【手続補正書】
【提出日】平成19年3月20日(2007.3.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
エポキシド環を有する化合物を、少なくとも１種のアミンと、少なくとも１種のルイス酸の存在下で反応させることを含む、エポキシド環の位置−および立体選択的開環方法。
【請求項２】
少なくとも１種のルイス酸が、アルキル金属ハロゲン化物および金属ハロゲン化物エーテルからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
（＋）−ｐ−メンタ−２,８−ジエン−１−オール類似体の製造方法であって、該方法が、
【化１】
2006524247.tif 000001
［ここで、Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、アルキルまたはアリールであり；
ここで、Ｒ４は、アルキル、アルケニルまたはアルコールであり；
ここで、段階（ａ）は、式（１ａ）を有する（＋）−リモネンオキシド類似体を、少なくとも１種の式Ｒ１Ｒ２Ｒ３Ｎのアミンと、少なくとも１種のルイス酸の存在下で反応させて式（２ａ）および式（３ａ）を有するアミン付加物を形成させることを含み；
ここで、段階（ｂ）は、式（２ａ）のアミン付加物を酸化して式（４ａ）を有するＮ−オキシドを形成させることを含み；そして、
ここで、段階（ｃ）は、式（４ａ）のＮ−オキシドを熱分解して式（５ａ）の（＋）−ｐ−メンタ−２,８−ジエン−１−オール類似体を形成させることを含む］
を含む方法。
【請求項４】
少なくとも１種のルイス酸が、アルキル金属ハロゲン化物および金属ハロゲン化物エーテルからなる群から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
（＋）−ｐ−メンタ−２,８−ジエン−１−オールの製造方法であって、該方法が
【化２】
2006524247.tif 000002
【化３】
2006524247.tif 000003
［ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、アルキルまたはアリール基であり；
ここで、段階（ａ）は、式（１ｂ）を有する（＋）−リモネンオキシドを、少なくとも１種の式Ｒ１Ｒ２Ｒ３Ｎのアミンと、少なくとも１種のルイス酸の存在下で反応させ、式（２ｂ）および式（３ｂ）を有するアミン付加物を形成させることを含み；
ここで、段階（ｂ）は、式（２ｂ）のアミン付加物を酸化して式（４ｂ）を有するＮ−オキシドを形成させることを含み；そして、
ここで、段階（ｃ）は、式（４ｂ）のＮ−オキシドを熱分解して式（５ｂ）の（＋）−ｐ−メンタ−２,８−ジエン−１−オールを形成させることを含む］
を含む方法。
【請求項６】
少なくとも１種のアミンが、第一級アミン（ここで、Ｒ１は、アルキルまたはアリール基であり、Ｒ２およびＲ３は、Ｈである）；第二級アミン（ここで、Ｒ１およびＲ２は、アルキルまたはアリール基であり、Ｒ３は、Ｈである）；および第三級アミン（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、アルキルまたはアリール基である）からなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
少なくとも１種のルイス酸が、アルキル金属ハロゲン化物および金属ハロゲン化物エーテルからなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
式（２ｂ）のアミン付加物を少なくとも１種の過酸と反応させることにより式（２ｂ）のアミン付加物を酸化して、式（４ｂ）のＮ−オキシドを形成させることを含む、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
式（２ｂ）のアミン付加物を少なくとも１種のアルコール中で過酸化水素と反応させることにより、式（２ｂ）のアミン付加物を酸化して、式（４ｂ）のＮ−オキシドを形成させることを含む、請求項５に記載の方法。
【請求項１０】
式（４ｂ）のＮ−オキシドを、トルエンを含む溶媒系中、ゼオライトおよびシリカゲルからなる群から選択される少なくとも１種の粒子性物質の存在下で熱分解することを含む、請求項５に記載の方法。
【請求項１１】
式（２ｂ）のアミン付加物を、濃酸との反応で式（２ｂ）のアミン付加物の酸塩に変換することにより、式（２ｂ）のアミン付加物を回収することをさらに含む、請求項５に記載の方法。
【請求項１２】
（＋）−ｐ−メンタ−２,８−ジエン−１−オール類似体の製造方法であって、該方法が、
【化４】
2006524247.tif 000004
【化５】
2006524247.tif 000005
［ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、アルキルまたはアリール基であり；
ここで、Ｒ４は、アルキル、アルケニルまたはアルコールであり；
ここで、Ｒ５は、Ｈ、アルキルまたはアリールであり；
ここで、Ｘはハロゲン化物であり；
ここで、段階（ａ）は、式（１ａ）を有する（＋）−リモネンオキシドを、少なくとも１種の式Ｒ１Ｒ２Ｒ３Ｎのアミンと、少なくとも１種のルイス酸の存在下で反応させ、式（２ａ）および式（３ａ）を有するアミン付加物を形成させることを含み；
ここで、段階（ｂ）は、式（２ａ）のアミン付加物を式（６ａ）の酸塩に変換することを含み；そして、
ここで、段階（ｃ）は、式（６ａ）を塩基加水分解して式（５ａ）の（＋）−ｐ−メンタ−２,８−ジエン−１−オール類似体を形成させることを含む］
を含む方法。
【請求項１３】
少なくとも１種のアミンが、第一級アミン（ここで、Ｒ１は、アルキルまたはアリール基であり、Ｒ２およびＲ３は、Ｈである）；第二級アミン（ここで、Ｒ１およびＲ２は、アルキルまたはアリール基であり、Ｒ３は、Ｈである）；および第三級アミン（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、アルキルまたはアリール基である）からなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
少なくとも１種のルイス酸が、アルキル金属ハロゲン化物および金属ハロゲン化物エーテルからなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ５Ｘがヨウ化メチルである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
（＋）−ｐ−メンタ−２,８−ジエン−１−オールの製造方法であって、該方法が、
【化６】
2006524247.tif 000006
［ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、アルキルまたはアリール基であり；
ここで、Ｒ５は、Ｈ、アルキルまたはアリールであり；
ここで、Ｘはハロゲン化物であり；
ここで、段階（ａ）は、式（１ｂ）を有する（＋）−リモネンオキシドを、少なくとも１種の式Ｒ１Ｒ２Ｒ３Ｎのアミンと、少なくとも１種のルイス酸の存在下で反応させて式（２ｂ）および式（３ｂ）を有するアミン付加物を形成させることを含み；
ここで、段階（ｂ）は、式（２ｂ）のアミン付加物を式（６ｂ）の酸塩に変換することを含み；そして、
ここで、段階（ｃ）は、式（６ｂ）を塩基加水分解して式（５ｂ）の（＋）−ｐ−メンタ−２,８−ジエン−１−オールを形成させることを含む］
を含む方法。
【請求項１７】
少なくとも１種のアミンが、第一級アミン（ここで、Ｒ１は、アルキルまたはアリール基であり、Ｒ２およびＲ３は、Ｈである）；第二級アミン（ここで、Ｒ１およびＲ２は、アルキルまたはアリール基であり、Ｒ３は、Ｈである）；および第三級アミン（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、アルキルまたはアリール基である）からなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
少なくとも１種のルイス酸が、アルキル金属ハロゲン化物および金属ハロゲン化物エーテルからなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ５ＸがＭｅＩである、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
（＋）−ｃｉｓ−リモネンオキシドおよび（＋）−ｔｒａｎｓ−リモネンの混合物のジアステレオマー分離方法であって、
該混合物を、ルイス酸の存在下でアミンと反応させること；および、
該アミンと反応しない（＋）−ｃｉｓ−リモネンオキシドを回収すること、
を含む方法。
【請求項２１】
ルイス酸が、酢酸リチウム、臭化リチウム、塩化リチウム、酸化アルミニウムおよびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
ルイス酸が、酢酸リチウム、臭化リチウム、塩化リチウム、酸化アルミニウムおよびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項２３】
ルイス酸が、酢酸リチウム、臭化リチウム、塩化リチウム、酸化アルミニウムおよびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項２４】
ルイス酸が、酢酸リチウム、臭化リチウム、塩化リチウム、酸化アルミニウムおよびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項２５】
