(57)【要約】  本発明は体重を減少させるための皮下注射製剤を提供する。体重を減少させるための皮下注射製剤は、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体から形成された薬物含有ミセルと薬物含有ミセル中に封入されたクルクミノイドを含有する。体重を減少させるための皮下注射製剤は、過体重または肥満の被験体の体重および内臓脂肪を減少させることができ、低用量、高安定性、高脂肪組織バイオアベイラビリティー、副作用が少なく、そして徐放性という利点を有する。
2019528297.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
過体重または肥満の被験体に皮下注射剤を投与することを有する、過体重または肥満の被験体の体重を減少させる方法であって、
前記皮下注射剤は、
薬学的に許容される水溶液；
各薬物含有ミセルが薬学的に許容されるポリオキシエチレンヒマシ油誘導体（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｃａｓｔｏｒ  ｏｉｌ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）によって形成されるミクロ構造物であり、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体の親水親油バランス値（ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ−ｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃ  ｂａｌａｎｃｅ  ｖａｌｕｅ；ＨＬＢ値）が１０を超える、薬学的に許容される水溶液中に均一に分布した複数の薬物含有ミセル；および
前記薬物含有ミセルに封入されたクルクミノイド（ｃｕｒｃｕｍｉｎｏｉｄ）
を含み、
前記薬物含有ミセル中に封入されたクルクミノイドの総濃度は、０．２〜１６７ｍｇ／ｇである、方法。
【請求項２】
前記薬学的に許容される水溶液が、さらにカテキン類（ｃａｔｅｃｈｉｎｓ）成分を含有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記薬物含有ミセル中に封入されたクルクミノイドの総濃度が０．４〜１６７ｍｇ／ｇである；または、前記薬物含有ミセル中に封入されたクルクミノイドの総濃度が０．５〜１１１ｍｇ／ｇである；または、前記薬物含有ミセル中に封入されたクルクミノイドの総濃度が２〜９１ｍｇ／ｇである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記カテキン類（ｃａｔｅｃｈｉｎｓ）成分の濃度が０．０４〜８３５ｍｇ／ｇである、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記カテキン類（ｃａｔｅｃｈｉｎｓ）成分の濃度が０．１５〜７３３ｍｇ／ｇである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記カテキン類（ｃａｔｅｃｈｉｎｓ）成分が、没食子酸エピガロカテキン（Ｅｐｉｇａｌｌｏｃａｔｅｃｈｉｎ  ｇａｌｌａｔｅ）、エピカテキン（Ｅｐｉｃａｔｅｃｈｉｎ）、没食子酸エピカテキン（Ｅｐｉｃａｔｅｃｈｉｎ  ｇａｌｌａｔｅ）、エピガロカテキン（Ｅｐｉｇａｌｌｏｃａｔｅｈｃｈｉｎ）、没食子酸ガロカテキン（Ｇａｌｌｏｃａｔｅｃｈｉｎ  ｇａｌｌａｔｅ）、ガロカテキン（Ｇａｌｌｏｃａｔｅｃｈｉｎ）、没食子酸カテキン（Ｃａｔｅｃｈｉｎ  ｇａｌｌａｔｅ）、カテキン（ｃａｔｅｃｈｉｎ）から選ばれる少なくとも１種、またはこれらの組み合わせである、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
前記皮下注射剤におけるクルクミノイドとカテキン類成分との重量比が５０：１〜１：２０である、請求項２に記載の方法。
【請求項８】
前記皮下注射剤におけるクルクミノイドとカテキン類成分との重量比が３０：１〜１：１０である；または、前記皮下注射剤におけるクルクミノイドとカテキン類成分との重量比が１０：１〜１：４である；または、前記皮下注射剤におけるクルクミノイドとカテキン類成分との重量比が７：１〜１：４である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記皮下注射剤の投薬量が１回の注射で０．１５〜４０ｍｇ／ｋｇである、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記皮下注射剤の投薬量が１回の注射で０．２５〜２５ｍｇ／ｋｇである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記皮下注射剤の投与頻度が１〜９０日おきに投薬部位に１〜６回である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記クルクミノイドと前記ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体との重量比が１：５〜１：７５０である、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体が、ポリオキシエチレン３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬＰ）、ポリオキシエチレン４０硬化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ  ４０）、および他のポリオキシエチレンヒマシ油誘導体から選ばれる少なくとも１種、またはこれらの組み合わせである、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記皮下注射剤が、共溶媒（ｃｏｓｏｌｖｅｎｔ）、懸濁剤（ｓｕｓｐｅｎｄｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、および油相賦形剤（ｏｉｌ  ｐｈａｓｅ  ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ）から選ばれる少なくとも１種、またはこれらの組み合わせをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記油相賦形剤および前記共溶媒から選ばれる少なくとも１種ならびに前記ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体が一緒にミクロ構造物を形成する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記クルクミノイドがクルクミン（ｃｕｒｃｕｍｉｎ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
過体重または肥満の被験体に皮下注射剤を投与することを有する、過体重または肥満の被験体の体重を減少させる方法であって、
前記皮下注射剤は、
各第一薬物含有ミセルが薬学的に許容されるポリオキシエチレンヒマシ油誘導体（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｃａｓｔｏｒ  ｏｉｌ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）によって形成されるミクロ構造物であり、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体の親水親油バランス値（ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ−ｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃ  ｂａｌａｎｃｅ  ｖａｌｕｅ；ＨＬＢ値）が１０を超える、複数の第一薬物含有ミセルおよび複数の第二薬物含有ミセル；
前記第一薬物含有ミセルに封入されたクルクミノイド（ｃｕｒｃｕｍｉｎｏｉｄ）；および
前記第二薬物含有ミセルに封入されたレスベラトロール
を含み、
前記第一薬物含有ミセル中に封入されたクルクミノイドの総濃度は、０．２〜１６７ｍｇ／ｇである、方法。
【請求項１８】
前記第二薬物含有ミセルに封入されたレスベラトロールの総濃度が、０．２〜７３３ｍｇ／ｇである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記第一薬物含有ミセル中に封入されたクルクミノイドの総濃度と前記第二薬物含有ミセルに封入されたレスベラトロールの総濃度との合計が０．４〜９００ｍｇ／ｇである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記第一薬物含有ミセル中に封入されたクルクミノイドの総重量と前記第二薬物含有ミセルに封入されたレスベラトロールの総重量との重量比が５０：１〜１：３０である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
前記第一薬物含有ミセル中に封入されたクルクミノイドの総重量と前記第二薬物含有ミセルに封入されたレスベラトロールの総重量との重量比が２０：１〜１：２０である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記皮下注射剤の投薬量が１回の注射で０．１５〜４０ｍｇ／ｋｇである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２３】
前記皮下注射剤の投薬量が１回の注射で０．２５〜２５ｍｇ／ｋｇである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２４】
前記皮下注射剤の投与頻度が１〜９０日おきに投薬部位に１〜６回である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２５】
前記第一薬物含有ミセル中に封入されたクルクミノイドの総重量と前記ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体との重量比が１：５〜１：７５０である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２６】
前記皮下注射剤が、共溶媒（ｃｏｓｏｌｖｅｎｔ）、懸濁剤（ｓｕｓｐｅｎｄｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、および油相賦形剤（ｏｉｌ  ｐｈａｓｅ  ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ）から選ばれる少なくとも１種、またはこれらの組み合わせをさらに含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２７】
前記油相賦形剤および前記共溶媒から選ばれる少なくとも１種ならびに前記ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体が一緒にミクロ構造物を形成する、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記各第二薬物含有ミセルが薬学的に許容される第二ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｃａｓｔｏｒ  ｏｉｌ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）によって形成される第二ミクロ構造物であり、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体の親水親油バランス値（ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ−ｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃ  ｂａｌａｎｃｅ  ｖａｌｕｅ；ＨＬＢ値）が１０を超える、請求項１７に記載の方法。
【請求項２９】
前記ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体が、ポリオキシエチレン３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬＰ）、ポリオキシエチレン４０硬化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ  ４０）、および他のポリオキシエチレンヒマシ油誘導体から選ばれる少なくとも１種、もしくはこれらの組み合わせである；または前記第二ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体が、ポリオキシエチレン３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬＰ）、ポリオキシエチレン４０硬化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ  ４０）、および他のポリオキシエチレンヒマシ油誘導体から選ばれる少なくとも１種、もしくはこれらの組み合わせである、請求項１７または２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記クルクミノイドがクルクミン（ｃｕｒｃｕｍｉｎ）である、請求項１７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は過体重または肥満の人に投与し、減量のために用いられ、特に薬物含有ミセルと薬物ミセルに封入されているクルクミノイドとを含有する皮下注射製剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
肥満とは体脂肪を過剰に蓄積して健康に悪影響を及ぼす原因となる体の状態で、平均寿命の短縮や様々な健康上の問題を引き起こす可能性がある。世界保健期間（ＷＨＯ）による肥満の定義によれば、ボディマスインデックス（ＢＭＩ）が２５を超える人は過体重であり、ＢＭＩが３０を超える人は肥満である。いくつかの東アジア諸国はより厳しい基準を採用している。例えば、台湾の厚生省は２００２年４月に、ＢＭＩ≧２７の台湾の成人は肥満であり、または２４≦ＢＭＩ＜２７の成人は過体重であると宣言した。
【０００３】
統計データによれば、世界中の過体重と肥満の人口は２０１４年には２７億人を超え、そのうち約１３％が肥満でした。これらの肥満の人々が心血管疾患、高脂血症、糖尿病、そして癌などの関連疾患に罹患する可能性は平均的な人々よりも劇的に増加している。ＷＨＯの調査報告によると、世界中で死亡の危険性がある疾患のうち、過体重や肥満は６位にランクされている。研究データによれば、２０１３年にはすくなくとも３４０万人を越える成人が過体重または肥満によって引き起される慢性疾患で死亡し、そのうち４４％の糖尿病および２３％の虚血性心疾患の医学的負担が肥満に起因する。さらに、肥満者の年齢は徐々に低下する傾向にある。ＷＨＯのデータによると、２０１１年の世界では５歳未満の子供たちは約４０００万人以上が過体重である。２００７年にジョンズホプキンス大学ブルームバーグ公衆衛生大学院によって公表された報告によると、米国の成人の約７５％が過体重であり、その人口の４１％が２０１５年に肥満として分類されることを示している。発展途上国の台頭に伴い、肥満の世界的人口は急速に増加し、主要な流行病の一つになると思われる。米国疾病管理予防センター（ＣＤＣ）は、米国の肥満成人の人口は７２００万人を超え、世界の肥満人口の４０％がアジア太平洋地域にいることを示している。中国の過体重および肥満の成人の割合は２００２年の２５％から２０１０年の３８．５％に劇的に増加した。２０１５年には中国の人口の５０％〜５７％が過体重になると予測している。
【０００４】
肥満は世界的に非常に懸念されている健康問題であり、そして研究は肥満の原因が関係する多数の要因と共に非常に複雑であることを示している。肥満とは内部代謝障害の疾患であり、自己管理によって改善することが出来る単純な問題ではなく、内部食欲調節およびエネルギー代謝に関連する複雑な症状であることをより多くの証拠が示している。肥満は死亡率を高め、大きな医学的負担を引き起こすだけではなく、人々の生活の質にも影響を与える。肥満の原因は完全には特定されていないが、それは遺伝学、代謝、生化学、文化、そして精神的・社会的要因に関連していると考えられている。研究は癌、心血管疾患、脳血管疾患、糖尿病、慢性下気道疾患、慢性肝疾患および肝硬変、高血圧症、腎臓疾患などを含む多くの死因が肥満と相関することを示しており、肥満の問題が世界的に非常に心配される問題点になっていることを示す。近年、肥満の罹患率は著しく上昇しており、高血圧（ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）、高血糖（ｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉａ）、インスリン抵抗性、および脂質異常症などの代謝異常によって引き起されるメタボリックシンドローム等は肥満に伴い、糖尿病、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、脳血管疾患、および癌などの疾患になりやすく、脳卒中、心筋梗塞、さらには死を招く要因になる。
【０００５】
減量するために、現在の合成薬のメカニズムは食欲抑制と食物性脂肪の腸吸収の一部を遮断することの二つのカテゴリーに分ける。その中で、食欲抑制は今と昔の市場における市販の減量薬の主なメカニズムとなる。このタイプの薬には、シブトラミン［Ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ（Ｒｅｄｕｃｔｉｌ（登録商標））］、ロルカセリン（Ｌｏｒｃａｓｅｒｉｎ）、キネクサ（Ｑｓｙｍｉａ（登録商標））およびコントレーブ（Ｃｏｎｔｒａｖｅ）などがあり、これらには重度の副作用とある程度の心血管疾患になるリスクがある。例えば、市場から回収された減量薬であるシブトラミン［Ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ（Ｒｅｄｕｃｔｉｌ（登録商標））］の市場シェアはかつて７０％にもなりました。しかしながら、心血管疾患を引き起こすリスクを高めることが証明された。したがって、シブトラミン（Ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ）成分を含有する減量薬は２０１０年にＥＵ、米国、オーストラリア、台湾の市場から回収された。
【０００６】
食物性脂肪の腸吸収の一部を遮断する減量薬はオルリスタット（Ｏｒｌｉｓｔａｔ）である。これは特異的かつ可逆的な胃腸リパーゼ阻害剤であり、膵臓および腸から分泌されるリパーゼの阻害により、食物性脂肪の腸吸収は２５％〜３０％減少する。オルリスタット（Ｏｒｌｉｓｔａｔ）の主なメカニズムは脂肪の吸収を遮断するため、油性便、腸の動きの増加、鼓腸などの胃腸の副作用が服用中に起こる可能性があり、脂溶性のビタミンの吸収を遮断することがある。尚、海外では肝障害や胆石などの重篤な副作用が見られる場合もある。
【０００７】
したがって、減量に使用されている現在の合成薬は、依然として異なる程度の心血管リスクおよび安全性の懸念を有している。市場において、より安全で副作用が少なく、心血管リスクがなく、体重と体脂肪の減少に効果があり、また同時に心血管リスクを減少させる減量薬が求められている。
【０００８】
Ｍｏｈｓｅｎ  Ｍｅｙｄａｎｉらによって出版された文書「食物ポリフェノールおよび肥満」（Ｄｉｅｔａｒｙ  Ｐｏｌｙｐｈｅｎｏｌｓ  ａｎｄ  Ｏｂｅｓｉｔｙ）はクルクミンの経口摂取によってラットの総体重増加を減少させることができることを開示している。しがしながら、この文献に開示されているクルクミンの経口摂取量は２５０〜１００００ｍｇ／ｋｇと高く、体重減少に対するその効果は限られている。
【０００９】
したがって、市場において、低投薬量、低副作用および良好な安全性で効果的に体重減少させることが出来る減量医薬組成物が依然として要求されている。消費者と医師の両方からの高い需要の下で、現在の技術限界を打破するための減量医薬組成物を開発するという問題は是非とも議論され、解決される必要がある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｍｏｈｓｅｎ  Ｍｅｙｄａｎｉ  ｅｔ  ａｌ，  “Ｄｉｅｔａｒｙ  Ｐｏｌｙｐｈｅｎｏｌｓ  ａｎｄ  Ｏｂｅｓｉｔｙ”，  Ｎｕｔｒｉｅｎｔｓ，  ２０１０，  ２：７３５−７５１．
【発明の概要】
【００１１】
先行技術の欠点を考慮して、本発明は体重を減少させるための医薬組成物を提供し、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｃａｓｔｏｒ  ｏｉｌ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）  から形成された薬物含有ミセルと前記薬物含有ミセルに封入されたクルクミノイド（ｃｕｒｃｕｍｉｎｏｉｄ）を含有する。体重を減少させるための医薬組成物は減量に使えることができ、そして低投薬量、高い安定性、低い副作用および持続放出という利点を有する。
【００１２】
本発明は投与後に全身の脂肪細胞に対するアポトーシスを促進することによって、体重を減少させるという目的を達成することが出来る。本発明は高投薬量および多くの副作用などの先行技術における問題を大部分解決し、体重減少の効果は経口投与減量薬よりも遥かに優れている。本発明はいかなる外科手術または機械の必要性も補助もなく、過体重または肥満の対象への皮下注射または皮下脂肪層注射投与に適している。ＢＭＩが２４以上である被験体に投与されることが好ましい。ＢＭＩが２５を超える被験体に投与されることが好ましい。ＢＭＩが２７以上である被験体に投与されることが好ましい。そして、ＢＭＩが３０を超える被験体に投与されることが好ましい。
【００１３】
