【手続補正書】
【提出日】平成19年3月20日(2007.3.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【書類名】  明細書
【発明の名称】  白血病の処置方法
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2002540142.tif 000001
[式中、Bは、シトシンまたは5-フルオロシトシンであり、
Rは、H、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート、およびC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルまたはC6-10アリールで置換されたカルボニルおよび
【化２】
2002540142.tif 000002
(式中、各Rcは、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルおよび水酸基の保護基からなる群から各々選択される)
からなる群から選択され、該化合物は実質的に(-)エナンチオマーの形態である]
で示される化合物を、慢性骨髄性白血病または急性骨髄性白血病に罹患している患者に治療上有効量で投与することを含む、宿主中で白血病患者を処置する方法。
【請求項２】  投与過程が予めAra-Cによって処置された患者への投与を含む、請求項１記載の方法。
【請求項３】  RがHである、請求項2記載の方法。
【請求項４】  Bがシトシンである、請求項2記載の方法。
【請求項５】  RがHであり、Bがシトシンである、請求項2記載の方法。
【請求項６】  式Ｉの該化合物が(+)形態を少なくとも95％含まない、請求項4記載の方法。
【請求項７】  式Ｉの該化合物が(+)形態を少なくとも97％含まない、請求項4記載の方法。
【請求項８】  式Ｉの該化合物が(+)形態を少なくとも99％含まない、請求項4記載の方法。
【請求項９】  白血病が慢性骨髄性白血病である、請求項2記載の方法。
【請求項１０】  白血病が急性骨髄性白血病である、請求項2記載の方法。
【請求項１１】
式Ｉ：
【化３】
2002540142.tif 000003
[式中、Bは、シトシンまたは5-フルオロシトシンであり、
Rは、H、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート、およびC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルまたはC6-10アリールで置換されたカルボニルおよび
【化４】
2002540142.tif 000004
(式中、各Rcは、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルおよび水酸基の保護基からなる群から各々選択される)
からなる群から選択され、該化合物は実質的に(-)エナンチオマーの形態である]
で示される化合物の少なくとも１つを白血病に罹患している宿主に治療上有効量で投与し、そしてドキソルビシンを患者に投与することからなる宿主中で白血病患者を処置する方法。
【請求項１２】  白血病が慢性骨髄性白血病である、請求項11記載の方法。
【請求項１３】  白血病が急性骨髄性白血病である、請求項11記載の方法。
【請求項１４】  多剤耐性逆転剤または生物学的応答修飾剤を投与する段階をさらに含む、請求項11記載の方法。
【請求項１５】  多剤耐性逆転剤が、PSC 833である、請求項14記載の方法。
【請求項１６】  生物学的応答修飾剤が、モノクローナル抗体およびサイトカインから選択される、請求項14記載の方法。
【請求項１７】  サイトカインが、インターフェロン、インターロイキンおよびコロニー刺激因子からなる群から選択される、請求項14記載の方法。
【請求項１８】  生物学的応答修飾剤が、リツキサン、CMA-676、インターフェロンα組み換え体、インターロイキン-2、インターロイキン-3、エリスロポエチン、エポエチン、G-CSF、GM-CSF、フィルグラスチム、サルグラモスチムおよびスロンボポエチンから選択される、請求項14記載の方法。
【請求項１９】  式Ｉの化合物とドキソルビシンを連続的に投与する、請求項11記載の方法。
【請求項２０】  式Ｉの化合物とドキソルビシンを同時に投与する、請求項11記載の方法。
【請求項２１】  式Ｉ：
【化５】
2002540142.tif 000005
[式中、Bは、シトシンまたは5-フルオロシトシンであり、
Rは、H、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート、およびC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルまたはC6-10アリールで置換されたカルボニル、および
【化６】
2002540142.tif 000006
(式中、各Rcは、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルおよび水酸基の保護基からなる群から各々選択される)
からなる群から選択され、該化合物は実質的に(-)エナンチオマーの形態である］
で示される少なくとも１つの化合物と、
アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、ブスルファン、カルムスチン、クロラムブチル、クラドリビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エトポシド、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イフォスファミド、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトキサントロン、ペントスタチン、プロカルバジン、6-チオグアニン、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、デキサメタゾン、レチノイン酸およびプレドニゾンからなる群から選択される化学療法薬剤を包含する医薬組成物。
