(57)【要約】  本発明は、３−（（ヘテロ−）アリール）−アルキル−８−アミノ−２−オキソ−１，３−ジアザ−スピロ−［４．５］−デカン誘導体、その調製、及びその医学における使用、特に疼痛の治療における使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の化合物
【化１】
2019501939.tif 000132
（式中、
ｎは１、２、または３を意味し、
Ｒ１及びＲ２は互いに独立して、
−Ｈ；
−Ｃ１−Ｃ６アルキル（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換であるか、または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、及び−ＣＯ２ＣＨ３からなる群から選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で互いに独立して置換されている）；
３〜１２員シクロアルキル部分（飽和または不飽和であり、非置換であるか、または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、及び−ＣＯ２ＣＨ３からなる群から選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で互いに独立して置換されている）であって、任意選択により、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換である）を介して接続している、前記３〜１２員シクロアルキル部分；または
３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分（飽和または不飽和であり、非置換であるか、または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、及び−ＣＯ２ＣＨ３からなる群から選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で互いに独立して置換されている）であって、任意選択により、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換である）を介して接続している、前記３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分；
を意味し、
あるいは、
Ｒ１及びＲ２は、それらが結びついている窒素原子と共に環を形成し、またＲ１及びＲ２は、−（ＣＨ２）３−６−；−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−；または−（ＣＨ２）２−ＮＲＡ−（ＣＨ２）２−を意味し、式中、ＲＡは、−Ｈまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキル（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換であるか、または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、及び−Ｉからなる群から互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている）を意味し、
Ｒ３は、
−Ｃ１−Ｃ６アルキル（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）；
３〜１２員シクロアルキル部分（飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）であって、任意選択により、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）を介して接続している、前記３〜１２員シクロアルキル部分；
３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分（飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）であって、任意選択により、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）を介して接続している、前記３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分；
６〜１４員アリール部分（非置換、一置換、または多置換である）であって、任意選択により、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）を介して接続している、前記６〜１４員アリール部分；または
５〜１４員ヘテロアリール部分（非置換、一置換、または多置換である）であって、任意選択により、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）を介して接続している、前記５〜１４員ヘテロアリール部分；
を意味し、
Ｒ４は、
−Ｈ；
−Ｃ１−Ｃ６アルキル（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）であって、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、または−Ｓ（＝Ｏ）２−を介して接続している、前記−Ｃ１−Ｃ６アルキル；
３〜１２員シクロアルキル部分（飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）であって、任意選択により、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）を介して接続している、または、任意選択により、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、もしくは−Ｓ（＝Ｏ）２−を介して接続している、前記３〜１２員シクロアルキル部分；
３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分（飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）であって、任意選択により、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）を介して接続している、または、任意選択により、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、もしくは−Ｓ（＝Ｏ）２−を介して接続している、前記３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分；
６〜１４員アリール部分（非置換、一置換、または多置換である）であって、任意選択により、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）を介して接続している、または、任意選択により、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、もしくは−Ｓ（＝Ｏ）２−を介して接続している、前記６〜１４員アリール部分；あるいは
５〜１４員ヘテロアリール部分（非置換、一置換、または多置換である）であって、任意選択により、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）を介して接続している、または−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、または−Ｓ（＝Ｏ）２−を介して接続している、前記５〜１４員ヘテロアリール部分；
を意味し、
Ｒ５は、
６〜１４員アリール部分（非置換、一置換、または多置換である）；または
５〜１４員ヘテロアリール部分（非置換、一置換、または多置換である）；
を意味し、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０は、互いに独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、または、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）を意味し、
あるいは、Ｒ７及びＲ８は、それらが結びついている炭素原子と共に環を形成し、かつＲ７及びＲ８は−（ＣＨ２）２−または−（ＣＨ２）３−を意味し、
ここで「一置換または多置換」とは、１つ以上の水素原子が、互いに独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）１−３０−Ｈ、−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）１−３０−ＣＨ３、＝Ｏ、−ＯＲ２１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＯ２、−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１−（ＣＨ２）１−６−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、−ＮＲ２１−（ＣＨ２）１−６−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、−ＮＲ２３−（ＣＨ２）１−６−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、−ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２２、−ＮＲ２３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−ＳＲ２１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ２１、及び−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２１Ｒ２２からなる群から選択される置換基によって置き換えられることを意味し、
式中、
Ｒ２１、Ｒ２２、及びＲ２３は、互いに独立して、
−Ｈ；
−Ｃ１−Ｃ６アルキル（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換であるか、または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、及び−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている）；
３〜１２員シクロアルキル部分（飽和または不飽和であり、非置換である）であって、任意選択により、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換であるか、または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、及び−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている）を介して接続している、前記３〜１２員シクロアルキル部分；
３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分（飽和または不飽和であり、非置換である）であって、任意選択により、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換であるか、または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、及び−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている）を介して接続している、前記３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分；
６〜１４員アリール部分（非置換、一置換、または多置換である）であって、任意選択により、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換であるか、または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、及び−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている）を介して接続している、前記６〜１４員アリール部分；
５〜１４員ヘテロアリール部分（非置換、一置換、または多置換である）であって、任意選択により、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換であるか、または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、及び−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている）を介して接続している、前記５〜１４員ヘテロアリール部分；
を意味し、
あるいは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２３−（ＣＨ２）１−６−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２１Ｒ２２内のＲ２１及びＲ２２は、それらが結びついている窒素原子と共に環を形成し、またＲ２１及びＲ２２は、−（ＣＨ２）３−６−；−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−；または−（ＣＨ２）２−ＮＲＢ−（ＣＨ２）２−を意味し、式中、ＲＢは、−Ｈまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキル（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換であるか、または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、及び−Ｉからなる群から互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている）を意味する）、
またはその生理学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０が、互いに独立して、−Ｈ、−Ｆ、−ＯＨ、または−Ｃ１−Ｃ６アルキルを意味し、あるいはＲ７及びＲ８がそれらが結びついている炭素原子と共に環を形成し、かつＲ７及びＲ８が−（ＣＨ２）２−を意味する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が−Ｈを意味し、Ｒ２が−Ｃ１−Ｃ６アルキル（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）を意味する、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が−ＣＨ３を意味し、Ｒ２が−Ｃ１−Ｃ６アルキル（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）を意味する、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が−Ｈまたは−ＣＨ３を意味し、Ｒ２が、−ＣＨ２−シクロアルキル、−ＣＨ２−シクロブチル、−ＣＨ２−シクロペンチル、−ＣＨ２−オキセタニル、または−ＣＨ２−テトラヒドロフラニルを意味する、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１及びＲ２が、それらが結びついている窒素原子と共に環を形成し、またＲ１及びＲ２が、−（ＣＨ２）３−６−を意味する、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）を意味する、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、６〜１４員アリール部分（非置換、一置換、または多置換である）を意味する、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、５〜１４員ヘテロアリール部分（非置換、一置換、または多置換である）を意味する、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が−Ｈを意味する、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４が、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）を意味する、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４が、３〜１２員シクロアルキル部分（飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）であって、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）を介して接続している前記３〜１２員シクロアルキル部分を意味する、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４が、３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分（飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）であって、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）を介して接続している前記３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分を意味する、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４が、６〜１４員アリール部分（非置換、一置換、または多置換である）であって、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）を介して接続している前記６〜１４員アリール部分を意味する、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４が、５〜１４員ヘテロアリール部分（非置換、一置換、または多置換である）であって、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）を介して接続している前記５〜１４員へテロアリール部分を意味する、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
ｎが１または２を意味する、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ５が、−フェニル（非置換、一置換、または多置換である）を意味する、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ５が、−ピラジニル、−ピリダジニル、−ピリジニル、−ピリミジニル、−チエニル、−イミダゾリル、トリアゾリル、または−１，３−ベンゾジオキソリル（各場合において、非置換、一置換、または多置換である）を意味する、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
一般式（ＩＩ−Ａ）〜（ＶＩＩＩ−Ｃ）のいずれかの構造を有する、先行請求項のいずれかに記載の化合物
【化２】
2019501939.tif 000133
2019501939.tif 000134
2019501939.tif 000135
（式中、各場合において、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、先行請求項のいずれかで定義のとおりであり、
ＲＣは、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−ＣＮ、または−Ｃ１−Ｃ４アルキルを意味し、
ＲＤは、−Ｈまたは−Ｆを意味する）、
またはその生理学的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｒ５が以下からなる群から選択される、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【化３】
2019501939.tif 000136
2019501939.tif 000137
2019501939.tif 000138
【請求項２１】
先行請求項のいずれかに記載の化合物であって、
ｎが、１または２を意味し、
Ｒ１が、−Ｈまたは−ＣＨ３を意味し、
Ｒ２が、−Ｈまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキル（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換であるか、または−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、または−ＣＮで一置換されている）を意味し、
Ｒ３が、
−Ｃ１−Ｃ４アルキル（任意選択により、−ＯＣＨ３で一置換されている）；
−フェニル、−チエニル、または−ピリジニル（各場合において、非置換であるか、または−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、ＳＯＣＨ３、及びＳＯ２ＣＨ３からなる群から互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている）；
を意味し、あるいは
Ｒ４が、
−Ｈ；
−Ｃ１−Ｃ６アルキル（直鎖状または分枝状であり、飽和であり、非置換であるか、または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＣＨ３−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−シクロプロピル−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＣＨ３−シクロプロピル−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＣＨ３−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＣＨ３−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ’（式中、Ｒ及びＲ’はそれらが結びついている窒素原子と共に環を形成し、かつＲ及びＲ’は−（ＣＨ２）２−４−を意味する）；からなる群から互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている）；
３〜６員シクロアルキル（非置換であるか、または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキルからなる群から互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている）であって、−Ｃ１−Ｃ６アルキレンを介して接続している、前記３〜６員シクロアルキル；
３〜６員ヘテロシクロアルキル（非置換であるか、または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキルからなる群から互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている）であって、−Ｃ１−Ｃ６アルキレンを介して接続している、前記３〜６員ヘテロシクロアルキル；
６〜１４員アリール（非置換であるか、または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキルからなる群から互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている）であって、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−または−Ｓ（＝Ｏ）２−を介して接続している、前記６〜１４員アリール；
５〜１４員ヘテロアリール（非置換であるか、または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキルからなる群から互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている）であって、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−または−Ｓ（＝Ｏ）２−を介して接続している、前記５〜１４員ヘテロアリール；
を意味し、
Ｒ５が、−フェニル、−ピラジニル、−ピリダジニル、−ピリジニル、−ピリミジニル、−チエニル、−イミダゾリル、トリアゾリル、または−１，３−ベンゾジオキソリル（各場合において、これらは非置換であるか、または−Ｆ；−Ｃｌ；−Ｂｒ；−Ｉ；−ＣＮ；−ＯＨ；−Ｃ１−Ｃ４−アルキル；−ＣＦ３；−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＯＨ；−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２；−３〜１２員シクロアルキル（飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換であり、好ましくは−シクロプロピル（飽和、非置換））；−３〜１２員ヘテロシクロアルキル（飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）；−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル；−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）１−３０−Ｈ；−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）１−３０−ＣＨ３；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４−アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ４−アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２；−ＳＣ１−Ｃ４−アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４−アルキル、及び−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−Ｃ４−アルキル；からなる群から互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている）を意味し、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０が、−Ｈを意味する、前記化合物。
【請求項２２】
一般式（Ｉ’）の構造を有する先行請求項のいずれかに記載の化合物
【化４】
2019501939.tif 000139
（式中、Ｒ１〜Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０〜Ｒ２０及びｎは、先行請求項のいずれかで定義のとおりである）、
またはその生理学的に許容される塩。
【請求項２３】
一般式（ＩＸ）の構造を有する先行請求項のいずれかに記載の化合物
【化５】
2019501939.tif 000140
（式中、
ＲＣは、−Ｈまたは−ＯＨを意味し、
Ｒ３は、−フェニルまたは−３−フルオロフェニルを意味し、
Ｒ５は、
６〜１４員アリール（非置換、一置換、または多置換である）；または
５〜１４員ヘテロアリール（非置換、一置換、または多置換である）；
を意味する）、
またはその生理学的に許容される塩。
【請求項２４】
Ｒ５が、−フェニル、−ピリジル、ピリミジニル、または−トリアゾリル（各場合において、非置換、一置換、または多置換である）から選択される、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
以下からなる群から選択される、先行請求項のいずれかに記載の化合物：
シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−３−［（４−メチルスルホニル−フェニル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−３−［（３−メトキシフェニル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−１−イソプロピル−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−１−（シクロプロピル−メチル）−８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−１−（シクロブチル−メチル）−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−８−［メチル−（２−メチル−プロピル）−アミノ］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−メチル］−ベンズアミド；
シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−３−（ピラジン−２−イル−メチル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−（アリル−メチル−アミノ）−１−（シクロブチル−メチル）−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−４−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−メチル］−ベンズアミド；
シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−（３−フルオロフェニル）−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−（４−フルオロフェニル）−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−（３−メトキシフェニル）−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−（４−メトキシフェニル）−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−１−（２−メチル−プロピル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−１−ブチル−８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−８−（４−フルオロフェニル）−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−８−（３−フルオロフェニル）−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−（３−ヒドロキシフェニル）−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−３−（ピリジン−３−イル−メチル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−３−［［３−［２−［２−［２−［２−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ］−エトキシ］−エトキシ］−エトキシ］−フェニル］−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン塩酸塩；
シス−８−ジメチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−３−［（３−メトキシフェニル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−１−（シクロペンチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−１−（２−メトキシ−２−メチル−プロピル）−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−１−（シクロブチル−メチル）−３−［（３−メトキシフェニル）−メチル］−８−メチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−３−［［１−（シクロブチル−メチル）−８−（エチル−メチル−アミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−メチル］−ベンゾニトリル；
シス−１−（シクロブチル−メチル）−３−［（３−メトキシフェニル）−メチル］−８−（メチル−プロピル−アミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−（エチル−メチル−アミノ）−３−［（３−メトキシフェニル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−３−［８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル］−プロピオニトリル；
シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−メチルアミノ−８−フェニル−３−（ピリジン−３−イル−メチル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−１−（オキセタン−３−イル−メチル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−（エチル−メチル−アミノ）−８−フェニル−３−（ピリジン−３−イル−メチル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−１−（２，２−ジメチル−プロピル）−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−１−（３−メチル−ブチル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−８−フェニル−１−［３−（トリフルオロメチルオキシ）−プロピル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−１−（２−シクロブチル−エチル）−８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−１−［（３，３−ジフルオロ−シクロブチル）−メチル］−８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−２−［［１−（シクロブチル−メチル）−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル］−メチル−アミノ］−アセトニトリル；
シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−２−［８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
シス−２−［８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル］−酢酸；２，２，２−トリフルオロ−酢酸塩；
シス−１−（シクロブチル−メチル）−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−８−メチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−２−［８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル］−酢酸メチルエステル；
シス−２−［８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル］−アセトアミド；
シス−１−ベンジル−８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−２−［８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド；
シス−２−［８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル］−Ｎ−プロピル−アセトアミド；
シス−８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−１−（３−メトキシ−プロピル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−１−（２−メトキシ−エチル）−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−２−［８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル］−アセトニトリル；
シス−８−ジメチルアミノ−１−ヘキシル−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−８−フェニル−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル−メチル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−１−（シクロヘキシル−メチル）−８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−Ｎ−（シアノ−メチル）−２−［８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル］−アセトアミド；
シス−８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−８−フェニル−１−（ピリジン−３−イル−メチル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−８−（３−メトキシ−プロピル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−２−［８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル］−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−アセトアミド；
シス−８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−１−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−２−［８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド；
シス−Ｎ−（１−シアノ−シクロプロピル）−２−［８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル］−アセトアミド；
シス−２−［８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−アセトアミド；
シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−８−（３−メトキシ−プロピル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−１−（４−メトキシ−ブチル）−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−１−［（１−メチル−シクロブチル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−メチル］−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−５−［８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル］−ペンタンニトリル；
シス−３−［８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル］−プロピオンアミド；
シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−１−［［８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−メチル］−シクロブタン−１−カルボニトリル；
シス−８−ジメチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−メチル］−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−３−［（２−ブロモフェニル）−メチル］−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−３−［８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル］−Ｎ−メチル−プロピオンアミド；
シス−３−［８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル］−Ｎ−プロピル−プロピオンアミド；
シス−８−ジメチルアミノ−１−［（１−フルオロ−シクロブチル）−メチル］−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−１−（２−シクロヘキシル−エチル）−８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−３−［［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−メチル］−ベンゾニトリル；
シス−８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−１−メチル−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−１−［２−［２−［２−［２−［２−［２−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ］−エトキシ］−エトキシ］−エトキシ］−エトキシ］−エチル］−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−８−フェニル−１−（２−テトラヒドロ−ピラン−４−イル−エチル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−４−［［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−メチル］−ベンゾニトリル；
シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−３−［［６−（トリフルオロメチル）−ピリジン−３−イル］−メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−３−［［４−［２−［２−［２−［２−［２−［２−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ］−エトキシ］−エトキシ］−エトキシ］−エトキシ］−エトキシ］−フェニル］−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−３−［［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−メチル］−ベンズアミド；
シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−３−［（４−ヒドロキシフェニル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−（エチル−メチル−アミノ）−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−１−［（１−メトキシ−シクロブチル）−メチル］−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−２−［［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−メチル］−ベンゾニトリル；
シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−３−［（３−メチルスルホニル−フェニル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−１−エチル−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−８−フェニル−１−プロピル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−３−ベンジル−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−８−フェニル−１−（ピリミジン−４−イル−メチル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−３−［８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル］−２，２−ジメチル−プロピオニトリル；
シス−２−［［８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル］−メチル］−安息香酸メチルエステル；
シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−３−（ピリジン−２−イル−メチル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−３−（ピリジン−４−イル−メチル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−８−フェニル−１−（テトラヒドロ−フラン−３−イル−メチル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−３−（ピリミジン−２−イル−メチル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−３−［［１−［（５−シアノ−２−メトキシ−フェニル）−メチル］−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−メチル］−４−メトキシ−ベンゾニトリル；
シス−８−ジメチルアミノ−１−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−１−（３−メトキシ−３−メチル−ブチル）−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−２−［［８−ジメチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−メチル］−ベンズアミド；
シス−３−［［８−ジメチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−メチル］−ベンズアミド；
シス−８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−１−（２−メチルスルホニル−エチル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−８−メチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−８−フェニル−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル−メチル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−３−ベンジル−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−３−ベンジル−８−ジメチルアミノ−１−エチル−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−１−［２−（メチルスルフィニル）−エチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−８−フェニル−１−（テトラヒドロ−フラン−３−イル−メチル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−１−エチル−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−アミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−８−フェニル−３−（２−フェニル−エチル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−３−［［８−ジメチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−メチル］−４−メトキシ−ベンゾニトリル；