本発明において、「過体重」という用語は、成人のＢＭＩが２４以上２７未満であることを指す。「肥満」という用語は、成人のＢＭＩが２７以上であることを意味する。好ましい態様において、「過体重」という用語は、成人のＢＭＩが２５を超えることを指し、「肥満」という用語は成人のＢＭＩが３０を超えることを意味する。
【００１４】
本発明において、「ウコン抽出」という用語は、任意の溶媒による抽出および任意の抽出方法によって得られるウコン成分の混合物、市販のウコン抽出物、少なくとも７５％（重量％、ｗｔ％）のクルクミン（ｃｕｒｃｕｍｉｎ）を含有する任意の混合物、少なくとも７５％（重量％、ｗｔ％）のクルクミノイド（ｃｕｒｃｕｍｉｎｏｉｄ）を含有する任意の混合物、または市販のクルクミン（ｃｕｒｃｕｍｉｎ）を指す。
【００１５】
本発明において、「レスベラトロール（ｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌ）」という用語は天然植物の抽出から得られるレスベラトロールまたは市販のレスベラトロールを指す。レスベラトロールの純度は９０％〜１００％（重量％、ｗｔ％）であることが好ましい。
【００１６】
本発明において、「緑茶抽出物」という用語は任意の溶媒および任意の抽出方法によって抽出された緑茶の成分の混合物、または市販の緑茶抽出物および好ましい態様において、少なくとも４５％（重量％）の没食子酸エピガロカテキン［ｅｐｉｇａｌｌｏｃａｔｅｃｈｉｎ  ｇａｌｌａｔｅ  （ＥＧＣＧ）］を含有する任意の混合物、少なくとも９０％（重量％）のカテキン類（ｃａｔｅｃｈｉｎｓ）を含有する任意の混合物、または市販の没食子酸エピガロカテキン［ｅｐｉｇａｌｌｏｃａｔｅｃｈｉｎ  ｇａｌｌａｔｅ  （ＥＧＣＧ）］を指す。
【００１７】
本発明において、「ミセル」という用語は、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｃａｓｔｏｒ  ｏｉｌ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）から形成されたミクロ構造物を指す。各ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｃａｓｔｏｒ  ｏｉｌ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）分子は親水性末端および疏水性（親油性）末端を有し、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｃａｓｔｏｒ  ｏｉｌ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）分子は、親水性末端が外側を向き、疎水性（親油性）末端が内側を向くように配置されてミクロ構造物を形成する。ミクロ構造物は、球状構造物、回転楕円体の構造物、または他のミクロ構造的な構造物であることが好ましい。
【００１８】
本発明において、「薬物含有ミセル」という用語はクルクミノイド（ｃｕｒｃｕｍｉｎｏｉｄ）を含有するミセルを指し、好ましい態様において、薬物含有ミセルはクルクミン（ｃｕｒｃｕｍｉｎ）を含有するミセルを指す。すなわち、薬物含有ミセルはクルクミノイド（ｃｕｒｃｕｍｉｎｏｉｄ）を封入したまたは含有するミセルを指し、好ましい態様において、薬物含有ミセルはクルクミン（ｃｕｒｃｕｍｉｎ）を封入したまたは含有するミセルを指す。
【００１９】
薬物含有ミセルは、医薬組成物中に均一に分布されていることが好ましい。
【００２０】
本発明の医薬組成物において、薬物含有ミセル中に封入されたクルクミノイド（ｃｕｒｃｕｍｉｎｏｉｄ）の総濃度がｍｇ／ｇで表される場合、それは医薬組成物１グラム当たりに含有された全ての薬物ミセル中のクルクミノイド（ｃｕｒｃｕｍｉｎｏｉｄ）の総ミリグラム数を表す。
【００２１】
本発明の医薬組成物において、薬物ミセル中に封入されたクルクミノイド（ｃｕｒｃｕｍｉｎｏｉｄ）の総濃度は、例として、以下のように記載される手順によって測定される。医薬組成物を０．２μｍフィルター膜で濾過して、濾液と薬物含有ミセルに封入されていないクルクミノイド（ｃｕｒｃｕｍｉｎｏｉｄ）沈澱物を得る。
【００２２】
濾液をＤＭＳＯで希釈して、試料溶液を得て、濾液中の薬物含有ミセルをＤＭＳＯで溶解させ、さらに最初に薬物含有ミセルに封入されていたクルクミノイド（ｃｕｒｃｕｍｉｎｏｉｄ）を試料溶液中に放出させる。
【００２３】
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ：例えばＨＰＬＣ−ＵＶ）によって試料溶液のクルクミノイド（ｃｕｒｃｕｍｉｎｏｉｄ）の濃度を測定し、そして、前記試料溶液のクルクミノイド（ｃｕｒｃｕｍｉｎｏｉｄ）の濃度を利用して、「医薬組成物における薬物含有ミセル中に封入されたクルクミノイド（ｃｕｒｃｕｍｉｎｏｉｄ）の総濃度」を計算することが出来る。
【００２４】
本発明において、「第一薬物含有ミセル」という用語はクルクミノイド（ｃｕｒｃｕｍｉｎｏｉｄ）を含有するミセルを指す。好ましい態様において、薬物含有ミセルはクルクミン（ｃｕｒｃｕｍｉｎ）を含有するミセルを指す。すなわち、第一薬物含有ミセルとはクルクミノイド（ｃｕｒｃｕｍｉｎｏｉｄ）が封入されるまたは含有するミセルを指し、好ましい態様において、第一薬物含有ミセルはクルクミン（ｃｕｒｃｕｍｉｎ）が封入されるまたは含有するミセルを指す。
【００２５】
本発明において、「第二薬物含有ミセル」という用語はレスベラトロール（ｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌ）を含有するミセルを指す。すなわち、第二薬物含有ミセルとはレスベラトロール（ｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌ）が封入されるまたは含有するミセルを指す。
【００２６】
本発明において、「クルクミノイド（ｃｕｒｃｕｍｉｎｏｉｄ）」という用語はクルクミン（ｃｕｒｃｕｍｉｎ）、デメトキシクルクミン（ｄｅｍｅｔｈｏｘｙｃｕｒｃｕｍｉｎ）、ビスデメトキシクルクミン（ｂｉｓｄｅｍｅｔｈｏｘｙｃｕｒｃｕｍｉｎ）の総称である。
【００２７】
本発明において、「カテキン類（ｃａｔｅｃｈｉｎｓ）」という用語は、没食子酸エピガロカテキン（ｅｐｉｇａｌｌｏｃａｔｅｃｈｉｎ  ｇａｌｌａｔｅ）、エピカテキン（ｅｐｉｃａｔｅｃｈｉｎ）、没食子酸エピカテキン（ｅｐｉｃａｔｅｃｈｉｎ  ｇａｌｌａｔｅ）、エピガロカテキン（ｅｐｉｇａｌｌｏｃａｔｅｈｃｈｉｎ）、没食子酸ガロカテキン（ｇａｌｌｏｃａｔｅｃｈｉｎ  ｇａｌｌａｔｅ）、ガロカテキン（ｇａｌｌｏｃａｔｅｃｈｉｎ）、没食子酸カテキン（ｃａｔｅｃｈｉｎ  ｇａｌｌａｔｅ）、およびカテキン（ｃａｔｅｃｈｉｎ）の総称である。
【００２８】
本発明において、「沈殿物がない状態」という用語は肉眼で観察できる沈殿物がない状態である。すなわち、人工器具の助けを借りない状態ということである。
【００２９】
本発明において、薬学的に許容される水溶液は、注射用水、注射用水溶液、生理食塩水、および他の薬学的に許容される水溶液から選ばれる１種以上である。
【００３０】
本発明において、局所麻酔薬は、アミド（ａｍｉｄｅｓ）、パラアミノ安息香酸エステル（ｐａｒａ−ａｍｉｎｏｂｅｎｚｏｉｃ  ａｃｉｄ  ｅｓｔｅｒｓ）、アミノエーテル（ａｍｉｎｏ  ｅｔｈｅｒｓ）、および他の局所麻酔薬から選ばれる１種以上である。好ましい態様において、アミド（ａｍｉｄｅｓ）の１種は、ジブカイン（ｄｉｂｕｃａｉｎｅ）、リドカイン（ｌｉｄｏｃａｉｎｅ）、塩酸メピバカイン（ｍｅｐｉｖａｃａｉｎｅ  ＨＣｌ）、塩酸ブピバカイン（ｂｕｐｉｖａｃｉｎｅ  ＨＣｌ）、塩酸ピロカイン（ｐｙｒｒｏｃａｉｎｅ  ＨＣｌ）、塩酸プリロカイン（ｐｒｉｌｏｃａｉｎｅ  ＨＣｌ）、ディガンマカイン（ｄｉｇａｍｍａｃａｉｎｅ）およびオキセサゼイン（ｏｘｅｔｈａｚａｉｎｅ）から選ばれる１種以上である。好ましい態様において、パラアミノ安息香酸エステル（ｐａｒａ−ａｍｉｎｏｂｅｎｚｏｉｃ  ａｃｉｄ  ｅｓｔｅｒｓ）の１種は、ブタカイン（ｂｕｔａｃａｉｎｅ）、ジメトカイン（ｄｉｍｅｔｈｏｃａｉｎｅ）、およびツトカイン（ｔｕｔｏｃａｉｎｅ）から選ばれる１種以上である。好ましい態様において、アミノエーテル（ａｍｉｎｏ  ｅｔｈｅｒｓ）の１種は、キニソカイン（ｑｕｉｎｉｓｏｃａｉｎｅ）、およびプラモカイン（ｐｒａｍｏｃａｉｎｅ）から選ばれる１種以上である。
【００３１】
本発明において、抗酸化剤は、ベータカロチン（ｂｅｔａ−ｃａｒｏｔｅｎｅ）、ルテイン（ｌｕｔｅｉｎ）、リコピン（ｌｙｃｏｐｅｎｅ）、ビリルビン（ｂｉｌｉｒｕｂｉｎ）、ビタミンＡ、ビタミンＣ（アスコルビン酸、ａｓｃｏｒｂｉｃ  ａｃｉｄ）、ビタミンＥ、尿酸（ｕｒｉｃ  ａｃｉｄ）、一酸化窒素（ｎｉｔｒｉｃ  ｏｘｉｄｅ）、ニトロキシド（ｎｉｔｒｏｘｉｄｅ）、ピルビン酸塩（ｐｙｒｕｖａｔｅ）、カタラーゼ（ｃａｔａｌａｓｅ）、スーパーオキシドジスムターゼ（ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ  ｄｉｓｍｕｔａｓｅ）、グルタチオンペルオキシダーゼ（ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ  ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅｓ）、Ｎ−アセチルシステイン（Ｎ−ａｃｅｔｙｌ  ｃｙｓｔｅｉｎｅ）、ナリンゲニン（ｎａｒｉｎｇｅｎｉｎ）および他の抗酸化剤から選ばれる１種以上である。
【００３２】
本発明において、医薬組成物は２５±２℃、相対湿度６０±５％ＲＨ、および直接光がない環境で加速安定性試験を受けると、少なくとも２４時間沈殿物がない状態を維持する。
【００３３】
あるいは、医薬組成物は２５℃±２℃、相対湿度（ＲＨ）６０％±５％ＲＨ、および直接光がない環境で加速安定性試験を受けると、少なくとも６ヶ月間沈殿物がない状態を維持する。
【００３４】
本発明において、ポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬＰ）の濃度が百分率の形で示される場合、それは１００ｍｌの溶液当たりに含まれるポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬＰ）のグラム数を表す。
【００３５】
本発明は過体重または肥満の被験体の体重を減少させるために、投与する皮下注射剤を調製する医薬組成物の使用を提供する。医薬組成物は以下の通りに含有する。
【００３６】
薬学的に許容される水溶液；
各薬物含有ミセルが薬学的に許容されるポリオキシエチレンヒマシ油誘導体（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｃａｓｔｏｒ  ｏｉｌ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）によって形成されるミクロ構造物であり、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体の親水親油バランス値（ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ−ｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃ  ｂａｌａｎｃｅ  ｖａｌｕｅ；ＨＬＢ値）が１０を超える、薬学的に許容される水溶液中に均一に分布した複数の薬物含有ミセル；および
前記薬物含有ミセルに封入されたクルクミノイド（ｃｕｒｃｕｍｉｎｏｉｄ）
を含み、
前記薬物含有ミセル中に封入されたクルクミノイドの総濃度は、０．２〜１２０ｍｇ／ｇである。
【００３７】
薬学的に許容される水溶液は、カテキン類（ｃａｔｅｃｈｉｎｓ）成分をさらに含有することが好ましい。
【００３８】
好ましい態様において、薬物含有ミセルに封入されたクルクミノイド（ｃｕｒｃｕｍｉｎｏｉｄ）の総濃度は、０．４〜１６７ｍｇ／ｇであり、または薬物含有ミセルに封入されたクルクミノイド（ｃｕｒｃｕｍｉｎｏｉｄ）の総濃度は、０．５〜１１１ｍｇ／ｇである。あるいは、薬物含有ミセルに封入されたクルクミノイド（ｃｕｒｃｕｍｉｎｏｉｄ）の総濃度は、２〜９１ｍｇ／ｇである。
【００３９】
カテキン類（ｃａｔｅｃｈｉｎｓ）成分の濃度は、０．０４〜８３５ｍｇ／ｇが好ましい。
【００４０】
カテキン類（ｃａｔｅｃｈｉｎｓ）成分の濃度は、０．１５〜７３３ｍｇ／ｇが好ましい。
【００４１】
好ましい態様において、カテキン類（ｃａｔｅｃｈｉｎｓ）成分は、没食子酸エピガロカテキン（ｅｐｉｇａｌｌｏｃａｔｅｃｈｉｎ  ｇａｌｌａｔｅ）、エピカテキン（ｅｐｉｃａｔｅｃｈｉｎ）、没食子酸エピカテキン（ｅｐｉｃａｔｅｃｈｉｎ  ｇａｌｌａｔｅ）、エピガロカテキン（ｅｐｉｇａｌｌｏｃａｔｅｈｃｈｉｎ）、没食子酸ガロカテキン（ｇａｌｌｏｃａｔｅｃｈｉｎ  ｇａｌｌａｔｅ）、ガロカテキン（ｇａｌｌｏｃａｔｅｃｈｉｎ）、没食子酸カテキン（ｃａｔｅｃｈｉｎ  ｇａｌｌａｔｅ）およびカテキン（ｃａｔｅｃｈｉｎ）から選ばれる１種以上である。
【００４２】
好ましい態様において、前記医薬組成物のクルクミノイド（ｃｕｒｃｕｍｉｎｏｉｄ）とカテキン類（ｃａｔｅｃｈｉｎｓ）成分との重量比は５０：１〜１：２０である。
【００４３】
好ましい態様において、前記医薬組成物のクルクミノイド（ｃｕｒｃｕｍｉｎｏｉｄ）とカテキン類（ｃａｔｅｃｈｉｎｓ）成分との重量比は、３０：１〜１：１０であり、または前記医薬組成物のクルクミノイド（ｃｕｒｃｕｍｉｎｏｉｄ）とカテキン類（ｃａｔｅｃｈｉｎｓ）成分との重量比は、１０：１〜１：４である。あるいは、前記医薬組成物のクルクミノイド（ｃｕｒｃｕｍｉｎｏｉｄ）とカテキン類（ｃａｔｅｃｈｉｎｓ）成分との重量比は、７：１〜１：４である。
【００４４】
前記薬物含有ミセルの直径は、３〜５０ｎｍであることが好ましい。
【００４５】
前記薬物含有ミセルの直径は、５〜２０ｎｍであることが好ましい。
【００４６】
好ましい態様において、前記皮下注射剤の投薬量が１回の注射で、０．１５〜４０ｍｇ／ｋｇである。
【００４７】
好ましい態様において、前記皮下注射剤の投薬量が１回の注射で、０．２５〜２５ｍｇ／ｋｇである。
【００４８】
好ましい態様において、前記皮下注射剤の投与頻度は、１〜９０日おきに投薬部位に１〜６回である。
【００４９】
好ましい態様において、投薬部位に投与するとき、１回以上の皮下注射剤が投与される。
【００５０】
好ましい態様において、クルクミノイド（ｃｕｒｃｕｍｉｎｏｉｄ）とポリオキシエチレンヒマシ油誘導体（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｃａｓｔｏｒ  ｏｉｌ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）との重量比は１：５〜１：７５０である。
【００５１】
好ましい態様において、前記クルクミノイド（ｃｕｒｃｕｍｉｎｏｉｄ）とポリオキシエチレンヒマシ油誘導体（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｃａｓｔｏｒ  ｏｉｌ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）との重量比は、１：２０〜１：１５０である。
【００５２】
好ましい態様において、前記ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｃａｓｔｏｒ  ｏｉｌ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）は、ポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬＰとしても知られる）、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ  ４０）、および他のポリオキシエチレンヒマシ油誘導体から選ばれる少なくとも１種、またはこれらの組み合わせである。
【００５３】
好ましい態様において、前記医薬組成物は、共溶媒、懸濁剤、および油相賦形剤から選ばれる少なくとも１種、またはこれらの組み合わせをさらに含有する。
【００５４】
好ましい態様において、前記油相賦形剤および前記共溶媒から選ばれる少なくとも１種ならびに前記ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体が一緒にミクロ構造物を形成する。
【００５５】
クルクミノイド（ｃｕｒｃｕｍｉｎｏｉｄ）は、クルクミン（ｃｕｒｃｕｍｉｎ）であることが好ましい。
【００５６】
本発明は、さらに、過体重または肥満の被験体の体重を減少させるために、投与する皮下注射剤を調製する医薬組成物の使用を提供する。前記医薬組成物は、以下の通りに含有する。
【００５７】
各第一薬物含有ミセルが薬学的に許容されるポリオキシエチレンヒマシ油誘導体（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｃａｓｔｏｒ  ｏｉｌ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）によって形成されるミクロ構造物であり、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体の親水親油バランス値（ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ−ｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃ  ｂａｌａｎｃｅ  ｖａｌｕｅ；ＨＬＢ値）が１０を超える、複数の第一薬物含有ミセルおよび複数の第二薬物含有ミセル；
前記第一薬物含有ミセルに封入されたクルクミノイド（ｃｕｒｃｕｍｉｎｏｉｄ）；および
前記第二薬物含有ミセルに封入されたレスベラトロール
を含み、
前記第一薬物含有ミセル中に封入されたクルクミノイドの総濃度は、０．２〜１６７ｍｇ／ｇである。
【００５８】
好ましい態様において、前記第二薬物含有ミセルに封入されたレスベラトロール（ｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌ）の総濃度は、０．２〜７３３ｍｇ／ｇである。
【００５９】
好ましい態様において、前記第一薬物含有ミセルに封入されたクルクミノイド（ｃｕｒｃｕｍｉｎｏｉｄ）の総濃度と、前記第二薬物含有ミセルに封入されたレスベラトロール（ｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌ）の総濃度との合計は、０．４〜９００ｍｇ／ｇである。
【００６０】
好ましい態様において、前記第一薬物含有ミセルに封入されたクルクミノイド（ｃｕｒｃｕｍｉｎｏｉｄ）の総重量と、前記第二薬物含有ミセルに封入されたレスベラトロール（ｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌ）の総重量との重量比は、５０：１〜１：３０である。
【００６１】
好ましい態様において、前記第一薬物含有ミセルに封入されたクルクミノイド（ｃｕｒｃｕｍｉｎｏｉｄ）の総重量と、前記第二薬物含有ミセルに封入されたレスベラトロール（ｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌ）の総重量との重量比は、３０：１〜１：１０である。
【００６２】
好ましい態様において、前記第一薬物含有ミセルに封入されたクルクミノイド（ｃｕｒｃｕｍｉｎｏｉｄ）の総重量と、前記第二薬物含有ミセルに封入されたレスベラトロール（ｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌ）の総重量との重量比は、２０：１〜１：２０である。
【００６３】
好ましい態様において、前記第一薬物含有ミセルに封入されたクルクミノイド（ｃｕｒｃｕｍｉｎｏｉｄ）の総重量と、前記第二薬物含有ミセルに封入されたレスベラトロール（ｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌ）の総重量との重量比は、２０：１〜１：８である。
【００６４】
好ましい態様において、前記皮下注射剤の投薬量が１回の注射で０．１５〜４０ｍｇ／ｋｇである。
【００６５】
好ましい態様において、前記皮下注射剤の投薬量が１回の注射で０．２５〜２５ｍｇ／ｋｇである。
【００６６】
好ましい態様において、前記皮下注射剤の投薬量が１回の注射で０．４〜２５ｍｇ／ｋｇである。
【００６７】
好ましい態様において、前記皮下注射剤の投薬量が１回の注射で０．５〜２０ｍｇ／ｋｇである。
【００６８】
好ましい態様において、前記皮下注射剤の投薬量が１回の注射で０．０２〜２０ｍｇ／ｃｍ２である。
【００６９】
好ましい態様において、前記皮下注射剤の投薬量が１回の注射で０．０４〜１６ｍｇ／ｃｍ２である。
【００７０】
好ましい態様において、前記皮下注射剤の投与頻度が１〜９０日おきに投薬部位に１〜１２回である。
【００７１】
好ましい態様において、前記皮下注射剤の投与頻度が１〜９０日おきに投薬部位に１〜６回である。
【００７２】
好ましい態様において、前記皮下注射剤の投与頻度が１〜６０日おきに投薬部位に１〜６回である。
【００７３】
好ましい態様において、前記第一薬物含有ミセルに封入されたクルクミノイド（ｃｕｒｃｕｍｉｎｏｉｄ）の総重量と、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｃａｓｔｏｒ  ｏｉｌ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）の総重量との重量比は、１：５〜１：７５０である。
【００７４】
好ましい態様において、前記医薬組成物は、共溶媒、懸濁剤、および油相賦形剤から選ばれる１種以上をさらに含有する。
【００７５】
