(57)【要約】  本発明は、常磁性金属イオンをキレート化することが可能な、新しいクラスの二量体大員環化合物、金属イオンとのそれらのキレート錯体、および、特に磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）解析に特に適した、造影剤としてのそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2019501153.tif 000031
［式中、
Ｒは−ＣＨ（Ｒ１）−ＣＯＯＨであり、
ここで、
Ｒ１は、Ｈ、またはＣ１−Ｃ３アルコキシもしくはＣ１−Ｃ３ヒドロキシアルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル鎖であり；
ｎは１または２であり；
Ｒ２は、以下からなる群：
アリール環；シクロヘキシル環；１以上のＣ1−Ｃ8ヒドロキシアルコキシ基またはシクロアルキル環で置換されたＣ１−Ｃ５アルキル；式−（ＣＨ２）ｓＣＨ（Ｒ３）−Ｇで示される基；および少なくとも２個のヒドロキシル基を含むＣ５−Ｃ１２ヒドロキシアルキル
から選択され；
ここで、
ｓは０、１または２；
Ｒ３は、Ｈ、アルキレン鎖中に炭素原子を３個まで有する、アリールアルキレンまたはシクロアルキル−アルキレン；
Ｇは、−ＰＯ（ＯＲ４）２、−ＰＯ（Ｒ５）（ＯＲ４）および−ＣＯＯＨからなる群から選択される基；
Ｒ４は、それぞれ独立にＨまたはＣ1−Ｃ5アルキル；
Ｒ５は、アリールまたはシクロヘキシル環、またはアリールまたはシクロヘキシル環で置換されていてもよいＣ1−Ｃ5アルキル
であり；
Ｌは、１以上の−Ｎ（Ｒ’２）−基が介在してもよく、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシおよびＣ１−Ｃ３ヒドロキシアルコキシからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキレンであり；
ここでＲ’2は、それぞれ独立にＲ2と同意義である］
で示される化合物、それらの個々のジアステレオマー、ラセミ混合物、幾何異性体、分割されたエナンチオマー、または生理学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１がＨである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式（ＩＩ）：
【化２】
2019501153.tif 000032
［式中、
ｍは１、２、３、４、５または６であり；
ｎおよびＲ２は請求項１で定義した通りである］
を有する、ＬがＣ1−Ｃ6アルキレンである、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
式（ＩＩ）中、Ｒ2がＣ５−Ｃ１２ポリオールである、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
ポリオールが、Ｃ５アルキル鎖上に２〜４個のヒドロキシル基を含むペンチル−ポリオール；Ｃ６アルキル鎖上に２〜５個のヒドロキシル基を含むヘキシル−ポリオール；およびＣ７アルキル鎖上に３〜６個のヒドロキシル基を含むヘプチル−ポリオールからなる群から選択される、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
ポリオールが、
【化３】
2019501153.tif 000033
で示されるペンチル−テトラオール、および
【化４】
2019501153.tif 000034
で示されるヘキシル−ペンタオール
からなる群から選択される、請求項４または５記載の化合物。
【請求項７】
次式
【化５】
2019501153.tif 000035
で示される請求項４〜６のいずれか記載の化合物。
【請求項８】
式（ＩＩ）中、Ｒ2が式−（ＣＨ２）ｓＣＨ（Ｒ３）−Ｇで示される基である、請求項３記載の化合物。
【請求項９】
式（ＩＩ Ｂ）
【化６】
2019501153.tif 000036
［式中、
ｓは０または、１〜２であり；
ｎおよびｍは、それぞれ独立に、１または２であり；
Ｇは、−ＰＯ（ＯＲ４）２、−ＰＯ（Ｒ５）（ＯＲ４）および−ＣＯＯＨ
（ここで、
Ｒ４は、Ｈまたはｔｅｒｔ−ブチル；
Ｒ５は、置換されていてもよいフェニルまたはシクロヘキシル環、あるいはフェニルもしくはシクロヘキシル環で置換されているまたは置換されていないＣ1−Ｃ3アルキルである）
からなる群から選択される］
を有する、Ｒ3がＨである、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
式（ＩＩ Ｂ）中、ｓが０または１であり；ｎおよびｍがいずれも１であり；Ｇが−ＰＯ（ＯＨ）２または−ＣＯＯＨから選択される、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
式（ＩＩ）中、Ｒ2が、１個または2個のＣ1−Ｃ8ヒドロキシアルコキシ基またはシクロアルキル環で置換されたＣ1−Ｃ5アルキルである、請求項３記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が、式−ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２（ＣＨ２ＯＣＨ２）ｒＣＨ２ＯＨまたは−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ（ＣＨ２）ｒＯＨ（ここでｒおよびｓは請求項１で定義したとおりである）から選択されるＣ２−Ｃ１０ヒドロキシアルコキシ−アルキレンである、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ2が、飽和のＣ５−Ｃ７炭素環で置換されたＣ1−Ｃ5アルキルである、請求項１１記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ2が、シクロヘキシル環で置換されたＣ1−Ｃ5アルキルである、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ2が、ピペリジン、またはヘテロ環上の炭素原子に結合した１〜８個の置換基を有するピペリジン誘導体で置換されたＣ1−Ｃ5アルキルである、請求項１３記載の化合物。
【請求項１６】
式（ＩＩＩ）
【化７】
2019501153.tif 000037
［式中、
ｎ、ｒおよびｄは、それぞれ独立に、１または２であり；
Ｒ2およびＲ’2は、Ｒ2の定義から独立に選択される、同一または異なる基である］
を有する、式（Ｉ）中、Ｌが１個または２個の−Ｎ（Ｒ’2）−基が介在しているＣ1−Ｃ6アルキレン鎖である、請求項１または２記載の化合物。
【請求項１７】
式
【化８】
2019501153.tif 000038
を有する、ｄが１であり、Ｒ’2がＲ2である、請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
式（ＩＶ）中、Ｒ2が、式−（ＣＨ２）ｓＣＨ（Ｒ３）−Ｇ（ここで、ｓ、Ｒ３およびＧは請求項１で定義したとおりである）で示される基である、請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
式（ＩＶ Ａ）：
【化９】
2019501153.tif 000039
［式中、
ｎは１であり；
ｒは１または２であり；
ｓは０、１または２であり；
Ｇは、−ＰＯ（ＯＨ）２または−ＣＯＯＨである］
で示される請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
次式で示される、請求項１または２記載の化合物。
【化１０】
2019501153.tif 000040
【請求項２１】
請求項１〜２０のいずれか記載の化合物と、Ｆｅ２＋、Ｆｅ３＋、Ｃｕ２＋、Ｃｒ３＋、Ｇｄ３＋、Ｅｕ３＋、Ｄｙ３＋、Ｌａ３＋、Ｙｂ３＋またはＭｎ２＋からなる群から選択される２個の常磁性金属イオンとのキレート錯体、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２２】
常磁性金属イオンがＧｄ３＋イオンである、請求項２１記載のキレート錯体。
【請求項２３】
（ｉ）アルカリまたはアルカリ土類金属から選択される無機塩基、（ｉｉ）エタノールアミン、ジエタノールアミン、モルホリン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグルカミンから選択される有機塩基、または（ｉｉｉ）リジン、アルギニン、オルニチンから選択されるアミノ酸
との生理学的に許容し得る塩である、請求項１〜２０のいずれか記載の化合物。
【請求項２４】
（ｉ）アルカリまたはアルカリ土類金属から選択される無機塩基、（ｉｉ）エタノールアミン、ジエタノールアミン、モルホリン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグルカミンから選択される有機塩基、または（ｉｉｉ）リジン、アルギニン、オルニチンから選択されるアミノ酸
との生理学的に許容し得る塩である、請求項２１または２２記載のキレート錯体。
【請求項２５】
ＭＲＩ造影剤として使用するための、請求項２１、２２または２４のいずれか記載のキレート錯体。
【請求項２６】
１以上の薬学的に許容し得る担体、希釈剤または賦形剤と組み合わせて、請求項２１、２２または２４のいずれか記載のキレート錯体を含んでなる医薬組成物。
【請求項２７】
大員環の窒素原子に結合したカルボキシル基Ｒがそれぞれｔｅｒｔ−ブチルエステルとして保護された形態にある、請求項１〜２０のいずれか記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、診断用イメージングの分野、および改善された緩和度を有する新規な造影剤に関する。より具体的には、本発明は、常磁性金属イオンをキレート化することができる二量体大員環化合物、およびその磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）における造影剤としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）は、よく知られた診断イメージング技術であり、臨床診断に用いられる適応症の数が増えている。
【０００３】
