【手続補正書】
【提出日】平成19年9月11日(2007.9.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  ＫＡＴＰチャネルの活性化による興奮性膜の極端な脱分極に関連する疾患の治療用医薬組成物であって、
（ａ）以下の一般式：Cys-Xaa１-Ile-Xaa2-Asn-Gln-Xaa3-Cys-Xaa4-Gln-Xaa5-Leu-Asp-Asp-Cys-Cys-Ser-Xaa１-Xaa3-Cys-Asn-Xaal-Xaa4-Asn-Xaa3-Cys-Val (配列番号: 1)［式中、Xaa１およびXaa3は、独立して、Arg、ホモアルギニン、オルニチン、Lys、Ｎ−メチル−Lys、Ｎ,Ｎ−ジメチル−Lys、Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチル−Lys、いずれかの合成塩基性アミノ酸、Hisまたはハロ−His；Xaa2は、Proまたはヒドロキシ−Pro(Hyp)；Xaa4は、Phe、Tyr、メタ−Tyr、オルソ−Tyr、ノル−Tyr、モノ−ハロ−Tyr、ジ−ハロ−Tyr、Ｏ−スルホ−Tyr、Ｏ−ホスホ−Tyr、ニトロ−Tyr、Trp（ＤまたはＬ）、ネオ−Trp、ハロ−Trp（ＤまたはＬ）、またはいずれかの合成芳香族アミノ酸；およびXaa5は、Hisまたはハロ−Hisである］で示される化合物；
（ｂ）  κ−PVIIA [R18A]: Cys-Arg-Ile-Hyp-Asn-Gln-Lys-Cys-Phe-Gln-His-Leu-Asp-Asp-Cys-Cys-Ser-Ala-Lys-Cys-Asn-Arg-Phe-Asn-Lys-Cys-Val (配列番号: 2);
κ−PVIIA [R22A]: Cys-Arg-Ile-Hyp-Asn-Gln-Lys-Cys-Phe-Gln-His-Leu-Asp-Asp-Cys-Cys-Ser-Arg-Lys-Cys-Asn-Ala-Phe-Asn-Lys-Cys-Val (配列番号: 3);
κ−PVIIA [I3A]: Cys-Arg-Ala-Hyp-Asn-Gln-Lys-Cys-Phe-Gln-His-Leu-Asp-Asp-Cys-Cys-Ser-Arg-Lys-Cys-Asn-Arg-Phe-Asn-Lys-Cys-Val (配列番号: 4);
κ−PVIIA [K19A]: Cys-Arg-Ile-Hyp-Asn-Gln-Lys-Cys-Phe-Gln-His-Leu-Asp-Asp-Cys-Cys-Ser-Arg-Ala-Cys-Asn-Arg-Phe-Asn-Lys-Cys-Val (配列番号: 5);
κ−PVIIA [R2A]: Cys-Ala-Ile-Hyp-Asn-Gln-Lys-Cys-Phe-Gln-His-Leu-Asp-Asp-Cys−Cys-Ser-Arg-Lys-Cys-Asn-Arg-Phe-Asn-Lys-Cys-Val (配列番号: 6);
κ−PVIIA [F9A]: Cys-Arg-Ile-Hyp-Asn-Gln-Lys-Cys-Ala-Gln-His-Leu-Asp-Asp-Cys-Cys-Ser-Arg-Lys-Cys-Asn-Arg-Phe-Asn-Lys-Cys-Val (配列番号: 7); 
κ−PVIIA [K25A]: Cys-Arg-Ile-Hyp-Asn-Gln-Lys-Cys-Phe-Gln-His-Leu-Asp-Asp-Cys-Cys-Ser-Arg-Lys-Cys-Asn-Arg-Phe-Asn-Ala-Cys-Val (配列番号: 8);
κ−PVIIA [R2K]: Cys-Lys-Ile-Hyp-Asn-Gln-Lys-Cys-Phe-Gln-His-Leu-Asp-Asp-Cys-Cys-Ser-Arg-Lys-Cys-Asn-Arg-Phe-Asn-Lys-Cys-Val (配列番号: 9);
