(57)【要約】  食物感受性（ｆｏｏｄ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ）に対して想到される試験キットおよび方法は、確立された判別ｐ値（ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｔｏｒｙ  ｐ−ｖａｌｕｅ）による、食物調製物における合理性に基づく選択に基づいている。例示的キットは、それらの未調整ｐ値によって特定した場合の≦０．０７の平均判別ｐ値（ａｖｅｒａｇｅ  ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｔｏｒｙ  ｐ−ｖａｌｕｅ）またはＦＤＲ多重度調整ｐ値（ｍｕｌｔｉｐｌｉｃｉｔｙ  ａｄｊｕｓｔｅｄ  ｐ−ｖａｌｕｅ）によって特定した場合の≦０．１０の平均判別ｐ値を有する最小数の食物調製物を伴うものである。さらなる想到される態様において、食物感受性に対する組成物および方法を、予測価値をさらに高めるために性別によって層化する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
片頭痛を有すると診断されるかまたはその疑いのある患者において食物不耐症を試験する試験キットであって、
それぞれが独立して、個別にアドレス可能な固体担体に結合された、１種または複数種の異なる食物調製物、を含み、
前記１種または複数種の異なる食物調製物のそれぞれが、未調整ｐ値によって特定した場合の≦０．０７の平均判別ｐ値またはＦＤＲ多重度調整ｐ値によって特定した場合の≦０．１０の平均判別ｐ値を有し、前記平均判別ｐ値が、片頭痛を有すると診断されるかまたはその疑いのある第一患者試験群のアッセイ値を、片頭痛を有すると診断されないかまたはその疑いのない第二患者試験群のアッセイ値と比較する工程を含む方法によって特定される、
試験キット。
【請求項２】
前記１種または複数種の異なる食物調製物が、表１の食物品目から調製された調製物から選択されるか、または表２に一覧される食物１〜５２から選択される請求項１に記載の試験キット。
【請求項３】
複数の、少なくとも２種の異なる食物調製物を含み、前記食物調製物が、表１の食物品目から調製されるか、または表２に一覧される食物１〜５２から選択される請求項１に記載の試験キット。
【請求項４】
前記複数が、少なくとも８種の異なる食物調製物を含む請求項３に記載の試験キット。
【請求項５】
前記複数が、少なくとも１２種の異なる食物調製物を含む請求項３に記載の試験キット。
【請求項６】
前記１種または複数種の異なる食物調製物のそれぞれが、未調整ｐ値によって特定した場合の≦０．０５の平均判別ｐ値またはＦＤＲ多重度調整ｐ値によって特定した場合の≦０．０７の平均判別ｐ値を有する請求項１に記載の試験キット。
【請求項７】
前記１種または複数種の異なる食物調製物のそれぞれが、未調整ｐ値によって特定した場合の≦０．０５の平均判別ｐ値またはＦＤＲ多重度調整ｐ値によって特定した場合の≦０．０７の平均判別ｐ値を有する請求項１〜５のいずれか一項に記載の試験キット。
【請求項８】
前記１種または複数種の異なる食物調製物のそれぞれが、未調整ｐ値によって特定した場合の≦０．０２５の平均判別ｐ値またはＦＤＲ多重度調整ｐ値によって特定した場合の≦０．０７の平均判別ｐ値を有する請求項１に記載の試験キット。
【請求項９】
前記１種または複数種の異なる食物調製物のそれぞれが、未調整ｐ値によって特定した場合の≦０．０２５の平均判別ｐ値またはＦＤＲ多重度調整ｐ値によって特定した場合の≦０．０７の平均判別ｐ値を有する請求項１〜５のいずれか一項に記載の試験キット。
【請求項１０】
前記ＦＤＲ多重度調整ｐ値が、年齢および性別の少なくとも一方に対して調整される請求項１に記載の試験キット。
【請求項１１】
前記ＦＤＲ多重度調整ｐ値が、年齢および性別の少なくとも一方に対して調整される請求項１〜８のいずれか一項に記載の試験キット。
【請求項１２】
前記ＦＤＲ多重度調整ｐ値が、年齢および性別に対して調整される請求項１に記載の試験キット。
【請求項１３】
前記ＦＤＲ多重度調整ｐ値が、年齢および性別に対して調整される請求項１〜８のいずれか一項に記載の試験キット。
【請求項１４】
複数の、少なくとも２種の異なる食物調製物を含み、前記複数の異なる食物調製物の少なくとも５０％が、単一の性別に対して調整される場合に、未調整ｐ値によって特定した場合の≦０．０７の平均判別ｐ値またはＦＤＲ多重度調整ｐ値によって特定した場合の≦０．１０の平均判別ｐ値を有する請求項１に記載の試験キット。
【請求項１５】
複数の、少なくとも２種の異なる食物調製物を含み、前記複数の異なる食物調製物の少なくとも５０％が、単一の性別に対して調整される場合に、未調整ｐ値によって特定した場合の≦０．０７の平均判別ｐ値またはＦＤＲ多重度調整ｐ値によって特定した場合の≦０．１０の平均判別ｐ値を有する請求項１〜１３のいずれか一項に記載の試験キット。
【請求項１６】
複数の、少なくとも２種の異なる食物調製物を含み、前記複数の異なる食物調製物の少なくとも７０％が、単一の性別に対して調整される場合に、未調整ｐ値によって特定した場合の≦０．０７の平均判別ｐ値またはＦＤＲ多重度調整ｐ値によって特定した場合の≦０．１０の平均判別ｐ値を有する請求項１に記載の試験キット。
【請求項１７】
複数の、少なくとも２種の異なる食物調製物を含み、前記複数の異なる食物調製物の少なくとも７０％が、単一の性別に対して調整される場合に、未調整ｐ値によって特定した場合の≦０．０７の平均判別ｐ値またはＦＤＲ多重度調整ｐ値によって特定した場合の≦０．１０の平均判別ｐ値を有する請求項１〜１３のいずれか一項に記載の試験キット。
【請求項１８】
複数の、少なくとも２種の異なる食物調製物を含み、前記複数の異なる食物調製物の全てが、単一の性別に対して調整される場合に、未調整ｐ値によって特定した場合の≦０．０７の平均判別ｐ値またはＦＤＲ多重度調整ｐ値によって特定した場合の≦０．１０の平均判別ｐ値を有する請求項１に記載の試験キット。
【請求項１９】
複数の、少なくとも２種の異なる食物調製物を含み、前記複数の異なる食物調製物の全てが、単一の性別に対して調整される場合に、未調整ｐ値によって特定した場合の≦０．０７の平均判別ｐ値またはＦＤＲ多重度調整ｐ値によって特定した場合の≦０．１０の平均判別ｐ値を有する請求項１〜１７のいずれか一項に記載の試験キット。
【請求項２０】
前記１種または複数種の異なる食物調製物のそれぞれが、ろ過済み粗水性抽出物を含む請求項１に記載の試験キット。
【請求項２１】
前記１種または複数種の異なる食物調製物のそれぞれが、ろ過済み粗水性抽出物を含む請求項１〜１９のいずれか一項に記載の試験キット。
【請求項２２】
前記１種または複数種の異なる食物調製物のそれぞれが、処理された水性抽出物を含む請求項１に記載の試験キット。
【請求項２３】
前記１種または複数種の異なる食物調製物のそれぞれが、処理された水性抽出物を含む請求項１〜２１のいずれか一項に記載の試験キット。
【請求項２４】
前記固体担体が、マルチウェルプレートのウェル、ビーズ、電気センサー、化学センサー、マイクロチップ、または吸着フィルムを含む請求項１に記載の試験キット。
【請求項２５】
前記固体担体が、マルチウェルプレートのウェル、ビーズ、電気センサー、化学センサー、マイクロチップ、または吸着フィルムである請求項１〜２３のいずれか一項に記載の試験キット。
【請求項２６】
少なくとも１種の成分を有する食物調製物を、片頭痛を有すると診断されるかまたはその疑いのある患者の体液に接触させる工程であって、前記体液が、少なくとも１種の免疫グロブリンを含み、前記体液が、性別同定に関連し、ならびに、前記免疫グロブリンが前記少なくとも１種の成分の少なくとも一部に結合することができる条件下において実施される、工程、
シグナルを得るために、前記食物調製物の前記少なくとも１種の成分に結合した前記免疫グロブリンの前記一部を測定する工程、
結果を得るために、前記性別同定を使用して前記食物調製物に対して、前記シグナルを、性別的に層化された基準値と比較する工程、および、
前記結果を使用して報告を更新または作成する工程、を含む方法。
【請求項２７】
前記患者の前記体液が、全血、血漿、血清、唾液、または糞便の懸濁液を含む請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
食物調製物を接触させる前記工程が、複数の異なる食物調製物を含むマルチプレックスアッセイによって実施される請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
食物調製物を接触させる前記工程が、複数の異なる食物調製物を含むマルチプレックスアッセイによって実施される請求項２６または請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記複数の異なる食物調製物が、表１から選択される食物品目から調製されるか、または表２に一覧される食物１〜５２から選択される請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
前記複数の異なる食物調製物が、表１から選択される食物品目から調製されるか、または表２に一覧される食物１〜５２から選択される請求項２８〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記複数の異なる食物調製物が、未調整ｐ値によって特定した場合の≦０．０７の平均判別ｐ値またはＦＤＲ多重度調整ｐ値によって特定した場合の≦０．１０の平均判別ｐ値を有し、前記平均判別ｐ値が、片頭痛を有すると診断されるかまたはその疑いのある第一患者試験群のアッセイ値を、片頭痛を有すると診断されないかまたはその疑いのない第二患者試験群のアッセイ値と比較する工程を含む方法によって特定される請求項２８に記載の方法。
【請求項３３】
前記複数の異なる食物調製物が、未調整ｐ値によって特定した場合の≦０．０７の平均判別ｐ値またはＦＤＲ多重度調整ｐ値によって特定した場合の≦０．１０の平均判別ｐ値を有し、前記平均判別ｐ値が、片頭痛を有すると診断されるかまたはその疑いのある第一患者試験群のアッセイ値を、片頭痛を有すると診断されないかまたはその疑いのない第二患者試験群のアッセイ値と比較する工程を含む方法によって特定される請求項２８〜２９のいずれかに記載の方法。
【請求項３４】
前記複数の異なる食物調製物が、未調整ｐ値によって特定した場合の≦０．０５の平均判別ｐ値またはＦＤＲ多重度調整ｐ値によって特定した場合の≦０．０７の平均判別ｐ値を有し、前記平均判別ｐ値が、片頭痛を有すると診断されるかまたはその疑いのある第一患者試験群のアッセイ値を、片頭痛を有すると診断されないかまたはその疑いのない第二患者試験群のアッセイ値と比較する工程を含む方法によって特定される請求項２８に記載の方法。
【請求項３５】
前記複数の異なる食物調製物が、未調整ｐ値によって特定した場合の≦０．０５の平均判別ｐ値またはＦＤＲ多重度調整ｐ値によって特定した場合の≦０．０７の平均判別ｐ値を有し、前記平均判別ｐ値が、片頭痛を有すると診断されるかまたはその疑いのある第一患者試験群のアッセイ値を、片頭痛を有すると診断されないかまたはその疑いのない第二患者試験群のアッセイ値と比較する工程を含む方法によって特定される請求項２８〜２９のいずれかに記載の方法。
【請求項３６】
前記複数の異なる食物調製物が、未調整ｐ値によって特定した場合の≦０．０２５の平均判別ｐ値またはＦＤＲ多重度調整ｐ値によって特定した場合の≦０．０７の平均判別ｐ値を有し、前記平均判別ｐ値が、片頭痛を有すると診断されるかまたはその疑いのある第一患者試験群のアッセイ値を、片頭痛を有すると診断されないかまたはその疑いのない第二患者試験群のアッセイ値と比較する工程を含む方法によって特定される請求項２８に記載の方法。
【請求項３７】
前記複数の異なる食物調製物が、未調整ｐ値によって特定した場合の≦０．０２５の平均判別ｐ値またはＦＤＲ多重度調整ｐ値によって特定した場合の≦０．０７の平均判別ｐ値を有し、前記平均判別ｐ値が、片頭痛を有すると診断されるかまたはその疑いのある第一患者試験群のアッセイ値を、片頭痛を有すると診断されないかまたはその疑いのない第二患者試験群のアッセイ値と比較する工程を含む方法によって特定される請求項２８〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
前記異なる食物調製物のそれぞれが、未調整ｐ値によって特定した場合の≦０．０７の平均判別ｐ値またはＦＤＲ多重度調整ｐ値によって特定した場合の≦０．１０の平均判別ｐ値を有する、請求項２８に記載の方法。
【請求項３９】
