【手続補正書】
【提出日】平成18年12月1日(2006.12.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式(I)：
R- NR1c-(K)k0-(B)b0-(C)c0-NO2       (I)
を有するニトロオキシ誘導体またはそれらの塩；
[式中、
c0 は 0 または 1であり；
b0 は 0 または 1であるが、c0 および b0 は同時に0とはなり得ず;
k0 は 0 または 1であり;
R は慢性疼痛のための鎮痛薬の基であり;
R1c は H または１〜５の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキルであり；
K は (CO) または 次の式：
【化１】
2006509822.tif 000001
（式中、カルボニル基はNR1cに結合しており; Rt およびR't は同一または異なって、 H、C1-C10-アルキル、フェニルまたはベンジル、-COORy（ここで、Ry = H、C1-C10-アルキル、フェニル、ベンジル）である）;
を有する２価の基(1C)であり；
B = -TB-X2-TBI- （ここで、TB = (CO) または X （ここで、 X = O, S, NH））;
但し、
b0 = 1 および k0 = 0 のとき、TB = (CO);
b0 = 1 および k0 = 1で K = (CO) のとき、TB = 上で定義したとおりのX ;
TBI = (CO) または (X)（ここで、Xは上で定義したとおりである）;
c0 = 0のとき、TBI = -O- ;
X2 は、式 Z-TB-X2-TBI-Z'（ここで、Z および Z'は独立して H または OH である）を有するBの対応前駆体のような、２価の架橋基のようなものであり、該前駆体は次の化合物から選択される：
- アミノ酸: L-カルノシン (CI)、 ペニシラミン (CV)、 N-アセチルペニシラミン (CVI)、 システイン (CVII)、 N-アセチルシステイン (CVIII): 
【化２】
2006509822.tif 000002
- ヒドロキシ酸: 没食子酸 (DI)、 フェルラ酸 (DII)、 ゲンチシン酸 (DIII)、 カフェイン酸 (DV)、 ヒドロカフェイン酸 (DVI)、 p-クマル酸 (DVII)、 バニリン酸 (DVIII)、 シリンガ酸 (DXI):
【化３】
2006509822.tif 000003
- 芳香族多価アルコール: ヒドロキノン (EVIII)、 メトキシヒドロキノン (EXI)、ヒドロキシヒドロキノン (EXII)、 コニフェリルアルコール (EXXXII)、 4-ヒドロキシフェネチルアルコール (EXXXIII)、 p-クマリックアルコール (EXXXIV):
【化４】
2006509822.tif 000004
C = -Tc-Y- を有する２価の基（ここで、
Tc = (CO) または 上で定義したとおりのX；
但し、b0 = 0 および k0 = 1のとき:
-K = (1C)のときはTc = (CO)、
-K = (CO)のときはTc = 上で定義したとおりのX；
Y は次の意味の一つを有する
【化５】
2006509822.tif 000005
（式中、
nIX は 0 〜 5 の整数であり;
nIIX は1 〜 5 の整数であり;
RTIX、 RTIX'、 RTIIX、 RTIIX' は同一または異なって、H または直鎖もしくは分枝C1-C4-アルキルであり; 
Y3 は、５または６原子を有する、飽和、不飽和または芳香族の複素環であり、該複素環は１〜３の複素原子を含み、該複素原子は同一または異なって、窒素、酸素または硫黄から選択される）；
または、 Y はアルキレンオキシ基 −R'O−（ここで、R'は直鎖または分枝 C1-C20アルキル、または 5 〜 7 の炭素原子を有するシクロアルキレンであり（ここで、シクロアルキレン環の１以上の炭素原子は複素原子で置換可能であり、該環はR'タイプ（ここで、R'は上で定義したとおりである）の側鎖が存在してもよい））；
または、次の基の一つ：
【化６】
2006509822.tif 000006
（式中、nf' は1 〜 6 の整数である）;
【化７】
2006509822.tif 000007
（式中、R1f = H、CH3 であり、nf'は 1 〜 6 の整数である）；
【化８】
2006509822.tif 000008
（式中、n3 は0 〜 5 の整数であり、 n3' は1 〜 3 の整数である）; 
または
【化９】
2006509822.tif 000009
（式中、n3 および n3' は上記の意味を有する））；
