(57)【要約】  本発明は、ＥＧＦＲ阻害剤の薬学的な塩及びその結晶形、製造方法並びに使用を提供する。前記ＥＧＦＲ阻害剤の構造式は式Ｉで表されるものである。前記薬学的な塩は前記ＥＧＦＲ阻害剤のメタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、リン酸塩、塩酸塩又はクエン酸塩である。本発明のＥＧＦＲ阻害剤の薬学的な塩は特定の結晶形を有し、関連する遊離塩基よりも溶解性及び安定性が高く、さらに癌（特に非小細胞肺癌）の治療薬の製造に適し、生物学的利用能及び有効性への要望に応えられる。2019530677.tif 000017
2019530677.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉで表される構造を有するＥＧＦＲ阻害剤と、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、リン酸、塩化水素又はクエン酸である酸とで形成された塩である、ＥＧＦＲ阻害剤の薬学的な塩。
【化１】
2019530677.tif 000015
【請求項２】
前記メタンスルホン酸塩は結晶形Ａを有し、前記結晶形Ａは、６．８°±０．２°、１４．０°±０．２°、２１．６°±０．２°の２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする請求項１に記載のＥＧＦＲ阻害剤の薬学的な塩。
【請求項３】
前記結晶形Ａは、１３．５°±０．２°、１５．６°±０．２°、１８．１°±０．２°、２４．０°±０．２°の２θ値の少なくとも１つに、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする請求項２に記載のＥＧＦＲ阻害剤の薬学的な塩。
【請求項４】
前記結晶形Ａは、５．８°±０．２°、１１．５°±０．２°、１２．０°±０．２°、１４．８°±０．２°、１７．２°±０．２°、１７．５°±０．２°、１８．６°±０．２°、１９．０°±０．２°、２２．２°±０．２°、２４．６°±０．２°、２７．２°±０．２°、２７．７°±０．２°の２θ値の少なくとも１つに、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする請求項２又は３に記載のＥＧＦＲ阻害剤の薬学的な塩。
【請求項５】
前記ｐ−トルエンスルホン酸塩は結晶形Ｂを有し、前記結晶形Ｂは、１０．６°±０．２°、１５．１°±０．２°、１８．１°±０．２°、２２．４°±０．２°、２４．８°±０．２°の２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする請求項１に記載のＥＧＦＲ阻害剤の薬学的な塩。
【請求項６】
前記結晶形Ｂは、７．８°±０．２°、１０．２°±０．２°、１２．９°±０．２°、１８．７°±０．２°、２１．０°±０．２°、２１．４°±０．２°、２３．７°±０．２°の２θ値の少なくとも１つに、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする請求項５に記載のＥＧＦＲ阻害剤の薬学的な塩。
【請求項７】
前記結晶形Ｂは、１１．２°±０．２°、１１．７°±０．２°、１４．２°±０．２°、１６．１°±０．２°、１６．５°±０．２°、１９．７°±０．２°、２３．２°±０．２°、２４．３°±０．２°、２６．９°±０．２°、２８．０°±０．２°、２９．５°±０．２°の２θ値の少なくとも１つに、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする請求項５又は６に記載のＥＧＦＲ阻害剤の薬学的な塩。
【請求項８】
前記リン酸塩は結晶形Ｃを有し、前記結晶形Ｃは、１４．１°±０．２°、１６．０°±０．２°、２５．３°±０．２°の２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする請求項１に記載のＥＧＦＲ阻害剤の薬学的な塩。
【請求項９】
前記結晶形Ｃは、８．９°±０．２°、１９．９°±０．２°、２２．７°±０．２°の２θ値の少なくとも１つに、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする請求項８に記載のＥＧＦＲ阻害剤の薬学的な塩。
【請求項１０】
前記結晶形Ｃは、１１．２°±０．２°、１１．９°±０．２°、１２．６°±０．２°、１６．８°±０．２°、１７．８°±０．２°、２０．５°±０．２°、２１．４°±０．２°、２２．１°±０．２°、２３．２°±０．２°、２３．８°±０．２°、２４．５°±０．２°、２６．０°±０．２°、２８．２°±０．２°の２θ値の少なくとも１つに、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする請求項８又は９に記載のＥＧＦＲ阻害剤の薬学的な塩。
【請求項１１】
前記塩酸塩は結晶形Ｄを有し、前記結晶形Ｄは、７．８°±０．２°、９．８°±０．２°、１６．２°±０．２°、２１．３°±０．２°、２６．３°±０．２°、２７．６°±０．２°の２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする請求項１に記載のＥＧＦＲ阻害剤の薬学的な塩。
【請求項１２】
前記結晶形Ｄは、１６．０°±０．２°、１７．１°±０．２°、１８．２°±０．２°、２１．９°±０．２°、２２．５°±０．２°、２４．６°±０．２°、２５．８°±０．２°の２θ値の少なくとも１つに、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする請求項１１に記載のＥＧＦＲ阻害剤の薬学的な塩。
【請求項１３】
前記結晶形Ｄは、１３．８°±０．２°、１４．５°±０．２°、１５．５°±０．２°、１６．７°±０．２°、２０．５°±０．２°、２３．５°±０．２°の２θ値の少なくとも１つに、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする請求項１１又は１２に記載のＥＧＦＲ阻害剤の薬学的な塩。
【請求項１４】
前記クエン酸塩は結晶形Ｅを有し、前記結晶形Ｅは、５．４°±０．２°、１２．０°±０．２°、２１．２°±０．２°の２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする請求項１に記載のＥＧＦＲ阻害剤の薬学的な塩。
【請求項１５】