好ましい態様において、前記ミクロ構造物は、前記ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｃａｓｔｏｒ  ｏｉｌ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）と、前記油相賦形剤および前記共溶媒から選ばれる１種以上とから形成される。
【００７６】
好ましい態様において、前記第二薬物含有ミセルは、薬学的に許容される第二ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｃａｓｔｏｒ  ｏｉｌ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）から形成された第二ミクロ構造物であり、前記第二ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｃａｓｔｏｒ  ｏｉｌ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）の親水親油バランス値（ＨＬＢ  ｖａｌｕｅ）は、１０を超える。
【００７７】
好ましい態様において、前記ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｃａｓｔｏｒ  ｏｉｌ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）はポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬＰ）、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ  ４０）、および他のポリオキシエチレンヒマシ油誘導体から選ばれる１種以上であり、または前記第二ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体（polyoxyethylene castor oil derivative）はポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬＰとしても知られる）、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ  ４０）、および他のポリオキシエチレンヒマシ油誘導体から選ばれる１種以上である。
【００７８】
前記クルクミノイド（ｃｕｒｃｕｍｉｎｏｉｄ）はクルクミン（ｃｕｒｃｕｍｉｎ）であることが好ましい。
【００７９】
好ましい態様において、前記医薬組成物は、薬物の溶解度を高めるために共溶媒をさらに含有する。
【００８０】
好ましい態様において、前記共溶媒は、ポリエチレングリコール（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ）、プロピレングリコール（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ）、エタノール（ｅｔｈａｎｏｌ）、および他の共溶媒から選ばれる１種以上である。
【００８１】
好ましい態様において、前記ポリエチレングリコール（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ）は、ＰＥＧ  ２００、ＰＥＧ  ４００、ＰＥＧ  ６００、および他のポリエチレングリコールから選ばれる１種以上である。
【００８２】
好ましい態様において、前記医薬組成物は、薬物またはミセルの沈降速度を低下させるための懸濁剤をさらに含有する。
【００８３】
好ましい態様において、前記懸濁剤は、アルギン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ａｌｇｉｎａｔｅ）、グリセロール（ｇｌｙｃｅｒｏｌ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ｓｏｄｉｕｍ）、マンニトール（ｍａｎｎｉｔｏｌ）、および他の懸濁剤から選ばれる１種以上である。
【００８４】
好ましい態様において、前記医薬組成物は、医薬組成物の安定性および薬物の溶解度を高めるために油相賦形剤をさらに含有する。
【００８５】
好ましい態様において、油相賦形剤は、不飽和脂肪酸、グリセロール（ｇｌｙｃｅｒｏｌ）、トリグリセリド（ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ）、および他の油相賦形剤から選ばれる１種以上である。
【００８６】
好ましい態様において、前記不飽和脂肪酸は、オレイン酸、ヒマシ油、ゴマ油、綿実油、大豆油、ベニバナ油、コーン油、および他の不飽和脂肪酸から選ばれる１種以上である。
【００８７】
好ましい態様において、前記トリグリセリド（ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ）は中鎖トリグリセリド（ｍｅｄｉｕｍ  ｃｈａｉｎ  ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ）、および他のトリグリセリドから選ばれる１種以上である。
【００８８】
前記薬学的に許容される水溶液は、局所麻酔薬を含有することが好ましい。
【００８９】
前記薬学的に許容される水溶液は、抗酸化剤を含有することが好ましい。
【００９０】
本発明は、過体重または肥満の被験体に皮下注射剤を投与することを含有する、過体重または肥満の被検体の体重を減少させる方法をさらに提供する。その中、前記皮下注射剤は、以下の通りに含有する。
【００９１】
薬学的に許容される水溶液；
各薬物含有ミセルが薬学的に許容されるポリオキシエチレンヒマシ油誘導体（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｃａｓｔｏｒ  ｏｉｌ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）によって形成されるミクロ構造物であり、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体の親水親油バランス値（ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ−ｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃ  ｂａｌａｎｃｅ  ｖａｌｕｅ；ＨＬＢ値）が１０を超える、薬学的に許容される水溶液中に均一に分布した複数の薬物含有ミセル；および
前記薬物含有ミセルに封入されたクルクミノイド（ｃｕｒｃｕｍｉｎｏｉｄ）
を含み、
前記薬物含有ミセル中に封入されたクルクミノイドの総濃度は、０．２〜１６７ｍｇ／ｇである。
【００９２】
前記薬学的に許容される水溶液は、カテキン類（ｃａｔｅｃｈｉｎｓ）成分をさらに含有することが好ましい。
【００９３】
好ましい態様において、前記皮下注射剤のクルクミノイド（ｃｕｒｃｕｍｉｎｏｉｄ）と前記カテキン類（ｃａｔｅｃｈｉｎｓ）成分との重量比は５０：１〜１：２０である。
【００９４】
好ましい態様において、前記皮下注射剤のクルクミノイド（ｃｕｒｃｕｍｉｎｏｉｄ）と前記カテキン類（ｃａｔｅｃｈｉｎｓ）成分との重量比は、３０：１〜１：１０であり、または前記皮下注射剤のクルクミノイド（ｃｕｒｃｕｍｉｎｏｉｄ）と前記カテキン類（ｃａｔｅｃｈｉｎｓ）成分との重量比は、１０：１〜１：４である。あるいは、前記皮下注射剤のクルクミノイド（ｃｕｒｃｕｍｉｎｏｉｄ）と前記カテキン類（ｃａｔｅｃｈｉｎｓ）成分との重量比は、７：１〜１：４である。
【００９５】
本発明は、過体重または肥満の被験体に皮下注射剤を投与することを有する、過体重または肥満の被検体の体重を減少させる方法をさらに提供する。その中、前記皮下注射剤は、以下の通りに含有する。
【００９６】
各第一薬物含有ミセルが、薬学的に許容されるポリオキシエチレンヒマシ油誘導体（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｃａｓｔｏｒ  ｏｉｌ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）によって形成されるミクロ構造物であり、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｃａｓｔｏｒ  ｏｉｌ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）の親水親油バランス値（ＨＬＢ  ｖａｌｕｅ）が１０を超える、複数の第一薬物含有ミセルおよび複数の第二薬物含有ミセル；
前記第一薬物ミセルに封入されたクルクミノイド（ｃｕｒｃｕｍｉｎｏｉｄ）；および前記第二薬物含有ミセルに封入されたレスベラトロール（ｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌ）；を含み、
前記第一薬物含有ミセルに封入されたクルクミノイド（ｃｕｒｃｕｍｉｎｏｉｄ）の総濃度は、０．２〜１６７ｍｇ／ｇである。
【図面の簡単な説明】
【００９７】
【図１Ａ】ラットの相対総体重増加に対する異なる経路で投与されたクルクミン・緑茶抽出物複合体医薬組成物の効果を示す棒グラフである。
【図１Ｂ】ラットの相対内臓脂肪重量に対する異なる経路で投与されたクルクミン・緑茶抽出物複合体医薬組成物の効果を示す棒グラフである。
【図２Ａ】ラットの相対総体重増加に対するクルクミンと緑茶抽出物の比率の影響を示す棒グラフである。
【図２Ｂ】ラットの相対内臓脂肪重量に対するクルクミンと緑茶抽出物の比率の影響を示す棒グラフである。
【図３Ａ】ラットの相対総体重増加に対するクルクミン・緑茶抽出物複合体医薬組成物の投薬量の効果を示す棒グラフである。
【図３Ｂ】ラットの相対内臓脂肪重量に対するクルクミン・緑茶抽出物複合体医薬組成物の投薬量の効果を示す棒グラフである。
【図４Ａ】ラットの相対総体重増加に対するクルクミン・緑茶抽出物複合体医薬組成物の投与頻度の影響を示す棒グラフである。
【図４Ｂ】ラットの相対内臓脂肪重量に対するクルクミン・緑茶抽出物複合体医薬組成物の投与頻度の影響を示す棒グラフである。
【図５Ａ】ラットの相対総体重増加に対するクルクミンとレスベラトロールの比率の影響を示す棒グラフである。
【図５Ｂ】ラットの相対内臓脂肪重量に対するクルクミンとレスベラトロールの比率の影響を示す棒グラフである。
【図６Ａ】ラットの相対総体重増加に対するクルクミン・レスベラトロール複合体医薬組成物の投薬量の効果を示す棒グラフである。
【図６Ｂ】ラットの相対内臓脂肪重量に対するクルクミン・レスベラトロール複合体医薬組成物の投薬量の効果を示す棒グラフである。
【図７Ａ】ラットの相対総体重増加に対するクルクミン・レスベラトロール複合体医薬組成物の投与頻度の影響を示す棒グラフである。
【図７Ｂ】ラットの相対内臓脂肪重量に対するクルクミン・レスベラトロール複合体医薬組成物の投与頻度の影響を示す棒グラフである。
【発明を実施するための形態】
【００９８】
先行技術の不足を考慮して、本発明者は、研究結果および長年の経験によれば、被験体の体重および内臓脂肪を減少させる低用量のクルクミノイドを含有する一種の医薬組成物を確立することが可能であると考えている。さらに、医薬組成物は、高安定性、高脂肪組織バイオアベイラビリティー、低副作用、および徐放性という利点も有する。
【００９９】
本発明の実施形態、ならびに本発明の技術および特徴の技術と利点は以下の通りに説明する。しかしながら、実施形態は本発明を限定することを意図するものではなく、当業者には、本明細書に開示された精神から逸脱しないあらゆる変更または修正は、本発明の特許請求の範囲内にあるべきである。
【０１００】
以下の実施形態の説明において、「緑茶抽出物」とは、少なくとも４５％（ｗｔ％）の没食子酸エピガロカテキン［ｅｐｉｇａｌｌｏｃａｔｅｃｈｉｎ  ｇａｌｌａｔｅ（ＥＧＣＧ）］を含有する混合物、または少なくとも９０％（ｗｔ％）のカテキン類（ｃａｔｅｃｈｉｎｓ）を含有する任意種類の混合物を意味する。
【０１０１】
実験１：ラットの内臓脂肪重量と体重に対する異なる経路で投与した低用量医薬組成物の効果
クルクミン・緑茶抽出物経口液剤の調製：
適量の滅菌逆浸透水に適量のクルクミンおよび緑茶抽出物を加えてよく攪拌し、クルクミン・緑茶抽出物経口液剤を得た。そして、クルクミンと緑茶抽出物の総濃度は１００ｍｇ／ｍＬであり、クルクミンと緑茶抽出物の重量比は４：１であった。
【０１０２】
クルクミン・緑茶抽出物複合体医薬組成物の調製：
０．８ｇのクルクミン（ｃｕｒｃｕｍｉｎ）および１５０〜２００ｍＬのジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）を混合し、クルクミン（ｃｕｒｃｕｍｉｎ）が完全に溶解するまで、室温で、１５０〜５００ｒｐｍで攪拌した。３０ｇのポリオキシル３５ヒマシ油［Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＥＬＰ（ＥＬＰとしても知られる）］を加え、そしてジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）を揮発させるまで１００〜３００ｒｐｍで十分に攪拌する。ジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）が完全に揮発した後、注射用の通常生理食塩水をゆっくり加えて全容量２００ｍＬを得た。その中で、注射用の通常生理食塩水は０．２ｇの緑茶抽出物を含有するようになった。この溶液をよく混合して、ＥＬＰを含有するクルクミン・緑茶抽出物複合体医薬組成物を得た。前記ＥＬＰを含有するクルクミン・緑茶抽出物複合体医薬組成物は、薬物含有ミセルを含有し、クルクミンと緑茶抽出物の総濃度は５ｍｇ／ｍＬであり、クルクミン（ｃｕｒｃｕｍｉｎ）と緑茶抽出物の重量比は４：１であった。そして、ポリオキシル３５ヒマシ油（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＥＬＰ）の濃度は約１５％であった。
【０１０３】
生後６週のオスＳＤ家系のラット（ｍａｌｅ  Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ  ｒａｔ）を用いて実験を行った。２４匹のラットに１週間通常食餌（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔｓ、Ｉｎｃ．の製品）を与えてラットの体重が１７５〜２００ｇに達するようにし、次いで肥満動物モードに誘導するために、体重が４００〜４５０ｇ増加するまで高脂肪食（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔｓ、Ｉｎｃ。；＃Ｄ１２４９２）を１４日間与え続けて、その後、ラットを無作為にそれぞれ対照群、経口投与群（ＰＯ群）、腹腔内注射群（ＩＰ群）、皮下注射群（ＳＣ群）、および皮下脂肪注射群（ＩＡ群）の５群に分けた。対照群は８匹のラットがあり、経口投与群、腹腔内注射群、皮下注射群、および皮下脂肪注射群はそれぞれ４匹のラットがあり、異なる群の間にラットの体重は統計的有意差がなかった。各ラットの体重を試験前に記録し、各ラットの「実験前体重」として定義した。
【０１０４】
経口投与群（ＰＯ群）：
クルクミン・緑茶抽出物経口液体を、実験１日目からラットに強制経口投与により１日１回、一貫して１４日間続け、体重１キログラム当たり２ｍＬ（２ｍＬ／ｋｇ）の用量で投与し、毎回投与される投薬量が、体重１キログラム当たり１６０ｍｇのクルクミン（ｃｕｒｃｕｍｉｎ）および４０ｍｇの緑茶抽出物であることを可能にするために、強制経口投与による投与（体重１キログラム当たりのクルクミンと緑茶抽出物の総濃度は２ｍＬ／ｋｇ×１００ｍｇ／ｍＬ＝２００ｍｇ／ｋｇで、クルクミンと緑茶抽出物の重量比は４：１であり、したがって、体重１ｋｇ当たりのクルクミン投薬量は２００ｍｇ／ｋｇ÷５×４＝１６０ｍｇであり、体重１ｋｇ当たりの緑茶抽出物投薬量は２００ｍｇ／ｋｇ÷５×１＝４０ｍｇである）。
【０１０５】
腹腔内注射群（ＩＰ群）：クルクミン・緑茶抽出物複合体医薬組成物を腹腔内注射によってラットに投与し、投薬部位はラットの腹部の右側部分であった。１回の投与は１日目、３日目、５日目、７日目、９日目、および１１日目に合計６回を投与し、毎回の投薬量が体重１キログラム当たり４ｍＬ（４ｍＬ／ｋｇ）で行った。毎回の投薬量は、体重１ｋｇ当たりクルクミン（ｃｕｒｃｕｍｉｎ）１６ｍｇおよび緑茶抽出物４ｍｇとする（体重１キログラム当たりに投与されたクルクミン、および緑茶抽出物の総濃度は４ｍＬ／ｋｇ×５ｍｇ／ｍＬ＝２０ｍｇ／ｋｇであり、クルクミン（ｃｕｒｃｕｍｉｎ）と緑茶抽出物の重量比は４：１であり、したがって体重１ｋｇ当たりのクルクミン投薬量は２０ｍｇ／ｋｇ÷５×４＝１６ｍｇであり、体重１ｋｇ当たりの緑茶抽出物投薬量は２０ｍｇ／ｋｇ÷５×１＝４ｍｇである）。
【０１０６】
皮下注射群（ＳＣ群）：クルクミン・緑茶抽出物複合体医薬組成物を皮下注射によってラットに投与し、投薬部位は耳の後側、肩甲骨上、または肩甲骨下にあった。１回の投与は１日目、３日目、５日目、７日目、９日目、および１１日目に投与し、合計６回の投与について、体重１キログラム当たり４ｍＬの投薬量（４ｍＬ／ｋｇ）で行った。毎回の投薬量は体重１ｋｇ当たりクルクミン（ｃｕｒｃｕｍｉｎ）１６ｍｇ、および緑茶抽出物４ｍｇとする。
【０１０７】
皮下脂肪注射群（ＩＡ群）：クルクミン・緑茶抽出物複合体医薬組成物を皮下脂肪注射によってラットに投与し、投薬部位はラットの両側下鼠径脂肪パッドであった。１回の投与は１日目、３日目、５日目、７日目、９日目、および１１日目に投与し、合計６回の投与について、体重１キログラム当たり４ｍＬの投薬量（４ｍＬ／ｋｇ）で行った。毎回の投薬量は、体重１ｋｇ当たりクルクミン（ｃｕｒｃｕｍｉｎ）１６ｍｇ、および緑茶抽出物４ｍｇとする。
【０１０８】
対照群：  対照群を経口投与対照群と注射対照群に分け、各群４匹ラットが有る。経口投与対照群のラットには、強制経口投与により滅菌逆浸透水を投与した。強制経口投与により１日１回投与し、強制経口投薬量は体重１ｋｇ当たり２ｍＬ（２ｍＬ／ｋｇ）で強制経口投与する。強制経口投与による投与は１４日間一貫していた。注射用生理食塩水を注射により注射対照群のラットに投与し、実験の１日目、３日目、５日目、７日目、９日目、および１１日目に１回投与し、合計６回投与した。毎回の投薬量は、体重１キログラム当たり４ｍＬ（４ｍＬ／ｋｇ）であった。経口投与対照群および注射対照群のデータは、結果が２つの群の間でデータに有意差がないことを示しているので、対照群にまとめられた。
【０１０９】
実験期間全体にラットに高脂肪食餌を与えた。体重の変化は毎日記録され、食物と水の消費量は毎週記録された。実験は２０日間続き、２１日目にラットをＣＯ２で安楽死させた。そして、各ラットの体重を記録し、各ラットの「実験後体重」と定義した。
【０１１０】
各ラットの「総体重増加」は、「実験後体重」からその「実験前体重」を差し引くことによって得られた。「相対総体重増加」は、各群のラットの総体重増加を対照群のラットの総体重増加で割ることによって得られた。
【０１１１】
ラットの精巣上体脂肪、腎周囲脂肪および腸間膜脂肪をそれぞれ解剖して秤量し、その合計は内臓脂肪の重量である。各群の内臓脂肪重量を対照群の内臓脂肪重量で割って「内臓脂肪相対重量」が得られた。
【０１１２】
データは、一元配置分散分析（ｏｎｅ−ｗａｙ  ＡＮＯＶＡ）によって解析され、平均値±標準偏差値（ＳＤ）として示された。統計結果は文字として示された。異なる文字記号は統計的有意差を示す（ｐ＜０．０５）、同一の文字記号は統計的有意差がないことを示す（ｐ＞０．０５）。
【０１１３】
図１Ａおよび１Ｂに示したように、図１Ａはラットの相対総体重増加に対する異なる経路で投与されたクルクミン・緑茶抽出物複合体医薬組成物の効果を示す棒グラフであり、図１Ｂはラットの相対内臓脂肪重量に対する異なる経路で投与されたクルクミン・緑茶抽出物複合体医薬組成物の効果を示す棒グラフである。
【０１１４】
図１Ａの結果によると、対照群のラットの相対総体重増加は１００．１±９．４％であり、経口投与群のラットの相対総体重増加は９６．２±１２．４％であり、腹腔内注射群のラットの相対総体重増加は９７．８±１０．１％であり、皮下脂肪注射群のラットの相対総体重増加は８０．８±６．５％であり、皮下注射群のラットの相対総体重増加は７２．９±１０．６％であった。結果において、経口投与群のラットと対照群のラットとの間で相対総体重増加に有意差は見られず、ラットの体重はクルクミン・緑茶抽出物複合体医薬組成物を経口投与により投薬しても減量させることができないことを示す。腹腔内注射群のラットと対照群のラットとの間で相対総体重増加に有意差は見られず、ラットの体重もクルクミン・緑茶抽出物複合体医薬組成物を腹腔内注射で投薬しても減量させることができないことを示す。皮下脂肪注射群のラットの相対総体重増は対照群のそれと有意に異なり（ｐ＜０．０５）、皮下脂肪注射群のラットの相対総体重増加は１９．３％減量した。皮下注射群のラットの相対総体重増は対照群のそれと有意に異なり（ｐ＜０．０５）、皮下注射群のラットの相対総体重増加は２７．２％減量した。結果は、皮下脂肪注射または皮下注射による低用量クルクミン・緑茶抽出物複合体医薬組成物を投与することによって、過体重または肥満ラットの体重を効果的に減少させることができ、皮下注射による投与の効果がもっとも良いことを示す。
【０１１５】
図１Ｂの結果によると、対照群のラットの相対内臓脂肪重量は１００．０±１８．８％であり、経口投与群のラットの相対内臓脂肪重量は８８．３±５．９であり、腹腔内注射群のラットの相対内臓脂肪重量は７９．７±１０．１％であり、皮下脂肪注射群のラットの相対内臓脂肪重量は７１．１±１１．０％であり、皮下注射群のラットの相対内臓脂肪重量は５６．５±１３．１％であった。結果において、経口投与群のラットと対照群のラットとの間で相対内臓脂肪重量に有意差は見られず、ラットの内臓脂肪はクルクミン・緑茶抽出物複合体医薬組成物を経口投与により投薬しても減らすことができないことを示す。腹腔内注射群のラットの相対内臓脂肪重量は、対照群のそれと有意に異なった（ｐ＜０．０５）が、腹腔内注射群のラットの相対内臓脂肪重量は２０．３％だけ減少した。皮下脂肪注射群のラットの相対内臓脂肪重量は対照群のそれと有意に異なり（ｐ＜０．０５）、皮下脂肪注射群のラットの相対内臓脂肪重量は２８．９％減量した。皮下注射群のラットの相対内臓脂肪重量は対照群のそれと有意に異なり（ｐ＜０．０５）、皮下注射群のラットの相対内臓脂肪重量は４３．５％減量した。結果は、腹腔内注射、皮下脂肪注射または皮下注射による低用量クルクミン・緑茶抽出物複合体医薬組成物を投与することによって、過体重または肥満ラットの相対内臓脂肪重量を効果的に減量させることができる。皮下脂肪注射による投与および皮下注射による投与の方が好ましく、皮下注射による脂肪減少は、腹腔内注射によるよりもさらに有意で有る（ｐ＜０．０５）。
