(57)【要約】  本発明は、バレニクリンまたはこの薬学的に許容可能な塩を有効成分とする薬学製剤に関する。より具体的に、バレニクリン特有の味、特に、苦くて舌がピリピリする（焼ける）ような味である苦味が効果的に遮蔽されて、甘味剤ないし着香剤の制限的な使用が可能であり、薬学的に有効な量のバレニクリンまたはこの薬学的に許容可能な塩を含みながらも、刺激なしに口腔に投与可能であることから、服用上の利便性を担保した、口腔投与用薬学製剤およびこの製造方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分としてバレニクリンまたはこの薬学的に許容可能な塩を含み、カルボキシル基を含むアニオンポリマーおよびアミノ基を含むカチオンポリマーを両方とも含むことを特徴とする、苦味の遮蔽された口腔投与用薬学製剤。
【請求項２】
前記有効成分は、バレニクリン酒石酸塩、バレニクリンサリチル酸塩、バレニクリンスルフェート、バレニクリンフマレート、バレニクリンオキサレート、バレニクリンヒドロクロリド、バレニクリンヒドロブロミド、バレニクリンシトレート、バレニクリンマレート、バレニクリンスクシネート、バレニクリンホスフェート、バレニクリントシレート、バレニクリン塩基およびバレニクリンメシレートよりなる群から選ばれた一種以上であることを特徴とする、請求項１に記載の苦味の遮蔽された口腔投与用薬学製剤。
【請求項３】
前記カルボキシル基を含むアニオンポリマーは、ポリアクリル系アニオンポリマー、ポリスチレン系アニオンポリマー、またはこれらの混合物であることを特徴とする、請求項１に記載の苦味の遮蔽された口腔投与用薬学製剤。
【請求項４】
前記カルボキシル基を含むアニオンポリマーは、メタクリル酸およびジビニルベンゼンの架橋重合体、スチレンおよびジビニルベンゼンの架橋重合体、アクリル酸およびジビニルベンゼンの架橋重合体またはこれらの混合物のうちのいずれか一種以上であることを特徴とする、請求項１に記載の苦味の遮蔽された口腔投与用薬学製剤。
【請求項５】
前記アミノ基を含むカチオンポリマーは、メタアクリル酸、アクリル酸またはスチレンをモノマーとし、且つ、アミノ基を含む共重合体であることを特徴とする、請求項１に記載の苦味の遮蔽された口腔投与用薬学製剤。
【請求項６】
前記カルボキシル基を含むアニオンポリマーの総重量に対する、前記アミノ基を含むカチオンポリマーの総重量の重量比は、５：１〜１：４の範囲であることを特徴とする、請求項１に記載の苦味の遮蔽された口腔投与用薬学製剤。
【請求項７】
前記バレニクリンまたはこの薬学的に許容可能な塩の総重量に対する、前記カルボキシル基を含むアニオンポリマーおよび前記アミノ基を含むカチオンポリマーの総重量の重量比は、１０：１〜１：１００の範囲であることを特徴とする、請求項１に記載の苦味の遮蔽された口腔投与用薬学製剤。
【請求項８】
前記バレニクリンまたはこの薬学的に許容可能な塩の総重量、前記カルボキシル基を含むアニオンポリマーの総重量、および前記アミノ基を含むカチオンポリマーの総重量の重量比は、１：８：２の範囲であることを特徴とする、請求項１に記載の苦味の遮蔽された口腔投与用薬学製剤。
【請求項９】
前記口腔投与用薬学製剤は、禁煙補助療法剤であることを特徴とする、請求項１に記載の苦味の遮蔽された口腔投与用薬学製剤。
【請求項１０】
前記口腔投与用薬学製剤は、口腔内で溶解または分散される剤形に製剤化されることを特徴とする、請求項１に記載の苦味の遮蔽された口腔投与用薬学製剤。
【請求項１１】
前記口腔投与用薬学製剤は、速効性崩壊錠剤またはフィルム剤形であることを特徴とする、請求項１０に記載の苦味の遮蔽された口腔投与用薬学製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１６年１月８日付けで出願された韓国特許出願第１０−２０１６−０００２７９７号に基づく優先権を主張し、当該出願の明細書および図面に開示されたすべての内容は、本出願に援用される。
【０００２】
本発明は、バレニクリンまたはこの薬学的に許容可能な塩を有効成分とする薬学製剤に関する。より具体的に、バレニクリン特有の味、特に、苦くて舌がピリピリする（焼ける）ような味である苦味が効果的に遮蔽されて、甘味剤ないし着香剤の制限的な使用が可能であり、薬学的に有効な量のバレニクリンまたはこの薬学的に許容可能な塩を含みながらも、刺激なしに口腔に投与可能であることから、服用上の利便性を担保した、口腔投与用薬学製剤およびこの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
バレニクリン（Ｖａｒｅｎｉｃｌｉｎｅ）は、次の構造を有する：
【０００４】
【化１】
2019501207.tif 000002
【０００５】
バレニクリンは、５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］−ヘキサデカ−２（１１）,３，５，７，９−ペンタンまたは７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，１０−メタノ−６Ｈ−ピラジノ［２，３−ｈ］［３］−ベンズアゼピンとも呼ばれる。バレニクリンおよびその薬剤学的に許容される酸付加塩は、国際公開特許第ＷＯ９９／３５１３１号に論及されている。
【０００６】
バレニクリンは、神経細胞ニコチン作用性アセチルコリン特異的受容体部位に結合し、コリン作動性作用を調節する場合に有用である。したがって、バレニクリンは、例えば、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、壊疽性膿皮症およびクローン病が含まれるがこれに制限されるわけではない）、過敏性腸症候群、 痙性ジストニー、慢性疼痛、急性疼痛、セリアックスプルー（ｃｅｌｉａｃ ｓｐｒｕｅ）、嚢炎、血管収縮、不安、パニック障害、うつ病、双極性障害、自閉症、睡眠障害、時差ぼけ、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知機能不全、高血圧症、過食症、食欲不振、肥満症、心臓不整脈、胃酸過分泌、潰瘍、クロム親和性細胞腫、進行性核上性麻痺、薬物への依存症および嗜癖（例えば、ニコチン（および（または）タバコ製品）、アルコール、ベンゾジアゼピン、バルビツール酸塩、オピオイドまたはコカインへの依存症または嗜癖）、頭痛、片頭痛、発作、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、精神病、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジー、運動過多症、失読症、統合失調症、多発梗塞性認知症、年齢と関連する認知能低下、小発作性てんかんを含めたてんかん、アルツハイマー病（老人性認知症）（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）およびトゥレット症候群（Ｔｏｕｒｅｔｔｅ’ｓ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）を含めた多種多様な状態または疾患の治療において有用である。
【０００７】
バレニクリン酒石酸塩は、１ｍｇまたは０．５ｍｇ容量含有錠剤が市販中であり、ニコチン嗜癖を低減したり、またはタバコ消費嗜癖または低減を補助したりする禁煙治療補助療法剤として用いられている。
【０００８】
バレニクリンは、様々な経路での投与が可能であるが、持ち運びおよび服用上の利便性を考慮するとき、経口剤形であることが好ましく、さらに好ましくは、経口内分散性剤形であってもよい。しかしながら、バレニクリンは、バレニクリン特有の苦くて舌がピリピリする（焼ける）ような味（ｂｉｔｔｅｒ ｔａｓｔｅ、ｂｕｒｎｉｎｇ ｔａｓｔｅ）、つまり、苦味があるだけではなく、喉越しの際に不快感を与える虞があるという問題があり、バレニクリン塩の変更（例えば、バレニクリン酒石酸塩、バレニクリンサリチル酸塩、バレニクリンスルフェート、バレニクリンフマレート、バレニクリンオキサレート、バレニクリンヒドロクロリド、バレニクリンヒドロブロミド、バレニクリンシトレート、バレニクリンマレート、バレニクリンスクシネート、バレニクリンホスフェート、バレニクリントシレート、バレニクリン塩基およびバレニクリンメシレート）の際にもこのような苦味の問題が依然として残っていて、口腔投与用、特に、口腔投与の際にその味が直接的に感じられる口腔内分散性剤形、例えば、口腔溶解フィルム、口腔崩壊錠、懸濁液、懸濁錠、速効性崩壊錠、口腔崩壊カプセル、口腔崩壊顆粒、口腔崩壊トローチ剤、舌下錠、散剤および／またはチュアブル錠に製造することは決して容易ではない。とりわけ、長期に亘って随時服用してはじめて薬効が利く状態または疾患の治療のための口腔投与用薬学製剤の有効成分として用いるのに困難さがある。