この技術の紛れもない成功は、例えば、Ｘ線、ＰＥＴおよびＳＰＥＣＴとは対照的に、優れた時間的および空間的分解能、軟組織の卓越した識別能力、非侵襲性で電離放射線を用いないことによる安全性を含む、優位性によるものである。
【０００４】
ＭＲＩイメージングにおいて、コントラストは、基本的に、種々の身体の器官や組織における水プロトンの縦方向の緩和時間Ｔ１および横方向の緩和時間Ｔ２に存在する相違に起因し、これにより、生体内での水の分布の高分解能の三次元画像の取得が可能になる。
【０００５】
ＭＲＩに記録された信号の強度は、本質的に、縦緩和速度１／Ｔ１の局所値と、水プロトンの横方向速度１／Ｔ２とから得られ、（水プロトンの縦緩和速度の）１／Ｔ１値の増加に伴って増加し、１／Ｔ２の増加に伴い減少する。言い換えれば、Ｔ１が短いほど、ＭＲＩにおける記録された信号の強度が高く、診断画像は良好である。
【０００６】
医療用ＭＲＩのめざましい発展は、組織／器官／体液中の近傍の水プロトンの緩和速度の劇的な変化を引き起こし、コントラストのないＭＲＩ画像で一般的に得られる印象的な解剖学的解像度に生理学的情報を加えることによって作用する化合物のクラス、すなわちＭＲＩ造影剤、の発展からさらに恩恵を受けている。
【０００７】
ＭＲＩイメージング技術において使用される造影剤は、典型的には、環式または非環式のキレートリガンド、より典型的にはポリアミノポリカルボン酸キレート剤と錯体を形成する常磁性金属イオンを含む。最も重要なクラスのＭＲＩ造影剤は、臨床試験の約１／３で現在使用されているＧｄ（ＩＩＩ）キレートに代表される。実際、Ｇｄ（ＩＩＩ）は、７つの不対電子および長い電子緩和時間を有する常磁性であるため、緩和剤として優れた候補である。一方、遊離金属イオン［Ｇｄ（Ｈ２Ｏ）８］３＋は、低用量（１０〜２０マイクロモル／Ｋｇ）であっても、生物にとって極めて有毒である。したがって、潜在的に有益なＭＲＩ造影剤であるとされるには、Ｇｄ（ＩＩＩ）錯体は、毒性金属イオンの放出を阻止するため高い熱力学的（および場合によっては動力学的）安定性を示さなければならない。
【０００８】
好ましいＭＲＩ造影剤はさらに最適な緩和度を示す。mM-1s-1で表され、通常２９８Ｋおよび２０ＭＨｚ（約０．５Ｔ）で測定される緩和度（ｒ１ｐ、ｒ２ｐ）は、隣接する水プロトンの縦方向（１／Ｔ１）および横方向（１／Ｔ２）それぞれの核磁気緩和速度を増大する能力を特徴づける常磁性錯体の固有の性質であり、ＭＲＩ造影剤としてのその有効性を示すものである。一般に、ＭＲＩ造影剤の緩和度が高いほど、そのコントラスト増強能力は高くなり、記録されたＭＲＩ画像にもたらされるコントラストはより強くなる。
【０００９】
常磁性金属イオンの錯体が当分野で数多く知られている（例えば、Caravan P. et al. Chem. Rev. 1999, 99, 2293-2352および米国特許第４，６４７，４４７号、米国特許第４，８８５，３６３号；米国特許第４，９１６，２４６号；米国特許第５，１３２，４０９号；米国特許第６，１４９，８９０号；および米国特許第５９８０８６４号）。
【００１０】
二量体錯体は、例えば米国特許第５，２７７，８９５号；ＤＥ１０１１７２４２；およびＤＥ１９８４９４６５に開示されている。
【００１１】
商業的に入手可能なＭＲＩ造影剤の例としては、MAGNEVIST（登録商標）として市販されているＧｄ３＋イオンとＤＴＰＡリガンドとの錯体化合物；OMNISCAN（登録商標）として市販されているＤＴＰＡ−ＢＭＡリガンドのＧｄ３＋錯体；MultiHance（商標）として市販されている、ガドベン酸ジメグルミンとして知られているＢＯＰＴＡのＧｄ３＋錯体；DOTAREM（登録商標）として市販されているＤＯＴＡリガンドのＧｄ３＋錯体；ProHance（登録商標）として長きにわたり市販されているＨＰＤＯ３Ａとして知られているヒドロキシル化テトラアザ大員環リガンドのＧｄ３＋錯体、およびガドブトロールとして知られ、Gadavist（登録商標）として市販されている対応するブチル−トリオール誘導体のＧｄ３＋錯体が挙げられる。上記造影剤はすべて、１個のキレート単位を含んでなり、非特異的薬剤（ＮＳＡ）であり、汎用として設計されている。
【００１２】
既知の化合物は、概して、正確かつ詳細な診断情報をもたらす放射線科医の現在のニーズを満たし満足のいく質の画像を提供するが、増大した緩和度などの改善された造影イメージングの特徴を有する新規な化合物が依然として必要とされている。
【００１３】
特に、改善された緩和度を有する化合物は、常磁性造影剤の必要用量を減らし、場合によってはイメージングプロセスの収集時間を短縮し得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明は、一般に、改善された緩和度の点で特に好ましい特性を有する常磁性錯体の調製に有用な新規の大員環キレートリガンドに関する。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
一般的に言えば、本発明の一態様は、アミン基を介して互いに連結したキレートケージの窒素原子にヒドロキシル残基を有する二個のテトラアザ大員環を含んでなる新規な二量体リガンドに関する。
【００１６】
本発明はさらに、前記キレートリガンドのまたはその生理学的に許容される塩の、常磁性金属イオン、特にＧｄ３＋、との、キレート化された錯体に関する。
【００１７】
本発明のさらなる態様は、造影剤としての、特にＭＲＩ技術の使用によるヒトまたは動物の身体器官または組織の診断イメージングのための、このようなキレート化された錯体の使用に関する。
【００１８】
さらなる態様において、本発明は、提供されるリガンド、その常磁性金属イオンとの錯体化合物、およびその薬学的に許容される塩の調製のための製造方法、ならびに診断薬の製造におけるそれらの使用に関する。
【００１９】
別の態様によれば、本発明は、１以上の生理学的に許容される担体または賦形剤と組み合わせて、本発明の少なくとも１つの常磁性錯体化合物またはその薬学的塩を含有する薬学的に許容される組成物に関する。該組成物は、特に、ヒトまたは動物の身体の器官または組織の診断上有用な画像を提供するために、ＭＲＩ造影剤として有用である。
【００２０】
したがって、別の態様において、本発明は、有効用量の本発明化合物の使用を含んでなる、ＭＲＩ技術の使用による身体器官、組織または領域の診断イメージング方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
発明の詳細な記載
本発明は式（Ｉ）で示されるキレートリガンドに関する。
【化１】
2019501153.tif 000002
［式中、
Ｒは−ＣＨ（Ｒ１）−ＣＯＯＨであり、
ここで、
Ｒ１は、Ｈ、またはＣ１−Ｃ３アルコキシもしくはＣ１−Ｃ３ヒドロキシアルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル鎖であり；
ｎは１または２であり；
Ｒ２は、以下からなる群：
アリール環；シクロアルキル環；１以上のＣ1−Ｃ8ヒドロキシアルコキシ基またはシクロアルキル環で置換されているＣ１−Ｃ５アルキル；式−（ＣＨ２）ｓＣＨ（Ｒ３）−Ｇで示される基；および少なくとも２個のヒドロキシル基を含むＣ５−Ｃ１２ヒドロキシアルキル
から選択され；
ここで、
ｓは０、１または２；
Ｇは、−ＰＯ（ＯＲ４）２、−ＰＯ（Ｒ５）（ＯＲ４）および−ＣＯＯＨから選択される基；
Ｒ３はＨ、アルキレン鎖中に炭素原子を３個まで有する、アリールアルキレンまたはシクロアルキル−アルキレン；
Ｒ４はそれぞれ独立にＨまたはＣ1−Ｃ5アルキル；
Ｒ５はアリールまたはシクロアルキル環、またはアリールまたはシクロアルキル環で置換されていてもよいＣ1−Ｃ5アルキル
であり；
Ｌは、１以上の−Ｎ（Ｒ’２）−基が介在してもよく、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシおよびＣ1−Ｃ3ヒドロキシアルコキシからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキレンであり；
ここでＲ’2は、それぞれ独立にＲ2と同意義である］。
【００２２】
式（Ｉ）の上記化合物において、好ましくは、Ｒ１はＨである。
【００２３】
本明細書において、特に断らない限り、「アルキル」は、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖（好ましくは炭素原子を１２個まで含む）を意味する。特に、「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」の意味には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、オクチル等の１〜１２個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖が含まれる。同様に、用語「Ｃ１−Ｃ３アルキル」の意味には、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルなどの１〜３個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖が含まれ；用語「Ｃ１−Ｃ６アルキル」の意味には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等の１〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖が含まれ；用語「Ｃ５−Ｃ７アルキル」の意味には、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｔｅｒｔ−ヘキシル、ヘプチル、イソヘプチルおよびｔｅｒｔ−ヘプチル等の５〜７個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖が含まれる。
【００２４】
同様に、「アルキレン」の意味には、異なる炭素原子から２個の水素原子を除去することによって、上記の炭化水素鎖から誘導される、二価の直鎖または分岐鎖が含まれ、Ｃ１−Ｃ６アルキレン（例えば、メチレン、エチレン、イソプロピレン等）が挙げられる。
【００２５】
