【手続補正書】
【提出日】平成19年8月31日(2007.8.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】一般式（Ｉ）：
【化１】
2003509414.tif 000001
［ここで、原子価及び安定性が許容するとき、Ｒ1及びＲ2は、それぞれについて独立して、Ｈ、低級アルキル、置換若しくは非置換の−（ＣＨ2）nアリール、又は置換若しくは非置換の−（ＣＨ2）nヘテロアリールを表わし、Ｌは、それぞれについて独立して、不存在であるか又は−（ＣＨ2）n−アルキル−、−アルケニル−、−アルキニル−、−（ＣＨ2）nアルケニル−、−（ＣＨ2）nアルキニル−、−（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）p−、−（ＣＨ2）nＮＲ2（ＣＨ2）p−、−（ＣＨ2）nＳ（ＣＨ2）p−、−（ＣＨ2）nアルケニル（ＣＨ2）p−、−（ＣＨ2）nアルキニル（ＣＨ2）p−、−Ｏ（ＣＨ2）n−、−ＮＲ2（ＣＨ2）n−又は−Ｓ（ＣＨ2）n−を表わし、Ｘ1及びＸ2は、独立して、−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓｅ−、−Ｎ＝Ｎ−、−ＯＮ＝ＣＨ−、−（Ｒ8）Ｎ−Ｎ（Ｒ8）−、−ＯＮ（Ｒ8）−、複素環又はＬとそれぞれＹ1若しくはＹ2との間の直接結合から選択され、Ｙ1及びＹ2は、独立して、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ2）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＣＮ）−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ2）−、ヘテロ芳香族基又はそれぞれＸ1とＺ1との間若しくはＸ2とＺ2との間の直接結合から選択され、Ｚ1及びＺ2は、独立して、−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓｅ−、−Ｎ＝Ｎ−，−ＯＮ＝ＣＨ−、−Ｒ8Ｎ−ＮＲ8−、−ＯＮＲ8−、複素環又はそれぞれＹ1若しくはＹ2とＬとの間の直接結合から選択され、Ｒ8は、それぞれについて独立して、Ｈ、低級アルキル、置換若しくは非置換の−（ＣＨ2）nアリール、又は置換若しくは非置換の−（ＣＨ2）nヘテロアリールを表わすか、或いは２個のＲ8はそれらが結合している原子と一緒になって４員〜８員の環（この環は１個以上のカルボニル基を含有してよい）を形成し、ｐは、それぞれについて独立して、０〜１０の整数を表わし、ｎは、それぞれについて独立して、０〜１０の整数を表わす］
で表わされる有機分子であるヘッジホッグアンタゴニストであり、細胞の変化した増殖状態を阻止するためのヘッジホッグアンタゴニスト。
【請求項２】Ｒ1が置換又は非置換のアリール又はヘテロアリール基である請求項１に記載のヘッジホッグアンタゴニスト。
【請求項３】Ｘ1−Ｙ1−Ｚ1及びＸ2−Ｙ2−Ｚ2の少なくとも一つが一緒になって尿素又はアミドを表わす請求項１又は２に記載のヘッジホッグアンタゴニスト。
【請求項４】Ｒ1が縮合シクロアルキル−アリール又はシクロアルキル−ヘテロアリール系を表わす請求項１〜３いずれか１項に記載のヘッジホッグアンタゴニスト。
【請求項５】一般式（II）：
【化２】
2003509414.tif 000002
［ここで、原子価及び安定性が許容するとき、Ｒ1及びＲ2は、それぞれについて独立して、Ｈ、低級アルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアラルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロアラルキルを表わし、Ｌは、それぞれについて独立して、不存在であるか或いは−（ＣＨ2）n−アルキル−、−アルケニル−、−アルキニル−、−（ＣＨ2）nアルケニル−、−（ＣＨ2）nアルキニル−、−（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）p−、−（ＣＨ2）nＮＲ2（ＣＨ2）p−、−（ＣＨ2）nＳ（ＣＨ2）p−、−（ＣＨ2）nアルケニル（ＣＨ2）p−、−（ＣＨ2）nアルキニル（ＣＨ2）p−、−Ｏ（ＣＨ2）n−、−ＮＲ2（ＣＨ2）n−又は−Ｓ（ＣＨ2）n−を表わし、Ｘは−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓｅ−、−Ｎ＝Ｎ−、−ＯＮ＝ＣＨ−、−（Ｒ8）Ｎ−Ｎ（Ｒ8）−、−ＯＮ（Ｒ8）−、複素環又はＬとＹとの間の直接結合から選択され、Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ2）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＣＮ）−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ2）−、ヘテロ芳香族基又はＸとＺとの間の直接結合から選択され、Ｚは−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓｅ−、−Ｎ＝Ｎ−，−ＯＮ＝ＣＨ−、−Ｒ8Ｎ−ＮＲ8−、−ＯＮＲ8−、複素環又はＹとＬとの間の直接結合から選択され、Ｒ8は、それぞれについて独立して、Ｈ、低級アルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアラルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロアラルキルを表わすか、或いは２個のＲ8はそれらが結合している原子と一緒になって４員〜８員の環（この環は１個以上のカルボニル基を含有してよい）を形成し、Ｗはピリミドン環に縮合した置換又は非置換のアリール又はヘテロアリール環を表わし、ｐは、それぞれについて独立して、０〜１０の整数を表わし、ｎは、それぞれについて独立して、０〜１０の整数を表わす］
