(57)【要約】開示されるのは、式（Ｉ’）の化合物、化合物を免疫調節剤として使用する方法、及びそのような化合物を含む医薬組成物である。化合物は、がんまたは感染症などの疾患または障害の治療、予防、または改善に有用である。2019505501.tif 000103
2019505501.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ’）の化合物：
【化１】
2019505501.tif 000091
またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体であって、式中：
Ｘ１は、ＮまたはＣＲ１であり；
Ｘ２は、ＮまたはＣＲ２であり；
Ｘ３は、ＮまたはＣＲ３であり；
Ｘ４は、ＮまたはＣＲ４であり；
Ｘ５は、ＮまたはＣＲ５であり；
Ｘ６は、ＮまたはＣＲ６であり；
式中、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、全て同時にＮではなく；
式中、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６は、全て同時にＮではなく；
Ｘ７は、ＮまたはＣＲ８ａであり；
Ｘ８は、ＮまたはＣＲ８ｂであり；
Ｘ９は、ＮまたはＣＲ８ｃであり；
Ｃｙは、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１４員のヘテロアリール、または４〜１０員のヘテロシクロアルキルであり、それらの各々は、１つ〜４つの独立して選択されるＲ９置換基によって場合により置換されており；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ９は各々、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１４員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＨＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＨＲａ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａから独立して選択され、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ９のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１４員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、１、２、３、または４つのＲｂ置換基によって場合により置換されており；
Ｒ７は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１４員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、ＣＮ、ＯＲ１１、ＳＲ１１、ＮＨ２、ＮＨＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１１、ＮＨＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｒ１１、Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１１、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１１であり、式中、Ｒ９及びＲ１１のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１４員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、１つ、２つ、または３つのＲｂ置換基によって場合により置換されており；
各Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−から独立して選択され、式中、Ｒ１１のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、１つ、２つ、または３つの独立して選択されるＲｂ置換基によって場合により置換されており；
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、及びＲ８ｃは各々、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ１０、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、ＮＨ２、−ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＨＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（＝ＮＲ１０）Ｒ１０、Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、及びＳ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１０から独立して選択され、式中、各Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−から独立して選択され、式中、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、及びＲ１０のＣ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、１つ、２つ、または３つの独立して選択されるＲｄ置換基によって場合により置換されており；
または２つの隣接したＲ９置換基は、それらが付着した原子と一緒に、縮合したフェニル環、縮合した５〜７員のヘテロシクロアルキル環、縮合した５または６員のヘテロアリール環、または縮合したＣ３〜１０シクロアルキル環を形成し、式中、前記縮合した５〜７員のヘテロシクロアルキル環、及び縮合した５または６員のヘテロアリール環は各々、１〜４個のヘテロ原子をＮ、Ｏ、及びＳから選択される環員として有し、式中、前記縮合したフェニル環、縮合した５〜７員のヘテロシクロアルキル環、縮合した５または６員のヘテロアリール環、及び縮合したＣ３〜１０シクロアルキル環は、１つ、２つ、または３つの独立して選択されるＲｂ置換基によって場合により置換されており；
各Ｒａは、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−から独立して選択され、式中、ＲａのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、１つ、２つ、３つ、４つ、または５つのＲｄ置換基によって場合により置換されており；
各Ｒｄは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロ、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＯＲｅ、ＯＲｅ、ＳＲｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＨＲｅ、ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅから独立して選択され、式中、ＲｄのＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、１つ〜３つの独立して選択されるＲｈ置換基によって場合により置換されており；
各Ｒｂ置換基は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨＯＲｃ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＨＲｃ、ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃから独立して選択され；式中、ＲｂのＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は各々、１つ〜３つの独立して選択されるＲｄ置換基によって場合によりさらに置換されており；
各Ｒｃは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−から独立して選択され、式中、ＲｃのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、ハロ、ＣＮ、ＮＨＯＲｇ、ＯＲｇ、ＳＲｇ、Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、ＮＨＲｇ、ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）ＯＲｇ、Ｃ（＝ＮＲｇ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（＝ＮＲｇ）ＮＲｇＲｇ、Ｓ（Ｏ）Ｒｇ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇから独立して選択される１つ、２つ、３つ、４つ、または５つのＲｆ置換基によって場合により置換されており；式中、ＲｆのＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、Ｒｏ、ＮＨＯＲｏ、ＯＲｏ、ＳＲｏ、Ｃ（Ｏ）Ｒｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＨＲｏ、ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）Ｒｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）ＯＲｏ、Ｃ（＝ＮＲｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（＝ＮＲｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｓ（Ｏ）Ｒｏ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｏ、ＮＲｏＳ（Ｏ）２Ｒｏ、ＮＲｏＳ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏから独立して選択される１つ、２つ、３つ、４つ、または５つのＲｎ置換基によって場合により置換されており；
各Ｒｇは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−から独立して選択され、式中、ＲｇのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、ハロ、ＣＮ、ＮＨＯＲｒ、ＯＲｒ、ＳＲｒ、Ｃ（Ｏ）Ｒｒ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｒ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｒ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、ＮＨＲｒ、ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（Ｏ）Ｒｒ、ＮＲｒＣ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（Ｏ）ＯＲｒ、Ｃ（＝ＮＲｒ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（＝ＮＲｒ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｒＲｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒｒ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｒ、ＮＲｒＳ（Ｏ）２Ｒｒ、ＮＲｒＳ（Ｏ）２ＮＲｒＲｒ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｒＲｒから独立して選択される１つ〜３つのＲｐ置換基によって場合により置換されており、式中、ＲｐのＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、１つ、２つ、または３つのＲｑ置換基によって場合により置換されており；
または任意の２つのＲａ置換基は、それらが付着した窒素原子と一緒になって、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜６員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜７員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロ、ＣＮ、ＯＲｉ、ＳＲｉ、ＮＨＯＲｉ、Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｉ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｉ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｉＲｉ、ＮＨＲｉ、ＮＲｉＲｉ、ＮＲｉＣ（Ｏ）Ｒｉ、ＮＲｉＣ（Ｏ）ＮＲｉＲｉ、ＮＲｉＣ（Ｏ）ＯＲｉ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｉＲｉ、ＮＲｉＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｉＲｉ、Ｓ（Ｏ）Ｒｉ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｉＲｉ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｉ、ＮＲｉＳ（Ｏ）２Ｒｉ、ＮＲｉＳ（Ｏ）２ＮＲｉＲｉ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｉＲｉから独立して選択される１つ、２つ、または３つのＲｈ置換基によって場合により置換された４、５、６、７、８、９、または１０員のヘテロシクロアルキル基を形成し、式中、ＲｈのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜６員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜７員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は各々、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５または６員のヘテロアリール、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＨＯＲｋ、ＯＲｋ、ＳＲｋ、Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、ＮＨＲｋ、ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｒｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）ＯＲｋ、Ｃ（＝ＮＲｋ）ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＣ（＝ＮＲｋ）ＮＲｋＲｋ、Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、ＮＲｋＳ（Ｏ）２Ｒｋ、ＮＲｋＳ（Ｏ）２ＮＲｋＲｋ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｋＲｋから独立して選択される１つ、２つ、または３つのＲｊ置換基によって場合によりさらに置換されており、式中、ＲｊのＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５または６員のヘテロアリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、及びＣ１〜４ハロアルコキシは、１つ、２つ、または３つの独立して選択されるＲｑ置換基によって場合により置換されており；または前記４〜１０員のヘテロシクロアルキルの同じ炭素原子に付着した２つのＲｈ基は、それらが付着した炭素原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される環員として１〜２個のヘテロ原子を有するＣ３〜６シクロアルキルまたは４〜６員のヘテロシクロアルキルを形成し；
または任意の２つのＲｃ置換基は、それらが付着した窒素原子と一緒になって、１つ、２つ、または３つの独立して選択されるＲｈ置換基によって場合により置換された４、５、６、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成し；
または任意の２つのＲｅ置換基は、それらが付着した窒素原子と一緒になって、１つ、２つ、または３つの独立して選択されるＲｈ置換基によって場合により置換された４、５、６、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成し；
または任意の２つのＲｇ置換基は、それらが付着した窒素原子と一緒になって、１つ、２つ、または３つの独立して選択されるＲｈ置換基によって場合により置換された４、５、６、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成し；
または任意の２つのＲｉ置換基は、それらが付着した窒素原子と一緒になって、１つ、２つ、または３つの独立して選択されるＲｈ置換基によって場合により置換された４、５、６、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成し；
または任意の２つのＲｋ置換基は、それらが付着した窒素原子と一緒になって、１つ、２つ、または３つの独立して選択されるＲｈ置換基によって場合により置換された４、５、６、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成し；
または任意の２つのＲｏ置換基は、それらが付着した窒素原子と一緒になって、１つ、２つ、または３つの独立して選択されるＲｈ置換基によって場合により置換された４、５、６、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成し；及び
各Ｒｅ、Ｒｉ、Ｒｋ、ＲｏまたはＲｒは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５または６員のヘテロアリール、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ２〜４アルケニル、及びＣ２〜４アルキニルから独立して選択され、式中、Ｒｅ、Ｒｉ、Ｒｋ、Ｒｏ、またはＲｐのＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５または６員のヘテロアリール、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ２〜４アルケニル、及びＣ２〜４アルキニルは、１つ、２つ、または３つのＲｑ置換基によって場合により置換されており；
各Ｒｑは、ＯＨ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ハロ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ＮＨＲ１２、ＮＲ１２Ｒ１２、及びＣ１〜４ハロアルコキシから独立して選択され、式中、ＲｑのＣ１〜６アルキル、フェニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、４〜６員のヘテロシクロアルキル、及び５〜６員のヘテロアリールは、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、フェニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜６員のヘテロアリール、及び４〜６員のヘテロシクロアルキルによって場合により置換されており、及び各Ｒ１２は独立して、Ｃ１〜６アルキルであり；
但し、Ｘ８がＣＲ８ｂであり、かつ、Ｘ７及びＸ９が各々Ｎである場合、Ｒ７は、ＮＨ２以外であり；及び
前記化合物は、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−３−（（２−メトキシピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン、または（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（２，６−ジフルオロ−３−（（２−メトキシピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン以外である、前記化合物。
【請求項２】
Ｘ１は、ＮまたはＣＲ１であり；
Ｘ２は、ＮまたはＣＲ２であり；
Ｘ３は、ＮまたはＣＲ３であり；
Ｘ４は、ＮまたはＣＲ４であり；
Ｘ５は、ＮまたはＣＲ５であり；
Ｘ６は、ＮまたはＣＲ６であり；
式中、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、全て同時にＮではなく；
式中、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６は、全て同時にＮではなく；
Ｘ７は、ＮまたはＣＲ８ａであり；
Ｘ８は、ＮまたはＣＲ８ｂであり；
Ｘ９は、ＮまたはＣＲ８ｃであり；
Ｃｙは、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１４員のヘテロアリール、または４〜１０員のヘテロシクロアルキルであり、それらの各々は、１つ〜４つの独立して選択されるＲ９置換基によって場合により置換されており；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ９は各々、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１４員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＨＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＨＲａ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａから独立して選択され、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ９のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１４員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、１、２、３、または４つのＲｂ置換基によって場合により置換されており；
Ｒ７は、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、シクロプロピル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＯＲ１１、ＮＨＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｒ１１、Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１１、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１１であり、式中、Ｒ７のＣ１〜４アルキル、シクロプロピル、Ｃ２〜４アルキニル、及びＣ１〜４アルコキシは、１つまたは２つのハロ、ＯＨ、ＣＮ、またはＯＣＨ３置換基によって場合により置換されており、及び各Ｒ１１は、Ｈ、及び１つまたは２つのハロ、ＯＨ、ＣＮ、またはＯＣＨ３によって場合により置換されたＣ１〜４アルキルから独立して選択され；
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、及びＲ８ｃは各々、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＯＲ１０、ＮＨＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（＝ＮＲ１０）Ｒ１０、Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、及びＳ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１０から独立して選択され、式中、各Ｒ１０は独立して、Ｈ、またはハロ、ＯＨ、ＣＮ、及びＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１つまたは２つの基によって場合により置換されたＣ１〜４アルキルであり、式中、Ｒ８のＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜４アルケニル、及びＣ２〜４アルキニルは、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１つまたは２つの置換基によって場合により置換されており；
または２つの隣接したＲ９置換基は、それらが付着した炭素原子と一緒になって、縮合したフェニル環、縮合した５〜７員のヘテロシクロアルキル環、縮合した５または６員のヘテロアリール環、または縮合したＣ３〜１０シクロアルキル環を形成し、式中、前記縮合した５〜７員のヘテロシクロアルキル環、及び縮合した５または６員のヘテロアリール環は各々、１〜４個のヘテロ原子をＮ、Ｏ、及びＳから選択される環員として有し、式中、前記縮合したフェニル環、縮合した５〜７員のヘテロシクロアルキル環、縮合した５または６員のヘテロアリール環、及び縮合したＣ３〜１０シクロアルキル環は、１つまたは２つの独立して選択されるＲｂ置換基によって場合により置換されており；
各Ｒａは、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−から独立して選択され、式中、ＲａのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、１つ、２つ、３つ、４つ、または５つのＲｄ置換基によって場合により置換されており；
各Ｒｄは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、フェニル、５または６員のヘテロアリール、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＯＲｅ、ＯＲｅ、ＳＲｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＨＲｅ、ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅから独立して選択され、式中、ＲｄのＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、フェニル、５または６員のヘテロアリール、及び４〜１０員のヘテロシクロアルキルは各々、１つ〜３つの独立して選択されるＲｑ置換基によって場合によりさらに置換されており；
各Ｒｂ置換基は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨＯＲｃ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＨＲｃ、ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃから独立して選択され；式中、ＲｂのＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は各々、１つ〜３つの独立して選択されるＲｄ置換基によって場合によりさらに置換されており；
各Ｒｃは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−から独立して選択され、式中、ＲｃのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、ハロ、ＣＮ、ＮＨＯＲｇ、ＯＲｇ、ＳＲｇ、Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、ＮＨＲｇ、ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）ＯＲｇ、Ｃ（＝ＮＲｇ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（＝ＮＲｇ）ＮＲｇＲｇ、Ｓ（Ｏ）Ｒｇ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇから独立して選択される１つ、２つ、３つ、４つ、または５つのＲｆ置換基によって場合により置換されており；式中、ＲｆのＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、Ｒｏ、ＮＨＯＲｏ、ＯＲｏ、ＳＲｏ、Ｃ（Ｏ）Ｒｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＨＲｏ、ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）Ｒｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）ＯＲｏ、Ｃ（＝ＮＲｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（＝ＮＲｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｓ（Ｏ）Ｒｏ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｏ、ＮＲｏＳ（Ｏ）２Ｒｏ、ＮＲｏＳ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏから独立して選択される１つ、２つ、３つ、４つ、または５つのＲｎ置換基によって場合により置換されており；
各Ｒｇは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−から独立して選択され、式中、ＲｇのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、１つ〜３つの独立して選択されるＲｐ置換基によって場合により置換されており；
または任意の２つのＲａ置換基は、それらが付着した窒素原子と一緒になって、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜６員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜７員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロ、ＣＮ、ＯＲｉ、ＳＲｉ、ＮＨＯＲｉ、Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｉ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｉ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｉＲｉ、ＮＨＲｉ、ＮＲｉＲｉ、ＮＲｉＣ（Ｏ）Ｒｉ、ＮＲｉＣ（Ｏ）ＮＲｉＲｉ、ＮＲｉＣ（Ｏ）ＯＲｉ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｉＲｉ、ＮＲｉＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｉＲｉ、Ｓ（Ｏ）Ｒｉ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｉＲｉ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｉ、ＮＲｉＳ（Ｏ）２Ｒｉ、ＮＲｉＳ（Ｏ）２ＮＲｉＲｉ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｉＲｉから独立して選択される１つ、２つ、または３つのＲｈ置換基によって場合により置換された４、５、６、７、８、９、または１０員のヘテロシクロアルキル基を形成し、式中、ＲｈのＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜６員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜７員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は各々、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５または６員のヘテロアリール、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＨＯＲｋ、ＯＲｋ、ＳＲｋ、Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、ＮＨＲｋ、ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｒｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）ＯＲｋ、Ｃ（＝ＮＲｋ）ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＣ（＝ＮＲｋ）ＮＲｋＲｋ、Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、ＮＲｋＳ（Ｏ）２Ｒｋ、ＮＲｋＳ（Ｏ）２ＮＲｋＲｋ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｋＲｋから独立して選択される１つ、２つ、または３つのＲｊ置換基によって場合によりさらに置換されており；または前記４〜１０員のヘテロシクロアルキルの同じ炭素原子に付着した２つのＲｈ基は、それらが付着した炭素原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される環員として１〜２個のヘテロ原子を有するＣ３〜６シクロアルキルまたは４〜６員のヘテロシクロアルキルを形成し；
または任意の２つのＲｃ置換基は、それらが付着した窒素原子と一緒になって、１つ、２つ、または３つの独立して選択されるＲｈ置換基によって場合により置換された４、５、６、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成し；
または任意の２つのＲｅ置換基は、それらが付着した窒素原子と一緒になって、１つ、２つ、または３つの独立して選択されるＲｈ置換基によって場合により置換された４、５、６、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成し；
または任意の２つのＲｇ置換基は、それらが付着した窒素原子と一緒になって、１つ、２つ、または３つの独立して選択されるＲｈ置換基によって場合により置換された４、５、６、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成し；
または任意の２つのＲｉ置換基は、それらが付着した窒素原子と一緒になって、１つ、２つ、または３つの独立して選択されるＲｈ置換基によって場合により置換された４、５、６、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成し；
または任意の２つのＲｋ置換基は、それらが付着した窒素原子と一緒になって、１つ、２つ、または３つの独立して選択されるＲｈ置換基によって場合により置換された４、５、６、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成し；
または任意の２つのＲｏ置換基は、それらが付着した窒素原子と一緒になって、１つ、２つ、または３つの独立して選択されるＲｈ置換基によって場合により置換された４、５、６、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成し；及び
各Ｒｅ、Ｒｉ、Ｒｋ、ＲｏまたはＲｐは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５または６員のヘテロアリール、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ２〜４アルケニル、及びＣ２〜４アルキニルから独立して選択され、式中、Ｒｅ、Ｒｉ、Ｒｋ、Ｒｏ、またはＲｐのＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５または６員のヘテロアリール、Ｃ２〜４アルケニル、及びＣ２〜４アルキニルは、１つ、２つ、または３つのＲｑ置換基によって場合により置換されており；
各Ｒｑは、ＯＨ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ハロ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ＮＨＲ１２、ＮＲ１２Ｒ１２、及びＣ１〜４ハロアルコキシから独立して選択され、式中、ＲｑのＣ１〜６アルキル、フェニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、４〜６員のヘテロシクロアルキル、及び５〜６員のヘテロアリールは、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、フェニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、及び４〜６員のヘテロシクロアルキルによって場合により置換されており、及び各Ｒ１２は独立して、Ｃ１〜６アルキルであり；
但し、Ｘ８がＣＲ８ｂであり、かつ、Ｘ７及びＸ９が各々Ｎである場合、Ｒ７は、ＮＨ２以外であり；及び
前記化合物は、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−３−（（２−メトキシピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン、または（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（２，６−ジフルオロ−３−（（２−メトキシピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン以外である、請求項１の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項３】
式（Ｉ）：
【化２】
2019505501.tif 000092
を有し、式中：
Ｘ１は、ＮまたはＣＲ１であり；
Ｘ２は、ＮまたはＣＲ２であり；
Ｘ３は、ＮまたはＣＲ３であり；
Ｘ４は、ＮまたはＣＲ４であり；
Ｘ５は、ＮまたはＣＲ５であり；
Ｘ６は、ＮまたはＣＲ６であり；
式中、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、全て同時にＮではなく；
式中、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６は、全て同時にＮではなく；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ９は各々、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１４員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＨＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＨＲａ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａから独立して選択され、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ９のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１４員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、１、２、３、または４つのＲｂ置換基によって場合により置換されており；
Ｒ７は、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、シクロプロピル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＯＲ１１、ＮＨＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｒ１１、Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１１、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１１であり、式中、各Ｒ１１は、Ｈ、及び１つまたは２つのハロ、ＯＨ、ＣＮ、またはＯＣＨ３によって場合により置換されたＣ１〜４アルキルから独立して選択され；
各Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＯＲ１０、ＮＨＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（＝ＮＲ１０）Ｒ１０、Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、及びＳ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１０から独立して選択され、式中、各Ｒ１０は独立して、Ｈ、またはハロ、ＯＨ、ＣＮ、及びＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１つまたは２つの基によって場合により置換されたＣ１〜４アルキルであり、式中、Ｒ８のＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜４アルケニル、及びＣ２〜４アルキニルは、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１つまたは２つの置換基によって場合により置換されており；
または２つの隣接したＲ９置換基は、それらが付着した炭素原子と一緒になって、縮合したフェニル環、縮合した５〜７員のヘテロシクロアルキル環、縮合した５または６員のヘテロアリール環、または縮合したＣ３〜１０シクロアルキル環を形成し、式中、前記縮合した５〜７員のヘテロシクロアルキル環、及び縮合した５または６員のヘテロアリール環は各々、１〜４個のヘテロ原子をＮ、Ｏ、及びＳから選択される環員として有し、式中、前記縮合したフェニル環、縮合した５〜７員のヘテロシクロアルキル環、縮合した５または６員のヘテロアリール環、及び縮合したＣ３〜１０シクロアルキル環は、１つまたは２つの独立して選択されるＲｑ置換基によって場合により置換されており；
各Ｒａは、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−から独立して選択され、式中、ＲａのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、１つ、２つ、３つ、４つ、または５つのＲｄ置換基によって場合により置換されており；
各Ｒｄは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、フェニル、５または６員のヘテロアリール、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＯＲｅ、ＯＲｅ、ＳＲｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＨＲｅ、ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅから独立して選択され、式中、ＲｄのＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、フェニル、５または６員のヘテロアリール、及び４〜１０員のヘテロシクロアルキルは各々、１つ〜３つの独立して選択されるＲｑ置換基によって場合によりさらに置換されており；
各Ｒｂ置換基は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨＯＲｃ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＨＲｃ、ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃから独立して選択され；式中、ＲｂのＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は各々、１つ〜３つの独立して選択されるＲｄ置換基によって場合によりさらに置換されており；
各Ｒｃは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−から独立して選択され、式中、ＲｃのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、ハロ、ＣＮ、ＮＨＯＲｇ、ＯＲｇ、ＳＲｇ、Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、ＮＨＲｇ、ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）ＯＲｇ、Ｃ（＝ＮＲｇ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（＝ＮＲｇ）ＮＲｇＲｇ、Ｓ（Ｏ）Ｒｇ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇから独立して選択される１つ、２つ、３つ、４つ、または５つのＲｆ置換基によって場合により置換されており；式中、ＲｆのＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、Ｒｏ、ＮＨＯＲｏ、ＯＲｏ、ＳＲｏ、Ｃ（Ｏ）Ｒｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＨＲｏ、ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）Ｒｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）ＯＲｏ、Ｃ（＝ＮＲｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（＝ＮＲｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｓ（Ｏ）Ｒｏ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｏ、ＮＲｏＳ（Ｏ）２Ｒｏ、ＮＲｏＳ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏから独立して選択される１つ、２つ、３つ、４つ、または５つのＲｎ置換基によって場合により置換されており；
各Ｒｇは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−から独立して選択され、式中、ＲｇのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、１つ〜３つの独立して選択されるＲｐ置換基によって場合により置換されており；