κ−PVIIA [K7A]: Cys-Arg-Ile-Hyp-Asn-Gln-Ala-Cys-Phe-Gln-His-Leu-Asp-Asp-CysCys-Ser-Arg-Lys-Cys-Asn-Arg-Phe-Asn-Lys-Cys-Val (配列番号: 10);
κ−PVIIA [F9M]: Cys-Arg-Ile-Hyp-Asn-Gln-Lys-Cys-Met-Gln-His-Leu-Asp-Asp-Cys-Cys-Ser-Arg-Lys-Cys-Asn-Arg-Phe-Asn-Lys-Cys-Val (配列番号: 11);
κ−PVIIA [F9Y]: Cys-Arg-Ile-Hyp-Asn-Gln-Lys-Cys-Tyr-Gln-His-Leu-Asp-Asp-Cys-Cys-Ser-Arg-Lys-Cys-Asn-Arg-Phe-Asn-Lys-Cys-Val (配列番号: 12);
κ−PVIIA [R2Q]: Cys-Gln-Ile-Hyp-Asn-Gln-Lys-Cys-Phe-Gln-His-Leu-Asp-Asp-Cys-Cys-Ser-Arg-Lys-Cys-Asn-Arg-Phe-Asn-Lys-Cys-Val (配列番号: 13);
κ−PVIIA [H11A]: Cys-Arg-Ile-Hyp-Asn-Gln-Lys-Cys-Phe-Gln-Ala-Leu-Asp-Asp-Cys-Cys-Ser-Arg-Lys-Cys-Asn-Arg-Phe-Asn-Lys-Cys-Val (配列番号: 14);
κ−PVIIA [D14A]: Cys-Arg-Ile-Hyp-Asn-Gln-Lys-Cys-Phe-Gln-His-Leu-Asp-Ala-Cys-Cys-Ser-Arg-Lys-Cys-Asn-Arg-Phe-Asn-Lys-Cys-Val (配列番号: 15);
κ−PVIIA [Q6A]: Cys-Arg-Ile-Hyp-Asn-Ala-Lys-Cys-Phe-Gln-His-Leu-Asp-Asp-Cys-Cys-Ser-Arg-Lys-Cys-Asn-Arg-Phe-Asn-Lys-Cys-Val (配列番号: 16);
κ−PVIIA [N21A]: Cys-Arg-Ile-Hyp-Asn-Gln-Lys-Cys-Phe-Gln-His-Leu-Asp-Asp-Cys-Cys-Ser-Arg-Lys-Cys-Ala-Arg-Phe-Asn-Lys-Cys-Val (配列番号: 17);
κ−PVIIA [S17A]: Cys-Arg-Ile-Hyp-Asn-Gln-Lys-Cys-Phe-Gln-His-Leu-Asp-Asp-Cys-Cys-Ala-Arg-Lys-Cys-Asn-Arg-Phe-Asn-Lys-Cys-Val (配列番号: 18);
κ−PVIIA [N24A]: Cys-Arg-Ile-Hyp-Asn-Gln-Lys-Cys-Phe-Gln-His-Leu-Asp-Asp-Cys-Cys-Ser-Arg-Lys-Cys-Asn-Arg-Phe-Ala-Lys-Cys-Val (配列番号: 19);
κ−PVIIA [L12A]: Cys-Arg-Ile-Hyp-Asn-Gln-Lys-Cys-Phe-Gln-His-Ala-Asp-Asp-Cys-Cys-Ser-Arg-Lys-Cys-Asn-Arg-Phe-Asn-Lys-Cys-Val (配列番号: 20);
κ−PVIIA [D13A]: Cys-Arg-Ile-Hyp-Asn-Gln-Lys-Cys-Phe-Gln-His-Leu-Ala-Asp-Cys-Cys-Ser-Arg-Lys-Cys-Asn-Arg-Phe-Asn-Lys-Cys-Val (配列番号: 21);
κ−PVIIA [Q10A]: Cys-Arg-Ile-Hyp-Asn-Gln-Lys-Cys-Phe-Ala-His-Leu-Asp-Asp-Cys-Cys-Ser-Arg-Lys-Cys-Asn-Arg-Phe-Asn-Lys-Cys-Val (配列番号: 22);