R は次の式 (II)を有する鎮痛薬の基である：
【化１０】
2006509822.tif 000010
式中、
W は炭素または窒素原子であり;
m は0 〜 2 の整数であり;
R0 = H、 -(CH2)n-COORy（ここで、 Ry は上で定義したとおりである）；
n は 0 〜 2 の整数であり;
R1 = H; W = N のとき、R1 は窒素原子上の電子ダブレット（遊離価）であり;
R2 は次の基から選択される:
-ハロゲン原子でまたは -OCH3、-CF3、ニトロから選択される基で任意に置換され
ていてもよいフェニル；
-モノまたはジヒドロキシ-置換ベンジル、好ましくは3,4-ジヒドロキシベンジル；
-アミジノ基：H2N(C=NH)-;
-式 (IIA) の基（ここで、１位と２位、または３位と４位、または４位と５位の炭素
原子間にエチレン性の不飽和が任意に存在していてもよい）：
【化１１】
2006509822.tif 000011
式中、
p、p1、p2 は同一または異なって、0 または 1 の整数であり；
p3 は0 〜 10 の整数であり;
R4 は水素、直鎖または分枝 C1-C6-アルキル、遊離価であり;
R5 は以下の意味を有する:
-水素、
-直鎖または分枝 C1-C6-アルキル、
-C3-C6-シクロアルキル、
-ORA（ここで、 RA は次の意味を有する：
- １以上のハロゲン原子、好ましくはF で任意に置換されていてもよい直
鎖または分枝C1-C6-アルキル、
-ハロゲン原子でまたは次の基 -OCH3、-CF3、ニトロの一つで任意に置換されていてもよいフェニル）；
R6、R6A、R7、R8 は同一または異なって水素、メチルまたは遊離価であり、
但し、式(IIA)基においてC1 とC2 の間にエチレン性の不飽和が存在するとき、R4 およびR5 はC1 と C2 の間に２重結合を形成し得る遊離価であり；不飽和がC3 と C4 の間にあれば、R6 および R7 はC3 と C4 の間に２重結合を形成し得る遊離価であり；不飽和がC4 と C5 の間にあれば、R7 および R8 はC4 と C5 の間に２重結合を形成し得る遊離価であり；
Q は H、OH、ORB（ここで、RB はベンジル、１以上のハロゲン原子、好ましくはF で任意に置換されていてもよい直鎖または分枝C1-C6-アルキル、ハロゲン原子でまたは次の基：-OCH3、-CF3、ニトロの一つで任意に置換されていてもよいフェニル）； または、 Q は次の意味の一つを有する：
- 直鎖または分枝 C1-C6-アルキル、
- C3-C6-シクロアルキル、
- グアニジノ (H2NC(=NH)NH-)、
- チオグアニジノ (H2NC(=S)NH-);
式(II) において、R2 は R1 および W = C と一緒になって C4-C10 飽和または不飽和の環を形成する］。
【請求項２】
式(III)のY3 が次の基から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【化１２】
2006509822.tif 000012
【請求項３】
式(I)において、
c0 は 1であり;
b0 は 0 または 1であり;
k0 は 0 または 1であり;
R1c = H;
K は (CO) または 請求項１で定義された２価の基 (1C) であり; 
B = -TB-X2-TBI- （ここで、TB = (CO) または X  （ここで、X = O、S、NH））;
但し、
b0 = 1 および k0 = 0のとき、TB = (CO);
b0 = 1 および k0 = 1で K = (CO)のとき、TB = 上で定義したとおりのX;
TBI = (CO) または (X)（ここで、X は上で定義したとおりである）;
c0 = 0のとき、TBI = -O-;
Bの前駆体は N-アセチルシステインまたはフェルラ酸である; 
C = 式 -Tc-Y- を有する２価の基（ここで、
Tc = (CO) または 上で定義したとおりのX;
但し、b0 =0 および k0 = 1のとき:
-K = (1C)のときはTc = (CO)、
-K = (CO)のときはTc = 上で定義したとおりのX；
Y は以下の意味の一つを有する：
【化１３】
2006509822.tif 000013
（式中、
nIX およびnIIXは１であり;
RTIX、 RTIX'、 RTIIX、 RTIIX' は水素であり;
Y3 は次の２価の基から選択される）：
【化１４】
2006509822.tif 000014
または、 Y はアルキレンオキシ基 −R'O−（ここで、R'は直鎖または分枝 C2-C6アルキルである）；
または
【化１５】
2006509822.tif 000015
