(57)【要約】【課題】  核酸の構成成分であるアデニンやグアニンなどに代表される様々なプリン誘導体の製造中間体として重要な、３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジチオン化合物又は３，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジチオン化合物を工業的に有利に製造する方法を提供する。【解決手段】  極性溶媒中において、１）式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）で示される化合物と、式（ＩＩＩ）で示される化合物とを反応させるか、２）式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）で示される化合物と、二硫化炭素及びＲ４ＯＨで表される化合物とを、無機塩基の存在下に反応させることを特徴とする、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）で示される化合物の製造方法。【化１】2006001892.tif 000021（式中、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基又は置換基を有していてもよいアリール基を、Ｒ３は水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基、アルカリ金属原子を、Ｒ４は水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基を、Ｍはアルカリ金属原子等を表す。）【選択図】  なし。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）
【化１】
2006001892.tif 000016
（式中、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基又は置換基を有していてもよいアリール基を表す。）で示される化合物と、式（ＩＩＩ）
【化２】
2006001892.tif 000017
（式中、Ｒ３は水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基又はアルカリ金属原子を表し、Ｍはアルカリ金属原子又はアルカリ土類金属原子を表し、ｎはＭの原子価を表す。）で示される化合物とを、極性溶媒中で反応させることを特徴とする、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）
【化３】
2006001892.tif 000018
（式中、Ｒ１、Ｒ２は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物の製造方法。
【請求項２】
式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）
【化４】
2006001892.tif 000019
（式中、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基又は置換基を有していてもよいアリール基を表す。）で示される化合物と、二硫化炭素、及び式（ＩＶ）：Ｒ４ＯＨ（式中、Ｒ４は水素原子又は炭素数１〜１０のアルキル基を表す。）で表されるアルコール類とを、無機塩基の存在下、極性溶媒中で反応させることを特徴とする、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）
【化５】
2006001892.tif 000020
（式中、Ｒ１、Ｒ２は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジチオン及び／又は３，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジチオン、並びにこれらの化合物の類縁体（以下、「３，７（９）−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジチオン化合物」という。）を、工業的に有利に製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
３，７（９）−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジチオン化合物は、核酸の構成成分であるアデニンやグアニン等に代表される様々なプリン誘導体の製造中間体として重要な化合物である。
