【手続補正書】
【提出日】平成19年10月9日(2007.10.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【書類名】  明細書
【発明の名称】糖尿病の治療方法
【特許請求の範囲】
【請求項１】
メトホルミンとグリブリドの低投与量の組合せを含むＩＩ型糖尿病の一次治療剤であって、
グリブリドが１１μｍより小である粒子を２５％未満で、４６μｍより大である粒子を２５％未満で含むような粒子径分布を有し、
該低投与量の組合せ中のメトホルミンが約１６０ｍｇ〜約７５０ｍｇの範囲内の１日投与量で投与され、該低投与量の組合せ中のグリブリドが約０．５〜約１５ｍｇの範囲内の１日投与量で投与され、および
以前に経口抗高血糖治療を受けていないか、２ヶ月間経口抗高血糖治療を受けていない薬物療法未経験ヒト患者に投与されることを特徴とする治療剤。
【請求項２】
単一の投与形態として製剤化される、請求項１記載の治療剤。
【請求項３】
該低投与量の組合せ中のメトホルミンが、グリブリドに対して重量比で約４００：１〜約５０：１の範囲内で用いられる、請求項１記載の治療剤。
【請求項４】
該低投与量の組合せ中のメトホルミンとグリブリドが、互いに重量比で約２００：１〜約１００：１の範囲内で用いられる、請求項１記載の治療剤。
【請求項５】
該低投与量の組合せ中のメトホルミンが、１日１〜４回に、約１６０〜約７５０ｍｇの範囲内の量で、ただし、メトホルミンの最大１日投与量が１日当り約７５０ｍｇであるが、約２２５ｍｇより多く投与され、該低投与量の組合せ中のグリブリドが、１日１〜４回に、約０.７５ｍｇ〜約５ｍｇの範囲内の量で、１日当り最大１５ｍｇまで投与される、請求項１記載の治療剤。
【請求項６】
該低投与量の組合せ中のメトホルミンが、約２５０〜約５００ｍｇの範囲内の量で投与され、該低投与量の組合せ中のグリブリドが、約１.２５ｍｇ〜約５ｍｇの範囲内で投与される、請求項１記載の治療剤。
【請求項７】
該低投与量の組合せ中のメトホルミンとグリブリドの組合せが、メトホルミン２５０ｍｇ／グリブリド１.２５ｍｇを含有する、請求項１記載の治療剤。
【請求項８】
該低投与量の組合せ中のメトホルミンとグリブリドの組合せが、メトホルミン５００ｍｇ／グリブリド２.５ｍｇを含有する、請求項１記載の治療剤。
【請求項９】
該低投与量の組合せ中のメトホルミンとグリブリドの組合せが、メトホルミン５００ｍｇ／グリブリド５ｍｇを含有する、請求項１記載の治療剤。
【請求項１０】
該低投与量の組合せ中のメトホルミンとグリブリドの組合せが、１日１回または１日２回投与されるメトホルミン２５０ｍｇ／グリブリド１.２５ｍｇの用量を含有する、請求項１記載の治療剤。
【請求項１１】
メトホルミン２５０ｍｇ／グリブリド１.２５ｍｇの投与量が、ヘモグロビンＡ1c（ＨｂＡ1c）基準値＞９％または空腹時ブドウ糖＞２００ｍｇ／ｄＬの患者に、１日２回投与され、必要ならば、十分な血糖コントロールに到達するのに必要な最小有効１日投与量まで、２週間毎にメトホルミン２５０ｍｇ／グリブリド１.２５ｍｇずつ増加する投与量で投与されることを特徴とする、請求項１０記載の治療剤。
【請求項１２】
メトホルミンとグリブリドの低投与量の組合せを含むＩＩ型糖尿病の一次治療剤であって、
グリブリドが１１μｍより小である粒子を１０％未満で、４６μｍより大である粒子を１０％未満で含むような粒子径分布を有し、
投与開始時の１日投与量がメトホルミン２５０ｍｇとグリブリド１．２５ｍｇで、メトホルミンの１日最大投与量が７５０ｍｇであり、および
以前に経口抗高血糖治療を受けていないか、２ヶ月間経口抗高血糖治療を受けていない薬物療法未経験ヒト患者に投与されることを特徴とする治療剤。
【請求項１３】
メトホルミンとグリブリドの低投与量の組合せを含むＩＩ型糖尿病の一次治療剤であって、
グリブリドが１１μｍより小である粒子を１０％未満で、４６μｍより大である粒子を１０％未満で含むような粒子径分布を有し、
投与開始時の１日投与量が１日１回または２回でメトホルミン２５０ｍｇとグリブリド１．２５ｍｇで、ただし、メトホルミンの１日最大投与量が７５０ｍｇであり、および
以前に経口抗高血糖治療を受けていないか、２ヶ月間経口抗高血糖治療を受けていない薬物療法未経験ヒト患者に投与されることを特徴とする治療剤。
【請求項１４】
メトホルミンとグリブリドの低投与量の組合せを含むＩＩ型糖尿病の一次治療剤であって、
グリブリドが１１μｍより小である粒子を１０％未満で、４６μｍより大である粒子を１０％未満で含むような粒子径分布を有し、
投与開始時の１日投与量がメトホルミン５００ｍｇとグリブリド５ｍｇで、ただし、メトホルミンの１日最大投与量が７５０ｍｇであり、および
以前に経口抗高血糖治療を受けていないか、２ヶ月間経口抗高血糖治療を受けていない薬物療法未経験ヒト患者に投与されることを特徴とする治療剤。
【請求項１５】
メトホルミンとグリブリドの低投与量の組合せを含む一次治療血糖低下剤であって、
グリブリドが１１μｍより小である粒子を１０％未満で、４６μｍより大である粒子を１０％未満で含むような粒子径分布を有し、
該低投与量の組合せ中のメトホルミンが多くとも約７５０ｍｇの１日投与量で投与され、および
以前に経口抗高血糖治療を受けていないか、２ヶ月間経口抗高血糖治療を受けていない薬物療法未経験ヒト患者に投与されることを特徴とする血糖低下剤。
【請求項１６】
メトホルミンとグリブリドの低投与量の組合せを含むインシュリン抵抗性を減少させ、ヘモグロビンＡ1cを減少させ、食後インシュリン濃度を増加させ、および／または食後ブドウ糖変動域を減少させる薬剤であって、
グリブリドが１１μｍより小である粒子を１０％未満で、４６μｍより大である粒子を１０％未満で含むような粒子径分布を有し、
該低投与量の組合せ中のメトホルミンが多くとも約７５０ｍｇの１日投与量で投与され、および
以前に経口抗高血糖治療を受けていないか、２ヶ月間経口抗高血糖治療を受けていない薬物療法未経験ヒト患者に投与されることを特徴とする治療剤。
【請求項１７】
メトホルミンとグリブリドの低投与量の組合せを含むＩＩ型糖尿病の一次治療剤であって、
グリブリドが１１μｍより小である粒子を１０％未満で、４６μｍより大である粒子を１０％未満で含むような粒子径分布を有し、
メトホルミンの１日最大投与量が７５０ｍｇであり、
以前に経口抗高血糖治療を受けていないか、２ヶ月間経口抗高血糖治療を受けていない薬物療法未経験ヒト患者に投与され、および
グリブリドの生物学的利用率が、メトホルミンとグリブリドの別々の投与で得られるグリブリドの生物学的利用率に匹敵することを特徴とする治療剤。
【請求項１８】
グリブリドが、３μｍより小である粒子を１０％未満で、４０μｍより大である粒子を１０％未満で含むような粒径分布を有する、請求項１７記載の治療剤。
【請求項１９】
グリブリドが、２μｍより小である粒子を１０％未満で、６０μｍより大である粒子を１０％未満で含むような粒径分布を有する、請求項１７記載の治療剤。
【請求項２０】
グリブリドの粒子の５０％が２３μｍより小である、請求項１７記載の治療剤。
【請求項２１】
グリブリドが、約２５％が６μｍ以下を通過し、約５０％が７〜１０μｍを通過し、約７５％が２３μｍ以下を通過する粒径分布を有する、請求項１７記載の治療剤。
【請求項２２】
投与開始時の１日投与量が、メトホルミン２５０ｍｇ／グリブリド１.２５ｍｇまたはメトホルミン５００ｍｇ／グリブリド２.５ｍｇである、請求項１７記載の治療剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
他の出願の引用
本出願は１９９９年１１月３日出願の米国特許出願No. ０９／４３２,４６５(代理人書類番号ＬＡ００４６)の一部継続出願である。
発明の分野
本発明はメトホルミンおよびグリブリドを含む低投与量製剤を用いる薬物療法未経験患者のII型糖尿病の治療方法に関するものであり、この低投与量製剤は少なくとも実質的に、メトホルミンおよび／またはグリブリドのより高い投与量を含む製剤と比較して、II型糖尿病の処置において、少なくとも実質的に同等の効果を有するが、実質的に軽減された副作用を示す。
【０００２】
発明の背景
米国特許No. 3,174,901に開示されたビグアニド抗高血糖薬メトホルミンは現在、塩酸塩(Glucophage(登録商標)、Bristol-Myers Squibb Company)の形態で米国において市販されている。
【０００３】
II型真性糖尿病の診断および管理は急速に進歩している。血糖コントロールが重要であることは現在広く認められている。今日の糖尿病治療の目的は、できるだけ正常血糖値に近づけ維持し、高血糖値による長期の微小血管および通常の血管の合併症を抑制することである。糖尿病の診断は、新しいＡＤＡ診断および分類指針によって明示されているように、著しく変化している。II型真性糖尿病治療の経口治療選択肢は現在まで著しく限られていた。１９９５年まで、スルホニル尿素が米国における経口糖尿病薬の大黒柱であった。スルホニル尿素はベータ細胞からのインシュリン分泌を増加させることによって高血糖値の１つのメカニズムを標的にする。１９９５年から、３つの新しい薬物が高血糖値管理のための抗糖尿病治療に加わった。メトホルミン、ビグアニド系化合物の一種は、肝臓のブドウ糖産生を抑制し、末梢のブドウ糖の取り込みを増大させ、それによってインシュリン抵抗性を低下させることによる高血糖値の別のメカニズムを標的にする；トログリタゾン、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾンなどのチアゾリジンジオン類は末梢のインシュリン抵抗性を低下させる；およびアカルボースおよびミグリトールなどのアルファ−グルコシダーゼ阻害剤は食物の炭水化物の吸収を遅延させることによって、摂取後のブドウ糖可動域の制御を助ける。これらの薬物はすべて単独療法として指示され、あるものは一般に単独療法が不充分であることが判明した後の併用療法として使用が指示される。
【０００４】
１９９５年にメトホルミンが、スルホニル尿素単独療法で血糖コントロールが達成できなかった患者のスルホニル尿素治療に加えられたが、この２つの薬物は血糖コントロール、すなわちヘモグロビン−Ａlcの低下に著しい効果があることが判明した。高血糖値を標的とする作用の異なるメカニズムは賛辞に値し、併用使用を魅力的かつ作用の合理的な指針にする。処方箋データはメトホルミン使用の約６０％がスルホニル尿素との組みわせである。
【０００５】
メトホルミンとスルホニル尿素のグリブリド(グリベンクラミドともいう)との組みわせ事例は下記の文献に記載されている：
【０００６】
(1)WO 97/17975、May 22,1997公開(Barelli et al, Istituto Gentili S. P. A.)およびバレリらのU.S. Patent No. 5,922,769(以下、バレリらという)は、１：１００の重量比でグリベンクラミドとメトホルミンの併用を開示しており、１日当りグリベンクラミド１５mgとメトホルミン１５００mgの投与量であり、糖尿病の発症から最も重篤な患者に用いられ、特に、２次挫折の事例で１：１００以上の重量比のグリベンクラミド−メトホルミン ＨＣlの併用使用を記載している。