前記異なる食物調製物のそれぞれが、未調整ｐ値によって特定した場合の≦０．０７の平均判別ｐ値またはＦＤＲ多重度調整ｐ値によって特定した場合の≦０．１０の平均判別ｐ値を有する請求項２８〜２９のいずれかに記載の方法。
【請求項４０】
前記食物調製物が、固体表面上に固定される請求項２６に記載の方法。
【請求項４１】
前記食物調製物が、固体表面上に固定される請求項２６〜３９のいずれかに記載の方法。
【請求項４２】
前記食物調製物の前記少なくとも１種の成分に結合した前記免疫グロブリンの前記一部を測定する前記工程が、免疫吸着測定試験によって実施される請求項２６に記載の方法。
【請求項４３】
前記食物調製物の前記少なくとも１種の成分に結合した前記免疫グロブリンの前記一部を測定する前記工程が、免疫吸着測定試験によって実施される請求項２６〜４１のいずれかに記載の方法。
【請求項４４】
前記食物調製物に対する前記性別的に層化された基準値が、少なくとも９０パーセンタイル値を含む請求項２６に記載の方法。
【請求項４５】
前記食物調製物に対する前記性別的に層化された基準値が、少なくとも９０パーセンタイル値を含む請求項２６〜４３のいずれかに記載の方法。
【請求項４６】
片頭痛を有すると診断されるかまたはその疑いのある患者において食物不耐症のための試験を生成させる方法であって、
１種または複数種の異なる食物調製物に対する試験結果を得る工程であって、前記試験結果が、各食品調製物を、片頭痛を有すると診断されるかまたはその疑いのある第一患者試験群の体液に接触させる工程と、各食品調製物を、片頭痛を有すると診断されないかまたはその疑いのない第二患者試験群の体液に接触させる工程とを含む方法から導かれる、工程、および、
前記試験結果を、前記異なる食物調製物のそれぞれに対して、性別群によって層化する工程、を含む、方法。
【請求項４７】
さらに、前記異なる食物調製物のそれぞれについて、各性別群に対して異なるカットオフ値を所定のパーセンタイル順位に割り当てる工程を含む請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記１種または複数種の異なる食物調製物が、表１の食物品目から調製される食物調製物から選択されるか、または表２に一覧される食物１〜５２から選択される請求項４６に記載の方法。
【請求項４９】
前記１種または複数種の異なる食物調製物が、表１の食物品目から調製された食物調製物から選択されるか、または表２に一覧される食物１〜５２から選択される請求項４６または請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
表１の食物品目から調製される食物調製物から選択されるか、または表２に一覧される食物１〜５２からなる群から選択される、複数の異なる食物調製物を含む請求項４６に記載の方法。
【請求項５１】
表１の食物品目から調製されるか、または表２に一覧される食物１〜５２から選択される、複数の異なる食物調製物を含む請求項４６または請求項４７のいずれかに記載の方法。
【請求項５２】
前記複数が、少なくとも８種の異なる食物調製物を含む請求項５０に記載の方法。
【請求項５３】
前記複数が、少なくとも８種の異なる食物調製物を含む請求項５１に記載の方法。
【請求項５４】
異なる食物調製物のそれぞれが、未調整ｐ値によって特定した場合の≦０．０７の平均判別ｐ値またはＦＤＲ多重度調整ｐ値によって特定した場合の≦０．１０の平均判別ｐ値を有し、前記平均判別ｐ値が、片頭痛を有すると診断されるかまたはその疑いのある第一患者試験群のアッセイ値を、片頭痛を有すると診断されないかまたはその疑いのない第二患者試験群のアッセイ値と比較する工程を含む方法によって特定される請求項４６に記載の方法。
【請求項５５】
異なる食物調製物のそれぞれが、未調整ｐ値によって特定した場合の≦０．０７の平均判別ｐ値またはＦＤＲ多重度調整ｐ値によって特定した場合の≦０．１０の平均判別ｐ値を有し、前記平均判別ｐ値が、片頭痛を有すると診断されるかまたはその疑いのある第一患者試験群のアッセイ値を、片頭痛を有すると診断されないかまたはその疑いのない第二患者試験群のアッセイ値と比較する工程を含む方法によって特定される請求項４６〜５３のいずれかに記載の方法。
【請求項５６】
異なる食物調製物のそれぞれが、未調整ｐ値によって特定した場合の≦０．０５の平均判別ｐ値またはＦＤＲ多重度調整ｐ値によって特定した場合の≦０．０８の平均判別ｐ値、を有し、前記平均判別ｐ値が、片頭痛を有すると診断されるかまたはその疑いのある第一患者試験群のアッセイ値を、片頭痛を有すると診断されないかまたはその疑いのない第二患者試験群のアッセイ値と比較する工程を含む方法によって特定される請求項４６に記載の方法。
【請求項５７】
異なる食物調製物のそれぞれが、未調整ｐ値によって特定した場合の≦０．０５の平均判別ｐ値またはＦＤＲ多重度調整ｐ値によって特定した場合の≦０．０８の平均判別ｐ値を有し、前記平均判別ｐ値が、片頭痛を有すると診断されるかまたはその疑いのある第一患者試験群のアッセイ値を、片頭痛を有すると診断されないかまたはその疑いのない第二患者試験群のアッセイ値と比較する工程を含む方法によって特定される請求項４６〜５３のいずれかに記載の方法。
【請求項５８】
異なる食物調製物のそれぞれが、未調整ｐ値によって特定した場合の≦０．０２５の平均判別ｐ値またはＦＤＲ多重度調整ｐ値によって特定した場合の≦０．０７の平均判別ｐ値を有し、前記平均判別ｐ値が、片頭痛を有すると診断されるかまたはその疑いのある第一患者試験群のアッセイ値を、片頭痛を有すると診断されないかまたはその疑いのない第二患者試験群のアッセイ値と比較する工程を含む方法によって特定される請求項４６に記載の方法。
【請求項５９】
異なる食物調製物のそれぞれが、未調整ｐ値によって特定した場合の≦０．０２５の平均判別ｐ値またはＦＤＲ多重度調整ｐ値によって特定した場合の≦０．０７の平均判別ｐ値を有し、前記平均判別ｐ値が、片頭痛を有すると診断されるかまたはその疑いのある第一患者試験群のアッセイ値を、片頭痛を有すると診断されないかまたはその疑いのない第二患者試験群のアッセイ値と比較する工程を含む方法によって特定される請求項４６〜５３のいずれかに記載の方法。
【請求項６０】
各患者の前記体液が、独立して、全血、血漿、血清、唾液、または糞便の懸濁液から選択される請求項４６に記載の方法。
【請求項６１】
各患者の前記体液が、独立して、全血、血漿、血清、唾液、または糞便の懸濁液から選択される請求項４６〜５９のいずれかに記載の方法。
【請求項６２】
前記所定のパーセンタイル順位が、少なくとも９０パーセンタイル順位である請求項４７に記載の方法。
【請求項６３】
前記所定のパーセンタイル順位が、少なくとも９０パーセンタイル順位である請求項４７〜６１のいずれかに記載の方法。
【請求項６４】
前記性別群に対する前記カットオフ値が、少なくとも１０％（絶対値）の差を有する請求項４７に記載の方法。
【請求項６５】
前記性別群に対する前記カットオフ値が、少なくとも１０％（絶対値）の差を有する請求項４７〜６３のいずれかに記載の方法。
【請求項６６】
さらに、各試験結果を各患者の総ＩｇＧに対して正規化する工程を含む請求項２６または４６に記載の方法。
【請求項６７】
さらに、各試験結果を各患者の総ＩｇＧに対して正規化する工程を含む請求項２６〜６５のいずれかに記載の方法。
【請求項６８】
さらに、前記結果を、前記患者の食物特異的ＩｇＧ結果の全体平均に対して正規化する工程を含む請求項２６または４６に記載の方法。
【請求項６９】
さらに、前記結果を、前記患者の食物特異的ＩｇＧ結果の全体平均に対して正規化する工程を含む請求項２６〜６５のいずれかに記載の方法。
【請求項７０】
さらに、患者のサブセットを識別する工程を含み、前記食物調製物に対する患者の感度の前記サブセットが、≦０．０１の未調整ｐ値または平均判別ｐ値によって、片頭痛の原因となる請求項２６または４６に記載の方法。
【請求項７１】
さらに、患者のサブセットを識別する工程を含み、前記食物調製物に対する患者の感度の前記サブセットが、≦０．０１の未調整ｐ値または平均判別ｐ値によって、片頭痛の原因となる請求項２６〜６５のいずれかに記載の方法。
【請求項７２】
さらに、前記食物調製物の数を特定する工程を含み、前記食物調製物の前記数が、≦０．０１の未調整ｐ値または平均判別ｐ値によって、片頭痛を確認するために使用することができる請求項２６または４６に記載の方法。
【請求項７３】
さらに、前記食物調製物の数を特定する工程を含み、前記食物調製物の前記数が、≦０．０１の未調整ｐ値または平均判別ｐ値によって、片頭痛を確認するために使用することができる請求項２６〜６５のいずれかに記載の方法。
【請求項７４】
個別にアドレス可能な別々の固体担体に、それぞれが独立して結合された１種または複数種の異なる食物調製物の使用であって、片頭痛の診断において実践され、それぞれの異なる食物調製物が、未調整ｐ値によって特定した場合の≦０．０７の平均判別ｐ値またはＦＤＲ多重度調整ｐ値によって特定した場合の≦０．１０の平均判別ｐ値を有する、使用。
【請求項７５】
前記１種または複数種の食物調製物が、表１の食物品目から調製される食物調製物から選択されるか、または、表２に一覧される食物１〜５２から選択される請求項７４に記載の使用。
【請求項７６】
表１の食物品目から調製される食物調製物または表２に一覧される食物１〜５２から独立して選択される、複数の食物調製物を含む請求項７４に記載の使用。
【請求項７７】
前記複数が、少なくとも８種の食物調製物を含む請求項７６に記載の使用。
【請求項７８】
前記複数が、少なくとも１２種の食物調製物を含む請求項７６に記載の使用。
【請求項７９】
異なる食物調製物のそれぞれが、未調整ｐ値によって特定した場合の≦０．０５の平均判別ｐ値またはＦＤＲ多重度調整ｐ値によって特定した場合の≦０．０７の平均判別ｐ値を有する請求項７４に記載の使用。
【請求項８０】
異なる食物調製物のそれぞれが、未調整ｐ値によって特定した場合の≦０．０５の平均判別ｐ値またはＦＤＲ多重度調整ｐ値によって特定した場合の≦０．０８の平均判別ｐ値を有する請求項７４〜７８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８１】
食物調製物のそれぞれが、未調整ｐ値によって特定した場合の≦０．０２５の平均判別ｐ値またはＦＤＲ多重度調整ｐ値によって特定した場合の≦０．０７の平均判別ｐ値を有する請求項７４に記載の使用。
【請求項８２】
食物調製物のそれぞれが、未調整ｐ値によって特定した場合の≦０．０２５の平均判別ｐ値またはＦＤＲ多重度調整ｐ値によって特定した場合の≦０．０７の平均判別ｐ値を有する請求項７４〜７８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８３】
ＦＤＲ多重度調整ｐ値が、年齢および性別の少なくとも一方に対して調整される請求項７４に記載の使用。
【請求項８４】
ＦＤＲ多重度調整ｐ値が、年齢および性別の少なくとも一方に対して調整される請求項７４〜８２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８５】
ＦＤＲ多重度調整ｐ値が、年齢および性別に対して調整される請求項７４に記載の使用。
【請求項８６】
ＦＤＲ多重度調整ｐ値が、年齢および性別に対して調整される請求項７４〜８２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８７】
前記複数の異なる食物調製物の少なくとも５０％が、単一の性別に対して調整される場合に、未調整ｐ値によって特定した場合の≦０．０７の平均判別ｐ値またはＦＤＲ多重度調整ｐ値によって特定した場合の≦０．１０の平均判別ｐ値を有する請求項７６に記載の使用。
【請求項８８】
前記複数の異なる食物調製物の少なくとも５０％が、単一の性別に対して調整される場合に、未調整ｐ値によって特定した場合の≦０．０７の平均判別ｐ値またはＦＤＲ多重度調整ｐ値によって特定した場合の≦０．１０の平均判別ｐ値を有する請求項７６〜８６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８９】
前記複数の異なる食物調製物の少なくとも７０％が、単一の性別に対して調整される場合に、未調整ｐ値によって特定した場合の≦０．０７の平均判別ｐ値またはＦＤＲ多重度調整ｐ値によって特定した場合の≦０．１０の平均判別ｐ値を有する請求項７６に記載の使用。
【請求項９０】
前記複数の異なる食物調製物の少なくとも７０％が、単一の性別に対して調整される場合に、未調整ｐ値によって特定した場合の≦０．０７の平均判別ｐ値またはＦＤＲ多重度調整ｐ値によって特定した場合の≦０．１０の平均判別ｐ値を有する請求項７６〜８６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９１】
