(57)【要約】  治療薬の持続的な胃内放出のための治療薬配合物を含む胃内滞留システム、並びにそのようなシステムを使用する方法が開示される。本システムは、配合物中の分散剤の使用によって特徴付けられ、これは、本システムのバースト放出特性及び長期放出速度特性を改善する。また治療薬の粉砕を実施して、所望のサイズの薬剤粒子を調製することもできる。
2019501110.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｉ）担体ポリマーと、
ｉｉ）治療薬又はその医薬的に許容し得る塩
とを含む、複数の担体ポリマー−薬剤成分を含む、患者に投与するための胃内滞留システムであって、
前記担体ポリマー−薬剤成分は１種以上の結合ポリマー成分によって一緒に連結され、前記１種以上の結合ポリマー成分の少なくとも１種はエラストマーであり；
前記胃内滞留システムは、容器内では経口投与又は栄養管を介して投与するのに適した圧縮形態を有し、容器から放出されたときは非圧縮形態を有するように構成され；
前記胃内滞留システムは、少なくとも約２４時間〜約１ヶ月の滞留期間、胃内に保持され；
前記システムは、治療有効量の治療薬を有効放出期間にわたって放出し；そして
前記システムは、約６時間以内には、治療薬又はその医薬的に許容し得る塩の約２０％未満しか放出しない、上記システム。
【請求項２】
前記システムは、約３０％〜約７０％の治療薬又はその医薬的に許容し得る塩を、有効放出期間の約４０％〜６０％の時間内に放出する、請求項１の胃内滞留システム。
【請求項３】
前記システムは、約７０％を超える治療薬又はその医薬的に許容し得る塩を、有効放出期間の約９０％の時間内に放出する、請求項１又は請求項２の胃内滞留システム。
【請求項４】
前記治療薬又はその医薬的に許容し得る塩の放出は、０．１Ｎ塩酸、模擬胃液、絶食状態模擬胃液、摂食状態模擬胃液、動物の胃、ブタの胃、イヌの胃、及びヒトの胃から成る群から選択される水性環境で測定される、請求項１〜３のいずれか１項の胃内滞留システム。
【請求項５】
前記治療薬又はその医薬的に許容し得る塩の放出は０．１Ｎ塩酸中で測定される、請求項１〜４のいずれか１項の胃内滞留システム。
【請求項６】
前記治療薬又はその医薬的に許容し得る塩の放出は、絶食状態模擬胃液中で測定される、請求項１〜４のいずれか１項の胃内滞留システム。
【請求項７】
前記治療薬又はその医薬的に許容し得る塩の放出は、摂食状態模擬胃液中で測定される、請求項１〜４のいずれか１項の胃内滞留システム。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項の胃内滞留システムであって、前記治療薬又はその医薬的に許容し得る塩の放出は、４０％エタノール／６０％０．１Ｎ塩酸中では、０．１Ｎ塩酸中の同じ時間での放出に対して約４０％以下であり、又は４０％エタノール／６０％模擬胃液中では、模擬胃液中の同じ時間での放出に対して約４０％以下であり、又は４０％エタノール／６０％絶食状態模擬胃液中では、絶食状態模擬胃液中の同じ時間での放出に対して約４０％以下であり、又は４０％エタノール／６０％摂食状態模擬胃液中では、摂食状態模擬胃液中の同じ時間での放出に対して約４０％以下である、上記胃内滞留システム。
【請求項９】
ｉｉ）治療薬又はその医薬的に許容し得る塩は、約１０％〜約３５％の担体ポリマー−薬剤成分を含有する、請求項１〜８のいずれか１項の胃内滞留システム。
【請求項１０】
前記前記治療薬又はその医薬的に許容し得る塩は、ドキシサイクリン、ドネペジル、イベルメクチン、リスペリドン、セチリジン、及びロスバスタチンから成る群から選択される、請求項１〜９のいずれか１項の胃内滞留システム。
【請求項１１】
前記前記担体ポリマー−薬剤成分は、ｉｉｉ）放出促進剤をさらに含む、請求項１〜１０のいずれか１項の胃内滞留システム。
【請求項１２】
前記放出促進剤は、約２％〜約３０％の担体ポリマー−薬剤成分を含む、請求項１〜１１のいずれか１項の胃内滞留システム。
【請求項１３】
前記放出促進剤は、アクリル酸ポリマー、アクリル酸コポリマー、ポリジオキサノン−ポリエチレングリコールポリマー、及びポリビニルピロリドンから成る群から選択される  請求項１〜１２のいずれか１項の胃内滞留システム。
【請求項１４】
前記担体ポリマー−薬剤成分は、ｉｖ）分散剤をさらに含む、請求項１〜１３のいずれか１項の胃内滞留システム。
【請求項１５】
前記分散剤は、約０．１％〜約４％の担体ポリマー−薬剤成分を含む、請求項１〜１４のいずれか１項の胃内滞留システム。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか１項の胃内滞留システムであって、分散剤は、多孔性無機材料、極性無機材料、非毒性金属酸化物、両親媒性有機分子、多糖、セルロース、セルロース誘導体、脂肪酸、界面活性剤、シリカ、親水性ヒュームドシリカ、疎水性コロイド状シリカ、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ステアリン酸塩、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒプロメロース、リン脂質、ステアリン酸ポリオキシエチレン、酢酸亜鉛、アルギン酸、レシチン、ラウリル硫酸ナトリウム、及び酸化アルミニウムから成る群から選択される、上記システム。
【請求項１７】
前記分散剤はシリカをさらに含む、請求項１〜１６のいずれか１項の胃内滞留システム。
【請求項１８】
前記担体ポリマー−薬剤成分は、ｖ）可溶化剤さらに含む、請求項１〜１７のいずれか１項の胃内滞留システム。
【請求項１９】
前記可溶化剤は、約１％〜約１０％の担体ポリマー−薬剤成分を含む、請求項１〜１８のいずれか１項の胃内滞留システム。
【請求項２０】
前記可溶化剤は、ポリアルキレンオキシド、ポリエトキシ化ヒマシ油、及び界面活性剤から成る群から選択される、請求項１〜１９のいずれか１項の胃内滞留システム。
【請求項２１】
前記担体ポリマー−薬剤成分は、ｖｉ）安定剤をさらに含む、請求項１〜２０のいずれか１項の胃内滞留システム。
【請求項２２】
前記安定剤は、約０．１％〜約２％の担体ポリマー−薬剤成分を含む、請求項１〜２１のいずれか１項の胃内滞留システム。
【請求項２３】
請求項１〜２２のいずれか１項の胃内滞留システムであって、前記安定剤が、抗酸化剤、トコフェロール、アルファトコフェロール、アスコルビン酸、アスコルビン酸塩、カロチン、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、フマル酸、抗菌剤、緩衝物質、炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウム、及び重炭酸ナトリウムから成る群から選択される１種以上の化合物を含む、上記システム。
【請求項２４】
前記担体ポリマーはポリラクトンを含む、請求項１〜２３のいずれか１項の胃内滞留システム。
【請求項２５】
前記ポリラクトンはポリカプロラクトンを含む、請求項２４の胃内滞留システム。
【請求項２６】
前記ポリカプロラクトンは約６０，０００〜１００，０００の平均Ｍnを有する、請求項２５の胃内滞留システム。
【請求項２７】
前記ポリカプロラクトンは、約７５，０００〜約８５，０００の平均Ｍnを有する、請求項２５の配合物。
【請求項２８】
前記ポリカプロラクトンは約８０，０００の平均Ｍnを有する、請求項２５の配合物。
【請求項２９】
請求項１〜２８のいずれか１項の胃内滞留システムであって、
・可溶化剤が存在する場合、前記可溶化剤は、約５％以下の担体ポリマー−薬剤成分を含み；
・１個以上の可溶化剤、放出促進剤、分散剤、又は安定剤が存在する場合、存在する任意の可溶化剤、放出促進剤、分散剤、及び安定剤の総組合せ量は、約３０％以下の担体ポリマー−薬剤成分を含む、上記システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、治療薬の持続的な胃内放出のための胃内滞留システム及びその使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（関連出願への相互参照）
本出願は、２０１５年１０月２３日に出願された米国仮特許出願第６２／２４５，７８９号、２０１５年１０月２３日に出願された米国仮特許出願第６２／２４５，７９７号、２０１５年１２月８日に出願された米国仮特許出願第６２／２６４，７９５号；２０１５年１２月８日に出願された米国仮特許出願第６２／２６４，７９９号、２０１５年１２月８日に出願された米国仮特許出願第６２／２６４，８０６号、及び２０１６年９月３０日に出願された米国仮特許出願第６２／４０２，９４７号の優先権を主張する。これらの特許出願の各々の全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００３】
（発明の背景）
胃内滞留システムはまた、治療薬が数日から数週間又はより長期間にわたって胃内にとどまり、その間に薬剤又は他の物質がそのシステムから溶出して胃腸管に吸収される、送達システムである。そのようなシステムの例は、国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０３５４２３（ＷＯ２０１５／１９１９２０）に記載されている。胃内滞留システムは、最も簡便には、圧縮された形態のカプセルを介して患者に投与される。胃内でカプセルが溶解すると、システムは所望の滞留期間にわたって幽門括約筋中の通過に抵抗するサイズまで拡張する。胃内環境において長期間にわたって定常状態でシステムが治療薬を放出する必要があるために、システムの調製に対して特に厳しい要求が課される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、胃内滞留中の治療薬を溶出させる成分中の分散剤の使用と、所望のサイズへの治療薬の粉砕とを含む、胃内滞留システムの調製の進歩を記載する。本明細書に記載されるシステムは、患者に投与されたときのシステムの改善された性能を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
いくつかの実施態様において、本発明は、ｉ）担体ポリマーと、ｉｉ）治療薬又はその医薬的に許容し得る塩とを含む複数の担体ポリマー−薬剤成分を含む、患者に投与するための胃内滞留システムを提供し、ここで、担体ポリマー−薬剤成分は１種以上の結合ポリマー（coupling polymer）成分によって一緒に連結され、１種以上の結合ポリマー成分の少なくとも１種はエラストマーであり；胃内滞留システムは、容器内では経口投与又は栄養管を介して投与するのに適した圧縮形態を有し、容器から放出されたときは非圧縮形態を有するように構成され；胃内滞留システムは、少なくとも約２４時間〜約１ヶ月の滞留期間、胃内に保持される。システムは、治療有効量の治療薬を有効放出期間にわたって放出し；システムは、約６時間以内には、治療薬又はその医薬的に許容し得る塩の約２０％未満しか放出しない。いくつかの実施態様において、有効放出期間は滞留期間以下である。いくつかの実施態様において、有効放出期間は（滞留期間＋約２４時間）以下である。いくつかの実施態様において、有効放出期間は（滞留期間＋約４８時間）以下である。いくつかの実施態様において、有効放出期間は（滞留期間＋約７２時間）以下である。いくつかの実施態様において、有効放出期間は約３日間である。いくつかの実施態様において、有効放出期間は約７日間である。いくつかの実施態様において、有効放出期間は約１０日間である。いくつかの実施態様において、有効放出期間は約１４日間である。いくつかの実施態様において、有効放出期間は約２０日間である。いくつかの実施態様において、有効放出期間は約２１日間である。いくつかの実施態様において、有効放出期間は約２８日間である。いくつかの実施態様において、有効放出期間は約３０日間である。いくつかの実施態様において、有効放出期間は約１ヶ月である。いくつかの実施態様において、有効放出期間は約１ヶ月であり得る。いくつかの実施態様において、有効放出期間は約３日間〜約１ヶ月、約３日間〜約４週間、約３日間〜約２週間、約３日間〜約１４日間、約３日間〜約７日間、又は約３日間〜約５日間であり得る。いくつかの実施態様において、有効放出期間は約７日間〜約１ヵ月、約７日間〜約４週間、約７日間〜約２週間、約７日間〜約１４日間、又は約７日間〜約１０日間であり得る。これらの実施態様のいずれかにおいて、有効放出期間は約２４時間〜約２週間、約２４時間〜約１週間、約２４時間〜約３週間、約１日、約２日間、約３日間、約４日間、約５日間、約６日間、約７日間、約８日間、約９日間、約１０日間、約２週間、約３週間、約４週間、又は約１ヶ月間であり得る。これらの実施態様のいずれかにおいて、滞留期間は、有効放出期間より約２４時間〜約２週間、約２４時間〜約１週間、約２４時間〜３日間、約１日、約２日間、約３日間、約４日間、約５日間、約６日間、約７日間、約８日間、約９日間、又は約１０日間以上長くてもよい。
【０００６】
いくつかの実施態様において、システムは、約３０％〜約７０％の治療薬又はその医薬的に許容し得る塩を、有効放出期間の約４０％〜６０％の時間内に放出する。
【０００７】
いくつかの実施態様において、システムは、約７０％を超える治療薬又はその医薬的に許容し得る塩を有効放出期間の約９０％の時間内に放出する。
【０００８】
治療薬又はその医薬的に許容し得る塩の放出は、０．１Ｎ塩酸、模擬胃液（simulated gastric fluid）、絶食状態模擬胃液、摂食状態模擬胃液、動物の胃、ブタの胃、イヌの胃、及びヒトの胃から成る群から選択される水性環境で測定することができる。治療薬又はその医薬的に許容し得る塩の放出は、０．１Ｎ塩酸中で測定することができる。治療薬又はその医薬的に許容し得る塩の放出は、絶食状態模擬胃液中で測定することができる。治療薬又はその医薬的に許容し得る塩の放出は、摂食状態模擬胃液中で測定することができる。
【０００９】
胃内滞留システムいくつかの実施態様において、治療薬又はその医薬的に許容し得る塩の放出は、４０％エタノール／６０％０．１Ｎ塩酸中では、０．１Ｎ塩酸中の同じ時間での放出に対して、約４０％以下であり、又は４０％エタノール／６０％模擬胃液中では、模擬胃液中の同じ時間での放出に対して約４０％以下であり、又は４０％エタノール／６０％絶食状態模擬胃液中では、絶食状態模擬胃液中の同じ時間での放出に対して約４０％以下であり、又は４０％エタノール／６０％摂食状態模擬胃液中では、摂食状態模擬胃液中の同じ時間での放出に対して約４０％以下である。この時間は、約１５分、約３０分、約４５分、約６０分、約９０分、又は約１２０分でもよい。
【００１０】
胃内滞留システムのいくつかの実施態様において、胃内滞留システムは、４０％エタノール／６０％０．１Ｎ塩酸中では、約１５分、約３０分、約４５分、約６０分、約９０分、又は約１２０分であってよい時間の後、約２０％以下の治療薬を放出する。胃内滞留システムのいくつかの実施態様において、胃内滞留システムは、４０％エタノール／６０％０．１Ｎ塩酸中では、約１２０分後に、約２０％以下の治療薬を放出する。
【００１１】
胃内滞留システムのいくつかの実施態様において、ｉｉ）治療薬又はその医薬的に許容し得る塩は、約１０％〜約３５％の担体ポリマー−薬剤成分を含有する。治療薬又はその医薬的に許容し得る塩は、ドキシサイクリン、ドネペジル、イベルメクチン、リスペリドン、セチリジン、及びロスバスタチン、及びこれらの医薬的に許容し得る塩から成る群から選択することができる。いくつかの実施態様において、治療薬又はその医薬的に許容し得る塩は、ドキシサイクリン又はその医薬的に許容し得る塩である。いくつかの局面において、治療薬又はその医薬的に許容し得る塩は、ドネペジル又はその医薬的に許容し得る塩である。いくつかの実施態様において、治療薬又はその医薬的に許容し得る塩は、イベルメクチン又はその医薬的に許容し得る塩である。いくつかの実施態様において、治療薬又はその医薬的に許容し得る塩は、リスペリドン又はその医薬的に許容し得る塩である。いくつかの実施態様において、治療薬又はその医薬的に許容し得る塩は、セチリジン又はその医薬的に許容し得る塩である。いくつかの実施態様において、治療薬又はその医薬的に許容し得る塩は、ロスバスタチン又はその医薬的に許容し得る塩である。胃内滞留システムのいくつかの実施態様において、治療薬は、メマンチンのようなアダマンタン類薬剤；アマンタジン；アダプロミン；ニトロメマンチン；リマンタジン；ブロマンタン；ネラメキサン；又はトロマンタジン；又は、メマンチン、アマンタジン、アダプロミン、ニトロメマンチン、リマンタジン、ブロマンタン、又はトロマンタジンの医薬的に許容し得る塩を含むことができる。胃内滞留システムのいくつかの実施態様において、治療薬はメマンチンを含み得る。胃内滞留システムのいくつかの実施態様において、治療薬はメマンチンの医薬的に許容し得る塩を含み得る。胃内滞留システムのいくつかの実施態様において、治療薬はアダマンタン類薬剤を除外することができる。胃内滞留システムのいくつかの実施態様において、治療薬は、メマンチン；アマンタジン；アダプロミン；ニトロメマンチン；リマンタジン；ブロマンタン；ネラメキサン；又はトロマンタジン；又は、メマンチン、アマンタジン、アダプロミン、ニトロメマンチン、リマンタジン、ブロマンタン、又はトロマンタジンの医薬的に許容し得る塩の任意の１個以上を除外することができる。胃内滞留システムのいくつかの実施態様において、治療薬はメマンチンを除外することができる。胃内滞留システムのいくつかの実施態様において、治療薬はメマンチンの塩又はメマンチンの医薬的に許容し得る塩を除外することができる。
【００１２】
胃内滞留システムのいくつかの実施態様において、担体ポリマー−薬剤成分は、ｉｉｉ）放出促進剤をさらに含む。放出促進剤は、約２％〜約３０％の担体ポリマー−薬剤成分を含む。例えば１ｍｇ／ｍｌ未満の溶解度、又は１ｍｇ／ｍｌ以下の溶解度を有する薬剤などの疎水性薬剤については、放出促進剤は、約２％〜約５０％の担体ポリマー−薬剤成分を含む。放出促進剤は、アクリル酸ポリマー、アクリル酸コポリマー、ポリジオキサノン−ポリエチレングリコールポリマー、及びポリビニルピロリドンから成る群から選択することができる。アクリル酸ポリマー又はアクリル酸コポリマーは、場合により約１：２：０．１、約１：２：０．２、又は約１：２：０．１〜約１：２：０．２のモル比の、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、及びメタクリル酸トリメチルアンモニオエチルのコポリマーを含むことができ；又はアクリル酸ポリマー若しくはアクリル酸コポリマーは、場合により約２：１：１〜約１：１：１のモル比の、メタクリル酸ジメチルアミノエチル、メタクリル酸ブチル、及びメタクリル酸メチルのコポリマーを、含むことができる。
【００１３】
胃内滞留システムのいくつかの実施態様において、担体ポリマー−薬剤成分は、ｉｖ）分散剤をさらに含む。分散剤は、約０．１％〜約４％の担体ポリマー−薬剤成分を含み得る。分散剤は、多孔性無機材料、極性無機材料、非毒性金属酸化物、両親媒性有機分子、多糖、セルロース、セルロース誘導体、脂肪酸、界面活性剤、シリカ、親水性ヒュームドシリカ、疎水性コロイド状シリカ、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ステアリン酸塩、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒプロメロース、リン脂質、ステアリン酸ポリオキシエチレン、酢酸亜鉛、アルギン酸、レシチン、ラウリル硫酸ナトリウム、及び酸化アルミニウムから成る群から選択することができる。分散剤は、親水性−ヒュームドシリカなどのシリカを含むことができる。
【００１４】
胃内滞留システムのいくつかの実施態様において、担体ポリマー−薬剤成分は、ｖ）可溶化剤をさらに含む。可溶化剤は、約１％〜約１０％の担体ポリマー−薬剤成分を含むことができる。可溶化剤は、ポリアルキレンオキシド、ポリエトキシ化ヒマシ油、及び界面活性剤から成る群から選択することができる。可溶化剤がポリアルキレンオキシドである場合、それは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）、及びＰＥＧとＰＰＧのブロックコポリマーから成る群から選択することができる。可溶化剤がＰＥＧとＰＰＧのブロックコポリマーである場合、それは、式Ｈ−（ＯＣＨ2ＣＨ2）X−（Ｏ−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2）Y−（ＯＣＨ2ＣＨ2）Z−ＯＨであることができ、ここで、Ｘ及びＺは独立に約９５〜約１０５であり、ｙは約５０〜約６０であり、ｘ及びｚは約１０１であり、ｙは約５６である。
【００１５】
胃内滞留システムのいくつかの実施態様において、担体ポリマー−薬剤成分は、ｖｉ）安定剤をさらに含む。安定剤は、約０．１％〜約２％の担体ポリマー−薬剤成分を含むことができる。安定剤は、抗酸化剤、トコフェロール、アルファトコフェロール、アスコルビン酸、アスコルビン酸塩、カロチン、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、フマル酸、抗菌剤、緩衝物質、炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウム、及び重炭酸ナトリウムから成る群から選択される一種以上の化合物を含むことができる。
【００１６】
胃内滞留システムのいくつかの実施態様において、担体ポリマーはポリラクトンを含む。
【００１７】
いくつかの実施態様において、ポリラクトンは、ポリカプロラクトン、例えば約６０，０００〜１００，０００の平均Ｍnを有するポリカプロラクトン；約７５，０００〜８５，０００の平均Ｍnを有するポリカプロラクトン；又は約８０，０００の平均Ｍnを有するポリカプロラクトンを含む。
【００１８】
胃内滞留システムのいくつかの実施態様において、可溶化剤が存在する場合、可溶化剤は、約５％以下の担体ポリマー−薬剤成分を含み；１個以上の可溶化剤、放出促進剤、分散剤、又は安定剤が存在する場合、存在する任意の可溶化剤、放出促進剤、分散剤、及び安定剤の総組合せ量は、約３０％以下の担体ポリマー−薬剤成分を含む。
【００１９】
１つの実施態様において本発明は、複数の担体ポリマー−薬剤成分を含む、患者への投与のための胃内滞留システムを包含し、ここで、担体ポリマー−薬剤成分は、ｉ）担体ポリマー、ｉｉ）分散剤、ｉｉｉ）治療薬又はその塩を含み、前記複数の担体ポリマー−薬剤成分は、１種以上の結合ポリマー成分により一緒に連結され、前記１種以上の結合ポリマー成分の少なくとも１種はエラストマーであり；胃内滞留システムは、容器内では経口投与又は栄養管を介して投与するのに適した圧縮形態を有し；患者の胃の中で容器から放出されたときは、非圧縮形態を有するように構成され；胃内滞留システムは、少なくとも約２４時間、胃内に維持され；そして、システムは、システムが胃内に維持される期間の少なくとも一部にわたって、治療有効量の治療薬を放出する。
【００２０】
分散剤は、多孔性無機材料、極性無機材料、シリカ、親水性ヒュームドシリカ、ステアリン酸塩、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、疎水性コロイド状シリカ、ヒプロメロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、リン脂質、ステアリン酸ポリオキシエチレン、酢酸亜鉛、アルギン酸、レシチン、脂肪酸、ラウリル硫酸ナトリウム、非毒性金属酸化物、及び酸化アルミニウムから成る群から選択される化合物を含むことができる。分散剤は、シリカ、又は親水性ヒュームドシリカ、例えばCAB-O-SIL（登録商標）M-5P（ＣＡＳ＃１１２９４５−５２−５）を含むことができる。
【００２１】
胃内滞留システムでは、治療薬又はその塩は、担体ポリマー中に分散された粒子を含むことができる。１つの実施態様において、治療薬粒子の質量の少なくとも約８０％は、直径約２ミクロン〜約５０ミクロンの範囲である。
【００２２】
１つの実施態様において、胃内滞留システム内の治療薬又はその塩は、親水性治療薬又はその塩でもよい。１つの実施態様において、親水性治療薬又はその塩は、０．５以下のｌｏｇＰoctを有することができる。１つの実施態様において、親水性治療薬又はその塩は、少なくとも約１ｍｇ／ｍｌの水中の溶解度を有することができる。別の実施態様において、胃液への暴露の最初の約６時間以内に溶出される、システム内に含有される親水性治療薬又はその塩は、約１０％未満である。別の実施態様において、胃液への暴露の最初の約６時間以内にシステムから溶出される親水性治療薬又はその塩の量は、分散剤無しでシステムから溶出される治療薬又はその塩の量の約５０％以下である。
【００２３】
ある実施態様において、胃内滞留システムは、親水性治療薬又はその塩を含み、担体ポリマー−薬剤成分は、約１％〜約３０％の親水性治療薬又はその塩、約０．５％〜約２．５％の分散剤、及び約６７．５％〜約９８．５の担体ポリマーを含む。
【００２４】
１つの実施態様において、胃内滞留システム中の治療薬又はその塩は、疎水性治療薬又はその塩であってもよい。１つの実施態様において、疎水性治療薬又はその塩は、約１以上のｌｏｇＰoctを有する。１つの実施態様において、疎水性治療薬又はその塩は、約１ｍｇ／ｍｌ未満の水中の溶解度を有することができる。１つの実施態様において、疎水性治療薬又はその塩は、水中よりもエタノール中でより高い溶解度を有する。１つの実施態様において、疎水性治療薬又はその塩は、１００％模擬胃液よりも４０％エタノール／６０％模擬胃液中で、より高い溶解度を有する。
【００２５】
さらなる実施態様において、胃内滞留システムが疎水性治療薬又はその塩を含む場合、担体ポリマー−薬剤成分は、約１％〜約３０％の疎水性治療薬又はその塩、約０．５％〜約２．５％の分散剤、及び約６７．５％〜約９８．５％の担体ポリマーを含む。
【００２６】
胃内滞留システムの任意の実施態様において、胃内滞留システムで使用される担体ポリマーは、ポリカプロラクトン、例えば、数平均分子量（Ｍn）範囲が、約６０キロダルトン（ｋＤａ）〜約１００ｋＤａ、７５ｋＤａ〜８５ｋＤａ、又は約８０ｋＤａ、又は約４５ｋＤａ〜約５５ｋＤａである線形ポリカプロラクトン、を含むことができる。
【００２７】
胃内滞留システムの任意の実施態様において、複数の担体ポリマー−薬剤成分は、２種以上の結合ポリマー成分により、一緒に連結することができ、ここで、２種以上の結合ポリマー成分の少なくとも１種はエラストマーであり、２種以上の結合ポリマー成分の別の少なくとも１種は、腸溶性ポリマーである。さらなる実施態様において、腸溶性ポリマーは、ポリ（メタクリル酸−コ−アクリル酸エチル）、酢酸フタル酸セルロース、酢酸コハク酸セルロース、及びフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースから成る群から選択される選択することができる。
【００２８】
別の実施態様において、胃内滞留システムは、胃内に約５日〜約７日間保持される。
【００２９】
上記した及び本明細書の任意の実施態様の特徴は、適切かつ実用的である場合には、上記した及び本明細書の任意の他の実施態様に適合する。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】本発明の胃内滞留システムの１つの実施態様を示す。
【図２Ａ】本発明の胃内滞留システムの別の実施態様を示す。
【図２Ｂ】図２Ａの胃内滞留システムの特定の寸法を示す。
【図２Ｃ】本発明の胃内滞留システムの別の実施態様を示す。
【図３】折りたたまれた構成の図２の胃内滞留システムの実施態様を示す。折りたたまれた構成のシステムを保持するカプセルは図示されていない。
【図４Ａ】担体ポリマー配合物中の酸化分解に対するセチリジンの保護を示す。トレースＡは、酸化条件に暴露する前の、ポリカプロラクトン／プルロニック４０７担体ポリマー配合物から抽出されたセチリジンのＨＰＬＣ分析を示す。トレースＢは、酸化条件に暴露れた、溶液中のセチリジンのＨＰＬＣ分析を示す。トレースＣ、Ｄ、及びＥは、酸化に異なる時間暴露した後のポリカプロラクトン／プルロニック４０７担体ポリマー配合物中のセチリジンのＨＰＬＣ分析を示す。
【図４Ｂ】担体ポリマー配合物中の酸化分解に対するセチリジンの保護を示す。トレースＡは、酸化条件に暴露する前の、ポリカプロラクトン／プルロニック４０７担体ポリマー配合物から抽出されたセチリジンのＨＰＬＣ分析を示す。トレースＢは、酸化条件に暴露れた、溶液中のセチリジンのＨＰＬＣ分析を示す。トレースＣ、Ｄ、及びＥは、酸化に異なる時間暴露した後のポリカプロラクトン／プルロニック４０７担体ポリマー配合物中のセチリジンのＨＰＬＣ分析を示す。
【図４Ｃ】担体ポリマー配合物中の酸化分解に対するセチリジンの保護を示す。トレースＡは、酸化条件に暴露する前の、ポリカプロラクトン／プルロニック４０７担体ポリマー配合物から抽出されたセチリジンのＨＰＬＣ分析を示す。トレースＢは、酸化条件に暴露れた、溶液中のセチリジンのＨＰＬＣ分析を示す。トレースＣ、Ｄ、及びＥは、酸化に異なる時間暴露した後のポリカプロラクトン／プルロニック４０７担体ポリマー配合物中のセチリジンのＨＰＬＣ分析を示す。
【図４Ｄ】担体ポリマー配合物中の酸化分解に対するセチリジンの保護を示す。トレースＡは、酸化条件に暴露する前の、ポリカプロラクトン／プルロニック４０７担体ポリマー配合物から抽出されたセチリジンのＨＰＬＣ分析を示す。トレースＢは、酸化条件に暴露れた、溶液中のセチリジンのＨＰＬＣ分析を示す。トレースＣ、Ｄ、及びＥは、酸化に異なる時間暴露した後のポリカプロラクトン／プルロニック４０７担体ポリマー配合物中のセチリジンのＨＰＬＣ分析を示す。
【図４Ｅ】担体ポリマー配合物中の酸化分解に対するセチリジンの保護を示す。トレースＡは、酸化条件に暴露する前の、ポリカプロラクトン／プルロニック４０７担体ポリマー配合物から抽出されたセチリジンのＨＰＬＣ分析を示す。トレースＢは、酸化条件に暴露れた、溶液中のセチリジンのＨＰＬＣ分析を示す。トレースＣ、Ｄ、及びＥは、酸化に異なる時間暴露した後のポリカプロラクトン／プルロニック４０７担体ポリマー配合物中のセチリジンのＨＰＬＣ分析を示す。
【図５Ａ】異なる量のプルロニック４０７賦形剤ポリマーを含むポリカプロラクトン担体ポリマー配合物からの、セチリジンのバースト放出を示す。パネルＡは、３時間後の模擬胃液への放出を示し、パネルＢは６時間後の模擬胃液への放出を示す。
【図５Ｂ】異なる量のプルロニック４０７賦形剤ポリマーを含むポリカプロラクトン担体ポリマー配合物からの、セチリジンのバースト放出を示す。パネルＡは、３時間後の模擬胃液への放出を示し、パネルＢは６時間後の模擬胃液への放出を示す。
【図６】追加の賦形剤又は分散剤を含まず、異なる量の賦形剤又は分散剤を含むポリカプロラクトン担体ポリマー剤配合物からの、セチリジンのバースト放出を示す。黒い棒（塗りつぶし）、３時間後に放出；白い棒（塗りつぶしていない）、６時間後に放出。
【図７】追加の分散剤を含まず、異なる量のＳｉＯ2分散剤を含むポリカプロラクトン担体ポリマー−薬剤配合物からの、セチリジンのバースト放出を示す。
【図８】異なるポリカプロラクトン担体ポリマー  薬剤配合物からの、７日間にわたるセチリジンの累積放出を示す。７日目に、追加の賦形剤又は分散剤（黒丸）を含まないＰＣＬ−セチリジン配合物は最も多いセチリジン放出を示し、次に２％のＰ４０７を有するＰＣＬ−セチリジン配合物（黒三角）、２％のＰ４０７と急速冷却を有するＰＣＬ−セチリジン配合物（白三角）、５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＭＰＣ）を有するＰＣＬ−セチリジン配合物（黒四角）が続き、一方、２％ＳｉＯ2を有するＰＣＬ−セチリジン配合物（Ｘのマーク）は、７日間後と７日間にわたる毎日、最も低い放出を示した。
【図９Ａ】未処理のイベルメクチン（Ａ）、１時間粉砕したイベルメクチン（Ｂ）、及び１％のＳｉＯ2で１時間粉砕したイベルメクチン（Ｃ）の画像を示し、未処理のイベルメクチンを有するＰＣＬ配合物（ＡＡ）、イベルメクチンを１時間粉砕したＰＣＬ配合物（ＢＢ）、及び１％のＳｉＯ2とともに１時間粉砕したイベルメクチンを有するＰＣＬ配合物（ＣＣ）の画像を示す。
【図９Ｂ】未処理のイベルメクチン（Ａ）、１時間粉砕したイベルメクチン（Ｂ）、及び１％のＳｉＯ2で１時間粉砕したイベルメクチン（Ｃ）の画像を示し、未処理のイベルメクチンを有するＰＣＬ配合物（ＡＡ）、イベルメクチンを１時間粉砕したＰＣＬ配合物（ＢＢ）、及び１％のＳｉＯ2とともに１時間粉砕したイベルメクチンを有するＰＣＬ配合物（ＣＣ）の画像を示す。
【図９Ｃ】未処理のイベルメクチン（Ａ）、１時間粉砕したイベルメクチン（Ｂ）、及び１％のＳｉＯ2で１時間粉砕したイベルメクチン（Ｃ）の画像を示し、未処理のイベルメクチンを有するＰＣＬ配合物（ＡＡ）、イベルメクチンを１時間粉砕したＰＣＬ配合物（ＢＢ）、及び１％のＳｉＯ2とともに１時間粉砕したイベルメクチンを有するＰＣＬ配合物（ＣＣ）の画像を示す。
【図１０Ａ】未処理リスペリドン（Ａ）、１％のＳｉＯ2とともに粉砕したリスペリドン（Ｂ、倍率２×；Ｃ、倍率４０×）、三井処理リスペリドンを有するＰＣＬ配合物（ＡＡ）、１％のＳｉＯ2とともに粉砕したリスペリドンを有するＰＣＬ配合物（ＢＢ、倍率２×；ＣＣ、倍率４０×）。
【図１０Ｂ】未処理リスペリドン（Ａ）、１％のＳｉＯ2とともに粉砕したリスペリドン（Ｂ、倍率２×；Ｃ、倍率４０×）、三井処理リスペリドンを有するＰＣＬ配合物（ＡＡ）、１％のＳｉＯ2とともに粉砕したリスペリドンを有するＰＣＬ配合物（ＢＢ、倍率２×；ＣＣ、倍率４０×）。
【図１０Ｃ】未処理リスペリドン（Ａ）、１％のＳｉＯ2とともに粉砕したリスペリドン（Ｂ、倍率２×；Ｃ、倍率４０×）、三井処理リスペリドンを有するＰＣＬ配合物（ＡＡ）、１％のＳｉＯ2とともに粉砕したリスペリドンを有するＰＣＬ配合物（ＢＢ、倍率２×；ＣＣ、倍率４０×）。
【図１１】２４時間にわたる模擬胃液中のイベルメクチン配合物からの放出を示す。
【図１２】イベルメクチン薬剤添加アームの４点曲げ試験を示す。
【図１３】６時間にわたる模擬胃液中の種々のリスペリドン配合物のバースト放出を示す。
【図１４】６時間にわたる模擬胃液中の種々のリスペリドン配合物のバースト放出を、拡大した直交するスケールで示す。
【図１５】ポリカプロラクトンと追加の賦形剤の種々の混合（２５％ロスバスタチン＋記載の％の追加の賦形剤；残りはポリカプロラクトン）からのロスバスタチン（ＲＳ）のインビトロ放出速度を示す。略語：ＰＣＬ、ポリカプロラクトン；ＲＨ４０、コリフォール（Kolliphor）ＲＨ４０；Ｐ４０７、プルロニックＰ４０７；ＶＡ７４、コリドン（Kollidon）ＶＡ６４；ＰＶＡ、ポリ酢酸ビニル；ＰＶＰ、ポリビニルピロリドン。
【図１６Ａ】様々な条件下でのロスバスタチンのＵＰＬＣ分析を示す。トレースＡは、純粋なロスバスタチンのＵＰＬＣ分析を示す。トレースＢは、３７℃で０．１Ｍ  ＨＣｌ溶液中で２日後のロスバスタチンのＵＰＬＣ分析を示す。トレースＣは、３７℃で０．１Ｍ  ＨＣｌ溶液中で２日後に、ポリカプロラクトン配合物から放出されたロスバスタチンのＵＰＬＣ分析を示す。トレースＤは、３７℃で０．１Ｍ  ＨＣｌ溶液中で１８日後に、ポリカプロラクトン配合物から放出されたロスバスタチンのＵＰＬＣ分析を示す。
【図１６Ｂ】様々な条件下でのロスバスタチンのＵＰＬＣ分析を示す。トレースＡは、純粋なロスバスタチンのＵＰＬＣ分析を示す。トレースＢは、３７℃で０．１Ｍ  ＨＣｌ溶液中で２日後のロスバスタチンのＵＰＬＣ分析を示す。トレースＣは、３７℃で０．１Ｍ  ＨＣｌ溶液中で２日後に、ポリカプロラクトン配合物から放出されたロスバスタチンのＵＰＬＣ分析を示す。トレースＤは、３７℃で０．１Ｍ  ＨＣｌ溶液中で１８日後に、ポリカプロラクトン配合物から放出されたロスバスタチンのＵＰＬＣ分析を示す。
【図１６Ｃ】様々な条件下でのロスバスタチンのＵＰＬＣ分析を示す。トレースＡは、純粋なロスバスタチンのＵＰＬＣ分析を示す。トレースＢは、３７℃で０．１Ｍ  ＨＣｌ溶液中で２日後のロスバスタチンのＵＰＬＣ分析を示す。トレースＣは、３７℃で０．１Ｍ  ＨＣｌ溶液中で２日後に、ポリカプロラクトン配合物から放出されたロスバスタチンのＵＰＬＣ分析を示す。トレースＤは、３７℃で０．１Ｍ  ＨＣｌ溶液中で１８日後に、ポリカプロラクトン配合物から放出されたロスバスタチンのＵＰＬＣ分析を示す。
【図１６Ｄ】様々な条件下でのロスバスタチンのＵＰＬＣ分析を示す。トレースＡは、純粋なロスバスタチンのＵＰＬＣ分析を示す。トレースＢは、３７℃で０．１Ｍ  ＨＣｌ溶液中で２日後のロスバスタチンのＵＰＬＣ分析を示す。トレースＣは、３７℃で０．１Ｍ  ＨＣｌ溶液中で２日後に、ポリカプロラクトン配合物から放出されたロスバスタチンのＵＰＬＣ分析を示す。トレースＤは、３７℃で０．１Ｍ  ＨＣｌ溶液中で１８日後に、ポリカプロラクトン配合物から放出されたロスバスタチンのＵＰＬＣ分析を示す。
【図１７Ａ】ロスバスタチンカルシウム粉末中でころがしたポリカプロラクトンビーズの表面の明視野顕微鏡画像を示す。画像のスケール棒は１００ミクロンである。
【図１７Ｂ】ポリカプロラクトンビーズの端部におけるロスバスタチンカルシウム粉末の明視野顕微鏡画像を示す。画像のスケール棒は１００ミクロンである。
【図１８】顕微鏡による配合物混合の評価を示す。
【図１９】ロスバスタチンカルシウム粉末、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、及びＰＣＬ配合物中で配合したロスバスタチンカルシウムのＸ線回折パターンを示す。
【図２０】ＰＣＬ配合物中に対する、溶液中のロスバスタチンの酸安定性を示す。
【図２１】溶液中のロスバスタチンのＰＣＬ配合物に対する熱安定性を示す。
【図２２】模擬胃液に対する、４０％エタノール／６０％模擬胃液に暴露された場合のロスバスタチンのバースト放出を示す。
【図２３Ａ】種々の量のプルロニックＰ４０７賦形剤ポリマーを含むポリカプロラクトン担体ポリマー配合物からのロスバスタチンのバースト放出を示す。パネルＡは、３時間後の模擬胃液への放出を示し、パネルＢは６時間後の模擬胃液への放出を示す。
【図２３Ｂ】種々の量のプルロニックＰ４０７賦形剤ポリマーを含むポリカプロラクトン担体ポリマー配合物からのロスバスタチンのバースト放出を示す。パネルＡは、３時間後の模擬胃液への放出を示し、パネルＢは６時間後の模擬胃液への放出を示す。
【図２４】模擬胃液（ＳＧＦ）（黒い棒）又は４０％エタノール／６０％模擬胃液（白い棒）中で３７℃で１時間後の、種々の量のＳｉＯ2の分散剤とヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＭＰＣ）とを含むポリカプロラクトン担体ポリマー−薬剤配合物からのロスバスタチンのバースト放出を示す。
【図２５】模擬胃液（ＳＧＦ）（黒い棒）又は４０％エタノール／６０％模擬胃液（白い棒）中で３７℃で１時間後の、５％プルロニックＰ４０７（５％Ｐ４０７）、１０％プルロニックＰ４０７（１０％Ｐ４０７）、又は１０％ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を有するポリカプロラクトン担体ポリマー−薬剤配合物からの、ロスバスタチンのバースト放出を示す。
【図２６】ＦａＳＳＧＦ（絶食状態模擬胃液）中の薬剤配合物からのドキシサイクリンのインビトロ放出を示す。ドキシサイクリン主体の配合物は、２５％のドキシサイクリン、０．５％のＳｉＯ2、０．５％のＰ４０７、及び０．５％のアルファトコフェロールを含有する。ドキシサイクリン主体の配合物からの放出が、追加の２％ＰＶＰと５％ＰＶＰとを含む配合物と比較される。
【図２７】図２７は、ＦａＳＳＧＦ中の薬剤配合物からのドキシサイクリンのインビトロ放出を示す。ドキシサイクリン主体の配合物は、２５％のドキシサイクリン、０．５％のＳｉＯ2、及び０．５％のアルファトコフェロールを含有する。ドキシサイクリン放出は、０．５％、２％、３％、４％、及び５％のＰ４０７を含む配合物と比較される。
【図２８】ＦａＳＳＧＦ中のドネペジル配合物Ｄｎ−１、Ｄｎ−２、及びＤｎ−３のインビトロ放出アッセイを示す。
【図２９】薬剤を含まない配合物（上）、メマンチンを含有する配合物（中）、及び配合物を用いない薬剤（下）のフーリエ変換赤外分光分析を示す。
【図３０】メマンチン（上）、薬剤を含まない配合物（中）、メマンチンを含有する配合物（下）のＸ線回折パターンを示す。
【図３１】メマンチン（上部スペクトル）、薬剤を含まない配合物（中間スペクトル）、及びメマンチンを含有する配合物（下部スペクトル）のラマンスペクトルを示す。
【図３２】イヌにおけるLyndra−メマンチン配合物Ｍ１８及びNamenda XRメマンチンカプセルのインビボ薬物動態を示す。
【図３３】ブタにおけるLyndra−メマンチンのインビボ薬物動態を示す。
【図３４】ＦａＳＳＧＦ中のアリピプラゾール配合物Ａ１及びＡ２のインビトロ放出アッセイを示す。
【図３５】ＦａＳＳＧＦ中のアリピプラゾールＡ３及びＡ４のインビトロ放出アッセイを示す。
【図３６】ＦａＳＳＧＦ中のアリピプラゾール配合物Ａ５のインビトロ放出アッセイを示す。
【図３７】ＦａＳＳＧＦ中のアリピプラゾール配合物Ａ６、Ａ７、及びＡ１０のインビトロ放出アッセイを示す。
【図３８】ＦａＳＳＧＦ中のアリピプラゾール配合物Ａ８及びＡ９のインビトロ放出アッセイを示す。
【図３９】ＦａＳＳＧＦ中のアリピプラゾール配合物Ａ１１及びＡ１２のインビトロ放出アッセイを示す。
【図４０】ＦａＳＳＧＦ中のアリピプラゾール配合物Ａ１３及びＡ１６のインビトロ放出アッセイを示す。
【図４１】ＦａＳＳＧＦ５におけるアリピプラゾール配合物Ａ１４及びＡ１のインビトロ放出アッセイを示す。
【図４２】ＦａＳＳＧＦ中のアリピプラゾール配合物Ａ１７及びＡ１８のインビトロ放出アッセイを示す。
【図４３】ＦａＳＳＧＦ中のアリピプラゾール配合物Ａ１９及びＡ２０のインビトロ放出アッセイを示す。
【図４４】、ＦａＳＳＧＦ中のアリピプラゾール配合物Ａ２１及びＡ２２のインビトロ放出アッセイを示す。
【図４５】ＦａＳＳＧＦ中のアリピプラゾール配合物Ａ２３、Ａ２４、及びＡ２５のインビトロ放出アッセイを示す。
【図４６】ＦａＳＳＧＦ中のリスペリドン配合物Ｒ１、Ｒ３、及びＲ８のインビトロ放出アッセイを示す。
【図４７】ＦａＳＳＧＦ中のリスペリドン配合物Ｒ６、Ｒ７、及びＲ１６のインビトロ放出アッセイを示す。
【図４８】ＦａＳＳＧＦ中のリスペリドン配合物Ｒ９のインビトロ放出アッセイを示す。
【図４９】ＦａＳＳＧＦ中のリスペリドン配合物Ｒ１３及びＲ１５のインビトロ放出アッセイを示す。
【図５０】ＦａＳＳＧＦ中のリスペリドン配合物Ｒ１８及びＲ２２のインビトロ放出アッセイを示す。
【図５１】ＦａＳＳＧＦ中のリスペリドン配合物Ｒ２０及びＲ２１のインビトロ放出アッセイを示す。
【図５２】ＦａＳＳＧＦ中のリスペリドン配合物Ｒ１４及びＲ１９のインビトロ放出アッセイを示す。
【図５３】ＦａＳＳＧＦ中のメマンチン配合物Ｍ１、Ｍ２、及びＭ３のインビトロ放出アッセイを示す。
【図５４】ＦａＳＳＧＦ中のメマンチン配合物Ｍ４及びＭ５のインビトロ放出アッセイを示す。
【図５５】ＦａＳＳＧＦ中のメマンチン配合物Ｍ７のインビトロ放出アッセイを示す。
【図５６】ＦａＳＳＧＦ中のメマンチン配合物Ｍ１７のインビトロ放出アッセイを示す。
【図５７】ＦａＳＳＧＦ中のメマンチン配合物Ｍ１８、Ｍ２１、及びＭ２４のインビトロ放出アッセイを示す。
【図５８】ＦａＳＳＧＦ中のメマンチン配合物Ｍ１９及びＭ２０のインビトロ放出アッセイを示す。
【図５９】ＦａＳＳＧＦ中のメマンチン配合物Ｍ２２のインビトロ放出アッセイを示す。
【図６０】ＦａＳＳＧＦ中のメマンチン配合物Ｍ２５及びＭ２９のインビトロ放出アッセイを示す。
【図６１】ＦａＳＳＧＦ中のメマンチン配合物Ｍ２６、Ｍ２７、及びＭ３１のインビトロ放出アッセイを示す。
【図６２】ＦａＳＳＧＦ中のメマンチン配合物Ｍ３０のインビトロ放出アッセイを示す。
【図６３】ＦａＳＳＧＦ及びＦｅＳＳＦ中のメマンチン配合物Ｍ１及びＭ３のインビトロ放出アッセイを示す。
【図６４】ＦａＳＳＧＦ及びＦｅＳＳＧＦ中のメマンチン配合物Ｍ１６及びＭ２３のインビトロ放出アッセイを示す。
【図６５】ＦａＳＳＧＦ及びＦｅＳＳＦ中のリスペリドン配合物Ｒ６のインビトロ放出アッセイを示す。
【図６６】ＦａＳＳＧＦ及びＦｅＳＳＧＦ中のリスペリドン配合物Ｒ９及びＲ１３のインビトロ放出アッセイを示す。
【図６７】ＰＣＬのダイ押し出しを示す。
【図６８】ｐＨ１．６及び６．８におけるイベルメクチン配合物のインビトロ放出アッセイを示す。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
（発明の詳細な説明）
【００３２】
胃内滞留システムにおける分散剤の利点
胃内滞留装置からの治療薬の安定した連続放出を得ることは困難な場合がある。例えば、特に親水性治療薬では、初期バースト相を制限することが重要である。親水性薬剤は水性胃内環境では、胃内滞留システムから急速に溶出される可能性がある。薬剤のバーストは患者によって吸収され、血漿レベルの突然の上昇をもたらす。バースト放出は、治療薬の好ましくない初期ピークレベルをもたらし、システムの残りの滞留時間中の、不充分な薬剤送達ももたらす。投与後の最初の期間の後（すなわち、バースト放出が起こる期間の後）、薬剤の予測可能な投与と適切な血漿レベルの維持のために、治療薬の安定した放出速度が望ましい。逆に、疎水性治療薬については。胃の水性環境において胃内滞留システムからの薬剤の顕著な放出を得ることは、問題となり得る。
【００３３】
本明細書に記載される本発明のいくつかの実施態様において、胃内滞留システム中の分散剤の含有は、システムが投与された後の親水性治療薬の突然の初期バースト放出が制限される。分散剤、親水性治療薬、及び担体ポリマーの組み合わせは、分散剤を含まない親水性薬剤と担体ポリマーの組み合わせと比較して、より安定な初期薬剤放出を提供する。分散剤は、親水性治療薬の担体ポリマーへの良好な混合を確保することができ、従って分散剤は、担体ポリマー−薬剤混合液の表面上の過剰量の薬剤の暴露を防ぐことができる。分散剤はまた、親水性薬剤「ポケット」の大きな塊が形成されるのを防ぐことができ、こうして薬剤の突然の「ダンプ」を防ぐことができる。
【００３４】
分散剤の含有はまた、胃内滞留システムにおける疎水性治療薬の投与を助けることができる。疎水性薬剤の小さな均一に分散した粒子は、疎水性薬剤物質のより大きな粒子と比較して、担体ポリマーを通って拡散する水との接触のための、より多くの表面積を提供する。
【００３５】