【請求項２２】  医薬的に許容し得る担体をさらに包含する、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】  少なくとも１つの上記化学療法薬剤が、シタラビン、エトポシド、ミトキサントロン、シクロホスファミド、レチノイン酸、ダウノルビシン、ドキソルビシンまたはイダルビシンである、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】  少なくとも１つの上記化学療法薬剤が、ドキソルビシンである、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２５】  少なくとも１つの上記化学療法薬剤が、シタラビンである、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２６】  少なくとも１つの上記化学療法薬剤が、イダルビシンである、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２７】  少なくとも１つの上記化学療法薬剤が、ゲムシタビンである、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２８】  多剤耐性逆転剤または生物学的応答修飾剤をさらに包含する、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２９】  多剤耐性逆転剤がPSC 833である、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３０】  生物学的応答修飾剤がモノクローナル抗体またはサイトカインである、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３１】  該サイトカインが、インターフェロン、インターロイキンまたはコロニー刺激因子である、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３２】  生物学的応答修飾剤が、リツキサン、CMA−676、インターフェロンα組み換え体、インターロイキン−２、インターロイキン−３、エリスロポエチン、エポエチン、G-CSF、GM-CSF、フィルグラスチム、サルグラモスチムまたはスロンボポエチンである、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３３】  該化合物が(-)-β-L-ジオキソランシチジン(β-L-oddC)または医薬的に許容し得るそれらの塩である、請求項２２に記載の組成物。
【請求項３４】  該化合物が(-)-β-ジオキソラン-5-フルオロ-シチジン(5-FddC) または医薬的に許容し得るそれらの塩である、請求項２２に記載の組成物。
【請求項３５】  該化合物が(-)-β-L−ジオキソランシチジン(β-L-oddC)である、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３６】  該化合物が(-)-β-ジオキソラン-5-フルオロ-シチジン (5-FddC)である、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３７】  該化合物が、対応する(+)エナンチオマー形態を少なくとも95％含まない、請求項２２記載の組成物。
【請求項３８】  該化合物が、対応する(+)エナンチオマー形態を少なくとも97％含まない、請求項２２記載の組成物。
【請求項３９】  該化合物が、対応する(+)エナンチオマー形態を少なくとも99％含まない、請求項２２記載の組成物。
【請求項４０】  該組成物が１回用量で存在し、１回用量形態あたり該化合物が１０〜１５００ｍｇ含まれる、請求項２２記載の組成物。
【請求項４１】  該組成物が１回用量で存在し、１回用量形態あたり該化合物が２０〜１０００ｍｇ含まれる、請求項２２記載の組成物。
【請求項４２】  該化合物が１回用量で存在し、１回用量形態あたり該化合物が５０〜７００ｍｇ含まれる、請求項２２記載の組成物。
【請求項４３】  式Ｉ：
【化７】
2002540142.tif 000007
[式中、Bは、シトシンまたは5-フルオロシトシンであり、
Rは、H、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート、およびC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルまたはC6-10アリールで置換されたカルボニル、および
【化８】
2002540142.tif 000008
(式中、各Rcは、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルおよび水酸基の保護基からなる群から各々選択される)
からなる群から選択され、該化合物は実質的に(-)エナンチオマーの形態である］
で示される少なくとも１つの化合物と、
アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、ブスルファン、カルムスチン、クロラムブチル、クラドリビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エトポシド、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イフォスファミド、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトキサントロン、ペントスタチン、プロカルバジン、6-チオグアニン、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、デキサメタゾン、レチノイン酸およびプレドニゾンからなる群から選択される化学療法薬剤からなる医薬上の組合せ。
【請求項４４】  該化合物および該化学療法薬剤が、別々の医薬製剤で存在する、請求項４３記載の組成物。
【請求項４５】  該化合物および該化学療法薬剤が、組合せた医薬製剤で存在する、請求項４３記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
(技術分野)
本発明の分野
本発明は、白血病を処置するための方法に関し、より具体的には、急性または慢性骨髄性白血病のための有効な処置としてヌクレオシドアナログの使用に関する。
【０００２】
本発明の背景
白血病は、骨髄および血液の悪性腫瘍である。白血病は、血液細胞の無制御な増殖を特徴とする。白血病の一般的なタイプは、４つのカテゴリー：骨髄の骨髄性要素(白血球、赤血球、巨核球)が関与する急性または慢性骨髄性およびリンパ球系の細胞が関与する急性または慢性リンパ球性に分類される。急性白血病は、骨髄および血液中に未分化で機能を持たない細胞(芽球)の大量の蓄積を生じる急速に進行する疾病である。その骨髄は、もはや正常な赤血球および白血球細胞および血小板を充分に産生し得ないことが多い。貧血、即ち赤血球の欠乏は、事実上全ての白血病患者に顕出する。正常な白血球の欠乏は、感染に対する身体の抵抗能力を損なう。血小板の欠乏は、打撲紫斑を生じ、出血しやすくなる。対照的に、慢性白血病はよりゆっくりと進行し、成熟(分化した)細胞の調節不能の増殖、従って顕著な過剰増加を導く。一般的に、急性白血病は、慢性の形態と違って、新生物クローン除去によってかなり治癒し得る。
【０００３】
アメリカ合州国における今年度の白血病の新規症例は、約28,700であろうと推定される：急性白血病および慢性白血病タイプの割合は殆ど同じである。殆どのケースが、老人に発生する。白血病は、1998年には幼児の10倍の成人がかかると予想されている(子供における2,200件と比較して約26,500件の症例)。白血病の全症例の半分以上は、60才以上の人たちにおこっている。成人における最も一般的な白血病のタイプは、年間9,400件の新規症例を有すると見積もられた急性骨髄性白血病(AML)、今年約7,300件程度の新規症例を有すると見積もられる慢性リンパ球性白血病(CLL)および慢性骨髄性白血病(CML)である。小児における白血病の最も一般的なタイプは、急性リンパ球白血病(ALL)である。
【０００４】
通常、白血病に対する標準的な処置は、化学療法および／または骨髄移植および／または放射線療法である。
【０００５】
骨髄移植の２つの主なタイプは、自己移植(患者自身の骨髄を使用)および同種移植(適合したドナーからの骨髄を使用)である。高いエネルギー線の使用を含む放射線療法は、通常、全ての白血病性細胞を殺すために骨髄移植の前に行われる。
【０００６】
白血病における化学療法は、通常、２つ以上の抗腫瘍薬物の組合せ物を包含する。現在、約40の異なる薬物が白血病の処置に使用されている。幾つかの一般的な組合せ物は、ドキソルビシンまたはダウノルビシンまたはミトキサントロンまたはチオグアニンのいずれかとシタラビン、メルカプトプリンとメトトレキサート、ミトキサントロンとエトポシド、アスパラギナーゼとビンクリスチン、ダウノルビシンとプレドニゾン、シクロホスファミドとビンクリスチン、シタラビンとプレドニゾン、シクロホスファミドとビンクリスチンおよびプレドニゾン、ダウノルビシンとシタラビンおよびチオグアニン、およびダウノルビシンとビンクリスチンおよびプレドニゾンを包含する。
【０００７】
白血病のための新規処置は、悪性細胞が化学療法薬剤の損傷効果を回避させる(および難治性または再発を導く)機構を低下させる薬剤の使用を含む多剤耐性の逆転(reversal)；および生物学的応答修飾剤(BRMs)として知られる物質の使用を含む生物学的な療法も包含する。これらの物質は、通常、腫瘍または他の疾病に対する身体の自然応答の一部として少量産生されている。BRMのタイプは、毒物が悪性細胞の持つ相補的な抗原と反応する抗体に結合しているモノクローナル抗体；および血液細胞産生を刺激し、処置後より迅速に血液細胞数の修復を助ける天然に存在する化学物質であるサイトカイン(例えば、インターフェロン、インターロイキン、コロニー刺激因子(CSFs))を包含する。
【０００８】
これらの薬物の例を、多剤耐性逆転剤PSC 833、モノクローナル抗体リツキサンおよび以下のサイトカイン：赤血球の産生を刺激するエリスロポエチンおよびエポエチン；白血球の産生を刺激するG-CSF、GM-CSF、フィルグラスチム、およびサルグラモスチム；および血小板の産生を刺激するスロンボポエチンを包含する。
【０００９】
多くのヌクレオシドアナログは、抗腫瘍活性を有することを見出された。シタラビン、フルダラビン、ゲムシタビンおよびクラドリビンは、白血病の処置における現在の重要な薬物であるヌクレオシドアナログの幾つかの例である。
【００１０】