用語「ヒドロキシアルキル」の意味には、１以上の水素原子がヒドロキシル基で置き換った対応するアルキル鎖が含まれる。適当な例としては、ヒドロキシメチル（−ＣＨ２ＯＨ）、ヒドロキシエチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、ヒドロキシプロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、ジヒドロキシプロピル、（−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨＣＨ２ＯＨおよび−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２）などのＣ１−Ｃ３ヒドロキシアルキルや、炭化水素鎖の少なくとも２個、好ましくは３個以上の水素原子がヒドロキシル基で置換されている、本明細書では互換的に使用されるポリヒドロキシアルキルまたは「ポリオール」が挙げられる。
【００２６】
例えば、「Ｃ５−Ｃ１２ポリオール」（または「Ｃ５−Ｃ１２ポリヒドロキシアルキル」）の意味には、２以上、例えば２〜１１個、の水素原子がヒドロキシル基で置換された、対応するＣ５−Ｃ１２アルキル部分が含まれる。これらのうち、Ｃ５−Ｃ１０ポリオールが好ましく、Ｃ５−Ｃ７ポリオールが特に好ましい。Ｃ５−Ｃ７ポリオールの例としては、Ｃ５アルキル鎖上に２，３，４および５個のヒドロキシル基をそれぞれ含む、ペンチル−ジオール、ペンチル−トリオール、ペンチル−テトラオールおよびペンチル−ペンタオール等のペンチル−ポリオール（またはポリヒドロキシペンチル）；Ｃ６アルキル鎖上に２〜６個のヒドロキシル基を同様に含むヘキシル−ポリオール（またはポリヒドロキシヘキシル）；およびＣ７アルキル鎖上に２〜７個のヒドロキシル基を含むヘプチル−ポリオール（またはポリヒドロキシヘプチル）が挙げられる。
【００２７】
用語「アルコキシ」の意味には、１個以上の酸素原子をさらに含む上記のアルキル鎖が含まれる。例としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシなどのアルキルオキシ（または−Ｏアルキル）基、アルキル鎖が１個以上、例えば１個以上の、例えば３個までの、酸素原子で中断されたアルキル−（ポリ）オキシが挙げられる。
【００２８】
用語「ヒドロキシアルコキシ」の意味には、例えば−ＯＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＯＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ等の、アルキル鎖中に１以上のヒドロキシル（−ＯＨ）をさらに含む、上記アルコキシが含まれる。
【００２９】
用語「ヒドロキシアルコキシアルキレン」（または「ヒドロキシアルコキシ−アルキレン」）の意味には、その基が連結する部分の基がアルキレン鎖−（ＣＨ２）ｒ−である、上記ヒドロキシアルコキシが含まれ、式−（ＣＨ２）ｒ−［（Ｏ−（ＣＨ２）ｒ］ｒ（ＣＨ２）ｓＯＨ（ｒは独立に１または２であり、ｓは０、１または２である）で示されるＣ２−Ｃ１０ヒドロキシアルコキシ−アルキレンが挙げられる。
【００３０】
「カルボキシル」は、式−ＣＯＯＨで示される基、または式−（ＣＨ２）ｓ−ＣＯＯＨまたは−［（Ｏ（ＣＨ２）ｎ］ｓ−ＣＯＯＨ（ｓおよびｎは上記定義の通り）等の該−ＣＯＯＨ基を含む基を意味する。
【００３１】
用語「アリール」または「アリール環」は、芳香族炭化水素、好ましくはフェニル環を指す。特に明記しない限り、本発明のアリールは、非置換であるか、または１以上の等価または異なる置換基（例えばヒドロキシル（ＯＨ）、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、カルボキシ、カルバモイル、ニトロ、−ＮＨ２、およびＣ１−Ｃ３アルキルアミノまたはジアルキルアミノ；好ましくはヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはアルコキシ、およびカルボキシから、より好ましくはＣ１−Ｃ３アルキルまたはアルコキシ、−ＣＨ２ＣＯＯＨおよび−ＣＯＯＨから選択される）で置換されていてもよい。
【００３２】
本明細書で使用される用語「シクロアルキル環」（または「シクロアルキル」）の意味には、飽和（すなわち環式脂肪族）の、炭素環またはヘテロ環のいずれかの、環が含まれる。
【００３３】
適当な例としては、Ｃ5−Ｃ7の炭素環（例えばシクロヘキシル環）が挙げられる。特に明記しない限り、本発明の炭素環は、非置換であるか、または１以上の等価または異なる置換基（例えばヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、カルボキシ、カルバモイル、ニトロ、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノまたはＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノ；好ましくはヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはアルコキシ、およびカルボキシから、より好ましくはＣ１−Ｃ３アルキルまたはアルコキシ、−ＣＨ２ＣＯＯＨおよび−ＣＯＯＨからなる群から選択される）で置換されていてもよい。
【００３４】
本発明の「シクロアルキル環」としてさらに、飽和のヘテロ環（例えば、好ましくは、環式鎖中に窒素原子を含み、場合により、さらに同じかまたは異なるヘテロ原子（例えばＮ、Ｏ、Ｓから選択される）を含む、５員または６員の飽和の環）が挙げられる。適当な例としては、ピロリジン、ピペラジン、モルホリンおよびピペリジン等のヘテロ環が挙げられ、最後のものが特に好ましい。本発明の含窒素ヘテロ環は、好ましくは、環の炭素原子に結合した１以上の置換基（例えばヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルコキシ−アルキル、および上で定義した、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＯＯＨまたは−［（Ｏ（ＣＨ２）ｎ］ｓ−ＣＯＯＨ等のカルボキシルから選択される）を含む。
【００３５】
アルキル、アルキレン、アリールおよびシクロアルキルの意味を定義した上記から、アルキル−アリール、アリール−アルキレン、シクロアルキル−アルキレンなどの任意の複合名も当業者には明らかである。
【００３６】
例えば、アリールアルキレン（またはアルキル−アリール）なる用語は、アルキル（例えば、ｐ−エチル−フェニル；ｐＣ２Ｈ５−Ｃ６Ｈ５−）でさらに置換されたアリール基を意味し、アリールアルキレン（またはアリール−アルキレン）またはシクロアルキル−アルキレンなる語は、アリールでさらに置換されたアルキル（例えば、フェニル−エチレン＝Ｃ６Ｈ５−Ｃ２Ｈ４−）またはシクロアルキルでさらに置換されたアルキル（例えば、シクロヘキシル−エチレン＝Ｃ６Ｈ１１−Ｃ２Ｈ４−）を意味する。
【００３７】
本明細書において、用語「保護基」は、それが結合する基の機能を保護するのに適した保護基を意味する。具体的には、保護基は、アミノ、ヒドロキシルまたはカルボキシル官能基を保護するために用いられる。したがって、適当なカルボキシル保護基としては、ベンジル、アルキル、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルまたはベンジルエステル、または当業者に周知の、このような官能基の保護に一般的に用いられる他の置換基が挙げられる（一般的な参考文献として、T. W. Green and P. G. M. Wuts；Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, N.Y. 1999, third editionを参照）。
【００３８】
さらに、用語「部分」または「残基」とは、ここでは、直接的または任意の適当なリンカーを介して特定の分子に適切に結合またはコンジュゲートしたときに残るその分子の部分として定義される。
【００３９】
上記式（Ｉ）の化合物は、１以上の不斉炭素原子（キラル炭素原子という）を有し得、ジアステレオマーや光学異性体を生じ得る。特に記載しない限り、本発明は、そのような可能な個々のジアステレオマー並びにそれらのラセミ混合物、それらの実質的に純粋に分割されたエナンチオマー、全ての可能な幾何異性体、およびその薬学的に許容される塩をさらに包含する。
【００４０】
本発明はさらに、それ自体として、あるいは式（Ｉ）の所望の化合物または適切な常磁性錯体またはその塩の製造における適切な前駆体または中間体化合物として、大員環化合物の窒素原子に結合したカルボキシル基Ｒまたは例えばＲ2上の任意の他の酸性基を含む酸性基の各々が、薬学的に許容し得る塩の形態、または酸性基が上で定義した適当な保護基（Ｐｇ）で適切に保護されている誘導体の形態（例えば好ましくはＣ１−Ｃ５アルキルエステル、より好ましくはｔｅｒｔ−ブチルエステル）であり得る、上記式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４１】
一実施形態では、本発明は、ＬがＣ1−Ｃ6アルキレン鎖である式（Ｉ）の二量体化合物に関する。
【００４２】
適当な例としては、式（ＩＩ）の二量体が挙げられる：
【化２】
2019501153.tif 000003
［式中、
ｎは１〜２であり；
ｍは１、２、３、４、５または６であり；
Ｒ２は式（Ｉ）の化合物について定義した通りである］。
【００４３】
一実施形態では、式（ＩＩ）で示される状基化合物において、Ｒ2は、アリールまたはシクロアルキル環、例えば、好ましくはフェニルまたはシクロヘキシル環である。
【００４４】
さらなる実施形態では、本発明は、Ｒ2が、少なくとも２個のヒドロキシル基を含んでなるＣ5−Ｃ12ヒドロキシアルキルである、式（ＩＩ）の化合物に関する。
【００４５】
適当な例としては、式（ＩＩ）中、Ｒ2が、Ｃ５−Ｃ１２アルキル鎖上に、２〜１１個、好ましくは３〜１０個のヒドロキシル基を有する、Ｃ５−Ｃ１２ポリヒドロキシアルキル（またはＣ５−Ｃ１２ポリオール）である化合物が挙げられる。
【００４６】
好ましくは、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ７ポリオール（例えば、Ｃ５アルキル鎖上に少なくとも２個、好ましくは２〜４個、のヒドロキシル基を含むペンチル−ポリオール（またはポリヒドロキシペンチル）；Ｃ６アルキル鎖上に少なくとも２個、好ましくは２〜５個のヒドロキシル基を含むヘキシル−ポリオール；およびＣ７アルキル鎖上に少なくとも２個、好ましくは３〜６個のヒドロキシル基を含むヘプチル−ポリオールから選択される）の残基である。
