(57)【要約】対象における癌の治療方法であって、アスコルビン酸、アスコルビン酸誘導体、および／またはこれらの医薬的に許容される塩から選択される活性薬剤を投与し、次いで下記式（Ｉ）に相当するペンタアザ大環状環複合体を投与することを含む方法が提供される。2019530660.tif 000040（Ｉ）【選択図】なし
2019530660.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌に罹っている哺乳類対象における癌の治療方法であって：
アスコルビン酸、アスコルビン酸誘導体、および／またはこれらの医薬的に許容される塩からなる群から選択される活性薬剤を前記対象に投与し；次いで
下記式（Ｉ）：
【化１】
2019530660.tif 000033
（Ｉ）
［式中、
Ｍは、Ｍｎ２＋またはＭｎ３＋であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ’９、およびＲ１０は、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロサイクリル、アミノ酸側鎖部分、あるいは−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）からなる群から選択される部分であって、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素またはアルキルであり；
Ｕは、前記大環状環の隣接する炭素原子と一緒になって、３〜２０個の環炭素原子を有する縮合された置換もしくは無置換の飽和、部分的な飽和もしくは不飽和の環もしくはヘテロ環を形成し；
Ｖは、前記大環状環の隣接する炭素原子と一緒になって、３〜２０個の環炭素原子を有する縮合された置換もしくは無置換の飽和、部分的な飽和もしくは不飽和の環もしくはヘテロ環を形成し；
Ｗは、前記大環状環の窒素およびそれが結合している前記大環状環の炭素原子と一緒になって、２〜２０個の環炭素原子を有する芳香族もしくは脂環式の置換もしくは無置換の飽和、部分的な飽和もしくは不飽和の窒素含有縮合ヘテロ環を形成するが、但し、Ｗが、縮合された芳香族ヘテロ環である場合、ヘテロ環および前記大環状環の両方の部分である窒素に結合している水素、ならびにヘテロ環および前記大環状環の両方の部分である炭素原子に結合しているＲ１およびＲ１０は、非存在であるものとし；
ＸおよびＹは、単座もしくは多座配位子もしくは配位子系に由来する適切な配位子のいずれか、またはそれに相当するアニオンを表し；
Ｚは、対イオンであり；
ｎは、０〜３の整数であり；ならびに
点線は、前記大環状環の窒素原子と遷移金属（マンガン）との配位結合を表す］
に相当するペンタアザ大環状環複合体を前記対象に投与することを特徴とする方法。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ’９、およびＲ１０が、各々、水素である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｗが、無置換ピリジン部分である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
ＵおよびＶが、トランス−シクロヘキサニル縮合環である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
下記式（２）〜（７）：
【化２】
2019530660.tif 000034
で示される複合体からなる群から選択される複合体である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
ＸおよびＹが、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードアニオンからなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
ＸおよびＹが、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ１（式中、各Ｘ１は、−Ｃ（Ｘ２）（Ｘ３）（Ｘ４）であり、各−Ｃ（Ｘ２）（Ｘ３）（Ｘ４）は、下記表：
2019530660.tif 000035
に表される組み合わせ１〜９のいずれかに相当する）に相当する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記ペンタアザ大環状環複合体が、下記：
【化３】
2019530660.tif 000036
【化４】
2019530660.tif 000037
（４４３２）
【化５】
2019530660.tif 000038
（４４０９）
のうちの少なくとも１つである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記活性薬剤が、アスコルビン酸誘導体を含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記アスコルビン酸誘導体が、アスコルビン酸パルミチン酸エステル、アスコルビン酸酢酸エステル、アスコルビン酸プロピオン酸エステル、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、アスコルビン酸ラウリン酸エステル、アスコルビン酸ミリスチン酸エステル、およびアスコルビン酸ベヘン酸エステルからなる群から選択されるアスコルビン酸エステルである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記アスコルビン酸誘導体が、アスコルビン酸のリン酸化形態、アスコルビン酸の２、３、４、５、および６炭素で１つまたはそれ以上の置換を有するアスコルビン酸の誘導体、トリフェニルホスホニウム基にリンカー部分により抱合されているアスコルビン酸のＣ６位で置換された硫黄原子を有するアスコルビン酸誘導体、アスコルビン酸の４−ベンゾイル−３−ヒドロキシフラン−２−（５Ｈ）−オン誘導体、およびアスコルビン酸の４−アセチル−５−アリール−３，４−ジヒドロ−フラン−２（５Ｈ）−オン誘導体のうちの１つまたはそれ以上を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記活性薬剤が、アスコルビン酸またはアスコルビン酸誘導体の医薬的に許容される塩を含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記医薬的に許容される塩が、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸マグネシウム、アスコルビン酸カルシウム、およびアスコルビン酸カリウムからなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
アスコルビン酸、アスコルビン酸誘導体、および／またはこれらの医薬的に許容される塩からなる群から選択される活性薬剤が、少なくとも２０：１の前記活性薬剤の前記ペンタアザ大環状環複合体に対する割合で投与される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
アスコルビン酸、アスコルビン酸誘導体、および／またはこれらの医薬的に許容される塩からなる群から選択される活性薬剤が、少なくとも１ｍＭのピーク血漿濃度を供するのに十分な量で投与される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
アスコルビン酸、アスコルビン酸誘導体、および／またはこれらの医薬的に許容される塩からなる群から選択される活性薬剤が、少なくとも１００ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与される、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記活性薬剤およびペンタアザ大環状環複合体の組合せが、癌治療のために投与されると、正常な細胞を対して癌細胞を選択的に死滅させる、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
チオレドキシンレダクターゼ阻害剤を前記対象に投与することをさらに含む、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記チオレドキシンレダクターゼ阻害剤が、オーラノフィン、オーロ−チオ−グルコース、クロロ（トリエチルホスフィン）金（Ｉ）、金チオリンゴ酸、金チオリンゴ酸ナトリウム、金チオ硫酸ナトリウム、酢酸金、１，２，５−セレナジアゾール、およびこれらの誘導体、２−アセチルピリジン−Ｎ（４）−オルソクロロフェニルチオセミカルバゾンとの金属錯体、および／またはこれらの医薬的に許容される塩のうちの少なくとも１つである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記チオレドキシンレダクターゼ阻害剤が、オーラノフィンである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
グルタチオン枯渇剤を前記対象に投与することをさらに含む、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
前記グルタチオン枯渇剤が、グルタチオン合成阻害剤、ｘｃ−システイン／グルタミン酸アンチポーター阻害剤、およびグルタチオンレダクターゼ阻害剤のうちの少なくとも１つである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記グルタチオン枯渇剤が、ブチオニンスルホキシミン（ＢＳＯ）、スルファサラジン、ピペロングミン、Ｎ−エチルマレイミド、Ｎ−ピレニルマレイミド、２−ＡＡＰＡ、エラスチン、ソラフェニブ、１Ｓ，３Ｒ−ＲＳＬ３、ＤＰＩ１９、ＤＰＩ１８、ＤＰＩ１７、ＤＰＩ１３、ＤＰＩ１２、ＤＰＩ１０（ＭＬ２１０）、ＤＰＩ７（ＭＬ１６２）、およびアルトレタミン、ならびに／あるいはこれらの医薬的に許容される塩のうちの少なくとも１つである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記グルタチオン枯渇剤が、ブチオニンスルホキシミンおよびスルファサラジンのうちの少なくとも１つである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
チオレドキシンレダクターゼ阻害剤およびグルタチオン枯渇剤の両方を、アスコルビン酸、アスコルビン酸誘導体、および／またはこれらの医薬的に許容される塩からなる群から選択される活性薬剤、ならびにペンタアザ大環状環複合体と組み合わせて投与することを含む、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
前記哺乳類が、ヒト患者である、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
前記癌が、乳房、心臓、肺、小腸、結腸、脾臓、腎臓、膀胱、頭頸部、卵巣、前立腺、脳、膵臓、皮膚、骨、骨髄、血液、胸腺、子宮、精巣、頚部、および肝臓の癌からなる群から選択される、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
前記対象が、乳癌、肺癌、腎細胞癌、紡錘細胞癌、結腸直腸癌、口腔扁平上皮細胞癌、および頭頸部癌からなる群から選択される癌に罹っている、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記対象が、肺癌および頭頸部癌のうちの少なくとも１つに罹っている、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記活性薬剤が、前記ペンタアザ大環状環複合体と実質的に同時に投与される、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
前記活性薬剤が、前記ペンタアザ大環状環複合体の投与前に投与される、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
前記活性薬剤が、前記ペンタアザ大環状環複合体の投与後に投与される、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
前記活性薬剤およびペンタアザ大環状環複合体が、相互に２４時間以内に投与される、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
前記活性薬剤およびペンタアザ大環状環複合体が、相互に１時間以内に投与される、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
前記活性薬剤およびペンタアザ大環状環複合体が、経口、非経口、静脈内、動脈内、皮下、直腸、皮下、筋肉内、眼窩内、嚢内、脊髄内、腹腔内、胸骨内、局所的な、経鼻、経皮、眼内、膀胱内、くも膜下腔内、腸内、肺、リンパ内、腔内、膣、経尿道、皮内、耳、乳房内、バッカル、同所、気管内、病巣内、経皮、内視鏡、経粘膜、舌下、および腸管投与からなる群から選択される投与経路によって投与される、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
放射線療法および化学療法のうちの少なくとも１つを含む癌治療を前記対象に投与することをさらに含む、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
前記活性薬剤およびペンタアザ大環状環複合体が、前記癌治療の前に投与される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記活性薬剤およびペンタアザ大環状環複合体が、前記癌治療の２４時間以内に投与される、請求項３６または３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記活性薬剤およびペンタアザ大環状環複合体が、前記癌治療の１時間以内に投与される、請求項３６〜３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
前記活性薬剤およびペンタアザ大環状環複合体のうちの少なくとも１つが、前記癌治療の後に投与される、請求項３６に記載の方法。
【請求項４１】
前記癌治療が、放射線の一連の複数用量の投与を含み、前記活性薬剤およびペンタアザ大環状環複合体が、前記一連の１回またはそれ以上の放射線用量の投与前に投与される、請求項３６〜４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４２】
前記癌治療が、アルキル化抗悪性腫瘍薬、ナイトロジェンマスタード、ニトロソ尿素、テトラジン、アジリジン、白金を基にした抗腫瘍薬、代謝拮抗剤、フルオロピリミジン、アントラサイクリン、デオキシヌクレオシド類似体、チオプリン、微小管阻害剤、タキサン、トポイソメラーゼ阻害剤、抗腫瘍抗生物質、代謝拮抗性抗癌薬、および有糸分裂阻害性抗癌薬からなる群から選択される化学療法剤を含む化学療法用量の投与を含む、請求項３６〜４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
前記癌治療が、オールトランスレチノイン酸、亜ヒ酸、アザシチジン、アザチオプリン、ブレオマイシン、カルボプラチン、カペシタビン、シスプラチン、クロランブシル、シクロホスファミド、シタラビン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、エピルビシン、エポシロン、エトポシド、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イマチニブ、メクロレタミン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ミトキサントロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、テニポシド、チグアニン、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、およびビノレルビンからなる群から選択される化学療法剤を含む化学療法用量の投与を含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記癌治療が、白金を基にした抗腫瘍薬、タキサン、アントラサイクリン、および／または抗腫瘍抗生物質のうちの少なくとも１つを含む化学療法用量の投与を含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】
前記癌治療が、シスプラチン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、およびパクリタキセルからなる群から選択される化学療法剤を含む化学療法用量の投与を含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
癌に罹っている哺乳類対象の治療方法であって： 
アスコルビン酸、アスコルビン酸誘導体、および／またはこれらの医薬的に許容される塩からなる群から選択される活性薬剤を前記対象に投与し；
ペンタアザ大環状環複合体を前記対象に投与し；次いで
放射線療法および化学療法のうちの少なくとも１つを含む癌治療を前記対象に投与すること
を特徴とし、前記ペンタアザ大環状環複合体は、下記式（Ｉ）：
【化６】
2019530660.tif 000039
（Ｉ）
［式中、
Ｍは、Ｍｎ２＋またはＭｎ３＋であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ’９、およびＲ１０は、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロサイクリル、アミノ酸側鎖部分、あるいは−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）からなる群から選択される部分であって、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素またはアルキルであり；
Ｕは、前記大環状環の隣接する炭素原子と一緒になって、３〜２０個の環炭素原子を有する縮合された置換もしくは無置換の飽和、部分的な飽和もしくは不飽和の環もしくはヘテロ環を形成し；
Ｖは、前記大環状環の隣接する炭素原子と一緒になって、３〜２０個の環炭素原子を有する縮合された置換もしくは無置換の飽和、部分的な飽和もしくは不飽和の環もしくはヘテロ環を形成し；
Ｗは、前記大環状環の窒素およびそれが結合している前記大環状環の炭素原子と一緒になって、２〜２０個の環炭素原子を有する芳香族もしくは脂環式の置換もしくは無置換の飽和、部分的な飽和もしくは不飽和の窒素含有縮合ヘテロ環を形成するが、但し、Ｗが、縮合された芳香族ヘテロ環である場合、ヘテロ環および前記大環状環の両方の部分である窒素に結合している水素、ならびにヘテロ環および前記大環状環の両方の部分である炭素原子に結合しているＲ１およびＲ１０は、非存在であるものとし；
ＸおよびＹは、単座もしくは多座配位子もしくは配位子系に由来する適切な配位子のいずれか、またはそれに相当するアニオンを表し；
Ｚは、対イオンであり；
ｎは、０〜３の整数であり；ならびに
点線は、前記大環状環の窒素原子と遷移金属（マンガン）との配位結合を表す］
に相当するものである、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、一般に、ペンタアザ大環状環複合体、ならびにアスコルビン酸、アスコルビン酸誘導体、および／またはこれらの医薬的に許容される塩からなる群から選択されるアスコルビン酸化合物に相当する活性薬剤を投与することを含む癌治療のための組み合わせ療法に関する。
【背景技術】
【０００２】
式Ａに相当する大環状環基を有する遷移金属含有ペンタアザ大環状環複合体は、ヒト疾患の多くの動物および細胞モデル、ならびに疾患に罹っているヒト患者の治療に有効であることが示されている。
【化１】
2019530660.tif 000003
例えば、大腸炎のげっ歯類モデルにおいて、１つのこのような化合物、ＧＣ４４０３は、大腸炎の実験モデルに施されたラット大腸に対する傷害を極めて減少させることが報告されている（Cuzzocrea et al., Europ. J. Pharmacol., 432, 79-89 (2001)を参照）。
【化２】
2019530660.tif 000004
ＧＣ４４０３は、急性の放射線で誘発された口腔粘膜炎の臨床的に関連するハムスターモデル（Murphy et al., Clin. Can. Res., 14(13), 4292 (2008)）、ならびに成体マウスの致命的な全身照射（Thompson et al., Free Radical Res., 44(5), 529-40 (2010)）の両方で生じる放射線損傷を弱めることが報告されている。同様に、別のこのような化合物であるＧＣ４４１９は、モデルラットにおけるＶＥＧＦｒ阻害剤誘発性の肺疾患を弱めることが示されている（Tuder, et al., , Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 29, 88-97 (2003)）。また、別のこのような化合物であるＧＣ４４０１は、敗血症ショック（S. Cuzzocrea, et.al., Crit. Care Med., 32(1), 157 (2004)）および膵炎（S. Cuzzocrea, et.al., Shock, 22(3), 254-61 (2004)）の動物モデルにおいて保護効果を生じることが示されている。
【化３】
2019530660.tif 000005
【０００３】
一定のこれらの化合物はまた、強力な抗炎症活性を有し、インビボで酸化損傷を抑制することが示されている。例えば、ＧＣ４４０３は、炎症モデルラットにおける炎症を阻害し（Salvemini, et.al., Science, 286, 304 (1999)）、コラーゲン誘発性関節炎のモデルラットにおける関節疾患を予防することが報告されている（Salvemini et al., Arthritis & Rheumatism, 44(12), 2009-2021 (2001)）。更に他のこれらの化合物、ＭｄＰＡＭおよびＭｎＢＡＭは、結腸組織傷害および結腸組織への好中球蓄積の阻害におけるインビボ活性が示されている（Weiss et al., The Journal of Biological Chemistry, 271(42), 26149-26156 (1996)）。さらに、これらの化合物は、鎮痛作用を有し、ラット足カラゲニン痛覚過敏モデルにおける炎症および浮腫を減少させることが報告されている（例えば、米国特許第６，１８０，６２０号を参照のこと）。
【０００４】
このクラスの化合物はまた、ヒト対象における疾患の予防および治療において安全でかつ有効であることが示されている。例えば、ＧＣ４４１９は、放射線化学療法を受けている頭頚部癌患者における経口粘膜炎を減少させることが示されている（Anderson, C., Phase 1 Trial of Superoxide Dismutase (SOD) Mimetic ＧＣ４４１９ to Reduce Chemoradiotherapy (CRT)-Induced Mucositis (OM) in Patients (pts) with Mouth or Oropharyngeal Carcinoma (OCC), Oral Mucositis Research Workshop, MASCC/ISOO Annual Meeting on Supportive Care in Cancer, Copenhagen, Denmark (June 25, 2015)）。
