(57)【要約】  アミンプロドラッグおよびその合成法を開示する。特に、アミンプロドラッグは薬剤分子および少なくとも１以上のプロドラッグ付加部分を含み、アミンプロドラッグの合成法は薬剤分子と少なくとも１以上のプロドラッグ付加部分の結合の工程を含む。例示的なリルゾールプロドラッグおよびその合成法もまた、開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬剤分子および少なくとも１以上のプロドラッグ付加部分を含む、次のとおり形成されるプロドラッグ。
【化１】
2019501877.tif 000067
〔式中、
プロドラッグ付加部分は薬剤分子のアミンと結合し、
ｉは１または２であり、
ｊは０または１である〕
【請求項２】
プロドラッグ付加部分が独立して、
【化２】
2019501877.tif 000068
【化３】
2019501877.tif 000069
〔式中、
Ｒ１はＨ、アルキルまたは特にＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ２は置換または非置換であるアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールまたはハロアルキルであり、
Ｒ３はＨ、金属、Ｒ２または置換もしくは非置換一級、二級もしくは三級アミンであり；
Ｒ４はＨ、金属、アンモニウム塩またはアルキルであり；
Ｒ５は置換または非置換天然アミノ酸であり；
ＲａまたはＲｂはＨ、アルキルまたはアリールでよく；またはＮＲａまたはＮＲｂはアミノ酸であり；
ＸはＣまたはＯであり；
ｋは１または２であり、ｍは２〜２２であり、または(ＣＨｋ)ｍは飽和、不飽和もしくは共役炭化水素であり；
ｎは０〜２であり；そして
金属はＮａ、Ｋ、Ｌｉ、Ｃａ、Ｍｇ、ＡｇまたはＺｎである〕
から成る群から選択される、請求項１に記載のプロドラッグ。
【請求項３】
ｉが１であり、ｊが１である、請求項１に記載のプロドラッグ。
【請求項４】
ｉが２であり、ｊが０である、請求項１に記載のプロドラッグ。
【請求項５】
薬剤分子がリルゾールである、請求項１に記載のプロドラッグ。
【請求項６】
１以上のプロドラッグ付加部分をリルゾール分子に結合する工程を含む、リルゾールプロドラッグの製造法。
【化４】
2019501877.tif 000070
〔式中、
プロドラッグ付加部分はリルゾール分子のアミン部分に結合し、
ｉは１または２であり、
ｊは０または１である〕
【請求項７】
プロドラッグ付加部分が独立して、
【化５】
2019501877.tif 000071
【化６】
2019501877.tif 000072
〔式中、
Ｒ１はＨ、アルキルまたは特にＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ２は置換または非置換であるアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールまたはハロアルキルであり、
Ｒ３はＨ、金属、Ｒ２または置換もしくは非置換一級、二級もしくは三級アミンであり；
Ｒ４はＨ、金属、アンモニウム塩またはアルキルであり；
Ｒ５は置換または非置換天然アミノ酸であり；
ＲａまたはＲｂはＨ、アルキルまたはアリールであり；またはＮＲａまたはＮＲｂはアミノ酸であり；
ＸはＣまたはＯであり；
ｋは１または２であり、ｍは２〜２２であり、または(ＣＨｋ)ｍは飽和、不飽和または共役炭化水素であり；
ｎは０〜２であり；
ｍは２〜１２であり；そして
金属はＮａ、Ｋ、Ｌｉ、Ｃａ、Ｍｇ、ＡｇまたはＺｎである〕
からなる群から選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
ｉが１であり、ｊが１である、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
ｉが２であり、ｊが０である、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
リルゾールプロドラッグが
【化７】
2019501877.tif 000073
〔式中、
Ｒ１はＨ、アルキルまたは特にＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ２は置換または非置換であるアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールまたはハロアルキルであり；
Ｒ３はＨ、金属、Ｒ２または置換もしくは非置換一級、二級もしくは三級アミンであり；
Ｒ４はＨ、金属、アンモニウム塩またはアルキルであり；
Ｒ５は置換または非置換天然アミノ酸であり、
Ｒ６はアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールまたはハロアルキルであり；
ｋは１または２であり、ｍは２〜２２であるか、または(ＣＨｋ)ｍは飽和、不飽和もしくは共役炭化水素であり；
Ｎ’は置換もしくは非置換一級、二級および三級アミン、または金属塩であり；そして
ＹはＰＯ３Ｈ、ＣＨ２ＰＯ２Ｈまたはそれらの塩であり；そして
金属はＮａ、Ｋ、Ｌｉ、Ｃａ、Ｍｇ、ＡｇまたはＺｎである〕
から成る群から選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
リルゾールを
【化８】
2019501877.tif 000074
と反応させて
【化９】
2019501877.tif 000075
を製造する工程を含む、リルゾールプロドラッグの合成法。
【請求項１２】
請求項１１に記載の方法であって、
【化１０】
2019501877.tif 000076
を
【化１１】
2019501877.tif 000077
〔式中、
Ｒ１はＨ、アルキルまたは特にＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ２は置換または非置換であるアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールまたはハロアルキルであり；
Ｒ４はＨ、金属、アンモニウム塩またはアルキルであり；
ｋは１または２であり、ｍは２〜２２であり、または(ＣＨｋ)ｍは飽和、不飽和もしくは共役炭化水素であり；
Ｂｃは保護基であり；
Ｙ’はＨ、ＰＯ３Ｂｃ２、ＣＨ２ＰＯ２Ｂｃ、ＭＰＯ３Ｂｃもしくはそれらの塩またはＮ(Ｒａ)４＋であり、ここでＲａはＨまたはアルキルであり；
ＭはＮａ、Ｋ、Ｌｉ、Ｃａ、Ｍｇ、ＡｇまたはＺｎであり；そして
Ｒ’またはＲ’’は環状または非環状アルキルである〕
から成る群から選択される化合物とさらに反応させる工程を含む、方法。
【請求項１３】
リルゾールをＣＯ２、Ｃｓ２ＣＯ３と反応させ、得られた化合物を
【化１２】
2019501877.tif 000078
〔式中、Ｌは脱離基である〕
と反応させる工程を含む、リルゾールプロドラッグの合成法。
【請求項１４】
リルゾールを
【化１３】
2019501877.tif 000079
〔式中、
Ｌは脱離基であり、
Ｒ１はＣ１−Ｃ８アルキルである〕
と反応させる工程を含む、リルゾールプロドラッグの合成法。
【請求項１５】
リルゾールを
【化１４】
2019501877.tif 000080
〔式中、
Ｌｇは脱離基である〕
と反応させる工程を含む、リルゾールプロドラッグの合成法。
【請求項１６】
リルゾールを
【化１５】
2019501877.tif 000081
〔式中、
Ｒ１はＨ、アルキルまたは特にＣ１−Ｃ８アルキルであり；そして