前記結晶形Ｅは、１０．８°±０．２°、１７．５°±０．２°、２４．９°±０．２°、２５．４°±０．２°の２θ値の少なくとも１つに、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする請求項１４に記載のＥＧＦＲ阻害剤の薬学的な塩。
【請求項１６】
前記結晶形Ｅは、９．０°±０．２°、１２．４°±０．２°、１３．３°±０．２°、１６．０°±０．２°、２０．４°±０．２°の２θ値の少なくとも１つに、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする請求項１４又は１５に記載のＥＧＦＲ阻害剤の薬学的な塩。
【請求項１７】
図７に示す粉末Ｘ線回折スペクトルの特徴ピークを有するアモルファスリン酸塩であることを特徴とする請求項１に記載のＥＧＦＲ阻害剤の薬学的な塩。
【請求項１８】
前記ＥＧＦＲ阻害剤及び前記酸を用いてアルコール系溶媒中又は水中で塩を形成させ、ケトン系溶媒を添加して晶析させることで、前記ＥＧＦＲ阻害剤の薬学的な塩の結晶形を得ることを含むことを特徴とする請求項１〜１６のいずれか１項に記載のＥＧＦＲ阻害剤の薬学的な塩の結晶形の製造方法。
【請求項１９】
前記アルコール系溶媒の炭素原子数は１〜６であり、前記ケトン系溶媒の炭素原子数は３〜６であることを特徴とする請求項１８に記載の製造方法。
【請求項２０】
好ましくは非小細胞肺癌治療薬を製造するための使用である、癌治療薬を製造するための請求項１〜１７のいずれか１項に記載のＥＧＦＲ阻害剤の薬学的な塩の使用。
【請求項２１】
式Ｉで表されるＥＧＦＲ阻害剤と、リン酸とで形成された塩であって、図７に示す粉末Ｘ線回折スペクトルの特徴ピークを有することを特徴とするアモルファスのＥＧＦＲ阻害剤リン酸塩。
【化２】
2019530677.tif 000016
【請求項２２】
好ましくは非小細胞肺癌治療薬を製造するための使用である、癌治療薬を製造するための請求項２１に記載のアモルファスのＥＧＦＲ阻害剤リン酸塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬技術分野に該当し、ＥＧＦＲ阻害剤の薬学的な塩及びその結晶形、製造方法並びに使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の末期患者では、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）及び未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）の突然変異に対する標的治療は、今の標準治療案となっている。一方、癌細胞は突然変異や成長パターンの変化によって、ＥＧＦＲまたはＡＬＫ阻害剤の治療活性から逃れることができるので、これら薬剤の有効期間は一般に非常に短く、９〜１１ヶ月で薬剤耐性が生じる。アジアの非小細胞肺癌末期患者では、抗ＥＧＦＲ治療に対する耐性獲得の５０％がＴ７９０Ｍ突然変異によって引き起こされたと報道されている。
【０００３】
Ｔ７９０Ｍ突然変異による薬剤耐性を克服するために、不可逆的ＡＴＰ競合阻害剤（例えばＨＭＰＬ−８１３、ＣＩ−１０３３、ＨＫＩ−２７２、ＨＳ−１０１８２等）はすでに臨床的研究段階に進んでいる。不可逆的阻害剤は、受容体結合部位における１つの保存アミノ酸残基（Ｃｙｓ７９７）のメルカプト基（ＳＨ）と共有結合を生成できる、マイケル（Ｍｉｃｈａｅｌ）付加反応可能な受容体フラグメントを含む。この阻害剤とＥＧＦＲとの間に不可逆的共有結合を介して結合する能力は通常、可逆的阻害剤とＥＧＦＲとの間の結合能力よりも強い（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００９，５２：１２３１−１２３６参照）。にもかかわらず、上記不可逆的阻害剤の臨床試験の結果によれば、これらの阻害剤は、例えばオフターゲット効果による毒性作用、低選択性による副作用等で、患者体内において十分な薬物濃度を達成できないなど、まだ解決すべき課題が存在している。したがって、新規の不可逆的ＥＧＦＲ阻害剤の開発は、重要な臨床的意義があり、将来広く利用されることに繋がると考えられる。
【０００４】
アストラゼネカ社（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）により開発され、販売されているＡＺＤ９２９１は、最初の第３世代の経口、不可逆的、選択的ＥＧＦＲ突然変異阻害剤であり、活性化型及び耐性突然変異型ＥＧＦＲに作用できる。つまり、ＡＺＤ９２９１は、Ｔ７９０Ｍ突然変異による薬剤耐性を無効化できる。ＡＺＤ９２９１は、従来の上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤（ＥＧＦＲ−ＴＫＩ）に対する耐性やＴ７９０Ｍ突然変異を持ったＮＳＣＬＣ患者に対して良好な治療効果を有する。中国特許出願ＣＮ１０３７０２９９０Ａには、ＡＺＤ９２９１の化合物構造が開示され、また、ＡＺＤ９２９１及びその薬学的なメタンスルホン酸塩の結晶多形も記載されている。
【０００５】
第３世代のＥＧＦＲ阻害剤としてユニークな効果を有する現在販売中の製品はＡＺＤ９２９１のみであるため、新薬の競争は激しい。中国特許出願ＣＮ１０６１３２９５７Ａには、構造により特定される一連の２−アリールアミノピリジン、ピリミジン又はトリアジン誘導体が開示されている。また、同出願では、上述した化合物に対する細胞レベルの活性試験が行われ、その結果によれば、これらの化合物は高いＥＧＦＲ阻害活性を有しながら、野生型ＥＧＦＲに対する比較的低い阻害活性を有するため、新しい抗腫瘍薬の開発に利用できると考えられる。しかし、上記出願では、原薬の薬学的形態（例えば塩結晶形）に関する研究及び保護が欠如し、さらなる開発・改善が必要である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
ＥＧＦＲ阻害剤の原薬の具体的な薬学的形態と物理化学的特性との関係を研究し、さらにより製薬に適するＥＧＦＲ阻害剤の特定の薬学的形態を開発するために、本発明はＥＧＦＲ阻害剤の薬学的な塩及びその結晶形、製造方法並びに使用を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、式Ｉで表される構造を有するＥＧＦＲ阻害剤と酸とにより形成される塩である、ＥＧＦＲ阻害剤の薬学的な塩を提供する。
【０００８】
【化１】
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【０００９】
前記酸はメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、リン酸、塩化水素又はクエン酸である。