κ−PVIIA [V27A]: Cys-Arg-Ile-Hyp-Asn-Gln-Lys-Cys-Phe-Gln-His-Leu-Asp-Asp-Cys-Cys-Ser-Arg-Lys-Cys-Asn-Arg-Phe-Asn-Lys-Cys-Ala (配列番号: 23); 
κ−PVIIA [O4A]: Cys-Arg-Ile-Ala-Asn-Gln-Lys-Cys-Phe-Gln-His-Leu-Asp-Asp-Cys-Cys-Ser-Arg-Lys-Cys-Asn-Arg-Phe-Asn-Lys-Cys-Val (配列番号: 24);および
κ−PVIIA [N5A]: Cys-Arg-Ile-Hyp-Ala-Gln-Lys-Cys-Phe-Gln-His-Leu-Asp-Asp-Cys-Cys-Ser-Arg-Lys-Cys-Asn-Arg-Phe-Asn-Lys-Cys-Val (配列番号: 25)；からなるグループから選ばれる化合物（ａ）の類縁体；
（ｃ）（ａ）または（ｂ）の誘導体；および
（ｄ）その生理学的に許容しうる塩；
からなるグループから選ばれる有効量の活性剤を含む医薬組成物。
【請求項２】  Xaa2がヒドロキシ−Proである請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】  Xaa１がArg、Xaa３がLys、Xaa４がPheおよびXaa５がHisである請求項１記載の医薬組成物。
【請求項４】  Xaa2がヒドロキシ−Proである請求項３記載の医薬組成物。
【請求項５】  疾患が心臓虚血である請求項１記載の医薬組成物。
【請求項６】  疾患が脳虚血である請求項１記載の医薬組成物。
【請求項７】  疾患が喘息である請求項１記載の医薬組成物。
【請求項８】  疾患が眼虚血である請求項１記載の医薬組成物。
【請求項９】  誘導体が（ａ）または（ｂ）のペプチド［ここで、Arg残基はLys、オルニチン、ホモアルギニン、ノル−Lys、Ｎ−メチル−Lys、Ｎ,Ｎ−ジメチル−Lys、Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチル−Lysまたはいずれかの合成塩基性アミノ酸で置換されてよく；Lys残基はArg、オルニチン、ホモアルギニン、ノル−Lysまたはいずれかの合成塩基性アミノ酸で置換されてよく；Tyr残基はいずれかの合成ヒドロキシ含有アミノ酸で置換されてよく；Ser残基はTyrまたはいずれかの合成ヒドロキシル化アミノ酸で置換されてよく；Thr残基はSerまたはいずれかの合成ヒドロキシル化アミノ酸で置換されてよく；PheおよびTrp残基はいずれかの合成芳香族アミノ酸で置換されてよく；およびAsn、Ser、ThrまたはHyp残基はグリコシル化（Ｎ−グリカンまたはＯ−グリカンを含む）されてよく；Cys残基は、ＤまたはＬ配置であってよく、必要に応じて、ホモシステイン（ＤまたはＬ）で置換されてよく；Tyr残基は３−ヒドロキシルまたは２−ヒドロキシル異性体（それぞれ、メタ−Tyrまたはオルソ−Tyr）ならびに対応するＯ−スルホ−およびＯ−ホスホ誘導体で置換されてよく；酸性アミノ酸残基は、GlyおよびAlaのテトラゾリル誘導体などのいずれかの合成酸性アミノ酸で置換されてよく；脂肪族アミノ酸は、非天然の脂肪族分枝鎖または直線側鎖ＣｎＨ２ｎ＋２(ｎは８以下)を有する合成誘導体で置換されてよく；およびCys残基のペアは、イソテリックラクタムまたはSer／(GluまたはAsp)、Lys／(GluまたはAsp)もしくはCys／Ala組み合わせなどのエステル−チオエーテル置換基で、ペアにて置き換えてもよい］である請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１０】  心臓虚血の治療用医薬組成物であって、