で表わされる有機分子であるヘッジホッグアゴニストであり、細胞の変化した増殖状態を阻止するためのヘッジホッグアンタゴニスト。
【請求項６】Ｒ1が置換又は非置換のアリール又はヘテロアリール基を表わす請求項５に記載のヘッジホッグアンタゴニスト。
【請求項７】Ｘ−Ｙ−Ｚが一緒になって尿素又はアミドを表わす請求項５又は６に記載のヘッジホッグアンタゴニスト。
【請求項８】Ｗが置換又は非置換のベンゼン環である請求項５〜７いずれか１項に記載のヘッジホッグアンタゴニスト。
【請求項９】Ｘがジアザ炭素環を表わす請求項７に記載のヘッジホッグアンタゴニスト。
【請求項１０】Ｒ2が置換又は非置換のアリール又はヘテロアリール基を表わす請求項５〜９いずれか１項に記載のヘッジホッグアンタゴニスト。
【請求項１１】Ｒ8がそれぞれについて独立してＨ及び低級アルキルから選ばれる請求項５〜１０いずれか１項に記載のヘッジホッグアンタゴニスト。
【請求項１２】Ｘが−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｏ−、−Ｓ−及び直接結合から選択され、Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−及び−Ｓ（Ｏ2）−から選択され、Ｚが−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｏ−、−Ｓ−及び直接結合から選択され、Ｘ及びＺの少なくとも一つが存在するようなものである請求項５又は６に記載のヘッジホッグアンタゴニスト。
【請求項１３】Ｘ及びＺの少なくとも一つが存在する請求項５又は６に記載のヘッジホッグアンタゴニスト。
【請求項１４】Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−及び−Ｓ（Ｏ2）−から選択される請求項５又は６に記載のヘッジホッグアンタゴニスト。
【請求項１５】１ｍＭ以下のＥＤ50でもってヘッジホッグ媒介のシグナル変換を阻止する請求項１〜１４いずれか１項に記載のヘッジホッグアンタゴニスト。
【請求項１６】１μＭ以下のＥＤ50でもってヘッジホッグ媒介のシグナル変換を阻止する請求項１５に記載のヘッジホッグアンタゴニスト。
【請求項１７】１ｎＭ以下のＥＤ50でもってヘッジホッグ媒介のシグナル変換を阻止する請求項１６に記載のヘッジホッグアンタゴニスト。
【請求項１８】細胞がインビトロでヘッジホッグアンタゴニストと接触される請求項１〜１７いずれか１項に記載のヘッジホッグアンタゴニスト。
【請求項１９】細胞がインビボでヘッジホッグアンタゴニストと接触される請求項１〜１７いずれか１項に記載のヘッジホッグアンタゴニスト。
【請求項２０】治療法又は美容法適用の一部として投与される請求項１〜１９いずれか１項に記載のヘッジホッグアンタゴニスト。
【請求項２１】治療法又は美容法適用が神経組織、骨及び軟骨の形成及び修復の調整、精子形成の調整、平滑筋の調整、肺、肝臓及び原始腸管から生じるその他の器官の調整、造血機能の調整、皮膚及び毛髪成長の調整よりなる群から選ばれる請求項２０に記載のヘッジホッグアンタゴニスト。
【請求項２２】無菌の製薬賦形剤と一般式（Ｉ）：
【化３】
2003509414.tif 000003
［ここで、原子価及び安定性が許容するとき、Ｒ1及びＲ2は、それぞれについて独立して、Ｈ、低級アルキル、置換若しくは非置換の−（ＣＨ2）nアリール、又は置換若しくは非置換の−（ＣＨ2）nヘテロアリールを表わし、Ｌは、それぞれについて独立して、不存在であるか又は−（ＣＨ2）n−アルキル−、−アルケニル−、−アルキニル−、−（ＣＨ2）nアルケニル−、−（ＣＨ2）nアルキニル−、−（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）p−、−（ＣＨ2）nＮＲ2（ＣＨ2）p−、−（ＣＨ2）nＳ（ＣＨ2）p−、−（ＣＨ2）nアルケニル（ＣＨ2）p−、−（ＣＨ2）nアルキニル（ＣＨ2）p−、−Ｏ（ＣＨ2）n−、−ＮＲ2（ＣＨ2）n−又は−Ｓ（ＣＨ2）n−を表わし、Ｘ1及びＸ2は、独立して、−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓｅ−、−Ｎ＝Ｎ−、−ＯＮ＝ＣＨ−、−（Ｒ8）Ｎ−Ｎ（Ｒ8）−、−ＯＮ（Ｒ8）−、複素環又はＬとそれぞれＹ1若しくはＹ2との間の直接結合から選択され、Ｙ1及びＹ2は、独立して、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ2）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＣＮ）−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ2）−、ヘテロ芳香族基又はそれぞれＸ1とＺ1との間若しくはＸ2とＺ2との間の直接結合から選択され、Ｚ1及びＺ2は、独立して、−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓｅ−、−Ｎ＝Ｎ−，−ＯＮ＝ＣＨ−、−Ｒ8Ｎ−ＮＲ8−、−ＯＮＲ8−、複素環又はそれぞれＹ1若しくはＹ2とＬとの間の直接結合から選択され、Ｒ8は、それぞれについて独立して、Ｈ、低級アルキル、置換若しくは非置換の−（ＣＨ2）nアリール、又は置換若しくは非置換の−（ＣＨ2）nヘテロアリールを表わすか、或いは２個のＲ8はそれらが結合している原子と一緒になって４員〜８員の環（この環は１個以上のカルボニル基を含有してよい）を形成し、ｐは、それぞれについて独立して、０〜１０の整数を表わし、ｎは、それぞれについて独立して、０〜１０の整数を表わす］
で表わされる化合物を含む製薬製剤。
【請求項２３】無菌の製薬賦形剤と一般式（II）：
【化４】
2003509414.tif 000004
［ここで、原子価及び安定性が許容するとき、Ｒ1及びＲ2は、それぞれについて独立して、Ｈ、低級アルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアラルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロアラルキルを表わし、Ｌは、それぞれについて独立して、不存在であるか或いは−（ＣＨ2）n−アルキル−、−アルケニル−、−アルキニル−、−（ＣＨ2）nアルケニル−、−（ＣＨ2）nアルキニル−、−（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）p−、−（ＣＨ2）nＮＲ2（ＣＨ2）p−、−（ＣＨ2）nＳ（ＣＨ2）p−、−（ＣＨ2）nアルケニル（ＣＨ2）p−、−（ＣＨ2）nアルキニル（ＣＨ2）p−、−Ｏ（ＣＨ2）n−、−ＮＲ2（ＣＨ2）n−又は−Ｓ（ＣＨ2）n−を表わし、Ｘは−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓｅ−、−Ｎ＝Ｎ−、−ＯＮ＝ＣＨ−、−（Ｒ8）Ｎ−Ｎ（Ｒ8）−、−ＯＮ（Ｒ8）−、複素環又はＬとＹとの間の直接結合から選択され、Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ2）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＣＮ）−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ2）−、ヘテロ芳香族基又はＸとＺとの間の直接結合から選択され、Ｚは−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓｅ−、−Ｎ＝Ｎ−，−ＯＮ＝ＣＨ−、−Ｒ8Ｎ−ＮＲ8−、−ＯＮＲ8、複素環又はＹとＬとの間の直接結合から選択され、Ｒ8は、それぞれについて独立して、Ｈ、低級アルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアラルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロアラルキルを表わすか、或いは２個のＲ8はそれらが結合している原子と一緒になって４員〜８員の環（この環は１個以上のカルボニル基を含有してよい）を形成し、Ｗはピリミドン環に縮合した置換又は非置換のアリール又はヘテロアリール環を表わし、ｐは、それぞれについて独立して、０〜１０の整数を表わし、ｎは、それぞれについて独立して、０〜１０の整数を表わす］
で表わされる化合物を含む製薬製剤。
【請求項２４】式（II）：
【化５】
2003509414.tif 000005
［ここで、原子価及び安定性が許容するとき、Ｒ1及びＲ2は、それぞれについて独立して、Ｈ、低級アルキル、置換若しくは非置換の−（ＣＨ2）nアリール、又は置換若しくは非置換の−（ＣＨ2）nヘテロアリールを表わし、Ｌは、それぞれについて独立して、不存在であるか或いは−（ＣＨ2）n−アルキル−、−アルケニル−、−アルキニル−、−（ＣＨ2）nアルケニル−、−（ＣＨ2）nアルキニル−、−（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）p−、−（ＣＨ2）nＮＲ2（ＣＨ2）p−、−（ＣＨ2）nＳ（ＣＨ2）p−、−（ＣＨ2）nアルケニル（ＣＨ2）p−、−（ＣＨ2）nアルキニル（ＣＨ2）p−、−Ｏ（ＣＨ2）n−、−ＮＲ2（ＣＨ2）n−又は−Ｓ（ＣＨ2）n−を表わし、Ｘは−ＮＨ−であり、Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ2）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＣＮ）−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ2）−、ヘテロ芳香族基又はＸとＺとの間の直接結合から選択され、Ｚは−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓｅ−、−Ｎ＝Ｎ−、−ＯＮ＝ＣＨ−、−Ｒ8Ｎ−ＮＲ8−、−ＯＮＲ8、複素環又はＹとＬとの間の直接結合から選択され、Ｒ8は、それぞれについて独立して、Ｈ、低級アルキル、置換若しくは非置換の−（ＣＨ2）nアリール、又は置換若しくは非置換の−（ＣＨ2）nヘテロアリールを表わすか、或いは２個のＲ8は、Ｘ1及びＺ1と又はＸ2及びＺ2と一緒になって４員〜８員の環（この環は１個以上のカルボニル基を含有してよい）を形成でき、Ｗはピリミドン環に縮合した置換又は非置換のアリール又はヘテロアリール環を表わし、ｐは、それぞれについて独立して、０〜１０の整数を表わし、ｎは、それぞれについて独立して、０〜１０の整数を表わす］
