(57)【要約】  MK2の阻害剤として有用な置換された縮合四環式化合物を本明細書に提供する。本発明は、本発明の化合物の医薬組成物を更に提供する。本発明はまた、置換された縮合四環式化合物の医療的使用も提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩:
【化１】
2019501971.tif 000712
[式中、
X1、X2、及びX3は、出現する毎に独立して、CR5又はNであり;
X5、X6、及びX7は、出現する毎に独立して、CR7又はNであり;
R1は、出現する毎に独立して、H、ハロ、-OH、-CN、又は場合により置換されたアルキル、アルコキシ、エーテル、カルバメート、若しくはエステルであり;
R2は、H、ハロ、-CN、アルキル、又はエステルであり;
R3は、H、アルキル、又はシクロアルキルであり;
R5は、H、ハロ、-CN又は場合により置換された、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、カルバメート、若しくはエステルであり;
R7は、H、ハロ、-OH、-CN又は場合により置換されたアルキル、アルコキシ、カルバメート、若しくはエステルであり;
Zは、ハロ又は場合により置換されたアミノ、アルキルアミノ、ヘテロアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、若しくはヘテロシクロアルキルアミノであり;
nは、0〜5の整数である]。
【請求項２】
式IIの構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩:
【化２】
2019501971.tif 000713
[式中、
X1は、N又はCHであり;
X2及びX3は、出現する毎に独立して、CR5又はNであり;
R1aは、H、ハロ、-CN、-OH又は場合により置換されたアルキルであり;
R1bは、H、ハロ、-CN、-OH又は場合により置換されたアルキルであり;
R2は、H又はハロであり;
R5は、存在しないか又はH、ハロ、若しくは場合により置換されたアルキルであり;
Zは、ハロ又は場合により置換されたアミノ、アルキルアミノ、ヘテロアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、若しくはヘテロシクロアルキルアミノである]
である、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
X1がNであり;X2及びX3がCHである、請求項1又は2に記載の化合物。
【請求項４】
X1及びX2がNであり;X3がCHである、請求項1又は2に記載の化合物。
【請求項５】
X1及びX3がNであり;X2がCHである、請求項1又は2に記載の化合物。
【請求項６】
X1、X2、及びX3がNである、請求項1又は2に記載の化合物。
【請求項７】
Zが、場合により置換されたアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ又は-NR8R9であり;
R8及びR9が、それぞれ、独立して、H又は場合により置換された、アルキル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであるか;又は
R8及びR9が、それらが結合しているNと共に結び付いて、場合により置換された4員、5員、若しくは6員の複素環を形成している、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Zが
【化３】
2019501971.tif 000714
であり;
R20、R21、R22、及びR23が、それぞれ独立して、H、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、又は場合により置換されたアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノ、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであるか;又は
R23及びR20が結び付いて、場合により置換された3員、4員、5員、若しくは6員の環を形成しており;
R21及びR20が結び付いて、場合により置換された3員、4員、5員、若しくは6員の環を形成しているか;又は
R21及びR22が結び付いて、場合により置換された4員、5員、若しくは6員の環を形成している、
請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
場合により置換された4員、5員、又は6員の環が、ヘテロ原子を含む、請求項8に記載の化合物。
【請求項１０】
ヘテロ原子がNである、請求項9に記載の化合物。
【請求項１１】
Zが、
【化４】
2019501971.tif 000715
2019501971.tif 000716
である、請求項8に記載の化合物。
【請求項１２】
Zが、
【化５】
2019501971.tif 000717
2019501971.tif 000718
2019501971.tif 000719
である、請求項8に記載の化合物。
【請求項１３】
Zが、
【化６】
2019501971.tif 000720
であり;
X20が、CR24R26、NH、又はOであり;
R24、R25、R26、及びR27が、それぞれ独立して、H、アミノ、又は場合により置換されたアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノ、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであるか;又は
R24及びR26が結び付いて、場合により置換された4員、5員、若しくは6員の環を形成している、
請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
場合により置換された4員、5員、又は6員の環が、ヘテロ原子を含む、請求項13に記載の化合物。
【請求項１５】
ヘテロ原子がNである、請求項14に記載の化合物。
【請求項１６】
Zが、
【化７】
2019501971.tif 000721
である、請求項13に記載の化合物。
【請求項１７】
Zが、
【化８】
2019501971.tif 000722
であり;
R28及びR29が、それぞれ独立して、H、アミノ、又は場合により置換されたアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノ、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであるか;又は
R28及びR29が結び付いて、場合により置換された4員、5員、若しくは6員の環を形成している、
請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
場合により置換された4員、5員、又は6員の環が、ヘテロ原子を含む、請求項17に記載の化合物。
【請求項１９】
ヘテロ原子がNである、請求項18に記載の化合物。
【請求項２０】
Zが、
【化９】
2019501971.tif 000723
である、請求項17に記載の化合物。
【請求項２１】
Zが、
【化１０】
2019501971.tif 000724
であり;
X21が、NH又はOである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Zが、
【化１１】
2019501971.tif 000725
である、請求項21に記載の化合物。
【請求項２３】
Zが、場合により置換されたアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、又はヘテロシクロアルキルアミノである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Zが、
【化１２】
2019501971.tif 000726
である、請求項23に記載の化合物。
【請求項２５】
Zが、
【化１３】
2019501971.tif 000727
である、請求項22に記載の化合物。
【請求項２６】
R1が、出現する毎に独立して、フルオロ、クロロ、-CN、-O-R31、OCF3、-O-C(O)-NR31R32、又は-C(O)-OR31であり;
R31及びR32が、出現する毎に独立して、場合により置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、アリール、又はアラルキルである、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
R1が、フルオロ又は-CNである、請求項24に記載の化合物。
【請求項２８】
R1a及びR1bが、出現する毎に独立して、フルオロ、クロロ、-CN、-O-R31、-OCF3、-O-C(O)-NR31R32、又は-C(O)-OR31であり;R31及びR32が、出現する毎に独立して、場合により置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、アリール、又はアラルキルである、請求項2〜25のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
R1a及びR1bが、出現する毎に独立して、フルオロ又は-CNである、請求項2〜25のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
R2が、-C(O)-OR41であり;
R41が、場合により置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、アリール、又はアラルキルである、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
R2が、H又はクロロである、請求項1〜29のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
R3が、場合により置換された、C1〜6アルキル又はC3〜6シクロアルキル、好ましくはシクロプロピルである、請求項1、3〜27、30及び31のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
R3が、Hである、請求項1、3〜27、30及び31のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
R5が、場合により置換されたアルキル、-O-C(O)-NR61R62又はC(O)-OR61であり;
R61及びR62が、出現する毎に独立して、場合により置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、アリール、又はアラルキルである、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
R7が、-O-C(O)-NR712又は-C(O)-OR71であり;
R71が、場合により置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、アリール、又はアラルキルである、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
nが、0、1又は2である、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
【化１４】
2019501971.tif 000728
2019501971.tif 000729
2019501971.tif 000730
2019501971.tif 000731
2019501971.tif 000732
2019501971.tif 000733
2019501971.tif 000734
2019501971.tif 000735
2019501971.tif 000736
2019501971.tif 000737
2019501971.tif 000738
2019501971.tif 000739
2019501971.tif 000740
2019501971.tif 000741
2019501971.tif 000742
2019501971.tif 000743
2019501971.tif 000744
2019501971.tif 000745
2019501971.tif 000746
2019501971.tif 000747
2019501971.tif 000748
2019501971.tif 000749
2019501971.tif 000750
2019501971.tif 000751
から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３８】
先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項３９】
マイトジェン活性化プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ-2(MK2)に関連する障害を処置又は予防する方法であって、対象に先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項４０】
MK2に関連する障害が、炎症性障害又はがんである、請求項39に記載の方法。
【請求項４１】
がんが、KRAS又はBRAF依存性がんである、請求項40に記載の方法。
【請求項４２】
1つ以上の付加的な化学療法剤又は併用療法を併せて投与することを更に含む、請求項39に記載の方法。
【請求項４３】
付加的な化学療法剤が、CHK1阻害剤又はシスプラチンである、請求項42に記載の方法。
【請求項４４】
CHK1阻害剤が、PF477736又はLY2603618である、請求項43に記載の方法。
【請求項４５】
がん細胞の増殖を阻害する方法であって、がん細胞を請求項1〜37のいずれか一項に記載の化合物と接触させることを含む方法。
【請求項４６】
細胞中のMK2活性を阻害する方法であって、細胞を請求項1〜37のいずれか一項に記載の化合物と接触させることを含む方法。
【請求項４７】
代謝障害を処置又は予防する方法であって、対象に請求項1〜37のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項４８】
代謝障害が、糖尿病、インスリン抵抗性、肥満、又は代謝症候群である、請求項47に記載の方法。
【請求項４９】
糖尿病が、I型、II型、又は妊娠糖尿病である、請求項48に記載の方法。
【請求項５０】
前記処置又は予防が、対象におけるグリコーゲン分解又は糖新生に影響を及ぼす、請求項47に記載の方法。
【請求項５１】
前記処置又は予防が、対象における肝グルコース産生、高血糖、脂肪肝、インスリン抵抗性、インスリン抵抗性に関連する炎症、インスリン抵抗性に関連する脂質異常、又はこれらの任意の組み合わせを低減する、請求項47に記載の方法。
【請求項５２】
1つ以上の付加的な抗糖尿病剤を併せて投与することを更に含む、請求項47〜51のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、2016年1月4日に出願された米国仮特許出願第62/274,640号の優先権の利益を主張し、それによりその全容が参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
p38マイトジェン活性化プロテインキナーゼ(p38MAPK)は、炎症性応答、細胞分裂及び細胞分化、アポトーシス、並びに細胞運動性をもたらす、ある範囲の細胞外シグナルを伝達する。p38MAPKは、初期には、抗炎症性治療法のための理想的な標的であると考えられていた。しかしながら、臨床相における化学的に異なる十数個の化合物の失敗により、p38MAPKは、好ましくない治療標的である可能性が示唆されている。これらの化合物の多くは、様々な程度で肝毒性であり、数週間内に発生する抗炎症性効果に耐性があることが見出された。結果的には、p38MAPKは60を超える基質に対する活性を制御するため、望まれない副作用に起因する臨床試験における失敗はおそらく予想外のことではない。
【０００３】
p38MAPKの下流基質の1つは、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ-2(MAPKAPK又はMK2)である。いくつかある役割の中でも特に、MK2は、腫瘍壊死因子α及び他のサイトカインの生合成を制御する。加えて、MK2は、DNA損傷後に活性化され、細胞周期停止をもたらし、結果的に細胞は、DNAを修復し増殖し続ける能力を有する。MK2はまた、がん進行の卓越したバイオマーカーである熱ショック27(Hsp27)をリン酸化する。したがって、MK2は有望な抗炎症性標的及び抗がん性標的として働き、更に上流の標的(すなわち、p38MAPK)に影響を及ぼす望まれない副作用を伴うことなく、化学療法の有効性を改善し得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
したがって、MK2を阻害し有用な治療法であり得る新規な化合物を発見し、開発するという継続的な必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
特定の実施形態では、本発明は、式(I)の構造を有する化合物:
【０００６】
【化１】
2019501971.tif 000002
及びその薬学的に許容される塩[式中、R1〜R3、X1〜X3、X5〜X7、Z及びnは、本明細書に定義された通りである]に関する。
【０００７】
特定の実施形態では、本発明は、式(II)の構造を有する化合物:
【０００８】
【化２】
2019501971.tif 000003
及びその薬学的に許容される塩[式中、R1a、R1b、R2、R3、X1〜X3、X6、X7及びZは、本明細書に定義された通りである]に関する。
【０００９】
いくつかの実施形態では、本発明は、式(I)又は式(II)の化合物及び薬学的に許容される担体の医薬組成物に関する。
【００１０】
本発明はまた、MK2に関連する障害を処置する方法であって、対象に本発明の化合物を投与することを含む方法に関する。
【００１１】
本発明は更に、がん細胞の増殖を阻害する方法であって、がん細胞を本発明の化合物と接触させることを含む方法に関する。
【００１２】
本発明はまた、細胞中のMK2活性を阻害する方法であって、細胞を本発明の化合物と接触させることを含む方法に関する。
【００１３】
本発明はまた、代謝障害を処置又は予防する方法であって、対象に本発明の化合物を投与することを含む方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
特定の態様では、本発明は、置換された縮合四環式化合物、及びその医薬組成物を提供する。詳細には、そのような置換された縮合四環式化合物は、MK2阻害剤として有用であり、したがって抗がん剤、抗炎症剤、又は抗糖尿病剤として使用され得る。
【００１５】
I.化合物
特定の実施形態では、本発明は、式(I)の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩:
【００１６】
【化３】
2019501971.tif 000004
[式中、
X1、X2、及びX3は、出現する毎に独立して、CR5又はNであり;
X5、X6、及びX7は、出現する毎に独立して、CR7又はNであり;
R1は、出現する毎に独立して、H、ハロ、-OH、-CN、又は場合により置換されたアルキル、アルコキシ、エーテル、カルバメート、若しくはエステルであり;
R2は、H、ハロ、-CN、アルキル、又はエステルであり;
R3は、H、アルキル、又はシクロアルキルであり;
R5は、H、ハロ、-CN又は場合により置換されたアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、カルバメート、若しくはエステルであり;
R7は、H、ハロ、-OH、-CN又は場合により置換されたアルキル、アルコキシ、カルバメート、若しくはエステルであり;
Zは、ハロ又は場合により置換されたアミノ、アルキルアミノ、ヘテロアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、若しくはヘテロシクロアルキルアミノであり;
nは、0〜5の整数である]
に関する。
【００１７】
特定の実施形態では、本発明は、式(II)の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩:
【００１８】
【化４】
2019501971.tif 000005
[式中、
X1は、N又はCHであり;
X2及びX3は、出現する毎に独立して、CR5又はNであり;
R1aは、H、ハロ、-CN、-OH又は場合により置換されたアルキルであり;
R1bは、H、ハロ、-CN、-OH又は場合により置換されたアルキルであり;
R2は、H又はハロであり;
R5は、H、ハロ、又は場合により置換されたアルキルであり;
Zは、ハロ又は場合により置換されたアミノ、アルキルアミノ、ヘテロアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、若しくはヘテロシクロアルキルアミノである]
に関する。
【００１９】
式I及びIIの特定の実施形態では、X1はNであり;X2及びX3はCHである。式I及びIIの特定の実施形態では、X1及びX2はNであり;X3はCHである。式I及びIIの特定の実施形態では、X1及びX3はNであり;X2はCHである。式I及びIIの特定の実施形態では、X1、X2、及びX3はNである。
【００２０】
式I及びIIの特定の実施形態では、Zは、ハロ、好ましくはブロモである。代替の実施形態では、Zは、場合により置換されたアミノ、アルキルアミノ、ヘテロアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、又はヘテロシクロアルキルアミノである。
【００２１】
式I及びIIの特定の実施形態では、Zは、場合により置換されたアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、又は-NR8R9であり;R8及びR9は、それぞれ、独立して、H又は場合により置換された、アルキル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであるか;又はR8及びR9は、それらが結合しているNと共に結び付いて、場合により置換された4員、5員、若しくは6員の複素環を形成している。
【００２２】
式I及びIIの特定の実施形態では、Zは、
【００２３】
【化５】
2019501971.tif 000006
であり;
R20、R21、R22、及びR23は、それぞれ独立して、H、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、又は場合により置換されたアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノ、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであるか;又は
R23及びR20は結び付いて、場合により置換された3員、4員、5員、若しくは6員の環を形成しており;
R21及びR20は結び付いて、場合により置換された3員、4員、5員、若しくは6員の環を形成しているか;又は
R21及びR22は結び付いて、場合により置換された4員、5員、若しくは6員の環を形成している。いくつかの実施形態では、場合により置換された4員、5員、又は6員の環は、ヘテロ原子を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロ原子はNである。
【００２４】
式I及びIIの特定の実施形態では、Zは、
【００２５】
【化６】
2019501971.tif 000007
2019501971.tif 000008
である。式I及びIIの特定の実施形態では、Zは、
【００２６】
【化７】
2019501971.tif 000009
2019501971.tif 000010
である。
【００２７】
式I及びIIの特定の実施形態では、Zは、
【００２８】
【化８】
2019501971.tif 000011
であり;X20は、CR24R26、NH、又はOであり;
R24、R25、R26、及びR27は、それぞれ独立して、H、アミノ、又は場合により置換されたアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノ、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであるか;又は
R24及びR26は結び付いて、場合により置換された4員、5員、若しくは6員の環を形成している。いくつかの実施形態では、場合により置換された4員、5員、又は6員の環は、ヘテロ原子を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロ原子はNである。
【００２９】
式I及びIIの特定の実施形態では、Zは、
【００３０】
【化９】
2019501971.tif 000012
である。
【００３１】
式I及びIIの特定の実施形態では、Zは、
【００３２】
【化１０】
2019501971.tif 000013
であり;R28及びR29は、それぞれ独立してH、アミノ、又は場合により置換されたアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノ、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであるか;又はR28及びR29は結び付いて、場合により置換された4員、5員、若しくは6員の環を形成している。いくつかの実施形態では、場合により置換された4員、5員、又は6員の環は、ヘテロ原子を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロ原子はNである。
【００３３】
式I及びIIの特定の実施形態では、Zは、
【００３４】
【化１１】
2019501971.tif 000014
である。
【００３５】
式I及びIIの特定の実施形態では、Zは、
【００３６】
【化１２】
2019501971.tif 000015
であり;X21はNH又はOである。いくつかの実施形態では、Zは
【００３７】
【化１３】
2019501971.tif 000016
である。
【００３８】
式I及びIIの特定の実施形態では、Zは、場合により置換されたアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、又はヘテロシクロアルキルアミノである。
【００３９】
式I及びIIの特定の実施形態では、Zは、
【００４０】
【化１４】
2019501971.tif 000017
である。
【００４１】
式I及びIIの特定の実施形態では、Zは、
【００４２】
【化１５】
2019501971.tif 000018
である。
【００４３】
