態にある。
【００３９】
さらに、該薬剤を、適切な薬学的に許容可能なプロドラッグの形態で使用することも可能であることは、理解されたい。したがって、該薬剤を、ヒトまたは動物の体内で分解されて該薬剤を放出する化合物である、プロドラッグの形態で投与してもよい。「プロドラッグ」という用語は、本明細書で使用するとき、薬物の前駆体を指していて、それは、個体に投与され次いで吸収された後に、なんらかのプロセス、たとえば代謝経路による変換によって、活性な、あるいはより活性な化学種に変換される。したがって、その用語には、該薬剤の各種の誘導体が包含され、それらは、レシピエントに投与されると、直接的、間接的のいずれかで、該薬剤、またはそれの薬剤的に活性な代謝産物または残基を与えることができる。いくつかのプロドラッグには、そのプロドラッグの上に存在する、それの活性を低下させるか、および／またはその薬物に溶解度またはその他のいくつかの性質を付与する化学基を有している。そのプロドラッグからその化学基が解離するか、および／または変性されると、有効成分の薬物が発生する。いくつかの状況においては、そのプロドラッグが、親薬物よりも容易に投与することが可能であったり、あるいは、他の利点たとえば、薬物を体の特定の部位に送達させることが必要であったりするので、プロドラッグは有用となり得る。
【００４０】
特定の疾病または病状の治療的または予防的な処置のために、本発明の組成物に必要とされる薬剤の用量は、たとえば処置を受ける受容者および処置される病気の重症度に応じて、必然的に変化されるであろう。投与される有効成分化合物の量は、処置を受ける被験者、障害または病状の重症度、投与速度、その化合物の素性、および処方する医師の自由裁量に依存するであろう。しかしながら、有効量は、１回量または分割量で体重１ｋｇあたり、１日あたり約０．００３〜約１０ｍｇ、好ましくは約０．００３〜約１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇのヒトの場合なら、これは、合計して約０．２１〜７００ｍｇ／日、好ましくは約０．２１〜約７０ｍｇ／日となるであろう。場合によっては、上記の範囲の下限よりも低い用量レベルでも十分以上となるかもしれないし、その一方で、他の症例においては、いかなる有害な副作用をもたらすことなく、もっと大量の投与量を採用してもよいが、ただし、そのような大量の投与は、最初は、１日全体の投与量を数回の小投与量に小分けするべきである。その組成物の単位投与量には、通常、たとえば０．１〜１００ｍｇの有効成分、好ましくは０．２〜１０ｍｇの有効成分を含むであろう。以下のいずれかから選択した一日量を想定するのが好ましい：０．５ｍｇ、１ｍｇ、１．５ｍｇ、２ｍｇ、２．５ｍｇ、３ｍｇ、３．５ｍｇ、４．０ｍｇ、４．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、１５ｍｇ、および２０ｍｇ。曝露（ｅｘｐｏｓｕｒｅ）における違い、さらには配合物が異なることからの曝露における違いを示す可能性がある、臨床母集団の多様な必要性に対応するためには、広い範囲の投与量を考慮すべきであるということは、理解されるであろう。
【００４１】
本発明の組成物の中に該薬剤を、典型的には、重量で、組成物の０．５〜５０％、好ましくは約０．５〜３５、特には約０．５〜３０％の範囲内の量で存在させることになるであろう。組成物の中に存在する薬剤の割合に関する場合には、「約（ａｂｏｕｔ）」という用語は、全組成の±２重量％を指していると理解されたい。
【００４２】
放出制御性剤形
本発明の有益性は、特定の薬物放出機構を有する特定のタイプの剤形に限定されるものではない。都合よくは、本発明の放出制御性組成物は、投薬後、３時間以上、都合よくは４時間以上、より都合よくは５時間以上、さらにより都合よくは８時間以上、さらにより都合よくは１２時間以上、さらにより都合よくは１５時間以上にわたって、該薬剤を放出する。該薬剤の放出は、当業者公知の方法によって測定することができる。たとえば、放出速度は、インビトロの溶出試験を使用して測定することができるが、これについては本明細書の実施例のところで説明する。
【００４３】
該薬剤の放出制御性は、製薬業界公知の各種の手段、非限定的に挙げれば、たとえば浸透圧利用型剤形、マトリックス型剤形、多顆粒型剤形、胃内滞留型剤形、およびパルス放出型剤形によって達成することができる。これらの内の二つ、すなわちマトリックス型剤形および多顆粒型剤形については、以下においてさらに詳しく説明する。
【００４４】
マトリックス系（一単位剤形）
一つの実施態様においては、該薬剤を、崩壊性または非崩壊性のマトリックス放出制御性剤形の中に組み入れる。典型的には、マトリックス型剤形の中では、その薬物が、マトリックス物質の中に均質に分散される。「崩壊性マトリックス」という用語は、純水の中で崩壊性もしくは膨潤性もしくは可溶性のいずれかであるか、または、崩壊もしくは溶出を起こさせるに十分なほどにポリマー性マトリックスをイオン化させるための酸または塩基の存在を必要とする意味合いでの、水崩壊性または水膨潤性または水溶性を意味している。水性環境と接触させたときに、その崩壊性マトリックスが水を吸い込んで、水で膨潤したゲルまたは「マトリックス」を形成し、該薬剤が、その物理化学的性質に応じて、その中を通過または拡散する。その水で膨潤したマトリックスが徐々に、崩壊、膨潤、壊変、または溶解して、それによって該薬剤の放出が調節される。該薬剤をその中に組み入れる崩壊性マトリックスは、一般的に該薬剤と混合した一組の医薬品添加物と記述することが可能で、それは、水性環境と接触させると、水を吸い込んで、該薬剤を包み込む、水で膨潤したゲルまたは「マトリックス」を形成する。薬物放出は、各種の機構で起こさせることが可能であって：該薬剤の粒子または顆粒のまわりからマトリックスを壊変または溶解させてもよいし；あるいは、その薬物を、吸い込まれた水溶液の中に溶解させて、そのマトリックス型剤形から、またはそれを通して拡散させてもよい。
【００４５】
この水で膨潤させたマトリックスの中のキーとなる成分は、水膨潤性、崩壊性、または可溶性のポリマーであって、典型的には、ヒドロゲルまたは水膨潤性ポリマーとして記述することができる。そのようなポリマーは、直鎖状であっても、分岐状であっても、または架橋されていてもよい。それらは、ホモポリマーであっても、コポリマーであってもよい。それらは、ビニル、アクリレート、メタクリレート、ウレタン、エステル、およびオキシドモノマーから誘導される合成ポリマーであってもよいが、それらが、天然由来のポリマー、たとえば多糖類またはタンパク質の誘導体であれば、最も好都合である。そのような物質としては、以下のものが挙げられる：天然由来の多糖類たとえば、キチン、キトサン、デキストラン、およびプルラン；寒天ゴム（ｇｕｍ  ａｇａｒ）、アラビアゴム、カラヤゴム、イナゴマメゴム、トラガカントゴム、カラゲナン、ガッチガム、グアーゴム、キサンタンゴム、およびスクレログルカン；デンプたとえば、デキストリン、およびマルトデキストリン；親水性コロイドたとえば、ペクチン；ホスファチドたとえば、レシチン；アルギネートたとえば、アンモニウムアルギネート、ナトリウム、カリウムもしくはカルシウムのアルギネート、プロピレングリコールのアルギネート；ゼラチン；コラーゲン；ならびにセルロース系材料。「セルロース系材料」という用語は、そのサッカライド繰り返し単位の上のヒドロキシル基の少なくとも一部を、エステル−結合されるかまたはエーテル−結合された置換基を形成させるための化合物と反応させることによって変性された、セルロースポリマーを意味している。
【００４６】
崩壊性マトリックスとして好ましいクラスのセルロース系材料としては、以下のものが挙げられる：セルロース系材料たとえば、エチルセルロース（ＥＣ）、メチルエチルセルロース（ＭＥＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、セルロースアセテート（ＣＡ）、セルロースプロピオネート（ＣＰ）、セルロースブチレート（ＣＢ）、セルロースアセテートブチレート（ＣＡＢ）、ＣＡＰ、ＣＡＴ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースすなわちヒプロメロース（ＨＰＭＣ）、ＨＰＭＣＰ、ＨＰＭＣＡＳ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート（ＨＰＭＣＡＴ）、およびエチルヒドロキシエチルセルロース（ＥＨＥＣ）。そのようなセルロース系材料の中でも特に好都合なクラスとしては、低粘度（ＭＷが５０，０００ダルトン以下）から高粘度（ＭＷが５０，０００ダルトンを超える）までのＨＰＭＣの各種のグレードが上げられる。
【００４７】
そのＨＰＭＣには、２種以上のグレードのポリマーが含まれていてもよく、いくつかの商標、たとえばＤｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（ＵＳＡ）からの、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｅ、Ｆ、ＪおよびＫとして、市販されている。市販されている低粘度のＨＰＭＣポリマーとしては、Ｄｏｗ  ＭＥＴＨＯＣＥＬシリーズのＥ５、Ｅ１５ＬＶ、Ｅ５０ＬＶおよびＫ１００ＬＹが挙げられるが、それに対して高粘度ＨＰＭＣポリマーとしては、Ｅ４ＭＣＲ、Ｅ１０ＭＣＲ、Ｋ４Ｍ、Ｋ１５Ｍ、およびＫ１００Ｍが挙げられるが、この群の中でも特に好ましいのは、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｋシリーズである。そのＨＰＭＣが、ＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ｋ１００  Ｐｒｅｍｉｕｍ  ＬＶＣＲ、またはＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ｋ１００Ｍ  Ｐｒｅｍｉｕｍ  ＤＣであれば、好都合である。その他の市販されているタイプのＨＰＭＣとしては、Ｓｈｉｎ  ＥｔｓｕのＭＥＴＯＬＯＳＥ  ９０ＳＨシリーズ、およびＡｓｈｌａｎｄのＢｅｎｅｃａｌ（商標）シリーズが挙げられる。
【００４８】
崩壊性マトリックス物質ために有用なその他の物質としては以下のものが挙げられるが、これらに限定される訳ではない：ポリエチレンオキシド、プルラン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、グリセリル脂肪酸エステル、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、エタクリル酸またはメタクリル酸のコポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）、Ｒｏｈｍ  Ａｍｅｒｉｃａ，Ｉｎｃ．，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）、ならびにその他のアクリル酸誘導体たとえば、ブチルメタクリレート、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、エチルアクリレート、（２−ジメチルアミノエチル）メタクリレート、および（トリメチルアミノエチル）メタクリレートクロリドのホモポリマーおよびコポリマー。
【００４９】
一つの実施態様においては、その崩壊性マトリックス物質がポリエチレンオキシドである。例としては、以下の製品名が挙げられる：Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ−３０８［平均分子量：８，０００，０００、粘度：１０，０００〜１５，０００ｍＰａ・ｓ（１％水溶液、２５℃）］、Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ−３０３［平均分子量：７，０００，０００、粘度：７，５００〜１０，０００ｍＰａ・ｓ（１％水溶液、２５℃）］、Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ  Ｃｏａｇｕｌａｎｔ［平均分子量：５，０００，０００、粘度：５，５００〜７，５００ｍＰａ・ｓ（１％水溶液、２５℃）］、５Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ−３０１［平均分子量：４，０００，０００、粘度：１，６５０〜５，５００ｍＰａ・ｓ（１％水溶液、２５℃）］、Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ−Ｎ−６０Ｋ［平均分子量：２，０００，０００、粘度：２，０００〜４，０００ｍＰａ・ｓ（２％水溶液、２５℃）］、Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ−Ｎ−１２Ｋ［平均分子量：１，０００，０００、粘度：４００〜８００ｍＰａ・ｓ（２％水溶液、２５℃）］、Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ−１１０５（平均分子量：９００，０００、粘度：８，８００〜１７，６００ｍＰａ・ｓ（５％水溶液、２５℃）］、Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ−２０５［平均分子量：６００，０００、粘度：４，５００〜８，８００ｍＰａ・ｓ（５％水溶液、２５℃）］、Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ−Ｎ−７５０［平均分子量：３００，０００、粘度：６００〜１２００ｍＰａ・ｓ（５％水溶液、２５℃）］、Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ−Ｎ−８０［平均分子量：２００，０００、粘度：５５〜９０ｍＰａ・ｓ（５％水溶液、２５℃）］、ならびにＰｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ−Ｎ−１０［平均分子量：１００，０００、粘度：１２〜５０ｍＰａ・ｓ（５％水溶液、２５℃）］（Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（ＵＳＡ）製）。そのポリエチレンオキシドがＰｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ−Ｎ−７５０であれば、好都合である。
【００５０】
これらの崩壊性マトリックスポリマーは、単独で使用してもよいし、あるいはそれらを２種以上適切に組み合わせて使用してもよい。その崩壊性マトリックスポリマー（単一または複数）は、組成物の、一般的には約５〜５０重量％、都合よくは約５〜４０重量％、より都合よくは約５〜３５重量％、さらにより都合よくは約５〜３０重量％の量で存在するであろう。一つの実施態様においては、その崩壊性マトリックスポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースであって、その組成物の約１０〜３５重量％、都合よくは約１７．５〜３０重量％、より都合よくは約１８〜２２重量％（都合よくは１９重量％）または約２５〜３２重量％（都合よくは２９重量％）、さらにより都合よくは１９．４２重量％または２９．１３重量％の量で存在している。そのヒドロキシプロピルメチルセルロースが、低粘度（ＭＷ、５０，０００ダルトン以下）または高粘度（ＭＷ、５０，０００ダルトンより大）のＨＰＭＣであれば、好都合である。そのＨＰＭＣが、ＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ｋ１００  Ｐｒｅｍｉｕｍ  ＬＶＣＲまたはＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ｋ１００Ｍから選択されれば、好都合である。そのＨＰＭＣが、ＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ｋ１００Ｍ  Ｐｒｅｍｉｕｍ  ＤＣであれば、好都合である。さらなる実施態様においては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースとポリエチレンオキシドとの両方が、崩壊性マトリックスポリマーとして存在し、そのヒドロキシプロピルメチルセルロースが、組成物の約１０〜２０重量％（都合よくは約１５重量％）の量で存在し、そしてそのポリエチレンオキシドが、組成物の約５〜１０重量％（都合よくは約９〜１０重量％）の量で存在する。そのポリエチレンオキシドがＰｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ−Ｎ−７５０であれば、好都合である。
【００５１】
その崩壊性マトリックスポリマー組成物にはさらに、広く各種の、製薬業界公知の薬学的に許容可能な医薬品添加物が含まれていてもよく、それには、生産プロセスを容易としたり、および／またはその剤形の性能を改良したりする医薬品添加物も含まれる。一般的な医薬品添加物としては、希釈剤またはバルキング剤、滑沢剤、結合剤などが挙げられる。そのような追加の医薬品添加物は、当業者には周知であり、たとえば以下の文献に記載されている：Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ；Ｔｈｅ  Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，４ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｋｈａｒ．，ｅｔ  ａｌ，２０１３；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ  Ｖｏｌｕｍｅ  １，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｕｓｕｒｇｅｒ．，ｅｔ  ａｌ．，２００８；Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｂａｎｋｅｒ，Ｇｉｌｂｅｒｔ  ａｎｄ  Ｒｈｏｄｅｓ，Ｃｈｒｉｓｔｐｈｅｒ  Ｔ．，４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ、２００２；およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０１２。
【００５２】
剤形において使用される医薬品添加物の量は、マトリックス系において典型的に使用される量に相当する。その医薬品添加物（単一または複数）は、組成物の、一般的には約１０〜９０重量％、都合よくは約２０〜９０重量％、より都合よくは約４０〜９０重量％、最も都合よくは約６０〜８０重量％、さらに最も都合よくは約６３〜８０重量％、特には約６６〜７９重量％の量で存在させるであろう。
【００５３】
希釈剤または充填剤を、個々の用量を含む錠剤を圧縮成形するのに適したサイズに、質量を増加させる目的で使用することができる。好適な希釈剤としては、以下のもの挙げられる：粉砂糖、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、ミクロクリスタリンセルロース、ラクトース、マンニトール、カオリン、塩化ナトリウム、デンプン、およびソルビトール。希釈剤または充填剤は、組成物の、約２０〜８５重量％都合よくは約４５〜８０重量％、より都合よくは約６０〜７５重量％の量で存在させることができる。その希釈剤がミクロクリスタリンセルロースまたはラクトースであれば、好都合である。一つの実施態様においては、その希釈剤がミクロクリスタリンセルロースであって、組成物の６１〜６５重量％の量で存在している。さらなる実施態様においては、ミクロクリスタリンセルロースとラクトースとの両方が存在していて、ミクロクリスタリンセルロースが組成物の４５〜５０重量％の量で存在し、そしてラクトースが組成物の２２〜２５重量％の量で存在している。
【００５４】
各種の理由から、剤形の中に滑沢剤を組み入れることも可能である。滑沢剤は、圧縮成形および取り出しの際に、造粒物とダイの壁面との間の摩擦を軽減させる。これによって、粒状物が打錠パンチに付着することが防止され、打錠パンチからのそれの取り出しが容易となる。使用することが可能な好適な滑沢剤としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定される訳ではない：タルク、ステアリン酸、パルミチン酸、植物油、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、およびステアリン酸マグネシウム。滑沢剤は、組成物の、約０．１〜４重量％、都合よくは約０．２〜１重量％、より都合よくは約０．２〜０．７５重量％の量で存在させることができる。その滑沢剤がステアリン酸マグネシウムであれば、好都合である。
【００５５】
剤形の中に、潤滑剤をさらに組み入れることも可能である。潤滑剤は、造粒物の流動特性を改良する。好適な潤滑剤の例としては、タルク、二酸化ケイ素、およびデンプンが挙げられるが、これらに限定される訳ではない。潤滑剤は、組成物の約０．１〜０．７５重量％、都合よくは約０．２〜０．５重量％の量で存在させることができる。その潤滑剤が、コロイド状二酸化ケイ素であれば、好都合である。
【００５６】
剤形の中に、結合剤を組み入れることも可能である。その剤形の生産に造粒工程が含まれているのなら、典型的には、結合剤が使用される。好適な結合剤の例としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定される訳ではない：ポビドン、ポリビニルピロリドン、キサンタンゴム、セルロースゴムたとえば、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、ヒドロキシセルロース、ゼラチン、デンプン、およびアルファ化デンプン。
【００５７】
剤形の中に組み入れることが可能なその他の医薬品添加物としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定される訳ではない：ｐＨ調節剤（たとえば適切な有機酸またはそれらのアルカリ金属（たとえば、リチウム、ナトリウム、またはカリウム）の塩、たとえば安息香酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、アジピン酸など、またはそのようなものの相当するアルカリ金属塩、たとえばそのような酸のアルカリ金属塩、たとえば、クエン酸のナトリウム塩（すなわち、クエン酸ナトリウム））。存在させることが可能なその他の医薬品添加物としては、保存剤、抗酸化剤、または医薬品産業において一般的に使用されている各種その他の医薬品添加物などが挙げられるが、これらに限定される訳ではない。
