(57)【要約】組成物は、フラバノール代謝物の４’−Ｏ−グルクロニドエピカテキン（４ＧＥＣ）を含むことができる。いくつかの実施形態では、組成物は、例えば、高血圧又は心臓血管疾患を有する、あるいはこれらの危険性がある個体に組成物を投与することによる、血管拡張及び／又は体内の組織への血流送達の増大のための方法に使用することができる。いくつかの実施形態では、組成物は体重維持又は体重減量のために使用される。組成物は、好ましくは、４’−Ｏ−グルクロニドが食品製品の少なくとも０．０１ｍｇ／ｇの濃度で存在する食品製品として経口投与される。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
４’−Ｏ−グルクロニドエピカテキン含有組成物を個体へ投与することを含む、血管拡張及び／又は体内の組織への血流送達の増大のための方法。
【請求項２】
前記組成物が、前記４’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンが食品製品の少なくとも０．０１ｍｇ／ｇの濃度で存在する食品製品として前記個体に経口投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記組成物が、少なくとも一週間にわたって、少なくとも１日１回、前記個体に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記４’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンが化学合成される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記個体が高血圧を有する、あるいは高血圧の危険性がある、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記個体が心臓血管疾患を有する、あるいは心臓血管疾患の危険性がある、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記組成物が、血圧の低下、タンパク質合成の刺激、血液循環の改善、血液の脳循環の改善、増殖因子放出の増大、免疫機能の増進及びこれらの組み合わせからなる群から選択される治療効果を達成する量で前記個体に投与され、４’−Ｏ−グルクロニドエピカテキン含有組成物を前記個体に投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記組成物が、インスリン抵抗性、耐糖能及びこれらの組み合わせからなる群から選択される特性を改善する量で前記個体に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記個体が、早産の乳児、子宮内胎児発育遅延に見舞われている乳児、妊娠糖尿病に罹患している妊婦、インスリン抵抗性に罹患しているヒト、耐糖能異常に罹患しているヒト及びＩＩ型糖尿病に罹患しているヒトからなる群から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記組成物が、認知能力、認知、気分又は記憶の１つ以上を改善する量で前記個体に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記個体が、認知低下、軽度認知障害、認知症、気分障害、記憶喪失及びこれらの組み合わせからなる群から選択される状態を有する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記個体が認知的加齢を有する高齢者である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記組成物が前記個体に注射される、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
４’−Ｏ−グルクロニドエピカテキン含有組成物を個体に投与することを含む、体重維持又は体重減量のための方法。
【請求項１５】
前記組成物が、前記４’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンが食品製品の少なくとも０．０１ｍｇ／ｇの濃度で存在する食品製品として前記個体に経口投与される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記組成物が、少なくとも一週間にわたって、少なくとも１日１回、前記個体に投与される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記４’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンが化学合成される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
前記組成物が体重維持又は体重減量を促進するのに有効な量で追加成分を更に含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
前記組成物が、エネルギー消費、交感神経系の活動及び脂肪酸化からなる群から選択される少なくとも１つの特性を高める、前記４’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンの量を与えるように投与される、請求項１４に記載の方法。
【請求項２０】
前記個体が肥満症又は過体重を有する、あるいはこれらの危険性がある、請求項１４に記載の方法。
【請求項２１】
前記個体が低脂肪食、低炭水化物食、低カロリー食、超低カロリー食、耐久トレーニング、筋力トレーニング及びこれらの組み合わせからなる群から選択される体重減量プログラムに参加している、請求項１４に記載の方法。
【請求項２２】
前記組成物が前記個体に注射される、請求項１４に記載の方法。
【請求項２３】
内皮機能不全を処置又は予防する方法であって、該処置又は予防を必要とする、あるいは内皮機能不全の危険性がある個体に４’−Ｏ−グルクロニドエピカテキン含有組成物を投与することを含む、方法。
【請求項２４】