シス−８−ジメチルアミノ−１−エチル−８−フェニル−３−（ピリジン−３−イル−メチル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−１−［２−（１−メトキシ−シクロブチル）−エチル］−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−８−［３−（メトキシメチルオキシ）−フェニル］−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−８−［４−（メトキシメチルオキシ）−フェニル］−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−３−［８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル］−プロピオン酸；
シス−３−［８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
シス−２−［［１−（シクロブチル−メチル）−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル］−メチル−アミノ］−酢酸メチルエステル；
シス−８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−１−（３−メチル−ブタ−２−エニル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−３−［（３−メチルスルファニル−フェニル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−３−［（３−ブロモフェニル）−メチル］−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−２−（（８−（ジメチルアミノ）−１−（（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）メチル）ベンゾニトリル；
シス−８−ジメチルアミノ−８−（３−メトキシフェニル）−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−８−（４−メトキシフェニル）−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−３−（（８−（ジメチルアミノ）−１−（（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）メチル）ベンゾニトリル；
シス−３−（（８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）メチル）−４−メトキシベンゾニトリル；
シス−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−３−（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル−メチル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−３−［［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−２−［４−［（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−メチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−アセトアミド；
シス−８−メチルアミノ−８−フェニル−３−（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル−メチル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−８−フェニル−１−（ｐ−トリルスルホニル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−２−［４−［（８−メチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−メチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−アセトアミド；
シス−８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−カルボン酸ベンジルエステル；
シス−３−［［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メチル］−８−メチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−３−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
シス−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−３−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−３−［［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−３−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−エチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
シス−２−［４−［［８−ジメチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−メチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−アセトアミド；
シス−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−３−［［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メチル］−８−メチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−３−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
シス−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−３−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
シス−２−［４−［［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−メチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−アセトアミド；
シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−３−［［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−２−［４−［［１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−８−メチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−メチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−アセトアミド；
シス−１−（シクロブチル−メチル）−３−［［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メチル］−８−メチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−２−［４−［［１−（シクロブチル−メチル）−８−メチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−メチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−アセトアミド；
シス−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−３−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−３−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−エチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−３−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−３−（２−ピリミジン−２−イル−エチル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−３−（２−ピリミジン−５−イル−エチル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−１−エチル−３−［（４−メチルスルホニル−フェニル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−３−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−３−（１−フェニル−シクロプロピル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−１，３−ビス［（２−メトキシフェニル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−３−［（３−メチルスルホニル−フェニル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−３−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−３−［（３−シクロプロピル−フェニル）−メチル］−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−３−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−８−フェニル−３−（１−フェニル−シクロプロピル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−４−［［８−ジメチルアミノ−３−［（２−メトキシフェニル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル］−メチル］−ベンゾニトリル；
シス−８−ジメチルアミノ−３−［（２−メトキシフェニル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−３−（ピリジン−４−イル−メチル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−３−（ピリジン−２−イル−メチル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−３−（ピリジン−３−イル−メチル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−３−［［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−３−［（２−（ピペラジン−１−イル−ピリジン−４−イル）−メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−３−［（２−モルホリン−４−イル−ピリジン−４−イル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−３−［（２−（ピペラジン−１−イル−ピリジン−４−イル）−メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
及びその生理学的に許容される塩。
【請求項２６】
疼痛の治療で使用するための、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項２７】
先行請求項のいずれかに記載の化合物を含む、薬品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３−（（ヘテロ−）アリール）−アルキル−８−アミノ−２−オキソ−１，３−ジアザ−スピロ−［４．５］−デカン誘導体、その調製及び医学における使用、とりわけ、以下に限定するものではないが、疼痛、神経変性障害、神経炎症障害、精神神経障害、物質乱用／依存を含めた、様々な神経性障害における使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
オピオイド受容体は、人体に広く分布するＧｉ／ｏタンパク質共役受容体の一群である。現在、オピオイド受容体は４つの主要なクラス、すなわち３つの古典的オピオイド受容体であるミューオピオイド（ＭＯＰ）受容体、カッパオピオイド（ＫＯＰ）受容体、及びデルタオピオイド（ＤＯＰ）受容体に加えて、前述の古典的オピオイド受容体とのその高い相同性に基づいて近年発見されたオピオイド受容体様（ＯＲＬ−１）受容体に細分されている。１９９５年に組織抽出物から単離された高塩基性１７アミノ酸ペプチドであり、ノシセプチン／オルファニンＦＱとして知られるＯＲＬ−１受容体の内在性リガンドが特定されてから、ＯＲＬ−１受容体は「ノシセプチンオピオイドペプチド受容体」と改名され、「ＮＯＰ受容体」という略称となった。
【０００３】
古典的オピオイド受容体（ＭＯＰ、ＫＯＰ、及びＤＯＰ）、そしてＮＯＰ受容体は、脳、脊髄、末梢感覚ニューロン、及び腸管を含めた人体内に広く分散／発現し、分散のパターンは様々な受容体クラス間で異なる。
【０００４】
ノシセプチンは、オピオイドとほぼ同じように、分子レベル及び細胞レベルで作用する。しかし、ノシセプチンの薬理学的効果は、場合によってはこういったオピオイドとは異なり、また対抗することもある。ＮＯＰ受容体が活性化することで疼痛調節における複雑な薬理学につながり、投与経路、疼痛モデル、及び関与する種に応じて、痛覚促進活性または抗痛覚活性がもたらされる。さらに、ＮＯＰ受容体系は、慢性疼痛状態下で上方制御される。選択的なＮＯＰ受容体アゴニストの全身投与は、急性炎症性疼痛の非ヒト霊長類モデルにおいて、副作用の不在下で強力かつ有効な痛覚消失を発揮することが見いだされた。ＮＯＰ受容体の活性化は、げっ歯類及び非ヒト霊長類におけるオピオイド介在報酬の効果を強化するのではなく阻害することが実証されている（概説：Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２０１４；１７１（１６）：３７７７−３８００、及び当該文献中の参考文献）。
【０００５】
ＮＯＰ受容体の痛覚への関与に加え、前臨床実験から得られた結果は、ＮＯＰ受容体アゴニストがとりわけ精神神経障害の治療に有用であり得ることを示唆している（Ｗｉｔｋｉｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１４１（２０１４）２８３−２９９；Ｊｅｎｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９４，１９９７，１４８５４−１４８５８）。注目すべきことには、ＤＯＰ受容体も疼痛の調節だけでなく精神神経障害の調節にも関係している（Ｍａｂｒｏｕｋ  ｅｔ  ａｌ，２０１４；Ｐｒａｄｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１）。
【０００６】
ＭＯＰ受容体部位で作用する強力なオピオイドは、重症の急性及び慢性疼痛の調節処置に広く使用されている。しかし、強力なオピオイドの治療範囲は、嘔気及び嘔吐、便秘、めまい、傾眠、呼吸抑制、身体依存、及び乱用のような重い副作用によって制約される。さらに、ＭＯＰ受容体アゴニストは、慢性及び神経障害性疼痛の状態下で単なる効果の減少を示すことが知られている。
【０００７】
上述の強力なオピオイドの副作用のいくつかは中枢神経系内での古典的オピオイド受容体の活性化によって媒介されることが知られている。さらに、末梢のオピオイド受容体は、活性化すると、臨床研究及び動物研究の両方で示されている痛覚シグナルの送信を阻害する可能性がある（Ｇｕｐｔａ  ｅｔ  ａｌ．，２００１；Ｋａｌｓｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００２；Ｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００３；Ｚｏｌｌｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００８）。
【０００８】
したがって、全身投与後のＣＮＳ介在有害作用を回避するための１つのアプローチは、血液脳関門を容易に横断しないため中枢神経系にほとんど分配されない、末梢的に制限されたオピオイド受容体リガンドを提供することである（例えば、ＷＯ２０１５／１９２０３９を参照）。このような末梢的に作用する化合物により、効果的な痛覚消失と限定的な副作用との組合せがもたらされ得る。
【０００９】
別のアプローチは、ＮＯＰ受容体及びＭＯＰ受容体の両方と相互作用する化合物を提供することである。このような化合物は、例えばＷＯ２００４／０４３９６７、ＷＯ２０１２／０１３３４３、及びＷＯ２００９／１１８１６８に記載されている。
【００１０】
さらなるアプローチは、２つ以上のオピオイド受容体サブタイプを調節するマルチオピオイド受容体鎮痛薬を提供して、相加的もしくは相乗的な痛覚消失、及び／または乱用傾向もしくは耐性のような副作用の減少をもたらすことである。
【００１１】
一方では、ＮＯＰ受容体系に選択的に作用し、古典的オピオイド受容体系、特にＭＯＰ受容体系に対し顕著ではない鎮痛薬を提供することが望ましいと考えられ、一方中枢神経活性及び末梢神経活性を識別することが望ましいと考えられる。他方では、ＮＯＰ受容体系に作用し、さらに均衡の取れた程度でＭＯＰ受容体系にも作用する鎮痛薬を提供することが望ましいと考えられ、一方中枢神経活性及び末梢神経活性を識別することが望ましいと考えられる。
【００１２】
疼痛の治療に有効であり、かつ従来技術の化合物に対する利点を有する薬物が必要とされている。可能な場合、このような薬物は低用量の活性成分を含有し、許容できない治療で発現する有害事象が生じることなく十分な疼痛治療を保証できるようにするべきである。
【発明の概要】
【００１３】
本発明の目的は、従来技術に対する利点を有する薬理学的に活性の化合物、好ましくは鎮痛薬を提供することである。
【００１４】
この目的は、特許請求項の主題によって達成された。
【００１５】
本発明の第１の態様は、一般式（Ｉ）の３−（（ヘテロ−）アリール）−８−アミノ−２−オキソ−１，３−ジアザ−スピロ−［４．５］−デカン誘導体
【００１６】
【化１】
2019501939.tif 000002
（式中、
ｎは、１、２、または３を意味し、
Ｒ１及びＲ２は互いに独立して、
−Ｈ；
−Ｃ１−Ｃ６アルキル（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換であるか、または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、及び−ＣＯ２ＣＨ３からなる群から互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている）；
３〜１２員シクロアルキル部分（飽和または不飽和であり、非置換であるか、または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、及び−ＣＯ２ＣＨ３からなる群から互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている）であって、任意選択により、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換である）を介して接続している、３〜１２員シクロアルキル部分；または
３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分（飽和または不飽和であり、非置換であるか、または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、及び−ＣＯ２ＣＨ３からなる群から互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている）であって、任意選択により、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換である）を介して接続している、３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分；
を意味し、あるいは、
Ｒ１及びＲ２は、それらが結びついている窒素原子と共に環を形成し、またＲ１及びＲ２は−（ＣＨ２）３−６−；−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−；または−（ＣＨ２）２−ＮＲＡ−（ＣＨ２）２−を意味し、式中、ＲＡは、−Ｈまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキル（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換、または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、及び−Ｉからなる群から互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている）を意味し、
好ましくは、Ｒ１及びＲ２が同時に−Ｈを意味しないことを条件とし、
Ｒ３は、
−Ｃ１−Ｃ６アルキル（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）；
３〜１２員シクロアルキル部分（飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）であって、任意選択により、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）を介して接続している、３〜１２員シクロアルキル部分；
３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分（飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）であって、任意選択により、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）を介して接続している、３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分；
６〜１４員アリール部分（非置換、一置換、または多置換である）であって、任意選択により、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）を介して接続している、６〜１４員アリール部分；または
５〜１４員ヘテロアリール部分（非置換、一置換、または多置換である）であって、任意選択により、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）を介して接続している、５〜１４員ヘテロアリール部分；
を意味し、
Ｒ４は、
−Ｈ；
−Ｃ１−Ｃ６アルキル（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）であって、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、または−Ｓ（＝Ｏ）２−を介して接続している、−Ｃ１−Ｃ６アルキル；
３〜１２員シクロアルキル部分（飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）であって、任意選択により、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）を介して接続している、または、任意選択により、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、もしくは−Ｓ（＝Ｏ）２−を介して接続している、３〜１２員シクロアルキル部分；
３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分（飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）であって、任意選択により、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）を介して接続している、または、任意選択により、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、もしくは−Ｓ（＝Ｏ）２−を介して接続している、３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分；
６〜１４員アリール部分（非置換、一置換、または多置換である）であって、任意選択により、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）を介して接続している、または、任意選択により、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、もしくは−Ｓ（＝Ｏ）２−を介して接続している、６〜１４員アリール部分；あるいは
５〜１４員ヘテロアリール部分（非置換、一置換、または多置換である）であって、任意選択により、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）を介して接続している、または−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、または−Ｓ（＝Ｏ）２−を介して接続している、５〜１４員ヘテロアリール部分；
を意味し、
Ｒ５は、
６〜１４員アリール部分（非置換、一置換、または多置換である）；または
５〜１４員ヘテロアリール部分（非置換、一置換、または多置換である）；
を意味し、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０は、互いに独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、または−Ｃ１−Ｃ６アルキル（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）を意味し、
あるいは、Ｒ７及びＲ８は、それらが結びついている炭素原子と共に環を形成し、かつＲ７及びＲ８は−（ＣＨ２）２−または−（ＣＨ２）３−を意味し、
ここで「一置換または多置換」とは、１つ以上の水素原子が、互いに独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）１−３０−Ｈ、−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）１−３０−ＣＨ３、＝Ｏ、−ＯＲ２１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＯ２、−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１−（ＣＨ２）１−６−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、−ＮＲ２１−（ＣＨ２）１−６−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、−ＮＲ２３−（ＣＨ２）１−６−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、−ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２２、−ＮＲ２３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−ＳＲ２１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ２１、及び−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２１Ｒ２２からなる群から選択される置換基によって置き換えられることを意味し、
式中、
Ｒ２１、Ｒ２２、及びＲ２３は、互いに独立して、
−Ｈ；
−Ｃ１−Ｃ６アルキル（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換であるか、または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、及び−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている）；
３〜１２員シクロアルキル部分（飽和または不飽和であり、非置換である）であって、任意選択により、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換であるか、または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、及び−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている）を介して接続している、３〜１２員シクロアルキル部分；
３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分（飽和または不飽和であり、非置換である）であって、任意選択により、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換であるか、または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、及び−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている）を介して接続している、３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分；
６〜１４員アリール部分（非置換、一置換、または多置換である）であって、任意選択により、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換であるか、または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、及び−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている）を介して接続している、６〜１４員アリール部分；
５〜１４員ヘテロアリール部分（非置換、一置換、または多置換である）であって、任意選択により、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換であるか、または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、及び−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている）を介して接続している、５〜１４員ヘテロアリール部分；
を意味し、
あるいは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２３−（ＣＨ２）１−６−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２１Ｒ２２内のＲ２１及びＲ２２は、それらが結びついている窒素原子と共に環を形成し、またＲ２１及びＲ２２は、−（ＣＨ２）３−６−；−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−；または−（ＣＨ２）２−ＮＲＢ−（ＣＨ２）２−を意味し、式中、ＲＢは、−ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換であるか、または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、及び−Ｉからなる群から互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている）を意味する）、
またはその生理学的に許容される塩に関する。
【００１７】
好ましくは、アリールとしては、以下に限定するものではないが、フェニル及びナフチルが挙げられる。好ましくは、ヘテロアリールとしては、以下に限定するものではないが、−１，２−ベンゾジオキソール、−ピラジニル、−ピリダジニル、−ピリジニル、−ピリミジニル、−チエニル、−イミダゾリル、−ベンゾイミダゾリル、−チアゾリル、−１，３，４−チアジアゾリル、−ベンゾチアゾリル、−オキサゾリル、−ベンゾオキサゾリル、−ピラゾリル、−キノリニル、−イソキノリニル、−キナゾリニル、−インドリル、−インドリニル、−ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾリル、−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、または−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニルが挙げられる。好ましくは、シクロアルキルとしては、以下に限定するものではないが、−シクロプロピル、−シクロブチル、−シクロペンチル、及び−シクロヘキシルが挙げられる。好ましくは、ヘテロシクロアルキルとしては、以下に限定するものではないが、−アジリジニル、−アゼチジニル、−ピロリジニル、−ピペリジニル、−ピペラジニル、−モルホリニル、−スルファモルホリニル、−オキシリジニル、−オキセタニル、−テトラヒドロピラニル、及び−ピラニルが挙げられる。
【００１８】
ある部分が、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−または−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−のような非対称な基を介して接続している場合、前記非対称な基は、いずれの方向にも配置され得る。例えば、Ｒ４が−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−を介してコア構造に接続している場合、配置は、Ｒ４−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−コア、またはコア−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ４のいずれであってもよい。
【００１９】
本発明における化合物の好ましい実施形態において、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０は、互いに独立して、−Ｈ、−Ｆ、−ＯＨ、または−Ｃ１−Ｃ６アルキルを意味し、好ましくは−Ｈを意味する。
【００２０】
本発明における化合物の好ましい実施形態において、Ｒ７及びＲ８はそれらが結びついている炭素原子と共に環を形成し、かつＲ７及びＲ８は−（ＣＨ２）２−（すなわち、シクロプロピル環を形成する）または−（ＣＨ２）３−（すなわち、シクロブチル環を形成する）を意味する。
【００２１】
本発明における化合物の好ましい一実施形態において、Ｒ１は−Ｈを意味し、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）を意味する。好ましくは、Ｒ１は−Ｈを意味し、Ｒ２は−ＣＨ３を意味する。
【００２２】
本発明における化合物の別の好ましい実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ３を意味し、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）を意味する。好ましくは、Ｒ１は−ＣＨ３を意味し、Ｒ２は−ＣＨ３を意味する。
【００２３】
本発明における化合物のさらに別の好ましい実施形態において、Ｒ１及びＲ２はそれらが結びついている窒素原子と共に環を形成し、かつＲ１及びＲ２は−（ＣＨ２）３−６−を意味する。好ましくは、Ｒ１及びＲ２はそれらが結びついている窒素原子と共に環を形成し、かつＲ１及びＲ２は−（ＣＨ２）３−を意味する。
【００２４】
また別の好ましい実施形態において、
・Ｒ１は、−Ｈまたは−ＣＨ３を意味し、
・Ｒ２は、３〜１２員シクロアルキル部分（飽和または不飽和であり、非置換である）を意味し、前記３〜１２員シクロアルキル部分は、非置換の−ＣＨ２−、好ましくは−ＣＨ２−シクロアルキル、−ＣＨ２−シクロブチル、または−ＣＨ２−シクロペンチルを介して接続し、あるいはＲ２は、３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分（飽和または不飽和であり、非置換である）を意味し、前記３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分は、非置換の−ＣＨ２−、好ましくは−ＣＨ２−オキセタニルまたは−ＣＨ２−テトラヒドロフラニルを介して接続している。
【００２５】
本発明における化合物の好ましい一実施形態において、Ｒ３は、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）を意味する。好ましくは、Ｒ３は、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換であるか、または−ＯＣＨ３で一置換されている）を意味する。
【００２６】
本発明における化合物の別の好ましい実施形態において、Ｒ３は、６〜１４員アリール部分（非置換、一置換、または多置換、任意選択により、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換である）を介して接続している）を意味する。好ましい一実施形態において、Ｒ３は、−フェニル（非置換、一置換、または多置換である）を意味する。より好ましくは、Ｒ３は、−フェニル（非置換であるか、または−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、もしくは−ＯＣＨ２ＯＣＨ３、好ましくは−Ｆ、で一置換もしくは二置換されている）を意味する。別の好ましい実施形態において、Ｒ３は、−ベンジル（非置換、一置換、または多置換である）を意味する。より好ましくは、Ｒ３は、−ベンジル（非置換であるか、または−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、もしくは−ＯＣＨ２ＯＣＨ３、好ましくは−Ｆ、で一置換もしくは二置換されている）を意味する。
【００２７】
本発明における化合物のさらに別の好ましい実施形態において、Ｒ３は、５〜１４員ヘテロアリール部分（非置換、一置換、または多置換である）を意味する。好ましくは、Ｒ３は、−チエニルまたは−ピリジニル（各場合において、非置換、一置換、または多置換である）を意味する。より好ましくは、Ｒ３は、−チエニル、−ピリジニル、−イミダゾリル、またはベンズイミダゾリル（各場合において、非置換であるか、または−Ｆ、−Ｃｌ、もしくは−ＣＨ３で一置換されている）を意味する。
【００２８】
本発明における化合物の好ましい一実施形態において、Ｒ４は−Ｈを意味する。
【００２９】
本発明における化合物の別の好ましい実施形態において、Ｒ４は、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）を意味する。好ましくは、Ｒ４は、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換であるか、あるいは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＣＦ３、−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）１−３０−Ｈ、−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）１−３０−ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ４アルキレン−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ４アルキレン−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２；−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、及び−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択される置換基；または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２（式中、Ｒ２１及びＲ２２は、それらが結びついている窒素原子と共に環を形成し、またＲ２１及びＲ２２は、−（ＣＨ２）３−６−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−、または−（ＣＨ２）２−ＮＲＢ−（ＣＨ２）２−を意味し、式中、ＲＢは、−Ｈまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキルを意味する）；または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−３〜１２員シクロアルキル（飽和または不飽和であり、非置換であるか、または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、もしくは−ＯＨで一置換されている）、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−３〜１２員ヘテロシクロアルキル（飽和または不飽和であり、非置換であるか、または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、もしくは−ＯＨで一置換されている）で一置換されている）を意味する。より好ましくは、Ｒ４は、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換であるか、または−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキルもしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２で一置換されている）を意味する。
【００３０】
本発明における化合物のさらに別の好ましい実施形態において、Ｒ４は、３〜１２員シクロアルキル部分（飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）であって、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）を介して接続している３〜１２員シクロアルキル部分を意味する。好ましくは、Ｒ４は、３〜１２員シクロアルキル部分（飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）であって、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−を介して接続している３〜１２員シクロアルキル部分を意味する。より好ましくは、Ｒ４は、３〜１２員シクロアルキル部分（飽和または不飽和であり、非置換であるか、または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、及び−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−Ｃ４アルキルからなる群から互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている）であって、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−を介して接続している３〜１２員シクロアルキル部分を意味する。
【００３１】
本発明における化合物の好ましい一実施形態において、Ｒ４は、３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分（飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）であって、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）を介して接続している３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分を意味する。好ましくは、Ｒ４は、３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分（飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）であって、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−を介して接続している３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分を意味する。より好ましくは、Ｒ４は、−オキセタニル、−テトラヒドロフラニル、または−テトラヒドロピラニル（各場合において、非置換であるか、または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、及び−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−Ｃ４アルキルからなる群から互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている）であって、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−を介して接続している−オキセタニル、−テトラヒドロフラニル、または−テトラヒドロピラニルを意味する。
【００３２】
本発明における化合物のまた別の好ましい実施形態において、Ｒ４は、６〜１４員アリール部分（非置換、一置換、または多置換である）であって、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）を介して接続している６〜１４員アリール部分を意味する。好ましくは、Ｒ４は、−フェニル（非置換、一置換、または多置換である）であって、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−を介して接続している−フェニルを意味する。より好ましくは、Ｒ４は、−フェニル（非置換であるか、または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、及び−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−Ｃ４アルキルからなる群から互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている）であって、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−を介して接続している−フェニルを意味する。
【００３３】
本発明における化合物のさらに好ましい一実施形態において、Ｒ４は、５〜１４員ヘテロアリール部分（非置換、一置換、または多置換である）であって、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）を介して接続している５〜１４員ヘテロアリール部分を意味する。好ましくは、Ｒ４は、５〜１４員へテロアリール部分（非置換、一置換、または多置換である）を意味し、当該−フェニルは、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−を介して接続している。より好ましくは、Ｒ４は、−ピリジニル、−ピリミジニル、−ピラジニル、または−ピラゾリニル（各場合において、非置換であるか、または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、及び−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−Ｃ４アルキルからなる群から互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている）であって、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−を介して接続している−ピリジニル、−ピリミジニル、−ピラジニル、または−ピラゾリニルを意味する。