【０００５】
さらに、このクラスに相当する遷移金属を含有するペンタアザ大環状環複合体は、様々な癌の治療に有効性を示している。例えば、このクラスに相当する一定の化合物は、癌治療、例えば、結腸直腸癌および肺癌（非小細胞肺癌）の治療を高めるためにパクリタキセルおよびゲムシタビンなどの薬剤と組み合わせて提供されている（例えば、米国特許番号第９，９９８，８９３号を参照）。前記４４０３化合物はまた、Ｍｅｔｈ Ａ紡錘細胞扁平上皮癌およびＲＥＮＣＡ腎癌のインビボモデルにおける治療に用いられ（Samlowski et al., Nature Medicine, 9(6), 750-755 (2003)）、紡錘細胞扁平上皮癌転移のインビボモデルにおける治療にも用いられる（Samlowski et al., Madame Curie Bioscience Database (Internet), 230-249 (2006)）。上記４４１９化合物はまた、インビボモデルにおける治療を高めるために、シスプラチンなどの癌治療および放射線療法と組み合わせて用いられている（Sishc et al., poster for Radiation Reseach Society (2015)）。
【０００６】
しかしながら、正常な細胞と比較して癌細胞の死滅を優れた選択率で供しつつ、癌細胞の死滅に改善された有効性を供する癌治療のさらなる方法が必要とされている。また、これらの治療を受ける患者に対する効果を改善させるための補助的な癌治療（例えば、放射線療法および化学療法）による治療方法を高める必要性が存在している。
【発明の概要】
【０００７】
それゆえ、本開示の様々な態様は、癌に罹っている哺乳類対象における癌の治療方法である。前記方法には、アスコルビン酸、アスコルビン酸誘導体、および／またはこれらの医薬的に許容される塩からなる群から選択される活性薬剤を前記対象に投与し、次いで下記式（Ｉ）に相当するペンタアザ大環状環複合体を前記対象に投与することを含む：
よって、本開示の様々な態様において、癌に罹っている哺乳類対象における癌の治療方法である。前記方法は、アスコルビン酸、アスコルビン酸誘導体、および／またはこれらの医薬的に許容される塩からなる群から選択される活性薬剤を前記対象に投与し、次いで下記の式（Ｉ）に相当するペンタアザ大環状環複合体を前記対象に投与することを特徴とする。
【化４】
2019530660.tif 000006
（Ｉ）
［式中、
Ｍは、Ｍｎ２＋またはＭｎ３＋であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ’９、およびＲ１０は、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロサイクリル、アミノ酸側鎖部分、あるいは−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）からなる群から選択される部分であって、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素またはアルキルであり；
Ｕは、前記大環状環の隣接する炭素原子と一緒になって、３〜２０個の環炭素原子を有する縮合された置換もしくは無置換の飽和、部分的な飽和もしくは不飽和の環もしくはヘテロ環を形成し；
Ｖは、前記大環状環の隣接する炭素原子と一緒になって、３〜２０個の環炭素原子を有する縮合された置換もしくは無置換の飽和、部分的な飽和もしくは不飽和の環もしくはヘテロ環を形成し；
Ｗは、前記大環状環の窒素およびそれが結合している前記大環状環の炭素原子と一緒になって、２〜２０個の環炭素原子を有する芳香族もしくは脂環式の置換もしくは無置換の飽和、部分的な飽和もしくは不飽和の窒素含有縮合ヘテロ環を形成するが、但し、Ｗが、縮合された芳香族ヘテロ環である場合、ヘテロ環および前記大環状環の両方の部分である窒素に結合している水素、ならびにヘテロ環および前記大環状環の両方の部分である炭素原子に結合しているＲ１およびＲ１０は、非存在であるものとし；
ＸおよびＹは、単座もしくは多座配位子もしくは配位子系に由来する適切な配位子のいずれか、またはそれに相当するアニオンを表し；
Ｚは、対イオンであり；
ｎは、０〜３の整数であり；ならびに
点線は、前記大環状環の窒素原子と遷移金属（マンガン）との配位結合を表す］
【０００８】
別の実施態様において、本開示の様々な態様は、それに罹っている哺乳類対象における癌の治療方法であって、前記方法は、アスコルビン酸、アスコルビン酸誘導体、および／またはこれらの医薬的に許容される塩からなる群から選択される活性薬剤を前記対象に投与すること、ペンタアザ大環状環複合体を前記対象に投与すること、次いで放射線療法および化学療法のうちの少なくとも１つである癌治療を前記対象にさらに投与することを特徴とするものである。前記ペンタアザ大環状環複合体は、下記式（Ｉ）に相当しうる。
【化５】
2019530660.tif 000007
（Ｉ）
［式中、
Ｍは、Ｍｎ２＋またはＭｎ３＋であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ’９、およびＲ１０は、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロサイクリル、アミノ酸側鎖部分、または−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）からなる群から選択される部分であって、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素またはアルキルであり；
Ｕは、前記大環状環の隣接する炭素原子と一緒になって、３〜２０個の環炭素原子を有する縮合された置換もしくは無置換の飽和、部分的に飽和もしくは不飽和の環もしくはヘテロ環を形成し；
Ｖは、前記大環状環の隣接する炭素原子と一緒になって、３〜２０個の環炭素原子を有する縮合された置換もしくは無置換の飽和、部分的に飽和もしくは不飽和の環もしくはヘテロ環を形成し；
Ｗは、前記大環状環の窒素およびそれが結合している前記大環状環の炭素原子と一緒になって、２〜２０個の環炭素原子を有する芳香族もしくは脂環式の置換もしくは無置換の飽和、部分的に飽和もしくは不飽和の窒素含有縮合ヘテロ環を形成するが、但し、Ｗが、縮合された芳香族ヘテロ環である場合、ヘテロ環および前記大環状環の両方の部分である窒素に結合している水素、ならびにヘテロ環および前記大環状環の両方の部分である炭素原子に結合しているＲ１およびＲ１０は、非存在であり；
ＸおよびＹは、単座もしくは多座配位子もしくは配位子系に由来する適切な配位子のいずれか、またはそれに相当するアニオンを表し；
Ｚは、対イオンであり；
ｎは、０〜３の整数であり；ならびに
前記大環状環の窒素原子と遷移金属（マンガン）との配位結合を表す］
【０００９】
他の目的と特徴は一部明らかであり、一部以下で示されている。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図１は、アスコルビン酸化合物の単独およびペンタアザ大環状環複合体（ＧＣ４４１９）との組み合わせの効果を調べるために用いるクローン原性細胞生存アッセイによって調べられるように、増加する量のアスコルビン酸に対してＨ１２９９細胞の生存フラクションを示すプロットである。非小細胞肺癌細胞（Ｈ１２９９）を培地中で指数関数的に４８時間増殖させた。次いで、該細胞を５−２０μＭ ＧＣ４４１９で２４時間処理し、アスコルビン酸（Ａｓｃ）で１時間処理し、次いですぐにクローン原性アッセイを行った。該細胞をトリプシン処理し、カウントし、様々な低密度で再度撒き、そしてインキュベートした。プレートを染色し、クローン原性生存アッセイのためにカウントした。
【図２】図２は、アスコルビン酸化合物の単独およびペンタアザ大環状環複合体（ＧＣ４４１９）との組み合わせの効果を調べるために用いるクローン原性細胞生存アッセイによって調べられるように、増加する量のアスコルビン酸に対してＨ２９２細胞の生存フラクションを示すプロットである。肺癌細胞（Ｈ２９２）を培地中で指数関数的に４８時間増殖させた。該細胞を５−２０μＭ ＧＣ４４１９で２４時間処理し、アスコルビン酸（Ａｓｃ）で１時間処理し、すぐにクローン原性アッセイを行った。該細胞をトリプシン処理し、カウントし、様々な低密度で再度撒き、そしてインキュベートした。プレートを染色し、クローン原性生存アッセイのためにカウントした。
【図３】図３は、アスコルビン酸化合物の単独およびペンタアザ大環状環複合体（ＧＣ４４１９）との組み合わせの効果を調べるために用いるクローン原性細胞生存アッセイによって調べられるように、増加する量のアスコルビン酸に対してＳＣＣ２５細胞の生存フラクションを示すプロットである。ヒト頭頸部扁平上皮癌細胞（ＳＣＣ２５）を培地中で指数関数的に２４時間増殖させた。該細胞を５−２０μＭ ＧＣ４４１９で２４時間処理し、アスコルビン酸（Ａｓｃ）で１時間処理し、続いてすぐにクローン原性アッセイを行った。該細胞をトリプシン処理し、カウントし、様々な低密度で再度撒き、そしてインキュベートした。プレートを染色し、クローン原性生存アッセイのためにカウントした。
【図４】図４は、アスコルビン酸化合物の単独およびペンタアザ大環状環複合体（ＧＣ４４１９）との組み合わせの効果を調べるために用いるクローン原性細胞生存アッセイによって調べられるように、増加する量のアスコルビン酸に対してＣａｌ２７細胞の生存フラクションを示すプロットである。ヒト舌癌細胞（Ｃａｌ２７）を培地中で指数関数的に４８時間増殖させた。次いで、該細胞を５−２０μＭ ＧＣ４４１９で２４時間処理し、アスコルビン酸（Ａｓｃ）で１時間処理し、続いてすぐにクローン原性アッセイを行った。該細胞を処理し、カウントし、様々な低密度で再度撒き、そしてインキュベートした。
【図５】図５は、アスコルビン酸化合物の単独およびペンタアザ大環状環複合体（ＧＣ４４１９）との組み合わせの効果を調べるために用いるクローン原性細胞生存アッセイによって調べられるように、増加する量のアスコルビン酸に対してＳＱ２０Ｂ細胞の生存フラクションを示すプロットである。ヒト頭頸部扁平上皮癌細胞（ＳＱ２０Ｂ）を培地中で指数関数的に４８時間増殖させた。次いで、該細胞を５−２０μＭ ＧＣ４４１９で２４時間処理し、続いて５−２０ｐｍｏｌ／細胞のアスコルビン酸で１時間処理した。次いで、該細胞をトリプシン処理し、カウントし、様々な低密度で再度撒き、そしてインキュベートした。プレートを染色し、クローン原性生存アッセイのためにカウントした。
【図６】図６は、アスコルビン酸および組み合わせ（アスコルビン酸を含む）で処理したＣａｌ２７細胞の生存フラクションを示すグラフである。ペンタアザ大環状環複合体（ＧＣ４４１９）と組み合わせたアスコルビン酸の効果（ＡＡ）をクローン原性細胞生存アッセイで試験して、組み合わせ単独およびイオン化放射線と組み合わせた場合の効果を調べた。ヒト舌癌細胞（Ｃａｌ２７）を培地中で指数関数的に４８時間増殖させた。次いで、該細胞を、５μＭ ＧＣ４４１９で３時間処理し、１０ｐｍｏｌ／細胞のアスコルビン酸の単独で、組み合わせ（ＧＣ＋ＡＡ）で、および／またはイオン化放射線用量（２Ｇｙ）との組み合わせで１時間処理した。イオン化放射線用量後、該細胞をトリプシン処理し、カウントし、様々な低密度で再度撒き、そしてインキュベートした。プレートを染色し、クローン原性生存アッセイのためにカウントした。
【図７】図７は、アスコルビン酸および組み合わせ（アスコルビン酸を含む）で処理したＳＱ２０Ｂ細胞の生存フラクションを示すグラフである。ペンタアザ大環状環複合体（ＧＣ４４１９）と組み合わせたアスコルビン酸の効果をクローン原性細胞生存アッセイで試験して、組み合わせ単独およびイオン化放射線と組み合わせた場合の効果を調べた。ヒト頭頸部扁平上皮癌細胞（ＳＱ２０Ｂ）を培地に撒き、４８時間増殖させた。次いで、該細胞を５μＭ ＧＣ４４１９で２４時間処理し、１０ｐｍｏｌ／細胞のアスコルビン酸の単独で、組み合わせ（ＧＣ＋ＡＡ）で、および／またはイオン化放射線用量（２Ｇｙ）との組み合わせで１時間処理した。イオン化放射線用量後、該細胞をトリプシン処理し、カウントし、様々な低密度で再度撒き、そしてインキュベートした。プレートを染色し、クローン原性生存アッセイのためにカウントした。
【図８】図８は、アスコルビン酸および組み合わせ（アスコルビン酸を含む）で処理したＳＱ２０Ｂ細胞の生存フラクションを示すグラフである。ペンタアザ大環状環複合体（ＧＣ４４１９）と組み合わせたアスコルビン酸の効果をクローン原性細胞生存アッセイで試験して、組み合わせ単独および化学療法剤シスプラチンと組み合わせた場合の効果を調べた。ヒト頭頸部扁平上皮癌細胞（ＳＱ２０Ｂ）を培地に撒き、４８時間増殖させた。次いで、該細胞をシスプラチンで６時間処理し、１０μＭのＧＣ４４１９で３時間処理し、続いて１０ｐｍｏｌ／細胞のアスコルビン酸（ＡＡ）で１時間処理した。続いて、該細胞をトリプシン処理し、カウントし、様々な低密度で再度撒き、そしてインキュベートした。プレートを染色し、クローン原性生存アッセイのためにカウントした。
【図９】図９は、ＧＣ４４１９、アスコルビン酸、およびＧＣ４４１９とアスコルビン酸の組み合わせで処理した正常なヒト線維芽細胞（ＮＨＦ）の標準化した生存フラクションを示すグラフである。正常なヒト線維芽細胞（ＮＨＦ）を培地に撒き、培地（低ＦＢＳ培地）中で４８時間増殖させた。次いで、ＮＨＦを５μＭ ＧＣ４４１９で２４時間処理し、続いて１０ｐｍｏｌ／細胞のアスコルビン酸で１時間処理した。
【図１０】図１０は、ペンタアザ大環状環複合体（ＧＣ４４１９）またはペンタアザ大環状環複合体（ＧＣ４４０１）のいずれかと組み合わせた化合物アロインの効果を調べるために用いられるクローン原性細胞生存アッセイによって調べられるように、増加する量のアスコルビン酸に対するＨ１２９９細胞の生存フラクションを示すプロットである。非小細胞肺癌細胞（Ｈ１２９９）を培地中で指数関数的に４８時間増殖させた。該細胞を示される濃度のアスコルビン酸（Ａｓｃ）で１時間処理し、１０μＭ ＧＣ４４１９または１０μＭ ＧＣ４４０１で２４時間処理した。２４時間後、該細胞をトリプシン処理し、カウントし、様々な低密度で再度撒き、そしてインキュベートした。プレートを染色し、クローン原性生存アッセイのためにカウントした。
【図１１】図１１は、アスコルビン酸および組み合わせ（アスコルビン酸および／またはオーラノフィンを含む）で処理したＨ１２９９細胞の生存フラクションを示すグラフである。ペンタアザ大環状環複合体（ＧＣ４４１９）と組み合わせたアスコルビン酸の効果を、クローン原性細胞生存アッセイで試験して、前記組み合わせ単独およびオーラノフィンと組み合わせた場合の効果を調べた。非小細胞肺癌細胞（Ｈ１２９９）を培地に撒き、４８時間増殖させた。次いで、該細胞を１μＭ オーラノフィンで２４時間処理し、１０μＭ ＧＣ４４１９で２４時間処理し、１０ｐｍｏｌ／細胞のアスコルビン酸（ＡＡ）で１時間処理した。続いて、該細胞をトリプシン処理し、カウントし、様々な低密度で再度撒き、そしてインキュベートした。プレートを染色し、クローン原性生存アッセイのためにカウントした。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
略語および定義
下記の定義および方法は、本発明をより明確にし、当業者が本発明の実施を可能とするために提供される。特に示されていない限り、用語は、当業者によって慣用的な使用によって理解されるべきである。
【００１２】
「アシル」は、−ＣＯＲ部分（式中、Ｒは、本明細書で定義されるように、アルキル、ハロアルキル、適宜置換されていてもよいアリール、または適宜置換されていてもよいヘテロアリールである）を意味し、例えば、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイルなどである。
【００１３】
「アシルオキシ」は、−ＯＣＯＲ部分（式中、Ｒは、本明細書で定義されるように、アルキル、ハロアルキル、適宜置換されていてもよいアリール、または適宜置換されていてもよいヘテロアリールである）を意味し、例えば、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイルなどである。
【００１４】
「アルコキシ」は、−ＯＲ部分（式中、Ｒは、本明細書で定義されるように、アルキルである）を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ｎ−、イソ−、またはｔｅｒｔ−ブトキシなどである。
【００１５】
「アルキル」は、直鎖飽和一価炭化水素部分（例えば、１〜６個の炭素原子）または分岐鎖飽和一価炭化水素部分（例えば、３〜６個の炭素原子）を意味し、例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ブチル（全ての異性体形態を含む）、ペンチル（全ての異性体形態を含む）などである。
【００１６】
さらに、他に示されていない限り、本明細書で用いられる用語「アルキル」は、「無置換アルキル」および「置換アルキル」の両方を含むものとされ、これらのうちの後者は、炭化水素骨格の１つまたはそれ以上の炭素において水素を置換する置換基を有するアルキル部分を意味する。実際、他に示されていない限り、本明細書に記載の全ての基は、置換および無置換の両方の選択肢を含むものとされる。
【００１７】
用語「Ｃｘ−ｙ」は、化合物部分（例えば、アルキルおよびアラルキル）と一緒に用いられる場合、前記鎖中にｘからｙ個の炭素を含有する基を含むものとされる。例えば、用語「Ｃｘ−ｙアルキル」は、置換もしくは無置換の飽和炭化水素基を意味し、前記鎖中にｘからｙ個の炭素原子を含有する直鎖アルキルおよび分岐鎖アルキル基が含まれる。
【００１８】
「アルキレン」は、特に示されていなければ、直鎖飽和二価炭化水素部分（例えば、１〜６個の炭素原子）または分岐鎖飽和二価炭化水素部分（例えば、３〜６個の炭素原子）を意味し、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、１−メチルプロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレンなどである。
【００１９】
「アルケニル」は、直鎖不飽和一価炭化水素部分（例えば、２〜６個の炭素原子）または分岐鎖飽和一価炭化水素部分（例えば、３〜６個の炭素原子）を意味し、例えば、エテニル（ビニル）、プロペニル、２−プロペニル、ブテニル（全ての異性体形態を含む）、ペンテニル（全ての異性体形態を含む）などである。
【００２０】
「アルカリル」は、１つまたはそれ以上の水素原子をアルキル基で置換することによってアリール部分から派生した一価の部分を意味する。
【００２１】
「アルケニルシクロアルケニル」は、１つまたはそれ以上の水素原子をシクロアルケニル基で置換することによってアルケニル部分から派生した一価の部分を意味する。
【００２２】
「アルケニルシクロアルキル」は、１つまたはそれ以上の水素原子をアルケニル基で置換することによってシクロアルキル部分から派生した一価の部分を意味する。
【００２３】
「アルキルシクロアルケニル」は、１つまたはそれ以上の水素原子をアルキル基で置換することによってシクロアルケニル部分から派生した一価の部分を意味する。
【００２４】
「アルキルシクロアルキル」は、１つまたはそれ以上の水素原子をアルキル基で置換することによってシクロアルキル部分から派生した一価の部分を意味する。
【００２５】
「アルキニル」は、直鎖不飽和一価炭化水素部分（例えば、２〜６個の炭素原子）または分岐鎖飽和一価炭化水素部分（例えば、３〜６個の炭素原子）を意味し、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、イソブチニル、ヘキシニルなどである。
【００２６】
「アルコキシ」は、１つまたはそれ以上の水素原子をヒドロキシ基で置換することによってアルキル部分から派生した一価の部分を意味する。
【００２７】
「アミノ」は、−ＮＲａＲｂ基（ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、アルキルまたはアリールである）を意味する。
【００２８】
「アラルキル」は、１つまたはそれ以上の水素原子をアリール基で置換することによってアルキル部分から派生した一価の部分を意味する。
【００２９】
「アリール」は、６〜１０個の環原子の一価の単環式または二環式芳香族炭化水素部分を意味し、例えば、フェニルまたはナフチルである。
【００３０】
「環」は、３〜１０個の炭素原子の炭素環状飽和一価炭化水素部分を意味する。
【００３１】
「シクロアルキル」は、３〜１０個の炭素原子の環状飽和一価炭化水素部分を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルなどである。
【００３２】
「シクロアルキルアルキル」は、１つまたはそれ以上の水素原子をシクロアルキル基で置換することによってアルキル部分から派生した一価の部分を意味し、例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルエチル、またはシクロヘキシルエチルなどである。
【００３３】
「シクロアルキルシクロアルキル」は、１つまたはそれ以上の水素原子をシクロアルキル基で置換することによってシクロアルキル部分から派生した一価の部分を意味する。
【００３４】
「シクロアルケニル」は、３〜１０個の炭素原子の環状単不飽和一価炭化水素部分を意味し、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、またはシクロヘキセニルなどである。
【００３５】
「シクロアルケニルアルキル」は、１つまたはそれ以上の水素原子をシクロアルケニル基で置換することによってアルキル部分から派生した一価の部分を意味し、例えば、シクロプロペニルメチル、シクロブテニルメチル、シクロペンテニルエチル、またはシクロヘキセニルエチルなどである。
【００３６】
「エーテル」は、１つまたはそれ以上の水素原子をアルコキシ基で置換することによってアルキル部分から派生した一価の部分を意味する。
【００３７】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味し、好ましくは、フルオロまたはクロロである。
【００３８】
「ヘテロ環」または「ヘテロサイクリル」は、４〜８個の環原子の飽和もしくは不飽和一価単環式基であって、１または２個の環原子は、Ｎ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎ（ｎは、０〜２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は、Ｃである基を意味する。前記ヘテロサイクリル環は、適宜、本明細書に定義されるように（１つの）アリールまたはヘテロアリール環に縮合されていてもよいが、前記アリールおよびヘテロアリール環は、単環式であるものとする。単環式アリールまたはヘテロアリール環に縮合されるヘテロサイクリル環はまた、本明細書では、「二環式ヘテロサイクリル」環と記載される。また、ヘテロサイクリル環における１または２個の環炭素原子は、適宜、−ＣＯ−基によって置換されていてもよい。より具体的には、用語ヘテロサイクリルとしては、下記に限定されないが、ピロリジノ、ピペリジノ、ホモピペリジノ、２−オキソピロリジニル、２−オキソピペリジニル、モルホリノ、ピペラジノ、テトラヒドロピラニル、チオモルホリノなどが挙げられる。ヘテロサイクリル環が不飽和である場合、１または２個の環二重結合を含有しうるが、前記環は芳香族ではないものとする。ヘテロサイクリル基が飽和環であり、上記のようにアリールもしくはヘテロアリール環に縮合されていない場合、本明細書では、飽和単環式ヘテロサイクリルと記載される。