（式中、R1f = H、CH3 およびnf'は 1 〜 4 の整数である）；
【化１６】
2006509822.tif 000016
（式中、n3 は0 〜 3 の整数であり、 n3' は1 〜 3 の整数である）；
R は次の式 (II)を有する鎮痛薬の基である：
【化１７】
2006509822.tif 000017
（式中、
W は炭素原子であり;
m は0 または1であり;
R0 = Hまたは -(CH2)n-COOH（ここで、n は 0 〜 2 の整数である）；
R1 = H; 
R2 は次の基から選択される:
-3,4-ジヒドロキシベンジル；または
-請求項１で定義された式 (IIA) の基（ここで、
p およびp1 は0 または 1 であり；
p2 および p3 は0 であり;
R4 および R5 は水素、直鎖もしくは分枝 C1-C6-アルキルまたは遊離価であり;
R6 およびR6A は水素であり；
但し、式(IIA)基においてC1 とC2 の間にエチレン性の不飽和が存在するとき、R4 およびR5 はC1 と C2 の間に２重結合を形成し得る遊離価であり；
Q は H、CH3 または
- グアニジノ (H2NC(=NH)NH-)、または
- チオグアニジノ (H2NC(=S)NH-)）;
式(II) において、R2 は R1 および W と一緒になってC6飽和環を形成する
ことを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式(II)において、W = C、m = 1 そして R0 = -(CH2)n-COORy（ここで、n = 1 および Ry = H）; R2 および R1 は上で定義した W と一緒になってシクロヘキサン環を形成するとき、式R-NH2 を有するR の医薬前駆体はガバペンチンとして知られている；
式(II)において、W = C、m = 0、そして R0 がn = 0でガバペンチンについて定義されたとおりで; R1 = H; R2 は式(IIA)の基（ここで、p = p1 = 1、p2 = p3 = 0、R4 = R5 = R6 = R6A = H、Q = H ）のとき、式R-NH2 を有するR の医薬前駆体はノルバリンとして知られている；
式(II)において、W = C、m = 0、そして R0 がn = 0でガバペンチンについて定義されたとおりで; R1 = H; R2 は式(IIA)の基（ここで、p = p1 = 1、p2 = p3 = 0、R4 = R5 = R6 = R6A = H、Q がグアニジノ基である）のとき、式R-NH2 を有するR の医薬前駆体はアルギニンとして知られている；
式(II)において、W = C、m = 0、そして R0 がn = 0でガバペンチンについて定義されたとおりで; R1 = H; R2 は式(IIA)の基（ここで、p = p1 = 1、p2 = p3 = 0、R4 = R5 = R6 = R6A = H、Q がチオグアニジノ基である）のとき、式R-NH2 を有するR の医薬前駆体はチオシトルリンとして知られている；
式(II)において、W = C、m = 1、そして R0 がn = 1でガバペンチンについて定義されたとおりで; R1 = H; R2 は式(IIA)の基（ここで、p = p1 = p2 = p3 = 0、R4 = H、R5 = Q = CH3）のとき、式R-NH2 を有するR の医薬前駆体はプレガバリンとして知られている；
式(II)において、W = C であって(S)立体配置を有し、m = 1、そしてR0 がn = 1でガバペンチンについて定義されたとおりで; R1 = H; R2 は式(IIA)の基（ここで、p = p1 = p2 = p3 = 0、R4 = H、R5 = Q = CH3）のとき、式R-NH2 を有するR の医薬前駆体は(S)3-イソブチルGABAとして知られている；
式(II)において、W = C であって(S)立体配置を有し、m = 0; R0 = R1 = H; R2 は式(IIA) の基（ここで、p = p1 = 1、p2 = p3 = 0、R4 = R5 = R6 = R6A = H、Q はグアニジノ基である）のとき、式R-NH2 を有するR の医薬前駆体はアグマチンとして知られている；
式(II)において、W = C、m = 0、そして R0 がn = 2でガバペンチンについて定義されたとおりで; R1 = H; R2 は式(IIA)の基（ここで、p = p1 = p2 = p3 = 0、R4 およびR5 が遊離価でC1 と C2 の間にエチレン性の不飽和があり、Q = H）のとき、式R-NH2 を有するR の医薬前駆体はビガバトリンとして知られている；