【００３４】
本発明における化合物の好ましい一実施形態において、ｎは１または２を意味し、好ましくはｎは１を意味する。
【００３５】
本発明における化合物の好ましい一実施形態において、Ｒ５は、−フェニル（非置換、一置換、または多置換である）を意味する。好ましくは、Ｒ５は、−フェニル（非置換であるか、または−Ｆ；−Ｃｌ；−Ｂｒ；−Ｉ；−ＣＮ；−ＯＨ；−Ｃ１−Ｃ４アルキル；−ＣＦ３；−３〜１２員シクロアルキル（飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）；好ましくは−シクロプロピル（飽和であり、非置換である）；−３〜１２員ヘテロシクロアルキル（飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）；好ましくは−ピロリジニル、−ピペリジニル、−モルホリニル、−ピペラジニル、−チオモルホリニル、または−チオモルホリニルジオキシド（各場合において、飽和であり、非置換であるか、または−Ｃ１−Ｃ４アルキル；−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−（ジオキソラニル環と縮合する）；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル；−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）１−３０−Ｈ；−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）１−３０−ＣＨ３；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２；−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル；及び−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−Ｃ４アルキルで一置換されている）からなる群から互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている）を意味する。
【００３６】
本発明における化合物の別の好ましい実施形態において、Ｒ５は、−ピラジニル、−ピリダジニル、−ピリジニル、−ピリミジニル、−チエニル、−イミダゾリル、トリアゾリル、または−１，３−ベンゾジオキソリル（各場合において、非置換、一置換、または多置換である）を意味する。好ましくは、Ｒ５は、−ピラジニル、−ピリダジニル、−ピリジニル、−ピリミジニル、−チエニル、−イミダゾリル、トリアゾリル、または−１，３−ベンゾジオキソリルを意味し、各場合において、これらは非置換であるか、または、−Ｆ；−Ｃｌ；−Ｂｒ；−Ｉ；−ＣＮ；−ＯＨ；−Ｃ１−Ｃ４アルキル；−ＣＦ３；−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＯＨ；−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２；−３〜１２員シクロアルキル（飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）；好ましくは−シクロプロピル（飽和であり、非置換である）；−３〜１２員ヘテロシクロアルキル（飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）；好ましくは−ピロリジニル、−ピペリジニル、−モルホリニル、−ピペラジニル、−チオモルホリニル、または−チオモルホリニルジオキシド（各場合において、飽和であり、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ４アルキル；Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−（ジオキソラニル環と縮合する）；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル；−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）１−３０−Ｈ；−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）１−３０−ＣＨ３；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２；−ＳＣ１−Ｃ４アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、及び−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−Ｃ４アルキルで一置換されている）からなる群から互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている。
【００３７】
好ましい実施形態において、本発明における化合物は、一般式（ＩＩ−Ａ）〜（ＶＩＩＩ−Ｃ）のいずれかの構造：
【００３８】
【化２】
2019501939.tif 000003
2019501939.tif 000004
2019501939.tif 000005
（式中、各場合において、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、上で定義のとおりであり；
ＲＣは、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−ＣＮ、または−Ｃ１−Ｃ４アルキル、好ましくは−Ｈまたは−ＯＨを意味し、
ＲＤは、−Ｈまたは−Ｆを意味する）、
またはその生理学的に許容される塩を有する。
【００３９】
好ましくは、一般式（Ｉ）の化合物または一般式（ＩＩ−Ａ）〜（ＶＩＩＩ−Ｃ）の化合物のいずれかにおいて、Ｒ５は、以下からなる群から選択される。
【００４０】
【化３】
2019501939.tif 000006
2019501939.tif 000007
2019501939.tif 000008
【００４１】
本発明における化合物の特に好ましい一実施形態において、
ｎは、１または２を意味し、
Ｒ１は、−Ｈまたは−ＣＨ３を意味し、
Ｒ２は、−Ｈまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキル（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換であるか、または−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、または−ＣＮで一置換されている）を意味し、
Ｒ３は、
−Ｃ１−Ｃ４アルキル（任意選択により、−ＯＣＨ３で一置換されている）；
−フェニル、−チエニル、または−ピリジニル（各場合において、非置換であるか、または−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、ＳＯＣＨ３、及びＳＯ２ＣＨ３からなる群から互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている）；
を意味し、あるいは
Ｒ４は、
−Ｈ；
−Ｃ１−Ｃ６アルキル（直鎖状または分枝状であり、飽和であり、非置換であるか、または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＣＨ３−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−シクロプロピル−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＣＨ３−シクロプロピル−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＣＨ３−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＣＨ３−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ’（式中、Ｒ及びＲ’はそれらが結びついている窒素原子と共に環を形成し、かつＲ及びＲ’は−（ＣＨ２）２−４−を意味する）；からなる群から互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている）；
３〜６員シクロアルキル（非置換であるか、または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキルからなる群から互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている）であって、−Ｃ１−Ｃ６アルキレンを介して接続している、３〜６員シクロアルキル；
３〜６員ヘテロシクロアルキル（非置換であるか、または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキルからなる群から互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている）であって、−Ｃ１−Ｃ６アルキレンを介して接続している、３〜６員ヘテロシクロアルキル；
６〜１４員アリール（非置換であるか、または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキルからなる群から互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている）であって、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−または−Ｓ（＝Ｏ）２−を介して接続している、６〜１４員アリール；
５〜１４員ヘテロアリール（非置換であるか、または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキルからなる群から互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている）であって、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−または−Ｓ（＝Ｏ）２−を介して接続している、５〜１４員ヘテロアリール；
を意味し、
Ｒ５は、−フェニル、−ピラジニル、−ピリダジニル、−ピリジニル、−ピリミジニル、−チエニル、−イミダゾリル、トリアゾリル、または−１，３−ベンゾジオキソリル（各場合において、これらは非置換であるか、または−Ｆ；−Ｃｌ；−Ｂｒ；−Ｉ；−ＣＮ；−ＯＨ；−Ｃ１−Ｃ４−アルキル；−ＣＦ３；−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＯＨ；−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２；−３〜１２員シクロアルキル（飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換であり、好ましくは−シクロプロピル（飽和、非置換））；−３〜１２員ヘテロシクロアルキル（飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）；−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル；−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）１−３０−Ｈ；−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）１−３０−ＣＨ３；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４−アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ４−アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２；−ＳＣ１−Ｃ４−アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４−アルキル、及び−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−Ｃ４−アルキル；からなる群から互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている）を意味し、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０は、−Ｈを意味する。
【００４２】
本発明における化合物の特に好ましい一実施形態において、
ｎは、１または２を意味し、及び／または
Ｒ１は、−Ｈまたは−ＣＨ３を意味し、及び／または
Ｒ２は、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（直鎖状または分枝状であり、飽和であり、非置換である）を意味し、好ましくは、Ｒ２は、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３を意味し、より好ましくは、Ｒ１及びＲ２は、いずれも−ＣＨ３を意味し、及び／または
Ｒ３は、−フェニル、−チエニル、または−ピリジニル（各場合において、非置換であるか、または−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、ＳＯＣＨ３、及びＳＯ２ＣＨ３からなる群から互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている）を意味し、好ましくは、Ｒ３は、−フェニル、−チエニル、または−ピリジニル（各場合において、非置換であるか、または−Ｆで置換されている）を意味し、より好ましくは、Ｒ３は、フェニル（非置換である）を意味し、及び／または
Ｒ４は、
−Ｈ；
−Ｃ１−Ｃ６アルキル（直鎖状または分枝状であり、飽和であり、非置換であるか、または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキルからなる群から互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている）；あるいは
３〜６員シクロアルキル（非置換であるか、または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキルからなる群から互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている）であって、−Ｃ１−Ｃ６アルキレンを介して接続している、３〜６員シクロアルキルを意味し、好ましくは、Ｒ４は、３〜６員シクロアルキル（非置換であるか、または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキルからなる群から互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている）であって、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−を介して接続している、３〜６員シクロアルキルを意味し、より好ましくは、Ｒ４は、−シクロブチル（非置換であるか、または−ＯＨで一置換されている）であって、−ＣＨ２−を介して接続している、−シクロブチルを意味し、及び／または
Ｒ５は、−フェニル、−ピリダジニル、−ピリジニル、または−ピリミジニルを意味し、各場合において、これらは非置換であるか、または、−Ｆ；−Ｃｌ；−Ｂｒ；−Ｉ；−ＣＮ；−ＯＨ；−Ｃ１−Ｃ４アルキル；−ＣＦ３；−３〜１２員シクロアルキル（飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）；好ましくは−シクロプロピル（飽和であり、非置換である）；−３〜１２員ヘテロシクロアルキル（飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）；好ましくは−ピロリジニル、−ピペリジニル、−モルホリニル、−ピペラジニル、−チオモルホリニル、または−チオモルホリニルジオキシド（各場合において、飽和であり、非置換であるか、または−Ｃ１−Ｃ４アルキルで一置換されている）；−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−（ジオキソラニル環と縮合する）；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル；−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）１−３０−Ｈ；−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）１−３０−ＣＨ３；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ４−アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２；−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４−アルキル及び−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群から互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されており；及び／または
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０は、−Ｈを意味する。
【００４３】
好ましい実施形態において、本発明における化合物は、以下からなる群：
【００４４】
【表１】
2019501939.tif 000009
2019501939.tif 000010
2019501939.tif 000011
2019501939.tif 000012
2019501939.tif 000013
2019501939.tif 000014
2019501939.tif 000015
2019501939.tif 000016
及びその生理学的に許容される塩から選択される。
【００４５】
本発明において、別段に明記されていない限り、「−Ｃ１−Ｃ４アルキル」、「−Ｃ１−Ｃ６アルキル」、及び任意の他のアルキル残基は、直鎖状であっても分枝状であってもよく、飽和であっても不飽和であってもよい。直鎖状飽和アルキルとしては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、及びｎ−ヘキシルが挙げられる。分枝状飽和アルキルの例としては、以下に限定するものではないが、イソ−プロピル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。直鎖状不飽和アルキルの例としては、以下に限定するものではないが、ビニル、プロペニル、アリル、及びプロパルギルが挙げられる。
【００４６】
本発明において、別段に明記されていない限り、「−Ｃ１−Ｃ４アルキル」、「−Ｃ１−Ｃ６アルキル」、及び任意の他のアルキル残基は、非置換であっても、一置換であっても、または多置換であってもよい。置換アルキルの例としては、以下に限定するものではないが、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、及び−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２が挙げられる。
【００４７】
本発明において、別段に明記されていない限り、「−Ｃ１−Ｃ６アルキレン」、「−Ｃ１−Ｃ４アルキレン」、及び任意の他のアルキレン残基は、非置換であっても、一置換であっても、または多置換であってもよい。飽和アルキレンの例としては、以下に限定するものではないが、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）−、Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、及び−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−が挙げられる。不飽和アルキレンの例としては、以下に限定するものではないが、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、及び−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ≡Ｃ−が挙げられる。
【００４８】
本発明において、別段に明記されていない限り、「−Ｃ１−Ｃ６アルキレン」、「−Ｃ１−Ｃ４アルキレン」、及び任意の他のアルキレン残基は、非置換であっても、一置換であっても、または多置換であってもよい。置換−Ｃ１−Ｃ６アルキレンの例としては、以下に限定するものではないが、−ＣＨＦ−、−ＣＦ２−、−ＣＨＯＨ−、及び−Ｃ（＝Ｏ）−が挙げられる。
【００４９】
本発明において、部分は−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−を介して接続していてもよく、すなわち、当該部分は、一般式（Ｉ）の化合物のコア構造に直接結合せずに、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−リンカーを介して一般式（Ｉ）の化合物のコア構造またはその周辺に接続していてもよい。
【００５０】
本発明において、「３〜１２員シクロアルキル部分」とは、非芳香族の、単環式、二環式、または三環式の部分であって、３〜１２個の環炭素原子を含むが環内にヘテロ原子を含まない部分を意味する。本発明における好ましい飽和３〜１２員シクロアルキル部分の例としては、以下に限定するものではないが、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、ヒドリンダン、及びデカリンが挙げられる。本発明における好ましい不飽和３〜１２員シクロアルキル部分の例としては、以下に限定するものではないが、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロペンタジエン、シクロヘキセン、１，３−シクロヘキサジエン、及び１，４−シクロヘキサジエンが挙げられる。本発明における化合物の周辺の、本発明における化合物に結合している３〜１２員シクロアルキル部分は、任意選択により、３〜１２員へテロシクロアルキル部分（飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）；及び／または６〜１４員アリール部分（非置換、一置換、または多置換である）；及び／または５〜１４員へテロアリール部分（非置換、一置換、または多置換である）と縮合していてもよい。これらの状況下で、縮合部分の環原子は、３〜１２員シクロアルキル部分の３〜１２個の環原子に含まれない。３〜１２員へテロシクロアルキル部分と縮合した３〜１２員シクロアルキル部分の例としては、以下に限定するものではないが、オクタヒドロ−１Ｈ−インドール、デカヒドロキノリン、デカヒドロイソキノリン、オクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン、及びデカヒドロキノキサリンが挙げられ、これらは各場合において３〜１２員シクロアルキル部分を介して接続している。６〜１４員アリール部分と縮合した３〜１２員シクロアルキル部分の例としては、以下に限定するものではないが、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン及びテトラリンが挙げられ、これらは各場合において３〜１２員シクロアルキル部分を介して接続している。５〜１４員へテロアリール部分と縮合した３〜１２員シクロアルキル部分の例としては、以下に限定するものではないが、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン及び５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリンが挙げられ、これらは各場合において３〜１２員シクロアルキル部分を介して接続している。
【００５１】
本発明において、３〜１２員シクロアルキル部分は、任意選択により、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−を介して接続していてもよく、すなわち、当該３〜１２員シクロアルキル部分は、一般式（Ｉ）の化合物に直接結合せずに、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−リンカーを介して一般式（Ｉ）の化合物に接続していてもよい。例としては、以下に限定するものではないが、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロブチル、−ＣＨ２−シクロペンチル、−ＣＨ２−シクロヘキシル、−ＣＨ２ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２−シクロブチル、−ＣＨ２ＣＨ２−シクロペンチル、及び−ＣＨ２ＣＨ２−シクロヘキシルが挙げられる。
【００５２】
本発明において、別段に明記されていない限り、３〜１２員シクロアルキル部分は、非置換であっても、一置換であっても、多置換であってもよい。置換３〜１２員シクロアルキル部分の例としては、以下に限定するものではないが、ＣＨ２−１−ヒドロキシ−シクロブチルが挙げられる。
【００５３】
本発明において、「３〜１２員へテロシクロアルキル部分」とは、３〜１２個の環原子を含む、非芳香族の、単環式、二環式、または三環式の部分を意味し、各環は互いに独立して、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から互いに独立して選択される１個、２個、３個、４個、またはそれ以上のヘテロ原子を含み、硫黄は酸化していてもよく（Ｓ（＝Ｏ）またはＳ（＝Ｏ）２）、残りの環原子は炭素原子であり、二環式または三環式系は、共通のヘテロ原子（複数可）を共有してもよい。本発明における好ましい飽和３〜１２員へテロシクロアルキル部分の例としては、以下に限定するものではないが、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、トリアゾリジン、テトラゾリジン、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、チイラン、チエタン、テトラヒドロチオフェン、ジアゼパン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、チアジアゾリジン、モルホリン、チオモルホリンが挙げられる。本発明における好ましい不飽和３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分の例としては、以下に限定するものではないが、オキサゾリン、ピラゾリン、イミダゾリン、イソオキサゾリン、チアゾリン、イソチアゾリン、及びジヒドロピランが挙げられる。本発明における化合物の周辺の、本発明における化合物に結合している３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分は、任意選択により、３〜１２員シクロアルキル部分（飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）；及び／または６〜１４員アリール部分（非置換、一置換、または多置換である）；及び／または５〜１４員へテロアリール部分（非置換、一置換、または多置換である）と縮合していてもよい。これらの状況下で、縮合部分の環原子は、３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分の３〜１２個の環原子に含まれない。３〜１２員シクロアルキル部分と縮合した３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分の例としては、以下に限定するものではないが、オクタヒドロ−１Ｈ−インドール、デカヒドロキノリン、デカヒドロイソキノリン、オクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン、及びデカヒドロキノキサリンが挙げられ、これらは各場合において３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分を介して接続している。６〜１４員アリール部分と縮合した３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分の例としては、以下に限定するものではないが、１，２，３，４−テトラヒドロキノリンが挙げられ、これは３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分を介して接続している。５〜１４員へテロアリール部分と縮合した３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分の例としては、以下に限定するものではないが、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジンが挙げられ、これは３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分を介して接続している。
【００５４】
本発明において、３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分は、任意選択により、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−を介して接続していてもよく、すなわち、当該３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分は、一般式（Ｉ）の化合物に直接結合せずに、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−リンカーを介して一般式（Ｉ）の化合物に接続していてもよい。当該リンカーは、３〜１２員へテロシクロアルキル部分の炭素環原子またはヘテロ環原子に接続していてもよい。例としては、以下に限定するものではないが、−ＣＨ２−オキセタン、−ＣＨ２−ピロリジン、−ＣＨ２−ピペリジン、−ＣＨ２−モルホリン、−ＣＨ２ＣＨ２−オキセタン、−ＣＨ２ＣＨ２−ピロリジン、−ＣＨ２ＣＨ２−ピペリジン、及び−ＣＨ２ＣＨ２−モルホリンが挙げられる。
【００５５】
本発明において、別段に明記されていない限り、３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分は、非置換であっても、一置換であっても、または多置換であってもよい。置換３〜１２員へテロシクロアルキル部分の例としては、以下に限定するものではないが、２−カルボキサミド−Ｎ−ピロリジニル−、３，４−ジヒドロキシ−Ｎ−ピロリジニル、３−ヒドロキシ−Ｎ−ピリミジニル、３，４−ジヒドロキシ−Ｎ−ピリミジニル、３−オキソ−Ｎ−ピペラジニル、−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニルジオキシド及びチオモルホリニルジオキシドが挙げられる。
【００５６】
本発明において、「６〜１４員アリール部分」とは、芳香族の、単環式、二環式、または三環式の部分であって、６〜１４個の環炭素原子を含むが環内にヘテロ原子を含まない部分を意味する。本発明における好ましい６〜１４員アリール部分の例としては、以下に限定するものではないが、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、及びフェナントレンが挙げられる。本発明における化合物の周辺の、本発明における化合物に結合している６〜１４員アリール部分は、任意選択により、３〜１２員シクロアルキル部分（飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）；及び／または３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分（飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）；及び／または５〜１４員へテロアリール部分（非置換、一置換、または多置換である）と縮合していてもよい。これらの状況下で、縮合部分の環原子は、６〜１４員ヘテロシクロアルキル部分の６〜１４個の環炭素原子に含まれない。３〜１２員シクロアルキル部分と縮合した６〜１４員アリール部分の例としては、以下に限定するものではないが、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン及びテトラリンが挙げられ、これらは各場合において６〜１４員アリール部分を介して接続している。３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分と縮合した６〜１４員アリール部分の例としては、以下に限定するものではないが、１，２，３，４−テトラヒドロキノリンが挙げられ、これは６〜１４員アリール部分を介して接続している。５〜１４員へテロアリール部分と縮合した６〜１４員アリール部分の例としては、以下に限定するものではないが、キノリン、イソキノリン、フェナジン、及びフェノキサシンが挙げられ、これらは各場合において６〜１４員アリール部分を介して接続している。
【００５７】
本発明において、６〜１４員アリール部分は、任意選択により、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−を介して接続していてもよく、すなわち、当該６〜１４員アリール部分は、一般式（Ｉ）の化合物に直接結合せずに、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−リンカーを介して一般式（Ｉ）の化合物に接続していてもよい。当該リンカーは、６〜１４員アリール部分の炭素環原子またはヘテロ環原子に接続していてもよい。例としては、以下に限定するものではないが、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５、及び−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ６Ｈ５が挙げられる。
【００５８】
本発明において、別段に明記されていない限り、６〜１４員アリール部分は、非置換であっても、一置換であっても、または多置換であってもよい。置換６〜１４員アリール部分の例としては、以下に限定するものではないが、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２−メトキシフェニル、及び３−メトキシフェニルが挙げられる。
【００５９】
本発明において、「５〜１４員へテロアリール部分」とは、６〜１４個の環原子を含む、芳香族の、単環式、二環式、または三環式の部分を意味し、各環は互いに独立して、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から互いに独立して選択される１個、２個、３個、４個、またはそれ以上のヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素原子であり、二環式または三環式系は、共通のヘテロ原子（複数可）を共有してもよい。本発明における好ましい５〜１４員ヘテロアリール部分の例としては、以下に限定するものではないが、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、インドリシン、９Ｈ−チノリシン、１，８−ナフチリジン、プリン、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、及びプテリジンが挙げられる。本発明における化合物の周辺の、本発明における化合物に結合している５〜１４員ヘテロアリール部分は、任意選択により、３〜１２員シクロアルキル部分（飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）；及び／または３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分（飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）；及び／または６〜１４員アリール部分（非置換、一置換、または多置換である）と縮合していてもよい。これらの状況下で、縮合部分の環原子は、６〜１４員ヘテロシクロアルキル部分の６〜１４個の環炭素原子に含まれない。３〜１２員シクロアルキル部分と縮合した５〜１４員ヘテロアリール部分の例としては、以下に限定するものではないが、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン及び５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリンが挙げられ、これらは各場合において５〜１４員ヘテロアリール部分を介して接続している。３〜１２員へテロシクロアルキル部分と縮合した５〜１４員ヘテロアリール部分の例としては、以下に限定するものではないが、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジンが挙げられ、これは５〜１４員ヘテロアリール部分を介して接続している。６〜１４員アリール部分と縮合した５〜１４員ヘテロアリール部分の例としては、以下に限定するものではないが、キノリン、イソキノリン、フェナジン、及びフェノキサシンが挙げられ、これらは各場合において５〜１４員ヘテロアリール部分を介して接続している。
【００６０】
本発明において、５〜１４員ヘテロアリール部分は、任意選択により、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−を介して接続していてもよく、すなわち、当該５〜１４員ヘテロアリール部分は、一般式（Ｉ）の化合物に直接結合せずに、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−リンカーを介して一般式（Ｉ）の化合物に接続していてもよい。当該リンカーは、５〜１４員ヘテロアリール部分の炭素環原子またはヘテロ環原子に接続していてもよい。例としては、以下に限定するものではないが、−ＣＨ２−オキサゾール、−ＣＨ２−イソオキサゾール、−ＣＨ２−イミダゾール、−ＣＨ２−ピリジン、−ＣＨ２−ピリミジン、−ＣＨ２−ピリダジン、−ＣＨ２ＣＨ２−オキサゾール、−ＣＨ２ＣＨ２−イソオキサゾール、−ＣＨ２ＣＨ２−イミダゾール、−ＣＨ２ＣＨ２−ピリジン、−ＣＨ２ＣＨ２−ピリミジン、及び−ＣＨ２ＣＨ２−ピリダジンが挙げられる。
【００６１】
本発明において、別段に明記されていない限り、５〜１４員ヘテロアリール部分は、非置換であっても、一置換であっても、または多置換であってもよい。５〜１４員へテロアリール部分の例としては、以下に限定するものではないが、２−メトキシ−４−ピリジニル、２−メトキシ−５−ピリジニル、３−メトキシ−４−ピリジニル、３−メトキシ−６−ピリジニル、４−メトキシ−２−ピリジニル、２−メチルスルホニル−５−ピリジニル、３−メチルスルホニル−６−ピリジニル、３−メトキシ−６−ピリダジニル、２−ニトリロ−５−ピリミジニル、４−ヒドロキシ−２−ピリミジニル、４−メトキシ−ピリミジニル、及び２−メトキシ−６−ピラジニルが挙げられる。
【００６２】
好ましくは、本発明における化合物は、一般式（Ｉ’）の構造
【００６３】
【化４】
2019501939.tif 000017
（式中、Ｒ１〜Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０〜Ｒ２０、及びｎは、上で定義のとおりである）、
またはその生理学的に許容される塩を有する。
【００６４】
好ましい一実施形態において、シス−異性体と称されるものの過剰分は、少なくとも５０％ｄｅ、より好ましくは少なくとも７５％ｄｅ、さらにより好ましくは少なくとも９０％ｄｅ、最も好ましくは少なくとも９５％ｄｅ、特に少なくとも９９％ｄｅである。
【００６５】
好ましい一実施形態において、本発明の化合物は、一般式（ＩＸ）の構造：
【００６６】
【化５】
2019501939.tif 000018
（式中、
ＲＣは、−Ｈまたは−ＯＨを意味し、
Ｒ３は、−フェニルまたは−３−フルオロフェニルを意味し、
Ｒ５は、
６〜１４員アリール（非置換、一置換、または多置換である）；または
５〜１４員ヘテロアリール（非置換、一置換、または多置換である）；
を意味する）、
またはその生理学的に許容される塩を有する。
【００６７】
好ましくは、Ｒ５は、−フェニル、−ピリジル、ピリミジニル、または−トリアゾリル（各場合において、非置換、一置換、または多置換である）から選択される。
【００６８】
好ましい一実施形態において、本発明における化合物は、遊離塩基の形態をとる。
【００６９】
別の好ましい実施形態において、本発明における化合物は、生理学的に許容される塩の形態をとる。
【００７０】
説明の目的に関し、「塩」は、イオン形態を想定している、または荷電し対イオン（カチオンまたはアニオン）と結合している、または溶解している、任意の形態の化合物であるものと理解されたい。当該用語は、化合物と他の分子及びイオンとの複合体、特にイオン相互作用により会合する複合体を意味するものとしても理解されたい。好ましい塩は生理学的に許容されるものであり、特にアニオンもしくは酸による生理学的に許容される塩であり、または生理学的に許容される酸により形成された塩でもある。
【００７１】
アニオンまたは酸による生理学的に許容される塩は、該当する特定の化合物と、特にヒト及び／または哺乳類で使用する場合に生理学的に許容される無機酸または有機酸との塩である。特定の酸の生理学的に許容される塩の例としては、以下に限定するものではないが、塩酸、硫酸、及び酢酸の塩が挙げられる。
【００７２】
また、本発明は、本発明における化合物の少なくとも１個の原子が自然界で支配的に存在する異性体とは異なる対応原子の同位体で置き換えられている同位体異性体や、このような化合物の同位体異性体の任意の混合物も含む。好ましい同位体は、２Ｈ（ジュウテリウム）、３Ｈ（トリチウム）、１３Ｃ、及び１４Ｃである。
【００７３】
本発明におけるあるいくつかの化合物は、１つ以上のオピオイド受容体（ミュー、デルタ、カッパ、ＮＯＰ／ＯＲＬ−１）からの薬力学的応答を中枢的もしくは末梢的に、またはその両方において調節するのに有用である。薬力学的応答は、この１つ以上の受容体を刺激（アゴナイズ）または阻害（アンタゴナイズ）する化合物に起因し得る。本発明におけるあるいくつかの化合物は、１つのオピオイド受容体をアンタゴナイズし、その一方で１つ以上の他の受容体をアゴナイズすることもできる。アゴニスト活性を有する本発明における化合物は、完全なアゴニストでも部分的なアゴニストでもあり得る。
【００７４】
本明細書において、受容体に結合し、内在性リガンドの調整効果を模倣する化合物は、「アゴニスト」として定義される。受容体に結合するが、調整効果をもたらさずに受容体に対するリガンドの結合をブロックする化合物は、「アンタゴニスト」として定義される。
【００７５】
あるいくつかの実施形態において、本発明における化合物は、ミューオピオイド（ＭＯＰ）及び／またはカッパオピオイド（ＫＯＰ）及び／またはデルタオピオイド（ＤＯＰ）及び／またはノシセプチンオピオイド（ＮＯＰ／ＯＲＬ−１）受容体におけるアゴニストである。
【００７６】
本発明における化合物は、ＭＯＰ及び／またはＫＯＰ及び／またはＤＯＰ及び／またはＮＯＰ受容体に強力に結合する。
【００７７】
本発明における化合物は、ＭＯＰ及び／またはＫＯＰ及び／またはＤＯＰ及び／またはＮＯＰ受容体における調節物質であり得るため、本発明における化合物は、疼痛の治療、緩和、または予防に使用／投与することができる。
【００７８】
一部の実施形態において、本発明における化合物は、１つ以上のオピオイド受容体のアゴニストである。一部の実施形態において、本発明における化合物は、ＭＯＰ及び／またはＫＯＰ及び／またはＤＯＰ及び／またはＮＯＰ受容体のアゴニストである。
【００７９】
一部の実施形態において、本発明における化合物は、１つ以上のオピオイド受容体のアンタゴニストである。一部の実施形態において、本発明における化合物は、ＭＯＰ及び／またはＫＯＰ及び／またはＤＯＰ及び／またはＮＯＰ受容体のアンタゴニストである。
【００８０】
一部の実施形態において、本発明における化合物は、（ｉ）ＮＯＰ受容体におけるアゴニスト活性、及び（ｉｉ）ＭＯＰ、ＫＯＰ、及びＤＯＰ受容体のうち１つ以上におけるアゴニスト活性の両方を有する。
【００８１】
一部の実施形態において、本発明における化合物は、（ｉ）ＮＯＰ受容体におけるアゴニスト活性、及び（ｉｉ）ＭＯＰ、ＫＯＰ、及びＤＯＰ受容体のうち１つ以上におけるアンタゴニスト活性の両方を有する。
【００８２】
一部の実施形態において、本発明における化合物は、（ｉ）ＮＯＰ受容体におけるアンタゴニスト活性、及び（ｉｉ）ＭＯＰ、ＫＯＰ、及びＤＯＰ受容体のうち１つ以上におけるアゴニスト活性の両方を有する。
【００８３】
一部の実施形態において、本発明における化合物は、（ｉ）ＮＯＰ受容体におけるアンタゴニスト活性、及び（ｉｉ）ＭＯＰ、ＫＯＰ、及びＤＯＰ受容体のうち１つ以上におけるアンタゴニスト活性の両方を有する。
【００８４】
一部の実施形態において、好ましくは末梢神経系の受容体に対し、本発明における化合物は、ＮＯＰ受容体における選択的なアゴニスト活性を有する。一部の実施形態において、好ましくは末梢神経系の受容体に対し、本発明における化合物は、
・ＮＯＰ受容体におけるアゴニスト活性を有するが、ＭＯＰ受容体における顕著な活性を有しない；
・ＮＯＰ受容体におけるアゴニスト活性を有するが、ＫＯＰ受容体における顕著な活性を有しない；
・ＮＯＰ受容体におけるアゴニスト活性を有するが、ＤＯＰ受容体における顕著な活性を有しない；
・ＮＯＰ受容体におけるアゴニスト活性を有するが、ＭＯＰ受容体における顕著な活性を有さず、さらにＫＯＰ受容体における顕著な活性も有しない；
・ＮＯＰ受容体におけるアゴニスト活性を有するが、ＭＯＰ受容体における顕著な活性を有さず、さらにＤＯＰ受容体における顕著な活性も有しない；または
・ＮＯＰ受容体におけるアゴニスト活性を有するが、ＭＯＰ受容体における顕著な活性を有さず、さらにＫＯＰ受容体における顕著な活性も有さず、さらにＤＯＰ受容体における顕著な活性も有しない。
【００８５】
一部の実施形態において、好ましくは末梢神経系の受容体に対し、本発明における化合物は、ＮＯＰ受容体及びＭＯＰ受容体における均衡の取れたアゴニスト活性を有する。一部の実施形態において、好ましくは末梢神経系の受容体に対し、本発明における化合物は、
・ＮＯＰ受容体におけるアゴニスト活性及びＭＯＰ受容体におけるアゴニスト活性を有する；
・ＮＯＰ受容体におけるアゴニスト活性、及びＭＯＰ受容体におけるアゴニスト活性、ならびにＫＯＰ受容体におけるアゴニスト活性を有する；
・ＮＯＰ受容体におけるアゴニスト活性、及びＭＯＰ受容体におけるアゴニスト活性、ならびにＤＯＰ受容体におけるアゴニスト活性を有する；
・オピオイドパンアゴニストとしてみなすことができる、すなわち、ＮＯＰ受容体におけるアゴニスト活性、及びＭＯＰ受容体におけるアゴニスト活性、及びＫＯＰ受容体におけるアゴニスト活性、ならびにＤＯＰ受容体におけるアゴニスト活性を有する。
・ＮＯＰ受容体におけるアゴニスト活性及びＭＯＰ受容体におけるアゴニスト活性を有するが、ＫＯＰ受容体における顕著な活性を有しない；
・ＮＯＰ受容体におけるアゴニスト活性及びＭＯＰ受容体におけるアゴニスト活性を有するが、ＤＯＰ受容体における顕著な活性を有しない；または
・ＮＯＰ受容体におけるアゴニスト活性及びＭＯＰ受容体におけるアゴニスト活性を有するが、ＫＯＰ受容体における顕著な活性を有さず、さらにＤＯＰ受容体における顕著な活性も有しない。
【００８６】
一部の実施形態において、好ましくは末梢神経系の受容体に対し、本発明における化合物は、ＮＯＰ受容体及びＫＯＰ受容体における均衡の取れたアゴニスト活性を有する。一部の実施形態において、好ましくは末梢神経系の受容体に対し、本発明における化合物は、
・ＮＯＰ受容体におけるアゴニスト活性及びＫＯＰ受容体におけるアゴニスト活性を有する；
・ＮＯＰ受容体におけるアゴニスト活性、及びＫＯＰ受容体におけるアゴニスト活性、ならびにＭＯＰ受容体におけるアゴニスト活性を有する；
・ＮＯＰ受容体におけるアゴニスト活性、及びＫＯＰ受容体におけるアゴニスト活性、ならびにＤＯＰ受容体におけるアゴニスト活性を有する；
・ＮＯＰ受容体におけるアゴニスト活性及びＫＯＰ受容体におけるアゴニスト活性を有するが、ＭＯＰ受容体における顕著な活性を有しない；
