【手続補正書】
【提出日】平成19年2月13日(2007.2.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2006519207.tif 000001
〔式中、
Ｅは式ａまたは式ｂ
【化２】
2006519207.tif 000002
【化３】
2006519207.tif 000003
［式中、
ＡはＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２またはＣ＝Ｏであり；
ＢはＣＨ２、Ｃ＝Ｏまたは
【化４】
2006519207.tif 000004
であり；
ＤはＣＨ２、またはＣ＝Ｏであり；
ＧはＣＨ２、ＣＨ２Ｃ＝ＯまたはＣＨ２−ＣＨ２であり；
ＪはＣＨ２、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２−ＣＨ２であり；
ＬはＨ、ＯＣＨ３、ハロ、または低級アルコキシであり；
ＭはＣＨ２またはＮＨであり；
ＱはＨ、低級アルキル、ヒドロキシ置換低級アルキル、所望により置換されたアリール低級アルキル、低級アルキルスルホニル、炭素環アリール低級アルキル、低級アルコキシ置換炭素環アリール低級アルキル、ハロ置換炭素環アリール低級アルキル、Ｎ−へテロシクリル−置換低級アルキル、低級アルコキシ置換炭素環アリール、アミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、Ｎ−へテロシクリル置換低級アルキルカルボニル、ハロ置換炭素環アリール低級アルキル、低級アルコキシカルボニル、または低級アルキルカルボニルである］の基であり、そして
Ｒは低級アルキル、パラ−クロロフェニルエチル、シクロヘキシルエチル、ジメチルブチル、ジフルオロシクロヘキシルエチル、シクロペンチルエチルまたはシクロヘプチルエチルである〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル。
【請求項２】
式Ｉ−（ｉ）
【化５】
2006519207.tif 000005
〔式中、
Ｑ−ｉはＨ、低級アルキル、ヒドロキシル置換低級アルキル、Ｎ−ヘテロシクリル置換低級アルキル、モノまたはジ−置換アリール低級アルキル、低級アルコキシ置換炭素環アリール低級アルキルであり；
そして
Ｒは請求項１に定義の通りである〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル。
【請求項３】
式Ｉ−（ｉｉ）
【化６】
2006519207.tif 000006
〔式中、
Ｑ−ｉｉはＨ、低級アルキル、Ｎ−ヘテロシクリル置換低級アルキル、ハロ置換炭素環アリール低級アルキル、低級アルキルカルボニルであり；そして
ＬおよびＲは請求項１に定義の通りである〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル。
【請求項４】
式Ｉ−（ｉｉｉ）
【化７】
2006519207.tif 000007
〔式中、
Ｂ−ｉｉｉはＣＨ２であり；
Ｇ−ｉｉｉはＣＨ２ＣＨ２であり；
Ｊ−ｉｉｉはＣＨ２ＣＨ２であり；
Ｑ−ｉｉｉはＨ、シクロアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、低級アルコキシ置換炭素環アリール、低級アルキルカルボニル、炭素環アリール低級アルキルまたはＮ−ヘテロシクリル置換低級アルキルカルボニルであり；そして
Ｒは請求項１に定義の通りである〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル。
【請求項５】
Ｒが低級アルキルであるＲ１である、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒがパラ−クロロフェニルエチル、シクロヘキシルエチル、ジメチルブチル、ジフルオロシクロヘキシルエチル、シクロペンチルエチルまたはシクロヘプチルエチルであるＲ２である、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒが２，２−ジメチルプロピルであるＲ５である、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒが３，３−ジメチルブチルであるＲ６である、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
式Ｉ−（ｉｖ）
【化８】
2006519207.tif 000008
〔式中、
Ｒ３は（８−低級アルキルカルボニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デシ−２−イルメチル、（８−低級アルキル−スルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デシ−２−イルメチル、（８−アリール−低級アルキル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デシ−２−イルメチル、
【化９】
2006519207.tif 000009
であり；
Ｒ４はパラ−クロロフェニルメチル、シクロヘキシルメチル、ジメチルプロピル、ジフルオロシクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチルまたはシクロヘプチルメチルであり；そして