【００３９】
「ヘテロアリール」は、５〜１０個の環原子の一価の単環式または二環式芳香族部分であって、１つまたはより好ましくは、１、２、または３個の環原子が、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である部分を意味する。代表的な例としては、以下に限定されないが、ピロリル、ピラゾリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、フラニル、インドリル、イソインドリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリルなどが挙げられる。
【００４０】
「ニトロ」は、−ＮＯ２を意味する。
【００４１】
「有機硫黄」は、一価の部分−ＳＲ基（式中、Ｒは、水素、アルキルまたはアリールである）を意味する。
【００４２】
「置換アルキル」、「置換された環」、「置換フェニル」、「置換アリール」、「置換ヘテロ環」、および「置換窒素ヘテロ環」は、それぞれ、アルキル、環、フェニル、アリール、ヘテロ環、または窒素含有ヘテロ環を意味し、これらは、１、２、または３個の置換基、例えば、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、または有機硫黄から独立して選択されるもので適宜置換されていてもよい
【００４３】
「チオエーテル」は、１つまたはそれ以上の水素原子を−ＳＲ基（Ｒは、アルキルである）で置換することによってアルキル部分から派生した一価の部分を意味する。
【００４４】
本明細書で用いられるように、（Ｉ）化合物４０１、４４０１またはＧＣ４４０１として本明細書及び図面に記載の化合物は同一化合物として記載され、（ｉｉ）化合物４０３、４４０３またはＧＣ４４０３として本明細書及び図面に記載の化合物は同一化合物として記載され、（ｉｉｉ）化合物４１９、４４１９またはＧＣ４４１９として本明細書及び図面に記載の化合物は同一化合物として記載され、ならびに（ｉｖ）化合物４４４、４４４４またはＧＣ４４４４として本明細書及び図面に記載の化合物は同一化合物として記載される。
【００４５】
詳細な説明
本開示の態様は、式（Ｉ）によるペンタアザ大環状環複合体を、アスコルビン酸、アスコルビン酸誘導体、および／またはこれらの医薬的に許容される塩からなる群から選択されるアスコルビン酸化合物に相当する少なくとも１つの活性薬剤と共に投与することによる癌の治療に関する。前記治療の実施態様は、それを必要とする患者における癌細胞の高まった死滅、ならびに正常な細胞に対する癌細胞の死滅における改善された選択性を提供することができる。これらの化合物はまた、別の癌治療（例えば、放射線療法および／または化学療法）に対する補助として投与されることによりその有効性を改善しうる。
【００４６】
特定の理論に縛られることなく、式（Ｉ）のペンタアザ大環状環複合体と、アスコルビン酸化合物に相当する活性薬剤との組み合わせは、癌細胞における細胞内Ｈ２Ｏ２レベルを高め、それにより酸化ストレス及び細胞毒性を高めうるものと考えられる。特に、式（Ｉ）のペンタアザ大環状環複合体は、細胞におけるスーパーオキシドアニオンＯ２・−からＨ２Ｏ２への変換を触媒することができ、それにより少なくとも一部は、Ｈ２Ｏ２生成の増加により癌細胞の細胞毒性を促進すると考えられている。さらに、アスコルビン酸化合物に相当する活性薬剤は、式（Ｉ）のペンタアザ大環状環複合体と組み合わせると相乗効果を供することができ、それにより細胞毒性効果を著しい治療上の利益を付与するのに十分なレベルまで増加させうる。この相乗の正確なメカニズムは現在知られていないが、１つの理論によれば、アスコルビン酸化合物に相当する活性薬剤は、式（Ｉ）のペンタアザ大環状環複合体を相補する形でＨ２Ｏ２レベルを高め、それによりいずれの化合物単独と比較しても、組み合わせについて癌細胞の選択的な死滅により予想外に優れた効果を発揮すると考えられる。さらに別の理論によれば、式（Ｉ）のペンタアザ大環状環複合体は、アスコルビン酸化合物に相当する活性薬剤を「再生する」ことができ、Ｈ２Ｏ２を生成する反応において枯渇されるアスコルビン酸化合物が補給され、いずれの化合物単独によって生じるレベルより高いレベルで癌細胞内のよりも持続的なＨ２Ｏ２生成を維持することができる。
【００４７】
よって、式（１）によるペンタアザ大環状環複合体と、アスコルビン酸化合物に相当する活性薬剤との組み合わせを供することにより、予想外なことに、癌細胞の死滅における相乗効果を供することができることが知見された。よって、前記組み合わせは、有効性を向上させる癌治療、ならびに補助的な従来の癌治療のために投与することができる。
【００４８】
遷移金属ペンタアザ大環状環複合体
１の実施態様において、ペンタアザ大環状環複合体は、式（Ｉ）：
【化６】
2019530660.tif 000008
（Ｉ）
［式中、
Ｍは、Ｍｎ２＋またはＭｎ３＋であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ’９、およびＲ１０は、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロサイクリル、アミノ酸側鎖部分、あるいは−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）からなる群から選択される部分であって、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素またはアルキルであり；
Ｕは、前記大環状環の隣接する炭素原子と一緒になって、３〜２０個の環炭素原子を有する縮合された置換もしくは無置換の飽和、部分的に飽和もしくは不飽和の環もしくはヘテロ環を形成し；
Ｖは、前記大環状環の隣接する炭素原子と一緒になって、３〜２０個の環炭素原子を有する縮合された置換もしくは無置換の飽和、部分的に飽和もしくは不飽和の環もしくはヘテロ環を形成し；
Ｗは、結合している前記大環状環の窒素および前記大環状環の炭素原子と一緒になって、２〜２０個の環炭素原子を有する芳香族もしくは脂環式の置換もしくは無置換の飽和、部分的に飽和もしくは不飽和の窒素含有縮合ヘテロ環を形成するが、但し、Ｗが縮合された芳香族ヘテロ環である場合、前記ヘテロ環および前記大環状環の両方の部分である窒素に結合している水素、ならびに前記ヘテロ環および前記大環状環の両方の部分である炭素原子に結合しているＲ１およびＲ１０は、存在しないものとし；
ＸおよびＹは、単座もしくは多座配位子もしくは配位子系に由来する適切な配位子のいずれか、またはそれに相当するアニオンを表し；
Ｚは、対イオンであり；
ｎは、０〜３の整数であり；ならびに
前記大環状環の窒素原子と遷移金属（マンガン）との配位結合を表す］
で示される複合体に相当する。
【００４９】
式（Ｉ）のペンタアザ大環状環複合体について上記に記載されるように、Ｍは、Ｍｎ２＋またはＭｎ３＋である。ペンタアザ大環状環複合体が式（Ｉ）に相当するある特定の実施態様において、Ｍは、Ｍｎ２＋である。ペンタアザ大環状環複合体が式（Ｉ）に相当する別の特定の実施態様において、Ｍは、Ｍｎ３＋である。
【００５０】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ’９、およびＲ１０のうちの１つまたはそれ以上がヒドロカルビルである実施態様において、例えば、適切なヒドロカルビル部分としては、下記に限定されないが、アルケニル、アルケニルシクロアルケニル、アルケニルシクロアルキル、アルキル、アルキルシクロアルケニル、アルキルシクロアルキル、アルキニル、アラルキル、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルシクロアルキル、シクロアルケニルアルキル、およびアラルキルが挙げられる。１の実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ’９、およびＲ１０は、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、またはヘテロサイクリルである。より好ましくは、この実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ’９、およびＲ１０は、独立して、水素または低級アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキル、より典型的には、Ｃ１−Ｃ４アルキル）である。よって、例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ’９、およびＲ１０は、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、またはブチル（直鎖、分岐、または環状）であってもよい。
【００５１】
１の好ましい実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ’９、およびＲ１０は、独立して、水素またはメチルである。ペンタアザ大環状環複合体が式（Ｉ）に相当する１の好ましい実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ’９、およびＲ１０は、各々、水素であり、Ｒ６およびＲ’６のうちの１つは、水素であり、Ｒ６およびＲ’６のもう一方は、メチルである。この実施態様において、例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ’９、およびＲ１０は、各々、水素であってもよく、Ｒ’６は、メチルである。あるいは、例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ’９、およびＲ１０は、各々、水素であってもよく、Ｒ６は、メチルである。ペンタアザ大環状環複合体が式（Ｉ）に相当する別の好ましい実施態様において、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ１０は、各々、水素であり、Ｒ２およびＲ’２のうちの１つは、水素であり、Ｒ２およびＲ’２のもう一方は、メチルであり、ならびにＲ９およびＲ’９のうちの１つは、水素であり、Ｒ９およびＲ’９のもう一方は、メチルである。この実施態様において、例えば、Ｒ１、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、各々、水素であってもよく、Ｒ２およびＲ’９は、メチルである。あるいは、例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ’９、およびＲ１０は、各々、水素であってもよく、Ｒ’２およびＲ９は、メチルである。ペンタアザ大環状環複合体が式（Ｉ）に相当する別の実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ’９、およびＲ１０は、各々、水素である。
【００５２】
ある実施態様において、ＵおよびＶ部分は、独立して、３〜２０個の環炭素原子、より好ましくは、４〜１０個の環炭素原子を有する置換もしくは無置換の縮合シクロアルキル部分である。特定の実施態様において、前記ＵおよびＶ部分は、各々、トランス−シクロヘキサニル縮合環である。
【００５３】
ある実施態様において、前記Ｗ部分は、置換または無置換縮合ヘテロ芳香族部分である。特定の実施態様において、前記Ｗ部分は、置換もしくは無置換縮合ピリジノ部分である。Ｗが置換縮合ピリジノ部分である場合、前記Ｗ部分は、典型的に、ヘテロ環の窒素原子に対してパラ位に位置する環炭素原子において、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビル部分（例えば、アルキル、置換アルキル）で置換されている。１の好ましい実施態様において、前記Ｗ部分は、無置換縮合ピリジノ部分である。
【００５４】
上記に記載されるように、ＸおよびＹは、単座もしくは多座配位子もしくは配位子系に由来する適切な配位子のいずれか、またはこれらの相当するアニオンを表す（例えば、安息香酸もしくはベンゾエートアニオン、フェノールもしくはフェノキシドアニオン、アルコールもしくはアルコキシドアニオン）。例えば、ＸおよびＹは、特に、ハロ、オキソ、アコ、ヒドロキソ、アルコール、フェノール、二酸素、ペルオキソ、ヒドロペルオキソ、アルキルペルオキソ、アリールペルオキソ、アンモニア、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアリールアミノ、アミンオキシド、ヒドラジン、アルキルヒドラジン、アリールヒドラジン、酸化窒素、シアニド、シアネート、チオシアネート、イソシアネート、イソチオシアネート、アルキルニトリル、アリールニトリル、アルキルイソニトリル、アリールイソニトリル、硝酸、亜硝酸、アジド、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルアリールスルホキシド、アルキルスルフェン酸、アリールスルフェン酸、アルキルスルフィン酸、アリールスルフィン酸、アルキルチオールカルボン酸、アリールチオールカルボン酸、アルキルチオールチオカルボン酸、アリールチオールチオカルボン酸、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、尿素、アルキル尿素、アリール尿素、アルキルアリール尿素、チオ尿素、アルキルチオ尿素、アリールチオ尿素、アルキルアリールチオ尿素、硫酸、亜硫酸、重硫酸、重亜硫酸、チオ硫酸、チオ亜硫酸、ヒドロ亜硫酸、アルキルホスフィン、アリールホスフィン、アルキルホスフィンオキシド、アリールホスフィンオキシド、アルキルアリールホスフィンオキシド、アルキルホスフィンスルフィド、アリールホスフィンスルフィド、アルキルアリールホスフィンスルフィド、アルキルホスホン酸、アリールホスホン酸、アルキルホスフィン酸、アリールホスフィン酸、アルキル亜ホスフィン酸、アリール亜ホスフィン酸、リン酸、チオリン酸、亜リン酸、ピロ亜リン酸、三リン酸、リン酸水素、リン酸二水素、アルキルグアニジノ、アリールグアニジノ、アルキルアリールグアニジノ、アルキルカルバメート、アリールカルバメート、アルキルアリールカルバメート、アルキルチオカルバメート、アリールチオカルバメート、アルキルアリールチオカルバメート、アルキルジチオカルバメート、アリールジチオカルバメート、アルキルアリールジチオカルバメート、重炭酸、炭酸、過塩素酸、塩素酸、亜塩素酸、次亜塩素酸、過臭素酸、臭素酸、亜臭素酸、次亜臭素酸、テトラハロマンガネート、テトラフルオロホウ酸、ヘキサフルオロアンチモン酸、次亜リン酸、ヨウ素酸、過ヨウ素酸、メタホウ酸、テトラアリールホウ酸、テトラアルキルホウ酸、酒石酸、サリチル酸、コハク酸、クエン酸、アスコルビン酸、サッカリン酸、アミノ酸、ヒドロキサム酸、チオトシル酸、ならびにイオン交換樹脂のアニオン、またはこれらの相当するアニオンからなる群から選択されてもよい。１の実施態様において、ＸおよびＹは、存在すれば、独立して、ハロ、硝酸、および重炭酸配位子からなる群から選択されてもよい。例えば、この実施態様において、ＸおよびＹは、存在すれば、ハロ配位子、例えば、クロロ配位子である。
【００５５】
さらに、１の実施態様において、ＸおよびＹは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ１に相当するものであって、各Ｘ１は、−Ｃ（Ｘ２）（Ｘ３）（Ｘ４）であり、ならびに各Ｘ１は、独立して、置換もしくは無置換フェニルまたは−Ｃ（−Ｘ２）（−Ｘ３）（−Ｘ４）であり；各Ｘ２は、独立して、置換もしくは無置換フェニル、メチル、エチルまたはプロピルであり；各Ｘ３は、独立して、水素、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロピル、アミノ、−Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３［式中、Ｘ５は、ＮＨまたはＯであり、ならびにＲ１３は、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、置換もしくは無置換アリール、またはＣ１−Ｃ１８アラルキルである］、または−ＯＲ１４［式中、Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、置換もしくは無置換アリール、またはＣ１−Ｃ１８アラルキルである］であるか、あるいはＸ４と一緒になって（＝Ｏ）であり；ならびに各Ｘ４は、独立して、水素であるか、あるいはＸ３と一緒になって（＝Ｏ）である。
【００５６】
さらに別の実施態様において、ＸおよびＹは、独立して、単座もしくは多座配位子に由来する荷電中和アニオン、ならびに配位子系およびこれらの相当するアニオンからなる群から選択されるか；あるいは、ＸおよびＹは、独立して、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ’９、およびＲ１０のうちの１つまたはそれ以上に結合している。
【００５７】
式（Ｉ）に相当するペンタアザ大環状環複合体において、Ｚは、対イオン（例えば、荷電中和アニオン）であり、ｎは、０〜３の整数である。一般に、Ｚは、ＸおよびＹについて上記に記載の部分の対イオンに相当するものであってもよい。
【００５８】
組み合わせにおいて、ある好ましい実施態様は、式（Ｉ）
［式中、
Ｍは、Ｍｎ２＋またはＭｎ３＋であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ’９、およびＲ１０は、独立して、水素または低級アルキルであり；
ＵおよびＶは、各々、トランス−シクロヘキサニル縮合環であり；
Ｗは、置換もしくは無置換縮合ピリジノ部分であり；
ＸおよびＹは、配位子であり；ならびに
Ｚは、存在すれば、荷電中和アニオンである］
に相当するペンタアザ大環状環複合体である。
【００５９】
より好ましくは、これらの実施態様において、Ｍは、Ｍｎ２＋であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ’９、およびＲ１０は、独立して、水素またはメチルであり；ＵおよびＶは、各々、トランス−シクロヘキサニル縮合環であり；Ｗは、無置換縮合ピリジノ部分であり；ならびにＸおよびＹは、独立して、ハロ配位子（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード）である。Ｚは、存在すれば、ハライドアニオン（例えば、フッ化物イオン、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン）であってもよい。
【００６０】
さらに別の実施態様において、前記ペンタアザ大環状環複合体は、下記の式（ＩＩ）：
【化７】
2019530660.tif 000009
（ＩＩ）
［式中、
ＸおよびＹは、単座もしくは多座配位子もしくは配位子系に由来する適切な配位子のいずれか、またはこれらの相当するアニオンを表し；ならびに
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、およびＲＤは、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロサイクリル、アミノ酸側鎖部分、あるいは−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）からなる群から選択される部分であって、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素またはアルキルである］
によって表される。
【００６１】
さらに、１の実施態様において、前記ペンタアザ大環状環複合体は、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）：
【化８】
2019530660.tif 000010
［式中、
ＸおよびＹは、単座もしくは多座配位子もしくは配位子系に由来する適切な配位子のいずれか、またはこれらの相当するアニオンを表し；ならびに
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、およびＲＤは、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロサイクリル、アミノ酸側鎖部分、あるいは−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）からなる群から選択される部分であって、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素またはアルキルである］
によって表される。
【００６２】
なお別の実施態様において、前記ペンタアザ大環状環複合体は、式（Ｖ）〜（ＸＶＩ）：
【化９】
2019530660.tif 000011
【化１０】
2019530660.tif 000012
からなる群から選択される式によって表される化合物である。
【００６３】
本明細書に記載の方法および組成物に使用するためにある特に好ましいペンタアザ大環状環複合体としては、式（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、および（７）：
【化１１】
2019530660.tif 000013
［式中、式（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、および（７）の各々におけるＸおよびＹは、独立して、リガンドである］
に相当するものが挙げられる。例えば、１の実施態様によれば、本明細書に記載の方法および組成物において使用するためのペンタアザ大環状環複合体には、式（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、および（７）［式中、これらの式の各々におけるＸおよびＹは、ハロ（例えば、クロロ）である］に相当するものが含まれる。あるいは、ＸおよびＹは、クロロ以外のリガンドであってもよい。
【００６４】
特に好ましい態様において、前記ペンタアザ大環状環複合体は、式（６）または式（７）：
【化１２】
2019530660.tif 000014
に相当する。
【００６５】
本明細書に記載の６（例えば、Riley, D.P., Schall, O.F., 2007, Advances in Inorganic Chemistry, 59: 233-263に記載のジクロロ複合体形態など）および７（例えば、７のジクロロ複合体構造）の化学構造は、それらが鏡像キラリティーを有する（すなわち、エナンチオマー構造が重ね合わせることができない）ことを除いて同一である。
【００６６】
例えば、前記ペンタアザ大環状環複合体は、下記複合体のうちの少なくとも１つに相当しうる。
【化１３】
2019530660.tif 000015
【００６７】
さらに別の実施態様において、前記ペンタアザ大環状環複合体は、下記複合体のうちの少なくとも１つ、および／またはそのエナンチオマーに相当しうる。
【化１４】
2019530660.tif 000016
（４４３２）
【化１５】
2019530660.tif 000017
（４４０９）
【００６８】