【０１１６】
通常、慣例により、全身性体重減少や内臓脂肪減少などの効果をさらに達成するために、腹腔内注射による薬物は皮下注射によるよりも速くラットの体のあらゆる部分に到達することができる。しかしながら、本発明の結果は、腹腔内注射と比較して、皮下注射により過体重または肥満ラットへの本発明の低用量の医薬組成物の投与が、体重減少および内蔵脂肪減少の効果をより顕著に達成できることを示す（ｐ＜０．０５）。すなわち、皮下注射により本発明の低用量の医薬組成物を投与することは予期しない効果をもたらす。
【０１１７】
実験２：クルクミン・緑茶抽出物複合体医薬組成物の異なる群に対する効果
クルクミン・緑茶抽出物複合体医薬組成物は、正常および肥満であるラットに別々に投与されて、異なる群のラットに対するクルクミン・緑茶抽出物複合体医薬組成物の効果を評価した。
【０１１８】
クルクミン・緑茶抽出物複合体医薬組成物の調製：０．６ｇのクルクミン（ｃｕｒｃｕｍｉｎ）、および１５０〜２００ｍＬのジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）を混合し、そしてクルクミン（ｃｕｒｃｕｍｉｎ）が完全に溶解するまで、室温で、１５０〜５００ｒｐｍで攪拌した。３０ｇのポリオキシル３５ヒマシ油［Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＥＬＰ（ＥＬＰとしても知られる）］を加え、そしてジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）を揮発させるまで１００〜３００ｒｐｍで十分に攪拌した。ジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）が完全に揮発した後、注射用の通常生理食塩水をゆっくり加えて全容量２００ｍＬを得た。注射用の通常生理食塩水は、０．４ｇの緑茶抽出物を含有するようになった。この溶液をよく混合して、ＥＬＰを含有するクルクミン・緑茶抽出物複合体医薬組成物を得た。ＥＬＰを含有する前記クルクミン・緑茶抽出物複合体医薬組成物は、薬物含有ミセルを含有し、クルクミンと緑茶抽出物の総濃度は５ｍｇ／ｍＬであり、クルクミン（ｃｕｒｃｕｍｉｎ）と緑茶抽出物の重量比は３：２であった。そして、ポリオキシル３５ヒマシ油（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＥＬＰ）は約１５％であった。
【０１１９】
生後６週のオスＳＤ家系のラット（ｍａｌｅ  Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ  ｒａｔ）を用いて実験を行った。１６匹のラットに１週間通常食餌を与えてラットの体重が１７５〜２００ｇに達するようにした後、ラットを通常食餌対照群、高脂肪食餌対照群、通常・緑茶抽出物複合体医薬組群、および高脂肪・緑茶抽出物複合体医薬組群の４群に分けた。その後、通常食餌対照群および通常・緑茶抽出物複合体医薬組群のラットに通常食餌を１４日間連続して与え、同時に高脂肪食餌対照群および高脂肪・緑茶抽出物複合体医薬組群のラットに高脂肪食餌を１４日間与え、高脂肪食餌対照群および高脂肪・緑茶抽出物複合体医薬組群のラットの体重を４００〜４５０ｇまで増加させるような肥満動物モードに誘導してから、以下の通りに皮下注射した。
【０１２０】
通常食餌対照群および高脂肪食餌対照群：通常生理食塩水を皮下注射によりラットに投与し、投薬部位は耳の後側、肩甲骨上、または肩甲骨下にあった。１回の投与は１日目、３日目、５日目、７日目、９日目、および１１日目に、合計６回の投与について、体重１キログラム当たり４ｍＬの投薬量（４ｍＬ／ｋｇ）で行った。
【０１２１】
通常・緑茶抽出物複合体医薬組群および高脂肪・緑茶抽出物複合体医薬組群：クルクミン・緑茶抽出物複合体医薬組成物を皮下注射によりラットに投与し、投薬部位は耳の後側、肩甲骨上、または肩甲骨下にあった。１回の投与は１日目、３日目、５日目、７日目、９日目、および１１日目に合計６回の投与について、体重１キログラム当たり４ｍＬの投薬量（４ｍＬ／ｋｇ）で行った。毎回の投薬量は体重１ｋｇ当たりクルクミン（ｃｕｒｃｕｍｉｎ）１２ｍｇ、および緑茶抽出物８ｍｇとする（体重１キログラム当たりに投与されたクルクミンおよび緑茶抽出物の総濃度は４ｍＬ／ｋｇ×５ｍｇ／ｍＬ＝２０ｍｇ／ｋｇであり、クルクミン（ｃｕｒｃｕｍｉｎ）と緑茶抽出物の重量比は３：２であり、したがって体重１ｋｇ当たりのクルクミン投薬量は２０ｍｇ／ｋｇ÷５×３＝１２ｍｇであり、体重１ｋｇ当たりの緑茶抽出物投薬量は２０ｍｇ／ｋｇ÷５×２＝８ｍｇである）。
【０１２２】
実験期間中、通常食餌対照群および通常・緑茶抽出物複合体医薬組群のラットに通常食餌を与え、そして高脂肪食餌対照群および高脂肪・緑茶抽出物複合体医薬組群のラットに高脂肪食餌を与えた。実験は２０日間続き、２１日目にラットをＣＯ２で安楽死させた。
【０１２３】
実験結果は、通常食餌対照群と比較して、通常・緑茶抽出物複合体医薬組群におけるラットの相対総重量増加および相対内臓脂肪重量の両方が有意に減少しなかったことを示す。本発明における医薬組成物は、正常ラットの体重および内臓脂肪重量を減少させることができない。高脂肪食餌対照群と比較して、高脂肪・緑茶抽出物複合体医薬組群におけるラットの相対総重量増加および相対内臓脂肪重量の両方が有意に減少した（ｐ＜０．０５）。本発明における医薬組成物は、過体重および肥満ラットの体重と内臓脂肪重量とを減少させることができる。
【０１２４】
上記の結果は、本発明における医薬組成物が特定の群に対してのみ体重および内臓脂肪減少の効果を有することを示している。すなわち、体重や内臓脂肪の重量減少が過体重および肥満群にしか影響を与えないということである。
【０１２５】
実験３：本発明における医薬組成物の調製：
実験３の１：クルクミノイド（ｃｕｒｃｕｍｉｎｏｉｄ）単純医薬組成物の調製：
（ａ）第一重量のクルクミノイド（ｃｕｒｃｕｍｉｎｏｉｄ）および溶媒を混合し、クルクミン（ｃｕｒｃｕｍｉｎ）が完全に溶解するまで室温で、１５０〜５００ｒｐｍで攪拌した；
（ｂ）第二重量の薬学上許容される界面活性剤を加え、溶媒を揮発させるまで１００〜３００ｒｐｍで攪拌する。界面活性剤の親水親油バランス値（ＨＬＢ  ｖａｌｕｅ）は１０を超える。そして、
（ｃ）溶媒が完全に揮発した後、第三重量の薬学的に許容される水溶液をゆっくり加えて薬物ミセルを得た。そして、
（ｄ）混合物を、０．２μｍフィルター膜を通して濾過し、薬物含有ミセルを含有する濾液を暗所および冷蔵で貯蔵した。
【０１２６】
工程（ｃ）において、クルクミノイド（ｃｕｒｃｕｍｉｎｏｉｄ）が封入された薬物含有ミセルは、界面活性剤から形成されたミクロ構造物であり、第三重量は０ｇ以上であった。
【０１２７】
好ましい態様において、工程（ｃ）の操作手順は溶媒が完全に揮発した後、第三重量の薬学上許容される水溶液をゆっくり加え、十分に混合して薬物含有ミセルを形成することである。
【０１２８】
工程（ａ）において、溶媒の沸点は純水の沸点よりも低いことが好ましい。
【０１２９】
工程（ａ）において、溶媒は親水性溶媒であることが好ましい。
【０１３０】
好ましい態様において、親水性溶媒はメタノール（ｍｅｔｈａｎｏｌ）、エタノール（ｅｔｈａｎｏｌ）、アセトン（ａｃｅｔｏｎｅ）、および他の親水性溶媒から選ばれる１種以上である。
【０１３１】
工程（ａ）において、溶媒は親油性（疎水性）溶媒であることが好ましい。
【０１３２】
好ましい態様において、親油性（疎水性）溶媒はジエチルエーテル（ｅｔｈｅｒ）、ベンゼン（ｂｅｎｚｅｎｅ）、クロロホルム（ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ）、酢酸エチル（ｅｔｈｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ）、ジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）、ヘキサン（ｈｅｘａｎｅ）、および他の親油性（疎水性）溶媒から選ばれる１種以上である。
【０１３３】
工程（ｂ）において、界面活性剤は非イオン性界面活性剤であることが好ましい。
【０１３４】
好ましい態様において、非イオン性界面活性剤は、ポリソルベート８０［ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ８０（Ｔｗｅｅｎ  ８０）］、２−ヒドロキシエチル  １２−ヒドロキシオクタデカン酸［２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ  １２−ｈｙｄｒｏｘｙｏｃｔａｄｅｃａｎｏａｔｅ（ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ  １５）］、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｃａｓｔｏｒ  ｏｉｌ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）、および他の非イオン性界面活性剤から選ばれる１種以上である。
【０１３５】
好ましい態様において、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｃａｓｔｏｒ  ｏｉｌ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）は、ポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬＰとしても知られる）、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ  ４０）、および他のポリオキシエチレンヒマシ油誘導体から選ばれる１種以上である。
【０１３６】
工程（ａ）および工程（ｂ）において、第一重量のクルクミノイド（ｃｕｒｃｕｍｉｎｏｉｄ）と第二重量の界面活性剤との重量比が１：５〜１：５００であることが好ましい。
【０１３７】
工程（ａ）および工程（ｂ）において、前記第一重量のクルクミン（ｃｕｒｃｕｍｉｎ）と前記第二重量の界面活性剤との重量比が１：２０〜１：１５０であることが好ましい。
【０１３８】
工程（ａ）および工程（ｃ）において、前記第一重量のクルクミノイド（ｃｕｒｃｕｍｉｎｏｉｄ）と前記第三重量の薬学上許容される水溶液との重量比が１：４００〜３：５０であることが好ましい。
【０１３９】
工程（ｃ）において、前記薬学上許容される水溶液は、注射用水、注射用水溶液または生理食塩水であることが好ましい。
【０１４０】
工程（ｃ）において、前記薬学上許容される水溶液は、局所麻酔薬を含有することが好ましい。
【０１４１】
工程（ｃ）において、前記薬学上許容される水溶液は、抗酸化剤を含有することが好ましい。
【０１４２】
実験３の２：クルクミノイド・他の親油性薬物複合体医薬組成物の調製：
本発明は、複数の薬物含有ミセルおよび第二親油性薬物含有ミセルを含有するクルクミノイド・他の親油性薬物複合体医薬組成物を調製するため、第一の調製方法を提供する。クルクミノイド・他の親油性薬物複合体医薬組成物を調製するための第一の調製方法の工程は以下の通りである：
（Ａ）薬物含有ミセルサブアセンブリを調製するための工程
（Ｂ）第二親油性薬物含有ミセルサブアセンブリを調製するための工程、そして、
（Ｃ）前記薬物含有ミセルサブアセンブリを前記第二親油性薬物含有ミセルサブアセンブリと混合して、クルクミノイド・他の親油性薬物複合体医薬組成物を調製する。
【０１４３】
その中で、薬物含有ミセルサブアセンブリを調製するための工程（Ａ）は以下の工程（ａ２）〜（ｄ２）を含有する。
【０１４４】
（ａ２）クルクミノイド（ｃｕｒｃｕｍｉｎｏｉｄ）および第一溶媒を混合し、クルクミノイドが完全に溶解するまで、室温で、１５０〜５００ｒｐｍで攪拌する
（ｂ２）薬学的に許容される第一界面活性剤を加え、第一溶媒を揮発させるまで１００〜３００ｒｐｍで十分に攪拌する。第一界面活性剤の親水親油バランス値（ＨＬＢ  ｖａｌｕｅ）は１０を超える
（ｃ２）第一溶媒が完全に揮発した後、薬物含有ミセルが得られる、そして、
（ｄ２）混合物を０．２μｍフィルター膜を通して濾過し、濾液は薬物含有ミセルを含有する薬物含有ミセルサブアセンブリである。
【０１４５】
第二親油性薬物含有ミセルサブアセンブリを調製するための工程（Ｂ）は、以下の工程（ａ３）〜（ｄ３）を含有する。
【０１４６】
（ａ３）第二親油性薬物と第二溶媒を混合し、第二親油性薬物が完全に溶解するまで、室温で、２００〜５００ｒｐｍで攪拌する
（ｂ３）薬学的に許容される第二界面活性剤を加え、第二溶媒を揮発させるまで１００〜３００ｒｐｍで十分に攪拌する。第二界面活性剤の親水親油バランス値（ＨＬＢ  ｖａｌｕｅ）は１０を超える
（ｃ３）第二溶媒が完全に揮発した後、第二親油性薬物含有ミセルが得られる。そして、
（ｄ３）混合物を、０．２μｍフィルター膜を通して濾過し、濾液は第二親油性薬物含有ミセルを含有する第二親油性薬物含有ミセルサブアセンブリである。
【０１４７】
工程（ｃ２）において、１種以上のクルクミノイド（ｃｕｒｃｕｍｉｎｏｉｄ）を含有する前記薬物含有ミセルは、第一界面活性剤から形成されたミクロ構造物である。工程（ｃ３）において、第二親油性薬物を含有する前記第二親油性薬物含有ミセルは、第二界面活性剤から形成されたミクロ構造物である。
【０１４８】
好ましい態様において、工程（ｃ２）の操作手順は、第一溶媒が完全に揮発した後、薬学的に許容される水溶液をゆっくり加え、十分に混合して薬物含有ミセルを形成することである。
【０１４９】
好ましい態様において、工程（ｃ３）の操作手順は第二溶媒が完全に揮発した後、薬学的に許容される水溶液をゆっくり加え、十分に混合して第二親油性薬物含有ミセルを形成することである。
【０１５０】
好ましい態様において、第二親油性薬物は、ケルセチン（ｑｕｅｒｃｅｔｉｎ）、シネフリン（ｓｙｎｅｐｈｒｉｎｅ）、プエラリン（ｐｕｅｒａｒｉｎ）、レスベラトロール（ｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌ）、およびクルクミン以外の他の親油性薬物から選ばれる１種以上である。
【０１５１】
工程（ａ２）および／または工程（ａ３）において、第一溶媒および／または第二溶媒の沸点は純水の沸点よりも低いことが好ましい。
【０１５２】
工程（ａ２）および／または工程（ａ３）において、第一溶媒および／または第二溶媒は親水性溶媒であることが好ましい。
【０１５３】
好ましい態様において、親水性溶媒はメタノール（ｍｅｔｈａｎｏｌ）、エタノール（ｅｔｈａｎｏｌ）、アセトン（ａｃｅｔｏｎｅ）、および他の親水性溶媒から選ばれる１種以上である。
【０１５４】
工程（ａ２）および／または工程（ａ３）において、第一溶媒および／または第二溶媒は親油性溶媒であることが好ましい。
【０１５５】
好ましい態様において、親油性（疎水性）溶媒はジエチルエーテル（ｅｔｈｅｒ）、ベンゼン（ｂｅｎｚｅｎｅ）、クロロホルム（ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ）、酢酸エチル（ｅｔｈｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ）、ジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）、ヘキサン（ｈｅｘａｎｅ）、および他の親油性（疎水性）溶媒から選ばれる１種以上である。
【０１５６】
工程（ｂ２）および／または工程（ｂ３）において、第一界面活性剤および／または第二界面活性剤は非イオン性界面活性剤であることが好ましい。
【０１５７】
好ましい態様において、非イオン性界面活性剤はポリソルベート８０［ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ８０（Ｔｗｅｅｎ  ８０）］、２−ヒドロキシエチル  １２−ヒドロキシオクタデカン酸［２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ  １２−ｈｙｄｒｏｘｙｏｃｔａｄｅｃａｎｏａｔｅ  （ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ  １５）］、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｃａｓｔｏｒ  ｏｉｌ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）、および他の非イオン性界面活性剤から選ばれる１種以上である。
【０１５８】
好ましい態様において、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｃａｓｔｏｒ  ｏｉｌ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）は、ポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬＰとしても知られる）、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ  ４０）、および他のポリオキシエチレンヒマシ油誘導体から選ばれる１種以上である。
【０１５９】
好ましい態様において、クルクミノイド（ｃｕｒｃｕｍｉｎｏｉｄ）と前記第二親油性薬物との重量比は３０：１〜１：１０である。
【０１６０】
工程（ａ２）および工程（ｂ２）において、前記クルクミノイド（ｃｕｒｃｕｍｉｎｏｉｄ）と第一界面活性剤との重量比が１：４〜１：５００であることが好ましい。
【０１６１】
工程（ａ３）および工程（ｂ３）において、前記第二親油性薬物と第二界面活性剤との重量比が１：４〜１：５００であることが好ましい。
【０１６２】
工程（ｃ２）および／または工程（ｃ３）において、前記薬学的に許容される水溶液は注射用水、注射用水溶液または生理食塩水であることが好ましい。
【０１６３】
工程（ｃ２）および／または工程（ｃ３）において、前記薬学的に許容される水溶液は局所麻酔薬を含有することが好ましい。
【０１６４】
好ましい態様において、局所麻酔薬はアミド（ａｍｉｄｅｓ）、パラアミノ安息香酸エステル（ｐａｒａ−ａｍｉｎｏｂｅｎｚｏｉｃ  ａｃｉｄ  ｅｓｔｅｒｓ）、およびアミノエーテル（ａｍｉｎｏ  ｅｔｈｅｒｓ）、から選ばれる１種以上である。
【０１６５】
好ましい態様において、アミド（ａｍｉｄｅｓ）の１種は、ジブカイン（ｄｉｂｕｃａｉｎｅ）、リドカイン（ｌｉｄｏｃａｉｎｅ）、塩酸メピバカイン（ｍｅｐｉｖａｃａｉｎｅ  ＨＣｌ）、塩酸ブピバカイン（ｂｕｐｉｖａｃｉｎｅ  ＨＣｌ）、塩酸ピロカイン（ｐｙｒｒｏｃａｉｎｅ  ＨＣｌ）、塩酸プリロカイン（ｐｒｉｌｏｃａｉｎｅ  ＨＣｌ）、ディガンマカイン（ｄｉｇａｍｍａｃａｉｎｅ）、およびオキセサゼイン（ｏｘｅｔｈａｚａｉｎｅ）から選ばれる１種以上である。
【０１６６】
好ましい態様において、パラアミノ安息香酸エステル（ｐａｒａ−ａｍｉｎｏｂｅｎｚｏｉｃ  ａｃｉｄ  ｅｓｔｅｒｓ）は、ブタカイン（ｂｕｔａｃａｉｎｅ）、ジメトカイン（ｄｉｍｅｔｈｏｃａｉｎｅ）、およびツトカイン（ｔｕｔｏｃａｉｎｅ）から選ばれる１種以上である。
【０１６７】
好ましい態様において、アミノエーテル（ａｍｉｎｏ  ｅｔｈｅｒｓ）は、キニソカイン（ｑｕｉｎｉｓｏｃａｉｎｅ）、およびプラモカイン（ｐｒａｍｏｃａｉｎｅ）から選ばれる１種以上である。
【０１６８】
工程（ｃ２）および／または工程（ｃ３）において、薬学的に許容される水溶液は、抗酸化剤を含有することが好ましい。
【０１６９】
好ましい態様において、抗酸化剤は、ベータカロチン（ｂｅｔａ−ｃａｒｏｔｅｎｅ）、ルテイン（ｌｕｔｅｉｎ）、リコピン（ｌｙｃｏｐｅｎｅ）、ビリルビン（ｂｉｌｉｒｕｂｉｎ）、ビタミンＡ、ビタミンＣ（アスコルビン酸ａｓｃｏｒｂｉｃ  ａｃｉｄ）、ビタミンＥ、尿酸（ｕｒｉｃ  ａｃｉｄ）、一酸化窒素（ｎｉｔｒｉｃ  ｏｘｉｄｅ）、ニトロキシド（ｎｉｔｒｏｘｉｄｅ）、ピルビン酸塩（ｐｙｒｕｖａｔｅ）、カタラーゼ（ｃａｔａｌａｓｅ）、スーパーオキシドジスムターゼ（ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ  ｄｉｓｍｕｔａｓｅ）、グルタチオンペルオキシダーゼ（ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ  ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅｓ）、Ｎ−アセチルシステイン（Ｎ−ａｃｅｔｙｌ  ｃｙｓｔｅｉｎｅ）、およびナリンゲニン（ｎａｒｉｎｇｅｎｉｎ）から選ばれる１種以上である。
【０１７０】
本発明は、クルクミノイド・他の親油性薬物複合体医薬組成物の第一の調製方法よりも簡潔なクルクミノイド・他の親油性薬物複合体医薬組成物の第二の調製方法を提供する。クルクミノイド・他の親油性薬物複合体医薬組成物の第二の調製方法において行う工程は以下の通りである：
（ａ４）クルクミノイド（ｃｕｒｃｕｍｉｎｏｉｄ）、第二親油性薬物および溶媒を混合し、クルクミノイド（ｃｕｒｃｕｍｉｎｏｉｄ）が完全に溶解するまで、室温で、２００〜５００ｒｐｍで攪拌する
（ｂ４）薬学的に許容される界面活性剤を加え、溶媒を揮発させるまで１００〜３００ｒｐｍで十分に攪拌する。界面活性剤の親水親油バランス値（ＨＬＢ  ｖａｌｕｅ）は１０を超える
（ｃ４）溶媒が完全に揮発した後、薬学的に許容される水溶液をゆっくり加え、十分に混合して薬物含有ミセルおよび第二親油性薬物含有ミセルを形成する。そして、