前記複数の異なる食物調製物の全てが、単一の性別に対して調整される場合に、未調整ｐ値によって特定した場合の≦０．０７の平均判別ｐ値またはＦＤＲ多重度調整ｐ値によって特定した場合の≦０．１０の平均判別ｐ値を有する請求項７６に記載の使用。
【請求項９２】
前記複数の異なる食物調製物の全てが、単一の性別に対して調整される場合に、未調整ｐ値によって特定した場合の≦０．０７の平均判別ｐ値またはＦＤＲ多重度調整ｐ値によって特定した場合の≦０．１０の平均判別ｐ値を有する請求項７６〜８６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９３】
異なる食物調製物のそれぞれが、ろ過済み粗水性抽出物から導かれる請求項７４に記載の使用。
【請求項９４】
異なる食物調製物のそれぞれが、ろ過済み粗水性抽出物から導かれる請求項７４〜９２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９５】
異なる食物調製物のそれぞれが、処理された水性抽出物から導かれる請求項７４に記載の使用。
【請求項９６】
異なる食物調製物のそれぞれが、処理された水性抽出物から導かれる請求項７４〜９４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９７】
各固体担体が、独立して、マルチウェルプレートのウェル、ビーズ、電気センサー、化学センサー、マイクロチップ、または吸着フィルムから選択される請求項７４に記載の使用。
【請求項９８】
各固体担体が、独立して、マルチウェルプレートのウェル、ビーズ、電気センサー、化学センサー、マイクロチップ、または吸着フィルムから選択される請求項７４〜９６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９９】
前記平均判別ｐ値が、片頭痛を有すると診断されるかまたはその疑いのある第一患者試験群のアッセイ値を、片頭痛を有すると診断されないかまたはその疑いのない第二患者試験群のアッセイ値と比較する工程を含む方法によって特定される請求項７４に記載の使用。
【請求項１００】
前記平均判別ｐ値が、片頭痛を有すると診断されるかまたはその疑いのある第一患者試験群のアッセイ値を、片頭痛を有すると診断されないかまたはその疑いのない第二患者試験群のアッセイ値と比較する工程を含む方法によって特定される請求項７４〜９８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０１】
前記試験結果が、それぞれの異なる食物調製物を別々に前記第一および第二患者の前記体液に接触させる工程を含む方法から導かれるＥＬＩＳＡ結果を含む請求項４６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１５年１２月２１日に出願された発明者らの米国特許仮出願第６２／２７０，５８２号に対する優先権を主張するものであり、なお、当該仮出願は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
【０００２】
分野
片頭痛を有すると診断されるかまたはその疑いがある患者に対してトリガー食品（ｔｒｉｇｇｅｒ  ｆｏｏｄ）として選択された食物品目の当該試験および可能な排除に関連する食物不耐症（ｆｏｏｄ  ｉｎｔｏｌｅｒａｎｃｅ）に対する感受性試験について、本明細書において説明する。
【背景技術】
【０００３】
背景
当該背景説明は、本開示を理解する上で有用であり得る情報を含む。それは、本明細書において提供される当該情報のいずれかが、先行技術であるかまたは当該添付の特許請求の範囲に関連するものであること、あるいは詳細にまたは暗黙に参照される任意の刊行物が先行技術であることを認めるものではない。
【０００４】
食物感受性（ｆｏｏｄ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ）（食物不耐症としても知られる）は、特にそれが片頭痛（ある種の慢性的神経系疾患）に関連する場合、しばしば、疼痛、嘔気、おう吐、または光、音、もしくは匂いに対する感受性を伴って表れ、片頭痛の根本にある原因は、医学界においてよく理解されていない。最も典型的には、片頭痛は、神経画像検査と共に、兆候、症状によって診断される。残念ながら、片頭痛の治療は、多くの場合、あまり有効ではなく、神経調節作用に起因する新たな困難を引き起こす場合がある。他の１つまたは複数の食物品目の排除は、少なくとも症状の発生および／または重篤度を低減する上で有用であり得る。しかしながら、片頭痛は、多くの場合、症状を誘発する食料品によって非常に多様であり、妥当な信頼度を有するトリガー食品品目を識別するのに役立つ標準試験は知られておらず、多くの場合、そのような患者に対して試行錯誤が施される。
【０００５】
トリガー食品を識別するのに役立ついくつかの市販の試験および研究所が存在するが、これらの研究所からの試験結果の品質は、消費者擁護団体による報告によれば、概して不十分である（例えば、非特許文献１：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｗｈｉｃｈ．ｃｏ．ｕｋ／ｎｅｗｓ／２００８／０８／ｆｏｏｄ−ａｌｌｅｒｇｙ−ｔｅｓｔｓ−ｃｏｕｌｄ−ｒｉｓｋ−ｙｏｕｒ−ｈｅａｌｔｈ−１５４７１１／）。これらの試験および研究所に関連する最も注目すべき問題は、高い偽陽性率、高い患者内変動、および研究所間変動であり、これらは、それらの試験をほとんど役に立たなくしている。同様に、さらなる決定的でなく非常に変動する試験結果も他では報告されており（非特許文献２：Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｒｅｖｉｅｗ，Ｖｏｌ．９，Ｎｏ．２，２００４：ｐｐ  １９８−２０７）、当該著者らは、これをいくつかの異なるメカニズムを介して生じる食物反応および食物感受性に起因し得ると結論付けている。例えば、全ての片頭痛患者が食物Ａに対して陽性反応示すわけではなく、ならびに全ての片頭痛患者が食物Ｂに対して陰性反応を示すわけでもない。したがって、ある片頭痛患者が食物Ａに対して陽性反応を示したからと言って、当該患者の食事からの食物Ａの除去は、当該患者の片頭痛症状を軽減するとは限らない。換言すれば、現在利用可能な試験において使用される食物アレルゲンが、片頭痛に対してこれらの食物アレルゲンの感受性を相関付ける高い確率に基づいて適切に選択されているか否かは、十分には特定されない。
【０００６】
本明細書において識別される全ての刊行物は、あたかもそれぞれの個々の刊行物または特許出願が具体的かつ個別的に参照により本明細書に組み込まれるのと同程度に、参照により本明細書に含まれるものとする。組み入れられる参考文献における用語の定義または使用が本明細書において提供される用語の定義と一致しない、または相容れない場合は、本明細書に提供した用語の当該定義が適用され、当該参考文献に記載の用語の定義は適用されない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｗｈｉｃｈ．ｃｏ．ｕｋ／ｎｅｗｓ／２００８／０８／ｆｏｏｄ−ａｌｌｅｒｇｙ−ｔｅｓｔｓ−ｃｏｕｌｄ−ｒｉｓｋ−ｙｏｕｒ−ｈｅａｌｔｈ−１５４７１１／
【非特許文献２】Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｒｅｖｉｅｗ，Ｖｏｌ．９，Ｎｏ．２，２００４：ｐｐ  １９８−２０７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
したがって、食物感受性に対する様々な試験が当技術分野において知られていても、それらの全てまたはほとんど全ては、１つまたは複数の欠点を抱えている。したがって、食物感受性を試験するための、特に、片頭痛を有すると識別されるかまたはその疑いのある患者に対するトリガー食品の識別および可能な排除のための、改良された組成物、装置、および方法が依然として必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本明細書において説明される当該主題は、片頭痛を有すると診断されるかまたはその疑いのある患者における食物不耐症を試験するためのシステムおよび方法を提供する。本開示の一態様は、片頭痛を有すると診断されるかまたはその疑いのある患者における食物不耐症を試験するための試験キットである。当該試験キットは、個別にアドレス可能なそれぞれの固体担体に結合された複数の異なる食物調製物を含む。当該複数の異なる食物調製物は、未調整ｐ値によって特定した場合の≦０．０７の平均判別ｐ値（ａｖｅｒａｇｅ  ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｔｏｒｙ  ｐ−ｖａｌｕｅ）またはＦＤＲ多重度調整ｐ値（ｍｕｌｔｉｐｌｉｃｉｔｙ  ａｄｊｕｓｔｅｄ  ｐ−ｖａｌｕｅ）によって特定した場合の≦０．１０の平均判別ｐ値を有する。
【００１０】
本明細書において説明される当該実施形態の別の態様は、片頭痛を有すると診断されるかまたはその疑いのある患者における食物不耐症を試験する方法を含む。当該方法は、食物調製物を、片頭痛を有すると診断されるかまたはその疑いのある患者の体液と接触させる工程を含む。当該体液は、性別同定に関連する。ある特定の実施形態において、当該接触工程は、当該体液からのＩｇＧが当該食物調製物の少なくとも１種の成分に結合することができる条件下において実施される。当該方法は、シグナルを得るために当該食物調製物の当該少なくとも１種の成分に結合したＩｇＧを測定する工程、次いで、結果を得るために当該性別同定を使用して当該食物調製物に対する性別的に層化された基準値と当該シグナルとを比較する工程によって続行される。次いで、当該方法はさらに、当該結果を使用して報告を更新または作成する工程も含む。
【００１１】
本明細書において説明される当該実施形態の別の態様は、片頭痛を有すると診断されるかまたはその疑いのある患者における食物不耐症のための試験を生成する方法を含む。当該方法は、複数の異なる食物調製物に対して試験結果を得る工程を含む。当該試験結果は、片頭痛を有すると診断されるかまたはその疑いのある患者の体液および片頭痛を有すると診断されないかまたはその疑いのないコントロール群の体液に基づいている。当該方法はさらに、当該異なる食物調製物のそれぞれに対して性別によって当該試験結果を層化する工程も含む。次いで、当該方法は、当該異なる食物調製物のそれぞれについて、男性および女性患者に対して異なるカットオフ値を所定のパーセンタイル順位に割り当てる工程により続行される。
【００１２】
本明細書において説明される当該実施形態のさらなる別の態様は、片頭痛の診断における、個別にアドレス可能なそれぞれの固体担体に結合された複数の異なる食物調製物の使用を含む。当該複数の異なる食物調製物は、未調整ｐ値によって特定した場合の≦０．０７のそれらの平均判別ｐ値またはＦＤＲ多重度調整ｐ値によって特定した場合の≦０．１０の平均判別ｐ値に基づいて選択される。
【００１３】
本明細書において説明される当該実施形態の様々な目的、特徴、態様、および利点は、同様の数字が同様の成分を表している添付の図面と共に、下記の好ましい実施形態の説明よってより明白になるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１Ａ】キュウリで試験した男性片頭痛患者およびコントロールのＥＬＩＳＡシグナルスコアを示す。
【図１Ｂ】キュウリで試験した９０および９５パーセンタイルを上回る男性片頭痛対象の割合の分布を示す。
【図１Ｃ】キュウリで試験した当該女性対象集団から特定した場合の当該９５パーセンタイルカットオフによる、女性におけるシグナル分布を示す。
【図１Ｄ】キュウリで試験した９０および９５パーセンタイルを上回る女性片頭痛対象の割合の分布を示す。
【図２Ａ】トマトで試験した男性片頭痛患者およびコントロールのＥＬＩＳＡシグナルスコアを示す。
【図２Ｂ】トマトで試験した９０および９５パーセンタイルを上回る男性片頭痛対象の割合の分布を示す。
【図２Ｃ】トマトで試験した当該女性対象集団から特定した場合の当該９５パーセンタイルカットオフによる、女性におけるシグナル分布を示す。
【図２Ｄ】トマトで試験した９０および９５パーセンタイルを上回る女性片頭痛対象の割合の分布を示す。
【図３Ａ】モルトで試験した男性片頭痛患者およびコントロールのＥＬＩＳＡシグナルスコアを示す。
【図３Ｂ】モルトで試験した９０および９５パーセンタイルを上回る男性片頭痛対象の割合の分布を示す。
【図３Ｃ】モルトで試験した当該女性対象集団から特定した場合の当該９５パーセンタイルカットオフによる、女性におけるシグナル分布を示す。
【図３Ｄ】モルトで試験した９０および９５パーセンタイルを上回る女性片頭痛対象の割合の分布を示す。
【図４Ａ】カリフラワーで試験した男性片頭痛患者およびコントロールのＥＬＩＳＡシグナルスコアを示す。
【図４Ｂ】カリフラワーで試験した９０および９５パーセンタイルを上回る男性片頭痛対象の割合の分布を示す。
【図４Ｃ】カリフラワーで試験した当該女性対象集団から特定した場合の当該９５パーセンタイルカットオフによる、女性におけるシグナル分布を示す。
【図４Ｄ】カリフラワーで試験した９０および９５パーセンタイルを上回る女性片頭痛対象の割合の分布を示す。
【図５Ａ】当該９０パーセンタイルにおいてトリガー食品として識別された食物の数による片頭痛対象の分布を示す。
【図５Ｂ】当該９５パーセンタイルにおいてトリガー食品として識別された食物の数による片頭痛対象の分布を示す。
【図６Ａ】表５Ａに示されたデータの箱髭図を示す。
【図６Ｂ】表５Ａに示されたデータのノッチ付き箱髭図を示す。
【図６Ｃ】表５Ｂに示されたデータの箱髭図を示す。
【図６Ｄ】表５Ｂに示されたデータのノッチ付き箱髭図を示す。
【図７Ａ】表１２Ａに示された当該統計データに対応するＲＯＣ曲線を示す。
【図７Ｂ】表１２Ｂに示された当該統計データに対応するＲＯＣ曲線を示す。
【図８】［表１］表１は、食物調製物を調製することができる食物品目の一覧を示す。
【図９】［表２］表２は、両側ＦＤＲ多重度調整ｐ値に従って順位付けされた食物の統計データを示す。
【図１０】［表３］表３は、食物および性別によるＥＬＩＳＡスコアの統計データを示す。
【図１１】［表４］表４は、所定のパーセンタイル順位に対する食物のカットオフ値を示す。
【図１２Ａ】［表５Ａ］表５Ａは、当該９０パーセンタイルに基づく陽性結果の数による、片頭痛患者およびコントロールの生データを示す。
【図１２Ｂ】［表５Ｂ］表５Ｂは、当該９５パーセンタイルに基づく陽性結果の数による、片頭痛患者およびコントロールの生データを示す。
【図１３Ａ】［表６Ａ］表６Ａは、表５Ａに示された片頭痛患者集団の当該生データを集計する統計データを示す。
【図１３Ｂ】［表６Ｂ］表６Ｂは、表５Ｂに示された片頭痛患者集団の当該生データを集計する統計データを示す。
【図１４Ａ】［表７Ａ］表７Ａは、表５Ａに示されたコントロール集団の当該生データを集計する統計データを示す。
【図１４Ｂ】［表７Ｂ］表７Ｂは、表５Ｂに示されたコントロール集団の当該生データを集計する統計データを示す。
【図１５Ａ】［表８Ａ］表８Ａは、対数変換によって変換された表５Ａに示された片頭痛患者集団の当該生データを集計する統計データを示す。
【図１５Ｂ】［表８Ｂ］表８Ｂは、対数変換によって変換された表５Ｂに示された片頭痛患者集団の当該生データを集計する統計データを示す。
【図１６Ａ】［表９Ａ］表９Ａは、対数変換によって変換された表５Ａに示されたコントロール集団の当該生データを集計する統計データを示す。
【図１６Ｂ】［表９Ｂ］表９Ｂは、対数変換によって変換された表５Ｂに示されたコントロール集団の当該生データを集計する統計データを示す。
【図１７Ａ】［表１０Ａ］表１０Ａは、当該９０パーセンタイルに基づいて当該片頭痛サンプルと非片頭痛サンプルとの間で陽性食物の当該幾何平均数を比較するための、対応のないＴ検定の統計データを示す。
【図１７Ｂ】［表１０Ｂ］表１０Ｂは、当該９５パーセンタイルに基づいて当該片頭痛サンプルと非片頭痛サンプルとの間で陽性食物の当該幾何平均数を比較するための、対応のないＴ検定の統計データを示す。
【図１８Ａ】［表１１Ａ］表１１Ａは、当該９０パーセンタイルに基づいて当該片頭痛サンプルと非片頭痛サンプルとの間で陽性食物の当該幾何平均数を比較するための、マンホイットニー検定の統計データを示す。
【図１８Ｂ】［表１１Ｂ］表１１Ｂは、当該９５パーセンタイルに基づいて当該片頭痛サンプルと非片頭痛サンプルとの間で陽性食物の当該幾何平均数を比較するための、マンホイットニー検定の統計データを示す。
【図１９Ａ】［表１２Ａ］表１２Ａは、表５Ａ〜１１Ａに示されたデータの受信者動作特性（Ｒｅｃｅｉｖｅｒ  Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ：ＲＯＣ）曲線解析の統計データを示す。
【図１９Ｂ】［表１２Ｂ］表１２Ｂは、表５Ｂ〜１１Ｂに示されたデータの受信者動作特性（ＲＯＣ）曲線解析の統計データを示す。
【図２０Ａ】［表１３Ａ］表１３Ａは、当該９０パーセンタイルに基づいて陽性食物の数から女性患者における片頭痛体質を予測する際の性能測定基準の統計データを示す。
【図２０Ｂ】［表１３Ｂ］表１３Ｂは、当該９０パーセンタイルに基づいて陽性食物の数から男性患者における片頭痛体質を予測する際の性能測定基準の統計データを示す。
【図２１Ａ】［表１４Ａ］表１４Ａは、当該９５パーセンタイルに基づいて陽性食物の数から女性患者における片頭痛体質を予測する際の性能測定基準の統計データを示す。
【図２１Ｂ】［表１４Ｂ］表１４Ｂは、当該９５パーセンタイルに基づいて陽性食物の数から男性患者における片頭痛体質を予測する際の性能測定基準の統計データを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明者らは、片頭痛を有すると診断されるかまたはその疑いのある患者においてトリガー食品を識別するために、ある特定の食物試験において使用される食物調製物が、必ずしも片頭痛症状を予測しないか、またはさもなければ片頭痛に関連しないということを発見した。実際に、様々な実験により、多種多様な食物品目の中で、ある特定の食物品目は、非常に片頭痛を高く予測し／片頭痛に関連するが、その一方で、他のものは、片頭痛に対して統計的に有意な関係を有し得ないことが明らかとなった。
【００１６】
さらにいっそう予想外なことに、本発明者らは、食物品目における高い変動性に加えて、試験における応答に関する性別における変動性が、食物品目と片頭痛との関連性の特定において重要な役割を果たし得ることを発見した。その結果、本発明者らの発見およびさらなる熟考に基づいて、片頭痛の兆候および症状の低減のために排除され得る食物品目の当該選択において実質的により高い予測力を有する試験キットおよび方法が提示される。
【００１７】
以下の説明は、本発明の主題の多くの実例実施形態を提供する。各実施形態は、本発明の要素の単一の組み合わせを表しているが、本発明の主題は、当該開示される要素の全ての可能な組み合わせを含むと見なされる。したがって、１つの実施形態が、要素Ａ、Ｂ、およびＣを含み、第二の実施形態が、要素ＢおよびＤを含む場合、明確には開示されていなくても、本発明の主題は、Ａ、Ｂ、Ｃ、またはＤによる他の残りの組み合わせも含むと見なされる。
【００１８】
食物感受性（食物不耐症としても知られる）は、特にそれが片頭痛（ある種の慢性的神経系疾患）に関連する場合、しばしば、疼痛、嘔気、おう吐、または光、音、もしくは匂いに対する感受性を伴って表れ、片頭痛の根本にある原因は、医学界においてよく理解されていない。最も典型的には、片頭痛は、神経画像検査と共に、兆候、症状によって診断される。残念ながら、片頭痛の治療は、多くの場合、あまり有効ではなく、神経調節作用に起因する新たな困難を引き起こす場合がある。他の１つまたは複数の食物品目の排除は、少なくとも症状の発生および／または重篤度を低減する上で有用であり得る。しかしながら、片頭痛は、多くの場合、症状を誘発する食料品によって非常に多様であり、妥当な信頼度を有するトリガー食品品目を識別するのに役立つ標準試験は知られておらず、多くの場合、そのような患者に対して試行錯誤が施される。
【００１９】
いくつかの実施形態において、本開示のある特定の実施形態を説明または権利主張するために使用される、量または範囲を表現する当該数は、場合によって、当該用語「約」によって修飾されると理解されるべきである。したがって、いくつかの実施形態において、当該記述された説明および添付の特許請求の範囲において説明される数値パラメータは、ある特定の実施形態によって得ようとする当該所望の特性に応じて変わり得る概算値である。いくつかの実施形態において、当該数値パラメータは、報告される有効数字の当該数を考慮しておよび通常の丸め手法を適用することによって、解釈されるべきである。本開示のいくつかの実施形態の当該広い範囲を説明する当該数値範囲およびパラメータは概算値であるが、当該特定の実施例において説明される当該数値は、実施可能な限り正確に報告される。本開示のいくつかの実施形態において提示される当該数値は、本質的に、それぞれの試験測定において見出される当該標準偏差の結果として必然的に生じるある程度の誤差を含み得る。当該文脈においてそうでないことが示されない限り、本明細書において説明される全ての範囲は、それらの境界値を含むとして解釈されるべきであり、オープンエンド式の範囲は、商業的実用値のみを含むと解釈されるべきである。同様に、値の全ての一覧は、文脈においてそうでないことが示されない限り、中間値を含むと見なされるべきである。
【００２０】
本明細書の説明においておよび以下の特許請求の範囲全体にわたって使用される場合、「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」の当該意味は、文脈からそうでないことが明記されない限り、複数の指示対象も包含するものとする。さらに、本明細書の説明において使用される場合、「ｉｎ」の意味は、文脈からそうでないことが明記されない限り、「ｉｎ」および「ｏｎ」を包含するものとする。
【００２１】
本明細書において説明される全ての方法は、そうでないことが本明細書において示されていない限り、あるいは文脈によって明確に否定されない限り、任意の適切な順序において実行することができる。本明細書におけるある特定の実施形態に関して提供される、ありとあらゆる実施例または例示的言語（例えば「〜のような（ｓｕｃｈ  ａｓ）」）の使用は、単に本開示をよりよく解説することを意図するものであって、特に明記されない限り本開示の範囲に制限を課すものではない。明細書におけるいかなる言語も、本開示の実施に不可欠な非請求要素を示すとして解釈されるべきではない。
【００２２】
本明細書において開示される代替の要素または実施形態のグループ分けは、限定として解釈すべきではない。全ての群のメンバーは、個別に、または本明細書において見出される当該群の他のメンバーまたは他の要素との任意の組み合わせにおいて、言及および権利請求することができる。ある群の１つまたは複数のメンバーは、利便性および／または特許性の理由から、群に含ませることも、または削除することもできる。いずれかのそのような包含または削除が生じる場合、本明細書において、当該仕様は、変更されたままの当該群を含有すると考えられ、したがって、当該添付の特許請求の範囲において使用される全てのマーカッシュ群の記述された説明を満たす。
【００２３】
したがって、一態様において、本発明者らは、片頭痛を有すると診断されるかまたはその疑いのある患者において食物不耐症を試験するために好適な試験キットまたは試験パネルに想到する。そのような試験キットまたは試験パネルは、個別にアドレス可能なそれぞれの固体担体（例えば、アレイまたはマイクロウェルプレートの形態の）に結合された（例えば、その上に固定された）１種または複数種の異なる食物調製物（例えば、生の抽出物または処理された抽出物、これらは、任意の助溶媒を伴う水性抽出物を含んでいてもよく、ろ過されていてもまたはされていなくてもよい）を含み、この場合、それぞれの異なる食物調製物は、未調整ｐ値によって特定した場合の≦０．０７の平均判別ｐ値またはＦＤＲ多重度調整ｐ値によって特定した場合の≦０．１０の平均判別ｐ値を有する。ある特定の実施形態において、当該平均判別ｐ値は、片頭痛を有すると診断されるかまたはその疑いのある第一患者試験群のアッセイ値を、片頭痛を有すると診断されないかまたはその疑いのない第二患者試験群のアッセイ値と比較することによって特定される。そのような実施形態において、当該アッセイ値は、当該異なる食物調製物を用いて当該第一および第二患者試験群に対してアッセイを実施することによって特定することができる。
【００２４】