Ｒ２は置換または非置換アルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールまたはハロアルキルである〕
と反応させる工程を含む、リルゾールプロドラッグの合成法。
【請求項１７】
リルゾールを((ＰｈＣＨ２Ｏ)２ＰＯ)２Ｏおよびナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(ＮａＨＭＤＳ)と反応させ、得られた化合物をその後水素と反応させる工程を含む、リルゾールプロドラッグの合成法。
【化１６】
2019501877.tif 000082
〔式中、
Ｒ６はアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールまたはハロアルキルであり；
Ｎ’は置換もしくは非置換である一級、二級および三級アミン、または金属塩である〕
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は２０１５年１１月１９日に出願された米国仮出願番号第６２／２５７,５３３号の利益および優先権を主張するものであり、その開示はその全体を参照により本明細書に包含させる
【０００２】
技術分野
本発明はアミンプロドラッグおよびその合成法に関する。アミンプロドラッグは薬物分子および少なくとも１以上のプロドラッグ付加(appendage)部分を含む。アミンプロドラッグの合成法は薬物分子と少なくとも１以上のプロドラッグ付加部分をカップリングさせる工程を含む。
【背景技術】
【０００３】
新規プロドラッグの発見は、現在の医薬品産業において不可欠な部分である。プロドラッグはある薬物の別の形態であり、該薬物の吸収、分布、代謝および排出(ＡＤＭＥ)特性を改善するために代わりに使用される。プロドラッグは不活性形態または低活性形態で投与され、続いて対象において加水分解または他の化学反応のような通常の代謝過程によりその活性薬物に変換される。
【０００４】
商業的に入手可能なプロドラッグ製品の中で、カペシタビン(ゼローダ)、ドカルパミン、プルリフロキサシン、ギャバペンチンエンカブリルおよびアルトロフロキサシンのようなアミンプロドラッグは上市が成功している。一級または二級アミンプロドラッグが実質的に製造されており、さらに三級アミンまたは四級アミンのプロドラッグもまた製造され、同様に臨床開発に進んでいる(Prodrugs of Amines, Ana L. Simplicio et al, Molecules, 2008,13 519-547; Prodrugs of Amines, Jeffrey Krise et al, Prodrugs, Challenges and Rewards Part 1 and Part 2, Springer new York, 2007; Drug Synthesis II, presentation by Tapio Nevalainen, University of Eastern Finland, 2012)。
【０００５】
したがって、他のアミンプロドラッグは薬剤開発の潜在的な候補物質である。
【発明の概要】
【０００６】
本発明はアミンプロドラッグおよびその合成法を提供する。
【０００７】
ある態様において、本発明は薬剤分子および少なくとも１以上のプロドラッグ付加部分を含むプロドラッグを提供する。プロドラッグは以下のとおり形成され得る。
【化１】
2019501877.tif 000002
【０００８】
特に、プロドラッグ付加部分は薬剤分子のアミンと結合され得る。本発明のプロドラッグにおいて、ｉは１または２でよく、ｊは０または１でよい。例えば、ｉは１であり、ｊは１である；またはｉは２であり、ｊは０である。
【０００９】
プロドラッグ付加部分は独立して、
【化２】
2019501877.tif 000003
【化３】
2019501877.tif 000004
〔式中、
Ｒ１はＨ、アルキルまたは特にＣ１−Ｃ８アルキルでよく；
Ｒ２は置換または非置換であり得るアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールまたはハロアルキルでよく、
Ｒ３はＨ、金属、Ｒ２または置換もしくは非置換一級、二級もしくは三級アミンでよく；
Ｒ４はＨ、金属、アンモニウム塩またはアルキルでよく；
Ｒ５は置換または非置換天然アミノ酸でよく；
ＲａまたはＲｂはＨ、アルキルまたはアリールでよく；またはＮＲａまたはＮＲｂはアミノ酸でよく；
ＸはＣまたはＯでよく；
ｋは１または２でよく、ｍは２〜２２でよく、または(ＣＨｋ)ｍは飽和、不飽和または共役炭化水素でよく；
ｎは０〜２でよく；そして
金属はＮａ、Ｋ、Ｌｉ、Ｃａ、Ｍｇ、ＡｇまたはＺｎである〕
から成る群から選択され得る。例示的な実施態様において、薬剤分子はリルゾールであり得る。
【００１０】
別の態様において、本発明はプロドラッグの製造法を提供する。
【００１１】
ある実施態様において、リルゾールプロドラッグの製造法が提供される。該方法は、以下に記載のとおり１以上のプロドラッグ付加部分をリルゾール分子にカップリングさせる工程を含む。
【化４】
2019501877.tif 000005
【００１２】
特に、ｉが１または２であり得て、ｊが０または１であり得る場合、プロドラッグ付加部分はリルゾール分子のアミンに結合し得る。例えば、ｉは１であり、ｊは１であり；またはｉは２であり、ｊは０である。
【００１３】
プロドラッグ付加部分は独立して、
【化５】
2019501877.tif 000006
【化６】
2019501877.tif 000007
〔式中、
Ｒ１はＨ、アルキルまたは特にＣ１−Ｃ８アルキルでよく；
Ｒ２は置換または非置換であり得るアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールまたはハロアルキルでよく、
Ｒ３はＨ、金属、Ｒ２または置換もしくは非置換一級、二級もしくは三級アミンでよく；
Ｒ４はＨ、金属、アンモニウム塩またはアルキルでよく；
Ｒ５は置換または非置換天然アミノ酸でよく；
ＲａまたはＲｂはＨ、アルキルまたはアリールでよく；またはＮＲａまたはＮＲｂはアミノ酸でよく；
ＸはＣまたはＯでよく；
ｋは１または２でよく、ｍは２〜２２でよく、または(ＣＨｋ)ｍは飽和、不飽和または共役炭化水素でよく；
ｎは０〜２でよく；そして
金属はＮａ、Ｋ、Ｌｉ、Ｃａ、Ｍｇ、ＡｇまたはＺｎでよい〕
から成る群から選択され得る。
【００１４】
例示的なリルゾールプロドラッグは、
【化７】
2019501877.tif 000008
〔式中、
Ｒ１はＨ、アルキルまたは特にＣ１−Ｃ８アルキルでよく；
Ｒ２は置換または非置換であり得るアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールまたはハロアルキルでよく；
Ｒ３はＨ、金属、Ｒ２または置換もしくは非置換一級、二級もしくは三級アミンでよく；
Ｒ４はＨ、金属、アンモニウム塩またはアルキルでよく；
Ｒ６はアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールまたはハロアルキルでよく；
Ｎ’は置換または非置換であり得る一級、二級および三級アミン、または金属塩でよく；そして
ＹはＰＯ３Ｈ、ＣＨ２ＰＯ２Ｈまたはそれらの塩でよい〕
であり得る。特に、金属はＮａ、Ｋ、Ｌｉ、Ｃａ、Ｍｇ、ＡｇまたはＺｎでよい。
【００１５】
本発明はまた、リルゾールプロドラッグの合成法を提供する。
【００１６】
ある実施態様において、該方法はリルゾールと
【化８】
2019501877.tif 000009
を反応させて
【化９】
2019501877.tif 000010