【００４７】
特に、一実施形態では、本発明は、式（ＩＩＡ）の化合物に関する。
【化３】
2019501153.tif 000004
［式中、
Ｐは、次式
【化４】
2019501153.tif 000005
で示されるペンチル−テトラオール、および
【化５】
2019501153.tif 000006
で示されるヘキシル−ペンタオール
からなる群から選択されるＣ５−Ｃ７ポリオールであり、
ｎおよびｍは式（ＩＩ）の化合物について定義したとおりである］。
【００４８】
好ましくは、式（ＩＩＡ）の化合物において、ｎおよびｍは、それぞれ独立に、１または２である。より好ましくは両方とも１である。
【００４９】
特に好ましい実施形態では、本発明は、次式
【化６】
2019501153.tif 000007
を有する、上記式（ＩＩ Ａ）の二量体化合物に関する。
【００５０】
さらなる実施形態では、本発明は、Ｒ2が、式−（ＣＨ２）ｓＣＨ（Ｒ３）−Ｇで示される基（ｓ、Ｒ３およびＧは、式（Ｉ）の化合物について上記で定義したとおりである）である、式（ＩＩ）で示される化合物に関する。
【００５１】
好ましくは、これらの化合物において、Ｒ3はＨ、またはベンジル、フェニル−エチル、シクロヘキシル−メチル及びシクロヘキシル−エチルからなる群から選択されるアリールアルキレンまたはシクロアルキル−アルキレンであり；Ｇは、式−ＰＯ（ＯＲ４）２、−ＰＯ（Ｒ５）（ＯＲ４）または−ＣＯＯＨ（ここでＲ４はＨまたはｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｒ５は置換されていてもよいフェニルまたはシクロヘキシル環、あるいはベンジル、フェニル−エチル、シクロヘキシル−メチルまたはシクロヘキシル−エチル基等の、アリールまたはシクロアルキル環で置換されたまたは置換されていないＣ１−Ｃ５アルキル鎖（例えば、好ましくは、メチル、エチルまたはプロピル基）から選択される）で示される基である。
【００５２】
より好ましくは、上記化合物においてＲ3はＨである。
【００５３】
特に、好ましい一実施形態において、本発明は、式（ＩＩ Ｂ）で示される化合物に関する。
【化７】
2019501153.tif 000008
［式中、
ｓは０または、１〜２の整数であり；
Ｇは、−ＰＯ（ＯＲ４）２、−ＰＯ（Ｒ５）（ＯＲ４）または−ＣＯＯＨ
（ここで、
Ｒ４はＨまたはｔｅｒｔ−ブチル、好ましくはＨであり；
Ｒ５は、置換されていてもよいフェニルまたはシクロヘキシル、あるいはアリールもしくはシクロアルキル環で置換されているまたは置換されていないＣ1−Ｃ3アルキル（ベンジル、フェニル−エチル、シクロヘキシル−メチルまたはシクロヘキシル−エチル等）である）
であり；
ｍおよびｎは、式（ＩＩ）の化合物について定義したとおりである］
【００５４】
特に好ましい実施形態では、本発明は、Ｇが−ＰＯ（ＯＨ）２または−ＣＯＯＨから選択され；ｓが０または１であり；ｎおよびｍが、それぞれ独立して、１または２、好ましくは両方１である、式（ＩＩ Ｂ）で示される化合物に関する。
【００５５】
さらなる実施形態では、本発明は、Ｒ2が、１個または2個のＣ1−Ｃ8ヒドロキシアルコキシ基またはシクロアルキル環で置換されたＣ1−Ｃ5アルキルである、式（ＩＩ）で示される化合物に関する。
【００５６】
１つの好ましい実施形態では、Ｒ２は、Ｃ1−Ｃ8ヒドロキシアルコキシ基で置換されたＣ1−Ｃ5アルキルである。
【００５７】
好ましい例としては、Ｒ２がＣ２−Ｃ１０ヒドロキシアルコキシ−アルキレン（例えば、式−ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２（ＣＨ２ＯＣＨ２）ｒＣＨ２ＯＨまたは−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ（ＣＨ２）ｒＯＨで示される基（ｒおよびｓは上で定義したとおり）から選択される）である、式（ＩＩ）の二量体が挙げられる。
【００５８】
これらのうち、好ましくは、式（ＩＩ Ｃ）
【化８】
2019501153.tif 000009
［式中、ｎ、ｍおよびｒは、それぞれ独立して、１または２である］
で示される化合物である。
【００５９】
特に好ましくは、ｎおよびｍがいずれも１である、式（ＩＩ Ｃ）の化合物である。
【００６０】
さらなる実施形態では、Ｒ2は、２個のＣ1−Ｃ8ヒドロキシアルコキシ基で置換されたＣ1−Ｃ5アルキルである。
【００６１】
適当な例としては、Ｒ2が、２個のＣ1−Ｃ8、好ましくはＣ1−Ｃ5ヒドロキシアルコキシ基で置換された、分岐鎖のＣ1−Ｃ5アルキル（例えば、イソペンチルまたはイソブチル）である、式（ＩＩ）の化合物が挙げられる。
【００６２】
好ましくは、Ｒ２は、イソプロピレン、またはより好ましくは、２個の−ＯＣＨ２（ＣＨ２ＯＨ）２または−ＯＣＨ２（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２から選択される末端のポリヒドロキシアルコキシ基を有するイソブチレンである。
【００６３】
さらなる実施形態では、本発明は、Ｒ2が、シクロアルキル環で置換されたＣ1−Ｃ5アルキルである、式（ＩＩ）で示される化合物に関する。
【００６４】
適当な例としては、Ｒ2が、飽和のＣ５−Ｃ７炭素環（シクロヘキシル環等）で置換されたＣ1−Ｃ5アルキル（例えば、好ましくは、アルキレン鎖中に１、２または３個の炭素原子を有するシクロヘキシル−アルキレン）である、化合物が挙げられる。
【００６５】
より好ましくは、Ｒ2は、Ｃ５−Ｃ７ヘテロ環（例えばピペリジン、またはヘテロ環上の炭素原子に結合した１以上（例えば１〜８）の置換基を有するピペリジン誘導体）で置換されたＣ1−Ｃ5アルキルである。
【００６６】
特に、さらなる実施形態では、本発明は式（ＩＩ Ｄ）
【化９】
2019501153.tif 000010
［式中、
ｎおよびｍは、それぞれ独立して、１または２、好ましくは両方とも１、であり；
ｐは、１〜３の整数であり；
ｑは、１〜８の整数であり；
ｓは、ピペリジン環の炭素原子に結合した置換基（例えば、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルコキシ−アルキレン、およびカルボキシル（ｓが上で定義したとおりである、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＯＯＨ、−ＯＣＨ２−ＣＯＯＨ等）からなる群から選択される）である］
で示される二量体に関する。
【００６７】
例えば、一実施形態では、式（ＩＩ Ｄ）の上記化合物において、ｑは１であり、Ｓは、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルコキシおよびカルボキシル（−（ＣＨ２）ｓ−ＣＯＯＨ、−ＯＣＨ２−ＣＯＯＨ等）、より好ましくは、環のＣ３炭素原子に結合した、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ＯＨ、−ＣＯＯＨからなる群から選択される基である。
【００６８】
好ましくは、式（ＩＩ Ｄ）の上記化合物において、ｑは２〜８の整数であり、該化合物は、環の１以上の炭素原子に結合した、２〜８個、好ましくは２〜６個の、より好ましくは３〜５個、例えば３、４または５個の置換基Ｓ（それぞれ独立にヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルコキシ−アルキレン、およびカルボキシル（−（ＣＨ２）ｓ−ＣＯＯＨ、−（ＯＣＨ２）ｓ−ＣＯＯＨ等）からなる群から選択される）を有するピペリジン環を含んでなる。
【００６９】
さらなる実施形態では、本発明は、Ｌは、１個または２個の−Ｎ（Ｒ’2）−基が介在しているＣ1−Ｃ6アルキレン鎖である、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００７０】
適当な例としては、式（ＩＩＩ）
【化１０】
2019501153.tif 000011
［式中、
ｎ、ｒおよびｄは、それぞれ独立に、１または２であり；
Ｒ2およびＲ’2は、式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである］
で示される二量体化合物が挙げられる。
【００７１】
一実施形態では、式（ＩＩＩ）において、ｄは１であり、本発明は、−Ｎ（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ’２）−で示されるジアミン基によって互いに連結したキレートケージの窒素原子に結合した、ヒドロキシル化されたペンダントアームを有する、２個の大員環残基を含んでなる二量体に関する。
【００７２】
一実施形態では、式（ＩＩＩ）の上記化合物において、Ｒ2およびＲ’2は、同一または異なり、Ｒ2の定義からそれぞれ独立に選択される。
【００７３】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ’2はＲ2と同一である。
【００７４】
特に、好ましい一実施形態では、本発明は、式（ＩＶ）
【化１１】
2019501153.tif 000012
［式中、ｎおよびｒは、独立して、１または２であり、Ｒ2は、式（ＩＩ）（式（ＩＩ Ａ）〜式（ＩＩ Ｄ）を包含する）の化合物について定義したとおりである］
で示される二量体化合物に関する。
【００７５】
適当な例としては、Ｒ２が、式−ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２（ＣＨ２ＯＣＨ２）ｒＣＨ２ＯＨまたは−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ（ＣＨ２）ｒＯＨ（ｒおよびｓは上で定義したとおりである）で示される基から選択される、式（ＩＶ）で示される化合物が挙げられる。好ましくは、Ｒ2は−ＣＨ２（ＣＨ２ＯＣＨ２）ｒＣＨ２ＯＨ（ｒは１または２である）である。
【００７６】
より好ましい実施形態では、上記式（ＩＶ）において、Ｒ2は式−（ＣＨ２）ｓＣＨ（Ｒ３）−Ｇ（ここで、ｓ、Ｒ３およびＧは、式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである）で示される基である。
