(57)【要約】２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールを投与することによって、ＩＤＨ２変異を有する患者において悪性腫瘍、特に骨髄異形成症候群を治療するための方法及び組成物が提供される。【選択図】図１
2019528260.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象において骨髄異形成症候群を治療する方法であって、前記対象に治療有効量の下記式：
【化１】
2019528260.tif 000023
を有する２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オール、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体分子種、プロドラッグ、代謝産物、もしくは多形体（化合物１）を投与することを含み、前記骨髄異形成症候群が、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子及び少なくとも１つの第２の遺伝子の変異体対立遺伝子の存在を特徴とし、前記第２の遺伝子が、ＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２からなる群から選択される、前記方法。
【請求項２】
前記骨髄異形成症候群が、１つ以上の追加の遺伝子の１つ以上の変異体対立遺伝子の存在をさらに特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記第２の遺伝子が、ＡＳＸＬ１である、請求項１または２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４】
前記第２の遺伝子が、ＳＲＳＦ２である、請求項１または２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記骨髄異形成症候群が、ＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記追加の遺伝子が、ＭＰＬである、請求項２〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記１つ以上の追加の遺伝子が、ＭＰＬ、ＤＮＭＴ３Ａ、ＣＳＦ３Ｒ、ＦＡＴ３、またはＣＢＬである、請求項２〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記骨髄異形成症候群が、少なくとも１つの他の遺伝子の変異体対立遺伝子の不在をさらに特徴とし、前記他の遺伝子が、ＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、及びＵ２ＡＦ１からなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記骨髄異形成症候群が、少なくとも１つの他の遺伝子の変異体対立遺伝子の不在をさらに特徴とし、前記他の遺伝子が、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、Ｕ２ＡＦ１、ＴＣＦ３、ＳＴＡＧ２、ＮＲＡＳ、ＪＡＫ２、及びＢＲＡＦからなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記骨髄異形成症候群が、ＫＲＡＳの変異体対立遺伝子の不在を特徴とする、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記骨髄異形成症候群が、ＴＰ５３の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記骨髄異形成症候群が、ＳＥＴＢＰ１の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記骨髄異形成症候群が、Ｕ２ＡＦ１の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記骨髄異形成症候群が、ＫＲＡＳ及びＴＰ５３の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記骨髄異形成症候群が、ＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、及びＵ２ＡＦ１の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記骨髄異形成症候群が、ＴＣＦ３の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記骨髄異形成症候群が、ＳＴＡＧ２の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記骨髄異形成症候群が、ＮＲＡＳの変異体対立遺伝子の不在を特徴とする、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記骨髄異形成症候群が、ＪＡＫ２の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記骨髄異形成症候群が、ＢＲＡＦの変異体対立遺伝子の不在を特徴とする、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
前記骨髄異形成症候群が、ＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＴＣＦ３、及びＳＴＡＧ２の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
前記骨髄異形成症候群が、ＳＥＴＢＰ１、ＮＲＡＳ、ＪＡＫ２、及びＢＲＡＦの変異体対立遺伝子の不在を特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
対象において骨髄異形成症候群を治療する方法であって、前記対象に治療有効量の下記式：
【化２】
2019528260.tif 000024
を有する２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オール、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体分子種、プロドラッグ、代謝産物、もしくは多形体（化合物１）を投与することを含み、前記骨髄異形成症候群が、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子の存在及び少なくとも１つの他の遺伝子の変異体対立遺伝子の不在を特徴とし、前記他の遺伝子が、ＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、及びＵ２ＡＦ１からなる群から選択される、前記方法。
【請求項２４】
対象において骨髄異形成症候群を治療する方法であって、前記対象に治療有効量の下記式：
【化３】
2019528260.tif 000025
を有する２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オール、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、同位体分子種、プロドラッグ、代謝産物、もしくは多形体（化合物１）を投与することを含み、前記骨髄異形成症候群が、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子の存在及び少なくとも１つの他の遺伝子の変異体対立遺伝子の不在を特徴とし、前記他の遺伝子が、ＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、Ｕ２ＡＦ１、ＴＣＦ３、ＳＴＡＧ２、ＮＲＡＳ、ＪＡＫ２、及びＢＲＡＦからなる群から選択される、前記方法。
【請求項２５】
前記骨髄異形成症候群が、１つ以上の追加の遺伝子の１つ以上の変異体対立遺伝子の存在をさらに特徴とする、請求項２３または２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記骨髄異形成症候群が、ＫＲＡＳの変異体対立遺伝子の不在を特徴とする、請求項２３〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
前記骨髄異形成症候群が、ＴＰ５３の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする、請求項２３〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
前記骨髄異形成症候群が、ＳＥＴＢＰ１の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする、請求項２３〜２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
前記骨髄異形成症候群が、Ｕ２ＡＦ１の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする、請求項２３〜２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
前記骨髄異形成症候群が、ＫＲＡＳ及びＴＰ５３の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする、請求項２３〜２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
前記骨髄異形成症候群が、Ｕ２ＡＦ１の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする、請求項２３〜３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
前記骨髄異形成症候群が、ＴＣＦ３の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする、請求項２３〜３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
前記骨髄異形成症候群が、ＳＴＡＧ２の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする、請求項２３〜３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
前記骨髄異形成症候群が、ＮＲＡＳの変異体対立遺伝子の不在を特徴とする、請求項２３〜３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
前記骨髄異形成症候群が、ＪＡＫ２の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする、請求項２３〜３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
前記骨髄異形成症候群が、ＢＲＡＦの変異体対立遺伝子の不在を特徴とする、請求項２３〜３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
前記骨髄異形成症候群が、第２の遺伝子の変異体対立遺伝子の存在を特徴とし、前記第２の遺伝子が、ＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２からなる群から選択される、請求項２３〜３６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
前記骨髄異形成症候群が、ＡＳＸＬ１の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする、請求項２３〜３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
前記骨髄異形成症候群が、ＳＲＳＦ２の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする、請求項２１〜３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
前記骨髄異形成症候群が、ＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする、請求項２３〜３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】
ＩＤＨ２の前記変異体対立遺伝子が、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０またはｍＩＤＨ２−Ｒ１７２である、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４２】
ＩＤＨ２の前記変異体対立遺伝子が、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
ＩＤＨ２の前記変異体対立遺伝子が、ｍＩＤＨ２−Ｒ１７２である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
ＩＤＨ２の前記変異体対立遺伝子が、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｑ、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｗ、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｌ、ｍＩＤＨ２−Ｒ１７２Ｋ、またはｍＩＤＨ２−Ｒ１７２Ｇである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４５】
ＩＤＨ２の前記変異体対立遺伝子が、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｑである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４６】
ＩＤＨ２の前記変異体対立遺伝子が、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｗである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４７】
ＩＤＨ２の前記変異体対立遺伝子が、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｌである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４８】
ＩＤＨ２の前記変異体対立遺伝子が、ｍＩＤＨ２−Ｒ１７２Ｋである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４９】
ＩＤＨ２の前記変異体対立遺伝子が、ｍＩＤＨ２−Ｒ１７２Ｇである、請求項４１に記載の方法。
【請求項５０】
化合物１が、約２０〜２０００ｍｇ／日の用量で投与される、請求項１〜４９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５１】
化合物１が、約５０〜５００ｍｇ／日の用量で投与される、請求項１〜４８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５２】
前記用量が、約６０ｍｇ／日である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記用量が、約１００ｍｇ／日である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５４】
前記用量が、約１５０ｍｇ／日である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５５】
前記用量が、約２００ｍｇ／日である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５６】
前記用量が、約３００ｍｇ／日である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５７】
化合物１が、１日１回投与される、請求項１〜５６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５８】
化合物１が、１〜２５サイクルにわたって投与される、請求項１〜５７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５９】
化合物１が、２８日サイクルで投与される、請求項１〜５８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６０】
化合物１が、経口投与される、請求項１〜５９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６１】
化合物１が、１日１回、２８日サイクルで、約１００ｍｇ／日の用量で経口投与される、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
化合物１が、２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールのメシラート塩である、請求項１〜６１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６３】
前記骨髄異形成症候群が、過剰芽細胞、サブタイプＲＡＥＢ−１またはＲＡＥＢ−２を伴う、請求項１〜６２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６４】
前記骨髄異形成症候群が、未治療である、請求項１〜６３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６５】
化合物１が、ＭＤＳの第一選択治療として投与される、請求項１〜６４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６６】
化合物１が、前記骨髄異形成症候群の第二、第三、または第四選択治療として投与される、請求項１〜６４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６７】
前記骨髄異形成症候群が、急性骨髄性白血病に続いて起こる、請求項１〜６６のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１６年８月３日に出願された米国仮特許出願第６２／３７０，６７３号、及び２０１６年１２月２日に出願された同第６２／４２９，６４９号の利益を主張するものであり、この各々の内容全体が、参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書において、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子及び第２の遺伝子の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、第２の遺伝子は、ＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２からなる群から選択され、または骨髄異形成症候群は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子の存在及び少なくとも１つの他の遺伝子の変異体対立遺伝子の不在を特徴とし、他の遺伝子は、ＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、及びＵ２ＡＦ１からなる群から選択され、または骨髄異形成症候群は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子及び第２の遺伝子の変異体対立遺伝子の存在を特徴とし、第２の遺伝子は、ＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２からなる群から選択される。骨髄異形成症候群はまた、少なくとも１つの他の遺伝子の変異体対立遺伝子の不在を特徴とし、他の遺伝子は、ＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、及びＵ２ＡＦ１からなる群から選択される。特定の実施形態では、本明細書において、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子及び少なくとも１つの第２の遺伝子の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする、骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、第２の遺伝子は、ＡＳＸＬ１、ＳＲＳＦ２、ＫＲＡＳ、ＤＮＭＴ３Ａ、ＭＰＬ、ＣＳＦ３Ｒ、ＦＡＴ３、及びＣＢＬからなる群から選択され、または骨髄異形成症候群は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子の存在及び少なくとも１つの他の遺伝子の変異体対立遺伝子の不在を特徴とし、他の遺伝子は、ＡＳＸＬ１、ＳＲＳＦ２、ＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、Ｕ２ＡＦ１、ＴＣＦ３、ＳＴＡＧ２、ＮＲＡＳ、ＪＡＫ２、及びＢＲＡＦからなる群から選択され、または骨髄異形成症候群は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子及び少なくとも１つの第２の遺伝子の変異体対立遺伝子の存在を特徴とし、第２の遺伝子は、ＡＳＸＬ１、ＳＲＳＦ２、ＤＮＭＴ３Ａ、ＭＰＬ、ＣＳＦ３Ｒ、ＦＡＴ３、及びＣＢＬからなる群から選択される。骨髄異形成症候群はまた、少なくとも１つの他の遺伝子の変異体対立遺伝子の不在を特徴とし、他の遺伝子は、ＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、Ｕ２ＡＦ１、ＴＣＦ３、ＳＴＡＧ２、ＮＲＡＳ、ＪＡＫ２、及びＢＲＡＦからなる群から選択される。特定の実施形態では、本明細書において、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子及び少なくとも１つの第２の遺伝子の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、第２の遺伝子は、ＭＰＬ、ＤＮＭＴ３Ａ、ＣＳＦ３Ｒ、ＦＡＴ３、またはＣＢＬからなる群から選択される。特定の実施形態では、本明細書において、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子の存在及び少なくとも１つの他の遺伝子の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、他の遺伝子は、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、Ｕ２ＡＦ１、ＴＣＦ３、ＳＴＡＧ２、ＮＲＡＳ、ＪＡＫ２、及びＢＲＡＦからなる群から選択される。本明細書において、骨髄異形成症候群を治療するこのような方法における使用のための化合物１も提供され、化合物１は、２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体分子種、プロドラッグ、代謝産物、もしくは多形体である。２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールは、下記式：
【化１】
2019528260.tif 000003
を有する。
【背景技術】
【０００２】
イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＤＨ）は、イソクエン酸の２−オキソグルタル酸（すなわち、α−ケトグルタル酸）への酸化的脱炭酸を触媒する。これらの酵素は、２つの異なるサブクラスに属し、そのうちの一方は、電子受容体として、ＮＡＤ（＋）を利用し、他方は、ＮＡＤＰ（＋）を利用する。５つのイソクエン酸デヒドロゲナーゼが報告されており、３つはＮＡＤ（＋）依存性イソクエン酸デヒドロゲナーゼであり、ミトコンドリアマトリックスに局在し、２つはＮＡＤＰ（＋）依存性イソクエン酸デヒドロゲナーゼであり、そのうちの一方はミトコンドリア型、他方は主にサイトゾル型である。各ＮＡＤＰ（＋）依存性アイソザイムは、ホモ二量体である。
【０００３】
ＩＤＨ２（イソクエン酸デヒドロゲナーゼ２（ＮＡＤＰ＋）、ミトコンドリア型）は、ＩＤＨ、ＩＤＰ、ＩＤＨＭ、ＩＤＰＭ、ＩＣＤ−Ｍ、またはｍＮＡＤＰ−ＩＤＨとしても知られている。この遺伝子によってコードされるタンパク質は、ミトコンドリアで見られるＮＡＤＰ（＋）依存性イソクエン酸デヒドロゲナーゼである。これは中間代謝及びエネルギー産生に関与する。このタンパク質は、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体と密接に関連するか、または相互作用し得る。ヒトＩＤＨ２遺伝子は、４５２個のアミノ酸からなるタンパク質をコードする。ＩＤＨ２のヌクレオチド配列及びアミノ酸配列は、それぞれＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＭ＿００２１６８．２及びＮＰ＿００２１５９．２として認めることができる。ヒトＩＤＨ２のヌクレオチド配列及びアミノ酸配列はまた、例えば、Ｈｕｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｕｂｍｉｔｔｅｄ（ＮＯＶ−１９９２）ｔｏ  ｔｈｅ  ＥＭＢＬ／ＧｅｎＢａｎｋ／ＤＤＢＪ  ｄａｔａｂａｓｅｓ、及びＴｈｅ  ＭＧＣ  Ｐｒｏｊｅｃｔ  Ｔｅａｍ，Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓ．１４：２１２１−２１２７（２００４）にも記載されている。
【０００４】
非変異体、例えば、野生型ＩＤＨ２は、イソクエン酸のα−ケトグルタル酸（α−ＫＧ）への酸化的脱炭酸を触媒することにより、例えば、正反応で、ＮＡＤ＋（ＮＡＤＰ＋）をＮＡＤＨ（ＮＡＤＰＨ）に還元する：
イソクエン酸＋ＮＡＤ＋（ＮＡＤＰ＋）→α−ＫＧ＋ＣＯ２＋ＮＡＤＨ（ＮＡＤＰＨ）＋Ｈ＋。
【０００５】
特定のがん細胞に存在するＩＤＨ２の変異は、α−ケトグルタル酸のＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸（２ＨＧ）へのＮＡＤＰＨ依存性還元を触媒する酵素の新たな能力をもたらすことが発見された。２ＨＧは、野生型ＩＤＨ２によって形成されない。２ＨＧの産生は、がんの形成及び進行の一因であると考えられる（Ｄａｎｇ，Ｌ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ４６２：７３９−４４，２００９）。
【０００６】
ＩＤＨ２変異体酵素の選択的阻害剤の開発は、ＩＤＨ２変異を有するがん患者への治療利益の可能性を提供した。ＩＤＨ２変異を有するがん患者を治療するための改良された療法が必要である。
【発明の概要】
【０００７】
本明細書において、２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体分子種、プロドラッグ、代謝産物、もしくは多形体である、化合物１が提供される。２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールは、下記式：
【化２】
2019528260.tif 000004
を有する。
【０００８】
本明細書において、２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールのメシラート塩である化合物Ａが提供される。
【０００９】
特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体分子種、プロドラッグ、代謝産物、もしくは多形体（化合物１）を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子及び第２の遺伝子の変異体対立遺伝子の存在を特徴とし、第２の遺伝子は、ＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２からなる群から選択される。したがって、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療するその方法における使用のための化合物１が提供され、骨髄異形成症候群は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子及び第２の遺伝子の変異体対立遺伝子の存在を特徴とし、第２の遺伝子は、ＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２からなる群から選択される。
【００１０】
特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子及び第２の遺伝子の変異体対立遺伝子の存在を特徴とし、第２の遺伝子は、ＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２からなる群から選択され、骨髄異形成症候群は、少なくとも１つの他の遺伝子の変異体対立遺伝子の不在を特徴とし、他の遺伝子は、ＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、及びＵ２ＡＦ１からなる群から選択される。したがって、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療するその方法における使用のための化合物１が提供され、骨髄異形成症候群は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子及び第２の遺伝子の変異体対立遺伝子の存在を特徴とし、第２の遺伝子は、ＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２からなる群から選択され、骨髄異形成症候群は、少なくとも１つの他の遺伝子の変異体対立遺伝子の不在を特徴とし、他の遺伝子は、ＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、及びＵ２ＡＦ１からなる群から選択される。
【００１１】
特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子の存在及び少なくとも１つの他の遺伝子の変異体対立遺伝子の不在を特徴とし、他の遺伝子は、ＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、及びＵ２ＡＦ１からなる群から選択される。したがって、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療するその方法における使用のための化合物１が提供され、骨髄異形成症候群は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子の存在及び少なくとも１つの他の遺伝子の変異体対立遺伝子の不在を特徴とし、他の遺伝子は、ＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、及びＵ２ＡＦ１からなる群から選択される。
【００１２】
特定の実施形態では、本明細書において、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子及び少なくとも１つの第２の遺伝子の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする、骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、第２の遺伝子は、ＡＳＸＬ１、ＳＲＳＦ２、ＫＲＡＳ、ＤＮＭＴ３Ａ、ＭＰＬ、ＣＳＦ３Ｒ、ＦＡＴ３、及びＣＢＬからなる群から選択される。したがって、本明細書において、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子及び少なくとも１つの第２の遺伝子の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする、骨髄異形成症候群を治療するその方法における使用のための化合物１が提供され、第２の遺伝子は、ＡＳＸＬ１、ＳＲＳＦ２、ＫＲＡＳ、ＤＮＭＴ３Ａ、ＭＰＬ、ＣＳＦ３Ｒ、ＦＡＴ３、及びＣＢＬからなる群から選択される。
【００１３】
特定の実施形態では、本明細書において、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子の存在及び少なくとも１つの他の遺伝子の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする、骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、他の遺伝子は、ＡＳＸＬ１、ＳＲＳＦ２、ＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、Ｕ２ＡＦ１、ＴＣＦ３、ＳＴＡＧ２、ＮＲＡＳ、ＪＡＫ２、及びＢＲＡＦからなる群から選択される。したがって、本明細書において、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子の存在及び少なくとも１つの他の遺伝子の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする、骨髄異形成症候群を治療するその方法における使用のための化合物１が提供され、他の遺伝子は、ＡＳＸＬ１、ＳＲＳＦ２、ＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、Ｕ２ＡＦ１、ＴＣＦ３、ＳＴＡＧ２、ＮＲＡＳ、ＪＡＫ２、及びＢＲＡＦからなる群から選択される。
【００１４】
特定の実施形態では、本明細書において、骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子及び少なくとも１つの第２の遺伝子の変異体対立遺伝子の存在を特徴とし、第２の遺伝子は、ＡＳＸＬ１、ＳＲＳＦ２、ＤＮＭＴ３Ａ、ＭＰＬ、ＣＳＦ３Ｒ、ＦＡＴ３、及びＣＢＬからなる群から選択され、骨髄異形成症候群は、少なくとも１つの他の遺伝子の変異体対立遺伝子の不在を特徴とし、他の遺伝子は、ＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、Ｕ２ＡＦ１、ＴＣＦ３、ＳＴＡＧ２、ＮＲＡＳ、ＪＡＫ２、及びＢＲＡＦからなる群から選択される。したがって、本明細書において、骨髄異形成症候群を治療するその方法における使用のための化合物１が提供され、骨髄異形成症候群は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子及び少なくとも１つの第２の遺伝子の変異体対立遺伝子の存在を特徴とし、第２の遺伝子は、ＡＳＸＬ１、ＳＲＳＦ２、ＤＮＭＴ３Ａ、ＭＰＬ、ＣＳＦ３Ｒ、ＦＡＴ３、及びＣＢＬからなる群から選択され、骨髄異形成症候群は、少なくとも１つの他の遺伝子の変異体対立遺伝子の不在を特徴とし、他の遺伝子は、ＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、Ｕ２ＡＦ１、ＴＣＦ３、ＳＴＡＧ２、ＮＲＡＳ、ＪＡＫ２、及びＢＲＡＦからなる群から選択される。
【００１５】
特定の実施形態では、本明細書において、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子及び少なくとも１つの第２の遺伝子の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、第２の遺伝子は、ＭＰＬ、ＤＮＭＴ３Ａ、ＣＳＦ３Ｒ、ＦＡＴ３、またはＣＢＬからなる群から選択される。したがって、本明細書において、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子及び少なくとも１つの第２の遺伝子の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする骨髄異形成症候群を治療するその方法における使用のための化合物１が提供され、第２の遺伝子は、ＭＰＬ、ＤＮＭＴ３Ａ、ＣＳＦ３Ｒ、ＦＡＴ３、またはＣＢＬからなる群から選択される。
【００１６】
特定の実施形態では、本明細書において、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子の存在及び少なくとも１つの他の遺伝子の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、他の遺伝子は、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、Ｕ２ＡＦ１、ＴＣＦ３、ＳＴＡＧ２、ＮＲＡＳ、ＪＡＫ２、及びＢＲＡＦからなる群から選択される。したがって、本明細書において、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子の存在及び少なくとも１つの他の遺伝子の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする骨髄異形成症候群を治療するその方法における使用のための化合物１が提供され、他の遺伝子は、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、Ｕ２ＡＦ１、ＴＣＦ３、ＳＴＡＧ２、ＮＲＡＳ、ＪＡＫ２、及びＢＲＡＦからなる群から選択される。
【００１７】
特定の実施形態では、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０またはｍＩＤＨ２−Ｒ１７２である。
【００１８】
特定の実施形態では、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｑ、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｗ、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｌ、ｍＩＤＨ２−Ｒ１７２Ｋ、またはｍＩＤＨ２−Ｒ１７２Ｇである。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】化合物１形態１のＸ線粉末ディフラクトグラムである。
【００２０】
【図２】化合物１形態２のＸ線粉末ディフラクトグラムである。
【００２１】
【図３】化合物１形態３のＸ線粉末ディフラクトグラムである。
【００２２】
【図４】化合物１形態４のＸ線粉末ディフラクトグラムである。
【００２３】
【図５】化合物１形態５のＸ線粉末ディフラクトグラムである。
【００２４】
【図６】化合物１形態６のＸ線粉末ディフラクトグラムである。
【００２５】
【図７】化合物Ａ形態３のＸ線粉末ディフラクトグラムである。
【００２６】
【図８】ＭＤＳ及びｍＩＤＨ２を有する患者における化合物Ａ単剤療法の試験についての治療期間、最初の奏効、最良の奏効までの時間、及び試験結果を示す。
【００２７】
【図９】ＭＤＳ及びｍＩＤＨ２を有する患者における化合物Ａ単剤療法の試験についての、奏効によって選別される、最も頻繁に同時発生する既知の体細胞遺伝子変異を示す。
【００２８】
【図１０】ＭＤＳ及びＩＤＨ２の変異体対立遺伝子を有する患者における化合物Ａ単剤療法の試験についての治療期間及び試験結果を示す。
【００２９】
【図１１】ＭＤＳ及びＩＤＨ２の変異体対立遺伝子を有する患者における化合物Ａ単剤療法の試験についての全生存を示す。
【００３０】
【図１２】ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子を有するＭＤＳ患者における化合物Ａ単剤療法の試験についての、同時発生する体細胞遺伝子変異及び臨床的奏効を示す。塗りつぶしタイルは変異の存在を示し、奏効に関連する変異を強調するのに異なる色のタイルが使用される：緑＝奏効、及び赤＝無奏効
【００３１】
【図１３】ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子を有するＭＤＳ患者における共変異頻度を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
以下の説明に記載されるまたは図面に示される構成の詳細及び構成要素の配置は、限定的であることを意味するものではない。方法及び化合物を実施するための他の実施形態及び異なる方法が明示的に含まれる。また、本明細書で使用される表現及び用語は、説明を目的としており、限定的なものとみなされるべきではない。本明細書における「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、または「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、「伴う（ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ）」、及びこれらの変形の使用は、その後に列挙される項目及びそれらの等価物ならびに追加の項目を包含することを意味する。
【００３３】
定義
本明細書で使用されるとき、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語は互換的に使用され得る。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語は、記載された特徴または構成要素の存在を言及された通りに特定するものと解釈されるが、１つ以上の特徴、もしくは構成要素、またはそれらの群の存在または追加を排除するものではない。さらに、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語は、「〜からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」という用語によって包含される例を含むことを意図する。したがって、「〜からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」という用語は、より具体的な実施形態を提供するために「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語の代わりに使用され得る。
【００３４】
「〜からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」という用語は、対象物が、それを構成する記載された特徴または構成要素の少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、または９９％を有することを意味する。別の実施形態では、「〜からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」という用語は、達成されるべき技術的効果にとって必須ではないものを除いて、任意の後続の記述の範囲から任意の他の特徴または構成要素を除外する。
【００３５】
本明細書で使用されるとき、「または」という用語は、任意の１つまたは任意の組み合わせを意味する包括的な「または」と解釈される。したがって、「Ａ、Ｂ、またはＣ」は、次の「Ａ、Ｂ、Ｃ、ＡとＢ、ＡとＣ、ＢとＣ、ＡとＢとＣ」のいずれかを意味する。この定義の例外は、要素、機能、ステップ、または行為の組み合わせが、何らかの形で本質的に相互排他的である場合にのみ生じる。
【００３６】
本明細書で使用されるとき、「野生型」という用語は、天然に発生する、特徴（例えば、遺伝子配列もしくは存在、またはタンパク質配列、存在、レベル、もしくは活性）の典型的または最も一般的な形態、及び全ての他のものが比較される参照を指す。当業者に理解されるように、本明細書で使用される場合、野生型は、天然に最も一般的に発生する典型的な遺伝子配列（複数可）または遺伝子発現レベルを指す。
【００３７】
「上昇した２ＨＧのレベル」という用語は、変異体ＩＤＨ２対立遺伝子を有さない対象に存在するよりも１０％、２０％、３０％、５０％、７５％、１００％、２００％、５００％以上の２ＨＧが変異体ＩＤＨ２対立遺伝子を有する対象に存在することを意味する。「上昇した２ＨＧのレベル」という用語は、細胞内、腫瘍内、腫瘍を含む器官内、または体液内の２ＨＧの量を指し得る。
【００３８】
「体液」という用語は、胎児を包み込む羊水、房水、血液（例えば、血漿）、血清、脳脊髄液、耳垢、キームス、カウパー腺液、膣液、間質液、リンパ液、母乳、粘液（例えば、鼻漏または痰）、胸水、膿、唾液、皮脂、精液、血清、汗、涙、尿、膣分泌物、または嘔吐物のうちの１つ以上を含む。
【００３９】
「阻害する」または「防止する」という用語は、完全及び部分的な阻害及び防止の両方を含む。阻害剤は、意図した標的を完全または部分的に阻害し得る。
【００４０】