いくつかの実施形態において、本開示におけるある特定の実施形態を説明および権利請求するために使用される、原材料の量および特性、例えば、濃度、反応条件など、を表現する当該数は、場合によって、当該用語「約」によって修飾されると解釈されるべきである。したがって、いくつかの実施形態において、当該記述された説明および添付の特許請求の範囲において説明される当該数値パラメータは、特定の実施形態によって得ようとする当該所望の特性に応じて変わり得る概算値である。いくつかの実施形態において、当該数値パラメータは、報告される有効数字の当該数を考慮しておよび通常の丸め手法を適用することによって、解釈されるべきである。本開示のいくつかの実施形態の当該広い範囲を説明する当該数値範囲およびパラメータは概算値であるが、当該特定の実施例において説明される当該数値は、実施可能な限り正確に報告される。本開示のいくつかの実施形態において提示される当該数値は、本質的に、それぞれの試験測定において見出される当該標準偏差の結果として必然的に生じるある程度の誤差を含み得る。さらに、当該文脈においてそうでないことが示されない限り、本明細書において説明される全ての範囲は、それらの境界値を含むとして解釈されるべきであり、オープンエンド式の範囲は、商業的実用値のみを含むと解釈されるべきである。同様に、値の全ての一覧は、文脈においてそうでないことが示されない限り、中間値を含むと見なされるべきである。
【００２５】
本発明の主題対する限定ではないが、食物調製物は、典型的には、片頭痛の兆候または症状を引き起こすことが一般的に知られているかまたはその疑いのある食物から誘導される。特に好適な食物調製物は、下記において概説される当該実験的手順によって識別され得る。したがって、当該食物品目を本明細書において説明される当該品目に限定する必要はないが、本明細書において提示される当該方法によって識別することができる全ての品目が想到されることは理解されるべきである。したがって、例示的食物調製物は、表２に一覧される食物１〜５２から調製される、少なくとも２種、少なくとも４種、少なくとも８種、または少なくとも１２種の食物調製物を含む。したがって、例えば、いくつかの実施形態において、当該例示的食物調製物は、キュウリ、トマト、モルツ、カリフラワー、ブロッコリー、モモ、カンタロープ、オレンジ、卵、紅茶、キャベツ、ピーマン、紅花、グレープフルーツ、スイスチーズ、チョコレート、小麦、牛乳、ライ麦、パン酵母、オート麦、はちみつ、アーモンド、サツマイモ、タマネギ、レモン、チェダーチーズ、およびバターのうちの少なくとも２種を含み得る。食物調製物を調製することができる、中でも特に想到される食物品目および食物添加物が、表１に一覧されている。
【００２６】
片頭痛を有すると診断されるかまたはその疑いのある患者、および健康なコントロール群の個体（すなわち、片頭痛を有すると診断されていないかまたはその疑いのない患者）からの体液を使用して、多数の追加の食物品目を識別することができる。ある特定の実施形態において、本明細書において説明される当該方法は、ある平均判別ｐ値を有する１種または複数種の異なる食物調製物のうちの当該１つを含み、この場合、それぞれの異なる食物調製物に対する当該平均判別ｐ値は、片頭痛を有すると診断されるかまたはその疑いのある第一患者試験群の試験結果を、片頭痛を有すると診断されないかまたはその疑いのない第二患者試験群の試験結果と比較する工程を含むプロセスによって特定される。そのような実施形態において、当該第一および第二患者試験群に対する試験結果（例えば、ＥＬＩＳＡ）が、様々な異なる食物調製物に対して得られ、その場合、当該試験結果は、当該第一患者群および第二患者群の体液（例えば、血液、唾液、糞便の懸濁液）をそれぞれの食物調製物に接触させることに基づいている。
【００２７】
ある特定の実施形態において、そのように識別された食物調製物は、高い判別力を有し、したがって、未調整ｐ値によって特定した場合の≦０．１５、≦０．１０、さらには≦０．０５のｐ値および／または偽陽性率（Ｆａｌｓｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｒａｔｅ：ＦＤＲ）多重度調整ｐ値によって特定した場合の≦０．１０、≦０．０８、さらには≦０．０７のｐ値を有するであろう。
【００２８】
したがって、パネルが、複数の食物調製物を有する場合、それぞれの異なる食物調製物は、未調整ｐ値によって特定した場合の≦０．０５の平均判別ｐ値またはＦＤＲ多重度調整ｐ値によって特定した場合の≦０．０８の平均判別ｐ値、さらには未調整ｐ値によって特定した場合の≦０．０２５の平均判別ｐ値またはＦＤＲ多重度調整ｐ値によって特定した場合の≦０．０７の平均判別ｐ値を有するであろうことが想到される。ある特定の態様において、当該ＦＤＲ多重度調整ｐ値は、年齢および性別の少なくとも一方に対して調整され得、ならびにある特定の実施形態では、年齢および性別の両方に対して調整され得ることは理解されるべきである。その一方で、試験キットまたはパネルが、単一の性別による使用に対して層化される場合、試験キットまたはパネルにおいて、当該複数の異なる食物調製物の少なくとも５０％（または７０％、または全て）は、単一の性別に対して調整される場合、未調整ｐ値によって特定した場合の≦０．０７の平均判別ｐ値またはＦＤＲ多重度調整ｐ値によって特定した場合の≦０．１０の平均判別ｐ値を有することも想到される。さらに、他の層化（例えば、食事の好み、民族性、居住地、遺伝的素因、または家族歴など）も想到されることは理解されるべきであり、当業者であれば、層化の適切な選択を容易に知るであろう。
【００２９】
本明細書における値の範囲の記載は、単に、当該範囲内の個々の各値を個別に言及する簡便な方法としての役割を果たすことが意図されるだけである。本明細書において特に明記されない限り、個々の各値は、あたかも本明細書においてそれらが個別に列記されているかのように本明細書に組み入れられる。本明細書において説明される全ての方法は、本明細書において特に明記されない限り、あるいは文脈により明確に否定されない限り、任意の適切な順序において実行することができる。本明細書において、ある特定の実施形態に関して提供される、ありとあらゆる実施例または例示的言語（例えば「〜のような（ｓｕｃｈ  ａｓ）」）の使用は、単に本開示をよりよく解説することを意図するものであって、特に明記されない限り本開示の範囲に制限を課すものではない。本明細書におけるいかなる言語も、本開示の実施に不可欠な全ての権利請求されない要素を示すと解釈すべきではない。
【００３０】
当然のことながら、当該試験キットまたはパネルの当該特定の形式は少なからず変えてもよく、ならびに想到される形式に、マイクロウェルプレート、ディップスティック、膜結合アレイなどが含まれることは留意されるべきである。その結果、当該食物調製物が結合される当該固体担体は、マルチウェルプレートのウェル、ビーズ（例えば、色分けされたものまたは磁気を帯びたものなど）、吸着フィルム（例えば、ニトロセルロースまたはマイクロ／ナノ多孔性ポリマーフィルムなど）、または電気センサー（例えば、プリント銅センサーまたはマイクロチップなど）を含み得る。
【００３１】
結果として、本発明者らは、片頭痛を有すると診断されるかまたはその疑いのある患者において食物不耐症を試験する方法も想到する。最も典型的には、そのような方法は、食物調製物を、片頭痛を有すると診断されるかまたはその疑いのある患者の体液（例えば、全血、血漿、血清、唾液、または糞便の懸濁液など）と接触させる工程を含み、この場合、当該体液は、性別同定に関連している。前に言及したように、当該接触工程は、免疫グロブリン、例えば、当該体液からのＩｇＧ（またはＩｇＥまたはＩｇＡまたはＩｇＭ）など、が当該食物調製物の少なくとも１種の成分に結合することができる条件下において実施することができ、次いで、当該食物調製物の当該成分に結合した当該ＩｇＧは、シグナルを得るために層化／測定される。いくつかの実施形態において、当該シグナルは、次いで、結果を得るために、当該性別同定を使用して、当該食物調製物に対して性別的に層化された基準値（例えば、少なくとも９０パーセンタイル値など）と比較され、当該結果は、次いで、報告書（例えば、記述された医学報告、医師から患者への結果の口頭での報告、結果に基づく医師からの記述された指示または口頭での指示など）を更新または作成するために使用される。
【００３２】
ある特定の実施形態において、そのような方法は、単一の食物調製物に限定されず、複数の異なる食物調製物を用いるであろう。前に言及したように、好適な食物調製物は、以下において説明される様々な方法を使用して識別することができるが、ただし、ある特定の食物調製物は、表２に一覧される食物１〜５２、および／または表１の品目を含み得る。上記において言及したように、ある特定の実施形態において、当該異なる食物調製物の少なくともいくらかまたはその全ては、未調整ｐ値によって特定した場合の≦０．０７（または≦０．０５、または≦０．０２５）の平均判別ｐ値および／またはＦＤＲ多重度調整ｐ値によって特定した場合の≦０．１０（または≦０．０８、または≦０．０７）平均判別ｐ値を有する。
【００３３】
ある特定の実施形態において、食物調製物は、粗抽出物またはろ過済み粗抽出物として単一の食物品目から調製されているが、複数の食物品目の混合物（例えば、レモン、オレンジ、およびグレープフルーツを含む柑橘類の混合物、パン酵母および醸造酵母を含む酵母の混合物、玄米および白米を含む米の混合物、はちみつ、モルト、および蔗糖を含む糖類の混合物など）から調製することもできるということは想到される。いくつかの実施形態において、食物調製物は、精製された食物抗原または遺伝子組換え食物抗原から調製することができることも想到される。
【００３４】
各食物調製物は、固体表面上に固定され（典型的には、アドレス可能な方法において、各食物調製物が分離されるように）、当該食物調製物の当該成分に結合した当該ＩｇＧまたは他のタイプの抗体を測定する当該工程がＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫吸着測定（ｅｎｚｙｍｅ−ｌｉｎｋｅｄ  ｉｍｍｕｎｏｓｏｒｂｅｎｔ  ａｓｓａｙ））試験によって実施されることが想到される。例示的固体表面としては、これらに限定されるわけではないが、マルチウェルプレートのウェルが挙げられ、それにより、各食物調製物は、別々のマイクロウェルへと分離され得る。ある特定の実施形態において、当該食物調製物は、当該固体表面に結合されるかまたはその上に固定されるであろう。他の実施形態では、当該食物調製物は、溶液中においてヒト免疫グロブリン（例えば、ＩｇＧなど）への結合が可能な分子タグに結合するであろう。
【００３５】
異なる視点から見た場合、本発明者らはさらに、片頭痛を有すると診断されるかまたはその疑いのある患者における食物不耐症に対する試験を作製する方法に想到する。そのような試験は、片頭痛を有すると既に診断されているかまたはその疑いのある患者に対して適用され、ある特定の実施形態では、当該著者は、当該方法が診断目的を有することを想定しない。その代わりに、当該方法は、片頭痛患者として既に診断されているかまたはその疑いのある患者らにおいてトリガー食品品目を識別するためのものである。本明細書において説明される当該他の方法と同様に、この方法のために使用することができる試験キットは、ある平均判別ｐ値を有する１種または複数種の異なる食物調製物を含み、この場合、それぞれの異なる食物調製物に対する当該平均判別ｐ値は、片頭痛を有すると診断されるかまたはその疑いのある第一患者試験群の試験結果を、片頭痛を有すると診断されないかまたはその疑いのない第二患者試験群の試験結果と比較する工程を含むプロセスによって特定される。そのような実施形態において、当該第一および第二患者試験群に対する試験結果（例えば、ＥＬＩＳＡなど）が、様々な異なる食物調製物に対して得られ、その場合、当該試験結果は、当該第一患者群および第二患者群の体液（例えば、血液、唾液、糞便の懸濁液など）をそれぞれの食物調製物に接触させることに基づいている。ある特定の実施形態において、当該試験結果は、次いで、当該異なる食物調製物のそれぞれについて性別によって層化され、当該異なる食物調製物のそれぞれについて、男性および女性患者に対して異なるカットオフ値（例えば、男性および女性患者についてのカットオフ値は、少なくとも１０％（絶対値）などの差を有する）が、所定のパーセンタイル順位（例えば、９０または９５パーセンタイル）に対して割り当てられる。
【００３６】
前に言及したように、ある特定の実施形態において、当該異なる食物調製物は、表２に一覧される食物１〜５２からなる群から選択された食物品目および／または表１の品目から調製された、少なくとも２種（または６種、または１０種、または１５種）の食物調製物を含むことが想定される。その一方で、新しい食物品目が試験される場合、当該異なる食物調製物に、表２に一覧される食物１〜５２以外の食物品目から調製された食物調製物が含まれることは理解されるべきである。食物品目の当該特定の選択にかかわらず、ある特定の実施形態において、それぞれの異なる食物調製物は、未調整ｐ値によって特定した場合の≦０．０７（または≦０．０５、または≦０．０２５）の平均判別ｐ値および／またはＦＤＲ多重度調整ｐ値によって特定した場合の≦０．１０（または≦０．０８、または≦０．０７）平均判別ｐ値を有する。例示的態様およびプロトコル、ならびに考察は、下記の実験の説明において提供される。
