(57)【要約】  本発明は、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びNMDA受容体アンタゴニストの組合せに関する。更に、本発明は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びN-メチル-D-アスパラギン酸(NMDA)受容体アンタゴニストと組み合わせた、又はこれらに対する補助剤としての、ヒスタミン-3受容体(H3R)インバースアゴニスト又はその薬学的に許容される塩10種、及びその、認知障害の治療における使用を提供する。本発明は、前記組合せを含む医薬組成物を更に提供する。
2019528261.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒスタミン-3受容体インバースアゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びNMDA受容体アンタゴニストを含む組合せ。
【請求項２】
ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストが:
N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド;
N-[4-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド;及び
N-[4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド;
又はその薬学的に許容される塩
からなる群から選択される、請求項1に記載の組合せ。
【請求項３】
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、ドネペジル、リバスチグミン及びガランタミン、又はその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項1に記載の組合せ。
【請求項４】
NMDA受容体アンタゴニストがメマンチン又はその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の組合せ。
【請求項５】
ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストが、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩である、請求項1又は請求項2に記載の組合せ。
【請求項６】
ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストの薬学的に許容される塩が、
N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩;
N-[4-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド酒石酸塩;及び
N-[4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド酒石酸塩
である、請求項1、2又は5のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項７】
ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストが、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩である、請求項1、2、5又は6のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項８】
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤がドネペジル又はその薬学的に許容される塩である、請求項1又は請求項3に記載の組合せ。
【請求項９】
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤がドネペジル塩酸塩である、請求項1、3又は8のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項１０】
NMDA受容体アンタゴニストがメマンチン塩酸塩である、請求項1又は請求項4に記載の組合せ。
【請求項１１】
N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩、ドネペジル塩酸塩及びメマンチン塩酸塩を含む組合せ。
【請求項１２】
患者の認知障害の治療における使用のための、請求項1から11のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項１３】
認知障害が、アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、レビー小体型認知症、血管性認知症、前頭側頭型認知症、ダウン症候群及びトゥレット症候群から選択される、請求項12に規定の使用。
【請求項１４】
治療有効量の、請求項1から11のいずれか一項に記載の組合せを、それを必要とする患者に投与する工程を含む、認知障害の治療方法。
【請求項１５】
認知障害が、アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、レビー小体型認知症、血管性認知症、前頭側頭型認知症、ダウン症候群及びトゥレット症候群から選択される、請求項14に記載の治療方法。
【請求項１６】
患者のアルツハイマー病の治療のため、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びNMDA受容体アンタゴニストと組み合わせて使用するための、化合物N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びNMDA受容体アンタゴニストによる安定な治療を受けている患者に対する補助治療としての、請求項16に規定の使用のための化合物。
【請求項１８】
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、ドネペジル、リバスチグミン及びガランタミン、又はその薬学的に許容される塩から選択される、請求項16又は請求項17に規定の使用のための化合物。
【請求項１９】
NMDA受容体アンタゴニストがメマンチン又はその薬学的に許容される塩である、請求項16又は請求項17に規定の使用のための化合物。
【請求項２０】
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びNMDA受容体アンタゴニストによる安定な治療を受けている患者のアルツハイマー病を治療する方法であって、治療有効量のN-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩を前記患者に投与する工程を含む、方法。
【請求項２１】
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、ドネペジル、リバスチグミン及びガランタミン、又はその薬学的に許容される塩である、請求項20に記載のアルツハイマー病を治療する方法。
【請求項２２】
NMDA受容体アンタゴニストがメマンチン又はその薬学的に許容される塩である、請求項20に記載のアルツハイマー病を治療する方法。
【請求項２３】
患者が、1日あたり0.1mg〜100mgのN-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩を投与される、請求項20に記載のアルツハイマー病を治療する方法。
【請求項２４】
患者が、1日あたり0.1mg〜60mgのN-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩を投与される、請求項20に記載のアルツハイマー病を治療する方法。
【請求項２５】
患者が、1日あたり0.1mg〜30mgのN-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩を投与される、請求項20に記載のアルツハイマー病を治療する方法。
【請求項２６】
患者が、1日あたり1mg〜30mgのドネペジル又はその薬学的に許容される塩を投与される、請求項20に記載のアルツハイマー病を治療する方法。
【請求項２７】
患者が、1日あたり1mg〜40mgのメマンチン又はその薬学的に許容される塩を投与される、請求項20に記載のアルツハイマー病を治療する方法。
【請求項２８】
請求項1から11のいずれか一項に記載の組合せ、及び薬学的に許容される賦形剤又はその組合せを含む医薬組成物。
【請求項２９】
アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、レビー小体型認知症、血管性認知症及び前頭側頭型認知症から選択される認知障害の治療における使用のための、請求項28に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩が0.1mg〜100mgの量で存在する、請求項28又は請求項29に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩が0.1mg〜60mgの量で存在する、請求項28又は請求項29に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩が0.1mg〜30mgの量で存在する、請求項28又は請求項29に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
ドネペジル又はその薬学的に許容される塩が2mg〜30mgの量で存在する、請求項28又は請求項29に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
メマンチン又はその薬学的に許容される塩が1mg〜40mgの量で存在する、請求項28又は請求項29に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩が、経口、経鼻、局所、経皮又は非経口経路により患者に投与される、請求項20に記載のアルツハイマー病を治療する方法。
【請求項３６】
N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩が、1日あたり1〜3回、1週間あたり1〜3回、又は1カ月あたり1〜3回患者に投与される、請求項20に記載のアルツハイマー病を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤(AChEI)及びN-メチル-D-アスパラギン酸(NMDA)受容体アンタゴニストと組み合わせた、又はこれらに対する補助剤としての、ヒスタミン-3受容体(H3R)インバースアゴニスト又はその薬学的に許容される塩に関する。本発明は、認知障害の治療における、組合せの使用及び前記組合せを含む医薬組成物に更に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病(AD)は、世界中で認知症の最も一般的な原因である。過去から次の数十年にかけての将来の見込みではADの症例数が指数関数的に上昇することにより、等しく.先進国及び開発途上国の財政のソーシャルケア及びヘルスケアシステムに対し大いなる重圧が生じることが予期される。更にADは、患者の家族及びコミュニティに途方もない精神的及び金銭的な負担をかける。