また、(-)-β-L-ジオキソランシチジン(β-L-OddC)は、Belleauら(EP 337713)によって最初は抗ウイルス剤として記載され、有力な抗腫瘍活性を有することが示されたヌクレオシドアナログである(K. L. Grove et al., Cancer Res., 55 (14), 3008-11, 1995；K. L. Grove et al., Cancer Res., 56 (18), 4187-4191, 1996, K. L. Grove et al., Nucleosides Nucleotides, 16: 1229-33, 1997；S. A Kadhim et al., Can. Cancer Res., 57 (21), 4803-10, 1997)。
【００１１】
白血病の処置は、非常に複雑で、白血病のタイプに依存する。寛解の中での著しい臨床的変動は、１コースの治療後に生じるものを含めて、白血病患者でも見られる。処置に耐性のある患者は、耐性が生じる時期にかかわりなく、非常に短い生存期間を示す。近年の処置プログラムによる成果の改善にもかかわらず、全ての白血病タイプの処置に対する新規薬剤を開発する必要が存在し続けている。
【００１２】
発明の要約
本発明は、式Ｉ：
【化９】
2002540142.tif 000009
[式中、Bは、シトシンまたは5-フルオロシトシンであり、
Rは、H、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート、およびC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルまたはC6-10アリールで置換されたカルボニルおよび
【化１０】
2002540142.tif 000010
(式中、各Rcは、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルおよび水酸基の保護基からなる群から各々選択される)
からなる群から選択され、該化合物が実質的に(-)エナンチオマーの形態である]
で示される化合物の治療上有効量を投与することを含む、宿主中で白血病を処置するための新規の方法を提供する。
【００１３】
別の態様において、宿主に、治療上有効量の少なくとも１つの式Ｉによる化合物および化学療法薬剤；多剤耐性逆転剤；および生物学的応答修飾剤からなる群から選択された少なくとも１つの他の処置薬剤を投与することを含む、宿主中で白血病を処置するための方法を提供するものである。
【００１４】
さらに別の態様では、少なくとも１つの医薬上許容し得る担体または賦形剤と共に、少なくとも１つの式Ｉの化合物を含む白血病を処置するための医薬組成物を提供するものである。
【００１５】
別の態様において、少なくとも１つの式Ｉの化合物および化学療法薬剤；多剤耐性逆転剤；および生物学的緩和剤からなる群から選択された少なくとも１つの他の処置薬剤からなる白血病を処置するための医薬組成物を提供するものである。
【００１６】
本発明の別の態様において、白血病を処置するための薬剤製造のための式Ｉの化合物の使用がある。
【００１７】
発明の詳細な説明
本発明は、式Ｉ：
【化１１】
2002540142.tif 000011
[式中、Bは、シトシンまたは5-フルオロシトシンであり、
Rは、H、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート、およびC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルまたはC6-10アリールで置換されたカルボニルおよび
【化１２】
2002540142.tif 000012
(式中、各Rcは、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルおよび水酸基の保護基からなる群から各々選択される)
からなる群から選択され、該化合物は実質的に(-)エナンチオマーの形態である]
で示される化合物の治療上有効量を投与することを含む、宿主中で白血病を処置するための新規の方法を提供する。
【００１８】
本発明の別の態様において、RはHである。
別の態様において、Bはシトシンである。
もしくは、別の態様において、Bは5-フルオロシトシンである。
ある態様において、式Ｉの化合物は(-)-β-L-ジオキソランシチジン(β-L-oddC)である。
別の態様において、式Ｉの化合物は(-)-β-ジオキソラン-5-フルオロ-シチジン(5-FddC)である。
【００１９】
式(Ｉ)の化合物が、式(Ｉ)で星印(*)によって示された少なくとも２つのキラル中心を含むことは当業者によって理解されるであろう。即ち、式(Ｉ)の化合物は、２つの異なった光学異性体(即ち、(+)または(-)エナンチオマーまたはβ-Lおよびβ-D)の形態で存在する。全てのそのようなエナンチオマーおよびラセミ混合物を含むその混合物は、本発明の範囲内に包含される。単一の光学異性体またはエナンチオマーは、当業者には既知の方法、例えば、キラルHPLC、酵素分割およびキラル助剤の使用によって得ることが可能である。
【００２０】
ある態様によれば、本発明の式Ｉの化合物は、実質的に(-)エナンチオマーの形態で提供し得る。
【００２１】
「実質的に」とは、(+)エナンチオマー以上に多くの(-)エナンチオマーが存在することを意味する。
【００２２】
別の態様において、本発明の式Ｉの化合物は、対応する(+)エナンチオマーを少なくとも95%含まない。
【００２３】
別の態様において、本発明の式Ｉの化合物は、対応する(+)エナンチオマーを少なくとも97%含まない。
【００２４】
さらに別の態様において、本発明の式Ｉの化合物は、対応する(+)エナンチオマーを少なくとも99%含まない。
【００２５】
