(57)【要約】HNO供与体としての炭素系脱離基を有するO-置換ヒドロキサム酸が開示される。そのような化合物を含む医薬組成物およびキット、ならびにそのような化合物または医薬組成物の使用方法もまた開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)、式(II)または式(III)：
【化１】
2019528256.tif 000039
(I)；                (II)；                (III)；
[式中、
RおよびR1は、独立して、水素、(C1-C6)アルキル、(C1-C4)ハロアルキル、(C1-C4)パーハロアルキル、(C6-C10)アリール、(C1-C6)ヘテロアルキル、(C5-C7)ヘテロシクロアルキル、(5または6員)ヘテロアリール、フェニルスルファニル、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニルおよび(C3-C6)シクロアルキルからなる群から選択される；
R2は、水素、(C1-C6)アルキル、-C(=O)R4、-C(=S)R4、C(=NR4)R5、-C(=NOR4)R5、(5または6員)ヘテロアリールおよび(C6-C10)アリールからなる群から選択される；
R3は、水素、(C1-C6)アルキル、(C6-C10)アリール、-NR6R7、および-OR8からなる群から選択される；
R4、R5、R6、R7、およびR8は、それぞれ独立して、水素、(C1-C6)アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択される；
X1およびX2は、それぞれ独立して、O、NR9、S、CR10、およびCR10R11からなる群から選択される；
Yは、C(=O)、C(=S)、C(=NR9)、およびCR10R11からなる群から選択される；
Zは、OおよびSからなる群から選択される；
R9、R10およびR11は、それぞれ独立して、水素および(C1-C6)アルキルからなる群から選択される；
ここで、該アルキル、アリール、フェニル、ベンジル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロ、(C1-C6)アルキル、(C1-C4)ハロアルキル、(C1-C4)パーハロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルコキシ、(C1-C4)パーハロアルコキシ、-C(=O)OH、-C(=O)O(C1-C6)アルキル、-C(=O)NR4R5、-C(=O)-(C5-C7)ヘテロシクロアルキル、(C5-C7)ヘテロシクロアルキル、(C1-C6)アルキルスルファニル、(C1-C4)ハロアルキルスルファニル、(C1-C4)パーハロアルキルスルファニル、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C6)アルキルスルホニル、(C3-C6)シクロアルキルスルホニル、(C1-C4)ハロアルキルスルフィニル、(C1-C4)ハロアルキルスルホニル、(C1-C4)パーハロアルキルスルフィニル、(C1-C4)パーハロアルキルスルホニル、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-フェニル、-S(O)2-(C5-C7)ヘテロシクロアルキル、-S(=O)(=NR8)(C1-C6)アルキル、-NR4R5、N-(C1-C6)アルキルアミノスルホニル、およびN,N-ジ(C1-C6)アルキルアミノスルホニルから選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換される]
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
化合物が、式(I)で示される化合物である、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
化合物が、式(II)で示される化合物である、請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
化合物が、式(III)で示される化合物である、請求項1に記載の化合物。
【請求項５】
Rが、水素、(C1-C6)アルキル、(C6-C10)アリールおよび(5または6員)ヘテロアリールからなる群から選択され、該アルキル、ヘテロアリールおよびアリールが、非置換であるか、または1、2または3個の置換基で置換される、請求項2に記載の化合物。
【請求項６】
Rが、水素、(C1-C6)アルキル、(5または6員)ヘテロアリールまたはフェニルからなる群から選択され、該アルキル、ヘテロアリールおよびフェニルが、非置換であるか、または1、2または3個の置換基で置換される、請求項2に記載の化合物。
【請求項７】
Rが、水素、メチルおよびフェニルからなる群から選択される、請求項2に記載の化合物。
【請求項８】
Rが、メチルまたはフェニルである、請求項2に記載の化合物。
【請求項９】
R1が、(C1-C6)アルキル、(C1-C4)パーハロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C6-C10)アリール、(5または6員)ヘテロアリール、フェニルスルファニル、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニルおよび(C3-C6)シクロアルキルからなる群から選択され、該アルキル、パーハロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、フェニルスルファニル、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニルおよびシクロアルキルが、非置換であるか、または1、2または3個の置換基で置換される、請求項2、および5〜8のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項１０】
R1が、(C1-C6)アルキル、(C1-C4)パーハロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、フェニル、(5または6員)ヘテロアリール、フェニルスルファニル、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニルおよび(C3-C6)シクロアルキルからなる群から選択され、該アルキル、パーハロアルキル、アルコキシ、フェニル、ヘテロアリール、フェニルスルファニル、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニルおよびシクロアルキルが、非置換であるか、または1、2または3個の置換基で置換される、請求項2、および5〜8のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項１１】
R1が、メチルまたはフェニルであり、該フェニルが、非置換であるか、または1、2または3個の置換基で置換される、請求項2、および5〜8のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項１２】
X1およびX2が、独立して、OまたはNR9である、請求項3に記載の化合物。
【請求項１３】
X1およびX2が、Oである、請求項3に記載の化合物。
【請求項１４】
X1およびX2が、NR9である、請求項3に記載の化合物。
【請求項１５】
Zが、OまたはSである、請求項4に記載の化合物。
【請求項１６】
Zが、Oである、請求項4に記載の化合物。
【請求項１７】
Zが、Sである、請求項4に記載の化合物。
【請求項１８】
Yが、C(=O)またはCR10R11である、請求項3または4に記載の化合物。
【請求項１９】
Yが、C(=O)である、請求項3または4に記載の化合物。
【請求項２０】
Yが、CR10R11である、請求項3または4のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項２１】
R2が、(C1-C6)アルキル、-C(=O)R4、-C(=S)R4、C(=NR4)R5、-C(=NOR4)R5、(5または6員)ヘテロアリールおよび(C6-C10)アリールからなる群から選択され、該アリールが、非置換であるか、または1、2または3個の置換基で置換される、請求項1〜4のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項２２】
R2が、(C1-C6)アルキル、-C(=NOR4)R5、(5または6員)ヘテロアリールおよびフェニルからなる群から選択され、該アルキル、ヘテロアリールおよびフェニルが、非置換であるか、または1、2または3個の置換基で置換される、請求項1〜4のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項２３】
R2が、メチル、-C(=NOR4)R5、またはフェニルであり；および
R4およびR5が、独立して、(C1-C6)アルキルから選択される、請求項1〜4のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項２４】
R2が、メチルまたは-C(=NOR4)R5であり；および
R4およびR5が、それぞれメチルである、請求項1〜4のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項２５】
R3が、(C1-C6)アルキル、フェニル、-NR6R7、および(C1-C6)アルコキシからなる群から選択され、R6およびR7が、独立して、水素および(C1-C6)アルキルから選択される、請求項1〜4のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項２６】
R3が、(C1-C6)アルキル、-NR6R7または(C1-C6)アルコキシである、請求項1〜4のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項２７】
式(I)で示される化合物が、
【化２】
2019528256.tif 000040
(I’)
である、請求項2に記載の化合物。
【請求項２８】
式(II)で示される化合物が、
【化３】
2019528256.tif 000041
(II’)
である、請求項3に記載の化合物。
【請求項２９】
式(III)で示される化合物が、
【化４】
2019528256.tif 000042
(III’)
である、請求項4に記載の化合物。
【請求項３０】
式(I)で示される化合物が、
【化５】
2019528256.tif 000043
【化６】
2019528256.tif 000044
【化７】
2019528256.tif 000045
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項３１】
式(II)で示される化合物が、
【化８】
2019528256.tif 000046
【化９】
2019528256.tif 000047
【化１０】
2019528256.tif 000048
【化１１】
2019528256.tif 000049
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項３２】
式(III)で示される化合物が、
【化１２】
2019528256.tif 000050
【化１３】
2019528256.tif 000051
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項３３】
請求項1〜4または27〜32のいずれかに記載の化合物、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項３４】
医薬組成物が、経口投与に適している、請求項33に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
医薬組成物が、固体形態での投与用に製剤化される、請求項33または34に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
薬学的に許容される賦形剤が、ラクトース、微結晶セルロース、クロスカルメロース、またはそれらの任意の混合物から選択される、請求項33〜35のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【請求項３７】
ニトロキシル療法に反応する疾患(diseases)または病気を治療および／または予防する方法であって、治療を必要とする対象に、請求項1〜4または27〜32のいずれか1つに記載の化合物、または請求項33〜36のいずれか1つに記載の医薬組成物を、該疾患または病気を治療または予防するのに有効な量で投与することを含む、方法。
【請求項３８】
疾患または病気が、心血管疾患、虚血／再灌流障害、癌性疾患、および肺高血圧症から選択される、請求項37に記載の方法。
【請求項３９】
インビボニトロキシルレベルを調節する方法であって、それを必要とする対象に、請求項1〜4または27〜32のいずれか1つに記載の化合物、または請求項33〜36のいずれか1つに記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項４０】
心血管疾患を治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の請求項1〜4または27〜32のいずれか1つに記載の化合物または請求項33〜36のいずれか1つに記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項４１】
心血管疾患が、心不全である、請求項40に記載の方法。
【請求項４２】
心血管疾患が、急性非代償性心不全である、請求項41に記載の方法。
【請求項４３】
化合物または医薬組成物が、経口投与される、請求項37〜42のいずれか1つに記載の方法。
【請求項４４】
心血管疾患の治療に有用な医薬の製造のための、請求項1〜4または27〜32のいずれか1つに記載の化合物または請求項33〜36のいずれか1つに記載の医薬組成物の使用。
【請求項４５】
心不全の治療に有用な医薬の製造のための、請求項1〜4または27〜32のいずれか1つに記載の化合物または請求項33〜36のいずれか1つに記載の医薬組成物の使用。
【請求項４６】
急性非代償性心不全の治療に有用な医薬の製造のための、請求項1〜4または27〜32のいずれか1つに記載の化合物または請求項33〜36のいずれか1つに記載の医薬組成物の使用。
【請求項４７】
化合物または医薬組成物が経口投与される、請求項44〜46のいずれか1つに記載の使用。
【請求項４８】
心血管疾患の治療における使用のための、請求項1〜4または27〜32のいずれか1つに記載の化合物または請求項33〜36のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【請求項４９】
心不全の治療における使用のための、請求項1〜4または27〜32のいずれか1つに記載の化合物または請求項33〜36のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【請求項５０】
急性非代償性心不全の治療における使用のための、請求項1〜4または27〜32のいずれか1つに記載の化合物または請求項33〜36のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【請求項５１】
請求項1〜4または27〜32のいずれか1つに記載の化合物または請求項33〜36のいずれか1つに記載の医薬組成物；およびキットの使用説明書を含む、ニトロキシル療法に反応する疾患または病気を治療および／または予防するためのキット。
【請求項５２】
疾患または病気が、心血管疾患、虚血／再灌流障害、癌性疾患、および肺高血圧症から選択される、請求項51に記載のキット。
【請求項５３】
心血管疾患が、心不全である、請求項52に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
連邦政府による資金提供を受けた研究開発
本発明は、国立科学財団によって授与されたCHE-1213438の下で政府の支援を受けてなされた。政府は、本発明において一定の権利を有しうる。
【背景技術】
【０００２】
ニトロキシル(HNO)、潜在的心不全治療薬(Paolocci N., Saavedra W.F., Miranda K.M., Martignani C., Isoda T., Espey M.G., Hare J.M., Fukuto J.M., Feelisch M., Wink D.A., Kass D.A. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2001, 98, 10463-10468；およびFeelisch, M. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2003, 100, 4978-4980)は、高い反応性で知られる。それは、自発的に二量体化して次亜硝酸を生成し、その後、脱水されて亜酸化窒素(N2O)を生成する(Shafirovich, V.； Lymar, S. V. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2002, 99, 7340-7345； Fukuto, J. M.； Bartberger, M. D.； Dutton, A. S.； and Paolocci, N.； Wink, D. A.； Houk, K. N. Chem. Res. Toxicol. 2005, 18, 790-801)。HNOの固有の化学反応性により、直接使用することはできず、したがって、そのインサイチュ生成には供与体が必要である。アンジェリー塩(AS)、ピロティ酸(PA)、アシルオキシニトロソ(AcON)化合物、(ヒドロキシルアミノ)ピラゾロン(HAPY)、および(ヒドロキシルアミノ)バルビツール酸(HABA)誘導体以外は、限られた数の生理的に適合するHNO供与体が報告されているにすぎない(Nakagawa, H. J. Inorg. Biochem.2013, 118, 187-190； Nakagawa, H. Nitric oxide 2011, 25, 195-200； Guthrie, D. A.； Ho, A.； Takahashi, C. G.； Collins, A.； Morris, M.； Toscano, J. P. J. Org. Chem. 2015, 80, 1338-1348；およびGuthrie, D. A.； Nourian, S.； Takahashi, C. G.； Toscano, J. P. J. Org. Chem.2015, 80, 1349-1356)。
【０００３】
HNO生成のための主要戦略の１つは、ニトロソカルボニル中間体の加水分解に基づく。1992年に、N-ヒドロキシシアナミドのN,O-ビス-アシル化誘導体が、HNO供与体として、Nagasawaらによって報告されたが、酵素的または塩基性条件下でのみであった(Nagasawa, H. T.； Lee, M. C.； Kwon, C. H.； Shirota, F. N.； DeMaster, E. G.； Alcohol 1992, 9, 349-353)。毒性シアン化物は、HNOと共に、加水分解副生成物の1つである。生理学的に適合するHNO用途のためは、他の非毒性脱離基が望ましい。HNO供与体としてアレーンスルホニル脱離基を有するO-アシル化ヒドロキサム酸が、報告されている(Lee、M. J. C.； Nagasawa, H. T.； Elberling, J. A.； DeMaster, E. G. J. Med. Chem. 1992, 35, 3648-3652；およびFukuto, J. M.； Hszieh, R.； Gulati, P.； Chiang, K. T.； Nagasawa, H. T. Biochem。Biophys. Res. Commun. 1992, 187, 1367-1373)。これらの化合物は、塩基性条件下でのニトロソカルボニル中間体の加水分解によりHNOを生成する。これらの報告された供与体は、中性pHで5%未満のHNOを発生したので、効率的なHNO発生のためには、より反応性の高い供与体が必要とされる。2012年には、アレーンスルホニル脱離基を有する修飾N,O-ビス-アシル化ヒドロキシアミン誘導体が報告された(Sutton, A. D.； Williamson, M.； Weismiller, H.； Toscano, J. P. Org. Lett. 2012, 14, 472-475)。機構的研究により、これらの供与体の分解化学は予備的に予想されるよりも複雑であることが明らかにされた。これらの化合物は生理学的条件下でニトロソカルボニル種を生成し、そしてさらなる加水分解により、酵素活性化なしにHNOを放出する；しかし、アミド加水分解およびアシル移動が、HNO生成と競合する2つの他の経路であった。近年、脱離基を有するN-置換ヒドロキサム酸が,生理学的条件下でHNOを生成することが報告されている(Nourian, S.； Zilber, Z. A.； Toscano, J. P. 「Development of N-Substituted Hydroxamic Acids with Pyrazolone Leaving Groups as Nitrosocarbonyl Precursors」, manuscript under review； and Nourian, S.； and Toscano, J. P. Development of Novel Precursors to Nitrosocarbonyl Intermediates. Poster session presented at： 36th Reaction Mechanisms Conference； 2016 Jun 26-29； St. Louis, MO)である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
したがって、毒性のある副生成物を生成することなく、非酵素的、生理学的に適切な条件下で、優れた収率でHNOを生成する化合物が依然として必要とされている。
【０００５】
本出願の背景技術における任意の参考文献の引用は、そのような参考文献が本出願に対する先行技術であることの承認として解釈されるべきではない。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
概略
本開示は、O-置換ヒドロキサム酸、そのような化合物を含む医薬組成物、そのような化合物を含むキット、およびそのような化合物または医薬組成物の使用方法に関する。
【０００７】
本開示の化合物は、生理学的条件下でニトロソカルボニル中間体を生成する。スキーム1を参照のこと。脱プロトン化およびHX(たとえば、ピラゾロン)の喪失の後、ニトロソカルボニル中間体は、続いて、HNOに加水分解される。HNOの相対濃度に応じて、HNOへの加水分解と、副生成物HXによる対応するN-置換ヒドロキサム酸(NHPY)への捕捉との間の競合が存在しうる。
【０００８】
スキーム1．良好な脱離基Xを有するO-置換ヒドロキサム酸の反応性
【化１】
2019528256.tif 000002
【０００９】
特定の実施態様では、本開示は、式(I)、式(II)または式(III)：
【化２】
2019528256.tif 000003
(I)；                (II)；                (III)；
[式中、
RおよびR1は、独立して、水素、(C1-C6)アルキル、(C1-C4)ハロアルキル、(C1-C4)パーハロアルキル、(C6-C10)アリール、(C1-C6)ヘテロアルキル、(C5-C7)ヘテロシクロアルキル、(5または6員)ヘテロアリール、フェニルスルファニル、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニルおよび(C3-C6)シクロアルキルからなる群から選択される；
R2は、水素、(C1-C6)アルキル、-C(=O)R4、-C(=S)R4、C(=NR4)R5、-C(=NOR4)R5、(5または6員)ヘテロアリールおよび(C6-C10)アリールからなる群から選択される；
R3は、水素、(C1-C6)アルキル、(C6-C10)アリール、-NR6R7、および-OR8からなる群から選択される；
R4、R5、R6、R7、およびR8は、それぞれ独立して、水素、(C1-C6)アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択される；
X1およびX2は、それぞれ独立して、O、NR9、S、CR10、およびCR10R11からなる群から選択される；
Yは、C(=O)、C(=S)、C(=NR9)、およびCR10R11からなる群から選択される；
Zは、OおよびSからなる群から選択される；
R9、R10およびR11は、それぞれ独立して、水素および(C1-C6)アルキルからなる群から選択される；
ここで、該アルキル、アリール、フェニル、ベンジル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロ、(C1-C6)アルキル、(C1-C4)ハロアルキル、(C1-C4)パーハロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルコキシ、(C1-C4)パーハロアルコキシ、-C(=O)OH、-C(=O)O(C1-C6)アルキル、-C(=O)NR4R5、-C(=O)-(C5-C7)ヘテロシクロアルキル、(C5-C7)ヘテロシクロアルキル、(C1-C6)アルキルスルファニル、(C1-C4)ハロアルキルスルファニル、(C1-C4)パーハロアルキルスルファニル、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C6)アルキルスルホニル、(C3-C6)シクロアルキルスルホニル、(C1-C4)ハロアルキルスルフィニル、(C1-C4)ハロアルキルスルホニル、(C1-C4)パーハロアルキルスルフィニル、(C1-C4)パーハロアルキルスルホニル、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-フェニル、-S(O)2-(C5-C7)ヘテロシクロアルキル、-S(=O)(=NR8)(C1-C6)アルキル、-NR4R5、N-(C1-C6)アルキルアミノスルホニル、およびN,N-ジ(C1-C6)アルキルアミノスルホニルから選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換される]
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１０】
本開示の化合物および／または組成物は、ニトロキシル療法に反応するさまざまな病気(病気s)を治療するために使用することができる。たとえば、本開示の化合物および／または組成物はまた、心血管疾患、アルコール依存症、血管機能障害および癌の発生を予防するために使用することができる。特定の実施態様では、本開示の化合物および／または組成物は、心血管疾患、虚血／再灌流障害、肺高血圧症、またはニトロキシル療法に反応する別の病気を治療するために使用することができる。特定の実施態様では、本開示の化合物および／または組成物は、心不全を治療するために使用することができる。特定の実施態様では、本開示の化合物および／または組成物は、非代償性心不全(たとえば、急性非代償性心不全)を治療するために使用することができる。ある実施態様では、本開示の化合物および／または組成物は、収縮期心不全を治療するために使用することができる。特定の実施態様では、本開示の化合物および／または組成物は、拡張期心不全を治療するために使用することができる。
【００１１】
このように本開示の主題を一般的な用語で説明してきたが、次に、必ずしも一定の縮尺で描かれていない添付の図面を参照する。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】既知の前駆体を示す：アンジェリー塩(AS)、ピロティ酸(PA)、アシルオキシニトロソ(AcON)化合物、(ヒドロキシルアミノ)ピラゾロン(HAPY)、および(ヒドロキシルアミノ)バルビツール酸(HABA)誘導体。
【図２】化合物1のX線結晶構造を示し、白色、黒色および灰色の球は、それぞれ炭素(C)、酸素(O)、および窒素(N)の原子を表す。
【図３】アルゴン雰囲気下、37℃でpH 7.4、80% H2O、10% D2O、および10% DMSO-d6の、0.2mMの金属キレート剤であるジエチレントリアミンペンタ酢酸(DTPA)を含有する0.25Mリン酸緩衝液中、0.5mMの3,4-ジメチル-1-フェニルピラゾロンの存在下での化合物1の分解の1H NMR分析を示し、スペクトルは、実験開始時および完全分解後に収集された。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
詳細な記載
本発明は、以下を包含する：
(1)式(I)、式(II)または式(III)：
【化３】
2019528256.tif 000004
(I)；                (II)；                (III)；
[式中、
RおよびR1は、独立して、水素、(C1-C6)アルキル、(C1-C4)ハロアルキル、(C1-C4)パーハロアルキル、(C6-C10)アリール、(C1-C6)ヘテロアルキル、(C5-C7)ヘテロシクロアルキル、(5または6員)ヘテロアリール、フェニルスルファニル、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニルおよび(C3-C6)シクロアルキルからなる群から選択される；
R2は、水素、(C1-C6)アルキル、-C(=O)R4、-C(=S)R4、C(=NR4)R5、-C(=NOR4)R5、(5または6員)ヘテロアリールおよび(C6-C10)アリールからなる群から選択される；
R3は、水素、(C1-C6)アルキル、(C6-C10)アリール、-NR6R7、および-OR8からなる群から選択される；
R4、R5、R6、R7、およびR8は、それぞれ独立して、水素、(C1-C6)アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択される；
X1およびX2は、それぞれ独立して、O、NR9、S、CR10、およびCR10R11からなる群から選択される；
Yは、C(=O)、C(=S)、C(=NR9)、およびCR10R11からなる群から選択される；
Zは、OおよびSからなる群から選択される；
R9、R10およびR11は、それぞれ独立して、水素および(C1-C6)アルキルからなる群から選択される；
ここで、該アルキル、アリール、フェニル、ベンジル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロ、(C1-C6)アルキル、(C1-C4)ハロアルキル、(C1-C4)パーハロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルコキシ、(C1-C4)パーハロアルコキシ、-C(=O)OH、-C(=O)O(C1-C6)アルキル、-C(=O)NR4R5、-C(=O)-(C5-C7)ヘテロシクロアルキル、(C5-C7)ヘテロシクロアルキル、(C1-C6)アルキルスルファニル、(C1-C4)ハロアルキルスルファニル、(C1-C4)パーハロアルキルスルファニル、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C6)アルキルスルホニル、(C3-C6)シクロアルキルスルホニル、(C1-C4)ハロアルキルスルフィニル、(C1-C4)ハロアルキルスルホニル、(C1-C4)パーハロアルキルスルフィニル、(C1-C4)パーハロアルキルスルホニル、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-フェニル、-S(O)2-(C5-C7)ヘテロシクロアルキル、-S(=O)(=NR8)(C1-C6)アルキル、-NR4R5、N-(C1-C6)アルキルアミノスルホニル、およびN,N-ジ(C1-C6)アルキルアミノスルホニルから選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換される]
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩。
(2)化合物が、式(I)で示される化合物である、上記(1)に記載の化合物。
(3)化合物が、式(II)で示される化合物である、上記(1)に記載の化合物。
(4)化合物が、式(III)で示される化合物である、上記(1)に記載の化合物。
(5)Rが、水素、(C1-C6)アルキル、(C6-C10)アリールおよび(5または6員)ヘテロアリールからなる群から選択され、該アルキル、ヘテロアリールおよびアリールが、非置換であるか、または1、2または3個の置換基で置換される、上記(2)に記載の化合物。
(6)Rが、水素、(C1-C6)アルキル、(5または6員)ヘテロアリールまたはフェニルからなる群から選択され、該アルキル、ヘテロアリールおよびフェニルが、非置換であるか、または1、2または3個の置換基で置換される、上記(2)に記載の化合物。
(7)Rが、水素、メチルおよびフェニルからなる群から選択される、上記(2)に記載の化合物。
(8)Rが、メチルまたはフェニルである、上記(2)に記載の化合物。
(9)R1が、(C1-C6)アルキル、(C1-C4)パーハロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C6-C10)アリール、(5または6員)ヘテロアリール、フェニルスルファニル、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニルおよび(C3-C6)シクロアルキルからなる群から選択され、該アルキル、パーハロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、フェニルスルファニル、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニルおよびシクロアルキルが、非置換であるか、または1、2または3個の置換基で置換される、上記(2)、および(5)〜(8)のいずれか1つに記載の化合物。
(10)R1が、(C1-C6)アルキル、(C1-C4)パーハロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、フェニル、(5または6員)ヘテロアリール、フェニルスルファニル、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニルおよび(C3-C6)シクロアルキルからなる群から選択され、該アルキル、パーハロアルキル、アルコキシ、フェニル、ヘテロアリール、フェニルスルファニル、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニルおよびシクロアルキルが、非置換であるか、または1、2または3個の置換基で置換される、上記(2)、および(5)〜(8)のいずれか1つに記載の化合物。
(11)R1が、メチルまたはフェニルであり、該フェニルが、非置換であるか、または1、2または3個の置換基で置換される、上記(2)、および(5)〜(8)のいずれか1つに記載の化合物。
(12)X1およびX2が、独立して、OまたはNR9である、上記(3)に記載の化合物。
(13)X1およびX2が、Oである、上記(3)に記載の化合物。
(14)X1およびX2が、NR9である、上記(3)に記載の化合物。
(15)Zが、OまたはSである、上記(4)に記載の化合物。
(16)Zが、Oである、上記(4)に記載の化合物。
(17)Zが、Sである、上記(4)に記載の化合物。
(18)Yが、C(=O)またはCR10R11である、上記(3)、(4)、および(11)〜(17)のいずれか1つに記載の化合物。
(19)Yが、C(=O)である、上記(3)、(4)、および(11)〜(17)のいずれか1つに記載の化合物。
(20)Yが、CR10R11である、上記(3)、(4)、および(11)〜(17)のいずれか1つに記載の化合物。
(21)R2が、(C1-C6)アルキル、-C(=O)R4、-C(=S)R4、C(=NR4)R5、-C(=NOR4)R5、(5または6員)ヘテロアリールおよび(C6-C10)アリールからなる群から選択され、該アリールが、非置換であるか、または1、2または3個の置換基で置換される、上記(1)〜(20)のいずれか1つに記載の化合物。
(22)R2が、(C1-C6)アルキル、-C(=NOR4)R5、(5または6員)ヘテロアリールおよびフェニルからなる群から選択され、該アルキル、ヘテロアリールおよびフェニルが、非置換であるか、または1、2または3個の置換基で置換される、上記(1)〜(20)のいずれか1つに記載の化合物。
(23)R2が、メチル、-C(=NOR4)R5、またはフェニルであり；および
R4およびR5が、独立して、(C1-C6)アルキルから選択される、上記(1)〜(20)のいずれか1つに記載の化合物。
(24)R2が、メチルまたは-C(=NOR4)R5であり；および
R4およびR5が、それぞれメチルである、上記(1)〜(20)のいずれか1つに記載の化合物。
(25)R3が、(C1-C6)アルキル、フェニル、-NR6R7、および(C1-C6)アルコキシからなる群から選択され、R6およびR7が、独立して、水素および(C1-C6)アルキルから選択される、上記(1)〜(24)のいずれか1つに記載の化合物。
(26)R3が、(C1-C6)アルキル、-NR6R7または(C1-C6)アルコキシである、上記(1)〜(24)のいずれか1つに記載の化合物。
(27)式(I)で示される化合物が、
【化４】
2019528256.tif 000005
(I’)
である、上記(2)に記載の化合物。
(28)式(II)で示される化合物が、
【化５】
2019528256.tif 000006
(II’)
である、上記(3)に記載の化合物。
(29)式(III)で示される化合物が、
【化６】
2019528256.tif 000007
(III’)
である、上記(4)に記載の化合物。
(30)式(I)で示される化合物が、
【化７】
2019528256.tif 000008
【化８】
2019528256.tif 000009
【化９】
2019528256.tif 000010
およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、上記(1)に記載の化合物。
(31)式(II)で示される化合物が、
【化１０】
2019528256.tif 000011
【化１１】
2019528256.tif 000012
【化１２】
2019528256.tif 000013
【化１３】
2019528256.tif 000014
およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、上記(1)に記載の化合物。
(32)式(III)で示される化合物が、
【化１４】
2019528256.tif 000015
【化１５】
2019528256.tif 000016
およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、上記(1)に記載の化合物。
(33)上記(1)〜(32)のいずれかに記載の化合物、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
(34)医薬組成物が、経口投与に適している、上記(33)に記載の医薬組成物。
(35)医薬組成物が、固体形態での投与用に製剤化される、上記(33)または(34)に記載の医薬組成物。
(36)薬学的に許容される賦形剤が、ラクトース、微結晶セルロース、クロスカルメロース、またはそれらの任意の混合物から選択される、上記(33)〜(35)のいずれか1つに記載の医薬組成物。