前記組成物が、前記４’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンが食品製品の少なくとも０．０１ｍｇ／ｇの濃度で存在する食品製品として前記個体に経口投与される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記組成物が、少なくとも一週間にわたって、少なくとも１日１回、前記個体に投与される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
子癇前症及び／又はＩＵＧＲを処置又は予防する方法であって、該処置又は予防を必要とする、あるいは子癇前症及び／又はＩＵＧＲの危険性がある個体に４’−Ｏ−グルクロニドエピカテキン含有組成物を投与することを含む、方法。
【請求項２７】
前記組成物が、母体栄養補助剤として前記個体に経口投与され、前記組成物の少なくとも０．０１ｍｇ／ｇの濃度で前記４’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンが存在する、請求項２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
前記組成物が、妊娠しようとしている前記個体のその妊娠前に、及び／又は、前記個体の妊娠中に、前記個体に投与される、請求項２６又は請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
妊娠糖尿病を処置又は予防する方法であって、該処置又は予防を必要とする、あるいは妊娠糖尿病の危険性がある個体に４’−Ｏ−グルクロニドエピカテキン含有組成物を投与することを含む、方法。
【請求項３０】
前記組成物が、母体栄養補助剤として前記個体に経口投与され、前記組成物の少なくとも０．０１ｍｇ／ｇの濃度で前記４’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンが存在する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記組成物が、妊娠しようとしている前記個体のその妊娠前に、及び／又は、前記個体の妊娠中に、及び又は、授乳中に、前記個体に投与される、請求項２９又は請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記組成物が、４’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンが強化された抽出物の形態である、請求項１〜３１のいずれかに記載の方法。
【請求項３３】
前記組成物が、医療用食品、栄養組成物、医薬組成物、食品組成物、又はペットフード組成物である、請求項１〜３２のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
[0001]本開示は一般に、フラバノール代謝物含有組成物に関する。より詳細には、本開示は、フラバノール代謝物４’−Ｏ−グルクロニドエピカテキン含有組成物に関し、更に、そのような組成物を投与することを含む方法及びそのような組成物の製造方法に関する。
【０００２】
[0002]一部の個体に悪影響を及ぼす状態は、高血圧である。血圧は、心臓が血液を送り出すときに動脈壁を押す血液の力である。高血圧は、心臓血管疾患の高い危険性と関連し、例えば、冠動脈心疾患、心不全、脳卒中、腎不全及び他の健康問題につながり得る、重篤な状態である。
【０００３】
[0003]高血圧症は、持続的な高血圧によって引き起こされる状態である。高血圧症は、全身動脈血圧が正常範囲外である、心臓の慢性的症状である。高血圧症は、収縮期血圧が１４０ｍｍＨｇ以上、又は拡張期血圧が９０ｍｍＨｇ以上である状態を一般に指す。高血圧症は、原発性又は二次性のいずれかとして分類される。高血圧症の症例の約９０〜９５％は原発性高血圧症であり、これは、医学的原因が見つかっていない高血圧を指す。症例の残りの５〜１０％は、二次性高血圧症であり、これは、腎臓、動脈、心臓又は内分泌系に影響を与える他の状態によって引き起こされる高血圧を指す。
【０００４】
[0004]高血圧症の発症率は世界中で増大している。加えて、高血圧症は、外部症状を示していない軽微又は軽度の患者の間でさえ、脳卒中発作、心不全及び冠動脈疾患等の致死的な合併症を引き起こす可能性がある。
【０００５】
[0005]高血圧症は、一般に、完全には効果的ではない治療介入で対処されるので、改良された方法及び組成物から利益を得ることができる。高血圧及び高血圧症は、妊娠中の問題もあり得る。
【発明の概要】
【０００６】
[0006]理論に拘束されることを望むものではないが、本発明者らは、４’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンが、血管拡張及び／又は体内の組織への血流送達の増大を達成するように一酸化窒素レベルを調節とするのに効果的であると考える。次に、血管拡張及び／又は血流送達の増大は、血圧を低下させること、タンパク質合成を刺激すること、血液循環を改善すること、血液の脳循環を改善すること、増殖因子の放出を増大すること、免疫機能を増進させること及び／又はインスリン感受性、耐糖能、気分、記憶若しくは認知の１つ以上を改善することができる。
【０００７】
[0007]したがって、一般的な一実施形態では、本開示は、血管拡張及び／又は体内の組織への血流送達の増大のための方法を提供する。この方法は、４’−Ｏ−グルクロニドエピカテキン含有組成物を個体に投与することを含む。
【０００８】
[0008]一実施形態では、組成物は、４’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンが食品製品の少なくとも０．０１ｍｇ／ｇの濃度で存在する食品製品として個体に経口投与される。
【０００９】
[0009]一実施形態では、組成物は、少なくとも一週間にわたって、少なくとも１日１回、個体に投与される。
【００１０】
[0010]一実施形態では、４’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンは化学合成される。
【００１１】
[0011]一実施形態では、個体は高血圧を有する、あるいは高血圧の危険性がある。
【００１２】
[0012]一実施形態では、個体は心臓血管疾患を有する、あるいは心臓血管疾患の危険性がある。一実施形態では、組成物は、子癇前症及び／又はＩＵＧＲを予防するために投与される。
【００１３】