（ｄ４）混合物を０．２μｍフィルター膜を通して濾過し、複数の薬物含有ミセルおよび複数の第二親油性薬物含有ミセルを含有する濾液を暗所および冷蔵で貯蔵した。
【０１７１】
クルクミノイド・他の親油性薬物複合体医薬組成物の第二の調製方法に用いられる溶媒、界面活性剤、薬学的に許容される水溶液と第二親油性薬物の種類および範囲は、第一の調製方法に用いられるものと同様である。さらに、クルクミノイド・他の親油性薬物複合体医薬組成物の第二の調製方法に用いられる各成分の相対比の範囲は、第一の調製方法と同様である。
【０１７２】
薬学的に許容される水溶液は、局所麻酔薬および／または抗酸化剤を含有することが好ましい。
【０１７３】
クルクミノイド・他の親油性薬物複合体医薬組成物の前記第二の調製方法における局所麻酔薬および／または抗酸化剤の種類および範囲は、第一の調製方法に用いられるものと同様であることが好ましい。
【０１７４】
実験３の３：クルクミノイド・水溶性薬物複合体医薬組成物の調製
（ａ５）クルクミノイド（ｃｕｒｃｕｍｉｎｏｉｄ）、および溶媒を混合し、クルクミノイド（ｃｕｒｃｕｍｉｎｏｉｄ）が完全に溶解するまで、前記室温で、１５０〜５００ｒｐｍで攪拌する
（ｂ５）薬学的に許容される界面活性剤を加え、溶媒を揮発させるまで１００〜３００ｒｐｍで十分に攪拌する。界面活性剤の親水親油バランス値（ＨＬＢ  ｖａｌｕｅ）は１０を超える
（ｃ５）溶媒が完全に揮発した後、第一の薬学的に許容される水溶液をゆっくり加え、１００〜３００ｒｐｍで十分に攪拌して薬物含有ミセルを形成する。そして、
（ｄ５）混合物を０．２μｍフィルター膜を通して濾過し、薬物含有ミセルを含有する濾液を暗所および冷蔵で貯蔵した。
【０１７５】
その中で、第一の薬学的に許容される水溶液は、水溶性薬物を含有する。
【０１７６】
第一の薬学的に許容される水溶液は、局所麻酔薬を含有することが好ましい。
【０１７７】
好ましい態様において、局所麻酔薬はアミド（ａｍｉｄｅｓ）、パラアミノ安息香酸エステル（ｐａｒａ−ａｍｉｎｏｂｅｎｚｏｉｃ  ａｃｉｄ  ｅｓｔｅｒｓ）、およびアミノエーテル（ａｍｉｎｏ  ｅｔｈｅｒｓ）から選ばれる１種以上である。
【０１７８】
好ましい態様において、アミド（ａｍｉｄｅｓ）の１種は、ジブカイン（ｄｉｂｕｃａｉｎｅ）、リドカイン（ｌｉｄｏｃａｉｎｅ）、塩酸メピバカイン（ｍｅｐｉｖａｃａｉｎｅ  ＨＣｌ）、塩酸ブピバカイン（ｂｕｐｉｖａｃｉｎｅ  ＨＣｌ）、塩酸ピロカイン（ｐｙｒｒｏｃａｉｎｅ  ＨＣｌ）、塩酸プリロカイン（ｐｒｉｌｏｃａｉｎｅ  ＨＣｌ）、ディガンマカイン（ｄｉｇａｍｍａｃａｉｎｅ）、およびオキセサゼイン（ｏｘｅｔｈａｚａｉｎｅ）から選ばれる１種以上である。
【０１７９】
好ましい態様において、パラアミノ安息香酸エステル（ｐａｒａ−ａｍｉｎｏｂｅｎｚｏｉｃ  ａｃｉｄ  ｅｓｔｅｒｓ）の１種は、ブタカイン（ｂｕｔａｃａｉｎｅ）、ジメトカイン（ｄｉｍｅｔｈｏｃａｉｎｅ）、およびツトカイン（ｔｕｔｏｃａｉｎｅ）から選ばれる１種以上である。
【０１８０】
好ましい態様において、アミノエーテル（ａｍｉｎｏ  ｅｔｈｅｒｓ）の１種は、キニソカイン（ｑｕｉｎｉｓｏｃａｉｎｅ）およびプラモカイン（ｐｒａｍｏｃａｉｎｅ）から選ばれる１種以上である。
【０１８１】
第一の薬学的に許容される水溶液は、抗酸化剤を含有することが好ましい。
【０１８２】
好ましい態様において、抗酸化剤はベータカロチン（ｂｅｔａ−ｃａｒｏｔｅｎｅ）、ルテイン（ｌｕｔｅｉｎ）、リコピン（ｌｙｃｏｐｅｎｅ）、ビリルビン（ｂｉｌｉｒｕｂｉｎ）、ビタミンＡ、ビタミンＣ（アスコルビン酸ａｓｃｏｒｂｉｃ  ａｃｉｄ）、ビタミンＥ、尿酸（ｕｒｉｃ  ａｃｉｄ）、一酸化窒素（ｎｉｔｒｉｃ  ｏｘｉｄｅ）、ニトロキシド（ｎｉｔｒｏｘｉｄｅ）、ピルビン酸塩（ｐｙｒｕｖａｔｅ）、カタラーゼ（ｃａｔａｌａｓｅ）、スーパーオキシドジスムターゼ（ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ  ｄｉｓｍｕｔａｓｅ）、グルタチオンペルオキシダーゼ（ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ  ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅｓ）、Ｎ  −アセチルシステイン（Ｎ−ａｃｅｔｙｌ  ｃｙｓｔｅｉｎｅ）、およびナリンゲニン（ｎａｒｉｎｇｅｎｉｎ）から選ばれる１種以上である。
【０１８３】
工程（ａ５）において、溶媒の沸点は純水の沸点よりも低いことが好ましい。
【０１８４】
工程（ａ５）において、溶媒は親水性溶媒であることが好ましい。
【０１８５】
好ましい態様において、親水性溶媒はメタノール（ｍｅｔｈａｎｏｌ）、エタノール（ｅｔｈａｎｏｌ）、アセトン（ａｃｅｔｏｎｅ）、および他の親水性溶媒から選ばれる１種以上である。
【０１８６】
工程（ａ５）において、溶媒は親油性（疎水性）溶媒であることが好ましい。
【０１８７】
好ましい態様において、親油性（疎水性）溶媒は、ジエチルエーテル（ｅｔｈｅｒ）、ベンゼン（ｂｅｎｚｅｎｅ）、クロロホルム（ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ）、酢酸エチル（ｅｔｈｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ）、ジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）、ヘキサン（ｈｅｘａｎｅ）、および他の親油性（疎水性）溶媒から選ばれる１種以上である。
【０１８８】
工程（ｂ５）において、界面活性剤は非イオン性界面活性剤であることが好ましい。
【０１８９】
好ましい態様において、非イオン性界面活性剤は、ポリソルベート８０［ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ８０（Ｔｗｅｅｎ  ８０）］、２−ヒドロキシエチル  １２−ヒドロキシオクタデカン酸［２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ  １２−ｈｙｄｒｏｘｙｏｃｔａｄｅｃａｎｏａｔｅ  （ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ  １５）］、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｃａｓｔｏｒ  ｏｉｌ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）、および他の非イオン性界面活性剤から選ばれる１種以上である。
【０１９０】
好ましい態様において、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｃａｓｔｏｒ  ｏｉｌ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）は、ポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬＰとしても知られる）、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ  ４０）、および他のポリオキシエチレンヒマシ油誘導体から選ばれる１種以上である。
【０１９１】
好ましい態様において、工程（ｃ５）と（ｄ５）との間に、さらに以下の工程を含有する；
（ｃ５１）第二の薬学的に許容される水溶液を加え、第二の薬学的に許容される水溶液を完全に溶解させるまで十分に攪拌する。
【０１９２】
好ましい態様において、親水性薬物は第一の薬学的に許容される水溶液に溶解され、クルクミノイド（ｃｕｒｃｕｍｉｎｏｉｄ）を含有する薬物含有ミセルは、界面活性剤によって形成されたミクロ構造物である。
【０１９３】
好ましい態様において、第一の薬学的に許容される水溶液における水溶性薬物は、緑茶抽出物、没食子酸エピガロカテキン（ｅｐｉｇａｌｌｏｃａｔｅｃｈｉｎ  ｇａｌｌａｔｅ）、エピカテキン（ｅｐｉｃａｔｅｃｈｉｎ）、没食子酸エピカテキン（ｅｐｉｃａｔｅｃｈｉｎ  ｇａｌｌａｔｅ）、エピガロカテキン（ｅｐｉｇａｌｌｏｃａｔｅｃｈｉｎ）、没食子酸ガロカテキン（ｇａｌｌｏｃａｔｅｃｈｉｎ  ｇａｌｌａｔｅ）、ガロカテキン（ｇａｌｌｏｃａｔｅｃｈｉｎ）、没食子酸カテキン（ｃａｔｅｃｈｉｎ  ｇａｌｌａｔｅ）、カテキン（ｃａｔｅｃｈｉｎ）、カフェイン（ｃａｆｆｅｉｎｅ）、カルニチン（ｃａｒｎｉｔｉｎｅ）、Ｌ−カルニチン（Ｌ−ｃａｒｎｉｔｉｎｅ）、シネフリン（ｓｙｎｅｐｈｒｉｎｅ）、クロロゲン酸（ｃｈｌｏｒｏｇｅｎｉｃ  ａｃｉｄ）、および他の水溶性薬物から選ばれる１種以上である。
【０１９４】
工程（ａ５）および工程（ｃ５）において、クルクミノイド（ｃｕｒｃｕｍｉｎｏｉｄ）と水溶性薬物との重量比が３０：１〜１：１０であることが好ましい。
【０１９５】
工程（ａ５）〜工程（ｃ５）において、クルクミノイド（ｃｕｒｃｕｍｉｎｏｉｄ）と水溶性薬物との合計重量として定義される１重量部に基づいて、界面活性剤の重量は０．２４〜７０重量部になり、あるいはクルクミノイド（ｃｕｒｃｕｍｉｎｏｉｄ）または水溶性薬物と界面活性剤との合計重量の重量比が、４：１〜１：７０であることが好ましい。
【０１９６】
工程（ａ５）、（ｃ５）、および（ｃ５１）において、クルクミノイド（ｃｕｒｃｕｍｉｎｏｉｄ）と水溶性薬物との合計重量として定義される１重量単位に基づいて、第一および第二の薬学的に許容される水溶液の合計重量が１６〜４００重量単位であることが好ましい。
【０１９７】
工程（ｃ５）および（ｃ５１）において、第一および第二薬学的に許容される水溶液が、注射用水、注射用水溶液、または生理食塩水であることが好ましい。
【０１９８】
実験４：医薬組成物の品質判定
実験４の１：組成分析
医薬組成物を２０分以上間放置した。組成物が層に分離しなかった場合、粒度分析測定装置（ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｓｉｚｅ  ａｎａｌｙｚｅ）によってさらに分析された。
【０１９９】
医薬組成物がミセルを含むかどうかは、粒度分析測定装置（ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｓｉｚｅ  ａｎａｌｙｚｅ）によって判定した。粒度分析測定装置（ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｓｉｚｅ  ａｎａｌｙｚｅ）で分析した後の医薬組成物の粒径が２５０ｎｍより小さければ、医薬組成物の溶液は裸眼で観察したときに透きとおって清らかに見え、医薬組成物の溶液をレーザーで照射したときに光線を観察することができ、次いで医薬組成物がミセルを含むことを示した。
【０２００】
ミセルが医薬組成物中に存在する場合、調製された医薬組成物は、本発明における体重および体脂肪を減少させるための医薬組成物である。
【０２０１】
好ましい態様において、医薬組成物が層に分離せず、静置した後に沈殿物を含まない場合、調製された医薬組成物は、本発明における好ましい医薬組成物である。
【０２０２】
実験４の２：粒径分布の分析による医薬組成物の安定性判定
粒径の分布および多分散性指数（ＰＤＩ）は、粒度分析測定装置（Ｍａｌｖｅｒｎから購入）を使用して判定した。ＰＤＩが０．４未満であれば、医薬組成物の安定性が良好であること、すなわち医薬組成物中のミセルが安定に存在できることを示す。
【０２０３】
実験４の３：促進安定性試験による医薬組成物の安定性の判定
本発明の医薬組成物の保存条件は２〜８℃である。医薬組成物の安定性を試験するために、本発明者は医薬組成物を比較的高温高湿度の環境（温度２５℃±２℃、相対湿度６０％±５％）下に置き、促進安定性試験を行った。医薬組成物中のミセルが比較的高温の条件下でどれだけ長く安定に存在できるかを観察し、加速安定性試験式に基づいて、２〜８℃での医薬組成物の貯蔵寿命を推測し、以下の通りに詳述する。
【０２０４】
医薬組成物が２５℃の条件下でｎヶ月の貯蔵寿命を有する場合、５℃の条件下での医薬組成物の貯蔵寿命はｎヶ月の２（（２５−５）／１０）倍である。すなわち、５℃の条件下での前記医薬組成物の貯蔵寿命はｎヶ月の２２倍、つまり、４倍である。
【０２０５】
例えば、医薬組成物の貯蔵寿命が２５℃の条件下で６ヶ月である場合、５℃の条件下での医薬組成物の貯蔵寿命は２４ヶ月である（６ヶ月×４倍＝２４ヶ月）。
【０２０６】
好ましい態様において、医薬組成物は２５℃±２℃、相対湿度（ＲＨ）６０％±５％ＲＨ、および直接光がない環境で加速安定性試験を受けると、少なくとも２４時間沈殿物がない状態を維持する。
【０２０７】
好ましい態様において、医薬組成物は２５℃±２℃、相対湿度（ＲＨ）６０％±５％ＲＨ、および直接光がない環境で加速安定性試験を受けると、少なくとも６ヶ月間沈殿物がない状態を維持する。
【０２０８】
好ましい態様において、前記医薬組成物は２〜８℃の温度条件下で、少なくとも２４ヶ月間で沈殿物がない状態を維持する。
【０２０９】
実験５：各種な非イオン性界面活性剤から形成された薬物含有ミセルの最大薬物負荷
単位医薬組成物あたりの薬物含有ミセルの最大薬物負荷量は注射量に直接影響するので、薬物の量、副作用、および一回の投与で局所的皮下位置によって許容されなければならない負担に大きく影響する。したがって、この実験では、各種な非イオン性界面活性剤から形成された単位医薬組成物当たりの薬物含有ミセル中のクルクミンの最大薬物負荷を調べて、どの非イオン性界面活性剤が本発明の医薬組成物を調製するための最良の賦形剤であるかを判定した。
【０２１０】
この実験は４つの非イオン性界面活性剤を選択して行った。前記４つの非イオン性界面活性剤は、ポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬＰとしても知られ、ＥＬＰと略される）、２−ヒドロキシエチル  １２−ヒドロキシオクタデカン酸［Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＨＳ−１５（ＨＳ−１５）］、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ  ４０、ＲＨ  ４０と略される）およびポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ  ８０としても知られる）である。
【０２１１】
実験には４つの群、すなわち、ＥＬＰ群、ＨＳ−１５群、ＲＨ４０群およびＴｗｅｅｎ  ８０群があった。
【０２１２】
実験手順：
（ａ’）２．０ｇのクルクミノン（ｃｕｒｃｕｍｉｎ）（第一重量の一例）を３００〜５００ｍＬのジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）と混合し、クルクミノン（ｃｕｒｃｕｍｉｎ）が完全に溶解するまで、室温で、１５０〜５００ｒｐｍで攪拌する
（ｂ’）上記の非イオン性界面活性剤のうちの一つの１８．０ｇ（第二重量の一例）を溶液に加え、ジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）を揮発させるまで１００〜３００ｒｐｍで十分に攪拌する。そして、
（ｃ’）溶媒が完全に揮発した後、合計２０ｇの組成物が得られた。組成物２ｇを量り取り、注射用生理食塩水８ｇ（第三重量の一例）をゆっくり加え、十分に混合して実験用組成物を得た。試験される組成物中のクルクミン（ｃｕｒｃｕｍｉｎ）の濃度は２０ｍｇ／ｇであり、そして、非イオン性界面活性剤の濃度は１８％であった。
【０２１３】
ＥＬＰ群、ＨＳ-１５群、ＲＨ４０群、およびＴｗｅｅｎ  ８０群で試験される組成物を少なくとも２０分間放置して分離が生じたかどうかを観察した。分離が生じた場合、クルクミンの濃度が高すぎるため、試験される組成物中のミセルを破裂させる原因となる、すなわち、前記非イオン性界面活性剤は、クルクミン濃度が２０ｍｇ／ｇである本発明の医薬組成物を調製するために使用することはできない。
【０２１４】
実験結果は、ＨＳ−１５群とＲＨ４０群で試験される組成物は層に分離し、ＥＬＰ群とＴｗｅｅｎ  ８０群から試験される組成物のみが分離しなかったことを示した。したがって、医薬組成物１グラム当たりのＨＳ−１５およびＲＨ４０から形成される薬物含有ミセル中のクルクミン（ｃｕｒｃｕｍｉｎ）の最大薬物負荷は両方とも２０ｍｇ／ｇより小さく、医薬組成物１グラム当たりのＥＬＰおよびＴｗｅｅｎ  ８０から形成される薬物含有ミセル中のクルクミン（ｃｕｒｃｕｍｉｎ）の最大薬物負荷は、２０ｍｇ／ｇ以上である。
【０２１５】
しかしながら、Ｔｗｅｅｎ  ８０は毒性があるので、悪影響または毒性を回避するために多数な各国の薬局方によれば、Ｔｗｅｅｎ  ８０の注射濃度は０．４％未満に制限される。したがって、医薬組成物１グラム当たりのＴｗｅｅｎ  ８０から形成される薬物含有ミセル中のクルクミンの最大薬物負荷は上限として０．４４ｍｇ／ｇであるべきである（計算値：２０ｍｇ／ｇ×（０．４％／１８％）＝０．４４ｍｇ／ｇ）。
【０２１６】
ＥＬＰの最大薬物負荷を判定するために本発明者はさらに実験を行い、医薬組成物１グラム当たりのＥＬＰの最大薬物負荷が、１６７ｍｇのクルクミン以上であることを判定した。
【０２１７】
上記の結果はＥＬＰが本発明の医薬組成物を調製するための最良の賦形剤であることを示した。ＥＬＰから形成された薬物含有ミセル中のクルクミンの最大薬物負荷は医薬組成物１グラム当たり１６７ｍｇに達することが可能であり、一方、他の非イオン性界面活性剤から形成される薬物含有ミセル中のクルクミンの医薬組成物１グラム当たりの最大薬物充填量は２０ｍｇ／ｇ未満である（表１を参照）。
【０２１８】
非イオン性界面活性剤であるＨＳ−１５およびＲＨ４０から形成された薬物含有ミセルのどちらが、医薬組成物の単位当たりのクルクミンの薬物負荷の最低上限を有するかを判定するために、本発明者はさらにこれらの非イオン性界面活性剤を用いて、クルクミンの濃度が１０ｍｇ／ｇである本発明の医薬組成物を調製した。結果はＥＬＰ、ＨＳ−１５、ＲＨ４０、およびＴｗｅｅｎ  ８０が全て１０ｍｇ／ｇのクルクミン濃度と共に本発明の医薬組成物を調製するために使用できることを示し、前記クルクミンの濃度が１０ｍｇ／ｇである本発明の医薬組成物は分離せずに透明であった。測定された粒径は、それぞれ１５．９５±０．２４ｎｍ、８８．２３±１１６．０６ｎｍ、２１．６３±９．３４ｎｍ、１１．３７±０．１３ｎｍであり、ＰＤＩ値はそれぞれ０．３２±０．０２、０．４８±０．２７、０．２６±０．０９、０．３３±０．０４であった。
【０２１９】
その中で、ＨＳ−１５を用いて１０ｍｇ／ｇのクルクミン濃度を含む本発明の医薬組成物を調製した場合、調製された医薬組成物のＰＤＩ値は０．４を超え、安定性の保有に関して医薬組成物中のミセルに関する本発明の定義を満たさない。したがって、この実験のために選択された非イオン性界面活性剤の中で、ＨＳ−１５は薬物負荷の上限が最も低い（表１を参照）。
【０２２０】
【表１】
2019528297.tif 000003
【０２２１】
実験６：ポリオキシル３５ヒマシ油［Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＥＬＰ  （ＥＬＰ）］を用いた医薬組成物の調製
クルクミン（ｃｕｒｃｕｍｉｎ）とＥＬＰとの適切な比率、およびポリオキシル３５ヒマシ油（ＥＬＰ）を用いて本発明の医薬組成物を調製するときの最大薬物負荷の両方を判定するために、この実験はクルクミン（ｃｕｒｃｕｍｉｎ）とポリオキシル３５ヒマシ油［（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＥＬＰ  （Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬＰとしても知られ、ＥＬＰと略される）］との様々な比率を用いて、本発明の一連の医薬組成物を調製し、次いで安定性分析を行った。
【０２２２】
この実験には９つの群、すなわち、第１〜第９の群があった。各群の医薬組成物の調製方法は、実験５の実験手順と実質的に同様であり、クルクミン（ｃｕｒｃｕｍｉｎ）の重量（工程（ａ’）の第一重量）、ＥＬＰの重量（工程（ｂ’）の第二重量）、および注射用生理食塩水の重量（工程（ｃ’）の第三重量）のみが異なっていた。本実験において、クルクミン（ｃｕｒｃｕｍｉｎ）の重量（第一重量）、ＥＬＰの重量（第二重量）、注射用生理食塩水の重量（第三重量）を追加する指針は表２の通りである。
【０２２３】
【表２】
2019528297.tif 000004
【０２２４】
この実験では第１〜第９群におけるクルクミンとＥＬＰの比率（重量比）は、それぞれ１：４、１：５、１：８、１：１０、１：２０、１：４０、１：１００、１：１５０、および１：５００であり、第１〜第９群で調製された医薬組成物中のクルクミンの最終濃度は、それぞれ２００ｍｇ／ｇ、１６７ｍｇ／ｇ、１１１ｍｇ／ｇ、９１ｍｇ／ｇ、４７．６２ｍｇ／ｇ、７．５ｍｇ／ｇ、３ｍｇ／ｇ、２ｍｇ／ｇ、および０．５ｍｇ／ｇであった。すなわち、第１〜第９群までの医薬組成物の製造方法において、工程（ａ’）のクルクミンと工程（ｂ’）のＥＬＰとの重量比（第一重量と第二重量との比率）はそれぞれ１：４、１：５、１：８、１：１０、１：２０、１：４０、１：１００、１：１５０、および１：５００であり、工程（ｃ’）で注射用の生理食塩水の第三重量を加えた後、調製された医薬組成物中のクルクミンの最終濃度は、それぞれ２００ｍｇ／ｇ、１６７ｍｇ／ｇ、１１１ｍｇ／ｇ、９１ｍｇ／ｇ、４７．６２ｍｇ／ｇ、７．５ｍｇ／ｇ、３ｍｇ／ｇ、２ｍｇ／ｇ、および０．５ｍｇ／ｇであった。その中で、薬物の最終濃度がｍｇ／ｇとして提示された場合、医薬組成物１グラム当たりのクルクミンのミリグラム量を示していた。
【０２２５】
ミセルが医薬組成物中に存在するかどうかを判定するために粒度分析測定装置を使用し、ミセルの粒径を測定した。
【０２２６】
医薬組成物の安定性を評価するために、粒径分布および多分散指数（ＰＤＩ）を粒度分析測定装置によって測定した。ミセル中のクルクミン（ｃｕｒｃｕｍｉｎ）含有量を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ；例えばＨＰＬＣ−ＵＶ）により分析し、「初期薬物含有量」と定義した。