【００３７】
したがって、本明細書において説明されるような高信頼試験システムを有することによって、とりわけ、当該試験システムおよび方法が、以下に示されるように性別により層化されるかまたは性差に対して調整される場合、偽陽性および偽陰性の割合を著しく減少させることができるということは理解されるべきである。これまで、そのような利点は実現されておらず、ならびに、本明細書において提示される当該システムおよび方法は、片頭痛を有すると診断されるかまたはその疑いのある患者に対する食物感受性試験の予測力を著しく高めるであろう。
【実施例】
【００３８】
実験
食物調製物の作製のための基本的プロトコル：当該それぞれの未加工食物の当該可食部分から調製された市販の食物抽出物（Ｂｉｏｍｅｒｉｃａ  Ｉｎｃ．，１７５７１  Ｖｏｎ  Ｋａｒｍａｎ  Ａｖｅ，Ｉｒｖｉｎｅ，ＣＡ  ９２６１４から入手可能）を使用して、当該製造元のインストラクションに従ってＥＬＩＳＡプレートを調製した。
いくつかの食物抽出物の場合、本発明者らは、食物抽出物を作製するために特定の手法によって調製された食物抽出物は、片頭痛患者での高いＩｇＧ反応性の検出において、市販の食物抽出物と比べてより優れた結果を提供することを想定する。例えば、穀物およびナッツの場合、食物抽出物を作製する三工程手順は、より正確な結果を提供し得る。当該第一工程は、脱脂工程である。この工程において、穀物およびナッツの当該粉末を非極性溶媒に接触させ、残留物を収集することによって、穀物およびナッツの脂質が抽出される。次いで、当該脱脂された穀物またはナッツの粉末が、当該粉末を高いｐＨに接触させて混合物を得て、当該混合物から当該固体を除去して当該液体抽出物を得ることによって抽出される。当該液体抽出物は、一度作製されると、水性配合物を加えることによって安定化される。一実施形態において、当該水性配合物は、糖アルコール、金属キレート剤、プロテアーゼ阻害剤、無機塩、およびｐＨ４〜９のバッファーのバッファー成分２０〜５０ｍＭを含む。この配合物は、−７０℃での長期間の貯蔵と、活性が失われることなく複数回の凍結融解とが可能であった。
【００３９】
別の実施例では、肉および魚に対して、食物抽出物を作製する二工程手順が、より正確な結果を提供し得る。当該第一工程は、抽出工程である。この工程では、未加工未調理の肉または魚を高衝撃圧力処理装置において水性バッファー配合物中に乳化させることによって、当該未加工未調理の肉または魚からの抽出物が作製される。次いで、固体材料が除去されて液体抽出物が得られる。当該液体抽出物は、一度作製されると、水性配合物を加えることによって安定化される。一実施形態において、当該水性配合物は、糖アルコール、金属キレート剤、プロテアーゼ阻害剤、無機塩、およびｐＨ４〜９のバッファーのバッファー成分２０〜５０ｍＭを含む。この配合物は、−７０℃での長期間の貯蔵と、活性が失われることなく複数回の凍結融解とが可能であった。
【００４０】
さらなる別の実施例では、果実および野菜に対して、食物抽出物を作製する二工程手順が、より正確な結果を提供し得る。当該第一工程は、抽出工程である。この工程では、抽出器（例えば、圧搾式ジューサーなど）を使用して食物を粉砕して汁を絞ることによって、果実または野菜からの液体抽出物が作製される。次いで、固体材料が除去されて液体抽出物が得られる。当該液体抽出物は、一度作製されると、水性配合物を加えることによって安定化される。一実施形態において、当該水性配合物は、糖アルコール、金属キレート剤、プロテアーゼ阻害剤、無機塩、およびｐＨ４〜９のバッファーのバッファー成分２０〜５０ｍＭを含む。この配合物は、−７０℃での長期間の貯蔵と、活性が失われることなく複数回の凍結融解とが可能であった。
【００４１】
ＥＬＩＳＡプレートのブロッキング：シグナル対雑音を最適化するために、プレートを独自のブロッキングバッファーによって遮断する。一実施形態において、当該ブロッキングバッファーは、ｐＨ４〜９の２０〜５０ｍＭのバッファー、動物由来のタンパク質（例えば、牛肉、鶏肉など）、および短鎖アルコール（例えば、グリセリンなど）を含む。いくつかの市販の調製物を含めて、他のブロッキングバッファーを試みることも可能であるが、適切なシグナル対雑音および必要とされる低アッセイ変動性を提供し得ない。
【００４２】
ＥＬＩＳＡ調製物およびサンプル試験：食物抗原調製物を、当該製造元のインストラクションに従って、それぞれのマイクロタイターウェル上に固定した。当該アッセイ（例えば、マルチプレックスアッセイなど）の場合、当該食物抗原を、患者の血清中に存在する抗体と反応させ、過剰な血清タンパク質は、洗浄工程によって除去した。ＩｇＧ抗体結合の検出のために、酵素標識された抗ＩｇＧ抗体コンジュゲートを、抗原−抗体複合体と反応させた。当該結合した酵素と反応する基質を加えることにより、発色させた。当該色強度を測定した。これは、特定の食物抗原に特異的なＩｇＧ抗体の当該濃度に正比例する。
【００４３】
コントロール対象から片頭痛を区別するＥＬＩＳＡシグナルの能力の順序において順位付けされた食物リストを決定する方法：意図される集団における低消費により、初期選択（例えば、１００の食物品目または１５０の食物品目またはそれ以上）から、分析前にサンプルを排除することができる。さらに、特に、事前の試験によって、ジェネリック群内において異なる種類の間の相関関係（両方の性に関して、または一方の性との相関関係）が確立されている場合には、特定の食物品目を、より大きなジェネリック食物群の代表として使用することができる。例えば、「チーズ」食物群の代表としてチェダーチーズを選択して、スイスチーズは脱落させることができる。さらなる態様において、当該最終リスト食物は、５０食物品目未満に、または４０食物品目以下に減らされるであろう。
【００４４】
食物不耐症パネルのために最終的に選択された当該食物は、特定の性に対して特異的ではないであろうために、ある特定の実施形態では、性別的にニュートラルな食品リストが必要である。当該観察されたサンプルは、少なくとも最初は、性別によって不均衡であろうため（例えば、コントロール：５０％女性、片頭痛：８７％女性）、厳密に性別に起因するＥＬＩＳＡシグナル強度における差は、２標本ｔ検定を使用して、性別に対してシグナルスコアをモデリングすることによって、ならびにさらなる分析のために当該残留分を保管することによって取り除かれる。当該試験された食物のそれぞれに対して、比較的大きな再サンプリング数を用いて（例えば、＞１，０００、または１０，０００、さらには＞５０，０００）、２標本ｔ検定に対して並び替え検定を使用することにより、片頭痛とコントロールとの間において残留分のシグナルスコアが比較される。次いで、分散の均質性の欠如の原因となる当該分母の自由度に対して、当該Ｓａｔｔｅｒｔｈｗａｉｔｅ近似を使用することができ、当該両側並べ替えｐ値は、各食物に対する当該未調整ｐ値を表すであろう。比較における偽陽性率（ＦＤＲ）は、任意の許容可能な統計的手法によって調整される（例えば、Ｂｅｎｊａｍｉｎｉ−Ｈｏｃｈｂｅｒｇ法、ファミリーワイズエラー率（ＦＷＥＲ）、比較あたりのエラー率（Ｐｅｒ  Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  Ｅｒｒｏｒ  Ｒａｔｅ：ＰＣＥＲ）など）。
【００４５】
次いで、食物を、それらの両側ＦＤＲ多重度調整ｐ値に従って順位付けした。当該所望のＦＤＲ閾値以下の調整済みｐ値を有する食物は、コントロール対象と比べて片頭痛対象の中でも非常に高いシグナルスコアを有すると考えられ、したがって、食物不耐症パネルに含める候補と考えられる。当該統計的手法の結果の代表例である典型的な結果が、表２において提供される。ここで、食物の当該順位付けは、両側並び替えＴ検定のＦＤＲ調整済みｐ値に従う。
【００４６】
以前の実験に基づいて（ここに示されていないデータである米国特許出願第６２／０７９７８３号を参照されたい。なお、当該特許は、全ての目的のために、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる）、本発明者らは、試験した当該同じ食物調製物においてさえ、少なくともいくつかの食物品目における当該ＥＬＩＳＡスコアが劇的に変わることを想定し、なお、例示的生データが表３において提供される。したがって、容易に理解されるように、男性および女性のデータにおいて、当該同じカットオフ値が生データに適用される場合、性別によって層化されていないデータは、重要な説明力を失うであろう。したがって、そのような欠点を克服するために、本発明者らは、以下において説明されるような性別による当該データの層化に想到する。
【００４７】
各食物に対するカットポイント選択のための統計的方法：どのようなＥＬＩＳＡシグナルスコアが「陽性」反応を構成するかの当該特定は、当該コントロール対象の間でのシグナルスコアの当該分布を集計することによって為すことができる。各食物に対して、当該コントロール対象分布における選択された分位点以上のスコアが観察された片頭痛対象は、「陽性」と考えられる。カットポイント決定に対する任意の１対象による当該影響を減らすため、それぞれの食物特異的および性別特異的データセットに対して１，０００回のブートストラップ再サンプリングを行う。それぞれのブートストラップ反復内において、当該コントロールシグナルスコアの当該９０および９５パーセンタイルが決定される。当該ブートストラップサンプルにおけるそれぞれの片頭痛対象は、その人が「陽性」反応を有するか否かを特定するために９０および９５％パーセンタイルと比較される。各食物および性別に対する当該最終的な９０および９５パーセンタイルベースのカットポイントが、当該１０００サンプルにおいて当該平均９０パーセンタイルおよび９５パーセンタイルとして計算される。それぞれの片頭痛対象が「陽性」として順位付けされる食物の数は、食物についてデータをプールすることによって計算される。そのような方法を使用して、本発明者らは、ほとんどの場合において、表４から取得できるものとは実質的に異なる、所定の順位に対するカットオフ値を識別することができる。
【００４８】
キュウリに関する血液中でのＩｇＧにおける性差に対する典型的な実施例が、図１Ａ〜１Ｄに示されており、図１Ａは、当該男性コントロール集団から特定した場合の当該９５パーセンタイルカットオフによる、男性における当該シグナル分布を示している。図１Ｂは、当該９０および９５パーセンタイルを超える男性片頭痛対象の割合の当該分布を示しており、その一方で、図１Ｃは、当該女性コントロール集団から特定した場合の当該９５パーセンタイルカットオフによる、女性における当該シグナル分布を示している。図１Ｄは、当該９０および９５パーセンタイルを超える女性片頭痛対象の割合の分布を示している。同じように、図２Ａ〜２Ｄは、トマトに対する当該特異的反応を例示的に表しており、図３Ａ〜３Ｄは、モルトに対する当該特異的反応を例示的に表しており、ならびに図４Ａ〜４Ｄは、カリフラワーに対する当該特異的反応を例示的に表している。図５Ａ〜５Ｂは、当該９０パーセンタイル（５Ａ）および９５パーセンタイル（５Ｂ）においてトリガー食品として識別された食品の数によって片頭痛対象の当該分布を示している。発明者らは、当該特定の食物品目にかかわらず、男性および女性の反応が著しく異なることを想定する。
【００４９】
当技術分野において、性別的に層化された片頭痛に関連するいかなる予測可能な食物群も提供されていないことは留意されるべきである。したがって、性別によって異なる反応を示す食物品目の発見は、本発明者らの予想していなかった驚くべき結果である。換言すれば、性別による層化に基づいて食物品目を選択することにより、予期しない技術的効果が提供され、それにより、男性または女性の片頭痛患者の中でトリガー食品としての特定の食物品目に対する統計的有意性が著しく向上された。
【００５０】
ＩｇＧ反応データの正規化：当該患者のＩｇＧ反応結果の当該生データは、所定の食物の間で反応の強度を比較するために使用することができ、その一方で、患者の当該ＩｇＧ反応結果を正規化し、指標化することにより、所定の食物に対する反応の相対強度の比較のための単位なしの数を発生させる。例えば、ある患者の１つまたは複数の食物特異的ＩｇＧ結果（例えば、キュウリに対して特異的なＩｇＧおよびトマトに対して特異的なＩｇＧ）を、当該患者の総ＩｇＧに対して正規化することができる。当該患者のキュウリに対して特異的なＩｇＧの当該正規化された値は、０．１となり得、トマトに対して特異的な当該患者のＩｇＧの当該正規化された値は、０．３となり得る。このシナリオでは、トマトに対する当該患者の応答の当該相対強度は、キュウリと比較して３倍高い。したがって、グレープフルーツおよびモルトに対する当該患者の感受性も、そのように指標化することができる。
【００５１】