従来、３，７（９）−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジチオン化合物の製造方法としては、（ａ）キサンチンから製造する方法（非特許文献１）、（ｂ）４（５）−アミノ−５（４）−シアノイミダゾールに二硫化炭素を作用させて製造する方法（特許文献１，２）等が知られている。
【０００３】
しかしながら、（ａ）の方法は、出発原料として高価なキサンチンを用いる方法であり（ｂ）の方法は、二硫化炭素を大過剰用いる必要があり、また、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやジメチルスルホキシド等のような高価な溶媒を使用するため、いずれの方法も製造コスト面で問題があった。
【０００４】
【特許文献１】特開昭５１−６９８６号公報
【特許文献２】特開昭５１−６９８８号公報
【非特許文献１】Ｋｈｉｍｉｋｏ−Ｆａｒｍａｔｓｅｖｔｉｃｈｅｓｋｉｉ  Ｚｈｕｒｎａｌ，１９７８，１２，８５−８７．）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明はかかる従来技術の問題に鑑みてなされたものであり、核酸の構成成分であるグアニンやアデニン等の製造中間体等として有用な、３，７（９）−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジチオン化合物を、より低コストで収率よく製造する方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意研究した結果、青酸の４量体であるジアミノマレオニトリルから容易に得られる４（５）−アミノ−５（４）−シアノイミダゾール、及びこの化合物のＮ−置換体を出発原料とし、このものにキサントゲン酸塩又はキサントゲン酸エステルを反応させることにより、目的とする３，７（９）−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジチオン化合物を収率よく製造することができることを見出し、本発明を完成するに至った。
かくして本発明の第１によれば、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）
【０００７】
【化１】
2006001892.tif 000002
【０００８】
（式中、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基又は置換基を有していてもよいアリール基を表す。）で示される化合物と、式（ＩＩＩ）
【０００９】
【化２】
2006001892.tif 000003
【００１０】
（式中、Ｒ３は水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基又はアルカリ金属原子を表し、Ｍはアルカリ金属原子又はアルカリ土類金属原子を表し、ｎはＭの原子価を表す。）で示される化合物とを、極性溶媒中で反応させることを特徴とする、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）
【００１１】
【化３】
2006001892.tif 000004
【００１２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物の製造方法が提供される。
本発明の第２によれば、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）
【００１３】
【化４】
2006001892.tif 000005
【００１４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物と、二硫化炭素、及び式（ＩＶ）：Ｒ４ＯＨ（式中、Ｒ４は水素原子又は炭素数１〜１０のアルキル基を表す。）で表されるアルコール類とを、無機塩基の存在下、極性溶媒中で反応させることを特徴とする、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）
【００１５】
【化５】
2006001892.tif 000006
【００１６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物の製造方法が提供される。
【発明の効果】
【００１７】