[0013]一実施形態では、組成物は、血圧の低下、タンパク質合成の刺激、血液循環の改善、血液の脳循環の改善、増殖因子放出の増大、免疫機能の増進及びこれらの組み合わせからなる群から選択される治療効果を達成する量で個体に投与され、この方法は、４’−Ｏ−グルクロニドエピカテキン含有組成物を個体に投与することを含む。
【００１４】
[0014]一実施形態では、組成物は、インスリン抵抗性、耐糖能及びこれらの組み合わせからなる群から選択される特性を改善する量で個体に投与される。個体は、早産の乳児、子宮内胎児発育遅延に見舞われている乳児、妊婦、妊娠糖尿病に罹患している妊婦又は妊娠糖尿病に罹患する危険性がある妊婦、インスリン抵抗性に罹患しているヒト、耐糖能異常に罹患しているヒト及びＩＩ型糖尿病に罹患しているヒトからなる群から選択され得る。
【００１５】
[0015]一実施形態では、組成物は、認知能力、認知、気分又は記憶の１つ以上を改善する量で個体に投与される。個体は、認知低下、認知的加齢、軽度認知障害、認知症、気分障害、記憶喪失及びこれらの組み合わせからなる群から選択される状態を有し得る。例えば、個体は認知的加齢を有する高齢者であり得る。
【００１６】
[0016]一実施形態では、組成物は個体に注射される。
【００１７】
[0017]別の実施形態では、体重維持又は体重減量のための方法が提供される。この方法は、４’−Ｏ−グルクロニドエピカテキン含有組成物を個体に投与することを含む。組成物は、４’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンが食品製品の少なくとも０．０１ｍｇ／ｇの濃度で存在する食品製品として個体に経口投与することができ、及び／又は少なくとも一週間にわたって、少なくとも１日１回、個体に投与することができる。一実施形態では、４’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンは化学合成される。組成物は、個体に注射することができる。
【００１８】
[0018]一実施形態では、組成物は、体重維持又は体重減量を促進するのに有効な量で追加成分を更に含む。
【００１９】
[0019]一実施形態では、組成物は、エネルギー消費、交感神経系の活動及び脂肪酸化からなる群から選択される少なくとも１つの特性を高める、４’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンの量を与えるように投与される。
【００２０】
[0020]一実施形態では、個体は肥満症又は過体重を有する、あるいはこれらの危険性がある。
【００２１】
[0021]一実施形態では、個体は、低脂肪食、低炭水化物食、低カロリー食、超低カロリー食、耐久トレーニング、筋力トレーニング及びこれらの組み合わせからなる群から選択される体重減量プログラムに参加している。
【００２２】
[0022]別の実施形態では、本開示は、内皮機能不全を処置又は予防する方法であって、かかる処置又は予防を必要とする、あるいは内皮機能不全の危険性がある個体に４’−Ｏ−グルクロニドエピカテキン含有組成物を投与することを含む、方法を提供する。組成物は、４’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンが食品製品の少なくとも０．０１ｍｇ／ｇの濃度で存在する食品製品として個体に経口投与することができる。これは、胃での分解を防ぐ特別な形態で摂取することができる。組成物は、少なくとも一週間にわたって、少なくとも１日１回、個体に投与することができる。
【００２３】
[0023]本開示の利点は、容易に消費される化合物を使用することである。
【００２４】
[0024]本開示の別の利点は、忍容可能な副作用しか与えない又は副作用を与えない一方で、血管拡張及び／又は体内の組織への血流送達の増大を達成することである。
【００２５】
[0025]本開示のなお別の利点は、カプサイシンと比較して、消化管における容認性の増大、刺激性の低減及び忍容性の改善を有する化合物を使用することである。
【００２６】
[0026]本開示の更に別の利点は、高血圧を処置又は予防することである。
【００２７】
[0027]本開示の更なる利点は、心臓血管疾患を処置又は予防することである。
【００２８】
[0028]更なる特徴及び利点を本明細書に記載する。これらは、以下の発明を実施するための形態及び図面から明らかとなろう。
[0029]
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】４’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンの化学構造を示す図である。
【図２】４’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンの生成のための第１の化合物の化学構造を示す図である。
【図３】４’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンの生成のために、図２で示す第１の化合物と結合させることができる、第２の化合物の化学構造を示す図である。
【図４】分離したラット冠動脈リングにおけるｐ−ｅＮＯＳとｅＮＯＳの全体の発現について、４’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンと他の代謝物とを比較する比較実験データを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
[0033]本明細書に記載するすべてのパーセンテージは、別途記載のない限り組成物の総重量によるものである。ｐＨについての参照がなされるとき、値は標準的な装置により２５℃にて測定されるｐＨに相当する。本開示及び添付の「特許請求の範囲」において使用する場合、単数形「１つの（a）」、「１つの（an）」及び「その（the）」は、別途文脈上明らかな記載がない限り、複数の指示対象を含む。本明細書において使用するとき、「約」とは、ある数値範囲内の数、例えば、参照する数の−１０％〜＋１０％、好ましくは参照する数の−５％〜＋５％、より好ましくは参照する数の−１％〜＋１％、最も好ましくは参照する数の−０．１％〜＋０．１％を指すものと理解される。更に、本明細書におけるすべての数値範囲は、その範囲内のすべての整数又は分数を含むと理解されるべきである。本明細書に開示される組成物には、本明細書にて具体的に開示されない任意の要素が存在しない場合がある。したがって、「含む（comprising）」という用語を用いた実施形態の開示は、特定されている構成成分「から本質的になる／から本質的に構成される（consisting essentially of）」及び「からなる／から構成される（consistingof）」実施形態の開示を含む。