【０００７】
(2) ビニェリら(Treatment of NIDDM Patients with Secondary Failure to Glyburide: Comparison of the Addition of Either Metformin or Bed-Time NPH Insulin to Glyburide, Diabete & Metabolisme, 1991,17,232-234)は、グリブリド１５mg／日で２次挫折のＮＩＤＤＭ患者にメトホルミン１.５g／日とグリブリド１５mg／日の使用を記載している。
【０００８】
(3)ヒギンボサムら(Higginbotham et al, Double-Blind Trial of Metformin in the Therapy of Non-Ketotic Diabetes, The Medical Journal of Australia, August 11,1979,154-156)は、グリベンクラミド１日当り１０mg〜２０mgの投与をすでに受けている糖尿病患者に、１日２回メトホルミン５００mgでの処置を記載している。ヒギンボサムらは、スルホニル尿素療法で症状の管理が不充分である選択された糖尿病患者では、１日２回メトホルミン５００mgの低投与量で糖尿病管理に著しい改善が見られたと結論している。
【０００９】
(4)米国特許出願 No. 09/353,141(July 14,1999出願(ヨーロッパ特許出願No. 98401781.4、July 15,1998出願に基づく)は、メトホルミンと、以下に記載の特定の粒子径のグリブリドを含む製剤を記載している。
【００１０】
メトホルミンとグリピジドの併用を記載している文献は下記のものである：
(1)グリピジド／メトホルミンの併用治療は、ＤＩＤＤＭの動脈血プロテオグリカンに結合する低密度リポタンパク質を低下させる(エドワードら、Edwards et al, Diabetes, 46, Suppl. 1, 45A, 1997)。
【００１１】
(2)グリピジド／メトホルミンの併用はブドウ糖を正常にし、高インシュリン血症のインシュリン感受性を改善し、緩慢に十分制御した(セファルら、Cefalu et al, Diabetes, 45, Suppl. 2, 201A, 1996)。
【００１２】
(3)ＮＩＤＤＭのＬＤＬの酸化におけるグリピジド／メトホルミンの併用処置の効果(クルーズら、Crouse et al, Circulation, 94, No. 8, Suppl., I508, 1996)。
【００１３】
(4)インシュリン感受性がグリピジド単独療法およびメトホルミンの併用後に改善された(セファルら、Cefalu et al, Diabetologia, 39, Suppl. 1, A231,1996)。
【００１４】
(5)かなりの血糖から低血糖コントロールにおけるＮＩＤＤＭ患者のメトホルミン／スルホニル尿素併用治療(リーブンら、Reaven et al, J. Clin. Endocrinol. Metab. 74, No. 5, 1020-26,1992)。
【００１５】
(6)ＮＩＤＤＭ患者のメトホルミン／メトホルミン併用治療(ホーレンベックら、Hollenbeck et al, Diabetes, 39, Suppl. 1, 108A, 1990)。
【００１６】
(7)スルホニル尿素とメトホルミンによる経口抗糖尿病併用療法(ハウプトら、Haupt et al, Med. Welt. 40, No. 5,118-23,1989)。
【００１７】
(8)グリピジドとメトホルミン併用治療後の糖尿病患者における脂肪像の変化(フェルリトら、Ferlito et al, PROGR. MED. (Roma) 31/6 (289-301) 1975)。
【００１８】
(9)糖尿病患者４０例におけるグリピジドとジメチルビグアニド併用の結果(パロジら、Parodi et al, GAZZ. MED. ITAL. 132/5 (226-235) 1973)。
【００１９】
メトホルミンと別の抗糖尿病薬の他の併用例が下記の文献に記載されている：
【００２０】
(1)エフェンディクら(Efendic et al、米国特許 No. 5,631,224)は、メトホルミンとＧＬＰ−１(７−３６)アミドまたはＧＬＰ−１(７−３７)またはそのフラグメントの併用を記載している。
【００２１】
(2)WO 98/57634 (SKB)は、チアゾリデンジオンとメトホルミンの併用を用いる糖尿病の治療方法を開示している。チアゾリデンジオンはトログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾンまたはエングリタゾンであってもよく、これは１日当り２〜１２mgの投与量で用いることができ、一方、メトホルミンは１日当り「３０００mg／日まで、５００mgの単位投与量で(例えば、２〜３回／日)、または８５０mg(２回／日)で用いることができ、メトホルミンの投与量の１例は、５回／日まで増やして５００mgである。」
【００２２】
(3)U.S. Patent No. 5,965,584 (Takeda)は、チアゾリデンジオンインシュリン感受性増強剤(例えば、ピオグリタゾン)とメトホルミンの併用を開示している。
【００２３】
上記の文献は薬物療法未経験患者の一次治療(first line therapy)にメトホルミンを含む糖尿病薬の併用を示唆しているものはない。
【００２４】
メトホルミンとグリブリド(グリベンクラミド)のいくつかの固定した組合せは現在米国から販売されている。これらは、(1)メトホルミン４００mg／グリベンクラミド２.５mgの組合せ(アルゼンチンのBoehringer's Bi Euglucon；イタリアのBi-Euglicon M；ドミニカ共和国およびイタリアのGuidotti/Menarini's Glibomet;ギリシアのHMR's NormellおよびイタリアのHoechst's Suguan-M;インドのSun Pharma's Glucored;インドのMonsanto's (Searle's) Benclamet;リバンのGuidotti's Glibomet;スロバキア共和国のBerlin Chemie/Menarini's Glibomet、およびウルグアイのRoche's Bi-Euglucon)；(2)メトホルミン５００mg／グリベンクラミド５mgの組合せ(インドのSun Pharma's Glucored;インドのMonsanto's (Searle's) Benclamet；インドのUSV's Duotrol;およびメキシコのLakeside's (Roche) Bi-Euglucon M5；(3)メトホルミン５００mg／グリベンクラミド２.５mgの組合せ(イタリアのMolteni's Glucomide；メキシコのLakeside's (Roche) BiEuglucon MおよびウルグアイのSzabo's Dublex)；および(4)メトホルミン１g／グリベンクラミド５mgの組合せ(メキシコのSilanes Sil-Norboral)を含む。
【００２５】
医師の卓上参考書の「適応症および使用」の項に、グルコファージ(Glucophage(登録商標)(Bristol-Myers Squibb's metformin)の付箋は、スルホニル尿素に付随させて用いることができると指示されている。さらに、「投与量および投与」、「グルコファージ付随投与と経口スルホニル尿素治療」の項には、「グルコファージ最大投与で４週間患者に変化がなければ、最大投与量のグルコファージを継続しながら、経口スルホニル尿素を除々に加えることを考慮すべきである・・・。グルコファージとスルホニル尿素の併用療法では、血糖値の所望の制御は各薬物の投与量の調整によって得られる。しかし、この目的の達成のための各薬物の最大有効投与量を確認すべきである。」と記載されている。グルコファージの推奨投与計画は、１日当り５００mg、２回、または１日当り８５０mg、１回から始まって、５００mgを１週間毎または８５０mgを２週間毎に増やしていき、１日当り総量２０００mgまで増やすというものである。
【００２６】
イタリアのBi-Euglucon MおよびSuguan M(メトホルミン４００mg／グリベンクラミド２.５mg)の包装箱の使用説明書は、これらの薬物併用は、スルホニル尿素に対する１次または２次抵抗の症例(すなわち、第２期または第３期治療処置)に用いられ、１日当り１／２錠の投与量を、血糖値の変化によって１回に１／２錠を増やしながら、１日当り４錠までの投与量を採用している。
【００２７】
イタリアのGlibomet(メトホルミン４００mg／グリベンクラミド２.５mg)およびGlucomide(メトホルミン５００mg／グリベンクラミド２.５mg)の包装箱の使用説明書は、これらの併用薬物は、制御不可能、すなわち、食餌療法のみまたは食餌療法とスルホニル尿素では制御できない[すなわち、第２期治療の一次治療として]II型糖尿病の治療に用いると記載している。
【００２８】
イタリアのGlibometの包装箱の使用説明書は、１日投与量２錠、すなわち、メトホルミン８００mgとグリベンクラミド５mg、メトホルミン２gまでと記載している。イタリアのGlucomideの包装箱の使用説明書は、１日投与量２カプセル、すなわち、メトホルミン１０００mg、メトホルミン２gまで、およびグリベンクラミド５mgと指示している。
【００２９】
発明の記載
本発明によって、薬物療法未経験ヒト患者における糖尿病、特にII型糖尿病の治療法が提供され、処置を必要とする薬物療法未経験ヒト患者に、一次治療(first line therapy)として、メトホルミンおよびグリブリドの組合せを含む治療的に有効な低投与量医薬製剤を投与する段階を含む。上記組合せは好ましくは、糖尿病治療における一次治療に一般的に許容される医療技術で処方されるようなより高い投与量で用いられるメトホルミンとグリブリドの組合せと、少なくとも実質的に等しい効果を薬物療法未経験患者の糖尿病治療にもたらすが、実質的に軽減された副作用を示す。
【００３０】
本発明の方法の１つの態様において、投与されるメトホルミンの１日投与量は８００mgより少ない。
【００３１】
本発明の方法で用いられる低投与量製剤は、活性抗糖尿病薬成分の出発「低投与量」を含み、糖尿病治療の一次治療の医療技術で一般的に処方される当該薬物の出発投与量よりより低い出発投与量であると理解されるべきである。上記の低投与量医薬製剤は、すなわち、以下に定義される低投与量のメトホルミンおよびグリブリドを含む。
【００３２】