【００５８】
一つの実施態様においては、該薬剤を、典型的には、本発明のマトリックス組成物の中に重量で、組成物の０．５〜５０％、好ましくは約０．５〜２０％、特には約１〜１０％の範囲内の量で存在させることになるであろう。組成物の特定の群においては、最終組成物の約２〜３重量％の量で該薬剤を存在させるであろう。組成物のさらなる特定の群においては、最終組成物の約５〜６重量％の量で該薬剤を存在させるであろう。組成物のまたさらなる特定の群においては、最終組成物の約２または３重量％の量で該薬剤を存在させるであろう。組成物のまたさらなる特定の群においては、最終組成物の約５または６重量％の量で該薬剤を存在させるであろう。組成物のまたさらなる特定の群においては、最終組成物の、重量で２〜３％、たとえば２．３１または２．４３％の量で該薬剤を存在させるであろう。組成物のまたさらなる特定の群においては、最終組成物の、重量で５〜６％、たとえば５．３９％の量で該薬剤を存在させるであろう。
【００５９】
別な方法として、本発明の組成物を、非崩壊性のマトリックス型剤形によって投与するか、またはその中に組み入れてもよい。そのような剤形においては、該薬剤が、不活性なマトリックスの中に分散される。その薬物は主として、不活性なマトリックスを通過する拡散によって放出される。不活性なマトリックスとして好適な物質の例としては以下のものが挙げられる：不溶性のプラスチックスたとえば、アクリル酸メチル−メタクリル酸メチルコポリマー、ポリ塩化ビニル、およびポリエチレン；ポリマーたとえば、エチルセルロース、セルロースアセテート、および架橋させたポリビニルピロリドン（ポリビニルポリピロリドンまたはクロスポビドンとしても知られている）；ならびに脂肪族化合物たとえば、カルナウバワックス、ミクロクリスタリンワックス、およびトリグリセリド。そのような剤形については、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ（２０１２）の中に、さらに詳しく記載されている。
【００６０】
マトリックス放出制御性剤形は、該薬剤と他の医薬品添加物とを共にブレンドし、次いで、そのブレンド物を、たとえば圧縮力によって、成形して錠剤（たとえば、カプレット剤）、ピル、またはその他の剤形とすることにより、調製することができる。本発明の配合物は、たとえば湿式造粒法、直接圧縮成形法、乾式圧密化法（たとえば、ローラー圧密化法）などのような技術によって調製することができる。たとえば、それらは、マトリックスポリマーを、該薬剤および場合によっては他の医薬品添加物とブレンドし、それに続けてその混合物を造粒した後で、その混合物を圧縮して、最終的な剤形とすることにより、調製することができる。そのような圧縮製剤の剤形は、医薬品の剤形の製作において使用される、広く各種のプレスのいずれかを使用して成形することができる。例としては、シングルパンチプレス、ロータリー錠剤成形機、および多層ロータリー錠剤成形機が挙げられる。たとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｅｄｉｔｉｏｎ，２２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０１２を参照されたい。圧縮製剤した剤形は、球状、卵球状、長円球状、円筒状、または三角形状など、いかなる形状であってもよい。圧縮製剤の用具の上側および下側表面は、平坦、円形状、凹状、または凸状であってもよい。圧縮成形法によって成形した場合、その剤形が、少なくとも５キロポンド（ｋｐ）／ｃｍ２、より好ましくは少なくとも７ｋｐ／ｃｍ２の「強度」を有しているのが好都合である。ここにおいては、「強度（ｓｔｒｅｎｇｔｈ）」とは、破砕力をその力に垂直な錠剤の最大断面積で割ったものであって、その物質から成形させた錠剤を破砕するのに必要な錠剤の「硬度（ｈａｒｄｎｅｓｓ）」とも呼ばれる。この強度を達成するために必要な圧縮力は、たとえば錠剤のサイズなどの各種の因子に依存するであろうが、一般的には、その強度は、約５ｋｐ／ｃｍ２より大となるであろう。砕け易さは、錠剤の耐表面摩耗性のよく知られた尺度であり、錠剤を標準化されたかきまぜ手順にかけた後での重量損失のパーセントである。砕け易さの値が０．８〜１．０％であることが、許容限度の上限を構成するとみなされている。（サイズに依存するが）５ｋｐ／ｃｍ２よりも高い強度を有するデバイスは、一般的には極めて頑強であり、０．５％未満の砕け易さを有している。
【００６１】
本発明のマトリックス制御した用量配合物を調製するための湿式造粒プロセスには、以下の工程を含んでいるのが好都合である：
（ａ）該薬剤、マトリックス物質、および場合によってはその他の医薬品添加物を混合する工程；
（ｂ）その混合された成分を湿式造粒する工程；
（ｃ）その混合物を乾燥させる工程；
（ｄ）たとえばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤とブレンドし、場合によってはその他の医薬品添加物を添加する工程；および
（ｅ）そのブレンドした混合物を圧縮して錠剤とする工程。
【００６２】
マトリックス徐放性配合物を形成させるための他の方法も、製薬業界では周知である。たとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０００，２２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０１２を参照されたい。
【００６３】
マトリックス型剤形は、場合によっては、１種またはそれ以上の好適なコーティング、たとえばフィルムコーティングを用いてコーティングしてもよい。コーティングは、以下のような目的で使用することができる：嚥下を容易にするため、取り扱いを容易にするため、外観をよくするため、たとえば湿分の侵入もしくは光による分解から保護するため、配合物を着色するため、または、その配合物からの該薬剤の放出を変性もしくは調節するため、たとえば、酸からの腸溶性薬剤の保護またはその他の放出調節を与えるため。
【００６４】
本発明による組成物に適用することが可能な、適切なコーティング、たとえばフィルムコーティングには、成膜剤、たとえば糖、より特には皮膜形成性ポリマーが含まれる。適切な糖コーティングは周知で有り、たとえばスクロースまたはラクトースが挙げられる。好適な成膜剤としては、たとえば以下のような皮膜形成性ポリマーが挙げられる：たとえばセルロースのエーテル、エステル、および混合エーテルおよびエステル、非限定的にたとえば、水溶性セルロースエーテルのエステル、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、またはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート；皮膜形成性アクリル系ポリマー、たとえばメタクリレート−メチルメタクリレートコポリマー；ならびに、皮膜形成性ビニルポリマー、たとえばポリビニルアルコール、またはポリビニルアセテートフタレート。その皮膜形成性ポリマーは、好適には、水溶性の皮膜形成性ポリマー、特には水溶性のセルロースエーテルたとえば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース−ヒプロメロース（特にはヒドロキシプロピルメチルセルロース、２〜１８ｃＰ（２％ｗ／ｖ溶液中、２０℃で測定）の動粘度を有し、先に定義された、たとえばグレード１８２８、２２０８、２９０６、そして好ましくは２９１０から選択されたもの）である。使用される成膜剤の量は、フィルムコーティングで所望される性質に依存するであろう。一般的に、成膜剤は、フィルムコーティングの４０〜９０重量％、たとえばフィルムコーティングの５０〜８０％の量で存在させるであろう。成膜剤は、本発明による組成物の、典型的には０．５〜５％、好ましくは１〜３重量％の量で存在させる。場合によっては、そのフィルムコーティングには、追加の成分たとえば、可塑剤、着色剤、分散助剤、および乳白剤が含まれる。可塑剤を、フィルムの可撓性および耐久性、ならびにフィルムコーティングの接着性を改良するために使用してもよい。好適な可塑剤としては、たとえば以下のものが挙げられる：グリセリン、アセチル化モノグリセリド、クエン酸エステル（たとえばクエン酸トリエチル）、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（たとえば２００〜５００、特には３００の分子量を有するポリエチレングリコール）、トリアセチン（グリセロールトリアセテート）、トリグリセリド（たとえばヒマシ油）、またはフタレートエステル（たとえばジエチルフタレート）。一般的に、可塑剤を使用する場合には、フィルムコーティングの重量を規準にして、それを１〜２０％、たとえば５〜１５重量％の量で存在させる。
【００６５】
好適な乳白剤および着色剤も周知で有り、たとえば二酸化チタン、酸化第二鉄（たとえば酸化鉄）が挙げられる。好適な分散助剤としては、たとえばタルクが挙げられる。
【００６６】
本発明の実施態様においては、そのフィルムコーティングには、以下のものが含まれる：
（ｉ）５０〜１００（好ましくは５０〜８０）部の水溶性セルロースエーテル（好適には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、特には２〜１８ｃＰ（２％ｗ／ｖ溶液、２０℃で測定）の動粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース、たとえば先に定義された、５〜７ｃＰの動粘度を有する、グレード２９１０、１８２８、２２０８、または２９０６）；
（ｉｉ）０〜２５（特には５〜２０）部の可塑剤（好適には、ポリエチレングリコール、特には２００〜５００の分子量を有するポリエチレングリコール）；ならびに
（ｉｉｉ）合計して０〜５０（特には０〜３０）部の乳白剤（好ましくは二酸化チタン）、着色剤（好ましくは酸化鉄）、および分散助剤；ここで、すべての「部」は重量基準であり、そして部数の合計（ｉ）＋（ｉｉ）＋（ｉｉｉ）＝１００である。
【００６７】
そのコーティングには、たとえば０．５〜１０重量％、特には１〜６％、好ましくは２〜３％の組成物が含まれていてよい。好適なフィルムコーティングは、濃縮物として市販されており、それを、水、場合によってはセルロースエーテルたとえばＨＰＭＣおよび可塑剤たとえばポリエチレングリコールを用いて希釈してから、組成物に塗布するのがよい。そのような濃縮物としては、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）コーティング（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ製）、たとえばＯｐａｄｒｙ  Ｂｌｕｅ  ０３Ｋ１０５０００およびＯｐａｄｒｙ  Ｗｈｉｔｅ  ０３Ｋ１８４１６が挙げられる。
【００６８】
一つの実施態様においては、そのマトリックス型剤形が、１種または複数の適切なコーティングを用いてコーティングされて、その配合物からの該薬剤の放出をさらに制御もしくは調節し、たとえば酸からの腸溶性薬剤の保護またはその他の放出調節を与える。マトリックス型剤形の上にコーティングを調製するのに有用な好適な物質としては、医薬品を遅延放出させるための腸溶コーティングとして当業者に公知のポリマーが挙げられる。それらの内で最も一般的なのは、ｐＨの影響を受けやすい物質、たとえば以下のものである：セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチル、セルロースフタレート、ポリ（ビニルアセテートフタレート）、およびアクリル系コポリマーたとえば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ−１００（Ｅｖｏｎｉｋ）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０  Ｄ−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＦＳ３００、および関連の物質。そのコーティング物質が、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０  Ｄ−５５であれば、好都合である。コーティング物質は、本発明による組成物の、典型的には０．５〜７％、好ましくは１〜５重量％の量で存在させる。遅延放出コーティングの厚みとタイプを調節して、所望の遅延性を得る。一般的には、コーティングが厚いほど、崩壊に対する抵抗性が高くなり、その結果、遅延がより長引くが、ｐＨ７より上で溶解するように設計されたコーティングがその例である。好ましいコーティングは、典型的には約１０ミクロン〜約３ｍｍ、より好ましくは１０ｕｍ〜５００ｕｍの厚みの範囲である。マトリックス型剤形を摂取すると、それは、胃の中を通過するが、そこではそのコーティングが、そこの酸性条件環境下での、該薬剤の放出を防止する。そのマトリックス型剤形が胃を通過して小腸の中に入ると、そこではｐＨが高いので、コーティングが、選択された物質の物理化学的性質に従って、崩壊または溶解する。コーティングが崩壊または溶解すると、該薬剤がその中に組み入れられている崩壊性もしくは非崩壊性のマトリックスが、該薬剤の即時または急速な放出を防止し、その放出を調節して、高濃度が生じるのを防止する。
【００６９】
特定の実施態様においては、以下のものを含むマトリックス放出制御性医薬組成物が提供される：
（ｉ）１〜１０（特には１〜８）部の該薬剤；
（ｉｉ）１０〜４０（特には１５〜３５）部の崩壊性マトリックスポリマー；
（ｉｉｉ）４０〜８５（特には４０〜７５）部の希釈剤または希釈剤の組合せ；
（ｉｖ）０〜３（特には０．２〜０．７）部の潤滑剤；
（ｖ）０〜２（特には０．２〜１）部の滑沢剤；および
（ｖｉ）０〜８（特には０．５〜３．５）部のフィルムコーティング；
ここで、ここで、すべての「部」は重量基準であり、そして部数の合計（ｉ）＋（ｉｉ）＋（ｉｉｉ）＋（ｉｖ）＋（ｖ）＋（ｖｉ）＝１００であり、その崩壊性マトリックスポリマーは、先に定義された各種の意味合いを有している。
【００７０】
多顆粒型系
多顆粒型系には、たとえばミニタブレット、ビーズ、ペレット、および顆粒のようなサブユニットが含まれる。多顆粒型には、一般的には、直径が約１０μｍ〜約２ｍｍ、より典型的には約１００μｍ〜１ｍｍのサイズの範囲にある、複数のミニタブレット、ビーズ、ペレット、または顆粒が含まれる。そのような多顆粒は、たとえばカプセル、たとえばゼラチンカプセルまたはたとえばＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣ、またはデンプンのようなポリマーから形成されたカプセルの中に詰め込まれるか；液体状態にある懸濁液もしくはスラリーとして投与されるか；サッシェの中で投与されるか；または、それらが、圧縮成形法または当業者公知の他のプロセスによって、錠剤（たとえば、カプレット剤）またはピルに成形されてもよい。
【００７１】
そのような多顆粒は、各種公知のプロセス、たとえば湿式もしくは乾式造粒プロセス、押出し／球状化法、ローラー−圧密化法、溶融−凝結法、またはスプレー−コーティングシードコア法によって、作製することができる。それらの多顆粒を、スプレー−コーティングシードコア法で作製するのが好都合である。
【００７２】
たとえば、湿式もしくは乾式造粒プロセスにおいては、該薬剤および任意成分の医薬品添加物を含む組成物を粒状化して、所望のサイズの多顆粒を形成させてもよい。医薬品添加物、たとえば結合剤を組成物とブレンドして、加工および多顆粒の形成に役立たせてもよい。多顆粒の製作において有用な結合剤としては、以下のものが挙げられる：ミクロクリスタリンセルロース（たとえば、Ａｖｉｃｅｌ  ＲＴＭ．、ＦＭＣ  Ｃｏｒｐ．）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、および関連の物質またはそれらの組合せ。一般的には、造粒および打錠において有用な結合剤、たとえばデンプン、アルファ化デンプン、およびポリ（Ｎ−ビニル−２−ピロリジノン）（ＰＶＰ）を使用して、多顆粒を形成させてもよい。湿式造粒法の場合においては、結合剤たとえばミクロクリスタリンセルロースを造粒流体の中に含ませて、適切な多顆粒を形成させるのを助けてもよい。たとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０１２を参照されたい。
【００７３】
いずれの場合においても、そのようにして得られる粒子が、それ自体で多顆粒を形成してもよいし、または、それらが、各種の皮膜形成性物質たとえば、放出制御性ポリマー、腸溶性ポリマー、または水膨潤性もしくは水溶性ポリマーによってコーティングされていてもよいし、および／または、それらが、その他の医薬品添加物もしくは賦形剤と組み合わされて、患者への投与に役立つようになっていてもよい。都合よくは、そのようにして得られる粒子が、放出制御性ポリマーによってコーティングされているか、および／またはそれらが、その他の医薬品添加物もしくは賦形剤と組み合わされて、患者への投与に役立つようになっていてよい。
【００７４】
一つの実施態様においては、該薬剤が、速度を律する膜によって取り囲まれたコアの内部に存在している。該薬剤は、物質移動メカニズムによって膜を横切るが、非限定的に挙げれば、たとえば膜の中に溶出しそれに続けて膜を横切るか、または膜の中の液体が充満された細孔を通って拡散する。多顆粒のそれぞれのサブユニットが、個別に、膜を用いてコーティングされていてもよい。そのコーティングが、非多孔質ではあるが、それでも該薬剤を通過させることができるか（たとえば該薬剤が、膜を通して直接拡散してもよい）、あるいは、そのコーティングが多孔質であってもよい。当業者公知の放出制御性コーティング、特にポリマーコーティング、たとえばセルロースエステルもしくはエーテル、アクリル系ポリマー、またはポリマーの混合物を採用して、膜を構成させてもよい。好ましい物質としては、エチルセルロース、セルロースアセテート、およびセルロースアセテートブチレートが挙げられる。ポリマーは、有機溶媒中の溶液として、または水性分散体もしくはラテックスとして、塗布することができる。そのコーティング操作は、流動床コーター、Ｗｕｒｓｔｅｒコーター、またはロータリーベッドコーターのような、標準的な機器の中で実施すればよい。所望により、２種以上の物質をブレンドすることによって、そのコーティングの膜透過性を調節してもよい。コーティングの多孔度を目的に合わせるために有用なプロセスには、使用する膜形成性のポリマーの溶液または分散体（たとえば、水性ラテックス）に対して、予め決められた量の、微粉砕した水溶性物質、たとえば糖または水溶性ポリマー（たとえば、ＨＰＣ）の塩を添加することが含まれる。その剤形が、消化管の水性媒体の中に摂取されると、それらの水溶性の膜添加剤が、その膜から浸出し、後に細孔が残るが、その細孔が、薬物の放出を促進する。膜のコーティングは、当業者公知のように、可塑剤を添加することによって調節することも可能である。
【００７５】
一つの好ましい実施態様においては、その多顆粒には、該薬剤を用いて積層されたシードコア（ｓｅｅｄ  ｃｏｒｅ）が含まれ、該薬剤に放出制御性を与えるのに有用なタイプのポリマー材料を用いてコーティングされている。この実施態様においては、ビーズまたはペレットの形態にある多顆粒は、薬物層状化テクニックたとえば粉体コーティングによってシードコアの上に該薬剤組成物（薬物プラス場合によっては各種の医薬品添加物）を構築させるか、または流動床たとえば、Ｗｕｒｓｔｅｒコーターまたはロータリープロセスの中で、シードコアの上に、適切な溶液／分散媒（ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ  ｖｅｈｉｃｌｅ）の中の該薬剤の溶液または分散体（たとえば、結合剤の分散体、たとえばＨＰＭＣ、たとえば６ｃｐｓ）をスプレーすることにより該薬剤組成物を塗布することによって、調製することができる。そのシードコアは、糖（たとえばノンパレイユシード（ｎｏｎ−ｐａｒｅｉｌ  ｓｅｅｄ））、デンプン、またはミクロクリスタリンセルロース、好都合にはミクロクリスタリンセルロースで構成することができる。好適な組成物および方法の一例は、シードコアの上に、該薬剤／結合剤（たとえば、ＨＰＭＣ）組成物の水中分散体をスプレーすることである。当業者公知で、先に記述したような放出制御性コーティング、特にポリマーコーティングを採用して、膜を構成させ、それを、該薬剤で積層させたシードコアの上に塗布してもよい。コーティングされた多顆粒からの薬剤の放出速度は、たとえば以下の因子により調節することができる：その該薬剤でコーティングされたコアの組成および結合剤含量、その放出制御性コーティングの厚みおよび膜透過性、ならびにその多顆粒の表面積対容積の比率およびサイズ。コーティングの厚みを増やすと、放出速度が低下するであろうし、それに対して、コーティングの膜透過性または多顆粒のサイズもしくは表面積対容積の比率を増やすと、放出速度が上昇するであろうということは、当業者の認めるところであろう。所望により、２種以上の物質をブレンドすることによって、そのコーティングの膜透過性を調節してもよい。放出制御性コーティングの有用なシリーズでは、水不溶性および水溶性のポリマー、たとえばそれぞれ、エチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースの混合物が含まれる。コーティングの有用な変性法は、微粉砕した水溶性物質、たとえば糖または塩を添加することである。水性媒体の中に入れると、これらの水溶性の膜添加剤がその膜から浸出されて、細孔が残り、それが、薬物の送達を容易にする。膜コーティングは、可塑剤を添加することによっても変性することができるが、このことは当業者には公知である。
【００７６】
一つの実施態様においては、その放出制御性ペレットには、以下のものが含まれる：
ａ）その放出制御性ペレットの重量の約１０％〜約９０％（ｗ／ｗ）の範囲の量の不活性なコア；