【０００３】
ADに対する承認済みの認知増強薬の現行のリストは長くなく、歴史的にアセチルコリンエステラーゼ阻害剤(ドネペジル、リバスチグミン及びガランタミン)を重視してきた。これらの薬物は、アセチルコリンエステラーゼ(AChE)酵素を標的とすることにより、アセチルコリン(ACh)が酢酸及びコリンに加水分解されるのを阻害することで作用する。シナプスでのAChレベルが増大すると、コリン作動性受容体が刺激され記憶機能が促進されうる。アセチルコリンエステラーゼ阻害剤(AChEI)はADにおける認知低下の進行を一時的に遅らせることができるが、その効果はわずかである。AChは中枢及び末梢神経系の両方に存在するため、AChEIは、末梢ムスカリン受容体に対する作用に関連する、胃腸障害、徐脈及び唾液分泌過多等のいくつかの望ましくない副作用を生ずる(Expert Opinion on Drug Safety、3、2004、425〜440頁)。AChE阻害剤クラスの薬物の限界は、忍容性が低いこと、有効性が持続しないこと、及び疾患が進行するにつれて常に用量漸増が必要であることであり(Cochrane Database Systematic Reviews、2006、CD005593)、これらが顕著な患者のノンコンプライアンスにつながる。これらの副作用の発症率及び重症度は投薬量に併せて増大し、一般的に治療開始時又は用量増加後により顕著となる。したがって、認知障害を治療するための代替療法の必要性は満たされていない。
【０００４】
H3RはGタンパク質共役型受容体(GPCR)であり、皮質前部、海馬及び線条体で主に発現される。H3Rは自己受容体及びヘテロ受容体の両方として機能する。H3Rは、認知、気分及び感覚ゲーティングにおいて重要な役割を果たすいくつかの神経伝達物質の合成及び放出を調節する。予備文献報告により、H3Rアンタゴニストが、AD、統合失調症、注意欠陥多動性障害(ADHD)、てんかん、ナルコレプシー、神経障害性疼痛及び代謝障害を含む各種CNS障害の治療に対し有望な有用性を有しうることが示唆されている。いくつかの治験化合物によるこの受容体での拮抗作用により、動物モデルにおいて学習及び記憶が改善されることが示されている。
【０００５】
H3Rを遮断するとヒスタミン作動性及びコリン作動性活性が調節されることから、H3RインバースアゴニストがAChEIの認知機能を補完及び/又は増強することが期待されうる。これがひいては、副作用を低下させる一助となりえ、患者のコンプライアンスをより良好にし、ゆえに長期間にわたって投与可能である。
【０００６】
グルタミン酸作動系も学習及び記憶に関与し、アルツハイマー病治療の標的である。アルツハイマー病に対する別の承認済みの治療であるメマンチンは、刺激過多の条件下でNMDA受容体を阻害することにより、グルタミン酸作動系に作用する。メマンチンは、グルタミン酸ニューロンを過度のグルタミン酸刺激から保護するように作用し、その一方で信号雑音比を増大させうる。グルタミン酸ニューロンが、学習及び記憶に関連する脳領域においてコリン作動性ニューロンに対しシナプス結合を有することが既知である。
【０００７】
認知症の原因及び発達は様々な機構によって決まるため、ADの治療には、様々な機構に作用する薬物の組合せを使用することが有利となりうる。ADに対する現行の承認済みの治療は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤ドネペジル、及びNMDA受容体アンタゴニストメマンチンの組合せを含む。しかし、AD患者を治療するための新規の薬物/組合せが依然として必要である。
【０００８】
本発明の化合物は、関連性の高い受容体サブタイプに対して高い親和性及び非常に高い選択性を有するH3Rインバースアゴニストであり、動物の学習及び記憶を改善する。ここで言及されるH3Rインバースアゴニスト化合物は、参照により組み込まれるUS9079888B2に記載されている。これらの化合物の調製については前記特許で与えられる。
【０００９】
ADの治療は実際には長期にわたるため、より良好かつより安全な治療選択肢の深刻な医学的必要性は満たされていない。AD患者のために熱心に求められる治療的戦略は、患者に更なる緩和をもたらし、介護者の負担を軽減し、施設でのケア及び/又は入院の必要なく患者がより良好な生活の質を享受することを可能にする、既存の療法に対する補助剤による改善を目標としている。
【００１０】
本発明は、AChEI及びNMDA受容体アンタゴニストと組み合わせた治療を受けている患者の認知機能を増強する、H3Rインバースアゴニスト化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。本発明は、H3Rインバースアゴニスト活性を有する化合物、AChEIとして作用する化合物(例えばドネペジル)、及びNMDA受容体アンタゴニストとして作用する化合物(例えばメマンチン)の組合せが、その薬理活性において相乗効果を示すという異例の発見に基づいている。メマンチンは、そのレベルが過度に高い時に脳におけるグルタミン酸作動性神経伝達を遮断することにより作用する。ヒスタミンは、皮質線条体神経終末からのグルタミン酸放出を調節する。したがって、H3Rインバースアゴニスト+ドネペジル+メマンチンの組合せが相乗的認知向上効果を生じることは予期されない。しかし、驚くべきことに、H3Rインバースアゴニスト+AChEI+NMDA受容体アンタゴニストの組合せ(3種組合せ)は、動物モデルにおいて相乗効果を示し、更に、認知改善において極めて重要な役割を果たす神経伝達物質であるアセチルコリンのレベルを増大させた。これらの結果に基づくと、H3Rインバースアゴニスト+AChEI+NMDA受容体アンタゴニストのこのような併用投与及び/又は同時治療により、ヒトにおける治療有効性を改善する有益な効果がもたらされる可能性があることが推測されうる。更に、本発明のH3Rインバースアゴニスト化合物又はその薬学的に許容される塩は、認知障害の治療におけるAChEI及びNMDA受容体アンタゴニストの効果を増強する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】US9079888B2
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Expert Opinion on Drug Safety、3、2004、425〜440頁
【非特許文献２】Cochrane Database Systematic Reviews、2006、CD005593
【非特許文献３】Br J Pharmacol.、2008、154(6): 1166〜1181頁
【非特許文献４】J. Neurochem.、1998、71(2): 808〜816頁
【非特許文献５】Behavioural Brain Research、1988、31、47〜59頁
【非特許文献６】Paxinos G.  及び  Watson C. (2004) Rat brain in stereotaxic coordinates. Academic Press、New York
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明の目的は、アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、レビー小体型認知症、血管性認知症、前頭側頭型認知症、ダウン症候群又はトゥレット症候群等の認知障害の治療のための改善された併用療法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
第1の態様において、本発明は、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びNMDA受容体アンタゴニストの組合せに関する。
【００１５】
更に別の態様において、本発明は、ヒスタミン-3インバースアゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びNMDA受容体アンタゴニストの組合せに関し、ここでヒスタミン-3受容体インバースアゴニストは:
N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド;
N-[4-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド;及び
N-[4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド;
又はその薬学的に許容される塩
から選択される。
【００１６】
別の態様において、本発明は、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びNMDA受容体アンタゴニストの組合せに関し、ここでヒスタミン-3受容体インバースアゴニストは、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩である。
【００１７】
別の態様において、本発明は、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びNMDA受容体アンタゴニストの組合せに関し、ここでヒスタミン-3受容体インバースアゴニストは、N-[4-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩である。
【００１８】
別の態様において、本発明は、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びNMDA受容体アンタゴニストの組合せに関し、ここでヒスタミン-3受容体インバースアゴニストは、N-[4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩である。
【００１９】
別の態様において、本発明は、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びNMDA受容体アンタゴニストの組合せに関し、ここでアセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、ドネペジル、ガランタミン及びリバスチグミン、又はその薬学的に許容される塩から選択される。
【００２０】
別の態様において、本発明は、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びNMDA受容体アンタゴニストの組合せに関し、ここでNMDA受容体アンタゴニストはメマンチン又はその薬学的に許容される塩である。
【００２１】
更に別の態様において、本発明は、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド、ドネペジル及びメマンチン、又はその薬学的に許容される塩の組合せに関する。
【００２２】
更に別の態様において、本発明は、N-[4-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド、ドネペジル及びメマンチン、又はその薬学的に許容される塩の組合せに関する。
【００２３】