式Iの特定の実施形態では、R1は、出現する毎に独立して、フルオロ、クロロ、-CN、-O-R31、-OCF3、-O-C(O)-NR31R32、又は-C(O)-OR31であり;R31及びR32は、出現する毎に独立して、場合により置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、アリール、又はアラルキルである。式Iの特定の好ましい実施形態では、R1はフルオロ又は-CNである。
【００４４】
式IIの特定の実施形態では、R1a及びR1bは、出現する毎に独立して、フルオロ、クロロ、-CN、-O-R31、-OCF3、-O-C(O)-NR31R32、又は-C(O)-OR31であり;R31及びR32は、出現する毎に独立して、場合により置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、アリール、又はアラルキルである。式IIの特定の好ましい実施形態では、R1a及びR1bは、出現する毎に独立して、フルオロ又は-CNである。
【００４５】
式I及びIIの特定の実施形態では、R2は、-C(O)-OR41であり;R41は、場合により置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、アリール、又はアラルキルである。いくつかの実施形態では、R2はH又はクロロである。
【００４６】
式Iの特定の実施形態では、R3は、場合により置換されたC1〜6アルキル又はC3〜6シクロアルキル、好ましくはシクロプロピルである。式Iのいくつかの実施形態では、R3はHである。
【００４７】
式I及びIIの特定の実施形態では、R5は、場合により置換されたアルキル、-O-C(O)-NR61R62又は-C(O)-OR61であり;R61及びR62は、出現する毎に独立して、場合により置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、アリール、又はアラルキルである。
【００４８】
式I及びIIの特定の実施形態では、R7は、-O-C(O)-NR712又は-C(O)-OR71であり;R71は、場合により置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、アリール、又はアラルキルである。
【００４９】
式Iの特定の実施形態では、nは、0、1又は2である。
【００５０】
特定の実施形態では、本発明の化合物は、例えば、親化合物中のヒドロキシルがエステルもしくはカーボネートとして提示されるか、または親化合物中に存在するカルボン酸がエステルとして提示される、式I又は式IIの化合物のプロドラッグであり得る。特定のそのような実施形態では、プロドラッグは、in vivoで、活性な親化合物へと代謝される（例えば、エステルが、対応するヒドロキシルまたはカルボン酸へと加水分解される）。
【００５１】
特定の実施形態では、本発明の化合物はラセミ化合物であり得る。特定の実施形態では、本発明の化合物は、1種類のエナンチオマーについて富化されていてもよい。例えば、本発明の化合物は、30％ee超、40％ee超、50％ee超、60％ee超、70％ee超、80％ee超、90％ee超、または95％ee超もしくはそれ以上を有し得る。本発明の化合物は、2種類以上の立体中心を有する。結果として、本発明の化合物は、1種以上のジアステレオマーについて富化されていることができる。例えば、本発明の化合物は、30％de超、40％de超、50％de超、60％de超、70％de超、80％de超、90％de超、または95％de超もしくはそれ以上を有し得る。
【００５２】
特定の実施形態では、詳細を以下に記載するように、本発明は、式I若しくは式IIの化合物、又はその薬学的に許容される塩で、がん又は炎症性障害を処置又は予防する方法に関する。特定の実施形態では、治療用調製物は、化合物の（例えば、式I又はIIから選択される化合物の）1種類のエナンチオマーを優勢に提供するために、富化されていてもよい。エナンチオマー的に富化された混合物は、例えば、少なくとも60molパーセントの1種類のエナンチオマー、またはより好ましくは少なくとも75、90、95、もしくは99molパーセントでさえある1種類のエナンチオマーを含むことができる。特定の実施形態では、1種類のエナンチオマーについて富化された化合物は、他のエナンチオマーを実質的に含まず、このとき、実質的に含まないとは、対象となる物質が、例えば、組成物または化合物混合物中で、他のエナンチオマーの量と比較した場合に、10％未満、または5％未満、または4％未満、または3％未満、または2％未満、または1％未満を構成することを意味する。例えば、組成物または化合物混合物が98グラムの第1のエナンチオマーおよび2グラムの第2のエナンチオマーを含有する場合に、98molパーセントの第1のエナンチオマーおよびわずか2％の第2のエナンチオマーを含有すると述べられるであろう。
【００５３】
特定の実施形態では、治療用調製物は、化合物の（例えば、式I又はIIの化合物の）1種類のジアステレオマーを優勢に提供するために、富化されていてもよい。ジアステレオマー的に富化された混合物は、例えば、少なくとも60molパーセントの1種類のジアステレオマー、またはより好ましくは少なくとも75、90、95、もしくは99molパーセントでさえある1種類のジアステレオマーを含むことができる。
【００５４】
特定の実施形態では、本発明は、がん、炎症性障害の処置におけるヒト患者での使用に好適な医薬調製物であって、有効量の式I又は式IIの任意の化合物、及び1つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬調製物を提供する。特定の実施形態では、医薬調製物は、本明細書中に記載される状態もしくは疾患の治療または予防での使用のためのものであり得る。特定の実施形態では、医薬調製物は、ヒト患者での使用に好適であるために十分に低いパイロジェン活性を有する。
【００５５】
いずれの上記構造の化合物は、本明細書中に開示されるいずれの疾患または状態の治療のための医薬の製造で用いることができる。
【００５６】
式I及び式IIの例示的化合物を、実施例及び表1に示す。実施例及び表1に開示される化合物は、遊離塩基及び共役酸の両方を包含することが理解される。例えば、実施例及び表1中の化合物は、錯体又はトリフルオロ酢酸若しくは塩酸との塩として示され得るが、その対応する遊離塩基形態又は他の酸との塩としての化合物は、等しく本発明の範囲内である。化合物は、遊離塩基形態、塩として(例えば、塩酸塩)のいずれか又は両方の形態で単離され得る。以下に示す化学構造では、標準の化学的略語が使用されることがある。
【００５７】
表1：式I及び式IIの例示的化合物
【００５８】
【表１】
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【００５９】
II.MK2阻害剤の使用
特定の態様では、本発明は、がんを処置する方法であって、対象に例えば治療有効量の式I又は式IIの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００６０】
特定の実施形態では、がんは、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、副腎皮質癌腫、AIDSに関連するがん(カポジ肉腫及びリンパ腫)、肛門がん、虫垂がん、非定型奇形腫瘍/ラブドイド腫瘍、基底細胞癌腫、胆管がん(肝外を含む)、膀胱がん、骨がん(骨肉腫及び悪性線維性組織球腫を含む)、脳腫瘍(星状細胞腫、脳及び脊髄腫瘍、脳幹神経膠腫、中枢神経系非定型奇形腫瘍/ラブドイド腫瘍、中枢神経系胚芽腫瘍、頭蓋咽頭腫、上衣芽細胞腫、上衣腫、髄芽腫、髄上皮腫、中間分化型の松果体実質腫瘍、テント上原始神経外胚葉性腫瘍及び松果体芽腫など)、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、基底細胞癌腫、胆管がん(肝外を含む)、膀胱がん、骨がん(骨肉腫及び悪性線維性組織球腫を含む)、カルチノイド腫瘍、原発不明の癌腫、中枢神経系(非定型奇形腫瘍/ラブドイド腫瘍、胚芽腫瘍及びリンパ腫など)、子宮頸がん、小児がん、脊索腫、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性骨髄増殖性障害、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚T細胞リンパ腫(菌状息肉腫及びセザリー症候群)、胆管、胆汁(肝外)、非浸潤性乳管癌腫(DCIS)、胚芽腫瘍(中枢神経系)、子宮内膜がん、上衣芽細胞腫、上衣腫、食道がん、感覚神経芽腫、ユーイング肉腫腫瘍ファミリー、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管がん、眼がん(眼球内黒色腫、網膜芽細胞腫のような)、骨の線維性組織球腫(悪性及び骨肉腫を含む)、胆嚢がん、胃部の(胃)がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間葉性腫瘍(GIST)、胚細胞性腫瘍(頭蓋外、性腺外、卵巣)、妊娠性絨毛腫瘍、神経膠芽腫、神経膠腫、ヘアリー細胞白血病、頭部及び頸部がん、心臓がん、肝細胞(肝臓)がん、組織球増殖症、ランゲルハンス細胞、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼球内黒色腫、膵島細胞腫瘍(内分泌性、膵臓)、カポジ肉腫、腎臓(腎細胞を含む)、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭がん、白血病(急性リンパ芽球性(ALL)、急性骨髄性(AML)、慢性リンパ性(CLL)、慢性骨髄性(CML)、ヘアリー細胞を含む)、口唇及び口腔がん、肝がん(原発性)、上皮内小葉癌腫(LCIS)、肺がん(非小細胞及び小細胞)、リンパ腫(AIDS関連、バーキット、皮膚T細胞(菌状息肉腫及びセザリー症候群)、ホジキン、非ホジキン、原発性中枢神経系(CNS)、男性乳がん、骨の悪性線維性組織球腫及び骨肉腫、髄芽腫、髄上皮腫、メラノーマ(眼内(眼)を含む)、メルケル細胞癌腫、中皮腫(悪性)、原発不明の転移性扁平上皮頸部がん、NUT遺伝子に関わる正中管細胞癌腫(Midline Tract Carcinoma)、口内がん、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫/形質細胞新生物、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成/骨髄増殖性新生物、慢性骨髄性白血病(CML)、急性骨髄性白血病(AML)、骨髄腫及び多発性骨髄腫、骨髄増殖症候群(慢性)、鼻腔及び副鼻腔がん、鼻咽腔がん、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、口部がん、口腔がん、口唇及び中咽頭がん、骨肉腫及び骨の悪性線維性組織球腫、卵巣がん(上皮、胚細胞腫瘍、及び低悪性潜在的腫瘍など)、膵がん(膵島細胞腫瘍を含む)、乳頭腫、傍神経節腫、副鼻腔及び鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、褐色細胞腫、中間分化型の松果体実質腫瘍、松果体芽腫及びテント上原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体部腫瘍、形質細胞新生物/多発性骨髄��、胸膜肺芽腫、妊娠及び乳がん、原発性中枢神経系(CNS)リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、腎細胞(腎臓)がん、腎盂及び尿管、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫(ユーイング肉腫腫瘍ファミリー、カポジ、軟組織、子宮など)、セザリー症候群、皮膚がん(メラノーマ、メルケル細胞癌腫、非黒色腫性など)、小細胞肺がん、小腸がん、軟組織肉腫、扁平上皮細胞癌腫、原発不明の扁平上皮頸部がん、転移性胃(胃部の)がん、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、T細胞リンパ腫(皮膚、菌状息肉腫及びセザリー症候群)、睾丸がん、咽喉がん、胸腺腫及び胸腺細胞癌腫、甲状腺がん、腎盂及び尿管の移行上皮がん、絨毛性腫瘍(妊娠性)、未知の原発性、小児期の異常ながん、尿管及び腎盂、移行上皮がん、尿道がん、子宮がん、子宮内膜、子宮肉腫、ワルデンストローム・マクログロブリン血症及びウィルムス腫瘍の1つ又は変種であり得る。
【００６１】
特定の実施形態では、がんは、KRAS又はBRAF依存性がんである。
【００６２】
特定の実施形態では、がんは、固形腫瘍である。対象は、一般に、がん性腫瘍を有すると診断されたもの又はがん性腫瘍に関して以前に処置を受けた(例えば、手術により腫瘍が以前に除去された)ものである。がん性腫瘍は、原発性腫瘍及び/又は続発性(例えば、転移性)腫瘍であり得る。
【００６３】
特定の実施形態では、対象は、哺乳類、例えばヒトである。
【００６４】
特定の実施形態では、がんは、膀胱、骨髄、乳房、結腸、腎臓、肝臓、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚又は甲状腺の組織に関連する。
【００６５】
特定の実施形態では、がんを処置する方法は、放射線療法を併せて(conjointly)施すことを更に含む。
【００６６】
いくつかの実施形態では、がんを処置する方法は、1つ以上の付加的な化学療法剤を併せて投与することを更に含む。
【００６７】
本発明の化合物と併せて投与され得る化学療法剤として、ABT-263、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アスパラギナーゼ、AZD5363、カルメット-ゲラン桿菌ワクチン(bcg)、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ブスルファン、カンプトテシン(campothecin)、カペシタビン、カルボプラチン、カーフィルゾミブ、カルムスチン、クロラムブシル、クロロキン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、コビメチニブ、コルヒチン、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デメトキシビリジン、デキサメタゾン、ジクロロ酢酸、ジエンエストロール、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、フィルグラスチム、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオロウラシル及び5-フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲムシタビン、ゲニステイン、ゴセレリン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、インターフェロン、イリノテカン、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、リュープロリド、レバミソール、ロムスチン、ロニダミン、LY2603618、メクロレタミン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトホルミン、メソトレキセート、ミルテホシン、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、MK2206、ニルタミド、ノコダゾール、オクトレオチド、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、ペントスタチン、パゾパニブ、ペリフォシン、PF-04691502、PF477736、プリカマイシン、ポマリドミド、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ロミデプシン、セルメチニブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、スラミン、タモキシフェン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、チタノセンジクロリド、トポテカン、トラメチニブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、及びボリノスタット(SAHA)が挙げられる。例えば、本発明の化合物と併せて投与され得る化学療法剤として、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アスパラギナーゼ、bcg、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ブスルファン、カンプトテシン(campothecin)、カペシタビン、カルボプラチン、カーフィルゾミブ、カルムスチン、クロラムブシル、クロロキン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、コルヒチン、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デメトキシビリジン、ジクロロ酢酸、ジエンエストロール、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、フィルグラスチム、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲムシタビン、ゲニステイン、ゴセレリン、ヒドロキシ尿��、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、インターフェロン、イリノテカン、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、リュープロリド、レバミソール、ロムスチン、ロニダミン、メクロレタミン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトホルミン、メソトレキセート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、ノコダゾール、オクトレオチド、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、ペントスタチン、ペリフォシン、プリカマイシン、ポマリドミド、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、スラミン、タモキシフェン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、チタノセンジクロリド、トポテカン、トラスツズマブ、トレチノイン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、及びビノレルビンが挙げられる。特定の実施形態では、化学療法剤は、シスプラチンである。特定の実施形態では、付加的な化学療法剤は、CHK1阻害剤である。
【００６８】
がん処置のために多くの併用療法が開発されてきた。特定の実施形態では、本発明の化合物は、併用療法と併せて投与され得る。本発明の化合物が併せて投与され得る併用療法の例は、表2に挙げられる。
【００６９】
【表２】
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【００７０】
いくつかの実施形態では、併せて投与される化学療法剤は、CTLA-4、インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ、及び/又はPD-1/PD-L1の阻害剤などの免疫腫瘍学治療剤である。
【００７１】
特定の実施形態では、式I又は式IIのMK2阻害剤(複数可)を1つ以上の付加的な治療剤(例えば、1つ以上の付加的な化学療法剤)と併せて投与することは、MK2阻害剤(例えば、式I若しくはIIの化合物)又は1つ以上の付加的な治療剤のそれぞれ個々の投与と比較して、有効性の改善をもたらす。特定のそのような実施形態では、併せて投与することは相加的効果をもたらし、相加的効果とは、MK2阻害剤及び1つ以上の付加的な治療剤の個々の投与のそれぞれの効果の総計を指す。特定の実施形態では、同時投与は相乗的効果をもたらす。
【００７２】
特定の実施形態では、MK2阻害剤及び1つ以上の付加的な化学療法剤は、同時に投与される。代替の実施形態では、1つ以上の付加的な化学療法剤は、MK2阻害剤の投与前又は後の約5分以内〜約168時間以内に投与される。
【００７３】
特定の実施形態では、本発明は、がん性細胞増殖を阻害する方法であって、がん性細胞を有効量の式I又は式IIの化合物と接触させることを含む方法に関する。
【００７４】
本発明はまた、細胞中のMK2活性を阻害する方法であって、細胞を式I又は式IIの化合物と接触させることを含む方法に関する。特定の実施形態では、細胞は、がん細胞である。そのような方法は、インビボ又はインビトロで実施され得る。
【００７５】
本発明はまた、代謝障害を処置又は予防する方法であって、対象に式I又は式IIの化合物を投与することを含む方法に関する。特定の実施形態では、代謝障害は、糖尿病、インスリン抵抗性、肥満、又は代謝症候群である。いくつかの実施形態では、糖尿病は、I型、II型、又は妊娠糖尿病である。いくつかの実施形態では、処置又は予防は、対象におけるグリコーゲン分解又は糖新生に影響を及ぼす。いくつかの実施形態では、処置又は予防は、対象における肝グルコース産生、高血糖、脂肪肝、インスリン抵抗性、インスリン抵抗性に関連する炎症、インスリン抵抗性に関連する脂質異常、又はこれらの任意の組み合わせを低減する。
【００７６】
例えば、糖尿病の処置方法の特定の実施形態では、該方法は、1つ以上の付加的な抗糖尿病剤を併せて投与することを更に含む。本発明の化合物と併せて投与され得る抗糖尿病剤として、スルホニル尿素、ビグアナイド系、アルファ-グルコシダーゼ阻害剤、チアゾリジンジオン(TZD)、ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤(DPP-4阻害剤)、非スルホニル尿素のインスリン分泌促進物質、グルカゴン様ペプチド1類似体(GLP-1類似体)及びインスリンが挙げられるが、これらに限定されない。より詳細には、抗糖尿病薬として、メトホルミン、グリブリド、グリメピリド、グリピリド、グリピジド、クロルプロパミド、グリクラジド、アカルボース、ミグリトール、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン、イサグリタゾン、ムラグリタザル(muraglitizar)、ペリグリタザル、シタグリプチン、サクサグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、リナグリプチン、デュトグリプチン、デュトグリプチン、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリンジン、エキセナチド、リラグルチド、アルビグルチド及びインスリンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７７】
III.医薬組成物
特定の実施形態では、本発明は、式I又はIIの化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００７８】
本発明の組成物および方法は、それを必要とする個体を処置するために用いられ得る。特定の実施形態では、該個体は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物などの哺乳動物である。ヒトなどの動物に投与される場合、該組成物または該化合物は、好ましくは、例えば本発明の化合物および製薬上許容される担体を含む、医薬組成物として投与される。製薬上許容される担体、例えば水もしくは生理学的に緩衝された生理食塩水などの水溶液、またはグリコール、グリセロールなどの他の溶媒もしくはビヒクル、オリーブ油もしくは注射可能な有機エステルなどの油は、当該技術分野で周知である。好ましい実施形態では、そのような医薬組成物がヒトへの投与用のもの、特に侵襲性投与経路（即ち、上皮バリアを通した輸送または拡散を回避した、注射または埋込みなどの経路）用のものであれば、該水溶液は、パイロジェンフリーまたは実質的にパイロジェンフリーである。例えば薬剤の遅延放出を実行するため、または１種もしくは複数の細胞、組織もしくは臓器を選択的に標的にするように、賦形剤を選択することができる。該医薬組成物は、錠剤、カプセル（スプリンクルカプセルおよびゼラチンカプセルなど）、顆粒、再構成される凍結乾燥物、粉末、溶液、シロップ、坐剤、注射などの単位投与剤型であり得る。該組成物はまた、経皮送達システム、例えば皮膚パッチ中に存在し得る。該組成物はまた、点眼薬などの外用投与に適した溶液中に存在し得る。
【００７９】
製薬上許容される担体は、例えば安定化させるように、溶解度を上昇させるように、または本発明の化合物などの化合物の吸収を増加させるように働く生理学的に許容される薬剤を含有し得る。そのような生理学的に許容される薬剤としては、例えばグルコース、スクロースもしくはデキストランなどの炭水化物、アスコルビン酸もしくはグルタチオンなどの抗酸化剤、キレート剤、低分子量タンパク質、または他の安定化剤もしくは賦形剤が挙げられる。生理学的に許容される薬剤をはじめとする製薬上許容される担体の選択は、例えば該組成物の投与経路に依存する。医薬組成物の調製物は、自己乳化薬物送達システムまたは自己微小乳化薬物送達システムであり得る。該医薬組成物（調製物）はまた、例えば本発明の化合物を内部に取り込み得るリポソームまたは他のポリマーマトリックスであり得る。例えばリン脂質または他の脂質を含む、リポソームは、作製および投与することが比較的簡単である、非毒性で生理学的に許容し得て代謝可能な担体である。
【００８０】
語句「製薬上許容される」は、サウンドメディカルジャッジメントの範囲内で、人類および動物の組織と接触する使用に適し、過剰な毒性、過敏症、アレルギー反応または他の問題もしくは合併症を生じず、合理的な利益／リスク比にふさわしい、それらの化合物、材料、組成物および／または投与剤型を指すために本明細書で用いられる。
【００８１】