または任意の２つのＲａ置換基は、それらが付着した窒素原子と一緒になって、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜６員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜７員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロ、ＣＮ、ＯＲｉ、ＳＲｉ、ＮＨＯＲｉ、Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｉ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｉ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｉＲｉ、ＮＨＲｉ、ＮＲｉＲｉ、ＮＲｉＣ（Ｏ）Ｒｉ、ＮＲｉＣ（Ｏ）ＮＲｉＲｉ、ＮＲｉＣ（Ｏ）ＯＲｉ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｉＲｉ、ＮＲｉＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｉＲｉ、Ｓ（Ｏ）Ｒｉ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｉＲｉ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｉ、ＮＲｉＳ（Ｏ）２Ｒｉ、ＮＲｉＳ（Ｏ）２ＮＲｉＲｉ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｉＲｉから独立して選択される１つ、２つ、または３つのＲｈ置換基によって場合により置換された４、５、６、７、８、９、または１０員のヘテロシクロアルキル基を形成し、式中、ＲｈのＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜６員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜７員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は各々、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５または６員のヘテロアリール、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＨＯＲｋ、ＯＲｋ、ＳＲｋ、Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、ＮＨＲｋ、ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｒｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）ＯＲｋ、Ｃ（＝ＮＲｋ）ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＣ（＝ＮＲｋ）ＮＲｋＲｋ、Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、ＮＲｋＳ（Ｏ）２Ｒｋ、ＮＲｋＳ（Ｏ）２ＮＲｋＲｋ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｋＲｋから独立して選択される１つ、２つ、または３つのＲｊ置換基によって場合によりさらに置換されており；または前記４〜１０員のヘテロシクロアルキルの同じ炭素原子に付着した２つのＲｈ基は、それらが付着した炭素原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される環員として１〜２個のヘテロ原子を有するＣ３〜６シクロアルキルまたは４〜６員のヘテロシクロアルキルを形成し；
または任意の２つのＲｃ置換基は、それらが付着した窒素原子と一緒になって、１つ、２つ、または３つの独立して選択されるＲｈ置換基によって場合により置換された４、５、６、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成し；
または任意の２つのＲｅ置換基は、それらが付着した窒素原子と一緒になって、１つ、２つ、または３つの独立して選択されるＲｈ置換基によって場合により置換された４、５、６、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成し；
または任意の２つのＲｇ置換基は、それらが付着した窒素原子と一緒になって、１つ、２つ、または３つの独立して選択されるＲｈ置換基によって場合により置換された４、５、６、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成し；
または任意の２つのＲｉ置換基は、それらが付着した窒素原子と一緒になって、１つ、２つ、または３つの独立して選択されるＲｈ置換基によって場合により置換された４、５、６、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成し；
または任意の２つのＲｋ置換基は、それらが付着した窒素原子と一緒になって、１つ、２つ、または３つの独立して選択されるＲｈ置換基によって場合により置換された４、５、６、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成し；
または任意の２つのＲｏ置換基は、それらが付着した窒素原子と一緒になって、１つ、２つ、または３つの独立して選択されるＲｈ置換基によって場合により置換された４、５、６、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成し；及び
各Ｒｅ、Ｒｉ、Ｒｋ、ＲｏまたはＲｐは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５または６員のヘテロアリール、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ２〜４アルケニル、及びＣ２〜４アルキニルから独立して選択され、式中、Ｒｅ、Ｒｉ、Ｒｋ、Ｒｏ、またはＲｐのＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５または６員のヘテロアリール、Ｃ２〜４アルケニル、及びＣ２〜４アルキニルは、１つ、２つ、または３つのＲｑ置換基によって場合により置換されており；
各Ｒｑは、ＯＨ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、フェニル、４〜６員のヘテロシクロアルキル、５または６員のヘテロアリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、ＮＨＲ１２、ＮＲ１２Ｒ１２、及びＣ１〜４ハロアルコキシから独立して選択され、式中、ＲｑのＣ１〜４アルキル、フェニル、４〜６員のヘテロシクロアルキル、及び５または６員のヘテロアリールは、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、及び４、５、または６員のヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つまたは２つの置換基によって場合により置換されており、及び各Ｒ１２は独立して、Ｃ１〜６アルキルであり；
下付き文字ｎは、１、２、３、４、または５の整数であり；及び
下付き文字ｍは、１、２、または３の整数である、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項４】
式（ＩＩ）：
【化３】
2019505501.tif 000093
を有し、
式中、Ｒ２が、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１４員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＨＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＨＲａ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、及びＳ（Ｏ）２ＮｒａＲａであり、式中、Ｒ２のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１４員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、１、２、３、または４つのＲｂ置換基によって任意選択で置換されている、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項５】
式（ＩＩＩ）：
【化４】
2019505501.tif 000094
を有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項６】
式（ＩＶ）：
【化５】
2019505501.tif 000095
を有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項７】
式（Ｖ）：
【化６】
2019505501.tif 000096
を有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項８】
式（ＶＩ）：
【化７】
2019505501.tif 000097
を有する、請求項１〜４及び７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項９】
前記部分
【化８】
2019505501.tif 000098
が、
【化９】
2019505501.tif 000099
から選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項１０】
式（ＶＩＩ）：
【化１０】
2019505501.tif 000100
を有し、
式中、Ｒ３が、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１４員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＨＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＨＲａ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａであり、式中、Ｒ３のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１４員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、１、２、３、または４つのＲｂ置換基によって任意選択で置換されている、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項１１】
前記部分
【化１１】
2019505501.tif 000101
が、
【化１２】
2019505501.tif 000102
から選択される、請求項１〜３及び１０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項１２】
Ｘ１がＣＲ１であり、Ｘ３がＣＲ３であり、Ｘ４がＣＲ４であり、Ｘ５がＣＲ５であり、Ｘ６がＣＲ６である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項１３】
Ｘ１がＣＲ１であり、Ｘ３がＣＲ３であり、Ｘ４がＣＲ４であり、Ｘ５がＣＲ５であり、Ｘ６がＮである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項１４】
Ｘ１がＣＲ１であり、Ｘ３がＣＲ３であり、Ｘ４がＮであり、Ｘ５がＣＲ５であり、Ｘ６がＮである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項１５】
Ｘ１がＣＲ１であり、Ｘ３がＮであり、Ｘ４がＣＲ４であり、Ｘ５がＣＲ５であり、Ｘ６がＮである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項１６】
Ｘ１がＣＲ１であり、Ｘ３がＮであり、Ｘ４がＣＲ４であり、Ｘ５がＣＲ５であり、Ｘ６がＣＲ６である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項１７】
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が各々、適用可能な場合、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、及びハロから独立して選択される、請求項１〜９及び１２〜１６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項１８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が各々、適用可能な場合、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、及びハロから独立して選択される、請求項１０または１１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項１９】
Ｒ２が、−ＣＨ２−Ｒｂである、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項２０】
Ｒｂが、−ＮＲｃＲｃである、請求項１９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項２１】
Ｒ３が、−ＣＨ２−Ｒｂである、請求項１〜１４及び１７〜２０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項２２】
Ｒｂが、−ＮＲｃＲｃである、請求項２１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項２３】
Ｒ２が、２−ヒドロキシエチルアミノメチル、２−カルボキシピペリジン−１−イルメチル、（Ｓ）−２−カルボキシピペリジン−１−イルメチル、（Ｒ）−２−カルボキシピペリジン−１−イルメチル、または（３−シアノベンジル）オキシである、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項２４】
Ｒ３が、２−ヒドロキシエチルアミノメチル、２−カルボキシピペリジン−１−イルメチル、（Ｓ）−２−カルボキシピペリジン−１−イルメチル、（Ｒ）−２−カルボキシピペリジン−１−イルメチル、または（３−シアノベンジル）オキシである、請求項１〜１４、１７〜２１、及び２３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項２５】
前記化合物が、
２−［（｛８−［（２−メチルビフェニル−３−イル）アミノ］キノリン−３−イル｝メチル）アミノ］エタノール；
２−［（｛８−［（２−メチルビフェニル−３−イル）アミノ］−１，７−ナフチリジン−３−イル｝メチル）アミノ］エタノール；
１−（｛８−［（２−メチルビフェニル−３−イル）アミノ］−１，７−ナフチリジン−３−イル｝メチル）ピペリジン−２−カルボン酸；
１−（｛４−［（２−メチルビフェニル−３−イル）アミノ］ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル｝メチル）ピペリジン−２−カルボン酸；
１−（｛８−［（２−メチルビフェニル−３−イル）アミノ］−１，７−ナフチリジン−４−イル｝メチル）ピペリジン−２−カルボン酸；
２−［（｛８−［（２−メチルビフェニル−３−イル）アミノ］−１，７−ナフチリジン−４−イル｝メチル）アミノ］エタノール；
２−［（｛８−［（２−メチルビフェニル−３−イル）アミノ］キノリン−４−イル｝メチル）アミノ］エタノール；及び
１−（｛８−［（２−メチルビフェニル−３−イル）アミノ］キノリン−４−イル｝メチル）ピペリジン−２−カルボン酸
から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項２６】
前記化合物が、
２−［（｛４−クロロ−８−［（２−メチルビフェニル−３−イル）アミノ］−１，７−ナフチリジン−３−イル｝メチル）アミノ］エタノール；
２−［（｛４−メトキシ−８−［（２−メチルビフェニル−３−イル）アミノ］−１，７−ナフチリジン−３−イル｝メチル）アミノ］エタノール；
１−（｛４−クロロ−８−［（２−メチルビフェニル−３−イル）アミノ］−１，７−ナフチリジン−３−イル｝メチル）ピペリジン−２−カルボン酸；
２−｛［（８−｛［３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−メチルフェニル］アミノ｝−１，７−ナフチリジン−４−イル）メチル］アミノ｝エタノール；
１−［（８−｛［３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−メチルフェニル］アミノ｝−１，７−ナフチリジン−４−イル）メチル］ピペリジン−２−カルボン酸；
２−［（｛５−［（２−メチルビフェニル−３−イル）アミノ］ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル｝メチル）アミノ］エタノール；
（２Ｓ）−１−（｛５−［（２−メチルビフェニル−３−イル）アミノ］ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル｝メチル）ピペリジン−２−カルボン酸；
２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−６−［（３−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−１，７−ナフチリジン−８−イル）アミノ］ベンゾニトリル；
２−｛［（８−｛［３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−メチルフェニル］アミノ｝−１，７−ナフチリジン−３−イル）メチル］アミノ｝エタノール；
２−［（｛８−［（３−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−２−メチルフェニル）アミノ］−１，７−ナフチリジン−３−イル｝メチル）アミノ］エタノール；
３−［（３−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−１，７−ナフチリジン−８−イル）アミノ］ビフェニル−２−カルボニトリル；
２−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−６−［（３−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−１，７−ナフチリジン−８−イル）アミノ］ベンゾニトリル；及び
２−シクロヘキシル−６−［（３−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−１，７−ナフチリジン−８−イル）アミノ］ベンゾニトリル
から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項２７】
請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体、及び薬学的に許容される担体もしくは賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項２８】
請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を患者に投与することを含む、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用の阻害方法。
【請求項２９】
治療有効量の請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体、または請求項２７に記載の組成物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用に関連する疾患または障害の治療方法。
【請求項３０】
前記疾患または障害が、ウイルス感染またはがんである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
治療有効量の請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体、または請求項２７に記載の組成物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、前記患者における免疫応答の増強、刺激、調節、及び／または増加方法。
【請求項３２】
治療有効量の請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体、または請求項２７に記載の組成物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、前記患者におけるがん細胞の成長、増殖、または転移の阻害方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、薬学的に活性な化合物に関する。本開示は、化合物、並びにそれらの組成物、及び使用方法を提供する。化合物は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１タンパク質／タンパク質相互作用を調節し、感染症及びがんを含む様々な疾患の治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
免疫系は、がんなどの疾患の制御及び根絶に重要な役割を果たす。しかしながら、がん細胞は、それらの増殖を有利にするために、免疫系を避けるかまたは抑制する戦略を構築することが多い。１つのかかる機構は、免疫細胞上に発現される共刺激及び共阻害分子の発現を変更することである（Ｐｏｓｔｏｗ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ２０１５，１−９）。ＰＤ−１などの阻害免疫チェックポイントのシグナル伝達を遮断することは、有望かつ効果的な治療法であることが証明されている。
【０００３】
ＣＤ２７９としても知られるプログラム細胞死−１（ＰＤ−１）は、活性化Ｔ細胞、ナチュラルキラーＴ細胞、Ｂ細胞、及びマクロファージ上に発現される細胞表面受容体である（Ｇｒｅｅｎｗａｌｄ  ｅｔ  ａｌ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２００５，２３：５１５−５４８；Ｏｋａｚａｋｉ  ａｎｄ  Ｈｏｎｊｏ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２００６，（４）：１９５−２０１）。それは、Ｔ細胞の活性化を防止するための固有の負のフィードバックシステムとして機能することで、自己免疫を減少させ、自己寛容を促進する。加えて、ＰＤ−１は、がん及びウイルス感染のような疾患における抗原特異的Ｔ細胞応答の抑制に重要な役割を果たすことも知られている（Ｓｈａｒｐｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２００７  ８，２３９−２４５；Ｐｏｓｔｏｗ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌ  ２０１５，１−９）。
【０００４】
ＰＤ−１の構造は、膜貫通領域に続く免疫グロブリン可変様細胞外ドメイン、及び細胞内ドメインからなる（Ｐａｒｒｙ  ｅｔ  ａｌ，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ２００５，９５４３−９５５３）。細胞内ドメインは、免疫受容体チロシンベース阻害モチーフ及び免疫受容体チロシンベーススイッチモチーフに位置する２つのリン酸化部位を含有し、これは、ＰＤ−１がＴ細胞受容体媒介シグナルを負に調節することを示唆している。ＰＤ−１は、２つのリガンド：ＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２を有し（Ｐａｒｒｙ  ｅｔ  ａｌ，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ２００５，９５４３−９５５３；Ｌａｔｃｈｍａｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２００１，２，２６１−２６８）、それらの発現パターンは異なる。ＰＤ−Ｌ１タンパク質は、リポポリサッカライド及びＧＭ−ＣＳＦ治療に応答してマクロファージ及び樹状細胞上で、かつ、Ｔ細胞受容体及びＢ細胞受容体シグナル伝達時にＴ細胞及びＢ細胞上で上方調節される。また、ＰＤ−Ｌ１は、ほとんど全ての腫瘍細胞上でも高発現され、発現は、ＩＦＮ−γ治療後にさらに増加する（Ｉｗａｉ  ｅｔ  ａｌ，ＰＮＡＳ２００２，９９（１９）：１２２９３−７；Ｂｌａｎｋ  ｅｔ  ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２００４，６４（３）：１１４０−５）。実際、腫瘍ＰＤ−Ｌ１発現状態は、複数の腫瘍型における兆候となることが示されている（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｓｕｒｇ  Ｏｎｃｏｌ  ２０１５；Ｈｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ，Ｏｎｃｏｌ  Ｒｅｐ  ２０１５；Ｓａｂａｔｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ  ２０１５，６（７）：５４４９−５４６４）。これに対し、ＰＤ−Ｌ２発現はさらに制限され、樹状細胞によって主に発現される（Ｎａｋａｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２００６，１７７：５６６−７３）。ＰＤ−１と、Ｔ細胞上におけるそのリガンドＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２とのライゲーションは、ＩＬ−２及びＩＦＮ−γ産生、並びにＴ細胞受容体の活性化の際に誘発された細胞増殖を阻害するシグナルを伝達する（Ｃａｒｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２００２、３２（３）：６３４−４３；Ｆｒｅｅｍａｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  ２０００，１９２（７）：１０２７−３４）。この機構には、Ｓｙｋ及びＬｃｋリン酸化などのＴ細胞受容体シグナル伝達を阻害するためのＳＨＰ−２またはＳＨＰ−１ホスファターゼの動員が関与する（Ｓｈａｒｐｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２００７，８，２３９−２４５）。また、ＰＤ−１シグナル伝達軸の活性化は、ＮＦ−κＢ及びＡＰ１経路の活性化、並びにＩＬ−２、ＩＦＮ−γ、及びＴＮＦなどのサイトカイン産生に必要な、ＰＫＣ−θ活性化ループリン酸化を減弱する。（Ｓｈａｒｐｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２００７，８，２３９−２４５；Ｃａｒｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２００２，３２（３）：６３４−４３；Ｆｒｅｅｍａｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  ２０００，１９２（７）：１０２７−３４）。
【０００５】
前臨床動物実験からの数連の証拠は、ＰＤ−１とそのリガンドが免疫応答を負に調節することを示唆している。ＰＤ−１欠損マウスは、狼瘡様糸球体腎炎及び拡張型心筋症を発症することが示された（Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １９９９，１１：１４１−１５１；Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００１，２９１：３１９−３２２）。慢性感染症のＬＣＭＶモデルを用いて、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用が、ウイルス特異的ＣＤ８  Ｔ細胞のエフェクター機能の活性化、拡張、及び獲得を阻害することが示されている（Ｂａｒｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ  ２００６，４３９，６８２−７）。同時に、Ｔ細胞応答を増強または「レスキュー」するために、ＰＤ−１媒介阻害シグナル伝達カスケードを遮断する治療アプローチの開発がこれらのデータにより支援される。従って、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１タンパク質／タンパク質相互作用を遮断する新しい化合物が必要とされる。
【発明の概要】
【０００６】
本開示は、特に、式（Ｉ’）の化合物：
【化１】
2019505501.tif 000003
またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を提供し、式中、構成変数は、本明細書で定義される。
【０００７】
本開示はさらに、式（Ｉ）の化合物：
【化２】
2019505501.tif 000004
またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を提供し、式中、構成変数は、本明細書で定義される。
【０００８】
本開示はさらに、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体、及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体もしくは賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【０００９】
本開示はさらに、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を個体に投与することを含む、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１タンパク質／タンパク質相互作用を調節または阻害する方法を提供する。
【００１０】
本開示はさらに、治療有効量の本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を患者に投与することを含む、患者における疾患または障害を治療する方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
Ｉ．化合物
本開示は、特に、式（Ｉ’）の化合物：
【化３】
2019505501.tif 000005
またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を提供し、式中：
Ｘ１は、ＮまたはＣＲ１であり；
Ｘ２は、ＮまたはＣＲ２であり；
Ｘ３は、ＮまたはＣＲ３であり；
Ｘ４は、ＮまたはＣＲ４であり；
Ｘ５は、ＮまたはＣＲ５であり；
Ｘ６は、ＮまたはＣＲ６であり；
式中、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、全て同時にＮではなく；
式中、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６は、全て同時にＮではなく；
Ｘ７は、ＮまたはＣＲ８ａであり；
Ｘ８は、ＮまたはＣＲ８ｂであり；
Ｘ９は、ＮまたはＣＲ８ｃであり；
Ｃｙは、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１４員のヘテロアリール、または４〜１０員のヘテロシクロアルキルであり、それらの各々は、１つ〜４つの独立して選択されるＲ９置換基によって場合により置換されており；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ９は各々、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１４員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＨＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＨＲａ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａから独立して選択され、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ９のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１４員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、１、２、３、または４つのＲｂ置換基によって場合により置換されており；
Ｒ７は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１４員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、ＣＮ、ＯＲ１１、ＳＲ１１、ＮＨ２、ＮＨＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１１、ＮＨＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｒ１１、Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１１、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１１であり、式中、Ｒ９及びＲ１１のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１４員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、１つ、２つ、または３つのＲｂ置換基によって場合により置換されており；
各Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−から独立して選択され、式中、Ｒ１１のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、１つ、２つ、または３つの独立して選択されるＲｂ置換基によって場合により置換されており；
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、及びＲ８ｃは各々、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ１０、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、ＮＨ２、−ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＨＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（＝ＮＲ１０）Ｒ１０、Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、及びＳ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１０から独立して選択され、式中、各Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−から独立して選択され、式中、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、及びＲ１０のＣ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、１つ、２つ、または３つの独立して選択されるＲｄ置換基によって場合により置換されており；
または２つの隣接したＲ９置換基は、それらが付着した原子と一緒に、縮合したフェニル環、縮合した５〜７員のヘテロシクロアルキル環、縮合した５または６員のヘテロアリール環、または縮合したＣ３〜１０シクロアルキル環を形成し、式中、前記縮合した５〜７員のヘテロシクロアルキル環、及び縮合した５または６員のヘテロアリール環は各々、１〜４個のヘテロ原子をＮ、Ｏ、及びＳから選択される環員として有し、式中、前記縮合したフェニル環、縮合した５〜７員のヘテロシクロアルキル環、縮合した５または６員のヘテロアリール環、及び縮合したＣ３〜１０シクロアルキル環は、１つ、２つ、または３つの独立して選択されるＲｂ置換基によって場合により置換されており；
各Ｒａは、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−から独立して選択され、式中、ＲａのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、１つ、２つ、３つ、４つ、または５つのＲｄ置換基によって場合により置換されており；
各Ｒｄは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロ、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＯＲｅ、ＯＲｅ、ＳＲｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＨＲｅ、ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅから独立して選択され、式中、ＲｄのＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、１つ〜３つの独立して選択されるＲｈ置換基によって場合により置換されており；
各Ｒｂ置換基は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨＯＲｃ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＨＲｃ、ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃから独立して選択され；式中、ＲｂのＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は各々、１つ〜３つの独立して選択されるＲｄ置換基によって場合によりさらに置換されており；
各Ｒｃは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−から独立して選択され、式中、ＲｃのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、ハロ、ＣＮ、ＮＨＯＲｇ、ＯＲｇ、ＳＲｇ、Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、ＮＨＲｇ、ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）ＯＲｇ、Ｃ（＝ＮＲｇ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（＝ＮＲｇ）ＮＲｇＲｇ、Ｓ（Ｏ）Ｒｇ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇから独立して選択される１つ、２つ、３つ、４つ、または５つのＲｆ置換基によって場合により置換されており；式中、ＲｆのＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、Ｒｏ、ＮＨＯＲｏ、ＯＲｏ、ＳＲｏ、Ｃ（Ｏ）Ｒｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＨＲｏ、ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）Ｒｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）ＯＲｏ、Ｃ（＝ＮＲｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（＝ＮＲｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｓ（Ｏ）Ｒｏ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｏ、ＮＲｏＳ（Ｏ）２Ｒｏ、ＮＲｏＳ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏから独立して選択される１つ、２つ、３つ、４つ、または５つのＲｎ置換基によって場合により置換されており；
各Ｒｇは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−から独立して選択され、式中、ＲｇのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、ハロ、ＣＮ、ＮＨＯＲｒ、ＯＲｒ、ＳＲｒ、Ｃ（Ｏ）Ｒｒ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｒ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｒ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、ＮＨＲｒ、ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（Ｏ）Ｒｒ、ＮＲｒＣ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（Ｏ）ＯＲｒ、Ｃ（＝ＮＲｒ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（＝ＮＲｒ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｒＲｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒｒ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｒ、ＮＲｒＳ（Ｏ）２Ｒｒ、ＮＲｒＳ（Ｏ）２ＮＲｒＲｒ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｒＲｒから独立して選択される１つ〜３つのＲｐ置換基によって場合により置換されており、式中、ＲｐのＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、１つ、２つ、または３つのＲｑ置換基によって場合により置換されており；
または任意の２つのＲａ置換基は、それらが付着した窒素原子と一緒になって、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜６員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜７員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロ、ＣＮ、ＯＲｉ、ＳＲｉ、ＮＨＯＲｉ、Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｉ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｉ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｉＲｉ、ＮＨＲｉ、ＮＲｉＲｉ、ＮＲｉＣ（Ｏ）Ｒｉ、ＮＲｉＣ（Ｏ）ＮＲｉＲｉ、ＮＲｉＣ（Ｏ）ＯＲｉ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｉＲｉ、ＮＲｉＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｉＲｉ、Ｓ（Ｏ）Ｒｉ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｉＲｉ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｉ、ＮＲｉＳ（Ｏ）２Ｒｉ、ＮＲｉＳ（Ｏ）２ＮＲｉＲｉ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｉＲｉから独立して選択される１つ、２つ、または３つのＲｈ置換基によって場合により置換された４、５、６、７、８、９、または１０員のヘテロシクロアルキル基を形成し、式中、ＲｈのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜６員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜７員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は各々、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５または６員のヘテロアリール、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＨＯＲｋ、ＯＲｋ、ＳＲｋ、Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、ＮＨＲｋ、ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｒｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）ＯＲｋ、Ｃ（＝ＮＲｋ）ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＣ（＝ＮＲｋ）ＮＲｋＲｋ、Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、ＮＲｋＳ（Ｏ）２Ｒｋ、ＮＲｋＳ（Ｏ）２ＮＲｋＲｋ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｋＲｋから独立して選択される１つ、２つ、または３つのＲｊ置換基によって場合によりさらに置換されており、式中、ＲｊのＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５または６員のヘテロアリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、及びＣ１〜４ハロアルコキシは、１つ、２つ、または３つの独立して選択されるＲｑ置換基によって場合により置換されており；または前記４〜１０員のヘテロシクロアルキルの同じ炭素原子に付着した２つのＲｈ基は、それらが付着した炭素原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される環員として１〜２個のヘテロ原子を有するＣ３〜６シクロアルキルまたは４〜６員のヘテロシクロアルキルを形成し；
または任意の２つのＲｃ置換基は、それらが付着した窒素原子と一緒になって、１つ、２つ、または３つの独立して選択されるＲｈ置換基によって場合により置換された４、５、６、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成し；
または任意の２つのＲｅ置換基は、それらが付着した窒素原子と一緒になって、１つ、２つ、または３つの独立して選択されるＲｈ置換基によって場合により置換された４、５、６、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成し；
または任意の２つのＲｇ置換基は、それらが付着した窒素原子と一緒になって、１つ、２つ、または３つの独立して選択されるＲｈ置換基によって場合により置換された４、５、６、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成し；
または任意の２つのＲｉ置換基は、それらが付着した窒素原子と一緒になって、１つ、２つ、または３つの独立して選択されるＲｈ置換基によって場合により置換された４、５、６、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成し；
または任意の２つのＲｋ置換基は、それらが付着した窒素原子と一緒になって、１つ、２つ、または３つの独立して選択されるＲｈ置換基によって場合により置換された４、５、６、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成し；
または任意の２つのＲｏ置換基は、それらが付着した窒素原子と一緒になって、１つ、２つ、または３つの独立して選択されるＲｈ置換基によって場合により置換された４、５、６、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成し；及び
各Ｒｅ、Ｒｉ、Ｒｋ、ＲｏまたはＲｒは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５または６員のヘテロアリール、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ２〜４アルケニル、及びＣ２〜４アルキニルから独立して選択され、式中、Ｒｅ、Ｒｉ、Ｒｋ、Ｒｏ、またはＲｐのＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５または６員のヘテロアリール、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ２〜４アルケニル、及びＣ２〜４アルキニルは、１つ、２つ、または３つのＲｑ置換基によって場合により置換されており；
各Ｒｑは、ＯＨ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ハロ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ＮＨＲ１２、ＮＲ１２Ｒ１２、及びＣ１〜４ハロアルコキシから独立して選択され、式中、ＲｑのＣ１〜６アルキル、フェニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、４〜６員のヘテロシクロアルキル、及び５〜６員のヘテロアリールは、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、フェニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜６員のヘテロアリール、及び４〜６員のヘテロシクロアルキルによって場合により置換されており、及び各Ｒ１２は独立して、Ｃ１〜６アルキルであり；
但し、Ｘ８がＣＲ８ｂであり、かつ、Ｘ７及びＸ９が各々Ｎである場合、Ｒ７は、ＮＨ２以外であり；及び
化合物は、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−３−（（２−メトキシピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン、または（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（２，６−ジフルオロ−３−（（２−メトキシピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン以外である。
【００１２】