【００３１】
[0034]「予防」は、状態又は疾患のリスク及び／又は重症度を減少させることを含む。「処置（treatment）」、「処置する（treat）」及び「緩和すること（to alleviate）」という用語は、（標的とする病的状態又は疾患の発症を予防する及び／又は遅らせる）予防用の（prophylactic）又は予防的な（preventive）処置の両方、及び診断された病的状態又は疾患を治癒させる、遅らせる、その症状を減らす、かつ／又はその進行を止める治療手段を含む、治癒的、治療的又は疾患修飾性処置；及び疾患にかかるリスクのある、又は疾患にかかったと推測される患者に加えて病気である、又は疾患若しくは医学的状態に罹患していると診断された患者の処置を含む。この用語は、対象が完治するまで処置されることを必ずしも意味するものではない。「処置」及び「処置する」という用語はまた、疾患に罹患してはいないが不健康な状態を発症しやすい個体の健康を維持及び／又は促進することも指す。「処置」、「処置する」及び「緩和すること」という用語はまた、１つ以上の主たる予防又は処置手段の相乗作用、又は別の増強作用を含むことも意図している。「処置」、「処置する」及び「緩和すること」という用語は更に、疾患若しくは状態の食事管理、又は疾患若しくは状態の予防（prophylaxis）若しくは予防（prevention）のための食事管理を含むことも意図としている。処置は患者に関連するものであってもよく、又は医師に関連するものであってもよい。
【００３２】
[0035]成人については、「高血圧」は、１４０ｍｍＨｇ以上の収縮期血圧、及び／又は９０ｍｍＨｇ以上の拡張期血圧である。高血圧は、原発性と二次性の両方の高血圧症を含む。高血圧の「危険性がある」個体の非限定例としては、６０歳以上のヒト、過体重又は肥満の個体、少なくとも１日１回喫煙する個体、少なくとも２．４ｇのナトリウムを毎日消費するヒト、４．７ｇ未満のカリウムを毎日消費するヒト、週に３日未満しか有酸素運動を行わない個体、１日あたり３ユニットのアルコールより多くを消費する男性、１日あたり２ユニットのアルコールより多くを消費する女性、高血圧の母親又は父親を有する個体、並びに（ｉ）１２０〜１３９ｍｍＨｇの収縮期血圧及び４０〜８０ｍｍＨｇの拡張期血圧又は（ｉｉ）７０〜１４０ｍｍＨｇの収縮期血圧及び８０〜８９ｍｍＨｇの拡張期血圧のいずれかを有する個体が挙げられる。
【００３３】
[0036]心臓血管疾患は、高血圧に関連する疾患である。心臓血管疾患の非限定例としては、冠動脈心疾患、心不全、末梢動脈疾患、高血圧性網膜症、高血圧性脳症、脳卒中、腎不全、及びこれらの組み合わせが挙げられる。心臓血管疾患の「危険性がある」個体の非現定例としては、高血圧の個体、高血圧の危険性がある個体並びに高血中コレステロール（例えば、２４０ｍｇ／ｄＬ以上の総コレステロール及び／又は１６０ｍｇ／ｄＬ以上のＬＤＬ（低密度リポタンパク質）（low-density lipoprotein））、糖尿病並びに過体重又は肥満症を有する個体が挙げられる。人口基準で、拡張期血圧の２ｍｍ  Ｈｇの低下は、脳卒中の危険性において１５％の低下、及び冠動脈心疾患の危険性において６％の低下をもたらすと推定される。
【００３４】
[0037]本明細書で使用する場合、「有効量」とは、欠乏を予防する、個体の疾患又は医学的状態を処置する、又はより一般的には、症状を減少させる、疾患の進行を管理する、若しくは個体に対して栄養学的、生理学的若しくは医学的利益を提供する、量である。相対的な用語「改善した」、「増大した」、「増進した」等は、４’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンを欠くが他は同一である組成物と比較した、（本明細書で開示される）４’−Ｏ−グルクロニドエピカテキン含有組成物の効果を指す。
【００３５】
[0038]「動物」としては、齧歯類、水生哺乳類、イヌ及びネコ等の飼育動物、ヒツジ、ブタ、ウシ及びウマ等の家畜、並びにヒトを含むがこれらに限定されない哺乳類が挙げられるが、これらに限定されない。「動物」、「哺乳類」、又はこれらの複数形が用いられる場合、これらの用語は、本節の文脈により効果が示される、又は示されるように意図され得る動物にも当てはまる。本明細書で使用するとき、用語「患者」は、本明細書において定義されるとおりの処置を受ける又は処置を受けることが意図される動物、特に哺乳類、及び更にはヒトを含むものと理解される。本明細書で使用するとき、用語「個体」及び「患者」は、多くの場合、ヒトを指して使用されるが、本開示はヒトに限定されはしない。したがって、用語「個体」及び「患者」は、処置により効果を得ることのできる任意の動物、哺乳類又はヒトを指す。動物、哺乳類又はヒトは、妊娠中の動物、哺乳類又はヒトでもよい。
【００３６】
[0039]「過体重」は、ＢＭＩが２５〜３０であるヒトと定義される。「肥満」とは、ＢＭＩが３０を超えるヒトと定義される。「体重減量」は、全体重の減少である。体重減量は、例えば、体力、健康、及び／又は外観を改善するための取組みにおける全体重の減少を表し得る。「体重管理」又は「体重維持」は、全体重の維持を指す。例えば、体重管理は、正常とみなされる１８．５〜２５の範囲にＢＭＩを維持することに関し得る。本明細書で使用する場合、用語「ＧＤＭ」は、妊娠中に発症する又は最初に認められる、ある程度の耐糖能異常を指す。本明細書で使用する場合、用語「子癇前症」は、高血圧及び妊娠２０週後の以下の合併症、すなわち、尿中のタンパク質、低血小板数、肝機能障害、尿中タンパク質以外の腎臓病の徴候、肺内の液体（肺水腫）、視力障害、新規（発症）頭痛、の１つ以上によって診断される妊娠状態を指す。ＩＵＧＲという用語は、個体の胎児／赤子の成長が子宮内で損なわれかつ制限されており、その結果、この胎児／赤子が胎内発育遅延にある状態である。ＩＵＧＲは、この胎児／赤子を低出生体重児にする可能性がある。
【００３７】