ｂ）その不活性なコアを包み込む、該薬剤と場合によっては結合剤（たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロース）との混合物を、その放出制御性ペレットの全重量の約５％〜約８０％（ｗ／ｗ）の量で含み、該薬剤対結合剤（存在している場合）の重量比が、約（４：１）から（１９：１）までの範囲である、薬物層；
ｃ）その薬物で積層させたコアを包み込む放出制御性ポリマーを含み、前記放出制御性ポリマーが、エチルセルロースまたはエチルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロースの混合物を、放出制御性ペレットの全重量の約５％〜約５０％（ｗ／ｗ）の範囲の量で含み、エチルセルロース対ヒドロキシプロピルセルロース（存在している場合）の重量比が約（１：１）から（４：１）までの範囲である、放出制御層；ならびに
ｄ）場合によっては、放出制御性ペレットの全重量の約０．１％〜約５％（ｗ／ｗ）の、追加の医薬品添加物、たとえば、滑沢剤たとえばステアリン酸マグネシウム、および／または可塑剤たとえば、トリエチルサイトレート（ＴＥＣ）またはアセテートトリエチルサイトレート（ＡＴＥＣ）。
【００７７】
この実施態様の一つの態様においては、薬物層と放出制御層との間を、分離させることが必要ならば、サブコート（ｓｕｂ−ｃｏａｔ）を適用することも可能である。この実施態様の一つの態様においては、そのコーティングが、ＨＰＭＣまたはステアリン酸マグネシウムからなっていてもよい。
【００７８】
さらなる実施態様においては、その放出制御性ペレットには、以下のものが含まれる：
ａ）その放出制御性ペレットの重量の約４０％〜約６０％（ｗ／ｗ）（都合よくは５０〜６０％の間、たとえば５１．３％または５８．９８％）の範囲の量の、不活性なコア；
ｂ）その不活性なコアを包み込む、該薬剤と場合によっては結合剤（たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロース）との混合物を、その放出制御性ビーズの全重量の約５％〜約２５％（ｗ／ｗ）（都合よくは１０〜２０％の間）の量で含み、該薬剤対結合剤（存在している場合）の重量比が、約（４：１）から（１９：１）まで（都合よくは（８：１）から（１１：１）まで）の範囲である、薬物層；
ｃ）その薬物で積層させたコアビーズを包み込む、放出制御性ポリマーを含み、前記放出制御性ポリマーが、エチルセルロースまたはエチルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロースの混合物を、放出制御性ビーズの全重量の約５％〜約５０％（ｗ／ｗ）（都合よくは２０〜４０％の間、たとえば２１．９１％または３５．７９％）の範囲の量で含み、エチルセルロース対ヒドロキシプロピルセルロース（存在している場合）の重量比が約（１：１）から（４：１）まで（都合よくは（１．３：１）から（３：１）まで）の範囲である、放出制御層；ならびに
ｄ）場合によっては、放出制御性ビーズの全重量の約０．２％の、滑沢剤たとえばステアリン酸マグネシウム。
【００７９】
この実施態様の一つの態様においては、該薬剤がその遊離の形態にある、すなわち、それが、２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸として存在している。
【００８０】
一つの実施態様においては、典型的には、該薬剤（都合よくはその遊離の形態で、すなわち、２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸として）が、本発明のペレット組成物の中に、そのペレット組成物の５〜５０％、好適には約１０〜２５％、特には約１０〜２０重量％の範囲内の量で存在するであろう。組成物の特定の群においては、該薬剤が、そのペレット組成物の約１０〜１８重量％、たとえばそのペレット組成物の１１．５％または１７．２重量％の量で存在するであろう。
【００８１】
都合よくは、その放出制御性ペレットのサイズが、約１５０μｍ〜約４００μｍの範囲、より都合よくは約３５０μｍである。先に記載したように、そのペレット組成物には、多数のペレットが含まれていて、それらはたとえば、カプセル、たとえばゼラチンカプセルまたはたとえばＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣ、もしくはデンプンのようなポリマーから形成されたカプセルの中に詰め込まれるか；液体の中の懸濁物またはスラリーとして投与されるか；サッシェの中で投与されるか；または、それらが、圧縮成形法または当業者公知の他のプロセスによって、錠剤（たとえば、カプレット剤）またはピルに成形されてもよい。多数のペレットを含むペレット組成物を、カプセル、たとえばゼラチンカプセル、またはたとえばＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣ、もしくはデンプンのようなポリマーから形成されたカプセルに詰め込むのが、好都合である。
【００８２】
一つの実施態様においては、本発明の放出制御性ペレットを、速放性ペレットと組み合わせて、たとえば、カプセルの中に共に詰め込んで、単一の医薬組成物を形成させることも可能である。そのような組成物は、放出制御性成分と速放性成分との両方を含む、特異な放出プロファイルを与えるように設計することも可能であろう。そのような実施態様における速放性ペレットは、該薬剤を用いてコーティングされた不活性なコアと、場合によってはそのようなペレットを成形するのに必要な追加のポリマーとを含むことができる。都合よくは、この実施態様の一つの態様においては、速放性ペレットの量は、その組成物の中のペレットの全重量の５〜２５％の範囲である。速放性ペレットの量が、その組成物の中のペレットの全重量の７〜１５％の範囲であれば、より好都合である。
【００８３】
一つの実施態様においては、その多顆粒に、該薬剤の徐放が開始されるまでの遅延が組み込まれている。一つの実施態様を、該薬剤を用いて積層され、そしてその剤形を摂取したときに、該薬剤の放出制御性に有用なタイプのポリマー材料の第一のコーティング、および薬物の放出を遅延させるのに有用なタイプの第二のコーティングを用いてコーティングされた、シードコアを含む多顆粒によって説明することができる。その第一のコーティングを、該薬剤で積層させたシードコアの上およびまわりに塗布する。その第二のコーティングを、その第一のコーティングの上およびまわりに塗布する。そのような多顆粒は、当業者周知の技術によって調製することができる。その第一のコーティングは、先に説明したような、膜を構成させるための、当業者公知の放出制御性コーティング、特にはポリマーコーティングであってよい。好適なポリマーコーティング物質、機器、およびコーティング方法は、先に説明したものの中に含まれている。
【００８４】
多顆粒の上に第二のコーティングを調製するのに有用な好適な物質としては、医薬品を遅延放出させるための腸溶コーティングとして当業者に公知のポリマーが挙げられる。それらの内で最も一般的なのは、ｐＨの影響を受けやすい物質、たとえば以下のものである：セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチル、セルロースフタレート、ポリ（ビニルアセテートフタレート）、およびアクリル系コポリマーたとえば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ−１００（Ｅｖｏｎｉｋ）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０  Ｄ−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＦＳ３００、および関連の物質。遅延放出コーティングの厚みとタイプを調節して、所望の遅延性を得る。一般的には、コーティングが厚いほど、崩壊に対する抵抗性が高くなり、その結果、遅延がより長引くが、ｐＨ７より上で溶解するように設計されたコーティングがその例である。好ましいコーティングは、典型的には約１０ミクロン〜約３ｍｍ、より好ましくは１０ｕｍ〜５００ｕｍの厚みの範囲である。その２回コーティングされた多顆粒を摂取すると、それは、胃の中を通過するが、そこではその第二のコーティングが、そこの酸性条件環境下での、該薬剤の放出を防止する。その多顆粒が胃を通過して小腸の中に入ると、そこではｐＨが高いので、その第二のコーティングが、選択された物質の物理化学的性質に従って、崩壊または溶解する。その第二のコーティングが崩壊または溶出した後で、その第一のコーティングが、該薬剤の即時または急速な放出を防止して、放出を調節し、それによって、高濃度が生じるのを防止する。
【００８５】
一つの実施態様においては、その放出制御性医薬組成物が、多数のペレットを含むカプセル組成物であって、その組成物には以下のものが含まれる：約５ｍｇの２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸、約２２ｍｇのミクロクリスタリンのシードコア球体、約０．６ｍｇのＨＰＭＣ  ６ｃｐｓ、約５〜８ｍｇの間（都合よくは約５．６ｍｇまたは６．２ｍｇ）のＨＰＣ  ＬＦ、約８〜１０ｍｇの間（都合よくは約９．３ｍｇまたは９．９ｍｇ）のエチルセルロース、および場合によっては、約０．０６ｍｇのステアリン酸マグネシウム。
【００８６】
さらなる実施態様においては、その放出制御性医薬組成物が、多数のペレットを含むカプセル組成物であって、その組成物には以下のものが含まれる：１０ｍｇの２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸、約４３〜４５ｍｇ（都合よくは４４．５ｍｇ）のミクロクリスタリンのシードコア球体、０．５〜１．５ｍｇの間（都合よくは１．１ｍｇ）のＨＰＭＣ  ６ｃｐｓ、８〜１２ｍｇの間（都合よくは９ｍｇまたは１０．１ｍｇ）のＨＰＣ  ＬＦ、約１５〜２５ｍｇの間（都合よくは２０．９ｍｇまたは２２ｍｇ）のエチルセルロース、および場合によっては、０．１〜０．２ｍｇの間（都合よくは０．１２５ｍｇ）のステアリン酸マグネシウム。
【００８７】
さらなる実施態様においては、その放出制御性医薬組成物が、多数のペレットを含むカプセル組成物であって、その組成物には以下のものが含まれる：４．５ｍｇの２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸、１４〜１７ｍｇ（都合よくは１５．４ｍｇ）のミクロクリスタリンのシードコア球体、０．５〜１．５ｍｇの間（都合よくは０．４４ｍｇ）のＨＰＭＣ  ６ｃｐｓ、１〜２ｍｇの間（都合よくは１．８２ｍｇ）のＨＰＣ  ＬＦ、約１〜４．５ｍｇの間（都合よくは３．９ｍｇ）のエチルセルロース、および０．０１〜０．２ｍｇの間（都合よくは０．０５ｍｇ）のステアリン酸マグネシウム。
【００８８】
さらなる実施態様においては、その放出制御性医薬組成物が、多数のペレットを含むカプセル組成物であって、その組成物には以下のものが含まれる：６ｍｇの２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸、１８〜２２ｍｇ（都合よくは２０．８ｍｇ）のミクロクリスタリンのシードコア球体、０．５〜１．５ｍｇの間（都合よくは０．６ｍｇ）のＨＰＭＣ  ６ｃｐｓ、１〜３ｍｇの間（都合よくは２．４５ｍｇ）のＨＰＣ  ＬＦ、約１〜６ｍｇの間（都合よくは５．２５ｍｇ）のエチルセルロース、および０．０１〜０．２ｍｇの間（都合よくは０．０７ｍｇ）のステアリン酸マグネシウム。
【００８９】
さらなる実施態様においては、その放出制御性医薬組成物が、多数のペレットを含むカプセル組成物であって、その組成物には以下のものが含まれる：１２ｍｇの２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸、４０〜４４ｍｇ（都合よくは４１．９ｍｇ）のミクロクリスタリンのシードコア球体、０．５〜１．５ｍｇの間（都合よくは１．２ｍｇ）のＨＰＭＣ  ６ｃｐｓ、１〜６ｍｇの間（都合よくは４．９４ｍｇ）のＨＰＣ  ＬＦ、約１〜１２ｍｇの間（都合よくは１０．６ｍｇ）のエチルセルロース、および０．０１〜０．２ｍｇの間（都合よくは０．１５ｍｇ）のステアリン酸マグネシウム。
【００９０】
本明細書で使用し、特に断らない場合には、多顆粒配合物に関連して「ビーズ（ｂｅａｄまたはｂｅａｄｓ）」という用語を使用する場合は、その用語は、「ペレット（ｐｅｌｌｅｔまたはｐｅｌｌｅｔｓ）」の同義語として使用されると理解されたい。
【００９１】
医療的使用
該薬剤は、生理活性の強い、ＵＲＡＴ１のインヒビターであり、したがって本発明による組成物は、国際公開第２０１１／１５９８３９号パンフレット（該薬剤が開示されている）および国際公開第２０１３／０６７４２５号パンフレット（該薬剤の特定の使用方法が開示されている）に記載されているような状態を処置するのに有用である。たとえば、本発明の組成物は、尿酸代謝の障害を処置するのに有用であり、そのような障害としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定される訳ではない：赤血球増加症、骨髄様化生、痛風、再発性痛風発作、痛風性関節炎、高尿酸血症、高血圧症、心血管疾患、冠動脈心疾患、レッシュ−ナイハン症候群、ケリー−シーグミラー症候群、腎疾患、腎結石、腎不全、関節の炎症、関節炎、尿石症、鉛中毒、副甲状腺機能亢進症、乾癬、またはサルコイドーシス。特定の実施態様においては、本発明の組成物は、以下のような尿酸代謝の障害を処置するのに有用である：赤血球増加症、骨髄様化生、痛風、再発性痛風発作、痛風性関節炎、高尿酸血症、高血圧症、心血管疾患、冠動脈心疾患、心不全、レッシュ−ナイハン症候群、ケリー−シーグミラー症候群、急性もしくは慢性の腎疾患、腎結石、腎不全、関節の炎症、関節炎、尿石症、鉛中毒、副甲状腺機能亢進症、乾癬、またはサルコイドーシス。
【００９２】
さらなる特定の実施態様においては、本発明の組成物は、血清尿酸レベルが高い患者における心不全の処置に有用である。またさらなる特定の実施態様においては、本発明の組成物は、６ｍｇ／ｄＬよりも高い血清尿酸（ｓＵＡ）レベルを有する心不全患者（ＮＹＨＡ分類ＩＩ〜ＩＩＩ）における、心血管による入院および死亡のリスクを軽減させるのに有用である。
【００９３】
さらなる実施態様においては、本発明の組成物は、血清尿酸レベルが高い患者における慢性腎疾患（ＣＫＤ）の処置に有用である。特定の実施態様においては、本発明の組成物は、心血管に伴う諸事象（ＭＡＣＥ）のリスクを軽減し、そして腎不全の病状悪化を遅らせ（好適にはｅＧＦＲまたはＥＳＲＤの５０％低下と定義される［透析、腎移植、またはＳＣｒ＞６ｍｇ／ｄＬ］）、そして６ｍｇ／ｄＬよりも高いｓＵＡレベルを有するＣＫＤ患者（ｅＧＦＲ、２５〜７５ｍＬ／分／１．７３ｍ２）における心血管または腎疾患による死亡を防止するのに有用である。
【００９４】
本発明のさらなる態様は、先に定義された本発明による医薬組成物の、医薬品としての使用を提供する。
【００９５】
本発明の組成物の中に存在している該薬剤は、血清尿酸低下作用を有しているが、これは、それのＵＲＡＴ１インヒビター活性に由来していると考えられる。したがって、本発明の組成物は、ＵＲＡＴ１単独またはＵＲＡＴ１によって部分的に媒介される疾病または病状の処置に有用であると期待される、すなわち、本発明の組成物は、そのような処置を必要とする温血動物においてＵＲＡＴ１抑制効果をもたらすことに使用することができる。したがって、本発明の組成物は、ＵＲＡＴ１の阻害を特徴とする、尿酸関連の障害を処置するための方法を提供する、すなわち、本発明の組成物を、ＵＲＡＴ１の阻害単独またはＵＲＡＴ１阻害によって部分的に媒介される、血清尿酸低下効果をもたらすのに使用することができる。したがって、本発明の組成物は、血清尿酸低下効果をもたらすことによる尿酸代謝の障害の処置、特には、ＵＲＡＴ１感受性の障害、たとえば先に記述されたような障害の処置に有用であると期待される。特定の実施態様においては、本発明の組成物は、ヒトにおける血清尿酸レベルを低下させるための方法を提供する。またさらなる特定の実施態様においては、本発明の組成物は、痛風を処置するための方法を提供する。またさらなる特定の実施態様においては、本発明の組成物は、高尿酸血症を処置するための方法を提供する。またさらなる特定の実施態様においては、本発明の組成物は、痛風を伴う高尿酸血症を処置するための方法を提供する。またさらなる特定の実施態様においては、本発明の組成物は、キサンチンオキシダーゼインヒビター（都合よくはアロプリノールまたはフェブキソスタット、より都合よくはフェブキソスタット）と組み合わせて、痛風を伴う高尿酸血症を処置するための方法を提供する。またさらなる特定の実施態様においては、本発明の組成物は、さらなる療法に値する患者（ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｈｏ  ｗａｒｒａｎｔ  ａｄｄｉｔｉｏｎａｌ  ｔｈｅｒａｐｙ）において、キサンチンオキシダーゼインヒビター（都合よくはアロプリノールまたはフェブキソスタット、より都合よくはフェブキソスタット）と組み合わせて、痛風を伴う高尿酸血症を処置するための方法を提供する。またさらなる特定の実施態様においては、本発明の組成物は、さらなる療法が値するような場合に（ｗｈｅｎ  ａｄｄｉｔｉｏｎａｌ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｓ  ｗａｒｒａｎｔｅｄ）、アロプリノールまたはフェブキソスタットと組み合わせて、高尿酸血症を長期間にわたって処置する（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）ための方法を提供する。またさらなる特定の実施態様においては、本発明の組成物は、高い血清尿酸レベルを有する患者における、心不全を処置するための方法を提供する。またさらなる特定の実施態様においては、本発明の組成物は、６ｍｇ／ｄＬよりも高い血清尿酸（ｓＵＡ）レベルを有する心不全患者（ＮＹＨＡ分類ＩＩ〜ＩＩＩ）における、心血管による入院および死亡のリスクを軽減させるための方法を提供する。またさらなる特定の実施態様においては、本発明の組成物は、高い血清尿酸レベルを有する患者における、慢性腎疾患（ＣＫＤ）を処置するための方法を提供する。またさらなる特定の実施態様においては、本発明の組成物は、心血管に伴う諸事象（ＭＡＣＥ）のリスクを軽減し、そして腎不全の病状悪化を遅らせ（好適にはｅＧＦＲまたはＥＳＲＤの５０％低下と定義される［透析、腎移植、またはＳＣｒ＞６ｍｇ／ｄＬ］）、そして６ｍｇ／ｄＬよりも高いｓＵＡレベルを有するＣＫＤ患者（ｅＧＦＲ、２５〜７５ｍＬ／分／１．７３ｍ２）における心血管または腎疾患による死亡を防止するための方法を提供する。
【００９６】
本発明の実施態様においては、温血動物（好ましくはヒト）における血清尿酸レベルを低下させることに使用するための、先に定義されたような本発明による医薬組成物が提供される。また別の実施態様においては、赤血球増加症、骨髄様化生、痛風、再発性痛風発作、痛風性関節炎、高尿酸血症、高血圧症、心血管疾患、冠動脈心疾患、レッシュ−ナイハン症候群、ケリー−シーグミラー症候群、腎疾患、腎結石、腎不全、関節の炎症、関節炎、尿石症、鉛中毒、副甲状腺機能亢進症、乾癬、またはサルコイドーシスの処置において使用するための、先に定義されたような本発明による医薬組成物が提供される。また別の実施態様においては、赤血球増加症、骨髄様化生、痛風、再発性痛風発作、痛風性関節炎、高尿酸血症、高血圧症、心血管疾患、冠動脈心疾患、心不全、レッシュ−ナイハン症候群、ケリー−シーグミラー症候群、急性もしくは慢性の腎疾患、腎結石、腎不全、関節の炎症、関節炎、尿石症、鉛中毒、副甲状腺機能亢進症、乾癬、またはサルコイドーシスの処置において使用するための、先に定義されたような本発明による医薬組成物が提供される。特定の実施態様においては、痛風の処置において使用するための、先に定義されたような本発明による医薬組成物が提供される。またさらなる実施態様においては、ＲＡＴ１阻害の影響を受けやすい尿酸代謝障害の予防または処置に使用するための、本発明による医薬組成物が提供される。特定の実施態様においては、痛風の処置において使用するための、先に定義されたような本発明による医薬組成物が提供される。特定の実施態様においては、高い血清尿酸レベルを有する患者における心不全の処置において使用するための、先に定義されたような本発明による医薬組成物が提供される。特定の実施態様においては、６ｍｇ／ｄＬより高い血清尿酸（ｓＵＡ）レベルを有する心不全患者（ＮＹＨＡ分類ＩＩ〜ＩＩＩ）における、心血管による入院および死亡のリスクを軽減させることに使用するための、先に定義されたような本発明による医薬組成物が提供される。またさらなる特定の実施態様においては、高い血清尿酸レベルを有する患者における慢性腎疾患（ＣＫＤ）の処置において使用するための、先に定義されたような本発明による医薬組成物が提供される。またさらなる特定の実施態様においては、本発明の組成物は、心血管に伴う諸事象（ＭＡＣＥ）のリスクを軽減し、そして腎不全の病状悪化を遅らせ（好適にはｅＧＦＲまたはＥＳＲＤの５０％低下と定義される［透析、腎移植、またはＳＣｒ＞６ｍｇ／ｄＬ］）、そして６ｍｇ／ｄＬよりも高いｓＵＡレベルを有するＣＫＤ患者（ｅＧＦＲ、２５〜７５ｍＬ／分／１．７３ｍ２）における心血管または腎疾患による死亡を防止することに使用するための、先に定義されたような本発明による医薬組成物が提供される。またさらなる特定の実施態様においては、高尿酸血症の処置において使用するための、先に定義されたような本発明による医薬組成物が提供される。またさらなる特定の実施態様においては、痛風を伴う高尿酸血症の処置において使用するための、先に定義されたような本発明による医薬組成物が提供される。またさらなる特定の実施態様においては、痛風を伴う高尿酸血症の処置において使用するための、キサンチンオキシダーゼインヒビター（都合よくはアロプリノールまたはフェブキソスタット、より都合よくはフェブキソスタット）と組み合わせた、先に定義されたような本発明による医薬組成物が提供される。またさらなる特定の実施態様においては、さらなる療法に値する患者において、痛風を伴う高尿酸血症の処置において使用するための、キサンチンオキシダーゼインヒビター（都合よくはアロプリノールまたはフェブキソスタット、より都合よくはフェブキソスタット）と組み合わせた、先に定義されたような本発明による医薬組成物が提供される。またさらなる特定の実施態様においては、さらなる療法が値するような場合に、高尿酸血症の長期間の処置のための、アロプリノールまたはフェブキソスタットと組み合わせた、先に定義されたような本発明による医薬組成物が提供される。