さらに別の実施態様において、前記ペンタアザ大環状環複合体は、式（８）：
【化１６】
2019530660.tif 000018
（８）
［式中、
Ｍは、遷移金属（例えば、Ｍｎ２＋、Ｍｎ３＋）であり；
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ８Ａ、Ｒ８Ｂ、Ｒ９Ａ、Ｒ９Ｂ、Ｒ１０Ａ、およびＲ１０Ｂは、独立して：
（Ｉ）水素；
（ｉｉ）アルケニル、アルケニルシクロアルケニル、アルケニルシクロアルキル、アルキル、アルキルシクロアルケニル、アルキルシクロアルキル、アルキニル、アラルキル、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルシクロアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロサイクリル、ならびにアラルキル基およびアミノ酸のα−炭素（すなわち、α−アミノ酸）に結合している基からなる群から独立して選択される部分；あるいは
（ｉｉｉ）−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、およびアミノ酸のα−炭素（すなわち、α−アミノ酸）に結合している基からなる群から独立して選択される部分であって、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素またはアルキルであるもの；
（ｉｖ）３〜２０個の環炭素原子を含有する縮合された置換もしくは無置換の飽和、部分的に飽和もしくは不飽和の環もしくはヘテロ環基であって、
（ａ）Ｒ１ＡまたはＲ１ＢおよびＲ２ＡまたはＲ２Ｂ；Ｒ３ＡまたはＲ３ＢおよびＲ４ＡまたはＲ４Ｂ；Ｒ５ＡまたはＲ５ＢおよびＲ６ＡまたはＲ６Ｂ；Ｒ７ＡまたはＲ７ＢおよびＲ８ＡまたはＲ８Ｂ；Ｒ９ＡまたはＲ９ＢおよびＲ１０ＡまたはＲ１０Ｂは、それらが各々結合している炭素原子と一緒になっているもの；
（ｂ）Ｒ１０ＡまたはＲ１０ＢおよびＲ１ＡまたはＲ１Ｂ；Ｒ２ＡまたはＲ２ＢおよびＲ３ＡまたはＲ３Ｂ；Ｒ４ＡまたはＲ４ＢおよびＲ５ＡまたはＲ５Ｂ；Ｒ６ＡまたはＲ６ＢおよびＲ７ＡまたはＲ７Ｂ；あるいはＲ８ＡまたはＲ８ＢおよびＲ９ＡまたはＲ９Ｂは、それらが各々結合している炭素原子と一緒になっているもの；または
（ｃ）Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂ；Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂ；Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂ；Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂ；Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂ；Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂ；Ｒ７ＡおよびＲ７Ｂ；Ｒ８ＡおよびＲ８Ｂ；Ｒ９ＡおよびＲ９Ｂ；あるいはＲ１０ＡおよびＲ１０Ｂは、それらが各々結合している炭素原子と一緒になっているもの
を含むもの；あるいは
（ｖ）上記（Ｉ）〜（ｉｖ）のいずれかの組み合わせであって；
各Ｘ１は、独立して、置換もしくは無置換フェニルまたは−Ｃ（−Ｘ２）（−Ｘ３）（−Ｘ４）であり；
各Ｘ２は、独立して、置換もしくは無置換フェニルまたは置換もしくは無置換アルキルであり；
各Ｘ３は、独立して、水素、ヒドロキシル、アルキル、アミノ、−Ｘ５Ｃ（Ｏ）Ｒ１３（式中、Ｘ５は、ＮＨまたはＯであり、ならびにＲ１３は、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、置換もしくは無置換アリールまたはＣ１−Ｃ１８アラルキルである）、または−ＯＲ１４（式中、Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、置換もしくは無置換アリール、またはＣ１−Ｃ１８アラルキルである）、あるいはＸ４と一緒になって＝Ｏであり；
各Ｘ４は、独立して、水素またはＸ３と一緒になって＝Ｏであり；ならびに
前記遷移金属（マンガン）と前記大環状環の窒素原子との結合、および前記遷移金属（マンガン）と前記軸配位子−ＯＣ（Ｏ）Ｘ１の酸素原子との結合は、配位共有結合である］
に相当する。
【００６９】
１の実施態様において、式（８）に相当するペンタアザ大環状環複合体は、式（ＩＥＲ１）、（ＩＥＳ１）、（ＩＥＲ２）、（ＩＥＳ２）、（ＩＥＲ３）、または（ＩＥＳ３）の複合体のうちの１つである。
【化１７】
2019530660.tif 000019
【化１８】
2019530660.tif 000020
【化１９】
2019530660.tif 000021
［式中、
Ｍは、Ｍｎ＋２またはＭｎ＋３であり；
各Ｘ１は、独立して、置換もしくは無置換フェニルまたは−Ｃ（Ｘ２）（Ｘ３）（Ｘ４）であり；
各Ｘ２は、独立して、置換もしくは無置換フェニル、メチル、エチル、またはプロピルであり；
各Ｘ３は、独立して、水素、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロピル、アミノ、あるいはＸ４と一緒になって＝Ｏであり；
各Ｘ４は、独立して、水素であるか、あるいはＸ３と一緒になって＝Ｏであり；ならびに
マンガンと大環状環の窒素原子との結合およびマンガンと軸配位子−ＯＣ（Ｏ）Ｘ１の酸素原子との結合は、配位共有結合である］
【００７０】
１の実施態様において、各Ｘ１は、−Ｃ（Ｘ２）（Ｘ３）（Ｘ４）であり、ならびに各−Ｃ（Ｘ２）（Ｘ３）（Ｘ４）は、下記表：
【表１】
2019530660.tif 000022
に示す組み合わせ１〜９のいずれかに相当する。
【００７１】
１の実施態様において、式８のペンタアザ大環状環複合体には、下記式に相当する化合物が含まれる。
【化２０】
2019530660.tif 000023
【化２１】
2019530660.tif 000024
【００７２】
さらに別の実施態様において、式（１）のペンタアザ大環状環複合体におけるＸおよびＹは、式（８）におけるリガンドに相当する。例えば、式（１）の複合体におけるＸおよびＹは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ１に相当するものであり得、Ｘ１は、上記式（８）の複合体について定義されるとおりである。
【００７３】
１の実施態様において、ペンタアザ大環状環複合体のエナンチオマー純度は、９５％以上、より好ましくは、９８％以上、より好ましくは、９９％以上、最も好ましくは、９９．５％以上である。本明細書で用いられるように、用語「エナンチオマー純度」は、示される化合物およびそのエナンチオマーの合計量の割合として表された示される絶対立体化学を有する化合物の量を意味する。１の実施態様において、ペンタアザ大環状環複合体のジアステレオマー純度は、９８％以上、より好ましくは、９９％以上、最も好ましくは、９９．５％以上である。本明細書で用いられるように、用語「ジアステレオマー純度」は、示される化合物およびそのジアステレオマーの合計量の割合として表された示される絶対立体化学を有する化合物の量を意味する。ジアステレオマーおよびエナンチオマー純度を調べる方法は、当該技術分野で周知である。ジアステレオマー純度は、化合物とそのジアステレオマーとを定量的に区別することができる分析方法のいずれか、例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって調べることができる。同様に、エナンチオマー純度は、化合物とそのエナンチオマーとを定量的に区別することができる分析方法のいずれかによって調べることができる。エナンチオマー純度を調べるための適する分析方法の例として、限定するものではないが、旋光計を用いる平面偏光の旋光度、およびキラルカラム充填物質を用いるＨＰＬＣが挙げられる。
【００７４】
１の実施態様において、ペンタアザ大環状環複合体の治療上の有効量は、患者に投与される場合、少なくとも０．１μＭのピーク血漿濃度を供するのに十分な量でありうる。例えば、１の実施態様において、前記ペンタアザ大環状環複合体は、患者に投与される場合、少なくとも１μＭのピーク血漿濃度を供するのに十分な量でありうる。さらに別の実施態様において、前記ペンタアザ大環状環複合体は、患者に投与される場合、少なくとも１０μＭのピーク血漿濃度を供するのに十分な量でありうる。一般に、前記ペンタアザ大環状環複合体は、患者に投与される場合、４０μＭ以上のピーク血漿濃度を供するであろう量で投与されない。例えば、前記ペンタアザ大環状環複合体は、患者において０．１μＭ〜４０μＭの範囲のピーク血漿濃度を供するのに十分な量で投与されうる。別の例として、前記ペンタアザ大環状環複合体は、患者において０．５μＭ〜２０μＭの範囲のピーク血漿濃度を供するのに十分な量で投与されうる。別の例として、前記ペンタアザ大環状環複合体は、患者において１μＭ〜１０μＭの範囲のピーク血漿濃度を供するのに十分な量で投与されうる。
【００７５】
さらに別の実施態様において、患者の１ｋｇ体重あたりに投与されるペンタアザ大環状環複合体の用量は、少なくとも０．１ｍｇ／ｋｇでありうる。例えば、患者の１ｋｇ体重あたりに投与されるペンタアザ大環状環複合体の用量は、少なくとも０．５ｍｇ／ｋｇでありうる。別の例として、患者の１ｋｇ体重あたりに投与されるペンタアザ大環状環複合体の用量は、少なくとも１ｍｇ／ｋｇでありうる。一般に、患者の１ｋｇ体重あたりに投与されるペンタアザ大環状環複合体の用量は、１０ｍｇ／ｋｇを超えない。例えば、患者の１ｋｇ体重あたりに投与されるペンタアザ大環状環複合体の用量は、０．１〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲内でありうる。さらに別の例として、１ｋｇ体重あたりに投与されるペンタアザ大環状環複合体の用量は、３ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲内でありうる。別の例として、患者の１ｋｇ体重あたりに投与されるペンタアザ大環状環複合体の用量は、０．５〜５ｍｇ／ｋｇの範囲内でありうる。なおさらなる例として、患者の１ｋｇ体重あたりに投与されるペンタアザ大環状環複合体の用量は、１〜５ｍｇ／ｋｇの範囲内でありうる。
【００７６】
１の実施態様において、上記に記載の用量および／または血漿濃度は、ＧＣ４４１９に相当するペンタアザ大環状環複合体に特に適しうるが、それらはまた、他のペンタアザ化合物に適しうる。さらに、当業者は、用いられる特定の化合物の分子量および／または活性などの因子に基づいて、用量および／または血漿濃度を調整する方法を理解しうる。例えば、ＧＣ４４１９の２倍の活性を有するペンタアザ大環状環複合体について、用量および／または血漿濃度が半分にされてもよく、あるいはＧＣ４４１９より高い分子量を有するペンタアザ大環状環複合体について、それに相当した高い用量が用いられてもよい。
【００７７】
アスコルビン酸化合物
１の実施態様において、ペンタアザ大環状環複合体と投与される活性薬剤は、アスコルビン酸、アスコルビン酸誘導体、および／またはこれらの医薬的に許容される塩からなる群から選択されるアスコルビン酸化合物に相当する。すなわち、前記アスコルビン酸化合物は、アスコルビン酸、アスコルビン酸の医薬的に許容される塩形態、アスコルビン酸の誘導体形態、およびアスコルビン酸誘導体の医薬的に許容される塩形態のうちの少なくとも１つの形態でありうる。アスコルビン酸、アスコルビン酸誘導体、および／またはこれらの医薬的に許容される塩からなる群から選択される前記アスコルビン酸化合物は、本明細書に記載の式（Ｉ）のペンタアザ大環状環複合体と組み合わせると癌細胞の死滅における相乗効果を付与することができうる。
【００７８】
アスコルビン酸は、（５Ｒ）−［（１Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル］−３，４−ジヒドロキシフラン−２（５Ｈ）−オンとしてＩＵＰＡＣ名により知られ、一般名ビタミンＣとも呼ばれている。アスコルビン酸の構造式を下記に示す：
【化２２】
2019530660.tif 000025
【００７９】
アスコルビン酸のアスコルビン酸誘導体は、様々な異なる化合物を含み得、下記に限定されないが、アスコルビン酸エステル、リン酸化アスコルビン酸化合物、アスコルビン酸類似体、そして、アスコルビン酸の立体異性体、例えば、エリソルビン酸（Ｄ−イソアスコルビン酸）も含まれる。
【００８０】
１の実施態様において、前記アスコルビン酸誘導体には、アスコルビン酸エステルが含まれ、その一般構造を下記に示す：
【化２３】
2019530660.tif 000026
［式中、Ｒは、例えば、２５個までの炭素原子を有する分岐もしくは非分岐アルキル基でありうる］。１の実施態様において、前記アスコルビン酸エステルは、基Ｒについて飽和もしくは不飽和脂肪酸鎖を有する脂肪酸エステルであってもよい。前記脂肪酸鎖は、例えば、６個以下の炭素原子の短鎖脂肪酸、６−１２個の炭素原子の中鎖脂肪酸、または１２個以下の炭素原子の長鎖脂肪酸であってもよい。１の実施態様において、前記アスコルビン酸エステルを形成する脂肪酸は、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、パルミトレイン酸、オレイン酸、ミリストレイン酸、リノール酸、アラキドン酸、およびエイコサペンタエン酸からなる群から選択される。例えば、前記アスコルビン酸エステルは、アスコルビン酸パルミチン酸エステル、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、アスコルビン酸ラウリン酸エステル、アスコルビン酸ミリスチン酸エステル、およびアスコルビン酸ベヘン酸エステルのうちの少なくとも１つの中鎖から長鎖脂肪酸エステルなどであってもよい。前記アスコルビン酸エステルはまた、アスコルビン酸酢酸エステルおよびアスコルビン酸プロピオン酸エステルなどの短鎖エステルを含み得る。１の実施態様において、前記アスコルビン酸誘導体はまた、エリソルビン酸エステルなどのアスコルビン酸異性体のエステルを含み得る。
【００８１】
さらに別の実施態様において、前記アスコルビン酸誘導体には、アスコルビン酸のリン酸化された形態が含まれ得る。例えば、前記リン酸化された誘導体は、例えば、２−ホスホ−Ｌ−アスコルビン酸の生成時において、前記アスコルビン酸化合物のＯＨ基の１つまたはそれ以上をリン酸基で置き換えることによって形成させることができる。１の実施態様において、前記リン酸化されたアスコルビン酸誘導体には、リン酸化されたアスコルビン酸エステル誘導体、例えば、上記に記載のアスコルビン酸および／またはエリソルビン酸の脂肪酸エステルのリン酸化された誘導体が含まれ得る。例えば、前記リン酸化されたアスコルビン酸誘導体には、リン酸化されたパルミチン酸アスコルビン酸が含まれ得る。さらなる実施態様において、前記アスコルビン酸誘導体には、例えば、Finichiu et al, Free Radic. Biol. Med. 89: 668-678 (2015)に記載の「ＭｉｔｏＣ」化合物において、リンカー部分（例えば、Ｃ３−Ｃ２１連結基などのアルキルリンカー部分）によりトリフェニルホスホニウム基に抱合されているＣ６位で置換された硫黄原子を有するアスコルビン酸が含まれうる。
【００８２】
さらに別の実施態様において、アスコルビン酸誘導体には、アスコルビン酸の２、３、４、５、および６炭素で置換基を有するアスコルビン酸の誘導体が含まれ得る。前記置換基は、例えば、アミノ、スルファト（sulfato）、脂肪酸、イソプロピリデン、デオキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、フェニル、ニトロフェニル、およびトリフルオロフェニル置換基であってもよい。例えば、前記アスコルビン酸誘導体には、Rumset et al, The Journal of Biological Chemistry 274 (33): 23215-23222 (1999)に記載されるような、２−アミノ−ｌ−アスコルビン酸、２−スルファト−ｌ−アスコルビン酸、２−Ｏ−オクタデシル−ｌ−アスコルビン酸、２−Ｏ−ミリスチル−ｌ−アスコルビン酸、３−Ｏ−ベンジル−ｌ−アスコルビン酸、３−Ｏ−オクタデシル−ｌ−アスコルビン酸、５，６−イソプロピリデン−ｌ−アスコルビン酸、３−Ｏ−メトキシメチル、５，６−イソプロピリデン−ｌ−アスコルビン酸、６−デオキシ−ｌ−アスコルビン酸、６−デオキシフルオロ−ｌ−アスコルビン酸、６−デオキシクロロ−ｌ−アスコルビン酸，６−デオキシブロモ−ｌ−アスコルビン酸、６−デオキシヨード−ｌ−アスコルビン酸、６−デオキシフェニル−ｌ−アスコルビン酸、６−デオキシニトロフェニル−ｌ−アスコルビン酸、および６−デオキシトリフルオロフェニル−ｌ−アスコルビン酸のうちの少なくとも１つが含まれ得る。
【００８３】
さらに別の実施態様によれば、前記アスコルビン酸誘導体には、Weber et al, J. Pharm. Pharmacol. 52: 523-530 (2000)に記載されるように、４−ベンゾイル−３−ヒドロキシフラン−２−（５Ｈ）−オンおよび４−アセチル−５−アリール−３，４−ジヒドロ−フラン−２（５Ｈ）−オンを含むアスコルビン酸の脂溶性類似体が含まれる。特に、１の実施態様において、前記化合物は、アスコルビン酸のＣ４炭素で水素の置換（部分ＣＨ２（ＯＨ）−ＣＨ２（ＯＨ）の代わり）、およびアスコルビン酸のＣ３炭素でＣ（＝Ｏ）−Ａｒ［式中、Ａｒは、４−ＯＣＨ３Ｃ６Ｈ４、３−ＯＣＨ３Ｃ６Ｈ４、２−ＯＣＨ３Ｃ６Ｈ４、３，４−ＯＣＨ３Ｃ６Ｈ４、３，４，５−ＯＣＨ３Ｃ６Ｈ２、４−ＯＨＣ６Ｈ４、３−ＯＨＣ６Ｈ４、および／または２−ＯＨＣ６Ｈ４のいずれかでありうる］の置換（ＯＨの代わり）を含有することができる。さらに別の実施態様において、前記化合物は、アスコルビン酸のＣ４炭素で２−ＯＨ Ｃ６Ｈ４の置換（部分ＣＨ２（ＯＨ）−ＣＨ２（ＯＨ）の代わり）、およびアスコルビン酸のＣ３炭素でＣ（＝Ｏ）−Ａｒ［式中、Ａｒは、３−ＯＨＣ６Ｈ４、および／または４−ＯＣＨ３Ｃ６Ｈ４のいずれかでありうる］の置換（ＯＨの代わり）を含有することができる。さらに別の実施態様において、前記化合物は、アスコルビン酸のＣ４炭素でＡｒ［ここで、Ａｒは、４−ＯＣＨ３Ｃ６Ｈ４、３−ＯＣＨ３Ｃ６Ｈ４、２−ＯＣＨ３Ｃ６Ｈ４、４−ＯＨＣ６Ｈ４、３−ＯＨＣ６Ｈ４、および４−ＯＨ−３，５−ＯＣＨ３Ｃ６Ｈ２のいずれかでありうる］の置換（部分ＣＨ２（ＯＨ）−ＣＨ２（ＯＨ）の代わり）、およびアスコルビン酸のＣ３炭素でＣ（＝Ｏ）−ＣＨ３の置換（ＯＨの代わり）を含有することができる。
【００８４】
１の実施態様において、アスコルビン酸および／またはアスコルビン酸誘導体の医薬的に許容される塩には、患者に対する投与のために許容される塩形態のいずれもが含まれ得る。医薬的に許容される塩形態の例として、アルカリ塩および／またはアルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、およびカリウム塩のうちの１つまたはそれ以上を挙げることができる。例えば、アスコルビン酸の医薬的に許容される塩は、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸マグネシウム、アスコルビン酸カルシウム、およびアスコルビン酸カリウムからなる群から選択されてもよい。１の実施態様において、前記医薬的に許容される塩は、アスコルビン酸ナトリウムであってもよい。アスコルビン酸および／またはアスコルビン酸誘導体の他の無機また有機塩形態もまた提供されてもよい。
【００８５】
前記アスコルビン酸化合物に相当する活性薬剤は、治療効果を供するのに十分な量で投与されてもよい。例えば、前記アスコルビン酸化合物は、癌治療における治療効果を供する式（Ｉ）のペンタアザ大環状環複合体の量に関する量で投与されてもよい。１の実施態様において、前記アスコルビン酸化合物に相当する活性薬剤は、少なくとも２０：１の前記アスコルビン酸化合物の前記式（Ｉ）のペンタアザ大環状環複合体に対する重量比で投与される。別の実施態様において、前記アスコルビン酸化合物に相当する活性薬剤は、少なくとも１００：１のアスコルビン酸化合物に相当する活性薬剤の前記式（Ｉ）のペンタアザ大環状環複合体に対する重量比で投与される。さらに別の実施態様において、少なくとも１，０００：１の前記アスコルビン酸化合物に相当する活性薬剤の前記式（Ｉ）のペンタアザ大環状環複合体に対する重量比である。さらに別の実施態様において、少なくとも１０，０００：１の前記アスコルビン酸化合物に相当する活性薬剤の前記式（Ｉ）のペンタアザ大環状環複合体に対する重量比である。一般に、前記アスコルビン酸化合物に相当する活性薬剤の前記式（Ｉ）のペンタアザ大環状環複合体に対する重量比は、５０，０００：１を超えない。例えば、前記アスコルビン酸化合物の前記式（Ｉ）のペンタアザ大環状環複合体に対する重量比は、２０：１〜５０，０００：１の範囲であってもよい。別の例として、前記アスコルビン酸化合物の前記式（Ｉ）のペンタアザ大環状環複合体に対する重量比は、５０：１〜１０，０００：１の範囲であってもよい。さらに別の例として、前記アスコルビン酸化合物の前記式（Ｉ）のペンタアザ大環状環複合体に対する重量比は、１００：１〜１，０００：１の範囲であってもよい。
【００８６】
１の実施態様において、前記アスコルビン酸化合物に相当する活性薬剤の治療上有効な量は、患者に投与されると少なくとも１ｍＭのピーク血漿濃度を供するのに十分な量であってもよい。例えば、１の実施態様において、前記アスコルビン酸化合物に相当する活性薬剤は、患者に投与されると少なくとも２ｍＭのピーク血漿濃度を供するのに十分な量で投与されてもよい。別の例として、１の実施態様において、前記アスコルビン酸化合物に相当する活性薬剤は、患者に投与されると少なくとも５ｍＭのピーク血漿濃度を供するのに十分な量で投与されてもよい。例えば、１の実施態様において、前記アスコルビン酸化合物に相当する活性薬剤は、患者に投与されると少なくとも１０ｍＭのピーク血漿濃度を供するのに十分な量で投与されてもよい。さらに別の実施態様において、前記アスコルビン酸化合物に相当する活性薬剤は、患者に投与されると少なくとも２０ｍＭのピーク血漿濃度を供するのに十分な量で投与されてもよい。一般に、前記アスコルビン酸化合物に相当する活性薬剤は、患者に投与されると少なくとも４０ｍＭを超えるピーク血漿濃度を供するであろう量で投与されない。例えば、前記アスコルビン酸化合物に相当する活性薬剤は、患者に１ｍＭ〜４０ｍＭの範囲のピーク血漿濃度を供するのに十分な量で投与されてもよい。別の例として、前記アスコルビン酸化合物に相当する活性薬剤は、患者に２ｍＭ〜２５ｍＭの範囲のピーク血漿濃度を供するのに十分な量で投与されてもよい。別の例として、前記アスコルビン酸化合物に相当する活性薬剤は、患者に５ｍＭ〜２５ｍＭの範囲のピーク血漿濃度を供するのに十分な量で投与されてもよい。別の例として、前記アスコルビン酸化合物に相当する活性薬剤は、患者に１０ｍＭ〜２５ｍＭの範囲のピーク血漿濃度を供するのに十分な量で投与されてもよい。別の例として、前記アスコルビン酸化合物に相当する活性薬剤は、患者に１５ｍＭ〜２５ｍＭの範囲のピーク血漿濃度を供するのに十分な量で投与されてもよい。
【００８７】