本開示は、式（Ｉ’）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を提供し、式中：
Ｘ１は、ＮまたはＣＲ１であり；
Ｘ２は、ＮまたはＣＲ２であり；
Ｘ３は、ＮまたはＣＲ３であり；
Ｘ４は、ＮまたはＣＲ４であり；
Ｘ５は、ＮまたはＣＲ５であり；
Ｘ６は、ＮまたはＣＲ６であり；
式中、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、全て同時にＮではなく；
式中、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６は、全て同時にＮではなく；
Ｘ７は、ＮまたはＣＲ８ａであり；
Ｘ８は、ＮまたはＣＲ８ｂであり；
Ｘ９は、ＮまたはＣＲ８ｃであり；
Ｃｙは、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１４員のヘテロアリール、または４〜１０員のヘテロシクロアルキルであり、それらの各々は、１つ〜４つの独立して選択されるＲ９置換基によって場合により置換されており；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ９は各々、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１４員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＨＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＨＲａ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａから独立して選択され、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ９のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１４員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、１、２、３、または４つのＲｂ置換基によって場合により置換されており；
Ｒ７は、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、シクロプロピル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＯＲ１１、ＮＨＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｒ１１、Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１１、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１１であり、式中、Ｒ７のＣ１〜４アルキル、シクロプロピル、Ｃ２〜４アルキニル、及びＣ１〜４アルコキシは、１つまたは２つのハロ、ＯＨ、ＣＮ、またはＯＣＨ３置換基によって場合により置換されており、及び各Ｒ１１は、Ｈ、及び１つまたは２つのハロ、ＯＨ、ＣＮ、またはＯＣＨ３によって場合により置換されたＣ１〜４アルキルから独立して選択され；
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、及びＲ８ｃは各々、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＯＲ１０、ＮＨＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（＝ＮＲ１０）Ｒ１０、Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、及びＳ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１０から独立して選択され、式中、各Ｒ１０は独立して、Ｈ、またはハロ、ＯＨ、ＣＮ、及びＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１つまたは２つの基によって場合により置換されたＣ１〜４アルキルであり、式中、Ｒ８のＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜４アルケニル、及びＣ２〜４アルキニルは、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１つまたは２つの置換基によって場合により置換されており；
または２つの隣接したＲ９置換基は、それらが付着した炭素原子と一緒になって、縮合したフェニル環、縮合した５〜７員のヘテロシクロアルキル環、縮合した５または６員のヘテロアリール環、または縮合したＣ３〜１０シクロアルキル環を形成し、式中、前記縮合した５〜７員のヘテロシクロアルキル環、及び縮合した５または６員のヘテロアリール環は各々、１〜４個のヘテロ原子をＮ、Ｏ、及びＳから選択される環員として有し、式中、前記縮合したフェニル環、縮合した５〜７員のヘテロシクロアルキル環、縮合した５または６員のヘテロアリール環、及び縮合したＣ３〜１０シクロアルキル環は、１つまたは２つの独立して選択されるＲｂ置換基によって場合により置換されており；
各Ｒａは、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−から独立して選択され、式中、ＲａのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、１つ、２つ、３つ、４つ、または５つのＲｄ置換基によって場合により置換されており；
各Ｒｄは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、フェニル、５または６員のヘテロアリール、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＯＲｅ、ＯＲｅ、ＳＲｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＨＲｅ、ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅから独立して選択され、式中、ＲｄのＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、フェニル、５または６員のヘテロアリール、及び４〜１０員のヘテロシクロアルキルは各々、１つ〜３つの独立して選択されるＲｑ置換基によって場合によりさらに置換されており；
各Ｒｂ置換基は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨＯＲｃ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＨＲｃ、ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃから独立して選択され；式中、ＲｂのＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は各々、１つ〜３つの独立して選択されるＲｄ置換基によって場合によりさらに置換されており；
各Ｒｃは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−から独立して選択され、式中、ＲｃのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、ハロ、ＣＮ、ＮＨＯＲｇ、ＯＲｇ、ＳＲｇ、Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、ＮＨＲｇ、ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）ＯＲｇ、Ｃ（＝ＮＲｇ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（＝ＮＲｇ）ＮＲｇＲｇ、Ｓ（Ｏ）Ｒｇ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇから独立して選択される１つ、２つ、３つ、４つ、または５つのＲｆ置換基によって場合により置換されており；式中、ＲｆのＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、Ｒｏ、ＮＨＯＲｏ、ＯＲｏ、ＳＲｏ、Ｃ（Ｏ）Ｒｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＨＲｏ、ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）Ｒｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）ＯＲｏ、Ｃ（＝ＮＲｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（＝ＮＲｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｓ（Ｏ）Ｒｏ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｏ、ＮＲｏＳ（Ｏ）２Ｒｏ、ＮＲｏＳ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏから独立して選択される１つ、２つ、３つ、４つ、または５つのＲｎ置換基によって場合により置換されており；
各Ｒｇは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−から独立して選択され、式中、ＲｇのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、１つ〜３つの独立して選択されるＲｐ置換基によって場合により置換されており；
または任意の２つのＲａ置換基は、それらが付着した窒素原子と一緒になって、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜６員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜７員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロ、ＣＮ、ＯＲｉ、ＳＲｉ、ＮＨＯＲｉ、Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｉ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｉ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｉＲｉ、ＮＨＲｉ、ＮＲｉＲｉ、ＮＲｉＣ（Ｏ）Ｒｉ、ＮＲｉＣ（Ｏ）ＮＲｉＲｉ、ＮＲｉＣ（Ｏ）ＯＲｉ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｉＲｉ、ＮＲｉＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｉＲｉ、Ｓ（Ｏ）Ｒｉ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｉＲｉ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｉ、ＮＲｉＳ（Ｏ）２Ｒｉ、ＮＲｉＳ（Ｏ）２ＮＲｉＲｉ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｉＲｉから独立して選択される１つ、２つ、または３つのＲｈ置換基によって場合により置換された４、５、６、７、８、９、または１０員のヘテロシクロアルキル基を形成し、式中、ＲｈのＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜６員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜７員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は各々、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５または６員のヘテロアリール、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＨＯＲｋ、ＯＲｋ、ＳＲｋ、Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、ＮＨＲｋ、ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｒｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）ＯＲｋ、Ｃ（＝ＮＲｋ）ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＣ（＝ＮＲｋ）ＮＲｋＲｋ、Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、ＮＲｋＳ（Ｏ）２Ｒｋ、ＮＲｋＳ（Ｏ）２ＮＲｋＲｋ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｋＲｋから独立して選択される１つ、２つ、または３つのＲｊ置換基によって場合によりさらに置換されており；または前記４〜１０員のヘテロシクロアルキルの同じ炭素原子に付着した２つのＲｈ基は、それらが付着した炭素原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される環員として１〜２個のヘテロ原子を有するＣ３〜６シクロアルキルまたは４〜６員のヘテロシクロアルキルを形成し；
または任意の２つのＲｃ置換基は、それらが付着した窒素原子と一緒になって、１つ、２つ、または３つの独立して選択されるＲｈ置換基によって場合により置換された４、５、６、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成し；
または任意の２つのＲｅ置換基は、それらが付着した窒素原子と一緒になって、１つ、２つ、または３つの独立して選択されるＲｈ置換基によって場合により置換された４、５、６、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成し；
または任意の２つのＲｇ置換基は、それらが付着した窒素原子と一緒になって、１つ、２つ、または３つの独立して選択されるＲｈ置換基によって場合により置換された４、５、６、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成し；
または任意の２つのＲｉ置換基は、それらが付着した窒素原子と一緒になって、１つ、２つ、または３つの独立して選択されるＲｈ置換基によって場合により置換された４、５、６、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成し；
または任意の２つのＲｋ置換基は、それらが付着した窒素原子と一緒になって、１つ、２つ、または３つの独立して選択されるＲｈ置換基によって場合により置換された４、５、６、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成し；
または任意の２つのＲｏ置換基は、それらが付着した窒素原子と一緒になって、１つ、２つ、または３つの独立して選択されるＲｈ置換基によって場合により置換された４、５、６、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成し；及び
各Ｒｅ、Ｒｉ、Ｒｋ、ＲｏまたはＲｐは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５または６員のヘテロアリール、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ２〜４アルケニル、及びＣ２〜４アルキニルから独立して選択され、式中、Ｒｅ、Ｒｉ、Ｒｋ、Ｒｏ、またはＲｐのＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５または６員のヘテロアリール、Ｃ２〜４アルケニル、及びＣ２〜４アルキニルは、１つ、２つ、または３つのＲｑ置換基によって場合により置換されており；
各Ｒｑは、ＯＨ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ハロ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ＮＨＲ１２、ＮＲ１２Ｒ１２、及びＣ１〜４ハロアルコキシから独立して選択され、式中、ＲｑのＣ１〜６アルキル、フェニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、４〜６員のヘテロシクロアルキル、及び５〜６員のヘテロアリールは、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、フェニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、及び４〜６員のヘテロシクロアルキルによって場合により置換されており、及び各Ｒ１２は独立して、Ｃ１〜６アルキルであり；
但し、Ｘ８がＣＲ８ｂであり、かつ、Ｘ７及びＸ９が各々Ｎである場合、Ｒ７は、ＮＨ２以外であり；及び
化合物は、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロ−３−（（２−メトキシピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン、または（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（２，６−ジフルオロ−３−（（２−メトキシピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン以外である。
【００１３】
式（Ｉ’）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｃｙは、３−アミノ−１−フルオロメチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル以外である。場合によっては、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、またはＲ８ｃのいずれかがＦである場合、Ｃｙは、３−アミノ−１−フルオロメチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イルではない。場合によっては、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、またはＲ８ｃのいずれかがハロである場合、Ｃｙは、３−アミノ−１−フルオロメチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イルではない。場合によっては、Ｒ７がＦである場合、Ｃｙは、３−アミノ−１−フルオロメチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イルではない。場合によっては、Ｒ７がハロである場合、Ｃｙは、３−アミノ−１−フルオロメチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イルではない。
【００１４】
式（Ｉ’）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｃｙは、１つ〜４つの独立して選択されるＲ９置換基によって場合により置換されたＣ６〜１０アリールである。ある特定の実施形態では、Ｃｙは、フェニルまたはナフチルであり、それらの各々は、１つ〜４つの独立して選択されるＲ９置換基によって任意選択で置換されている。ある特定の実施形態では、Ｃｙは、１つ〜４つの独立して選択されるＲ９置換基によって場合により置換されたフェニルである。ある特定の実施形態では、Ｃｙは、未置換フェニルである。
【００１５】
式（Ｉ’）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｃｙは、１つ〜４つの独立して選択されるＲ９置換基によって場合により置換されたＣ３〜１０シクロアルキルである。ある特定の実施形態では、Ｃｙは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルであり、それらの各々は、１つ〜４つの独立して選択されるＲ９置換基によって任意選択で置換されている。
【００１６】
式（Ｉ’）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｃｙは、１つ〜４つの独立して選択されるＲ９置換基によって場合により置換された５〜１４員のヘテロアリールである。ある特定の実施形態では、Ｃｙは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、アゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンズイソキサゾリル、イミダゾ［１，２−ｂ］チアゾリル、プリニル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、及び１，３，４−オキサジアゾリルであり、それらの各々は、１つ〜４つの独立して選択されるＲ９置換基によって任意選択で置換されている。
【００１７】
式（Ｉ’）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｃｙは、１つ〜４つの独立して選択されるＲ９置換基によって場合により置換された４〜１０員のヘテロシクロアルキルである。ある特定の実施形態では、Ｃｙは、アゼチジニル、アゼパニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、モルホリノ、３−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカニル、１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキソピペラジニル、ピラニル、ピロリジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、トロパニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル、及びチオモルホリノであり、それらの各々は、１つ〜４つの独立して選択されるＲ９置換基によって任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｃｙは、１つ〜４つの独立して選択されるＲ９置換基によって場合により置換された２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルである。いくつかの実施形態では、Ｃｙは、未置換２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルである。
【００１８】
式（Ｉ’）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ７は、ＣＲ８ａであり、Ｘ８は、ＣＲ８ｂであり、Ｘ９は、ＣＲ８ｃである。場合によっては、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、及びＲ８ｃは各々、Ｈである。
【００１９】
式（Ｉ’）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ７は、ＣＲ８ａであり、Ｘ８は、Ｎであり、Ｘ９は、Ｎである。場合によっては、Ｒ８ａは、Ｈである。
【００２０】
式（Ｉ’）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ７は、ＣＲ８ａであり、Ｘ８は、Ｎであり、Ｘ９は、ＣＲ８ｃである。場合によっては、Ｒ８ａ及びＲ８ｃは各々、Ｈである。
【００２１】
式（Ｉ’）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ７は、ＣＲ８ａであり、Ｘ８は、ＣＲ８ｂであり、Ｘ９は、Ｎである。場合によっては、Ｒ８ａ及びＲ８ｃは各々、Ｈである。
【００２２】
式（Ｉ’）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ７は、Ｎであり、Ｘ８は、ＣＲ８ｂであり、Ｘ９は、ＣＲ８ｃである。場合によっては、Ｒ８ａ及びＲ８ｃは各々、Ｈである。
【００２３】
式（Ｉ’）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ７は、Ｎであり、Ｘ８は、Ｎであり、Ｘ９は、ＣＲ８ｃである。場合によっては、Ｒ８ｃは、Ｈである。
【００２４】
式（Ｉ’）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ７は、Ｎであり、Ｘ８は、ＣＲ８ｂであり、Ｘ９は、Ｎである。場合によっては、Ｒ８ｂは、Ｈである。
【００２５】
式（Ｉ’）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ７、Ｘ８、及びＸ９は各々、Ｎである。
【００２６】
いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の化合物：
【化４】
2019505501.tif 000006
またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を提供し、式中：
Ｘ１は、ＮまたはＣＲ１であり；
Ｘ２は、ＮまたはＣＲ２であり；
Ｘ３は、ＮまたはＣＲ３であり；
Ｘ４は、ＮまたはＣＲ４であり；
Ｘ５は、ＮまたはＣＲ５であり；
Ｘ６は、ＮまたはＣＲ６であり；
式中、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、全て同時にＮではなく；
式中、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６は、全て同時にＮではなく；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ９は各々、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１４員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＨＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＨＲａ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａから独立して選択され、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ９のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１４員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、１、２、３、または４つのＲｂ置換基によって場合により置換されており；
Ｒ７は、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、シクロプロピル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＯＲ１１、ＮＨＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｒ１１、Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１１、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１１であり、式中、各Ｒ１１は、Ｈ、及び１つまたは２つのハロ、ＯＨ、ＣＮ、またはＯＣＨ３によって場合により置換されたＣ１〜４アルキルから独立して選択され；
各Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＯＲ１０、ＮＨＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（＝ＮＲ１０）Ｒ１０、Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、及びＳ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１０から独立して選択され、式中、各Ｒ１０は独立して、Ｈ、またはハロ、ＯＨ、ＣＮ、及びＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１つまたは２つの基によって場合により置換されたＣ１〜４アルキルであり、式中、Ｒ８のＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜４アルケニル、及びＣ２〜４アルキニルは、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１つまたは２つの置換基によって場合により置換されており；
または２つの隣接したＲ９置換基は、それらが付着した炭素原子と一緒になって、縮合したフェニル環、縮合した５〜７員のヘテロシクロアルキル環、縮合した５または６員のヘテロアリール環、または縮合したＣ３〜１０シクロアルキル環を形成し、式中、前記縮合した５〜７員のヘテロシクロアルキル環、及び縮合した５または６員のヘテロアリール環は各々、１〜４個のヘテロ原子をＮ、Ｏ、及びＳから選択される環員として有し、式中、前記縮合したフェニル環、縮合した５〜７員のヘテロシクロアルキル環、縮合した５または６員のヘテロアリール環、及び縮合したＣ３〜１０シクロアルキル環は、１つまたは２つの独立して選択されるＲｑ置換基または１つまたは２つの独立して選択されるＲｂ置換基で場合により置換されており；
各Ｒａは、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−から独立して選択され、式中、ＲａのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、１つ、２つ、３つ、４つ、または５つのＲｄ置換基によって場合により置換されており；
各Ｒｄは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、フェニル、５または６員のヘテロアリール、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＯＲｅ、ＯＲｅ、ＳＲｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＨＲｅ、ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅから独立して選択され、式中、ＲｄのＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、フェニル、５または６員のヘテロアリール、及び４〜１０員のヘテロシクロアルキルは各々、１つ〜３つの独立して選択されるＲｑ置換基によって場合によりさらに置換されており；
各Ｒｂ置換基は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨＯＲｃ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＨＲｃ、ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃから独立して選択され；式中、ＲｂのＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は各々、１つ〜３つの独立して選択されるＲｄ置換基によって場合によりさらに置換されており；
各Ｒｃは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−から独立して選択され、式中、ＲｃのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、ハロ、ＣＮ、ＮＨＯＲｇ、ＯＲｇ、ＳＲｇ、Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、ＮＨＲｇ、ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）ＯＲｇ、Ｃ（＝ＮＲｇ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（＝ＮＲｇ）ＮＲｇＲｇ、Ｓ（Ｏ）Ｒｇ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇから独立して選択される１つ、２つ、３つ、４つ、または５つのＲｆ置換基によって場合により置換されており；式中、ＲｆのＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、Ｒｏ、ＮＨＯＲｏ、ＯＲｏ、ＳＲｏ、Ｃ（Ｏ）Ｒｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＨＲｏ、ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）Ｒｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）ＯＲｏ、Ｃ（＝ＮＲｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（＝ＮＲｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｓ（Ｏ）Ｒｏ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｏ、ＮＲｏＳ（Ｏ）２Ｒｏ、ＮＲｏＳ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏから独立して選択される１つ、２つ、３つ、４つ、または５つのＲｎ置換基によって場合により置換されており；
各Ｒｇは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−から独立して選択され、式中、ＲｇのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、１つ〜３つの独立して選択されるＲｐ置換基によって場合により置換されており；
または任意の２つのＲａ置換基は、それらが付着した窒素原子と一緒になって、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜６員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜７員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロ、ＣＮ、ＯＲｉ、ＳＲｉ、ＮＨＯＲｉ、Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｉ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｉ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｉＲｉ、ＮＨＲｉ、ＮＲｉＲｉ、ＮＲｉＣ（Ｏ）Ｒｉ、ＮＲｉＣ（Ｏ）ＮＲｉＲｉ、ＮＲｉＣ（Ｏ）ＯＲｉ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｉＲｉ、ＮＲｉＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｉＲｉ、Ｓ（Ｏ）Ｒｉ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｉＲｉ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｉ、ＮＲｉＳ（Ｏ）２Ｒｉ、ＮＲｉＳ（Ｏ）２ＮＲｉＲｉ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｉＲｉから独立して選択される１つ、２つ、または３つのＲｈ置換基によって場合により置換された４、５、６、７、８、９、または１０員のヘテロシクロアルキル基を形成し、式中、ＲｈのＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜６員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜７員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は各々、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５または６員のヘテロアリール、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＨＯＲｋ、ＯＲｋ、ＳＲｋ、Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、ＮＨＲｋ、ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｒｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）ＯＲｋ、Ｃ（＝ＮＲｋ）ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＣ（＝ＮＲｋ）ＮＲｋＲｋ、Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、ＮＲｋＳ（Ｏ）２Ｒｋ、ＮＲｋＳ（Ｏ）２ＮＲｋＲｋ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｋＲｋから独立して選択される１つ、２つ、または３つのＲｊ置換基によって場合によりさらに置換されており；または前記４〜１０員のヘテロシクロアルキルの同じ炭素原子に付着した２つのＲｈ基は、それらが付着した炭素原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される環員として１〜２個のヘテロ原子を有するＣ３〜６シクロアルキルまたは４〜６員のヘテロシクロアルキルを形成し；
または任意の２つのＲｃ置換基は、それらが付着した窒素原子と一緒になって、１つ、２つ、または３つの独立して選択されるＲｈ置換基によって場合により置換された４、５、６、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成し；
または任意の２つのＲｅ置換基は、それらが付着した窒素原子と一緒になって、１つ、２つ、または３つの独立して選択されるＲｈ置換基によって場合により置換された４、５、６、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成し；
または任意の２つのＲｇ置換基は、それらが付着した窒素原子と一緒になって、１つ、２つ、または３つの独立して選択されるＲｈ置換基によって場合により置換された４、５、６、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成し；
または任意の２つのＲｉ置換基は、それらが付着した窒素原子と一緒になって、１つ、２つ、または３つの独立して選択されるＲｈ置換基によって場合により置換された４、５、６、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成し；
または任意の２つのＲｋ置換基は、それらが付着した窒素原子と一緒になって、１つ、２つ、または３つの独立して選択されるＲｈ置換基によって場合により置換された４、５、６、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成し；
または任意の２つのＲｏ置換基は、それらが付着した窒素原子と一緒になって、１つ、２つ、または３つの独立して選択されるＲｈ置換基によって場合により置換された４、５、６、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成し；及び
各Ｒｅ、Ｒｉ、Ｒｋ、ＲｏまたはＲｐは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５または６員のヘテロアリール、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ２〜４アルケニル、及びＣ２〜４アルキニルから独立して選択され、式中、Ｒｅ、Ｒｉ、Ｒｋ、Ｒｏ、またはＲｐのＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５または６員のヘテロアリール、Ｃ２〜４アルケニル、及びＣ２〜４アルキニルは、１つ、２つ、または３つのＲｑ置換基によって場合により置換されており；
各Ｒｑは、ＯＨ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、フェニル、４〜６員のヘテロシクロアルキル、５または６員のヘテロアリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、ＮＨＲ１２、ＮＲ１２Ｒ１２、及びＣ１〜４ハロアルコキシから独立して選択され、式中、ＲｑのＣ１〜４アルキル、フェニル、４〜６員のヘテロシクロアルキル、及び５または６員のヘテロアリールは、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、及び４、５、または６員のヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つまたは２つの置換基によって場合により置換されており、及び各Ｒ１２は独立して、Ｃ１〜６アルキルであり；
下付き文字ｎは、１、２、３、４、または５の整数であり；及び
下付き文字ｍは、１、２、または３の整数である。
【００２７】
いくつかの実施形態では、本開示は、式（I）の化合物：
【化５】
2019505501.tif 000007
またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を提供し、式中：
Ｘ１は、ＮまたはＣＲ１であり；
Ｘ２は、ＮまたはＣＲ２であり；
Ｘ３は、ＮまたはＣＲ３であり；
Ｘ４は、ＮまたはＣＲ４であり；
Ｘ５は、ＮまたはＣＲ５であり；
Ｘ６は、ＮまたはＣＲ６であり；
式中、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、全て同時にＮではなく；
式中、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６は、全て同時にＮではなく；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ９は各々、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１４員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＨＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＨＲａ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａから独立して選択され、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ９のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１４員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、１、２、３、または４つのＲｂ置換基によって場合により置換されており；
Ｒ７は、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、シクロプロピル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＯＲ１１、ＮＨＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｒ１１、Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１１、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１１であり、式中、各Ｒ１１は、Ｈ、及び１つまたは２つのハロ、ＯＨ、ＣＮ、またはＯＣＨ３によって場合により置換されたＣ１〜４アルキルから独立して選択され；
各Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＯＲ１０、ＮＨＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（＝ＮＲ１０）Ｒ１０、Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、及びＳ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１０から独立して選択され、式中、各Ｒ１０は独立して、Ｈ、またはハロ、ＯＨ、ＣＮ、及びＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１つまたは２つの基によって場合により置換されたＣ１〜４アルキルであり、式中、Ｒ８のＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜４アルケニル、及びＣ２〜４アルキニルは、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１つまたは２つの置換基によって場合により置換されており；
または２つの隣接したＲ９置換基は、それらが付着した炭素原子と一緒になって、縮合したフェニル環、縮合した５〜７員のヘテロシクロアルキル環、縮合した５または６員のヘテロアリール環、または縮合したＣ３〜１０シクロアルキル環を形成し、式中、前記縮合した５〜７員のヘテロシクロアルキル環、及び縮合した５または６員のヘテロアリール環は各々、１〜４個のヘテロ原子をＮ、Ｏ、及びＳから選択される環員として有し、式中、前記縮合したフェニル環、縮合した５〜７員のヘテロシクロアルキル環、縮合した５または６員のヘテロアリール環、及び縮合したＣ３〜１０シクロアルキル環は、１つまたは２つの独立して選択されるＲｑ置換基によって場合により置換されており；
各Ｒａは、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−から独立して選択され、式中、ＲａのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、１つ、２つ、３つ、４つ、または５つのＲｄ置換基によって場合により置換されており；
各Ｒｄは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、フェニル、５または６員のヘテロアリール、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＯＲｅ、ＯＲｅ、ＳＲｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＨＲｅ、ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅから独立して選択され、式中、ＲｄのＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、フェニル、５または６員のヘテロアリール、及び４〜１０員のヘテロシクロアルキルは各々、１つ〜３つの独立して選択されるＲｑ置換基によって場合によりさらに置換されており；
各Ｒｂ置換基は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨＯＲｃ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＨＲｃ、ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃから独立して選択され；式中、ＲｂのＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は各々、１つ〜３つの独立して選択されるＲｄ置換基によって場合によりさらに置換されており；
各Ｒｃは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−から独立して選択され、式中、ＲｃのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、ハロ、ＣＮ、ＮＨＯＲｇ、ＯＲｇ、ＳＲｇ、Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、ＮＨＲｇ、ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）ＯＲｇ、Ｃ（＝ＮＲｇ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（＝ＮＲｇ）ＮＲｇＲｇ、Ｓ（Ｏ）Ｒｇ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇから独立して選択される１つ、２つ、３つ、４つ、または５つのＲｆ置換基によって場合により置換されており；式中、ＲｆのＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、Ｒｏ、ＮＨＯＲｏ、ＯＲｏ、ＳＲｏ、Ｃ（Ｏ）Ｒｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＨＲｏ、ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）Ｒｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）ＯＲｏ、Ｃ（＝ＮＲｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（＝ＮＲｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｓ（Ｏ）Ｒｏ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｏ、ＮＲｏＳ（Ｏ）２Ｒｏ、ＮＲｏＳ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏから独立して選択される１つ、２つ、３つ、４つ、または５つのＲｎ置換基によって場合により置換されており；