を製造する工程を含む。
【００１７】
該方法はさらに、
【化１０】
2019501877.tif 000011
を
【化１１】
2019501877.tif 000012
〔式中、
Ｒ１はＨ、アルキルまたは特にＣ１−Ｃ８アルキルでよく；
Ｒ２は置換または非置換であり得るアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールまたはハロアルキルでよく；
Ｒ４はＨ、金属、アンモニウム塩またはアルキルでよく；
ｋは１または２でよく、ｍは２〜２２でよく、または(ＣＨｋ)ｍは飽和、不飽和または共役炭化水素でよく；
Ｂｃは保護基でよく；
Ｙ’はＨ、ＰＯ３Ｂｃ２、ＣＨ２ＰＯ２Ｂｃ、ＭＰＯ３Ｂｃもしくはそれらの塩またはＮ(Ｒａ)４＋であり、ここでＲａはＨまたはアルキルであり；
ＭはＮａ、Ｋ、Ｌｉ、Ｃａ、Ｍｇ、ＡｇまたはＺｎのような金属でよく；そして
Ｒ’またはＲ’’は環状または非環状アルキルでよい〕
から成る群から選択される化合物と反応させる工程を含む。
【００１８】
ある実施態様において、リルゾールプロドラッグの合成法はリルゾールをＣＯ２、Ｃｓ２ＣＯ３と反応させ、得られた化合物を
【化１２】
2019501877.tif 000013
〔式中、Ｌｇは脱離基である〕
と反応させる工程を含む。
【００１９】
ある実施態様において、リルゾールプロドラッグの合成法は、リルゾールを
【化１３】
2019501877.tif 000014
〔式中、Ｌｇは脱離基であり、
Ｒ１はＨまたはＣ１−Ｃ８アルキルでよい〕
と反応させる工程を含む。
【００２０】
ある実施態様において、リルゾールプロドラッグの合成法は、リルゾールを
【化１４】
2019501877.tif 000015
〔式中、Ｌｇは脱離基である〕
と反応させる工程を含む。
【００２１】
ある実施態様において、リルゾールプロドラッグの合成法は、リルゾールを
【化１５】
2019501877.tif 000016
〔式中、
Ｒ１はＨ、アルキルまたは特にＣ１−Ｃ８アルキルでよく；
Ｒ２は置換または非置換であり得るアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールまたはハロアルキルでよく；そして
Ｒ３はＨ、金属、Ｒ２または置換もしくは非置換一級、二級もしくは三級アミンでよい〕
と反応させる工程を含む。
【００２２】
ある実施態様において、リルゾールプロドラッグの合成法は、リルゾールを((ＰｈＣＨ２Ｏ)２ＰＯ)２Ｏおよびナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(ＮａＨＭＤＳ)と反応させ、得られた化合物をその後水素と反応させる工程を含む。
【化１６】
2019501877.tif 000017
〔式中、
Ｒ６はアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールまたはハロアルキルでよく；そして
Ｎ’は置換または非置換であり得る一級、二級および三級アミン、または金属塩でよい〕
【００２３】
本発明の他の態様を以下に開示する。
【００２４】
本発明の詳細な説明
以下は、本発明の実施において当業者を補助するために提供される詳細な説明である。当業者は本発明の概念および範囲を逸脱することなく、本明細書に記載の実施態様においいて修飾および変更を実施し得る。特に定義しない限り、本明細書で使用される全ての技術的および科学的用語は、本発明の属する技術分野の当業者により一般的に理解されるのと同一の意義を有する。本明細書で使用される専門用語は、特定の実施態様を説明するためのみのものであり、限定することを意図しない。本明細書で言及する全ての公報、特許出願、特許、図および他の引用文献は、それらの全体を参照することにより明示的に包含させる。
【００２５】
以下の用語は本発明を説明するために使用される。用語が本明細書において具体的に定義されない場合、その用語は、その用語を本発明を説明する際に使用される文脈に適用することにより、当業者により、当分野で認識される意味を与えられる。
【００２６】
本発明の説明および添付の特許請求の範囲で使用される単数形「ある（ａ）」、「ある（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、文脈から異なる解釈が明確に示されない限り、相互交換可能に使用され、複数形もまた含み、それぞれの意味に入ることを意図する。また、本明細書で使用される「および／または」とは、列挙された項目の１以上の任意のおよび全ての可能性のある組合せ、ならびに選択肢(「または」)と解釈されるときは組合せの欠如をいい、包含する。特に明記されない限り、単数形は複数形を含むことを意図し、同様に本明細書において適宜相互交換可能に使用され、それぞれの意味を包含する。
【００２７】
本明細書で使用される用語「プロドラッグ」は、別の形態または低活性形態で投与され得る薬物の前駆物質である。プロドラッグは加水分解または他の代謝経路により生理学的環境で活性薬物形態に変換され得る。プロドラッグは薬物の治療効果を向上させるための改善した生理化学的または生理学的特性を提供し得る。
【００２８】
本明細書で使用される用語「プロドラッグ付加部分」は、薬物分子に共有結合または非共有結合し、それにより薬物のプロドラッグ形態を生成する化学基または部分をいう。プロドラッグ付加部分は分子内転位または開裂により薬剤分子の薬物動態コアまたは性質を変化させないことがある。特定の実施態様において、限定されないが、多数のプロドラッグ付加部分は薬剤分子に結合し得る。さらにプロドラッグ付加部分は、限定されないが、１以上の薬剤分子に結合し得る。
【００２９】
本明細書で使用される用語「リルゾール」は、一般的に筋萎縮性側索硬化症(ＡＬＳ)を処置するために使用される薬物、６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾチアゾール−２−アミンをいう。これはまた、ＲＩＬＵＴＥＫ（登録商標）として市販されている。
【化１７】
2019501877.tif 000018
【００３０】
本明細書で使用される用語「脱離基」または「ＬＧ」は、当該基に関与する化学反応の過程で脱離する任意の基をいい、限定されないが、例えばハロゲン基、ブロシレート基、メシレート基、トシレート基、トリフレート基、ｐ−ニトロベンゾエート基、ホスホネート基を含む。
【００３１】
本明細書で使用される用語「アルキル」は、１〜１８個(例えば、Ｃ１−Ｃ１８(両端を含む)；および任意のその部分範囲)の炭素原子を含む直鎖または分岐炭化水素基をいう。用語「低級アルキル」は、Ｃ１−Ｃ６アルキル鎖をいう。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル(ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル)およびピバロイルを含む。アルキル基は１以上の置換基で場合により置換されていてよい。
【００３２】
用語「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルのような３〜１２個の炭素原子の非芳香族性単環式または多環式環系を示し、多環式シクロアルキル基の例は、パーヒドロナフチル、アダマンチルおよびノルボロニル基、架橋環式基またはスピロ二環式基、例えばスピロ(４,４)ノン−２−イルを含む。
【００３３】
本明細書で使用する用語「ハロゲン」または「ハライド」は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを意味する。