（ａ）以下の一般式：Cys-Xaa１-Ile-Xaa2-Asn-Gln-Xaa3-Cys-Xaa4-Gln-Xaa5-Leu-Asp-Asp-Cys-Cys-Ser-Xaa１-Xaa3-Cys-Asn-Xaal-Xaa4-Asn-Xaa3-Cys-Val (配列番号: 1)［式中、Xaa１およびXaa3は、独立して、Arg、ホモアルギニン、オルニチン、Lys、Ｎ−メチル−Lys、Ｎ,Ｎ−ジメチル−Lys、Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチル−Lys、いずれかの合成塩基性アミノ酸、Hisまたはハロ−His；Xaa2は、Proまたはヒドロキシ−Pro(Hyp)；Xaa4は、Phe、Tyr、メタ−Tyr、オルソ−Tyr、ノル−Tyr、モノ−ハロ−Tyr、ジ−ハロ−Tyr、Ｏ−スルホ−Tyr、Ｏ−ホスホ−Tyr、ニトロ−Tyr、Trp（ＤまたはＬ）、ネオ−Trp、ハロ−Trp（ＤまたはＬ）、またはいずれかの合成芳香族アミノ酸；およびXaa5は、Hisまたはハロ−Hisである］で示される化合物；
（ｂ）  κ−PVIIA [R18A]: Cys-Arg-Ile-Hyp-Asn-Gln-Lys-Cys-Phe-Gln-His-Leu-Asp-Asp-Cys-Cys-Ser-Ala-Lys-Cys-Asn-Arg-Phe-Asn-Lys-Cys-Val (配列番号: 2);
κ−PVIIA [R22A]: Cys-Arg-Ile-Hyp-Asn-Gln-Lys-Cys-Phe-Gln-His-Leu-Asp-Asp-Cys-Cys-Ser-Arg-Lys-Cys-Asn-Ala-Phe-Asn-Lys-Cys-Val (配列番号: 3);
κ−PVIIA [I3A]: Cys-Arg-Ala-Hyp-Asn-Gln-Lys-Cys-Phe-Gln-His-Leu-Asp-Asp-Cys-Cys-Ser-Arg-Lys-Cys-Asn-Arg-Phe-Asn-Lys-Cys-Val (配列番号: 4);
κ−PVIIA [K19A]: Cys-Arg-Ile-Hyp-Asn-Gln-Lys-Cys-Phe-Gln-His-Leu-Asp-Asp-Cys-Cys-Ser-Arg-Ala-Cys-Asn-Arg-Phe-Asn-Lys-Cys-Val (配列番号: 5);
κ−PVIIA [R2A]: Cys-Ala-Ile-Hyp-Asn-Gln-Lys-Cys-Phe-Gln-His-Leu-Asp-Asp-Cys−Cys-Ser-Arg-Lys-Cys-Asn-Arg-Phe-Asn-Lys-Cys-Val (配列番号: 6);
κ−PVIIA [F9A]: Cys-Arg-Ile-Hyp-Asn-Gln-Lys-Cys-Ala-Gln-His-Leu-Asp-Asp-Cys-Cys-Ser-Arg-Lys-Cys-Asn-Arg-Phe-Asn-Lys-Cys-Val (配列番号: 7); 
κ−PVIIA [K25A]: Cys-Arg-Ile-Hyp-Asn-Gln-Lys-Cys-Phe-Gln-His-Leu-Asp-Asp-Cys-Cys-Ser-Arg-Lys-Cys-Asn-Arg-Phe-Asn-Ala-Cys-Val (配列番号: 8);
κ−PVIIA [R2K]: Cys-Lys-Ile-Hyp-Asn-Gln-Lys-Cys-Phe-Gln-His-Leu-Asp-Asp-Cys-Cys-Ser-Arg-Lys-Cys-Asn-Arg-Phe-Asn-Lys-Cys-Val (配列番号: 9);
κ−PVIIA [K7A]: Cys-Arg-Ile-Hyp-Asn-Gln-Ala-Cys-Phe-Gln-His-Leu-Asp-Asp-CysCys-Ser-Arg-Lys-Cys-Asn-Arg-Phe-Asn-Lys-Cys-Val (配列番号: 10);
κ−PVIIA [F9M]: Cys-Arg-Ile-Hyp-Asn-Gln-Lys-Cys-Met-Gln-His-Leu-Asp-Asp-Cys-Cys-Ser-Arg-Lys-Cys-Asn-Arg-Phe-Asn-Lys-Cys-Val (配列番号: 11);