(37)ニトロキシル療法に反応する疾患(diseases)または病気を治療および／または予防する方法であって、治療を必要とする対象に、上記(1)〜(32)のいずれか1つに記載の化合物、または上記(33)〜(36)のいずれか1つに記載の医薬組成物を、該疾患または病気を治療または予防するのに有効な量で投与することを含む、方法。
(38)疾患または病気が、心血管疾患、虚血／再灌流障害、癌性疾患、および肺高血圧症から選択される、上記(37)に記載の方法。
(39)インビボニトロキシルレベルを調節する方法であって、それを必要とする対象に、上記(1)〜(32)のいずれか1つに記載の化合物、または上記(33)〜(36)のいずれか1つに記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
(40)心血管疾患を治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の上記(1)〜(32)のいずれか1つに記載の化合物または上記(33)〜(36)のいずれか1つに記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
(41)心血管疾患が、心不全である、請求項(40)に記載の方法。
(42))心血管疾患が、急性非代償性心不全である、請求項(41)に記載の方法。
(43)化合物または医薬組成物が、経口投与される、上記(37)〜(42)のいずれか1つに記載の方法。
(44)心血管疾患の治療に有用な医薬の製造のための、上記(1)〜(32)のいずれか1つに記載の化合物または上記(33)〜(36)のいずれか1つに記載の医薬組成物の使用。
(45)心不全の治療に有用な医薬の製造のための、上記(1)〜(32)のいずれか1つに記載の化合物または上記(33)〜(36)のいずれか1つに記載の医薬組成物の使用。
(46)急性非代償性心不全の治療に有用な医薬の製造のための、上記(1)〜(32)のいずれか1つに記載の化合物または上記(33)〜(36)のいずれか1つに記載の医薬組成物の使用。
(47)化合物または医薬組成物が経口投与される、上記(44)〜(46)のいずれか1つに記載の使用。
(48)心血管疾患の治療における使用のための、上記(1)〜(32)のいずれか1つに記載の化合物または上記(33)〜(36)のいずれか1つに記載の医薬組成物。
(49)心不全の治療における使用のための、上記(1)〜(32)のいずれか1つに記載の化合物または上記(33)〜(36)のいずれか1つに記載の医薬組成物。
(50)急性非代償性心不全の治療における使用のための、上記(1)〜(32)のいずれか1つに記載の化合物または上記(33)〜(36)のいずれか1つに記載の医薬組成物。
(51)上記(1)〜(32)のいずれか1つに記載の化合物または上記(33)〜(36)のいずれか1つに記載の医薬組成物；およびキットの使用説明書を含む、ニトロキシル療法に反応する疾患または病気を治療および／または予防するためのキット。
(52)疾患または病気が、心血管疾患、虚血／再灌流障害、癌性疾患、および肺高血圧症から選択される、上記(51)に記載のキット。
(53)心血管疾患が、心不全である、上記(52)に記載のキット。
【００１４】
定義
特に明記しない限り、本明細書で使用される以下の用語は以下に示される意味を有する。
【００１５】
「薬学的に許容される塩」は、本明細書に開示される任意の治療薬の塩を意味し、塩は、当技術分野において公知の任意のさまざまな有機および無機対イオンを含むことができ、その塩は薬学的に許容される。治療薬が、酸性官能基を含む場合、対イオンのさまざまな例示的実施態様は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなどである。治療薬が塩基性官能基を含む場合、薬学的に許容される塩は、対イオンとして、一例として、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などの有機または無機酸を含み得る。例示的な塩として、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸(acid citrate)、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酸性酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ベシル酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、およびp-トルエンスルホン酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。したがって、塩は、カルボン酸官能基などの酸性官能基、および薬学的に許容される無機または有機塩基を有する本明細書に開示された化学式のいずれか1つで示される化合物から調製されうる。適切な塩基として、ナトリウム、カリウム、およびリチウムなどのアルカリ金属の水酸化物；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属の水酸化物；アルミニウムおよび亜鉛などの他の金属の水酸化物；アンモニア、および非置換またはヒドロキシ置換モノ-、ジ-、またはトリアルキルアミン；ジシクロヘキシルアミン；トリブチルアミン；ピリジン；N-メチル-N-エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン；モノ-、ビス-、またはトリス-(2-ヒドロキシエチル)アミン、２-ヒドロキシ-tert-ブチルアミン、またはトリス-(ヒドロキシメチル)メチルアミンなどのモノ-、ビス-、またはトリス-(2-ヒドロキシ-低級-アルキルアミン)；N,N-ジメチル-N-(2-ヒドロキシエチル)アミン、またはトリ-(2-ヒドロキシエチル)アミンなどのN,N-ジ-低級アルキル-N-(ヒドロキシ-低級アルキル)-アミン；N-メチル-D-グルカミン；アルギニン、リシンなどのアミノ酸などの有機アミンが挙げられるが、これらに限定されない。塩はまた、アミノ官能基などの塩基性官能基、および薬学的に許容される無機または有機酸を有する、本明細書に開示された化学式のいずれか1つで示される化合物から調製されうる。適切な酸として、硫酸水素塩、クエン酸、酢酸、塩酸(HCl)、臭化水素(HBr)、ヨウ化水素(HI)、硝酸、リン酸、乳酸、サリチル酸、酒石酸、アスコルビン酸、コハク酸、マレイン酸、ベシル酸、フマル酸、グルコン酸、グルカロン酸、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、およびp-トルエンスルホン酸が挙げられる。
【００１６】
「薬学的に許容される賦形剤」は、それ自体が治療薬ではなく、患者に治療薬を送達するための担体、希釈剤、アジュバント、結合剤、および／またはビヒクルとして用いられるか、またはその取り扱いまたは貯蔵特性を改善するため、または投与のために化合物もしくは医薬組成物の単位剤形への形成を促進するために医薬組成物に添加される任意の物質を示す。薬学的に許容される賦形剤は製薬分野で公知であり、たとえば、Gennaro, Ed., Remington： The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed.(Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2000)およびHandbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association, Washington, D.C., (たとえば、それぞれ、1986、1994および2000年の1st、2ndおよび3rd Eds.)に開示されている。当業者に知られているように、薬学的に許容される賦形剤は、さまざまな機能を提供することができ、湿潤剤、緩衝剤、懸濁化剤、滑沢剤、乳化剤、崩壊剤、吸収剤、保存剤、界面活性剤、着色剤、香味剤、および甘味料として記載されうる。薬学的に許容される賦形剤の例として、(1)乳糖、ブドウ糖、ショ糖などの糖、(2)コーンスターチ、ポテトスターチなどのでんぷん、(3)カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、酢酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、およびクロスカルメロースナトリウムなどのクロスカルメロースなどのセルロースおよびその誘導体、(4)粉末トラガカント、(5)麦芽、(6)ゼラチン、(7)タルク、(8)カカオバター、座薬用ワックスなどの賦形剤、(9)落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、大豆油などの油、(10)プロピレングリコールなどのグリコール類、(11)グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコールなどのポリオール、(12)オレイン酸エチル、ラウリン酸エチルなどのエステル類、(13)寒天、(14)水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤、(15)アルギン酸、(16)パイロジェンフリー水、(17)等張食塩水、(18)リンゲル液、(19)エチルアルコール、(20)pH緩衝液、(21)ポリエステル、ポリカーボネートおよび／またはポリ無水物、および(22)医薬製剤に用いられる他の非毒性適合物質が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１７】
「単位剤形」は、ヒトまたは動物のための単位投与量として適した物理的に分離した単位を示す。各単位剤形は、所望の効果を生じるように計算された所定量の治療薬を含むことができる。
【００１８】
特に明記しない限り、「患者」は、哺乳動物などの動物を意味し、ヒトを含むがこれに限定されない。したがって、本明細書に開示されている方法は、ヒトの治療および獣医学的適用において有用でありうる。特定の実施態様では、患者は哺乳類である。ある実施態様では、患者は、ヒトである。
【００１９】
「有効量」とは、その有効性と毒性の可能性のパラメータと組み合わせて、かつ実践の専門家の知識に基づいて、所与の治療形態において有効であるべきそのような量の治療薬またはその薬学的に許容される塩を意味する。当技術分野で理解されているように、有効量は、1回以上の用量で投与されうる。
【００２０】
「治療」、「治療すること」などは、臨床結果などの有益または望ましい結果を得るためのアプローチである。本開示の目的のために、有益または望ましい結果として、病気に関連する症状の数や重症度を低減化させること、その状態に苦しんでいる人々の生活の質を向上させること、症状を治療するために必要な他の薬の量を減らすこと、患者がその状態に対して服用している他の薬の効果を高めること、および/または病状を有する患者の生存期間を延長させることなどの、症状の発症および/または進行の阻害および/または抑制あるいはこのような症状の重症度の低減化が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２１】
「予防する」、「予防すること」などは、病気を有さないが、病気を発症する危険性がある患者において、病気を発症する可能性を減らすことを意味する。「危険性がある」患者は、本開示の治療方法以前に、検出可能な病気を有するか、または有さない可能性があり、検出可能な病気を示すか、または示さない可能性がある。「危険性がある」とは、ある患者が1つ以上のいわゆる危険因子を有することを意味し、危険因子とは病気の発症と相関する測定可能なパラメーターであり、そして、当技術分野で公知である。1つ以上のこれらの危険因子を有する患者は、このような危険因子を有さない患者と比較して、病気を発症する、より高い確率を有する。
【００２２】
「陽性強心薬」は、心筋収縮機能の増加を引き起こす薬剤を示す。例示的な陽性強心薬は、βアドレナリン受容体アゴニスト、ホスホジエステラーゼ活性の阻害剤、およびカルシウム増感剤である。βアドレナリン受容体アゴニストとして、とりわけ、ドーパミン、ドブタミン、テルブタリン、およびイソプロテレノールが挙げられる。そのような化合物の類似体および誘導体も陽性強心薬に包含される。たとえば、米国特許第4,663,351号は、経口投与できるドブタミンプロドラッグを開示している。
【００２３】
「ニトロキシル療法に反応する」病気は、生理学的病気の下で有効量のニトロキシルを供与する化合物の投与が、本明細書で定義されるように、その病気を治療および／または予防する任意の病気を含む。ニトロキシル供与体の投与によって症状が抑制または減少させられる病気は、ニトロキシル療法に反応する病気である。
【００２４】
「肺高血圧症」または「PH」とは、肺動脈圧が上昇している病気を意味する。PHの現在の血行力学的定義は、25mmHg以上の安静時の平均肺動脈圧(MPAP)である。Badeschら、J. Amer. Coll. Cardiol. 54(Suppl.)： S55-S66 (2009)。
【００２５】
「N/A」は、評価されないことを意味する。
【００２６】
「(C1-C6)アルキル」は、1、2、3、4、5、または6個の炭素原子を有する飽和直鎖および分岐炭化水素構造を示す。特定の数の炭素を有するアルキル残基が命名される場合、その数の炭素を有するすべての幾何異性体が包含されることが意図される。；したがって、たとえば、「プロピル」は、n-プロピルおよびイソプロピルを含み、「ブチル」は、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチルおよびtert-ブチルを含む。(C1-C6)アルキル基の例として、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、n-ヘキシルなどが挙げられる。
【００２７】
「(C2-C6)アルケニル」は、たとえば、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル(アリル)、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1-メチルエテニル、1-メチル-1-プロペニル、2-メチル-2-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-メチル-2-プロペニルなどの2、3、4、5または6個の炭素原子および任意の位置に二重結合を有する直鎖または分岐不飽和炭化水素基を示す。
【００２８】
「(C2-C6)アルキニル」は、たとえば、エチニル、2-プロピニル(プロパルギル)、1-プロピニル、ペンチニル、ヘキシニルなどの2、3、4、5または6個の炭素原子および任意の位置に三重結合を有する直鎖または分岐不飽和炭化水素基を示す。
【００２９】
「(C1-C4)パーハロアルキル」は、すべての水素原子が、ハロで置き換えられているアルキル基を示し、各ハロは独立して選択される。(C1-C4)パーハロアルキル基の例として、-CF3、-CCl3、-CF2CF3、-CCl2CF3、-CClFCClF2、-CF(CF3)2、-CBr(CF3)(CFCl2)などが挙げられる。
【００３０】
「(C1-C4)ハロアルキル」は、少なくとも1個の水素原子がハロで置換されているが、(C1-C4)ハロアルキルが、(C1-C4)ハロアルキルと同数の炭素原子を有する(C1-C4)パーハロアルキルよりも少ないハロを含む(C1-C4)ハロアルキル基を示す。(C1-C4)ハロアルキルの各ハロは、独立して選択される。Examples of(C1-C4)ハロアルキル基の例として、-CHF2、-CH2F、-CHFCl、-CH2CF3、-CHClCHF2、-CHFCHClF、-CH(CF3)2、-CH(CF3)(CH3)、-CBr(CHF2)(CHCl2)などが挙げられる。
【００３１】
「(C1-C6)ヘテロアルキル」は、1、2、3、4、5または6個の炭素原子と、O、N、P、SiおよびSからなる群から選択される少なくとも1個のヘテロ原子とを有する直鎖または分岐炭化水素基を表し、ここで、窒素、リン、およびイオウ原子は、任意に酸化されてもよく、窒素ヘテロ原子は、任意に四級化されてもよい。ヘテロ原子O、N、PおよびSならびにSiは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に配置されていてもよく、またはアルキル基が分子の残りの部分に結合している位置に配置されていてもよい。例として、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH25-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH=CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH=N-OCH3、-CH=CH-N(CH3)-CH3、O-CH3、-O-CH2-CH3、および-CNが挙げられるが、これらに限定されない。たとえば、-CH2-NH-OCH3および-CH2-O-Si(CH3)3など、最大2または3個のヘテロ原子が連続していてもよい。
【００３２】
「(C1-C6)アルコキシ」は、-O-(C1-C6)アルキルを示す。(C1-C6)アルコキシ基の例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、n-プロポキシ、イソ-プロポキシ、ブトキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシなどが挙げられる。
【００３３】
「(C3-C6)シクロアルキル」は、3、4、5、または6個の環炭素原子を含む飽和環式炭化水素を示す。(C3-C6)シクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。
【００３４】
「(C5-C7)ヘテロシクロアルキル」は、それぞれ独立して窒素、酸素、およびイオウから選択される1、2、3、または4個の環ヘテロ原子を含む5、6、または7員、飽和または部分不飽和、単環式ヘテロ環を示し、該窒素およびイオウヘテロ原子は任意に酸化されていてもよく、そして窒素ヘテロ原子は任意に四級化されていてもよい。ヘテロシクロアルキル基は、炭素またはヘテロ原子を介して親構造に結合することができる。(C5-C7)ヘテロシクロアルキル基の例として、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロオキサジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、ジチオラニル、ピロリニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラノン、γ-ブチロラクトン、2H-ピラニル、4H-ピラニル、ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、ジヒドロチオフェニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキサジニル、テトラヒドロオキサジニル、1,2,3-トリアジナニルなどが挙げられる。
【００３５】
「(5または6員)ヘテロアリール」は、5または6員の単環式芳香族ヘテロ環、すなわち少なくとも1個の環ヘテロ原子、たとえば、それぞれ独立して窒素、酸素、およびイオウから選択される1、2、3、または4個の環ヘテロ原子を含む単環式芳香環を示す。(5または6員)ヘテロアリールが、窒素またはイオウ原子を含む場合、窒素原子またはイオウ原子は、場合により酸化されてN-オキシドまたはS-オキシドを形成する。(5または6員)ヘテロアリール基は、炭素またはヘテロ原子を介して親構造に結合することができる。(5または6員)ヘテロアリールの例として、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、フリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,5-トリアジニル、チオフェニルなどが挙げられる。
【００３６】
「(C6-C10)アリール」は、単環式、二環式または三環式であってもよい、一価芳香族炭化水素基を示し、ここで、系中の少なくとも1つの環は芳香族であり、系中の各環は3、4、5、6または7個の環員を含む。(C6-C10)アリール基の例として、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニルおよびテトラリニルが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施態様では、該アリールは、フェニルである。
【００３７】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ(-F)、クロロ(-Cl)、ブロモ(-Br)およびヨード(-I)を示す。
【００３８】
「オキソ」は、炭素原子に二重結合している酸素原子を示す。
【００３９】
本開示の化合物は、1つ、2つ、またはそれ以上の不斉中心を含むことができ、したがって、エナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性体を生じさせることができる。本開示は、特に明記しない限り、すべてのそのような可能な形態、ならびにそれらのラセミ形態および分割形態を有する化合物またはそれらの混合物を包含する。本開示の化合物が、オレフィン性二重結合、C=N二重結合、または任意の他の幾何学的非対称中心を含む場合、特に明記しない限り、すべての「幾何異性体」、たとえば、ZおよびE幾何異性体の両方を含むことを意図している。すべての「互変異性体」、たとえば、アミン-イミン、エナミン-エニミン、エナミン-イミン、尿素-イソ尿素、ケトン-エノール、アミド-イミド酸、ラクタム-ラクチムは、特に明記しない限り、同様に本開示に包含されることを意図する。
【００４０】
特に明記しない限り、本明細書に示される構造はまた、1つ以上の同位体に富んだ原子の存在下でのみ異なる化合物を含むことを意味する。たとえば、本発明の構造を有する、重水素またはトリチウムによる水素の置換、または13C-または14C-に富んだ炭素による炭素の置換を有する化合物は、本開示の範囲内である。
【００４１】
本開示の化合物はまた、そのような化合物を構成する1つ以上の原子において、非天然の割合の原子同位体を含んでもよい。たとえば、化合物は、たとえば、トリチウム(3H)、ヨウ素-125(125I)または炭素-14(14C)などの放射性同位元素で放射性標識されてもよい。本開示の化合物のすべての同位体変種は、放射性であってもなくても、本開示の範囲内に包含される。
【００４２】
本開示の化合物
本開示の1つの態様は、式(I)：
【化１６】
2019528256.tif 000017
(I)；
[式中、
RおよびR1は、独立して、水素、(C1-C6)アルキル、(C1-C4)ハロアルキル、(C1-C4)パーハロアルキル、(C6-C10)アリール、(C1-C6)ヘテロアルキル、(C5-C7)ヘテロシクロアルキル、(5または6員)ヘテロアリール、フェニルスルファニル、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニルおよび(C3-C6)シクロアルキルからなる群から選択される；
R2は、水素、(C1-C6)アルキル、-C(=O)R4、-C(=S)R4、C(=NR4)R5、-C(=NOR4)R5、(5または6員)ヘテロアリールおよび(C6-C10)アリールからなる群から選択される；
R3は、水素、(C1-C6)アルキル、(C6-C10)アリール、-NR6R7、および-OR8からなる群から選択される；
R4、R5、R6、R7、およびR8は、それぞれ独立して、水素、(C1-C6)アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択される；
ここで、該アルキル、アリール、フェニル、ベンジル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロ、(C1-C6)アルキル、(C1-C4)ハロアルキル、(C1-C4)パーハロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルコキシ、(C1-C4)パーハロアルコキシ、-C(=O)OH、-C(=O)O(C1-C6)アルキル、-C(=O)NR4R5、-C(=O)-(C5-C7)ヘテロシクロアルキル、(C5-C7)ヘテロシクロアルキル、(C1-C6)アルキルスルファニル、(C1-C4)ハロアルキルスルファニル、(C1-C4)パーハロアルキルスルファニル、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C6)アルキルスルホニル、(C3-C6)シクロアルキルスルホニル、(C1-C4)ハロアルキルスルフィニル、(C1-C4)ハロアルキルスルホニル、(C1-C4)パーハロアルキルスルフィニル、(C1-C4)パーハロアルキルスルホニル、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-フェニル、-S(O)2-(C5-C7)ヘテロシクロアルキル、-S(=O)(=NR8)(C1-C6)アルキル、-NR4R5、N-(C1-C6)アルキルアミノスルホニル、およびN,N-ジ(C1-C6)アルキルアミノスルホニルから選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換される]
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００４３】
1つの実施態様では、Rは、水素、(C1-C6)アルキル、(C6-C10)アリールまたは(5または6員)ヘテロアリールであり、該アルキル、ヘテロアリールおよびアリールは、非置換であるか、または式(I)で示される化合物に関して上記開示された置換基から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換される。もう1つの実施態様では、Rは、水素、(C1-C6)アルキル、(5または6員)ヘテロアリールまたはフェニルであり、該アルキル、ヘテロアリールおよびフェニルは、非置換であるか、または式(I)で示される化合物に関して上記開示された置換基から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換される。もう1つの実施態様では、Rは、水素、メチルまたは非置換フェニルである。もう1つの実施態様では、Rは、メチルまたは非置換フェニルである。
【００４４】
もう1つの実施態様では、Rは、Hである。もう1つの実施態様では、Rは、非置換(C1-C6)アルキルである。もう1つの実施態様では、Rは、式(I)で示される化合物に関して上記開示された置換基から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換された(C1-C6)アルキルである。もう1つの実施態様では、Rは、メチルカルボン酸である。1つの実施態様では、Rは、メチル、エチル、イソプロピル、またはtert-ブチルである。もう1つの実施態様では、Rは、メチル、エチル、またはイソプロピルである。もう1つの実施態様では、Rは、メチル、エチル、またはtert-ブチルである。もう1つの実施態様では、Rは、メチル、イソプロピル、またはtert-ブチルである。もう1つの実施態様では、Rは、エチル、イソプロピル、またはtert-ブチルである。もう1つの実施態様では、Rは、メチルまたはエチルである。もう1つの実施態様では、Rは、メチルまたはイソプロピルである。もう1つの実施態様では、Rは、メチルまたはtert-ブチルである。もう1つの実施態様では、Rは、エチルまたはイソプロピルである。もう1つの実施態様では、Rは、エチルまたはtert-ブチルである。もう1つの実施態様では、Rは、イソプロピルまたはtert-ブチルである。もう1つの実施態様では、Rは、メチルである。もう1つの実施態様では、Rは、エチルである。もう1つの実施態様では、Rは、イソプロピルである。もう1つの実施態様では、Rは、tert-ブチルである。もう1つの実施態様では、Rは、非置換(5または6員)ヘテロアリールである。もう1つの実施態様では、Rは、式(I)で示される化合物に関して上記開示された置換基から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換された(5または6員)ヘテロアリールである。もう1つの実施態様では、Rは、非置換(5-員)ヘテロアリールである。もう1つの実施態様では、Rは、式(I)で示される化合物に関して上記開示された置換基から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換された(5-員)ヘテロアリールである。もう1つの実施態様では、Rは、非置換(6-員)ヘテロアリールである。もう1つの実施態様では、Rは、式(I)で示される化合物に関して上記開示された置換基から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換された(6-員)ヘテロアリールである。
【００４５】
もう1つの実施態様では、Rは、非置換フェニルである。もう1つの実施態様では、Rは、式(I)で示される化合物に関して上記開示された置換基から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されたフェニルである。もう1つの実施態様では、Rは、フェニルであり、ここで、フェニルは、非置換であるか、またはハロおよびメチルスルホニルから独立して選択される1、2、または3個の置換基で置換される。もう1つの実施態様では、Rは、フェニルであり、ここで、フェニルは、非置換であるか、または1または2個の置換基で置換され、各置換基は、ハロおよびメチルスルホニルから独立して選択される。もう1つの実施態様では、Rは、フェニルであり、ここで、フェニルは、非置換であるか、またはハロでモノ置換もしくはジ置換される。もう1つの実施態様では、Rは、フェニルであり、ここで、フェニルは、非置換であるか、またはフルオロでモノ置換もしくはジ置換される。もう1つの実施態様では、Rは、フェニルであり、ここで、フェニルは、非置換であるか、またはクロロでモノ置換もしくはジ置換される。もう1つの実施態様では、Rは、フェニルであり、ここで、フェニルは、非置換であるか、またはブロモでモノ置換もしくはジ置換される。もう1つの実施態様では、Rは、ハロでモノ置換されたフェニルである。もう1つの実施態様では、Rは、フルオロフェニルである。もう1つの実施態様では、Rは、4-フルオロフェニルである。もう1つの実施態様では、Rは、2-フルオロフェニルである。もう1つの実施態様では、Rは、クロロフェニルである。もう1つの実施態様では、Rは、4-クロロフェニルである。もう1つの実施態様では、Rは、2-クロロフェニルである。もう1つの実施態様では、Rは、ブロモフェニルである。もう1つの実施態様では、Rは、4-ブロモフェニルである。もう1つの実施態様では、Rは、2-ブロモフェニルである。もう1つの実施態様では、Rは、フェニルであり、ここで、フェニルは、非置換であるか、またはメチルスルホニルでモノ置換もしくはジ置換される。もう1つの実施態様では、Rは、メチルスルホニルでモノ置換されたフェニルである。もう1つの実施態様では、Rは、4-メチルスルホニルフェニルである。
【００４６】
1つの実施態様では、R1は、(C1-C6)アルキル、(C1-C4)パーハロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C6-C10)アリール、(5または6員)ヘテロアリール、フェニルスルファニル、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニルまたは(C3-C6)シクロアルキルであり、該アルキル、パーハロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、フェニルスルファニル、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニルおよびシクロアルキルは、非置換であるか、または式(I)で示される化合物に関して上記開示された置換基から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換される。もう1つの実施態様では、R1は、(C1-C6)アルキル、(C1-C4)パーハロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、フェニル、(5または6員)ヘテロアリール、フェニルスルファニル、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニルまたは(C3-C6)シクロアルキルであり、該アルキル、パーハロアルキル、アルコキシ、フェニル、ヘテロアリール、フェニルスルファニル、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニルおよびシクロアルキルは、非置換であるか、または式(I)で示される化合物に関して上記開示された置換基から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換される。もう1つの実施態様では、R1は、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C6-C10)アリール、フェニルスルファニル、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニルまたは(C3-C6)シクロアルキルであり、該アルキル、アルコキシ、アリール、フェニルスルファニル、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニルおよびシクロアルキルは、非置換であるか、または式(I)で示される化合物に関して上記開示された置換基から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換される。
【００４７】
もう1つの実施態様では、R1は、(C1-C6)アルキルである。1つの実施態様では、R1は、メチル、エチル、イソプロピル、またはtert-ブチルである。もう1つの実施態様では、R1は、メチル、エチル、またはイソプロピルである。もう1つの実施態様では、R1は、メチル、エチル、またはtert-ブチルである。もう1つの実施態様では、R1は、メチル、イソプロピル、またはtert-ブチルである。もう1つの実施態様では、R1は、エチル、イソプロピル、またはtert-ブチルである。もう1つの実施態様では、R1は、メチルまたはエチルである。もう1つの実施態様では、R1は、メチルまたはイソプロピルである。もう1つの実施態様では、R1は、メチルまたはtert-ブチルである。もう1つの実施態様では、R1は、エチルまたはイソプロピルである。もう1つの実施態様では、R1は、エチルまたはtert-ブチルである。もう1つの実施態様では、R1は、イソプロピルまたはtert-ブチルである。もう1つの実施態様では、R1は、メチルである。もう1つの実施態様では、R1は、エチルである。もう1つの実施態様では、R1は、イソプロピルである。もう1つの実施態様では、R1は、tert-ブチルである。
【００４８】
1つの実施態様では、R1は、メチル、トリフルオロメチル、エチル、イソプロピル、またはtert-ブチルである。もう1つの実施態様では、R1は、メチル、トリフルオロメチル、エチル、またはイソプロピルである。もう1つの実施態様では、R1は、メチル、トリフルオロメチル、エチル、またはtert-ブチルである。もう1つの実施態様では、R1は、メチル、トリフルオロメチル、イソプロピル、またはtert-ブチルである。もう1つの実施態様では、R1は、トリフルオロメチル、エチル、イソプロピル、またはtert-ブチルである。もう1つの実施態様では、R1は、メチル、トリフルオロメチル、またはエチルである。もう1つの実施態様では、R1は、メチル、トリフルオロメチル、またはイソプロピルである。もう1つの実施態様では、R1は、メチル、トリフルオロメチル、またはtert-ブチルである。もう1つの実施態様では、R1は、トリフルオロメチル、エチルまたはイソプロピルである。もう1つの実施態様では、R1は、トリフルオロメチル、エチルまたはtert-ブチルである。もう1つの実施態様では、R1は、トリフルオロメチル、イソプロピルまたはtert-ブチルである。もう1つの実施態様では、R1は、トリフルオロメチルまたはエチルである。もう1つの実施態様では、R1は、トリフルオロメチルまたはイソプロピルである。もう1つの実施態様では、R1は、トリフルオロメチルまたはtert-ブチルである。もう1つの実施態様では、R1は、トリフルオロメチルである。
【００４９】
もう1つの実施態様では、R1は、(C1-C6)アルコキシである。もう1つの実施態様では、R1は、メトキシ、エトキシまたはプロポキシである。もう1つの実施態様では、R1は、メトキシまたはエトキシである。もう1つの実施態様では、R1は、メトキシである。もう1つの実施態様では、R1は、エトキシである。
【００５０】
もう1つの実施態様では、R1は、非置換フェニルである。もう1つの実施態様では、R1は、式(I)で示される化合物に関して上記開示された置換基から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されたフェニルである。もう1つの実施態様では、R1は、ハロ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)パーハロアルキル、(C1-C4)パーハロアルコキシ、-NR4R5、(C5-C7)ヘテロシクロアルキル、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C6)アルキルスルホニル、(C1-C4)パーハロアルキルスルホニル、(C1-C4)パーハロアルキルスルファニル、(C1-C6)アルキルスルファニル、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-フェニル、-C(=O)OH、-C(=O)O(C1-C6)アルキル、-C(=O)-(C5-C7)ヘテロシクロアルキル、-C(=O)NR4R5、-C(=O)NH-S(O)2(C1-C6)、-S(=O)(=NR8)(C1-C6)アルキル、または-S(O)2-(C5-C7)ヘテロシクロアルキルから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されたフェニルである。
【００５１】
もう1つの実施態様では、R1は、クロロ、フルオロ、ブロモ、トリフルオロメチル、メチル、tert-ブチル、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルスルホニル、メチルチオ、N,N-ジメチルスルホンアミド、トリフルオロメチルチオ、メトキシホルミル、(メチル)オキソ-λ6-スルファニリデン-2,2,2-トリフルオロアセトアミド、イミノ(メチル)オキソ-λ6-スルファニル、カルボキシル、プロパン-2-スルホニル、モルホリン-4-スルホニル、モルホリン-4-カルボニル、モルホリニル、(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ、N,N-ジメチルカルボキサミド、4,4-ジフルオロピペリジン-1-カルボニル、4-メチルピペラジン-1-イル、ピリジニル、ベンゼンスルホニル、カルボキサミド、(ホルムアミド)プロパン酸、N-メタンスルホニルカルボキサミド、イミノ(オキソ)プロパン-2-イル-λ6-スルファニル、N,N-ジメチル-1-スルホンアミド、またはN-メトキシ-N-メチル-1-スルホンアミドから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されたフェニルである。
【００５２】