各Ｒｇは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−から独立して選択され、式中、ＲｇのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、１つ〜３つの独立して選択されるＲｐ置換基によって場合により置換されており；
または任意の２つのＲａ置換基は、それらが付着した窒素原子と一緒になって、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜６員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜７員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロ、ＣＮ、ＯＲｉ、ＳＲｉ、ＮＨＯＲｉ、Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｉ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｉ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｉＲｉ、ＮＨＲｉ、ＮＲｉＲｉ、ＮＲｉＣ（Ｏ）Ｒｉ、ＮＲｉＣ（Ｏ）ＮＲｉＲｉ、ＮＲｉＣ（Ｏ）ＯＲｉ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｉＲｉ、ＮＲｉＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｉＲｉ、Ｓ（Ｏ）Ｒｉ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｉＲｉ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｉ、ＮＲｉＳ（Ｏ）２Ｒｉ、ＮＲｉＳ（Ｏ）２ＮＲｉＲｉ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｉＲｉから独立して選択される１つ、２つ、または３つのＲｈ置換基によって場合により置換された４、５、６、７、８、９、または１０員のヘテロシクロアルキル基を形成し、式中、ＲｈのＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜６員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜７員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は各々、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５または６員のヘテロアリール、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＨＯＲｋ、ＯＲｋ、ＳＲｋ、Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、ＮＨＲｋ、ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｒｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）ＯＲｋ、Ｃ（＝ＮＲｋ）ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＣ（＝ＮＲｋ）ＮＲｋＲｋ、Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、ＮＲｋＳ（Ｏ）２Ｒｋ、ＮＲｋＳ（Ｏ）２ＮＲｋＲｋ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｋＲｋから独立して選択される１つ、２つ、または３つのＲｊ置換基によって場合によりさらに置換されており；または前記４〜１０員のヘテロシクロアルキルの同じ炭素原子に付着した２つのＲｈ基は、それらが付着した炭素原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される環員として１〜２個のヘテロ原子を有するＣ３〜６シクロアルキルまたは４〜６員のヘテロシクロアルキルを形成し；
または任意の２つのＲｃ置換基は、それらが付着した窒素原子と一緒になって、１つ、２つ、または３つの独立して選択されるＲｈ置換基によって場合により置換された４、５、６、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成し；
または任意の２つのＲｅ置換基は、それらが付着した窒素原子と一緒になって、１つ、２つ、または３つの独立して選択されるＲｈ置換基によって場合により置換された４、５、６、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成し；
または任意の２つのＲｇ置換基は、それらが付着した窒素原子と一緒になって、１つ、２つ、または３つの独立して選択されるＲｈ置換基によって場合により置換された４、５、６、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成し；
または任意の２つのＲｉ置換基は、それらが付着した窒素原子と一緒になって、１つ、２つ、または３つの独立して選択されるＲｈ置換基によって場合により置換された４、５、６、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成し；
または任意の２つのＲｋ置換基は、それらが付着した窒素原子と一緒になって、１つ、２つ、または３つの独立して選択されるＲｈ置換基によって場合により置換された４、５、６、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成し；
または任意の２つのＲｏ置換基は、それらが付着した窒素原子と一緒になって、１つ、２つ、または３つの独立して選択されるＲｈ置換基によって場合により置換された４、５、６、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成し；及び
各Ｒｅ、Ｒｉ、Ｒｋ、ＲｏまたはＲｐは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５または６員のヘテロアリール、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ２〜４アルケニル、及びＣ２〜４アルキニルから独立して選択され、式中、Ｒｅ、Ｒｉ、Ｒｋ、Ｒｏ、またはＲｐのＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５または６員のヘテロアリール、Ｃ２〜４アルケニル、及びＣ２〜４アルキニルは、１つ、２つ、または３つのＲｑ置換基によって場合により置換されており；
各Ｒｑは、ＯＨ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、フェニル、４〜６員のヘテロシクロアルキル、５または６員のヘテロアリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、ＮＨＲ１２、ＮＲ１２Ｒ１２、及びＣ１〜４ハロアルコキシから独立して選択され、式中、ＲｑのＣ１〜４アルキル、フェニル、４〜６員のヘテロシクロアルキル、及び５または６員のヘテロアリールは、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、及び４、５、または６員のヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つまたは２つの置換基によって場合により置換されており、及び各Ｒ１２は独立して、Ｃ１〜６アルキルであり；
下付き文字ｎは、１、２、３、４、または５の整数であり；及び
下付き文字ｍは、１、２、または３の整数である。
【００２８】
本明細書で記載される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１タンパク質／タンパク質相互作用の阻害剤として有用である。例えば、本明細書で記載される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体は、ＰＤ−１経路におけるＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１タンパク質／タンパク質相互作用を乱し得る。
【００２９】
いくつかの実施形態では、本開示は、式（ＩＩ）を有する化合物：
【化６】
2019505501.tif 000008
またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を提供する。式（ＩＩ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ２は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１４員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＨＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＨＲａ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａであり、式中、Ｒ２のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１４員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、１、２、３、または４つのＲｂ置換基によって任意選択で置換されている。式（ＩＩ）の他の変数は、式（Ｉ）または本明細書で記載される式（Ｉ）の化合物の任意の実施形態で定義される通りである。式（ＩＩ）の化合物の１つの実施形態では、Ｒ７は、ＣＮ、またはＲｑによって場合により置換されたＣ１〜４アルキルである。別の実施形態では、Ｒ７は、ＣＨ３またはＣＮである。
【００３０】
いくつかの実施形態では、本開示は、式（ＩＩＩ）を有する化合物：
【化７】
2019505501.tif 000009
またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を提供する。式（ＩＩＩ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ２は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１４員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＨＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＨＲａ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａであり、式中、Ｒ２のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１４員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、１、２、３、または４つのＲｂ置換基によって任意選択で置換されている。式（ＩＩＩ）の他の変数は、式（Ｉ）または本明細書で記載される式（Ｉ）の化合物の任意の実施形態で定義される通りである。
【００３１】
いくつかの実施形態では、本開示は、式（ＩＶ）を有する化合物：
【化８】
2019505501.tif 000010
またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を提供し、式中、式（ＩＶ）の変数は、式（Ｉ）または本明細書で記載される式（Ｉ）の化合物の任意の実施形態で定義される通りである。式（ＩＩ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ２は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１４員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＨＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＨＲａ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａであり、式中、Ｒ２のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１４員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、１、２、３、または４つのＲｂ置換基によって任意選択で置換されている。
【００３２】
いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｖ）を有する化合物：
【化９】
2019505501.tif 000011
またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を提供し、式中、式（Ｖ）の変数は、式（Ｉ）または本明細書で記載される式（Ｉ）の化合物の任意の実施形態で定義される通りである。式（Ｖ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ２は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１４員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＨＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＨＲａ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａであり、式中、Ｒ２のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１４員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、１、２、３、または４つのＲｂ置換基によって任意選択で置換されている。
【００３３】
いくつかの実施形態では、本開示は、式（ＶＩ）を有する化合物：
【化１０】
2019505501.tif 000012
またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を提供し、式中、式（ＶＩ）の変数は、式（Ｉ）または本明細書で記載される式（Ｉ）の化合物の任意の実施形態で定義される通りである。式（ＶＩ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ２は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１４員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＨＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＨＲａ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａであり、式中、Ｒ２のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１４員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、１、２、３、または４つのＲｂ置換基によって任意選択で置換されている。
【００３４】
いくつかの実施形態では、本開示は、式（ＶＩＩ）を有する化合物：
【化１１】
2019505501.tif 000013
またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を提供し、式中、式（ＶＩＩ）の変数は、式（Ｉ’）もしくは（Ｉ）または本明細書で記載される式（Ｉ’）もしくは（Ｉ）の化合物の任意の実施形態で定義される通りである。式（ＶＩＩ）の化合物のある特定の実施形態では、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１４員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＨＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＨＲａ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａであり、式中、Ｒ１のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１４員のヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、１、２、３、または４つのＲｂ置換基によって任意選択で置換されている。
【００３５】
いくつかの実施形態では、本開示は、式（ＶＩＩＩ）を有する化合物：
【化１２】
2019505501.tif 000014
またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を提供し、式中、式（ＶＩＩＩ）の変数は、式（Ｉ’）もしくは（Ｉ）または本明細書で記載される式（Ｉ’）もしくは（Ｉ）の化合物の任意の実施形態で定義される通りである。場合によっては、Ｒ９は、Ｈであり、ｎは、１であり、Ｘ７は、ＣＲ８ａであり、Ｘ８は、ＣＲ８ｂであり、Ｘ９は、ＣＲ８ｃである。場合によっては、Ｘ７、Ｘ８、及びＸ９は各々、ＣＨである。
【００３６】
いくつかの実施形態では、本開示は、式（ＩＸ）を有する化合物：
【化１３】
2019505501.tif 000015
またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を提供し、式中、式（ＩＸ）の変数は、式（Ｉ’）もしくは（Ｉ）または本明細書で記載される式（Ｉ’）もしくは（Ｉ）の化合物の任意の実施形態で定義される通りである。場合によっては、Ｒ９は、Ｈであり、ｎは、１であり、Ｘ７は、ＣＲ８ａであり、Ｘ８は、ＣＲ８ｂであり、Ｘ９は、ＣＲ８ｃである。場合によっては、Ｘ７、Ｘ８、及びＸ９は各々、ＣＨである。
【００３７】
式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、部分
【化１４】
2019505501.tif 000016
は、
【化１５】
2019505501.tif 000017
から選択され、式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、式（Ｉ’）、（Ｉ）、または本明細書で記載される式（Ｉ’）もしくは（Ｉ）の化合物の任意の実施形態で定義される通りである。ある特定の実施形態では、出現ごとに、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は各々、Ｈである。
【００３８】
式Ｉ’、Ｉ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、またはＩＸの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、部分
【化１６】
2019505501.tif 000018
は、
【化１７】
2019505501.tif 000019
から選択され、式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、式（Ｉ’）、（Ｉ）、または本明細書で記載される式（Ｉ’）もしくは（Ｉ）の化合物の任意の実施形態で定義される通りである。ある特定の実施形態では、出現ごとに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は各々、Ｈである。
【００３９】
式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｘ１は、ＣＲ１であり、Ｘ３は、ＣＲ３であり、Ｘ４は、ＣＲ４であり、Ｘ５は、ＣＲ５であり、Ｘ６は、ＣＲ６である。場合によっては、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６は各々、ＣＨである。一実施形態では、Ｘ２は、ＣＲ２である。
【００４０】
式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｘ１は、ＣＲ１であり、Ｘ３は、ＣＲ３であり、Ｘ４は、ＣＲ４であり、Ｘ５は、ＣＲ５であり、Ｘ６は、Ｎである。場合によっては、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ５は各々、ＣＨである。一実施形態では、Ｘ２は、ＣＲ２である。
【００４１】
式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｘ１は、ＣＲ１であり、Ｘ３は、ＣＲ３であり、Ｘ４は、Ｎであり、Ｘ５は、ＣＲ５であり、Ｘ６は、Ｎである。場合によっては、Ｘ１、Ｘ３、及びＸ５は各々、ＣＨである。一実施形態では、Ｘ２は、ＣＲ２である。
【００４２】
式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｘ１は、ＣＲ１であり、Ｘ３は、Ｎであり、Ｘ４は、ＣＲ４であり、Ｘ５は、ＣＲ５であり、Ｘ６は、Ｎである。場合によっては、Ｘ１、Ｘ４、及びＸ５は各々、ＣＨである。一実施形態では、Ｘ２は、ＣＲ２である。
【００４３】
式Ｉ’、Ｉ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、またはＩＸの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｘ１は、ＣＲ１であり、Ｘ２は、Ｎであり、Ｘ４は、ＣＲ４であり、Ｘ５は、ＣＲ５であり、Ｘ６は、ＣＲ６である。場合によっては、Ｘ１、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６は各々、ＣＨである。一実施形態では、Ｘ２は、ＣＲ２である。
【００４４】
式Ｉ’、Ｉ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、またはＩＸの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｘ１は、ＣＲ１であり、Ｘ２は、ＣＲ２であり、Ｘ４は、ＣＲ４であり、Ｘ５は、ＣＲ５であり、Ｘ６は、ＣＲ６である。場合によっては、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６は各々、ＣＨである。一実施形態では、Ｘ３は、ＣＲ３である。
【００４５】
式Ｉ’、Ｉ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、またはＩＸの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｘ１は、ＣＲ１であり、Ｘ２は、ＣＲ２であり、Ｘ４は、ＣＲ４であり、Ｘ５は、ＣＲ５であり、Ｘ６は、Ｎである。場合によっては、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、及びＸ５は各々、ＣＨである。一実施形態では、Ｘ３は、ＣＲ３である。
【００４６】
式Ｉ’、Ｉ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、またはＩＸの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｘ１は、ＣＲ１であり、Ｘ２は、ＣＲ２であり、Ｘ４は、Ｎであり、Ｘ５は、ＣＲ５であり、Ｘ６は、Ｎである。場合によっては、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ５は各々、ＣＨである。一実施形態では、Ｘ３は、ＣＲ３である。
【００４７】
式Ｉ’、Ｉ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、またはＩＸの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｘ１は、ＣＲ１であり、Ｘ２は、Ｎであり、Ｘ４は、ＣＲ４であり、Ｘ５は、ＣＲ５であり、Ｘ６は、Ｎである。場合によっては、Ｘ１、Ｘ４、及びＸ５は各々、ＣＨである。一実施形態では、Ｘ３は、ＣＲ３である。
【００４８】
式Ｉ’、Ｉ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、またはＩＸの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｘ１は、ＣＲ１であり、Ｘ２は、Ｎであり、Ｘ４は、ＣＲ４であり、Ｘ５は、ＣＲ５であり、Ｘ６は、ＣＲ６である。場合によっては、Ｘ１、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６は各々、ＣＨである。一実施形態では、Ｘ３は、ＣＲ３である。
【００４９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は各々、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、及びハロから独立して選択される。
【００５０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は各々、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、及びハロから独立して選択される。
【００５１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は各々、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、及びハロから独立して選択される。
【００５２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は各々、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、及びハロから独立して選択される。
【００５３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、及びＲ９は各々、Ｈである。
【００５４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、及びＲ９は各々、Ｈである。
【００５５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、及びＲ９は各々、Ｈである。
【００５６】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−ＣＨ２−Ｒｂである。
【００５７】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、−ＣＨ２−Ｒｂである。
【００５８】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、ハロ、またはＣ１〜６アルキルである。
【００５９】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、Ｃｌ、またはＯＣＨ３である。
【００６０】
いくつかの実施形態では、フェニル環上の２つの隣接するＲ９置換基は、それらが付着した炭素原子と一緒になって、１つまたは２つのＲｑ置換基によって場合により置換された５、６、または７員の縮合ヘテロシクロアルキルを形成する。場合によっては、縮合ヘテロシクロアルキルは、１つまたは２つのＲｑ置換基によって場合により置換された縮合ジオキサニルである。場合によっては、縮合ヘテロシクロアルキルは、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される環員として炭素及び１つまたは２つのヘテロ原子を有し、式中、炭素環原子は、場合により酸化されて、カルボニルを形成し、Ｎ環原子は、場合により酸化されて、ＮＯを形成し、Ｓ環原子は、場合により酸化されて、ＳＯまたはＳＯ２を形成する。
【００６１】
いくつかの実施形態では、下付き文字ｎは、２であり、下付き文字ｍは、１である。
【００６２】
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１〜４アルキルまたはＣＮである。
【００６３】
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、ＣＨ３またはＣＮである。
【００６４】
いくつかの実施形態では、Ｒ８、及びＲ９は各々、Ｈである。
【００６５】
式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、またはＩＸの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｒｂによって置換されたＣ１〜４アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒｂは、ＮＨＲｃまたはＮＲｃＲｃである。ある特定の実施形態では、Ｒｂは、ＮＲｃＲｃである。他の実施形態では、Ｒｂは、２−ヒドロキシエチルアミノ、２−ヒドロキシエチル（メチル）アミノ、２−カルボキシピペリジン−１−イル、（シアノメチル）アミノ、（Ｓ）−２−カルボキシピペリジン−１−イル、（Ｒ）−２−カルボキシピペリジン−１−イル、または２−カルボキシピペリジン−１−イルであり、それらの各々は、１つ、２つ、または３つのＲｑ置換基によって任意選択で置換されている。他の実施形態では、Ｒｂは、２−ヒドロキシエチルアミノ、２−ヒドロキシエチル（メチル）アミノ、２−カルボキシピペリジン−１−イル、（シアノメチル）アミノ、（Ｓ）−２−カルボキシピペリジン−１−イル、（Ｒ）−２−カルボキシピペリジン−１−イル、または２−カルボキシピペリジン−１−イルである。他の実施形態では、Ｒｂは、２−ヒドロキシエチルアミノである。他の実施形態では、Ｒｂは、２−カルボキシピペリジン−１−イルである。他の実施形態では、Ｒ２は、Ｒｑによって置換されたＣ１〜４アルキルである。
【００６６】
式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、またはＩＸの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｒｄによって置換されたＣ１〜４アルコキシである。ある特定の実施形態では、Ｒｄは、フェニル、３−シアノフェニル、３−ピリジル、２−ピリジル、４−ピリジルであり、それらの各々は、１つ、２つ、または３つのＲｑ置換基によって任意選択で置換されている。
【００６７】
式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、またはＩＸの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、−ＯＣＨ２Ｒｄである。ある特定の実施形態では、Ｒｄは、フェニル、３−シアノフェニル、３−ピリジル、２−ピリジル、４−ピリジルであり、それらの各々は、１つ、２つ、または３つのＲｑ置換基によって任意選択で置換されている。
【００６８】
式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、またはＩＸの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｒｂによって置換されたＣ１〜４アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒｂは、ＮＨＲｃまたはＮＲｃＲｃである。ある特定の実施形態では、Ｒｂは、ＮＲｃＲｃである。他の実施形態では、Ｒｂは、２−ヒドロキシエチルアミノ、２−ヒドロキシエチル（メチル）アミノ、２−カルボキシピペリジン−１−イル、（シアノメチル）アミノ、（Ｓ）−２−カルボキシピペリジン−１−イル、（Ｒ）−２−カルボキシピペリジン−１−イル、または２−カルボキシピペリジン−１−イルであり、それらの各々は、１つ、２つ、または３つのＲｑ置換基によって任意選択で置換されている。他の実施形態では、Ｒｂは、２−ヒドロキシエチルアミノ、２−ヒドロキシエチル（メチル）アミノ、２−カルボキシピペリジン−１−イル、（シアノメチル）アミノ、（Ｓ）−２−カルボキシピペリジン−１−イル、（Ｒ）−２−カルボキシピペリジン−１−イル、または２−カルボキシピペリジン−１−イルである。他の実施形態では、Ｒｂは、２−ヒドロキシエチルアミノである。他の実施形態では、Ｒｂは、２−カルボキシピペリジン−１−イルである。他の実施形態では、Ｒ３は、Ｒｑによって置換されたＣ１〜４アルキルである。
【００６９】
式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、またはＩＸの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｒｄによって置換されたＣ１〜４アルコキシである。ある特定の実施形態では、Ｒｄは、フェニル、３−シアノフェニル、３−ピリジル、２−ピリジル、４−ピリジルであり、それらの各々は、１つ、２つ、または３つのＲｑ置換基によって任意選択で置換されている。
【００７０】
式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、またはＩＸの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、−ＯＣＨ２Ｒｄである。ある特定の実施形態では、Ｒｄは、フェニル、３−シアノフェニル、３−ピリジル、２−ピリジル、４−ピリジルであり、それらの各々は、１つ、２つ、または３つのＲｑ置換基によって任意選択で置換されている。
【００７１】
式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、またはＩＸの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、２−ヒドロキシエチルアミノメチル、２−ヒドロキシエチル（メチル）アミノメチル、２−カルボキシピペリジン−１−イルメチル、（シアノメチル）アミノメチル、（Ｓ）−２−カルボキシピペリジン−１−イルメチル、（Ｒ）−２−カルボキシピペリジン−１−イルメチル、２−カルボキシピペリジン−１−イルメチル、ベンジルオキシ、２−シアノベンジルオキシ、３−シアノベンジルオキシ、４−シアノベンジルオキシ、２−ピリジルメトキシ、３−ピリジルメトキシ、または４−ピリジルメトキシであり、それらの各々は、１つ、２つ、または３つのＲｑ置換基によって任意選択で置換されている。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、２−ヒドロキシエチルアミノメチル、２−カルボキシピペリジン−１−イルメチル、（Ｓ）−２−カルボキシピペリジン−１−イルメチル、（Ｒ）−２−カルボキシピペリジン−１−イルメチル、または（３−シアノベンジル）オキシであり、それらの各々は、１つ、２つ、または３つのＲｑ置換基によって任意選択で置換されている。
【００７２】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ、またはＶＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ８は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６アルコキシであり、式中、Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６アルコキシは、１つ〜３つのＲｑ置換基によって任意選択で置換されている。式Ｉ’、ＶＩＩＩ、またはＩＸの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、及びＲ８ｃは各々、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ１〜６アルコキシから独立して選択され、式中、Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６アルコキシは、１つ〜３つのＲｑ置換基によって任意選択で置換されている。
【００７３】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ、またはＶＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ８は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｎ（ＣＨ３）２、またはＣＨ３である。式Ｉ’、ＶＩＩＩ、またはＩＸの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、及びＲ８ｃは各々、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｎ（ＣＨ３）２、及びＣＨ３から独立して選択される。
【００７４】
明確にするために、別々の実施形態の文脈で記載されている本発明の特定の特徴は、単一の実施態様に組み合わせて提供することもできる（実施形態は、多重従属形態で記載されるかのように組み合わせられることが意図されているが）ことが認識される。逆に、簡潔にするために、単一の実施形態の文脈で記載されている本発明の様々な特徴は、別個にまたは適切な副次的組み合わせでも提供され得る。従って、式（Ｉ’）または（Ｉ）の化合物の実施形態として記載された特徴は、任意の適切な組み合わせで組み合わせることができることが意図されている。
【００７５】
本明細書の様々な場所で、化合物の特定の特徴は、基または範囲で開示されている。具体的には、そのような開示は、そのような基及び範囲のそれぞれの及び全ての副次的組み合わせを含むことが意図されている。例えば、具体的には、用語「Ｃ１〜６アルキル」は、メチル、エチル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、及びＣ６アルキルを（限定なく）個々に開示することが意図される。
【００７６】
ｎが整数である、用語「ｎ員の」は、典型的には、環形成原子の数がｎである部分における環形成原子の数を記載する。例えば、ピペリジニルは、６員のヘテロアルキル環の例であり、ピラゾリルは、５員のヘテロアリール環の例であり、ピリジルは、６員のヘテロアリール環の例であり、及び１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレンは、１０員のシクロアルキル基の例である。
【００７７】
本明細書の様々な場所で、二価の結合基を定義する変数が記載されている。具体的には、各結合置換基は、前方及び後方の両方の形態の結合置換基を含むことが意図されている。例えば、−ＮＲ（ＣＲ’Ｒ”）ｎ−は、−ＮＲ（ＣＲ’Ｒ”）ｎ−及び−（ＣＲ’Ｒ”）ｎＮＲ−の両方を含み、それぞれの形態を個々に開示することが意図されている。構造が結合基を必要とする場合、その基にリストされるマーカッシュ変数が、結合基であると理解される。例えば、構造が結合基を必要とし、その変数に対するマーカッシュ基が「アルキル」または「アリール」を記載する場合、次いで、「アルキル」または「アリール」は、それぞれ、結合アルキレン基またはアリーレン基を表すと理解される。
【００７８】
用語「置換されている」は、原子または原子群が、形式的に、他に基と結合した「置換基」として水素を置換することを意味する。用語「置換されている」は、別途示されなければ、そのような置換が許容される、例えば、モノ、ジ、トリ、テトラまたはペンタ置換などの、任意のレベルの置換を指す。置換基は、独立して選択され、置換は、任意の化学的にアクセス可能な位置にあり得る。所与の原子における置換が原子価によって限定されることが理解されるべきである。用語「任意選択で置換されている」は、置換されていないかまたは置換されていることを意味する。用語「置換されている」は、水素原子が除去され、置換基によって置換されていることを意味する。単一の二価置換基、例えば、オキソ、は、２個の水素原子を置換することができる。
【００７９】
用語「Ｃｎ〜ｍ」は、終末点を含む範囲を示し、ｎ及びｍは、整数であり、炭素の数を示す。例としては、Ｃ１〜４、Ｃ１〜６などが挙げられる。
【００８０】
単独でまたは他の用語との組み合わせで用いられる用語「アルキル」は、直鎖状または分枝状であり得る飽和炭化水素基を指す。用語「Ｃｎ〜ｍアルキル」は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有するアルキル基を指す。アルキル基は、形式的に、化合物の残りの部分のアルキル基の結合点により置換された1つのＣ-Ｈ結合を有するアルカンに相当する。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜６個の炭素原子、１〜４個の炭素原子、１〜３個の炭素原子、または１〜２個の炭素原子を含有する。アルキル部分の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルなどの化学基；２−メチル−１−ブチル、ｎ−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、１，２，２−トリメチルプロピルなどの高級同族体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８１】
単独でまたは他の用語との組み合わせで用いられる用語「アルケニル」は、１つ以上の二重炭素−炭素結合を有するアルキル基に相当する直鎖状または分枝状の炭化水素基を指す。アルケニル基は、形式的に、化合物の残りの部分のアルケニル基の結合点により置換された1つのＣ−Ｈ結合を有するアルケンに相当する。用語「Ｃｎ〜ｍアルケニル」は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有するアルケニル基を指す。いくつかの実施形態では、アルケニル部分は、２〜６、２〜４、または２〜３個の炭素原子を含む。アルケニル基の例としては、エテニル、ｎ−プロぺニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、ｓｅｃ−ブテニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８２】
単独でまたは他の用語との組み合わせで用いられる用語「アルキニル」は、１つ以上の三重炭素−炭素結合を有するアルキル基に相当する直鎖状または分枝状の炭化水素基を指す。アルキニル基は、形式的に、化合物の残りの部分のアルキル基の結合点により置換された１つのＣ−Ｈ結合を有するアルキンに相当する。用語「Ｃｎ〜ｍアルキニル」は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有するアルキニル基を指す。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピン−１−イル、プロピン−２−イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アルキニル部分は、２〜６、２〜４、または２〜３個の炭素原子を含有する。
【００８３】
単独でまたは他の用語との組み合わせで用いられる用語「アルキレン」は、二価のアルキル結合基を指す。アルキレン基は、形式的に、化合物の残りの部分のアルキレン基の結合点により置換された２つのＣ−Ｈ結合を有するアルカンに相当する。用語「Ｃｎ〜ｍアルキレン」は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有するアルキレン基を指す。アルキレン基の例としては、エタン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、プロパン−１，２−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ブタン−１，３−ジイル、ブタン−１，２−ジイル、２−メチル−プロパン−１，３−ジイルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８４】
単独でまたは他の用語との組み合わせで用いられる用語「アルコキシ」は、式−Ｏ−アルキルの基を指し、ここで、アルキル基は、上記で定義した通りである。用語「Ｃｎ〜ｍアルコキシ」は、そのアルキル基がｎ〜ｍ個の炭素原子を有する、アルコキシ基を指す。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシ及びイソプロポキシ）、ｔ−ブトキシなどが含まれる。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜６、１〜４、または１〜３個の炭素原子を有する。
【００８５】
単独でまたは他の用語との組み合わせで用いられる用語「アルキルチオ」は、式−Ｓ−アルキルの基を指し、ここで、アルキル基は、上記で定義した通りである。用語「Ｃｎ〜ｍアルキルチオ」は、そのアルキル基がｎ〜ｍ個の炭素原子を有する、アルキルチオ基を指す。例示のアルキルチオ基としては、メチルチオ、エチルチオなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、アルキルチオ基のアルキル基は、１〜６、１〜４、または１〜３個の炭素原子を有する。
【００８６】
単独でまたは他の用語との組み合わせで用いられる用語「アミノ」は、式−ＮＨ２の基を指す。
【００８７】
単独でまたは他の用語との組み合わせで用いられる用語「カルボニル」は、−Ｃ（＝Ｏ）−基を指し、Ｃ（Ｏ）としても書かれ得る。
【００８８】
用語「シアノ「または「ニトリル」は、式−Ｃ≡Ｎの基を指し、−ＣＮとしても書かれ得る。
【００８９】
単独でまたは他の用語との組み合わせで用いられる用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを指す。いくつかの実施形態では、「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒから選択されるハロゲン原子を指す。いくつかの実施形態では、ハロ基は、Ｆである。
【００９０】
単独でまたは他の用語との組み合わせで用いられる「ハロアルキル」は、１つ以上の水素原子がハロゲン原子で置換されているアルキル基を指す。用語「Ｃｎ〜ｍハロアルキル」は、ｎ〜ｍ個の炭素原子及び少なくとも１個から｛２（ｎ〜ｍ）＋１｝個までのハロゲン原子を有するＣｎ〜ｍアルキル基を指し、これは、同じでも異なっていてもよい。いくつかの実施形態では、ハロゲン原子は、フルオロ原子である。いくつかの実施形態では、ハロアルキル基は、１〜６または１〜４個の炭素原子を有する。ハロアルキル基の例としては、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ＣＨＦ２、ＣＣｌ３、ＣＨＣｌ２、Ｃ２Ｃｌ５などが挙げられる。いくつかの実施形態では、ハロアルキル基は、フルオロアルキル基である。
【００９１】
単独でまたは他の用語との組み合わせで用いられる用語「ハロアルコキシ」は、式−Ｏ−ハロアルキルの基を指し、ここで、ハロアルキル基は、上記で定義した通りである。用語「Ｃｎ〜ｍアルコキシ」は、そのハロアルキル基がｎ〜ｍ個の炭素原子を有する、ハロアルコキシ基を指す。ハロアルコキシ基の例としては、トリフルオロメトキシなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、ハロアルキル基は、１〜６、１〜４、または１〜３個の炭素原子を有する。
【００９２】
用語「オキソ」は、炭素に結合した場合にカルボニル基を形成するか、または、スルホキシドもしくはスルホン基、またはＮ−オキシド基を形成するヘテロ原子に結合した、二価の置換基としての酸素原子を指す。いくつかの実施形態では、複素環基は、１つまたは２つのオキソ（＝Ｏ）置換基によって任意選択で置換されていてもよい。
【００９３】
用語「スルフィド」は、炭素に結合した場合にチオカルボニル基（Ｃ＝Ｓ）を形成する、二価の置換基としての硫黄原子を指す。
【００９４】
用語「芳香族」は、芳香族性（すなわち、（４ｎ＋２）非局在化π（ｐｉ）電子、ｎは整数である、を有する）を有する１つ以上の多価不飽和環を有する炭素環またはヘテロ環を指す。
【００９５】
単独でまたは他の用語との組み合わせで用いられる用語「アリール」は、単環式または多環式であり得る芳香族炭化水素基（例えば、２つの縮合環を有する）を指す。用語「Ｃｎ〜ｍアリール」は、ｎ〜ｍ個の環炭素原子を有するアリール基を指す。アリール基としては、例えば、フェニル、ナフチル、インデニルなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、アリール基は、６〜１０個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態ではアリール基は、６個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アリール基は、１０個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アリール基は、フェニルである。いくつかの実施形態では、アリール基は、ナフチルである。