本明細書で用いられる語句「製薬上許容される担体」は、液体または固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル封入材料などの製薬上許容される材料、組成物またはビヒクルを意味する。各担体は、製剤の他の成分と適合性であり、患者に有害でないという意味で「許容され」なければならない。製薬上許容される担体として働き得る材料の幾つかの例としては、（１）ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖；（２）コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびセルロース誘導体；（４）粉末トラガカント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）ココアバターおよび坐剤ワックスなどの賦形剤；（９）ピーナッツオイル、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油などの油；（１０）プロピレングリコールなどのグリコール；（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール；（１２）オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；（１３）寒天；（１４）水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；（１５）アルギン酸；（１６）パイロジェンフリー水；（１７）等張性生理食塩水；（１８）リンガー液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝溶液；ならびに（２１）医薬製剤中で用いられる他の非毒性の適合性物質が挙げられる。
【００８２】
医薬組成物（調製物）は、例えば経口（例えば、水性または非水性溶液または懸濁液、錠剤、カプセル（スプリンクルカプセルおよびゼラチンカプセルなど）、ボーラス、粉末、顆粒、舌へ塗布されるペーストなどの飲薬）；口腔粘膜を通した吸収（例えば、舌下）；経肛門、経直腸または経腟（例えば、ペッサリー、クリームまたはフォームとして）；非経口（筋肉内、静脈内、皮下または髄腔内など、例えば滅菌溶液または懸濁液として）；鼻内；腹腔内；皮下；経皮（例えば、皮膚へ塗布されるパッチとして）；および外用（例えば、皮膚へ塗布されるクリーム、軟膏もしくはスプレーとして、または点眼薬として）などの複数の投与経路のいずれかによって対象に投与され得る。該化合物はまた、吸入用に配合され得る。特定の実施形態では、化合物は、単に滅菌水中に溶解または懸濁され得る。適切な投与経路およびそれに適した組成物の詳細は、例えば米国特許第6,110,973号、同第5,731,000号、同第5,541,231号、同第5,427,798号、同第5,358,970号および同第4,172,896号、ならびに本明細書に引用された特許に見出され得る。
【００８３】
該製剤は、簡便には単位投与剤型中に存在し得、薬剤の技術分野で周知の任意方法によって調製され得る。単一投与剤型を製造するために担体材料と混和され得る有効成分の量は、処置される宿主、個々の投与様式に応じて変動するであろう。単一投与剤型を製造するために担体材料と混和され得る有効成分の量は、一般には治療効果を生じる化合物の量であろう。一般に、100％のうち、この量は、有効成分約1％〜約99％、好ましくは約5％〜約70％、最も好ましくは約10％〜約30％の範囲内であろう。
【００８４】
これらの製剤または組成物を調製する方法は、本発明の化合物などの活性化合物を担体、および場合により１種または複数の補助成分と会合させるステップを含む。一般に該製剤は、本発明の化合物を液状担体もしくは微細固体担体またはそれらの両方と均一かつ密接に会合させ、その後、必要に応じて生成物を成形すること、によって調製される。
【００８５】
経口投与に適した本発明の製剤は、それぞれが本発明の化合物の所定量を有効成分として含有する、カプセル（スプリンクルカプセルおよびゼラチンカプセルなど）、カシェ、丸薬、錠剤、トローチ錠（香味ベース、通常はスクロースおよびアカシアまたはトラガカントを用いる）、凍結乾燥物、粉末、顆粒の形態、あるいは水性もしくは非水性液中の溶液もしくは懸濁液として、または水中油もしくは油中水液体エマルジョンとして、またはエリキシルもしくはシロップとして、またはパステル剤（ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアなどの不活性ベースを用いる）および／もしくは洗口液としてなどであり得る。組成物または化合物はまた、ボーラス、舐剤またはペーストとして投与され得る。
【００８６】
経口投与のための固体投与剤型（カプセル（スプリンクルカプセルおよびゼラチンカプセルなど）、錠剤、丸薬、糖剤、粉末、顆粒など）を調製するために、有効成分が、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムおよび／または以下のもののいずれかなどの１種または複数の製薬上許容される担体と混和される：（１）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび／またはケイ酸などの充填剤または増量剤；（２）例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、および／またはアカシアなどの結合剤；（３）グリセロールなどの保湿剤；（４）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；（５）パラフィンなどの溶解遅延剤；（６）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；（７）例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤；（８）カオリンおよびベントナイトクレイなどの吸収剤；（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物などの滑沢剤；（１０）修飾および非修飾シクロデキストリンなどの錯化剤；ならびに（１１）着色剤。カプセル（スプリンクルカプセルおよびゼラチンカプセルなど）、錠剤および丸薬の場合、該医薬組成物はまた、緩衝剤を含み得る。類似のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖のような賦形剤および高分子量ポリエチレングリコールなどを用いた軟および硬充填ゼラチンカプセルへの充填剤として用いられ得る。
【００８７】
錠剤は、場合により１種または複数の補助成分と共に、圧縮または成形することによって作製され得る。圧縮錠は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、または架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、表面活性剤または分散剤を用いて調製され得る。成形錠は、不活性液体希釈剤で加湿された該粉末化合物の混合物を適切な機械で成形することによって作製され得る。
【００８８】
医薬組成物の錠剤および他の固体投与剤型、例えば糖剤、カプセル（スプリンクルカプセルおよびゼラチンカプセルなど）、丸薬および顆粒は、場合により刻み目が付けられているか、またはコーティングおよびシェル、例えば腸溶性コーティングおよび医薬配合の技術分野で周知の他のコーティングと共に調製され得る。それらはまた、所望の放出プロファイル、他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／またはミクロスフェアを提供するために、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースを様々な割合で用いて、有効成分の徐放または制御放出を提供するように配合され得る。それらは、例えば細菌保持フィルターを通すろ過により、または使用直前に滅菌水もしくは一部の他の滅菌注射可能媒体に溶解され得る滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことにより、滅菌され得る。これらの組成物はまた、場合により乳白剤を含有することができ、そして場合により遅延される手法で、胃腸管の特定部位のみで、またはそこに優先的に、有効成分（複数可）を放出する組成物であり得る。用いられ得る埋入組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。有効成分はまた、適宜、上記賦形剤の１種または複数との、マイクロカプセル化形態であり得る。
【００８９】
経口投与に有用な液体投与剤型としては、製薬上許容されるエマルジョン、再構成される凍結乾燥物、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが挙げられる。液体投与剤型は、有効成分に加えて当該技術分野で一般に用いられる不活性希釈剤、例えば水または他の溶媒、シクロデキストリンおよびそれらの誘導体、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、ピーナッツ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含有し得る。
【００９０】
該経口組成物はまた、不活性希釈剤の他に、湿潤剤、乳化および懸濁剤、甘味剤、香味剤、着色剤、芳香剤および防腐剤などのアジュバントを含み得る。
【００９１】
懸濁物は、活性化合物に加えて、懸濁剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカント、ならびにそれらの混合物を含有し得る。
【００９２】
経直腸、経腟または尿道投与のための医薬組成物の製剤は、坐剤として存在することができ、該坐剤は、１種または複数の活性化合物を、例えばココアバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックスまたはサリチル酸塩を含む１種または複数の適切な非刺激性賦形剤または担体と混合することにより調製され得、室温では固体であるが体温では液体となり、それにより直腸または腟腔で融解して活性化合物を放出する。
【００９３】
口への投与のための医薬組成物の製剤は、洗口液または経口スプレーまたは経口軟膏として存在し得る。
【００９４】
代わりまたは追加として、組成物は、カテーテル、ステント、ワイヤーまたは他の腔内デバイスを介した送達のために配合され得る。そのようなデバイスを介した送達は、膀胱、尿道、尿管、直腸または腸への送達に特に有用であり得る。
【００９５】
経腟投与に適した製剤としては、当該技術分野において適切であることが知られた担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレー製剤も挙げられる。
【００９６】
外用または経皮投与用の投与剤型としては、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチおよび吸入剤が挙げられる。活性化合物は、滅菌条件下で製薬上許容される担体および必要とされ得る任意の防腐剤、緩衝剤または噴射剤と混合され得る。
【００９７】
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、活性化合物に加えて、動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、サリチル酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物などの賦形剤を含有し得る。
【００９８】
粉末およびスプレーは、活性化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含有し得る。加えてスプレーは、慣用される噴射剤、例えばクロロフルオロヒドロカーボンおよび揮発性非置換炭化水素、例えばブタンおよびプロパンを含有し得る。
【００９９】
経皮パッチは、身体への本発明の化合物の制御送達を提供するという追加の利点を有する。そのような投与剤型は、活性化合物を適当な媒体に溶解または分散させることにより作製され得る。吸収促進剤を用いて、皮膚を通した該化合物の透過を増加させることもできる。そのような透過の速度は、速度制御膜を提供すること、または該化合物をポリマーマトリックスまたはゲルに分散させること、のいずれかによって制御され得る。
【０１００】
眼科製剤、眼軟膏、粉末、溶液などもまた、本発明の範囲内として企図される。模範的眼科製剤は、内容が参照により本明細書に組み入れられる米国特許出願公開第2005/0080056号、同第2005/0059744号、同第2005/0031697号、および同第2005/004074号、ならびに米国特許第6,583,124号に記載される。所望なら、液体眼科製剤が、涙液、眼房水、もしくは硝子体液と類似の特性を有するか、またはそのような流体と適合性がある。好ましい投与経路は、局所投与である（例えば、点眼薬などの外用投与またはインプラントを介した投与）。
【０１０１】
本明細書で用いられる語句「非経口投与」および「非経口的に投与される」は、通常は注射による、腸内および外用投与以外の投与様式を意味し、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、クモ膜下、脊髄内および胸骨内の注射および輸液を包含するが、これらに限定されない。非経口投与に適した医薬組成物は、１種または複数の活性化合物を、１種または複数の製薬上許容される滅菌等張水性もしくは非水性溶液、分散液、懸濁液もしくはエマルジョン、または滅菌粉末と併せて含み、該滅菌粉末は、使用直前に滅菌注射可能溶液もしくは分散液に再構成され得、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、該製剤を予定のレシピエントの血液と等張性にする溶質、または懸濁もしくは増粘剤を含有し得る。
【０１０２】
本発明の医薬組成物中で用いられ得る適切な水性および非水性担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）およびそれらの適切な混合物、オリーブ油などの植物油、ならびにオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが挙げられる。適度な流動性が、例えばレシチンなどのコーティング材料の使用により、分散物の場合には必要となる粒子サイズの維持により、そして界面活性剤の使用により、維持され得る。
【０１０３】
これらの組成物はまた、防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤などのアジュバントを含有し得る。微生物の作用の予防は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などの含有によって確実になり得る。糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を組成物中に含ませることが望ましい場合もある。加えて、注射可能な医薬形態の長期吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅延させる薬剤の含有によってもたらされ得る。
【０１０４】
幾つかの例において、薬物の効果を延長するためには、皮下または筋肉注射からの薬物の吸収を緩徐にすることが望ましい。これは、難水溶性を有する結晶または非晶質材料の液体懸濁物の使用によって完遂され得る。その場合、薬物の吸収速度は、溶解速度に依存し、そして溶解速度もまた、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは非経口投与された薬物形態の吸収遅延が、油性ビヒクルに薬物を溶解または懸濁させることによって完遂される。
【０１０５】
注射可能なデポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生体分解性ポリマー中で対象の化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成させることによって作製される。ポリマーに対する薬物の比率、および用いられる個々のポリマーの性質に応じて、薬物放出の速度が制御され得る。他の生体分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（酸無水物）が挙げられる。デポー注射可能製剤は、身体組織と適合性があるリポソームまたはマイクロエマルジョン中に薬物を封入することによっても調製される。
【０１０６】
本発明の方法で使用される場合、活性化合物は、そのままで、または例えば0.1〜99.5％（より好ましくは0.5〜90％）の有効成分を製薬上許容される担体と併せて含有する医薬組成物として、与えられ得る。
【０１０７】
導入方法は、再充填性または生体分解性デバイスによっても提供され得る。タンパク質性生物製剤をはじめとする様々な遅延放出性ポリマーデバイスが、近年になり薬物の制御送達用に開発され、インビボでテストされた。生分解性および非分解性ポリマーの両方を含む様々な生体適合性ポリマー（ヒドロゲルなど）を用いて、個々の標的部位での化合物の持続放出のためのインプラントを形成させることができる。
【０１０８】
医薬組成物中の有効成分の実際の投与レベルは、患者への毒性を生じずに、個々の患者、投与組成および様式に関する所望の治療応答を実現するのに効果的な有効成分量を得るように変動され得る。
【０１０９】
選択される投与レベルは、個々の化合物の活性、用いられる化合物またはそのエステル、塩もしくはアミドの組み合わせ、投与経路、投与時間、用いられる個々の化合物（複数可）の排泄速度、処置期間、用いられる個々の化合物（複数可）と併用される他の薬物、化合物および／または材料、処置される患者の年齢、性別、体重、病気、一般的健康状態、過去の医療歴、ならびに医療の技術分野で周知の類似因子など種々の因子に依存するであろう。
【０１１０】
医師または獣医の当業者は、必要となる医薬組成物の治療有効量を即座に決定および処方することができる。例えば医師または獣医は、該医薬組成物または化合物の用量を所望の治療効果を実現するのに必要となるレベルよりも低レベルで開始し、所望の効果が実現されるまで投薬量を徐々に増加させることができる。「治療有効量」は、所望の治療効果を誘発するのに十分な化合物濃度を意味する。化合物の有効量が対象の体重、性別、年齢、および医療歴に応じて変動することは、概ね理解されよう。有効量に影響を及ぼす他の因子としては、患者の病気の重症度、処置される障害、化合物の安定性、そして所望なら本発明の化合物と共に投与される別のタイプの治療剤を挙げることができるが、これらに限定されない。より大きな総用量であれば、該薬剤の反復投与によって送達され得る。有効性および投薬量を決定する方法は、当業者に知られている（参照により本明細書に組み入れられるIsselbacher et al． (1996) Harrison's Principles of Internal Medicine 13 ed., 1814-1882）。
【０１１１】
一般に、本発明の組成物および方法で用いられる活性化合物の適切な日用量は、治療効果を生じるのに効果的な最小用量であるその化合物量であろう。そのような有効用量は、先に記載された因子に概ね依存する。
【０１１２】
所望なら、活性化合物の有効日用量が、場合により単位投与剤型で、１個、２個、３個、４個、５個、６個、またはそれよりも多くの分割用量として、１日のうちに適度な間隔をおいて別々に投与され得る。本発明の特定の実施形態では、活性化合物は、１日に２または３回投与され得る。好ましい実施形態では、活性化合物は、１日１回投与される。
【０１１３】
この処置を受ける患者は、霊長類、特にヒトおよび他の哺乳動物、例えばウマ、ウシ、ブタおよびヒツジなど、そして一般には家禽およびペットなどの任意の必要とする動物である。
【０１１４】
特定の実施形態では、本発明の化合物は、単独で使用してもよく、又は別のタイプの治療剤と併せて投与されても良い。本明細書で使用するとき、語句「併せて投与する」とは、既に投与された治療的化合物が身体に依然として効果がある間に第2の化合物が投与されるような、2つ以上の異なる治療的化合物の任意の形態の投与を指す。(例えば、この2つの化合物が患者において同時に効果があり、これは2つの化合物の相乗的効果を含み得る)。例えば、異なる治療的化合物は、同一の製剤として又は別々の製剤としてのいずれかで、同時又は経時的のいずれかで投与され得る。特定の実施形態では、異なる治療的化合物は、互いに1時間、12時間、24時間、36時間、48時間、72時間、又は1週間以内に投与され得る。したがって、そのような処置を受ける個体は、異なる治療的化合物の組み合わせ効果が有益であり得る。
【０１１５】
特定の実施形態では、本発明の化合物を1つ以上の付加的な治療剤(例えば、1つ以上の付加的な化学療法剤)と併せて投与することは、本発明の化合物(例えば、式I若しくはIaの化合物)又は1つ以上の付加的な治療剤のそれぞれ個々の投与と比較して、有効性の改善をもたらす。特定のそのような実施形態では、併せて投与することは相加的効果をもたらし、相加的効果とは、本発明の化合物及び1つ以上の付加的な治療剤の個々の投与のそれぞれの効果の総計を指す。
【０１１６】
本発明は、組成物における本発明の化合物の薬学的に許容される塩の使用及び本発明の方法を含む。用語「薬学的に許容される塩」として、本明細書で使用するとき、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、リン酸、ギ酸、酢酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、グリコール酸、サリチル酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、マロン酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、ナフタレン-2-スルホン酸、及び他の酸を含む無機酸又は有機酸に由来する塩が挙げられる。薬学的に許容される塩形態は、塩を構成する分子の比が1:1ではない形態を含み得る。例えば、塩は、式I又は式IIの化合物の分子当たり2個の塩酸分子などのように、塩基分子当たり2個以上の無機酸又は有機酸の分子を含み得る。別の例として、塩は、酒石酸分子当たり2個の式I又は式IIの化合物分子などのように、塩基分子当たり1個未満の無機酸又は有機酸分子を含み得る。
【０１１７】
さらなる実施形態では、本発明の想定される塩としては、限定するものではないが、アルキル、ジアルキル、トリアルキルまたはテトラアルキルアンモニウム塩が挙げられる。特定の実施形態では、本発明の想定される塩としては、限定するものではないが、L-アルギニン、ベネンタミン（benenthamine）、ベンザチン、ベタイン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール（deanol）、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、2-(ジエチルアミノ)エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-メチルグルカミン、ヒドラバミン、1H-イミダゾール、リチウム、L-リシン、マグネシウム、4-(2-ヒドロキシエチル)モルホリン、ピペラジン、カリウム、1-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン、ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン、および亜鉛塩が挙げられる。特定の実施形態では、本発明の想定される塩としては、限定するものではないが、Na、Ca、K、Mg、Znまたは他の金属塩が挙げられる。
【０１１８】
製薬上許容される酸付加塩はまた、水、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド等との種々の溶媒和物として存在することができる。そのような溶媒和物の混合物もまた調製することができる。このような溶媒和物の供給源は、調製または結晶化の溶媒中に内在するか、またはそのような溶媒に付随的な、結晶化の溶媒からのものであり得る。
【０１１９】
湿潤剤、乳化剤および滑沢剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、防腐剤および抗酸化剤もまた、該組成物中に存在し得る。
【０１２０】
製薬上許容される抗酸化剤の例としては、（１）アスコルビン酸、塩酸システイン、硫酸水素ナトリウム、二亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなどの水溶性抗酸化剤；（２）パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（BHA）、ブチル化ヒドロキシトルエン（BHT）、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロールなどの脂溶性抗酸化剤；および（３）クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（EDTA）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などの金属キレート剤が挙げられる。
【０１２１】
定義
用語「アシル」は、当技術分野で認識され、一般式：ヒドロカルビルC(O)-、好ましくはアルキルC(O)-により表わされる基を意味する。
【０１２２】
用語「アシルアミノ」は、当技術分野で認識され、アシル基で置換されたアミノ基を意味し、例えば、式：ヒドロカルビルC(O)NH-により表わすことができる。
【０１２３】
用語「アシルオキシ」は、当技術分野で認識され、一般式：ヒドロカルビルC(O)O-、好ましくはアルキルC(O)O-により表わされる基を意味する。
【０１２４】
用語「アルコキシ」とは、それに結合した酸素を有するアルキル基、好ましくは低級アルキル基を意味する。代表的なアルコキシ基として、メトキシ、-OCF3、エトキシ、プロポキシ、tert-ブトキシなどが挙げられる。
【０１２５】
用語「シクロアルキルオキシ」とは、それに結合した酸素を有するシクロアルキル基を指す。
【０１２６】
用語「アルコキシアルキル」とは、アルコキシ基で置換されたアルキル基を意味し、一般式：アルキル-O-アルキルにより表わすことができる。
【０１２７】
用語「アルキルアミノアルキル」とは、アルキルアミノ基で置換されたアルキル基を指す。
【０１２８】
用語「アルケニル」とは、本明細書中で用いる場合、少なくとも1個の二重結合を含む脂肪族基を意味し、「非置換アルケニル」および「置換アルケニル」の両方を含むことが意図され、そのうちの後者は、アルケニル基の1個以上の炭素上の水素を置き換える置換基を有するアルケニル部分を意味する。そのような置換基は、1個以上の二重結合中に含まれるかまたは含まれない1個以上の炭素上に存在することができる。さらに、そのような置換基としては、安定性が妨害的（prohibitive）である場合を除いて、下記で議論される通りの、アルキル基に対して考慮されるものすべてが挙げられる。例えば、1個以上のアルキル基、カルボシクリル基、アリール基、ヘテロシクリル基、またはヘテロアリール基によるアルケニル基の置換が考慮される。
【０１２９】