【００７７】
好ましくは、これらの化合物において、Ｒ3は、Ｈ、アリールアルキレンまたはシクロアルキル−アルキレン（例えば、はベンジル、フェニル−エチル、シクロヘキシル−メチル及びシクロヘキシル−エチルから選択される）；Ｇは、式−ＰＯ（ＯＲ４）２、−ＰＯ（Ｒ５）（ＯＲ４）または−ＣＯＯＨ（ここでＲ４はＨまたはｔｅｒｔ−ブチル、好ましくはＨ、であり、Ｒ５は置換されていてもよいフェニルまたはシクロヘキシル環、あるいはアリールまたはシクロアルキル環で置換されたまたは置換されていない、Ｃ1−Ｃ3アルキル（メチル、エチルまたはプロピル等）である）で示される基である。
【００７８】
特に、好ましい一実施形態では、本発明は、式（ＩＶ Ａ）
【化１２】
2019501153.tif 000013
［式中、
ｎは１〜２の整数、好ましくは１であり；
ｒは１または２であり；
ｓは０または１〜２の整数、好ましくは０または１であり；
Ｇは、−ＰＯ（ＯＲ４）２または−ＣＯＯＨ（ここでＲ４はＨまたはｔｅｒｔ−ブチル、好ましくはＨである）である］
で示される二量体に関する。
【００７９】
より好ましくは、式（ＩＶ Ａ）の化合物において、ｎは１であり、ｒは２であり、ｓは０である。
【００８０】
本発明において、特に好ましくは、以下から選択される、式（ＩＶ Ａ）で示される二量体である。
【化１３】
2019501153.tif 000014
【００８１】
特に好ましい化合物は、以下からなる群：
【化１４】
2019501153.tif 000015
から選択される式（Ｉ）で示される化合物またはそれらの塩である。
【００８２】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物（したがって式（ＩＩ）〜（Ｖ）の化合物を含む）の、２個の常磁性金属イオンまたは放射性核種とのキレート錯体またはその適切な塩に関する。
【００８３】
好ましくは、常磁性金属イオンは、互いに同一または異なり、Ｆｅ２＋、Ｆｅ３＋、Ｃｕ２＋、Ｃｒ３＋、Ｇｄ３＋、Ｅｕ３＋、Ｄｙ３＋、Ｌａ３＋、Ｙｂ３＋またはＭｎ２＋らなる群から選択される。より好ましくは、常磁性金属イオンはいずれもＧｄ３＋である。
【００８４】
放射線療法または放射線診断に使用するための錯体を提供する本発明の放射性核種としては、１０５Ｒｈ、１１７ｍＳｎ、９９ｍＴｃ、９４ｍＴｃ、２０３Ｐｂ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、４４Ｓｃ、７２Ａｓ、１１０Ｉｎ、１１１Ｉｎ、１１３Ｉｎ、９０Ｙ、９７Ｒｕ、６０Ｃｕ、６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、５２Ｆｅ、５１Ｍｎ、１４０Ｌａ、１７５Ｙｂ、１５３Ｓｍ、１６６Ｈｏ、１４９Ｐｍ、１７７Ｌｕ、１８６／１８８Ｒｅ、１６５Ｄｙ、１６６Ｄｙ、１４２Ｐｒ、１５９Ｇｄ、２１１Ｂｉ、２１２Ｂｉ、２１３Ｂｉ、２１４Ｂｉ、１４９Ｐｍ、６７Ｃｕ、１９８Ａｕ、１９９Ａｕ、１６１Ｔｂ、１６７Ｔｍおよび５１Ｃｒが挙げられる。
【００８５】
上に記載したとおり、本発明の式（Ｉ）の化合物、およびその常磁性キレートはいずれも、薬学的に許容される塩の形態、特に、生理学的に適合性のある塩基または酸との付加塩の形態であってよい。
【００８６】
本明細書で用いられる「薬学的に許容される塩」なる語は、遊離の酸または塩基性基が存在する場合、薬学的に許容されるとされる任意の塩基または酸で対応する付加塩に変換することにより親化合物が適当に修飾されている、本発明の化合物の誘導体を意味する。
【００８７】
本発明の錯体またはリガンドの塩を調製するために好適に用いることができる無機塩基の好ましいカチオンには、例えばカリウム、ナトリウム、カルシウムまたはマグネシウムのようなアルカリまたはアルカリ土類金属のイオンが含まれる。
【００８８】
有機塩基の好ましいカチオンには、例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、モルホリン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグルカミン等の第１級、第２級および第３級アミンのカチオンが含まれる。
【００８９】
本発明の錯体の塩を調製するために好適に用いることができる無機酸の好ましい陰イオンには、ハロ酸のイオン、例えば塩化物、臭化物またはヨウ化物、ならびに硫酸塩のような他の適切なイオンが含まれる。
【００９０】
有機酸の好ましいアニオンには、酢酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩またはシュウ酸塩等の塩基性物質の塩の塩形成調製のための製薬技術において日常的に用いられるアニオンが含まれる。
【００９１】
アミノ酸の好ましいカチオンおよびアニオンには、例えば、タウリン、グリシン、リジン、アルギニン、オルニチンまたはアスパラギン酸およびグルタミン酸のカチオンおよびアニオンが含まれる。
【００９２】
本発明の式（Ｉ）の化合物（すなわち、式（ＩＩ）〜式（ＩＶ）の化合物を包含する）およびそれらのキレート錯体の、それ自体または生理学的に許容される塩の形態での調製は、本発明のさらなる目的である。
【００９３】
式（Ｉ）の化合物およびそれらのキレート錯体は、以下の工程を含む一般的な合成法によって製造することができる：
ａ）適切な保護された（例えば、基質のカルボキシル基はｔｅｒｔ−ブチルエステルとして保護されている）形態の大員環基質１を得；
ｂ）基質１とのカップリング反応に関与しない任意の官能基が、場合により適切に保護されている、架橋分子２を得；
ｃ）保護された架橋分子２と、２単位の保護された基質１とをカップリングさせて、式（Ｉ）の所望の化合物を、適切に保護された形態あるいはその中間体３として得；
ｄ）場合により、得られた中間体を、式（Ｉ）の適切に保護された化合物に変換し；
ｅ）保護基を除去し、式（Ｉ）のキレートリガンドを単離し；そして
ｆ）得られたリガンドを適切な常磁性金属イオンと錯化させ、キレート錯体またはその塩を単離する。
【００９４】
特段の記載がなければ、（例えば、大員環基質１と架橋分子２との反応から得られる化合物３を参照して）用語「中間体」とは、所望の生成物を得る（すなわち上記の一般的スキームの具体的な場合においては、工程ｄ）に従って適切に保護された式（Ｉ）の二量体化合物に変換する）ために１（またはそれ以上）のさらなる反応（例えば、架橋分子２の任意で保護された窒素原子を、対応するアルキル化誘導体に変換する脱保護／アルキル化反応）を要とする分子を意味する。上記の一般的製法の単一の工程（その変法を包含する）は、特に、既知の官能基の保護／脱保護および活性化の工程を参照する場合、当該分野で公知の慣用法に従って実施することができる。
【００９５】
例えば、次式の本発明の製法の工程ａ）の適当な基質１Ａ
【化１５】
2019501153.tif 000016
［式中、カルボキシル基はｔｅｒｔ−ブチルエステルとして適切に保護されている］
は、例えば、Org. Synth. 2008, 85, 10の記載に従って得ることができる。
【００９６】
本発明の使用のための適当な架橋分子２は市販されているか、または当業者に公知の手順に従って容易に調製することができる。適当な例としては、例えば、商業的に入手可能なまたは当業者に知られている合成手順によって容易に得ることができる、式−ＮＨ２Ｒ２で示されるアミンまたは式−ＮＨ（Ｒ２）−（ＣＨ２）ｒ−ＮＨ（Ｒ’２）−（式中、ｒ、Ｒ２、Ｒ’２は式（Ｉ）の化合物について定義した通りである）で示されるジアミン、あるいはそれらの適当な官能基誘導体が挙げられる。
【００９７】
保護された架橋分子２の調製、それらの適当な基質分子１とのカップリング、および場合により、得られた中間体の所望の式（Ｉ）の化合物への変換のための具体的な手順の例は、関連する操作の詳細とともに実験の節に記載する。
【００９８】
可能な保護基および開裂条件に関する（例えば上記の一般的な合成手順の工程ｅ）を実施するための）一般的な参考文献として、上掲の“T. W. Green and P. G. M. Wuts；Protective groups in organic synthesis” Wiley 3rd Ed. Chapters 5 and 7を参照のこと。
【００９９】
式（Ｉ）の化合物（例えば、前記一般的な調製スキームの工程ｆ）で得られた）の、常磁性イオン、特にガドリニウム、との錯体化は、例えば、適当なＧｄ（ＩＩＩ）誘導体、特にＧｄ（ＩＩＩ）塩または酸化物、を、例えばＥＰ２３０８９３に報告されているように、周知の実験方法に従い、リガンドの溶液に化学量論的に添加することにより行うことができる。
【０１００】
最後に、本発明の化合物の塩形成は、遊離酸性基（例えば、カルボン酸、ホスホン酸またはホスフィン酸）または遊離アミノ基を、対応する薬学的に許容される塩に適切に変換することによって行うことができる。この場合も、本発明の化合物の塩形成に用いられる操作条件は、全て当業者の通常の知識の範囲内である。
【０１０１】
式（Ｉ）の化合物およびそのキレート錯体に至る上記の一般的な手順の例示的な実施を以下に示す。
【０１０２】
例えば、本発明の二量体は、以下の一般的スキーム１に示された合成手順を用いて調製することができる。
【化１６】
2019501153.tif 000017
ビス−エポキシド２を２単位の基質１Ａと反応させて、（架橋部分の）窒素原子が保護された形態で中間体3を得、これを最初に脱保護し、次いで適当なＲ２基でアルキル化して式（ＩＩ）の保護された二量体とした後、カルボキシ保護基を脱離し、ガドリニウム金属イオンと錯体化して式（Ｉ）の所望のビス−Ｇｄ錯体を得る。
【０１０３】
２つの窒素原子が介在した架橋分子を含んでなる式（ＩＶ）の化合物は、２つの適切に保護されたまたはアルキル化された窒素原子を含む対応するビス−エポキシド２を使用することにより同様に得られる。
【０１０４】
あるいは、式（Ｉ）の二量体化合物は、以下のスキーム２に示された合成手順を用いて製造することができる
【化１７】
2019501153.tif 000018
【０１０５】
このアプローチによれば、例えば、実験のセクションで詳しく記載するように、商業的に入手可能なエピクロリジンと基質１Ａとの反応により、適切に保護された基質１Ｂ
【化１８】