【００９７】
本発明のさらなる態様は、温血動物（好ましくはヒト）における血清尿酸の低下効果をもたらすのに使用するための医薬品の生産における、先に定義されたような本発明による組成物の使用を提供する。また別の実施態様においては、赤血球増加症、骨髄様化生、痛風、再発性痛風発作、痛風性関節炎、高尿酸血症、高血圧症、心血管疾患、冠動脈心疾患、レッシュ−ナイハン症候群、ケリー−シーグミラー症候群、腎疾患、腎結石、腎不全、関節の炎症、関節炎、尿石症、鉛中毒、副甲状腺機能亢進症、乾癬、またはサルコイドーシスの処置において使用するための医薬品の生産における、先に定義されたような本発明による組成物の使用が提供される。また別の実施態様においては、赤血球増加症、骨髄様化生、痛風、再発性痛風発作、痛風性関節炎、高尿酸血症、高血圧症、心血管疾患、冠動脈心疾患、心不全、レッシュ−ナイハン症候群、ケリー−シーグミラー症候群、急性もしくは慢性の腎疾患、腎結石、腎不全、関節の炎症、関節炎、尿石症、鉛中毒、副甲状腺機能亢進症、乾癬、またはサルコイドーシスの処置において使用するための、医薬品の生産における、先に定義されたような本発明による組成物の使用が提供される。特定の実施態様においては、痛風の処置において使用するための医薬品の生産における、先に定義されたような本発明による組成物の使用が提供される。またさらなる実施態様においては、ＵＲＡＴ１阻害の影響を受けやすい尿酸代謝障害の予防または処置において使用するための、医薬品の生産における、先に定義されたような本発明による組成物の使用が提供される。特定の実施態様においては、高い血清尿酸レベルを有する患者における心不全の処置において使用するための医薬品の生産における、先に定義されたような本発明による組成物の使用が提供される。特定の実施態様においては、６ｍｇ／ｄＬより高い血清尿酸（ｓＵＡ）レベルを有する心不全の患者（ＮＹＨＡ分類ＩＩ〜ＩＩＩ）における、心血管による入院および死亡のリスクを軽減させるのに使用するための、医薬品の生産における、先に定義されたような本発明による組成物の使用が提供される。特定の実施態様においては、高い血清尿酸レベルを有する患者における慢性腎疾患（ＣＫＤ）の処置において使用するための医薬品の生産における、先に定義されたような本発明による組成物の使用が提供される。特定の実施態様においては、心血管に伴う諸事象（ＭＡＣＥ）のリスクを軽減し、そして腎不全の病状悪化を遅らせ（好適にはｅＧＦＲまたはＥＳＲＤの５０％低下と定義される［透析、腎移植、またはＳＣｒ＞６ｍｇ／ｄＬ］）、そして６ｍｇ／ｄＬよりも高いｓＵＡレベルを有するＣＫＤ患者（ｅＧＦＲ、２５〜７５ｍＬ／分／１．７３ｍ２）における心血管または腎疾患による死亡を防止することに使用するための医薬品の生産における、先に定義されたような本発明による組成物の使用が提供される。またさらなる特定の実施態様においては、高尿酸血症の処置において使用するための医薬品の生産における、先に定義されたような本発明による組成物の使用が提供される。またさらなる特定の実施態様においては、痛風を伴う高尿酸血症の処置において使用するための、医薬品の生産における、先に定義されたような本発明による組成物の使用が提供される。またさらなる特定の実施態様においては、キサンチンオキシダーゼインヒビター（都合よくはアロプリノールまたはフェブキソスタット、より都合よくはフェブキソスタット）と組み合わせて、痛風を伴う高尿酸血症の処置において使用するための医薬品の生産における、先に定義されたような本発明による組成物の使用が提供される。またさらなる特定の実施態様においては、さらなる療法に値する患者において、キサンチンオキシダーゼインヒビター（都合よくはアロプリノールまたはフェブキソスタット、より都合よくはフェブキソスタット）と組み合わせて、痛風を伴う高尿酸血症の処置において使用するための医薬品の生産における、先に定義されたような本発明による組成物の使用が提供される。またさらなる特定の実施態様においては、さらなる療法が値するような場合、アロプリノールまたはフェブキソスタットと組み合わせた、高尿酸血症の長期間の処置のための医薬品の生産における、先に定義されたような本発明による組成物の使用が提供される。
【００９８】
併用療法
本発明の医薬組成物は、単独療法（ｓｏｌｅ  ｔｈｅｒａｐｙ）として単独で投与してもよいし、あるいは、１種または複数の他の物質および／または処置法と組み合わせて、投与することもできる。そのような同席処置（ｃｏｎｊｏｉｎｔ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）は、その処置の個々の成分を、同時、順次、または別途に投与する方法で達成することができる。
【００９９】
たとえば、治療の有効性は、アジュバントの投与によって高めることができる（すなわち、アジュバント単独では、最小限の治療上の有益性しか有していないが、他の治療剤と組み合わせると、個体に対する総合的な治療上の有益性が向上する）。あるいは、一例として挙げるに過ぎないが、該薬剤を、これまた治療上の有益性を有する他の治療剤（これには、治療法（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｒｅｇｉｍｅｎ）も含まれる）と共に投与することによって、個体に表れる有益性が向上する可能性がある。例を挙げるに過ぎないが、痛風の処置においては、個体に対して痛風のための他の治療剤を与えることによって、治療上の有益性の向上が起きることがあり得る。あるいは、その追加の（単一または複数の）療法としては、理学療法、心理療法、放射線療法、患部の圧迫、休息、食事の変更（ａｌｔｅｒｅｄ  ｄｉｅｔ）などが挙げられるが、これらに限定される訳ではない。
【０１００】
他の治療剤と組み合わせて該薬剤を投与するような場合には、該薬剤を、他の治療剤と同じ経路で投与する必要はなく、物理的および化学的特性が異なっているのだから、別の経路で投与してもよい。たとえば、該薬剤を経口的に投与して、良好な血液レベルを発生および維持させるのに対して、他の治療剤を静脈内投与してもよい。熟練臨床医ならば、当業者公知の確立されたプロトコルに従って最初の投与を実施し、次いで、観察された効果に基づいて、用量、投与モード、投与時間を修正することができる。
【０１０１】
他の治療剤の具体的な選択は、主治医の診断、およびその個体の状況の主治医による判断、および適切な処置プロトコルに依存するであろう。いくつかの実施態様においては、その追加の薬剤が、痛風の発赤の処置または予防のためである。いくつかの実施態様においては、その追加の薬剤が、急性痛風発作のための短期処置である。いくつかの実施態様においては、その追加の薬剤が、尿酸低下療法の開始時に発赤が起きるのを遮断するためである。いくつかの実施態様においては、その追加の薬剤が、ＵＣＤモノナトリウムに対する炎症反応に起因する疼痛および炎症を迅速に抑制するためである。いくつかの実施態様においては、その追加の薬剤が、シクロオキシゲナーゼ−１および−２酵素のインヒビターである。いくつかの実施態様においては、その追加の薬剤が、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）である。ＮＳＡＩＤの例としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定される訳ではない：アリールアルカン酸たとえば、アセトアミノフェン、２−アリールプロピオン酸たとえば、イブプロフェン、ケトロラック、およびナプロキセン；ｎ−アリールアントラニル酸たとえば、メフェナム酸、メクロフェナミン酸、オキシカムたとえば、ピロキシカム、メロキシカム、アリールアルカン酸たとえば、ジクロフェナク、エトドラク、インドメタシン、スリンダク、およびＣＯＸ−２インヒビターたとえば、セレコキシブ。いくつかの実施態様においては、その追加の薬剤が、コルヒチンである。いくつかの実施態様においては、その追加の薬剤が、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）作動薬である。いくつかの実施態様においては、その追加の薬剤が、コルチコステロイドたとえば、プレドニゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロンなどである。いくつかの実施態様においては、その追加の薬剤が、ＩＬ−１βインヒビター、ＩＬ−１Ｒ拮抗薬、ＩＬ−１βマブ、ＩＬ−１Ｒデコイ、または抗−ＩＬ−１β抗体である。いくつかの実施態様においては、その追加の薬剤が、ＩＬ−１インヒビターである。ＩＬ−１インヒビターとしては、アナキンラ、カナキヌマブ、リロナセプトなどが挙げられるがこれらに限定される訳ではない。いくつかの実施態様においては、その追加の薬剤が、ジアセリン（４，５−ビス（アセチルオキシ）−９、１０−ジオキソ−２−アントラセンカルボン酸である。いくつかの実施態様においては、その追加の薬剤が、ホスホジエステラーゼ−４インヒビター、たとえばアプレミラストである。いくつかの実施態様においては、その追加の薬剤が、抗−Ｃ５ａ抗体である。いくつかの実施態様においては、その追加の薬剤が、ＣＸＣＲ２インヒビター、たとえばラダリキシン（ｌａｄａｒｉｘｉｎ）（ＤＦ−２１６２）である。いくつかの実施態様においては、その追加の薬剤が、ヒポキサンチンおよびキサンチンの酸化に与る酵素を遮断する。いくつかの実施態様においては、その追加の薬剤が、キサンチンオキシダーゼインヒビターである。キサンチンオキシダーゼインヒビターの例としては、アロプリノール（Ｚｙｌｏｐｒｉｍ）、フェブキソスタット（Ｕｌｏｒｉｃ，ａｄｅｎｕｒｉｃ）、トピロキソスタット（ＦＹＸ−０５１、Ｔｏｐｉｌｏｒｉｃ、Ｕｉａｄｅｃ）、ニラキソスタット（Ｙ−７００）、およびＬＣ−３５０１８９が挙げられるが、これらに限定される訳ではない。いくつかの実施態様においては、その追加の薬剤が、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ（ＰＮＰ）のインヒビター、たとえばウロデシン（ＢＣＸ４２０８）である。いくつかの実施態様においては、その追加の薬剤が、プリン吸収の遮断薬、たとえば濃縮型ヌクレオシドトランスポータータイプ２（ＣＮＴ２）である。ＣＮＴ２インヒビターの例としては、ＫＧＯ−２１４２およびＫＧＯ−２１７３が挙げられるが、これらに限定される訳ではない。いくつかの実施態様においては、その追加の薬剤が、ウリカーゼ、たとえばラスブリカーゼまたはペグロチカーゼである。いくつかの実施態様においては、その追加の薬剤が、尿酸排泄剤、尿アルカリ化剤、またはフェノフィブレートである。
【０１０２】
いくつかの特定の実施態様においては、その追加の薬剤が、ＵＲＡＴ１インヒビター、キサンチンオキシダーゼインヒビター、キサンチンデヒロドゲナーゼ、キサンチンオキシドレダクターゼインヒビター、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ（ＰＮＰ）インヒビター、尿酸輸送体インヒビター、グルコース輸送体（ＧＬＵＴ）インヒビター、ＧＬＵＴ−９インヒビター、溶質キャリアファミリー２（促進性グルコース輸送体）、メンバー９（ＳＬＣ２Ａ９）インヒビター、有機アニオン輸送体（ＯＡＴ）インヒビター、ＯＡＴ−４インヒビター、またはそれらの組合せである。
【０１０３】
いくつかの実施態様においては、その追加の薬剤が、以下のものから選択される：２−（（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピル−１−ナフタレニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）チオ）酢酸、アロプリノール、フェブキソスタット（２−（３−シアノ−４−イソブトキシフェニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸）、ＦＹＸ−０５１（４−（５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）ピリジン−２−カルボニトリル）、ニラキソスタット（Ｙ−７００）、ＬＣ−３５０１８９、プロベネシッド、スルフィンピラゾン、ベンズブロマロン、アセトアミノフェン、ステロイド、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、コルヒチン、グルコルチコイド、アドロゲン、ｃｏｘ−２インヒビター、ＰＰＡＲ作動薬、ナプロキセン、セベラマー、シブタミン、トログリタゾン、プログリタゾン、その他の尿酸低下剤、ロサルタン、フィブリン酸、ベンズヨーダロン、サリシレート、アンロジピン、ビタミンＣ，またはそれらの組合せ。その追加の薬剤が、フェブキソスタットであれば、好都合である。
【０１０４】
本発明の特定の実施態様においては、単回投与形態で、本発明の組成物に少なくとも１種の追加の併用薬（ｃｏ−ａｇｅｎｔ）を含ませて、合剤（ｆｉｘｅｄ−ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｏ）を得ることができる。この実施態様においては、その剤形には、該薬剤を含む本発明の多顆粒または一単位の剤形（たとえば、錠剤）と共に、粉末、多顆粒、または一単位の剤形（たとえば錠剤）として配合された追加の併用薬が含まれていてよい。この実施態様においては、その追加の併用薬がフェブキソスタットであれば、好都合である。都合よくは、この実施態様の一つの態様においては、その合剤には、本発明に従って配合した該薬剤を含む第一の多数のペレットと、速放性もしくは放出制御性の形態にある追加の併用薬を含む第二の多数のペレットまたは顆粒（都合よくは顆粒）とを含む、カプセルが含まれる。都合よくは、この特定の実施態様における追加の併用薬が、キサンチンオキシダーゼインヒビターたとえば、アロプリノールおよびフェブキソスタット、都合よくはフェブキソスタットである。特定の実施態様においては、その合剤には、本発明に従って配合した該薬剤を含む第一の多数のペレットと、速放性の形態にあるフェブキソスタットを含む第二の多数のペレットまたは顆粒（都合よくは顆粒）とを含む、カプセルが含まれる。都合よくは、この実施態様の一つの態様においては、そのカプセルには、速放性の形態にあるフェブキソスタット含有のペレットまたは顆粒を十分な量で含んでいて、４０ｍｇまたは８０ｍｇ、都合よくは８０ｍｇの用量を与える。
【化２】
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【０１０５】
いくつかのさらなる実施態様においては、その追加の薬剤が、心血管または代謝性の疾病の処置または予防のためのものである。特定の実施態様においては、その追加の薬剤が、抗糖尿病剤、たとえばナトリウム−グルコース共輸送体２インヒビター（ＳＬＧＴ２）である。特定の実施態様においては、その追加の薬剤が、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、カナグリフロジン、およびイプラグリフロジンから選択される。特定の実施態様においては、その追加の薬剤がダパグリフロジンである。特定の実施態様においては、その本発明の医薬組成物を、キサンチンオキシダーゼインヒビターおよびＳＬＧＴ２インヒビターと組み合わせて投与してもよい。さらなる特定の実施態様においては、その本発明の医薬組成物が、フェブキソスタットおよびＳＬＧＴ２インヒビター（都合よくはダパグリフロジン）と組み合わせて投与される。この実施態様の一つの態様においては、本発明の組成物には、少なくとも１種の追加の併用薬、たとえばフェブキソスタットを単回投与の形態で含んで、合剤を与えている。この特定の実施態様においては、その剤形には、該薬剤を含む本発明の多顆粒または一単位の剤形（たとえば、錠剤）と共に、粉末、多顆粒、または一単位の剤形（たとえば錠剤）として配合された追加の併用薬が、含まれていてよい。都合よくは、該薬剤および追加の併用薬たとえばフェブキソスタットを含む合薬にはさらに、ＳＬＧＴ２インヒビターたとえば、ダパグリフロジンを含むことができる。別な方法として、該薬剤および追加の併用薬たとえば、フェブキソスタットを含む合薬は、ＳＬＧＴ２インヒビターたとえばダパグリフロジンと別途ではあるが、組み合わせて投与することができる。
【０１０６】
キット
一つの実施態様においては、本明細書に記載された組成物および方法が、障害、たとえば本明細書に記載されたような障害を処置するためのキットを提供する。それらのキットには、容器の中に、本明細書に記載された組成物、および場合によっては、本明細書に記載された各種の方法およびアプローチ方法に従った、そのキットの使用法を教示する説明書が含まれる。そのようなキットにはさらに、たとえば学術文献資料、添付文書、臨床試験の結果、および／またはそれらを要約したものなどの情報が含まれていてもよく、それらは、その組成物の活性および／または利点を示唆または立証するか、および／または用量、投与法、副作用、薬物相互作用、またはその他の医療従事者にとって有用な情報が記載されている。そのような情報は、たとえば実験動物を使用したインビボモデルを含む研究や、ヒト臨床試験に基づく研究など各種の研究の結果に基づくものである。本明細書に記載されたキットは、医師、看護師、薬剤師、処方管理当局者などを含めた医療従事者に対して、提供、販売、および／または宣伝することができる。キットはさらに、いくつかの実施態様においては、消費者に直接販売されてもよい。
【０１０７】
本発明の組成物は、診断のため、および研究の手段として使用することができる。たとえば、該薬剤を含む組成物を、単独で、または他の化合物を組み合わせて、差分解析（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ａｎａｌｙｓｅｓ）および／または組合せ解析（ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ  ａｎａｌｙｓｅｓ）における手段として使用して、細胞内および組織内に発現される遺伝子発現のパターンを解明することができる。
【０１０８】
ヒトの処置にも有用ではあることに加えて、本発明の組成物は、たとえば哺乳類、げっ歯類なども含めた、ペット動物、外来動物、家畜の、獣医学的処置のためにも、有用となりうる。そのような動物に、馬、犬、および猫を含めるのが好都合である。
【０１０９】
以下の非限定な実施例により、本発明を以下で説明するが、ここで、特に断らない限り、該薬剤とは、２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸または薬学的に許容可能な塩である。
【図面の簡単な説明】
【０１１０】
【図１】実施例１に記述されたようにして調製した、５ｍｇの速放性の錠剤配合物についての、平均溶出プロファイルを示すグラフである。その溶出実験は、ペプシン抜きのＳＧＦ（模擬胃液）９００ｍＬの中で、３７℃、パドル速度５０ｒｐｍで実施した（ｎ＝６）。
【図２】実施例２〜６に記述されたようにして調製した、ＭＲ配合物についての平均溶出プロファイルを示すグラフである。ＭＲ１、ＭＲ２およびＭＲ４についての溶出実験は、ｐＨ６．８の５０ｍＭリン酸塩緩衝剤溶液９００ｍＬの中で、３７℃、パドル速度５０ｒｐｍで実施した（それぞれｎ＝６）。ＭＲ３およびＭＲ５についての溶出実験は、２ステージ溶出法で実施し、その酸ステージは、７５０ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌであり、その緩衝剤ステージは、１０００ｍＬのｐＨ６．８の緩衝剤であった（いずれのステージも、３７℃で、パドル速度５０ｒｐｍ、ｎ＝６であった）。
【図３】図３ａは絶食および摂食の条件下に投与された５ｍｇの速放性配合物についての、２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸の平均血漿中濃度対時間のプロファイルを示すグラフである。  図３ｂは絶食条件下に各種のレベルで投与された速放性配合物についての、２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸の平均血漿中濃度対時間のプロファイルを示すグラフである。
【図４】実施例２〜実施例６に記述された放出制御性錠剤配合物についての、絶食条件における５ｍｇ投与での、２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸の平均血漿中濃度対時間のプロファイルを示すグラフである。
【図５】実施例２〜実施例６に記述された放出制御性錠剤配合物についての、摂食条件における５ｍｇ投与での、２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸の平均血漿中濃度対時間のプロファイルを示すグラフである。
【図６】実施例５および実施例５ａに記述されたＭＲ４配合放出制御性錠剤について、絶食条件における４×２．５ｍｇ錠剤または１×１０ｍｇ錠剤投与、ならびに低脂肪および高脂肪摂食での１×１０ｍｇ錠剤投与の場合の、２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸の平均血漿中濃度対時間のプロファイルを示すグラフである。
【図７】実施例１２に記述されたようにして調製した、３−時間用のペレット状の配合物についての、溶出プロファイルを示すグラフである。その溶出実験は、異なったｐＨ値を有する各種の媒体の中で、３７℃、パドル速度１００ｒｐｍで実施した。
【図８】実施例１３に記述されたようにして調製した、５−時間用のペレット状の配合物についての、溶出プロファイルを示すグラフである。その溶出実験は、異なったｐＨ値を有する各種の媒体の中で、３７℃、パドル速度１００ｒｐｍで実施した。
【図９】実施例１４に記述されたようにして調製した、８−時間用のペレット状の配合物についての、溶出プロファイルを示すグラフである。その溶出実験は、異なったｐＨ値を有する各種の媒体の中で、３７℃、パドル速度１００ｒｐｍで実施した。
【図１０】実施例１５に記述されたようにして調製した、１５−時間用のペレット状の配合物についての、溶出プロファイルを示すグラフである。その溶出実験は、ｐＨ値が６．８または６．５の媒体の中、３７℃、パドル速度１００ｒｐｍで実施した。
【図１１】実施例１６に記述された、モノエタノールアミンのペレット状の配合物についての、溶出プロファイルを示すグラフである。その溶出実験は、異なったｐＨ値を有する各種の媒体の中で、３７℃、パドル速度１００ｒｐｍで実施した。