本明細書に記載される本発明のいくつかの実施態様において、胃内滞留システム中の放出促進剤の含有は、システムが投与された後の疎水性治療薬の放出を助ける。放出促進剤としては、特に限定されるものではないが、ポロゲン（porogen）及びウィッキング剤が含まれる。ポロゲンとは、溶液と接触すると溶解し、担体ポリマーマトリックス（細孔及びチャネルが分散されている）中の細孔及びチャネルを開き、マトリックス中への水のより完全な浸透を可能にする。ウィッキング剤は、ポリマーマトリックス中に水を引き込む材料である。両方の場合に、放出促進剤は、水に曝されるマトリックス中の治療薬の有効表面積を増加させ、これは、薬剤が担体ポリマーから溶出（放出）される速度を増加させる働きをする。特に有用な特性は、放出促進剤が滞留期間にわたって治療薬のより高率な送達を促進し、従って患者に治療薬を提供するために、過剰の薬剤を胃内滞留システム中に含有させる必要が無いことである。
【００３６】
薬剤を胃内滞留システムに組み込む前に、治療薬を粉砕して所望の粒子サイズ又は粒サイズ範囲を得ることはまた、システムの性能の向上に寄与することができる。
【００３７】
本発明は、親水性治療薬及び疎水性治療薬の両方を含む治療薬の持続放出のための胃内滞留システムの様々な実施態様を提供する。システムのいくつかのパラメータ、例えば放出促進剤の包含及び濃度、分散剤の包含及び濃度、可溶化剤の包含及び濃度、システムで使用される治療薬の粉砕、システムの幾何学的な構成、及びシステムの化学的及び物理的性質は、胃内滞留システムが胃内にとどまる時間の長さ、治療薬の治療有効量が放出される有効放出時間を調整し、治療薬の放出速度を調整するために変化させることができる。
【００３８】
継続的治療薬放出の利点
本発明は、長期にわたる治療薬の放出のための胃内滞留システムを提供する。ゼロ次又は擬ゼロ次放出速度での一定期間にわたる漸進的な放出は、定常状態での治療薬の実質的に一定の血漿レベルを提供することができる。従って、治療薬の実質的に一定の血漿レベルは、定期的な投与によるピーク−谷の血漿レベルを上回る利点を提供することができ、例えば副作用を最小限に抑えながら治療効果を最大化することができる。
【００３９】
例示的な薬剤である親水性化合物セチリジンを用いたオンデマンド的治療に対する継続的治療の研究において、Ciprandi et al., Ann. Allergy Asthma Immunol. 79(6):507-511 (1997)は、皮膚の肥大により測定されるように、セチリジンの連続レベルはセチリジンの断続的投与よりも有利であることを示唆している。メカニズム的には、これは、粘膜組織への免疫細胞の遊走に及ぼすセチリジンの作用に起因する可能性がある。Shimizu et al. Clin. Exp. Allergy 34, 103-109 (2004)は、セチリジンがマウスにおけるマクロファージ遊走阻害因子の発現を抑制することを見出した。セチリジンのこれらの免疫調節作用は、特に本発明により提供される持続的薬剤レベルに依存し、こうして、セチリジンを送達する本発明の実施態様の利点を証明している。
【００４０】
操作の一般的原理
本発明の胃内滞留システムは、嚥下又は他の投与方法（例えば、栄養管又は胃管）のいずれかによって、患者の胃に投与するように設計されている。胃内滞留システムがいったん胃の中に配置されると、システムは所望の滞留時間（例えば３日、７日、２週間など）胃の中に維持され、従ってこれは、胃と小腸を分離する幽門弁の通過に対する抵抗を伴う。これは、抵抗の期間にわたって、又は抵抗の期間の少なくとも一部（「有効放出期間」）にわたって治療薬を放出させ、バースト放出が最小になる。システムは胃の中にとどまるが、食物又は他の胃内容物の正常な通過を妨害しない。システムは、所望の滞留時間の最後（すなわち、滞留期間の最後）に胃の外に出て行き、患者から容易に排除される。胃から小腸へのシステムの通過が早過ぎても、これは腸閉塞を引き起こすことはなく、再度容易に患者から排除される。
【００４１】
投与
胃内滞留システムはカプセル又は他の容器に含有され、これは患者が飲み込むことができるか、又は飲み込むことができない患者のために他の方法（例えば、胃瘻管、栄養管、胃管、又は胃への他の投与経路）で胃に投与することができる。従って、胃内滞留システムは、飲み込むか又は投与するのに充分に小さい形態に圧縮されて、好ましくはカプセルなどの容器内に入れられる。従ってシステムは容器内で（折りたたみ、圧縮、又はシステムのサイズを縮小する他の方法によって）圧縮形態を有するように構成される。
【００４２】
このような圧縮可能なシステムを図１、図２、及び図２Ａに示す。図１に示される胃内滞留システムのためのリング形状の設計は、ねじって二重らせんにすることができ、これが構造体を圧縮して、カプセル内に入れることができるほぼ円筒形状にする。図２及び図２Ａに示される胃内滞留システムの星型（星状）のデザインは、図３に示されるように中央部分で折りたたむことができ、これは次にカプセルに入れることができる。システムは、カプセルを嚥下することによって、又は胃管によって患者に投与される。
【００４３】
胃内のシステムの展開
カプセル又は他の容器がいったん患者の胃に入ると、カプセルは溶解して、圧縮された胃内滞留システムを放出する。放出されると、システムは、リング形状又は星形などの元の形状に戻る。圧縮されていないシステムの寸法は、システムが胃の中に滞留すべき期間、システムの幽門括約筋中の通過を防止する。
【００４４】
胃の中では、胃内滞留システムは、胃又は消化管の消化や他の正常な機能に適合している。胃内滞留システムは、幽門括約筋を介して胃から十二指腸内に出る消化粥（部分的に消化された食物）又は他の胃内容物の幽門通過を妨害したり妨げたりしない。
【００４５】
胃に常駐しているシステムからの治療薬の溶出；放出の直線性
胃内滞留システムは、複数の担体ポリマー−薬剤成分を含む。担体ポリマー−薬剤成分は、担体ポリマー及び治療薬（又はその塩）を含む。放出促進剤、可溶化剤、分散剤、及び安定剤もまた、担体ポリマー−薬剤成分に添加することができる。複数の担体ポリマー−薬剤成分は、１つ以上の結合ポリマー成分によって一緒に連結される。薬剤は、担体ポリマー−薬剤成分から患者の胃液中に、システムの有効放出期間又は所望の滞留時間（滞留期間）にわたって溶出される。治療薬の放出は、担体ポリマー−薬剤成分の適切な配合物により制御され、担体ポリマー−薬剤成分の配合物中の分散剤の使用、及び薬剤を担体ポリマー及び分散剤と混合する前に治療薬を粉砕して所望のサイズの粒子とすることが含まれる。
【００４６】
治療薬の溶出又は放出は、好ましくは可能な限り直線的である。上記のように分散剤は、バースト放出を減少させるのに役立ち、直線性を改善する。いくつかの実施態様において、バースト放出は０．１Ｎ塩酸中で約６時間後、模擬胃液（絶食）中で約６時間後、模擬胃液（摂食）中で約６時間後、ブタの胃の中で約６時間後、イヌの胃の中で約６時間後、又はヒトの胃の中で約６時間に、全薬剤量の約２０％未満である。いくつかの実施態様において、バースト放出は、０．１Ｎ塩酸中で約６時間後、模擬胃液（絶食）中で約６時間後、模擬胃液（摂食）中で約６時間後、ブタの胃の中で約６時間後、イヌの胃の中で約６時間後、又はヒトの胃の中で約６時間に、全薬剤量の約１０％未満である。いくつかの実施態様において、バースト放出は、０．１Ｎ塩酸中で約６時間後、模擬胃液（絶食）中で約６時間後、模擬胃液（摂食）中で約６時間後、ブタの胃の中で約６時間後、イヌの胃の中で約６時間後、又はヒトの胃の中で約６時間に、全薬剤量の約５％未満である。
【００４７】
治療薬の放出がほぼ線形である場合、放出されるべき薬剤の総量の約半分が、滞留期間又は有効放出期間の約半分の時点で放出されるであろう。従って、胃内滞留システムの滞留時間がＤ日間である場合、胃内滞留システムが０．１Ｎ塩酸内、模擬胃液（絶食）内、模擬胃液（摂食）内、ブタの胃内、イヌの胃内、又はヒトの胃内にある時、全薬剤量の約３０％〜７０％が、経過時間約０．４Ｄ〜０．６Ｄの間、例えば時間０．５Ｄで放出されるであろう。同様に、胃内滞留システムの有効放出期間がＥ日間の場合、胃内滞留システムが０．１Ｎ塩酸内、模擬胃液（絶食）内、模擬胃液（摂食）内、ブタの胃内、イヌの胃内、又はヒトの胃内にある時、全薬剤量の約３０％〜７０％が、経過時間約０．４Ｅ〜０．６Ｅの間、例えば時間０．５Ｅで放出されるであろう。
【００４８】
治療薬の放出がほぼ線形である場合、胃の中の薬剤のほとんどが溶出しているであろう。従って、いくつかの実施態様において、胃内滞留システムの滞留期間がＤ日間である場合、胃内滞留システムが０．１Ｎ塩酸内、模擬胃液（絶食）内、模擬胃液（摂食）内、ブタの胃内、イヌの胃内、又はヒトの胃内にある時、全薬剤量の約７０％以上が、経過時間約０．８Ｄ〜１Ｄの間に放出されるであろう。いくつかの実施態様において、胃内滞留システムの滞留期間がＤ日間である場合、胃内滞留システムが０．１Ｎ塩酸内、模擬胃液（絶食）内、模擬胃液（摂食）内、ブタの胃内、イヌの胃内、又はヒトの胃内にある時、全薬剤量の約８０％以上が、経過時間約０．８Ｄ〜１Ｄの間に放出されるであろう。いくつかの実施態様において、胃内滞留システムの滞留期間がＤ日間である場合、胃内滞留システムが０．１Ｎ塩酸内、模擬胃液（絶食）内、模擬胃液（摂食）内、ブタの胃内、イヌの胃内、又はヒトの胃内にある時、全薬剤量の約９０％以上が、経過時間約０．８Ｄ〜１Ｄの間に放出されるであろう。いくつかの実施態様において、胃内滞留システムの有効放出期間がＥ日間である場合、胃内滞留システムが０．１Ｎ塩酸内、模擬胃液（絶食）内、模擬胃液（摂食）内、ブタの胃内、イヌの胃内、又はヒトの胃内にある時、全薬剤量の約７０％以上が、経過時間約０．８Ｅ〜１Ｅの間に放出されるであろう。いくつかの実施態様において、胃内滞留システムの滞留期間がＥ日間である場合、胃内滞留システムが０．１Ｎ塩酸内、模擬胃液（絶食）内、模擬胃液（摂食）内、ブタの胃内、イヌの胃内、又はヒトの胃内にある時、全薬剤量の約８０％以上が、経過時間約０．８Ｅ〜１Ｅの間に放出されるであろう。いくつかの実施態様において、胃内滞留システムの滞留期間がＥ日間である場合、胃内滞留システムが０．１Ｎ塩酸内、模擬胃液（絶食）内、模擬胃液（摂食）内、ブタの胃内、イヌの胃内、又はヒトの胃内にある時、全薬剤量の約９０％以上が、経過時間約０．８Ｅ〜１Ｅの間に放出されるであろう。
【００４９】
追加の初期バースト放出パラメータ
いくつかの実施態様において、本発明の胃内滞留システムは、滞留期間の約５％が経過する前に、治療薬又はその塩の約３０％以下を放出する。いくつかの実施態様において、本発明の胃内滞留システムは、滞留期間の約５％が経過する前に、治療薬又はその塩の約２５％以下を放出する。いくつかの実施態様において、本発明の胃内滞留システムは、滞留期間の約５％が経過する前に、治療薬又はその塩の約２０％以下を放出する。いくつかの実施態様において、本発明の胃内滞留システムは、滞留期間の約５％が経過する前に、治療薬又はその塩の約１５％以下を放出する。いくつかの実施態様において、本発明の胃内滞留システムは、滞留期間の約５％が経過する前に、治療薬又はその塩の約１０％以下を放出する。いくつかの実施態様において、本発明の胃内滞留システムは、有効放出期間の約５％が経過する前に、治療薬又はその塩の約３０％以下を放出する。いくつかの実施態様において、本発明の胃内滞留システムは、有効放出期間の約５％が経過する前に、治療薬又はその塩の約２５％以下を放出する。いくつかの実施態様において、本発明の胃内滞留システムは、有効放出期間の約５％が経過する前に、治療薬又はその塩の約２０％以下を放出する。いくつかの実施態様において、本発明の胃内滞留システムは、有効放出期間の約５％が経過する前に、治療薬又はその塩の約１５％以下を放出する。いくつかの実施態様において、本発明の胃内滞留システムは、有効放出期間の約５％が経過する前に、治療薬又はその塩の約１０％以下を放出する。
【００５０】
追加の初期バースト放出パラメータ、続き
いくつかの実施態様において、本発明の胃内滞留システムは、約６時間が経過する前に、治療薬又はその塩の約３０％以下を放出する。いくつかの実施態様において、本発明の胃内滞留システムは、約６時間が経過する前に、治療薬又はその塩の約２５％以下を放出する。いくつかの実施態様において、本発明の胃内滞留システムは、約６時間が経過する前に、治療薬又はその塩の約２０％以下を放出する。いくつかの実施態様において、本発明の胃内滞留システムは、約６時間が経過する前に、治療薬又はその塩の約１５％以下を放出する。
【００５１】
即時放出パラメータ
いくつかの実施態様において、本発明の胃内滞留システムは、滞留期間の約３０〜７０％以内に、治療薬又はその塩の約３０〜７０％を放出する。いくつかの実施態様において、本発明の胃内滞留システムは、滞留期間の約４０〜６０％以内に、治療薬又はその塩の約３０〜７０％を放出する。いくつかの実施態様において、本発明の胃内滞留システムは、滞留期間の約４５〜５５％以内に、治療薬又はその塩の約３０〜７０％を放出する。いくつかの実施態様において、本発明の胃内滞留システムは、滞留期間の約３０〜７０％以内に、治療薬又はその塩の約４０〜６０％を放出する。いくつかの実施態様において、本発明の胃内滞留システムは、滞留期間の約４０〜６０％以内に、治療薬又はその塩の約４０〜６０％を放出する。いくつかの実施態様において、本発明の胃内滞留システムは、滞留期間の約４５〜５５％以内に、治療薬又はその塩の約４０〜６０％を放出する。いくつかの実施態様において、本発明の胃内滞留システムは、滞留期間の約３０〜７０％以内に、治療薬又はその塩の約４５〜５５％を放出する。いくつかの実施態様において、本発明の胃内滞留システムは、滞留期間の約４０〜６０％以内に、治療薬又はその塩の約４５〜５５％を放出する。いくつかの実施態様において、本発明の胃内滞留システムは、滞留期間の約４５〜５５％以内に、治療薬又はその塩の約４５〜５５％を放出する。いくつかの実施態様において、本発明の胃内滞留システムは、有効放出期間の約３０〜７０％以内に、治療薬又はその塩の約３０〜７０％を放出する。いくつかの実施態様において、本発明の胃内滞留システムは、有効放出期間の約４０〜６０％以内に、治療薬又はその塩の約３０〜７０％を放出する。いくつかの実施態様において、本発明の胃内滞留システムは、有効放出期間の約４５〜５５％以内に、治療薬又はその塩の約３０〜７０％を放出する。いくつかの実施態様において、本発明の胃内滞留システムは、有効放出期間の約３０〜７０％以内に、治療薬又はその塩の約４０〜６０％を放出する。いくつかの実施態様において、本発明の胃内滞留システムは、有効放出期間の約４０〜６０％以内に、治療薬又はその塩の約４０〜６０％を放出する。いくつかの実施態様において、本発明の胃内滞留システムは、有効放出期間の約４５〜５５％以内に、治療薬又はその塩の約４０〜６０％を放出する。いくつかの実施態様において、本発明の胃内滞留システムは、有効放出期間の約３０〜７０％以内に、治療薬又はその塩の約４５〜５５％を放出する。いくつかの実施態様において、本発明の胃内滞留システムは、有効放出期間の約４０〜６０％以内に、治療薬又はその塩の約４５〜５５％を放出する。いくつかの実施態様において、本発明の胃内滞留システムは、有効放出期間の約４５〜５５％以内に、治療薬又はその塩の約４５〜５５％を放出する。
【００５２】
終結放出パラメータ：
いくつかの実施態様において、本発明の胃内滞留システムは、滞留期間の約７０％以上が経過後に、治療薬又はその塩の少なくとも約６０％を放出する。いくつかの実施態様において、本発明の胃内滞留システムは、滞留期間の約７０％以上が経過後に、治療薬又はその塩の少なくとも約７０％を放出する。いくつかの実施態様において、本発明の胃内滞留システムは、滞留期間の約８０％以上が経過後に、治療薬又はその塩の少なくとも約７０％を放出する。いくつかの実施態様において、本発明の胃内滞留システムは、滞留期間の約８０％以上が経過後に、治療薬又はその塩の少なくとも約８０％を放出する。いくつかの実施態様において、本発明の胃内滞留システムは、滞留期間の約９０％以上が経過後に、治療薬又はその塩の少なくとも約８０％を放出する。いくつかの実施態様において、本発明の胃内滞留システムは、滞留期間の約９０％以上が経過後に、治療薬又はその塩の少なくとも約９０％を放出する。いくつかの実施態様において、本発明の胃内滞留システムは、有効放出期間の約７０％以上が経過後に、治療薬又はその塩の少なくとも約６０％を放出する。いくつかの実施態様において、本発明の胃内滞留システムは、有効放出期間の約７０％以上が経過後に、治療薬又はその塩の少なくとも約７０％を放出する。いくつかの実施態様において、本発明の胃内滞留システムは、有効放出期間の約８０％以上が経過後に、治療薬又はその塩の少なくとも約７０％を放出する。いくつかの実施態様において、本発明の胃内滞留システムは、有効放出期間の約８０％以上が経過後に、治療薬又はその塩の少なくとも約８０％を放出する。いくつかの実施態様において、本発明の胃内滞留システムは、有効放出期間の約９０％以上が経過後に、治療薬又はその塩の少なくとも約８０％を放出する。いくつかの実施態様において、本発明の胃内滞留システムは、有効放出期間の約９０％以上が経過後に、治療薬又はその塩の少なくとも約９０％を放出する。
【００５３】
上記した初期バースト放出パラメータ、即時放出パラメータ、及び終結放出パラメータの任意の組み合わせを有する胃内滞留システムは、本発明の一部として企図される。例えばいくつかの実施態様において、本発明の胃内滞留システムは、滞留期間の約５％の前に、治療薬又はその塩の約２５％以下を放出する；滞留期間の約３０〜７０％以内に、治療薬又はその塩の約４０〜６０％を放出する；滞留期間の約７０％以上後に、治療薬又はその塩の約６０％以上を放出する。いくつかの実施態様において、本発明の胃内滞留システムは、滞留期間の約５％の前に、治療薬又はその塩の約２０％以下を放出する；滞留期間の約４０〜６０％以内に、治療薬又はその塩の約４０〜６０％を放出する；滞留期間の約７０％以上後に、治療薬又はその塩の約６０％以上を放出する。いくつかの実施態様において、本発明の胃内滞留システムは、滞留期間の約５％の前に、治療薬又はその塩の約１５％以下を放出する；滞留期間の約４５〜５５％までに、治療薬又はその塩の約４０〜６０％を放出する；滞留期間の約７０％以上後に、治療薬又はその塩の約７０％以上を放出する。いくつかの実施態様において、本発明の胃内滞留システムは、有効放出期間の約５％の前に、治療薬又はその塩の約２５％以下を放出する；有効放出期間の約３０〜７０％以内に、治療薬又はその塩の約４０〜６０％を放出する；有効放出期間の約７０％以上後に、治療薬又はその塩の約６０％以上を放出する。いくつかの実施態様において、本発明の胃内滞留システムは、有効放出期間の約５％の前に、治療薬又はその塩の約２０％以下を放出する；有効放出期間の約４０〜６０％以内に、治療薬又はその塩の約４０〜６０％を放出する；有効放出期間の約７０％以上後に、治療薬又はその塩の約６０％以上を放出する。いくつかの実施態様において、本発明の胃内滞留システムは、有効放出期間の約５％の前に、治療薬又はその塩の約１５％以下を放出する；有効放出期間の約４５〜５５％までに、治療薬又はその塩の約４０〜６０％を放出する；有効放出期間の約７０％以上後に、治療薬又はその塩の約７０％以上を放出する。
【００５４】
上記のように、これらのパラメータは、特定の時点の胃内滞留システムについて以下の任意のものについて測定することができる：０．１Ｎ塩酸、模擬胃液（絶食）、模擬胃液（摂食）、ブタの胃、イヌの胃、又はヒトの胃。放出速度の標準化及び比較のために、０．１Ｎ塩酸が好ましい。
【００５５】
比較的長い半減期（約１日より長い、約２日間より長い、約３日間より長い、約４日間より長い、約５日間より長い、約６日間より長い、又は約７日間より長い）、及び／又は比較的大きな治療ウインドウを有する治療薬を送達する胃内滞留システムは、放出の直線性に対する要求があまり厳しくない。すなわち、上に提供された任意の放出範囲（広いものも狭いものも）を、そのようなシステムで使用することができる。対照的に、比較的短い半減期（約１日未満、約１８時間未満、約１２時間未満、約９時間未満、約６時間未満、又は約３時間未満）、及び／又は高温小さな治療ウインドウを有する治療薬を送達する胃内滞留システムは、より大きな線形性を有するはずであり、すなわち、そのようなシステムでは上記のより狭い放出範囲が好ましい（すなわち、バースト放出、即時放出、及び集結放出パラメータの、２つの最も狭いか、又は最も直線性のもの）。
【００５６】
アルコール誘発放出に対する耐性
胃内滞留システムからの治療薬の放出速度は、システムが展開される環境の変化に影響を受け得る。ヒトの胃内環境は、摂食状態（食事後）と絶食状態（直近の食事後の長い時間）の変化に加えて、酒類（すなわち、エタノールを含む飲料）の消費によって変化し得る。任意の治療薬、特に疎水性治療薬（例えば、本明細書でより詳細に議論されているロスバスタチン）については、エタノールの消費が、胃内滞留システムからの治療薬の放出速度に劇的に影響を及ぼさないことが望ましい。
【００５７】
本発明の胃内滞留システムからの治療薬のエタノール誘発性放出の測定は、４０％エタノール／６０％０．１Ｎ塩酸に、ある時間、例えば約２時間、システムを入れ、 システムからの治療薬の放出を測定することにより行われる。いくつかの実施態様において、４０％エタノール／６０％０．１Ｎ塩酸中で約２時間後、約３０％以下の治療薬が胃内滞留システムから放出される。いくつかの実施態様において、４０％エタノール／６０％０．１Ｎ塩酸中で約２時間後、約２５％以下の治療薬が胃内滞留システムから放出される。いくつかの実施態様において、４０％エタノール／６０％０．１Ｎ塩酸中で約２時間後、約２０％以下の治療薬が胃内滞留システムから放出される。いくつかの実施態様において、４０％エタノール／６０％０．１Ｎ塩酸中で約２時間後、約１５％以下の治療薬が胃内滞留システムから放出される。いくつかの実施態様において、４０％エタノール／６０％０．１Ｎ塩酸中で約２時間後、約１０％以下の治療薬が胃内滞留システムから放出される。いくつかの実施態様において、４０％エタノール／６０％０．１Ｎ塩酸中で約２時間後、約５％以下の治療薬が胃内滞留システムから放出される。
【００５８】
本発明の胃内滞留システムからの治療薬のエタノール誘発性放出の測定は、絶食状態の模擬胃液中、摂食状態の模擬胃液中、又は０．１Ｎ塩酸中の、薬剤の放出を、４０％エタノール／６０％絶食状態模擬胃液中、４０％エタノール／６０％摂食状態の模擬胃液中、４０％エタノール／６０％０．１ＮのＨＣｌ中、又は４０％エタノール／６０％水中の、薬剤の放出と比較することによっても行われる。いくつかの実施態様において、治療薬（又は治療薬の医薬的に許容し得る塩）の放出は、４０％エタノール／６０％０．１Ｎ塩酸中では、同じ時間にわたる０．１Ｎ塩酸中での放出に対して、約５０％以下増加し、又は４０％エタノール／６０％模擬胃液中では、同じ時間にわたる模擬胃液中での放出に対して、約５０％以下増加し、又は４０％エタノール／６０％絶食状態模擬胃液中では、同じ時間にわたる絶食状態模擬胃液中での放出に対して、約５０％以下増加し、又は４０％エタノール／６０％摂食状態模擬胃液中では、同じ時間にわたる摂食状態模擬胃液中での放出に対して、約５０％以下増加する。いくつかの実施態様において、治療薬（又は治療薬の医薬的に許容し得る塩）の放出は、４０％エタノール／６０％０．１Ｎ塩酸中では、同じ時間にわたる０．１Ｎ塩酸中での放出に対して、約４０％以下増加し、又は４０％エタノール／６０％模擬胃液中では、同じ時間にわたる模擬胃液中での放出に対して、約４０％以下増加し、又は４０％エタノール／６０％絶食状態模擬胃液中では、同じ時間にわたる絶食状態模擬胃液中での放出に対して、約４０％以下増加し、又は４０％エタノール／６０％摂食状態模擬胃液中では、同じ時間にわたる摂食状態模擬胃液中での放出に対して、約４０％以下増加する。いくつかの実施態様において、治療薬（又は治療薬の医薬的に許容し得る塩）の放出は、４０％エタノール／６０％０．１Ｎ塩酸中では、同じ時間にわたる０．１Ｎ塩酸中での放出に対して、約３０％以下増加し、又は４０％エタノール／６０％模擬胃液中では、同じ時間にわたる模擬胃液中での放出に対して、約３０％以下増加し、又は４０％エタノール／６０％絶食状態模擬胃液中では、同じ時間にわたる絶食状態模擬胃液中での放出に対して、約３０％以下増加し、又は４０％エタノール／６０％摂食状態模擬胃液中では、同じ時間にわたる摂食状態模擬胃液中での放出に対して、約３０％以下増加する。いくつかの実施態様において、治療薬（又は治療薬の医薬的に許容し得る塩）の放出は、４０％エタノール／６０％０．１Ｎ塩酸中では、同じ時間にわたる０．１Ｎ塩酸中での放出に対して、約２０％以下増加し、又は４０％エタノール／６０％模擬胃液中では、同じ時間にわたる模擬胃液中での放出に対して、約２０％以下増加し、又は４０％エタノール／６０％絶食状態模擬胃液中では、同じ時間にわたる絶食状態模擬胃液中での放出に対して、約２０％以下増加し、又は４０％エタノール／６０％摂食状態模擬胃液中では、同じ時間にわたる摂食状態模擬胃液中での放出に対して、約２０％以下増加する。
【００５９】
比較放出が測定される時間は、約１５分、約３０分、約４５分、約１時間、約９０分、又は約２時間でもよい。
【００６０】
エタノール含有溶液中の分解能の測定に関する前記段落において、「４０％エタノール」は「約４０％エタノール」でもよく；「６０％模擬胃液」は「約６０％模擬胃液」でもよく；「６０％絶食状態模擬胃液」は「約６０％の絶食状態模擬胃液」でもよく；「６０％摂食状態模擬胃液」は「約６０％摂食状態模擬胃液」でもよく；「０．１Ｎ塩酸」は「約０．１Ｎ塩酸」でもよい。
【００６１】
胃での保持；胃からのシステムの通過
胃内滞留システムは、適切な時点で、すなわちシステムの有用な治療薬送達寿命に達した時点で、又はシステムの有用な治療薬送達寿命の適切な割合のところで、胃を通過して出ていく。これは、結合ポリマー成分とシステム寸法の適切な選択により行われる。胃内滞留システムは、そのままの非圧縮形態では幽門括約筋の通過に抵抗するように設計されている。すなわち胃内滞留システムは、そのままの形態では大きすぎて幽門括約筋を通過することができない。従って胃内滞留システムは、胃内の圧縮力によって一時的に再折りたたまれることにより早すぎる通過に対して抵抗性のはずである。胃内での早すぎる再折りたたみに抵抗するために、胃内滞留システムは、典型的には胃内に存在する力を受けたとき、その非圧縮形態又はほぼ非圧縮形態を維持するはずである。従っていくつかの実施態様において、構造体を折りたたむか又は圧縮するのに必要な力は、少なくとも約０．２ニュートン（Ｎ）、少なくとも約０．３Ｎ、少なくとも約０．４Ｎ、少なくとも約０．５Ｎ、少なくとも約０．７５Ｎ、少なくとも約１Ｎ、少なくとも約１．５Ｎ、少なくとも約２Ｎ、少なくとも約２．５Ｎ、少なくとも約３Ｎ、少なくとも約４Ｎ、又は少なくとも約５Ｎである。いくつかの実施態様において、構造体を折りたたむか又は圧縮するのに必要な力は、約０．２Ｎ〜約５Ｎ、約０．３Ｎ〜約５Ｎ、約０．４Ｎ〜約５Ｎ、約０．５Ｎ〜約５Ｎ、約０．７５Ｎ〜約５Ｎ、約１Ｎ〜約５Ｎ、約１．５Ｎ〜約５Ｎ、約２Ｎ〜約５Ｎ、約２．５Ｎ〜約５Ｎ、約３Ｎ〜約５Ｎ、又は約４Ｎ〜Ｎ〜約５Ｎである。
【００６２】
結合ポリマー成分は、それらが胃内の滞留期間にわたって徐々に分解するように選択される。結合ポリマー成分が分解により十分に弱くなると、胃内滞留システムは分解されて、幽門括約筋を通過するのに十分小さな片になる。するとシステムは腸を通過し、患者から排除される。
【００６３】
安全要素
操作の所望モードでは、胃内滞留システムは、胃の中に滞留しているときはその完全な非圧縮形態を取っており、所望の滞留時間（滞留期間）後に分解されるまで、幽門を通過しない。胃内滞留システムが完全なまま通過して小腸に入ると、腸閉塞を引き起こす可能性がある。従って胃内滞留システムは、小腸内環境では４８時間以内に、好ましくは２４時間以内、より好ましくは１〜２時間以内に、１種以上の結合ポリマーの溶解により急速に分離するように設計されており、こうして腸閉塞の可能性を回避する。これは、腸溶性ポリマーを、システム中の結合ポリマーの１つ又は全てとして使用することによって容易に達成される。腸溶性ポリマーは、胃内の酸性ｐＨレベルに対して比較的耐性であるが、十二指腸内の高いｐＨレベルでは急速に溶解する。安全要素としての腸溶性結合ポリマーの使用は、完全な胃内滞留システムの小腸への望ましくない通過を防止する。従って、腸溶性結合ポリマーの使用はまた、設計された滞留時間（滞留期間）の前に胃内滞留システムを除去する方法を提供する。システムを除去する場合は、患者は、重炭酸ナトリウムなどの弱いアルカリ性溶液を飲むか、又は水和水酸化マグネシウム（マグネシアの乳）又は炭酸カルシウムなどの酸などの中和調製物を飲むと、これは胃内のｐＨレベルを上昇させ腸溶性結合ポリマーの急速な分解を引き起こす。こうして胃内滞留システムは、分解され、患者から排除される。
【００６４】
定義
「担体ポリマー」は、本発明において使用される薬剤などの治療薬との混合に適したポリマーである。
【００６５】
「親水性治療薬」、「親水性薬剤」、又は「親水性薬剤」は、容易に水に溶解する薬剤である。親水性薬剤は、水への溶解度が１ｍｇ／ｍｌ以上である薬剤として定義される。あるいは親水性薬剤は、１−オクタノール／水系へのｌｏｇＰoct（対数分配係数Ｐoct、ここでＰoct＝（１−オクタノール中の濃度）／（Ｈ2Ｏ中の濃度））が０．５未満である薬剤として定義することができる。溶解度又はｌｏｇＰoctが測定されるｐＨは１．６であり、胃内環境に近似する。
【００６６】
「疎水性治療薬」、「疎水性薬剤」、又は「疎水性薬剤」は、容易に水に溶解しない薬剤である。疎水性薬剤は、水への溶解度が１ｍｇ／ｍｌ未満である薬剤として定義される。あるいは疎水性剤は、１−オクタノール／水系へのｌｏｇＰoct（対数分配係数）が１より大きい薬剤として定義することができる。エタノール中の溶解度は水中よりも高い。あるいは疎水性治療薬は、１００％模擬胃液中よりも４０％エタノール／６０％模擬胃液中で、より高い溶解度を有する薬剤として定義することができる。
【００６７】
ｌｏｇＰoctに加えて、物質の分配係数が１−オクタノール／水系で測定される場合、別のシステムを使用して分配挙動を測定することができる。別のそのような系は、ポリカプロラクトン相（ＰＣＬ相）と模擬胃液相（ＳＧＦ相）との間で物質を分配して、２つの相の間の分配係数ＰPCL-SGFを与えることである。ｌｏｇＰPCL-SGFも計算することができる。ポリカプロラクトンジオール（ＭＷ５３０）：酢酸エチルの５：１混合物をＰＣＬ相として使用することができ、絶食状態模擬胃液（ＦａＳＳＧＦ）をＳＧＦ相として使用することができる。
【００６８】
「分散剤」は、治療薬の粒子サイズの最小化と担体ポリマーマトリックス中への治療薬粒子の分散とを助ける物質であると定義される。すなわち分散剤は、システムの製造中に粒子の凝集又はフロック形成を最小化又は防止するのに役立つ。すなわち分散剤は、抗凝集活性及び抗フロック形成活性を有し、担体ポリマーマトリックス中の治療薬粒子の均一な分布を維持するのに役立つ。
【００６９】
「賦形剤」は、治療薬自体ではない、治療薬の配合物に添加される任意の物質である。賦形剤には、特に限定されるものではないが、結合剤、コーティング剤、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、香味料、流動促進剤、潤滑剤、及び防腐剤が含まれる。分散剤の特定の範疇は、賦形剤のより一般的な範疇内である。
【００７０】
「弾性ポリマー」又は「エラストマー」（「引張ポリマー」とも呼ばれる）は、ある期間にわたって加えられた力によってその元の形状から変形することができ、加えられた力が取り除かれると、実質的に元の形に戻るポリマーである。
【００７１】
「結合ポリマー」は、第１の担体ポリマー−薬剤成分を第２の担体ポリマー薬剤成分に結合させるなど、他のポリマーを一緒に結合するのに適したポリマーである。
【００７２】
「実質的に一定の血漿レベル」とは、胃内滞留システムが胃の中に滞留する期間にわたって測定される平均血漿レベルの±２５％以内に維持される血漿レベルを指す。
【００７３】
「滞留時間」又は「滞留期間」は、胃の中で胃内滞留システムが展開されてから、胃内滞留システムが胃を出るまでの時間である。
【００７４】
「有効放出期間」又は「有効放出時間」は、その間、胃内滞留システムがシステムに含まれる治療有効量の治療薬を放出する時間である。胃内滞留システムが胃に滞留する間のみ治療有効量で放出される治療薬について、有効な放出期間は滞留期間以下である。胃内滞留システムが胃に滞留する間と、胃内滞留システムの成分が滞留期間後に腸管に移行する間との両方で、治療有効量で放出される治療薬について、有効な放出期間は滞留期間よりも長くなり得る。
【００７５】
物質又はシステムを説明するために使用される場合「生体適合性」は、その物質又はシステムが、ヒトなどの生体と接触したとき、有害反応を引き起こさず、ほんのわずかな許容される有害反応のみを引き起こすことを示す。胃内滞留システムの状況において、生体適合性は胃腸管の環境において評価される。
【００７６】
単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」には、特に別の指定がないか又は文脈が明確に示していなければ、複数形が含まれる。
【００７７】
「患者」、「個体」、又は「被験体」は、哺乳動物、好ましくはヒト又はイヌ又はネコなどの家畜動物を指す。好適な実施態様において、患者、個体、又は被験体はヒトである。
【００７８】
本明細書で使用される粒子の「直径」は、粒子の最長寸法を指す。
【００７９】
本明細書に開示されたシステム及び方法を用いて疾患若しくは障害を「治療すること」は、疾患若しくは障害を又は疾患若しくは障害の１つ以上の症状を低減若しくは排除するか、又は疾患若しくは障害の又は疾患若しくは障害の１つ以上の症状の進行を遅らせるか、又は疾患若しくは障害の又は疾患若しくは障害の１つ以上の症状の重症度を低減するために、さらなる治療薬を使用して又は使用せずに、それを必要とする患者に本明細書に開示されたシステムの１つ以上を投与することと定義される。本明細書に開示されたシステム及び方法を用いる疾患若しくは障害の「抑制」は、疾患若しくは障害の臨床症状を抑制するために、又は疾患若しくは障害の有害症状の発現を抑制するために、さらなる治療薬を使用して又は使用せずに、それを必要とする患者に本明細書に開示されたシステムの１つ以上を投与することと定義される。治療と抑制の区別は、治療は、患者に疾患若しくは障害の有害症状が現れた後に行われ、一方、抑制は、患者に疾患若しくは障害の有害症状が現れる前に行われることである。抑制は、部分的、実質的に全体的、又は全体的であってもよい。いくつかの疾患若しくは障害は遺伝性であるため、遺伝子スクリーニングを使用して、疾患若しくは障害のリスクのある患者を同定することができる。従って本発明のシステムと方法は、任意の有害症状の出現を抑制するために、疾患若しくは障害の臨床症状を発症するリスクのある無症候性患者を処置するために使用することができる。
【００８０】
本明細書に開示されたシステムの「治療的使用」は、上記で定義された疾患若しくは障害を治療するために、本明細書に開示されたシステムの１つ以上を使用することとして定義される。治療薬の「治療有効量」が患者に投与された時、疾患若しくは障害を又は疾患若しくは障害の１つ以上の症状を低減若しくは排除するか、又は疾患若しくは障害の又は疾患若しくは障害の１つ以上の症状の進行を遅らせるか、又は疾患若しくは障害の又は疾患若しくは障害の１つ以上の症状の重症度を低減するのに充分な、治療薬の量である。治療有効量は、単回用量として、又は分割され複数回用量として、患者に投与することができる。
【００８１】
本明細書に開示されたシステムの「予防的使用」は、上記で定義された疾患若しくは障害を抑制するために、本明細書に開示されたシステムの１つ以上を使用することと定義される。治療薬の「予防的有効量」とは、患者に投与された時、疾患若しくは障害の臨床症状を抑制するのに、又は疾患若しくは障害の有害症状の発現を抑制するのに十分な、治療薬の量である、予防的有効量は、単回用量として又は分割され複数回用量として、患者に投与することができる。
【００８２】
用語「約（about）」又は用語「およそ（approximately）」を使用して数値が表現される場合、これは、特性された値と特定された値に妥当に近い値の両方が含まれると理解される。例えば「約５０℃」又は「およそ５０℃」という記載は、５０℃自体の開示、ならびに５０°Ｃに近い値の両方を含む。すなわち用語「約Ｘ」又は「およそＸ」は、値Ｘ自体の記載を含む。範囲が示される場合、例えば「約５０°Ｃ〜６０°Ｃ」又は「およそ５０°Ｃ〜６０°Ｃ」が示される場合、終点で特定される両方の値が含まれ，各終点に近い値又は両方の終点の値が、各終点又は両方の終点について含まれる；すなわち「およそ５０°Ｃ〜６０°Ｃ」（又は「約５０°Ｃ〜６０°Ｃ」）は、「５０°Ｃ〜６０°Ｃ」及び「およそ５０℃〜およそ６０℃」（又は「約５０℃〜６０°」）に等しい。
【００８３】
本説明に開示される数値範囲について、ある成分の上限はその成分の開示された下限と組合せて範囲を提供することができる（ただし、上限は、組合わされる下限より大きいものとする）。開示された上限及び下限のこれらの組み合わせのそれぞれは、明示的に想定されている。例えば、特定の成分の量の範囲が、１０％〜３０％、１０％〜１２％、及び１５％〜２０％として与えられる場合、１０％〜２０％、及び１５％〜３０％も想定され、一方、１５％下限と１２％上限の組み合わせは不可能であり、従って想定されない。
【００８４】
特に別の指定がなければ、組成物中の成分の％は、重量％、又は重量／重量％として表される。組成物中の相対的重量％への言及は、組成物中の全成分の合計重量％が１００になると仮定すると理解される。さらに、１つ以上の成分の相対的重量％は、組成物中の成分の重量％が合計で１００になるように上又は下に調整される。ただし、任意の特定の成分の重量％は、その成分について特定された範囲の限界の外ではないものとする。
【００８５】
本明細書に記載のいくつかの実施態様は、それらの様々な要素に関して「含む（comprising）」又は「含む（comprises）」と記載される。代替実施態様においてこれらの要素は、これらの要素に適用されるように「から本質的になっている（consisting essentially of）」又は「から本質的になる（consists essentially of）」という暫定的な句を用いて記載することができる。さらなる代替的実施態様においてこれらの要素は、それらの要素に適用されるように「からなっている（consisting of）」又は「からなる（consists of）」という暫定的な句を用いて記載することができる。従って、組成物又は方法がＡ及びＢを含むとして本明細書に開示される場合、「Ａ及びＢから本質的になっている」組成物又は方法の代替的実施態様、及び「Ａ及びＢから本質的になる」組成物又は方法の代替的実施態様も、本明細書に開示されていると見なされる。同様に、本発明の様々な要素について「から本質的になる」又は「からなる」と記載される実施態様はまた、これらの要素に適用されるように「含む」と記載することもできる。最後に、これらの様々な要素について「から本質的になる」と記載される実施態様は、これらの要素に適用されるように「からなる」と記載することもでき、これらの様々な要素について「からなる」と記載される実施態様は、これらの要素に適用されるように、「から本質的になる」することもできる。
【００８６】
組成物又はシステムが列挙された要素「から本質的になる」と記載される場合、組成物又はシステムは明示的に列挙された要素を含み、治療される状態に実質的に影響を与えない他の要素（症状を治療する組成物のための）、及び記載された系の特性 （システムを含む組成物の）を含むことができる。しかしながら、組成物又はシステムは、明示的に列挙された要素（システムを処理するための組成物の）以外の治療される症状に実質的に影響を及ぼす他の要素を含まないか、又はシステムの特性に実質的に影響を及ぼす他の要素（システムを含む組成物の）を含まない；又は、組成物又はシステムが、治療されている症状又はシステムの特性に実質的に影響を及ぼす可能性のある列挙された要素以外の余分な要素を含む場合、組成物又はシステムは、治療されている症状又はシステムの特性に実質的に影響を及ぼすのに充分な濃度の又は量の、これらの余分の要素を含まない。方法が記載された工程「から本質的になる」と記載されている場合、この方法は列挙された工程を含み、方法によって治療されている症状又は方法によって生成されるシステムの特性に実質的に影響を及ぼさない他の工程を含むことができるが、この方法は、治療されている症状又は明示的に列挙された工程以外により製造されるシステムに実質的に影響を及ぼす他の工程は含まれない。
【００８７】
本開示はいくつかの実施態様を提供する。任意の実施態様からの特徴を、適宜任意の他の実施態様からの特徴と組合せることが可能であると考えられる。このように、開示された特徴の混成された構成は、本発明の範囲内である。
【００８８】
治療薬放出の調節のための分散剤及びポリマー混合の安定性
担体ポリマー−薬剤成分中の分散剤の使用は、多くの利点を提供する。担体ポリマー−薬剤成分からの治療薬の溶出速度は、上記した多くの要因、例えば担体ポリマー（それ自体が複数のポリマー成分及び非ポリマー成分を含むことができる）の組成及び特性；治療薬の物理的及び化学的特性；及び胃内の環境、による影響を受ける。治療薬、特に親水性薬剤のバースト放出を回避し、有効放出期間又は滞留期間にわたって治療薬の持続放出を維持することは、システムの重要な特性である。本発明による分散剤の使用は、放出速度のより良好な制御及びバースト放出の抑制を可能にする。バースト放出及び放出速度は、分散剤の濃度を変えることによって調整することができる。実施例９は、模擬胃液中のセチリジンのバースト放出に対する、異なる分散剤及び異なる賦形剤の影響を示す。
【００８９】
本発明で使用することができる分散剤には、二酸化ケイ素（シリカ、ＳｉＯ2）（親水性ヒュームド）；ステアリン酸カルシウム及びステアリン酸マグネシウムなどのステアリン酸塩；微結晶セルロース；カルボキシメチルセルロース；疎水性コロイド状シリカ；ヒプロメロース；ケイ酸アルミニウムマグネシウム；リン脂質；ステアリン酸ポリオキシエチレン；酢酸亜鉛；アルギン酸；レシチン；脂肪酸；ラウリル硫酸ナトリウム；酸化アルミニウムなどの非毒性の金属酸化物が含まれる。多孔性無機材料及び極性無機材料を使用することができる。親水性−ヒュームド二酸化ケイ素が好ましい分散剤である。
【００９０】
凝集防止／フロック形成防止活性に加えて、分散剤は、システムの製造及び／又は保存中の相分離を防止するのに役立ち得る。これは、ホットメルト押出によるシステムの製造に特に有用である。
【００９１】
分散剤と治療薬の重量／重量比は、約０．１％〜約５％、約０．１％〜約４％、約０．１％〜約３％、約０．１％〜約２％、約０．１％〜約１％、約１％〜約５％、約１％〜約４％、約１％〜約３％、約１％〜約２％、約２％〜約４％、約２％〜約３％、約３％〜約４％、約４％〜約５％、又は約０．１％、約０．５％、約１％、約２％、約３％、約４％、又は約５％でもよい。
【００９２】
分散剤は、約０．１％〜約４％の担体ポリマー−薬剤成分、例えば約０．１％〜約３．５％、約０．１％〜約３％、約０．１％〜約２．５％、約０．１％〜約２％、約０．１％〜約１．５％、約０．１％〜約１％、約０．１％〜約０．５％、又は約０．２％〜約０．８％の担体ポリマー−薬剤成分を含むことができる。
【００９３】
胃内滞留システムが投与される初期期間中の許容可能なバースト放出の量は、所望の有効放出期間に依存するか、場合によっては所望の胃内滞留期間に依存する。週１回投与される（すなわち有効放出期間が約１週間）胃内滞留システムの実施態様において、最初の投与後の最初のほぼ６時間にわたるバースト放出は、システム中の薬剤の総量の約８％未満、好ましくは約６％未満である。３日毎に１回投与される胃内滞留システムの実施態様において、最初の投与後の最初のほぼ６時間にわたるバースト放出は、システム中の薬剤の総量の約１２％未満、好ましくは約１０％未満である。１日に１回投与される胃内滞留システムの実施態様において、最初の投与後の最初のほぼ６時間にわたるバースト放出は、システム中の薬剤の総量の約４０％未満、好ましくは約３０％未満である。一般に、新しい胃内滞留システムがＥ日おきに投与され、薬剤の総量がＭである場合、胃内滞留システムは、約［（Ｍ／Ｅ）×０．５］未満、好ましくは約［（Ｍ／Ｅ）×０．４］未満、又は約［（Ｍ／Ｅ）×（３／８）］未満、より好ましくは約［（Ｍ／Ｅ）×０．３］未満を、最初の投与後の最初のほぼ６時間にわたって放出する。更なる実施態様において、胃内滞留システムは、最初の投与後の最初のほぼ６時間にわたって、少なくとも約［（Ｍ／Ｅ）×０．２５］を放出し、すなわちシステムは、投与最初の日の最初の４分の１にわたって、１日量の少なくとも約４分の１を放出する。
【００９４】
治療薬の安定化
多くの治療薬は、胃に存在し得る活性酸素種に曝されると酸化的分解を受けやすい。従って、システムに含有される治療薬は、胃内でのシステムの長い滞留時間と、システムからの治療薬の長い放出期間のために、酸化されることがある。従って、薬剤を安定化して酸化的及び他の劣化を防止するために、システムには安定剤又は防腐剤を含むことが望ましい。
【００９５】
安定剤、例えばトコフェロール、アルファトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、及びフマル酸を含む抗酸化剤は、約０．１％〜約４％の担体ポリマー−薬剤成分、例えば約０．１％〜約３．５％、約０．１％〜約３％、約０．１％〜約２．５％、約０．１％〜約２％、約０．１％〜約１．５％、約０．１％〜約１％、約０．１％〜約０．５％、又は約０．２％〜約０．８％の担体ポリマー−薬剤成分を含むことができる。
【００９６】
治療薬の酸化を低減又は防止するためにシステムに含めることができる抗酸化安定剤には、アルファトコフェロール（約０．０１〜約０．０５％ｖ／ｖ）、アスコルビン酸（約０．０１〜約０．１％ｗ／ｖ）、パルミチン酸アスコルビル（約０．０１〜約０．１％ｗ／ｖ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（約０．０１％〜約０：１％ｗ／ｗ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（約０．０１〜約０．１％ｗ／ｗ）、及びフマル酸（最大３６００ｐｐｍ）が含まれる。
【００９７】