「対象」という用語は、ヒト及び非ヒト動物を含むことを意図する。例示的なヒト対象には、障害、例えば、本明細書に記載の障害を有するヒト患者（患者と称される）または正常な対象が含まれる。一態様における「非ヒト動物」という用語は、全ての脊椎動物、例えば、非哺乳類（ニワトリ、両性類、爬虫類など）ならびに、非ヒト霊長類、飼育及び／または農用動物、例えば、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタなどのような哺乳類を含む。一態様では、患者は、成人患者である。
【００４１】
「治療する」という用語は、疾患／障害（例えば、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子ならびに第２の遺伝子、例えば、ＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、またはＩＤＨ２の変異体対立遺伝子の存在、ならびにＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、及びＵ２ＡＦ１からなる群から選択される少なくとも１つの他の遺伝子の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする、骨髄異形成症候群、またはＩＤＨ２の変異体対立遺伝子及び第２の遺伝子、例えば、ＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２の変異体対立遺伝子の存在、ならびにＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、及びＵ２ＡＦ１からなる群から選択される少なくとも１つの他の遺伝子の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする、骨髄異形成症候群）の発症もしくは進行を低下、抑制、緩和、減少、停止、もしくは安定させるか、疾患／障害の重症度を軽減するか、または疾患／障害に関連する症状を改善することを意味する。
【００４２】
障害を治療するのに有効な、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体分子種、プロドラッグ、または多形体を含む、化合物の量、または「治療有効量」もしくは「治療有効用量」は、対象への単一または複数用量投与時に、細胞の処理、または障害を有する対象の治癒、軽減、緩和、もしくは改善において、このような治療の不在下で予想されるものを超えて有効な、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体分子種、プロドラッグ、または多形体を含む、化合物の量を指す。
【００４３】
本明細書で使用される「他の立体異性体を実質的に含まない」という用語は、１つ以上の選択された立体中心に選択された立体化学を有する化合物が少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％富化された調製物を意味する。
【００４４】
「富化」という用語は、調製物の少なくとも指定されたパーセンテージが、１つ以上の選択された立体中心に選択された立体化学を有する化合物であることを意味する。
【００４５】
「結晶性」という用語は、高度に規則的な化学構造を有する固体を指す。特に、結晶性化合物１は、化合物１の１つ以上の単結晶形態として生成され得る。本出願の目的のために、「結晶形態」、「単結晶形態」、及び「多形体」という用語は、同義語であり、用語は、異なる特性（例えば、異なるＸＲＰＤパターン及び／または異なるＤＳＣ走査結果）を有する結晶を区別する。「多形体」という用語は、典型的には材料の異なる溶媒和物であり、そのためその特性が互いに異なる、擬似多形体を含む。したがって、化合物１の各別個の多形体及び擬似多形体は、本明細書において別個の単結晶形態であるとみなされる。
【００４６】
「実質的に結晶性」という用語は、少なくとも特定の重量パーセント結晶性であり得る形態を指す。特定の重量パーセンテージは、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％、または１０％〜１００％の任意のパーセンテージである。いくつかの実施形態では、実質的に結晶性の化合物１は、少なくとも７０％結晶性である化合物１を指す。他の実施形態では、実質的に結晶性の化合物１は、少なくとも９０％結晶性である化合物１を指す。
【００４７】
「単離」という用語は、少なくとも特定の重量パーセントの化合物の特定の結晶形態であり得る形態を指す。特定の重量パーセンテージは、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％、または９０％〜１００％の任意のパーセンテージである。
【００４８】
「溶媒和物または溶媒和」という用語は、本明細書で提供される、その結晶形態を含む化合物と、１つ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含む。特定の例では、溶媒和物は、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれる場合、単離することができるであろう。「溶媒和物または溶媒和」は、溶液相の溶媒和物及び単離可能な溶媒和物の両方を包含する。代表的な溶媒和物には、例えば、水和物、エタノラート、またはメタノラートが含まれる。
【００４９】
「水和物」という用語は、溶媒分子が定義された化学量論量で存在するＨ２Ｏである溶媒和物であり、例えば、半水和物、一水和物、二水和物、または三水和物を含み得る。
【００５０】
「混合物」という用語は、組み合わせの相状態（例えば、液体または液体／結晶）にかかわらず、混合物の組み合わされた要素を指すために使用される。
【００５１】
「播種」という用語は、再結晶化または結晶化を開始するための結晶性材料の添加を指すために使用される。
【００５２】
「貧溶媒」という用語は、その結晶形態を含む化合物が難溶性である溶媒を指すために使用される。
【００５３】
「薬学的に許容される担体またはアジュバント」という用語は、一態様の化合物と共に対象に投与することができ、かつ治療量の化合物を送達するのに十分な用量で投与される場合その薬理活性を損なわず、非毒性である、担体またはアジュバントを指す。
【００５４】
本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」という用語は、用語が言及する化合物の非毒性酸または塩基付加塩を指す。薬学的に許容される塩の例は、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９７７，”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  Ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  Ｓａｌｔｓ．”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．Ｖｏｌ．６６，ｐｐ．１−１９において考察される。一実施形態では、薬学的に許容される塩は、メシラート塩である。
【００５５】
「約」という用語は、およそ、その範囲内、だいたい、またはその前後を意味する。「約」という用語が数値範囲と共に使用されるとき、これは境界を記載される数値の上下に拡張させることによってその範囲を修飾する。一般的に、「約」という用語は、本明細書において、数値を１０％の分散により記された値を上回って及び下回って修飾するために使用される。本明細書で使用されるとき、かつ別途指定されない限り、「約」及び「およそ」という用語は、特定の固体形態を特徴付けるために提供される数値または値の範囲、例えば、例えば、溶融、脱水、脱溶媒和、もしくはガラス転移温度を説明するものなどの、特定の温度もしくは温度範囲、例えば、温度もしくは湿度の関数としての質量変化などの、質量変化、例えば、質量もしくはパーセンテージの観点からの溶媒もしくは水含有量、または例えば、例えば、ＩＲもしくはラマン分光法もしくはＸＲＰＤによる分析におけるものなどの、ピーク位置に関連して使用される場合、値または値の範囲が、固体形態を依然として説明しながら、当業者に妥当であるとみなされる程度に逸脱し得ることを示す。結晶形態及び非晶質固体を特徴付けるための技法としては、熱重量分析（ＴＧＡ）、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）、Ｘ線粉末回折法（ＸＲＰＤ）、単結晶Ｘ線回折法、振動分光法、例えば、赤外（ＩＲ）及びラマン分光法、固体状態及び溶液核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法、光学顕微鏡法、ホットステージ光学顕微鏡法、走査電子顕微鏡法（ＳＥＭ）、電子結晶学及び定量分析、粒径分析（ＰＳＡ）、表面積分析、溶解度試験、ならびに溶解試験が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、「約」及び「およそ」という用語は、この文脈で使用される場合、数値または値の範囲が、列挙される値または値の範囲の３０％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１．５％、１％、０．５％、または０．２５％以内で変動し得ることを示す。例えば、いくつかの実施形態では、ＸＲＰＤピーク位置の値は、依然として特定のＸＲＰＤピークを説明しながら、最大±０．１°２θ（または±０．２°２θ）変動し得る。
【００５６】
化合物１
一実施形態では、化合物１は、下記式：
【化３】
2019528260.tif 000005
を有する、２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オール、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体分子種、プロドラッグ、代謝産物、もしくは多形体である。
【００５７】
化合物１は、１つ以上の同位体置換（「同位体分子種」）も含み得る。例えば、Ｈは、１Ｈ、２Ｈ（Ｄまたは重水素）、及び３Ｈ（Ｔまたは三重水素）を含む、任意の同位体形態であり得、Ｃは、１２Ｃ、１３Ｃ、及び１４Ｃを含む、任意の同位体形態であり得、Ｏは、１６Ｏ及び１８Ｏを含む、任意の同位体形態などであり得る。例えば、化合物１は、Ｈ、Ｃ、及び／またはＯの特定の同位体形態が少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％富化される。
【００５８】
特定の実施形態における化合物１は複数の互変異性体形態でも表され得、このような例では、単一の互変異性体形態のみが表され得るが（例えば、ケト−エノール互変異性体）、一態様は本明細書に記載の化合物１の全ての互変異性体形態を明示的に含む。化合物１の全てのこのような異性体形態は、本明細書に明示的に含まれる。化合物１の合成は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、２０１３年７月２５日に公開された米国特許出願公開第ＵＳ２０１３／０１９０２８７（Ａ１）号に記載される。
【００５９】
化合物１の対応する塩、例えば、薬学的に許容される塩を調製、精製、及び／または処理することが便利または望ましい場合がある。薬学的に許容される塩の例は、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９７７，”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  Ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  Ｓａｌｔｓ．”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．Ｖｏｌ．６６，ｐｐ．１−１９において考察される。
【００６０】
例えば、化合物１がアニオン性であるか、またはアニオン性であり得る官能基を有する（例えば、−ＮＨ−が−Ｎ−−であり得る）場合、塩は適切なカチオンで形成され得る。適切な無機カチオンの例としては、Ｎａ＋及びＫ＋などのアルカリ金属イオン、Ｃａ２＋及びＭｇ２＋などのアルカリ土類カチオン、ならびにＡｌ３＋などの他のカチオンが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの適切な置換アンモニウムイオンの例としては、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、及びトロメタミン、ならびにリジン及びアルギニンなどのアミノ酸に由来するものがある。一般的な第四級アンモニウムイオンの例は、Ｎ（ＣＨ３）４＋である。
【００６１】
化合物１がカチオン性であるか、またはカチオン性であり得る官能基を有する（例えば、−ＮＨＲが−ＮＨ２Ｒ＋であり得る）場合、塩は適切なアニオンで形成され得る。適切な無機アニオンの例としては、次の無機酸：塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸、及び亜リン酸に由来するものが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６２】
適切な有機アニオンの例としては、次の有機酸：２−アセトキシ安息香酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、ケイ皮酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、及び吉草酸に由来するものが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、化合物１は、２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールのメシラート塩（化合物Ａ）を含む。適切なポリマー有機アニオンの例としては、次のポリマー酸：タンニン酸、カルボキシメチルセルロースに由来するものが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６３】
本明細書で提供される方法及び薬学的組成物における使用のための化合物１は、したがって、化合物１そのもの、及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体分子種、プロドラッグ、代謝産物、または多形体を含む。化合物１の代謝産物は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、特許出願公開第ＷＯ２０１５／００６５９２号に開示される。本明細書で提供される化合物１は、適切な機能性を付加して選択された生物学的特性、例えば、特定の組織への標的化を向上させることによって、プロドラッグに修飾及び変換され得る。このような修飾（すなわち、プロドラッグ）は、当該技術分野において知られており、所与の生物学的区画（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生物学的浸透を増加させるもの、経口投与可能性を増加させるもの、注射による投与を可能にする可溶性を増加させるもの、代謝を変化させるもの、及び排泄率を変化させるものを含む。プロドラッグの例としては、エステル（例えば、リン酸、アミノ酸（例えば、バリン）エステル）、カルバメート、及び対象への投与後に活性化合物を提供することができる他の薬学的に許容される誘導体が挙げられる。
【００６４】
化合物１は、様々な固体形態で存在し得ることが見出された。一実施形態では、本明細書において、ニート結晶形態を含む固体形態が提供される。別の実施形態では、本明細書において、溶媒和形態及び非晶質形態を含む固体形態が提供される。本開示は、化合物１の特定の固体形態を提供する。特定の実施形態では、本開示は、化合物１を本明細書に記載の形態で含む組成物を提供する。提供される組成物のいくつかの実施形態では、化合物１は、１つ以上の固体形態の混合物として存在し、提供される組成物のいくつかの実施形態では、化合物１は、単一の形態で存在する。
【００６５】
一実施形態では、化合物１は、単結晶形態、または本明細書に記載される単結晶形態のいずれか１つである。化合物１の結晶形態の合成は、共に参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、２０１５年２月５日に公開された国際特許出願公開第ＷＯ２０１５／０１７８２１号及び２０１６年８月１１日に公開された国際特許出願第ＷＯ２０１６／１２６７９８号に記載される。少なくとも１つの薬学的に許容される担体または希釈剤と、化合物１とを含む薬学的組成物も提供され、化合物１は、単結晶形態、または本明細書に記載される結晶形態のいずれか１つである。薬学的組成物を調製するための、化合物１の使用も提供され、化合物１は、単結晶形態、または本明細書に記載される単結晶形態のいずれか１つである。
【００６６】
本明細書において、化合物１の結晶形態を記載するための特徴付け情報の組み合わせが提供される。しかしながら、このような特定の形態が所与の組成物に存在することを当業者が決定するには、全てのこのような情報を要するわけではなく、当業者が特定の形態の存在を確認するのに十分であると認識するであろう特徴付け情報のいずれかの部分を使用して、特定の形態の決定を達成することができ、例えば、単一の特徴的なピークでも、このような特定の形態が存在することを当業者が認識するのに十分であり得ることを理解されたい。
【００６７】
一実施形態では、化合物１の少なくとも特定の重量パーセンテージは結晶性である。特定の重量パーセンテージは、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％、または１０％〜１００％の任意のパーセンテージであり得る。化合物１の特定の重量パーセンテージが結晶性である場合、化合物１の残部は、化合物１の非晶質形態である。結晶性化合物１の非限定的な例としては、化合物１の単結晶形態または異なる単結晶形態の混合物が挙げられる。いくつかの実施形態では、化合物１は、少なくとも９０重量％結晶性である。いくつかの他の実施形態では、化合物１は、少なくとも９５重量％結晶性である。
【００６８】
別の実施形態では、特定の重量パーセンテージの結晶性化合物１は、特定の重量パーセンテージの特定の単結晶形態または単結晶形態の組み合わせを指す。特定の重量パーセンテージは、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％、または１０％〜１００％の任意のパーセンテージであり得る。別の実施形態では、化合物１は、少なくとも９０重量％の単結晶形態である。別の実施形態では、化合物１は、少なくとも９５重量％の単結晶形態である。
【００６９】
化合物１の以下の記述において、実施形態は、本明細書で考察される１つ以上の特性を特徴とする、化合物１の特定の結晶形態を参照して記載され得る。結晶形態を特徴付ける記述は、結晶性化合物１に存在し得る異なる結晶形態の混合物を記載するためにも使用され得る。しかしながら、化合物１の特定の結晶形態はまた、特定の結晶形態を参照して、または参照せずに本明細書に記載される結晶形態の特徴のうちの１つ以上を特徴とし得る。
【００７０】
結晶形態については、以下に記載される詳細な説明及び例示的な実施例によってさらに説明される。表１〜６ａに記載されるＸＲＰＤピークは、データを取得するために使用した機器に応じて、±０．２°変動し得る。表１〜６ａに記載されるＸＲＰＤピークの強度は、１０％変動し得る。
【００７１】
２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールの形態１
一実施形態では、化合物１の単結晶形態、形態１は、ＣｕＫα放射線を使用して得られた、図１に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、及び表１に示すデータを特徴とする。特定の実施形態では、多形体は、表１に示すように、図１から得られるピークのうちの１つ以上を特徴とし得る。例えば、多形体は、表１に示すピークのうちの１または２または３または４または５または６または７または８または９つを特徴とし得る。
表１
【表１】
2019528260.tif 000006
【００７２】
別の実施形態では、形態１は、８．９、１３．０、１８．９、２３．８、及び２８．１°の２θ角度で特定されるピークを特徴とし得る。別の実施形態では、形態１は、８．９、１８．９、及び２３．８°の２θ角度で特定されるピークを特徴とし得る。
【００７３】
２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールの形態２
一実施形態では、化合物１の単結晶形態、形態２は、ＣｕＫα放射線を使用して得られた、図２に示されるＸＲＰＤパターン、及び表２に示すデータを特徴とする。特定の実施形態では、多形体は、表２に示すように、図２から得られるピークのうちの１つ以上を特徴とし得る。例えば、多形体は、表２に示すピークのうちの１または２または３または４または５または６または７または８または９つを特徴とし得る。
表２
【表２】
2019528260.tif 000007
【００７４】
別の実施形態では、形態２は、１２．７、１７．１、１９．２、２３．０、及び２４．２°の２θ角度で特定されるピークを特徴とし得る。別の実施形態では、形態２は、１２．７、１９．２、及び２４．２°の２θ角度で特定されるピークを特徴とし得る。
【００７５】
２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールの形態３
一実施形態では、化合物１の単結晶形態、形態３は、ＣｕＫα放射線を使用して得られた、図３に示されるＸＲＰＤパターン、及び表３に示すデータを特徴とする。特定の実施形態では、多形体は、表３に示すように、図３から得られるピークのうちの１つ以上を特徴とし得る。例えば、多形体は、表３に示すピークのうちの１または２または３または４または５または６または７または８または９つを特徴とし得る。
表３
【表３】
2019528260.tif 000008
【００７６】
別の実施形態では、形態３は、６．８、１０．６、１３．６、１４．２、及び１９．２°の２θ角度で特定されるピークを特徴とし得る。別の実施形態では、形態３は、１０．６、１４．２、及び１９．２°の２θ角度で特定されるピークを特徴とし得る。
【００７７】
２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールの形態４
一実施形態では、化合物１の単結晶形態、形態４は、ＣｕＫα放射線を使用して得られた、図４に示されるＸＲＰＤパターン、及び表４に示すデータを特徴とする。特定の実施形態では、多形体は、表４に示すように、図４から得られるピークのうちの１つ以上を特徴とし得る。例えば、多形体は、表４に示すピークのうちの１または２または３または４または５または６または７または８または９つを特徴とし得る。
表４
【表４】
2019528260.tif 000009
【００７８】
別の実施形態では、形態４は、７．２、１３．６、１８．５、１９．３、２１．９、及び２３．５°の２θ角度で特定されるピークを特徴とし得る。別の実施形態では、形態４は、１３．６、１８．５、及び２３．５°の２θ角度で特定されるピークを特徴とし得る。
【００７９】
２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールの形態５
一実施形態では、化合物１の単結晶形態、形態５は、ＣｕＫα放射線を使用して得られた、図５に示されるＸＲＰＤパターン、及び表５に示すデータを特徴とする。特定の実施形態では、多形体は、表５に示すように、図５から得られるピークのうちの１つ以上を特徴とし得る。例えば、多形体は、表５に示すピークのうちの１または２または３または４または５または６または７または８または９つを特徴とし得る。
表５
【表５】
2019528260.tif 000010
【００８０】
別の実施形態では、形態５は、６．４、８．４、９．８、１７．８、及び１９．７°の２θ角度で特定されるピークを特徴とし得る。別の実施形態では、形態５は、８．４及び９．８°の２θ角度で特定されるピークを特徴とし得る。
【００８１】
２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールの形態６
一実施形態では、化合物１の単結晶形態、形態６は、ＣｕＫα放射線を使用して得られた、図６に示されるＸＲＰＤパターン、及び表６に示すデータを特徴とする。特定の実施形態では、多形体は、表６に示すように、図６から得られるピークのうちの１つ以上を特徴とし得る。例えば、多形体は、表６に示すピークのうちの１または２または３または４または５または６または７または８つを特徴とし得る。
表６
【表６】
2019528260.tif 000011
【００８２】
別の実施形態では、形態６は、８．１、１４．１、１６．４、１７．３、２０．５、及び２４．１°の２θ角度で特定されるピークを特徴とし得る。別の実施形態では、形態６は、８．１、１６．４、１７．３、及び２４．１°の２θ角度で特定されるピークを特徴とし得る。
【００８３】
２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールのメシラート塩の形態３（化合物Ａ）
一実施形態では、メタンスルホン酸２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールの形態３は、ＣｕＫα放射線を使用して得られた、図７に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、及び表Ａに示すデータを特徴とする。特定の実施形態では、多形体は、表Ａに示すように、図７から得られるピークのうちの１つ以上を特徴とする。例えば、多形体は、表Ａに示すピークのうちの１または２または３または４または５または６または７または８または９または１０個を特徴とする。
表Ａ
【表７】
2019528260.tif 000012
【００８４】
別の実施形態では、形態３は、７．５、９．３、１４．５、１８．８、２１．３、及び２４．８°の２θ角度で特定されるピークを特徴とする。さらなる実施形態では、形態３は、７．５、１４．５、１８．８、及び２４．８°の２θ角度で特定されるピークを特徴とする。別の実施形態では、形態３は、７．５、１４．５、及び２４．８°の２θ角度で特定されるピークを特徴とする。
【００８５】
組成物及び投与経路
一実施形態では、本明細書において、治療有効量の変異体ＩＤＨ２阻害剤を含む薬学的組成物が提供される。一実施形態では、変異体ＩＤＨ２阻害剤は、化合物１である。
【００８６】
一実施形態では、本明細書で提供される方法において利用される化合物は、対象に投与される前に、薬学的に許容される担体またはアジュバントと共に薬学的に許容される組成物に製剤化され得る。別の実施形態では、このような薬学的に許容される組成物は、追加の治療剤を、本明細書に記載のものを含む、疾患または疾患症状の調節を達成するのに有効な量でさらに含む。
【００８７】
一態様の薬学的組成物に使用され得る薬学的に許容される担体、アジュバント、及びビヒクルとしては、これらに限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ｄ−α−トコフェロールコハク酸ポリエチレングリコール１０００などの自己乳化薬物送達系（ＳＥＤＤＳ）、ＴＷＥＥＮまたは他の類似のポリマー送達マトリックスなどの薬学的剤形に使用される界面活性剤、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、緩衝物質、例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩、または電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、及び羊毛脂が挙げられる。α−、β−、及びγ−シクロデキストリンなどのシクロデキストリン、または２−及び３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリンなどの化学修飾誘導体、または他の可溶化誘導体もまた、本明細書に記載される化合物１の送達を向上させるために有利に使用することができる。
【００８８】
一実施形態では、薬学的組成物は、化合物１及び賦形剤を含む。一実施形態では、化合物１及び賦形剤を含む薬学的組成物は、経口投与用である。一実施形態では、賦形剤は、希釈剤、結合剤、崩壊剤、湿潤剤、安定剤、流動促進剤、または潤滑剤である。
【００８９】
一実施形態では、希釈剤は、微結晶セルロースである。
【００９０】
一実施形態では、結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースである。
【００９１】
一実施形態では、崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウムである。
【００９２】
一実施形態では、湿潤剤は、ラウリル硫酸ナトリウムである。
【００９３】
一実施形態では、安定剤は、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルである。
【００９４】
一実施形態では、流動促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素である。
【００９５】
一実施形態では、潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
【００９６】
化合物１の経口送達形式は、これらに限定されないが、錠剤、カプセル、カプレット、溶液、懸濁液、及びシロップを含み、カプセル化されてもされなくてもよい複数の顆粒、ビーズ、粉末、またはペレットも含み得る。このような形式は、本明細書において、化合物１を含有する「薬物コア」とも称され得る。
【００９７】
本明細書における特定の実施形態は、錠剤またはカプセルである固体経口剤形を提供する。特定の実施形態では、製剤は、化合物１を含む錠剤である。特定の実施形態では、製剤は、化合物１を含むカプセルである。特定の実施形態では、本明細書で提供される錠剤またはカプセルは、任意で、例えば、流動促進剤、希釈剤、潤滑剤、着色剤、崩壊剤、造粒剤、結合剤、ポリマー、及びコーティング剤などの、１つ以上の賦形剤を含む。特定の実施形態では、製剤は、即時放出錠剤である。特定の実施形態では、製剤は、医薬品有効成分（ＡＰＩ）を、例えば、実質的に胃で放出する、制御放出錠剤である。特定の実施形態では、製剤は、硬ゼラチンカプセルである。特定の実施形態では、製剤は、軟ゼラチンカプセルである。特定の実施形態では、カプセルは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）カプセルである。特定の実施形態では、製剤は、即時放出カプセルである。特定の実施形態では、製剤は、ＡＰＩを、例えば、実質的に胃で放出する、即時または制御放出カプセルである。特定の実施形態では、製剤は、投与後に実質的に口で溶解する、速崩壊性錠剤である。本明細書で提供される特定の実施形態は、対象において骨髄異形成症候群を治療するための薬学的組成物の調製のための化合物１の使用を包含し、骨髄異形成症候群は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子及び第２の遺伝子の変異体対立遺伝子の存在を特徴とし、第２の遺伝子は、ＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２からなる群から選択され、組成物は、経口投与用に調製される。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子の存在及び少なくとも１つの他の遺伝子の変異体対立遺伝子の不在を特徴とし、他の遺伝子は、ＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、及びＵ２ＡＦ１からなる群から選択され、組成物は、経口投与用に調製される。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子及び第２の遺伝子の変異体対立遺伝子の存在を特徴とし、第２の遺伝子は、ＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２からなる群から選択され、骨髄異形成症候群は、少なくとも１つの他の遺伝子の変異体対立遺伝子の不在を特徴とし、他の遺伝子は、ＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、及びＵ２ＡＦ１からなる群から選択され、組成物は、経口投与用に調製される。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子及び少なくとも１つの第２の遺伝子の変異体対立遺伝子の存在を特徴とし、第２の遺伝子は、ＡＳＸＬ１、ＳＲＳＦ２、ＫＲＡＳ、ＤＮＭＴ３Ａ、ＭＰＬ、ＣＳＦ３Ｒ、ＦＡＴ３、及びＣＢＬからなる群から選択され、組成物は、経口投与用に調製される。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子の存在及び少なくとも１つの他の遺伝子の変異体対立遺伝子の不在を特徴とし、他の遺伝子は、ＡＳＸＬ１、ＳＲＳＦ２、ＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、Ｕ２ＡＦ１、ＴＣＦ３、ＳＴＡＧ２、ＮＲＡＳ、ＪＡＫ２、及びＢＲＡＦからなる群から選択され、組成物は、経口投与用に調製される。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子及び少なくとも１つの第２の遺伝子の変異体対立遺伝子の存在を特徴とし、第２の遺伝子は、ＡＳＸＬ１、ＳＲＳＦ２、ＤＮＭＴ３Ａ、ＭＰＬ、ＣＳＦ３Ｒ、ＦＡＴ３、及びＣＢＬからなる群から選択され、骨髄異形成症候群は、少なくとも１つの他の遺伝子の変異体対立遺伝子の不在を特徴とし、他の遺伝子は、ＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、Ｕ２ＡＦ１、ＴＣＦ３、ＳＴＡＧ２、ＮＲＡＳ、ＪＡＫ２、及びＢＲＡＦからなる群から選択され、組成物は、経口投与用に調製される。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子及び少なくとも１つの第２の遺伝子の変異体対立遺伝子の存在を特徴とし、第２の遺伝子は、ＭＰＬ、ＤＮＭＴ３Ａ、ＣＳＦ３Ｒ、ＦＡＴ３、またはＣＢＬからなる群から選択され、組成物は、経口投与用に調製される。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子の存在及び少なくとも１つの他の遺伝子の変異体対立遺伝子の不在を特徴とし、他の遺伝子は、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、Ｕ２ＡＦ１、ＴＣＦ３、ＳＴＡＧ２、ＮＲＡＳ、ＪＡＫ２、及びＢＲＡＦからなる群から選択され、組成物は、経口投与用に調製される。
【００９８】
本明細書における特定の実施形態は、製剤が経口投与される対象（例えば、ヒト）において特定のＡＵＣ値（例えば、ＡＵＣ（０−ｔ）またはＡＵＣ（０−∞））を達成する化合物１を含む薬学的製剤（例えば、即時放出経口製剤及び／またはＡＰＩを実質的に胃で放出する製剤）を提供する。特定の実施形態は、少なくとも約２５ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約５０ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約７５ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１５０ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約２００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約２５０ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約３００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約３５０ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約４００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約４５０ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約５００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約５５０ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約６００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約６５０ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約７００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約７５０ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約８００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約８５０ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約９００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約９５０ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１０００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１１００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１２００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１３００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１４００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１５００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１６００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１７００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１８００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１９００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約２０００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約２２５０ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、または少なくとも約２５００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬのＡＵＣ値を達成する経口製剤を提供する。特定の実施形態では、ＡＵＣ決定は、投与後に動物またはヒトボランティアの血液試料から得られる時間−濃度薬物動態プロファイルから得られる。
【００９９】
本明細書における特定の実施形態は、製剤が経口投与される対象において特定の最大血漿中濃度（「Ｃｍａｘ」）を達成する化合物１を含む薬学的製剤（例えば、即時放出経口製剤及び／またはＡＰＩを実質的に胃で放出する製剤）を提供する。特定の実施形態は、少なくとも約２５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１０００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１１００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１２００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１３００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１４００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１５００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１６００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１７００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１８００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１９００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２０００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２２５０ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも約２５００ｎｇ／ｍＬの化合物１のＣｍａｘを達成する経口製剤を提供する。
【０１００】
本明細書における特定の実施形態は、製剤が経口投与される対象において特定の最大血漿中濃度到達時間（「Ｔｍａｘ」）を達成する化合物１を含む薬学的製剤（例えば、即時放出経口製剤及び／またはＡＰＩを実質的に胃で放出する製剤）を提供する。特定の実施形態は、約１０分未満、約１５分未満、約２０分未満、約２５分未満、約３０分未満、約３５分未満、約４０分未満、約４５分未満、約５０分未満、約５５分未満、約６０分未満、約６５分未満、約７０分未満、約７５分未満、約８０分未満、約８５分未満、約９０分未満、約９５分未満、約１００分未満、約１０５分未満、約１１０分未満、約１１５分未満、約１２０分未満、約１３０分未満、約１４０分未満、約１５０分未満、約１６０分未満、約１７０分未満、約１８０分未満、約１９０分未満、約２００分未満、約２１０分未満、約２２０分未満、約２３０分未満、または約２４０分未満の化合物１のＴｍａｘを達成する経口製剤を提供する。特定の実施形態では、Ｔｍａｘ値は、製剤が経口投与される時間から測定される。
【０１０１】
本明細書における特定の実施形態は、化合物１を含む経口剤形を提供し、経口剤形は、腸溶性コーティングを有する。特定の実施形態は、細孔を有する透過性または部分透過性（例えば、「漏出性」）腸溶性コーティングを提供する。特定の実施形態では、透過性または部分透過性腸溶性コーティング錠剤は、化合物１を即時放出様式で実質的に胃で放出する。
【０１０２】
本明細書において、例えば、実質的に胃での放出のための、経口投与時の、化合物１の吸収及び／または有効な送達を最大化するように設計された剤形が提供される。したがって、本明細書における特定の実施形態は、例えば、実質的に胃における、経口投与時のＡＰＩの即時放出用に設計された薬学的賦形剤を使用する化合物１の固体経口剤形を提供する。特定の即時放出製剤は、特定量の化合物１及び任意で１つ以上の賦形剤を含む。特定の実施形態では、製剤は、即時放出錠剤または即時放出カプセル（例えば、ＨＰＭＣカプセルなど）であり得る。
【０１０３】
本明細書において、本明細書で提供される化合物１を含む本明細書で提供される製剤（例えば、即時放出経口製剤及び／またはＡＰＩを実質的に胃で放出する製剤）を作製する方法が提供される。特定の実施形態では、本明細書で提供される製剤は、例えば、関連テキストに記載される、薬学的製剤の分野における当業者に知られる従来方法を使用して調製され得る。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，（２０００）、Ａｎｓｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，（１９９９）、Ｇｉｂｓｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ（２００１）を参照されたい。
【０１０４】