2019501153.tif 000019
が最初に得られ、次いで、適当になアミンＲ２ＮＨ２と反応させて式３の保護された化合物を得た後、上記のとおり脱保護および錯体化する。
【０１０６】
２つの置換された窒素原子が介在した架橋分子を含む式（ＩＶ）の化合物は、適当なビス−アミン（例えば、式ＮＨ（Ｒ２）（ＣＨ２）ｒＮＨ（Ｒ２）の化合物）を用いることによって同様に得ることができる。
【０１０７】
本発明の式（Ｉ）の好ましい化合物の調製の具体例は、上記製法において用いられる操作条件の一般的な参照を構成する、以下の実験セクションにおいてさらに記載される。
【０１０８】
本発明の式（Ｉ）で示される二量体は、１以上のアミン−ＮＲ２−基を含んでなる架橋部分によってお互いに連結した大員環ケージの窒素原子上にヒドロキシル化された残基をそれぞれ有する２個のテトラアザ大員環を含む。
【０１０９】
これらの具体的な構造部分を有する本発明の二量体常磁性錯体は、興味深いことに高い緩和度を示すことが証明された。
【０１１０】
式（Ｉ）のいくつかの代表的な錯体化合物について測定された緩和度ｒ１ｐ値を実験セクションのTable Aに示し、日常の診断で現在使用されているいくつかの既知のＭＲＩ造影剤（例えば、DOTAREM（登録商標）として市販されているGd-DOTAおよびProHance（登録商標）として市販されているGd-HPDO3Aが挙げられる）について同じ条件で測定されたｒ１ｐ値と比較する。定義上、緩和度のデータ（Table Aのデータを含む）は、ガドリニウム濃度（mM）として表される。
【０１１１】
興味深いことに、本発明の二量体錯体化合物について測定された緩和度ｒ１ｐ値は、マーカーの市販の造影剤について（同じガドリニウム濃度で）記録された値よりも少なくとも２倍高い。
【０１１２】
特に、本発明の式（Ｉ）の常磁性錯体化合物は、３７℃、約１．４Ｔにてヒト血漿中で測定した緩和度ｒ１ｐ値が、少なくとも約６mM-1s-1、好ましくは７mM-1s-1、より好ましくは８mM-1s-1よりも高い。
【０１１３】
さらに、本発明の常磁性錯体化合物は、例えば、ＨＳＡを含む、ヒト血漿タンパク質とのタンパク質結合が、低いとまでは言わないまでも無視できることが証明された。
【０１１４】
さらに、出願人は本発明の二量体化合物を構成するそれぞれの大員環ケージ上のヒドロキシル化されたペンダントアームの存在が、好ましい緩和度と溶解度を有する錯体化合物につながることに加えて、最適化された粘度を有する対応する常磁性錯体の水溶液を得ることに貢献し得ることを観察した。有利なことに、本発明の造影剤によって示される高い緩和度は、現在の造影剤と比較して、診断上有効な用量をさらに減少させることができる。したがって、式（Ｉ）の化合物の常磁性錯体および、特に、ガドリニウム錯体またはその薬学的に許容される塩は、ヒトまたは動物の身体器官、組織または領域を、in vivoまたはin vitro、ex vivoでの診断イメージングにおける一般的な使用を意図した医薬製剤の調製において有用である。
【０１１５】
さらなる態様によれば、本発明は、ヒトまたは動物の身体器官、組織もしくは領域、または生きた哺乳動物患者（好ましくはヒト）に由来する細胞、生物学的液体および生物学的組織を含む、生物学的試料の、ＭＲＩ技術の使用によるin vivoまたはin vitro、ex vivoでの診断イメージングにおける使用のための医薬製剤の調製のための、常磁性金属イオン、特にガドリニウムとの錯体の形態の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【０１１６】
本発明のさらなる態様は、１以上の生理学的に許容される賦形剤、希釈剤または溶媒と組み合わせて、常磁性金属錯体の形態の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的塩を含んでなる診断用医薬組成物に関する。好ましくは、本医薬組成物は、コントラスト生成組成物であり、より好ましくは、本発明の少なくとも１つのＧｄ錯体を含むＭＲＩコントラスト生成組成物である。
【０１１７】
さらなる態様において、本発明は、１以上の薬学的許容し得る賦形剤、希釈剤または溶媒と組み合わせて、有効量の本発明の少なくとも１つのキレート化合物、および特に式（Ｉ）のガドリニウム錯体、またはその薬学的に許容される塩を含有するＭＲＩ造影剤に関する。
【０１１８】
別段の定めがない限り、本明細書で使用される「有効量」または「有効用量」なる用語は、意図した診断目的（例えば、細胞、生物学的液体および生物学的組織を含む生物学的要素をex vivo で視覚化する、または患者の身体器官、組織または領域のin vivoでの診断イメージング）を満たすのに十分な、本発明の式（Ｉ）の常磁性キレート錯体またはその薬学的組成物の量を意味する。
【０１１９】
別段の定めがない限り、本明細書で使用する「個々の患者」または「患者」とは、生存しているヒトまたは動物の患者、好ましくはＭＲ診断評価を受けるヒトをいう。
【０１２０】
投与量、剤形、投与様式、薬学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、アジュバントなどに関する詳細は当該技術分野において公知である。
【０１２１】
興味深いことに、上述したように、本発明の常磁性錯体の適切な投与量（すなわち、市販のＭＲＩ造影剤による日常の診療で得られたものと少なくとも同等の、身体器官、組織または領域の診断的に有効な視覚化を得ることが可能な）は、市販の非特定造影剤で現在使用されている量よりも少ない量で常磁性錯体を含むことができる。
【０１２２】
例えば、医師の適切な診断を支援する満足のいく診断用ＭＲＩ画像は、日常診療で使用されるＭＲＩ造影剤（成人患者の場合、一般に患者の体重１ｋｇあたり約０．１ｍｍｏｌである）の、約９０％、より好ましくは８０％、および最大６０％の、本発明によって同定されたガドリニウム錯体化合物の用量で得ることができる。
【０１２３】
上記から、本発明によって同定される式（Ｉ）の常磁性錯体化合物は、それらが血管内（例えば、静脈内、動脈内、冠動脈内、脳室内投与など）、くも膜下腔内、腹腔内、胸腔内および腔内投与等、広範囲の適用から選択できると考えられる。さらに、本化合物は、経口または非経口投与、特に胃腸管の画像化に適している。
【０１２４】
例えば、非経口投与の場合、好ましくはpＨが６．０〜８．５の範囲である、滅菌水溶液または懸濁液として製剤化することができる。
【０１２５】
これらの製剤はそのまま凍結乾燥して供給され、使用前に再構成することができる。
【０１２６】
消化管での使用または体腔内への注射のために、これらの造影剤は、場合により、例えば粘度を制御するための適切な賦形剤を含有する、溶液または懸濁液として製剤化することができる。
【０１２７】
経口投与の場合、製薬技術において日常的に用いられる製造方法に従って、あるいは胃の酸性pＨに対してさらなる保護をし、キレート化金属イオンの場合、特に胃液の典型的なpＨ値でその放出が起こることを防止するための被覆された製剤として、製剤化することができる。
【０１２８】
医薬製剤の既知の技術に従って、例えば甘味料および／または香料を含む他の賦形剤を添加することもできる。
【０１２９】
本発明の化合物の溶液または懸濁液は、エアロゾル気管支造影および点滴注入に使用されるエアロゾルとして製剤化することもできる。
【０１３０】
例えば、上記のように、造影剤をリポソーム内に封入することができ、またはリポソーム自体を構成し、単層または多層の小胞として用いることができる。
【０１３１】
好ましい態様において、本発明の医薬組成物は、非経口投与のための、等張の滅菌された水性の、場合により緩衝化された、溶液として、そして最も好ましくは静脈内または動脈内投与のために適切に製剤化される。
【０１３２】
より好ましくは、前記診断用組成物は、式（Ｉ）の常磁性錯体の濃度が０．００２〜１．０Ｍであり、例えばボーラスとして、または時間的に分離された２つ以上の用量として、または一定または非線形フローインフュージョンとして投与される。
【０１３３】
さらなる態様において、本発明は、病理学的系（生きた哺乳類患者、好ましくはヒト患者由来の、細胞、生物学的液体および生物学的組織、ならびにヒトの身体器官、領域または腫瘍または癌組織を含む組織、炎症、を含む）のin vitro (ex vivo)とin vivoの両方における診断イメージングのための、ならびに前記病状の進行および治療的処置の結果をモニタリングするための、式（Ｉ）の常磁性キレート錯体またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物の使用に関する。
【０１３４】
さらなる態様において、本発明は、本発明の式（Ｉ）の常磁性キレート錯体またはその生理学的に許容される塩の使用により、水プロトンによって生成されるシグナルを増大することを含む、ＭＲＩ技術の使用による身体の臓器、組織または領域のin vivoイメージング方法に関する。
【０１３５】
一実施形態では、該方法は、画像化すべきヒトまたは動物の患者に、常磁性金属イオン、好ましくはＧｄ３＋金属イオン、との錯体の形態の式（Ｉ）の化合物を含有する本発明の組成物の診断有効量を投与した後、投与された患者をＭＲＩ技術の使用により診断イメージングに付することを含んでなる。
【０１３６】
特に好ましい実施形態によれば、診断上有効量の上記の本発明組成物を予め適切に投与したヒトまたは動物の体に対して、上記ＭＲＩ法を実施する。
【０１３７】
より詳細には、好ましい実施形態によれば、本発明は、ＭＲＩ技術を用いてヒトまたは動物の身体器官または組織をin vivoで画像化する方法であって、
ａ）式（Ｉ）の化合物を常磁性錯体またはその薬学的に許容される塩の形態で含有する本発明の組成物を予め投与し、ＭＲＩイメージングシステムに配置した、ヒトまたは動物に、活性な常磁性基質の非ゼロプロトンスピン核を励起するように選択された周波数を照射する工程；および
ｂ）前記励起された核からＭＲシグナルを記録する工程
を含んでなる方法に関する。
【０１３８】
さらに別の態様において、本発明は、生きた哺乳動物患者、好ましくはヒト患者に由来する細胞、生物学的液体および生物学的組織を含む生体試料の、ＭＲＩ技術によるin vitro（ex vivo）でのイメージング方法であって、有効量の式（Ｉ）の常磁性錯体化合物またはその生理学的に許容される塩を、目的の生体試料と接触させ、次いでＭＲＩ技術を用いて前記試料からＭＲＩシグナルを得ることを含む方法を提供する。