本発明の製造方法によれば、３，７（９）−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジチオン化合物を、低コストで収率よく製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明は、前記式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）で示される３，７（９）−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジチオン化合物の製造方法であって、その第１は、前記式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）で示される化合物と、前記式（ＩＩＩ）で示される化合物とを、極性溶媒中で反応させるものであり、第２は、前記式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）で示される化合物と、二硫化炭素、及び式（ＩＶ）：Ｒ４ＯＨ（式中、Ｒ４は水素原子又は炭素数１〜１０のアルキル基を表す。）で表されるアルコール類とを、無機塩基の存在下、極性溶媒中で反応させるものである。
【００１９】
前記式（ＩＩａ）及び（ＩＩｂ）中、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基又は置換基を有していてもよいアリール基を表す。
【００２０】
前記Ｒ１、Ｒ２の置換基を有していてもよいアルキル基のアルキル基の炭素数は特に制約されないが、通常１〜２０、好ましくは１〜１０である。
【００２１】
前記置換基を有していてもよいアルキル基の置換基としては、本発明における化学反応に対して不活性な基であれば特に制限されない。例えば、メトキシ基、エトキシ基等のアルコキシ基；メチルチオ基、エチルチオ基等のアルキルチオ基；フェニル基、４−メチルフェニル基等の置換基を有していてもよいフェニル基；ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等のジ置換アミノ基；等が挙げられる。
【００２２】
前記置換基を有していてもよいアルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−オクチル基等のアルキル基；メトキシメチル基、エトキシメチル基、２−メトキシエチル基等のアルコキシ基で置換されたアルキル基；メチルチオメチル基、エチルチオメチル基、２−メチルチオエチル基等のアルキルチオ基で置換されたアルキル基；ベンジル基、２−フェニルエチル基等の置換基を有していてもよいフェニル基で置換されたアルキル基；ジメチルアミノメチル基、２−ジメチルアミノエチル基等のジアルキルアミノ基で置換されたアルキル基；等が挙げられる。
【００２３】
前記置換基を有していてもよいアリール基のアリール基としては、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等が挙げられる。
前記置換基を有していてもよいアリール基の置換基としては、特に限定されないが、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子；メチル基、エチル基等のアルキル基；メトキシ基、エトキシ基等のアルコキシ基；メチルチオ基、エチルチオ基等のアルキルチオ基；トリフルオロメチル基等のハロアルキル基；ニトロ基；等が挙げられる。またアリール基は、芳香環の任意の位置に、同一又は相異なる２個以上の置換基を有していてもよい。
【００２４】
前記置換基を有していてもよいアリール基の具体例としては、フェニル基、４−クロロフェニル基、４−メチルフェニル基、２，４，６−トリメチルフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メチルチオメチルフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、２−ニトロフェニル基等の置換基を有していてもよいフェニル基；１−ナフチル基、２−メチル−１−ナフチル基、４−クロロ−１−ナフチル基、６−メトキシ−１−ナフチル基等の置換基を有していてもよい１−ナフチル基；２−ナフチル基、１−メチル−２−ナフチル基、４−クロロ−２−ナフチル基、６−フルオロ−２−ナフチル基等の置換基を有していてもよい２−ナフチル基；等が挙げられる。
【００２５】
これらの中でも、前記式（ＩＩａ）及び（ＩＩｂ）中で表される化合物としては、前記式（ＩＩａ）及び（ＩＩｂ）中、Ｒ１、Ｒ２が水素原子またはアルキル基である化合物が好ましく、Ｒ１、Ｒ２がともに水素原子である化合物が特に好ましい。
【００２６】
式（ＩＩａ）及び（ＩＩｂ）で表される化合物は、５−アミノ−４−シアノイミダゾール（５−アミノ−１（３）Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル）（Ｖ）とハロゲン化アルキル（Ｒ１−Ｘ）とを、炭酸カリウム等の塩基の存在下に反応させることにより得ることができる（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｌ．Ｃｈｅｍ．，２３（３），７３７（１９８６）等参照）。