「アルキル」基または「アルカン」は、完全に飽和している、直鎖または分岐鎖非芳香族炭化水素である。典型的には、直鎖または分岐鎖アルキル基は、別途規定されない限り、1〜約20個の炭素原子、好ましくは1〜約10個の炭素原子を有する。直鎖および分岐鎖アルキル基の例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ペンチルおよびオクチルが挙げられる。C1-C6直鎖または分岐鎖アルキル基はまた、「低級アルキル」基とも称される。
【０１３０】
さらに、用語「アルキル」（または「低級アルキル」）は、本明細書、実施例および特許請求の範囲の全体にわたって用いられる場合、「非置換アルキル」および「置換アルキル」の両方を含むことが意図され、そのうちの後者は、炭化水素骨格の1個以上の炭素上の水素を置き換える置換基を有するアルキル部分を意味する。そのような置換基とは、別途指定されない場合には、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシルなど）、チオカルボニル（チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメートなど）、アルコキシ、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分が挙げられる。適切な場合、炭化水素鎖上で置換された部分はそれ自体が置換され得ることは、当業者には理解されるであろう。例えば、置換アルキルの置換基としては、置換型および非置換型の、アミノ、アジド、イミノ、アミド、ホスホリル（ホスホネートおよびホスフィネートを含む）、スルホニル（スルフェート、スルホンアミド、スルファモイルおよびスルホネートを含む）、およびシリル基、ならびにエーテル、アルキルチオ、カルボニル（ケトン、アルデヒド、カルボキシレート、およびエステルを含む）、-CF3、-CNなどが挙げられる。例示的な置換アルキルは、下記に記載される。シクロアルキルは、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノアルキル、カルボニル置換アルキル、-CF3、-CNなどでさらに置換され得る。
【０１３１】
アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシなどの化学的部分との関連で用いられる場合、用語「Cx-y」は、鎖中にx〜y個の炭素を含む基を含むことを意味する。例えば、用語「Cx-yアルキル」とは、鎖中にx〜y個の炭素を含む直鎖アルキル基および分岐鎖アルキル基を含む、置換または非置換飽和炭化水素基を意味し、トリフルオロメチルおよび2,2,2-トリフルオロエチル等のハロアルキル基が含まれる。C0アルキルとは、基が末端位置にある場合には水素を示し、内部にある場合には結合を示す。用語「C2-yアルケニル」および「C2-yアルキニル」とは、上記のアルキルと長さおよび可能な置換では類似するが、それぞれ少なくとも1個の二重結合または三重結合を含む、置換または非置換不飽和脂肪族基を意味する。
【０１３２】
用語「アルキルアミノ」とは、本明細書中で用いる場合、少なくとも1個のアルキル基で置換されたアミノ基を意味する。
【０１３３】
用語「アルキルチオ」とは、本明細書中で用いる場合、アルキル基で置換されたチオール基を意味し、一般式：アルキルS-により表わすことができる。
【０１３４】
用語「アルキニル」とは、本明細書中で用いる場合、少なくとも1個の三重結合を含む脂肪族基を意味し、「非置換アルキニル」および「置換アルキニル」の両方を含むことが意図され、そのうちの後者は、アルキニル基の1個以上の炭素上の水素を置き換える置換基を有するアルキニル部分を意味する。そのような置換基は、1個以上の三重結合中に含まれるかまたは含まれない1個以上の炭素上に存在することができる。さらに、そのような置換基としては、安定性が妨害的である場合を除いて、上記で議論される通りの、アルキル基に対して考慮されるものすべてが挙げられる。例えば、1個以上のアルキル基、カルボシクリル基、アリール基、ヘテロシクリル基、またはヘテロアリール基によるアルキニル基の置換が考慮される。
【０１３５】
用語「アミド」とは、本明細書中で用いる場合、基：
【０１３６】
【化１６】
2019501971.tif 000060
【０１３７】
[式中、各R10は独立に、水素もしくはヒドロカルビル基を表わすか、または2個のR10が、それらが結合しているN原子と一緒になって、環構造中に4〜8個の原子を有する複素環を完成させる]
を意味する。
【０１３８】
用語「アミン」および「アミノ」は、当技術分野で認識され、非置換および置換アミンの両方ならびにその塩、例えば：
【０１３９】
【化１７】
2019501971.tif 000061
【０１４０】
[式中、各R10は独立に、水素もしくはヒドロカルビル基を表わすか、または2個のR10が、それらが結合しているN原子と一緒になって、環構造中に4〜8個の原子を有する複素環を完成させる]
により表わすことができる部分を意味する。
【０１４１】
用語「アミノアルキル」とは、本明細書中で用いる場合、アミノ基で置換されたアルキル基を意味する。
【０１４２】
用語「アラルキル」とは、本明細書中で用いる場合、アリール基で置換されたアルキル基を意味する。
【０１４３】
用語「アリール」には、本明細書中で用いる場合、環の各原子が炭素である、置換または非置換単環芳香族基が含まれる。好ましくは、環は、5〜7員環、より好ましくは6員環である。用語「アリール」にはまた、2個以上の炭素が2個の連結された環に共通である、2個以上の環式環を有する多環式環系も含まれ、このとき、環のうちの少なくとも一方が芳香族であり、例えば、他方の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および/またはヘテロシクリルであり得る。アリール基としては、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、フェノール、アニリンなどが挙げられる。
【０１４４】
用語「カルバメート」は、当技術分野で認識され、基：
【０１４５】
【化１８】
2019501971.tif 000062
【０１４６】
[式中、R9およびR10が独立に、水素もしくはアルキル基などのヒドロカルビル基を表わすか、またはR9およびR10が、介在する原子と一緒になって、環構造中に4〜8個の原子を有する複素環を完成させる]
を意味する。
【０１４７】
用語「炭素環」（carbocycle）、および「炭素環式」（carbocyclic）とは、本明細書中で用いる場合、環の各原子が炭素である、飽和または不飽和環を意味する。炭素環との用語には、芳香族炭素環および非芳香族炭素環の両方が含まれる。非芳香族炭素環としては、すべての炭素原子が飽和しているシクロアルカン環、および少なくとも1個の二重結合を含むシクロアルケン環の両方が挙げられる。「炭素環」としては、5〜7員単環式環および8〜12員二環式環が挙げられる。二環式炭素環の各環は、飽和環、不飽和環および芳香族環から選択することができる。炭素環には、1個、2個もしくは3個またはそれ以上の原子が2個の環の間で共有されている、二環式分子が含まれる。用語「縮合炭素環」とは、環のうちのそれぞれが、2個の隣接原子を他方の環と共有する、二環式炭素環を意味する。縮合炭素環の各環は、飽和環、不飽和環および芳香族環から選択することができる。例示的な実施形態では、芳香族環（例えば、フェニル）が、飽和または不飽和環（例えば、シクロヘキサン、シクロペンタン、またはシクロヘキセン）に縮合していることができる。価数が許容する場合には、飽和環、不飽和環および芳香族二環式環のいずれの組み合わせでも、炭素環の定義に含められる。例示的「炭素環」としては、シクロペンタン、シクロヘキサン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、1,5-シクロオクタジエン、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン、ビシクロ[4.2.0]オクタ-3-エン、ナフタレンおよびアダマンタンが挙げられる。例示的な縮合炭素環としては、デカリン、ナフタレン、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン、ビシクロ[4.2.0]オクタン、4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インデンおよびビシクロ[4.1.0]ヘプタ-3-エンが挙げられる。「炭素環」は、水素原子を担持することが可能であるいずれか1個以上の位置で置換されていてもよい。
【０１４８】
「シクロアルキル」基は、完全に飽和している環状炭化水素である。「シクロアルキル」には、単環式環および二環式環が含まれる。典型的には、単環式シクロアルキル基は、別途規定されない限り、3〜約10個の炭素原子、より典型的には3〜8個の炭素原子を有する。二環式シクロアルキルの第2の環は、飽和環、不飽和環および芳香族環から選択することができる。シクロアルキルとしては、1個、2個もしくは3個またはそれ以上の原子が2個の環の間で共有されている、二環式分子が挙げられる。用語「縮合シクロアルキル」とは、環のうちのそれぞれが、2個の隣接原子を他方の環と共有する、二環式シクロアルキルを意味する。縮合二環式シクロアルキルの第2の環は、飽和環、不飽和環および芳香族環から選択することができる。「シクロアルケニル」基は、1個以上の二重結合を含む環状炭化水素である。
【０１４９】
用語「カルボシクリルアルキル」とは、本明細書中で用いる場合、炭素環基で置換されたアルキル基を意味する。
【０１５０】
用語「カーボネート」とは、当技術分野で認識され、基-OCO2-R10（式中、R10はヒドロカルビル基を表わす）を意味する。
【０１５１】
用語「カルボキシ」とは、本明細書中で用いる場合、式-CO2Hにより表わされる基を意味する。
【０１５２】
用語「エステル」とは、本明細書中で用いる場合、基-C(O)OR10（式中、R10はヒドロカルビル基を表わす）を意味する。
【０１５３】
用語「エーテル」とは、本明細書中で用いる場合、酸素を介して別のヒドロカルビル基に連結されたヒドロカルビル基を意味する。したがって、ヒドロカルビル基のエーテル置換基は、ヒドロカルビル-O-であり得る。エーテルは、対称性または非対称性のいずれかであり得る。エーテルの例としては、限定するものではないが、複素環-O-複素環およびアリール-O-複素環が挙げられる。エーテルは、一般式：アルキル-O-アルキルにより表わすことができる「アルコキシアルキル」基を含む。
【０１５４】
用語「ハロ」および「ハロゲン」とは、本明細書中で用いる場合、ハロゲンを意味し、クロロ、フルオロ、ブロモ、およびヨードが挙げられる。
【０１５５】
用語「ヘタラルキル」（hetaralkyl）および「ヘテロアラルキル」とは、本明細書中で用いる場合、ヘタリール基で置換されたアルキル基を意味する。
【０１５６】
用語「ヘテロアルキル」とは、本明細書中で用いる場合、炭素原子および少なくとも1個のヘテロ原子の飽和または不飽和鎖を意味し、このとき、2個のヘテロ原子は隣接していない。
【０１５７】
用語「ヘテロアルキルアミノ」とは、本明細書で使用するとき、ヘテロアルキル基で置換されたアミノ基を指す。
【０１５８】
用語「ヘテロアリール」および「ヘタリール」には、その環構造が少なくとも1個のヘテロ原子、好ましくは1〜4個のヘテロ原子、より好ましくは1個または2個のヘテロ原子を含む、置換または非置換芳香族単環構造、好ましくは5〜7員環、より好ましくは5〜6員環が含まれる。用語「ヘテロアリール」および「ヘタリール」にはまた、2個以上の炭素が2個の連結された環に共通である、2個以上の環式環を有する多環式環系も含まれ、このとき、環のうちの少なくとも一方がヘテロ芳香族であり、例えば、他方の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および/またはヘテロシクリルであり得る。ヘテロアリール基としては、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、およびピリミジンなどが挙げられる。
【０１５９】
用語「ヘテロ原子」とは、本明細書中で用いる場合、炭素または水素以外のいずれかの元素の原子を意味する。好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素、および硫黄である。
【０１６０】
用語「ヘテロシクリル」、「複素環」、および「複素環式」とは、その環構造が少なくとも1個のヘテロ原子、好ましくは1〜4個のヘテロ原子、より好ましくは1個または2個のヘテロ原子を含む、置換または非置換非芳香族環構造、好ましくは3〜10員環、より好ましくは3〜7員環を意味する。用語「ヘテロシクリル」および「複素環式」にはまた、2個以上の炭素が2個の連結された環に共通である、2個以上の環式環を有する多環式環系も含まれ、このとき、環のうちの少なくとも一方が複素環式であり、例えば、他方の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および/またはヘテロシクリルであり得る。ヘテロシクリル基としては、例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ラクトン、ラクタムなどが挙げられる。ヘテロシクリル基はまた、オキソ基により置換されていてもよい。例えば、「ヘテロシクリル」は、ピロリジン及びピロリジノンの両方を包含する。
【０１６１】
用語「ヘテロシクロアルキル」とは、本明細書で使用するとき、複素環基で置換されたアルキル基を指す。
【０１６２】
用語「ヘテロシクロアルキルアミノ」とは、本明細書で使用するとき、ヘテロシクロアルキル基で置換されたアミノ基を指す。
【０１６３】
用語「ヒドロカルビル」とは、本明細書中で用いる場合、=Oまたは=S置換基を有さず、かつ典型的には少なくとも1個の炭素-水素結合および主に炭素の骨格を有するが、任意によりヘテロ原子を含むことができる、炭素原子を介して結合している基を意味する。つまり、メチル、エトキシエチル、2-ピリジル、およびトリフルオロメチルのような基が、本出願の目的のためにヒドロカルビルであると見なされるが、アセチル（結合性炭素上に=O置換基を有する）およびエトキシ（炭素ではなく酸素を介して連結される）などの置換基はヒドロカルビルとは見なされない。ヒドロカルビル基としては、限定するものではないが、アリール、ヘテロアリール、炭素環、ヘテロシクリル、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびそれらの組み合わせが挙げられる。
【０１６４】
用語「ヒドロキシアルキル」とは、本明細書中で用いる場合、ヒドロキシ基で置換されたアルキル基を意味する。
【０１６５】
アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシなどの化学的部分との関連で用いられる場合、用語「低級」とは、置換基中に10個以下の非水素原子、好ましくは6個以下の非水素原子がある基を含むことを意味する。「低級アルキル」とは、例えば、10個以下の炭素原子、好ましくは6個以下の炭素原子を含むアルキル基を意味する。特定の実施形態では、本明細書中で定義されるアシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシ置換基は、それらが単独で存在するかまたは他の置換基との組み合わせで存在する（ヒドロキシアルキルおよびアラルキルの記述中など（この場合、例えば、アルキル置換基中の炭素原子をカウントする際にアリール基内の原子はカウントされない））かにかかわらず、それぞれ、低級アシル、低級アシルオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、または低級アルコキシである。
【０１６６】
本明細書で使用するとき、用語「オキソ」とは、カルボニル基を指す。オキソ置換基が、オキソ置換されたシクロアルキル基(例えば、3-オキソ-シクロブチル)などの別の飽和基上に出現する時、置換された基は依然として飽和基であることを意図する。ある基が「オキソ」基により置換されていると表される時、これは、カルボニル部分(すなわち、-C(=O)-)がメチレン単位(すなわち、-CH2-)に置き換わっていることを意味し得る。
【０１６７】
用語「ポリシクリル」、「多環」（polycycle）、および「多環式」（polycyclic）とは、2個以上の原子が2個の連結された環に共通である（例えば、環同士が「縮合環」である）、2個以上の環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および/またはヘテロシクリル）を意味する。多環の環のそれぞれが、置換されているかまたは非置換であり得る。特定の実施形態では、多環の各環は、環中に3〜10個の原子、好ましくは5〜7個の原子を含む。
【０１６８】
用語「シリル」とは、3個のヒドロカルビル部分が結合したケイ素部分を意味する。
【０１６９】
用語「置換された」とは、骨格の1個以上の炭素上の水素を置き換える置換基を有する部分を意味する。「置換」または「〜で置換された」とは、そのような置換が、置換される原子および置換基の許容される価数に従うこと、ならびに置換が、安定な化合物（例えば、転位、環化、脱離等によるものなどの変換を自然発生的に受けないもの）を生じることという黙示的な条件を含むことが理解されるであろう。本明細書中で用いる場合、用語「置換された」とは、有機化合物のすべての許容可能な置換基を含むことが考慮される。広範な態様では、許容可能な置換基には、有機化合物の、非環式および環式、分岐および非分岐、炭素環式および複素環式、芳香族および非芳香族置換基が含まれる。許容可能な置換基は、適切な有機化合物に対して、1個以上かつ同じかまたは異なることができる。本発明の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基および/またはヘテロ原子の価数を満たす本明細書中に記載される有機化合物のいずれかの許容可能な置換基を有することができる。置換基としては、本明細書中に記載されるいずれかの置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシルなど）、チオカルボニル（チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメートなど）、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分が挙げられる。適切であれば、置換基はそれ自体が置換され得ることは、当業者には理解されるであろう。「非置換」として特に記載されない限り、本明細書中の化学的部分に対する言及は、置換された変化形を含むことが理解される。例えば、「アリール」基または部分に対する言及は、黙示的に、置換変化形および非置換変化形の両方を含む。
【０１７０】
用語「スルフェート」は当技術分野で認識され、基-OSO3H、または製薬上許容されるその塩を意味する。
【０１７１】
用語「スルホンアミド」は当技術分野で認識され、一般式：
【０１７２】
【化１９】
2019501971.tif 000063
【０１７３】
[式中、R9およびR10は独立に、水素もしくはアルキルなどのヒドロカルビルを表わすか、またはR9およびR10が、介在する原子と一緒になって、環構造中に4〜8個の原子を有する複素環を完成させる]
により表わされる基を意味する。
【０１７４】
用語「スルホキシド」は、当技術分野で認識され、基-S(O)-R10（式中、R10はヒドロカルビルを表わす）を意味する。
【０１７５】
用語「スルホネート」は当技術分野で認識され、基SO3H、または製薬上許容されるその塩を意味する。
【０１７６】
用語「スルホン」は、当技術分野で認識され、基-S(O)2-R10（式中、R10はヒドロカルビルを表わす）を意味する。
【０１７７】
用語「チオアルキル」とは、本明細書中で用いる場合、チオール基で置換されたアルキル基を意味する。
【０１７８】
用語「チオエステル」とは、本明細書中で用いる場合、基-C(O)SR10または-SC(O)R10（式中、R10はヒドロカルビルを表わす）を意味する。
【０１７９】
用語「チオエーテル」とは、本明細書中で用いる場合、酸素が硫黄と置き換えられているエーテルに等しい。
【０１８０】
用語「尿素」は、当技術分野で認識され、一般式：
【０１８１】
【化２０】
2019501971.tif 000064
【０１８２】
[式中、R9およびR10は独立に、水素もしくはアルキルなどのヒドロカルビルを表わすか、またはR9のいずれかの出現箇所がR10および介在原子と一緒になって、環構造中に4〜8個の原子を有する複素環を完成させる]
により表わすことができる。
【０１８３】
「保護基」とは、分子中の反応性官能基に結合する場合に、該官能基の反応性をマスクするか、低減させるかまたは妨げる、原子の群を意味する。典型的には、保護基は、合成過程の途中で、所望であれば、選択的に除去することができる。保護基の例は、Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 3rd Ed., 1999, John Wiley & Sons, NYおよびHarrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8, 1971-1996, John Wiley & Sons, NYに見出すことができる。代表的な窒素保護基としては、限定するものではないが、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（「CBZ」）、tert-ブトキシカルボニル（「Boc」）、トリメチルシリル（「TMS」）、2-トリメチルシリル-エタンスルホニル（「TES」）、トリチルおよび置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル（「FMOC」）、ニトロベラトリルオキシカルボニル（「NVOC」）などが挙げられる。代表的なヒドロキシル保護基としては、限定するものではないが、ヒドロキシル基がアシル化（エステル化）もしくはアルキル化されているもの（ベンジルおよびトリチルエーテルなど）、ならびにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル（例えば、TMS基またはTIPS基）、グリコールエーテル（エチレングリコールおよびプロピレングリコール誘導体など）およびアリルエーテルが挙げられる。
【０１８４】
本明細書で使用するとき、障害又は状態を「予防する」治療薬とは、統計試料において、処置済み試料において未処置の対照試料と比較して、障害若しくは状態の出現を低減するか、又は未処置の対照試料と比較して、障害若しくは状態の発症を遅らせるか又は1つ以上の症状の重症度を低減する化合物を指す。
【０１８５】
用語「治療（処置）すること」とは、予防的および/または治療的処置を含む。用語「予防的または治療的」処置は当技術分野で認識され、1種以上の対象組成物の、宿主への投与を含む。望ましくない状態（例えば、疾患または宿主動物の他の望ましくない状態）の臨床的発現に先立って投与される場合には、処置は予防的であり（すなわち、望ましくない状態を発症することから宿主を保護する）、一方で、望ましくない状態の発現後に投与される場合には、処置は治療的である（すなわち、存在する望ましくない状態またはその副作用をなくすか、改善するか、または安定化することが意図される）。
【０１８６】
用語「プロドラッグ」は、生理的条件下で、本発明の治療的に有効な薬剤（例えば、式Iの化合物）へと変換される化合物を包含することが意図される。プロドラッグを作製するための一般的な方法は、生理的条件下で加水分解されることにより所望の分子が現われる、1種以上の選択された部分を含めることである。他の実施形態では、プロドラッグは、宿主動物の酵素活性により変換される。例えば、エステルまたはカーボネート（例えば、アルコール又はカルボン酸のエステルまたはカーボネート）は、本発明の好ましいプロドラッグである。特定の実施形態では、上記で提示された製剤中の式Iの化合物のうちの一部またはすべてが、対応する好適なプロドラッグと置き換えられることが可能であり、例えば、親化合物中のヒドロキシルがエステルもしくはカーボネートとして提示されるか、または親化合物中に存在するカルボン酸がエステルとして提示される。
【０１８７】
用語「MK2に関連する障害」とは、疾患又は障害の病的状態又は症状において、MK2が役割を担う障害又は状態である。例えば、MK2に関連する障害として、炎症性疾患、自己免疫疾患、破壊性骨障害、細胞増殖性障害、血管新生障害、感染性疾患、神経変性疾患、及びウイルス性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８８】
本明細書で使用するとき、用語「炎症性障害」又は「炎症性疾患」は、炎症により起きるか若しくは主に起きる疾患及び障害を含み、同様に、疾患及び障害の病的状態若しくは症状、疾患若しくは障害の拡大、疾患若しくは障害の症状の悪化、及び/又は疾患若しくは障害に起因する患者の予後若しくは生存期間の悪化において、炎症が役割を担う疾患及び障害を含む。
【０１８９】
[実施例]
有用な生物活性を有する式(I)若しくは式(II)の化合物又はその薬学的に許容される塩の例を、以下に記載する。これらの化合物の調製は、公知の技術及び方法論を使用して、有機合成の技術分野の当業者により理解され得る。
【０１９０】
A.化学合成
本発明の化合物を調製する方法において使用される一般手順を以下に記載する。
【０１９１】
【化２１】
2019501971.tif 000065
【０１９２】
1-tert-ブチル2-メチル4-ブロモ-1H-ピロール-1,2-ジカルボキシレート、S2。MeCN(1200mL)中のメチル4-ブロモ-1H-ピロール-2-カルボキシレート(120g、588mmol、1.0当量)の溶液に、DMAP(7.2g、58mmol、0.1当量)を、続いて(Boc)2O(141g、647mmol、1.1当量)を0℃で添加した。混合物を25℃で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル(2.0L)に溶解した。この溶液を1M氷冷HCl(200mL*2)、飽和NaHCO3水溶液(200mL)及びブライン(100mL)で洗浄した。有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製の1-tert-ブチル2-メチル4-ブロモ-1H-ピロール-1,2-ジカルボキシレート(174g)を黄色油状物として得て、これは更に精製することなく次の工程で使用した。TLC:Rf=0.77(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)。1H NMR (400MHz,  クロロホルム-d)  δ= 7.29 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J=1.3 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 1.56 (s, 9H).