【図１２】実施例１６に記述された、プロセスに従って調製した、モノエタノールアミンのペレット状の配合物についての、溶出プロファイルを示す図であるが、唯一の例外が、ＰＶＰとＥＣの重量を、２４％ＰＶＰ  Ｋ３０（７６％ＥＣ）から２３％ＰＶＰ  Ｋ３０（７７％ＥＣ）へと変化させたことである。その溶出実験は、異なったｐＨ値およびイオン強度を有する各種の媒体の中で、３７℃、パドル速度１００ｒｐｍで実施した。
【図１３】ＭＲ４放出制御性錠剤（実施例５に記載）および４種のペレット状の配合物（実施例１２〜１７に記載）の経口溶液を、絶食状態にあり、酸性の胃のｐＨを有するラブラドル犬に投与した後の、２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸の平均血漿中濃度対時間のプロファイルを示すグラフである。
【図１４】絶食条件において、実施例１２〜１５に記述されたペレット状の配合物の５ｍｇの５時間用ペレット、１０ｍｇの８時間用ペレット、および１０ｍｇの１５時間用ペレットを投与した場合の、２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸の平均血漿中濃度対時間のプロファイルを示すグラフである。
【図１５】摂食条件において、実施例１２〜１５に記述されたペレット状の配合物の５ｍｇの５時間用ペレット、１０ｍｇの８時間用ペレット、および１０ｍｇの１５時間用ペレットを投与した場合の、２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸の平均血漿中濃度対時間のプロファイルを示すグラフである。
【図１６】絶食および摂食の両方の条件で、１０ｍｇを投与した、実施例１４に記述された８時間用のペレット状の配合物についての、２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸の平均血漿中濃度対時間のプロファイルを示すグラフである。
【図１７】実施例２２に記述されたようにして調製したペレット状の配合物についての、溶出プロファイルを示すグラフである。その溶出実験は、ｐＨ６．８の緩衝液（イオン強度０．１、５０．０ｍＭのＫＨ２ＰＯ４＋２３．６ｍＭｍのＮａＯＨ）の中で、３７℃、パドル速度１００ｒｐｍで実施した。
【図１８】実施例２４に記述されたようにして調製したペレット状の配合物についての、溶出プロファイルを示すグラフである。その溶出実験は、ｐＨ６．８の緩衝液（イオン強度０．１、５０．０ｍＭのＫＨ２ＰＯ４＋２３．６ｍＭｍのＮａＯＨ）の中で、３７℃、パドル速度１００ｒｐｍで実施した。
【発明を実施するための形態】
【０１１１】
実施例１：該薬剤を含む速放性の錠剤組成物の調製
２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸は、国際公開第２０１３／０６７４２５号パンフレット（実施例１）に開示された方法に従って調製した。
【０１１２】
この実施例の配合物は、慣用される直接圧縮成形法およびフィルムコーティングプロセスにより調製した。エアジェットミル（Ｆｌｕｉｄ  Ｅｎｅｒｇｙ  Ｍｉｌｌｓ）を使用して、２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸を超微粉砕（ｍｉｃｒｏｎｉｚｅ）した。そのようにして得られた粒径Ｄ１０は１μｍ未満、Ｄ５０は５μｍ未満、そしてＤ９０は２０μｍ未満であった。ミクロクリスタリンセルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ−１０２、ＦＭＣ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ，ＵＳＡ））、クロスカルメロースナトリウム（ＡｃＤｉＳｏｌ（登録商標）、ＦＭＣ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ，ＵＳＡ））、およびコロイド状二酸化ケイ素（ＣａｂＯＳｉｌ  Ｍ５Ｐ、Ｃａｂｏｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ａｌｐｈａｒｅｔｔａ，ＧＡ，ＵＳＡ））はすべて、使用前に篩にかけた。
【０１１３】
超微粉砕した２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸（２３．０ｇ）と、ミクロクリスタリンセルロースの一部とを、５分間かけてブレンドした。ミクロクリスタリンセルロースの残りを添加し、さらに５分間ブレンドした（ミクロクリスタリンセルロースの全量は、４１６．３ｇである）。クロスカルメロースナトリウム（１３．８ｇ）およびコロイド状二酸化ケイ素（４．６ｇ）の粗原料を、その超微粉砕した２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸／ミクロクリスタリンセルロースの混合物に添加し、５分間かけてブレンドし、次いでＣｏｍｉｌ（Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ｍｉｌｌｓ）に通し、さらに１５分間かけてさらなるブレンドをした。０．５％（ｗ／ｗ）のステアリン酸マグネシウム（Ｈｙｑｕａｌ（商標）２２５７、Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ））を篩にかけてから使用して、そのブレンド物に添加して、５分間かけて混合した。その最終的なブレンド物を、ロータリー錠剤成形機（Ｇｌｏｂｅ  Ｐｈａｒｍａ  Ｍｉｎｉ−Ｐｒｅｓｓ）で圧縮製剤して、直径６．１ｍｍ、厚みおよそ３．５ｍｍの１００ｍｇ錠剤とした。錠剤を、多孔式パンコーティングシステム（ｐｅｒｆｏｒａｔｅｄ  ｐａｎ  ｃｏａｔｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍ）の中で、ヒプロメロースベースの化粧フィルムコーティング（ａｅｓｔｈｅｔｉｃ  ｆｉｌｍ  ｃｏａｔｉｎｇ）（精製水中１５％（ｗ／ｖ）のＯｐａｄｒｙ  Ｂｌｕｅ  ０３Ｋ１０５０００の分散体）を用いてフィルムコーティングして、３％（ｗ／ｗ）の目標増量値を得た。５ｍｇおよび２０ｍｇの力価（ｓｔｒｅｎｇｔｈ）の２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸の速放性の錠剤の組成を、表１に示す。
【０１１４】
【表２】
2019501895.tif 000005
【０１１５】
実施例２：放出制御性のＨＰＭＣ親水性マトリックス錠剤組成物（ＭＲ１）の調製
この実施例の配合物は、慣用される直接圧縮成形法およびフィルムコーティングプロセスにより調製した。エアジェットミルを使用して、２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸を超微粉砕した。そのようにして得られた粒径Ｄ１０は１μｍ未満、Ｄ５０は５μｍ未満、そしてＤ９０は２０μｍ未満であった。
【０１１６】
２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸を除いて、すべての粗原料は、篩にかけてから使用した。
【０１１７】
超微粉砕した２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸（１２．５０ｇ）と、ミクロクリスタリンセルロースの一部とを、５分間かけてブレンドした。ミクロクリスタリンセルロースの残りを添加し、さらに５分間ブレンドした（ミクロクリスタリンセルロースの全量は、３８１．７５ｇである）。ヒプロメロース（１００．０ｇ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ１００  Ｐｒｅｍｉｕｍ  ＬＶ  ＣＲ、Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｍｉｄｌａｎｄ，ＭＩ，ＵＳＡ））およびコロイド状二酸化ケイ素（２．０ｇ）を、その超微粉砕した２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸／ミクロクリスタリンセルロースブレンド物に添加し、５分間かけて混合し、Ｃｏｍｉｌ（Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ｍｉｌｌｓ）の中に通し、さらに１５分間かけてさらなるブレンドをした。０．７５％（ｗ／ｗ）のステアリン酸マグネシウムをそのブレンド物に添加し、５分間かけて混合した。その最終的なブレンド物を、ロータリー錠剤成形機（Ｍａｎｅｓｔｙ  Ｂｅｔａ  Ｐｒｅｓｓ）で圧縮製剤して、直径６．１ｍｍ、厚みおよそ３．５ｍｍの１００ｍｇ錠剤とした。そのようにして得られた錠剤のコアを、多孔式パンコーティングシステムの中で、ヒプロメロースベースの化粧フィルムコーティング（精製水中１５％（ｗ／ｖ）のＯｐａｄｒｙ  Ｂｌｕｅ  ０３Ｋ１０５０００の分散体）を用いてフィルムコーティングして、３％（ｗ／ｗ）の目標増量値を得た。ＭＲ１配合物の組成を表２に示す。
【０１１８】
【表３】
2019501895.tif 000006
【０１１９】
実施例３：放出制御性ＨＰＭＣ／ポリエチレンオキシド親水性マトリックス錠剤組成物（ＭＲ２）の調製
この実施例の配合物は、慣用される直接圧縮成形法およびフィルムコーティングプロセスにより調製した。エアジェットミルを使用して、２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸を超微粉砕した。そのようにして得られた粒径Ｄ１０は１μｍ未満、Ｄ５０は５μｍ未満、そしてＤ９０は２０μｍ未満であった。
【０１２０】
２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸を除いて、すべての粗原料は、篩にかけてから使用した。
【０１２１】
超微粉砕した２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸（１２．５０ｇ）と、ミクロクリスタリンセルロースの一部とを、５分間かけてブレンドした。ミクロクリスタリンセルロースの残りを添加し、さらに５分間ブレンドした（使用したミクロクリスタリンセルロースの全量は、３８１．７５ｇであった）。ラクトース一水和物（４０．０ｇ、Ｆｏｒｅｍｏｓｔ  Ｆａｒｍｓ（Ｒｏｔｈｓｃｈｉｌｄ，ＷＩ，ＵＳＡ））、ヒプロメロース（７５．０ｇ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ１００  Ｐｒｅｍｉｕｍ  ＬＶ  ＣＲ、Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、ポリエチレンオキシド（５０．０ｇ、ＰｏｌｙＯｘ  ＷＳＲ  Ｎ７５０、Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、およびコロイド状二酸化ケイ素（１．５ｇ）を、超微粉砕した２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸／ミクロクリスタリンセルロースのブレンド物に添加し、５分間かけてブレンドし、Ｃｏｍｉｌ（Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ｍｉｌｌｓ）の中に通し、さらに１５分間かけてさらなるブレンドをした。０．５％（ｗ／ｗ）のステアリン酸マグネシウムをそのブレンド物に添加し、混合した。その最終的なブレンド物を、ロータリー錠剤成形機（Ｍａｎｅｓｔｙ  Ｂｅｔａ  Ｐｒｅｓｓ）で圧縮製剤して、直径６．１ｍｍ、厚みおよそ３．５ｍｍの１００ｍｇ錠剤とした。そのようにして得られた錠剤のコアを、多孔式パンコーティングシステムの中で、ヒプロメロースベースの化粧フィルムコーティング（精製水中１５％（ｗ／ｖ）のＯｐａｄｒｙ  Ｂｌｕｅ  ０３Ｋ１０５０００の分散体）を用いてフィルムコーティングして、３％（ｗ／ｗ）の目標増量値を得た。ＭＲ２配合物の組成を表３に示す。
【０１２２】
【表４】
2019501895.tif 000007
【０１２３】
実施例４：遅延放出性錠剤組成物（ＭＲ３）の調製
この実施例の配合物は、慣用される直接圧縮成形法およびフィルムコーティングプロセスにより調製した。エアジェットミルを使用して、２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸を超微粉砕した。そのようにして得られた粒径Ｄ１０は１μｍ未満、Ｄ５０は５μｍ未満、そしてＤ９０は２０μｍ未満であった。
【０１２４】
２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸を除いて、すべての粗原料は、篩にかけてから使用した。
【０１２５】
超微粉砕した２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸（５０．０ｇ）と、ミクロクリスタリンセルロースの一部とを、５分間かけてブレンドした。ミクロクリスタリンセルロースの残りを添加し、さらに５分間ブレンドした（使用したミクロクリスタリンセルロースの全量は、１８６０．０ｇであった）。クロスカルメロースナトリウム（６０．０ｇ）およびコロイド状二酸化ケイ素（２０．０ｇ）の粗原料を、その超微粉砕した２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸／ミクロクリスタリンセルロースの混合物に添加し、５分間かけてブレンドし、Ｃｏｍｉｌ（Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ｍｉｌｌｓ）に通し、さらに１５分間かけてさらなるブレンドをした。０．５％（ｗ／ｗ）のステアリン酸マグネシウムを使用する前に篩にかけ、そしてそのブレンド物に添加し、５分間かけて混合した。その最終的なブレンド物を、ロータリー錠剤成形機（Ｍａｎｅｓｔｙ  Ｂｅｔａ  Ｐｒｅｓｓ）で圧縮製剤して、直径６．１ｍｍ、厚みおよそ３．５ｍｍの１００ｍｇ錠剤とした。
【０１２６】
腸溶性ポリマーコーティングを用いて、上述の錠剤をフィルムコーティングした。その腸溶性ポリマーコーティングは、以下のものからなっていた：ヒプロメロースアセテートスクシネート（Ａｑｕｏａｔ  ＡＳ−ＨＦ、信越化学工業（株）（日本国、東京））の２９．８ｇ、トリエチルサイトレート（Ｖｅｒｔｅｌｌｕｓ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ，ＵＳＡ））の１０．４ｇ、タルク（Ｂｒｅｎｎｔａｇ  Ｓｐｅｃｉａｌｉｔｉｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｌｕｚｅｎａｃ，Ｖａｌ  Ｃｈｉｓｏｎｅ，Ｉｔａｌｙ））の９．０ｇ、およびラウリル硫酸ナトリウム（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｇａｒｄｅｎａ，ＣＡ））の０．９ｇ。そのコーティングを、多孔式パンコーターを使用して錠剤に、およそ１０％の増量になるまでコーティングした。次いで、錠剤を、多孔式パンコーティングシステムの中で、ヒプロメロースベースの化粧フィルムコーティング（精製水中１５％（ｗ／ｖ）のＯｐａｄｒｙ  Ｂｌｕｅ  ０３Ｋ１０５０００の分散体）を用いてフィルムコーティングして、３％（ｗ／ｗ）の目標増量値を得た。２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸ＭＲ３配合物のための組成を、表４に示す。
【０１２７】
【表５】
2019501895.tif 000008
【０１２８】
実施例５：放出制御性のＨＰＭＣ親水性マトリックス錠剤組成物（ＭＲ４）の調製
この実施例の配合物は、慣用される直接圧縮成形法およびフィルムコーティングプロセスにより調製した。エアジェットミルを使用して、２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸を超微粉砕した。そのようにして得られた粒径Ｄ１０は１μｍ未満、Ｄ５０は５μｍ未満、そしてＤ９０は２０μｍ未満であった。
【０１２９】
２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸を除いて、すべての粗原料は、篩にかけてから使用した。
【０１３０】
超微粉砕した２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸（６２５．０ｇ）と、ミクロクリスタリンセルロースの一部とを、８分間かけてブレンドした。ミクロクリスタリンセルロースの第二の部分を添加し、８分間かけてブレンドした。ヒプロメロース（７５００．０ｇ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ１００Ｍ  Ｐｒｅｍｉｕｍ  ＤＣ）、コロイド状二酸化ケイ素（１２５ｇ）、およびミクロクリスタリンセルロースの第三の部分（使用したミクロクリスタリンセルロースの全量は１６６８７．５ｇであった）を、超微粉砕した２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸／ミクロクリスタリンセルロースの混合物に添加し、５分間かけてブレンドし、次いでＣｏｍｉｌ（Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ｍｉｌｌｓ）に通し、さらに２４．４分間かけてさらなるブレンドをした。０．２５％（ｗ／ｗ）のステアリン酸マグネシウムを使用する前に篩にかけ、そしてそのブレンド物に添加し、８分間かけて混合した。その最終的なブレンド物を、ロータリー錠剤成形機（Ｍａｎｅｓｔｙ  Ｂｅｔａ  Ｐｒｅｓｓ）で圧縮製剤して、直径６．１ｍｍ、厚みおよそ３．５ｍｍの１００ｍｇ錠剤とした。そのようにして得られた錠剤のコアを、多孔式パンコーティングシステムの中で、ヒプロメロースベースの化粧フィルムコーティング（精製水中１５％（ｗ／ｖ）のＯｐａｄｒｙ  Ｂｌｕｅ  ０３Ｋ１０５０００の分散体）を用いてフィルムコーティングして、３％（ｗ／ｗ）の目標増量値を得た。ＭＲ４配合物の組成を表５に示す。
【０１３１】
【表６】
2019501895.tif 000009
【０１３２】
実施例５ａ：放出制御性ＨＰＭＣ親水性マトリックス錠剤組成物、１０ｍｇ用量（ＭＲ４）の調製
この実施例の配合物は、慣用される直接圧縮成形法およびフィルムコーティングプロセスにより調製した。エアジェットミルを使用して、２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸を超微粉砕した。そのようにして得られた粒径Ｄ１０は１μｍ未満、Ｄ５０は５μｍ未満、そしてＤ９０は２０μｍ未満であった。
【０１３３】
２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸を除いて、すべての粗原料は、篩にかけてから使用した。
【０１３４】
超微粉砕した２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸（２５．０ｇ）と、ミクロクリスタリンセルロース（９５８．１ｇ）とを、５分間かけてブレンドした。ラクトース一水和物（５０６．０ｇ）ヒプロメロース（３９６．０ｇ、Ｂｅｎｅｃｅｌ  Ｋ１００Ｍ  ＰＨＡＲＭ、Ａｓｈｌａｎｄ）およびコロイド状二酸化ケイ素（５．０ｇ）を、その超微粉砕した２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸／ミクロクリスタリンセルロースの混合物に添加し、５分間かけてブレンドし、次いでＣｏｍｉｌ（Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ｍｉｌｌｓ）の中に通し、さらに１５分間かけてさらなるブレンドをした。０．２５％（ｗ／ｗ）のステアリン酸マグネシウムを使用する前に篩にかけ、そしてそのブレンド物に添加し、５分間かけて混合した。その最終的なブレンド物を、ロータリータブレット成形機（Ｍａｎｅｓｔｙ  Ｂｅｔａ  Ｐｒｅｓｓ）で圧縮製剤して、５×９．５ｍｍでおよそ４．１ｍｍの厚みの、１８０ｍｇ錠剤とした。そのようにして得られた錠剤のコアを、多孔式パンコーティングシステムの中で、ヒプロメロースベースの化粧フィルムコーティング（精製水中１５％（ｗ／ｖ）のＯｐａｄｒｙ  Ｗｈｉｔｅ  ０３Ｋ１８４１６の分散体）を用いてフィルムコーティングして、３％（ｗ／ｗ）の目標増量値を得た。１０ｍｇＭＲ４の１０ｍｇ錠剤配合物の組成を、表６に示す。
【０１３５】
【表７】
2019501895.tif 000010
【０１３６】
実施例６：遅延放出性ＨＰＭＣ親水性マトリックス錠剤組成物（ＭＲ５）の調製
この実施例の配合物は、慣用される直接圧縮成形法およびフィルムコーティングプロセスにより調製した。エアジェットミルを使用して、２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸を超微粉砕した。そのようにして得られた粒径Ｄ１０は１μｍ未満、Ｄ５０は５μｍ未満、そしてＤ９０は２０μｍ未満であった。
【０１３７】
２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸を除いて、すべての粗原料は、篩にかけてから使用した。
【０１３８】
超微粉砕した２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸（２５．０ｇ）と、ミクロクリスタリンセルロースの一部とを、５分間かけてブレンドした。残りの部分のミクロクリスタリンセルロース（全使用量、６７２．５ｇ）を添加し、５分間かけてブレンドした。その超微粉砕した２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸／ミクロクリスタリンセルロースの混合物に、ヒプロメロース（３００．０ｇ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ１００Ｍ  Ｐｒｅｍｉｕｍ  ＤＣ）を添加し、５分間かけてブレンドし、次いでＣｏｍｉｌ（Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ｍｉｌｌｓ）の中に通し、さらに１５分間かけてさらなるブレンドをした。０．２５％（ｗ／ｗ）のステアリン酸マグネシウムを使用する前に篩にかけ、そしてそのブレンド物に添加し、８分間かけて混合した。その最終的なブレンド物を、ロータリー錠剤成形機（Ｇｌｏｂｅ  Ｐｈａｒｍａ  Ｍｉｎｉ  Ｐｒｅｓｓ）で圧縮製剤して、直径６．１ｍｍ、厚みおよそ３．５ｍｍの１００ｍｇ錠剤とした。
