(57)【要約】  本明細書では、とりわけ、がんを治療するのに有用な白金系化合物を開示する。
2019501878.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式、
【化１】
2019501878.tif 000126
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、Ｒ１は独立して、水素、ハロゲン、−ＣＹ１３、−ＣＮ、−ＳＲ９、−ＯＳＯ２Ｒ８、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２ＮＨ２、−ＯＮＲ６Ｒ７、−ＮＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ９、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、または、置換または非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ２は独立して、ハロゲン、−ＣＹ２３、−ＣＮ、−ＳＯｑＲ１０、−ＳＯｕＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ（Ｏ）ｍ、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１０、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、または、置換または非置換ヘテロアリールであり、
２個の隣接したＲ２置換基は、任意選択的に結合して、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、または、置換または非置換ヘテロアリールを形成してもよく、
Ｒ３は、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＨであり、
Ｒ４、Ｒ５及びＲ３２は独立して、ハロゲン、
【化２】
2019501878.tif 000127
−Ｎ３、−ＳＣＮまたは−ＣＮであり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、または、置換または非置換ヘテロアリールであり、
ｚは、０〜４の整数であり、
ｕは独立して、１〜２の整数であり、
ｍは独立して、１〜２の整数であり、
ｑは独立して、０〜４の整数であり、
Ｙ１及びＹ２は独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆである、
前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式中、Ｒ１は、置換または非置換ヘテロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式中、Ｒ１は、置換または非置換２〜１０員環ヘテロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式中、Ｒ１は、置換または非置換４〜８員環ヘテロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式中、Ｒ１は、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、または、非置換ヘテロアリールで置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式、
【化３】
2019501878.tif 000128
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
式中、Ｒ３は、−ＣＨ３またはＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
式中、Ｒ４、Ｒ５及びＲ３２は独立して、ハロゲンまたは
【化４】
2019501878.tif 000129
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
式中、Ｒ４、Ｒ５及びＲ３２は独立して、Ｃｌである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
式中、Ｒ４、Ｒ５及びＲ３２は独立して、
【化５】
2019501878.tif 000130
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
式中、Ｒ４及びＲ５は、ハロゲンであり、Ｒ３２は、
【化６】
2019501878.tif 000131
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
式中、ｚは０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
式、
【化７】
2019501878.tif 000132
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
式、
【化８】
2019501878.tif 000133
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
薬学的に許容される添加剤、及び、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項１６】
このような治療を必要とする患者のがんを治療するための方法であって、前記方法は、治療有効量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。
【請求項１７】
前記がんは、膠芽腫、腎臓がん、神経芽細胞腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、結腸直腸がん、肝臓がん、腎臓がん、腎細胞癌、膀胱がん、肺がん、非小細胞肺がん、卵巣がん、子宮がん、頸部がん、精巣がん、肛門がん、胆管がん、胆道がん、胃腸カルチノイド腫瘍、食道がん、胆嚢がん、虫垂がん、小腸がん、胃がん、膀胱がん、泌尿生殖器がん、子宮内膜がん、頭頸部がん、鼻咽頭がん、頭頸部扁平上皮細胞癌、中皮腫、リンパ腫、白血病、乳がんまたは前立腺がんである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記がんは、骨肉腫、神経芽細胞腫または横紋筋肉腫である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記がんは、乳がん、中枢神経系がん、結腸がん、白血病、黒色腫、非小細胞肺がん、卵巣がん、前立腺がんまたは腎臓がんである、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
前記がんは膠芽腫である、請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
前記患者は、葉酸トランスポータータンパク質、葉酸トランスポーター、または、有機アニオントランスポーターを発現するがん細胞を有する、請求項１６に記載の方法。
【請求項２２】
前記患者由来の試料内における、葉酸トランスポーターの濃度を測定するための方法を更に含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項２３】
前記試料はがん細胞を含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＤＮＡと結合する、請求項１６に記載の方法。
【請求項２５】
前記患者は、葉酸経路に関与する遺伝子を発現するがん細胞を有する、請求項１６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１５年１１月２５日出願の米国仮出願番号６２／２５９，８４２の利益を主張するものであり、その全体は、あらゆる目的において参照として本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
白金含有化合物は、様々な固形がんを単独でまたはその他薬剤と組み合わせて治療するために用いられる化学療法剤の主要なクラスを形成する。白金化合物は、ＤＮＡと結合してＤＮＡ複製を阻害し得る。これらの化合物は、がん細胞の殺傷において有効ではあるが、特異性を欠き正常な健常細胞を殺傷するため、治療量であったとしても患者に重度の毒性をもたらす。新規白金化合物の開発における主な目的は、腫瘍を選択的に標的とし健常細胞を避けることである。この目的のため、腫瘍内への白金の進入を促進させる一方で、がん細胞と比較して流入トランスポーターがより低レベルで発現する健常組織を避けることが大いに望まれている。更に、腫瘍細胞へと必須栄養素を届けるトランスポーターを標的とすることもまた大いに望まれ得る。腫瘍を殺傷するための複数の機構を有する最終構築分子もまた望まれ得る。葉酸は腫瘍細胞にとって不可欠であるため、葉酸を腫瘍細胞内へと届けるトランスポーターは、がん細胞増殖において重要となり得る。これらトランスポーターのうちの１種または複数種と相互作用する白金化合物を設計することによって、葉酸取り込み用のこれらトランスポーターを発現する腫瘍細胞の標的化が可能となり得る。これらリガンドが、ＤＮＡと複合体を形成してＤＮＡ複製を阻害し得る白金、及び、葉酸トランスポーター（細胞増殖に不可欠）などの葉酸経路においてタンパク質と相互作用し得る葉酸拮抗薬を含有しているため、これらリガンドは非常に効果的となり得る。葉酸拮抗薬部分が直接これらタンパク質を阻害することも可能であり、または、白金をタンパク質と接触させて白金付加物を形成させることも可能である。本明細書では、とりわけ、当該技術分野におけるこれら及びその他の課題に対する解決策を開示する。
［課題を解決するための手段］
【０００３】
一態様では、式、
【化１】
2019501878.tif 000003
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００４】
Ｒ１は独立して、水素、ハロゲン、−ＣＹ１３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＹ１３、−ＯＣＨＹ１２、−ＯＣＦ３、−ＳＲ９、−ＯＳＯ２Ｒ８、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２ＮＨ２、−ＯＮＲ６Ｒ７、−ＮＨ２Ｃ＝（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ９、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、または、置換または非置換ヘテロアリールである。Ｒ２は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＹ２３、−ＯＣＨＹ２２、−ＯＣＦ３、−ＣＹ２３、−ＳＯｑＲ１０、−ＳＯｕＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ（Ｏ）ｍ、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１０、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、または、置換または非置換ヘテロアリールである。２個の隣接したＲ２置換基は、任意選択的に結合して、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、または、置換または非置換ヘテロアリールを形成してもよい。Ｒ３は、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＨである。Ｒ４、Ｒ５及びＲ３２は独立して、ハロゲン、
【化２】
2019501878.tif 000004
−ＯＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨ３、−ＯＨ、チオ硫酸、非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ３、−ＳＣＮまたは−ＣＮである。Ｒ４及びＲ５は、任意選択的に結合して、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、または、置換または非置換ヘテロアリールを形成してもよい。Ｒ４及びＲ３２は、任意選択的に結合して、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、または、置換または非置換ヘテロアリールを形成してもよい。Ｒ５及びＲ３２は、任意選択的に結合して、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、または、置換または非置換ヘテロアリールを形成してもよい。Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は独立して、水素、ハロゲン、−ＣＹ３３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＹ３３、−ＯＣＨＹ３２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、または、置換または非置換ヘテロアリールである。同一の窒素原子に結合したＲ６置換基及びＲ７置換基は、任意選択的に結合して、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、または、置換または非置換ヘテロアリールを形成してもよく、同一の窒素原子に結合したＲ１１置換基及びＲ１２置換基は、任意選択的に結合して、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、または、置換または非置換ヘテロアリールを形成してもよい。記号ｚは、０〜４の整数である。記号ｕは独立して、１〜２の整数である。記号ｍは独立して、１〜２の整数である。記号ｑは独立して、０〜４の整数である。記号Ｙ１及びＹ２は独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆである。
【０００５】
第２の態様では、本明細書に記載の薬学的に許容される添加剤及び化合物、または、本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物を提供する。
【０００６】
一態様では、このような治療を必要とする患者のがんを治療するための方法を提供し、方法は、治療有効量の本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
【０００７】
更なる態様では、このような治療を必要とする患者のがんを治療するための方法を提供し、患者は、葉酸トランスポータータンパク質またはｍＲＮＡを発現するがん細胞を有し、方法は、治療有効量の本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
【０００８】
一態様では、このような治療を必要とする患者のがんを治療するための方法を提供し、患者は、有機アニオントランスポータータンパク質またはｍＲＮＡを発現するがん細胞を有し、方法は、治療有効量の本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
【０００９】
一態様では、細胞内におけるＤＮＡ複製を阻害する（例えば、ＤＮＡの架橋を生じさせることによる）ための方法を提供し、細胞は、葉酸トランスポータータンパク質またはｍＲＮＡを発現し、方法は、細胞を、有効量の本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む。
【００１０】
一態様では、細胞内におけるＤＮＡ複製を阻害する（例えば、ＤＮＡの架橋を生じさせることによる）ための方法を提供し、細胞は、有機アニオントランスポータータンパク質またはｍＲＮＡを発現し、方法は、細胞を、有効量の本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む。
【００１１】
更なる態様では、細胞内における細胞死を誘導するための方法を提供し、細胞は、葉酸トランスポータータンパク質またはｍＲＮＡを発現し、方法は、細胞を、有効量の本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む。
【００１２】
更なる態様では、細胞内における細胞死を誘導するための方法を提供し、細胞は、有機アニオントランスポータータンパク質またはｍＲＮＡを発現し、方法は、細胞を、有効量の本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む。
【００１３】
更なる態様では、細胞内における細胞死を誘導するための方法を提供し、細胞は、葉酸経路においてタンパク質を発現し、方法は、細胞を、有効量の本明細書に記載の化合物と接触させることを含む。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】提案したＳＭ−６９の化学構造（Ｒ３  ＝  ＣＨ３）、白金−メトトレキサート複合体、［Ｐｔ（ＤＭＳＯ）メトトレキサート（Ｃｌ）］は、全ての立体異性体を包含するとみなされる。この構造は、白金錯体の脱離基上に、１個のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）配位子及び１個の塩素配位子を含む。メトトレキサートは、非脱離基の配位子である。ＳＭ−７０（ＡＴ−７０）の合成についても同様ではあるが、メトトレキサートの代わりにアミノプテリンを用いたため、Ｒ３  ＝  Ｈである。メトトレキサート溶液にＤＭＳＯを加えない合成もまた行った。この合成の結果、生成物の構造は、配位子としてのＤＭＳＯを有さず、代わりに、白金錯体の脱離基上に２個の塩素配位子を有する。この生成物を、ＳＭ−６９Ｂ（図１Ｂの式中、Ｒ３はＣＨ３）またはＳＭ−７０Ｂ（図１Ｂの式中、Ｒ３はＨ）と呼ぶ。
【図２Ａ】ＳＭ−６９（ＡＴ−６９）の細胞傷害性を減弱させるフォリン酸（１０００μＭ）の効果を示す図である。
【図２Ｂ】ｓｉＲＮＡによるノックダウンの７２時間後における、ＨＥＫ２９３Ｔの増殖率（陰性対照、ＤＨＦＲ及びＳＬＣ１９Ａ１）を示す図である。ＳＬＣ１９Ａ１の発現レベルを抑制することにより、ＳＭ−６９（ＡＴ−６９）の細胞傷害性が抑制される（三角）。ＤＨＦＲ（四角）（葉酸経路中のタンパク質）の発現レベルを抑制することにより、ＳＭ−６９の細胞傷害性が亢進する。ＤＨＦＲを阻害するＳＭ−６９の力価はメトトレキサートと比較してはるかに弱いが、この結果はメトトレキサートと類似している。
【図３Ａ】ＩＣＰ質量分析計を用いて測定した、ゲノムＤＮＡに結合したシスプラチン及びＳＭ−６９（ＡＴ−６９）白金含有量を示す図である。メトトレキサート及び生理食塩水で治療したＨＥＫ２９３細胞は、シスプラチン及びＳＭ−６９（ＡＴ−６９）と比較して、ゲノムＤＮＡへの強い強度（結合）を示さなかった。
【図３Ｂ】ゲノムＤＮＡに結合したＳＭ−６９の白金含有量を示す図である。用量が多いほど、ＤＮＡに結合したＳＭ−６９の含有量が高い。
【図４Ａ】ＳＭ−６９（ＡＴ−６９）、ＳＭ−７０（ＡＴ−７０）及びシスプラチンの尾静脈注射後における血漿中の総白金濃度を示す図である。
【図４Ｂ】ＳＭ−６９（ＡＴ−６９）、ＳＭ−７０（ＡＴ−７０）及びシスプラチンの尾静脈注射後における血漿中の総白金濃度を示す図である。ＳＭ−６９  ５ｍｇ／ｋｇ（５ｍｐｋ）、及び、シスプラチン  ２ｍｇ／ｋｇ（２ｍｐｋ）は、等用量の総白金を含んでいる。等モル用量のＳＭ−６９（５ｍｐｋ）及びシスプラチン（２ｍｐｋ）において、ＳＭ−６９は、より高い血漿中総白金濃度を示している。
【図５−１】２４時間時点における単回投与の組織蓄積を示すヒストグラムである。図５Ａは、Ｐｔ濃度（ｎｍｏｌ／ｍｇ  組織）である。それぞれのヒストグラム群における試験濃度を、２．５ｍｐｋのＡＴ−６９（細かいチェック柄）、５ｍｐｋのＡＴ−６９（粗いチェック柄）、及び、２ｍｐｋのシスプラチン（水平なストライプ柄）とした。ビンは順に（左から右に）、肝臓、腎臓、骨髄、そして脳である。図５Ｂは、Ｐｔ分布（組織／血漿）である。それぞれのヒストグラム群における試験濃度を、２．５ｍｐｋのＡＴ−６９（細かいチェック柄）、５ｍｐｋのＡＴ−６９（粗いチェック柄）、及び、２ｍｐｋのシスプラチン（水平なストライプ柄）とした。ビンは順に（左から右に）、肝臓、腎臓、骨髄、そして脳である。図５Ｃは、Ｐｔ濃度（ｎｍｏｌ／ｍｇ  組織）である。それぞれのヒストグラム群における試験濃度を、２．５ｍｐｋのＡＴ−７０（細かいチェック柄）、５ｍｐｋのＡＴ−７０（粗いチェック柄）、及び、２ｍｐｋのシスプラチン（水平なストライプ柄）とした。ビンは順に（左から右に）、肝臓、腎臓、そして骨髄である。図５Ｄは、Ｐｔ分布（組織／血漿）である。それぞれのヒストグラム群における試験濃度を、２．５ｍｐｋのＡＴ−７０（細かいチェック柄）、５ｍｐｋのＡＴ−７０（粗いチェック柄）、及び、２ｍｐｋのシスプラチン（水平なストライプ柄）とした。ビンは順に（左から右に）、肝臓、腎臓、そして骨髄である。
【図５−２】２４時間時点における単回投与の組織蓄積を示すヒストグラムである。図５Ａは、Ｐｔ濃度（ｎｍｏｌ／ｍｇ  組織）である。それぞれのヒストグラム群における試験濃度を、２．５ｍｐｋのＡＴ−６９（細かいチェック柄）、５ｍｐｋのＡＴ−６９（粗いチェック柄）、及び、２ｍｐｋのシスプラチン（水平なストライプ柄）とした。ビンは順に（左から右に）、肝臓、腎臓、骨髄、そして脳である。図５Ｂは、Ｐｔ分布（組織／血漿）である。それぞれのヒストグラム群における試験濃度を、２．５ｍｐｋのＡＴ−６９（細かいチェック柄）、５ｍｐｋのＡＴ−６９（粗いチェック柄）、及び、２ｍｐｋのシスプラチン（水平なストライプ柄）とした。ビンは順に（左から右に）、肝臓、腎臓、骨髄、そして脳である。図５Ｃは、Ｐｔ濃度（ｎｍｏｌ／ｍｇ  組織）である。それぞれのヒストグラム群における試験濃度を、２．５ｍｐｋのＡＴ−７０（細かいチェック柄）、５ｍｐｋのＡＴ−７０（粗いチェック柄）、及び、２ｍｐｋのシスプラチン（水平なストライプ柄）とした。ビンは順に（左から右に）、肝臓、腎臓、そして骨髄である。図５Ｄは、Ｐｔ分布（組織／血漿）である。それぞれのヒストグラム群における試験濃度を、２．５ｍｐｋのＡＴ−７０（細かいチェック柄）、５ｍｐｋのＡＴ−７０（粗いチェック柄）、及び、２ｍｐｋのシスプラチン（水平なストライプ柄）とした。ビンは順に（左から右に）、肝臓、腎臓、そして骨髄である。
【図５−３】２４時間時点における単回投与の組織蓄積を示すヒストグラムである。図５Ａは、Ｐｔ濃度（ｎｍｏｌ／ｍｇ  組織）である。それぞれのヒストグラム群における試験濃度を、２．５ｍｐｋのＡＴ−６９（細かいチェック柄）、５ｍｐｋのＡＴ−６９（粗いチェック柄）、及び、２ｍｐｋのシスプラチン（水平なストライプ柄）とした。ビンは順に（左から右に）、肝臓、腎臓、骨髄、そして脳である。図５Ｂは、Ｐｔ分布（組織／血漿）である。それぞれのヒストグラム群における試験濃度を、２．５ｍｐｋのＡＴ−６９（細かいチェック柄）、５ｍｐｋのＡＴ−６９（粗いチェック柄）、及び、２ｍｐｋのシスプラチン（水平なストライプ柄）とした。ビンは順に（左から右に）、肝臓、腎臓、骨髄、そして脳である。図５Ｃは、Ｐｔ濃度（ｎｍｏｌ／ｍｇ  組織）である。それぞれのヒストグラム群における試験濃度を、２．５ｍｐｋのＡＴ−７０（細かいチェック柄）、５ｍｐｋのＡＴ−７０（粗いチェック柄）、及び、２ｍｐｋのシスプラチン（水平なストライプ柄）とした。ビンは順に（左から右に）、肝臓、腎臓、そして骨髄である。図５Ｄは、Ｐｔ分布（組織／血漿）である。それぞれのヒストグラム群における試験濃度を、２．５ｍｐｋのＡＴ−７０（細かいチェック柄）、５ｍｐｋのＡＴ−７０（粗いチェック柄）、及び、２ｍｐｋのシスプラチン（水平なストライプ柄）とした。ビンは順に（左から右に）、肝臓、腎臓、そして骨髄である。
【図６】４週間にわたる週に１回の白金化合物を用いた治療後における、０日目を基準とした体重変化を示す図である。シスプラチン（５ｍｐｋ）、ＳＭ−６９（５ｍｐｋ及び７．５ｍｐｋ）、及び、ＡＴ−７０（７．５ｍｐｋ）を用いた治療後に、有意な体重低下（約３０％の低下）が認められた。
【図７】図７Ａは、異なる用量の白金剤を用いて４週間の治療を行った後のマウスにおける、血液尿素窒素（ＢＵＮ）濃度を示す図である。５ｍｇ／ｋｇのシスプラチンで治療したマウスでは、その他の群と比較してＢＵＮに有意な上昇が認められた。図７Ｂは、異なる用量の白金剤を用いて４週間の治療を行った後のマウスにおける、血清クレアチニン濃度を示す図である。５ｍｇ／ｋｇのシスプラチンで治療したマウスでは、その他の群と比較してクレアチニン濃度に有意な上昇が認められた。
【図８】生理食塩水、シスプラチン、ＳＭ−６９（ＡＴ−６９）及びＳＭ−７０（ＡＴ−７０）で治療した、ＳＫＮＤＺ神経芽細胞腫（図８Ａ）及びＲＭＳ１３横紋筋肉腫（図８Ｂ）の異種移植片を有するマウスの腫瘍容積（治療群あたりＮ＝１０）を示す図である。０日目から開始し、マウスに、４週間にわたって週に１回尾静脈注射で５ｍｇ／ｋｇを投与した。ＳＭ−６９で治療したマウスの腫瘍容積に、大体２０日目から、その他の群と比較して有意差が認められた。２１日目に薬物を中止し、２８日目にマウスを殺した。
【図９】高いＳＬＣ１９Ａ１（ＲＦＣ）ｍＲＮＡ発現レベルが、５３種のがん細胞株におけるＳＭ−６９の高い感受性と相関していることを示す図である。ＳＬＣ１９Ａ１のｍＲＮＡ発現レベルをＣｅｌｌＭｉｎｅｒ（商標）  Ｂｕｉｌｄ  １．０から入手し、ＧＩ５０（５０％だけ増殖を阻害するのに必要な濃度）をＮＣＩ  Ｄｒｕｇ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐｒｏｇｒａｍで測定した。発現レベルとＧＩ５０との間には有意な相関があり、ＳＬＣ１９Ａ１（ｙ軸）の高い発現レベルは低いＧＩ５０（ｘ軸）と相関している（ピアソン係数、ｒ＝０．３９９、Ｐ値＝０．００３１）。
【図１０】ＳＬＣ１９Ａ１が媒介するＳＭ６９による３Ｈメトトレキサートの取り込みの阻害を示す図である。ＳＭ６９のＩＣ５０は６．５μＭであり、化合物がトランスポーターの強力な阻害剤であることを示していた。ＳＭ６９は、ＤＨＦＲをより少ない程度阻害する（２５μＭのＳＭ６９濃度では、わずか１０％〜２０％の酵素活性が阻害された）。ＳＭ６９のＬｏｇＩＣ５０は、０．８１２１である。
【図１１】ＡＴ−６９及びＡＴ−７０は有意な体重低下を引き起こす。図１１Ａは、２．５ｍｐｋのＡＴ−６９（丸）、５ｍｐｋのＡＴ−６９（四角）、７．５ｍｐｋのＡＴ−６９（上向き三角）、及び、５ｍｐｋのシスプラチン（下向き三角）による、３０日間にわたる体重（溶媒の％）を示す図である。図１１Ｂは、２．５ｍｐｋのＡＴ−７０（丸）、５ｍｐｋのＡＴ−７０（四角）、７．５ｍｐｋのＡＴ−７０（上向き三角）、及び、５ｍｐｋのシスプラチン（下向き三角）による、３０日間にわたる体重（溶媒の％）を示す図である。
【図１２】ＡＴ−６９及びＡＴ−７０の用量に依存する摂食量の変化。３０日間にわたりマウスモデルの摂食量をモニターした。図１２Ａは、溶媒（丸）、２．５ｍｐｋのＡＴ−６９（四角）、５ｍｐｋのＡＴ−６９（上向き三角）、７．５ｍｐｋのＡＴ−６９（下向き三角）、及び、５ｍｐｋのシスプラチン（ダイヤモンド）による、経時的な累積摂食量（ｇｍ／マウス）を示す図である。図１２Ｂは、溶媒（丸）、２．５ｍｐｋのＡＴ−７０（四角）、５ｍｐｋのＡＴ−７０（上向き三角）、７．５ｍｐｋのＡＴ−７０（下向き三角）、及び、５ｍｐｋのシスプラチン（ダイヤモンド）による、経時的な累積摂食量（ｇｍ／マウス）を示す図である。
【図１３】ＡＴ−６９及びＡＴ−７０により、ＳＫＮＤＺ異種移植モデルの生存率が有意に上昇することを示す図である。凡例：溶媒（実線）、５ｍｐｋのシスプラチン（点線）、５ｍｐｋのＡＴ−６９（等間隔の破線）、ＡＴ−７０（長短交互の破線）。
【図１４】ＡＴ−６９及びＡＴ−７０により、ＲＭＳ１３異種移植モデルの生存率が有意に上昇することを示す図である。凡例：溶媒（実線）、５ｍｐｋのシスプラチン（点線）、５ｍｐｋのＡＴ−６９（等間隔の破線）、５ｍｐｋのＡＴ−７０（長短交互の破線）。
【図１５−１】図１５Ａは、ＥＶ及びＳＬＣ１９Ａ１を一時的にトランスフェクションしたＨｅＬａ  Ｒ１−１１細胞における、ＳＭ−６９の細胞傷害性を示す図である（ＩＣ５０値は、ＨｅＬａ  Ｒ１−１１（ＥＶ）で０．９６９５、ＨｅＬａ  Ｒ１−１１（ＳＬＣ１９Ａ１）で０．０２８４と記録されている）。図１５Ｂは、ＥＶ及びＳＬＣ４６Ａ１を一時的にトランスフェクションしたＨｅＬａ  Ｒ１−１１細胞における、ＳＭ−６９の細胞傷害性を示す図である（ＩＣ５０値は、ＨｅＬａ  Ｒ１−１１（ＥＶ）で１．０９５、ＨｅＬａ  Ｒ１−１１（ＳＬＣ４６Ａ１）で０．１５９４と記録されている）。図１５Ｃは、ＥＶ及びＳＬＣ１９Ａ１を一時的にトランスフェクションしたＨｅＬａ  Ｒ１−１１細胞における、ＳＭ−６９Ｂの細胞傷害性を示す図である（ＩＣ５０値は、ＨｅＬａ  Ｒ１−１１（ＥＶ）で２．９８９、ＨｅＬａ  Ｒ１−１１（ＳＬＣ１９Ａ１）で０．１０９４と記録されている）。図１５Ｄは、ＥＶ及びＳＬＣ４６Ａ１を一時的にトランスフェクションしたＨｅＬａ  Ｒ１−１１細胞における、ＳＭ−６９Ｂの細胞傷害性を示す図である（ＩＣ５０値は、ＨｅＬａ  Ｒ１−１１（ＥＶ）で３．３７３、ＨｅＬａ  Ｒ１−１１（ＳＬＣ４６Ａ１）で０．７０２４と記録されている）。
【図１５−２】図１５Ａは、ＥＶ及びＳＬＣ１９Ａ１を一時的にトランスフェクションしたＨｅＬａ  Ｒ１−１１細胞における、ＳＭ−６９の細胞傷害性を示す図である（ＩＣ５０値は、ＨｅＬａ  Ｒ１−１１（ＥＶ）で０．９６９５、ＨｅＬａ  Ｒ１−１１（ＳＬＣ１９Ａ１）で０．０２８４と記録されている）。図１５Ｂは、ＥＶ及びＳＬＣ４６Ａ１を一時的にトランスフェクションしたＨｅＬａ  Ｒ１−１１細胞における、ＳＭ−６９の細胞傷害性を示す図である（ＩＣ５０値は、ＨｅＬａ  Ｒ１−１１（ＥＶ）で１．０９５、ＨｅＬａ  Ｒ１−１１（ＳＬＣ４６Ａ１）で０．１５９４と記録されている）。図１５Ｃは、ＥＶ及びＳＬＣ１９Ａ１を一時的にトランスフェクションしたＨｅＬａ  Ｒ１−１１細胞における、ＳＭ−６９Ｂの細胞傷害性を示す図である（ＩＣ５０値は、ＨｅＬａ  Ｒ１−１１（ＥＶ）で２．９８９、ＨｅＬａ  Ｒ１−１１（ＳＬＣ１９Ａ１）で０．１０９４と記録されている）。図１５Ｄは、ＥＶ及びＳＬＣ４６Ａ１を一時的にトランスフェクションしたＨｅＬａ  Ｒ１−１１細胞における、ＳＭ−６９Ｂの細胞傷害性を示す図である（ＩＣ５０値は、ＨｅＬａ  Ｒ１−１１（ＥＶ）で３．３７３、ＨｅＬａ  Ｒ１−１１（ＳＬＣ４６Ａ１）で０．７０２４と記録されている）。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
がん細胞内においてトランスポーターと相互作用する配位子と錯体を形成する白金類似体について、本明細書に記載する。類似体は、葉酸（葉酸塩など）のトランスポーター及び様々な有機アニオントランスポーターを含む葉酸経路において、タンパク質と相互作用する配位子を含む。実施形態では、トランスポーターは葉酸トランスポーターである。実施形態では、トランスポーターは有機アニオントランスポーターである。白金類似体の力価は、葉酸トランスポーター（例えば、ＳＬＣ１９Ａ１）の発現レベルと相関しており、様々ながん細胞株（例えば、神経芽細胞腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、卵巣がん、前立腺がん及び膵臓がん）において、シスプラチンよりも強い。理論または機序（例えば、方法または使用における化合物の作用機序）に束縛されるものではないが、とりわけ、疾患を治療するための化合物及びその化合物の使用方法について、本明細書に記載する。
【００１６】
Ｉ．定義
本明細書で使用する略語は、化学分野及び生物学分野におけるその通常の意味を有する。本明細書中に記載する化学構造及び式は、化学分野において周知の化学原子価の標準的な法則に従い構築する。
【００１７】
通常の化学式を用いて置換基を左から右へと記載して明記する場合、それらの式は同様に、構造を右から左へと記載することにより得られる化学的に同一な置換基を包含する（例えば、−ＣＨ２Ｏ−は−ＯＣＨ２−と同等である）。
【００１８】
用語「アルキル」（それ自体または別の置換基の一部）とは、特に明記しない限り、直鎖（すなわち、非分枝鎖）または分枝鎖の非環式炭素鎖（または炭素）またはこれらの組み合わせのことを意味し、完全飽和、一価不飽和または多価不飽和であってもよく、また、指定の炭素原子数（すなわち、Ｃ１−Ｃ１０とは、１〜１０個の炭素の意味）を有する二価ラジカルまたは多価ラジカルを含んでいてもよい。飽和炭化水素ラジカルの例としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、（シクロヘキシル）メチル、例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどの相同体及び異性体などの基が挙げられるがこれらに限定されない。不飽和アルキル基とは、１つまたは複数の二重結合または三重結合を有する基のことである。不飽和アルキル基の例としては、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−及び３−プロピニル、３−ブチニル、ならびに、炭素数の多い相同体及び異性体が挙げられるがこれらに限定されない。アルコキシとは、酸素リンカー（−Ｏ−）を介して分子の残部と結合したアルキルのことである。アルキル部分はアルケニル部分であってもよい。アルキル部分はアルキニル部分であってもよい。アルキル部分は完全飽和であってもよい。アルケニルは、１つまたは複数の二重結合に加えて、２つ以上の二重結合及び／または１つまたは複数の三重結合を含んでいてもよい。アルキニルは、１つまたは複数の三重結合に加えて、２つ以上の三重結合及び／または１つまたは複数の二重結合を含んでいてもよい。
【００１９】
用語「アルキレン」（それ自体または別の置換基の一部）とは、特に明記しない限り、アルキルから誘導した二価ラジカルのことを意味し、限定するわけではないが例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−が挙げられる。通常、アルキル（またはアルキレン）基は１〜２４個の炭素原子を有しており、本発明においては、１０個以下の炭素原子を有するアルキル（またはアルキレン）基が好ましい。「低級アルキル」または「低級アルキレン」とは、通常は８個以下の炭素原子を有する短鎖のアルキル基またはアルキレン基のことである。用語「アルケニレン」（それ自体または別の置換基の一部）とは、特に明記しない限り、アルケンから誘導した二価ラジカルのことを意味する。
【００２０】
用語「ヘテロアルキル」（それ自体または別の用語と組み合わせる場合）とは、特に明記しない限り、少なくとも１個の炭素原子及び少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ及びＳ）を含む、安定した直鎖もしくは分枝鎖の非環式鎖またはこれらの組み合わせのことを意味し、窒素原子及び硫黄原子は任意選択的に酸化されてもよく、また窒素ヘテロ原子は任意選択的に四級化されてもよい。ヘテロ原子（複数可）（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｐ、Ｓ及びＳｉ）は、ヘテロアルキル基内側の任意の位置に配置されてもよく、または、アルキル基が分子の残部と結合する位置に配置されてもよい。例としては、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３及び−ＣＮが挙げられるがこれらに限定されない。最大２個または３個のヘテロ原子が連続してもよく、例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３及び−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３などである。ヘテロアルキル部分は、１個のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳｉまたはＰ）を含んでいてもよい。ヘテロアルキル部分は、任意選択的に異なる２個のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳｉまたはＰ）を含んでいてもよい。ヘテロアルキル部分は、任意選択的に異なる３個のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳｉまたはＰ）を含んでいてもよい。ヘテロアルキル部分は、任意選択的に異なる４個のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳｉまたはＰ）を含んでいてもよい。ヘテロアルキル部分は、任意選択的に異なる５個のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳｉまたはＰ）を含んでいてもよい。ヘテロアルキル部分は、任意選択的に異なる最大８個のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳｉまたはＰ）を含んでいてもよい。用語「ヘテロアルケニル」（それ自体または別の用語と組み合わせる場合）とは、特に明記しない限り、少なくとも１つの二重結合を含むヘテロアルキルのことを意味する。ヘテロアルケニルは、１つまたは複数の二重結合に加えて、２つ以上の二重結合及び／または１つまたは複数の三重結合を任意選択的に含んでいてもよい。用語「ヘテロアルキニル」（それ自体または別の用語と組み合わせる場合）とは、特に明記しない限り、少なくとも１つの三重結合を含むヘテロアルキルのことを意味する。ヘテロアルキニルは、１つまたは複数の三重結合に加えて、２つ以上の三重結合及び／または１つまたは複数の二重結合を任意選択的に含んでいてもよい。
【００２１】
同様に、用語「ヘテロアルキレン」（それ自体または別の置換基の一部）とは、特に明記しない限り、ヘテロアルキルから誘導した二価ラジカルのことを意味し、限定するわけではないが例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−及び−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−が挙げられる。ヘテロアルキレン基において、ヘテロ原子はまた、分子鎖末端の一方またはその両方に存在していてもよい（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。また更に、アルキレン及びヘテロアルキレン連結基において、連結基の式を記載する方向は、連結基の向きを意味するものではない。例えば、式−Ｃ（Ｏ）２Ｒ’−は、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ’−及び−Ｒ’Ｃ（Ｏ）２−の両方を表す。上記のとおり、本明細書で使用する場合、ヘテロアルキル基としては、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＯＲ’、−ＳＲ’及び／または−ＳＯ２Ｒ’などのヘテロ原子を介して分子の残部に結合するような基が挙げられる。「ヘテロアルキル」と記載した後、特定のヘテロアルキル基、例えば、−ＮＲ’Ｒ’’などを列挙する場合、用語ヘテロアルキル及び−ＮＲ’Ｒ’’は、重複または相互排他的ではないということを理解されたい。むしろ、特定のヘテロアルキル基は、明確性を増すために列挙される。したがって、本明細書において、用語「ヘテロアルキル」は、特定のヘテロアルキル基、例えば、−ＮＲ’Ｒ’’などを除外すると解釈されるべきではない。
【００２２】