また、本発明の式Ｉの化合物の医薬上許容し得る塩が提供される。式(Ｉ)の化合物の医薬上許容し得る塩とは、医薬上許容し得る無機および有機の酸および塩基から誘導される塩を意味する。適当な酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン-p-スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、蟻酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン-2-スルホン酸およびベンゼンスルホン酸を包含する。
【００２６】
適切な塩基から誘導される塩は、アルカリ金属(例えば、ナトリウム)、アルカリ土類金属(例えば、マグネシウム)、アンモニウムおよびNR4+(式中、RはC１−４アルキル)塩を包含する。
【００２７】
本明細書において使用されている「アルキル」なる用語は、置換されないまたは置換された［ハロゲン、ニトロ、CONH2、COOH、O-C1−6アルキル、O-C2-6アルケニル、O-C2−6アルキニル、ヒドロキシル、アミノまたはCOOQ(式中のQはC1−6アルキル；C2−6アルケニル；C2−6アルキニル)によって］、直鎖、分岐鎖または環状の炭化水素成分(例えば、イソプロピル、エチル、フルオロヘキシルまたはシクロプロピル)を示す。アルキルなる用語は、１以上の水素原子がハロゲン、より好ましくはフルオロであるハロゲンによって置換されたアルキル(例えば、CF3-またはCF3CH2-)を含むように意図されている。
【００２８】
「アルケニル」および「アルキニル」なる用語は、少なくとも１つの不飽和基(例えば、アリル)を含むアルキルを示す。
【００２９】
「水酸基の保護基」なる用語は、有機化学の分野では周知である。そのような保護基は、T. Greene、Protective Group In Organic Synthesis,(John Wiley & Sons、1981)に見られる。水酸基の保護基の例は、アセチル-2-チオエチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステルおよびイソプロピルオキシカルボニルオキシメチルエステルを包含するが、これらに限定されない。
【００３０】
「アリール」なる用語は、所望によりOH、SH、アミノ、ハロゲンまたはC1−6アルキルで一または二置換され、さらに所望により、少なくとも１つのヘテロ原子(例えば、N、OまたはS)で置換された不飽和炭素環の部分を示す。
【００３１】
ある態様において、本発明は、骨髄性白血病を処置するための方法を提供するものである。
【００３２】
別の態様において、本発明は、急性骨髄性白血病を処置するための新規の方法を提供するものである。
【００３３】
別の態様において、本発明は、慢性骨髄性白血病を処置するための新規の方法を提供するものである。
【００３４】
さらに別の態様において、本発明は、多剤耐性白血病を処置するための新規の方法を提供するものである。
【００３５】
「白血病」なる用語は、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、急性リンパ球性白血病(ALL)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、毛様細胞性白血病(HCL)および当業者には既知の形態学的、組織化学的および免疫学的技術によって定義される、全てのこれら白血病のサブタイプを示す。
【００３６】
「骨髄性白血病」なる用語は、骨髄の骨髄要素(例えば、白血球、赤血球および巨核球)が関与する急性および慢性両方の骨髄性白血病(AML、CML)を示し、当業者には既知の形態学的、組織化学的および免疫学的技術によって定義される、全てのこれら白血病のサブタイプを包含する。
【００３７】
「多剤耐性白血病」なる用語は、化学療法薬剤による処置に応答しない白血病を示す。
【００３８】
「宿主」なる用語は、ヒトを含む全ての哺乳動物を示す。
【００３９】
ある態様において、該宿主はヒトである。
【００４０】
ある態様によれば、処置される患者は、シタラビン(Ara-C)により以前に処置されている。患者は、ここに記載されたいずれかの方法に従って処置される。
【００４１】
ある態様によれば、以前に処置された患者は、シタラビン(Ara-C)に耐性を示す。患者は、ここに記載されたいずれか一つの方法に従って処置される。
【００４２】
別の態様によれば、該患者は、Ara-Cに難治性である。
【００４３】
ある態様によれば、処置における使用に要する本発明の式Ｉの化合物の量は、選択された特定の化合物によってだけでなく、投与経路、処置を要する症状の性質ならびに患者の年齢および状態によっても変化するし、最終的には担当の医師または獣医師の判断であることが理解される。しかし、一般的には、適切な用量は、１日あたり、約0.01〜約750 mg/体重kgの範囲、好ましくは0.5〜60 mg/kg/日の範囲であり、最も好ましくは1〜20 mg/kg/日の範囲である。
【００４４】
ある態様において必要とされる用量は、便宜的に１回用量でまたは適当な間隔で投与される分割された用量、例えば、１日あたり２、３、４またはそれ以上に分割された用量で提供される。
【００４５】
別の態様において、化合物は、便宜的には単位用量形態；例えば、単位用量形態あたり活性成分を10〜1500 mg、便宜的に20〜1000 mg、最も便宜的には50〜700 mg含む形態で投与される。
【００４６】
本発明の別の態様によれば、活性成分は、約1〜約75μM、好ましくは約2〜50μM、最も好ましくは約3〜約30μMの活性化合物の最高血漿濃度を達成するように投与される。これは、例えば、所望により生理食塩水中に、活性成分の0.1〜5%溶液の静脈注射または活性成分を約1〜約500 mg含有する一回服用の単剤として経口投与することによって達成し得る。所望の血液レベルは、約0.01〜約5.0 mg/kg/時間の活性成分を与える連続点滴または約0.4〜約15 mg/kgの活性成分の間欠的な点滴によって維持することができる。