【００２７】
【化６】
2006001892.tif 000007
【００２８】
（上記反応式中、Ｒ１、Ｒ２は前記と同じ意味を表し、Ｘは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子を表す。）
また、式（ＩＩａ）で表される化合物は、ジアミノマレオニトリル（ＶＩ）を出発原料とする公知の方法で製造することができる（下記反応式参照）。
【００２９】
【化７】
2006001892.tif 000008
【００３０】
（上記反応式中、Ｒ１、Ｒ２は前記と同じ意味を表し、Ｒはメチル基、エチル基等のアルキル基を表す。）
【００３１】
すなわち、先ず、式（ＶＩ）で表されるジアミノマレオニトリルに、オルトギ酸エステル等のオルトエステル（ＣＲ２（ＯＲ）３）を反応させて、式（ＶＩＩ）で表されるイミノエーテル化合物を得る。次いで、このものに、式：Ｒ１ＮＨ２（Ｒ１は前記と同じ意味を表す。）で表される１級アミン化合物を反応させることにより、式（ＶＩＩＩ）で表されるアミジン化合物を得る。さらに、得られたアミジン化合物を水酸化ナトリウム等の塩基で処理することにより、式（ＩＩａ）で表される５−アミノ−４−シアノイミダゾール化合物（５−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル化合物）を得ることができる。
【００３２】
前記式（ＩＩａ）で表される化合物の具体例としては、５−アミノ−４−シアノイミダゾール；５−アミノ−４−シアノ−１−メチルイミダゾール、５−アミノ−４−シアノ−１−エチルイミダゾール、５−アミノ−４−シアノ−１−プロピルイミダゾール、５−アミノ−４−シアノ−１−イソプロピルイミダゾール、５−アミノ−１−ブチル−４−シアノイミダゾール、５−アミノ−１−ｔ−ブチル−４−シアノ−イミダゾール、５−アミノ−４−シアノ−１−ｎ−ペンチルイミダゾール、５−アミノ−４−シアノ−１−ｎ−ヘキシルイミダゾール、５−アミノ−４−シアノ−１−ｎ−オクチルイミダゾール、
【００３３】
５−アミノ−４−シアノ−１−メトキシメチルイミダゾール、５−アミノ−４−シアノ−１−エトキシメチルイミダゾール、５−アミノ−４−シアノ−１−（２−メトキシエチル）イミダゾール、
５−アミノ−４−シアノ−１−メチルチオエチルイミダゾール、５−アミノ−４−シアノ−１−エチルチオメチルイミダゾール、５−アミノ−４−シアノ−１−（２−メチルチオエチル）イミダゾール、
５−アミノ−４−シアノ−１−ジメチルアミノメチルイミダゾール、５−アミノ−４−シアノ−１−（２−ジメチルアミノエチル）イミダゾール、
５−アミノ−１−ベンジル−４−シアノ−イミダゾール、５−アミノ−４−シアノ−１−（２−フェニルエチル）イミダゾール、
５−アミノ−４−シアノ−１−フェニルイミダゾール、５−アミノ−４−シアノ−１−（４−クロロフェニル）イミダゾール、５−アミノ−４−シアノ−１−（２，４−ジメチルフェニル）イミダゾール、
【００３４】
５−アミノ−４−シアノ−２−メチルイミダゾール、５−アミノ−４−シアノ−２−エチルイミダゾール、５−アミノ−４−シアノ−２−プロピルイミダゾール、５−アミノ−４−シアノ−２−フェニルイミダゾール、５−アミノ−４−シアノ−２−（４−メチルフェニル）イミダゾール、５−アミノ−４−シアノ−１，２−ジメチルイミダゾール、５−アミノ−４−シアノ−１−エチル−２−メチルイミダゾール等が挙げられる。
【００３５】
前記式（ＩＩｂ）で表される化合物の具体例としては、４−アミノ−５−シアノ−１−メチルイミダゾール、４−アミノ−５−シアノ−１−エチルイミダゾール、４−アミノ−５−シアノ−１−プロピルイミダゾール、４−アミノ−５−シアノ−１−イソプロピルイミダゾール、４−アミノ−１−ブチル−５−シアノイミダゾール、４−アミノ−１−ｔ−ブチル−５−シアノイミダゾール、４−アミノ−５−シアノ−１−ｎ−ペンチルイミダゾール、４−アミノ−５−シアノ−１−ｎ−ヘキシルイミダゾール、４−アミノ−５−シアノ−１−ｎ−オクチルイミダゾール、
【００３６】
４−アミノ−５−シアノ−１−メトキシメチルイミダゾール、４−アミノ−５−シアノ−１−エトキシメチルイミダゾール、４−アミノ−５−シアノ−１−（２−メトキシエチル）イミダゾール、
４−アミノ−５−シアノ−１−メチルチオエチルイミダゾール、４−アミノ−５−シアノ−１−エチルチオメチルイミダゾール、４−アミノ−５−シアノ−１−（２−メチルチオエチル）イミダゾール、
４−アミノ−５−シアノ−１−ジメチルアミノメチルイミダゾール、４−アミノ−５−シアノ−１−（２−ジメチルアミノエチル）イミダゾール、