【００１０】
前記ＥＧＦＲ阻害剤の薬学的な塩として、そのメタンスルホン酸塩は結晶形Ａを有し、前記結晶形Ａは、６．８°±０．２°、１４．０°±０．２°、２１．６°±０．２°の２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００１１】
さらに、前記結晶形Ａは、１３．５°±０．２°、１５．６°±０．２°、１８．１°±０．２°、２４．０°±０．２°の２θ値の少なくとも１つに、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００１２】
さらに、前記結晶形Ａは、５．８°±０．２°、１１．５°±０．２°、１２．０°±０．２°、１４．８°±０．２°、１７．２°±０．２°、１７．５°±０．２°、１８．６°±０．２°、１９．０°±０．２°、２２．２°±０．２°、２４．６°±０．２°、２７．２°±０．２°、２７．７°±０．２°の２θ値の少なくとも１つに、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００１３】
前記ＥＧＦＲ阻害剤の薬学的な塩として、そのｐ−トルエンスルホン酸塩は結晶形Ｂを有し、前記結晶形Ｂは、１０．６°±０．２°、１５．１°±０．２°、１８．１°±０．２°、２２．４°±０．２°、２４．８°±０．２°の２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００１４】
さらに、前記結晶形Ｂは、７．８°±０．２°、１０．２°±０．２°、１２．９°±０．２°、１８．７°±０．２°、２１．０°±０．２°、２１．４°±０．２°、２３．７°±０．２°の２θ値の少なくとも１つに、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００１５】
さらに、前記結晶形Ｂは、１１．２°±０．２°、１１．７°±０．２°、１４．２°±０．２°、１６．１°±０．２°、１６．５°±０．２°、１９．７°±０．２°、２３．２°±０．２°、２４．３°±０．２°、２６．９°±０．２°、２８．０°±０．２°、２９．５°±０．２°の２θ値の少なくとも１つに、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００１６】
前記ＥＧＦＲ阻害剤の薬学的な塩として、そのリン酸塩は結晶形Ｃを有し、前記結晶形Ｃは、１４．１°±０．２°、１６．０°±０．２°、２５．３°±０．２°の２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００１７】
さらに、前記結晶形Ｃは、８．９°±０．２°、１９．９°±０．２°、２２．７°±０．２°の２θ値の少なくとも１つに、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００１８】
さらに、前記結晶形Ｃは、１１．２°±０．２°、１１．９°±０．２°、１２．６°±０．２°、１６．８°±０．２°、１７．８°±０．２°、２０．５°±０．２°、２１．４°±０．２°、２２．１°±０．２°、２３．２°±０．２°、２３．８°±０．２°、２４．５°±０．２°、２６．０°±０．２°、２８．２°±０．２°の２θ値の少なくとも１つに、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００１９】
前記ＥＧＦＲ阻害剤の薬学的な塩として、その塩酸塩は結晶形Ｄを有し、前記結晶形Ｄは、７．８°±０．２°、９．８°±０．２°、１６．２°±０．２°、２１．３°±０．２°、２６．３°±０．２°、２７．６°±０．２°の２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００２０】
さらに、前記結晶形Ｄは、１６．０°±０．２°、１７．１°±０．２°、１８．２°±０．２°、２１．９°±０．２°、２２．５°±０．２°、２４．６°±０．２°、２５．８°±０．２°の２θ値の少なくとも１つに、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００２１】
さらに、前記結晶形Ｄは、１３．８°±０．２°、１４．５°±０．２°、１５．５°±０．２°、１６．７°±０．２°、２０．５°±０．２°、２３．５°±０．２°の２θ値の少なくとも１つに、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００２２】
前記ＥＧＦＲ阻害剤の薬学的な塩として、そのクエン酸塩は結晶形Ｅを有し、前記結晶形Ｅは、５．４°±０．２°、１２．０°±０．２°、２１．２°±０．２°の２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００２３】
さらに、前記結晶形Ｅは、１０．８°±０．２°、１７．５°±０．２°、２４．９°±０．２°、２５．４°±０．２°の２θ値の少なくとも１つに、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００２４】
さらに、前記結晶形Ｅは、９．０°±０．２°、１２．４°±０．２°、１３．３°±０．２°、１６．０°±０．２°、２０．４°±０．２°の２θ値の少なくとも１つに、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００２５】
前記ＥＧＦＲ阻害剤の薬学的な塩として、アモルファスリン酸塩であり、図７に示す粉末Ｘ線回折スペクトルの特徴ピークを有する。
【００２６】
本発明はさらに、前記ＥＧＦＲ阻害剤及び前記酸を用いてアルコール系溶媒中又は水中で塩を形成させ、ケトン系溶媒を添加して晶析させることで、前記ＥＧＦＲ阻害剤の薬学的な塩の結晶形を得ることを含む、前記ＥＧＦＲ阻害剤の薬学的な塩の結晶形の製造方法を提供する。
【００２７】
好ましくは、前記アルコール系溶媒の炭素原子数は１〜６であり、前記ケトン系溶媒の炭素原子数は３〜６である。
【００２８】
本発明はさらに、癌治療薬を製造するための前記ＥＧＦＲ阻害剤の薬学的な塩の使用、好ましくは非小細胞肺癌治療薬を製造するための使用を提供する。
【００２９】
本発明はさらに、式Ｉで表されるＥＧＦＲ阻害剤とリン酸で形成される塩であり、図７に示す粉末Ｘ線回折スペクトルの特徴ピークを有するアモルファスのＥＧＦＲ阻害剤リン酸塩、及び癌治療薬を製造するための前記アモルファスのＥＧＦＲ阻害剤リン酸塩の使用、好ましくは非小細胞肺癌治療薬を製造するための使用を提供する。
【発明の効果】
【００３０】