・ＮＯＰ受容体におけるアゴニスト活性及びＫＯＰ受容体におけるアゴニスト活性を有するが、ＤＯＰ受容体における顕著な活性を有しない；または
・ＮＯＰ受容体におけるアゴニスト活性及びＫＯＰ受容体におけるアゴニスト活性を有するが、ＭＯＰ受容体における顕著な活性を有さず、さらにＤＯＰ受容体における顕著な活性も有しない。
【００８７】
一部の実施形態において、好ましくは末梢神経系の受容体に対し、本発明における化合物は、ＮＯＰ受容体及びＤＯＰ受容体における均衡の取れたアゴニスト活性を有する。一部の実施形態において、好ましくは末梢神経系の受容体に対し、本発明における化合物は、
・ＮＯＰ受容体におけるアゴニスト活性及びＤＯＰ受容体におけるアゴニスト活性を有する；
・ＮＯＰ受容体におけるアゴニスト活性及びＤＯＰ受容体におけるアゴニスト活性を有するが、ＭＯＰ受容体における顕著な活性を有しない；
・ＮＯＰ受容体におけるアゴニスト活性及びＤＯＰ受容体におけるアゴニスト活性を有するが、ＫＯＰ受容体における顕著な活性を有しない；または
・ＮＯＰ受容体におけるアゴニスト活性及びＤＯＰ受容体におけるアゴニスト活性を有するが、ＭＯＰ受容体における顕著な活性を有さず、さらにＫＯＰ受容体における顕著な活性も有しない。
【００８８】
一部の実施形態において、好ましくは末梢神経系の受容体に対し、本発明における化合物は、ＫＯＰ受容体における選択的なアゴニスト活性を有する。一部の実施形態において、好ましくは末梢神経系の受容体に対し、本発明における化合物は、
・ＫＯＰ受容体におけるアゴニスト活性を有するが、ＭＯＰ受容体における顕著な活性を有しない；
・ＫＯＰ受容体におけるアゴニスト活性を有するが、ＮＯＰ受容体における顕著な活性を有しない；
・ＫＯＰ受容体におけるアゴニスト活性を有するが、ＤＯＰ受容体における顕著な活性を有しない；
・ＫＯＰ受容体におけるアゴニスト活性を有するが、ＭＯＰ受容体における顕著な活性を有さず、さらにＮＯＰ受容体における顕著な活性も有しない；
・ＫＯＰ受容体におけるアゴニスト活性を有するが、ＭＯＰ受容体における顕著な活性を有さず、さらにＤＯＰ受容体における顕著な活性も有しない；または
・ＫＯＰ受容体におけるアゴニスト活性を有するが、ＭＯＰ受容体における顕著な活性を有さず、さらにＮＯＰ受容体における顕著な活性も有さず、さらにＤＯＰ受容体における顕著な活性も有しない。
【００８９】
一部の実施形態において、好ましくは末梢神経系の受容体に対し、本発明における化合物は、ＭＯＰ受容体におけるアゴニスト活性、ＫＯＰ受容体におけるアゴニスト活性、及びＤＯＰ受容体におけるアンタゴニスト活性を有する。一部の実施形態において、好ましくは末梢神経系の受容体に対し、本発明における化合物は、
・ＭＯＰ受容体におけるアゴニスト活性、及びＫＯＰ受容体におけるアゴニスト活性、ならびにＤＯＰ受容体におけるアンタゴニスト活性を有する；
・ＭＯＰ受容体におけるアゴニスト活性、及びＫＯＰ受容体におけるアゴニスト活性、及びＤＯＰ受容体におけるアンタゴニスト活性、ならびにＮＯＰ受容体におけるアゴニスト活性を有する；
・ＭＯＰ受容体におけるアゴニスト活性、及びＫＯＰ受容体におけるアゴニスト活性、及びＤＯＰ受容体におけるアンタゴニスト活性、ならびにＮＯＰ受容体におけるアンタゴニスト活性を有する；または
・ＭＯＰ受容体におけるアゴニスト活性、及びＫＯＰ受容体におけるアゴニスト活性、ならびにＤＯＰ受容体におけるアンタゴニスト活性を有し、ＮＯＰ受容体における顕著な活性を有しない。
【００９０】
一部の実施形態において、好ましくは中枢神経系の受容体に対し、本発明における化合物は、ＮＯＰ受容体における選択的なアゴニスト活性を有する。一部の実施形態において、好ましくは中枢神経系の受容体に対し、本発明における化合物は、
・ＮＯＰ受容体におけるアゴニスト活性を有するが、ＭＯＰ受容体における顕著な活性を有しない；
・ＮＯＰ受容体におけるアゴニスト活性を有するが、ＫＯＰ受容体における顕著な活性を有しない；
・ＮＯＰ受容体におけるアゴニスト活性を有するが、ＤＯＰ受容体における顕著な活性を有しない；
・ＮＯＰ受容体におけるアゴニスト活性を有するが、ＭＯＰ受容体における顕著な活性を有さず、さらにＫＯＰ受容体における顕著な活性も有しない；
・ＮＯＰ受容体におけるアゴニスト活性を有するが、ＭＯＰ受容体における顕著な活性を有さず、さらにＤＯＰ受容体における顕著な活性も有しない；または
・ＮＯＰ受容体におけるアゴニスト活性を有するが、ＭＯＰ受容体における顕著な活性を有さず、さらにＫＯＰ受容体における顕著な活性も有さず、さらにＤＯＰ受容体における顕著な活性も有しない。
【００９１】
一部の実施形態において、好ましくは中枢神経系の受容体に対し、本発明における化合物は、ＮＯＰ受容体における選択的なアンタゴニスト活性を有する。一部の実施形態において、好ましくは中枢神経系の受容体に対し、本発明における化合物は、
・ＮＯＰ受容体におけるアンタゴニスト活性を有するが、ＭＯＰ受容体における顕著な活性を有しない；
・ＮＯＰ受容体におけるアンタゴニスト活性を有するが、ＫＯＰ受容体における顕著な活性を有しない；
・ＮＯＰ受容体におけるアンタゴニスト活性を有するが、ＤＯＰ受容体における顕著な活性を有しない；
・ＮＯＰ受容体におけるアンタゴニスト活性を有するが、ＭＯＰ受容体における顕著な活性を有さず、さらにＫＯＰ受容体における顕著な活性も有しない；
・ＮＯＰ受容体におけるアンタゴニスト活性を有するが、ＭＯＰ受容体における顕著な活性を有さず、さらにＤＯＰ受容体における顕著な活性も有しない；または
・ＮＯＰ受容体におけるアンタゴニスト活性を有するが、ＭＯＰ受容体における顕著な活性を有さず、さらにＫＯＰ受容体における顕著な活性も有さず、さらにＤＯＰ受容体における顕著な活性も有しない。
【００９２】
一部の実施形態において、好ましくは中枢神経系の受容体に対し、本発明における化合物は、ＮＯＰ受容体におけるアンタゴニスト活性及びＤＯＰ受容体におけるアゴニスト活性を有する。一部の実施形態において、好ましくは中枢神経系の受容体に対し、本発明における化合物は、
・ＮＯＰ受容体におけるアンタゴニスト活性及びＤＯＰ受容体におけるアゴニスト活性を有する；
・ＮＯＰ受容体におけるアンタゴニスト活性及びＤＯＰ受容体におけるアゴニスト活性を有するが、ＭＯＰ受容体における顕著な活性を有しない；
・ＮＯＰ受容体におけるアンタゴニスト活性及びＤＯＰ受容体におけるアゴニスト活性を有するが、ＫＯＰ受容体における顕著な活性を有しない；または
・ＮＯＰ受容体におけるアンタゴニスト活性及びＤＯＰ受容体におけるアゴニスト活性を有するが、ＭＯＰ受容体における顕著な活性を有さず、さらにＫＯＰ受容体における顕著な活性も有しない。
【００９３】
本明細書の目的に関し、「顕著な活性がない」とは、当該受容体における所与の化合物の活性（アゴニスト／アンタゴニスト）が、他のオピオイド受容体のうち１つ以上における所与の化合物の活性（アゴニスト／アンタゴニスト）に比べて１０００倍以上低いことを意味する。
【００９４】
本発明のさらなる態様は、薬物としての本発明における化合物に関する。
【００９５】
本発明のさらなる態様は、疼痛の治療で使用するための本発明における化合物に関する。本発明のさらなる態様は、疼痛を治療する方法であって、疼痛緩和量の本発明における化合物を、それを必要とする対象、好ましくはヒトに投与することを含む方法に関する。当該疼痛は、好ましくは急性または慢性である。当該疼痛は、好ましくは痛覚性または神経障害性である。
【００９６】
本発明のさらなる態様は、神経変性障害、神経炎症障害、精神神経障害、及び物質乱用／依存の治療で使用するための本発明における化合物に関する。本発明のさらなる態様は、前述の障害、疾患、または状態のいずれか１つを治療する方法であって、治療有効量の本発明における化合物を、それを必要とする対象、好ましくはヒトに投与することを含む方法に関する。
【００９７】
本発明の別の態様は、生理学的に許容される担体及び少なくとも１種の本発明における化合物を含有する医薬組成物に関する。
【００９８】
好ましくは、本発明における組成物は、固形状、液状、もしくはペースト状であり、及び／または、本発明における化合物を組成物の総重量に基づいて０．００１〜９９重量％、好ましくは１．０〜７０重量％の量で含有する。
【００９９】
本発明における医薬組成物は、任意選択により、好適な添加剤及び／または補助剤、及び／または任意選択によりさらなる活性成分を含有してもよい。
【０１００】
好適な生理学的に許容される担体、添加剤、及び／または補助剤の例は、充填剤、溶媒、希釈剤、着色剤、及び／または結合剤である。これらの物質は当業者に公知である（Ｈ．Ｐ．Ｆｉｅｄｌｅｒ，Ｌｅｘｉｋｏｎ  ｄｅｒ  Ｈｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅ  ｆｕｒ  Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，Ｋｏｓｍｅｔｉｋ  ａｎｄ  ａｎｇｒｅｎｚｅｎｄｅ  Ｇｅｂｉｅｔｅ，Ｅｄｉｔｉｏ  Ｃａｎｔｏｒ  Ａｕｌｅｎｄｏｆｆを参照）。
【０１０１】
本発明における医薬組成物は、本発明における化合物を、医薬組成物の総重量に基づいて、好ましくは０．００１〜９９重量％、より好ましくは０．１〜９０重量％、さらにより好ましくは０．５〜８０重量％、最も好ましくは１．０〜７０重量％、特に２．５〜６０重量％の量で含有する。
【０１０２】
本発明による医薬組成物は、好ましくは全身、局所、または局部投与用であり、好ましくは経口投与用である。
【０１０３】
本発明の別の態様は、本発明における医薬組成物を含有する医薬剤形に関する。
【０１０４】
好ましい一実施形態において、本発明における医薬剤形は、１日２回の投与用、１日１回の投与用、または１日１回より低頻度の投与用に生成される。投与は全身的、特に経口であることが好ましい。
【０１０５】
本発明における医薬剤形は、例えば、注射溶液、ドロップ、もしくはジュースの形態での液体剤形として、または顆粒、タブレット、ペレット、パッチ、カプセル、プラスター／スプレー式プラスター、もしくエアロゾルの形態での半固体剤形として、投与することができる。補助剤等の選択及びその使用量は、投与形態が、経口的に（ｏｒａｌｌｙ）、経口的に（ｐｅｒｏｒａｌｌｙ）、非経口的に、静脈内に、腹腔内に、皮内に、筋肉内に、鼻腔内に、頬側に、直腸内に、または局部的に（例えば、皮膚、粘膜に対し、もしくは目の中に）投与されるかに依存する。
【０１０６】
タブレット、ドラジェ、カプセル、顆粒、ペレット、ドロップ、ジュース、及びシロップの形態の医薬剤形は経口投与に好適であり、溶液、懸濁液、容易に再構成可能な乾燥調製物、及びスプレーは、非経口、局所的、及び吸入投与に好適である。デポー、溶解形態、またはプラスター形態での、任意選択により皮膚浸透を促進する薬剤を添加した本発明における化合物は、好適な経皮投与調製物である。
【０１０７】
本発明における化合物の患者に投与する量は、患者の体重、投与のタイプ、徴候、及び疾患の重症度に応じて変動する。通常は、少なくとも１種の本発明における化合物の０．００００５ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．００１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇが投与される。
【０１０８】
本発明の別の態様は、本発明における化合物の調製プロセスに関する。本発明における化合物を合成するための好適なプロセスは、原則として当業者に公知である。
【０１０９】
好ましい合成経路を以下に記載する。
【０１１０】
本発明における化合物は、異なる合成経路を介して得ることができる。合成経路に応じて異なる中間体を調製し、続いてさらなる反応を行う。
【０１１１】
好ましい一実施形態において、本発明における化合物の合成は、一般式（ＩＩＩａ）：
【０１１２】
【化６】
2019501939.tif 000019
による中間体の調製を含む合成経路を介して進行し、
式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は上で定義のとおりである。
【０１１３】
別の好ましい実施形態において、本発明における化合物の合成は、一般式（ＩＩＩｂ）：
【０１１４】
【化７】
2019501939.tif 000020
による中間体の調製を含む合成経路を介して進行し、
式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は上で定義のとおりであり、ＰＧは保護基である。
【０１１５】
好ましくは、当該保護基はｐ−メトキシベンジルである。そのため、別の好ましい実施形態において、本発明における化合物の合成は、一般式（ＩＩＩｃ）：
【０１１６】
【化８】
2019501939.tif 000021
による中間体の調製を含む合成経路を介して進行し、
式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は上で定義のとおりである。
【０１１７】
既に示したように、一般式（ＩＩＩｃ）におけるｐ−メトキシベンジル部分は、合成経路の過程で切断され得る保護基を表す。
【０１１８】
また別の好ましい実施形態において、本発明における化合物の合成は、
・一般式（ＩＩＩａ）及び一般式（ＩＩＩｂ）による中間体；または
・一般式（ＩＩＩａ）及び一般式（ＩＩＩｃ）による中間体；または
・一般式（ＩＩＩｂ）及び一般式（ＩＩＩｃ）による中間体；または
・一般式（ＩＩＩａ）、一般式（ＩＩＩｂ）、及び一般式（ＩＩＩｃ）による中間体
の調製を含む合成経路を介して進行する。
【０１１９】
以下の実施例は、本発明をさらに例示するが、その範囲を制限すると解釈されるべきではない。
【０１２０】
実施例
【０１２１】
「室温（ＲＴ）」とは、室温（２３±７℃）を意味し、「Ｍ」は、ｍｏｌ／ｌでの濃度を示すものであり、「水性（ａｑ．）」とは水性を意味し、「飽和（ｓａｔ．）」とは飽和していることを意味し、「溶液（ｓｏｌ．）」とは溶液を意味し、「濃（ｃｏｎｃ．）」とは濃縮されていることを意味する。
【０１２２】
さらなる略語：
ブライン  飽和塩化ナトリウム水溶液
ＣＣ  カラムクロマトグラフィー
ｃＨｅｘ  シクロヘキサン
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ  Ｎ，Ｎ−ジイソピルエチルアミン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
Ｅｔ  エチル
エーテル  ジエチルエーテル
ＥＥ  酢酸エチル
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＥｔＯＨ  エタノール
ｈ  時間（複数可）
Ｈ２Ｏ  水
ＨＡＴＵ  Ｏ−（７−アザ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＬＤＡ  リチウム−ジ−イソプロピル−アミド
Ｍｅ  メチル
ｍ／ｚ  質量電荷比
ＭｅＯＨ  メタノール
ＭｅＣＮ  アセトニトリル
ｍｉｎ  分（複数可）
ＭＳ  質量分析
ＮＢＳ  Ｎ−ブロモ−スクシンイミド
ＮＥｔ３  トリエチルアミン
ＰＥ  石油エーテル（６０〜８０℃）
ＲＭ  反応混合物
ＲＴ  室温
Ｔ３Ｐ  ２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−トリオキシド
ｔＢＭＥ  ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ｖ／ｖ  体積比
ｗ／ｗ  重量比
【０１２３】
調製した化合物の収率は、最適化を行わなかった。全ての温度は補正されていない。
【０１２４】
明確に記載されていない全ての開始材料は、市販されている（例えば、Ａｃｒｏｓ、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｂａｃｈｅｍ、Ｂｕｔｔ  ｐａｒｋ、Ｅｎａｍｉｎｅ、Ｆｌｕｋａ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、Ｍｅｒｃｋ、Ｓｉｇｍａ、ＴＣＩ、Ｏａｋｗｏｏｄなどの供給業者の詳細は、例えば、それぞれ、ＭＤＬ，Ｓａｎ  Ｒａｍｏｎ，ＵＳのＳｙｍｙｘ（登録商標）Ａｖａｉｌａｂｌｅ  ＣｈｅｍｉｃａｌｓデータベースまたはＡＣＳ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  ＤＣ，ＵＳのＳｃｉＦｉｎｄｅｒ（登録商標）データベースで見ることができる）か、またはそれらの合成は既に、専門文献に詳細に記載されている（実験ガイドラインは、例えば、それぞれ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，ＮＬのＲｅａｘｙｓ（登録商標）データベースまたはＡＣＳ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  ＤＣ，ＵＳのＳｃｉＦｉｎｄｅｒ（登録商標）データベースで見ることができる）、または当業者に既知の従来の方法を使用して調製され得る。
【０１２５】
クロマトグラフィー用の溶媒または溶離剤の混合比をｖ／ｖで指定する。
【０１２６】
全ての中間生成物及び例示的な化合物は、質量分析（ＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］＋についてのｍ／ｚ）によって分析的に特徴づけられた。加えて、全ての例示的な化合物及び選択した中間生成物に対し、１Ｈ−ＮＭＲ及び１３Ｃ分光法を実施した。
【０１２７】
立体化学に関する注釈
【０１２８】
シスは、以下の例示的な構造で説明されるように、双方の窒素原子がシクロヘキサン環の同じ面に描かれる、本明細書に記載の化合物の相対的な立体配置を指す。二通りの図が考えられる。
【０１２９】
【化９】
2019501939.tif 000022
【０１３０】
トランスは、以下の例示的な構造で説明されるように、双方の窒素原子がシクロヘキサン環の対向面にある化合物を指す。二通りの図が考えられる。
【０１３１】
【化１０】
2019501939.tif 000023
【０１３２】
中間体の合成
【０１３３】
ＩＮＴ−７９５の合成：シス−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−３−（２−フェニル−エチル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０１３４】
【化１１】
2019501939.tif 000024
【０１３５】
ステップ１：シス−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４，５］デカン−２，４−ジオン
【０１３６】
８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオンのジアステレオマー混合物（２０ｇ）（ＩＮＴ−９７６のステップ１）をメタノール（２００ｍＬ）に懸濁させ、８０℃に１時間加熱した。得られた懸濁液を熱い状態で濾過し、沈殿物をメタノール（１００ｍＬ）で洗浄した。得られた固体を減圧下で乾燥して、主異性体のシス−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４，５］デカン−２，４−ジオン（１５ｇ）をオフホワイト色の固体として得た。キラルＨＰＬＣ純度９８．９３％、ＨＰＬＣ純度９８．６１％。
【０１３７】
ステップ２：シス−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−３−（２−フェニル−エチル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
【０１３８】
Ｃｓ２ＣＯ３（３．９ｇ、１０．９８ｍｍｏｌ）を、シス−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４，５］デカン−２，４−ジオン（１．５ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中溶液にアルゴン雰囲気下で添加し、反応混合物を３０分間攪拌した。（２−ブロモエチル）ベンゼン（１．５ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を還流下で１６時間攪拌した。反応完了をＴＬＣにより監視した。反応混合物を水（２５ｍＬ）でクエンチし、有機生成物をＤＣＭ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル（２３０−４００メッシュ）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＤＣＭ中５−１０％メタノール）、さらにペンタンで洗浄することにより、１．６ｇ（７８％）のシス−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−３−（２−フェニル−エチル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオンを白色の固体として得た。（ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ、Ｒｆ：０．４）
【０１３９】
ステップ３：シス−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−３−（２−フェニル−エチル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０１４０】
無水ＡｌＣｌ３（１．２７ｇ、９．５９ｍｍｏｌ）を、ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１Ｍ）（７．６ｍＬ、７．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液にアルゴン雰囲気下、０℃で添加した。反応物を室温で１時間攪拌した。シス−８−（ジメチルアミノ）−３−フェネチル−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（１．５ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）を反応混合物に０℃で添加し、室温で１６時間攪拌した。反応完了をＴＬＣにより監視した。混合物を０℃に冷却し、飽和水性Ｎａ２ＳＯ４（１０ｍＬ）でクエンチし、セライトで濾過した。濾過液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル（２３０−４００メッシュ）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＤＣＭ中５−１０％メタノール）、さらにペンタンで洗浄することにより、１ｇ（６９％）のシス−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−３−（２−フェニル−エチル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−７９５）を白色の固体として得た。（ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ、Ｒｆ：０．３）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３７８．
【０１４１】
ＩＮＴ−７９９の合成：シス−８−ジメチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０１４２】
【化１２】
2019501939.tif 000025
【０１４３】
ステップ１：シス−１−（（１−（ベンジルオキシ）シクロブチル）メチル）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０１４４】
ＮａＯＨ（１．４２ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）を、シス−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−７９４）（３ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（９０ｍＬ）中溶液にアルゴン雰囲気下で添加し、反応混合物を８０℃で３０分間攪拌した。（（１−（ブロモメチル）シクロブトキシ）メチル）ベンゼン（５．４ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌を８０℃で２日間継続した。反応完了をＴＬＣにより監視した。反応混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（４×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル；溶離剤として石油エーテル中６５−７０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、２．５ｇ（５９％）のシス−１−（（１−（ベンジルオキシ）シクロブチル）メチル）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンを得た（ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ；Ｒｆ：０．８）。
【０１４５】
ステップ２：シス−８−ジメチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０１４６】
ＴＦＡ（１２ｍＬ）を、シス−１−（（１−（ベンジルオキシ）シクロブチル）メチル）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（２．５ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）に０℃で添加し、得られた混合物を７０℃で６時間攪拌した。反応完了をＬＣＭＳにより監視した。反応混合物を減圧下にて濃縮した。残渣に飽和水性ＮａＨＣＯ３を（ｐＨ１０になるまで）添加し、有機生成物をＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル；溶離剤としてＤＣＭ中５％のＭｅＯＨ）により精製して、５００ｍｇ（３３％）のシス−８−ジメチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−７９９）を得た（ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ；Ｒｆ：０．５）。［Ｍ＋Ｈ］＋  ３５８．２
【０１４７】
ＩＮＴ−９５１の合成：シス−１−［（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−メチル］−シクロブタン−１−カルボニトリル
【０１４８】
【化１３】
2019501939.tif 000026
【０１４９】
ステップ１：１−（（シス−８−（ジメチルアミノ）−３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）メチル）シクロブタンカルボニトリル
【０１５０】
ＮａＨ（鉱油中５０％）（２．４４ｇ、５０．８９ｍｍｏｌ）を、シス−８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９７５）（５ｇ、１２．７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中溶液に、０℃で１０分にわたり少しずつ添加した。１−（ブロモメチル）シクロブタンカルボニトリル（４．４ｇ、２５．４４ｍｍｏｌ）を、１０分にわたり０℃で滴下添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌し、次に水でクエンチし、有機生成物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して５ｇ（粗製）の１−（（シス−８−（ジメチルアミノ）−３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）メチル）シクロブタン−カルボニトリルをゴム状の褐色の液体として得た。この材料をさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０１５１】
ステップ２：１−（（シス−８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）メチル）シクロブタンカルボキサミド
【０１５２】
ＴＦＡ（１００ｍＬ）を１−（（シス−８−（ジメチルアミノ）−３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）メチル）シクロブタンカルボニトリル（５ｇ、１０．２８ｍｍｏｌ）に０℃で添加し、混合による反応混合物を室温で２日間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣に飽和水性ＮａＨＣＯ３を（ｐＨ１０になるまで）添加し、有機生成物をジクロロメタン（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して３．５ｇ（粗製）の１−（（シス−８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）メチル）シクロブタンカルボキサミドを得た。この材料をさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０１５３】
ステップ３：１−（（シス−８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）メチル）シクロブタンカルボニトリル
【０１５４】
塩化チオニル（３５ｍＬ）を１−（（シス−８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）メチル）シクロブタンカルボキサミド（３．５ｇ、９．１１ｍｍｏｌ）に室温で添加し、得られた混合物を還流しながら２時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣に飽和水性ＮａＨＣＯ３を（ｐＨ１０になるまで）添加し、有機生成物をジクロロメタン（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．３ｇ（３ステップ後に３４％）のシス−１−［（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−メチル］−シクロブタン−１−カルボニトリル（ＩＮＴ−９５１）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６７．２．
【０１５５】
ＩＮＴ−９５３の合成：シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−（メチル−（２−メチル−プロピル）−アミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０１５６】
【化１４】
2019501939.tif 000027
【０１５７】
ステップ１：１−シクロブチルメチル−３−（４−メトキシ−ベンジル）−９，１２−ジオキサ−１，３−ジアザ−ジスピロ［４．２．４．２］テトラデカン−２−オン
【０１５８】
３−（４−メトキシ−ベンジル）−９，１２−ジオキサ−１，３−ジアザ−ジスピロ［４．２．４．２］テトラデカン−２−オン（４ｇ、１２．０４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（６０ｍｌ）中攪拌溶液に、ＮａＨ（１．３８ｇ、油中６０％分散体、３６．１４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１０分間攪拌し、ブロモメチルシクロブタン（３ｍｌ、２６．５ｍｍｏｌ）を滴下添加し、攪拌を５０時間継続した。ＴＬＣ分析からは、出発材料の完全な消費が示された。反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（中性酸化アルミニウム、ＥｔＯＡｃ−石油エーテル（２：８））で精製して、１−シクロブチルメチル−３−（４−メトキシ−ベンジル）−９，１２−ジオキサ−１，３−ジアザ−ジスピロ［４．２．４．２］テトラデカン−２−オン（２．４ｇ、５０％、白色の固体）を得た。ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ−石油エーテル（６：４）、Ｒｆ＝０．４８。
【０１５９】
ステップ２：１−シクロブチルメチル−３−（４−メトキシ−ベンジル）−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２，８−ジオン
【０１６０】
１−シクロブチルメチル−３−（４−メトキシ−ベンジル）−９，１２−ジオキサ−１，３−ジアザ−ジスピロ［４．２．４．２］テトラデカン−２−オン（１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７ｍｌ）中攪拌溶液に、１０％の水性ＨＣｌ（８ｍｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温に温め、１６時間攪拌した。ＴＬＣ分析からは、出発材料の完全な消費が示された。反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（３０ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２３０〜４００メッシュ、ＥｔＯＡｃ−石油エーテル（１：３）→（３：７））で精製して、１−シクロブチルメチル−３−（４−メトキシ−ベンジル）−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２，８−ジオン（６５０ｍｇ、７３％、無色の粘性固体）を得た。ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ−石油エーテル（６：４）、Ｒｆ＝０．４０。
【０１６１】
ステップ３：１−（シクロブチルメチル）−８−（イソブチル（メチル）アミノ）−３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル
【０１６２】
Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミン（１．３４ｍｌ、１１．２３ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（８ｍｌ、１：１、ｖ／ｖ）の攪拌溶液に４Ｎの水性ＨＣｌ（１．５ｍｌ）を添加し、反応混合物を０℃（氷浴）で１０分間攪拌した。１−シクロブチルメチル−３−（４−メトキシ−ベンジル）−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２，８−ジオン（１ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７ｍｌ）中溶液及びＫＣＮ（５４８ｍｇ、８．４２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４５℃で２０時間攪拌した。ＴＬＣ分析からは、出発材料の完全な消費が示された。反応混合物を水（３０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、１−（シクロブチルメチル）−８−（イソブチル（メチル）アミノ）−３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（１．３ｇ、粘性の黄色の油）を得た。ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ−石油エーテル（１：１）、Ｒｆ＝０．４５。この生成物を、さらに精製することなく次のステップで使用した。
【０１６３】
ステップ４：シス−１−（シクロブチルメチル）−８−（イソブチル（メチル）アミノ）−３−（４−メトキシベンジル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０１６４】
１−（シクロブチルメチル）−８−（イソブチル（メチル）アミノ）−３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（１．３ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコを氷浴中で冷却し（約０℃）、フェニルマグネシウムブロミド（２６ｍｌ、ＴＨＦ中約２Ｍ）の溶液を０℃〜５℃でゆっくりと添加した。氷浴を除去し、反応混合物を３０分間攪拌し、次に飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２５ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、淡い黄色の粘性の油を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２３０〜４００メッシュ、溶離剤：ＥｔＯＡｃ−石油エーテル（１５：８５）→（２：４））で精製して、シス−１−（シクロブチルメチル）−８−（イソブチル（メチル）アミノ）−３−（４−メトキシベンジル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−ジオン（１３５ｍｇ、１０％、白色の固体）を得た。ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ−石油エーテル（１：１）、Ｒｆ＝０．６。
【０１６５】
ステップ５：シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−（メチル−（２−メチル−プロピル）−アミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０１６６】
シス−１−（シクロブチルメチル）−８−（イソブチル（メチル）アミノ）−３−（４−メトキシベンジル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（１３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコを氷浴中で冷却し、ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（２．６ｍｌ、１：１ｖ／ｖ）を０℃〜５℃でゆっくりと添加した。反応混合物を室温に温め、２０時間攪拌し、次にメタノール性ＮＨ３（１０ｍｌ、ＭｅＯＨ中約１０％）でクエンチし、減圧下で濃縮して、淡い黄色の粘性の油を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２３０〜４００メッシュ、溶離剤：ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３（１：９９）→（２：９８））で２回精製して、シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−（メチル−（２−メチル−プロピル）−アミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９５３）（６５ｍｇ、６６％、白色の固体）を得た。ＴＬＣシステム：ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３（５：９５）；Ｒｆ＝０．２５；［Ｍ＋Ｈ］＋  ３８４．３
【０１６７】
ＩＮＴ−９５８の合成：４−オキソ−１−ピリジン−２−イル−シクロヘキサン−１−カルボニトリル
【０１６８】
【化１５】
2019501939.tif 000028
【０１６９】
ステップ１：エチル  ５−シアノ−２−オキソ−５−（ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキシレート
【０１７０】
ＫＯｔＢｕ（５７．０ｇ、５０８．４ｍｍｏｌ）を、２−（ピリジン−２−イル）アセトニトリル（５０．０ｇ、４２３．７ｍｍｏｌ）及びアクリル酸エチル（８９．０ｇ、８８９．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中溶液に０℃で添加し、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、６８．０ｇ（６０％；粗製）のエチル  ５−シアノ−２−オキソ−５−（ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキシレートを褐色の液体として得た（ＴＬＣシステム：石油エーテル中５０％の酢酸エチル；Ｒｆ：０．６５）。
【０１７１】
ステップ２：４−オキソ−１−ピリジン−２−イル−シクロヘキサン−１−カルボニトリル
【０１７２】
エチル  ５−シアノ−２−オキソ−５−（ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキシレート（６８．０ｇ、２５０．０ｍｍｏｌ）の溶液を、水性濃塩酸及び氷酢酸（１７０ｍＬ／５１０ｍＬ）の混合物に０℃で添加した。反応混合物を１００℃に１６時間加熱した。全ての揮発物を減圧下で蒸発させた。残渣を飽和水性ＮａＨＣＯ３で希釈し、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、４４．０ｇ（８８％）の４−オキソ−１−ピリジン−２−イル−シクロヘキサン−１−カルボニトリル  ＩＮＴ−９５８を褐色の固体として得た（ＴＬＣシステム：石油エーテル中５０％の酢酸エチル；Ｒｆ：０．４５）。［Ｍ＋Ｈ］＋  ２０１．１
【０１７３】
ＩＮＴ−９６１の合成：４−ジメチルアミノ−４−ピリジン−２−イル−シクロヘキサン−１−オン
【０１７４】
【化１６】
2019501939.tif 000029
【０１７５】
ステップ１：８−（ピリジン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル
【０１７６】
４−オキソ−１−ピリジン−２−イル−シクロヘキサン−１−カルボニトリル（ＩＮＴ−９５８）（４４．０ｇ、２２０．０ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（２７．０ｇ、４４０．０ｍｍｏｌ）、及びＰＴＳＡ（４．２ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）のトルエン（４５０ｍＬ）中溶液を、ディーン・スターク装置を用いて１２０℃に１６時間加熱した。全ての揮発物を減圧下で蒸発させた。残渣を飽和水性ＮａＨＣＯ３で希釈し、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、４５．０ｇ（８５％）の８−（ピリジン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリルを薄い褐色の固体として得た（ＴＬＣシステム：石油エーテル中５０％の酢酸エチル；Ｒｆ：０．５５）。
【０１７７】
ステップ２：８−（ピリジン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド
【０１７８】
炭酸カリウム（５０．０ｇ、３６８．８４ｍｍｏｌ）及び３０％の水性Ｈ２Ｏ２（２１０．０ｍＬ、１８４４．２ｍｍｏｌ）を、８−（ピリジン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（４５．０ｇ、１８４．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４５０ｍＬ）中溶液に０℃で添加し、得られた混合物を室温で１４時間攪拌した。反応混合物を水（１．５Ｌ）で希釈し、１時間攪拌した。沈殿した固体を濾過により分離し、水、石油エーテルで洗浄し、減圧下で乾燥して、３２．０ｇ（６６％）の８−（ピリジン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミドを白色の固体として得た（ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ；Ｒｆ：０．３５）。
【０１７９】
ステップ３：メチル  ８−（ピリジン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルカルバメート
【０１８０】
８−（ピリジン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド（２５．０ｇ、９５．４１ｍｍｏｌ）、次亜塩素酸ナトリウム（５重量％水溶液、７００ｍＬ、４７７．０９ｍｍｏｌ）、及びＫＦ−Ａｌ２Ｏ３（１２５．０ｇ）のメタノール（５００ｍＬ）中混合物を８０℃に１６時間加熱した。反応混合物をセライトで濾過し、固体残渣をメタノールで洗浄した。合わせた濾過液を減圧下で濃縮した。残渣を水で希釈し、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、１８．０ｇ（６６％）のメチル  ８−（ピリジン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルカルバメートを薄い褐色の固体として得た。（ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨ；Ｒｆ：０．５２）
【０１８１】
ステップ４：８−（ピリジン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミン
【０１８２】
メチル  ８−（ピリジン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルカルバメート（１８．０ｇ、６１．６４ｍｍｏｌ）の１０重量％の水性ＮａＯＨ（２００ｍＬ）中懸濁液を１００℃に２４時間加熱した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、固体残渣を水で洗浄し、合わせた濾過液をＥｔＯＡｃ（４×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、１２．５ｇ（８８％）の８−（ピリジン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミンを薄い褐色の半固体として得た。（ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨ；Ｒｆ：０．２２）
【０１８３】
ステップ５：４−ジメチルアミノ−４−ピリジン−２−イル−シクロヘキサン−１−オン
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１３．７ｇ、０．２１３ｍｏｌ）を、８−（ピリジン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミン（１２．５ｇ、５３．４１８ｍｍｏｌ）及び３５重量％の水性ホルムアルデヒド（４５ｍＬ、０．５３４ｍｏｌ）のアセトニトリル（１３０ｍＬ）中溶液に、０℃で少しずつ添加した。反応混合物を室温に温め、１６時間攪拌した。反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を水に溶解し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、１０．５ｇ（７２％）の４−ジメチルアミノ−４−ピリジン−２−イル−シクロヘキサン−１−オン（ＩＮＴ−９６１）を薄い褐色の固体として得た。（ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨ；Ｒｆ：０．３２）［Ｍ＋Ｈ］＋  ２１９．１
【０１８４】
ＩＮＴ−９６５の合成：４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキサン−１−オン
【０１８５】
【化１７】
2019501939.tif 000030
【０１８６】
ステップ１：８−（ジメチルアミノ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル
【０１８７】
ジメチルアミン塩酸塩（５２ｇ、０．６４５ｍｏｌ）を、１，４−ジオキサスピロ−［４．５］−デカン−８−オン（３５ｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３５ｍＬ）中溶液に、アルゴン雰囲気下、室温で添加した。この溶液を１０分間攪拌し、４０重量％の水性ジメチルアミン（２８０ｍＬ、２．５ｍｏｌ）及びＫＣＮ（３２ｇ、０．４９２ｍｏｌ）を順次添加した。反応混合物を室温で４８時間攪拌し、次に水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、４４ｇの８−（ジメチルアミノ）−１，４−ジオキサスピロ−［４．５］−デカン−８−カルボニトリル（９３％）を白色の固体として得た。
【０１８８】
ステップ２：Ｎ，Ｎ−ジメチル−８−フェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミン
【０１８９】