【０００９】
この理由から、甘味剤または着香剤など当業界において味の遮蔽（Ｔａｓｔｅ Ｍａｓｋｉｎｇ；ＴＭ）効果があると知られている様々な成分を用いて、バレニクリンないしこの薬学的に許容可能な塩の苦味を遮蔽しようとする試みがあったが、これらの成分では喉越しの際の刺激を除去することができないという限界が指摘され、このため、バレニクリンないしこの薬学的に許容可能な塩の苦味が遮蔽された口腔投与用薬学製剤の開発が切望されているのが現状である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】国際公開特許第ＷＯ９９／３５１３１号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明が解決しようとする課題は、バレニクリン特有の苦味を効果的に遮蔽し、喉越しの際の刺激を除去して、バレニクリンを有効成分として含有する薬学製剤を経口投与するときの不快感を効果的に遮蔽することにより、長期にわたって随時服用可能な口腔投与用薬学製剤およびこの製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
上記の技術的課題を解決するために、本発明は、有効成分としてバレニクリンまたはこの薬学的に許容可能な塩を含み、苦味遮蔽成分（Ｔａｓｔｅ Ｍａｓｋｉｎｇ Ａｇｅｎｔ）としてカルボキシル基を含むアニオンポリマーおよびアミノ基を含むカチオンポリマーを両方とも含む口腔投与用薬学製剤、この製造方法およびこれを必要とする対象の口腔に投与して治療する方法を提供する。
【００１３】
本発明者らは、本件を出願する前に薬物の苦味の遮蔽のためにイオン交換樹脂を用いたことがあるが、イオン交換樹脂を単独で用いただけでは、バレニクリンまたはこの塩の強い苦味を効果的に遮蔽し難いという知見を得た。このため、カルボキシル基を含むアニオンポリマーおよびアミノ基を含むカチオンポリマーを組み合わせると、これらの間に相乗効果を引き起こして少量だけでもバレニクリンまたはこの薬学的に許容可能な塩特有の苦味を遮蔽（Ｔａｓｔｅ Ｍａｓｋｉｎｇ）するのに非常に効果的であり、別途の甘味剤ないし着香剤を用いなくても苦味が遮蔽可能であり、喉越しの際に刺激を低減し得る優れた効果があることを確認し、本発明を完成するに至った。
【００１４】
一態様によれば、本発明は、有効成分としてバレニクリンまたはこの薬学的に許容可能な塩を含み、カルボキシル基を含むアニオンポリマーおよびアミノ基を含むカチオンポリマーを両方とも含む、苦味の遮蔽された口腔投与用薬学製剤を提供する。
【００１５】
本発明は、有効成分として、バレニクリンまたはこの薬学的に許容可能な塩を用いる。
本発明において、「有効成分」という用語は、治療的に活性がある化合物、この任意のプロドラッグ、および化合物およびこのプロドラッグの薬学的に許容可能な塩および溶媒和物を意味する。
【００１６】
本発明において、「バレニクリン」には、親薬物、このプロドラッグ、および親薬物およびこのプロドラッグの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物が含まれる。バレニクリンの親薬物については国際公開特許第ＷＯ９９／３５１３１号に記載されており、当該内容は、本願に参照として取り込まれる。バレニクリンを製造する方法は、米国特許第６,４１０,５５０号に記述されており、当該内容は、本願に参照として取り込まれる。バレニクリンのラセミ混合物の分割については、国際公開特許第ＷＯ０１／６２７３６号に記載されており、当該内容は、本願に参照として取り込まれる。
【００１７】
本発明に係る薬学製剤の有効成分として、バレニクリンの代わりにまたはこれとともにバレニクリン誘導体を含むことができる。したがって、本発明に係る薬学製剤は、バレニクリンと同等な薬学活性を有する誘導体を含むことができる。
【００１８】
本発明において、「薬学的に許容可能な」という用語は、組成物を構成する他の成分、および／またはこれから治療される哺乳動物と化学的、物理的、および／または毒性学的に相溶性がなければならないことを意味する。
【００１９】
本発明において、「薬学的に許容可能な塩」という用語は、無機酸および有機酸から誘導された非毒性酸付加塩を意味する。好適な塩誘導体としては、例えば、ハライド、トシレート、メシレート、チオシアネート、スルフェート、ビスルフェート、スルファイト、ビスルファイト、アリールスルホネート、アルキルスルフェート、フマレート、オキサレート、ホスホネート、ホスフェート、モノヒドロゲン−ホスフェート、ジヒドロゲンホスフェート、メタホスフェート、ピロホスホネート、アルカノエート、シクロアルキルアルカノエート 、アリールアルコネート、アジペート、アルギネート、アスパルテート、ベンゾエート、フマレート、グルコヘプタノエート、グリセロホスフェート、ラクテート、マレート、ニコチネート、パルミテート、ペクチネート、ピクレート、ピバレート、スクシネート、タルトレート、シトレート、カンフォレート、カンフォスルホネート、ジグルコネート、トリフルオロアセテート、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、またはサリチレートなどが含まれ、バレニクリン特有の苦味を有する薬学的に許容可能な塩であれば、いずれも含まれ、これに制限されるわけではない。好ましくは、バレニクリンまたはこの薬学的に許容可能な塩は、バレニクリンサリチル酸塩、バレニクリンスルフェート、バレニクリンフマレート、バレニクリンオキサレート、バレニクリンヒドロクロリド、バレニクリンヒドロブロミド、バレニクリンシトレート、バレニクリンマレート、バレニクリンスクシネート、バレニクリンホスフェート、バレニクリントシレートおよびバレニクリンメシレートよりなる群から選ばれた一種以上であってもよい。酸付加塩は、通常の方法、例えば、化合物を過量の酸水溶液に溶解させ、この塩を水混和性有機溶媒、例えば、メタノール、エタノール、アセトンまたはアセトニトリルを用いて沈殿させて製造してもよい。同モル量の化合物および水中の酸またはアルコールを加熱し、次いで、前記混合物を蒸発させて乾燥させるか、または析出された塩を吸引・ろ過してもよい。
【００２０】
本発明に係る有効成分として上述したバレニクリンおよびこの薬学的に許容可能な塩を制限なしに用いることができるが、バレニクリン酒石酸塩よりは、バレニクリンサリチル酸塩、バレニクリンスルフェート、バレニクリンフマレート、バレニクリンオキサレート、バレニクリンヒドロクロリド、バレニクリンヒドロブロミド、バレニクリンシトレート、バレニクリンマレート、バレニクリンスクシネート、バレニクリンホスフェート、バレニクリントシレートまたはバレニクリンメシレートを用いることが好ましく、より好ましくは、バレニクリンスルフェート、バレニクリンヒドロクロリド、バレニクリンサリチレート、バレニクリンヒドロブロミド、またはバレニクリン塩基を用いてもよく、最も好ましくは、バレニクリンサリチレートを用いてもよいが、バレニクリンサリチレートは、酸化反応に対する安定性に優れている。
【００２１】
本発明は、苦味遮蔽成分としてカルボキシル基を含むアニオンポリマーおよびアミノ基を含むカチオンポリマーを両方とも用いる。
【００２２】
本発明において、「成分」という用語は、バレニクリン、プロドラッグまたはこれらの薬学的に許容可能な塩および溶媒和物とともに製剤化し得るあらゆる賦形剤、可塑化剤、崩壊剤、希釈剤、溶媒、浸透増進剤、保存剤、緩衝剤、ゲル形成剤、潤滑剤、担体、安定化剤、ゲル、染料、顔料、界面活性剤、不活性充填剤、粘着剤、組織化剤（ｔｅｘｔｕｒｉｚｅｒｓ）、軟化剤、乳化剤およびこれらの混合物など、薬学製剤を構成するあらゆる物質を意味する。
【００２３】