特定の実施形態では、本明細書で提供される製剤（例えば、即時放出経口製剤、ＡＰＩを実質的に胃で放出する製剤、または実質的に口で溶解する速崩壊性製剤）は、化合物１を特定量で含む。特定の実施形態では、製剤中の化合物１の特定量は、例えば、約１０ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約２０ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約４０ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約６０ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約８０ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約１００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約１２０ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約１４０ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約１５０ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約１６０ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約１８０ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約２００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約２２０ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約２４０ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約２６０ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約２８０ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約３００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約３２０ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約３４０ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約３６０ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約３８０ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約４００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約４２０ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約４４０ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約４６０ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約４８０ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約５００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約６００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約７００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約８００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約９００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約１０００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約１１００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約１２００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約１３００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約１４００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約１５００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約１６００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約１７００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約１８００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約１９００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約２０００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約２１００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約２２００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約２３００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約２４００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約２５００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約３０００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約４０００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約５０００ｍｇである。
【０１０５】
特定の実施形態では、製剤は錠剤であり、錠剤は、標準的な、当該技術分野で認識される錠剤加工手順及び装置を使用して製造される。特定の実施形態では、錠剤を形成するための方法は、化合物１を単独で、または例えば、担体、添加剤、ポリマーなどのような、１つ以上の賦形剤と組み合わせて含む粉末化、結晶、及び／または顆粒組成物の直接圧縮である。特定の実施形態では、直接圧縮の代替として、錠剤は、湿式造粒または乾式造粒プロセスを使用して調製され得る。特定の実施形態では、錠剤は、湿った、またはそうでなければ扱いやすい材料で開始して、圧縮ではなく成形される。特定の実施形態では、圧縮及び造粒技法が使用される。
【０１０６】
特定の実施形態では、製剤はカプセルであり、カプセルは、標準的な、当該技術分野で認識されるカプセル加工手順及び装置を使用して製造され得る。特定の実施形態では、カプセルが化合物１と植物油または、例えば、ポリエチレングリコールなどのような、非水性、水混和性材料との混合物を含有する、軟ゼラチンカプセルが調製され得る。特定の実施形態では、例えば、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、アミロペクチン、セルロース誘導体、またはゼラチンのような、固体粉末状担体と組み合わされた化合物１の顆粒を含有する、硬ゼラチンカプセルが調製され得る。特定の実施形態では、硬ゼラチンカプセルシェルは、ゼラチン及び少量のグリセロールのような可塑剤を含むカプセル組成物から調製され得る。特定の実施形態では、ゼラチンの代替として、カプセルシェルは、炭水化物材料で作製され得る。特定の実施形態では、カプセル組成物は、必要に応じてポリマー、着色剤、着香剤、及び乳白剤をさらに含み得る。特定の実施形態では、カプセルは、ＨＰＭＣを含む。
【０１０７】
特定の実施形態では、化合物１の製剤は、化合物の顕著な加水分解を引き起こすことなく水性溶媒を用いて調製される。特定の実施形態では、化合物１の製剤は、製剤における化合物の顕著な加水分解を引き起こすことなく水性溶媒を用いて薬物コアに適用されたコーティングを含有する錠剤である。特定の実施形態では、水は、薬物コアをコーティングするための溶媒として利用される。特定の実施形態では、化合物１の経口剤形は、水性溶媒を用いて薬物コアに適用されたフィルムコートを含有する錠剤である。特定の実施形態では、水は、フィルムコーティングのための溶媒として利用される。特定の実施形態では、化合物１を含有する錠剤は、薬学的組成物の分解を引き起こすことなく水性溶媒を用いてフィルムコーティングされる。特定の実施形態では、水は、薬学的組成物の分解を引き起こすことなくフィルムコーティング溶媒として使用される。特定の実施形態では、化合物１及び水性フィルムコーティングを含む経口剤形は、経口送達時に即時薬物放出を引き起こす。特定の実施形態では、化合物１及び水性フィルムコーティングを含む経口剤形は、経口投与時に、上部消化管、例えば胃への制御薬物放出を引き起こす。特定の実施形態では、水性系フィルムコーティングを有する錠剤は、化合物１をＡＰＩとして含む。
【０１０８】
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１の経口投与用の制御放出薬学的製剤が提供され、放出は実質的に胃で起こり、ａ）特定量の化合物１と、ｂ）実質的に上部消化管、例えば、胃での化合物１の放出を制御するための薬物放出制御成分と、ｃ）任意で１つ以上の賦形剤と、を含む。特定の実施形態では、化合物１を含む経口剤形は、薬学的組成物及び任意の賦形剤を含む薬物コアを含む制御放出錠剤またはカプセルとして調製される。任意で、「シールコート」または「シェル」が適用される。特定の実施形態では、本明細書で提供される化合物１を含む本明細書で提供される製剤は、治療有効量の化合物１、経口投与時に実質的に胃での化合物１の放出を制御する薬物放出制御成分、及び任意で、１つ以上の賦形剤を含む、制御放出錠剤またはカプセルである。
【０１０９】
特定の実施形態は、胃液への曝露時に膨潤して製剤の胃滞留及び実質的に胃でのポリマーマトリックスからの化合物１の持続放出を引き起こす、ポリマーマトリックスである薬物放出制御成分を提供する。特定の実施形態では、このような製剤は、製剤化中に化合物１を適切なポリマーマトリックスに組み込むことによって調製され得る。このような製剤の例は、当該技術分野において既知である。例えば、各々参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｓｈｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．、米国特許出願公開第２００２／００５１８２０号（出願第０９／９９０，０６１号）、Ｓｈｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．、米国特許出願公開第２００３／００３９６８８号（出願第１０／０４５，８２３号）、Ｇｕｓｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．、米国特許出願公開第２００３／０１０４０５３号（出願第１０／０２９，１３４号）を参照されたい。
【０１１０】
特定の実施形態では、薬物放出制御成分は、薬物含有コアを包み込むシェルを含むことができ、シェルは、例えば、胃液への曝露時に胃で保持されるサイズまで膨潤することにより、コアからの化合物１の拡散を可能にし、製剤の胃滞留を促進することによって、コアから化合物１を放出する。特定の実施形態では、このような製剤は、まず化合物１と１つ以上の賦形剤との混合物を圧縮して薬物コアを形成し、別の粉末化混合物を薬物コア上に圧縮してシェルを形成するか、または薬物コアを適切な材料で作製されたカプセルシェルで包み込むことによって調製され得る。このような製剤の例は、当該技術分野において既知である。例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｂｅｒｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．、米国特許出願公開第２００３／０１０４０６２号（出願第１０／２１３，８２３号）を参照されたい。
【０１１１】
特定の実施形態では、本明細書で提供される薬学的製剤は、「薬物コア」を形成するために、化合物１及び、任意で、１つ以上の賦形剤を含有する。任意の賦形剤としては、例えば、当該技術分野で知られる、例えば、希釈剤（増量剤）、潤滑剤、崩壊剤、充填剤、安定剤、界面活性剤、防腐剤、着色剤、着香剤、結合剤、賦形剤補助剤、流動促進剤、透過向上賦形剤、可塑剤などが挙げられる。いくつかの物質が薬学的組成物において２つ以上の目的を果たすことは、当業者に理解されるであろう。例えば、いくつかの物質は、圧縮後に錠剤をまとめるのを助ける結合剤であり、さらに標的送達部位に到達すると錠剤をばらばらにするのを助ける崩壊剤でもある。賦形剤及び使用する量の選択は、製剤科学者によって、経験ならびに当該技術分野で利用可能な標準的な手順及び参照研究の考慮に基づき容易に決定され得る。
【０１１２】
特定の実施形態では、本明細書で提供される製剤は、１つ以上の結合剤を含む。結合剤は、例えば、錠剤に凝集性を与え、よって錠剤が圧縮後にインタクトなままであることを確保するために使用され得る。適切な結合剤としては、とりわけ、デンプン（トウモロコシデンプン及びアルファ化デンプンを含む）、ゼラチン、糖（スクロース、グルコース、デキストロース、及びラクトースを含む）、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ワックス、ならびに天然及び合成ガム、例えば、アカシア、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、セルロースポリマー（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースなどを含む）、ビーガム、カルボマー（例えば、カルボポール）、ナトリウム、デキストリン、グアーガム、水素化植物油、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、マルトデキストリン、ポリメタクリレート、ポビドン（例えば、ＫＯＬＬＩＤＯＮ、ＰＬＡＳＤＯＮＥ）、微結晶セルロースが挙げられるが、これらに限定されない。結合剤としては、例えば、アカシア、アガー、アルギン酸、カボマー（ｃａｂｏｍｅｒｓ）、カラギーナン、酢酸フタル酸セルロース、セラトニア、キトサン、粉砂糖、コポビドン、デキストレート、デキストリン、デキストロース、エチルセルロース、ゼラチン、ベヘン酸グリセリル、グアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルデンプン、ヒプロメロース、イヌリン、ラクトース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、マルトデキストリン、マルトース、メチルセルロース、ポロキサマー、ポリカルボフィル、ポリデキストロース、ポリエチレンオキシド、ポリメチルアクリレート、ポビドン、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプン、アルファ化デンプン、ステアリン酸、スクロース、及びゼインも挙げられる。結合剤は、薬物コアに対して、適切であると決定される場合、薬物コアの約２重量／重量％、薬物コアの約４重量／重量％、薬物コアの約６重量／重量％、薬物コアの約８重量／重量％、薬物コアの約１０重量／重量％、薬物コアの約１２重量／重量％、薬物コアの約１４重量／重量％、薬物コアの約１６重量／重量％、薬物コアの約１８重量／重量％、薬物コアの約２０重量／重量％、薬物コアの約２２重量／重量％、薬物コアの約２４重量／重量％、薬物コアの約２６重量／重量％、薬物コアの約２８重量／重量％、薬物コアの約３０重量／重量％、薬物コアの約３２重量／重量％、薬物コアの約３４重量／重量％、薬物コアの約３６重量／重量％、薬物コアの約３８重量／重量％、薬物コアの約４０重量／重量％、薬物コアの約４２重量／重量％、薬物コアの約４４重量／重量％、薬物コアの約４６重量／重量％、薬物コアの約４８重量／重量％、薬物コアの約５０重量／重量％、薬物コアの約５２重量／重量％、薬物コアの約５４重量／重量％、薬物コアの約５６重量／重量％、薬物コアの約５８重量／重量％、薬物コアの約６０重量／重量％、薬物コアの約６２重量／重量％、薬物コアの約６４重量／重量％、薬物コアの約６６重量／重量％、薬物コアの約６８重量／重量％、薬物コアの約７０重量／重量％、薬物コアの約７２重量／重量％、薬物コアの約７４重量／重量％、薬物コアの約７６重量／重量％、薬物コアの約７８重量／重量％、薬物コアの約８０重量／重量％、薬物コアの約８２重量／重量％、薬物コアの約８４重量／重量％、薬物コアの約８６重量／重量％、薬物コアの約８８重量／重量％、薬物コアの約９０重量／重量％、薬物コアの約９２重量／重量％、薬物コアの約９４重量／重量％、薬物コアの約９６重量／重量％、薬物コアの約９８重量／重量％以上であり得る。特定の実施形態では、特定の結合剤の適切な量は、当業者によって決定される。
【０１１３】
特定の実施形態では、本明細書で提供される製剤は、１つ以上の希釈剤を含む。希釈剤は、例えば、実用的なサイズの錠剤が最終的に提供されるようにかさを増すために使用され得る。適切な希釈剤としては、とりわけ、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、微結晶セルロース（例えば、ＡＶＩＣＥＬ）、微細セルロース、アルファ化デンプン、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、糖、デキストレート、デキストリン、デキストロース、二塩基性リン酸カルシウム二水和物、三塩基性リン酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、ポリメタクリレート（例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ）、塩化カリウム、塩化ナトリウム、ソルビトール、及びタルクが挙げられる。希釈剤としては、例えば、アルギン酸アンモニウム、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、酢酸セルロース、圧縮性糖、粉砂糖、デキストレート、デキストリン、デキストロース、エリスリトール、エチルセルロース、フルクトース、フマル酸、パルミトステアリン酸グリセリル、イソマルト、カオリン、ラシトール（ｌａｃｉｔｏｌ）、ラクトース、マンニトール、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マルトース、中鎖トリグリセリド、微結晶セルロース、微結晶ケイ化セルロース、粉末化セルロース、ポリデキストロース、ポリメチルアクリレート、シメチコン、アルギン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、スクロース、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、タルク、トラガカンス、トレハロース、及びキシリトールも挙げられる。希釈剤は、錠剤またはカプセルに望ましい体積を得るように計算された量で使用され得、特定の実施形態では、希釈剤は、薬物コアの約５重量／重量％以上、約１０重量／重量％以上、約１５重量／重量％以上、約２０重量／重量％以上、約２２重量／重量％以上、約２４重量／重量％以上、約２６重量／重量％以上、約２８重量／重量％以上、約３０重量／重量％以上、約３２重量／重量％以上、約３４重量／重量％以上、約３６重量／重量％以上、約３８重量／重量％以上、約４０重量／重量％以上、約４２重量／重量％以上、約４４重量／重量％以上、約４６重量／重量％以上、約４８重量／重量％以上、約５０重量／重量％以上、約５２重量／重量％以上、約５４重量／重量％以上、約５６重量／重量％以上、約５８重量／重量％以上、約６０重量／重量％以上、約６２重量／重量％以上、約６４重量／重量％以上、約６８重量／重量％以上、約７０重量／重量％以上、約７２重量／重量％以上、約７４重量／重量％以上、約７６重量／重量％以上、約７８重量／重量％以上、約８０重量／重量％以上、約８５重量／重量％以上、約９０重量／重量％以上、または約９５重量／重量％以上、薬物コアの約１０重量／重量％〜約９０重量／重量％、薬物コアの約２０重量／重量％〜約８０重量／重量％、薬物コアの約３０重量／重量％〜約７０重量／重量％、薬物コアの約４０重量／重量％〜約６０重量／重量％の量で使用される。特定の実施形態では、特定の希釈剤の適切な量���、当業者によって決定される。
【０１１４】
特定の実施形態では、本明細書で提供される製剤は、１つ以上の潤滑剤を含む。潤滑剤は、例えば、錠剤製造を容易にするために使用され得、適切な潤滑剤の例としては、例えば、植物油、例えば、落花生油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及びテオブロマの油、グリセリン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ならびにステアリン酸が挙げられる。特定の実施形態では、ステアリン酸塩は、存在する場合、薬物含有コアの約２重量％以下を表す。潤滑剤のさらなる例としては、例えば、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、ミリスチン酸、パルミチン酸、ポロキサマー、ポリエチレングリコール、安息香酸カリウム、安息香酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルク、及びステアリン酸亜鉛が挙げられる。特定の実施形態では、潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムである。特定の実施形態では、潤滑剤は、薬物コアに対して、薬物コアの約０．２重量／重量％、薬物コアの約０．４重量／重量％、薬物コアの約０．６重量／重量％、薬物コアの約０．８重量／重量％、薬物コアの約１．０重量／重量％、薬物コアの約１．２重量／重量％、薬物コアの約１．４重量／重量％、薬物コアの約１．６重量／重量％、薬物コアの約１．８重量／重量％、薬物コアの約２．０重量／重量％、薬物コアの約２．２重量／重量％、薬物コアの約２．４重量／重量％、薬物コアの約２．６重量／重量％、薬物コアの約２．８重量／重量％、薬物コアの約３．０重量／重量％、薬物コアの約３．５重量／重量％、薬物コアの約４重量／重量％、薬物コアの約４．５重量／重量％、薬物コアの約５重量／重量％、薬物コアの約６重量／重量％、薬物コアの約７重量／重量％、薬物コアの約８重量／重量％、薬物コアの約１０重量／重量％、薬物コアの約１２重量／重量％、薬物コアの約１４重量／重量％、薬物コアの約１６重量／重量％、薬物コアの約１８重量／重量％、薬物コアの約２０重量／重量％、薬物コアの約２５重量／重量％、薬物コアの約３０重量／重量％、薬物コアの約３５重量／重量％、薬物コアの約４０重量／重量％、薬物コアの約０．２重量／重量％〜約１０重量／重量％、薬物コアの約０．５重量／重量％〜約５重量／重量％、または薬物コアの約１重量／重量％〜約３重量／重量％の量で存在する。特定の実施形態では、特定の潤滑剤の適切な量は、当業者によって決定される。
【０１１５】
特定の実施形態では、本明細書で提供される製剤は、１つ以上の崩壊剤を含む。崩壊剤は、例えば、錠剤の崩壊を容易にするために使用され得、例えば、デンプン、クレイ、セルロース、アルギン、ガム、または架橋ポリマーであり得る。崩壊剤としては、例えば、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム（例えば、ＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ、ＰＲＩＭＥＬＬＯＳＥ）、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン（例えば、ＫＯＬＬＩＤＯＮ、ＰＯＬＹＰＬＡＳＤＯＮＥ）、グアーガム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メチルセルロース、微結晶セルロース、ポラクリリンカリウム、粉末化セルロース、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム（例えば、ＥＸＰＬＯＴＡＢ）、及びデンプンも挙げられる。追加の崩壊剤としては、例えば、アルギン酸カルシウム、キトサン、ドクサートナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、及びポビドンが挙げられる。特定の実施形態では、崩壊剤は、薬物コアに対して、薬物コアの約１重量／重量％、薬物コアの約２重量／重量％、薬物コアの約３重量／重量％、薬物コアの約４重量／重量％、薬物コアの約５重量／重量％、薬物コアの約６重量／重量％、薬物コアの約７重量／重量％、薬物コアの約８重量／重量％、薬物コアの約９重量／重量％、薬物コアの約１０重量／重量％、薬物コアの約１２重量／重量％、薬物コアの約１４重量／重量％、薬物コアの約１６重量／重量％、薬物コアの約１８重量／重量％、薬物コアの約２０重量／重量％、薬物コアの約２２重量／重量％、薬物コアの約２４重量／重量％、薬物コアの約２６重量／重量％、薬物コアの約２８重量／重量％、薬物コアの約３０重量／重量％、薬物コアの約３２重量／重量％、薬物コアの約３２重量／重量％超、薬物コアの約１重量／重量％〜約１０重量／重量％、薬物コアの約２重量／重量％〜約８重量／重量％、薬物コアの約３重量／重量％〜約７重量／重量％、または薬物コアの約４重量／重量％〜約６重量／重量％の量で存在する。特定の実施形態では、特定の崩壊剤の適切な量は、当業者によって決定される。
【０１１６】
特定の実施形態では、本明細書で提供される製剤は、１つ以上の安定剤を含む。安定剤（吸収促進剤とも呼ばれる）は、例えば、例として酸化反応を含む薬物分解反応を阻害または遅延するために使用され得る。安定剤としては、例えば、コハク酸ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００（Ｖｉｔａｍｉｎ  Ｅ  ＴＰＧＳ）、アカシア、アルブミン、アルギン酸、ステアリン酸アルミニウム、アルギン酸アンモニウム、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ベントナイト、ブチル化ヒドロキシトルエン、アルギン酸カルシウム、ステアリン酸カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カラギーナン、セラトニア、コロイド状二酸化ケイ素、シクロデキストリン、ジエタノールアミン、エデト酸塩、エチルセルロース、パルミトステアリン酸エチレングリコール、モノステアリン酸グリセリン、グアーガム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、転化糖、レシチン、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、モノエタノールアミン、ペクチン、ポロキサマー、ポリビニルアルコール、アルギン酸カリウム、ポラクリリンカリウム、ポビドン、没食子酸プロピル、プロピレングリコール、アルギン酸プロピレングリコール、ラフィノース、酢酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ソルビトール、ステアリルアルコール、スルホブチル−ｂ−シクロデキストリン、トレハロース、ホワイトワックス、キサンタンガム、キシリトール、イエローワックス、及び酢酸亜鉛が挙げられる。特定の実施形態では、安定剤は、薬物コアに対して、薬物コアの約１重量／重量％、薬物コアの約２重量／重量％、薬物コアの約３重量／重量％、薬物コアの約４重量／重量％、薬物コアの約５重量／重量％、薬物コアの約６重量／重量％、薬物コアの約７重量／重量％、薬物コアの約８重量／重量％、薬物コアの約９重量／重量％、薬物コアの約１０重量／重量％、薬物コアの約１２重量／重量％、薬物コアの約１４重量／重量％、薬物コアの約１６重量／重量％、薬物コアの約１８重量／重量％、薬物コアの約２０重量／重量％、薬物コアの約２２重量／重量％、薬物コアの約２４重量／重量％、薬物コアの約２６重量／重量％、薬物コアの約２８重量／重量％、薬物コアの約３０重量／重量％、薬物コアの約３２重量／重量％、薬物コアの約１重量／重量％〜約１０重量／重量％、薬物コアの約２重量／重量％〜約８重量／重量％、薬物コアの約３重量／重量％〜約７重量／重量％、または薬物コアの約４重量／重量％〜約６重量／重量％の量で存在する。特定の実施形態では、特定の安定剤の適切な量は、当業者によって決定される。
【０１１７】
特定の実施形態では、本明細書で提供される製剤は、１つ以上の流動促進剤を含む。流動促進剤は、例えば、粉末組成物もしくは造粒物の流動特性を改善するか、または投与の精度を改善するために使用され得る。流動促進剤として機能し得る賦形剤としては、例えば、コロイド状二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、粉末化セルロース、デンプン、三塩基性リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、粉末化セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、ケイ酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、二酸化ケイ素、デンプン、三塩基性リン酸カルシウム、及びタルクが挙げられる。特定の実施形態では、流動促進剤は、薬物コアに対して、薬物コアの約１重量／重量％未満、薬物コアの約１重量／重量％、薬物コアの約２重量／重量％、薬物コアの約３重量／重量％、薬物コアの約４重量／重量％、薬物コアの約５重量／重量％、薬物コアの約６重量／重量％、薬物コアの約７重量／重量％、薬物コアの約８重量／重量％、薬物コアの約９重量／重量％、薬物コアの約１０重量／重量％、薬物コアの約１２重量／重量％、薬物コアの約１４重量／重量％、薬物コアの約１６重量／重量％、薬物コアの約１８重量／重量％、薬物コアの約２０重量／重量％、薬物コアの約２２重量／重量％、薬物コアの約２４重量／重量％、薬物コアの約２６重量／重量％、薬物コアの約２８重量／重量％、薬物コアの約３０重量／重量％、薬物コアの約３２重量／重量％、薬物コアの約１重量／重量％〜約１０重量／重量％、薬物コアの約２重量／重量％〜約８重量／重量％、薬物コアの約３重量／重量％〜約７重量／重量％、または薬物コアの約４重量／重量％〜約６重量／重量％の量で存在する。特定の実施形態では、特定の流動促進剤の適切な量は、当業者によって決定される。
【０１１８】
特定の実施形態では、本明細書で提供される方法における使用のための製剤は、全て錠剤の総重量に基づいて、約２０〜３０％の化合物１と、約３０〜４５％の微結晶セルロース、約２％のヒドロキシプロピルセルロース、約６％のデンプングリコール酸ナトリウム、約１％のラウリル硫酸ナトリウム、約１％のヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、約１．５％のコロイド状二酸化ケイ素、及び約０．７５％のステアリン酸マグネシウムを含む顆粒内賦形剤と、約５〜５０％の微結晶セルロース、約２％のデンプングリコール酸ナトリウム、約０．５％のコロイド状二酸化ケイ素、及び約０．７５％のステアリン酸マグネシウムを含む顆粒外賦形剤と、を含む、錠剤である。一実施形態では、化合物１は、化合物Ａである。一実施形態では、化合物１は、化合物Ａの多形体形態３である。一実施形態では、本明細書で提供される方法における使用のための錠剤は、フィルムコーティング錠剤である。
【０１１９】
特定の実施形態では、本明細書で提供される方法における使用のための製剤は、全て錠剤の総重量に基づいて、約２０〜３０％の化合物１と、約３０〜４５％の微結晶セルロース、約２％のヒドロキシプロピルセルロース、約６％のデンプングリコール酸ナトリウム、約１％のラウリル硫酸ナトリウム、約１％のヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、約１．５％のコロイド状二酸化ケイ素、及び約０．７５％のステアリン酸マグネシウムを含む顆粒内賦形剤と、約９〜２５％の微結晶セルロース、約２％のデンプングリコール酸ナトリウム、約０．５％のコロイド状二酸化ケイ素、及び約０．７５％のステアリン酸マグネシウムを含む顆粒外賦形剤と、を含む、錠剤である。一実施形態では、化合物１は、化合物Ａである。一実施形態では、化合物１は、化合物Ａの多形体形態３である。一実施形態では、本明細書で提供される方法における使用のための錠剤は、フィルムコーティング錠剤である。
【０１２０】
特定の実施形態では、本明細書で提供される方法における使用のための製剤は、錠剤の総重量に基づく重量により、約２０％〜約３０％の量の化合物１と、約３４．５％、４４．５％、及び〜約３９．５％の微結晶セルロース、約２％のヒドロキシプロピルセルロース、ならびに約６％のデンプングリコール酸ナトリウムから選択される顆粒内賦形剤と、約２０％の微結晶セルロース及び約２％のデンプングリコール酸ナトリウムから選択される顆粒外賦形剤と、を含む、錠剤である。一実施形態では、化合物１は、化合物Ａである。一実施形態では、化合物１は、化合物Ａの多形体形態３である。一実施形態では、本明細書で提供される方法における使用のための錠剤は、フィルムコーティング錠剤である。
【０１２１】
特定の実施形態では、本明細書で提供される方法における使用のための製剤は、約３０％の化合物１と、約４５％の微結晶セルロース、約２％のヒドロキシプロピルセルロース、約６％のデンプングリコール酸ナトリウム、約１％のラウリル硫酸ナトリウム、約１％のヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、約１．５％のコロイド状二酸化ケイ素、及び約０．７５％のステアリン酸マグネシウムを含む顆粒内賦形剤と、約９．５％の微結晶セルロース、約２％のデンプングリコール酸ナトリウム、約０．５％のコロイド状二酸化ケイ素、及び約０．７５％のステアリン酸マグネシウムを含む顆粒外賦形剤と、を含む、錠剤である。一実施形態では、化合物１は、化合物Ａである。一実施形態では、化合物１は、化合物Ａの多形体形態３である。一実施形態では、本明細書で提供される方法における使用のための錠剤は、フィルムコーティング錠剤である。
【０１２２】
特定の実施形態では、本明細書で提供される方法における使用のための製剤は、約３０％の化合物１と、約３４．５０％の微結晶セルロース、約２％のヒドロキシプロピルセルロース、約６％のデンプングリコール酸ナトリウム、約１％のラウリル硫酸ナトリウム、約１％のヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、約１．５％のコロイド状二酸化ケイ素、及び約０．７５％のステアリン酸マグネシウムを含む顆粒内賦形剤と、約２０％の微結晶セルロース、約２％のデンプングリコール酸ナトリウム、約０．５％のコロイド状二酸化ケイ素、及び約０．７５％のステアリン酸マグネシウムを含む顆粒外賦形剤と、を含む、錠剤である。一実施形態では、化合物１は、化合物Ａである。一実施形態では、化合物１は、化合物Ａの多形体形態３である。一実施形態では、本明細書で提供される方法における使用のための錠剤は、フィルムコーティング錠剤である。
【０１２３】
特定の実施形態では、本明細書で提供される方法における使用のための製剤は、約２０％の化合物１と、約４４．５０％の微結晶セルロース、約２％のヒドロキシプロピルセルロース、約６％のデンプングリコール酸ナトリウム、約１％のラウリル硫酸ナトリウム、約１％のヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、約１．５％のコロイド状二酸化ケイ素、及び約０．７５％のステアリン酸マグネシウムを含む顆粒内賦形剤と、約２０％の微結晶セルロース、約２％のデンプングリコール酸ナトリウム、約０．５％のコロイド状二酸化ケイ素、及び約０．７５％のステアリン酸マグネシウムを含む顆粒外賦形剤と、を含む、錠剤である。一実施形態では、化合物１は、化合物Ａである。一実施形態では、化合物１は、化合物Ａの多形体形態３である。一実施形態では、本明細書で提供される方法における使用のための錠剤は、フィルムコーティング錠剤である。
【０１２４】
特定の実施形態では、本明細書で提供される方法における使用のための製剤は、約２５％の化合物１と、約３９．５０％の微結晶セルロース、約２％のヒドロキシプロピルセルロース、約６％のデンプングリコール酸ナトリウム、約１％のラウリル硫酸ナトリウム、約１％のヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、約１．５％のコロイド状二酸化ケイ素、及び約０．７５％のステアリン酸マグネシウムを含む顆粒内賦形剤と、約２０％の微結晶セルロース、約２％のデンプングリコール酸ナトリウム、約０．５％のコロイド状二酸化ケイ素、及び約０．７５％のステアリン酸マグネシウムを含む顆粒外賦形剤と、を含む、錠剤である。一実施形態では、化合物１は、化合物Ａである。一実施形態では、化合物１は、化合物Ａの多形体形態３である。一実施形態では、本明細書で提供される方法における使用のための錠剤は、フィルムコーティング錠剤である。
【０１２５】
特定の実施形態では、本明細書で提供される方法における使用のための製剤は、化合物１、コロイド状二酸化ケイ素、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、黄酸化鉄、ステアリン酸マグネシウム、微結晶セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ラウリル硫酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、タルク、及び二酸化チタンを含む錠剤である。一実施形態では、化合物１は、化合物Ａである。一実施形態では、化合物１は、化合物Ａの多形体形態３である。一実施形態では、本明細書で提供される方法における使用のための錠剤は、フィルムコーティング錠剤である。
【０１２６】
特定の実施形態では、本明細書で提供される薬学的組成物は、経口、非経口、吸入スプレーにより、局所、直腸、経鼻、口腔、経膣、または埋込型リザーバを介して、好ましくは、経口投与または注射による投与により、投与され得る。一実施形態では、薬学的組成物は、任意の従来の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含有し得る。いくつかの場合では、製剤のｐＨは、製剤化した化合物またはその送達形態の安定性を向上するために、薬学的に許容される酸、塩基、または緩衝剤で調節され得る。本明細書で使用される非経口という用語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病巣内、及び頭蓋内注射または注入技法を含む。
【０１２７】
特定の実施形態では、本明細書で提供される薬学的組成物は、例えば、無菌注射可能水性または油性懸濁液として、無菌注射可能調製物の形態であり得る。この懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤（例えば、ＴＷＥＥＮ８０など）及び懸濁化剤を使用して、当該技術分野において既知の技法に従って製剤化され得る。無菌注射可能調製物はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口で許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射可能溶液または懸濁液であり得る。利用され得る許容されるビヒクル及び溶媒には、マンニトール、水、リンゲル液、及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌固定油が、溶媒または懸濁媒として従来より利用されている。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含む、任意の無刺激固定油が利用されてもよい。オレイン酸及びそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、特にそれらのポリオキシエチル化バージョンで、オリーブ油またはヒマシ油などの天然の薬学的に許容される油と同様に、注射可能物の調製に有用である。これらの油溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤もしくは分散剤、または乳濁液及びもしくは懸濁液などの薬学的に許容される剤形の製剤化において一般的に使用されるカルボキシメチルセルロースもしくは類似の分散剤を含有し得る。ＴＷＥＥＮもしくはＳＰＡＮなどの他の一般的に使用される界面活性剤及び／または薬学的に許容される固体、液体、もしくは他の剤形の製造において一般的に使用される他の類似の乳化剤もしくはバイオアベイラビリティ向上剤もまた、製剤化の目的で使用することができる。
【０１２８】
特定の実施形態では、本明細書で提供される薬学的組成物は、直腸投与用の坐剤の形態で投与することもできる。これらの組成物は、化合物１と、室温では固体であるが、直腸温度では液体であり、したがって直腸内で溶けて活性成分を放出する、適切な非刺激性賦形剤とを混合することによって調製することができる。このような材料としては、ココアバター、蜜蝋、及びポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２９】
本明細書で提供される薬学的組成物の局所投与は、所望の治療が局所適用によって容易に到達できる領域または器官に関与する場合に有用である。皮膚への局所適用のためには、薬学的組成物は、担体中に懸濁または溶解させた活性成分を含有する適切な軟膏で製剤化されるべきである。特定の実施形態では、本明細書で提供される化合物の局所投与のための担体としては、鉱油、液体石油、白色石油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、及び水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、薬学的組成物は、適切な乳化剤で担体中に懸濁または溶解させた活性化合物を含有する適切なローションまたはクリームで製剤化することができる。適切な担体としては、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、及び水が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で提供される薬学的組成物は、直腸坐剤または適切な注腸剤によって下部消化管に局所適用することもできる。局所経皮パッチもまた本明細書に含まれる。
【０１３０】
特定の実施形態では、本明細書で提供される薬学的組成物は、鼻エアロゾルまたは吸入によって投与され得る。このような組成物は、薬学的製剤の分野において周知の技法に従って調製され、ベンジルアルコールもしくは他の適切な防腐剤、バイオアベイラビリティを向上するための吸収促進剤、フルオロカーボン、及び／または当該技術分野において知られている他の可溶化剤もしくは分散剤を使用して、生理食塩水中の溶液として調製され得る。
【０１３１】
特定の実施形態では、本明細書で提供される組成物は、例えば、注射により、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、もしくは皮下、または経口、口腔、経鼻、経粘膜、局所、眼科調製物で、または吸入により、約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の投与量、あるいは１ｍｇ〜１０００ｍｇ／用量の投与量で、４〜１２０時間毎に、または特定の薬物の要件に応じて、投与することができる。本明細書における方法は、所望または指定の効果を達成するために、有効量の化合物または化合物組成物の投与を企図する。一実施形態では、薬学的組成物は、１日あたり約１〜約６回、あるいは、連続注入として投与される。このような投与は、慢性または急性療法として使用することができる。単一剤形を製造するために担体材料と組み合わされ得る活性成分の量は、治療される宿主及び特定の投与様式に応じて変動する。典型的な調製物は、約５％〜約９５％の活性化合物（重量／重量）を含有する。あるいは、このような調製物は、約２０％〜約８０％の活性化合物を含有する。
【０１３２】
上に列挙されたものよりも少ないまたは多い用量が必要とされ得る。任意の特定の対象のための具体的な投与量及び治療レジメンは、用いられる具体的な化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与時間、排泄率、薬物の組み合わせ、疾患、病態、または症状の重症度及び経過、疾患、病態、または症状に対する対象の素因、ならびに治療医師の判断を含む、様々な因子に依存する。
【０１３３】
対象の病態の改善時に、維持用量の本明細書で提供される化合物、組成物、または組み合わせを必要に応じて投与してもよい。その後、投与量もしくは投与頻度、または両方は、症状に応じて、症状が所望のレベルまで軽減された場合に改善した病態が保持されるレベルまで低減してもよい。対象は、しかしながら、疾患症状のいかなる再発時にも、長期的な間欠治療を必要とし得る。