【０１９３】
【化２２】
2019501971.tif 000066
【０１９４】
1-tert-ブチル2-メチル4-(4-シアノフェニル)-1H-ピロール-1,2-ジカルボキシレート、S3。ジオキサン/H2O(4.9L、10:1)中の1-tert-ブチル2-メチル4-ブロモ-1H-ピロール-1,2-ジカルボキシレート(131g、432mmol、1.0当量)、(4-シアノフェニル)ボロン酸(95.3g、648.5mmol、1.5当量)、Na2CO3(91g、864mmol、2.0当量)及び(Boc)2O(141g、648mmol、1.5当量)、Pd(dppf)Cl2(15.8g、21.6mmol、0.05当量)の懸濁液を脱気し、次に80〜100℃まで12時間N2下で加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル(3.0L)とブライン(500mL)との間で分配した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の1-tert-ブチル2-メチル4-(4-シアノフェニル)-1H-ピロール-1,2-ジカルボキシレート(150g)を黄色油状物として得て、これは更に精製することなく次の工程で使用した。ESI[M+H]=327.2
【０１９５】
【化２３】
2019501971.tif 000067
【０１９６】
メチル4-(4-シアノフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート、S4。TFA(500mL)中の1-tert-ブチル2-メチル4-(4-シアノフェニル)-1H-ピロール-1,2-ジカルボキシレート(150g、粗製)の溶液を50℃で2時間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮した。残渣にMeOH(300mL)を添加し、1時間撹拌した。沈殿物を濾取し、メチル4-(4-シアノフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(80g、353mmol)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)  δ  = 12.30 (br. s., 1H), 7.84 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.79 - 7.69 (m, 3H), 7.33 (br. s., 1H), 3.80 (s, 3H).  ESI [M+H] = 227.1
【０１９７】
【化２４】
2019501971.tif 000068
2019501971.tif 000069
【０１９８】
5-ブロモ-2-ニトロ安息香酸、S6。濃硫酸(800mL)中の3-ブロモ安息香酸(249g、1.24mol、1.0当量)の懸濁液を、0℃で冷却した。濃硝酸(57.1mL、1.2mol)を滴下添加し、この混合物を20℃まで加温し、1時間撹拌した。混合物を氷水(2L)に注入した。沈殿物を濾取し、水(1000mL*2)で洗浄し、乾燥させ、5-ブロモ-2-ニトロ安息香酸(280g、1.14mol、収率91.94%)を、白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)  δ  = 14.12 (br. s., 1H), 8.00 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.98 - 7.90 (m, 2H).
【０１９９】
【化２５】
2019501971.tif 000070
【０２００】
(5-ブロモ-2-ニトロフェニル)メタノール、S7。THF(1.5L)中の5-ブロモ-2-ニトロ安息香酸(280g、1.14mol、1.0当量)の溶液に、THF中のBH3-Me2Sの10M溶液(119.7mL、1.05当量)を30分間にわたり滴下して添加した。添加後、この混合物を70℃まで3時間加熱した。混合物を0℃まで冷却し、MeOH(100mL)によりゆっくりとクエンチし、次に真空中で濃縮した。残渣に石油エーテル/酢酸エチル(1000mL、10:1)を添加し、1時間撹拌した。沈殿物を濾取し、(5-ブロモ-2-ニトロフェニル)メタノール(160g、689mmol、収率60.49%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz,  クロロホルム-d)  δ  = 7.98 - 7.91 (m, 2H), 7.55 (dd, J=1.8, 8.8 Hz, 1H), 4.97 (br. s., 2H), 2.77 (br. s., 1H).  ESI [M+H] = 232.2/234.2
【０２０１】
【化２６】
2019501971.tif 000071
【０２０２】
メチル1-(5-ブロモ-2-ニトロベンジル)-4-(4-シアノフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート、S8。DCM(1.5L)中の(5-ブロモ-2-ニトロフェニル)メタノール(80g、344mmol、1.0当量)及びTEA(48.8g、482mmol、1.40当量)の溶液に、MsCl(41.4g、362mmol、1.05当量)を0℃で添加し、この混合物を20℃で0.5時間撹拌した。次に、溶液にメチル4-(4-シアノフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(74.1g、327mmol、0.95当量)を、続いてテトラブチルアンモニウム水酸化物(35.8g、34.5mmol、0.1当量)及びH2O(210mL)中のNaOH(69g、1724mmol、5.0当量)の溶液を0℃で添加した。混合物を20℃で10時間撹拌し、次に氷水(500mL)及びDCM(2000mL)で希釈した。有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣にEtOH(200mL)を添加し、1時間撹拌した。沈殿物を濾取し、メチル1-(5-ブロモ-2-ニトロベンジル)-4-(4-シアノフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(127g、239mmol、収率69.3%)を灰色がかった白色の固体として得た。TLC:Rf=0.32(石油エーテル:酢酸エチル=4:1)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)  δ  = 8.08 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.84 - 7.76 (m, 5H), 7.55 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.71 (d, J=1.3 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 3.29 (s, 3H).  ESI [M+H] = 440.1/ 442.1
【０２０３】
【化２７】
2019501971.tif 000072
【０２０４】
メチル1-(2-アミノ-5-ブロモベンジル)-4-(4-シアノフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート、S9。EtOH(800mL)、H2O(400mL)及びTHF(800mL)中のメチル1-(5-ブロモ-2-ニトロベンジル)-4-(4-シアノフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(125g、284mmol、1.00当量)、Fe(79g、1420mmol、5.0当量)及びNH4Cl(76g、1420mmol、5.0当量)の懸濁液を、80℃まで2時間加熱した。混合物を濃縮乾固し、残渣に熱THF(5.0L)を添加した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣にEtOH(300mL)を添加し、1時間撹拌した。沈殿物を濾取し、メチル1-(2-アミノ-5-ブロモベンジル)-4-(4-シアノフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(106g、242mmol、収率85.54%)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)  δ  = 7.88 (br. s., 1H), 7.85 - 7.68 (m, 4H), 7.50 (br. s., 1H), 7.09 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.62 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.33 (br. s., 1H), 5.37 (br. s., 4H), 3.73 (br. s., 3H).  ESI [M+H] = 410.2/412.2
【０２０５】
【化２８】
2019501971.tif 000073
【０２０６】
4-(7-ブロモ-11-オキソ-10,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-2-イル)ベンゾニトリル、S10。トルエン(1.5L)中のメチル1-(2-アミノ-5-ブロモベンジル)-4-(4-シアノフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(105g、256mmol、1.0当量)の懸濁液に、Me3Al(トルエン中、2M、500mL、3.9当量)を0℃で添加し、この混合物を20℃で10時間撹拌した。混合物を1M氷冷HCl(300mL)に注入し、熱EtOAc/THF(1:1、500mL*4)で抽出した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣にEtOH(100mL)を添加し、1時間撹拌した。沈殿物を濾取し、4-(7-ブロモ-11-オキソ-10,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-2-イル)ベンゾニトリル(86g、166mmol、収率65%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)  δ  = 10.30 (s, 1H), 7.73 (s, 4H), 7.66 (dd, J=2.0, 4.2 Hz, 2H), 7.50 (dd, J=2.2, 8.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H).  ESI [M+H] = 378.2/380.2
【０２０７】
【化２９】
2019501971.tif 000074
【０２０８】
4-(7-ブロモ-11-クロロ-5H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-2-イル)ベンゾニトリル、S11。POCl3(100mL)中の4-(7-ブロモ-11-オキソ-10,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-2-イル)ベンゾニトリル(6.2g、16mol、1.0当量)の溶液を100℃で2時間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、粗製の4-(7-ブロモ-11-クロロ-5H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-2-イル)ベンゾニトリル(16g、粗製)を黒褐色油状物として得て、これは更に精製することなく次の工程で使用した。
【０２０９】
【化３０】
2019501971.tif 000075
【０２１０】
4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、S12。THF/ジオキサン(1:1、40mL)中の4-(7-ブロモ-11-クロロ-5H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-2-イル)ベンゾニトリル(2g、4.4mmol、1当量)の溶液にTEAを添加し、pH=7に調整した。次にホルモヒドラジド(8g、133mmol、30.0当量)を添加し、この混合物を密封管中で120℃まで10時間加熱した。混合物を濃縮乾固し、残渣を熱EtOAc/THF(1:1、2.0L)に溶解した。この溶液を1M氷冷HCl(100mL*2)、飽和NaHCO3水溶液(100mL)及びブライン(100mL)で洗浄した。有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣にMeOH(10mL)を添加し、1時間撹拌した。沈殿物を濾取し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル(900mg、2.2mmol、収率50.4%)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)  δ  = 9.25 (s, 1H), 7.97 (br. s., 1H), 7.82 - 7.76 (m, 6H), 7.70 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 5.33 (s, 2H).  ESI [M+H] = 402.1/404.1
【０２１１】
一般手順A-ウルマン反応。
【０２１２】
【化３１】
2019501971.tif 000076
【０２１３】
tert-ブチル-4-(12-(4-シアノフェニル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート、S13。DMSO(2mL)中の4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル(30.0mg、74umol、1.0当量)、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(41mg、223umol、3.0当量)、K3PO4(47mg、223umol、3.0当量)、L-プロリン(4.2mg、37.2umol、0.5当量)及びCuI(14mg、74umol、1.0当量)の混合物を脱気し、100℃で12時間N2下で撹拌した。混合物を酢酸エチル/THF(2:1、20mL)で希釈し、濾過した。濾液をブライン(5mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、tert-ブチル4-(12-(4-シアノフェニル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(30mg、粗製)を黄色固体として得て、これは更に精製することなく次の工程で使用した。ESI[M+H]=508.2
【０２１４】
【化３２】
2019501971.tif 000077
【０２１５】
4-(7-(ピペラジン-1-イル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、1。CH2Cl2(2mL)中のtert-ブチル4-(12-(4-シアノフェニル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(30mg、59.1umol、1.0当量)の溶液にCF3COOH(2mL)を添加し、この混合物を40℃で30分間撹拌した。混合物を濃縮乾固し、残渣を分取HPLCにより精製して、4-(7-(ピペラジン-1-イル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル(15mg、27.9umol、収率47.2%)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)  δ  = 9.13 (s, 1H), 8.85 (br. s., 2H), 7.80 - 7.68 (m, 5H), 7.57 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=2.0, 17.2 Hz, 2H), 7.14 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.23 (br. s., 4H), 2.52 (br. s., 4H).  ESI [M+H] = 408.1
【０２１６】
【化３３】
2019501971.tif 000078
一般手順C
【０２１７】
【化３４】
2019501971.tif 000079
【０２１８】
tert-ブチル((1-(12-(4-シアノフェニル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-7-イル)アゼチジン-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート、S16。DMSO(2.0mL)中の4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル(25mg、62.1umol、1.0当量)の溶液に、tert-ブチル(アゼチジン-3-イルメチル)(メチル)カルバメート(17.6mg、74umol、1.2当量、HCl)、ピロリジン-2-カルボン酸(3.6mg、31umol、0.5当量)、CuI(5.9mg、31umol、0.5当量)及びK3PO4(40mg、186umol、3.0当量)を添加した。混合物を100℃で12時間N2下で撹拌し、次に濾過した。濾液を濃縮し、分取TLC(SiO2、DCM:MeOH=20:1)により精製して、tert-ブチル((1-(12-(4-シアノフェニル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-7-イル)アゼチジン-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート(30mg、34.5umol、収率55.5%、純度60%)を黄色油状物として得て、これは更に精製することなく次の工程で使用した。ESI[M+H]=522.3
【０２１９】
【化３５】
2019501971.tif 000080
【０２２０】
4-(7-(3-((メチルアミノ)メチル)アゼチジン-1-イル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、11。CF3COOH(1.5mL)中のtert-ブチル((1-(12-(4-シアノフェニル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-7-イル)アゼチジン-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート(30.0mg、57.51umol、1.0当量)の溶液を50℃で0.5時間撹拌し、次に減圧下で濃縮し、粗製の4-(7-(3-((メチルアミノ)メチル)アゼチジン-1-イル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル(30.00mg、粗製、TFA)を黄色油状物として得て、これは更に精製することなく次の工程で使用した。ESI[M+H]=422.1。
【０２２１】
【化３６】
2019501971.tif 000081
【０２２２】
4-(7-(3-((ジメチルアミノ)メチル)アゼチジン-1-イル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、12。MeOH(2.0mL)中の4-(7-(3-((メチルアミノ)メチル)アゼチジン-1-イル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル(30.0mg、71.17umol、1.0当量)の溶液に、HCHO(57.7mg、711.7umol、10.0当量)を添加し、この混合物を15℃で2時間撹拌した。次にNaBH3CN(6.71mg、106.7umol、1.5当量)を添加し、この混合物を15℃で14時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、分取HPLCにより精製して、4-(7-(3-((ジメチルアミノ)メチル)アゼチジン-1-イル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル(6.0mg、13.6umol、収率19.1%、純度99%)を白色固体として得た。1HNMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 9.12 (br. s., 1H), 7.78 - 7.62 (m, 5H), 7.51 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.25 (br. s., 1H), 6.71 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.61 (dd, J=2.4, 8.7 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.21 (t, J=7.8 Hz, 2H), 3.82 - 3.74 (m, 2H), 3.54 (d, J=7.3 Hz, 2H), 3.29 - 3.23 (m, 1H), 2.95 (s, 6H).  ESI [M+H] =436.2
【０２２３】
【化３７】
2019501971.tif 000082
一般手順E
【０２２４】
【化３８】
2019501971.tif 000083
【０２２５】
4-(7-(2-((ジメチルアミノ)メチル)モルホリノ)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、S18。一般手順Aを使用して合成し、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、N,N-ジメチル-1-(モルホリン-2-イル)メタンアミンで置き換えた。ESI[M+H]=466.2
【０２２６】
【化３９】
2019501971.tif 000084
【０２２７】
(S)-4-(7-(2-((ジメチルアミノ)メチル)モルホリノ)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、23。4-(7-(2-((ジメチルアミノ)メチル)モルホリノ)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、SFCにより分離して、(S)-4-(7-(2-((ジメチルアミノ)メチル)モルホリノ)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを白色固体として得た。1H NMR (400 MHz,  メタノール-d4)  δ  = 9.01 (s, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 2H), 7.68 - 7.63 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.54 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J=4.4 Hz, 2H), 7.10 (dd, J=2.2, 8.8 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.10 (d, J=9.7 Hz, 1H), 4.00 (t, J=9.3 Hz, 1H), 3.87 - 3.78 (m, 1H), 3.72 (d, J=11.5 Hz, 1H), 3.64 (d, J=11.9 Hz, 1H), 3.17 - 3.01 (m, 2H), 2.90 (dt, J=3.1, 11.9 Hz, 1H), 2.76 (s, 6H), 2.59 (t, J=11.0 Hz, 1H).  ESI [M+H] = 466.2
【０２２８】
【化４０】
2019501971.tif 000085
一般手順G
【０２２９】
【化４１】
2019501971.tif 000086
【０２３０】
ベンジル((trans-1-(12-(4-シアノフェニル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-7-イル)-4-ヒドロキシピロリジン-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート、S22。一般手順Aを使用して合成し、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、ベンジル((trans-4-ヒドロキシピロリジン-3-イル)メチル)(メチル)カルバメートで置き換えた。ESI[M+H]=586.2
【０２３１】
【化４２】
2019501971.tif 000087
【０２３２】
4-(7-(trans-3-ヒドロキシ-4-((メチルアミノ)メチル)ピロリジン-1-イル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、72。DCM(2.0mL)中のベンジル((trans-1-(12-(4-シアノフェニル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-7-イル)-4-ヒドロキシピロリジン-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート(30mg、20umol、1.0当量)の溶液に、TMSI(20.5mg、102.4umol、14uL、5.0当量)を添加した。混合物を26℃で0.5時間撹拌し、次に濃縮した。残渣を酸性分取HPLCにより精製して、4-(7-(trans-3-ヒドロキシ-4-((メチルアミノ)メチル)ピロリジン-1-イル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル(1.93mg、3.28umol、収率16.%)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 9.00 (s, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 2H), 7.70 - 7.64 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.50 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.80 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.70 (dd, J=2.6, 8.8 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.30 (q, J=6.6 Hz, 1H), 3.78 - 3.64 (m, 2H), 3.27 - 3.10 (m, 4H), 2.77 (s, 3H), 2.62 - 2.52 (m, 1H).  ESI [M+H] = 452.1
【０２３３】
【化４３】
2019501971.tif 000088
一般手順H
【０２３４】
【化４４】
2019501971.tif 000089
【０２３５】
4-(7-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、S23。一般手順Aを使用して合成し、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、ピペリジン-4-オールで置き換えた。ESI[M+H]=423.2
【０２３６】
【化４５】
2019501971.tif 000090
【０２３７】
4-(7-(4-オキソピペリジン-1-イル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、S24。DCM(20mL)中の4-(7-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル(690mg、1.6mmol、1.0当量)の溶液に、デス-マーチン(898mg、2.1mmol、1.3当量)を一度に添加し、この混合物を20℃で16時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM:MeOH=20:1、Rf=0.50)により精製し、4-(7-(4-オキソピペリジン-1-イル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル(600mg、収率78.8%、純度90%)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)  δ  = 9.14 - 9.07 (m, 1H), 7.80 - 7.68 (m, 5H), 7.57 - 7.49 (m, 1H), 7.27 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.13 (dd, J=2.6, 8.8 Hz, 1H), 5.25 - 5.14 (m, 2H), 3.68 (t, J=5.8 Hz, 4H), 2.44 - 2.34 (m, 4H).  ESI [M+H] = 421.0
【０２３８】
【化４６】
2019501971.tif 000091
【０２３９】
(S)-4-(7-(4-((1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、S25。MeOH(3.0mL)中の4-(7-(4-オキソピペリジン-1-イル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル(40mg、95umol、1.0当量)及び(2S)-2-アミノプロパン-1-オール(7.1mg、95.1umol、1.0当量)の混合物を25℃で2時間撹拌し、次にTi(i-PrO)4(5.4mg、19.0umol、5.6uL、0.2当量)及びNaBH3CN(11.9mg、190.2umol、2.0当量)を添加した。混合物を25℃で10時間撹拌し、濃縮した。残渣を分取HPLC(TFA条件)により精製して、(S)-4-(7-(4-((1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル(15.8mg、26.7umol、収率28%、純度100%、TFA塩)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 9.04 (s, 1H), 7.74 - 7.57 (m, 5H), 7.51 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 2H), 7.11 (dd, J=2.2, 8.8 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.00 (d, J=12.8 Hz, 2H), 3.82 (dd, J=3.5, 11.9 Hz, 1H), 3.64 - 3.41 (m, 3H), 2.94 (t, J=12.1 Hz, 2H), 2.18 (d, J=11.5 Hz, 2H), 1.90 - 1.65 (m, 2H), 1.33 (d, J=6.6 Hz, 3H).  ESI [M+H] = 480.2
【０２４０】
【化４７】
2019501971.tif 000092
【０２４１】
(S)-4-(7-(4-((1-ヒドロキシプロパン-2-イル)(メチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、104。MeOH(2.0mL)中の(S)-4-(7-(4-((1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル(20mg、41.7umol、1.0当量)及びホルムアルデヒド(16.9mg、208.5umol、15.5uL、5.0当量)の混合物を30℃で1時間撹拌し、次にNaBH3CN(5.2mg、83.4umol、2.0当量)を添加し、この混合物を1時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を分取HPLC(TFA条件)により精製して、(S)-4-(7-(4-((1-ヒドロキシプロパン-2-イル)(メチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル(4.5mg、7.2umol、収率17.4%、純度98%、TFA)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  =  9.04 (d, J=3.5 Hz, 1H), 7.76 - 7.59 (m, 5H), 7.53 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 7.12 (d, J=9.3 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.04 (d, J=12.3 Hz, 2H), 3.83 - 3.74 (m, 2H), 3.63 (d, J=4.0 Hz, 2H), 2.92 (t, J=12.6 Hz, 2H), 2.84 (s, 1H), 2.76 (s, 2H), 2.34 - 2.13 (m, 2H), 1.99 - 1.75 (m, 2H), 1.37 (d, J=6.2 Hz, 1H), 1.27 (d, J=6.6 Hz, 2H). ESI [M+H] = 494.2
【０２４２】
【化４８】
2019501971.tif 000093
2019501971.tif 000094
【０２４３】
化学試験的方法:
【０２４４】
【化４９】
2019501971.tif 000095
【０２４５】