４−アミノ−１−ベンジル−５−シアノイミダゾール、４−アミノ−５−シアノ−１−（２−フェニルエチル）イミダゾール、
４−アミノ−５−シアノ−１−フェニルイミダゾール、４−アミノ−５−シアノ−１−（４−クロロフェニル）イミダゾール、４−アミノ−５−シアノ−１−（２，４−ジメチルフェニル）イミダゾール、
【００３７】
４−アミノ−５−シアノ−２−メチルイミダゾール、４−アミノ−５−シアノ−２−エチルイミダゾール、４−アミノ−５−シアノ−２−プロピルイミダゾール、４−アミノ−５−シアノ−２−フェニルイミダゾール、４−アミノ−５−シアノ−２−（４−メチルフェニル）イミダゾール、４−アミノ−５−シアノ−１，２−ジメチルイミダゾール、４−アミノ−５−シアノ−１−エチル−２−メチルイミダゾール等が挙げられる。
【００３８】
本発明の第１に用いる式（ＩＩＩ）で表される化合物は、キサントゲン酸塩又はキサントゲン酸エステルである。
式（ＩＩＩ）中、Ｒ３は水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基、アルカリ金属原子を表し、Ｍはアルカリ金属原子又はアルカリ土類金属原子を表し、ｎはＭの原子価を表す。
【００３９】
前記Ｒ３の炭素数１〜１０のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基等が挙げられる。
【００４０】
アルカリ金属原子としては、リチウム原子、ナトリウム原子、カリウム原子等が挙げられる。
前記Ｍのアルカリ金属原子としては、前記Ｒ３のアルカリ金属原子と同様のものが挙げられる。前記Ｍのアルカリ土類金属原子としては、ベリリウム原子、マグネシウム原子、カルシウム原子等が挙げられる。
【００４１】
式（ＩＩＩ）で表される化合物は、例えば、下記に示す公知の方法により製造することができる。
【００４２】
【化８】
2006001892.tif 000009
【００４３】
（式中、Ｒ３、Ｍ及びｎは前記と同じ意味を表す。）
具体的には、二硫化炭素、Ｒ３ＯＨで表される化合物、及びＭ（ＯＨ）ｎで表される化合物を室温で攪拌することにより製造することができる。
【００４４】
前記式（ＩＩＩ）で表される化合物の具体例としては、メチルキサントゲン酸リチウム、メチルキサントゲン酸ナトリウム、メチルキサントゲン酸カリウム、メチルキサントゲン酸マグネシウム、メチルキサントゲン酸カルシウム、エチルキサントゲン酸リチウム、エチルキサントゲン酸ナトリウム、エチルキサントゲン酸カリウム、エチルキサントゲン酸マグネシウム、エチルキサントゲン酸カルシウム、プロピルキサントゲン酸リチウム、プロピルキサントゲン酸ナトリウム、プロピルキサントゲン酸カリウム、プロピルキサントゲン酸マグネシウム、プロピルキサントゲン酸カルシウム、イソプロピルキサントゲン酸リチウム、イソプロピルキサントゲン酸ナトリウム、イソプロピルキサントゲン酸カリウム、イソプロピルキサントゲン酸マグネシウム、イソプロピルキサントゲン酸カルシウム等が挙げられる。
【００４５】
また、溶媒として水を用い、過剰量の式：Ｍ（ＯＨ）ｎで表される化合物を用いる場合には、ジチオ炭酸二リチウム、ジチオ炭酸二ナトリウム、ジチオ炭酸二カリウム、ジチオ炭酸ベリリウム、ジチオ炭酸マグネシウム、ジチオ炭酸カルシウム等を得ることができ、これらの化合物も本発明に用いることができる。
【００４６】
これらのうち、入手容易性及び取り扱い性の観点から、炭素数１〜３のアルキル基置換キサントゲン酸塩が好ましく、メチルキサントゲン酸塩及びエチルキサントゲン酸塩がより好ましく、メチルキサントゲン酸カリウム及びエチルキサントゲン酸カリウムが特に好ましい。
【００４７】
式（ＩＩＩ）で表される化合物の使用量は、式（ＩＩａ）及び（ＩＩｂ）で表される化合物に対し、１〜３モル当量、好ましくは１．５〜２．０モル当量である。この範囲で式（ＩＩＩ）で表される化合物を使用することにより、収率よく目的物を得ることができる。
【００４８】
本発明に用いる極性溶媒は、式（ＩＩａ）及び（ＩＩｂ）で表される化合物や式（ＩＩＩ）で表される化合物を溶解し、反応に不活性なものであれば特に制限されない。例えば、水；メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類；アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類が挙げられる。これらのうち、コストの点から、水又は炭素数１〜３のアルコール類が好ましく、水又はメタノールがより好ましい。
【００４９】
反応は、式（ＩＩａ）及び（ＩＩｂ）で表される化合物、並びに式（ＩＩＩ）で表される化合物の極性溶媒溶液を加熱攪拌することにより行うことができる。
【００５０】