Ｑは請求項１に定義の通りである〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル。
【請求項１０】
実施例１から４のいずれか１つから選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル。
【請求項１１】
医薬として使用するための請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物を有効成分として含んでなる医薬組成物。
【請求項１３】
カテプシンＫおよび／またはカテプシンＳが関係する疾患または病状を患うまたは感受性の患者の処置法であって、該患者に請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物の有効量を投与することを含んでなる方法。
【請求項１４】
カテプシンＫおよび／またはカテプシンＳが関係する疾患または病状の治療的または予防的処置のための医薬の製造における、請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物の製造方法であって、式ＩＩ
【化１０】
2006519207.tif 000010
［式中、Ｑは請求項１に定義の通りである］
の化合物を、
式ＩＩＩ
【化１１】
2006519207.tif 000011
［式中、Ｘはハロであり、そしてＲは請求項１に定義の通りである］の化合物とカップリングし；そして得られた化合物を遊離塩基で、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルで回収することを含んでなる方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４０】
カテプシンＫおよび／またはカテプシンＳの阻害剤としてのそれらの活性の観点から、本発明の化合物は、カテプシンＫおよび／またはカテプシンＳの上昇したレベルを伴う疾患または病状の処置または予防のための薬剤として、哺乳類においてとりわけ有用である。かかる疾患はニューモシスティス・カリニ、トリプサノーマ・クルーズ、トリプサノーマ・ブルセイ、クリシジア・フジキュラタのような有機体による感染、ならびに住血吸虫症およびマラリアのような寄生虫症、腫瘍（腫瘍浸潤および腫瘍転移）、および異染性白質萎縮症、筋ジストロフィー、筋萎縮（amytrophy）、神経因性疼痛、例えば慢性神経因性疼痛のような、糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、痛い糖尿病性多発神経障害、卒中後疼痛（中心性疼痛）、切断後疼痛、筋障害性または神経根障害性疼痛（例えば脊髄狭窄、くも膜炎、根スリーブ線維症）、非定型顔面痛および灼熱痛様症候群（複合領域疼痛症候群）のような症状によって例示される他の疾患、これらに限らないが、若年型糖尿病および多発性硬化症を含む自己免疫性疾患、これに限らないが、喘息を含むアレルギー性疾患、ならびにこれに限らないが、組織移植片拒絶を含む同種免疫応答を伴う疾患を含む。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４４】
有利な効果は、当業者に一般に既知の、および本明細書中で説明した通りのインビボおよびインビトロ薬理学的試験において評価される。上記特性は、有利には哺乳類、例えばラット、マウス、イヌ、ウサギ、サルまたは単離された器官および組織、ならびに天然または組み換え技術により製造された哺乳類酵素調製物を使用したインビボおよびインビトロ試験において示される。本発明の化合物を溶液の形態で、例えばインビトロで溶液の形態で、例えば好ましくは水溶液または懸濁液で、およびインビボで経腸または非経腸、有利には経口的に、例えば懸濁液または水溶液として、または固形カプセル剤または錠剤製剤として投与することができる。インビトロでの投与量は約１０−５モルから１０−９モルの間の濃度の範囲であり得る。インビボでの投与量は投与経路に依存して、約０．１から１００ｍｇ／ｋｇの間の範囲であり得る。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３６】
ＤＭＦ（１．７ｍｌ）中の６−ブロモメチル−７−（２−シクロヘキシル−エチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル（２９０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０１ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加える。該混合物を室温にて窒素雰囲気下で１４時間撹拌する。該反応混合物を水で希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出する（２回）。合一した有機層を水と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮する。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン：ＡｃＯＥｔ＝１：１）で精製して、８−［２−シアノ−７−（２−シクロヘキシル−エチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを７１％の収率で得る。
Ｒｆ＝０．４５（ｎ−へキサン：ＡｃＯＥｔ＝１：１）