本発明において、前記「カルボキシル基を含むアニオンポリマー」は、非毒性であり、且つ、バレニクリンまたはこの薬学的に許容可能な塩の薬学活性を阻害しないものである限り、制限なしに用いることができるが、好ましくは、ポリアクリル系が用いられる。さらに好ましくは、アクリル酸およびジビニルベンゼンの架橋重合体、メタクリル酸およびジビニルベンゼンの架橋重合体（例えば、Ｋｙｒｏｎ−Ｔ−１０４（登録商標）、Ｋｙｒｏｎ−Ｔ−１１４（登録商標）、Ｋｙｒｏｎ−Ｔ−１３４（登録商標）、ＡｍｂｅｒｌｉｔｅＩＲＰ６４（登録商標）、ＡｍｂｅｒｌｉｔｅＩＲＰ８８（登録商標）、ＡｍｂｅｒｌｉｔｅＩＲＣ５０（登録商標）、ＴｕｌｓｉｏｎＴ３３９（登録商標）、ＴｕｌｓｉｏｎＴ３３５（登録商標）、Ｐｕｒｏｌｉｔｅ Ｃ１０２ＤＲ（登録商標）、Ｐｕｒｏｌｉｔｅ Ｃ１０８ＤＲ（登録商標）、Ｐｕｒｏｌｉｔｅ Ｃ１１５ＨＭＲ（登録商標）、Ｐｕｒｏｌｉｔｅ Ｃ１１５ＫＭＲ（登録商標）、ＩＮＤＩＯＮ２０４（登録商標）、ＩＮＤＩＯＮ２１４（登録商標）、ＩＮＤＩＯＮ２３４（登録商標）、ＩＮＤＩＯＮ２３４Ｓ（登録商標）、ＩＮＤＩＯＮ２６４（登録商標）、ＩＮＤＩＯＮ４１４（登録商標）、ＩＮＤＩＯＮ４６４（登録商標）またはＩＮＤＩＯＮ２９４（登録商標）などが含まれるが、これらに制限されるわけではない）、またはメタアクリル酸およびメチルメタクリレートの共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０  Ｄ−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）  Ｌ  １００−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）  Ｌ  １００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）  Ｌ  １２，５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） Ｓ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）  Ｓ１２，５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）  ＦＳ  ３０Ｄなどが含まれるが、これらに制限されるわけではない）、アクリル酸共重合体であるカルボマーが含まれる。これは、水溶液上でＣＯＯ−の形態にイオン化し、固体相としてはＣＯＯ−Ｎａ＋、ＣＯＯ−Ｋ＋あるいはＣＯＯＨの形態で存在する。
【００２４】
本発明に係る薬学製剤組成物において、組成物の総重量に対して、カルボキシル基を含むアニオンポリマーは、１〜６０重量％で含まれてもよく、さらに好ましくは、３〜２０重量％で含まれてもよい。カルボキシル基を含むアニオンポリマーが１重量％未満で含まれれば、苦味遮蔽効果を発揮し難く、カルボキシル基を含むアニオンポリマーが６０重量％超えで含まれれば、薬学製剤の総重量が増加して口腔内における崩壊速度、食感、服用上の利便性が著しく低下し、大きさの増加により持ち運び性が打ち消される可能性が高い。
【００２５】
本発明において、前記「アミノ基を含むカチオンポリマー」は、非毒性であり、且つ、バレニクリンまたはこの薬学的に許容可能な塩の薬学活性を阻害しないものである限り、制限なしに用いることができ、天然カチオンポリマーおよび合成カチオンポリマーが含まれる。好ましくは、アクリル酸、メタクリル酸またはスチレンを単量体（ｍｏｎｏｍｅｒ）とする重合体としてアミノ基を有するカチオンポリマーが含まれる。例えば、カチオン性メタクリル酸コーポリマーであるアミノアルキルメタクリレート共重合体としては、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｅ １００（登録商標）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｅ ＰＯ（登録商標）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｅ １２．５（登録商標）、スチレン系共重合体としては、ＫｙｒｏｎＴ−１２３（登録商標）、Ｉｎｄｉｏｎ４５４（登録商標）、アクリル酸共重合体としては、Ｐｕｒｏｌｉｔｅ Ａ８３０ＥＭＲ（登録商標）などが挙げられる。これらに加えて、天然カチオンポリマーとしては、レシチン、キトサン、ゼラチンなどが挙げられるが、これらに制限されるわけではない。
【００２６】
本発明に係る薬学製剤組成物において、組成物の総重量に対して、カチオンポリマー、好ましくはアミノ基を有するカチオンポリマーは、１〜６０重量％で含まれてもよく、さらに好ましくは、２〜２０重量％で含まれてもよい。アミノ基を有するカチオンポリマーが１重量％未満で含まれれば、苦味遮蔽効果を発揮し難く、アミノ基を有するカチオンポリマーの含量が６０重量％を超える場合、全重量が増加して口腔内における崩壊速度、食感、服用上の利便性が著しく低下し、大きさの増加により持ち運び性が打ち消される可能性が高い。
【００２７】
また、本発明に係る薬学製剤において、前記バレニクリンまたはこの薬学的に許容可能な塩の総重量に対するカルボキシル基を含むアニオンポリマーの総重量の重量比は、１０：１〜１：１００の範囲であることが好ましく、さらに好ましくは、１０：１〜１：１０の範囲であってもよい。重量比が１０：１未満である場合、 苦味遮蔽効果を発揮し難く、重量比が１：１００を超える場合、全重量が増加して口腔内における崩壊速度、食感、服用上の利便性が著しく低下し、大きさの増加により持ち運び性が打ち消される可能性が高い。
【００２８】
さらに、本発明に係る薬学製剤において、前記バレニクリンまたはこの薬学的に許容可能な塩の総重量に対するカチオンポリマーの総重量の重量比は、１０：１〜１：１００の範囲であることが好ましく、さらに好ましくは、１０：１〜１：１０の範囲であってもよい。重量比が１０：１未満である場合、苦味遮蔽効果を発揮し難く、重量比が１：１００を超える場合、全重量が増加して口腔内における崩壊速度、食感、服用上の利便性が著しく低下し、大きさの増加により持ち運び性が打ち消される可能性が高い。
【００２９】
さらに、本発明に係る薬学製剤において、前記バレニクリンまたはこの薬学的に許容可能な塩の総重量に対する前記カルボキシル基を含むアニオンポリマーおよび前記アミノ基を含むカチオンポリマーの総重量の重量比は、１０：１〜１：１００の範囲であることが好ましく、さらに好ましくは、１０：１〜１：１０の範囲であってもよい。重量比が１０：１未満である場合、苦味遮蔽効果を発揮し難く、重量比が１：１００を超える場合、全重量が増加して口腔内における崩壊速度、食感、服用上の利便性が著しく低下し、大きさの増加により持ち運び性が打ち消される可能性が高い。
【００３０】
加えて、本発明に係る薬学製剤において、カルボキシル基を含むアニオンポリマーおよびアミノ基を含むカチオンポリマーは、相乗効果を引き起こして優れた苦味遮蔽効果を発揮することから、前記カルボキシル基を含むアニオンポリマーの総重量に対する前記アミノ基を含むカチオンポリマーの総重量の重量比は、１０：１〜１：１００の範囲であってもよく、さらに好ましくは、５：１〜１：４の範囲において苦味遮蔽効果が極大化される。前記カルボキシル基を含むアニオンポリマーの総重量に対する前記アミノ基を含むカチオンポリマーの総重量の重量比が１０：１未満である場合、苦味遮蔽効果を発揮し難く、前記アミノ基を含むカチオンポリマーの総重量の重量比が１：１００を超える場合、全重量が増加して口腔内における崩壊速度、食感、服用上の利便性が著しく低下し、大きさの増加により持ち運び性が打ち消される可能性が高い。
【００３１】
また、本発明に係る薬学製剤において、前記バレニクリンまたはこの薬学的に許容可能な塩の総重量に対する前記カルボキシル基を含むアニオンポリマーおよび前記アミノ基を含むカチオンポリマーの総重量の重量比は、１０：１〜１：１００（バレニクリンまたはこの薬学的に許容可能な塩：カルボキシル基を含むアニオンポリマーおよびアミノ基を含むカチオンポリマー）の範囲であってもよく、より具体的に、１０：１〜１：１０の範囲であってもよい。重量比が１０：１未満である場合、苦味遮蔽効果を発揮し難く、重量比が１：１００を超える場合、全重量が増加して口腔内における崩壊速度、食感、服用上の利便性が著しく低下し、大きさの増加により持ち運び性が打ち消される可能性が高い。