【００３４】
本明細書で使用される用語「ハロアルキル」は１以上(全てを含む)の水素基がハロ基により置換されたアルキル基を意味し、ここで各ハロ基は独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから選択される。用語「ハロメチル」は１〜３個の水素基がハロ基により置換されたメチルを意味する。代表的なハロアルキル基はトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ブロモメチル、１,２−ジクロロエチル、４−ヨードブチル、２−フルオロペンチルなどを含む。用語「パーハロアルキル」は、全ての水素原子がハロ基により置換されたアルキル基(例えば、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル)をいう。特定の実施態様において、ハロアルキルは活性化アルキルであり得る。
【００３５】
用語「シクロアルキル」は、少なくとも１つの非芳香環を有する３〜８員単環式または７〜１４員二環式環系炭化水素をいう。シクロアルキル基は１以上の置換基で場合により置換されていてよい。ある実施態様において、シクロアルキル基の各環の０個、１個、２個、３個または４個の原子は置換基により置換されていてよい。シクロアルキル基の代表的な例はシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブチル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルおよびシクロデシルを含む。
【００３６】
用語「アリール」は、単環式、二環式または三環式芳香環系の炭化水素をいう。アリール基は１以上の置換基で場合により置換されていてよいある実施態様において、アリール基の各環の０個、１個、２個、３個、４個、５個または６個の原子は置換基により置換されていてよい。アリール基の例はフェニル、ナフチル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニルなどを含む。
【００３７】
用語「ヘテロアリール」は、単環式ならば１〜４個の環ヘテロ原子、二環式ならば１〜６個のヘテロ原子、または三環式ならば１〜９個のヘテロ原子を有し、前記ヘテロ原子がＯ、Ｎ、またはＳから選択され、残りの環原子が炭素(特に断らない限り、適切な水素原子を有する)である芳香族性単環式、二環式または三環式環系をいう。ヘテロアリール基は１以上の置換基で場合により置換されていてよい。ある実施態様において、ヘテロアリール基の各環の０個、１個、２個、３個または４個の原子は置換基により置換されていてよい。ヘテロアリール基の例はピリジル、１−オキソ−ピリジル、フラニル、ベンゾ[１,３]ジオキソリル、ベンゾ[１,４]ジオキシニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、キノリニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリル、チアジアゾリル、イソキノリニル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフリル、インドリジニル、イミダゾピリジル、テトラゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、インドリル、テトラヒドロインドリル、アザインドリル、イミダゾピリジル、キナゾリニル、プリニル、ピロロ[２,３]ピリミジニル、ピラゾロ[３,４]ピリミジニル、およびベンゾ(ｂ)チエニル、３Ｈ−チアゾロ[２,３−ｃ][１,２,４]チアジアゾリル、イミダゾ[１,２−ｄ]−１,２,４−チアジアゾリル、イミダゾ[２,１−ｂ]−１,３,４−チアジアゾリル、１Ｈ,２Ｈ−フロ[３,４−ｄ]−１,２,３−チアジアゾリル、１Ｈ−ピラゾロ[５,１−ｃ]−１,２,４−トリアゾリル、ピロロ[３,４−ｄ]−１,２,３−トリアゾリル、シクロペンタトリアゾリル、３Ｈ−ピロロ[３,４−ｃ]イソオキサゾリル、１Ｈ,３Ｈ−ピロロ[１,２−ｃ]オキサゾリル、ピロロ[２,１ｂ]オキサゾリルなどを含む。
【００３８】
本明細書で使用される用語「置換基(substituent)」または「置換された(substituted)」は、化合物上の水素基または基(例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクリル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクリル基)が化合物の安定性に実質的に悪影響を及ぼさない、任意の望ましい基で置換されることをいう。ある実施態様において、望ましい置換基は化合物の活性に悪影響を与えない置換基である。用語「置換された」とは、水素原子をそれぞれ置換する１以上の置換基(同一であっても異なってもよい)をいう。置換基の例は、限定されないが、ハロゲン(Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ)、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、オキソ(すなわち、カルボニル)、チオ、イミノ、ホルミル、カルバミド、カルバミル、カルボキシル、チオウレイド、チオシアナト、スルホアミド、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、アルキル、アルケニル、アルコキシ、メルカプトアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリルを含み、ここでアルキル、アルケニル、アルキルオキシ、アリール、ヘテロアリール、シクリルおよびヘテロシクリルはアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、メルカプト、シアノ、ニトロ、オキソ(＝Ｏ)、チオキソ(＝Ｓ)またはイミノ(＝ＮＲ)で場合により置換されていてよく、ここでＲは本明細書で定義される。いずれかの基(例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニル)上の置換基はその基の任意の原子上にあり、ここで置換され得るいずれかの基(例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクリル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクリル)は、水素原子をそれぞれ置換する１以上の置換基(同一であっても異なってもよい)で場合により置換されていてよい。適当な置換基の例は、限定されないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクリル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、オキソ(すなわち、カルボニル)、カルボキシル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシカルボニル、チオ、メルカプト、メルカプトアルキル、アリールスルホニル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルまたはアルコキシカルボニルアミノ；アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルカルボニルまたはアリールアミノ置換アリール；アリールアルキルアミノ、アラルキルアミノカルボニル、アミド、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、イミノ、カルバミド、カルバミル、チオウレイド、チオシアナト、スルホアミド、スルホニルアルキル、スルホニルアリールまたはメルカプトアルコキシを含む。