特定の治療薬は、特に胃内環境に存在する低ｐＨにおいて、ｐＨ感受性であり得る。低ｐＨでの治療薬の分解を低減又は防止するためにシステム中に含めることができる緩衝性又はｐＨ安定剤化合物には、炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウム、及び重炭酸ナトリウムが含まれる。それらは、典型的には最大約２％ｗ／ｗの量で使用される。緩衝性又はｐＨ安定剤化合物は、約０．１％〜約４％の担体ポリマー−薬剤成分、例えば約０．１％〜約３．５％、約０．１％〜約３％、約０．１％〜約２．５％、約０．１％〜約２％、約０．１％〜約１．５％、約０．１％〜約１％、約０．１％〜約０．５％又は約０．２％〜約０．８％の担体ポリマー−薬剤成分を含むことができる。
【００９８】
抗酸化安定剤、ｐＨ安定剤、及び他の安定剤化合物は、安定剤を融解担体ポリマー−薬剤混合物中に混合することにより、ポリマー中に混合される。安定剤は、治療薬をポリマー−安定剤混合物に混合する前に、融解担体ポリマーに混合することができるか、又は安定剤は、担体ポリマー中に混合された薬剤−安定剤混合物を調製する前に薬剤と混合することができる。又は安定剤、薬剤、及び融解担体ポリマーを同時に混合することができる。従って治療薬はまた、安定剤をポリマー−薬剤混合物に混合する前に、融解担体ポリマー中に混合することができる。
【００９９】
１つの実施態様において、システムに残っている治療薬の約１０％未満が、約２４時間の胃内滞留期間又は有効放出期間後に分解又は酸化される。１つの実施態様において、システムに残っている治療薬の約１０％未満が、約４８時間の胃内滞留期間又は有効放出期間後に分解又は酸化される。１つの実施態様において、システムに残っている治療薬の約１０％未満が、約７２時間の胃内滞留期間又は有効放出期間後に分解又は酸化される。１つの実施態様において、システムに残っている治療薬の約１０％未満が、約９６時間の胃内滞留期間又は有効放出期間後に分解又は酸化される。１つの実施態様において、システムに残っている治療薬の約１０％未満が、約５日間の胃内滞留期間又は有効放出期間後に分解又は酸化される。別の実施態様において、システムに残っている治療薬の約１０％未満が、約１週間の胃内滞留期間又は有効放出期間後に分解又は酸化される。別の実施態様において、システムに残っている治療薬の約１０％未満が、約２週間の胃内滞留期間又は有効放出期間後に分解又は酸化される。別の実施態様において、システムに残っている治療薬の約１０％未満が、約３週間の胃内滞留期間又は有効放出期間後に分解又は酸化される。別の実施態様において、システムに残っている治療薬の約１０％未満が、約４週間の胃内滞留期間又は有効放出期間後に分解又は酸化される。別の実施態様において、システムに残っている治療薬の約１０％未満が、約１ヵ月の胃内滞留期間又は有効放出期間後に分解又は酸化される。
【０１００】
１つの実施態様において、システムに残っている治療薬の約５％未満が、約２４時間の胃内滞留期間又は有効放出期間後に分解又は酸化される。１つの実施態様において、システムに残っている治療薬の約５％未満が、約４８時間の胃内滞留期間又は有効放出期間後に分解又は酸化される。１つの実施態様において、システムに残っている治療薬の約５％未満が、約７２時間の胃内滞留期間又は有効放出期間後に分解又は酸化される。１つの実施態様において、システムに残っている治療薬の約５％未満が、約９６時間の胃内滞留期間又は有効放出期間後に分解又は酸化される。１つの実施態様において、システムに残っている治療薬の約５％未満が、約５日間の胃内滞留期間又は有効放出期間後に分解又は酸化される。別の実施態様において、システムに残っている治療薬の約５％未満が、約１週間の胃内滞留期間又は有効放出期間後に分解又は酸化される。別の実施態様において、システムに残っている治療薬の約５％未満が、約２週間の胃内滞留期間又は有効放出期間後に分解又は酸化される。別の実施態様において、システムに残っている治療薬の約５％未満が、約３週間の胃内滞留期間又は有効放出期間後に分解又は酸化される。別の実施態様において、システムに残っている治療薬の約５％未満が、約４週間の胃内滞留期間又は有効放出期間後に分解又は酸化される。別の実施態様において、システムに残っている治療薬の約５％未満が、約１ヵ月の胃内滞留期間又は有効放出期間後に分解又は酸化される。
【０１０１】
特定の時点の胃内滞留システムの経時的な分解及び／又は酸化を、以下のいずれかで測定することができる：０．１Ｎ塩酸、模擬胃液（絶食）、模擬胃液（摂食）、ブタの胃、イヌの胃、又はヒトの胃。放出速度の標準化及び比較のためには、０．１Ｎ塩酸が好ましい。
【０１０２】
治療薬の粒子サイズ及び粉砕
胃内滞留システムで使用される粒子サイズの制御は、治療薬の最適放出及びシステムの機械的安定性の両方にとって重要である。 治療薬の粒子サイズは、胃液がシステムの担体ポリマー−薬剤成分中に浸透するときに、溶解に利用可能な薬剤の表面積に影響を与える。また、システムの「アーム」（細長部材）は直径が比較的薄い（例えば、1ミリメートルから５ミリメートル）ため、以前は薬剤粒子により占められていたスペース内に空隙が残ると、アームの直径より数％過剰なサイズの治療薬の粒子の存在は、薬剤が装置から溶出する前及び溶出後に、より弱いアームを与える。このようなアームの弱体化は、所望の滞留時間が終了する前にシステムの早期破損及び通過を招くことがあるため、不利である。
【０１０３】
１つの実施態様において、担体ポリマー−薬剤成分に混合するために使用される治療薬粒子は、直径約１００ミクロン未満である。別の実施態様において、治療薬粒子は直径約７５ミクロン未満である。別の実施態様において、治療薬粒子は直径約５０ミクロン未満である。別の実施態様において、治療薬粒子は直径約４０ミクロン未満である。別の実施態様において、治療薬粒子は直径約３０ミクロン未満である。別の実施態様において、治療薬粒子は直径約２５ミクロン未満である。別の実施態様において、治療薬粒子は直径約２０ミクロン未満である。別の実施態様において、治療薬粒子は直径約１０ミクロン未満である。別の実施態様において、治療薬粒子は直径約５ミクロン未満である。
【０１０４】
１つの実施態様において、担体ポリマー−薬剤成分に混合するために使用される治療薬粒子の少なくとも約８０％は、直径約１００ミクロン未満である。別の実施態様において、治療薬粒子の少なくとも約８０％は直径約７５ミクロン未満である。別の実施態様において、治療薬粒子の少なくとも約８０％は直径約５０ミクロン未満である。別の実施態様において、治療薬粒子の少なくとも約８０％は直径約４０ミクロン未満である。別の実施態様において、治療薬粒子の少なくとも約８０％は直径約３０ミクロン未満である。別の実施態様において、治療薬粒子の少なくとも約８０％は直径約２５ミクロン未満である。別の実施態様において、治療薬粒子の少なくとも約８０％は直径約２０ミクロン未満である。別の実施態様において、治療薬粒子の少なくとも約８０％は直径約１０ミクロン未満である。別の実施態様において、治療薬粒子の少なくとも約８０％は直径約５ミクロン未満である。
【０１０５】
１つの実施態様において、担体ポリマー−薬剤成分に混合するために使用される治療薬粒子の質量の少なくとも約８０％は、約１ミクロン〜約１００ミクロンの直径を有する。別の実施態様において、治療薬粒子の質量の少なくとも約８０％は、約１ミクロン〜約７５ミクロンの直径を有する。別の実施態様において、治療薬粒子の質量の少なくとも約８０％は、約１ミクロン〜約５０ミクロンの直径を有する。別の実施態様において、治療薬粒子の質量の少なくとも約８０％は、約１ミクロン〜約４０ミクロンの直径を有する。別の実施態様において、治療薬粒子の質量の少なくとも約８０％は、約１ミクロン〜約３０ミクロンの直径を有する。別の実施態様において、治療薬粒子の質量の少なくとも約８０％は、約１ミクロン〜約２５ミクロンの直径を有する。別の実施態様において、治療薬粒子の質量の少なくとも約８０％は、約１ミクロン〜約２０ミクロンの直径を有する。別の実施態様において、治療薬粒子の質量の少なくとも約８０％は、約１ミクロン〜約１０ミクロンの直径を有する。別の実施態様において、治療薬粒子の質量の少なくとも約８０％は、約１ミクロン〜約５ミクロンの直径を有する。
【０１０６】
１つの実施態様において、担体ポリマー−薬剤成分に混合するために使用される治療薬粒子の質量の少なくとも約８０％は、約２ミクロン〜約１００ミクロンの直径を有する。別の実施態様において、治療薬粒子の質量の少なくとも約８０％は、約２ミクロン〜約７５ミクロンの直径を有する。別の実施態様において、治療薬粒子の質量の少なくとも約８０％は、約２ミクロン〜約５０ミクロンの直径を有する。別の実施態様において、治療薬粒子の質量の少なくとも約８０％は、約２ミクロン〜約４０ミクロンの直径を有する。別の実施態様において、治療薬粒子の質量の少なくとも約８０％は、約２ミクロン〜約３０ミクロンの直径を有する。別の実施態様において、治療薬粒子の質量の少なくとも約８０％は、約２ミクロン〜約２５ミクロンの直径を有する。別の実施態様において、治療薬粒子の質量の少なくとも約８０％は、約２ミクロン〜約２０ミクロンの直径を有する。別の実施態様において、治療薬粒子の質量の少なくとも約８０％は、約２ミクロン〜約１０ミクロンの直径を有する。別の実施態様において、治療薬粒子の質量の少なくとも約８０％は、約２ミクロン〜約５ミクロンの直径を有する。
【０１０７】
１つの実施態様において、担体ポリマー−薬剤成分に混合するために使用される治療薬粒子の質量の少なくとも約８０％は、約５ミクロン〜約１００ミクロンの直径を有する。別の実施態様において、治療薬粒子の質量の少なくとも約８０％は、約５ミクロン〜約７５ミクロンの直径を有する。別の実施態様において、治療薬粒子の質量の少なくとも約８０％は、約５ミクロン〜約５０ミクロンの直径を有する。別の実施態様において、治療薬粒子の質量の少なくとも約８０％は、約５ミクロン〜約４０ミクロンの直径を有する。別の実施態様において、治療薬粒子の質量の少なくとも約８０％は、約５ミクロン〜約３０ミクロンの直径を有する。別の実施態様において、治療薬粒子の質量の少なくとも約８０％は、約５ミクロン〜約２５ミクロンの直径を有する。別の実施態様において、治療薬粒子の質量の少なくとも約８０％は、約５ミクロン〜約２０ミクロンの直径を有する。別の実施態様において、治療薬粒子の質量の少なくとも約８０％は、約５ミクロン〜約１０ミクロンの直径を有する。
【０１０８】
治療薬の粒子サイズは、粉砕によって容易に調整することができる。より大きな粒子を所望のサイズのより小さい粒子に縮小するために、いくつかの粉砕技術が利用可能である。流体エネルギー粉砕は、粒子間の衝突を利用して粒子のサイズを小さくする乾式粉砕技術である。 空気ジェットミルと呼ばれる流体エネルギーミルの一種は、治療薬粒子間の衝突を最大にするような方法で、空気を円筒形チャンバーに噴出させる。 ボールミル粉砕は、その主軸の周りを回転する転がり円筒形チャンバーを利用する。 治療薬及び粉砕材料（例えば、クロム鋼またはＣＲ−ＮＩ鋼から製造されたスチールボール；ジルコニアなどのセラミックボール；又はポリアミド）が衝突して、薬剤の粒径が低下する。ボールミル粉砕は、乾燥状態で、または治療薬と粉砕材料が液体に不溶性である時はシリンダーに添加した液体を用いて、行うことができる。さらなる情報は、R.W. Lee et al. 標題 “Particle Size Reduction”Water-Insoluble Drug Formulation中, 第２版 (Ron Liu, 編者),中 Boca Raton, Florida: CRC Press, 2008; 及び A.W. Brzeczko et al. 標題 “Granulation of Poorly Water-Soluble Drugs” Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology, 第３版 (Dilip M. Parikh, 編者)中, Boca Raton, Florida: CRC Press/Taylor & Francis Group, 2010 (及びこのハンドブックの他のセクション) 中に記載されている。
粉砕添加剤
【０１０９】
粉砕の間に治療薬材料に物質を添加して、所望のサイズの粒子を得て、操作中の凝集を最小にすることができる。シリカ（二酸化ケイ素、ＳｉＯ2）は、好適な粉砕添加剤であり、安価であるため、広く利用され、非毒性である。使用することができる他の添加剤には、シリカ、リン酸カルシウム、粉末セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、疎水性コロイド状シリカ、酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、タルク、ポリビニルピロリドン、セルロースエーテル、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、及び界面活性剤が含まれる。特に、直径５ミクロン未満の疎水性粒子は、凝集が特に起こりやすく、このような粒子を粉砕する時には親水性添加剤が使用される。重量／重量比が約０．１％〜約５％の粉砕添加剤、例えばシリカを、流体粉砕又はボールミル粉砕に使用することができるか、又は約０．１％〜約４％、約０．１％〜約３％、約０．１％〜約２％、約０．１％〜約１％、約１％〜約５％、約１％〜約４％、約１％〜約３％、約１％〜約２％、又は約０．１％、約０．５％、約１％、約２％、約３％、約４％、又は約５％が使用される。
粒子サイジング
【０１１０】
粉砕後、粒子を適切なサイズのメッシュに通して、所望のサイズの粒子を得ることができる。所望の最大サイズの粒子を得るために、粒子は所望の最大サイズの穴を有するメッシュに通される；大きすぎる粒子はメッシュ内に保持され、メッシュを通過する粒子は、所望の最大サイズを有する。所望の最小サイズの粒子を得るために、粒子は、所望の最小サイズの孔を有するメッシュに通される。メッシュを通過する粒子は小さ過ぎ、所望の粒子はメッシュ上に保持される。
【０１１１】
システム形状
胃内滞留システムに、様々な幾何学的構成を使用することができる。このような構成の１つが図１に示されており、これは、非圧縮形態の環の形を取る。胃内滞留システム１００は、担体ポリマー−薬剤成分１０２と、結合ポリマーを含む結合１０４とから構築される。システムは結合ポリマー接合部で折りたたまれるか、又は圧縮形態でカプセル中にパッケージングするために、ねじってらせんにされる。カプセルが胃に溶解すると、システム１００は非圧縮形態の円形に展開され、幽門括約筋中の通過を防止する。この実施態様において、結合ポリマーはエラストマーとして働く。担体ポリマー−薬剤成分１０２及び結合１０４は一定の縮尺で描かれてはいない。「アーム」１０２及び結合１０４の寸法（例えば長さ又は直径）は、図に示されているものから変化し得る。
【０１１２】
星形（星状）である別の構成が図２に示される。胃内滞留システム２００は、放射状に出ている細長部材である「アーム」を有する中央のエラストマー２０６の周りに構成されており、１つのそのようなアームは図中で２０８として表示されている。アームは、外側の担体ポリマー−薬剤成分２０２、内側の担体ポリマー−薬剤成分２０３、及び結合ポリマーを含む結合２０４によって形成される。成分２０２、２０４、２０３は共に、この「星形」構成の「アーム」を構成する。エラストマー２０６は、システムが折りたたまれてカプセル内にパッケージングされることを可能にする。再度、成分は縮尺通りに描かれていない。
【０１１３】
図２Ａは、３つのアームを有するシステムの別の実施態様を示す。図２又は図２Ａの星形構成の場合、連結エラストマー２０６の周囲に実質的に均等に配置されていると理解される。すなわちＮ個のアームを有する星型の装置の場合、アームは（３６０／Ｎ）度だけ離れるであろう。例えば、図２Ａの装置の３つのアームは、約１２０度だけ離れている。図１及び図２の場合のように、図２Ａ中の成分は縮尺通りに描かれていない。
【０１１４】
図３は、図２又は図２Ａのシステムの折りたたまれた状態を示し、外側担体ポリマー−薬剤成分３０２と、内側担体ポリマー−薬剤成分３０３と、結合ポリマーを含む結合３０４と、エラストマー３０６とを含むアーム３０８を用いて、折りたたまれてカプセル内にパッケージングされ（図に示していない）、エラストマーは、図２又は図２Ａの形状から変形している。明確にするために、図３には、外側の担体ポリマー−薬剤成分３０２と、結合３０４と、内側の担体ポリマー−薬剤成分３０３とによって形成された、２つの「アーム」のみが示されている。図２及び図２Ａのシステムに示すように、追加のアームが存在してもよい。胃内に保持されているカプセルが溶解すると、システム３００は、図２又は図２Ａに示される星型形状に展開され、システムの滞留時間（滞留期間）にわたって幽門括約筋中の通過を防止する。担体ポリマー−薬剤成分、結合、及びエラストマーは一定の縮尺で描かれていない。担体ポリマー−薬剤成分、結合、エラストマーの寸法（例えば長さ又は直径）は、図に示されるものとは異なることがある。
【０１１５】
システムの寸法
システムは、患者がシステムを飲み込むことを可能にする（又は、例えば栄養管又は胃管などの他の手段により、システムが胃に導入されることを可能にする）大きさの圧縮状態を取ることができなければならない、典型的にはシステムは、カプセルなどの容器によって圧縮された状態に保持される。胃の中に入ると、次にシステムは容器から放出され、非圧縮状態、すなわち拡張したコンフォメーションを取り、システムが幽門括約筋を通過することを防ぎ、こうして胃内のシステムの保持を可能にする。
【０１１６】
従って、システムは、通常薬局で使用されるタイプの標準サイズのカプセル内に配置できなければならない。米国で使用されている標準的なカプセルサイズは以下の表１に与えられる（“Draft Guidance for Industry on Size, Shape, and Other Physical Attributes of Generic Tablets and Capsules”、URL www.regulations.gov/#!documentDetail;D=FDA-2013-N-1434-0002 参照）。これらはカプセルの外形寸法であり、寸法はカプセル製造業者間でわずかに異なるため、システムは、図示された外径より約０．５〜１ｍｍ小さく、表１に示す長さよりも約１〜２ｍｍ短い。
【０１１７】
【表１】
2019501110.tif 000003
【０１１８】
カプセルは、ゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの当該分野で公知の材料で作ることができる。１つの実施態様において、カプセルは胃内環境に溶解するが、口腔又は食道環境では溶解されない材料で作成され、これが、胃に到達する前のシステムの早期放出を防止する。
【０１１９】
１つの実施態様において、例えば図３に示されるような方法でカプセルに適合するようにに、システムは折りたたまれ圧縮された圧縮状態になる。いったんカプセルが胃の中で溶解すると、システムは、例えば図２又は図２Ａに示されるような方法で、胃内滞留に適した構成を取る。好適なカプセルサイズは００〜００ｅｌ（００ｅｌサイズのカプセルは０００カプセルのおよその長さと００カプセルのおよその幅を有する）であり、これは、折りたたまれたシステムの長さと直径を制約する。
【０１２０】
いったん容器から放出されると、システムは、幽門括約筋を介する胃内滞留システムの通過を防止するのに適した寸法を有する非圧縮状態を取る。１つの実施態様においてシステムは、それぞれ少なくとも２ｃｍの長さの２つの直交する寸法を有し、すなわち、胃内滞留システムは少なくとも２つの直交する方向にわたって少なくとも約２ｃｍの長さを有する。別の実施態様において非圧縮状態のシステムの周囲は、平面上に投影されたとき、各々が少なくとも２ｃｍの長さの２つの直交する寸法を有する。２つの直交する寸法は、独立に、約２ｃｍ〜約７ｃｍ、約２ｃｍ〜約６ｃｍ、約２ｃｍ〜約５ｃｍ、約２ｃｍ〜約４ｃｍ、約２ｃｍ〜約３ｃｍ、約３ｃｍ〜約７ｃｍ、約３ｃｍ〜約６ｃｍ、約３ｃｍ〜約５ｃｍ、約３ｃｍ〜約４ｃｍ、約４ｃｍ〜約７ｃｍ、約４ｃｍ〜約６ｃｍ、約４ｃｍ〜約５ｃｍ、又は約４ｃｍ〜約４ｃｍ、の長さを有する。これらの寸法は、幽門括約筋を介する胃内滞留システムの通過を防止する。
【０１２１】
Ｎ個のアーム（ここでＮは３以上）を有する星型ポリマーの場合、アームは少なくとも２つの直交寸法を有し、各長さは上述の長さである。例えば、図２Ａのシステムは、図２Ｂに示すように三角形で囲むことができ、ここで三角形は、その基部Ｂの長さと高さＨによって記述され、ＢとＨは直交し、これらは上述の長さの２つの直交寸法を含む。これら２つの直交寸法は、上記したように胃内滞留システムの保持を促進するために選択される。
【０１２２】
システムは、最終的に所望の滞留時間（滞留期間）の終わりに胃の中で分解されるように設計されている。結合ポリマーがいったん分解されると、システムの残りの成分は、幽門括約筋、小腸、及び大腸へのシステムの通過を可能にする大きさとなる。最後に、システムは排便によって、又は小腸及び大腸におけるシステムの最終的な完全な溶解によって、分解される。従って結合ポリマーは、所望の滞留期間の終了時に結合ポリマーが分解されるか又は溶解した時、胃内滞留システムの非結合成分が幽門括約筋を通過し、消化管から排除されるのに適した寸法を有するような構成で、本発明の胃内滞留システム内に配置される。
【０１２３】
システムポリマー組成物
担体ポリマー、結合ポリマー、及びエラストマーの個々のポリマーの選択は、システムの多くの特性、例えば治療薬溶出速度（担体ポリマーならびに他の要因に依存する）、システムの有効放出期間、滞留時間（滞留期間）（ポリマー、主に結合ポリマーの分解に依存する）、システムが小腸中に通過する場合のシステムの脱結合時間（本明細書に議論されるように、主に結合ポリマーの腸内分解速度に依存する）、及びその圧縮形態のシステムの寿命（主にエラストマーの特性に依存する）などに影響を与える。システムは消化管に投与されるため、システムの全ての成分は胃腸の環境と生体適合性でなければならない。
【０１２４】
担体ポリマー−薬剤成分からの治療薬の溶出速度は、それ自体がいくつかのポリマーと非ポリマー成分の混合物であってもよい担体ポリマーの組成と特性；治療薬の特性、例えば親水性／疎水性、電荷状態、ＰＫａ、及び水素結合能力；及び胃内環境の特性を含む多くの要因により影響を受ける。胃の水性環境では、治療薬（バースト放出とは、胃におけるシステムの初期展開時の活性医薬成分の高い初期送達を指す）、特に親水性物質のバースト放出を回避すること、及び数日から数週間にわたる薬剤の持続放出を維持することが課題である。
【０１２５】
胃におけるシステムの滞留時間（滞留期間）は、結合ポリマーの選択によって調整される。胃の機械的作用と変動するｐＨとが最終的に腸溶コーティングポリマーを弱めるため、腸溶コーティングポリマーの使用にもかかわらず、システムは最終的に胃の中で分解される。胃内で時間依存的に分解する結合ポリマーは、システムが分解するまでの時間を調整し、従って滞留時間を調整するために使用することもできる。システムがいったん分解すると、これは小腸に入り、次に除去される。
【０１２６】
システムで使用されるエラストマーは、システムの保存寿命に影響を与える。システムが圧縮されると、エラストマーは機械的応力を受ける。次に応力は、ポリマークリープを引き起こし、これが十分に広範囲な場合は、システムがカプセル又は他の容器から放出されたときに、システムがその非圧縮形態に戻ることを防ぐことができる。ポリマークリープはまた温度依存性でもあり、従ってエラストマー及び他のポリマー成分を選択する場合は、システムの予測される保存条件を考慮する必要がある。
【０１２７】
いくつかの実施態様において、システム成分とポリマーは、胃内環境において膨潤してはならず、又は膨潤は最小であるべきである。成分の膨潤は、胃内環境で滞留期間にわたって、約２０％以下、約１０％以下、又は好ましくは約５％以下であるべきである。
【０１２８】
いくつかの実施態様において、システム成分及びポリマーは、胃内環境で膨潤することができる。
【０１２９】
担体ポリマー−薬剤成分用の担体ポリマー
担体ポリマー−薬剤成分は、胃内環境において胃内滞留システムから溶出した治療薬を含む。治療薬は、担体ポリマー剤混合物に混合されて、担体ポリマー−薬剤混合物を形成する。この混合物は、システム中の担体ポリマー−薬剤成分として使用される所望の形、例えば図１、図２、及び図３に記載されるシステム用のロッド（円筒部材）に形成することができる。本発明での使用に適した代表的な担体ポリマーには、特に限定されるものではないが、親水性セルロース誘導体（例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ナトリウム−カルボキシメチルセルロース）、酢酸フタル酸セルロース、ポリ（ビニルピロリドン）、エチレン／ビニルアルコールコポリマー、ポリ（ビニルアルコール）、カルボキシビニルポリマー（カルボマー）、Carbopol（登録商標）、酸性カルボキシポリマー、ポリカルボフィル、ポリ（エチレンオキシド）（ポリオックスＷＳＲ）、多糖類及びその誘導体、ポリアルキレンオキシド、ポリエチレングリコール、キトサン、アルギン酸塩、ペクチン、アカシア、トラガカント、グアーガム、ローカストビーンガム、ビニルピロリジンビニルアセテートコポリマー、デキストラン、天然ゴム、寒天、アガロース、アルギン酸ナトリウム、カラゲニン、フコイダン、ファーセレラン、ラミナラン、ヒプネア（hypnea）、ユーケウマ（eucheuma）、アラビアゴム、ガティゴム、カラヤゴム、アラビノグラクタン（arbinoglactan）、アミロペクチン、ゼラチン、ジェラン、ヒアルロン酸、プルラン、スクレログルカン、キサンタンゴム、キシログルカン、無水マレイン酸コポリマー、エチレン無水マレイン酸コポリマー、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）、アンモニオメタクリレートコポリマー（例えばオイドラギットＲＬ又はオイドラギットＲＳ）、ポリ（アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル）（オイドラギットＮＥ）、オイドラギットＥ（ジメチルアミノエチルメチルアクリレートと中性メタクリル酸エステルに基づくカチオン性コポリマー）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、ポリラクトン、例えばポリ（カプロラクトン）、ポリ無水物、例えばポリ［ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）プロパン無水物］、ポリ（テレフタル酸無水物）、ポリペプチド、例えばポリリジン、ポリグルタミン酸、ポリ（オルトエステル）、例えばDETOSUとジオール（例えばヘキサンジオール、デカンジオール）とのコポリマー、シクロヘキサンジメタノール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、及び米国特許第４，３０４，７６７号に記載され開示されたポリ（オルト）エステル、デンプン、特にα化デンプン、及びデンプン主体のポリマー、カルボマー、マルトデキストリン、アミロマルトデキストリン、デキストラン、ポリ（２−エチル−２−オキサゾリン）、ポリ（エチレンイミン）、ポリウレタン、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリヒドロキシアルカノエート、ポリヒドロキシブチレート、並びにこれらのコポリマー、混合物、調合物、及び組み合わせが含まれる。ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）��好ましい担体ポリマーである。
【０１３０】
胃内滞留システムで使用される放出促進剤及び可溶化剤
治療薬の放出を調節するために、担体ポリマーに他の賦形剤を添加することができる。そのような賦形剤は、担体ポリマー−薬剤成分の約１％〜約５０％、約１％〜約４０％、約１％〜約３０％、約１％〜約２５％、約１％〜約２０％、約１％〜約１５％、約５％〜約１０％、約５％、又は約１０％の量で添加することができる。そのような賦形剤の例には、ポロキサマー４０７（コリフォールＰ４０７として入手可能, Sigma カタログ番号６２０３５）；プルロニックＰ４０７；オイドラギットＥＰＯ（Evonikから入手可能）；ヒプロメロース（Sigmaから入手可能、カタログ番号Ｈ３７８５）、コリフォール  ＲＨ４０（Sigmaから入手できる、カタログ番号０７０７６）、ポリビニルカプロラクタム、ポリ酢酸ビニル、ポリエチレングリコール、アクアプレン（Aquaprene）、例えば、アクアスプレン８０２０（ポリジオキサノン−ポリエチレングリコールポリマー）、及びソルプラス（Soluplus）（BASFから入手可能；ポリビニルカプロラクタム、ポリ酢酸ビニル、及びポリエチレングリコールのコポリマー）が含まれる。
【０１３１】
可溶化剤として機能する賦形剤を添加することができる。即ち可溶化剤賦形剤は、水溶液が胃内滞留システムと接触するとき治療薬の溶解を助ける。そのような可溶化剤は、１％〜約３０％、約１％〜約２５％、約５％〜約２５％、約５％〜約２０％、又は約５％〜約１５％の量で添加することができる。
【０１３２】
担体ポリマーからの治療薬の放出を促進するのに役立つ賦形剤を添加することができる。例としては、時間依存的に溶解し、水溶液がアクセスして担体ポリマー−治療薬マトリックスへの浸透を提供する細孔形成物質と、担体ポリマー−治療薬マトリックスに水を引き込むウィッキング物質とがある。そのような放出促進剤は、約１％〜約３０％、約１％〜約２５％、約１％〜約２０％、約１％〜約１５％、約５％〜約１０％、約５％、又は約１０％の量で添加することができる。担体ポリマーからの放出が特に困難な物質については、放出促進剤は、約１％〜約５０％、又は約１％〜約４０％の多量で添加することができる。
【０１３３】
分散剤及び安定化剤（保存剤）も有用であり、本明細書の他のセクションに議論されている。
【０１３４】
本発明での使用に適した可溶化賦形剤、放出促進賦形剤、分散剤、及び安定剤／保存剤は、表２に列挙される。
【０１３５】
【表２】
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【０１３６】
担体ポリマー−薬剤成分の製造方法
ポリマーマトリックス中への治療薬の取り込みのための混合温度は典型的には、約８０℃〜約１２０℃の範囲であるが、この範囲外の温度で最良に混合されるポリマーについては、より高い又はより低い温度を使用することができる。治療薬の遊離結晶を使用する場合、薬剤粒子又は結晶を融解するために約８０℃〜約１００℃の低い混合温度を使用することができる。特定の状況において、融解が薬剤をマトリックス中に添加することを助ける場合、及び治療薬が望ましくない形態に再結晶化しない場合は、混合中に治療薬結晶を融解することが許容される。
【０１３７】
混合又は製造中に、薬剤の約０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％。０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％。０．０１％、又は０．００５％未満が分解するように、混合温度は、治療薬の分解温度より低い混合温度を使用する必要がある。
【０１３８】
ホットメルト押出しを使用して、担体ポリマー−薬剤成分を調製することができる。一軸式又は好ましくは二軸式システムを使用することができる。上記のようにいくつかの態様において、治療薬の粒子の融解は、粒子のサイズ及び分布特性を劇的に変化させる可能性があるため、担体ポリマーは、ポリマー中に混合される治療薬粒子を融解しない温度で融解することができるものを使用すべきである。
【０１３９】
ホットメルト押出しに必要な温度を下げるために、例えばトリアセチン、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、又はポロキサマーなどの可塑剤を混合物に添加することができ、これは次にホットメルト中に起こり得る治療薬の分解を減少させることができる。融解粘度は、押出し可能な物質については、約１００パスカル−秒（Ｐａ−ｓ）〜約１００，０００Ｐａ−ｓ、例えば約１００Ｐａ−ｓ〜約１，０００Ｐａ−ｓ、約１００Ｐａ−ｓ〜約１０，０００Ｐａ−ｓ、約１００Ｐａ−ｓ〜約５０，０００Ｐａ−ｓ、約１，０００Ｐａ−ｓ〜約１０，０００Ｐａ−ｓ、約１，０００Ｐａ−ｓ〜約５０，０００Ｐａ−ｓ、約１０，０００Ｐａ−ｓ〜約５０，０００Ｐａ−ｓ、約１，０００Ｐａ−ｓ〜約１００，０００Ｐａ−ｓ、約５０，０００Ｐａ−ｓ〜約１００，０００Ｐａ−ｓであり；いくつかの実施態様において、押出しは、約１０／ｓ〜約１，０００／ｓの剪断速度、及び約２００℃以下、例えば１５０℃以下、１２０℃以下、又は治療薬の融解温度以下で行われる。
【０１４０】
融解及び流延成形を用いて、担体ポリマー−薬剤成分を調製することもできる。担体ポリマー及び治療薬及び任意の他の所望の成分は、一緒に混合される。担体ポリマーは、融解し（再度、治療薬の粒子を融解させない温度で）、そして融解物は混合されて、その結果、薬剤粒子が融解物中に均等に分散され、型に注がれ、冷却される。
【０１４１】
溶媒流延成形を用いて、担体ポリマー−薬剤成分を調製することもできる。すなわちポリマーを溶媒に溶解し、治療薬の粒子を加える。粒子のサイズ特性の変更を避けるため、薬剤粒子を溶解させない溶媒を使用すべきである。次に溶媒−担体ポリマー−粒子混合物を混合して、粒子を均一に分散させ、型に注ぎ、溶媒を蒸発させる。
【０１４２】
結合ポリマー
結合ポリマーを使用して、１種以上の担体ポリマー−薬剤成分を１種以上の担体ポリマー−薬剤成分に連結させ、１種以上の担体ポリマー−薬剤成分を１種以上のエラストマー成分に連結させ、又は１種以上のエラストマー成分を１種以上のエラストマー成分と連結させる。いくつかの実施態様において、腸溶性ポリマーは結合ポリマーとして使用される。いくつかの実施態様において、ｐＨ耐性の、すなわち腸溶性ポリマーよりもｐＨの変化に対して感受性が低い時間依存性ポリマーが、結合ポリマーとして使用される。いくつかの実施態様において、腸溶性ポリマーと、腸溶性ポリマーよりもｐＨの変化に対して感受性が低い時間依存性ポリマーの両方が、結合ポリマーとして使用される。腸溶性ポリマーは、胃で遭遇する条件などの酸性条件下では比較的不溶性であるが、小腸で遭遇するような弱い酸性から塩基性の条件では可溶性である。小腸の初期部分である十二指腸のｐＨは約５．４〜６．１の範囲であるため、約ｐＨ５以上で溶解する腸溶性ポリマーを結合ポリマーとして使用することができる。胃内滞留システムが未変性なまま幽門弁を通過すると、腸溶性結合ポリマーが溶解し、結合ポリマーに連結された成分が分解され、滞留システムの小腸及び大腸内の通過が可能になる。治療中に何らかの理由で胃内滞留システムを迅速に除去しなければならない場合、患者は弱塩基性水溶液（重炭酸塩溶液など）を飲んで、胃内滞留システムの即時脱結合を誘導することができる。
【０１４３】
「ｐＨ耐性である時間依存性ポリマー」（又は同等の「ｐＨ耐性時間依存性ポリマー」）とは、腸溶性ポリマーがもはや成分を一緒に連結することがない点まで分解される条件下で、時間依存性ポリマーが、まだ成分を一緒に連結するのに十分な機械的強度を有することを意味する。いくつかの実施態様において時間依存性ポリマーは、約ｐＨ７〜約ｐＨ８の溶液への暴露後に、約ｐＨ２〜約ｐＨ３の溶液に暴露した後とほぼ同じ結合能力、すなわちその結合強度の約１００％を保持し、ここで暴露は、約１時間、約１日、約３日間、又は約１週間である。いくつかの実施態様において時間依存性ポリマーは、約ｐＨ７〜約ｐＨ８の溶液への暴露後に、約ｐＨ２〜約ｐＨ３の溶液に暴露後の結合強度の少なくとも約９０％を保持し、ここで暴露は、約１時間、約１日、約３日間、又は約１週間である。いくつかの実施態様において時間依存性ポリマーは、約ｐＨ７〜約ｐＨ８の溶液への暴露後に、約ｐＨ２〜約ｐＨ３の溶液に暴露後の結合強度の少なくとも約７５％を保持し、ここで暴露は、約１時間、約１日、約３日間、又は約１週間である。いくつかの実施態様において時間依存性ポリマーは、約ｐＨ７〜約ｐＨ８の溶液への暴露後に、約ｐＨ２〜約ｐＨ３の溶液に暴露後の結合強度の少なくとも約６０％を保持し、ここで暴露は、約１時間、約１日、約３日間、又は約１週間である。いくつかの実施態様において時間依存性ポリマーは、約ｐＨ７〜約ｐＨ８の溶液への暴露後に、約ｐＨ２〜約ｐＨ３の溶液に暴露後の結合強度の少なくとも約５０％を保持し、ここで暴露は、約１時間、約１日、約３日間、又は約１週間である。いくつかの実施態様において時間依存性ポリマーは、約ｐＨ７〜約ｐＨ８の溶液への暴露後に、約ｐＨ２〜約ｐＨ３の溶液に暴露後の結合強度の少なくとも約２５％を保持し、ここで暴露は、約１時間、約１日、約３日間、又は約１週間である。いくつかの実施態様において時間依存性ポリマーは、約ｐＨ７〜約ｐＨ８の溶液への暴露後に、約０．２ニュートン（Ｎ）、約０．３Ｎ、約０．４Ｎ、約０．５Ｎ、約０．７５Ｎ、約１Ｎ、約１．５Ｎ、約２Ｎ、約２．５Ｎ、約３Ｎ、約４Ｎ、又は約５Ｎの曲げ力の条件下で破壊に耐え、ここで暴露は、約１時間、約１日、約３日間、又は約１週間である。結合強度は、結合能力を試験するのに役立つ任意の関連試験、例えば実施例１８に記載された４点曲げ試験（ＡＳＴＭ  Ｄ７９０）によって測定することができる。
【０１４４】
例示的な結合ポリマーには、特に限定されるものではないが、酢酸フタル酸セルロース、酢酸コハク酸セルロース、フタル酸メチルセルロース、フタル酸エチルヒドロキシセルロース、フタル酸ポリ酢酸ビニル、ポリビニルブチレートアセテート、酢酸ビニル−無水マレイン酸コポリマー、スチレン−マレイン酸モノエステルコポリマー、メタクリル酸メチル−メタクリル酸コポリマー、アクリル酸メチル−メタクリル酸コポリマー、メタクリレート−メタクリル酸−アクリル酸オクチルコポリマー、及びこれらのコポリマー、混合物、調合物、及び組み合わせが含まれる。本発明で使用できる腸溶性ポリマーのいくつかは、表３にその溶解ｐＨとともに列挙されている（Mukherji, Gour and Clive G. Wilson, “Enteric Coating for Colonic Delivery,” Chapter 18 of Modified-Release Drug Delivery Technology (編者 Michael J. Rathbone, Jonathan Hadgraft, Michael S. Roberts), Drugs and the Pharmaceutical Sciences Volume 126, New York:  Marcel Dekker, 2002を参照）。好ましくは、約５以下又は約５．５以下のｐＨで溶解する腸溶性ポリマーが使用される。ポリ（メタクリル酸−コ−アクリル酸エチル）（商品名EUDRAGIT L 100-55で販売されている；EUDRAGIT（オイドラギット）はEvonik Rohm GmbH, Darmstadt, Germanyの登録商標である）が好ましい腸溶性ポリマーである。従って、酢酸フタル酸セルロース、酢酸コハク酸セルロース、及びフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースもまた、適切な腸溶性ポリマーである。
【０１４５】
１つの実施態様において、胃内滞留システムで使用される腸溶性ポリマーは、約４を超えるｐＨで溶解する。別の実施態様において、胃内滞留システムで使用される腸溶性ポリマーは、約５を超えるｐＨで溶解する。別の実施態様において、胃内滞留システムで使用される腸溶性ポリマーは、約６を超えるｐＨで溶解する。別の実施態様において、胃内滞留システムで使用される腸溶性ポリマーは、約７を超えるｐＨで溶解する。別の実施態様において、胃内滞留システムで使用される腸溶性ポリマーは、約７．５を超えるｐＨで溶解する。別の実施態様において、胃内滞留システムで使用される腸溶性ポリマーは、約４〜約５のｐＨで溶解する。別の実施態様において、胃内滞留システムで使用される腸溶性ポリマーは、約４〜約６のｐＨで溶解する。別の実施態様において、胃内滞留システムで使用される腸溶性ポリマーは、約４〜約７のｐＨで溶解する。別の実施態様において、胃内滞留システムで使用される腸溶性ポリマーは、約４〜約７．５のｐＨで溶解する。別の実施態様において、胃内滞留システムで使用される腸溶性ポリマーは、約５〜約６のｐＨで溶解する。別の実施態様において、胃内滞留システムで使用される腸溶性ポリマーは、約５〜約７のｐＨで溶解する。別の実施態様において、胃内滞留システムで使用される腸溶性ポリマーは、約５〜約７．５のｐＨで溶解する。別の実施態様において、胃内滞留システムで使用される腸溶性ポリマーは、約６〜約７のｐＨで溶解する。別の実施態様において、胃内滞留システムで使用される腸溶性ポリマーは、約６〜約７．５のｐＨで溶解する。
【０１４６】
【表３】
2019501110.tif 000005
【０１４７】
結合ポリマーとして使用される追加の好ましいポリマーは、胃内環境において時間依存的に分解するポリマーである。液体可塑剤トリアセチンは、模擬胃液中で７日間にわたって経時的にポリマー配合物から放出され、プラストイドＢ（Plastoid B）は、模擬胃液中で７日間にわたってその強度を保持する。すなわち、時間依存的に分解するポリマーは、プラストイドＢとトリアセチンとを混合することによって容易に調製することができる。混合液中で使用されるプラストイドＢの量を増加させることにより（すなわち、混合物中でより少ないトリアセチンを使用して）、分解時間を延長することができ、一方、混合液中で使用されるプラストイドＢの量を減少させることにより（すなわち、混合物中でより多くのトリアセチンを使用して）、分解時間を減少することができる。
【０１４８】
いくつかの実施態様において、担体ポリマー−薬剤成分は、腸溶性ポリマーによって結合されたセグメントからなる細長部材である。いくつかの態様において、担体ポリマー−薬剤成分は、腸溶性ポリマーによってシステムのエラストマー成分に結合される。これらの実施態様のいずれかにおいて、腸溶性ポリマーがセグメント対セグメントの結合に使用される場合、及び細長部材とエラストマー成分の結合に使用される場合、セグメント−セグメント結合のために使用される腸溶性ポリマーは、細長部材とエラストマー成分の結合に使用される腸溶性ポリマーと同じ腸溶性ポリマーであってもよく、又はセグメント−セグメント結合のために使用される腸溶性ポリマーは、細長部材とエラストマー成分の結合に使用される腸溶性ポリマーとは異なる腸溶性ポリマーであってもよい。セグメント−セグメント結合のために使用さ腸溶性ポリマーは、すべて同じ腸溶性ポリマーであるか、又はすべて異なる腸溶性ポリマーであるか、又はセグメント−セグメント結合における一部の腸溶性ポリマーは同じであることができ、セグメント−セグメント結合における一部の腸溶性ポリマーは異なることができる。すなわち、各セグメント−セグメント結合に使用される腸溶性ポリマーと、細長部材とエラストマー成分の結合に使用される腸溶性ポリマーは独立して選択することができる。
【０１４９】
エラストマー
エラストマー（弾性ポリマー又は引張ポリマーとも呼ぶ）は、結合ポリマーとして使用することができ、胃内滞留システムが折りたたまれるか又は圧縮されることによって、圧縮化システムを含む容器又はカプセルを飲み込むことによる胃への投与に適した形態にすることを可能にする。胃の中でカプセルが溶解すると、胃内滞留システムは膨張して、システムが所望の時間、患者の幽門括約筋を通過することを妨げる形になる。すなわちエラストマーは、妥当な保存寿命の間、カプセル内で圧縮された形態で保存されることが可能であり、及び／又はカプセルから放出されると、その元の形状まで又はほぼ元の形状まで膨張する。１つの実施態様においてエラストマーは、例えば表３に列挙されるような腸溶性ポリマーである。別の実施態様において、システムで使用される結合ポリマーはエラストマーでもある。図１は、結合ポリマーがエラストマーでもある場合のシステムの例であり、例えばカプセルへのパッケージングのための結合ポリマーにより形成される接合部で、環状リングが折りたたまれる。
【０１５０】
１つの実施態様において、結合ポリマーとびエラストマーの両方が腸溶性ポリマーであり、これは、システムが小腸に入った場合、又は患者が、システムの通過を誘導するために弱塩基性溶液を飲む場合、担体ポリマー剤片へのシステムのより完全な破損を提供する。
【０１５１】
使用可能なエラストマーの例としては、ウレタン架橋ポリカプロラクトン（実施例１０、セクションＢを参照）、ポリ（アクリロイル６−アミノカプロン酸）（ＰＡ６ＡＣＡ）、ポリ（メタクリル酸−コ−アクリル酸エチル）（オイドラギット  Ｌ  １００−５５）、及びポリ（アクリロイル６−アミノカプロン酸）（ＰＡ６ＡＣＡ）とポリ（メタクリル酸−コ−アクリル酸エチル）（オイドラギット  Ｌ  １００−５５）の混合物が含まれる（実施例１１を参照）。
【０１５２】
可撓性結合ポリマー、すなわち、エラストマー性結合ポリマー又はエラストマーは、胃内滞留システムの星形又は星状デザインにおいて中心ポリマーとして使用される。星形又は星状配置の中心エラストマーとして使用するのに特に好ましいエラストマーはシリコーンゴムである。液状シリコーンゴム（ＬＳＲ）は、容易に所望の形状に硬化させることができる。架橋ジメチル及びメチルビニルシロキサンコポリマー及び補強シリカを含むダウコーニングのＱＰ−１シリーズは、そのようなシリコーンゴムポリマーの例である（例えば、ウェブサイト www.dowcorning.com/DataFiles/090276fe8018ed07.pdfを参照）。次に担体ポリマー−薬剤成分のセグメントを含む細長部材を、中央シリコーンゴムエラストマーに結合させることができる。図２Ｃは、本発明の胃内滞留システムのこの構成のある実施態様を提供する。星状設計の中央エラストマーとして使用することができる別のエラストマーは、例えば図１０Ｂで調製したエラストマー等の架橋ポリカプロラクトンである。
【０１５３】
システムの製造／組立
胃内滞留システムの星状又は星状のデザイン例は、アームが中央エラストマーに結合されている細長部材の形状の「アーム」として、担体ポリマー−薬剤成分を調製することにより組み立てることができる。アームが円筒形で調製される場合、それらは平坦近位端（円筒形の基部、第１基部）、遠位端部（円筒形の他の基部、第２基部）、及び円筒形の容積を囲むその間の湾曲した外表面を含む。アームはまた、三角プリズム、直角プリズム、又は他の形状に調製することができる。
【０１５４】