【０２２７】
医薬組成物を３ヶ月間高温貯蔵条件（２５±２℃）で貯蔵したときに分離が起こるかどうかを観察するために、医薬組成物を加速安定性試験にかけた。ミセル中の薬物含量を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ；例えばＨＰＬＣ−ＵＶ）により分析し、「加速安定性試験後の薬物含量」と定義した。「薬物含有率」は、「加速安定性試験後の薬物含有量」を「初期薬物含有量」で割ることによって計算した。薬物含有率が９５％以上である場合は、医薬組成物の安定性が優れていることを示す。
【０２２８】
表３は、医薬組成物の安定性分析結果である。表３は、第２〜第９群までの医薬組成物中のミセルの存在を示す。したがって、クルクミン（ｃｕｒｃｕｍｉｎ）とＥＬＰの比率が１：５〜１：５００で調製された医薬組成物は、本発明において体重および内臓脂肪を減少させるための全ての医薬組成物である。
【０２２９】
【表３】
2019528297.tif 000005
【０２３０】
安定性に関して、クルクミンとＥＬＰとの比率が１：４および１：５の場合、両方のＰＤＩは０．４を超えた。クルクミンとＥＬＰとの比率が１：８および１：５００の場合、各ＰＤＩは０．４未満であった。したがって、より良好な安定性を有する医薬組成物を調製するためには、クルクミンとＥＬＰとの比率は１／５未満の方が好ましい。すなわち、より良好な安定性を有する医薬組成物を調製するためには、クルクミンの重量として定義された１重量単位に基づいて、ＥＬＰの重量は５重量単位を超えなければならない。クルクミンの重量として定義された１重量単位に基づいて、ＥＬＰの重量は８〜５００の重量単位であることが好ましい。さらに、クルクミンの重量として定義された１重量単位に基づいて、ＥＬＰの重量は２０〜１５０の重量単位であることが好ましい。
【０２３１】
表３のデータに基づいて、第５〜第８群の医薬組成物を２５℃で３ヶ月間貯蔵した場合、各サンプル中のクルクミン薬物含有率は９５％を超え、初期薬物含有量と比較して有意義な減少傾向を示さなかった。この結果は前記医薬組成物が優れた安定性を有し、加速安定性試験の方程式に基づいて、前記医薬組成物は２４ヶ月間以上冷蔵で２〜８℃で貯蔵することができる。
【０２３２】
実験７：医薬組成物の安定性および減量効果に対する薬物含有ミセル濃度の影響
本発明者の台湾特許出願第105127451号の発明の内容によれば、本発明者は薬物含有ミセルの濃度が本発明における医薬組成物の安定性、減量効果、および安全性に影響を及ぼすと考えている。したがって、異なる薬物含有ミセル濃度を有する一連の医薬組成物を同じ調製方法で調製し、安定性、減量効果、および安全性測定（潰瘍が投薬部位に発生するかどうか）を判定する。
【０２３３】
実験７の１：医薬組成物の調製
この実験には医薬組成物を有する１２本のチューブ、すなわち、第１〜第１２本のチューブがあった。第１本チューブにおける医薬組成物の調製方法は以下の通りであった。
【０２３４】
１８mg（第一重量の一例）のクルクミノン（curcumin）を８０〜１４０mLのジクロロメタン（dichloromethane）と混合し、クルクミノン（ｃｕｒｃｕｍｉｎ）が完全に溶解するまで、室温で、１５０〜５００ｒｐｍで攪拌した。９０ｇ（第二重量の一例）のポリオキシル３５ヒマシ油［Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＥＬＰ  （Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬＰとしても知られる）］を溶液に加え、ジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）を揮発させるまで１００〜３００ｒｐｍで十分に攪拌した。ジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）が完全に揮発した後、注射用の通常生理食塩水をゆっくり加えて最終容量を１８０ｍＬにし、薬物含有ミセルを形成してこの実験のための第１本のチューブにおける医薬組成物を得た。この方法によって調製されたばかりの医薬組成物にはクルクミン沈澱物は発生せず、医薬組成物の比重は約１ｍｇ／ｍＬであった。したがって、第１本チューブにおける医薬組成物には、薬物含有ミセル中に封入されたクルクミンの総濃度は０．１ｍｇ／ｍＬ（１８ｍｇ÷１８０ｇ＝０．１ｍｇ／ｇ）であった。
【０２３５】
第２〜第１２本チューブにおける医薬組成物の調製方法は、クルクミンの重量（第一重量）とＥＬＰの重量（第二重量）の違いを除いて、第１本チューブにおける医薬組成物の調製方法とほぼ同様であった。しかしながら、クルクミンとポリオキシル３５ヒマシ油（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＥＬＰ）との重量比も１：５であった。第１〜第１２本チューブにおける医薬組成物の調製する際のクルクミン重量（第一重量）およびＥＬＰ重量（第二重量）を追加する指針は、下記表４の通りである。
【０２３６】
【表４】
2019528297.tif 000006
【０２３７】
実験７の２：医薬組成物の安定性分析
ミセルが医薬組成物中に存在するかどうかを判定するために粒度分析測定装置を使用し、ミセルの粒径を測定した。
【０２３８】
医薬組成物の安定性を評価するために、粒径分布および多分散指数（ＰＤＩ）を粒度分析測定装置によって測定した。ミセル中のクルクミン（ｃｕｒｃｕｍｉｎ）含有量を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ；例えばＨＰＬＣ−ＵＶ）により分析し、「初期薬物含有量」と定義した。
【０２３９】
医薬組成物を３ヶ月間高温貯蔵条件（２５±２℃）で貯蔵したときに、分離が起こるかどうかを観察するために、医薬組成物を加速安定性試験にかけた。ミセル中の薬物含量を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ；例えばＨＰＬＣ−ＵＶ）により分析し、「加速安定性試験後の薬物含量」と定義した。「薬物含有率」は「加速安定性試験後の薬物含有量」を「初期薬物含有量」で割ることによって計算した。薬物含有率が９５％以上である場合は、医薬組成物の安定性が優れていることを示す。
【０２４０】
医薬組成物の安定性分析の結果を、下記表５に示す。
【０２４１】
第１〜第１１本チューブにおける薬物含有医薬組成物を粒度分析測定装置で分析した後、測定された粒径は２５０ｎｍ以下であり、ＰＤＩ値も０．４未満であった。医薬組成物の溶液は透きとおって清らかに見なされ、放置した後に溶液は分離せずに沈殿物も起こらなかった。医薬組成物の溶液をレーザーで照射すると光線が観察され、医薬組成物は２５℃±２℃および相対湿度ＲＨ６０％±５％の条件下に置かれたときに、少なくとも２４時間沈澱物がない状態に維持する。したがって、薬物含有ミセルに封入されたクルクミンの総濃度が０．１〜１６７ｍｇ／ｇの範囲内にある場合、医薬組成物は安定性を有する。しかしながら、粒度分析測定装置によって分析した第１２本チューブにおける薬物含有医薬組成物は、０．４を超えたＰＤＩ値を示し、それ故に、薬物含有ミセルに封入されたクルクミンの総濃度が１７５ｍｇ／ｇである場合、医薬組成物は安定性を有さない。
【０２４２】
実験７の３：医薬組成物の減量効果
生後６週のオスＳＤ家系のラット（ｍａｌｅ  Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ  ｒａｔ）を用いて実験を行った。５２匹のラットに１週間通常食餌を与えて、ラットの体重が１７５〜２００ｇに達するようにし、次いで肥満動物モードに誘導するために、高脂肪食餌を与えた。ラットを対照群、第１群、第２群、第３群、第４群、第５群、第６群、第７群、第８群、第９群、第１０群、第１１群および第１２群の１３群に分けた。各群の間に、ラットの体重は統計的有意差がないようにするため、１群当たり４匹のラットがいる。そして、以下の通りに皮下注射した。
【０２４３】
第１〜第１２群：第１〜第１２群のラットに、実験７の１の第１〜第１２本チューブにおける医薬組成物を皮下注射により投与した。注射部位は、それぞれラットの耳の後側、肩甲骨上、または肩甲骨下にあった。
【０２４４】
対照群：対照群ラットに皮下注射による注射用生理食塩水を投与した。注射部位は、それぞれラットの耳の後側、肩甲骨上、または肩甲骨下にあった。
【０２４５】
実験期間中、高脂肪食餌を一貫して２０日間与え続け、２１日目にラットをＣＯ２で安楽死させ、医薬組成物を注射されるラットの投薬部位に潰瘍状態が発生するかどうかが観察された。そして、「相対総重量増加」および「相対内臓脂肪重量」が算出された。
【０２４６】
医薬組成物の減量効果を、下記表５に示す。
【０２４７】
【表５】
2019528297.tif 000007
【０２４８】
実験結果は対照群と比較して、第１群におけるラットの「相対総重量増加」および「相対内臓脂肪重量」が有意に減少しなかったこと（ｐ＞０．０５）を示し、また、第２群におけるラットの「相対総重量増加」および「相対内臓脂肪重量」も有意に減少しなかった（ｐ＞０．０５）。しかしながら、第３〜第１２群におけるラットの「相対総重量増加」および「相対内臓脂肪重量」は全て有意に減少した（ｐ＜０．０５）。したがって、医薬組成物における薬物含有ミセルに封入されたクルクミン（ｃｕｒｃｕｍｉｎ）の総濃度は、０．４〜２００ｍｇ／ｇの範囲内であると、ラットの体重および内臓脂肪減少に対する効果を達成することができる。
【０２４９】
上記の結果によると、医薬組成物における薬物含有ミセルに封入されたクルクミン（ｃｕｒｃｕｍｉｎ）の総濃度が０．４ｍｇ／ｇ以上である場合に、ラットの体重および内臓脂肪減少に対する効果を達成することができる。一方、薬物含有ミセルに封入されたクルクミン（ｃｕｒｃｕｍｉｎ）の総濃度は１６７ｍｇ／ｇ以下である場合、ミセルの安定性を維持することができる。したがって、本発明の医薬組成物においては、薬物含有ミセルに封入されたクルクミン（ｃｕｒｃｕｍｉｎ）の総濃度は０．４〜１６７ｍｇ／ｇの範囲内であれば、安定性と減量効果とを両立させることができる。本発明の医薬組成物において、薬物含有ミセルに封入されたクルクミン（ｃｕｒｃｕｍｉｎ）の総濃度は、０．４〜１１１ｍｇ／ｇの範囲内であることが好ましい。
【０２５０】
実験８：ラットの体重と内臓脂肪重量に対するクルクミン・緑茶抽出物複合体医薬組成物における異なる比率の影響
本実験におけるクルクミン・緑茶抽出物複合体医薬組成物を有する１２本のチューブ、すなわち、クルクミンチューブ、緑茶抽出物チューブ、１’〜４’チューブ、６’〜７’チューブ、９’チューブ、および１１’〜１３’チューブのチューブがあった。各チューブの調製は実験一実験手順と実質的に同様であった。唯一の違いはクルクミンと緑茶抽出物との比率であり、さらに、ポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬＰ）の濃度は１５％であった。クルクミン対緑茶抽出物の比率は表６に示す。
【０２５１】
【表６】
2019528297.tif 000008
【０２５２】
生後６週のオスＳＤ家系のラット（ｍａｌｅ  Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ  ｒａｔ）を用いて実験を行った。５２匹のラットに三日間通常食餌を与えてラットの体重が１７５〜２００ｇに達するようにし、次いで肥満動物モードに誘導するために、体重が４００〜５００ｇ増加するまで高脂肪食餌を２１日間与え続けた。その後、ラットを無作為にそれぞれ高脂肪食餌対照群、クルクミン群、緑茶抽出物群、ＯＩＧ１〜ＯＩＧ４群、ＯＩＧ６〜ＯＩＧ７群、ＯＩＧ９群、およびＯＩＧ１１〜ＯＩＧ１３群の１３群に分けた。各群の間に、ラットの体重は統計的有意差がないようにするため、１群当たり４匹のラットがいる。薬物の投与方法は以下の通りであった。
【０２５３】
高脂肪食餌対照群：ラットに皮下注射による注射用生理食塩水を投与し、投薬部位はそれぞれラットの耳の後側、肩甲骨上、または肩甲骨下にあった。１回の注射を実験の１日目、３日目、５日目、７日目、９日目、および１１日目に行い、合計６回投与し、１回の注射では、体重１キログラム当たり４ｍＬの投薬量（４ｍＬ／ｋｇ）であった。
【０２５４】
クルクミン群、緑茶抽出物群、ＯＩＧ１〜ＯＩＧ４群、ＯＩＧ６〜ＯＩＧ７群、ＯＩＧ９群、およびＯＩＧ１１〜ＯＩＧ１３群：クルクミンチューブ、緑茶抽出物チューブ、１’〜４’チューブ、６’〜７’チューブ、９’チューブ、および１１’〜１３’チューブにおける医薬組成物は、クルクミン群、緑茶抽出物群、ＯＩＧ１〜ＯＩＧ４群、ＯＩＧ６〜ＯＩＧ７群、ＯＩＧ９群、およびＯＩＧ１１〜ＯＩＧ１３群のラットにそれぞれ投与した。投薬部位はそれぞれラットの耳の後側、肩甲骨上、または肩甲骨下にあった。１回の注射を１日目、３日目、５日目、７日目、９日目、および１１日目に投与し、合計６回投与した。毎回の注射当たりの投薬量を体重１キログラム当たり２０ｍｇの薬物にするために、毎回の注射の投薬量は、体重１キログラム当たり４ｍＬ（４ｍＬ／ｋｇ）であった（１キログラム当たりに投与されたクルクミンおよび緑茶抽出物の総濃度は４ｍＬ／ｋｇ×５ｍｇ／ｍＬ＝２０ｍｇ／ｋｇである）。
【０２５５】
実験期間中、高脂肪食餌を一貫して２０日間与え続け、２１日目にラットをＣＯ２で安楽死させ、そして、「相対総重量増加」および「相対内臓脂肪重量」が算出された。
【０２５６】
図２Ａに示された結果によると、高脂肪食餌対照群におけるラットの相対総重量増加が１００．０±１８．５％であり、クルクミン群におけるラットの相対総重量増加が９２．１±１１．３％であり、緑茶抽出物群におけるラットの相対総重量増加が９５．４±５．６％であり、ＯＩＧ１〜ＯＩＧ４群、ＯＩＧ６〜ＯＩＧ７群、ＯＩＧ９群、およびＯＩＧ１１〜ＯＩＧ１３群におけるラットの相対総重量増加が、それぞれ８５．１±１３．６％、６８．４±３．１％、６１．０±５．６％、６２．３±３．３％、５９．３±５．４％、６４．４±４．８％、６３．５±８．１％、６７．７±５．３％、８０．８±７．９％、および４９．４±１４．３％である。その中で、高脂肪食餌対照群と比較して、クルクミン群および緑茶抽出物群におけるラットの総体重増加は有意に減少しなかった（ｐ＞０．０５）。これは、ラットにクルクミンまたは緑茶抽出物を単に与えただけでは、本実験の条件下ではラットの体重を有意に減少させることができないこと（ｐ＞０．０５）を示している。しかしながら、高脂肪食餌対照群と比較して、ＯＩＧ１〜ＯＩＧ４群、ＯＩＧ６〜ＯＩＧ７群、ＯＩＧ９群、およびＯＩＧ１１〜ＯＩＧ１３群におけるラットの相対総重量増加は全て有意に減少し（ｐ＜０．０５）、クルクミンと緑茶抽出物との比率が５０：１〜１：２０の範囲にある場合に、ラットの体重を著しく減少させることができることを示している。さらに、クルクミン群または緑茶抽出物群と比較して、ＯＩＧ２〜ＯＩＧ４群、ＯＩＧ６〜ＯＩＧ７群、ＯＩＧ９群、ＯＩＧ１１、およびＯＩＧ１３群におけるラットの総体重増加は、いずれも有意に減少し（ｐ＜０．０５）、クルクミンと緑茶抽出物との比率が３０：１〜１：１０の範囲にある場合に、相乗作用が存在することを示す。好ましい態様において、クルクミンと緑茶抽出物との比率が１０：１〜１：４の範囲にある場合に、好ましい相乗作用が存在する。
【０２５７】
図２Ｂに示された結果によると、高脂肪食餌対照群におけるラットの相対内臓脂肪重量が１００．０±３３．４％であり、クルクミン群におけるラットの相対内臓脂肪重量が８９．７±１９．９％であり、緑茶抽出物群におけるラットの相対内臓脂肪重量が９３．７±１５．２％であり、ＯＩＧ１〜ＯＩＧ４群、ＯＩＧ６〜ＯＩＧ７群、ＯＩＧ９群、およびＯＩＧ１１〜ＯＩＧ１３群におけるラットの相対内臓脂肪重量が、それぞれ８４．３±２６．１％、６１．９±１４．２％、６３．５±７．５％、５０．１±５．０％、５６．０±９．６％、６４．５±１３．６％、５８．９±１５．６％、５７．６±１５．６％、７７．４±１０．１％、および５２．８±９．１％である。その中で、高脂肪食餌対照群と比較して、クルクミン群および緑茶抽出物群におけるラットの相対内臓脂肪重量は有意に減少しなかった（ｐ＞０．０５）。これはラットにクルクミンまたは緑茶抽出物を単に与えただけでは、本実験の条件下ではラットの内臓脂肪を有意に減少させることができないこと（ｐ＞０．０５）を示している。しかしながら、高脂肪食餌対照群と比較して、ＯＩＧ２〜ＯＩＧ４群、ＯＩＧ６〜ＯＩＧ７群、ＯＩＧ９群、ＯＩＧ１１群、およびＯＩＧ１３群におけるラットの相対内臓脂肪重量は全て有意に減少し（ｐ＜０．０５）、クルクミンと緑茶抽出物との比率が３０：１〜１：１０の範囲にある場合に、ラットの内臓脂肪を著しく減少させることができることを示している。さらに、クルクミン群または緑茶抽出物群と比較して、ＯＩＧ２群、ＯＩＧ４群、ＯＩＧ６群、ＯＩＧ９群、ＯＩＧ１１群、およびＯＩＧ１３群におけるラットの相対内臓脂肪重量はいずれも有意に減少し（ｐ＜０．０５）、クルクミンと緑茶抽出物との比率が３０：１〜１：１０の範囲にある場合に、相乗作用が存在することを示し、クルクミンと緑茶抽出物の比率が７：１〜１：１であることが好ましい。
【０２５８】
実験９：ラットの体重と内臓脂肪重量に対するクルクミン・緑茶抽出物複合体医薬組成物における異なる投薬量の影響
クルクミン・緑茶抽出物複合体医薬組成物の調製は実験８における１３’チュープの調製手順と同様であった。すなわち、クルクミンと緑茶抽出物の比率は３：２であり、ポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬＰ）の濃度は１５％であった。
【０２５９】
生後６週のオスＳＤ家系のラット（ｍａｌｅ  Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ  ｒａｔ）を用いて実験を行った。２０匹のラットに三日間通常食餌を与えてラットの体重が１７５〜２００ｇに達するようにし、次いでラットをそれぞれ通常食餌対照群、高脂肪食餌対照群、低用量群、中用量群、および高用量群の５群に分けた。その後、通常食餌対照群におけるラットに通常食餌を２１日間与え続け、同時に、肥満動物モードに誘導するために、高脂肪食餌対照群、低用量群、中用量群、および高用量群におけるラットに、体重が４００〜４５０ｇ増加するまで高脂肪食餌を２１日間与え続けた。以下の通りに皮下注射した。
【０２６０】
通常食餌対照群および高脂肪食餌対照群：通常食餌対照群および高脂肪食餌対照群のラットに皮下注射による注射用生理食塩水を投与した。投薬部位はそれぞれラットの耳の後側、肩甲骨上、または肩甲骨下にあった。一日当たり１回の注射を実験の１日目、３日目、５日目、７日目、９日目、および１１日目に、合計６回投与し、１回の注射は、体重１キログラム当たり８ｍＬの投薬量（８ｍＬ／ｋｇ）であった。
【０２６１】
低用量群：本実験のクルクミン・緑茶抽出物複合体医薬組成物を皮下注射によりラットに投与し、投薬部位は耳の後側、肩甲骨上、または肩甲骨下にあった。一日当たり１回の注射を、実験の１日目、３日目、５日目、７日目、９日目、および１１日目に、合計６回投与した。１回の注射当たりの投薬量は、体重１キログラム当たり６ｍｇのクルクミン（ｃｕｒｃｕｍｉｎ）と４ｍｇの緑茶抽出物にするために、体重１キログラム当たり２ｍＬ（２ｍＬ／ｋｇ）であった。
【０２６２】
中用量群：注射投与の方法と頻度は低用量群と同様であり、注射投薬量が異なるだけであった。１回の注射当たりの投薬量を体重１キログラム当たり１２ｍｇのクルクミンと８ｍｇの緑茶抽出物にするために、１回の注射は、体重１キログラム当たり４ｍＬの投薬量（４ｍＬ／ｋｇ）であった。
【０２６３】
高用量群：注射投与の方法と頻度は低用量群と同様であり、注射投薬量が異なるだけであった。１回の注射当たりの投薬量を体重１キログラム当たり２４ｍｇのクルクミンと１６ｍｇの緑茶抽出物にするために、１回の注射は、体重１キログラム当たり８ｍＬ（８ｍＬ／ｋｇ）の投薬量であった。
【０２６４】
実験期間中、高脂肪食餌を一貫して２０日間与え続け、２１日目にラットをＣＯ２で安楽死させ、そして、各群におけるラットの「相対総重量増加」および「相対内臓脂肪重量」が算出された。
【０２６５】
図３Ａに示された結果によると、通常食餌対照群におけるラットの相対総重量増加が５７．４±８．６％であり、高脂肪食餌対照群におけるラットの相対総重量増加が１００．０±１１．２％であり、低用量群、中用量群、および高用量群におけるラットの相対総重量増加が、それぞれ８１．０±１０．６％、７２．７±１３．４％、および５９．６±１２．１％である。その中で、高脂肪食餌対照群と比較して、低用量群、中用量群、および高用量群におけるラットの総体重増加は、全て有意に減少し（ｐ＜０．０５）、クルクミン・緑茶抽出物複合体医薬組成物の異なる投薬量は全てラットの体重を有意に減少させることができ、その中で高用量群に対する減重効果が最も優れていることを示している。
【０２６６】
図３Ｂに示された結果によると、通常食餌対照群におけるラットの相対内臓脂肪重量が３７．０±５．２％であり、高脂肪食餌対照群におけるラットの相対内臓脂肪重量が１００．０±３２．２％であり、低用量群、中用量群、および高用量群におけるラットの相対内臓脂肪重量がそれぞれ６６．８±１８．０％、６８．０±２１．０％、および５５．２±２６．１％である。その中で、高脂肪食餌対照群と比較して、低用量群、中用量群、および高用量群におけるラットの相対内臓脂肪重量は全て有意に減少し（ｐ＜０．０５）、クルクミン・緑茶抽出物複合体医薬組成物の異なる投薬量は全てラットの内臓脂肪重量を有意に減少させることができ、その中で高用量群に対する効果が最も優れていることを示している。
【０２６７】
上記の実験は、クルクミン・緑茶抽出物複合体医薬組成物の投薬量が１０ｍｇ／ｋｇである場合、クルクミン・緑茶抽出物複合体医薬組成物が体重および内臓脂肪減少に対して有意な効果を有することを実証した。さらに、投薬量が多ければ多いほど、効果はより顕著になった。
【０２６８】
本発明者の経験によれば、ラットに適した投薬量が１０〜４０ｍｇ／ｋｇの場合、ヒトに適した投薬量は０．１〜８０ｍｇ／ｋｇである。ヒトへの投薬量は１０〜４０ｍｇ／ｋｇであることが好ましい。