4-(7-ブロモ-11-((2,2-ジメトキシエチル)アミノ)-5H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-2-イル)ベンゾニトリル、S26。THF(20mL)及びジオキサン(40mL)中の4-(7-ブロモ-11-クロロ-5H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-2-イル)ベンゾニトリル(2.1g、5.2mmol、1.0当量)の溶液に、2,2-ジメトキシエタンアミン(8.8g、83.8mmol、15当量)を添加し、この混合物を密封管中で100℃で16時間加熱した。得られた混合物を濃縮し、次にEtOAc(1000mL)と0.5M HCl(150mL)との間で分配した。有機層を乾燥させ、濃縮して、4-(7-ブロモ-11-((2,2-ジメトキシエチル)アミノ)-5H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-2-イル)ベンゾニトリル(1.6g)を褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)  δ  = 11.51(s, 1H), 10.15(s, 1H), 8.01-7.27(m, 9H), 5.38(s, 2H), 4.77(s, 1H), 3.98-3.90(s, 2H), 3.57-3.39(s, 6H).   ESI [M+H] = 464.9/466.9
【０２４６】
【化５０】
2019501971.tif 000096
【０２４７】
4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、S27。1M HCl(60mL)及びジオキサン(60mL)中の4-(7-ブロモ-11-((2,2-ジメトキシエチル)アミノ)-5H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-2-イル)ベンゾニトリル(1.6g、3.4mmol、1.0当量)の混合物を60℃で20時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル(1.4g、粗製)を灰色固体として得て、これは更に精製することなく次の工程で使用した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)  δ  = 8.30(s, 1H), 8.01(s, 1H), 7.93(s, 2H), 7.86-7.83(m, 4H), 7.76-7.70(m, 2H), 7.46(s, 1H), 5.47(s, 2H).  ESI [M+H] = 401.0/402.9
【０２４８】
【化５１】
2019501971.tif 000097
【０２４９】
4-(7-(2-メチル-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、125。一般手順Cを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルで置き換えて、tert-ブチル(アゼチジン-3-イルメチル)(メチル)カルバメートを、tert-ブチル2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボキシレートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 7.99 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.78 - 7.67 (m, 6H), 7.54 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.84 - 6.72 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.40 - 4.24 (m, 2H), 4.20 - 4.06 (m, 2H), 3.71 - 3.59 (m, 2H), 3.46 (br. s., 2H), 2.98 (br. s., 3H), 2.40 (br. s., 2H). ESI [M+H] = 447.1
【０２５０】
【化５２】
2019501971.tif 000098
一般手順I
【０２５１】
【化５３】
2019501971.tif 000099
【０２５２】
4-(7-ブロモ-11-クロロ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、S29。THF(20mL)及びDMF(30mL)中の4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル(1.0g、2.5mmol、1.0当量)の溶液に、NCS(399mg、3mmol、1.2当量)を添加し、この混合物を25℃で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル/THF=5/1/1〜1/1/1)により精製して、4-(7-ブロモ-11-クロロ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル(760mg、1.7mmol、収率69.8%)を灰色固体として得た。ESI[M+H]=435.9/437.9
【０２５３】
【化５４】
2019501971.tif 000100
【０２５４】
(S)-tert-ブチル((1-(11-クロロ-12-(4-シアノフェニル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-3-イル)メチル)カルバメート、S30。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、4-(7-ブロモ-11-クロロ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、(R)-tert-ブチル(ピロリジン-3-イルメチル)カルバメートで置き換えた。ESI[M+H]=556.4
【０２５５】
【化５５】
2019501971.tif 000101
【０２５６】
(R)-tert-ブチル((1-(11-クロロ-12-(4-シアノフェニル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート、S31。DMF(2.0mL)中の(S)-tert-ブチル((1-(11-クロロ-12-(4-シアノフェニル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-3-イル)メチル)カルバメート(15mg、26.9umol、1.0当量)及びMeI(11.4mg、80.9umol、5.04uL、3.0当量)の溶液に、NaH(2.1mg、53.9umol、純度60%、2.0当量)を添加し、この混合物を25℃で20分間撹拌した。次に混合物を水(10mL)に注入し、EtOAc(30mL*3)で抽出した。有機層をブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の(R)-tert-ブチル((1-(11-クロロ-12-(4-シアノフェニル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート(20mg)を褐色油状物として得て、これは更に精製することなく次の工程で使用した。ESI[M+H]=570.1
【０２５７】
【化５６】
2019501971.tif 000102
【０２５８】
(S)-4-(11-クロロ-7-(3-((メチルアミノ)メチル)ピロリジン-1-イル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、173。TFA(2.0mL)中の(R)-tert-ブチル((1-(11-クロロ-12-(4-シアノフェニル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート(20mg、35umol、1.0当量)の溶液を50℃で5分間撹拌した。反応物を濃縮し、分取HPLC(TFA条件)により精製して、(S)-4-(11-クロロ-7-(3-((メチルアミノ)メチル)ピロリジン-1-イル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル(2.31mg、3.83umol、収率10.91%、純度96.8%、TFA塩)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 9.03 (br. s., 1H), 7.87 - 7.79 (m, 2H), 7.78 - 7.70 (m, 2H), 7.51 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.80 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.73 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 5.25 (br. s., 2H), 3.68 - 3.58 (m, 1H), 3.53 (dt, J=3.9, 8.9 Hz, 1H), 3.48 - 3.38 (m, 1H), 3.24 - 3.10 (m, 3H), 2.82 - 2.66 (m, 4H), 2.33 (dd, J=4.5, 11.4 Hz, 1H), 1.89 (qd, J=8.4, 12.4 Hz, 1H).  ESI [M+H] =470.1
【０２５９】
【化５７】
2019501971.tif 000103
【０２６０】
化学試験的方法:
【０２６１】
【化５８】
2019501971.tif 000104
【０２６２】
4-(7-ブロモ-3-メチル-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、S32。トルエン/THF(5:2、70mL)中の4-(7-ブロモ-11-クロロ-5H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-2-イル)ベンゾニトリル(2.1g、5.3mmol、1.0当量)の溶液に、プロパ-2-イン-1-アミン(5g、91.1mmol、17.2当量)を添加し、この混合物を密封管中で120℃で56時間加熱した。得られた混合物を濃縮し、THF/EtOAc(1:1、200mL)と0.25M氷冷HCl(100mL)との間で分配した。分離された水性層をTHF/EtOAc(1:1、100mL*3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、4-(7-ブロモ-3-メチル-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル(1.8g、3.0mmol、収率57%)を灰色固体として得た。1H NMR (400MHz,  クロロホルム-d)  δ  = 7.63 (s, 1H), 7.63 - 7.51 (m, 5H), 7.20 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.07 (d, 14.0 Hz, 1H ), 4.81 (d, 14.2 Hz, 1H ), 2.38 (s, 3H).  ESI [M+H] = 415.2/417.2
【０２６３】
【化５９】
2019501971.tif 000105
【０２６４】
4-(3-メチル-7-(2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、201。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、4-(7-ブロモ-3-メチル-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、tert-ブチル2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボキシレートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 7.81 (s, 1H), 7.78 - 7.72 (m, 4H), 7.59 (s, 1H), 7.50 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.88 (br. s., 1H), 6.77 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.23 - 4.17 (m, 2H), 4.15 - 4.08 (m, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.50 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.43 (t, J=6.8 Hz, 2H). ESI [M+H] = 447.1
【０２６５】
【化６０】
2019501971.tif 000106
【０２６６】
化学試験的方法:
【０２６７】
【化６１】
2019501971.tif 000107
【０２６８】
4-(7-ブロモ-11-オキソ-10-(2-オキソプロピル)-10,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-2-イル)ベンゾニトリル、S34。DMF(40mL)中の4-(7-ブロモ-11-オキソ-10,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-2-イル)ベンゾニトリル(2.5g、6.6mmol、1.0当量)、18-クラウン-6(192mg、727umol、0.11当量)及びK2CO3(5.0g、36.1mmol、5.4当量)の混合物に、1-クロロプロパン-2-オン(12g、129.7mmol、19.6当量)を15℃で添加した。反応混合物を70℃まで加熱し(油浴)、4日間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、EtOAc(100mL)で希釈し、水(10mLで2回)及びブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、次に濃縮して、4-(7-ブロモ-11-オキソ-10-(2-オキソプロピル)-10,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-2-イル)ベンゾニトリル(3.0g、粗製)を、黒色〜褐色の油状物として得て、これは精製することなく直接使用した。ESI[M+H]=434.0/436.0
【０２６９】
【化６２】
2019501971.tif 000108
【０２７０】
4-(7-ブロモ-2-メチル-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、S35。AcOH(200mL)中の4-(7-ブロモ-11-オキソ-10-(2-オキソプロピル)-10,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-2-イル)ベンゾニトリル(2.5g、5.7mmol、1.0当量)及びNH4OAc(25g、324mmol、56.3当量)の混合物を120℃で48時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を分取HPLC(TFA)により精製して、4-(7-ブロモ-2-メチル-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル(450mg、845umol、収率14.68%、純度78%)を褐色固体として得て、これは直接使用した。ESI[M+H]=414.8/416.8
【０２７１】
【化６３】
2019501971.tif 000109
【０２７２】
4-(7-(cis-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-2-メチル-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、215。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、4-(7-ブロモ-2-メチル-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、cis-2,6-ジメチルピペラジンで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 7.83 - 7.69 (m, 6H), 7.62 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=2.2, 11.9 Hz, 2H), 7.26 (dd, J=2.6, 8.8 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.08 (d, J=11.5 Hz, 2H), 3.51 (d, J=6.8 Hz, 2H), 2.82 (dd, J=11.6, 13.3 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.42 (d, J=6.4 Hz, 6H).  ESI [M+H] = 449.2
【０２７３】
【化６４】
2019501971.tif 000110
【０２７４】
化学試験的方法:
【０２７５】
【化６５】
2019501971.tif 000111
【０２７６】
4-(7-ブロモ-11-オキソ-10-(3-オキソブタン-2-イル)-10,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-2-イル)ベンゾニトリル、S36。DMF(20mL)中の4-(7-ブロモ-11-オキソ-10,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-2-イル)ベンゾニトリル(1.0g、2.6mmol、1.0当量)及び3-クロロブタン-2-オン(560mg、2.0当量)の溶液に、K2CO3(1.8g、13.2mmol、5.0当量)及び18-C-6(348mg、1.3mmol、0.5当量)を添加した。混合物を70℃で12時間撹拌し、氷水(100mL)に注入した。混合物を酢酸エチル(200mL*3)で抽出し、ブライン(30mL*2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、4-(7-ブロモ-11-オキソ-10-(3-オキソブタン-2-イル)-10,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-2-イル)ベンゾニトリル(1.5g、粗製)を黒褐色油状物として得た。ESI[M+H]=447.9/449.9
【０２７７】
【化６６】
2019501971.tif 000112
【０２７８】
4-(7-ブロモ-2,3-ジメチル-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、S37。HOAc(50mL)中の4-(7-ブロモ-11-オキソ-10-(3-オキソブタン-2-イル)-10,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-2-イル)ベンゾニトリル(1.5g、3.3mmol、1.0当量)及びNH4OAc(7.7g、100mmol、30.0当量)の混合物を120℃まで16時間N2雰囲気下で加熱し、次に減圧下で濃縮した。残渣を氷水(50mL)に注入し、酢酸エチル/THF(1:1、30mL*5)で抽出した。合わせた有機相をブライン(30mL*2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取HPLC(TFA条件)により精製して、4-(7-ブロモ-2,3-ジメチル-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル(700mg、1.3mmol、収率38.94%、純度80%)を褐色油状物として得た。ESI[M+H]=429.2/431.2
【０２７９】
【化６７】
2019501971.tif 000113
【０２８０】
4-(7-(cis-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-2,3-ジメチル-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、221。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c]-[1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、4-(7-ブロモ-2,3-ジメチル-9H-ベンゾ[e]イミダゾ-[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートをcis-2,6-ジメチルピペラジンで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール- d4)  δ  = 7.77 - 7.66 (m, 5H), 7.52 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.35 (br. s., 1H), 7.28 - 7.17 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.07 (d, J=13.2 Hz, 2H), 3.50 (br. s., 2H), 2.87 - 2.76 (m, 2H), 2.42 (d, J=4.4 Hz, 6H), 1.41 (d, J=6.2 Hz, 6H).  ESI [M+H] = 463.2
【０２８１】
【化６８】
2019501971.tif 000114
【０２８２】
化学試験的方法:
【０２８３】
【化６９】
2019501971.tif 000115
【０２８４】
4-(7-ブロモ-3-メチル-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]-ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、S38。ジオキサン(25mL)中の4-(7-ブロモ-11-クロロ-5H-ベンゾ[e]-ピロロ-[1,2-a][1,4]ジアゼピン-2-イル)ベンゾニトリル(2.0g、5mmol、1.0当量)及びアセトヒドラジド(746mg、10mmol、2.0当量)の溶液を110℃で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、溶媒を除去した。残渣を氷水(20mL)で希釈し、熱酢酸エチル/THF(2:1、25mL*3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、黒褐色固体を得た。固体をMeOH(10mL)で洗浄し、4-(7-ブロモ-3-メチル-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a]-[1,2,4]トリアゾロ-[3,4-c][1,4]-ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル(1.30g、粗製)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)  δ  = 7.97 (s, 1H), 7.80 - 7.50 (m, 6H), 7.70 - 7.64 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.34 - 5.13 (m, 2H), 2.58 (s, 3H).
【０２８５】
【化７０】
2019501971.tif 000116
【０２８６】
4-(7-((S)-3-アミノピロリジン-1-イル)-3-メチル-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、230。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c]-[1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、4-(7-ブロモ-3-メチル-9H-ベンゾ[e]ピロロ-[1,2-a][1,2,4]-トリアゾロ-[3,4-c][1,4]-ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、(S)-tert-ブチルピロリジン-3-イルカルバメートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 7.71 - 7.62 (m, 5H), 7.46 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.23 (br. s., 1H), 6.89 (br. s., 1H), 6.75 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.17 (br. s., 2H), 4.07 (br. s., 1H), 3.75 - 3.60 (m, 2H), 3.54 - 3.43 (m, 2H), 2.70 (br. s., 3H), 2.55 - 2.44 (m, 1H), 2.25 - 2.16 (m, 1H).  ESI [M+H] = 422.1
【０２８７】
【化７１】
2019501971.tif 000117
【０２８８】
化学試験的方法:
【０２８９】
【化７２】
2019501971.tif 000118
【０２９０】
4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a]テトラゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、S40。DMF(10mL)中の4-(7-ブロモ-11-クロロ-5H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-2-イル)ベンゾニトリル(850mg、2.1mmol、1.0当量)及びTMSN3(271.5mg、2.3mmol、1.1当量)の混合物を10℃で16時間撹拌し、次に濃縮した。残渣にMeOH(20mL)を添加し、1時間撹拌した。沈殿物を濾取し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a]テトラゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル(600mg、収率62.5%、純度90%)を赤色固体として得た。ESI[M+H]=403.0/405.0
【０２９１】
【化７３】
2019501971.tif 000119
【０２９２】
4-(7-(cis-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a]テトラゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、242。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a]テトラゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートをcis-2,6-ジメチルピペラジンで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 7.89 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.78 - 7.74 (m, 2H), 7.71 - 7.68 (m, 3H), 7.40 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 4.09 (d, J=11.5 Hz, 2H), 3.52 (d, J=7.1 Hz, 2H), 2.86 - 2.79 (m, 2H), 1.42 (d, J=6.6 Hz, 6H).  ESI [M+H] = 437.2
【０２９３】
【化７４】
2019501971.tif 000120
【０２９４】
化学試験的方法:
【０２９５】
【化７５】
2019501971.tif 000121
【０２９６】
4-(10-アミノ-7-ブロモ-11-オキソ-10,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-2-イル)ベンゾニトリル、S41。DMF(20mL)中の4-(7-ブロモ-11-オキソ-10,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-2-イル)ベンゾニトリル(1g、2.64mmol、1.0当量)の溶液に、NaH(169mg、4.2mmol、純度60%、1.6当量)を0℃で添加した。0℃で1時間撹拌した後、(アミノオキシ)ジフェニルホスフィンオキシド(738mg、3.2mmol、1.2当量)を添加し、この混合物を20℃で1時間撹拌した。混合物を氷水(100mL)に注入し、EtOAc(300mL*3)で抽出した。有機層をブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣にMTBE(20mL)を添加し、1時間撹拌した。沈殿物を濾取し、4-(10-アミノ-7-ブロモ-11-オキソ-10,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-2-イル)ベンゾニトリル(1.0g、粗製)を黄色固体として得て、これは更に精製することなく次の工程で使用した。ESI[M+H]=393.1/395.1
【０２９７】
【化７６】
2019501971.tif 000122
【０２９８】
4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、S42。ホルムアミド(10mL)中の4-(10-アミノ-7-ブロモ-11-オキソ-10,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-2-イル)ベンゾニトリル(900mg、2.29mmol、1.0当量)の溶液を200℃で1.5時間撹拌し、次に混合物を氷水(20mL)に注入し、濾過した。濾過ケーキにEtOH(10mL)を添加し、1時間撹拌した。沈殿物を濾取し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル(600mg)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)  δ  = 8.34 (br. s., 1H), 7.93 (br. s., 1H), 7.78 (br. s., 6H), 7.40 - 7.11 (m, 2H), 5.38 (br. s., 2H).  ESI [M+H] = 402.1/404.1
【０２９９】
【化７７】
2019501971.tif 000123
【０３００】
4-(7-(2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、256。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、tert-ブチル2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボキシレートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 8.16 (s, 1H), 7.79 - 7.64 (m, 5H), 7.62 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.80 - 6.70 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 4.21 - 4.13 (m, 2H), 4.12 - 4.04 (m, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.47 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.39 (t, J=6.9 Hz, 2H). ESI [M+H] =434.1
【０３０１】
【化７８】
2019501971.tif 000124
【０３０２】
化学試験的方法:
【０３０３】
【化７９】
2019501971.tif 000125
【０３０４】
4-(11-アミノ-7-ブロモ-5H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-2-イル)ベンゾニトリル、S49。MeCN(20mL)及びTHF(20mL)中の4-(7-ブロモ-11-クロロ-5H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-2-イル)ベンゾニトリル(1.6g、4mmol、1.0当量)の溶液に、NH3.H2O(1.4g、40mmol、10.0当量)を添加し、この混合物を密封管中で120℃で16時間加熱した。反応混合物を濃縮し、4-(11-アミノ-7-ブロモ-5H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-2-イル)ベンゾニトリル(1.4g、粗製)を黄色固体として得て、これは更に精製することなく次の工程で直接使用した。ESI[M+H]=377.1/379.1
【０３０５】
【化８０】
2019501971.tif 000126
【０３０６】
4-(7-ブロモ-3-ホルミル-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、S50。i-PrOH(10mL)中の4-(11-アミノ-7-ブロモ-5H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-2-イル)ベンゾニトリル(1.4g、3.7mmol、1.0当量)の溶液に、Et3N(413mg、4mmol、1.1当量)及び2-ブロモマロンアルデヒド(616mg、4mmol、1.0当量)を添加した。混合物を10℃で0.1時間撹拌し、次にAcOH(267mg、4.4mmol、1.2当量)を添加した。混合物を90℃まで2時間加熱し、濃縮した。残渣を分取HPLC(TFA条件)により精製して、4-(7-ブロモ-3-ホルミル-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル(300mg、545umol、収率14.68%)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz,  DMSO-d6)  δ  = 9.71 (s., 1H), 8.24 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.78  (s, 1H) , 7.75 (s, 4H) , 7.62(d, J=12 Hz, 1H), 7.34 (d, J=12 Hz, 1H),  7.29(s, 1H), 5.35 (d, J=12 Hz, 1H), 5.22 (d, J=12 Hz, 1H).  ESI [M+H] = 429.0/431.0