胃内滞留システムの中央エラストマーは、図２Ｃに示す胃内滞留システム２５０の１つの実施態様の要素２５２などの「アステリスク」（又は星）の形で調製することができる。図２Ｃにおいて、中央エラストマー２５２はアステリスク形であり、アステリスクの枝は、担体ポリマー−薬剤セグメント２５４に結合され、セグメント２５４は、腸溶性リンカー２５７を介して担体ポリマー−薬剤セグメント２５６に結合され、セグメント２５６は、腸溶性リンカー２５９を介して担体ポリマー−薬剤セグメント２５８に結合され、２５４−２５７−２５６−２５９−２５８のアセンブリーは、２５０の１つのアームを形成する。図２Ｃの２５４−２５７−２５６−２５９−２５８に示すように、担体ポリマー−薬剤成分のセグメントから構成される細長部材（アーム）は、次に溶融インターフェース接続、接着剤、溶媒溶着、又は他の方法により、アステリスクの各枝の端部に結合することができる。図２Ｃの成分は必ずしも一定の縮尺で描かれていない。
【０１５５】
実施例１０は、担体ポリマー−薬剤成分「アーム」（セクションＡ）及び中央エラストマー（セクションＢ）の調製を記載する。
【０１５６】
本発明の胃内滞留システムの製造は、以下を含む方法により行うことができる：
【０１５７】
Ａ．可撓性結合ポリマー成分を形成する。いくつかの実施態様において、可撓性結合ポリマー成分は、複数の少なくとも３つの枝（スター形状の調製のため）を有するアステリスク形である。
【０１５８】
Ｂ．近位端と遠位端とを含む細長部材である複数の少なくとも３つの担体ポリマー−薬剤成分を形成する。
【０１５９】
形成工程Ａと形成工程Ｂは、任意の順序で、又は同時に実施することができることに注意されたい。
【０１６０】
Ｃ．細長部材を可撓性結合ポリマー成分に結合させる。細長部材が取り付けられ、外部の拘束力が存在しない場合、得られるアセンブリーは非圧縮状態の胃内滞留システムである。非圧縮状態では、胃内滞留システムが少なくとも２つの直交寸法を有し、各寸法は少なくとも２ｃｍであり、すなわち、胃内滞留システムは少なくとも２つの直交方向にわたって少なくとも約２ｃｍの長さであるか、又は非圧縮状態の胃内滞留システムの周囲は、平面に投射されたとき各々少なくとも２ｃｍの長さの２つの直交寸法を有するように、細長部材は可撓性結合ポリマー成分に結合される。（直交寸法の長さの更に可能な値は、「システム寸法」を記載するセクションに提供される）。
【０１６１】
胃内滞留システムを、患者に投与するためのカプセル又は他の容器に入れるために、以下を含むさらなる工程を実行することができる：
【０１６２】
Ｄ．胃内滞留システムを圧縮し、システムを、経口投与又は胃管又は栄養管を介した投与に適したカプセルなどの容器に挿入する。
【０１６３】
工程Ａ、可撓性結合ポリマーの形成は、成形ポリマーを調製するのに適した任意の方法、例えば射出成形、重力成形、圧縮成形、押出成形、ホットメルト押出、又は三次元印刷によって行うことができる。可撓性結合ポリマーは、リング、円環体、球体、扁平楕円体（oblate ellipsoid）（扁平球体、楕円体、又は扁平球）の形で、又は、少なくとも１つの回転対称軸を有する任意の他の形状、例えば球体又は直方体（Rectangular Cuboid）に形成することができる。場合により可撓性結合ポリマーの形状は、枝、突起、又は凸部を有することができ、ここで、細長部材である担体ポリマー−薬剤成分を結合することができる。場合により可撓性結合ポリマーの形は、ぎざぎざ、凹部、くぼみ、又はへこみを有することができ、ここで、細長部材である担体ポリマー−薬剤成分を結合することができる。
【０１６４】
工程Ｂ、細長部材の形状において複数の少なくとも３つの担体ポリマー−薬剤成分の形成は、同様に、担体ポリマー−薬剤混合液を使用して、成形ポリマーを製造するのに適した任意の方法、例えば射出成形、重力成形、圧縮成形、押出成形、ホットメルト押出、又は三次元印刷によって行うことができる。形成する前に、治療薬は本明細書に記載されているように粉砕し、次に、本明細書に記載のように、適切な担体ポリマー、任意の所望の放出促進剤、可溶化剤、分散剤、安定剤、及び他の成分と混合される。細長部材は、中実の直角プリズム、中実三角プリズム、又は中実円筒の形状に形成することができる。さらに、上記のように細長部材は、腸溶性ポリマーにより、時間依存性リンカーにより、又は腸溶性ポリマーと時間依存性リンカーの両方により結合された結合ポリマーによって結合される２、３、又はそれ以上のセグメントから形成することができる。細長部材は、突合わせ接合（すなわち、一つのセグメントの端部は、接着により、例えば両方のセグメントの端部間の腸溶性ポリマーの膜により及び両方のセグメントの端部間を一緒に接着することにより、接合することができる）により、又は一緒に溶融させて接合するか、又はカラー接合（すなわち、腸溶性ポリマーの膜を、２つのセグメントの端部の周りに包んで、これらを一緒に接合することにより形成する）により、セグメントを一緒に接合することができる。
【０１６５】
工程Ｃ、担体ポリマー−薬剤成分細長部材を、可撓性結合ポリマー成分に結合させることは、種々の方法、例えば溶融インターフェース接続、接着、溶媒溶着、又はポリマーの結合に適した任意の他の方法により行うことができる。可撓性結合ポリマーが分枝を有する場合、担体ポリマー−薬剤成分細長部材を可撓性結合ポリマー成分に結合するために、カラー接合を使用することができる。担体ポリマー−薬剤成分細長部材の可撓性結合ポリマー成分への結合は、腸溶性ポリマーを使用して形成することができる。いったん担体ポリマー−薬剤成分が可撓性結合ポリマー成分に結合されると、胃内滞留システムは、外部拘束力の非存在下では、非圧縮形態である。
【０１６６】
星状構造では、可撓性結合ポリマーへの細長部材の溶融インターフェース接続又は熱溶着は、担体ポリマーの小部分（治療薬や賦形剤を含まない）を中央エラストマー上の様々な位置に提供することにより行うことができる。可撓性結合ポリマーに結合すべき細長部材の端部の、及び担体ポリマーの対応する小さい部分の局所的加熱と、その後の担体ポリマーの小部分への細長部材の接合とシステムの冷却は、細長部材と中央エラストマーとの連結を提供する。
【０１６７】
以下の実施例１０に記載されるように、担体ポリマーの小部分を有する中央エラストマーは、以下のように調製することができる：
【０１６８】
純粋な担体ポリマー又は所望の組成の細長部材を提供する。
【０１６９】
細長部材を中央エラストマーの調製用の型に入れ、中央エラストマーのプレポリマー又は前駆体成分を型に加え、ここで、プレポリマー又は前駆体成分の硬化後に、細長部材の一端が中央エラストマーに接合されるように、細長部材を入れる。１つの実施態様において、型は、３個、４個、５個、６個、７個、又は８個のアーム、好ましくは３個、４個、５個、又は６個のアームを有する星形である。
【０１７０】
細長部材の一端が中央エラストマーに結合されるように、中央エラストマーのプレポリマー又は前駆体成分を硬化させる。
【０１７１】
細長部材を切断して、担体ポリマーと治療薬とを含む異なる細長部材への熱溶着に充分な、中央エラストマーに結合した細長部材の一部を残す。
【０１７２】
担体ポリマー、治療薬、及び任意の所望の賦形剤及び／又は分散剤を含む異なる細長部材は、次に切断後に中央エラストマーに結合している担体ポリマーを含む細長部材の小部分を使用して、中央エラストマーに熱溶着又は溶融インターフェース接続することができる。
【０１７３】
さらなる実施態様において、次に担体ポリマーと治療薬とを含む異なる細長部材に、中央エラストマーに結合された細長部材の一部分を熱溶着して、熱溶着された構造体を形成する。熱溶着は、安定な溶着を与える任意の温度で行うことができる。いくつかの実施態様において、担体ポリマーがポリカプロラクトン（例えば、Ｍnが約８０ｋＤａのポリカプロラクトン）であるとき、熱溶着は、約９０℃、約９３℃、約９５℃、約１００℃、約１１０℃、約１２０℃、約１３０℃、約１４０℃、約１５０℃、約１６０℃、約１７０℃、約１８０℃、又は約９０℃〜約１８０℃、約９０℃〜約１７０℃、約１４０℃〜約１８０℃、又は約１５０℃〜約１７０℃、又は約１５５℃〜約１６５℃で行うことができる。熱溶着の後、熱溶着された構造体を室温環境に約２４時間、又は約２℃〜約１２℃の間、約５℃〜約１５℃、約５℃〜約１０℃、又は約８℃の冷却環境に約２４時間暴露することができる。
【０１７４】
溶着物が胃内の圧縮力により破壊されないことを確実にするために、治療薬を含まない担体ポリマーと、担体ポリマーを含む細長部材との間で形成された熱溶着物の強度試験を行った。実施例３４の熱溶着はそのような試験を記載する。この実施例では、１６０℃での熱溶着と次の８℃で２４時間の溶着構造体の冷却は、試験溶着物が全く破壊されることなく約１００Ｎの曲げ力に抵抗する溶着物を与えた。異なるポリマー調合物間の熱溶着の強度を試験すると、最終的に組み立てられたシステムは、破壊強度について試験することができる。あるいは、、より容易な操作のために、治療薬を含まない担体ポリマーを含む細長部材と、担体ポリマー、治療薬、及び任意の所望の賦形剤及び／又は分散剤を含む細長部材を溶着することができる。そのような試験片のための中央のポリマーを省略することは、単一の結合した細長部材を曲げ試験で使用することを可能にする。熱溶着後及び溶着構造体を２４時間冷却（室温又は低温、例えば約８℃で）後、４点曲げ試験（ＡＳＴＭ  Ｄ７９０）（下記の実施例１８で使用される）を使用して、アームの強度を評価することができる。いくつかの実施態様において、熱溶着は破壊されることなく１０Ｎの曲げ力に抵抗することができる。いくつかの実施態様において、熱溶着は破壊されることなく１５Ｎの曲げ力に抵抗することができる。いくつかの実施態様において、熱溶着は破壊されることなく２０Ｎの曲げ力に抵抗することができる。いくつかの実施態様において、熱溶着は破壊されることなく２５Ｎの曲げ力に抵抗することができる。いくつかの実施態様において、熱溶着は破壊されることなく３０Ｎの曲げ力に抵抗することができる。いくつかの実施態様において、熱溶着は破壊されることなく４０Ｎの曲げ力に抵抗することができる。いくつかの実施態様において、熱溶着は破壊されることなく５０Ｎの曲げ力に抵抗することができる。いくつかの実施態様において、熱溶着は破壊されることなく６０Ｎの曲げ力に抵抗することができる。いくつかの実施態様において、熱溶着は破壊されることなく７０Ｎの曲げ力に抵抗することができる。いくつかの実施態様において、熱溶着は破壊されることなく８０Ｎの曲げ力に抵抗することができる。いくつかの実施態様において、熱溶着は破壊されることなく９０Ｎの曲げ力に抵抗することができる。いくつかの実施態様において、熱溶着は破壊されることなく１００Ｎの曲げ力に抵抗することができる。
【０１７５】
工程Ｄ、胃内滞留システムを圧縮し、容器内にシステムを挿入することは、用手的に又は機械的に、胃内滞留システムをその圧縮形状に圧縮し（compacting）、折りたたみ、又は圧縮することにより、及びカプセル又は他の適切なサイズの容器への挿入により、行われる。
【０１７６】
放出速度の測定
従って、担体ポリマーと混合された治療薬の固体状態の性質は、胃内滞留システムからの治療薬の放出速度に影響を及ぼす。システムからの治療薬の放出速度は、下記の実施例３に記載されるように、システムを模擬胃液（ＳＧＦ）に入れることにより測定することができる。システムからの治療薬の放出速度は、下記の実施例８Ａに記載されるように実験動物へのシステムの投与により、又は以下の実施例８Ｂに記載されているようにヒト患者へのシステムの投与により、インビトロで測定することができる。
【０１７７】
胃内滞留システムからの治療薬又はその医薬的に許容し得る塩の放出速度は、０．１Ｎ塩酸、模擬胃液、絶食状態模擬胃液、摂食状態模擬胃液、動物の胃、ブタの胃、イヌの胃、及びヒトの胃を含む様々な環境において、測定することができる。
【０１７８】
治療薬胃内滞留システムのための胃内薬物動態
本発明の胃内滞留システムは、システムの投与後にＡＵＣINFによって測定すると、治療薬剤の従来の経口配合物のバイオアベイラビリティと比較して、治療薬の高い生物学的利用能を提供する。すなわちシステムは、治療薬の実質的に一定の血漿レベルの維持を提供する。
【０１７９】
２つの異なる配合物（配合物Ａ及び配合物Ｂ）の相対的バイオアベイラビリティ（ＦREL）は、以下のように定義される：
ＦREL  ＝  １００×（ＡＵＣA×投与量B）／（ＡＵＣB×ＤｏｓｅA）
ここで、ＡＵＣAは配合物Ａの曲線下の面積であり、ＡＵＣBは、配合物Ｂの曲線下の面積である。投与量Aは、使用された配合物Ａの投与量であり、投与量Bは、使用された配合物Ｂの投与量である。治療薬の血漿濃度対時間のプロットの曲線下の面積は、同じ時点での配合物の相対的生物学的利用能を提供するために、通常各配合物の投与後の同じ時点（ｔ）で測定される。ＡＵＣinfは、「無限大」の時間にわたって、すなわち最初の投与から始まって、治療薬の血漿レベルが無視できる量に低下して終了するまでの期間として、測定又は計算されるＡＵＣを指す。
【０１８０】
１つの実施態様において、本発明の胃内滞留システムにより提供される治療薬の実質的に一定の血漿レベルは、従来の経口配合物で毎日投与されるときの治療薬のトラフ（trough）血漿レベル（すなわち、即時放出製剤で毎日投与される治療薬のＣmin）以上から、従来の経口配合物で毎日投与されるときの治療薬のピーク血漿レベル（すなわち、即時放出製剤で毎日投与される治療薬のＣmax）までの範囲であり得る。別の実施態様において、本発明の胃内滞留システムにより提供される治療薬の実質的に一定の血漿レベルは、従来の経口配合物で毎日投与されるときの治療薬のピーク血漿レベル（すなわち、即時放出製剤で毎日投与される治療薬のＣmax）の約５０％〜約９０％であり得る。本発明の胃内滞留システムにより提供される治療薬の実質的に一定の血漿レベルは、従来の経口配合物で毎日投与されるときの治療薬の平均血漿レベル（すなわち、即時放出製剤で毎日投与される治療薬のＣave）の約７５％〜約１２５％、又はＣaveの約５０％〜約１２０％であり得る。本発明の胃内滞留システムにより提供される治療薬の実質的に一定の血漿レベルは、従来の経口配合物で毎日投与されるときの治療薬のトラフ（trough）血漿レベル（すなわち、即時放出製剤で毎日投与される治療薬のＣmin）以上、例えばＣminの約１００％〜約１５０％、又はＣminの約５０％〜約１５０％であり得る。
【０１８１】
本発明の胃内滞留システムは、同じ量の治療薬を含む即時放出形態により提供される生物学的利用能の少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、又は少なくとも約８０％の、システムから放出される治療薬の生物学的利用能を提供することができる。上記に示したように生物学的利用能は、血漿濃度−時間曲線（ＡＵＣinf）下の面積により測定される。
【０１８２】
胃内滞留システムで使用される治療薬
消化管又は経由して投与することができる治療薬は、本発明の胃内滞留システムで使用することができる。治療薬には、特に限定されるものではないが、薬剤、プロドラッグ、生物製材、及び病気やけがに対する有益な効果をもたらすために投与することができる任意の他の物質が含まれる。本発明の胃内滞留システムで使用することができる治療薬には、スタチン類、例えばロスバスタチン：非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えばメロキシカム：選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、例えばエスシタロプラム及びシタロプラム；抗凝血剤、例えばクロピドグレル；プレドニゾンなどのステロイド；抗精神病薬、例えばアリピプラゾール及びリスペリドン：鎮痛剤、例えばブプレノルフィン；オピオイドアンタゴニスト、例えばナロキソン；抗喘息薬、例えばモンテルカスト；抗痴呆薬、例えばメマンチン；心臓配糖体、例えばジゴキシン；アルファブロッカー、例えばタムスロシン；コレステロール吸収阻害剤、例えばエゼチミブ；抗痛風治療、例えばコルヒチン；抗ヒスタミン剤，例えばロラタジン及びセチリジン：オピオイド、例えばロペラミド：プロトンポンプ阻害剤，例えばオメプラゾール；抗ウイルス剤、例えばエンテカビル；抗生物質、例えばドキシサイクリン、シプロフロキサシン、及びアジスロマイシン；抗マラリア剤、例えばレボチロキシン；薬剤乱用治療薬、例えばメタドン及びバレニクリン；避妊薬；覚醒剤、例えばカフェイン；及び栄養素、例えば葉酸、カルシウム、ヨウ素、鉄、亜鉛、チアミン、ナイアシン、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビオチン、植物抽出物、植物ホルモン、及び他のビタミンやミネラルが含まれる。本発明の胃内滞留システム中の治療薬として使用できる生物製剤には、タンパク質、ポリペプチド、ポリヌクレオチド、及びホルモンが含まれる。治療薬の代表的な部類としては、特に限定されるものではないが、鎮痛薬、抗鎮痛薬、抗炎症薬、解熱剤；抗うつ薬；抗てんかん薬；抗精神病薬；神経保護剤；抗増殖剤、例えば抗癌剤；抗ヒスタミン薬；抗片頭痛薬；ホルモン；プロスタグランジン；抗菌剤、例えば抗生物質、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗寄生虫剤；抗ムスカリン剤、抗不安薬；静菌剤；免疫抑制剤；鎮静剤；催眠薬；抗精神病薬；気管支拡張薬；抗喘息薬；心血管薬；麻酔薬；抗凝固剤；酵素阻害剤；ステロイド剤；ステロイド又は非ステロイド抗炎症剤；コルチコステロイド；ドーパミン作用薬；電解質；胃腸薬；筋弛緩剤；栄養剤；ビタミン、副交感神経；覚せい剤；食欲抑制薬；抗ナルコレプシー；抗マラリア薬、例えばキニーネ、ルメファントリン、クロロキン、アモジアキン、ピリメタミン、プログアニル、クロルプログアニル−ダプソン、スルホンアミド（例えばスルファドキシン及びスルファメトキシピリダミン）、メフロキン、アトバコン、プリマキン、ハロファントリン、ドキシサイクリン、クリンダマイシン、アルテミシニン、及びアルテミシニン誘導体（例えばアルテメテル、ジヒドロアルテミシンイン、アルテエーテル、及びアルテスネート）が含まれる。「治療薬」という用語は、塩、溶媒和物、多形体、及び前述の物質の共結晶を含む。特定の実施態様において治療薬は、セチリジン、ロスバスタチン、エスシタロプラム、シタロプラム、リスペリドン、オランザピン、ドネゼピル、及びイベルメクチンから成る群から選択される。別の実施態様において治療薬は、神経精神障害を治療するために使用される薬剤、例えば抗精神病薬、例えばメナンチンである。
【０１８３】
本発明のいくつかの実施態様において、治療薬は、アダマンタン類の薬剤を除外する。本明細書に開示されるいくつかの実施態様において、治療薬は、メマンチン、アマンタジン、アダプロミン、ニトロメルマンチン、リマンタジン、ブロマンタン、ネラメキサン、又はトロマンタジン；又はメマンチン、アマンタジン、アダプロミン、ニトロメマンチン、リマンタジン、ブロマンタン、又はトロマンタジンの医薬的に許容し得る塩の任意の１つ以上を除外する。本明細書に開示される本発明のいくつかの実施態様において、治療薬はメマンチンを除外し得る。本明細書に開示される本発明のいくつかの実施態様において、治療薬は、メマンチンの塩又はメマンチンの医薬的に許容し得る塩を排除し得る。
【０１８４】
治療薬の結晶形態及び非晶質形態
治療薬は、本発明の胃内滞留システムでは、結晶形態で、又は非晶質形態で、又は結晶形態と非晶質形態の両方で使用することができる。すなわち胃内滞留システムに含まれる治療薬又は薬剤粒子は、結晶形態で、非晶質形態で、又は例えば結晶形態（単結晶形態、又は多結晶形態のいずれか）と非晶質形態の混合物で使用することができ、その結果、所望の放出速度又は所望の物理的若しくは化学的特性を提供する。
【０１８５】
目的の治療薬クラス
胃内滞留システムは、患者のコンプライアンスの困難さがある疾患及び障害の治療に使用するのに適しており、いくつかの実施態様において。胃内滞留システムは、薬剤療法に対して患者のコンプライアンスに問題がある疾患若しくは障害を治療するために使用される。そのような疾患及び障害には、記憶に影響を与える神経精神医学的疾患及び障害、痴呆及び他の疾患、アルツハイマー病、精神病、統合失調症、及びパラノイアが含まれる。従って、胃内滞留システムで使用できる治療薬には、特に限定されるものではないが、抗痴呆剤、抗アルツハイマー病薬、及び抗精神病薬が含まれる。
【０１８６】
親水性治療薬
システムで使用できる親水性治療薬の例には、リスペリドン、セチリジン、メマンチン、及びオランザピンが含まれる。
【０１８７】
疎水性治療薬
システムで使用できる疎水性治療薬の例には、アリピプラゾール、イベルメクチン、ロスバスタチン、シタロプラム、及びエスシタロプラムが含まれる。
【０１８８】
物理化学的クラスの薬剤
本明細書の実施例２７は、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）相と絶食模擬胃液（ＦａｓＳＧＦ）相の間（ＰPCL）と、オクタノールと水との間（ＰOCT）の、異なる治療薬の分配係数を示す。そのような分配係数は、これらの治療薬を含む胃内滞留システムで使用される賦形剤及び分散剤を選択するためのガイドとして使用することができる。より高いＰPCL（又はｌｏｇＰPCL）は、ＰＣＬマトリックスの治療薬のより大きな親和性を示す。その結果、放出促進剤、可溶化剤、又は放出促進剤と可溶化剤の両方の量を増加させて、ＰＣＬマトリックスからの治療薬の放出を促進することができる。
【０１８９】
いくつかの実施態様において、担体ポリマー−薬剤成分が約０未満のＰPCLを有する治療薬を含む胃内滞留システムでは、約１％〜約３０％の量の可溶化剤を使用することができるか、又は約１％〜約３０％の量の放出促進剤を使用することができか、又は約１％〜約３０％の量の可溶化剤と約１％〜約３０％の量の放出促進剤の両方を使用することができる。更なる実施態様において、可溶化剤と放出促進剤の総量は、約３０％より多い担体ポリマー−薬剤成分を含まないという条件が付加される。いくつかの実施態様において、担体ポリマー−薬剤成分が約１未満のＰPCLを有する治療薬を含む胃内滞留システムでは、約１％〜約３０％の量の可溶化剤を使用することができるか、又は約１％〜約３０％の量の放出促進剤を使用することができか、又は約１％〜約３０％の量の可溶化剤と約１％〜約３０％の量の放出促進剤の両方を使用することができる。更なる実施態様において、可溶化剤と放出促進剤の総量は、約３０％より多い担体ポリマー−薬剤成分を含まないという条件が付加される。いくつかの実施態様において、担体ポリマー−薬剤成分が約２未満のＰPCLを有する治療薬を含む胃内滞留システムでは、約１％〜約３０％の量の可溶化剤を使用することができるか、又は約１％〜約３０％の量の放出促進剤を使用することができか、又は約１％〜約３０％の量の可溶化剤と約１％〜約３０％の量の放出促進剤の両方を使用することができる。更なる実施態様において、可溶化剤と放出促進剤の総量は、約３０％より多い担体ポリマー−薬剤成分を含まないという条件が付加される。いくつかの実施態様において、担体ポリマー−薬剤成分が約５未満のＰPCLを有する治療薬を含む胃内滞留システムでは、約１％〜約３０％の量の可溶化剤を使用することができるか、又は約１％〜約３０％の量の放出促進剤を使用することができか、又は約１％〜約３０％の量の可溶化剤と約１％〜約３０％の量の放出促進剤の両方を使用することができる。更なる実施態様において、可溶化剤と放出促進剤の総量は、約３０％より多い担体ポリマー−薬剤成分を含まないという条件が付加される。いくつかの実施態様において、担体ポリマー−薬剤成分が約１０未満のＰPCLを有する治療薬を含む胃内滞留システムでは、約１％〜約３０％の量の可溶化剤を使用することができるか、又は約１％〜約３０％の量の放出促進剤を使用することができか、又は約１％〜約３０％の量の可溶化剤と約１％〜約３０％の量の放出促進剤の両方を使用することができる。更なる実施態様において、可溶化剤と放出促進剤の総量は、約３０％より多い担体ポリマー−薬剤成分を含まないという条件が付加される。
【０１９０】
いくつかの実施態様において、担体ポリマー−薬剤成分が０．１Ｎ塩酸中で約１ｍｇ／ｍｌ超の溶解度を有する治療薬を含む胃内滞留システムでは、約１％〜約３０％の量の可溶化剤を使用することができるか、又は約１％〜約３０％の量の放出促進剤を使用することができか、又は約１％〜約３０％の量の可溶化剤と約１％〜約３０％の量の放出促進剤の両方を使用することができる。更なる実施態様において、可溶化剤と放出促進剤の総量は、約３０％より多い担体ポリマー−薬剤成分を含まないという条件が付加される。いくつかの実施態様において、担体ポリマー−薬剤成分が０．１Ｎ塩酸中で約５ｍｇ／ｍｌ超の溶解度を有する治療薬を含む胃内滞留システムでは、約１％〜約３０％の量の可溶化剤を使用することができるか、又は約１％〜約３０％の量の放出促進剤を使用することができか、又は約１％〜約３０％の量の可溶化剤と約１％〜約３０％の量の放出促進剤の両方を使用することができる。更なる実施態様において、可溶化剤と放出促進剤の総量は、約３０％より多い担体ポリマー−薬剤成分を含まないという条件が付加される。いくつかの実施態様において、担体ポリマー−薬剤成分が０．１Ｎ塩酸中で約１０ｍｇ／ｍｌ超の溶解度を有する治療薬を含む胃内滞留システムでは、約１％〜約３０％の量の可溶化剤を使用することができるか、又は約１％〜約３０％の量の放出促進剤を使用することができか、又は約１％〜約３０％の量の可溶化剤と約１％〜約３０％の量の放出促進剤の両方を使用することができる。更なる実施態様において、可溶化剤と放出促進剤の総量は、約３０％より多い担体ポリマー−薬剤成分を含まないという条件が付加される。いくつかの実施態様において、担体ポリマー−薬剤成分が約０．１Ｎ塩酸中で約２０ｍｇ／ｍｌ超の溶解度を有する治療薬を含む胃内滞留システムでは、約１％〜約３０％の量の可溶化剤を使用することができるか、又は約１％〜約３０％の量の放出促進剤を使用することができか、又は約１％〜約３０％の量の可溶化剤と約１％〜約３０％の量の放出促進剤の両方を使用することができる。更なる実施態様において、可溶化剤と放出促進剤の総量は、約３０％より多い担体ポリマー−薬剤成分を含まないという条件が付加される。
【０１９１】
いくつかの実施態様において、担体ポリマー−薬剤成分が約１０超のＰPCLを有する治療薬を含む胃内滞留システムでは、約１％〜約３０％の量の可溶化剤を使用することができるか、又は約１％〜約３０％の量の放出促進剤を使用することができか、又は約１％〜約３０％の量の可溶化剤と約１％〜約３０％の量の放出促進剤の両方を使用することができる。更なる実施態様において、可溶化剤と放出促進剤の総量は、約５０％超の担体ポリマー−薬剤成分を含まないという条件が付加される。いくつかの実施態様において、担体ポリマー−薬剤成分が約２０超のＰPCLを有する治療薬を含む胃内滞留システムでは、約１％〜約３０％の量の可溶化剤を使用することができるか、又は約１％〜約３０％の量の放出促進剤を使用することができか、又は約１％〜約３０％の量の可溶化剤と約１％〜約３０％の量の放出促進剤の両方を使用することができる。更なる実施態様において、可溶化剤と放出促進剤の総量は、約５０％超の担体ポリマー−薬剤成分を含まないという条件が付加される。いくつかの実施態様において、担体ポリマー−薬剤成分が約３０超のＰPCLを有する治療薬を含む胃内滞留システムでは、約１％〜約３０％の量の可溶化剤を使用することができるか、又は約１％〜約３０％の量の放出促進剤を使用することができか、又は約１％〜約３０％の量の可溶化剤と約１％〜約３０％の量の放出促進剤の両方を使用することができる。更なる実施態様において、可溶化剤と放出促進剤の総量は、約５０％超の担体ポリマー−薬剤成分を含まないという条件が付加される。いくつかの実施態様において、担体ポリマー−薬剤成分が約４０超のＰPCLを有する治療薬を含む胃内滞留システムでは、約１％〜約３０％の量の可溶化剤を使用することができるか、又は約１％〜約３０％の量の放出促進剤を使用することができか、又は約１％〜約３０％の量の可溶化剤と約１％〜約３０％の量の放出促進剤の両方を使用することができる。更なる実施態様において、可溶化剤と放出促進剤の総量は、約５０％超の担体ポリマー−薬剤成分を含まないという条件が付加される。いくつかの実施態様において、担体ポリマー−薬剤成分が約５０超のＰPCLを有する治療薬を含む胃内滞留システムでは、約１％〜約３０％の量の可溶化剤を使用することができるか、又は約１％〜約３０％の量の放出促進剤を使用することができか、又は約１％〜約３０％の量の可溶化剤と約１％〜約３０％の量の放出促進剤の両方を使用することができる。更なる実施態様において、可溶化剤と放出促進剤の総量は、約５０％超の担体ポリマー−薬剤成分を含まないという条件が付加される。
【０１９２】
いくつかの実施態様において、担体ポリマー−薬剤成分が０．１Ｎ塩酸中で約１ｍｇ／ｍｌ未満の溶解度を有する治療薬を含む胃内滞留システムでは、約１％〜約３０％の量の可溶化剤を使用することができるか、又は約１％〜約３０％の量の放出促進剤を使用することができか、又は約１％〜約３０％の量の可溶化剤と約１％〜約３０％の量の放出促進剤の両方を使用することができる。更なる実施態様において、可溶化剤と放出促進剤の総量は、約５０％より多い担体ポリマー−薬剤成分を含まないという条件が付加される。いくつかの実施態様において、担体ポリマー−薬剤成分が０．１Ｎ塩酸中で約０．５ｍｇ／ｍｌ未満の溶解度を有する治療薬を含む胃内滞留システムでは、約１％〜約３０％の量の可溶化剤を使用することができるか、又は約１％〜約３０％の量の放出促進剤を使用することができか、又は約１％〜約３０％の量の可溶化剤と約１％〜約３０％の量の放出促進剤の両方を使用することができる。更なる実施態様において、可溶化剤と放出促進剤の総量は、約５０％より多い担体ポリマー−薬剤成分を含まないという条件が付加される。いくつかの実施態様において、担体ポリマー−薬剤成分が０．１Ｎ塩酸中で約０．１ｍｇ／ｍｌ未満の溶解度を有する治療薬を含む胃内滞留システムでは、約１％〜約３０％の量の可溶化剤を使用することができるか、又は約１％〜約３０％の量の放出促進剤を使用することができか、又は約１％〜約３０％の量の可溶化剤と約１％〜約３０％の量の放出促進剤の両方を使用することができる。更なる実施態様において、可溶化剤と放出促進剤の総量は、約５０％より多い担体ポリマー−薬剤成分を含まないという条件が付加される。いくつかの実施態様において、担体ポリマー−薬剤成分が約０．１Ｎ塩酸中で約０．０５ｍｇ／ｍｌ未満の溶解度を有する治療薬を含む胃内滞留システムでは、約１％〜約３０％の量の可溶化剤を使用することができるか、又は約１％〜約３０％の量の放出促進剤を使用することができか、又は約１％〜約３０％の量の可溶化剤と約１％〜約３０％の量の放出促進剤の両方を使用することができる。更なる実施態様において、可溶化剤と放出促進剤の総量は、約５０％より多い担体ポリマー−薬剤成分を含まないという条件が付加される。
【０１９３】
粒状化
薬剤の粒状化は、特に水に難溶性の疎水性薬剤の溶解性を高めるために使用することができる。薬剤は、ポリアルキレンオキシド（例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）、ＰＥＧ−ＰＰＧコポリマー、ＰＥＧ−ＰＰＧブロックコポリマー）、ポリエトキシ化ヒマシ油、及び界面活性剤などの可溶化剤の溶液を用いて粒状化することができる、いくつかの実施態様において、担体ポリマー−薬剤成分が、０．１Ｎ塩酸中で約１ｍｇ／ｍｌで、０．５ｍｇ／ｍｌ、０．１ｍｇ／ｍｌ、又は０．０５ｍｇ／ｍｌより低い溶解度を有する治療薬を含む場合、治療薬は、担体ポリマーと混合する前に、１種以上の可溶化剤、例えば上記可溶化剤（例えばポリアルキレンオキシド（例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）、ＰＥＧ−ＰＰＧコポリマー、ＰＥＧ−ＰＰＧブロックコポリマー）、ポリエトキシルヒマシ油、及び界面活性剤）の１種を用いて粒状化される。いくつかの実施態様において、担体ポリマー−薬剤成分が、約１０、約２０、約３０、約４０、又は約５０より大きいＰPCLを有する治療薬を含む場合、治療薬は、担体ポリマーと混合する前に、１種以上の可溶化剤、例えば上記可溶化剤（例えばポリアルキレンオキシド（例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）、ＰＥＧ−ＰＰＧコポリマー、ＰＥＧ−ＰＰＧブロックコポリマー）、ポリエトキシルヒマシ油、及び界面活性剤）の１種を用いて粒状化される。
【０１９４】
アリピプラゾールは可溶化することが特に困難な薬剤であり、いくつかの実施態様において、アリピプラゾールは、担体ポリマーと混合する前に一種以上の可溶化剤を用いて粒状化される。アリピプラゾールは、溶解度と胃内滞留システムからの放出を上昇させるために、CAPROL 3GO、CAPTEX 355、CAPMUL MCM、コリフォールＰ４０７、ＰＶＰ、コリフォールＲＨ−４０、ソルプラス、コリフォールＥＬ、及び／又はＳＤＳを用いて粒状化することができる。コリフォールＥＬ及びＳＤＳは、アリピプラゾール用に好適な可溶化剤である。
【０１９５】
疎水性薬剤のための粒状化は、好ましくは、比較的小さな薬剤粒子サイズと組合せて使用され、例えば、治療薬の粒子が直径約２０ミクロンより小さい実施態様、治療薬の粒子が直径約１０ミクロンより小さい実施態様、治療薬の粒子が直径約５ミクロンより小さい実施態様、治療薬の粒子の少なくとも約８０％が直径約２０ミクロンより小さい実施態様、治療薬の粒子の少なくとも約８０％が直径約１０ミクロンより小さい実施態様、治療薬の粒子の少なくとも約８０％が直径約５ミクロンより小さい実施態様、治療薬の粒子の質量の少なくとも約８０％が直径約１ミクロン〜約２０ミクロンより小さい実施態様、治療薬の粒子の質量の少なくとも約８０％が直径約１ミクロン〜約１０ミクロンより小さい実施態様、治療薬の粒子の質量の少なくとも約８０％が直径約１ミクロン〜約５ミクロンより小さい実施態様、治療薬の粒子の質量の少なくとも約８０％が直径約２ミクロン〜約２０ミクロンのサイズを有する実施態様、治療薬の粒子の質量の少なくとも約８０％が直径約２ミクロン〜約１０ミクロンのサイズを有する実施態様、治療薬の粒子の質量の少なくとも約８０％が直径約２ミクロン〜約５ミクロンのサイズを有する実施態様、治療薬の粒子の質量の少なくとも約８０％が直径約５ミクロン〜約２０ミクロンのサイズを有する実施態様、治療薬の粒子の質量の少なくとも約８０％が直径約５ミクロン〜約１０ミクロンのサイズを有する実施態様、が挙げられる。
【０１９６】
低用量の薬剤
例えば約１ｍｇ／日以下、約０．５ｍｇ／日以下、又は約０．１ｍｇ／日以下の比較的低用量で使用される薬剤及び他の治療薬は、本発明の胃内滞留システムで使用するのに充分適している。胃内滞留システムで使用することができるそのような薬剤の例には、特に限定されるものではないが、レボチロキシン、低用量避妊薬、及びビタミン及び他の栄養素（例えば、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＫ、葉酸、ビタミンＢ１２、ビオチン）が含まれる。
【０１９７】
セチリジン
親水性薬剤であるセチリジンは、第２世代の抗ヒスタミン薬（ｓｇＡＨ）である。セチリジンは、商品名Zyrtec（登録商標）及び他の商品名で販売されている。セチリジンは、様々な剤形で入手可能である。典型的にはセチリジンは、１日１回、５ｍｇ又は１０ｍｇの用量で投与される。持続放出配合物はZyrtec D（登録商標）（これは、セチリジン塩酸塩とプソイドエフェドリン塩酸塩を組み合わせている）として入手可能である。しかし、持続放出は主にプソイドエフェドリン放出を指すため、この「持続放出」の組み合わせは、セチリジン利用単独よりも頻繁（１２時間ごと）に投与される。
【０１９８】
セチリジンは、様々なアレルギー疾患及びヒスタミン媒介性（ヒスタミン誘発性）疾患を治療するために使用することができる。セチリジンは、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、皮膚炎、急性蕁麻疹、慢性蕁麻疹、花粉誘発性喘息、掻痒症、アナフィラキシー、血管性浮腫、木村病、及び好酸球増加症（ＡＬＨＥ）を伴うと血管リンパ様過形成を治療するために使用される。
【０１９９】
セチリジンは、（Ｓ）−セチリジンと（Ｒ）−セチリジンの二塩酸塩のラセミ混合体として医薬品に配合され、ブランド名Zyrtec（登録商標）で販売されている（Zyrtecは、Johnson & Johnson Corporation, New Brunswick, New Jerseyの登録商標である）。この二塩酸塩の融点は２２５℃（分解）であり、遊離セチリジンの結晶（両性イオンとして存在する非塩形態）は１１０〜１１５℃で融解する（米国特許第４，５２５，３５８号）。レボセチリジンとして知られている（Ｒ）−セチリジンは、より活性な鏡像異性体であり、レボセチリジン二塩酸塩を含有する医薬品は、商品名Xyzal（登録商標）で販売されている（Xyzalは、UCB Pharma, Brussels, Belgiumの登録商標である）。（Ｓ）−セチリジンはデキストロセチリジンとして知られている。
【０２００】
遊離（非塩）形態のセチリジン結晶の約１１０〜１１５℃の比較的低い融点は、そのような結晶を含むポリマーマトリックスを配合するための特定の課題を提起する。多くのポリマーは、それらを軟化させて薬剤と混合するために、及び／又はポリマーを押出又は成形するために、１１５℃以上で加熱しなければならない。従って遊離セチリジン結晶とポリマーの混合液の配合は、ポリマー中に含まれるセチリジンが所望の形態であることを確実にする（これは次にポリマー−薬剤混合液からの薬剤の放出速度に影響を与える）ために、ポリマーと混合条件の慎重な選択が必要である。
【０２０１】
セチリジンはまた酸化することが知られており（Dyakonov et al., Pharm. Res. 27(7):1318-24 (2010)）、これは、持続放出製剤の開発が直面している別の課題である。従ってセチリジンの配合物はまた、持続放出の期間にわたって、酸化又は他の分解反応に対して耐性でなければならない。
【０２０２】
セチリジンが胃内滞留システム中で提供される本明細書に記載された実施態様のいずれにおいても、胃内滞留システム中に存在するセチリジンは酸化に抵抗することができ、その結果、胃内での約５日間の保持後に酸化されるシステムの担体ポリマー−薬剤成分中のセチリジンは約５％未満である。
【０２０３】
セチリジンが胃内滞留システム中で提供される本明細書に記載された実施態様のいずれにおいても、胃内滞留システムは、胃の中で一日あたり約５〜１５ｍｇのセチリジンを放出することができる。
【０２０４】
セチリジンが胃内滞留システム中で提供される本明細書に記載された実施態様のいずれにおいても、胃内滞留システムは、システムから放出されるセチリジンが、同じ量のセチリジンを含む即時放出形態により提供される生物学的利用能の少なくとも約５０％である生物学的利用能を提供する。生物学的利用能は、血漿濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣinf）によって測定することができる。
【０２０５】
セチリジンが胃内滞留システム中で提供される本明細書に記載された実施態様のいずれにおいても、胃内滞留システムは、約４０ｍｇ〜約１２０ｍｇのセチリジンを含むことができる。
【０２０６】
ある実施態様において、本発明の胃内滞留システムによって提供されるセチリジンの実質的に一定の血漿レベルは、従来の経口製剤で毎日投与される場合のセチリジンの血漿レベルのトラフレベル（すなわち、即時放出形態で毎日投与されるセチリジンのＣmin）以上〜従来の経口製剤で毎日投与される場合のセチリジンの血漿レベルのピークレベル（すなわち、即時放出形態で毎日投与されるセチリジンのＣmax）以下の範囲であり得る。別の実施態様において、本発明の胃内滞留システムによって提供されるセチリジンの実質的に一定の血漿レベルは、従来の経口製剤で毎日投与される場合のセチリジンのピーク血漿レベル（すなわち、即時放出形態で毎日投与されるセチリジンのＣmax）の約５０％〜約９０％であり得る。本発明の胃内滞留システムによって提供されるセチリジンの実質的に一定の血漿レベルは、従来の経口製剤で毎日投与される場合のセチリジンの平均血漿レベル（すなわち、即時放出形態で毎日投与されるセチリジンのＣave）の約７５％〜約１２５％であり得る。本発明の胃内滞留システムによって提供されるセチリジンの実質的に一定の血漿レベルは、従来の経口製剤で毎日投与される場合のセチリジンの血漿レベルのトラフレベル（すなわち、即時放出形態で毎日投与されるセチリジンのＣmin）以上、例えばＣminの約１００％〜約１５０％であり得る。
【０２０７】
本発明の胃内滞留システムによって提供されるセチリジンの実質的に一定の血漿レベルは、成体において約１５０ｎｇ／ｍｌ〜約２５０ｎｇ／ｍｌであり得る。
【０２０８】
本発明の胃内滞留システムは、約８．４ｍｇ／日〜約１１ｍｇ／日、又は約１０ｍｇ／日、又は約０．３５ｍｇ／時間〜約０．４５ｍｇ／時間の速度でセチリジンを放出することができる。
【０２０９】
本発明の胃内滞留システムは、同じ量のセチリジンを含む即時放出形態により提供される生物学的利用能の少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、又は少なくとも約８０％である、システムから放出されるセチリジンの生物学的利用能を提供することができる。上記したように生物学的利用能は、血漿濃度−時間曲線下の面積（ＡＵＣinf）により測定される。
【０２１０】
ロスバスタチン
疎水性薬剤であるロスバスタチンは、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素の選択的競合阻害剤である。ロスバスタチンはCRESTOR（登録商標）の有効成分である。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素は、ＨＭＧ−ＣｏＡをコレステロールの前駆体であるメバロン酸に変換し、その作用機構の結果、ロスバスタチンは主に、血液中の脂質（例えば、コレステロール及び／又はトリグリセリド）の異常レベルにより特徴付けられる症状の治療に必要であるとされている。ロスバスタチンは、塩野義製薬株式会社により開発され、特に米国特許第ＲＥ３７３１４号及び６，３１６，４６０号に記載されている。
【０２１１】
ロスバスタチン及び他のスタチンＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤は、筋肉痛を含む望ましくない副作用に関連している。まれな副作用は、重度の筋障害及び横紋筋融解症であり、これは、傷害された筋肉が急速に破壊され、腎臓に有害であり、腎障害及び腎不全を引き起こす可能性のある化合物の産生をもたらす。ロスバスタチンはまた、筋肉痛の発生と関連している。これらの合併症はあらゆる用量レベルで発生することがあり、薬剤の高用量ではリスクが上昇する。
【０２１２】
ロスバスタチンは、典型的には１日１回経口投与され、約１９時間の排出半減期を有する。周期的に投与された薬剤の血漿濃度は、定期的投与のすぐ後の最大値（Ｃmax）と各周期的投与前の最小値（Ｃmin）との間で振動する。インビトロ及びインビボ試験の両方により、ロスバスタチン摂取の主要位置は、コレステロール及びトリグリセリドを低下させることを目指した肝臓であることを示している。ミオパシーなどのいくつかの望ましくない副作用は、血清中の全身薬剤暴露と用量依存的に関連すると考えられている。従って、全身暴露に関して肝臓でのより高い取り込みを促進する投与方法は、好ましいリスク−利益プロフィールを有することができる。
【０２１３】
本発明の胃内滞留システムを介するロスバスタチンの投与は、定期的な投与とは対照的に、ロスバスタチンの比較的低く比較的一定のレベルが肝臓の門脈循環に入ることを可能にする。この低い継続的なレベルは、肝臓（薬剤がその治療効果を提供する標的器官）における薬剤のよる大きな吸収と、全身循環（ここで、薬剤は望ましくない副作用を引き起こす）における薬剤のより低い最大量をもたらす。
【０２１４】
本明細書に記載の任意の実施態様において、ロスバスタチンは、ロスバスタチンカルシウムの形態で胃内滞留システム中で提供されるか、又は遊離塩基（非塩）形態で提供されることができる。
【０２１５】
ロスバスタチンが胃内滞留システム中に提供される本明細書に記載の任意の実施態様において、胃内滞留システム中のロスバスタチンは分解（例えば酸分解）に対して防御されることができ、従って、約２４時間の胃内滞留期間後又は有効放出期間後に分解されるのは、システム内に滞留しているロスバスタチンの約５％未満である。いくつかの実施態様において、約４８時間の胃内滞留期間後又は有効放出期間後に、システム内に滞留しているロスバスタチンの約５％未満が分解される。いくつかの実施態様において、約７２時間の胃内滞留期間後又は有効放出期間後に、システム内に滞留しているロスバスタチンの約５％未満が分解される。いくつかの実施態様において、約９６時間の胃内滞留期間後又は有効放出期間後に、システム内に滞留しているロスバスタチンの約５％未満が分解される。いくつかの実施態様において、約５日間の胃内滞留期間後又は有効放出期間後に、システム内に滞留しているロスバスタチンの約５％未満が分解される。いくつかの実施態様において、約１週間の胃内滞留期間後又は有効放出期間後に、システム内に滞留しているロスバスタチンの約５％未満が分解される。いくつかの実施態様において、約２週間の胃内滞留期間後又は有効放出期間後に、システム内に滞留しているロスバスタチンの約５％未満が分解される。いくつかの実施態様において、約３週間の胃内滞留期間後又は有効放出期間後に、システム内に滞留しているロスバスタチンの約５％未満が分解される。いくつかの実施態様において、約４週間の胃内滞留期間後又は有効放出期間後に、システム内に滞留しているロスバスタチンの約５％未満が分解される。いくつかの実施態様において、約１ヵ月の胃内滞留期間後又は有効放出期間後に、システム内に滞留しているロスバスタチンの約５％未満が分解される。
【０２１６】
ロスバスタチンが胃内滞留システム中に提供される本明細書に記載の任意の実施態様において、胃内滞留システムは、その滞留期間にわたって又はその有効放出期間にわたって、１日約５〜約４０ｍｇのロスバスタチンを放出することができる。本明細書に記載の任意の実施態様において、胃内滞留システムは、その滞留期間にわたって又はその有効放出期間にわたって、１日約５〜約２０ｍｇのロスバスタチンを放出することができる。
【０２１７】