[0040]上記のように、本発明者らは、４’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンを一酸化窒素（nitric oxid）（ＮＯ）レベルを調節する方法に使用することができると考える。ＮＯは、血管の弛緩及び体内の組織への血流の送達に重要である。血流の改善に伴い、血液中の栄養素及び他の化合物が、より効率的に骨格筋組織に送達され得る。更に、ＮＯは、同化シグナル並びにタンパク質合成の刺激及びポリアミン等の増殖因子の放出に対する促進物質である。ＮＯはまた、インスリン及びＩＧＦ−１の放出をもたらし、これは、同化基質の取り込み、さらに該基質の生体利用率の増大をもたらす。ＮＯは、Ｔ細胞刺激を介して免疫機能にも関与する。子宮及び／又は胎盤内の異常なＮＯ合成及び／又は血流が子癇前症及びＩＵＧＲで見られる病態生理学的変化に寄与し得ることが示唆されている。子癇前症は、世界中で母体死亡の主因であり、有意な赤子の罹患率及び死亡率に関与する。更に、子癇前症は、高血圧症、冠動脈疾患、脳卒中及び２型糖尿病を罹患している、これらの危険性が増大している女性に対して、以後の人生において健康管理上の影響がある。ＩＵＧＲは、周産期及び新生児の死亡率及び罹患率の主原因であり、胎児／赤子のその後の人生におけるいくつかの健康問題の危険性の増大、例えば心臓血管疾患及びＩＩ型糖尿病の危険性の増大と関係がある。
【００３８】
[0041]したがって、本開示の一態様は、４’−Ｏ−グルクロニドエピカテキン含有組成物を個体に投与することを含む、血管拡張及び／又は体内の組織への血流送達の増大のための方法である。組成物は、少なくとも一週間にわたって、好ましくは少なくとも一か月にわたって、少なくとも１日１回、個体に投与することができる。組成物は、妊娠前に投与することができ、妊娠中の個体の場合は、組成物は、妊娠の任意の期間にわたって投与することができる。
【００３９】
[0042]組成物は、高血圧及び／又は心臓血管疾患及び／又は子癇前症及び／又はＩＵＧＲを有する、あるいはこれらの危険性がある個体に投与することができる。一実施形態では、組成物は、血圧の低下、タンパク質合成の刺激、血液循環の改善、脳内の血液循環の改善、増殖因子放出の増大、免疫機能の増進及びこれらの組み合わせからなる群から選択される治療効果を達成する４’−Ｏ−グルクロニドエピカテキン量を与えるように個体に投与され、この方法は、４’−Ｏ−グルクロニドエピカテキン含有組成物を個体に投与することを含む。いくつかの実施形態では、４’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンに由来する血流の増大を使用して、勃起不全を処置又は予防することができる。子癇前症及び／又はＩＵＧＲに関しては、組成物は、妊娠の任意の期間にわたって、又は妊娠しようとしている女性のその妊娠前に投与することができる。子癇前症は妊娠の第３三半期に最も起こりやすいので、組成物が妊娠の第３三半期に投与される場合に有利であり得る。
【００４０】
[0043]一実施形態では、組成物は、インスリン抵抗性、耐糖能及びこれらの組み合わせからなる群から選択される特性を改善する４’−Ｏ−グルクロニドエピカテキン量を与えるように個体に投与される。これにより組成物は血糖症を軽減することができる。そのような実施形態では、個体は、動物、例えばヒト等の、早産の及び／若しくは子宮内胎児発育遅延（experiencing intrauterine growth restriction）（ＩＵＧＲ）に見舞われている乳児（１２ヶ月齢以下の子供）、妊娠糖尿病（gestational diabetes mellitus）（ＧＤＭ）に罹患している若しくはそれに罹患している危険性がある妊婦、又は授乳中の女性であり得るものであり、あるいはインスリン抵抗性及び／又はＩＩ型糖尿病に罹患している幼児（１２歳齢まで）、青年（１２歳齢〜１８歳齢）、又は成人（１８歳超）であり得る。一実施形態では、方法は、インスリン感受性及び／又は耐糖能の改善を必要としているとして個体を特定することを含むことができる。妊娠糖尿病（ＧＤＭ）は妊婦に特に影響を与える状態であり、巨大児、出生時外傷、肩甲難産、未熟分娩及び帝王切開による分娩を含めたいくつかの母体−胎児の状態の危険性を増大させ得る状態である。ＧＤＭに罹患している母親は、妊娠の直後及び以後の人生でＩＩ型糖尿病を発症する危険性も増大している。また、ＧＤＭに罹患している母親の胎児／乳児は、耐糖能異常を発症する並びに／又は過剰体重／脂肪症及び付随する代謝障害、例えば、ＩＩ型糖尿病及び肥満症に罹患する危険性が増大している。ＧＤＭに関しては、組成物は、妊娠の任意の期間にわたって、又は妊娠しようとしている女性のその妊娠前に投与することができる。ＧＤＭは第２及び第３三半期に最も起こりやすいので、組成物が妊娠の第２及び／又は第３三半期に投与される場合に有利であり得る。
【００４１】
[0044]耐糖能と気分、記憶及び認知との間には直接繋がりがある。例えば、参加者に経口ブドウ糖負荷試験及び認知試験を行った研究では、高齢のグループにおいて、耐糖能が低い参加者は一層多くの言葉を忘れたり、ものごとを決めるのに時間がかかったりした。そして、耐糖能が低い参加者では、血糖が基準値を下回る傾向が、より良い気分及び一層速い作業記憶と関係したことを示した。したがって、理論に束縛されるものではないが、本発明者らは、４’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンが血流を調節してインスリン感受性及び／又は耐糖能を増進させることができ、次にこれが、気分、記憶又は認知の１つ以上を改善することができると考える。
【００４２】
[0045]したがって、一実施形態では、組成物は、個体において認知能力、認知、気分又は記憶の１つ以上を改善する量の４’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンを与えるように投与することができる。組成物は、認知低下、軽度認知障害、認知症、気分障害又は記憶喪失の１つ以上を有する、あるいはこれらを有する危険性がある個体において、これらの１つ以上を処置又は予防することができる。方法は、例えば、組成物の最初の投与の前に、認知低下、軽度認知障害、認知症、気分障害又は記憶喪失の１つ以上を有するとして個体を特定することを含むことができる。方法は、例えば、組成物の最初の投与の前に、認知能力、認知、気分又は記憶の１つ以上の改善を必要としているとして個体を特定することを含むことができる。
【００４３】