更に別の態様において、本発明は、N-[4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド、ドネペジル及びメマンチン、又はその薬学的に許容される塩の組合せに関する。
【００２４】
更に別の態様において、本発明は、認知障害の治療における使用のための前記組合せに関する。
【００２５】
更に別の態様において、本発明は、アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、レビー小体型認知症、血管性認知症、前頭側頭型認知症、ダウン症候群又はトゥレット症候群等の認知障害の治療における使用のための前記組合せに関する。
【００２６】
更に別の態様において、本発明は、アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、レビー小体型認知症、血管性認知症、前頭側頭型認知症、ダウン症候群又はトゥレット症候群等の認知障害の治療方法であって、治療有効量の前記組合せを、それを必要とする患者に投与する工程を含む、方法に関する。
【００２７】
更に別の態様において、本発明は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びNMDA受容体アンタゴニストによる治療を受けている患者に対し、アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、レビー小体型認知症、血管性認知症、前頭側頭型認知症、ダウン症候群又はトゥレット症候群等の認知障害の補助治療において使用するためのヒスタミン-3受容体インバースアゴニストに関する。
【００２８】
更に別の態様において、本発明は、ドネペジル及びメマンチンによる治療を受けている患者の、アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、レビー小体型認知症、血管性認知症、前頭側頭型認知症、ダウン症候群又はトゥレット症候群等の認知障害に対する補助治療において使用するための化合物、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００２９】
更に別の態様において、本発明は、アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、レビー小体型認知症、血管性認知症、前頭側頭型認知症、ダウン症候群又はトゥレット症候群等の認知障害の治療のための、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びNMDA受容体アンタゴニストと組み合わせて、又はこれらに対する補助剤として使用するための化合物、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００３０】
別の態様において、本発明は、ドネペジル又はその薬学的に許容される塩、及びメマンチン又はその薬学的に許容される塩と組み合わせた、又はこれらの補助剤としての、治療有効量のN-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、認知障害の治療のための方法に関する。
【００３１】
更に別の態様において、本発明は、アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、レビー小体型認知症、血管性認知症、前頭側頭型認知症、ダウン症候群又はトゥレット症候群等の認知障害の治療のための、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びNMDA受容体アンタゴニストの組合せの使用に関する。
【００３２】
更に別の態様において、本発明は、アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、レビー小体型認知症、血管性認知症、前頭側頭型認知症、ダウン症候群又はトゥレット症候群等の認知障害の治療のための、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド、ドネペジル及びメマンチン、又はその薬学的に許容される塩の組合せの使用に関する。
【００３３】
別の態様において、本発明は、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びNMDA受容体アンタゴニスト、及び薬学的に許容される賦形剤又はその組合せを含む医薬組成物に関する。
【００３４】
別の態様において、本発明は、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド、ドネペジル及びメマンチン、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤又はその組合せを含む医薬組成物に関する。
【００３５】
別の態様において、本発明は、アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、レビー小体型認知症、血管性認知症、前頭側頭型認知症、ダウン症候群又はトゥレット症候群等の認知障害の治療において使用するための、薬学的に許容される賦形剤又はその組合せとともにヒスタミン-3受容体インバースアゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びNMDA受容体アンタゴニスト、又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１ａ】物体認識タスクモデルを使用しての、化合物1のドネペジル及びメマンチンとの同時処置が認知増強特性に及ぼす効果についての結果を示すグラフである。
【図１ｂ】物体認識タスクモデルを使用しての、化合物3のドネペジル及びメマンチンとの同時処置が認知増強特性に及ぼす効果についての結果を示すグラフである。
【図２】ドネペジル及びメマンチンと組み合わせた化合物1が、オスのWistarラットの内側前頭前皮質における細胞外アセチルコリンレベルに及ぼす効果について示すグラフである。
【図３】ドネペジル及びメマンチンと組み合わせた化合物2が、オスのWistarラットの内側前頭前皮質における細胞外アセチルコリンレベルに及ぼす効果について示すグラフである。
【図４】ドネペジル及びメマンチンと組み合わせた化合物3が、オスのWistarラットの内側前頭前皮質における細胞外アセチルコリンレベルに及ぼす効果について示すグラフである。
【図５】ドネペジル及びメマンチンと組み合わせた化合物1が、麻酔下のオスのWistarラットの背側海馬において誘発されるシータレベルに及ぼす効果について示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
別途明記されない限り、明細書及び請求項で使用される以下の語は、以下で与えられる意味を有する。
【００３８】
「ヒスタミン-3受容体インバースアゴニスト」という語は、本明細書で使用される場合、恒常的に活性なヒスタミン-3受容体と結合し、これらを安定化し、それにより活性を低下させる(負の固有活性)リガンド又は薬物を指す。ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストは、H3受容体でのアゴニストの機能/結合を遮断又は阻害し、受容体アゴニストとは逆の薬理効果を発揮する。
【００３９】
ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストの例には、
N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド;
N-[4-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド;及び
N-[4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド;
又はその薬学的に許容される塩
が含まれる。
【００４０】
上記で特定された化合物の薬学的に許容される塩の例には、
N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩;N-[4-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド酒石酸塩;及び
N-[4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド酒石酸塩
が含まれるが、これらに限定されない。
【００４１】
「アセチルコリンエステラーゼ阻害剤」という語は、本明細書で使用される場合、アセチルコリンエステラーゼ酵素がアセチルコリンを分解するのを阻害し、それにより神経伝達物質アセチルコリンのレベル及び作用期間の両方を増大させる化学物質又は薬物である。アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の例は、ドネペジル、リバスチグミン及びガランタミンである。好ましくは、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤はドネペジル及びリバスチグミンである。より好ましくは、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤はドネペジルである。
【００４２】
ドネペジルは、アルツハイマー病の軽度、中度及び重度の認知症の治療用に承認された薬物である。ドネペジルは酵素アセチルコリンエステラーゼの可逆的阻害剤であり、商標名Aricept(登録商標)で塩酸塩として販売されている。
【００４３】
リバスチグミンは、アルツハイマー病の軽度、中度及び重度の認知症の治療用に承認された薬物である。リバスチグミンは可逆的コリンエステラーゼ阻害剤であり、商標名Exelon(登録商標)及びExelon Patch(登録商標)で酒石酸塩として販売されている。
【００４４】
ガランタミンは、アルツハイマー病の軽度、中度及び重度の認知症の治療用に承認された薬物である。ガランタミンは可逆的かつ競合的なアセチルコリンエステラーゼ阻害剤であり、商標名Razadyne(登録商標)で臭化水素酸塩として販売されている。
【００４５】
「NMDA受容体アンタゴニスト」という語は、本明細書で使用される場合、NMDA受容体を阻害することによりグルタミン酸作動系に対して作用する化合物クラスを指す。NMDA受容体アンタゴニストの例はメマンチンである。メマンチンは、アルツハイマー病の中度〜重度の認知症の治療用に承認された薬物である。メマンチンはNMDA受容体アンタゴニストであり、商標名Namenda(登録商標)及びNamenda XR(登録商標)で塩酸塩として販売されている。
【００４６】
メマンチン及びドネペジルの組合せは、アルツハイマー病の中度〜重度の認知症の治療用に承認されており、商標名Namzaric(商標)でメマンチン塩酸塩及びドネペジル塩酸塩として販売されている。
【００４７】
「治療有効量」という語は、(i)特定の疾患、状態又は障害を治療し、(ii)特定の疾患、状態又は障害の1つ又は複数の症状を取り除き、(iii)本明細書に記載される特定の疾患、状態又は障害の1つ又は複数の症状の発症を遅らせる、本発明の化合物の量として定義される。
【００４８】
「薬学的に許容される塩」という語は、本明細書で使用される場合、活性化合物の塩を指し、本明細書に記載される化合物に見られる特定の置換基に応じて、適切な有機若しくは無機酸又は酸誘導体との反応により調製される。