本発明によって、薬物療法未経験患者における糖尿病治療の一次治療の効果は、メトホルミンの出発１日投与量が、糖尿病治療の一次治療について一般に許容されている医療技術で用いられるメトホルミンの出発１日投与量の約１／５の低さ(すなわち、１日当りメトホルミン１６０mgの低さの出発１日投与量)から、糖尿病治療の一次治療または二次治療(second line therapy)について一般に許容されている医療技術で用いられるメトホルミンの１日維持投与量まで(１日当りメトホルミン２０００mgまで)を特徴とする低投与量医薬製剤を用いることによって実現される。好ましくは、メトホルミンの最大１日維持投与量は、糖尿病治療の一次治療について一般に許容されている医療技術で用いられるメトホルミンの１日維持投与量の約２／３である。
【００３３】
本発明の方法の実施において、メトホルミンの出発１日投与量は、糖尿病治療の一次治療について一般に許容されている医療技術で用いられるメトホルミンの出発１日投与量の約２５〜約６０％の低さ(すなわち、メトホルミン１６０〜５００mgの１日出発投与量、好ましくはメトホルミン２５０〜５００mg)である。必要ならば、糖尿病治療の一次治療について一般に許容されている医療技術で用いられる１日維持投与量の約４０〜約１００％、好ましくは約４０〜約６０％の１日維持投与量まで漸増させることができる(すなわち、３２０〜２０００mgの１日維持投与量、好ましくは３２０〜１２００mg)。
【００３４】
本発明の実施において、低投与量医薬製剤は、好ましくは、一次治療において１日投与量で採用され、１日当りメトホルミン約８００mgより少なく、好ましくは、１日当りメトホルミン約７５０mgより多くなく、より好ましくは、１日当りメトホルミン約６００mgより多くなく、単一または、１日当り１〜４錠の分割投与量中、１日当り約１６０〜約５００mgの出発投与量、好ましくは１日当り、２５０mgまたは１日当り５００mgで用いられる。
【００３５】
グリブリドは、糖尿病治療の一次治療または二次治療について一般に許容されている医療技術で用いられるグリブリドの出発１日投与量の約１／５の低さの出発１日投与量で用いられる(すなわち、０.５mgの最小出発１日投与量)。必要ならば、糖尿病治療の一次治療または二次治療について一般に許容されている医療技術で用いられるグリブリドの１日維持投与量まで漸増させることができる(すなわち、１日当りグリブリド最大１５mgまで)。好ましくは、グリブリドの最大１日投与量は、糖尿病治療の一次治療について一般に許容されている医療技術で用いられるグリブリドの１日維持投与量の約２／３である(１日当りグリブリド最大２.５〜１０mgまで)。
【００３６】
グリブリドは、好ましくは、糖尿病治療の一次治療について一般に許容されている医療技術で用いられるグリブリドの出発１日投与量の約２０％〜約６０％の低さの出発１日投与量である(すなわち、最小出発投与量０.５mg〜３.５mg、より好ましくは、１.２５mg〜３.５mgの低さ)。グリブリドは糖尿病治療の一次治療について一般に許容されている医療技術で用いられるグリブリドの１日維持投与量の約４０〜約１００％、好ましくは約４０％〜約６０％までの１日維持投与量まで漸増させることができる(すなわち、最大１日投与量２〜１５mg、好ましくは、最大１日投与量２.５mg〜１０mg)。
【００３７】
グリブリドの上記１日投与量は単一のまたは１日当り１〜４錠の分割投与で投与することができる。
【００３８】
メトホルミンとグリブリドのは１つの錠剤に製剤化することができ、単一のまたは１日に１〜４回の分割投与で用いることができる。
【００３９】
この明細書で用いられる、用語「低投与量の組合せ」、「抵投与量製剤」または「低投与量医薬製剤」は、最も好ましい製剤において、出発１日投与量として、メトホルミン２５０mg、およびグリブリド１.２５mg、またはメトホルミン５００mg、およびグリブリド２.５mgを含む製剤をいう。
【００４０】
現在まで、メトホルミンとグリブリドの併用は、通常まれな例を除いて、II型糖尿病治療の第２治療(二次治療:second line therapy)で用いられてきた。メトホルミンとグリブリドの固定された組合せを採用する第２治療の一般に許容されている医療技術の１日投与量は、メトホルミン４００〜５００mgおよびグリブリド２〜２.５mgを含有する３〜４錠、すなわち１日当りメトホルミン約１２００〜２０００mgとグリブリド６〜１０mgの範囲である。
【００４１】
イタリアで市販されているGlibometおよびGlucomideに関して既述のように(メトホルミンとグリブリドの固定の組合せ)、これらの組合せは、メトホルミン８００〜１０００mgからメトホルミン２グラムまで、およびグリベンクラミド(グリブリド)５mgの１日投与量で一次治療(薬物療法未経験患者)として用いられる。
【００４２】
上記の投与量は、用語、糖尿病治療の一次治療または二次治療について一般に許容されている医療技術で処方される投与量、内に含まれる。糖尿病の難治性の症例では、グリブリド１５mgまで処方することができる。
【００４３】
イタリアで市販されているBoehringerのBi Euglucon MおよびHoechstのSuguan M(メトホルミンとグリブリドの固定の組合せ)に関して既述のように、これらの組合せは、１／２錠、すなわち、メトホルミン２００mgとグリベンクラミド１.２５mgから出発する１日投与量で第２治療(second line therapy)として用いられる。最初のすなわち出発低投与量は、患者が薬物にその薬物に耐え得るかどうかを決めるために用いられる。さらに、これらの出発投与量の使用を支持する有効な一次治療の臨床的研究は明らかに知られていない。これらの出発投与量は、有効投与量に到達するまで、１日当り４錠まで１回につき１／２錠徐々に増やされる。１／２錠、すなわち、メトホルミン２００mgとグリベンクラミド１.２５mgの最初のすなわち出発一日投与量は、ここでは、「糖尿病治療の一般に許容されている医療技術で処方される投与量」とは解釈されていない。
【００４４】
驚くべきことに、本発明によるメトホルミンとグリブリドの併用(組合せ)使用は下記の利点をもたらすことが判明した。低投与量メトホルミンはインシュリン増感剤であり、肝臓のインシュリン抵抗性を減少させる。低投与量のメトホルミン−グリブリドの併用は、ブドウ糖増感剤としてすい臓に作用する；それはすい臓におけるブドウ糖毒を減少させ、すい臓の機能を改善する。
【００４５】
さらに、本発明によって、薬物療法未経験ヒト患者における糖尿病、特にII型糖尿病の治療方法が提供され、処置を必要とする薬物未経験ヒト患者に一次治療として、メトホルミンとグリブリドの組合せを含む出発低投与量医薬製剤を投与する段階を含む。この出発低投与量の組合せは、糖尿病治療における一次治療について、一般的に許容される医療技術で処方される投与量(出発投与量を含む)で用いられるメトホルミンとグリブリドの組合せと実質的に等しい効果を薬物療法未経験患者の糖尿病治療にもたらすが、実質的に低減した副作用を示す。
【００４６】
メトホルミンの出発１日投与量は、糖尿病治療の一次治療で一般に許容されている医療技術で用いられるメトホルミンの出発１日投与量の約２０％の低さであり、好ましくは約１６０〜約５００mgの出発１日投与量であり、より好ましくは２５０mgまたは５００mgの出発１日投与量である。
【００４７】
グリブリドの出発１日投与量は、糖尿病治療の一次治療で一般に許容されている医療技術で用いられるグリブリドの出発１日投与量の約２０％の低さであり、好ましくは約０.６２５〜約５mgの出発１日投与量であり、より好ましくは１.２５mgまたは２.５mgの出発１日投与量である。
【００４８】
さらに、本発明によって、ヒト糖尿病患者における空腹時血漿中ブドウ糖を減少、インシュリン抵抗性を減少、ヘモグロビン−Ａlcを減少、食後のインシュリンを増加および／または食後のブドウ糖変動域を減少させる方法が提供され、この方法は、一次治療として、薬物療法未経験ヒト患者に、メトホルミンとグリブリドの組合せを含む低投与量医薬製剤を投与する段階を含む。
【００４９】
糖尿病の薬物療法未経験患者を治療するために、メトホルミンとグリブリドを含有する好ましい出発低投与量医薬製剤を用いる本発明の方法の実施において、薬物療法未経験患者の治療における効果は、少なくとも実質的に等しく、副作用(消化管副作用および低血糖)の発生率は、メトホルミンとグリブリドのより高い１日投与量(糖尿病治療の一般に許容されている医療技術で処方される出発投与量)の患者の場合と比較して驚くべきことに著しくかつ実質的に減少した。すなわち、測定時間中の基準値(baseline)からのヘモグロビン−Ａlc(ＨbＡ1c)の減少、空腹時血漿ブドウ糖(ＦＥＧ)の減少、食後インシュリン濃度の増加および食後ブドウ糖(ＰＰＧ)変動域の減少によって測定される薬物療法未経験患者の治療効果は、ここで用いられる低投与量医薬製剤を用いたときと、実質的により高い１日投与量を用いたときの上記患者において、本質的にかつ実質的に等しく、実質的により高い投与量で処置された薬物療法未経験患者における低血糖症および腸管副作用の発生率は、低投与量医薬製剤で処置された患者より実質的に高い。
【００５０】
ここで用いられる最も好ましい投与量は、メトホルミン２５０mg／グリブリド１.２５mg、およびメトホルミン５００mg／グリブリド２.５mgである。
【００５１】
メトホルミンおよびグリブリドの低投与量医薬製剤は、II型糖尿病患者の血糖コントロールを改善させるための食事および運動の補助手段としての最初の治療として採用される。
【００５２】
ＡＤＡは、冠状心疾患および微小合併症を含むII型糖尿病の合併症の危険を低減するためにＨbＡ1cの治療目標値＜７％を推奨している(ADA. Diabetes Care 21 [Suppl. 1] : S23-S31, 1998)。
【００５３】
好ましいメトホルミン−グリブリドの組合せは効果と許容性の療法に基づいて個別的に配慮されなければならない。好ましくは食事とともに投与され、低投与量で開始し、次第に投与量を増加すべきである。理想的には、治療に対する応答を、ＦＰＧ単独より長期の血糖コントロールのよりよい指標であるＨbＡ1c(グリコシル化ヘモグロビン)を用いて評価しすべきである。すべてのII型糖尿病患者の治療目的は、ＦＰＧ、食後のブドウ糖およびＨbＡ1cの値をできるだけ正常値に近づけることを含む血糖コントロールを改善させることである。患者は最大推奨投与量までの投与勧告に従ってＨbＡ1c＜７％のＡＤＡの目標値に到達するまで除々に増量投与される(ADA. Diabetes Care 21 [Suppl. 1] : S23-S32, 1998)。
【００５４】
最初の治療として、メトホルミン−グリブリドの組合せの好ましい初回投与量は、食事とともに１日１回２５０／１.２５mgである。最低値ＨbＡ1c＞９％または空腹時ブドウ糖＞２００mg／dLの患者については、朝夕食とともに1日２回２５０／１.２５mgの推奨初回投与量が好ましい。投与量は好ましくは、十分な血糖コントロールを達成するために必要な有効最小限投与量まで、２週間ごとに２５０／１.２５mgづつ増加させる。さらに血糖コントロールが必要な患者について、２５０mg／１.２５mg投与量を５００mg／２.５mgに切りかえる。