用語「シクロアルキル」及び「ヘテロシクロアルキル」（それら自体または別の用語と組み合わせる場合）とは、特に明記しない限り、「アルキル」及び「ヘテロアルキル」の非芳香族環式タイプのことをそれぞれ意味し、１つの環または複数の環を構成する炭素は、全ての炭素の原子価が非水素原子との結合に関わることによって、必ずしも水素と結合する必要はない。加えて、ヘテロシクロアルキルにおいて、ヘテロ原子は、複素環が分子の残部と結合している位置に存在していてもよい。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチル、３−ヒドロキシ−シクロブタ−３−エニル−１，２−ジオン、１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル−５（４Ｈ）−オン、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリルなどが挙げられるがこれらに限定されない。ヘテロシクロアルキルの例としては、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニルなどが挙げられるがこれらに限定されない。「シクロアルキレン」及び「ヘテロシクロアルキレン」（単独または別の置換基の一部）とは、それぞれシクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから誘導した二価ラジカルのことを意味する。ヘテロシクロアルキル部分は、１個の環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳｉまたはＰ）を含んでいてもよい。ヘテロシクロアルキル部分は、任意選択的に異なる２個の環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳｉまたはＰ）を含んでいてもよい。ヘテロシクロアルキル部分は、任意選択的に異なる３個の環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳｉまたはＰ）を含んでいてもよい。ヘテロシクロアルキル部分は、任意選択的に異なる４個の環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳｉまたはＰ）を含んでいてもよい。ヘテロシクロアルキル部分は、任意選択的に異なる５個の環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳｉまたはＰ）を含んでいてもよい。ヘテロシクロアルキル部分は、任意選択的に異なる最大８個の環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳｉまたはＰ）を含んでいてもよい。
【００２３】
用語「ハロ」または「ハロゲン」（それら自体または別の置換基の一部）とは、特に明記しない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子のことを意味する。加えて、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことを意味する。例えば、用語「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどが挙げられるがこれらに限定されない。
【００２４】
用語「アシル」とは、特に明記しない限り、−Ｃ（Ｏ）Ｒのことを意味し、式中、Ｒは、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、または、置換または非置換ヘテロアリールである。
【００２５】
用語「アリール」とは、特に明記しない限り、多価不飽和芳香族炭化水素置換基のことを意味し、単一の環、または、互いに縮合した（すなわち、縮合環アリール）または共有結合した複数の環（好ましくは、１〜３つの環）であってもよい。縮合環アリールとは、縮合環のうち少なくとも１つがアリール環である、互いに縮合した複数の環のことを意味する。用語「ヘテロアリール」とは、少なくとも１個のヘテロ原子（Ｎ、ＯまたはＳなど）を含有するアリール基（または環）のことを意味し、窒素原子及び硫黄原子は任意選択的に酸化され、窒素原子（複数可）は任意選択的に四級化される。したがって、用語「ヘテロアリール」は、縮合環ヘテロアリール基（すなわち、縮合環のうち少なくとも１つが芳香族複素環である、互いに縮合した複数の環）を含む。５，６−縮合環ヘテロアリーレンとは、一方の環が５員環であり、もう一方の環が６員環であり、また少なくとも一方の環がヘテロアリール環である、互いに縮合した２つの環のことを意味する。同様に、６，６−縮合環ヘテロアリーレンとは、一方の環が６員環であり、もう一方の環が６員環であり、また少なくとも一方の環がヘテロアリール環である、互いに縮合した２つの環のことを意味する。６，５−縮合環ヘテロアリーレンとは、一方の環が６員環であり、もう一方の環が５員環であり、また少なくとも一方の環がヘテロアリール環である、互いに縮合した２つの環のことを意味する。炭素またはヘテロ原子を介して、ヘテロアリール基を分子の残部と結合してもよい。アリール基及びヘテロアリール基の非限定例としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル及び６−キノリルが挙げられる。上に記載したアリール環系及びヘテロアリール環系それぞれにおける置換基は、以下に記載する、条件に合う置換基の群から選択される。「アリーレン」及び「ヘテロアリーレン」（単独または別の置換基の一部）とは、それぞれアリール及びヘテロアリールから誘導した二価ラジカルのことを意味する。アリール基及びヘテロアリール基の非限定例としては、ピリジニル、ピリミジニル、チオフェニル、チエニル、フラニル、インドリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、チアナフタニル、ピロロピリジニル、インダゾリル、キノリニル、キノキサリニル、ピリドピラジニル、キナゾリノニル、ベンゾイソキサゾリル、イミダゾピリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、フリルチエニル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾチアゾリル、プリニル、ベンズイミダゾリル、イソキノリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズオキサゾリル、または、キノリルが挙げられる。上記の例は置換または非置換であってもよく、上記例それぞれのヘテロアリールの二価ラジカルは、ヘテロアリーレンの非限定例である。ヘテロアリール部分は、１個の環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、ＮまたはＳ）を含んでいてもよい。ヘテロアリール部分は、任意選択的に異なる２個の環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、ＮまたはＳ）を含んでいてもよい。ヘテロアリール部分は、任意選択的に異なる３個の環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、ＮまたはＳ）を含んでいてもよい。ヘテロアリール部分は、任意選択的に異なる４個の環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、ＮまたはＳ）を含んでいてもよい。ヘテロアリール部分は、任意選択的に異なる５個の環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、ＮまたはＳ）を含んでいてもよい。アリール部分は単一の環を有していてもよい。アリール部分は、任意選択的に異なる２つの環を有していてもよい。アリール部分は、任意選択的に異なる３つの環を有していてもよい。アリール部分は、任意選択的に異なる４つの環を有していてもよい。ヘテロアリール部分は１つの環を有していてもよい。ヘテロアリール部分は、任意選択的に異なる２つの環を有していてもよい。ヘテロアリール部分は、任意選択的に異なる３つの環を有していてもよい。ヘテロアリール部分は、任意選択的に異なる４つの環を有していてもよい。ヘテロアリール部分は、任意選択的に異なる５つの環を有していてもよい。
【００２６】
縮合環ヘテロシクロアルキル−アリールは、ヘテロシクロアルキルに縮合したアリールである。縮合環ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリールは、ヘテロシクロアルキルに縮合したヘテロアリールである。縮合環ヘテロシクロアルキル−シクロアルキルは、シクロアルキルに縮合したヘテロシクロアルキルである。縮合環ヘテロシクロアルキル−ヘテロシクロアルキルは、別のヘテロシクロアルキルに縮合したヘテロシクロアルキルである。縮合環ヘテロシクロアルキル−アリール、縮合環ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール、縮合環ヘテロシクロアルキル−シクロアルキル、または、縮合環ヘテロシクロアルキル−ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、本明細書に記載する１個または複数個の置換基で非置換または置換されてもよい。
【００２７】
本明細書で使用する場合、用語「オキソ」とは、炭素原子と二重結合した酸素のことを意味する。
【００２８】
本明細書で使用する場合、用語「アルキルスルホニル」とは、式、−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ’を有する部分のことを意味し、式中、Ｒ’は、上で定義した置換または非置換アルキル基である。Ｒ’は、特定の数の炭素を有していてもよい（例えば、「Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル」）。
【００２９】
上記用語（例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」及び「ヘテロアリール」）のそれぞれは、示すラジカルの置換形態及び非置換形態の両方を含む。それぞれのタイプのラジカルにおける好ましい置換基については、以下で提供する。
【００３０】
アルキルラジカル及びヘテロアルキルラジカルの置換基（多くの場合アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル及びヘテロシクロアルケニルと呼ばれる基を含む）は、限定するわけではないが、０〜（２ｍ’＋１）の範囲の数の（ｍ’は、このようなラジカル中の炭素原子総数）−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＯＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ＝（Ｏ）ＮＲ’’ＮＲ’’’Ｒ’’’’、−ＣＮ、−ＮＯ２から選択される様々な基のうちの１個または複数個であってもよい。Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’のそれぞれは、好ましくは独立して、水素、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール（例えば、１〜３個のハロゲンで置換されたアリール）、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アルキル、アルコキシ基またはチオアルコキシ基、または、アリールアルキル基のことを意味する。例えば、本発明の化合物が２個以上のＲ基を含むとき、これら基のうち２個以上が存在する場合、Ｒ基のそれぞれは独立して、それぞれＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’基として選択される。Ｒ’及びＲ’’が同一の窒素原子に結合するとき、それらは、窒素原子と化合して、４、５、６または７員環を形成してもよい。例えば、−ＮＲ’Ｒ’’としては、１−ピロリジニル及び４−モルホリニルが挙げられるがこれらに限定されない。上の置換基に関する説明から、用語「アルキル」は、水素基以外の基、例えば、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３及び−ＣＨ２ＣＦ３）及びアシル（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３など）に結合した、炭素原子を含む基を包含することを意味することを当業者は理解するであろう。
【００３１】
アルキルラジカルについて記載した置換基と同様に、アリール基及びヘテロアリール基の置換基も様々であり、例えば、０〜芳香族環系の開殻原子価の総数の範囲の数の−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＯＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ＝（Ｏ）ＮＲ’’ＮＲ’’’Ｒ’’’’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ’、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及びフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、式中、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’は、好ましくは独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、及び、置換または非置換ヘテロアリールから選択される。例えば、本発明の化合物が２個以上のＲ基を含むとき、これら基のうち２個以上が存在する場合、Ｒ基のそれぞれは独立して、それぞれＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’基として選択される。
【００３２】
２個またはそれ以上の置換基を任意選択的に結合させて、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基を形成してもよい。このようないわゆる環形成置換基は、必ずとゆうわけではないが通常、環状基礎構造と結合するようである。一実施形態では、環形成置換基は、基礎構造の隣接要素と結合する。例えば、環状基礎構造の隣接要素と結合した２個の環形成置換基は、縮合環構造を形成する。別の実施形態では、環形成置換基は、基礎構造の単一の要素と結合する。例えば、環状基礎構造の単一の要素と結合した２個の環形成置換基は、スピロ環構造を形成する。更に別の実施形態では、環形成置換基は、基礎構造の非隣接要素と結合する。
【００３３】
アリール環またはヘテロアリール環の隣接原子上における置換基のうちの２個は、任意選択的に、式、−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲＲ’）ｑ−Ｕ−の環を形成してもよく、式中、Ｔ及びＵは独立して、−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＲＲ’−または単結合であり、ｑは、０〜３の整数である。あるいは、アリール環またはヘテロアリール環の隣接原子上における置換基のうちの２個は、任意選択的に、式、−Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ−の置換基で置換されてもよく、式中、Ａ及びＢは独立して、−ＣＲＲ’−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−または単結合であり、ｒは、１〜４の整数である。そのように形成された新しい環における単結合のうちの１つは、任意選択的に、二重結合で置換されてもよい。あるいは、アリール環またはヘテロアリール環の隣接原子上における置換基のうちの２個は、任意選択的に、式、−（ＣＲＲ’）ｓ−Ｘ’−（Ｃ’’Ｒ’’Ｒ’’’）ｄ−の置換基で置換されてもよく、式中、ｓ及びｄは独立して、０〜３の整数であり、Ｘ’は、−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−である。置換基Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’ 及びＲ’’’は、好ましくは独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、及び、置換または非置換ヘテロアリールから選択される。
【００３４】
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロ原子」または「環ヘテロ原子」とは、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、リン（Ｐ）及びケイ素（Ｓｉ）を含むことを意味する。
【００３５】
本明細書で使用する場合、「置換基」とは、以下の部分から選択される基のことを意味する。
（Ａ）オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３−、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、ならびに、
（Ｂ）
（ｉ）オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３−、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、及び、
（ｉｉ）
（ａ）オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３−、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、及び、
（ｂ）オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３−、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリールから選択される少なくとも１個または複数個の置換基で独立して置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、
から選択される少なくとも１個または複数個の置換基で独立して置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、
から選択される少なくとも１個の置換基で置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール。
【００３６】
本明細書で使用する場合、「サイズ限定置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）」または「サイズ限定置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ  ｇｒｏｕｐ）」とは、「置換基」について上記した置換基のうち全てから選択される基のことを意味し、それぞれの置換または非置換アルキルは置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルキルであり、それぞれの置換または非置換ヘテロアルキルは置換または非置換２〜２０員環ヘテロアルキルであり、それぞれの置換または非置換シクロアルキルは置換または非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルであり、それぞれの置換または非置換ヘテロシクロアルキルは置換または非置換３〜８員環ヘテロシクロアルキルであり、それぞれの置換または非置換アリールは置換または非置換Ｃ６−Ｃ１０アリールであり、またそれぞれの置換または非置換ヘテロアリールは置換または非置換５〜１０員環ヘテロアリールである。
【００３７】
本明細書で使用する場合、「低級置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）」または「低級置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ  ｇｒｏｕｐ）」とは、「置換基」について上記した置換基のうち全てから選択される基のことを意味し、それぞれの置換または非置換アルキルは置換または非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、それぞれの置換または非置換ヘテロアルキルは置換または非置換２〜８員環ヘテロアルキルであり、それぞれの置換または非置換シクロアルキルは置換または非置換Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルであり、それぞれの置換または非置換ヘテロシクロアルキルは置換または非置換３〜７員環ヘテロシクロアルキルであり、それぞれの置換または非置換アリールは置換または非置換Ｃ６−Ｃ１０アリールであり、またそれぞれの置換または非置換ヘテロアリールは置換または非置換５〜９員環ヘテロアリールである。
【００３８】
一部の実施形態では、本明細書の化合物について記載したそれぞれの置換基は、少なくとも１個の置換基で置換される。更に具体的に、一部の実施形態では、本明細書の化合物について記載したそれぞれの置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換シクロアルキレン、置換ヘテロシクロアルキレン、置換アリーレン、及び／または、置換ヘテロアリーレンは、少なくとも１個の置換基で置換される。その他の実施形態では、これら基の少なくとも１個または全ては、少なくとも１個のサイズ限定置換基で置換される。その他の実施形態では、これら基の少なくとも１個または全ては、少なくとも１個の低級置換基で置換される。
【００３９】
本明細書の化合物に関するその他の実施形態では、それぞれの置換または非置換アルキルは置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルキルであってもよく、それぞれの置換または非置換ヘテロアルキルは置換または非置換２〜２０員環ヘテロアルキルであり、それぞれの置換または非置換シクロアルキルは置換または非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルであり、それぞれの置換または非置換ヘテロシクロアルキルは置換または非置換３〜８員環ヘテロシクロアルキルであり、それぞれの置換または非置換アリールは置換または非置換Ｃ６−Ｃ１０アリールであり、及び／または、それぞれの置換または非置換ヘテロアリールは置換または非置換５〜１０員環ヘテロアリールである。本明細書の化合物に関する一部の実施形態では、それぞれの置換または非置換アルキレンは置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルキレンであり、それぞれの置換または非置換ヘテロアルキレンは置換または非置換２〜２０員環ヘテロアルキレンであり、それぞれの置換または非置換シクロアルキレンは置換または非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキレンであり、それぞれの置換または非置換ヘテロシクロアルキレンは置換または非置換３〜８員環ヘテロシクロアルキレンであり、それぞれの置換または非置換アリーレンは置換または非置換Ｃ６−Ｃ１０アリーレンであり、及び／または、それぞれの置換または非置換ヘテロアリーレンは置換または非置換５〜１０員環ヘテロアリーレンである。
【００４０】
一部の実施形態では、それぞれの置換または非置換アルキルは置換または非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、それぞれの置換または非置換ヘテロアルキルは置換または非置換２〜８員環ヘテロアルキルであり、それぞれの置換または非置換シクロアルキルは置換または非置換Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルであり、それぞれの置換または非置換ヘテロシクロアルキルは置換または非置換３〜７員環ヘテロシクロアルキルであり、それぞれの置換または非置換アリールは置換または非置換Ｃ６−Ｃ１０アリールであり、及び／または、それぞれの置換または非置換ヘテロアリールは置換または非置換５〜９員環ヘテロアリールである。一部の実施形態では、それぞれの置換または非置換アルキレンは置換または非置換Ｃ１−Ｃ８アルキレンであり、それぞれの置換または非置換ヘテロアルキレンは置換または非置換２〜８員環ヘテロアルキレンであり、それぞれの置換または非置換シクロアルキレンは置換または非置換Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレンであり、それぞれの置換または非置換ヘテロシクロアルキレンは置換または非置換３〜７員環ヘテロシクロアルキレンであり、それぞれの置換または非置換アリーレンは置換または非置換Ｃ６−Ｃ１０アリーレンであり、及び／または、それぞれの置換または非置換ヘテロアリーレンは置換または非置換５〜９員環ヘテロアリーレンである。一部の実施形態では、化合物は、以下の実施例セクション、図面または表に記載されている化学種である。
【００４１】
用語「薬学的に許容される塩」とは、本明細書に記載の化合物に見られる特定の置換基に応じて、比較的無毒な酸または塩基を用いて調製された活性化合物の塩を含むことを意味する。本発明の化合物が比較的酸性の官能性を有する場合、無溶媒または好適な不活性溶媒中のいずれかで、中性形態のこのような化合物を十分な量の望ましい塩基と接触させることによって、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アミノ塩もしくはマグネシウム塩、または類似の塩が挙げられる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能性を有する場合、無溶媒または好適な不活性溶媒中のいずれかで、中性形態のこのような化合物を十分な量の望ましい酸と接触させることによって、酸付加塩を得ることができる。医薬的に許容される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸または亜リン酸などのような無機酸から誘導されるような酸付加塩に加えて、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などのような比較的無毒な有機酸から誘導される塩が挙げられる。アミノ酸、例えば、アルギニン酸などの塩、及び、有機酸、例えば、グルクロン酸またはガラクツロン酸などの塩もまた挙げられる（例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ６６：１−１９（１９７７）を参照のこと）。本発明におけるある特定の化合物は、その化合物が塩基付加塩または酸付加塩のいずれかへと変換可能となるように、塩基性及び酸性の両方の官能性を有している。当業者に周知のその他薬学的に許容される担体は、本発明に好適である。塩は、対応する遊離塩基形態に比べて、水性溶媒またはその他プロトン溶媒により溶けやすい。その他のケースでは、１ｍＭ〜５０ｍＭのヒスチジン、０．１％〜２％のスクロース、２％〜７％のマンニトール中の凍結乾燥粉末（使用前に緩衝液と混合する）を４．５〜５．５の範囲のｐＨで調製してもよい。
【００４２】
それゆえ、本発明の化合物は、塩として、例えば、薬学的に許容される酸を含む塩として存在していてもよい。本発明はこのような塩を含む。このような塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩（例えば、（＋）−酒石酸塩、（−）−酒石酸塩、またはラセミ混合物を含むこれらの混合物）、コハク酸塩、安息香酸塩、及び、アミノ酸、例えば、グルタミン酸などを含む塩が挙げられる。これらの塩は、当業者に周知の方法を用いて調製することができる。
【００４３】
塩を塩基または酸と接触させてから、通常の方法で親化合物を単離することにより、中性形態の化合物を再生することが好ましい。親形態の化合物は、特定の物理的特性、例えば、極性溶媒中での溶解度などが様々な塩形態とは異なる。
【００４４】
本明細書では、プロドラッグ形態であってもよい薬剤（例えば、化合物、薬物、治療薬）を提供する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、選択した生理学的条件下で容易に化学変化を受けて、最終薬剤（例えば、化合物、薬物、治療薬）を提供するような化合物である。加えて、エクスビボ環境において化学的方法または生化学的方法を用いて、プロドラッグを薬剤（例えば、化合物、薬物、治療薬）へと変換することができる。本明細書に記載のプロドラッグは、選択した生理学的条件下で容易に化学変化を受けて、生物学的機構（例えば、対象内の）へと薬剤（例えば、化合物、薬物、治療薬）を提供する化合物を含む。
【００４５】
本発明の特定化合物は、非溶媒和形態に加えて、水和形態を含む溶媒和形態で存在していてもよい。一般的に、溶媒和形態は非溶媒和形態と等しく、本発明の範囲内に包含される。本発明の特定化合物は、複数の結晶形態または非晶質形態で存在していてもよい。一般的に、全ての物理的形態は、本発明が想定する用途において同等であり、本発明の範囲内であることを意図している。
【００４６】
本明細書で使用する場合、用語「塩」とは、本発明の方法に用いる化合物の酸性塩または塩基性塩のことを意味する。許容される塩の実例は、鉱酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸など）塩、有機酸（酢酸、プロピオン酸、グルタミン酸、クエン酸など）塩、第四級アンモニウム（ヨウ化メチル、ヨウ化エチルなど）塩である。
【００４７】
本発明の特定化合物は、非対称炭素原子（光学中心またはキラル中心）または二重結合、エナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオマー、互変異性体、幾何異性体、絶対立体化学の点からアミノ酸の（Ｒ）または（Ｓ）、（Ｄ）または（Ｌ）と定義可能な立体異性体形態を有し、個々の異性体は本発明の範囲内に包含される。本発明の化合物は、合成及び／または単離するには不安定過ぎるような当業者に周知の化合物を含まない。本発明は、ラセミ形態の化合物及び光学的に純粋な形態の化合物を含むことを意味する。キラルシントンまたはキラル試薬を用いて、光学活性な（Ｒ）及び（Ｓ）異性体または（Ｄ）及び（Ｌ）異性体を調製してもよく、または、通常の手法を用いて分割してもよい。本明細書に記載の化合物が、オレフィン結合またはその他幾何学的な非対称中心を含む場合、また特に明記しない場合、化合物がＥ及びＺ幾何異性体の両方を含むことを意図する。
【００４８】
本明細書で使用する場合、用語「異性体」とは、同じ数の原子及び同じ種類の原子を有する化合物のことを意味し、それゆえ、分子量は同じであるが、原子の構造的配置または構成については異なる。
【００４９】
本明細書で使用する場合、用語「互変異性体」とは、平衡状態で存在し、一方の異性体形態からもう一方の異性体形態へと容易に変換される、２種またはそれ以上の構造異性体のうちの１種のことを意味する。
【００５０】
本発明の特定化合物が互変異性体形態で存在可能であることは当業者にとって明らかであり、このような互変異性体形態の化合物全ては本発明の範囲内である。
【００５１】
特に明記しない限り、本明細書に記載する構造はまた、立体化学形態の構造全て、すなわち、それぞれの不斉中心のＲ配置及びＳ配置を含むことを意味する。それゆえ、本化合物の単一の立体化学異性体に加えて、エナンチオマー混合物及びジアステレオマー混合物は、本発明の範囲内である。
【００５２】
特に明記しない限り、本明細書に記載の構造はまた、同位体的に豊富な１個または複数個の原子の存在だけが異なる化合物を含むことを意味する。例えば、重水素または三重水素による水素の置換、または、１３Ｃまたは１４Ｃ豊富炭素による炭素の置換を除く本構造を有する化合物は、本開示の範囲内である。
【００５３】
本発明の化合物はまた、このような化合物を構成する１種または複数種の原子において、不自然な比率の原子同位体を含んでいてもよい。例えば、放射性同位体、例えば、三重水素（３Ｈ）、ヨウ素１２５（１２５Ｉ）または炭素１４（１４Ｃ）などで化合物を放射能標識してもよい。本発明の化合物における全ての同位体バリエーションは、放射性であろうとなかろうと、本発明の範囲内に包含される。
【００５４】
記号
【化３】
2019501878.tif 000005
は、分子の残部または化学式への化学部分の結合点を意味する。
【００５５】
本明細書で使用する場合、用語「ａ」または「ａｎ」とは、１つまたは複数のことを意味する。加えて、本明細書で使用する場合、語句「で置換」とは、特定の基を、指定した置換基のいずれかまたはその全てのうちの１個または複数個で置換してもよいということを意味する。例えば、基（アルキル基またはヘテロアリール基など）を「非置換Ｃ１−Ｃ２０アルキルまたは非置換２〜２０員環ヘテロアルキルで置換」する場合、その基は、１個または複数個の非置換Ｃ１−Ｃ２０アルキル及び／または１個または複数個の非置換２〜２０員環ヘテロアルキルを含んでいてもよい。更に、部分をＲ置換基で置換する場合、基を「Ｒ置換」と呼んでもよい。部分をＲ置換する場合、その部分は少なくとも１個のＲ置換基で置換され、それぞれのＲ置換基は任意選択的に異なる。
【００５６】
本発明の化合物に関する説明は、当業者に周知の化学結合原理に制限される。それゆえ、基を多数の置換基のうちの１個または複数個で置換してもよい場合、このような置換は、化学結合原理に従い、本質的に不安定ではない化合物を生成するように、及び／または、周囲条件下（水性条件、中性条件、及びいくつか周知の生理学的条件など）では不安定となる恐れがないと当業者に周知の化合物を生成するように、選択される。例えば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、当業者に周知の化学結合原理に従って、環ヘテロ原子を介して分子の残部と結合し、それにより、本質的に不安定な化合物となることが避けられる。
【００５７】
用語「治療する」または「治療」とは、損傷、疾患、病態または病状の治療または改善における、何らかの成功の兆候のことを意味し、症状を寛解、緩解、減少させること、損傷、病態または病状を患者にとってより許容できるものにすること、変性または減退速度を遅くすること、変性による最終的な衰弱を和らげること、患者の肉体的または精神的健康を改善することなどの、何らかの客観的または主観的パラメータを含む。症状の治療または改善は、客観的または主観的なパラメータ（理学的検査、神経精神検査及び／または精神鑑定の結果を含む）に基づいていてもよい。例えば、本明細書における特定の方法は、過剰増殖性障害、例えば、がん（例えば、膠芽腫、腎臓がん（ｋｉｄｎｅｙ  ｃａｎｃｅｒ）、神経芽細胞腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、結腸直腸がん、肝臓がん、腎臓がん（ｒｅｎａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、腎細胞癌、膀胱がん、肺がん、非小細胞肺がん、卵巣がん、子宮がん、頸部がん、精巣がん、肛門がん、胆管がん、胆道がん、胃腸カルチノイド腫瘍、食道がん、胆嚢がん、虫垂がん、小腸がん、胃がん（ｓｔｏｍａｃｈ／ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）、膀胱がん、泌尿生殖器がん、子宮内膜がん、頭頸部がん、鼻咽頭がん、頭頸部扁平上皮細胞癌、中皮腫、リンパ腫、白血病、乳がんまたは前立腺がん）などを治療する。例えば、本明細書における特定の方法では、がんの発生、増殖、転移または進行を減少、抑制または予防することにより、または、がんの症状を減少、抑制または予防することにより、がんを治療する。がん（例えば、膠芽腫、腎臓がん、神経芽細胞腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、結腸直腸がん、肝臓がん、腎臓がん、腎細胞癌、膀胱がん、肺がん、非小細胞肺がん、卵巣がん、子宮がん、頸部がん、精巣がん、肛門がん、胆管がん、胆道がん、胃腸カルチノイド腫瘍、食道がん、胆嚢がん、虫垂がん、小腸がん、胃がん、膀胱がん、泌尿生殖器がん、子宮内膜がん、頭頸部がん、鼻咽頭がん、頭頸部扁平上皮細胞癌、中皮腫、リンパ腫、白血病、乳がんまたは前立腺がん）の症状は、周知であるか、または、当業者が同定してもよい。用語「治療する」及びその活用型は、損傷、病態、病状または疾患を予防することを含み、例えば、がん（例えば、膠芽腫、腎臓がん、神経芽細胞腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、結腸直腸がん、肝臓がん、腎臓がん、腎細胞癌、膀胱がん、肺がん、非小細胞肺がん、卵巣がん、子宮がん、頸部がん、精巣がん、肛門がん、胆管がん、胆道がん、胃腸カルチノイド腫瘍、食道がん、胆嚢がん、虫垂がん、小腸がん、胃がん、膀胱がん、泌尿生殖器がん、子宮内膜がん、頭頸部がん、鼻咽頭がん、頭頸部扁平上皮細胞癌、中皮腫、リンパ腫、白血病、乳がんまたは前立腺がん）の症状のうちの１つまたは複数の進行を妨げることを含む。
【００５８】
用語「白血病」とは、造血器官における進行性の悪性疾患のことを広く意味しており、一般的に、血液及び骨髄中において白血球及びそれらの前駆体の増殖及び成長に異常をきたすことを特徴とする。白血病は通常、（１）急性疾患または慢性疾患が続く期間及びそれら疾患の特徴、（２）関与する細胞の種類（骨髄性細胞（骨髄性）、リンパ性細胞（リンパ性）、または、単球性細胞）、及び、（３）白血病の血液または非白血病（亜白血病）の血液中における異常細胞数の増加または非増加、を基準として、臨床的に分類される。本明細書で提供する化合物、医薬組成物または方法を用いて治療可能な例示的な白血病としては、例えば、急性非リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、急性顆粒球性白血病、慢性顆粒球性白血病、急性前骨髄性白血病、成人Ｔ細胞性白血病、非白血性白血病、白血球血症性白血病、好塩基球性白血病、芽球性白血病、ウシ白血病、慢性骨髄性白血病、皮膚白血病、胎生細胞性白血病、好酸球性白血病、グロス白血病、毛様細胞性白血病、血芽球性白血病、血液芽球性白血病、組織球性白血病、幹細胞性白血病、急性単球性白血病、白血球減少性白血病、リンパ性白血病（ｌｙｍｐｈａｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、リンパ芽球性白血病、リンパ性白血病（ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、リンパ性白血病（ｌｙｍｐｈｏｇｅｎｏｕｓ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、リンパ性白血病（ｌｙｍｐｈｏｉｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、リンパ肉腫細胞性白血病、肥満細胞性白血病、巨核球性白血病、小骨髄芽球性白血病、単球性白血病、骨髄芽球性白血病、骨髄性白血病、骨髄顆粒球性白血病、骨髄単球性白血病、Ｎａｅｇｅｌｉ型白血病、形質細胞性白血病（ｐｌａｓｍａ  ｃｅｌｌ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、多発性骨髄腫、形質細胞性白血病（ｐｌａｓｍａｃｙｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、前骨髄性白血病、リーダー細胞性白血病、シリング白血病、亜白血性白血病、または、未分化細胞性白血病が挙げられる。