【００４７】
本発明の式Ｉの化合物は、処置において使用するために未加工の化学物質として投与することが可能である一方で、本発明のある態様に従って医薬製剤として活性成分を提供することが好ましい。即ち、本発明の別の態様は、式(Ｉ)の化合物または前記の医薬上許容し得る塩を、1つ以上の医薬上許容し得るその担体ならびに所望により、他の治療的および/または予防的成分と共に含有する医薬製剤を提供する。その担体は、製剤の他の成分と相溶的であり、その受容者に対して有害でないという意味において「許容し得る」ものでなければならない。
【００４８】
本発明のある態様によれば、医薬製剤形は、経口、直腸、鼻腔、局所(頬面窩および舌下を含む)、経皮的、膣または非経腸(筋内、皮下および静脈を含む)投与または、または吸入または噴射により投与するための適当な形態を包含するが、これらに限定されない。該剤形は、適当ならば個々の単位用量で提供するのが便利であり、薬剤学の分野で周知の方法のいずれかにより調製し得る。この態様による全ての方法は、活性化合物を液体担体または微細に分割した固体担体もしくは両方と混合する工程、およびその後、もし必要であれば所望の形態に製品を成形する工程を包含する。
【００４９】
別の態様によれば、経口投与に適当な医薬製剤は、予め決められた量の活性成分を粉末または顆粒としてそれぞれ含有する個々の単位、例えばカプセル剤、カシェ剤または錠剤として便宜的に提供される。別の態様において、該製剤は、溶液、懸濁液またはエマルジョンとして提供される。さらに別の態様において、活性成分は、単剤、舐剤またはペーストとして与えられる。経口投与のための錠剤およびカプセル剤は、従来の賦形剤、例えば、結合剤、充填剤、潤滑剤、崩壊剤または湿潤剤を含有してもよい。錠剤は、当業者には周知の方法に従って被覆してもよい。経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁物、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシル剤の形態であってもよく、または使用する前に、水または他の適当な基剤(ビークル)で構成するために乾燥製品の形態であってもよい。そのような液体製剤は、通常の添加剤、例えば、懸濁化剤、乳化剤、非水性ビークル(食用油を含み得る)または保存料を含有してもよい。
【００５０】
本発明の態様による式Ｉの化合物は、非経腸投与(例えば、注射、例えば、ボーラス注射または連続点滴)のために処方され、添加保存料と共にアンプル、充填剤注射筒、少量輸液で単位用量の形でまたは複数用量の容器で提供することもできる。該組成物は、油性もしくは水性ビークル中の懸濁物、溶液またはエマルジョンとしての形態をとってもよく、懸濁化、安定化および／または分散剤などの製剤用成分を含んでもよい。もしくは、活性成分は、使用前に、適当なビークル、例えば、無菌の発熱物質を含まない水で構成するための、滅菌固体の無菌的単離によって、または溶液から凍結乾燥によって得られる粉末形態であってもよい。
【００５１】
表皮に局所投与するために、本発明のある態様による式Ｉの化合物は、軟膏、クリームまたはローションまたは経皮用パッチとして製剤されてもよい。そのような経皮用パッチは、浸透エンハンサー、例えば、リナロール、カルバクロール、チモール、シトラール、メントールおよびt-アネトールを含んでもよい。軟膏およびクリームは、例えば、適当な増粘および／またはゲル化剤を添加して、水性もしくは油性基剤と製剤され得る。ローションは、水性もしくは油性基剤と共に製剤することができ、一般的に、１以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤または着色剤も包含する。
【００５２】
口内での局所投与のための適当な製剤は、香付きの基剤、通常、ショ糖およびアラビアゴムまたはトラガカント中に活性成分を含有するトローチ剤；不活性な基剤、例えばゼラチンおよびグリセリンまたはショ糖およびアラビアゴム中に活性成分を含有する香錠；および適当な液体担体中に活性成分を含有するマウスウォッシュを含む。
【００５３】
直腸投与のための適当な医薬形態の担体は固体である。別の態様において、それらは、単位用量の坐薬として示される。適当な担体は、ココアバターおよび当分野において普通に使用される他の材料を包含し、該坐薬は、便宜的に、活性化合物と軟化または溶融した担体との混合物を鋳型中で冷却、成形することよって製剤される。
【００５４】
ある態様によれば、膣投与のための適当な形態は、活性成分に加えて、例えば、当分野で適当であることが既知の担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレーとして提供される。
【００５５】
鼻腔内投与のために、該化合物は、本発明のある態様において、液体スプレーまたは分散性粉末としてまたは点鼻液の形態で使用される。また、点鼻剤は、１以上の分散剤、可溶化剤または懸濁化剤を含む水性または非水性基剤と共に製剤され得る。液体スプレーは、加圧容器から送出されるのが便利である。
【００５６】
本発明のある態様による吸入投与のために、該化合物は、吸入器、噴霧器もしくは加圧容器、または他のエーロゾルスプレーを送出するのに便利な手段から、便宜的に送出される。別の態様において、加圧容器は、適当な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適当なガスを含む。別の態様において、加圧化エーロゾルによる単位用量は、一定量を送出するバルブを供えることによって決定される。