【００５５】
好ましい低投与量メトホルミン−グリブリド製剤を下記に記載する。
2003519621.tif 000001
【００５６】
特に好ましい低投与量メトホルミン−グリブリド製剤は下記のものである：
2003519621.tif 000002
【００５７】
メトホルミン−グリブリド含有低投与量医薬製剤は、好ましくはヨーロッパ特許出願  No. 98401781.4 (July 15,1998  出願)を優先権主張の基礎とする米国特許出願 No. 09/353,141 (July 14,1999  出願)に記載の指示書によって製剤化され、米国特許出願をここに引用してこの明細書の記載とする。
【００５８】
本発明の方法で用いられる錠剤などの固形の経口形態の好ましい抵投与量医薬製剤は、米国特許出願 No. 09/353,141 (July 14,1999  出願)に記載のメトホルミン−グリブリドの組合せを含み、メトホルミンとグリブリドの別々の投与で得られるグリブリドの生物学的利用率に匹敵するグリブリドの生物学的利用率を有するグリブリドを含む。これは所定の粒径分布のグリブリドを用いることによって実現される。すなわち、メトホルミンとグリブリドの製剤は、グリブリドの大きさが、多くても粒子の１０％が２μmより小であり、多くても粒子の１０％が６０μmより大である、メトホルミンとグリブリドの組合せを含む。より好ましくは、グリブリドの大きさが、多くても粒子の１０％が３μmより小であり、多くても粒子の１０％が４０μmより大である、メトホルミンとグリブリドの組合せのものである。グリブリドの具体的な大きさの範囲は篩分けまたは空気ジェット製粉によって得ることができる。
【００５９】
第２の具体例では、低投与量固形経口投与形態は、グリブリドの大きさが、多くても粒子の２５％が１１mより小であり、多くても粒子の２５％が４６μmより大である、メトホルミンとグリブリドの組合せのものである。
【００６０】
好ましくは、粒子の５０％が２３μmより小である。
最も好ましくは、メトホルミンとグリブリドの組合せであり、グリブリドは約２５％の粒径以下値が６μmであり、約５０％の粒径以下値が７〜１０μmであり、約７５％の粒径以下値が２３μmより大きくない。
【００６１】
発明の詳細な記載
この明細書で用いられる用語「糖尿病」は、II型糖尿病、すなわち、インシュリン−非依存性糖尿病(ＮＩＤＤＭ)をいう。
【００６２】
この明細書で用いられる用語「メトホルミン」は、メトホルミンまたは、塩酸塩、メトホルミン(２：１)フマール酸塩、米国特許出願 No. 09/262,526、March 4,1999出願に開示されているメトホルミン(２：１)コハク酸塩、臭化水素酸塩、p−クロロフェノキシアセテートまたはエムボネート、および米国特許No. 3,174,901に開示のものを含む公知のメトホルミン一塩基または二塩基酸塩などの医薬的に許容され得るそれらの塩をいい、これらすべての塩を一まとめにしてメトホルミンという。好ましくは、ここに用いられるメトホルミンはメトホルミン塩酸塩であり、グルコファージ(登録商標)(ブリストル−マイヤーズ・スクイブ・カンパニーの登録商標)である。
【００６３】
この明細書で用いられる「実質的に軽減された副作用」とは、より高投与量であるが、本発明の医薬製剤の同じ活性成分に対する患者と比較して、薬物療法未経験患者における低投与量医薬製剤の使用による、低血糖および、下痢、吐き気および／または嘔吐、腹痛を含む腸管の副作用症状の発生が低減されることをいう。
【００６４】
この明細書で用いられるII型糖尿病における「少なくとも実質的に等しい効果」とは、より高投与量であるが、本発明の医薬製剤の同じ活性成分によって処置される患者と比較して、ヘモグロビンＡlc(グリコシル化ヘモグロビン)を７％以下に減少または維持、(食後のインシュリン濃度増大による)インシュリン抵抗性を減少および／または食後のブドウ糖(ＰＰＧ)の変動域を減少させる、薬物療法未経験患者の処置における低投与量医薬製剤の効果をいう。
【００６５】
この明細書で用いられる用語「食後の変動域(post-prandial excursion)」とは、食後のブドウ糖(ＰＰＧ)と空腹時血漿ブドウ糖(ＦＰＧ)の差をいう。
【００６６】
グリブリドと組合せるメトホルミンを含有する抵投与量医薬製剤は、同一の投与剤または別の経口投与剤として経口投与されるか、または注射によって投与され得る。
【００６７】
グリブリドと組合せるメトホルミンの使用は、これらの医薬単独のそれぞれから生じる可能性のある効果、およびこれらの医薬の併用によって生じる相加的な抗−高血糖作用より大きい抗高血糖効果を生じさせる。
【００６８】
メトホルミンはグリブリドとの重量比で、約１０００：１〜約１０：１、好ましくは約４００：１〜約５０：１、より好ましくは約２００：１〜約１００：１の範囲内で用いられる。
【００６９】
本発明の方法の実施において、低投与量医薬製剤または組成物は、医薬的担体または希釈剤とともにメトホルミンおよびグリブリドを含んで用いられる。低投与量医薬製剤は、通常の固体または液体の担体または希釈剤および所望の投与方法に適した種類の医薬的添加物を用いて製剤化され得る。低投与量医薬製剤は、ヒト、サル、犬を含む哺乳動物に、錠剤、カプセル、顆粒または粉末などの形態で経口投与によって投与されるか、または注射製剤の形態で非経口投与され得る。薬物療法未経験患者に対する投与量は上記に記載されており、単一投与または１日当り１−４回の分割投与が可能である。
【００７０】
上記の投与剤形はまた、必要な生理学的に許容され得る担体物質、賦形剤、潤滑剤、緩衝剤、抗菌剤、増量剤(たとえばマンニトール)、酸化防止剤(アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウム)等も含有していてもよい。
【００７１】
投与用量は、患者の年令、体重および症状、および投与経路、投与剤形、生活規制および所望成果に応じて、注意深く調整しなければならない。
【００７２】
メトホルミンまたはその塩とグリブリドの組合せは、通常の処方手順を用いて、それぞれ別々に、あるいは可能な場合には１つの製剤で調合することができる。
【００７３】
本発明の各種製剤は、所望により、約０〜９０重量％、好ましくは約１〜８０重量％範囲内の量の１種以上の充填剤または賦形剤、たとえばラクトース、糖、コーンスターチ、変性コーンスターチ、マンニトール、ソルビトール、無機塩(炭酸カルシウムなど)および／またはセルロース誘導体(木材セルロース、微結晶セルロースなど)を含有してもよい。
【００７４】
上記充填剤に加えてまたは代えて、１種以上の結合剤を、組成物全量中約０〜３５重量％、好ましくは約０.５〜３０重量％範囲内の量で存在させてもよい。本発明の使用に好適な上記結合剤の具体例としては、ポリビニルピロリドン(分子量約５０００〜８００００、好ましくは約４００００)、ラクトース、スターチ(コーンスターチ、変性コーンスターチなど)、糖、アラビアゴム等、および微粉末形状(５００ミクロン以下)のワックス結合剤、たとえばカルナバワックス、パラフィン、鯨ろう、ポリエチレンまたは微結晶ワックスが挙げられる。
【００７５】
組成物が錠剤の形態である場合、組成物は、組成物全量中約０.２〜約８重量％、好ましくは約０.５〜約２重量％範囲内の量の１種以上の錠剤成形用滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸カルシウム、タルク、カルナバワックス等を含有する。所望により存在させうる他の通常の成分としては、保存剤、安定化剤、粘着防止剤もしくはシリカ流動調節剤または滑剤(glidants)、たとえばSyloidブランド二酸化珪素並びにＦＤ＆Ｃ着色剤が挙げられる。
【００７６】
また錠剤は、錠剤組成全量中０〜約１５重量％を含むコーティング層を有することができる。包埋された内部固体相の粒子を含有する外部固体相に塗布されるコーティング層は、通常のコーティング配合物を含むことができ、１種以上のフィルム形成剤または結合剤、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの親水性ポリマーやエチルセルロース、および／またはメタアクリル酸エステル中性ポリマー、エチルセルロース、セルロースアセテート、ポリビニルアルコール−無水マレイン酸コポリマー、β−ピネンポリマー、ウッドレジン(wood resins)のグリセリルエステルなどの疎水性ポリマー等、および１種以上の可塑剤、たとえばトリエチルシトレート、ジエチルフタレート、プロピレングリコール、グリセリン、ブチルフタレート、ヒマシ油等を含有する。錠剤コアとコーティング配合物は共に、着色のためアルミニウムレーキを含有し得る。
【００７７】
フィルム形成剤は、１種以上の溶剤を含有する溶剤系から採用され、かかる溶剤としては、水；メチルアルコール、エチルアルコールまたはイソプロピルアルコールなどのアルコール；アセトンまたはエチルメチルケトンなどのケトン；塩化メチレン、ジクロロエタン、１,１,１−トリクロロエタンなどの塩素化炭化水素が挙げられる。
【００７８】
着色剤を用いる場合、着色剤はフィルム形成剤、可塑剤および溶剤組成物といっしょに塗布される。
【００７９】
最終の投与形態は圧縮錠剤かまたはゼラチン硬カプセルであり、好ましくは錠剤である。錠剤は所望によりフィルムでコーティングされていてもよい。単位投与形態当りの薬物の量は、患者に都合のよい大きさの投与形態を提供する量である。
【００８０】
錠剤の形態の低投与量医薬製剤は米国特許出願  No. 09/353.141 (July 14, 1999出願)に開示されており、下記の工程を含む方法によって得ることができる。
a)メトホルミンとグリブリドの混合物の湿式造粒による顆粒の形成
b)顆粒と錠剤補助剤および希釈剤との混合
c)得られた混合物を錠剤に打錠
【００８１】
顆粒形成に用いられる混合物は顆粒結合剤を含む。顆粒結合剤は好ましくは、ポリビニルピロリドンであって、例えば、分子量４５,０００のポリビニルピロリドンなどである。ポリビニルピロリドンは最終錠剤の２〜４重量％の比率で用いることができる。
【００８２】
造粒工程後、顆粒は篩にかけられ、乾燥される。
【００８３】
顆粒はついで、希釈剤および補助剤と混和される。希釈剤は、微結晶セルロースなどの通常錠剤の製造に用いられる充填剤であってもよい。錠剤補助剤はステアリン酸マグネシウムなどの通常用いられる材料である。
【００８４】
このようにして得られた錠剤は所望により、親水性セルロースポリマーおよびタルクでコーティングされる。親水性セルロースポリマーは好ましくは２−ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【００８５】
以下の実施例は本発明の好ましい態様を示す。
実施例１〜３