【００３９】
アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクリル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクリル上のさらなる適切な置換基は、限定されないが、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１５、ＳＲ１５、Ｓ(Ｏ)２ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ１−Ｃ２パーフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ２パーフルオロアルコキシ、１,２−メチレンジオキシ、(＝Ｏ)、(＝Ｓ)、(＝ＮＲ１５)、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１５、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１５Ｒ１６、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ(ＮＲ１６)ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５Ｃ(ＮＲ１６)ＮＲ１５Ｒ１６、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１５Ｒ１６、Ｒ１７、Ｃ(Ｏ)Ｈ、Ｃ(Ｏ)Ｒ１７、ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)Ｒ１７、Ｓｉ(Ｒ１５)３、ＯＳｉ(Ｒ１５)３、Ｓｉ(ＯＨ)２Ｒ１５、Ｐ(Ｏ)(ＯＲ１５)２、Ｓ(Ｏ)Ｒ１７またはＳ(Ｏ)２Ｒ１７を含む。各Ｒ１５は独立して、水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールで場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルである。各Ｒ１６は独立して、水素、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキルもしくはＣ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルアリールまたはヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ４アルキルである。各Ｒ１７は独立して、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ４アルキルである。各Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７における各Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびＣ１−Ｃ４アルキルは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＯＯＨ、Ｃ(Ｏ)ＯＣ１−Ｃ４アルキル、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノまたはＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノで場合により置換されていてよい。
【００４０】
本明細書における可変基のあらゆる定義における化学基の一覧の記載は、その可変基の任意の単一の基または列記された基の組合せとしての定義を含む。本明細書における可変基についての実施形態の記載は、任意の単一の実施態様または任意の他の実施態様もしくはその一部との組合せとしてのその実施形態を含む。
【００４１】
本発明で開示される化合物は商業的に入手可能であるか、または本明細書で説明される試薬および技術を含む、当分野で知られる試薬および技術を用いて合成できる。合成経路において使用される化学物質は、例えば溶媒、試薬、触媒ならびに保護および脱保護試薬を含み得る。上記の方法はまた、最終的に本明細書に記載の化合物の合成を可能にするために適切な保護基を付加または除去するための工程を、本明細書に具体的に記載される工程の前または後にさらに含む。さらに、種々の合成工程は、所望の化合物を得るために別の順序または順番で実施され得る。適切な化合物の合成に有用な合成化学変換および保護基法(保護および脱保護)は当分野で知られており、例えば、R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons (1999); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); and L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)およびその後続版に記載されている合成化学変換および保護基法を含む。
【００４２】
プロドラッグ付加部分
ある態様において、本発明はアミンプロドラッグの新規なデザインを提供する。特に、プロドラッグは少なくとも１つのアミン基および少なくとも１つの親薬物分子のアミンに結合したプロドラッグ付加部分を有する親薬物分子を含み得る。
【化１８】
2019501877.tif 000019
〔式中、
Ｒはプロドラッグ付加部分であり、
ｉは１または２でよく、ｊは０または１でよい〕。
例えば、ｉは１であり、ｊは１であり；またはｉは２であり、ｊは０である。
【００４３】
特定の例示的な実施態様において、Ｒは
【化１９】
2019501877.tif 000020
〔式中、
Ｒ１はＨ、アルキルまたは特にＣ１−Ｃ８アルキルでよく；
Ｒ２は置換または非置換であり得るアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールまたはハロアルキルでよい〕
である。
【００４４】
特定の例示的な実施態様において、Ｒは
【化２０】
2019501877.tif 000021
〔式中、
Ｒ１はＨ、アルキルまたは特にＣ１−Ｃ８アルキルでよく；そして
Ｒ２は置換または非置換であり得るアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールまたはハロアルキルでよい〕
である。
【００４５】
特定の例示的な実施態様において、Ｒは
【化２１】
2019501877.tif 000022
〔式中、
Ｒ１はＨ、アルキルまたは特にＣ１−Ｃ８アルキルでよく；
Ｒ２は置換または非置換であり得るアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールまたはハロアルキルでよく；そして
Ｒ３はＨ、金属、Ｒ２または置換もしくは非置換一級、二級もしくは三級アミンでよい。〕
である。金属はＮａ、Ｋ、Ｌｉ、Ｃａ、Ｍｇ、ＡｇまたはＺｎでよい、
【００４６】
特定の例示的な実施態様において、Ｒは
【化２２】
2019501877.tif 000023
〔式中、
Ｒ１はＨ、アルキルまたは特にＣ１−Ｃ８アルキルでよく；
Ｒ２は置換または非置換であり得るアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールまたはハロアルキルでよく；そして
Ｒ３はＨ、金属、Ｒ２または置換もしくは非置換一級、二級もしくは三級アミンでよく；そして
ＲａまたはＲｂはＨ、アルキルまたはアリールでよいか、またはＮＲａまたはＮＲｂはアミノ酸でよい。
金属はＮａ、Ｋ、Ｌｉ、Ｃａ、Ｍｇ、ＡｇまたはＺｎでよい〕
である。
【００４７】
特定の例示的な実施態様において、Ｒは
【化２３】
2019501877.tif 000024
〔式中、
Ｒ１はＨ、アルキルまたは特にＣ１−Ｃ８アルキルでよく；
Ｒ２は置換または非置換であり得るアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールまたはハロアルキルでよく；そして
ＸはＣまたはＯである〕
である。
【００４８】
特定の例示的な実施態様において、Ｒは
【化２４】
2019501877.tif 000025
〔式中、
Ｒ１はＨ、アルキルまたは特にＣ１−Ｃ８アルキルでよく；
Ｒ２は置換または非置換であり得るアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールまたはハロアルキルでよく；そして
Ｒ３はＨ、金属、Ｒ２または置換もしくは非置換一級、二級もしくは三級アミンでよく；そして
ＲａまたはＲｂはＨ、アルキルまたはアリールでよいか、またはＮＲａまたはＮＲｂはアミノ酸でよい。
ｎは０〜２でよい〕
である。
【００４９】
特定の例示的な実施態様において、Ｒは
【化２５】
2019501877.tif 000026
〔式中、
Ｒ１はＨ、アルキルまたは特にＣ１−Ｃ８アルキルでよく；そして
Ｒ４はＨ、金属、アンモニウム塩またはアルキルでよく；
特に、金属はＮａ、Ｋ、Ｌｉ、Ｃａ、Ｍｇ、ＡｇまたはＺｎでよい〕
である。
【００５０】
特定の例示的な実施態様において、Ｒは
【化２６】
2019501877.tif 000027
〔式中、
Ｒ１はＨ、アルキルまたは特にＣ１−Ｃ８アルキルでよく；そして
Ｒ４はＨ、金属、アンモニウム塩またはアルキルでよく；
ｋは１または２でよく、ｍは２〜２２でよく、または(ＣＨｋ)ｍは飽和、不飽和または共役炭化水素でよい。〕
である。特に、金属はＮａ、Ｋ、Ｌｉ、Ｃａ、Ｍｇ、ＡｇまたはＺｎでよい。
【００５１】
特定の例示的な実施態様において、Ｒは
【化２７】
2019501877.tif 000028
〔式中、Ｒ１はＨ、アルキルまたは特にＣ１−Ｃ８アルキルでよい〕
である。
【００５２】
特定の例示的な実施態様において、Ｒは
【化２８】
2019501877.tif 000029
である。
【００５３】
特定の例示的な実施態様において、Ｒは
【化２９】
2019501877.tif 000030
である。
【００５４】
特定の例示的な実施態様において、Ｒは
【化３０】
2019501877.tif 000031
である。
【００５５】
特定の例示的な実施態様において、Ｒは
【化３１】
2019501877.tif 000032
〔式中、
Ｒ３はＨ、金属、置換または非置換であり得るアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールまたはハロアルキルでよいか、または置換もしくは非置換一級、二級もしくは三級アミンでよく；
ＲａまたはＲｂはＨ、アルキルまたはアリールでよいか、またはＮＲａもしくはＮＲｂはアミノ酸でよい〕
である。
【００５６】
特定の例示的な実施態様において、Ｒは
【化３２】
2019501877.tif 000033
〔式中、
Ｒ１はＨ、アルキルまたは特にＣ１−Ｃ８アルキルでよく；そして
Ｒ５は置換または非置換天然アミノ酸でよい〕
である。特定の実施態様において、ｉは１であり、ｊは１である。
【００５７】
特定の実施態様において、ｉは２であり、ｊは０である。
【００５８】
例示的な実施態様において、アミンプロドラッグは以下のとおり形成されるＮ−アシルオキシカルバメートプロドラッグであり得る。
【化３３】
2019501877.tif 000034
〔式中、
Ｒ１はＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ２は置換または非置換であり得るアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールまたはハロアルキルである〕
【００５９】
特定の例示的な実施態様において、プロドラッグのアミンが一級または二級アミンであるとき、Ｎ−アシルオキシカルバメートプロドラッグそれ自体は、ＯからＮへの分子内アシル移動により自然にＮ−アシル化合物へさらに変換され得る。スキームＡに示すとおり、Ｎ−アシル化合物が結果として遊離され得て、安定なカルバメート化合物を実質的に提供し得る。
【化３４】
2019501877.tif 000035
【００６０】
特定の例示的な実施態様において、アミンプロドラッグは改善された生理化学的安定性を有し得て、それにより単離、結晶化度、固体状態安定性、溶解度、製剤などにおいて利益を与える。
【００６１】
特定の例示的な実施態様において、プロドラッグが対象により取り込まれたときおよび摂取されたとき、アミンプロドラッグは改善された生理学的安定性を有し得る。例えば、Ｎ−アシルオキシカルバメート薬物は悪影響を与えることなく対象においてより有効な薬物形態に変換または遊離され得る。
【００６２】
特定の例示的な実施態様において、本発明のアミンプロドラッグは特定の酵素反応に対する特異性を有し得る。さらに特定の実施態様において、プロドラッグは酵素反応または生化学的反応により活性薬物を遊離する代謝経路のもとに存在し得る。
【００６３】
特定の実施態様において、本発明のアミンプロドラッグは標的細胞に対して透過性である改善された細胞を提供し得る。
【００６４】
特定の実施態様において、アミンプロドラッグの付加部分は改善された生理化学的安定性、改善された生理学的安定性または特定の酵素に対する特異性を提供し得る。
【００６５】
リルゾールプロドラッグ
ある態様において、本発明はリルゾールプロドラッグを提供する。リルゾールプロドラッグはリルゾールおよびリルゾールの芳香族アミンでそのアミンに結合した少なくとも１以上のプロドラッグ付加部分を含み得る。
【化３５】
2019501877.tif 000036
【００６６】
ある実施態様において、リルゾールは１以上のプロドラッグ付加部分(Ｒ)と結合してリルゾールプロドラッグを形成し得る。特定の実施態様において、ｉは１または２であり、ｊは０または１である。例えば、ｉは１であり、ｊは１であり；またはｉは２であり、ｊは０である。
【００６７】
特定の例示的な実施態様において、Ｒは
【化３６】
2019501877.tif 000037
〔式中、
Ｒ１はＨ、アルキルまたは特にＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ２は置換または非置換であり得るアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールまたはハロアルキルである〕
である。
【００６８】
特定の例示的な実施態様において、Ｒは
【化３７】
2019501877.tif 000038
〔式中、
Ｒ１はＨ、アルキルまたは特にＣ１−Ｃ８アルキルであり；そして
Ｒ２は置換または非置換であり得るアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールまたはハロアルキルである〕
である。
【００６９】
特定の例示的な実施態様において、Ｒは
【化３８】
2019501877.tif 000039
〔式中、