【００４９】
「患者」という語は、本明細書で使用される場合、動物を指す。好ましくは、「患者」という語は哺乳動物を指す。哺乳動物という語には、マウス、ラット、イヌ、ウサギ、ブタ、サル、ウマ及びヒト等の動物が含まれる。より好ましくは、患者はヒトである。
【００５０】
「アルツハイマー病」という語は、本明細書で使用される場合、記憶、思考及び行動の問題を引き起こす認知症を指す。アルツハイマー病は、軽度〜中度〜重度のアルツハイマー病であってよい。
【００５１】
化合物1は、本明細書で使用される場合、化学構造
【００５２】
【化１】
2019528261.tif 000003
【００５３】
を有するN-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩である。
【００５４】
化合物2は、本明細書で使用される場合、化学構造
【００５５】
【化２】
2019528261.tif 000004
【００５６】
を有するN-[4-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド酒石酸塩である。
【００５７】
化合物3は、本明細書で使用される場合、化学構造
【００５８】
【化３】
2019528261.tif 000005
【００５９】
を有するN-[4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド酒石酸塩である。
【００６０】
「治療」又は「治療すること」という語は、本明細書で使用される場合:(a)臨床症状の発達を遅らせる若しくは停止させること、及び/又は(b)臨床症状の退行を引き起こすことを含む、哺乳動物における疾患の任意の治療を指す。
【００６１】
「使用のための化合物」という語は、本明細書で使用される場合、以下のうち任意の1つ又は複数を含む:(1)化合物の使用、(2)化合物の使用方法、(3)治療における使用、(4)治療/治療するための医薬組成物/医薬の製造のための使用、又は(5)有効量の活性化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む、治療/治療する/予防する/低下させる/阻害する方法。
【００６２】
「認知障害」という語は、本明細書で使用される場合、学習、記憶、知覚及び問題解決に主に影響を及ぼすメンタルヘルス障害の群を指し、健忘症、認知症及びせん妄を含む。認知障害は、疾患、障害、病気又は毒性により生じうる。認知障害の例には、アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、レビー小体型認知症(LBD)、血管性認知症、前頭側頭型認知症(FTD)、ダウン症候群又はトゥレット症候群が含まれるがこれらに限定されない。好ましくは、認知障害はアルツハイマー病である。
【００６３】
「補助剤」又は「補助治療」という語は、本明細書で使用される場合、認知障害に対する少なくとも1つのその他の療法を既に受けている患者に対する更なる治療を指す。補助療法として使用される薬物は、その一次治療がより良好に作用するように患者に投与される。
【００６４】
実施形態
本発明は、限定されることなく、本明細書に記載される組合せ全てを包含するが、本発明の好ましい態様及び要素が、以下の実施形態の形態で本明細書にて論じられる。
【００６５】
一実施形態において、本発明は、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びNMDA受容体アンタゴニストの組合せに関し、ここで、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストは、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩である。
【００６６】
別の実施形態において、本発明は、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びNMDA受容体アンタゴニストの組合せに関し、ここで、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストは、N-[4-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド酒石酸塩である。
【００６７】
別の実施形態において、本発明は、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びNMDA受容体アンタゴニストの組合せに関し、ここで、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストは、N-[4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド酒石酸塩である。
【００６８】
別の実施形態において、本発明は、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド、リバスチグミン及びメマンチン、又はその薬学的に許容される塩の組合せに関する。
【００６９】
別の実施形態において、本発明は、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド、ガランタミン及びメマンチン、又はその薬学的に許容される塩の組合せに関する。
【００７０】
別の実施形態において、本発明は、N-[4-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド、リバスチグミン及びメマンチン、又はその薬学的に許容される塩の組合せに関する。
【００７１】
別の実施形態において、本発明は、N-[4-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド、ガランタミン及びメマンチン、又はその薬学的に許容される塩の組合せに関する。
【００７２】
別の実施形態において、本発明は、N-[4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド、リバスチグミン及びメマンチン、又はその薬学的に許容される塩の組合せに関する。
【００７３】
別の実施形態において、本発明は、N-[4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド、ガランタミン及びメマンチン、又はその薬学的に許容される塩の組合せに関する。
【００７４】
別の実施形態において、本発明は、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩、ドネペジル塩酸塩及びメマンチン塩酸塩の組合せに関する。
【００７５】
別の実施形態において、本発明は、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩、リバスチグミン酒石酸塩及びメマンチン塩酸塩の組合せに関する。
【００７６】
別の実施形態において、本発明は、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩、ガランタミン臭化水素酸塩及びメマンチン塩酸塩の組合せに関する。
【００７７】
別の実施形態において、本発明は、N-[4-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド酒石酸塩、ドネペジル塩酸塩及びメマンチン塩酸塩の組合せに関する。
【００７８】
別の実施形態において、本発明は、N-[4-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド酒石酸塩、リバスチグミン酒石酸塩及びメマンチン塩酸塩の組合せに関する。
【００７９】
別の実施形態において、本発明は、N-[4-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド酒石酸塩、ガランタミン臭化水素酸塩及びメマンチン塩酸塩の組合せに関する。
【００８０】
別の実施形態において、本発明は、N-[4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド酒石酸塩、ドネペジル塩酸塩及びメマンチン塩酸塩の組合せに関する。
【００８１】
別の実施形態において、本発明は、N-[4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド酒石酸塩、リバスチグミン酒石酸塩及びメマンチン塩酸塩の組合せに関する。
【００８２】
別の実施形態において、本発明は、N-[4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド酒石酸塩、ガランタミン臭化水素酸塩及びメマンチン塩酸塩の組合せに関する。
【００８３】
別の実施形態において、本発明は、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニスト及びアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びNMDA受容体アンタゴニスト、又はヒスタミン-3受容体インバースアゴニスト及びNMDA受容体アンタゴニストの組合せよりも有効な、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びNMDA受容体アンタゴニストの組合せを提供する。
【００８４】
別の実施形態において、本発明は、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びNMDA受容体アンタゴニスト単独よりも有効な、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びNMDA受容体アンタゴニストの組合せを提供する。
【００８５】
別の実施形態において、本発明は、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩及びドネペジル塩酸塩、ドネペジル塩酸塩及びメマンチン塩酸塩、又はN-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩及びメマンチン塩酸塩の組合せよりも有効な、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩、ドネペジル塩酸塩及びメマンチン塩酸塩の組合せを提供する。
【００８６】
別の実施形態において、本発明は、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩、ドネペジル塩酸塩及びメマンチン塩酸塩単独よりも有効な、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩、ドネペジル塩酸塩及びメマンチン塩酸塩の組合せを提供する。
【００８７】
別の実施形態において、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストの薬学的に許容される塩には、二塩酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩等が含まれるがこれらに限定されない。好ましくは、薬学的に許容される塩は二塩酸塩及び酒石酸塩である。より好ましくは、薬学的に許容される塩は二塩酸塩である。
【００８８】