本発明は、ＥＧＦＲ阻害剤（Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−５−（（４−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド）のメタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、リン酸塩、塩酸塩又はクエン酸塩を提供する。特別な結晶形により、これら薬学的な塩は、関連する遊離塩基よりも高い溶解度及び安定性を有し、より医薬開発に適し、生物学的利用能及び有効性への要望に応えられる。
【００３１】
また、ＥＧＦＲ阻害剤の遊離塩基形態と比較して、本発明で提供するＥＧＦＲ阻害剤の薬学的な塩（メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、リン酸塩、塩酸塩、クエン酸塩）は砂や粒状であり、製剤の加工や取扱の観点からより好適である。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】図１は、結晶形Ａの形態のＥＧＦＲ阻害剤メタンスルホン酸塩のＸＲＰＤパターンである。
【図２】図２は、結晶形Ａの形態のＥＧＦＲ阻害剤メタンスルホン酸塩のＤＳＣパターンである。
【図３】図３は、結晶形Ｂの形態のＥＧＦＲ阻害剤ｐ−トルエンスルホン酸塩のＸＲＰＤパターンである。
【図４】図４は、結晶形Ｂの形態のＥＧＦＲ阻害剤ｐ−トルエンスルホン酸塩のＤＳＣパターンである。
【図５】図５は、結晶形Ｃの形態のＥＧＦＲ阻害剤リン酸塩のＸＲＰＤパターンである。
【図６】図６は、結晶形Ｃの形態のＥＧＦＲ阻害剤リン酸塩のＤＳＣパターンである。
【図７】図７はアモルファス形態のＥＧＦＲ阻害剤リン酸塩のＸＲＰＤパターンである。
【図８】図８は、結晶形Ｄの形態のＥＧＦＲ阻害剤塩酸塩のＸＲＰＤパターンである。
【図９】図９は、結晶形Ｄの形態のＥＧＦＲ阻害剤塩酸塩のＤＳＣパターンである。
【図１０】図１０は、結晶形Ｅの形態のＥＧＦＲ阻害剤クエン酸塩のＸＲＰＤパターンである。
【図１１】図１１は、結晶形Ｅの形態のＥＧＦＲ阻害剤クエン酸塩のＤＳＣパターンである。
【図１２】図１２は、結晶形Ａの形態のＥＧＦＲ阻害剤メタンスルホン酸塩の安定性試験結果（ＸＲＰＤの比較）であり、下から順に試料の初期時点で測定したＸＲＰＤパターン、４０℃／７５％ＲＨの条件下で試料を１ヶ月保管後に測定したＸＲＰＤパターンである。
【図１３】図１３は、結晶形Ｂの形態のＥＧＦＲ阻害剤ｐ−トルエンスルホン酸塩の安定性試験結果（ＸＲＰＤの比較）であり、下から順に試料の初期時点で測定したＸＲＰＤパターン、４０℃／７５％ＲＨの条件下で試料を１ヶ月保管後に測定したＸＲＰＤパターンである。
【図１４】図１４は、結晶形Ｃの形態のＥＧＦＲ阻害剤リン酸塩の安定性試験結果（ＸＲＰＤの比較）であり、下から順に試料の初期時点で測定したＸＲＰＤパターン、４０℃／７５％ＲＨの条件下で試料を１ヶ月保管後に測定したＸＲＰＤパターンである。
【図１５】図１５はアモルファス形態のＥＧＦＲ阻害剤リン酸塩の安定性試験結果（ＸＲＰＤの比較）であり、下から順に試料の初期時点で測定したＸＲＰＤパターン、４０℃／７５％ＲＨの条件下で試料を１ヶ月保管後に測定したＸＲＰＤパターンである。
【図１６】図１６は、結晶形Ｄの形態のＥＧＦＲ阻害剤塩酸塩の安定性試験結果（ＸＲＰＤの比較）であり、下から順に試料の初期時点で測定したＸＲＰＤパターン、４０℃／７５％ＲＨの条件下で試料を１ヶ月保管後に測定したＸＲＰＤパターンである。
【図１７】図１７は、結晶形Ｅの形態のＥＧＦＲ阻害剤クエン酸塩の安定性試験結果（ＸＲＰＤの比較）であり、下から順に試料の初期時点で測定したＸＲＰＤパターン、４０℃／７５％ＲＨの条件下で試料を１ヶ月保管後に測定したＸＲＰＤパターンである。
【図１８】図１８は、遊離塩基形態のＥＧＦＲ阻害剤の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。
【図１９】図１９は、遊離塩基形態のＥＧＦＲ阻害剤の質量スペクトルである。
【図２０】図２０は、結晶形Ａの形態のＥＧＦＲ阻害剤メタンスルホン酸塩の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。
【図２１】図２１は、結晶形Ｂの形態のＥＧＦＲ阻害剤ｐ−トルエンスルホン酸塩の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。
【図２２】図２２は、結晶形Ｃの形態のＥＧＦＲ阻害剤リン酸塩の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。
【図２３】図２３は、結晶形Ｄの形態のＥＧＦＲ阻害剤塩酸塩の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。
【図２４】図２４は、結晶形Ｅの形態のＥＧＦＲ阻害剤クエン酸塩の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
本発明は、ＥＧＦＲ阻害剤の薬学的な塩を提供し、前記ＥＧＦＲ阻害剤の構造式は式Ｉで表されるものである（化学名Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−５−（（４−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド）。
【００３４】
【化２】
2019530677.tif 000004
【００３５】
前記薬学的な塩として、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、リン酸塩、塩酸塩又はクエン酸塩が挙げられる。
【００３６】
特に断りがない限り、本発明におけるＥＧＦＲ阻害剤とは、上記化合物を意味する。
【００３７】
本発明はさらに、前記ＥＧＦＲ阻害剤の薬学的な塩の結晶形を提供する。
【００３８】
前記薬学的な塩がメタンスルホン酸塩である場合、前記結晶形は結晶形Ａであり、本発明の一実施形態において、５．８°±０．２°、６．８°±０．２°、１１．５°±０．２°、１２．０°±０．２°、１３．５°±０．２°、１４．０°±０．２°、１４．８°±０．２°、１５．６°±０．２°、１７．２°±０．２°、１７．５°±０．２°、１８．１°±０．２°、１８．６°±０．２°、１９．０°±０．２°、２１．６°±０．２°、２２．２°±０．２°、２４．０°±０．２°、２４．６°±０．２°、２７．２°±０．２°、２７．７°±０．２°の２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。さらに、前記結晶形Ａの粉末Ｘ線回折パターンは実質的に図１に示すとおりである。さらに、本発明の実施形態において、前記結晶形Ａの示差走査熱量測定パターンは実質的に図２に示すとおりである。