ＴＨＦ（３５０ｍＬ）中の８−（ジメチルアミノ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（３５ｇ、０．１６７ｍｏｌ）を３Ｍ  フェニルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル（５５６ｍＬ、１．６７ｍｏｌ）中溶液に、アルゴン雰囲気下、−１０℃で滴下添加した。反応混合物を−１０℃〜０℃で４時間攪拌し、次に室温で１８時間攪拌した。反応完了をＴＬＣにより監視した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×６００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、６０ｇのＮ，Ｎ−ジメチル−８−フェニル−１，４−ジオキサスピロ−［４．５］−デカン−８−アミンを液体として得た。
【０１９０】
ステップ３：４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキサノン
【０１９１】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−８−フェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミン（３２ｇ、０．１２３ｍｏｌ）の６Ｎの水性ＨＣｌ（３２０ｍＬ）中溶液を、０℃で２時間攪拌し、次に室温で１８時間攪拌した。反応完了をＴＬＣにより監視した。反応混合物をＤＣＭ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。水層を固体ＮａＯＨでｐＨ１０に塩基性化し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。固体残渣をヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥して、７ｇの４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキサン−１−オン（ＩＮＴ−９６５）（２ステップかけて２５％）を褐色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋  ２１８．１
【０１９２】
ＩＮＴ−９６６の合成：３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジオン
【０１９３】
【化１８】
2019501939.tif 000031
【０１９４】
ステップ１：９，１２−ジオキサ−２，４−ジアザジスピロ［４．２．４＾｛８｝．２＾｛５｝］テトラデカン−１，３−ジオン
【０１９５】
ＫＣＮ（９３．８ｇ、１４４１．６ｍｍｏｌ）及び（ＮＨ４）２ＣＯ３（２７１．８ｇ、１７２９．９ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサスピロ−［４．５］−デカン−８−オン（１５０ｇ、９６１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（１：１ｖ／ｖ）（１．９２Ｌ）中溶液に、アルゴン雰囲気下、室温で添加した。反応混合物を６０℃で１６時間攪拌した。反応完了をＴＬＣにより監視した。反応混合物を０℃に冷却し、沈殿した固体を濾去し、真空中で乾燥して、１２０ｇ（５５ｇ）の９，１２−ジオキサ−２，４−ジアザジスピロ［４．２．４＾｛８｝．２＾｛５｝］テトラデカン−１，３−ジオンを得た。濾過液をＤＣＭ（２×１．５Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、さらに３０ｇ（１４％）の９，１２−ジオキサ−２，４−ジアザジスピロ［４．２．４＾｛８｝．２＾｛５｝］テトラデカン−１，３−ジオンを得た（ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中１０％メタノール；Ｒｆ：０．４）。
【０１９６】
ステップ２：２−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−９，１２−ジオキサ−２，４−ジアザジスピロ［４．２．４＾｛８｝．２＾｛５｝］テトラデカン−１，３−ジオン
【０１９７】
Ｃｓ２ＣＯ３（２５８．７ｇ、７９６．１ｍｍｏｌ）を、７３ａ（１５０ｇ、６６３．４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１．５Ｌ）中溶液にアルゴン雰囲気下で添加し、反応混合物を３０分間攪拌した。ｐ−メトキシベンジルブロミド（９６ｍＬ、６６３．４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温で４８時間攪拌した。反応完了をＴＬＣにより監視した。反応混合物を飽和水性ＮａＨ４Ｃｌ（１．０Ｌ）でクエンチし、有機生成物をＥｔＯＡｃ（２×１．５Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥して、１５１ｇ（６５％）の２−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−９，１２−ジオキサ−２，４−ジアザジスピロ［４．２．４＾｛８｝．２＾｛５｝］テトラデカン−１，３−ジオンをオフホワイト色の固体として得た（ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ；Ｒｆ：０．６）。
【０１９８】
ステップ３：２−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−９，１２−ジオキサ−２，４−ジアザジスピロ［４．２．４＾｛８｝．２＾｛５｝］テトラデカン−３−オン
【０１９９】
ＡｌＣｌ３（１４４．３ｇ、１０８２．６ｍｍｏｌ）を、ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中２Ｍ）のＴＨＦ（４．５Ｌ）中溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で添加し、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。２−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−９，１２−ジオキサ−２，４−ジアザジスピロ［４．２．４＾｛８｝．２＾｛５｝］テトラデカン−１，３−ジオン（１５０ｇ、４３３．０５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応完了をＴＬＣにより監視した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（５００ｍＬ）でクエンチし、セライトパッドで濾過した。濾過液をＥｔＯＡｃ（２×２．０Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、１２０ｇ（８４％）の２−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−９，１２−ジオキサ−２，４−ジアザジスピロ［４．２．４＾｛８｝．２＾｛５｝］テトラデカン−３−オンをオフホワイト色の固体として得た。（ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ；Ｒｆ：０．５）
【０２００】
ステップ４：３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジオン
【０２０１】
２−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−９，１２−ジオキサ−２，４−ジアザジスピロ［４．２．４＾｛８｝．２＾｛５｝］テトラデカン−３−オン（１２０ｇ、３６１．０３ｍｍｏｌ）の６Ｎの水性ＨＣｌ（２．４Ｌ）中溶液を、０℃で２時間攪拌し、次に室温で１８時間攪拌した。反応完了をＴＬＣにより監視した。反応混合物をＤＣＭ（２×２．０Ｌ）で抽出した。水層を５０％の水性ＮａＯＨでｐＨ１０に塩基性化し、次にＤＣＭ（２×２．０Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。固体残渣をヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥して、９０ｇの３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジオン（ＩＮＴ−９６６）をオフホワイト色の固体として得た。（ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ；Ｒｆ：０．４）［Ｍ＋Ｈ］＋２８９．１１．
【０２０２】
ＩＮＴ−９７５の合成：シス−８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０２０３】
【化１９】
2019501939.tif 000032
【０２０４】
ＫＯｔＢｕ（ＴＨＦ中１Ｍ）（２９．３０ｍＬ、２９．３０ｍｍｏｌ）を、シス−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン  ＩＮＴ−９７６（８．０ｇ、２９．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６０ｍＬ）中溶液にアルゴン下で添加し、反応混合物を３０分間攪拌した。４−メトキシベンジルブロミド（４．２３ｍＬ、２９．３０ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌を室温で４時間継続した。反応完了をＴＬＣにより監視した。反応混合物を飽和水性ＮａＨ４Ｃｌ（１５０ｍＬ）で希釈し、有機生成物をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。反応を２バッチ（８ｇ×２）で行い、これらのバッチを精製のために合わせた。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０−１０％メタノール）により精製し、次にペンタンで洗浄することにより、１１ｇ（４７％）のシス−８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９７５）を白色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋  ３９４．２
【０２０５】
ＩＮＴ−９７６の合成：シス−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０２０６】
【化２０】
2019501939.tif 000033
【０２０７】
ステップ１：８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４，５］デカン−２，４−ジオン
【０２０８】
封止管中で４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキサン−１−オン（ＩＮＴ−９６５）（２ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１ｖ／ｖ）に、アルゴン雰囲気下、室温で懸濁させた。（ＮＨ４）２ＣＯ３（３．６２ｇ、２３．０４ｍｍｏｌ）及びＫＣＮ（０．６ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１８時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、氷水で希釈し、ガラスフィルターで濾過した。固体残渣を減圧下で乾燥して、８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４，５］デカン−２，４−ジオン（１．８ｇ、８６％）をオフホワイト色の結晶性固体として得た（ＴＬＣ：ヘキサン中８０％のＥｔＯＡｃ；Ｒｆ：０．２５）。
【０２０９】
ステップ２：８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン
【０２１０】
ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中２Ｍ）（７０ｍＬ、１３９．４ｍｍｏｌ）を８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４，５］デカン−２，４−ジオン（１０ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｅｔ２Ｏ（２：１ｖ／ｖ）（４００ｍＬ）中溶液にアルゴン雰囲気下、０℃で添加した。反応混合物を６０℃で４時間攪拌した。反応完了をＴＬＣにより監視した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和Ｎａ２ＳＯ４溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、セライトパッドで濾過した。濾過液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、５．７ｇ（５９％）の８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オンをオフホワイト色の固体として得た。（ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ；Ｒｆ：０．３）
【０２１１】
ステップ３：シス−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０２１２】
シス−及びトランス−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（８ｇ、２９．３０ｍｍｏｌ）を分取キラルＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＳ−Ｈ、６０％のＣＯ２、４０％（ＭｅＯＨ中０．５％のＤＥＡ））により精製して、５ｇのシス−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９７６）を白色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋  ２７４．２．
【０２１３】
ＩＮＴ−９７７の合成：シス−２−（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−酢酸；２，２，２−トリフルオロ−酢酸塩
【０２１４】
【化２１】
2019501939.tif 000034
【０２１５】
ステップ１：シス−２−［８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２１６】
シス−８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９７５）（５．０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、ＬＤＡ溶液（ＴＨＦ／ヘプタン／エーテル中２Ｍ、２５．４ｍＬ、５０．８ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を３０分かけて室温に温めた。次に溶液を再び０℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチル−ブロモアセテート（５．６３ｍＬ、３８．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、水でクエンチし、ＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、シス−２−［８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．４ｇ）を得た。
【０２１７】
ステップ２：シス−２−（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−酢酸トリフルオロ酢酸塩
【０２１８】
シス−２−［８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（５ｍＬ）に溶解し、一晩加熱還流した。室温に冷却後、全ての揮発物を真空中で除去する。残渣をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶かし、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）に滴下添加した。得られた沈殿物を濾去し、減圧下で乾燥して、シス−２−（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−酢酸；２，２，２−トリフルオロ−酢酸塩（ＩＮＴ−９７７）（１１９ｍｇ）を白色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋  ３３２．２
【０２１９】
ＩＮＴ−９７８の合成：シス−２−（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド
【０２２０】
【化２２】
2019501939.tif 000035
【０２２１】
シス−２−（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−酢酸（ＩＮＴ−９７７）トリフルオロ酢酸塩（１１９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（０．５４ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）、及びＴ３Ｐ（０．６３ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次に１Ｍの水性Ｎａ２ＣＯ３（５ｍＬ）で希釈した。水層をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、シス−２−（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（ＩＮＴ−９７８）（３９ｍｇ）を白色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋  ３５９．２
【０２２２】
ＩＮＴ−９８２の合成：シス−８−ジメチルアミノ−１−［（１−メチル−シクロブチル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０２２３】
【化２３】
2019501939.tif 000036
【０２２４】
ステップ１：シス−８−（ジメチルアミノ）−３−（４−メトキシベンジル）−１−（（１−メチルシクロブチル）メチル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０２２５】
ＮａＯＨ（２．８５ｇ、７１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２５ｍＬ）中溶液を室温で１０分間攪拌し、シス−８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９７５）（７．００ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌を１５分間継続した。１−（ブロモ−メチル）−１−メチル−シクロブタン（８．７ｇ、５３．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を６０℃に１６時間加熱した。室温に冷却後、水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（７０ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、シス−８−（ジメチルアミノ）−３−（４−メトキシベンジル）−１−（（１−メチルシクロブチル）メチル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（６．５ｇ）を薄い黄色の固体として得た。
【０２２６】
ステップ２：シス−８−ジメチルアミノ−１−［（１−メチル−シクロブチル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０２２７】
シス−８−ジメチルアミノ−１−［（１−メチル−シクロブチル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（６．６６ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６５ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（６５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）及び水（６０ｍＬ）に溶かし、２Ｍの水性ＮａＯＨでｐＨ１０に塩基性化した。有機層を分離し、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡＣから結晶化させて、シス−８−ジメチルアミノ−１−［（１−メチル−シクロブチル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９８２）（３．４１ｇ）をオフホワイト色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋  ３５６．３
【０２２８】
ＩＮＴ−９８４の合成：シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−（エチル−メチル−アミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０２２９】
【化２４】
2019501939.tif 000037
【０２３０】
ステップ１：シス−８−（ジメチルアミノ）−１−イソブチル−３−（４−メトキシベンジル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０２３１】
ＩＮＴ−９５１のステップ１に記載されている方法と同様にして、シス−８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９７５）を、シス−８−（ジメチルアミノ）−１−イソブチル−３−（４−メトキシベンジル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンに変換した。
【０２３２】
ステップ２：シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−（エチル−メチル−アミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０２３３】
ＩＮＴ−９８２のステップ２に記載されている方法と同様にして、シス−８−（ジメチルアミノ）−１−イソブチル−３−（４−メトキシベンジル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンを、シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−（エチル−メチル−アミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９８４）に変換した。
【０２３４】
ＩＮＴ−９８６の合成：シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−（エチル−メチル−アミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０２３５】
【化２５】
2019501939.tif 000038
【０２３６】
ステップ１：シス−３−ベンジル−１−（シクロブチルメチル）−８−（メチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０２３７】
Ｎ−ヨードスクシンイミド（３．１１ｇ、１３．９２ｍｍｏｌ）をシス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−３−［フェニル−メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９５０）（４ｇ、９．２８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル及びＴＨＦの混合物（１：１ｖ／ｖ、８０ｍＬ）中溶液に添加し、得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を２Ｎの水性ＮａＯＨでｐＨ約１０に塩基性化し、有機生成物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、１０重量％の水性クエン酸（５ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）の混合物と共に室温で１０分間激しく攪拌した。反応混合物を５Ｎの水性ＮａＯＨでｐＨ約１０に塩基性化し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、３．５ｇ（粗製）のシス−３−ベンジル−１−（シクロブチルメチル）−８−（メチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンを半固体として得た（ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ；Ｒｆ：０．６０）。
【０２３８】
ステップ２：シス−３−ベンジル−１−（シクロブチルメチル）−８−（エチル（メチル）アミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０２３９】
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．５６ｇ、２５．１７ｍｍｏｌ、３当量）を、シス−３−ベンジル−１−（シクロブチルメチル）−８−（メチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（３．５ｇ、８．３９ｍｍｏｌ）、アセトアルデヒド（７３８ｍｇ、１６．７８ｍｍｏｌ、２当量）、及び酢酸（０．５ｍＬ）のメタノール（２０ｍＬ）中溶液に添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌し、次に飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、有機生成物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。シリカゲル（２３０〜４００メッシュ）上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中２０−２５％の酢酸エチル）により精製して、２．３ｇ（６２％）のシス−３−ベンジル−１−（シクロブチルメチル）−８−（エチル（メチル）アミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンを固体として得た。（ＴＬＣシステム：石油エーテル中５０％のＥｔＯＡｃ；Ｒｆ：０．６５）。
【０２４０】
ステップ３：シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−（エチル−メチル−アミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９８６）
【０２４１】
金属ナトリウム（１．１８ｇ、５１．６８ｍｍｏｌ、１０当量）を液体アンモニア（約２５ｍＬ）に−７８℃で添加した。得られた混合物を−７８℃で１０分間攪拌した。シス−３−ベンジル−１−（シクロブチルメチル）−８−（エチル（メチル）アミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（２．３ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液を−７８℃で添加した。反応混合物を１５分間攪拌し、次に飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、室温に温め、１時間攪拌した。有機生成物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、減圧下で濃縮して１．３０ｇ（７２％）のシス−１−（シクロブチルメチル）−８−（エチル（メチル）アミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９８６）をオフホワイト色の固体として得た。（ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ；Ｒｆ：０．１５）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３５６．３
【０２４２】
ＩＮＴ−９８７の合成：シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０２４３】
【化２６】
2019501939.tif 000039
【０２４４】
ＩＮＴ−９８２のステップ２に記載されている方法と同様にして、シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９５２）を、シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９８７）に変換した。
【０２４５】
ＩＮＴ−９８８の合成：シス−８−（ジメチルアミノ）−１−（２−（１−メトキシシクロブチル）エチル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０２４６】
【化２７】
2019501939.tif 000040
【０２４７】
ステップ１：シス−８−（ジメチルアミノ）−１−［２−（１−メトキシシクロブチル）エチル］−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０２４８】
水酸化ナトリウム（７８．０６ｍｇ、４．０当量）をＤＭＳＯ（３．５ｍＬ）に懸濁させ、１０分間攪拌し、８−（ジメチルアミノ）−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９７５）（１９２．０ｍｇ、１．０当量）を添加し、反応混合物を５分間攪拌した後に、ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中２−（１−メトキシシクロブチル）エチル  ４−メチルベンゼンスルホネート（４１６．２ｍｇ、３．０当量）を添加した。得られた混合物を５０℃で一晩攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣（２８３ｍｇの黄色の油）をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離剤ＤＣＭ／ＥｔＯＨ  ９８／２から９６／４）により精製して、８−（ジメチルアミノ）−１−［２−（１−メトキシシクロブチル）エチル］−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン１６３ｍｇ（６６％）を得た。
【０２４９】
ステップ２：シス−８−（ジメチルアミノ）−１−（２−（１−メトキシシクロブチル）エチル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９８８）
【０２５０】
ＩＮＴ−９８２のステップ２に記載されている方法と同様にして、シス−８−（ジメチルアミノ）−１−［２−（１−メトキシシクロブチル）エチル］−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンを、シス−８−（ジメチルアミノ）−１−（２−（１−メトキシシクロブチル）エチル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９８８）に変換した。質量：（ｍ／ｚ）３８６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５１】
ＩＮＴ−１００８の合成：シス−８−エチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン
【０２５２】
【化２８】
2019501939.tif 000041
【０２５３】
ステップ１及びステップ２：エチル−（８−フェニル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−アミン塩酸塩（ＩＮＴ−１００４）
１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オン（２５．０ｇ、１６０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＥｔＮＨ２のＴＨＦ中２Ｍ溶液（２００ｍｌ、２．５当量、４００．６４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍｌ）中混合物を室温で４８時間攪拌した。反応混合物をアルゴン雰囲気下で濃縮し、残渣をエーテル（６０ｍｌ）で希釈し、新たに調製したＰｈＬｉ溶液［ＴＨＦ中２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（７０．５ｍｌ、１．１当量、１７６．２７ｍｍｏｌ）をブロモベンゼン（２７．６７５ｇ、１．１当量、１７６．２７５ｍｍｏｌ）のエーテル（１００ｍｌ）中溶液に−３０℃で添加し、室温で１時間攪拌することにより調製］を添加した。反応混合物を室温で１．５時間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍｌ）により０℃でクエンチし、酢酸エチル（２×７５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×３５０ｍｌ）、ブライン（３００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をメチルエチルケトン（１００ｍｌ）に溶解し、トリメチルシリルクロリド（３７．５ｍｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。沈殿した固体を濾去し、アセトンで洗浄した後にＴＨＦで洗浄して、エチル−（８−フェニル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−アミン塩酸塩をオフホワイト色の固体として得た。この反応を２５ｇスケールの２バッチで行った。合わせた２つのバッチについての収率を示す。収率：１８％（１７．１ｇ、５７．５７５ｍｍｏｌ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２６２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５４】
ステップ３：４−エチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキサノン（ＩＮＴ−１００５）
【０２５５】
エチル−（８−フェニル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−アミン塩酸塩（１０．１ｇ、３４．０ｍｍｏｌ、１当量）の水（３７．５ｍｌ）中溶液に、水性濃ＨＣｌ（６２．５ｍｌ）を０℃で添加し、得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を水性ＮａＯＨにより０℃で塩基性化し（ｐＨ約１４）、ＤＣＭ（２×７５０ｍｌ）で抽出した。有機層を水（４００ｍｌ）、ブライン（４００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して得られた４−エチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキサノンを、さらに精製することなく次のステップで使用した。この反応を１５．１ｇスケールのもう１つのバッチで行った。合わせた２つのバッチについての収率を示す。収率：９２％（１７．０ｇ、７８．３４ｍｍｏｌ）。
【０２５６】
ステップ４：８−エチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（ＩＮＴ−１００６及びＩＮＴ−１００７）のシス及びトランス混合物
【０２５７】
４−エチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキサノン（１７ｇ、７８．３４１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＨ（２５０ｍｌ）及び水（２００ｍｌ）中溶液に、（ＮＨ４）２ＣＯ３（１８．８ｇ、１９５．８５ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加し、反応混合物を室温で１５分間攪拌した。ＫＣＮ（５．０９ｇ、７８．３４１ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、攪拌を６０℃で１８時間継続した。反応混合物を室温に冷却した。沈殿した固体を濾去し、水（２５０ｍｌ）、ＥｔＯＨ（３００ｍｌ）、ヘキサン（２００ｍｌ）で洗浄し、減圧下で乾燥して、８−エチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオンのシス及びトランス混合物（１３．０ｇ、４５．２９ｍｍｏｌ、５８％）を白色の固体として得た。収率：５８％（１３ｇ、４５．２９６ｍｍｏｌ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ［Ｍ＋１］＋＝２８８．２．
【０２５８】
ステップ５：シス−８−エチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（ＩＮＴ−１００６）
【０２５９】
８−エチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオンのシス及びトランス混合物（１２ｇ）のＭｅＯＨ−ＤＣＭ（１：１、９６０ｍｌ）中溶液に、Ｌ−酒石酸のＭｅＯＨ（２５ｍｌ）中溶液を添加し、得られた混合物を室温で２時間攪拌し、次に冷却機内に１６時間保管した。沈殿した固体を濾去し、ＭｅＯＨ−ＤＣＭ（１：５、５０ｍｌ）で洗浄して、８−エチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオンの酒石酸塩（７．５ｇ）を白色の固体として得た。この固体に、飽和水性ＮａＨＣＯ３を添加し（ｐＨ約８）、得られた混合物を２５％のＭｅＯＨ−ＤＣＭ（２×８００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（３００ｍｌ）、ブライン（３００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を２０％のＤＣＭ−ヘキサンで粉砕し、得られた固体を減圧下で乾燥して、シス−８−エチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオンを白色の固体として得た。このステップを２バッチ（１２ｇ及び２．４ｇ）で行った。合わせた２つのバッチについての収率を示す。収率：３１．２％（５．０ｇ、１７．４２１ｍｍｏｌ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ［Ｍ＋１］＋＝２８８．０．
【０２６０】
ステップ６：シス−８−エチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−１００８）
【０２６１】
ＬｉＡｌＨ４（７９３ｍｇ、２０．９１ｍｍｏｌ、３．０当量）のＴＨＦ（１５ｍｌ）中スラリーに、シス−８−エチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（２．０ｇ、６．９７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（６０ｍｌ）中懸濁液を０℃で添加し、反応混合物を６５℃に１６時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和水性Ｎａ２ＳＯ４（２０ｍｌ）でクエンチし、室温で１時間攪拌し、セライトパッドで濾過した。残渣を１５％のＭｅＯＨ−ＤＣＭ（５００ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾過液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して得た粗生成物を１５％のＤＣＭ−ヘキサンで粉砕して、シス−８−エチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−１００８）（１．６ｇ、５．８６ｍｍｏｌ、８４％）を白色の固体として得た。収率：８４％（１．６ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ［Ｍ＋１］＋＝２７４．２．
【０２６２】
ＩＮＴ−１０１０の合成：シス−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−３−（プロパ−２−イン−１−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０２６３】
【化２９】
2019501939.tif 000042
【０２６４】
シス−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９７６）（５．０ｇ、１８．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）の乾燥ＴＨＦ（５００ｍｌ）中溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（３．０７ｇ、２７．４６ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、反応混合物を室温で１５分間攪拌した。３−ブロモ−プロピン（３．２４ｇ、１３．１８ｍｍｏｌ、１．２当量、トルエン中８０％）を添加し、室温で１８時間攪拌を継続した。反応混合物を氷水に注ぎ、ＤＣＭ（８００ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（中性アルミナ；１％のＭｅＯＨ／ヘキサン）により精製して、シス−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−３−（プロパ−２−イン−１−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−１０１０）（３．０ｇ、９．６４ｍｍｏｌ、５２％）をオフホワイト色の固体として得た。収率：５２％（３．０ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）。質量：（ｍ／ｚ）３１２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６５】
ＩＮＴ−１０１１の合成：エチル＝シス−２−（４−（（８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセテート
【０２６６】
【化３０】
2019501939.tif 000043
【０２６７】
シス−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−３−（プロパ−２−イニル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−１０１０）（１．０ｇ、３．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）及びアジド酢酸エチルエステル（０．３７ｍｌ、３．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）のｔ−ＢｕＯＨ：Ｈ２Ｏ（１：１、１８ｍｌ）及び１Ｍの水性ＣｕＳＯ４（０．１９ｍｌ）中にアスコルビン酸ナトリウム（１９１ｍｇ、０．９６３ｍｍｏｌ、０．３当量）を添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、次に水でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＴＥＡで中和したシリカゲル；１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、エチル＝シス−２−（４−（（８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセテート（ＩＮＴ−１０１１）（１．０ｇ、２．２７ｍｍｏｌ、７０％）をオフホワイト色の固体として得た。収率：７０％（１．０ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）。質量：（ｍ／ｚ）４４１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６８】
ＩＮＴ−１０１２の合成：メチル＝シス−２−（４−（（８−（ジメチルアミノ）−１−（（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセテート
【０２６９】
【化３１】
2019501939.tif 000044
【０２７０】
シス−２−（４−（（８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセテート（ＩＮＴ−１０１１）（２．０ｇ、４．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＳＯ（３０ｍｌ）中溶液にＮａＯＨ（７２７ｍｇ、１８．１８ｍｍｏｌ、４．０当量）を室温で添加し、反応混合物を７０℃に３０分間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、１−オキサ−スピロ［２．３］ヘキサン（９５３ｍｇ、１１．３５ｍｍｏｌ、２．５当量）のＤＭＳＯ（５ｍｌ）中溶液を添加した。反応混合物を５０℃で１６時間攪拌し、次に室温に冷却し、ＭｅＯＨ（４０ｍｌ）で希釈した。塩化チオニル（１．３２ｍｌ、１８．１８ｍｍｏｌ、４．０当量）を０℃で添加し、攪拌を室温で１６時間継続した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次にＤＣＭ（３００ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍｌ）を０℃でゆっくりと添加し、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｔシリカゲル；４％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、メチル＝シス−２−（４−（（８−（ジメチルアミノ）−１−（（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセテート（ＩＮＴ−１０１２）（９５０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、４１％）を褐色の粘着性固体として得た。精製後、単離した化合物は純度約６０％であり、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。収率：４１％（９５０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）。質量：（ｍ／ｚ）５０９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７１】
ＩＮＴ−１０２１の合成：シス−１−（２−メトキシベンジル）−８−（メチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０２７２】
【化３２】
2019501939.tif 000045
【０２７３】
ステップ１：シス−３−ベンジル−８−（ジメチルアミノ）−１−（２−メトキシベンジル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン。
【０２７４】