他の実施例において、ある患者の１つまたは複数の食物特異的ＩｇＧ結果（例えば、エビに対して特異的なＩｇＧおよび豚肉に対して特異的なＩｇＧなど）を、その患者の食物特異的ＩｇＧ結果の当該全体平均に対して正規化することができる。当該患者の食物特異的ＩｇＧの当該全体平均は、当該患者の食物特異的ＩｇＧの総量によって測定することができる。このシナリオにおいて、当該患者のエビに対する特異的ＩｇＧを、患者の総食物特異的ＩｇＧの当該平均（例えば、エビ、豚肉、ダンジネスクラブ、鶏肉、エンドウなどに対するＩｇＧレベルの平均）に対して正規化することができる。しかしながら、当該患者の食物特異的ＩｇＧの当該全体平均は、複数の試験によって、特定のタイプの食物に対する当該患者のＩｇＧレベルによって測定することができることも想到される。当該患者が、エビに対する自分の感受性について５回試験をし、豚肉に対して７回試験をした場合、当該患者のエビまたは豚肉に対する新しいＩｇＧ値は、エビに対する５回の試験結果の当該平均または豚肉に対する７回の試験結果の当該平均に対して正規化される。当該患者のエビに対して特異的なＩｇＧの当該正規化された値は６．０となり得、豚肉に対して特異的な当該患者のＩｇＧの当該正規化された値は１．０となり得る。このシナリオにおいて、当該患者は、この時点で、エビに対する自分の平均感度と比べて、エビに対して６倍高い感度を有するが、豚肉に対する感度は実質的に同程度である。したがって、当該患者のエビおよび豚肉に対する感度を、そのような比較に基づいて指標化することができる。
【００５２】
片頭痛の原因となる食物感受性を有する片頭痛患者の当該サブセットを特定する方法：食物感受性は、片頭痛の兆候および症状において重要な役割を果たし得るが、その一方で、いくらかの片頭痛患者は、片頭痛の原因となる食物感受性を有していない場合もある。これらの患者は、片頭痛の兆候および症状を治療するために、食事介入から恩恵を受けることができない。そのような患者の当該サブセットを特定するために、片頭痛患者および非片頭痛患者の体液サンプルを、少なくとも６、または少なくとも１２、または少なくとも２４、または少なくとも４８の食物サンプルを用いる試験装置を使用して、ＥＬＩＳＡ試験により試験することができる。
【００５３】
表５Ａおよび表５Ｂに例示的生データを提供する。容易に理解されるように、当該データは、９０パーセンタイル値（表５Ａ）または９５パーセンタイル値（表５Ｂ）に基づいた９０のサンプル食物からの陽性結果の数を示している。当該第一列は、ＩＣＤ−１０規格に基づいて、片頭痛を表し（ｎ＝１０６）、第二列は、非片頭痛を表す（ｎ＝２４０）。片頭痛患者および非片頭痛患者に対して、陽性食物の平均数およびメジアン数を計算した。表５Ａおよび表５Ｂに示される当該生データから、片頭痛患者および非片頭痛患者に対して、陽性食物の当該数の平均および標準偏差を計算した。さらに、片頭痛患者および非片頭痛患者に対して、陽性食物ゼロの患者の当該数および割合を計算した。当該片頭痛集団における、陽性食物ゼロの患者の当該数および割合は、９０パーセンタイル値に基づいて（表５Ａ）、当該非片頭痛集団における陽性食物ゼロの患者の当該割合のおよそ半分であり（それぞれ、１１．３％対２０．４％）、当該片頭痛集団における陽性食物ゼロの患者の当該割合も、９５パーセンタイル値に基づいて（表５Ｂ）、非片頭痛集団の半分未満である（それぞれ、１７．９％対３９．２％）。したがって、陽性食物ゼロの感度を有する当該片頭痛患者は、片頭痛の自分の兆候および症状の原因となる食物感受性を有している可能性が低いことは、容易に理解することができる。
【００５４】
表６Ａおよび表７Ａは、表５Ａに示された２つの片頭痛患者集団の当該生データを集計する例示的統計データを示している。当該統計データは、正常性、算術平均、メジアン、パーセンタイル、および９５％信頼区間（ＣＩ）を含み、当該平均およびメジアンは、当該片頭痛集団および当該非片頭痛集団における陽性食物の数を表す。表６Ｂおよび表７Ｂは、表５Ｂに示された２つの片頭痛患者集団の当該生データを集計する例示的統計データを示している。当該統計データは、正常性、算術平均、メジアン、パーセンタイル、および９５％信頼区間（ＣＩ）を含み、当該平均およびメジアンは、当該片頭痛集団および当該非片頭痛集団における陽性食物の数を表す。
【００５５】
表８Ａおよび表９Ａは、表５Ａに示された２つの片頭痛患者集団の当該生データを集計する例示的統計データを示している。表８Ａおよび９Ａにおいて、当該生データは、当該データ解釈を向上させるために、対数変換によって変換されている。表８Ｂおよび表８Ｂは、表５Ｂに示された２つの片頭痛患者集団の当該生データを集計する別の例示的統計データを示している。表８Ｂおよび９Ｂにおいて、当該生データは、当該データ解釈を向上させるために、対数変換によって変換されている。
【００５６】
表１０Ａおよび表１１Ａは、当該片頭痛サンプルと非片頭痛サンプルとの間において陽性食物の当該幾何平均数を比較するための、対応のないＴ検定（表１０Ａ、対数的に変換されたデータ）およびマンホイットニー検定（表１１Ａ）の例示的統計データを示している。表１０Ａおよび表１１Ａに示される当該データは、当該片頭痛集団と非片頭痛集団との間における食物の陽性数の当該幾何平均における統計的に有意な差を示している。両方の統計的検定において、９０の食物サンプルによる陽性反応の数が、≦０．０００１の平均判別ｐ値を有する当該非片頭痛集団よりも、当該片頭痛集団において著しく高いことが示されている。これらの統計データも、図６Ａにおいて箱髭図として、ならびに図６Ｂにおいてノッチ付き箱髭図として示されている。
【００５７】
表１０Ｂおよび表１１Ｂは、当該片頭痛サンプルと非片頭痛サンプルとの間において陽性食物の当該幾何平均数を比較するための、対応のないＴ検定（表１０Ａ、対数的に変換されたデータ）およびマンホイットニー検定（表１１Ｂ）の例示的統計データを示している。表１０Ｂおよび表１１Ｂに示される当該データは、当該片頭痛集団と非片頭痛集団との間における食物の陽性数の当該幾何平均における統計的に有意な差を示している。両方の統計的検定において、９０の食物サンプルによる陽性反応の当該数が、≦０．０００１の平均判別ｐ値を有する当該非片頭痛集団よりも、当該片頭痛集団において著しく高いことが示されている。これらの統計データも、図６Ｃにおいて箱髭図として、ならびに図６Ｄにおいてノッチ付き箱髭図として示されている。
【００５８】
表１２Ａは、非片頭痛対象から片頭痛対象を区別するために表５において使用される当該試験の当該診断力を特定するための、表５Ａ〜１１Ａに示されたデータの受信者動作特性（ＲＯＣ）曲線解析の例示的統計データを示している。７を超える陽性食物のカットオフ基準が使用される場合、当該試験では、４６．２％の感度および７７．９２％の特異度を有するデータが得られ、その場合、当該曲線の下の面積（ＡＵＲＯＣ）は０．６６４である。当該ＲＯＣに対する当該ｐ値は、≦０．０００１のｐ値において有意である。図７Ａは、表１２Ａに示された当該統計データに対応する当該ＲＯＣ曲線を示している。当該片頭痛集団と当該非片頭痛集団との間の当該統計的差は、当該試験結果が７の陽性数に対してカットオフされる場合に有意であるため、ある患者において陽性の結果となった食物の当該数は、片頭痛の当該一次臨床診断ならびに食品感受性が当該患者の片頭痛の兆候および症状における原因となりそうか否かの確証として使用することができる。したがって、当該上記の試験は、片頭痛の診断のために現在利用可能な診断基準に加える、試験の別の「規則」として使用することができる。
【００５９】
表５Ａ〜１２Ａおよび図７Ａに示されるように、９０パーセンタイルデータに基づいて、片頭痛対象対非片頭痛対象での陽性食物の当該数は、当該データの当該幾何平均またはメジアンの比較に関係なく、著しく異なっている。ある人が有する陽性食物の当該数は、対象における片頭痛の当該存在を示している。当該試験は、〜４６％の感度および〜７８％の特異度において片頭痛を検出する判別力を有する。さらに、陽性食物０の対象の当該絶対数および割合も、片頭痛対象対非片頭痛対象において非常に異なっており、この場合、陽性食物０の片頭痛対象の割合（１１％）は、非片頭痛対象の割合（２０％）より著しく低い。当該データは、片頭痛患者のサブセットが、食事以外の他の因子に起因する片頭痛を有しているかもしれず、ならびに食事制限からの恩恵を受けられないことを示唆している。
【００６０】
表１２Ｂは、非片頭痛対象から片頭痛を区別するために表５において使用される当該試験の当該診断力を特定するための、表５Ｂ〜１１Ｂに示されたデータの受信者動作特性（ＲＯＣ）曲線解析の例示的統計データを示している。１を超える陽性食物のカットオフ基準が使用される場合、当該試験では、６９．８％の感度および５８．３％の特異度を有するデータが得られ、その場合、当該曲線の下の面積（ＡＵＲＯＣ）は０．６８１である。当該ＲＯＣに対する当該ｐ値は、＜０．０００１のｐ値において有意である。図７Ｂは、表１２Ｂに示された当該統計データに対応するＲＯＣ曲線を示している。当該片頭痛集団と当該非片頭痛集団との間の当該統計的差は、当該試験結果が１の陽性数に対してカットオフされる場合に有意であるため、ある患者において陽性の結果となった食物の当該数は、片頭痛の当該一次臨床診断ならびに食品感受性が当該患者の片頭痛の兆候および症状における原因となりそうか否かの確証として使用することができる。したがって、当該上記の試験は、片頭痛の診断のために現在利用可能な診断基準に加える、試験の別の「規則」として使用することができる。
【００６１】
表５Ｂ〜１２Ｂおよび図７Ｂに示されるように、９５パーセンタイルデータに基づいて、片頭痛対象対非片頭痛対象での陽性食物の当該数は、当該データの当該幾何平均またはメジアンの比較に関係なく、著しく異なっている。ある人が有する陽性食物の当該数は、対象における片頭痛の当該存在を示している。当該試験は、〜７０％の感度および〜６０％の特異度において片頭痛を検出する判別力を有する。さらに、陽性食物０の対象の当該絶対数および割合も、片頭痛対象対非片頭痛対象において非常に異なっており、この場合、陽性食物０の片頭痛対象の割合（１８％）は、非片頭痛対象の割合（３９％）より著しく低い。当該データは、片頭痛患者のサブセットが、食事以外の他の因子に起因する片頭痛を有しているかもしれず、ならびに食事制限からの恩恵を受けられないことを示唆している。
【００６２】
「陽性」と断定された食物の一人あたりの数の分布を特定する方法：一人あたりの「陽性」食品の数の当該分布を特定し、診断能を測定するために、片頭痛患者に対して最も陽性反応を示す、表１からの９０の食物品目を用いて当該分析を実施した。当該９０の食物品目には、チョコレート、グレープフルーツ、ハチミツ、麦芽、ライ麦、パン酵母、ビール酵母、ブロッコリー、コーラナッツ、タバコ、マスタード、ピーマン、ソバ、アボガド、ショ糖、カンタループ、ニンニク、キュウリ、カリフラワー、ヒマワリの種、レモン、イチゴ、ナス、小麦、オリーブ、オヒョウ、キャベツ、オレンジ、米、サフラワー、トマト、アーモンド、オート麦、大麦、モモ、ブドウ、ジャガイモ、ホウレンソウ、シタビラメ、およびバターが含まれる。この分析に対する任意の１対象による当該影響を減らすため、それぞれの食物特異的および性別特異的データセットに対して、１，０００回のブートストラップ再サンプリングを行った。次いで、当該ブートストラップサンプルにおけるそれぞれの食物品目に対して、当該対象集団の９０および９５パーセンタイルを使用して、性別特異的カットポイントを特定した。当該性別特異的カットポイントが特定されると、当該性別特異的カットポイントを、コントロール対象および片頭痛対象の両方について、当該観察されたＥＬＩＳＡシグナルスコアと比較した。この比較において、当該観察されたシグナルがカットポイント値以上である場合、その食物は「陽性」食物と特定され、当該観察されたシグナルが当該カットポイント値未満の場合、その食物は「陰性」食物と特定される。
【００６３】
全ての食物品目について陽性または陰性が特定されると、各対象に対して当該１８０（９０食物×２カットポイント）のコールの当該結果を、各ブートストラップ反復内においてセーブした。次いで、各対象に対して、「陽性食物の数（９０番目）」を得るためのカットポイントとして９０パーセンタイルを使用して、９０のコールを集計し、当該残りの９０のコールを、「陽性食物の数（９５番目）」を得るためのカットポイントとして９５パーセンタイルを使用して集計した。次いで、各反復内において、以下のように、各反復に対して記述統計を得るために、「陽性食品の数（９０番目）」および「陽性食品の数（９５番目）」を、対象に対して集計した：１）全平均は平均の当該平均に等しく、２）全標準偏差は標準偏差の当該平均に等しく、３）全メジアンはメジアンの当該平均に等しく、４）全最小値は最小値の当該最小値に等しく、ならびに、５）全最大値は最大値の最大値に等しい。この解析において、度数分布およびヒストグラムを計算するときに非整数「陽性食物の数」を回避するため、当該著者らは、当該同じ元のデータセットの当該１０００の反復を、実際に、当該元のサンプルに加えられた当該同じサイズの新しい対象の９９９セットであるように見せかけた。データの当該集計が為されると、プログラム「ａ＿ｐｏｓ＿ｆｏｏｄｓ．ｓａｓ，ａ＿ｐｏｓ＿ｆｏｏｄｓ＿ｂｙ＿ｄｘ．ｓａｓ」を使用して、両方の性別に対して、ならびに片頭痛対象およびコントロール対象の両方に対して、「陽性食物の数（９０番目）」および「陽性食物の数（９５番目）」の両方における度数分布およびヒストグラムを生成させた。