[0046]組成物は乳児（１２ヶ月齢以下の子供）、児童（１２歳齢まで）、青年（１２〜１８歳齢）、成人（１８歳齢以上）、又は高齢者（出生国における平均寿命のうち出生から３分の２を過ぎた、好ましくは出生国における平均寿命のうち出生から４分の３を過ぎた人であり、高齢者は６５歳又はそれ以上の暦年齢の人である）に投与することができる。組成物は認知的加齢に対して特に有効であり得、したがって、かかる方法の本実施形態は、好ましくは高齢者への投与を含む。
【００４４】
[0047]認知能力は学習能力及び速度、知的問題の解決能力及び速度、記憶を形成し思い出す能力、反応時間等で表されてよい。認知は理解、推論、意思決定、計画、学習、記憶力、連想、概念形成、言語、注意力、知覚、行動、問題解決及び心像等の精神的プロセスとして理解される。認知低下は、記憶力の低下；物忘れ；単語若しくは名前を思い出せない問題：並びに／又は記憶力、集中力、計画したり、若しくは整理したりする能力、複雑な作業を行う能力、及び／若しくは認知能力の低下；として現れる場合があり、年齢、ストレス、疾患、又は他の原因に起因する場合がある。認知障害は短期記憶喪失、学習能力の低下、学習速度の低下、又は注意力の低下の１つ以上に現れる場合がある。
【００４５】
[0048]用語「気分」とは、特定の時間における、感情の状態又は質（情動状態）を意味する。気分は、さほど具体的でない、さほど激しくない、及び特定の刺激又は出来事によりさほど誘発されないという点で、単純な情動とは異なる。気分は、一般的に、肯定的又は否定的のいずれかを有する。改善した気分は、不安レベルの低下、ストレスレベルの低下、感知するエネルギーレベルの増加、又は一層ポジティブな情動状態の１つ又は複数を含んでよい。
【００４６】
[0049]本開示の別の態様では、４’−Ｏ−グルクロニドエピカテキン含有組成物は、体重管理支援又は体重減量促進のための方法に使用することができる。例えば、組成物は、哺乳類等の、体重管理している、又は体重減量プログラムに参加している個体に投与することができる。体重減量プログラムには、例えば、減量食（例えば、一食に含まれる脂肪由来のカロリーが２０％未満である、好ましくは脂肪由来のカロリーが１５％未満である低脂肪食；例えば、一食に含まれる炭水化物由来のカロリーが２０％未満である低炭水化物食；例えば、ダイエット前に個体が摂取していたものと比較して一日あたりのカロリーが少ない食事、又は同様の体型の平均的な人物と比較して一日あたりのカロリーが少ない食事である、低カロリー食；あるいは超低カロリー食、例えば、１日あたり８００ｋｃａｌ（３，３００ｋＪ）以下である食事、のうちの１つ以上）が含まれ得る。更に又は代替的に、体重減量プログラムには、減量トレーニング計画（例えば、耐久トレーニング及び／又は筋力トレーニング）も含まれ得る。
【００４７】
[0050]個体は、過体重であっても、肥満であっても、これらの危険性があってもよい。組成物は、追加の体重減量成分も含むことができる。方法は、例えば、組成物の最初の投与の前に、体重管理若しくは体重減量を必要としているとして個体を特定すること及び／又は肥満若しくは過体重として個体を特定することを含むことができる。組成物は、エネルギー消費、交感神経系の活動及び脂肪酸化からなる群から選択される少なくとも１つの特性を高める４’−Ｏ−グルクロニドエピカテキン量を与えるように投与することができる。
【００４８】
[0051]一実施形態では、４’−Ｏ−グルクロニドエピカテキン含有組成物は、内皮機能不全を処置又は予防する方法に使用することができる。例えば、４’−Ｏ−グルクロニドエピカテキン含有組成物は、内皮機能不全を処置又は予防するために、内皮機能不全を有する、あるいは内皮機能不全の危険性がある哺乳類等の個体に投与することができる。組成物は、少なくとも一週間にわたって、好ましくは少なくとも一か月にわたって、少なくとも１日１回、個体に投与することができる。
【００４９】
[0052]方法は、例えば、組成物の最初の投与の前に、内皮機能不全を有するとして個体を特定することを含むことができる。方法は、例えば、組成物の最初の投与の前に、内皮機能不全の危険性があるとして個体を特定することを含むことができる。
【００５０】
[0053]本明細書に開示される方法のいずれかにおいて、組成物は、４’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンが強化された抽出物を含むことができる。一実施形態では、４’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンを合成することができる。例えば、国際公開第２０１３／０２０９７９号に開示されるように４’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンを合成することができる。その中で記載されるように、第１の化合物（図２）を第２の化合物（図３）とカップリングさせ、次いで、立体選択的分子内トランス環化反応にかけて、４’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンを形成することができる。第１の化合物では、Ｒ５は保護基である。第２の化合物では、Ｒ６は保護基である。
【００５１】
[0054]このプロセスは、カップリング反応後及び立体選択的分子内トランス環化反応の前に、シャープレスジヒドロキシル化反応ステップを更に含むことができる。この反応によって、高い光学純度で、フラバン−３−オールフレームワークのＣ３へのキラリティーの導入が可能になる。ジヒドロキシル化は、Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ  ｅｔ  ａｌ．（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５７（１０）：２７６８〜２７７１（１９９２）及びＣｈｅｍ．Ｒｅｖ．（Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．），９４（８）：２４８３〜２５４７（１９９４））に従って、市販の立体選択的触媒のＡＤ−ｍｉｘ−α又はＡＤ−ｍｉｘ−βを用いて行うことができる。
【００５２】