【００３９】
前記薬学的な塩がｐ−トルエンスルホン酸塩である場合、前記結晶形は結晶形Ｂであり、本発明の一実施形態において、７．８°±０．２°、１０．２°±０．２°、１０．６°±０．２°、１１．２°±０．２°、１１．７°±０．２°、１２．９°±０．２°、１４．２°±０．２°、１５．１°±０．２°、１６．１°±０．２°、１６．５°±０．２°、１８．１°±０．２°、１８．７°±０．２°、１９．７°±０．２°、２１．０°±０．２°、２１．４°±０．２°、２２．４°±０．２°、２３．２°±０．２°、２３．７°±０．２°、２４．３°±０．２°、２４．８°±０．２°、２６．９°±０．２°、２８．０°±０．２°、２９．５°±０．２°の２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。さらに、前記結晶形Ｂの粉末Ｘ線回折パターンは実質的に図３に示すとおりである。さらに、前記結晶形Ｂの示差走査熱量測定パターンは実質的に図４に示すとおりである。
【００４０】
前記薬学的な塩がリン酸塩である場合、前記結晶形は結晶形Ｃであり、本発明の一実施形態において、８．９°±０．２°、１１．２°±０．２°、１１．９°±０．２°、１２．６°±０．２°、１４．１°±０．２°、１６．０°±０．２°、１６．８°±０．２°、１７．８°±０．２°、１９．９°±０．２°、２０．５°±０．２°、２１．４°±０．２°、２２．１°±０．２°、２２．７°±０．２°、２３．２°±０．２°、２３．８°±０．２°、２４．５°±０．２°、２５．３°±０．２°、２６．０°±０．２°、２８．２°±０．２°の２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。さらに、前記結晶形Ｃの粉末Ｘ線回折パターンは実質的に図５に示すとおりである。さらに、前記結晶形Ｃの示差走査熱量測定パターンは実質的に図６に示すとおりである。
【００４１】
前記薬学的な塩が塩酸塩である場合、前記結晶形は結晶形Ｄであり、本発明の一実施形態において、７．８°±０．２°、９．８°±０．２°、１３．８°±０．２°、１４．５°±０．２°、１５．５°±０．２°、１６．０°±０．２°、１６．２°±０．２°、１６．７°±０．２°、１７．１°±０．２°、１８．２°±０．２°、２０．５°±０．２°、２１．３°±０．２°、２１．９°±０．２°、２２．５°±０．２°、２３．５°±０．２°、２４．６°±０．２°、２５．８°±０．２°、２６．３°±０．２°、２７．６°±０．２°の２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。さらに、前記結晶形Ｄの粉末Ｘ線回折パターンは実質的に図８に示すとおりである。さらに、前記結晶形Ｄの示差走査熱量測定パターンは実質的に図９に示すとおりである。
【００４２】
前記薬学的な塩がクエン酸塩である場合、前記結晶形は結晶形Ｅであり、５．４°±０．２°、９．０°±０．２°、１０．８°±０．２°、１２．０°±０．２°、１２．４°±０．２°、１３．３°±０．２°、１６．０°±０．２°、１７．５°±０．２°、２０．４°±０．２°、２１．２°±０．２°、２４．９°±０．２°、２５．４°±０．２°の２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。さらに、前記結晶形Ｅの粉末Ｘ線回折パターンは実質的に図１０に示すとおりである。さらに、前記結晶形Ｅの示差走査熱量測定パターンは実質的に図１１に示すとおりである。
【００４３】
前記ＥＧＦＲ阻害剤の薬学的な塩の結晶形の製造方法は、遊離塩基形態のＥＧＦＲ阻害剤と酸とを用いてアルコール系溶媒中又は水中で塩を形成させた後、ケトン系溶媒を添加して（好ましくは滴下して）晶析させることで、前記ＥＧＦＲ阻害剤の薬学的な塩の結晶形を得ることを含む。遊離塩基形態のＥＧＦＲ阻害剤と酸は、好ましくは等モルで塩を形成する。
【００４４】
好ましくは、前記アルコール系溶媒の炭素原子数は１〜６である。より好ましくは、前記アルコール系溶媒はメタノール又はエタノールである。
【００４５】
好ましくは、前記製造方法において、前記アルコール系溶媒と前記ＥＧＦＲ阻害剤との添加量の比は２〜５ｍｌ：１ｇであり、好ましくは３ｍｌ：１ｇである。
【００４６】
好ましくは、前記製造方法において、前記ケトン系溶媒の炭素原子数は３〜６であり、より好ましくは、前記ケトン系溶媒はアセトンである。
【００４７】
好ましくは、前記製造方法において、前記ケトン系溶媒と前記ＥＧＦＲ阻害剤との添加量の比は１０〜３０ｍｌ：１ｇであり、好ましくは２０ｍｌ：１ｇである。
【００４８】
前記ＥＧＦＲ阻害剤リン酸塩（アモルファス）の製造方法は、遊離塩基形態のＥＧＦＲ阻害剤とリン酸とを、塩を形成させた後、ケトン系溶媒を添加して固体を析出させることを含む。
【００４９】
遊離塩基形態のＥＧＦＲ阻害剤とリン酸は、好ましくは等モルで塩を形成する。好ましくは、前記製造方法において、前記ケトン系溶媒の炭素原子数は３〜６であり、より好ましくは、前記ケトン系溶媒はアセトンである。
【００５０】
本発明の具体的な実施形態において、以下、図面及び具体的な実施例を用いて本発明の構成をさらに説明する。以下の実施例は本発明を解釈・説明するためのものにすぎず、本発明の権利範囲を限定するものではない。
【００５１】
本発明における英略語の意味は以下のとおりである。
ＸＲＰＤ：粉末Ｘ線回折。
ＤＳＣ：示差走査熱量測定。
１Ｈ−ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴。
ＬＣ−ＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析。
【００５２】
以下の実施例で用いたＥＧＦＲ阻害剤は自製したものであり、純度９９．７％で、外観が淡黄色の粒状固体である。製造方法は中国特許出願ＣＮ１０６１３２９５７Ａを参照し、構造確認データを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３０（１Ｈ，ｓ），９．６７（１Ｈ，ｓ），９．３２（１Ｈ，ｓ），８．５６〜８．５４（１Ｈ，ｄｄ），８．４７〜８．４６（１Ｈ，ｄ），８．２５〜８．２４（１Ｈ，ｄ），８．０５〜８．０３（１Ｈ，ｄ），７．７３（１Ｈ，ｓ），７．３２〜７．２９（１Ｈ，ｄｄ），７．０８（１Ｈ，ｓ），６．５３〜６．３８（２Ｈ，ｍ），５．８７〜５．８４（１Ｈ，ｄｄ），４．０２（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），２．９２〜２．８９（２Ｈ，ｔ），２．７２（３Ｈ，ｓ），２．３０（２Ｈ，ｓ），２．２４（６Ｈ，ｓ）（図１８参照）。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋，２５１．２［Ｍ＋２Ｈ］２＋（図１９参照）。