【０１３９】
腸溶性ポリマーコーティングを用いて、上述の錠剤をフィルムコーティングした。その腸溶性ポリマーコーティングは、メタクリル酸コポリマー分散体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０Ｄ−５５、Ｅｖｏｎｉｋ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  ＡＧ（独国））の４３．１ｇ、トリエチルサイトレートの１．３ｇ、およびタルクの２．５ｇで構成されていた。そのコーティングを、多孔式パンコーターを使用して錠剤に、およそ５％の増量になるまでコーティングした。そのようにして得られた錠剤を、次いで、多孔式パンコーティングシステムの中で、ヒプロメロースベースの化粧フィルムコーティング（精製水中１５％（ｗ／ｖ）のＯｐａｄｒｙ  Ｂｌｕｅ  ０３Ｋ１０５０００の分散体）を用いてフィルムコーティングして、３％（ｗ／ｗ）の目標増量値を得た。ＭＲ５配合物の組成を表７に示す。
【０１４０】
【表８】
2019501895.tif 000011
【０１４１】
実施例７：速放性および放出制御性錠剤配合物の溶出試験
方法
速放性の錠剤の溶出試験は、速放性剤形についての、米国薬局方試験装置ＩＩ（パドル）の一般的手順に従って実施した。規定された時間間隔で一定分量の溶出試験媒体を採取し、濾過して、定組成溶出法（ｉｓｏｃｒａｔｉｃ  ｅｌｕｔｉｏｎ）および２２６ｎｍでのＵＶ検出を使用した逆相ＨＰＬＣによって分析した。ＨＰＬＣ法の条件は以下の通りであった：分析カラム：逆相ＨＰＬＣ  Ｃ１８カラム、ＹＭＣ  ＯＤＳ−ＡＱ、４．６×１５０ｍｍ、１２０Å、３μｍ（Ｐａｒｔ＃  ＡＱ１２Ｓ０３１５４６ＷＴ）；溶出液：６０％の１０ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、ｐＨ２．４／４０％のアセトニトリル；２０または５０μＬの注入容積（用量力価に依存）、１．０ｍＬ／分の流速、３５℃のカラム温度；試料温度は室温；ランタイム８分。２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸の放出量は、試料のクロマトグラムのピークレスポンスを標準のクロマトグラムのピークレスポンスと比較することによって求めた。９００ｍＬのペプシン抜きのＳＧＦ（模擬胃液）、３７℃、およびパドル速度５０ｒｐｍを使用している。ＳＧＦは、１２．０ｇの塩化ナトリウムを４２．０ｍＬの濃塩酸に加え、脱イオン水で６Ｌとすることにより、調製した。その溶液は、約１．２のｐＨを有していた。
【０１４２】
ＭＲ１、ＭＲ２およびＭＲ４の錠剤の溶出試験は、放出延長性剤形についての、米国薬局方試験装置ＩＩ（パドル）の一般的手順に従って、実施した。規定された時間間隔で一定分量の溶出試験媒体を採取し、濾過して、定組成溶出法および２２６ｎｍでのＵＶ検出を使用した逆相ＨＰＬＣによって分析する。ＨＰＬＣ法の条件は以下の通りであった：分析カラム：ＹＭＣ  ＯＤＳ−ＡＱ、４．６×１５０ｍｍ、１２０Å、３μｍ（Ｐａｒｔ＃  ＡＱ１２Ｓ０３１５４６ＷＴ）；溶出液：６０％の１０ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、ｐＨ２．４／４０％のアセトニトリル；２０または５０μＬの注入容積（用量力価に依存）、１．０ｍＬ／分の流速、３５℃のカラム温度；試料温度は室温；ランタイム８分。２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸の放出量は、試料のクロマトグラムのピークレスポンスを並行して得た標準のクロマトグラムのピークレスポンスと比較することによって求める。その方法では、錠剤またはカプセルを収納するのに、らせん状ステンレス製カプセル用おもしを使用する。９００ｍＬのｐＨ６．８のリン酸塩緩衝剤溶液５０ｍＭを３７℃で使用し、５０ｒｐｍのパドル速度を使用する。その緩衝液は、１２２．４ｇのＫＨ２ＰＯ４をおよそ１６Ｌの脱イオン水の中に溶解させ、１Ｎ水酸化ナトリウムを用いてｐＨを６．８±０．１に調節し、脱イオン水を用いて全量１８Ｌとすることにより調製した。
【０１４３】
ＭＲ３錠剤の溶出実験は、２段溶出法を使用し、遅延放出性剤形のための米国薬局方試験装置ＩＩ（パドル）の一般的手順に従って実施した。規定された時間間隔で一定分量の溶出試験媒体を採取し、濾過して、定組成溶出法および２２６ｎｍでのＵＶ検出を使用した逆相ＨＰＬＣによって分析した。ＨＰＬＣ法の条件は以下の通りであった：分析カラム：ＹＭＣ  ＯＤＳ−ＡＱ、４．６×１５０ｍｍ、１２０Å、３μｍ（Ｐａｒｔ＃  ＡＱ１２Ｓ０３１５４６ＷＴ）；溶出液：６０％の１０ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、ｐＨ２．４／４０％のアセトニトリル；２０または５０μＬの注入容積（用量力価に依存）、１．０ｍＬ／分の流速、３５℃のカラム温度；試料温度は室温；ランタイム８分。２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸の放出量は、試料のクロマトグラムのピークレスポンスを並行して得た標準のクロマトグラムのピークレスポンスと比較することによって求めた。酸ステージでは、７５０ｍＬの０．１ＮのＨＣｌを使用し、緩衝剤ステージでは、１０００ｍＬのｐＨ６．８緩衝液を使用する。いずれのステージも、３７℃で、５０ｒｐｍのパドル速度を使用する。酸ステージは、最初の０〜２時間である。２時間のところで、その媒体に２５０ｍＬの０．２０ＭのＮａ３ＰＯ４緩衝剤溶液を添加することによって、ｐＨを６．８にまで上げる。その緩衝剤媒体は、以下のようにして調製した：１５２ｇのＮａ３ＰＯ４・１２Ｈ２Ｏを２Ｌの脱イオン水の中に加えて溶解させ、必要に応じて２ＮのＮａＯＨまたは２ＮのＨＣｌを用いてｐＨを調節して、最終的な（７５０ｍＬの酸ステージの媒体に添加した後の）緩衝剤溶液が、ｐＨ６．８±０．１になるようにする。
【０１４４】
ＭＲ５錠剤の溶出実験は、２段溶出法を使用し、遅延放出性剤形のための米国薬局方試験装置ＩＩ（パドル）の一般的手順に従って実施した。規定された時間間隔で一定分量の溶出試験溶液を採取し、濾過して、定組成溶出法および２２６ｎｍでのＵＶ検出を使用した逆相ＨＰＬＣによって分析した。ＨＰＬＣ法の条件は以下の通りであった：分析カラム：ＹＭＣ  ＯＤＳ−ＡＱ、４．６×１５０ｍｍ、１２０Å、３μｍ（Ｐａｒｔ＃  ＡＱ１２Ｓ０３１５４６ＷＴ）；溶出液：６０％の１０ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、ｐＨ２．４／４０％のアセトニトリル；２０または５０μＬの注入容積（用量力価に依存）、１．０ｍＬ／分の流速、３５℃のカラム温度；試料温度は室温；ランタイム８分。２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸の放出量は、試料のクロマトグラムのピークレスポンスを標準のクロマトグラムのピークレスポンスと比較することによって求めた。その酸ステージは、５００ｍＬまたは９００ｍＬ（用量力価に依存する）の０．１ＮのＨＣｌであり、その緩衝剤ステージは、５００ｍＬまたは９００ｍＬ（用量力価に依存する）のｐＨ６．８の５０ｍＭのリン酸塩緩衝剤溶液であった（そのリン酸塩緩衝剤溶液は、１２２．４ｇのＫＨ２ＰＯ４をおよそ１６Ｌの脱イオン水に溶解させ、１Ｎの水酸化ナトリウムを用いて、ｐＨを６．８±０．１に調節し、次いで、脱イオン水を用いて全量１８Ｌとする）。いずれのステージも、３７℃で、５０ｒｐｍのパドル速度を使用する。その酸ステージは、最初の０〜２時間であり、次いでそれに続けて、同一の計量ユニットを、緩衝剤ステージ媒体の中に移行させる。このことは、その試験装置から、酸を含む容器を取り外し、それを、緩衝剤を含む別の容器に置きかえ、その緩衝剤を含む容器に計量ユニットを移行させることにより、実施できる。その試験装置での操作を続ける。別な方法として、先に規定した条件に従って調製した別の溶出装置を緩衝剤ステージのために使用することもまた可能であろう。
【０１４５】
溶出試験の結果
図１に、５ｍｇの実施例１に記述された速放性配合物についての溶出プロファイルを示す（ｎ＝６）。図２に、実施例２〜６に記載したＭＲ配合物についての溶出プロファイルを示す（ｎ＝６）。
【０１４６】
速放性の錠剤での溶出データは、溶出が迅速であって、８０％を超える２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸が１５分以内に放出されることを示している。放出制御性マトリックス錠剤配合物のＭＲ１およびＭＲ２は、８０％の２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸が、それぞれ３時間および４時間以内で放出されることを示している。ＭＲ３配合物は、ｐＨ１．１では２時間かけても放出を示さず、次いで、媒体をｐＨ６．８に変化させると速放性となる。ＭＲ４配合では、１２時間以内に８０％の２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸が放出されることを示した。ＭＲ５配合物は、ｐＨ１．１では、２時間かかっても２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸の放出を示さない。ＭＲ５配合物からの２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸の溶出プロファイルは、ＭＲ４で、溶出媒体のｐＨをｐＨ６．８に変化させた後に観察されたのと、似ている。
【０１４７】
実施例８：単一用量第Ｉ相臨床試験−速放性配合物
第１相の、健康な成人男性治験参加志願者におけるランダム化二重盲検プラセボ対照試験で、６用量群、各群あたり８名の被験者で、２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸についての単回用量漸増および予備的な摂食の影響を評価した。摂食条件下では、被験者には、投与の前少なくとも１０時間は、一夜絶食し、次いで標準的な中脂肪の朝食（高フルクトースのコーンシロップは含まない）を取り、その３０分後に試験投薬を受けることが要求された。それぞれの用量群の中の被験者は、無作為に分類されて、２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸（６被験者）またはプラセボ（２被験者）のいずれかの単一用量を服用した。２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸が、（用量レベルに合わせて）１ｍｇ経口溶液、２ｍｇ経口溶液、５ｍｇ錠剤、または２０ｍｇ錠剤として与えられた。
【０１４８】
セグメントＡにおいては、  ２ｍｇ、５ｍｇ、２０ｍｇおよび４０ｍｇの単回用量漸増、ならびに、５ｍｇおよび２０ｍｇの用量での２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸の予備的な摂食の影響が評価され、セグメントＢにおいては、それに続けて、１日あたり１ｍｇ、５ｍｇおよび１０ｍｇの多数回の漸増投与が評価された。
【０１４９】
【表９】
2019501895.tif 000012
【０１５０】
経口溶液は、投与の２４時間以内に、臨床薬剤師によって調合された。２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸の経口溶液（濃度０．０３３ｍｇ／ｍＬ）は、適切な量の２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸の粉末、無水の二塩基性リン酸ナトリウム、およびイリゲーションのための滅菌水の混合物として調剤された。プラセボの経口溶液は、無水二塩基性リン酸ナトリウムおよびイリゲーションのための滅菌水を使用したビヒクルとして調製した。速放性の錠剤は、実施例１に記述したようにして調製した。血漿試料を、第１日の投与に対して次の時点で採取した：投与前（投与前３０分以内）、ならびに、投与から０．２５、０．５、０．７５、１、１．５、２、２．５、３、４、５、６、８、１０、１２、２４、３０、３６、４８、５４、６０、および７２時間後。そして、２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸含量について分析した。２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸を各種の用量で速放性組成物として投与した後の、平均の血漿の薬物動態学的パラメーターをまとめて、表８に示す。
【０１５１】
【表１０】
2019501895.tif 000013
【０１５２】
摂食条件下または絶食条件下でのＩＲ配合物における平均血漿中濃度対時間のプロファイルを図３ａおよび３ｂに示す。絶食条件下での単回経口投与の後の２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸の吸収は、早かった。たとえば、５ｍｇ用量の場合、達成された幾何平均最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）は、およそ７３ｎｇ／ｍＬであり、ピーク血漿中濃度が観察された時間（Ｔｍａｘ）は、およそ０．２５〜１．５時間の範囲（中央値０．６時間）である。摂食した後に２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸を投与した場合には、吸収がわずかに遅く、より低い曝露が観察された。２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸の血漿曝露は、用量に比例し、１ｍｇ用量から４０ｍｇ用量で増えている。血清尿酸の低下効果に関連する重要な薬力学的パラメーターを、以下の二つの表に示す。
【０１５３】
【表１１】
2019501895.tif 000014
【０１５４】
【表１２】
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【０１５５】
実施例９：第Ｉ／ＩＩ相臨床試験−放出制御性配合物（ＭＲ１〜５）
２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸ＭＲ配合物のＰＫ、ＰＤ、ならびに安全性および認容性を評価するための、第１相の、無作為に分類された試験は、絶食状態および摂食状態にある健康な成人男性の被験者（ｎ＝１２）で実施した。この試験では、全部で５種のＭＲ配合物を、５ｍｇの用量で評価した。試験したＭＲ配合物は、実施例２〜６に記載したものである。ＰＫ解析のための血漿試料を、以下のタイムポイントで採取した：投与前（投与前３０分以内）、ならびに投与後、０．２５、０．５、０．７５、１、１．５、２、２．５、３、４、５、６、８、１０、１２、２４、３０、３６、４８、５４、６０、および７２時間。２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸をＭＲ組成物として投与した後の、平均の血漿の薬物動態学的パラメーターをまとめて、表９に示す。
【０１５６】
【表１３】
2019501895.tif 000016
【０１５７】
絶食条件下でのそれぞれの配合物についての平均血漿中濃度対時間のプロファイルを図４に示し、摂食条件下でのそれぞれの配合物についてのプロファイルを図５に示す。
【０１５８】
この試験では、先に記したように、全部で５種の放出制御された配合物（ＭＲ１、ＭＲ２、ＭＲ３、ＭＲ４およびＭＲ５）を評価した。絶食条件下でのこれらの配合物における２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸の単回の経口５ｍｇ投与の後では、２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸が、ＭＲ１およびＭＲ２配合物からは容易に吸収されたが（中央値のＴｍａｘ、１．５０〜１．７５時間）、ＭＲ４およびＭＲ５配合物からの吸収は、比較的により遅い（中央値のＴｍａｘ、２．２５〜３．００時間）（参照、表９および図４）。ＭＲ３およびＭＲ５配合物はいずれも、摂食の有無では、一目瞭然の遅れ時間を示した。２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸の血漿中濃度は、およそ１０〜２８時間の平均終端半減期（ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｈａｌｆ−ｌｉｆｅ）の値で低下した（表９）。
【０１５９】
ＭＲ１配合物を基準にとると、絶食条件下では、ＭＲ２およびＭＲ３配合物は一般的に、より高い（５１〜１６６％高い）Ｃｍａｘ値を示すが、それに対してＭＲ４およびＭＲ５配合物は、より低い（およそ６４〜６５％低い）Ｃｍａｘ値を示す（表９）。ＭＲ２およびＭＲ３配合物についてのＡＵＣ曝露はいずれも、ＭＲ１と同等であるが、それに対して、ＭＲ４およびＭＲ５配合物は、ＭＲ１のＡＵＣ曝露のわずか半分（およそ４８〜５４％）を示した。これら５種の配合物全体でのランクの順は、Ｃｍａｘについては、ＭＲ３＞ＭＲ２＞ＭＲ１＞ＭＲ４＝ＭＲ５であり、ＡＵＣについては、ＭＲ３＝ＭＲ２＝ＭＲ１＞ＭＲ４＝ＭＲ５である。相対的なバイオアベイラビリティのランク付けでは、摂食の大きな影響は無い（表９）。血清尿酸の低下効果に関連する重要な薬力学的パラメーターを、以下の二つの表に示す。
【０１６０】
【表１４】
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【０１６１】
【表１５】
2019501895.tif 000018
【０１６２】
血清尿酸を低下させることに関する、２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸の有効性は、ＡＵＣとは比例関係にある。達成されるＡＵＣは、配合に依存する。
【０１６３】
実施例１０：第Ｉ相臨床試験−４×２．５ｍｇ錠剤として、および単回１０ｍｇ錠剤として投与した場合の、放出制御性配合物ＭＲ４のバイオアベイラビリティ
健康な成人男性被験者における第１相の、無作為に分類された、非盲検の、４ｗａｙクロスオーバーＰＫおよびＰＤ試験をデザインして、１０ｍｇ用量（４×２．５ｍｇ錠剤）として投与された２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸２．５ｍｇＭＲ錠剤と、単回の２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸１０ｍｇＭＲ錠剤との相対的バイオアベイラビリティを評価した。その１０ｍｇＭＲ錠剤は、実施例５ａに記述されたようにして調製した。この試験ではさらに、２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸１０ｍｇＭＲ錠剤のＰＫおよびＰＤにおよぼす、低脂肪食と高脂肪食の影響についても評価した。１６名の被験者を、四通りの試験処置の順の一つに、無作為に割り当てた。無作為化スケジュールに従って第１日または第５日に投与される試験処置は、以下のとおりであった：
・試験処置Ａ：１０ｍｇ用量の２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸を、絶食状態で、４×２．５ｍｇＥＲ錠剤として投与。
・試験処置Ｂ：１０ｍｇ用量の２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸を、絶食状態で、単一の１０ｍｇＥＲ錠剤として投与。
【０１６４】
無作為化スケジュールに従って第９日または第１３日に投与される試験処置は、以下のとおりであった：
・試験処置Ｃ：１０ｍｇ用量の２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸を、摂食状態（低脂肪、高カロリー食）で、単一の１０ｍｇＥＲ錠剤として投与。
・試験処置Ｄ：１０ｍｇ用量の２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸を、摂食状態（高脂肪、高カロリー食）で、単一の１０ｍｇＥＲ錠剤として投与。
【０１６５】
試験処置ＡおよびＢの際には、被験者は、ＰＤの試料採取開始より前少なくとも１０時間は、一夜絶食状態とした。被験者はさらに、試験投薬の投与より前少なくとも１０時間は、一夜絶食状態とした。
【０１６６】
試験処置Ｃの際には、被験者には、同一の標準化された低脂肪、高カロリーの朝食（８００〜１０００カロリーおよびおよそ１５％〜２０％の脂肪含量、３０分以内に摂食）を、投与前３０分以内に与えた。試験処置Ｄの際には、被験者には、同一の標準化された高脂肪、高カロリーの朝食（８００〜１０００カロリーおよびおよそ５０％の脂肪含量、３０分以内に摂食）を、投与前３０分以内に与えた。被験者には、１００％摂食するように指導した。試験のための朝食が終わったら、２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸の投与後４時間は、食物を摂ることは許されなかった。
【０１６７】
ＭＲ４組成物の投与の後での、平均の血漿の薬物動態学的パラメーターをまとめて表１０に示す。
【０１６８】
【表１６】
2019501895.tif 000019
【０１６９】
摂食条件下または絶食条件下における、配合物についての平均血漿中濃度対時間のプロファイルを図６に示す。
【０１７０】
ＡＵＣ∞に基づけば、絶食状態においては、２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸１０ｍｇＭＲ錠剤の相対的バイオアベイラビリティは、合計して１０ｍｇの用量となるように投与した２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸２．５ｍｇＭＲ錠剤と比較して、１００％であった。ＣｍａｘおよびＡＵＣ∞における幾何平均の比率および相当する９０％ＣＩは、生物学的同等性限界（８０％〜１２５％）の範囲内であった。絶食状態での、２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸１０ｍｇＭＲ錠剤投与後のｓＵＡの低下は、合計して１０ｍｇの用量となるように投与した２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸２．５ｍｇＭＲ錠剤の場合と同等であった。