別の実施形態において、本発明は、治療有効量の前記組合せを、それを必要とする患者に投与する工程を含む、アルツハイマー病を治療する方法に関する。
【００８９】
別の実施形態において、本発明は、治療有効量のN-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、及びNMDA受容体アンタゴニストを、それを必要とする患者に投与する工程を含む、アルツハイマー病を治療する方法に関する。
【００９０】
別の実施形態において、本発明は、治療有効量のN-[4-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、及びNMDA受容体アンタゴニストを、それを必要とする患者に投与する工程を含む、アルツハイマー病を治療する方法に関する。
【００９１】
別の実施形態において、本発明は、治療有効量のN-[4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、及びNMDA受容体アンタゴニストを、それを必要とする患者に投与する工程を含む、アルツハイマー病を治療する方法に関する。
【００９２】
別の実施形態において、本発明は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びNMDA受容体アンタゴニストと組み合わせた、治療有効量のN-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、アルツハイマー病を治療する方法に関する。
【００９３】
別の実施形態において、本発明は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びNMDA受容体アンタゴニストと組み合わせた、治療有効量のN-[4-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、アルツハイマー病を治療する方法に関する。
【００９４】
別の実施形態において、本発明は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びNMDA受容体アンタゴニストと組み合わせた、治療有効量のN-[4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、アルツハイマー病を治療する方法に関する。
【００９５】
別の実施形態において、本発明は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びNMDA受容体アンタゴニストと組み合わせた、治療有効量のN-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、アルツハイマー病を治療する方法に関する。
【００９６】
別の実施形態において、本発明は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びNMDA受容体アンタゴニストと組み合わせた、治療有効量のN-[4-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド酒石酸塩を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、アルツハイマー病を治療する方法に関する。
【００９７】
別の実施形態において、本発明は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びNMDA受容体アンタゴニストと組み合わせた、治療有効量のN-[4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド酒石酸塩を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、アルツハイマー病を治療する方法に関する。
【００９８】
別の実施形態において、本発明は、ドネペジル又はその薬学的に許容される塩、及びメマンチン又はその薬学的に許容される塩と組み合わせた、治療有効量のN-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、アルツハイマー病を治療する方法に関する。
【００９９】
別の実施形態において、本発明は、ドネペジル塩酸塩及びメマンチン塩酸塩と組み合わせた、治療有効量のN-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、アルツハイマー病を治療する方法に関する。
【０１００】
別の実施形態において、本発明は、アルツハイマー病の治療において使用するための、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びNMDA受容体アンタゴニストの組合せに関する。
【０１０１】
更に別の態様において、本発明は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びNMDA受容体アンタゴニストによる治療を受けている患者のアルツハイマー病に対する補助治療において使用するための、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩に関する。
【０１０２】
更に別の態様において、本発明は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びNMDA受容体アンタゴニストによる治療を受けている患者のアルツハイマー病に対する補助治療において使用するための、N-[4-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩に関する。
【０１０３】
更に別の態様において、本発明は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びNMDA受容体アンタゴニストによる治療を受けている患者のアルツハイマー病に対する補助治療において使用するための、N-[4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩に関する。
【０１０４】
別の実施形態において、本発明は、ドネペジル及びメマンチン、又はその薬学的に許容される塩による治療を受けている患者のアルツハイマー病に対する補助治療において使用するための、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩に関する。
【０１０５】
別の実施形態において、本発明は、ドネペジル及びメマンチン、又はその薬学的に許容される塩による治療を受けている患者のアルツハイマー病に対する補助治療において使用するための、N-[4-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド酒石酸塩に関する。
【０１０６】
別の実施形態において、本発明は、ドネペジル及びメマンチン、又はその薬学的に許容される塩による治療を受けている患者のアルツハイマー病に対する補助治療において使用するための、N-[4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド酒石酸塩に関する。
【０１０７】
別の実施形態において、本発明は、アルツハイマー病の治療のための医薬の製造における、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びNMDA受容体アンタゴニストの組合せの使用に関する。
【０１０８】
別の実施形態において、本発明は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びNMDA受容体アンタゴニストと組み合わせた、アルツハイマー病の治療のための医薬の製造におけるヒスタミン-3受容体インバースアゴニストの使用に関する。
【０１０９】
別の実施形態において、本発明は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びNMDA受容体アンタゴニストに対する補助剤としての、アルツハイマー病の治療のための医薬の製造におけるヒスタミン-3受容体インバースアゴニストの使用に関する。
【０１１０】
別の実施形態において、本発明は、ドネペジル又はその薬学的に許容される塩、及びメマンチン又はその薬学的に許容される塩と組み合わせた、アルツハイマー病の治療のための医薬の製造におけるN-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【０１１１】
別の実施形態において、本発明は、ドネペジル又はその薬学的に許容される塩、及びメマンチン又はその薬学的に許容される塩と組み合わせた、アルツハイマー病の治療のための医薬の製造におけるN-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩の使用に関する。
【０１１２】
別の実施形態において、本発明は、ドネペジル塩酸塩及びメマンチン塩酸塩と組み合わせた、アルツハイマー病の治療のための医薬の製造におけるN-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩の使用に関する。
【０１１３】
別の実施形態において、本発明は、Namzaric(商標)と組み合わせた、アルツハイマー病の治療において使用するためのヒスタミン-3受容体インバースアゴニストに関する。
【０１１４】
別の実施形態において、本発明は、Namzaric(商標)と組み合わせた治療有効量のヒスタミン-3受容体インバースアゴニストを、それを必要とする患者に投与する工程を含む、アルツハイマー病を治療する方法に関する。
【０１１５】
別の実施形態において、本発明は、アルツハイマー病の治療のための組合せに関し、ここで、アルツハイマー病は軽度のアルツハイマー病である。
【０１１６】
別の実施形態において、本発明は、アルツハイマー病の治療のための組合せに関し、ここで、アルツハイマー病は中度のアルツハイマー病である。
【０１１７】
別の実施形態において、本発明は、アルツハイマー病の治療のための組合せに関し、ここで、アルツハイマー病は重度のアルツハイマー病である。
【０１１８】
別の実施形態において、本発明は組合せに関し、ここで、活性成分は同時に又は別々に患者に投与されうる。
【０１１９】
更に別の態様において、本発明の組合せの活性成分は通常、標準的な医薬実務に従って活性成分を医薬組成物に製剤化することによって投与される。
【０１２０】
更に別の態様において、本発明の組合せの活性成分は、経口、経鼻、局所、経皮又は非経口経路で投与されうる。
【０１２１】
更に別の態様において、本発明の組合せの活性成分は、同じ又は異なる投与経路で投与されうる。例えば、本発明のヒスタミン-3受容体インバースアゴニストを経口投与し、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤を経皮投与し、NMDA受容体アンタゴニストを局所投与することができる。
【０１２２】