κ−PVIIA [F9Y]: Cys-Arg-Ile-Hyp-Asn-Gln-Lys-Cys-Tyr-Gln-His-Leu-Asp-Asp-Cys-Cys-Ser-Arg-Lys-Cys-Asn-Arg-Phe-Asn-Lys-Cys-Val (配列番号: 12);
κ−PVIIA [R2Q]: Cys-Gln-Ile-Hyp-Asn-Gln-Lys-Cys-Phe-Gln-His-Leu-Asp-Asp-Cys-Cys-Ser-Arg-Lys-Cys-Asn-Arg-Phe-Asn-Lys-Cys-Val (配列番号: 13);
κ−PVIIA [H11A]: Cys-Arg-Ile-Hyp-Asn-Gln-Lys-Cys-Phe-Gln-Ala-Leu-Asp-Asp-Cys-Cys-Ser-Arg-Lys-Cys-Asn-Arg-Phe-Asn-Lys-Cys-Val (配列番号: 14);
κ−PVIIA [D14A]: Cys-Arg-Ile-Hyp-Asn-Gln-Lys-Cys-Phe-Gln-His-Leu-Asp-Ala-Cys-Cys-Ser-Arg-Lys-Cys-Asn-Arg-Phe-Asn-Lys-Cys-Val (配列番号: 15);
κ−PVIIA [Q6A]: Cys-Arg-Ile-Hyp-Asn-Ala-Lys-Cys-Phe-Gln-His-Leu-Asp-Asp-Cys-Cys-Ser-Arg-Lys-Cys-Asn-Arg-Phe-Asn-Lys-Cys-Val (配列番号: 16);
κ−PVIIA [N21A]: Cys-Arg-Ile-Hyp-Asn-Gln-Lys-Cys-Phe-Gln-His-Leu-Asp-Asp-Cys-Cys-Ser-Arg-Lys-Cys-Ala-Arg-Phe-Asn-Lys-Cys-Val (配列番号: 17);
κ−PVIIA [S17A]: Cys-Arg-Ile-Hyp-Asn-Gln-Lys-Cys-Phe-Gln-His-Leu-Asp-Asp-Cys-Cys-Ala-Arg-Lys-Cys-Asn-Arg-Phe-Asn-Lys-Cys-Val (配列番号: 18);
κ−PVIIA [N24A]: Cys-Arg-Ile-Hyp-Asn-Gln-Lys-Cys-Phe-Gln-His-Leu-Asp-Asp-Cys-Cys-Ser-Arg-Lys-Cys-Asn-Arg-Phe-Ala-Lys-Cys-Val (配列番号: 19);
κ−PVIIA [L12A]: Cys-Arg-Ile-Hyp-Asn-Gln-Lys-Cys-Phe-Gln-His-Ala-Asp-Asp-Cys-Cys-Ser-Arg-Lys-Cys-Asn-Arg-Phe-Asn-Lys-Cys-Val (配列番号: 20);
κ−PVIIA [D13A]: Cys-Arg-Ile-Hyp-Asn-Gln-Lys-Cys-Phe-Gln-His-Leu-Ala-Asp-Cys-Cys-Ser-Arg-Lys-Cys-Asn-Arg-Phe-Asn-Lys-Cys-Val (配列番号: 21);
κ−PVIIA [Q10A]: Cys-Arg-Ile-Hyp-Asn-Gln-Lys-Cys-Phe-Ala-His-Leu-Asp-Asp-Cys-Cys-Ser-Arg-Lys-Cys-Asn-Arg-Phe-Asn-Lys-Cys-Val (配列番号: 22);
κ−PVIIA [V27A]: Cys-Arg-Ile-Hyp-Asn-Gln-Lys-Cys-Phe-Gln-His-Leu-Asp-Asp-Cys-Cys-Ser-Arg-Lys-Cys-Asn-Arg-Phe-Asn-Lys-Cys-Ala (配列番号: 23); 