【０２６９】
ヒトへの投薬量は、０．０２〜２０ｍｇ／ｃｍ２であることが好ましい。ヒトへの投薬量が０．０４〜１６ｍｇ／ｃｍ２であることが好ましい。ヒトへの投薬量が０．２〜１２ｍｇ／ｃｍ２であることが好ましい。ヒトへの投薬量は０．４〜８ｍｇ／ｃｍ２であることが好ましい。
【０２７０】
ヒトへの投薬量が体重１キログラムあたり０．０１〜４０ｍｇであることが好ましい。ヒトへの投薬量が体重１キログラムあたり０．４〜４０ｍｇであることが好ましい。ヒトへの投薬量が体重１キログラムあたり０．８〜２０ｍｇであることが好ましい。
【０２７１】
実験１０：ラットの体重と内臓脂肪重量に対するクルクミン・緑茶抽出物複合体医薬組成物の投与頻度の影響
クルクミン・緑茶抽出物複合体医薬組成物の調製は、実験８における１３’チュープの調製手順と同様であった。すなわち、クルクミンと緑茶抽出物の比率は３：２であり、ポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬＰ）の濃度は１５％であった。
【０２７２】
生後６週のオスＳＤ家系のラット（ｍａｌｅ  Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ  ｒａｔ）を用いて実験を行った。２０匹のラットに三日間通常食餌を与えてラットの体重が１７５〜２００ｇに達するようにし、次いでラットをそれぞれ通常食餌対照群、高脂肪食餌対照群、低頻度群、中頻度群、および高頻度群の５群に分けた。その後、通常食餌対照群におけるラットに通常食餌を２１日間与え続け、同時に、肥満動物モードに誘導するために、高脂肪食餌対照群、低頻度群、中頻度群、および高頻度群におけるラットに、体重が４００〜４５０ｇ増加するまで高脂肪食餌を２１日間与え続けた。以下の通りに皮下注射した。
【０２７３】
通常食餌対照群および高脂肪食餌対照群：通常食餌対照群および高脂肪食餌対照群のラットに皮下注射による注射用生理食塩水を投与し、投薬部位はそれぞれラットの耳の後側、肩甲骨上、または肩甲骨下にあった。１回の注射を実験の１日目、３日目、５日目、７日目、９日目、１１日目、１３日目、および１５日目に、合計８回投与し、１回の注射は、体重１キログラム当たり４ｍＬの投薬量（４ｍＬ／ｋｇ）であった。
【０２７４】
低頻度群：本実験のクルクミン・緑茶抽出物複合体医薬組成物を皮下注射によりラットに投与し、投薬部位は耳の後側、肩甲骨上、または肩甲骨下にあった。一日当たり１回の注射を実験の１日目、３日目、５日目、および７日目に合計４回の注射について投与し、１回の注射当たりの投薬量を体重１キログラム当たり１２ｍｇのクルクミン（ｃｕｒｃｕｍｉｎ）と８ｍｇの緑茶抽出物にするために、１回の注射は体重１キログラム当たり４ｍＬの投薬量（４ｍＬ／ｋｇ）であった。
【０２７５】
中頻度群：注射投与の方法と頻度は低頻度群と同様であり、注射頻度が異なるだけであった。一日当たり１回の注射を実験の１日目、３日目、５日目、７日目、９日目、および１１日目に、合計６回投与した。
【０２７６】
高頻度群：注射投与の方法と頻度は低頻度群と同様であり、注射頻度が異なるだけであった。一日当たり１回の注射を実験の１日目、３日目、５日目、７日目、９日目、１１日目、１３日目、および１５日目に、合計８回投与した。
【０２７７】
実験期間中、高脂肪食餌を一貫して２０日間与え続け、２１日目にラットをＣＯ２で安楽死させ、そして、各群におけるラットの「相対総重量増加」および「相対内臓脂肪重量」が算出された。
【０２７８】
図４Ａに示された結果によると、通常食餌対照群におけるラットの相対総重量増加が５７．６±１２．１％であり、高脂肪食餌対照群におけるラットの相対総重量増加が１００．０±９．２％であり、低頻度群、中頻度群、および高頻度群におけるラットの相対総重量増加がそれぞれ８２．１±１２．３％、７５．７±２０．９％、および５４．７±１３．４％である。その中で、高脂肪食餌対照群と比較して、低頻度群、中頻度群、および高頻度群におけるラットの相対総体重増加は全て有意に減少した（ｐ＜０．０５）。異なる投与頻度は、全てラットの体重を有意に減少させることができ、その中で高頻度群に対する減重効果が最も優れていることを示している。
【０２７９】
図４Ｂに示された結果によると、通常食餌対照群におけるラットの相対内臓脂肪重量が３８．７±７．４％であり、高脂肪食餌対照群におけるラットの相対内臓脂肪重量が１００．０±１６．２％であり、低頻度群、中頻度群、および高頻度群におけるラットの相対内臓脂肪重量がそれぞれ７５．９±１８．５％、６９．０±６．２％、および５５．８±１０．９％である。その中で、高脂肪食餌対照群と比較して、低頻度群、中頻度群、および高頻度群におけるラットの相対内臓脂肪重量は全て有意に減少し（ｐ＜０．０５）、異なる投与頻度はラットの内臓脂肪重量を有意に減少させることができ、その中で高頻度群に対する効果が最も優れていることを示している。
【０２８０】
上記の実験は、クルクミン・緑茶抽出物複合体医薬組成物の投与頻度が４回である場合、クルクミン・緑茶抽出物複合体医薬組成物が体重および内臓脂肪減少に対して有意な効果を有することを実証した。さらに、投与頻度が高ければ高いほど、効果はより顕著になった。
【０２８１】
本発明者の経験によれば、ラットに適した投与頻度が４〜８回の場合、ヒトに適した投与頻度は１〜１６回である。ヒトに適した投与頻度は、好ましくは１〜６回である。
【０２８２】
ヒトに適した投与頻度は、好ましくは１〜９０日おきに１〜１２回である。ヒトに適した投与頻度は、好ましくは１〜９０日おきに１〜６回である。あるいは、ヒトに適した投与頻度は、好ましくは１〜９０日おきに３〜６０回である。そして、ヒトに適した投与頻度は、好ましくは１〜６０日おきに６〜４２回である。
【０２８３】
実験１１：異なる群に投与したクルクミン・レスベラトロール複合体医薬組成物の効果
本実験におけるクルクミン・レスベラトロール複合体医薬組成物は、それぞれ通常食餌および高脂肪食餌を与えたラットに投与し、異なる群のラットに対するクルクミン・レスベラトロール複合体医薬組成物の効果を評価する。
【０２８４】
クルクミン・レスベラトロール複合体医薬組成物の調製：０．８ｍｇのクルクミン（ｃｕｒｃｕｍｉｎ）と０．２ｍｇのレスベラトロール（ｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌ）を１５０〜２００ｍＬのジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）と混合し、クルクミノン（ｃｕｒｃｕｍｉｎ）が完全に溶解するまで、室温で、１５０〜５００ｒｐｍで攪拌した。３０ｇのポリオキシル３５ヒマシ油［Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＥＬＰ  （ＥＬＰとしても知られる）］を溶液に加え、ジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）を揮発させるまで１００〜３００ｒｐｍで十分に攪拌した。ジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）が完全に揮発した後、注射用の通常生理食塩水をゆっくり加えて総容量を２００ｍＬにした。溶液をよく混合して、ＥＬＰを含むクルクミン・レスベラトロール複合体溶液を得た。ＥＬＰを含有する前記クルクミン・レスベラトロール複合体溶液は第一および第二薬物含有ミセルを含有し、クルクミンの濃度は４ｍｇ／ｍＬ、レスベラトロールの濃度は１ｍｇ／ｍＬ、およびポリオキシル３５ヒマシ油［Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＥＬＰ  （ＥＬＰとしても知られる）］の濃度は約１５％（重量％）であり、そして、クルクミン、レスベラトロール、およびＥＬＰの重量比は４：１：２００であった。
【０２８５】
生後６週のオスＳＤ家系のラット（ｍａｌｅ  Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ  ｒａｔ）を用いて実験を行った。１６匹のラットに一週間通常食餌を与えてラットの体重が１７５〜２００ｇに達するようにし、次いでラットをそれぞれ通常食餌対照群、高脂肪食餌対照群、通常食餌・レスベラトロール複合体医薬組成物群、および高脂肪食餌・レスベラトロール複合体医薬組成物群の４群に分けた。その後、通常食餌対照群と通常食餌・レスベラトロール複合体医薬組成物群におけるラットに通常食餌を１４日間与え続け、同時に、肥満動物モードに誘導するために、高脂肪食餌対照群、および高脂肪食餌・レスベラトロール複合体医薬組成物群におけるラットに、体重が４００〜４５０ｇ増加するまで高脂肪食餌を１４日間与え続けた。そして、以下の通りに皮下注射した。
【０２８６】
通常食餌対照群と高脂肪食餌対照群：通常生理食塩水を皮下注射によりラットに投与し、投薬部位は耳の後側、肩甲骨上、または肩甲骨下にあった。１回の注射を実験の１日目、３日目、５日目、７日目、９日目、および１１日目に、合計６回投与し、１回の注射は体重１キログラム当たり４ｍＬの投薬量（４ｍＬ／ｋｇ）であった。
【０２８７】
通常食餌・レスベラトロール複合体医薬組成物群および高脂肪食餌・レスベラトロール複合体医薬組成物群：クルクミン・レスベラトロール複合体医薬組成物を皮下注射によってラットに投与し、投薬部位は耳の後側、肩甲骨上、または肩甲骨下にあった。１回の注射を実験の１日目、３日目、５日目、７日目、９日目および１１日目に、合計６回投与し、毎回の注射当たりの投薬量は、体重１キログラム当たり１６ｍｇのクルクミン（ｃｕｒｃｕｍｉｎ）と４ｍｇのレスベラトロール（ｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌ）にするために、体重１キログラム当たり４ｍＬの投薬量（４ｍＬ／ｋｇ）であった（１ｋｇ当たりに投与されるクルクミンおよびレスベラトロールの総濃度は４ｍＬ／ｋｇ×５ｍｇ／ｍＬ＝２０ｍｇ／ｋｇであり、クルクミン（ｃｕｒｃｕｍｉｎ）とレスベラトロール（ｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌ）との重量比は４：１であり、したがって、体重１キログラム当たりの投与クルクミン（ｃｕｒｃｕｍｉｎ）は２０ｍｇ／ｋｇ÷５×４＝１６ｍｇであり、体重１キログラム当たりの投与レスベラトロール（ｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌ）は２０ｍｇ／ｋｇ÷５×１＝４ｍｇである）。
【０２８８】
実験期間中、通常食餌対照群および通常・レスベラトロール複合体医薬組成物群のラットに通常食餌を与え、そして高脂肪食餌対照群および高脂肪レスベラトロール複合体医薬組成物群のラットに高脂肪食餌を与えた。実験は２０日間続き、２１日目にラットをＣＯ２で安楽死させた。
【０２８９】
実験結果は通常食餌対照群と比較して、通常・レスベラトロール複合体医薬組成物群におけるラットの相対総体重増加と相対内臓脂肪重量が有意に減少しなかったことを示す。本発明における医薬組成物は、正常ラットの体重および内臓脂肪重量を減少させることができない。高脂肪食餌対照群と比較して、高脂肪・レスベラトロール複合体医薬組成物群における全てラットの相対総重量増加および相対内臓脂肪重量が有意に減少し（ｐ＜０．０５）、本発明における医薬組成物は過体重および肥満ラットの体重と内臓脂肪重量を減少させることができる。
【０２９０】
上記の結果は、本発明における医薬組成物が特定の群に対してのみ体重および内臓脂肪減少の効果を有することを示している。すなわち、体重や内臓脂肪重量の減少が、過体重および肥満群にしか影響を与えないということである。
【０２９１】
実験１２：ラットの体重と内臓脂肪重量に対するクルクミン・レスベラトロール複合体組成の異なる比率の影響
本実験におけるクルクミン・レスベラトロール複合体医薬組成物を有する１２本のチューブに分け、すなわち、クルクミンチューブ、レスベラトロールチューブ、および１’’〜１０’’チューブのチューブがあった。各チューブの調製は、実験１１の実験手順とほとんど同様であった。唯一の違いは、クルクミンとレスベラトロールとの比率であり、さらに、ポリオキシル３５ヒマシ油（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＥＬＰ）の濃度は１５％であった。クルクミンとレスベラトロールとの比率を、表７に示す。
【０２９２】
【表７】
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【０２９３】
生後６週のオスＳＤ家系のラット（ｍａｌｅ  Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ  ｒａｔ）を用いて実験を行った。５２匹のラットに三日間通常食餌を与えてラットの体重が１７５〜２００ｇに達するようにし、次いで肥満動物モードに誘導するために、体重が４００〜４５０ｇ増加するまで高脂肪食餌を２１日間与え続けて、その後、ラットを無作為にそれぞれ高脂肪食餌対照群、クルクミン群、レスベラトロール群、およびＯＩＲ１〜ＯＩＲ１０群の１３群に分けた。各群はそれぞれ４匹のラットがいて、異なる群の間にラットの体重は統計的有意差がなかった。以下の通りに皮下注射した。
【０２９４】
高脂肪食餌対照群：皮下注射により通常注射用食塩水を高脂肪対照ラットに投与し、投薬部位は耳の後側、肩甲骨上、または肩甲骨下にあった。１回の注射を実験の１日目、３日目、５日目、７日目、９日目、および１１日目に、合計６回投与し、毎回の注射は、体重１キログラム当たり４ｍＬの投薬量（４ｍＬ／ｋｇ）であった。
【０２９５】
クルクミン群、レスベラトロール群、およびＯＩＲ１〜ＯＩＲ１０群：皮下注射によりクルクミンチューブ、レスベラトロールチューブ、および１’’〜１０’’チューブにおける医薬組成物はクルクミン群、レスベラトロール群、およびＯＩＲ１〜ＯＩＲ１０群のラットにそれぞれ投与し、投薬部位はそれぞれラットの耳の後側、肩甲骨上、または肩甲骨下にあった。１回の注射を１日目、３日目、５日目、７日目、９日目、および１１日目に投与し、合計６回投与した。毎回の注射当たりの投薬量を体重１キログラム当たり２０ｍｇにするために、毎回の注射の投薬量は体重１キログラム当たり４ｍＬ（４ｍＬ／ｋｇ）であった（１キログラム当たりに投与されたクルクミンおよびレスベラトロールの総濃度は４ｍＬ／ｋｇ×５ｍｇ／ｍＬ＝２０ｍｇ／ｋｇである）。
【０２９６】
実験期間中、高脂肪食餌を一貫して２０日間与え続け、２１日目にラットをＣＯ２で安楽死させ、そして、「相対総重量増加」および「相対内臓脂肪重量」が算出された。
【０２９７】
図５Ａに示された結果によると、高脂肪食餌対照群におけるラットの相対総重量増加が１００．０±１１．１％であり、クルクミン群におけるラットの相対総重量増加が１０２．４±１３％であり、レスベラトロール群におけるラットの相対総重量増加が９６．３±３．２％であり、ＯＩＲ１〜ＯＩＲ１０群におけるラットの相対総重量増加がそれぞれ１０４．４±９．７％、８１．７±７．６％、７４．２±１３．４％、７３．７±１１．２％、６０．４±６．３％、７５．４±６．１％、８０．２±７．１％、７９．５±７．５％、８０．９±１１．２％、および８６．３±２．８％である。その中で、高脂肪食餌対照群と比較して、クルクミン群およびレスベラトロール群におけるラットの相対総体重増加は有意に減少しなかった（ｐ＞０．０５）。これは、ラットにクルクミンまたはレスベラトロールを単に与えただけでは、本実験の条件下ではラットの体重を有意に減少させることができないことを示している。しかしながら、高脂肪食餌対照群と比較して、ＯＩＲ２〜ＯＩＲ９群におけるラットの相対総重量増加は全て有意に減少した（ｐ＜０．０５）。クルクミンとレスベラトロールとの比率が２０：１〜１：２０の範囲にある場合に、ラットの体重を著しく減少させることができることを示している。さらに、クルクミン群またはレスベラトロール群と比較して、ＯＩＲ２〜ＯＩＲ９群におけるラットの相対総体重増加はいずれも有意に減少した（ｐ＜０．０５）。クルクミンとレスベラトロールとの比率が２０：１〜１：２０の範囲にある場合に、相乗作用が存在することを示す。好ましい態様において、クルクミンとレスベラトロールとの比率が４：１である場合に、好ましい相乗作用が存在する。
【０２９８】
図５Ｂに示された結果によると、高脂肪食餌対照群におけるラットの相対内臓脂肪重量が１００．０±２４．２％であり、クルクミン群におけるラットの相対内臓脂肪重量が１２２．２±２５．２％であり、レスベラトロール群におけるラットの相対内臓脂肪重量が９２．５±４１．７％であり、ＯＩＲ１〜ＯＩＲ１０群におけるラットの相対内臓脂肪重量がそれぞれ１０５．８±１５．４％、８３．６±１７．１％、７９．４±１４％、７６．９±１１％、６０．５±１８．２％、７２．７±１０．４％、７３±１２．１％、６８．４±５．２％、８６．１±１７．１％、および７５．８±６．３％である。その中で、高脂肪食餌対照群と比較して、クルクミン群およびレスベラトロール群におけるラットの相対内臓脂肪重量は有意に減少しなかった（ｐ＞０．０５）。これは、ラットにクルクミンまたはレスベラトロールを単に与えただけでは、本実験の条件下ではラットの内臓脂肪を有意に減少させることができないことを示している。しかしながら、クルクミン群およびレスベラトロール群と比較して、ＯＩＲ２〜ＯＩＲ１０群におけるラットの相対内臓脂肪重量はさらに減少する傾向があり、ラットにクルクミンとレスベラトロールを同じ総薬物濃度で併用投与すると、ラットの内臓脂肪重量の減少効果を容易にすることができることを示している。
【０２９９】
実験１３：ラットの体重と内臓脂肪重量に対するクルクミン・レスベラトロール複合体組成の異なる投薬量の影響
本実験におけるクルクミン・レスベラトロール複合体医薬組成物の調製は実験１２における５’’チューブ内の組成物の手順と同様であった。すなわち、クルクミンとレスベラトロールとの比率が４：１で、ポリオキシル３５ヒマシ油（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＥＬＰ）の濃度は１５％であった。
【０３００】
生後６週のオスＳＤ家系のラット（ｍａｌｅ  Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ  ｒａｔ）を用いて実験を行った。２０匹のラットに三日間通常食餌を与えてラットの体重が１７５〜２００ｇに達するようにし、次いでラットをそれぞれ通常食餌対照群、高脂肪食餌対照群、低用量群、中用量群、および高用量群の５群に分けた。その後、通常食餌対照群におけるラットに通常食餌を２１日間与え続け、同時に、肥満動物モードに誘導するために、高脂肪食餌対照群、低用量群、中用量群、および高用量群におけるラットに、体重が４００〜４５０ｇ増加するまで高脂肪食餌を２１日間与え続けた。以下の通りに皮下注射した。
【０３０１】
通常食餌対照群および高脂肪食餌対照群：通常食餌対照群および高脂肪食餌対照群のラットに皮下注射による通常注射用生理食塩水を投与し、投薬部位はそれぞれラットの耳の後側、肩甲骨上、または肩甲骨下にあった。一日当たり１回の注射を、実験の１日目、３日目、５日目、７日目、９日目、および１１日目に、合計６回投与し、１回の注射は体重１キログラム当たり８ｍＬの投薬量（８ｍＬ／ｋｇ）であった。
【０３０２】
低用量群：本実験のクルクミン・レスベラトロール複合体医薬組成物を皮下注射によりラットに投与し、投薬部位は耳の後側、肩甲骨上、または肩甲骨下にあった。一日当たり１回の注射を実験の１日目、３日目、５日目、７日目、９日目、および１１日目に、合計６回投与し、１回の注射当たりの投薬量を体重１キログラム当たり８ｍｇのクルクミン（ｃｕｒｃｕｍｉｎ）と２ｍｇのレスベラトロール（ｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌ）にするために、１回の注射は体重１キログラム当たり２ｍＬ（２ｍＬ／ｋｇ）の投薬量であった。
【０３０３】
中用量群：注射投与の方法と頻度は低用量群と同様であり、注射投薬量が異なるだけであった。１回の注射当たりの投薬量を体重１キログラム当たり１６ｍｇのクルクミンと４ｍｇのレスベラトロールにするために、１回の注射は体重１キログラム当たり４ｍＬの投薬量（４ｍＬ／ｋｇ）であった。
【０３０４】
高用量群：注射投与の方法と頻度は低用量群と同様であり、注射投薬量が異なるだけであった。１回の注射当たりの投薬量を体重１キログラム当たり３２ｍｇのクルクミンと８ｍｇのレスベラトロールにするために、１回の注射は体重１キログラム当たり８ｍＬ（８ｍＬ／ｋｇ）の投薬量であった。
【０３０５】
実験期間中、高脂肪食餌を一貫して２０日間与え続け、２１日目にラットをＣＯ２で安楽死させ、そして、各群におけるラットの「相対総重量増加」および「相対内臓脂肪重量」が算出された。
【０３０６】
図６Ａに示された結果によると、通常食餌対照群におけるラットの相対総重量増加が５７．４±８．６％であり、高脂肪食餌対照群におけるラットの相対総重量増加が１００．０±１１．２％であり、低用量群、中用量群、および高用量群におけるラットの相対総重量増加が、それぞれ７６．２±６．７％、６２．４±９．１％、および４８．７±１０．１％である。その中で、高脂肪食餌対照群と比較して、低用量群、中用量群、および高用量群におけるラットの総体重増加は全て有意に減少した（ｐ＜０．０５）。クルクミン・レスベラトロール複合体医薬組成物の異なる投薬量は全てラットの体重を有意に減少させることができ、高用量群に対する減重効果が最も優れていることを示している。
【０３０７】
図６Ｂに示された結果によると、通常食餌対照群におけるラットの相対内臓脂肪重量が３７．０±５．２％であり、高脂肪食餌対照群におけるラットの相対内臓脂肪重量が１００．０±３２．２％であり、低用量群、中用量群、および高用量群におけるラットの相対内臓脂肪重量がそれぞれ６８．１±１５．２％、５６．０±１５．７％、および４６．９±７．２％である。その中で、高脂肪食餌対照群と比較して、低用量群、中用量群、および高用量群におけるラットの相対内臓脂肪重量は全て有意に減少した（ｐ＜０．０５）。クルクミン・レスベラトロール複合体医薬組成物の異なる投薬量は全てラットの内臓脂肪重量を有意に減少させることができ、高用量群に対する効果が最も優れていることを示している。