の一般構造式を有する化合物。
【請求項２５】Ｘに接するＬが−（分岐していない低級アルキル）−を表わす請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】Ｒ1が置換されていないアリール若しくはヘテロアリール環を、又はＨ、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、（分岐していないアルキル−Ｏ−）、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、チオール、アミノ、イミノ、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、無水物、シリル、チオエーテル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホキシド、セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル若しくは−（ＣＨ2）m−Ｒ8から選択される置換基で置換されたアリール若しくはヘテロアリール環を表わす請求項２４又は２５に記載の化合物。
【請求項２７】Ｒ1が置換されていないアリール若しくはヘテロアリール環を、又はＨ、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ニトロ、チオール、イミノ、アミド、カルボニル、カルボキシル、無水物、チオエーテル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ケトン、アルデヒド及びエステルから選択される置換基で置換されたアリール若しくはヘテロアリール環を表わす請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】Ｒ1が置換されていないアリール若しくはヘテロアリール環を、又はＨ、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、アミド、カルボキシル、無水物、アルキルスルホニル、ケトン、アルデヒド及びエステルから選択される置換基で置換されたアリール若しくはヘテロアリール環を表わす請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】Ｒ2が置換又は非置換のアリール又はヘテロアリール環を表わす請求項２４〜２８のいずれかに記載の化合物。
【請求項３０】Ｘ−Ｙ−Ｚが尿素又はアミド結合を表わす請求項２４〜２９のいずれかに記載の化合物。
【請求項３１】Ｒ8が全てについてＨを表わす請求項２４〜３０のいずれかに記載の化合物。
【請求項３２】Ｒ1に接するＬが不存在である請求項２４〜３１のいずれかに記載の化合物。
【請求項３３】次式：
【化６】
2003509414.tif 000006
【化７】
2003509414.tif 000007
【化８】
2003509414.tif 000008
【化９】
2003509414.tif 000009
から選択された構造式を有する化合物。
【請求項３４】Ｘに接するＬが−ＣＨ（Ｒ10）−であり（但し、Ｒ10は置換又は非置換のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル又はヘテロアラルキルを表わす）、Ｘは−Ｎ（Ｒ12）−である（但し、Ｒ12は置換又は非置換の低級アルキルを表す）請求項５に記載のヘッジホッグアンタゴニスト。
【請求項３５】Ｘに接するＬが−ＣＨ（Ｒ10）−であり（但し、Ｒ10は置換又は非置換のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル又はヘテロアラルキルを表わす）、Ｘは−Ｎ（Ｒ12）−である（但し、Ｒ12は置換又は非置換の低級アルキルを表す）請求項２３に記載の製薬製剤。
【請求項３６】Ｘに接するＬが−ＣＨ（Ｒ10）−であり（但し、Ｒ10は置換又は非置換のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル又はヘテロアラルキルを表わす）、Ｘは−Ｎ（Ｒ12）−である（但し、Ｒ12は置換又は非置換の低級アルキルを表す）請求項２４に記載の化合物。
【請求項３７】Ｒ1に接するＬは存在せず、Ｒ1は置換又は非置換のアリールを表す請求項３４に記載のヘッジホッグアンタゴニスト。
【請求項３８】Ｒ1に接するＬは存在せず、Ｒ1は置換又は非置換のアリールを表す請求項３５に記載の製薬製剤。
【請求項３９】Ｒ1に接するＬは存在せず、Ｒ1は置換又は非置換のアリールを表す請求項３６に記載の化合物。