【００５９】
用語「肉腫」とは一般的に、胎児結合組織のような組織で構成された腫瘍のことを意味し、通常は、筋原線維組織または均質組織内に埋め込まれ密につまった細胞で構成される。本明細書で提供する化合物、医薬組成物または方法を用いて治療可能な肉腫としては、軟骨肉腫、線維肉腫、リンパ肉腫、黒色肉腫、粘液肉腫、骨肉腫、アバーネシー肉腫、脂肪肉腫（ａｄｉｐｏｓｅ  ｓａｒｃｏｍａ）、脂肪肉腫（ｌｉｐｏｓａｒｃｏｍａ）、胞状軟部肉腫、エナメル上皮肉腫、ブドウ状肉腫、緑色腫肉腫、絨毛癌、胎児性肉腫、ウィルムス腫瘍肉腫、子宮内膜肉腫、間質肉腫、ユーイング肉腫、筋膜肉腫、線維芽細胞性肉腫、巨細胞肉腫、顆粒球性肉腫、ホジキン肉腫、特発性多発性色素沈着性出血性肉腫、Ｂ細胞の免疫芽球性肉腫、リンパ腫、Ｔ細胞の免疫芽球性肉腫、イェンセン肉腫、カポジ肉腫、クッパー細胞肉腫、血管肉腫、白血肉腫、悪性間葉肉腫、傍骨性肉腫、細網肉腫、ラウス肉腫、漿液嚢胞性肉腫、滑膜肉腫、または、毛細血管拡張性肉腫が挙げられる。
【００６０】
用語「黒色腫」とは、皮膚及びその他器官におけるメラニン細胞系から生じる腫瘍のことを意味する。本明細書で提供する化合物、医薬組成物または方法を用いて治療可能な黒色腫としては、例えば、末端黒子型黒色腫、メラニン欠乏性黒色腫、良性若年性黒色腫、クラウドマン黒色腫、Ｓ９１黒色腫、ハーディング−パッセー黒色腫、若年性黒色腫、悪性黒子型黒色腫、悪性黒色腫、結節性黒色腫、爪下黒色腫、または、表在拡大型黒色腫が挙げられる。
【００６１】
用語「癌」とは、周囲組織を浸潤して転移を誘発する傾向のある上皮細胞から構成される悪性新生物のことを意味する。本明細書で提供する化合物、医薬組成物または方法を用いて治療可能な例示的な癌としては、例えば、甲状腺髄様癌、家族性甲状腺髄様癌、小葉癌（ａｃｉｎａｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、小葉癌（ａｃｉｎｏｕｓ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、腺様嚢胞癌（ａｄｅｎｏｃｙｓｔｉｃ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、腺様嚢胞癌（ａｄｅｎｏｉｄ  ｃｙｓｔｉｃ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、腺様癌、副腎皮質の癌、肺胞癌、肺胞細胞癌、基底細胞癌（ｂａｓａｌ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、基底細胞癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｂａｓｏｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、類基底細胞癌、基底扁平細胞癌、細気管支肺胞上皮癌、細気管支癌、気管支原性癌、脳様癌、胆管細胞癌、絨毛癌、膠様癌、面皰癌、子宮体癌、篩状癌、鎧状癌、皮膚癌、円柱癌、円柱細胞癌、管癌（ｄｕｃｔ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、管癌（ｄｕｃｔａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、硬性癌、胎児性癌、髄様癌（ｅｎｃｅｐｈａｌｏｉｄ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、類表皮癌、上皮アデノイド、外方発育癌、潰瘍癌、線維癌、ゼラチン状癌（ｇｅｌａｔｉｎｉｆｏｒｎｉ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、ゼラチン状癌（ｇｅｌａｔｉｎｏｕｓ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、巨細胞癌、巨大細胞癌、腺癌、顆粒膜細胞癌、毛母癌、血様癌、肝細胞癌、ヒュルトレ細胞癌、硝子状癌、副腎様癌、乳児胎児性癌、上皮内癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｉｎ  ｓｉｔｕ）、表皮内癌、上皮内癌（ｉｎｔｒａｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、クロムペッヘル癌、クルチツキー細胞癌、大細胞癌、レンズ状癌（ｌｅｎｔｉｃｕｌａｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、レンズ状癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｌｅｎｔｉｃｕｌａｒｅ）、脂肪腫様癌、小葉癌（ｌｏｂｕｌａｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、リンパ上皮癌、髄様癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｍｅｄｕｌｌａｒｅ）、髄様癌（ｍｅｄｕｌｌａｒｙ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、黒色癌、軟性癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｍｏｌｌｅ）、粘液癌（ｍｕｃｉｎｏｕｓ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、粘液分泌癌、粘液細胞癌、粘液性類表皮癌、粘液癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｍｕｃｏｓｕｍ）、粘液癌（ｍｕｃｏｕｓ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、粘液腫様癌、鼻咽頭癌、燕麦細胞癌、骨化性癌、類骨癌、乳頭状癌、門脈周囲癌、浸潤前癌、有棘細胞癌、軟性癌（ｐｕｌｔａｃｅｏｕｓ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、腎臓の腎細胞癌、予備細胞癌、肉腫様癌、シュナイダー癌、スキルス癌、陰嚢癌、印環細胞癌、単純癌、小細胞癌、バレイショ状癌、球状細胞癌、紡錘形細胞癌、海綿様癌、扁平上皮癌、扁平上皮細胞癌、数珠様癌、血管拡張癌、毛細血管拡張癌、移行上皮癌、結節癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｔｕｂｅｒｏｓｕｍ）、管状腺癌、結節癌（ｔｕｂｅｒｏｕｓ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、疣贅癌、または、絨毛様癌が挙げられる。
【００６２】
「有効量」とは、明示した目的（例えば、投与効果を得ること、疾患を治療すること、酵素活性を抑制すること、酵素活性を増加させること、タンパク質の機能を抑制すること、疾患または病態の症状のうちの１つまたは複数を抑制すること）を達成するのに十分な量のことである。「有効量」の一例は、疾患における１つの症状または複数の症状の治療、予防または抑制に寄与するのに十分な量のことであり、また「治療有効量」とも呼ばれる。１つの症状または複数の症状の「抑制」（及びこの語句の文法上の等価物）とは、症状（複数可）の重症度または頻度を低下させること、または、症状（複数可）を排除することを意味する。「予防有効量」の薬物またはプロドラッグとは、対象に投与する際に、目的の予防効果（例えば、損傷、疾患、病態または病状の発症（または再発）を予防または遅延させること、または、損傷、疾患、病態もしくは病状またはそれらの症状の発症（または再発）の可能性を抑えること）を有する薬物またはプロドラッグの量のことである。完全な予防効果を１回の投与用量で生じさせる必要は必ずしもなく、連続的な用量の投与を行った後に初めて完全な予防効果が生じるようにしてもよい。それゆえ、予防有効量は、１回または複数回の投与で投与されてもよい。正確な量は治療の目的に応じて決まるが、当業者は、周知の手法を用いて確認することができる（例えば、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ（ｖｏｌｓ．１−３，１９９２）；Ｌｌｏｙｄ，Ｔｈｅ  Ａｒｔ，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ（１９９９）；Ｐｉｃｋａｒ，Ｄｏｓａｇｅ  Ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ（１９９９）；及び、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００３，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓを参照のこと）。
【００６３】
疾患（例えば、膠芽腫、腎臓がん、神経芽細胞腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、結腸直腸がん、肝臓がん、腎臓がん、腎細胞癌、膀胱がん、肺がん、非小細胞肺がん、卵巣がん、子宮がん、頸部がん、精巣がん、肛門がん、胆管がん、胆道がん、胃腸カルチノイド腫瘍、食道がん、胆嚢がん、虫垂がん、小腸がん、胃がん、膀胱がん、泌尿生殖器がん、子宮内膜がん、頭頸部がん、鼻咽頭がん、頭頸部扁平上皮細胞癌、中皮腫、リンパ腫、白血病、乳がんまたは前立腺がん）と関連する薬物、薬物活性または作用の文脈における、用語「関連した」または「と関連した」とは、疾患または疾患の症状が、薬物、薬物活性または作用（の全てまたは一部）により引き起こされることを意味する。本明細書で使用する場合、疾患と関連したと記載することは、原因物質である場合、疾患の治療における標的となり得る。例えば、ＤＮＡ複製の阻害に効果的な薬剤（例えば、本明細書に記載の化合物）を用いて、がんを治療してもよい。
【００６４】
「対照」、「対照実験」または「基準対照」は、その全く通常の意味に従い用いられ、実験の対象または試薬を、手順及び試薬の省略または実験の調節項目を除いて、並行実験として扱う実験のことを意味する。一部の例においては、実験効果を評価するための比較基準として対照を用いる。
【００６５】
「接触させること」は、その全く通常の意味に従い用いられ、少なくとも２つの異なる種（例えば、生体分子を含む化合物、または細胞）を、反応、相互作用または物理的に接触するのに十分近づけさせるプロセスのことを意味する。しかしながら、得られる反応生成物は、添加試薬間の反応から直接生成可能であるか、または、反応用混合物内で生成可能な添加試薬のうち１種または複数種から生成した中間体から生成可能である、ということを理解すべきである。用語「接触させること」は、２つの種を反応、相互作用または物理的に接触させることを含んでいてもよく、２つの種は、本明細書に記載の化合物、及びタンパク質または酵素であってもよい。一部の実施形態では、接触させることは、本明細書に記載の化合物を、タンパク質または酵素と相互作用させることを含む。
【００６６】
本明細書で定義するとおり、タンパク質阻害薬（例えば、拮抗薬）相互作用に関する用語「阻害」、「阻害する」、「阻害すること」などは、阻害薬がない状態におけるタンパク質の活性レベルまたは機能レベルと比較して、タンパク質の活性レベルまたは機能レベルに負の影響を及ぼす（例えば、抑制する）ことを意味する。実施形態では、阻害とは、ＤＮＡ複製または転写を抑制することを意味する。一部の実施形態では、阻害とは、疾患または疾患の症状（例えば、膠芽腫、腎臓がん、神経芽細胞腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、結腸直腸がん、肝臓がん、腎臓がん、腎細胞癌、膀胱がん、肺がん、非小細胞肺がん、卵巣がん、子宮がん、頸部がん、精巣がん、肛門がん、胆管がん、胆道がん、胃腸カルチノイド腫瘍、食道がん、胆嚢がん、虫垂がん、小腸がん、胃がん、膀胱がん、泌尿生殖器がん、子宮内膜がん、頭頸部がん、鼻咽頭がん、頭頸部扁平上皮細胞癌、中皮腫、リンパ腫、白血病、乳がんまたは前立腺がん）を抑制することを意味する。それゆえ、阻害は、刺激を少なくとも一部、部分的にまたは完全に遮断すること、活性を少なくとも一部、部分的にまたは完全に抑制、防止または遅延させること、または、シグナル伝達、酵素活性またはタンパク質量を少なくとも一部、部分的にまたは完全に不活化、脱感作または下方制御すること、を含んでいてもよい。
【００６７】
本明細書で定義するとおり、タンパク質活性薬（作動薬）相互作用に関する用語「活性化」、「活性化する」、「活性化させること」などは、活性薬（例えば、本明細書に記載の化合物）がない状態におけるタンパク質の活性または機能と比較して、タンパク質の活性または機能に正の影響を及ぼす（例えば、増加させる）ことを意味する。それゆえ、活性化は、疾患によって減少した刺激を少なくとも一部、部分的にまたは完全に増加させること、疾患によって抑制された活性を少なくとも一部、部分的にまたは完全に増加または有効化させること、または、疾患によって抑制されたシグナル伝達、酵素活性またはタンパク質量を少なくとも一部、部分的にまたは完全に活性化、感作または上方制御すること、を含んでいてもよい。活性化は、刺激を少なくとも一部、部分的にまたは完全に増加させること、活性を少なくとも一部、部分的にまたは完全に増加または有効化させること、または、シグナル伝達、酵素活性またはタンパク質量を少なくとも一部、部分的にまたは完全に活性化、感作または上方制御すること、を含んでいてもよい。
【００６８】
用語「調節因子」とは、標的分子の濃度または標的分子の機能を上昇または下降させる組成物のことを意味する。
【００６９】
本明細書で使用する場合、用語「がん」とは、哺乳動物に見られる全てのタイプのがん、新生物または悪性腫瘍（白血病、リンパ腫、癌及び肉腫を含む）のことを意味する。本明細書で提供する化合物、医薬組成物または方法を用いて治療可能な例示的ながんとしては、リンパ腫、肉腫、膀胱がん、骨がん、脳腫瘍、頸部がん、結腸がん、食道がん、胃がん、頭頸部がん、腎臓がん、骨髄腫、甲状腺がん、白血病、前立腺がん、乳がん（例えば、ＥＲ陽性、ＥＲ陰性、化学療法抵抗性、ハーセプチン抵抗性、ＨＥＲ２陽性、ドキソルビシン抵抗性、タモキシフェン抵抗性、管癌、小葉癌、原発性、転移性）、卵巣がん、膵臓がん、肝臓がん（例えば、肝細胞癌）、肺がん（例えば、非小細胞肺癌、扁平上皮細胞肺癌、腺癌、大細胞肺癌、小細胞肺癌、カルチノイド、肉腫、シスプラチン抵抗性肺がん、カルボプラチン抵抗性肺がん、白金系化合物抵抗性肺がん）、多形膠芽腫、神経膠腫または黒色腫が挙げられる。追加の例としては、甲状腺がん、内分泌系がん、脳がん、乳がん、頚部がん、結腸がん、頭頸部がん、肝臓がん、腎臓がん、肺がん、非小細胞肺がん、黒色腫がん、中皮腫がん、卵巣がん、肉腫がん、胃がん、子宮がんまたは髄芽腫がん、ホジキン病のがん、非ホジキンリンパ腫のがん、多発性骨髄腫がん、神経芽細胞腫がん、神経膠腫がん、多形膠芽腫がん、卵巣がん、横紋筋肉腫、原発性血小板増加症、原発性マクログロブリン血症、原発性脳腫瘍、がん、悪性膵島細胞腫、悪性カルチノイド、膀胱がん、前癌性皮膚病変、精巣がん、リンパ腫、甲状腺がん、神経芽細胞腫、食道がん、泌尿生殖器がん、悪性高カルシウム血症、子宮内膜がん、副腎皮質がん、内分泌膵臓または外分泌膵臓の新生物、髄様甲状腺がん（ｍｅｄｕｌｌａｒｙ  ｔｈｙｒｏｉｄ  ｃａｎｃｅｒ）、髄様甲状腺癌（ｍｅｄｕｌｌａｒｙ  ｔｈｙｒｏｉｄ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、黒色腫、結腸直腸がん、乳頭状甲状腺がん、肝細胞癌、乳頭のパジェット病、葉状腫瘍、小葉癌、管癌、膵星細胞のがん、肝星細胞のがん、または、前立腺がんが挙げられる。実施形態では、「がん」とは、抗がん剤治療（例えば、抗がん剤を用いた治療（例えば、ホルモン療法、ホルモン治療薬、タモキシフェン、トラスツズマブ、または、アロマターゼ阻害薬））に対して抵抗性を有するがんのことを意味する。
【００７０】
「それを必要とする患者」もしくは「それを必要とする対象」または「対象」とは、本明細書で提供する化合物または医薬組成物を投与すること、または、本明細書で提供する方法を用いることにより治療可能な疾患または病状を患うまたは患い易い生体のことを意味する。非限定例としては、ヒト、その他の哺乳類、ウシ、ラット、マウス、イヌ、サル、ヤギ、ヒツジ、雌ウシ、シカ、及び、その他の非哺乳類動物が挙げられる。一部の実施形態では、患者はヒトである。一部の実施形態では、対象はヒトである。
【００７１】
「疾患」または「病状」とは、本明細書で提供する化合物、医薬組成物または方法を用いて治療可能な患者または対象における、状態または健康状態のことを意味する。実施形態では、疾患はがんである。実施形態では、疾患は、膠芽腫、腎臓がん、神経芽細胞腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、結腸直腸がん、肝臓がん、腎臓がん、腎細胞癌、膀胱がん、肺がん、非小細胞肺がん、卵巣がん、子宮がん、頸部がん、精巣がん、肛門がん、胆管がん、胆道がん、胃腸カルチノイド腫瘍、食道がん、胆嚢がん、虫垂がん、小腸がん、胃がん、膀胱がん、泌尿生殖器がん、子宮内膜がん、頭頸部がん、鼻咽頭がん、頭頸部扁平上皮細胞癌、中皮腫、リンパ腫、白血病、乳がんまたは前立腺がんである。
【００７２】
「薬学的に許容される添加剤」及び「薬学的に許容される担体」とは、対象への活性剤の投与、及び対象による活性剤の吸収を補助する物質のことを意味し、重大な毒性副作用を患者にもたらすことなく、本発明の組成物中に含ませることが可能である。薬学的に許容される添加剤の非限定例としては、水、ＮａＣｌ、生理食塩水、乳酸加リンゲル液、通常スクロース、通常グルコース、結合剤、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤、甘味剤、風味剤、食塩水（リンゲル液など）、アルコール、油、ゼラチン、炭化水素（例えば、ラクトース、アミロースまたはデンプン、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリジン）、及び、色素などが挙げられる。このような製剤を滅菌してもよく、必要に応じ、本発明の化合物と有害に反応しない、補助剤（滑沢剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与える塩、緩衝剤、着色剤など）及び／または芳香族物質などと混合してもよい。当業者は、その他の医薬品添加剤が本発明に有用であることを理解するであろう。
【００７３】
用語「製剤（ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）」とは、カプセルを提供する担体である封入材を有する活性化合物の製剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）を含むことを意味しており、その他の担体を含むかまたは含まない活性成分は、担体に取り囲まれているため、担体と結合する。同様に、カシェ剤及びロゼンジ剤も含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤及びロゼンジ剤を、経口投与に好適な固体剤形として用いてもよい。
【００７４】
本明細書で使用する場合、用語「投与すること」とは、対象に、経口投与、座薬による投与、局所接触による投与、静脈内投与、非経口投与、腹腔内投与、筋肉内投与、病巣内投与、硬膜内投与、頭蓋内投与、経鼻投与もしくは皮下投与を行うこと、または、徐放デバイス（例えば、小型浸透圧ポンプ）を埋め込むことを意味する。投与は、非経口及び経粘膜（例えば、頬側、舌下、口蓋、歯肉、経鼻、腟、直腸または経皮）を含む任意の経路で行われる。非経口投与としては、例えば、静脈内、筋肉内、細動脈内、皮膚内、皮下、腹腔内、心室内及び頭蓋内が挙げられる。その他の送達方法としては、リポソーム製剤の使用、静脈内注射、経皮貼付剤などが挙げられるがこれらに限定されない。「同時投与」とは、本明細書に記載の組成物を、１種または複数種の別の治療薬を投与する直前または直後に、同時に投与することを意味する。本発明の化合物を単剤で患者に投与してもよく、または、同時投与してもよい。同時投与とは、化合物を単独でまたは組み合わせて（２種以上の化合物または薬剤）、同時投与または連続投与することを含むことを意味する。それゆえ、製剤はまた、必要に応じて、その他の活性物質と混合することも可能である（例えば、代謝分解を抑制するため、プロドラッグの分解を促進させるため、及び、薬物、検出可能物質を放出するため）。塗布用スティック、液剤、懸濁剤、エマルション剤、ゲル剤、クリーム剤、軟膏剤、パスタ剤、ゼリー剤、塗布剤、粉末剤及びエアロゾル剤として製剤化した本発明の組成物を、局所経路で経皮的に送達させてもよい。経口製剤としては、患者による摂取に好適な錠剤、丸剤、散剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ロゼンジ剤、カシェ剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤などが挙げられる。固形製剤としては、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び、分散性の顆粒剤が挙げられる。液状製剤としては、液剤、懸濁剤及びエマルション剤、例えば、水または水／プロピレングリコール溶液が挙げられる。本発明の組成物は、持続性放出及び／または快適性をもたらす成分を追加で含んでいてもよい。このような成分としては、高分子量の、アニオン性粘液模倣ポリマー、ゲル化多糖類、及び、微粉状薬物担体基剤が挙げられる。これらの成分については、米国特許番号４，９１１，９２０、５，４０３，８４１、５，２１２，１６２及び４，８６１，７６０に更に詳細に記載されている。これら特許の内容全体は、あらゆる目的において本明細書に参照として組み込まれる。本発明の組成物はまた、体内で持続放出させるためのミクロスフェアとして送達させることができる。例えば、薬物含有ミクロスフェアを皮内注射することにより、ミクロスフェアを投与してもよく、薬物含有ミクロスフェアは、皮下で（Ｒａｏ，Ｊ．Ｂｉｏｍａｔｅｒ  Ｓｃｉ．Ｐｏｌｙｍ．Ｅｄ．７：６２３−６４５，１９９５を参照のこと）、生分解性及び注射可能ゲル製剤として（例えば、Ｇａｏ  Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１２：８５７−８６３，１９９５を参照のこと）、または、経口投与のミクロスフェアとして（例えば、Ｅｙｌｅｓ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４９：６６９−６７４，１９９７を参照のこと）、持続放出する。別の実��形態では、細胞膜と融合するかまたはエンドサイトーシスするリポソームを用いることによって、すなわち、リポソームと結合する受容体リガンド（細胞の表面膜タンパク質受容体に結合してエンドサイトーシスをもたらす）を採用することによって、本発明の組成物による製剤を送達させてもよい。特に、リポソーム表面が、標的細胞に特異的な受容体リガンドを有する場合、あるいは、特定の器官へと優先的に向かう受容体リガンドを有する場合、リポソームを用いることによって、本発明の組成物をインビボで標的細胞へと集中的に送達させることが可能となる（例えば、Ａｌ−Ｍｕｈａｍｍｅｄ，Ｊ．Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌ．１３：２９３−３０６，１９９６；Ｃｈｏｎｎ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．６：６９８−７０８，１９９５；Ｏｓｔｒｏ，Ａｍ．Ｊ．Ｈｏｓｐ．Ｐｈａｒｍ．４６：１５７６−１５８７，１９８９を参照のこと）。本発明の組成物はまた、ナノ粒子として送達させることができる。
【００７５】
本発明が提供する医薬組成物は、活性成分（例えば、実施形態または実施例を含む本明細書に記載の化合物）を治療有効量で、すなわち、その使用目的を達成するのに有効な量で含有することが可能な組成物を含む。特定用途に有効な実際の量は、とりわけ、治療する病状によって決まる。疾患を治療するための方法で投与する際、このような組成物は、望ましい結果（例えば、疾患症状の進行を抑制、排除または遅延させること）を得るのに有効な量の活性成分を含有する。本発明の化合物の治療有効量を決定することは、特に本明細書の詳細な開示を考慮すれば、十分に当業者の能力の範囲内である。
【００７６】
哺乳動物に投与する用量及び頻度（単回または複数回分の用量）は、様々な要因、例えば、哺乳動物が別の疾患にかかっているかどうか、その投与経路、レシピエントのサイズ、年齢、性別、健康、体重、ボディマス指数及び栄養、治療する疾患症状の性質及び程度、併用療法の種類、治療する疾患またはその他健康に関わる問題に起因する合併症、に応じて変えることができる。出願人らの発明における方法及び化合物と共に、その他の治療レジメンまたは治療薬を用いてもよい。設定用量の調節及び処理（例えば、頻度及び持続時間）を行うことは、十分に当業者の能力の範囲内である。
【００７７】
本明細書に記載する任意の化合物について、細胞培養アッセイを用いて最初に治療有効量を決定してもよい。標的濃度とは、本明細書に記載または当該技術分野において周知の方法を用いて測定する場合に、本明細書に記載の方法を達成可能な活性化合物（複数可）の濃度のことである。
【００７８】
当該技術分野において周知ではあるが、ヒトに適用される治療有効量もまた、動物モデルから決定してもよい。例えば、動物に有効であることが分かっている濃度となるように、ヒトに対する用量を配合してもよい。上記のとおり、化合物の有効性をモニターして用量を上下に調節することにより、ヒトに対する用量を調節してもよい。上記の方法及びその他の方法に基づき、用量を調節してヒトにおける最大効果を得ることは、十分に当業者の能力の範囲内である。
【００７９】
患者の条件及び用いる化合物に応じて、用量を変化させてもよい。本発明の文脈において、患者に投与する用量は、経時的に、患者に有益な治療反応を及ぼすのに十分でなければならない。用量サイズもまた、任意の副作用の存在、性質または程度によって決定される。個々の状態における適切な用量を決定することは、当業者の範囲内である。通常、適量化合物未満の少ない用量で治療を開始する。その後、状況下における最適効果に達するまで、用量を少しずつ増やしていく。
【００８０】
投与量及び投与間隔を個別に調節して、治療する個々の臨床的適応に有効な投与化合物の濃度をもたらしてもよい。このことにより、個々の病態の重症度に対応した治療レジメンが提供される。
【００８１】
本明細書が提供する教示を利用することによって、大して毒性を生じさせずに、個々の患者が示す臨床症状を治療するのになおも有効である、効果的な予防用または治療用の治療レジメンを設計することが可能となる。この設計には、化合物の力価、相対的生物学的利用能、患者の体重、副作用の存在及び重症度、選択した薬剤の好ましい投与方法及び毒性プロファイルなどの因子を考慮した、活性化合物の慎重な選択が必要となる。
【００８２】
本明細書に記載の化合物を、本明細書に記載の疾患（例えば、膠芽腫、腎臓がん、神経芽細胞腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、結腸直腸がん、肝臓がん、腎臓がん、腎細胞癌、膀胱がん、肺がん、非小細胞肺がん、卵巣がん、子宮がん、頸部がん、精巣がん、肛門がん、胆管がん、胆道がん、胃腸カルチノイド腫瘍、食道がん、胆嚢がん、虫垂がん、小腸がん、胃がん、膀胱がん、泌尿生殖器がん、子宮内膜がん、頭頸部がん、鼻咽頭がん、頭頸部扁平上皮細胞癌、中皮腫、リンパ腫、白血病、乳がんまたは前立腺がん）を治療するのに有効であることが知られるその他の活性剤（例えば、抗がん剤）と、または、単独では有効とならないが活性剤の有効性に寄与し得る補助剤と、互いに組み合わせて用いてもよい。
【００８３】
一部の実施形態では、同時投与は、１つの活性剤を、第２の活性剤（例えば、抗がん剤）から０．５、１、２、４、６、８、１０、１２、１６、２０、または、２４時間以内に投与することを含む。同時投与とは、２つの活性剤を、一度に、ほぼ一度で（例えば、互いに約１、５、１０、１５、２０、または、３０分以内に）、または、任意の順序で連続的に、投与することを含む。一部の実施形態では、共配合することにより、すなわち、両方の活性剤を含有する単一の医薬組成物を調製することにより、同時投与を達成することができる。その他の実施形態では、活性剤を別々に製剤化させることも可能である。別の実施形態では、活性剤及び／または補助剤を、互いに結合またはコンジュゲートさせてもよい。実施形態では、第２の活性剤はフォリン酸である。
【００８４】
「抗がん剤」は、その全く通常の意味に従い用いられ、抗腫瘍特性、または、細胞の成長または増殖を抑制する能力を有する組成物（例えば、化合物、薬物、拮抗薬、阻害薬、調節因子）のことを意味する。一部の実施形態では、抗がん剤は化学療法剤である。一部の実施形態では、抗がん剤は、本明細書中で特定した、がんを治療するための方法に効果を有する薬剤である。一部の実施形態では、抗がん剤は、ＦＤＡ、または、米国以外の国家における類似の監督機関により承認された、がんを治療するための薬剤である。抗がん剤の例としては、ＭＥＫ（例えば、ＭＥＫ１、ＭＥＫ２、または、ＭＥＫ１及びＭＥＫ２）阻害剤（例えば、ＸＬ５１８、ＣＩ−１０４０、ＰＤ０３５９０１、セルメチニブ／ＡＺＤ６２４４、ＧＳＫ１１２０２１２／トラメチニブ、ＧＤＣ−０９７３、ＡＲＲＹ−１６２、ＡＲＲＹ−３００、ＡＺＤ８３３０、ＰＤ０３２５９０１、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＴＡＫ−７３３、ＰＤ３１８０８８、ＡＳ７０３０２６、ＢＡＹ  ８６９７６６）、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、イホスファミド、クロラムブシル、ブスルファン、メルファラン、メクロレタミン、ウラムスチン、チオテパ、ニトロソウレア、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロロエタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メイファラン）、エチレンイミン及びメチルメラミン（例えば、ヘキサメチルメラミン、チオテパ）、アルキルスルホネート（例えば、ブスルファン）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン）、トリアゼン（ダカルバジン））、代謝拮抗物質（例えば、５−アザチオプリン、ロイコボリン、カペシタビン、フルダラビン、ゲムシタビン、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、葉酸類似体（例えば、メトトレキサート）、またはピリミジン類似体（例えば、フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン）、プリン類似体（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）など）、植物アルカロイド（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ポドフィロトキシン、パクリタキセル、ドセタキセルなど）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、イリノテカン、トポテカン、アムサクリン、エトポシド（ＶＰ１６）、リン酸エトポシド、テニポシドなど）、抗腫瘍抗生物質（例えば、ドキソルビシン、アドリアマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、アクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、プリカマイシンなど）、白金系化合物または白金含有薬剤（例えば、シスプラチン、オキサロプラチン、カルボプラチン）、アントラセンジオン（例えば、ミトキサントロン）、置換ウレア（例えば、ヒドロキシウレア）、メチルヒドラジン誘導体（例えば、プロカルバジン）、副腎皮質抑制剤（例えば、ミトタン、アミノグルテチミド）、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）、抗生物質（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン）、酵素（例えば、Ｌ−アスパラギナーゼ）、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼシグナル伝達の阻害剤（例えば、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、Ａ���ＲＹ−１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ  ４３−９００６、ウォルトマンニンまたはＬＹ２９４００２）、Ｓｙｋ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、抗体（例えば、リツキサン）、ゴシポール、ゲナセンス、ポリフェノールＥ、クロロフシン、全トランス型レチノイン酸（ＡＴＲＡ）、ブリオスタチン、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）、５−アザ−２’−デオキシシチジン、全トランス型レチノイン酸、ドキソルビシン、ビンクリスチン、エトポシド、ゲムシタビン、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ．ＲＴＭ．）、ゲルダナマイシン、１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）、フラボピリドール、ＬＹ２９４００２、ボルテゾミブ、トラスツズマブ、ＢＡＹ  １１−７０８２、ＰＫＣ４１２、ＰＤ１８４３５２、２０−エピ−１、２５ジヒドロキシビタミンＤ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；全ＴＫ型拮抗薬；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドックス；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラホリド；血管新生阻害剤；拮抗薬Ｄ；拮抗薬Ｇ；アンタレリックス；抗背方化形態形成タンパク質１；抗アンドロゲン剤、前立腺癌薬；抗エストロゲン剤；抗新生物剤；アンチセンスオリゴヌクレオチド；グリシン酸アフィジコリン；アポトーシス遺伝子調節因子；アポトーシス調節因子；アプリン酸；ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬ拮抗薬；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；βラクタム誘導体；βアレチン；βクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害剤；ビカルタミド；ビサントレン；ビスアジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ビゼレシン；ブレフレート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトテシン誘導体：カナリア痘ＩＬ−２；カペシタビン；カルボキサミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔ  Ｍ３；ＣＡＲＮ  ７００；軟骨由来阻害剤；カルゼルシン；カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリクス；クロリン；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；シスポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；クランベシジン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；クラシンＡ；シクロペンタントラキノン；シクロプラタム；シペマイシン；シタラビンオクホスファート；細胞溶解因子；サイトスタチン；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシホスファミド；デキ��ラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジクオン；ジデムニンＢ；ジドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−５−アザシチジン；９−ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルホシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフール；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲン作動薬；エストロゲン拮抗薬；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；塩酸フルオロダウノルビシン；ホルフェニメクス；ホルメスタン；ホストリエシン；ホテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；ガリウム硝酸塩；ガロシタビン；ガニレリクス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタット；イミダゾアクリドン；イミキモド；免疫促進ペプチド；インスリン様成長因子１受容体阻害剤；インターフェロン作動薬；インターフェロン；インターロイキン；ヨーベングアン；ヨードドキソルビシン；４−イポメアノール；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドＦ；ラメラリン−Ｎトリアセテート；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；レンチナン硫酸塩；レプトルスタチン；レトロゾール；白血病阻害因子；白血球αインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；リュープロレリン；レバミゾール；リアロゾール；直鎖ポリアミン類似体；親油性二糖ペプチド；親油性白金化合物；リッソクリナミド７；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロキソリビン；ラルトテカン；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン；溶解性ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリライシン阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテフォシン；ミリモスチム；ミスマッチ二本鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシン類似体；ミトナフィド；マイトトキシン線維芽細胞増殖因子−サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；モノクローナル抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロピン；モノホスホリルリピドＡ＋ミオバクテリウム細胞壁ｓｋ；モピダモール；多薬剤耐性遺伝子阻害剤；多腫瘍抑制因子１系治療薬；マスタード抗がん剤；ミカペルオキシドＢ；マイコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ−アセチルジナリン；Ｎ置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチップ；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素調節因子；窒素酸化物抗酸化剤；ニトルリン；Ｏ６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカイン誘導物質；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペグアスパルガーゼ；ペルデシン；ペントサン多硫酸ナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロン；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；フェニルアセテート；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニール；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノーゲン活性化因子阻害剤；白金錯体；白金化合物；白金−トリアミン錯体；ポルフィメルナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピルビス−アクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害剤；タンパク質Ａ系免疫調節因子；プロテインキナーゼＣ阻害剤；プロテインキナーゼＣ阻害剤、微細藻類；タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン複合体；ｒａｆ拮抗薬；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤；脱メチル化レテリプチン；エチドロン酸レニウムＲｅ１８６；リゾキシン；リボザイム；ＲＩＩレチンアミド；ログレチミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメックス；ルビギノンＢ１；ルボキシル；サフィンゴール；サイントピン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ１模倣薬;セムスチン；老化誘導阻害剤１;センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シグナル伝達調節因子；単鎖抗原結合タンパク質;シゾフラン；ソブゾキサン；ボロカプテイトナトリウム；フェニルアセテートナトリウム；ソルベロール；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルホス酸；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンジスタチン１；スクアラミン；幹細胞阻害剤;幹細胞分裂阻害剤；スチピアミ