[0055]一実施形態では、プロセスは、立体選択的分子内トランス環化反応由来の環化生成物のＣ３位での配置の反転を更に含む。この反転は、二段階酸化／還元シークエンスに基づき得る（Ｗａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１２（１３）：３５２１〜２７（２００４）及びＶｉｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３６：６０６９〜７８（２００８））。（Ｒ，Ｓ）−カテキン誘導体のデス−マーチン酸化によって、光学純度を悪化させることなしに２Ｒ絶対立体化学を有する対応するケトン化合物を生じさせる。その後の、Ｌ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（登録商標）を用いるジアステレオ選択的ヒドリド還元によって、光学純度を保ちながら、対応する（２Ｒ，３Ｒ）−エピカテキン誘導体を得る。したがって、この反転は、高い光学純度を有するエピカテキンコンジュゲート分子を提供することができる。
【００５３】
[0056]好ましくは、２つの連続的ステップでトランス環化反応を行う。最初に、オルト酢酸トリエチルの存在下で行い、続いて、還元的条件下で脱アセチル化反応をＣ３位で行う。触媒のｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム条件下でオルトギ酸トリエチルを使用する環化は、高立体選択性で進行し、有利なことに、保護された酢酸エステルの形態で、標的環化生成物を高純度で単離することを可能にする。次いで、例えば、ＤＩＢＡＬ−Ｈを用いて、得られた３−アシル保護（Ｒ，Ｓ）−カテキン誘導体を穏やかな還元条件下で脱アセチル化して、所望の鏡像異性体を高収率で得ることができる。
【００５４】
[0057]第１及び第２の化合物の保護基は、アリルエーテル、ベンジルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、メトキシメチルエーテル、トリメチルシリルエーテルｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（tert-butyldimethylsilyl）（ＴＢＤＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル、トリメチルシリルエーテル及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルからなる群から選択することができる。好ましくは、保護基はベンジルエーテル及び／又はＴＢＤＭＳである。
【００５５】
[0058]プロセスは、配置を反転した後の立体選択的分子内トランス環化反応に由来する環化生成物をグルクロン酸供与体とコンジュゲートすることを更に含むことができる。この反応ステップは、所望の４’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンの生成を可能にする。上記のプロセスのステップについては、グルクロン酸供与体は、好ましくは、２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−メチルグルクロノピラノシル−１−（Ｎ−フェニル−２，２，２−トリフルオロアセトイミダート、２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−メチルグルコピラノシル−１−（Ｎ−４−メトキシフェニル−２，２，２−トリフルオロアセトイミダート、２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−メチルグルクロノピラノシル−１−Ｏ−（２，２，２−トリクロロアセトイミダート）、又はアセトブロモ−α−Ｄ−グルクロン酸メチルエステルから選択され、グルコース供与体は、好ましくは、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシル−１−（Ｎ−フェニル−２，２，２−トリフルオロアセトイミダート、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルクロピラノシル−１−０−（２，２，２−トリクロロアセトイミダート）又はα−アセトブロモグルコースから選択される。
【００５６】
[0059]一実施形態では、４’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンはＲｏｍａｎｏｖ−Ｍｉｃｈａｉｌｉｄｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，１４（１５）：３９０２〜３９０５（２０１２）による「Ｅｐｉｃａｔｅｃｈｉｎ  Ｂ−Ｒｉｎｇ  Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ：Ｆｉｒｓｔ  Ｅｎａｎｔｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｔｈｅｉｒ  Ｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅ  ｉｎ  Ｈｕｍａｎ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｆｌｕｉｄｓ」に開示されるプロセスを使用して合成される。
【００５７】
[0060]国際公開第２０１４／０８３１７２号に開示されるように、４’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンの生物学的利用能を高めるために、４’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンをポリフェノールとともに共投与することができる。例えば、組成物は、４’−Ｏ−グルクロニドエピカテキン並びにフラボノール、フラボン、イソフラボン、フラバノン及びこれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つのポリフェノール化合物を含むことができる。好ましい実施形態では、フラボン及び／又はフラバノンは、イソラムネチン、ケンフェロール、ジオスメチン、ネバデンシン、クリシン、ヘスペリチン及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００５８】