式(II)において、W = C、m = 0 ; R0 がn = 0でガバペンチンについて定義されたとおりで; R1 = H; R2 が3,4-ジヒドロキシベンジル基であるとき、式R-NH2 を有するR の医薬前駆体は2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパン酸 (dopa)として知られている、
請求項１〜３のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項５】
式(I)におけるRの医薬前駆体が、ラモトリジン、トピラメート、ゾニサミド、カルバマゼピン、フェルバメート、アミネプチン、アモキサピン、デメキシプチリン、デシプラミン、ノルトリプチリン、チアネプチンから選択される、請求項１〜３のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項６】
次のものから選択される請求項１、３および４のいずれか一つに記載の化合物：
1-[4-(ニトロオキシメチル)ベンゾイルアミノメチル]-シクロヘキサン酢酸 (XVA)、
【化１８】
2006509822.tif 000018
1-[3-(ニトロオキシメチル)ベンゾイルアミノメチル]-シクロヘキサン酢酸 (XVIA)、
【化１９】
2006509822.tif 000019
1-[2-(ニトロオキシメチル)ベンゾイルアミノメチル]-シクロヘキサン酢酸 (XVIIA)、
【化２０】
2006509822.tif 000020
1-(4-ニトロオキシブタノイルアミノメチル)-シクロヘキサン酢酸 (XVIIIA)、
【化２１】
2006509822.tif 000021
1-(ニトロオキシメトキシカルボニルアミノメチル)-シクロヘキサン酢酸 (XIXA)、
【化２２】
2006509822.tif 000022
1-[[4-(ニトロオキシメチル)ベンゾイルオキシ]メトキシカルボニルアミノメチル]-シクロヘキサン酢酸 (XXA)、
【化２３】
2006509822.tif 000023
1-[[3-(ニトロオキシメチル)ベンゾイルオキシ]メトキシカルボニルアミノメチル]-シクロヘキサン酢酸 (XXIA)、
【化２４】
2006509822.tif 000024
1-[[2-(ニトロオキシメチル)ベンゾイルオキシ]メトキシカルボニルアミノメチル]-シクロヘキサン酢酸 (XXIIA)、
【化２５】
2006509822.tif 000025
1-[3-(ニトロオキシメチル)フェノキシカルボニルアミノメチル]-シクロヘキサン酢酸 (XXIIIA)、
【化２６】
2006509822.tif 000026
[2-メトキシ-4-[(1E)-3-[4-(ニトロオキシブトキシ)]-3-オキサ-1-プロペニルフェノキシ]-カルボニルアミノメチル]-シクロヘキサン酢酸 (XXIVA)、
【化２７】
2006509822.tif 000027
3-(S)-[4-(ニトロオキシメチル)ベンゾイルアミノメチル]-5-メチル-ヘキサン酸 (XXVA)、
【化２８】
2006509822.tif 000028
3-(S)-[3-(ニトロオキシメチル)ベンゾイルアミノメチル]-5-メチル-ヘキサン酸 (XXVIA)、
【化２９】
2006509822.tif 000029
3(S)-[2-(ニトロオキシメチル)ベンゾイルアミノメチル]-5-メチル-ヘキサン酸 (XXVIIA)、
【化３０】
2006509822.tif 000030
3(S)-[4-(ニトロオキシブタノイル)アミノメチル]-5-メチル-ヘキサン酸 (XXVIIIA)、
【化３１】
2006509822.tif 000031
3(S)-[4-(ニトロオキシメトキシカルボニル)アミノメチル]-5-メチル-ヘキサン酸 (XXIXA)、
【化３２】
2006509822.tif 000032
3(S)-[[2-(ニトロオキシメチル)ベンゾイルオキシ]メトキシカルボニルアミノメチル]-5-メチル-ヘキサン酸 (XXXA)、
【化３３】
2006509822.tif 000033
3(S)-[[3-(ニトロオキメチル)ベンゾイルオキシ]メトキシカルボニルアミノメチル]-5-メチル-ヘキサン酸 (XXXIA)、
【化３４】
2006509822.tif 000034
3(S)-[4-(ニトロオキシメチル)ベンゾイルオキシ]メトキシカルボニルアミノメチル]-5-メチル-ヘキサン酸 (XXXIIA),
【化３５】
2006509822.tif 000035
3(S)-[(3-ニトロオキシメチル)フェノキシカルボニルアミノメチル]-5-メチル-ヘキサン酸 (XXXIIIA)、
【化３６】
2006509822.tif 000036