ド；ストロメリシン阻害剤；スルフィノシン；超活性血管活性腸管ペプチド拮抗薬；スラジスタ；スラミン；スワインソニン；合成グリコサミノグリカン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルラピリリウム；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テモゾロミド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；チオコラリン；トロンボポイエチン；トロンボポイエチン模倣薬；チマルファシン；チモポエチン受容体作動薬；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン;エチルエチオプルプリンスズ；チラパザミン；チタノセンビクロリド；トプセンチン；トレミフェン；全能性幹細胞因子；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキセート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チルホスチン；ＵＢＣ阻害剤；ウベニメクス；尿生殖洞由来増殖阻害因子；ウロキナーゼ受容体拮抗薬；バプレオチド；バリオリンＢ；ベクター系、赤血球遺伝子治療薬；ベラレソール；ベラミン；ベルディンス；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタキシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；ジノスタチンスチマラマー、アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン；アクラルビシン；塩酸アコダゾール；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン；酢酸アメタントロン；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；塩酸ビサントレン；ビスナフィドジメシレート；ビゼレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナールナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼルシン；セデフィンゴール；クロラムブシル；シロレマイシン；クラドリビン；メシル酸クリスナトール；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；メシル酸デザグアニン；ジアジクオン；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；ズアゾマイシン；エダトレキサート；塩酸エフロルニチン；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロマート；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾール；塩酸エソルビシン；エストラムスチン；リン酸エストラムスチンナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルオロシタビン；ホスキドン；ホストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；ヒドロキシウレア；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イイモホシン；インターロイキンＩｌ（組換えインターロイキンＩＩ、または、ｒｌＬ．ｓｕｂ．２を含む��、インターフェロンα２ａ；インターフェロンα２ｂ；インターフェロンαｎ１；インターフェロンαｎ３；インターフェロンβ１ａ；インターフェロンγ１ｂ；イプロプラチン；塩酸イリノテカン；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸ロイプロリド；塩酸リアロゾール；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコール；マイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン；ミトクロミン；ミトギリン；ミトマルシン；マイトマイシン；ミトスペル；ミトタン；塩酸ミトキサントロン；マイコフェノール酸；ノコダゾイ；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；ペグアスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィメルナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；塩酸プロカルバジン；プロマイシン；塩酸プロマイシン；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド；サフィンゴール；塩酸サフィンゴール；セムスチン；シムトラゼン；スパルホサートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；タリソマイシン；テコガランナトリウム；テガフール；塩酸テロキサントロン；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン；リン酸トリシリビン；トリメトレキセート；グルクロン酸トリメトレキセート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシナート；硫酸ビンレウロシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；塩酸ゾルビシン；Ｇ２−Ｍ期に細胞を停止させる及び／または微小管の形成または安定性を調節する薬剤、例えば、タキソール（商標）（すなわち、パクリタキセル）、タキソテール（商標）、タキサン骨格を含む化合物、エルブロゾール（すなわち、Ｒ−５５１０４）、ドラスタチン１０（すなわち、ＤＬＳ−１０及びＮＳＣ−３７６１２８）、イセチオン酸ミボブリン（すなわち、ＣＩ−９８０）、ビンクリスチン、ＮＳＣ−６３９８２９、ディスコデルモライド（すなわち、ＮＶＰ−ＸＸ−Ａ−２９６）、ＡＢＴ−７５１（Ａｂｂｏｔｔ、すなわち、Ｅ−７０１０）、アルトリルチン（例えば、アルトリルチンＡ及びアルトリルチンＣ）、スポンジスタチン（例えば、スポンジスタチン１、スポンジスタチン２、スポンジスタチン３、スポンジスタチン４、スポンジスタチン５、スポンジスタチン６、スポンジスタチン７、スポンジスタチン８、及び、スポンジスタチン９）、塩酸セマドチン（すなわち、ＬＵ−１０３７９３及び��ＳＣ−Ｄ−６６９３５６）、エポチロン（例えば、エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ（すなわち、デスオキシエポチロンＡまたはｄＥｐｏＡ）、エポチロンＤ（すなわち、ＫＯＳ−８６２、ｄＥｐｏＢ及びデスオキシエポチロンＢ）、エポチロンＥ、エポチロンＦ、エポチロンＢ  Ｎ−オキシド、エポチロンＡ  Ｎ−オキシド、１６−アザ−エポチロンＢ、２１−アミノエポチロンＢ（すなわち、ＢＭＳ−３１０７０５）、２１−ヒドロキシエポチロンＤ（すなわち、デスオキシエポチロンＦ及びｄＥｐｏＦ）、２６−フルオロエポチロン）、アウリスタチンＰＥ（すなわち、ＮＳＣ−６５４６６３）、ソブリドチン（すなわち、ＴＺＴ−１０２７）、硫酸ビンクリスチン；クリプトフィシン５２（すなわち、ＬＹ−３５５７０３）、ビチレブアミド、ツブリシンＡ、カナデンソール、センタウレイジン（すなわち、ＮＳＣ−１０６９６９）、オンコシジンＡ１（すなわち、ＢＴＯ−９５６及びＤＩＭＥ）、フィジアノリドＢ、ラウリマリド、ナルコシン（ＮＳＣ−５３６６としても周知）、ナスカピン、ヘミアステリン、バナドセンアセチルアセトネート、モンサトロール、イナノシン（すなわち、ＮＳＣ−６９８６６６）、エロイテロビン（デスメチルエロイテロビン、デスアセチルエロイテロビン、イソエロイテロビンＡ、及び、Ｚ−エロイテロビンなど）、カリバエオシド、カリバエオリン、ハリコンドリンＢ、ジアゾナミドＡ、タッカロノリドＡ、ジオゾスタチン、（−）−フェニラヒスチン（すなわち、ＮＳＣＬ−９６Ｆ０３７）、ミオセベリンＢ、リン酸レスベラスタチンナトリウム、ステロイド（例えば、デキサメタゾン）、フィナステリド、アロマターゼ阻害薬、ゴセレリンまたはロイプロリドなどのゴナドトロピン放出ホルモン作動薬（ＧｎＲＨ）、副腎皮質ステロイド（例えば、プレドニゾン）、プロゲスチン（例えば、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸メドロキシプロゲステロン）、エストロゲン（例えば、ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール）、抗エストロゲン剤（例えば、タモキシフェン）、アンドロゲン剤（例えば、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン）、抗アンドロゲン剤（例えば、フルタミド）、免疫促進剤（例えば、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  Ｃａｌｍｅｔｔｅ−Ｇｕｅｒｉｎ（ＢＣＧ）、レバミゾール、インターロイキン−２、αインターフェロンなど）、モノクローナル抗体（例えば、抗ＣＤ２０、抗ＨＥＲ２、抗ＣＤ５２、抗ＨＬＡ−ＤＲ及び抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体）、免疫毒素複合体（例えば、抗ＣＤ３３モノクローナル抗体−カリケアミシン複合体、抗ＣＤ２２モノクローナル抗体−シュードモナスエキソトキシン複合体など）、放射免疫治療薬（例えば、１１１Ｉｎ、９０Ｙまたは１３１Ｉにコンジュゲートした抗ＣＤ２０モノクローナル抗体など）、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、トポテカン、イトラコナゾール、ビンデシン、セリバスタチン、ビンクリスチン、デオキシアデノシン、セルトラリン、ピタバスタチン、イリノテカン、クロファジミン、５−ノニルオキシトリプタミン、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ＥＧＦＲ阻害剤、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）標的化療法または治療薬（例えば、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標））、ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（商標））、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（商標））、バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ（商標））、アファチニブ／ＢＩＢＷ２９９２、ＣＩ−１０３３／カネルチニブ、ネラチニブ／ＨＫＩ−２７２、ＣＰ−７２４７１４、ＴＡＫ−２８５、ＡＳＴ−１３０６、ＡＲＲＹ３３４５４３、ＡＲＲＹ−３８０、ＡＧ−１４７８、ダコミチニブ／ＰＦ２９９８０４、ＯＳＩ−４２０／デスメチルエルロチニブ、ＡＺＤ８９３１、ＡＥＥ７８８、ペリチニブ／ＥＫＢ−５６９、ＣＵＤＣ−１０１、ＷＺ８０４０、ＷＺ４００２、ＷＺ３１４６、ＡＧ−４９０、ＸＬ６４７、ＰＤ１５３０３５、ＢＭＳ−５９９６２６）、ソラフェニブ、イマチニブ、スニチニブ、ダサチニブ、ホルモン治療薬などが挙げられるがこれらに限定されない。
【００８５】
「類似体（ａｎａｌｏｇ）」及び「類似体（ａｎａｌｏｇｕｅ）」は同じ意味で用いられ、化学及び生物学におけるそれらの全く通常の意味に従い用いられ、別の化合物（すなわち、いわゆる「参照」化合物）と構造的に類似してはいるが、組成が異なる（例えば、１個の原子が元素の異なる原子で置換されている、特定の官能基が存在する、１個の官能基が別の官能基で置換されている、または、参照化合物（その異性体を含む）の１つまたは複数のキラル中心の絶対立体化学）化合物のことを意味する。それゆえ、類似体とは、参照化合物の機能及び外観と類似または同等ではあるが、参照化合物の構造または原型ではない化合物のことである。
【００８６】
本明細書で使用する場合、用語「約」とは、明記した数値を含む数値の範囲のことを意味し、当業者であれば合理的に、明記した数値と同様に捉えるであろう。実施形態では、約とは、当該技術分野において通常許容される測定法を用いた標準偏差の範囲内であることを意味する。実施形態では、約とは、明記した数値の＋／−１０％に及ぶ範囲のことを意味する。実施形態では、約とは、明記した数値のことを意味する。
【００８７】
実施形態では、本明細書に記載の化合物は、Ｒ２及び／またはその他変化形態の複数の例を含んでいてもよい。このような実施形態では、それぞれの変化形態は、任意選択的に異なっていてもよく、また適宜、それぞれの基をより明確に識別するために標識されてもよい。例えば、それぞれのＲ２が異なる場合、それらをそれぞれ、例えば、Ｒ２．１、Ｒ２．２、Ｒ２．３及び／またはＲ２．４と呼んでもよく、Ｒ２の定義は、Ｒ２．１、Ｒ２．２、Ｒ２．３及び／またはＲ２．４に適用される。複数の例に見られて異なる、Ｒ２及び／またはその他変化形態の定義に用いる変化形態は、適宜同様に、それぞれの基をより明確に識別するために標識されてもよい。一部の実施形態では、化合物は、本明細書に記載の化合物（例えば、態様、実施形態、実施例、請求項、表、スキーム、図面または図に記載の）である。
【００８８】
用語「有機アニオントランスポーター」とは、有機アニオン（例えば、葉酸）の細胞膜間輸送を媒介するタンパク質のことを意味する。実施形態では、「有機アニオントランスポーター」は、還元型葉酸担体（例えば、ＲＦＣ、ＳＬＣ１９Ａ１）、プロトン結合葉酸トランスポーター（ＰＣＦＴ）、有機アニオントランスポーター１（例えば、ＯＡＴ１（ＳＬＣ２２Ａ６））、有機アニオントランスポーター３（例えば、ＯＡＴ３（ＳＬＣ２２Ａ８））、または、有機アニオン輸送ポリペプチド１Ａ２（例えば、ＯＡＴＰ１Ａ２（ＳＬＣＯ１Ａ２））もしくは有機アニオン輸送ポリペプチド２Ｂ１（例えば、ＯＡＴＰ２Ｂ１（ＳＬＣＯ２Ｂ１））である。
【００８９】
用語「葉酸トランスポーター」、「溶質担体ファミリー１９（葉酸トランスポーター）、メンバー１」、「ＳＬＣ１９Ａ１」、「ＲＦＣ１」または「ＲＦＣ」とは、葉酸化合物を輸送する有機アニオントランスポータータンパク質のことを意味する。用語「葉酸トランスポーター」とは、ＳＬＣ１９Ａ１遺伝子がコードする、ヒト葉酸トランスポーターのヌクレオチド配列またはタンパク質配列（３種類の異なるアイソフォーム、ＲｅｆＳｅｑ  ＮＭ＿００１２０５２０６、ＧＩ：３２７１９９３１３、ＮＰ＿００１１９２１３５、及び／または、ＲｅｆＳｅｑ  ＮＭ＿００１２０５２０７、ＧＩ：３２７１９９３１６、ＮＰ＿００１１９２１３６、及び／または、ＲｅｆＳｅｑ  ＮＭ＿１９４２５５、ＧＩ：３４８０８７１０、ＮＰ＿９１９２３１を有する）のことを意味し得る。用語「葉酸トランスポーター」は、ヌクレオチド配列またはタンパク質の野生型形態と、その任意の変異体との両方を含む。一部の実施形態では、「葉酸トランスポーター」は、野生型の葉酸トランスポーターである。実施形態では、「葉酸トランスポーター」は、１種または複数種の変異体形態である。実施形態では、葉酸トランスポーターは、ヒト葉酸トランスポーターである。実施形態では、葉酸トランスポーターは、参照番号ＧＩ：３２７１９９３１３に対応するヌクレオチド配列を有する。実施形態では、葉酸トランスポーターは、ＲｅｆＳｅｑ  ＮＭ＿００１２０５２０６．１に対応するヌクレオチド配列を有する。実施形態では、葉酸トランスポーターは、参照番号ＧＩ：３２７１９９３１４に対応するタンパク質配列を有する。実施形態では、葉酸トランスポーターは、ＲｅｆＳｅｑ  ＮＰ＿００１１９２１３５．１に対応するタンパク質配列を有する。
【００９０】
用語「プロトン結合葉酸トランスポーター」、「溶質担体ファミリー４６（葉酸トランスポーター）、メンバー１」、「ＳＬＣ４６Ａ１」または「ＰＣＦＴ」とは、葉酸化合物を輸送する有機アニオントランスポータータンパク質のことを意味する。用語「プロトン結合葉酸トランスポーター」とは、ヒトプロトン結合葉酸トランスポーターのヌクレオチド配列またはタンパク質配列（例えば、Ｅｎｔｒｅｚ  １１３２３５、Ｕｎｉｐｒｏｔ  Ｑ９６ＮＴ５、ＲｅｆＳｅｑ  ＮＭ＿００１２４２３６６、ＧＩ：５３０７８８２３５、ＲｅｆＳｅｑ  ＮＰ＿００１２２９２９５、及び／または、ＲｅｆＳｅｑ  ＮＭ＿０８０６６９、ＧＩ：５３０７８８２３４、ＲｅｆＳｅｑ  ＮＰ＿５４２４００）のことを意味し得る。用語「プロトン結合葉酸トランスポーター」は、ヌクレオチド配列またはタンパク質の野生型形態と、その任意の変異体との両方を含む。一部の実施形態では、「プロトン結合葉酸トランスポーター」は、野生型のプロトン結合葉酸トランスポーターである。実施形態では、「プロトン結合葉酸トランスポーター」は、１種または複数種の変異体形態である。実施形態では、プロトン結合葉酸トランスポーターは、ヒトプロトン結合葉酸トランスポーターである。実施形態では、プロトン結合葉酸トランスポーターは、参照番号ＧＩ：５３０７８８２３５に対応するヌクレオチド配列を有する。実施形態では、プロトン結合葉酸トランスポーターは、ＲｅｆＳｅｑ  ＮＭ＿００１２４２３６６．２に対応するヌクレオチド配列を有する。実施形態では、プロトン結合葉酸トランスポーターは、参照番号ＧＩ：３３４６８８８１６に対応するタンパク質配列を有する。実施形態では、プロトン結合葉酸トランスポーターは、ＲｅｆＳｅｑ  ＮＰ＿００１２２９２９５．１に対応するタンパク質配列を有する。
【００９１】
用語「有機アニオントランスポーター１」または「ＯＡＴ１」とは、葉酸化合物を輸送する有機アニオントランスポータータンパク質のことを意味する。用語「有機アニオントランスポーター１」とは、ＳＬＣ２２Ａ６遺伝子がコードする、ヒト有機アニオントランスポーター１のヌクレオチド配列またはタンパク質配列（例えば、Ｅｎｔｒｅｚ  ９３５６、Ｕｎｉｐｒｏｔ  Ｑ４Ｕ２Ｒ８、ＲｅｆＳｅｑ  ＮＭ＿００４７９０、ＧＩ：３３２１６４７０９、ＲｅｆＳｅｑ  ＮＰ＿００４７８１、及び／または、ＲｅｆＳｅｑ  ＮＭ＿１５３２７６、ＧＩ：３３２１６４７１１、ＲｅｆＳｅｑ  ＮＰ＿６９５００８、及び／または、ＲｅｆＳｅｑ  ＮＭ＿１５３２７７、ＧＩ：２４４９７４７８、ＲｅｆＳｅｑ  ＮＰ＿６９５００９、及び／または、ＲｅｆＳｅｑ  ＮＭ＿１５３２７８、ＧＩ：２４４９７４８０、ＲｅｆＳｅｑ  ＮＰ＿６９５０１０、ＧＩ：２００７０１８８）のことを意味し得る。用語「有機アニオントランスポーター１」は、ヌクレオチド配列またはタンパク質の野生型形態と、その任意の変異体との両方を含む。一部の実施形態では、「有機アニオントランスポーター１」は、野生型の有機アニオントランスポーター１である。実施形態では、「有機アニオントランスポーター１」は、１種または複数種の変異体形態である。実施形態では、有機アニオントランスポーター１は、ヒト有機アニオントランスポーター１である。実施形態では、有機アニオントランスポーター１は、参照番号ＧＩ：３３２１６４７０９に対応するヌクレオチド配列を有する。実施形態では、有機アニオントランスポーター１は、ＲｅｆＳｅｑ  ＮＭ＿００４７９０．４に対応するヌクレオチド配列を有する。実施形態では、有機アニオントランスポーター１は、参照番号ＧＩ：２００７０１８８に対応するタンパク質配列を有する。実施形態では、有機アニオントランスポーター１は、ＲｅｆＳｅｑ  ＮＰ＿００４７８１．２に対応するタンパク質配列を有する。
【００９２】
用語「有機アニオントランスポーター３」または「ＯＡＴ３」とは、葉酸化合物を輸送する有機アニオントランスポータータンパク質のことを意味する。用語「有機アニオントランスポーター３」とは、ＳＬＣ２２Ａ８遺伝子がコードする、ヒト有機アニオントランスポーター３のヌクレオチド配列またはタンパク質配列（例えば、Ｅｎｔｒｅｚ  ９３７６、Ｕｎｉｐｒｏｔ  Ｑ８ＴＣＣ７、ＲｅｆＳｅｑ  ＮＭ＿００１１８４７３２、ＧＩ：２９６０８０７１８、ＲｅｆＳｅｑ  ＮＰ＿００１１７１６６１、及び／または、ＲｅｆＳｅｑ  ＮＭ＿００１１８４７３３、ＲｅｆＳｅｑ  ＮＰ＿００１１７１６６２、ＧＩ：２９６０８０７２１、及び／または、ＲｅｆＳｅｑ  ＮＭ＿００１１８４７３６、ＲｅｆＳｅｑ  ＮＰ＿００１１７１６６５、ＧＩ：２９６０８０７３４、及び／または、ＲｅｆＳｅｑ  ＮＭ＿００４２５４、ＲｅｆＳｅｑ  ＮＰ＿００４２４５、ＧＩ：２４４９７４９９）のことを意味し得る。用語「有機アニオントランスポーター３」は、ヌクレオチド配列またはタンパク質の野生型形態と、その任意の変異体との両方を含む。一部の実施形態では、「有機アニオントランスポーター３」は、野生型の有機アニオントランスポーター３である。実施形態では、「有機アニオントランスポーター３」は、１種または複数種の変異体形態である。実施形態では、有機アニオントランスポーター３は、ヒト有機アニオントランスポーター３である。実施形態では、有機アニオントランスポーター３は、参照番号ＧＩ：２９６０８０７１８に対応するヌクレオチド配列を有する。実施形態では、有機アニオントランスポーター３は、ＲｅｆＳｅｑ  ＮＭ＿００１１８４７３２．１に対応するヌクレオチド配列を有する。実施形態では、有機アニオントランスポーター３は、参照番号ＧＩ：２９６０８０７１９に対応するタンパク質配列を有する。実施形態では、有機アニオントランスポーター３は、ＲｅｆＳｅｑ  ＮＰ＿００１１７１６６１．１に対応するタンパク質配列を有する。
【００９３】
用語「有機アニオン輸送ポリペプチド１Ａ２」、「ＯＡＴＰ１Ａ２」または「ＳＬＣＯ１Ａ２」とは、葉酸化合物を輸送する有機アニオントランスポータータンパク質のことを意味する。用語「有機アニオン輸送ポリペプチド１Ａ２」とは、ＳＬＣＯ１Ａ２遺伝子がコードする、ヒト有機アニオン輸送ポリペプチド１Ａ２のヌクレオチド配列またはタンパク質配列（例えば、Ｅｎｔｒｅｚ  ６５７９、Ｕｎｉｐｒｏｔ  Ｐ４６７２１、ＲｅｆＳｅｑ  ＮＭ＿００５０７５、ＧＩ：１９９１３４００、ＲｅｆＳｅｑ  ＮＰ＿０６６５８０、及び／または、ＲｅｆＳｅｑ  ＮＭ＿０２１０９４、ＮＰ＿０６６５８０、ＧＩ：１０８３５０９９、及び／または、ＲｅｆＳｅｑ  ＮＭ＿１３４４３１、ＮＰ＿６０２３０７、ＧＩ：１９９１３４０３）のことを意味し得る。用語「有機アニオン輸送ポリペプチド１Ａ２」は、ヌクレオチド配列またはタンパク質の野生型形態と、その任意の変異体との両方を含む。一部の実施形態では、「有機アニオン輸送ポリペプチド１Ａ２」は、野生型の有機アニオン輸送ポリペプチド１Ａ２である。実施形態では、「有機アニオン輸送ポリペプチド１Ａ２」は、１種または複数種の変異体形態である。実施形態では、有機アニオン輸送ポリペプチド１Ａ２は、ヒト有機アニオン輸送ポリペプチド１Ａ２である。実施形態では、有機アニオン輸送ポリペプチド１Ａ２は、参照番号ＧＩ：１９９１３４００に対応するヌクレオチド配列を有する。実施形態では、有機アニオン輸送ポリペプチド１Ａ２は、ＲｅｆＳｅｑ  ＮＭ＿００５０７５．１に対応するヌクレオチド配列を有する。実施形態では、有機アニオン輸送ポリペプチド１Ａ２は、参照番号ＧＩ：１０８３５０９９に対応するタンパク質配列を有する。実施形態では、有機アニオン輸送ポリペプチド１Ａ２は、ＲｅｆＳｅｑ  ＮＰ＿０６６５８０．１に対応するタンパク質配列を有する。
【００９４】
用語「有機アニオン輸送ポリペプチド２Ｂ１」、「ＯＡＴＰ２Ｂ１」または「ＳＬＣＯ２Ｂ１」とは、葉酸化合物を輸送する有機アニオントランスポータータンパク質のことを意味する。用語「有機アニオン輸送ポリペプチド２Ｂ１」とは、ＳＬＣＯ２Ｂ１遺伝子がコードする、ヒト有機アニオン輸送ポリペプチド２Ｂ１のヌクレオチド配列またはタンパク質配列（例えば、Ｅｎｔｒｅｚ  １１３０９、Ｕｎｉｐｒｏｔ  Ｏ９４９５６、ＲｅｆＳｅｑ  ＮＭ＿００１１４５２１１、ＧＩ：３１２１７６３７３、ＲｅｆＳｅｑ  ＮＰ＿００１１３８６８３、及び／または、ＧＩ：２２３６３４０１２）のことを意味し得る。用語「有機アニオン輸送ポリペプチド２Ｂ１」は、ヌクレオチド配列またはタンパク質の野生型形態と、その任意の変異体との両方を含む。一部の実施形態では、「有機アニオン輸送ポリペプチド２Ｂ１」は、野生型の有機アニオン輸送ポリペプチド２Ｂ１である。実施形態では、「有機アニオン輸送ポリペプチド２Ｂ１」は、１種または複数種の変異体形態である。実施形態では、有機アニオン輸送ポリペプチド２Ｂ１は、ヒト有機アニオン輸送ポリペプチド２Ｂ１である。実施形態では、有機アニオン輸送ポリペプチド２Ｂ１は、参照番号ＧＩ：３１２１７６３７３に対応するヌクレオチド配列を有する。実施形態では、有機アニオン輸送ポリペプチド２Ｂ１は、ＲｅｆＳｅｑ  ＮＭ＿００１１４５２１１．２に対応するヌクレオチド配列を有する。実施形態では、有機アニオン輸送ポリペプチド２Ｂ１は、参照番号ＧＩ：２２３６３４０１２に対応するタンパク質配列を有する。実施形態では、有機アニオン輸送ポリペプチド２Ｂ１は、ＲｅｆＳｅｑ  ＮＰ＿００１１３８６８３．１に対応するタンパク質配列を有する。
【００９５】
用語「白金系化合物」は、その通常の意味に従い用いられ、配位白金物質のことを意味する。例えば、白金系化合物は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、ピコプラチン、ネダプラチン、トリプラチン、または本明細書に記載の化合物であってもよい。
【００９６】
ＩＩ．化合物
一態様では、式、
【化４】
2019501878.tif 000006
2019501878.tif 000007
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００９７】
Ｒ１は独立して、水素、ハロゲン、−ＣＹ１３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＹ１３、−ＯＣＨＹ１２、−ＯＣＦ３、−ＳＲ９、−ＯＳＯ２Ｒ８、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２ＮＨ２、−ＯＮＲ６Ｒ７、−ＮＨ２Ｃ＝（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ９、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、または、置換または非置換ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ１は独立して、ハロゲン、−ＣＹ１３、−ＣＮ、−ＳＲ９、−ＯＳＯ２Ｒ８、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２ＮＨ２、−ＯＮＲ６Ｒ７、−ＮＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ９、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、または、置換または非置換ヘテロアリールである。Ｒ２は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＹ２３、−ＯＣＨＹ２２、−ＯＣＦ３、−ＣＹ２３、−ＳＯｑＲ１０、−ＳＯｕＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ（Ｏ）ｍ、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１０、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、または、置換または非置換ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ２は独立して、ハロゲン、−ＣＹ２３、−ＣＮ、−ＳＯｑＲ１０、−ＳＯｕＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ（Ｏ）ｍ、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１０、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、または、置換または非置換ヘテロアリールである。２個の隣接したＲ２置換基は、任意選択的に結合して、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、または、置換または非置換ヘテロアリールを形成してもよい。Ｒ３は、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＨである。Ｒ４、Ｒ５及びＲ３２は独立して、ハロゲン、
【化５】
2019501878.tif 000008
−ＯＨ２、−ＮＨ３、−ＮＨ２、−ＯＨ、チオ硫酸、非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ３、−ＳＣＮまたは−ＣＮである。Ｒ４及びＲ５は、任意選択的に結合して、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、または、置換または非置換ヘテロアリールを形成してもよい。Ｒ４及びＲ３２は、任意選択的に結合して、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、または、置換または非置換ヘテロアリールを形成してもよい。Ｒ５及びＲ３２は、任意選択的に結合して、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、または、置換または非置換ヘテロアリールを形成してもよい。Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は独立して、水素、ハロゲン、−ＣＹ３３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＹ３３、−ＯＣＨＹ３２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、または、置換または非置換ヘテロアリールである。同一の窒素原子に結合したＲ６置換基及びＲ７置換基は、任意選択的に結合して、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、または、置換または非置換ヘテロアリールを形成してもよく、同一の窒素原子に結合したＲ１１置換基及びＲ１２置換基は、任意選択的に結合して、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、または、置換または非置換ヘテロアリールを形成してもよい。記号ｚは、０〜４の整数である。記号ｕは独立して、１〜２の整数である。記号ｍは独立して、１〜２の整数である。記号ｑは独立して、０〜４の整数である。記号Ｙ１及びＹ２は独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆである。
【００９８】
実施形態では、化合物は、式、
【化６】
2019501878.tif 000009
を有する。
【００９９】
実施形態では、Ｒ１は独立して、ハロゲン、−ＳＲ９、−ＯＳＯ２Ｒ８、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２ＮＨ２、−ＯＮＲ６Ｒ７、−ＮＨ２Ｃ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨ２Ｃ＝（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ９、−ＣＨ２Ｃ＝（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、置換または非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルキル）、置換または非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜１０員環ヘテロアルキル、２〜８員環ヘテロアルキル、４〜８員環ヘテロアルキル、２〜６員環ヘテロアルキル、または、２〜４員環ヘテロアルキル）、置換または非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルキルまたはＣ５−Ｃ６シクロアルキル）、置換または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員環ヘテロシクロアルキル、４〜８員環ヘテロシクロアルキル、または、５〜６員環ヘテロシクロアルキル）、置換または非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０アリールまたはＣ６アリール）、または、置換または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員環ヘテロアリール、５〜９員環ヘテロアリール、または、５〜６員環ヘテロアリール）である。実施形態では、Ｒ１は水素である。
【０１００】
実施形態では、Ｒ１は独立して、ハロゲン、−ＣＹ１３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＹ１３、−ＯＣＨＹ１２、−ＯＣＦ３、−ＳＲ９、−ＯＳＯ２Ｒ８、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２ＮＨ２、−ＯＮＲ６Ｒ７、−ＮＨ２Ｃ＝（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ９、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、または、置換または非置換ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ１は独立して、ハロゲン、−ＣＹ１３、−ＣＮ、−ＳＲ９、−ＯＳＯ２Ｒ８、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２ＮＨ２、−ＯＮＲ６Ｒ７、−ＮＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ９、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、または、置換または非置換ヘテロアリールである。
【０１０１】
実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換ヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換２〜１０員環ヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換４〜８員環ヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ１は、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、または、非置換ヘテロアリールで置換される。
【０１０２】
実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルキル）、置換または非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜１０員環ヘテロアルキル、２〜８員環ヘテロアルキル、４〜８員環ヘテロアルキル、２〜６員環ヘテロアルキル、または、２〜４員環ヘテロアルキル）である。実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換２〜１０員環ヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換２〜８員環ヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換４〜８員環ヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換２〜６員環ヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換２〜４員環ヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換５員環ヘテロアルキルである。