【０１３９】
本発明の好ましい化合物およびそれらの製造のための中間体の非限定的な例は、その範囲を限定することなく本発明をより詳細に説明することを目的とした以下のセクションに記載される。
【実施例】
【０１４０】
実験パート
実施例１：基質１Ｂの製造
【化１９】
2019501153.tif 000020
本化合物を、スキーム３に示す合成手順を用いることにより得た。
【化２０】
2019501153.tif 000021
【０１４１】
ａ）化合物１Ｂの調製
市販のエピクロロヒドリン２（10.5mL; 137mmol）をアセトニトリル（300mL）に溶解し、得られた溶液を室温でＤＯ３Ａトリス-t-ブチルエステル1A（Org. Synth. 2008, 85, 10）（14.1g; 27.4mmol）のアセトニトリル（100mL）溶液に加えた。この混合物を２４時間撹拌し、さらにエピクロロリジン２（5.2mL; 68mmol）を添加した。２４時間後、混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ2Ｃl2／ＭｅＯＨ＝50：1→1：1）で精製して、化合物１Ｂ（10.6g）を得た。収率６４％。
1H-NMR、13C-NMRおよび質量スペクトルは、期待される構造と一致した。
【０１４２】
実施例２：キレート錯体１の製造
【化２１】
2019501153.tif 000022
この二量体化合物を、スキーム４に示す合成手順を用いることにより得た。
【化２２】
2019501153.tif 000023
【０１４３】
ａ）１の調製
ジアリルアミン（市販品）（9.7g;100mmol）、Ｋ２ＣＯ３（34.5g; 250mmol）、水（150mL）およびＥｔＯＡｃ（150mL）の混合物に、０℃でベンジルクロロホルメート（95％; 18.85g;105mmol）を１時間で加えた。６時間撹拌した後、有機相を分離し、１Ｎ ＨＣｌ（2×100mL）、水（100mL）およびブライン（100mL）で抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて１（２２ｇ）を得た。収率９５％。
1H-NMR、13C-NMRおよび質量スペクトルは、期待される構造と一致した。
【０１４４】
ｂ）保護された架橋分子２の調製
ジクロロメタン（100mL）中の中間体１（11.6g；50mmol）の溶液に、３−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）（75％; 34.5g; 150mmol）の溶液を滴下した。溶液を室温で１６時間撹拌した。さらにＭＣＰＢＡ（11.5g）を加え、混合物をさらに４８時間撹拌した。混合物を濾過し、１０％ Ｎａ２ＳＯ３（2×100mL）水溶液、５％ ＮａＨＣＯ３（4×100mL）水溶液、Ｈ２Ｏ（100mL）およびブライン（100mL）で洗浄した。有機相を分離し、蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：n-ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝2：1）により精製して、２（１１．７ｇ）を得た。収率８９％。
1H-NMR、13C-NMRおよび質量スペクトルは、期待される構造と一致した。
【０１４５】
ｃ）中間体３の調製
基質１Ａ（Org. Synth. 2008, 85, 10）（43.2g; 84mmol）、中間体２（10g; 38mmol）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）（216g; 1.68mol）のアセトニトリル（500mL）溶液を６０℃で４８時間撹拌した。混合物を蒸発させて残留物を得、これをＥｔＯＡｃ（300mL）に溶解した。溶液を水（4×100mL）、ブライン（4×100mL）で洗浄し、濾過し、蒸発させて残留物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝1：1））により精製して中間体３（３０ｇ）を得た。収率61％。
1H-NMR、13C-NMRおよび質量スペクトルは、期待される構造と一致した。
【０１４６】
ｄ）中間体４の調製
ＭｅＯＨ（300mL）中の中間体４（25g; 19.3mmol）の溶液にパラジウム炭素(5％)（水で約50％に湿らせた）（5g）を加えた。混合物を撹拌し、室温および大気圧で８時間水素化した。混合物を濾過し、蒸発させて、中間体４（21.5g）を得た。収率９６％。
1H-NMR、13C-NMRおよび質量スペクトルは、期待される構造と一致した。
【０１４７】
ｅ）保護されたリガンド５の調製
アセトニトリル（50mL）中のt-ブチルブロモアセテート（3.7g; 19mmol）の溶液を３０分間で、アセトニトリル（２００ｍＬ）中の化合物５（20g; 17.3mmol）およびＫ２ＣＯ３（5.53g; 40mmol）の混合物に加えた。混合物を室温で４８時間攪拌した後、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨの勾配）で精製して、５（１９．４ｇ）を得た。収率８８％。
【０１４８】
ｆ）リガンド６の調製
トリフルオロ酢酸（19mL）を、ジクロロメタン（70mL）中の中間体６（15.3g; 12mmol）の溶液に０℃で添加した。混合物を６時間撹拌した後、蒸発させた。残渣をＴＦＡ（80mL）に溶解し、トリイソプロピルシラン（0.5mL）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した後、蒸発させた。この固体をAmberchrome CG161Mカラム（溶出液：水／ＭｅＣＮの勾配）でのクロマトグラフィーにより精製し、キレートリガンド６を固体として得た（8.76g）。収率８３％。
1H-NMR、13C-NMRおよび質量スペクトルは、期待される構造と一致した。
【０１４９】
ｇ）錯体化
水（100mL）中のキレートリガンド７（8g; 9.1mmol）の溶液に塩化ガドリニウム六水和物（3.38g、9.1mmol）を添加し、混合物のｐＨを１Ｎ ＮａＯＨでpＨ６．５〜７にゆっくりと上昇させた。得られた溶液を室温で５時間撹拌した後、Millipore HA 0.45μMで濾過し、濃縮し、Amberchrome CG161Mカラムクロマトグラフィー（溶離液：水／ＭｅＣＮの勾配）により精製し、１０．１ｇの対応するガドリニウム錯体を得た。収率９２％。
質量スペクトルおよび元素分析は、期待される構造と一致した。
【０１５０】
同じ合成方法を適用し、ヒドロキシメチルホスホネート ジ-t-ブチルエステルのトリフレート（ＵＳ２０１４／００８６８４６の第３３頁に記載のとおり合成）を用いて、キレート錯体２を調製した。
【０１５１】
実施例３：キレート錯体３の製造
【化２３】
2019501153.tif 000024
この錯体化合物をスキーム５に示した手順を用いることにより得た。
【化２４】
2019501153.tif 000025
【０１５２】
ａ）２の調製
市販のエピクロロヒドリン（4.1mL; 52mmol）を、市販のＤ−グルカミン１（1.9g; 10.5mmol）のＭｅＯＨ（110mL）溶液に添加した。混合物を５０℃で２６時間撹拌した後、蒸発させて架橋分子２を無色の油状物として得、これをさらに精製することなく次の反応に直接使用した。定量的収率。
1H-NMR、13C-NMRおよび質量スペクトルは、期待される構造と一致した。
【０１５３】
ｂ）３の調製
ＤＭＳＯ（14mL）およびＥｔ３Ｎ（4.3mL）中の化合物２（3.8g; 10.5mmol）の溶液に、アセトニトリル（14mL）中の基質１Ａ（Org. Synth. 2008, 85, 10）（10.7g; 21mmol）を加えた。混合物を７０℃で７２時間撹拌した後、蒸発させた。残留物をAmberlite XAD 1600でのクロマトグラフィー（溶出液：水／ＭｅＣＮの勾配）により精製して保護されたリガンド３（2.1g）を得た。収率１５％。
1H-NMR、13C-NMRおよび質量スペクトルは、期待される構造と一致した。
【０１５４】
ｃ）リガンド４の調製
トリフルオロ酢酸（1.1mL）をジクロロメタン（30mL）中の３（2.1g; 1.6mmol）の溶液に添加した。混合物を３０分間撹拌した後、蒸発させた。残渣をＴＦＡ（3.7mL）に溶解し、トリイソプロピルシラン（0.1mL）を添加した。得られた混合物を室温で２４時間撹拌した後、蒸発させ、残留物をAmberlite XE 750カラムでのクロマトグラフィー（溶出液：水／ＭｅＣＮの勾配）により精製し、所望のリガンド４（１．５ｇ）を得た。収率９５％。
1H-NMR、13C-NMRおよび質量スペクトルは、期待される構造と一致した。
【０１５５】
ｄ）錯体化
リガンド４（1.5g; 1.5mmol）を水（20mL）に溶解し、塩化ガドリニウム六水和物（1.13g; 3mmol）を添加した後、１Ｍ ＮaＯＨを加えてｐＨ７にした。混合物を５０℃で６時間攪拌した。次いで、溶液をMillipore HA 0.25μmフィルターで濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をAmberchrome CG161Mカラム（溶離液：水／アセトニトリルの勾配）で精製した。純粋な生成物を含む画分をプールし、蒸発させた。固体の生成物を真空乾燥して、ガドリニウム錯体を白色の粉末（１．４ｇ）として得た。収率７２％。
質量スペクトルおよび元素分析は、期待される構造と一致した。
【０１５６】
同様の合成方法を適用し、２−［２−（アミノメチル）−３−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エトキシ］プロポキシ］−１，３−プロパンジオール（例えば、Chem. Commun. 2005, 474-476に記載のとおり調製）を用いて、キレート錯体８を調製した。
【０１５７】
実施例４：キレート錯体５の製造
【化２５】
2019501153.tif 000026
この錯体化合物を、スキーム６に示す手順を用いて得た。
【化２６】
2019501153.tif 000027
【０１５８】
ａ）２の調製