3(S)-[2-メトキシ-4-[(1E)-3-[4-(ニトロオキシブトキシ)]-3-オキサ-1-プロペニルフェノキシ]カルボニルアミノメチル]-5-メチル-ヘキサン酸 (XXXIVA)、
【化３７】
2006509822.tif 000037
1-[4-(ニトロオキシブチルオキシカルボニル)アミノメチル]-シクロヘキサン酢酸 (XXXVA)。
【化３８】
2006509822.tif 000038
【請求項７】
NO-供与化合物との組合わせにある、請求項１〜６のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項８】
NO-供与化合物が、次の医薬：アスピリン、サリチル酸、イブプロフェン、パラセタモール、ナプロキセン、ジクロフェナクおよびフルルビプロフェンの分子基中に含まれる、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
活性成分として請求項１〜８のいずれか一つに記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１０】
医薬として使用される、請求項１〜８のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１１】
慢性疼痛の治療および予防のための、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
慢性疼痛が神経障害性疼痛である、請求項１１に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
K は (CO) または 次の式：
【化１】
2006509822.tif 000039
（式中、カルボニル基はNR1cに結合しており; Rt および R't は同一または異なって、 H、C1-C10-アルキル、フェニルまたはベンジル、-COORy（ここで、Ry = H、C1-C10-アルキル、フェニル、ベンジル）である）; 
を有する２価の基(1C)であり；
B = -TB-X2-TBI- （ここで、TB = (CO) または X （ここで、 X = O, S, NH））;
但し、
b0 = 1 および k0 = 0 のとき、TB = (CO);
b0 = 1 および k0 = 1で、 K = (CO) のとき、TB = 上で定義したとおりのX;
TBI = (CO) または (X)（ここで、Xは上で定義したとおりである）;
c0 = 0のとき、TBI = -O- であり;
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
（式中、
nIX は 0 〜 5 の整数であり;
nIIX は1 〜 5 の整数であり;
RTIX、 RTIX'、 RTIIX、 RTIIX' は同一または異なって、H または直鎖もしくは分枝C1-C4-アルキル; 好ましくは RTIX、 RTIX'、 RTIIX、 RTIIX' は Hであり;
Y3 は、５または６原子を有する、飽和、不飽和または芳香族の複素環であり、該複素環は１〜３、好ましくは１または２の複素原子を含み、該複素原子は同一または異なって、窒素、酸素または硫黄から選択される）；
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
または、 Y はアルキレンオキシ基 −R'O−（ここで、R' は直鎖または分枝 C1-C20アルキル、好ましくは2 〜 6 の炭素原子を有するもの、または5 〜 7 の炭素原子を有するシクロアルキレンであり（ここで、シクロアルキレン環の１以上の炭素原子は複素原子で置換可能であり、該環はR'タイプ（ここで、R'は上で定義したとおりである）の側鎖が存在してもよい））；
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２８】
R6、R6A、R7、R8 は同一または異なって水素、メチルまたは遊離価であり、
但し、式(IIA)基においてC1 とC2 の間にエチレン性の不飽和が存在するとき、R4 およびR5 はC1 と C2 の間に２重結合を形成し得る遊離価であり；不飽和がC3 と C4 の間にあれば、R6 および R7 はC3 と C4 の間に２重結合を形成し得る遊離価であり；不飽和がC4と C5 の間にあれば、R7 および R8 はC4 と C5 の間に２重結合を形成し得る遊離価であり；
-Q は H、OH、ORB（ここで、RB はベンジル、１以上のハロゲン原子、好ましくはF で任意に置換されていてもよい直鎖または分枝C1-C6-アルキル、ハロゲン原子でまたは次の基 -OCH3、-CF3、ニトロの一つで任意に置換されていてもよいフェニル）；