ＮａＨ（０．１５ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を、シス−３−ベンジル−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９６３）（０．４ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中溶液に０℃で１５分かけて添加した。反応混合物を５分間攪拌し、１−（ブロモメチル）−２−メトキシベンゼン（０．３３ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、氷浴を除去し、攪拌を室温で３時間継続した。得られた混合物を冷水でクエンチし（沈殿物を観察）、沈殿物を濾去し、減圧下で乾燥して、４５０ｍｇ（８４％）のシス−３−ベンジル−８−（ジメチルアミノ）−１−（２−メトキシベンジル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンを得た。この粗製材料をさらに精製することなく次のステップで使用した。（ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ、Ｒｆ：０．７）。
【０２７５】
ステップ２：シス−８−（ジメチルアミノ）−１−（２−メトキシベンジル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−１０２１）。
【０２７６】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のシス−３−ベンジル−８−（ジメチルアミノ）−１−（２−メトキシベンジル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（０．４５ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を、液体アンモニア（１０ｍＬ）中の金属ナトリウム（０．２１ｇ、９．３１６ｍｍｏｌ）に−７８℃で添加した。反応混合物を−７８℃で１５分間攪拌し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、有機生成物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中２％のメタノールを溶離剤として使用）により精製して得た１７０ｍｇの固体材料をペンタンで洗浄して、１５０ｍｇ（４０％）のシス−８−（ジメチルアミノ）−１−（２−メトキシベンジル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−１０２１）をオフホワイト色の固体として得た。（ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ、Ｒｆ：０．３）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３４−７．１８（ｍ，７Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｔ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｓ，２Ｈ），２．５９−２．５５（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．９０（ｍ，８Ｈ），１．３７−１．３０（ｍ，４Ｈ）．質量：（ｍ／ｚ）３９４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７７】
ＩＮＴ−１０２２の合成：シス−８−（ジメチルアミノ）−１−（２−メトキシベンジル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン。
【０２７８】
【化３３】
2019501939.tif 000046
【０２７９】
ＩＮＴ−９８６（ステップ１）に記載されている方法と同様にして、シス−８−（ジメチルアミノ）−１−（２−メトキシベンジル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンをＮ−ヨードスクシンイミドと反応させて、シス−１−（２−メトキシベンジル）−８−（メチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−１０２２）に変換した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３９（ｄ，２Ｈ），７．２９（ｔ，２Ｈ），７．２３−７．１５（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｔ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｓ，２Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．８０（ｍ，５Ｈ），１．６４−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．３４−１．３１（ｍ，２Ｈ）．質量：（ｍ／ｚ）３８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８０】
ＩＮＴ＿１０２３の合成：シス−８−（ジメチルアミノ）−３−（４−メトキシベンジル）−８−フェニル−１−トシル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０２８１】
【化３４】
2019501939.tif 000047
【０２８２】
ステップ１：シス−１−アミノ−４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキサンカルボン酸の合成
【０２８３】
Ｂａ（ＯＨ）２×８Ｈ２Ｏ（３６．８７ｇ、１１７．０７ｍｍｏｌ）を、シス−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（１２ｇ、４１．８１ｍｍｏｌ）の水（４５０ｍＬ）中溶液に室温で添加した。反応混合物を１５０℃で８時間攪拌した。得られた混合物を室温に冷却し、（ＮＨ４）２ＣＯ３（２２．９７ｇ、１４６．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃で８時間攪拌し、次にセライトで濾過し、沈殿物を水で洗浄した。合わせた濾過液を真空中で濃縮して、６．５ｇのシス−１−アミノ−４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキサンカルボン酸を得た。この生成物をさらに精製することなく次のステップで使用した。（ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ、Ｒｆ：０．１）。
【０２８４】
ステップ２：シス−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキサンカルボン酸（ＩＮＴ−１０２３）の合成
【０２８５】
Ｋ２ＣＯ３（４．７４ｇ、３４．３４ｍｍｏｌ）を、シス−１−アミノ−４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキサンカルボン酸（３．０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の水−ＴＨＦ（４０ｍＬ、１：１ｖ／ｖ）中溶液に室温で添加した。１５分後、Ｂｏｃ２Ｏ（３．２４ｇ、１４．８５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。得られた混合物を水で希釈し、氷酢酸で酸性化し（ｐＨ約４）、ＤＣＭ（２×１５０ｍＬ）中１０％のＭｅＯＨで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（中性アルミナ、溶離剤としてＤＣＭ中１０％のメタノール）により精製し、ペンタンで洗浄することによりさらに精製して、１．０ｇ（２４％）のシス−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキサンカルボン酸（ＩＮＴ−１０２３）を白色の固体として得た。（ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ、Ｒｆ：０．１０）。質量：（ｍ／ｚ）３６１．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０２８６】
ＩＮＴ−１０２８の合成：シス−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１−トシル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン。
【０２８７】
【化３５】
2019501939.tif 000048
【０２８８】
ＩＮＴ−９８２のステップ２に記載されている方法と同様にして、シス−８−（ジメチルアミノ）−３−（４−メトキシベンジル）−８−フェニル−１−トシル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＳＣ−２１４７）をＴＦＡで処理して、シス−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１−トシル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−１０２８）に変換した。
【０２８９】
ＩＮＴ−１０２６の合成：シス−８−（メチル（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）アミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０２９０】
【化３６】
2019501939.tif 000049
【０２９１】
ステップ１：２−メチル−Ｎ−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イリデン）プロパン−２−スルフィンアミド
【０２９２】
チタンエトキシド（５８．４５ｇ、２５６．４ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（２０ｇ、１２８．２０ｍｍｏｌ）及び２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１５．５１ｇ、１２８．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液に室温で添加し、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（５００ｍＬ）を３０分かけて滴下添加することによりクエンチした。有機生成物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、１０ｇ（粗製）の２−メチル−Ｎ−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イリデン）プロパン−２−スルフィンアミドを白色の固体として得た（ＴＬＣシステム：ヘキサン中３０％の酢酸エチル；Ｒｆ：０．３０）。
【０２９３】
ステップ２：２−メチル−Ｎ−（８−フェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）プロパン−２−スルフィンアミド
【０２９４】
フェニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１Ｍ、１１６ｍＬ、１１６ｍｍｏｌ）を２−メチル−Ｎ−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イリデン）プロパン−２−スルフィンアミド（１０ｇ、３８．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中溶液にアルゴン雰囲気下、−１０℃で滴下添加した。反応混合物を−１０℃から０℃で２時間攪拌した。反応完了をＴＬＣにより監視した。反応混合物を飽和水性ＮａＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）により０℃でクエンチし、有機生成物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ；ヘキサン中４０−６０％の酢酸エチル）により精製して、６．０ｇ（４６％）の２−メチル−Ｎ−（８−フェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）プロパン−２−スルフィンアミドを液体として得た（ＴＬＣシステム：ヘキサン中７０％の酢酸エチル；Ｒｆ：０．３０）。
【０２９５】
ステップ３：８−フェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミン塩酸塩
【０２９６】
ＨＣｌのジエチルエーテル中２Ｎ溶液（１７．８０ｍＬ、３５．６０ｍｍｏｌ）を、２−メチル−Ｎ−（８−フェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）プロパン−２−スルフィンアミド（６．０ｇ、１７．８０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中溶液に０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで洗浄して、３ｇ（粗製）の８−フェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミン塩酸塩を褐色の固体として得た（ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨ；Ｒｆ：０．１０）。
【０２９７】
ステップ４：８−フェニル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミン
【０２９８】
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．１７ｇ、３３．４５ｍｍｏｌ）を、８−フェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミン塩酸塩（３．０ｇ、１１．１５ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン−３−カルバルデヒド（４．４６ｍＬ、２２．３０ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．０５ｍＬ）のメタノール（３０ｍＬ）中溶液に、０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を真空中３０℃で濃縮し、残渣に飽和水性ＮａＨＣＯ３を添加した。有機生成物をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で濃縮して、３ｇ（粗製）の８−フェニル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミンを半固体として得た（ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ；Ｒｆ：０．２２）。
【０２９９】
ステップ５：Ｎ−メチル−８−フェニル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミン
【０３００】
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．７６ｇ、２８．３９ｍｍｏｌ）を、８−フェニル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミン（３．０ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）、水中３７％のホルムアルデヒド（７．７０ｍＬ、９４．６０ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．０５ｍＬ）のメタノール（３０ｍＬ）中溶液に、０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣に飽和水性ＮａＨＣＯ３を添加した。有機生成物をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ；ＤＣＭ中５−６％のＭｅＯＨ）により精製して、２．５０ｇ（８３％）のＮ−メチル−８−フェニル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミンを半固体として得た（ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ；Ｒｆ：０．２５）。
【０３０１】
ステップ６：４−（メチル（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）アミノ）−４−フェニルシクロヘキサノン
【０３０２】
水中５％の硫酸（２５ｍＬ）を、Ｎ−メチル−８−フェニル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミン（２．５０ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）に０℃で添加し、得られた混合物を室温で２４時間攪拌した。反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、有機生成物をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、２．０ｇ（粗製）の４−（メチル（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）アミノ）−４−フェニルシクロヘキサノンを濃厚な液体として得た（ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ；Ｒｆ：０．２０）。
【０３０３】
ステップ７：８−（メチル（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）アミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
【０３０４】
４−（メチル（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）アミノ）−４−フェニルシクロヘキサノン（１．５０ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（１：１ｖ／ｖ）にアルゴン雰囲気下、室温で懸濁させた。（ＮＨ４）２ＣＯ３（１．９ｇ、１３．０５ｍｍｏｌ）及びＫＣＮ（０．３４ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃に１６時間加熱した。反応混合物を氷水で希釈し、有機生成物をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、１．０ｇ（粗製）の８−（メチル（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）アミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオンを固体として得た（ＴＬＣシステム：ヘキサン中７０％の酢酸エチル；Ｒｆ：０．１８）。
【０３０５】
ステップ８：シス−８−（メチル（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）アミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
【０３０６】
８−（メチル（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）アミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオンのジアステレオマー混合物（１．０ｇ）を逆相分取ＨＰＬＣにより分離して、４００ｍｇの異性体１（シス−８−（メチル（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）アミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン）及び６０ｍｇの異性体２（トランス−８−（メチル（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）アミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン）及び３００ｍｇの両異性体の混合物を得た。逆相分取ＨＰＬＣ条件：移動相：Ｈ２Ｏ／アセトニトリル中１０ｍＭの重炭酸アンモニウム、カラム：Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ−Ｃ１８（１５０＊３０）、５μｍ、グラジエント（Ｔ／Ｂ％）：０／３５、８／５５、８．１／９８、１０／９８、１０．１／３５、１３／３５、流量：２５ｍｌ／分、希釈剤：移動相＋ＴＨＦ。
【０３０７】
ステップ９：シス−８−（メチル（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）アミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−１０２６）
【０３０８】
ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１Ｍ）（４．４８ｍＬ、４．４８ｍｍｏｌ）をシス−８−（メチル（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）アミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（異性体−１）（０．４ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：Ｅｔ２Ｏ（２：１ｖ／ｖ）（１５ｍＬ）中溶液にアルゴン雰囲気下、０℃で添加した。反応混合物を６５℃で１６時間攪拌した。混合物を０℃に冷却し、飽和水性Ｎａ２ＳＯ４（１０００ｍＬ）でクエンチし、セライトパッドで濾過した。濾過液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ；ＤＣＭ中５−６％のＭｅＯＨ）により精製して、０．３ｇ（７８％）のシス−８−（メチル（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）アミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−１０２６）をオフホワイト色の固体として得た。（ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ、Ｒｆ：０．２）ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ［Ｍ＋１］＋＝３４４．２．
【０３０９】
ＩＮＴ−１０３１の合成：シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０３１０】
【化３７】
2019501939.tif 000050
【０３１１】
ステップ１：シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−（３−フルオロフェニル）−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０３１２】
ＩＮＴ−９５２に記載されている方法と同様にして、シス−８−ジメチルアミノ−８−（３−フルオロフェニル）−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９７４）を、シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−（３−フルオロフェニル）−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンに変換した。
【０３１３】
ステップ２：シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０３１４】
ＩＮＴ−９８２のステップ２に記載されている方法と同様にして、１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−（３−フルオロフェニル）−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンを、１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−１０３１）に変換した。
【０３１５】
ＩＮＴ−１０３７の合成：８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル
【０３１６】
【化３８】
2019501939.tif 000051
【０３１７】
ステップ１：９，１２−ジオキサ−２，４−ジアザジスピロ［４．２．４＾｛８｝．２＾｛５｝］テトラデカン−３−オン
【０３１８】
水素化リチウムアルミニウム（２．２当量、２９２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４００ｍＬ）に懸濁させ、懸濁液を０℃に冷却した。８−（ジメチルアミノ）−８−（ｍ−トリル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（Ｂ、７５ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）（ＩＮＴ−９６５のステップ１）を０℃で少しずつ添加した。反応混合物を０℃で１．５時間攪拌し、次に室温で一晩攪拌し、次に４０℃で２時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和水性Ｎａ２ＳＯ４で慎重にクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）を添加し、得られた混合物を２時間攪拌し、次に攪拌せずに室温で２時間放置した。沈殿物を濾去し、ＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨで洗浄した。得られた固体残渣をメタノールに懸濁させ、室温で一晩攪拌した。沈殿物を濾去し、処理した。濾過液を減圧下で濃縮し、残渣を水（５０ｍＬ）に４０℃で十分に懸濁させ、沈殿物を濾去し、減圧下で乾燥して、９，１２−ジオキサ−２，４−ジアザジスピロ［４．２．４＾｛８｝．２＾｛５｝］テトラデカン−３−オン（１１．４ｇ、４１％）を得た。質量：（ｍ／ｚ）２１３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１９】
ステップ２：１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジオン
【０３２０】
ＩＮＴ−１００３のステップ３に記載されている方法と同様にして、９，１２−ジオキサ−２，４−ジアザジスピロ［４．２．４＾｛８｝．２＾｛５｝］テトラデカン−３−オンを水性濃ＨＣｌで処理して、１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジオンに変換した。質量：（ｍ／ｚ）１６９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２１】
ステップ３：８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（ＩＮＴ−１０３７）
【０３２２】
ＩＮＴ−９６５のステップ１に記載されている方法と同様にして、１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジオンをジメチルアミン及びシアン化カリウムで処理して、８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（ＩＮＴ−１０３７）に変換した。質量：（ｍ／ｚ）２２３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２３】
ＩＮＴ−１０３８の合成：シス−８−（ジメチルアミノ）−８−（ｍ−トリル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０３２４】
【化３９】
2019501939.tif 000052
【０３２５】
８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（２００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の室温のＴＨＦ（４ｍＬ）中懸濁液に、ＴＨＦ中１Ｍのブロモ（ｍ−トリル）マグネシウム（４当量、３．６ｍｍｏｌ、３．６ｍＬ）を滴下添加し、反応混合物を室温で１時間攪拌した。追加分のＴＨＦ中１Ｍのブロモ（ｍ−トリル）マグネシウム（１当量、０．８ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次にメタノール／水でクエンチした。固体ＮＨ４Ｃｌ及びＤＣＭを反応混合物に添加し、沈殿物を濾去した。濾過液の有機相を分離し、水相をＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／０から６５／３５）により精製して、シス−８−（ジメチルアミノ）−８−（ｍ−トリル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−１０３８）（８１ｍｇ、３１％）を得た。質量：（ｍ／ｚ）２８８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２６】
ＩＮＴ−１０６４の合成：シス−１−アセチル−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０３２７】
【化４０】
2019501939.tif 000053
【０３２８】
ステップ１：シス−１−アセチル−８−（ジメチルアミノ）−３−（４−メトキシベンジル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン。
【０３２９】
シス−８−ジメチルアミノ−３−（４−メトキシ−ベンジル）−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９７５）（１９．５ｇ、４９．６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１８０ｍｌ）中溶液に、ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン中２．５Ｍ溶液（３９．７ｍｌ、９９．２３ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で添加し、得られた混合物を１時間攪拌した。塩化アセチル（７．７ｇ、９９．２３ｍｍｏｌ、２．０当量）のＴＨＦ（２０ｍｌ）中溶液を０℃で滴下添加した。冷却浴を除去し、反応混合物を室温で１６時間攪拌し、次に再び０℃に冷却し、水でクエンチし、酢酸エチル（２×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、シス−１−アセチル−８−ジメチルアミノ−３−（４−メトキシベンジル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（６．１ｇ、１４．０２ｍｍｏｌ、２８％）を薄い黄色の粘着性固体として得た。質量：（ｍ／ｚ）４３６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３３０】
ステップ２：シス−１−アセチル−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−１０６４）。
【０３３１】
シス−１−アセチル−８−ジメチルアミノ−３−（４−メトキシ−ベンジル）−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン（５．０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）のアセトニトリル（６０ｍｌ）中溶液に、硝酸セリウム（ＩＶ）アンモニウム溶液（１８．９８ｇ、３４．５ｍｍｏｌ、３．０当量）の水（６０ｍｌ）中溶液を０℃で添加し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を水性ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＴＥＡで中和したシリカゲル；２／３ｖ／ｖのＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、シス−１−アセチル−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−１０６４）をオフホワイト色の固体として得た。収率：６１％（４．９ｇ、１５．５５ｍｍｏｌ）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）＝７．５７（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．２３（ｍ，５Ｈ），３．２１（ｓ，２Ｈ），３．０３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２．７８Ｈｚ），２．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．３２Ｈｚ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｓ，６Ｈ），１．３７−１．３２（ｍ，４Ｈ）．質量：（ｍ／ｚ）３１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３３２】
ＩＮＴ−１０５９の合成：トランス−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０３３３】
【化４１】
2019501939.tif 000054
【０３３４】
ステップ１：トランス−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４，５］デカン−２，４−ジオン
【０３３５】
４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキサノン（２５０．０ｇ、１．１５ｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＨ（２．５Ｌ）及び水（２．１Ｌ）中攪拌溶液に、（ＮＨ４）２ＣＯ３（２７６．２ｇ、２．８７ｍｏｌ、２．５当量）を添加し、反応混合物を室温で１５分間攪拌した。ＫＣＮ（７４．９２ｇ、１．１５ｍｏｌ、１．０当量）を添加した。反応混合物を６０℃で１８時間攪拌し、次に高温条件下で濾過して得た白色の固体を水（２．５Ｌ）、エタノール（１Ｌ）、及びヘキサン（２．５Ｌ）で洗浄した。得られた固体を減圧下で乾燥して、シス−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４，５］デカン−２，４−ジオン（２２３ｇ、０．７７６ｍｏｌ、６５％）を白色の固体として得た。シス及びトランス異性体の混合物を含有する複数のバッチ（約４５０ｇ）から濾過液を収集した。濾過液を減圧下で濃縮し、得られた固体を濾過し、水（１Ｌ）及びヘキサン（１Ｌ）で洗浄した。固体材料を減圧下で乾燥して、約１００ｇのシス及びトランス（主）異性体の混合物を得た。粗製材料を高温のＭｅＯＨ（６００ｍＬ）に部分的に溶解し、室温に冷却し、焼結漏斗で濾過し、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）で洗浄し、次にエーテル（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、トランス−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４，５］デカン−２，４−ジオン（５０ｇ、０．１７４ｍｍｏｌ、約９〜１０％）を得た。
【０３３６】
ステップ２：トランス−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−１０５９）
【０３３７】
ＩＮＴ−９７６のステップ２に記載されている方法と同様にして、トランス−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４，５］デカン−２，４−ジオンをＬｉＡｌＨ４で処理して、トランス−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−１０５９）に変換した。質量：（ｍ／ｚ）２７４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３８】
ＩＮＴ−１０６５の合成：シス−３−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０３３９】
【化４２】
2019501939.tif 000055
【０３４０】
ステップ１：シス−１−アセチル−３−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０３４１】
シス−１−アセチル−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−１０６４）（１ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３７ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０重量％、１．２５当量、３．９６ｍｍｏｌ、１５９ｍｇ）を０℃で滴下添加した。反応混合物を０℃で１５分間攪拌し、２−クロロ−４−（クロロメチル）ピリジン（１．２５当量、３．９６ｍｍｏｌ、０．４８５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次に０℃に冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤、ＭｅＣＮ／ＤＣＭ、９８／２）により精製して、１２１５ｍｇ（８７％）のシス−１−アセチル−３−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンを得た。質量：（ｍ／ｚ）４４１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４２】
ステップ２：シス−３−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−１０６５）
【０３４３】
シス−１−アセチル−３−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（１１４０ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２：１ｖ／ｖ、１５ｍＬ）中溶液に、３Ｍの水性ＮａＯＨ（２６ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１．５時間攪拌し、次にＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して得た９３２ｍｇ（９０％）のシス−３−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−１０６５）を、さらに精製することなく次のステップで使用した。質量：（ｍ／ｚ）３９９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４４】
ＩＮＴ−１０６８及びＩＮＴ−１０６９の合成：シス及びトランス−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０３４５】
【化４３】
2019501939.tif 000056
【０３４６】
ステップ１：１−アミノ−４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキサンカルボニトリル
【０３４７】
４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキサノン（５０ｇ、２３０．０９６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４００ｍＬ）中攪拌溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（２４．６ｇ、４６０．８ｍｍｏｌ）、次にＮＨ４ＯＨ（４００ｍＬ）を室温で添加し、反応混合物を１５分間攪拌した。ＮａＣＮ（２２．５ｇ、４６０．８３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（３×７５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（７５０ｍＬ）、ブライン（７５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ヘキサンで粉砕して、オフホワイト色の固体として得た粗製の１−アミノ−４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキサンカルボニトリル（５０ｇ、９０％）を、さらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４４．２（ＭＷ計算値２４４．０９）．
【０３４８】
ステップ２：Ｎ−（１−シアノ−４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキシル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【０３４９】
１−アミノ−４−ジメチルアミノ−フェニル−シクロヘキサンカルボニトリル（５．０ｇ、２０．５７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１００ｍｌ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（１０．７２ｍｌ、６１．７１ｍｍｏｌ、３．０当量）、トリフルオロ酢酸（１．８９ｍｌ、２４．６９ｍｍｏｌ、１．２当量）、及びＴ３Ｐ（１８．２ｍｌ、３０．８５ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、次に水（１００ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（２×２５０ｍＬ）中１０％のＭｅＯＨで抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して粗製のＮ−（１−シアノ−４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキシル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを薄い黄色の粘着性材料として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝３３９．９（ＭＷ計算値３３９．３６）．
【０３５０】
ステップ３：１−アミノメチル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−４−フェニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン
【０３５１】
ＬｉＡｌＨ４（４．０３ｇ、１０６．１９ｍｍｏｌ、６．０当量）の乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中懸濁液に、乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中Ｎ−（１−シアノ−４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキシル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（６．０ｇ、１７．６９ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で滴下添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、次に飽和水性Ｎａ２ＳＯ４により０℃でクエンチし、過剰なＴＨＦを添加し、得られた混合物を室温で２時間攪拌した。得られた懸濁液をセライトで濾過し、濾過ケークをＤＣＭ（１５０ｍＬ）中１０％のＭｅＯＨで洗浄した。合わせた濾過液を減圧下で濃縮して、粗製の１−アミノメチル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−４−フェニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン（４．２ｇ、粗製）を薄い黄色の粘着性材料として得、これをさらに精製することなく直接次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝３３０．０（ＭＷ計算値３２９．４０）．
【０３５２】
ステップ４：シス及びトランス−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−１０６８及びＩＮＴ−１０６９）
【０３５３】
１−アミノメチル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−４−フェニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン（４．２ｇ、１２．７６ｍｍｏｌ、１．０当量）のトルエン（６０ｍｌ）中溶液に、水（１２０ｍｌ）中ＫＯＨ（４．２９ｇ、７６．５６ｍｍｏｌ、６．０当量）を０℃で添加し、その後にＣＯＣｌ２（１５．６ｍｌ、４４．６６ｍｍｏｌ、３．０当量、トルエン中２０％）を０℃で添加し、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化し、ＤＣＭ（２×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して得た粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、シス−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−１０６８）（１．５ｇ）（主異性体、ＴＬＣにおける極性スポット）及び副異性体としてのトランス−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−１０６９）（ＴＬＣにおける非極性スポット）（ＨＰＬＣにより１２０ｍｇ、９２．９３％）をオフホワイト色の固体として得た。シス異性体：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝３５６．２（ＭＷ計算値３５５．４０）．ＨＰＬＣ：９８．５３％、カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８（１００×４．６）、５μ、希釈剤：ＭｅＯＨ、移動相：Ａ）水中０．０５％のＴＦＡ、Ｂ）ＡＣＮ、流量：１ｍｌ／分、Ｒｔ＝５．１７分。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）＝７．４３−７．２７（ｍ，５Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），３．３０−３．２５（ｍ，４Ｈ），２．６６−２．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．７２Ｈｚ），１．８９（ｓ，６Ｈ），１．５８−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．３３−１．２３（ｍ，２Ｈ）．
【０３５４】
さらなる中間体について、先に記載した方法と同様の合成を以下の表に示す。ビルディングブロック及び中間体の合成は、本出願中で先に記載されているか、または本明細書に記載の方法と同様にもしくは当業者に知られている方法により、実施することができる。当業者であれば、どのビルディングブロックや中間体を各例示化合物の合成に選ぶ必要があるか理解することになる。
【０３５５】
【表２】
2019501939.tif 000057
2019501939.tif 000058
2019501939.tif 000059
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2019501939.tif 000065
【０３５６】
例示的化合物の合成
【０３５７】
ＳＣ＿２００２の合成：シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−３−［（３−メトキシフェニル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０３５８】
【化４４】
2019501939.tif 000066
【０３５９】