【０１３４】
治療方法における使用のための化合物１
化合物１は、本明細書で提供される対象において骨髄異形成症候群を治療する全ての方法において使用することができる。
【０１３５】
ＩＤＨ２に加えて、ＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２からなる群から選択される第２の遺伝子の変異状態は、化合物１で治療されるときＩＤＨ２の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする骨髄異形成症候群における奏効に関連することが観察された。いかなる特定の動作理論にも縛られることを意図していないが、ＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２からなる群から選択される第２の遺伝子の変異は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子の存在を特徴とするＭＤＳの化合物１での治療における陽性臨床結果に関連し得る。
【０１３６】
ＩＤＨ２に加えて、ＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、及びＵ２ＡＦ１からなる群から選択される少なくとも１つの他の遺伝子の変異状態は、化合物１で治療されるときＩＤＨ２の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする骨髄異形成症候群における奏効に関連することがさらに観察された。いかなる特定の動作理論にも縛られることを意図していないが、ＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、及びＵ２ＡＦ１からなる群から選択される少なくとも１つの他の遺伝子の変異の存在は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子の存在を特徴とするＭＤＳの化合物１での治療に対する耐性に関連し得る。
【０１３７】
ＡＳＸＬ１の変異状態は、化合物１で治療されるときＩＤＨ２の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする骨髄異形成症候群における奏効に関連することが観察された。ＳＲＳＦ２の変異状態は、化合物１で治療されるときＩＤＨ２の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする骨髄異形成症候群における奏効に関連することが観察された。いかなる特定の動作理論にも縛られることを意図していないが、ＡＳＸＬ１及び／またはＳＲＳＦ２の変異は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子の存在を特徴とするＭＤＳの化合物１での治療における陽性臨床結果に関連し得る。
【０１３８】
ＩＤＨ２に加えて、ＡＳＸＬ１、ＳＲＳＦ２、ＫＲＡＳ、ＤＮＭＴ３Ａ、ＭＰＬ、ＣＳＦ３Ｒ、ＦＡＴ３、及びＣＢＬからなる群から選択される少なくとも１つの第２の遺伝子の変異状態は、化合物１で治療されるときＩＤＨ２の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする骨髄異形成症候群における奏効に関連することが観察された。いかなる特定の動作理論にも縛られることを意図していないが、ＡＳＸＬ１、ＳＲＳＦ２、ＫＲＡＳ、ＤＮＭＴ３Ａ、ＭＰＬ、ＣＳＦ３Ｒ、ＦＡＴ３、及びＣＢＬからなる群から選択される少なくとも１つの第２の遺伝子の変異は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子の存在を特徴とするＭＤＳの化合物１での治療における陽性臨床結果に関連し得る。
【０１３９】
ＩＤＨ２に加えて、ＡＳＸＬ１、ＳＲＳＦ２、ＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、Ｕ２ＡＦ１、ＴＣＦ３、ＳＴＡＧ２、ＮＲＡＳ、ＪＡＫ２、及びＢＲＡＦからなる群から選択される少なくとも１つの他の遺伝子の変異状態は、化合物１で治療されるときＩＤＨ２の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする骨髄異形成症候群における奏効に関連することがさらに観察された。いかなる特定の動作理論にも縛られることを意図していないが、ＡＳＸＬ１、ＳＲＳＦ２、ＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、Ｕ２ＡＦ１、ＴＣＦ３、ＳＴＡＧ２、ＮＲＡＳ、ＪＡＫ２、及びＢＲＡＦからなる群から選択される少なくとも１つの他の遺伝子の変異の存在は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子の存在を特徴とするＭＤＳの化合物１での治療に対する耐性に関連し得る。
【０１４０】
ＩＤＨ２に加えて、ＭＰＬ、ＤＮＭＴ３Ａ、ＣＳＦ３Ｒ、ＦＡＴ３、またはＣＢＬからなる群から選択される少なくとも１つの第２の遺伝子の変異状態は、化合物１で治療されるときＩＤＨ２の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする骨髄異形成症候群における奏効に関連することが観察された。いかなる特定の動作理論にも縛られることを意図していないが、ＭＰＬ、ＤＮＭＴ３Ａ、ＣＳＦ３Ｒ、ＦＡＴ３、またはＣＢＬからなる群から選択される少なくとも１つの第２の遺伝子の変異は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子の存在を特徴とするＭＤＳの化合物１での治療における陽性臨床結果に関連し得る。
【０１４１】
ＩＤＨ２に加えて、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、Ｕ２ＡＦ１、ＴＣＦ３、ＳＴＡＧ２、ＮＲＡＳ、ＪＡＫ２、及びＢＲＡＦからなる群から選択される少なくとも１つの他の遺伝子の変異状態は、化合物１で治療されるときＩＤＨ２の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする骨髄異形成症候群における奏効に関連することがさらに観察された。いかなる特定の動作理論にも縛られることを意図していないが、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、Ｕ２ＡＦ１、ＴＣＦ３、ＳＴＡＧ２、ＮＲＡＳ、ＪＡＫ２、及びＢＲＡＦからなる群から選択される少なくとも１つの他の遺伝子の変異の存在は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子の存在を特徴とするＭＤＳの化合物１での治療に対する耐性に関連し得る。
【０１４２】
具体的には、化合物１は、下記の実施形態で提供される対象において骨髄異形成症候群を治療する全ての方法において使用することができる。
【０１４３】
特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子及び少なくとも１つの第２の遺伝子の変異体対立遺伝子の存在を特徴とし、第２の遺伝子は、ＳＲＳＦ２、ＫＲＡＳ、及びＭＰＬからなる群から選択される。
【０１４４】
特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子及び少なくとも１つの第２の遺伝子の変異体対立遺伝子の存在を特徴とし、第２の遺伝子は、ＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２からなる群から選択される。
【０１４５】
特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子及び第２の遺伝子の変異体対立遺伝子の存在を特徴とし、第２の遺伝子は、ＤＮＭＴ３Ａである。
【０１４６】
特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子及び少なくとも１つの第２の遺伝子の変異体対立遺伝子の存在を特徴とし、第２の遺伝子は、ＡＳＸＬ１、ＳＲＳＦ２、及びＣＳＦ３Ｒからなる群から選択される。
【０１４７】
特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子及び少なくとも１つの第２の遺伝子の変異体対立遺伝子の存在を特徴とし、第２の遺伝子は、ＡＳＸＬ１、ＳＲＳＦ２、ＭＰＬ、ＦＡＴ３、及びＣＢＬからなる群から選択される。
【０１４８】
特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子及び少なくとも１つの第２の遺伝子の変異体対立遺伝子の存在を特徴とし、第２の遺伝子は、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、Ｕ２ＡＦ１、ＴＣＦ３、ＳＴＡＧ２、ＮＲＡＳ、ＪＡＫ２、及びＢＲＡＦからなる群から選択される。
【０１４９】
特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子及び第２の遺伝子の変異体対立遺伝子の存在を特徴とし、第２の遺伝子は、ＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２からなる群から選択され、骨髄異形成症候群は、１つ以上の追加の遺伝子の１つ以上の変異体対立遺伝子の存在をさらに特徴とする。
【０１５０】
特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子及び少なくとも１つの第２の遺伝子の変異体対立遺伝子の存在を特徴とし、第２の遺伝子は、ＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２からなる群から選択され、骨髄異形成症候群は、ＭＰＬ、ＣＳＦ３Ｒ、ＦＡＴ３、及びＣＢＬから選択される１つ以上の追加の遺伝子の１つ以上の変異体対立遺伝子の存在をさらに特徴とする。
【０１５１】
特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子及び少なくとも１つの第２の遺伝子の変異体対立遺伝子の存在を特徴とし、第２の遺伝子は、ＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２からなる群から選択され、骨髄異形成症候群は、ＣＳＦ３Ｒの１つ以上の変異体対立遺伝子の存在をさらに特徴とする。
【０１５２】
特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子及び少なくとも１つの第２の遺伝子の変異体対立遺伝子の存在を特徴とし、第２の遺伝子は、ＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２からなる群から選択され、骨髄異形成症候群は、ＭＰＬ、ＦＡＴ３、及びＣＢＬから選択される１つ以上の追加の遺伝子の１つ以上の変異体対立遺伝子の存在をさらに特徴とする。
【０１５３】
特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子及び第２の遺伝子の少なくとも１つの変異体対立遺伝子の存在を特徴とし、第２の遺伝子は、ＡＳＸＬ１、ＳＲＳＦ２、及びＭＰＬからなる群から選択され、骨髄異形成症候群は、ＦＡＴ３及びＣＢＬから選択される１つ以上の追加の遺伝子の１つ以上の変異体対立遺伝子の存在をさらに特徴とする。
【０１５４】
特定の実施形態では、第２の遺伝子は、ＡＳＸＬ１である。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子及びＡＳＸＬ１の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、１つ以上の追加の遺伝子の１つ以上の変異体対立遺伝子の存在をさらに特徴とする。
【０１５５】
特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＣＳＦ３Ｒ、ＦＡＴ３、及びＣＢＬから選択される１つ以上の追加の遺伝子の１つ以上の変異体対立遺伝子の存在をさらに特徴とする。
【０１５６】
特定の実施形態では、第２の遺伝子は、ＳＲＳＦ２である。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子及びＳＲＳＦ２の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、１つ以上の追加の遺伝子の１つ以上の変異体対立遺伝子の存在をさらに特徴とする。
【０１５７】
特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＭＰＬ、ＣＳＦ３Ｒ、ＦＡＴ３、及びＣＢＬから選択される１つ以上の追加の遺伝子の１つ以上の変異体対立遺伝子の存在をさらに特徴とする。
【０１５８】
特定の実施形態では、第２の遺伝子は、ＭＰＬである。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子及びＭＰＬの変異体対立遺伝子の存在を特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＡＳＸＬ１、ＳＲＳＦ２、ＦＡＴ３、及びＣＢＬから選択される１つ以上の追加の遺伝子の１つ以上の変異体対立遺伝子の存在をさらに特徴とする。
【０１５９】
特定の実施形態では、第２の遺伝子は、ＤＮＭＴ３Ａである。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子及びＤＮＭＴ３Ａの変異体対立遺伝子の存在を特徴とする。
【０１６０】
特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子ならびにＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、１つ以上の追加の遺伝子の１つ以上の変異体対立遺伝子の存在をさらに特徴とする。
【０１６１】
特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、少なくとも１つの他の遺伝子の変異体対立遺伝子の不在を特徴とし、他の遺伝子は、ＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、及びＵ２ＡＦ１からなる群から選択される。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子の存在及び少なくとも１つの他の遺伝子の変異体対立遺伝子の不在を特徴とし、他の遺伝子は、ＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、及びＵ２ＡＦ１からなる群から選択される。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子及び第２の遺伝子の変異体対立遺伝子の存在を特徴とし、第２の遺伝子は、ＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２からなる群から選択され、骨髄異形成症候群は、少なくとも１つの他の遺伝子の変異体対立遺伝子の不在を特徴とし、他の遺伝子は、ＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、及びＵ２ＡＦ１からなる群から選択される。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、１つ以上の追加の遺伝子の１つ以上の変異体対立遺伝子の存在をさらに特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＡＳＸＬ１の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする。特定の実施形態では、第２の遺伝子は、ＡＳＸＬ１である。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子及びＡＳＸＬ１の変異体対立遺伝子の存在を特徴とし、骨髄異形成症候群は、少なくとも１つの他の遺伝子の変異体対立遺伝子の不在をさらに特徴とし、他の遺伝子は、ＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、及びＵ２ＡＦ１からなる群から選択される。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＳＲＳＦ２の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする。特定の実施形態では、第２の遺伝子は、ＳＲＳＦ２である。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子及びＳＲＳＦ２の変異体対立遺伝子の存在を特徴とし、骨髄異形成症候群は、少なくとも１つの他の遺伝子の変異体対立遺伝子の不在をさらに特徴とし、他の遺伝子は、ＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、及びＵ２ＡＦ１からなる群から選択される。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子ならびにＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２の変異体対立遺伝子の存在を特徴とし、骨髄異形成症候群は、少なくとも１つの他の遺伝子の変異体対立遺伝子の不在をさらに特徴とし、他の遺伝子は、ＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、及びＵ２ＡＦ１からなる群から選択される。
【０１６２】
特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、少なくとも１つの他の遺伝子の変異体対立遺伝子の不在を特徴とし、他の遺伝子は、ＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、Ｕ２ＡＦ１、ＴＣＦ３、ＳＴＡＧ２、ＮＲＡＳ、ＪＡＫ２、及びＢＲＡＦからなる群から選択される。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子の存在及び少なくとも１つの他の遺伝子の変異体対立遺伝子の不在を特徴とし、他の遺伝子は、ＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、Ｕ２ＡＦ１、ＴＣＦ３、ＳＴＡＧ２、ＮＲＡＳ、ＪＡＫ２、及びＢＲＡＦからなる群から選択される。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子及び少なくとも１つの第２の遺伝子の変異体対立遺伝子の存在を特徴とし、第２の遺伝子は、ＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２からなる群から選択され、骨髄異形成症候群は、少なくとも１つの他の遺伝子の変異体対立遺伝子の不在を特徴とし、他の遺伝子は、ＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、Ｕ２ＡＦ１、ＴＣＦ３、ＳＴＡＧ２、ＮＲＡＳ、ＪＡＫ２、及びＢＲＡＦからなる群から選択される。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、１つ以上の追加の遺伝子の１つ以上の変異体対立遺伝子の存在をさらに特徴とする。
【０１６３】
特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子及びＡＳＸＬ１の変異体対立遺伝子の存在を特徴とし、骨髄異形成症候群は、少なくとも１つの他の遺伝子の変異体対立遺伝子の不在をさらに特徴とし、他の遺伝子は、ＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、Ｕ２ＡＦ１、ＴＣＦ３、ＳＴＡＧ２、ＮＲＡＳ、ＪＡＫ２、及びＢＲＡＦからなる群から選択される。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、１つ以上の追加の遺伝子の１つ以上の変異体対立遺伝子の存在をさらに特徴とする。いくつかのこのような実施形態では、追加の遺伝子は、ＳＲＳＦ２、ＭＰＬ、ＣＳＦ３Ｒ、ＦＡＴ３、及びＣＢＬから選択される。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＳＲＳＦ２の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする。特定の実施形態では、第２の遺伝子は、ＳＲＳＦ２である。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子及びＳＲＳＦ２の変異体対立遺伝子の存在を特徴とし、骨髄異形成症候群は、少なくとも１つの他の遺伝子の変異体対立遺伝子の不在をさらに特徴とし、他の遺伝子は、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、Ｕ２ＡＦ１、ＴＣＦ３、ＳＴＡＧ２、ＮＲＡＳ、ＪＡＫ２、及びＢＲＡＦからなる群から選択される。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、１つ以上の追加の遺伝子の１つ以上の変異体対立遺伝子の存在をさらに特徴とする。いくつかのこのような実施形態では、追加の遺伝子は、ＫＲＡＳ及びＭＰＬから選択される。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子ならびにＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２の変異体対立遺伝子の存在を特徴とし、骨髄異形成症候群は、少なくとも１つの他の遺伝子の変異体対立遺伝子の不在をさらに特徴とし、他の遺伝子は、ＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、Ｕ２ＡＦ１、ＴＣＦ３、ＳＴＡＧ２、ＮＲＡＳ、ＪＡＫ２、及びＢＲＡＦからなる群から選択される。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、１つ以上の追加の遺伝子の１つ以上の変異体対立遺伝子の存在をさらに特徴とする。いくつかのこのような実施形態では、追加の遺伝子は、ＭＰＬ、ＣＳＦ３Ｒ、ＦＡＴ３、及びＣＢＬから選択される。
【０１６４】
特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＫＲＡＳの変異体対立遺伝子の存在を特徴とする。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子及びＫＲＡＳの変異体対立遺伝子の存在を特徴とし、骨髄異形成症候群は、少なくとも１つの他の遺伝子の変異体対立遺伝子の不在をさらに特徴とし、他の遺伝子は、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、Ｕ２ＡＦ１、ＴＣＦ３、ＳＴＡＧ２、ＮＲＡＳ、ＪＡＫ２、及びＢＲＡＦからなる群から選択される。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、１つ以上の追加の遺伝子の１つ以上の変異体対立遺伝子の存在をさらに特徴とする。いくつかのこのような実施形態では、追加の遺伝子は、ＳＲＳＦ２及びＭＰＬから選択される。
【０１６５】
特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＫＲＡＳの変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子の存在及びＫＲＡＳの変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子及び少なくとも１つの第２の遺伝子の変異体対立遺伝子の存在を特徴とし、第２の遺伝子は、ＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２からなる群から選択され、骨髄異形成症候群は、ＫＲＡＳの変異体対立遺伝子の不在をさらに特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、１つ以上の追加の遺伝子の１つ以上の変異体対立遺伝子の存在をさらに特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＡＳＸＬ１の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする。特定の実施形態では、第２の遺伝子は、ＡＳＸＬ１である。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子及びＡＳＸＬ１の変異体対立遺伝子の存在を特徴とし、骨髄異形成症候群は、ＫＲＡＳの変異体対立遺伝子の不在をさらに特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＳＲＳＦ２の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする。特定の実施形態では、第２の遺伝子は、ＳＲＳＦ２である。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子及びＳＲＳＦ２の変異体対立遺伝子の存在を特徴とし、骨髄異形成症候群は、ＫＲＡＳの変異体対立遺伝子の不在をさらに特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子ならびにＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２の変異体対立遺伝子の存在を特徴とし、骨髄異形成症候群は、ＫＲＡＳの変異体対立遺伝子の不在をさらに特徴とする。
【０１６６】
特定の実施形態では、第２の遺伝子は、ＳＲＳＦ２である。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子及びＳＲＳＦ２の変異体対立遺伝子の存在を特徴とし、骨髄異形成症候群は、ＭＰＬの変異体対立遺伝子の存在をさらに特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、１つ以上の追加の遺伝子の１つ以上の変異体対立遺伝子の存在をさらに特徴とする。いくつかのこのような実施形態では、追加の遺伝子は、ＫＲＡＳである。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子ならびにＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２の変異体対立遺伝子の存在を特徴とし、骨髄異形成症候群は、ＭＰＬの変異体対立遺伝子の存在をさらに特徴とする。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子ならびにＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２の変異体対立遺伝子の存在を特徴とし、骨髄異形成症候群は、ＣＳＦ３Ｒの変異体対立遺伝子の存在をさらに特徴とする。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子ならびにＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２の変異体対立遺伝子の存在を特徴とし、骨髄異形成症候群は、ＭＰＬ、ＦＡＴ３、及びＣＢＬの変異体対立遺伝子の存在をさらに特徴とする。
【０１６７】
特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＴＰ５３の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子の存在及びＴＰ５３の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子及び第２の遺伝子の変異体対立遺伝子の存在を特徴とし、第２の遺伝子は、ＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２からなる群から選択され、骨髄異形成症候群は、ＴＰ５３の変異体対立遺伝子の不在をさらに特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、１つ以上の追加の遺伝子の１つ以上の変異体対立遺伝子の存在をさらに特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＡＳＸＬ１の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする。特定の実施形態では、第２の遺伝子は、ＡＳＸＬ１である。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子及びＡＳＸＬ１の変異体対立遺伝子の存在を特徴とし、骨髄異形成症候群は、ＴＰ５３の変異体対立遺伝子の不在をさらに特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＳＲＳＦ２の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする。特定の実施形態では、第２の遺伝子は、ＳＲＳＦ２である。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子及びＳＲＳＦ２の変異体対立遺伝子の存在を特徴とし、骨髄異形成症候群は、ＴＰ５３の変異体対立遺伝子の不在をさらに特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子ならびにＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２の変異体対立遺伝子の存在を特徴とし、骨髄異形成症候群は、ＴＰ５３の変異体対立遺伝子の不在をさらに特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、１つ以上の追加の遺伝子の１つ以上の変異体対立遺伝子の存在をさらに特徴とする。いくつかのこのような実施形態では、追加の遺伝子は、ＤＮＭＴ３Ａ、ＭＰＬ、ＣＳＦ３Ｒ、ＦＡＴ３、及びＣＢＬから選択される。
【０１６８】
特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＳＥＴＢＰ１の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子の存在及びＳＥＴＢＰ１の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子及び第２の遺伝子の変異体対立遺伝子の存在を特徴とし、第２の遺伝子は、ＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２からなる群から選択され、骨髄異形成症候群は、ＳＥＴＢＰ１の変異体対立遺伝子の不在をさらに特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、１つ以上の追加の遺伝子の１つ以上の変異体対立遺伝子の存在をさらに特徴とする。いくつかの実施形態では、追加の遺伝子は、ＤＮＭＴ３Ａ、ＭＰＬ、ＣＳＦ３Ｒ、ＦＡＴ３、及びＣＢＬから選択される。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＡＳＸＬ１の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする。特定の実施形態では、第２の遺伝子は、ＡＳＸＬ１である。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子及びＡＳＸＬ１の変異体対立遺伝子の存在を特徴とし、骨髄異形成症候群は、ＳＥＴＢＰ１の変異体対立遺伝子の不在をさらに特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＳＲＳＦ２の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする。特定の実施形態では、第２の遺伝子は、ＳＲＳＦ２である。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子及びＳＲＳＦ２の変異体対立遺伝子の存在を特徴とし、骨髄異形成症候群は、ＳＥＴＢＰ１の変異体対立遺伝子の不在をさらに特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、１つ以上の追加の遺伝子の１つ以上の変異体対立遺伝子の存在をさらに特徴とする。いくつかの実施形態では、追加の遺伝子は、ＫＲＡＳ及びＭＰＬから選択される。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子ならびにＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２の変異体対立遺伝子の存在を特徴とし、骨髄異形成症候群は、ＳＥＴＢＰ１の変異体対立遺伝子の不在をさらに特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、１つ以上の追加の遺伝子の１つ以上の変異体対立遺伝子の存在をさらに特徴とする。いくつかの実施形態では、追加の遺伝子は、ＤＮＭＴ３Ａ、ＭＰＬ、ＣＳＦ３Ｒ、ＦＡＴ３、及びＣＢＬから選択される。
【０１６９】
特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、Ｕ２ＡＦ１の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子の存在及びＵ２ＡＦ１の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子及び第２の遺伝子の変異体対立遺伝子の存在を特徴とし、第２の遺伝子は、ＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２からなる群から選択され、骨髄異形成症候群は、Ｕ２ＡＦ１の変異体対立遺伝子の不在をさらに特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、１つ以上の追加の遺伝子の１つ以上の変異体対立遺伝子の存在をさらに特徴とする。いくつかの実施形態では、追加の遺伝子は、ＤＮＭＴ３Ａ、ＭＰＬ、ＣＳＦ３Ｒ、ＦＡＴ３、及びＣＢＬから選択される。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＡＳＸＬ１の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする。特定の実施形態では、第２の遺伝子は、ＡＳＸＬ１である。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子及びＡＳＸＬ１の変異体対立遺伝子の存在を特徴とし、骨髄異形成症候群は、Ｕ２ＡＦ１の変異体対立遺伝子の不在をさらに特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＳＲＳＦ２の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする。特定の実施形態では、第２の遺伝子は、ＳＲＳＦ２である。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子及びＳＲＳＦ２の変異体対立遺伝子の存在を特徴とし、骨髄異形成症候群は、Ｕ２ＡＦ１の変異体対立遺伝子の不在をさらに特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子ならびにＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２の変異体対立遺伝子の存在を特徴とし、骨髄異形成症候群は、Ｕ２ＡＦ１の変異体対立遺伝子の不在をさらに特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、１つ以上の追加の遺伝子の１つ以上の変異体対立遺伝子の存在をさらに特徴とする。いくつかの実施形態では、追加の遺伝子は、ＤＮＭＴ３Ａ、ＭＰＬ、ＣＳＦ３Ｒ、ＦＡＴ３、及びＣＢＬから選択される。
【０１７０】
特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＴＣＦ３の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子の存在及びＴＣＦ３の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子及び少なくとも１つの第２の遺伝子の変異体対立遺伝子の存在を特徴とし、第２の遺伝子は、ＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２からなる群から選択され、骨髄異形成症候群は、ＴＣＦ３の変異体対立遺伝子の不在をさらに特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、１つ以上の追加の遺伝子の１つ以上の変異体対立遺伝子の存在をさらに特徴とする。いくつかの実施形態では、追加の遺伝子は、ＤＮＭＴ３Ａ、ＭＰＬ、ＣＳＦ３Ｒ、ＦＡＴ３、及びＣＢＬから選択される。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＡＳＸＬ１の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする。特定の実施形態では、第２の遺伝子は、ＡＳＸＬ１である。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子及びＡＳＸＬ１の変異体対立遺伝子の存在を特徴とし、骨髄異形成症候群は、ＴＣＦ３の変異体対立遺伝子の不在をさらに特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＳＲＳＦ２の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする。特定の実施形態では、第２の遺伝子は、ＳＲＳＦ２である。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子及びＳＲＳＦ２の変異体対立遺伝子の存在を特徴とし、骨髄異形成症候群は、ＴＣＦ３の変異体対立遺伝子の不在をさらに特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、１つ以上の追加の遺伝子の１つ以上の変異体対立遺伝子の存在をさらに特徴とする。いくつかの実施形態では、追加の遺伝子は、ＫＲＡＳ、ＤＮＭＴ３Ａ、ＭＰＬ、ＣＳＦ３Ｒ、ＦＡＴ３、及びＣＢＬから選択される。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子ならびにＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２の変異体対立遺伝子の存在を特徴とし、骨髄異形成症候群は、ＴＣＦ３の変異体対立遺伝子の不在をさらに特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、１つ以上の追加の遺伝子の１つ以上の変異体対立遺伝子の存在をさらに特徴とする。いくつかの実施形態では、追加の遺伝子は、ＤＮＭＴ３Ａ、ＭＰＬ、ＣＳＦ３Ｒ、ＦＡＴ３、及びＣＢＬから選択される。
【０１７１】
特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＳＴＡＧ２の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子の存在及びＳＴＡＧ２の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子及び少なくとも１つの第２の遺伝子の変異体対立遺伝子の存在を特徴とし、第２の遺伝子は、ＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２からなる群から選択され、骨髄異形成症候群は、ＳＴＡＧ２の変異体対立遺伝子の不在をさらに特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、１つ以上の追加の遺伝子の１つ以上の変異体対立遺伝子の存在をさらに特徴とする。いくつかの実施形態では、追加の遺伝子は、ＤＮＭＴ３Ａ、ＭＰＬ、ＣＳＦ３Ｒ、ＦＡＴ３、及びＣＢＬから選択される。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＡＳＸＬ１の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする。特定の実施形態では、第２の遺伝子は、ＡＳＸＬ１である。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子及びＡＳＸＬ１の変異体対立遺伝子の存在を特徴とし、骨髄異形成症候群は、ＳＴＡＧ２の変異体対立遺伝子の不在をさらに特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＳＲＳＦ２の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする。特定の実施形態では、第２の遺伝子は、ＳＲＳＦ２である。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、１つ以上の追加の遺伝子の１つ以上の変異体対立遺伝子の存在をさらに特徴とする。いくつかの実施形態では、追加の遺伝子は、ＤＮＭＴ３Ａ、ＭＰＬ、ＣＳＦ３Ｒ、ＦＡＴ３、及びＣＢＬから選択される。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子及びＳＲＳＦ２の変異体対立遺伝子の存在を特徴とし、骨髄異形成症候群は、ＳＴＡＧ２の変異体対立遺伝子の不在をさらに特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子ならびにＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２の変異体対立遺伝子の存在を特徴とし、骨髄異形成症候群は、ＳＴＡＧ２の変異体対立遺伝子の不在をさらに特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、１つ以上の追加の遺伝子の１つ以上の変異体対立遺伝子の存在をさらに特徴とする。いくつかの実施形態では、追加の遺伝子は、ＤＮＭＴ３Ａ、ＭＰＬ、ＣＳＦ３Ｒ、ＦＡＴ３、及びＣＢＬから選択される。
【０１７２】
特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＫＲＡＳ及びＴＰ５３の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子の存在ならびにＫＲＡＳ及びＴＰ５３の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子及び少なくとも１つの第２の遺伝子の変異体対立遺伝子の存在を特徴とし、第２の遺伝子は、ＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２からなる群から選択され、骨髄異形成症候群は、ＫＲＡＳ及びＴＰ５３の変異体対立遺伝子の不在をさらに特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、１つ以上の追加の遺伝子の１つ以上の変異体対立遺伝子の存在をさらに特徴とする。いくつかの実施形態では、追加の遺伝子は、ＤＮＭＴ３Ａ、ＭＰＬ、ＣＳＦ３Ｒ、ＦＡＴ３、及びＣＢＬから選択される。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＡＳＸＬ１の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする。特定の実施形態では、第２の遺伝子は、ＡＳＸＬ１である。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子及びＡＳＸＬ１の変異体対立遺伝子の存在を特徴とし、骨髄異形成症候群は、ＫＲＡＳ及びＴＰ５３の変異体対立遺伝子の不在をさらに特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、１つ以上の追加の遺伝子の１つ以上の変異体対立遺伝子の存在をさらに特徴とする。いくつかの実施形態では、追加の遺伝子は、ＤＮＭＴ３Ａ、ＭＰＬ、ＣＳＦ３Ｒ、ＦＡＴ３、及びＣＢＬから選択される。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＳＲＳＦ２の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする。特定の実施形態では、第２の遺伝子は、ＳＲＳＦ２である。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子及びＳＲＳＦ２の変異体対立遺伝子の存在を特徴とし、骨髄異形成症候群は、ＫＲＡＳ及びＴＰ５３の変異体対立遺伝子の不在をさらに特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、１つ以上の追加の遺伝子の１つ以上の変異体対立遺伝子の存在をさらに特徴とする。いくつかの実施形態では、追加の遺伝子は、ＤＮＭＴ３Ａ、ＭＰＬ、ＣＳＦ３Ｒ、ＦＡＴ３、及びＣＢＬから選択される。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子ならびにＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２の変異体対立遺伝子の存在を特徴とし、骨髄異形成症候群は、ＫＲＡＳ及びＴＰ５３の変異体対立遺伝子の不在をさらに特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、１つ以上の追加の遺伝子の１つ以上の変異体対立遺伝子の存在をさらに特徴とする。いくつかの実施形態では、追加の遺伝子は、ＤＮＭＴ３Ａ、ＭＰＬ、ＣＳＦ３Ｒ、ＦＡＴ３、及びＣＢＬから選択される。