さらに別の実施態様において、患者の１ｋｇ体重あたりに投与される前記アスコルビン酸化合物に相当する活性薬剤の用量は、少なくとも１００ｍｇ／ｋｇであってもよい。例えば、患者の１ｋｇ体重あたりに投与される前記アスコルビン酸化合物に相当する活性薬剤の用量は、少なくとも５００ｍｇ／ｋｇであってもよい。別の例として、患者の１ｋｇ体重あたりに投与される前記アスコルビン酸化合物に相当する活性薬剤の用量は、少なくとも１，０００ｍｇ／ｋｇであってもよい。一般に、患者の１ｋｇ体重あたりに投与される前記アスコルビン酸化合物に相当する活性薬剤の用量は、２，０００ｍｇ／ｋｇを超えない。例えば、患者の１ｋｇ体重あたりに投与される前記アスコルビン酸化合物に相当する活性薬剤の用量は、１００〜２，０００ｍｇ／ｋｇの範囲であってもよい。別の例として、患者の１ｋｇ体重あたりに投与される前記アスコルビン酸化合物に相当する活性薬剤の用量は、５００〜１，５００ｍｇ／ｋｇの範囲であってもよい。なおさらなる例として、患者の１ｋｇ体重あたりに投与される前記アスコルビン酸化合物に相当する活性薬剤の用量は、１，０００〜１，５００ｍｇ／ｋｇの範囲であってもよい。
【００８８】
１の実施態様において、上記に記載の用量および／または血漿濃度は、アスコルビン酸に相当するアスコルビン酸化合物に特に適してもよいが、それらはまた、他のアスコルビン酸化合物に適していてもよい。さらに、当業者は、用いられる特定の化合物の分子量および／または活性などの因子に基づいて、用量および／または血漿濃度を調整する方法を理解するものである。例えば、アスコルビン酸の活性の２倍の活性を有するアスコルビン酸化合物については、用量および／または血漿濃度は、半分であってもよく、アスコルビン酸の分子量より高い分子量を有するアスコルビン酸化合物については、それに応じてより高い用量が用いられてもよい。アスコルビン酸化合物のペンタアザ大環状環化合物に対する重量比もまた、用いられる特定の化合物の特定の活性および／または分子量ならびに他の特性についてそれに応じて調整されてもよい。
【００８９】
他の活性薬剤
１の実施態様において、１つまたはそれ以上の他の活性薬剤は、改善された治療を供するために、式（Ｉ）のペンタアザ大環状環複合体およびアスコルビン酸化合物に相当する活性薬剤による投薬計画に組み合わせることができる。例えば、前記他の活性薬剤には、Ｈ２Ｏ２の細胞内レベルを上昇させるために、Ｈ２Ｏ２の代謝を阻害するチオレドキシンレダクターゼ阻害剤およびグルタチオン依存性Ｈ２Ｏ２経路を阻害することができるグルタチオン枯渇剤ならびに他の適する活性薬剤のうちの１つまたはそれ以上が含まれ得る。前記他の活性薬剤は、ペンタアザ大環状環複合体およびアスコルビン酸化合物に相当する活性薬剤との組み合わせ療法および／または組み合わせ製剤（例えば、本明細書に記載の組み合わせ治療方法および／または製剤のいずれか）の一部として用いることができる。
【００９０】
チオレドキシンレダクターゼ阻害剤
１の実施態様において、前記チオレドキシンレダクターゼ阻害剤は、チオレドキシンレダクターゼを阻害する化合物であって、チオレドキシンの還元に触媒作用を及ぼす。チオレドキシンは、還元剤として作用して、活性酸素種（例えば、Ｈ２Ｏ２）のレベルを減少させることができる。よって、チオレドキシンレダクターゼの阻害は、その還元状態においてチオレドキシンを維持し、それによりチオレドキシンの能力を低下させて活性酸素種（例えば、Ｈ２Ｏ２）を除去する。１の実施態様において、ペンタアザ大環状環複合体とアスコルビン酸化合物との組み合わせのために選択されるチオレドキシンレダクターゼ阻害剤は、チオレドキシンレダクターゼ阻害効果を示しつつも、その化合物を受ける患者に治療上許容可能である化合物である。例えば、前記チオレドキシンレダクターゼ阻害剤は、オーラノフィン、オーロ−チオ−グルコース、クロロ（トリエチルホスフィン）金（Ｉ）（ＴＥＰＡｕ）、金チオリンゴ酸、金チオリンゴ酸ナトリウム、金チオ硫酸ナトリウム、酢酸金、１，２，５−セレナジアゾールおよびこの誘導体（例えば、Liang et al, Eur. J. Med. Chem., 84, 335-342 (2014)に記載されるとおり）、２−アセチルピリジン−Ｎ（４）−オルソクロロフェニルチオセミカルバゾンとの金属錯体、例えば、パラジウム（ＩＩ）、白金（ＩＩ）、ビスマス（ＩＩＩ）、アンチモン（ＩＩＩ）および金（ＩＩＩ）金属錯体（例えば、Parillha et al, Eur. J. Med. Chem., 84, 537-544 (2014)に記載されるとおり）、および／またはこれらの医薬的に許容される塩のうちの少なくとも１つであってもよい。さらなる例として、前記チオレドキシンレダクターゼ阻害剤は、オーラノフィン（金（＋１）カチオン；３，４，５−トリアセチルオキシ−６−（アセチルオキシメチル）オキサン−２−チオレート；トリエチルホスファニウム）、およびオーロ−チオ−グルコース（金（１） （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−オキサン−２−チオレート）のうちの少なくとも１つであってもよい。
【００９１】
グルタチオン枯渇剤
１の実施態様において、前記グルタチオン枯渇剤は、癌細胞においてグルタチオンのレベルを減少させる薬剤である。前記グルタチオン枯渇剤は、多くの異なるメカニズムのいずれかによってグルタチオンを枯渇させる作用を有する化合物であってもよい。例えば、１の実施態様において、前記グルタチオン枯渇剤は、グルタチオン合成阻害剤（例えば、ブチオニンスルホキシミン）である。別の態様において、前記グルタチオン枯渇剤は、ｘｃ−システイン／グルタミン酸アンチポーターの阻害剤（例えば、スルファサラジン）である。さらに別の実施態様において、前記グルタチオン枯渇剤は、グルタチオンレダクターゼ阻害剤（例えば、２−アセチルアミノ−３−［４−（２−アセチルアミノ−２−カルボキシエチルスルファニルチオカルボニアミノ）フェニルチオカルバモリルスルファニル］プロピオン酸（２−ＡＡＰＡ））である。１の実施態様において、前記グルタチオン枯渇剤には、ブチオニンスルホキシミン、スルファサラジン、ピペロングミン、Ｎ−エチルマレイミド、Ｎ−ピレニルマレイミド、２−ＡＡＰＡ、エラスチン、ソラフェニブ、１Ｓ，３Ｒ−ＲＳＬ３、ＤＰＩ１９、ＤＰＩ１８、ＤＰＩ１７、ＤＰＩ１３、ＤＰＩ１２、ＤＰＩ１０（ＭＬ２１０）、ＤＰＩ７（ＭＬ１６２）（Cao et al., Cell Mol. Life Sci., (2016)）、およびアルトレタミン、ならびに／あるいはこれらの医薬的に許容される塩のうちの少なくとも１つが含まれ得る。これらの適するグルタチオン枯渇剤のいくつかの構造は下記のとおりである：
【化２４】
2019530660.tif 000027
【化２５】
2019530660.tif 000028
【化２６】
2019530660.tif 000029
ＤＰＩ１３＝Ｎ−［２−（アリルオキシ）ベンジル］−Ｎ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル−２−クロロアセトアミド
【化２７】
2019530660.tif 000030
ＤＰＩ１７＝６−（クロロメチル）−Ｎ−（２−ナフチル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン
【化２８】
2019530660.tif 000031
ＤＰＩ１８＝６−（クロロメチル）−Ｎ−（４−エトキシフェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン
【化２９】
2019530660.tif 000032
ＤＰＩ１９＝２−クロロ−Ｎ−ヘプチル−Ｎ−ｍ−トリル−アセトアミド。
【００９２】
１の実施態様において、前記グルタチオン枯渇剤には、ブチオニンスルホキシミンおよびスルファサラジンのうちの少なくとも１つ、および／またはこれらの医薬的に許容される塩が含まれる。
【００９３】
投与方法
１の実施態様によれば、アスコルビン酸、アスコルビン酸誘導体、および／またはこれらの医薬的に許容される塩からなる群から選択されるアスコルビン酸化合物に相当する活性薬剤は、ペンタアザ大環状環複合体との共療法または組み合わせ療法として投与される。本明細書に記載の方法に記載の共療法または組み合わせ療法は、薬物併用の有効な効果を供する計画で連続した各化合物の投与を包含するものとされ、連続して同時に、例えば、これらの活性な薬剤を固定した割合で含む単一カプセル剤において、または各薬剤の複数の別々のカプセル剤において、または単回もしくは複数回の非経口投与において、または他の投与経路および製剤におけるこれらの薬剤の共投与を包含するものともされる。それゆえ、組み合わせて投与される場合、前記治療剤（すなわち、ペンタアザ大環状環複合体および／または前記活性薬剤）は、同時にまたは異なる時に順次投与される別個の組成物として製剤化することができるか、あるいは前記治療剤は、単一の組成物として付与することができる。医薬組成物および製剤は、本明細書内で記載されている。さらに、アスコルビン酸化合物に相当する活性薬剤は、本明細書において、アスコルビン酸、アスコルビン酸誘導体、またはアスコルビン酸もしくはアスコルビン酸誘導体の医薬的に許容される塩から選択されるものを意味するものとされる一方で、これらの全ての組み合わせもまた本明細書に明確に含まれることに留意すべきである。さらに、上記に記載のチオレドキシンレダクターゼ阻害剤およびグルタチオン枯渇剤などの他の活性薬剤もまた、ペンタアザ大環状環複合体とアスコルビン酸化合物との共療法または組み合わせ療法として投与することができる。
【００９４】
ペンタアザ大環状環複合体およびアスコルビン酸化合物に相当する活性薬剤は、同時に、または実質的に同時に投与されることは必要ではなく；前記薬剤および化合物は、順次投与されてもよい。同時もしくは実質的な同時投与、または順次投与の有利な点は、熟練した臨床医の決定の十分な範囲内である。例えば、ペンタアザ大環状環複合体を含む医薬組成物または製剤は、ある特定の治療に対して組み合わせて最初に投与するために有利でありうる一方で、アスコルビン酸化合物に相当する活性薬剤の前投与（またはペンタアザ大環状環複合体の前投与）は、別の治療において有利でありうる。ペンタアザ大環状環複合体およびアスコルビン酸化合物に相当する活性薬剤の本組み合わせは、癌（典型的に、癌性腫瘍）の他の治療方法（以下に限定されないが、放射線療法および外科手術、または他の化学療法を含む）と組み合わせて用いられてもよいことも理解されている。細胞分裂停止もしく静止剤、または制吐薬、ある場合には、または上記に記載のチオレドキシンレダクターゼ阻害剤もしくはグルタチオン枯渇剤などの別の活性薬剤は、他の同時治療のいずれかまたは全てと連続して、または同時に投与されてもよいことがさらに理解される。
【００９５】
よって、治療方法の実施態様には、ペンタアザ大環状環複合体、ならびにアスコルビン酸、アスコルビン酸誘導体、アスコルビン酸の医薬的に許容される塩、アスコルビン酸誘導体の医薬的に許容される塩、およびそれらの組み合わせから選択されるアスコルビン酸化合物に相当する活性薬剤が同時にまたは順次投与されることが含まれる。例えば、本開示には、ペンタアザ大環状環複合体およびアスコルビン酸化合物に相当する活性薬剤が同時にまたは順次投与される癌の治療方法が包含される。さらに、他の活性薬剤が、ペンタアザ大環状環複合体およびアスコルビン酸化合物に相当する活性薬剤と同時にまたは連続して投与することができる。
【００９６】
上記に記載されるように、ペンタアザ大環状環複合体およびアスコルビン酸化合物に相当する薬剤が、同時にまたは実質的に同時に投与されない場合、構成成分の投与の最初の順番は変更されてもよい。
【００９７】
よって、例えば、ペンタアザ大環状環複合体が最初に投与され、続いて活性薬剤（例えば、アスコルビン酸、アスコルビン酸誘導体、および／またはこれらの医薬的に許容される塩からなる群から選択されるアスコルビン酸化合物）の投与；あるいは活性薬剤（例えば、アスコルビン酸化合物）が最初に投与され、続いてペンタアザ大環状環複合体の投与であってもよい。この代替的な投与は、単一治療プロトコールの間に繰り返されてもよい。治療プロトコール中の各治療剤の投与の順番と投与の頻度の決定は、治療される疾患と患者の状態の評価後に医師の知識内で十分である。別の例として、活性薬剤（例えば、アスコルビン酸化合物）は、（例えば、スーパーオキシドの生成を増加させるために）最初に投与されてもよい。そして、前記治療は、治療プロトコールが完了するまで、（例えば、スーパーオキシドから過酸化水素を新たに生成するために）ペンタアザ大環状環複合体の投与とともに継続されてもよい。本明細書に記載の効果を引き出すための他の投与の順番が含まれ、他の活性薬剤の他の投与の順番もまた供されうる。
【００９８】
１の実施態様において、前記対象は、ペンタアザ大環状環複合体で前もって治療され（すなわち、ペンタアザ大環状環複合体が前もって投与される）、続いて活性薬剤（例えば、アスコルビン酸、アスコルビン酸誘導体、および／またはこれらの医薬的に許容される塩からなる群から選択されるアスコルビン酸化合物）が投与されるか、あるいはその逆である。このような実施態様によれば、前記活性薬剤は、好ましくは、前記ペンタアザ大環状環複合体の投与後少なくとも１時間であるが、３日以内に投与され、あるいはその逆である。例えば、１の実施態様において、前記活性薬剤は、前記ペンタアザ大環状環複合体の投与後１時間から２日の間に投与され、あるいはその逆である。別の態様において、例えば、前記活性薬剤は、前記ペンタアザ大環状環複合体の投与後１時間から１日の間に投与されるか、あるいはその逆である。例えば、前記活性薬剤は、前記ペンタアザ大環状環複合体の投与後１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、１２時間、１８時間、２４時間、３６時間、または４８時間以内に投与されてもよく、あるいはその逆であってもよい。１の特定の実施態様において、例えば、前記活性薬剤は、前記ペンタアザ大環状環複合体の投与後２４時間以内に投与されるか、あるいはその逆である。これらの他の実施態様において、前記ペンタアザ大環状環複合体は、複数回の投薬で投与されて前記活性薬剤の投与を行ってもよく、あるいはその逆であってもよい。
【００９９】
あるいは、前記対象は、活性薬剤（例えば、アスコルビン酸化合物）で前もって治療され、続いてペンタアザ大環状環複合体が投与されるか、あるいはその逆である。このような実施態様によれば、前記ペンタアザ大環状環複合体は、好ましくは、前記他の活性薬剤の少なくとも１血中半減期以内であるが、前記他の活性薬剤の４血中半減期以内に投与されるか、あるいはその逆である。例えば、前記ペンタアザ大環状環複合体は、前記他の活性薬剤の１、２、または３血中半減期内に投与されてもよく、あるいはその逆であってもよい。
【０１００】
他の別の実施態様において、前記対象は、ペンタアザ大環状環複合体で前もって治療され、続いて前記活性薬剤（例えば、アスコルビン酸化合物）で投与され、さらに続いてペンタアザ大環状環複合体が投与されてもよい。この実施態様によれば、例えば、標準的なペンタアザ大環状環複合体の用量は、２回分（またはそれ以上）に分けられてもよく、そのうちの１回分は、前記活性薬剤の投与前に投与され、２回目が前記活性薬剤の投与後に投与される。活性薬剤が最初に投与されるこの交互の治療計画が適用されてもよい。さらに、前記対象は、ペンタアザ大環状環複合体の一部または全部の用量で前もって治療され、続いて第１の活性薬剤（例えば、アスコルビン酸化合物）が投与され、続いてさらなる（または部分）用量のペンタアザ大環状複合体が投与され、さらに続いて第２の活性薬剤（同一のもしくは異なるアスコルビン酸化合物）が投与されてもよい。さらに、その対象は、ペンタアザ大環状環複合体の一部または全用量で予め治療され、次いで１つ以上の活性薬剤（例えば、１つ以上のアスコルビン酸化合物）を投与し、続いてペンタアザ大環状環複合体のさらなる（または一部）用量が投与されてもよい。
【０１０１】
下記でさらに詳細に記載されるように、本開示の組み合わせはまた、治療される状態に対する特定の有用性のために選択される他の周知な治療剤と共投与されてもよい。あるいは、複数の組み合わせ製剤が適合しない場合、組み合わせは、公知の医薬的に許容される薬剤と連続して用いられてもよい。
【０１０２】
前記ペンタアザ大環状環複合体および活性薬剤（例えば、アスコルビン酸化合物）は、一般に、当該技術分野で周知の治療プロトコールによって投与される。様々な構成因子の投与は、治療される疾患およびその疾患に対するペンタアザ大環状環複合体および活性薬剤の効果によって変動しうる。また、熟練した臨床医の知識によれば、治療プロトコール（例えば、投与用量および時期）は、患者に投与される治療剤（すなわち、ペンタアザ大環状環複合体、活性薬剤）の観察された効果、ならびに投与される治療剤への疾患の観察された応答性を考慮して変動しうる。
【０１０３】
また、一般に、ペンタアザ大環状環複合体および活性薬剤（例えば、アスコルビン酸化合物）は、同一医薬組成物で投与されるべきではなく、異なる物理化学的特徴のため、異なる経路によって投与される必要がありうる。例えば、前記ペンタアザ大環状環複合体は、その良好な血中レベルを生じ、維持するために経口で投与されてもよく、一方で、前記活性薬剤（例えば、アスコルビン酸化合物）は、静脈内に投与されてもよく、あるいはその逆であってもよい。前記投与様式の決定および投与の助言は、可能であれば、同一の医薬組成物、または別々の医薬組成物（例えば、２または３個の別個の組成物）において、十分当業者の知識の範囲内である。最初の投与は、当該技術分野で公知の確立されたプロトコールに従って行うことができ、観察された効果に基づいて、用量、投与様式および投与時期は、臨床医によって改変することができる。
【０１０４】
ペンタアザ大環状環複合体および活性薬剤（これらの各々は、本明細書に詳細に記載されている）、ならびに他の関連する治療（例えば、化学療法または放射線照射）の特定の選択は、担当する臨床医の診断および患者の状態および適当な治療プロトコールの彼らの判断によるものである。
【０１０５】
よって、経験と知識に従って、臨床医は、治療が進行するように、各患者の必要性に応じて治療の成分（ペンタアザ大環状環複合体および活性薬剤）の投与のための各プロトコールを改変することができる。
【０１０６】
担当する臨床医は、治療が投与される用量で有効であるかどうか判断する際に、患者の総体的な健康状態、ならびにより明確な兆候、例えば、疾患に関連した症状の緩和、腫瘍増殖の阻害、腫瘍の実際の縮小、または転移の抑制を考慮する。腫瘍の大きさは、放射線学的な実験などの標準的な方法、例えば、ＣＡＴまたはＭＲＩスキャンによって測定することができ、継続的な測定は、腫瘍の増殖が遅らせられているか、または反転されているかどうかを判断するために用いることができる。疾患に関連した症状（例えば、疼痛）の緩和、および全体的な症状の改善はまた、治療の有効性を判断する助けとして用いることができる。
【０１０７】
前記組み合わせから構成される製品は、前記組み合わせの最大の効果を得るために同時に、別々に、一定期間空けて投与されてもよく；各投与は、（別の製剤または単一製剤で）いずれの成分の急速な投与から比較的継続的な灌流までの様々な期間が可能である。結果として、本開示の目的のために、前記組み合わせは、構成成分の物理的結合によって得られるものに限定されるものではなく、別々の投与を可能とし、同時に、または一定期間であってもよいものである。
【０１０８】
よって、本明細書に記載の成分の投与は、治療の１回の事象として、または経過中に行うことができる。例えば、前記ペンタアザ大環状環複合体および１つまたはそれ以上の活性薬剤（例えば、アスコルビン酸化合物）は、時間ごと（例えば、１時間ごと、２時間ごと、３時間ごと、４時間ごと、５時間ごと、６時間ごとなど）、毎日、１週間に１回ごと、２週間に１回ごと、または１ヶ月に１回ごとに（同時に、または連続して）投与することができる。急性状態の治療については、治療過程は、少なくとも数時間または数日であってもよい。一定の状態は、治療を数日から数週間まで延長しうる。例えば、治療は、１週間、２週間、または３週間以上延長しうる。より慢性状態においては、治療は、数週間から数ヶ月、１年またはそれ以上、またはこのような治療を必要とする患者の生涯まで延長しうる。あるいは、前記化合物および薬剤は、時間ごと、１日ごと、１週間ごと、２週間ごと、または１ヶ月ごとに、数週間、数ヶ月、数年の期間、または予防対策として患者の生涯にわたり投与することができる。
【０１０９】
患者に投与されるペンタアザ大環状環複合体および活性薬剤（例えば、アスコルビン酸化合物）を含む医薬組成物の用量または量は、意図される目的、すなわち、本明細書に記載の疾患、病状、および医学的状態のうちの１つまたはそれ以上、特に、癌の治療または予防に有効な量であるべきである。一般的に言えば、投与される組成物の有効な量は、例えば、年齢、体重、性別、食事、投与経路、および治療を必要とする患者の医学的状態などの様々な因子によって変動しうる。特に好ましい用量は、下記でより十分に記載されている。しかしながら、合計の１日の用法は、本明細書に記載の組成物の妥当な医学的判断の範囲内において担当する医師または獣医師によって決定されることが理解される。
【０１１０】
上記に記載されるように、前記組み合わせは、（共に製剤化された製剤により、またはほぼ同時に投与される別々の製剤で）共投与することができる。前記組み合わせはまた、別々の単位製剤で各薬剤と異なった時間で別々に投与することができる。活性薬剤およびペンタアザ大環状環複合体を投与するための多くのアプローチは、当該技術分野で公知であり、本開示における使用に容易に適用することができる。前記医薬組成物は、経口で、例えば、錠剤またはカプセル剤の単位製剤で、または非経口で、例えば、注射可能な単位製剤で、あるいはいずれか他の経路により送達されてもよい。全身投与については、例えば、薬物は、例えば、静脈内注入（持続またはボーラス注入）によって投与することができる。前記組成物は、患者が組み合わせによる治療から利益を享受する治療上または予防上の治療に用いることができる。
【０１１１】
いずれの特定の患者のための具体的な治療上の有効な用量レベルは、治療される疾患および疾患の重症度；用いられる特定の化合物の活性；患者の年齢、体重、総体的な健康、性別および食事；投与時間；投与経路；用いられる特定の化合物の排出速度；治療期間；用いられる特定の化合物と組み合わせて、または同時に用いられる薬物、ならびに医学および／または獣医学分野に周知の因子を含む様々な因子による。例えば、所望の治療効果を達成するのに必要とされるレベルより低いレベルで化合物の投与を開始し、所望の効果が達成されるまで徐々に用量を増加することは当該技術分野で明らかである。必要であれば、有効な１日の用量は、投与のために複数の用量に分割されてもよい。よって、単一の投薬組成物は、このような量を含有していてもよく、または１日用量を構成するために部分複数投薬量を含有していてもよい。
【０１１２】
１の実施態様において、構成成分の各々の適するか、または好ましい用量が、本明細書に記載の方法で用いられるか、または本明細書に記載の組成物に含まれる。ペンタアザ大環状環複合体の好ましい用量は、例えば、１日あたり患者ごとに１０〜５００ｍｇの範囲内でありうる。アスコルビン酸化合物の典型的な用量の例は、１日あたり１００ｍｇ／ｋｇ体重〜２０００ｍｇ／ｋｇ体重の用量でありうる。しかしながら、前記用量は、所望の治療効果を達成するために必要に応じて調整することができる投薬スケジュールによって変動されうる。本明細書で供される有効な用量の範囲は、典型的な用量範囲を開示され、示される範囲に限定されることが意図されているものではないことに留意すべきである。最も好ましい用量は、過度の実験を要することなく当業者によって理解され、決定されうるように、とりわけ、用いられる特定の組み合わせ、ならびに患者の年齢、性別、重量、身体的状態、食事などを考慮して、各対象によるものである。