メトホルミン／グリブリドの組み合わせを含有する錠剤を以下のようにして調製した。
メトホルミン塩酸塩／グリブリド錠剤組成物
２５０mg／１.２５mg、５００mg／２.５mgおよび５００mg／２.５mg
2003519621.tif 000003
*  99.5％メトホルミンＨＣlおよび0.5％(w/w)Ｍgステアレート含有
**  ＨＰＭＣ基材とするフィルム皮膜を用いた。
【００８６】
メトホルミン塩酸塩−グリブリド錠剤製剤、２５０mg／１.２５mg、５００mg／２.５mgおよび５００mg／５mgを同じ造粒物から圧縮成形した。低濃度の錠剤は、メトホルミン塩酸塩−グリブリド ５００mg／２.５mg錠剤の半分の重量で圧縮成形した。臨床試験用に製造した錠剤はヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ)フィルム皮膜でフィルム・コーティングした。フィルム皮膜は非機能性で、きれいにする目的で付した。臨床用製剤に付したフィルム皮膜は透明であった。
【００８７】
臨床用製剤の製造工程は以下のとおりであった。
クロスカルメロースナトリウムとグリブリドを一緒に分散させ、メトホルミン塩酸塩／ステアリン酸マグネシウム(９９.５％：０.５％ｗ／ｗ)と高速攪拌機で混合した。得られた乾燥混合物をポビドン水溶液に加えて高速攪拌造粒機で造粒し、流動層造粒乾燥機を用いて約６０℃で乾燥し、乾燥減量により測定した指定の水分含量とした。乾燥した造粒物をスクリーニング(篩)ミルで小さくし、回転式ミキサーを用いて微結晶性セルロースと混合した。滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムを、回転式ミキサーを用いて混合し、最終圧縮混合物を得た。
【００８８】
得られた混合物を圧縮成形して錠剤とし、適当な錠剤圧を用い、製造過程の水分含量測定を基にして所望の重量とした。理論的錠剤重量(水分含量を調整することなく、処方組成を基にした)は２５０mg／１.２５mg濃度製剤には３００mg、５００／２.５mg濃度製剤には６００mgであった。
【００８９】
所望量のフィルム皮膜がコーティングされるまで、錠剤を穴の開いたコーティングパン内で、適当な非機能性ＨＰＭＣを基材とする水溶性のフィルムコーティング系でフィルム・コーティングした。錠剤に付すフィルム皮膜の標準的な濃度は２％w/wであった。
【００９０】
基本形の併用錠剤処方のインビボ評価により、臨床プログラムでの使用を目的とした粒径分布を同定し、併用製剤からミクロナーゼ(Micronase)に匹敵するバイオアベイラビリティを得た。グリブリドのいずれのロットにおいても粒径分布は３種類の粒径累積値基準、２５％の粒径以下値(undersize value)、５０％の粒径以下値(中央粒子径(mass median particle size, MMPS)としても知られている)、および７５％の粒径以下値で示した。臨床プログラムは、２５％の粒径以下値値(undersize value)が４〜７μｍの範囲、５０％の粒径以下値が８〜１４μｍの範囲、および７５％の粒径以下値が１７〜２６μｍの範囲である、合計６種類のグリブリド原薬ロットを用いた。これらすべてのグリブリドの６ロットは同一の製造供給元、プロファルマコ(Profarmaco)により製造され、これらの４つはプロファルマコにより微製粉化された。この得られた４ロットの粒径分布は以下の表に詳細に記載する。
【００９１】
グリブリド原薬の粒径データ
臨床プログラムで用いたバッチ
2003519621.tif 000004
粒径Aはレーザー光分散、照会＃ＣＲＭ８５３２(＃ＳＭ ２４８５３３)法で測定した。
【００９２】
提案する粒径規格は、許容できる中央粒子径(５０％の粒径以下値)およびそれより低い四分位の上限(２５％の粒径以下値)、および上位四分位(７５％の粒径以下値)の範囲の、上記の３つの累積粒径標準を含んでいた。グリブリド用に設定された粒径規格は、バイオアバイラビリティ試験に用いたグリブリドの粒径、多様な臨床用ロットの経験、市販のグリブリドの粒径分布とよく似かよった特徴、および粒径方法精度に基づく。下記の粒径基準は、メトホルミン塩酸塩−グリブリド錠剤からのグリブリドの溶出とバイオアバイラビリティを確実なものにした。
【００９３】
２５％の粒径以下値(undersize value)は６μmより大きくない。
５０％の粒径以下値は７〜１０μmの範囲。
７５％の粒径以下値は２３μmより大きくない。
【００９４】
実施例４
Ａ.５種類の臨床プロトコールの概要
(１)目的
以下の実験は、II型糖尿病の患者で食事療法と運動療法では充分な血糖コントロールが得られない、薬物療法未経験患者における、プラセボと、メトホルミン／グリブリドの固定併用製剤の２つの投与濃度(実施例１および２で記載)の血糖コントロールを比較するために行った。評価した固定併用製剤の投与濃度は、メトホルミン２５０mgとグリブリド１.２５mg、およびメトホルミン５００mgとグリブリド２.５mgであった。血糖コントロールは長期間血糖コントロールの一番の基準指標であるヘモグロビンＡlc(ＨbＡ1c)で判断した。２０週間治療期間(４週間は１日１回安定投与、４週間は徐々に増量し、ついで１２週間は安定投与)後の、ＨbＡ1c値の基準値(baseline)からの平均変化を比較した。治療段階はさらに１２週間継続して薬効の持続性を評価した。
【００９５】
固定併用製剤の個々の成分の寄与を、４週間の１日１回安定投与後の、併用治療群と単独治療群の、短期間血糖パラメーターを比較して評価した。スルホニル尿素と比較して、規定投与量の併用製剤での低血糖と同様の発生率で、あるいはメトホルミン単独治療と比較して、胃腸への副作用の減少傾向により、血糖コントロールを達成した。各薬剤単独治療と比較して、有害作用の減少傾向で血糖コントロールを達成した。低血糖、胃腸症状、および乳酸塩値の動向を評価した。
【００９６】
(２)実験場所および被験者集団
適格被験者は薬物療法未経験か、あるいはスクリーニング前２ヶ月間は経口抗高血糖治療を受けていないものであった。米国で約１００の実験拠点と最大で約８００人の被験者を募った。適格被験者は、３０歳〜７８歳までの確立したII型糖尿病の患者で、食事療法や運動療法では充分な血糖コントロールが出来ない糖耐性障害あるいは空腹時血糖障害の履歴がある男女を含んでいた。
【００９７】
(３)実験計画およびその期間
この実験は３４週間、多施設・無作為化・プラセボ比較・二重盲検・平行臨床試験で、任意の長時間で、非盲検(open-label)治療相で行った。
【００９８】
(４)結果指標
３２週間の無作為化治療期間で得られたすべてのデータを入手後、第Ｂ相および第Ｃ相試験の結果指標の分析を行った。
【００９９】
有効性の評価の可能な一次効果は、無作為化治療２０週間後のプラセボと比較した、２つの併用治療のＨbＡ1cの基準値からの変化である。
【０１００】
二次結果は以下のものを包含する：
・２０週間と３２週間の無作為化治療後、有害作用、特に低血糖と胃腸副作用の発生を治療群間で比較した。
・２０週間と３２週間の無作為化治療後、治療的血糖応答を示した被験者数と割合を治療群間で評価した。
・２０週間と３２週間の無作為化治療後、空腹時および食後２時間血糖値とインシュリン値の減少を治療群間で判断した。
【０１０１】
Ｂ.理論的解釈
メトホルミンとグリブリドなどのスルホニル尿素は、II型糖尿病の治療において、公知の有効な併合治療剤である。この２つの薬剤は併用するとブドウ糖低下に相乗作用を示す。これらの薬剤はいずれも単独で初回単独治療に用いられている。またこれらの薬剤は、いずれも単独治療が不十分な場合に、互いに併用して用いられている。初回使用のための低投与量併用治療の使用に関してのデータは現在のところ無い。
【０１０２】
食事療法や運動療法では十分な血糖コントロールが得られないII型糖尿病の被験者において、固定投与の組合せ錠剤による治療は、一次治療として血糖コントロールを改善することが期待されていた。低投与量で、単独治療よりも、各々の薬剤に匹敵するかまたはそれより弱い副作用で、および投与の簡便さで、血糖コントロールが達成されると期待されていた。
【０１０３】
食事療法や運動療法では十分な血糖コントロールが得られないII型糖尿病患者に対する、この無作為化・二重盲検・プラセボ比較実験により以下の仮定につき試験した。
１.食事療法や運動療法では十分な血糖コントロールが得られないII型糖尿病患者に、固定投与量のメトホルミン／グリブリドの併用製剤を２０週間(第Ｂ相では１日１回安定投与を４週間、および第Ｃ相での治療を１６週間)投与することにより、プラセボと比較してＨbＡ1cを有意に減少させる。
【０１０４】
２.食事療法や運動療法では十分な血糖コントロールが得られないII型糖尿病患者に、固定投与量のメトホルミン／グリブリド併用製剤を３２週間被験者へ投与は、充分に容認される。
【０１０５】
Ｃ.目的
(１)一次
経口投与２０週間後、ＨbＡ1c値減少に対する血糖コントロールのために徐々に増量した、固定併用製剤メトホルミン／グリブリド錠剤の２つの投与濃度(実施例１および２)の効果を、プラセボと比較すること。
【０１０６】
(２)二次(以下のものを含む)
１.無作為化治療の２０週および３２週後、治療群間の安全性および許容性を評価すること。固定投与量の併用製剤での血糖コントロールは、スルホニル尿素単独治療と比べて低血糖の発生率が同程度、またはメトホルミン単独治療と比べて胃腸に対する副作用が減少して達成される。
【０１０７】
２.メトホルミン単独治療、グリブリド単独治療、およびプラセボ処置と比較して、各メトホルミン／グリブリド併用処置の経口投与により、血糖コントロールの治療応答を示す患者の割合を、２０週後または３２週後に評価すること。治療的血漿ブドウ糖応答をＦＰＧ＜１２６mg／dL(ＦＰＧに関する現行のＡＤＡガイドラインに基づいて)として定義する。ＨbＡ1cの治療的応答はＨbＡ1c＜７％として定義する。
【０１０８】
３. ２０週後および３２週後に、メトホルミン単独治療、グリブリド単独治療およびプラセボによる空腹時血糖、食後２時間血糖およびインシュリン値の減少と比較して、各固定のメトホルミン／グリブリド併用の処置の経口投与後、空腹時血糖、食後２時間血糖およびインシュリン値の減少を評価すること。
【０１０９】
４.固定のメトホルミン／グリブリド併用製剤の投与３２週間後の、ＨbＡ1c値の減少の持続性を評価すること。
【０１１０】
５.固定のメトホルミン／グリブリド併用製剤の、長期間安全性および薬効を評価すること。
【０１１１】
Ｄ.実験計画
これは、食事療法や運動療法で充分な血糖コントロール(ＨbＡ1c＜７％)が得られないII型糖尿病患者に対する一次治療として、固定のメトホルミン／グリブリド併用錠剤の抗高血糖活性の、多地点・無作為化・５治療群・平行群・２重盲検・プラセボ比較試験であった。患者は薬物療法未経験であるか、スクリーニング前２ヶ月間は経口抗高血糖治療を受けていないものでった。約１００の米国の施設で、食事・運動療法で充分な血糖コントロール(７〜１１％のＨbＡ1c値で規定)が得られなった、最大８００人のII型糖尿病患者が参加した。一次効果を得るために必要な最小患者数は各群につき総数５００人〜１００人であった。しかしながら、更に安全な情報を得るために、募集を６ヶ月間継続して行い、各群につき最大１５０人の患者を募集した。治療計画は以下の３段階を含む。