ロスバスタチンが胃内滞留システム中に提供される本明細書に記載の任意の実施態様において、胃内滞留システムによるＬＤＬコレステロールの低下は、ほぼ同じ期間、例えば約１週間に投与されたほぼ等量のロスバスタチンの即時放出製剤によるＬＤＬコレステロールの低下の約９０％〜１５０％である。胃内滞留システム中で使用される担体ポリマーは、ポリカプロラクトンを．例えば数平均分子量が約４５ｋＤａ〜約５５ｋＤａ、約６０ｋＤａ〜約１００ｋＤａ、約７５ｋＤａ〜約８５ｋＤａ、又は約８０ｋＤａの形形ポリカプロラクトンを含むことができる。
【０２１８】
ロスバスタチンが胃内滞留システム中に提供される本明細書に記載の任意の実施態様において、胃内滞留システムは約２５ｍｇ〜約３００ｍｇのロスバスタチンを含む。
【０２１９】
ロスバスタチンが胃内滞留システム中に提供される本明細書に記載の任意の実施態様において、胃内滞留システムの担体ポリマー−薬剤成分は、緩衝物質をさらに含む。緩衝物質は、炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウム、及び重炭酸ナトリウムから成る群から選択される１種以上の化合物であり得る。緩衝物質は典型的には、最大約２％ｗ／ｗの量で使用される。
【０２２０】
更なる実施態様において本発明は、本明細書に開示の任意の実施態様の胃内滞留システムを患者に投与することを含む、高コレステロールレベル又は高トリグリセリドレベルを有する患者を治療する方法を包含し、ここで胃内滞留システムはロスバスタチン（遊離塩基の形態、ロスバスタチンカルシウム塩の形態、又はロスバスタチンの他の医薬的に許容し得る塩の形態）を含む。胃内滞留システムは、１週間に１回などの間隔で患者に投与することができる。新しい胃内滞留システムをＥ日間の間隔で患者に投与することができ、ここでＥ日間はシステムの有効放出期間である。この投与は、望ましい全治療期間にわたって、Ｅ日ごとに行うことができる。
【０２２１】
ロスバスタチンで患者を治療する場合、筋肉痛が特に懸念される。いくつかの実施態様において、分散剤（例えばシリカ）を含む胃内滞留デバイスを使用するロスバスタチンの投与は、ほぼ同等の治療効果を有するロスバスタチンの即時放出経口投与と比較して、筋肉痛の自己報告発生率を少なくとも５％低下させることができる。いくつかの実施態様において、分散剤を含む胃内滞留デバイスを使用するロスバスタチンの投与は、ほぼ同等の治療効果を有するロスバスタチンの即時放出経口投与と比較して、筋肉痛の自己報告発生率を少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、又は少なくとも５０％低下させることができる。いくつかの実施態様において、分散剤を含む胃内滞留デバイスを使用するロスバスタチンの投与は、ほぼ同等の治療効果を有するロスバスタチンの即時放出経口投与と比較して、筋肉痛の自己報告発生率を少なくとも約５％〜約５０％低下させることができる。いくつかの実施態様において、分散剤を含む胃内滞留デバイスを使用するロスバスタチンの投与は、ほぼ同等の治療効果を有するロスバスタチンの即時放出経口投与と比較して、筋肉痛の自己報告発生率を少なくとも約１０％〜約４０％又は約１５％〜約３０％低下させることができる。
【０２２２】
薬剤血漿レベルの安定化、特に初期バースト相及び誘発されたバースト放出の制限は、胃滞留システムを用いるロスバスタチンにとって特に困難である。 ロスバスタチンは比較的疎水性であり、ロスバスタチンは水よりもエタノールに溶けやすいため、高脂肪食品またはアルコール飲料の摂取後に、胃内滞留システムから急速に溶出する可能性がある。植物油中で投与される薬剤などの他の疎水性物質の摂取もまた、胃内滞留システムからの疎水性薬剤のバースト放出を引き起こす可能性を有する。 薬剤のバーストは患者によって吸収され、血漿レベルの突然の上昇をもたらす。バースト放出は、望ましくないピークレベルの薬剤をもたらし、システムの残りの有効放出時間または滞留時間の間に不十分な薬剤送達をもたらす可能性もある。胃内滞留システムに記載されているような分散剤の包含は、本明細書に記載のように、疎水性物質（例えばアルコール性飲料）の摂取によるロスバスタチンの突然の誘発性バースト放出を制限する。分散剤、ロスバスタチン、及び担体ポリマーの組み合わせは、分散剤の無いロスバスタチンと担体ポリマーの組み合わせに比べて、より安定した薬剤放出を提供する。本明細書に記載の粉砕はまた、担体ポリマー中のより小さい薬剤粒子サイズ、したがってロスバスタチンのより大きい表面積を確保することができ、それによって胃環境への薬剤の暴露を増加させ、効率的な薬剤溶出を促進することもできる。
【０２２３】
ロスバスタチンを含む胃放出システムにより提供される低い暴露レベルで治療の効力を確保するために、患者は周期的脂質パネルを介してモニターされる。そのような脂質パネル試験には、総コレステロール、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）コレステロール（時に「善玉」コレステロールと呼ばれる）、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロール（時に「悪玉」コレステロールと呼ばれる）、及びトリグリセリドのアッセイが含まれる、ＬＤＬ受容体密度などの他の特殊な検査も使用することができる。患者はまた、アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）、アルブミン、総タンパク質、ビリルビン、ガンマグルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）、Ｌ−乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤ）、及びプロトロンビン時間（ＰＴ）のための標準的な臨床化学検査を含む標準的な肝臓パネル検査を使用する通常の肝機能についてモニターすることができる。
【０２２４】
１つの実施態様において、ロスバスタチンを含む本発明の胃内滞留システムによるＬＤＬコレステロールの低下は、ロスバスタチンの即時放出製剤によるＬＤＬコレステロールの低下の約７５％〜１５０％であり、ここで、ほぼ等しい量のロスバスタチンが各送達方法により同一の期間にわたって投与される。例えば、１週間の有効放出期間又は滞留期間を有し、約１０ｍｇ／日で放出される７０ｍｇのロスバスタチンを含有する本発明の胃内滞留システムによるＬＤＬコレステロールの低下は、７日間にわたり１０ｍｇ／日の用量で投与されるロスバスタチンの即時放出製剤により放出されるＬＤＬコレステロールの低下の約７５％〜１５０％である。１週間の有効放出期間又は滞留期間に有し、約２０ｍｇ／日で放出される１４０ｍｇのロスバスタチンを含有する本発明の胃内滞留システム（ここで、胃内滞留システムは、週に１回、連続４週間にわたって患者に投与される）によるＬＤＬコレステロールの低下は、２８日間にわたり２０ｍｇ／日の用量で投与されるロスバスタチンの即時放出製剤により放出されるＬＤＬコレステロールの低下の約７５％〜１５０％である。ほぼ等しい量は、１０ｍｇ／日、２０ｍｇ／日、３０ｍｇ／日、又は４０ｍｇ／日であり得る。期間は、３日間、４日間、５日間、６日間、１週間、１０日間、２週間、３週間、４週間、又は１ヶ月とすることができる。さらなる実施態様において、本発明の胃内滞留システムによるＬＤＬコレステロールの低下は、ロスバスタチンの即時放出製剤（ここで、ほぼ等しい量のロスバスタチンが、各送達方法により同じ期間にわたって投与される）によるＬＤＬコレステロールの低下の、少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％、少なくとも約１２５％、少なくとも約１４０％、少なくとも約１５０％、約５０％〜１５０％、約７５％〜１５０％、約９０％〜約１５０％、約１００％〜１５０％、又は約１２５％〜１５０％である。
【０２２５】
有効放出期間；滞留期間
胃内滞留システムの有効放出期間（又は有効放出時間）は、胃内滞留システムが胃内滞留システム中の治療薬の治療有効量を放出する時間として定義される。好ましい有効放出期間は１週間又は約１週間であり、別の好ましい有効放出期間は３日間又は約３日間である。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約２４時間又は最大約２４時間の有効放出期間を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約４８時間又は最大約４８時間の有効放出期間を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約７２時間又は最大約７２時間の有効放出期間を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約９６時間又は最大約９６時間の有効放出期間を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約５日間又は最大約５日間の有効放出期間を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約６日間又は最大約６日間の有効放出期間を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約７日間又は最大約７日間の有効放出期間を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約１０日間又は最大約１０日間の有効放出期間を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約１４日間又は最大約１４日間の有効放出期間を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約３週間又は最大約３週間の有効放出期間を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約４週間又は最大約４週間の有効放出期間を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約１ヶ月又は最大約１ヶ月の有効放出期間を有する。
【０２２６】
１つの実施態様において胃内滞留システムは、約２４時間〜約７日間の有効放出期間を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約４８時間〜約７日間の有効放出期間を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約７２時間〜約７日間の有効放出期間を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約９６時間〜約７日間の有効放出期間を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約５日間〜約７日間の有効放出期間を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約６日間〜約７日間の有効放出期間を有する。
【０２２７】
１つの実施態様において胃内滞留システムは、約２４時間〜約１０日間の有効放出期間を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約４８時間〜約１０日間の有効放出期間を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約７２時間〜約１０日間の有効放出期間を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約９６時間〜約１０日間の有効放出期間を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約５日間〜約１０日間の有効放出期間を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約６日間〜約１０日間の有効放出期間を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約７日間〜約１０日間の有効放出期間を有する。
【０２２８】
１つの実施態様において胃内滞留システムは、約２４時間〜約１４日間の有効放出期間を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約４８時間〜約１４日間の有効放出期間を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約７２時間〜約１４日間の有効放出期間を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約９６時間〜約１４日間の有効放出期間を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約５日間〜約１４日間の有効放出期間を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約６日間〜約１４日間の有効放出期間を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約７日間〜約１４日間の有効放出期間を有する。  １つの実施態様において胃内滞留システムは、約１０日間〜約１４日間の有効放出期間を有する。
【０２２９】
１つの実施態様において胃内滞留システムは、約２４時間〜約３週間の有効放出期間を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約４８時間〜約３週間の有効放出期間を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約７２時間〜約３週間の有効放出期間を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約９６時間〜約３週間の有効放出期間を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約５日間〜約３週間の有効放出期間を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約６日間〜約３週間の有効放出期間を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約７日間〜約３週間の有効放出期間を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約１０日間〜約３週間の有効放出期間を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約１４日間〜約３週間の有効放出期間を有する。
【０２３０】
１つの実施態様において胃内滞留システムは、約２４時間〜約４週間の有効放出期間を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約４８時間〜約４週間の有効放出期間を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約７２時間〜約４週間の有効放出期間を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約９６時間〜約４週間の有効放出期間を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約５日間〜約４週間の有効放出期間を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約６日間〜約４週間の有効放出期間を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約７日間〜約４週間の有効放出期間を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約１０日間〜約４週間の有効放出期間を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約１４日間〜約４週間の有効放出期間を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約３週間〜約４週間の有効放出期間を有する。
【０２３１】
１つの実施態様において胃内滞留システムは、約２４時間〜約１ヶ月の有効放出期間を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約４８時間〜約１ヶ月の有効放出期間を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約７２時間〜約１ヶ月の有効放出期間を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約９６時間〜約１ヶ月の有効放出期間を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約５日間〜約１ヶ月の有効放出期間を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約６日間〜約１ヶ月の有効放出期間を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約７日間〜約１ヶ月の有効放出期間を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約１０日間〜約１ヶ月の有効放出期間を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約１４日間〜約１ヶ月の有効放出期間を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約３週間〜約１ヶ月の有効放出期間を有する。
【０２３２】
胃内滞留システムの滞留時間（又は滞留期間）は、胃へのシステムの投与から胃からのシステムの排出までの時間として定義される。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約２４時間又は最大約２４時間の滞留時間（滞留期間）を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約４８時間又は最大約４８時間の滞留時間（滞留期間）を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約７２時間又は最大約７２時間の滞留時間（滞留期間）を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約９６時間又は最大約９６時間の滞留時間（滞留期間）を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約５日間又は最大約５日間の滞留時間（滞留期間）を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約６日間又は最大約６日間の滞留時間（滞留期間）を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約７日間又は最大約７日間の滞留時間（滞留期間）を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約１０日間又は最大約１０日間の滞留時間（滞留期間）を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約１４日間又は最大約１４日間の滞留時間（滞留期間）を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約３週間又は最大約３週間までの滞留時間（滞留期間）を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約４週間又は最大約４週間までの滞留時間（滞留期間）を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約１ヶ月又は最大約１ヶ月の滞留時間（滞留期間）を有する。
【０２３３】
１つの実施態様において胃内滞留システムは、約２４時間〜約７日間の滞留時間（滞留期間）を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約４８時間〜約７日間の滞留時間（滞留期間）を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約７２時間〜約７日間の滞留時間（滞留期間）を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約９６時間〜約７日間の滞留時間（滞留期間）を有する。１つの実施態様において、胃内滞留システムは約５日間〜約７日間の滞留時間（滞留期間）を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約６日間〜約７日間の滞留時間（滞留期間）を有する。
【０２３４】
１つの実施態様において胃内滞留システムは、約２４時間〜約１０日間の滞留時間（滞留期間）を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約４８時間〜約１０日間の滞留時間（滞留期間）を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約７２時間〜約１０日間の滞留時間（滞留期間）を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約９６時間〜約１０日間の滞留時間（滞留期間）を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは約５日間〜約１０日間の滞留時間（滞留期間）を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約６日間〜約１０日間の滞留時間（滞留期間）を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約７日間〜約１０日間の滞留時間（滞留期間）を有する。
【０２３５】
１つの実施態様において胃内滞留システムは、約２４時間〜約１４日間の滞留時間（滞留期間）を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約４８時間〜約１４日間の滞留時間（滞留期間）を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約７２時間〜約１４日間の滞留時間（滞留期間）を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約９６時間〜約１４日間の滞留時間（滞留期間）を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約５日間〜約１４日間の滞留時間（滞留期間）を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約６日間〜約１４日間の滞留時間（滞留期間）を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約７日間〜約１４日間の滞留時間（滞留期間）を有する。  １つの実施態様において胃内滞留システムは、約１０日間〜約１４日間の滞留時間（滞留期間）を有する。
【０２３６】
１つの実施態様において胃内滞留システムは、約２４時間〜約３週間の滞留時間（滞留期間）を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約４８時間〜約３週間の滞留時間（滞留期間）を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約７２時間〜約３週間の滞留時間（滞留期間）を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約９６時間〜約３週間の滞留時間（滞留期間）を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約５日間〜約３週間の滞留時間（滞留期間）を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約６日間〜約３週間の滞留時間（滞留期間）を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約７日間〜約３週間の滞留時間（滞留期間）を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約１０日間〜約３週間の滞留時間（滞留期間）を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約１４日間〜約３週間の滞留時間（滞留期間）を有する。
【０２３７】
１つの実施態様において胃内滞留システムは、約２４時間〜約４週間の滞留時間（滞留期間）を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約４８時間〜約４週間の滞留時間（滞留期間）を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約７２時間〜約４週間の滞留時間（滞留期間）を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約９６時間〜約４週間の滞留時間（滞留期間）を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約５日間〜約４週間の滞留時間（滞留期間）を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約６日間〜約４週間の滞留時間（滞留期間）を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約７日間〜約４週間の滞留時間（滞留期間）を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約１０日間〜約４週間の滞留時間（滞留期間）を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約１４日間〜約４週間の滞留時間（滞留期間）を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約３週間〜約４週間の滞留時間（滞留期間）を有する。
【０２３８】
１つの実施態様において胃内滞留システムは、約２４時間〜約１ヶ月の滞留時間（滞留期間）を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約４８時間〜約１ヶ月の滞留時間（滞留期間）を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約７２時間〜約１ヶ月の滞留時間（滞留期間）を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約９６時間〜約１ヶ月の滞留時間（滞留期間）を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約５日間〜約１ヶ月の滞留時間（滞留期間）を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約６日間〜約１ヶ月の滞留時間（滞留期間）を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約７日間〜約１ヶ月の滞留時間（滞留期間）を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約１０日間〜約１ヶ月の滞留時間（滞留期間）を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約１４日間〜約１ヶ月の滞留時間（滞留期間）を有する。１つの実施態様において胃内滞留システムは、約３週間〜約１ヶ月の滞留時間（滞留期間）を有する。
【０２３９】
胃内滞留システムは、治療薬の治療有効量を滞留時間又は滞留期間の少なくとも一部分の間に放出する。１つの実施態様においてシステムは、治療薬の治療有効量を滞留期間の少なくとも約２５％の間に放出する（すなわち、有効放出期間は滞留期間の少なくとも約２５％である）。１つの実施態様においてシステムは、治療薬の治療有効量を滞留期間の少なくとも約５０％の間に放出する（すなわち、有効放出期間は滞留期間の少なくとも約５０％である）。１つの実施態様においてシステムは、治療薬の治療有効量を滞留期間の少なくとも約６０％の間に放出する（すなわち、有効放出期間は滞留期間の少なくとも約６０％である）。１つの実施態様においてシステムは、治療薬の治療有効量を滞留期間の少なくとも約７０％の間に放出する（すなわち、有効放出期間は滞留期間の少なくとも約７０％である）。１つの実施態様においてシステムは、治療薬の治療有効量を滞留期間の少なくとも約７５％の間に放出する（すなわち、有効放出期間は滞留期間の少なくとも約７５％である）。１つの実施態様においてシステムは、治療薬の治療有効量を滞留期間の少なくとも約８０％の間に放出する（すなわち、有効放出期間は滞留期間の少なくとも約８０％である）。１つの実施態様においてシステムは、治療薬の治療有効量を滞留期間の少なくとも約８５％の間に放出する（すなわち、有効放出期間は滞留期間の少なくとも約８５％である）。１つの実施態様においてシステムは、治療薬の治療有効量を滞留期間の少なくとも約９０％の間に放出する（すなわち、有効放出期間は滞留期間の少なくとも約９０％である）。１つの実施態様においてシステムは、治療薬の治療有効量を滞留期間の少なくとも約９５％の間に放出する（すなわち、有効放出期間は滞留期間の少なくとも約９５％である）。１つの実施態様においてシステムは、治療薬の治療有効量を滞留期間の少なくとも約９８％の間に放出する（すなわち、有効放出期間は滞留期間の少なくとも約９８％である）。１つの実施態様においてシステムは、治療薬の治療有効量を滞留期間の少なくとも約９９％の間に放出する（すなわち、有効放出期間は滞留期間の少なくとも約９９％である）。
【０２４０】
胃内滞留システムは、治療薬の治療有効量を滞留時間又は滞留期間の少なくとも一部分の間に放出する。胃内滞留システムが破壊されて、胃を通過して小腸に入ると、胃内滞留システムの化合物は、治療薬の治療有効量を放出しなくなることがあり、この場合、有効放出期間が終了する。しかしながら、いくつかの実施態様において、胃内滞留システムの化合物は治療薬の治療有効量を放出し続けることがある。すなわち、治療薬の治療有効量の放出期間（有効放出期間）は、胃内の滞留期間より長いことがある。１つの実施態様においてシステムは、治療薬の治療有効量を、［滞留期間＋約２４時間］の少なくとも約２５％の間に放出する（すなわち、有効放出期間は［滞留期間＋約２４時間］の少なくとも約２５％である）。１つの実施態様においてシステムは、治療薬の治療有効量を、［滞留期間＋約２４時間］の少なくとも約５０％の間に放出する（すなわち、有効放出期間は［滞留期間＋約２４時間］の少なくとも約５０％である）。１つの実施態様においてシステムは、治療薬の治療有効量を、［滞留期間＋約２４時間］の少なくとも約６０％の間に放出する（すなわち、有効放出期間は［滞留期間＋約２４時間］の少なくとも約６０％である）。１つの実施態様においてシステムは、治療薬の治療有効量を、［滞留期間＋約２４時間］の少なくとも約７０％の間に放出する（すなわち、有効放出期間は［滞留期間＋約２４時間］の少なくとも約７０％である）。１つの実施態様においてシステムは、治療薬の治療有効量を、［滞留期間＋約２４時間］の少なくとも約７５％の間に放出する（すなわち、有効放出期間は［滞留期間＋約２４時間］の少なくとも約７５％である）。１つの実施態様においてシステムは、治療薬の治療有効量を、［滞留期間＋約２４時間］の少なくとも約８０％の間に放出する（すなわち、有効放出期間は［滞留期間＋約２４時間］の少なくとも約８０％である）。１つの実施態様においてシステムは、治療薬の治療有効量を、［滞留期間＋約２４時間］の少なくとも約８５％の間に放出する（すなわち、有効放出期間は［滞留期間＋約２４時間］の少なくとも約８５％である）。１つの実施態様においてシステムは、治療薬の治療有効量を、［滞留期間＋約２４時間］の少なくとも約９０％の間に放出する（すなわち、有効放出期間は［滞留期間＋約２４時間］の少なくとも約９０％である）。１つの実施態様においてシステムは、治療薬の治療有効量を、［滞留期間＋約２４時間］の少なくとも約９５％の間に放出する（すなわち、有効放出期間は［滞留期間＋約２４時間］の少なくとも約９５％である）。１つの実施態様においてシステムは、治療薬の治療有効量を、［滞留期間＋約２４時間］の少なくとも約９８％の間に放出する（すなわち、有効放出期間は［滞留期間＋約２４時間］の少なくとも約９８％である）。１つの実施態様においてシステムは、治療薬の治療有効量を、［滞留期間＋約２４時間］の少なくとも約９９％の間に放出する（すなわち、有効放出期間は［滞留期間＋約２４時間］の少なくとも約９９％である）。
【０２４１】
１つの実施態様においてシステムは、治療薬の治療有効量を、［滞留期間＋約４８時間］の少なくとも約２５％の間に放出する（すなわち、有効放出期間は［滞留期間＋約４８時間］の少なくとも約２５％である）。１つの実施態様においてシステムは、治療薬の治療有効量を、［滞留期間＋約４８時間］の少なくとも約５０％の間に放出する（すなわち、有効放出期間は［滞留期間＋約４８時間］の少なくとも約５０％である）。１つの実施態様においてシステムは、治療薬の治療有効量を、［滞留期間＋約４８時間］の少なくとも約６０％の間に放出する（すなわち、有効放出期間は［滞留期間＋約４８時間］の少なくとも約６０％である）。１つの実施態様においてシステムは、治療薬の治療有効量を、［滞留期間＋約４８時間］の少なくとも約７０％の間に放出する（すなわち、有効放出期間は［滞留期間＋約４８時間］の少なくとも約７０％である）。１つの実施態様においてシステムは、治療薬の治療有効量を、［滞留期間＋約４８時間］の少なくとも約７５％の間に放出する（すなわち、有効放出期間は［滞留期間＋約４８時間］の少なくとも約７５％である）。１つの実施態様においてシステムは、治療薬の治療有効量を、［滞留期間＋約４８時間］の少なくとも約８０％の間に放出する（すなわち、有効放出期間は［滞留期間＋約４８時間］の少なくとも約８０％である）。１つの実施態様においてシステムは、治療薬の治療有効量を、［滞留期間＋約４８時間］の少なくとも約８５％の間に放出する（すなわち、有効放出期間は［滞留期間＋約４８時間］の少なくとも約８５％である）。１つの実施態様においてシステムは、治療薬の治療有効量を、［滞留期間＋約４８時間］の少なくとも約９０％の間に放出する（すなわち、有効放出期間は［滞留期間＋約４８時間］の少なくとも約９０％である）。１つの実施態様においてシステムは、治療薬の治療有効量を、［滞留期間＋約４８時間］の少なくとも約９５％の間に放出する（すなわち、有効放出期間は［滞留期間＋約４８時間］の少なくとも約９５％である）。１つの実施態様においてシステムは、治療薬の治療有効量を、［滞留期間＋約４８時間］の少なくとも約９８％の間に放出する（すなわち、有効放出期間は［滞留期間＋約４８時間］の少なくとも約９８％である）。１つの実施態様においてシステムは、治療薬の治療有効量を、［滞留期間＋約４８時間］の少なくとも約９９％の間に放出する（すなわち、有効放出期間は［滞留期間＋約４８時間］の少なくとも約９９％である）。
【０２４２】
１つの実施態様においてシステムは、治療薬の治療有効量を、［滞留期間＋約７２時間］の少なくとも約２５％の間に放出する（すなわち、有効放出期間は［滞留期間＋約７２時間］の少なくとも約２５％である）。１つの実施態様においてシステムは、治療薬の治療有効量を、［滞留期間＋約７２時間］の少なくとも約５０％の間に放出する（すなわち、有効放出期間は［滞留期間＋約７２時間］の少なくとも約５０％である）。１つの実施態様においてシステムは、治療薬の治療有効量を、［滞留期間＋約７２時間］の少なくとも約６０％の間に放出する（すなわち、有効放出期間は［滞留期間＋約７２時間］の少なくとも約６０％である）。１つの実施態様においてシステムは、治療薬の治療有効量を、［滞留期間＋約７２時間］の少なくとも約７０％の間に放出する（すなわち、有効放出期間は［滞留期間＋約７２時間］の少なくとも約７０％である）。１つの実施態様においてシステムは、治療薬の治療有効量を、［滞留期間＋約７２時間］の少なくとも約７５％の間に放出する（すなわち、有効放出期間は［滞留期間＋約７２時間］の少なくとも約７５％である）。１つの実施態様においてシステムは、治療薬の治療有効量を、［滞留期間＋約７２時間］の少なくとも約８０％の間に放出する（すなわち、有効放出期間は［滞留期間＋約７２時間］の少なくとも約８０％である）。１つの実施態様においてシステムは、治療薬の治療有効量を、［滞留期間＋約７２時間］の少なくとも約８５％の間に放出する（すなわち、有効放出期間は［滞留期間＋約７２時間］の少なくとも約８５％である）。１つの実施態様においてシステムは、治療薬の治療有効量を、［滞留期間＋約７２時間］の少なくとも約９０％の間に放出する（すなわち、有効放出期間は［滞留期間＋約７２時間］の少なくとも約９０％である）。１つの実施態様においてシステムは、治療薬の治療有効量を、［滞留期間＋約７２時間］の少なくとも約９５％の間に放出する（すなわち、有効放出期間は［滞留期間＋約７２時間］の少なくとも約９５％である）。１つの実施態様においてシステムは、治療薬の治療有効量を、［滞留期間＋約７２時間］の少なくとも約９８％の間に放出する（すなわち、有効放出期間は［滞留期間＋約７２時間］の少なくとも約９８％である）。１つの実施態様においてシステムは、治療薬の治療有効量を、［滞留期間＋約７２時間］の少なくとも約９９％の間に放出する（すなわち、有効放出期間は［滞留期間＋約７２時間］の少なくとも約９９％である）。
【０２４３】
放射線不透過性
システムは放射線不透過性であるため、必要に応じて腹部Ｘ線を介して配置することができる。いくつかの実施態様において、システムの構築に使用される１種以上の物質は、Ｘ線視覚化に対して充分に放射線不透過性である。他の実施態様において放射線不透過性物質は、システムの１つ以上の材料に添加されるか、又はシステムの１つ又は複数の物質上にコーティングされるか、又はシステムの小部分に添加される。適切な放射線不透過性物質の例は、硫酸バリウム、次炭酸ビスマス、オキシ塩化ビスマス、及び三酸化ビスマスである。これらの物質は、担体ポリマーからの治療薬放出を又は他のシステムポリマーの所望の特性を改変することがないように、胃内滞留システムを構築するのに使用されるポリマーと混合しないことが好ましい。タングステンなどの金属を使用して、システム成分の小部分上に金属製のストライプ又は金属チップを使用することができる。
【０２４４】
胃内滞留システムを用いた治療方法
胃内滞留システムは、長期間にわたって治療薬の投与を必要とする症状を治療するために使用することができる。何ヶ月も、何年も、又は無期限に必要とされる長期投与について、週１回、２週間に１回、又は月に一回の胃内滞留システムの投与は、患者のコンプライアンスと利便性に実質的な利点を提供することができる。
【０２４５】
いったん胃内滞留システムが患者に投与されると、システムは、有効放出期間にわたって治療薬の持続放出を提供する。胃内滞留期間の後システムは分解し、胃の外に出る。従って有効放出期間が１週間のシステムでは、患者は毎週新しいシステムを飲み込む（又は他の手段を介して胃に投与される）。従って１つの実施態様において、Ｅ日間（Ｅ−ｄａｙｓは、日数で示される有効放出期間である）の有効放出期間を有する本発明の胃内滞留システム（システム中に治療薬が存在する）を用いて、所望の総治療期間Ｔ−ｔｏｔａｌ（ここで、Ｔ−ｔｏｔａｌは、日数で示される所望の治療長さである）にわたる患者の治療方法は、経口投与又は他の手段により所望の総治療期間にわたって新しい胃内滞留システムを導入することを含む。患者に投与される胃内滞留システムの数は、（Ｔ−ｔｏｔａｌ）÷（Ｅ−ｄａｙｓ）である。例えば１年間（Ｔ−ｔｏｔａｌ＝３６５日）が所望の場合、及びシステムの有効放出期間が７日間（Ｅ−ｄａｙｓ＝７日間）である場合、新しいシステムは７日毎に１回投与されるため、約５２個の胃内滞留システムが３６５日にわたって患者に投与される。
【０２４６】
キット及び製造品
従って、本発明の胃内滞留システムを用いて患者を治療するためのキットも、本明細書に提供される。キットは、例えば所望の総治療期間にわたって患者に定期的に投与するのに十分な数の胃内滞留システムを含むことができる。総処理時間（日数）が（Ｔ−ｔｏｔａｌ）であり、胃内滞留システムがが（Ｅ−ｄａｙｓ）の終結放出パラメータを有する場合、キットは、Ｅ−ｄａｙｓ毎に投与するために、［（Ｔ−ｔｏｔａｌ）÷（Ｅ−ｄａｙｓ）］（整数に丸められる）に等しい数の胃内滞留システムを含有する。キットは、容器（容器はカプセルであってもよい）中に、例えば数個の胃内滞留システムを含み、場合により、投与処方、治療期間、及び胃内滞留システム及び／又は胃内滞留システム内に含まれる治療薬の使用に関する情報の印刷された説明書又はコンピュータ可読説明書を含むことができる。例えば患者に処方される総治療期間が１年であり、胃内滞留システムが１週間の有効放出期間を有する場合、キットは、週に１回同じ日（例えば、毎土曜日）に１つのカプセルを飲み込むための説明書とともに、５２個のカプセル（１つのカプセルは、１つの胃内滞留システムを含む）を含むことができる。
【０２４７】
所望の総治療期間にわたって患者に定期的投与するための充分な数の胃内滞留システムを含み、場合により投与処方、治療期間、又は胃内滞留システム及び／又は胃内滞留システムに含まれる治療薬の使用に関する他の情報の説明書を含む製造品もまた、本発明に含まれる。製造品は、適切なパッケージ中で、例えばディスペンサー、トレイ、又は処方された間隔で胃内滞留システムの投与で患者を補助する他のパッケージング中で供給されてよい。
【０２４８】
例示的実施態様
本発明は、以下の実施態様によりさらに説明される。各実施態様の特徴は、適切で実用的な場合、他の実施態様のいずれかに適合し得る。
【０２４９】
実施態様１
患者に投与するための胃内滞留システムであって、
【０２５０】
以下：
【０２５１】
ｉ）担体ポリマー、
【０２５２】
Ｉｉ）分散剤、及び
【０２５３】
ｉｉｉ）治療薬又はその塩、を含む複数の担体ポリマー−薬剤成分を含み、
【０２５４】
複数の担体ポリマー−薬剤成分は、１種以上の結合ポリマー成分により一緒に連結され、１種以上の結合ポリマー成分の少なくとも１種はエラストマーであり
【０２５５】
胃内滞留システムは、経口投与又は栄養管による投与に適した容器中では圧縮形態を有し、容器から患者の胃に放出される時は非圧縮形態を有するように構成され、
【０２５６】
胃内滞留システムは少なくとも約２４時間、胃内に保持され、そして
【０２５７】
システムが胃内に保持される期間の少なくとも一部にわたって、システムは治療薬の治療有効量を放出する。上記システム。
【０２５８】
実施態様２
実施態様１の胃内滞留システムであって、分散剤が、多孔性無機材料、極性無機材料、シリカ、親水性フュームドシリカ、ステアリン酸塩、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、疎水性コロイド状シリカ、ヒプロメロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、リン脂質、ステアリン酸ポリオキシエチレン、酢酸亜鉛、アルギン酸、レシチン、脂肪酸、ラウリル硫酸ナトリウム、非毒性の金属酸化物、及び酸化アルミニウムから成る群から選択される化合物を含む、上記システム。
【０２５９】
実施態様３
分散剤がシリカを含む、実施態様１の胃内滞留システム。
【０２６０】
実施態様４
治療薬又はその塩が、担体ポリマー中に分散された粒子からなる、実施態様１〜３のいずれか１つの胃内滞留システム。
【０２６１】
実施態様５
治療薬粒子の質量の少なくとも約８０％が、直径約２ミクロン〜約５０ミクロンである、実施態様４の胃内滞留システム。
【０２６２】
実施態様６
前記治療薬又はその塩が親水性治療薬又はその塩であり、システムに含まれる前記親水性治療薬の約１０％未満が、胃液に暴露されてから最初の約６時間以内に溶出する、実施態様１〜５のいずれか１つの胃内滞留システム。
【０２６３】
実施態様７
治療薬又はその塩が親水性治療薬又はその塩であり、胃液に暴露されてから最初の約６時間以内に溶出する親水性治療薬の量が、分散剤の無いシステムから溶出する治療薬の量の約５０%又はそれ以下である、実施態様１〜５のいずれか１つの胃内滞留システム。
【０２６４】
実施態様８
担体ポリマー−薬剤成分が、約１％〜約３０％の親水性治療薬又はその塩、約０．５％〜約２．５％の分散剤、及び約６７．５％〜約９８．５％の担体ポリマーを含む。実施態様６又は実施態様７の胃内滞留システム、
【０２６５】
実施態様９
疎水性治療薬が約０．５以下のｌｏｇＰを有する、実施態様６〜８のいずれか１つの胃内滞留システム。この実施態様においてｌｏｇＰは１−オクタノール／水系で測定される。
【０２６６】
実施態様１０
疎水性治療薬の水中の溶解度が少なくとも約１ｍｇ／ｍｌである、実施態様６〜８のいずれか１つの胃内滞留システム。
【０２６７】
実施態様１１
治療薬又はその塩が疎水性治療薬又はその塩である、実施態様１〜５のいずれか１つの胃内滞留システム。
【０２６８】
実施態様１２
担体ポリマー−薬剤成分が、約１％〜約３０％の疎水性治療薬又はその塩、約０．５％〜約２．５％の分散剤、及び約６７．５％〜約９８．５％の担体ポリマーを含む、実施態様１１の胃内滞留システム。
【０２６９】
実施態様１３
疎水性治療剤が約１より大きいｌｏｇＰを有する、実施態様１１又は実施態様１２の胃内滞留システム。この実施形態において、ｌｏｇＰは１−オクタノール／水系で測定される。
【０２７０】
実施態様１４
疎水性治療薬の水中の溶解度が約１ｍｇ／ｍｌ未満である、実施態様１１又は実施態様１２の胃内滞留システム。
【０２７１】
実施態様１５
担体ポリマーがポリカプロラクトンを含む、実施態様１〜１４のいずれか１つの胃内滞留システム。
【０２７２】
実施態様１６
ポリカプロラクトンが、約４５ｋＤａ〜約５５ｋＤａの数平均分子量範囲を有する形形ポリカプロラクトンを含む、実施態様１５の胃内滞留システム。
【０２７３】
実施態様１６Ａ