κ−PVIIA [O4A]: Cys-Arg-Ile-Ala-Asn-Gln-Lys-Cys-Phe-Gln-His-Leu-Asp-Asp-Cys-Cys-Ser-Arg-Lys-Cys-Asn-Arg-Phe-Asn-Lys-Cys-Val (配列番号: 24);および
κ−PVIIA [N5A]: Cys-Arg-Ile-Hyp-Ala-Gln-Lys-Cys-Phe-Gln-His-Leu-Asp-Asp-Cys-Cys-Ser-Arg-Lys-Cys-Asn-Arg-Phe-Asn-Lys-Cys-Val (配列番号: 25)；からなるグループから選ばれる化合物（ａ）の類縁体；
（ｃ）（ａ）または（ｂ）の誘導体；および
（ｄ）その生理学的に許容しうる塩；
からなるグループから選ばれる有効量の活性剤を含む医薬組成物。
【請求項１１】  心臓虚血がもたらす再灌流梗塞の大きさを減少させる請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１２】  Xaa2がヒドロキシ−Proである請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１３】  心臓虚血がもたらす再灌流梗塞の大きさを減少させる請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項１４】  Xaa１がArg、Xaa３がLys、Xaa４がPheおよびXaa５がHisである請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１５】  心臓虚血がもたらす再灌流梗塞の大きさを減少させる請求項１４記載の医薬組成物。
【請求項１６】  Xaa2がヒドロキシ−Proである請求項１４記載の医薬組成物。
【請求項１７】  心臓虚血がもたらす再灌流梗塞の大きさを減少させる請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項１８】  誘導体が（ａ）または（ｂ）のペプチド［ここで、Arg残基はLys、オルニチン、ホモアルギニン、ノル−Lys、Ｎ−メチル−Lys、Ｎ,Ｎ−ジメチル−Lys、Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチル−Lysまたはいずれかの合成塩基性アミノ酸で置換されてよく；Lys残基はArg、オルニチン、ホモアルギニン、ノル−Lysまたはいずれかの合成塩基性アミノ酸で置換されてよく；Tyr残基はいずれかの合成ヒドロキシ含有アミノ酸で置換されてよく；Ser残基はTyrまたはいずれかの合成ヒドロキシル化アミノ酸で置換されてよく；Thr残基はSerまたはいずれかの合成ヒドロキシル化アミノ酸で置換されてよく；PheおよびTrp残基はいずれかの合成芳香族アミノ酸で置換されてよく；およびAsn、Ser、ThrまたはHyp残基はグリコシル化（Ｎ−グリカンまたはＯ−グリカンを含む）されてよく；Cys残基は、ＤまたはＬ配置であってよく、必要に応じて、ホモシステイン（ＤまたはＬ）で置換されてよく；Tyr残基は３−ヒドロキシルまたは２−ヒドロキシル異性体（それぞれ、メタ−Tyrまたはオルソ−Tyr）ならびに対応するＯ−スルホ−およびＯ−ホスホ誘導体で置換されてよく；酸性アミノ酸残基は、GlyおよびAlaのテトラゾリル誘導体などのいずれかの合成酸性アミノ酸で置換されてよく；脂肪族アミノ酸は、非天然の脂肪族分枝鎖または直線側鎖ＣｎＨ２ｎ＋２(ｎは８以下)を有する合成誘導体で置換されてよく；およびCys残基のペアは、イソテリックラクタムまたはSer／(GluまたはAsp)、Lys／(GluまたはAsp)もしくはCys／Ala組み合わせなどのエステル−チオエーテル置換基で、ペアにて置き換えてもよい］である請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１９】  心臓虚血がもたらす再灌流梗塞の大きさを減少させる請求項１８記載の医薬組成物。