【実施例１】
【００５３】
ＥＧＦＲ阻害剤メタンスルホン酸塩（結晶形Ａ）。
【００５４】
室温下で、遊離塩基形態のＥＧＦＲ阻害剤（１２．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）を量り取って５００ｍＬ一口フラスコに入れ、エタノール３６ｍＬを加えた。メタンスルホン酸（２．３２ｇ、２４ｍｍｏｌ）を加え、４０〜５０℃で撹拌して溶解させた。その後、アセトン２４０ｍＬを滴下し、０〜５℃で撹拌して、灰色の固体を析出させた。減圧ろ過し、ケーキを少量のアセトンで濯ぎ洗浄し、真空オーブンにより６０℃で乾燥させて、薄茶色の固体を得た（１０．１ｇ、純度９９．０％、水分０．９７％、融点１５０．５〜１５２．８℃）。
【００５５】
上記製品の構造確認データを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４７（１Ｈ，ｓ），９．３９（１Ｈ，ｓ），９．３０（１Ｈ，ｓ），９．１５（１Ｈ，ｓ），８．６２（１Ｈ，ｓ），８．５６〜８．５５（１Ｈ，ｄ），８．４８〜８．４７（１Ｈ，ｄ），８．２５〜８．２４（１Ｈ，ｄ），８．０６〜８．０４（１Ｈ，ｄ），７．７６（１Ｈ，ｓ），７．３３〜７．３０（１Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｓ），６．８３〜６．７９（１Ｈ，ｄｄ），６．４６〜６．４１（１Ｈ，ｄ），５．８９〜５．８６（１Ｈ，ｄ），４．００（３Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ），３．２７（４Ｈ，ｍ），２．８４（６Ｈ，ｓ），２．６４（３Ｈ，ｓ），２．２９（３Ｈ，ｓ）（図２０参照）。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋，２５１．２［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
【００５６】
分析した結果、本実施例で得られた固体はＥＧＦＲ阻害剤メタンスルホン酸塩であることが分かった。この結晶形を結晶形Ａという。この結晶形のＸＲＰＤデータを表１に示し、ＸＲＰＤパターンを図１に示し、ＤＳＣパターンを図２に示す。
【００５７】
【表１】
2019530677.tif 000005
【実施例２】
【００５８】
ＥＧＦＲ阻害剤ｐ−トルエンスルホン酸塩（結晶形Ｂ）。
【００５９】
室温下で、遊離塩基形態のＥＧＦＲ阻害剤（９．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）を量り取って５００ｍＬ一口フラスコに入れ、エタノール２７ｍＬを加えた。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（４．５６ｇ、１８ｍｍｏｌ）を加え、４０〜５０℃で撹拌して溶解させた。その後、アセトン２４０ｍＬを滴下し、灰色の固体を析出させた。減圧ろ過し、ケーキを少量のアセトンで濯ぎ洗浄して乾燥させ、淡褐色の固体を得た（１０．１ｇ、純度９８．７％、水分０．５７％、融点２４０．１〜２４３．２℃）。
【００６０】
上記製品の構造確認データを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４７（１Ｈ，ｓ），９．３７（１Ｈ，ｓ），９．２４（１Ｈ，ｓ），９．１４（１Ｈ，ｓ），８．５６〜８．５５（１Ｈ，ｄ），８．４８〜８．４７（１Ｈ，ｄ），８．２４〜８．２３（１Ｈ，ｄ），８．０７〜８．０５（１Ｈ，ｄ），７．７７（１Ｈ，ｓ），７．５０〜７．４９（２Ｈ，ｄ），７．３０〜７．２９（１Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｓ），６．８０〜６．７６（１Ｈ，ｄｄ），６．４５〜６．４１（１Ｈ，ｄ），５．８８〜５．８６（１Ｈ，ｄ），４．００（３Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ），３．２７（４Ｈ，ｍ），２．８４（３Ｈ，ｓ），２．６４（３Ｈ，ｓ），２．２９（３Ｈ，ｓ）（図２１参照）。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋，２５１．２［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
【００６１】
分析した結果、本実施例で得られた固体はＥＧＦＲ阻害剤ｐ−トルエンスルホン酸塩であることが分かった。この結晶形を結晶形Ｂという。この結晶形のＸＲＰＤデータを表２に示し、ＸＲＰＤパターンを図３に示し、ＤＳＣパターンを図４に示す。
【００６２】
【表２】
2019530677.tif 000006
【実施例３】
【００６３】
ＥＧＦＲ阻害剤リン酸塩（結晶形Ｃ）。
【００６４】
室温下で、遊離塩基形態のＥＧＦＲ阻害剤（３．０ｇ、６ｍｍｏｌ）を量り取って２５０ｍＬ一口フラスコに入れ、エタノール９ｍＬを加えた。８５ｗｔ％のリン酸水溶液（０．６９ｇ、リン酸として６ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌して溶解させた。その後、アセトン６０ｍＬを滴下し、灰色の固体を析出させた。減圧ろ過し、ケーキを少量のアセトンで濯ぎ洗浄して乾燥させ、褐色の固体を得た（３．５ｇ、純度９７．９％、水分１．０７％、融点１８２．５〜１８４．８℃）。
【００６５】
上記製品の構造確認データを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．１１（１Ｈ，ｓ），９．６０（１Ｈ，ｓ），９．２７（１Ｈ，ｓ），８．５６〜８．５４（１Ｈ，ｄ），８．４７〜８．４６（１Ｈ，ｄ），８．２４〜８．２３（１Ｈ，ｄ），８．０５〜８．０３（１Ｈ，ｄ），７．７３（１Ｈ，ｓ），７．３２〜７．２９（１Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｓ），６．６９〜６．６４（１Ｈ，ｄｄ），６．４２〜６．３８（１Ｈ，ｄ），５．８５〜５．８２（１Ｈ，ｄｄ），４．０２（３Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），３．０４〜３．０１（２Ｈ，ｍ），２．６９（３Ｈ，ｓ），２．６４（２Ｈ，ｓ），２．４２（６Ｈ，ｓ）（図２２参照）。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋，２５１．２［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