さらに、本発明に係る薬学製剤において、前記バレニクリンまたはこの薬学的に許容可能な塩の総重量、前記カルボキシル基を含むアニオンポリマーの総重量、および前記アミノ基を含むカチオンポリマーの総重量の重量比は、１０：１：１〜１：１００：１００（バレニクリンまたはこの薬学的に許容可能な塩：カルボキシル基を含むアニオンポリマー：アミノ基を含むカチオンポリマー）であることが好ましく、より好ましくは、１０：１：１〜１：１０：１０（バレニクリンまたはこの薬学的に許容可能な塩：アニオンポリマー、好ましくは、カルボキシル基を有するアニオンポリマー：カチオンポリマー、好ましくはアミノ基を有するカチオンポリマー）、さらに好ましくは、５：４：１〜１：１００：１００の範囲、さらに一層好ましくは、１：８：２〜１：４０：１０、最も好ましくは、１：８：２であってもよい。重量比が１０：１：１未満である場合、苦味遮蔽効果を発揮し難く、重量比が１：１００：１００を超える場合、全重量が増加して口腔内における崩壊速度、食感、服用上の利便性が著しく低下し、大きさの増加により持ち運び性が打ち消される可能性が高い。
【００３２】
本発明に係る薬学製剤は、経口投与用に製剤化することができ、例えば、錠剤（ｔａｂｌｅｔ）、フィルム剤、懸濁剤（ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ）、顆粒剤（ｇｒａｎｕｌｅ）、ゲル剤（ｇｅｌ）、丸剤（ｐｉｌｌ）、チンキ剤（ｔｉｎｃｔｕｒｅ）、煎剤（ｄｅｃｏｃｔｉｏｎ）、浸剤（ｉｎｆｕｓｉｏｎ）、酒精剤（ｓｐｉｒｉｔ）、流動エキス（ｆｌｕｉｄ ｅｘｔｒａｃｔ）、エリキシル剤（ｅｌｉｘｉｒ）、エキス（ｅｘｔｒａｃｔ）、シロップ剤（ｓｙｒｕｐ）、散剤（ｐｏｗｄｅｒ）、芳香水剤（ａｒｏｍａｔｉｃ ｗａｔｅｒ）、レモネード剤（ｌｅｍｏｎａｄｅ）などの様々な形態に製剤化することができる。また、前記錠剤（ｔａｂｌｅｔ）は、例えば、口腔崩壊錠（ｏｒａｌｌｙ ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇ ｔａｂｌｅｔ）、付着錠（ｍｕｃｏａｄｈｅｓｉｖｅ ｔａｂｌｅｔ）、分散錠（ｄｉｓｐｅｒｓｉｂｌｅ ｔａｂｌｅｔ）、舌下錠（ｓｕｂｌｉｎｇｕａｌ ｔａｂｌｅｔ）、バッカル錠（ｂｕｃｃａｌ ｔａｂｌｅｔ）、咀嚼錠（ｃｈｅｗａｂｌｅ ｔａｂｌｅｔ）、沸騰錠（発泡錠−ｅｆｆｅｒｖｅｓｃｅｎｔ ｔａｂｌｅｔ）、溶解錠（ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｔａｂｌｅｔ）などの様々な形態に製剤化することができる。なお、通常の技術者であれば、前記様々な錠剤を必要に応じて種々に変形して用いることができる。より好ましくは、液状や、口腔内で溶解、分散または崩壊される剤形（すなわち、口腔内崩壊性）のように、経口投与の際にバレニクリンまたはこの薬学的に許容可能な塩特有の苦味を即座で感じることになる剤形、例えば、口腔内分散性剤形、例えば、口腔溶解フィルム、口腔崩壊錠、懸濁液、懸濁錠、速効性崩壊錠、口腔崩壊顆粒、口腔崩壊トローチ剤、舌下錠、散剤および／またはチュアブル錠などの剤形であってもよい。薬学製剤が投与される状況ないし持ち運び性だけではなく、苦味遮蔽（Ｔａｓｔｅ ｍａｓｋｉｎｇ）など色々な目的などを考慮するとき、本発明に係る薬学製剤の剤形は、口腔溶解フィルム剤形、速効性崩壊錠剤剤形または口腔崩壊顆粒剤形であることが好ましい。これらの剤形は、好ましくは、口腔投与をしてから１０分または５分以内に全体の製剤の８０％以上が溶解、分散または崩壊され得る。前記口腔溶解フィルム（ｏｒａｌｌｙ ｄｉｓｓｏｌｖｉｎｇ ｆｉｌｍ）という用語は、フィルム（ｆｉｌｍ）、ストリップ（ｓｔｒｉｐ）、口腔崩壊フィルム（ｏｒａｌｌｙ ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇ ｆｉｌｍ）などの用語と相互交換的に用いることができ、舌上、口腔粘膜、舌下など口腔内に貼り付けて溶かして服用する剤形のことをいう。本発明に係る口腔崩壊フィルムおよび速効性分解錠剤剤形の口腔投与用薬学製剤は、水なしに服用可能であるというメリットがある。
【００３３】
本発明に係る口腔投与用薬学製剤が口腔溶解フィルムに剤形化される場合、本発明において、フィルムの形成のために高分子が含まれなければならない。本発明に係る口腔投与用薬学製剤は、多量のイオン性成分が含まれるので、高分子との互換性が重要である。したがって、好ましくは、プルラン（ｐｕｌｌｕｌａｎ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ；ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ ｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ；ＨＰＭＣ）、ポリビニルピロリドン（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ；ＰＶＰ）、スターチ（ｓｔａｒｃｈ）、ポリエチレングリコール−ポリビニルアルコール共重合体、コポビドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルピースターチ （ｐ−ｓｔａｒｃｈ）、ポロキサマーまたはこれらの混合物を用いることができる。前記高分子は、乾燥されたフィルムの総重量を基準として２０〜５０重量％で含まれてもよいが、これに制限されるわけではない。
【００３４】
本発明に係る口腔投与用薬学製剤の製造に当たっては、通常、薬学製剤に添加し得る薬学的に許容可能な担体をさらに含むことができる。前記薬学的に許容可能な担体は、薬剤学の分野において一般的に用いられる賦形剤、可塑化剤、崩壊剤、希釈剤、溶媒、浸透増進剤、保存剤、緩衝剤、ゲル形成剤、潤滑剤、担体、安定化剤、ゲル、染料、顔料、界面活性剤、不活性充填剤、粘着剤、組織化剤（ｔｅｘｔｕｒｉｚｅｒｓ）、軟化剤、乳化剤およびこれらの混合物などの添加剤を含む。
【００３５】
本発明に係る口腔投与用薬学製剤組成物の総重量に対して、添加剤は、４０〜９９．７重量％で含むことができる。薬学製剤の剤形が口腔崩壊フィルムである場合、薬学製剤組成物の総重量に対して、添加剤は、９０〜９９．８重量％で含むことができる。薬学製剤の剤形が速効性崩壊錠剤である場合、薬学製剤組成物の総重量に対して、添加剤は、９０〜９９．８重量％で含むことができる。
【００３６】
好適な結合剤もしくは賦形剤としては、例えば、セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシメチルセルロース、ポリプロピルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アラビアガム、ポリエチレングリコール、澱粉、天然および合成ガム（例えば、アラビアゴム、アルギネートおよびアラビアガム）およびマンニトール、微結晶セルロース、無水リン酸水素カルシウム、ソルビトール、Ｌ−ＨＰＣ（低置換度ヒドロキシプロピルセルロース）、全糊化澱粉、乳糖および／またはこれらの混合物などが挙げられ、これらに制限されるわけではない。好適な結合剤もしくは賦形剤は、口腔投与用薬学製剤組成物の総重量に対して、０．０１〜９０重量％で含むことが好ましい。薬学製剤が口腔崩壊フィルムである場合、薬学製剤組成物の総重量に対して、結合剤もしくは賦形剤は、１〜９０重量％で含むことがさらに好ましい。薬学製剤が速効性崩壊錠剤である場合、薬学製剤組成物の総重量に対して、結合剤もしくは賦形剤は、１％〜９９．８重量％で含むことがさらに一層好ましい。
【００３７】
好適な滑沢剤としては、例えば、カルシウムステアレート、グリセリルモノステアレート、グリセリルパルミトステアレート、マグネシウムステアレート、ポリエチレングリコール、ナトリウムベンゾエート、ナトリウムラウリルスルフェート、ナトリウムステアリルフマレート、ステアリン酸、滑石および亜鉛ステアレートが挙げられるが、これらに制限されるわけではない。好適な滑沢剤は、口腔投与用薬学製剤組成物の総重量に対して、０．１〜３重量％含むことが好ましい。薬学製剤が速効性崩壊錠剤である場合、薬学製剤組成物の総重量に対して、滑沢剤は、０．１〜５重量％で含むことがさらに好ましい。
【００３８】