ポリカプロラクトンが、数平均分子量（Ｍn）範囲が約６０キロダルトン（ｋＤａ）〜約１００ｋＤａ、７５ｋＤａ〜８５ｋＤａ、又は約８０ｋＤａである形形ポリカプロラクトンを含む、実施態様１５の胃内滞留システム。
【０２７４】
実施態様１７
複数の担体ポリマー−薬剤成分が２つ以上の結合ポリマー成分により一緒に連結され、この２つ以上の結合ポリマー成分の少なくとも１つがエラストマーであり、この２つ以上の結合ポリマー成分の別の少なくとも１つが腸溶性ポリマーである、実施態様１〜１６の胃内滞留システム。
【０２７５】
実施態様１８
各腸溶性ポリマーが、ポリ（メタクリル酸−コ−アクリル酸エチル）、酢酸フタル酸セルロース、酢酸コハク酸セルロース、及びフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から独立して選択される、実施態様１７の胃内滞留システム。
【０２７６】
実施態様１８Ａ
各腸溶性ポリマーが、ポリ（メタクリル酸−コ−アクリル酸エチル）、酢酸フタル酸セルロース、酢酸コハク酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及び酢酸コハク酸ヒプロメロース（ＨＰＭＣＡＳ）からなる群から独立して選択される、実施態様１７の胃内滞留システム。
【０２７７】
実施態様１９
胃内滞留システムが胃内に約５日間〜約７日間維持される、実施態様１〜１８のいずれか１つの胃内滞留システム。
【０２７８】
実施態様２０
実施態様１〜１９のいずれか１つの胃内滞留システムの製造方法であって、
【０２７９】
可撓性結合ポリマー成分を形成する工程と、
【０２８０】
近位端と遠位端とを含む細長部材である複数の少なくとも３つの担体ポリマー−薬剤成分を形成する工程と、
【０２８１】
細長部材を可撓性結合ポリマー成分に結合させる工程と、を含む上記方法。
【０２８２】
実施態様２１
胃内滞留システムを圧縮し、システムを、経口投与又は胃管又は栄養管を介した投与に適した容器に挿入することをさらに含む、実施態様２０の方法。
【０２８３】
実施態様２２
担体ポリマー−薬剤成分は、治療薬又はその塩を粉砕し、粉砕された治療薬又はその塩、分散剤、及び担体ポリマーを混合することによって形成される、実施態様２０又は実施態様２１の方法。
【０２８４】
実施態様２３
治療薬又はその塩は、シリカ、リン酸カルシウム、粉末セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、疎水性コロイド状シリカ、酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、タルク、ポリビニルピロリドン、セルロースエーテル、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、及び界面活性剤から成る群から選択される化合物を用いて粉砕される、実施態様２２の方法。
【０２８５】
実施態様２４
治療薬又はその塩は粒子を含み、前記粒子の質量の少なくとも約８０％は直径約２ミクロン〜約５０ミクロンを有する、実施態様２２又は実施態様２３の方法。
【０２８６】
実施態様２５
混合はホットメルト押出により行われる、実施態様２２の方法。
【０２８７】
実施態様２６
細長部材である複数の少なくとも３つの担体ポリマー−薬剤成分を形成することは、少なくとも２つのセグメントから細長部材を形成することを含む、実施態様２０〜２５のいずれか１つの方法。
【０２８８】
実施態様２７
少なくとも２つのセグメントから細長部材を形成することは、セグメント間のカラー接合部を形成することを含む、実施態様２６の方法。
【０２８９】
実施態様２８
可撓性結合ポリマー成分は、複数の少なくとも３つの分枝を有する星形である、実施態様２０〜２７のいずれか１つの方法。
【０２９０】
実施態様２９
細長部材を可撓性結合ポリマー成分に結合することは、細長部材を可撓性結合ポリマー成分に接着することを含む、実施態様２０〜２８のいずれか１つの方法。
【０２９１】
実施態様３０
細長部材を星形可撓性結合ポリマー成分に結合することは、細長部材と可撓性結合ポリマー成分の分岐との間にカラー接合部を形成することを含む、実施態様２８の方法。
【０２９２】
実施態様３１
実施態様１〜１９のいずれか１つの胃内滞留システムを患者に投与することを含む、患者に治療薬を投与する方法。
【０２９３】
実施態様３２
胃内滞留システムはＤ日間の胃内滞留期間を有し、所望の総治療期間にわたってＤ日毎に新しい胃内滞留システムが患者に投与される、実施態様３１の方法。
【０２９４】
実施態様３３
胃内滞留期間は７日間である、実施態様３２の方法。
【０２９５】
実施態様３４
患者に、
【０２９６】
以下：
【０２９７】
ｉ）担体ポリマーと
【０２９８】
ｉｉ）治療薬又はその医薬的に許容し得る塩を含む、複数の担体ポリマー−薬剤成分を投与するための胃内滞留システムであって、
【０２９９】
担体ポリマー−薬剤成分は、１つ以上の結合ポリマー成分により一緒に連結され、前記１つ以上の結合ポリマー成分の少なくとも１つはエラストマーであり、
【０３００】
胃内滞留システムは、容器内では経口投与又は栄養管を介して投与するのに適した圧縮形態を有し、容器から放出されたときは非圧縮形態を有するように構成され、
【０３０１】
胃内滞留システムは、少なくとも約２４時間〜約１ヶ月の滞留期間、胃内に維持され、
【０３０２】
システムは、システムが胃内に保持される期間の少なくとも一部にわたって、治療有効量の治療薬を放出し、そしてシステムは、６時間以内には、治療薬又はその医薬的に許容し得る塩の約２０％未満しか放出しない、上記システム。
【０３０３】
実施態様３５
システムは、約３０％〜約７０％の治療薬又はその医薬的に許容し得る塩を、滞留期間の約４０％〜６０％の期間内に放出する。実施態様３４の胃内滞留システム。
【０３０４】
実施態様３６
システムは、約７０％を超える治療薬又はその医薬的に許容し得る塩を、滞留期間の約９０％の期間内に放出する、実施態様３４又は実施態様３５の胃内滞留システム。
【０３０５】
実施態様３７
治療薬又はその医薬的に許容し得る塩の放出は、０．１Ｎ塩酸、模擬胃液、絶食状態模擬胃液、摂食状態模擬胃液、動物の胃、ブタの胃、イヌの胃、及びヒトの胃から成る群から選択される水性環境で測定される、実施態様３４〜３６のいずれか１つの胃内滞留システム。
【０３０６】
実施態様３８
治療薬又はその医薬的に許容し得る塩の放出は、０．１Ｎ塩酸中で測定される、実施態様３４〜３７のいずれか１つの胃内滞留システム。
【０３０７】
実施態様３９
治療薬又はその医薬的に許容し得る塩の放出は、絶食状態模擬胃液中で測定される、実施態様３４〜３７のいずれか１つの胃内滞留システム。
【０３０８】
実施態様４０
治療薬又はその医薬的に許容し得る塩の放出は、摂食状態模擬胃液中で測定される、実施態様３４〜３７のいずれか１つの胃内滞留システム。
【０３０９】
実施態様４１
実施態様３４〜４０のいずれか１つの胃内滞留システムであって、治療薬又はその医薬的に許容し得る塩の放出は、４０％エタノール／６０％０．１Ｎ塩酸中では、０．１Ｎ塩酸中の同じ期間での放出に対して約４０％以下であり、又は４０％エタノール／６０％模擬胃液中では、模擬胃液中の同じ期間での放出に対して約４０％以下であり、又は４０％エタノール／６０％絶食状態模擬胃液中では、絶食状態模擬胃液中の同じ期間での放出に対して約４０％以下であり、又は４０％エタノール／６０％摂食状態模擬胃液中では、摂食状態模擬胃液中の同じ期間での放出に対して約４０％以下である、上記システム。
【０３１０】
実施態様４２
ｉｉ）治療薬又はその医薬的に許容し得る塩は、約１０％〜約３５％の担体ポリマー−薬剤成分を含有する、実施態様３４〜４１のいずれか１つの胃内滞留システム。
【０３１１】
実施態様４３
治療薬又はその医薬的に許容し得る塩は、ドキシサイクリン、ドネペジル、イベルメクチン、リスペリドン、セチリジン、及びロスバスタチンから成る群から選択される、実施態様３４〜４２のいずれか１つの胃内滞留システム。
【０３１２】
実施態様４４
担体ポリマー−薬剤成分は、ｉｉｉ）放出促進剤をさらに含む、実施態様３４〜４３のいずれか１つの胃内滞留システム。
【０３１３】
実施態様４５
放出促進剤は、約２％〜約３０％の担体ポリマー−薬剤成分を含む、実施態様３４〜４４のいずれか１つの胃内滞留システム。
【０３１４】
実施態様４６
放出促進剤は、アクリル酸ポリマー、アクリル酸コポリマー、ポリジオキサノン−ポリエチレングリコールポリマー、及びポリビニルピロリドンから成る群から選択される、実施態様３４〜４５のいずれか１つの胃内滞留システム。
【０３１５】
実施態様４７
担体ポリマー−薬剤成分は、ｉｖ）分散剤をさらに含む、実施態様３４〜４６のいずれか１つの胃内滞留システム。
【０３１６】
実施態様４８
分散剤は、約０．１％〜約４％の担体ポリマー−薬剤成分を含む、実施態様３４〜４７のいずれか１つの胃内滞留システム。
【０３１７】
実施態様４９
分散剤は、多孔性無機材料、極性無機材料、非毒性金属酸化物、両親媒性有機分子、多糖、セルロース、セルロース誘導体、脂肪酸、界面活性剤、シリカ、親水性ヒュームドシリカ、疎水性コロイド状シリカ、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ステアリン酸塩、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒプロメロース、リン脂質、ステアリン酸ポリオキシエチレン、酢酸亜鉛、アルギン酸、レシチン、ラウリル硫酸ナトリウム、及び酸化アルミニウムから成る群から選択される、実施態様３４〜４８のいずれか１つの胃内滞留システム。
【０３１８】
実施態様５０
分散剤はシリカを含む、実施態様３４〜４８のいずれか１つの胃内滞留システム。
【０３１９】
実施態様５１
担体ポリマー−薬剤成分は、ｖ）可溶化剤をさらに含む、実施態様３４〜５０のいずれか１つの胃内滞留システム。
【０３２０】
実施態様５２
可溶化剤は、約１％〜約１０％の担体ポリマー−薬剤成分を含む、実施態様３４〜５１のいずれか１つの胃内滞留システム。
【０３２１】
実施態様５３
可溶化剤は、ポリアルキレンオキシド、ポリエトキシ化ヒマシ油、及び界面活性剤から成る群から選択される、実施態様３４〜５２のいずれか１つの胃内滞留システム。
【０３２２】
実施態様５４
担体ポリマー−薬剤成分は、ｖｉ）安定剤をさらに含む、実施態様３４〜５３のいずれか１つの胃内滞留システム。
【０３２３】
実施態様５５
安定剤は、約０．１％〜約２％の担体ポリマー−薬剤成分を含む、実施態様３４〜５４のいずれか１つの胃内滞留システム。
【０３２４】
実施態様５６
安定剤は、抗酸化剤、トコフェロール、アルファトコフェロール、アスコルビン酸、アスコルビン酸塩、カロチン、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、フマル酸、抗菌剤、緩衝物質、炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウム、及び重炭酸ナトリウムから成る群から選択される抗酸化剤である、実施態様３４〜５５のいずれか１つの胃内滞留システム。
【０３２５】
実施態様５７
担体ポリマーはポリラクトンを含む、実施態様３４〜５６のいずれか１つの胃内滞留システム。
【０３２６】
実施態様５８
ポリラクトンはポリカプロラクトンを含む、実施態様５７の胃内滞留システム。
【０３２７】
実施態様５９
ポリカプロラクトンは、約６０，０００〜１００，０００の平均Ｍnを有する、実施態様５８の胃内滞留システム。
【０３２８】
実施態様６０
ポリカプロラクトンは、約７５，０００〜８５，０００の平均Ｍnを有する、実施態様５８の胃内滞留システム。
【０３２９】
実施態様６１
ポリカプロラクトンは、約８０，０００の平均Ｍnを有する、実施態様５８の胃内滞留システム。
【０３３０】
実施態様６２
可溶化剤が存在する場合、可溶化剤は、約５％以下の担体ポリマー−薬剤成分を含み；可溶化剤、放出促進剤、分散剤、又は安定剤の１つ以上が存在する場合、存在する任意の可溶化剤、放出促進剤、分散剤、及び安定剤の総組合せ量は、約３０％以下の担体ポリマー−薬剤成分を含む、実施態様３４〜６１のいずれか１つの胃内滞留システム。
【０３３１】
実施態様６３
ｉ）ポリラクトンを含む、治療薬の長期放出配合物であって、ｉｉ）治療薬は、ドキシサイクリン、ドネペジル、イベルメクチン、リスペリドン、ロスバスタチン、セチリジン、又はその医薬的に許容し得る塩から成る群から選択される、上記配合物。
【０３３２】
実施態様６４
ポリラクトンはポリカプロラクトンを含む、実施態様６３の配合物。
【０３３３】
実施態様６５
ポリカプロラクトンは、約６０，０００〜１００，０００の平均Ｍnを有する、実施態様６３の配合物。
【０３３４】
実施態様６６
ポリカプロラクトンは、約７５，０００〜８５，０００の平均Ｍnを有する、実施態様６３の配合物。
【０３３５】
実施態様６７
ポリカプロラクトンは、約８０，０００の平均Ｍnを有する、実施態様６３の配合物。
【０３３６】
実施態様６８
ｉｉｉ）放出促進剤をさらに含む、実施態様６３〜６７のいずれか１つの配合物。
【０３３７】
実施態様６９
放出促進剤は、約２％〜３０％の配合物を含む、実施態様６８の配合物。
【０３３８】
実施態様７０
放出促進剤は、アクリル酸ポリマー、アクリル酸コポリマー、ポリジオキサノン−ポリエチレングリコールポリマー、及びポリビニルピロリドンから成る群から選択される、実施態様６８又は実施態様６９の配合物。
【０３３９】
実施態様７１
放出促進剤はポリビニルピロリドンを含み、ポリビニルピロリドンは約２％〜約８％の配合物を含む、実施態様６８又は実施態様６９の配合物。
【０３４０】
実施態様７２
放出促進剤はアクリル酸ポリマー又はアクリル酸コポリマーを含み、アクリル酸ポリマー又はアクリル酸コポリマーは約５％〜約３０％の配合物を含む、実施態様６８又は実施態様６９の配合物。
【０３４１】
実施態様７３
アクリル酸ポリマー又はアクリル酸コポリマーは、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、及びメタクリル酸トリメチルアンモニオエチルのコポリマーを、場合により約１：２：０．１、約１：２：０．２、又は約１：２：０．１〜約１：２：０．２のモル比で含むことができ；又はアクリル酸ポリマー又はアクリル酸コポリマーは、メタクリル酸ジメチルアミノエチル、メタクリル酸ブチル、及びメタクリル酸メチルのコポリマーを、場合により約２：１：１〜約１：１：１のモル比で含むことができる、実施態様７０又は実施態様７２の配合物。
【０３４２】
実施態様７４
ｉｖ）分散剤をさらに含む、実施態様６３〜７３のいずれか１つの配合物。
【０３４３】
実施態様７５
分散剤は約０．１％〜約４％の担配合物を含む、実施態様７４の配合物。
【０３４４】
実施態様７６
分散剤は、多孔性無機材料、極性無機材料、非毒性金属酸化物、両親媒性有機分子、多糖、セルロース、セルロース誘導体、脂肪酸、界面活性剤、シリカ、親水性ヒュームドシリカ、疎水性コロイド状シリカ、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ステアリン酸塩、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒプロメロース、リン脂質、ステアリン酸ポリオキシエチレン、酢酸亜鉛、アルギン酸、レシチン、ラウリル硫酸ナトリウム、及び酸化アルミニウムから成る群から選択される、実施態様７４又は実施態様７５の配合物。
【０３４５】
実施態様７７
分散剤はシリカを含む、実施態様７４又は実施態様７５の配合物。
【０３４６】
実施態様７８
シリカは親水性ヒュームドシリカを含む、実施態様７７の配合物。
【０３４７】
実施態様７９
配合物は、ｖ）可溶化剤をさらに含む、実施態様６３〜７８のいずれか１つの配合物。
【０３４８】
実施態様８０
可溶化剤は、約０．２％〜約１０％の配合物を含む、実施態様７９の配合物。
【０３４９】
実施態様８１
可溶化剤は、ポリアルキレンオキシド、ポリエトキシ化ヒマシ油、及び界面活性剤から成る群から選択される、実施態様７９又は実施態様８０の配合物。
【０３５０】
実施態様８２
可溶化剤は、ポリアルキレングリコールを含む、実施態様７９〜８１のいずれか１つの配合物。
【０３５１】
実施態様８３
可溶化剤は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）、及びＰＥＧとＰＰＧのブロックコポリマーから成る群から選択される、実施態様７９〜８２のいずれか１つの配合物。
【０３５２】
実施態様８４
可溶化剤は、場合により式Ｈ−（ＯＣＨ2ＣＨ2）X−（Ｏ−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2）Y−（ＯＣＨ2ＣＨ2）Z−ＯＨ（ここで、ｘ及びｚは約１０１であり、ｙは約５６である）の、ＰＥＧとＰＰＧのブロックコポリマーである、実施態様７９〜８３のいずれか１つの配合物。
【０３５３】
実施態様８５
配合物は、ｖｉ）安定剤をさらに含む、実施態様６３〜８４のいずれか１つの配合物。
【０３５４】
実施態様８６
安定剤は、約０．１％〜約２％の配合物を含む、実施態様８５の配合物。
【０３５５】
実施態様８７
安定剤は、抗酸化剤、トコフェロール、アルファトコフェロール、アスコルビン酸、アスコルビン酸塩、カロチン、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、フマル酸、抗菌剤、緩衝物質、炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウム、及び重炭酸ナトリウムから成る群から選択される１種以上の化合物を含む、実施態様８５又は実施態様８６の配合物。
【０３５６】
実施態様８８
安定剤はアルファトコフェロールを含む、実施態様８５又は実施態様８６の配合物。
【０３５７】
実施態様８９
治療薬又はその医薬的に許容し得る塩は、約１５％〜約３５％の配合物を含む、実施態様６３〜８８のいずれか１つの配合物。
【０３５８】
実施態様９０
可溶化剤が存在する場合、可溶化剤は、約５％以下の担体ポリマー−薬剤成分を含み；１つ以上の可溶化剤、放出促進剤、分散剤、又は安定剤が存在する場合、存在する任意の可溶化剤、放出促進剤、分散剤、及び安定剤の総組合せ量は、約３０％以下の担体ポリマー−薬剤成分を含む、実施態様６３〜８９のいずれか１つの配合物。
【０３５９】
実施態様９１
治療薬はドキシサイクリン又はその医薬的に許容し得る塩である、実施態様６３〜９０のいずれか１つの配合物。
【０３６０】
実施態様９２
治療薬は、ドネペジル又はその医薬的に許容し得る塩である、実施態様６３〜９０のいずれか１つの配合物。
【０３６１】
実施態様９３
治療薬は、イベルメクチン又はその医薬的に許容し得る塩である、実施態様６３〜９０のいずれか１つの配合物。
【０３６２】
実施態様９４
治療薬は、リスペリドン又はその医薬的に許容し得る塩である、実施態様６３〜９０のいずれか１つの配合物。
【０３６３】
実施態様９５
治療薬は、ロスバスタチン又はその医薬的に許容し得る塩である、実施態様６３〜９０のいずれか１つの配合物。
【０３６４】
実施態様９６
治療薬は、セチリジン又はその医薬的に許容し得る塩である、実施態様６３〜９０のいずれか１つの配合物。
【０３６５】
実施態様９７
治療薬は、以下の基準のいずれか１つ、いずれか２つ、又はいずれか３つを満足する、実施態様６３〜９６のいずれか１つの配合物：
【０３６６】
配合物は、水性環境中で６時間以内に約２０％未満の治療薬又はその医薬的に許容し得る塩を放出する；配合物は、水性環境中で約３日間以内に約３０％〜約７０％の治療薬又はその医薬的に許容し得る塩を放出する；及び、配合物は、水性環境中で約７日間以内に約７０％を超える治療薬又はその医薬的に許容し得る塩を放出する。
【０３６７】
実施態様９８
水性環境は、０．１Ｎ塩酸、模擬胃液、絶食状態模擬胃液、摂食状態模擬胃液、動物の胃、ブタの胃、イヌの胃、及びヒトの胃から成る群から選択される、実施態様９７の胃内滞留システム。
【０３６８】
実施態様９９
水性環境０．１Ｎ塩酸はである、実施態様９７の胃内滞留システム。
【０３６９】
実施態様１００
水性環境は絶食状態模擬胃液である、実施態様９７の胃内滞留システム。
【０３７０】
実施態様１０１
水性環境は摂食状態模擬胃液である、実施態様９７の胃内滞留システム。
【０３７１】
実施態様１０２
実施態様６３〜９６のいずれか１つの配合物を含む複数の担体ポリマー−薬剤成分を含む、治療薬又はその医薬的に許容し得る塩を患者に投与するための、胃内滞留システムであって、
【０３７２】
担体ポリマー−薬剤成分は１種以上の結合ポリマー成分によって一緒に連結され、１種以上の結合ポリマー成分の少なくとも１種はエラストマーであり；
【０３７３】
胃内滞留システムは、容器内では経口投与又は栄養管を介して投与するのに適した圧縮形態を有し、容器から放出されたときは非圧縮形態を有するように構成され；
【０３７４】
胃内滞留システムは、少なくとも約２４時間〜約１ヶ月の滞留期間、胃内に保持され；
【０３７５】
システムは、システムが胃内に保持される滞留期間以下である有効放出期間にわたって、治療有効量の治療薬を放出し；及び、システムは、６時間以内に約２０％未満の治療薬又はその医薬的に許容し得る塩を放出する、上記システム。
【０３７６】
実施態様１０３
システムは、約３０％〜約７０％の治療薬又はその医薬的に許容し得る塩を、有効放出期間の約４０％〜６０％の期間内に放出する、実施態様１０２の胃内滞留システム。
【０３７７】
実施態様１０４
システムは、約７０％を超える治療薬又はその医薬的に許容し得る塩を、有効放出期間の約９０％の期間内に放出する、実施態様１０２又は実施態様１０３の胃内滞留システム。
【０３７８】
実施態様１０５
治療薬又はその医薬的に許容し得る塩の放出は、０．１Ｎ塩酸、模擬胃液、絶食状態模擬胃液、摂食状態模擬胃液、動物の胃、ブタの胃、イヌの胃、及びヒトの胃から成る群から選択される水性環境で測定される、実施態様１０２〜１０４のいずれか１つの胃内滞留システム、
【０３７９】
実施態様１０６
治療薬又はその医薬的に許容し得る塩の放出は、０．１Ｎ塩酸中で測定される、実施態様１０２〜１０４のいずれか１つの胃内滞留システム。
【０３８０】
実施態様１０７
治療薬又はその医薬的に許容し得る塩の放出は、絶食状態模擬胃液中で測定される、実施態様１０２〜１０４のいずれか１つの胃内滞留システム。
【０３８１】
実施態様１０８
治療薬又はその医薬的に許容し得る塩の放出は、摂食状態模擬胃液中で測定される、実施態様１０２〜１０４のいずれか１つの胃内滞留システム。
【０３８２】
実施態様１０９
治療薬又はその医薬的に許容し得る塩の放出は、４０％エタノール／６０％０．１Ｎ塩酸中では、０．１Ｎ塩酸中の同じ期間での放出に対して、約４０％以下増加し、又は４０％エタノール／６０％模擬胃液中では、模擬胃液中の同じ期間での放出に対して約４０％以下増加し、又は４０％エタノール／６０％絶食状態模擬胃液中では、絶食状態模擬胃液中の同じ期間での放出に対して約４０％以下増加し、又は４０％エタノール／６０％摂食状態模擬胃液中では、摂食状態模擬胃液中の同じ期間での放出に対して約４０％以下増加する、実施態様１０２〜１０８のいずれか１つの胃内滞留システム。
【０３８３】
実施態様１１０
４０％エタノール／６０％０．１Ｎ塩酸中で約２時間後に、約２０％未満の治療薬がシステムから放出される  実施態様１０２〜１０８のいずれか１つの胃内滞留システム。
【０３８４】
実施態様１１１
実施態様６３〜９６のいずれか１つの配合物を含む材料から形成される細長部材。
【０３８５】
実施態様１１２
実施態様１１１の少なくとも１つの細長部材を含む胃内滞留システム。
【０３８６】
実施態様１１３
実施態様１１１の少なくとも１つの細長部材を含む、実施態様１〜１９、３４〜６２、又は９８〜１０１のいずれか１つの胃内滞留システム。
【０３８７】
実施態様１１４
担体ポリマーとセチリジン又はその塩とを含む複数の担体ポリマー−薬剤成分を含む、患者の胃への投与のための胃内滞留システムであって、複数の担体ポリマー−薬剤成分は結合ポリマーにより一緒に連結され；胃内滞留システムは、容器内では経口投与又は栄養管を介して投与するのに適した圧縮形態を有し；患者の胃の中で容器から放出されたときは非圧縮形態を有するように構成され；胃内滞留システムは、少なくとも約２４時間胃内に保持され；及び。システムは、システムが胃内に保持される期間にわたって、治療有効量のセチリジンを放出する、上記システム。
【０３８８】
実施態様１１５
セチリジンはセチリジン塩酸塩の形態である、実施態様１１４の胃内滞留システム。
【０３８９】
実施態様１１６
セチリジンは非塩形態である、実施態様１１４の胃内滞留システム。
【０３９０】
実施態様１１７
担体ポリマーはポリカプロラクトンである、実施態様１１４〜１１６のいずれか１つの胃内滞留システム。
【０３９１】
実施態様１１８
結合ポリマーは腸溶性ポリマーである、実施態様１１４〜１１７のいずれか１つの胃内滞留システム。
【０３９２】
実施態様１１９
結合ポリマーは、ｐＨ約５以上で溶解する腸溶性ポリマーである、実施態様１１８の胃内滞留システム。
【０３９３】
実施態様１２０
腸溶性ポリマーはｐＨ約５〜約７で溶解する、実施態様１１８の胃内滞留システム。
【０３９４】
実施態様１２１
結合ポリマーはポリ（メタクリル酸−コ−アクリル酸エチル）である、実施態様１１４〜１２０のいずれか１つの胃内滞留システム。
【０３９５】
実施態様１２２
システムは少なくとも約５日間胃内に保持される、実施態様１１４〜１２１のいずれか１つの胃内滞留システム。
【０３９６】
実施態様１２３
システム中に存在するセチリジンの約５％未満は、胃内に約５日間保持された後に酸化される、実施態様１１４〜１２２のいずれか１つの胃内滞留システム。
【０３９７】
実施態様１２４
システムは、１日に約５〜１５ｍｇのセチリジンを胃の中に放出する、実施態様１１４〜１２３のいずれか１つの胃内滞留システム。
【０３９８】
実施態様１２５
システムから放出されるセチリジンの生物学的利用能は、同じ量のセチリジンを含む即時放出形態により提供される生物学的利用能の少なくとも約５０％であり、生物学的利用能は、血漿濃度−時間曲線下の面積（ＡＵＣinf）により測定される、実施態様１１４〜１２４のいずれか１つの胃内滞留システム。
【０３９９】
実施態様１２６
システムは約４０ｍｇ〜約１２０ｍｇのセチリジンを含む、実施態様１１４〜１２５のいずれか１つの胃内滞留システム。
【０４００】
実施態様１２７
システムは、容器から放出された時に非圧縮形態を取る、実施態様１１４〜１２６のいずれか１つの胃内滞留システム。
【０４０１】
実施態様１２８
容器はカプセルである、実施態様１１４〜１２７のいずれか１つの胃内滞留システム。
【０４０２】
実施態様１２９
胃内滞留システムは放射線不透過性物質をさらに含む、実施態様１１４〜１２８のいずれか１つの胃内滞留システム。
【０４０３】
実施態様１３０
担体ポリマー−薬剤成分は抗酸化剤をさらに含む、実施態様１１４〜１２９のいずれか１つの胃内滞留システム。
【０４０４】
実施態様１３１
実施態様１１４〜１３０のいずれか１つの胃内滞留システムを患者に投与することを含む、アレルギー反応を有する患者を治療する方法。
【０４０５】
実施態様１３２
アレルギー反応はアレルギー性鼻炎である。実施態様１３１の方法。
【０４０６】
実施態様１３３
アレルギー反応は皮膚炎である。実施態様１３１の方法。
【０４０７】
実施態様１３４
アレルギー反応は急性蕁麻疹又は慢性蕁麻疹である。実施態様１３１の方法。
【０４０８】
実施態様１３５
胃内滞留システムは週に１回患者に投与される。実施態様１３１〜１３４のいずれか１つの方法。
【０４０９】
実施態様１３６
胃内滞留システムはＤ日間の胃内滞留期間を有し、所望の総治療期間にわたってＤ日毎に新しい胃内滞留システムが患者に投与される、実施態様１３１〜１３４のいずれか１つの方法。
【０４１０】
実施態様１３７
Ｉ）担体ポリマー、ｉｉ）分散剤、及びｉｉｉ）セチリジン又はその塩、を含む複数の担体ポリマー−薬剤成分を含む、患者への投与のための胃内滞留システムであって、複数の担体ポリマー−薬剤成分は１種以上の結合ポリマー成分によって一緒に連結され、１種以上の結合ポリマー成分の少なくとも１種はエラストマーであり；胃内滞留システムは、容器内では経口投与又は栄養管を介して投与するのに適した圧縮形態を有し；容器から患者の胃の中に放出されたときは、非圧縮形態を有するように構成され；胃内滞留システムは、少なくとも約２４時間、胃内に維持され；そして、システムは、システムが胃内に維持される期間の少なくとも一部にわたって、治療有効量の薬剤を放出する、上記システム。
【０４１１】
実施態様１３８
分散剤は、多孔性無機材料、極性無機材料、シリカ、親水性ヒュームドシリカ、ステアリン酸塩、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、疎水性コロイド状シリカ、ヒプロメロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、リン脂質、ステアリン酸ポリオキシエチレン、酢酸亜鉛、アルギン酸、レシチン、脂肪酸、ラウリル硫酸ナトリウム、非毒性金属酸化物、及び酸化アルミニウムから成る群から選択される、実施態様１３７の胃内滞留システム。
【０４１２】
実施態様１３９
分散剤はシリカを含む、実施態様１３７の胃内滞留システム。
【０４１３】
実施態様１４０
セチリジン又はその塩は、担体ポリマー中に分散された粒子からなる、実施態様１３７〜１３９のいずれか１つの胃内滞留システム。
【０４１４】
実施態様１４１
セチリジン又はセチリジン塩粒子の少なくとも約８０％は、直径約２ミクロン〜約５０ミクロンである、実施態様１４０の胃内滞留システム。
【０４１５】
実施態様１４２
システムに含まれるセチリジン又はその塩の約１０％未満は、胃液への暴露の最初の約６時間以内に溶出する、実施態様１３７〜１４１のいずれか１つの胃内滞留システム。
【０４１６】
実施態様１４３
胃液への暴露の最初のほぼ６時間以内に溶出したセチリジン又はその塩の量は、分散剤の無いシステムから溶出したセチリジンの量の約５０％以下である、実施態様１３７〜１４１のいずれか１つの胃内滞留システム。
【０４１７】
実施態様１４４
担体ポリマー−薬剤成分が、約１％〜約３０％のセチリジン又はその塩、約０．５％〜約２．５％の分散剤、及び約６７．５％〜約９８．５％の担体ポリマーを含む、実施態様１４２又は実施態様１４３の胃内滞留システム。
【０４１８】
実施態様１４５
担体ポリマーがポリカプロラクトンを含む、実施態様１３７〜１４４のいずれか１つの胃内滞留システム。
【０４１９】
実施態様１４６
ポリカプロラクトンが、約４５ｋＤａ〜約５５ｋＤａの数平均分子量範囲を有する形形ポリカプロラクトンを含む、実施態様１４５の胃内滞留システム。
【０４２０】
実施態様１４７
複数の担体ポリマー−薬剤成分は２つ以上の結合ポリマー成分により一緒に連結され、この２つ以上の結合ポリマー成分の少なくとも１つがエラストマーであり、この２つ以上の結合ポリマー成分の別の少なくとも１つが腸溶性ポリマーである、実施態様１３７〜１４６の胃内滞留システム。
【０４２１】
実施態様１４８
腸溶性ポリマーが、ポリ（メタクリル酸−コ−アクリル酸エチル）、酢酸フタル酸セルロース、酢酸コハク酸セルロース、及びフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択される、実施態様１４７の胃内滞留システム。
【０４２２】
実施態様１４９
胃内滞留システムは約５日間〜約７日間胃内に保持される、実施態様１３６〜１４８のいずれか１つの胃内滞留システム。
【０４２３】
実施態様１５０
セチリジン又はその塩を含む、患者の胃への投与のための胃内滞留システムであって、複数の担体ポリマー−薬剤成分は結合ポリマーにより一緒に連結され；胃内滞留システムは、容器内では経口投与又は栄養管を介して投与するのに適した圧縮形態を有し；患者の胃の中で容器から放出されたときは非圧縮形態を有するように構成され；胃内滞留システムは、少なくとも約２４時間胃の中に保持され；及び。システムは、システムが胃内に保持される期間にわたって、治療有効量のセチリジンを放出する、上記システム。
【０４２４】
実施態様１５１
セチリジンはセチリジン塩酸塩の形態である、実施態様１５０の胃内滞留システム。
【０４２５】
実施態様１５２
セチリジンは非塩形態である、実施態様１５０の胃内滞留システム。
【０４２６】
実施態様１５３
担体ポリマーはポリカプロラクトンである、実施態様１５０〜１５２のいずれか１つの胃内滞留システム。
【０４２７】
実施態様１５４
結合ポリマーは腸溶性ポリマーである、実施態様１５０〜１５３のいずれか１つの胃内滞留システム。
【０４２８】
実施態様１５５
結合ポリマーは、ｐＨ約５以上で溶解する腸溶性ポリマーである、実施態様１５４の胃内滞留システム。
【０４２９】
実施態様１５６
腸溶性ポリマーはｐＨ約５〜約７で溶解する、実施態様１５４の胃内滞留システム。
【０４３０】
実施態様１５７
結合ポリマーはポリ（メタクリル酸−コ−アクリル酸エチル）である、実施態様１５０〜１５６のいずれか１つの胃内滞留システム。
【０４３１】
実施態様１５８
システムは少なくとも約５日間胃内に保持される、実施態様１５０〜１５７のいずれか１つの胃内滞留システム。
【０４３２】
実施態様１５９
システム中に存在するセチリジンの約５％未満は、胃内に約５日間保持された後に酸化される、実施態様１５０〜１５８のいずれか１つの胃内滞留システム。
【０４３３】
実施態様１６０
システムは、１日に約５〜１５ｍｇのセチリジンを胃の中に放出する、実施態様１５０〜１５９のいずれか１つの胃内滞留システム。
【０４３４】
実施態様１６１
システムから放出されるセチリジンの生物学的利用能は、同じ量のセチリジンを含む即時放出形態により提供される生物学的利用能の少なくとも約５０％であり、生物学的利用能は、血漿濃度−時間曲線下の面積（ＡＵＣinf）により測定される、実施態様１５０〜１６０のいずれか１つの胃内滞留システム。
【０４３５】
実施態様１６２
システムは約４０ｍｇ〜約１２０ｍｇのセチリジンを含む、実施態様１５０〜１６１のいずれか１つの胃内滞留システム。
【０４３６】
実施態様１６３
システムは、容器から放出された時に非圧縮形態を取る、実施態様１５０〜１６２のいずれか１つの胃内滞留システム。
【０４３７】
実施態様１６４
容器はカプセルである、実施態様１５０〜１６３のいずれか１つの胃内滞留システム。
【０４３８】
実施態様１６５
胃内滞留システムは放射線不透過性物質をさらに含む、実施態様１５０〜１６４のいずれか１つの胃内滞留システム。
【０４３９】
実施態様１６６
担体ポリマー−薬剤成分は抗酸化剤をさらに含む、実施態様１５０〜１６５のいずれか１つの胃内滞留システム。
【０４４０】
実施態様１６７
実施態様１３７〜１６６のいずれか１つの胃内滞留システムを患者に投与することを含む、アレルギー反応を有する患者を治療する方法。
【０４４１】
実施態様１６８
アレルギー反応はアレルギー性鼻炎である。実施態様１６７の方法。
【０４４２】
実施態様１６９
アレルギー反応は皮膚炎である。実施態様１６７の方法。
【０４４３】
実施態様１７０
アレルギー反応は急性蕁麻疹又は慢性蕁麻疹である。実施態様１６７の方法。
【０４４４】
実施態様１７１
胃内滞留システムは週に１回患者に投与される。実施態様１６７〜１７０のいずれか１つの方法。
【０４４５】
実施態様１７２
胃内滞留システムはＤ日間の胃内滞留期間を有し、所望の総治療期間にわたってＤ日毎に新しい胃内滞留システムが患者に投与される、実施態様１６７〜１７０のいずれか１つの方法。
【０４４６】
実施態様１７３
実施態様１３７〜１６６のいずれか１つの胃内滞留システムの製造方法であって、結合ポリマー成分を形成する工程と、近位端と遠位端とを含む細長部材である複数の少なくとも３つの担体ポリマー−薬剤成分を形成する工程と、細長部材を結合ポリマー成分に結合させる工程とを含む、上記方法。
【０４４７】
実施態様１７４
胃内滞留システムを圧縮する工程と、経口投与又は栄養管を介して投与するのに適した容器中にシステムを挿入する工程とをさらに含む、実施態様１７３の方法。
【０４４８】
実施態様１７５
担体ポリマー−薬剤成分は、セチリジン又はその塩を粉砕し、粉砕されたセチリジン又はその塩、分散剤、及び担体ポリマーを混合することにより形成される、実施態様１７３又は実施態様１７４の方法。
【０４４９】
実施態様１７６
混合はホットメルト押出により行われる、実施態様１７５の方法。
【０４５０】
実施態様１７７
細長部材である複数の少なくとも３つの担体ポリマー−薬剤成分の形成は、少なくとも２つのセグメントからの細長部材の形成を含む、実施態様１７３〜１７６のいずれか１つの方法。
【０４５１】
実施態様１７８
少なくとも２つのセグメントからの細長部材の形成は、セグメント間のカラー接合部の形成を含む、実施態様１７７の方法。
【０４５２】
実施態様１７９
結合ポリマー成分は、複数の少なくとも３つの分枝を有する星形である、実施態様１７３〜１７８のいずれか１つの方法。
【０４５３】
実施態様１８０
結合ポリマー成分への細長部材の結合は、結合ポリマー成分への細長部材の接着を含む、実施態様１７３〜１７９のいずれか１つの方法。
【０４５４】
実施態様１８１
星形の結合ポリマー成分への細長部材の結合は、細長部材と結合ポリマー成分の分枝との間のカラー接合部の形成を含む、実施態様１７９の方法。
【０４５５】
実施態様１８２
担体ポリマーとロスバスタチン又はその塩とを含む複数の担体ポリマー−薬剤成分を含む、患者の胃への投与のための胃内滞留システムであって、複数の担体ポリマー−薬剤成分は結合ポリマーにより一緒に連結され；胃内滞留システムは、容器内では経口投与又は栄養管を介して投与するのに適した圧縮形態を有し；患者の胃の中で容器から放出されたときは非圧縮形態を有するように構成され；胃内滞留システムは、少なくとも約２４時間胃内に保持され；及び。システムは、システムが胃内に保持される期間にわたって、治療有効量のロスバスタチンを放出する、上記システム。
【０４５６】
実施態様１８３
ロスバスタチンはロスバスタチンカルシウムの形態である、実施態様１８２の胃内滞留システム。
【０４５７】
実施態様１８４
担体ポリマーはポリカプロラクトンである、実施態様１８２又は実施態様１８３の胃内滞留システム。
【０４５８】
実施態様１８５
結合ポリマーは腸溶性ポリマーである、実施態様１８２〜１８５のいずれか１つの胃内滞留システム。
【０４５９】
実施態様１８６
結合ポリマーはｐＨ約５以上で溶解する腸溶性ポリマーである、実施態様１８５の胃内滞留システム。
【０４６０】
実施態様１８７
腸溶性ポリマーはｐＨ約５〜約７で溶解する、実施態様１８５の胃内滞留システム。
【０４６１】
実施態様１８８
結合ポリマーはポリ（メタクリル酸−コ−アクリル酸エチル）である、実施態様１８２〜１８７のいずれか１つの胃内滞留システム。
【０４６２】
実施態様１８９
システムは少なくとも約５日間胃内に保持される、実施態様１８２〜１８８のいずれか１つの胃内滞留システム。
【０４６３】
実施態様１９０
システム中に存在するロスバスタチンの約５％未満は、胃内に約５日間保持された後に分解される、実施態様１８２〜１８９のいずれか１つの胃内滞留システム。
【０４６４】
実施態様１９１
システムは、１日あたり約５〜４０ｍｇのロスバスタチンを胃の中に放出する。実施態様１８２〜１９０のいずれか１つの胃内滞留システム。
【０４６５】
実施態様１９２
胃内滞留システムによるＬＤＬコレステロールの低下は、ほぼ同じ期間に投与されるほぼ等量のロスバスタチンの即時放出製剤によるＬＤＬコレステロールの低下の約９０％〜１５０％である、実施態様１８２〜１９１のいずれか１つの胃内滞留システム。
【０４６６】
実施態様１９３
期間は約１週間である、実施態様１９２の胃内滞留システム。
【０４６７】
実施態様１９４
システムは約２５ｍｇ〜約３００ｍｇのロスバスタチンを含む、実施態様１８２〜１９３のいずれか１つの胃内滞留システム。
【０４６８】
実施態様１９５
システムは容器から放出されると非圧縮形態を取る、実施態様１８２〜１９４のいずれか１つの胃内滞留システム。
【０４６９】
実施態様１９６
容器はカプセルである、実施態様１８２〜１９５のいずれか１つの胃内滞留システム。
【０４７０】
実施態様１９７
胃内滞留システムは放射線不透過性物質をさらに含む、実施態様１８２〜１９６のいずれか１つの胃内滞留システム。
【０４７１】
実施態様１９８
担体ポリマー−薬剤成分は緩衝物質をさらに含む、実施態様１８２〜１９７のいずれか１つの胃内滞留システム。
【０４７２】
実施態様１９９
実施態様１８２〜１９８のいずれか１つの胃内滞留システムを患者に投与することを含む、高コレステロールレベル又は高トリグリセリドレベルを有する患者の治療方法。
【０４７３】
実施態様２００
胃内滞留システムは週に１回患者に投与される、実施態様１９９の方法。
【０４７４】
実施態様２０１
胃内滞留システムはＤ日間の胃内滞留期間を有し、所望の総治療期間にわたってＤ日毎に新しい胃内滞留システムが患者に投与される、実施態様１９９の方法。
【０４７５】
↓↓↓
実施態様２０２
Ｉ）担体ポリマー、ｉｉ）分散剤、及びｉｉｉ）ロスバスタチン又はその塩、を含む複数の担体ポリマー−薬剤成分を含む、患者への投与のための胃内滞留システムであって、複数の担体ポリマー−薬剤成分は１種以上の結合ポリマー成分によって一緒に連結され、１種以上の結合ポリマー成分の少なくとも１種はエラストマーであり；胃内滞留システムは、容器内では経口投与又は栄養管を介して投与するのに適した圧縮形態を有し；患者の胃の中で容器から放出されたときは、非圧縮形態を有するように構成され；胃内滞留システムは、少なくとも約２４時間、胃内に維持され；そして、システムは、システムが胃内に保持される期間の少なくとも一部にわたって、治療有効量の薬剤を放出する、上記システム。
【０４７６】
実施態様２０３
分散剤は、多孔性無機材料、極性無機材料、シリカ、親水性ヒュームドシリカ、ステアリン酸塩、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、疎水性コロイド状シリカ、ヒプロメロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、リン脂質、ステアリン酸ポリオキシエチレン、酢酸亜鉛、アルギン酸、レシチン、脂肪酸、ラウリル硫酸ナトリウム、非毒性金属酸化物、及び酸化アルミニウムから成る群から選択される化合物を含む、実施態様２０２の胃内滞留システム。
【０４７７】
実施態様２０４
分散剤はシリカを含む、実施態様２０２の胃内滞留システム。
【０４７８】
実施態様２０５
ロスバスタチン又はその塩は、担体ポリマー中に分散された粒子からなる、実施態様２０２〜２０４のいずれか１つの胃内滞留システム。
【０４７９】
実施態様２０６
ロスバスタチン又はロスバスタチン塩粒子の少なくとも約８０％は、直径約２ミクロン〜約５０ミクロンである、実施態様２０５の胃内滞留システム。
【０４８０】
実施態様２０７
システムに含まれるロスバスタチン又はその塩の約１０％未満は、胃液への暴露の最初のほぼ６時間以内に溶出する、実施態様２０２〜２０６のいずれか１つの胃内滞留システム。
【０４８１】
実施態様２０８
胃液への暴露の最初のほぼ６時間以内にシステムから溶出したロスバスタチン又はその塩の量は、分散剤の無いシステムから溶出したロスバスタチンの量の約５０％以下である、実施態様２０２〜２０７のいずれか１つの胃内滞留システム。
【０４８２】
実施態様２０９
担体ポリマー−薬剤成分は、約１％〜約３０％のロスバスタチン又はその塩、約０．５％〜約２．５％の分散剤、及び約６７．５％〜約９８．５％の担体ポリマーを含む、実施態様２０７又は実施態様２０８の胃内滞留システム。
【０４８３】
実施態様２１０
担体ポリマーがポリカプロラクトンを含む、実施態様２０２〜２０９のいずれか１つの胃内滞留システム。
【０４８４】
実施態様２１１
ポリカプロラクトンが、約４５ｋＤａ〜約５５ｋＤａの数平均分子量範囲を有する形形ポリカプロラクトンを含む、実施態様２１０の胃内滞留システム。
【０４８５】
実施態様２１２
複数の担体ポリマー−薬剤成分が２種以上の結合ポリマー成分により一緒に連結され、この２種以上の結合ポリマー成分の少なくとも１種がエラストマーであり、この２種以上の結合ポリマー成分の別の少なくとも１種が腸溶性ポリマーである、実施態様２０２〜２２１の胃内滞留システム。
【０４８６】
実施態様２１３
腸溶性ポリマーが、ポリ（メタクリル酸−コ−アクリル酸エチル）、酢酸フタル酸セルロース、酢酸コハク酸セルロース、及びフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択される、実施態様２１２の胃内滞留システム。
【０４８７】
実施態様２１４
胃内滞留システムは約５日間〜約７日間胃内に維持される、実施態様２０２〜２１３のいずれか１つの胃内滞留システム。
【０４８８】
実施態様２１５
担体ポリマーとロスバスタチン又はその塩を含む複数の担体ポリマー−薬剤成分を含む、患者の胃への投与のための胃内滞留システムであって、複数の担体ポリマー−薬剤成分は結合ポリマーにより一緒に連結され；胃内滞留システムは、容器内では経口投与又は栄養管を介して投与するのに適した圧縮形態を有し；患者の胃の中で容器から放出されたときは非圧縮形態を有するように構成され；胃内滞留システムは、少なくとも約２４時間胃内に保持され；及び、システムは、システムが胃内に保持される期間にわたって、治療有効量のロスバスタチンを放出する、上記システム。
【０４８９】
実施態様２１６
ロスバスタチンはロスバスタチンカルシウムの形態である、実施態様２１５の胃内滞留システム。
【０４９０】
実施態様２１７
担体ポリマーはポリカプロラクトンを含む、実施態様２１５又は実施態様２１６の胃内滞留システム。
【０４９１】
実施態様２１８
結合ポリマーは腸溶性ポリマーである、実施態様２１５〜２１７のいずれか１つの胃内滞留システム。
【０４９２】
実施態様２１９
結合ポリマーは、ｐＨ約５以上で溶解する腸溶性ポリマーである、実施態様２１８の胃内滞留システム。
【０４９３】
実施態様２２０
腸溶性ポリマーはｐＨ約５〜約７で溶解する、実施態様２１８の胃内滞留システム。
【０４９４】
実施態様２２１
結合ポリマーはポリ（メタクリル酸−コ−アクリル酸エチル）である、実施態様２１５〜２２０のいずれか１つの胃内滞留システム。
【０４９５】
実施態様２２２
システムは少なくとも約５日間胃内に保持される、実施態様２１５〜２２１のいずれか１つの胃内滞留システム。
【０４９６】
実施態様２２３