【０１１３】
本明細書に記載の癌の治療または癌の療法には、治療上の利益および／または予防上の利益を達成することが含まれる。治療上の利益は、一般に、治療される原因となっている疾患の少なくとも部分的な根絶または緩和を意味する。例えば、癌患者において、治療上の利益には、原因となっている癌の（部分的または完全な）根絶または緩和が含まれる。また、治療上の利益は、原因となる疾患に関連する生理学的な症状の１つまたはそれ以上の少なくとも部分的または完全な根絶または緩和が達成され、患者が原因となっている疾患にまだ罹っているかもしれないという事実に関わらず、改善が患者で見られることである。予防上の利益については、癌を発症するリスクの高い患者またはこのような疾患の生理学的症状の１つまたはそれ以上が見られる患者に対して、当該疾患の診断が行われてはないが、本開示の方法は行われ、または本発明の組成物が投与されてもよい。
【０１１４】
癌の治療方法
一般に、癌または他の増殖性疾患に罹っているか、または罹りやすい対象のいずれも、本開示の組成物および方法を用いて治療しうる。本明細書に記載の方法に従って治療を受ける対象は、哺乳類対象、典型的には、ヒト患者である。本開示に従って治療されうる他の哺乳類には、コンパニオンアニマル（例えば、イヌおよびネコ）、家畜動物（例えば、ウシ、ウマ、およびブタ）、ならびに鳥類およびさらなる珍しい動物（例えば、動物園または自然保護区で見出された動物）が含まれる。本開示のある態様において、癌性腫瘍、特に、固形腫瘍の治療方法が提供される。有利なことに、本明細書に記載の方法は、哺乳類宿主において、腫瘍の発生を減少させ、腫瘍量を減少させ、あるいは腫瘍縮小を生じさせうる。癌患者および癌の予防を望んでいる個体は、本明細書に記載の組み合わせで治療することができる。
【０１１５】
癌および腫瘍は、一般に、制御されていない細胞増殖によって典型的に特徴付けられる哺乳類の生理学的状態を意味し、または記載する。本開示の医薬的な組み合わせ、共製剤、および組み合わせ療法により、乳房、心臓、肺、小腸、大腸、脾臓、腎臓、膀胱、頭頸部、卵巣、前立腺、脳、膵臓、皮膚、骨、骨髄、血液、胸腺、子宮、精巣、頚部、および肝臓の腫瘍などの様々な腫瘍を治療することができる。
【０１１６】
１の実施態様において、前記腫瘍または癌は、腺腫、血管肉腫、星細胞腫、上皮癌、胚細胞腫、神経膠芽腫、神経膠腫、過誤腫、血管内皮腫、血管肉腫、血腫、肝芽腫、白血病、リンパ腫、髄芽腫、メラノーマ、神経芽細胞腫、骨肉腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、および奇形腫から選択される。前記腫瘍は、末端黒子型黒色腫、光線角化症、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺肉腫、腺扁平上皮癌、アストロサイト腫瘍、バルトリン腺癌、基底細胞癌、気管支腺腫瘍、毛細血管、カルチノイド、癌、癌肉腫、海綿状、胆管細胞癌、軟骨肉腫、脈絡叢乳頭腫／癌、明細胞癌、嚢胞腺腫、内胚葉洞腫瘍、子宮内膜増殖症、子宮内膜間質肉腫、類内膜腺癌、上衣、類上皮、ユーイング肉腫、線維層板型、限局性結節性過形成、ガストリノーマ、胚細胞性腫瘍、神経膠芽腫、グルカゴノーマ、血管芽細胞腫、血管内皮腫、血管腫、肝腺腫、肝腺腫症、肝細胞癌、インスリノーマ、上皮内腫瘍、扁平上皮内腫瘍、浸潤性扁平上皮癌、大細胞癌、平滑筋肉腫、悪性黒子由来黒色腫、悪性メラノーマ、悪性中皮腫、髄芽腫、髄上皮腫、メラノーマ、髄膜、中皮、転移性癌、粘表皮癌、神経芽細胞腫、神経上皮、腺癌、結節性メラノーマ、燕麦細胞癌、オリゴデンドログリア、骨肉腫、膵臓、乳頭状漿液性腺癌、松果体細胞、下垂体腫瘍、形質細胞腫、偽肉腫、肺芽腫、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、漿液性癌、小細胞癌、柔組織癌、ソマトスタチン分泌細胞癌、扁平上皮癌、扁平上皮細胞癌、孤在性中皮（submesothelial）、表在拡大型黒色腫、未分化癌、ぶどう膜黒色腫、疣状癌、ＶＩＰ産生腫瘍、高分化癌、およびウィルムス腫瘍から選択することができる。
【０１１７】
よって、例えば、本開示は、限定されないが、下記：膀胱（進行性および転移性膀胱癌を含む）、乳房、大腸（結腸直腸癌を含む）、腎臓、肝臓、肺（小細胞および非小細胞肺癌、ならびに肺腺癌を含む）、卵巣、前立腺、睾丸、尿路、リンパ系、直腸、喉頭、膵臓（膵外分泌腫瘍を含む）、食道、胃、胆嚢、頚部、甲状腺、および皮膚（扁平上皮癌を含む）の癌を含む癌；リンパ系の造血器腫瘍（白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫、組織球性リンパ腫、およびバーキットリンパ腫を含む）；骨髄系の造血器腫瘍（急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形性症候群、骨髄性白血病、および前骨髄球性白血病を含む）；中枢および末梢神経系の腫瘍（星細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、およびシュワン腫を含む）；間葉系由来の腫瘍（線維肉腫、横紋筋肉腫、および骨肉腫を含む）；ならびに他の腫瘍（メラノーマ、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、精上皮腫、甲状腺濾胞癌、および奇形腫を含む）を含む様々な癌の治療方法を提供する。
【０１１８】
例えば、本明細書に記載の組み合わせおよび方法で治療することができる特定の白血病としては、以下に限定されないが、急性非リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、急性顆粒球白血病、慢性顆粒球白血病、急性前骨髄球性白血病、成人Ｔ細胞白血病、非白血性白血病、白血球性白血病、好塩基球性白血病、芽細胞性白血病、ウシ白血病、慢性骨髄球性白血病、皮膚白血病、胎児性白血病、好酸球性白血病、グロス白血病、ヘアリー細胞白血病、血芽球性（hemoblastic）白血病、血芽球細胞性（hemocytoblastic）白血病、組織球性白血病、幹細胞性白血病、急性単球性白血病、白血球減少性白血病、リンパ性白血病、リンパ芽球性白血病、リンパ球性白血病、リンパ向性白血病、リンパ様白血病、リンパ肉腫細胞白血病、マスト細胞白血病、巨核球性白血病、微小骨髄芽球性（micromyeloblastic）白血病、単球性白血病、骨髄芽球性白血病、骨髄性白血病、骨髄顆粒球性（myeloid granulocytic）白血病、骨髄単球性白血病、ネーゲリ白血病、形質細胞白血病、形質細胞性白血病、前骨髄球性白血病、リーダー細胞性白血病、シリング（Schilling's）白血病、肝細胞白血病、亜白血性白血病、および未分化細胞性（undifferentiated cell）白血病が挙げられる。
【０１１９】
リンパ腫はまた、本明細書に記載の組み合わせおよび方法で治療することができる。リンパ腫は、一般に、主にリンパ系組織に存在する細胞の腫瘍性形質転換である。リンパ腫は、免疫系の腫瘍であり、一般に、Ｔ細胞およびＢ細胞関連疾患の両方として存在する。リンパ腫の中において、２つの主要な異なる群：非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）およびホジキン疾患が存在する。特に、骨髄、リンパ節、脾臓、および循環細胞が関連しうる。治療プロトコールには、患者から骨髄を取り出し、骨髄の腫瘍細胞を洗浄し、腫瘍細胞型に存在する抗原に対する抗体を用いることがあり、続いて保存することが含まれる。患者は、中毒量の放射線照射または化学療法剤が付与され、洗浄された骨髄を、患者の造血系を戻すために再度浸出させる。
【０１２０】
本明細書に記載の組み合わせおよび方法で治療することができる他の血液系腫瘍としては、骨髄異形性症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＳ）、および骨髄腫（例えば、孤立性骨髄腫および多発性骨髄腫）が挙げられる。多発性骨髄腫（形質細胞性骨髄腫とも呼ばれる）は、骨格系に関連し、この系に散在する腫瘍性血漿細胞の複数の腫瘍物によって特徴付けられる。リンパ節および他の部位（例えば、皮膚）まで広がりうる。孤立性骨髄腫は、多発性骨髄腫と同一の局所で生じる傾向がある孤立性病巣に関連する。
【０１２１】
１の実施態様において、本明細書に記載の方法および医薬組成物は、乳癌、メラノーマ、口腔扁平上皮癌、肺癌（非小細胞肺癌を含む）、腎細胞癌、紡錘細胞癌、結腸直腸癌、頭頚部扁平上皮癌、および膵臓癌のいずれかである癌を治療するために用いられる。さらに別の実施態様において、本明細書に記載の方法および医薬組成物は、頭頚部癌および肺癌のいずれかである癌を治療するために用いられる。
【０１２２】
医薬製剤
本開示の別の態様は、本明細書に記載の組み合わせを、医薬的に許容される賦形剤と一緒に含む医薬組成物に関する。前記医薬組成物には、医薬製剤として典型的に製剤化され、適宜、医薬的に許容される担体、添加剤または賦形剤と組み合わせて製剤化されてもよい、上記に記載されるような、ペンタアザ大環状環複合体（例えば、式（Ｉ）に相当するもの）、ならびに、アスコルビン酸、アスコルビン酸誘導体、アスコルビン酸の医薬的に許容される塩、アスコルビン酸誘導体の医薬的に許容される塩、およびこれらの組み合わせから選択されるアスコルビン酸化合物に相当する少なくとも１つの活性薬剤が含まれる。１の実施態様において、例えば、前記医薬組成物には、ペンタアザ大環状環複合体、アスコルビン酸、および医薬的に許容される賦形剤が含まれる。別の実施態様において、前記医薬組成物には、ペンタアザ大環状環複合体、アスコルビン酸誘導体、および医薬的に許容される賦形剤が含まれる。さらに別の実施態様において、前記医薬組成物には、ペンタアザ大環状環複合体、アスコルビン酸の医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される賦形剤が含まれる。さらに別の実施態様において、前記医薬組成物には、ペンタアザ大環状環複合体、アスコルビン酸誘導体の医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される賦形剤が含まれる。前記医薬組成物にはまた、ペンタアザ大環状環複合体およびアスコルビン酸化合物と組み合わせた１つまたはそれ以上のチオレドキシンレダクターゼ阻害剤およびグルタチオン枯渇剤が含まれ得る。本開示による医薬組成物は、癌の治療に用いられうる。
【０１２３】
本明細書に記載の医薬組成物は、１つ以上の活性成分を混合し、または組み合わせて生じる製品であり、活性成分の固定され、および固定されていない組み合わせの両方が含まれる。固定された組み合わせは、例えば、本明細書に記載のペンタアザ大環状環複合体、ならびにアスコルビン酸、アスコルビン酸誘導体、および／またはこれらの医薬的に許容される塩からなる群から選択されるアスコルビン酸化合物に相当する活性薬剤が、単一物または単一用量の形態で同時に患者に投与されるものである。チオレドキシンレダクターゼ阻害剤およびグルタチオン枯渇剤などの他の活性薬剤もまた、単一物または単一用量の形態の一部として投与されてもよく、あるいは別々に投与されてもよい。固定されていない組み合わせは、活性成分、例えば、ペンタアザ大環状環複合体およびアスコルビン酸化合物（適宜、チオレドキシンレダクターゼ阻害剤、および／またはグルタチオン枯渇剤）が、患者に別の物として、同時に、一斉に、または特に間隔を限ることなく連続して投与されるものであって、このような投与が、患者の体における前記化合物の有効なレベルを供するものである。後者はまたは、多剤組み合わせ療法、例えば、３つまたはそれ以上の活性成分の投与に用いられる。
【０１２４】
上記に記載のペンタアザ大環状環複合体および活性薬剤（例えば、アスコルビン酸化合物）は、哺乳類への投与前に医薬的に許容される担体中に分散されてもよく；すなわち、本明細書に記載の成分は、好ましくは、共製剤化される。賦形剤、ベヒクル、補助剤、アジュバント、または希釈剤として当該技術分野で知られている担体は、典型的に、医薬的に不活性である物質であり、その組成物に対して適する硬さまたは形態を有しており、化合物の有効性を減少させるものではない。前記担体は、一般に、許容できない有害性、アレルギー性、または哺乳類、特に、ヒトに投与される場合に他の有害反応を生じない限り「医薬的に、または薬理学的に許容される」と考えられている。
【０１２５】
医薬的に許容される担体の選択はまた、一部には、投与経路による。一般に、本明細書に記載の組成物は、血液循環系がこの経路により、従来の投与経路により利用可能である限り、いずれもの投与経路のために製剤化することができる。例えば、適する投与経路としては、以下に限定されないが、経口、非経口（例えば、静脈内、動脈内、皮下、直腸、皮下、筋肉内、気道内、嚢内、脊髄内、腹腔内、または胸骨内）、局所（経鼻、経皮、眼内）、膀胱内、くも膜下腔内、腸内、肺、リンパ内、腔内（腔内）、膣、経尿道、皮内、耳、乳房内、バッカル、同所性、気管内、病巣内、経皮、内視鏡、経粘膜、舌下、および腸管投与が挙げられる。
【０１２６】
本開示の組成物と組み合わせて用いるための医薬的に許容される担体は、当業者に周知であり、多くの因子：用いられる特定の化合物および薬剤、およびその／それらの濃度、安定性および目的のバイオアベイラビリティ；対象、その年齢、体重、総体的な状態；ならびに投与経路に基づいて選択される。適する非水性の医薬的に許容される極性溶媒としては、以下に限定されないが、アルコール（例えば、ａ−グリセロールホルマール、６−グリセロールホルマール、１，３−ブチレングリコール、２〜３０個の炭素原子を有する脂肪族もしくは芳香族アルコール、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔ−ブタノール、ヘキサノール、オクタノール、アミレン水和物、ベンジルアルコール、グリセリン（グリセロール）、グリコール、ヘキシレングリコール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ラウリルアルコール、セチルアルコール、またはステアリルアルコール、脂肪族アルコールの脂肪酸エステル、例えば、ポリアルキレングリコール類（例えば、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、ソルビタン、ショ糖およびコレステロール）；アミド類（例えば、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ベンジルベンゾエートＤＭＡ、ジメチルホルムアミド、Ｎ−（６−ヒドロキシエチル）−ラクトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドアミド、２−ピロリジノン、１−メチル−２−ピロリジノン、またはポリビニルピロリドン）；エステル（例えば、１−メチル−２−ピロリジノン、２−ピロリジノン、酢酸エステル、例えば、モノアセチン、ジアセチン、およびトリアセチン、脂肪族もしくは芳香族エステル、例えば、カプリル酸もしくはオクタノン酸エチル、オレイン酸アルキル、安息香酸ベンジル、酢酸ベンジル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、グリセリンのエステル、例えば、クエン酸もしくは酒石酸モノ、ジ−、またはトリ−グリセリル、安息香酸エチル、酢酸エチル、炭酸エチル、乳酸エチル、オレイン酸エチル、ソルビタンの脂肪酸エステル、脂肪酸由来ＰＥＧエステル、モノステアリン酸グリセリド、グリセリドエステル（例えば、モノ、ジまたはトリグリセリド）、脂肪酸エステル（例えば、ミリスチン酸イソプロピル）、脂肪酸由来ＰＥＧエステル（例えば、ＰＥＧ−ヒドロキシオレイン酸およびＰＥＧ−ヒドロキシステアリン酸）、Ｎ−メチルピロリジノン、プルロニック６０、ポリオキシエチレンソルビトールオレイン酸ポリエステル、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、例えば、ポリオキシエチレン−モノオレイン酸ソルビタン、リオキシエチレン−モノパルミチン酸ソルビタン、ポリオキシエチレン−モノラウリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレン−モノステアリン酸ソルビタン、およびポリソルベート（登録商標）２０、４０、６０または８０（ＩＣＩ Ａｍｅｒｉｃａｓ，デラウェア州のウィルミントン）、ポリビニルピロリドン、アルキレンオキシ修飾脂肪酸エステル、例えば、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油およびポリオキシエチル化ヒマシ油（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ溶液またはＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０溶液）、ショ糖脂肪酸エステル（すなわち、単糖の縮合生成物��例えば、ペントース、例えば、リボース、リブロース、アラビノース、キシロース、リキソースおよびリキソース、ヘキソース、例えば、グルコース、フルクトース、ガラクトース、マンノースおよびソルボース、トリオース、テトロース、ヘプトース、およびオクトース）、二糖（例えば、ショ糖、マルトース、乳糖、およびトレハロース）またはオリゴ糖、あるいは０４〜０２２脂肪酸とのこれらの混合物（例えば、飽和脂肪酸（例えば、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸およびステアリン酸）、および不飽和脂肪酸（例えば、パルミトレイン酸、オレイン酸、エライジン酸、エルカ酸およびリノール酸））、またはステロイド系エステル）；アルキル、アリール、または２〜３０個の炭素原子を有する環状エーテル（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルイソソルビド、ジエチレングリコールモノエチルエーテル）；グリコフロール（テトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテル）；３〜３０個の炭素原子を有するケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン）；４〜３０個の炭素原子を有する脂肪族、シクロ脂肪族もしくは芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、ジオキソラン、ヘキサン、ｎ−デカン、ｎ−ドデカン、ｎ−ヘキサン、スルホラン、テトラメチレンスルホン、テトラメチレンスルホキシド、トルエン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、またはテトラメチレンスルホキシド）；無機物、植物、動物、天然または合成由来の油（例えば、鉱油、例えば、脂肪族もしくはワックスに基づく炭化水素、芳香族炭化水素、混合した脂肪族および芳香族に基づく炭化水素、および精製した鉱油、植物油、例えば、亜麻仁油、桐、べに花、大豆、ヒマシ、綿実、落花生、菜種、ココナッツ、パーム、オリーブ、トウモロコシ、トウモロコシ胚芽、胡麻、杏仁およびピーナッツ油、およびグリセリド、例えば、モノ−、ジ−もしくはトリグリセリド、動物油、例えば、魚、水産動物、精液、タラ肝、オヒョウ、スクアレン、スクアラン、および鮫肝油、オレイン油、およびポリオキシエチル化ヒマシ油）；１〜３０個の炭素原子を有し、適宜１つ以上のハロゲン基を有していてもよいアルキルもしくはアリールハライド；塩化メチレン；モノエタノールアミン；石油ベンジン；トロラミン；オメガ３多価不飽和脂肪酸（例えば、アルファリノレン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサペンタエン酸、またはドコサヘキサエン酸）；１２−ヒドロキシステアリン酸およびポリエチレングリコールのポリグリコールエステル（ソルトール（登録商標）ＨＳ−１５（ドイツ、ルートヴィヒスハーフェンのＢＡＳＦ）；ポリオキシエチレングリセロール；ラウリン酸ナトリウム；オレイン酸ナトリウム；またはモノオレイン酸ソルビタンが挙げられる。
【０１２７】
ある実施態様において、油性もしくは非水性溶媒は、例えば、大きな親油性部分の存在により、例えば、１つまたはそれ以上の化合物を溶液に溶解させるために、製剤中に用いられうる。あるいは、乳濁液、懸濁液、または他の調製物、例えば、リポゾーム調製物が用いられてもよい。リポゾーム調製物に関して、例えば、公知のリポソーム調製方法のいずれかが用いられてもよい。例えば、出典明示により本明細書に取り込まれるBangham et al., J. Mol. Biol, 23: 238-252 (1965)およびSzoka et al., Proc. Natl Acad. Sci 75: 4194-4198 (1978)を参照のこと。よって、１の実施態様において、１つまたはそれ以上の化合物は、リポソーム送達系、例えば、小型単層ベシクル、大型単層ベシクル、および多層ベシクルの形態で投与される。リポソームは、様々なリン脂質、例えば、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンから形成させることができる。リガンドはまた、例えば、これらの組成物を特定の作用部位に方向付けるためにリポソームに結合されていてもよい。
【０１２８】
本明細書に記載の医薬組成物に使用するための他の医薬的に許容される溶媒は、当業者に周知であり、The Chemotherapy Source Book (Williams & Wilkens Publishing)、The Handbook of Pharmaceutical Excipients, (American Pharmaceutical Association, Washington, D.C., and The Pharmaceutical Society of Great Britain, London, England, 1968)、Modern Pharmaceutics, (G. Banker et al., eds., 3d ed.) (Marcel Dekker, Inc., New York, New York, 1995)、The Pharmacological Basis of Therapeutics, (Goodman & Gilman, McGraw Hill Publishing)、Pharmaceutical Dosage Forms, (H. Lieberman et al., eds.) (Marcel Dekker, Inc., New York, New York, 1980)、Remington's Pharmaceutical Sciences (A. Gennaro, ed., 19th ed.) (Mack Publishing, Easton, PA, 1995)、The United States Pharmacopeia 24, The National Formulary 19, (National Publishing, Philadelphia, PA, 2000)、およびA.J. Spiegel et al., Use of Nonaqueous Solvents in Parenteral Products, Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 52, No. 10, pp. 917-927 (1963)に記載されている。