前記式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）で表される化合物と式（ＩＩＩ）で表される化合物との反応温度は、通常は室温から極性溶媒の還流温度であるが、反応を速やかに行う点から、４０℃から溶媒の還流温度が好ましい。
【００５１】
反応時間は原料の反応性や反応条件に応じて適宜選択すればよいが、通常１時間から数日間、好ましくは５〜１５時間である。反応の終了は、例えば、反応液をサンプリングして、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー等の公知の分析手段により確認することができる。
【００５２】
また、本発明においては、前記式（ＩＩＩ）で表される化合物に代えて、二硫化炭素と式（ＩＶ）：Ｒ４ＯＨで表される化合物、及び無機塩基を使用することもできる。
すなわち、二硫化炭素と式（ＩＶ）：Ｒ４ＯＨで表される化合物、及び無機塩基を反応させることにより、反応系内において、前記式（ＩＩＩ）で表される化合物を生成させ、このものを、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）で表される化合物と反応させることにより、目的とする式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）で表される化合物を製造することができる。
【００５３】
前記式（ＩＶ）中、Ｒ４は水素原子又は炭素数１〜１０のアルキル基を表す。炭素数１〜１０のアルキル基としては、Ｒ３として例示したものと同じものが挙げられる。式（ＩＶ）：Ｒ４ＯＨで表される化合物としては、水又は、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール等の炭素数１〜３のアルコールが好ましく、水がより好ましい。水又は炭素数１〜３のアルコール類を用いる場合には、反応溶媒を兼ねて用いることができる。
【００５４】
用いる無機塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物；等が挙げられる。これらのうち、製造コスト等の点から、水酸化ナトリウムが好ましい。
【００５５】
二硫化炭素の使用量は、前記式（ＩＩａ）及び（ＩＩｂ）で表される化合物１モルに対し、通常１〜１０モル、好ましくは１．５〜５モルである。この範囲で二硫化炭素を使用することにより、収率よく目的物を得ることができる。
【００５６】
前記式（ＩＩＩ）で表される化合物に代えて、二硫化炭素と式（ＩＶ）：Ｒ４ＯＨで表される化合物、及び無機塩基を使用した場合において、反応温度、反応時間は、前記式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）で表される化合物と式（ＩＩＩ）で表される化合物とを反応させる方法における場合と同様である。
【００５７】
いずれの場合においても、反応終了後、反応混合物に酸を添加して、反応液を中和することにより、目的とする前記式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）で表される３，７（９）−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジチオン化合物を単離することができる。
【００５８】
中和処理に用いる酸としては特に制限されず、硫酸、塩酸、リン酸等の無機酸；酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の有機酸；等が挙げられる。
【００５９】
目的物の構造は、１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ−スペクトル、マススペクトル等の公知の分析手段により確認することができる。
【００６０】
本発明によれば、式（Ｉａ）及び／又は（Ｉｂ）で表される３，７（９）−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジチオン化合物を、より低コストで（すなわち、工業的に有利に）、効率よく製造することができる。
【００６１】
本発明の製造方法によれば、前記式（ＩＩａ）で表される化合物を出発原料とする場合には式（Ｉａ）で表される化合物を、前記式（ＩＩｂ）で表される化合物を出発原料とする場合には式（Ｉｂ）で表される化合物をそれぞれ得ることができる。なお、前記式（ＩＩａ）及び（ＩＩｂ）において、Ｒ１が水素原子である場合には、式（ＩＩａ）で表される化合物と式（ＩＩｂ）で表される化合物とは互いに互変異性体である。式（Ｉａ）で表される化合物と式（Ｉｂ）で表される化合物の場合も同様である。