【０３０８】
上記の実験は、クルクミン・レスベラトロール複合体医薬組成物の投薬量が１０ｍｇ／ｋｇである場合、クルクミン・レスベラトロール複合体医薬組成物が体重および内臓脂肪減少に対して有意な効果を有することを実証した。さらに、投薬量が多ければ多いほど、効果はより顕著になった。
【０３０９】
本発明者の経験によれば、ラットに適した投薬量が１０〜４０ｍｇ／ｋｇの場合、ヒトに適した投薬量は０．１〜８０ｍｇ／ｋｇである。ヒトへの投薬量は、１０〜４０ｍｇ／ｋｇであることが好ましい。
【０３１０】
ヒトへの投薬量が０．０２〜２０ｍｇ／ｃｍ２であることが好ましい。ヒトへの投薬量が０．０４〜１６ｍｇ／ｃｍ２であることが好ましい。ヒトへの投薬量が０．２〜１２ｍｇ／ｃｍ２であることが好ましい。ヒトへの投薬量が０．４〜８ｍｇ／ｃｍ２であることが好ましい。
【０３１１】
ヒトへの投薬量が体重１キログラムあたり０．０１〜４０ｍｇであることが好ましい。ヒトへの投薬量が体重１キログラムあたり０．４〜４０ｍｇであることが好ましい。ヒトへの投薬量が体重１キログラムあたり０．８〜２０ｍｇであることが好ましい。
【０３１２】
実験１４：ラットの体重と内臓脂肪重量に対するクルクミン・レスベラトロール複合体組成の投薬頻度の影響
本実験におけるクルクミン・レスベラトロール複合体医薬組成物の調製は実験１２における５’’チューブ内の組成物の手順と同様であった。すなわち、クルクミンとレスベラトロールとの比率が４：１で、ポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬＰ）の濃度は１５％であった。
【０３１３】
生後６週のオスＳＤ家系のラット（ｍａｌｅ  Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ  ｒａｔ）を用いて実験を行った。２０匹のラットに三日間通常食餌を与えてラットの体重が１７５〜２００ｇに達するようにし、次いでラットをそれぞれ通常食餌対照群、高脂肪食餌対照群、低頻度群、中頻度群、および高頻度群の５群に分けた。その後、通常食餌対照群におけるラットに通常食餌を２１日間与え続け、同時に、肥満動物モードに誘導するために、高脂肪食餌対照群、低頻度群、中頻度群、および高頻度群におけるラットに、体重が４００〜４５０ｇ増加するまで高脂肪食餌を２１日間与え続けた。以下の通りに皮下注射した。
【０３１４】
通常食餌対照群および高脂肪食餌対照群：通常食餌対照群および高脂肪食餌対照群のラットに皮下注射による通常注射用生理食塩水を投与し、投薬部位はそれぞれラットの耳の後側、肩甲骨上、または肩甲骨下にあった。１回の注射を実験の１日目、３日目、５日目、７日目、９日目、１１日目、１３日目および１５日目に、合計８回投与し、１回の注射は体重１キログラム当たり４ｍＬの投薬量（４ｍＬ／ｋｇ）であった。
【０３１５】
低頻度群：本実験のクルクミン・レスベラトロール複合体医薬組成物を皮下注射によりラットに投与し、投薬部位は耳の後側、肩甲骨上、または肩甲骨下にあった。１回の注射を実験の１日目、３日目、５日目、および７日目に、合計４回投与し、毎回の注射当たりの投薬量を体重１キログラム当たり１６ｍｇのクルクミン（ｃｕｒｃｕｍｉｎ）と４ｍｇのレスベラトロール（ｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌ）にするために、毎回の注射は体重１キログラム当たり４ｍＬの投薬量（４ｍＬ／ｋｇ）であった。
【０３１６】
中頻度群：注射投与の方法と頻度は低頻度群と同様であり、注射頻度が異なるだけであった。１回の注射を実験の１日目、３日目、５日目、７日目、９日目および１１日目に、合計６回投与した。
【０３１７】
高頻度群：注射投与の方法と頻度は低頻度群と同様であり、注射頻度が異なるだけであった。１回の注射を実験の１日目、３日目、５日目、７日目、９日目、１１日目、１３日目および１５日目に、合計８回投与した。
【０３１８】
実験期間中、高脂肪食餌を一貫して２０日間与え続け、２１日目にラットをＣＯ２で安楽死させ、そして、各群におけるラットの「相対総重量増加」および「相対内臓脂肪重量」が算出された。
【０３１９】
図７Ａに示された結果によると、通常食餌対照群におけるラットの相対総重量増加が５７．６±１２．１％であり、高脂肪食餌対照群におけるラットの相対総重量増加が１００．０±９．２％であり、低頻度群、中頻度群、および高頻度群におけるラットの相対総重量増加がそれぞれ８７．５±１５．８％、６６．２±１３．０％、および５３．７±１１．７％である。その中で、高脂肪食餌対照群と比較して、高頻度群におけるラットの総体重増加は全て有意に減少した（ｐ＜０．０５）。投与頻度が８回であれば、ラットの体重を有意に減少させることができることを示している。
【０３２０】
図７Ｂに示された結果によると、通常食餌対照群におけるラットの相対内臓脂肪重量が３８．７±７．４％であり、高脂肪食餌対照群におけるラットの相対内臓脂肪重量が１００．０±１６．２％であり、低頻度群、中頻度群、および高頻度群におけるラットの相対内臓脂肪重量がそれぞれ７２．２±１３．７％、６６．８±４．５％、および５８．６±１０．０％である。その中で、高脂肪食餌対照群と比較して、低頻度群、中頻度群、および高頻度群におけるラットの相対内臓脂肪重量は全て有意に減少した（ｐ＜０．０５）。異なる投与頻度はラットの内臓脂肪重量を有意に減少させることができ、高頻度群に対する効果が最も優れていることを示している。
【０３２１】
上記の実験から、クルクミン・レスベラトロール複合体医薬組成物は、投与頻度が４回の場合に内臓脂肪減少に対して有意な効果があり、投与頻度が８回の場合に減量の有意な効果が得られることを実証した。
【０３２２】
本発明者の経験によれば、ラットに適した投与頻度が４〜８回の場合、ヒトに適した投与頻度は１〜１６回である。ヒトへの投与頻度は１〜６回であることが好ましい。
【０３２３】
ヒトに適した投与頻度が１〜９０日おきに１〜１２回であることが好ましい。ヒトに適した投与頻度が１〜９０日おきに１〜６回であることが好ましい。あるいは、ヒトに適した投与頻度が１〜９０日おきに３〜６０回であることが好ましい。ヒトに適した投与頻度が１〜６０日おきに６〜４２回であることが好ましい。
【０３２４】
本発明の実施例により実証されるように、本発明によって提供されるクルクミン単純医薬組成物、クルクミン・レスベラトロール複合体医薬組成物、クルクミン・緑茶抽出物複合体医薬組成物、クルクミン・他の親油性薬物複合体医薬組成物、およびクルクミン・親水性（水溶性）薬物複合体医薬組成物、ならびに本発明によって提供される他の医薬組成物は、全て体重および内臓脂肪量を減少させることができる。したがって、被験体の体重または体脂肪を減少させるために本発明によって提供されるクルクミン単純医薬組成物、クルクミン・レスベラトロール複合体医薬組成物、クルクミン・緑茶抽出物複合体医薬組成物、クルクミン・他の親油性薬物複合体医薬組成物、およびクルクミン・親水性（水溶性）薬物複合体医薬組成物、ならびに本発明によって提供される他の医薬組成物は、被験体に投与することができる皮下埋め込みデバイス、皮下インプット、埋め込み型注入用溶液、クリームまたはパッチを調製するために、皮下インプット、埋め込み型注入、クリームまたはパッチにより被験体に使用することができる。
【０３２５】
本発明によって提供されるクルクミン単純医薬組成物、クルクミン・レスベラトロール複合体医薬組成物、クルクミン・緑茶抽出物複合体医薬組成物、クルクミン・他の親油性薬物複合体医薬組成物、およびクルクミン・親水性（水溶性）薬物複合体医薬組成物、ならびに本発明によって提供される他の医薬組成物が皮下注射または皮下脂肪注射により体重または体脂肪を減少できることが好ましい。したがって、クルクミン単純医薬組成物、クルクミン・レスベラトロール複合体医薬組成物、クルクミン・緑茶抽出物複合体医薬組成物、クルクミン・他の親油性薬物複合体医薬組成物、およびクルクミン・親水性（水溶性）薬物複合体医薬組成物、ならびに本発明によって提供される他の医薬組成物は、体重または体脂肪を減少させるための皮下脂肪層注射剤または皮下注射剤を調製するために使用することができる。
【０３２６】
前述の説明は単に本発明の好ましい実施形態であり、本発明の特許出願の範囲を限定することを意図するものではない。したがって、本明細書に開示された精神から逸脱しないあらゆる変更または修正は、本発明の特許出願の範囲内に含まれるべきである。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【手続補正書】
【提出日】令和1年5月21日(2019.5.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
過体重または肥満の被験体の体重を減少させることに用いられる皮下注射剤の調製における組成物の使用であって、
前記組成物は、
クルクミノイド、
親水親油バランス値（ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ−ｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃ  ｂａｌａｎｃｅ  ｖａｌｕｅ；ＨＬＢ値）が１０を超える、薬学的に許容されるポリオキシエチレンヒマシ油誘導体（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｃａｓｔｏｒ  ｏｉｌ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）、および
薬学的に許容される水溶液、を含み、
前記薬学的に許容される水溶液中に、前記ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体と前記クルクミノイドとが一緒に形成する複数のクルクミノイドを含有するミセルが均一に分布しており、
前記皮下注射剤における、前記クルクミノイドを含有するミセル中に封入されたクルクミノイドの総濃度は、０．２〜１６７ｍｇ／ｇである、使用。
【請求項２】
前記薬学的に許容される水溶液が、さらにカテキン類（ｃａｔｅｃｈｉｎｓ）成分を含有する、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記皮下注射剤における、前記クルクミノイドを含有するミセル中に封入されたクルクミノイドの総濃度が０．４〜１６７ｍｇ／ｇである；または、前記皮下注射剤における、前記クルクミノイドを含有するミセル中に封入されたクルクミノイドの総濃度が０．５〜１１１ｍｇ／ｇである；または、前記皮下注射剤における、前記クルクミノイドを含有するミセル中に封入されたクルクミノイドの総濃度が２〜９１ｍｇ／ｇである、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
前記皮下注射剤における、前記カテキン類（ｃａｔｅｃｈｉｎｓ）成分の濃度が０．０４〜８３５ｍｇ／ｇである、請求項２に記載の使用。
【請求項５】
前記皮下注射剤における、前記カテキン類（ｃａｔｅｃｈｉｎｓ）成分の濃度が０．１５〜７３３ｍｇ／ｇである、請求項４に記載の使用。
【請求項６】
前記カテキン類（ｃａｔｅｃｈｉｎｓ）成分が、没食子酸エピガロカテキン（Ｅｐｉｇａｌｌｏｃａｔｅｃｈｉｎ  ｇａｌｌａｔｅ）、エピカテキン（Ｅｐｉｃａｔｅｃｈｉｎ）、没食子酸エピカテキン（Ｅｐｉｃａｔｅｃｈｉｎ  ｇａｌｌａｔｅ）、エピガロカテキン（Ｅｐｉｇａｌｌｏｃａｔｅｈｃｈｉｎ）、没食子酸ガロカテキン（Ｇａｌｌｏｃａｔｅｃｈｉｎ  ｇａｌｌａｔｅ）、ガロカテキン（Ｇａｌｌｏｃａｔｅｃｈｉｎ）、没食子酸カテキン（Ｃａｔｅｃｈｉｎ  ｇａｌｌａｔｅ）、カテキン（ｃａｔｅｃｈｉｎ）から選ばれる少なくとも１種、またはこれらの組み合わせである、請求項２に記載の使用。
【請求項７】
前記皮下注射剤における、クルクミノイドとカテキン類成分との重量比が５０：１〜１：２０である、請求項２に記載の使用。
【請求項８】
前記皮下注射剤における、クルクミノイドとカテキン類成分との重量比が３０：１〜１：１０である；または、前記皮下注射剤における、クルクミノイドとカテキン類成分との重量比が１０：１〜１：４である；または、前記皮下注射剤における、クルクミノイドとカテキン類成分との重量比が７：１〜１：４である、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
前記皮下注射剤の投薬量が１回の注射で０．１５〜４０ｍｇ／ｋｇである、請求項１に記載の使用。
【請求項１０】
前記皮下注射剤の投薬量が１回の注射で０．２５〜２５ｍｇ／ｋｇである、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
前記皮下注射剤の投与頻度が１〜９０日おきに投薬部位に１〜６回である、請求項１に記載の使用。
【請求項１２】
前記皮下注射剤における、前記クルクミノイドと前記ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体との重量比が１：５〜１：７５０である、請求項１に記載の使用。
【請求項１３】
前記ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体が、ポリオキシエチレン３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬＰ）、ポリオキシエチレン４０硬化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ  ４０）、および他のポリオキシエチレンヒマシ油誘導体から選ばれる少なくとも１種、またはこれらの組み合わせである、請求項１に記載の使用。
【請求項１４】
前記組成物が、共溶媒（ｃｏｓｏｌｖｅｎｔ）、懸濁剤（ｓｕｓｐｅｎｄｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、および油相賦形剤（ｏｉｌ  ｐｈａｓｅ  ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ）から選ばれる少なくとも１種、またはこれらの組み合わせをさらに含む、請求項１に記載の使用。
【請求項１５】
前記油相賦形剤および前記共溶媒から選ばれる少なくとも１種ならびに前記ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体が一緒に前記クルクミノイドを含有するミセルのミクロ構造物を形成する、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
前記クルクミノイドがクルクミン（ｃｕｒｃｕｍｉｎ）である、請求項１に記載の使用。
【請求項１７】
過体重または肥満の被験体の体重を減少させることに用いられる皮下注射剤の調製における組成物の使用であって、
前記組成物は、
クルクミノイド、
レスベラトロール、
親水親油バランス値（ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ−ｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃ  ｂａｌａｎｃｅ  ｖａｌｕｅ；ＨＬＢ値）が１０を超える、薬学的に許容されるポリオキシエチレンヒマシ油誘導体（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｃａｓｔｏｒ  ｏｉｌ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）、および
薬学的に許容される界面活性剤、を含み、
前記ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体と前記クルクミノイドとが一緒に複数のクルクミノイドを含有するミセルを形成し、
前記界面活性剤と前記レスベラトロールとが一緒に複数のレスベラトロールを含有するミセルを形成し、
前記皮下注射剤における、前記クルクミノイドを含有するミセル中に封入されたクルクミノイドの総濃度は、０．２〜１６７ｍｇ／ｇである、使用。
【請求項１８】
前記皮下注射剤における、前記レスベラトロールを含有するミセルに封入されたレスベラトロールの総濃度が、０．２〜７３３ｍｇ／ｇである、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
前記皮下注射剤における、前記クルクミノイドを含有するミセル中に封入されたクルクミノイドの総濃度と前記レスベラトロールを含有するミセルに封入されたレスベラトロールの総濃度との合計が０．４〜９００ｍｇ／ｇである、請求項１７に記載の使用。
【請求項２０】
前記皮下注射剤における、前記クルクミノイドを含有するミセル中に封入されたクルクミノイドの総重量と前記レスベラトロールを含有するミセルに封入されたレスベラトロールの総重量との重量比が５０：１〜１：３０である、請求項１７に記載の使用。
【請求項２１】
前記皮下注射剤における、前記クルクミノイドを含有するミセル中に封入されたクルクミノイドの総重量と前記レスベラトロールを含有するミセルに封入されたレスベラトロールの総重量との重量比が２０：１〜１：２０である、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
前記皮下注射剤の投薬量が１回の注射で０．１５〜４０ｍｇ／ｋｇである、請求項１７に記載の使用。
【請求項２３】
前記皮下注射剤の投薬量が１回の注射で０．２５〜２５ｍｇ／ｋｇである、請求項１７に記載の使用。
【請求項２４】
前記皮下注射剤の投与頻度が１〜９０日おきに投薬部位に１〜６回である、請求項１７に記載の使用。
【請求項２５】
前記皮下注射剤における、前記クルクミノイドを含有するミセル中に封入されたクルクミノイドの総重量と前記ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体との重量比が１：５〜１：７５０である、請求項１７に記載の使用。
【請求項２６】
前記組成物が、共溶媒（ｃｏｓｏｌｖｅｎｔ）、懸濁剤（ｓｕｓｐｅｎｄｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、および油相賦形剤（ｏｉｌ  ｐｈａｓｅ  ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ）から選ばれる少なくとも１種、またはこれらの組み合わせをさらに含む、請求項１７に記載の使用。
【請求項２７】
前記油相賦形剤および前記共溶媒から選ばれる少なくとも１種ならびに前記ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体が一緒にミクロ構造物を形成する、請求項２６に記載の使用。
【請求項２８】
前記薬学的に許容される界面活性剤が薬学的に許容される第二ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｃａｓｔｏｒ  ｏｉｌ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）であり、前記第二ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体の親水親油バランス値（ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ−ｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃ  ｂａｌａｎｃｅ  ｖａｌｕｅ；ＨＬＢ値）が１０を超える、請求項１７に記載の使用。
【請求項２９】
前記ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体が、ポリオキシエチレン３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬＰ）、ポリオキシエチレン４０硬化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ  ４０）、および他のポリオキシエチレンヒマシ油誘導体から選ばれる少なくとも１種、もしくはこれらの組み合わせである；または前記第二ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体が、ポリオキシエチレン３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬＰ）、ポリオキシエチレン４０硬化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ  ４０）、および他のポリオキシエチレンヒマシ油誘導体から選ばれる少なくとも１種、もしくはこれらの組み合わせである、請求項１７または２８に記載の使用。
【請求項３０】
前記クルクミノイドがクルクミン（ｃｕｒｃｕｍｉｎ）である、請求項１７に記載の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図６Ａ
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図６Ａ】
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【手続補正３】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図６Ｂ
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図６Ｂ】
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【国際調査報告】
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2019528297.tif 000027
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