【０１７３】
特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、及びＵ２ＡＦ１の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子の存在ならびにＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、及びＵ２ＡＦ１の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子及び第２の遺伝子の変異体対立遺伝子の存在を特徴とし、第２の遺伝子は、ＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２からなる群から選択され、骨髄異形成症候群は、ＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、及びＵ２ＡＦ１の変異体対立遺伝子の不在をさらに特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、１つ以上の追加の遺伝子の１つ以上の変異体対立遺伝子の存在をさらに特徴とする。いくつかの実施形態では、追加の遺伝子は、ＤＮＭＴ３Ａ、ＭＰＬ、ＣＳＦ３Ｒ、ＦＡＴ３、及びＣＢＬから選択される。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＡＳＸＬ１の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする。特定の実施形態では、第２の遺伝子は、ＡＳＸＬ１である。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子及びＡＳＸＬ１の変異体対立遺伝子の存在を特徴とし、骨髄異形成症候群は、ＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、及びＵ２ＡＦ１の変異体対立遺伝子の不在をさらに特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、１つ以上の追加の遺伝子の１つ以上の変異体対立遺伝子の存在をさらに特徴とする。いくつかの実施形態では、追加の遺伝子は、ＤＮＭＴ３Ａ、ＭＰＬ、ＣＳＦ３Ｒ、ＦＡＴ３、及びＣＢＬから選択される。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＳＲＳＦ２の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする。特定の実施形態では、第２の遺伝子は、ＳＲＳＦ２である。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子及びＳＲＳＦ２の変異体対立遺伝子の存在を特徴とし、骨髄異形成症候群は、ＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、及びＵ２ＡＦ１の変異体対立遺伝子の不在をさらに特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子ならびにＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２の変異体対立遺伝子の存在を特徴とし、骨髄異形成症候群は、ＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、及びＵ２ＡＦ１の変異体対立遺伝子の不在をさらに特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、１つ以上の追加の遺伝子の１つ以上の変異体対立遺伝子の存在をさらに特徴とする。いくつかの実施形態では、追加の遺伝子は、ＤＮＭＴ３Ａ、ＭＰＬ、ＣＳＦ３Ｒ、ＦＡＴ３、及びＣＢＬから選択される。
【０１７４】
特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＴＣＦ３、及びＳＴＡＧ２の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子の存在ならびにＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＴＣＦ３、及びＳＴＡＧ２の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子及び第２の遺伝子の変異体対立遺伝子の存在を特徴とし、第２の遺伝子は、ＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２からなる群から選択され、骨髄異形成症候群は、ＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＴＣＦ３、及びＳＴＡＧ２の変異体対立遺伝子の不在をさらに特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、１つ以上の追加の遺伝子の１つ以上の変異体対立遺伝子の存在をさらに特徴とする。いくつかの実施形態では、追加の遺伝子は、ＤＮＭＴ３Ａ、ＭＰＬ、ＣＳＦ３Ｒ、ＦＡＴ３、及びＣＢＬから選択される。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＡＳＸＬ１の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする。特定の実施形態では、第２の遺伝子は、ＡＳＸＬ１である。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子及びＡＳＸＬ１の変異体対立遺伝子の存在を特徴とし、骨髄異形成症候群は、ＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＴＣＦ３、及びＳＴＡＧ２の変異体対立遺伝子の不在をさらに特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、１つ以上の追加の遺伝子の１つ以上の変異体対立遺伝子の存在をさらに特徴とする。いくつかの実施形態では、追加の遺伝子は、ＤＮＭＴ３Ａ、ＭＰＬ、ＣＳＦ３Ｒ、ＦＡＴ３、及びＣＢＬから選択される。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＳＲＳＦ２の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする。特定の実施形態では、第２の遺伝子は、ＳＲＳＦ２である。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子及びＳＲＳＦ２の変異体対立遺伝子の存在を特徴とし、骨髄異形成症候群は、ＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＴＣＦ３、及びＳＴＡＧ２の変異体対立遺伝子の不在をさらに特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、１つ以上の追加の遺伝子の１つ以上の変異体対立遺伝子の存在をさらに特徴とする。いくつかの実施形態では、追加の遺伝子は、ＤＮＭＴ３Ａ、ＭＰＬ、ＣＳＦ３Ｒ、ＦＡＴ３、及びＣＢＬから選択される。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子ならびにＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２の変異体対立遺伝子の存在を特徴とし、骨髄異形成症候群は、ＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＴＣＦ３、及びＳＴＡＧ２の変異体対立遺伝子の不在をさらに特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、１つ以上の追加の遺伝子の１つ以上の変異体対立遺伝子の存在をさらに特徴とする。いくつかの実施形態では、追加の遺伝子は、ＤＮＭＴ３Ａ、ＭＰＬ、ＣＳＦ３Ｒ、ＦＡＴ３、及びＣＢＬから選択される。
【０１７５】
特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＳＥＴＢＰ１、ＮＲＡＳ、ＪＡＫ２、及びＢＲＡＦの変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子の存在ならびにＳＥＴＢＰ１、ＮＲＡＳ、ＪＡＫ２、及びＢＲＡＦの変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、１つ以上の追加の遺伝子の１つ以上の変異体対立遺伝子の存在をさらに特徴とする。いくつかの実施形態では、追加の遺伝子は、ＤＮＭＴ３Ａ、ＭＰＬ、ＣＳＦ３Ｒ、ＦＡＴ３、及びＣＢＬから選択される。
【０１７６】
特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＫＲＡＳ及びＳＥＴＢＰ１の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＫＲＡＳ及びＵ２ＡＦ１の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＴＰ５３及びＳＥＴＢＰ１の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＴＰ５３及びＵ２ＡＦ１の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＳＥＴＢＰ１及びＵ２ＡＦ１の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＫＲＡＳ、ＴＰ５３、及びＳＥＴＢＰ１の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＫＲＡＳ、ＴＰ５３、及びＵ２ＡＦ１の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＫＲＡＳ、ＳＥＴＢＰ１、及びＵ２ＡＦ１の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、及びＵ２ＡＦ１の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、Ｕ２ＡＦ１、ＴＣＦ３、ＳＴＡＧ２、ＮＲＡＳ、ＪＡＫ２、及びＢＲＡＦの変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。
【０１７７】
特定の実施形態では、治療される骨髄異形成症候群は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子を特徴とし、ＩＤＨ２変異は、患者におけるＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸へのα−ケトグルタル酸のＮＡＤＰＨ依存性還元を触媒する酵素の新たな能力をもたらす。特定の実施形態では、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子は、Ｒ１４０Ｘ変異またはＲ１７２Ｘ変異を有する。特定の実施形態では、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子は、Ｒ１４０Ｘ変異を有する（ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０）。特定の実施形態では、Ｒ１４０Ｘ変異は、Ｒ１４０Ｑ変異である（ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｑ）。特定の実施形態では、Ｒ１４０Ｘ変異は、Ｒ１４０Ｗ変異である（ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｗ）。特定の実施形態では、Ｒ１４０Ｘ変異は、Ｒ１４０Ｌ変異である（ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｌ）。特定の実施形態では、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子は、Ｒ１７２Ｘ変異を有する（ｍＩＤＨ２−Ｒ１７２）。特定の実施形態では、Ｒ１７２Ｘ変異は、Ｒ１７２Ｋ変異である（ｍＩＤＨ２−Ｒ１７２Ｋ）。特定の実施形態では、Ｒ１７２Ｘ変異は、Ｒ１７２Ｇ変異である（ｍＩＤＨ２−Ｒ１７２Ｇ）。
【０１７８】
特定の実施形態では、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０である。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０及び第２の遺伝子の変異体対立遺伝子の存在を特徴とし、第２の遺伝子は、ＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２からなる群から選択される。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、１つ以上の追加の遺伝子の１つ以上の変異体対立遺伝子の存在をさらに特徴とする。特定の実施形態では、第２の遺伝子は、ＡＳＸＬ１である。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０及びＡＳＸＬ１の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする。特定の実施形態では、第２の遺伝子は、ＳＲＳＦ２である。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０及びＳＲＳＦ２の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０ならびにＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、少なくとも１つの他の遺伝子の変異体対立遺伝子の不在をさらに特徴とし、他の遺伝子は、ＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、及びＵ２ＡＦ１からなる群から選択される。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、少なくとも１つの他の遺伝子の変異体対立遺伝子の不在をさらに特徴とし、他の遺伝子は、ＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、Ｕ２ＡＦ１、ＴＣＦ３、ＳＴＡＧ２、ＮＲＡＳ、ＪＡＫ２、及びＢＲＡＦからなる群から選択される。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、１つ以上の追加の遺伝子の１つ以上の変異体対立遺伝子の存在をさらに特徴とする。いくつかの実施形態では、追加の遺伝子は、ＤＢＭＴ３Ａ、ＭＰＬ、ＣＳＦ３Ｒ、ＦＡＴ３、及びＣＢＬから選択される。
【０１７９】
特定の実施形態では、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１７２である。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１７２及び第２の遺伝子の変異体対立遺伝子の存在を特徴とし、第２の遺伝子は、ＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２からなる群から選択される。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、１つ以上の追加の遺伝子の１つ以上の変異体対立遺伝子の存在をさらに特徴とする。特定の実施形態では、第２の遺伝子は、ＡＳＸＬ１である。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１７２及びＡＳＸＬ１の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする。特定の実施形態では、第２の遺伝子は、ＳＲＳＦ２である。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１７２及びＳＲＳＦ２の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１７２ならびにＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、少なくとも１つの他の遺伝子の変異体対立遺伝子の不在をさらに特徴とし、他の遺伝子は、ＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、及びＵ２ＡＦ１からなる群から選択される。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、少なくとも１つの他の遺伝子の変異体対立遺伝子の不在をさらに特徴とし、他の遺伝子は、ＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、Ｕ２ＡＦ１、ＴＣＦ３、ＳＴＡＧ２、ＮＲＡＳ、ＪＡＫ２、及びＢＲＡＦからなる群から選択される。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、１つ以上の追加の遺伝子の１つ以上の変異体対立遺伝子の存在をさらに特徴とする。いくつかの実施形態では、追加の遺伝子は、ＤＮＭＴ３Ａ、ＭＰＬ、ＣＳＦ３Ｒ、ＦＡＴ３、及びＣＢＬから選択される。
【０１８０】
特定の実施形態では、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｑ、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｗ、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｌ、ｍＩＤＨ２−Ｒ１７２Ｋ、またはｍＩＤＨ２−Ｒ１７２Ｇである。
【０１８１】
特定の実施形態では、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｑである。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｑ及び第２の遺伝子の変異体対立遺伝子の存在を特徴とし、第２の遺伝子は、ＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２からなる群から選択される。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、１つ以上の追加の遺伝子の１つ以上の変異体対立遺伝子の存在をさらに特徴とする。特定の実施形態では、第２の遺伝子は、ＡＳＸＬ１である。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｑ及びＡＳＸＬ１の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする。特定の実施形態では、第２の遺伝子は、ＳＲＳＦ２である。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｑ及びＳＲＳＦ２の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０ＱならびにＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、少なくとも１つの他の遺伝子の変異体対立遺伝子の不在をさらに特徴とし、他の遺伝子は、ＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、及びＵ２ＡＦ１からなる群から選択される。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、少なくとも１つの他の遺伝子の変異体対立遺伝子の不在をさらに特徴とし、他の遺伝子は、ＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、Ｕ２ＡＦ１、ＴＣＦ３、ＳＴＡＧ２、ＮＲＡＳ、ＪＡＫ２、及びＢＲＡＦからなる群から選択される。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、１つ以上の追加の遺伝子の１つ以上の変異体対立遺伝子の存在をさらに特徴とする。いくつかの実施形態では、追加の遺伝子は、ＤＮＭＴ３Ａ、ＭＰＬ、ＣＳＦ３Ｒ、ＦＡＴ３、及びＣＢＬから選択される。
【０１８２】
特定の実施形態では、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｗである。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｗ及び第２の遺伝子の変異体対立遺伝子の存在を特徴とし、第２の遺伝子は、ＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２からなる群から選択される。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、１つ以上の追加の遺伝子の１つ以上の変異体対立遺伝子の存在をさらに特徴とする。特定の実施形態では、第２の遺伝子は、ＡＳＸＬ１である。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｗ及びＡＳＸＬ１の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする。特定の実施形態では、第２の遺伝子は、ＳＲＳＦ２である。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｗ及びＳＲＳＦ２の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０ＷならびにＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、少なくとも１つの他の遺伝子の変異体対立遺伝子の不在をさらに特徴とし、他の遺伝子は、ＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、及びＵ２ＡＦ１からなる群から選択される。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、少なくとも１つの他の遺伝子の変異体対立遺伝子の不在をさらに特徴とし、他の遺伝子は、ＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、Ｕ２ＡＦ１、ＴＣＦ３、ＳＴＡＧ２、ＮＲＡＳ、ＪＡＫ２、及びＢＲＡＦからなる群から選択される。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、１つ以上の追加の遺伝子の１つ以上の変異体対立遺伝子の存在をさらに特徴とする。いくつかの実施形態では、追加の遺伝子は、ＤＮＭＴ３Ａ、ＭＰＬ、ＣＳＦ３Ｒ、ＦＡＴ３、及びＣＢＬから選択される。
【０１８３】
特定の実施形態では、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｌである。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｌ及び第２の遺伝子の変異体対立遺伝子の存在を特徴とし、第２の遺伝子は、ＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２からなる群から選択される。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、１つ以上の追加の遺伝子の１つ以上の変異体対立遺伝子の存在をさらに特徴とする。特定の実施形態では、第２の遺伝子は、ＡＳＸＬ１である。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｌ及びＡＳＸＬ１の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする。特定の実施形態では、第２の遺伝子は、ＳＲＳＦ２である。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｌ及びＳＲＳＦ２の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０ＬならびにＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、少なくとも１つの他の遺伝子の変異体対立遺伝子の不在をさらに特徴とし、他の遺伝子は、ＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、及びＵ２ＡＦ１からなる群から選択される。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、少なくとも１つの他の遺伝子の変異体対立遺伝子の不在をさらに特徴とし、他の遺伝子は、ＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、Ｕ２ＡＦ１、ＴＣＦ３、ＳＴＡＧ２、ＮＲＡＳ、ＪＡＫ２、及びＢＲＡＦからなる群から選択される。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、１つ以上の追加の遺伝子の１つ以上の変異体対立遺伝子の存在をさらに特徴とする。いくつかの実施形態では、追加の遺伝子は、ＤＮＭＴ３Ａ、ＭＰＬ、ＣＳＦ３Ｒ、ＦＡＴ３、及びＣＢＬから選択される。
【０１８４】
特定の実施形態では、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１７２Ｋである。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１７２Ｋ及び第２の遺伝子の変異体対立遺伝子の存在を特徴とし、第２の遺伝子は、ＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２からなる群から選択される。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、１つ以上の追加の遺伝子の１つ以上の変異体対立遺伝子の存在をさらに特徴とする。いくつかの実施形態では、追加の遺伝子は、ＤＮＭＴ３Ａ、ＭＰＬ、ＣＳＦ３Ｒ、ＦＡＴ３、及びＣＢＬから選択される。特定の実施形態では、第２の遺伝子は、ＡＳＸＬ１である。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１７２Ｋ及びＡＳＸＬ１の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする。特定の実施形態では、第２の遺伝子は、ＳＲＳＦ２である。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１７２Ｋ及びＳＲＳＦ２の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１７２ＫならびにＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、少なくとも１つの他の遺伝子の変異体対立遺伝子の不在をさらに特徴とし、他の遺伝子は、ＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、及びＵ２ＡＦ１からなる群から選択される。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、少なくとも１つの他の遺伝子の変異体対立遺伝子の不在をさらに特徴とし、他の遺伝子は、ＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、Ｕ２ＡＦ１、ＴＣＦ３、ＳＴＡＧ２、ＮＲＡＳ、ＪＡＫ２、及びＢＲＡＦからなる群から選択される。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、１つ以上の追加の遺伝子の１つ以上の変異体対立遺伝子の存在をさらに特徴とする。いくつかの実施形態では、追加の遺伝子は、ＤＮＭＴ３Ａ、ＭＰＬ、ＣＳＦ３Ｒ、ＦＡＴ３、及びＣＢＬから選択される。
【０１８５】
特定の実施形態では、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１７２Ｇである。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１７２Ｇ及び第２の遺伝子の変異体対立遺伝子の存在を特徴とし、第２の遺伝子は、ＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２からなる群から選択される。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、１つ以上の追加の遺伝子の１つ以上の変異体対立遺伝子の存在をさらに特徴とする。いくつかの実施形態では、追加の遺伝子は、ＤＮＭＴ３Ａ、ＭＰＬ、ＣＳＦ３Ｒ、ＦＡＴ３、及びＣＢＬから選択される。特定の実施形態では、第２の遺伝子は、ＡＳＸＬ１である。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１７２Ｇ及びＡＳＸＬ１の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする。特定の実施形態では、第２の遺伝子は、ＳＲＳＦ２である。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１７２Ｇ及びＳＲＳＦ２の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１７２ＧならびにＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、少なくとも１つの他の遺伝子の変異体対立遺伝子の不在をさらに特徴とし、他の遺伝子は、ＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、及びＵ２ＡＦ１からなる群から選択される。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、少なくとも１つの他の遺伝子の変異体対立遺伝子の不在をさらに特徴とし、他の遺伝子は、ＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、Ｕ２ＡＦ１、ＴＣＦ３、ＳＴＡＧ２、ＮＲＡＳ、ＪＡＫ２、及びＢＲＡＦからなる群から選択される。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、１つ以上の追加の遺伝子の１つ以上の変異体対立遺伝子の存在をさらに特徴とする。いくつかの実施形態では、追加の遺伝子は、ＤＮＭＴ３Ａ、ＭＰＬ、ＣＳＦ３Ｒ、ＦＡＴ３、及びＣＢＬから選択される。
【０１８６】
特定の実施形態では、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０である。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０の存在及び少なくとも１つの他の遺伝子の変異体対立遺伝子の不在を特徴とし、他の遺伝子は、ＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、及びＵ２ＡＦ１からなる群から選択される。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０の存在及び少なくとも１つの他の遺伝子の変異体対立遺伝子の不在を特徴とし、他の遺伝子は、ＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、Ｕ２ＡＦ１、ＴＣＦ３、ＳＴＡＧ２、ＮＲＡＳ、ＪＡＫ２、及びＢＲＡＦからなる群から選択される。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、１つ以上の追加の遺伝子の１つ以上の変異体対立遺伝子の存在をさらに特徴とする。いくつかの実施形態では、追加の遺伝子は、ＤＮＭＴ３Ａ、ＭＰＬ、ＣＳＦ３Ｒ、ＦＡＴ３、及びＣＢＬから選択される。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＫＲＡＳの変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０の変異体対立遺伝子の存在及びＫＲＡＳの変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＴＰ５３の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０の変異体対立遺伝子の存在及びＴＰ５３の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＳＥＴＢＰ１の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０の変異体対立遺伝子の存在及びＳＥＴＢＰ１の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、Ｕ２ＡＦ１の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０の変異体対立遺伝子の存在及びＵ２ＡＦ１の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＴＣＦ３の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０の変異体対立遺伝子の存在及びＴＣＦ３の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＳＴＡＧ２の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０の変異体対立遺伝子の存在及びＳＴＡＧ２の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＮＲＡＳの変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０の変異体対立遺伝子の存在及びＮＲＡＳの変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＪＡＫ２の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０の変異体対立遺伝子の存在及びＪＡＫ２の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＢＲＡＦの変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０の変異体対立遺伝子の存在及びＢＲＡＦの変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、第２の遺伝子の変異体対立遺伝子の存在を特徴とし、他の遺伝子は、ＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２からなる群から選択される。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、第２の遺伝子の変異体対立遺伝子の存在を特徴とし、他の遺伝子は、ＡＳＸＬ１、ＳＲＳＦ２、ＭＰＬ、ＤＮＭＴ３Ａ、ＣＳＦ３Ｒ、ＦＡＴ３、及びＣＢＬからなる群から選択される。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、１つ以上の追加の遺伝子の１つ以上の変異体対立遺伝子の存在をさらに特徴とする。いくつかの実施形態では、追加の遺伝子は、ＤＮＭＴ３Ａ、ＭＰＬ、ＣＳＦ３Ｒ、ＦＡＴ３、及びＣＢＬから選択される。
【０１８７】
特定の実施形態では、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１７２である。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１７２の変異体対立遺伝子の存在及び少なくとも１つの他の遺伝子の変異体対立遺伝子の不在を特徴とし、他の遺伝子は、ＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、及びＵ２ＡＦ１からなる群から選択される。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１７２の存在及び少なくとも１つの他の遺伝子の変異体対立遺伝子の不在を特徴とし、他の遺伝子は、ＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、Ｕ２ＡＦ１、ＴＣＦ３、ＳＴＡＧ２、ＮＲＡＳ、ＪＡＫ２、及びＢＲＡＦからなる群から選択される。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、１つ以上の追加の遺伝子の１つ以上の変異体対立遺伝子の存在をさらに特徴とする。いくつかの実施形態では、追加の遺伝子は、ＤＮＭＴ３Ａ、ＭＰＬ、ＣＳＦ３Ｒ、ＦＡＴ３、及びＣＢＬから選択される。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＫＲＡＳの変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１７２の変異体対立遺伝子の存在及びＫＲＡＳの変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＴＰ５３の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１７２の変異体対立遺伝子の存在及びＴＰ５３の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＳＥＴＢＰ１の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１７２の変異体対立遺伝子の存在及びＳＥＴＢＰ１の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、Ｕ２ＡＦ１の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１７２の変異体対立遺伝子の存在及びＵ２ＡＦ１の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＴＣＦ３の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１７２の変異体対立遺伝子の存在及びＴＣＦ３の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＳＴＡＧ２の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１７２の変異体対立遺伝子の存在及びＳＴＡＧ２の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＮＲＡＳの変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１７２の変異体対立遺伝子の存在及びＮＲＡＳの変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＪＡＫ２の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１７２の変異体対立遺伝子の存在及びＪＡＫ２の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＢＲＡＦの変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１７２の変異体対立遺伝子の存在及びＢＲＡＦの変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、第２の遺伝子の変異体対立遺伝子の存在を特徴とし、他の遺伝子は、ＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２からなる群から選択される。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、第２の遺伝子の変異体対立遺伝子の存在を特徴とし、他の遺伝子は、ＡＳＸＬ１、ＳＲＳＦ２、ＭＰＬ、ＤＮＭＴ３Ａ、ＣＳＦ３Ｒ、ＦＡＴ３、及びＣＢＬからなる群から選択される。
【０１８８】
特定の実施形態では、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｑである。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｑの変異体対立遺伝子の存在及び少なくとも１つの他の遺伝子の変異体対立遺伝子の不在を特徴とし、他の遺伝子は、ＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、及びＵ２ＡＦ１からなる群から選択される。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｑの存在及び少なくとも１つの他の遺伝子の変異体対立遺伝子の不在を特徴とし、他の遺伝子は、ＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、Ｕ２ＡＦ１、ＴＣＦ３、ＳＴＡＧ２、ＮＲＡＳ、ＪＡＫ２、及びＢＲＡＦからなる群から選択される。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、１つ以上の追加の遺伝子の１つ以上の変異体対立遺伝子の存在をさらに特徴とする。いくつかの実施形態では、追加の遺伝子は、ＤＮＭＴ３Ａ、ＭＰＬ、ＣＳＦ３Ｒ、ＦＡＴ３、及びＣＢＬから選択される。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＫＲＡＳの変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｑの変異体対立遺伝子の存在及びＫＲＡＳの変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＴＰ５３の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｑの変異体対立遺伝子の存在及びＴＰ５３の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＳＥＴＢＰ１の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｑの変異体対立遺伝子の存在及びＳＥＴＢＰ１の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、Ｕ２ＡＦ１の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｑの変異体対立遺伝子の存在及びＵ２ＡＦ１の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＴＣＦ３の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｑの変異体対立遺伝子の存在及びＴＣＦ３の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＳＴＡＧ２の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｑの変異体対立遺伝子の存在及びＳＴＡＧ２の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＮＲＡＳの変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｑの変異体対立遺伝子の存在及びＮＲＡＳの変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＪＡＫ２の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｑの変異体対立遺伝子の存在及びＪＡＫ２の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＢＲＡＦの変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｑの変異体対立遺伝子の存在及びＢＲＡＦの変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、第２の遺伝子の変異体対立遺伝子の存在を特徴とし、他の遺伝子は、ＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２からなる群から選択される。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、第２の遺伝子の変異体対立遺伝子の存在を特徴とし、他の遺伝子は、ＡＳＸＬ１、ＳＲＳＦ２、ＭＰＬ、ＤＮＭＴ３Ａ、ＣＳＦ３Ｒ、ＦＡＴ３、及びＣＢＬからなる群から選択される。