【０１２９】
ペンタアザ大環状環複合体および活性薬剤（例えば、アスコルビン酸化合物）を含有する製剤は、好ましくは、正確な投薬の単回投与に適する単位製剤中において、固体、半固体、凍結乾燥粉末、または液体製剤、例えば、エアロゾル、カプセル剤、クリーム、乳濁液、泡、ゲル／ゼリー、ローション、軟膏剤、ペースト、散剤、ソープ、溶液、スプレー、坐薬、懸濁液、持続性製剤、錠剤、チンキ剤、経皮パッチなどの形態であってもよい。固定用量として製剤化される場合、このような医薬組成物または製剤製品は、前記ペンタアザ大環状環複合体および活性薬剤を許容可能な用量範囲内で用いる。
【０１３０】
１の実施態様において、前記アスコルビン酸化合物を液体製剤の一部（例えば、注射用無菌液体製剤）として含む製剤が提供される。例えば、アスコルビン酸化合物を含む液体形態は、１つまたはそれ以上のさらなる成分、例えば、エデト酸二ナトリウム（ＥＤＴＡ）と組み合わせたアスコルビン酸が含まれうる。１の実施態様において、前記液体形態には、保存剤および／または金属キレート剤として作用するために適する量（例えば、約０．０２５％の量）でＥＤＴＡが含まれ得る。前記液体形態には、水がさらに含まれ得、ｐＨ５．５〜７．０の範囲におけるｐＨ調整のためにｐＨ調整剤（例えば、炭酸水素ナトリウム）が含まれてもよい。前記アスコルビン酸化合物の投与に適する液体形態の一例は、ＭｃＧｕｆｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．から市販されているアスコルビン酸注射組成物Ａｓｃｏｒ Ｌ ５００である。１の実施態様において、前記ペンタアザ大環状環複合体はまた、注射に適する無菌液体製剤の一部として、前記アスコルビン酸化合物と同一の液体製剤中で、または別々の製剤として供することができる。
【０１３１】
一定のペンタアザ大環状環複合体のための製剤はまた、例えば、米国特許第５，６１０，２９３、５，６３７，５７８、５，８７４，４２１、５，９７６，４９８、６，０８４，０９３、６，１８０，６２０、６，２０４，２５９、６，２１４，８１７、６，２４５，７５８、６，３９５，７２５、および６，５２５，０４１号（これらの各々は、出典明示によりその全体が本明細書に取り込まれる）に記載されている。
【０１３２】
ペンタアザ大環状環複合体および活性薬剤（例えば、アスコルビン酸化合物）の共製剤化は、これらの構成成分各々の従来の製剤化技術、または様々な構成成分の適合性および有効性による別の製剤化経路を組み合わせて用いられうるものとされる。
【０１３３】
前記ペンタアザ大環状化合物および活性薬剤（例えば、アスコルビン酸化合物）を含む上記に記載の医薬組成物には、１つまたはそれ以上のさらなる医薬的に活性な成分がさらに含まれていてもよい。本発明の組成物に含まれていてもよい適する医薬的に活性な薬剤としては、例えば、制吐薬、麻酔薬、降圧薬、抗不安薬、抗凝固薬、抗けいれん薬、血糖低下薬、うっ血除去薬、抗ヒスタミン薬、鎮咳薬、抗悪性腫瘍薬、β遮断薬、抗炎症薬、抗精神病薬、向知性薬、コレステロール低下薬、抗肥満薬、自己免疫疾患薬、性的不能治療薬、抗菌薬および抗真菌薬、睡眠薬、抗パーキンソン病薬、抗アルツハイマー病薬、抗生物質、抗うつ薬、および抗ウイルス薬が挙げられる。このような組み合わせの各成分は、別個のまたは合わせた医薬製剤中で、連続して、または同時に投与されてもよい。
【０１３４】
癌治療との組み合わせ療法
１の実施態様において、ペンタアザ大環状環複合体および活性薬剤（例えば、アスコルビン酸、アスコルビン酸誘導体、および／またはこれらの医薬的に許容される塩からなる群から選択されるアスコルビン酸化合物）は、治療上の処置を供するために、別の癌治療と組み合わせて投与することができる。例えば、前記ペンタアザ大環状環複合体および活性薬剤は、化学療法および放射線療法のうちの少なくとも１つの一部として投与されてもよい。
【０１３５】
一般に、ペンタアザ大環状環複合体および活性薬剤（例えば、アスコルビン酸化合物）の投与の時間的態様は、例えば、選択される特定の化合物、放射線療法、または化学療法、あるいは放射線曝露のタイプ、性質、および／または期間に依存しうる。他の検討事項としては、治療される疾患または障害および疾患または障害の重症度；用いられる特定の化合物の活性；用いられる特定の組成物；対象の年齢、体重、総体的な健康、性別および食事；用いられる特定の化合物の投与時期、投与経路および排泄率；治療期間；用いられる特定の化合物と組み合わせて、または同時に用いられる薬などの因子が挙げられ得る。例えば、前記化合物は、癌治療剤の投与前、間および／または後（例えば、放射線療法または化学療法）に様々な実施態様で投与されてもよい。別の例として、前記化合物は、放射線曝露前、中および／または後に様々な実施態様で投与されてもよい。
【０１３６】
必要であれば、有効な用量は、投与のために複数の投薬に分けることができ；それゆえ、単回投薬組成物は、投薬を構成するために、このような量またはその部分複数量を含有していてもよい。
【０１３７】
１の実施態様において、例えば、前記ペンタアザ大環状環複合体および活性薬剤（例えば、アスコルビン酸化合物）は、癌治療前または同時に患者投与される。別の態様において、例えば、前記ペンタアザ大環状環複合体および活性薬剤（例えば、アスコルビン酸化合物）は、癌治療前であるが後ではなく患者に投与される。さらに別の実施態様において、前記ペンタアザ大環状環複合体および活性薬剤は、癌治療前少なくとも１５分、３０分、４５分、６０分、９０分、１８０分、０．５日、１日、３日、５日、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間またはそれ以上に患者に投与される。さらに他の実施態様において、例えば、前記ペンタアザ大環状環複合体および活性薬剤は、前記癌治療後に患者に投与され；それゆえ、例えば、化合物は、癌治療の後１５分、３０分、４５分、６０分、９０分、または１８０分、０．５日、１日、３日、５日、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、またはそれ以上までに投与される。
【０１３８】
別の態様において、例えば、ペンタアザ大環状環複合体および活性薬剤（例えば、アスコルビン酸化合物）は、放射線曝露の前または同時に患者に投与される。別の態様において、例えば、前記化合物は、放射線曝露の前であるが、後ではなく患者に投与される。さらに別の実施態様において、ペンタアザ大環状環複合体および活性薬剤は、放射線曝露前少なくとも１５分、３０分、４５分、６０分、９０分、１８０分、０．５日、１日、３日、５日、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、またはそれ以上で患者に投与される。さらに他の実施態様において、例えば、ペンタアザ大環状環複合体および活性薬剤は、放射線曝露後に患者に投与され；それゆえ、例えば、前記化合物は、放射線曝露後１５分、３０分、４５分、６０分、９０分、１８０分、０．５日、１日、３日、５日、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、またはそれ以上までに投与されてもよい。
【０１３９】
１の実施態様において、ペンタアザ大環状環複合体および活性薬剤（例えば、アスコルビン酸化合物）は、放射線療法を含む治療過程の一部として投与される。放射線療法において、患者は、癌細胞の増殖を抑制し、または制御するために電離放射線の用量を受容する。放射線の用量は、癌に罹っていない体の部分に対する有害効果を減少させるために、体の特定部分に向けられてもよく、放射線の光線は、所定の治療計画に従って具現化されてもよい。放射線療法の典型的な過程には、放射線の用量の１回または複数回が含まれてもよく、数日、数週間、および数ヶ月の過程で投与することができる。下記の実施例でより詳細に記載されるように、ペンタアザ大環状環複合体の前記活性薬剤との投与は、癌細胞の放射線療法に対する感受性において予想外な相乗効果を示し、それにより放射線療法の有効性を改善することができる。
【０１４０】
１の実施態様において、ペンタアザ大環状環複合体および活性薬剤（例えば、アスコルビン酸化合物）のうちの少なくとも１つは、放射線用量が投与される前もしくは後所定の期間内に投与される。例えば、ペンタアザ大環状環複合体および活性薬剤は、患者の受ける放射線投与（放射線投与前または後）の１週間、４８時間、２４時間、１２時間、６時間、２時間、１時間、または３０分以内に投与されてもよい。癌細胞の死滅を高める放射線投与と化合物の投与との間の他の期間もまた適切でありうる。１の実施態様において、ペンタアザ大環状環複合体および活性薬剤（例えば、アスコルビン酸化合物）は、放射線投与前に投与されてもよく、ペンタアザ大環状環複合体および活性薬剤のうちの残りの１つまたはそれ以上は、放射線投与後に投与することができる。ペンタアザ大環状環複合体および活性薬剤のうちの１つまたはそれ以上は、放射線用量の投与前および後の両方で投与されてもよい。
【０１４１】
１の実施態様において、放射線療法過程には、所定期間、例えば、数時間、数週間、数日、さらに数ヶ月などにわたって付与される複数の放射線用量が含まれ、前記複数の用量は、同一の大きさまたは異なっている。すなわち、放射線療法の過程には、放射線の一連の複数の用量もしくは用量フラクションの投与が含まれうる。１の実施態様において、ペンタアザ大環状環複合体および活性薬剤（例えば、アスコルビン酸化合物）は、一連の１回もしくはそれ以上の放射線投与前、例えば、各放射線投与前、または放射線用量の数フラクション前に投与することができる。さらに、放射線療法過程中のペンタアザ大環状環複合体および活性薬剤の投与は、例えば、癌細胞を放射線療法に感作させることによって、放射線療法の癌治療効果を高めるために選択することができる。１の実施態様において、ペンタアザ大環状環複合体および活性薬剤は、各投与前もしくは後の所定期間、例えば、前記に記載の所定期間内に投与される。別の態様において、ペンタアザ大環状環複合体および活性薬剤は、選択した用量の前もしくは後所定期間内にのみ投与される。さらに別の実施態様において、ペンタアザ大環状環複合体および活性薬剤のうちの少なくとも１つは、前記投与前の所定期間内に投与される一方で、別のペンタアザ大環状環複合体および活性薬剤が、前記投与後の所定期間内に投与される。さらなる実施態様において、ペンタアザ大環状環複合体および活性薬剤のうちの少なくとも１つは、選択した用量の前もしくは後所定期間内にのみ投与される一方で、ペンタアザ大環状環複合体および活性薬剤の別の１つは、選択した用量以外の用量の前または後の所定期間内にのみ投与される。
【０１４２】
さらに別の実施態様において、前記ペンタアザ大環状環複合体および活性薬剤（例えば、アスコルビン酸化合物）は、化学療法を含む治療過程の一部として投与される。化学療法において、化学療法剤は、癌細胞の増殖を阻害し、または制御するために患者に投与される。化学療法の典型的な過程には、数日、数週間、さらに数ヶ月にわたって投与することができる１つまたはそれ以上の化学療法剤の１回または複数回の投薬が含まれ得る。化学療法剤には：アルキル化抗悪性腫瘍薬、例えば、ナイトロジェンマスタード（例えば、シクロホスファミド、クロランブシル）、ニトロソ尿素（例えば、ｎ−ニトロソ−ｎ−メチル尿素、カルムスチン、セムスチン）、テトラジン（例えば、ダカルバジン、ミトゾリミド（mitozolimide））、アジリジン（例えば、チオテパ、マイトマイシン）、白金を基にした抗悪性腫瘍薬（白金酸類）（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネオプラチン、プラタミン）；代謝拮抗剤、例えば、葉酸代謝拮抗剤（例えば、メトトレキセートおよびペメトレキセド）、フルオロピリミジン（例えば、フルオロウラシル、カペシタビン）、アントラサイクリン系（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン）、デオキシヌクレオシド類似体（例えば、シタラビン、ゲムシタビン、デシタビン）およびチオプリン（例えば、チオグアニン、メルカプトプリン）；微小管阻害剤、例えば、タキサン（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル）；トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド、ドキソルビシン、ミトキサントロン、テニポシド）；および抗腫瘍抗生物質（例えば、ブレオマイシン、マイトマイシン）のうちの少なくとも１つが含まれうる。例えば、化学療法剤は、オールトランスレチノイン酸、亜ヒ酸、アザシチジン、アザチオプリン、ブレオマイシン、カルボプラチン、カペシタビン、シスプラチン、クロランブシル、シクロホスファミド、シタラビン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、エピルビシン、エポシロン、エトポシド、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イマチニブ、メクロレタミン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ミトキサントロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、テニポシド、チグアニン（tiグアニン）、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、およびビノレルビンからなる群から選択されてもよい。多くの化学療法剤の投与は、「Physicians' Desk Reference」（PDR）、例えば、1996 edition (Medical Economics Company, Montvale, N.J. 07645-1742, USA)に記載されている。
【０１４３】
１の好ましい実施態様において、前記ペンタアザ大環状環複合体および活性薬剤（例えば、アスコルビン酸化合物）は、シスプラチン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、およびパクリタキセルからなる群から選択される化学療法剤を含む治療過程の一部として投与される。いずれの特定の理論に限定されることなく、シスプラチン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、およびパクリタキセルは、細胞におけるスーパーオキシドラジカルの発生に寄与し、それによりマンガンペンタアザ大環状環複合体と組み合わされて、癌細胞の酸化ストレスおよび細胞毒性を高めるものと考えられている。さらに、１の実施態様において、前記化学療法剤は、白金を基にした抗腫瘍薬、タキサン、抗癌抗生物質、およびアントラサイクリンからなる群から選択されてもよく、これらの化学療法剤のカテゴリーはまた、いずれの特定の理論またはメカニズムに限定されることなく、少なくとも一部は細胞におけるスーパーオキシドラジカルの発生により、化学治療活性を供するのに有効でありうる。スーパーオキシドレベルを増加しうる他の化学療法剤として、亜ヒ酸および５−ＦＵを挙げることができ、これらの薬剤はまた、本明細書に記載の方法および組成物に用いることができる（Alexandre et al., Cancer Res. 67: (8), 3512-3517 (2007)；Yen et al., J. Clin. Invest. 98 (5), 1253-1260 (1996)；Masuda et al., Cancer Chemother. Pharmacol. 47(2), 155-160 (2001)）。
【０１４４】
さらに別の実施態様によれば、化学療法剤としては、代謝拮抗性抗癌薬および有糸分裂阻害性抗癌薬のうちの少なくとも１つ、ならびにこれらの組み合わせを挙げることができ、これらには、上記に記載の薬剤ならびに本明細書にさらに記載の他の薬剤のいずれかが含まれてもよい。様々な代謝拮抗剤および有糸分裂阻害剤は、本明細書に記載の方法および組成物に用いられてもよい。
【０１４５】
代謝拮抗剤は、典型的に、癌細胞の正常な代謝プロセス（例えば、核酸およびタンパク質の合成）に関連する天然の代謝産物に構造的に類似する。しかし、前記代謝拮抗剤は、癌細胞の代謝プロセスを妨げるように天然の代謝産物とは大きく異なっている。細胞において、代謝拮抗剤は、それらが類似する代謝産物と誤認され、正常な化合物に類似する方法で細胞によって処理される。「デコイ（decoy）」代謝産物の存在は、細胞が生体機能を行うことを妨げ、該細胞は、増殖し、生存することができない。例えば、代謝拮抗剤は、これらの偽のヌクレオチドを細胞ＤＮＡと置換し、それにより細胞分裂を阻害することにより、またはＤＮＡ複製を阻害する重要な細胞酵素の阻害により、細胞毒性活性を発揮しうる。
【０１４６】
１の実施態様において、前記代謝拮抗剤は、ヌクレオチドまたはヌクレオチド類似体である。ある実施態様において、例えば、前記代謝拮抗剤には、結合した糖部分とともに、または当該部分なしでプリン（例えば、グアニンまたはアデノシン）もしくはその類似体、またはピリミジン（シチジンまたはチミジン）もしくはその類似体を含んでいてもよい。
【０１４７】
本開示における使用に適する代謝拮抗剤は、一般に、それらが影響を与える代謝プロセスに従って分類分けされていてもよく、下記に限定されないが、葉酸、ピリミジン、プリン、およびシチジンの類似体および誘導体が含まれ得る。よって、１の実施態様において、前記代謝拮抗剤は、シチジン類似体、葉酸類似体、プリン類似体、ピリミジン類似体、これらの組み合わせからなる群から選択される。
【０１４８】
１の特定の実施態様において、例えば、前記代謝拮抗剤は、シチジン類似体である。この実施態様によれば、例えば、前記シチジン類似体は、シタラビン（シトシンアラビノシド）、アザシチジン（５−アザシチジン）、これらの塩、類似体、および誘導体からなる群から選択されてもよい。
【０１４９】
別の特定の実施態様において、例えば、前記代謝拮抗剤は、葉酸類似体である。葉酸類似体または葉酸代謝拮抗剤は、一般に、ヌクレオチド形成に関連する酵素であるジヒドロ葉酸レダクターゼ（ＤＨＦＲ）を阻害することによって機能し；この酵素が阻害されると、ヌクレオチドが形成されず、ＤＮＡ複製および細胞分裂が妨げられる。ある実施態様によれば、例えば、前記葉酸類似体は、デノプテリン、メトトレキサート（アメトプテリン）、ペメトレキセド、プテロプテリン、ラルチトレキセド、トリメトレキサート、ならびにこれらの塩、類似体、および誘導体からなる群から選択されてもよい。
【０１５０】
別の特定の実施態様において、例えば、前記代謝拮抗剤は、プリン類似体である。プリンを基にした代謝拮抗剤は、ＤＮＡ合成を阻害することにより、例えば、ＤＮＡ合成を停止し、それにより細胞分裂を停止するプリン（アデニンおよびグアニン）含有ヌクレオチドの生成を妨げることにより機能する。プリン類似体はまた、ＤＮＡ合成中にＤＮＡ分子自体に取り込まれ、細胞分裂を妨げることができる。ある実施態様によれば、例えば、前記プリン類似体は、アシクロビル、アロプリノール、２−アミノアデノシン、アラビノシルアデニン（ａｒａ−Ａ）、アザシチジン、アザチオプリン、８−アザ−アデノシン、８−フルオロ−アデノシン、８−メトキシ−アデノシン、８−オキソ−アデノシン、クラドリビン、デオキシコホルマイシン、フルダラビン、ガンシクロビル、８−アザ−グアノシン、８−フルオロ−グアノシン、８−メトキシ−グアノシン、８−オキソ−グアノシン、グアノシン二リン酸、グアノシン二リン酸−ベータ−Ｌ−２−アミノフコース、グアノシン二リン酸−Ｄ−アラビノース、グアノシン二リン酸−２−フルオロフコース、グアノシン二リン酸フコース、メルカプトプリン（６−ＭＰ）、ペントスタチン、チアミプリン、チオグアニン（６−ＴＧ）、ならびにこれらの塩、類似体、および誘導体からなる群から選択されてもよい。
【０１５１】
さらに別の特定の実施態様において、例えば、前記代謝拮抗剤は、ピリミジン類似体である。上記に記載のプリン類似体と同様に、ピリミジンを基にした代謝拮抗剤は、ピリミジン含有ヌクレオチド（ＤＮＡにおけるシトシンおよびチミン；ＲＮＡにおけるシトシンおよびウラシル）の合成を阻害する。「デコイ」として作用することにより、ピリミジンを基にした化合物は、ヌクレオチドの生成を阻害することができ、および／またはＤＮＡ鎖の伸長に取り込まれ、その停止を導くことができる。ある実施態様によれば、例えば、前記ピリミジン類似体は、アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、ブロモウラシル（例えば、５−ブロモウラシル）、カペシタビン、カルモフール、クロロウラシル（例えば、５−クロロウラシル）、シタラビン（シトシンアラビノシド）、シトシン、ジデオキシウリジン、３’−アジド−３’−デオキシチミジン、３’−ジデオキシシチジン−２’−エン、３’−デオキシ−３’−デオキシチミジン−２’−エン、ジヒドロウラシル、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、５−フルオロシトシン、２−フルオロデオキシシチジン、３−フルオロ−３’−デオキシチミジン、フルオロウラシル（例えば、５−フルオロウラシル（５−ＦＵとしても公知）、ゲムシタビン、５−メチルシトシン、５−プロピニルシトシン、５−プロピニルチミン、５−プロピニルウラシル、チミン、ウラシル、ウリジン、ならびにこれらの塩、類似体、および誘導体からなる群から選択されてもよい。１の実施態様において、前記ピリミジン類似体は、５−フルオロウラシル以外である。別の実施態様において、前記ピリミジン類似体は、ゲムシタビンまたはその塩である。
【０１５２】
ある実施態様において、前記代謝拮抗剤は、５−フルオロウラシル、カペシタビン、６−メルカプトプリン、メトトレキサート、ゲムシタビン、シタラビン、フルダラビン、ペメトレキセド、ならびにこれらの塩、類似体、誘導体、および組み合わせからなる群から選択される。他の実施態様において、前記代謝拮抗剤は、カペシタビン、６−メルカプトプリン、メトトレキサート、ゲムシタビン、シタラビン、フルダラビン、ペメトレキセド、ならびにこれらの塩、類似体、誘導体、および組み合わせからなる群から選択される。１の特定の実施態様において、前記代謝拮抗剤は、５−フルオロウラシル以外である。特に好ましい実施態様において、前記代謝拮抗剤は、ゲムシタビンまたはその塩（例えば、ゲムシタビンＨＣｌ（Ｇｅｍｚａｒ（登録商標）））である。
【０１５３】
他の代謝拮抗剤は、下記に限定されないが、アカンチホリン酸（acanthifolic acid）、アミノチアジアゾール、ブレキナルナトリウム、Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ ＣＧＰ−３０６９４、シクロペンチルシトシン、リン酸ステアリン酸シタラビン（cytarabine phosphate stearate）、シタラビン抱合体、Ｌｉｌｌｙ ＤＡＴＨＦ、Ｍｅｒｒｅｌ Ｄｏｗ ＤＤＦＣ、デザグアニン、ジデオキシシチジン、ジデオキシグアノシン、ジドックス、Ｙｏｓｈｉｔｏｍｉ ＤＭＤＣ、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ ＥＨＮＡ、Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ． ＥＸ−０１５、ファザラビン、リン酸フルダラビン、Ｎ-（２’−フラニジル）−５−フルオロウラシル、Ｄａｉｉｃｈｉ Ｓｅｉｙａｋｕ ＦＯ−１５２、５−ＦＵ−フィブリノーゲン、イソプロピルピロリジン（isopropyl pyrrolizine）、Ｌｉｌｌｙ ＬＹ−１８８０１１；Ｌｉｌｌｙ ＬＹ−２６４６１８、メトベンザプリム（methobenzaprim）、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ ＭＺＰＥＳ、ノルスペルミジン、ＮＣＩ ＮＳＣ−１２７７１６、ＮＣＩ ＮＳＣ−２６４８８０、ＮＣＩ ＮＳＣ−３９６６１、ＮＣＩ ＮＳＣ−６１２５６７、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ ＰＡＬＡ、ペントスタチン、ピリトレキシム、プリカマイシン、Ａｓａｈｉ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＰＬ−ＡＣ、Ｔａｋｅｄａ ＴＡＣ−７８８、チアゾフリン、Ｅｒｂａｍｏｎｔ ＴＩＦ、チロシンキナーゼ阻害剤、Ｔａｉｈｏ ＵＦＴ、およびウリシチン（uricytin）などからなる群から選択されてもよい。