システム中に存在するロスバスタチンの約５％未満は、胃内に約５日間保持された後に分解される、実施態様２１５〜２２２のいずれか１つの胃内滞留システム。
【０４９７】
実施態様２２４
システムは、１日に約５〜４０ｍｇのロスバスタチンを胃の中に放出する、実施態様２１５〜２２３のいずれか１つの胃内滞留システム。
【０４９８】
実施態様２２５
胃内滞留システムによるＬＤＬコレステロールの低下は、ほぼ同じ期間に投与されたほぼ等量のロスバスタチンの即時放出製剤によるＬＤＬコレステロールの低下の約９０％〜１５０％である、実施態様２１５〜２２４のいずれか１つの胃内滞留システム。
【０４９９】
実施態様２２６
期間は約１週間である、実施態様２２５の胃内滞留システム。
【０５００】
実施態様２２７
システムは約２５ｍｇ〜約３００ｍｇのロスバスタチンを含む、実施態様２１５〜２２６のいずれか１つの胃内滞留システム。
【０５０１】
実施態様２２８
システムは、容器から放出されると非圧縮形態を取る、実施態様２１５〜２２７のいずれか１つの胃内滞留システム。
【０５０２】
実施態様２２９
容器はカプセルである、実施態様２１５〜２２８のいずれか１つの胃内滞留システム。
【０５０３】
実施態様２３０
胃内滞留システムは放射線不透過性物質をさらに含む、実施態様２１５〜２２９のいずれか１つの胃内滞留システム。
【０５０４】
実施態様２３１
担体ポリマー−薬剤成分は緩衝物質をさらに含む、実施態様２１５〜２３０のいずれか１つの胃内滞留システム。
【０５０５】
実施態様２３２
実施態様１〜３０のいずれか１つの胃内滞留システムを患者に投与することを含む、高コレステロールレベル又は高トリグリセリドレベルを有する患者の治療方法。
【０５０６】
実施態様２３３
胃内滞留システムは週に１回患者に投与される、実施態様２３２の方法。
【０５０７】
実施態様２３４
胃内滞留システムはＤ日間の胃内滞留期間を有し、所望の総治療期間にわたってＤ日毎に新しい胃内滞留システムが患者に投与される、実施態様２３２の方法。
【０５０８】
実施態様２３５
実施態様１８２〜２３１のいずれか１つの胃内滞留システムの製造方法であって、結合ポリマー成分を形成する工程と、近位端と遠位端とを含む細長部材である複数の少なくとも３つの担体ポリマー−薬剤成分を形成する工程と、細長部材を結合ポリマー成分に結合させる工程とを含む、上記方法。
【０５０９】
実施態様２３６
胃内滞留システムを圧縮する工程と、経口投与又は栄養管を介して投与するのに適した容器中にシステムを挿入する工程とをさらに含む、実施態様２３５の方法。
【０５１０】
実施態様２３７
担体ポリマー−薬剤成分は、ロスバスタチン又はその塩を粉砕し、粉砕されたロスバスタチン又はその塩、分散剤、及び担体ポリマーを混合することにより形成される、実施態様２３５又は実施態様２３６の方法。
【０５１１】
実施態様２３８
混合はホットメルト押出により行われる、実施態様２３７の方法。
【０５１２】
実施態様２３９
細長部材である複数の少なくとも３つの担体ポリマー−薬剤成分の形成は、少なくとも２つのセグメントからの細長部材の形成を含む、実施態様２３５〜２３８のいずれか１つの方法。
【０５１３】
実施態様２４０
少なくとも２つのセグメントからの細長部材の形成は、セグメント間のカラー接合部の形成を含む、実施態様２３９の方法。
【０５１４】
実施態様２４１
結合ポリマー成分は、複数の少なくとも３つの分枝を有する星形である、実施態様２３５〜２４０のいずれか１つの方法。
【０５１５】
実施態様２４２
結合ポリマー成分への細長部材の結合は、結合ポリマー成分への細長部材の接着を含む、実施態様２３５〜２４１のいずれか１つの方法。
【０５１６】
実施態様２４３
星形の結合ポリマー成分への細長部材の結合は、細長部材と結合ポリマー成分の分枝との間のカラー接合部の形成を含む、実施態様２４１の方法。
【実施例】
【０５１７】
本発明は、以下の非限定的な実施態様によってさらに説明される。
【０５１８】
実施例１
配合物
セチリジン塩酸塩粉末を秤量し、ガラスバイアル中の親水性賦形剤ポリマーの乾燥粉末と混合した。ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）ビーズを添加し、バイアルを９０℃のオーブン中で１０〜２０分間、又はＰＣＬが完全に融解するまで加熱した。次にバイアルを９０℃の乾式加熱ブロックに移し、ここで、スパテラを使用して成分を完全に混合した。次に混合物を所望の型に移し、これを９０℃オーブンに２０〜３０分戻し、重力成形した。次に型をオーブンから取り出し、室温に冷却した。
【０５１９】
実施例２
液体クロマトグラフィー／質量分析
インビトロ放出実験に使用した培地中の薬剤濃度を、Agilent Eclipse XDB C18カラムを備えたAgilent 1100 シリーズＨＰＬＣを使用して、又はXevo QToF LC/MSを備えたWaters Acquity UPLCを使用して測定した。Agilentシステムで水中５％〜９５％アセトニトリルの勾配で１０分間か、又は水中４０＄アセトニトリルの均一溶媒法を使用して１０分間、又はWaters Acuity C18カラムを備えたWatersシステムで５％〜９５％（０．１％蟻酸を含むアセトニトリル）：（０．１％蟻酸を含む水）の勾配を用いて３分間、試料を流した。セチリジン濃度の測定のための標準曲線は、ＵＶ吸光度トレースの組み込みによって作成した。このカラム溶出物を、さらなる分析のために質量分析計に供給することができる。
【０５２０】
実施例３
模擬胃液中のインビトロ放出
実施例１に記載のように、２５％セチリジン、５〜２０％の他の賦形剤、及び残りのＰＣＬの配合物を調製した。配合物を棒状片に重力成形した。
【０５２１】
供給者の指示（Biorelevant.com, London, United Kingdom）に従って、絶食状態模擬胃液（ＦａＳＳＧＦ、ＳＧＦとも呼ばれる）を調製した。約０．９Ｌの精製水に２．０ｇのＮａＣｌを溶解して、ＮａＣｌ／ＨＣｌ溶液を調製した。ＨＣｌを用いてｐＨを１．６に調整した。室温で精製水を用いて容量を１．０Ｌにした。０．０６０ｇのＦａＳＳＩＦ、ＦｅＳＳＩＦ＆ＦａＳＳＧＦ粉末を約０．５ＬのＨＣｌ／ＮａＣｌ溶液に加え、室温でＨＣｌ／ＮａＣｌ溶液を用いて容量を１．０Ｌにして、ＦａＳＳＧＦ（ＳＧＦとも呼ばれる）を作成した。
【０５２２】
ポリマー薬剤片を、小さな撹拌棒を用いてガラスバイアル中の２０ｍＬのＦａＳＳＧＦに浸した。バイアルは、乾式加熱ブロック中で３７℃に加熱し、約２００ｒｐｍの速度で撹拌した。各時点で、実施例２と同様にしてＬＣＭＳ又はＨＰＬＣ分析のために、放出培地をサンプリングし、放出培地の全容量を新鮮なＦａＳＳＧＦで交換した。
【０５２３】
セチリジンバースト放出。ＳＧＦ中でのインキュベーションの最初の６時間で配合物から放出された薬剤量の％を、ポリマー賦形剤として種々の量のプルロニックＰ４０７を含むポリカプロラクトン（ＰＣＬ）中のセチリジンの配合物について図５に示す。パネルＡはＳＧＦ中で３時間後の放出を示し、図５のパネルＢはＳＧＦ中で６時間後の放出を示す。セチリジンは非常に親水性の高い薬剤であり、ＳＧＦ中のＰＣＬ配合物から速やかに放出された。配合物中の親水性賦形剤ポリマー（この場合プルロニックＰ４０７）の量を減少させると、配合物からのセチリジンの放出速度が低下した。
【０５２４】
実施例４
インビトロでの異なる溶媒に対する放出変動の試験
配合物を上記のように調製し、２００ｍｇのディスクに成形する。ディスクを１０ｍＬのＦａＳＳＧＦに浸し、乾式加熱ブロックで３７℃に加熱し、約２００ｒｐｍの速度で２４時間撹拌する。２４時間後、ＦａＳＳＧＦを除去し、１０ｍｌの温水（５０℃）、４０％エタノール、又は新鮮なＦａＳＳｇＦ（対照）をバイアルに加える。さらに１時間後、放出培地をサンプリングして、ＬＣＭＳ又はＨＰＬＣにより分析して、セチリジン濃度を測定し、対照配合物（これは１０ｍＬのＦａＳＳＧＦ中で３７℃で１時間インキュベートされる）と比較して、１時間の枠内の総薬剤放出を計算する。
【０５２５】
実施例５
インビトロの異なる溶液と熱条件下での治療薬の安定性試験
セチリジンを、溶液中及びＰＣＬ配合物中の両方において、様々な強制分解条件に供した。５０ｍｇの配合物片（２５％セチリジン、５％プルロニックＰ４０７、７０％ＰＣＬ）を、３７℃で３０％Ｈ2Ｏ2に浸漬した。指定された時点で、配合物を過酸化物溶液から取り出し、残りの薬剤を抽出し、ＨＰＬＣにより分析した。図４は分析結果を示す。第１のトレース（Ａ）は、ペルオキシドに暴露する前の配合物から抽出された未変性セチリジンを示す。第２のトレース（Ｂ）は、３０％Ｈ2Ｏ2中で３７℃で２０時間溶解することによって分解された、ポリマー配合物のないセチリジンを示す。残りのトレースは、３７℃で３０％Ｈ2Ｏ2中で特定の時間（トレースＣ、４時間；トレースＤ、８時間；トレースＥ、２０時間）後の、配合物から抽出されたセチリジンを示す。トレースＣからＥへのピークサイズの減少は、担体ポリマーマトリックスからの薬剤の溶出によるものである。トレースＣ、Ｄ、及びＥは、ＰＣＬ配合物中に残存するセチリジン（すなわち、時間内に溶出されなかった薬剤）を酸化分解に対して保護されたことを示す。
【０５２６】
実施例６
顕微鏡
ＥＶＯＳ蛍光顕微鏡を用いて試料を画像化する。塩酸セチリジン粉末、純粋なＰＣＬ、及び薬剤−ポリマー配合物を、明視野設定及び赤色蛍光タンパク質設定の両方を用いて画像化する。
【０５２７】
実施例７
脱結合時間のインビトロ推定
結合ポリマーの弱化及び溶解によって引き起こされるシステムの脱結合時間は、システムを模擬胃液（ＳＧＦ）及び擬似腸液中に入れることによって推定することができる。模擬胃液（ＳＧＦ）及び模擬腸液（ＳＩＦ）は、ＵＲＬ biorelevant.com/fassif-fessif-fassgf-dissolution-media/fasted-fed-state-simulated-intestinal-gastric-fluid/how-to-makeで、ＳＧＦ（実施例３参照）とＳＩＦの製造業者の説明書に従って、Biorelevant.com FaSSIF, FeSSIF & FaSSGF粉末を使用して調製した。ＳＩＦの調製のための説明は以下の通りである：精製水約０．９００Ｌ中にＮａＯＨペレット０．４２０ｇ、無水ＮａＨ2ＰＯ4  ３．４３８ｇ、及びＮａＣｌ  ６．１８６ｇを溶解して、緩衝液を調製する。１Ｎ  ＮａＯＨ又は１Ｎ塩酸のいずれかを用いてｐＨを６．５に調整し、室温で精製水を用いて容量を１，０００Ｌにする。２．２４０ｇのFaSSIF, FeSSIF & FaSSGF粉末を約０．５Ｌの緩衝液に加え、粉末が完全に溶解するまで混合物を攪拌する。室温で緩衝液を用いて容量を１，０００リットルにする。ＳＩＦは２時間放置後、使用される。
【０５２８】
システムをＳＧＦに入れる。別の同じシステムをＳＩＦに入れる。静かに周期的に攪拌して、胃又は腸の環境をシミュレートする。第１の結合ポリマー接合が分離する時間を初期又は第１脱結合時間と呼び、以後の結合ポリマー接合部が分離する時間を、第２分離時間、第３脱結合時間などと呼ぶ。全てのポリマー接合部が分離するのに要する時間は、最終脱結合時間である。理想的には、ＳＧＦ中の脱結合時間は約７日間〜約１２日であるが、ＳＩＦ中の脱結合時間は約１時間〜約４８時間である。
【０５２９】
実施例８Ａ
胃内滞留システムのインビボ評価：ブタ
胃内滞留システムのインビボ試験を、ブタモデルで行うことができる。実験動物は、適用される法律及び施設のガイドラインに従って使用される。ヨークシャーブタは、ヒトと同様の胃及び腸の解剖学的構造を有し、胃腸管で使用されるシステムの評価に使用されている。体重４５〜５５ｋｇのヨークシャーブタを鎮静させ、内視鏡下で食道経由でカプセルを胃に導入する。システム導入の数日前からシステム通過の数日後までの期間、ブタはモニターされる。ブタの食事と排泄パターンを記録する。Ｘ線及び／又は内視鏡画像を定期的に撮って、胃内滞留システムの位置及び状態を測定する。血液試料を定期的に採取して、胃内滞留システムにより送達される血漿レベルを測定する。
【０５３０】
実施例８Ｂ
胃内滞留システムのインビボ評価：ヒト
胃内滞留システムのインビボ試験を、ヒト被験体において実施する。試験は、適用される法律及び施設のガイドラインに従って行われる。被験者はカプセルを飲み、システム導入の数日前からシステム通過の数日後までの期間モニターされる。被験者の消化機能と排泄パターンが記録される。Ｘ線及び／又は内視鏡画像を定期的に撮って、胃内滞留システムの位置及び状態を測定する。血液試料を定期的に採取して、胃内滞留システムにより送達される血漿レベルを測定する。
【０５３１】
実施例９
治療薬溶出速度に対する賦形剤の効果；セチリジンのバースト放出に対する分散剤の効果
担体ポリマー−薬剤配合物からのセチリジンの溶出速度に対する異なる賦形剤の効果を試験した。担体ポリマー−薬剤配合物は、図２又は図２Ａに示されるようなシステムでの使用に適した三角プリズム（「星型アーム」）の形状であった。図３に記載されるように調製された模擬胃液に、星型アームを入れた。放出された薬剤の量をＳＧＦ中で３時間浸漬と、ＳＧＦ中で６時間浸漬でアッセイした。
【０５３２】
図６は、セチリジンのバースト放出を試験した結果を示す。左から右に対の棒は以下を示す：セチリジン（２５％）＋ポリカプロラクトン（７５％）（セチリジン＋ＰＣＬと表示された棒）；セチリジン（２５％）＋ポリカプロラクトン（７５％）でポリマー融解物の急速冷却有り（セチリジン＋ＰＣＬ、急速冷却と表示された棒）；セチリジン（２５％）＋プルロニックＰ４０７（２％）＋ポリカプロラクトン（７３％）（２％Ｐ４０７と表示された棒）；セチリジン（２５％）＋プルロニックＰ４０７（２％）＋ポリカプロラクトン（７３％）でポリマー融解物の急速冷却有り（２％Ｐ４０７、急速冷却と表示された棒）；セチリジン（２５％）＋ＳｉＯ2（２％）＋ポリカプロラクトン（７３％）（２％ＳｉＯ2と表示された棒）；セチリジン（２５％）＋ＳｉＯ2（５％）＋ポリカプロラクトン（７０％）（５％ＳｉＯ2と表示された棒）；セチリジン（２５％）＋ヒドロキシプロピルメチルセルロース（２％）＋ポリカプロラクトン（７３％）（２％ＨＰＭＣと表示された棒）；セチリジン（２５％）＋ヒドロキシプロピルメチルセルロース（５％）＋ポリカプロラクトン（７０％）（５％ＨＰＭＣと表示された棒）。黒い棒（塗りつぶし）は３時間後の放出を示し、白い棒（塗りつぶしていない）は６時間後の放出を示す。
【０５３３】
図６の「セチリジン＋ＰＣＬ」と表示された最も左の棒に示されるように、セチリジンがポリカプロラクトン（ＰＣＬ）中に、薬剤２５％対ＰＣＬ７５％の比率で配合されたとき、薬剤の約１２％が３時間以内に放出され、一方薬剤の約１８％が６時間以内に放出された。図６の「セチリジン＋ＰＣＬ、急速冷却」と表示された棒に示されるように、ポリマー−薬剤融解物の急速な冷却は、バースト放出の顕著な低下をもたらす。バースト放出の最大の低下は、賦形剤として二酸化ケイ素を使用することにより示される。従って、担体ポリマー−薬剤成分中に異なる量のＳｉＯ2を使用する場合の効果を試験した。
【０５３４】
図７は、追加の賦形剤を含まないか、又は種々の量のＳｉＯ2賦形剤を含むポリカプロラクトン担体ポリマー−薬剤配合物からの、セチリジンのバースト放出を示す。配合物は、２５％のセチリジンと記載量のＳｉＯ2を含み、残りの量はポリカプロラクトンによって構成された。図７の左から右へ。用いたＳｉＯ2の割合は、０％、０．５％、１％、２％、３％、及び５％であった。１％〜２％のＳｉＯ2の量は、模擬胃液中で６時間後に最も少ないバースト放出（約５％〜７％）を示した。
【０５３５】
実施例１０
システムで使用されるエラストマーの調製
【０５３６】
Ａ．エラストマーのインターフェース接続用の８０Ｋ  ＰＣＬ星型アームの調製：
ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）ビーズ（Ｍn約８０ｋ, Sigma カタログ番号４４０７４４）を００ｅｌサイズの星状ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）型に充填した。ビーズをオーブン中で９０〜１００℃で２０〜３０分間、又は完全に融解するまで融解させた。追加のポリマービーズを添加し、必要に応じて融解させて型を完全に充填した。一旦充填され完全に融解された後、型をオーブンから取り出し、テフロンシートで覆った。テフロンシートの上部に重りを載せ、成形した形の平らな上部表面を確認した。星形を室温で少なくとも１時間冷却させた。
【０５３７】
冷却後、型からＰＣＬスターを取り出し、過剰のＰＣＬをメス又はカミソリの刃を用いてトリミングして除去した。次に星型アームを、星形の中央部分から切り取った。星型アームが出会う点から１〜５ｍｍの位置で、アームに沿って切断した。６個の星型アームをＰＤＭＳ型に入れ、中央部分を廃棄し、弾性架橋ＰＣＬ要素を形成するために、金型の中心に空間を残した。
【０５３８】
Ｂ．弾性架橋ＰＣＬの調製：
ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）ジオール（３．２ｇ、Ｍn約９００：Sigmaカタログ番号１８９４０５）、ＰＣＬトリオール（１．２ｇ、Ｍn約５３０；Sigmaカタログ番号２００４０９）、及び線状ＰＣＬ（Ｍn約１４Ｋ、Sigmaカタログ番号４４０７５２；又はＭn約４５Ｋ、Sigmaカタログ番号７０４１０５；又はＭn約５５Ｋ、Scientific Polymer Productsカタログ番号１０２９；１．２ｇ）を、磁気攪拌棒を備えた２０ｍＬのガラスバイアルに入れ、７０℃に加熱した。混合物を、少なくとも２時間１００〜１５０ｒｐｍの速度で穏やかに攪拌した。次に架橋剤（１．５７３ｍＬのヘキサメチレンジイソシアネート、Sigmaカタログ番号５２６４９）を添加し、混合物を７０℃でさらに２０〜４０分撹拌した。次にプレポリマー混合物を真空下で２〜５分間脱気した。次にプレポリマーを、所望の型（上述したように、星型アームをあらかじめ８０ｋ  ＰＣＬで充填した００ｅｌサイズの星型）に移した。次にプレポリマーを８０ｋ  ＰＣＬアームの存在下で硬化させて、エラストマーのＰＣＬアームへの強力なインターフェース接続を確保した。ポリマーを７０℃で４８時間硬化させた後、オーブンから取り出し、室温で少なくとも２日間放置した。次に８０ｋ  ＰＣＬアームを、ＰＣＬと架橋エラストマーとのインターフェース部から０．５〜３ｍｍの位置で切断した。これにより、その端部に薄い層のＰＣＬで覆われたアームを有する弾性の中央の星形が生じた。ＰＣＬの薄い層は、例えば本実施例のセクションＡで調製したものなどの、後の薬剤添加アーム（担体ポリマー−薬剤成分）への融解インターフェース接続を可能にする。
【０５３９】
例えばトルエンジイソシアネート（Sigmaカタログ番号Ｔ３９８５）又はシクロヘキシレンジイソシアネート（Sigmaカタログ番号２６９３６０）などの他の架橋剤について、混合温度、硬化温度、及び硬化時間を変化させた。
【０５４０】
実施例１１
システムで使用される腸溶性エラストマーの調製
システムで使用するのに適した腸溶性エラストマーを、Zhang et al.,“A pH-responsive supramolecular polymer gel as an enteric elastomer for use in gastric devices,” Nature Materials 14(10):1065-71 (epub July 27, 2015)に記載されているように、ポリ（アクリロイル６−アミノカプロン酸）（ＰＡ６ＡＣＡ）と（メタクリル酸−コ−アクリル酸エチル）（オイドラギット  Ｌ１００−５５）から調製する。簡単に述べると、腸溶性エラストマーを、ＰＡ６ＡＣＡの溶液とＬ１００−５５ナトリウム塩をポリマー重量比１：０、１：１、及び１：２で、６Ｍ  ＨＣｌ溶液を添加して共沈することにより調製する。次にポリマーを超遠心分離によって圧縮し、システム用の所望の形状に切断する。
【０５４１】
実施例１２
ＰＣＬ配合物からのリスペリドンのバースト放出
薬剤ポリマー混合物の調製と成形。
１．５ｇの薬剤−ポリマー混合物を以下のように調製した：各配合物について、３７５ｍｇの未処理のリスペリドン、またはボールミル粉砕し篩にかけたリスペリドンのいずれかを、２０ｍＬガラスバイアル中に秤量した。二酸化ケイ素（ヒュームドシリカ：CAB-O-SIL（登録商標）M-5P (ＣＡＳ番号１１２９４５−５２−５)；０〜７．５ｍｇ（総配合物の０〜５％相当する）を薬剤粉末に加えた。薬剤粉末と二酸化ケイ素賦形剤を、スパテラで約１分間混合した。ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）ペレット（１．０５ｇ〜１．１２５ｇ、Ｍn約４５Ｋ、Sigmaカタログ番号７０４１０５；又はＭn約５５ｋ、Scientific Polymer Productsカタログ番号１０２９（ＣＡＳ番号２４９８０−４１−４））を、薬剤−シリカ混合物に添加し、バイアルを９０℃の対流オーブン中に２０〜３０分間又はＰＣＬが溶解するまで入れた。全ての薬剤粉末が融解ポリマー内に均一に分布するまで、各配合物を金属スパテラを用いて混合した。混合後、配合物を９０℃で２０〜３０分間オーブンに戻した。次に配合物をオーブンから取り出し、薬剤−ポリマー混合物を所望の形状（００ｅｌサイズの星型）のＰＤＭＳ型に充填した。充填した型をオーブン中で９０℃で３０分間加熱した。次にこれらをオーブンから取り出し、テフロンシートで覆い、平らな上面を得た。覆った型を１時間室温まで冷却した。
【０５４２】
薬剤放出アッセイ
模擬胃液（ＦａＳＳＧＦ）と擬似腸液（ＦａＳＳＩＦ）を、製造業者の説明（biorelevant.com）に従って調製した。薬剤ポリマー配合物の成型星形を５０ｍｇ片に切断した。各断片を、５ｍＬの放出培地（ＦａＳＳＧＦ又はＦａＳＳＩＦ）を有する１５ｍＬのファルコン（Falcon）遠心管に入れた。管のラックを３７℃オービタルシェーカーに置き、１８０〜２５０ｒｐｍで所望の放出時間の間振盪した。放出培地の試料をＨＰＬＣで分析して、薬剤濃度を測定した。
【０５４３】
図１３は、２５％リスペリドン、０〜５％のＳｉＯ2、及び残りのＰＣＬを含有する未粉砕リスペリドンと粉砕リスペリドン配合物の両方について、模擬胃液中のリスペリドンのバースト放出試験の結果を示す。未粉砕リスペリドンの場合、ＳｉＯ2分散剤の添加は、バースト放出を最大約１％ＳｉＯ2まで低下させた；ＳｉＯ2の量を最大５％まで増加させてもさらなる効果を示さなかった。粉砕リスペリドンの場合、ＳｉＯ2分散剤の添加はバースト放出を最大約２％ＳｉＯ2まで低下させた；バースト放出は３％ＳｉＯ2で上昇し始めた。ＳｉＯ2は、セチリジンで見られたものと同様の方法で、リスペリドンのバースト放出を低下させた。しかしながら、はるかに重要なことは、図１３で見られる未粉砕リスペリドンと粉砕リスペリドンの間のバースト放出の劇的な低下である。図１４は、拡張された軸上の粉砕されたリスペリドンのデータを示す。２％ＳｉＯ2では、模擬胃液中の最初の６時間に、リスペリドンのバースト放出は３％未満に低下した。
【０５４４】
実施例１３
イベルメクチン粉砕
イベルメクチンを１％シリカ有り及びシリカ無しでボールミル粉砕し、１８０ミクロンの篩に通した。薬剤−ポリマー混合物を、実施例１２のように未粉砕イベルメクチン、粉砕イベルメクチン、又は１％シリカで粉砕したイベルメクチンのいずれかを用いて、調製した。図９は、得られた薬剤粒子の大きさ及び均一性を示す；図（Ａ）は未処理のイベルメクチンを示し、図（Ｂ）は１時間粉砕したイベルメクチンを示し、図（Ｃ）は１％のＳｉＯ2を用いて１時間粉砕したイベルメクチンを示す。
【０５４５】
実施例１４
光学顕微鏡によるイベルメクチン配合物の均一性の評価
実施例１３の未処理イベルメクチンと粉砕イベルメクチンを使用して、イベルメクチンのポリカプロラクトン配合物を調製した。他の賦形剤とともに、配合中の薬剤に追加の二酸化ケイ素を加えた。最終配合物は、１５％のイベルメクチン、０．５％の二酸化ケイ素、０．５％のアルファトコフェロール、０．５又は８．５％のポロキサマー４０７、及び残りのＰＣＬからなっていた。（１５％イベルメクチンは粉砕剤を含んだ；従って、イベルメクチンを１％シリカで粉砕し、１５％粉砕イベルメクチンを配合物に加えたとき、粉砕イベルメクチンの１％はシリカであった。すなわち、０．５％二酸化ケイ素の添加により、配合物中のシリカの総量は０．６５％となった（１％ｘ１５％は追加の０．１５％のシリカを与えるため）。
【０５４６】
約２０ｍｇの薬剤−ポリマー配合物を顕微鏡のスライドガラス上に置き、７０℃のオーブン中で１０分間加熱した。スライドガラスをオーブンから取り出し、テフロンシートで覆った。テフロンシートの上に重りを置き、軟化した配合物を押し付けて、厚さ１ｍｍ未満のフィルムにした。これらの配合物シートを、Evos光学顕微鏡下で明視野又は位相差設定を用いて、観察した。
【０５４７】
図９は、ＰＣＬを有するイベルメクチン配合物の顕微鏡観察を示す。ビュー（ＡＡ）は、未処理イベルメクチンを有するＰＣＬ配合物を示し、ビュー（ＢＢ）は、１時間粉砕したイベルメクチンを有するＰＣＬ配合物を示し、ビュー（ＣＣ）は、１％のＳｉＯ2で１時間粉砕イベルメクチンを有するＰＣＬ配合物を示す（ＣＣ）。
【０５４８】
実施例１５
リスペリドン粉砕
リスペリドン原薬を、未処理状態と、１％ＳｉＯ2で粉砕後に分析した。図１０のビュー（Ａ）は未処理リスペリドンを示す；図１０のビュー（Ｂ）は、１％のＳｉＯ2で粉砕したリスペリドンを２Ｘ倍率でしめし、ビュー（Ｃ）は、１％のＳｉＯ2で粉砕したリスペリドンを４０Ｘ倍率でを示す。
【０５４９】
実施例１６
光学顕微鏡によるリスペリドン配合物の均一性の評価
実施例１５で粉砕したリスペリドンを含有する配合物を、実施例１４のイベルメクチンの場合と同様の方法で調製した。図１０のビュー（ＡＡ）は、未処理のリスペリドンを有する配合物を示す；図１０のビュー（ＢＢ）は、１％のＳｉＯ2で粉砕したリスペリドンを有する配合物を２Ｘ倍率で示す；ビュー（ＣＣ）は、１％のＳｉＯ2で粉砕したリスペリドンを有する配合物を４０Ｘ倍率で示す。
【０５５０】
実施例１７
模擬胃液中のイベルメクチン放出
イベルメクチンを含有する薬剤添加ＰＣＬアームを調製した。イベルメクチン（ＩＶＭ）の様々な形態及び配合物を使用した；未処理ＩＶＭ（１５％未粉砕の薬剤、０．５％ＳｉＯ2、０．５％アルファトコフェロール、０．５％プルロニックＰ４０７、残りのＰＣＬ）、粉砕ＩＶＭ（粉砕添加剤／流動促進剤無しで粉砕した１５％薬剤、０．５％ＳｉＯ2、０．５％アルファトコフェロール、０．５％プルロニックＰ４０７、残りのＰＣＬ）、ＳｉＯ2で粉砕したＩＶＭ（１％ＳｉＯ2で粉砕した１５％薬剤、粉砕した薬剤のｗ／ｗとしてのＳｉＯ2の割合；総配合物重量をに添加された追加の０．５％ＳｉＯ2ｗ／ｗ、０．５％アルファトコフェロール、０．５％プルロニックＰ４０７、残りのＰＣＬ）、ＩＶＭ＋Ｐ４０７（１５％未粉砕薬剤、０．５％ＳｉＯ2、０．５％アルファトコフェロール、８．５％プルロニックＰ４０７、残りのＰＣＬ）、Ｐ４０７を配合した粉砕ＩＶＭ（粉砕添加剤／流動促進剤無しで粉砕した１５％薬剤、０．５％のＳｉＯ2、０．５％アルファトコフェロール、８．５％プルロニックＰ４０７、残りのＰＣＬ）、及びＳｉＯ2で粉砕しＰ４０７を配合したＩＶＭ（１％のＳｉＯ2で粉砕した１５％薬剤、粉砕薬剤のｗ／ｗとしてのＳｉＯ2の割合；総配合物重量に添加された追加の０．５％ＳｉＯ2ｗ／ｗ、０．５％アルファトコフェロール、８．５％プルロニックＰ４０７、残りのＰＣＬ）。結果を図１１に示す。ＳｉＯ2を用いるイベルメクチンの粉砕は、ＳｉＯ2無しで粉砕したイベルメクチンを使用するＰ４０７配合物よりも、Ｐ４０７配合物からのイベルメクチンの放出を増強し、配合物からの疎水性イベルメクチンの非常に遅い放出という所望の結果が得られた。
【０５５１】
実施例１８
アームの機械的強度に及ぼす粉砕と分散剤の影響
４点曲げ曲げ試験（ＡＳＴＭ  Ｄ７９０）を使用して、アームの強度を評価する。簡単に述べると、アームはアームの各端部の近くで支持される。支持体よりもアームの中央に近く配置された２つのロッドは力を加え、試料を屈曲させる。力及び変位が記録され、最大曲げ力が記録される。
【０５５２】
イベルメクチン薬剤添加アームの配合物を実施例１７と同様に調製し、この方法を使用して、模擬胃液（ＦａＳＳＧＦ）中でインキュベーションの０日目、２日目、及び７日目に試験した。結果を図１２に示す。Ｐ４０７は、Ｐ４０７を含まない配合物と比較して、模擬胃液中でインキュベーション後のアームの機械的強度を低下させた。薬剤を粉砕すると、粉砕しない薬剤に対して、インキュベーションの０日目及び２日目にアームの機械的強度を上昇させた。
【０５５３】
実施例１９
ロスバスタチン配合物
ロスバスタチンカルシウム粉末を秤量し、ガラスバイアル中で親水性賦形剤ポリマーの乾燥粉末と混合した。ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）ビーズを添加し、９０℃のオーブン中で１０〜２０分間又はＰＣＬが完全に溶解するまで加熱した。次にバイアルを９０℃の乾式加熱ブロックに移し、ここでスパテラを使用して成分を完全に混合した。次に混合物を所望の型に移し、これを重力成形のために９０℃のオーブンに２０〜３０分間戻した。型をオーブンから取り出し、室温に冷却した。図１９は、ＰＣＬ中のロスバスタチン配合物がロスバスタチンのＸ線回折パターンを変化させないことを示す。これは、ポリマーを有する薬剤が薬剤の固体状態を変化させないことを示している。
【０５５４】
実施例２０
ロスバスタチンの液体クロマトグラフィー／質量分析
薬剤濃度は、Xevo QToF LC/MSを備えたWaters Acquity UPLCを使用して測定した。試料を、Waters Acuity C18カラム上で、５％〜９５％の０．１％ギ酸を含むアセトニトリル：０．１％ギ酸を含む水の勾配で３分間流した。薬剤は１．７５分に溶出し、２４１ｎｍで最大ＵＶ吸光度を示した。ロスバスタチン濃度の決定のための標準曲線は、２４１ｎｍでのＵＶ吸光度トレースの組み込みによって作成した。標準曲線は、試験した試料の範囲について線形であることが見出された（０．０２ｍｇ／ｍＬ〜０．５ｍｇ／ｍＬのロスバスタチン）。強制分解試験（安定性の方法を参照）は、このＵＰＬＣ法が、未変性ロスバスタチンを、ロスバスタチンラクトンや他の分解物から区別できることを示した。
【０５５５】
実施例２１
模擬胃液中のインビトロ放出
一般的方法：２５％ロスバスタチン、５〜１０％の他の賦形剤、及び残りのＰＣＬの配合物を記載のように調製した。配合物を重力成形して、それぞれ約２００ｍｇの約１０ｍｍのディスクにした。
【０５５６】
絶食状態模擬胃液（ＦａＳＳＧＦ）を、製造業者の説明（biorelevant.com, London, United Kingdom）に従って調製した。最初に、２．０ｇのＮａＣｌを約０．９Ｌの精製水に溶解してＮａＣｌ／ＨＣｌ溶液を調製した。ＨＣｌを用いてｐＨを１．６に調整した。室温で精製水を用いて容量を１．０Ｌにした。０．０６０ｇのFaSSIF, FeSSIF & FaSSGF粉末を、約０．５ＬのＨＣｌ／ＮａＣｌ溶液に添加し、室温でＨＣｌ／ＮａＣｌ溶液を用いて容量を１．０ＬにしてＦａＳＳＧＦ（ＳＧＦとも呼ぶ）を作成した。
【０５５７】
粉末−薬剤ディスクを、小さな攪拌棒を用いてガラスバイアル中の２０ｍＬのＦａＳＳＧＦ中に浸した。バイアルを乾式加熱ブロック中で３７℃に加熱し、約２００ｒｐｍの速度で撹拌した。各時点で、ＬＣＭＳ分析のために放出培地をサンプリングし、放出培地の全量を新鮮なＦａＳＳＧＦと交換した。
【０５５８】
インビトロでの放出実験の結果を図１５に示す。
【０５５９】
実施例２２
インビトロでの異なる溶媒に対する放出変動の試験
【０５６０】
２５％ロスバスタチン、１０％プルロニックＰ４０７、及び６５％ＰＣＬを含有する配合物を記載のように調製し、２００ｍｇのディスク中に成形した。ディスクを１０ｍＬのＦａＳＳＧＦに浸し、乾式加熱ブロックで３７℃に加熱し、約２００ｒｐｍの速度で３時間攪拌した。３時間後、１０ｍＬの沸騰水又はエタノールをバイアルに加えた。さらに１時間後、放出培地をサンプリングし、ＬＣＭＳで分析して、ロスバスタチン濃度を測定し、４時間の枠内で総薬剤放出を計算し、対照配合物（これは１０ｍＬのＦａＳＳＧＦ中で３７℃で４時間インキュベートした）と比較した。結果を以下の表４に示す。
【０５６１】
【表４】
2019501110.tif 000006
【０５６２】
エタノール中でロスバスタチン放出のさらなる試験を行った。配合物をＳＧＦ中で２４時間インキュベートした後、エタノール溶液又は新鮮なＳＧＦ（３７℃）に１時間移した。１時間の薬剤放出量を、図２２、２４及び２５に示し、実施例２５でさらに詳述する。
【０５６３】
実施例２３
インビトロでの異なる溶液と熱条件下での薬剤の安定性試験
以下の表５に要約されるように、ロスバスタチンカルシウムを溶液（水又は有機溶媒）中及びポリカプロラクトン（ＰＣＬ）配合物中の両方で、様々な強制分解条件に供した。
【０５６４】
溶液条件：酸分解試験のために、ロスバスタチンを０．１Ｍ  ＨＣｌ中で１ｍｇ／ｍＬに溶解し、特定の時間及び温度で加熱した。アルカリ分解のために、ロスバスタチンを０．１ＭＮａＯＨ中で１ｍｇ／ｍＬに溶解し、８０℃で１時間加熱した。酸化的分解のために、ロスバスタチンを３０％過酸化水素中で１ｍｇ／ｍＬに溶解し、８０℃で３０分間加熱した。経時安定性のために、ロスバスタチンを水中で１ｍｇ／ｍＬに溶解し、室温に５日間置いた。溶液中での熱分解試験のために、ロスバスタチンをジメチルスルホキシドで１ｍｇ／ｍＬに溶解し、指定温度で２時間加熱した。それぞれの場合に、溶液の試料をメタノールで希釈し、ＬＣＭＳにより分析して、未変性の薬剤対分解された薬剤の比を決定した。
【０５６５】
ポリマー条件：配合物の熱分解試験のために、ロスバスタチンをＰＣＬと２５：７５の薬剤：ＰＣＬの比率で混合し、混合物を所定の温度に２時間加熱した。薬剤−ポリマー混合物をジクロロメタンに溶解し、この溶液を過剰のメタノールに加えてＰＣＬを沈殿させた。メタノール溶液の試料をＬＣＭＳで分析して、未変性の薬剤対分解された薬剤の比を決定した。
【０５６６】
インビトロ分解実験の結果を、図２０、図２１、及び表５に示す。図２０は、ＰＣＬ中のロスバスタチン配合物が、薬剤を酸分解から保護することを示す。図２１は、ＰＣＬ中のロスバスタチン配合物が、薬剤を高温での分解から防御することを示す。
【０５６７】
【表５】
2019501110.tif 000007
【０５６８】
実施例２４
顕微鏡
ＥＶＯＳ蛍光顕微鏡を用いて試料を画像化した。ロスバスタチンカルシウム粉末、純粋なポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、及び薬剤−ポリマー配合物を、明視野設定及び赤色蛍光タンパク質設定の両方を用いて画像化した。図１７Ａ及び図１７Ｂはロスバスタチン粉末の画像を示し、図１８はＰＣＬ及び薬剤−ＰＣＬ配合物の画像を示す。
【０５６９】
実施例２５
インビトロでのエタノールに対する薬剤溶出速度に対する賦形剤の影響
担体ポリマー−薬剤配合物からのロスバスタチンの溶出速度に対する異なる賦形剤の影響を試験した。担体ポリマー−薬剤配合物は、図２又は図２Ａに示されるようなシステムでの使用に適した三角プリズム（「星型アーム」）の形状であった。星型アームを、図２１記載されるように調製された模擬胃液に入れたか、又は４０％エタノール／６０％ＳＧＦに入れた。放出された薬剤の量を、ＳＧＦ又は４０％エタノール／ＳＧＦに１時間浸漬してアッセイした。
【０５７０】
図２４は、ロスバスタチンのバースト放出を試験した結果を示す。左から右に対の棒は以下を示す：ロスバスタチン（２５％）＋ヒドロキシプロピルメチルセルロース（５％）＋残りの材料を含むポリカプロラクトン（５％ＨＰＭＣと表示された棒）；ロスバスタチン（２５％）＋ヒドロキシプロピルメチルセルロース（１０％）＋残りの材料を含むポリカプロラクトン（１０％ＨＰＭＣと表示された棒）；ロスバスタチン（２５％）＋ヒドロキシプロピルメチルセルロース（５％）＋０．５％ＳｉＯ2＋残りの材料を含むポリカプロラクトン（０．５％ＳｉＯ2、５％ＨＰＭＣと表示された棒）；及びロスバスタチン（２５％）＋＋ヒドロキシプロピルメチルセルロース（５％）＋２％ＳｉＯ2＋残りの材料を含むポリカプロラクトン（２％ＳｉＯ2、５％ＨＰＭＣと表示された棒）。黒い棒（塗りつぶし）はＳＧＦに１時間浸漬後の放出を示し、白い棒（塗りつぶしていない）は４０％エタノール／６０％模擬胃液に１時間浸漬後の放出を示す。
【０５７１】
ロスバスタチンを、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）と５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース中に配合した場合は、ＳＧＦに対して、４０％エタノール／６０％模擬胃液中でのロスバスタチンの溶出において３．７倍のみの増加があった。ロスバスタチンを、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）と１０％ヒドロキシプロピルメチルセルロース中に配合した場合は、ＳＧＦに対して、４０％エタノール／６０％模擬胃液中でのロスバスタチンの溶出に３．５倍のみの増加があった。ロスバスタチンを、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、０．５％ＳｉＯ2、及び５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース中に配合した場合は、ＳＧＦに対して、４０％エタノール／６０％模擬胃液中でのロスバスタチンの溶出に３．６倍のみの増加があった。ロスバスタチンを、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、０．５％ＳｉＯ2、及びと５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース中に配合した場合は、ＳＧＦに対して、４０％エタノール／６０％模擬胃液中でのロスバスタチンの溶出に４．６倍のみの増加があった。
【０５７２】
これらの配合物は、試験した他の配合物と比較すると、４０％エタノール／６０％模擬胃液中に浸漬後、誘発されるバースト放出の低下を示す。
【０５７３】
図２５は、ロスバスタチンのバースト放出を試験した結果を示す。左から右に対の棒は以下を示す：ロスバスタチン（２５％）＋Ｐ４０７（５％）＋残りの材料を含むポリカプロラクトン（５％Ｐ４０７と表示された棒）；ロスバスタチン（２５％）＋Ｐ４０７（１０％）＋残りの材料を含むポリカプロラクトン（１０％Ｐ４０７と表示された棒）；及びロスバスタチン（２５％）＋ＰＶＰ（１０％）＋残りの材料を含むポリカプロラクトン（１０％ＰＶＰと表示された棒）。黒い棒（塗りつぶし）は、ＳＧＦ中に１時間浸漬後の放出を示し、白い棒（塗りつぶしていない）は、４０％エタノール／６０％模擬胃液中に１時間浸漬後の放出を示す。これらの配合物は、ＳＧＦに対して、４０％エタノール／６０％模擬胃液において、ロスバスタチンの溶出のそれぞれ５．５倍、４．９倍、及び５．４倍の増加を示した。
【０５７４】
従って、ＨＰＭＣ及びシリカは、ロスバスタチンバースト放出を制御するのに特に有用である。
【０５７５】
実施例２６
ホットメルト押出による配合物の混合：手順
活性医薬成分（ＡＰＩ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）構造ポリマー、及び放出を制御し処理を容易にするための様々な賦形剤を組み合わせることにより、薬剤添加配合物を調製した。ＡＰＩと賦形剤粉末を混合し、次にホットメルト押出（ＨＭＥ）によってポリマーペレットと混合した。いくつかの場合に、粉末化された賦形剤は、ＨＭＥの前に結合剤溶液を用いて粒状化された。粒状化手順は実施例３３に記載されている。逆回転双スクリューを備えたThermo Fisher HAAKE MiniCTW押出機で、ホットメルト押出を行った。
【０５７６】
配合物は、特定されたように１０％〜２５％のＡＰＩ、０．５％の二酸化ケイ素、０．５％のアルファトコフェロール、０．５〜３０％の賦形剤、及び残りのＰＣＬを含む。ＡＰＩ及び粉末賦形剤を秤量し、スパテラを用いて混合した。ＰＣＬペレットを別々に秤量し、粉末及びペレット相を容量付加（volumetric addition）の原理に従って押出機に充填した。混合物を１００℃でスクリュー速度７５ｒｐｍで１０分間バッチ混合した後、２０〜３０ｒｐｍの速度で押出した。押し出された融解物の切片をアルミニウム圧縮モールド上に配置し、長さ２０ｍｍで幅２ｍｍの三角棒に成形した。周囲温度まで冷却してから、アームをトリミングして過剰の配合物を除去し、冷凍庫に保存した（約−２０℃）。例示された配合物で使用される賦形剤の組成及び機能を表６に示す。
【０５７７】
【表６】
2019501110.tif 000008
【０５７８】
実施例２７
ＰＣＬ／ＳＧＦ分配係数
構造ポリマー、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、及び絶食状態模擬胃液（ＦａＳＳＧＦ）間の活性医薬成分（ＡＰＩ）の分配は、ＰＣＬ主体の配合物からのＡＰＩの放出速度を予測するために重要である。ＡＰＩのＰＣＬ−ＳＧＦ分配係数を測定するために、１ｍＬのＦａＳＳＧＦと１ｍＬの１：５のＰＣＬジオール（ＭＷ５３０）：酢酸エチルの混合物中に、ＡＰＩの濃縮原液を加えた。試料をボルテックス混合し、１０，０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。ＳＧＦ相をＨＰＬＣで分析して薬剤濃度を測定した。ＰＣＬ相をメタノールで希釈してから、ＨＰＬＣで定量した。様々な水溶性及び親油性を有する異なる薬剤のＰＣＬ／ＳＧＦ分配係数を表７に示す。
【０５７９】
【表７】
2019501110.tif 000009
【０５８０】
実施例２８
インビトロ放出試験：手順
インビトロ放出のために、約５０ｍｇの配合物アーム（三角形のダイから押出したか又は圧縮成形された）を切断し、１５ｍｌのファルコンチューブに入れた。各チューブに、絶食状態模擬胃液（ＦａＳＳＧＦ）１０ｍｌを添加し、３７℃、２００ｒｐｍで維持されたオービタルシェーカーに入れた。試料を三重測定で７日間測定し、１ｍｌの試料のアリコートを、約０．２５、１、２、３、４、５、及び７日目に採取した。各サンプリング後に、浸漬条件を維持するために、残りの培地を廃棄し、新鮮な１０ｍＬのＦａＳＳＧＦをファルコンチューブに添加した。チューブを３７℃、２００ｒｐｍのオービタルシェーカー内で戻した。試料アリコートを各時点でＡＰＩ定量のためにＨＰＬＣで分析した。
【０５８１】
実施例２９
配合物中のＰＶＰ％に応じたＦａＳＳＧＦ中のドキシサイクリン（親水性）添加構造体のインビトロ放出
図２６は、配合物中の異なる量のＰＶＰを有するＦａＳＳＧＦ中の配合物アームからのドキシサイクリンのインビトロ放出を示す。ドキシサイクリンを１％シリカでボールミル粉砕し、７５ミクロンの篩に通した。実施例２６に記載のように配合物を調製し、実施例２８で説明したように、インビトロ放出アッセイを行い、各時点でのＡＰＩの定量についてＨＰＬＣによって分析した。ドキシサイクリン配合物は２５％のＡＰＩ、０．５％シリカ、０．５％アルファトコフェロール、０．５％  Ｐ４０７、特定量のポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、及び残りの５５ｋ  ＰＣＬを含む。ドキシサイクリンをＰＶＰを含まない基本配合物（図２６、基本）に配合した場合、７日後に薬剤の３０％の完総放出があった。配合物中のＰＶＰの量を２％に増加すると、総放出量は５０％に増加した。基本配合物に加えてドキシサイクリンに５％ＰＶＰを配合すると、７日後の薬剤の総放出は約７５％であり、３日目の放出の直線性は約５５％であり、６時間目のバースト放出は１５％であった。これらのデータは、配合物中のＰＶＰ量の増加に応答した完全な薬剤放出の増加を示す。
【０５８２】
実施例３０
配合物中のＰ４０７の％に応答したＦａＳＳＧＦ中のドキシサイクリン（親水性）添加構造体のインビトロ放出
図２７は、配合物中のＰ４０７の異なる量のＰＶＰを有するＦａＳＳＧＦ中の配合物アームからのドキシサイクリンのインビトロ放出を示す。ドキシサイクリンを１％シリカでボールミル粉砕し、７５ミクロンの篩に通した。実施例２６に記載のように配合物を調製し、実施例２８で説明したように、インビトロ放出アッセイを行い、各時点でのＡＰＩの定量についてＨＰＬＣによって分析した。ドキシサイクリン配合物は２５％のＡＰＩ、０．５％シリカ、０．５％アルファトコフェロール、特定量のＰ４０７、及び残りの５５ｋ  ＰＣＬを含む。ドキシサイクリンに０．５％のＰ４０７を配合した場合、６時間後に約１０％のバースト放出、３時間以内に約２２％の薬剤放出、及び７時間後に約３４％の完総放出があった（図２７）。ドキシサイクリンに２％のＰ４０７を配合した場合、７時間後の完総放出は約４０％に増加した。Ｐ４０７の量をさらに増加すると、薬剤の総放出量が増加し、３％、４％、及び５％のＰ４０７を含有する配合物は、７時間後に、それぞれ約４３％、５７％、及び６５％の総放出を示した。ドキシサイクリンを基本配合物に加えて５％  Ｐ４０７を配合すると、７日後の薬剤の総放出は約６５％であり、３日後の線形放出は約４８％であり、６時間後のバースト放出は１５％であった。
【０５８３】
実施例３１
ＦａＳＳＧＦ中のドネペジル添加構造体のインビトロ放出
図２８は、ＦａＳＳＧＦ中の配合物アームからのドネペジルのインビトロ放出を示す。実施例２６に記載されるように、未粉砕ドネペジルを使用して配合物を調製した。実施例２８で説明したように、インビトロ放出アッセイを行い、各時点でのＡＰＩの定量についてＨＰＬＣによって分析した。ドネペジル配合物は、２０％ドネペジル、０．５％アルファトコフェロール、表８に列挙した特定の賦形剤、及び残りの８０ｋ  ＰＣＬを含む。
【０５８４】
ドネペジルに０．５％シリカ、０．５％アルファトコフェロール、２５％オイドラギットＲＳ、及び５％Ｐ４０７を配合すると、７日目に薬剤の約３５％の完全放出、３日目に約１６％の線形放出、及び６時間目に５％バースト放出があった（図２８、Ｄｎ−１）。ドネペジルに２％シリカ、０．５％アルファトコフェロール、１０％オイドラギットＲＳ、及び５％Ｐ４０７を配合すると、７日目に約４５％に完全放出、３日目に２１％、そしてバースト放出は約５％のままであった（図２８、Ｄｎ−３）。ドネペジルに０．５％シリカ、０．５％アルファトコフェロール、９％オイドラギットＲＳを配合し、Ｐ４０７無しの場合、７日目に薬剤の４８％の完全放出への更なる増加、３日目に２７％放出があり、バースト放出は６時間後に約８％の低いままであった（図２８、Ｄｎ−４）。
【０５８５】
【表８】
2019501110.tif 000010