好適な崩壊剤としては、例えば、ナトリウム澱粉グリコレート、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルシウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微晶質セルロース、粉末状セルロース、低級アルキル置換されたヒドロキシプロピルセルロース、ポラクリリンカリウム、澱粉、予備ゼラチン化澱粉およびナトリウムアルギネートなどが挙げられ、これらに制限されるわけではない。好適な崩壊剤は、口腔投与用薬学製剤組成物の総重量に対して、１〜８０重量％含むことが好ましい。薬学製剤が口腔崩壊フィルムである場合、薬学製剤組成物の総重量に対して、崩壊剤は、３〜４５重量％で含むことがさらに好ましい。薬学製剤が速効性崩壊錠剤である場合、薬学製剤組成物の総重量に対して、崩壊剤は、０．１〜９０重量％で含むことがさらに一層好ましい。
【００３９】
必要ならば、甘味剤、香料および／または着色剤などをさらに添加してもよいが、甘味剤、香料および／または着色剤は、喉越しの際に刺激を与える虞がある。甘味剤、香料および／または着色剤は、本発明に係る口腔投与用薬学製剤組成物の総重量に対して、５重量％以下で用いることができ、さらに好ましくは、３重量％以下、最も好ましくは、１重量％以下で用いることができる。
【００４０】
本発明に係る薬学組成物が、ニコチンないしタバコ産物への依存症または嗜癖の治療に用いられる場合、禁煙補助療法剤として用いられる場合、本願発明の目的を阻害しない限りにおいて、有効成分として、バレニクリンまたはこの薬学的に許容可能な塩に加えて、他の薬物を追加して用いることができ、例えば、α７−ニコチン性アセチルコリン受容体拮抗剤、または離脱症状治療剤など（例えば、ブプロピオン、バレニクリン、リモナバント、ジヒドロデリソジン、ドーパミン、メカミラミン、シチシン、３−メチルアミノイソカンファン、バクロフェン、クロファゾリンおよびブタノンなど）；ニコチン特異抗体、抗タンパク質など；天然物（例えば、トウキ、サンソウニン、紅参、オウゴンなど）；またはこれらの組み合わせよりなる群から選ばれたいずれか一種以上をさらに含むことができる。上述した薬物に加えて、通常の技術者であれば、必要に応じて、様々な薬物を追加的に選択して用いることができる。
【００４１】
本発明に係る薬学製剤は、バレニクリンまたはこの薬学的に許容可能な塩を有効成分として投与して治療するあらゆる疾病、障害および／または症状の医薬用途であれば、制限なしに用いることができ、例えば、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、壊疽性膿皮症、クローン病、過敏性腸症候群、痙性ジストニー、慢性疼痛、急性疼痛、セリアックスプルー、回腸嚢炎、血管収縮、不安、パニック障害、うつ病、双極性障害、自閉症、睡眠障害、時差ぼけ、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知機能障害、高血圧症、過食症、食欲不振、肥満症、心臓不整脈、胃酸過分泌、潰瘍、クロム親和性細胞腫、進行性核上性麻痺、化学物質への依存症および嗜癖、ニコチン、タバコ産物、アルコール、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、アヘン様物質またはコカインへの依存症または嗜癖、頭痛、卒中、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、精神病、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジー、運動過剰症、失読症、統合失調症、多発梗塞性認知症、年齢と関連する認知能低下、てんかん、小発作を伴わないてんかん、アルツハイマー病（老人性認知症）（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、トゥレット症候群、および当業界における周知のその他の類似の障害または疾病を含む（但し、これらに制限されるわけではない）障害または疾病のために用いることができるが、好ましくは、ニコチンないしタバコ産物への依存症または嗜癖の治療のために用いることができる。
【００４２】
本発明において、「治療」という用語は、薬学製剤の投与で（急性または慢性）疾患、障害およびこれにより現れる症状を好転させたり有利に変更したりするあらゆる行為を意味する。また、前記「治療」は、広範に、「予防」の意味を含むが、「予防」は、薬学製剤の投与で疾病およびこれにより現れる症状が抑制されたり発病が遅延されたりするあらゆる行為を意味する。前記「治療」という用語は、例えば、（急性または慢性）疾患、障害およびこれにより現れる症状の進行の妨害、緩和、改善、停止、抑制、遅延、逆転などが含まれる意味で用いられる。
【００４３】
投与量、頻度および持続性は、治療すべき状態の性質および重症度、対象（宿主）の年齢および一般的な健康状態および活性成分に対する対象（宿主）の耐性などの因子に依存する。薬学組成物または薬剤は、一日一回の投与量で、一日多数回の投与量で、または週間の投与量でも提供することができる。処方は、約二日ないし三日から数週以上まで持続することができる。
【００４４】
一実施形態によれば、本発明に係る薬学製剤は、一回の単位投与容量を基準として、単位剤形当たりにバレニクリンまたはこの薬学的に許容可能な塩０．５〜１ｍｇを含むことができる。より具体的に、具体的な医薬用途に応じて、薬学製剤に含まれるバレニクリンまたはこの薬学的に許容可能な塩の一回の単位投与量には差があり得るが、バレニクリンまたはこの薬学的に許容可能な塩の一回の単位投与容量０．５〜１ｍｇの範囲内で味の遮蔽成分としてカルボキシル基を含むアニオンポリマーおよびカチオンポリマーを組み合わせて添加すれば、特有の味が効果的に遮蔽される。このため、具体的な一実施形態によれば、単位剤形内の一日の服用量に相当するバレニクリンまたはこの薬学的に許容可能な塩を全て含めても拒否感なしに服用することができるので、一日の服用量を多回に分割して服用する必要なしに一日の服用量を一回に全て服用することができ、毎日服用する連続的な治療法から、所定の服用間隔で薬物を周期的に服用する周期的な治療法へと治療方法を変更することができ、これにより、毎日の連続的な治療法において問題視される副作用を解消することができるという効果などがあるが、本発明がこのような効果に制限されるものではない。
【００４５】
一実施形態によれば、本発明は、一回の単位投与容量を基準として、バレニクリンまたはこの薬学的に許容可能な塩０．５〜１ｍｇ；およびカルボキシル基を含むアニオンポリマー０．０５〜１００ｍｇおよびカチオンポリマー０．０５〜１００ｍｇを含むように製剤化された経口投与用薬学製剤単位剤形を提供することができる。
【００４６】
他の態様によれば、本発明は、有効成分としてバレニクリンまたはこの薬学的に許容可能な塩を含み、カルボキシル基を含むアニオンポリマーおよびアミノ基を含むカチオンポリマーを一緒に含む苦味の遮蔽された口腔投与用薬学製剤の製造方法を提供する。
【００４７】
本発明は、カルボキシル基を含むアニオンポリマーおよびアミノ基を含むカチオンポリマーを一緒に添加して、有効成分としてバレニクリンまたはこの薬学的に許容可能な塩を含む口腔投与用薬学製剤の苦味を遮蔽する方法を提供する。
【００４８】
カルボキシル基を含むアニオンポリマーおよびアミノ基を含むカチオンポリマーを一緒に添加すれば、有効成分としてバレニクリンまたはこの薬学的に許容可能な塩を含む口腔投与用薬学製剤の苦味を遮蔽することができる。
【００４９】
具体的な一実施形態によれば、液状のバレニクリンまたはこの薬学的に許容可能な塩の溶解物にカルボキシル基を含むアニオンポリマーおよびアミノ基を含むカチオンポリマーを添加し且つ攪拌して溶解させる段階を含めて口腔投与用薬学製剤を製造すれば、水なしに服用することができ、有効成分としてバレニクリンまたはこの薬学的に許容可能な塩を含む口腔投与用薬学製剤の製造方法を提供することができる。
【００５０】
他の態様によれば、本発明は、有効成分としてバレニクリンまたはこの薬学的に許容可能な塩を含み、カルボキシル基を含むアニオンポリマーおよびアミノ基を含むカチオンポリマーを一緒に含む口腔投与用薬学製剤を、これを必要とする患者に投与して苦味が遮蔽された状態で口腔投与用薬学製剤を服用する方法を提供することができる。
【発明の効果】
【００５１】
本発明によれば、バレニクリン特有の苦い味が効果的に遮蔽され、喉越しの際の刺激を除去して、バレニクリンを有効成分として含有する薬学製剤を経口投与するときの不快感を効果的に遮蔽することから、長期にわたって随時口腔投与することができる。
【発明を実施するための形態】
【００５２】