Ｒ１はＨ、アルキルまたは特にＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ２は置換または非置換であり得るアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールまたはハロアルキルであり；そして
Ｒ３はＨ、金属、Ｒ２または置換もしくは非置換一級、二級もしくは三級アミンである〕
である。
【００７０】
特定の例示的な実施態様において、Ｒは
【化３９】
2019501877.tif 000040
〔式中、
Ｒ１はＨ、アルキルまたは特にＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ２置換または非置換であり得るアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールまたはハロアルキルであり；そして
Ｒ３はＨ、金属、Ｒ２または置換もしくは非置換一級、二級もしくは三級アミンであり；そして
ＲａまたはＲｂはＨ、アルキルまたはアリールであるか、またはＮＲａまたはＮＲｂはアミノ酸である〕
である。
【００７１】
特定の例示的な実施態様において、Ｒは
【化４０】
2019501877.tif 000041
〔式中、
Ｒ１はＨ、アルキルまたは特にＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ２置換または非置換であり得るアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールまたはハロアルキルであり；そして
ＸはＣまたはＯである〕
である。
【００７２】
特定の例示的な実施態様において、Ｒは
【化４１】
2019501877.tif 000042
〔式中、
Ｒ１はＨ、アルキルまたは特にＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ２置換または非置換であり得るアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールまたはハロアルキルであり；そして
Ｒ３はＨ、金属、Ｒ２または置換もしくは非置換一級、二級もしくは三級アミンであり；そして
ＲａまたはＲｂはＨ、アルキルまたはアリールであるか、またはＮＲａまたはＮＲｂはアミノ酸である〕
である。
【００７３】
特定の例示的な実施態様において、Ｒは
【化４２】
2019501877.tif 000043
〔式中、
Ｒ１はＨ、アルキルまたは特にＣ１−Ｃ８アルキルであり；そして
Ｒ４はＨ、金属、アンモニウム塩またはアルキルである〕
である。特に、金属はＮａ、Ｋ、Ｌｉ、Ｃａ、Ｍｇ、ＡｇまたはＺｎである。
【００７４】
特定の例示的な実施態様において、Ｒは
【化４３】
2019501877.tif 000044
〔式中、
Ｒ１はＨ、アルキルまたは特にＣ１−Ｃ８アルキルであり；そして
Ｒ４はＨ、金属、アンモニウム塩またはアルキルであり；
ｋは１または２であり、ｍは２〜２２であるか、または(ＣＨｋ)ｍは飽和、不飽和もしくは共役炭化水素である〕
である。
特に、金属はＮａ、Ｋ、Ｌｉ、Ｃａ、Ｍｇ、ＡｇまたはＺｎである。
【００７５】
特定の例示的な実施態様において、Ｒは
【化４４】
2019501877.tif 000045
〔式中、Ｒ１はＨ、アルキルまたは特にＣ１−Ｃ８アルキルである〕
である。特定の例示的な実施態様において、Ｒは
【化４５】
2019501877.tif 000046
である。
【００７６】
特定の例示的な実施態様において、Ｒは
【化４６】
2019501877.tif 000047
である。
【００７７】
特定の例示的な実施態様において、Ｒは
【化４７】
2019501877.tif 000048
である。
【００７８】
特定の例示的な実施態様において、Ｒは
【化４８】
2019501877.tif 000049
〔式中、
Ｒ３はＨ、金属、置換または非置換であり得るアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールまたはハロアルキルであるか、または置換もしくは非置換一級、二級もしくは三級アミンであり；ＲａまたはＲｂはＨ、アルキル、アリールであるか、またはＮＲａまたはＮＲｂはアミノ酸である〕
である。
【００７９】
特定の例示的な実施態様において、Ｒは
【化４９】
2019501877.tif 000050
〔式中、
Ｒ１はＨ、アルキルまたは特にＣ１−Ｃ８アルキルであり；そして
Ｒ５は置換または非置換天然アミノ酸である〕
である。
【００８０】
特定の実施態様において、ｉは１であり、ｊは１である。
【００８１】
特定の実施態様において、ｉは２であり、ｊは０である。
【００８２】
例示的なリルゾールプロドラッグは、限定されないが、以下のものであり得る。
【化５０】
2019501877.tif 000051
〔式中、
Ｒ１はＨ、アルキルまたは特にＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ２は置換または非置換であり得るアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールまたはハロアルキルであり；
Ｒ３はＨ、金属、Ｒ２または置換もしくは非置換一級、二級もしくは三級アミンであり；
Ｒ４はＨ、金属、アンモニウム塩またはアルキルであり；
Ｒ６はアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールまたはハロアルキルであり；
ｋは１または２であり、ｍは２〜２２であるか、または(ＣＨｋ)ｍは飽和、不飽和もしくは共役炭化水素であり；
Ｎ’は置換または非置換であり得る一級、二級および三級アミン、または金属塩であり；そして
ＹはＰＯ３Ｈ、ＣＨ２ＰＯ２Ｈまたはそれらの塩である〕
である。特に、金属はＮａ、Ｋ、Ｌｉ、Ｃａ、Ｍｇ、ＡｇまたはＺｎである。
【００８３】
リルゾールプロドラッグの合成
ある態様において、リルゾールプロドラッグは中間体形態を経て合成され得る。
【００８４】
ある実施態様において、リルゾールは塩基性条件で活性化され、メチルカルボキシル基との反応により中間体を生成する。
【化５１】
2019501877.tif 000052
【００８５】
中間体はハライドのような良好な脱離基を含み得て、他の求核試薬からの求核攻撃の影響を受けることがある。例示的な脱離基は、限定されないが、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり得る。
【００８６】
例示的な反応は以下のとおり記載できる。
【化５２】
2019501877.tif 000053
【００８７】
ある例示的な実施態様において、リルゾールプロドラッグは以下のスキーム１により形成され得る。スキーム１において、化合物１はカルボキシレート金属と反応して化合物２を生成する。
【化５３】
2019501877.tif 000054
〔式中、
Ｒ１はＨ、アルキルまたは特にＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ２は置換または非置換であり得るアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールまたはハロアルキルであり；そして
ＸはＮａ、Ｋ、Ｌｉ、ＡｇまたはＺｎである〕
さらに、金属はＮａ、Ｋ、Ｌｉ、Ｃａ、Ｍｇ、ＡｇまたはＺｎである。
【００８８】
ある例示的な実施態様において、リルゾールプロドラッグは以下のスキーム２により形成され得る。スキーム２において、化合物１は塩基性条件下でフェニルカルボキシレートと反応して化合物３を生成する。