【０１０３】
実施形態では、Ｒ１は、置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルキル）、置換ヘテロアルキル（例えば、２〜１０員環ヘテロアルキル、２〜８員環ヘテロアルキル、４〜８員環ヘテロアルキル、２〜６員環ヘテロアルキル、または、２〜４員環ヘテロアルキル）である。実施形態では、Ｒ１は、置換Ｃ１−Ｃ８アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、置換Ｃ１−Ｃ４アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、置換２〜１０員環ヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ１は、置換２〜８員環ヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ１は、置換４〜８員環ヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ１は、置換２〜６員環ヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ１は、置換２〜４員環ヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ１は、置換５員環ヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ１は、オキソ、−ＯＨまたは−ＣＯＯＨで置換される。実施形態では、Ｒ１は、オキソで置換される。実施形態では、Ｒ１は、−ＯＨで置換される。実施形態では、Ｒ１は、−ＣＯＯＨで置換される。
【０１０４】
実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７である。実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７である。実施形態では、Ｒ７は、置換Ｃ１−Ｃ８アルキルである。実施形態では、Ｒ７は、置換Ｃ１−Ｃ４アルキルである。実施形態では、Ｒ７は、置換Ｃ１−Ｃ３アルキルである。実施形態では、Ｒ７は、置換Ｃ２−Ｃ４アルキルである。実施形態では、Ｒ７は、オキソ、−ＯＨまたは−ＣＯＯＨで置換される。実施形態では、Ｒ７は、オキソで置換される。実施形態では、Ｒ７は、−ＯＨで置換される。実施形態では、Ｒ７は、−ＣＯＯＨで置換される。
【０１０５】
実施形態では、Ｒ１は、以下の基、
【化７】
2019501878.tif 000010
から選択される。
【０１０６】
実施形態では、Ｒ１は、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲン、非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ４アルキル）、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、または、非置換ヘテロアリールで置換される。実施形態では、Ｒ１は、オキソ、−ＯＨまたは−ＣＯＯＨで置換される。
【０１０７】
実施形態では、Ｒ１は独立して、ハロゲン、−ＣＹ１３、−ＳＲ９、−ＯＳＯ２Ｒ８、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２ＮＨ２、−ＯＮＲ６Ｒ７、−ＮＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ９、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、または、置換または非置換ヘテロアリールである。
【０１０８】
実施形態では、Ｒ１は独立して、ハロゲン、−ＳＲ９、−ＯＳＯ２Ｒ８、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２ＮＨ２、−ＯＮＲ６Ｒ７、−ＮＨ２Ｃ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨ２Ｃ＝（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ９、Ｒ１４置換または非置換アルキル、Ｒ１４置換または非置換ヘテロアルキル、Ｒ１４置換または非置換シクロアルキル、Ｒ１４置換または非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１４置換または非置換アリール、または、Ｒ１４置換または非置換ヘテロアリールである。
【０１０９】
実施形態では、Ｒ１は独立して、ハロゲン、−ＳＲ９、−ＯＳＯ２Ｒ８、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２ＮＨ２、−ＯＮＲ６Ｒ７、−ＮＨ２Ｃ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨ２Ｃ＝（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ９、Ｒ１４置換または非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルキル）、Ｒ１４置換または非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜１０員環ヘテロアルキル、２〜８員環ヘテロアルキル、４〜８員環ヘテロアルキル、２〜６員環ヘテロアルキル、または、２〜４員環ヘテロアルキル）、Ｒ１４置換または非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルキルまたはＣ５−Ｃ６シクロアルキル）、Ｒ１４置換または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員環ヘテロシクロアルキル、４〜８員環ヘテロシクロアルキル、または、５〜６員環ヘテロシクロアルキル）、Ｒ１４置換または非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０アリールまたはＣ６アリール）、または、Ｒ１４置換または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員環ヘテロアリール、５〜９員環ヘテロアリール、または、５〜６員環ヘテロアリール）である。
【０１１０】
Ｒ１４は独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、Ｒ１５置換または非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルキル）、Ｒ１５置換または非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員環ヘテロアルキル、２〜６員環ヘテロアルキル、または、２〜４員環ヘテロアルキル）、Ｒ１５置換または非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルキルまたはＣ５−Ｃ６シクロアルキル）、Ｒ１５置換または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員環ヘテロシクロアルキル、４〜８員環ヘテロシクロアルキル、または、５〜６員環ヘテロシクロアルキル）、Ｒ１５置換または非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０アリールまたはＣ６アリール）、または、Ｒ１５置換または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員環ヘテロアリール、５〜９員環ヘテロアリール、または、５〜６員環ヘテロアリール）である。実施形態では、Ｒ１４はグルタミン酸である。実施形態では、Ｒ１４はオキソである。実施形態では、Ｒ１４は−ＣＯＯＨである。実施形態では、Ｒ１４は−ＯＨである。実施形態では、Ｒ１４は−ＣＨ３である。
【０１１１】
実施形態では、Ｒ１４は、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、または、非置換ヘテロアリールである。
【０１１２】
実施形態では、化合物は、式、
【化８】
2019501878.tif 000011
を有し、式中、Ｒ２、ｚ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ３２は、本明細書に記載のとおりである。記号ｎ１は、０〜８の整数である。記号ｎ１は、１〜８の整数である。記号ｎ１は、２〜８の整数である。実施形態では、ｎ１は、２〜６の整数である。実施形態では、ｎ１は、２〜４の整数である。実施形態では、ｎ１は２である。
【０１１３】
実施形態では、化合物は、式、
【化９】
2019501878.tif 000012
を有し、式中、Ｒ２、ｚ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ３２は、本明細書に記載のとおりである。
【０１１４】
実施形態では、Ｒ２は独立して、ハロゲン、−ＣＹ２３、−ＣＮ、−ＳＯｑＲ１０、−ＳＯｕＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ（Ｏ）ｍ、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１０、置換または非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルキル）、置換または非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員環ヘテロアルキル、２〜６員環ヘテロアルキル、または、２〜４員環ヘテロアルキル）、置換または非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルキルまたはＣ５−Ｃ６シクロアルキル）、置換または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員環ヘテロシクロアルキル、４〜８員環ヘテロシクロアルキル、または、５〜６員環ヘテロシクロアルキル）、置換または非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０アリールまたはＣ６アリール）、または、置換または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員環ヘテロアリール、５〜９員環ヘテロアリール、または、５〜６員環ヘテロアリール）である。２個の隣接したＲ２置換基は、任意選択的に結合して、置換または非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルキルまたはＣ５−Ｃ６シクロアルキル）、置換または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員環ヘテロシクロアルキル、４〜８員環ヘテロシクロアルキル、または、５〜６員環ヘテロシクロアルキル）、置換または非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０アリールまたはＣ６アリール）、または、置換または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員環ヘテロアリール、５〜９員環ヘテロアリール、または、５〜６員環ヘテロアリール）を形成してもよい。
【０１１５】
実施形態では、Ｒ２は、非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルキル）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員環ヘテロアルキル、２〜６員環ヘテロアルキルまたは２〜４員環ヘテロアルキル）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルキルまたはＣ５−Ｃ６シクロアルキル）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員環ヘテロシクロアルキル、４〜８員環ヘテロシクロアルキル、または、５〜６員環ヘテロシクロアルキル）、非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０アリールまたはＣ６アリール）、または、非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員環ヘテロアリール、５〜９員環ヘテロアリール、または、５〜６員環ヘテロアリール）である。２個の隣接したＲ２置換基は、任意選択的に結合して、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルキルまたはＣ５−Ｃ６シクロアルキル）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員環ヘテロシクロアルキル、４〜８員環ヘテロシクロアルキル、または、５〜６員環ヘテロシクロアルキル）、非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０アリールまたはＣ６アリール）、または、非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員環ヘテロアリール、５〜９員環ヘテロアリール、または、５〜６員環ヘテロアリール）を形成してもよい。実施形態では、Ｒ２は、非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルキル）、または、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員環ヘテロアルキル、２〜６員環ヘテロアルキル、または、２〜４員環ヘテロアルキル）である。
【０１１６】
実施形態では、Ｒ３は非置換ブチルである。実施形態では、Ｒ３は非置換プロピルである。実施形態では、Ｒ３は非置換エチルである。実施形態では、Ｒ３は非置換メチルである。実施形態では、Ｒ３は水素である。
【０１１７】
実施形態では、Ｒ４、Ｒ５及びＲ３２は独立して、ハロゲン、
【化１０】
2019501878.tif 000013
−ＯＨ２、−ＮＨ３、−ＮＨ２、−ＯＨ、チオ硫酸、−Ｎ３、−ＳＣＮまたは−ＣＮである。実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、任意選択的に結合して、置換（例えば、独立して、１個または複数個の置換基、サイズ限定置換基または低級置換基で置換）または非置換シクロアルキル、置換（例えば、独立して、１個または複数個の置換基、サイズ限定置換基または低級置換基で置換）または非置換ヘテロシクロアルキル、置換（例えば、独立して、１個または複数個の置換基、サイズ限定置換基または低級置換基で置換）または非置換アリール、または、置換または非置換ヘテロアリールを形成してもよい。実施形態では、Ｒ４及びＲ３２は、任意選択的に結合して、置換（例えば、独立して、１個または複数個の置換基、サイズ限定置換基または低級置換基で置換）または非置換シクロアルキル、置換（例えば、独立して、１個または複数個の置換基、サイズ限定置換基または低級置換基で置換）または非置換ヘテロシクロアルキル、置換（例えば、独立して、１個または複数個の置換基、サイズ限定置換基または低級置換基で置換）または非置換アリール、または、置換（例えば、独立して、１個または複数個の置換基、サイズ限定置換基または低級置換基で置換）または非置換ヘテロアリールを形成してもよい。実施形態では、Ｒ５及びＲ３２は、任意選択的に結合して、置換（例えば、独立して、１個または複数個の置換基、サイズ限定置換基または低級置換基で置換）または非置換シクロアルキル、置換（例えば、独立して、１個または複数個の置換基、サイズ限定置換基または低級置換基で置換）または非置換ヘテロシクロアルキル、置換（例えば、独立して、１個または複数個の置換基、サイズ限定置換基または低級置換基で置換）または非置換アリール、または、置換（例えば、独立して、１個または複数個の置換基、サイズ限定置換基または低級置換基で置換）または非置換ヘテロアリールを形成してもよい。実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、任意選択的に結合して、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、または、置換または非置換ヘテロアリールを形成してもよい。実施形態では、Ｒ４及びＲ３２は、任意選択的に結合して、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、または、非置換ヘテロアリールを形成してもよい。実施形態では、Ｒ５及びＲ３２は、任意選択的に結合して、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、または、非置換ヘテロアリールを形成してもよい。
【０１１８】
実施形態では、Ｒ４は、ハロゲンまたは
【化１１】
2019501878.tif 000014
である。実施形態では、Ｒ４はハロゲンである。実施形態では、Ｒ４はＣｌである。実施形態では、Ｒ４は
【化１２】
2019501878.tif 000015
である。実施形態では、Ｒ５は、ハロゲンまたは
【化１３】
2019501878.tif 000016
である。実施形態では、Ｒ５はハロゲンである。実施形態では、Ｒ５はＣｌである。実施形態では、Ｒ５は
【化１４】
2019501878.tif 000017
である。実施形態では、Ｒ３２は、ハロゲンまたは
【化１５】
2019501878.tif 000018
である。実施形態では、Ｒ３２はハロゲンである。実施形態では、Ｒ３２はＣｌである。実施形態では、Ｒ３２は
【化１６】
2019501878.tif 000019
である。実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、ハロゲンであり、Ｒ３２は、
【化１７】
2019501878.tif 000020
である。実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、Ｃｌであり、Ｒ３２は、
【化１８】
2019501878.tif 000021
である。
【０１１９】
実施形態では、Ｒ４は、ハロゲン、ジメチルスルホキシド、−Ｈ２Ｏ、−Ｎ３、−ＮＨ２、−ＮＨ３、−ＳＣＮ、−ＣＮ、−ＯＨ、チオ硫酸、または、非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ４アルキル）である。実施形態では、Ｒ４は、ハロゲンまたはジメチルスルホキシドである。実施形態では、Ｒ４はハロゲンである。実施形態では、Ｒ４は−Ｈ２Ｏである。実施形態では、Ｒ４はジメチルスルホキシドである。実施形態では、Ｒ４は−Ｃｌである。実施形態では、Ｒ４は−ＮＨ２である。実施形態では、Ｒ４は−ＮＨ３である。
【０１２０】
実施形態では、Ｒ５は、ハロゲン、ジメチルスルホキシド、−Ｈ２Ｏ、−Ｎ３、−ＮＨ２、−ＮＨ３、−ＳＣＮ、−ＣＮ、−ＯＨ、チオ硫酸、または、非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ４アルキル）である。実施形態では、Ｒ５は、ハロゲンまたはジメチルスルホキシドである。実施形態では、Ｒ５はハロゲンである。実施形態では、Ｒ５は−Ｈ２Ｏである。実施形態では、Ｒ５はジメチルスルホキシドである。実施形態では、Ｒ５は−Ｃｌである。実施形態では、Ｒ５は−ＮＨ２である。実施形態では、Ｒ５は−ＮＨ３である。
【０１２１】
実施形態では、Ｒ３２は、ハロゲン、ジメチルスルホキシド、−Ｈ２Ｏ、−Ｎ３、−ＮＨ２、−ＮＨ３、−ＳＣＮ、−ＣＮ、−ＯＨ、チオ硫酸、または、非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ４アルキル）である。実施形態では、Ｒ３２は、ハロゲンまたはジメチルスルホキシドである。実施形態では、Ｒ３２はハロゲンである。実施形態では、Ｒ３２は−Ｈ２Ｏである。実施形態では、Ｒ３２はジメチルスルホキシドである。実施形態では、Ｒ３２は−Ｃｌである。実施形態では、Ｒ３２は−ＮＨ２である。実施形態では、Ｒ３２は−ＮＨ３である。
【０１２２】
実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、任意選択的に結合して、シュウ酸、シクロブタンジカルボン酸、または、シス−１，２−ジアミノシクロヘキサンを形成してもよい。実施形態では、Ｒ４及びＲ３２は、任意選択的に結合して、シュウ酸、シクロブタンジカルボン酸、または、シス−１，２−ジアミノシクロヘキサンを形成してもよい。実施形態では、Ｒ３２及びＲ５は、任意選択的に結合して、シュウ酸、シクロブタンジカルボン酸、または、シス−１，２−ジアミノシクロヘキサンを形成してもよい。
【０１２３】
実施形態では、Ｒ４は、−Ｃｌであり、Ｒ５は、ジメチルスルホキシドである。実施形態では、Ｒ４は、ジメチルスルホキシドであり、Ｒ５は、−Ｃｌである。実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、結合して、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、または、置換または非置換ヘテロアリールを形成する。実施形態では、上記のとおりにＲ４及びＲ５が結合することで形成された部分は、Ｐｔ原子、ならびに、Ｐｔ原子とＲ４との間の結合及びＰｔ原子とＲ５との間の結合を含まず、また、Ｒ４及びＲ５が結合することで形成された置換基であるにもかかわらず、Ｐｔ原子とＲ４との間の結合及びＰｔ原子とＲ５との間の結合は、ＰｔとＲ４及びＲ５との間に存在するということを理解されたい。例えば、Ｒ４及びＲ５が結合して置換シクロアルキルを形成する場合、置換シクロアルキルは、Ｐｔ原子との結合を形成することに加えて、シクロアルキル環状の置換を含むと理解されたい。別の例としては、Ｒ４及びＲ５が結合して非置換ヘテロシクロアルキルを形成する場合、得られた非置換ヘテロシクロアルキルは、非置換環からＰｔ原子への結合を含む。実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、結合して、置換または非置換ヘテロシクロアルキルを形成し、置換または非置換ヘテロシクロアルキルは、環ヘテロ原子としてＰｔ原子を含み、Ｐｔ原子とＲ４との間の結合及びＰｔ原子とＲ５との間の結合は、置換または非置換ヘテロシクロアルキル内の環結合である。Ｒ４、Ｒ５及びＰｔ原子が結合することで形成された置換または非置換ヘテロシクロアルキルは、別の環ヘテロ原子もまた包含してもよいが少なくともＰｔ環原子を包含するため、ヘテロシクロアルキル環であると理解されたい。
【０１２４】
実施形態では、Ｒ４は、−Ｃｌであり、Ｒ３２は、ジメチルスルホキシドである。実施形態では、Ｒ４は、ジメチルスルホキシドであり、Ｒ３２は、−Ｃｌである。実施形態では、Ｒ４及びＲ３２は、結合して、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、または、置換または非置換ヘテロアリールを形成する。実施形態では、上記のとおりにＲ４及びＲ３２が結合することで形成された部分は、Ｐｔ原子、ならびに、Ｐｔ原子とＲ４との間の結合及びＰｔ原子とＲ３２との間の結合を含まず、また、Ｒ４及びＲ３２が結合することで形成された置換基であるにもかかわらず、Ｐｔ原子とＲ４との間の結合及びＰｔ原子とＲ３２との間の結合は、ＰｔとＲ４及びＲ３２との間に存在するということを理解されたい。例えば、Ｒ４及びＲ３２が結合して置換シクロアルキルを形成する場合、置換シクロアルキルは、Ｐｔ原子との結合を形成することに加えて、シクロアルキル環状の置換を含むと理解されたい。別の例としては、Ｒ４及びＲ３２が結合して非置換ヘテロシクロアルキルを形成する場合、得られた非置換ヘテロシクロアルキルは、非置換環からＰｔ原子への結合を含む。実施形態では、Ｒ４及びＲ３２は、結合して、置換または非置換ヘテロシクロアルキルを形成し、置換または非置換ヘテロシクロアルキルは、環ヘテロ原子としてＰｔ原子を含み、Ｐｔ原子とＲ４との間の結合及びＰｔ原子とＲ３２との間の結合は、置換または非置換ヘテロシクロアルキル内の環結合である。Ｒ４、Ｒ３２及びＰｔ原子が結合することで形成された置換または非置換ヘテロシクロアルキルは、別の環ヘテロ原子もまた包含してもよいが少なくともＰｔ環原子を包含するため、ヘテロシクロアルキル環であると理解されたい。
【０１２５】
実施形態では、Ｒ５は、−Ｃｌであり、Ｒ３２は、ジメチルスルホキシドである。実施形態では、Ｒ５は、ジメチルスルホキシドであり、Ｒ３２は、−Ｃｌである。実施形態では、Ｒ５及びＲ３２は、結合して、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、または、置換または非置換ヘテロアリールを形成する。実施形態では、上記のとおりにＲ５及びＲ３２が結合することで形成された部分は、Ｐｔ原子、ならびに、Ｐｔ原子とＲ５との間の結合及びＰｔ原子とＲ３２との間の結合を含まず、また、Ｒ５及びＲ３２が結合することで形成された置換基であるにもかかわらず、Ｐｔ原子とＲ５との間の結合及びＰｔ原子とＲ３２との間の結合は、ＰｔとＲ５及びＲ３２との間に存在するということを理解されたい。例えば、Ｒ５及びＲ３２が結合して置換シクロアルキルを形成する場合、置換シクロアルキルは、Ｐｔ原子との結合を形成することに加えて、シクロアルキル環状の置換を含むと理解されたい。別の例としては、Ｒ５及びＲ３２が結合して非置換ヘテロシクロアルキルを形成する場合、得られた非置換ヘテロシクロアルキルは、非置換環からＰｔ原子への結合を含む。実施形態では、Ｒ５及びＲ３２は、結合して、置換または非置換ヘテロシクロアルキルを形成し、置換または非置換ヘテロシクロアルキルは、環ヘテロ原子としてＰｔ原子を含み、Ｐｔ原子とＲ５との間の結合及びＰｔ原子とＲ３２との間の結合は、置換または非置換ヘテロシクロアルキル内の環結合である。Ｒ５、Ｒ３２及びＰｔ原子が結合することで形成された置換または非置換ヘテロシクロアルキルは、別の環ヘテロ原子もまた包含してもよいが少なくともＰｔ環原子を包含するため、ヘテロシクロアルキル環であると理解されたい。
【０１２６】
実施形態では、化合物は、式、
【化１９】
2019501878.tif 000022
を有し、式中、Ｒ３は、本明細書に記載のとおりである。実施形態では、化合物は、式、
【化２０】
2019501878.tif 000023
を有し、式中、Ｒ３は、本明細書に記載のとおりである。
【０１２７】
実施形態では、化合物は、式、
【化２１】
2019501878.tif 000024
を有する。実施形態では、化合物は、式、
【化２２】
2019501878.tif 000025
を有する。
【０１２８】
実施形態では、化合物は、式、
【化２３】
2019501878.tif 000026
を有する。実施形態では、化合物は、式、
【化２４】
2019501878.tif 000027
を有する。
【０１２９】
実施形態では、化合物は、式、
【化２５】
2019501878.tif 000028
を有し、式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、実施形態を含む本明細書に記載のとおりである。実施形態では、Ｒ３はＨである。実施形態では、Ｒ３は−ＣＨ３である。
【０１３０】
実施形態では、化合物は、式、
【化２６】
2019501878.tif 000029
を有し、式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ３２は、実施形態を含む本明細書に記載のとおりである。実施形態では、Ｒ３はＨである。実施形態では、Ｒ３は−ＣＨ３である。
【０１３１】
実施形態では、化合物は、式、
【化２７】
2019501878.tif 000030
を有し、式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ３２は、実施形態を含む本明細書に記載のとおりである。実施形態では、Ｒ３はＨである。実施形態では、Ｒ３は−ＣＨ３である。
【０１３２】
実施形態では、化合物は、式、
【化２８】
2019501878.tif 000031
を有し、式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ３２は、実施形態を含む本明細書に記載のとおりである。実施形態では、Ｒ３はＨである。実施形態では、Ｒ３は−ＣＨ３である。
【０１３３】
実施形態では、化合物は、式、
【化２９】
2019501878.tif 000032
を有し、式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ３２は、実施形態を含む本明細書に記載のとおりである。実施形態では、Ｒ３はＨである。実施形態では、Ｒ３は−ＣＨ３である。
【０１３４】
実施形態では、化合物は、式、
【化３０】
2019501878.tif 000033
を有し、式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ３２は、実施形態を含む本明細書に記載のとおりである。実施形態では、Ｒ３はＨである。実施形態では、Ｒ３は−ＣＨ３である。
【０１３５】
実施形態では、化合物は、式、
【化３１】
2019501878.tif 000034
を有し、式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ３２は、実施形態を含む本明細書に記載のとおりである。実施形態では、Ｒ３はＨである。実施形態では、Ｒ３は−ＣＨ３である。
【０１３６】
実施形態では、化合物は、式、
【化３２】
2019501878.tif 000035
を有する。
【０１３７】
実施形態では、化合物は、式、
【化３３】
2019501878.tif 000036
を有する。
【０１３８】
実施形態では、化合物は、式、
【化３４】
2019501878.tif 000037
を有する。
【０１３９】
実施形態では、化合物は、式、
【化３５】
2019501878.tif 000038
を有する。
【０１４０】
実施形態では、化合物は、式、
【化３６】
2019501878.tif 000039
を有する。
【０１４１】
実施形態では、化合物は、式、
【化３７】
2019501878.tif 000040
を有する。
【０１４２】
実施形態では、化合物は、式、
【化３８】
2019501878.tif 000041
を有する。
【０１４３】
実施形態では、化合物は、式、
【化３９】
2019501878.tif 000042
を有する。
【０１４４】
実施形態では、化合物は、式、
【化４０】
2019501878.tif 000043
を有する。
【０１４５】
実施形態では、化合物は、式、
【化４１】
2019501878.tif 000044
を有する。
【０１４６】
実施形態では、化合物は、式、
【化４２】
2019501878.tif 000045
を有する。
【０１４７】
実施形態では、化合物は、式、
【化４３】
2019501878.tif 000046
を有する。
【０１４８】
実施形態では、化合物は、式、
【化４４】
2019501878.tif 000047
を有する。
【０１４９】
実施形態では、化合物は、式、
【化４５】
2019501878.tif 000048
を有する。
【０１５０】
実施形態では、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は独立して、水素、置換または非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルキル）、置換または非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員環ヘテロアルキル、２〜６員環ヘテロアルキルまたは２〜４員環ヘテロアルキル）、置換または非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルキルまたはＣ５−Ｃ６シクロアルキル）、置換または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員環ヘテロシクロアルキル、４〜８員環ヘテロシクロアルキル、または、５〜６員環ヘテロシクロアルキル）、置換または非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０アリールまたはＣ６アリール）、または、置換または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員環ヘテロアリール、５〜９員環ヘテロアリール、または、５〜６員環ヘテロアリール）である。実施形態では、同一の窒素原子に結合したＲ６置換基及びＲ７置換基は、任意選択的に結合して、置換または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員環ヘテロシクロアルキル、４〜８員環ヘテロシクロアルキル、または、５〜６員環ヘテロシクロアルキル）、または、置換または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員環ヘテロアリール、５〜９員環ヘテロアリール、または、５〜６員環ヘテロアリール）を形成してもよく、同一の窒素原子に結合したＲ１１置換基及びＲ１２置換基は、任意選択的に結合して、置換または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員環ヘテロシクロアルキル、４〜８員環ヘテロシクロアルキル、または、５〜６員環ヘテロシクロアルキル）、または、置換または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員環ヘテロアリール、５〜９員環ヘテロアリール、または、５〜６員環ヘテロアリール）を形成してもよい。
【０１５１】
実施形態では、Ｒ６は独立して、水素、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、Ｒ１６置換または非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルキル）、Ｒ１６置換または非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員環ヘテロアルキル、２〜６員環ヘテロアルキル、または、２〜４員環ヘテロアルキル）、Ｒ１６置換または非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルキルまたはＣ５−Ｃ６シクロアルキル）、Ｒ１６置換または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員環ヘテロシクロアルキル、４〜８員環ヘテロシクロアルキル、または、５〜６員環ヘテロシクロアルキル）、Ｒ１６置換または非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０アリールまたはＣ６アリール）、または、Ｒ１６置換または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員環ヘテロアリール、５〜９員環ヘテロアリール、または、５〜６員環ヘテロアリール）である。
【０１５２】
Ｒ１６は独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、Ｒ１７置換または非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルキル）、Ｒ１７置換または非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員環ヘテロアルキル、２〜６員環ヘテロアルキル、または、２〜４員環ヘテロアルキル）、Ｒ１７置換または非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルキルまたはＣ５−Ｃ６シクロアルキル）、Ｒ１７置換または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員環ヘテロシクロアルキル、４〜８員環ヘテロシクロアルキル、または、５〜６員環ヘテロシクロアルキル）、Ｒ１７置換または非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０アリールまたはＣ６アリール）、または、Ｒ１７置換または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員環ヘテロアリール、５〜９員環ヘテロアリール、または、５〜６員環ヘテロアリール）である。
【０１５３】
実施形態では、Ｒ７は独立して、水素、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、Ｒ１８置換または非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルキル）、Ｒ１８置換または非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員環ヘテロアルキル、２〜６員環ヘテロアルキル、または、２〜４員環ヘテロアルキル）、Ｒ１８置換または非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルキルまたはＣ５−Ｃ６シクロアルキル）、Ｒ１８置換または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員環ヘテロシクロアルキル、４〜８員環ヘテロシクロアルキル、または、５〜６員環ヘテロシクロアルキル）、Ｒ１８置換または非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０アリールまたはＣ６アリール）、または、Ｒ１８置換または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員環ヘテロアリール、５〜９員環ヘテロアリール、または、５〜６員環ヘテロアリール）である。実施形態では、Ｒ７は、Ｒ１８置換Ｃ１−Ｃ８アルキルである。実施形態では、Ｒ７は、Ｒ１８置換Ｃ１−Ｃ４アルキルである。実施形態では、Ｒ７は、Ｒ１８置換Ｃ１−Ｃ３アルキルである。実施形態では、Ｒ７は、Ｒ１８置換Ｃ２−Ｃ４アルキルである。実施形態では、Ｒ７は、オキソ、−ＯＨまたは−ＣＯＯＨで置換される。実施形態では、Ｒ７は、オキソで置換される。実施形態では、Ｒ７は、−ＯＨで置換される。実施形態では、Ｒ７は、−ＣＯＯＨで置換される。
【０１５４】
Ｒ１８は独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、Ｒ１９置換または非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルキル）、Ｒ１９置換または非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員環ヘテロアルキル、２〜６員環ヘテロアルキル、または、２〜４員環ヘテロアルキル）、Ｒ１９置換または非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルキルまたはＣ５−Ｃ６シクロアルキル）、Ｒ１９置換または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員環ヘテロシクロアルキル、４〜８員環ヘテロシクロアルキル、または、５〜６員環ヘテロシクロアルキル）、Ｒ１９置換または非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０アリールまたはＣ６アリール）、または、Ｒ１９置換または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員環ヘテロアリール、５〜９員環ヘテロアリール、または、５〜６員環ヘテロアリール）である。