【０１５４】
１の実施態様において、前記化学療法剤には、微小管阻害剤または微小管安定化剤である有糸分裂阻害剤が含まれる。一般に、タキサン（上記に記載されるもののいずれか）およびエポチロンなどの微小管安定化剤は、ベータ微小管鎖の内部表面に結合し、重合化反応の核形成と伸長期を促進することによって、ならびに微小管の構築に必要とされる重要なチューブリンサブユニット集合を減少させることによって微小管の構築を亢進する。微小管の構築を妨げる微小管阻害剤（例えば、ビンカアルカノイド）とは異なり、微小管安定化剤（例えば、タキサン）は、遅滞時間を減少させ、重合に対するチューブリン二量体と微小管ポリマーとの間の動的平衡を劇的に変化させる。それゆえ、１の実施態様において、前記微小管安定化剤は、タキサンまたはエポチロンである。別の実施態様において、前記微小管阻害剤は、ビンカアルカノイドである。
【０１５５】
本明細書に記載の治療の１の要素には、タキサンまたはその誘導体もしくは類似体の使用が含まれ、これらのいくつかは上記でも記載されている。１の実施態様において、前記タキサンは、抗腫瘍特性を有する、天然に由来する化合物または関連する形態であってもよく、あるいは化学的に合成された化合物またはその誘導体であってもよい。前記タキサンは、テルペンの一種であり、下記に限定されないが、パクリタキセル（タキソール（登録商標））およびドセタキセル（タキソテール（登録商標））が含まれ、主に、太平洋イチイ（Taxus brevifolia）に由来し、特定の腫瘍（特に、乳腺および卵巣腫瘍）に対して活性を有する。１の実施態様において、前記タキサンは、ドセタキセルまたはパクリタキセルである。パクリタキセルは、好ましいタキサンであり、チューブリン二量体から微小管の構築を促進し、脱重合化を阻害することにより微小管を安定化する有支分裂阻害剤と考えられている。この安定性は、結果として、重要な間期と分裂の細胞機能に不可欠である微小管ネットワークの正常な動的再構築の阻害を生じる。
【０１５６】
様々な公知のタキサン誘導体には、親水性誘導体および疎水性誘導体の両方が含まれる。タキサン誘導体には、下記に限定されないが、国際特許出願番号ＷＯ９９／１８１１３に記載のガラクトースおよびマンノース誘導体；ＷＯ９９／１４２０９に記載のピペラジノおよび他の誘導体；ＷＯ９９／０９０２１、ＷＯ９８／２２４５１、および米国特許第５，８６９，６８０号に記載のタキサン誘導体；ＷＯ９８／２８２８８に記載の６−チオ誘導体；米国特許第５，８２１，２６３号に記載のスルフェンアミド誘導体；脱酸素化されたパクリタキセル化合物、例えば、米国特許第５，４４０，０５６号に記載の化合物；ならびに米国特許第５，４１５，８６９号に記載のタキソール誘導体が含まれる。上記に記載されるように、パクリタキセルのプロドラッグがさらに含まれ、下記に限定されないが、ＷＯ９８／５８９２７；ＷＯ９８／１３０５９；および米国特許第５，８２４，７０１号に記載のものが含まれる。タキサンはまた、タキサン抱合体、例えば、パクリタキセル−ＰＥＧ、パクリタキセル−デキストラン、パクリタキセル−キシロース、ドセタキセル−ＰＥＧ、ドセタキセル−デキストラン、ドセタキセル−キシロースなどであってもよい。他の誘導体は、他の文献の中でも特に、"Synthesis and Anticancer Activity of Taxol Derivatives," D. G. I. Kingston et al., Studies in Organic Chemistry, vol. 26, entitled "New Trends in Natural Products Chemistry" (1986), Atta-ur-Rabman, P. W. le Quesne, Eds. (Elsevier, Amsterdam 1986)に記載されている。これらの参考文献の各々は、出典明示により本明細書にその全体が取り込まれるものである。
【０１５７】
様々なタキサンは、当業者に公知の技術を用いて容易に調製されてもよいか（ＷＯ９４／０７８８２、ＷＯ９４／０７８８１、ＷＯ９４／０７８８０、ＷＯ９４／０７８７６、ＷＯ９３／２３５５５、ＷＯ９３／１００７６；米国特許第５，２９４，６３７号；第５，２８３，２５３号；第５，２７９，９４９号；第５，２７４，１３７号；第５，２０２，４４８号；第５，２００，５３４号；第５，２２９，５２９号；およびＥＰ５９０，２６７を参照）（これらの各々は出典明示によりその全体が本明細書に取り込まれる）、あるいは様々な商業的な供給源（例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏ．（ミズーリ州、セントルイス）を含む）から取得されてもよい。
【０１５８】
あるいは、前記有糸分裂阻害剤は、微小管阻害剤でありうる。１の好ましい実施態様において、前記微小管阻害剤は、ビンカアルカロイドである。一般に、前記ビンカアルカロイドは、紡錘体毒である。前記ビンカアルカロイド薬剤は、細胞分裂前に、染色体が分裂し、紡錘体の管に沿って移動し始める時に分裂中に作用する。これらの紡錘体毒の作用下において、紡錘体は、細胞分裂中に染色体の分散によって解体され、細胞の複製が影響を受ける。ある実施態様によれば、例えば、前記ビンカアルカロイドは、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ならびにこれらの塩、類似体、および誘導体からなる群から選択される。
【０１５９】
前記有糸分裂阻害剤はまた、エポチロンでありうる。一般に、化合物のエポチロンクラスのメンバーは、タキサンのメカニズムと同様のメカニズムに従って微小管の機能を安定化する。エポチロンはまた、細胞周期をＧ２−Ｍ移行期で停止させ、細胞毒性、最終的にはアポトーシスを生じさせることができる。適するエポチロンとしては、エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ、エポチロンＤ、エポチロンＥ、およびエポチロンＦ、ならびにこれらの塩、類似体、および誘導体が挙げられる。１の特定のエポチロン類似体は、エポチロンＢ類似体、イクサベピロン（イグゼンプラ（登録商標））である。
【０１６０】
ある実施態様において、前記有糸分裂阻害性抗癌薬は、タキサン類、エポチロン類、ビンカアルカロイド類、ならびにこれらの塩および組み合わせからなる群から選択される。よって、例えば、１の実施態様において、前記有糸分裂阻害剤は、タキサンである。より好ましくは、この実施態様において、前記有糸分裂阻害剤は、パクリタキセルまたはドセタキセルであり、さらにより好ましくは、パクリタキセルである。別の実施態様において、前記有糸分裂阻害剤は、エポチロン（例えば、エポチロンＢ類似体）である。別の実施態様において、前記有糸分裂阻害剤は、ビンカアルカロイドである。
【０１６１】
１の実施態様において、ペンタアザ大環状環複合体および活性薬剤（例えば、アスコルビン酸化合物）のうちの少なくとも１つは、化学療法剤の用量が投与される前もしくは後の所定期間内に投与される。例えば、ペンタアザ大環状環複合体および活性薬剤は、患者が受ける化学療法剤（化学療法剤の投薬前もしくは後のいずれか）の１週間、４８時間、２４時間、１２時間、６時間、２時間、１時間、またはさらに３０分以内に投与されてもよい。癌細胞の死滅を高める化学療法剤の投薬と前記化合物の投与との間の他の期間もまた適切でありうる。１の実施態様において、ペンタアザ大環状環複合体および活性薬剤のうちの１つまたはそれ以上は、化学療法剤の投薬前に投与されてもよく、前記ペンタアザ大環状環複合体および活性薬剤のうちの残りの１つまたはそれ以上は、化学療法剤の投薬後に投与することができる。前記ペンタアザ大環状環複合体および活性薬剤のうちの１つまたはそれ以上はまた、化学療法剤の用量の投与前もしくは後の両方で投与されてもよい。
【０１６２】
１の実施態様において、化学療法過程には、化学療法過程には、化学療法剤の単一投与が含まれる。別の実施態様において、化学療法過程には、所定期間、例えば、数時間、数週間、数日、さらに数ヶ月の期間にわたり付与される化学療法剤の複数回投薬が含まれる。複数回投薬は、同一用量であっても異なっていてもよく、同一のまたは異なる化学療法剤および／または化学療法剤の組み合わせの投薬が含まれうる。化学療法過程中のペンタアザ大環状環複合体および活性薬剤（例えば、アスコルビン酸化合物）の投与は、例えば、癌細胞における酸化ストレスを促進するために細胞内の過酸化水素レベルを増加させることによって化学療法の癌治療効果を高めるために選択することができる。１の実施態様において、ペンタアザ大環状環複合体および活性薬剤は、各投薬前もしくは後所定期間、例えば、上記に記載の所定期間内に投与される。別の態様において、ペンタアザ大環状環複合体および活性薬剤は、選択した投薬前もしくは後の所定期間内にのみ投与される。さらに別の実施態様において、ペンタアザ大環状環複合体および活性薬剤のうちの少なくとも１つは、投薬前所定期間内に投与される一方で、別のペンタアザ大環状環複合体および活性薬剤は、投薬後所定期間内に投与される。さらなる実施態様において、ペンタアザ大環状環複合体および活性薬剤のうちの少なくとも１つは、選択した投薬前もしくは後所定期間内にのみ投与される一方で、別のペンタアザ大環状環複合体および活性薬剤は、選択した投薬以外の投薬前もしくは後所定期間内にのみ投与される。
【０１６３】
さらに別の実施態様において、ペンタアザ大環状環複合体および活性薬剤（例えば、アスコルビン酸化合物）のうちの少なくとも１つは、放射線療法および化学療法の両方と組み合わせて投与される。
【０１６４】
実施例
下記の非限定的な実施例は、本発明の態様をさらに例示するために提供される。下記の実施例に開示される技術は、本発明者が見出した方法が本発明の実施に十分に機能することを表すと当業者によって評価されるべきであり、その実施様式の例を構成するものと理解されうる。しかしながら、当業者は、本開示を考慮して、多くの変更が開示される具体的な実施態様になされ、本発明の精神と範囲から逸脱することなく類似もしくは同様の結果を得ることができると理解するべきである。
【０１６５】
本明細書の実施例で称される「アスコルビン酸」（または「Ａｓｃ」）は、アスコルビン酸溶液から供給した。特に、実施例のアスコルビン酸を調製するために、Ｌ−アスコルビン酸保存溶液（約１Ｍの濃度を示す）は、ｐＨを１Ｍ ＮａＯＨでｐＨ７に調整して水中で調製し、生じた溶液の濃度を分光光度計で確認した。アスコルビン酸溶液の調製方法の一例は、触媒金属の非存在下でｐＨ７にて安定であるアスコルビン酸溶液を記載するBuettner, Journal of Biochemical and Biophysical Methods 16: (1), 27-40 (1988)に開示されている。
【０１６６】
実施例で加えられるアスコルビン酸（すなわち、アスコルビン酸）の濃度は、約１００万個の細胞を含むプレートに対して、１０ｐｍｏｌ／細胞で２．５ｍＭおよび２０ｐｍｏｌ／細胞で５．０ｍＭとし、２００万個の細胞を含むプレートに対して、１０ｐｍｏｌ／細胞で５．０ｍＭおよび２０ｐｍｏｌ／細胞で１０．０ｍＭとした（各プレート上には約４ｍＬの培地）。
【０１６７】
実施例１
アスコルビン酸の効果は、この化合物単独の効果およびペンタアザ大環状環複合体（ＧＣ４４１９）と組み合わせた効果を調べるために、クローン原性細胞生存アッセイで試験した。非小細胞肺癌細胞（Ｈ１２９９）を培地中で指数関数的に４８時間増殖させた。次いで、該細胞を５−２０μＭ ＧＣ４４１９で２４時間処理し、アスコルビン酸（Ａｓｃ）で１時間処理し、続いてすぐにクローン原性アッセイを行った。該細胞をトリプシン処理し、カウントし、様々な低密度で再度撒き、そしてインキュベートした。プレートを染色し、クローン原性生存アッセイのためにカウントした。これらの結果を図１に示す。これらの結果により、５μＭまたは２０μＭ ＧＣ４４１９と組み合わせたアスコルビン酸による処理が、アスコルビン酸またはＧＣ４４１９単独療法と比較して、細胞死滅を著しく亢進させたことが示される。
【０１６８】
実施例２
アスコルビン酸の効果は、この化合物単独の効果およびペンタアザ大環状環複合体（ＧＣ４４１９）と組み合わせた効果を調べるために、クローン原性細胞生存アッセイで試験した。肺癌細胞（Ｈ２９２）を培地中で指数関数的に４８時間増殖させた。次いで、該細胞を５−２０μＭ ＧＣ４４１９で２４時間処理し、アスコルビン酸（Ａｓｃ）で１時間処理し、続いてすぐにクローン原性アッセイを行った。該細胞をトリプシン処理し、カウントし、様々な低密度で再度撒き、そしてインキュベートした。プレートを染色し、クローン原性生存アッセイのためにカウントした。これらの結果を図２に示す。これらの結果により、５、１０、または２０μＭ ＧＣ４４１９と組み合わせたアスコルビン酸による処理が、アスコルビン酸またはＧＣ４４１９単独療法と比較して、細胞死滅を著しく亢進させたことが示される。
【０１６９】
実施例３
アスコルビン酸の効果は、この化合物単独の効果およびペンタアザ大環状環複合体（ＧＣ４４１９）と組み合わせた効果を調べるために、クローン原性細胞生存アッセイで試験した。ヒト頭頸部扁平上皮癌細胞（ＳＣＣ２５）を培地中で指数関数的に２４時間増殖させた。次いで、該細胞を５−２０μＭ ＧＣ４４１９で２４時間処理し、アスコルビン酸（Ａｓｃ）で１時間処理し、続いてすぐにクローン原性アッセイを行った。該細胞をトリプシン処理し、カウントし、様々な低密度で再度撒き、そしてインキュベートした。プレートを染色し、クローン原性生存アッセイのためにカウントした。これらの結果を図３に示す。これらの結果により、５、１０、または２０μＭ ＧＣ４４１９と組み合わせたアスコルビン酸による処理は、両方が同時に存在する場合、アスコルビン酸もしくはＧＣ４４１９の単独療法、またはＧＣ４４１９およびアスコルビン酸含有培地間の完全培地交換による５μＭ ＧＣ４４１９の連続処理と比較して、細胞死滅を著しく亢進させたことが示される。
【０１７０】
実施例４
アスコルビン酸の効果は、この化合物単独の効果およびペンタアザ大環状環複合体（ＧＣ４４１９）と組み合わせた効果を調べるために、クローン原性細胞生存アッセイで試験した。ヒト舌癌細胞（Ｃａｌ２７）を培地中で指数関数的に４８時間増殖させた。次いで、該細胞を５−２０μＭ ＧＣ４４１９で２４時間処理し、アスコルビン酸（Ａｓｃ）で１時間処理し、続いてすぐにクローン原性アッセイを行った。該細胞をトリプシン処理し、カウントし、様々な低密度で再度撒き、そしてインキュベートした。プレートを染色し、クローン原性生存アッセイのためにカウントした。これらの結果を図４に示す。これらの結果により、５、１０、または２０μＭ ＧＣ４４１９と組み合わせたアスコルビン酸による処理が、アスコルビン酸またはＧＣ４４１９単独療法と比較して、細胞死滅を著しく亢進させたことが示される。
【０１７１】
実施例５
アスコルビン酸の効果は、この化合物単独の効果およびペンタアザ大環状環複合体（ＧＣ４４１９）と組み合わせた効果を調べるために、クローン原性細胞生存アッセイで試験した。ヒト頭頸部扁平上皮癌細胞（ＳＱ２０Ｂ）を培地中で指数関数的に４８時間増殖させた。次いで、該細胞を５−２０μＭ ＧＣ４４１９で２４時間処理し、続いて５−２０ｐｍｏｌ／細胞のアスコルビン酸で１時間処理した。次いで、該細胞をトリプシン処理し、カウントし、様々な低密度で再度撒き、そしてインキュベートした。プレートを染色し、クローン原性生存アッセイのためにカウントした。これらの結果を図５に示す。これらの結果により、５、１０、または２０μＭ ＧＣ４４１９と組み合わせたアスコルビン酸による処理が、ＳＱ２０Ｂ癌細胞に対するＧＣ４４１９またはアスコルビン酸の細胞毒性を増加させることが示される。
【０１７２】
実施例６
ペンタアザ大環状環複合体（ＧＣ４４１９）と組み合わせたアスコルビン酸の効果（ＡＡ）をクローン原性細胞生存アッセイで試験して、組み合わせ単独およびイオン化放射線と組み合わせた場合の効果を調べた。ヒト舌癌細胞（Ｃａｌ２７）を培地中で指数関数的に４８時間増殖させた。次いで、該細胞を５μＭ ＧＣ４４１９で３時間処理し、１０ｐｍｏｌ／細胞のアスコルビン酸の単独で、組み合わせ（ＧＣ＋ＡＡ）で、および／またはイオン化放射線用量（２Ｇｙ）との組み合わせで１時間処理した。イオン化放射線用量後、該細胞をトリプシン処理し、カウントし、様々な低密度で再度撒き、そしてインキュベートした。プレートを染色し、クローン原性生存アッセイのためにカウントした。これらの結果を図６に示す。これらの結果は、ＧＣ４４１９と組み合わせたアスコルビン酸による処理が、対照と比較して、およびＧＣ４４１９またはアスコルビン酸単独と比較して、細胞死滅を著しく亢進させたことを示す。ＧＣ４４１９およびアスコルビン酸の組み合わせにより発揮されたこれらの予想外に優れた結果は、当該亢進が単なる相加効果よりも高いことから、これらの２つの化合物間の相乗的活性レベルを示す。さらに、ＧＣ４４１９と組み合わせたアスコルビン酸による処理は、癌細胞を放射線に対して感作させ、それによりイオン化放射線単独の投与（ＩＲ２Ｇｙ）と比較して、細胞死滅におけるイオン化放射線の有効性を高めた（ＧＣ＋ＡＡ＋ＩＲ）。よって、これらの結果により、ＧＣ４４１９と組み合わせたアスコルビン酸が、イオン化放射線の有効性を著しく高めることが示される。
【０１７３】
実施例７
ペンタアザ大環状環複合体（ＧＣ４４１９）と組み合わせたアスコルビン酸の効果をクローン原性細胞生存アッセイで試験して、組み合わせ単独およびイオン化放射線と組み合わせた場合の効果を調べた。ヒト頭頸部扁平上皮癌細胞（ＳＱ２０Ｂ）を培地に撒き、４８時間増殖させた。次いで、該細胞を５μＭ ＧＣ４４１９で２４時間処理し、１０ｐｍｏｌ／細胞のアスコルビン酸（ＡＡ）の単独で、組み合わせ（ＧＣ＋ＡＡ）で、および／またはイオン化放射線用量（２Ｇｙ）との組み合わせで１時間処理した。イオン化放射線用量後、該細胞をトリプシン処理し、カウントし、様々な低密度で再度撒き、そしてインキュベートした。プレートを染色し、クローン原性生存アッセイのためにカウントした。これらの結果を図７に示す。これらの結果は、ＧＣ４４１９と組み合わせたアスコルビン酸による処理が、対照と比較して、およびＧＣ４４１９およびアスコルビン酸単独と比較して、細胞死滅を著しく亢進させたことを示す。ＧＣ４４１９およびアスコルビン酸の組み合わせにより発揮されたこれらの予想外の優れた結果は、当該亢進が単なる相加効果よりも高いことから、これらの２つの化合物間の相乗的活性レベルを示す。さらに、ＧＣ４４１９と組み合わせたアスコルビン酸による処理は、癌細胞を放射線に対して感作させ、それによりイオン化放射線単独の投与（ＩＲ２Ｇｙ）と比較して、細胞死滅におけるイオン化放射線の有効性を高めた（ＧＣ＋ＡＡ＋ＩＲ）。よって、これらの結果により、ＧＣ４４１９と組み合わせたアスコルビン酸が、イオン化放射線の有効性を著しく高めることが示される。
【０１７４】
実施例８
ペンタアザ大環状環複合体（ＧＣ４４１９）と組み合わせたアスコルビン酸の効果をクローン原性細胞生存アッセイで試験して、組み合わせ単独および化学療法剤シスプラチンと組み合わせた場合の効果を調べた。ヒト頭頸部扁平上皮癌細胞（ＳＱ２０Ｂ）を培地に撒き、４８時間増殖させた。次いで、該細胞をシスプラチンで６時間処理し、１０μＭ ＧＣ４４１９で３時間処理し、１０ｐｍｏｌ/細胞のアスコルビン酸（ＡＡ）で１時間処理した。続いて、該細胞をトリプシン処理し、カウントし、様々な低密度で再度撒き、そしてインキュベートした。プレートを染色し、クローン原性生存アッセイのためにカウントした。これらの結果を図８に示す。これらの結果により、シスプラチンと組み合わせたアスコルビン酸およびＧＣ４４１９による処理が、対照、およびシスプラチン、ＧＣ４４１９、またはアスコルビン酸の単独療法のいずれと比較して、細胞死滅を著しく亢進させたことが示される。
【０１７５】
実施例９
正常なヒト線維芽細胞（ＮＨＦ）を培地（低ＦＢＳ培地）に撒き、４８時間増殖させた。次いで、前記ＮＨＦを５μＭ ＧＣ４４１９で２４時間処理し、続いて１０ｐｍｏｌ／細胞のアスコルビン酸で１時間処理した。これらの結果を下記図９に示す。これらの結果により、ＧＣ４４１９が、ＮＨＦに対するアスコルビン酸の細胞毒性を増加させないことが示される。
【０１７６】
実施例１０
アスコルビン酸の効果は、この化合物単独の効果およびペンタアザ大環状環複合体（ＧＣ４４１９）およびペンタアザ大環状環複合体（ＧＣ４４０１）と組み合わせた効果を調べるために、クローン原性細胞生存アッセイで試験した。非小細胞肺癌細胞（Ｈ１２９９）を培地中で指数関数的に４８時間増殖させた。次いで、該細胞を１０μＭ ＧＣ４４１９または１０μＭ ＧＣ４４０１で２４時間処理し、アスコルビン酸（Ａｓｃ）を示される濃度で１時間処理し、続いてすぐにクローン原性アッセイを行った。該細胞をトリプシン処理し、カウントし、様々な低密度で再度撒き、そしてインキュベートした。プレートを染色し、クローン原性生存アッセイのためにカウントした。これらの結果を図１０に示す。これらの結果により、１０μＭ ＧＣ４４１９または１０μＭ ＧＣ４４０１と組み合わせたアスコルビン酸による処理が、対照と比較して、細胞死滅を著しく亢進させたことが示される。
【０１７７】
実施例１１
ペンタアザ大環状環複合体（ＧＣ４４１９）と組み合わせたアスコルビン酸の効果を、クローン原性細胞生存アッセイで試験して、前記組み合わせ単独およびチオレドキシンレダクターゼ阻害剤オーラノフィンと組み合わせた場合の効果を調べた。非小細胞肺癌細胞（Ｈ１２９９）を培地に撒き、４８時間増殖させた。次いで、該細胞を１μＭ オーラノフィンで２４時間処理し、１０μＭ ＧＣ４４１９で２４時間処理し、１０ｐｍｏｌ／細胞のアスコルビン酸（ＡＡ）で１時間処理した。次いで、該細胞をトリプシン処理し、カウントし、様々な低密度で再度撒き、そしてインキュベートした。プレートを染色し、クローン原性生存アッセイのためにカウントした。これらの結果を図１１に示す。これらの結果は、アスコルビン酸と組み合わせたアスコルビン酸およびＧＣ４４１９による処理が、対照、およびＧＣ４４１９またはアスコルビン酸の単独療法のいずれと比較しても、細胞死滅を著しく亢進させたことを示す。これらの結果により、オーラノフィンと組み合わせたアスコルビン酸およびＧＣ４４１９もまた、対照、およびＧＣ４４１９、オーラノフィンまたはアスコルビン酸の単独療法のいずれか、またはＧＣ４４１９およびアスコルビン酸の組み合わせを含む組み合わせと比較して、細胞死滅を著しく亢進させたことが示される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【国際調査報告】
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