以下、本発明の理解への一助となるために、実施例などを挙げて本発明について詳細に説明する。しかしながら、本発明に係る実施例は、色々な他の形態に変形することができ、本発明の範囲が下記の実施例に限定されるものと解釈されてはならない。本発明の実施例は、当業界において平均的な知識を有する者に本発明をより完全に説明するために提供されるものである。
【００５３】
［実施例１．バレニクリン酒石酸塩を有効成分として含むフィルム剤形の製造］
液状のバレニクリン酒石酸塩溶解物にカルボキシル基を有するアニオンポリマーおよびアミノ基を有するカチオンポリマーを添加し、１時間以上攪拌した。
【００５４】
次いで、精製水に可塑剤（ｐｌａｓｔｉｃｉｚｅｒ）、着香剤（Ｆｌａｖｏｒ）、着色剤（Ｃｏｌｏｒｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、甘味剤（ｓｗｅｅｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、界面活性剤（ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ）および賦形剤（ｄｉｌｕｅｎｔ）を添加した後に攪拌して溶解または分散させ、ホモゲナイザー（Ｕｌｔｒａ ｔｕｒｒａｘ Ｔ−２５，ＩＫＡ）を用いて均質化させた。ここに高分子（プルラン）を添加し、再び同じホモゲナイザーを用いて均質化させた後、真空条件下でフィルム製造液内のガスを除去し、ＰＥＴフィルムの上に適当な厚さを有するようにコーティングした。次いで、６０〜８０℃で乾燥させてバレニクリン酒石酸塩を含むフィルム製剤を製造した。
【００５５】
［実施例２．バレニクリンサリチル酸塩を有効成分として含むフィルム剤形の製造］
液状のバレニクリンサリチル酸塩溶解物にカルボキシル基を有するアニオンポリマーおよびアミノ基を有するカチオンポリマーを添加し、１時間以上攪拌した。
【００５６】
次いで、精製水に可塑剤（ｐｌａｓｔｉｃｉｚｅｒ）、着香剤（Ｆｌａｖｏｒ）、着色剤（Ｃｏｌｏｒｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、甘味剤（ｓｗｅｅｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、界面活性剤（ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ）および賦形剤（ｄｉｌｕｅｎｔ）を添加した後に攪拌して溶解または分散させ、ホモゲナイザー（Ｕｌｔｒａ ｔｕｒｒａｘＴ−２５，ＩＫＡ）を用いて均質化させた。ここに高分子（プルラン）を添加し、再び同じホモゲナイザーを用いて均質化させた後、真空条件下でフィルム製造液内のガスを除去し、ＰＥＴフィルムの上に適当な厚さを有するようにコーティングした。次いで、６０〜８０℃で乾燥させてバレニクリンサリチル酸を含むフィルム製剤を製造した。
【００５７】
［実施例３．バレニクリン酒石酸塩を有効成分として含む速効性崩壊錠剤の製造］
液状のバレニクリン酒石酸塩溶解物にカルボキシル基を有するアニオンポリマーおよびアミノ基を有するカチオンポリマーを添加し、１時間以上攪拌した。
【００５８】
次いで、前記液をろ過した後に乾燥させて固形分を得た。得られた固形分に結合剤（ｂｉｎｄｅｒ）、崩壊剤（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ ａｇｅｎｔ）、賦形剤（ｄｉｌｕｅｎｔ）、滑沢剤（ｌｕｂｒｉｃａｎｔ）を添加した後に混合し、打錠機を用いて錠剤を製造した。
【００５９】
［実施例４．バレニクリンサリチル酸塩を有効成分として含む速効性崩壊錠剤の製造］
液状のバレニクリンサリチル酸塩溶解物にカルボキシル基を有するアニオンポリマーおよびアミノ基を有するカチオンポリマーを添加し、１時間以上攪拌した。
【００６０】
次いで、前記液をろ過した後に乾燥させて固形分を得た。得られた固形分に結合剤（ｂｉｎｄｅｒ）、崩壊剤（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ ａｇｅｎｔ）、賦形剤（ｄｉｌｕｅｎｔ）、滑沢剤（ｌｕｂｒｉｃａｎｔ）を添加した後に混合し、打錠機を用いて錠剤を製造した。
【００６１】
［実施例５．バレニクリン酒石酸塩を有効成分として含む顆粒の製造］
液状のバレニクリン酒石酸塩溶解物にカルボキシル基を有するアニオンポリマーおよびアミノ基を有するカチオンポリマーを添加し、１時間以上攪拌した。
【００６２】
次いで、前記液をろ過した後に乾燥させて固形分を得た。別途に、結合剤（ｂｉｎｄｅｒ）、崩壊剤（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ ａｇｅｎｔ）、賦形剤（ｄｉｌｕｅｎｔ）が添加された液を製造し、得られた固形分を流動層造粒装置に入れた後、噴霧乾燥させて顆粒を製造した。
【００６３】
［実施例６．バレニクリンサリチル酸塩を有効成分として含む顆粒の製造］
液状のバレニクリンサリチル酸塩溶解物にカルボキシル基を有するアニオンポリマーおよびアミノ基を有するカチオンポリマーを添加し、１時間以上攪拌した。
【００６４】
次いで、前記液をろ過した後に乾燥させて固形分を得た。別途に、結合剤（ｂｉｎｄｅｒ）、崩壊剤（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎａ ｇｅｎｔ）、賦形剤（ｄｉｌｕｅｎｔ）が添加された液を製造し、得られた固形分を流動層造粒装置に入れた後、噴霧乾燥させて顆粒を製造した。
【００６５】
［実施例７．バレニクリン酒石酸塩を有効成分として含む懸濁液剤形の製造］
液状のバレニクリン酒石酸塩溶解物にカルボキシル基を有するアニオンポリマーおよびアミノ基を有するカチオンポリマーを添加し、１時間以上攪拌した。次いで、精製水に着香剤（Ｆｌａｖｏｒ）、着色剤（Ｃｏｌｏｒｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、甘味剤（ｓｗｅｅｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、界面活性剤（ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ）および粘増剤（Ｖｉｓｃｏｓｉｔｙｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ ａｇｅｎｔ）を添加した後に攪拌して懸濁液を製造した。
【００６６】
［実施例８．バレニクリンサリチル酸塩を有効成分として含む懸濁液剤形の製造］
液状のバレニクリンサリチル酸塩溶解物にカルボキシル基を有するアニオンポリマーおよびアミノ基を有するカチオンポリマーを添加し、１時間以上攪拌した。次いで、精製水に着香剤（Ｆｌａｖｏｒ）、着色剤（Ｃｏｌｏｒｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、甘味剤（ｓｗｅｅｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、界面活性剤（ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ）および粘増剤（Ｖｉｓｃｏｓｉｔｙｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ ａｇｅｎｔ）を添加した後に攪拌して懸濁液を製造した。
【００６７】
［実験例１．カルボキシル基を有するアニオンポリマーおよびアミノ基を有するカチオンポリマーを用いるときにおける、バレニクリン酒石酸塩を有効成分として含むフィルム剤形の苦味遮蔽効果の実験］
前記実施例１の方法と同様にして、バレニクリン酒石酸塩を有効成分として含むフィルム剤形を製造するが、表１に記載されているように、カルボキシル基を有するアニオンポリマー単独、アミノ基を有するカチオンポリマー単独、またはカルボキシル基を有するアニオンポリマーおよびアミノ基を有するカチオンポリマーの組み合わせを用いた。
【００６８】