【０１５５】
実施形態では、Ｒ８は独立して、水素、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、Ｒ２０置換または非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルキル）、Ｒ２０置換または非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員環ヘテロアルキル、２〜６員環ヘテロアルキル、または、２〜４員環ヘテロアルキル）、Ｒ２０置換または非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルキルまたはＣ５−Ｃ６シクロアルキル）、Ｒ２０置換または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員環ヘテロシクロアルキル、４〜８員環ヘテロシクロアルキル、または、５〜６員環ヘテロシクロアルキル）、Ｒ２０置換または非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０アリールまたはＣ６アリール）、または、Ｒ２０置換または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員環ヘテロアリール、５〜９員環ヘテロアリール、または、５〜６員環ヘテロアリール）である。
【０１５６】
Ｒ２０は独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、Ｒ２１置換または非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルキル）、Ｒ２１置換または非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員環ヘテロアルキル、２〜６員環ヘテロアルキル、または、２〜４員環ヘテロアルキル）、Ｒ２１置換または非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルキルまたはＣ５−Ｃ６シクロアルキル）、Ｒ２１置換または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員環ヘテロシクロアルキル、４〜８員環ヘテロシクロアルキル、または、５〜６員環ヘテロシクロアルキル）、Ｒ２１置換または非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０アリールまたはＣ６アリール）、または、Ｒ２１置換または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員環ヘテロアリール、５〜９員環ヘテロアリール、または、５〜６員環ヘテロアリール）である。
【０１５７】
実施形態では、Ｒ９は独立して、水素、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、Ｒ２２置換または非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルキル）、Ｒ２２置換または非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員環ヘテロアルキル、２〜６員環ヘテロアルキル、または、２〜４員環ヘテロアルキル）、Ｒ２２置換または非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルキルまたはＣ５−Ｃ６シクロアルキル）、Ｒ２２置換または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員環ヘテロシクロアルキル、４〜８員環ヘテロシクロアルキル、または、５〜６員環ヘテロシクロアルキル）、Ｒ２２置換または非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０アリールまたはＣ６アリール）、または、Ｒ２２置換または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員環ヘテロアリール、５〜９員環ヘテロアリール、または、５〜６員環ヘテロアリール）である。
【０１５８】
Ｒ２２は独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、Ｒ２３置換または非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルキル）、Ｒ２３置換または非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員環ヘテロアルキル、２〜６員環ヘテロアルキル、または、２〜４員環ヘテロアルキル）、Ｒ２３置換または非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルキルまたはＣ５−Ｃ６シクロアルキル）、Ｒ２３置換または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員環ヘテロシクロアルキル、４〜８員環ヘテロシクロアルキル、または、５〜６員環ヘテロシクロアルキル）、Ｒ２３置換または非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０アリールまたはＣ６アリール）、または、Ｒ２３置換または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員環ヘテロアリール、５〜９員環ヘテロアリール、または、５〜６員環ヘテロアリール）である。
【０１５９】
実施形態では、Ｒ１０は独立して、水素、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、Ｒ２４置換または非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルキル）、Ｒ２４置換または非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員環ヘテロアルキル、２〜６員環ヘテロアルキル、または、２〜４員環ヘテロアルキル）、Ｒ２４置換または非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルキルまたはＣ５−Ｃ６シクロアルキル）、Ｒ２４置換または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員環ヘテロシクロアルキル、４〜８員環ヘテロシクロアルキル、または、５〜６員環ヘテロシクロアルキル）、Ｒ２４置換または非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０アリールまたはＣ６アリール）、または、Ｒ２４置換または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員環ヘテロアリール、５〜９員環ヘテロアリール、または、５〜６員環ヘテロアリール）である。
【０１６０】
Ｒ２４は独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、Ｒ２５置換または非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルキル）、Ｒ２５置換または非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員環ヘテロアルキル、２〜６員環ヘテロアルキル、または、２〜４員環ヘテロアルキル）、Ｒ２５置換または非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルキルまたはＣ５−Ｃ６シクロアルキル）、Ｒ２５置換または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員環ヘテロシクロアルキル、４〜８員環ヘテロシクロアルキル、または、５〜６員環ヘテロシクロアルキル）、Ｒ２５置換または非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０アリールまたはＣ６アリール）、または、Ｒ２５置換または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員環ヘテロアリール、５〜９員環ヘテロアリール、または、５〜６員環ヘテロアリール）である。
【０１６１】
実施形態では、Ｒ１１は独立して、水素、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、Ｒ２６置換または非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルキル）、Ｒ２６置換または非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員環ヘテロアルキル、２〜６員環ヘテロアルキル、または、２〜４員環ヘテロアルキル）、Ｒ２６置換または非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルキルまたはＣ５−Ｃ６シクロアルキル）、Ｒ２６置換または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員環ヘテロシクロアルキル、４〜８員環ヘテロシクロアルキル、または、５〜６員環ヘテロシクロアルキル）、Ｒ２６置換または非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０アリールまたはＣ６アリール）、または、Ｒ２６置換または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員環ヘテロアリール、５〜９員環ヘテロアリール、または、５〜６員環ヘテロアリール）である。
【０１６２】
Ｒ２６は独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、Ｒ２７置換または非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルキル）、Ｒ２７置換または非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員環ヘテロアルキル、２〜６員環ヘテロアルキル、または、２〜４員環ヘテロアルキル）、Ｒ２７置換または非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルキルまたはＣ５−Ｃ６シクロアルキル）、Ｒ２７置換または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員環ヘテロシクロアルキル、４〜８員環ヘテロシクロアルキル、または、５〜６員環ヘテロシクロアルキル）、Ｒ２７置換または非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０アリールまたはＣ６アリール）、または、Ｒ２７置換または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員環ヘテロアリール、５〜９員環ヘテロアリール、または、５〜６員環ヘテロアリール）である。
【０１６３】
実施形態では、Ｒ１２は独立して、水素、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、Ｒ２８置換または非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルキル）、Ｒ２８置換または非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員環ヘテロアルキル、２〜６員環ヘテロアルキル、または、２〜４員環ヘテロアルキル）、Ｒ２８置換または非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルキルまたはＣ５−Ｃ６シクロアルキル）、Ｒ２８置換または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員環ヘテロシクロアルキル、４〜８員環ヘテロシクロアルキル、または、５〜６員環ヘテロシクロアルキル）、Ｒ２８置換または非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０アリールまたはＣ６アリール）、または、Ｒ２８置換または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員環ヘテロアリール、５〜９員環ヘテロアリール、または、５〜６員環ヘテロアリール）である。
【０１６４】
Ｒ２８は独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、Ｒ２９置換または非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルキル）、Ｒ２９置換または非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員環ヘテロアルキル、２〜６員環ヘテロアルキル、または、２〜４員環ヘテロアルキル）、Ｒ２９置換または非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルキルまたはＣ５−Ｃ６シクロアルキル）、Ｒ２９置換または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員環ヘテロシクロアルキル、４〜８員環ヘテロシクロアルキル、または、５〜６員環ヘテロシクロアルキル）、Ｒ２９置換または非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０アリールまたはＣ６アリール）、または、Ｒ２９置換または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員環ヘテロアリール、５〜９員環ヘテロアリール、または、５〜６員環ヘテロアリール）である。
【０１６５】
実施形態では、Ｒ１３は独立して、水素、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、Ｒ３０置換または非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルキル）、Ｒ３０置換または非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員環ヘテロアルキル、２〜６員環ヘテロアルキル、または、２〜４員環ヘテロアルキル）、Ｒ３０置換または非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルキルまたはＣ５−Ｃ６シクロアルキル）、Ｒ３０置換または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員環ヘテロシクロアルキル、４〜８員環ヘテロシクロアルキル、または、５〜６員環ヘテロシクロアルキル）、Ｒ３０置換または非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０アリールまたはＣ６アリール）、または、Ｒ３０置換または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員環ヘテロアリール、５〜９員環ヘテロアリール、または、５〜６員環ヘテロアリール）である。
【０１６６】
Ｒ３０は独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、Ｒ３１置換または非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルキル）、Ｒ３１置換または非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員環ヘテロアルキル、２〜６員環ヘテロアルキル、または、２〜４員環ヘテロアルキル）、Ｒ３１置換または非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルキルまたはＣ５−Ｃ６シクロアルキル）、Ｒ３１置換または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員環ヘテロシクロアルキル、４〜８員環ヘテロシクロアルキル、または、５〜６員環ヘテロシクロアルキル）、Ｒ３１置換または非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０アリールまたはＣ６アリール）、または、Ｒ３１置換または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員環ヘテロアリール、５〜９員環ヘテロアリール、または、５〜６員環ヘテロアリール）である。
【０１６７】
Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２１、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２７、Ｒ２９及びＲ３１は独立して、オキソ、ハロゲン、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、ＣＣｌ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルキル）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員環ヘテロアルキル、２〜６員環ヘテロアルキル、または、２〜４員環ヘテロアルキル）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルキルまたはＣ５−Ｃ６シクロアルキル）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員環ヘテロシクロアルキル、４〜８員環ヘテロシクロアルキル、または、５〜６員環ヘテロシクロアルキル）、非置換アリール（例えば、Ｃ６−Ｃ１０アリールまたはＣ６アリール）、または、非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員環ヘテロアリール、５〜９員環ヘテロアリール、または、５〜６員環ヘテロアリール）である。
【０１６８】
実施形態では、記号ｚは、０〜４の整数である。実施形態では、ｚは１である。実施形態では、ｚは２である。実施形態では、ｚは３である。実施形態では、ｚは４である。ｚが０である実施形態では、Ｒ２は水素であることを理解されたい。実施形態では、記号ｕは１である。実施形態では、記号ｕは２である。実施形態では、記号ｍは１である。実施形態では、記号ｍは２である。実施形態では、記号ｑは、０〜４の整数である。実施形態では、ｑは１である。実施形態では、ｑは２である。実施形態では、ｑは３である。実施形態では、ｑは４である。実施形態では、Ｙ１は−Ｃｌである。実施形態では、Ｙ１は−Ｂｒである。実施形態では、Ｙ１は−Ｉである。実施形態では、Ｙ１は−Ｆである。実施形態では、Ｙ２は−Ｃｌである。実施形態では、Ｙ２は−Ｂｒである。実施形態では、Ｙ２は−Ｉである。実施形態では、Ｙ２は−Ｆである。実施形態では、Ｙ３は−Ｃｌである。実施形態では、Ｙ３は−Ｂｒである。実施形態では、Ｙ３は−Ｉである。実施形態では、Ｙ３は−Ｆである。実施形態では、ｎ１は１である。実施形態では、ｎ１は２である。実施形態では、ｎ１は３である。実施形態では、ｎ１は４である。実施形態では、ｎ１は５である。実施形態では、ｎ１は６である。実施形態では、ｎ１は７である。実施形態では、ｎ１は８である。
【０１６９】
本明細書に記載の化合物について、白金に結合した窒素が正に荷電し得ることを、当業者は直ちに理解するであろう。白金に結合した窒素とは、以下の構造、
【化４６】
2019501878.tif 000049
中にある、アスタリスクで示す窒素のことを指す。実施形態では、窒素は、配位配位子として白金に結合している。その他の実施形態では、窒素は、対イオンとして白金に結合している。窒素が対イオンとして白金に結合している場合、窒素が形式的に正に荷電することを、当業者は直ちに理解するであろう。
【０１７０】
実施形態では、化合物は、式、
【化４７】
2019501878.tif 000050
を有する。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、本明細書に記載のとおりである。Ｘは対イオンであり、記号Ａ及びｎは独立して、０〜２の整数である。実施形態では、対イオンは、ハロゲン、酢酸、樟脳スルホン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、メシル酸、シュウ酸、リン酸、酒石酸、チオシアン酸、硝酸、硫酸、ＰＦ６、ＢＦ４、ＢＰｈ４、トリフルオロメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、過塩素酸、または、フッ素化テトラアリールホウ酸である。
【０１７１】
実施形態では、化合物は、式、
【化４８】
2019501878.tif 000051
2019501878.tif 000052
を有する。
【０１７２】
一態様では、式、
【化４９】
2019501878.tif 000053
2019501878.tif 000054
2019501878.tif 000055
2019501878.tif 000056
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。実施形態では、Ｒ１は独立して、ハロゲン、−ＣＹ１３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＹ１３、−ＯＣＨＹ１２、−ＯＣＦ３、−ＳＲ９、−ＯＳＯ２Ｒ８、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２ＮＨ２、−ＯＮＲ６Ｒ７、−ＮＨ２Ｃ＝（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ９、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、または、置換または非置換ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ２は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＹ２３、−ＯＣＨＹ２２、−ＯＣＦ３、−ＣＹ２３、−ＳＯｑＲ１０、−ＳＯｕＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ（Ｏ）ｍ、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１０、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、または、置換または非置換ヘテロアリールである。２個の隣接したＲ２置換基は、任意選択的に結合して、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、または、置換または非置換ヘテロアリールを形成してもよい。実施形態では、Ｒ３は、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは水素である。実施形態では、Ｒ４及びＲ５は独立して、ハロゲン、ジメチルスルホキシド、−Ｈ２Ｏ、−Ｎ３、−ＮＨ３、−ＳＣＮ、−ＣＮ、−ＯＨ、チオ硫酸、または、非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ４アルキル）である。Ｒ４及びＲ５は、任意選択的に結合して、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、または、置換または非置換ヘテロアリールを形成してもよい。実施形態では、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は独立して、水素、ハロゲン、−ＣＹ３３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＹ３３、−ＯＣＨＹ３２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、または、置換または非置換ヘテロアリールである。同一の窒素原子に結合したＲ６置換基及びＲ７置換基は、任意選択的に結合して、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、または、置換または非置換ヘテロアリールを形成してもよく、同一の窒素原子に結合したＲ１１置換基及びＲ１２置換基は、任意選択的に結合して、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、または、置換または非置換ヘテロアリールを形成してもよい。記号ｚは、０〜４の整数である。記号ｕは独立して、１〜２の整数であり、記号ｍは独立して、１〜２の整数であり、また記号ｑは独立して、０〜４の整数である。記号Ｙ１は独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆである。記号Ｙ２は独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆである。記号Ｙ３は独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆである。
【０１７３】
本明細書に記載の化合物について、白金に結合した２個の窒素が正に荷電し得ることを、当業者は直ちに理解するであろう。白金に結合した２個の窒素とは、以下の構造、
【化５０】
2019501878.tif 000057
中にある、アスタリスクで示す窒素のことを指す。実施形態では、窒素は、配位配位子として白金に結合している。その他の実施形態では、窒素は、対イオンとして白金に結合している。窒素が対イオンとして白金に結合している場合、窒素が形式的に正に荷電することを、当業者は直ちに理解するであろう。
【０１７４】
実施形態では、化合物は、式、
【化５１】
2019501878.tif 000058
を有する。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、本明細書に記載のとおりである。Ｘは対イオンであり、記号Ａ及びｎは独立して、０〜２の整数である。実施形態では、対イオンは、ハロゲン、酢酸、樟脳スルホン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、メシル酸、シュウ酸、リン酸、酒石酸、チオシアン酸、硝酸、硫酸、ＰＦ６、ＢＦ４、ＢＰｈ４、トリフルオロメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、過塩素酸、または、フッ素化テトラアリールホウ酸である。
【０１７５】
実施形態では、化合物は、式、
【化５２】
2019501878.tif 000059
2019501878.tif 000060
を有する。Ｒ３及びＸは、本明細書に記載のとおりである。
【０１７６】
実施形態では、化合物は、式、
【化５３】
2019501878.tif 000061
を有する。Ｒ３及びＸは、本明細書に記載のとおりである。
【０１７７】
実施形態では、化合物は、式、
【化５４】
2019501878.tif 000062
2019501878.tif 000063
を有する。Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ａ及びｎは、本明細書に記載のとおりである。
【０１７８】
実施形態では、白金系化合物（例えば、本明細書に記載の化合物）は、＋２の酸化状態または＋４の酸化状態のいずれかで、１個の白金イオンを含む。Ｐｔイオンに結合する配位子の性質は、イオン結合、または、供与／共有配位結合であってもよい。実施形態では、イオン結合は、架橋配位子中に存在してもよく、または、上記架橋ユニット中の白金イオンが関与しないＰｔ含有化合物及び対イオン中に存在してもよい。
【０１７９】
実施形態では、Ｒ４は、−ＮＨ３ではない。実施形態では、Ｒ５は、−ＮＨ３ではない。実施形態では、Ｒ４は、−Ｈ２Ｏではない。実施形態では、Ｒ５は、−Ｈ２Ｏではない。実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、−ＮＨ３ではない。
【０１８０】
実施形態では、化合物は、
【化５５】
2019501878.tif 000064
ではなく、式中、Ｒ３は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ４及びＲ５は、ＮＨ３である。
【０１８１】
実施形態では、化合物は、
【化５６】
2019501878.tif 000065
ではなく、式中、Ｒ３は、本明細書に記載のとおりであり、Ｒ４及びＲ５は、ＮＨ２である。
【０１８２】
一態様では、式、
【化５７】
2019501878.tif 000066
を有する化合物を提供する。Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、本明細書に記載のとおりである。
【０１８３】
実施形態では、化合物は、式、
【化５８】
2019501878.tif 000067
を有する。Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ａ及びｎは、本明細書に記載のとおりである。
【０１８４】
実施形態では、化合物は、非遊離部位で白金と錯体を形成する（Ｒ４、Ｒ５及びＲ３２との結合以外の結合を介して）。実施形態では、白金、ならびに、Ｒ４、Ｒ５及びＲ３２を含まない化合物の残部は、細胞内において解離しない。実施形態では、白金、ならびに、Ｒ４、Ｒ５及びＲ３２を含まない化合物の残部は、細胞内において非常にゆっくりと解離する。実施形態では、化合物は、１００μＭまたはそれより優れたＩＣ５０（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０もしくは１００μＭ、またはそれより優れた（低ＩＣ５０））で、細胞によるメトトレキサートの取り込み（例えば、葉酸トランスポーターを介して）を阻害する。実施形態では、化合物は、１０μＭまたはそれより弱い解離定数（Ｋｄ）（例えば、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００もしくは１０００μＭ、またはそれより弱い）で、ＤＨＦＲと結合する。実施形態では、化合物は、ＤＨＦＲに対して１０μＭまたはそれより弱いＫｍ（例えば、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００もしくは１０００μＭ、またはそれより弱い）を有する。
【０１８５】
実施形態では、本明細書に記載の化合物の毒性は、ホリニン酸により弱まる。実施形態では、本明細書に記載の化合物は、白金−ＤＮＡ付加化合物を形成することができる。実施形態では、本明細書に記載の化合物は、葉酸トランスポーターの調節因子である。実施形態では、本明細書に記載の化合物は、葉酸トランスポーターの調節因子ではない。実施形態では、本明細書に記載の化合物は、葉酸トランスポーターの阻害剤である。実施形態では、本明細書に記載の化合物は、葉酸トランスポーターの阻害剤ではない。実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ＤＨＦＲの調節因子である。実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ＤＨＦＲの調節因子ではない。実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ＤＨＦＲの阻害剤である。実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ＤＨＦＲの阻害剤ではない。実施形態では、本明細書に記載の化合物は、葉酸を利用または修飾する細胞経路における構成要素の調節因子である。実施形態では、本明細書に記載の化合物は、葉酸を利用または修飾する細胞経路における構成要素の調節因子ではない。実施形態では、本明細書に記載の化合物は、葉酸を利用または修飾する細胞経路における構成要素の阻害剤である。実施形態では、本明細書に記載の化合物は、葉酸を利用または修飾する細胞経路における構成要素の阻害剤ではない。本明細書に記載の化合物、医薬組成物及び方法は、特定の反応機構に限定されるものではなく、本明細書に記載の反応機構に加え、別のまたは未知の反応機構を介して機能してもよい。
【０１８６】
実施形態では、化合物は、
【化５９】
2019501878.tif 000068
であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、ｚ、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、実施形態を含む本明細書に記載のとおりである。実施形態では、Ｒ３はＨである。実施形態では、Ｒ３は−ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ４はＣｌである。実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、Ｃｌである。実施形態では、Ｒ４は、Ｃｌであり、Ｒ５は、ジメチルスルホキシドである。
【０１８７】
実施形態では、化合物は、
【化６０】
2019501878.tif 000069
であり、式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、実施形態を含む本明細書に記載のとおりである。実施形態では、Ｒ３はＨである。実施形態では、Ｒ３は−ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ４はＣｌである。実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、Ｃｌである。実施形態では、Ｒ４は、Ｃｌであり、Ｒ５は、ジメチルスルホキシドである。実施形態では、Ｒ４またはＲ５は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）である。実施形態では、化合物は、
【化６１】
2019501878.tif 000070
である。実施形態では、化合物は、
【化６２】
2019501878.tif 000071
である。
【０１８８】
実施形態では、化合物は、
【化６３】
2019501878.tif 000072
であり、式中、Ｒ３は、実施形態を含む本明細書に記載のとおりである。実施形態では、Ｒ３はＨである。実施形態では、Ｒ３は−ＣＨ３である。実施形態では、化合物は、
【化６４】
2019501878.tif 000073
である。実施形態では、化合物は、
【化６５】
2019501878.tif 000074
である。
【０１８９】
実施形態では、化合物は、
【化６６】
2019501878.tif 000075
であり、式中、Ｒ３は、実施形態を含む本明細書に記載のとおりである。実施形態では、Ｒ３はＨである。実施形態では、Ｒ３は−ＣＨ３である。実施形態では、化合物は、
【化６７】
2019501878.tif 000076
である。実施形態では、化合物は、
【化６８】
2019501878.tif 000077
である。
【０１９０】
実施形態では、化合物は、
【化６９】
2019501878.tif 000078
であり、式中、Ｒ３は、実施形態を含む本明細書に記載のとおりである。実施形態では、Ｒ３はＨである。実施形態では、Ｒ３は−ＣＨ３である。実施形態では、化合物は、
【化７０】
2019501878.tif 000079
である。実施形態では、化合物は、
【化７１】
2019501878.tif 000080
である。
【０１９１】
実施形態では、化合物は、
【化７２】
2019501878.tif 000081
であり、式中、Ｒ３は、実施形態を含む本明細書に記載のとおりである。実施形態では、Ｒ３はＨである。実施形態では、Ｒ３は−ＣＨ３である。実施形態では、化合物は、
【化７３】
2019501878.tif 000082
である。実施形態では、化合物は、
【化７４】
2019501878.tif 000083
である。
【０１９２】
実施形態では、化合物は、
【化７５】
2019501878.tif 000084
であり、式中、Ｒ３及びＲ５は、実施形態を含む本明細書に記載のとおりである。実施形態では、Ｒ３はＨである。実施形態では、Ｒ３は−ＣＨ３である。実施形態では、化合物は、
【化７６】
2019501878.tif 000085
であり、式中、Ｒ５は、本明細書に記載のとおりである。実施形態では、化合物は、
【化７７】
2019501878.tif 000086
であり、式中、Ｒ５は、本明細書に記載のとおりである。
【０１９３】
実施形態では、化合物は、
【化７８】
2019501878.tif 000087
であり、式中、Ｒ３は、実施形態を含む本明細書に記載のとおりである。実施形態では、Ｒ３はＨである。実施形態では、Ｒ３は−ＣＨ３である。実施形態では、化合物は、
【化７９】
2019501878.tif 000088
である。実施形態では、化合物は、
【化８０】
2019501878.tif 000089
である。
【０１９４】
実施形態では、化合物は、
【化８１】
2019501878.tif 000090
であり、式中、Ｒ３は、実施形態を含む本明細書に記載のとおりである。実施形態では、Ｒ３はＨである。実施形態では、Ｒ３は−ＣＨ３である。実施形態では、化合物は、
【化８２】
2019501878.tif 000091
である。実施形態では、化合物は、
【化８３】
2019501878.tif 000092
である。
【０１９５】
実施形態では、化合物は、
【化８４】
2019501878.tif 000093
であり、式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、実施形態を含む本明細書に記載のとおりである。実施形態では、Ｒ３はＨである。実施形態では、Ｒ３は−ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ４はＣｌである。実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、Ｃｌである。実施形態では、Ｒ４は、Ｃｌであり、Ｒ５は、ジメチルスルホキシドである。実施形態では、化合物は、
【化８５】
2019501878.tif 000094
である。実施形態では、化合物は、
【化８６】
2019501878.tif 000095
であり、式中、Ｒ４及びＲ５は、実施形態を含む本明細書に記載のとおりである。実施形態では、Ｒ４はＣｌである。実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、Ｃｌである。実施形態では、Ｒ４は、Ｃｌであり、Ｒ５は、ジメチルスルホキシドである。
【０１９６】
実施形態では、化合物は、
【化８７】
2019501878.tif 000096