【０１１２】
(１)Ａ期間−２週間の食餌療法およびプラセボ導入段階
この初期段階は、ＡＤＡガイドラインに沿ったカロリーと体重維持糖尿病用制限食、または炭水化物約５５％、タンパク質２０％、および脂質２５％からなる完全栄養食での食事療法指示を含んでいた。多数のカプセルや錠剤投与の許容性をプラセボと比較して判断した。家庭用ブドウ糖メーター(home glucose meter)はその使用説明書とともに配給された。
【０１１３】
(２)Ｂ期間−４週間の２重盲検１日１回安定投与段階
Ｂ段階は、無作為化、２重盲検、平行４重ダミー治療段階から始まった。適格な患者を、プラセボ、グリブリド単独治療、メトホルミン単独治療、および投与濃度が異なるメトホルミン／グリブリドの併用製剤が２種類(実施例１および２)からなる、５治療群の１群に無作為分類した。被験者を４週間１日１回投薬し、併用製剤の各成分の寄与を短期間血糖パラメーターで評価した。
【０１１４】
１日１回安定投与のこの４週間段階は、短期間糖パラメーターを用いて、固定の併用製剤の個々の成分の寄与を示した。血糖コントロールはフルクトサミンおよび空腹時血糖値で評価した。
【０１１５】
(３)Ｃ期間−２８週間の２重盲検漸増(titration)および安定投薬段階
Ｃ期間は、無作為化、２重盲検治療段階の続きである。最初の４週間をかけて、被験者に血糖コントロールのために徐々に増量して投与し、ついで投与量を２４週間安定投与治療期間の間一定に保った。一次効果、つまりプラセボに対する２種の併用治療(実施例１および２)でのＨbＡ1cの基準値からの変化を、２０週間の無作為化・２重盲検治療後の、Ｃ期間の１６週目に分析した。これは、プラセボ処理の患者の多くが治療期間の延長による不充分な血糖コントロールのため、無作為化実験投薬を中断せざるを得ないであろうと予想されるので、ＨbＡ1cの安定化に十分な時間であり、かつその安全性の理由から、この時点で行なった。薬効の欠如の為無作為化実験投薬を中断する必要のない被験者に対しては、合計２４週間の安定投薬を継続し、薬効の持続性を評価し、さらなる安全性と許容性のデータを集めた。実験は盲検のままとし、薬効の欠如により無作為化実験投薬を中断した被験者は、固定の併用製剤の、長時間・非盲検治療段階の開始に適していた。
【０１１６】
この２８週間段階は、血糖コントロールを改善するため投与量を徐々に増量していく最初の４週間増量期間、ついで２４週間の安定投薬期間から成っていた。一次効果の分析をＣ期間の１６週間目に行った。被験者は、ビジット(visit)Ｃ１から始まりＣ８５までの血糖コントロールの不足による無作為化実験投薬の中止につき評価した。被験者はビジットＣ１１３、および無作為化治療の終了までそれ以後のすべてのビジット時点で、薬効の不足を評価した。無作為化実験投薬の割り当ては盲検のままに保った。無作為化実験投薬に残った被験者は合計２８週間の安定投薬期間を継続し、薬効の持続性の判定およひ追加の安全性および許容性のデータを集めた。ビジットＣ１(０週目、Ｃ期間)におけるまたはそれ以後の血糖コントロールの欠如による実験投薬の中止につき、被験者を評価した。
【０１１７】
投薬
この実験での治験薬は以下のように定義する：プラセボ、グリブリド、メトホルミン、メトホルミン／グリブリド ２５０／１.２５mgおよびメトホルミン／グリブリド ５００／２.５mg。盲検の目的ため、本実験は４重ダミー投与計画を採用した。Ａ期間の血糖基準を満たし、いかなる臨床試験除外基準にふれることなく試験対象患者基準に合致する患者がＡ期間への参加に適していた。
【０１１８】
Ａ期間：
この期間は、四重ダミー投与計画に対する適応性を評価することに加えて、多数のカプセルおよび錠剤を摂取することに対する患者の許容性をテストするための単純盲検プラシセボ導入部であった。患者は、被験薬物に相当するプラシセボ４ボトルを含むキットを受け取った。
【０１１９】
第０週(ビジットＡ１)−被験者は、午前中の第１食時に各ボトルから１カプセルまたは１錠を飲むよう指示された。
【０１２０】
第１週(ビジットＡ８)−被験者は、１日の第１食時に各ボトルから１カプセルまたは１錠を飲み、夕食時に各ボトルから第２のカプセルまたは錠剤を飲むよう指示された。
【０１２１】
Ｂ期間：
単純盲検プラシセボ導入部期(Ａ期間)の終了後、無作為化二重盲検処置段階(期間Ｂ)における療法を開始する被験者を選んだ。ビジットＡ１５／Ｂ１では、プラシセボ、グリブリド２.５mg、メトホルミン５００mg、メトホルミン−グリブリド２５０／１.２５mgまたはメトホルミン−グリブリド５００／２.５mgの毎日朝食時１回投与に、被験者を無作為に区分けした。毎日１回投与を全部で４週間持続した。
【０１２２】
Ｃ期間：
４週間安定毎日１回投与期(期間Ｂ)終了後、２８週漸増／安定投与処置において、被験者に同じ無作為化療法を行った(期間Ｃ)。被験薬物をビジットＣ１、Ｃ１５およびＣ２９で漸増させた。薬物投与は、最初の朝食時および夕食時に行った。到達可能な最大投与量は、グリブリド１０mg、メトホルミン２０００mg、メトホルミン−グリブリド１０００／５mg、メトホルミン−グリブリド２０００／１０mgであった。期間Ｃにおける４週漸増相後、被験者は、期間Ｃの残りは被験薬物の安定投与を継続した。
【０１２３】
適切な血糖コントロールが達成されるかまたは最大投与量に到達したら、被験薬物は増加せず、記録された低血糖症にしたがって減少させただけであった。
【０１２４】
結果
上記実験から得られた結果は、低投与量の本発明メトホルミン−グリブリド(２５０／１.２５)製剤が、高投与量のメトホルミン−グリブリド(５００／２.５)製剤と少なくとも本質的に同等の血糖コントロールを達成したことを示す。その証拠は以下の通りである：
【０１２５】
(１)ヘモグロビンＡlcについての治療的応答、すなわち、２０週(図１、２および３)、２０ならびに３２週および最終ビジット(図４および５)における７％以下(平均基準値(baseline)８.２％から)のＨbＡ1cの減少
【０１２６】
(２)空腹時血糖(ＦＰＧ)についての治療的応答、すなわち、２０週後における１２６mg／ｄｌ以下(基準値約１７５mg／ｄｌから)のＦＰＧの低下(図６に示すように)
【０１２７】
(３)食後インシュリン濃度についての治療的応答、すなわち、１９〜２５μiu/ml(マイクロイターナショナルユニット／ｍｌ)の食後インシュリンの増加(図７)
【０１２８】
(４)食後血糖変動域(ＰＰＧ)(すなわち、食後血糖と空腹時血糖との間の差異)についての治療的応答、すなわち、第２０週において、メトホルミン１５.２、グリブリド６.８に対する、５００／２.５mgの組合せでは１７.７および２５０／１.２５mgの組合せでは２０.８という食後血糖変動域における減少(図８Ａおよび８Ｂ)。
【０１２９】
同時に、本発明低投与量製剤を用いる場合の上記効果の結果から、副作用の発生率の低下が達成された(図９および１０)。
【０１３０】
図９からわかるように、本発明の低投与量製剤を用いる場合(実施例１)の低血糖の発生率は、糖尿病の治療用に一般に認められている医療技術に用いられる先行技術の高投与量製剤を用いる場合(実施例２)に起こる副作用の約１／３以下である。
【０１３１】
図１０からわかるように、本発明の低投与量製剤を用いる場合(実施例１)の腸管副作用の発生率は、糖尿病の治療用に一般に認められている医療技術に用いられる先行技術の高投与量製剤を用いる場合(実施例２)に起こる副作用の２０％以下である。
上記結果の検討を以下に示す。
【０１３２】
結果の検討
II型糖尿病の進行には時間がかかり、ほとんどの患者が、糖尿病と診断される時点で、既に多くの生理学的欠陥を有している。ここ２、３年まで、II型糖尿病の治療のための経口療法上の選択肢は、非常に限定されていた。さらに、長期間にわたる持続的な疾患の進行において、すべての経口抗高血糖療法は、効果が低くなり、患者にとって不十分な血糖コントロールに至ることが予測される。
【０１３３】
血糖のコントロールにおいて、最初の単独薬剤療法が効果的でないことがわかった場合(“一次挫折(primary failure)”と呼ばれる)または最初は有効であった薬剤が効果的でないことがわかった場合(“二次挫折(secondary failure)”と呼ばれる)、組合せ療法が第２方針として伝統的に指示されてきた。効き目がなくなっている１つの単独療法から別の単独療法への切り替えは、血糖コントロールの達成において効果的であることが証明されていない；
【０１３４】
異なる作用メカニズムをもつ第２の薬剤の追加のみが、血糖コントロールを改善することがわかっている。インシュリン抵抗性および相対的インシュリン分泌不全の組合せがII型糖尿病の病態生理学的基盤であるとすれば、薬剤の組合せが、より大きい治療的可能性を提供することが予測される。したがって、臨床的経験および病態生理学的証拠の両方が、疾患プロセスの初期における組合せ療法の使用を支持している。
【０１３５】
メトホルミンとグリブリドの固定組合せ剤は、新規な概念ではなく、前記で検討したように、その異なる形態が初回および第２の治療として米国以外で利用可能であるが、薬物療法未経験患者における一次治療としての低投与量または中投与量での組合せ療法の使用は、大規模にコントロールされた臨床試験では、これまでに研究されていない。ＡＤＡによって推奨されているように、ＨbＡ1c＜７％という正常血糖値に近い目標へ向けての治療が、いずれの抗高血糖療法もがめざす目標である。しかし、糖尿病の期間およびこの疾患の進行しだいで、単独薬物は、新たに診断された患者に彼らの標的目標に至るのに必要な効果をもたらさないかもしれない。この概要において示されたデータは、低投与量のメトホルミン−グリブリドの固定の組合せ製剤が、安全であり、ほとんどの薬物療法未経験患者にＡＤＡの推奨する血糖目標値に至るのに必要かつ有効な抗高血糖能力をもたらすという証拠を提供する。
【０１３６】
メトホルミン−グリブリドが２００：１の比率であるメトホルミン−グリブリドの固定組合せ単一製剤という一次治療を、低投与量(メトホルミン−グリブリド２５０／１.２５mg)および中投与量(メトホルミン−グリブリド５００／２.５mg)の２つの異なる投与量濃度を用いて評価した。固定の組合せメトホルミン−グリブリド製剤の２つの投与量濃度を、二重盲検法にて、プラシセボ、グリブリド単独療法およびメトホルミン単独療法と比較した。各治療群において達成された平均最終投与量は、グリブリド約５.３mg、メトホルミン１３０７mg、低投与量(２５０／１.２５)固定組合せメトホルミン−グリブリド５５７／２.７８mgおよび中投与量(５００／２.５)固定組合せメトホルミン−グリブリド８１８／４.１mgであった。一次治療として用いる場合、メトホルミン−グリブリド固定併用治療は、血糖コントロールにおいてメトホルミン−グリブリドまたはプラシセボと比較して統計的に有意な改善を達成した。暫定てき非盲検治療のデータから、“血糖値の多様な”患者集団およびより長期間における固定併用療法の臨床的有用性が確認された。