または、Q は次の意味の一つを有する：
- 直鎖または分枝 C1-C6-アルキル、
- C3-C6-シクロアルキル、
- グアニジノ (H2NC(=NH)NH-)、
- チオグアニジノ (H2NC(=S)NH-);
式(II) において、R2 は R1 および W = C と一緒になって C4-C10 飽和または不飽和の環、好ましくはC6飽和環を形成する。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４２】
式(III)で定義されたY 前駆体（ここで、酸素の遊離価は水素で飽和され、末端炭素原子の遊離価はカルボキシまたはヒドロキシ基で飽和されている）は、市場で入手可能な製品であるか、または周知の方法により得ることができる。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６９】
例えば、本発明の医薬が、糖尿病性神経障害疼痛の治療のために、糖尿病患者に投与されるとき、該化合物が神経障害を緩和するばかりでなく、糖尿病により誘発される合併症、例えば血管および／または腎臓臓器における合併症を抑えることが分かった。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８１】
好ましいNO-供与化合物は、分子中に次の基：アスピリン、サリチル酸、イブプロフェン、パラセタモール、ナプロキセン、ジクロフェナック、フルルビプロフェンを含むものである。これらの好ましい化合物は、特許出願WO 95/20641、WO 97/16405、WO 95/09831、WO 01/12584中に記載されたようにして合成される。
本発明の化合物は、以下に記載した合成方法に従って得られる。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９２】
1c.上記の方法 (b0 = 0)により得られたアミドとカルバメートからのニトロオキシ誘導体の製造
上記の反応で得られる化合物が、式R-NR1c-CO-Y1-Hal (2A) または R-NR1c-CO-O-Y1-Hal (2C) を有するとき、対応するニトロオキシ誘導体は、次のスキームに従って、アセトニトリル、テトラヒドロフランのような有機溶媒中、20°〜 100°Cの温度で、(2A) または(2C)をAgNO3 と反応させて製造された。
【化３９】
2006509822.tif 000040
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９３】
上記の反応で得られる化合物が、式R-NR1c-CO-Y1-OH (2B)を有するとき、例えばPBr3、PCl5、SOCl2、PPh3 + I2 を用いて、ヒドロキシ基を室温でハロゲン化反応に付し、次いでそれを上記の条件下に、アセトニトリル、テトラヒドロフランのような有機溶媒中、AgNO3 と反応させた。式R-NR1c-CO-Y1-ONO2 を有するニトロオキシ誘導体が得られた。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９６】
2a. ハロゲン-置換アミドを製造するために、医薬のアミン官能基を、式P-X2- COHal（ここで、X2 および Halは上で定義されたとおりであり、P = HX（ここで、X は上で定義されたとおりである）、または例えば対応するtert-ブチルエステルで保護されたカルボキシ基である）のアシルハライドと、N-ヒドロキシスクシンイミド (SIMD-N-OH)から得られたN-ヒドロキシスクシンイミドエステルとを、当分野で公知の方法に従って、例えば室温で、ハロゲン化溶媒中、塩基の存在下に反応させて、式R-NR1c-CO-X2-Pを得た。そして、P = HXのとき、それを式Hal-Y1-CO-Hal（ここで、Hal および Y1 は上で定義したとおりである）の化合物と反応させた。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２２】
損傷の14日後に試験を行った。全化合物について、急性の抗侵害受容効果の試験を行った。試験前に医薬を腹腔内(i.p.)に1回注射した後の60分間に、急性の効果を測定した。
ラットの各群に、ガバペンチン30 mg/kg (175 μmoles/kg)、もしくは等モル量のNO-ガバペンチン(175 μmoles/kg)、または同じ量の媒体（対照群）を投与した。生理食塩水: DMSO: ひまし油 (68:8:24)を含む媒体に医薬を溶解 (20 mg/mL) した。
その結果が、表3 に示されており、NO-ガバペンチンがガバペンチンより効果のあったことを示している。