【０５８６】
実施例３２
ＡＰＩ抽出による含有物均一性の分析
ＰＣＬ主体の配合物中のＡＰＩ含量を測定するために、溶解及び沈殿により配合物から薬剤を抽出した。薬剤添加配合物（５０ｍｇ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、周囲温度で撹拌して透明な溶液を得た。メタノールをゆっくり加えて、最終容積１０ｍｌを得た。試料を１５ｍＬの遠心管に移し、８００ｒｐｍで約５分間遠心分離して、沈殿したポリマーを上清から分離した。上清液をメタノールで希釈し、薬剤をＨＰＬＣで定量した。アリピプラゾールについては、ＡＰＩ回収率は平均９４．７３％であった（表９）。
【０５８７】
【表９】
2019501110.tif 000011
【０５８８】
実施例３３
粒状化
薬剤と賦形剤との混合を助けるために、混合物の流動特性を増強するために、及び押出機中のバッチ混合を改善するために、粒状化を行った。粒状化は、５％コリフォールＰ４０７水溶液をバインダー溶液として使用することによって行った。この溶液を、薬剤と賦形剤とを含有する粉末混合物に滴下して加えた。湿った塊を１８メッシュのハンドスクリーンに加え、顆粒を４０℃に維持した熱風オーブン中で約１５分間乾燥させた。得られた顆粒を、流動性と湿潤性について目視で観察し、周囲温度で乾燥剤で保存した。
【０５８９】
実施例３４
熱溶着
実施例２６と同様に押出と圧縮成形によって、薬剤添加配合物（２０％メマンチン、２５％オイドラギットＲＳ、５％Ｐ４０７、０．５％シリカ、０．５％アルファトコフェロール）を調製し、８０Ｋ  ＰＣＬの三角ロッドに熱溶着させた。溶着温度とアラインメントを制御できるカスタム器具を使用して、溶着を実行した。溶着温度は９３〜１７０℃まで変化させ、溶着部は室温又は８℃で２４時間保存した（ｎ＝６試料／条件）。溶着強度は、６００ミクロンの変位を有する４点曲げ試験を用いて解析した。各試料について最大曲げ力を記録し、並びに曲げアッセイ中に失敗した溶着の数も記録した。結果を表１０に示す。
【０５９０】
【表１０】
2019501110.tif 000012
【０５９１】
実施例３５
保存安定性をモニターするための薬剤配合物の固体状態の性状解析
フーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ）、ラマン分光法、Ｘ線回折、及び示差走査熱量測定法などの性状解析法により、保存中の配合物の固体状態安定性を評価することができる。経時的に採取されたスペクトルを使用して、性能に影響を及ぼす組成又は構造の変化を検出することができる。
【０５９２】
実施例３６
フーリエ変換赤外分光法によるメマンチンの固体状態の性状解析
メマンチンを１％シリカを用いてボールミル粉砕し、７５ミクロンの篩に通した。２０％メマンチン、９％オイドラギットＥ、０．５％シリカ、０．５％アルファトコフェロール、及び７０％ＰＣＬを含有するメマンチン配合物を、実施例２６に記載のように調製した。ＦＴＩＲを、サーモフィッシャー連続フーリエ変換赤外線顕微鏡でＡＴＲモード（減衰全反射）で行った。配合物中の薬剤（図２９、中央）を薬剤の無い配合物（９％オイドラギットＥ、０．５％シリカ、０．５％アルファトコフェロール、及び残りのＰＣＬ）（図２９、上）及びメマンチン単独の配合物（図２９、下）と比較した。メマンチンは、この方法を使用して、他の配合物成分から薬剤を区別するための強力なＦＴＩＲ署名を欠いている。ＦＴＩＲは、配合物の均一性についての限られた情報しか提供しない。Ｘ線回折（実施例３６）及びラマン分光法（実施例３７）を用いて、同じ配合物を試験した。
【０５９３】
実施例３７
Ｘ線回折によるメマンチンの固体状態の性状解析
実施例３６に記載されたメマンチンの同じ配合物を、Bruker D8一般領域検出器回折装置を透過モードで用いて、Ｘ線回折によって分析した。図３０は、薬剤単独（上）、薬剤なしの配合物（中）、および配合物中の薬剤（下）のＸ線回折パターンを示す。メマンチンのユニークなピークが観察され、Ｘ線回折を製造および保存中の品質管理およびモニタリングに使用できることを示している。カーブフィッティングソフトウェアは、薬剤結晶化度のおおよその定量化のために、メマンチンピークの組み込みを可能にすることができる。Ｘ線回折は、配合物中でメマンチンの結晶性が維持されていることを確認する。
【０５９４】
実施例３８
ラマン分光法によるメマンチンの固体状態の性状解析
実施例３６に記載されたメマンチンの同じ配合物は、７８５ｎｍの励起波長を使用するKaiser Optical Hololab 5000Rラマン顕微鏡を用いて、ラマン分光法によって分析した。図３１は、メマンチン（上）、薬剤のないメマンチン配合物（中央）、及びメマンチンを含有する配合物（下）のラマンスペクトルを示す。メマンチンの特徴的なピークは、５００〜７００ｃｍ-1に存在し、メマンチン（上）及びメマンチン配合物（下）のスペクトルに見られ、結晶メマンチンの存在を確認している。薬剤のない配合物（中央）のスペクトルは、長期保存による変化を検出するために経時的にモニターすることができる配合物の指紋（fingerprint）を提供する、従ってラマン分光法は、メマンチンを他の配合物成分から区別することができ、製造及び保存中の配合物のモニタリングに使用することができる。
【０５９５】
実施例３９
カプセル中メマンチン持続放出配合物に対する胃内滞留システムによって提供されるメマンチンのインビボ比較
毎日のNamenda XRと本発明の胃内滞留システムとの薬物動態を比較するために、イヌ（ハウンド）モデルで胃内滞留システムのインビボ試験を行った。Namenda XRは、カプセルで供給されるメマンチンの持続放出形態である。試験はタフツ大学カミングス獣医学校（Tufts University Cummings School of Veterinary Medicine）（North Grafton, Massachusetts, USA）で実施した。
【０５９６】
Lyndra−メマンチン配合物は、２０％のメマンチン、０．５％の二酸化ケイ素（CAB-O-SIL）、０．５％のアルファトコフェロール、２５％のオイドラギットＲＳ、５％のＰ４０７、及び残りの８０Ｋ  ＰＣＬを含有する（表１３、配合物Ｍ１８）。星状胃内滞留システムは、単一の時間依存性リンカーを用いて設計され、メマンチンを含有した。各星状システムは、中央ポリカプロラクトン−ポリウレタンエラストマーから突出した６本のアームを有し、エラストマーは。直径５ｍｍであった。アームを、３０／７０の比率のアクアプレン／ポリカプロラクトンの押出混合物から成る時間依存性リンカーを用いて、エラストマー中心に熱溶着した。メマンチン粒子を粉砕し、＜７５μmで篩い分け、配合物Ｍ１８を使用して、２０％の薬剤量で、メマンチンを薬剤−ポリマーアームに組み込んだ。
【０５９７】
投与のために、システムを００ＥＬ  ＨＰＭＣカプセル（Capsugel）に入れた。４匹のイヌの喉の後部に、カプセル封入された２つのシステム（星形）を投与し、続いて食物モニタリングを行った。これは、７日間にわたって約４４ｍｇ／日の放出可能性を提供する。用量投与の後１時間以内に、次に０日目、１日目〜７日目、９日目、及び１１日目（又はシステムが身体から出るまで）に、左側腹部のレントゲン写真を介して、Ｘ線の視覚化を取得して、星状剤形の完全な展開を確実にした。
【０５９８】
投与前に、４匹のハウンドドッグ（約２０ｋｇ）を１２時間絶食させ、次にLyndra−メマンチン剤形を、ＨＰＭＣカプセルで経口投与した。システムあたりの総薬剤量は約３２２ｍｇであった。次にイヌに標準的な１日のイヌ用食事を与えた。
【０５９９】
星形胃内滞留システムを投与されているイヌについて、０日目の０、２、４、及び６時間目に、そして以後の８日間毎日、血液試料を採取した。血液は上が赤い採取チューブ（１ｍＬを捨てた後、各時点で３ｍＬを採取）に集め、遠心分離し、血清をピペットでエッペンドルフチューブに移し、−２０℃で凍結した。血液をAgilux Laboratoriesに送って生物分析を行った。
【０６００】
比較のために、別の群のイヌに市販の持続放出メマンチンカプセル（Namenda XR）を投与した。６匹のイヌ（約２０ｋｇ）に標準用量（２８ｍｇのNameda XRカプセル）を、５日間毎日、喉の後部に投与した。血液試料を１日目の０、２、４、及び６時間目、及び２〜４日目の０（投与前）及び４時間目に採取した。血液を処理して血清とし、血液をAgilux Laboratories（Worcester, MA）に送って生物分析を行った。
【０６０１】
実験動物は、該当する法律及び施設のガイドラインに従って使用される。システムを導入する数日前からシステム通過の数日後までの期間、イヌをモニターした。 胃内滞留システムの位置および状態を調べるために、Ｘ線写真を定期的に採取する。星状の胃内滞留システムはすべて正しく展開された。比較群では、Namenda XRは無事に投与され、耐容性が良好であった。
【０６０２】
星形胃内滞留システム（Lyndra−メマンチン）又はNamenda XRカプセルの投与後のインビメマンチンボ濃度の薬物動態は、図３２に示される。結果は、嚥下によるイヌの胃内滞留システムの経口投与が容易に実行可能であり、システムが正しく展開されることを示す。胃内滞留システムは、最大８日間胃に保持される。注目すべきことに、胃内滞留システムからのメマンチンの血清レベルは、毎日投与されるNamenda XRからのものよりも安定している。この安全性試験において、Namenda XR又は胃内滞留試験動物の有害事象はなかった。
【０６０３】
実施例４０
ブタモデルにおけるLyndra−イベルメクチンのインビボ薬物動態
１５％イベルメクチン、０．５％シリカ、０．５％アルファトコフェロール、２％Ｐ４０７、１０％オイドラギットＥＰＯ、及び残りの８０Ｋ  ＰＣＬを含有するイベルメクチン配合物を、実施例２６に記載のように、用手的混合と重力成形により調製した。２匹のヨークシャーブタ（３５〜５０ｋｇ）のそれぞれに、１３５ｍｇのＡＰＩを１回投与した（図３３、被験体１及び被験体２）。システムを導入する数日前からシステム通過の数日後までの期間、動物をモニターした。 胃内滞留システムの位置および状態を調べるために、Ｘ線写真を定期的に採取する。剤形は３〜５日間、胃内に維持された。血液試料を０日目、１、２、３、６、７、８、１０、１３日目に採取して、胃内滞留システムにより送達される血漿レベルを測定する。血清薬剤濃度は図３３に示される。剤形は８〜１２日間胃内に維持された。
【０６０４】
鎮静下の２匹のヨークシャーブタ（３５〜５０ｋｇ）に胃内滞留システムを、内視鏡オーバーチューブを介して胃腔に投与した。胸部、腹部、及び骨盤の複数の位置（前後左横、左横）で、連続Ｘ線写真を得た。
【０６０５】
投与後最大１５分まで、１５のＸ線写真を取り、外側カプセルの展開及び／又は拘束システムを確認した。その後４日間毎日と最初の５日間後毎週３回、Ｘ線写真を得た。
【０６０６】
実施例４１
ＦａＳＳＧＦ中のアリピプラゾール添加構造体のインビトロ放出
図３４〜図４５は、ＦａＳＳＧＦ中の配合物アームからのアリピプラゾールのインビトロ放出を示す。アリピプラゾールは１％シリカでボールミル粉砕し、７５ミクロンの篩に通した。
【０６０７】
実施例２６及び表３に記載のように配合物を調製した。実施例２８に記載のように各時点のＡＰＩ定量のために、インビトロ放出アッセイを行い、ＨＰＬＣにより分析した。アリピプラゾール配合物は、２０％アリピプラゾール、０．５％シリカ、０．５％アルファトコフェロール、表１１に特定される他の賦形剤、及び残りの８０ｋ  ＰＣＬを含む。
【０６０８】
図３４は、アリピプラゾール配合物Ａ１及びＡ２のインビトロ放出データを示す。アリピプラゾールが、１０％Ｐ４０７及び１０％オイドラギットＥ（ＥＰＯ）とともに配合物中にあるとき、７日後の総バーストは約１８％であった（図３４、Ａ１）。アリピプラゾールが、２５％ＥＰＯ及び５％Ｐ４０７とともに配合物中にあるとき、約１６％の同様の全バーストがあった（図３４、Ａ２）。両方の配合物は３日間で約１０％の放出を有し、６時間で約５％のバーストを有した。
【０６０９】
図３５は、配合物Ａ３及びＡ４のインビトロ放出データを示す。Ａ３及びＡ４の両方とも、それぞれ２％Ｐ４０７及び２８％オイドラギットＲＳ又は２８％オイドラギットＲＬを含有する。これらの配合物は、７日後に約８〜９％の薬剤の低い総放出を与えた。
【０６１０】
図３６は、５％ＳＤＳ（ドデシル硫酸ナトリウム）を追加した基本配合物を含有する配合物Ａ５のインビトロ放出データを示す。この配合物は、約３０％の総薬剤放出、３日後の約１８％での線形放出、及び約７％のバースト放出をもたらす。
【０６１１】
図３７は、配合物Ａ６、Ａ７、及びＡ１０のインビトロ放出データを示す。配合物Ａ６は３０％アクアスプレンを追加した基本配合物を含有し、約２２％の薬剤の総放出、３日後の１５％の放出、及び６時間後の５％のバースト放出をもたらす。配合物Ａ１０は、２０％のＮａＣｌを追加した基本配合物を含有し、これは約１５％の総放出の低下、約７％の線形放出、及び約１％のバースト放出を与える。配合物Ａ７は、３０％クロスカルメロース（ベータ−（１，４）−Ｄ−グルコピラノースポリマーであるセルロース誘導体）を追加した基本配合物を含有する。この配合物は、約３０％の改善された完総放出、２２％の線形放出、及び５％のバースト放出をもたらす。
【０６１２】
図３８は、１０％Ｐ４０７及び１０％オイドラギットＥを追加した基本配合物を含有し、また、それぞれ１０％又は５％クエン酸を含有する、配合物Ａ８及びＡ９のインビトロ放出データを示す。これらは、約１９％の薬剤の総放出、及び３日後に約１０〜１２％の線形放出をもたらす。
【０６１３】
図３９は、１０％ＳＤＳ、及び２０％架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（ｃｒｏｓＣＭＣ）又は５％クエン酸をそれぞれ追加した基本配合物を含有する、配合物Ａ１１とＡ１２のインビトロ放出データを示す。
【０６１４】
図４０は、配合物Ａ１３及びＡ１６についてのインビトロ放出データを示す。配合物Ａ１３は、２０％ＣｒｏｓＣＭＣ及び１０％ソルプラスを追加した基本配合物を含有し、Ａ１６は２０％ＣｒｏｓＣＭＣを追加した基本配合物を含有する。配合物Ａ１３は、約１９％の総放出、約１３％の線形放出、及び約３％のバースト放出をもたらす。配合物Ａ１６は、約２５％の総放出、約１６％の線形放出、及び約３％のバースト放出を示した。
【０６１５】
図４１は、配合物Ａ１４及びＡ１５のインビトロ放出データを示す。これらの配合物は、それぞれ２０％の凍結乾燥ＮａＣｌ又は２０％の顆粒化ＮａＣｌに加えて、１０％のＳＤＳを追加した基本配合物を含有する。これらの配合物は、７日後に同様の約３％の総薬剤放出をもたらした。
【０６１６】
図４２は、配合物Ａ１７及びＡ１８のインビトロ放出データを示す。Ａ１７は、２０％ＮａＣｌ（顆粒）及び１０％ＣｒｏｓＣＭＣを追加した基本配合物を含有する。Ａ１８は、１０％ＮａＣｌ（顆粒）、１０％ＣｒｏｓＣＭＣ、及び１０％ＳＤＳを追加した基本配合物を含有する。Ａ１７は、約１３％の総放出、約６％の線形放出、及び約１％のバースト放出を有した。Ａ１８は、約９％の総放出、約４％の線形放出、及び約２％のバースト放出を示した。
【０６１７】
図４３は、それぞれ３０％ＳＤＳ又は３０％ソルプラスを追加した基本配合物を含有する、配合物Ａ１９及びＡ２０のインビトロ放出データを示す。配合物Ａ１９は、約７％の非常に低い総放出をもたらし、約７％の線形放出とバースト放出をもたらした。しかし、３０％ソルプラスを含有する配合物Ａ２０は、約４０％の総放出、約３０％の線形放出、及び約１０％のバースト放出をもたらした。
【０６１８】
図４４は、それぞれ３０％デンプングリコール酸ナトリウム（ＳＳＧ）又は３０％Ｐ４０７を含有する、配合物Ａ２１及びＡ２２のインビトロ放出データを示す。配合物Ａ２１は、約４７％の総放出、約３６％の線形放出、及び約１９％のバースト放出を伴う最高レベルの薬剤放出を示した。配合物Ａ２２は、約４６％の総放出、約３６％の線形放出、及び約２３％のバースト放出を伴う同様の結果を示した。
【０６１９】
図４５は、配合物Ａ２３、Ａ２４、及びＡ２５のインビトロ放出データを示す。Ａ２３及びＡ２５は、それぞれ２０％及び９％の割合のクレモフォアＥＬ（ポリオキシル３５硬化ヒマシ油）を追加した基本配合物を含有する。Ａ２４は、４．５％、１．５％、及び１４％の混合物で、それぞれ２０％のカプムルＭＣＭ＋カプテックス３５５＋クレモフォアＥＬを含有する。カプムルＭＣＭはモノカプリル酸グリセリルであり、カプテックス３５５ははトリカプリル酸／カプリン酸グリセロールであり、クレモフォアＥＬはポリオキシル３５硬化ヒマシ油である。Ａ２３及びＡ２５は、約４０％の総薬剤放出、約３２％の線形放出、及び約８％のバースト放出をもたらした。Ａ２４は、約３２％のわずかに低い総放出、約２２％の線形放出、及び約５％のバースト放出をもたらした。
【０６２０】
【表１１】
2019501110.tif 000013
【０６２１】
実施例４２
ＦａＳＳＧＦ中のリスペリドン添加構造体のインビトロ放出
図４６〜図５２は、ＦａＳＳＧＦ中の配合物アームからのリスペリドンのインビトロ放出を示す。配合物は実施例１５及び実施例２６に記載のｙｎｉ調製し、表１２に記載されている。インビトロ放出アッセイを行い、実施例２８に記載のように各時点のＡＰＩ定量のためにＨＰＬＣにより分析した。リスペリドン配合物は、１０％リスペリドン、０．５％シリカ、０．５％アルファトコフェロール、表１２に特定される他の賦形剤、及び残りの８０ｋ  ＰＣＬを含む。
【０６２２】
【表１２】
2019501110.tif 000014
【０６２３】
図４６は、配合物Ｒ１、Ｒ３、及びＲ８のインビトロ放出データを示す。Ｒ１配合物は基本配合物のみを含有し、一方Ｒ３は追加の９８％ストラタプレン３５３４（ストラタプレン）３５３４（Strataprene 3534, Poly-Med, Inc.：３５％カプロラクトン、３４％ラクチド、１７％グリコリド、及び１４％炭酸トリメチレン）を含有する。Ｒ８は追加の８９％ポリジオキサノンを含有する。基本配合物Ｒ１は、約１９％の総放出、約１３％の線形放出、及び約５％のバースト放出を示した。配合物Ｒ３及びＲ８は、改善された薬剤放出をもたらさなかった。Ｒ３は約１８％の総放出、１２％の線形放出、及び５％のバースト放出を示した。Ｒ８は同様の結果を示し、約１７％の総放出、約１１％の線形放出、及び約４％のバースト放出を有した。
【０６２４】
図４７は、配合物Ｒ６、Ｒ７、及びＲ１６のインビトロ放出データを示す。配合物Ｒ６は、９％のアクアプレン（Aquaprene 8020、Poly-Med、Inc.：８０％ジオキサノン、２０％ポリエチレングリコール）を追加した基本配合物を含有し、配合物Ｒ７は、１８％のアクアプレンを追加した基本配合物を含有する。配合物Ｒ６及びＲ７は同様の結果を有し、約５５％の総放出、約３７％の線形放出、及び約１３％のバースト放出を有する。配合物Ｒ１６は、２８％のアクアプレンを追加した基本配合物を含有する。
【０６２５】
図４８は、４４．５％ストラタプレン（Straprene）及び４４．５％オイドラギットＲＳを追加した基本配合物を含有する配合物Ｒ９のインビトロ放出データを示す。この配合物は、約５５％の総放出、約３３％の線形放出、及び約５％のバースト放出をもたらした。
【０６２６】
図４９は、５％Ｐ４０７と、それぞれ４２％又は４４．５％のオイドラギットＲＳを追加した基本配合物Ｒ１３及びＲ１５のインビトロ放出データを示す。配合物Ｒ１３は、６２％の総薬剤放出、４０％の線形放出、及び９％のバースト放出をもたらした。オイドラギットＲＳの量を増加させると、配合物Ｒ１５は、総放出７５％の薬剤放出、５０％の線形放出、及び９％のバースト放出で増加を示した。
【０６２７】
図５０は、基本配合物に、それぞれ２８％オイドラギットＲＬ又は２８％オイドラギットＲＳを補足した配合物Ｒ１８及びＲ２２のインビトロ放出データを示す。配合物Ｒ２２は、３３％の総放出、２０％の線形放出、及び９％のバースト放出をもたらす。配合物Ｒ１８は、増加した６４％の総放出、４５％の線形放出、及び１０％のバースト放出をもたらす。
【０６２８】
図５１は、それぞれ１４％のアクアプレン又は１４％オイドラギットＲＬを追加した基本配合物と１４％のオイドラギットＲＳを含有する配合物Ｒ２０及びＲ２１のインビトロ放出データを示す。両方の配合物とも同様の結果を有し、約５１％の総放出、約３３％の線形放出、及び約１０％のバースト放出を示した。
【０６２９】
図５２は、Ｒ１４及びＲ１９の配合物のインビトロ放出データを示す。Ｒ１４は、５％タウロコール酸／レシチンを有する基本配合物を含有する。Ｒ１９は、９．３３％のオイドラギットＲＳ、９．３３％オイドラギットＲＬ、及び９．３３％アクアスプレンを有する基本配合物を含有する。Ｒ１４は、約２８％の総放出、約１９％の線形放出、及び約９％のバースト放出をもたらした。Ｒ１９は、より高い約６７％の総バースト、約４４％の線形放出、及び約１１％のバースト放出をもたらした。
【０６３０】
実施例４３
ＦａＳＳＧＦ中のメマンチン添加構造体のインビトロ放出
メマンチンと混合された担体ポリマー及び賦形剤の種々の配合物を試験した。メマンチンを１％シリカでボールミル粉砕し、７５ミクロンの篩で篩分け、実施例２６に記載したように、配合物を調製した。配合物は以下の成分を含有していた：２０％メマンチン、０．５％二酸化ケイ素（CAB-O-SIL）、０．５のアルファトコフェロール、及び表１３に列挙される追加の賦形剤；配合物の残りをポリカプロラクトン（ＭＷ  ８０，０００）で作成した。実施例２８に記載したように、インビトロ放出アッセイを実施し、各時点でＡＰＩ定量のためにＨＰＬＣにより分析した。
【０６３１】
【表１３】
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【０６３２】
図５３は、種々の量のオイドラギットＥ及びＰ４０７を含むメマンチン配合物Ｍ１、Ｍ２、及びＭ３のインビトロ放出データを示す。配合物Ｍ３は、９％Ｐ４０７を追加した基本配合物を含有し、約２４％の総放出、約１６％の線形放出、及び約５％のバースト放出をもたらす。配合物Ｍ１は、９％オイドラギットＥを追加した基本配合物を含有し、はるかに高い約６０％の総放出、約４０％の線形放出をもたらし、約１２％の低いバースト放出を維持する。配合物が４．５％オイドラギットＥ及び４．５％Ｐ４０７を含有する場合、約２６％のより低い総放出、約１８％の線形放出、及び約５％のバースト放出がある。
【０６３３】
図５４は、それぞれ９％ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡ）又は９％ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を追加した基本配合物を含有する、配合物Ｍ４及びＭ５のインビトロ放出データを示す。ＰＶＡの添加は、わずかに約５％の総放出をもたらし、ＰＶＰの添加は、約１３％のわずかに高い総放出をもたらした。
【０６３４】
図５５は、５％コリフォールＲＨ４０を追加した基本配合物を含有する配合物Ｍ７のインビトロ放出データを示す。この配合物は、約９％の低い総薬剤放出、約７％の線形放出、及び約２％のバースト放出を有する。
【０６３５】
図５６は、２％Ｐ４０７及び７％オイドラギットＥを追加した基本配合物を含有する配合物Ｍ１７のインビトロ放出データを示す。これは、約３７％の総放出、約２５％の線形放出、及び約７％のバースト放出をもたらす。
【０６３６】
図５７は、基本配合物と種々の量のＰ４０７及びオイドラギットＲＳを含有する配合物Ｍ１８、Ｍ２１、及びＭ２４のインビトロ放出データを示す。Ｍ２１は５％Ｐ４０７を含み、追加のオイドラギットＲＳを含まず、約９２％の非常に高い総放出をもたらす。しかしこの配合物はまた、約９２％の高い線形放出、及び約５８％のバーストを示した。２％Ｐ４０７及び２０％オイドラギットＲＳの両方を含む配合物Ｍ２４は、約５８％のより良好な総放出、約４０％の線形放出、及び約１２％のバースト放出をもたらした。５％Ｐ４０７及び２５％オイドラギットＲＳを含む配合物Ｍ１８は、約９０％の高い総放出、約６８％の線形放出、及び約１５％の低バースト放出をもたらした。
【０６３７】
図５８は、それぞれ５％又は９％タウロコール酸／レシチンを追加した基本配合物を含有する配合物Ｍ１９及びＭ２０のインビトロ放出データを示す。これは、Ｍ１９について約１０％の総薬剤放出を与えた。Ｍ２０は、約２９％の総放出、約１８％の線形放出、及び約７％のバースト放出をもたらした。
【０６３８】
図５９は、３０％ポリジオキサノンを追加した基本配合物を含有する配合物Ｍ２２のインビトロ放出データを示す。この配合物は、約２０％の総薬剤放出、約１５％の線形放出、及び約７％のバースト放出を有した。
【０６３９】
図６０は、それぞれ１９．８５％及び２５％オイドラギットＲＳを追加した基本配合物を含有する配合物Ｍ２５及びＭ２９のインビトロ放出データを示す。Ｍ２５は、約２２％の総放出、約１２％の線形放出、及び約３％のバースト放出をもたらした。Ｍ２９は、約３１％のより高い総薬剤放出、約１８％の線形放出、及び約４％のバースト放出をもたらした。
【０６４０】
図６１は、基本配合物、５％Ｐ４０７、及び種々の量のオイドラギットＲＳを含有する配合物Ｍ２６、Ｍ２７、及びＭ３１のインビトロ放出データを示す。Ｍ３１配合物はＭ１８と同一であるが、薬剤添加配合物は別の粉砕バッチで調製され、粒径及び粒度分布にわずかな差が生じている。Ｍ２６は１７．５％オイドラギットＲＳを含有し、７０％の総放出、４７％の線形放出、及び１０％のバースト放出をもたらした。Ｍ２７は１０％のオイドラギットＲＳを含有し、７９％の総放出、５４％の線形放出、及び１２％のバースト放出をもたらした。Ｍ３１は２５％オイドラギットＲＳを含有し、７９％の総放出、５８％の線形放出、及び１２％のバースト放出をもたらした。
【０６４１】
図６２は、２．５％Ｐ４０７及び２１．２５％オイドラギットＲＳを追加した基本配合物を含有する配合物Ｍ３０のインビトロ放出データを示す。この配合物は、約４５％の総薬剤放出、約２９％の線形放出、及び約６％のバースト放出をもたらす。
【０６４２】
実施例４４
摂食状態対絶食状態のメマンチン放出
メマンチン配合物を、インビトロ放出プロフィールに及ぼす培地のｐＨ及び組成の影響について評価した。図６３は、絶食状態模擬胃液（ＦａＳＳＧＦ）及び摂食状態模擬胃液（ＦｅＳＳＧＦ）中の配合物Ｍ１及びＭ３からの薬剤放出の比較を示す。配合物の試料を、絶食状態模擬胃液（ＦａＳＳＧＦ、ｐＨ１．６）及び摂食状態模擬胃液（ＦｅＳＳＧＦ、ｐＨ５．０）培地中でインキュベートした。配合物を、３７℃、２００ｒｐｍで約７日間の放出試験に供した。ＦａＳＳＧＦでは、Ｍ１からの総薬剤放出は約６０％であり、線形放出は約４０％であり、バースト放出は約１２％であった。同じ配合物は、ＦｅＳＳＧＦ中でより高い薬剤放出を示し、約７０％の総放出（７日目ではなく６日目に試験した試料）、約５５％の線形放出、及び約１９％のバースト放出を有した。配合物Ｍ３は、ＦａＳＳＧＦ及びＦｅＳＳＧＦにおいて同様の放出を示し、約２０％の総放出を有した。
【０６４３】
図６４は、絶食状態模擬胃液（ＦａＳＳＧＦ）及び摂食状態模擬胃液（ＦｅＳＳＧＦ）における配合物Ｍ１６とＭ２３からインビトロ薬剤放出の比較を示す。Ｍ１６及びＭ２３の両方は、配合物Ｍ１と同じ組成（２０％メマンチン、９％オイドラギットＥ、０．５％シリカ、０．５％アルファトコフェロール、残りの８０ＫのＰＣＬ）の異なる粉砕バッチである。配合物Ｍ１６は、絶食状態及び摂食状態の両方で約３０％の総放出をもたらした。配合物Ｍ２３は、絶食状態及び摂食状態の両方で同様の結果を示し、約５０％の総放出、約３３％の線形放出、及び約１０％のバースト放出を有した。
【０６４４】
実施例４５
摂食状態対絶食状態のリスペリドン放出
インビトロ放出プロフィールに及ぼす培地のｐＨと組成の影響について、リスペラドン配合物を評価した。配合物の試料を、絶食状態模擬胃液（ＦａＳＳＧＦ、ｐＨ１．６）及び摂食状態模擬胃液（ＦｅＳＳＧＦ、ｐＨ５．０）培地中でインキュベートした。配合物は３７℃、２００ｒｐｍで７日間の放出試験に供した。放出培地のｐＨは、リスペリドンなどのｐＨ依存溶解性プロフィールを有する薬剤の放出に大きな影響を有し得る。ほとんどの配合物において、リスペリドンはＦｅＳＳＧＦ（ｐＨ５）よりもＦａＳＳＧＦ（ｐＨ１．６）中でより速く放出される。しかし放出速度の差は、特定の配合物では最小限に抑えることができる。例えば、１０％薬剤、０．５％二酸化ケイ素、０．５％アルファトコフェロール、及び９％アクアスプレンからなる配合物（配合物Ｒ６）中のリスペリドンは、ＦａＳＳＧＦ及びＦｅＳＳＧＦにおいて同様の放出を示した（図６５）、しかし４４．５％ストラタプレン及び４４．５％オイドラギットＲＳを含有する配合物（配合物Ｒ９）又は４２％オイドラギットＲＳ及び５％コリフォールＰ４０７を含有する配合物（配合物Ｒ１３）は、絶食状態での放出と比較すると、摂食状態での放出で有意な低下をもたらした（図６６）。
【０６４５】
実施例４６
賦形剤の適合性
ＨＭＥ中のＡＰＩの賦形剤適合性を比較するために、様々な配合物を薬剤安定性について分析した。すべての配合物を、二軸押出機で１００℃で１０分間処理した。処理後、実施例３２に記載したように溶解及び沈殿により、配合物から薬剤を抽出した。ＡＰＩ不純物をＨＰＬＣにより定量した。
【０６４６】
いくつかのアリピプラゾール配合物の総ＡＰＩ不純物が表１４に報告される。アリピプラゾールの安定性は、試験した全ての賦形剤の存在下で充分である。
【０６４７】
【表１４】
2019501110.tif 000016
【０６４８】
＊全て  配合物が、２０％アリピプラゾール、０．５％二酸化ケイ素、０．５％アルファトコフェロール、上記の賦形剤、及び残りの８０ＫのＰＣＬを含有した。
【０６４９】
実施例４７
ＡＰＩ安定性対処理温度
ある範囲の処理温度に対するＡＰＩ安定性を評価した。薬剤添加配合物を、９０℃〜１８０℃の範囲の温度で７５ｒｐｍで１０分間バッチ混合を行って、押出した。押出した試料を、目視により、及び薬剤抽出後にＨＰＬＣにより、分解について分析した。
【０６５０】
以下の表１５は、アリピプラゾールが最大１２０℃まで視覚的変色なしで安定であり、分解物が０．０５％未満であることを示す。すなわち、薬剤がその温度で安定であり、塩基性ポリマーＰＣＬを融解するのに適しているため、処理温度として１００℃が選択された。
【０６５１】
【表１５】
2019501110.tif 000017
【０６５２】
配合物は、２０％アリピプラゾール、１０％コリフォールＰ４０７、１０％オイドラギットＥＰＯ、０．５％二酸化ケイ素、０．５％アルファトコフェロール、及び残りの８０Ｋ  ＰＣＬからなった。
【０６５３】
実施例４８
配合物の押出性：ダイ膨張
薬剤−ポリマー配合物を所望の三角形形状に押出すために、ダイは、押出物がダイから出る際に膨潤する傾向を補償するように設計される。押し出された配合物の膨潤の性状解析は、三角形のダイの設計を助ける。ダイの膨潤は、円形ダイを通るフィラメントの押し出し、及びオリフィスの直径に対する押出物の直径の比較によって特徴付けられる。ダイの膨潤は温度とともに変化することが知られているため、ダイの膨潤は９０〜１８０℃の温度範囲について特徴付けられた。アリピプラゾール配合物（２０％アリピプラゾール、１０％コリフォールＰ４０７、１０％オイドラギットＥＰＯ、０．５％二酸化ケイ素、０．５％アルファトコフェロール、及び残りの８０Ｋ  ＰＣＬ）について、ダイ膨張対温度の結果が表１６に示される。ドキシサイクリン配合物（２５％ドキシサイクリン水和物、１０％コリフォールＰ４０７、０．５％二酸化ケイ素、０．５％アルファトコフェロール、及び残りの８０Ｋ  ＰＣＬ）について、ダイ膨張対温度の結果が表１７に示される。
【０６５４】
図６７は、ＰＣＬについて、温度に対するダイ膨張を示す。９０℃未満の温度では、膨張が顕著になり、ＰＣＬを安定した三角形形状に押し出すことが困難になる。この結果に基づいて、ＰＣＬ主体の薬剤−添加配合物を、少なくとも９０℃の温度で処理した。
【０６５５】
【表１６】
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【０６５６】
配合物は、２０％アリピプラゾール、１０％コリフォールＰ４０７、１０％オイドラギットＥＰＯ、０．５％二酸化ケイ素、０．５％アルファトコフェロール、及び残りの８０Ｋ  ＰＣＬからなった。
【０６５７】
【表１７】
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【０６５８】
配合物は、２５％ドキシサイクリン水和物、１０％コリフォールＰ４０７、０．５％二酸化ケイ素、０．５％アルファトコフェロール、及び残りの８０Ｋ  ＰＣＬからなった。
【０６５９】
実施例４９
安定性基準：時間依存性
時間に対するホットメルト押出中の薬剤の経時的安定性を評価するために、実施例４７で議論した熱処理安定性試験に基づいて、１００℃を時間依存性熱処理のために選択した。薬剤を含有する配合物を、１００℃で５分〜３０分の範囲の時間、７５ｒｐｍでバッチ混合して押し出した、押出した試料を、目視的観察とＡＰＩ抽出及びＨＰＬＣによる分解物の存在により分析した。
【０６６０】
視覚的には、全ての試料は変色の徴候を有さず、周囲温度まで冷却すると色が白色であった。図１８は、アリピプラゾール配合物（２０％アリピプラゾール、１０％コリフォールＰ４０７、１０％オイドラギットＥＰＯ、０．５％二酸化ケイ素、０．５％アルファトコフェロール、及び残りの８０Ｋ  ＰＣＬ）について、全ての試料は１００℃で安定であり、すべての時点で顕著な分解物はなかったことを示す。
【０６６１】
【表１８】
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【０６６２】
配合物は、２０％アリピプラゾール、１０％コリフォールＰ４０７、１０％オイドラギットＥＰＯ、０．５％二酸化ケイ素、０．５％アルファトコフェロール、及び残りの８０Ｋ  ＰＣＬからなった。
【０６６３】
実施例５０
ＡＰＩの溶解度のｐＨ依存性
放出に及ぼすｐＨ変動の影響を予測するために、開発中の薬剤のｐＨ依存性溶解度を評価することが重要である。溶解度の推定は、酸性から塩基性までの範囲のｐＨで行った。ｐＨ１．０６、３．００、，４．６５、６．５０、及び８．００で周囲温度で薬剤の飽和溶液を調製し、周囲温度で一晩平衡化させ、ＨＰＬＣにより溶液中の薬剤濃度を測定することにより、平衡溶解度を測定した。
【０６６４】
表１９は、ｐＨ低下によるアリピプラゾール溶解度の上昇を示す。リスペリドンは、ｐＨ最大４．６５までの増加で溶解度の上昇を示し、その後より高いｐＨで溶解度の低下を示し、従って両方の薬剤はｐＨ依存性溶解度を示すことが確認された。
【０６６５】
【表１９】
2019501110.tif 000021
【０６６６】
実施例５１
溶解度上昇技術
アリピプラゾールは、水溶性が低く（約０．４５６ｇ／ｍｌ）、典型的な配合物からの薬剤の低いインビトロ放出をもたらす。放出を改善するために、界面活性剤、細孔形成剤、粒状化技術を用いて、アリピプラゾールの溶解度を上昇させることを探った。
【０６６７】
最初に、ＦａＳＳＧＦ及び水中のアリピプラゾールの溶解度を改善する能力について、種々の界面活性剤をスクリーニングした。実施例５０に記載された点順により、界面活性剤の存在下でのアリピプラゾールの平衡溶解度を、水とＦａＳＳＧＦで推定した。表２０は、いくつかの界面活性剤がアリピプラゾールの溶解度を上昇させたことを示す。コリフォールＥＬはアリピプラゾールの溶解度を、水溶液中で４．５倍、そしてＦａＳＳＧＦ中で１２０倍上昇させたことを示す。
【０６６８】
ＡＰＩの溶解度の最大の増加をもたらしたもの（ソルプラス、ＳＤＳ、及びコリフォールＥＬ）を、配合物の評価のために選択した。薬剤と溶解増強剤との接触を最大化するために、ＡＰＩ及び他の賦形剤を、ホットメルト押出（ＨＭＥ）で混合する前に粒状化した。ＡＰＩ、可溶化剤、及び他の粉末状の賦形剤（配合物Ａ１８、Ａ２０、Ａ２１、及びＡ２２）を、実施例３３に記載のように粒状化した。顆粒を１００℃でＨＭＥによってＰＣＬペレットと混合し、実施例２６に記載のように圧縮成形した。押出試料を７日間インビトロ放出試験に供した。結果を図３４〜図４５に示す．配合物に可溶化剤を添加すると、放出速度が大きく上昇し（配合物Ａ２０、Ａ２２〜Ａ２５）、超崩壊剤などの孔形成剤の取り込みにより、放出がさらに改善された（配合物Ａ２１、Ａ１８）。
【０６６９】
【表２０】
2019501110.tif 000022
【０６７０】
実施例５２
ＳＧＦ中でのインキュベーション前後の配合物中のＡＰＩ安定性
ＦａＳＳＧＦ中での７日間のインキュベーション後に配合物中に残っているＡＰＩの安定性を分析した。実施例２８に記載のように、放出アッセイを行った。放出アッセイ後、配合物の試料を抽出のために回収し、実施例３２に記載の手順により分析した。インキュベーション前及びインキュベーション後に分析したアリピプラゾール配合物は、ＦａＳＳＧＦ中の７日間のインキュベーション中に、薬剤の顕著な分解が起こらないことを示す（表２１）。
【０６７１】
【表２１】
2019501110.tif 000023
【０６７２】
すべての配合物：２０％薬剤、０．５％シリカ、０．５％アルファトコフェロール、上記の賦形剤、残りの８０ｋ  ＰＣＬ。
【０６７３】
実施例５３
押出性：配合物の融解粘度
配合物の融解粘度及び押出性は、配合組成に依存する。融解粘度は、可塑剤を配合物に添加することによって調整することができる。Hake MiniCTWマイクロコンパウンダー（スクリュー速度＝７５ｒｐｍ）でのバッチ混合と押出しの間、融解粘度の尺度としてトルクがモニターされる。種々の配合物について平衡トルク測定値を表２２に示す。一般に、配合物への可塑剤の添加は、処理トルクを大幅に低減させる。可塑剤添加なしの配合物は、典型的には、混合速度７５ｒｐｍで０．８〜１．０Ｎｍのトルクを示し、３０％コリフォールＰ４０７を含有する配合物Ａ２２は、０．１３Ｎｍのトルクを有し、低融解粘度を反映している。
【０６７４】
【表２２】
2019501110.tif 000024
【０６７５】
実施例５４
薬剤添加された配合物アームの曲げ強度
４点曲げ試験（ＡＳＴＭ  Ｄ７９０）を使用して、実施例１８に記載したようにアームの強度を評価する。簡単に説明すると、アームの各端部近くでアームを支持する。支持体よりもアームの中央に近く配置された２つのロッドが力を加え、試料を屈曲させる。力と変位が記録され、最大曲げ力が記録される。２０％イベルメクチン薬剤添加アーム及び及び２０％ドキシサイクリン薬剤添加アームの配合物を調製し、模擬胃液（ＦＡＳＳＧＦ）中で０日、２日間、及び７日間のインキュベーション後に、この技術を用いて試験した。結果は表２３に示される。
【０６７６】
【表２３】
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【０６７７】
実施例５５
ｐＨ変動に対するイベルメクチンのインビトロ放出
イベルメクチン配合物を、インビトロ放出プロフィールに対する培地のｐＨと組成の影響について評価した。イベルメクチンを１％シリカ有り又は無しでボールミル粉砕し、１８０ミクロンの篩に通した。１５％ＡＰＩ、０．５％ＳｉＯ2、０．５％アルファトコフェロール、２％Ｐ４０７、及び１２％オイドラギットＥ、残りの８０Ｋ  ＰＣＬとともに有する配合物中で、実施例１２に記載のように薬剤−ポリマー混合物を調製した。図６８は、ｐＨ６．８とｐＨ１．６における薬剤放出の比較を示す。この配合物は、ｐＨ６．８で３日後に約４．７５％イベルメクチンの放出をもたらし、ｐＨ１．６ではわずかに低い放出をもたらす。
【０６７８】
引用を特定するために本明細書で参照されたすべての刊行物、特許、特許出願、及び公開された特許出願の開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。統一資源位置指定子（Uniform Resource Locator：ＵＲＬ）の先頭にある「World-Wide-Web」を使用したＷｅｂサイト参照には、「World-Wide-Web」を「www」に置き換えることでアクセスできる。
【０６７９】
前記発明は、理解の明確さのために説明と実施例により詳細に記載されているが、いくつかの変更や修飾が可能であることは、当業者には明らかである。従って、説明及び実施例は、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【図１】
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【図２】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図４Ｄ】
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【図４Ｅ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９Ａ】
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【図９ＡＡ】
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【図９Ｂ】
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【図９ＢＢ】
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【図９Ｃ】
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【図９ＣＣ】
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【図１０Ａ】
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【図１０ＡＡ】
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【図１０Ｂ】
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【図１０ＢＢ】
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【図１０Ｃ】
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【図１０ＣＣ】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６Ａ】
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【図１６Ｂ】
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【図１６Ｃ】
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【図１６Ｄ】
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【図１７Ａ】
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【図１７Ｂ】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３Ａ】
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【図２３Ｂ】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【図４７】
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【図４８】
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【図４９】
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【図５０】
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【図５１】
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【図５２】
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【図５３】
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【図５４】
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【図５５】
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【図５６】
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【図５７】
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【図５８】
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【図５９】
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【図６０】
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【図６１】
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【図６２】
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【図６３】
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【図６４】
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【図６５】
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【図６６】
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【図６７】
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【図６８】
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【国際調査報告】
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