ＮａＨ（鉱油中６０％）（７０ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）及び１−（ブロモメチル）−３−メトキシ−ベンゼン（５８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン、ＩＮＴ−９８７（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中懸濁液に０℃で順次添加し、反応混合物を室温で３０分間攪拌した。反応完了をＴＬＣにより監視した。反応混合物を飽和水性ＮａＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、有機生成物をＥｔＯＡｃ（２×１２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲル（２３０−４００メッシュ）上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中３０−３５％の酢酸エチルを溶離剤として使用）により精製して、４２ｍｇのシス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−３−［（３−メトキシフェニル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン、ＳＣ＿２００２を固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６２．３
【０３６０】
ＳＣ＿２００８の合成：シス−８−（アリル−メチル−アミノ）−１−（シクロブチル−メチル）−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０３６１】
【化４５】
2019501939.tif 000067
【０３６２】
シス−１−（シクロブチル−メチル）−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−８−メチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン、ＳＣ＿２０４４（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（２１６ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５分間攪拌し、３−ブロモ−プロパ−１−エン（４１μＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌を室温で３日間継続した。次に混合物をＤＣＭで希釈し、セライトで濾過し、濾過液を真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、４４ｍｇのシス−８−（アリル−メチル−アミノ）−１−（シクロブチル−メチル）−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン、ＳＣ＿２００８を固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８８．３．
【０３６３】
ＳＣ＿２０１０の合成：シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−（３−フルオロフェニル）−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０３６４】
【化４６】
2019501939.tif 000068
【０３６５】
シス−８−ジメチルアミノ−８−（３−フルオロフェニル）−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＳＣ＿２０１７）（０．２ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、ＮａＨ（鉱油中６０％）（０．０８ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に添加し、反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、（ブロモメチル）シクロブタン（０．２１ｍＬ、１．９４ｍｍｏｌ）を滴下添加し、攪拌を０℃で３０分間、次に室温で２日間継続した。反応完了をＴＬＣにより監視した。反応混合物を飽和水性ＮａＨ４Ｃｌでクエンチし、有機生成物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル（１００−２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０ー５０％のＥｔＯＡｃを溶離剤として使用）により精製して得た０．１ｇの生成物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル中３０％のＥｔＯＡｃを移動相として使用）によりさらに精製して、６５ｍｇ（２８％）のシス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−（３−フルオロフェニル）−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＳＣ＿２０１０）をオフホワイト色の固体として得た。（ＴＬＣシステム：石油エーテル中３０％のＥｔＯＡｃ；Ｒｆ：０．６）。［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８０．３
【０３６６】
ＳＣ＿２０１４の合成：シス−８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−１−（２−メチル−プロピル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０３６７】
【化４７】
2019501939.tif 000069
【０３６８】
ＮａＯＨ（８１ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）中溶液を室温で１０分間攪拌し、シス−８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−１−（２−メチル−プロピル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＳＣ＿２０９７）（２００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌を１５分間継続した。イソブチル−ブロミド（２０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃に１６時間加熱した。室温に冷却後、水（１００ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（７０ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、シス−８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−１−（２−メチル−プロピル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン、ＳＣ＿２０１４（７２ｍｇ）を固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５０．３
【０３６９】
ＳＣ＿２０１７の合成：シス−８−ジメチルアミノ−８−（３−フルオロフェニル）−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０３７０】
【化４８】
2019501939.tif 000070
【０３７１】
ステップ１：８−（ジメチルアミノ）−３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル
【０３７２】
ジメチルアミン塩酸塩（７６．３６ｇ、９３６．３９ｍｍｏｌ）を、３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジオン、ＩＮＴ−９６６（９０ｇ、３１２．１３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１８０ｍＬ）中溶液に、アルゴン雰囲気下、室温で添加した。この溶液を１５分間攪拌し、４０％の水性ジメチルアミン（７８０ｍＬ）及びＫＣＮ（４８．７６ｇ、７４９．１１ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応混合物をＮＭＲにより監視しながら室温で４８時間攪拌した。反応混合物を水（１．０Ｌ）で希釈し、有機生成物をＥｔＯＡｃ（２×２．０Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、９０ｇ（８５％）の８−（ジメチルアミノ）−３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリルをオフホワイト色の固体として得た（ＴＬＣシステム：ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ；Ｒｆ：０．３５、０．３０）。
【０３７３】
ステップ２：シス−８−ジメチルアミノ−８−（３−フルオロフェニル）−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０３７４】
３−フルオロフェニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１Ｍ）（２２０ｍＬ、２１９．１７ｍｍｏｌ）を８−（ジメチルアミノ）−３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（１５ｇ、４３．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中溶液にアルゴン雰囲気下、０℃で滴下添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応完了をＴＬＣにより監視した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）でクエンチし、有機生成物をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。反応を４バッチ（１５ｇ×２及び５ｇ×２）で行い、これらのバッチを共に精製した。残渣をシリカゲル（２３０−４００メッシュ）上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し（２回）（ＤＣＭ中０−２０％メタノールを溶離剤として使用）、次にペンタンで洗浄することによりさらに精製して、５．６ｇ（１１％）のシス−８−ジメチルアミノ−８−（３−フルオロフェニル）−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン、ＳＣ＿２０１７をオフホワイト色の固体として得た。（ＴＬＣシステム：アンモニア存在下でＤＣＭ中５％のＭｅＯＨ；Ｒｆ：０．１）。［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１２．２
【０３７５】
ＳＣ＿２０１８の合成：シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−（３−ヒドロキシフェニル）−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０３７６】
【化４９】
2019501939.tif 000071
【０３７７】
ステップ１：シス−８−（ジメチルアミノ）−１−イソブチル−３−（４−メトキシベンジル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０３７８】
ＩＮＴ−９５１のステップ１に記載されている方法と同様にして、シス−８−ジメチルアミノ−８−［３−（メトキシメチルオキシ）−フェニル］−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９６８）を、シス−１−（シクロブチルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−３−（４−メトキシベンジル）−８−（３−（メトキシメトキシ）フェニル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンに変換した。
【０３７９】
ステップ２：シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−（３−ヒドロキシフェニル）−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０３８０】
ＴＦＡ（０．２ｍＬ）を、シス−１−（シクロブチルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−３−（４−メトキシベンジル）−８−（３−メトキシフェニル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（３００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）中溶液に０℃で添加した。反応混合物を０℃で３時間攪拌した。反応完了をＴＬＣにより監視した。反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、有機生成物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（移動相としてＤＣＭ中３％のＭｅＯＨを使用）により精製して、５０ｍｇ（１８％）のシス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−（３−ヒドロキシフェニル）−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＳＣ＿２０１８）をオフホワイト色の固体として得た。（ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ；Ｒｆ：０．２０）［Ｍ＋Ｈ］＋４７８．３
【０３８１】
ＳＣ＿２０１９の合成：シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−３−（ピリジン−３−イル−メチル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０３８２】
【化５０】
2019501939.tif 000072
【０３８３】
ＫＯｔＢｕ（４１１ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を、シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９８７）（２５０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中溶液に窒素雰囲気下で添加し、反応混合物を室温で３０分間攪拌した。０℃に冷却後、３−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩（１８０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、次に室温で３日間攪拌した。得られた混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（３×）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、２０８ｍｇのシス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−３−（ピリジン−３−イル−メチル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＳＣ＿２０１９）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３３．３
【０３８４】
ＳＣ＿２０２５の合成：シス−８−ジメチルアミノ−１−（２−メトキシ−２−メチル−プロピル）−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０３８５】
【化５１】
2019501939.tif 000073
【０３８６】
シス−８−ジメチルアミノ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン、ＳＣ＿２０２４（０．２ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をＮａＨ（鉱油中６０％）（０．０１ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に室温で添加した。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、次に０℃に冷却し、メチルヨージド（０．０８ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を滴下添加し、得られた混合物を０℃で３０分間攪拌し、次に室温で１６時間攪拌した。反応完了をＴＬＣにより監視した。反応混合物を飽和水性ＮａＨ４Ｃｌでクエンチし、有機生成物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（移動相として石油エーテル中３０％のＥｔＯＡｃを使用）により精製して、４０ｍｇ（２０％）のシス−８−ジメチルアミノ−１−（２−メトキシ−２−メチル−プロピル）−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＳＣ＿２０２５）をオフホワイト色の固体として得た。（ＴＬＣシステム：石油エーテル中３０％のＥｔＯＡｃ；Ｒｆ：０．６５）。［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８０．３．
【０３８７】
ＳＣ＿２０２６の合成：シス−１−（シクロブチル−メチル）−３−［（３−メトキシフェニル）−メチル］−８−メチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０３８８】
【化５２】
2019501939.tif 000074
【０３８９】
Ｎ−ヨードスクシンイミド（４３７ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）をシス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−３−［（３−メトキシフェニル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＳＣ＿２００２）（６００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル及びＴＨＦの混合物（１：１ｖ／ｖ、２０ｍＬ）中懸濁液に室温で添加し、得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を２Ｎの水性ＮａＯＨでｐＨ約１０に塩基性化し、有機生成物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、１０％の水性クエン酸溶液（５ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）の混合物と共に室温で１０分間激しく攪拌した。得られた混合物を５Ｎの水性ＮａＯＨでｐＨ約１０に塩基性化し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ［カラム：ＫＩＮＥＴＥＸ  Ｃ−１８（１５０＊２１．２）５μ及び移動相：１０ｍＭの重炭酸アンモニウム−アセトニトリル］により精製して、１２０ｍｇ（２０％）のシス−１−（シクロブチル−メチル）−３−［（３−メトキシフェニル）−メチル］−８−メチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＳＣ＿２０２６）を半固体として得た（ＴＬＳシステム：ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ；Ｒｆ：０．２０）。［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４８．３
【０３９０】
ＳＣ＿２０２８の合成：シス−１−（シクロブチル−メチル）−３−［（３−メトキシフェニル）−メチル］−８−（メチル−プロピル−アミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０３９１】
【化５３】
2019501939.tif 000075
【０３９２】
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、シス−１−（シクロブチル−メチル）−３−［（３−メトキシフェニル）−メチル］−８−メチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＳＣ＿２０２６）（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、プロピオンアルデヒド（１９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、及び酢酸（０．０５ｍＬ）のメタノール（５ｍＬ）中溶液に室温で添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、有機生成物をＤＣＭ（１０ｍＬ３）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。この反応の第２のバッチを、１００ｍｇのシス−１−（シクロブチル−メチル）−３−［（３−メトキシフェニル）−メチル］−８−メチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンから開始して同様の方法で行った。両方のバッチを合わせ、分取ＴＬＣにより精製して、４５ｍｇ（２５％）のシス−１−（シクロブチル−メチル）−３−［（３−メトキシフェニル）−メチル］−８−（メチル−プロピル−アミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＳＣ＿２０２８）を半固体として得た（ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ；Ｒｆ：０．２５）。［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９０．３
【０３９３】
ＳＣ＿２０３４の合成：シス−８−ジメチルアミノ−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０３９４】
【化５４】
2019501939.tif 000076
【０３９５】
ＮａＨ（鉱油中５５％）（０．２６ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）を、シス−８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＳＣ＿２０９７）（０．４ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に０℃で添加した。反応混合物を０℃で１５分間攪拌した。反応混合物に、（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（１．４５ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）を０℃で５分かけて滴下添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次に水（１５ｍＬ）で希釈した。有機生成物を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。次に、ＴＨＦ中１ＭのＴＢＡＦ溶液（１．８ｍＬ、１．８１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、有機生成物をＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和水性ＮａＨＣＯ３、水、及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（１０Ｍｍの重炭酸アンモニウム−アセトニトリルを移動相として使用）により精製して得た９３ｍｇの化合物をｎ−ペンタン（５ｍＬ）でさらに洗浄して、８５ｍｇ（２ステップ後に１９％）のシス−８−ジメチルアミノ−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＳＣ＿２０３４）をオフホワイト色の固体として得た。（ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨ；Ｒｆ：０．３０）。［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３８．３
【０３９６】
ＳＣ＿２０４０の合成：シス−２−［［１−（シクロブチル−メチル）−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル］−メチル−アミノ］−アセトニトリル
【０３９７】
【化５５】
2019501939.tif 000077
【０３９８】
ＮａＨ（鉱油中５０％）（２４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、シス−１−（シクロブチル−メチル）−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−８−メチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＳＣ＿２０４４）（１３４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中攪拌溶液に０℃で添加した。次に、ヨードアセトニトリル（０．１１ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を０℃で１０分かけて滴下添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、有機生成物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１３ｍｇのシス−２−［［１−（シクロブチル−メチル）−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル］−メチル−アミノ］−アセトニトリル（ＳＣ＿２０２４）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８７．３
【０３９９】
ＳＣ＿２０４２の合成：シス−２−［８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４００】
【化５６】
2019501939.tif 000078
【０４０１】
シス−８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン、ＳＣ＿２０９７（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を１．７ｍＬのＴＨＦに溶解し、ＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍの溶液、２．５ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、次に０℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（０．５ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１８時間攪拌し、次に水で希釈し、ＤＣＭ（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、シス−２−［８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＳＣ＿２０４２）（４７０ｍｇ）を白色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０８．３
【０４０２】
ＳＣ＿２０４３の合成：シス−２−［８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル］−酢酸２，２，２−トリフルオロ酢酸塩
【０４０３】
【化５７】
2019501939.tif 000079
【０４０４】
シス−２−［８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ＳＣ＿２０４２（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）に溶解し、室温で３０分間攪拌した。全ての揮発物を真空中で除去して、シス−２−［８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル］−酢酸２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、ＳＣ＿２０４３（１９０ｍｇ）を固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５２．３
【０４０５】
ＳＣ＿２０４９の合成：シス−２−［８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル］−Ｎ−プロピル−アセトアミド
【０４０６】
【化５８】
2019501939.tif 000080
【０４０７】
シス−２−［８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル］−酢酸２，２，２−トリフルオロ−酢酸塩（ＳＣ＿２０４３）（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ｎ−プロピルアミン（３５μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１０９μＬ、０．６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）中混合物にＨＡＴＵ（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を１Ｍの水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、水で希釈し、ＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機層を水（３ｍＬ）、ブライン（３ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、シス−２−［８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル］−Ｎ−プロピル−アセトアミド（ＳＣ＿２０４９）（２０ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９３．３
【０４０８】
ＳＣ＿２０５３の合成：シス−２−［８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル］−アセトニトリル
【０４０９】
【化５９】
2019501939.tif 000081
【０４１０】
シス−２−［８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル］−アセトアミド（ＳＣ＿２０４６）（３７ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２３μＬ、０．１６６ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（５９μＬ、０．０９９ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、さらに３時間加熱還流した。室温に冷却後、反応混合物を水とＤＣＭとの間で分配した。有機層を分離し、水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、シス−２−［８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル］−アセトニトリル（ＳＣ＿２０５３）（３１ｍｇ）を固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３３．３
【０４１１】
ＳＣ＿２０７３の合成：シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０４１２】
【化６０】
2019501939.tif 000082
【０４１３】
シス−２−［［１−（シクロブチル−メチル）−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル］−メチル−アミノ］−酢酸メチルエステル（ＳＣ＿２１３４）（１２５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦ中２Ｍ、０．３６ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、次に別部分の水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦ中２Ｍ、０．３６ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１６時間攪拌した後、反応混合物を水でクエンチした。有機層を分離し、１Ｍの水性ＮａＯＨ及び水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、３７ｍｇのシス−１−（シクロブチル−メチル）−８−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＳＣ＿２０７３）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９２．３
【０４１４】
ＳＣ＿２０８７の合成：シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−３−［［４−［２−［２−［２−［２−［２−［２−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ］−エトキシ］−エトキシ］−エトキシ］−エトキシ］−エトキシ］−フェニル］−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０４１５】
【化６１】
2019501939.tif 000083
【０４１６】
粉末水酸化ナトリウム（２１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を０．２ｍＬの乾燥ＤＭＳＯに溶解した。室温で３０分攪拌した後、シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−３−［（４−ヒドロキシフェニル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＳＣ＿２０８９）（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をさらに３０分間攪拌した。次に、２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオキサペンタコサン−２５−イル＝４−メチルベンゼンスルホネート（標準的な手順に従って、２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオキサペンタコサン−２５−オールをトシル化することにより調製）（２１６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、有機生成物をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−３−［［４−［２−［２−［２−［２−［２−［２−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ］−エトキシ］−エトキシ］−エトキシ］−エトキシ］−エトキシ］−フェニル］−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＳＣ＿２０８７）（２５ｍｇ）を白色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋  ８１４．５
【０４１７】
ＳＣ＿２０８９の合成：シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−３−［（４−ヒドロキシフェニル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０４１８】
【化６２】
2019501939.tif 000084
【０４１９】
シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＳＣ＿２１２５）（１５３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７ｍＬ）に溶解し、三臭化ホウ素（ＤＣＭ中１Ｍの溶液、１．３ｍＬ）を０℃で添加した。反応物を１８時間攪拌し、次に水及びメタノール（１：１混合物、６ｍＬ）を添加した。反応混合物をＤＣＭ（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−３−［（４−ヒドロキシフェニル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＳＣ＿２０８９）（２１ｍｇ）を白色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４８．３
【０４２０】
ＳＣ＿２０９３の合成：シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−３−［（３−メチルスルホニル−フェニル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０４２１】
【化６３】
2019501939.tif 000085
【０４２２】
シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−３−［（３−メチルスルファニル−フェニル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＳＣ＿２１３６）（１０９ｍｇ）をメタノール（３ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に溶解し、オキソン（１０５ｍｇ）を室温で添加した。反応混合物を２４時間攪拌し、別部分のオキソン（１０５ｍｇ）を添加し、反応混合物を室温で１２時間攪拌し、次に水で希釈し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−３−［（３−メチルスルホニル−フェニル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＳＣ＿２０９３）を白色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋  ５１０．３
【０４２３】
ＳＣ＿２０９７の合成：シス−８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０４２４】
【化６４】
2019501939.tif 000086
【０４２５】
ＫＯｔＢｕ（ＴＨＦ中１Ｍ）（２９．３０ｍＬ、２９．３０ｍｍｏｌ）を、シス−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン、ＩＮＴ−９７６（８．０ｇ、２９．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６０ｍＬ）中溶液にアルゴン雰囲気下で添加し、反応混合物を３０分間攪拌した。４−メトキシベンジルブロミド（４．２３ｍＬ、２９．３０ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌を室温で４時間継続した。反応完了をＴＬＣにより監視した。反応混合物を飽和水性ＮａＨ４Ｃｌ（１５０ｍＬ）で希釈し、有機生成物をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。反応を２バッチ（８ｇ×２）で行い、これらのバッチを精製のために合わせた。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０−１０％メタノール）により精製し、次にペンタンで洗浄することにより、１１ｇ（４７％）のシス−８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＳＣ＿２０９７）を白色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋  ３９４．２
【０４２６】
ＳＣ＿２１０７の合成：シス−８−ジメチルアミノ−１−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０４２７】
【化６５】
2019501939.tif 000087
【０４２８】
５０重量％の水性硫酸（０．５７ｍＬ）を、シス−８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−１−（３−メチル−ブタ−２−エニル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＳＣ＿２１３５）（０．２５ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５．７５ｍＬ）中溶液に室温で添加し、反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、有機生成物を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、０．０４ｇ（１５％）のシス−８−ジメチルアミノ−１−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＳＣ＿２１０７）をオフホワイト色の固体として得た。（ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ、Ｒｆ：０．４）。［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８０．３
【０４２９】
ＳＣ＿２１０９の合成：シス−２−［［８−ジメチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−メチル］−ベンズアミド
【０４３０】
【化６６】
2019501939.tif 000088
【０４３１】
３０％の水性Ｈ２Ｏ２（０．３ｍＬ、２．５４ｍｍｏｌ）を、シス−２−（（８−（ジメチルアミノ）−１−（（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）メチル）ベンゾニトリル（ＳＣ＿２１３８）（０．４ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（８ｍＬ）中溶液に０℃で添加した。水酸化カリウム（０．２３ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）の水（０．５ｍＬ）中溶液を滴下添加した。反応混合物を室温に温め、３０分間攪拌し、次に冷水（２０ｍＬ）でクエンチした。沈殿した生成物を濾去し、水で洗浄した。分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中５％のメタノールを移動相として使用）により精製して得た７８ｍｇの目的化合物をｎ−ペンタン（５ｍＬ）でさらに洗浄して、７０ｍｇ（１７％）のシス−２−［［８−ジメチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−メチル］−ベンズアミド（ＳＣ＿２１０９）をオフホワイト色の固体として得た。（ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ；Ｒｆ：０．４）。［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９１．３
【０４３２】
ＳＣ＿２１２３の合成：シス−８−アミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０４３３】
【化６７】
2019501939.tif 000089
【０４３４】
Ｎ−ヨードスクシンイミド（２３３ｍｇ、１．０３５ｍｍｏｌ）を、シス−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−８−メチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＳＣ＿２０２６）（３２０ｍｇ、０．６９０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル及びＴＨＦ（１：１ｖ／ｖ、３０ｍＬ）中溶液に０℃で添加し、得られた混合物を室温で５時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、別部分のＮ−ヨードスクシンイミド（２３３ｍｇ、１．０３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に温め、さらに１１時間攪拌した。反応混合物を２Ｎの水性ＮａＯＨでｐＨ約１０に塩基性化し、有機生成物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中３％のメタノールを移動相として使用）により精製して得た１００ｍｇの目的化合物を分取逆相ＨＰＬＣによりさらに精製して、６５ｍｇ（２１％）のシス−８−アミノ−１−（（１−ヒドロキシ−シクロブチル）メチル）−３−（４−メトキシベンジル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＳＣ＿２１２３）をオフホワイト色の固体として得た（ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨ；Ｒｆ：０．４０）。［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５０．３
【０４３５】
ＳＣ＿２１２４の合成：シス−８−ジメチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−８−フェニル−３−（２−フェニル−エチル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０４３６】
【化６８】
2019501939.tif 000090
【０４３７】
ＮａＯＨ（０．５３ｇ、１３．２６ｍｍｏｌ）を、シス−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−３−（２−フェニル−エチル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−７９５）（１ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中溶液にアルゴン雰囲気下、室温で添加し、反応混合物を７０℃で３０分間攪拌した。（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロブチル）メチル−４−メチルベンゼンスルホネート（２．９４ｇ、７．９５ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌を７０℃で２日間継続した。反応完了をＴＬＣにより監視した。反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で希釈し、有機生成物をＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（２３０−４００メッシュのシリカゲル、及び溶離剤としてＤＣＭ中２−５％のＭｅＯＨを使用）により精製して得た２５０ｍｇの生成物を分取ＴＬＣ（溶離剤として４％のＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によりさらに精製し、次にペンタンで洗浄して、１３３ｍｇ（１１％）のシス−８−ジメチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−８−フェニル−３−（２−フェニル−エチル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＳＣ＿２１２４）をオフホワイト色の固体として得た。（ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ、Ｒｆ：０．８）。［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６２．３