[0061]４’−Ｏ−グルクロニドエピカテキン含有組成物は、医薬、食品製品、医療用食品、経口栄養補助食品、栄養組成物、経口化粧品又は食品製品への補助食品でもよく、好ましくは経口投与される。医療用食品製品は、特別に配合される製品であり、疾患又は医学的状態（例えば、疾患又は望ましくない医学的状態の予防又は処置）の食事による管理を目的とする。医療用食品製品は、臨床栄養を提供し、例えば、医学的状態を有する患者又はその他の特徴的な栄養上の必要性を有するヒトの特徴的な栄養上の必要性を満足することができる。医療用食品製品は、完全な食事、食事の一部、食品添加物、又は溶解用粉末の形態をとることができる。
【００５９】
[0062]一実施形態では、組成物は、４’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンが食品製品の少なくとも０．０１ｍｇ／ｇ、好ましくは食品製品の少なくとも０．１ｍｇ／ｇ、食品製品のより好ましくは少なくとも１ｍｇ／ｇ、さらにより好ましくは食品製品の１０ｍｇ／ｇ又はそれ以上の濃度で存在する食品製品として経口投与される。
【００６０】
[0063]食品製品、医療用食品又は栄養組成物は、例えば１種以上のタンパク質、炭水化物、脂肪、酸味料、増粘剤、ｐＨ調節用緩衝液若しくはｐＨ調節剤、キレート剤、着色剤、乳化剤、賦形剤、着香料、ミネラル、浸透剤、医薬的に許容されるキャリア、防腐剤、安定剤、糖、甘味料、調質剤並びに／又はビタミン類等の従来の食品添加物を含む、任意の数の任意の添加成分を含む。任意の成分を、任意の好適な量で添加することができる。
【００６１】
[0064]食品製品、医療用食品又は栄養組成物は、例えば、健康飲料等、市販飲料等、任意選択的に、ジュース、ミルクセーキ、ヨーグルトドリンク、スムージー又は大豆ベース飲料等のソフトドリンク等、バー等、といった任意の経口栄養形態であることができ、又は任意の種類の食品、例えば、焼成製品、シリアルバー、乳製品バー、スナック食品、スープ、朝食用シリアル、ミューズリー、キャンディ、タブレット（tabs）、クッキー、ビスケット、クラッカー（ライスクラッカー等）、及び乳製品等に分散されてもよい。
【００６２】
[0065]栄養補助剤は、例えば、錠剤、カプセル剤、トローチ、又は液体の形態であってもよい。栄養補助剤は、保護親水コロイド（ガム、タンパク質、加工デンプン等）、結合剤、フィルム形成剤、封入剤／材、隔壁／シェル材、マトリックス化合物、コーティング、乳化剤、界面活性剤、可溶化剤（油、脂肪、ワックス、レシチン等）、吸着剤、キャリア、充填剤、補助化合物（co-compound）、分散剤、湿潤剤、加工助剤（溶媒）、流動化剤、矯味剤、増量剤、ゼリー化剤、及びゲル形成剤を更に含有してもよい。栄養補助剤は、従来の医薬品添加物及び補助剤、賦形剤及び希釈剤も含有してもよく、限定するものではないが、例としては、水、任意の由来のゼラチン、植物ガム、リグニンスルホン酸塩、タルク、糖類、デンプン、アラビアゴム、植物油、ポリアルキレングリコール、着香料、防腐剤、安定化剤、乳化剤、緩衝液、潤滑剤、着色剤、湿潤剤、充填剤等が挙げられる。栄養補助剤は、例えば、妊娠しようとしている個体のその妊娠前に、及び／又は、個体の妊娠中に、及び／又は授乳中に、個体に投与するための母体栄養補助剤でもよい。
【００６３】
[0066]栄養補助剤は、消費者に許容可能な製品に、摂取可能なキャリア又は支持体として加えることができる。このようなキャリア又は支持体の非限定例は、医薬組成物、食品組成物及びペットフード組成物である。食品及びペットフード組成物の非限定例は、乳、ヨーグルト、カード、チーズ、発酵乳、乳ベースの発酵製品、発酵シリアルベースの製品、乳ベースの粉末、ヒトの乳、早産児用調製粉乳、乳児用調製粉乳、経口補給剤、及び経管栄養である。
【００６４】
[0067]いくつかの実施形態では、４’−Ｏ−グルクロニドエピカテキン含有組成物は注射可能な形態であり、本明細書に開示される方法は、その組成物を個体に注射することを含むことができる。
[0068]
【実施例】
【００６５】
[0069]分離したラット冠動脈リングにおける内皮の一酸化窒素合成酵素の発現に対して、比較実験を行った。
【００６６】
[0070]安楽死させた後の雄の成体ウィスターラットから、胸部大動脈を得た。各大動脈を注意深く切開し、回収し、余分な組織を除き、約７ｍｍの長さの等しい３セグメントに切断した。９５％Ｏ２及び５％ＣＯ２で通気するクレブス溶液（１１９ｍＭ  ＮａＣｌ、４．７ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＳＯ４、０．４ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４、０．１５ｍ  Ｎａ２ＨＰＯ４、５ｍＭ  ＮａＨＣＯ３、１．２５ｍＭ  ＣａＣｌ２、５．５ｍＭグルコースを含む、２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ緩衝液、ｐＨ７．４）中で、すべての冠動脈リングを３７℃で３０分間前もってインキュベートし、次いで、ビヒクル（ＤＭＳＯ１％）又は様々な代謝物とともに１時間インキュベートした。代謝物は、最初にＤＭＳＯ１％に溶解し、１０ｍＭの終濃度で試験した。インキュベーション期間の終わりに、ホモジネートを調製するまで冠動脈リングを−７０℃で凍結した。ウエスタンブロット用のホモジネート及びウエスタンブロット測定は、通常の手順で行い、内皮の一酸化窒素合成酵素のリン酸化レベルを評価した。
【００６７】
[0071]図４に示す結果は、４’−Ｏ−グルクロニドエピカテキンが、コントロール及び化学的に類似したエピカテキンと比較してＮＯＳのリン酸化を増大させたことを示す。
【００６８】
[0072]本明細書に記載された、本発明の好ましい実施形態に対する様々な変更及び修正が、当業者には明らかであることを理解されたい。このような変更及び修正は、本発明の主題の主旨及び範囲から逸脱することなく、かつ意図される利点を損なうことなく、行うことができる。したがって、このような変更及び修正は、添付の特許請求の範囲に包含されることが意図される。
【図１】
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【図２】
2019505167.tif 000003
【図３】
2019505167.tif 000004
【図４】
2019505167.tif 000005
【国際調査報告】
2019505167.tif 000006
2019505167.tif 000007