【０３０７】
【化８１】
2019501971.tif 000127
【０３０８】
4-(7-ブロモ-3-(ヒドロキシメチル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、S51。MeOH(30mL)中の4-(7-ブロモ-3-ホルミル-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル(300mg、699umol、1.0当量)の溶液に、NaBH4(105mg、2.8mmol、4.0当量)を添加し、この混合物を10℃で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水(30mL)で希釈し、EtOAc(30mL*3)で抽出した。有機相を濃縮し、4-(7-ブロモ-3-(ヒドロキシメチル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル(300mg、695.6umol、収率99.53%)を淡黄色固体として得て、これは更に精製することなく次の工程で直接使用した。ESI[M+H]=431.1/433.1
【０３０９】
【化８２】
2019501971.tif 000128
【０３１０】
4-(7-((R)-3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-3-(ヒドロキシメチル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、274。
一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、4-(7-ブロモ-3-(ヒドロキシメチル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、(R)-N,N-ジメチルピロリジン-3-アミンで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 7.82 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.79 - 7.75 (m, 2H), 7.74 - 7.70 (m, 2H), 7.70 - 7.65 (m, 2H), 7.28 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.80 (dd, J=2.4, 9.0 Hz, 1H), 5.24 (d, J=7.1 Hz, 2H), 4.81 (d, J=14.1 Hz, 1H), 4.62 (d, J=14.1 Hz, 1H), 4.07 (五重線, J=7.2 Hz, 1H), 3.82 (ddd, J=3.7, 7.2, 10.7 Hz, 1H), 3.73 - 3.57 (m, 2H), 3.45 (q, J=7.5 Hz, 1H), 3.00 - 2.94 (m, 6H), 2.65 - 2.54 (m, 1H), 2.39 - 2.27 (m, 1H). ESI [M+H] = 465.1
【０３１１】
【化８３】
2019501971.tif 000129
【０３１２】
化学試験的方法:
【０３１３】
【化８４】
2019501971.tif 000130
【０３１４】
4-(7-ブロモ-3-((メチルアミノ)メチル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、S52。MeOH(5.0mL)中の4-(7-ブロモ-3-ホルミル-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル(100mg、232umol、1.0当量)の溶液に、MeNH2(144mg、4.6mmol、20当量)を添加し、この混合物を10℃で1時間撹拌した。次にNaBH3CN(58.5mg、931.8umol、4.0当量)を添加し、この混合物を10℃で16時間撹拌し、濃縮して、4-(7-ブロモ-3-((メチルアミノ)メチル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル(110mg、粗製)を黒褐色固体として得て、これは更に精製することなく次の工程で直接使用した。ESI[M+H]=444.0/446.0
【０３１５】
【化８５】
2019501971.tif 000131
【０３１６】
tert-ブチル((7-ブロモ-12-(4-シアノフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート、S53。THF(5mL)中の4-(7-ブロモ-3-((メチルアミノ)メチル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル(110mg、247umol、1.0当量)の溶液に、(Boc)2O(59mg、272umol、1.1当量)及びEt3N(50.1mg、495umol、2.0当量)を添加した。混合物を10℃で1時間撹拌し、濃縮乾固し、分取TLC(SiO2、酢酸エチル:メタノール=20:1)により精製して、tert-ブチル((7-ブロモ-12-(4-シアノフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート(150mg、粗製)を黄色固体として得た。ESI[M+H]=544.1/546.1
【０３１７】
【化８６】
2019501971.tif 000132
【０３１８】
4-(7-((R)-3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-3-((メチルアミノ)メチル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、276。
一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、tert-ブチル((7-ブロモ-12-(4-シアノフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-3-イル)メチル)(メチル)カルバメートで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、(R)-N,N-ジメチルピロリジン-3-アミンで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 7.74 - 7.70 (m, 2H), 7.69 - 7.64 (m, 4H), 7.30 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.95 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.83 - 6.77 (m, 1H), 5.25 - 5.16 (m, 2H), 4.67 - 4.60 (m, 1H), 4.54 - 4.45 (m, 1H), 4.14 - 4.04 (m, 1H), 3.87 - 3.76 (m, 1H), 3.75 - 3.60 (m, 2H), 3.51 - 3.40 (m, 1H), 2.99 (s, 6H), 2.68 (s, 3H), 2.66 - 2.56 (m, 1H), 2.38 - 2.27 (m, 1H).  ESI [M+H] = 478.2
【０３１９】
【化８７】
2019501971.tif 000133
【０３２０】
化学試験的方法:
【０３２１】
【化８８】
2019501971.tif 000134
【０３２２】
4-(3-(アミノメチル)-7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、S55。MeOH(5.0mL)中の4-(7-ブロモ-3-ホルミル-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル(100mg、233umol、1.0当量)の溶液に、NH3.H2O(81mg、2.3mmol、10当量)及びNH4OAc(35.9mg、465.9umol、2.0当量)を添加した。混合物を80℃で2時間撹拌し、次にNaBH3CN(29mg、465.9umol、2.0当量)を添加した。反応混合物を80℃で16時間加熱し、濃縮して、粗製の4-(3-(アミノメチル)-7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル(110mg)を黒褐色固体として得て、これは更に精製することなく次の工程で直接使用した。ESI[M+H]=430.2/432.0
【０３２３】
【化８９】
2019501971.tif 000135
【０３２４】
tert-ブチル((7-ブロモ-12-(4-シアノフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-3-イル)メチル)カルバメート、S56。
THF(5mL)中の4-(3-(アミノメチル)-7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル(110mg、255umol、1.0当量)の溶液に、(Boc)2O(61.3mg、281.2umol、1.1当量)及びEt3N(51.7mg、511.2umol、2.0当量)を添加した。反応混合物を10℃で1時間撹拌し、濃縮し、分取TLC(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=10:1、Rf=0.75)により精製して、tert-ブチル((7-ブロモ-12-(4-シアノフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-3-イル)メチル)カルバメート(120mg)を黄色固体として得た。ESI[M+H]=530.1/532.1
【０３２５】
【化９０】
2019501971.tif 000136
【０３２６】
4-(3-(アミノメチル)-7-((R)-3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、277。
一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、tert-ブチル((7-ブロモ-12-(4-シアノフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-3-イル)メチル)カルバメートで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、(R)-N,N-ジメチルピロリジン-3-アミンで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 7.74 - 7.68 (m, 2H), 7.68 - 7.63 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.28 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.79 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.25 - 5.06 (m, 2H), 4.53 (d, J=15.0 Hz, 1H), 4.32 (d, J=15.4 Hz, 1H), 4.13 - 4.04 (m, 1H), 3.81 (br. s., 1H), 3.72 - 3.69 (m, 1H), 3.61 (br. s., 1H), 3.50 - 3.39 (m, 1H), 2.99 (s, 6H), 2.66 - 2.57 (m, 1H), 2.32 (d, J=12.8 Hz, 1H).  ESI [M+H] = 464.2
【０３２７】
【化９１】
2019501971.tif 000137
【０３２８】
化学試験的方法:
【０３２９】
【化９２】
2019501971.tif 000138
【０３３０】
4-(7-ブロモ-3-(メトキシメチル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、S58。THF(10mL)中の4-(7-ブロモ-3-(ヒドロキシメチル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル(60mg、139umol、1.0当量)の溶液に、NaH(11mg、278umol、2.0当量)を0℃で添加した。0.1時間撹拌した後、MeI(23.7mg、167umol、1.2当量)を反応混合物に添加し、この混合物を10℃で16時間撹拌した。混合物を飽和NH4Cl溶液(50mL)でクエンチし、EtOAc(30mL*2)で抽出し、濃縮した。残渣を分取TLC(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=1:1、Rf=0.30)により精製して、4-(7-ブロモ-3-(メトキシメチル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル(40mg)を黄色固体として得た。ESI[M+H]=445.0/447.0
【０３３１】
【化９３】
2019501971.tif 000139
【０３３２】
4-(7-((R)-3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-3-(メトキシメチル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、278。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、4-(7-ブロモ-3-(メトキシメチル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、(R)-N,N-ジメチルピロリジン-3-アミンで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 7.80 (s, 1H), 7.77 - 7.72 (m, 3H), 7.72 - 7.66 (m, 3H), 7.25 (d, J=1.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.80 (dd, J=2.6, 8.8 Hz, 1H), 5.27 - 5.17 (m, 2H), 4.63 (d, J=12.8 Hz, 1H), 4.45 (d, J=12.8 Hz, 1H), 4.08 (五重線, J=7.1 Hz, 1H), 3.87 - 3.78 (m, 1H), 3.74 - 3.58 (m, 2H), 3.46 (br. s., 1H), 3.42 (s, 3H), 3.03 - 2.95 (m, 6H), 2.67 - 2.55 (m, 1H), 2.39 - 2.24 (m, 1H). ESI [M+H] = 479.2
【０３３３】
【化９４】
2019501971.tif 000140
2019501971.tif 000141
【０３３４】
化学試験的方法:
【０３３５】
【化９５】
2019501971.tif 000142
【０３３６】
メチル3-アミノピコリネート、S66。乾燥MeOH(1.5L)中の3-アミノピコリン酸(100g、724mmol、1.0当量)の懸濁液に、濃H2SO4(460g、4.69mol、6.48当量)を15℃で滴下添加し、この混合物を80℃まで加熱し、5日間撹拌した。反応混合物を約500mLまで濃縮し、冷水(2L)で希釈した。得られた混合物を固体Na2CO3を用いて0℃で約9に調整し、DCM/MeOH(10:1、1.0Lで5回)で抽出した。合わせたオレンジ色層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、メチル3-アミノピコリネート(60g、394.35mmol、収率54.47%、純度100%)を、褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  = 8.08-8.06 (m, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 7.06 - 7.01 (m, 1H), 5.75 (br. s, 1H), 3.97 (s, 3H).  ESI [M+H] = 153.1
【０３３７】
【化９６】
2019501971.tif 000143
【０３３８】
メチル3-アミノ-6-ブロモピコリネート、S67。MeCN(600mL)中のメチル3-アミノピコリネート(50g、328mmol、1.0当量)の溶液に、NBS(60g、337mmol、1.0当量)を0℃で数回に分けて添加し、反応混合物を15℃で16時間撹拌した。沈殿物を濾取し、メチル3-アミノ-6-ブロモ-ピリジン-2-カルボキシレート(48g、187mmol、収率56.9%、純度90%)を淡黄色固体として得て、これは更に精製することなく直接使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  = 7.35 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.83 (br. s, 1H), 3.96 (s, 3H).  ESI [M+H] = 231.0/233.0
【０３３９】
【化９７】
2019501971.tif 000144
【０３４０】
(3-アミノ-6-ブロモピリジン-2-イル)メタノール、S68。THF(500mL)及びMeOH(50mL)中のメチル3-アミノ-6-ブロモピコリネート(16g、69mmol、1.0当量)の溶液に、NaBH4(10.5g、277mmol、4.0当量)を0℃で数回に分けて添加し、この混合物を15℃で16時間撹拌した。混合物をEtOAc(2L)で希釈し、10%NH4Cl水溶液(300mL)で洗浄した。水性層を分離し、EtOAc(200mLで2回)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮して、(3-アミノ-6-ブロモ-2-ピリジル)メタノール(13g、57.6mmol、収率83.2%、純度90%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)  δ  7.18 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.36 (br. s, 1H), 5.19 (t, J=5.6 Hz, 1H), 4.43 (d, J=5.6 Hz, 2H).  ESI [M+H] = 203.0/205.0
【０３４１】
【化９８】
2019501971.tif 000145
【０３４２】
メチル1-((3-アミノ-6-ブロモピリジン-2-イル)メチル)-4-(4-シアノフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート、S69。乾燥DCM(1L)中の(3-アミノ-6-ブロモピリジン-2-イル)メタノール(10g、49mmol、1.0当量)及びEt3N(15g、148.2mmol、3当量)の溶液に、MsCl(6.50g、56.7mmol、1.15当量)を-70℃でN2雰囲気下で滴下添加した。混合物を15℃まで加温し、30分間撹拌した。次に混合物を0℃まで冷却し、メチル4-(4-シアノフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(8.5g、37mmol、0.76当量)、Bu4NOH(H2O中25%、5.0g、4.8mmol、0.1当量)及びNaOH水溶液(H2O中25%、30g、187mmol、3.8当量)を順に添加した。反応混合物を15℃まで加温し、更に16時間撹拌した。混合物をブライン(1L)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、次に濃縮して、メチル1-((3-アミノ-6-ブロモピリジン-2-イル)メチル)-4-(4-シアノフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(13g、粗製)を褐色固体として得て、これは直接使用した。ESI[M+H]=411.0/413.0
【０３４３】
【化９９】
2019501971.tif 000146
【０３４４】
4-(2-ブロモ-6-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ピリド[3,2-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-8-イル)ベンゾニトリル、S70。乾燥トルエン(2.0L)中のメチル1-[(3-アミノ-6-ブロモ-2-ピリジル)メチル]-4-(4-シアノフェニル)ピロール-2-カルボキシレート(22g、24mmol、1.0当量)の懸濁液に、AlMe3(トルエン中2M、65mL、5.4当量)を0℃でN2雰囲気下で滴下添加した。反応混合物を15℃まで加温し、16時間撹拌した。冷飽和NH4Cl水溶液(500mL)及び水(500mL)を添加した。得られた沈殿物を濾取した(生成物はトルエン層にほとんど溶解していなかった)。粗生成物をTHF(1L)で洗浄し、固体を濾取して、4-(2-ブロモ-6-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ピリド[3,2-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-8-イル)ベンゾニトリル(12g、27.5mmol、収率57%、純度86.8%)を淡黄色固体として得て、これは直接使用した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)  δ  = 10.43 (br. s, 1H), 7.91 (br. s, 1H), 7.77 (br. s, 4H), 7.67-7.65 (m, 1H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.36 (br. s, 1H), 5.37 (s, 2H).  ESI [M+H] = 379.0.
【０３４５】
【化１００】
2019501971.tif 000147
【０３４６】
4-(2-ブロモ-6-クロロ-11H-ピリド[3,2-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-8-イル)ベンゾニトリル、S71。POCl3(100mL)中の4-(2-ブロモ-6-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ピリド[3,2-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-8-イル)ベンゾニトリル(2.0g、4.54mmol、1.0当量)の懸濁液を、100℃まで加熱し、3.5時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、4-(2-ブロモ-6-クロロ-11H-ピリド[3,2-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-8-イル)ベンゾニトリル(2.0g、粗製)を暗黄色固体として得て、これは直接使用した。
【０３４７】
【化１０１】
2019501971.tif 000148
【０３４８】
4-(7-ブロモ-9H-ピリド[3,2-e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、S72。乾燥ジオキサン(40mL)及び乾燥THF(10mL)中の4-(2-ブロモ-6-クロロ-11H-ピリド[3,2-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-8-イル)ベンゾニトリル(1.8g、4.5mmol、1.0当量)及びホルモヒドラジド(1.8g、30mmol、6.6当量)の混合物を密封管中で120℃で16時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣固体を1M HCl(20mL)及びEtOAc(20mL)で洗浄し、濾過し、真空中で乾燥させ、4-(7-ブロモ-9H-ピリド[3,2-e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル(1.33g、粗製)を黄色固体として得て、これは直接使用した。ESI[M+H]=403.0/405.0
【０３４９】
【化１０２】
2019501971.tif 000149
【０３５０】
4-(7-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-9H-ピリド[3,2-e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、293。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、4-(7-ブロモ-9H-ピリド[3,2-e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、N,N-ジメチルピペリジン-4-アミンで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 9.07 (br. s., 1H), 7.87 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 2H), 7.70 - 7.64 (m, 3H), 7.27 (br. s., 1H), 7.02 (d, J=9.0 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.72 (d, J=13.7 Hz, 2H), 3.51 (ddd, J=3.9, 8.3, 11.9 Hz, 1H), 3.00 (t, J=12.2 Hz, 2H), 2.89 (s, 6H), 2.18 (d, J=11.2 Hz, 2H), 1.70 (dq, J=4.0, 12.1 Hz, 2H).  ESI [M+H] = 451.2
【０３５１】
【化１０３】
2019501971.tif 000150
【０３５２】
化学試験的方法:
【０３５３】
【化１０４】
2019501971.tif 000151
【０３５４】
4-(2-ブロモ-6-((2,2-ジメトキシエチル)アミノ)-11H-ピリド[3,2-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-8-イル)ベンゾニトリル、S73。乾燥ジオキサン(100mL)中の4-(2-ブロモ-6-クロロ-11H-ピリド[3,2-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-8-イル)ベンゾニトリル(2.1g、粗製)及び2,2-ジメトキシエタンアミン(12g、100mmol、19.07当量)の混合物を100℃まで16時間加熱し、次に濃縮した。残渣をEtOAc(200mL)に溶解し、飽和Na2CO3(50mL)、1M HCl(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮して、4-(2-ブロモ-6-((2,2-ジメトキシエチル)アミノ)-11H-ピリド[3,2-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-8-イル)ベンゾニトリル(2.5g、粗製)を褐色固体として得て、これは直接使用した。ESI[M+H]=466.0/468.0
【０３５５】
【化１０５】
2019501971.tif 000152
【０３５６】
4-(7-ブロモ-9H-イミダゾ[2,1-c]ピリド[3,2-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、S74。ジオキサン(25mL)及び1M HCl(25mL)中の4-(2-ブロモ-6-((2,2-ジメトキシエチル)アミノ)-11H-ピリド[3,2-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-8-イル)ベンゾニトリル(700mg、1.50mmol、1.0当量)の懸濁液を60℃まで10時間加熱し、次に濃縮した。残渣固体をTHF(30mL)で洗浄し、4-(7-ブロモ-9H-イミダゾ[2,1-c]ピリド[3,2-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル(450mg、1.04mmol、収率69.36%、純度93%)を白色固体として得て、これは更に精製することなく直接使用した。
【０３５７】
【化１０６】
2019501971.tif 000153
【０３５８】
(R)-4-(7-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-9H-イミダゾ[2,1-c]ピリド[3,2-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、312。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、4-(7-ブロモ-9H-イミダゾ[2,1-c]ピリド[3,2-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、(R)-N,N-ジメチルピロリジン-3-アミンで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 8.06 - 7.99 (m, 1H), 7.93 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.78-7.76 (m, 3H), 7.73 - 7.68 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 6.77 (d, J=9.0 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.16 - 4.04 (m, 2H), 3.91 - 3.83 (m, 1H), 3.82 - 3.73 (m, 1H), 3.65 - 3.55 (m, 1H), 3.00 (s, 6H), 2.68 - 2.56 (m, 1H), 2.41 - 2.29 (m, 1H).  ESI [M+H] = 436.1
【０３５９】
【化１０７】
2019501971.tif 000154
【０３６０】
化学試験的方法:
【０３６１】
【化１０８】
2019501971.tif 000155
【０３６２】
(E)-2-(2-クロロ-5-ニトロピリジン-4-イル)-N,N-ジメチルエテンアミン、S76。DMF(200mL)中の2-クロロ-4-メチル-5-ニトロピリジン(40g、231mmol、1.0当量)の溶液に、DMF-DMA(55g、463mmol、2.0当量)を20℃で添加し、この混合物を90℃で5時間撹拌した。次に、混合物を冷水(300mL)に注入し、沈殿物を濾取して、粗製の(E)-2-(2-クロロ-5-ニトロ-4-ピリジル)-N,N-ジメチル-エテンアミン(44.3g、粗製)を赤色固体として得て、更なる精製は行わなかった。
【０３６３】
【化１０９】
2019501971.tif 000156
【０３６４】
2-クロロ-5-ニトロイソニコチンアルデヒド、S77。THF(250mL)及びH2O(250mL)中の(E)-2-(2-クロロ-5-ニトロ-4-ピリジル)-N,N-ジメチル-エテンアミン(44.3g、194.6mmol、1.0当量)の溶液に、NaIO4(145g、681mmol、3.5当量)を20℃で数回に分けて添加し、反応混合物を20℃で16時間撹拌した。次に混合物を濾過し、濾過ケーキをEtOAc(100mLで2回)で洗浄した。濾液をEtOAc(500mLで2回)で抽出した。合わせた有機層をブライン(300mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して、2-クロロ-5-ニトロイソニコチンアルデヒド(37.2g、収率92%、純度90%)を黒褐色油状物として得た。1H NMR (400MHz,  クロロホルム-d)  δ  = 10.49 (br. s., 1H), 9.23 (br. s., 1H), 7.74(br. s., 1H).
【０３６５】
【化１１０】
2019501971.tif 000157
【０３６６】
(2-クロロ-5-ニトロピリジン-4-イル)メタノール、S78。MeOH(300mL)中の2-クロロ-5-ニトロイソニコチンアルデヒド(40g、214mmol、1.0当量)の溶液に、NaBH4(12.1g、321.6mmol、1.5当量)を0℃で数回に分けて添加した。混合物を0℃で3時間撹拌し、飽和NH4Cl(200mL)によりクエンチした。MeOHを除去した後、水性層をEtOAc(200mL*2)で抽出した。有機層をブライン(200mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチルは20:1〜10:1)により精製して、(2-クロロ-5-ニトロピリジン-4-イル)メタノール(19.5g、103.4mmol、収率48.2%)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz,  クロロホルム-d)  δ  = 9.12 (br. s., 1H), 7.92 (br. s., 1H), 5.16-5.14 (m, J=2.2 Hz, 2H).