【０４３８】
ＳＣ＿２１２５の合成：シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０４３９】
【化６９】
2019501939.tif 000091
【０４４０】
シス−８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＳＣ＿２０９７）（１０ｇ、２５ｍｍｏｌ）の５００ｍＬのＴＨＦ中溶液に、ＫＯｔＢｕ（７．１ｇ、６３ｍｍｏｌ）を５０℃で添加した。反応混合物を加熱還流し、シクロブチルメチルブロミド（１１．３ｇ、７６ｍｍｏｌ）を一度に手早く添加した。１２時間後、新たな部分のＫＯｔＢｕ（７．１ｇ）及びシクロブチルメチルブロミド（１１．３ｇ）を添加し、反応混合物を２時間還流しながら攪拌し、次に室温に冷却した。水（１５０ｍＬ）を添加し、有機層を分離した。水層を酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、次に真空中で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１９／１ｖ／ｖ）を用いてシリカゲルのパッドで濾過した。濾過液を真空中で濃縮し、得られた固体を高温のエタノールから再結晶化して、７．８ｇのシス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＳＣ＿２１２５）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６１．３
【０４４１】
ＳＣ＿２１３６の合成：シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−３−［（３−メチルスルファニル−フェニル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０４４２】
【化７０】
2019501939.tif 000092
【０４４３】
シス−３−［（３−ブロモフェニル）−メチル］−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン（ＳＣ＿２１３７）（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ナトリウムチオメトキシド（２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、及び９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）キサンテン（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をオーブン乾燥フラスコに入れた。３サイクルの真空／窒素パージ後、トルエン（２ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（６６μＬ、０．４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を１００℃に２４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水を添加し、混合物をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−３−［（３−メチルスルファニル−フェニル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＳＣ＿２１３６）を白色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７８．３
以下に全ての例示された手順を加えた
【０４４４】
ＳＣ＿２１４３の合成：シス−３−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０４４５】
【化７１】
2019501939.tif 000093
【０４４６】
シス−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−３−プロパ−２−イニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−１０１０）（１．０ｇ、３．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン／ＭｅＯＨ（５０ｍｌ、９：１）中溶液に、アジ化ナトリウム（４１８ｍｇ、６．４２ｍｍｏｌ、２．０当量）及び塩化第一銅（３２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、０．１当量）を室温で添加した。反応混合物を８０℃で１８時間攪拌し、次に水でクエンチし、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（水性ＮＨ３で中和したシリカゲル；１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ中０．５％の水性ＮＨ３）により精製して、シス−３−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＳＣ＿２１４３）（６００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、５２％）をオフホワイト色の固体として得た。収率：５２％（６００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）＝１４．８４（ｂｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．２４（ｍ，５Ｈ），６．９３（ｂｓ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），２．９８（ｓ，２Ｈ），２．２８（ｂｓ，２Ｈ），１．９２（ｓ，６Ｈ），１．７６（ｂｓ，４Ｈ），１．３１（ｂｓ，２Ｈ）．質量：（ｍ／ｚ）３５５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４７】
ＳＣ＿２１４４の合成：シス−８−（ジメチルアミノ）−３−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０４４８】
【化７２】
2019501939.tif 000094
【０４４９】
ＬｉＡｌＨ４（２０７ｍｇ、５．４５ｍｍｏｌ、３．０当量）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中懸濁液に、乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のエチル＝シス−２−（４−（（８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセテート（ＩＮＴ−１０１１）（８００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で滴下添加し、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を飽和水性Ｎａ２ＳＯ４でクエンチし、過剰なＴＨＦを添加し、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、ＴＨＦで洗浄した。濾過液を減圧下で濃縮して得た粗生成物をカラムクロマトグラフィー（水性ＮＨ３で中和したシリカゲル；２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ中１％の水性ＮＨ３）により精製して、シス−８−（ジメチルアミノ）−３−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＳＣ＿２１４４）（４５０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、６２％）を白色の固体として得た。収率：６２％（４５０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）＝７．８６（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．２２（ｍ，５Ｈ），６．８９（ｂｓ，１Ｈ），４．９７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．３４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．４２Ｈｚ），４．２４（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝５．３２Ｈｚ），３．０１（ｓ，２Ｈ），２．３０（ｂｓ，２Ｈ），１．９１（ｓ，６Ｈ），１．７７−１．７５（ｍ，４Ｈ），１．３３−１．３１（ｍ，２Ｈ）．質量：（ｍ／ｚ）３９９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５０】
ＳＣ＿２１４５の合成：シス−２−（４−（（８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド
【０４５１】
【化７３】
2019501939.tif 000095
【０４５２】
シス−２−（４−（（８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセテート（ＩＮＴ−１０１１）（３００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（６ｍｌ）中溶液にＭｅＯＨ（２ｍｌ）中７ＭのＮＨ３溶液を室温で添加し、反応混合物を封止管中で８０℃で攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＴＥＡで中和したシリカゲル；２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ中２％の水性ＮＨ３）により精製して、シス−２−（４−（（８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド（ＳＣ＿２１４５）（２２０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、７８％）をオフホワイト色の固体として得た。収率：７８％（２２０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）＝７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．２２（ｍ，６Ｈ），６．９３（ｂｓ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），３．０１（ｓ，２Ｈ），２．３０（ｂｓ，２Ｈ），１．９２（ｓ，６Ｈ），１．７６（ｂｓ，４Ｈ），１．３１（ｂｓ，２Ｈ）．質量：（ｍ／ｚ）４１２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５３】
ＳＣ＿２１４７の合成：シス−８−（ジメチルアミノ）−３−（４−メトキシベンジル）−８−フェニル−１−トシル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０４５４】
【化７４】
2019501939.tif 000096
【０４５５】
シス−８−（ジメチルアミノ）−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＳＣ＿２０９７）（５００ｍｇ、１．２７１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解し、溶液を−７８℃に冷却した。［ビス（トリメチルシリル）アミノ］リチウム（ＴＨＦ中１Ｍ、１．５当量、１．９０６ｍｍｏｌ、１．９ｍＬ）を滴下添加し、反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、次に０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を再び−７８℃に冷却し、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１．５当量、１．９０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を添加した。反応混合物を−７８℃でさらに２．５時間攪拌し、次に温度を一晩室温まで上昇させた。反応混合物を、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）の添加によりクエンチした。水相をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＨの１００／０から９７／３へのグラジエントで溶離）により精製して、２８１ｍｇ（４０％）のシス−８−（ジメチルアミノ）−３−（４−メトキシベンジル）−８−フェニル−１−トシル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＳＣ＿２１４７）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．９０−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．２７（ｍ，４Ｈ），７．２７−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．０６（ｍ，２Ｈ），６．９２−６．８３（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｓ，２Ｈ），２．９９（ｄｄｄ，２Ｈ），２．７０−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，６Ｈ），１．５６−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｔｄ，２Ｈ）．質量：（ｍ／ｚ）５４８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５６】
ＳＣ＿２１７０の合成：シス−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−３−（２−フェニルプロパン−２−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０４５７】
【化７５】
2019501939.tif 000097
【０４５８】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル＝シス−４−（ジメチルアミノ）−４−フェニル−１−（２−フェニルプロパン−２−イルカルバモイル）シクロヘキシルカルバメートの合成
【０４５９】
シス−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキサンカルボン酸（ＩＮＴ−１０２３）（１ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中攪拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１．７８ｇ、１３．８１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２．０９ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で４５分間攪拌し、次に２−フェニルプロパン−２−アミン（０．７４ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に温め、１６時間攪拌した。反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、有機生成物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０−４００メッシュ）（溶離剤としてＤＣＭ中５−８％のメタノールを使用）により精製して、０．７ｇ（５２％）のｔｅｒｔ−ブチル＝シス−４−（ジメチルアミノ）−４−フェニル−１−（２−フェニルプロパン−２−イルカルバモイル）シクロヘキシルカルバメートを液体として得た。（ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ、Ｒｆ：０．３０）。
【０４６０】
ステップ２：シス−１−アミノ−４−（ジメチルアミノ）−４−フェニル−Ｎ−（２−フェニルプロパン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド塩酸塩の合成
【０４６１】
ジオキサン（１５ｍＬ）中４ＮのＨＣｌを、ｔｅｒｔ−ブチル＝シス−４−（ジメチルアミノ）−４−フェニル−１−（２−フェニルプロパン−２−イルカルバモイル）シクロヘキシルカルバメート（０．７ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中攪拌溶液に０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次に減圧下で濃縮して、０．７ｇのシス−１−アミノ−４−（ジメチルアミノ）−４−フェニル−Ｎ−（２−フェニルプロパン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド塩酸塩をオフホワイト色の固体として得た。この生成物をさらに精製することなく次のステップで使用した。（ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ、Ｒｆ：０．２０）。
【０４６２】
ステップ３：シス−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−４−（（２−フェニルプロパン−２−イルアミノ）メチル）シクロヘキサン−１，４−ジアミンの合成
【０４６３】
シス−１−アミノ−４−（ジメチルアミノ）−４−フェニル−Ｎ−（２−フェニルプロパン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（０．７ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液をＢＨ３×ＴＨＦ溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、１８ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）に室温で添加した。得られた混合物を２時間還流した。反応混合物を０℃に冷却し、６ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）でゆっくりとクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、次に２０％の水性ＮａＯＨで塩基性化（ｐＨ約１０）した。有機生成物を１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、０．３ｇのシス−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−４−（（２−フェニルプロパン−２−イルアミノ）メチル）シクロヘキサン−１，４−ジアミンを液体として得た。この生成物をさらに精製することなく次のステップで使用した。（ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中１０体積％のメタノール、Ｒｆ：０．１０）。
【０４６４】
ステップ３：シス−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−３−（２−フェニルプロパン−２−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン、ＳＣ＿２１７０
【０４６５】
１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．９０ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）を、シス−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−４−（（２−フェニルプロパン−２−イルアミノ）メチル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン（１．７ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に室温で添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を冷水でクエンチし、沈殿した固体を濾去し、減圧下で乾燥して得た生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ−Ｃ１８（１５０＊２１．２ｍｍ）５μｍ、移動相：水中０．１％のギ酸（Ａ）：アセトニトリル（Ｂ）、グラジエント：Ｔ／％Ｂ：０／２０、７／５０、７．１／９８、９／９８、９．１／２０、１２／２０、流量：１８ｍｌ／分、希釈剤：移動相＋ＴＨＦ）によりさらに精製して、０．８３ｇ（５５％）のシス−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−３−（２−フェニルプロパン−２−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＳＣ＿２１７０）を白色の固体として得た。（ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ、Ｒｆ：０．３０）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３６−７．２２（ｍ，９Ｈ），７．１６−７．１３（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），３．１０（ｓ，２Ｈ），２．２８（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．７９（ｍ，１０Ｈ），１．５２（ｓ，６Ｈ），１．３７（ｍ，２Ｈ）．質量：（ｍ／ｚ）３９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６６】
ＳＣ＿２１８０の合成：シス−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−３−（ピリジン−４−イルメチル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０４６７】
【化７６】
2019501939.tif 000098
【０４６８】
ステップ１：シス−８−（ジメチルアミノ）−３−（４−メトキシベンジル）−８−フェニル−１−トシル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの合成
【０４６９】
シス−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１−（ｐ−トリルスルホニル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−１０２８）（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１当量）をアルゴン雰囲気下でＤＭＦ（３．６ｍＬ）に溶解し、溶液を０℃に冷却した。水素化ナトリウム（鉱油中６０重量％、２．１当量、０．９８ｍｍｏｌ、３９ｍｇ）を添加し、反応混合物を室温で１５分間攪拌した。４−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩（１．０５当量、０．４９ｍｍｏｌ、１２４ｍｇ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次に飽和水性ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（１００％のアセトニトリル）により精製して、シス−８−（ジメチルアミノ）−３−（４−メトキシベンジル）−８−フェニル−１−トシル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（１１２ｍｇ、４６％）を得た。質量：（ｍ／ｚ）５１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７０】
ステップ２：シス−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−３−（ピリジン−４−イルメチル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＳＣ＿２１８０）の合成
【０４７１】
シス−８−（ジメチルアミノ）−３−（４−メトキシベンジル）−８−フェニル−１−トシル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（１１０ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（２ｍＬ）及びＭｅＯＨ（４．４ｍＬ）にアルゴン雰囲気下で溶解した。マグネシウム転換物（Ｍａｇｎｅｓｉｕｍ  ｔｕｒｎｉｎｇ）（１０３ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ、２０当量）を添加し、得られた混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈し、室温で１．５時間攪拌し、セライトで濾過し、固体残渣をＤＣＭ（３×）で洗浄した。濾過液の有機相を分離し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＨ  １００％からＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ  ７０／３０）により精製して、３３ｍｇ（４３％）のシス−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−３−（ピリジン−４−イルメチル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＳＣ＿２１８０）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５２−８．４７（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），２．９８（ｓ，２Ｈ），２．３７−２．２２（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｓ，６Ｈ），１．８７−１．６１（ｍ，４Ｈ），１．４２−１．２９（ｍ，２Ｈ）．質量：（ｍ／ｚ）３６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７２】
ＳＣ＿２１８３の合成：シス−８−（ジメチルアミノ）−３−（（２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル）メチル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０４７３】
【化７７】
2019501939.tif 000099
【０４７４】
３−［（２−クロロ−４−ピリジル）メチル］−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−１０６５）（１００ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（５０当量、１２．５４ｍｍｏｌ、１．３９ｍＬ）、及びＤＩＰＥＡ（５当量、１．２５ｍｍｏｌ、０．２２ｍＬ）を、ＩＮＴ−１０６５の完全な変換までマイクロ波照射下、１４０℃で攪拌した（ＬＣＭＳ対照）。反応混合物を２Ｎの水性ＮａＯＨ及びＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤グラジエント、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ／ＤＣＭ  １０／４０／５０から２５／２５／５０ｖ／ｖ／ｖにおける０．２ＮのＮＨ３）により精製して、シス−８−（ジメチルアミノ）−３−（（２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル）メチル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＳＣ＿２１８３）（８７ｍｇ、７５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．０２（ｄ，１Ｈ），７．３６−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｔｄ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｄｄ，１Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），３．４５−３．３９（ｍ，４Ｈ），２．９４（ｓ，２Ｈ），２．３６（ｔ，４Ｈ），２．３３−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｓ，６Ｈ），１．８６−１．６２（ｍ，４Ｈ），１．３４（ｔ，２Ｈ）．質量：（ｍ／ｚ）４６３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７５】
ＳＣ＿２１８６の合成：シス−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−３−（（２−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル）メチル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０４７６】
【化７８】
2019501939.tif 000100
【０４７７】
３−［（２−クロロ−４−ピリジル）メチル］−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−１０６５）（１００ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）、ピペラジン（１．５当量、０．３８ｍｍｏｌ、３２ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（５当量、１．２５ｍｍｏｌ、０．２２ｍＬ）、及びｎ−ブタノール（１ｍＬ）の混合物を、マイクロ波照射下、１４０℃で４時間攪拌した。新たな部分のピペラジン（４．５当量、１．１３ｍｍｏｌ、９７ｍｇ）を添加し、反応混合物をマイクロ波照射下、１４０℃でさらに１６時間攪拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、水／ＥｔＯＡｃに取り込み、有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤グラジエント、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ／ＤＣＭ  ０／２０／８０から３０／０／７０ｖ／ｖ／ｖにおける０．２ＮのＮＨ３）により精製して、シス−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−３−（（２−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル）メチル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＳＣ＿２１８６）（４８ｍｇ、４３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１３−８．０９（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｔ，２Ｈ），７．３１−７．２４（ｍ，３Ｈ），６．４９（ｄ，２Ｈ），５．２０−５．１６（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），３．５１−３．４６（ｍ，４Ｈ），３．０１−２．９５（ｍ，６Ｈ），２．１８−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｓ，６Ｈ），２．０３−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．４２（ｍ，２Ｈ）．質量：（ｍ／ｚ）４４９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７８】
さらなる例示的な化合物について、先に記載した方法と同様の最後の合成ステップを以下の表に示す。ビルディングブロック及び中間体の合成は、本出願中で先に記載されているか、または本明細書に記載の方法と同様にもしくは当業者に知られている方法により、実施することができる。当業者であれば、どのビルディングブロックや中間体を各例示化合物の合成に選ぶ必要があるか理解することになる。
【０４７９】
【表３】
2019501939.tif 000101
2019501939.tif 000102
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【０４８０】
【表４】
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【０４８１】
全実施例の化学構造
【０４８２】
【化７９】
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【０４８３】
薬理学的研究
【０４８４】
ヒトミューオピオイド受容体（ｈＭＯＰ）、ヒトカッパオピオイド受容体（ｈＫＯＰ）、ヒトデルタオピオイド受容体（ｈＤＯＰ）、及びヒトノシセプチン／オルファニンＦＱペプチド受容体（ｈＮＯＰ）における機能的研究
【０４８５】
ヒトミューオピオイドペプチド（ｈＭＯＰ）受容体結合アッセイ
【０４８６】
ｈＭＯＰ受容体結合アッセイを、均一ＳＰＡアッセイ（シンチレーション近接アッセイ）として、０．０５２ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏ．．Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ．ＭＯ）を追加した５０ｍＭのトリス−ＨＣｌのアッセイ緩衝液（ｐＨ７．４）を用いて実施した。最終アッセイ容量（２５０μｌ／ウェル）には、リガンドとしての１ｎＭの［Ｎ−アリル−２．３−３Ｈ］ナロキソン（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．Ｉｎｃ．Ｂｏｓｔｏｎ．ＭＡ．ＵＳＡ）と、希釈系列の試験化合物または非特異的結合を決定するための２５μＭの非標識ナロキソンのいずれかとが含まれた。試験化合物をＨ２Ｏ中２５％のＤＭＳＯで希釈して０．５％の最終ＤＭＳＯ濃度を得、これをそれぞれのビヒクル対照としても用いた。ｈＭＯＰ受容体膜（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．Ｉｎｃ．Ｂｏｓｔｏｎ．ＭＡ．ＵＳＡ）をプリロードしておいたコムギ胚芽凝集素コーティングＳＰＡビーズ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  ＵＫ  Ｌｔｄ．．Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｍｓｈｉｒｅ．ＵＫ）を添加することにより、アッセイを開始した。室温での９０分間のインキュベート及び５００ｒｐｍでの２０分間の遠心処理の後、１４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘ  β−ｃｏｕｎｔｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ／Ｗａｌｌａｃ．Ｔｕｒｋｕ．Ｆｉｎｌａｎｄ）により、シグナル速度を測定した。［３Ｈ］ナロキソン特異的受容体結合の５０％置換を反映する最大半量阻害濃度（ＩＣ５０）の値を非線形回帰分析により算出し、Ｋｉ値をチェン−プルソフ式（Ｃｈｅｎｇ  ａｎｄ  Ｐｒｕｓｏｆｆ．１９７３）の使用により算出した。
【０４８７】
ヒトカッパオピオイドペプチド（ｈＫＯＰ）受容体結合アッセイ
【０４８８】
ｈＫＯＰ受容体結合アッセイを、均一ＳＰＡアッセイ（シンチレーション近接アッセイ）として、０．０７６ｍｇ／ｍｌのＢＳＡを追加した５０ｍＭのトリス−ＨＣｌのアッセイ緩衝液（ｐＨ７．４）を用いて実行する。最終アッセイ容量のウェル当たり２５０μｌには、リガンドとしての２ｎＭの［３Ｈ］Ｕ６９，５９３と、希釈系列の試験化合物または非特異的結合を決定するための１００μＭの非標識ナロキソンのいずれかとが含まれる。試験化合物をＨ２Ｏ中２５％のＤＭＳＯで希釈して０．５％の最終ＤＭＳＯ濃度を得、これをそれぞれのビヒクル対照としても用いる。ｈＫＯＰ受容体膜（ウェル当たり１４．８μｇ／２５０μｌの最終アッセイ容量）を室温で１５分間プリロードしておいたコムギ胚芽凝集素コーティングＳＰＡビーズ（ウェル当たり１ｍｇＳＰＡビーズ／２５０μｌの最終アッセイ容量）を添加することにより、アッセイを開始する。小型振とう機における短時間の混合後、マイクロタイタープレートを蓋で覆い、アッセイプレートを室温で９０分間インキュベートする。このインキュベートの後、マイクロタイタープレートをトップシールで密封し、５００ｒｐｍで２０分間遠心処理する。５分という短い遅延の後、シグナル速度を１４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘ  β−ｃｏｕｎｔｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ／Ｗａｌｌａｃ，Ｔｕｒｋｕ，Ｆｉｎｌａｎｄ）により測定する。［３Ｈ］Ｕ６９．５９３特異的受容体結合の５０％置換を反映する最大半量阻害濃度（ＩＣ５０）の値を非線形回帰分析により算出し、Ｋｉ値をチェン−プルソフ式（Ｃｈｅｎｇ  ａｎｄ  Ｐｒｕｓｏｆｆ．１９７３）の使用により算出する。
【０４８９】
ヒトデルタオピオイドペプチド（ｈＤＯＰ）受容体結合アッセイ
【０４９０】
ｈＫＯＰ受容体結合アッセイを、均一ＳＰＡアッセイとして、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、５ｍＭのＭｇＣｌ２のアッセイ緩衝液（ｐＨ７．４）を用いて実行する。最終アッセイ容量（２５０μｌ／ウェル）には、リガンドとしての１ｎＭの［チロシル−３，５−３Ｈ］２−Ｄ−Ａｌａ−デルトルフィンＩＩと、希釈系列の試験化合物または非特異的結合を決定するための１０μＭの非標識ナロキソンのいずれかとが含まれる。試験化合物をＨ２Ｏ中２５％のＤＭＳＯで希釈して０．５％の最終ＤＭＳＯ濃度を得、これをそれぞれのビヒクル対照としても用いる。ｈＤＯＰ受容体膜（ウェル当たり１５．２μｇ／２５０μｌの最終アッセイ容量）を室温で１５分間プリロードしておいたコムギ胚芽凝集素コーティングＳＰＡビーズ（ウェル当たり１ｍｇＳＰＡビーズ／２５０μｌの最終アッセイ容量）を添加することにより、アッセイを開始する。小型振とう機における短時間の混合後、マイクロタイタープレートを蓋で覆い、アッセイプレートを室温で１２０分間インキュベートし、５００ｒｐｍで２０分間遠心処理する。シグナル速度を１４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘ  β−ｃｏｕｎｔｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ／Ｗａｌｌａｃ，Ｔｕｒｋｕ，Ｆｉｎｌａｎｄ）により測定する。［チロシル−３，５−３Ｈ］２−Ｄ−Ａｌａ−デルトルフィンＩＩ特異的受容体結合の５０％置換を反映する最大半量阻害濃度（ＩＣ５０）の値を非線形回帰分析により算出し、Ｋｉ値をチェン−プルソフ式（Ｃｈｅｎｇ  ａｎｄ  Ｐｒｕｓｏｆｆ．１９７３）の使用により算出する。
【０４９１】
ヒトノシセプチン／オルファニンＦＱペプチド（ｈＮＯＰ）受容体結合アッセイ
【０４９２】
ｈＮＯＰ受容体結合アッセイを、均一ＳＰＡアッセイ（シンチレーション近接アッセイ）として、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＤＴＡのアッセイ緩衝液（ｐＨ７．４）を用いて実行した。最終アッセイ容量（２５０μｌ／ウェル）には、リガンドとしての０．５ｎＭの［ロイシル−３Ｈ］ノシセプチン（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．Ｉｎｃ．Ｂｏｓｔｏｎ．ＭＡ．ＵＳＡ）と、希釈系列の試験化合物または非特異的結合を決定するための１μＭの非標識ノシセプチンのいずれかとが含まれた。試験化合物をＨ２Ｏ中２５％のＤＭＳＯで希釈して０．５％の最終ＤＭＳＯ濃度を得、これをそれぞれのビヒクル対照としても用いた。ｈＭＯＰ受容体膜（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．Ｉｎｃ．Ｂｏｓｔｏｎ．ＭＡ．ＵＳＡ）をプリロードしておいたコムギ胚芽凝集素コーティングＳＰＡビーズ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  ＵＫ  Ｌｔｄ．．Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｍｓｈｉｒｅ．ＵＫ）を添加することにより、アッセイを開始した。室温での６０分間のインキュベート及び５００ｒｐｍでの２０分間の遠心処理の後、１４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘ  β−ｃｏｕｎｔｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ／Ｗａｌｌａｃ．Ｔｕｒｋｕ．Ｆｉｎｌａｎｄ）により、シグナル速度を測定した。［３Ｈ］ノシセプチン特異的受容体結合の５０％置換を反映する最大半量阻害濃度（ＩＣ５０）の値を非線形回帰分析により算出し、Ｋｉ値をチェン−プルソフ式（Ｃｈｅｎｇ  ａｎｄ  Ｐｒｕｓｏｆｆ．１９７３）の使用により算出した。
【０４９３】
【表５】
2019501939.tif 000130
2019501939.tif 000131
【０４９４】
［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ機能ＮＯＰ／ＭＯＰ／ＫＯＰ／ＤＯＰアッセイのプロトコル
【０４９５】
ヒトＭＯＰ受容体（Ａｒｔ．−Ｎｏ．ＲＢＨＯＭＭ）またはヒトＤＯＰ受容体（Ａｒｔ．−Ｎｏ．ＲＢＨＯＤＭ）をトランスフェクトしたＣＨＯ−Ｋ１細胞及び、ヒトＮＯＰ受容体（Ａｒｔ．−Ｎｏ．ＲＢＨＯＲＬＭ）またはヒトＫＯＰ受容体（Ａｒｔ．−Ｎｏ．６１１０５５８）をトランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞の細胞膜調製物は、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）から市販されている。ヒトノシセプチン／オルファニンＦＱペプチド（ｈＮＯＰ）受容体（Ａｒｔ．−Ｎｏ．９３−０２６４Ｃ２、ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｆｒｅｅｍｏｎｔ，ＣＡ）をトランスフェクトしたＣＨＯ−Ｋ１細胞由来の膜も使用する。［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（Ａｒｔ．−Ｎｏ．ＮＥＧ０３０Ｈ；Ｌｏｔ−Ｎｏ．＃０１１２，＃０９１３，＃１１１３、４６．２５ＴＢｑ／ｍｍｏｌに校正）は、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）から市販されている。
【０４９６】
［３５Ｓ］ＧＴＰγＳアッセイは、本質的にＧｉｌｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ（２０００）に記載されるとおりに行う。これを、均一シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）として、各ウェルに１．５ｍｇのＷＧＡコーティングＳＰＡビーズを収容したマイクロタイター蛍光プレートで実行する。ＣＨＯ−Ｋ１細胞またはＨＥＫ２９３細胞由来の細胞膜を発現する組換えｈＮＯＰ、ｈＭＯＰ、ｈＤＯＰ、及びｈＫＯＰ受容体における試験化合物のアゴニスト活性を試験するため、アッセイ当たり１０μｇまたは５μｇの膜タンパク質を０．４ｎＭの［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ及び系列濃度の受容体特異的アゴニストと共に、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４、１００ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのジチオスレイトール、１．２８ｍＭのＮａＮ３、及び１０μＭのＧＤＰを含有する緩衝液中で、室温で４５分間インキュベートする。次に、マイクロタイタープレートを８３０で１０分間遠心処理して、ＳＰＡビーズを沈降させる。マイクロタイタープレートを密封し、１５分の遅延後の結合放射活性［ｃｐｍ］を１４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）により決定する。
【０４９７】
非刺激基底結合活性（ＵＢＳｏｂｓ［ｃｐｍ］）を１２の非刺激インキュベートから決定し、これを１００％基底結合として設定する。効力及び有効性を決定するため、受容体特異的アゴニスト（すなわち、Ｎ／ＯＦＱ、ＳＮＣ８０、ＤＡＭＧＯ、またはＵ６９，５９３）により刺激された全てのインキュベート（二重反復）について観察される総［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合（ＴＢｏｂｓ［ｃｐｍ］）の算術平均を、基底結合活性（すなわち、１００％結合）に対するパーセント総結合（ＴＢｏｂｓ［％］）に変換する。それぞれのアゴニストの効力（ＥＣ５０）、及びアゴニストの算出基底結合（ＵＢＳｃａｌｃ［％］）を上回る最大達成可能総［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合（ＴＢｃａｌｃ［％］）を、各個別の濃度系列に対するＸＬ  ｆｉｔを用いた非線形回帰分析により、変換データ（ＴＢｏｂｓ［％］）から決定する。次に、算出された非刺激［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合（ＵＢＳｃａｌｃ［％］）と、各試験アゴニストによる最大達成可能総［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合（ＴＢｃａｌｃ［％］）との差を決定する（すなわち、Ｂ１ｃａｌｃ［％］）。所与のアゴニストによる［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合に対する最大達成可能強化の測定としてのこの差（Ｂ１ｃａｌｃ［％］）は、受容体特異的全アゴニストによる最大達成可能強化、例えば、ｈＮＯＰ受容体の１００％相対有効性として設定されるＮ／ＯＦＱ（Ｂ１ｃａｌｃ−Ｎ／ＯＦＱ［％］）、に対する試験化合物の相対的有効性を算出するのに使用する。同様に、ｈＤＯＰ、ｈＭＯＰ、またはｈＫＯＰ受容体における試験化合物のパーセント有効性を、全アゴニストによる［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合の算出最大強化、ＳＮＣ８０（Ｂ１ｃａｌｃ−ＳＮＣ８０［％］）、ＤＡＭＧＯ（Ｂ１ｃａｌｃ−ＤＡＭＧＯ［％］）、及びＵ６９，５９３（Ｂ１ｃａｌｃ−Ｕ６９，５９３［％］）（それぞれ、各受容体における１００％相対有効性として設定される）に対して決定する。
【０４９８】
上記の説明及び実施例は、単に本発明を例示するために示したものであり、限定的であることを意図するものではない。本発明の趣旨及び実体を組み込んでいる、記載の実施形態に対する変更形態は、当業者に想起され得るものであるから、本発明は、添付の特許請求の範囲及びその等価物の範囲内にある全てのバリエーションを含むように、広く解釈されるべきである。
【国際調査報告】
2019501939.tif 000141
2019501939.tif 000142
2019501939.tif 000143
2019501939.tif 000144