もう1つの実施態様では、R1は、非置換であるか、または2-クロロ、3-クロロ、4-クロロ、2,3-ジクロロ、2,4-ジクロロ、3,5-ジクロロ、2-クロロ-4-フルオロ、2-フルオロ、3-フルオロ、3-クロロ-4-メタンスルホニル、4-ブロモ、3-ブロモ-4-メトキシ、2-トリフルオロメチル、3-トリフルオロメチル、4-トリフルオロメチル、3,5-bis(トリフルオロメチル)、2-メチル、3,5-ジメチル、4-tert-ブチル、2-メトキシ、4-メトキシ、2-エトキシ-4-フルオロ、3,4-ジメトキシ、4-メトキシ-3-メチル、2-トリフルオロメトキシ、4-トリフルオロメトキシ、2-メチルスルフィニル、4-メチルスルフィニル、3-メチルスルホニル、4-メチルスルホニル、4-エタンスルホニル、4-メタンスルホニル-3-メトキシ、4-メタンスルホニル-3,5-ジメチル、3-フルオロ-4-メトキシ、4-(トリフルオロメチル)スルホニル、4-メチルチオ、3-フルオロ-4-(メチルスルフィニル)、3-フルオロ-4-メチルスルホニル、3-メチル-4-メチルスルフィニル、3-メチル-4-メチルスルホニル、3,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニル、4-N,N-ジメチルスルホンアミド、4-(トリフルオロメチル)チオ、4-メトキシホルミル、4-(メチル)オキソ-λ6-スルファニリデン-2,2,2-トリフルオロアセトアミド、4-[イミノ(メチル)オキソ-λ6-スルファニル]、4-[イミノ(オキソ)プロパン-2-イル-λ6-スルファニル]、4-カルボキシル、4-(プロパン-2-スルホニル)、4-(モルホリン-4-スルホニル)、4-(モルホリン-4-カルボニル)、4-メタンスルホニル-3-(モルホリン-4-イル)、4-メタンスルホニル-3-[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]、4-N,N-ジメチルカルボキサミド、4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-カルボニル)、3-(ジメチルアミノ)-4-メタンスルホニル、4-メタンスルホニル-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)、4-ベンゼンスルホニル、4-カルボキサミド、4-(ホルムアミド)プロパン酸、4-メタンスルホニル-3-(トリフルオロメチル)、4-N-メタンスルホニルカルボキサミド、3,4-ジメタンスルホニル、4-N,N-ジメチル-1-スルホンアミドまたは4-N-メトキシ-N-メチル-1-スルホンアミドで置換されるフェニルである。
【００５３】
もう1つの実施態様では、R1は、(5または6員)ヘテロアリールである。ヘテロアリールは、1つの実施態様では非置換であり、もう1つの実施態様ではモノ置換であり、追加の実施態様ではジ置換であり、またはさらなる実施態様ではトリ置換であり、ここで、置換基は、式(I)で示される化合物に関して上記開示の置換基から選択される。1つの実施態様では、R1は、チエニルである。もう1つの実施態様では、R1は、-S(O)2NHOHで置換されたチエニルである。もう1つの実施態様では、R1は、ピリジルである。もう1つの実施態様では、R1は、ピリジル-N-オキシドである。もう1つの実施態様では、R1は、フリルである。もう1つの実施態様では、R1は、-S(O)2NHOHで置換されたフリルである。
【００５４】
1つの実施態様では、R1は、フェニルスルファニル、フェニルスルホニルまたはフェニルスルフィニルである。もう1つの実施態様では、R1は、フェニルスルファニルである。もう1つの実施態様では、R1は、フェニルスルホニルである。もう1つの実施態様では、R1は、フェニルスルフィニルである。
【００５５】
もう1つの実施態様では、R1は、(C3-C6)シクロアルキルである。もう1つの実施態様では、R1は、シクロプロピルまたはシクロブチルである。もう1つの実施態様では、R1は、シクロプロピルまたはシクロペンチルである。もう1つの実施態様では、R1は、シクロプロピルまたはシクロヘキシルである。もう1つの実施態様では、R1は、シクロブチルまたはシクロペンチルである。もう1つの実施態様では、R1は、シクロブチルまたはシクロヘキシルである。もう1つの実施態様では、R1は、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。もう1つの実施態様では、R1は、シクロプロピルである。もう1つの実施態様では、R1は、シクロブチルである。もう1つの実施態様では、R1は、シクロペンチルである。もう1つの実施態様では、R1は、シクロヘキシルである。
【００５６】
もう1つの実施態様では、R1は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、シクロプロピル、フェニルスルファニル、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニル、フェニル；またはクロロ、フルオロ、ブロモ、トリフルオロメチル、メチル、tert-ブチル、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルスルホニル、メチルチオ、N,N-ジメチルスルホンアミド、トリフルオロメチルチオ、メトキシホルミル、(メチル)オキソ-λ6-スルファニリデン-2,2,2-トリフルオロアセトアミド、イミノ(メチル)オキソ-λ6-スルファニル、カルボキシル、プロパン-2-スルホニル、モルホリン-4-スルホニル、モルホリン-4-カルボニル、モルホリニル、(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ、N,N-ジメチルカルボキサミド、4,4-ジフルオロピペリジン-1-カルボニル、4-メチルピペラジン-1-イル、ピリジニル、ベンゼンスルホニル、カルボキサミド、(ホルムアミド)プロパン酸、N-メタンスルホニルカルボキサミド、イミノ(オキソ)プロパン-2-イル-λ6-スルファニル、N,N-ジメチル-1-スルホンアミド、およびN-メトキシ-N-メチル-1-スルホンアミドから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されたフェニルから選択される。もう1つの実施態様では、R1は、メチル；またはクロロ、フルオロ、ブロモ、トリフルオロメチル、メチル、tert-ブチル、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルスルホニル、メチルチオ、N,N-ジメチルスルホンアミド、トリフルオロメチルチオ、メトキシホルミル、(メチル)オキソ-λ6-スルファニリデン-2,2,2-トリフルオロアセトアミド、イミノ(メチル)オキソ-λ6-スルファニル、カルボキシル、プロパン-2-スルホニル、モルホリン-4-スルホニル、モルホリン-4-カルボニル、モルホリニル、(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ、N,N-ジメチルカルボキサミド、4,4-ジフルオロピペリジン-1-カルボニル、4-メチルピペラジン-1-イル、ピリジニル、ベンゼンスルホニル、カルボキサミド、(ホルムアミド)プロパン酸、N-メタンスルホニルカルボキサミド、イミノ(オキソ)プロパン-2-イル-λ6-スルファニル、N,N-ジメチル-1-スルホンアミド、およびN-メトキシ-N-メチル-1-スルホンアミドから選択される置換基で置換されたフェニルから選択される。
【００５７】
1つの実施態様では、R2は、(C1-C6)アルキル、-C(=O)R4、-C(=S)R4、C(=NR4)R5、-C(=NOR4)R5、(5または6員)ヘテロアリールまたは(C6-C10)アリールから選択され、該アルキル、ヘテロアリールおよびアリールは、非置換であるか、または式(I)で示される化合物に関して上記開示された置換基から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換される。もう1つの実施態様では、R2は、(C1-C6)アルキル、-C(=NOR4)R5、(5または6員)ヘテロアリールまたはフェニルから選択され、該アルキル、ヘテロアリールおよびフェニルは、非置換であるか、または式(I)で示される化合物に関して上記開示された置換基から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換される。もう1つの実施態様では、R2は、(C1-C6)アルキルおよび-C(=NOR4)R5から選択される。
【００５８】
もう1つの実施態様では、R2は、(C1-C6)アルキルである。もう1つの実施態様では、R2は、メチル、エチル、イソプロピル、またはtert-ブチルである。もう1つの実施態様では、R2は、メチル、エチル、またはイソプロピルである。もう1つの実施態様では、R2は、メチル、エチル、またはtert-ブチルである。もう1つの実施態様では、R2は、メチル、イソプロピル、またはtert-ブチルである。もう1つの実施態様では、R2は、エチル、イソプロピル、またはtert-ブチルである。もう1つの実施態様では、R2は、メチルまたはエチルである。もう1つの実施態様では、R2は、メチルまたはイソプロピルである。もう1つの実施態様では、R2は、メチルまたはtert-ブチルである。もう1つの実施態様では、R2は、エチルまたはイソプロピルである。もう1つの実施態様では、R2は、エチルまたはtert-ブチルである。もう1つの実施態様では、R2は、イソプロピルまたはtert-ブチルである。もう1つの実施態様では、R2は、メチルである。もう1つの実施態様では、R2は、エチルである。もう1つの実施態様では、R2は、イソプロピルである。もう1つの実施態様では、R2は、tert-ブチルである。
【００５９】
もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5である。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の少なくとも一方は、メチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5はそれぞれ、メチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の少なくとも一方は、エチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5はそれぞれ、エチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、R4およびR5の少なくとも一方は、プロピルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、R4およびR5はそれぞれ、プロピルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の少なくとも一方は、ブチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5はそれぞれ、ブチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4は、メチルであり、R5は、エチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4は、エチルであり、R5は、メチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4は、メチルであり、R5は、プロピルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4は、プロピルであり、R5は、メチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4は、メチルであり、R5は、ブチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4は、ブチルであり、R5は、メチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4は、エチルであり、R5は、プロピルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4は、プロピルであり、R5は、エチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4は、プロピルであり、R5は、ブチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4は、ブチルであり、R5は、プロピルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の少なくとも一方は、フェニルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4は、フェニルであり、R5は、メチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4は、フェニルであり、R5は、エチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の少なくとも一方は、式(I)で示される化合物に関して上記開示された置換基から独立して選択される置換基で置換されたフェニルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4は、式(I)で示される化合物に関して上記開示された置換基から独立して選択される置換基で置換されたフェニルであり、R5は、メチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4は、式(I)で示される化合物に関して上記開示された置換基から独立して選択される置換基で置換されたフェニルであり、R5は、エチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の少なくとも一方は、ベンジルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4は、ベンジルであり、R5は、メチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4は、ベンジルであり、R5は、エチルである。
【００６０】
もう1つの実施態様では、R2は、非置換フェニルである。もう1つの実施態様では、R2は、ハロ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキルスルホニル、(C1-C6)アルキルスルフィニル、-C(=O)NR4R5および-S(O)2-NR6R7から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されたフェニルである。
【００６１】
もう1つの実施態様では、R2は、(C1-C6)アルキル、-C(=NOR4)R5、またはフェニルであり、該アルキルおよびフェニルは、非置換であるか、または式(I)で示される化合物に関して上記開示された1、2または3個の置換基で置換される。もう1つの実施態様では、R2は、(C1-C6)アルキルおよび-C(=NOR4)R5から選択される。もう1つの実施態様では、R2は、メチル、エチル、プロパン酸エチル、-(C=NOCH3)CH3、-(C=NOフェニル)CH3、-(C=NO-4-ブロモフェニル)CH3、-(C=NOベンジル)CH3、-(C=NO-(2-メチルプロピル))CH3、-(C=NOエチル)CH3、-(C=NOtert-ブチル)CH3、フェニル、3-メチルフェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、4-(メチルスルホニル)フェニル、3-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル、4-(メチルスルフィニル)フェニル、3-ブロモ-4-メトキシフェニル、3,4-ジメトキシフェニル、4-メトキシ-3-メチルフェニル、N,N-ジメチルフェニル-1-スルホンアミド、N,N-ジメチルフェニル-1-カルボキサミド、または5-フェニル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルから選択される。もう1つの実施態様では、R2は、メチル、-(C=NOCH3)CH3、またはフェニルから選択される。もう1つの実施態様では、R2は、メチルまたは-(C=NOCH3)CH3である。
【００６２】
1つの実施態様では、R3は、(C1-C6)アルキル、フェニル、-NR6R7、および-OR8から選択される。もう1つの実施態様では、R3は、(C1-C6)アルキル、フェニル、-NR6R7、および(C1-C6)アルコキシから選択される。もう1つの実施態様では、R3は、(C1-C6)アルキル、-NR6R7、および(C1-C6)アルコキシから選択される。
【００６３】
もう1つの実施態様では、R3は、(C1-C6)アルキルである。もう1つの実施態様では、R3は、メチル、エチル、イソプロピル、またはtert-ブチルである。もう1つの実施態様では、R3は、メチル、エチル、またはイソプロピルである。もう1つの実施態様では、R3は、メチル、エチル、またはtert-ブチルである。もう1つの実施態様では、R3は、メチル、イソプロピル、またはtert-ブチルである。もう1つの実施態様では、R3は、エチル、イソプロピル、またはtert-ブチルである。もう1つの実施態様では、R3は、メチルまたはエチルである。もう1つの実施態様では、R3は、メチルまたはイソプロピルである。もう1つの実施態様では、R3は、メチルまたはtert-ブチルである。もう1つの実施態様では、R3は、エチルまたはイソプロピルである。もう1つの実施態様では、R3は、エチルまたはtert-ブチルである。もう1つの実施態様では、R3は、イソプロピルまたはtert-ブチルである。もう1つの実施態様では、R3は、メチルである。もう1つの実施態様では、R3は、エチルである。もう1つの実施態様では、R3は、イソプロピルである。もう1つの実施態様では、R3は、tert-ブチルである。
【００６４】
もう1つの実施態様では、R3は、-NR6R7であり、ここで、R6およびR7の少なくとも一方は、水素である。もう1つの実施態様では、R3は、-NR6R7であり、ここで、R6およびR7はそれぞれ、水素である。もう1つの実施態様では、R3は、-NR6R7であり、ここで、R6およびR7の少なくとも一方は、(C1-C6)アルキルである。もう1つの実施態様では、R3は、-NR6R7であり、ここで、R6およびR7はそれぞれ、(C1-C6)アルキルである。もう1つの実施態様では、R3は、-NR6R7であり、ここで、R6およびR7の少なくとも一方は、メチルである。もう1つの実施態様では、R3は、-NR6R7であり、ここで、R6およびR7はそれぞれ、メチルである。もう1つの実施態様では、R3は、-NR6R7であり、ここで、R6およびR7の少なくとも一方は、エチルである。もう1つの実施態様では、R3は、-NR6R7であり、ここで、R6およびR7はそれぞれ、エチルである。もう1つの実施態様では、R3は、-NR6R7であり、ここで、R6およびR7の少なくとも一方は、プロピルである。もう1つの実施態様では、R3は、-NR6R7であり、ここで、R6およびR7はそれぞれ、プロピルである。もう1つの実施態様では、R3は、-NR6R7であり、ここで、R6およびR7の少なくとも一方は、ブチルである。もう1つの実施態様では、R3は、-NR6R7であり、ここで、R6およびR7はそれぞれ、ブチルである。
【００６５】
もう1つの実施態様では、R3は、(C1-C6)アルコキシである。もう1つの実施態様では、R3は、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはブトキシである。もう1つの実施態様では、R3は、メトキシまたはエトキシである。もう1つの実施態様では、R3は、メトキシまたはプロポキシである。もう1つの実施態様では、R3は、メトキシまたはブトキシである。もう1つの実施態様では、R3は、エトキシまたはプロポキシである。もう1つの実施態様では、R3は、エトキシまたはブトキシである。もう1つの実施態様では、R3は、プロポキシまたはブトキシである。もう1つの実施態様では、R3は、メトキシである。もう1つの実施態様では、R3は、エトキシである。もう1つの実施態様では、R3は、プロポキシである。もう1つの実施態様では、R3は、ブトキシである。
【００６６】
もう1つの実施態様では、R3は、非置換であるか、または式(I)で示される化合物に関して上記開示された置換基から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されるフェニルである。もう1つの実施態様では、R3は、非置換フェニルである。もう1つの実施態様では、R3は、式(I)で示される化合物に関して上記開示された置換基から選択される置換基で置換されたフェニルである。もう1つの実施態様では、R3は、メチル、tert-ブチル、ジメチルアミノ、メトキシ、ブトキシまたはフェニルである。もう1つの実施態様では、R3は、メチル、ジメチルアミノ、メトキシ、またはブトキシである。
【００６７】
もう1つの実施態様では、Rは、メチルであり、R1は、メチルである。もう1つの実施態様では、Rは、エチルであり、R1は、メチルである。もう1つの実施態様では、Rは、イソプロピルであり、R1は、メチルである。もう1つの実施態様では、Rは、tert-ブチルであり、R1は、メチルである。もう1つの実施態様では、Rは、非置換フェニルであり、R1は、メチルである。もう1つの実施態様では、Rは、たとえば、式(I)で示される化合物に関して上記開示された置換基から選択される置換基でモノ置換されたフェニルであり、R1は、メチルである。もう1つの実施態様では、Rは、たとえば、式(I)で示される化合物に関して上記開示された置換基から選択される置換基でジ置換されたフェニルであり、R1は、メチルである。もう1つの実施態様では、Rは、たとえば、式(I)で示される化合物に関して上記開示された置換基から選択される置換基でトリ置換されたフェニルであり、R1は、メチルである。もう1つの実施態様では、Rは、非置換フェニルであり、R1は、メチルである。もう1つの実施態様では、Rは、非置換フェニルであり、R1は、エチルである。もう1つの実施態様では、Rは、非置換フェニルであり、R1は、イソプロピルである。もう1つの実施態様では、Rは、非置換フェニルであり、R1は、tert-ブチルである。もう1つの実施態様では、Rは、非置換フェニルであり、R1は、非置換フェニルである。もう1つの実施態様では、Rは、非置換フェニルであり、R1は、たとえば、式(I)で示される化合物に関して上記開示された置換基から選択される置換基でモノ置換されたフェニルである。もう1つの実施態様では、Rは、非置換フェニルであり、R1は、たとえば、式(I)で示される化合物に関して上記開示された置換基から選択される置換基でジ置換されたフェニルである。もう1つの実施態様では、Rは、非置換フェニルであり、R1は、たとえば、式(I)で示される化合物に関して上記開示された置換基から選択される置換基でトリ置換されたフェニルである。
【００６８】
もう1つの実施態様では、Rは、メチルであり、R2は、メチルである。もう1つの実施態様では、Rは、メチルであり、R2は、エチルである。もう1つの実施態様では、Rは、エチルであり、R2は、メチルである。もう1つの実施態様では、Rは、エチルであり、R2は、エチルである。もう1つの実施態様では、Rは、イソプロピルであり、R2は、メチルである。もう1つの実施態様では、Rは、イソプロピルであり、R2は、エチルである。もう1つの実施態様では、Rは、メチルであり、R2は、イソプロピルである。もう1つの実施態様では、Rは、エチルであり、R2は、イソプロピルである。もう1つの実施態様では、Rは、イソプロピルであり、R2は、イソプロピルである。もう1つの実施態様では、Rは、非置換フェニルであり、R2は、メチルである。もう1つの実施態様では、Rは、非置換フェニルであり、R2は、エチルである。もう1つの実施態様では、Rは、非置換フェニルであり、R2は、イソプロピルである。もう1つの実施態様では、Rは、メチルであり、R2は、-C(=NOR4)R5である。もう1つの実施態様では、Rは、メチルであり、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の少なくとも一方は、メチルである。もう1つの実施態様では、Rは、メチルであり、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5はそれぞれ、メチルである。もう1つの実施態様では、Rは、メチルであり、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の一方は、メチルであり、他方は、エチルである。もう1つの実施態様では、Rは、エチルであり、R2は、-C(=NOR4)R5である。もう1つの実施態様では、Rは、エチルであり、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の少なくとも一方は、メチルである。もう1つの実施態様では、Rは、エチルであり、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5はそれぞれ、メチルである。もう1つの実施態様では、Rは、エチルであり、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の一方は、メチルであり、他方は、エチルである。もう1つの実施態様では、Rは、イソプロピルであり、R2は、-C(=NOR4)R5である。もう1つの実施態様では、Rは、イソプロピルであり、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の少なくとも一方は、メチルである。もう1つの実施態様では、Rは、イソプロピルであり、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5はそれぞれ、メチルである。もう1つの実施態様では、Rは、イソプロピルであり、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の一方は、メチルであり、他方は、エチルである。
【００６９】
もう1つの実施態様では、Rは、非置換フェニルであり、R2は、-C(=NOR4)R5である。もう1つの実施態様では、Rは、非置換フェニルであり、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の少なくとも一方は、メチルである。もう1つの実施態様では、Rは、非置換フェニルであり、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5はそれぞれ、メチルである。もう1つの実施態様では、Rは、非置換フェニルであり、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の一方は、メチルであり、他方は、エチルである。もう1つの実施態様では、Rは、非置換フェニルであり、R2は、メチルである。もう1つの実施態様では、Rは、非置換フェニルであり、R2は、エチルである。もう1つの実施態様では、Rは、非置換フェニルであり、R2は、イソプロピルである。もう1つの実施態様では、Rは、非置換フェニルであり、R2は、tert-ブチルである。もう1つの実施態様では、Rは、非置換フェニルであり、R2は、-C(=NOR4)R5である。もう1つの実施態様では、Rは、非置換フェニルであり、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の少なくとも一方は、メチルである。もう1つの実施態様では、Rは、非置換フェニルであり、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5はそれぞれ、メチルである。もう1つの実施態様では、Rは、非置換フェニルであり、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の一方は、メチルであり、他方は、エチルである。
【００７０】
もう1つの実施態様では、Rは、メチルであり、R3は、メチルである。もう1つの実施態様では、Rは、エチルであり、R3は、メチルである。もう1つの実施態様では、Rは、イソプロピルであり、R3は、メチルである。もう1つの実施態様では、Rは、tert-ブチルであり、R3は、メチルである。もう1つの実施態様では、Rは、非置換フェニルであり、R3は、メチルである。もう1つの実施態様では、Rは、メチルであり、R3は、エチルである。もう1つの実施態様では、Rは、エチルであり、R3は、エチルである。もう1つの実施態様では、Rは、イソプロピルであり、R3は、エチルである。もう1つの実施態様では、Rは、tert-ブチルであり、R3は、エチルである。もう1つの実施態様では、Rは、非置換フェニルであり、R3は、エチルである。もう1つの実施態様では、Rは、メチルであり、R3は、イソプロピルである。もう1つの実施態様では、Rは、エチルであり、R3は、イソプロピルである。もう1つの実施態様では、Rは、イソプロピルであり、R3は、イソプロピルである。もう1つの実施態様では、Rは、tert-ブチルであり、R3は、イソプロピルである。もう1つの実施態様では、Rは、非置換フェニルであり、R3は、イソプロピルである。もう1つの実施態様では、Rは、メチルであり、R3は、tert-ブチルである。もう1つの実施態様では、Rは、エチルであり、R3は、tert-ブチルである。もう1つの実施態様では、Rは、イソプロピルであり、R3は、tert-ブチルである。もう1つの実施態様では、Rは、tert-ブチルであり、R3は、tert-ブチルである。もう1つの実施態様では、Rは、非置換フェニルであり、R3は、tert-ブチルである。もう1つの実施態様では、Rは、メチルであり、R3は、メトキシである。もう1つの実施態様では、Rは、エチルであり、R3は、メトキシである。もう1つの実施態様では、Rは、イソプロピルであり、R3は、メトキシである。もう1つの実施態様では、Rは、tert-ブチルであり、R3は、メトキシである。もう1つの実施態様では、Rは、非置換フェニルであり、R3は、メトキシである。もう1つの実施態様では、Rは、メチルであり、R3は、エトキシである。もう1つの実施態様では、Rは、エチルであり、R3は、エトキシである。もう1つの実施態様では、Rは、イソプロピルであり、R3は、エトキシである。もう1つの実施態様では、Rは、tert-ブチルであり、R3は、エトキシである。もう1つの実施態様では、Rは、非置換フェニルであり、R3は、エトキシである。もう1つの実施態様では、Rは、メチルであり、R3は、イソ-プロポキシである。もう1つの実施態様では、Rは、エチルであり、R3は、イソ-プロポキシである。もう1つの実施態様では、Rは、イソプロピルであり、R3は、イソ-プロポキシである。もう1つの実施態様では、Rは、tert-ブチルであり、R3は、イソ-プロポキシである。もう1つの実施態様では、Rは、非置換フェニルであり、R3は、イソ-プロポキシである。もう1つの実施態様では、Rは、メチルであり、R3は、tert-ブトキシである。もう1つの実施態様では、Rは、エチルであり、R3は、tert-ブトキシである。もう1つの実施態様では、Rは、イソプロピルであり、R3は、tert-ブトキシである。もう1つの実施態様では、Rは、tert-ブチルであり、R3は、tert-ブトキシである。もう1つの実施態様では、Rは、非置換フェニルであり、R3は、tert-ブトキシである。もう1つの実施態様では、Rは、���チルであり、R3は、ジメチルアミノである。もう1つの実施態様では、Rは、エチルであり、R3は、ジメチルアミノである。もう1つの実施態様では、Rは、イソプロピルであり、R3は、ジメチルアミノである。もう1つの実施態様では、Rは、tert-ブチルであり、R3は、ジメチルアミノである。もう1つの実施態様では、Rは、非置換フェニルであり、R3は、ジメチルアミノである。
【００７１】
もう1つの実施態様では、R1は、メチルであり、R2は、メチルである。もう1つの実施態様では、R1は、エチルであり、R2は、メチルである。もう1つの実施態様では、R1は、イソプロピルであり、R2は、メチルである。もう1つの実施態様では、R1は、tert-ブチルであり、R2は、メチルである。もう1つの実施態様では、R1は、非置換フェニルであり、R2は、メチルである。もう1つの実施態様では、R1は、メチルであり、R2は、エチルである。もう1つの実施態様では、R1は、エチルであり、R2は、エチルである。もう1つの実施態様では、R1は、イソプロピルであり、R2は、エチルである。もう1つの実施態様では、R1は、tert-ブチルであり、R2は、エチルである。もう1つの実施態様では、R1は、非置換フェニルであり、R2は、エチルである。もう1つの実施態様では、R1は、メチルであり、R2は、イソプロピルである。もう1つの実施態様では、R1は、エチルであり、R2は、イソプロピルである。もう1つの実施態様では、R1は、イソプロピルであり、R2は、イソプロピルである。もう1つの実施態様では、R1は、tert-ブチルであり、R2は、イソプロピルである。もう1つの実施態様では、R1は、非置換フェニルであり、R2は、イソプロピルである。もう1つの実施態様では、R1は、メチルであり、R2は、tert-ブチルである。もう1つの実施態様では、R1は、エチルであり、R2は、tert-ブチルである。もう1つの実施態様では、R1は、イソプロピルであり、R2は、tert-ブチルである。もう1つの実施態様では、R1は、tert-ブチルであり、R2は、tert-ブチルである。もう1つの実施態様では、R1は、非置換フェニルであり、R2は、tert-ブチルである。
【００７２】
もう1つの実施態様では、R1は、メチルであり、R2は、-C(=NOR4)R5である。もう1つの実施態様では、R1は、メチルであり、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の少なくとも一方は、メチルである。もう1つの実施態様では、R1は、メチルであり、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5はそれぞれ、メチルである。もう1つの実施態様では、R1は、メチルであり、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の一方は、メチルであり、他方は、エチルである。もう1つの実施態様では、R1は、エチルであり、R2は、-C(=NOR4)R5である。もう1つの実施態様では、R1は、エチルであり、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の少なくとも一方は、メチルである。もう1つの実施態様では、R1は、エチルであり、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5はそれぞれ、メチルである。もう1つの実施態様では、R1は、エチルであり、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の一方は、メチルであり、他方は、エチルである。もう1つの実施態様では、R1は、イソプロピルであり、R2は、-C(=NOR4)R5である。もう1つの実施態様では、R1は、イソプロピルであり、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の少なくとも一方は、メチルである。もう1つの実施態様では、R1は、イソプロピルであり、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5はそれぞれ、メチルである。もう1つの実施態様では、R1は、イソプロピルであり、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の一方は、メチルであり、他方は、エチルである。もう1つの実施態様では、R1は、tert-ブチルであり、R2は、-C(=NOR4)R5である。もう1つの実施態様では、R1は、tert-ブチルであり、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の少なくとも一方は、メチルである。もう1つの実施態様では、R1は、tert-ブチルであり、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5はそれぞれ、メチルである。もう1つの実施態様では、R1は、tert-ブチルであり、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の一方は、メチルであり、他方は、エチルである。
【００７３】
もう1つの実施態様では、R1は、たとえば、式(I)で示される化合物に関して上記開示された置換基から選択される置換基でモノ置換されたフェニルであり、R2は、メチルである。もう1つの実施態様では、R1は、たとえば、式(I)で示される化合物に関して上記開示された置換基から選択される置換基でモノ置換されたフェニルであり、R2は、エチルである。もう1つの実施態様では、R1は、たとえば、式(I)で示される化合物に関して上記開示された置換基から選択される置換基でモノ置換されたフェニルであり、R2は、イソプロピルである。もう1つの実施態様では、R1は、たとえば、式(I)で示される化合物に関して上記開示された置換基から選択される置換基でモノ置換されたフェニルであり、R2は、tert-ブチルである。もう1つの実施態様では、R1は、たとえば、式(I)で示される化合物に関して上記開示された置換基から選択される置換基でモノ置換されたフェニルであり、R2は、-C(=NOR4)R5である。もう1つの実施態様では、R1は、たとえば、式(I)で示される化合物に関して上記開示された置換基から選択される置換基でモノ置換されたフェニルであり、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の少なくとも一方は、メチルである。もう1つの実施態様では、R1は、たとえば、式(I)で示される化合物に関して上記開示された置換基から選択される置換基でモノ置換されたフェニルであり、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5はそれぞれ、メチルである。もう1つの実施態様では、R1は、たとえば、式(I)で示される化合物に関して上記開示された置換基から選択される置換基でモノ置換されたフェニルであり、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の一方は、メチルであり、他方は、エチルである。
【００７４】
もう1つの実施態様では、R1は、たとえば、式(I)で示される化合物に関して上記開示された置換基から選択される置換基でジ置換されたフェニルであり、R2は、メチルである。もう1つの実施態様では、R1は、たとえば、式(I)で示される化合物に関して上記開示された置換基から選択される置換基でジ置換されたフェニルであり、R2は、エチルである。もう1つの実施態様では、R1は、たとえば、式(I)で示される化合物に関して上記開示された置換基から選択される置換基でジ置換されたフェニルであり、R2は、イソプロピルである。もう1つの実施態様では、R1は、たとえば、式(I)で示される化合物に関して上記開示された置換基から選択される置換基でジ置換されたフェニルであり、R2は、tert-ブチルである。もう1つの実施態様では、R1は、たとえば、式(I)で示される化合物に関して上記開示された置換基から選択される置換基でジ置換されたフェニルであり、R2は、-C(=NOR4)R5である。もう1つの実施態様では、R1は、たとえば、式(I)で示される化合物に関して上記開示された置換基から選択される置換基でジ置換されたフェニルであり、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の少なくとも一方は、メチルである。もう1つの実施態様では、R1は、たとえば、式(I)で示される化合物に関して上記開示された置換基から選択される置換基でジ置換されたフェニルであり、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5はそれぞれ、メチルである。もう1つの実施態様では、R1は、たとえば、式(I)で示される化合物に関して上記開示された置換基から選択される置換基でジ置換されたフェニルであり、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の一方は、メチルであり、他方は、エチルである。