ルイス酸が、酢酸リチウム、臭化リチウム、塩化リチウム、酸化アルミニウムおよびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
アミン付加物を（＋）−ｐ−メンタ−２,８−ジエン−１−オールまたはその類似体に変換するための別の実施態様を、以下に例示説明する：
【化５】
2006524247.tif 000007
ここで、Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、アルキルまたはアリールである；
ここで、Ｒ５は、Ｈ、アリールまたはアルキルである；
ここで、Ｒ４は、アルキル、アルケニルまたはアルコールである；そして、
ここで、Ｘはハロゲン化物である。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２６】
実施例２
（１Ｓ,２Ｓ,４Ｒ）−２−（Ｎ−モルホリニル）−１−メチル−４−（１−メチルエテニル）−シクロヘキサノールの製造
（１Ｓ,２Ｓ,４Ｒ）−２−（Ｎ−モルホリニル）−１−メチル−４−（１−メチルエテニル）−シクロヘキサノールを実施例１の通りに、反応中で酢酸リチウムの代わりに臭化リチウムを置き換えて合成した。式２ｂおよび３ｂの類似の生成物混合物が見られ、２ｂの３ｂに対する比は、２０：１より大きかった。生成物をイソプロパノール中での再結晶によりさらに精製および単離した。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２７】
実施例３
（１Ｓ,２Ｓ,４Ｒ）−２−（Ｎ−モルホリニル）−１−メチル−４−（１−メチルエテニル）−シクロヘキサノールの製造
（１Ｓ,２Ｓ,４Ｒ）−２−Ｎ−モルホリニル）−１−メチル−４−（１メチルエテニル）−シクロヘキサノールを実施例１の通りに、反応中で酢酸リチウムの代わりに塩化リチウムを置き換えて合成した。式２ｂおよび３ｂの類似の生成物混合物が見られ、２ｂの３ｂに対する比は、２０：１より大きかった。生成物をイソプロパノール中での再結晶によりさらに精製および単離した。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２８】
実施例４
（１Ｓ,２Ｓ,４Ｒ）−２−（Ｎ−モルホリニル）−１−メチル−４−（１−メチルエテニル）−シクロヘキサノールの製造
（１Ｓ,２Ｓ,４Ｒ）−２−Ｎ−モルホリニル）−１−メチル−４−（１メチルエテニル）−シクロヘキサノールを実施例１の通りに、反応中で酢酸リチウムの代わりに酸化アルミニウムを置き換えて合成した。式２ｂおよび３ｂの類似の生成物混合物が見られ、２ｂの３ｂに対する比は、２０：１より大きかった。生成物をイソプロパノール中での再結晶によりさらに精製および単離した。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２９】
実施例５
（１Ｓ,２Ｓ,４Ｒ）−１−メチル−４−（１−メチルエテニル）−２−（Ｎ−メチルベンジルアミン）−シクロヘキサノール：
（＋）−リモネンオキシド１０.００ｇをエタノール９０ｍｌに溶解し、２５０ｍｌの３口丸底フラスコに入れた。ＬｉＯＡｃ水和物７ｇを上記の混合物に添加し、５０℃で約３０分間撹拌した。ベンジルメチルアミン２０ｇをＥｔＯＨ３０ｍｌに溶解し、反応混合物に１０分間かけて滴下して添加した。反応混合物を５０℃で約１６時間連続的に撹拌した。溶媒を真空下で留去し、淡黄色油状物を得た。油状物をＣＨＣｌ３２００ｍｌに溶解し、溶液を水１００ｍｌで２回、塩水１００ｍｌで１回洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。固体を濾過により除去し、溶媒を除去し、淡黄色油状物を得た。ＨＰＬＣ分析は、主要な生成物が２ｂであり、いくらかの３ｂがあることを示した。（１Ｓ,２Ｓ,４Ｒ）−１−メチル−４−（１−メチルエテニル）−２−（Ｎ−メチルベンジルアミン）−シクロヘキサノールを、そのＨＣＬ塩のイソプロパノール中での再結晶により精製した。
1H NMR δH (300 MHz, CDCl3): 1.53 (4H,m), 1.81 (3H,s), 1.92 (2H,m), 2.35 (1H,d), 2.90 (3H,s), 3.35 (3H,s), 3,70 (1H,d), 4.5 (2H,dd), 4.93 (2H,d), 7.3-7.7(5H,m). 13C NMR δC (300 MHz, CHCl3): 22.7, 24.5, 28.65, 39.3, 39.5, 49.8, 50.4, 73.9, 112.1, 128.3, 128.41, 129.8, 133.1, 133.4, 144.2, 165.0.