【００９６】
単独でまたは他の用語との組み合わせで用いられる用語「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」は、硫黄、酸素、及び窒素から選択される少なくとも１つのヘテロ原子環員を有する単環式または多環式芳香族ヘテロ環を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール環は、窒素、硫黄、及び酸素から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール部分の任意の環形成Ｎは、Ｎ−オキシドであり得る。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、炭素原子と、窒素、硫黄、及び酸素から独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子環員とを含む、５〜１４個の環原子を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、炭素原子と、窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子環員とを含む、５〜１０個の環原子を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、５〜６個の環原子と、窒素、硫黄、及び酸素から独立して選択される１または２個のヘテロ原子環員とを有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、５員または６員のヘテロアリール環である。他の実施形態では、ヘテロアリールは、８員、９員、または１０員の縮合二環式ヘテロアリール環である。例示的なヘテロアリール基としては、ピリジニル（ピリジル）、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、アゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル（１，２−、１，３−、１，４−、１，５−、１，６−、１，７−、１，８−、２，３−、及び２，６−ナフチリジンを含む）、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンズイソキサゾリル、イミダゾ［１，２−ｂ］チアゾリル、プリニルなどなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９７】
５員ヘテロアリール環は、５個の環原子を有するヘテロアリール基であり、１つ以上（例えば、１、２、または３個）の環原子は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される。例示的な５員環ヘテロアリールとしては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、及び１，３，４−オキサジアゾリルが挙げられる。
【００９８】
６員ヘテロアリール環は、６個の環原子を有するヘテロアリール基であり、１つ以上（例えば、１、２または３個）の環原子は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される。例示的な６員環ヘテロアリールは、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、及びピリダジニルである。
【００９９】
単独でまたは他の用語との組み合わせで用いられる用語「シクロアルキル」は、環化アルキル及びアルケニル基を含む、非芳香族の炭化水素環系（単環式、二環式、または多環式）を指す。用語「Ｃｎ〜ｍシクロアルキル」は、ｎ〜ｍ個の環員炭素原子を有するシクロアルキルを指す。シクロアルキル基は、単環式または多環式（例えば、２，３または４個の縮合環を有する）基及びスピロ環を含むことができる。シクロアルキル基は、３、４、５、６、または７個の環形成炭素（Ｃ３〜７）を有することができる。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、３〜６個の環員、３〜５個の環員、または３〜４個の環員を有する。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、単環式である。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、単環式または二環式である。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、Ｃ３〜６単環式シクロアルキル基である。シクロアルキル基の環形成炭素原子は、任意選択で酸化されて、オキソまたはスルフィドを形成することができる。シクロアルキル基は、シクロアルキリデンも含む。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。シクロアルキルの定義には、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサンなどのベンゾまたはチエニル誘導体などの、シクロアルキル環へ縮合された（すなわち、共通の結合を有する）１つ以上の芳香族環を有する部分も含まれる。縮合芳香族環を含むシクロアルキル基は、縮合芳香族環の環形成原子を含む任意の環形成原子を介して結合することができる。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタニトリル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルボニル、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、ビシクロ［２．１．１］ヘキサニル、などが含まれる。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。
【０１００】
単独でまたは他の用語との組み合わせで使用される用語「ヘテロシクロアルキル」は、非芳香族の環または環系を指し、任意選択で環構造の一部として１つ以上のアルケニレン基を含むことができ、窒素、硫黄、酸素、及びリンから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子環員を有し、並びに４〜１０個の環員、４〜７個の環員または４〜６個の環員を有する。用語「ヘテロシクロアルキル」には、単環式４、５、６及び７員のヘテロシクロアルキル基が含まれる。ヘテロシクロアルキル基は、単環式または二環式（例えば、２つの縮合または架橋環を有する）環系を含むことができる。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、窒素、硫黄、及び酸素から独立して選択される１、２、または３個のヘテロ原子を有する単環式基である。ヘテロシクロアルキル基の環形成炭素原子及びヘテロ原子は、任意選択で酸化されて、オキソまたはスルフィドまたは他の酸化結合（例えば、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）またはＳ（Ｏ）２、Ｎ−オキシドなど）を形成することができ、または窒素原子は、四級化することができる。ヘテロシクロアルキル基は、環形成炭素原子または環形成ヘテロ原子を介して結合することができる。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、０〜３個の二重結合を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、０〜２個の二重結合を含む。ヘテロシクロアルキルの定義には、例えば、ピペリジン、モルホリン、アゼピンなどのベンゾまたはチエニル誘導体などのヘテロシクロアルキル環に縮合した（すなわち、共通の結合を有する）１つ以上の芳香族環を有する部分も含まれる。縮合芳香族環を含有するヘテロシクロアルキル基は、縮合芳香族環の環形成原子を含む任意の環形成原子を介して結合することができる。ヘテロシクロアルキル基の例としては、アゼチジニル、アゼパニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、モルホリノ、３−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカニル、１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキソピペラジニル、ピラニル、ピロリジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、トロパニル、及びチオモルホリノが挙げられる。
【０１０１】
単独でまたは他の用語との組み合わせで用いられる用語「アリールアルキル」は、アリール−（アルキレン）−基を指し、ここで、アリール及びアルキレンは、本明細書で定義した通りである。例示的なアリールアルキル基は、ベンジルである。
【０１０２】
単独でまたは他の用語との組み合わせで用いられる用語「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリール−（アルキレン）−基を指し、ここで、ヘテロアリール及びアルキレンは、本明細書で定義した通りである。例示的なヘテロアリールアルキル基は、ピリジルメチルである。
【０１０３】
単独でまたは他の用語との組み合わせで用いられる用語「シクロアルキルアルキル」は、シクロアルキル−（アルキレン）−基を指し、ここで、シクロアルキル及びアルキレンは、本明細書で定義した通りである。例示的なシクロアルキルアルキル基は、シクロプロピルメチルである。
【０１０４】
単独でまたは他の用語との組み合わせで用いられる用語「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、ヘテロシクロアルキル−（アルキレン）−基を指し、ここで、ヘテロシクロアルキル及びアルキレンは、本明細書で定義した通りである。例示的なヘテロシクロアルキルアルキル基は、アゼチジニルメチルである。
【０１０５】
特定の場所では、定義または実施形態は、特定の環（例えば、アゼチジン環、ピリジン環など）を指す。別途示されなければ、これらの環は、原子の価数が超過しないことを条件に、任意の環員に結合することができる。例えば、アゼチジン環は、環の任意の位置で結合し得るが、アゼチジン−３−イル環は３位で結合している。
【０１０６】
本明細書に記載される化合物は、非対称的（例えば、１つ以上の立体中心を有する）であり得る。別途示されなければ、鏡像異性体及びジアステレオ異性体などの全ての立体異性体が意図される。非対称的に置換された炭素原子を含有する本発明の化合物は、光学活性体またはラセミ体で単離することができる。光学的に不活性な出発物質から光学的に活性な形態を調製する方法は、ラセミ混合物の分割または立体選択的合成によるなど、当該技術分野で公知である。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体も、本明細書に記載される化合物中に存在することができ、全てのそのような安定した異性体が本発明において意図される。本発明の化合物のシス及びトランス幾何異性体が記載され、異性体の混合物として、または分離された異性体として単離することができる。
【０１０７】
化合物のラセミ混合物の分割は、当該技術分野で公知の多数の任意の方法によって行うことができる。１つの方法は、光学的に活性な、塩形成有機酸であるキラル分割酸を用いる分別再結晶を含む。分別再結晶法に適した分割剤は、例えば、Ｄ及びＬ形態の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、またはβ−カンファースルホン酸などの様々な光学的に活性なカンファースルホン酸などの、光学的に活性な酸である。分別結晶法に適した他の分割剤には、α−メチルベンジルアミンの立体異性体的に純粋な形態（例えば、Ｓ及びＲ形態、またはジアステレオ異性体的に純粋な形態）、２−フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、Ｎ−メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、１，２−ジアミノシクロヘキサンなどが含まれる。
【０１０８】
ラセミ混合物の分割は、光学的に活性な分割剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）を充填したカラムでの溶出によっても行うことができる。適切な溶出溶媒組成物は、当業者が決定することができる。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、（Ｒ）配置を有する。他の実施形態では、化合物は、（Ｓ）配置を有する。別途示されなければ、複数のキラル中心を有する化合物では、化合物中のキラル中心の各々は、独立して、（Ｒ）または（Ｓ）であってよい。
【０１１０】
本発明の化合物は、互変異性体も含む。互変異性体は、プロトンの同時移動と共に、単結合を隣接する二重結合と交換することから得られる。互変異性体は、同一の経験式及び総電荷を有する異性体プロトン化状態であるプロトトロピー互変異性体を含む。プロトトロピー互変異性体の例としては、ケトン−エノールペア、アミド−イミド酸ペア、ラクタム−ラクチムペア、エナミン−イミンペア、及び、例えば、１Ｈ−及び３Ｈ−イミダゾール、１Ｈ−、２Ｈ−、及び４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、１Ｈ−及び２Ｈ−イソインドール、並びに１Ｈ−及び２Ｈ−ピラゾールなどの、プロトンがヘテロ環系の２つ以上の位置を占め得る環状形態が挙げられる。互変異性体は、適切な置換によって平衡または立体的に１つの形態に固定され得る。
【０１１１】
本発明の化合物は、中間体または最終化合物に生じる全ての原子の同位体も含むことができる。同位体は、同一の原子番号を有するが異なる質量数を有する原子を含む。例えば、水素の同位体は、トリチウム及び重水素を含む。本発明の化合物の１つ以上の構成原子は、天然または非天然存在度の原子の同位体によって交換または置換することができる。いくつかの実施形態では、化合物は、少なくとも１個の重水素原子を含む。例えば、本開示の化合物の１つ以上の水素原子は、重水素によって交換または置換することができる。いくつかの実施形態では、化合物は、２個以上の重水素原子を含む。いくつかの実施形態では、化合物は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個の重水素原子を含む。同位体を有機化合物に含める合成方法は、当該技術分野で公知である。
【０１１２】
本明細書で用いられる場合、用語「化合物」は、記載の構造の全ての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及び同位体を含むことを意味する。また、用語は、どのように調製されるかに関わらず、例えば、合成される、生物学的プロセス（例えば、代謝または酵素変換）を介する、またはその組み合わせによる本発明の化合物を指すことを意味する。
【０１１３】
全ての化合物及びその薬学的に許容される塩は、水及び溶媒（例えば、水和物及び溶媒和物）などの他の物質と一緒に見つけることができ、または単離することができる。固体状態にある場合、本明細書に記載される化合物及びその塩は、様々な形で生じることができ、例えば、水和物を含む溶媒和物の形をとることができる。化合物は、多形または溶媒和物などの任意の固体形態であり得るので、別途明白に示されなければ、明細書における化合物及びその塩への参照は、化合物の任意の固体形態を包含すると理解されるべきである。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物またはその塩は、実質的に単離される。「実質的に単離される」とは、化合物が形成されまたは検出される環境から少なくとも部分的にまたは実質的に分離されることを意味する。部分的な分離は、例えば、本発明の化合物に富む組成物を含むことができる。実質的な分離は、本発明の化合物またはその塩の重量で、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９７％、または少なくとも約９９％を含有する組成物を含むことができる。
【０１１５】
語句「薬学的に許容される」は、本明細書では、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、炎症、アレルギー反応、またはその他の問題もしくは合併症なしにヒト及び動物の組織と接触させる用途に適した、合理的な利益／リスク比に見合う、化合物、材料、組成物、及び／または剤形を参照するのに用いられる。
【０１１６】
表現「周囲温度」及び「室温」は、本明細書で使用される場合、当該技術分野では理解されており、一般的に温度、例えば、反応が行われる部屋の温度に近い反応温度、例えば、約２０℃〜約３０℃の温度を指す。
【０１１７】
本発明は、本明細書に記載される化合物の薬学的に許容される塩も含む。用語「薬学的に許容される塩」は、親化合物が、存在する酸または塩基部分をその塩形態に変換することによって修飾される、開示された化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の鉱酸または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩；などが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の薬学的に許容される塩は、例えば、非毒性の無機または有機酸から形成された親化合物の非毒性塩を含む。本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成され得る。一般的に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を、水もしくは有機溶媒、または２つの混合物；一般的に、エーテル、酢酸エチル、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、またはブタノール）、またはアセトニトリル（ＭｅＣＮ）などの非水溶性媒体が好ましい、の中での適当な塩基または酸の化学量論量と反応させることによって調製することができる。適した塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ  Ｅｄ．，（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，１９８５），ｐ．１４１８，Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６（１），１−１９，及びＳｔａｈｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ，（Ｗｉｌｅｙ，２００２）に見出される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、Ｎ−オキシド形態を含む。
【０１１８】
ＩＩ．合成
本発明の化合物並びにその塩は、公知の有機合成技術を用いて調製することができ、以下のスキームにおけるもののような任意の多数の可能な合成経路に従って合成することができる。
【０１１９】
本発明の化合物を調製するための反応は、有機合成の当業者によって容易に選択され得る適切な溶媒中で行うことができる。適切な溶媒は、例えば、溶媒の凍結温度から溶媒の沸点までの範囲であり得る温度などの、反応が行われる温度で、出発物質（反応物）、中間体、または生成物と実質的に非反応性であることができる。所定の反応は、１つの溶媒または１つ超の溶媒の混合物中で実施することができる。特定の反応ステップによって、当業者は特定の反応ステップのための適切な溶媒を選択することができる。
【０１２０】
本発明の化合物の調製は、様々な化学基の保護及び脱保護を含むことができる。保護及び脱保護の必要性、並びに適切な保護基の選択は、当業者が容易に決定することができる。保護基の化学は、例えば、Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，（Ｔｈｉｅｍｅ，２００７）；Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，２０００）；Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，６ｔｈ  Ｅｄ．（Ｗｉｌｅｙ，２００７）；Ｐｅｔｕｒｓｓｉｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，”  Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄｕｃ．，１９９７，７４（１１），１２９７；及び  Ｗｕｔｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ  Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ，２００６）に記載されている。
【０１２１】
反応は、当該技術分野で公知の任意の適切な方法に従ってモニターすることができる。例えば、生成物形成は、例えば、核磁気共鳴分光法（例えば、１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外分光法、分光光度法（例えば、ＵＶ−可視）、質量分析法などの分光法的手段によって、または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）もしくは薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）などのクロマトグラフ法によってモニターすることができる。
【０１２２】
以下のスキームは、本発明の化合物の調製に関連して、一般的な指導を提供する。当業者は、スキームに示された調製物は、本発明の様々な化合物を調製するための有機化学の一般的な知識を使用して、修飾され得る、または最適化され得ることを理解するであろう。
【０１２３】
式８の本発明の化合物は、スキーム１に示すプロセスを用いて合成することができる。スキーム１では、適当なハロ（Ｈａｌ１）置換された芳香族アミン１を適当なカップリング試薬２（ここで、Ｍは、例えば、−Ｂ（ＯＨ）２である）と反応させて、標準金属触媒クロスカップリング反応条件下（例えば、パラジウム触媒（例えば、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ））、及び塩基（例えば、重炭酸塩または炭酸塩塩基）の存在下での鈴木カップリング反応など）で化合物３を生成することができる。その後、芳香族アミン３を適当なＳＮＡｒ条件下（例えば、ＨＣｌの存在下で触媒された酸；または無触媒など）または標準カップリング反応条件下（例えば、パラジウム触媒（例えば、［（２−ジ−シクロヘキシルホスフィノ−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）−２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メチルメタンスルホネート）、及び塩基（例えば、炭酸塩またはブトキシド塩基）の存在下でのバックワルド−ハートウィグアミノ化など）で化合物４のハロ基（Ｈａｌ２）と選択的に反応させて、化合物５を形成することができる。式６の化合物は、標準カップリング反応条件下（例えば、パラジウム触媒（例えば、１，１’−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ））、及び塩基（例えば、重炭酸塩または炭酸塩塩基）の存在下での鈴木カップリング反応など）で、５のハロ基（Ｈａｌ３）をビニル試薬（例えば、ビニルボロン酸ピナコールエステル）とカップリングすることによって合成することができる。化合物６のビニル基を酸化的に開裂して、限定されないが、ＯｓＯ４及びＮａＩＯ４などの適当な試薬の存在下で式７のアルデヒドを得ることができる。その後、式８の化合物は、任意選択で、ＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下で、限定されないが、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムなどの還元剤を用いて、ＴＨＦまたはＤＣＭなどの適切な溶媒中で式７の化合物とアミンＨＮ（Ｒｃ）２の還元的アミノ化によって得ることができる。
【化１８】
2019505501.tif 000020
スキーム１
【０１２４】
あるいは、式８の本発明の化合物は、スキーム２に示すプロセスを用いて合成することができる。標準カップリング反応条件下（例えば、パラジウム触媒（例えば、［（２−ジ−シクロヘキシルホスフィノ−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）−２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メチルメタンスルホネート）、及び塩基（例えば、炭酸塩またはブトキシド塩基）の存在下でのバックワルド−ハートウィグアミノ化など）で芳香族アミン３を式９のハロ（Ｈａｌ４）と反応させることができる。化合物１０のカルボン酸基のその後の還元により、限定されないが、水素化アルミニウムリチウムなどの適当な還元剤を用いて、式１１のアルコールを得ることができる。化合物１１のアルコール部を、限定されないが、デスマーチンペルヨージナンなどの適当な酸化剤によって酸化して、アルデヒド７を得ることができる。その後、式８の化合物は、スキーム１に示す同様の条件を用いて化合物７から得ることができる。
【化１９】
2019505501.tif 000021
スキーム２
【０１２５】
式１６の本発明の化合物は、スキーム３に示すプロセスを用いて合成することができる。スキーム３では、芳香族アミン３を適当なＳＮＡｒ条件下（例えば、ＨＣｌの存在下で触媒された酸；または無触媒など）または標準カップリング反応条件下（例えば、パラジウム触媒（例えば、［（２−ジ−シクロヘキシルホスフィノ−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）−２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メチルメタンスルホネート）、及び塩基（例えば、炭酸塩またはブトキシド塩基）の存在下でのバックワルド−ハートウィグアミノ化など）で化合物１２のハロ基（Ｈａｌ５）と選択的に反応させて、化合物１３を得ることができる。式１４の化合物は、標準カップリング反応条件下（例えば、パラジウム触媒（例えば、１，１’−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ））、及び塩基（例えば、重炭酸塩または炭酸塩塩基）の存在下での鈴木カップリング反応など）で、１３のハロ基（Ｈａｌ６）をビニル試薬（例えば、ビニルボロン酸ピナコールエステル）とカップリングすることによって合成することができる。化合物１４のビニル基を酸化的に開裂して、限定されないが、ＯｓＯ４及びＮａＩＯ４などの適当な試薬の存在下で式１５のアルデヒドを得ることができる。その後、式１６の化合物は、任意選択で、ＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下で、限定されないが、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムなどの還元剤を用いて、ＴＨＦまたはＤＣＭなどの適切な溶媒中で式１５の化合物とアミンＨＮ（Ｒｃ）２の還元的アミノ化によって得ることができる。
【化２０】
2019505501.tif 000022
スキーム３
【０１２６】
式２１の化合物は、スキーム４で概説した手順を用いて調製することができる。式１７の芳香族アミンを適当なＳＮＡｒ条件下（例えば、ＨＣｌの存在下で触媒された酸；または無触媒など）または標準カップリング反応条件下（例えば、パラジウム触媒（例えば、［（２−ジ−シクロヘキシルホスフィノ−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）−２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メチルメタンスルホネート）、及び塩基（例えば、炭酸塩またはブトキシド塩基）の存在下でのバックワルド−ハートウィグアミノ化など）で化合物１８のハロ基（Ｈａｌ７）と選択的に反応させて、式１９の化合物を得ることができる。式１９の化合物のハライド（Ｈａｌ８）を、鈴木カップリング条件下（例えば、パラジウム触媒及び適当な塩基の存在下）、またはＳｔｉｌｌｅカップリング条件下（例えば、パラジウム触媒の存在下）、または根岸カップリング条件下（例えば、パラジウム触媒の存在下）で式２０の化合物（ここで、Ｍは、ボロン酸、ボロン酸エステル、または適切に置換された金属［例えば、Ｍは、Ｂ（ＯＲ）２、Ｓｎ（アルキル）４、またはＺｎ−Ｈａｌである］）にカップリングして、式２１の誘導体を得ることができる。あるいは、化合物式２０は、環式アミン（ここで、Ｍは、Ｈであり、環Ｃｙ中のアミン窒素に結合した）であり得、式１９のアリールハライドと式１８の環式アミンのカップリングは、適当なバックワルド−ハートウィグアミノ化条件下（例えば、パラジウム触媒、及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下）で行うことができる。
【化２１】
2019505501.tif 000023
スキーム４
【０１２７】
あるいは、式２１の化合物は、スキーム５で概説した反応順序を用いて調製することができる。式１７の芳香族ハライドと式２０の化合物のカップリングは、スキーム４に記載される同様の条件（例えば、式１９の化合物と式２０の化合物のカップリングに使用した条件）を用いて達成し、式２２の芳香族アミンを得ることができる。これを、スキーム４に記載される適当なＳＮＡｒ条件下または適当な選択的カップリング反応条件下で式１８の化合物ハロ基（Ｈａｌ７）と反応させて、式２１の化合物を得ることができる。
【化２２】
2019505501.tif 000024
スキーム５
【０１２８】
ＩＩＩ．化合物の使用
本開示の化合物は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１タンパク質／タンパク質相互作用の活性を阻害することができるため、ＰＤ−１の活性に関連する疾患及び障害、ＰＤ−Ｌ１、例えば、ＰＤ−１及びＢ７−１（ＣＤ８０）などの他のタンパク質とのその相互作用に関連する疾患及び障害の治療に有用である。ある特定の実施形態では、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体は、ワクチン接種に対する応答の増強を含む、がんまたは慢性感染症における免疫を増強するための治療投与に有用である。いくつかの実施形態では、本開示は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１タンパク質／タンパク質相互作用を阻害する方法を提供する。方法は、式（Ｉ’）または（Ｉ）または本明細書で記載される式のいずれかの化合物、または請求項のいずれかに記載されかつ本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を個体または患者に投与することを含む。本開示の化合物は、がんまたは感染症を含む疾患または障害の治療のために、単独、他の薬剤または療法と組み合わせて、またはアジュバントもしくはネオアジュバントとして使用することができる。本明細書に記載される使用のために、その実施形態のいずれかを含む本開示の化合物のいずれかを使用してもよい。
【０１２９】
本開示の化合物は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１タンパク質／タンパク質相互作用を阻害し、ＰＤ−１経路遮断をもたらす。ＰＤ−１の遮断は、ヒトを含む哺乳類における癌細胞及び感染症に対する免疫応答を増強することができる。いくつかの実施形態では、本開示は、癌性腫瘍の増殖を阻害するように、式（Ｉ’）または（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは立体異性体を用いた個体または患者のインビボ治療を提供する。式（Ｉ’）または（Ｉ）または本明細書で記載される式のいずれかの化合物、または請求項のいずれかに記載されかつ本明細書に記載される化合物、またはその塩もしくは立体異性体を使用して、癌性腫瘍の増殖を阻害することができる。あるいは、式（Ｉ’）または（Ｉ）または本明細書で記載される式のいずれかの化合物、または請求項のいずれかに記載されかつ本明細書に記載される化合物、またはその塩もしくは立体異性体は、以下に記載される他の薬剤または標準癌治療と組み合わせて使用することができる。一実施形態では、本開示は、腫瘍細胞の増殖をインビトロで阻害する方法を提供する。方法は、式（Ｉ’）または（Ｉ）または本明細書で記載される式のいずれかの化合物、または請求項のいずれかに記載されかつ本明細書に記載される化合物、またはその塩もしくは立体異性体と腫瘍細胞をインビトロで接触させることを含む。別の実施形態では、本開示は、個体または患者における腫瘍細胞の増殖を阻害する方法を提供する。方法は、治療有効量の式（Ｉ’）または（Ｉ）または本明細書で記載される式のいずれかの化合物、または請求項のいずれかに記載されかつ本明細書に記載される化合物、またはその塩もしくは立体異性体を、それを必要とする個体または患者に投与することを含む。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、がんを治療する方法である。方法は、治療有効量の式（Ｉ’）または（Ｉ）または本明細書で記載される式のいずれかの化合物、請求項のいずれかに記載されかつ本明細書に記載される化合物またはその塩を、それを必要とする患者に投与することを含む。がんの例としては、本開示の化合物を用いてその増殖を阻害し得るもの、及び免疫療法に一般的に応答するがんが挙げられる。
【０１３１】
本開示の化合物を用いて治療可能ながんの例としては、骨癌、膵癌、皮膚癌、頭頚部癌、皮膚もしくは眼窩内悪性メラノーマ、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、精巣癌、子宮癌、卵管カルシノーマ、子宮内膜カルシノーマ、子宮頚部カルシノーマ、膣カルシノーマ、外陰部カルシノーマ、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、柔組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病を含む慢性もしくは急性白血病、小児固形癌、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓もしくは尿管の癌、腎盂カルシノーマ、中枢神経系（ＣＮＳ）腫瘍、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍新脈管形成、脊椎腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体アデノーマ、カポシ肉腫、扁平上皮癌、扁平細胞癌、Ｔ細胞リンパ腫、アスベスト誘発癌を含む環境誘発癌、及び上記がんの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。また、本開示の化合物は、転移性がん、特に、ＰＤ−Ｌ１を発現する転移性がんの治療に有用である。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、本開示の化合物で治療可能ながんとしては、メラノーマ（例えば、転移性悪性メラノーマ）、腎癌（例えば、透明細胞カルシノーマ）、前立腺癌（例えば、ホルモン難治性前立腺アデノカルシノーマ）、乳癌、結腸癌、及び肺癌（例えば、非小細胞肺癌）が挙げられる。さらに、本開示は、本開示の化合物でその増殖が阻害できる難治性または再発性の悪性疾患が含まれる。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、本開示の化合物を用いて治療可能ながんとしては、固形腫瘍（例えば、前立腺癌、結腸癌、食道癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮癌、腎癌、肝癌、膵癌、胃癌、乳癌、肺癌、頭頚部癌、甲状腺癌、神経膠芽腫、肉腫、膀胱癌など）、血液がん（例えば、リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）などの白血病、ＤＬＢＣＬ、マントル細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（再発性または難治性のＮＨＬ、及び再発性濾胞性を含む）、ホジキンリンパ腫または多発性骨髄腫）、及び上記がんの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３４】
本開示の化合物によるＰＤ−１経路遮断は、ウイルス、細菌、真菌、及び寄生虫感染などの感染症を治療するために使用することもできる。本開示は、治療有効量の式（Ｉ’）または（Ｉ）または本明細書で記載される式のいずれかの化合物、請求項のいずれかに記載されかつ本明細書に記載される化合物、またはその塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、ウイルス感染などの感染症を治療する方法を提供する。本開示の方法で治療可能な感染症を引き起こすウイルスの例としては、ヒト免疫不全ウイルス、ヒトパピローマウイルス、インフルエンザ、Ａ、Ｂ、ＣまたはＤ型肝炎ウイルス、アデノウイルス、ポックスウイルス、単純ヘルペスウイルス、ヒトサイトメガロウイルス、重症急性呼吸器症候群ウイルス、エボラウイルス、及び麻疹ウイルスが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、本開示の方法で治療可能な感染症を引き起こすウイルスとしては、肝炎（Ａ、ＢまたはＣ）、ヘルペスウイルス（例えば、ＶＺＶ、ＨＳＶ−１、ＨＡＶ−６、ＨＳＶ−ＩＩ、及びＣＭＶ、エプスタインバーウイルス）、アデノウイルス、インフルエンザウイルス、フラビウイルス、エコーウイルス、ライノウイルス、コクサッキーウイルス、コロナウイルス、呼吸器多核体ウイルス、おたふくかぜウイルス、ロタウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、パルボウイルス、ワクチシニアウイルス、ＨＴＬＶウイルス、デングウイルス、パピローマウイルス、軟属腫ウイルス、ポリオウイルス、狂犬病ウイルス、ＪＣウイルス、及びアルボウイルス脳炎ウイルスが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３５】
本開示は、治療有効量の式（Ｉ’）または（Ｉ）または本明細書で記載される式のいずれかの化合物、請求項のいずれかに記載されかつ本明細書に記載される化合物、またはその塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、細菌感染症を治療する方法を提供する。本開示の方法で治療可能な感染症を引き起こす病原菌の非限定例としては、クラミジア、リケッチアバクテリア、マイコバクテリア、ブドウ球菌、連鎖球菌、ニューモコッカス、髄膜炎菌及びコノコッカス、クレブシエラ、プロテウス、セラチア、シュードモナス、レジオネラ、ジフテリア、サルモネラ、桿菌、コレラ、テタヌス、ボツリズム、炭素菌、ペスト、レプトスピラ菌、及びライム病菌が挙げられる。
【０１３６】
本開示は、治療有効量の式（Ｉ’）または（Ｉ）または本明細書で記載される式のいずれかの化合物、請求項のいずれかに記載されかつ本明細書に記載される化合物、またはその塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、真菌感染症を治療する方法を提供する。本開示の方法で治療可能な感染症を引き起こす病原性真菌の非限定例としては、カンジダ（アルビカンス、クルセイ、グラブラタ、トロピカリスなど）、クリプトコッカスネオフォルマンス、アスパルギルス（フミガツス、ニゲルなど）、ムコラレス属（ムコル、アブスディア、リゾファス）、スポロスリックス・シェンキー、ブラストマイセスデルマチチディス、パラコッキジオイデスブラシリエンシス、コッキジオイデスイミチス、及びヒストプラスマカプスラツムが挙げられる。
【０１３７】
本開示は、治療有効量の式（Ｉ’）または（Ｉ）または本明細書で記載される式のいずれかの化合物、請求項のいずれかに記載されかつ本明細書に記載される化合物、またはその塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、寄生虫感染症を治療する方法を提供する。本開示の方法で治療可能な感染症を引き起こす病原性寄生体の非限定例としては、赤痢アメーバ寄生体、大腸バランチジウム、ナエグレリアファウレリ、アカンテャモエーバ種、ジアルジアランビア、クリプトスポリジウム種、ニューモシスチスカリニ、プラスモディウムビバックス、バベシアミクロチ、トリパノゾーマブルーセイ、クルーズトリパノゾーマ、リューシュマニアドノヴァニ、トキシプラズマゴンジ、及びブラジル鉤虫が挙げられる。
【０１３８】
用語「個体」または「患者」は、互換可能に使用され、哺乳類、好ましくはマウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類、及び最も好ましくはヒトを含む任意の動物を指す。
【０１３９】
語句「治療有効量」は、研究者、獣医、医師または他の臨床医により組織、系、動物、個体またはヒトにおいて求められる生物学的または医薬的応答を引き出す活性化合物または医薬品の量を指す。
【０１４０】
本明細書で使用する場合、用語「治療する」または「治療」は、（１）疾患を阻害すること；例えば、疾患、状態または障害の病理または総体症状を経験しているまたは呈している個体において疾患、状態または障害を阻害すること（すなわち、病理及び／または総体症状のさらなる発展を停止させること）；及び（２）疾患を寛解させること；例えば、疾患、状態または障害の病理または総体症状を経験しているまたは呈している個体において疾患、状態または障害を寛解させること（すなわち、病理及び／または総体症状を回復させること）、例えば、疾患の重症度を低減させること、の１つまたは複数を指す。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、本明細書で言及される疾患のいずれかを発症するリスクを予防または減少する；例えば、疾患、状態または障害に罹患しやすいが、疾患の病理または総体症状をまだ経験または呈していない個体において疾患、状態または障害を発症するリスクを予防または減少するのに有用である。
【０１４２】
併用療法
癌細胞増殖及び生存は、複数のシグナル伝達経路に影響を受け得る。従って、そのような状態を治療するために、それらがその活性を調節する標的に異なる優先度を示す異なる酵素／タンパク質／受容体阻害剤を組み合わせることが有用である。複数のシグナル伝達系路（または、所与のシグナル伝達経路に関与する複数の生体分子）を標的化することにより細胞集団におこる薬物抵抗性の可能性を低め、及び／または治療の毒性を低減する。
【０１４３】
本開示の化合物は、１つ以上の他の酵素／タンパク質／受容体阻害剤と併用して、がんまたは感染症などの疾患を治療することができる。がんの例としては、固形腫瘍、及び液体腫瘍、例えば、血液がんが挙げられる。感染症の例としては、ウイルス感染症、細菌感染症、真菌感染症、または寄生虫感染症が挙げられる。例えば、本開示の化合物を以下のキナーゼ：Ａｋｔ１、Ａｋｔ２、Ａｋｔ３、ＴＧＦ−βＲ、ＰＫＡ、ＰＫＧ、ＰＫＣ、ＣａＭ−キナーゼ、ホスホリラーゼキナーゼ、ＭＥＫＫ、ＥＲＫ、ＭＡＰＫ、ｍＴＯＲ、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４、ＩＮＳ−Ｒ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＲ−Ｒ、ＰＤＧＦαＲ、ＰＤＧＦβＲ、ＣＳＦＩＲ、ＫＩＴ、ＦＬＫ−ＩＩ、ＫＤＲ／ＦＬＫ−１、ＦＬＫ−４、ｆｌｔ−１、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ｃ−Ｍｅｔ、Ｒｏｎ、Ｓｅａ、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、ＴＲＫＣ、ＦＬＴ３、ＶＥＧＦＲ／Ｆｌｔ２、Ｆｌｔ４、ＥｐｈＡ１、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ３、ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ４、Ｔｉｅ２、Ｓｒｃ、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、Ｆｇｒ、Ｂｔｋ、Ｆａｋ、ＳＹＫ、ＦＲＫ、ＪＡＫ、ＡＢＬ、ＡＬＫ、及びＢ−Ｒａｆの１つ以上の阻害剤と組み合わせて、がんを治療することができる。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、以下の阻害剤の１つ以上と組み合わせて、がんまたは感染症を治療することができる。本開示の化合物と組み合わせて、がん及び感染症を治療することができる阻害剤の非限定例としては、ＦＧＦＲ阻害剤（ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、またはＦＧＦＲ４、例えば、ＩＮＣＢ５４８２８、ＩＮＣＢ６２０７９、及びＩＮＣＢ６３９０４）、ＪＡＫ阻害剤（ＪＡＫ１、及び／またはＪＡＫ２、例えば、ルキソリチニブ、バリシチニブ、またはＩＮＣＢ３９１１０）、ＩＤＯ阻害剤（例えば、エパカドスタット、及びＮＬＧ９１９）、ＬＳＤ１阻害剤（例えば、ＩＮＣＢ５９８７２、及びＩＮＣＢ６０００３）、ＴＤＯ阻害剤、ＰＩ３Ｋ−デルタ阻害剤、ＰＩ３Ｋ−ガンマ阻害剤、例えば、ＰＩ３Ｋ−ガンマ選択的阻害剤（例えば、ＩＮＣＢ５０７９７）、Ｐｉｍ阻害剤、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤、ＴＡＭ受容体チロシンキナーゼ（Ｔｙｒｏ−３、Ａｘｌ、及びＭｅｒ）、血管新生阻害剤、インターロイキン受容体阻害剤、ブロモ、及びエキストラターミナルファミリーメンバー阻害剤（例えば、ブロモドメイン阻害剤またはＢＥＴ阻害剤、例えば、ＩＮＣＢ５４３２９、及びＩＮＣＢ５７６４３）、及びアデノシン受容体拮抗剤、またはそれらの組み合わせが挙げられる。
【０１４４】