【００５７】
もしくは、別の態様において、吸入または噴射による投与のために、本発明の式Ｉの化合物は、乾燥粉末組成物の形態、例えば該化合物と適当な粉末基剤、例えばラクトースまたはスターチの粉末混合物の形態とする。別の態様において、粉末組成物は、単位用量形態、例えば、カプセル剤またはカートリッジ、または例えばゼラチンまたはブリスターパックの形態で提供され、該粉末はそこから吸入器または噴射器を介して投与される。
【００５８】
ある態様において、上記記載の製剤は、活性成分の持続性放出を行うように適合される。
【００５９】
別の態様において、治療上有効量で少なくとも１つの式Ｉの化合物と少なくとも１つの、化学療法薬剤；多剤耐性逆転剤；および生物学的応答修飾剤からなる群から選択される他の処置薬剤を宿主に投与することを含む宿主中で白血病を処置するための方法が提供される。
【００６０】
別の態様において、化学療法薬剤は、アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、ブスルファン、カルムスチン、クロラムブチル、クラドリビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エトポシド、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロオキシ尿素、イダルビシン、イフォスファミド、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトキサントロン、ペントスタチン、プロカルバジン、6-チオグアニン、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、デキサメタゾン、レチノイン酸およびプレドニゾンからなる群から選択される。
【００６１】
別の態様において、化学療法薬剤は、シタラビン、エトポシド、ミトキサントロン、シクロホスファミド、レチノイン酸、ダウノルビシン、ドキソルビシンおよびイダルビシンからなる群から選択される。
【００６２】
さらに別の態様において、化学療法薬剤はドキソルビシンである。
【００６３】
ある態様において、多剤耐性逆転剤はPSC 833である。
【００６４】
別の態様において、生物学的応答修飾剤は、モノクローナル抗体およびサイトカインからなる群から選択される。
【００６５】
別の態様において、サイトカインは、インターフェロン、インターロイキンおよびコロニー刺激因子からなる群から選択される。
【００６６】
別の態様において、生物学的応答修飾剤は、リツキサン、CMA-676、インターフェロン-α組み換え体、インターロイキン-2、インターロイキン-3、エリスロポエチン、エポエチン、G-CSF、GM-CSF、フィルグラスチム、サルグラモスチムおよびスロンボポエチンからなる群から選択される。
【００６７】
本発明のある態様において、上記に示したような組合せは、医薬上許容し得る担体と共に上記の組合せを含む医薬組成物の形態で使用するために便宜的に提供される。
【００６８】
別の態様において、そのような組合せの個々の成分は、連続的または同時に、別々のまたは組合せの医薬製剤で投与される。
【００６９】
本発明のある態様において、式Ｉの化合物または医薬上許容し得るそれらの塩が、第２の薬物と組合せて使用されるときは、各化合物の用量は、該化合物が単独で使用される時の用量と同じであるかもしくは異なる。適切な用量は、当業者には容易に認識されるであろう。
【００７０】
本発明の式Ｉの化合物は、以下のように製造することができる。
【００７１】
以下の例は、本発明の多様な態様を説明するために提供するものであって、その範囲を制限するものではない。
【００７２】
実施例1：β-L-oddCの調製
スキーム１
【化１３】
2002540142.tif 000013
化合物#1：2S-ベンジルオキシメチル-4R-ヨード-1,3−ジオキソランおよび2Sベンジルオキシメチル-4S-ヨード-1,3-ジオキソラン
1:2の割合で、2S-ベンジルオキシメチル-4S-アセトキシ-1,3-ジオキソランと2S-ベンジルオキシメチル-4R-アセトキシ-1,3-ジオキソランからなる混合物(6ｇ：23.8 mmol)を、真空下でトルエンを用いて共沸蒸留によって乾燥した。トルエン除去の後、残存油を乾燥ジクロロメタン(60 ml)に溶解し、ヨードトリメチルシラン(3.55 ml；1.05当量)を、充分に撹拌しながら-78℃で添加した。添加後にドライアイス/アセトン浴を除き、混合物を室温まで暖めた(15 分)。1H NMRは、2S-ベンジルオキシメチル-4R-ヨード-1,3-ジオキソランおよび2S-ベンジルオキシメチル-4S-ヨード-1,3−ジオキソランの形成を示した。
１H NMR (300 MHz、CDCl3)δ 3.65-4.25 (2H、m)；4.50-4.75 (4H、m) 5.40-5.55 (1H、重複する三重項)；6.60-6.85 (1H、dd)；7.20-7.32 (5H、m)。
【００７３】
化合物#2：β-L-5'-ベンジル-2'-デオキシ-3'-オキサ-N-4-アセチル-シチジン
ジクロロメタン中で、前に製造したヨード中間体(化合物#1)を、-78℃まで冷却した。1,1,1,3,3,3-ヘキサメチルジシラザン(HMDS)および硫酸アンモニウムの還流に続くHMDSの蒸留によって形成した過シリル化N-アセチルシトシン(1.1当量)を、30 mlのジクロロメタンで溶解し、ヨード中間体に添加した。反応混合物を-78℃、1.5 時間に保ち、重炭酸ナトリウム水溶液に注入し、ジクロロメタンで抽出した(2 x 25 ml)。
【００７４】