【００７５】
もう1つの実施態様では、R1は、メチルであり、R3は、メチルである。もう1つの実施態様では、R1は、エチルであり、R3は、メチルである。もう1つの実施態様では、R1は、イソプロピルであり、R3は、メチルである。もう1つの実施態様では、R1は、tert-ブチルであり、R3は、メチルである。もう1つの実施態様では、R1は、非置換フェニルであり、R3は、メチルである。もう1つの実施態様では、R1は、メチルであり、R3は、エチルである。もう1つの実施態様では、R1は、エチルであり、R3は、エチルである。もう1つの実施態様では、R1は、イソプロピルであり、R3は、エチルである。もう1つの実施態様では、R1は、tert-ブチルであり、R3は、エチルである。もう1つの実施態様では、R1は、非置換フェニルであり、R3は、エチルである。もう1つの実施態様では、R1は、メチルであり、R3は、イソプロピルである。もう1つの実施態様では、R1は、エチルであり、R3は、イソプロピルである。もう1つの実施態様では、R1は、イソプロピルであり、R3は、イソプロピルである。もう1つの実施態様では、R1は、tert-ブチルであり、R3は、イソプロピルである。もう1つの実施態様では、R1は、非置換フェニルであり、R3は、イソプロピルである。もう1つの実施態様では、R1は、メチルであり、R3は、tert-ブチルである。もう1つの実施態様では、R1は、エチルであり、R3は、tert-ブチルである。もう1つの実施態様では、R1は、イソプロピルであり、R3は、tert-ブチルである。もう1つの実施態様では、R1は、tert-ブチルであり、R3は、tert-ブチルである。
【００７６】
もう1つの実施態様では、R1は、たとえば、式(I)で示される化合物に関して上記開示された置換基から選択される置換基でモノ置換されたフェニルであり、R3は、メチルである。もう1つの実施態様では、R1は、たとえば、式(I)で示される化合物に関して上記開示された置換基から選択される置換基でモノ置換されたフェニルであり、R3は、エチルである。もう1つの実施態様では、R1は、たとえば、式(I)で示される化合物に関して上記開示された置換基から選択される置換基でモノ置換されたフェニルであり、R3は、イソプロピルである。もう1つの実施態様では、R1は、たとえば、式(I)で示される化合物に関して上記開示された置換基から選択される置換基でモノ置換されたフェニルであり、R3は、tert-ブチルである。
【００７７】
もう1つの実施態様では、R1は、たとえば、式(I)で示される化合物に関して上記開示された置換基から選択される置換基でジ置換されたフェニルであり、R3は、メチルである。もう1つの実施態様では、R1は、たとえば、式(I)で示される化合物に関して上記開示された置換基から選択される置換基でジ置換されたフェニルであり、R3は、エチルである。もう1つの実施態様では、R1は、たとえば、式(I)で示される化合物に関して上記開示された置換基から選択される置換基でジ置換されたフェニルであり、R3は、イソプロピルである。もう1つの実施態様では、R1は、たとえば、式(I)で示される化合物に関して上記開示された置換基から選択される置換基でジ置換されたフェニルであり、R3は、tert-ブチルである。
【００７８】
もう1つの実施態様では、R1は、メチルであり、R3は、メトキシである。もう1つの実施態様では、R1は、エチルであり、R3は、メトキシである。もう1つの実施態様では、R1は、イソプロピルであり、R3は、メトキシである。もう1つの実施態様では、R1は、tert-ブチルであり、R3は、メトキシである。もう1つの実施態様では、R1は、非置換フェニルであり、R3は、メトキシである。もう1つの実施態様では、R1は、メチルであり、R3は、エトキシである。もう1つの実施態様では、R1は、エチルであり、R3は、エトキシである。もう1つの実施態様では、R1は、イソプロピルであり、R3は、エトキシである。もう1つの実施態様では、R1は、tert-ブチルであり、R3は、エトキシである。もう1つの実施態様では、R1は、非置換フェニルであり、R3は、エトキシである。もう1つの実施態様では、R1は、メチルであり、R3は、イソ-プロポキシである。もう1つの実施態様では、R1は、エチルであり、R3は、イソ-プロポキシである。もう1つの実施態様では、R1は、イソプロピルであり、R3は、イソ-プロポキシである。もう1つの実施態様では、R1は、tert-ブチルであり、R3は、イソ-プロポキシである。もう1つの実施態様では、R1は、非置換フェニルであり、R3は、イソ-プロポキシである。もう1つの実施態様では、R1は、メチルであり、R3は、tert-ブトキシである。もう1つの実施態様では、R1は、エチルであり、R3は、tert-ブトキシである。もう1つの実施態様では、R1は、イソプロピルであり、R3は、tert-ブトキシである。もう1つの実施態様では、R1は、tert-ブチルであり、R3は、tert-ブトキシである。
【００７９】
もう1つの実施態様では、R1は、たとえば、式(I)で示される化合物に関して上記開示された置換基から選択される置換基でモノ置換されたフェニルであり、R3は、メトキシである。もう1つの実施態様では、R1は、たとえば、式(I)で示される化合物に関して上記開示された置換基から選択される置換基でモノ置換されたフェニルであり、R3は、エトキシである。もう1つの実施態様では、R1は、たとえば、式(I)で示される化合物に関して上記開示された置換基から選択される置換基でモノ置換されたフェニルであり、R3は、イソ-プロポキシである。もう1つの実施態様では、R1は、たとえば、式(I)で示される化合物に関して上記開示された置換基から選択される置換基でモノ置換されたフェニルであり、R3は、tert-ブトキシである。
【００８０】
もう1つの実施態様では、R1は、たとえば、式(I)で示される化合物に関して上記開示された置換基から選択される置換基でジ置換されたフェニルであり、R3は、メトキシである。もう1つの実施態様では、R1は、たとえば、式(I)で示される化合物に関して上記開示された置換基から選択される置換基でジ置換されたフェニルであり、R3は、エトキシである。もう1つの実施態様では、R1は、たとえば、式(I)で示される化合物に関して上記開示された置換基から選択される置換基でジ置換されたフェニルであり、R3は、イソ-プロポキシである。もう1つの実施態様では、R1は、たとえば、式(I)で示される化合物に関して上記開示された置換基から選択される置換基でジ置換されたフェニルであり、R3は、tert-ブトキシである。
【００８１】
もう1つの実施態様では、R1は、メチルであり、R3は、ジメチルアミノである。もう1つの実施態様では、R1は、エチルであり、R3は、ジメチルアミノである。もう1つの実施態様では、R1は、イソプロピルであり、R3は、ジメチルアミノである。もう1つの実施態様では、R1は、tert-ブチルであり、R3は、ジメチルアミノである。もう1つの実施態様では、R1は、非置換フェニルであり、R3は、ジメチルアミノである。もう1つの実施態様では、R1は、たとえば、式(I)で示される化合物に関して上記開示された置換基から選択される置換基でモノ置換されたフェニルであり、R3は、ジメチルアミノである。もう1つの実施態様では、R1は、たとえば、式(I)で示される化合物に関して上記開示された置換基から選択される置換基でジ置換されたフェニルであり、R3は、ジメチルアミノである。
【００８２】
もう1つの実施態様では、R2は、メチルであり、R3は、メチルである。もう1つの実施態様では、R2は、メチルであり、R3は、エチルである。もう1つの実施態様では、R2は、メチルであり、R3は、イソプロピルである。もう1つの実施態様では、R2は、メチルであり、R3は、tert-ブチルである。もう1つの実施態様では、R2は、エチルであり、R3は、メチルである。もう1つの実施態様では、R2は、エチルであり、R3は、エチルである。もう1つの実施態様では、R2は、エチルであり、R3は、イソプロピルである。もう1つの実施態様では、R2は、エチルであり、R3は、tert-ブチルである。もう1つの実施態様では、R2は、イソプロピルであり、R3は、メチルである。もう1つの実施態様では、R2は、イソプロピルであり、R3は、エチルである。もう1つの実施態様では、R2は、イソプロピルであり、R3は、イソプロピルである。もう1つの実施態様では、R2は、イソプロピルであり、R3は、tert-ブチルである。もう1つの実施態様では、R2は、tert-ブチルであり、R3は、メチルである。もう1つの実施態様では、R2は、tert-ブチルであり、R3は、エチルである。もう1つの実施態様では、R2は、tert-ブチルであり、R3は、イソプロピルである。もう1つの実施態様では、R2は、tert-ブチルであり、R3は、tert-ブチルである。
【００８３】
もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、R3は、メチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の少なくとも一方は、メチルであり、R3は、メチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5はそれぞれ、メチルであり、R3は、メチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の一方は、メチルであり、他方は、エチルであり、R3は、メチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、R3は、エチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の少なくとも一方は、メチルであり、R3は、エチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5はそれぞれ、メチルであり、R3は、エチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の一方は、メチルであり、他方は、エチルであり、R3は、エチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、R3は、イソプロピルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の少なくとも一方は、メチルであり、R3は、イソプロピルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5はそれぞれ、メチルであり、R3は、イソプロピルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の一方は、メチルであり、他方は、エチルであり、R3は、イソプロピルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、R3は、tert-ブチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の少なくとも一方は、メチルであり、R3は、tert-ブチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5はそれぞれ、メチルであり、R3は、tert-ブチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の一方は、メチルであり、他方は、エチルであり、R3は、tert-ブチルである。
【００８４】
もう1つの実施態様では、R2は、メチルであり、R3は、メトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、メチルであり、R3は、エトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、メチルであり、R3は、イソ-プロポキシである。もう1つの実施態様では、R2は、メチルであり、R3は、tert-ブトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、エチルであり、R3は、メトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、エチルであり、R3は、エトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、エチルであり、R3は、イソ-プロポキシである。もう1つの実施態様では、R2は、エチルであり、R3は、tert-ブトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、イソプロピルであり、R3は、メトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、イソプロピルであり、R3は、エトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、イソプロピルであり、R3は、イソ-プロポキシである。もう1つの実施態様では、R2は、イソプロピルであり、R3は、tert-ブトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、tert-ブチルであり、R3は、メトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、tert-ブチルであり、R3は、エトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、tert-ブチルであり、R3は、イソ-プロポキシである。もう1つの実施態様では、R2は、tert-ブチルであり、R3は、tert-ブトキシである。
【００８５】
もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、R3は、メトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の少なくとも一方は、メチルであり、R3は、メトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5はそれぞれ、メチルであり、R3は、メトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の一方は、メチルであり、他方は、エチルであり、R3は、メトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、R3は、エトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の少なくとも一方は、メチルであり、R3は、エトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5はそれぞれ、メチルであり、R3は、エトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の一方は、メチルであり、他方は、エチルであり、R3は、エトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、R3は、イソ-プロポキシである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の少なくとも一方は、メチルであり、R3は、イソ-プロポキシである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5はそれぞれ、メチルであり、R3は、イソ-プロポキシである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の一方は、メチルであり、他方は、エチルであり、R3は、イソ-プロポキシである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、R3は、tert-ブトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の少なくとも一方は、メチルであり、R3は、tert-ブトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5はそれぞれ、メチルであり、R3は、tert-ブトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の一方は、メチルであり、他方は、エチルであり、R3は、tert-ブトキシである。
【００８６】
もう1つの実施態様では、R2は、メチルであり、R3は、ジメチルアミノである。もう1つの実施態様では、R2は、エチルであり、R3は、ジメチルアミノである。もう1つの実施態様では、R2は、イソプロピルであり、R3は、ジメチルアミノである。もう1つの実施態様では、R2は、tert-ブチルであり、R3は、ジメチルアミノである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、R3は、ジメチルアミノである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の少なくとも一方は、メチルであり、R3は、ジメチルアミノである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5はそれぞれ、メチルであり、R3は、ジメチルアミノである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の一方は、メチルであり、他方は、エチルであり、R3は、ジメチルアミノである。
【００８７】
本開示のもう1つの態様は、式(I’)：
【化１７】
2019528256.tif 000018
(I’)；
[式中、R、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は、式(I)で示される化合物に関する上記定義と同意義である]
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００８８】
1つの実施態様では、Rは、メチルであり、R2は、メチルである。もう1つの実施態様では、Rは、メチルであり、R2は、エチルである。もう1つの実施態様では、Rは、エチルであり、R2は、メチルである。もう1つの実施態様では、Rは、エチルであり、R2は、エチルである。もう1つの実施態様では、Rは、イソプロピルであり、R2は、メチルである。もう1つの実施態様では、Rは、イソプロピルであり、R2は、エチルである。もう1つの実施態様では、Rは、メチルであり、R2は、イソプロピルである。もう1つの実施態様では、Rは、エチルであり、R2は、イソプロピルである。もう1つの実施態様では、Rは、イソプロピルであり、R2は、イソプロピルである。もう1つの実施態様では、Rは、非置換フェニルであり、R2は、メチルである。もう1つの実施態様では、Rは、非置換フェニルであり、R2は、エチルである。もう1つの実施態様では、Rは、非置換フェニルであり、R2は、イソプロピルである。もう1つの実施態様では、Rは、メチルであり、R2は、-C(=NOR4)R5である。もう1つの実施態様では、Rは、メチルであり、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の少なくとも一方は、メチルである。もう1つの実施態様では、Rは、メチルであり、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5はそれぞれ、メチルである。もう1つの実施態様では、Rは、メチルであり、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の一方は、メチルであり、他方は、エチルである。もう1つの実施態様では、Rは、エチルであり、R2は、-C(=NOR4)R5である。もう1つの実施態様では、Rは、エチルであり、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の少なくとも一方は、メチルである。もう1つの実施態様では、Rは、エチルであり、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5はそれぞれ、メチルである。もう1つの実施態様では、Rは、エチルであり、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の一方は、メチルであり、他方は、エチルである。もう1つの実施態様では、Rは、イソプロピルであり、R2は、-C(=NOR4)R5である。もう1つの実施態様では、Rは、イソプロピルであり、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の少なくとも一方は、メチルである。もう1つの実施態様では、Rは、イソプロピルであり、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5はそれぞれ、メチルである。もう1つの実施態様では、Rは、イソプロピルであり、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の一方は、メチルであり、他方は、エチルである。
【００８９】
もう1つの実施態様では、Rは、非置換フェニルであり、R2は、-C(=NOR4)R5である。もう1つの実施態様では、Rは、非置換フェニルであり、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の少なくとも一方は、メチルである。もう1つの実施態様では、Rは、非置換フェニルであり、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5はそれぞれ、メチルである。もう1つの実施態様では、Rは、非置換フェニルであり、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の一方は、メチルであり、他方は、エチルである。もう1つの実施態様では、Rは、非置換フェニルであり、R2は、メチルである。もう1つの実施態様では、Rは、非置換フェニルであり、R2は、エチルである。もう1つの実施態様では、Rは、非置換フェニルであり、R2は、イソプロピルである。もう1つの実施態様では、Rは、非置換フェニルであり、R2は、tert-ブチルである。もう1つの実施態様では、Rは、非置換フェニルであり、R2は、-C(=NOR4)R5である。もう1つの実施態様では、Rは、非置換フェニルであり、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の少なくとも一方は、メチルである。もう1つの実施態様では、Rは、非置換フェニルであり、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5はそれぞれ、メチルである。もう1つの実施態様では、Rは、非置換フェニルであり、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の一方は、メチルであり、他方は、エチルである。
【００９０】
もう1つの実施態様では、Rは、メチルであり、R3は、メチルである。もう1つの実施態様では、Rは、エチルであり、R3は、メチルである。もう1つの実施態様では、Rは、イソプロピルであり、R3は、メチルである。もう1つの実施態様では、Rは、tert-ブチルであり、R3は、メチルである。もう1つの実施態様では、Rは、非置換フェニルであり、R3は、メチルである。もう1つの実施態様では、Rは、メチルであり、R3は、エチルである。もう1つの実施態様では、Rは、エチルであり、R3は、エチルである。もう1つの実施態様では、Rは、イソプロピルであり、R3は、エチルである。もう1つの実施態様では、Rは、tert-ブチルであり、R3は、エチルである。もう1つの実施態様では、Rは、非置換フェニルであり、R3は、エチルである。もう1つの実施態様では、Rは、メチルであり、R3は、イソプロピルである。もう1つの実施態様では、Rは、エチルであり、R3は、イソプロピルである。もう1つの実施態様では、Rは、イソプロピルであり、R3は、イソプロピルである。もう1つの実施態様では、Rは、tert-ブチルであり、R3は、イソプロピルである。もう1つの実施態様では、Rは、非置換フェニルであり、R3は、イソプロピルである。もう1つの実施態様では、Rは、メチルであり、R3は、tert-ブチルである。もう1つの実施態様では、Rは、エチルであり、R3は、tert-ブチルである。もう1つの実施態様では、Rは、イソプロピルであり、R3は、tert-ブチルである。もう1つの実施態様では、Rは、tert-ブチルであり、R3は、tert-ブチルである。もう1つの実施態様では、Rは、非置換フェニルであり、R3は、tert-ブチルである。もう1つの実施態様では、Rは、メチルであり、R3は、メトキシである。もう1つの実施態様では、Rは、エチルであり、R3は、メトキシである。もう1つの実施態様では、Rは、イソプロピルであり、R3は、メトキシである。もう1つの実施態様では、Rは、tert-ブチルであり、R3は、メトキシである。もう1つの実施態様では、Rは、非置換フェニルであり、R3は、メトキシである。もう1つの実施態様では、Rは、メチルであり、R3は、エトキシである。もう1つの実施態様では、Rは、エチルであり、R3は、エトキシである。もう1つの実施態様では、Rは、イソプロピルであり、R3は、エトキシである。もう1つの実施態様では、Rは、tert-ブチルであり、R3は、エトキシである。もう1つの実施態様では、Rは、非置換フェニルであり、R3は、エトキシである。もう1つの実施態様では、Rは、メチルであり、R3は、イソ-プロポキシである。もう1つの実施態様では、Rは、エチルであり、R3は、イソ-プロポキシである。もう1つの実施態様では、Rは、イソプロピルであり、R3は、イソ-プロポキシである。もう1つの実施態様では、Rは、tert-ブチルであり、R3は、イソ-プロポキシである。もう1つの実施態様では、Rは、非置換フェニルであり、R3は、イソ-プロポキシである。もう1つの実施態様では、Rは、メチルであり、R3は、tert-ブトキシである。もう1つの実施態様では、Rは、エチルであり、R3は、tert-ブトキシである。もう1つの実施態様では、Rは、イソプロピルであり、R3は、tert-ブトキシである。もう1つの実施態様では、Rは、tert-ブチルであり、R3は、tert-ブトキシである。もう1つの実施態様では、Rは、非置換フェニルであり、R3は、tert-ブトキシである。もう1つの実施態様では、Rは、���チルであり、R3は、ジメチルアミノである。もう1つの実施態様では、Rは、エチルであり、R3は、ジメチルアミノである。もう1つの実施態様では、Rは、イソプロピルであり、R3は、ジメチルアミノである。もう1つの実施態様では、Rは、tert-ブチルであり、R3は、ジメチルアミノである。もう1つの実施態様では、Rは、非置換フェニルであり、R3は、ジメチルアミノである。
【００９１】
もう1つの実施態様では、R2は、メチルであり、R3は、メチルである。もう1つの実施態様では、R2は、メチルであり、R3は、エチルである。もう1つの実施態様では、R2は、メチルであり、R3は、イソプロピルである。もう1つの実施態様では、R2は、メチルであり、R3は、tert-ブチルである。もう1つの実施態様では、R2は、エチルであり、R3は、メチルである。もう1つの実施態様では、R2は、エチルであり、R3は、エチルである。もう1つの実施態様では、R2は、エチルであり、R3は、イソプロピルである。もう1つの実施態様では、R2は、エチルであり、R3は、tert-ブチルである。もう1つの実施態様では、R2は、イソプロピルであり、R3は、メチルである。もう1つの実施態様では、R2は、イソプロピルであり、R3は、エチルである。もう1つの実施態様では、R2は、イソプロピルであり、R3は、イソプロピルである。もう1つの実施態様では、R2は、イソプロピルであり、R3は、tert-ブチルである。もう1つの実施態様では、R2は、tert-ブチルであり、R3は、メチルである。もう1つの実施態様では、R2は、tert-ブチルであり、R3は、エチルである。もう1つの実施態様では、R2は、tert-ブチルであり、R3は、イソプロピルである。もう1つの実施態様では、R2は、tert-ブチルであり、R3は、tert-ブチルである。
【００９２】
もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、R3は、メチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の少なくとも一方は、メチルであり、R3は、メチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5はそれぞれ、メチルであり、R3は、メチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の一方は、メチルであり、他方は、エチルであり、R3は、メチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、R3は、エチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の少なくとも一方は、メチルであり、R3は、エチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5はそれぞれ、メチルであり、R3は、エチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の一方は、メチルであり、他方は、エチルであり、R3は、エチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、R3は、イソプロピルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の少なくとも一方は、メチルであり、R3は、イソプロピルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5はそれぞれ、メチルであり、R3は、イソプロピルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の一方は、メチルであり、他方は、エチルであり、R3は、イソプロピルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、R3は、tert-ブチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の少なくとも一方は、メチルであり、R3は、tert-ブチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5はそれぞれ、メチルであり、R3は、tert-ブチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の一方は、メチルであり、他方は、エチルであり、R3は、tert-ブチルである。
【００９３】
もう1つの実施態様では、R2は、メチルであり、R3は、メトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、メチルであり、R3は、エトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、メチルであり、R3は、イソ-プロポキシである。もう1つの実施態様では、R2は、メチルであり、R3は、tert-ブトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、エチルであり、R3は、メトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、エチルであり、R3は、エトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、エチルであり、R3は、イソ-プロポキシである。もう1つの実施態様では、R2は、エチルであり、R3は、tert-ブトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、イソプロピルであり、R3は、メトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、イソプロピルであり、R3は、エトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、イソプロピルであり、R3は、イソ-プロポキシである。もう1つの実施態様では、R2は、イソプロピルであり、R3は、tert-ブトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、tert-ブチルであり、R3は、メトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、tert-ブチルであり、R3は、エトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、tert-ブチルであり、R3は、イソ-プロポキシである。もう1つの実施態様では、R2は、tert-ブチルであり、R3は、tert-ブトキシである。
【００９４】
もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、R3は、メトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の少なくとも一方は、メチルであり、R3は、メトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5はそれぞれ、メチルであり、R3は、メトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の一方は、メチルであり、他方は、エチルであり、R3は、メトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、R3は、エトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の少なくとも一方は、メチルであり、R3は、エトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5はそれぞれ、メチルであり、R3は、エトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の一方は、メチルであり、他方は、エチルであり、R3は、エトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、R3は、イソ-プロポキシである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の少なくとも一方は、メチルであり、R3は、イソ-プロポキシである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5はそれぞれ、メチルであり、R3は、イソ-プロポキシである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の一方は、メチルであり、他方は、エチルであり、R3は、イソ-プロポキシである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、R3は、tert-ブトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5 wherein 少なくともone of R4およびR5は、メチルであり、R3は、tert-ブトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5はそれぞれ、メチルであり、R3は、tert-ブトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の一方は、メチルであり、他方は、エチルであり、R3は、tert-ブトキシである。
【００９５】
もう1つの実施態様では、R2は、メチルであり、R3は、ジメチルアミノである。もう1つの実施態様では、R2は、エチルであり、R3は、ジメチルアミノである。もう1つの実施態様では、R2は、イソプロピルであり、R3は、ジメチルアミノである。もう1つの実施態様では、R2は、tert-ブチルであり、R3は、ジメチルアミノである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、R3は、ジメチルアミノである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の少なくとも一方は、メチルであり、R3は、ジメチルアミノである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5はそれぞれ、メチルであり、R3は、ジメチルアミノである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の一方は、メチルであり、他方は、エチルであり、R3は、ジメチルアミノである。
【００９６】
本開示のもう1つの態様は、式(II)：
【化１８】
2019528256.tif 000019
(II)；
[式中、
R2は、水素、(C1-C6)アルキル、-C(=O)R4、-C(=S)R4、C(=NR4)R5、-C(=NOR4)R5、(5または6員)ヘテロアリールおよび(C6-C10)アリールからなる群から選択される；
R3は、水素、(C1-C6)アルキル、(C6-C10)アリール、-NR6R7、および-OR8からなる群から選択される；
R4、R5、R6、R7、およびR8は、それぞれ独立して、水素、(C1-C6)アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択される；
X1およびX2は、それぞれ独立して、O、NR9、S、CR10、およびCR10R11からなる群から選択される；
Yは、C(=O)、C(=S)、C(=NR9)、およびCR10R11からなる群から選択される；
R9、R10およびR11は、それぞれ独立して、水素および(C1-C6)アルキルからなる群から選択される；
ここで、該アルキル、アリール、フェニル、ベンジル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロ、(C1-C6)アルキル、(C1-C4)ハロアルキル、(C1-C4)パーハロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルコキシ、(C1-C4)パーハロアルコキシ、-C(=O)OH、-C(=O)O(C1-C6)アルキル、-C(=O)NR4R5、-C(=O)-(C5-C7)ヘテロシクロアルキル、(C5-C7)ヘテロシクロアルキル、(C1-C6)アルキルスルファニル、(C1-C4)ハロアルキルスルファニル、(C1-C4)パーハロアルキルスルファニル、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C6)アルキルスルホニル、(C3-C6)シクロアルキルスルホニル、(C1-C4)ハロアルキルスルフィニル、(C1-C4)ハロアルキルスルホニル、(C1-C4)パーハロアルキルスルフィニル、(C1-C4)パーハロアルキルスルホニル、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-フェニル、-S(O)2-(C5-C7)ヘテロシクロアルキル、-S(=O)(=NR8)(C1-C6)アルキル、-NR4R5、N-(C1-C6)アルキルアミノスルホニル、およびN,N-ジ(C1-C6)アルキルアミノスルホニルから選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換される]