本開示の化合物は、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤と併用することができる。例示的な免疫チェックポイント阻害剤としては、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ１２２、ＣＤ９６、ＣＤ７３、ＣＤ４７、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＳＦ１Ｒ、ＪＡＫ、ＰＩ３Ｋデルタ、ＰＩ３Ｋガンマ、ＴＡＭ、アルギナーゼ、ＣＤ１３７（４−１ＢＢとしても知られる）、ＩＣＯＳ、Ａ２ＡＲ、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ−４、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＶＩＳＴＡ、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、及びＰＤ−Ｌ２などの免疫チェックポイント分子に対する阻害剤が挙げられる。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子は、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＩＣＯＳ、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、及びＣＤ１３７から選択される刺激性のチェックポイント分子である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子は、Ａ２ＡＲ、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ−４、ＩＤＯ、ＫＩＲ、ＬＡＧ３、ＰＤ−１、ＴＩＭ３、及びＶＩＳＴＡから選択される阻害チェックポイント分子である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、ＫＩＲ阻害剤、ＴＩＧＩＴ阻害剤、ＬＡＩＲ１阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、２Ｂ４阻害剤、及びＴＧＦＲベータ阻害剤から選択される１つ以上の薬剤と併用することができる。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、抗ＰＤ１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、または抗ＣＴＬＡ−４抗体である。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ−１の阻害剤、例えば、抗ＰＤ−１モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１モノクローナル抗体は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ（ＭＫ−３４７５としても知られる）、ピディリズマブ、ＳＨＲ−１２１０、ＰＤＲ００１、またはＡＭＰ−２２４である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１モノクローナル抗体は、ニボルマブまたはペンブロリズマブである。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、ペンブロリズマブである。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、ＳＨＲ−１２１０である。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１の阻害剤、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体は、ＢＭＳ−９３５５５９、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＲＧ７４４６としても知られる）、またはＭＳＢ００１０７１８Ｃである。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体は、ＭＰＤＬ３２８０ＡまたはＭＥＤＩ４７３６である。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＣＴＬＡ−４の阻害剤、例えば、抗ＣＴＬＡ−４抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、イピリムマブである。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＬＡＧ３の阻害剤、例えば、抗ＬＡＧ３抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＧ３抗体は、ＢＭＳ−９８６０１６またはＬＡＧ５２５である。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＧＩＴＲの阻害剤、例えば、抗ＧＩＴＲ抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体は、ＴＲＸ５１８またはＭＫ−４１６６である。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＯＸ４０の阻害剤、例えば、抗ＯＸ４０抗体またはＯＸ４０Ｌ融合タンパク質である。いくつかの実施形態では、抗ＯＸ４０抗体は、ＭＥＤＩ０５６２である。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０Ｌ融合タンパク質は、ＭＥＤＩ６３８３である。
【０１５２】
本開示の化合物は、がんなどの疾患の治療用の１つ以上の薬剤と併用することができる。いくつかの実施形態では、薬剤は、アルキル化剤、プロテアソーム阻害剤、コルチコステロイド、または免疫調節剤である。アルキル化剤の例としては、シクロホスファミド（ＣＹ）、メルファラン（ＭＥＬ）、及びベンダムスチンが挙げられる。いくつかの実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、カーフィルゾミブである。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、デキサメタゾン（ＤＥＸ）である。いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、レナリドマイド（ＬＥＮ）またはポマリドマイド（ＰＯＭ）である。
【０１５３】
本開示の化合物はさらに、がんを治療する他の方法、例えば、化学療法、放射線療法、腫瘍標的療法、補助療法、免疫療法、または外科手術との併用で用いることができる。免疫療法の例としては、サイトカイン治療（例えば、インターフェロン、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、ＩＬ−２）、ＣＲＳ−２０７免疫療法、癌ワクチン、モノクローナル抗体、養子Ｔ細胞移入、腫瘍溶解性ウイルス療法、及び免疫調節小分子、例えば、サリドマイドまたはＪＡＫ１／２阻害剤などが挙げられる。化合物は、化学療法剤などの１つ以上の抗癌薬と併用して投与することができる。例示的な化学療法剤としては、アバレリクス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ベバシズマブ、ベキサロテン、バリシチニブ、ブレオマイシン、ボルテゾムビ、ボルテゾミブ、ブスルファン静注、ブスルファン経口、カルステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、デカルバジン、ダクチノマイシン、ダルテパリンナトリウム、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デニロイキン、デニロイキンジフチトクス、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エクリズマブ、エピルビシン、エルロチニブ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エキセメスタン、クエン酸フェンタニル、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガマイシン、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンアルファ２ａ、イリノテカン、ジトシル酸ラパチニブ、レナリドマイド、レトロゾール、ロイコボリン、酢酸リュープロリド、レバミソール、ロムスチン、メクロレタミン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、フェンプロピオン酸ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、パノビノスタット、パニツムマブ、ペグアスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、スニチニブマレエート、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、テストラクトン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリノスタット、及びゾレドロネートのうちのいずれかが挙げられる。
【０１５４】
他の抗癌剤（複数可）としては、トラスツズマブ（ハーセプチン）などの抗体治療薬、ＣＴＬＡ−４（例えば、イピリムマブ）、４−１ＢＢなどの共刺激分子に対する抗体、ＰＤ−１及びＰＤ−Ｌ１に対する抗体、またはサイトカインに対する抗体（ＩＬ−１０、ＴＧＦ−βなど）が挙げられる。本開示の化合物と組み合わせて、がん、またはウイルス、細菌、真菌、及び寄生虫感染などの感染症を治療することができるＰＤ−１及び／またはＰＤ−Ｌ１に対する抗体の例としては、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ−４７３６、及びＳＨＲ−１２１０が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、抗癌剤は、アルキル化剤、プロテアソーム阻害剤、コルチコステロイド、または免疫調節剤である。アルキル化剤の例としては、シクロホスファミド（ＣＹ）、メルファラン（ＭＥＬ）、及びベンダムスチンが挙げられる。いくつかの実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、カルフィルゾミブである。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、デキサメタゾン（ＤＥＸ）である。いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、レナリドマイド（ＬＥＮ）またはポマリドマイド（ＰＯＭ）である。
【０１５６】
式（Ｉ’）または（Ｉ）または本明細書で記載される式のいずれかの化合物、請求項のいずれかに記載されかつ本明細書に記載される化合物またはその塩もしくは立体異性体は、免疫チェックポイント阻害剤と併用して、がん及びウイルス感染症を治療することができる。
【０１５７】
例示的な免疫チェックポイント阻害剤としては、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ１２２、ＣＤ９６、ＣＤ７３、ＣＤ４７、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＳＦ１Ｒ、ＪＡＫ、ＰＩ３Ｋデルタ、ＰＩ３Ｋガンマ、ＴＡＭ、アルギナーゼ、ＣＤ１３７（４−１ＢＢとしても知られる）、ＩＣＯＳ、Ａ２ＡＲ、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ−４、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＶＩＳＴＡ、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、及びＰＤ−Ｌ２などの免疫チェックポイント分子に対する阻害剤が挙げられる。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子は、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＩＣＯＳ、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、及びＣＤ１３７から選択される刺激性のチェックポイント分子である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子は、Ａ２ＡＲ、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ−４、ＩＤＯ、ＫＩＲ、ＬＡＧ３、ＰＤ−１、ＴＩＭ３、及びＶＩＳＴＡから選択される阻害チェックポイント分子である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、ＫＩＲ阻害剤、ＴＩＧＩＴ阻害剤、ＬＡＩＲ１阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、２Ｂ４阻害剤、及びＴＧＦＲベータ阻害剤から選択される１つ以上の薬剤と併用することができる。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、抗ＰＤ１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、または抗ＣＴＬＡ−４抗体である。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ−１の阻害剤、例えば、抗ＰＤ−１モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１モノクローナル抗体は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ（ＭＫ−３４７５としても知られる）、ピディリズマブ、ＳＨＲ−１２１０、ＰＤＲ００１、またはＡＭＰ−２２４である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１モノクローナル抗体は、ニボルマブまたはペンブロリズマブである。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、ペンブロリズマブである。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１の阻害剤、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体は、ＢＭＳ−９３５５５９、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＲＧ７４４６としても知られる）、またはＭＳＢ００１０７１８Ｃである。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体は、ＭＰＤＬ３２８０ＡまたはＭＥＤＩ４７３６である。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＣＴＬＡ−４の阻害剤、例えば、抗ＣＴＬＡ−４抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、イピリムマブである。
【０１６２】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＬＡＧ３の阻害剤、例えば、抗ＬＡＧ３抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＧ３抗体は、ＢＭＳ−９８６０１６またはＬＡＧ５２５である。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＧＩＴＲの阻害剤、例えば、抗ＧＩＴＲ抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体は、ＴＲＸ５１８またはＭＫ−４１６６である。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＯＸ４０の阻害剤、例えば、抗ＯＸ４０抗体またはＯＸ４０Ｌ融合タンパク質である。いくつかの実施形態では、抗ＯＸ４０抗体は、ＭＥＤＩ０５６２である。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０Ｌ融合タンパク質は、ＭＥＤＩ６３８３である。
【０１６５】
本開示の化合物はさらに、１つ以上の抗炎症剤、ステロイド、免疫抑制剤、または治療用抗体と併用して用いることができる。
【０１６６】
式（Ｉ’）または（Ｉ）または本明細書で記載される式のいずれかの化合物、請求項のいずれかに記載されかつ本明細書に記載される化合物またはその塩は、別の免疫原性剤、例えば、癌性細胞、精製腫瘍抗原（組み換えタンパク質、ペプチド、及び炭水化物分子を含む）、細胞、及び免疫刺激サイトカインをコードする遺伝子でトランスフェクトした細胞とも組み合わせることができる。使用できる腫瘍ワクチンの非限定例としては、ｇｐ１００、ＭＡＧＥ抗原、Ｔｒｐ−２、ＭＡＲＴＩ、及び／またはチロシナーゼのペプチドのような黒色腫抗原のペプチド、またはサイトカインＧＭ−ＣＳＦを発現するようにトランスフェクトした腫瘍細胞が挙げられる。
【０１６７】
式（Ｉ’）または（Ｉ）または本明細書で記載される式のいずれかの化合物、請求項のいずれかに記載されかつ本明細書に記載される化合物またはその塩は、ワクチン接種プロトコルと併用して、がんを治療することができる。いくつかの実施形態では、腫瘍細胞を形質導入して、ＧＭ−ＣＳＦを発現させる。腫瘍ワクチンとしては、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、肝炎ウイルス（ＨＢＶ及びＨＣＶ）、及びカポジヘルペス肉腫ウイルス（ＫＨＳＶ）などのヒト癌に関与するウイルス由来のタンパク質が挙げられる。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、腫瘍組織自体から単離された、精製された熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）などの腫瘍特異的抗原と併用することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）または（Ｉ）または本明細書で記載される式のいずれかの化合物、請求項のいずれかに記載されかつ本明細書に記載される化合物またはその塩は、樹状細胞免疫と組み合わせて、強力な抗腫瘍応答を活性化することができる。
【０１６８】
本開示の化合物は、ＦｅアルファまたはＦｅガンマ受容体を発現するエフェクター細胞を腫瘍細胞に標的化する二重特異性大環状ペプチドと併用することができる。本開示の化合物は、宿主免疫応答を活性化する大環状ペプチドと組み合わせることもできる。
【０１６９】
本開示の化合物は、骨髄移植と併用して、造血起源の様々な腫瘍を治療することができる。
【０１７０】
式（Ｉ’）または（Ｉ）または本明細書で記載される式のいずれかの化合物、請求項のいずれかに記載されかつ本明細書に記載される化合物またはその塩は、ワクチンと併用して、病原体、毒素、及び自己抗原に対する免疫応答を刺激することができる。この治療的アプローチが特に有用であり得る病原体の例としては、現在のところ効果的なワクチンが無い病原体、または十分に効果的とは言えない従来のワクチンに対する病原体が挙げられる。これらとしては、ＨIＶ、肝炎（Ａ、Ｂ、及びＣ）、インフルエンザ、ヘルペス、ジアルジア、マラリア、リーシュマニア、黄色ブドウ球菌、緑膿菌が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７１】
本開示の方法によって治療可能な感染症を引き起こすウイルスとしては、ヒトパピローマウイルス、インフルエンザ、肝炎Ａ、Ｂ、ＣまたはＤウイルス、アデノウイルス、ポックスウイルス、単純ヘルペスウイルス、ヒトサイトメガロウイルス、重症急性呼吸器症候群ウイルス、エボラウイルス、麻疹ウイルス、ヘルペスウイルス（例えば、ＶＺＶ、ＨＳＶ−１、ＨＡＶ−６、ＨＳＶ−ＩＩ、及びＣＭＶ、エプスタインバーウイルス）、フラビウイルス、エコーウイルス、ライノウイルス、コクサッキーウイルス、コルノウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、ムンプスウイルス、ロタウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、パルボウイルス、ワクシニアウイルス、ＨＴＬＶウイルス、デング熱ウイルス、パピローマウイルス、軟属腫ウイルス、ポリオウイルス、狂犬病ウイルス、ＪＣウイルス、及びアルボウイルス脳炎ウイルスが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７２】
本開示の方法によって治療可能な感染症を引き起こす病原菌としては、クラミジア、リケッチアバクテリア、マイコバクテリア、ブドウ球菌、連鎖球菌、ニューモコッカス、髄膜炎菌及びコノコッカス、クレブシエラ、プロテウス、セラチア、シュードモナス、レジオネラ、ジフテリア、サルモネラ、桿菌、コレラ、テタヌス、ボツリヌス、炭素菌、ペスト、レプトスピラ菌、及びライム病菌が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７３】
本開示の方法によって治療可能な感染症を引き起こす病原性真菌としては、カンジダ（アルビカンス、クルセイ、グラブラタ、トロピカリスなど）、クリプトコッカスネオフォルマンス、アスパルギルス（フミガツス、ニゲルなど）、ムコラレス属（ムコル、アブスディア、リゾファス）、スポロスリックス・シェンキー、ブラストマイセスデルマチチディス、パラコッキジオイデスブラシリエンシス、コッキジオイデスイミチス、及びヒストプラスマカプスラツムが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７４】
本開示の方法によって治療可能な感染症を引き起こす病原性寄生虫としては、赤痢アメーバ寄生体、大腸バランチジウム、ナエグレリアファウレリ、アカンテャモエーバ種、ジアルジアランビア、クリプトスポリジウム種、ニューモシスチスカリニ、プラスモディウムビバックス、バベシアミクロチ、トリパノゾーマブルーセイ、クルーズトリパノゾーマ、リューシュマニアドノヴァニ、トキシプラズマゴンジ、及びブラジル鉤虫が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７５】
２つ以上の医薬剤を患者に投与する場合、それらは、同時に、別々に、連続的に、または（例えば、３つ以上の薬剤を）組み合わせて投与することができる。
【０１７６】
ＩＶ．製剤、剤形、及び投与
医薬として用いる場合、本開示の化合物を医薬組成物の形態で投与することができる。従って、本開示は、式（Ｉ’）もしくは（Ｉ）または本明細書で記載される式のいずれかの化合物、請求項のいずれかに記載されかつ本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩またはその実施形態のいずれか、及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体もしくは賦形剤を含む組成物を提供する。これらの組成物は、薬学分野に周知の方法で調製することができ、局所的または全身的治療が示されているかどうか、治療されるべき領域に応じて様々な経路で投与することができる。投与は、局所（例えば、経皮、上皮、経眼及び経粘膜、例えば、鼻腔内、経膣、及び直腸送達）、肺（例えば、散剤またはエアロゾルの吸入またはガス注入による、例えば、噴霧器による；気管内または鼻腔内）、経口または非経口であってよい。非経口投与としては、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内または筋肉内注射または注入；または頭蓋内、例えば、くも膜下腔内または脳室内投与が挙げられる。非経口投与は、単回注射の形態であってもよく、あるいは、例えば、連続的注入ポンプによるものであってもよい。局所投与のための医薬組成物及び製剤には、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、ドロップ、坐薬、スプレー、液体及び散剤が含まれ得る。従来の医薬用の担体、水性、散剤または油性基剤、増粘剤などが必要であることや望ましいこともあり得る。
【０１７７】
本発明は、１つ以上の薬学的に許容される担体または賦形剤と組み合わせて本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を活性成分として含有する医薬組成物も含む。いくつかの実施形態では、組成物は、局所投与に適している。本発明の組成物の製造において、活性成分は、典型的には賦形剤と混合され、賦形剤により希釈され、または例えば、カプセル、小袋、紙、または他の容器のような形態にてかかる担体に封入される。賦形剤が希釈剤として作用する場合は、活性成分のビヒクル、担体、または媒体として作用する、固体、半固体、または液体物質であってよい。従って、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ剤、エアロゾル（固体としてまたは液体媒体中）、例えば、１０重量％までの活性化合物を含む軟膏、軟及び硬ゼラチンカプセル、坐薬、滅菌注射可能溶液、及び滅菌充填散剤の形態であり得る。
【０１７８】
製剤の調製において、活性化合物は、他の成分との混合の前に粉砕されて適当な粒径とされ得る。活性化合物が実質的に不溶性である場合、粉砕して２００メッシュ未満の粒径とすればよい。活性化合物が実質的に水溶性の場合、粒径は粉砕によって調整され、例えば、約４０メッシュの製剤において実質的に均一な分布が提供される。
【０１７９】
本発明の化合物は、公知の粉砕手順、例えば、湿式粉砕を用いて粉砕して、錠剤形態及び他の製剤タイプに適当な粒径を得てもよい。本発明の化合物の微粉化した（ナノ粒子）調製物は、当該技術分野で公知の方法によって調製することができ、例えば、ＷＯ２００２／０００１９６を参照されたい。
【０１８０】
適当な賦形剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、及びメチルセルロースが挙げられる。製剤はさらに以下を含んでいてもよい：滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、及びミネラルオイル；湿潤剤；乳化剤及び懸濁剤；保存料、例えば、安息香酸メチル及びヒドロキシ安息香酸プロピル；甘味料；及び香味料。本発明の組成物は、当該技術分野において知られた手順の使用により、患者への投与後に活性成分が迅速、持続または遅延放出するように製剤化してもよい。
【０１８１】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ケイ化微結晶セルロース（ＳＭＣＣ）、及び本明細書に記載される少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、ケイ化微結晶セルロースは、約９８％の微結晶セルロース、及び約２％の二酸化ケイ素ｗ／ｗを含む。
【０１８２】
いくつかの実施形態では、組成物は、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体もしくは賦形剤とを含む徐放組成物である。いくつかの実施形態では、組成物は、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩と、微結晶セルロース、ラクトース一水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリエチレンオキシドから選択される少なくとも１つの成分とを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩と、微結晶セルロース、ラクトース一水和物、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩と、微結晶セルロース、ラクトース一水和物、及びポリエチレンオキシドとを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、ステアリン酸マグネシウムまたは二酸化ケイ素をさらに含む。いくつかの実施形態では、微結晶セルロースは、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０２（商標）である。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物は、Ｆａｓｔ−ｆｌｏ  ３１６（商標）である。いくつかの実施形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８  Ｋ４Ｍ（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ４  Ｍ  Ｐｒｅｍｉｅｒ（商標））、及び／またはヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８  Ｋ１００ＬＶ（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ００ＬＶ（商標））である。いくつかの実施形態では、ポリエチレンオキシドは、ポリエチレンオキシドＷＳＲ  １１０５（例えば、Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ  １１０５（商標））である。
【０１８３】
いくつかの実施形態では、組成物の製造に湿式造粒プロセスが使用される。いくつかの実施形態では、組成物の製造に乾式造粒プロセスが使用される。
【０１８４】
組成物は、単位剤形で製剤化され得、各投与量は、約５〜約１，０００ｍｇ（１ｇ）、より一般には、約１００ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含有する。いくつかの実施形態では、各投与量は、約１０ｍｇの活性成分を含有する。いくつかの実施形態では、各投与量は、約５０ｍｇの活性成分を含有する。いくつかの実施形態では、各投与量は、約２５ｍｇの活性成分を含有する。用語「単位剤形」は、ヒト対象及び他の哺乳類に対する単位投与量として適する物理的に別個の単位を指し、各単位は、適当な医薬品賦形剤と併せて所望の治療効果が得られるように計算された所定の量の活性物質を含有する。
【０１８５】
本発明の医薬組成物を製剤化するために使用される成分は、高純度であり、実質的に有害な夾雑物を実質的に含まない（例えば、少なくともＮａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｏｄ  （ＮＦ）グレード、一般的には少なくとも分析グレード、及びより典型的には少なくとも医薬品グレードである）。特にヒト消費のために、組成物は、米国食品及び薬剤管理局の該当する規制で定義されるように、良好な製造実施基準下で製造または製剤化されるのが好ましい。例えば、適当な製剤は、滅菌され、及び／または実質的に等張性で、及び／または米国食品及び薬剤管理局の全ての良好製造実施規制（ＧＭＰ）を完全に順守していてもよい。
【０１８６】
活性化合物は、幅広い投与量範囲にわたって有効であり得、一般には、治療有効量で投与される。しかしながら、実際に投与される化合物の量は、通常は、治療する症状、選択した投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重、及び応答、患者の症状の重症度などを含む、関連する状況に応じて医師により決定されることは理解されるであろう。
【０１８７】
本発明の化合物の治療投与量は、例えば、治療が行われる特定の用途、化合物の投与方法、患者の健康状況及び症状、及び処方する医師の判断に従って変動し得る。医薬組成物における本発明の化合物の割合または濃度は、投与量、化学的性質（例えば、疎水性）、及び投与経路のような多数の因子によって変動し得る。例えば、本発明の化合物は、非経口投与のための化合物を約０．１〜約１０％ｗ／ｖ含む生理的緩衝水溶液において提供され得る。いくつかの典型的な用量範囲は、約１μｇ／ｋｇ〜約１ｇ／ｋｇ体重／日である。いくつかの実施形態では、用量範囲は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日である。投与量は、疾患または障害のタイプ及び進行の程度、特定の患者の全体的な健康状態、選択した化合物の相対的生物学的有効性、賦形剤の製剤、及びその投与経路などの変数に左右されやすい。有効用量は、インビトロまたは動物モデル試験系から得た用量反応曲線から外挿することができる。
【０１８８】
錠剤などの固形組成物を調製するために、主要活性成分は、医薬品賦形剤と混合されて、本発明の化合物の均質混合物を含有する固形の予備処方組成物を形成する。これらの予備処方組成物を均質と呼ぶ場合、活性成分は、典型的には、組成物全体にわたって均一に分散しているので、組成物は、錠剤、丸剤、カプセルなど、等しい効果の単位剤形に容易に分割することができる。次いで、この固形の予備処方組成物は、例えば、本発明の約０．１〜約１０００ｍｇの活性成分を含有している、前述のタイプの単位剤形に分割される。
【０１８９】
本発明の錠剤または丸剤は、コーティングまたは別の方法で調合されて、持続性作用の利点を有する剤形を提供する。例えば、錠剤または丸剤は、内側の投与量成分及び外側の投与量成分を含むことができ、後者は前者の外皮となる。２つの成分は、胃の中での分解を阻止するように働く腸溶性の層によって隔てることができ、内側の成分が十二指腸内に無傷で届くように、または遅れて放出されるようにすることができる。このような腸溶性の層またはコーティングには、様々な物質を使用することができ、そのような物質には、多くのポリマー酸、及びポリマー酸とセラック、セチルアルコール、及び酢酸セルロースなどの物質との混合物が挙げられる。
【０１９０】
本発明の化合物及び組成物を経口または注射による投与のために混合させることができる液体形態としては、水溶液、好適には、香味シロップ、水性または油性懸濁液、及び綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、ピーナッツ油などの食用油を含有する香味乳液、並びにエリキシル及び同種の薬学的ビヒクルが挙げられる。
【０１９１】
吸入またはガス注入のための組成物としては、薬学的に許容される水性または有機溶媒またはそれらの混合物中の溶液及び懸濁液、並びに散剤が挙げられる。液体または固体組成物は、上記のような適当な薬学的に許容される賦形剤を含有してもよい。いくつかの実施形態では、組成物は、経口または経鼻呼吸経路により局所または全身作用のために投与される。組成物は、不活性ガスの使用により噴霧されてもよい。噴霧される溶液は、噴霧装置から直接的に吸ってもよいし、噴霧装置を顔用マスクのテントにつけてもよいし、間欠的陽圧呼吸機器によって吸ってもよい。溶液、懸濁液、または散剤組成物は、経口または経鼻的に剤形を適当な方法で送達する装置から投与してもよい。
【０１９２】
局所製剤は、１つ以上の従来の担体を含有し得る。いくつかの実施形態では、軟膏は、水並びに、例えば、流動パラフィン、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、プロピレングリコール、白色ワセリンなどから選択される１つ以上の疎水性の担体を含有し得る。クリームの担体組成物は、水を主成分とし、グリセロール及び１つ以上の他の成分、例えば、モノステアリン酸グリセリン、ＰＥＧ−モノステアリン酸グリセリン、及びセチルステアリルアルコールと組み合わせられ得る。ゲルは、イソプロピルアルコール及び水を使用して、好適には、例えば、グリセロール、ヒドロキシエチルセルロースなどの他の成分と組み合わされて製剤化され得る。いくつかの実施形態では、局所製剤は、少なくとも約０．１、少なくとも約０．２５、少なくとも約０．５、少なくとも約１、少なくとも約２、または少なくとも約５重量％の本発明の化合物を含有する。局所製剤は、好適には、特定の適応症、例えば、乾せんまたは他の皮膚容態の治療のための説明書と必要に応じて関連付けられている、例えば、１００ｇのチューブにパッケージ化され得る。
【０１９３】
患者に投与される化合物または組成物の量は、投与されるもの、予防または治療など、投与の目的、患者の状態、投与の方法などに応じて変化する。治療的用途において、組成物は、既に疾病を発症している患者に、疾病及びその合併症の症状を治癒させるまたは少なくとも部分的に停止させるのに十分な量で投与され得る。有効量は、治療される疾患の状態のみならず、疾患の重症度、患者の年齢、体重、及び全身状態などの要因に応じて下される担当医師の判断によっても左右されることになる。
【０１９４】
患者に投与される組成物は、上記の医薬組成物の形態であってよい。これらの組成物は、従来の滅菌技術によって滅菌してもよいし、無菌濾過してもよい。水溶液は、そのまま使用するように梱包されてもよいし、凍結乾燥されてもよく、凍結乾燥調製物は、無菌水性担体と投与前に混合される。化合物の調製物のｐＨは、典型的には３〜１１の間であり、より好ましくは５〜９であり、最も好ましくは７〜８である。特定の上記賦形剤、担体、または安定剤の使用により、医薬塩が形成されるということが理解されるであろう。
【０１９５】
本発明の化合物の治療用量は、例えば、治療が行われる特定の用途、化合物の投与方法、患者の健康状態及び容態、並びに処方医師の判断に応じて変化し得る。医薬組成物中の本発明の化合物の比率または濃度は、投与量、化学的特徴（例えば、疎水性）、投与経路を含む多くの要因に応じて変化し得る。例えば、本発明の化合物は、非経口投与のために約０．１〜約１０％ｗ／ｖの化合物を含有している生理的緩衝水溶液で提供され得る。いくつかの典型的な用量範囲は、約１μｇ／ｋｇ〜約１ｇ／ｋｇ体重／日である。いくつかの実施形態では、用量範囲は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日である。投与量は、疾病または障害の進行のタイプ及び範囲、特定の患者の総合的な健康状態、選択した化合物の生物学的効果比、賦形剤の製剤、並びに投与経路などの変数に左右されやすい。有効量は、インビトロまたは動物モデル試験システムから得られる用量反応曲線から外挿され得る。
【０１９６】
Ｖ．標識化合物及びアッセイ方法
本開示の化合物はさらに、正常及び異常組織中の生物学的プロセスの調査において有用であり得る。従って、本発明の別の態様は、標識（放射標識、蛍光標識など）された本発明の化合物に関し、それはイメージング技術のみならず、インビトロ及びインビボの両方のアッセイにも有用であり得、かかるアッセイは、ヒトを含む組織試料におけるＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１タンパク質の局在決定及び定量のため、及び、標識化合物の結合の阻害によるＰＤ−Ｌ１リガンドの同定のために行われる。従って、本発明は、かかる標識化合物を含むＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１結合アッセイを含む。
【０１９７】
本発明はさらに、同位体で置換された本開示の化合物を含む。「同位体で置換された」化合物は、１つ以上の原子が、典型的には自然界に見られる（すなわち、天然の）原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって交換または置換されている本発明の化合物である。「放射標識された」化合物は、放射性のある少なくとも１つの同位体（例えば、放射性核種）が組み込まれている化合物であると理解すべきである。本発明の化合物に組み込むことができる適当な放射性核種としては、これらに限定されないが、３Ｈ（トリチウムでありＴとも記載される）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、及び１３１Ｉが挙げられる。本発明の放射標識化合物に組み込まれる放射性核種は、放射標識化合物の特定の用途に依存する。例えば、インビトロＰＤ−Ｌ１タンパク質標識及び競合アッセイのためには、３Ｈ、１４Ｃ、８２Ｂｒ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、３５Ｓを組み込んだ化合物が一般にもっとも有用であろう。放射性イメージング用途には、１１Ｃ、１８Ｆ、１２５Ｉ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、または７７Ｂｒが一般にもっとも有用であろう。いくつかの実施形態では、放射性核種は、３Ｈ、１４Ｃ、１２５Ｉ、３５Ｓ、及び８２Ｂｒからなる群から選択される。放射性同位体を有機化合物に組み込む合成方法は、当該技術分野で公知である。
【０１９８】
特に、本発明の標識化合物は、化合物の同定及び／または評価のためのスクリーニングアッセイにおいて使用することができる。例えば、標識された新規に合成または同定された化合物（すなわち、試験化合物）は、ＰＤ−Ｌ１タンパク質と接触した際の濃度の変動を、標識の追跡によりモニターすることによってＰＤ−Ｌ１タンパク質へのその結合能力について評価することができる。例えば、（標識）試験化合物は、ＰＤ−Ｌ１タンパク質に結合することが知られている別の化合物（すなわち、標準化合物）の結合を低下させるその能力について評価することができる。従って、ＰＤ−Ｌ１タンパク質に対する結合について標準化合物と競合する試験化合物の能力は、その結合親和性と直接相関する。逆に、いくつかの他のスクリーニングアッセイでは、標準化合物を標識し、試験化合物は標識しない。従って、標識標準化合物の濃度が標準化合物と試験化合物との間の競合の評価のためにモニターされ、試験化合物の相対結合親和性がそのようにして確認される。
【０１９９】
ＶＩ．キット
本開示はまた、例えば、ＰＤ−Ｌ１の活性、例えば、ＰＤ−１及びＢ７−１（ＣＤ８０）などの他のタンパク質とのその相互作用に関連する疾患または障害、例えば、がんまたは感染症症の治療または予防に有用な医薬キットも含み、かかるキットは、治療有効量の式（Ｉ’）または（Ｉ）の化合物もしくはその実施形態のいずれかを含む医薬組成物を含有している１つ以上の容器を含む。かかるキットはさらに、１つ以上の様々な従来の医薬キット成分、例えば、１つ以上の薬学的に許容される担体を含む容器、追加的な容器などを含んでいてもよく、これは当業者に明らかである。挿入されていてもラベルであってもよいが、投与される成分の量、投与のためのガイドライン、及び／または成分の混合のためのガイドラインを示す説明書もまた、キットに含めることができる。
【０２００】
本発明を特定の実施例によりさらに詳細に記載する。以下の実施例は、例示の目的で記載されたものであり、決して本発明を限定する意図はない。当業者であれば本質的に同じ結果をもたらすよう変化または改変できる様々な必須でないパラメーターを容易に認識するであろう。実施例の化合物は、本明細書に記載される少なくとも１つのアッセイに従って、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１タンパク質／タンパク質相互作用の活性を阻害することが判明した。
【実施例】
【０２０１】
本発明の化合物の実験手順を以下に提供する。調製された化合物のいくつかのＯｐｅｎ  Ａｃｃｅｓｓ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＬＣＭＳ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎを、Ｗａｔｅｒｓ質量指向分画システムで行った。これらのシステムの動作のための基本的な機器設定、プロトコル、及び制御ソフトウェアは、文献に詳細に記載されている。例えば、Ｂｌｏｍ，“Ｔｗｏ−Ｐｕｍｐ  Ａｔ  Ｃｏｌｕｍｎ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＬＣ−ＭＳ”，Ｋ．Ｂｌｏｍ，Ｊ．Ｃｏｍｂｉ．Ｃｈｅｍ．，２００２，４，２９５−３０１；Ｂｌｏｍ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｏｐｔｉｍｉｚｉｎｇ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＬＣ−ＭＳ  Ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｐａｒａｌｌｅｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ”，Ｊ．Ｃｏｍｂｉ．Ｃｈｅｍ．，２００３，５，６７０−８３；及びＢｌｏｍ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＬＣ−ＭＳ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ：Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ”，Ｊ．Ｃｏｍｂｉ．Ｃｈｅｍ．，２００４，６，８７４−８８３を参照されたい。
【０２０２】
実施例１
２−［（｛８−［（２−メチルビフェニル−３−イル）アミノ］キノリン−３−イル｝メチル）アミノ］エタノール
【化２３】
2019505501.tif 000025
ステップ１：２−メチルビフェニル−３−アミン
【化２４】
2019505501.tif 000026
１，４−ジオキサン（２０．０ｍＬ）及び水（７ｍＬ）中の３−ブロモ−２−メチルアニリン（Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号５３００１８：０．３９ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号Ｐ２０００９：０．５０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号６９７２３０：０．１３ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１．３２ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で５分間パージした。その後、混合物を加熱し、１１０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で急冷し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラムにて、ヘキサン中の酢酸エチル（０→１５％）で溶出して精製し、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ  Ｃ１３Ｈ１４Ｎ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝１８４．１；実測値１８４．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ７．４０（ｄｄ、Ｊ＝７．６、６．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２（ｄｄ、Ｊ＝７．６、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９−７．１４（ｍ、２Ｈ）、６．９２（ｄｄ、Ｊ＝７．６、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．４０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８９（ｓ、２Ｈ）、１．９２（ｓ、３Ｈ）。
【０２０３】
ステップ２：８−［（２−メチルビフェニル−３−イル）アミノ］キノリン−３−カルボン酸
【化２５】
2019505501.tif 000027
バイアルに、ラセミ化合物の２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号４８１０８４：３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、２−メチルビフェニル−３−アミン（２６２ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、エチル  ８−ブロモキノリン−３−カルボン酸（Ａｒｋ  Ｐｈａｒｍ、カタログ番号ＡＫ−４７２０１：０．２００ｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号２２７９９４：０．０１２ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号３５９２７０：９６．７ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を添加した。トルエン（３．６ｍＬ）を添加し、反応混合物を窒素で５分間パージした後、密封し、１３０℃で１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮した。得られた残渣をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２３Ｈ１９Ｎ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３５５．１；実測値３５５．４。
【０２０４】
ステップ３：｛８−［（２−メチルビフェニル−３−イル）アミノ］キノリン−３−イル｝メタノール
【化２６】
2019505501.tif 000028
ＴＨＦ（３．６ｍＬ）中の８−［（２−メチルビフェニル−３−イル）アミノ］キノリン−３−カルボン酸（２５３ｍｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（２．１４ｍＬ、２．１４ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍのテトラヒドロアルミン酸リチウムを−７８℃で添加した。得られた混合物を室温に温め、１８時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、フィーザー・ワークアップを用いて急冷し：水（８０μＬ）、続いて１Ｎ  ＮａＯＨ（２４０μＬ）を添加した後、水（８０μＬ）を再び添加し、その後、混合物を室温で１時間撹拌した。得られたスラリーを酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、セライト上で濾過し、水で洗浄した。その後、有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した後、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０→４０％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製した。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２３Ｈ２１Ｎ２Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３４１．１；実測値３４１．２。
【０２０５】
ステップ４：８−［（２−メチルビフェニル−３−イル）アミノ］キノリン−３−カルバルデヒド
【化２７】
2019505501.tif 000029
塩化メチレン（１．０ｍＬ）中の｛８−［（２−メチルビフェニル−３−イル）アミノ］キノリン−３−イル｝メタノール（８３．０ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、デスマーチンペルヨージナン（Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号２７４６２３：１０３ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌した後、水性飽和チオ硫酸ナトリウムで０℃にて急冷した。混合物を塩化メチレン（３×１０ｍＬ）で抽出した。その後、有機抽出物を水性飽和重炭酸ナトリウム、水、その後、ブラインで洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。所望のアルデヒドをカラムクロマトグラフィー（０〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２３Ｈ１９Ｎ２Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３３９．１；実測値３３９．３。