【０１８９】
特定の実施形態では、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｗである。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｗの変異体対立遺伝子の存在及び少なくとも１つの他の遺伝子の変異体対立遺伝子の不在を特徴とし、他の遺伝子は、ＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、及びＵ２ＡＦ１からなる群から選択される。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｗの存在及び少なくとも１つの他の遺伝子の変異体対立遺伝子の不在を特徴とし、他の遺伝子は、ＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、Ｕ２ＡＦ１、ＴＣＦ３、ＳＴＡＧ２、ＮＲＡＳ、ＪＡＫ２、及びＢＲＡＦからなる群から選択される。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、１つ以上の追加の遺伝子の１つ以上の変異体対立遺伝子の存在をさらに特徴とする。いくつかの実施形態では、追加の遺伝子は、ＤＮＭＴ３Ａ、ＭＰＬ、ＣＳＦ３Ｒ、ＦＡＴ３、及びＣＢＬから選択される。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＫＲＡＳの変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｗの変異体対立遺伝子の存在及びＫＲＡＳの変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＴＰ５３の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｗの変異体対立遺伝子の存在及びＴＰ５３の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＳＥＴＢＰ１の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｗの変異体対立遺伝子の存在及びＳＥＴＢＰ１の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、Ｕ２ＡＦ１の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｗの変異体対立遺伝子の存在及びＵ２ＡＦ１の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＴＣＦ３の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｗの変異体対立遺伝子の存在及びＴＣＦ３の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＳＴＡＧ２の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｗの変異体対立遺伝子の存在及びＳＴＡＧ２の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＮＲＡＳの変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｗの変異体対立遺伝子の存在及びＮＲＡＳの変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＪＡＫ２の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｗの変異体対立遺伝子の存在及びＪＡＫ２の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＢＲＡＦの変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｗの変異体対立遺伝子の存在及びＢＲＡＦの変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、第２の遺伝子の変異体対立遺伝子の存在を特徴とし、他の遺伝子は、ＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２からなる群から選択される。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、第２の遺伝子の変異体対立遺伝子の存在を特徴とし、他の遺伝子は、ＡＳＸＬ１、ＳＲＳＦ２、ＭＰＬ、ＤＮＭＴ３Ａ、ＣＳＦ３Ｒ、ＦＡＴ３、及びＣＢＬからなる群から選択される。
【０１９０】
特定の実施形態では、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｌである。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｌの変異体対立遺伝子の存在及び少なくとも１つの他の遺伝子の変異体対立遺伝子の不在を特徴とし、他の遺伝子は、ＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、及びＵ２ＡＦ１からなる群から選択される。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｌの存在及び少なくとも１つの他の遺伝子の変異体対立遺伝子の不在を特徴とし、他の遺伝子は、ＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、Ｕ２ＡＦ１、ＴＣＦ３、ＳＴＡＧ２、ＮＲＡＳ、ＪＡＫ２、及びＢＲＡＦからなる群から選択される。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、１つ以上の追加の遺伝子の１つ以上の変異体対立遺伝子の存在をさらに特徴とする。いくつかの実施形態では、追加の遺伝子は、ＤＮＭＴ３Ａ、ＭＰＬ、ＣＳＦ３Ｒ、ＦＡＴ３、及びＣＢＬから選択される。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＫＲＡＳの変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｌの変異体対立遺伝子の存在及びＫＲＡＳの変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＴＰ５３の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｌの変異体対立遺伝子の存在及びＴＰ５３の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＳＥＴＢＰ１の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｌの変異体対立遺伝子の存在及びＳＥＴＢＰ１の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、Ｕ２ＡＦ１の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｌの変異体対立遺伝子の存在及びＵ２ＡＦ１の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＴＣＦ３の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｌの変異体対立遺伝子の存在及びＴＣＦ３の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＳＴＡＧ２の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｌの変異体対立遺伝子の存在及びＳＴＡＧ２の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＮＲＡＳの変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｌの変異体対立遺伝子の存在及びＮＲＡＳの変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＪＡＫ２の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｌの変異体対立遺伝子の存在及びＪＡＫ２の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＢＲＡＦの変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｌの変異体対立遺伝子の存在及びＢＲＡＦの変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、第２の遺伝子の変異体対立遺伝子の存在を特徴とし、他の遺伝子は、ＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２からなる群から選択される。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、第２の遺伝子の変異体対立遺伝子の存在を特徴とし、他の遺伝子は、ＡＳＸＬ１、ＳＲＳＦ２、ＭＰＬ、ＤＮＭＴ３Ａ、ＣＳＦ３Ｒ、ＦＡＴ３、及びＣＢＬからなる群から選択される。
【０１９１】
特定の実施形態では、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１７２Ｋである。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１７２Ｋの変異体対立遺伝子の存在及び少なくとも１つの他の遺伝子の変異体対立遺伝子の不在を特徴とし、他の遺伝子は、ＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、及びＵ２ＡＦ１からなる群から選択される。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１７２Ｋの存在及び少なくとも１つの他の遺伝子の変異体対立遺伝子の不在を特徴とし、他の遺伝子は、ＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、Ｕ２ＡＦ１、ＴＣＦ３、ＳＴＡＧ２、ＮＲＡＳ、ＪＡＫ２、及びＢＲＡＦからなる群から選択される。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、１つ以上の追加の遺伝子の１つ以上の変異体対立遺伝子の存在をさらに特徴とする。いくつかの実施形態では、追加の遺伝子は、ＤＮＭＴ３Ａ、ＭＰＬ、ＣＳＦ３Ｒ、ＦＡＴ３、及びＣＢＬから選択される。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＫＲＡＳの変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１７２Ｋの変異体対立遺伝子の存在及びＫＲＡＳの変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＴＰ５３の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１７２Ｋの変異体対立遺伝子の存在及びＴＰ５３の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＳＥＴＢＰ１の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１７２Ｋの変異体対立遺伝子の存在及びＳＥＴＢＰ１の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、Ｕ２ＡＦ１の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１７２Ｋの変異体対立遺伝子の存在及びＵ２ＡＦ１の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＴＣＦ３の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１７２Ｋの変異体対立遺伝子の存在及びＴＣＦ３の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＳＴＡＧ２の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１７２Ｋの変異体対立遺伝子の存在及びＳＴＡＧ２の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＮＲＡＳの変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１７２Ｋの変異体対立遺伝子の存在及びＮＲＡＳの変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＪＡＫ２の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１７２Ｋの変異体対立遺伝子の存在及びＪＡＫ２の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＢＲＡＦの変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１７２Ｋの変異体対立遺伝子の存在及びＢＲＡＦの変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、第２の遺伝子の変異体対立遺伝子の存在を特徴とし、他の遺伝子は、ＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２からなる群から選択される。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、第２の遺伝子の変異体対立遺伝子の存在を特徴とし、他の遺伝子は、ＡＳＸＬ１、ＳＲＳＦ２、ＭＰＬ、ＤＮＭＴ３Ａ、ＣＳＦ３Ｒ、ＦＡＴ３、及びＣＢＬからなる群から選択される。
【０１９２】
特定の実施形態では、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１７２Ｇである。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１７２Ｇの変異体対立遺伝子の存在及び少なくとも１つの他の遺伝子の変異体対立遺伝子の不在を特徴とし、他の遺伝子は、ＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、及びＵ２ＡＦ１からなる群から選択される。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１７２Ｇの存在及び少なくとも１つの他の遺伝子の変異体対立遺伝子の不在を特徴とし、他の遺伝子は、ＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、Ｕ２ＡＦ１、ＴＣＦ３、ＳＴＡＧ２、ＮＲＡＳ、ＪＡＫ２、及びＢＲＡＦからなる群から選択される。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、１つ以上の追加の遺伝子の１つ以上の変異体対立遺伝子の存在をさらに特徴とする。いくつかの実施形態では、追加の遺伝子は、ＤＮＭＴ３Ａ、ＭＰＬ、ＣＳＦ３Ｒ、ＦＡＴ３、及びＣＢＬから選択される。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＫＲＡＳの変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１７２Ｇの変異体対立遺伝子の存在及びＫＲＡＳの変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＴＰ５３の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１７２Ｇの変異体対立遺伝子の存在及びＴＰ５３の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＳＥＴＢＰ１の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１７２Ｇの変異体対立遺伝子の存在及びＳＥＴＢＰ１の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、Ｕ２ＡＦ１の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１７２Ｇの変異体対立遺伝子の存在及びＵ２ＡＦ１の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＴＣＦ３の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１７２Ｇの変異体対立遺伝子の存在及びＴＣＦ３の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＳＴＡＧ２の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１７２Ｇの変異体対立遺伝子の存在及びＳＴＡＧ２の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＮＲＡＳの変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１７２Ｇの変異体対立遺伝子の存在及びＮＲＡＳの変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＪＡＫ２の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１７２Ｇの変異体対立遺伝子の存在及びＪＡＫ２の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、ＢＲＡＦの変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、本明細書において、対象に治療有効量の化合物１を投与することを含む、対象において骨髄異形成症候群を治療する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１７２Ｇの変異体対立遺伝子の存在及びＢＲＡＦの変異体対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、第２の遺伝子の変異体対立遺伝子の存在を特徴とし、他の遺伝子は、ＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２からなる群から選択される。特定の実施形態では、骨髄異形成症候群は、第２の遺伝子の変異体対立遺伝子の存在を特徴とし、他の遺伝子は、ＡＳＸＬ１、ＳＲＳＦ２、ＭＰＬ、ＤＮＭＴ３Ａ、ＣＳＦ３Ｒ、ＦＡＴ３、及びＣＢＬからなる群から選択される。
【０１９３】
特定の実施形態では、本明細書で開示される方法における使用のための化合物１は、２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オール（化合物Ａ）のメシラート塩である。
【０１９４】
特定の実施形態では、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）は、過剰芽細胞（サブタイプＲＡＥＢ−１またはＲＡＥＢ−２）を伴う難治性貧血症と共に起こるＭＤＳである。特定の実施形態では、ＭＤＳは、未治療である。特定の実施形態では、化合物１は、ＭＤＳの第一選択治療として投与される。特定の実施形態では、化合物１は、ＭＤＳの第二、第三、または第四選択治療として投与される。特定の実施形態では、ＭＤＳ提示は、ＡＭＬに続いて起こる。一実施形態では、対象は、成人ＭＤＳ患者である。
【０１９５】
一実施形態では、悪性腫瘍は、細胞試料をシークエンシングしてＩＤＨ２のアミノ酸１４０及び／または１７２での変異の存在及び（例えば、そこに存在する変化したアミノ酸の）具体的な性質を決定することによって分析することができる。
【０１９６】
別の態様では、理論に縛られることなく、特定のＩＤＨ２変異、特にＩＤＨ２のＲ１４０Ｑ及び／またはＲ１７２Ｋ変異は、α−ケトグルタル酸のＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸へのＮＡＤＰＨ依存性還元を触媒する酵素の新たな能力をもたらす。よって、本明細書で提供される化合物、組成物、及び方法は、このような活性を与えるＩＤＨ２の変異体対立遺伝子、特にＩＤＨ２Ｒ１４０Ｑ及び／またはＲ１７２Ｋ変異の存在を特徴とする骨髄異形成症候群を治療するのに有用である。
【０１９７】
特定の実施形態では、がん性細胞の少なくとも３０、４０、５０、６０、７０、８０、または９０％は、診断または治療時に、ＩＤＨ２変異、特にｍＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｑ、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｗ、もしくはｍＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｌ及び／またはｍＩＤＨ２−Ｒ１７２ＫもしくはｍＩＤＨ２−Ｒ１７２Ｇ変異を有する。
【０１９８】
特定の実施形態では、骨髄異形成症候群の治療の有効性は、対象における２ＨＧのレベルを測定することによって監視される。典型的には２ＨＧのレベルは治療の前に測定され、上昇したレベルは化合物１の使用に適応される。上昇したレベルが確認されると、２ＨＧのレベルは、治療の経過中及び／またはその終了後に決定され、有効性が確認される。特定の態様では、２ＨＧのレベルは、治療の経過中及び／またはその終了後にのみ決定される。治療の経過中及び治療後の２ＨＧレベルの低下は、有効性を示す。同様に、２ＨＧレベルが治療の経過中または治療後に上昇していないという決定も有効性を示す。典型的には、２ＨＧ測定は、腫瘍及び／または他のがん関連病変の数及びサイズの減少、対象の全般的な健康の改善、ならびに悪性腫瘍治療有効性に関連する他のバイオマーカーにおける変化などの、悪性腫瘍治療の有効性の他の既知の決定と共に利用される。
【０１９９】
２ＨＧは、参照により全体が本明細書に組み込まれるＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ２０１１／０５０２１０号及び米国特許出願公開第ＵＳ２０１２／０１２１５１５号の方法、または類似の方法によって、試料中で検出され得る。例示的な方法では、２ＨＧは、ＬＣ／ＭＳによって試料中で検出され得る。試料は、メタノールと８０：２０で混合され、３，０００ｒｐｍで２０分間にわたり４℃で遠心分離される。得られる上清は、２−ヒドロキシグルタル酸レベルを評価するＬＣ−ＭＳ／ＭＳの前に回収され、−８０℃で貯蔵され得る。様々な異なる液体クロマトグラフィー（ＬＣ）分離方法を使用することができる。各方法は、負のエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ、−３．０ｋＶ）によって、注入代謝産物標準溶液について最適化されたＭＳパラメータで、多重反応モニタリング（ＭＲＭ）モードで作動するトリプル四重極質量分析計に連結することができる。代謝産物は、以前に報告された方法の変形に従って、水性移動相におけるイオンペアリング剤として１０ｍＭトリブチル−アミンを用いる逆相クロマトグラフィーによって分離することができる（Ｌｕｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ  Ａ  １１４７，１５３−６４，２００７）。１つの方法は、ＴＣＡ代謝産物の再溶解：ｔ＝０、５０％Ｂ、ｔ＝５、９５％Ｂ、ｔ＝７、９５％Ｂ、ｔ＝８、０％Ｂを可能にし、Ｂは１００％メタノールの有機移動相を指す。別の方法は、２−ヒドロキシグルタル酸に特異的であり、５分にわたる５０％〜９５％Ｂ（上で定義される緩衝剤）の高速線形勾配を形成する。Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｈｙｄｒｏ−ＲＰ、１００ｍｍ×２ｍｍ、２．１μｍ粒径（Ｐｈｅｎｏｍｏｎｅｘ）を、上述のように、カラムとして使用することができる。代謝産物は、既知の濃度の純粋代謝産物標準とのピーク面積の比較によって定量化することができる。１３Ｃ−グルタミンからの代謝産物フラックス試験は、例えば、Ｍｕｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ２６，１１７９−８６，２００８に記載されるように実施することができる。
【０２００】
特定の実施形態では、２ＨＧが直接評価される。
【０２０１】
特定の実施形態では、分析方法を実施するプロセスにおいて形成される２ＨＧの誘導体が評価される。例として、このような誘導体は、ＭＳ分析において形成される誘導体であり得る。誘導体は、例えば、ＭＳ分析において形成される、塩付加体、例えば、Ｎａ付加体、水和変異体、または同様に塩付加体、例えば、Ｎａ付加体である水和変異体を含み得る。
【０２０２】
特定の実施形態では、２ＨＧの代謝誘導体が評価される。例としては、２ＨＧ、例えば、Ｒ−２ＨＧに相関するグルタル酸またはグルタミン酸などの、２ＨＧの存在の結果として、蓄積もしくは上昇するか、または低下する種が挙げられる。
【０２０３】
例示的な２ＨＧ誘導体としては、以下で提供される化合物またはその塩付加体：
【化４】
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などの脱水誘導体が挙げられる。
【０２０４】
２ＨＧは、遺伝性代謝障害２−ヒドロキシグルタル酸尿症において蓄積することが知られている。この疾患は、２ＨＧをα−ＫＧに変換する酵素２−ヒドロキシグルタル酸デヒドロゲナーゼの不足によって引き起こされる（Ｓｔｒｕｙｓ，Ｅ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．７６，３５８−６０（２００５））。２−ヒドロキシグルタル酸デヒドロゲナーゼ不足の患者は、ＭＲＩ及びＣＳＦ分析によって評価されるように脳において２ＨＧを蓄積し、白質脳症を発症し、脳腫瘍を発症する増加したリスクを有する（Ａｇｈｉｌｉ，Ｍ．，Ｚａｈｅｄｉ，Ｆ．＆Ｒａｆｉｅｅ，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｏｎｃｏｌ９１，２３３−６（２００９）、Ｋｏｌｋｅｒ，Ｓ．，Ｍａｙａｔｅｐｅｋ，Ｅ．＆Ｈｏｆｆｍａｎｎ，Ｇ．Ｆ．Ｎｅｕｒｏｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ３３，２２５−３１（２００２）、Ｗａｊｎｅｒ，Ｍ．，Ｌａｔｉｎｉ，Ａ．，Ｗｙｓｅ，Ａ．Ｔ．＆Ｄｕｔｒａ−Ｆｉｌｈｏ，Ｃ．Ｓ．Ｊ  Ｉｎｈｅｒｉｔ  Ｍｅｔａｂ  Ｄｉｓ２７，４２７−４８（２００４））。さらに、上昇した２ＨＧの脳レベルは、増加したＲＯＳレベルをもたらし（Ｋｏｌｋｅｒ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ１６，２１−８（２００２）、Ｌａｔｉｎｉ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ１７，２０１７−２２（２００３））、潜在的に増加したがんのリスクの一因となる。ＮＭＤＡ受容体アゴニストとして作用する２ＨＧの能力は、この効果に寄与し得る（Ｋｏｌｋｅｒ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ１６，２１−８（２００２））。２ＨＧはまた、グルタミン酸及び／またはαＫＧ利用酵素を競合的に阻害することによって、細胞に対して毒性であり得る。これらには、アミノ及び核酸生合成のためのグルタミン酸窒素の利用を可能にするトランスアミナーゼ、ならびにＨｉｆ１−αレベルを制御するものなどのαＫＧ依存性プロリルヒドロキシラーゼが含まれる。
【０２０５】
本明細書に記載の治療方法は、化合物１での治療の前及び／または後の様々な評価ステップをさらに含むことができる。
【０２０６】
一実施形態では、化合物１での治療の前及び／または後に、方法は、骨髄異形成症候群の成長、サイズ、重量、侵襲性、ステージ、及び／または他の遺伝子型を評価するステップをさらに含む。
【０２０７】
特定の実施形態では、化合物１での治療の前及び／または後に、方法は、骨髄異形成症候群のＩＤＨ２遺伝子型を評価するステップをさらに含む。これは、ＤＮＡシークエンシング、免疫分析及び／または２ＨＧの存在、分布、もしくはレベルの評価などの当該技術分野における通常の方法によって達成することができる。
【０２０８】
一実施形態では、化合物１での治療の前及び／または後に、方法は、対象における２ＨＧレベルを決定するステップをさらに含む。これは、分光分析、例えば、磁気共鳴に基づく分析、例えば、ＭＲＩ及び／もしくはＭＲＳ測定、血清もしくは脊髄液分析などの体液の試料分析、または例えば、質量分析による、外科的材料の分析によって達成することができる。
【０２０９】
特定の実施形態では、治療される疾患及び対象の状態に応じて、化合物１は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＣＩＶ、嚢内注射もしくは注入、皮下注射、または埋植）、吸入、鼻腔内、膣内、直腸、舌下、または局所（例えば、経皮または局所）投与経路により投与され得る。化合物１は、単独で、または各投与経路に適した、薬学的に許容される賦形剤、担体、アジュバント、及びビヒクルを含む適切な投与単位で、１つ以上の活性剤（複数可）と共に製剤化され得る。
【０２１０】
特定の実施形態では、本明細書で提供される方法において投与される化合物１の量は、例えば、約５ｍｇ／日〜約２，０００ｍｇ／日の範囲であり得る。一実施形態では、範囲は、約１０ｍｇ／日〜約２，０００ｍｇ／日である。一実施形態では、範囲は、約２０ｍｇ／日〜約２，０００ｍｇ／日である。一実施形態では、範囲は、約５０ｍｇ／日〜約１，０００ｍｇ／日である。一実施形態では、範囲は、約１００ｍｇ／日〜約１，０００ｍｇ／日である。一実施形態では、範囲は、約１００ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日である。一実施形態では、範囲は、約１５０ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日である。一実施形態では、範囲は、約１５０ｍｇ／日〜約２５０ｍｇ／日である。特定の実施形態では、特定投与量は、例えば、約１０ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約２０ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約５０ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約６０ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約７５ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約１００ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約１２０ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約１５０ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約２００ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約２５０ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約３００ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約３５０ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約４００ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約４５０ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約５００ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約６００ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約７００ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約８００ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約９００ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約１，０００ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約１，２００ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、または約１，５００ｍｇ／日である。特定の実施形態では、特定投与量は、例えば、最大約１０ｍｇ／日である。一実施形態では、特定用量は、最大約２０ｍｇ／日である。一実施形態では、特定用量は、最大約５０ｍｇ／日である。一実施形態では、特定用量は、最大約６０ｍｇ／日である。一実施形態では、特定用量は、最大約７５ｍｇ／日である。一実施形態では、特定用量は、最大約１００ｍｇ／日である。一実施形態では、特定用量は、最大約１２０ｍｇ／日である。一実施形態では、特定用量は、最大約１５０ｍｇ／日である。一実施形態では、特定用量は、最大約２００ｍｇ／日である。一実施形態では、特定用量は、最大約２５０ｍｇ／日である。一実施形態では、特定用量は、最大約３００ｍｇ／日である。一実施形態では、特定用量は、最大約３５０ｍｇ／日である。一実施形態では、特定用量は、最大約４００ｍｇ／日である。一実施形態では、特定用量は、最大約４５０ｍｇ／日である。一実施形態では、特定用量は、最大約５００ｍｇ／日である。一実施形態では、特定用量は、最大約６００ｍｇ／日である。一実施形態では、特定用量は、最大約７００ｍｇ／日である。一実施形態では、特定用量は、最大約８００ｍｇ／日である。一実施形態では、特定用量は、最大約９００ｍｇ／日である。一実施形態では、特定用量は、最大約１，０００ｍｇ／日である。一実施形態では、特定用量は、最大約１，２００ｍｇ／日である。一実施形態では、特定用量は、最大約１，５００ｍｇ／日である。
【０２１１】
特定の実施形態では、本明細書に記載の方法のための化合物１は、約２０〜２０００ｍｇ／日の用量で投与される。特定の実施形態では、化合物１は、約５０〜５００ｍｇ／日の用量で投与される。特定の実施形態では、用量は、約５０ｍｇ／日である。特定の実施形態では、用量は、約６０ｍｇ／日である。特定の実施形態では、用量は、約１００ｍｇ／日である。特定の実施形態では、用量は、約１５０ｍｇ／日である。特定の実施形態では、用量は、約２００ｍｇ／日である。特定の実施形態では、用量は、約３００ｍｇ／日である。
【０２１２】
一実施形態では、本明細書で提供される方法に薬学的組成物または剤形における化合物１の量は、例えば、約５ｍｇ〜約２，０００ｍｇの範囲であり得る。一実施形態では、範囲は、約１０ｍｇ〜約２，０００ｍｇである。一実施形態では、範囲は、約２０ｍｇ〜約２，０００ｍｇである。一実施形態では、範囲は、約５０ｍｇ〜約１，０００ｍｇである。一実施形態では、範囲は、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇである。一実施形態では、範囲は、約５０ｍｇ〜約２５０ｍｇである。一実施形態では、範囲は、約１００ｍｇ〜約５００ｍｇである。一実施形態では、範囲は、約１５０ｍｇ〜約５００ｍｇである。一実施形態では、範囲は、約１５０ｍｇ〜約２５０ｍｇである。特定の実施形態では、特定量は、例えば、約１０ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約２０ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約３０ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約５０ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約６０ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約７５ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約１００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約１２０ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約１５０ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約２００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約２５０ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約３００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約３５０ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約４００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約４５０ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約５００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約６００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約６５０ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約７００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約８００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約９００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約１，０００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約１，２００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、または約１，５００ｍｇである。特定の実施形態では、特定量は、例えば、最大約１０ｍｇである。一実施形態では、特定量は、最大約２０ｍｇである。一実施形態では、特定量は、最大約５０ｍｇである。一実施形態では、特定量は、最大約６０ｍｇである。一実施形態では、特定量は、最大約７５ｍｇである。一実施形態では、特定量は、最大約１００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、最大約１２０ｍｇである。一実施形態では、特定量は、最大約１５０ｍｇである。一実施形態では、特定量は、最大約２００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、最大約２５０ｍｇである。一実施形態では、特定量は、最大約３００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、最大約３５０ｍｇである。一実施形態では、特定量は、最大約４００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、最大約４５０ｍｇである。一実施形態では、特定量は、最大約５００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、最大約６００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、最大約７００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、最大約８００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、最大約９００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、最大約１，０００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、最大約１，２００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、最大約１，５００ｍｇである。
【０２１３】
一実施形態では、化合物１は、例えば、単一ボーラス注射、または経口錠剤もしくは丸剤など単一用量として、または例えば、長期にわたる連続注入もしくは長期にわたる分割ボーラス用量など長期にわたって送達され得る。一実施形態では、化合物１は、必要な場合、例えば、患者が安定した疾患もしくは退行を経験するまで、または患者が疾患進行もしくは許容し難い毒性を経験するまで、繰り返し投与され得る。安定した疾患またはそれらの欠如は、患者の症状の評価、身体検査、Ｘ線、ＣＡＴ、ＰＥＴ、またはＭＲＩ走査及び他の一般に受け入れられた評価様式を使用して画像化された腫瘍の可視化などの、当該技術分野において既知の方法により決定される。
【０２１４】
特定の実施形態では、本明細書に記載の方法のための化合物１は、１日１回投与される。
【０２１５】
特定の実施形態では、化合物１は、患者にサイクル（例えば、１週間毎日投与後、最大３週間投与なしの休薬期間）で投与される。サイクリング療法は、一定期間の活性薬剤の投与、それに続く一定期間の休薬、及びこの連続投与を繰り返すことを含む。サイクリング療法は、耐性の発達を低減、副作用を回避もしくは低減、及び／または治療の有効性を改善することができる。
【０２１６】