【０１３７】
安全性
一次治療の使用について、２つの投与量濃度のメトホルミン−グリブリドを評価した；低投与量(２５０／１.２５)および中投与量(５００／２.５)濃度をプラシセボ、グリブリドおよびメトホルミンと比較した。この実験の二重盲検期において、下痢が、メトホルミン単独または組合せ療法を受けている被験者において最も頻繁に起こる副作用(ＡＥ：Adverse Effects)であった。しかし、重要なことには、腸管ＡＥの発生率は、メトホルミン単独療法群よりも低投与量固定組合せ剤群において、より低かった(図１０からわかるように)。ＡＥによる中止も、低投与量固定組合せ剤群において、他の有効治療のいずれと比較しても最も低い頻度で起こった。血糖コントロールがなされないことによる中止は、両方の固定組合せ剤群において最も低く、重篤な低血糖は、この実験では観察されなかった。低血糖の発症を報告する被験者の頻度は、中投与量固定組合せ剤処置群において最も高かったが、低投与量群における発生率は、グリブリド単独療法群よりも低かった(図９)。すべてのメトホルミン群において乳酸塩濃度の緩やかな増加が観察されたが、この実験においては乳酸アシドーシスは報告されなかった。
【０１３８】
被験者は、二重盲検実験に参加するための血糖的基準を満たさない場合、実験の非盲検相に直接登録することができた。被験者は、血糖コントロールがなされないことにより二重盲検相を早期に中止した場合、あるいは二重盲検相を終了した後に、非盲検(open-label)相に参加することもできた。実験の非盲検相においては、ＡＥプロフィールは、二重盲検相で観察されたものと類似しており、同じ身体系において最も頻繁にＡＥが起こった。低投与量組合せ群は、中投与量群と比較して、やはり好ましい全体的に安全なプロフィールを示した。
【０１３９】
新たに診断された被験者ならびに不十分なコントロール被験者の両方において、二重盲検実験において観察された安全性および許容性の全体的像は、メトホルミンおよびグリブリドを用いた臨床経験から予測されたものであった。新たな、あるいは不慮の作用または実験に関する異常は、この臨床プログラムでは観察されなかった。長期間の非盲検の延長の暫定的分析から、実験の短期間相で観察された有利な安全性プロフィールが支持された。特に、低投与量固定組合せ剤は、このプログラムで用いた他の処方と比較して、有利な安全性／許容性プロフィールを示した。
【０１４０】
効果
二重盲検、一次治療は、両方の固定組合せ剤処置において、ヘモグロビンＡlc(ＨbＡ1c)について、プラシセボから１.３％の統計的に有意な平均減少および基準値から１.５％の平均減少を示した。すべての有効な療法処置群が、許容し得る血糖コントロールを達成したが、メトホルミン療法またはグリブリド療法と比較した場合、両方の固定組合せ剤処置においてＨbＡ1cにおける大きな平均減少が達成された。目標値７％より低い二重盲検療法の第２０週(６.６４％、６.７９％、６.６８％、６.４４％)から第３２週(６.７８％、６.９６％、６.８７％、６.６８％)の平均ＨbＡ1c濃度の維持によって明らかなように、すべての有効療法群(グリブリド、メトホルミン−グリブリド２５０／１.２５mg、メトホルミン−グリブリド５００／２.５mg)において抗高血糖維持が観察された(図３および図４)。
【０１４１】
暫定的な非盲検一次治療のデータから、直接登録された被験者では、基準値の平均ＨbＡ1cは１０.６％であり、有効なデータの被験者の部分集合(subset)ではＨbＡ1cの平均減少３.５％が、２６週で平均ＨbＡ1c７.１％で達成されることが示された。非盲検療法に直接登録された被験者のうち、８７％が初期療法として中投与量５００／２.５mgの固定組合せ剤の投与を受け、暫定的な報告時において、固定組合せ剤療法の平均投与量は、メトホルミン−グリブリド１５６９／７.８５mgであった。二重盲検処置相を終了し、非盲検処置相を継続している、有効な非盲検データをもつ被験者では、基準値における平均ＨbＡ1cは８.３２％であった。治療１３週に達しているすべての被験者では、平均ＨbＡ1cは６.５６％で、ＨbＡ1cの平均減少１.７６％が達成された。二重盲検相を終了し、非盲検処置相を継続している被験者のうち、７８％が一次治療として低投与量(２５０／１.２５mg)固定組合せ剤の投与を受け、２２％が中投与量(５００／２.５mg)の固定組合せ剤を受けた。固定組合せ剤療法の平均投与量は、メトホルミン−グリブリド６９６／３.４８mgであった。
【０１４２】
一次治療としていずれの固定組合せメトホルミン／グリブリドによる二重盲検試験の基準値からＨbＡ1cの応答に関して、部分集団(年齢、性別、人種)のいずれにおいても、臨床的に顕著なパターンのより大きな軽減効果はなかった。
【０１４３】
この臨床プログラムでは、短期間血糖コントロールのパラメーターとして、空腹時血糖も評価した。二重盲検実験におけるＦＰＧの結果は、ＨbＡ1cの結果に一致した。一次治療として、プラシセボおよびメトホルミンと比較して、両方の固定組合せ剤処置群のＦＰＧにおいて、統計的および臨床的に有意に大きな平均減少が達成された(図６)。固定組合せ剤療法については早期応答が観察された；被験者がまだ最初の漸増処置をうけており、可能性のある最大投与量の半分のみを投薬されている場合、二重盲検療法の第２週までに処置群間の差異が明らかであった。単独療法難治性患者集団における最大投薬の半分投与時の、この早期応答は、患者にとっての組合せ療法の利点および疾患プロセスにおける早期段階での組合せ療法の使用の利点を証明する。
【０１４４】
ヘモグロビンＡlcは、総合的血糖コントロールの有力な標準的尺度であり、長期合併症と相関関係にあることが見出されている血糖マーカーである。糖尿病の診断のための現在の標準である空腹時血糖は、時間のかからない簡便なマーカーであるが、日内(circadian)血糖コントロールの最適評価を提供しない。II型糖尿病においては、ＦＲＧよりも非空腹時血糖が糖尿病コントロールのより良いマーカーであることが示されており、直感的に理解されている；非−空腹時血糖は、ＨbＡ1cとも良好な相関関係にある。食後高血糖は、II型糖尿病において見出される代謝性欠陥の早期マーカーであり、β細胞不全の一因となる。食後血糖値と心臓血管疾患の間の重要な関連が証明されている。もし、標準的血糖症が糖尿病の長期合併症の予防における目標であるならば、食後血糖を監視し、低下させることが、代謝機能の改善および総合的血糖コントロールの達成における合理的な方策である。
【０１４５】
一次治療では、プラシセボ群と比較して、食後血糖絶対値の統計的に有意な大きな平均減少(６３〜６５mg／ｄｌ)が、両方の固定組合せ剤処置群において観察された。ＰＰＧ絶対値の大きな平均減少は、グリブリド(１６〜１８mg／ｄｌ)およびメトホルミン(１８〜２０mg／ｄｌ)単独療法と比較しても達成された(図８Ａおよび８Ｂ)。低投与量(２２.５mg)および中投与量(２３.９mg／ｄｌ)の両方の固定組合せ剤処置群における空腹時基準値からの食後２時間血糖変動域は、プラシセボ５６％〜５９％(４０.３mg／ｄｌ)、グリブリド５９％〜６３％(３８.２mg／ｄｌ)およびメトホルミン７５％〜８１％(２９.５mg／ｄｌ)のみであった。絶対値よりもむしろ変動域を評価すると、グリブリドがプラシセボに類似しており、メトホルミンが、グリブリドおよびプラシセボと比較して、より良い食後血糖低下を達成し、低投与量の組合せが食後血糖変動域の低下において最も強力であることことを示す。薬物療法未経験患者集団において実験された組合せ療法の公表された臨床データがないのであるから、これらの結果は、この疾患のこの段階での治療選択肢に影響する知識に新たな洞察を加えた。実際に、この結果は、多くの実験の第２療法集団で観察される変化から予測することができなかった。
【０１４６】
一次治療実験において、空腹時および食後状態のインシュリン濃度を評価した(図７)。両方の固定組合せ剤処置群において、プラシセボと比較して、ブドウ糖負荷下でのインシュリン応答に統計的に有意な増加があった(２４〜２８.８μiu/ml)。グリブリド単独療法群と比較した場合、低投与量固定組合せ剤処置群において、ブドウ糖負荷下でのインシュリン応答の大きな増加(１４.６μiu/ml)およびメトホルミン単独療法群と比較した場合、両方の固定組合せ剤処置群において、ブドウ糖負荷下でのインシュリン応答の大きな増加(２１〜２５.８μiu/ml)が観察された。処置群ごとの有効療法の平均投与量を考慮すると、固定組合せ剤療法に関し、インシュリン応答をスルホニル尿素成分単独によって説明することはできない。この臨床データによって、メトホルミンが膵島細胞の高血糖性脱感作を予防することが示唆されている場合に、単離された膵島細胞を用いる臨床前研究が支持される。生理的および適切に増加するインシュリン応答とブドウ糖変動域における対応する大きな減少の組合せは、この組合せがブドウ糖負荷への応答における膵臓の効率を改善し、β細胞の機能を保護し、インシュリン感受性を改善していることを示唆する。
【０１４７】
積極的に高血圧および高脂質を治療することに加えて、II型糖尿病の患者の管理における最も重要な目標は、できるだけ正常に近い血糖値に到達すること、すなわち、血糖治療目的値に到達することである。治療目標に達している被験者数が多いことやＨbＡ1c絶対値における減少が大きいことに関し、固定組合せ剤療法に大きな反応があった。一次治療では、二重盲検療法２０週後に、固定組合せ剤療法の被験者において、スルホニル尿素単独療法(６０％)、メトホルミン単独療法(５０％)およびプラシセボ(２０％)と比較して、ＨbＡ1c≦７％という血糖値目標に達した数値が高かった(６６％〜７１％)。各単独療法群が１６％〜１７％であり、プラシセボが３％であるのに比べて、各固定組合せ剤群の被験者では、約２８％においてＨbＡ1cが基準値から２.０％以上減少した。注目すべきことは、単純に薬物の投与総量を多くすることでこれらの標的が達成されたのではなく、低投与量の補足的成分によって達成されたことである。各一次治療群において達成された平均最終投与量は、およそ、グリブリド５.３mg、メトホルミン１３０７mg、低投与量固定組合せ剤５５７／２.７８mgおよび中投与量固定組合せ剤８１８／４.１mgであった。錠剤の数によるＨbＡ1cの変化に関し、固定組合せ剤療法において観察されたパターンは、病態生理学的観点からは予測されなかったものである。それは、すべての投与量濃度で目標への明らかな応答があり、高投与量を必要とすることはＨbＡ1cの基準値が高いことに相関関係があることを示している。総投与量７.５mgまでのグリブリドについて類似のパターンが見られる；メトホルミン療法については明確なパターンは見られなかった。