エピクロロヒドリン（3.7g; 40mmol）をＭｅＯＨ（40mL）中の１（Tetrahedron 2010, 66, 8594-8604に記載のとおりに調製）（2g; 7mmol）の溶液に添加した。反応混合物を室温で５６時間撹拌した。沈殿した白色固体を濾過し、乾燥して、化合物２（3.28g）を得た。収率５５％。
1H-NMR、13C-NMRおよび質量スペクトルは、期待される構造と一致した。
【０１５９】
ｂ）保護されたリガンド３の調製
ＭｅＣＮ（60mL）中の化合物２（4.2; 8.9mmol）およびＥｔ３Ｎ（3.6g; 36mmol）の溶液に基質１Ａ（Org. Synth. 2008, 85, 10）（15g; 29mmol）を加えた。混合物を５０℃で４８時間、次いで７０℃で２０時間攪拌した。混合物を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（100mL）で処理し、濾過した。有機相を水（2×100mL）、ブライン（2×100mL）で洗浄した後、蒸発させた。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝100：1：1：1）で精製して、保護されたリガンド３を淡黄色の油状物（4.55g）として得た。収率３６％。
1H-NMR、13C-NMRおよび質量スペクトルは、期待される構造と一致した。
【０１６０】
ｃ）リガンド４の調製
トリフルオロ酢酸（6mL; 48mmol）およびトリイソプロピルシラン（0.1mL）を化合物３（4.5g、3mmol）に加えた。溶液を室温で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をAmberlite XE 750カラムでのクロマトグラフィー（溶出液：水／ＭｅＣＮの勾配）により精製し、所望のリガンド４（３ｇ）を得た。収率９６％。
1H-NMR、13C-NMRおよび質量スペクトルは、期待される構造と一致した。
【０１６１】
ｄ）錯体化
リガンド４（3g; 3mmol）を水（60mL）に懸濁し、塩化ガドリニウム六水和物（2.27g; 6.1mmol）を添加した。１Ｍ ＮaＯＨを加えてｐＨ７にし、均一の溶液を５０℃で２時間撹拌した。次いで、溶液をMillipore HA 0.25μmフィルターで濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を樹脂Amberchrome CG161Mカラム（溶出液：水／アセトニトリル）で精製した。純粋な生成物を含む画分をプールし、蒸発させた。固体の生成物を真空乾燥して、ガドリニウム錯体を白色粉末として得た（２ｇ）。収率４９％。
質量スペクトルおよび元素分析は、期待される構造と一致した。
【０１６２】
実施例５：キレート錯体７の製造
【化２７】
2019501153.tif 000028
この錯体化合物を、スキーム７に示した手順を用いて得た。
【化２８】
2019501153.tif 000029
【０１６３】
ａ）２の調製
ＥｔＯＨ（10mL）中の市販ベンジルアミン１（1.64g; 15mmol）の溶液に、エピクロロヒドリン（2.8mL; 36mmol）を添加した。混合物を室温で３０時間撹拌した後、蒸発させて、保護された架橋分子２を得、さらに精製することなく次の反応に直接使用した。定量的収率。
1H-NMR、13C-NMRおよび質量スペクトルは、期待される構造と一致した。
【０１６４】
ｂ）中間体３の調製
ＭｅＣＮ（30mL）およびＥｔ３Ｎ（6.3mL）中の化合物２（438g; 15mmol）の溶液に、基質１Ａ（Org. Synth. 2008, 85, 10）（15.4g; 30mmol）のＭｅＣＮ（30ｍL）溶液を加えた。混合物を５５℃で９６時間撹拌した後、蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ2Ｃl2／ＭｅＯＨ＝100：1：1：1）で精製して、中間体３（10g）を得た。収率５３％。
1H-NMR、13C-NMRおよび質量スペクトルは、期待される構造と一致した。
【０１６５】
ｃ）４の調製
メタノール（80mL）中の中間体３（10g; 8mmol）の溶液にパラジウム炭素(5％)（水で約50％に湿らせた）（2.5g）を加え、４５℃で５時間水素化した。触媒（0.8g）をさらに添加し、混合物を４５℃でさらに４時間水素化した。触媒を濾過し、溶液を蒸発させて中間体４（８．９ｇ）を得た。収率９６％。
1H-NMR、13C-NMRおよび質量スペクトルは、期待される構造と一致した。
【０１６６】
ｄ）保護されたリガンド６の調製
ＭｅＣＮ（mL）中の４（8.5g; 7.3mmol）の溶液に、テトラエチレングリコールモノトシラート５（2.6g、7.5mmol）（市販品、例えばAldrich）を添加し、混合物を７２時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物をCHCl3（200mL）に溶解し、水（2×100mL）で洗浄した。有機相を分離し、乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ2Ｃl2／ＭｅＯＨ＝100：1：1：1）で精製して、保護されたリガンド６（８．２ｇ）を得た。収率８８％。
1H-NMR、13C-NMRおよび質量スペクトルは、期待される構造と一致した。
【０１６７】
ｅ）リガンド７の調製
トリフルオロ酢酸（5mL）をジクロロメタン（50mL）中の中間体６（8g; 6.3mmol）の溶液に添加した。混合物を３０分間撹拌した後、蒸発させた。残渣をＴＦＡ（２０ｍＬ）に溶解し、トリイソプロピルシラン（0.1mL）を加えた。得られた混合物を室温で２４時間撹拌した後、蒸発させ、残渣をAmberlite XE 750カラムでのクロマトグラフィー（溶出液：水／ＭｅＣＮの勾配）により精製し、所望のリガンド７（５．３ｇ）を得た。収率８４％。
１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲおよび質量スペクトルは、期待される構造と一致した。
【０１６８】
ｆ）錯体化
リガンド７（4.5g; 4.5mmol）を水（100mL）に溶解し、塩化ガドリニウム六水和物（1.7g; 4.6mmol）を添加した後、１Ｍ ＮaＯＨを加えてpH7にした。混合物を５０℃で１８時間攪拌した。次いで、溶液をMillipore HA 0.25μmフィルターで濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をAmberchrome CG161Mカラム（溶離液：水／アセトニトリルの勾配）で精製した。純粋な生成物を含む画分をプールし、蒸発させた。固体の生成物を真空乾燥して、ガドリニウム錯体を白色粉末として得た（４．４ｇ）。収率７５％。
質量スペクトルおよび元素分析は、期待される構造と一致した。
【０１６９】
同様の合成法を適用し、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル ４−メチルベンゼンスルホネート（市販）を用いて、キレート錯体４を調製した。
【０１７０】
実施例６：緩和時間特性
本発明のいくつかの代表的な錯体化合物の緩和時間特性を異なる磁場強度で測定し（例えば、異なる媒体（生理的溶液およびヒト血漿）中、37℃にて0.47および1.41Tを含む）、同じ条件下で、類似の環状配位ケージを有する市販のいくつかのGd錯体について測定された緩和度の値と比較した。
材料
装置
20MHzのプロトンラーモア周波数で動作するMinispec MQ-20分光計（Bruker Biospin、Germany）を用いて、0.47Tで縦方向の水プロトン緩和速度（R1＝1/T1）を測定した。1.41TでのMR実験は、60MHzのプロトンラーモア周波数で動作するMinispec MQ-60分光計（Bruker Biospin、Germany）を用いて行った。
【０１７１】
方法
サンプル調製
すべての試験品を供給されたそのままで使用し、５または１０ｍＭの出発溶液を得るのに必要な量の常磁性キレート錯体を量り、選択した媒体（生理的溶液またはヒト血漿）で希釈した。
緩和度測定
各媒体について、５ｍＭまたは１０ｍＭの初発溶液をさらに希釈し、５種類の濃度サンプル（０．１、０．２５、０．５、０．７５および１ｍＭ）を調製した。
緩和測定
緩和度測定は、分光計のサンプルホルダーに接続された恒温槽によって一定温度に保った３７℃の設定温度サンプルで０．４７Ｔおよび１．４１Ｔにて行った。５種類のサンプル溶液は、外部の恒温槽で３７℃に予め予熱した後、内部の恒温槽に１０分間放置して温度を安定化させた。縦緩和時間Ｔ１は、反転時間（ＴＩ）を１５ステップで１０ｍｓから少なくとも５倍のＴ１まで変化させた標準的な反転回復シーケンスによって測定した。Mathematica（登録商標）（Wolfram、USA）により、統計分析（Ｔ１測定のための単指数関数フィッティング、縦緩和の評価のための線形フィッティング）を行った。推定されたパラメータの誤差をフィッティング手順によって評価した。
【０１７２】
結果
生理学的溶液およびヒト血漿の両方において、３７℃にて、本発明のいくつかの代表的化合物から得られた緩和度ｒ１ｐを、試験化合物の構造および適用された磁場の強さ（Ｔ）と共に、以下のTable Aにまとめ、臨床現場でのいくつかの市販の造影剤について測定された対応する値と比較した。
定義によれば、緩和度のデータ（下表の緩和度のデータを含む）は、ガドリニウム濃度で表される。
【表１】
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【０１７３】
結論
試験した造影剤の緩和度は、生理学的溶液中０．４７Ｔで、３．５（Prohance（登録商標））〜９．０（キレート錯体２）mM-1s-1の範囲であり、血漿中、同じ磁場、同じＧｄ３＋濃度（mM）で、４．９〜１２．０mM-1s-1である。これらの結果は、本発明の式（Ｉ）の化合物の常磁性錯体および特にＧｄ３＋錯体によって表される特定の選択が、同じ条件（すなわち、生理食塩水またはヒト血漿中、３７℃）で、Dotarem（登録商標）やProHance（登録商標）のような、現在、診断で使用されている非特異的造影剤によって示された緩和度の少なくとも約２倍の増加した緩和度ｒ１ｐを示すことが確認される。
【国際調査報告】
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