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００９７】
1つの実施態様では、R2は、(C1-C6)アルキル、-C(=O)R4、-C(=S)R4、C(=NR4)R5、-C(=NOR4)R5、(5または6員)ヘテロアリールまたは(C6-C10)アリールから選択され、該アルキル、ヘテロアリールおよびアリールは、非置換であるか、または式(II)で示される化合物に関して上記開示された置換基から選択される1、2または3個の置換基で置換される。もう1つの実施態様では、R2は、(C1-C6)アルキル、-C(=NOR4)R5、(5または6員)ヘテロアリールまたはフェニルから選択され、該アルキル、ヘテロアリールおよびフェニルは、非置換であるか、または式(II)で示される化合物に関して上記開示された置換基から選択される1、2または3個の置換基で置換される。もう1つの実施態様では、R2は、(C1-C6)アルキルおよび-C(=NOR4)R5から選択される。
【００９８】
もう1つの実施態様では、R2は、(C1-C6)アルキルである。もう1つの実施態様では、R2は、メチル、エチル、イソプロピル、またはtert-ブチルである。もう1つの実施態様では、R2は、メチル、エチル、またはイソプロピルである。もう1つの実施態様では、R2は、メチル、エチル、またはtert-ブチルである。もう1つの実施態様では、R2は、メチル、イソプロピル、またはtert-ブチルである。もう1つの実施態様では、R2は、エチル、イソプロピル、またはtert-ブチルである。もう1つの実施態様では、R2は、メチルまたはエチルである。もう1つの実施態様では、R2は、メチルまたはイソプロピルである。もう1つの実施態様では、R2は、メチルまたはtert-ブチルである。もう1つの実施態様では、R2は、エチルまたはイソプロピルである。もう1つの実施態様では、R2は、エチルまたはtert-ブチルである。もう1つの実施態様では、R2は、イソプロピルまたはtert-ブチルである。もう1つの実施態様では、R2は、メチルである。もう1つの実施態様では、R2は、エチルである。もう1つの実施態様では、R2は、イソプロピルである。もう1つの実施態様では、R2は、tert-ブチルである。
【００９９】
もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5である。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の少なくとも一方は、メチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5はそれぞれ、メチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の少なくとも一方は、エチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5はそれぞれ、エチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の一方は、プロピルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5はそれぞれ、プロピルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の少なくとも一方は、ブチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5はそれぞれ、ブチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4は、メチルであり、R5は、エチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4は、エチルであり、R5は、メチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4は、メチルであり、R5は、プロピルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4は、プロピルであり、R5は、メチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4は、メチルであり、R5は、ブチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4は、ブチルであり、R5は、メチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4は、エチルであり、R5は、プロピルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4は、プロピルであり、R5は、エチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4は、プロピルであり、R5は、ブチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4は、ブチルであり、R5は、プロピルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の少なくとも一方は、フェニルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4は、フェニルであり、R5は、メチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4は、フェニルであり、R5は、エチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の少なくとも一方は、式(II)で示される化合物に関して上記開示された置換基から選択される置換基で置換されたフェニルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4は、式(II)で示される化合物に関して上記開示された置換基から選択される置換基で置換されたフェニルであり、R5は、メチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4は、式(II)で示される化合物に関して上記開示された置換基から選択される置換基で置換されたフェニルであり、R5は、エチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の少なくとも一方は、ベンジルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4は、ベンジルであり、R5は、メチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4は、ベンジルであり、R5は、エチルである。
【０１００】
もう1つの実施態様では、R2は、非置換フェニルである。もう1つの実施態様では、R2は、ハロ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキルスルホニル、(C1-C6)アルキルスルフィニル、-C(=O)NR4R5および-S(O)2-NR6R7から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されたフェニルである。
【０１０１】
もう1つの実施態様では、R2は、(C1-C6)アルキル、-C(=NOR4)R5、またはフェニルである。もう1つの実施態様では、R2は、(C1-C6)アルキルまたは-C(=NOR4)R5である。もう1つの実施態様では、R2は、メチル、エチル、プロパン酸エチル、-(C=NOCH3)CH3、-(C=NOフェニル)CH3、-(C=NO-4-ブロモフェニル)CH3、-(C=NOベンジル)CH3、-(C=NO-(2-メチルプロピル))CH3、-(C=NO エチル)CH3、-(C=NO tert-ブチル)CH3、フェニル、3-メチルフェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、4-(メチルスルホニル)フェニル、3-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル、4-(メチルスルフィニル)フェニル、3-ブロモ-4-メトキシフェニル、3,4-ジメトキシフェニル、4-メトキシ-3-メチルフェニル、N,N-ジメチルフェニル-1-スルホンアミド、N,N-ジメチルフェニル-1-カルボキサミド、または5-フェニル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルである。もう1つの実施態様では、R2は、メチル、-(C=NOCH3)CH3、またはフェニルである。もう1つの実施態様では、R2は、メチルまたは-(C=NOCH3)CH3である。
【０１０２】
1つの実施態様では、R3は、(C1-C6)アルキル、フェニル、-NR6R7、または-OR8である。もう1つの実施態様では、R3は、(C1-C6)アルキル、フェニル、-NR6R7、または(C1-C6)アルコキシである。もう1つの実施態様では、R3は、(C1-C6)アルキル、-NR6R7、または(C1-C6)アルコキシである。
【０１０３】
もう1つの実施態様では、R3は、(C1-C6)アルキルである。もう1つの実施態様では、R3は、メチル、エチル、イソプロピル、またはtert-ブチルである。もう1つの実施態様では、R3は、メチル、エチル、またはイソプロピルである。もう1つの実施態様では、R3は、メチル、エチル、またはtert-ブチルである。もう1つの実施態様では、R3は、メチル、イソプロピル、またはtert-ブチルである。もう1つの実施態様では、R3は、エチル、イソプロピル、またはtert-ブチルである。もう1つの実施態様では、R3は、メチルまたはエチルである。もう1つの実施態様では、R3は、メチルまたはイソプロピルである。もう1つの実施態様では、R3は、メチルまたはtert-ブチルである。もう1つの実施態様では、R3は、エチルまたはイソプロピルである。もう1つの実施態様では、R3は、エチルまたはtert-ブチルである。もう1つの実施態様では、R3は、イソプロピルまたはtert-ブチルである。もう1つの実施態様では、R3は、メチルである。もう1つの実施態様では、R3は、エチルである。もう1つの実施態様では、R3は、イソプロピルである。もう1つの実施態様では、R3は、tert-ブチルである。
【０１０４】
もう1つの実施態様では、R3は、-NR6R7であり、ここで、R6およびR７の少なくとも一方は、水素である。もう1つの実施態様では、R3は、-NR6R7であり、ここで、R6およびR７はそれぞれ、水素である。もう1つの実施態様では、R3は、-NR6R7であり、ここで、R6およびR７の少なくとも一方は、(C1-C6)アルキルである。もう1つの実施態様では、R3は、-NR6R7であり、ここで、R6およびR７はそれぞれ、(C1-C6)アルキルである。もう1つの実施態様では、R3は、-NR6R7であり、ここで、R6およびR７の少なくとも一方は、メチルである。もう1つの実施態様では、R3は、
-NR6R7であり、ここで、R6およびR７はそれぞれ、メチルである。もう1つの実施態様では、R3は、-NR6R7であり、ここで、R6およびR７の少なくとも一方は、エチルである。もう1つの実施態様では、R3は、-NR6R7であり、ここで、R6およびR７はそれぞれ、エチルである。もう1つの実施態様では、R3は、-NR6R7であり、ここで、R6およびR７の少なくとも一方は、プロピルである。もう1つの実施態様では、R3は、-NR6R7であり、ここで、R6およびR７はそれぞれ、プロピルである。もう1つの実施態様では、R3は、-NR6R7であり、ここで、R6およびR７の少なくとも一方は、ブチルである。もう1つの実施態様では、R3は、-NR6R7であり、ここで、R6およびR７はそれぞれ、ブチルである。
【０１０５】
もう1つの実施態様では、R3は、(C1-C6)アルコキシである。もう1つの実施態様では、R3は、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはブトキシである。もう1つの実施態様では、R3は、メトキシまたはエトキシである。もう1つの実施態様では、R3は、メトキシまたはプロポキシである。もう1つの実施態様では、R3は、メトキシまたはブトキシである。もう1つの実施態様では、R3は、エトキシまたはプロポキシである。もう1つの実施態様では、R3は、エトキシまたはブトキシである。もう1つの実施態様では、R3は、プロポキシまたはブトキシである。もう1つの実施態様では、R3は、メトキシである。もう1つの実施態様では、R3は、エトキシである。もう1つの実施態様では、R3は、プロポキシである。もう1つの実施態様では、R3は、ブトキシである。
【０１０６】
もう1つの実施態様では、R3は、非置換または置換フェニルであり、ここで、置換基は、式(II)で示される化合物に関して上記開示された置換基から選択される。もう1つの実施態様では、R3は、非置換フェニルである。もう1つの実施態様では、R3は、式(II)で示される化合物に関して上記開示された置換基から選択される置換基で置換されたフェニルである。もう1つの実施態様では、R3は、メチル、tert-ブチル、ジメチルアミノ、メトキシ、ブトキシまたはフェニルである。もう1つの実施態様では、R3は、メチル、ジメチルアミノ、メトキシまたはブトキシである。
【０１０７】
1つの実施態様では、X1およびX2の少なくとも一方は、Oである。もう1つの実施態様では、X1およびX2はそれぞれ、Oである。もう1つの実施態様では、X1およびX2の少なくとも一方は、NR9である。もう1つの実施態様では、X1およびX2はそれぞれ、NR9である。もう1つの実施態様では、X1およびX2の少なくとも一方は、NHである。もう1つの実施態様では、X1およびX2はそれぞれ、NR9であり、ここで、R9は、Hである。もう1つの実施態様では、X1およびX2の少なくとも一方は、NR9であり、ここで、R9は、(C1-C6)アルキルである。もう1つの実施態様では、X1およびX2はそれぞれ、NR9であり、ここで、R9は、(C1-C6)アルキルである。もう1つの実施態様では、X1およびX2の少なくとも一方は、NR9であり、ここで、R9は、メチルである。もう1つの実施態様では、X1およびX2はそれぞれ、NR9であり、ここで、R9は、メチルである。もう1つの実施態様では、X1およびX2の少なくとも一方は、NR9であり、ここで、R9は、エチルである。もう1つの実施態様では、X1およびX2はそれぞれ、NR9であり、ここで、R9は、エチルである。もう1つの実施態様では、X1およびX2の少なくとも一方は、NR9であり、ここで、R9は、イソプロピルである。もう1つの実施態様では、X1およびX2はそれぞれ、NR9であり、ここで、R9は、イソプロピルである。もう1つの実施態様では、X1およびX2の少なくとも一方は、NR9であり、ここで、R9は、tert-ブチルである。もう1つの実施態様では、X1およびX2はそれぞれ、NR9であり、ここで、R9は、tert-ブチルである。もう1つの実施態様では、X1およびX2の少なくとも一方は、CR10R11である。もう1つの実施態様では、X1およびX2はそれぞれ、CR10R11である。もう1つの実施態様では、X1およびX2の少なくとも一方は、CR10R11であり、ここで、R10およびR11の少なくとも一方は、Hである。もう1つの実施態様では、X1およびX2の少なくとも一方は、CR10R11であり、ここで、R10およびR11はそれぞれ、Hである。もう1つの実施態様では、X1およびX2の少なくとも一方は、CR10R11であり、ここで、R10およびR11の少なくとも一方は、(C1-C6)アルキルである。もう1つの実施態様では、X1およびX2の少なくとも一方は、CR10R11であり、ここで、R10およびR11はそれぞれ、(C1-C6)アルキルである。もう1つの実施態様では、X1およびX2の少なくとも一方は、CR10R11であり、ここで、R10およびR11の少なくとも一方は、メチルである。もう1つの実施態様では、X1およびX2の少なくとも一方は、CR10R11であり、ここで、R10およびR11はそれぞれ、メチルである。もう1つの実施態様では、X1およびX2の少なくとも一方は、CR10R11であり、ここで、R10およびR11の少なくとも一方は、エチルである。もう1つの実施態様では、X1およびX2の少なくとも一方は、CR10R11であり、ここで、R10およびR11はそれぞれ、エチルである。もう1つの実施態様では、X1およびX2の少なくとも一方は、CR10R11であり、ここで、R10およびR11の少なくとも一方は、イソプロピルである。もう1つの実施態様では、X1およびX2の少なくとも一方は、CR10R11であり、ここで、R10およびR11はそれぞれ、イソプロピルである。もう1つの実施態様では、X1およびX2の少なくとも一方は、CR10R11であり、ここで、R10およびR11の少なくとも一方は、tert-ブチルである。もう1つの実施態様では、X1およびX2の少なくとも一方は、CR10R11であり、ここで、R10およびR11はそれぞれ、tert-ブチルである。
【０１０８】
1つの実施態様では、Yは、C(=O)である。もう1つの実施態様では、Yは、C(=S)である。もう1つの実施態様では、Yは、C(=NR9)である。もう1つの実施態様では、Yは、C(=NR9)であり、ここで、R9は、Hである。もう1つの実施態様では、Yは、C(=NR9)であり、ここで、R9は、(C1-C6)アルキルである。もう1つの実施態様では、Yは、C(=NR9)であり、ここで、R9は、メチルである。もう1つの実施態様では、Yは、CR10R11である。もう1つの実施態様では、Yは、CR10R11であり、ここで、R10およびR11の少なくとも一方は、Hである。もう1つの実施態様では、Yは、CR10R11であり、ここで、R10およびR11はそれぞれ、Hである。もう1つの実施態様では、Yは、CR10R11であり、ここで、R10およびR11の少なくとも一方は、(C1-C6)アルキルである。もう1つの実施態様では、Yは、CR10R11であり、ここで、R10およびR11はそれぞれ、(C1-C6)アルキルである。もう1つの実施態様では、Yは、CR10R11であり、ここで、R10およびR11の少なくとも一方は、メチルである。もう1つの実施態様では、Yは、CR10R11であり、ここで、R10およびR11はそれぞれ、メチルである。もう1つの実施態様では、Yは、CR10R11であり、ここで、R10およびR11の少なくとも一方は、エチルである。もう1つの実施態様では、Yは、CR10R11であり、ここで、R10およびR11はそれぞれ、エチルである。もう1つの実施態様では、Yは、CR10R11であり、ここで、R10およびR11の少なくとも一方は、イソプロピルである。もう1つの実施態様では、Yは、CR10R11であり、ここで、R10およびR11はそれぞれ、イソプロピルである。もう1つの実施態様では、Yは、CR10R11であり、ここで、R10およびR11の少なくとも一方は、tert-ブチルである。もう1つの実施態様では、Yは、CR10R11であり、ここで、R10およびR11はそれぞれ、tert-ブチルである。
【０１０９】
1つの実施態様では、X1およびX2の少なくとも一方は、Oであり、Yは、CR10R11である。もう1つの実施態様では、X1およびX2の少なくとも一方は、Oであり、Yは、CR10R11であり、ここで、R10およびR11の少なくとも一方は、Hである。もう1つの実施態様では、X1およびX2の少なくとも一方は、Oであり、Yは、CR10R11であり、ここで、R10およびR11はそれぞれ、Hである。もう1つの実施態様では、X1およびX2の少なくとも一方は、Oであり、Yは、CR10R11であり、ここで、R10およびR11の少なくとも一方は、(C1-C6)アルキルである。もう1つの実施態様では、X1およびX2の少なくとも一方は、Oであり、Yは、CR10R11であり、ここで、R10およびR11はそれぞれ、(C1-C6)アルキルである。もう1つの実施態様では、X1およびX2の少なくとも一方は、Oであり、Yは、CR10R11であり、ここで、R10およびR11の少なくとも一方は、メチルである。もう1つの実施態様では、X1およびX2の少なくとも一方は、Oであり、Yは、CR10R11であり、ここで、R10およびR11はそれぞれ、メチルである。
【０１１０】
もう1つの実施態様では、X1およびX2はそれぞれ、Oであり、Yは、CR10R11である。もう1つの実施態様では、X1およびX2はそれぞれ、Oであり、Yは、CR10R11であり、ここで、R10およびR11の少なくとも一方は、Hである。もう1つの実施態様では、X1およびX2はそれぞれ、Oであり、Yは、CR10R11であり、ここで、R10およびR11はそれぞれ、Hである。もう1つの実施態様では、X1およびX2はそれぞれ、Oであり、Yは、CR10R11であり、ここで、R10およびR11の少なくとも一方は、(C1-C6)アルキルである。もう1つの実施態様では、X1およびX2はそれぞれ、Oであり、Yは、CR10R11であり、ここで、R10およびR11はそれぞれ、(C1-C6)アルキルである。もう1つの実施態様では、X1およびX2はそれぞれ、Oであり、Yは、CR10R11であり、ここで、R10およびR11の少なくとも一方は、メチルである。もう1つの実施態様では、X1およびX2はそれぞれ、Oであり、Yは、CR10R11であり、ここで、R10およびR11はそれぞれ、メチルである。
【０１１１】
もう1つの実施態様では、X1およびX2の少なくとも一方は、NR9であり、Yは、C(=O)である。もう1つの実施態様では、X1およびX2はそれぞれ、NR9であり、Yは、C(=O)。もう1つの実施態様では、X1およびX2の少なくとも一方は、NHであり、Yは、C(=O)である。もう1つの実施態様では、X1およびX2はそれぞれ、NHであり、Yは、C(=O)である。もう1つの実施態様では、X1およびX2の少なくとも一方は、N(C1-C6)アルキルであり、Yは、C(=O)である。もう1つの実施態様では、X1およびX2はそれぞれ、N(C1-C6)アルキルであり、Yは、C(=O)である。もう1つの実施態様では、X1およびX2の少なくとも一方は、N-CH3であり、Yは、C(=O)である。もう1つの実施態様では、X1およびX2はそれぞれ、N-CH3であり、Yは、C(=O)である。もう1つの実施態様では、X1およびX2の少なくとも一方は、CR10R11であり、Yは、C(=O)である。もう1つの実施態様では、X1およびX2はそれぞれ、CR10R11であり、Yは、C(=O)である。
【０１１２】
もう1つの実施態様では、R2は、メチルであり、R3は、メチルである。もう1つの実施態様では、R2は、メチルであり、R3は、エチルである。もう1つの実施態様では、R2は、メチルであり、R3は、イソプロピルである。もう1つの実施態様では、R2は、メチルであり、R3は、tert-ブチルである。もう1つの実施態様では、R2は、エチルであり、R3は、メチルである。もう1つの実施態様では、R2は、エチルであり、R3は、エチルである。もう1つの実施態様では、R2は、エチルであり、R3は、イソプロピルである。もう1つの実施態様では、R2は、エチルであり、R3は、tert-ブチルである。もう1つの実施態様では、R2は、イソプロピルであり、R3は、メチルである。もう1つの実施態様では、R2は、イソプロピルであり、R3は、エチルである。もう1つの実施態様では、R2は、イソプロピルであり、R3は、イソプロピルである。もう1つの実施態様では、R2は、イソプロピルであり、R3は、tert-ブチルである。もう1つの実施態様では、R2は、tert-ブチルであり、R3は、メチルである。もう1つの実施態様では、R2は、tert-ブチルであり、R3は、エチルである。もう1つの実施態様では、R2は、tert-ブチルであり、R3は、イソプロピルである。もう1つの実施態様では、R2は、tert-ブチルであり、R3は、tert-ブチルである。
【０１１３】
もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、R3は、メチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の少なくとも一方は、メチルであり、R3は、メチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5はそれぞれ、メチルであり、R3は、メチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の一方は、メチルであり、他方は、エチルであり、R3は、メチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、R3は、エチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の少なくとも一方は、メチルであり、R3は、エチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5はそれぞれ、メチルであり、R3は、エチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の一方は、メチルであり、他方は、エチルであり、R3は、エチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、R3は、イソプロピルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の少なくとも一方は、メチルであり、R3は、イソプロピルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5はそれぞれ、メチルであり、R3は、イソプロピルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の一方は、メチルであり、他方は、エチルであり、R3は、イソプロピルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、R3は、tert-ブチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の少なくとも一方は、メチルであり、R3は、tert-ブチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5はそれぞれ、メチルであり、R3は、tert-ブチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の一方は、メチルであり、他方は、エチルであり、R3は、tert-ブチルである。
【０１１４】
もう1つの実施態様では、R2は、メチルであり、R3は、メトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、メチルであり、R3は、エトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、メチルであり、R3は、イソ-プロポキシである。もう1つの実施態様では、R2は、メチルであり、R3は、tert-ブトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、エチルであり、R3は、メトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、エチルであり、R3は、エトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、エチルであり、R3は、イソ-プロポキシである。もう1つの実施態様では、R2は、エチルであり、R3は、tert-ブトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、イソプロピルであり、R3は、メトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、イソプロピルであり、R3は、エトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、イソプロピルであり、R3は、イソ-プロポキシである。もう1つの実施態様では、R2は、イソプロピルであり、R3は、tert-ブトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、tert-ブチルであり、R3は、メトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、tert-ブチルであり、R3は、エトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、tert-ブチルであり、R3は、イソ-プロポキシである。もう1つの実施態様では、R2は、tert-ブチルであり、R3は、tert-ブトキシである。
【０１１５】
もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、R3は、メトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の少なくとも一方は、メチルであり、R3は、メトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5はそれぞれ、メチルであり、R3は、メトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の一方は、メチルであり、他方は、エチルであり、R3は、メトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、R3は、エトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の少なくとも一方は、メチルであり、R3は、エトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5はそれぞれ、メチルであり、R3は、エトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の一方は、メチルであり、他方は、エチルであり、R3は、エトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、R3は、イソ-プロポキシである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の少なくとも一方は、メチルであり、R3は、イソ-プロポキシである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5はそれぞれ、メチルであり、R3は、イソ-プロポキシである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の一方は、メチルであり、他方は、エチルであり、R3は、イソ-プロポキシである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、R3は、tert-ブトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の少なくとも一方は、メチルであり、R3は、tert-ブトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5はそれぞれ、メチルであり、R3は、tert-ブトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の一方は、メチルであり、他方は、エチルであり、R3は、tert-ブトキシである。
【０１１６】
もう1つの実施態様では、R2は、メチルであり、R3は、ジメチルアミノである。もう1つの実施態様では、R2は、エチルであり、R3は、ジメチルアミノである。もう1つの実施態様では、R2は、イソプロピルであり、R3は、ジメチルアミノである。もう1つの実施態様では、R2は、tert-ブチルであり、R3は、ジメチルアミノである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、R3は、ジメチルアミノである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の少なくとも一方は、メチルであり、R3は、ジメチルアミノである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5はそれぞれ、メチルであり、R3は、ジメチルアミノである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の一方は、メチルであり、他方は、エチルであり、R3は、ジメチルアミノである。
【０１１７】
本開示のもう1つの態様は、式(II’)：
【化１９】
2019528256.tif 000020
(II’)；
[式中、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8およびR9は、式(II)で示される化合物に関する上記定義と同意義である]
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１１８】
もう1つの実施態様では、R2は、メチルであり、R3は、メチルである。もう1つの実施態様では、R2は、メチルであり、R3は、エチルである。もう1つの実施態様では、R2は、メチルであり、R3は、イソプロピルである。もう1つの実施態様では、R2は、メチルであり、R3は、tert-ブチルである。もう1つの実施態様では、R2は、エチルであり、R3は、メチルである。もう1つの実施態様では、R2は、エチルであり、R3は、エチルである。もう1つの実施態様では、R2は、エチルであり、R3は、イソプロピルである。もう1つの実施態様では、R2は、エチルであり、R3は、tert-ブチルである。もう1つの実施態様では、R2は、イソプロピルであり、R3は、メチルである。もう1つの実施態様では、R2は、イソプロピルであり、R3は、エチルである。もう1つの実施態様では、R2は、イソプロピルであり、R3は、イソプロピルである。もう1つの実施態様では、R2は、イソプロピルであり、R3は、tert-ブチルである。もう1つの実施態様では、R2は、tert-ブチルであり、R3は、メチルである。もう1つの実施態様では、R2は、tert-ブチルであり、R3は、エチルである。もう1つの実施態様では、R2は、tert-ブチルであり、R3は、イソプロピルである。もう1つの実施態様では、R2は、tert-ブチルであり、R3は、tert-ブチルである。
【０１１９】
もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、R3は、メチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の少なくとも一方は、メチルであり、R3は、メチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5はそれぞれ、メチルであり、R3は、メチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の一方は、メチルであり、他方は、エチルであり、R3は、メチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、R3は、エチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の少なくとも一方は、メチルであり、R3は、エチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5はそれぞれ、メチルであり、R3は、エチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の一方は、メチルであり、他方は、エチルであり、R3は、エチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、R3は、イソプロピルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の少なくとも一方は、メチルであり、R3は、イソプロピルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5はそれぞれ、メチルであり、R3は、イソプロピルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の一方は、メチルであり、他方は、エチルであり、R3は、イソプロピルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、R3は、tert-ブチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の少なくとも一方は、メチルであり、R3は、tert-ブチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5はそれぞれ、メチルであり、R3は、tert-ブチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の一方は、メチルであり、他方は、エチルであり、R3は、tert-ブチルである。
【０１２０】
もう1つの実施態様では、R2は、メチルであり、R3は、メトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、メチルであり、R3は、エトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、メチルであり、R3は、イソ-プロポキシである。もう1つの実施態様では、R2は、メチルであり、R3は、tert-ブトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、エチルであり、R3は、メトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、エチルであり、R3は、エトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、エチルであり、R3は、イソ-プロポキシである。もう1つの実施態様では、R2は、エチルであり、R3は、tert-ブトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、イソプロピルであり、R3は、メトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、イソプロピルであり、R3は、エトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、イソプロピルであり、R3は、イソ-プロポキシである。もう1つの実施態様では、R2は、イソプロピルであり、R3は、tert-ブトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、tert-ブチルであり、R3は、メトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、tert-ブチルであり、R3は、エトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、tert-ブチルであり、R3は、イソ-プロポキシである。もう1つの実施態様では、R2は、tert-ブチルであり、R3は、tert-ブトキシである。
【０１２１】
もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、R3は、メトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の少なくとも一方は、メチルであり、R3は、メトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5はそれぞれ、メチルであり、R3は、メトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の一方は、メチルであり、他方は、エチルであり、R3は、メトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、R3は、エトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の少なくとも一方は、メチルであり、R3は、エトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5はそれぞれ、メチルであり、R3は、エトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の一方は、メチルであり、他方は、エチルであり、R3は、エトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、R3は、イソ-プロポキシである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の少なくとも一方は、メチルであり、R3は、イソ-プロポキシである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5はそれぞれ、メチルであり、R3は、イソ-プロポキシである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の一方は、メチルであり、他方は、エチルであり、R3は、イソ-プロポキシである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、R3は、tert-ブトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の少なくとも一方は、メチルであり、R3は、tert-ブトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5はそれぞれ、メチルであり、R3は、tert-ブトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の一方は、メチルであり、他方は、エチルであり、R3は、tert-ブトキシである。
【０１２２】
もう1つの実施態様では、R2は、メチルであり、R3は、ジメチルアミノである。もう1つの実施態様では、R2は、エチルであり、R3は、ジメチルアミノである。もう1つの実施態様では、R2は、イソプロピルであり、R3は、ジメチルアミノである。もう1つの実施態様では、R2は、tert-ブチルであり、R3は、ジメチルアミノである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、R3は、ジメチルアミノである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の少なくとも一方は、メチルであり、R3は、ジメチルアミノである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5はそれぞれ、メチルであり、R3は、ジメチルアミノである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の一方は、メチルであり、他方は、エチルであり、R3は、ジメチルアミノである。
【０１２３】
本開示のもう1つの態様は、式(III)：
【化２０】
2019528256.tif 000021
(III)；
[式中、
R2は、水素、(C1-C6)アルキル、-C(=O)R4、-C(=S)R4、C(=NR4)R5、-C(=NOR4)R5、(5または6員)ヘテロアリールおよび(C6-C10)アリールからなる群から選択される；
R3は、水素、(C1-C6)アルキル、(C6-C10)アリール、-NR6R7、および-OR8からなる群から選択される；
R4、R5、R6、R7、およびR8は、それぞれ独立して、水素、(C1-C6)アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択される；
Yは、C(=O)、C(=S)、C(=NR9)、およびCR10R11からなる群から選択される；
Zは、OおよびSからなる群から選択される；および
R9、R10およびR11は、それぞれ独立して、水素および(C1-C6)アルキルからなる群から選択される；
ここで、該アルキル、アリール、フェニル、ベンジル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロ、(C1-C6)アルキル、(C1-C4)ハロアルキル、(C1-C4)パーハロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルコキシ、(C1-C4)パーハロアルコキシ、-C(=O)OH、-C(=O)O(C1-C6)アルキル、-C(=O)NR4R5、-C(=O)-(C5-C7)ヘテロシクロアルキル、(C5-C7)ヘテロシクロアルキル、(C1-C6)アルキルスルファニル、(C1-C4)ハロアルキルスルファニル、(C1-C4)パーハロアルキルスルファニル、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C6)アルキルスルホニル、(C3-C6)シクロアルキルスルホニル、(C1-C4)ハロアルキルスルフィニル、(C1-C4)ハロアルキルスルホニル、(C1-C4)パーハロアルキルスルフィニル、(C1-C4)パーハロアルキルスルホニル、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NR6R7、-S(O)2-フェニル、-S(O)2-(C5-C7)ヘテロシクロアルキル、-S(=O)(=NR8)(C1-C6)アルキル、-NR4R5、N-(C1-C6)アルキルアミノスルホニル、およびN,N-ジ(C1-C6)アルキルアミノスルホニルから選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換される]
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０１２４】
1つの実施態様では、R2は、(C1-C6)アルキル、-C(=O)R4、-C(=S)R4、C(=NR4)R5、-C(=NOR4)R5、(5または6員)ヘテロアリールまたは(C6-C10)アリールであり、該アルキル、ヘテロアリールおよびアリールは、非置換であるか、または式(III)で示される化合物に関して上記開示された置換基から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換される。もう1つの実施態様では、R2は、(C1-C6)アルキル、-C(=NOR4)R5、(5または6員)ヘテロアリールまたはフェニルであり、該アルキル、ヘテロアリールおよびフェニルは、非置換であるか、または式(III)で示される化合物に関して上記開示された置換基から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換される。もう1つの実施態様では、R2は、(C1-C6)アルキルまたは-C(=NOR4)R5である。
【０１２５】
もう1つの実施態様では、R2は、(C1-C6)アルキルである。もう1つの実施態様では、R2は、メチル、エチル、イソプロピル、またはtert-ブチルである。もう1つの実施態様では、R2は、メチル、エチル、またはイソプロピルである。もう1つの実施態様では、R2は、メチル、エチル、またはtert-ブチルである。もう1つの実施態様では、R2は、メチル、イソプロピル、またはtert-ブチルである。もう1つの実施態様では、R2は、エチル、イソプロピル、またはtert-ブチルである。もう1つの実施態様では、R2は、メチルまたはエチルである。もう1つの実施態様では、R2は、メチルまたはイソプロピルである。もう1つの実施態様では、R2は、メチルまたはtert-ブチルである。もう1つの実施態様では、R2は、エチルまたはイソプロピルである。もう1つの実施態様では、R2は、エチルまたはtert-ブチルである。もう1つの実施態様では、R2は、イソプロピルまたはtert-ブチルである。もう1つの実施態様では、R2は、メチルである。もう1つの実施態様では、R2は、エチルである。もう1つの実施態様では、R2は、イソプロピルである。もう1つの実施態様では、R2は、tert-ブチルである。
【０１２６】
もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5である。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の少なくとも一方は、メチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5はそれぞれ、メチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の少なくとも一方は、エチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5はそれぞれ、エチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の少なくとも一方は、プロピルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5はそれぞれ、プロピルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の少なくとも一方は、ブチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5はそれぞれ、ブチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4は、メチルであり、R5は、エチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4は、エチルであり、R5は、メチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4は、メチルであり、R5は、プロピルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4は、プロピルであり、R5は、メチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4は、メチルであり、R5は、ブチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4は、ブチルであり、R5は、メチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4は、エチルであり、R5は、プロピルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4は、プロピルであり、R5は、エチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4は、プロピルであり、R5は、ブチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4は、ブチルであり、R5は、プロピルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の少なくとも一方は、フェニルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4は、フェニルであり、R5は、メチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4は、フェニルであり、R5は、エチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の少なくとも一方は、式(III)で示される化合物に関して上記開示された置換基から独立して選択される置換基で置換されたフェニルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4は、式(III)で示される化合物に関して上記開示された置換基から独立して選択される置換基で置換されたフェニルであり、R5は、メチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4は、式(III)で示される化合物に関して上記開示された置換基から独立して選択される置換基で置換されたフェニルであり、R5は、エチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の少なくとも一方は、ベンジルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4は、ベンジルであり、R5 メチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5で���り、ここで、R4は、ベンジルであり、R5 エチルである。
【０１２７】
もう1つの実施態様では、R2は、非置換フェニルである。もう1つの実施態様では、R2は、ハロ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキルスルホニル、(C1-C6)アルキルスルフィニル、-C(=O)NR4R5および-S(O)2-NR6R7から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されたフェニルである。
【０１２８】
もう1つの実施態様では、R2は、(C1-C6)アルキル、-C(=NOR4)R5、またはフェニルであり、該アルキルおよびフェニルは、非置換であるか、または式(III)で示される化合物に関して上記開示された置換基から独立して選択される置換基で置換される。もう1つの実施態様では、R2は、(C1-C6)アルキルまたは-C(=NOR4)R5である。もう1つの実施態様では、R2は、メチル、エチル、プロパン酸エチル、-(C=NOCH3)CH3、-(C=NOフェニル)CH3、-(C=NO-4-ブロモフェニル)CH3、-(C=NOベンジル)CH3、-(C=NO-(2-メチルプロピル))CH3、-(C=NO エチル)CH3、-(C=NO tert-ブチル)CH3、フェニル、3-メチルフェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、4-(メチルスルホニル)フェニル、3-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル、4-(メチルスルフィニル)フェニル、3-ブロモ-4-メトキシフェニル、3,4-ジメトキシフェニル、4-メトキシ-3-メチルフェニル、N,N-ジメチルフェニル-1-スルホンアミド、N,N-ジメチルフェニル-1-カルボキサミド、または5-フェニル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルである。もう1つの実施態様では、R2は、メチル、-(C=NOCH3)CH3、またはフェニルである。もう1つの実施態様では、R2は、メチルまたは-(C=NOCH3)CH3である。
【０１２９】
1つの実施態様では、R3は、(C1-C6)アルキル、フェニル、-NR6R7、または-OR8である。もう1つの実施態様では、R3は、(C1-C6)アルキル、フェニル、-NR6R7、または(C1-C6)アルコキシである。もう1つの実施態様では、R3は、(C1-C6)アルキル、-NR6R7、または(C1-C6)アルコキシである。
【０１３０】
もう1つの実施態様では、R3は、(C1-C6)アルキルである。もう1つの実施態様では、R3は、メチル、エチル、イソプロピル、またはtert-ブチルである。もう1つの実施態様では、R3は、メチル、エチル、またはイソプロピルである。もう1つの実施態様では、R3は、メチル、エチル、またはtert-ブチルである。もう1つの実施態様では、R3は、メチル、イソプロピル、またはtert-ブチルである。もう1つの実施態様では、R3は、エチル、イソプロピル、またはtert-ブチルである。もう1つの実施態様では、R3は、メチルまたはエチルである。もう1つの実施態様では、R3は、メチルまたはイソプロピルである。もう1つの実施態様では、R3は、メチルまたはtert-ブチルである。もう1つの実施態様では、R3は、エチルまたはイソプロピルである。もう1つの実施態様では、R3は、エチルまたはtert-ブチルである。もう1つの実施態様では、R3は、イソプロピルまたはtert-ブチルである。もう1つの実施態様では、R3は、メチルである。もう1つの実施態様では、R3は、エチルである。もう1つの実施態様では、R3は、イソプロピルである。もう1つの実施態様では、R3は、tert-ブチルである。
【０１３１】
もう1つの実施態様では、R3は、-NR6R7であり、ここで、R6およびR７の少なくとも一方は、水素である。もう1つの実施態様では、R3は、-NR6R7であり、ここで、R6およびR７はそれぞれ、水素である。もう1つの実施態様では、R3は、-NR6R7であり、ここで、R6およびR７の少なくとも一方は、(C1-C6)アルキルである。もう1つの実施態様では、R3は、-NR6R7であり、ここで、R6およびR７はそれぞれ、(C1-C6)アルキルである。もう1つの実施態様では、R3は、-NR6R7であり、ここで、R6およびR７の少なくとも一方は、メチルである。もう1つの実施態様では、R3は、
-NR6R7であり、ここで、R6およびR７はそれぞれ、メチルである。もう1つの実施態様では、R3は、-NR6R7であり、ここで、R6およびR７の少なくとも一方は、エチルである。もう1つの実施態様では、R3は、-NR6R7であり、ここで、R6およびR７はそれぞれ、エチルである。もう1つの実施態様では、R3は、-NR6R7であり、ここで、R6およびR７の少なくとも一方は、プロピルである。もう1つの実施態様では、R3は、-NR6R7であり、ここで、R6およびR７はそれぞれ、プロピルである。もう1つの実施態様では、R3は、-NR6R7であり、ここで、R6およびR７の少なくとも一方は、ブチルである。もう1つの実施態様では、R3は、-NR6R7であり、ここで、R6およびR７はそれぞれ、ブチルである。
【０１３２】
もう1つの実施態様では、R3は、(C1-C6)アルコキシである。もう1つの実施態様では、R3は、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはブトキシである。もう1つの実施態様では、R3は、メトキシまたはエトキシである。もう1つの実施態様では、R3は、メトキシまたはプロポキシである。もう1つの実施態様では、R3は、メトキシまたはブトキシである。もう1つの実施態様では、R3は、エトキシまたはプロポキシである。もう1つの実施態様では、R3は、エトキシまたはブトキシである。もう1つの実施態様では、R3は、プロポキシまたはブトキシである。もう1つの実施態様では、R3は、メトキシである。もう1つの実施態様では、R3は、エトキシである。もう1つの実施態様では、R3は、プロポキシである。もう1つの実施態様では、R3は、ブトキシである。
【０１３３】
もう1つの実施態様では、R3は、非置換または置換フェニルであり、ここで、置換基は、式(III)で示される化合物に関して上記開示された置換基から独立して選択される。もう1つの実施態様では、R3は、非置換フェニルである。もう1つの実施態様では、R3は、式(III)で示される化合物に関して上記開示された置換基から独立して選択される置換基で置換されたフェニルである。もう1つの実施態様では、R3は、メチル、tert-ブチル、ジメチルアミノ、メトキシ、ブトキシまたはフェニルである。もう1つの実施態様では、R3は、メチル、ジメチルアミノ、メトキシまたはブトキシである。
【０１３４】
1つの実施態様では、Yは、C(=O)である。もう1つの実施態様では、Yは、C(=S)である。もう1つの実施態様では、Yは、C(=NR9)である。もう1つの実施態様では、Yは、C(=NR9)であり、ここで、R9は、Hである。もう1つの実施態様では、Yは、C(=NR9)であり、ここで、R9は、(C1-C6)アルキルである。もう1つの実施態様では、Yは、C(=NR9)であり、ここで、R9は、メチルである。もう1つの実施態様では、Yは、CR10R11である。もう1つの実施態様では、Yは、CR10R11であり、ここで、R10およびR11の少なくとも一方は、Hである。もう1つの実施態様では、Yは、CR10R11であり、ここで、R10およびR11はそれぞれ、Hである。もう1つの実施態様では、Yは、CR10R11であり、ここで、R10およびR11の少なくとも一方は、(C1-C6)アルキルである。もう1つの実施態様では、Yは、CR10R11であり、ここで、R10およびR11はそれぞれ、(C1-C6)アルキルである。もう1つの実施態様では、Yは、CR10R11であり、ここで、R10およびR11の少なくとも一方は、メチルである。もう1つの実施態様では、Yは、CR10R11であり、ここで、R10およびR11はそれぞれ、メチルである。
【０１３５】
1つの実施態様では、Zは、Oである。もう1つの実施態様では、Zは、Sである。
【０１３６】
1つの実施態様では、Yは、C(=O)であり、Zは、Oである。もう1つの実施態様では、Yは、C(=O)であり、Zは、Sである。もう1つの実施態様では、Yは、C(=S)であり、Zは、Oである。もう1つの実施態様では、Yは、C(=S)であり、Zは、Sである。もう1つの実施態様では、Yは、C(=NR9)であり、Zは、Oである。もう1つの実施態様では、Yは、C(=NR9)であり、Zは、Sである。もう1つの実施態様では、Yは、C(=NR9)であり、ここで、R9は、Hであり、Zは、Oである。もう1つの実施態様では、Yは、C(=NR9)であり、ここで、R9は、Hであり、Zは、Sである。もう1つの実施態様では、Yは、C(=NR9)であり、ここで、R9は、(C1-C6)アルキルであり、Zは、Oである。もう1つの実施態様では、Yは、C(=NR9)であり、ここで、R9は、(C1-C6)アルキルであり、Zは、Sである。もう1つの実施態様では、Yは、C(=NR9)であり、ここで、R9は、メチルおよびZは、Oである。もう1つの実施態様では、Yは、C(=NR9)であり、ここで、R9は、メチルおよびZは、Sである。
【０１３７】
もう1つの実施態様では、R2は、メチルであり、R3は、メチルである。もう1つの実施態様では、R2は、メチルであり、R3は、エチルである。もう1つの実施態様では、R2は、メチルであり、R3は、イソプロピルである。もう1つの実施態様では、R2は、メチルであり、R3は、tert-ブチルである。もう1つの実施態様では、R2は、エチルであり、R3は、メチルである。もう1つの実施態様では、R2は、エチルであり、R3は、エチルである。もう1つの実施態様では、R2は、エチルであり、R3は、イソプロピルである。もう1つの実施態様では、R2は、エチルであり、R3は、tert-ブチルである。もう1つの実施態様では、R2は、イソプロピルであり、R3は、メチルである。もう1つの実施態様では、R2は、イソプロピルであり、R3は、エチルである。もう1つの実施態様では、R2は、イソプロピルであり、R3は、イソプロピルである。もう1つの実施態様では、R2は、イソプロピルであり、R3は、tert-ブチルである。もう1つの実施態様では、R2は、tert-ブチルであり、R3は、メチルである。もう1つの実施態様では、R2は、tert-ブチルであり、R3は、エチルである。もう1つの実施態様では、R2は、tert-ブチルであり、R3は、イソプロピルである。もう1つの実施態様では、R2は、tert-ブチルであり、R3は、tert-ブチルである。
【０１３８】
もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、R3は、メチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の少なくとも一方は、メチルであり、R3は、メチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5はそれぞれ、メチルであり、R3は、メチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の一方は、メチルであり、他方は、エチルであり、R3は、メチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、R3は、エチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の少なくとも一方は、メチルであり、R3は、エチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5はそれぞれ、メチルであり、R3は、エチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の一方は、メチルであり、他方は、エチルであり、R3は、エチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、R3は、イソプロピルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の少なくとも一方は、メチルであり、R3は、イソプロピルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5はそれぞれ、メチルであり、R3は、イソプロピルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の一方は、メチルであり、他方は、エチルであり、R3は、イソプロピルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、R3は、tert-ブチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の少なくとも一方は、メチルであり、R3は、tert-ブチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5はそれぞれ、メチルであり、R3は、tert-ブチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の一方は、メチルであり、他方は、エチルであり、R3は、tert-ブチルである。
【０１３９】
もう1つの実施態様では、R2は、メチルであり、R3は、メトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、メチルであり、R3は、エトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、メチルであり、R3は、イソ-プロポキシである。もう1つの実施態様では、R2は、メチルであり、R3は、tert-ブトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、エチルであり、R3は、メトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、エチルであり、R3は、エトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、エチルであり、R3は、イソ-プロポキシである。もう1つの実施態様では、R2は、エチルであり、R3は、tert-ブトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、イソプロピルであり、R3は、メトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、イソプロピルであり、R3は、エトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、イソプロピルであり、R3は、イソ-プロポキシである。もう1つの実施態様では、R2は、イソプロピルであり、R3は、tert-ブトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、tert-ブチルであり、R3は、メトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、tert-ブチルであり、R3は、エトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、tert-ブチルであり、R3は、イソ-プロポキシである。もう1つの実施態様では、R2は、tert-ブチルであり、R3は、tert-ブトキシである。
【０１４０】
もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、R3は、メトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の少なくとも一方は、メチルであり、R3は、メトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5はそれぞれ、メチルであり、R3は、メトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の一方は、メチルであり、他方は、エチルであり、R3は、メトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、R3は、エトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の少なくとも一方は、メチルであり、R3は、エトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5はそれぞれ、メチルであり、R3は、エトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の一方は、メチルであり、他方は、エチルであり、R3は、エトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、R3は、イソ-プロポキシである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の少なくとも一方は、メチルであり、R3は、イソ-プロポキシである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5はそれぞれ、メチルであり、R3は、イソ-プロポキシである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の一方は、メチルであり、他方は、エチルであり、R3は、イソ-プロポキシである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、R3は、tert-ブトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の少なくとも一方は、メチルであり、R3は、tert-ブトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5はそれぞれ、メチルであり、R3は、tert-ブトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の一方は、メチルであり、他方は、エチルであり、R3は、tert-ブトキシである。
【０１４１】
もう1つの実施態様では、R2は、メチルであり、R3は、ジメチルアミノである。もう1つの実施態様では、R2は、エチルであり、R3は、ジメチルアミノである。もう1つの実施態様では、R2は、イソプロピルであり、R3は、ジメチルアミノである。もう1つの実施態様では、R2は、tert-ブチルであり、R3は、ジメチルアミノである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、R3は、ジメチルアミノである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の少なくとも一方は、メチルであり、R3は、ジメチルアミノである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5はそれぞれ、メチルであり、R3は、ジメチルアミノである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の一方は、メチルであり、他方は、エチルであり、R3は、ジメチルアミノである。
【０１４２】
本開示のもう1つの態様は、式(III’)：
【化２１】
2019528256.tif 000022
(III’)；
[式中、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8およびR9は、式(III)で示される化合物に関する上記定義と同意義である]
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１４３】
もう1つの実施態様では、R2は、メチルであり、R3は、メチルである。もう1つの実施態様では、R2は、メチルであり、R3は、エチルである。もう1つの実施態様では、R2は、メチルであり、R3は、イソプロピルである。もう1つの実施態様では、R2は、メチルであり、R3は、tert-ブチルである。もう1つの実施態様では、R2は、エチルであり、R3は、メチルである。もう1つの実施態様では、R2は、エチルであり、R3は、エチルである。もう1つの実施態様では、R2は、エチルであり、R3は、イソプロピルである。もう1つの実施態様では、R2は、エチルであり、R3は、tert-ブチルである。もう1つの実施態様では、R2は、イソプロピルであり、R3は、メチルである。もう1つの実施態様では、R2は、イソプロピルであり、R3は、エチルである。もう1つの実施態様では、R2は、イソプロピルであり、R3は、イソプロピルである。もう1つの実施態様では、R2は、イソプロピルであり、R3は、tert-ブチルである。もう1つの実施態様では、R2は、tert-ブチルであり、R3は、メチルである。もう1つの実施態様では、R2は、tert-ブチルであり、R3は、エチルである。もう1つの実施態様では、R2は、tert-ブチルであり、R3は、イソプロピルである。もう1つの実施態様では、R2は、tert-ブチルであり、R3は、tert-ブチルである。
【０１４４】
もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、R3は、メチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の少なくとも一方は、メチルであり、R3は、メチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5はそれぞれ、メチルであり、R3は、メチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の一方は、メチルであり、他方は、エチルであり、R3は、メチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、R3は、エチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の少なくとも一方は、メチルであり、R3は、エチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5はそれぞれ、メチルであり、R3は、エチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の一方は、メチルであり、他方は、エチルであり、R3は、エチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、R3は、イソプロピルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の少なくとも一方は、メチルであり、R3は、イソプロピルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5はそれぞれ、メチルであり、R3は、イソプロピルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の一方は、メチルであり、他方は、エチルであり、R3は、イソプロピルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、R3は、tert-ブチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の少なくとも一方は、メチルであり、R3は、tert-ブチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5はそれぞれ、メチルであり、R3は、tert-ブチルである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の一方は、メチルであり、他方は、エチルであり、R3は、tert-ブチルである。
【０１４５】
もう1つの実施態様では、R2は、メチルであり、R3は、メトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、メチルであり、R3は、エトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、メチルであり、R3は、イソ-プロポキシである。もう1つの実施態様では、R2は、メチルであり、R3は、tert-ブトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、エチルであり、R3は、メトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、エチルであり、R3は、エトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、エチルであり、R3は、イソ-プロポキシである。もう1つの実施態様では、R2は、エチルであり、R3は、tert-ブトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、イソプロピルであり、R3は、メトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、イソプロピルであり、R3は、エトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、イソプロピルであり、R3は、イソ-プロポキシである。もう1つの実施態様では、R2は、イソプロピルであり、R3は、tert-ブトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、tert-ブチルであり、R3は、メトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、tert-ブチルであり、R3は、エトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、tert-ブチルであり、R3は、イソ-プロポキシである。もう1つの実施態様では、R2は、tert-ブチルであり、R3は、tert-ブトキシである。
【０１４６】
もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、R3は、メトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の少なくとも一方は、メチルであり、R3は、メトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5はそれぞれ、メチルであり、R3は、メトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の一方は、メチルであり、他方は、エチルであり、R3は、メトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、R3は、エトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の少なくとも一方は、メチルであり、R3は、エトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5はそれぞれ、メチルであり、R3は、エトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の一方は、メチルであり、他方は、エチルであり、R3は、エトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、R3は、イソ-プロポキシである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の少なくとも一方は、メチルであり、R3は、イソ-プロポキシである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5はそれぞれ、メチルであり、R3は、イソ-プロポキシである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の一方は、メチルであり、他方は、エチルであり、R3は、イソ-プロポキシである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、R3は、tert-ブトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の少なくとも一方は、メチルであり、R3は、tert-ブトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5はそれぞれ、メチルであり、R3は、tert-ブトキシである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の一方は、メチルであり、他方は、エチルであり、R3は、tert-ブトキシである。
【０１４７】
もう1つの実施態様では、R2は、メチルであり、R3は、ジメチルアミノである。もう1つの実施態様では、R2は、エチルであり、R3は、ジメチルアミノである。もう1つの実施態様では、R2は、イソプロピルであり、R3は、ジメチルアミノである。もう1つの実施態様では、R2は、tert-ブチルであり、R3は、ジメチルアミノである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、R3は、ジメチルアミノである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の少なくとも一方は、メチルであり、R3は、ジメチルアミノである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5はそれぞれ、メチルであり、R3は、ジメチルアミノである。もう1つの実施態様では、R2は、-C(=NOR4)R5であり、ここで、R4およびR5の一方は、メチルであり、他方は、エチルであり、R3は、ジメチルアミノである。
【０１４８】
第1表は、本開示の代表的な化合物を提供する。
第1表
【０１４９】
【表１】
2019528256.tif 000023
【０１５０】
【表２】
2019528256.tif 000024
【０１５１】
【表３】
2019528256.tif 000025
【０１５２】
【表４】
2019528256.tif 000026
【０１５３】
【表５】
2019528256.tif 000027
【０１５４】
【表６】
2019528256.tif 000028
【０１５５】
【表７】
2019528256.tif 000029
【０１５６】
【表８】
2019528256.tif 000030
【０１５７】
ニトロキシル供与能力の測定
化合物は、ルーチン実験によりニトロキシル供与について容易に試験される。ニトロキシルが供与されているかどうかを直接測定することは一般的に実用的ではないが、化合物がニトロキシルを供与しているかどうかを決定するのに適していると認められているいくつかの分析的アプローチがある。たとえば、試験化合物を、溶液、たとえば、リン酸緩衝食塩水(PBS)中、または密閉容器中でpH約7.4のリン酸緩衝溶液中に入れることができる。解離のための十分な時間(数分から数時間など)が経過した後、ヘッドスペースガスを除去し、ガスクロマトグラフィーおよび/または質量分析などによって分析して、その組成を決定した。気体N2Oが形成されるならば(これはHNO二量体化によって起こる)、試験は、ニトロキシル供与について陽性であり、試験化合物は、ニトロキシル供与体であると考えられる。
【０１５８】
必要に応じて、試験化合物をメトミオグロビン(Mb3+)に曝露させることによってニトロキシル供与を検出することもできる。Bazylinskiら、J. Amer. Chem. Soc. 107(26)：7982-7986(1985)を参照。ニトロキシルは、Mb3+と反応してMb2+-NO錯体を形成し、これは、紫外/可視スペクトルの変化によるか、または電子常磁性共鳴(EPR)により検出されうる。Mb2+-NO錯体は、2g付近の値を中心とするEPRシグナルを有する。一方、硝酸オキシドはMb3+と反応して、存在したとしてもごくわずかなEPRシグナルを有するMb3+-NO錯体を形成する。したがって、化合物がMb3+と反応して、紫外線/可視またはEPRなどの一般的な方法で検出可能な錯体を形成する場合、試験は、ニトロキシル供与について陽性である。
【０１５９】
ニトロキシル供与能力のレベルは、化合物の理論化学量論的最大値に対するパーセンテージとして表すことができる。さまざまな実施態様において、「有意レベルのニトロキシル」を供与する化合物は、ニトロキシルの理論最大量の約40％以上、約50％以上、約60％以上、約70％以上、約80％以上、約90％以上、または約95％以上を供与する化合物を意味する。特定の実施態様では、化合物は、理論最大量の約70％〜約90％のニトロキシルを供与する。特定の実施態様では、化合物は、理論最大量の約85％〜約95％のニトロキシルを供与する。特定の実施態様では、化合物は、理論最大量の約90％〜約95％のニトロキシルを供与する。ニトロキシルの理論最大量の約40%未満、または約50%未満を供与する化合物は、依然としてニトロキシル供与体であり、本開示の方法で用いることができる。理論量の約50％未満のニトロキシルを供与する化合物は、開示された方法において使用することができるが、より高いレベルのニトロキシルを供与する化合物と比較してより高い投与レベルを必要とする可能性がある。
【０１６０】
ニトロキシル供与についての試験は、生理的に適切なpHで実施することができる。特定の実施態様では、本開示の化合物は、生理的pH(すなわち、約7.4のpH)および生理的温度(すなわち、約37℃の温度)(ともに、生理的条件)で、ニトロキシルを供与することができる。特定の実施態様では、本開示の化合物は、生理的条件下、ニトロキシルの理論最大量(すなわち、100%)の約40%以上を供与することができる。特定の実施態様では、本開示の化合物は、生理的条件下、ニトロキシルの理論最大量の約50%以上を供与することができる。特定の実施態様では、本開示の化合物は、生理的条件下、ニトロキシルの理論最大量の約60%以上を供与することができる。特定の実施態様では、本開示の化合物は、生理的条件下、ニトロキシルの理論最大量の約70%以上を供与することができる。特定の実施態様では、本開示の化合物は、生理的条件下、ニトロキシルの理論最大量の約80%以上を供与することができる。特定の実施態様では、本開示の化合物は、生理的条件下、ニトロキシルの理論最大量の約90%以上を供与することができる。
【０１６１】
本開示の化合物はまた、ニトロキシル供与量が硝酸オキシド供与量を超える限り、限定された量の硝酸オキシドを供与してもよいことが理解されよう。ある実施態様では、本開示の化合物は、生理的条件下、約25 mole%以下の硝酸オキシドを供与することができる。特定の実施態様では、本開示の化合物は、生理的条件下、約20 mole%以下の硝酸オキシドを供与することができる。特定の実施態様では、本開示の化合物は、生理的条件下、約15 mole%以下の硝酸オキシドを供与することができる。特定の実施態様では、本開示の化合物は、生理的条件下、約10 mole%以下の硝酸オキシドを供与することができる。特定の実施態様では、本開示の化合物は、生理的条件下、約5 mole%以下の硝酸オキシドを供与することができる。特定の実施態様では、本開示の化合物は、生理的条件下、約2 mole%以下の硝酸オキシドを供与することができる。特定の実施態様では、本開示の化合物は、生理的条件下、有意でない量(たとえば、約1 mole%以下)の硝酸オキシドを供与することができる
【０１６２】
医薬組成物および投与
本開示はまた、少なくとも１つの式(I)、(II)、(III)、(I’)、(II’)、(III’)で示される化合物、または第1表からの化合物、および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を包含する。薬学的に許容される賦形剤の例として、担体、界面活性剤、増粘剤または乳化剤、固形バインダー、分散または懸濁補助剤、可溶化剤、着色剤、香味剤、コーティング剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味料、保存剤、等張剤、およびそれらの任意の組み合わせなどの上述のものが挙げられる。薬学的に許容される賦形剤の選択および使用は、たとえば、Troy、Ed.、Remington：  The Science and Practice of Pharmacy、21st Ed.(Lippincott Williams & Wilkins、Baltimore、MD、2005)に教示されている。
【０１６３】
1つの実施態様では、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤は、ラクトース、微結晶セルロース、クロスカルメロース、またはそれらの任意の混合物から選択される。もう1つの実施態様では、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤は、ラクトース、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、またそれらの任意の混合物から選択される。ガラクトースおよびグルコースからなる天然に存在する二糖類であるラクトースは、たとえば、粒状、篩い分け、粉砕、噴霧乾燥、および無水などのさまざまな種類で入手可能であり、医療および製薬用途に広く認められている賦形剤である。Reilly、「Pharmaceutical Necessities」pp. 1015-1050 in Remington： The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro、ed.、20th ed.、Lippincott、Williams & Wilkins、Baltimore、MD、2000)。微結晶セルロースは、さまざまなニーズに対応したグレードが豊富であり、その物理的特性によってさまざまな機能要件(たとえば、増量剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、流動促進剤、および／または安定性向上剤など)がサポートされているため、最も資源的に豊富な賦形剤として開示されている。Babootaら、「Microcrystalline cellulose as a versatile excipient in drug research」J. Young Pharmacists 1：6-12(2009)。クロスカルメロースは、内部架橋カルボキシメチルセルロースである；クロスカルメロースナトリウムは、内部架橋した、少なくとも部分的にO-(カルボキシメチル化された)セルロースのナトリウム塩である。この賦形剤のいずれの形態も、架橋に起因して水溶性が低下しており、したがって、とりわけ向上した溶解特性を提供する。Boylanら、pp. 2623-2624 in Encyclopedia of Pharmaceut. Technol.(1st ed.、Marcel Dekker、New York、1988)。
【０１６４】
医薬組成物は、以下のために適合したものなどの、固体または液体形態で投与用に製剤化することができる：(1)たとえば、水薬(たとえば、水性または非水性溶液または懸濁液は)、錠剤(たとえば、口腔内、舌下および全身吸収を目的とするもの)、カプレット、ボーラス、粉末、顆粒、舌に塗布するためのペースト、硬ゼラチンカプセル、軟ゼラチンカプセル、マウススプレー、トローチ、ロゼンジ、ペレット、シロップ、懸濁液、エリキシル剤、液体、エマルション、マイクロエマルションなどとしての経口投与；または(2)たとえば、皮下、筋肉内、静脈内または硬膜外注射などとして、たとえば、滅菌溶液または懸濁液による非経口投与。医薬組成物は、医薬組成物は、即時放出用、持続放出用、または制御放出用でありうる。
【０１６５】
1つの特定の実施態様では、医薬組成物は、静脈内投与用に製剤化される。もう1つの実施態様では、医薬組成物は、持続注入による静脈内投与用に製剤化される。
【０１６６】
もう1つの実施態様では、医薬組成物は、経口投与用に製剤化される。もう1つの実施態様では、医薬組成物は、液体剤形での経口投与用に製剤化される。もう1つの実施態様では、医薬組成物は、固体剤形での経口投与用に製剤化される。医薬組成物が、経口液体または固体剤形として製剤化されている特定の実施態様では、ポリエチレングリコール300、たとえば、ポリエチレングリコール300(PEG300)、ポリエチレングリコール400(PEG400)、およびそれらの混合物などのポリエチレングリコールが、賦形剤として働きうる。
【０１６７】
医薬組成物は、カプセル剤、サシェ剤、錠剤、散剤、顆粒剤、水溶液、水性懸濁液、水中油滴型エマルション、油中水滴型エマルション、リポソームまたはボーラスなどの任意の適切な単位剤形として調製されうる。1つの実施態様では、医薬組成物は、錠剤として製剤化される。もう1つの実施態様では、医薬組成物は、カプセル剤として製剤化される。
【０１６８】
錠剤は、圧縮によって、任意に１種以上の補助成分と共に、成形することができる。圧縮錠剤は、適切な機械中で、粉末または顆粒などの自由流動形態の治療剤(1種または複数)を圧縮し、場合により、結合剤、滑剤、不活性希釈剤、保存剤、界面活性剤または分散剤と混合することによって調製することができる。
湿製錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械で成形することによって製造することができる。錠剤は任意にコーティングされていてもよく、その中に有効成分をゆっくりと制御放出するように製剤化されていてもよい。本明細書の治療剤などの薬学的に活性な成分のそのような遅延または制御放出組成物を製剤化する方法は、当技術分野で既知であり、限定的ではないが、米国特許第4,369,174号、第4,842,866号、およびその引例などの発行された米国特許に開示されている。コーティングは、腸への化合物の送達に使用することができる(たとえば、米国特許第6,638,534号、第5,217,720号、第6,569,457号、およびその引例を参照)。当業者は、錠剤に加えて、他の剤形が活性成分の遅延または制御放出を提供するように製剤化されうることを認識するであろう。そのような剤形として、カプセル剤、顆粒剤およびソフトカプセル剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６９】
局所投与に適した医薬組成物として、ショ糖、アカシアおよびトラガカントなどの香味主成分中の成分を含むトローチ剤；およびゼラチンおよびグリセリンなどの不活性主成分中の香味主成分中の活性成分を含む香錠が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７０】
非経口投与に適した医薬組成物のさまざまな実施態様として、たとえば、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤およびレシピエントの血液と等張である製剤を意図する溶質をそれぞれ含む、水性滅菌注射溶液または非水性滅菌注射溶液のいずれか；およびたとえば、懸濁化剤および増粘剤をそれぞれ含む、水性滅菌懸濁液および非水性滅菌懸濁液が挙げられるが、これらに限定されない。製剤は、単位用量または複数用量容器、たとえば、密封アンプルまたはバイアルで提供することができ、使用する直前に水などの滅菌液体担体の添加のみを必要とする凍結乾燥状態で保存することができる。
【０１７１】
非経口投与される医薬組成物は、酸性、中性または塩基性の溶液で投与することができる。1つの実施態様では、医薬組成物は、約4〜約5のpH、たとえば、その間の値を含む、約4、約4.5、約4.8、または約5のpHを有する酸性溶液中で製剤化される。約4のpHは、化合物の十分な安定性を達成するためにニトロキシル供与組成物を製剤化するのに最適であると一般に考えられてきたが、そのような酸性条件下で製剤化することは潜在的に非経口投与後に静脈刺激を引き起こすか悪化させることがあることが見出されている。刺激の量は、より酸性度が低いか、またはより中性の溶液中で医薬組成物を製剤化することによって軽減することができる。したがって、特定の実施態様では、医薬組成物は、約5〜約6.2のpH(たとえば、その間のpHを含む、約5、約5.5、約5.8、約6、または約6.2のpH)で非経口用途のために製剤化される。
【０１７２】
化合物または医薬組成物の使用方法
1つの態様では、本開示は、それを必要とする患者に、本開示の有効量の化合物または医薬組成物を投与することを含むインビボニトロキシルレベルを増加させる方法を提供する。さまざまな実施態様では、患者は、ニトロキシル療法に反応する病気を有するか、または該病気を有するかまたは発症する危険性がある。
【０１７３】
特定の実施態様では、本開示は、病気の発症および／または進行を治療、予防または遅延化する方法であって、患者(そのような治療、予防または遅延を必要とすると同定された患者を含む)に、有効量の本明細書に開示の化合物または医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。それを必要としている患者を特定することは、医師、臨床スタッフ、緊急対応要員またはその他の医療専門家の判断でありえ、主観的(たとえば、意見)または客観的(たとえば、試験または診断方法により測定可能)でありえる。
【０１７４】
本明細書に開示される方法に包含される特定の病気として、心血管疾患、虚血／再灌流障害、および肺高血圧症が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７５】
心血管疾患
1つの実施態様では、本開示は、心血管疾患を治療する方法であって、有効量の本明細書に開示される化合物または医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１７６】
本明細書に開示される化合物および組成物で有用に治療することができる心血管疾患および症状の例として、ニトロキシル療法に反応する心血管疾患、冠状動脈閉塞、冠状動脈疾患(CAD)、狭心症、心臓発作、心筋梗塞、高血圧、虚血性心筋症および梗塞、肺鬱血、肺水腫、心線維症、心臓弁膜症、心膜疾患、循環性鬱血状態、末梢浮腫、腹水症、シャーガス病、心室肥大、心臓弁膜症、心不全、拡張期心不全、収縮期心不全、鬱血性心不全、急性鬱血性心不全、急性非代償性心不全、および心肥大が挙げられる。
【０１７７】
心不全
本開示の化合物および医薬組成物は、心不全を患っている患者を治療するために使用することができる。心不全は、本明細書に開示されている心不全のいずれをも含み、あらゆる種類のものでありうる。心不全の非限定的な例として、初期段階の心不全、クラスI、II、IIIおよびIVの心不全、急性心不全、鬱血性心不全(CHF)および急性CHFが挙げられる。1つの実施態様では、本開示の化合物および医薬組成物は、急性非代償性心不全を治療するために使用することができる。
【０１７８】
本開示の化合物および医薬組成物が心不全を患っている患者を治療するために使用される実施態様では、心不全を治療する別の活性剤を投与することもできる。1つのこのような実施態様では、本開示の化合物および医薬組成物は、ベータアゴニストなどの陽性強心薬と併せて投与することができる。ベータアゴニストの例としては、ドーパミン、ドブタミン、イソプロテレノール、そのような化合物の類縁体、およびそのような化合物の誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。もう1つの実施態様では、本開示の化合物および医薬組成物は、ベータ-アドレナリン受容体またはアンタゴニスト(本明細書ではベータ-アンタゴニストまたはベータ-ブロッカーとも呼ばれる)と併せて投与することができる。ベータ-アンタゴニストの例として、プロプラノロール、メトプロロール、ビソプロロール、ブシンドロール、およびカルベジロールが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７９】
本開示の化合物は、インビボでのニトロキシルレベルを調節する必要がある患者に医薬製剤として投与することができる。たとえば、本開示の化合物を含む製剤は、患者に静脈内投与することができる。
【０１８０】
虚血／再灌流障害
もう1つの実施態様では、開示された主題は、有効量の本明細書に開示されている化合物またはその医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、虚血／再灌流障害の発症または進行を治療、予防または遅延化する方法を提供する。
【０１８１】
特定の実施態様では、方法は、虚血／再灌流障害を予防する方法である。特定の実施態様では、本開示の化合物または医薬組成物は、虚血の発症前に投与される。特定の実施態様では、本開示の医薬組成物は、たとえば、血管形成術または冠状動脈バイパス移植術などの、心筋虚血が起こりうる医療手当の前に投与される。特定の実施態様では、本開示の医薬組成物は、虚血後、再灌流前に投与される。特定の実施態様では、本開示の医薬組成物は、虚血および再灌流の後に投与される。
【０１８２】
もう1つの実施態様では、本開示の医薬組成物は、虚血イベントの危険性がある患者に投与することができる。特定の実施態様では、本開示の医薬組成物は、将来の虚血イベントの危険性があるが、虚血の証拠が現在のところない患者に投与される。患者が虚血事象の危険性にさらされているかどうかの決定は、患者または患者の医療歴を調べるなど、当技術分野で公知の任意の方法によって行うことができる。特定の実施態様では、患者は、以前に虚血性イベントを起こしている。したがって、患者は最初のまたその後の虚血性イベントを起こす危険性がある。虚血性イベントの危険性がある患者の例として、既知の高コレステロール血症、虚血に関連するEKGの変化(たとえば、適切な臨床的状況におけるピークもしくは陰性T波またはST部分上昇または抑制)、活動性の虚血に関連していない異常なEKG、CKMBの上昇、虚血の臨床的証拠(痛烈な胸骨下胸痛または腕の痛み、息切れ、および／または発汗)、心筋梗塞(MI)の既往歴、血清コレステロール値の上昇、座りがちな生活習慣、部分冠状動脈閉塞症の血管造影による証拠、心筋障害の心エコーによる証拠、または将来の虚血性イベントの危険性のその他の証拠を有する患者が挙げられる。虚血性イベントの例として、MIおよび脳血管障害(CVA)などの神経血管性虚血が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８３】
もう1つの実施態様では、治療の対象は、移植される臓器である。特定の実施態様では、本開示の医薬組成物は、移植レシピエントにおける臓器の再灌流の前に投与することができる。特定の実施態様では、本開示の医薬組成物は、たとえば、臓器除去プロセスで使用される灌流カニューレを介して、ドナーから臓器を除去する前に投与することができる。臓器提供者が生きているドナー、たとえば、腎臓ドナーである場合、本開示の化合物または医薬組成物を臓器ドナーに投与することができる。特定の実施態様では、本開示の化合物または医薬組成物は、化合物または医薬組成物を含む溶液中に臓器を保存することによって投与される。たとえば、本開示の化合物または医薬組成物は、ウィスコンシン大学の「UW」溶液などの臓器保存溶液に含めることができ、これは、エチレングリコール、エチレンクロロヒドリンおよびアセトンを実質的に含まないヒドロキシエチルスターチを含む溶液である(米国特許第4,798,824号参照)。特定の実施態様では、本開示の医薬組成物は、臓器の組織への虚血／再灌流障害が、移植された臓器のレシピエントにおける再灌流において減少するように投与される。特定の実施態様では、この方法は、危険な状態にある組織の組織壊死(梗塞の大きさ)を軽減する。
【０１８４】
虚血／再灌流障害は、心筋以外の組織を損傷する可能性があり、開示された主題はそのような損傷を治療または予防する方法を包含する。さまざまな実施態様において、虚血／再灌流障害は、非心筋である。特定の実施態様では、この方法は、脳、肝臓、腸(gut)、腎臓、腸(bowel)、または心筋以外の任意の部位の虚血/再灌流による障害を軽減する。もう1つの実施態様では、患者は、そのような障害の危険性を有する。心筋以外の虚血のリスクがある人を選択することは、心筋の虚血のリスクを評価するために使用される指標の決定を含みうる。しかしながら、他の要因が、他の組織における虚血/再灌流のリスクを示すことができる。たとえば、手術を受けた患者はしばしば手術に関連した虚血を経験する。したがって、手術を予定されている患者は虚血性イベントの危険性があると考えられる。以下の脳卒中の危険因子(またはこれらの危険因子のサブセット)は、脳組織の虚血に対する患者のリスクを示すことができる：高血圧、喫煙、頸動脈狭窄、身体の不活動、糖尿病、高脂血症、一過性虚血性発作、心房細動、CAD、CHF、過去のMI、壁在血栓を伴う左室機能障害、および僧帽弁狭窄。Ingall、Postgrad. Med. 107(6)：34-50(2000)。さらに、高齢者における未治療の感染性下痢の合併症として、心筋、腎臓、脳血管および腸の虚血を挙げることができる。Slotwiner-Nieら、Gastroenterol. Clin. N. Amer. 30(3)：625-635(2001)。あるいは、虚血性腸、腎臓および／または肝臓疾患の危険因子に基づいて患者を選択することができる。たとえば、低血圧のエピソード(外科的失血など)のリスクがある高齢患者で治療が開始される。したがって、そのような適応症を示している患者は虚血性イベントの危険性があると考えられる。もう1つの実施態様では、患者は、真性糖尿病および高血圧症などの、本明細書に列挙されたいずれか1つ以上の病気を有する。脳動静脈奇形など、虚血を引き起こす可能性のあるその他の病気は、患者の虚血性イベントのリスクを示す可能性がある。
【０１８５】
肺高血圧症
もう1つの実施態様では、本開示の化合物または医薬品組成物は、肺高血圧症の発症および／または進行を予防または遅延化するために使用することができる。1つのそのような実施態様では、本開示の化合物または医薬組成物は、肺動脈高血圧症(PAH)の発症および／または進行を予防または遅延化するために使用することができる。
【０１８６】
もう1つの実施態様では、開示された主題は、平均肺動脈圧(MPAP)を低下させる方法であって、それを必要とする患者に有効量の本明細書に開示された化合物または医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
もう1つの実施態様では、MPAPは、最大で約50％低下する。もう1つの実施態様では、MPAPは、最大で約25％低下する。もう1つの実施態様では、MPAPは、最大で約20％低下する。もう1つの実施態様では、MPAPは、最大で約15％低下する。もう1つの実施態様では、MPAPは、最大で約10％低下する。もう1つの実施態様では、MPAPは、最大で約5％低下する。もう1つの実施態様では、MPAPは、約12 mmHg〜約16 mmHgに低下する。MPAPは、約15 mmHgに低下する。
【０１８７】
投与モード、投与計画および投与量
本開示の化合物および医薬組成物は、非経口(たとえば、皮下、筋肉内、静脈内または皮内)投与によって投与することができる。ある実施態様では、化合物または医薬組成物は、静脈内注入によって投与される。他の実施態様では、本開示の化合物および医薬組成物は、経口投与によって投与することができる。
【０１８８】
本開示の化合物を含む医薬組成物が投与される場合、投与量は活性医薬成分の量、すなわち医薬組成物中に存在する本開示の化合物の量に基づいて表される。
【０１８９】
さまざまな経口投与実施態様などのさまざまな実施態様では、本開示の化合物または医薬組成物は、1日1回投与(QD)またはたとえば、1日2回(BID)、1日3回(TID)、または1日4回(QID)などの複数回分割投与のいずれかとして、体重ベースの1日投与計画にしたがって投与される。
【０１９０】
ある実施態様では、本開示の化合物または医薬組成物は、少なくとも約0.5mg/kg/日、少なくとも約0.75mg/kg/日、少なくとも約1.0mg/kg/日、少なくとも約1.5mg/kg/日、少なくとも約2mg/kg/日、少なくとも約2.5mg/kg/日、少なくとも約3mg/kg/日、少なくとも約4mg/kg/日、少なくとも約5mg/kg/日、少なくとも約7.5mg/kg/日、少なくとも約10mg/kg/日、少なくとも約12.5mg/kg/日、少なくとも約15mg/kg/日、少なくとも約17.5mg/kg/日、少なくとも約20mg/kg/日、少なくとも約25mg/kg/日、少なくとも約30mg/kg/日、少なくとも約35mg/kg/日、少なくとも約40mg/kg/日、少なくとも約45mg/kg/日、少なくとも約50mg/kg/日、少なくとも約60mg/kg/日、少なくとも約70mg/kg/日、少なくとも約80mg/kg/日、少なくとも約90mg/kg/日、または少なくとも約100mg/kg/日の用量で投与される。
【０１９１】
ある実施態様では、本開示の化合物または医薬組成物は、約100mg/kg/日以下、 約100mg/kg/日以下、約90mg/kg/日以下、約80mg/kg/日以下、約80mg/kg/日以下、約75mg/kg/日以下、約70mg/kg/日以下、約60mg/kg/日以下、約50mg/kg/日以下、約45mg/kg/日以下、約40mg/kg/日以下、約35mg/kg/日、または約30mg/kg/日以下の用量で投与される。
【０１９２】
さまざまな実施態様では、用量は、約0.001mg/kg/日〜約10,000mg/kg/日である。ある実施態様では、用量は、約0.01mg/kg/日〜約1,000mg/kg/日である。ある実施態様では、用量は、約0.01mg/kg/日〜約100mg/kg/日である。ある実施態様では、用量は、約0.01mg/kg/日〜約10mg/kg/日である。ある実施態様では、用量は、約0.1mg/kg/日〜約1mg/kg/日である。ある実施態様では、用量は、約1g/kg/日未満である。
【０１９３】
ある実施態様では、本開示の化合物または医薬組成物は、範囲の下端が、約0.1mg/kg/日〜約90mg/kg/日の任意の量であり、範囲の上端が、約1mg/kg/日〜約100mg/kg/日の任意の量である用量範囲(たとえば、一連の実施態様では、約0.5mg/kg/日〜約2mg/kg/日であり、別の一連の実施態様では、約5mg/kg/日〜約20mg/kg/日である)で投与される。
【０１９４】
特定の実施態様では、本開示の化合物または医薬組成物は、QD、BID、またはTIDとして、約3〜約30mg/kgの用量範囲で投与される。
【０１９５】
ある実施態様では、本開示の化合物または医薬組成物は、QDまたはたとえば、BID、TIDもしくはQIDなどの複数回分割投与のいずれかにて、フラット(体重ベースではない)投与計画にしたがって投与される。
【０１９６】
さまざまな実施態様では、本開示の化合物または医薬組成物は、少なくとも約0.01グラム/日(g/d)、少なくとも約0.05g/日、少なくとも約0.1g/日、少なくとも約0.5g/日、少なくとも約1g/日、少なくとも約1.5g/日、少なくとも約2.0g/日、少なくとも約2.5g/日、少なくとも約3.0g/日、または少なくとも約3.5g/日の用量で投与される。
【０１９７】
さまざまな実施態様では、本開示の化合物または医薬組成物は、約5g/日以下、約4.5g/日以下、約4g/日以下、約3.5g/日以下、約3g/日以下、約2.5g/日、または約2g/日以下の用量で投与される。
【０１９８】
ある実施態様では、本開示の化合物または医薬組成物は、約0.01グラム/日〜約4.0グラム/日の用量で投与される。ある実施態様では、本開示の化合物または医薬組成物は、範囲の下端が、約0.1mg/日〜約400mg/日の任意の量であり、範囲の上端が、約1mg/日〜約4000mg/日の任意の量である用量で投与されうる。ある実施態様では、化合物または医薬組成物は、約5mg/日〜約100mg/日の用量で投与される。さまざまな実施態様では、化合物または医薬組成物は、約150mg/日〜約500mg/日の用量で投与される。
【０１９９】
非経口または経口投与のための投与間隔は、患者の必要に応じて調整することができる。投与間隔が長い場合は、徐放またはデポー製剤を使用することができる。
【０２００】
静脈内投与の場合、用量は、単位時間あたりの固定量、または単位時間あたりの体重に基づく量のいずれかにて、単位時間あたりで有用に表すことができる。
【０２０１】
さまざまな実施態様では、本開示の化合物または医薬組成物は、少なくとも約0.1μg/kg/分、少なくとも約0.2μg/kg/分、少なくとも約0.3μg/kg/分、少なくとも約0.4μg/kg/分、少なくとも約0.5μg/kg/分、少なくとも約1μg/kg/分、少なくとも約2.5μg/kg/分、少なくとも約5μg/kg/分、少なくとも約7.5μg/kg/分、少なくとも約10μg/kg/分、少なくとも約11μg/kg/分、少なくとも約12μg/kg/分、少なくとも約13μg/kg/分、少なくとも約14μg/kg/分、少なくとも約15μg/kg/分、少なくとも約16μg/kg/分、少なくとも約17μg/kg/分、少なくとも約18μg/kg/分、少なくとも約19μg/kg/分、少なくとも約20μg/kg/分、少なくとも約21μg/kg/分、少なくとも約22μg/kg/分、少なくとも約23μg/kg/分、少なくとも約24μg/kg/分、少なくとも約25μg/kg/分、少なくとも約26μg/kg/分、少なくとも約27μg/kg/分、少なくとも約28μg/kg/分、少なくとも約29μg/kg/分、少なくとも約30μg/kg/分、少なくとも約31μg/kg/分、少なくとも約32μg/kg/分、少なくとも約33μg/kg/分、少なくとも約34μg/kg/分、少なくとも約35μg/kg/分、少なくとも約36μg/kg/分、少なくとも約37μg/kg/分、少なくとも約38μg/kg/分、少なくとも約39μg/kg/分、または少なくとも約40μg/kg/分の量で静脈内投与される。
【０２０２】
さまざまな実施態様では、本開示の化合物または医薬組成物は、約100μg/kg/分以下、約90μg/kg/分以下、約80μg/kg/分以下、約70μg/kg/分以下、約60μg/kg/分以下、約50μg/kg/分以下、約49μg/kg/分以下、約48μg/kg/分以下、約47μg/kg/分以下、約46μg/kg/分以下、約45μg/kg/分以下、約44μg/kg/分以下、約43μg/kg/分以下、約42μg/kg/分以下、約41μg/kg/分以下、約40μg/kg/分以下、約39μg/kg/分以下、約38μg/kg/分以下、約37μg/kg/分以下、約36μg/kg/分以下、約35μg/kg/分以下、約34μg/kg/分以下、約33μg/kg/分以下、約32μg/kg/分以下、約31μg/kg/分、または約30μg/kg/分以下の量で静脈内投与される。
【０２０３】
いくつかの実施態様では、本開示の化合物または医薬組成物は、約0.1μg/kg/分〜約100μg/kg/分、約1μg/kg/分〜約100μg/kg/分、約2.5μg/kg/分〜約100μg/kg/分、約5μg/kg/分〜約100μg/kg/分、約10μg/kg/分〜約100μg/kg/分、約1.0μg/kg/分〜約80μg/kg/分、from 約10.0μg/kg/分〜約70μg/kg/分、約20μg/kg/分〜約60μg/kg/分、約15μg/kg/分〜約50μg/kg/分、約0.01μg/kg/分〜約1.0μg/kg/分、約0.01μg/kg/分〜約10μg/kg/分、約0.1μg/kg/分〜約1.0μg/kg/分、約0.1μg/kg/分〜約10μg/kg/分、約1.0μg/kg/分〜約5μg/kg/分、約70μg/kg/分〜約100μg/kg/分、または約80μg/kg/分〜約90μg/kg/分の範囲の量で静脈内投与される。
【０２０４】
特定の実施態様では、本開示の化合物または医薬組成物は、約10μg/kg/分〜約50μg/kg/分、約20μg/kg/分〜約40μg/kg/分、約25μg/kg/分〜約35μg/kg/分、または約30μg/kg/分〜約40μg/kg/分の範囲の量で静脈内投与される。特定の実施態様では、本開示の化合物または医薬組成物は、約20μg/kg/分〜約30μg/kg/分の量で静脈内投与される。
【０２０５】
本開示の化合物または医薬組成物は、追加の治療薬の投与前に、実質的に同時に、または投与後に、投与することができる。投与計画は、前処置および／または追加の治療薬との同時投与を含むことができる。このような場合、化合物または医薬組成物および追加の治療薬は、同時に、別々に、また順次に投与することができる。
【０２０６】
投与計画の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：化合物医薬組成物または治療薬それぞれの投与：および実質的に同時の様式(たとえば、単一の単位剤形の場合のように)で、または化合物、医薬組成物または治療薬それぞれについて複数の、別々の単位剤形での化合物医薬組成物または治療薬それぞれの共投与。
【０２０７】
「有効量」または「用量」(用量レベル)は、選択された特定の投与様式、投与計画、化合物、および医薬組成物などのさまざまな因子、ならびに治療される特定の病気とおよび患者に依存することを当業者は理解するであろう。たとえば、適切な用量レベルは、特定の化合物または医薬組成物の活性、排出速度および毒性の可能性；治療を受けている患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別および食事；投与頻度；同時投与されている他の治療薬；および病気の種類と重症度に応じて変わりうる。
【０２０８】
化合物または医薬組成物を含むキット
本開示は、本明細書に開示の化合物または医薬組成物を含むキットを提供する。特定の実施態様では、キットは、それぞれ乾燥形態の本明細書に開示の化合物または医薬組成物、および薬学的に許容される液体希釈剤を含む。
【０２０９】
特定の実施態様では、乾燥形態の化合物または乾燥形態の医薬組成物のいずれかは、約2.0重量%以下の水、約1.5重量%以下の水、約1.0重量%以下の水、約0.5重量%以下の水、約0.3重量%以下の水、約0.2重量%以下の水、約0.1重量%以下の水、約0.05重量%以下の水、約0.03重量%以下の水、または約0.01重量%以下の水を含む。
【０２１０】