【化５４】
2019501877.tif 000055
〔式中、
Ｒ１はＨ、アルキルまたは特にＣ１−Ｃ８アルキルであり；
ＹはＰＯ３Ｈ、ＣＨ２ＰＯ３Ｈまたはそれらの塩であり；
Ｙ’はＨ、ＰＯ３Ｂｃ２、ＣＨ２ＰＯ２Ｂｃ、ＭＰＯ３Ｂｃまたはそれらの塩であるか、またはＲａがＨまたはアルキルであるＮ(Ｒａ)４＋である〕
【００８９】
ある例示的な実施態様において、リルゾールプロドラッグは以下のスキーム３により形成され得る。スキーム３において、化合物１は保護されたホスフェートと反応し、得られた化合物は脱保護されて化合物３を生成する。
【化５５】
2019501877.tif 000056
〔式中、
Ｒ１はＨ、アルキルまたは特にＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ２は置換または非置換アルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールまたはハロアルキルであり；
Ｒ３はＨ、金属、Ｒ２または置換もしくは非置換一級、二級もしくは三級アミンであり；そして
Ｂｃは保護基である。
ＭはＮａ、Ｋ、Ｌｉ、Ｃａ、Ｍｇ、ＡｇまたはＺｎを含む金属である〕
【００９０】
ある例示的な実施態様において、リルゾールプロドラッグは以下のスキーム４およびスキーム４’により形成され得る。スキーム４において、化合物１はフマレートと反応して化合物５を生成する。
【化５６】
2019501877.tif 000057
【００９１】
スキーム４’において、化合物は飽和、不飽和または共役ジカルボン酸と反応して化合物５’を生成する。
【化５７】
2019501877.tif 000058
【００９２】
スキーム４および４’において、Ｒ１はＨ、アルキルまたは特にＣ１−Ｃ８アルキルであり；Ｒ４はＨ、金属、アンモニウム塩またはアルキルであり；ｋは１または２であり、ｍは２〜２２であるか、または(ＣＨｋ)ｍは飽和、不飽和共役炭化水素であり；そしてＭはＮａ、Ｋ、Ｌｉ、Ｍｇ、Ｃａ、ＡｇまたはＺｎを含む金属である。
【００９３】
ある例示的な実施態様、リルゾールプロドラッグは以下のスキーム５により形成され得る。スキーム５において、化合物１は保護されたアミノアセテートと反応し、得られた化合物は脱保護されて化合物６を生成する。
【化５８】
2019501877.tif 000059
〔式中、
Ｒ１はＨ、アルキルまたは特にＣ１−Ｃ８アルキルであり；Ｒ２は置換または非置換であり得るアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールまたはハロアルキルであり；そして
Ｒ５は置換または非置換天然アミノ酸であり；そして
ＭはＮａ、Ｋ、Ｌｉ、Ｍｇ、Ｃａ、ＡｇまたはＺｎを含む金属である。
Ｂｃは保護基である〕
【００９４】
ある例示的な実施態様において、リルゾールプロドラッグは以下のスキーム６により形成され得る。スキーム６において、化合物１はアミノアセテートと反応し化合物７を生成する。
【化５９】
2019501877.tif 000060
〔式中、
Ｒ１はＨ、アルキルまたは特にＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ５は置換または非置換天然アミノ酸であり；そして
ＸはＮａ、Ｋ、Ｌｉ、ＡｇまたはＺｎである〕
【００９５】
別の実施態様において、リルゾールプロドラッグはアミンのカルボアミノ化のために、炭酸セシウムを使用して効率的に形成され得る。
【００９６】
ある例示的な実施態様において、リルゾールプロドラッグはＮ−アシルオキシカルバメート形態で形成され得る。スキーム７において、活性化されたカルボン酸と二酸化炭素がリルゾールと縮合してプロドラッグ(化合物８)を形成する。
【化６０】
2019501877.tif 000061
〔式中、
Ｒ１はＨ、アルキルまたは特にＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｌｇは脱離基であり；
Ｒ２は置換または非置換であり得るアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールまたはハロアルキルである。
特に、ＬｇはＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩのようなハライドであってよい〕
【００９７】
スキーム８において、リルゾールは４−メチル−１,３−ジオキソール−２−オンと反応して化合物９を生成する。例示的な実施態様において、プロドラッグは以下のとおり合成できる。
【化６１】
2019501877.tif 000062
〔式中、
Ｒ１はＨ、アルキルまたは特にＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｌｇは脱離基である。
特に、ＬｇはＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩのようなハライドであってよい〕
【００９８】
スキーム９において、リルゾールはイソベンゾフラン−１−オンと反応して化合物１０を生成する。
【００９９】
例示的な実施態様において、プロドラッグは以下のとおり合成できる。
【化６２】
2019501877.tif 000063
【０１００】
特に、Ｌｇは脱離基である。ＬｇはＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩのようなハライドであってよい。
【０１０１】
スキーム１０において、リルゾールは((ＰｈＣＨ２Ｏ)２ＰＯ)２Ｏおよびナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(ＮａＨＭＤＳ)と反応し、得られた化合物は水素ガスと反応して化合物１１を生成する。
【０１０２】
例示的な実施態様において、プロドラッグは以下のとおり合成され得る。
【化６３】
2019501877.tif 000064
〔式中、
Ｒ６はアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールまたはハロアルキルであり；そして
Ｎ’は置換もしくは非置換一級、二級および三級アミン、または金属塩である〕
【０１０３】
ある例示的な実施態様において、Ｎ−アシルオキシカルバメートプロドラッグもまた、(４−(ニトロフェノキシ)カルボニルオキシ)メチル  ホルメート
【化６４】
2019501877.tif 000065
〔式中、
Ｒ１はＨ、アルキルまたは特にＣ１−Ｃ８アルキルであり；そして
Ｒ２は置換または非置換アルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールまたはハロアルキルである〕
を用いて合成され得る。例示的な反応スキームを以下に示す。スキーム１１において、リルゾールは((４−ニトロフェノキシ)カルボニルオキシ)メチル  ホルメートと反応して化合物１２を生成する。
【化６５】
2019501877.tif 000066
【０１０４】
本明細書で引用される全ての特許、公開特許出願および他の引用文献の内容は、参照によりそれらの全体を本明細書に明確に包含させる。
【０１０５】
当業者は、本明細書に記載の特定の方法についての多数の均等物を認識し、または所定の実験のみを用いてそれらを解明することができる。このような均等物は本発明の範囲内であると考えられ、以下の請求項により包含される。
【国際調査報告】
2019501877.tif 000083