【００６４】
診断性能を測定する方法：各対象について、各食物品目に対する診断性能を測定するために、本発明者らは、上記において説明した各ブートストラップ反復内における各対象の「陽性食物の数（９０番目）」および「陽性食物の数（９５番目）」のデータを使用した。この解析において、当該カットポイントは１に設定した。したがって、ある対象が１つまたは複数の「陽性食物の数（９０番目）」を有する場合、当該対象は、「片頭痛を有する（Ｈａｓ  ｍｉｇｒａｉｎｅ  ｈｅａｄａｃｈｅ）」にコールされる。ある対象が、１つ未満の「陽性食物の数（９０番目）」を有する場合、当該対象は、「片頭痛を有さない（Ｄｏｅｓ  Ｎｏｔ  Ｈａｖｅ  ｍｉｇｒａｉｎｅ  ｈｅａｄａｃｈｅ）」にコールされる。全てのコールが為されたとき、当該コールを実際の診断と比較することにより、あるコールが真陽性（Ｔｒｕｅ  Ｐｏｓｉｔｉｖｅ：ＴＰ）、真陰性（Ｔｒｕｅ  Ｎｅｇａｔｉｖｅ：ＴＮ）、偽陽性（Ｆａｌｓｅ  Ｐｏｓｉｔｉｖｅ：ＦＰ）、または偽陰性（Ｆａｌｓｅ  Ｎｅｇａｔｉｖｅ：ＦＮ）であるか否かを特定した。当該比較を対象らに対して集計することにより、当該カットポイントをそれぞれの方法に対して１に設定した場合の、「陽性食物の数（９０番目）」および「陽性食物の数（９５番目）」の両方に対する感度、特異度、陽性予測値、および陰性予測値の当該性能基準を得た。各対（感度、１−特異度）は、この反復に対する当該ＲＯＣ曲線上のある点となる。
【００６５】
当該精度を高めるため、上記の当該解析を、カットポイントを２から２４まで増加させることによって繰り返し、ならびに当該１０００回のブートストラップ反復のそれぞれに対して繰り返した。次いで、当該１０００回のブートストラップ反復に対する当該性能基準を、プログラム「ｔ＿ｐｏｓ＿ｆｏｏｄｓ＿ｂｙ＿ｄｘ．ｓａｓ」を使用して平均を計算することによって集計した。女性および男性に対する診断性能の当該結果を表１３（９０パーセンタイル）および表１４（９５パーセンタイル）に示す。
【００６６】
当然のことながら、本明細書において提示される主題の当該全般的範囲を変更することなく、当該食物調製物におけるある特定の変更を為すことができることは理解されるべきである。例えば、当該食物品目が黄タマネギである場合、その品目は、当該試験において等価な活性を有することが実証された他の多様なタマネギも含むと理解されるべきである。実際に、本発明者らは、試験された食物調製物に対して、いくつかの他の関連する食物調製物も同じまたは同等の方法において試験したことに言及している（データは示していない）。したがって、試験され権利請求される各食物調製物が、当該試験において同じまたは同等の実証された応答を伴う、関連する同等の調製物を有することは理解されるべきである。
【００６７】
当業者には、既に説明された以外にはるかに多くの変更が、本明細書における当該概念から逸脱することなく、可能であることは明らかとなるはずである。したがって、当該主題は、添付の特許請求の範囲の当該趣旨以外において制限されるべきではない。さらに、本明細書の説明および特許請求の範囲の両方を解釈する際、全ての用語は文脈に一致する可能な限り広い方法で解釈されるべきである。特に、当該用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、非排他的方法において要素、成分、または工程を言及するとして解釈されるべきであり、それは、当該言及された要素、成分、または工程が、存在していてもよく、利用されてもよく、あるいは、明確には言及されていない他の要素、成分、または工程と組み合わせてもよいことを示している。本明細書が、Ａ、Ｂ、Ｃ．．．．およびＮからなる群から選択される何かのうちの少なくとも１つについて言及する場合、当該文章は、Ａ＋Ｎではなく、またはＢ＋Ｎなどではなく、当該群からの１つだけの要素を要求していると解釈すべきである。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図１Ｄ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図２Ｄ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図３Ｄ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図４Ｄ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図６Ｄ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８】
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【図９−１】
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【図９−２】
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【図９−３】
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【図１０−１】
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【図１０−２】
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【図１０−３】
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【図１０−４】
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【図１０−５】
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【図１０−６】
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【図１０−７】
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【図１０−８】
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【図１０−９】
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【図１０−１０】
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【図１０−１１】
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【図１０−１２】
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【図１０−１３】
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【図１０−１４】
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【図１０−１５】
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【図１１−１】
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【図１１−２】
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【図１１−３】
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【図１１−４】
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【図１２Ａ−１】
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【図１２Ａ−２】
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【図１２Ａ−３】
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【図１２Ａ−４】
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【図１２Ａ−５】
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【図１２Ａ−６】
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【図１２Ｂ−１】
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【図１２Ｂ−２】
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【図１２Ｂ−３】
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【図１２Ｂ−４】
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【図１２Ｂ−５】
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【図１２Ｂ−６】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
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【図１６Ａ】
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【図１６Ｂ】
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【図１７Ａ】
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【図１７Ｂ】
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【図１８Ａ】
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【図１８Ｂ】
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【図１９Ａ】
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【図１９Ｂ】
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【図２０Ａ−１】
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【図２０Ａ−２】
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【図２０Ｂ−１】
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【図２０Ｂ−２】
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【図２１Ａ−１】
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【図２１Ａ−２】
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【図２１Ｂ−１】
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【図２１Ｂ−２】
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【国際調査報告】
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