フィルム製剤の苦味遮蔽（Ｔａｓｔｅ ｍａｓｋｉｎｇ）効果は、次の方法で確認した。製造された同じ重量の製剤をもって苦味遮蔽感知テスト（ＴＭ ｓｅｎｓｏｒｙ ｔｅｓｔ）を行った。被験人は、同じ単位相当量のバレニクリン酒石酸塩が含まれている剤形のサンプルを口の中に入れた後、同じ時間の間に溶かして吐き出し、同じ量の水で簡単に口の中をすすいだ。次いで、苦味（ｂｉｔｔｅｒ ｔａｓｔｅ）およびえぐ味（ｂｕｒｎｉｎｇ  ｔａｓｔｅ）が維持される時間についてそれぞれ記録した。各剤形およびサンプル別のテスト間の間隔は３時間以上に設定し、苦味（ｂｉｔｔｅｒ ｔａｓｔｅ）およびえぐ味（ｂｕｒｎｉｎｇ ｔａｓｔｅ）が３時間以上維持されるときに、当該被験人は次回の試験から除外した。
【００６９】
その結果を、下記表１に示す。
【００７０】
【表１】
2019501207.tif 000003
【００７１】
（以上（ＮＬＴ：ｎｏ ｌｅｓｓ ｔｈａｎ）、以下（ＮＭＴ：ｎｏ ｍｏｒｅ ｔｈａｎ））
前記表１から明らかなように、カルボキシル基を有するアニオンポリマーだけを単独で用いる場合に比べて、カルボキシル基を有するアニオンポリマーおよびアミノ基を有するカチオンポリマーを併用したとき、苦味遮蔽効果に格段に優れていることが分かる。
【００７２】
［実験例２．カルボキシル基を有するアニオンポリマーおよびアミノ基を有するカチオンポリマーの含量比に伴う、バレニクリン酒石酸塩を有効成分として含むフィルム剤形の苦味遮蔽効果の実験］
前記実施例１の方法と同様にして、バレニクリン酒石酸塩を有効成分として含むフィルム剤形を製造するが、表２に記載されているように、重量比を異ならせて、カルボキシル基を有するアニオンポリマーおよびアミノ基を有するカチオンポリマーの組み合わせを用いた。
【００７３】
なお、フィルム製剤の苦味遮蔽（Ｔａｓｔｅ ｍａｓｋｉｎｇ）効果は、実験例１に記載されている方法で確認した。
【００７４】
その結果を、下記表２に示す。
【００７５】
【表２】
2019501207.tif 000004
【００７６】
（以上（ＮＬＴ：ｎｏ ｌｅｓｓ ｔｈａｎ）、以下（ＮＭＴ：ｎｏ ｍｏｒｅ ｔｈａｎ））
前記表２から明らかなように、たとえバレニクリン酒石酸塩（ＡＰＩ）に対する、苦味遮蔽成分（Ｔａｓｔｅ Ｍａｓｋｉｎｇ ａｇｅｎｔ）であるカルボキシル基を有するアニオンポリマーおよびアミノ基を有するカチオンポリマーの重量比が変更されたとしても、カルボキシル基を有するアニオンポリマーおよびアミノ基を有するカチオンポリマーの重量比が５：１〜１：４の範囲では、一貫して卓越した苦味遮蔽効果を示した。
【００７７】
［実験例３．カルボキシル基を有するアニオンポリマーおよびアミノ基を有するカチオンポリマーの含量比に伴う、バレニクリン酒石酸塩を有効成分として含む速効性崩壊錠剤剤形の苦味遮蔽効果の実験］
前記実施例１の方法と同様にして、バレニクリン酒石酸塩を有効成分として含むフィルム剤形を製造するが、表３に記載されているように、重量比を異ならせて、カルボキシル基を有するアニオンポリマーおよびアミノ基を有するカチオンポリマーの組み合わせを用いた。
【００７８】
なお、フィルム製剤の苦味遮蔽（Ｔａｓｔｅ ｍａｓｋｉｎｇ）効果は、実験例１に記載されている方法で確認した。
【００７９】
その結果を、下記表３に示す。
【００８０】
【表３】
2019501207.tif 000005
【００８１】
（以上（ＮＬＴ：ｎｏ ｌｅｓｓ ｔｈａｎ）、以下（ＮＭＴ：ｎｏ ｍｏｒｅ ｔｈａｎ））
前記表３から明らかなように、たとえバレニクリン酒石酸塩（ＡＰＩ）に対する、苦味遮蔽成分（Ｔａｓｔｅ Ｍａｓｋｉｎｇ ａｇｅｎｔ）であるカルボキシル基を有するアニオンポリマーおよびアミノ基を有するカチオンポリマーの重量比が変更されたとしても、カルボキシル基を有するアニオンポリマーおよびアミノ基を有するカチオンポリマーの重量比が５：１〜１：４の範囲では、一貫して卓越した苦味遮蔽効果を示した。
【００８２】
［実験例４．バレニクリン酒石酸塩に対する、カルボキシル基を有するアニオンポリマーおよびアミノ基を有するカチオンポリマーの含量比に伴う、フィルム剤形に対する実験］
前記実施例１の方法と同様にして、バレニクリン酒石酸塩を有効成分として含むフィルム剤形を製造するが、表４に記載されているように、バレニクリン酒石酸塩、カルボキシル基を有するアニオンポリマーおよびアミノ基を有するカチオンポリマーの重量比を異ならせて、フィルム剤形の製剤を製造した。
【００８３】
バレニクリン酒石酸塩、苦味遮蔽成分（Ｔａｓｔｅ ｍａｓｋｉｎｇ ａｇｅｎｔ）であるカルボキシル基を有するアニオンポリマーおよびアミノ基を有するカチオンポリマーの重量の上限は１：１００：１００にし、重量の下限は１０：１：１にした。
【００８４】
製造されたフィルム製剤の苦味遮蔽（Ｔａｓｔｅ ｍａｓｋｉｎｇ）効果は、実験例１に記載されている方法で確認した。
【００８５】
なお、引っ張り強度（Ｔｅｎｓｉｌｅ ｓｔｒｅｎｇｔｈ）実験は、次の方法で行った。
【００８６】
フィルムに製剤組成物を塗布した後、フィルムを適正なサイズに切って支持体フィルムから引き剥がして、万能試験機（テクスチャーアナライザー）を用いて次の条件下で引っ張り強度を測定した。
【００８７】
【表４】
2019501207.tif 000006
【００８８】
測定された値を次の計算式に従って計算して数値化させた。
【００８９】
引っ張り強度＝荷重値（Ｎ）／サンプル領域（ｍｍ２）
また、柔軟性（Ｆｌｅｘｉｂｉｌｉｔｙ）実験は、次の方法で行った。製剤組成物を塗布した後、フィルムを適正なサイズに切った後、支持体フィルムから引き剥がし、フィルムを折り曲げて破断しない最大の角度を測定した。
【００９０】
その結果を、下記表４に示す。
【００９１】
【表５】
2019501207.tif 000007
【００９２】
（以上（ＮＬＴ：ｎｏ ｌｅｓｓ ｔｈａｎ）、以下（ＮＭＴ：ｎｏ ｍｏｒｅ ｔｈａｎ））
前記表４から明らかなように、苦味遮蔽効果、引っ張り強度および柔軟性を全て考慮して評価したところ、まとめると、１：８：２の重量比で最も優れた効果を示すことが分かる。
【００９３】
［実験例５．バレニクリン酒石酸塩に対する、カルボキシル基を有するアニオンポリマーおよびアミノ基を有するカチオンポリマーの含量比に伴う、速効性崩壊錠剤剤形に対する実験］
前記実施例３の方法と同様にして、バレニクリン酒石酸塩を有効成分として含む速効性崩壊錠剤剤形を製造するが、表５に記載されているように、バレニクリン酒石酸塩、カルボキシル基を有するアニオンポリマーおよびアミノ基を有するカチオンポリマーの重量比を異ならせて、フィルム剤形の製剤を製造した。
【００９４】
バレニクリン酒石酸塩、苦味遮蔽成分（Ｔａｓｔｅ ｍａｓｋｉｎｇ ａｇｅｎｔ）であるカルボキシル基を有するアニオンポリマーおよびアミノ基を有するカチオンポリマーの重量の上限は１：１００：１００にし、重量の下限は１０：１：１にした。
【００９５】
製造されたフィルム製剤の苦味遮蔽（Ｔａｓｔｅ ｍａｓｋｉｎｇ）効果は、実験例１に記載されている方法で確認した。
【００９６】
なお、崩壊時間（Ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ ｔｉｍｅ）の実験は、韓国薬典一般試験法の操作法のうち、一般放出製剤の項目に従って行った。
【００９７】
その結果を、下記表５に示す。
【００９８】
【表６】
2019501207.tif 000008
【００９９】
（以上（ＮＬＴ：ｎｏ ｌｅｓｓ ｔｈａｎ）、以下（ＮＭＴ：ｎｏ ｍｏｒｅ ｔｈａｎ））
前記表５から明らかなように、苦味遮蔽効果および崩壊時間を両方とも考慮して評価したところ、まとめると、１：８：２の重量比で最も優れた効果を示すことが分かる。
【０１００】
［実験例６．カルボキシル基を有するアニオンポリマーおよびアミノ基を有するカチオンポリマーの含量比に伴う、バレニクリンサリチル酸塩を有効成分として含むフィルム剤形の苦味遮蔽効果の実験］
前記実施例２の方法と同様にして、バレニクリンサリチル酸塩を有効成分として含むフィルム剤形を製造するが、表６に記載されているように、重量比を異ならせて、カルボキシル基を有するアニオンポリマーおよびアミノ基を有するカチオンポリマーの組み合わせを用いた。
【０１０１】
なお、フィルム製剤の苦味遮蔽（Ｔａｓｔｅ ｍａｓｋｉｎｇ）効果は、実験例１に記載されている方法で確認した。
【０１０２】
その結果を、下記表６に示す。
【０１０３】
【表７】
2019501207.tif 000009
【０１０４】
（以上（ＮＬＴ：ｎｏ ｌｅｓｓ ｔｈａｎ）、以下（ＮＭＴ：ｎｏ ｍｏｒｅ ｔｈａｎ））