一実施形態では、本明細書で提供される方法は、化合物１を、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、または４０超サイクルで投与することを含む。特定の実施形態では、本明細書に記載の方法のための化合物１は、１〜２５サイクルにわたって投与される。一実施形態では、患者の群において投与されるサイクル数の中央値は、約１である。一実施形態では、患者の群において投与されるサイクル数の中央値は、約２である。一実施形態では、患者の群において投与されるサイクル数の中央値は、約３である。一実施形態では、患者の群において投与されるサイクル数の中央値は、約４である。一実施形態では、患者の群において投与されるサイクル数の中央値は、約５である。一実施形態では、患者の群において投与されるサイクル数の中央値は、約６である。一実施形態では、患者の群において投与されるサイクル数の中央値は、約７である。一実施形態では、患者の群において投与されるサイクル数の中央値は、約８である。一実施形態では、患者の群において投与されるサイクル数の中央値は、約９である。一実施形態では、患者の群において投与されるサイクル数の中央値は、約１０である。一実施形態では、患者の群において投与されるサイクル数の中央値は、約１１である。一実施形態では、患者の群において投与されるサイクル数の中央値は、約１２である。一実施形態では、患者の群において投与されるサイクル数の中央値は、約１３である。一実施形態では、患者の群において投与されるサイクル数の中央値は、約１４である。一実施形態では、患者の群において投与されるサイクル数の中央値は、約１５である。一実施形態では、患者の群において投与されるサイクル数の中央値は、約１６である。一実施形態では、患者の群において投与されるサイクル数の中央値は、約１７である。一実施形態では、患者の群において投与されるサイクル数の中央値は、約１８である。一実施形態では、患者の群において投与されるサイクル数の中央値は、約１９である。一実施形態では、患者の群において投与されるサイクル数の中央値は、約２０である。一実施形態では、患者の群において投与されるサイクル数の中央値は、約２１である。一実施形態では、患者の群において投与されるサイクル数の中央値は、約２２である。一実施形態では、患者の群において投与されるサイクル数の中央値は、約２３である。一実施形態では、患者の群において投与されるサイクル数の中央値は、約２４である。一実施形態では、患者の群において投与されるサイクル数の中央値は、約２５である。一実施形態では、患者の群において投与されるサイクル数の中央値は、約２６である。一実施形態では、患者の群において投与されるサイクル数の中央値は、約２７である。一実施形態では、患者の群において投与されるサイクル数の中央値は、約２８である。一実施形態では、患者の群において投与されるサイクル数の中央値は、約２９である。一実施形態では、患者の群において投与されるサイクル数の中央値は、約３０である。一実施形態では、患者の群において投与されるサイクル数の中央値は、約３０サイクルを上回る。
【０２１７】
特定の実施形態では、治療サイクルは、それを必要とする対象に、任意でその後に治療休薬日（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、または２８超日）が続く、複数の日数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１４超日）にわたって投与される複数の用量の化合物１を含む。
【０２１８】
特定の実施形態では、本明細書に記載の方法のための化合物１は、２８日サイクルで投与される。
【０２１９】
特定の実施形態では、本明細書に記載の方法のための化合物１は、経口投与される。
【０２２０】
特定の実施形態では、本明細書に記載の方法のための化合物１は、１日１回、２８日サイクルで、約１００ｍｇ／日の用量で投与される。
【０２２１】
特定の実施形態では、化合物Ａは、対象において骨髄異形成症候群を治療するための方法において使用され、方法は、対象に治療有効量の化合物Ａを経口投与することを含み、骨髄異形成症候群は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子及び少なくとも１つの第２の遺伝子の変異体対立遺伝子の存在を特徴とし、第２の遺伝子は、ＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２からなる群から選択され、化合物Ａは、１日１回、２８日サイクルで、５、１０、２５、５０、１００、１５０、または２００ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、化合物Ａは、１００ｍｇ／日の用量で投与される。
【０２２２】
特定の実施形態では、化合物Ａは、対象において骨髄異形成症候群を治療するための方法において使用され、方法は、対象に治療有効量の化合物Ａを経口投与することを含み、骨髄異形成症候群は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子及び少なくとも１つの第２の遺伝子の変異体対立遺伝子の存在を特徴とし、第２の遺伝子は、ＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２からなる群から選択され、化合物Ａは、１日１回、２８日サイクルで、５、１０、２５、５０、１００、１５０、または２００ｍｇの用量で投与され、骨髄異形成症候群は、好ましくは再発性ＡＭＬまたは難治性ＡＭＬまたは未治療ＡＭＬを含む、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）に続いて起こる。一実施形態では、化合物Ａは、１００ｍｇ／日の用量で投与され、骨髄異形成症候群は、好ましくは再発性ＡＭＬまたは難治性ＡＭＬまたは未治療ＡＭＬを含む、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）に続いて起こる。
【０２２３】
より具体的な実施形態では、化合物Ａは、対象において骨髄異形成症候群を治療するための方法において使用され、方法は、対象に治療有効量の化合物Ａを経口投与することを含み、骨髄異形成症候群は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子及び少なくとも１つの第２の遺伝子の変異体対立遺伝子の存在を特徴とし、第２の遺伝子は、ＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２からなる群から選択され、化合物Ａは、１日１回、２８日サイクルで、５、１０、２５、５０、１００、１５０、または２００ｍｇの用量で、一実施形態では、１００ｍｇ／日の用量で投与され、骨髄異形成症候群は、再発性ＡＭＬまたは難治性ＡＭＬまたは未治療ＡＭＬを含む、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）に続いて起こり、骨髄異形成症候群は、難治性貧血症と共に起こる。
【０２２４】
より具体的な実施形態では、化合物Ａは、対象において骨髄異形成症候群を治療するための方法において使用され、方法は、対象に治療有効量の化合物Ａを経口投与することを含み、骨髄異形成症候群は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子及び少なくとも１つの第２の遺伝子の変異体対立遺伝子の存在を特徴とし、第２の遺伝子は、ＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２からなる群から選択され、化合物Ａは、１日１回、２８日サイクルで、５、１０、２５、５０、１００、１５０、または２００ｍｇの用量で、一実施形態では、１００ｍｇ／日の用量で投与され、骨髄異形成症候群は、再発性ＡＭＬまたは難治性ＡＭＬまたは未治療ＡＭＬを含む、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）に続いて起こり、骨髄異形成症候群は、過剰芽細胞、サブタイプＲＡＥＢ−１またはＲＡＥＢ−２を伴う難治性貧血症と共に起こる。
【０２２５】
特定の実施形態では、化合物Ａは、対象において骨髄異形成症候群を治療するための方法において使用され、方法は、対象に治療有効量の化合物Ａを経口投与することを含み、骨髄異形成症候群は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子及び少なくとも１つの第２の遺伝子の変異体対立遺伝子の存在を特徴とし、第２の遺伝子は、ＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２からなる群から選択され、化合物Ａは、１日１回、２８日サイクルで、５、１０、２５、５０、１００、１５０、または２００ｍｇの用量で、一実施形態では、１００ｍｇ／日の用量で投与され、対象は、以前の骨髄異形成症候群療法に対して再発性もしくは難治性であったか、または標準療法の候補ではなかった。
【０２２６】
一実施形態では、本明細書において、本明細書に記載の治療方法に適した対象を特定する方法が提供され、（ａ）骨髄異形成症候群を有する対象から生体試料を得ることと、（ｂ）生体試料をＩＤＨ２変異、ならびにＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２からなる群から選択される第２の遺伝子の変異についてスクリーニングすることと、（ｃ）骨髄異形成症候群がＩＤＨ２の変異体対立遺伝子の存在、ならびにＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２からなる群から選択される第２の遺伝子の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする場合、対象を本明細書に記載の方法を用いる治療に適したがん対象として特定することと、を含む。別の実施形態では、本明細書に記載の治療方法に適した対象として特定された対象は、化合物１で治療される。
【０２２７】
一実施形態では、本明細書において、本明細書に記載の治療方法に適した対象を特定する方法が提供され、（ａ）骨髄異形成症候群を有する対象から生体試料を得ることと、（ｂ）生体試料をＩＤＨ２変異、ならびにＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、及びＵ２ＡＦ１からなる群から選択される少なくとも１つの他の遺伝子の変異についてスクリーニングすることと、（ｃ）骨髄異形成症候群がＩＤＨ２の変異体対立遺伝子の存在、ならびにＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、及びＵ２ＡＦ１からなる群から選択される少なくとも１つの他の遺伝子の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする場合、対象を本明細書に記載の方法を用いる治療に適したがん対象として特定することと、を含む。別の実施形態では、本明細書に記載の治療方法に適した対象として特定された対象は、化合物１で治療される。
【０２２８】
一実施形態では、本明細書において、本明細書に記載の治療方法に適した対象を特定する方法が提供され、（ａ）骨髄異形成症候群を有する対象から生体試料を得ることと、（ｂ）生体試料をＩＤＨ２変異、ならびにＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、Ｕ２ＡＦ１、ＴＣＦ３、ＳＴＡＧ２、ＮＲＡＳ、ＪＡＫ２、及びＢＲＡＦからなる群から選択される少なくとも１つの他の遺伝子の変異についてスクリーニングすることと、（ｃ）骨髄異形成症候群がＩＤＨ２の変異体対立遺伝子の存在、ならびにＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、Ｕ２ＡＦ１、ＴＣＦ３、ＳＴＡＧ２、ＮＲＡＳ、ＪＡＫ２、及びＢＲＡＦからなる群から選択される少なくとも１つの他の遺伝子の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする場合、対象を本明細書に記載の方法を用いる治療に適したがん対象として特定することと、を含む。別の実施形態では、本明細書に記載の治療方法に適した対象として特定された対象は、化合物１で治療される。
【０２２９】
一実施形態では、本明細書において、本明細書に記載の治療方法に適した対象を特定する方法が提供され、（ａ）骨髄異形成症候群を有する対象から生体試料を得ることと、（ｂ）生体試料をＩＤＨ２変異、ならびにＳＥＴＢＰ１、ＮＲＡＳ、ＪＡＫ２、及びＢＲＡＦからなる群から選択される少なくとも１つの他の遺伝子の変異についてスクリーニングすることと、（ｃ）骨髄異形成症候群がＩＤＨ２の変異体対立遺伝子の存在、ならびにＳＥＴＢＰ１、ＮＲＡＳ、ＪＡＫ２、及びＢＲＡＦからなる群から選択される少なくとも１つの他の遺伝子の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする場合、対象を本明細書に記載の方法を用いる治療に適したがん対象として特定することと、を含む。別の実施形態では、本明細書に記載の治療方法に適した対象として特定された対象は、化合物１で治療される。
【０２３０】
一実施形態では、本明細書において、本明細書に記載の治療方法に適した対象を特定する方法が提供され、（ａ）骨髄異形成症候群を有する対象から生体試料を得ることと、（ｂ）生体試料をＩＤＨ２変異、ＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２からなる群から選択される第２の遺伝子の変異、ならびにＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、及びＵ２ＡＦ１からなる群から選択される少なくとも１つの他の遺伝子の変異体対立遺伝子の不在についてスクリーニングすることと、（ｃ）骨髄異形成症候群がＩＤＨ２の変異体対立遺伝子の存在、ＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２からなる群から選択される第２の遺伝子の変異体対立遺伝子の存在、ならびにＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、及びＵ２ＡＦ１からなる群から選択される少なくとも１つの他の遺伝子の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする場合、対象を本明細書に記載の方法を用いる治療に適したがん対象として特定することと、を含む。別の実施形態では、本明細書に記載の治療方法に適した対象として特定された対象は、化合物１で治療される。
【０２３１】
一実施形態では、本明細書において、本明細書に記載の治療方法に適した対象を特定する方法が提供され、（ａ）骨髄異形成症候群を有する対象から生体試料を得ることと、（ｂ）生体試料をＩＤＨ２変異、ＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２からなる群から選択される少なくとも１つの第２の遺伝子の変異、ならびにＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、Ｕ２ＡＦ１、ＴＣＦ３、ＳＴＡＧ２、ＮＲＡＳ、ＪＡＫ２、及びＢＲＡＦからなる群から選択される少なくとも１つの他の遺伝子の変異体対立遺伝子の不在についてスクリーニングすることと、（ｃ）骨髄異形成症候群がＩＤＨ２の変異体対立遺伝子の存在、ＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２からなる群から選択される少なくとも１つの第２の遺伝子の変異体対立遺伝子の存在、ならびにＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、Ｕ２ＡＦ１、ＴＣＦ３、ＳＴＡＧ２、ＮＲＡＳ、ＪＡＫ２、及びＢＲＡＦからなる群から選択される少なくとも１つの他の遺伝子の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする場合、対象を本明細書に記載の方法を用いる治療に適したがん対象として特定することと、を含む。別の実施形態では、本明細書に記載の治療方法に適した対象として特定された対象は、化合物１で治療される。
【０２３２】
別の実施形態では、本明細書において、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする骨髄異形成症候群を有する、複数の対象から、本明細書で提供される方法を用いる化合物１での治療に適した１人以上の対象を特定するための方法が提供される。方法は、化合物１での治療に適した複数の対象から、少なくとも１つの第２の遺伝子の変異を特徴とする骨髄異形成症候群を有する１人以上の対象を特定することを含み、第２の遺伝子は、ＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２からなる群から選択される。一実施形態では、１人以上の適切な対象は、化合物１で治療される。
【０２３３】
別の実施形態では、本明細書において、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする骨髄異形成症候群を有する、複数の対象から、本明細書で提供される方法を用いる化合物１での治療に適した１人以上の対象を特定するための方法が提供される。方法は、化合物１での治療に適した複数の対象から、少なくとも１つの第２の遺伝子の変異を特徴とする骨髄異形成症候群を有する１人以上の対象を特定することを含み、第２の遺伝子は、ＭＰＬ、ＤＮＭＴ３Ａ、ＣＳＦ３Ｒ、ＦＡＴ３、またはＣＢＬからなる群から選択される。一実施形態では、１人以上の適切な対象は、化合物１で治療される。
【０２３４】
別の実施形態では、本明細書において、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子の存在及び少なくとも１つの他の遺伝子の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする骨髄異形成症候群を有する、複数の対象から、本明細書で提供される方法を用いる化合物１での治療に適した１人以上の対象を特定するための方法が提供され、他の遺伝子は、ＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、及びＵ２ＡＦ１からなる群から選択される。方法は、化合物１での治療に適した複数の対象から、少なくとも１つの他の遺伝子の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする骨髄異形成症候群を有する１人以上の対象を特定することを含み、他の遺伝子は、ＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、及びＵ２ＡＦ１からなる群から選択される。一実施形態では、１人以上の適切な対象は、化合物１で治療される。
【０２３５】
別の実施形態では、本明細書において、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子の存在及び少なくとも１つの他の遺伝子の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする骨髄異形成症候群を有する、複数の対象から、本明細書で提供される方法を用いる化合物１での治療に適した１人以上の対象を特定するための方法が提供され、他の遺伝子は、ＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、Ｕ２ＡＦ１、ＴＣＦ３、ＳＴＡＧ２、ＮＲＡＳ、ＪＡＫ２、及びＢＲＡＦからなる群から選択される。方法は、化合物１での治療に適した複数の対象から、少なくとも１つの他の遺伝子の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする骨髄異形成症候群を有する１人以上の対象を特定することを含み、他の遺伝子は、ＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、Ｕ２ＡＦ１、ＴＣＦ３、ＳＴＡＧ２、ＮＲＡＳ、ＪＡＫ２、及びＢＲＡＦからなる群から選択される。一実施形態では、１人以上の適切な対象は、化合物１で治療される。
【０２３６】
別の実施形態では、本明細書において、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子の存在及び少なくとも１つの他の遺伝子の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする骨髄異形成症候群を有する、複数の対象から、本明細書で提供される方法を用いる化合物１での治療に適した１人以上の対象を特定するための方法が提供され、他の遺伝子は、ＳＥＴＢＰ１、ＮＲＡＳ、ＪＡＫ２、及びＢＲＡＦからなる群から選択される。方法は、化合物１での治療に適した複数の対象から、少なくとも１つの他の遺伝子の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする骨髄異形成症候群を有する１人以上の対象を特定することを含み、他の遺伝子は、ＳＥＴＢＰ１、ＮＲＡＳ、ＪＡＫ２、及びＢＲＡＦからなる群から選択される。一実施形態では、１人以上の適切な対象は、化合物１で治療される。
【０２３７】
別の実施形態では、本明細書において、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子の存在及び少なくとも１つの他の遺伝子の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする骨髄異形成症候群を有する、複数の対象から、本明細書で提供される方法を用いる化合物１での治療に適した１人以上の対象を特定するための方法が提供され、他の遺伝子は、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、Ｕ２ＡＦ１、ＴＣＦ３、ＳＴＡＧ２、ＮＲＡＳ、ＪＡＫ２、及びＢＲＡＦからなる群から選択される。方法は、化合物１での治療に適した複数の対象から、少なくとも１つの他の遺伝子の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする骨髄異形成症候群を有する１人以上の対象を特定することを含み、他の遺伝子は、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、Ｕ２ＡＦ１、ＴＣＦ３、ＳＴＡＧ２、ＮＲＡＳ、ＪＡＫ２、及びＢＲＡＦからなる群から選択される。一実施形態では、１人以上の適切な対象は、化合物１で治療される。
【０２３８】
別の実施形態では、本明細書において、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子及び第２の遺伝子の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする骨髄異形成症候群を有する、複数の対象から、本明細書で提供される方法を用いる化合物１での治療に適した１人以上の対象を特定するための方法が提供され、第２の遺伝子は、ＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２からなる群から選択される。方法は、化合物１での治療に適した複数の対象から、少なくとも１つの他の遺伝子の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする骨髄異形成症候群を有する１人以上の対象を特定することを含み、他の遺伝子は、ＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、及びＵ２ＡＦ１からなる群から選択される。一実施形態では、１人以上の適切な対象は、化合物１で治療される。
【０２３９】
別の実施形態では、本明細書において、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子及び少なくとも１つの第２の遺伝子の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする骨髄異形成症候群を有する、複数の対象から、本明細書で提供される方法を用いる化合物１での治療に適した１人以上の対象を特定するための方法が提供され、第２の遺伝子は、ＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２からなる群から選択される。方法は、化合物１での治療に適した複数の対象から、少なくとも１つの他の遺伝子の変異体対立遺伝子の不在を特徴とする骨髄異形成症候群を有する１人以上の対象を特定することを含み、他の遺伝子は、ＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、Ｕ２ＡＦ１、ＴＣＦ３、及びＳＴＡＧ２からなる群から選択される。一実施形態では、１人以上の適切な対象は、化合物１で治療される。
【０２４０】
別の実施形態では、本明細書において、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子及び少なくとも１つの第２の遺伝子の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする骨髄異形成症候群を有する、複数の対象から、本明細書で提供される方法を用いる化合物１での治療に適した１人以上の対象を特定するための方法が提供され、第２の遺伝子は、ＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２からなる群から選択される。方法は、化合物１での治療に適した複数の対象から、少なくとも１つの他の遺伝子の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする骨髄異形成症候群を有する１人以上の対象を特定することを含み、他の遺伝子は、ＭＰＬ、ＤＮＭＴ３Ａ、ＣＳＦ３Ｒ、ＦＡＴ３、またはＣＢＬからなる群から選択される。一実施形態では、１人以上の適切な対象は、化合物１で治療される。
【０２４１】
別の実施形態では、本明細書において、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子及び少なくとも１つの第２の遺伝子の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする骨髄異形成症候群を有する、複数の対象から、本明細書で提供される方法を用いる化合物１での治療に適した１人以上の対象を特定するための方法が提供され、第２の遺伝子は、ＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２からなる群から選択される。方法は、化合物１での治療に適した複数の対象から、骨髄異形成症候群を有する１人以上の対象を特定することを含み、骨髄異形成症候群は、少なくとも１つの他の遺伝子の変異体対立遺伝子の存在を特徴とし、他の遺伝子は、ＭＰＬ、ＤＮＭＴ３Ａ、ＣＳＦ３Ｒ、ＦＡＴ３、またはＣＢＬからなる群から選択され、骨髄異形成症候群は、少なくとも１つの追加の遺伝子の変異体対立遺伝子の不在を特徴とし、追加の遺伝子は、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、Ｕ２ＡＦ１、ＴＣＦ３、ＳＴＡＧ２、ＮＲＡＳ、ＪＡＫ２、及びＢＲＡＦからなる群から選択される。一実施形態では、１人以上の適切な対象は、化合物１で治療される。
【０２４２】
特定の実施形態では、ＩＤＨ２変異体に対する化合物１の阻害活性は、参照により全体が本明細書に組み込まれる、米国特許出願公開第ＵＳ２０１３／０１９０２８７号に記載の方法、または類似の方法によって試験することができる。
【０２４３】
患者集団
本明細書で提供される方法の特定の実施形態では、治療される対象は、動物、例えば、哺乳動物または非ヒト霊長類である。特定の実施形態では、対象は、ヒト患者である。対象は、男性または女性であり得る。
【０２４４】
特に、本明細書で提供される方法に従った治療が可能な対象は、骨髄異形成症候群を有する対象を含み、骨髄異形成症候群は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子及び第２の遺伝子の変異体対立遺伝子の存在を特徴とし、第２の遺伝子は、ＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２からなる群から選択される。
【０２４５】
特定の実施形態では、本明細書で提供される方法に従った治療が可能な対象は、骨髄異形成症候群を有する対象を含み、骨髄異形成症候群は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子の存在及び少なくとも１つの他の遺伝子の変異体対立遺伝子の不在を特徴とし、他の遺伝子は、ＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、及びＵ２ＡＦ１からなる群から選択される。
【０２４６】
特定の実施形態では、本明細書で提供される方法に従った治療が可能な対象は、骨髄異形成症候群を有する対象を含み、骨髄異形成症候群は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子の存在及び少なくとも１つの他の遺伝子の変異体対立遺伝子の不在を特徴とし、他の遺伝子は、ＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、Ｕ２ＡＦ１、ＴＣＦ３、ＳＴＡＧ２、ＮＲＡＳ、ＪＡＫ２、及びＢＲＡＦからなる群から選択される。
【０２４７】
特定の実施形態では、本明細書で提供される方法に従った治療が可能な対象は、骨髄異形成症候群を有する対象を含み、骨髄異形成症候群は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子の存在及び少なくとも１つの他の遺伝子の変異体対立遺伝子の不在を特徴とし、他の遺伝子は、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、Ｕ２ＡＦ１、ＴＣＦ３、ＳＴＡＧ２、ＮＲＡＳ、ＪＡＫ２、及びＢＲＡＦからなる群から選択される。
【０２４８】
特定の実施形態では、本明細書で提供される方法に従った治療が可能な対象は、骨髄異形成症候群を有する対象を含み、骨髄異形成症候群は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子の存在及び少なくとも１つの他の遺伝子の変異体対立遺伝子の不在を特徴とし、他の遺伝子は、ＳＥＴＢＰ１、ＮＲＡＳ、ＪＡＫ２、及びＢＲＡＦからなる群から選択される。
【０２４９】
特定の実施形態では、本明細書で提供される方法に従った治療が可能な対象は、骨髄異形成症候群を有する対象を含み、骨髄異形成症候群は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子及び第２の遺伝子の変異体対立遺伝子の存在を特徴とし、第２の遺伝子は、ＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２からなる群から選択され、骨髄異形成症候群は、少なくとも１つの他の遺伝子の変異体対立遺伝子の不在をさらに特徴とし、他の遺伝子は、ＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、及びＵ２ＡＦ１からなる群から選択される。
【０２５０】
特定の実施形態では、本明細書で提供される方法に従った治療が可能な対象は、骨髄異形成症候群を有する対象を含み、骨髄異形成症候群は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子及び少なくとも１つの第２の遺伝子の変異体対立遺伝子の存在を特徴とし、第２の遺伝子は、ＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２からなる群から選択され、骨髄異形成症候群は、少なくとも１つの他の遺伝子の変異体対立遺伝子の不在をさらに特徴とし、他の遺伝子は、ＫＲＡＳ、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、Ｕ２ＡＦ１、ＴＣＦ３、及びＳＴＡＧ２からなる群から選択される。
【０２５１】
特定の実施形態では、本明細書で提供される方法に従った治療が可能な対象は、骨髄異形成症候群を有する対象を含み、骨髄異形成症候群は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子及び少なくとも１つの第２の遺伝子の変異体対立遺伝子の存在を特徴とし、第２の遺伝子は、ＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２からなる群から選択され、骨髄異形成症候群は、少なくとも１つの他の遺伝子の変異体対立遺伝子の不在をさらに特徴とし、他の遺伝子は、ＴＰ５３、ＳＥＴＢＰ１、Ｕ２ＡＦ１、ＴＣＦ３、ＳＴＡＧ２、ＮＲＡＳ、ＪＡＫ２、及びＢＲＡＦからなる群から選択される。
【０２５２】
特定の実施形態では、本明細書で提供される方法に従った治療が可能な対象は、骨髄異形成症候群を有する対象を含み、骨髄異形成症候群は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子及び少なくとも１つの第２の遺伝子の変異体対立遺伝子の存在を特徴とし、第２の遺伝子は、ＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２からなる群から選択され、骨髄異形成症候群は、少なくとも１つの他の遺伝子の変異体対立遺伝子の存在をさらに特徴とし、他の遺伝子は、ＭＰＬ、ＤＮＭＴ３Ａ、ＣＳＦ３Ｒ、ＦＡＴ３、またはＣＢＬからなる群から選択される。
【０２５３】
いくつかの疾患または障害は特定の年齢群においてより一般的であるが、対象の年齢にかかわらず対象を治療する方法も包含される。いくつかの実施形態では、対象は、少なくとも１８歳のヒト患者である。いくつかの実施形態では、患者は、１０、１５、１８、２１、２４、３５、４０、４５、５０、５５、６５、７０、７５、８０、または８５歳以上である。
【０２５４】
特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、骨髄異形成症候群について以前に治療されていない対象の治療を包含する。他の実施形態では、方法は、骨髄異形成症候群について以前に治療されたが標準療法に非奏効性である対象、及び現在治療されている対象を治療することを包含する。例えば、対象は、当業者に知られる骨髄異形成症候群について標準的な治療レジメンで以前に治療されていてもよく、または現在治療されている。
【０２５５】
前述の詳細な説明及び付随する実施例は、例示であるに過ぎず、主題の範囲に対する限定であると解釈されるべきではないことが理解される。開示される実施形態に対する様々な変更及び改変は、当業者には明白であろう。限定されないが、本明細書で提供される使用方法に関連するものを含む、このような変更及び改変は、その主旨及び範囲から逸脱することなく行うことができる。本明細書で参照される特許、特許出願公開、及び他の刊行物は、参照により本明細書に組み込まれる。
【実施例】
【０２５６】
使用されるとき、実施例において使用される記号及び慣例は、特定の略語が具体的に定義されているかにかかわらず、現代科学文献、例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＳｏｃｉｅｔｙまたはＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙにおいて使用されるものと一貫している。具体的に、限定しないが、実施例において及び本明細書を通して次の略語が使用され得る：ＭＤＳ＝骨髄異形成症候群、ＡＳＸＬ１＝Ａｄｄｉｔｉｏｎａｌ  Ｓｅｘ  Ｃｏｍｂｓ様１、ＢＲＡＦ＝Ｂ−Ｒａｆがん原遺伝子、セリン／トレオニンキナーゼ、ＣＢＬ＝Ｃａｓｉｔａｓ  Ｂ系列リンパ腫がん原遺伝子、ＣＳＦ３Ｒ＝コロニー刺激因子３受容体、ＤＮＭＴ３Ａ＝ＤＮＡシトシン−５−メチルトランスフェラーゼ３α、ＦＡＴ３＝ＦＡＴ異型性カドヘリン３、ＪＡＫ２＝ヤヌスキナーゼ２、ＫＲＡＳ＝カーステンラット肉腫ウィルスがん遺伝子ホモログ、ｍＩＤＨ２＝変異体イソクエン酸デヒドロゲナーゼ２、ＭＰＬ＝骨髄増殖性白血病タンパク質、ＮＲＡＳ＝神経芽細胞腫ＲＡＳウィルスがん遺伝子ホモログ、ＳＥＴＢＰ１＝ＳＥＴ結合タンパク質１、ＳＲＳＦ２＝セリン／アルギニンリッチスプライシング因子２、ＳＴＡＧ２＝間質抗原２、ＴＣＦ＝転写因子３、ＴＰ５３＝腫瘍タンパク質ｐ５３、Ｕ２ＡＦ１＝Ｕ２小核ＲＮＡ補助因子１、ＣＲ＝完全奏効、ＨＩ＝血液学的改善、ｍＣＲ＝骨髄完全奏効、ＮＲ＝無奏効、及びＰＲ＝部分奏効。
実施例１．ＩＤＨ２変異を有する進行血液悪性腫瘍を有する対象における経口投与された化合物Ａのフェーズ１／２、多施設、非盲検、用量漸増及び拡大、安全性、薬物動態、薬力学、ならびに臨床活性試験。
【０２５７】
フェーズ１（用量漸増及びパート１拡大）目的：
【０２５８】
主要目的
【０２５９】
進行血液悪性腫瘍を有する対象において２８日サイクルの１〜２８日目に経口投与される単一薬剤として連続投与される化合物Ａでの治療の安全性及び耐性を評価すること。
【０２６０】
進行血液悪性腫瘍、例えば、ＭＤＳを有する対象における化合物Ａの最大耐性用量（ＭＴＤ）または最大投与用量（ＭＡＤ）及び／または推奨フェーズ２用量（ＲＰ２Ｄ）を決定すること。
【０２６１】
副次目的
【０２６２】
進行血液悪性腫瘍、例えば、ＭＤＳを有する対象における化合物Ａの用量制限毒性（ＤＬＴ）を説明すること。
【０２６３】
進行血液悪性腫瘍、例えば、ＭＤＳを有する対象における化合物Ａ及びその代謝産物の薬物動態（ＰＫ）を特徴付けること。
【０２６４】
化合物Ａ及び２−ヒドロキシグルタル酸（２−ＨＧ）のＰＫ／薬力学（ＰＤ）関係を特徴付けること。
【０２６５】
進行血液悪性腫瘍、例えば、ＭＤＳを有する対象における化合物Ａに関連する臨床活性を特徴付けること。
【０２６６】
フェーズ２目的：
【０２６７】
主要目的
【０２６８】
ＩＤＨ２変異を有する再発性または難治性ＡＭＬを有する対象のための治療としての化合物Ａの有効性を評価すること。
【０２６９】
副次目的
【０２７０】
ＩＤＨ２変異を有する再発性または難治性ＡＭＬを有する対象における化合物Ａの安全性プロファイルをさらに評価すること。
【０２７１】
ＩＤＨ２変異を有する再発性または難治性ＡＭＬを有する対象における化合物Ａ及びその代謝産物の薬物動態（ＰＫ）を特徴付けること。
【０２７２】
化合物Ａ及び２−ヒドロキシグルタル酸（２−ＨＧ）のＰＫ／薬力学（ＰＤ）関係を特徴付けること。
【０２７３】
試験デザイン：
【０２７４】
これは、ＩＤＨ２変異を有する進行血液悪性腫瘍、例えば、ＭＤＳを有する対象における経口投与された化合物Ａのフェーズ１／２、多施設、非盲検、３パート（フェーズ１用量漸増、フェーズ１パート１拡大、及びフェーズ２）、安全性、ＰＫ／ＰＤ、及び臨床活性評価であった。試験は、ＭＴＤ／ＭＡＤ及び／またはＲＰ２Ｄを決定するための用量漸増フェーズ、化合物Ａの安全性、耐性、及び臨床活性をさらに評価するための拡大フェーズ（パート１）、ならびにＲＰ２Ｄでの化合物Ａの臨床有効性を評価し、ＩＤＨ２変異を有する難治性及び再発性ＡＭＬを有する対象における安全性をさらに評価するためのフェーズ２を含んだ。
【０２７５】
フェーズ１部分において、試験は、ＭＴＤ／ＭＡＤ及び／またはＲＰ２Ｄを決定するための用量漸増フェーズ、ならびに選択集団における化合物Ａの安全性、耐性、及び臨床活性をさらに評価するための拡大フェーズ（パート１拡大）を含んだ。フェーズ２部分（以前はパート２拡大）は、ＩＤＨ２変異を有する難治性または再発性ＡＭＬを有する対象における化合物Ａの有効性、安全性、耐性、及び臨床活性についてさらに情報を提供した。
【０２７６】
用量漸増フェーズ：用量漸増フェーズは、標準的な「３＋３」デザインを利用した。用量漸増フェーズ中、再発性または難治性急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、標準療法の候補ではなかった６０歳以上の未治療ＡＭＬ、または過剰芽細胞を伴う難治性貧血症と共に起こる骨髄異形成症候群を有する同意適格対象を、化合物Ａの用量を６５０ｍｇＱＤ用量を超えずに増加する連続コホートに登録した。各用量コホートには、最低３人の対象を登録した。試験の用量漸増部分の間に各投与コホートに登録された最初の３人の対象は、−３日目（すなわち、毎日の投与を開始する３日前）に単一用量の試験薬を受け、７２時間にわたって安全性及びＰＫ／ＰＤ評価を行って薬物濃度ならびに２−ＨＧ及びα−ＫＧレベルを評価した。次の用量の試験薬はサイクル１の１日目（Ｃ１Ｄ１）であり、その時点で毎日の投与を開始した。初期投与スケジュールは、１日２回（約１２時間毎）であった。発生するデータに基づき、１日１回の投与スケジュールも実施された。代替投与スケジュール（例えば、負荷用量に続く１日１回投与）は、臨床試験チームによって承諾されるように用量漸増及び拡大フェーズにおいて継続して調査することができた。コホート内の第３の対象が治療を開始した時点で、スクリーニングプロセスに複数の対象がいた場合、最大２人の追加対象をメディカルモニターの承認を受けて登録することができた。これらの追加対象について、−３日目から１日目のＰＫ／ＰＤ評価は、メディカルモニターとの検討後の任意選択とした。
【０２７７】
用量漸増フェーズ中の投与の安全性は、依頼者が指名した者（担当メディカルオフィサー）、試験メディカルモニター、及び研究実施者からなる臨床試験チームによって評価された。臨床試験チームは、各コホートから発生する安全性データを審査して用量漸増が行われるべきかを決定した。
【０２７８】
毒性の重症度は、米国国立がん研究所の有害事象共通用語規準（ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ）第４．０３版に従ってグレードが付けられた。ＤＬＴは、以下に概説されるように定義された。
【０２７９】
非血液：
【０２８０】
ＵＤＰ（ウリジン二リン酸）−グルクロノシルトランスフェラーゼ１ファミリー、ポリペプチドＡ１（ＵＧＴ１Ａ１）変異を有する対象において、≧グレード３血中ビリルビン増加を除き、全ての臨床的に有意な非血液毒性ＣＴＣＡＥ≧グレード３。ＵＧＴ１Ａ１変異を有する対象において、＞５×正常上限（ＵＬＮ）の血中ビリルビン増加は、ＤＬＴとみなすことができた。
【０２８１】
血液：
【０２８２】
サイクル１療法開始の少なくとも４２日後に（ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ、第４．０３版、白血病特異的規準、すなわち、白血病の証拠なしで試験薬の開始から２８日目以降の骨髄細胞密度＜５％により）≧グレード３好中球減少症または血小板減少症の持続として定義される、長期骨髄抑制。血球減少症には（ベースラインからの減少パーセンテージ：５０〜７５％＝グレード３、＞７５％＝グレード４に基づく）白血病特異的グレーディングが使用された。
【０２８３】
試験下の集団における高頻度の併存疾患及び併用投与のため、有害事象（ＡＥ）の特定の薬物への特定は困難であった。したがって、化合物Ａと無関係であると明確に決定できなかった全てのＡＥは、ＤＬＴの決定に関するものとみなされ、臨床試験チームによって審査された。臨床試験チームは、ＤＬＴ規準によって明示的に定義されなかったあらゆる他の発生する毒性も審査し、いずれかがＤＬＴ指定を正当化したかを決定した。
【０２８４】
第３の対象が２８日のＤＬＴ評価期間（すなわち、サイクル１）を完了した後、ＤＬＴが全く観察されなかった場合、試験は、臨床試験チームによる安全性審査後、次のコホートへの用量漸増に進んだ。３人中１人の対象が最初のサイクル中にＤＬＴを経験した場合、３人の追加対象をそのコホートに登録した。追加の３人の対象のいずれもＤＬＴを経験しなかった場合、用量漸増は、臨床試験チームによる安全性審査後、次のコホートへと継続した。コホートにおける２人以上の対象が最初のサイクル中にＤＬＴを経験した場合、用量漸増を中止し、１つ下の用量レベルをＭＴＤと宣言した。ＭＴＤコホートが３人のみの対象を含んだ場合、その用量レベルで追加の３人の対象を登録し、その用量で６人中＜２人の対象がＤＬＴを経験したことを確認した。あるいは、非耐性用量レベルと以前の耐性用量レベルとの中間の用量レベルを調査し、その用量で６人中＜２人の対象がＤＬＴを経験した場合にＭＴＤを宣言することができた。
【０２８５】
各用量コホートについての化合物Ａの用量の増加は、加速漸増デザインにより導かれ、用量は、化合物Ａに関連するＮＣＩ  ＣＴＣＡＥグレード２以上の毒性がコホート内のいずれかの対象において観察されるまで、あるコホートから次のコホートへ倍加（１００％増加）された。臨床試験チームによる評価後、その後の用量増加は、ＭＴＤが決定されるまで５０％以下とした。用量の絶対増加パーセントは、それまでの用量コホートで見られたあらゆる毒性のタイプ及び重症度に基づき、臨床試験チームによって決定された。ＭＴＤは、６人中＜２人の対象においてＤＬＴを引き起こす最高用量であった。
【０２８６】
臨床的に適切である可能性がある用量で治療された対象の数を最適化するために、メディカルモニターの承認を受けて対象内用量漸増が認められた。
【０２８７】
パート１拡大フェーズ
【０２８８】
パート１拡大フェーズ中、安全性、ＰＫ／ＰＤ、及び予備臨床活性データは、臨床試験チームによって継続的に審査された。
【０２８９】
パート１において、ＩＤＨ２変異血液悪性腫瘍を有するアームあたり約２５人の対象の４つの非ランダム化コホートを次のように登録した：
【０２９０】
アーム１：再発性もしくは難治性ＡＭＬ及び年齢６０歳以上、または年齢にかかわらず骨髄移植（ＢＭＴ）後に再発したＡＭＬを有するいずれかの対象。
【０２９１】
アーム２：ＢＭＴ後に再発したＡＭＬを有する対象を除く、再発性または難治性ＡＭＬ及び年齢６０歳未満。
【０２９２】
アーム３：標準治療の化学療法を辞退した未治療ＡＭＬ及び年齢６０歳以上。
【０２９３】
アーム４：アーム１〜３に適格ではないＩＤＨ２変異進行血液悪性腫瘍。