【０１７１】
絶食状態の場合に比較して、低脂肪の摂食では、２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸のＣｍａｘおよびＡＵＣ∞の曝露が、それぞれ、およそ２１％および１７％低下した。低脂肪の摂食の場合に投与後でｓＵＡが低下することは、絶食状態の場合のｓＵＡの低下と同等であった。
【０１７２】
高脂肪の摂食をすると、絶食の状態に比較して、１０ｍｇＭＲ錠剤の場合で、２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸のＣｍａｘおよびＡＵＣ∞の曝露が、それぞれ、８２％および３４％高くなった。高脂肪の摂食をすると、ｓＵＡの低下効果が、絶食の状態の場合（投与前の値よりも最大で約３２％低下）に比較して、高くなった（投与前の値よりも最大で約４４％低下）。高脂肪の条件下でｓＵＡの低下が高くなるのは、血漿での薬物の曝露がより高くなることと矛盾しない。
【０１７３】
それらの配合物を投与することによって達成されるｓＵＡの低下を、次の表に示す。
【０１７４】
【表１７】
2019501895.tif 000020
【０１７５】
血清尿酸を低下させることにおける、２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸の有効性は、ＡＵＣとは比例関係にある。
【０１７６】
実施例１１：ペレット状の配合物を調製するためのプロセス
ペレット状の配合物を、薬物積層プロセスによって調製した。薬物積層プロセスにおいて、平均サイズ１００〜７００μｍの固形物質の不活性なコアを、２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸でコーティングした。前記化合物を含む溶液または懸濁液を、その固形物質の上にスプレーし、溶媒を蒸発させた。使用可能な不活性なコアの例としては、以下のものが上げられる：ミクロクリスタリンセルロースたとえば、Ｃｅｌｐｈｅｒｅ  ＣＰ−２０３（２００〜３００μｍ）、Ｃｅｌｐｈｅｒｅ  ＣＰ−３０５（３００〜５００μｍ）もしくはＣｅｌｐｈｅｒｅ  ５０７（５００〜７００μｍ）、二酸化ケイ素（砂）、またはスクロース。
【０１７７】
不活性なコアの上で、２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸を積層させた後、フィルム層を形成させて、放出速度調節膜を与える。そのフィルム層には、ポリマーたとえば、エチルセルロース（ＥＣ）および／またはヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）が含まれる。ＨＰＣ対ＥＣの量は、全ポリマー重量の、１〜９９％、たとえば１０〜６０％、または２５〜４５％である。
【０１７８】
工程１：不活性なコアのペレットコーティング
該薬剤の溶液は、１〜３０％（ｗ／ｗ）、たとえば５〜１５％（ｗ／ｗ）の濃度で調製する。該薬剤を、結合剤、たとえばＨＰＣ、ＨＰＭＣまたはその他のポリマーと混合して、溶媒の中に分散させる。使用することが可能な溶媒の例は、水、またはアルコールたとえばエタノール、またはそれらの混合物である。その溶液または懸濁液を、１５℃〜４０℃の温度に保持する。前記化合物の溶液または懸濁液を、流動床機器たとえば、Ａｅｒｏｍａｔｉｃ  ＭＰ１、ＬａｂＣＣ（Ｇｒａｎｉｔｅｎ  ＬａｂＣＣ）またはＧｌａｔｔ  ＧＰＣＧの中で、５０〜１００℃、たとえば３５〜８０℃、または５０〜７５℃の温度で、たとえば３０〜５００分の時間をかけてコア物質の上にスプレーする。有用なバッチサイズは、典型的には、１０ｇ〜４００ｋｇである。バッチサイズが１ｋｇの場合には、５〜４０ｇ／分のスプレー速度を使用する。
【０１７９】
結晶化プロセスを使用して、結合剤を不要とすることもまた可能である。この場合においては、その結晶質の化合物を溶媒の中に溶解させ、次いで、流動床の中のコア／シードの上で再結晶させる。このことは、前記化合物の結晶を用いたシーディングの存在下または非存在下に開始または実施してもよく、そして、一つの工程で実施することも、あるいはいくつかのサブバッチに分けて実施することも可能である。
【０１８０】
工程２：工程１からのペレットのポリマーコーティング
工程１で形成されたペレット顆粒を、ポリマーたとえば、エチルセルロース（ＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、またはそれらの混合物を用いてコーティングする。一つの実施態様においては、その混合物には、コーティングポリマーの全量の０〜１００％、たとえば１０〜６０％、または２０〜５０％の量のＨＰＣが含まれている。ポリマーおよび／またはそれらの混合物は、溶媒たとえば、水、ケトン、またはアルコールたとえばエタノール、および／またはそれらの混合物の中に溶解させる。その溶液を、流動床機器たとえばＡｅｒｏｍａｔｉｃ  ＭＰ１、ＬａｂＣＣまたはＧｌａｔｔ  ＧＰＣＧの中、６０〜１２０℃、たとえば７５〜１００℃の温度で、顆粒の上にスプレーする。その溶液は顆粒の上に、十分な時間たとえば１０分〜４００分かけて、スプレーする。必要となる時間は、バッチサイズ、および所望の薬剤放出プロファイルを達成させるための、ポリマーフィルムの所望の厚みに依存する。そのバッチサイズは、１０ｇから最大で４００ｋｇまでとすることができる。
【０１８１】
工程３：カプセル充填または錠剤化
工程２に従って調製された、化合物の２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸を含むペレットは、カプセルの中に充填してもよい。本発明において使用することが可能なカプセル物質の例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはゼラチンである。別な方法として、そのペレットを成形して錠剤とすることもできる。
【０１８２】
実施例１２：ペレット状の配合物（３−時間プロファイル）の調製
以下の組成を用いてペレット状の配合物を調製した。
【０１８３】
【表１８】
2019501895.tif 000021
【０１８４】
この実施例配合物は、薬物積層、およびポリマーコーティングの流動床プロセス、およびカプセル化によって調製した。エアジェットミルを使用して、２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸を超微粉砕した。そのようにして得られた粒径Ｄ１０は１μｍ未満、Ｄ５０は５μｍ未満、そしてＤ９０は２０μｍ未満であった。
【０１８５】
１３５０．０ｇの精製水中、１５．０ｇのＨＰＭＣ  ６ｃｐｓのポリマー溶液を調製した。透明な溶液が得られた後、１３５．０ｇの超微粉砕した２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸を添加した。そのようにして得られた懸濁液を、遮光して、一夜撹拌した。その懸濁液を、室温で保った。スプレーする前に、その懸濁液を２００μｍの金網を通して篩分けした。スプレー速度は、最初の５分間は８〜１２ｇ懸濁液／分、その後１０５分間は、１０〜２０ｇ懸濁液／分であった。入口温度は７２℃であった。流動床機器（ＬａｂＣＣ３）の中で、１２５０ｇの２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸／ＨＰＭＣ懸濁液を、５００ｇのミクロクリスタリンセルロース（ＭＣＣ）球形粉末（Ｃｅｌｐｈｅｒｅ  ＣＰ−２０３（１５０〜３００μｍ））の上にスプレーした。出口空気の温度がおよそ３０℃、流動化空気の流速が約３５Ｎｍ３／時間、およびアトマイザー空気圧がおよそ２．５ｂａｒであった。その製品は、バッチサイズに応じて、１工程または数工程で作製することができる。
【０１８６】
５７．６ｇのエチルセルロース  １０ｃＰ（ＥＣ）および３８．４ｇのヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）を１５０４ｇの９５％エタノールの中に溶解させて、ポリマー溶液を調製した。そのポリマー溶液を用い、流動床機器の中、出口空気温度およそ４２℃、スプレー速度およそ１０〜１８ｇ／分で、薬物を積層させたペレット（１５０ｇ）をコーティングした。１３９５ｇのポリマー溶液をスプレーしてから、そのポリマーコーティングされたペレットを、流動床機器中で１０分間かけて乾燥させた。以下のプロセスパラメーターを参照されたい。
プロセスパラメーター          範囲：
入口温度                ７２〜７４℃
出口温度                ４２〜６０℃
流動化空気流速          ３５Ｎｍ３／時間
スプレー速度            １０〜１８ｇ／分
アトマイザー空気圧      ２．５ｂａｒ
アトマイザー空気流量    ２．６〜２．７Ｎｍ３／時間
【０１８７】
そのポリマーコーティングされたペレットを、７１０μｍの篩を通して篩別し、検定し、次いでヒプロメロースカプセルの中に充填したが、充填重量は、５ｍｇの２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸が投与されるような用量に調節した。
【０１８８】
実施例１３：ペレット状の配合物（５−時間プロファイル）の調製
以下の組成を用いてペレット状の配合物を調製した。
【０１８９】
【表１９】
2019501895.tif 000022
【０１９０】
この実施例配合物は、薬物積層、およびポリマーコーティングの流動床プロセス、およびカプセル化によって調製した。エアジェットミルを使用して、２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸を超微粉砕した。そのようにして得られた粒径Ｄ１０は１μｍ未満、Ｄ５０は５μｍ未満、そしてＤ９０は２０μｍ未満であった。
【０１９１】
１３５０．０ｇの精製水中、１５．０ｇのＨＰＭＣ  ６ｃｐｓのポリマー溶液を調製した。透明な溶液が得られた後、１３５．０ｇの超微粉砕した２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸を添加した。スプレー速度は、最初の５分間は５〜１２ｇ懸濁液／分、その後１０５分間は、１０〜２０ｇ懸濁液／分であった。入口温度は７２℃であった。流動床機器の中で、１２５０ｇの２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸／ＨＰＭＣ懸濁液を、５００ｇのミクロクリスタリンセルロース（ＭＣＣ）球形粉末（Ｃｅｌｐｈｅｒｅ  ＣＰ−３０５（３００〜５００μｍ））の上にスプレーした。出口空気の温度が、およそ３０℃、流動化空気の流速がおよそ３５Ｎｍ３／時間、およびアトマイザー空気圧がおよそ２．５ｂａｒであった。その製品は、バッチサイズに応じて、１工程または数工程で作製することができる。
【０１９２】
６１．４ｇのエチルセルロース  １０ｃＰ（ＥＣ）および３４．６ｇのヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）を１５０４ｇの９５％エタノールの中に溶解させて、ポリマー溶液を調製した。そのポリマー溶液を用い、流動床機器の中、出口空気温度およそ４２℃、スプレー速度およそ１０〜１８ｇ／分で、薬物を積層させたペレット（１５０ｇ）をコーティングした。１３０２．９ｇのポリマー溶液をスプレーしてから、そのポリマーコーティングされたペレットを、流動床器中で１０分間かけて乾燥させた。以下のプロセスパラメーターを参照されたい。
プロセスパラメーター：      範囲
入口温度                ７２〜７４℃
出口温度                ４２〜６０℃
流動化空気流速          ３５Ｎｍ３／時間
スプレー速度            １０〜１８ｇ／分
アトマイザー空気圧      ２．５ｂａｒ
アトマイザー空気流量    ２．６〜２．７Ｎｍ３／時間
【０１９３】
そのポリマーコーティングされたペレットを、７１０μｍの篩を通して篩別し、検定し、次いでヒプロメロースカプセルの中に充填したが、充填重量は、５ｍｇの２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸が投与されるような用量に調節した。
【０１９４】
実施例１４：ペレット状の配合物（８−時間プロファイル）の調製
以下の組成を用いてペレット状の配合物を調製した。
【０１９５】
【表２０】
2019501895.tif 000023
【０１９６】
この実施例配合物は、薬物積層、およびポリマーコーティングの流動床プロセス、およびカプセル化によって調製した。エアジェットミルを使用して、２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸を超微粉砕した。そのようにして得られた粒径Ｄ１０は１μｍ未満、Ｄ５０は５μｍ未満、そしてＤ９０は２０μｍ未満であった。
【０１９７】
１３５０．０ｇの精製水中、１５．０ｇのＨＰＭＣ  ６ｃｐｓのポリマー溶液を調製した。透明な溶液が得られた後、１３５．０ｇの超微粉砕した２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸を添加した。スプレー速度は、最初の５分間は５〜１２ｇ懸濁液／分、その後１０５分間は、１０〜２０ｇ懸濁液／分であった。入口温度は７２℃であった。流動床機器の中で、１２５０ｇの２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸／ＨＰＭＣ懸濁液を、５００ｇのミクロクリスタリンセルロース（ＭＣＣ）球形粉末（Ｃｅｌｐｈｅｒｅ  ＣＰ−３０５（３００〜５００μｍ））の上にスプレーした。出口空気の温度が、およそ３０℃、流動化空気の流速がおよそ３５Ｎｍ３／時間、およびアトマイザー空気圧がおよそ２．５ｂａｒであった。その製品は、バッチサイズに応じて、１工程または数工程で作製することができる。
【０１９８】
６４．８ｇのエチルセルロース  １０ｃＰ（ＥＣ）および３１．３ｇのヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）を１５０４ｇの９５％エタノールの中に溶解させた、ポリマー溶液を調製した。そのポリマー溶液を用い、流動床機器の中、出口空気温度およそ４２℃、スプレー速度およそ１０〜１８ｇ／分で、薬物を積層させたペレット（１５０ｇ）をコーティングした。１３９５ｇのポリマー溶液をスプレーしてから、そのポリマーコーティングされたペレットを、流動床機器中で１０分間かけて乾燥させた。以下のプロセスパラメーターを参照されたい。
プロセスパラメーター        範囲
入口温度                ７２〜７４℃
出口温度                ４２〜６０℃
流動化空気流速          ３５Ｎｍ３／時間
スプレー速度            １０〜１８ｇ／分
アトマイザー空気圧      ２．５ｂａｒ
アトマイザー空気流量    ２．６〜２．７Ｎｍ３／時間
【０１９９】
そのポリマーコーティングされたペレットを、７１０μｍの篩を通して篩別し、検定し、次いでヒプロメロースカプセルの中に充填したが、充填重量は、１０ｍｇの２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸が投与されるような用量に調節した。
【０２００】
実施例１５：ペレット状の配合物（１５−時間プロファイル）の調製
以下の組成を用いてペレット状の配合物を調製した。
【０２０１】
【表２１】
2019501895.tif 000024
【０２０２】
この実施例配合物は、薬物積層、およびポリマーコーティングの流動床プロセス、およびカプセル化によって調製した。エアジェットミルを使用して、２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸を超微粉砕した。そのようにして得られた粒径Ｄ１０は１μｍ未満、Ｄ５０は５μｍ未満、そしてＤ９０は２０μｍ未満であった。
【０２０３】
１３５０．０ｇの精製水中、１５．０ｇのＨＰＭＣ  ６ｃｐｓのポリマー溶液を調製した。透明な溶液が得られた後、１３５．０ｇの超微粉砕した２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸を添加した。スプレー速度は、最初の５分間は５〜１２ｇ懸濁液／分、その後１０５分間は、１０〜２０ｇ懸濁液／分であった。入口温度は７２℃であった。流動床機器の中で、１２５０ｇの２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸／ＨＰＭＣ懸濁液を、５００ｇのミクロクリスタリンセルロース（ＭＣＣ）球形粉末（Ｃｅｌｐｈｅｒｅ  ＣＰ−３０５（３００〜５００μｍ））の上にスプレーした。出口空気の温度が、およそ３０℃、流動化空気の流速がおよそ３５Ｎｍ３／時間、およびアトマイザー空気圧がおよそ２．５ｂａｒであった。その製品は、バッチサイズに応じて、１工程または数工程で作製することができる。
【０２０４】
６８．２ｇのエチルセルロース  １０ｃＰ（ＥＣ）および２７．８ｇのヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）を１５０４ｇの９５％エタノールの中に溶解させた、ポリマー溶液を調製した。そのポリマー溶液を用い、流動床機器の中、出口空気温度およそ４２℃、スプレー速度およそ１０〜１８ｇ／分で、薬物を積層させたペレット（１５０ｇ）をコーティングした。１３９５ｇのポリマー溶液をスプレーしてから、そのポリマーコーティングされたペレットを、流動床機器中で１０分間かけて乾燥させた。以下のプロセスパラメーターを参照されたい。
プロセスパラメーター：
入口温度                ７２〜７４℃
出口温度                ４２〜６０℃
流動化空気流速          ３５Ｎｍ３／時間
スプレー速度            １０〜２０ｇ／分
アトマイザー空気圧      ２．５ｂａｒ
アトマイザー空気流量    ２．６〜２．７Ｎｍ３／時間
【０２０５】
そのポリマーコーティングされたペレットを、４２５〜７１０μｍの篩を通して篩別し、検定し、次いでヒプロメロースカプセルの中に充填したが、充填重量は、１０ｍｇの２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸が投与されるような用量に調節した。
【０２０６】
実施例１６：モノエタノールアミン塩を使用したペレット状の配合物の調製
以下の組成を用いてペレット状の配合物を調製した。
【０２０７】
【表２２】
2019501895.tif 000025
【０２０８】
Ｃｅｌｐｈｅｒｅ  ＣＰ３０５（旭化成、０．３〜０．５ｍｍ）からのコアを、出発物質として使用した。そのコアをコーティングするために使用したＡＰＩ懸濁液は、ＭｉｌｌｉＱ水、超微粉砕２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸モノエタノールアミン塩（ＭＥＡ塩、以下で説明するようにした調製したもの）およびＨＰＭＣ  ６ｃｐｓからなっていた。
【０２０９】
ＭＥＡ塩で積層させたコアペレットは、ＭＥＡ塩濃度が１６５〜１７６ｍｇ／ｇの間になるように作製した。その懸濁液の乾燥含量は、２２％、２０％のＭＥＡ塩および２％のＨＰＭＣ  ６ｃｐｓであった。
【０２１０】
ＭＥＡ塩の積層コーティングのための懸濁液は、最初に精製水の中にＨＰＭＣを、マグネチックスターラーを使用して一夜かけて溶解させた。その後で、そのＭＥＡ塩を添加し、その懸濁液を撹拌してから使用した。その懸濁液は、コーティングプロセスの間、撹拌を続けた。
【０２１１】
ＭＥＡ塩で積層させたコアペレットは、底面スプレー式（ｂｏｔｔｏｍ  ｓｐｒａｙｅｄ）の流動床機器（ＭｉｎｉＧｌａｔｔ）の中で生産した。生産の典型的なスケールは、２５ｇのコアと１１８ｇのコーティング懸濁液であった。
【０２１２】
ＭＲ−フィルムのためのエタノールベースの溶液は、９５％エタノールにＥＣ／ＰＶＰを撹拌しながら添加することによって調製した。その物質は、一夜放置して溶解させた。そのコーティングは、流動床機器（ＭｉｎｉＧｌａｔｔ）の中で実施した。プロセスパラメーターを以下に示す。
【０２１３】
シード／コアペレットをＭＥＡ塩で積層させるためのプロセスパラメーター
Ｔｉｎ                  ７０〜７５℃
Ｔｏｕｔ                ４０〜６０℃
ＦＦ                    １３Ｎｍ３／時間
コーティング速度        ２〜４．０ｇ／分
アトマイザー空気圧      １．０ｂａｒ
アトマイザー空気流量    １．１〜１．３Ｎｍ３／時間
【０２１４】
プロセスパラメーター、ペレットのＭＲコーティング
Ｔｉｎ                  ７０〜７５℃
Ｔｏｕｔ                ４５〜６０℃
ＦＦ                    １１Ｎｍ３／時間
コーティング速度        ４〜６．０ｇ／分
アトマイザー空気圧      １．０ｂａｒ
アトマイザー空気流量    ０．４〜０．５Ｎｍ３／時間
【０２１５】
モノエタノールアミン塩の調製
２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸ｎ−ブタノレートから２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸モノエタノールアミン塩を、以下の手順に従って単離した。２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸ｎ−ブタノレート（（３４．８０ｇ、９２．５３ｍｍｏｌ）に対して、メチルエチルケトン（１６７ｍＬ）およびジメチルスルホキシド（４２ｍＬ）を添加した。そのようにして得られた混合物を加熱して４７〜５０℃として、溶液を形成させた。次いで濾過によりその溶液を透明にし、そのようにして得られる濾液を再加熱して４７〜５０℃とした。次いで、２−アミノエタノール（６．１ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を、少なくとも１０分の時間をかけて添加すると、溶液から反応生成物の沈殿が始まった。およそ２時間かけて、温度を０〜１０℃にまで下げ、この温度範囲で、反応生成物のスラリーを１時間撹拌した。その反応生成物を濾過により単離し、そのフィルターケーキを、メチルエチルケトンを用いて２回（２×７０ｍＬ）洗浄し、真空下、６０〜６５℃で恒量に達するまで乾燥させると、２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸モノエタノールアミン塩が、結晶質の白色固形物として得られた（３５．９１ｇ、８６．３７ｍｍｏｌ、９３．３％）。