であり、式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、実施形態を含む本明細書に記載のとおりである。実施形態では、Ｒ３はＨである。実施形態では、Ｒ３は−ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ４はＣｌである。実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、Ｃｌである。実施形態では、Ｒ４は、Ｃｌであり、Ｒ５は、ジメチルスルホキシドである。
【０１９７】
実施形態では、化合物は、
【化８８】
2019501878.tif 000097
であり、式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、実施形態を含む本明細書に記載のとおりである。実施形態では、Ｒ３はＨである。実施形態では、Ｒ３は−ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ４はＣｌである。実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、Ｃｌである。実施形態では、Ｒ４は、Ｃｌであり、Ｒ５は、ジメチルスルホキシドである。
【０１９８】
実施形態では、化合物は、
【化８９】
2019501878.tif 000098
であり、式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、実施形態を含む本明細書に記載のとおりである。実施形態では、Ｒ３はＨである。実施形態では、Ｒ３は−ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ４はＣｌである。実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、Ｃｌである。実施形態では、Ｒ４は、Ｃｌであり、Ｒ５は、ジメチルスルホキシドである。
【０１９９】
実施形態では、化合物は、
【化９０】
2019501878.tif 000099
であり、式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、実施形態を含む本明細書に記載のとおりである。実施形態では、Ｒ３はＨである。実施形態では、Ｒ３は−ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ４はＣｌである。実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、Ｃｌである。実施形態では、Ｒ４は、Ｃｌであり、Ｒ５は、ジメチルスルホキシドである。
【０２００】
ＩＩＩ．医薬組成物
別の態様では、本明細書に記載の薬学的に許容される添加剤及び化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物を提供する。
【０２０１】
医薬組成物は、本明細書で開示する化合物の光学異性体、ジアステレオマーまたは薬学的に許容される塩を含んでいてもよい。医薬組成物中に含まれる化合物は、担体部分と共有結合していてもよい。あるいは、医薬組成物中に含まれる化合物は、担体部分と共有結合していなくてもよい。
【０２０２】
本発明の化合物は、多種多様な経口剤形、非経口剤形及び局所投与剤形で、調製及び投与することが可能である。経口製剤としては、患者による摂取に好適な錠剤、丸剤、散剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ロゼンジ剤、カシェ剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤などが挙げられる。本発明の化合物はまた、注射、すなわち、静脈内、筋肉内、皮膚内、皮下、十二指腸内、または、腹腔内で投与することができる。同様に、本明細書に記載の化合物は、吸入、例えば、経鼻で投与することができる。加えて、本発明の化合物は、経皮的に投与することができる。複数の投与経路（例えば、筋肉内、経口、経皮的）を用いて、本発明の化合物を投与することもまた想定される。それゆえ、本発明はまた、本明細書に記載の薬学的に許容される添加剤及び１種または複数種の化合物を含む、医薬組成物を提供する。
【０２０３】
本発明が提供する医薬組成物は、活性成分を治療有効量で、すなわち、その使用目的を達成するのに有効な量で含有する組成物を含む。特定用途に有効な実際の量は、とりわけ、治療する病状によって決まる。疾患を治療するための方法で投与する際、このような組成物は、望ましい結果（例えば、標的分子の活性を調節すること、及び／または、がん症状の進行を抑制、排除または遅延させること）を得るのに有効な量の活性成分を含有する。本発明の化合物の治療有効量を決定することは、特に本明細書の詳細な開示を考慮すれば、十分に当業者の能力の範囲内である。
【０２０４】
哺乳動物に投与する用量及び頻度（単回または複数回分の用量）は、様々な要因、例えば、哺乳動物が別の疾患にかかっているかどうか、その投与経路、レシピエントのサイズ、年齢、性別、健康、体重、ボディマス指数及び栄養、治療する疾患（例えば、がん、神経芽細胞腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、卵巣がん、前立腺がんもしくは膵臓がん、または、葉酸トランスポーターまたは有機アニオントランスポーターを発現するその他のがん）における症状の性質及び程度、併用療法の種類、治療する疾患またはその他健康に関わる問題に起因する合併症、に応じて変えることができる。本明細書に記載の方法及び化合物と共に、その他の治療レジメンまたは治療薬を用いてもよい。設定用量の調節及び処理（例えば、頻度及び持続時間）を行うことは、十分に当業者の能力の範囲内である。
【０２０５】
特定化合物における毒性と治療効果との比率は、その治療指数であり、ＬＤ５０（集団の５０％が死に至る化合物の量）とＥＤ５０（集団の５０％に効果が現れる化合物の量）との間の比率で表すことができる。高い治療指数を示す化合物が好ましい。細胞培養アッセイ及び／または動物実験から得た治療指数データを、ヒトに用いる用量範囲を配合するのに利用することができる。このような化合物の用量は、ＥＤ５０（ほとんど毒性がないかまたは非毒性）を含む血漿濃度の範囲内に収まることが好ましい。用量は、採用する剤形及び利用する投与経路に応じ、この範囲内で変化し得る。例えば、Ｆｉｎｇｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎ：Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｃｈ．１，ｐ．ｌ，１９７５を参照のこと。正確な配合、投与経路及び用量については、患者の病状及び化合物を用いる特定の方法を考慮して、個々の医師が選択してもよい。
【０２０６】
１種または複数種の葉酸トランスポータータンパク質用基質として同定された、本明細書に記載の分子、組成物及び化合物、例えば、白金系化合物または薬物は、葉酸輸送タンパク質または核酸を発現するがんの治療に有用である。治療適用において、本発明の白金系化合物または薬物を単独で投与してもよく、または、通常の化学療法、放射線療法、ホルモン療法及び／または免疫療法と組み合わせて同時投与してもよい。
【０２０７】
塩を塩基または酸と接触させてから、通常の方法で親化合物を単離することにより、中性形態の化合物を再生してもよい。親形態の化合物は、特定の物理的特性、例えば、極性溶媒中での溶解度などが様々な塩形態とは異なるが、それ以外の点において、塩は、本発明の目的における親形態の化合物と同等である。
【０２０８】
本発明における本明細書に記載の特定組成物は、非溶媒和形態に加えて、水和形態を含む溶媒和形態で存在していてもよい。一般的に、溶媒和形態は非溶媒和形態と等しく、本発明の範囲内に包含されることを意味する。本発明の特定化合物は、複数の結晶形態または非晶質形態で存在していてもよい。一般的に、全ての物理的形態は、本発明が想定する用途において同等であり、本発明の範囲内であることを意図している。
【０２０９】
別の実施形態では、本発明の組成物は、非経口投与、例えば、静脈内（ＩＶ）投与、または、体腔内または器官の内腔内への投与などに有用である。投与用の剤形は通常、薬学的に許容される担体中に溶解させた本発明の組成物の溶液を含む。使用可能で許容される溶媒（ｖｅｈｉｃｌｅｓ）及び溶媒（ｓｏｌｖｅｎｔｓ）としては、水及びリンゲル液、生理食塩液が挙げられる。加えて、滅菌固定油を、通常、溶媒または懸濁媒として用いてもよい。この目的のために、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含む任意の無刺激固定油を用いてもよい。加えて、脂肪酸（例えば、オレイン酸など）を同様に用いて、注射剤を調製してもよい。これらの溶液は滅菌されており、通常、望ましくない物質を含まない。通常のよく知られた滅菌法を用いて、これらの製剤を滅菌してもよい。製剤は、生理学的条件に近づけるのに必要な薬学的に許容される補助物質、例えば、ｐＨ調整剤及びｐＨ緩衝剤、毒性調整剤（例えば、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウムなど）などを含有していてもよい。これら製剤中における本発明の組成物の濃度は広く様々であってもよく、選択した特定の投与方法及び患者の条件に従い、主に、液量、粘度、体重などに基づいて選択される。ＩＶ投与用に、製剤を、滅菌注射用製剤（例えば、滅菌注射用の水性懸濁液または油性懸濁液など）としてもよい。この懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤及び沈殿防止剤を用いた周知の技術に従い製剤化されてもよい。滅菌注射用製剤はまた、１，３−ブタンジオール溶液などの非毒性で非経口条件に合った希釈剤または溶媒中の滅菌注射用液剤であってもよい。
【０２１０】
医薬製剤は、単位投与剤形であることが好ましい。このような剤形において、製剤は、適切な量の活性成分を含有する単位用量へと細分される。単位投与剤形は包装製剤であってもよく、その包装には、別々の量の製剤（例えば、小包装とした錠剤、カプセル剤、及び、バイアルまたはアンプル中の散剤など）が含まれる。同様に、単位投与剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤またはロゼンジ剤そのものであってもよく、または、包装剤形に入れた適切な数のこれらの内のいずれかあってもよい。
【０２１１】
本明細書に記載の化合物を、葉酸トランスポーターを発現する細胞に関連した疾患（例えば、膠芽腫、腎臓がん、神経芽細胞腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、結腸直腸がん、肝臓がん、腎臓がん、腎細胞癌、膀胱がん、肺がん、非小細胞肺がん、卵巣がん、子宮がん、頸部がん、精巣がん、肛門がん、胆管がん、胆道がん、胃腸カルチノイド腫瘍、食道がん、胆嚢がん、虫垂がん、小腸がん、胃がん、膀胱がん、泌尿生殖器がん、子宮内膜がん、頭頸部がん、鼻咽頭がん、頭頸部扁平上皮細胞癌、中皮腫、リンパ腫、白血病、乳がんまたは前立腺がん）を治療するのに有効であることが知られるその他の活性剤と、または、単独では有効とならないが活性剤の有効性に寄与し得る補助剤と、互いに組み合わせて用いてもよい。
【０２１２】
実施形態では、白金系組成物及び本明細書に記載の化合物を、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、イホスファミド、クロラムブシル、ブスルファン、メルファラン、メクロレタミン、ウラムスチン、チオテパ、ニトロソウレアなど）、代謝拮抗物質（例えば、５−フルオロウラシル、アザチオプリン、メトトレキサート、ロイコボリン、カペシタビン、シタラビン、フロクスウリジン、フルダラビン、ゲムシタビン、ペメトレキセド、ラルチトレキセドなど）、植物アルカロイド（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ポドフィロトキシン、パクリタキセル、ドセタキセルなど）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、イリノテカン、トポテカン、アムサクリン、エトポシド（ＶＰ１６）、リン酸エトポシド、テニポシドなど）、抗腫瘍抗生物質（例えば、ドキソルビシン、アドリアマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、アクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、プリカマイシンなど）、その他白金系化合物（例えば、シスプラチン、オキサロプラチン、カルボプラチン、本明細書に記載の第２の白金系化合物）などを含む、通常の化学療法剤と同時投与してもよい。
【０２１３】
本明細書に記載の白金系化合物または薬物をまた、通常のホルモン治療薬（ステロイド（例えば、デキサメタゾン）、フィナステリド、アロマターゼ阻害薬、タモキシフェン、及び、ゴセレリンなどのゴナドトロピン放出ホルモン作動薬（ＧｎＲＨ）を含むがこれらに限定されない）と同時投与してもよい。
【０２１４】
更なる実施形態では、本明細書に記載の白金系化合物または薬物を、通常の放射線治療薬（任意選択的に、腫瘍抗原に向かう抗体とコンジュゲートした、４７Ｓｃ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、８９Ｓｒ、８６Ｙ、８７Ｙ、９０Ｙ、１０５Ｒｈ、１１１Ａｇ、１１１Ｉｎ、１１７ｍＳｎ、１４９Ｐｍ、１５３Ｓｍ、１６６Ｈｏ、１７７Ｌｕ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、２１１Ａｔ及び２１２Ｂｉなどの放射性核種を含むがこれらに限定されない）と同時投与してもよい。
【０２１５】
通常のよく知られた滅菌法を用いて本発明の医薬組成物を滅菌してもよく、または、滅菌条件下で本発明の医薬組成物を製造してもよい。使用用に水溶剤を包装してもよく、または、無菌条件下で水溶剤を濾過してから凍結乾燥してもよく、投与前に、凍結乾燥製剤を滅菌水溶液と混合する。組成物は、ｐＨ調整剤及びｐＨ緩衝剤、等張化剤、湿潤剤など、生理学的条件に近づけるのに必要な薬学的に許容される補助物質、例えば、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、ソルビタンモノラウレート及びオレイン酸トリエタノールアミンを含有していてもよい。
【０２１６】
経口投与に好適な製剤は、（ａ）液剤（希釈剤（例えば、水、生理食塩水またはＰＥＧ４００）中に懸濁させた有効量の包装白金系化合物または薬物など）、（ｂ）カプセル剤、サッシェ剤または錠剤（それぞれが、所定量の白金系化合物または薬物を、液体、固体、顆粒またはゼラチンとして含有）、（ｃ）適切な液体中の懸濁剤、及び、（ｄ）好適なエマルション剤を含んでいてもよい。錠剤形態は、ラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、リン酸カルシウム、コーンスターチ、ポテトスターチ、微結晶セルロース、ゼラチン、コロイド状の二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ならびに、その他の添加剤、着色剤、充填剤、結合剤、希釈剤、緩衝剤、湿潤剤、防腐剤、風味剤、染料、崩壊剤、及び、薬学的に相溶性のある担体のうちの１種または複数種を含んでいてもよい。ロゼンジ剤形態は、風味剤（例えば、スクロース）中の白金系化合物または薬物に加え、不活性基剤（例えば、ゼラチン及びグリセリンのエマルション剤、ゲル剤、または、スクロース及びアカシアのエマルション剤、ゲル剤など）中のポリペプチド断片またはペプチド断片を含むパステル剤（ポリペプチドまたはペプチドに加え、当該技術分野において周知の担体を含有）を含んでいてもよい。
【０２１７】
選択した白金系化合物または薬物を、単独でまたはその他の好適な成分と組み合わせて、吸入で投与されるエアゾール製剤に製造してもよい（すなわち、エアゾール製剤を「霧状」にしてもよい）。加圧された許容される噴射剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素など）中に、エアゾール製剤を入れてもよい。
【０２１８】
直腸投与に好適な製剤としては、例えば、坐剤基剤を含有する有効量の包装白金系化合物または薬物を含む坐剤が挙げられる。好適な坐剤基剤としては、天然または合成のトリグリセリドまたはパラフィン系炭化水素が挙げられる。加えて、基剤（例えば、液体トリグリセリド、ポリエチレングリコール及びパラフィン系炭化水素を含む）を含有する、選択した白金系化合物または薬物の組み合わせを含有するゼラチン直腸カプセル剤を用いることもまた可能である。
【０２１９】
例えば、関節内（関節の内部）経路、静脈内経路、筋肉内経路、腫瘍内経路、皮膚内経路、腹腔内経路及び皮下経路などによる非経口投与に好適な製剤は、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、及び、製剤を目的のレシピエントの血液と等張とする溶質を含有し得る水性及び非水性の等張性滅菌注射用液剤、ならびに、沈殿防止剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤及び防腐剤を含有し得る水性及び非水性の滅菌懸濁剤を含む。注射用液剤及び注射用懸濁剤はまた、滅菌した粉末、顆粒及び錠剤から調製してもよい。本発明の実施に際し、例えば、静脈内注射、経口、局所、腹腔内、膀胱内または硬膜内で、組成物を投与してもよい。好ましい投与方法は、非経口投与、経口投与及び静脈内投与である。アンプル及びバイアルなど単位用量または複数回用量の密閉容器で、化合物の製剤を調製してもよい。
【０２２０】
医薬製剤は、単位投与剤形であることが好ましい。このような剤形において、製剤は、適切な量の活性成分（例えば、白金系化合物または薬物）を含有する単位用量へと細分される。単位投与剤形は包装製剤であってもよく、その包装には、別々の量の製剤（例えば、小包装とした錠剤、カプセル剤、及び、バイアルまたはアンプル中の散剤など）が含まれる。同様に、単位投与剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤またはロゼンジ剤そのものであってもよく、または、包装剤形に入れた適切な数のこれらの内のいずれかあってもよい。組成物はまた、必要に応じて、その他相溶性のある治療薬を含有していてもよい。
【０２２１】
ＩＶ．使用方法
一態様では、このような治療を必要とする患者のがんを治療するための方法を提供し、方法は、治療有効量の本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
【０２２２】
実施形態では、がんは、膠芽腫、腎臓がん、神経芽細胞腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、結腸直腸がん、肝臓がん、腎臓がん、腎細胞癌、膀胱がん、肺がん、非小細胞肺がん、卵巣がん、子宮がん、頸部がん、精巣がん、肛門がん、胆管がん、胆道がん、胃腸カルチノイド腫瘍、食道がん、胆嚢がん、虫垂がん、小腸がん、胃がん、膀胱がん、泌尿生殖器がん、子宮内膜がん、頭頸部がん、鼻咽頭がん、頭頸部扁平上皮細胞癌、中皮腫、リンパ腫、白血病、乳がんまたは前立腺がんである。実施形態では、がんは、膠芽腫、腎臓がん、頸部がん、卵巣がん、神経芽細胞腫、横紋筋肉腫または骨肉腫である。
【０２２３】
実施形態では、がんは、骨肉腫、神経芽細胞腫または横紋筋肉腫である。実施形態では、がんは、乳がん、中枢神経系がん、結腸がん、白血病、黒色腫、肺がん（例えば、非小細胞肺がん）、卵巣がん、前立腺がんまたは腎臓がんである。
【０２２４】
実施形態では、がんは、葉酸トランスポーターを発現する。実施形態では、がんは、膠芽腫、腎臓がん、神経芽細胞腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、頸部がん、卵巣がん、前立腺がんまたは膵臓がんである。実施形態では、疾患は神経芽細胞腫である。実施形態では、疾患は骨肉腫である。実施形態では、疾患は横紋筋肉腫である。実施形態では、疾患は卵巣がんである。実施形態では、疾患は前立腺がんである。実施形態では、疾患は膵臓がんである。
【０２２５】
実施形態では、治療するための方法は、患者由来の試料中のトランスポーター濃度を測定するための方法を含む。実施形態では、トランスポーターは葉酸トランスポーターである。実施形態では、トランスポーターは有機アニオントランスポーターである。実施形態では、治療するための方法は、患者由来の試料中の葉酸トランスポーター濃度を測定するための方法を含む。一部の実施形態では、患者由来の試料は、がん細胞を含む。実施形態では、がん細胞は、トランスポーターを発現する。実施形態では、トランスポーターは葉酸トランスポーターである。一部の実施形態では、治療するための方法は、患者由来の試料中のがん細胞内における葉酸トランスポーター濃度を測定するための方法を含む。一部の実施形態では、治療するための方法は、本明細書に記載の化合物を投与することを含む。
【０２２６】
実施形態では、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＤＮＡと結合する。実施形態では、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩は、細胞内におけるＤＮＡ合成を抑制する。実施形態では、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＤＮＡ内における鎖間架橋及び鎖内架橋の両方を形成する。実施形態では、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＤＮＡ内の架橋を誘導または形成する。実施形態では、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩は、細胞内におけるＤＮＡ複製及び／または転写を阻害する。実施形態では、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩は、細胞内におけるＤＮＡ複製及び／または転写を抑制する。実施形態では、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩は、細胞内における増殖的なＤＮＡ複製及び／または転写を中断させる。実施形態では、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩は、細胞内における正確なＤＮＡ複製及び／または転写を減少させる。実施形態では、がん細胞は、葉酸経路に関与する遺伝子を発現する。実施形態では、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩は、葉酸経路の構成要素（例えば、ジヒドロ葉酸還元酵素、チミジル酸合成酵素、及び／または、ホリルポリグルタミン酸合成酵素）を調節する。実施形態では、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩は、葉酸経路の構成要素（例えば、ジヒドロ葉酸還元酵素、チミジル酸合成酵素、及び／または、ホリルポリグルタミン酸合成酵素）を阻害する。実施形態では、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩は、葉酸経路の構成要素（例えば、ジヒドロ葉酸還元酵素、チミジル酸合成酵素、及び／または、ホリルポリグルタミン酸合成酵素）を活性化する。実施形態では、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩は、葉酸経路の構成要素（例えば、ジヒドロ葉酸還元酵素、チミジル酸合成酵素、または、ホリルポリグルタミン酸合成酵素）と付加化合物を形成する。実施形態では、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩は、葉酸経路の構成要素（例えば、ジヒドロ葉酸還元酵素、チミジル酸合成酵素、または、ホリルポリグルタミン酸合成酵素）と複合体を形成する。実施形態では、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＤＨＦＲと弱く相互作用する。実施形態では、ホリニン酸を同時投与することにより、本明細書に記載の化合物の細胞毒性（例えば、がん細胞毒性）が抑制される。実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ＤＨＦＲを阻害しない。実施形態では、本明細書に記載の化合物は、酵素を弱く阻害する（例えば、ＩＣ５０＞５０μＭ）。
【０２２７】
更なる態様では、細胞内における細胞死を誘導するための方法を提供し、方法は、細胞を、有効量の本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む。
【０２２８】
実施形態では、方法は、本明細書に記載の化合物の使用を含む。実施形態では、細胞死はアポトーシスを介する。実施形態では、細胞はトランスポーターを発現する。実施形態では、トランスポーターは葉酸トランスポーターである。実施形態では、トランスポーターは、ＳＬＣ１９Ａ１、ＳＬＣ４６Ａ１、ＯＡＴ１、ＯＡＴ３、ＯＡＴＰ１Ａ２、または、ＯＡＴＰ２Ｂ１である。実施形態では、細胞は葉酸トランスポーターを発現する。実施形態では、トランスポーターは有機アニオントランスポーターである。一部の実施形態では、細胞は有機アニオントランスポーターを発現する。一部の実施形態では、細胞はがん細胞である。一部の実施形態では、細胞は転移性がん細胞である。実施形態では、トランスポーターはＳＬＣ１９Ａ１である。実施形態では、トランスポーターはＳＬＣ４６Ａ１である。実施形態では、トランスポーターはＯＡＴ１である。実施形態では、トランスポーターはＯＡＴ３である。実施形態では、トランスポーターはＯＡＴＰ１Ａ２である。実施形態では、トランスポーターはＯＡＴＰ２Ｂ１である。
【０２２９】
一態様では、このような治療を必要とする患者のがんを治療するための方法を提供し、患者は、葉酸トランスポータータンパク質またはｍＲＮＡを発現するがん細胞を有し、方法は、治療有効量の本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
【０２３０】
実施形態では、治療するための方法は、実施形態を含む本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。実施形態では、がんは、膠芽腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、頸部がん、卵巣がん、前立腺がんまたは膵臓がんである。実施形態では、方法は、患者由来の試料中の葉酸トランスポータータンパク質またはｍＲＮＡの量を測定するための方法を含む。実施形態では、試料はがん細胞を含む。実施形態では、がん細胞は、葉酸トランスポータータンパク質またはｍＲＮＡを発現する。実施形態では、がん細胞は、有機アニオントランスポーターを発現する。実施形態では、がん細胞は、葉酸トランスポーターを発現する。
【０２３１】
一態様では、このような治療を必要とする患者のがんを治療するための方法を提供し、患者は、有機アニオントランスポータータンパク質またはｍＲＮＡを発現するがん細胞を有し、方法は、治療有効量の本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
【０２３２】
実施形態では、治療するための方法は、本明細書に記載の化合物を投与することを含む。実施形態では、がんは、膠芽腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、頸部がん、卵巣がん、前立腺がんまたは膵臓がんである。実施形態では、方法は、患者由来の試料中の有機アニオントランスポータータンパク質またはｍＲＮＡの量を測定するための方法を含む。実施形態では、試料はがん細胞を含む。実施形態では、がん細胞は、葉酸トランスポータータンパク質またはｍＲＮＡを発現する。
【０２３３】
一態様では、細胞内におけるＤＮＡ複製を阻害するための方法を提供し、方法は、細胞を、有効量の本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む。
【０２３４】
一態様では、細胞内のＤＮＡを架橋するための方法を提供し、方法は、細胞を、有効量の本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む。
【０２３５】
一態様では、細胞内におけるＤＮＡ複製を阻害するための方法を提供し、細胞は、葉酸トランスポータータンパク質またはｍＲＮＡを発現し、方法は、細胞を、有効量の本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む。
【０２３６】
一態様では、細胞内におけるＤＮＡ複製を阻害するための方法を提供し、細胞は、有機アニオントランスポータータンパク質またはｍＲＮＡを発現し、方法は、細胞を、有効量の本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む。
【０２３７】
実施形態では、方法は、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を用いて、ジヒドロ葉酸還元酵素を阻害することを含む。実施形態では、方法は、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を用いて、ジヒドロ葉酸還元酵素を阻害することを含まない。
【０２３８】
実施形態では、方法は、細胞を、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む。実施形態では、方法は、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を含む。実施形態では、細胞はがん細胞である。実施形態では、細胞は神経芽細胞腫がん細胞である。実施形態では、細胞は膠芽腫がん細胞である。実施形態では、細胞は頸部がん細胞である。実施形態では、細胞は卵巣がん細胞である。実施形態では、細胞は腎臓がん細胞である。実施形態では、細胞は横紋筋肉腫がん細胞である。実施形態では、細胞は骨肉腫がん細胞である。実施形態では、細胞は脳がん細胞である。実施形態では、細胞は転移性がん細胞である。
【０２３９】
一態様では、細胞内における細胞死を誘導するための方法を提供し、細胞は、葉酸トランスポータータンパク質またはｍＲＮＡを発現し、方法は、細胞を、有効量の本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む。
【０２４０】
更なる態様では、細胞内における細胞死を誘導するための方法を提供し、細胞は、葉酸経路（例えば、合成経路もしくは代謝経路、または、反応分子または前駆体分子として葉酸／葉酸塩を用いる経路）においてタンパク質を発現し、方法は、細胞を、有効量の本明細書に記載の化合物と接触させることを含む。実施形態では、本明細書に記載の化合物は、葉酸経路（例えば、合成経路もしくは代謝経路、または、反応分子または前駆体分子として葉酸／葉酸塩を用いる経路）の構成要素を阻害する。実施形態では、本明細書に記載の化合物は、葉酸経路（例えば、合成経路もしくは代謝経路、または、反応分子または前駆体分子として葉酸／葉酸塩を用いる経路）の構成要素濃度を低下させる。実施形態では、本明細書に記載の化合物は、葉酸経路（例えば、合成経路もしくは代謝経路、または、反応分子または前駆体分子として葉酸／葉酸塩を用いる経路）の構成要素活性レベルを低下させる。実施形態では、構成要素はＤＨＦＲである。実施形態では、構成要素はＤＨＦＲではない。実施形態では、化合物は、葉酸経路（例えば、合成経路もしくは代謝経路、または、反応分子または前駆体分子として葉酸／葉酸塩を用いる経路）の構成要素のうち２種以上を調節する。
【０２４１】
一態様では、細胞内における細胞死を誘導するための方法を提供し、細胞は、有機アニオントランスポータータンパク質またはｍＲＮＡを発現し、方法は、細胞を、有効量の本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む。
【０２４２】
実施形態では、方法は、細胞を、有効量の本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む。実施形態では、細胞はがん細胞である。実施形態では、細胞死はアポトーシスを介する。実施形態では、細胞は転移性がん細胞である。
【０２４３】
実施形態では、患者は、葉酸経路（例えば、ジヒドロ葉酸還元酵素（ＤＨＦＲ）、チミジル酸合成酵素（ＴＹＭＳ）、または、ホリルポリグルタミン酸合成酵素（ＦＰＧＳ））に関与する遺伝子を発現するがん細胞を有する。実施形態では、患者は、ジヒドロ葉酸還元酵素（ＤＨＦＲ）を発現するがん細胞を有する。実施形態では、患者は、チミジル酸合成酵素（ＴＹＭＳ）を発現するがん細胞を有する。実施形態では、患者は、ホリルポリグルタミン酸合成酵素（ＦＰＧＳ）を発現するがん細胞を有する。実施形態では、がん細胞は、対照（例えば、非がん細胞）と比較してより高濃度で、ＤＨＦＲを発現する。実施形態では、がん細胞は、対照（例えば、非がん細胞）と比較してより高濃度で、ＴＹＭＳを発現する。実施形態では、がん細胞は、対照（例えば、非がん細胞）と比較してより高濃度で、ＦＰＧＳを発現する。
【０２４４】
Ｖ．実施形態
実施形態Ｐ１：式、
【化９１】
2019501878.tif 000100
2019501878.tif 000101
2019501878.tif 000102
2019501878.tif 000103
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、Ｒ１は独立して、ハロゲン、−ＳＲ９、−ＯＳＯ２Ｒ８、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２ＮＨ２、−ＯＮＲ６Ｒ７、−ＮＨ２Ｃ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨ２Ｃ＝（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＲ６Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ９、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、または、置換または非置換ヘテロアリールであり、Ｒ２は独立して、ハロゲン、−ＣＹ２３、−ＣＮ、−ＳＯｑＲ１０、−ＳＯｕＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ（Ｏ）ｍ、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１０、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、または、置換または非置換ヘテロアリールであり、２個の隣接したＲ２置換基は、任意選択的に結合して、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、または、置換または非置換ヘテロアリールを形成してもよく、Ｒ３は、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＨであり、Ｒ４及びＲ５は独立して、ハロゲン、ジメチルスルホキシド、Ｎ３、ＳＣＮまたはＣＮであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、または、置換または非置換ヘテロアリールであり、ｚは、０〜４の整数であり、ｕは独立して、１〜２の整数であり、ｍは独立して、１〜２の整数であり、ｑは独立して、０〜４の整数であり、Ｙ２は独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆである、前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０２４５】
実施形態Ｐ２：式中、Ｒ１は、置換または非置換ヘテロアルキルである、実施形態Ｐ１に記載の化合物。
【０２４６】
実施形態Ｐ３：式中、Ｒ１は、置換または非置換２〜１０員環ヘテロアルキルである、実施形態Ｐ１に記載の化合物。
【０２４７】
実施形態Ｐ４：式中、Ｒ１は、置換または非置換４〜８員環ヘテロアルキルである、実施形態Ｐ１に記載の化合物。
【０２４８】
実施形態Ｐ５：式中、Ｒ１は、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、または、非置換ヘテロアリールで置換される、実施形態Ｐ１から実施形態Ｐ４のいずれか１つに記載の化合物。
【０２４９】
実施形態Ｐ６：式中、Ｒ４及びＲ５は独立して、ハロゲンまたはジメチルスルホキシドである、実施形態Ｐ１から実施形態Ｐ５のいずれか１つに記載の化合物。
【０２５０】
実施形態Ｐ７：式中、Ｒ４及びＲ５は独立して、−Ｃｌである、実施形態Ｐ１から実施形態Ｐ５のいずれか１つに記載の化合物。
【０２５１】
実施形態Ｐ８：式中、Ｒ４及びＲ５は独立して、ジメチルスルホキシドである、実施形態Ｐ１から実施形態Ｐ５のいずれか１つに記載の化合物。
【０２５２】
実施形態Ｐ９：式中、ｚは０である、実施形態Ｐ１から実施形態Ｐ８のいずれか１つに記載の化合物。
【０２５３】
実施形態Ｐ１０：薬学的に許容される添加剤、及び、実施形態Ｐ１から実施形態Ｐ９のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
【０２５４】
実施形態Ｐ１１：このような治療を必要とする患者のがんを治療するための方法であって、前記方法は、治療有効量の実施形態Ｐ１から実施形態Ｐ９のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。
【０２５５】
実施形態Ｐ１２：前記がんは、膠芽腫、腎臓がん、神経芽細胞腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、結腸直腸がん、肝臓がん、腎臓がん、腎細胞癌、膀胱がん、肺がん、非小細胞肺がん、卵巣がん、子宮がん、頸部がん、精巣がん、肛門がん、胆管がん、胆道がん、胃腸カルチノイド腫瘍、食道がん、胆嚢がん、虫垂がん、小腸がん、胃がん、膀胱がん、泌尿生殖器がん、子宮内膜がん、頭頸部がん、鼻咽頭がん、頭頸部扁平上皮細胞癌、中皮腫、リンパ腫、白血病、乳がんまたは前立腺がんである、実施形態Ｐ１１に記載の方法。
【０２５６】
実施形態Ｐ１３：前記患者は、葉酸トランスポータータンパク質、葉酸トランスポーター、または、有機アニオントランスポーターを発現するがん細胞を有する、実施形態Ｐ１１から実施形態Ｐ１２のいずれか１つに記載の方法。
【０２５７】
実施形態Ｐ１４：前記患者由来の試料内における、葉酸トランスポーターの濃度を測定するための方法を更に含む、実施形態Ｐ１１から実施形態Ｐ１３のいずれか１つに記載の方法。
【０２５８】
実施形態Ｐ１５：前記試料はがん細胞を含む、実施形態Ｐ１４に記載の方法。
【０２５９】
実施形態Ｐ１６：前記化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＤＮＡと結合する、実施形態Ｐ１１から実施形態Ｐ１５のいずれか１つに記載の方法。
【０２６０】
実施形態Ｐ１７：前記患者は、葉酸経路（例えば、ジヒドロ葉酸還元酵素（ＤＨＦＲ）、チミジル酸合成酵素（ＴＹＭＳ）、または、ホリルポリグルタミン酸合成酵素（ＦＰＧＳ））に関与する遺伝子を発現するがん細胞を有する、実施形態Ｐ１１から実施形態Ｐ１６のいずれか１つに記載の方法。
【０２６１】
ＶＩ．別の実施形態
実施形態１：式、
【化９２】
2019501878.tif 000104