【００６６】
分析した結果、本実施例で得られた固体はＥＧＦＲ阻害剤リン酸塩であることが分かった。この結晶形を結晶形Ｃという。この結晶形のＸＲＰＤデータを表３に示し、ＸＲＰＤパターンを図５に示し、ＤＳＣパターンを図６に示す。
【００６７】
【表３】
2019530677.tif 000007
【実施例４】
【００６８】
ＥＧＦＲ阻害剤リン酸塩（アモルファス）
【００６９】
室温下で、遊離塩基形態のＥＧＦＲ阻害剤（９．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）を量り取って５００ｍＬ一口フラスコに入れ、８５ｗｔ％のリン酸水溶液（２．０８ｇ、リン酸として１８ｍｍｏｌ）を加え、４０〜５０℃で撹拌して溶解させた。その後、アセトン１８０ｍＬを滴下し、灰色の固体を析出させた。減圧ろ過し、ケーキを少量のアセトンで濯ぎ洗浄して乾燥させ、薄灰色の固体を得た（１１．０ｇ、純度９８．５％）。
【００７０】
上記製品の構造確認データを以下に示す。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋，２５１．２［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
【００７１】
分析した結果、本実施例で得られた固体はＥＧＦＲ阻害剤リン酸塩のアモルファス粉末であることが分かった。そのＸＲＰＤパターンを図７に示す。
【実施例５】
【００７２】
ＥＧＦＲ阻害剤塩酸塩（結晶形Ｄ）。
【００７３】
室温下で、遊離塩基形態のＥＧＦＲ阻害剤（１５．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）を量り取って５００ｍＬ一口フラスコに入れ、濃塩酸（２．５ｍＬ、塩化水素として３０ｍｍｏｌ）のエタノール（４５ｍＬ）溶液を加え、４０〜５０℃で撹拌して溶解させた。その後、アセトン３６０ｍＬを滴下し、灰色の固体を析出させた。減圧ろ過し、ケーキを少量のアセトンで濯ぎ洗浄して乾燥させ、褐色の固体を得た（１５ｇ、純度９９．２％、水分０．７７％、融点２５０．５℃〜１５２．８℃）。
【００７４】
上記製品の構造確認データを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．５５（１Ｈ，ｓ），９．７６（１Ｈ，ｓ），９．４６（１Ｈ，ｓ），９．１７（１Ｈ，ｓ），８．５６〜８．５５（１Ｈ，ｄ），８．４７〜８．４６（１Ｈ，ｄ），８．２３（１Ｈ，ｓ），８．０６（１Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｓ），７．３５〜７．２８（２Ｈ，ｄ），７．０１（１Ｈ，ｓ），６．６２〜６．３８（１Ｈ，ｄｄ），５．８２〜５．７９（１Ｈ，ｄ），４．００（３Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ），３．２８（４Ｈ，ｓ），２．７６〜２．７５（６Ｈ，ｓ），２．６１（３Ｈ，ｓ）（図２３参照）。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋，２５１．２［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
【００７５】
分析した結果、本実施例で得られた固体はＥＧＦＲ阻害剤塩酸塩であることが分かった。この結晶形を結晶形Ｄという。この結晶形のＸＲＰＤデータを表４に示し、ＸＲＰＤパターンを図８に示し、ＤＳＣパターンを図９に示す。
【００７６】
【表４】
2019530677.tif 000008
【実施例６】
【００７７】
ＥＧＦＲ阻害剤クエン酸塩（結晶形Ｅ）。
【００７８】
室温下で、遊離塩基形態のＥＧＦＲ阻害剤（１０．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）を量り取って５００ｍＬ一口フラスコに入れ、エタノール３０ｍＬを加えた。クエン酸一水和物（４．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加え、４０〜５０℃で撹拌して溶解させた。その後、アセトン２００ｍＬを滴下し、灰色の固体を析出させた。減圧ろ過し、ケーキを少量のアセトンで濯ぎ洗浄して乾燥させ、薄灰色の固体を得た（１１．３ｇ、純度９８．９％、水分０．９７％、融点１９３．１〜１９５．６℃）。
【００７９】
上記製品の構造確認データを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．５〜１０．５（４Ｈ，ｓ），９．６８（１Ｈ，ｓ），９．５４（１Ｈ，ｓ），９．２０（１Ｈ，ｓ），８．５６〜８．５５（１Ｈ，ｄ），８．４８〜８．４７（１Ｈ，ｄ），８．２４〜８．２３（１Ｈ，ｄ），７．７５（１Ｈ，ｓ），７．３２〜７．３０（１Ｈ，ｄ），７．０７（１Ｈ，ｓ），６．６９〜６．６７（１Ｈ，ｄｄ），６．４４〜６．４０（１Ｈ，ｄ），５．８９〜５．８６（１Ｈ，ｄ），４．０１（３Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ），３．１３（３Ｈ，ｍ），２．９５（２Ｈ，ｓ），２．６４〜２．５９（１０Ｈ，ｓ），２．５７（２Ｈ，ｓ）（図２４参照）。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋，２５１．２［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
【００８０】
分析した結果、本実施例で得られた固体はＥＧＦＲ阻害剤クエン酸塩であることが分かった。この結晶形を結晶形Ｅという。この結晶形のＸＲＰＤデータを表５に示し、ＸＲＰＤパターンを図１０に示し、ＤＳＣパターンを図１１に示す。
【００８１】
【表５】
2019530677.tif 000009
【実施例７】
【００８２】
結晶形の吸湿性に関する研究
【００８３】