薬学的に許容される液体希釈剤は、当技術分野において公知であり、滅菌水、食塩水、デキストロース水溶液、グリセロール、グリセロール溶液などが挙げられるが、これらに限定されない。適切な液体希釈剤の他の例は、Nairn、「Solutions、Emulsions、Suspensions and Extracts,」pp. 721-752 in Remington： The Science and Practice of Pharmacy、20th Ed. (Lippincott Williams & Wilkins、Baltimore、MD、2000)に開示されている。
【０２１１】
1つの実施態様では、キットは、化合物または医薬品組成物を使用するための説明書をさらに含む。説明書は、書面形式または電子的な形式などの、任意の適切な形式でありうる。もう1つの実施態様では、説明書は、書面での説明書でありうる。もう1つの実施態様では、説明書は、電子記憶媒体(たとえば、磁気ディスケットまたは光ディスク)中に含まれる。もう1つの実施態様では、説明書は、化合物または医薬組成物および化合物または医薬組成物を患者に投与する様式に関する情報を含む。もう1つの実施態様では、説明書は、本明細書に開示される使用方法(たとえば、心血管疾患、虚血／再灌流障害、肺高血圧症から選択される病気およびニトロキシル療法に反応するその他の病気の発症および／または進行を治療、予防および／または遅延化する方法)に関する。
【０２１２】
もう1つの実施態様では、キットは、適切な包装をさらに含む。キットが、1種以上の化合物または医薬組成物を含む場合、化合物または医薬組成物は別々の容器に包装することができ、また交差反応性および有効期間が許す場合には1つの容器に組み合わせることができる。
【０２１３】
描かれた化学構造と化学名の一致に疑いがあるならば、化学名が決定する。
【０２１４】
実施例
以下の実施例は説明の目的で提示されており、開示された主題の範囲を限定するように働くべきではない。
【０２１５】
本開示の化合物の合成
本明細書に開示の化合物は、以下に開示される方法または当技術分野で既知の手順にしたがって製造することができる。反応のための出発物質は市販されているか、または既知の方法もしくはそれからの明らかな修正により製造することができる。たとえば、出発物質のいくつかは、Sigma-Aldrich(St. Louis、MO)などの商業的供給者から入手可能である。他のものは、March’s Advanced Organic Chemistry (John Wiley and Sons)およびLarock’s Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers)などの標準的な参考書に開示されている手順またはそれからの明らかな修正によって製造することができる。
【０２１６】
すべての出発物質は試薬級のものであり、それ以上精製せずに使用した。N-ヒドロキシ-N-(4-(アセチル-O-メトキシオキシム)-3-メチル-5-オキソ-1-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-イル)-N-アセトアミド(NHPY-1)、N-ヒドロキシ-N-(4-(アセチル-O-メトキシオキシム)-3-メチル-5-オキソ-1-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-イル)-N-メチルカルバメート(NHPY-3)、N-ヒドロキシ-N-(4-(アセチル-O-メトキシオキシム)-1,3-ジメチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-イル)-N-メチルカルバメート(NHPY-4)(Nourian、S.；Zilber、Z. A.；Toscano、J. P. 「Development of N-Substituted Hydroxamic Acids with Pyrazolone Leaving Groups as Nitrosocarbonyl Precursors」、manuscript under review)、 4-(アセチル-O-メトキシオキシム)-3-メチル-1-フェニル-ピラゾロン(PY-1)、3,4-ジメチル-1-フェニル-ピラゾロン(PY-2)、4-(アセチル-O-メトキシオキシム)-1,3-ジメチルピラゾロン(PY-3)(Guthrie、D. A.；Ho、A.；Takahashi、C. G.；Collins、A.；Morris、M.；Toscano、J. P. J. Org. Chem. 2015、80、1338-1348)、4-(アセチル-O-メトキシオキシム)-4-ブロモ-3-メチル-1-フェニル-ピラゾロン、4-ブロモ-3,4-ジメチル-1-フェニル-ピラゾロン、4-(アセチル-O-メトキシオキシム)-4-ブロモ-1,3-ジメチル-ピラゾロン(Guthrie、D. A.；Kim、N. Y.；Siegler、M. A.；Moore、C. D.；Toscano、J. P. J. Am. Chem. Soc. 2012、134、1962-1965)、C-メトキシカルボヒドロキサム酸、およびtert-ブチルヒドロキシカルバメート(Defoin、A.；Fritz、H.；Schmidlin、C.；Streith、J. Helv. Chim. Acta 1987、70、554-569)は、文献に記載の手順にしたがって製造した。アセトヒドロキシ酸を購入し、さらに精製することなく使用した。NMRスペクトルは、400MHzのFT-NMR分光計で得た。すべての化学シフトは、残留CHCl3に対するppm(100万分の1)で報告されている(1Hについて7.26 ppm、13Cについて77.23 ppm)。高分解能質量スペクトルは、高速原子衝撃(FAB)モードで作動する磁場型質量分析計で収集した。ガスクロマトグラフィー(GC)ヘッドスペース分析は、ECD検出およびモレキュラーシーブ充填カラムを備えた機器で行った。紫外可視(UV-vis)吸収スペクトルは、ダイオードアレイ分光光度計を用いて収集した。X線結晶学については、すべての反射強度は、プログラムCrysAlisPro(Version 1.171.36.24 Agilent Technologies、2012)の下で増強黒鉛-単色化Mo Kα線(λ = 0.71073オングストローム)により、KM4/Xcalibur(検出器：サファイア3)を用いて110(2)Kで測定した。プログラムCrysAlisPro(Version 1.171.36.24 Agilent Technologies、2012)を用いて、セル寸法を精密化した。プログラムCrysAlisPro(Version 1.171.36.24 Agilent Technologies、2012)を用いて、データ整理を行った。構造は、プログラムSHELXS-2013(Sheldrick、2013)で解決され、SHELXL-2013(Sheldrick、2013)を用いてF2に精密化された。多面結晶モデルに基づく分析的数値吸収補正をCrysAlisPro(Version 1.171.36.24 Agilent Technologies、2012)を用いて適用した。データ収集の温度は、システムCryojet(Oxford Instruments製)を使用して制御した。AFIX 43またはAFIX 137の指示を用いて、結合C原子の1.2または1.5倍の値を有する等方性変位パラメータで、計算された位置(特に明記しない限り)にH原子を配置した。
【０２１７】
以下の「一般的方法」は、一般的方法の後に現れる実施例に開示される化合物合成の特定の工程において使用される。
【０２１８】
一般的方法
【化２２】
2019528256.tif 000031
【０２１９】
式(I)の化合物は、対応する臭化物(Br-PY)の形成と、それに続くヒドロキサム酸との反応によって合成された。この一般的方法は、本開示のさらなる化合物を作製するために適切に修正されうる。当業者は、そのような修正を認識し、そして開示された一般的方法に基づいて代替の合成方法を考案することができるだろう。
【実施例１】
【０２２０】
化合物 1-N-((4-(1-(メトキシイミノ)エチル)-3-メチル-5-オキソ-1-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ)アセトアミド
ジメチルホルムアミド(3mL)中のヒドロキサム酸(1mmol)の溶液に、水素化ナトリウム、60 %(1.1mmol)を室温にて加え、反応物を1時間攪拌した。この溶液を、ジメチルホルムアミド(2mL)中の4-(アセチル-O-メトキシオキシム)-4-ブロモ-3-メチル-1-フェニル-ピラゾロン1mmolの溶液に加え、室温にて3時間反応を進行させた。反応物をエーテル(20mL)で希釈し、塩化アンモニウム、水および食塩水で洗浄した。有機相を集め、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。ジクロロメタンおよびヘキサンから再結晶して、生成物を収率25%にて白色固体で得た。1H NMR(CDCl3)δ： 8.19(1H、s、OH)、7.92(2H、m、arom)、7.43(2H、m、arom)、7.24(1H、m、arom)、3.90(3H、s、Me)、2.37(3H、s、Me)、2.09(3H、s、Me)、1.98(3H、s、Me)。13C NMR(400 MHz、CDCl3)δ： 167.5、158.1、156.7、150.8、137.8、129.1、125.7、119.1、90.2、62.5、20.0、16.4、10.2。HR-MS(FAB)： 実測値 m/z = 319.14094(MH+)；C15H19O4N4についての計算値 ： 319.14063。
【０２２１】
X線結晶学的データ：Fw = 318.33、無色ブロック、0.59 ´ 0.43 ´ 0.38 mm3、単結晶系、Pc(no. 9)、a = 14.9994(5)、b = 12.1027(4)、c = 9.3258(3)オングストローム、β = 106.778(3)°、V = 1620.87(10)オングストローム3、Z = 4、Dx = 1.304 g cm-3、μ = 0.097 mm-1、abs. corr. range： 0.961-0.973。7785反射は、(sin θ/λ)max = 0.65 オングストローム-1の解像度まで測定された。3537反射は独特であり(Rint = 0.0392)、その3362 が観察された[I > 2σ(I)]。216パラメーターが、2拘束を用いて精密化された。R1/wR2 [I > 2σ(I)]： 0.0315/0.0813。R1/wR2 [全反射]： 0.0340/0.0829。S = 1.056。-0.17および0.17e オングストローム-3の間で見出された残留電子密度。
【実施例２】
【０２２２】
化合物 2-N-((3,4-ジメチル-5-オキソ-1-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ)アセトアミド
ジメチルホルムアミド(3mL)中のヒドロキサム酸(1mmol)の溶液に、水素化ナトリウム、60 %(1.1mmol)を室温にて加え、反応物を1時間攪拌した。この溶液を、ジメチルホルムアミド(2mL)中の4-ブロモ-3,4-ジメチル-1-フェニル-ピラゾロン1mmolの溶液に加え、室温にて3時間反応を進行させた。反応物をエーテル(20mL)で希釈し、塩化アンモニウム、水および食塩水で洗浄した。有機相を集め、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(30%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、生成物を収率28%にて白色固体で得た。1H NMR(CDCl3)δ： 9.07(1H、s、OH)、7.89(2H、m、arom)、7.41(2H、m、arom)、7.24(1H、m、arom)、2.34(3H、s、Me)、1.92(3H、s、Me)、1.56(3H、s、Me)。13C NMR(100 MHz、CDCl3)δ： 170.6、161.3、158.1、137.5、132.1、129.1、125.6、118.4、87.6、20.4、18.5、13.2。HR-MS(FAB)： 実測値 m/z = 262.11949(MH+)；C13H15N3O3についての計算値： 262.11917。
【実施例３】
【０２２３】
化合物 3-メチル(4-(1-(メトキシイミノ)エチル)-3-メチル-5-オキソ-1-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-イル)オキシカルバメート
アセトニトリル(3mL)中のヒドロキサム酸(1mmol)の溶液に、トリエチルアミン(1mmol)を室温にて加え、反応物を1時間攪拌した。この溶液を、アセトニトリル(2mL)中の4-(アセチル-O-メトキシオキシム)-4-ブロモ-3-メチル-1-フェニル-ピラゾロン1mmolの溶液に加え、室温にて3時間反応を進行させた。反応混合物を回転蒸発により濃縮し、ジクロロメタンに再溶解し、水および食塩水で洗浄した。有機相を集め、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。化合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、標記化合物を収率34%にて白色固体で得た。1H NMR(CDCl3)δ： 7.91(2H、m、arom)、7.50(1H、s、OH)、7.41(2H、m、arom)、7.20(1H、m、arom)、3.90(3H、s、Me)、3.77(3H、s、Me)、2.38(3H、s、Me)、2.08(3H、s、Me)。13C NMR(100 MHz、CDCl3)δ： 166.8、158.8、157.3、151.3、137.4、129.2、125.3、118.7、89.8、62.8、53.8、14.9、10.0。HR-MS(FAB)： 実測値 m/z = 335.13496(MH+)；C15H19N4O5についての計算値： 335.13554。
【実施例４】
【０２２４】
化合物 4-メチル(4-(1-(メトキシイミノ)エチル)-1,3-ジメチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-イル)オキシカルバメート
アセトニトリル(3mL)中のヒドロキサム酸(1mmol)の溶液に、トリエチルアミン(1mmol)を室温にて加え、反応物を1時間攪拌した。この溶液を、アセトニトリル(2mL)中の4-(アセチル-O-メトキシオキシム)-4-ブロモ-1,3-ジメチル-ピラゾロン1mmolの溶液に加え、室温にて3時間反応を進行させた。反応混合物を回転蒸発により濃縮し、ジクロロメタンに再溶解し、水および食塩水で洗浄した。有機相を集め、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。化合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、標記化合物を収率28%にて白色固体で得た。1H NMR(CDCl3)δ ： 7.52(1H、s、OH)、3.89(3H、s、Me)、3.79(3H、s、Me)、3.28(3H、s、Me)、2.27(3H、s、Me)、2.03(3H、s、Me)。13C NMR(100 MHz、CDCl3)δ： 168.6、158.3、157.6、151.1、88.9、62.5、53.3、31.4、15.0、10.3。HR-MS(FAB)： 実測値 m/z = 273.12013(MH+)；C10H17N4O5についての計算値： 273.11989。
【実施例５】
【０２２５】
化合物 5-tert-ブチル(4-(1-(メトキシイミノ)エチル)-3-メチル-5-オキソ-1-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-イル)オキシカルバメート
アセトニトリル(3mL)中のヒドロキサム酸(1mmol)の溶液に、トリエチルアミン(1mmol)を室温にて加え、反応物を1時間攪拌した。この溶液を、アセトニトリル(2mL)中の4-(アセチル-O-メトキシオキシム)-4-ブロモ-3-メチル-1-フェニル-ピラゾロン1mmolの溶液に加え、室温にて3時間反応を進行させた。反応混合物を回転蒸発により濃縮し、ジクロロメタンに再溶解し、水および食塩水で洗浄した。有機相を集め、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。化合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、標記化合物を収率37%にて白色固体で得た。1H NMR(CDCl3)δ： 7.93(2H、m、arom)、7.43(2H、m、arom)、7.31(1H、s、OH)、7.22(1H、m、arom)、3.91(3H、s、Me)、2.36(3H、s、Me)、2.06(3H、s、Me)、1.46(1H、s、C(Me)3)。13C NMR(100 MHz、CDCl3)δ： 167.3、159.4、156.1、151.2、137.8、129.2、125.3、118.4、89.8、82.9、62.4、28.0、15.1、10.2。HR-MS(FAB)： 実測値 m/z = 377.18180(MH+)；C18H25O5N4についての計算値： 377.18250。
【実施例６】
【０２２６】
1H NMRプロトコルにより決定された本開示の化合物の安定性
1H NMR分光法プロトコルを用いて本開示の化合物の分解を調べ、水溶液中の相対生成物収率を測定した(Guthrie、D. A.；Ho、A.；Takahashi、C. G.；Collins、A.；Morris、M.；Toscano、J. P. J. Org. Chem. 2015、80、1338-1348；およびGuthrie、D. A.；Nourian、S.；Takahashi、C. G.；Toscano、J. P. J. Org. Chem. 2015、80、1349-1356)。第2表は、これらの実験の結果を示す。
【０２２７】
第2表
【表９】
2019528256.tif 000032
a溶解度が低いため測定できなかった。
【０２２８】
第2表に示されるように、対応するピラゾロン(PY)、NHBYおよびカルボン酸が、唯一の観察可能な有機生成物としてきれいに形成された(スキーム2)。対応するNHPY化合物が、すべて日数の半減期を有するので(Nourian、S.；Zilber、Z. A.；Toscano、J. P. 「Development of N-Substituted Hydroxamic Acids with Pyrazolone Leaving Groups as Nitrosocarbonyl Precursors」、manuscript under review)、対応するNHPYのものと比較した対応するピラゾロン類およびカルボン酸類の相対収率は、これらの化合物について経路Aと経路Bの間の競合を反映しており、また経路Cは観察された化学に寄与していない。
【０２２９】
スキーム2．
【化２３】
2019528256.tif 000033
【実施例７】
【０２３０】
ヘッドスペースプロトコルにおけるN2O定量により決定される開示の化合物からのニトロキシル生成
亜酸化窒素(N2O)は、HNOの二量化および脱水によって生成され、ニトロキシル生成のための最も一般的なマーカーである(Fukutoら、Chem. Res. Toxicol. 18：790-801(2005))。しかしながら、ニトロキシルはまた、酸素によって部分的にクエンチされて、N2Oを生成しない生成物を提供することもできる(Mincioneら、J. Enzyme Inhibition 13：267-284(1998)；and Scozzafavaら、J. Med. Chem. 43：3677-3687(2000)を参照)。亜酸化窒素ガスまたはアンジェリー塩(AS)を標準として使用し、本開示の化合物から放出されるN2Oの相対量を、ガスクロマトグラフィー(GC)ヘッドスペース分析により調べた。
【０２３１】
本開示の化合物から放出されるN2Oの相対量を決定するための手順は、以下の通りである。GCは、スプリットインジェクター(10：1のスプリット比)、マイクロ電子捕獲検出器、およびHP-MOLSIV 30 m x 0.32 mm x 25μmモレキュラーシーブキャピラリーカラムを備えたアジレント(Agilent)ガスクロマトグラフにて行う。ヘリウムをキャリア(4mL/分)ガスとして使用し、窒素を補給(20mL/分)ガスとして使用する。インジェクターオーブンおよび検出器オーブンを、それぞれ200℃と325℃につ。すべての亜酸化窒素分析は、カラムオーブンを200℃の一定温度に保って行う。
【０２３２】
すべてのガス注入は、自動ヘッドスペースアナライザーを使用して行う。バイアル加圧は15 psiである。分析装置のサンプルオーブン、サンプリングバルブ、およびトランスファーラインを、それぞれ40℃、45℃、および50℃に保つ。
オーブン安定化、バイアル加圧、ループ充填、ループ平衡化、およびサンプル注入時間は、それぞれ1.00分、0.20分、0.20分、0.05分、および1.00分である。
【０２３３】
すべての測定には、サンプルの均一性のために事前に測定された容積の公称20mLヘッドスペースバイアルのバッチを使用する(実際のバイアル容積は、相対標準偏差≦2.0%で変動した(n=6))。バッチの平均バイアル容積は、6個の無作為に選択されたバイアルから、脱イオン水の既知の密度を使用して、蓋をし、密封した空の(すなわち、空気充填)バイアルと、蓋をし、密封した脱イオン水充填バイアルとの重量差を計算し、次いで、平均化することによって決定される。ブランクは、次いで、密封し、蓋をした2つのバイアルをそれぞれ20秒間緩やかなアルゴン流でパージすることによって調製される。4つのバイアルを密封し、蓋をして、次いで、ガスボンベからの3000ppmのニトロキシル標準の穏やかな流れでそれぞれ1分間パージすることによって、ニトロキシル標準を調製する。
【０２３４】
「標準」は、10±0.5mgの本開示の化合物を正確に二重に(in duplicate)秤量し、それを4mLバイアルそれぞれに加えることによって、調製される。自動ピペットを使用して、1mLのアルゴンパージした無水DMF(Sigma-Aldrich)を4mLバイアルそれぞれに添加して、各サンプル用の貯蔵液を形成し、バイアルに蓋をして振盪および／または超音波処理して、目視観察時にサンプルを完全に溶解させる。自動ピペットを使用して、20mLのバイアルに5mLのPBSを充填し(使用前にアルゴンで少なくとも30分間パージする)、アルゴンで少なくとも20秒間パージし、そしてゴム栓で密封する。50μLのシリンジを使用して、50μLの貯蔵液を、PBSを含有する20mLバイアルそれぞれに注入する。
【０２３５】
サンプルを以下のように調製する。二重で、各サンプルの18±1mgを、4mLバイアルそれぞれに正確に量り入れる。自動ピペットを使用して、アルゴンパージした無水DMF1mLを、4mLバイアルそれぞれに添加して、各サンプル用のサンプル貯蔵液を形成し、バイアルに蓋をして振盪および／または超音波処理して、目視観察時にサンプルを完全に溶解させる。自動ピペットを使用して、20mLのバイアルに5mLのPBSを充填し(使用前にアルゴンで少なくとも30分間パージする)、アルゴンで少なくとも20秒間パージし、そしてゴム栓で密封する。ドライブロックヒーター中、バイアルを37℃で少なくとも10分間平衡させる。その後、50μLのシリンジを使用して、50μLのサンプル貯蔵液を、PBSを含有する20mLバイアルそれぞれに注入する。次いで、サンプルを注入する前にドライブロックヒーター内で費やした時間と自動ヘッドスペースアナライザーオーブン内で費やした時間との合計が所望のインキュベーション時間と等しくなるような時間、バイアルをドライブロックヒーター内で37℃に保持する。
【０２３６】
本開示の化合物から放出されるN2Oの相対量を決定するための別の手順は、以下の通りである。GCは、1041mマニュアルジェクター、電子捕獲検出器、および25 m 5オングストロームモレキュラーシーブキャピラリーカラムを備えたVarian CP-3800装置にて行う。グレード5.0窒素をキャリア(8mL/分)および補給(22mL/分)ガスの両方として使用する。インジェクターオーブンおよび検出器オーブンを、それぞれ200℃と300℃に保つ。すべての亜酸化窒素分析は、カラムオーブンを150℃の一定温度に保って行う。すべてのガス注入は、サンプルロック付きの100μLの気密シリンジを用いて行われる。サンプルは、サンプルの均一性のために事前に測定された容積を有する15mLの琥珀色のヘッドスペースバイアル中で調製される(実際のバイアル容積は15.19〜15.20mLの範囲である)。バイアルに、ジエチルエントリアミン五酢酸無水物(DTPAN))を含有する5mLのPBSを充填し、アルゴンでパージし、そして、ゴム栓で密封する。ドライブロックヒーター中、バイアルを37℃で少なくとも10分間平衡させる。ASの10mM貯蔵液は、10mM水酸化ナトリウムで調製され、およびニトロキシル供与体の溶液は、アセトニトリルまたはメタノールのいずれかで調製され、調製直後に使用される。これらの貯蔵液から、サンプルロックを備えた100μLの気密シリンジを用いて、50μLが個々の熱平衡ヘッドスペースバイアルに導入され、0.1mMの最終基質濃度を提供した。次いで、基質を90分間または360分間インキュベートする。次に、ヘッドスペース(60μL)をサンプリングし、サンプルロック付きの気密シリンジを用いて5回連続してGC装置に注入する。供与体当たり2つ以上のバイアルについてこの手順を繰り返す。
【０２３７】
本開示の化合物から放出されるN2Oを決定するための別の手順は、以下の通りである。亜酸化窒素(N2O)の分析のために、1041mマニュアルジェクター、電子捕獲検出器、および25 m 5オングストロームモレキュラーシーブキャピラリーカラムを備えたVarian CP-3800装置を適用した。グレード5.0窒素をキャリア(8mL/分)および補給(22mL/分)ガスの両方として使用した。すべての測定のために、カラムオーブン温度を150℃にて一定に保ち、注入オーブンおよび検出オーブンをそれぞれ200℃および300℃に保った。サンプルロック付きの100μLの気密シリンジをすべてのガス注入に使用した。サンプルは、サンプルの均一性のために事前に測定された容積を有する6mLのWheaton Clrヘッドスペースバイアル中で調製された(実際のバイアル容積は5.8〜6.3mLの範囲である)。バイアルに、金属キレート剤を含有する3mLのリン酸緩衝液、ジエチレントリアミン五酢酸(DTPA)を充填し、そしてゴム栓および20mmのアルミニウムシールを装着した。バイアルをアルゴンでパージし、ドライブロックヒーター中、バイアルを37℃で少なくとも10分間平衡させた。アンジェリー塩(AS)の貯蔵液は、10mM水酸化ナトリウムで調製され、および本開示の化合物(10 mM)は、アセトニトリルで調製され、調製直後に使用された。30μLの貯蔵液を、気密シリンジを用いてバイアルに移し、最終濃度0.5、0.1、および0.02mMを得た。次いで、基質を、完全な分解およびN2Oのヘッドスペースとの平衡化を確実にするのに十分な長さでインキュベートした。本開示の化合物の濃度に応じて、60または20μLのヘッドスペースをサンプリングし、サンプルロック付きの気密シリンジを用いて3回注入した。N2O収率を平均し、そしてAS標準に対して記録した。本開示の化合物についてN2O放出の相対量を第3表に提供する。
【０２３８】
第3表
【表１０】
2019528256.tif 000034
a安定。b溶解度が低いため測定できなかった。ct1/2 = 3.2分(UV-可視分光法を用いて測定)。
【０２３９】
予想通り、試験化合物からのHNOの収率は、同じ条件下で観察されたそれらのピラゾロンおよびカルボン酸副生物の対応する収率と一致している。
【０２４０】
第3表に示されるように、試験化合物の濃度が低いほど、HNOの収率が高くなる。より低い濃度の試験化合物の分解後のより低い濃度のピラゾロン副生成物は、NHPY形成を嫌い、それに対応してHNOの収率を増加させると考えられる(スキーム2)。したがって、HNOへのニトロソカルボニル加水分解とピラゾロントラッピングとの間の競合は、ピラゾロン副生成物の相対濃度に依存する。
【実施例８】
【０２４１】
UV-VISプロトコルにより決定された、開示の化合物からのニトロキシル生成の速度論
UV-VISプロトコルを用いて、化合物1-5の分解速度論を決定した。このプロトコルにしたがって、試験化合物の分解をUV-可視分光法でモニターして、pH7.4および37℃での供与体半減期を測定した(Guthrie、D. A.；Kim、N. Y.；Siegler、M. A.；Moore、C. D.；Toscano、J. P. J. Am. Chem. Soc. 2012、134、1962-1965；および Guthrie、D. A.；Ho、A.；Takahashi、C. G.；Collins、A.；Morris、M.；Toscano、J. P. J. Org. Chem. 2015、80、1338-1348)。測定された本開示の化合物の半減期を第4表に提供する。
【０２４２】
第4表
【表１１】
2019528256.tif 000035
a2日後に5%未満の分解。b溶解度が低いため測定できなかった。
【０２４３】
分解の第一段階は、ニトロソカルボニルとそれに対応するピラゾロンの放出に至る脱プロトン化であると考えられている(スキーム2)。アニオン性OHPYからの解離に対する障壁が、非常に小さい場合、観察された半減期は、供与体pKaおよびピラゾロン脱離基と相関すべきである(Guthrie、D. A.；Ho、A.；Takahashi、C. G.；Collins、A.；Morris、M.；Toscano、J. P. J. Org. Chem. 2015、80、1338-1348；and Guthrie、D. A.；Nourian、S.；Takahashi、C. G.；Toscano、J. P. J. Org. Chem. 2015、80、1349-1356)。化合物2(安定)と比較して化合物1の半減期が非常に短い(t1/2 = 25分)ことと一致して、化合物1に対応するピラゾロンは、化合物2に対応するピラゾロンよりも優れた脱離基である(Guthrie、D. A.；Ho、A.；Takahashi、C. G.；Collins、A.；Morris、M.；Toscano、J. P. J. Org. Chem. 2015、80、1338-1348)。R基をフェニルからメチルに交換すると(化合物3対化合物4)、2つの因子により半減期が延びる。関連化合物の既知のpKa’、すなわち、PhC(O)NHOH(8.8)およびPhOC(O)NHOH(10.0)を比較すると(Steinberg、G. M.；Bolger、J. J. Org. Chem. 1956、21、660-662)、化合物1のpKaは化合物3のpKaよりも低い可能性がある。これら二つの供与体は同じピラゾロン脱離基を有するが、化合物3(t1/2 = 0.6分)と比較して化合物1(t1/2 = 25分)についてのより長い半減期は、解離に対する障壁もまた観察された半減期に影響を及ぼし得ることを示唆する。
【実施例９】
【０２４４】
1H NMR分光法プロトコルによるニトロソカルボニル生成の機構的研究
化合物1の分解後のニトロソカルボニルの形成を確認するために、1H NMR分光法プロトコルを使用した。このプロトコルでは、0.5mMの化合物1を、0.5mMの3,4-ジメチル-1-フェニルピラゾロンの存在下で、アルゴン下で37℃における、pH7.4、0.2mM DTPA、80% H2O、10% D2O、および10% DMSO-d6を含む0.25Mリン酸緩衝液中でインキュベートした。実験開始時および完全分解後に、スペクトルを収集した。図3参照。
【０２４５】
化合物1が分解すると、NHPY-1の定量的形成が観察された。この観察は、ニトロソカルボニル形成の強力な証拠である。
【０２４６】
スキーム3
【化２４】
2019528256.tif 000036
【０２４７】
3,4-ジメチル-1-フェニルピラゾロン(PY-2)の不在下では、化合物1の分解は、N-ヒドロキシ-N-(4-(1-(メトキシイミノ)エチル)-3-メチル-5-オキソ-1-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-イル)アセトアミド(NHPY-1)(26%)(5日間の半減期を有する)、およびHNO(70%)および酢酸塩(73%)を提供する(スキーム3および第2-4表)。NHPY-1の安定性はまた、それがPY-2の存在下では形成されないという観察と共に、ニトロソカルボニル中間体を関与させずにアニオン性化合物1からNHPY-1への直接分子内転位の可能性に反論する。
【０２４８】
ビス-ヘテロ原子置換アミドの反応性研究(Glover、S. A. In The Chemistry of ヒドロキシlアミン、オキシムs、およびヒドロキサム酸、Part 2；Rappoport、Z.、Liebman、J. F.、Eds.；John Wiley & Sons： Chichester、West Sussex、2009、p 839-923)に基づいて、NHPY-1の形成は、NHPY-1のヒドロキサム酸部分のアミド窒素へのPY-2の直接攻撃を通して可能でありうる(スキーム4)。この可能性を調べるために、NHPY-1をPY-2とインキュベートし、その安定性をpH7.4および10での1H NMR分光法によって確認した。NHPY-1のpKaは、最近10.0であると測定され、そしてpH10以上でのその安定性は、脱プロトン化された場合でさえも、このNHPY供与体からのニトロソカルボニル形成に対する比較的高い障壁を示唆する(Nourian、S.；Zilber、Z. A.；Toscano、J. P. 「Development of N-Substituted Hydroxamic acids with Pyrazolone Leaving Groups as Nitrosocarbonyl Precursors」、manuscript under review)。
【０２４９】
スキーム4．
【化２５】
2019528256.tif 000037
【実施例１０】
【０２５０】
血漿中の本開示の化合物のインビトロ血漿安定性
本開示の化合物のインビトロ血漿安定性を決定する手順は、以下の通りである。このアッセイ系は、pH7.4の、ラット、イヌまたはヒトからの血漿(少なくとも3体のドナー、雄性、プールされたもの)、および(ii)抗凝固剤(ヘパリンナトリウムまたはクエン酸ナトリウム)を含む。各試験化合物を、THERMOMIXER(登録商標)上、振とうしながら、血漿中、37℃にてインキュベートする。７つのサンプリング時点のそれぞれにおいて、3つのサンプル(n=3)を採取する：0、10、30、60、90、180および360分。サンプルを直ちに1%のギ酸を含有する3体積(すなわち血漿体積の3倍)のアセトニトリルおよび内部標準と混合して反応を終了させる。試験化合物のAB SCIEX API 3000 LC-MS/MS分析を、標準曲線なしで行った。ピーク面積応答比を用いて、残留値パーセントのグラフから、試験化合物の血漿半減期(T1/2)を決定する。
【実施例１１】
【０２５１】
本開示の化合物の固体安定性
本開示の化合物の固体安定性を決定するための手順は、以下の通りである。試験化合物の固体粉末サンプルを二重ポリエチレン袋に密封し、相対湿度(RH)75%、40℃にて3ヶ月まで貯蔵する。最初および1ヶ月、2ヶ月、および3ヶ月保存後に、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により決定されるように、サンプルを純度について分析する。さらに、試験化合物を安定性試験の前に以下の賦形剤の１つと50重量%のレベルで混合する：ラクトース、微結晶セルロース、またはクロスカルメロースナトリウム。得られる混合物も上記のように貯蔵し、次いで、HPLCにより測定して試験化合物の純度を分析する。HPLC装置は、クォータナリまたはバイナリポンプ、オートサンプラ、サーモスタットカラムコンパートメント、およびUV/可視検出器を含む。HPLC測定条件は、以下の通りである：
カラム：  Zorbax Eclipse XDB-C18、2.1 x 50 mm、3.5μm(アジレント・テクロノジーズ、サンタクララ、CA)
注入量：        2μL
検出波長：      220 nm
移動相A：       ギ酸(FA)の0.1体積%水溶液
移動相B：       FAの0.1体積%アセトニトリル溶液
希釈剤：        約0.2mg サンプル/アセトニトリルmL
勾配：
【表１２】
2019528256.tif 000038
流速：        0.8mL/分
カラム温度：  25℃
【実施例１２】
【０２５２】
本開示の化合物のエナンチオマーの分離
本開示の化合物は、光学的に活性でありうる；したがって、これらの化合物は、とりわけ、エナンチオマーとして存在しうる。本開示の化合物のエナンチオマーは、たとえば、以下の手順を用いるキラル分取超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)によって分離することができる。25%メタノール(＋ジエチルアミン)：75%二酸化炭素で溶離するCHIRALPAK IA(250 mm x 20 mm x 5μm)SFCセミ分取カラム(ダイセル株式会社、大阪、日本)を用いることができる。流速は、50mL/分である。215nmでのUV検出を用いる。
【０２５３】
1つの実施態様では、本開示の化合物は、ラセミ混合物として存在する。もう1つの実施態様では、本開示の化合物は、たとえば、1つの実施態様では約90%以上のエナンチオマー過剰率、もう1つの実施態様では約92%以上のエナンチオマー過剰率、もう1つの実施態様では約94%以上のエナンチオマー過剰率、もう1つの実施態様では約95%以上のエナンチオマー過剰率、もう1つの実施態様では約96%以上のエナンチオマー過剰率、もう1つの実施態様では約97%以上のエナンチオマー過剰率、もう1つの実施態様では約98%以上のエナンチオマー過剰率、もう1つの実施態様では約99%以上のエナンチオマー過剰率、もう1つの実施態様では約99.5%以上のエナンチオマー過剰率、およびもう1つの実施態様では約99.8%以上のエナンチオマー過剰率などの実質的に純粋なエナンチオマーとして存在する。
【実施例１３】
【０２５４】
イヌにおける開示化合物の薬力学的活性
単回経口投与後の、自由に動く遠隔測定された正常ビーグル犬(n=3)の血圧における本開示の化合物の効果を、評価した。動物は、テレメトリ送信機を備えた圧力変換器を外科的に埋め込まれる。送信機アセンブリは、体内に固定し、そして流体で満たされたカテーテルは、心血管データの収集を可能にするために腹部大動脈内に配置する。心血管系の効果を評価するために、100mg/mLの濃度および30mg/kgの用量にて、３匹のイヌに単回経口用量の試験化合物(ゼラチンカプセル中100% PEG300)を投与する。全身血圧および心拍数を投与前2時間および投与後24時間連続して評価する。すべての試験化合物についての薬力学的活性を比較するために、投与後の最初の2時間の間の平均収縮期血圧(SBP)の減少を、ベースラインSBP(投与前の30-120分)と比較して決定した。
【０２５５】
本発明は、理解を明確にするために、例示および実施例によってある程度詳細に開示されているが、本発明の真の趣旨および範囲から逸脱することなく、さまざまな変更を加えることができ、等価物を代用することができることは、当業者には明らかである。したがって、詳細な説明および実施例は、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
【０２５６】
本明細書に開示されたすべての参考文献、刊行物、特許、および特許出願は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【図１】
2019528256.tif 000052
【図２】
2019528256.tif 000053
【図３】
2019528256.tif 000054
【国際調査報告】
2019528256.tif 000055
2019528256.tif 000056
2019528256.tif 000057