前記表６から明らかなように、たとえバレニクリンサリチル酸塩（ＡＰＩ）に対する、苦味遮蔽成分（Ｔａｓｔｅ Ｍａｓｋｉｎｇ ａｇｅｎｔ）であるカルボキシル基を有するアニオンポリマーおよびアミノ基を有するカチオンポリマーの重量比が変更されたとしても、カルボキシル基を有するアニオンポリマーおよびアミノ基を有するカチオンポリマーの重量比が５：１〜１：４の範囲では、一貫して卓越した苦味遮蔽効果を示した。
【０１０５】
［実験例７．カルボキシル基を有するアニオンポリマーおよびアミノ基を有するカチオンポリマーの含量比に伴う、バレニクリンサリチル酸塩を有効成分として含む速効性崩壊錠剤剤形の苦味遮蔽効果の実験］
前記実施例２の方法と同様にして、バレニクリンサリチル酸塩を有効成分として含むフィルム剤形を製造するが、表７に記載されているように、重量比を異ならせて、カルボキシル基を有するアニオンポリマーおよびアミノ基を有するカチオンポリマーの組み合わせを用いた。
【０１０６】
なお、フィルム製剤の苦味遮蔽（Ｔａｓｔｅ ｍａｓｋｉｎｇ）効果は、実験例１に記載されている方法で確認した。
【０１０７】
その結果を、下記表７に示す。
【０１０８】
【表８】
2019501207.tif 000010
【０１０９】
（以上（ＮＬＴ：ｎｏ ｌｅｓｓ ｔｈａｎ）、以下（ＮＭＴ：ｎｏ ｍｏｒｅ ｔｈａｎ））
前記表７から明らかなように、たとえバレニクリンサリチル酸塩（ＡＰＩ）に対する、苦味遮蔽成分（Ｔａｓｔｅ Ｍａｓｋｉｎｇ ａｇｅｎｔ）であるカルボキシル基を有するアニオンポリマーおよびアミノ基を有するカチオンポリマーの重量比が変更されたとしても、カルボキシル基を有するアニオンポリマーおよびアミノ基を有するカチオンポリマーの重量比が５：１〜１：４の範囲では、一貫して卓越した苦味遮蔽効果を示した。
【０１１０】
［実験例８．バレニクリンサリチル酸塩に対する、カルボキシル基を有するアニオンポリマーおよびアミノ基を有するカチオンポリマーの含量比に伴う、フィルム剤形に対する実験］
前記実施例２の方法と同様にして、バレニクリンサリチル酸塩を有効成分として含むフィルム剤形を製造するが、表８に記載されているように、バレニクリンサリチル酸塩、カルボキシル基を有するアニオンポリマーおよびアミノ基を有するカチオンポリマーの重量比を異ならせて、フィルム剤形の製ア剤を製造した。
【０１１１】
バレニクリンサリチル酸塩、苦味遮蔽成分（Ｔａｓｔｅ ｍａｓｋｉｎｇ ａｇｅｎｔ）であるカルボキシル基を有するアニオンポリマーおよびアミノ基を有するカチオンポリマーの重量の上限は１：１００：１００にし、重量の下限は１０：１：１にした。
製造されたフィルム製剤の苦味遮蔽（Ｔａｓｔｅ ｍａｓｋｉｎｇ）効果は、実験例１に記載されている方法で確認した。
【０１１２】
なお、引っ張り強度（Ｔｅｎｓｉｌｅ ｓｔｒｅｎｇｔｈ）の実験は、次の方法で行った。
フィルムに製剤組成物を塗布した後、フィルムを適正なサイズに切って支持体フィルムから引き剥がし、万能試験機（テクスチャーアナライザー）を用いて次の条件下で引っ張り強度を測定した。
【０１１３】
【表９】
2019501207.tif 000011
【０１１４】
測定された値を次の計算式に従って計算して数値化させた。
【０１１５】
引っ張り強度＝荷重値（Ｎ）／サンプル領域（ｍｍ２）
また、柔軟性（Ｆｌｅｘｉｂｉｌｉｔｙ）実験は、次の方法で行った。
【０１１６】
製剤組成物を塗布した後、フィルムを適正なサイズに切った後、支持体フィルムから引き剥がし、フィルムを折り曲げて破断しない最大の角度を測定した。
【０１１７】
その結果を、下記表８に示す。
【０１１８】
【表１０】
2019501207.tif 000012
【０１１９】
（以上（ＮＬＴ：ｎｏ ｌｅｓｓ ｔｈａｎ）、以下（ＮＭＴ：ｎｏ ｍｏｒｅ ｔｈａｎ））
前記表８から明らかなように、苦味遮蔽効果、引っ張り強度および柔軟性を全て考慮して評価したところ、まとめると、１：８：２の重量比で最も優れた効果を示すことが分かる。
【０１２０】
［実験例９．バレニクリンサリチル酸塩に対する、カルボキシル基を有するアニオンポリマーおよびアミノ基を有するカチオンポリマーの含量比に伴う、速効性崩壊錠剤剤形に対する実験］
前記実施例４の方法と同様にして、バレニクリンサリチル酸塩を有効成分として含む速効性崩壊錠剤剤形を製造するが、表９に記載されているように、バレニクリンサリチル酸塩、カルボキシル基を有するアニオンポリマーおよびアミノ基を有するカチオンポリマーの重量比を異ならせて、フィルム剤形の製剤を製造した。
【０１２１】
バレニクリンサリチル酸塩、苦味遮蔽成分（Ｔａｓｔｅ ｍａｓｋｉｎｇ ａｇｅｎｔ）であるカルボキシル基を有するアニオンポリマーおよびアミノ基を有するカチオンポリマーの重量の上限は１：１００：１００にし、重量の下限は１０：１：１にした。
【０１２２】
製造されたフィルム製剤の苦味遮蔽（Ｔａｓｔｅ ｍａｓｋｉｎｇ）効果は、実験例１に記載されている方法で確認した。
【０１２３】
なお、崩壊時間（Ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ ｔｉｍｅ）の実験は、韓国薬典一般試験法の操作法のうち、一般放出製剤の項目に従って行った。
【０１２４】
その結果を、下記表９に示す。
【０１２５】
【表１１】
2019501207.tif 000013
【０１２６】
（以上（ＮＬＴ：ｎｏ ｌｅｓｓ ｔｈａｎ）、以下（ＮＭＴ：ｎｏ ｍｏｒｅ ｔｈａｎ））
前記表９から明らかなように、苦味遮蔽効果および崩壊時間を両方とも考慮して評価したところ、まとめると、１：８：２の重量比で最も優れた効果を示すことが分かる。
【０１２７】
［実験例１０．バレニクリンの塩の変更に伴う、フィルム製剤の苦味遮蔽効果の差異の実験］
前記実施例１〜実施例２の方法と同様にして、フィルム剤形を製造するが、表６に記載されているように、バレニクリンの塩を多様化し、苦味遮蔽成分としてはカルボキシル基を有するアニオンポリマーおよびアミノ基を有するカチオンポリマーを用いて製剤を製造した。
【０１２８】
製造されたフィルム製剤の苦味遮蔽（Ｔａｓｔｅ ｍａｓｋｉｎｇ）効果は、実験例１に記載されている方法で確認した。
【０１２９】
その結果を、下記表１０に示す。
【０１３０】
【表１２】
2019501207.tif 000014
【０１３１】
（以上（ＮＬＴ：ｎｏ ｌｅｓｓ ｔｈａｎ）、以下（ＮＭＴ：ｎｏ ｍｏｒｅ ｔｈａｎ））
その結果、バレニクリン酒石酸塩、バレニクリンサリチル酸塩、バレニクリンスルフェート、バレニクリンフマレート、バレニクリンオキサレート、バレニクリンヒドロクロリド、バレニクリンヒドロブロミド、バレニクリンシトレート、バレニクリンマレート、バレニクリンスクシネート、バレニクリンホスフェート、バレニクリントシレート、バレニクリン塩基、およびバレニクリンメシレートの全てにおいて、苦味遮蔽成分としてカルボキシル基を有するアニオンポリマーおよびアミノ基を有するカチオンポリマーを用いたとき、優れた苦味遮蔽効果を発揮した。
【０１３２】
［実験例１１．バレニクリンの塩の変更に伴う、速効性崩壊錠剤剤形の苦味遮蔽効果の差異の実験］
前記実施例３〜実施例４の方法と同様にして、速効性崩壊錠剤剤形を製造するが、表１１に記載されているように、バレニクリンの塩を多様化し、苦味遮蔽成分としてはカルボキシル基を有するアニオンポリマーおよびアミノ基を有するカチオンポリマーを用いて製剤を製造した。
【０１３３】
製造されたフィルム製剤の苦味遮蔽（Ｔａｓｔｅ ｍａｓｋｉｎｇ）効果は、実験例１に記載されている方法で確認した。
【０１３４】
その結果を、下記表１１に示す。
【０１３５】
【表１３】
2019501207.tif 000015
【０１３６】
（以上（ＮＬＴ：ｎｏ ｌｅｓｓ ｔｈａｎ）、以下（ＮＭＴ：ｎｏ ｍｏｒｅ ｔｈａｎ））
その結果、バレニクリン酒石酸塩、バレニクリンサリチル酸塩、バレニクリンスルフェート、バレニクリンフマレート、バレニクリンオキサレート、バレニクリンヒドロクロリド、バレニクリンヒドロブロミド、バレニクリンシトレート、バレニクリンマレート、バレニクリンスクシネート、バレニクリンホスフェート、バレニクリントシレート、バレニクリン塩基、およびバレニクリンメシレートの全てにおいて、苦味遮蔽成分としてカルボキシル基を有するアニオンポリマーおよびアミノ基を有するカチオンポリマーを用いたときに、優れた苦味遮蔽効果を発揮した。
【国際調査報告】
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