実施例１〜３及び５〜６における各結晶形態のＥＧＦＲ阻害剤の薬学的な塩、実施例４におけるアモルファス形態のＥＧＦＲ阻害剤リン酸塩、および遊離塩基形態のＥＧＦＲ阻害剤に関して、吸湿性の比較研究を行った。「中国薬典」２０１５年版通則９１０３の方法（２５℃±１℃の温度、８０％±２％の相対湿度）で実験した。結果を表６に示す。
【００８４】
【表６】
2019530677.tif 000010
【００８５】
結果によれば、２５℃／ＲＨ８０％の条件下では、本発明に係るＥＧＦＲ阻害剤の薬学的な塩の結晶形６つのうち、ｐ−トルエンスルホン酸塩の結晶形Ｂ、塩酸塩の結晶形Ｄ及びアモルファスリン酸塩はいずれも遊離塩基形態のＥＧＦＲ阻害剤よりも吸湿性が低く、クエン酸塩の結晶形Ｅはそれと同等な吸湿性を有し、メタンスルホン酸塩の結晶形Ａ及びリン酸塩の結晶形Ｃはそれよりも吸湿性が高い。
【００８６】
吸湿性特徴の記述と吸湿性重量増加の定義
（中国薬典２０１５年版通則９１０３  「薬物吸湿性試験指導原則」参照）
潮解性：十分な水分を吸収すると、液体となる。
高吸湿性：吸湿による重量増加が１５％以上である。
吸湿性有り：吸湿による重量増加が１５％未満で２％以上である。
低吸湿性：吸湿による重量増加が２％未満で０．２％以上である。
吸湿性無し又は実質的に吸湿性無し：吸湿による重量増加が０．２％未満である。
【実施例８】
【００８７】
結晶形の溶解性に関する研究
【００８８】
中国薬典及び生物薬剤学分類システム（ＢＣＳ）の要件に照らして、実施例１〜３及び５〜６における各結晶形態のＥＧＦＲ阻害剤の薬学的な塩を分類する。
【００８９】
（ａ）中国薬典２０１５年版の凡例における溶解性関連要件
【００９０】
【表７】
2019530677.tif 000011
【００９１】
（ｂ）ＢＣＳにおける溶解性関連要件
Ｄｏ＝（Ｍｏ／Ｖｏ）／Ｃｓ；
【００９２】
ここで、Ｄｏは用量指数であり、Ｍｏは１回あたりの薬物の最高用量であり（オクテチニブの用量を参考にして仮に８０ｍｇとする）、Ｖｏは薬物溶解に必要な体液の体積（約２５０ｍｌ）であり、Ｃｓは薬物の飽和溶解度である。
【００９３】
Ｄｏ≦１の場合は高溶解性とし、Ｄｏ＞１の場合は低溶解性とする。
【００９４】
（ｃ）実験経過及び結果
ＥＧＦＲ阻害剤の遊離塩基を対照とし、濃度とピーク面積について直線回帰分析を行い、０．０２５〜１．５ｍｇ／ｍｌの範囲で、対応する線形方程式Ａ＝１９７７５．０４１１ｃ＋２．４２５６を得、ｒ＝１．００００であった。
【００９５】
水を溶媒として、実施例１〜３及び５〜６で作製されたＥＧＦＲ阻害剤のメタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、リン酸塩、塩酸塩及びクエン酸塩をそれぞれ適量取って飽和溶液を調製した。それぞれ１時間、４時間、２４時間保管した後、サンプリングして分析し、線形方程式により飽和状態時の各試料の濃度を算出して結果を表８に示す。
【００９６】
【表８】
2019530677.tif 000012
【００９７】
人工胃液を溶媒として、実施例１〜６で作製されたＥＧＦＲ阻害剤のメタンスルホン酸塩（結晶形Ａ）、ｐ−トルエンスルホン酸塩（結晶形Ｂ）、リン酸塩（結晶形Ｃ）、リン酸塩（アモルファス）、塩酸塩（結晶形Ｃ）及びクエン酸塩（結晶形Ｅ）をそれぞれ適量取って飽和溶液を調製した。それぞれ１時間、４時間、２４時間保管した後、サンプリングして分析し、線形方程式により飽和状態時の各試料の濃度を算出して結果を表９に示す。
【００９８】
【表９】
2019530677.tif 000013
【００９９】
（ｄ）結論
本発明で作製されたＥＧＦＲ阻害剤のメタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、リン酸塩（結晶形Ｃ）、リン酸塩（アモルファス）塩酸塩及びクエン酸塩という６つの薬学的な塩及びＥＧＦＲ阻害剤の遊離塩基はいずれも、人工胃液での溶解度が水中での溶解度より高く、かつ、いずれも顕著な分解は生じなかった。また、水と人工胃液の両方において、本発明で作製された薬学的な塩の溶解度は遊離塩基の溶解度より遥かに高く、塩の形成により、遊離塩基の溶解度が低いという問題が改善されたと分かった。ＢＣＳ溶解性基準によれば、５つの薬学的な塩は水及び人工胃液でのＤｏ値が１未満であった。中国薬典２０１５年版の凡例における溶解度を参照して分類した結果、ＥＧＦＲ阻害剤のメタンスルホン酸塩、リン酸塩（結晶形Ｃ）、リン酸塩（アモルファス）及びクエン酸塩は、水及び人工胃液での溶解度が高いと分かった。
【実施例９】
【０１００】
結晶形の安定性に関する研究
【０１０１】
実施例１〜６における６つのＥＧＦＲ阻害剤の薬学的な塩を４０℃／７５％ＲＨの条件下で保管することにより、１ヶ月の加速安定性研究を行った。０、１ヶ月末にそれぞれ１回サンプリングし、試料の形状、純度及び結晶形の安定性（ＸＲＰＤパターン）を重点として観察し、結果を表１０に示す。メタンスルホン酸塩結晶形Ａの安定性結果を図１２に示し、ｐ−トルエンスルホン酸塩結晶形Ｂの安定性結果を図１３に示し、リン酸塩結晶形Ｃの安定性結果を図１４に示し、リン酸塩アモルファス粉末の安定性結果を図１５に示し、塩酸塩結晶形Ｄの安定性結果を図１６に示し、クエン酸塩結晶形Ｅの安定性結果を図１７に示す。
【０１０２】
【表１０】
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【０１０３】
実験結果によれば、実験条件下で１ヶ月保管した後、本発明の６つのＥＧＦＲ阻害剤の薬学的な塩はいずれも安定で、変わりがなく、良好な安定性を示した。安定とは、液体クロマトグラフィー、ＸＲＰＤ等の分析手段を用いた結果、分解が発生しておらず、他の結晶形への転移も確認されなかったことをいう。
【０１０４】
上述した吸湿性、溶解性及び安定性の研究結果から、本発明のＥＧＦＲ阻害剤の薬学的な塩及びその特定の結晶形は、優れた物理化学的特性を有し、より医薬開発に適し、生物学的利用能及び有効性などへの要望に応えられる。
【０１０５】
以上の実施例は、本発明の好ましい実施例にすぎず、本発明を限定するものではない。以上の実施例を用いて本発明を詳しく説明したが、上述した各実施例に記載の発明を変更したり、その構成の一部を同等のものに置き換えたりすることが可能であることは、当業者には理解される。本発明の趣旨を逸脱しない範囲内で行われるいずれの変更、同等の変形や改善はすべて、本発明の権利範囲に含まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【国際調査報告】
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