【００６２】
本発明の製造方法により得られる３，７（９）−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジチオン化合物は、核酸の構成成分であるアデニンやグアニン等に代表される様々なプリン誘導体の製造中間体として有用である。
【実施例】
【００６３】
実施例１
【００６４】
【化９】
2006001892.tif 000010
【００６５】
２００ｍｌの四つ口フラスコに、４（５）−アミノ−５（４）−シアノイミダゾール（ＩＩ−１）１０．８１ｇ（０．１００ｍｏｌ）、市販のエチルキサントゲン酸カリウム（ＩＩＩ−１）２４．０５ｇ（０．１５０ｍｏｌ）及び水１００ｍｌを加え、１０時間加熱還流した。この反応液を室温まで冷却し、水４００ｍｌを加えた。この溶液に濃塩酸１５．６３ｇを水１００ｍｌに希釈した溶液をゆっくりと滴下して中和したところ、結晶が析出してきたので、これを濾取した。濾取した結晶を水１００ｍｌで洗浄した後、温風乾燥し、３，７（９）−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジチオンの結晶１７．９８ｇを得た（収率９７．６％）。
実施例２
【００６６】
【化１０】
2006001892.tif 000011
【００６７】
５００ｍｌの四つ口フラスコに、メタノール３００ｍｌ及び８５％水酸化カリウム１９．８０ｇ（０．３００ｍｏｌ）を加え、水酸化カリウムを溶解させた。この溶液に二硫化炭素２７．４０ｇ（０．３６０ｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌しメチルキサントゲン酸カリウム（ＩＩＩ−２）の溶液を得た。
【００６８】
【化１１】
2006001892.tif 000012
【００６９】
上記で得た、メチルキサントゲン酸カリウム（ＩＩＩ−２）の溶液に、４（５）−アミノ−５（４）−シアノイミダゾール化合物（ＩＩ−１）２１．６２ｇ（０．２００ｍｏｌ）を加え、１０時間加熱還流した。加熱還流後、スラリー状態の反応液を５℃まで冷却し、１時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、メタノール５０ｍｌで洗浄した。得られた結晶を温風乾燥し、３，７（９）−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジチオンのカリウム塩（Ｉ−２）４１．７３ｇを得た（収率９３．８％）。
実施例３
【００７０】
【化１２】
2006001892.tif 000013
【００７１】
１リットルの四つ口フラスコにメタノール４５０ｍｌ及び８５％水酸化カリウム２９．７０ｇ（０．４５０ｍｏｌ）を加え、水酸化カリウムを溶解させた。この水酸化カリウム溶液に二硫化炭素４５．７０ｇ（０．６００ｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌し、メチルキサントゲン酸カリウム（ＩＩＩ−２）の溶液を得た。
【００７２】
【化１３】
2006001892.tif 000014
【００７３】
上記で得た溶液に、４（５）−アミノ−５（４）−シアノイミダゾール（ＩＩ−１）３２．４３ｇ（０．３００ｍｏｌ）を加え、１２時間加熱還流した。反応終了後、反応液に濃塩酸４６．９０ｇを滴下して中和し、水５００ｍｌを加えた後に加熱してメタノールを留去した。メタノール留去後の反応液を室温まで冷却し、１時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、水６０ｍｌで洗浄した後に温風乾燥し、３，７（９）−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジチオン（Ｉ−１）の結晶５４．４６ｇを得た（収率９８．５％）。
実施例４
【００７４】
【化１４】
2006001892.tif 000015
【００７５】
５０ｍｌのナスフラスコに、２５％水酸化ナトリウム水溶液３．２０ｇ（２０ｍｍｏｌ）及び水１０ｍｌを入れて混合した。この水酸化ナトリウム水溶液に、４（５）−アミノ−５（４）−シアノイミダゾール（ＩＩ−１）１．０８ｇ（１０ｍｍｏｌ）、二硫化炭素３．８１ｇ（５０ｍｍｏｌ）を加え、５５〜６０℃で７時間加熱還流した。加熱還流後、反応液を室温まで冷却し、水２０ｍｌを加えた。この溶液に濃塩酸２．０８ｇをゆっくりと滴下して中和したところ、結晶が析出したので、これを濾取した。濾取した結晶を水１０ｍｌで洗浄した後に温風乾燥し、３，７（９）−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジチオン（Ｉ−１）の結晶１．７８ｇを得た（収率９６．６％）。