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３０】
実施例６
（１Ｓ,２Ｓ,４Ｒ）−２−（Ｎ−ピペリジニル）−１−メチル−４−（１−メチルエテニル）−シクロヘキサノールの製造
（１Ｓ,２Ｓ,４Ｒ）−２−（Ｎ−ピペリジニル）−１−メチル−４−（１−メチルエテニル）−シクロヘキサノールを、実施例５に記載の通りに、ピペリジンをアミンとして利用して合成した。式２ｂおよび３ｂの類似の生成物混合物が見られ、２ｂの３ｂに対する割合は、２０：１より大きかった。生成物、（１Ｓ,２Ｓ,４Ｒ）−２−Ｎ−ピペリジニル）−１−メチル−４−（１−メチルエテニル）−シクロヘキサノールをイソプロパノール中での再結晶によりさらに精製および単離した。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３１】
実施例７
（１Ｓ,２Ｓ,４Ｒ）−２−（Ｎ−ピロリジニル）−１−メチル−４−（１−メチルエテニル）−シクロヘキサノールの製造
（１Ｓ,２Ｓ,４Ｒ）−２−（Ｎ−ピロリジニル）−１−メチル−４−（１−メチルエテニル）−シクロヘキサノールを、実施例５に記載の通りに、ピロリジンをアミンとして利用して合成した。式２ｂおよび３ｂの類似の生成物混合物が見られ、２ｂの３ｂに対する割合は、２０：１より大きかった。生成物、（１Ｓ,２Ｓ,４Ｒ）−２−Ｎ−ピロリジニル）−１−メチル−４−（１−メチルエテニル）−シクロヘキサノールをイソプロパノール中での再結晶によりさらに精製および単離した。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３２】
実施例８
（１Ｓ,２Ｓ,４Ｒ）−２−（Ｎ−ジイソプロピルアミン）−１−メチル−４−（１−メチルエテニル）−シクロヘキサノールの製造
（１Ｓ,２Ｓ,４Ｒ）−２−（Ｎ−ジイソプロピルアミン）−１−メチル−４−（１−メチルエテニル）−シクロヘキサノールを、実施例５に記載の通りに、ジイソプロピルアミンをアミンとして利用して合成した。式２ｂおよび３ｂの類似の生成物混合物が見られ、２ｂの３ｂに対する比は、２０：１より大きかった。生成物、（１Ｓ,２Ｓ,４Ｒ）−２−（Ｎ−ジイソプロピルアミン）−１−メチル−４−（１−メチルエテニル）−シクロヘキサノールをイソプロパノール中での再結晶によりさらに精製および単離した。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３３】
実施例９
（１Ｓ,２Ｓ,４Ｒ）−２−（Ｎ−モルホリニル）−１−メチル−４−（１−メチルエテニル）−シクロヘキサノールＮ−オキシドの製造：
１５ｇの実施例１または２由来の式（２ｂ）をＥｔＯＨ３０ｍｌに溶解し、５０％Ｈ２Ｏ２をゆっくりと３０分間かけて添加した。反応混合物を５０℃で約４時間撹拌し、反応の進行をＨＰＬＣでモニターした。ＨＰＬＣで示される２ｂから４ｂへの完全な変換の際に、触媒量の５％Ｐｄ／Ｃを反応混合物に添加し、未反応の過酸化水素を分解し、反応混合物を約１時間撹拌し続けた。反応混合物を過酸化物試験片で試験し陰性であった。触媒を濾過により除去し、溶媒を真空下で蒸発させ、白色固体を得た。
1H NMR δH (300 MHz, CDCl3): 1.15-1.32 (4H,m), 1.52 (3H,m), 1.73 (3H,s), 1.75 (3H,s), 2.05 (1H,s), 2.10 (1H,d), 2.51 (3H,m), 2.75 (2H,m), 3.7 (4H.m), 4.72 (1H,m), 4.9 (2H,dd). ). 13C NMR δC (300 MHz, CHCl3):  14.19, 20.90, 22.34, 25.12, 26.24, 35.71, 38.96, 45.37, 52.01, 60.24, 67.45, 72.68, 110.97, 145.44.
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３４】
実施例１０
（１Ｒ）−ＴＲＡＮＳ−１−メチル−４−（１−メチルエテニル）−２−シクロヘキセン−１−オールの製造：
式（６ｂ）２１ｇ（０.０８ｍｏｌ）およびトルエン２６５ｍｌを、ディーンのトラップ（Dean's trap）および冷却器を備えた反応器に入れた。酸化シリカ５ｇを反応混合物に添加した。反応混合物を加熱し、約６時間還流させ、続いてＨＰＬＣを行った。反応完了の際、反応混合物を濾過し、溶媒を真空下で蒸発させ、暗色の油状残渣を得た。生成物、（１Ｒ）−ｔｒａｎｓ−１−メチル−４−（１−メチルエテニル）−２−シクロヘキセン−１−オールを真空下、８５℃での分留により淡黄色油状物として回収した。
[α]D=63.9℃ (c=0.325 CHCl3). 1H NMR δH (300 MHz, CDCl3): 1.28 (3H,s), 1.40-1.66 (4H,m), 1.73 (3H,s), 1.80-1.86 (1H,m), 2.67 (1H,m), 4.73 (1H,s), 4.78 (1H,s) 5.67 (1H,d,J=11 Hz), 5.68 (1H,d,J=11 Hz). 13C NMR δC (300 MHz, CHCl3): 20.81, 24.82, 29.35, 36.63, 43.42, 67.47, 110.55, 132.23, 133.92, 148.22.