【０２９４】
フェーズ２
【０２９５】
フェーズ２、試験の極めて重要なパートは、次のように定義されるＩＤＨ２変異再発性または難治性ＡＭＬを有する患者における継続中の用量漸増フェーズにおいて決定された推奨フェーズ２用量（ＲＰ２Ｄ）での化合物Ａの有効性及び安全性プロファイルをさらに構築した：
【０２９６】
同種移植後に再発した対象、
【０２９７】
２回目以降の再発中の対象、
【０２９８】
初期導入または再導入治療に対して難治性であった対象、
【０２９９】
ＮＣＣＮガイドラインに従った低リスク状態を有する患者を除く、初期治療の１年以内に再発した対象（ＮＣＣＮ２０１５、ＮＣＣＮ２０１５Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｎｅｔｗｏｒｋ．Ａｃｕｔｅ  Ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ  Ｌｅｕｋｅｍｉａ（Ｖｅｒｓｉｏｎ１．２０１５），ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｃｎ．ｏｒｇ／ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌｓ／ｐｈｙｓｉｃｉａｎ＿ｇｌｓ／ＰＤＦ／ａｍｌ．ｐｄｆ）。低リスク細胞遺伝学：ｉｎｖ（１６）、＋（１６；１６）、ｔ（８；２１）、ｔ（１５；１７）。
【０３００】
約１２５人の対象を、試験のこのパートに登録した。
【０３０１】
一般的な試験の実施：
【０３０２】
説明と同意後、全ての対象は、適格性を決定するためにＣ１Ｄ１前の２８日以内にスクリーニング手順を受けた。全ての対象は、骨髄穿刺液及び末梢血からのＩＤＨ２変異疾患の確認を有する必要があった。用量漸増フェーズ及びパート１拡大における対象について、ＩＤＨ２変異状態の文書化は、遡及的に実施された中央実験室試験と共に局所施設試験に基づくことができた。フェーズ２における対象は、試験治療前のスクリーニング中の中央実験室試験に基づき、ＩＤＨ２変異状態を有する必要があった。追加のスクリーニング手順は、病歴、手術歴、及び薬歴、生殖系列変異分析のための口腔粘膜検体採取、身体検査、バイタルサイン、米国東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス（ＰＳ）、１２誘導心電図（ＥＣＧ）、左室駆出率（ＬＶＥＦ）の評価、臨床実験室評価（血液学、化学、凝固、及び血清妊娠検査）、骨髄生検及び穿刺液、２−ＨＧ及びα−ＫＧ測定のための血液及び骨髄試料、ならびにＵＧＴ１Ａ１変異状態の決定のための血液を含んだ。加えて、パート１拡大における対象は、スクリーニング中に、２−ＨＧ及びα−ＫＧ測定のための尿試料ならびにコレステロール及び４β−ＯＨ−コレステロールレベルのための血液試料が採取された。
【０３０３】
用量漸増及びパート１拡大
【０３０４】
化合物Ａの毎日の投与を開始する３日前（−３日目）に、用量漸増フェーズにおける各コホートに登録された最初の３人の対象及びパート１拡大の各アームに登録された最初の１５人の対象は、施設において単一用量の化合物Ａを受け、化合物Ａ、その代謝産物（６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン）、２−ＨＧ、及びα−ＫＧの血中及び尿中濃度の決定のために、一連の血液及び尿試料を入手した。完全な７２時間ＰＫ／ＰＤプロファイルを実施した：対象は、−３日目に１０時間にわたって試験施設に留まり、２４、４８、及び７２時間試料のために、それぞれ−２、−１、及び１日目に戻る必要があった。−３日目の施設内期間中、臨床観察ならびに連続１２誘導ＥＣＧ及びバイタルサイン評価を実施した。化合物Ａでの毎日の治療はＣ１Ｄ１に開始し、−３日目のＰＫ／ＰＤ評価を行わなかった用量漸増フェーズ及びパート１拡大における対象について、Ｃ１Ｄ１に化合物Ａの最初の投与後８時間にわたり臨床観察ならびに連続１２誘導ＥＣＧ及びバイタルサイン評価を実施した。
【０３０５】
用量漸増フェーズ及びパート１拡大における対象に、Ｃ１Ｄ１５、Ｃ２Ｄ１、及びＣ４Ｄ１に、１０時間にわたるＰＫ／ＰＤ評価を行った。投与前の血液試料（トラフ）を、Ｃ１Ｄ１（−３日目ＰＫ／ＰＤ評価を行わなかった対象について）、Ｃ１Ｄ８、Ｃ１Ｄ２２、Ｃ２Ｄ１５、Ｃ３Ｄ１、Ｃ３Ｄ１５、Ｃ５Ｄ１、及びその後の全てのサイクルの１日目に、化合物１、２−ＨＧ、及びα−ＫＧ濃度の決定のために入手した。これらの対象は、スクリーニング時、Ｃ１Ｄ１５、Ｃ２Ｄ１、及びその後の全てのサイクルの１日目の投与前、ならびに治療終了訪問時に、ＰＫ／ＰＤ評価のために尿を採取された。入手可能な骨髄生検試料も、２−ＨＧ及びα−ＫＧレベルについて評価した。
【０３０６】
フェーズ２
【０３０７】
試験のフェーズ２部分における対象は−３日目の評価を行う必要がなく、これらの対象にはサイクル１及び２の１日目に８時間のＰＫ／ＰＤプロファイルを実施し、２４時間にわたりＰＫ／ＰＤを評価するためにＣ１Ｄ２及びＣ２Ｄ２の投与前血液試料（トラフ）を入手した。ＰＫ／ＰＤ評価のための追加の血液試料を、サイクル３の１日目の投与前（３０分以内）、及び治療終了訪問時に採取した。時間一致１２誘導ＥＣＧをサイクル１及び２の１日目に３重に実施し、３重ＥＣＧを治療終了訪問時にも入手した。単一１２誘導ＥＣＧを、サイクル３で開始して各サイクルの１日目、及び追跡調査訪問時に実施した。入手可能な骨髄生検試料を、２−ＨＧ及びα−ＫＧレベルについて評価した。
【０３０８】
他の安全性評価（全フェーズ）
【０３０９】
全ての対象は、身体検査、バイタルサイン、ＥＣＯＧ  ＰＳ、１２誘導ＥＣＧ、ＬＶＥＦの評価、及び臨床実験室評価（血液学、化学、凝固、及び尿検査）を含む治療期間中の安全性評価を受けた。
【０３１０】
臨床活性評価：
【０３１１】
フェーズ１（用量漸増及びパート１拡大）
【０３１２】
用量漸増フェーズ及びパート１拡大における対象は、スクリーニング時、Ｃ１Ｄ１５、Ｃ２Ｄ１、及びＣ３Ｄ１、投与遅延及び／もしくは投与中断にかかわらず、その後試験薬治療中の２８日毎（末梢血のみ）もしくは５６日毎（骨髄生検及び／または穿刺液ならびに末梢血）、ならびに／または疾患の進行が疑われたあらゆる時点に、骨髄生検及び／または穿刺液ならびに末梢血を含む、疾患の程度が評価された。全ての対象における治療に対する奏効及び治療決定は、試験下の悪性腫瘍についての修正版国際作業部会（ＩＷＧ）奏効規準または他の適切な奏効規準に基づき、研究実施者によって決定された。Ｃｈｅｓｏｎ  ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２１（２４）：４６４２−９（２００３）を参照されたい。
【０３１３】
フェーズ２
【０３１４】
試験のフェーズ２部分に登録された対象について、骨髄生検及び／または穿刺液ならびに末梢血を含む、疾患の程度は、スクリーニング時、Ｃ２Ｄ１、投与遅延及び／もしくは投与中断にかかわらず、その後１２ヶ月にわたる２８日毎、及びその後試験薬治療中の５６日毎、ならびに／または疾患の進行が疑われたあらゆる時点に評価された。適格性、治療決定、及び治療に対する奏効は、修正版国際作業部会（ＩＷＧ）奏効規準に基づき、研究実施者によって決定された。奏効はまた、独立奏効判定委員会（ＩＲＡＣ）によって遡及的に評価された。
【０３１５】
治療終了及び追跡調査：
【０３１６】
対象は、疾患進行または許容されない毒性の発現まで、化合物Ａでの治療を継続することができた。
【０３１７】
証拠は、がん関連ＩＤＨ変異が正常細胞分化をブロックし、２−ＨＧ、潜在的がん代謝産物の異常産生を介して腫瘍形成を促進することを支持する。化合物Ａは、ＩＤＨ２変異によって誘導された分化ブロックを元に戻し、適切な細胞分化を促進することによって、抗腫瘍効果を生成することができた。
【０３１８】
化合物Ａの作用の独有のメカニズムのために、臨床的奏効は、細胞毒性剤で観察されたものとは異なった。化合物Ａでの奏効は、２サイクル以上の療法後に発生することができ、稀な事例では、分化様症候群と称された発熱、体液貯留、低酸素症、及び皮膚発疹の対応する臨床徴候及び症状を有する、末梢血及び／または骨髄における白血球増加症の開始期間後に発生することができた。
【０３１９】
したがって、細胞毒性化学療法剤からの経験に基づき開発された標準的な評価規準は、この新規クラスのＩＤＨ２阻害剤についての完全及び正確な奏効評価を提供しなかった。したがって、対象の評価が最初の２サイクル以内で進行に類似する徴候を示した状況において、試験薬の中止には注意を払い、特に対象の臨床状態が、これに限定されないが、疾患進行及び／または一般的な状態が安定であったかまたは改善していたことを示す急激な悪化の徴候及び症状の不在によって支持されるように、安定していた状況において、メディカルモニターとの検討が必要であった。
【０３２０】
適用可能な奏効規準に従って疾患の進行（ＰＤ）を経験した対象は、確認を待っている間に、上述のような治療を継続する選択肢を有するＰＤを確認するために、疾患の評価を２８日後に繰り返した。繰り返し評価がＰＤを確認した場合、対象は試験治療を中止し、生存追跡調査フェーズへ進んだ。
【０３２１】
安定性または進行性疾患を有する対象は、研究実施者の判断及びメディカルモニターの承認を受けて、化合物Ａでの試験治療を継続して受けることができた。
【０３２２】
全ての対象は（試験薬の最終投与の約５日以内に）治療終了評価を受け、加えて、追跡調査安全性評価が最終投与の２８日後に予定された。さらに、全ての対象は、疾患状態、全生存、及び非試験抗腫瘍療法の開始について、死亡、同意撤回、または試験終了のいずれか早いほうまで毎月追跡された。
【０３２３】
化合物Ａでの治療に対して適切な奏効を達成し、造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）を受けるのに必要な他の規準を満たした対象は、試験療法の中止後にＨＳＣＴへと進むことができた。それらの対象は、この状況における化合物Ａの全臨床利益を支持するために、再発または試験終了までの結果について試験で追跡された。
【０３２４】
ＨＳＣＴ後に再発した対象は、再発性ＩＤＨ２変異体陽性疾患を確認し、化合物Ａの最終投与以降ＨＳＣＴ以外の（前処置レジメンまたは導入型レジメンなどのＨＳＣＴの経過及び抗ＧＶＨＤ予防において使用された抗腫瘍療法［すなわち、メトトレキサート］を除く）他のがん治療が投与されず、対象が選択／除外規準に列挙される安全性パラメータを満たし、試験がオープンであった場合、メディカルモニターの承認及び研究実施者の判断を受けて化合物Ａでの治療を再開するのに適格とすることができた。対象は、化合物Ａ療法を、ＨＳＣＴ前の化合物Ａ治療中止時と同じ用量及びスケジュールで再開した。
【０３２５】
ＨＳＣＴ後に再発し、治療を再開しないと決定されたものを含む、全ての対象は、試験薬の中止から死亡または試験終了までの生存状態及び非試験抗腫瘍療法の評価についてその後毎月追跡された。
【０３２６】
（計画された）対象数：
【０３２７】
合計で最低約２９１人の対象を、試験に（すなわち、試験の用量漸増、パート１拡大、及びフェーズ２部分に）登録することが計画された。
【０３２８】
ＭＴＤ／ＭＡＤが６人の対象を必要としたことを除き、ＭＴＤ／ＭＡＤの特定が用量レベルあたり最大５人の対象での化合物Ａの１３の用量レベル／スケジュールの評価を必要としたことを想定して、試験の用量漸増パート中に６６人の対象を登録した。ＲＰ２Ｄ及びレジメン（複数可）を最適化するために、用量漸増中のコホート拡大、ＰＫ／ＰＤ、安全性、もしくは臨床活性について評価可能ではなかった対象の置換、または計画された漸増スキームもしくはＭＴＤ／ＭＡＤ以外の代替投与レジメンの評価に、追加の対象を必要とする場合があった。５つの用量レベル（３０ｍｇ〜１５０ｍｇの範囲）はＢＩＤスケジュールで評価され、８つの用量レベル（５０ｍｇ〜６５０ｍｇの範囲）はＱＤスケジュールで評価された。
【０３２９】
特定の血液悪性腫瘍サブセットにおける最低２５人の追加対象の４つのコホート（合計最低１００人の対象）を、試験のパート１拡大に登録した。
【０３３０】
試験のフェーズ２部分は、ＩＤＨ２変異を有する再発性または難治性ＡＭＬを有する約１２５人の対象を登録した。ＰＫ／ＰＤ、安全性、及び／もしくは臨床活性について評価可能ではなかった対象の置換、または代替投与レジメンの評価に、追加の対象を必要とする場合があった。最終合計試料サイズは、観察された毒性率、及び拡大された評価のために登録された対象数に従って調節することができた。
【０３３１】
選択規準
【０３３２】
試験に登録されるには、対象は次の規準の全てを満たさなければならなかった：
１．対象は、年齢１８歳以上でなければならなかった。
２．対象は、下記を含む進行血液悪性腫瘍を有さなければならなかった：
フェーズ１／用量漸増：
世界保健機関（ＷＨＯ）規準に従ったＡＭＬの診断（Ｓｗｅｒｄｌｏｗ  ｅｔ．ａｌ．ＷＨＯ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｕｍｏｒｓ  ｏｆ  Ｈａｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ  ａｎｄ  Ｌｙｍｐｈｏｉｄ  Ｔｉｓｓｕｅｓ．４ｔｈ  ｅｄ．Ｌｙｏｎ，Ｆｒａｎｃｅ：ＩＡＲＣ  Ｐｒｅｓｓ；２００８；１０９−１３９）、
ｏ（骨髄における＞５％芽細胞の再出現として定義される）難治性または再発性疾患。
ｏ治療医師に従って及びメディカルモニターの承認を受けて、年齢６０歳以上、ならびに年齢、パフォーマンスステータス、及び／または有害リスク因子によって標準療法の候補ではなかった未治療ＡＭＬ、
治療医師に従って及びメディカルモニターの承認を受けて、ＷＨＯ分類に従った過剰芽細胞（サブタイプＲＡＥＢ−１またはＲＡＥＢ−２）を伴う難治性貧血症と共に起こるか、もしくは改訂版国際予後スコアリングシステム（ＩＰＳＳ−Ｒ、Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ  ｅｔ．ａｌ．Ｂｌｏｏｄ．１２０（１２）：２４５４−６５（２０１２））によって高リスクとみなされた、再発性もしくは難治性であったＭＤＳの診断、またはその病態のための臨床利益を提供することが知られている確立された療法に対して不耐性であった対象（すなわち、臨床利益を提供することが知られるレジメンの候補であってはならなかった対象）。（選択／除外規準を満たした他の再発性及び／または原発性難治性血液がん、例えば、ＣＭＭＬを有する対象は、メディカルモニターの承認を受けて、個別的に考慮することができた。）
フェーズ１／パート１拡大：
アーム１：再発性もしくは難治性ＡＭＬ及び年齢６０歳以上、または年齢にかかわらずＢＭＴ後に再発したＡＭＬを有するいずれかの対象。
アーム２：ＢＭＴ後に再発したＡＭＬを有する対象を除く、再発性または難治性ＡＭＬ及び年齢６０歳未満。
アーム３：標準治療の化学療法を辞退した未治療ＡＭＬ及び年齢６０歳以上。
アーム４：アーム１〜３に適格ではないＩＤＨ２変異進行血液悪性腫瘍。
フェーズ２：
世界保健機関（ＷＨＯ）規準に従ったＡＭＬ及び下記によって定義される再発性または難治性疾患の診断：
ｏ同種移植後に再発した対象、
ｏ２回目以降の再発中の対象、
ｏ初期導入または再導入治療に対して難治性であった対象、
ｏＮＣＣＮガイドラインに従った低リスク状態を有する患者を除く、初期治療の１年以内に再発した対象。低リスク細胞遺伝学：ｉｎｖ（１６）、＋（１６；１６）、ｔ（８；２１）、ｔ（１５；１７）。
３．対象は、文書化されたＩＤＨ２遺伝子変異疾患を有さなければならなかった：
用量漸増フェーズ及びパート１拡大における対象について、ＩＤＨ２変異は、局所評価に基づくことができた。（中央化試験は遡及的に実施した）。
４．試験のフェーズ２部分における対象について、適格性を確認するスクリーニング中に骨髄穿刺液及び末梢血の試料におけるＩＤＨ２変異の中央試験が必要であった。対象は、試験中の連続骨髄試料採取、末梢血試料採取、及び尿試料採取が可能でなければならなかった。
ＡＭＬまたはＭＤＳの診断及び評価は、骨髄穿刺液及び生検によって行った。穿刺液が入手不能（すなわち、「ドライタップ」）であった場合、診断はコア生検から行った。
骨髄穿刺液及び末梢血試料のスクリーニングは、全ての対象に必要であった。下記ではない限り、適切な穿刺液が達成可能でなかった場合、骨髄生検を採取しなければならなかった：
ｏ骨髄穿刺液及び生検は、試験治療の開始前の２８日以内に標準治療の一部として行った、及び
ｏ骨髄穿刺液、生検、及び染色末梢血塗抹のスライドは、局所及び中央病理審査者の両方に入手可能であった、
５．対象は、説明と同意を理解することができ、署名する意思がなければならなかった。施設及び／または施設の試験審査委員会（ＩＲＢ）／独立倫理委員会（ＩＥＣ）に許容され、承認される場合、法的代理人は、そうでなければ説明と同意を提供することができない対象の代わりに同意することができた。
６．対象は、０〜２のＥＣＯＧ  ＰＳを有さなければならない（Ｏｋｅｎ  ｅｔ．ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．５：６４９−６５５（１９８２））。
７．血小板数≧２０，０００／μＬ（このレベルを達成する輸血が許可された。）基礎にある悪性腫瘍によって＜２０，０００／μＬのベースライン血小板数を有する対象は、メディカルモニターの承認を受けて適格であった。
８．対象は、下記によって証明されるような適切な肝機能を有さなければならなかった：
メディカルモニターによる承認後、ジルベール病、ＵＧＴ１Ａ１における遺伝子変異、または白血病性臓器病変によるものとみなされない限り、血清総ビリルビン≦１．５×正常上限（ＵＬＮ）、
白血病性臓器病変によるものとみなされない限り、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、及びアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）≦３．０×ＵＬＮ。
９．対象は、下記によって証明されるような適切な腎機能を有さなければならなかった：
血清クレアチニン≦２．０×ＵＬＮ
または
Ｃｏｃｋｒｏｆｔ−Ｇａｕｌｔ糸球体濾過量（ＧＦＲ）推算に基づくクレアチニンクリアランス＞４０ｍＬ／分：
（１４０−年齢）×（体重ｋｇ）×（女性の場合０．８５）／７２×血清クレアチニン
１０．対象は、がんの治療を意図したあらゆる以前の手術、放射線療法、または他の療法のあらゆる臨床的に関連した毒性効果から回復していなければならなかった。（残留グレード１毒性、例えば、グレード１末梢神経障害または後遺症の脱毛症を有する対象は、メディカルモニターの承認を受けて許可された。）
１１．生殖能力を有する女性対象は、試験薬を開始する前に医学的に管理された妊娠検査を受けることに同意しなければならなかった。最初の妊娠検査は、（最初の試験薬投与前の７日以内の）スクリーニング時、及び最初の試験薬投与日に行われ、投与前及び全てのその後のサイクルの投与前１日目に陰性が確認された。
１２．生殖能力を有する女性対象は、療法開始前の７日以内に陰性血清妊娠検査を受けなければならなかった。生殖能力を有する対象は、子宮摘出術、両側卵巣摘出術、もしくは卵管閉塞術を受けていないか、または連続する少なくとも２４ヶ月間にわたり自然閉経後（すなわち、無月経）ではなかった（すなわち、先立つ連続する２４ヶ月間のいずれかの時点で月経があった）、性的に成熟した女性として定義された。生殖能力を有する女性ならびに繁殖力のある男性及び生殖能力を有する女性であったそのパートナーは、試験中、及び化合物Ａの最終投与後１２０日間（女性及び男性）、説明と同意を与えた時点から性交を控えるか、または２つの高度に有効な避妊形態を使用することに同意しなければならなかった。高度に有効な避妊形態は、ホルモン経口避妊薬、注射薬、パッチ、子宮内器具、ダブルバリア法（例えば、合成コンドーム、ペッサリー、または子宮頚部キャップと殺精子剤フォーム、クリーム、またはゼリー）、または男性パートナーの不妊手術として定義された。
１３．試験訪問スケジュール（すなわち、試験施設訪問は、特定の試験訪問について別途記載されない限り、必須であった）及び他のプロトコル要件を遵守することができた。
【０３３３】
除外規準
下記の規準のいずれかを満たした対象は、試験に登録されなかった：
１．化合物Ａの最初の投与の６０日以内に造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）を受けた対象、またはスクリーニング時にＨＳＣＴ後の免疫抑制療法を受けているか、もしくは臨床的に有意な移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）を有する対象。（安定した用量のＨＳＣＴ後の経口ステロイド及び／または継続中の皮膚ＧＶＨＤのための局所ステロイドの使用は、メディカルモニターの承認を受けて許可された。）
２．最初の試験薬投与日の＜１４日前に全身抗がん療法または放射線療法を受けた対象。（白血球増加症（白血球［ＷＢＣ］数＞３０，０００／μＬ）を有する対象における末梢白血病性芽細胞の制御のために登録前及び化合物Ａの開始後のヒドロキシウレアは許可された）。
３．最初の試験薬投与日の＜１４日前に小分子試験薬を受けた対象。加えて、化合物Ａの最初の投与は、試験薬の≧５半減期が経過する前に行ってはならなかった。
４．狭い治療範囲を有した次の感受性ＣＹＰ基質薬剤を服用している対象は、投与前の≧５半減期以内に他の薬剤に移行することができなかった限りにおいて、試験から除外された：パクリタキセル（ＣＹＰ２Ｃ８）ワーファリン、フェニトイン（ＣＹＰ２Ｃ９）、Ｓ−メフェニトイン（ＣＹＰ２Ｃ１９）、チオリダジン（ＣＹＰ２Ｄ６）、テオフィリン、及びチザニジン（ＣＹＰ１Ａ２）。
５．Ｐ−ｇｐ及びＢＣＲＰトランスポーター感受性基質ジゴキシン及びロスバスタチンを服用している対象は、投与前の≧５半減期以内に他の薬剤に移行することができなかった限りにおいて、試験から除外された。
６．潜在的に治癒的な抗がん療法が利用可能であった対象。
７．妊娠または授乳中であった対象。
８．スクリーニング訪問中または最初の試験薬投与日に抗感染療法を必要とした活動性の重度感染症を有するか、または説明されない３８．５℃超の発熱を有する対象（研究実施者の判断で、腫瘍熱を有する対象は登録することができた）。
９．化合物Ａの成分のいずれかに対して既知の高感受性を有する対象。
１０．Ｃ１Ｄ１の約２８日以内に得られた心エコー図（ＥＣＨＯ）またはマルチゲート収集（ＭＵＧＡ）スキャンによってニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）クラスＩＩＩもしくはＩＶうっ血性心不全またはＬＶＥＦ＜４０％を有する対象。
１１．スクリーニングの過去６ヶ月以内に心筋梗塞歴を有する対象。
１２．スクリーニング時に制御されない高血圧症（収縮期血圧［ＢＰ］＞１８０ｍｍＨｇまたは拡張期ＢＰ＞１００ｍｍＨｇ）を有する対象は除外された。高血圧症を制御するために２つ以上の薬剤を必要とする対象は、メディカルモニターの承認を受けて適格であった。
１３．既知の不安定または制御されない狭心症を有する対象。
１４．既知の重度及び／または制御されない心室性不整脈歴を有する対象。
１５．スクリーニング時にＱＴｃＦ（Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａの式に基づき補正されたＱＴ）間隔≧４５０ｍｓｅｃまたはＱＴ延長もしくは不整脈事象のリスクを増加させる他の因子（例えば、心不全、低カリウム血症、ＱＴ間隔延長症候群の家族歴）を有する対象。脚ブロック及びＱＴｃ間隔の延長を有する対象は、潜在的選択についてメディカルモニターによって審査されなければならなかった。
１６．投与前の≧５半減期以内に他の薬剤に移行することができなかった限りにおいて、ＱＴ間隔を延長することが知られていた薬剤を服用している対象。
１７．ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）または活動性のＢもしくはＣ型肝炎での既知の感染症を有する対象。
１８．研究実施者によって試験において説明と同意に署名、協力、または参加する対象の能力を妨げる可能性があるとみなされた、いずれかの他の医学的または心理学的状態を有する対象。
１９．既知の嚥下障害、短腸症候群、胃不全麻痺、または経口投与された薬物の摂取または胃腸吸収を制限する他の病態を有する対象。
２０．活動性の中枢神経系（ＣＮＳ）白血病または既知のＣＮＳ白血病を示す臨床症状を有する対象。脳脊髄液の評価は、スクリーニング中に白血病によるＣＮＳ病変の臨床的な疑いがあった場合のみ必要であった。
２１．制御されない出血、低酸素症もしくはショックを伴う肺炎、及び／または播種性血管内凝固などの、白血病の直ちに生命を脅かす重度の合併症を有する対象。
２２．試験のフェーズ２部分のみにおいて、以前にＩＤＨ２の阻害剤での治療を受けた対象。
【０３３４】
試験薬、投与量、及び投与様式：
【０３３５】
化合物Ａ（２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールのメシラート塩）は、５、１０、２５、５０、１００、１５０、及び２００ｍｇの経口投与される塩基を含まない等価強度の錠剤として提供した。
【０３３６】
フェーズ１／用量漸増
【０３３７】
試験の用量漸増部分の各コホートにおける最初の３人の対象及びパート１拡大の各アームにおける最初の１５人の対象は、−３日目に単一用量の試験薬を受け、次の用量の試験薬は、Ｃ１Ｄ１に投与され、その時点で対象は２８日サイクルにおける１〜２８日目の毎日の投与を開始した。Ｃ１Ｄ１で開始し、投与は連続的であり、サイクル内休薬期間はなかった。−３日目のＰＫ／ＰＤ評価を受ける必要がなかった対象は、Ｃ１Ｄ１に化合物Ａでの毎日の投与を開始した。
【０３３８】
対象は、試験薬投与前の２時間及び試験薬投与後の１時間にわたって絶食する必要があった（水は許可される）。
【０３３９】
対象に投与される化合物Ａの用量は、対象が試験に適格とされたとき登録のためにどの用量コホートに空きがあるかに依存した。第１のコホートの対象に投与された化合物Ａの開始用量は、１日２回経口投与された３０ｍｇであり、投与された化合物Ａの最大投与用量は、１日１回経口投与された６５０ｍｇであった。
【０３４０】
フェーズ１／パート１拡大及びフェーズ２
【０３４１】
評価のために推奨された化合物Ａの開始用量は１００ｍｇＱＤであった。これは、ＡＧ２２１−Ｃ−００１においてこれまで観察された化合物Ａの安全性、ＰＫ、薬力学、及び臨床活性に基づいた。薬力学的奏効の評価は、全ての用量でＲ１４０Ｑ変異を有するほとんどの対象においてサイクル２の１日目までの２−ＨＧ血漿レベルの持続的低減及び最大９８％の阻害を示した。増加する用量は、Ｒ１７２Ｋ変異を有する対象において２−ＨＧのより高い曝露及び阻害と関連付けられた。重要なことに、１００ｍｇＱＤで治療された４４人の対象の予備的有効性データは、３６．４％の全奏効率を示した。よって、１００ｍｇの用量は、Ｒ１４０ＱまたはＲ１７２Ｋ変異のいずれかを有する対象において２−ＨＧの阻害を十分に達成するはずである。また、≧グレード３を含む、１００ｍｇでの安全性プロファイルは、より低用量のものと一貫していた。
【０３４２】
対象内用量漸増が可能であった。
【０３４３】
治療期間：
【０３４４】
対象は、疾患進行または許容されない毒性の発現まで、化合物Ａでの治療を継続することができた。適用可能な奏効規準に従って疾患進行を経験し、研究実施者の意見では、治療から利益を得ていた対象は、メディカルモニターの承認を受けて試験薬を継続することを許可することができた。
【０３４５】
試験終了：
【０３４６】
試験終了は、次の時点として定義された：
全ての対象が、化合物Ａでの治療を中止し、少なくとも１２ヶ月間生存について追跡されたか、または少なくとも１２ヶ月の追跡調査前に死亡したか、追跡不能となったか、もしくは同意を撤回した
あるいは、プロトコル及び／または統計解析計画書（ＳＡＰ）において事前に指定されたように、一次、二次、及び／または探索的解析が必要であった最後の対象からの最後のデータ点の受信日、どちらか遅いほう。
【０３４７】
評価規準：
【０３４８】
安全性：
【０３４９】
ＤＬＴの決定、重篤な有害事象（ＳＡＥ）、及び中止に至るＡＥを含む、ＡＥ、安全性実験室パラメータ、身体検査所見、バイタルサイン、１２誘導ＥＣＧ、ＬＶＥＦ、ならびにＥＣＯＧ  ＰＳのモニタリング。
【０３５０】
ＡＥの重症度は、ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ、第４．０３版によって評価した。
【０３５１】
薬物動態及び薬力学：
【０３５２】
化合物Ａ及びその代謝産物（６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン）の濃度−時間プロファイルの決定のための連続血液試料採取。化合物Ａ及びその代謝産物（６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン）の濃度の決定のための尿試料採取（用量漸増及びパート１拡大対象のみ）。２−ＨＧ及びα−ＫＧレベルの決定のための血液及び骨髄試料採取。
【０３５３】
臨床活性：
【０３５４】
修正版ＩＷＧ奏効規準または試験下の悪性腫瘍に基づく他の適切な奏効規準に基づき治療に対する奏効を決定するための連続血液及び骨髄試料採取。
【０３５５】
統計学的方法：
【０３５６】
全奏効率（ＯＲＲ）、主要有効性エンドポイントは、完全寛解（ＣＲ）、不完全な血小板回復でのＣＲ（ＣＲｐ）、骨髄ＣＲ（ｍＣＲ）（ＡＭＬを有する対象の形態学的に白血病を有さない状態［ＭＬＦＳ］）、不完全な血液学的回復でのＣＲ（ＣＲｉ）、及び部分寛解（ＰＲ）を含む奏効者の割合として定義された。完全寛解率（ＣＲＲ）、寛解／奏効期間、無事象生存、全生存、及び寛解／奏効到達時間を含む臨床活性の他の指標をまとめた。
【０３５７】
フェーズ１用量漸増／パート１拡大について、修正版国際作業部会（ＩＷＧ）奏効規準を用いて施設の研究実施者によって評価される奏効率の有効性解析は、最大の解析対象集団において、適切な場合、各用量レベル、拡大アーム、及び全体について実施された。パート１拡大アームの解析は、拡大アームにおける対象と同じ用量／レジメンを受け、個別のアームの適格性規準を満たした用量漸増フェーズからの対象も含むことができた。
【０３５８】
試験のフェーズ２部分について、化合物Ａの主要有効性解析は、修正版国際作業部会（ＩＷＧ）奏効規準に基づき研究実施者によって決定された。奏効はまた、最大の解析対象集団（ＦＡＳ）を用いて独立奏効判定委員会（ＩＲＡＣ）によって遡及的に評価された。重要な支持的解析は、ＦＡＳにおける奏効の独立中央審査に基づいた。
実施例２．ＭＤＳ及びｍＩＤＨ２を有する患者における化合物Ａ単剤療法の試験。
【０３５９】
この実施例では、実施例１に記載の試験からの臨床試料のサブセットを分析した。
【０３６０】
ＩＤＨ２変異（ｍＩＤＨ２）は、ＭＤＳを有する患者の約５％、及び急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を有する患者の約１５％において再発する。ｍＩＤＨ２タンパク質は、新形質酵素活性を有し、ＤＮＡ及びヒストン高メチル化、改変遺伝子発現、ならびに造血前駆細胞の分化ブロックと関連付けられる。化合物Ａは、再発性または難治性（Ｒ／Ｒ）ＡＭＬを含む、ｍＩＤＨ２陽性ＡＭＬを有する患者において血液学的奏効を誘導するｍＩＤＨ２タンパク質の小分子アロステリック阻害剤である。現在の解析は、ＭＤＳ及びｍＩＤＨ２を有する患者における化合物Ａ単剤療法の安全性及び臨床有効性を評価するものである。
【０３６１】
方法：この解析は、用量設定（用量漸増）期間、続いて全患者が毎日経口化合物Ａ１００ｍｇＱＤを２８日サイクルで受けた拡大フェーズを含む、フェーズ１試験（実施例１参照）に参加した、ｍＩＤＨ２陽性ＭＤＳを有する年齢１８歳以上の患者を含んだ。患者は、ＭＤＳ療法（Ｔｘ）前に再発性もしくは難治性であったか、または標準療法の候補ではなかった。奏効は、末梢血（ＰＢ）及び骨髄（ＢＭ）試料を用い、１５、２９、５７日目、及びその後５６日毎に、ならびに客観的な研究実施者のレポートによって測定された。全奏効率（ＯＲＲ）は、完全寛解（ＣＲ）、部分寛解（ＰＲ）、骨髄ＣＲ（ｍＣＲ）、及びいずれかの血液学的改善（ＨＩ）を含む、個別の患者によって達成された最良の奏効を反映した（ＩＷＧ２００６ＭＤＳ規準）。Ｃｈｅｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ．１０８：４１９−４２５（２００６）。評価可能な患者は、サイクル２の１日目以降での奏効評価を必要としたか、または評価前に中止した。全生存（ＯＳ）は、カプラン−マイヤー法を用いて推定した。次世代シーケンシングは、共変異状態と臨床的奏効との間の関係を評価するために、ＢＭまたはＰＢからの精製単核細胞に対してＦｏｕｎｄａｔｉｏｎＯｎｅ  Ｈｅｍｅ試験を用い、既存の同時発生する遺伝子改変を特定した。例えば、ｈｔｔｐ：／／ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎｏｎｅ．ｃｏｍ／ｄｏｃｓ／ＦＭ＿ＴｅｃｈｎｉｃａｌＯｖｅｒｖｉｅｗ＿ＨＥＭ−Ｉ−００１−２０１５０１０５．ｐｄｆ？＿＿ｈｓｔｃ＝１９７９１００００．０ｆ２ｂ８ａｆ９ａ５２９５ｂ０９ｆｂ８ｆ９ｃ２８６ｅ３ｄ９９５２．１４６６６０９１２６０３９．１４６９７２５３６３１３６．１４６９８０８６３５７５７．８＆＿＿ｈｓｓｃ＝１９７９１００００．５．１４６９８０８６３５７５７＆＿＿ｈｓｆｐ＝９５６００７３６４及びｈｔｔｐ：／／ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎｏｎｅ．ｃｏｍ／ｄｏｃｓ／ＯＮＥ−Ｂ−００１−２０１４０４３０．ｐｄｆ（最終訪問２０１６年８月２日）で入手可能な、Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，ＦｏｕｎｄａｔｉｏｎＯｎｅ（登録商標）Ｈｅｍｅ，Ｔｅｃｈｉｃａｌ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｔｅｓｔ  Ｏｖｅｒｖｉｅｗを参照されたい。
【０３６２】
結果：試験におけるＭＤＳを有する１６人の患者のうち、中間データベースロックで１２人の患者は中止し、４人の患者は継続して化合物Ａを受けた。中止理由は、疾患進行（ｎ＝１）、有害事象（ＡＥ、ｎ＝１）、死亡（ｎ＝４）、研究実施者判断（ｎ＝２）、及びその他（ｎ＝１）を含んだ。３人の患者は移植に進んだ。年齢の中央値は６７歳（範囲４５〜７８）であった（表７参照）。Ｒ１４０変異はＲ１７２変異より一般的であった（８８％対１２％）。登録時、３人の患者（１９％）は同種幹細胞移植後に再発しており、１１人の患者（６９％）は低メチル化剤（ＨＭＡ）での前療法（Ｔｘ）に失敗していた。６人の患者（３８％）は、ＭＤＳのための≧２前抗がんＴｘを受けていた。用量設定フェーズにおけるＭＤＳ患者は、６０ｍｇ（ｎ＝１）、１５０ｍｇ（１）、２００ｍｇ（３）、または３００ｍｇ（１）の毎日の化合物Ａ用量を受け、１０人の患者は、化合物Ａ１００ｍｇＱＤを受けた。Ｔｘサイクル数の中央値は３（範囲１〜２５）であり、５人の患者（３１％）は≧６化合物Ａサイクルを受け、４人の患者（２５％）は≧１２サイクルを受けた。グレード３〜４治療誘発性ＡＥ（ＴＥＡＥ）は、１３人の患者（８１％）について報告され、最も頻繁なものは、高ビリルビン血症（ｎ＝５、非抱合）、肺炎（ｎ＝４）、血小板減少症（ｎ＝３）、及び低カリウム血症（ｎ＝３）であった。７人の患者（４４％）は、３〜４薬物関連ＴＥＡＥを有した。１人の患者は、奏効について評価されなかった。ＯＲＲは、ＣＲを達成した１人の患者を含み、５３％（８／１５）であった（（治療期間、最初の奏効、最良の奏効までの時間、及び試験結果を示す）表８及び図８を参照されたい）。前ＨＭＡ  Ｔｘを受けた１０人の評価可能な患者のうち、５人（５０％）は、ＣＲの患者を含み、化合物Ａでの奏効を有した。前ＭＤＳ  Ｔｘなしの４人の患者についての奏効は、ＰＲ及びｍＣＲ（各１人）であった。ＣＲ、ＰＲ、またはｍＣＲ（４週間以上持続）到達時間の中央値は、化合物ＡのＴｘ開始から２４日（範囲１７〜８７）であり、ＨＩ（８週間以上持続）は、１１日（範囲１１〜６０）であった。２人の患者は、Ｔｘ中に疾患進行を有するものとして報告された。ＯＳ中央値はまた、４．７ヶ月の追跡調査中央値後に達成されなかった。ＦｏｕｎｄａｔｉｏｎＯｎｅデータは１２人の患者について入手可能であり、これらのＭＤＳ患者において最も頻繁に観察された既知の体細胞同時発生変異はＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２であった。（奏効によって選別される、最も頻繁に同時発生する既知の体細胞遺伝子変異を示す図９を参照されたい）。
【０３６３】
考察：経口化合物Ａ単剤療法での毎日のＴｘは、耐性が良好であり、これらのｍＩＤＨ２を有するＭＤＳ患者の半分超において奏効を誘導し、そのうち５０％はより高リスクの疾患を有し、２／３は前ＨＭＡ  Ｔｘに失敗していた。特に、前ＨＭＡ  Ｔｘに失敗した評価可能なＭＤＳ患者の半分は、化合物Ａ単剤療法で、ＣＲを含む、奏効を有した。２人の患者のみＴｘ中に疾患進行を経験した。変異試験は、急速にＭＤＳにおける診断及び予後診断にとって欠かせないものとなってきており、ＩＤＨ２変異の評価は、化合物Ａでの標的Ｔｘから利益を得ることができるＭＤＳ患者を特定することができる。
表７．化合物Ａで治療されたＭＤＳ患者のベースライン特性
【表８】
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表８．全奏効
【表９】
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実施例３．  ＭＤＳ及びｍＩＤＨ２を有する患者における化合物Ａ単剤療法の試験
【０３６４】
この実施例では、実施例１に記載の試験からの臨床試料のサブセットを分析した。
【０３６５】
方法：この解析は、用量設定（用量漸増）期間、続いて全患者が毎日経口化合物Ａ１００ｍｇＱＤを２８日サイクルで受けた拡大フェーズを含む、フェーズ１試験（実施例１参照）に参加した、ｍＩＤＨ２陽性ＭＤＳを有する年齢１８歳以上の患者を含んだ。患者は、ＭＤＳ療法（Ｔｘ）前に再発性もしくは難治性であったか、または標準療法の候補ではなかった。奏効は、末梢血（ＰＢ）及び骨髄（ＢＭ）試料を用い、１５、２９、５７日目、及びその後５６日毎に、ならびに客観的な研究実施者のレポートによって測定された。全奏効率（ＯＲＲ）は、完全寛解（ＣＲ）、部分寛解（ＰＲ）、骨髄ＣＲ（ｍＣＲ）、及びいずれかの血液学的改善（ＨＩ）を含む、個別の患者によって達成された最良の奏効を反映した（ＩＷＧ２００６ＭＤＳ規準）。Ｃｈｅｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ．１０８：４１９−４２５（２００６）。評価可能な患者は、サイクル２の１日目以降での奏効評価を必要としたか、または評価前に中止した。全生存（ＯＳ）は、カプラン−マイヤー法を用いて推定した。次世代シーケンシングは、共変異状態と臨床的奏効との間の関係を評価するために、ＢＭまたはＰＢからの精製単核細胞に対してＦｏｕｎｄａｔｉｏｎＯｎｅ  Ｈｅｍｅ試験を用い、既存の同時発生する遺伝子改変を特定した。例えば、ｈｔｔｐ：／／ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎｏｎｅ．ｃｏｍ／ｄｏｃｓ／ＦＭ＿ＴｅｃｈｎｉｃａｌＯｖｅｒｖｉｅｗ＿ＨＥＭ−Ｉ−００１−２０１５０１０５．ｐｄｆ？＿＿ｈｓｔｃ＝１９７９１００００．０ｆ２ｂ８ａｆ９ａ５２９５ｂ０９ｆｂ８ｆ９ｃ２８６ｅ３ｄ９９５２．１４６６６０９１２６０３９．１４６９７２５３６３１３６．１４６９８０８６３５７５７．８＆＿＿ｈｓｓｃ＝１９７９１００００．５．１４６９８０８６３５７５７＆＿＿ｈｓｆｐ＝９５６００７３６４及びｈｔｔｐ：／／ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎｏｎｅ．ｃｏｍ／ｄｏｃｓ／ＯＮＥ−Ｂ−００１−２０１４０４３０．ｐｄｆ（最終訪問２０１６年８月２日）で入手可能な、Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，ＦｏｕｎｄａｔｉｏｎＯｎｅ（登録商標）Ｈｅｍｅ，Ｔｅｃｈｉｃａｌ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｔｅｓｔ  Ｏｖｅｒｖｉｅｗを参照されたい。
【０３６６】
結果：試験におけるＭＤＳを有する１７人の患者について、年齢の中央値は６７歳（範囲４５〜７８）であった（表９参照）。Ｒ１４０変異はＲ１７２変異より一般的であった（８８％対１２％）。１７人の患者のうち、１３人（７６％）は、０〜１の米国東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスを有し、４人（２４％）は、２のＥＣＯＧパフォーマンスを有した。登録時、４人（２４％）の患者は前抗がん療法を有さず、７人（４１％）の患者は１つの前抗がんレジメンを受けており、６人（３５％）の患者は２つ超の前抗がんレジメンを受けていた。患者は次の前抗がん治療を受けていた：１３人（７６％）の患者は以前に低メチル化剤（ＨＭＡ）で治療され、２人（１２％）の患者はレナリドミドで治療され、８人（４７％）の患者は以前に他の抗がん剤（ソラフェニブ（２人の患者）、ボサロキシン（１人の患者）、プロクリト（１人の患者）、プラシノスタット（１人の患者）、シタラビン＋クロファラビン（１人の患者）、ルキソリチニブ（１人の患者）、リゴセルチブ（１人の患者））で治療され、４人の患者はいかなる前抗がん治療も受けていなかった。患者の診断からの平均時間は、１６．８ヶ月（ＳＤ＝１４．５）であった。化合物Ａで治療されたＭＤＳ患者の追加のベースライン特性を表９で提供する。
表９．化合物Ａで治療されたＭＤＳ患者のベースライン特性
【表１０】
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【０３６７】
グレード３〜４治療誘発性ＡＥ（ＴＥＡＥ）は、１４人の患者（８２％）について報告され、最も頻繁なものは、高ビリルビン血症（ｎ＝５、非抱合。高ビリルビン血症及び血中ビリルビン増加を含む）、肺炎（ｎ＝４）、血小板減少症（ｎ＝４）、貧血症（ｎ＝３）、低カリウム血症（ｎ＝３）、呼吸困難（ｎ＝２）、及び腫瘍崩壊症候群（ｎ＝２）であった。６人の患者は、３〜４薬物関連ＴＥＡＥを有した。化合物Ａに関連した重篤なＴＥＡＥは、４人の患者において報告された（腫瘍崩壊症候群［２］、血中ビリルビン増加、高トランスアミナーゼ血症）。治療に関連した死亡は報告されなかった（表１０参照）。
表１０：グレード３〜４治療誘発性有害事象
【表１１】
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【０３６８】
前ＨＭＡ療法を受けた１３人の患者のうち、７人（５４％）は化合物Ａで奏効を有した。ＨＩを達成した患者のうち、２人は三血球系、２人は二血球系の改善を有した。被治療患者における奏効到達時間の中央値は、２１日（範囲１０〜８７）であった。表１１は、患者における奏効の概要を提供する。図１０は、治療期間及び試験結果を示す。治療サイクル数の中央値は３であった。図１０は、被治療患者における全生存を示し、７．５ヶ月の追跡調査中央値で、全生存中央値が達成されなかったことを示す。
表１１．全奏効
【表１２】
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【０３６９】
ＦｏｕｎｄａｔｉｏｎＯｎｅデータは１７人中１３人の患者について入手可能であり、これらのＭＤＳ患者において最も頻繁に観察された既知の体細胞同時発生変異はＡＳＸＬ１及びＳＲＳＦ２であった。（同時発生変異及び化合物Ａ単剤療法に対する臨床的奏効を示す図１２を参照されたい）。図１３は、ｍＩＤＨ２を有するＭＤＳ患者における共変異頻度を示す。
【０３７０】
見られた遺伝子変異と全奏効率（ＯＲＲ）との関連についてのＭＤＳ患者の解析は、化合物Ａを受けた患者に対して実施され、臨床的奏効は、治療中の少なくとも１つの時点について捕捉された（表１２）。ＩＤＨ２を越えて各患者において平均２．６個の遺伝子が変異された。
表１２：ＦｏｕｎｄａｔｉｏｎＯｎｅ  Ｈｅｍｅパネルによって特定された既知及び可能性のある体細胞変異と化合物Ａに対する奏効との関連
【表１３】
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【０３７１】
特定の実施形態では、ＭＤＳ患者において高レベルの共変異異質性が存在する。特定の実施形態では、ＩＤＨ２以外の１６個の異なる追加遺伝子が変異を含んで存在し、患者あたり平均２．６個の遺伝子が変異される。特定の実施形態では、化合物Ａに対するＭＤＳ患者における臨床的奏効（≧ＨＩ）は、ＴＰ５３、Ｕ２ＡＦ１、ＳＥＴＢＰ１、ＴＣＦ３、ＳＴＡＧ２、ＮＲＡＳ、ＪＡＫ２、及びＢＲＡＦを除く全ての変異の存在下で観察される。特定の実施形態では、ＳＲＳＦ２、ＭＰＬ、及びＡＳＸＬ１における変異を有する患者は、化合物Ａに対する臨床的奏効（≧ＨＩ）を有するＭＤＳ患者に多く含まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【国際調査報告】
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