【０２１６】
２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸から２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸モノエタノールアミン塩を、以下の手順に従って、単離することもまた可能である。２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸（６４．８１ｇ、１８１ｍｍｏｌ）に対して、メチルエチルケトン（３１１ｍＬ）およびジメチルスルホキシド（７８ｍＬ）を添加した。そのようにして得られた混合物を加熱して４７〜５０℃として、溶液を形成させた。次いで濾過によりその溶液を透明にし、そのようにして得られる濾液を再加熱して４７〜５０℃とした。次いで、２−アミノエタノール（１１．５ｍＬ、１９１ｍｍｏｌ）を、少なくとも１０分の時間をかけて添加すると、溶液から反応生成物の沈殿が始まった。およそ２時間かけて、温度を０〜１０℃にまで下げ、この温度範囲で、反応生成物のスラリーを少なくとも３０分間撹拌した。その反応生成物を濾過により単離し、そのフィルターケーキを、メチルエチルケトンを用いて２回（２×６５ｍＬ）洗浄し、真空下、６０℃で恒量に達するまで乾燥させると、２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸モノエタノールアミン塩が、結晶質の白色固形物として得られた（７１．７３ｇ、１７２．３ｍｍｏｌ、９５．１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、９０℃）：１．４０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，６Ｈ）、２．７９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．５５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｔｄ，Ｊ＝１．１，６．９，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７〜７．８４（ｍ，２Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲによる遊離酸対２−アミノエタノールの比率＝１：１．０１。
【０２１７】
実施例１７：水ベースのコーティングを使用したペレット状の配合物の調製
以下の組成を用いてペレット状の配合物を調製した。
【０２１８】
【表２３】
2019501895.tif 000026
【０２１９】
２．４７ｇのＫｏｌｌｉｃｏａｔ  ＩＲ（ポリビニルアルコール／ポリエチレングリコールグラフト化コポリマー、ＢＡＳＦ製）および３．７５ｇのタルク粉末を、６４．５２ｇの水の中に懸濁させた。一夜撹拌した後で、２９．２５ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ  ＮＭ３０Ｄ分散体を添加した。その懸濁液中の乾燥含量は、１５％（ｗ／ｗ）であった。その分散液を、室温で保った。スプレーする前に、その分散液を２００μｍの金網を通して篩分けした。そのポンプの速度は、１〜２ｇ分散体／分であった。入口温度は４１℃であった。流動床ドライヤー（ＭｉｎｉＧｌａｔｔ）の中で、３５ｇの分散体を、１０ｇの２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸の薬物で積層させたコアシード（実施例１４に記載のもの）の上に、スプレーした。出口空気の温度は約２５℃、流動化空気の流速約１４Ｎｍ３／時間、そしてアトマイザーの空気圧約１．６ｂａｒとすると、８．５％（ｗ／ｗ）活性薬物／ＭＲ顆粒が得られた。
【０２２０】
プロセスパラメーター
Ｔｉｎ                  ３８〜４３℃
Ｔｏｕｔ                ２５〜３５℃
ＦＦ                    １４Ｎｍ３／時間
コーティング速度        １〜２ｇ／分
アトマイザー空気圧      １．６ｂａｒ
アトマイザー空気流量    １．６〜１．８Ｎｍ３／時間
【０２２１】
実施例１８：ペレット状の配合物の溶出
方法
１０ｍｇの用量を有する遊離のペレット（カプセルに入ったペレットではない）として加えた放出延長性ペレットの溶出試験を、米国薬局方の試験装置ＩＩ（パドル）の一般的手順に従って、一連の異なったｐＨ媒体の中で実施した。クローズドループの中で、それぞれ個別の容器に一定分量の溶出媒体をポンプ輸送し、そして規定された時間間隔で濾過して、１０ｍｍのフローセル、ＵＶ検出（３０３ｎｍ）を備えた分光光度計を用いて分析するが、ベースライン補正は、３８０〜４２０ｎｍのところでの３点ドロップラインにより行った。２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸の放出量は、試料のクロマトグラムのＵＶレスポンスを標準の補正曲線のＵＶレスポンスと比較することによって求めた。３７℃で、５００ｍＬ溶出媒体、および１００ｒｐｍのパドル速度を使用する。
【０２２２】
イオン強度（Ｉ）を有する使用溶出媒体が適用可能であった：
ｐＨ６．８、Ｉ＝０．１：  ５０．０ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４＋２３．６ｍＭ  ＮａＯＨ
ｐＨ６．８、Ｉ＝０．０２５：  １４．２ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４＋５．４ｍＭ  ＮａＯＨ
ｐＨ６．５：  １０．４ｍＭ  Ｎａ２ＰＯ４、３．３ｍＭ  ＮａＯＨ、１０６ｍＭ  ＮａＣｌ
ｐＨ６．０：  ８０．６ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４＋９．７ｍＭ  ＮａＯＨ
ｐＨ５．５：  ７．０２ｍＭ  クエン酸＋１９．９１ｍＭ  クエン酸ナトリウム二水和物
ｐＨ４：  ４２．１ｍＭ  クエン酸＋２７．３ｍＭ  クエン酸ナトリウム二水和物
ｐＨ１：  ０．１Ｍ  ＨＣｌ
【０２２３】
溶出試験の結果
図７は、実施例１２に記載の３−時間用のペレット状の配合物についての、溶出プロファイルを示している。放出速度は、その媒体のｐＨの影響を受ける。注：ｐＨ６．８の媒体のイオン強度は０．１であった。
【０２２４】
図８は、実施例１３に記載の５−時間用のペレット状の配合物についての、溶出プロファイルを示している。放出速度は、その媒体のｐＨの影響を受ける。注：ｐＨ６．８の媒体のイオン強度は０．１であった。
【０２２５】
図９は、実施例１４に記載の８−時間用のペレット状の配合物についての、溶出プロファイルを示している。放出速度は、その媒体のｐＨの影響を受ける。注：ｐＨ６．８の媒体のイオン強度は０．１であった。
【０２２６】
図１０は、実施例１５に記載の１５−時間用のペレット状の配合物についての、溶出プロファイルを示している。放出速度は、その媒体のｐＨの影響を受ける。注：ｐＨ６．８の媒体のイオン強度は０．１であった。
【０２２７】
図１１は、実施例１６に記載のモノエタノールアミン塩のペレット状の配合物についての、溶出プロファイルを示している。放出は、媒体のｐＨの影響をあまり受けていない。注：ｐＨ６．８の媒体のイオン強度は０．１であった。
【０２２８】
図１２は、実施例１６に従って調製したモノエタノールアミン塩のペレット状の配合物についての溶出プロファイルを示しているが、ただし唯一の変更点として、ＰＶＰとＥＣの重量比を、２４％ＰＶＰ  Ｋ３０（７６％ＥＣ）から２３％ＰＶＰ  Ｋ３０（７７％ＥＣ）に変化させた。放出は、媒体のｐＨまたは試験したイオン強度の影響をあまり受けていない。
【０２２９】
実施例１９：イヌのモデルにおけるＰＫ試験−ペレット状の配合物およびＭＲ４
ラブラドル犬における薬物動態学的試験を絶食条件下で実施し、用量２．５ｍｇおよび５ｍｇ（これは、ヒトの用量では、それぞれ５ｍｇおよび１０ｍｇに相当する）での、ＭＲ４錠剤を用いた４種の異なったペレット状の配合物および経口溶液の相対的バイオアベイラビリティを比較した。この検討において試験したＭＲ４錠剤は、実施例５に記載したものである。この検討において試験したペレット状の配合物は、実施例１２〜１７に記載したものである。
【０２３０】
すべての配合物において、参照溶液に比較して、相対的バイオアベイラビリティが低いことが観察された（表１１および図１３参照）。５時間用および８時間用ペレットの相対的バイオアベイラビリティは、ＭＲ４錠剤のそれと同等であったが、それに対して、モノエタノールアミン塩および水系コーティングされたペレットは、他の５時間用および８時間用ペレット配合物に比較して、相対的バイオアベイラビリティが顕著に低かった。
【０２３１】
【表２４】
2019501895.tif 000027
【０２３２】
実施例２０：第Ｉ相臨床試験−ペレット状の配合物およびＭＲ４
健康な成人男性被験者における、第１相の、無作為に分類された、非盲検の、５ｗａｙクロスオーバー薬物動態学的（ＰＫ）および薬力学的（ＰＤ）試験をデザインして、２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸の５ｍｇおよび１０ｍｇカプセル、ならびに１０ｍｇの用量（２．５ｍｇ×４）で投与した、２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸の２．５ｍｇＭＲ４錠剤の相対的バイオアベイラビリティを評価した。この試験では、２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸の、ＰＫおよびＰＤに及ぼす高脂肪摂食の影響を評価した。２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸の投与に関連して、以下のタイムポイントで血漿のＰＫ試料を採取した：投与前３０分以内、投与後３０分、１時間、１．５時間、２時間、３時間、４時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、および７２時間。２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸をペレット組成物として投与した後の、平均の血漿の薬物動態学的パラメーターをまとめて、表１２に示す。
【０２３３】
【表２５】
2019501895.tif 000028
【０２３４】
絶食条件下でのそれぞれの配合物についての平均血漿中濃度対時間のプロファイルを図１４に示し、摂食条件下でのそれぞれの配合物についてのプロファイルを図１５に示す。図１６に、絶食条件および摂食条件の両方において、実施例１４に記述された８−時間用ペレット状の配合物を１０ｍｇ投与した場合の、平均血漿中濃度対時間のプロファイルを示す。
【０２３５】
５ｍｇ用量での５時間用ペレット状の配合物の曝露は、１０ｍｇ用量のＭＲ４の場合に観察されるのと同様であった。８時間用および１５時間用のペレット状の配合物は、同じ用量のＭＲ４配合物よりは高いバイオアベイラビリティを示したが、このことは、その化合物の結腸吸収レベルが、その物理化学的性質から考えると、予想外に高いということを示唆している。ペレット状の配合物はすべて、顕著な食事の影響を示さず、変動性は、ＭＲ４配合の場合と同様であった（％ＣＶとして測定）。Ｃｍａｘ／ＡＵＣ比の順位序列は次の通りである：ＩＲｃａｐ＞＞５時間用＞８時間用≒ＭＲ４＞１５時間放出形。５時間用ペレット状の配合物は、ＭＲ４よりも高いＣｍａｘ／ＡＵＣ比を有していた（この試験においては、０．１９対０．１７（ＭＲ４））。８時間用および１５時間用いずれのペレット状の配合物も、この試験においては、Ｃｍａｘ／ＡＵＣ比がＭＲ４よりも低かった（それぞれ、０．１５および０．１２）。
【０２３６】
それらの配合物を投与することによって達成されるｓＵＡの低下を、次の表に示す。
【０２３７】
【表２６】
2019501895.tif 000029
【０２３８】
実施例２１：薬物積層プロセスによる各種のペレット状の配合物の調製
実施例１１に記載したプロセスに従って、いくつかのペレット状の配合物を調製した。表１３に、組成およびプロセスパラメーターの詳細と共に、実施例１８に記述された溶出法に従って試験した、ｐＨ６．８の媒体中への８０％放出までの溶出時間（イオン強度０．１、媒体９００ｍＬ、１００ｒｐｍ）を示す。
【０２３９】
【表２７】
2019501895.tif 000030
【０２４０】
実施例２２：用量４．５、６、おおび１２ｍｇのペレット状の配合物（８−時間プロファイル）の調製
以下の組成を有するペレット状の配合物を調製した。
【０２４１】
【表２８】
2019501895.tif 000031
【０２４２】
１７１０．３ｇの水中、１９．０ｇのＨＰＭＣ  ６ｃｐｓのポリマー溶液を調製した。透明な溶液が得られた後、１７１．０ｇの超微粉砕した２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸を添加した。その懸濁液を、遮光して、一夜撹拌した。その懸濁液を、室温で保った。スプレーする前に、その懸濁液を２００μｍの金網を通して篩分けした。スプレー速度は、最初の５分間は８〜１１ｇ懸濁液／分、その後１１１分間は、１５〜２０ｇ懸濁液／分であった。入口温度は７３℃であった。流動床機器（ＬａｂＣＣ３）の中で、１５８７．５ｇの２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸／ＨＰＭＣ懸濁液を、５００ｇのミクロクリスタリンセルロース（ＭＣＣ）球形粉末（Ｃｅｌｐｈｅｒｅ  ＣＰ−３０５（３００〜５００μｍ））の上にスプレーした。出口空気の温度が、およそ３０℃、流動化空気の流速がおよそ３５Ｎｍ３／時間、およびアトマイザー空気圧がおよそ２．５ｂａｒであった。その製品は、バッチサイズに応じて、１工程または数工程で作製することができる。
【０２４３】
１００ｇのこれらの顆粒を、４６０ｇの９５％エタノールの中に２０．０ｇのエチルセルロース  １０ｃＰ（ＥＣ）および９．４ｇのヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）を溶解させた溶液を用いて、流動床機器（ＬａｂＣＣ３）中、出口空気の温度４２℃、スプレー速度平均２０ｇ溶液／分でコーティングした。プロセスパラメーターは以下のとおりであった：
プロセスパラメーター
Ｔｉｎ                  ７０〜７５℃
Ｔｏｕｔ                ４０〜６０℃
ＦＦ                    ３５Ｎｍ３／時間
コーティング速度        １８〜２２ｇ／分
アトマイザー空気圧      ２．５ｂａｒ
アトマイザー空気流量    ２．６〜２．７Ｎｍ３／時間
【０２４４】
そのペレット状の配合物の溶出試験は、実施例８に開示された方法に従って実施したが、ｐＨ６．８の緩衝液（イオン強度０．１、５０．０ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４＋２３．６ｍＭ  ＮａＯＨ）、３７℃、１００ｒｐｍのパドル速度を使用した。図１７に、この実施例２２において先に記したようにして製造したペレットについての溶出プロファイルを示す。
【０２４５】
実施例２３：第Ｉ相臨床試験−ペレット状の配合物（８−時間プロファイル、４．５、６および１２ｍｇ用量）
健康な成人男性被験者における、第１相の、無作為に分類された、非盲検の、３ｗａｙクロスオーバー薬物動態学的（ＰＫ）試験をデザインして、２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸の４．５、６、および１２ｍｇカプセルの相対的バイオアベイラビリティを評価したが、実施例２２に記載の８−時間用プロファイル配合物を使用して、実施した。高脂肪摂食が、２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸のＰＫにおよぼす影響を評価するための試験もまた、実施した。２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸の投与に関連して、以下のタイムポイントで血漿のＰＫ試料を採取した：投与前３０分以内、投与後３０分、１時間、１．５時間、２時間、３時間、４時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、および７２時間。
【０２４６】
２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸をペレット組成物として投与した後の、平均の血漿の薬物動態学的パラメーターをまとめて、次の表に示す。
【０２４７】
【表２９】
2019501895.tif 000032
【０２４８】
摂食の影響の試験における、２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸をペレット組成物として投与した後の、平均の血漿の薬物動態学的パラメーターをまとめて、次の表に示す。
【０２４９】
【表３０】
2019501895.tif 000033
【０２５０】
ペレット状の配合物の場合では、ＣｍａｘまたはＡＵＣに関しては、食事の影響は顕著には観察されなかった。さらに、Ｃｍａｘ／ＡＵＣの比は、摂食により低下した。
【０２５１】
実施例２４：用量４．５、６、おおび１２ｍｇのペレット状の配合物（８−時間プロファイル）の調製
以下の組成を有するペレット状の配合物を調製した。
【０２５２】
【表３１】
2019501895.tif 000034
【０２５３】
１３９５０ｇの水中、１５５ｇのＨＰＭＣ  ６ｃｐｓのポリマー溶液を、余分に調製した。透明な溶液が得られた後、１３９５ｇの超微粉砕した２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸を添加した。その懸濁液を、遮光して、撹拌した。その懸濁液を、室温で保った。スプレーする前に、その懸濁液を２００μｍの金網を通して篩分けした。そのスプレー速度は、最初の１８分間は９０．０〜９５．０ｇ懸濁液／分の間、その後１４４分間は９６．０〜９７．０ｇ懸濁液／分であった。入口温度は７４℃であった。流動床機器（ＦＢＣ０１）の中で、１５５３０．０ｇの２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸／ＨＰＭＣの懸濁液を、９０００．０ｇのミクロクリスタリンセルロース（ＭＣＣ）球形粉末（Ｖｉｖａｐｕｒ  ５００〜７００μｍ（ＪＲＳ  Ｐｈａｒｍａ））の上にスプレーした。その出口空気の温度はおよそ２６．４℃（２４．４〜３９．２℃）、流動化空気の流速はおよそ１８３Ｎｍ３／時間、そしてアトマイザーの空気圧はおよそ２．６ｂａｒであった。その製品は、バッチサイズに応じて、１工程または数工程で作製することができる。
【０２５４】
流動床機器（ＦＢＣ０１）中、出口空気の温度２３〜４５℃、スプレー速度、平均２４１．０ｇ溶液／分で、９０００ｇのこれらの顆粒を、３６１９０ｇの９５％エタノールの中に１６４０ｇのエチルセルロース  １０ｃＰ（ＥＣ）および６７０ｇのヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）を溶解させた溶液を用いてコーティングした。プロセスパラメーターは以下のとおりであった：
プロセスパラメーター
Ｔｉｎ                            １００℃
Ｔｏｕｔ                          ２３〜４５℃
ＦＦ                              １８３Ｎｍ３／時間
コーティング速度                  ２３５．０〜２４５．０ｇ／分（目標、２４１．０ｇ／分）
アトマイザー空気圧                ４．５〜４．９ｂａｒ
アトマイザー空気流量（測定値）    ２１．５〜２３．０Ｎｍ３／時間
【０２５５】
ステアリン酸マグネシウムを用いて、得られた放出制御性ペレットを潤滑化し、ＨＰＭＣカプセルの中に充填した。
【０２５６】
そのペレット状の配合物の溶出試験は、実施例８に開示された方法に従って実施したが、ｐＨ６．８の緩衝液（イオン強度０．１、５０．０ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４＋２３．６ｍＭ  ＮａＯＨ）、３７℃、１００ｒｐｍのパドル速度を使用した。図１８に、この実施例２４において先に記したようにして製造したペレットについての溶出プロファイルを示す。
【図１】
2019501895.tif 000035
【図２】
2019501895.tif 000036
【図３】
2019501895.tif 000037
【図４】
2019501895.tif 000038
【図５】
2019501895.tif 000039
【図６】
2019501895.tif 000040
【図７】
2019501895.tif 000041
【図８】
2019501895.tif 000042
【図９】
2019501895.tif 000043
【図１０】
2019501895.tif 000044
【図１１】
2019501895.tif 000045
【図１２】
2019501895.tif 000046
【図１３】
2019501895.tif 000047
【図１４】
2019501895.tif 000048
【図１５】
2019501895.tif 000049
【図１６】
2019501895.tif 000050
【図１７】
2019501895.tif 000051
【図１８】
2019501895.tif 000052
【国際調査報告】
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2019501895.tif 000054
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