本発明の医薬組成物は、1つ又は複数の薬学的に許容される賦形剤を使用して、従来の様式で製剤化することができる。薬学的に許容される賦形剤は、希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、流動化剤、ポリマー、コーティング剤、溶媒、共溶媒、保存料、湿潤剤、増粘剤、消泡剤、甘味剤、香味料、抗酸化剤、着色剤、可溶化剤、可塑剤、分散剤等である。賦形剤は、微結晶セルロース、マンニトール、ラクトース、アルファ化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、トウモロコシデンプン若しくはその誘導体、ポビドン、クロスポビドン、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリン、タルク、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸又は水素添加植物油、アラビアゴム、マグネシア、グルコース、脂肪、ワックス、天然若しくは硬化油、水、生理的塩化ナトリウム溶液、又はアルコール、例えばエタノール、プロパノール若しくはグリセロール、グルコース溶液若しくはマンニトール溶液等の糖溶液等、又は各種賦形剤の混合物から選択される。
【０１２３】
更に別の態様において、本発明の活性化合物は、丸剤、錠剤、コーティング錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、ペレット剤、貼付剤、植込剤、フィルム剤、液剤、半固体剤、ゲル剤、エアロゾル剤、乳剤、エリキシル剤等の形態として製剤化されてよい。このような医薬組成物及びそれを調製するプロセスは当技術分野で周知である。
【０１２４】
更に別の態様において、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を1〜90質量%、5〜75質量%及び10〜60質量%含む。医薬組成物中の活性化合物又はその薬学的に許容される塩の量は、約0.1mg〜約100mg、又は約0.1mg〜約60mg、又は約0.1mg〜約30mg、又は0.1mg〜100mgのより広範な範囲内に入る任意の範囲に及びうる。
【０１２５】
更に別の態様において、本発明の組合せの医薬組成物は、即時放出製剤;持続放出製剤、遅延放出製剤及び徐放性製剤等の放出調節製剤;又は口腔内崩壊製剤及び経皮吸収型貼付剤等の新たな送達系等の、従来の製剤とすることができる。
【０１２６】
活性化合物の用量は、患者の年齢及び体重、性質、投与経路、並びに治療される疾患の重症度、並びにこのようなその他の因子等の因子に応じて変動しうる。したがって、化合物1、2及び3の薬理学的有効量に関する言及はいずれも上述の因子を参照する。
【０１２７】
更に別の態様において、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストは、1日用量0.1mg〜100mg、例えば0.1、0.5、0.75、1、1.5、3、5、6、10、20、25、30、50、75又は100mg等で、好ましくは1日用量0.1、3、5、6、10、20、25、30又は50mgで、最も好ましくは1日用量0.5、3、5、10又は20mgで、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びNMDA受容体アンタゴニストと同時投与されてよい。
【０１２８】
更に別の態様において、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、1日用量1mg〜30mg、例えば1、1.5、2、3、4、4.5、5、6、8、9.5、10、12、13、13.3、15、16、23、24、25又は30mg等で、好ましくは1日用量1、1.5、2、3、4、4.5、5、6、8、9.5、10、12、13、13.3、16、23、24、又は25mgで、最も好ましくは1日用量1.5、3、4、4.5、5、6、8、9.5、10、12、13.3、16、23又は24mgで、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニスト及びNMDA受容体アンタゴニストと同時投与されてよい。
【０１２９】
更に別の態様において、NMDA受容体アンタゴニストメマンチンは、1日用量1mg〜40mg、例えば5、7、10、14、20、28又は40mg等で、好ましくは1日用量5、7、10、14、20又は28mgで、最も好ましくは1日用量5、10、14、20又は28mgで、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニスト及びアセチルコリンエステラーゼ阻害剤と同時投与されてよい。
【０１３０】
更に別の態様において、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤ドネペジルは、1日用量2mg〜30mg、例えば2、5、10、15、23、25又は30mg等で、好ましくは1日用量2、5、10、23又は25mgで、最も好ましくは1日用量5、10又は23mgで、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニスト及びNMDA受容体アンタゴニストと同時投与されてよい。
【０１３１】
更に別の態様において、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤リバスチグミンは、1日用量0.5mg〜15mg、例えば1、1.5、3、4.5、5、6、9.5、10又は13.3mg等で、好ましくは1日用量1、1.5、3、4.5、5、6、9.5又は13.3mgで、最も好ましくは1日用量1.5、3、4.5、6、9.5又は13.3mgで、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニスト及びNMDA受容体アンタゴニストと同時投与されてよい。
【０１３２】
更に別の態様において、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤ガランタミンは、1日用量1mg〜30mg、例えば1、2、4、6、8、12、16、24又は30mg等で、好ましくは1日用量2、4、6、8、12、16又は24mgで、最も好ましくは1日用量4、8、12、16又は24mgで、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニスト及びNMDA受容体アンタゴニストと同時投与されてよい。
【０１３３】
更に別の態様において、治療は、1日あたり0.1mg〜100mgのN-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩を患者に投与する工程を含む。
【０１３４】
更に別の態様において、治療は、1日あたり0.1mg〜60mgのN-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩を患者に投与する工程を含む。
【０１３５】
更に別の態様において、治療は、1日あたり0.1mg〜30mgのN-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩を患者に投与する工程を含む。
【０１３６】
更に別の態様において、治療は、1日あたり1mg〜25mgのドネペジル又はその薬学的に許容される塩を患者に投与する工程を含む。
【０１３７】
更に別の態様において、治療は、1日あたり5mg〜25mgのドネペジル又はその薬学的に許容される塩を患者に投与する工程を含む。
【０１３８】
更に別の態様において、治療は、1日あたり5、10又は23mgのドネペジル又はその薬学的に許容される塩を患者に投与する工程を含む。
【０１３９】
更に別の態様において、治療は、1日あたり1mg〜40mgのメマンチン又はその薬学的に許容される塩を患者に投与する工程を含む。
【０１４０】
更に別の態様において、治療は、1日あたり5mg〜30mgのメマンチン又はその薬学的に許容される塩を患者に投与する工程を含む。
【０１４１】
更に別の態様において、治療は、1日あたり5、10、14、20又は28mgのメマンチン又はその薬学的に許容される塩を患者に投与する工程を含む。
【０１４２】
更に別の態様において、治療は、1日あたり1〜3回、1週間あたり1〜3回、又は1カ月あたり1〜3回患者に活性化合物を投与する工程を含む。好ましくは、治療は、1日1回、1日2回、又は1日3回患者に化合物を投与する工程を含む。より好ましくは、治療は、1日1回患者に化合物を投与する工程を含む。
【実施例】
【０１４３】
以下で与えられる実施例は例示のためだけに提供され、したがって本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきでない。
略語:
ANOVA:分散分析
AP:前後
aCSF:人工脳脊髄液
CaCl2.2H2O:塩化カルシウム二水和物
DV:背腹
DTT:ジチオスレイトール
EC50:最大半量有効濃度
EDTA:エチレンジアミン四酢酸
EEG:脳波
GDP:グアノシン二リン酸
GPCR:Gタンパク質共役型受容体
HCl:塩酸
h:時間
HEPES:4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-エタンスルホン酸
i.p.:腹腔内
i.v.:静脈内
KCl:塩化カリウム
Kb:結合定数
Ki:阻害定数
LC-MS/MS:液体クロマトグラフィー-質量分析/質量分析
mg:ミリグラム
MgCl2:塩化マグネシウム
min:分
ML:内外
mM:ミリモル濃度
nmol/L:1リットルあたりのナノモル
NaCl:塩化ナトリウム
NaH2PO4.2H2O:リン酸二水素ナトリウム二水和物
Na2HPO4.7H2O:リン酸水素二ナトリウム七水和物
NPO:橋網様体核
nM:ナノモル濃度
p.o.:経口で
s.c.:皮下
S.E.M.:平均値の標準誤差
μM:マイクロモル濃度
θ:シータ
【０１４４】
(実施例1)
ヒト及びラットヒスタミン-3受容体におけるKi値の決定
以下の手順に従って試験化合物を評価し、ヒト及びラットヒスタミン-3受容体におけるKi値を決定した。
【０１４５】
材料及び方法:
受容体供給源:ラット脳前頭皮質又はCHO細胞で発現された組換えヒトcDNA
放射性リガンド:[3H]R-α-メチルヒスタミン
最終リガンド濃度:[3.0nM]
非特異的決定因子:R-α-メチルヒスタミン(100μM)
参照化合物:R-α-メチルヒスタミン
陽性対照:R-α-メチルヒスタミン
【０１４６】
インキュベーション条件:
濃度を漸増させた試験化合物又は標準物質を、5mM MgCl2及び50mMトリス-HCl(pH7.4)中で膜受容体及び放射性リガンドとともに、室温で60分間インキュベートした。ガラス繊維フィルターでの急速減圧濾過により反応を終了させた。試験化合物の、ヒト又はラットいずれかのクローニングされた受容体の結合部位との相互作用について確認するため、フィルターに捕捉された放射能を決定し、対照値と比較した。
【０１４７】
結果:
【０１４８】
【表１】
2019528261.tif 000006
【０１４９】
参考文献:
Br J Pharmacol.、2008、154(6): 1166〜1181頁
【０１５０】
(実施例2)
ヒスタミン-3受容体におけるIC50値の決定
以下の手順に従って試験化合物を評価し、IC50値を決定した。
【０１５１】
材料及び方法:
受容体供給源:ヒト組換え(CHO-K1細胞)
放射性リガンド:[35S]-GTPγS
最終リガンド濃度:[0.3nM]
参照化合物:チオペラミド
陽性対照:チオペラミド
【０１５２】
インキュベーション条件:
濃度を漸増させた試験化合物及び/又は溶媒を、改変HEPES pH7.4緩衝液(20mM HEPES、pH7.4、100mM NaCl、10mM MgCl2、1mM DTT、1mM EDTA)中で膜(0.09mg/mL)及び10μM GDPとともに20分間あらかじめインキュベートし、次いで30℃で更に60分間SPAビーズを添加する。更なる30分間のインキュベーション期間中、0.3nM[35S]GTPγSにより反応を開始する。3μM R(-)-a-メチルヒスタミン応答と比較して、試験化合物の誘導により[35S]GTPγS結合が50パーセント又はそれを上回って(≧50%)増加したことから、ヒスタミン-3受容体アゴニスト活性の可能性が示される。0.03μM R(-)-a-メチルヒスタミンにより誘導される[35S]GTPγS結合応答の増大が、試験化合物の誘導により50パーセント又はそれを上回って(≧50%)阻害されたことから、受容体アンタゴニスト活性が示される。Eurofins Panlabs Taiwan Ltd社、Taiwanにて、上記の標準的な放射性リガンド結合技術を使用してこれらの研究が実施され、データが分析された。
【０１５３】
結果:
化合物1は、GTPγSアッセイにおいて、ヒト組換えヒスタミン-3受容体に対しIC50値20nMでインバースアゴニスト様の特性を示す。
【０１５４】
参考文献:
J. Neurochem.、1998、71(2): 808〜816頁
【０１５５】
(実施例3)
物体認識タスクモデル
本発明の化合物の認知増強特性を、このモデルを使用することにより推定した。
【０１５６】
実験動物としてオスのWistarラット(8〜10週齢)を使用した。各ケージに動物4匹を収容した。実験前日から動物に対し20%摂食妨害を続けた。水は実験を通して自由に供給された。動物を温度及び湿度を制御した部屋で、12時間明/暗周期で維持した。アクリル樹脂製のオープンフィールド内で実験を実施した。1日目には、物体非存在下でラットを個々の活動領域(オープンフィールド)に慣らした。
【０１５７】
馴化(familiar)(T1)及び選択(T2)試験試行前の慣らした日に、溶媒、ドネペジル及びメマンチン、又は試験化合物、ドネペジル及びメマンチンをラットに与えた。馴化相フェーズ(T1)中、同一の物体2つ(a1及びa2)を壁から10cmの位置に配した活動領域に3分間、ラットを個別に配置した。T1から24時間後、長期記憶試験についての試行を評価した。T1試行で配置されたのと同じ活動領域に、同じラットを配置した。選択フェーズ(T2)中、馴化物体の複製物(a3)及びある新規物体(b)が存在する状態で、ラットに活動領域を3分間探索させた。T1及びT2試行中、各物体の探索(嗅ぐこと、舐めること、噛むこと、又は鼻を1cm未満の距離で物体に向け、震毛（vibrissa）を動かすことと定義される)についてストップウォッチを使用して記録した。
【０１５８】
T1は馴化させる物体(a1+a2)を探索するのに要した総時間である。
【０１５９】
T2は馴化物体及び新規物体(a3+b)を探索するのに要した総時間である。
【０１６０】
判別指標は、選択試行(T2)における、新規物体を探索するのに要した時間を、新規物体及び馴化物体を探索するのに要した合計時間で割った比である。
【０１６１】
物体認識試験は、Behavioural Brain Research、1988、31、47〜59頁に記載されるように実施した。
【０１６２】
結果:
溶媒処置された動物は、新規物体及び馴化物体を探索するのにほぼ等しい時間を要した。試験化合物、ドネペジル及びメマンチンの組合せで処置された群は、新規物体を探索するのに有意により長い時間を要した。溶媒処置と比較して、ドネペジル及びメマンチンで処置された群では判別指標の有意な増大は観察されなかった。しかし、試験化合物、ドネペジル及びメマンチンで同時処置された群は、記憶エンドポイント(判別指標)の有意な改善を示した。この認知向上効果は、ドネペジル及びメマンチンの認知向上効果を上回る、試験化合物の増強効果を示唆している。本研究の結果を図1a及び図1bで与える。
【０１６３】
(実施例4)
オスのWistarラットの内側前頭前皮質におけるアセチルコリン調節の評価
3種組合せの神経伝達物質調節効果をこのモデルにより評価した。
【０１６４】
イソフルラン麻酔下で、オスのWistarラット(体重240〜300g)の内側前頭前皮質(mPFC;AP:+3.2mm、ML:-0.5mm、DV:-3.0mm)にマイクロダイアリシスガイドカニューレを定位移植した。ラット脳図譜(Paxinos及びWatson、2004)に従って、頭蓋骨のブレグマ及び垂直線から取った参照ポイントにより座標を取った。ラットは、丸底プレキシグラスボウル内で、餌及び水を自由に入手できる状態で4日間個別に回復させた。
【０１６５】
4日間の外科的回復後、オスのWistarラットを、動物の制限されない運動を可能にする、カウンターバランスレバーアームにつないだデュアルクォーツ内張り2チャネル液体スイベル(dual quartz lined two-channel liquid swivel)(Instech社、UK)に接続した。研究開始16時間前に、あらかじめ平衡化されたマイクロダイアリシスプローブ(2mm透析膜)を、ガイドカニューレを通してmPFCに挿入した。研究当日、プローブに流速1.5μL/分で人工脳脊髄液(aCSF;NaCl 147mM、KCl 2.7mM、MgCl2 1mM、CaCl2.2H2O 1.2mM、pH7.4)を灌流し、2時間の安定化期間を維持した。基底試料5つを20分間隔で収集し、その後試験化合物(3又は10mg/kg、p.o.)又は溶媒処置を行った。試験化合物投与から30分後にドネペジル(1mg/kg、s.c.)及びメマンチン(1mg/kg、s.c.)を投与した。試験化合物処置後更に4hの期間、透析液試料を収集した。透析液は分析前に-50℃未満で保存した。
【０１６６】
アセチルコリンの定量:
透析液中のアセチルコリン濃度を、LC-MS/MSベースの方法を使用して定量化した。
【０１６７】
統計分析:
アセチルコリンについてのマイクロダイアリシスデータを全て、投薬前の値5つの代表値として定義される平均透析液基底濃度100%からのパーセント変化としてプロットした。二元配置分散分析(時間及び処置)、その後Bonferroni事後検定を使用して、アセチルコリンレベルのパーセント変化をドネペジル及びメマンチンの組合せと比較した。アセチルコリンレベルのパーセント変化についての曲線下面積(AUC)値を算出し、対応のない「t」検定を使用して、ドネペジル及びメマンチン処置に対する平均AUC値間の統計的有意性を比較した。p値0.05未満で統計上有意とみなした。不的確なプローブ配置は、動物からのデータを棄却する基準とみなした。
【０１６８】
参考文献:
1. Paxinos G.  及び  Watson C. (2004) Rat brain in stereotaxic coordinates. Academic Press、New York.
【０１６９】
結果:
化合物1
ドネペジル及びメマンチンによる処置で、基底レベルから最大1726±297%までのアセチルコリンレベルの増大が生じた。化合物1、ドネペジル及びメマンチンの組合せ後のアセチルコリン増大は、ドネペジル及びメマンチンの組合せと比較して有意に大きかった。アセチルコリンの平均最大増大は、3種組合せ後に投薬前レベルの2968±585%となることが観察された(図2(a))。
【０１７０】
化合物1、ドネペジル及びメマンチンの処置後に算出された平均曲線下面積値(AUC)は、ドネペジル及びメマンチンの組合せと比較して有意に大きかった(図2(b))。
【０１７１】
化合物2
ドネペジル及びメマンチンによる処置で、基底レベルから最大1365±249%までのアセチルコリンレベルの増大が生じた。化合物2、ドネペジル及びメマンチンの組合せ後のアセチルコリン増大は、ドネペジル及びメマンチンの組合せと比較して有意に大きかった。アセチルコリンの平均最大増大は、3種組合せ後に投薬前レベルの2696±504%となることが観察された(図3(a))。
【０１７２】
化合物2、ドネペジル及びメマンチンの処置後に算出された平均曲線下面積値(AUC)は、ドネペジル及びメマンチンの組合せと比較して有意に大きかった(図3(b))。
【０１７３】
化合物3
ドネペジル及びメマンチンによる処置で、基底レベルから最大1375±461%までのアセチルコリンレベルの増大が生じた。化合物3、ドネペジル及びメマンチンの組合せ後のアセチルコリン増大は、ドネペジル及びメマンチンの組合せと比較して有意に大きかった。アセチルコリンの平均最大増大は、3種組合せ後に投薬前レベルの2674±271%となることが観察された(図4(a))。
【０１７４】
化合物3、ドネペジル及びメマンチンの処置後に算出された平均曲線下面積値(AUC)は、ドネペジル及びメマンチンの組合せと比較して有意に大きかった(図4(b))。
【０１７５】
(実施例5)
麻酔下のオスのWistarラットの背側海馬におけるシータ調節の評価
薬力学的エンドポイントとしての脳活性に対する3種組合せの効果を、このモデルを使用して評価する。
【０１７６】
オスのWistarラット(240〜320g)を、左大腿静脈へのカテーテル植込みのため、ウレタン(1.2〜1.5g/kg)の腹腔内投与により麻酔した。背側海馬(AP:-3.8mm;ML:+2.2mm;DV:-2.5mm;Paxinos及びWatson、2004)への電極(ステンレス鋼ワイヤー、Plastics One社)植込みのため、動物を定位フレームに配置した。双極刺激電極(ねじられていないステンレス鋼ワイヤー、先端で0.75〜1.0mmだけ分かれている、Plastics One社)を橋網様体核(Nucleus Pontis Oralis)(NPO;AP:-7.8mm;ML:1.8mm;DV:-6.0mm;Paxinos及びWatson、2004)に植え込んだ。更に1つの電極を、参照として機能する小脳に植え込んだ。Grass S88刺激装置及びPSIU6刺激アイソレーションユニット(Grass Medical Instruments社、Quincy、MA)を用いて、速度0.01トレイン/sでNPOに送達される6-s電気刺激トレイン(20〜160μA、パルス期間0.3-ms、250Hz)により、海馬のθリズムを誘発した。EEGを、Ponemah(バージョン5.2)ソフトウェアを使用して速度1000Hzで記録し、NeuroScore(バージョン3.0)を使用してオフライン分析用に保存した。ベースライン振幅レベルは、制御条件下で、最大振幅の50%までθリズムを引き出すのに必要な電流を使用することにより実現された。1時間の安定化期間の後、ベースライン記録を30分間行い、その後、溶媒又は化合物1(1mg/kg、i.v.)の処置を行った。化合物1処置から30分後にドネペジル(0.3mg/kg、i.v.)及びメマンチン(0.3mg/kg、i.v.)を投与し、記録を更に1時間継続した。
【０１７７】
統計分析:
30分のベースライン期間中の刺激期間における、θリズムの周波数のパワーを算出し、処置後のこれらの尺度の%変化を算出した。化合物1、ドネペジル及びメマンチンの3種組合せ後の相対的なシータパワーのパーセント変化を、二元配置分散分析(時間及び処置)、その後Bonferroni事後検定を使用して、ドネペジル及びメマンチンと比較した。p値0.05未満で統計上有意とみなした。
【０１７８】
参考文献:
1. Paxinos G.  及び  Watson C. (2004) Rat brain in stereotaxic coordinates. Academic Press、New York.
【０１７９】
結果:
ドネペジル及びメマンチンの組合せによる処置で、海馬のθパワーの中度の増大が生じた。ドネペジル及びメマンチンと組み合わせた化合物1はθパワーレベルの有意な増大を生じ、ピークレベルは投薬前レベルの最大167±11%に達した。3種組合せにおける効果は、ドネペジル及びメマンチンの組合せより有意に大きいことが観察された(図5(a))。
【０１８０】
化合物1、ドネペジル及びメマンチンの処置後に算出された平均曲線下面積値(AUC)は、ドネペジル及びメマンチンの組合せと比較して有意に大きかった(図5(b))。
【図１ａ】
2019528261.tif 000007
【図１ｂ】
2019528261.tif 000008
【図２】
2019528261.tif 000009
【図３】
2019528261.tif 000010
【図４】
2019528261.tif 000011
【図５】
2019528261.tif 000012
【手続補正書】
【提出日】平成30年10月3日(2018.10.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒスタミン-3受容体インバースアゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びNMDA受容体アンタゴニストを含む組合せであって、
ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストが:
N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド;
N-[4-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド;及び
N-[4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド;
又はその薬学的に許容される塩
から選択される、組合せ。
【請求項２】
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、ドネペジル、リバスチグミン及びガランタミン、又はその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項1に記載の組合せ。
【請求項３】
NMDA受容体アンタゴニストがメマンチン又はその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の組合せ。
【請求項４】
ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストが、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の組合せ。
【請求項５】
ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストの薬学的に許容される塩が、
N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩;
N-[4-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド酒石酸塩;及び
N-[4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド酒石酸塩
である、請求項1又は4のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項６】
ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストが、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩である、請求項1、4又は5のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項７】
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤がドネペジル又はその薬学的に許容される塩である、請求項1又は請求項2に記載の組合せ。
【請求項８】
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤がドネペジル塩酸塩である、請求項1、2又は7のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項９】
NMDA受容体アンタゴニストがメマンチン塩酸塩である、請求項1又は請求項3に記載の組合せ。
【請求項１０】
N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩、ドネペジル塩酸塩及びメマンチン塩酸塩を含む組合せ。
【請求項１１】
患者の認知障害の治療における使用のための、請求項1から10のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項１２】
認知障害が、アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、レビー小体型認知症、血管性認知症、前頭側頭型認知症、ダウン症候群及びトゥレット症候群から選択される、請求項11に規定の使用。
【請求項１３】
治療有効量の、請求項1から10のいずれか一項に記載の組合せを、それを必要とする患者に投与する工程を含む、認知障害の治療方法。
【請求項１４】
認知障害が、アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、レビー小体型認知症、血管性認知症、前頭側頭型認知症、ダウン症候群及びトゥレット症候群から選択される、請求項13に記載の治療方法。
【請求項１５】
患者のアルツハイマー病の治療のため、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びNMDA受容体アンタゴニストと組み合わせて使用するための、化合物N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びNMDA受容体アンタゴニストによる安定な治療を受けている患者に対する補助治療としての、請求項15に規定の使用のための化合物。
【請求項１７】
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、ドネペジル、リバスチグミン及びガランタミン、又はその薬学的に許容される塩から選択される、請求項15又は請求項16に規定の使用のための化合物。
【請求項１８】
NMDA受容体アンタゴニストがメマンチン又はその薬学的に許容される塩である、請求項15又は請求項16に規定の使用のための化合物。
【請求項１９】
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びNMDA受容体アンタゴニストによる安定な治療を受けている患者のアルツハイマー病を治療する方法であって、治療有効量のN-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩を前記患者に投与する工程を含む、方法。
【請求項２０】
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、ドネペジル、リバスチグミン及びガランタミン、又はその薬学的に許容される塩である、請求項19に記載のアルツハイマー病を治療する方法。
【請求項２１】
NMDA受容体アンタゴニストがメマンチン又はその薬学的に許容される塩である、請求項19に記載のアルツハイマー病を治療する方法。
【請求項２２】
患者が、1日あたり0.1mg〜100mgのN-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩を投与される、請求項19に記載のアルツハイマー病を治療する方法。
【請求項２３】
患者が、1日あたり0.1mg〜60mgのN-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩を投与される、請求項19に記載のアルツハイマー病を治療する方法。
【請求項２４】
患者が、1日あたり0.1mg〜30mgのN-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩を投与される、請求項19に記載のアルツハイマー病を治療する方法。
【請求項２５】
患者が、1日あたり1mg〜30mgのドネペジル又はその薬学的に許容される塩を投与される、請求項19に記載のアルツハイマー病を治療する方法。
【請求項２６】
患者が、1日あたり1mg〜40mgのメマンチン又はその薬学的に許容される塩を投与される、請求項19に記載のアルツハイマー病を治療する方法。
【請求項２７】
請求項1から10のいずれか一項に記載の組合せ、及び薬学的に許容される賦形剤又はその組合せを含む医薬組成物。
【請求項２８】
アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、レビー小体型認知症、血管性認知症及び前頭側頭型認知症から選択される認知障害の治療における使用のための、請求項27に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩が0.1mg〜100mgの量で存在する、請求項27又は請求項28に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩が0.1mg〜60mgの量で存在する、請求項27又は請求項28に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩が0.1mg〜30mgの量で存在する、請求項27又は請求項28に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
ドネペジル又はその薬学的に許容される塩が2mg〜30mgの量で存在する、請求項27又は請求項28に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
メマンチン又はその薬学的に許容される塩が1mg〜40mgの量で存在する、請求項27又は請求項28に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩が、経口、経鼻、局所、経皮又は非経口経路により患者に投与される、請求項19に記載のアルツハイマー病を治療する方法。
【請求項３５】
N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩が、1日あたり1〜3回、1週間あたり1〜3回、又は1カ月あたり1〜3回患者に投与される、請求項19に記載のアルツハイマー病を治療する方法。
【手続補正書】
【提出日】令和1年5月29日(2019.5.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図３】
2019528261.tif 000013
【手続補正２】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図４】
2019528261.tif 000014
【国際調査報告】
2019528261.tif 000015
2019528261.tif 000016
2019528261.tif 000017