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、Ｒ１は独立して、ハロゲン、−ＣＹ１３、−ＣＮ、−ＳＲ９、−ＯＳＯ２Ｒ８、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２ＮＨ２、−ＯＮＲ６Ｒ７、−ＮＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ９、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、または、置換または非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ２は独立して、ハロゲン、−ＣＹ２３、−ＣＮ、−ＳＯｑＲ１０、−ＳＯｕＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ（Ｏ）ｍ、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１０、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、または、置換または非置換ヘテロアリールであり、
２個の隣接したＲ２置換基は、任意選択的に結合して、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、または、置換または非置換ヘテロアリールを形成してもよく、
Ｒ３は、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＨであり、
Ｒ４、Ｒ５及びＲ３２は独立して、ハロゲン、
【化９３】
2019501878.tif 000105
−Ｎ３、−ＳＣＮまたは−ＣＮであり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、または、置換または非置換ヘテロアリールであり、
ｚは、０〜４の整数であり、
ｕは独立して、１〜２の整数であり、
ｍは独立して、１〜２の整数であり、
ｑは独立して、０〜４の整数であり、
Ｙ１及びＹ２は独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆである、
前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０２６２】
実施形態２：式中、Ｒ１は、置換または非置換ヘテロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【０２６３】
実施形態３：式中、Ｒ１は、置換または非置換２〜１０員環ヘテロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【０２６４】
実施形態４：式中、Ｒ１は、置換または非置換４〜８員環ヘテロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【０２６５】
実施形態５：式中、Ｒ１は、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、または、非置換ヘテロアリールで置換される、請求項１から請求項４のいずれか１つに記載の化合物。
【０２６６】
実施形態６：式、
【化９４】
2019501878.tif 000106
を有する、請求項１に記載の化合物。
【０２６７】
実施形態７：式中、Ｒ３は、−ＣＨ３またはＨである、請求項１から請求項６のいずれか１項に記載の化合物。
【０２６８】
実施形態８：式中、Ｒ４、Ｒ５及びＲ３２は独立して、ハロゲンまたは
【化９５】
2019501878.tif 000107
である、請求項１から請求項７のいずれか１項に記載の化合物。
【０２６９】
実施形態９：式中、Ｒ４、Ｒ５及びＲ３２は独立して、Ｃｌである、請求項１から請求項７のいずれか１項に記載の化合物。
【０２７０】
実施形態１０：式中、Ｒ４、Ｒ５及びＲ３２は独立して、
【化９６】
2019501878.tif 000108
である、請求項１から請求項７のいずれか１項に記載の化合物。
【０２７１】
実施形態１１：式中、Ｒ４及びＲ５は、ハロゲンであり、Ｒ３２は、
【化９７】
2019501878.tif 000109
である、請求項１から請求項７のいずれか１項に記載の化合物。
【０２７２】
実施形態１２：式中、ｚは０である、請求項１から請求項１１のいずれか１項に記載の化合物。
【０２７３】
実施形態１３：式、
【化９８】
2019501878.tif 000110
を有する、請求項１に記載の化合物。
【０２７４】
実施形態１４：式、
【化９９】
2019501878.tif 000111
を有する、請求項１に記載の化合物。
【０２７５】
実施形態１５：薬学的に許容される添加剤、及び、請求項１から請求項１４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
【０２７６】
実施形態１６：このような治療を必要とする患者のがんを治療するための方法であって、前記方法は、治療有効量の請求項１から請求項１４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。
【０２７７】
実施形態１７：前記がんは、膠芽腫、腎臓がん、神経芽細胞腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、結腸直腸がん、肝臓がん、腎臓がん、腎細胞癌、膀胱がん、肺がん、非小細胞肺がん、卵巣がん、子宮がん、頸部がん、精巣がん、肛門がん、胆管がん、胆道がん、胃腸カルチノイド腫瘍、食道がん、胆嚢がん、虫垂がん、小腸がん、胃がん、膀胱がん、泌尿生殖器がん、子宮内膜がん、頭頸部がん、鼻咽頭がん、頭頸部扁平上皮細胞癌、中皮腫、リンパ腫、白血病、乳がんまたは前立腺がんである、請求項１６に記載の方法。
【０２７８】
実施形態１８：前記がんは、骨肉腫、神経芽細胞腫または横紋筋肉腫である、請求項１６に記載の方法。
【０２７９】
実施形態１９：前記がんは、乳がん、中枢神経系がん、結腸がん、白血病、黒色腫、非小細胞肺がん、卵巣がん、前立腺がんまたは腎臓がんである、請求項１６に記載の方法。
【０２８０】
実施形態２０：前記がんは膠芽腫である、請求項１６に記載の方法。
【０２８１】
実施形態２１：前記患者は、葉酸トランスポータータンパク質、葉酸トランスポーター、または、有機アニオントランスポーターを発現するがん細胞を有する、請求項１６から請求項１９のいずれか１項に記載の方法。
【０２８２】
実施形態２２：前記患者由来の試料内における、葉酸トランスポーターの濃度を測定するための方法を更に含む、請求項１６から請求項２１のいずれか１項に記載の方法。
【０２８３】
実施形態２３：前記試料はがん細胞を含む、請求項２２に記載の方法。
【０２８４】
実施形態２４：前記化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＤＮＡと結合する、請求項１６から請求項２３のいずれか１項に記載の方法。
【０２８５】
実施形態２５：前記患者は、葉酸経路に関与する遺伝子を発現するがん細胞を有する、請求項１６から請求項２４のいずれか１項に記載の方法。
【実施例】
【０２８６】
インビトロ増殖抑制
白金錯体は、がん、特に固形がんの治療に最も広く用いられている薬物の一部である。あいにく、それらの組織分布は、非特異的であるか、または、適切な細胞傷害効果を発揮するように適切な選択的蓄積をもたらすには十分に特異的でないかのいずれかである。腫瘍または新生物を含む様々な体内組織内への白金錯体の分布は、特定の流入輸送機構に対する高い親和性を白金錯体に付与する配位子の設計に影響を受ける。この高い親和性は、特定の流入輸送機構を発現する組織内へと白金を多く滞留させることにつながる。高い組織蓄積性は、（ｉ）高い抗がん性、及び、（ｉｉ）副作用の低い可能性（副作用が生じると白金が組織から排出されるため）につながる。
【０２８７】
ＳＭ−６９及びＳＭ−７０の合成。マイクロアレイ発現データに基づき、正常組織と比較して腫瘍において高い発現レベルを有する選択した流入トランスポーターを標的とするように、白金化合物を設計及び合成した。
【０２８８】
水、エタノール及びＤＭＳＯ（それぞれ、４：１：１）の混合液中のメトトレキサート溶液を、１当量のテトラクロロ白金酸カリウム（Ｋ２ＰｔＣｌ４）で処理した。混合液を室温で最大２４時間攪拌し、その後、形成された沈殿物を濾過した。濾過ケーキを、メタノール（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ、４回）及び氷冷水（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ、４回）で続けて洗浄した。固形分を０．５ｍｍＨｇの気圧下、室温で一晩乾燥させて、ＳＭ−６９（ＡＴ−６９）を得た（メトトレキサートから）。図１Ａにおいて、Ｒ３  ＝  ＣＨ３である。提案したＳＭ−６９の化学構造（Ｒ３  ＝  ＣＨ３）、白金−メトトレキサート複合体、［Ｐｔ（ＤＭＳＯ）メトトレキサート（Ｃｌ）］は、全ての立体異性体を包含するとみなされる。この構造は、白金錯体の脱離基上に、１個のＤＭＳＯ配位子及び１個の塩素配位子を含む。メトトレキサートは、非脱離基の配位子である。ＳＭ−７０（ＡＴ−７０）の合成についても同様ではあるが、メトトレキサートの代わりにアミノプテリンを用いたため、図１Ａ及び図１Ｂにおいて、Ｒ３  ＝  Ｈである。メトトレキサート溶液にＤＭＳＯを加えない上記合成もまた行った。この合成の結果、生成物の構造は、配位子としてのＤＭＳＯを有さず、代わりに、白金錯体の脱離基上に２個の塩素配位子を有する。この生成物を、ＳＭ−６９Ｂ（図１Ｂの式中、Ｒ３はＣＨ３）またはＳＭ−７０Ｂ（図１Ｂの式中、Ｒ３はＨ）と呼ぶ。
【０２８９】
元素分析（ＣＨＮ）、プロトンＮＭＲ及び質量分析計を実施して、化学構造を確認した。１Ｈ−ＮＭＲデータは、ＳＭ６９が単一の純粋な化合物からなることを示している。１Ｈ−ＮＭＲは、メトトレキサートが白金上の配位子として存在することを決定的に明らかにしている。特に、Ｎ−ＣＨ３プロトン及びメチレンプロトンにおいて、１Ｈ、１９５Ｐｔのカップリングが観察されている。このカップリングは、図１Ａ及び図１Ｂに示す配位部位を示している。芳香族ＮＨ２ピークの大きなシフトはまた、これらの水素原子が白金中心部に極めて接近していることを示している。化合物ＳＭ−６９（ＡＴ−６９）を図１Ａ及び図１Ｂに示す。１９５Ｐｔ  ＮＭＲスペクトルでは、−２９６４ｐｐｍにピークが観測されている。このピークは、ＤＭＳＯに結合した白金化合物に関する既報告研究（Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  Ｍｅｔａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  １９９２，Ｖｏｌｕｍｅ  １７，Ｉｓｓｕｅ  ６，ｐｐ  ５７９−５８２；Ｉｎｏｒｇａｎｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ  ３１９（２００１）９５−１０８）に基づき、ＤＭＳＯがＳＭ−６９と結合しているという結論を支持する。ＥＳＩ−ＭＳ（ポジティブモード）はｍ／ｚ  ７６３．３に主なピークを示している。ＳＭ−６９のトランス異性体は、ＳＭ−６９のシス異性体と比較してより好ましい化合物である。その理由としては、シス異性体が１６ｋｃａｌ／ｍｏｌだけ安定性に欠けるからである。更に、シス異性体はＤＭＳＯとメトトレキサートとの間により多くのＮＯＥクロスピークを示すはずであり、これは観測されなかった。
【０２９０】
スペクトルの分子量及び構造同位体パターンに基づき、分子イオンは、カチオン種［Ｐｔ（メトトレキサート）（ＤＭＳＯ）Ｃｌ］＋（Ｃ２２Ｈ２９Ｏ６Ｎ８ＳＣｌＰｔ）と一致している。ＥＳＩ−ＭＳ（ネガティブモード）はｍ／ｚ  ７９７．２に主なピークを示しており、このことは、ＥＳＩポジティブモードの構造と比較して、Ｃｌ原子が追加されていることを示している。スペクトルの分子量及び構造同位体パターンに基づき、分子イオンは、アニオン種［Ｐｔ（メトトレキサート）（ＤＭＳＯ）Ｃｌ］−（Ｃ２２Ｈ２９Ｏ６Ｎ８ＳＣｌＰｔ）と一致している。ＩＲスペクトルでは、１１２８ｃｍ−１にピークが観測されている。この振動モードは、図１Ａに示す白金−配位結合ＤＭＳＯ配位子上のＳ＝Ｏストレッチに起因する可能性が最も高い。遊離ＤＭＳＯは１０５５ｃｍ−１にＳ＝Ｏストレッチングモードを有しており、これは、ＩＲスペクトルでは観測されていなかった。元素分析結果により、Ｓ原子及びＰｔ原子が、ＳＭ６９内に約１：１の原子比率で存在していることが確認されている。１Ｈ−ＮＭＲデータは、ＳＭ−６９Ｂが単一の純粋な化合物からなることを示している。ＥＳＩ−ＭＳ（ポジティブモード）はｍ／ｚ  ７２１．６９に主なピークを示している。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルの分子量及び構造同位体パターンに基づき、分子イオンは、カチオン種［Ｐｔ（メトトレキサート）Ｃｌ２］＋（Ｃ２０Ｈ２２Ｏ５Ｎ８Ｃｌ２Ｐｔ）と一致している。ＳＭ−６９とは異なり、ＩＲスペクトルでは、１１２８ｃｍ−１にはピークが観測されなかった。このことは、ＳＭ−６９Ｂが白金配位ＤＭＳＯ配位子を有していないことから予測された。
【０２９１】
異核多結合相関（ＨＭＢＣ）２−Ｄ  ＮＭＲ実験では、２つ、３つまたはそれ以上の結合により分離された炭素とプロトンとの間に相関が見られた。直接１結合相関は抑制されている。このスペクトル結果は、白金核がＣＨ３（メチル基）とカップリングすることにより、フェニレン基に隣接する窒素原子に白金が結合するはずであることを示している。ＳＭ−６９のＮＯＥＳＹ  ＮＭＲ実験の証拠は、Ｈａ及びＣＨ３が空間を介して（＜４Å離れて）相関していることを示している。理論に束縛されるものではないが、データは、白金への二座結合が本明細書で開示する特定化合物には見られそうにないことを示している。ＳＭ−６９のトランス異性体（図１Ａ）は、ＳＭ−６９のシス異性体（図１Ｂ）と比較してより安定した化合物である。その理由としては、シス異性体が、理論計算に従い１６ｋｃａｌ／ｍｏｌだけ安定性に欠けるからである。更に、シス異性体はＤＭＳＯとメトトレキサートとの間により多くのＮＯＥクロスピークを示すはずであり、これは観測されなかった。
【０２９２】
ＮＣＩ−６０ヒト腫瘍細胞株のスクリーニング。ＳＭ６９は、合成後、ＮＣＩ−６０細胞株パネルに対するスクリーニングを行うために、国立がん研究所（ＮＣＩ）創薬プログラム（ＤＴＰ）に送付した化合物のうちの１つである。ＤＴＰが用いた方法については、ＤＴＰのウェブサイト：（https://dtp.nci.nih.gov/discovery_development/nci-60/methodology.htm）上に記載されている。
【０２９３】
細胞培養。ヒトがん細胞株を、ＵＣＳＦ細胞培養施設（ＣＣＦ）から購入、または、物質移動を介して入手した。以下の表１に、細胞株、それらの腫瘍タイプ、及び、それらの培養条件のリストを示す。これらの細胞株を用いて、ＳＭ−６９（及びＳＭ−７０）の細胞傷害性を測定した。
【０２９４】
【表１】
2019501878.tif 000112
2019501878.tif 000113
【０２９５】
ＩＣＰ−ＭＳによる白金−ＤＮＡ付加化合物の測定。白金−ＤＮＡ付加化合物をＩＣＰ−ＭＳで定量する方法については、上に記載している（５、６）。端的に言うと、ＨＥＫ２９３細胞を６ウェルポリ−Ｄ−リジンプレートに播種した（細胞密度  ＝  ０．５  ｘ  １０６個の細胞／ウェル）。翌日、暖めたハンクス緩衝液（ＨＢＳＳ）で細胞を２度洗浄し、ＳＭ６９（１０μＭ）、シスプラチン（１０μＭ）（陽性対照）、生理食塩水、及び、メトトレキサート（１０μＭ）（陰性対照）を用いて、３７℃で２時間処理した。２時間後、冷やしたＨＢＢＳで細胞を２度洗浄した。他の箇所で説明したとおりに、ゲノムＤＮＡと結合した白金含有量を測定した。ゲノムＤＮＡ精製キット（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いてゲノムＤＮＡを細胞ペレットから単離してから、ＤＮＡ結合白金をＩＣＰ−ＭＳで測定し、その測定値を総ＤＮＡ含有量（２６０ｎｍの吸収分光分析により測定）に正規化した。
【０２９６】
細胞傷害試験。表１に記載する別々の細胞株を用いた９６ウェルプレートでの標準的な発光細胞生存アッセイ（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標））により、ＳＭ−６９及びＳＭ−７０の細胞傷害性を測定した。細胞を播種（約３０００細胞／ウェル）して一晩インキュベートした後、培養液のみ、シスプラチン、ＳＭ−６９、または、ＳＭ−７０を、培地に加えた。試験に用いた白金の濃度範囲は、５μＭ〜１００μＭである。治療の７２時間後、培養液を除去して、５０μＬの培養液に加え５０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ試薬に置換した。培養液中の生存細胞数は、存在するＡＴＰ（活性細胞数の指標）の定量に基づいて測定する。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いて、それぞれの化合物における濃度反応グラフを作成した。シグモイド用量反応用のカーブフィッティングを用いてグラフを解析し、ＩＣ５０値を導出した。標準誤差を含む平均ＩＣ５０値で結果を表した。
【０２９７】
ＳＭ−６９及びＳＭ−７０のインビボ薬物動態及び最大許容毒性。２．５ｍｇ／ｋｇ及び５ｍｇ／ｋｇのＳＭ−６９及びＳＭ−７０を用いて、薬物動態試験及び毒性試験を実施した。シスプラチン（２ｍｇ／ｋｇ）（ＳＭ−６９（ＡＴ−６９）と等モル）を、薬物動態試験及び毒性試験に用いた。ＳＭ−６９（ＡＴ−６９）及びＳＭ−７０（ＡＴ−７０）の薬物動態試験設計について、表２に記載した。
【０２９８】
表３に示す投与レジメンを用いて、ＳＭ−６９及びＳＭ−７０の最大耐量（ＭＴＤ）試験を実施した。ＭＴＤに用いたマウスに、添加葉酸を含有しない標準的な固形飼料（低葉酸食餌）を与えた（Ｌｅａｍｏｎ  ＣＰ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３２７：９１８−９２５を参照のこと）。Ｌｅａｍｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００８）は、ヒトの血清葉酸濃度と比較してマウスの血清葉酸濃度がはるかに高かった（＞５倍の高さ）ということを報告している。Ｌｅａｍｏｎ  ｅｔ  ａｌは、低葉酸食餌の６週間後に、血清葉酸濃度及び赤血球葉酸濃度が、ヒトの濃度と同様の定常状態に達することを示した。ＳＭ−６９及びＳＭ−７０が、シスプラチンに結合した葉酸様構造を有していることから、本発明者らは、低葉酸食餌を与えて６週間治療した後のマウスを用いるインビボ効果試験を設計し、治療期間中にわたりこの食餌を継続した。それゆえ、本発明者らはまた、低葉酸食餌を与えて治療したマウスを用いたＭＴＤ試験を設計した。合計３６匹（３６）のＣＲ  ｎｕ／ｎｕマウスを用い、表３に示す治療群に割り当てた。注射前日（−１日目）の摂食量を記録し、その後１日おきに摂食量をモニターした。毒性の重大な徴候を示すマウス、及び／または、瀕死状態と認められたマウスについては、計画屠殺の前に安楽死させた。可能な限り臨床化学用の血液を採取した。肝臓、腎臓及び骨髄を採取した。先々の組織構造解析用にそれぞれの組織（骨髄を除く）の片面を４〜１０％ホルマリンで固定し、残りの組織については、細かく切断して急速凍結し、解析まで−８０℃で保存する。採取後１時間以内に、臨床化学用の血液試料を４℃で１０分間遠心分離（８０００ｒｐｍ）にかけた。血漿を１．５ｍＬエッペンドルフチューブに回収し、解析まで−８０℃で保存した。測定パラメータは、アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）、総ビリルビン、グルコース、血液尿素窒素（ＢＵＮ）、クレアチニン及び電解質であった。全ての試験は、１２時間の明暗サイクルで、ウイルスフリーで室温制御された施設内において実施した。
【０２９９】
【表２】
2019501878.tif 000114
【０３００】
【表３】
2019501878.tif 000115
【０３０１】
インビボ抗腫瘍効果。ＳＭ−６９及びＳＭ−７０のインビボ効果を評価するために、本発明者らは、神経芽細胞腫及び横紋筋肉腫の異種移植片（表４）を宿すヌードマウスを用いた試験を実施した。ＳＫ−Ｎ−ＤＺ（神経芽細胞腫、３０  ｘ  １０６個の細胞／動物）及びＲＭＳ１３（横紋筋肉腫、２０  ｘ  １０６個の細胞／動物）を、雄Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  ｎｕ／ｎｕマウス（７〜８週齢、体重約２０ｇ）の右脇腹に皮下注射することにより、異種移植試験を実施した。腫瘍サイズが５０〜１００ｍｍ３に達したところで、表４に示す様々な群へとマウスをランダムに割り当てた。４週間にわたって週に１回尾静脈注射を行い、マウスを治療した。週に２回、腫瘍サイズ及び体重をモニターした。以下の式：容積  ＝  高さ  ｘ  重量  ｘ  長さ  ｘ  ０．５２３６に従い、腫瘍容積を計算した。
【０３０２】
【表４】
2019501878.tif 000116
【０３０３】
インビトロ増殖抑制試験。ＳＭ−６９及びＳＭ−７０を用いて、様々な細胞株を７２時間インキュベートした。本発明者らはまた、陽性対照として、シスプラチンを用いた試験を設定した。様々ながん細胞株に対するＳＭ−６９（ＡＴ−６９）のＩＣ５０（シスプラチンと比較）について、表５に示す。ＳＭ−７０（ＡＴ−７０）についてもまた試験した。ＳＭ−６９が葉酸経路において遺伝子と相互作用してその毒性を発揮するかどうかを明らかにするため、本発明者らは、フォリン酸に加え、ＳＬＣ１９Ａ１をノックダウンするｓｉＲＮＡ及びＤＨＦＲ（ジヒドロ葉酸還元酵素）の存在下で、ＳＭ−６９細胞傷害性が減弱するかどうかを明らかにした（図２Ａ及び図２Ｂを参照のこと）。フォリン酸は、ＨＥＫ２９３−Ｔ（図２Ａ）及びその他の細胞株（Ｔ９８Ｇ及びＵ２５１）において、ＳＭ−６９の細胞傷害性を有意に抑制した。ＳＭ６９の力価（その細胞内総濃度ではない）はフォリン酸に依存し、このことは、この化合物が葉酸経路において役割を果たし、過量投与時、フォリン酸によって救援され得ることを示唆している。ＳＬＣ１９Ａ１の発現レベルをｓｉＲＮＡで抑制することにより、ＳＭ−６９（ＡＴ−６９）の細胞傷害性が抑制される（図２Ｂ、三角）。更に、ＤＨＦＲ（図２Ｂ、四角）の発現レベルをｓｉＲＮＡで抑制することにより、ＳＭ−６９の細胞傷害性が亢進する。ＤＨＦＲを阻害するＳＭ−６９の力価はメトトレキサートと比較してはるかに弱いが、この結果はメトトレキサートと類似している。
【０３０４】
【表５】
2019501878.tif 000117
2019501878.tif 000118
【０３０５】
ＩＣＰ−ＭＳによる白金−ＤＮＡ付加化合物の測定。白金化合物（シスプラチン及びオキサリプラチンなど）は、ＤＮＡと共有結合してＤＮＡ付加化合物を形成することが知られており、白金化合物が、ＤＮＡ複製を阻害することにより細胞傷害性を生じさせて細胞死をもたらすのは、この機構によるものである。本発明者らは、ＳＭ−６９が、シスプラチンと同程度効果的にＤＮＡに結合し得ることを示すために、ＩＣＰ−ＭＳで白金−ＤＮＡ付加化合物含有量を測定した。図３Ａは、ＳＭ−６９が、シスプラチンと同様に、白金−ＤＮＡ付加化合物を形成していることを示している。
【０３０６】
ＳＭ−６９及びＳＭ−７０のインビボ薬物動態及び最大許容毒性。マウスへの単回ｉ．ｖ．投与後における、血漿中の総白金（ＳＭ−６９、ＳＭ−７０及びシスプラチン）の時間経過を図４Ａ及び図４Ｂに示す。総白金の時間経過ごとの濃度は、マウスの２−コンパートメントモデルに従った。ＳＭ−６９の平均血漿中濃度は、等モル用量の２種の化合物で、シスプラチンよりも有意に高かった（図４Ｂ）。２４時間時点での血漿濃度に正規化後、組織（肝臓、腎臓及び骨髄）中における総白金濃度は、ＳＭ−６９とＳＭ−７０との間で類似していた。肝臓及び腎臓中におけるシスプラチン濃度は、等モル用量のＳＭ−６９と比較して、わずかに上昇していた（血漿中白金濃度に正規化後）（図５）。１０ｍｇ／ｋｇのＳＭ−６９（ｉ．ｖ．で１週間に１回）をＣ５７ＢＬ／６マウスに投与すると致死的であるが、５ｍｇ／ｋｇ用量だとそうとはならないという実験に基づき、本発明者らは、著しい毒性を生じさせないＳＭ−６９の最大用量を決定するために、２．５、５及び７．５ｍｇ／ｋｇの用量範囲を選択した。最大耐量試験において、本発明者らは、全てのマウスに低葉酸食餌による体重低下を認めた（図６）。しかしながら、この体重低下は、生理食塩水治療と、溶媒治療と、低用量のＳＭ−６９及びＳＭ−７０（２．５ｍｇ／ｋｇ）との間で類似していた（図６）。ＳＭ−６９（５ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ）及びＳＭ−７０（７．５ｍｇ／ｋｇ）で治療したマウスは、シスプラチン（５ｍｇ／ｋｇ）と比較して類似の体重低下プロファイルを示している（約３０％の体重低下）。本発明者らは、ＳＭ−６９及びＳＭ−７０を最大投与量の７．５ｍｇ／ｋｇで投与した際であっても、血液尿素窒素（ＢＵＮ）濃度及び血清クレアチン濃度に有意差を認めなかった。しかしながら、５ｍｇ／ｋｇのシスプラチンでは、ＢＵＮ濃度及び血清クレアチニン濃度に、腎毒性を示唆する有意な上昇が認められた（図７Ａ及び図７Ｂ）。表６及び表７に記載する臨床化学試験の数値は、高用量のＳＭ−６９（７．５ｍｐｋ）、ＳＭ−７０（７．５ｍｐｋ）及びシスプラチン（５ｍｐｋ）で治療したマウスを除いて正常範囲内であった。加えて、化合物の血液毒性は、５ｍｐｋのシスプラチンで治療したマウスにおける一部の数値を除いて顕著ではなかった。総合的に言えば、結果は、動物実験におけるＳＭ−６９及びＳＭ−７０の最大耐量が約５ｍｇ／ｋｇであることを示している。
【０３０７】
【表６】
2019501878.tif 000119
【０３０８】
【表７】
2019501878.tif 000120
【０３０９】
インビボ抗腫瘍効果。ＳＭ−６９及びＳＭ−７０のインビボ効果について試験し、シスプラチンと比較した。表４に示す一覧表に従い治療を実施した。結果を図８Ａ及び図８Ｂに示した。総合的に言えば、ＳＭ−６９（５ｍｇ／ｋｇ）で治療した異種移植マウスの腫瘍容積は、ＳＭ−７０（５ｍｇ／ｋｇ）と比較して有意に減少した。
【表８】
2019501878.tif 000121
【０３１０】
白金化合物の効果
【表９】
2019501878.tif 000122
2019501878.tif 000123
【０３１１】
ＳＭ−６９がＮＣＩ６０細胞株に対する効果を保持し、そのＧＩ５０がＳＬＣ１９Ａ１発現レベルと有意に相関していることは、表９から明らかである（図９）。ＳＬＣ１９Ａ１の発現レベルは、市販のマイクロアレイデータ、ＣＥＬＬＭＩＮＥＲ（商標）  Ｂｕｉｌｄ  １．０（ウェブサイト  discover.nci.nih.govicellminer/）から入手する。流入トランスポーターＳＬＣ１９Ａ１がＳＭ−６９細胞傷害性の決定因子であることを確認するために、本発明者らは、ＳＬＣ１９Ａ１に作用するｓｉＲＮＡをトランスフェクションしたＨＥＫ−２９３Ｔ細胞において、ＳＭ−６９の力価が有意に低下することを証明した（対照細胞のＩＣ５０＝０．６μＭと比較して、ＩＣ５０＝０．２μＭ）（図２Ｂ）。この実験において、本発明者らは、ｓｉＲＮＡ（ヒトＳＬＣ１９Ａ１に作用するＤｈａｒｍａｃｏｎ  ＯＮ＿ＴＡＲＧＥＴｐｌｕｓ  ＳＭＡＲＴｐｏｏｌ）を用いた、ＳＬＣ１９Ａ１  ｍＲＮＡレベルの＞９０％ノックダウンを達成することができた。ＳＭ−６９はそれ自体に結合したメトトレキサート分子を有しているが、ＳＭ−６９は、メトトレキサート（主にＤＨＦＲ阻害を介してその薬理作用を発揮する）と比較して、（ウェブサイト：www.sigmaaldrich.com  文書ｃｓ０３４０ｂｕｌ．ｐｄｆ）に記載の方法を用いたジヒドロ葉酸還元酵素（ＤＨＦＲ）の弱い阻害を示した。２５μＭのＳＭ−６９では、ＤＨＦＲ活性はわずか１０〜２０％だけ低下したが、それに対し、１０μＭのメトトレキサートでは、ＤＨＦＲ活性は＞８０％だけ低下した。この結果は、ＳＭ−６９が白金様細胞傷害機構（例えば、ＤＮＡへの結合）を有していることを示唆している。
【０３１２】
骨肉腫、横紋筋肉腫及び神経芽細胞腫の異種移植モデルにおける効果
マウスにおける腫瘍増殖及び腫瘍生存率に対する、生理食塩水治療と比較した開示化合物の効果を検証した。以下の表１０に要約したとおり、３種の異なる小児期腫瘍由来の９種の細胞株における、ＡＴ−６９及びＡＴ−７０の５０％増殖阻害（ＧＩ５０）を測定した。ＳＬＣ１９Ａ１の相対的ｍＲＮＡレベルについてもまた測定した。
【０３１３】
【表１０】
2019501878.tif 000124
【０３１４】
図８Ａ及び図８Ｂに示すとおり、ＡＴ−６９は、シスプラチン及び溶媒と比較してＮＢ腫瘍の増殖を有意に抑制している。図１３に示すとおり、ＡＴ−６９及びＡＴ−７０は、ＳＫＮＤＺ異種移植モデルの生存率を有意に上昇させている。ＡＴ−６９、ＡＴ−７０及びシスプラチンで治療したマウスと溶媒で治療したマウスとの間の生存率に有意差が認められた。図８Ｂに示すとおり、ＡＴ−６９は、シスプラチン及び溶媒と比較してＲＭＳ腫瘍の増殖を有意に抑制している。図１４に示すとおり、ＡＴ−６９及びＡＴ−７０は、ＲＭＳ１３異種移植モデルの生存率を有意に上昇させている。
【０３１５】
この例における測定値は、ＡＴ−６９及びＡＴ−７０ならびにシスプラチンが、溶媒治療マウスと比較して、横紋筋肉腫及び神経芽細胞腫の異種移植モデルの生存率を上昇させることを示している。ＡＴ−６９は、シスプラチンと比較して、ＲＭＳ１３腫瘍保有マウスの生存率を有意に上昇させた。ＡＴ−６９及びＡＴ−７０ならびにシスプラチンは、横紋筋肉腫及び神経芽細胞腫の異種移植モデルにおける腫瘍増殖を阻害した。ＲＭＳ１３及びＳＫＮＤＺの腫瘍増殖を阻害する上で、ＡＴ−６９がシスプラチンよりも強力であることが認められた。
【０３１６】
本研究は、これら新規抗がん剤を用いて治療する上で、葉酸代謝に関与する特定のトランスポーター及び／または酵素の発現レベルに基づいて患者を選別するための薬理ゲノミクス的基盤をもたらすものであり、個別化治療を目指している。実質的な治療効果の向上及び全身毒性の低下が、これら抗がん化合物の望ましい特徴である。
【０３１７】
【表１１】
2019501878.tif 000125
【０３１８】
本明細書に記載の実施例及び実施形態は、単に例示目的のためであること、それらにかんがみた様々な調整または変更は当業者に想起されること、本出願の趣旨及び範囲、ならびに、添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれることを理解されたい。本明細書で引用した全ての刊行物、特許及び特許出願は、あらゆる目的においてそれら全体が本明細書に参照として組み込まれる。
【０３１９】
参照文献
１．Ｚｈａｏ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．Ｔｈｅ  ｐｒｏｔｏｎ−ｃｏｕｐｌｅｄ  ｆｏｌａｔｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ：ｉｍｐａｃｔ  ｏｎ  ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  ａｎｄ  ｏｎ  ａｎｔｉｆｏｌａｔｅｓ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｃｏｍｐａｒｅｄ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ｒｅｄｕｃｅｄ  ｆｏｌａｔｅ  ｃａｒｒｉｅｒ．Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ７４，８５４−６２  （２００８）．２．Ｕｗａｉ，Ｙ．，Ｏｋｕｄａ，Ｍ．，Ｔａｋａｍｉ，Ｋ．，Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ，Ｙ．＆Ｉｎｕｉ，Ｋ．Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ｍｕｌｔｉｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｉｏｎ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ  ＯＡＴ１  ｍｅｄｉａｔｉｎｇ  ｂａｓｏｌａｔｅｒａｌ  ｕｐｔａｋｅ  ｏｆ  ａｎｉｏｎｉｃ  ｄｒｕｇｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｋｉｄｎｅｙ．ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ  ４３８，３２１−４（１９９８）．３．Ｂａｄａｇｎａｎｉ，Ｉ．ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ  ｗｉｔｈ  ｏｒｇａｎｉｃ−ａｎｉｏｎ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｉｎｇ  ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ  １Ａ２  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｇｅｎｅｔｉｃ  ｖａｒｉａｎｔｓ．Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ３１８，５２１−９（２００６）．４．Ｃｏｖｅｌｌ，Ｄ．Ｇ．，Ｈｕａｎｇ，Ｒ．＆Ｗａｌｌｑｖｉｓｔ，Ａ．Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ  ｉｎ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ：ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｂｉｏａｃｔｉｖｉｔｙ  ｐｒｏｆｉｌｅｓ  ｗｉｔｈｉｎ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｄａｔａ．Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ  ６，２２６１−７０（２００７）．５．Ｍｏｒｅ，Ｓ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ．Ｏｒｇａｎｉｃ  ｃａｔｉｏｎ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ  ｍｏｄｕｌａｔｅ  ｔｈｅ  ｕｐｔａｋｅ  ａｎｄ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｏｆ  ｐｉｃｏｐｌａｔｉｎ，ａ  ｔｈｉｒｄ−ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｐｌａｔｉｎｕｍ  ａｎａｌｏｇｕｅ．Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ  ９，１０５８−６９（２０１０）．６．Ｚｈａｎｇ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．Ｏｒｇａｎｉｃ  ｃａｔｉｏｎ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ  ａｒｅ  ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓ  ｏｆ  ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ６６，８８４７−５７（２００６）．７．Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎ，Ｌ．Ｇ．ｅｔ  ａｌ．Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｄｉｅｔａｒｙ  ｆｏｌａｔｅ  ｉｎ  ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｆｏｌａｔｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ，  ｆｏｌｙｌｐｏｌｙｇｌｕｔａｍａｔｅ  ｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ａｎｄ  ｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｏｆ  ｌｏｍｅｔｒｅｘｏｌ．Ａｄｖ  Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｇｕｌ  ３６，３６５−８１（１９９６）．８．Ｒａｇｈｕｎａｔｈａｎ，Ｋ．，Ｓｃｈｍｉｔｚ，Ｊ．Ｃ．＆Ｐｒｉｅｓｔ，Ｄ．Ｇ．Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ  ｉｎ  ｄｉｅｔａｒｙ  ｆｏｌｉｃ  ａｃｉｄ−ｄｅｐｌｅｔｅ  ｍｉｃｅ−ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｔｕｍｏｒ，ｌｉｖｅｒ，ａｎｄ  ｐｌａｓｍａ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ４０，１２６−３０（１９９７）．９．Ｗｏｒｚａｌｌａ，Ｊ．Ｆ．，Ｓｈｉｈ，Ｃ．＆Ｓｃｈｕｌｔｚ，Ｒ．Ｍ．Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｆｏｌｉｃ  ａｃｉｄ  ｉｎ  ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ｔｏｘｉｃｉｔｙ  ａｎｄ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｕｌｔｉｔａｒｇｅｔｅｄ  ａｎｔｉｆｏｌａｔｅ，ＬＹ２３１５１４．Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １８，３２３５−９（１９９８）．
【図１】
2019501878.tif 000134
【図２Ａ】
2019501878.tif 000135
【図２Ｂ】
2019501878.tif 000136
【図３Ａ】
2019501878.tif 000137
【図３Ｂ】
2019501878.tif 000138
【図４Ａ】
2019501878.tif 000139
【図４Ｂ】
2019501878.tif 000140
【図５−１】
2019501878.tif 000141
【図５−２】
2019501878.tif 000142
【図５−３】
2019501878.tif 000143
【図６】
2019501878.tif 000144
【図７】
2019501878.tif 000145
【図８】
2019501878.tif 000146
【図９】
2019501878.tif 000147
【図１０】
2019501878.tif 000148
【図１１】
2019501878.tif 000149
【図１２】
2019501878.tif 000150
【図１３】
2019501878.tif 000151
【図１４】
2019501878.tif 000152
【図１５−１】
2019501878.tif 000153
【図１５−２】
2019501878.tif 000154
【国際調査報告】
2019501878.tif 000155