【０２０６】
ステップ５：２−［（｛８−［（２−メチルビフェニル−３−イル）アミノ］キノリン−３−イル｝メチル）アミノ］エタノール
塩化メチレン（０．４ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５８．１μＬ、０．３３３ｍｍｏｌ）中の８−［（２−メチルビフェニル−３−イル）アミノ］キノリン−３−カルバルデヒド（１９ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、及びエタノールアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号３９８１３６：１０μＬ、０．１６７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．０３５３ｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）を注意深く添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物を濃縮し、メタノール中に溶解した後、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）により精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２５Ｈ２６Ｎ３Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３８４．２；実測値３８４．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ９．０６（ｓ、２Ｈ）、８．９４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、７．５４−７．２２（ｍ、８Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１８（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．４３（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．０８（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）。
【０２０７】
実施例２
２−［（｛８−［（２−メチルビフェニル−３−イル）アミノ］−１，７−ナフチリジン−３−イル｝メチル）アミノ］エタノール
【化２８】
2019505501.tif 000030
ステップ１：３−ブロモ−Ｎ−（２−メチルビフェニル−３−イル）−１，７−ナフチリジン−８−アミン
【化２９】
2019505501.tif 000031
マイクロ波バイアルに、２−メチルビフェニル−３−アミン（実施例１、ステップ１：０．１ｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−８−クロロ−１，７−ナフチリジン（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、カタログ番号ＰＢＬＪ２７４３：１４０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（２．５ｍＬ）、及びジオキサン中の４．０Ｍの塩化水素（０．１３６ｍＬ、０．５４６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物にマイクロ波を１００℃で１時間照射した。得られた混合物を濃縮し、所望の生成物を次のステップで直接使用した。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２１Ｈ１７Ｎ３Ｂｒ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３９０．１；実測値３９０．１。
【０２０８】
ステップ２：Ｎ−（２−メチルビフェニル−３−イル）−３−ビニル−１，７−ナフチリジン−８−アミン
【化３０】
2019505501.tif 000032
ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（３．９３ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中の３−ブロモ−Ｎ−（２−メチルビフェニル−３−イル）−１，７−ナフチリジン−８−アミン（２１３ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号６３３３４８：０．１８５ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）、及び［１，１’−ビス（ジ−シクロヘキシルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号７０１９９８：４ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の混合物を窒素でパージした後、密封した。それを１１０℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２３Ｈ２０Ｎ３（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３３８．２；実測値３３８．１。
【０２０９】
ステップ３：８−［（２−メチルビフェニル−３−イル）アミノ］−１，７−ナフチリジン−３−カルバルデヒド
【化３１】
2019505501.tif 000033
１，４−ジオキサン（１１ｍＬ）及び水（１１ｍＬ）中のＮ−（２−メチルビフェニル−３−イル）−３−ビニル−１，７−ナフチリジン−８−アミン（１８４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、水（０．５２ｍＬ、０．０８２ｍｍｏｌ）中の四酸化オスミウムの４ｗｔ％溶液を添加した。混合物を５分間撹拌した後、過ヨウ素酸ナトリウム（４６７ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を添加し、１時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、相を分離した。水性層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層を水、その後、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出物を濾過した後、真空中で濃縮した。所望のアルデヒドをシリカゲルクロマトグラフィー（０→４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２２Ｈ１８Ｎ３Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３４０．１；実測値３４０．１。
【０２１０】
ステップ４：２−［（｛８−［（２−メチルビフェニル−３−イル）アミノ］−１，７−ナフチリジン−３−イル｝メチル）アミノ］エタノール
この化合物は、実施例１、ステップ５についての記載と同様の手順を用いて、８−［（２−メチルビフェニル−３−イル）アミノ］−１，７−ナフチリジン−３−カルバルデヒド（ステップ３）を８−［（２−メチルビフェニル−３−イル）アミノ］キノリン−３−カルバルデヒドに置き換えて調製した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）により精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２４Ｈ２５Ｎ４Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３８５．２；実測値３８５．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ９．２４（ｓ、２Ｈ）、９．１０（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２−７．３５（ｍ、６Ｈ）、７．２８−７．１８（ｍ、２Ｈ）、５．０２（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．４９（ｓ、２Ｈ）、３．７１（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．１１（ｓ、２Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）。
【０２１１】
実施例３
１−（｛８−［（２−メチルビフェニル−３−イル）アミノ］−１，７−ナフチリジン−３−イル｝メチル）ピペリジン−２−カルボン酸
【化３２】
2019505501.tif 000034
ステップ１：１−（（８−（２−メチルビフェニル−３−イルアミノ）−１，７−ナフチリジン−３−イル）メチル）ピペリジン−２−カルボン酸メチル
【化３３】
2019505501.tif 000035
塩化メチレン（２ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２００μＬ、１．１５ｍｍｏｌ）中の８−［（２−メチルビフェニル−３−イル）アミノ］−１，７−ナフチリジン−３−カルバルデヒド（実施例２、ステップ３：６５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、及びメチルピペコリナートヒドロクロリド（Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号３９１２０４：１００ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０３５３ｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）を注意深く添加し、混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で急冷し、有機層を分離した。水性層を塩化メチレン（２×１０ｍＬ）でさらに抽出した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。所望の生成物を油として得、さらに精製せずに次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２９Ｈ３１Ｎ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４６７．２；実測値４６７．２。
【０２１２】
ステップ２：１−（｛８−［（２−メチルビフェニル−３−イル）アミノ］−１，７−ナフチリジン−３−イル｝メチル）ピペリジン−２−カルボン酸
１−（（８−（２−メチルビフェニル−３−イルアミノ）−１，７−ナフチリジン−３−イル）メチル）ピペリジン−２−カルボン酸メチル（８８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（０．６６ｍＬ）、メタノール（０．６６ｍＬ）、及び水（０．３３ｍＬ）の混合物に、水酸化リチウム（２７５ｍｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６５℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷却した後、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝１〜２に調整し、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）により精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２８Ｈ２９Ｎ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４５３．２；実測値４５３．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ９．２１（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５５（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７−７．３６（ｍ、８Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０（ｍ、１Ｈ）、４．３９（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．１６−３．００（ｍ、１Ｈ）、２．３４（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、１．９６−１．５５（ｍ、６Ｈ）。
【０２１３】
実施例４
１−（｛４−［（２−メチルビフェニル−３−イル）アミノ］ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル｝メチル）ピペリジン−２−カルボン酸
【化３４】
2019505501.tif 000036
ステップ１：７−ブロモ−Ｎ−（２−メチルビフェニル−３−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化３５】
2019505501.tif 000037
バイアルに、２−メチルビフェニル−３−アミン（実施例１、ステップ１：０．４ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）、７−ブロモ−４−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（Ａｒｋ  Ｐｈａｒｍ、カタログ番号ＡＫ−２７５６０：５４０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、及びイソプロピルアルコール（１０ｍＬ）を添加した。混合物を１１０℃に４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮し、粗生成物をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２０Ｈ１６ＢｒＮ４（Ｍ＋１）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３９１．１；実測値３９１．１。
【０２１４】
ステップ２：Ｎ−（２−メチルビフェニル−３−イル）−７−ビニルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化３６】
2019505501.tif 000038
この化合物は、７−ブロモ−Ｎ−（２−メチルビフェニル−３−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ステップ１）を３−ブロモ−Ｎ−（２−メチルビフェニル−３−イル）−１，７−ナフチリジン−８−アミンに置き換えて、実施例２、ステップ２に記載したものと同様の手順を用いて調製した。粗生成物をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２２Ｈ１９Ｎ４（Ｍ＋１）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３３９．２；実測値３３９．２。
【０２１５】
ステップ３：４−［（２−メチルビフェニル−３−イル）アミノ］ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルバルデヒド
【化３７】
2019505501.tif 000039
この化合物は、Ｎ−（２−メチルビフェニル−３−イル）−７−ビニルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンをＮ−（２−メチルビフェニル−３−イル）−３−ビニル−１，７−ナフチリジン−８−アミンに置き換えて、実施例２、ステップ３に記載したものと同様の手順を用いて調製した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した後、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）でさらに抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２１Ｈ１７Ｎ４Ｏ（Ｍ＋１）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３４１．１；実測値３４１．１。
【０２１６】
ステップ４：１−（（４−（２−メチルビフェニル−３−イルアミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピペリジン−２−カルボン酸メチル
【化３８】
2019505501.tif 000040
この化合物は、４−［（２−メチルビフェニル−３−イル）アミノ］ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルバルデヒド（ステップ３）を８−［（２−メチルビフェニル−３−イル）アミノ］−１，７−ナフチリジン−３−カルバルデヒドに置き換えて、実施例３、ステップ１に記載したものと同様の手順を用いて調製した。粗生成物をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２８Ｈ３０Ｎ５Ｏ２（Ｍ＋１）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４６８．２；実測値４６８．２。
【０２１７】
ステップ５：１−（｛４−［（２−メチルビフェニル−３−イル）アミノ］ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル｝メチル）ピペリジン−２−カルボン酸
この化合物は、１−（（４−（２−メチルビフェニル−３−イルアミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピペリジン−２−カルボン酸メチル（ステップ４）を１−（（８−（２−メチルビフェニル−３−イルアミノ）−１，７−ナフチリジン−３−イル）メチル）ピペリジン−２−カルボン酸メチルに置き換えて、実施例３、ステップ２に記載したものと同様の手順を用いて調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）により精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２７Ｈ２８Ｎ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４５４．２；実測値４５４．３。
【０２１８】
実施例５
１−（｛８−［（２−メチルビフェニル−３−イル）アミノ］−１，７−ナフチリジン−４−イル｝メチル）ピペリジン−２−カルボン酸
【化３９】
2019505501.tif 000041
ステップ１：４−クロロ−Ｎ−（２−メチルビフェニル−３−イル）−１，７−ナフチリジン−８−アミン
【化４０】
2019505501.tif 000042
バイアルに、２−メチルビフェニル−３−アミン（実施例１、ステップ１：０．２ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、４，８−ジクロロ−１，７−ナフチリジン（Ｓｙｎｔｈｏｎｉｘ、カタログ番号Ｄ７２９１：１８０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、及びイソプロピルアルコール（４ｍＬ）を添加した。混合物を１００℃に４時間加熱した。混合物を濃縮し、粗生成物を次のステップで直接使用した。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２１Ｈ１７ＣｌＮ３（Ｍ＋１）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３４６．１；実測値３４６．１。
【０２１９】
ステップ２：Ｎ−（２−メチルビフェニル−３−イル）−４−ビニル−１，７−ナフチリジン−８−アミン
【化４１】
2019505501.tif 000043
この化合物は、４−クロロ−Ｎ−（２−メチルビフェニル−３−イル）−１，７−ナフチリジン−８−アミン（ステップ１）を３−ブロモ−Ｎ−（２−メチルビフェニル−３−イル）−１，７−ナフチリジン−８−アミンに置き換えて、実施例２、ステップ２に記載したものと同様の手順を用いて調製した。粗生成物をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２３Ｈ２０Ｎ３（Ｍ＋１）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３３８．２；実測値３３８．２。
【０２２０】
ステップ３：８−［（２−メチルビフェニル−３−イル）アミノ］−１，７−ナフチリジン−４−カルバルデヒド
【化４２】
2019505501.tif 000044
この化合物は、Ｎ−（２−メチルビフェニル−３−イル）−４−ビニル−１，７−ナフチリジン−８−アミン（ステップ２）をＮ−（２−メチルビフェニル−３−イル）−３−ビニル−１，７−ナフチリジン−８−アミンに置き換えて、実施例２、ステップ３に記載したものと同様の手順を用いて調製した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した後、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）でさらに抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０→５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２２Ｈ１８Ｎ３Ｏ（Ｍ＋１）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３４０．１；実測値３４０．２。
【０２２１】
ステップ４：１−（（８−（２−メチルビフェニル−３−イルアミノ）−１，７−ナフチリジン−４−イル）メチル）ピペリジン−２−カルボン酸メチル
【化４３】
2019505501.tif 000045
この化合物は、８−［（２−メチルビフェニル−３−イル）アミノ］−１，７−ナフチリジン−４−カルバルデヒド（ステップ３）を８−［（２−メチルビフェニル−３−イル）アミノ］−１，７−ナフチリジン−３−カルバルデヒドに置き換えて、実施例３、ステップ１に記載したものと同様の手順を用いて調製した。粗生成物をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣ−ＭＳ  Ｃ２９Ｈ３１Ｎ４Ｏ２（Ｍ＋１）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４６７．２；実測値４６７．２。
【０２２２】
ステップ５：１−（｛８−［（２−メチルビフェニル−３−イル）アミノ］−１，７−ナフチリジン−４−イル｝メチル）ピペリジン−２−カルボン酸
この化合物は、１−（（８−（２−メチルビフェニル−３−イルアミノ）−１，７−ナフチリジン−４−イル）メチル）ピペリジン−２−カルボン酸メチルを１−（（８−（２−メチルビフェニル−３−イルアミノ）−１，７−ナフチリジン−３−イル）メチル）ピペリジン−２−カルボン酸メチルに置き換えて、実施例３、ステップ２に記載したものと同様の手順を用いて調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）により精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２８Ｈ２９Ｎ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４５３．２；実測値４５３．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ９．１１（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５−７．３７（ｍ、８Ｈ）、４．７３（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６−３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．１２（ｍ、１Ｈ）、２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｍ、１Ｈ）１．９４−１．５２（ｍ、６Ｈ）。
【０２２３】
実施例６
２−［（｛８−［（２−メチルビフェニル−３−イル）アミノ］−１，７−ナフチリジン−４−イル｝メチル）アミノ］エタノール
【化４４】
2019505501.tif 000046
塩化メチレン（１．００ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６７．７μＬ、０．３８９ｍｍｏｌ）中の８−［（２−メチルビフェニル−３−イル）アミノ］−１，７−ナフチリジン−４−カルバルデヒド（実施例５、ステップ３：０．０２２ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、及びエタノールアミンの混合物を５０℃で１時間撹拌した後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．０４１２ｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）を注意深く添加した。反応物を５０℃で１２時間撹拌した。混合物を室温に冷却した後、真空中で濃縮した。残渣をメタノール中に溶解し、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）により精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２４Ｈ２５Ｎ４Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３８５．２；実測値３８５．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ９．１９（ｓ、２Ｈ）、９．０５（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０−８．０２（ｍ、２Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝７．６、７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４−７．３２（ｍ、４Ｈ）、７．０９（ｍ、１Ｈ）、５．３２（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．６９（ｍ、２Ｈ）、３．８６−３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．１９（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）。
【０２２４】
実施例７
２−［（｛８−［（２−メチルビフェニル−３−イル）アミノ］キノリン−４−イル｝メチル）アミノ］エタノール
【化４５】
2019505501.tif 000047
ステップ１：８−［（２−メチルビフェニル−３−イル）アミノ］キノリン−４−カルバルデヒド
【化４６】
2019505501.tif 000048
ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１０．０ｍＬ）中の８−ブロモキノリン−４−カルバルデヒド（Ｏａｋｗｏｏｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、カタログ番号０４２９７７：１００．０ｍｇ、０．４２３６ｍｍｏｌ）、２−メチルビフェニル−３−アミン（実施例１、ステップ１：７７．６ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）、［（２−ジ−シクロヘキシルホスフィノ−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）−２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メチルメタンスルホネート（Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号７６１６０５：５８ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（０．６９０ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の混合物を窒素でパージした後、１００℃で２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル及び水で希釈した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（０→５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２３Ｈ１９Ｎ２Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３３９．１；実測値３３９．２。
【０２２５】
ステップ２：２−［（｛８−［（２−メチルビフェニル−３−イル）アミノ］キノリン−４−イル｝メチル）アミノ］エタノール
この化合物は、実施例１、ステップ５についての記載と同様の手順を用いて、８−［（２−メチルビフェニル−３−イル）アミノ］キノリン−４−カルバルデヒド（ステップ１）を８−［（２−メチルビフェニル−３−イル）アミノ］キノリン−３−カルバルデヒドに置き換えて調製した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）により精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２５Ｈ２６Ｎ３Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３８４．２；実測値３８４．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ９．１３（ｓ、２Ｈ）、８．９４（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０−７．４３（ｍ、４Ｈ）、７．４４−７．２３（ｍ、４Ｈ）、７．１０−６．９９（ｍ、２Ｈ）、５．３２（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．７３（ｍ、２Ｈ）、３．７６（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．２１（ｓ、２Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）。
【０２２６】
実施例８
１−（｛８−［（２−メチルビフェニル−３−イル）アミノ］キノリン−４−イル｝メチル）ピペリジン−２−カルボン酸
【化４７】
2019505501.tif 000049
ステップ１：１−（（８−（２−メチルビフェニル−３−イルアミノ）キノリン−４−イル）メチル）ピペリジン−２−カルボン酸メチル
【化４８】
2019505501.tif 000050
この化合物は、８−［（２−メチルビフェニル−３−イル）アミノ］キノリン−４−カルバルデヒド（実施例７、ステップ１）を８−［（２−メチルビフェニル−３−イル）アミノ］−１，７−ナフチリジン−３−カルバルデヒドに置き換えて、実施例３、ステップ１に記載したものと同様の手順を用いて調製した。粗生成物をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣ−ＭＳ Ｃ３０Ｈ３２Ｎ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４６６．２；実測値４６６．２。
【０２２７】
ステップ２：１−（｛８−［（２−メチルビフェニル−３−イル）アミノ］キノリン−４−イル｝メチル）ピペリジン−２−カルボン酸
この化合物は、１−（（８−（２−メチルビフェニル−３−イルアミノ）キノリン−４−イル）メチル）ピペリジン−２−カルボン酸メチル（ステップ１）を１−（（８−（２−メチルビフェニル−３−イルアミノ）−１，７−ナフチリジン−３−イル）メチル）ピペリジン−２−カルボン酸メチルに置き換えて、実施例３、ステップ２に記載したものと同様の手順を用いて調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）により精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２９Ｈ３０Ｎ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４５２．２；実測値４５２．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．９３（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝８．０、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０−７．４３（ｍ、４Ｈ）、７．４０−７．３０（ｍ、４Ｈ）、７．１１（ｄｄ、Ｊ＝１５．２、７．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．１４（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｍ、１Ｈ）、４．１６（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５−３．１３（ｍ、１Ｈ）、２．４２（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、２．０２−１．６２（ｍ、６Ｈ）。
【０２２８】
実施例９
２−［（｛４−クロロ−８−［（２−メチルビフェニル−３−イル）アミノ］−１，７−ナフチリジン−３−イル｝メチル）アミノ］エタノール
【化４９】
2019505501.tif 000051
ステップ１：｛［（２−クロロピリジン−３−イル）アミノ］メチレン｝マロン酸ジエチル
【化５０】
2019505501.tif 000052
３−アミノ−２−クロロピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号Ａ４６９００：５．７１ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）及び（エトキシメチレン）プロパン二酸、ジエチルエステル（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ、カタログ番号Ａ１３７７６：９．０１３ｍＬ、４４．６ｍｍｏｌ）を、撹拌棒によりバイアル中で組み合わせて、１２０℃で５時間加熱した。得られた混合物を濃縮し、ヘキサンで洗浄し、所望の化合物をベージュ色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ１３Ｈ１６ＣｌＮ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝２９９．１；実測値２９９．１。
【０２２９】
ステップ２：８−クロロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
【化５１】
2019505501.tif 000053
三つ口フラスコに、｛［（２−クロロピリジン−３−イル）アミノ］メチレン｝マロン酸ジエチル（６．３９ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）、撹拌棒、及びジフェニルエーテル（Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号２４０８３４：１０２ｍＬ）を充填した。溶液に窒素をバブリングすることで混合物を１０分間脱気した。その後、ビグリュー（Ｖｉｇｒｅｕｘ）還流コンデンサー及び温度プローブを装備し、反応物の内部温度を２４０〜２５０℃に１時間加熱した。その後、反応物を冷却させて、ヘキサンを添加し、生成物を沈殿させた。混合物を濾過した後、沈殿物をヘキサンで洗浄した。固体を、高真空を用いてさらに乾燥し、さらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣ−ＭＳ Ｃ１１Ｈ１０ＣｌＮ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝２５３．０；実測値２５３．１。
【０２３０】
ステップ３：８−（２−メチルビフェニル−３−イルアミノ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
【化５２】
2019505501.tif 000054
バイアルに、２−メチルビフェニル−３−アミン（実施例１、ステップ１：０．４５７ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、８−クロロ−４−ヒドロキシ−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（６３０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．４４ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ３プレ触媒（Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号７６１６０５：３３９ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）、次いで、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（２１ｍＬ）を添加した。混合物を窒素で２分間パージした後、密封し、１００℃で２時間加熱した。室温に冷却後、混合物を濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（０→２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製した。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２４Ｈ２２Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４００．２；実測値４００．２。
【０２３１】
ステップ４：４−クロロ−８−［（２−メチルビフェニル−３−イル）アミノ］−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
【化５３】
2019505501.tif 000055
ビグリュー還流コンデンサーを備えたフラスコに、８−（２−メチルビフェニル−３−イルアミノ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（０．４８０ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、撹拌棒、及び塩化ホスホリル（１３ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）を充填した。混合物を１１０℃で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残りの塩化ホスホリルを氷で急冷し、飽和重炭酸ナトリウム溶液をゆっくり添加した。ＤＣＭを混合物に添加し、層を分離した。水性層をＤＣＭでさらに抽出し、組み合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（０→４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２４Ｈ２１ＣｌＮ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４１８．１；実測値４１８．２。
【０２３２】
ステップ５：｛４−クロロ−８−［（２−メチルビフェニル−３−イル）アミノ］−１，７−ナフチリジン−３−イル｝メタノール
【化５４】
2019505501.tif 000056
テトラヒドロフラン（１３．８ｍＬ、１．７０Ｅ２ｍｍｏｌ）中の４−クロロ−８−［（２−メチルビフェニル−３−イル）アミノ］−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（０．５５０ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１．３２ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍのテトラヒドロアルミン酸リチウムを−７８℃で滴下した。添加後、反応物をこの温度で３０分間撹拌した。水性飽和塩化アンモニウムを添加することにより反応物を注意深く急冷した後、水性飽和ロッシェル塩を添加し、１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃでさらに抽出し、組み合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗固体を、表題化合物と対応するアルデヒドの混合物として次のステップで直接使用した。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２２Ｈ１９ＣｌＮ３Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３７６．１；実測値３７６．２。
【０２３３】
ステップ６：４−クロロ−８−［（２−メチルビフェニル−３−イル）アミノ］−１，７−ナフチリジン−３−カルバルデヒド
【化５５】
2019505501.tif 000057
塩化メチレン（１１ｍＬ）中の｛４−クロロ−８−［（２−メチルビフェニル−３−イル）アミノ］−１，７−ナフチリジン−３−イル｝メタノール（４６４．０ｍｇ、１．２３４ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、デスマーチンペルヨージナン（５４９．８ｍｇ、１．２９６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応物をこの温度で水性飽和チオ硫酸ナトリウムにより急冷し、層を分離した。水性層を塩化メチレンでさらに抽出した。組み合わせた有機層を重炭酸ナトリウム、水、及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルのパッド（０→１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いてクロマトグラフィーにより精製した。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２２Ｈ１７ＣｌＮ３Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３７４．１；実測値３７４．２。
【０２３４】
ステップ７：２−［（｛４−クロロ−８−［（２−メチルビフェニル−３−イル）アミノ］−１，７−ナフチリジン−３−イル｝メチル）アミノ］エタノール
塩化メチレン（０．２ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２．４μＬ、０．１２８ｍｍｏｌ）中の４−クロロ−８−［（２−メチルビフェニル−３−イル）アミノ］−１，７−ナフチリジン−３−カルバルデヒド（０．００８ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、及びエタノールアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号３９８１３６：３．８７μＬ、０．０６４２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．０１３６ｇ、０．０６４２ｍｍｏｌ）を注意深く分けて添加した。反応物を室温で１２時間撹拌した。イミンをＬＣ−ＭＳ（ｐＨ＝１０、水＋ＮＨ４ＯＨ）を用いて観察し、混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（４．０５ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）及び数滴のメタノールを添加した。反応物を室温で２時間撹拌した後、メタノールで希釈し、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、水＋ＴＦＡ）により精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＮ４Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４１９．２；実測値４１９．１。
【０２３５】
実施例１０
２−［（｛４−メトキシ−８−［（２−メチルビフェニル−３−イル）アミノ］−１，７−ナフチリジン−３−イル｝メチル）アミノ］エタノール
【化５６】
2019505501.tif 000058
ステップ１：４−メトキシ−８−［（２−メチルビフェニル−３−イル）アミノ］−１，７−ナフチリジン−３−カルバルデヒド
【化５７】
2019505501.tif 000059
４−クロロ−８−［（２−メチルビフェニル−３−イル）アミノ］−１，７−ナフチリジン−３−カルバルデヒド（実施例９、ステップ６：２０．０ｍｇ、０．０５３５ｍｍｏｌ）、メタノール（１．０ｍＬ）、及び炭酸カリウム（８．８７ｍｇ、０．０６４２ｍｍｏｌ）をバイアル中で組み合わせ、１時間撹拌しながら６０℃で加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過し、真空中で濃縮した。得られた黄色残渣を次のステップで直接使用した。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２３Ｈ２０Ｎ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３７０．１；実測値３７０．２。
【０２３６】
ステップ２：２−［（｛４−メトキシ−８−［（２−メチルビフェニル−３−イル）アミノ］−１，７−ナフチリジン−３−イル｝メチル）アミノ］エタノール
この化合物は、４−メトキシ−８−［（２−メチルビフェニル−３−イル）アミノ］−１，７−ナフチリジン−３−カルバルデヒドを４−クロロ−８−［（２−メチルビフェニル−３−イル）アミノ］−１，７−ナフチリジン−３−カルバルデヒドに置き換えて、実施例９、ステップ７に記載したものと同様の手順を用いて調製した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）により精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２５Ｈ２７Ｎ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４１５．２；実測値４１５．２。
【０２３７】
実施例１１
１−（｛４−クロロ−８−［（２−メチルビフェニル−３−イル）アミノ］−１，７−ナフチリジン−３−イル｝メチル）ピペリジン−２−カルボン酸
【化５８】
2019505501.tif 000060
ステップ１：１−（｛４−クロロ−８−［（２−メチルビフェニル−３−イル）アミノ］−１，７−ナフチリジン−３−イル｝メチル）ピペリジン−２−カルボン酸メチル
【化５９】
2019505501.tif 000061
塩化メチレン（０．４ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５５．９μＬ、０．３２１ｍｍｏｌ）中の４−クロロ−８−［（２−メチルビフェニル−３−イル）アミノ］−１，７−ナフチリジン−３−カルバルデヒド（実施例９、ステップ６：０．０２０ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、及びピペリジン−２−カルボキシラート塩酸メチル（Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号３９１２０４：２８．８ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０３４０ｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）を注意深く分けて添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。得られたイミンをＬＣ−ＭＳ（ｐＨ＝１０、水＋ＮＨ４ＯＨ）により観察し、反応混合物に、数滴のメタノール及びテトラヒドロホウ酸ナトリウム（１０．１ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間撹拌した後、飽和重炭酸ナトリウムの水溶液で急冷した。有機層を分離し、水性層をＤＣＭでさらに抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を次のステップで直接使用した。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２９Ｈ３０ＣｌＮ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５０１．２；実測値５０１．２。