有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥した。固体を濾過によって除去し、該溶媒を、真空下で蒸留し、粗混合物(8.1 g)を得た。1H NMR分析によれば、β-L-5'-ベンジル-2'-デオキシ-3'-オキサシチジンおよびそのα−L異性体が、各々5:1の比で生成した。この粗混合物を、シリカゲルのクロマトグラフィー(EtOAc中5% MeOH)によって分離し、純粋なβ-L (シス)異性体(4.48 g)を得た。もしくは、エタノールから混合物を再結晶し、純粋なβ異性体(4.92 g)と1:1の比でβおよびα異性体の混合物(3.18 g)を得た。１H NMR (300 MHz、CDCl3)δ 2.20 (3H、S、Ac)；3.87 (2H、m、H-5')、4.25 (2H、m、H-2')；4.65 (2H、dd、OCH2Ph)；5.18 (1H、t、H-4')；6.23 (1H、m、H-1')；7.12 (1H、d、H-5)；7.30-7.50 (5H、m、Ph)；8.45 (2H、m、NH+H-6)。
【００７５】
化合物#3：β-L-5'-ベンジルオキシ-2'-デオキシ-3'-オキサシチジン
保護されたβ-L 異性体(4.4 g) (化合物#2)を、飽和メタノール性アンモニア(250 ml)で懸濁し、封鎖容器中で18 時間室温で撹拌した。次いで、該溶媒を、真空下で除去し、純粋な形態で脱アセチル化ヌクレオシドを得た。
１H NMR (300 MHz、CDCl3) δ 3.85 (2H、m、H-5')；4.20 (2H、m、H-2') ；4.65 (2H、dd、OCH2Ph)；5.18 (1H、t、H-4')；5.43 (1H、d、H-5)；5.50-5.90 (2H、br, S、NH2)；6.28 (1H、m、H-1')；7.35-7.45 (5H、m、Ph)；7.95 (1H、d、H-6)。
【００７６】
化合物#4：β-L-OddC
β-L-5'-ベンジル-2'-デオキシ-3'-オキサシチジン(化合物#3)を、EtOH (200 ml)で溶解し、続いてシクロヘキセン(6 ml)および酸化パラジウム(0.8 g)を添加した。反応混合物を7 時間還流し、次いでそれを冷却し、濾過して固体を除去した。該溶媒を、減圧蒸留下で濾液から除去した。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc中5% MeOH)で精製し、白色固体を得た(b-L-OddC)。(2.33 g；86% 通算収率、αＤ22＝-46.7゜(c = 0.285；MeOH) m.p.＝192-194℃)。１H NMR (300 MHz、DMSO-d6) δ 3.63 (2H、dd、H-5')；4.06 (2H、m、H-2')；4.92 (1H、t、H-4')；5.14 (1H、t、OH)；5.70 (1H、d、H-5)；6.16 (2H、dd、H-1')；7.11-7.20 (2H、brS、NH2)；7.80 (1H、d、H-6)、13CNMR (75 MHz、DMSO-d6) δ 59.5 (C-2')；70.72 (C-5')；81.34 (C-4')；93.49 (C-1')；104.49 (C-5)；140.35 (C-4)；156.12 (C-6)；165.43 (C-2)。
【００７７】
実施例2：進行した白血病患者におけるβ-L-oddCの評価
本研究は、先にシタラビン(Ara-C)によって処置された進行した白血病患者の処置を包含する。Ara-Cによる以前の処置は、疾病の進行を停止できなかった。12人の患者を、5日間連続して、30分間にわたって１日当たりの点滴を0.72 mg/m2 (4人の患者)、1.08 mg/m2 (5人の患者)、1.62 mg/m2 (3人の患者)の用量で行う第一コースの処置をした。5人の患者を、1.08 mg/m2 (3人の患者)、1.62 mg/m2 (2人の患者)の１日用量で上記の通り5日連続投与する第２コースの処置をした。1人の患者を、2.43 mg/m2の１日の用量レベルで3回目の5日間のコースの処置をした。4人の患者(1.08 mg/m2および1.62 mg/m2 レベルで各々２人)は、末梢の血液および骨髄における芽球の一過性の低下を示した。これら４人の患者のうち、３人は急性骨髄性白血病であり、１人は慢性骨髄性白血病であった。
【００７８】
実施例3：ヒト白血病(HL60)異種移植片モデルにおけるβ-L-OddC/ドキソルビシンの組合せの試験
この試験は、現在知られている抗腫瘍剤のドキソルビシンとの組合せでβ-L-OddCの相乗的または相加的治療効果を評価するために行った。利用したモデルは、対数増殖期にある15X 106 HL60細胞を腹部注射(i.p.)で接種したメスSCIDマウスからなる生存試験モデルである。この処置は、試験0日目にあたる。抗腫瘍剤の投与は、腫瘍細胞の接種後の10日目に開始した。
【００７９】
β-L-oddC単独、ドキソルビシン単独およびβ-L-oddCとドキソルビシンとの組合せに対する群あたりに10個体を使用した。各群に1日に1回、5日間連続して、薬物単独または組合せ物を静脈注射により投与した。
【００８０】
生存期間の増加を、5匹目のマウスが死亡したときの日に対応する群2〜6の生存期間中央値を対照群１の生存期間中央値から引き、100を掛けて計算した。
【００８１】
以下の表１において、我々は、最良の処置が、β-L-oddCと、ドキソルビシンの2 mg/Kgの用量での組合せに対応することを確認した。この組合せは、β-L-oddCおよびドキソルビシンの単独薬剤どちらとも比較して実質的にマウスの生存期間を延ばした。
【００８２】
表１.ヒト白血病(HL60)におけるβ-L-OddC/ドキソルビシンの組合せの研究
【表１】
2002540142.tif 000014