【０１４８】
示されたデータは、初回療法剤として低投与量メトホルミン−グリブリド固定組合せ剤が、たとえいかにＨbＡ1cの基準値が高くても、最も患者に治療目標を達成させるように思われるということを支持する。両方の固定組合せ剤療法では、ＨbＡ1cの基準値からの平均減少は、基準値濃度の高い被験者の方が大きい。この現象は、グリブリド、メトホルミンまたはプラシセボでは観察されなかったし、他の単独療法でも見られることが予期されないものである。このことは、ＨbＡ1cの基準値濃度が９％よりも大きい場合の治療的血糖目標を達成するのに必要な成分の寄与を証明する。単独療法は、ＨbＡ1cの基準値濃度が＜９％で血糖値応答のプラトーを示すが、固定組合せ剤療法は、ＨbＡ1cの基準値濃度が＜９％で、さらに減少が継続することが示された。
【０１４９】
少なくとも２つの時点の有効なデータをもつ非盲検一次治療相に登録されたすべての被験者で、基準値(baseline)における平均ＨbＡ1cは、９.４５％であった。第１３、２６および３９週までに、約５０〜５５％の被験者が、７％以下のＨbＡ1cを達成し、さらに３０％が、＜８％のＨbＡ1cを達成した。この応答の割合およびＨbＡ1c低下における変化の大きさは、固定組合せ剤療法では予想することができるが、単独療法抗高血糖剤ではめったに見られない。重要な結論は、初期の抗高血糖治療により、最大の割合の患者において、ＨbＡ1c＜７％の血糖目標が達成されるということである。このデータは、現在のII型糖尿病治療パラダイムを再評価し、疾患の進行の早期に組合せ剤療法を使用するように転換する必要を強調するものである。
【０１５０】
体重増加は、メトホルミン単独療法以外のすべての抗高血糖剤において典型的に見られる。改善された血糖コントロールにおいては、代謝コントロールが不充分であることからカロリーが損失されるよりもむしろ保存されるので、現実に体重増加が予期される。この臨床プログラムにおいては、血糖コントロールが改善されるので、固定組合せ剤療法において初期に約１〜２ｋｇという最小の体重増加が見られた；このことは、一次治療のグリブリド単独療法において見られた２ｋｇの体重増加に匹敵した。二重盲検療法においては、初期の最小増加の後、体重は安定し、時間とともに増加しつづけるということはなかった。
【０１５１】
全体として、血漿脂質プロフィールにおける変化に関し、いずれの処置群の間にも臨床的あるいは統計的に有意な差異はなかった。最も重篤な患者は、プラシセボコントロール試験から排除されたので、治療に応答するより小さな変化は検知されなかった。一次治療の患者集団は、不十分な血糖コントロールであったがが、食餌療法および運動によって、すでに平均ＨｂＡ1c８.２の到達に成功していた。固定組合せ剤療法を処置された被験者では、血漿脂質プロフィール(総コレステロール、ＬＤＬ、ＨＤＬおよびトリグリセリド)における副作用およびプラシセボまたはグリブリドおよびメトホルミン単独療法のいずれかと比べた場合の有意な差異はなかった。
【０１５２】
糖尿病コントロールと長期合併症の関係のよりよい理解において、今日、糖尿病管理の目標は、できるだけ正常に近い血糖値に到達し、維持することである。作用の相乗的または補足的メカニズムの薬剤を用いて多数の欠点を目的とすることによって治療上の血糖値目標に到達することが直感的に理解される。II型糖尿病の自然な進行に関する理解が改善されたことにより、より積極的な治療方策を行う前に“挫折(failure)”が起こり得る現行の治療パラダイムが再評価されるべきであることが示唆される。低投与量組合せ剤療法の早期使用、特に低投与量を使用することは、より良い許容性を生み、したがって、もし、目標を達成し、コンプライアンスが維持されるのであれば、重要な治療手段であることは明らかである。この実験で評価された固定組合せ剤は、低投与量で使用でき、１回投与における使用を容易にする。
【０１５３】
低投与量固定組合せ剤メトホルミン−グリブリド療法は、食餌および運動療法では不適切な血糖コントロールしか得られないII型糖尿病の患者の血糖コントロールの達成および維持において安全であり、効果的である。糖尿病の疾患進行の初期における組合せ剤療法の使用が、より積極的であるが臨床的に安全な治療方策を始める前に段階的療法の挫折を引き起こす古典的な治療パラダイムに代わる臨床的に適切な選択肢であることは明らかである。今回の短期実験では評価していないが、できるだけ正常に近い血糖値目標に到達するための方策は、糖尿病の疾患プロセスの進行の遅延化に影響を与え、長期糖尿病合併症の始まりを遅らせるのに有望である。難治性の単独療法を受けている患者集団の場合、有害な代謝的影響または安全性懸念の形跡もなく、メトホルミンとグリブリドの固定組合せ剤は血糖コントロールにおいて臨床的に有意な改善と相関した。臨床的に有意な低血糖や血漿脂質における否定的な影響はなく、早期体重増加が制限され、時間とともに体重は安定した。メトホルミンとスルホニル尿素の組合せの相乗効果は、確定したものである；メトホルミンとグリブリドの固定組合せ剤は、血糖コントロールの改善において効果的であり、抗高血糖全医療技術における合理的な選択である。固定組合せ剤は投薬を単純化し、さらに簡便であり、したがって、療法に対するコンプライアンスをより良くし得るものである。
【０１５４】
低投与量(２５０／１.２５mg)の固定組合せ剤は、薬物療法未経験被験者における一次治療として、最初の出発投与となる。次いで、これをＨbＡ1c＜７％に達することように、漸増すべきである。
【０１５５】
総括的結論
II型糖尿病の患者における一次治療として固定組合せ剤メトホルミン−グリブリドを評価するこの臨床プログラムから得られた安全性および効力データから、以下のことが確立される：
【０１５６】
高血糖という理由により治療を中止する被験者のパーセントは、メトホルミン−グリブリドおよびプラシセボよりも固定組合せ剤メトホルミン−グリブリドの方が低かった。
【０１５７】
一次治療としての低血糖および低血糖の徴候は(図９)、メトホルミン−グリブリド５００／２.５mgおよびグリブリドよりもメトホルミン−グリブリド２５０／１.２５mgの方が少ない頻度で起こった。
【０１５８】
一次治療では、固定組合せ剤に関連した胃腸管の副作用の発生率は、メトホルミン−グリブリド５００／２.５mgおよびグリブリドと比較してメトホルミン−グリブリド２５０／１.２５mgにおいて最も低かった(図１０)。
【０１５９】
長期非盲検固定組合せ剤メトホルミン−グリブリドを受けた被験者において、新たあるいは予期しない副作用または実験に関する異常は起こらなかった。
【０１６０】
プラシセボ、グリブリドおよびメトホルミン療法と比較して、すべての血糖パラメーター(ＨbＡ1c、食後血糖値、空腹時血糖値およびフルクトサミン)のより大きな減少によって証明される、いずれの投与量でも固定組合せ剤メトホルミン−グリブリドの顕著に優れた効果。
【０１６１】
食後血漿血糖値およびインシュリン変動域によって証明される、β細胞機能およびインシュリン感受性を改善し、代謝機能および血糖コントロールを改善するために多くの代謝欠陥を標的とする、低投与量組合せ剤の相乗効果。
【０１６２】
固定組合せ剤メトホルミン−グリブリド療法による、血糖値ＨbＡ1c≦７％に到達する高い患者数。
【０１６３】
プラシセボ、グリブリドおよびメトホルミン療法と比較して、いずれの基準値ＨbＡ1cについても治療目標への効果的な血糖低下。一次治療として、グリブリドおよびメトホルミンは、基準値ＨbＡ1c濃度＞９％に対して血糖応答のプラトー形成があることがわかったが、固定組合せ剤メトホルミン−グリブリド療法は、基準値ＨbＡ1c濃度＞９％に対してさらなるＨbＡ1cの減少があった。
【０１６４】
グリブリド単独療法と比較して、血糖コントロールの改善と平行して起こる早期のわずかな体重増加；しかし、時間とともに体重は安定。
【０１６５】
固定組合せ剤療法は、脂質プロフィール(総コレステロール、ＬＤＬ、ＨＤＬおよびトリグリセリド)における副作用はなく、プラシセボまたはグリブリドおよびメトホルミン単独療法のいずれかとの有意な差異はない。
【０１６６】
固定組合せ剤メトホルミン−グリブリド２５０／１.２５mgの有利な効果および許容性は、一次治療における初期出発投薬としてのその使用を示唆する。
【０１６７】
上記結果は、本発明の低投与量メトホルミン−グリブリド製剤(２５０mg／１.２５mg)が、より高い投与量剤形(５００mg／２.５mg)に対して、効果においては少なくとも等しく、一方、副作用については、より少ないことを明確に示している。
【図面の簡単な説明】
【図１】  一次治療で用いたメトホルミン／グリブリドの固定併用(組合せ)製剤の錠剤数による、ヘモグロビンＡlc(ＨbＡ1c)の変化を、グリブリドとメトホルミンのそれぞれ単独治療と対比して示す棒グラフである。
【図２】  一次治療で用いたメトホルミン／グリブリドの固定併用製剤の錠剤数による、ヘモグロビンＡlc(ＨbＡ1c)の変化を、グリブリドとメトホルミンのそれぞれ単独治療と対比して示す棒グラフである。
【図３】  一次治療で用いたメトホルミン／グリブリドの固定併用製剤の、ヘモグロビンＡｌｃ(ＨbＡ1c)の経時変化を、グリブリドとメトホルミンのそれぞれ単独治療と対比して示す棒グラフである。
【図４】  一次治療で用いたメトホルミン／グリブリドの固定併用製剤の、ヘモグロビンＡｌｃ(ＨbＡ1c)の経時変化を、グリブリドとメトホルミンのそれぞれ単独治療と対比して示す棒グラフである。
【図５】  一次治療で用いたメトホルミン／グリブリドの固定併用製剤の、ヘモグロビンＡｌｃ(ＨbＡ1c)の経時変化を、グリブリドとメトホルミンのそれぞれ単独治療と対比して示す棒グラフである。
【図６】  一次治療で用いたメトホルミン／グリブリドの固定併用製剤の錠剤数による、空腹時血漿ブドウ糖(ＦＰＧ)の変化を、グリブリドとメトホルミンのそれぞれ単独治療と対比して示す棒グラフである。
【図７】  一次治療で用いたメトホルミン／グリブリドの固定併用製剤の基準値および食後インシュリン値を、グリブリドとメトホルミンのそれぞれ単独治療と対比して示す棒グラフである。
【図８Ａ】  一次治療で用いたメトホルミン／グリブリドの固定併用製剤の、基準値時のＰＰＧ変動域を、グリブリドとメトホルミンのそれぞれ単独治療と対比して示す棒グラフである。
【図８Ｂ】  一次治療で用いたメトホルミン／グリブリドの固定併用製剤の、投与２０週間投与後のＰＰＧ変動域を、グリブリドとメトホルミンのそれぞれ単独治療と対比して示す棒グラフである。
【図９】  一次治療で用いたメトホルミン／グリブリドの固定併用製剤の、低血糖症状を示した被験者数を、グリブリドとメトホルミンのそれぞれ単独治療と対比して示す棒グラフである。
【図１０】  一次治療で用いたメトホルミン／グリブリドの固定併用製剤の、胃腸副作用の頻度をグリブリドとメトホルミンのそれぞれ単独治療と対比して示す棒グラフである。