【０２３８】
ステップ２：１−（｛４−クロロ−８−［（２−メチルビフェニル−３−イル）アミノ］−１，７−ナフチリジン−３−イル｝メチル）ピペリジン−２−カルボン酸
１−（｛４−クロロ−８−［（２−メチルビフェニル−３−イル）アミノ］−１，７−ナフチリジン−３−イル｝メチル）ピペリジン−２−カルボン酸メチル（２６．８ｍｇ、０．０５３５ｍｍｏｌ）を充填したバイアルに、水酸化リチウム（１２．８１ｍｇ、０．５３５０ｍｍｏｌ）、メタノール（０．５ｍＬ）、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）、及び水（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を２時間撹拌しながら６０℃に加熱した。室温に冷却後、混合物を水性１Ｎ  ＨＣｌを用いて酸性化し、メタノールで希釈し、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、水＋ＴＦＡ）により精製し、所望の化合物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２８Ｈ２８ＣｌＮ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４８７．２；実測値４８７．２。
【０２３９】
実施例１２
２−｛［（８−｛［３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−メチルフェニル］アミノ｝−１，７−ナフチリジン−４−イル）メチル］アミノ｝エタノール
【化６０】
2019505501.tif 000062
ステップ１：３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−メチルアニリン
【化６１】
2019505501.tif 000063
１，４−ジオキサン（４１．２ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中の３−ブロモ−２−メチルアニリン（Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号５３００１８：１．００ｍＬ、８．１２ｍｍｏｌ）、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、カタログ番号ＢＢ−８３１１：１．９ｇ、１０．ｍｍｏｌ）、ジクロロメタンと複合体を形成した［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１：１）（Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号３７９６７０：０．０５ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（２．７２ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、窒素を３回再充填した。その後、混合物を１１０℃で１．５時間加熱し、撹拌した。反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３で急冷し、酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（０→３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。ＬＣ−ＭＳ Ｃ１５Ｈ１６ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝２４２．１；実測値２４２．２。
【０２４０】
ステップ２：４−クロロ−Ｎ−［３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−メチルフェニル］−１，７−ナフチリジン−８−アミン
【化６２】
2019505501.tif 000064
バイアルに、３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−メチルアニリン（０．２６３ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、４，８−ジクロロ−１，７−ナフチリジン（Ｓｙｎｔｈｏｎｉｘ、カタログ番号Ｄ７２９１：１８０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、及びアセトニトリル（１０．０ｍＬ）を添加した。反応物を１００℃に４時間加熱した。室温に冷却後、炭酸セシウム（０．２９６ｇ、０．９１０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を４時間還流させた。室温に冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過し、真空中で濃縮した。ＬＣ−ＭＳ  Ｃ２３Ｈ１９ＣｌＮ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４０４．１；実測値４０４．１。
【０２４１】
ステップ３：Ｎ−［３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−メチルフェニル］−４−ビニル−１，７−ナフチリジン−８−アミン
【化６３】
2019505501.tif 000065
ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（６．７３ｍＬ）及び水（６ｍＬ）中のＮ−［３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−メチルフェニル］−４−ビニル−１，７−ナフチリジン−８−アミン（０．３７０ｇ、０．９３６ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号６３３３４８：１．５９ｍＬ、９．３６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．１９８ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、及び［１，１’−ビス（ジ−シクロヘキシルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号７０１９９８：７．１ｍｇ、０．００９４ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、密封した。混合物を１１０℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２５Ｈ２２Ｎ３Ｏ２（Ｍ＋１）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３９６．２；実測値３９６．２。
【０２４２】
ステップ４：８−｛［３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−メチルフェニル］アミノ｝−１，７−ナフチリジン−４−カルバルデヒド
【化６４】
2019505501.tif 000066
フラスコに、Ｎ−［３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−メチルフェニル］−４−ビニル−１，７−ナフチリジン−８−アミン（３７０ｍｇ、０．９３６ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）、撹拌棒、及び水（２０ｍＬ）を充填した。この懸濁液に、水（０．８９ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）中の四酸化オスミウムの４％ｗ／ｗ混合物を添加した。反応物を５分間撹拌した後、過ヨウ素酸ナトリウム（２００１ｍｇ、９．３５６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌後、反応物をチオ硫酸ナトリウムの飽和水性溶液で急冷した。その後、混合物を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（０→６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２４Ｈ２０Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３９８．１；実測値３９８．２。
【０２４３】
ステップ５：２−｛［（８−｛［３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−メチルフェニル］アミノ｝−１，７−ナフチリジン−４−イル）メチル］アミノ｝エタノール
この化合物は、８−｛［３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−メチルフェニル］アミノ｝−１，７−ナフチリジン−４−カルバルデヒドを４−クロロ−８−［（２−メチルビフェニル−３−イル）アミノ］−１，７−ナフチリジン−３−カルバルデヒドに置き換えて、実施例９、ステップ７に記載したものと同様の手順を用いて調製した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）により精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２６Ｈ２７Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４４３．２；実測値４４３．３。
【０２４４】
実施例１３
１−［（８−｛［３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−メチルフェニル］アミノ｝−１，７−ナフチリジン−４−イル）メチル］ピペリジン−２−カルボン酸
【化６５】
2019505501.tif 000067
ステップ１：１−（（８−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−６−イル）−２−メチルフェニルアミノ）−１，７−ナフチリジン−４−イル）メチル）ピペリジン−２−カルボン酸メチル
【化６６】
2019505501.tif 000068
この化合物は、実施例１１、ステップ１についての記載と同様の手順を用いて、８−｛［３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−メチルフェニル］アミノ｝−１，７−ナフチリジン−４−カルバルデヒド（実施例１２、ステップ４）を４−クロロ−８−［（２−メチルビフェニル−３−イル）アミノ］−１，７−ナフチリジン−３−カルバルデヒドに置き換えて調製した。粗化合物をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣ−ＭＳ Ｃ３１Ｈ３３Ｎ４Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５２５．２；実測値５２５．２。
【０２４５】
ステップ２：１−［（８−｛［３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−メチルフェニル］アミノ｝−１，７−ナフチリジン−４−イル）メチル］ピペリジン−２−カルボン酸
この化合物は、実施例１１、ステップ２についての記載と同様の手順を用いて、１−（（８−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−６−イル）−２−メチルフェニルアミノ）−１，７−ナフチリジン−４−イル）メチル）ピペリジン−２−カルボン酸メチルを１−（｛４−クロロ−８−［（２−メチルビフェニル−３−イル）アミノ］−１，７−ナフチリジン−３−イル｝メチル）ピペリジン−２−カルボン酸メチルに置き換えて調製した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）により精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ３０Ｈ３１Ｎ４Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５１１．２；実測値５１１．３。
【０２４６】
実施例１４
２−［（｛５−［（２−メチルビフェニル−３−イル）アミノ］ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル｝メチル）アミノ］エタノール
【化６７】
2019505501.tif 000069
ステップ１：５−クロロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化６８】
2019505501.tif 000070
エタノール（５．０ｍＬ）中の２−クロロピリジン−３，４−ジアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号７３６３７６：０．５ｇ、３ｍｍｏｌ）、及びグリオキシル酸エチル（トルエン中で１：１ｗ／ｖ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ、カタログ番号Ｌ１９２０７：０．７３ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）の懸濁液を９０℃で一晩加熱した。その後、混合物を−２０℃で２日間冷却した。沈殿物を濾過し、冷エタノールで洗浄し、収集し、さらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣ−ＭＳ Ｃ７Ｈ５ＣｌＮ３Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝１８２．０；実測値１８２．１。
【０２４７】
ステップ２：５−［（２−メチルビフェニル−３−イル）アミノ］ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−オール
【化６９】
2019505501.tif 000071
ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（０．３ｍＬ）中の２−メチルビフェニル−３−アミン（実施例１、ステップ１：０．０２０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、５−クロロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（０．０２０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．１０７ｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）、及びＢｒｅｔｔｐｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３プレ触媒（Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号７６１６０５：７．９ｍｇ、０．００８７ｍｍｏｌ）の脱気混合物を１００℃で２時間加熱した。水中の１．０Ｍの塩化水素をｐＨが〜５になるまで添加した。一晩撹拌後、沈殿物を濾過し、固体を乾燥し、次のステップで直接使用した。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２０Ｈ１７Ｎ４Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３２９．１；実測値３２９．２。
【０２４８】
ステップ３：２−クロロ−Ｎ−（２−メチルビフェニル−３−イル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン
【化７０】
2019505501.tif 000072
塩化ホスホリル（２．５ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）中の５−［（２−メチルビフェニル−３−イル）アミノ］ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−オール（０．２５ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の混合物を密封バイアル中で１２０℃にて１．５時間加熱した。反応物を冷却し、真空中で濃縮した。得られた黒色残渣を１，２−ジクロロエタン中に溶解し、０℃に冷却した。重炭酸ナトリウムの水性飽和溶液を添加し、室温で１時間撹拌した。沈殿物を濾過し、濾液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。その後、黒色固体をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３ｍＬ）で粉砕し、得られた沈殿物を濾過し、洗浄し、所望の生成物を暗褐色固体として得た。その後、濾液をカラムクロマトグラフィー（０→３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製し、所望の生成物を暗褐色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２０Ｈ１６ＣｌＮ４（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３４７．１；実測値３４７．１。
【０２４９】
ステップ４：Ｎ−（２−メチルビフェニル−３−イル）−２−ビニルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン
【化７１】
2019505501.tif 000073
１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）及び水（０．８ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−（２−メチルビフェニル−３−イル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン（０．２５ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン−（２’−アミノビフェニル−２−イル）（クロロ）パラジウム（１：１）（Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号７４１８２５：０．０６３ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．４７ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、及び４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号６６３３４８：０．１８ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）の脱気混合物を１２０℃で２．５時間還流した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル及び水を添加した。得られた混合物を１時間撹拌し、沈殿物を濾過し、洗浄した。有機濾液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０→３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製し、所望の化合物を橙色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  Ｃ２２Ｈ１９Ｎ４（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３３９．２；実測値３３９．２。
【０２５０】
ステップ５：５−［（２−メチルビフェニル−３−イル）アミノ］ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−カルバルデヒド
【化７２】
2019505501.tif 000074
この化合物は、実施例１２、ステップ４についての記載と同様の手順を用いて、Ｎ−（２−メチルビフェニル−３−イル）−２−ビニルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミンをＮ−［３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−メチルフェニル］−４−ビニル−１，７−ナフチリジン−８−アミンに置き換えて調製した。粗化合物をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣ−ＭＳ_Ｃ２１Ｈ１７Ｎ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ２Ｏ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３５９．１；実測値３５９．２。
【０２５１】
ステップ６：２−［（｛５−［（２−メチルビフェニル−３−イル）アミノ］ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル｝メチル）アミノ］エタノール
塩化メチレン（１ｍＬ）中の５−［（２−メチルビフェニル−３−イル）アミノ］ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−カルバルデヒド（３．０ｍｇ、０．００８８ｍｍｏｌ）の溶液に、エタノールアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号３９８１３６：１０．０μＬ、０．１６６ｍｍｏｌ）及び酢酸（１０．０μＬ、０．１７６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２０分間撹拌した後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。水及びＮａＨＣＯ３の飽和溶液を添加し、層を分離した、有機層を濃縮し、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ中に溶解した。所望の生成物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝１０、水＋ＮＨ４ＯＨ、その後、ｐＨ＝２、水＋ＴＦＡを用いた第２の精製）により精製し、化合物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ_Ｃ２３Ｈ２４Ｎ５Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３８６．２；実測値３８６．２。
【０２５２】
実施例１５
（２Ｓ）−１−（｛５−［（２−メチルビフェニル−３−イル）アミノ］ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル｝メチル）ピペリジン−２−カルボン酸
【化７３】
2019505501.tif 000075
メタノール（１ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の５−［（２−メチルビフェニル−３−イル）アミノ］ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−カルバルデヒド（実施例１４、ステップ５：０．０２２ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ、カタログ番号Ｌ１５３７３：１５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、及び酢酸（１０．０μＬ、０．１７６ｍｍｏｌ）の懸濁液を２分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（９．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４．５時間撹拌した。混合物をメタノールで希釈し、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝１０、水＋ＮＨ４ＯＨ、その後、ｐＨ＝２、水＋ＴＦＡを用いた第２の精製）により精製し、所望の化合物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ_Ｃ２７Ｈ２８Ｎ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４５４．２；実測値４５４．３。
【０２５３】
実施例１６
２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−６−［（３−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−１，７−ナフチリジン−８−イル）アミノ］ベンゾニトリル
【化７４】
2019505501.tif 000076
ステップ１：２−アミノ−６−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）ベンゾニトリル
【化７５】
2019505501.tif 000077
１，４−ジオキサン（７７ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）中の２−アミノ−６−ブロモベンゾニトリル（Ｃｏｍｂｉ−ｂｌｏｃｋｓ、カタログ番号ＳＳ−７０８１：３．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、カタログ番号ＢＢ−８３１１：３．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ジクロロメタンと複合体を形成した［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１：１）（Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号３７９６７０：０．１ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（５．１１ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、窒素で３回再充填した。その後、混合物を加熱し、１２０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３で急冷し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。ベージュ色の固体を次のステップで直接使用した。ＬＣ−ＭＳ_Ｃ１５Ｈ１３Ｎ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝２５３．１；実測値２５３．２。
【０２５４】
ステップ２：８−クロロ−３−ビニル−１，７−ナフチリジン
【化７６】
2019505501.tif 000078
ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（５．９１ｍＬ）及び水（６ｍＬ）中の３−ブロモ−８−クロロ−１，７−ナフチリジン（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、カタログ番号ＰＢＬＪ２７４３：０．２００ｇ、０．８２１ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号６６３３４８：１５３μＬ、０．９０４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．１７４ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、及び［１，１’−ビス（ジ−シクロヘキシルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号７０１９９８：６．２ｍｇ、０．００８２ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、密封した。それを１１０℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣ−ＭＳ_Ｃ１０Ｈ８ＣｌＮ２（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝１９１．０；実測値１９１．０。
【０２５５】
ステップ３：８−クロロ−１，７−ナフチリジン−３−カルバルデヒド
【化７７】
2019505501.tif 000079
この化合物は、実施例１２、ステップ４についての記載と同様の手順を用いて、８−クロロ−３−ビニル−１，７−ナフチリジンをＮ−［３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−メチルフェニル］−４−ビニル−１，７−ナフチリジン−８−アミンに置き換えて調製した。粗化合物をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣ−ＭＳ_Ｃ９Ｈ６ＣｌＮ２Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝１９３．０；実測値１９２．９。
【０２５６】
ステップ４：２−｛［（８−クロロ−１，７−ナフチリジン−３−イル）メチル］アミノ｝エタノール
【化７８】
2019505501.tif 000080
塩化メチレン（６ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８６８μＬ、４．９８ｍｍｏｌ）中の８−クロロ−１，７−ナフチリジン−３−カルバルデヒド（０．１６０ｇ、０．８３１ｍｍｏｌ）、及びエタノールアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号３９８１３６：２５１μＬ、４．１５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．５２８ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を注意深く分けて添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。その後、混合物にテトラヒドロホウ酸ナトリウム（１５７ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）及びメタノール（１ｍＬ）を注意深く添加し、反応混合物を窒素下で一晩撹拌した。反応物を重炭酸ナトリウムの飽和水性溶液で急冷した。その後、混合物をクロロホルム／イソプロピルアルコールの３：１混合物で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した後、真空中で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（０→５０％のメタノール／ＤＣＭ）により精製し、オフホワイト固体として得た。ＬＣ−ＭＳ_Ｃ１１Ｈ１３ＣｌＮ３Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝２３８．１；実測値２３８．１。
【０２５７】
ステップ５：２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−６−［（３−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−１，７−ナフチリジン−８−イル）アミノ］ベンゾニトリル
バイアルに、２−アミノ−６−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）ベンゾニトリル（０．０１０６ｇ、０．０４２１ｍｍｏｌ）、２−｛［（８−クロロ−１，７−ナフチリジン−３−イル）メチル］アミノ｝エタノール（１０．００ｍｇ、０．０４２０７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．０２７４ｇ、０．０８４１ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）、（９，９−ｄｉメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号５２６４６０：４．９ｍｇ、０．００８４ｍｍｏｌ）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号３２８７７４：４．４ｍｇ、０．００４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素で２０秒間パージした後、バイアルを密封し、撹拌しながら１１０℃に２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、メタノールで希釈し、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、水＋ＴＦＡ）により精製し、化合物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ_Ｃ２６Ｈ２４Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４５４．２；実測値４５４．２。
【０２５８】
実施例１７
２−｛［（８−｛［３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−メチルフェニル］アミノ｝−１，７−ナフチリジン−３−イル）メチル］アミノ｝エタノール
【化７９】
2019505501.tif 000081
バイアルに、３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−メチルアニリン（実施例１２、ステップ１：０．０１０２ｇ、０．０４２１ｍｍｏｌ）、２−｛［（８−クロロ−１，７−ナフチリジン−３−イル）メチル］アミノ｝エタノール（実施例１６、ステップ４：１０．００ｍｇ、０．０４２０７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．０２７４ｇ、０．０８４１ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１．００ｍＬ）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号５２６４６０：４．９ｍｇ、０．００８４ｍｍｏｌ）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号３２８７７４：４．４ｍｇ、０．００４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素で２０秒間パージし、バイアルを密封し、２時間撹拌しながら１１０℃に加熱した。反応物を冷却し、メタノールで希釈した後、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、水＋ＴＦＡ）により精製し、化合物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２６Ｈ２７Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４４３．２；実測値４４３．２。
【０２５９】
実施例１８
２−［（｛８−［（３−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−２−メチルフェニル）アミノ］−１，７−ナフチリジン−３−イル｝メチル）アミノ］エタノール
【化８０】
2019505501.tif 000082
ステップ１：２−［（｛８−［（３−ブロモ−２−メチルフェニル）アミノ］−１，７−ナフチリジン−３−イル｝メチル）アミノ］エタノール
【化８１】
2019505501.tif 000083
マイクロ波バイアルに、３−ブロモ−２−メチルアニリン（Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号５３００１８：２９．５μＬ、０．２４０ｍｍｏｌ）、２−｛［（８−クロロ−１，７−ナフチリジン−３−イル）メチル］アミノ｝エタノール（実施例１６、ステップ４：５７．００ｍｇ、０．２３９８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１．１ｍＬ）、及びジオキサン中の４．０Ｍの塩化水素（５９．０μＬ、０．２３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物にマイクロ波を１００℃で１時間照射した。室温に冷却後、混合物を真空中で濃縮し、所望の化合物をカラムクロマトグラフィー（０→５０％のメタノール／ＤＣＭ）により精製した。ＬＣ−ＭＳ  Ｃ１８Ｈ２０ＢｒＮ４Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３８７．１；実測値３８７．１。
【０２６０】
ステップ２：２−［（｛８−［（３−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−２−メチルフェニル）アミノ］−１，７−ナフチリジン−３−イル｝メチル）アミノ］エタノール
ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（０．２７９ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）中の２−［（｛８−［（３−ブロモ−２−メチルフェニル）アミノ］−１，７−ナフチリジン−３−イル｝メチル）アミノ］エタノール（０．０１５０ｇ、０．０３８７ｍｍｏｌ）、２−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号６５０２７７：０．０２４２ｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．００８２１ｇ、０．０７７５ｍｍｏｌ）、及び［１，１’−ビス（ジ−シクロヘキシルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号７０１９９８：０．２９ｍｇ、０．０００３９ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、密封した。混合物を９０℃で２時間撹拌した。反応物を冷却し、メタノールで希釈した後、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝１０、水＋ＮＨ４ＯＨ）により精製した。ＬＣ−ＭＳ_Ｃ２４Ｈ２９Ｎ４Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３８９．２；実測値３８９．３。
【０２６１】
実施例１９
３−［（３−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−１，７−ナフチリジン−８−イル）アミノ］ビフェニル−２−カルボニトリル
【化８２】
2019505501.tif 000084
ステップ１：３−アミノビフェニル−２−カルボニトリル
【化８３】
2019505501.tif 000085
この化合物は、実施例１６、ステップ１についての記載と同様の手順を用いて、フェニルボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号Ｐ２０００９）を２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルボロン酸に置き換えて調製した。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（０→５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製した。ＬＣ−ＭＳ_Ｃ１３Ｈ１１Ｎ２（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝１９５．１；実測値１９５．２。
【０２６２】
ステップ２：３−［（３−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−１，７−ナフチリジン−８−イル）アミノ］ビフェニル−２−カルボニトリル
この化合物は、実施例１６、ステップ５についての記載と同様の手順を用いて、３−アミノビフェニル−２−カルボニトリルを２−アミノ−６−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）ベンゾニトリルに置き換えて調製した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、水＋ＴＦＡ）を用いて精製し、化合物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ_Ｃ２４Ｈ２２Ｎ５Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３９６．２；実測値３９６．３。
【０２６３】
実施例２０
２−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−６−［（３−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−１，７−ナフチリジン−８−イル）アミノ］ベンゾニトリル
【化８４】
2019505501.tif 000086
ステップ１：２−アミノ−６−シクロヘキサ−１−エン−１−イルベンゾニトリル
【化８５】
2019505501.tif 000087
この化合物は、実施例１６、ステップ１についての記載と同様の手順を用いて、２−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号６５０２７７）を２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルボロン酸に置き換えて調製した。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（０→５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製した。ＬＣ−ＭＳ_Ｃ１３Ｈ１５Ｎ２（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝１９９．１；実測値１９９．１。
【０２６４】
ステップ２：２−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−６−［（３−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−１，７−ナフチリジン−８−イル）アミノ］ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１６、ステップ５についての記載と同様の手順を用いて、２−アミノ−６−シクロヘキサ−１−エン−１−イルベンゾニトリルを２−アミノ−６−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）ベンゾニトリルに置き換えて調製した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、水＋ＴＦＡ）を用いて精製し、化合物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ_Ｃ２４Ｈ２６Ｎ５Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４００．２；実測値４００．３。
【０２６５】
実施例２１
２−シクロヘキシル−６−［（３−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−１，７−ナフチリジン−８−イル）アミノ］ベンゾニトリル
【化８６】
2019505501.tif 000088
ステップ１：２−アミノ−６−シクロヘキシルベンゾニトリル
【化８７】
2019505501.tif 000089
メタノール（５ｍＬ）中の２−アミノ−６−シクロヘキサ−１−エン−１−イルベンゾニトリル（実施例２０、ステップ１：１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、及び炭素上の１０％のパラジウム（５３ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）の混合物を水素の雰囲気下で室温にて１．５時間撹拌した。反応混合物をセライトを介して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。所望の化合物をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣ−ＭＳ_Ｃ１３Ｈ１７Ｎ２（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝２０１．１；実測値２０１．２。
【０２６６】
ステップ２：２−シクロヘキシル−６−［（３−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−１，７−ナフチリジン−８−イル）アミノ］ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１６、ステップ５についての記載と同様の手順を用いて、２−アミノ−６−シクロヘキシルベンゾニトリルを２−アミノ−６−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）ベンゾニトリルに置き換えて調製した。反応混合物を、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、水＋ＴＦＡ）を用いて精製し、化合物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ_Ｃ２４Ｈ２８Ｎ５Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４０２．２；実測値４０２．３。
【０２６７】
実施例Ａ．ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１均一時間分解蛍光測定（ＨＴＲＦ）結合アッセイ
アッセイは、２０μＬの最終容量を有する標準黒色３８４ウエルポリスチレンプレートで実施した。まず、阻害剤をＤＭＳＯ中で段階希釈した後、プレートウエルに添加し、他の反応成分を添加した。アッセイにおけるＤＭＳＯの最終濃度は、１％であった。アッセイは、０．０５％のＴｗｅｅｎ−２０と０．１％のＢＳＡを有するＰＢＳ緩衝液（ｐＨ７．４）中で２５℃にて実施した。ＨｉｓタグをＣ末端に有する組換えヒトＰＤ−Ｌ１タンパク質（１９−２３８）は、ＡｃｒｏＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（ＰＤ１−Ｈ５２２９）から購入した。ＦｃタグをＣ末端に有する組換えヒトＰＤ−１タンパク質（２５−１６７）も、ＡｃｒｏＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（ＰＤ１−Ｈ５２５７）から購入した。ＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−１タンパク質をアッセイ緩衝液中で希釈し、１０μＬをプレートウエルに添加した。プレートを遠心分離し、タンパク質を阻害剤で４０分間プレインキュベートした。インキュベーション後、ＳｕｒｅＬｉｇｈｔ（登録商標）アロフィコシアニン（ＡＰＣ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ−ＡＤ００５９Ｈ）にコンジュゲートしたＦｃ及び抗Ｈｉｓ抗体に特異的なユウロピウムクリプタート標識抗ヒトＩｇＧ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ−ＡＤ０２１２）を補充したＨＴＲＦ検出緩衝液を１０μＬ添加した。遠心分離後、ＰＨＥＲＡｓｔａｒ  ＦＳプレートリーダー（６６５ｎｍ／６２０ｎｍ比）で読み取る前に、プレートを２５℃で６０分間インキュベートした。アッセイにおける最終濃度は、−３ｎＭのＰＤ１、１０ｎＭのＰＤ−Ｌ１、１ｎＭのユウロピウム抗ヒトＩｇＧ、及び２０ｎＭの抗Ｈｉｓアロフィコシアニンであった。ＩＣ５０の決定は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ５．０ソフトウェアを用いて、阻害剤濃度の対数に対する制御活性％の曲線をフィッティングすることによって行った。
【０２６８】
本開示の化合物は、本実施例で例示したように、ＩＣ５０値を以下の範囲で示した：＋＝ＩＣ５０≦１０ｎＭ；＋＋＝１０ｎＭ＜ＩＣ５０≦１００ｎＭ；＋＋＋＝１００ｎＭ＜ＩＣ５０≦１０００ｎＭ。
【０２６９】
実施例Ａに記載されるＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１均一時間分解蛍光測定（ＨＴＲＦ）結合アッセイを用いて実施例化合物に対して得られたデータを表１に提供する。
【０２７０】
【表１】
2019505501.tif 000090
【０２７１】
本明細書に記載されたものに加えて、本発明の様々な変更が、前述の説明から、当業者には明らかであろう。かかる変更もまた、添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図されている。本出願に引用した全ての特許、特許出願、及び出版物を含めた各参考文献は、参照することによってその全体が本明細書に組み込まれる。
【国際調査報告】
2019505501.tif 000104
2019505501.tif 000105