【０３６７】
【化１１１】
2019501971.tif 000158
【０３６８】
(5-アミノ-2-クロロピリジン-4-イル)メタノール、S79。EtOH(160mL)及びTHF(160mL)中の(2-クロロ-5-ニトロピリジン-4-イル)メタノール(16g、84.8mmol、1.0当量)の溶液に、Fe(23.6g、424mmol、5.0当量)及び飽和NH4Cl(80mL)を添加した。混合物を90℃で1時間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=2:1、Rf=0.12)により精製して、(5-アミノ-2-クロロピリジン-4-イル)メタノール(12.9g、74.83mmol、収率88.19%、純度92%)を黄色固体として得た。ESI[M+H]=158.8
【０３６９】
【化１１２】
2019501971.tif 000159
【０３７０】
メチル1-((5-アミノ-2-クロロピリジン-4-イル)メチル)-4-(4-シアノフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート、S80。DCM(320mL)中の(5-アミノ-2-クロロピリジン-4-イル)メタノール(4.0g、25.2mmol、1.0当量)及びTEA(7.6g、75.6mmol、3.0当量)の溶液に、MsCl(4.3g、37.8mmol、1.5当量)を-70℃で添加した。混合物を20℃までゆっくりと加温しておき、3時間撹拌した。次にメチル4-(4-シアノフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(4.5g、20.1mmol、0.8当量)を添加し、続いてNaOH水溶液(25%、6.00当量)及びテトラブチルアンモニウム水酸化物(2.62g、2.52mmol、0.1当量)を0℃で添加した。添加後、この混合物を15℃で16時間撹拌した。次に得られた混合物を水(500mL)で希釈し、DCM(100mL*2)で抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、メチル1-((5-アミノ-2-クロロピリジン-4-イル)メチル)-4-(4-シアノフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(2.2g、4.4mmol、収率17.6%、純度74%)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz,  クロロホルム-d)  δ  = 7.86 (s, 1H), 7.64-7.62 (m, 2H), 7.58-7.56 (m, 2H), 7.34-7.33 (m, 1H), 7.21 (br. s., 1H), 6.71 (br. s., 1H), 5.45 (br. s., 2H), 3.86 - 3.85 (m, 3H).  ESI [M+H] = 367.0
【０３７１】
【化１１３】
2019501971.tif 000160
【０３７２】
4-(3-クロロ-10-オキソ-10,11-ジヒドロ-5H-ピリド[3,4-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-8-イル)ベンゾニトリル、S81。トルエン(25mL)中のメチル1-((5-アミノ-2-クロロピリジン-4-イル)メチル)-4-(4-シアノフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(2.3g、6.2mmol、1.0当量)の溶液に、AlMe3(2M、15.6mL、5.0当量)を添加し、この混合物を20℃で16時間撹拌した。混合物を冷水(100mL)に注入し、EtOAc(200mL*2)で抽出した。有機層をブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣固体をEtOH(20mL)で洗浄した。濾過後、濾過ケーキを収集して、4-(3-クロロ-10-オキソ-10,11-ジヒドロ-5H-ピリド[3,4-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-8-イル)ベンゾニトリル(1.82g、4.73mmol、収率75.44%、純度87%)を黄色固体として得た。ESI[M+H]=334.9
【０３７３】
【化１１４】
2019501971.tif 000161
【０３７４】
4-(3-クロロ-10-チオキソ-10,11-ジヒドロ-5H-ピリド[3,4-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-8-イル)ベンゾニトリル、S82。THF(20mL)中の4-(3-クロロ-10-オキソ-10,11-ジヒドロ-5H-ピリド[3,4-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-8-イル)ベンゾニトリル(1.8g、5.4mmol、1.0当量)の溶液に、ローソン試薬(2.6g、6.5mmol、1.2当量)を添加し、この混合物を70℃で1時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をMeOH(20mL)で洗浄した。濾過後、濾過ケーキを収集し、濃縮して、粗製の4-(3-クロロ-10-チオキソ-10,11-ジヒドロ-5H-ピリド[3,4-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-8-イル)ベンゾニトリル(1.39g、粗製)を黄色固体として得た。
【０３７５】
【化１１５】
2019501971.tif 000162
【０３７６】
4-(3-クロロ-10-(メチルチオ)-5H-ピリド[3,4-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-8-イル)ベンゾニトリル、S83。DMF(20mL)中の4-(3-クロロ-10-チオキソ-10,11-ジヒドロ-5H-ピリド[3,4-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-8-イル)ベンゾニトリル(1.4g、3.9mmol、1.0当量)及びK2CO3(3.8g、27.7mmol、7.0当量)の懸濁液に、MeI(1.1g、7.9mmol、2.0当量)を0℃で添加した。混合物を20℃で1時間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、4-(3-クロロ-10-(メチルチオ)-5H-ピリド[3,4-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-8-イル)ベンゾニトリル(1.3g、粗製)を黄色固体として得た。
【０３７７】
【化１１６】
2019501971.tif 000163
【０３７８】
4-(7-クロロ-9H-ピリド[3,4-e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、S84。n-BuOH(20mL)中の4-(3-クロロ-10-(メチルチオ)-5H-ピリド[3,4-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-8-イル)ベンゾニトリル(535mg、8.9mmol、2.5当量)及びホルモヒドラジド(3.0g)の混合物を130℃で16時間撹拌し、濃縮した。残渣を1N HCl(20mL)及びEtOH(10mL)で洗浄した。濾過後、濾過ケーキを収集して、4-(7-クロロ-9H-ピリド[3,4-e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル(600mg、収率33.3%、純度71%)を黄色固体として得た。ESI[M+H]=358.9
【０３７９】
【化１１７】
2019501971.tif 000164
【０３８０】
4-(7-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-9H-ピリド[3,4-e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、321。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、4-(7-クロロ-9H-ピリド[3,4-e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、N,N-ジメチルピペリジン-4-アミンで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 9.15 (br. s., 1H), 8.42 (s, 1H), 7.76 - 7.58 (m, 5H), 7.26 (br. s., 1H), 7.13 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.66 (d, J=13.7 Hz, 2H), 3.51 (ddd, J=3.9, 8.3, 11.9 Hz, 1H), 3.01 (t, J=12.5 Hz, 2H), 2.92 - 2.80 (m, 6H), 2.16 (d, J=11.5 Hz, 2H), 1.70 (dq, J=4.0, 12.1 Hz, 2H).  ESI [M+H] = 451.2
【０３８１】
【化１１８】
2019501971.tif 000165
2019501971.tif 000166
【０３８２】
化学試験的方法:
【０３８３】
【化１１９】
2019501971.tif 000167
【０３８４】
4-(3,10-ジクロロ-5H-ピリド[3,4-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-8-イル)ベンゾニトリル、S85。POCl3(30mL)中の4-(3-クロロ-10-オキソ-10,11-ジヒドロ-5H-ピリド[3,4-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-8-イル)ベンゾニトリル(500mg、1.49mmol、1.0当量)の溶液を90℃で1時間撹拌し、濃縮して、4-(3,10-ジクロロ-5H-ピリド[3,4-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-8-イル)ベンゾニトリル(550mg、粗製、HCl)を黒褐色油状物として得た。
【０３８５】
【化１２０】
2019501971.tif 000168
【０３８６】
4-(3-クロロ-10-((2,2-ジメトキシエチル)アミノ)-5H-ピリド[3,4-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-8-イル)ベンゾニトリル、S86。THF(10mL)及びジオキサン(10mL)中の4-(3,10-ジクロロ-5H-ピリド[3,4-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-8-イル)ベンゾニトリル(550mg、1.41mmol、1.0当量、HCl)の溶液をTEAでpH=9に調整し、次に2,2-ジメトキシエタンアミン(1.48g、14.1mmol、1.53mL、10.0当量)を添加し、この混合物を密封管下で120℃で16時間撹拌した。反応が完了した後、該混合物を0.5M HCl(50mL)に注入し、熱EtOAc/THF=1/1(50mL*3)で抽出した。有機層をブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:1、Rf=0.53)により精製して、4-(3-クロロ-10-((2,2-ジメトキシエチル)アミノ)-5H-ピリド[3,4-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-8-イル)ベンゾニトリル(130mg、150umol、収率10.6%、純度48.8%)を黄色固体として得た。ESI[M+H]=422.1
【０３８７】
【化１２１】
2019501971.tif 000169
【０３８８】
4-(7-クロロ-9H-イミダゾ[2,1-c]ピリド[3,4-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、S87。ジオキサン(6.0mL)及び1M HCl(6.0mL)中の4-(3-クロロ-10-((2,2-ジメトキシエチル)アミノ)-5H-ピリド[3,4-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-8-イル)ベンゾニトリル(130mg、150umol、1.0当量)の溶液を80℃で16時間撹拌した。反応が完了した後、この混合物を濃縮した。残渣固体をTHF(5mL)で洗浄し、濾過した。濾過ケーキを収集し、粗生成物の4-(7-クロロ-9H-イミダゾ[2,1-c]ピリド[3,4-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル(70mg、粗製、HCl)を黒色固体として得て、更なる精製は行わなかった。ESI[M+H]=358.1
【０３８９】
【化１２２】
2019501971.tif 000170
【０３９０】
4-(7-(2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)-9H-イミダゾ[2,1-c]ピリド[3,4-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、323。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、4-(7-クロロ-9H-イミダゾ[2,1-c]ピリド[3,4-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、tert-ブチル2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボキシレートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 8.40 (s, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.80-7.68 (d, J=9.9 Hz, 6H), 7.34 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J=1.1 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.00 - 3.92 (m, 2H), 3.91 - 3.83 (m, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.54 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.33 (t, J=6.9 Hz, 2H).  ESI [M+H] = 434.1
【０３９１】
【化１２３】
2019501971.tif 000171
2019501971.tif 000172
【０３９２】
化学試験的方法:
【０３９３】
【化１２４】
2019501971.tif 000173
【０３９４】
(4,5-ジフルオロ-2-ニトロフェニル)メタノール、S90。THF(80mL)中の4,5-ジフルオロ-2-ニトロ安息香酸(8.0g、39.39mmol、1.0当量)の溶液に、BH3-Me2S(10M、11.82mL、3.0当量)の溶液を0℃で30分間にわたりN2下で滴下添加した。反応混合物を70℃まで30分間にわたり加熱し、70℃で3時間撹拌した。反応物を氷水でゆっくりとクエンチし、次に酢酸エチル(50mL*3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(10mL*2)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、(4,5-ジフルオロ-2-ニトロフェニル)メタノール(7.2g、粗製)を黄色固体として得た。TLC:Rf=0.6(石油エーテル/酢酸エチル=3/1)。
【０３９５】
【化１２５】
2019501971.tif 000174
【０３９６】
tert-ブチル4-(2-フルオロ-5-(ヒドロキシメチル)-4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート、S91。DMSO(80mL)中の(4,5-ジフルオロ-2-ニトロフェニル)メタノール(7.6g、40.3mmol、1.00当量)及びtert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(9.0g、48.4mmol、1.2当量)の混合物を90℃まで3時間加熱し、氷水(100mL)に注入した。水性相を酢酸エチル(200mL*3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL*2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、tert-ブチル4-(2-フルオロ-5-(ヒドロキシルメチル)-4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(11.26g、粗製)を黄色固体として得た。TLC:Rf=0.35(石油エーテル/酢酸エチル=3/1)。1H NMR (400MHz,  クロロホルム-d)  δ  = 7.85 (d, J=13.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.89 (br. s., 2H), 3.61 - 3.49 (m, 4H), 3.31 - 3.14 (m, 4H), 1.42 (s, 9H).
【０３９７】
【化１２６】
2019501971.tif 000175
【０３９８】
tert-ブチル4-(5-((4-(4-シアノフェニル)-2-(メトキシカルボニル)-1H-ピロール-1-イル)メチル)-2-フルオロ-4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート、S92。Tol.(10mL)中のtert-ブチル4-(2-フルオロ-5-(ヒドロキシメチル)-4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(863mg、2.43mmol、1.1当量)及びメチル4-(4-シアノフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(500mg、2.21mmol、1.0当量)の混合物に、2-(トリブチル-ホスファニリデン)アセトニトリル(1.07g、4.42mmol、2.0当量)を30℃でN2下で一度に添加した。混合物を30℃で30分間撹拌し、次に100℃まで加熱し、11.5時間撹拌した。混合物を濃縮し、氷水(50mL)で希釈した。水性相を酢酸エチル(50mL*3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(10mL*2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製し、tert-ブチル4-(5-((4-(4-シアノフェニル)-2-(メトキシカルボニル)-1H-ピロール-1-イル)メチル)-2-フルオロ-4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(600mg、1.0mmol、収率45.76%、純度95%)を黄色固体として得た。TLC:Rf=0.3(石油エーテル/酢酸エチル=3/1)。1H NMR (400MHz,  クロロホルム-d)  δ  = 7.96 (d, J=13.2 Hz, 1H), 7.69 - 7.57 (m, 4H), 7.39 (s, 1H), 7.29 (s, 2H), 5.99 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.53 - 3.42 (m, 4H), 3.02 (br. s., 4H), 1.44 (s, 9H).  ESI [M+H] = 564.5
【０３９９】
【化１２７】
2019501971.tif 000176
【０４００】
tert-ブチル4-(4-アミノ-5-((4-(4-シアノフェニル)-2-(メトキシカルボニル)-1H-ピロール-1-イル)メチル)-2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート、S93。AcOH(10mL)中のtert-ブチル4-(5-((4-(4-シアノフェニル)-2-(メトキシカルボニル)-1H-ピロール-1-イル)メチル)-2-フルオロ-4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(620mg、1.1mmol、1.0当量)の混合物に、Zn(719mg、11.0mmol、10.0当量)を30℃でN2下で一度に添加した。混合物を30℃で1時間撹拌し、濾過し、濃縮した。残渣を氷水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(15mL*3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(5mL*2)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、tert-ブチル4-(4-アミノ-5-((4-(4-シアノフェニル)-2-(メトキシカルボニル)-1H-ピロール-1-イル)メチル)-2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(580mg、粗製)を黄色固体として得た。TLC:Rf=0.26(石油エーテル/酢酸エチル=3/1)。ESI[M+H]=533.9
【０４０１】
【化１２８】
2019501971.tif 000177
【０４０２】
4-(8-フルオロ-11-オキソ-7-(ピペラジン-1-イル)-10,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-2-イル)ベンゾニトリル、S94。トルエン(20mL)中のtert-ブチル4-(4-アミノ-5-((4-(4-シアノフェニル)-2-(メトキシカルボニル)-1H-ピロール-1-イル)メチル)-2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(300mg、562umol、1.0当量)の溶液に、AlMe3(2M、1.41mL、5.0当量)の溶液を0℃で30分間にわたりN2下で滴下添加した。反応混合物を30℃まで加温し、3時間撹拌した。反応物を氷水(30mL)によりゆっくりとクエンチし、DCM(30mL*3)で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン(5mL*2)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の4-(8-フルオロ-11-オキソ-7-(ピペラジン-1-イル)-10,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-2-イル)ベンゾニトリル(140mg、粗製)を黄色固体として得た。TLC:Rf=0.46(石油エーテル/酢酸エチル=3/1)。ESI[M+H]=402.1
【０４０３】
【化１２９】
2019501971.tif 000178
【０４０４】
tert-ブチル4-(2-(4-シアノフェニル)-8-フルオロ-11-オキソ-10,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート、S95。MeOH(5.0mL)中の4-(8-フルオロ-11-オキソ-7-(ピペラジン-1-イル)-10,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-2-イル)ベンゾニトリル(150mg、373umol、1.0当量)の溶液に、Boc2O(97mg、448umol、1.2当量)を一度に添加した。混合物を30℃で2時間撹拌し、減圧下で濃縮し、tert-ブチル4-(2-(4-シアノフェニル)-8-フルオロ-11-オキソ-10,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(200mg、粗製)を黄色固体として得た。TLC:Rf=0.53(石油エーテル/酢酸エチル=3/1)。ESI[M+H]=502.2
【０４０５】
【化１３０】
2019501971.tif 000179
【０４０６】
tert-ブチル4-(2-(4-シアノフェニル)-8-フルオロ-11-チオキソ-10,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート、S96。THF(10.0mL)中のtert-ブチル4-(2-(4-シアノフェニル)-8-フルオロ-11-オキソ-10,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(200mg、398umol、1.0当量)及びローソン試薬(193mg、478umol、1.2当量)の溶液を80℃で16時間撹拌し、濃縮した。残渣を分取TLC(DCM/メタノール=15/1)により精製して、tert-ブチル4-(2-(4-シアノフェニル)-8-フルオロ-11-チオキソ-10,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(80mg、123umol、収率31%、純度80%)を白色固体として得た。TLC:Rf=0.33(ジクロロメタン/メタノール=20/1)。
【０４０７】
【化１３１】
2019501971.tif 000180
【０４０８】
tert-ブチル4-(2-(4-シアノフェニル)-8-フルオロ-11-(メチルチオ)-5H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート、S97。MeCN(3.0mL)中のtert-ブチル4-(2-(4-シアノフェニル)-8-フルオロ-11-チオキソ-10,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(80mg、154umol、1.0当量)及びK2CO3(42.7mg、309umol、2.0当量)の混合物に、MeI(109mg、772umol、5.0当量)を添加した。混合物を28℃で16時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を分取TLC(石油エーテル/酢酸エチル=2/1)により精製して、tert-ブチル4-(2-(4-シアノフェニル)-8-フルオロ-11-(メチルチオ)-5H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(75mg、112umol、収率73%、純度80%)をオレンジ色油状物として得た。TLC:Rf=0.23(石油エーテル/酢酸エチル=3/1)。
【０４０９】
【化１３２】
2019501971.tif 000181
【０４１０】
tert-ブチル4-(12-(4-シアノフェニル)-6-フルオロ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート、S98。n-BuOH(2.0mL)中のホルモヒドラジド(18mg、300umol、2.0当量)及びtert-ブチル4-(2-(4-シアノフェニル)-8-フルオロ-11-(メチルチオ)-5H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(80mg、150umol、1.0当量)の混合物を130℃で16時間撹拌し、減圧下で濃縮して、tert-ブチル4-(12-(4-シアノフェニル)-6-フルオロ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(50mg、粗製)を得て、更なる精製は行わなかった。TLC:Rf=0.05(石油エーテル/酢酸エチル=3/1)。
【０４１１】
【化１３３】
2019501971.tif 000182
【０４１２】
4-(6-フルオロ-7-(ピペラジン-1-イル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、325。tert-ブチル4-(12-(4-シアノフェニル)-6-フルオロ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(80mg、152umol、1.0当量)を、HCl/EtOAc(4M、3.0mL)に溶解し、この混合物を28℃で0.5時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を分取HPLCにより精製して、4-(6-フルオロ-7-(ピペラジン-1-イル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル(30mg、70umol、収率46.3%、純度100%)を得た。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 9.07 (s, 1H), 7.77 - 7.65 (m, 4H), 7.65 - 7.58 (m, 2H), 7.41 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.50 - 3.39 (m, 8H).  ESI [M+H] = 426.1
【０４１３】
【化１３４】
2019501971.tif 000183
2019501971.tif 000184
【０４１４】
化学試験的方法
【０４１５】
【化１３５】
2019501971.tif 000185
【０４１６】
メチル3-アミノ-5-フルオロピコリネート、S100。MeOH(1L)中の2-ブロモ-5-フルオロピリジン-3-アミン(22g、115.18mmol、1.00当量)、Et3N(23.3g、230mmol、2.0当量)及びPd(dppf)Cl2(4.2g、5.7mmol、0.05当量)の混合物を脱気し、80℃で50時間CO(2MPa)下で撹拌した。混合物を濃縮し、氷水(300mL)を添加した。水性相を酢酸エチル(200mL*3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル3-アミノ-5-フルオロピコリネート(15g、74.3mmol、収率64.5%)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz,  クロロホルム-d)  δ  = 7.92 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.74 (dd, J=2.3, 9.8 Hz, 1H), 5.96 (br. s., 2H), 3.98 (s, 3H).  ESI [M+H] = 171.1
【０４１７】
【化１３６】
2019501971.tif 000186
【０４１８】
メチル3-アミノ-6-ブロモ-5-フルオロピコリネート、S101。MeCN(500mL)中のメチル3-アミノ-5-フルオロピコリネート(15g、88mmol、1.0当量)の溶液に、NBS(15.7g、88.4mmol、1.0当量)を添加し、この混合物を15℃で14時間撹拌した。混合物を濃縮して、残渣をEtOAc(500mL)と氷水(100mL)との間で分配した。有機相をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、メチル3-アミノ-6-ブロモ-5-フルオロピコリネート(18g、62mmol、収率70.27%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz,  クロロホルム-d)  δ  = 6.79 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.98 (br. s., 2H), 3.95 (s, 3H).  ESI [M+H] = 249.2/251.2
【０４１９】
【化１３７】
2019501971.tif 000187
【０４２０】
(3-アミノ-6-ブロモ-5-フルオロピリジン-2-イル)メタノール、S102。THF(200mL)中のメチル3-アミノ-6-ブロモ-5-フルオロピコリネート(13.8g、55.5mmol、1.0当量)の溶液に、LiOH水溶液(11.6g、277mmol、5.00当量、H2O中1M)を添加し、この混合物を15℃で2時間撹拌した。この溶液を4M HClでpH=2に調整し、次に濃縮した。残渣をEtOAc(300mL)と氷水(100mL)との間で分配した。有機相をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、3-アミノ-6-ブロモ-5-フルオロピコリン酸(13g、粗製)を黄色固体として得て、これは更に精製することなく次の工程で使用した。
【０４２１】
THF(20mL)中の3-アミノ-6-ブロモ-5-フルオロピコリン酸(11.0g、46.8mmol、1.0当量)の溶液に、BH3.THF(1M、300mL、6.4当量)を添加し、この混合物を70℃まで16時間加熱した。混合物を0℃まで冷却し、MeOH(400mL)によりゆっくりとクエンチし、次に真空中で濃縮した。残渣にMeOH(30mL)を添加し、1時間撹拌した。沈殿物を濾取し、(3-アミノ-6-ブロモ-5-フルオロピリジン-2-イル)メタノール(8.0g、36.19mmol、収率77.31%)を白色固体として得た。ESI[M+H]=221.2/223.2
【０４２２】
【化１３８】
2019501971.tif 000188
【０４２３】
(3-アミノ-6-ブロモ-5-フルオロピリジン-2-イル)メチルメタンスルホネート、S103。DCM(200mL)中の(3-アミノ-6-ブロモ-5-フルオロピリジン-2-イル)メタノール(6g、27.12mmol、1.0当量)及びTEA(5.49g、54.24mmol、2.0当量)の溶液に、メタンスルホニルクロリド(3.26g、28.5mmol、1.05当量)を-70℃でN2下で滴下添加した。添加後、混合物を15℃まで加温し、30分間にわたり撹拌した。この溶液を次の工程で直接使用した。
【０４２４】
【化１３９】
2019501971.tif 000189
【０４２５】
メチル-1-((3-アミノ-6-ブロモ-5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-4-(4-シアノフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート、S104。上述の溶液に、メチル4-(4-シアノフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(4.9g、21.8mmol、0.80当量)、Bu4NOH(2.6g、2.7mmol、0.1当量)及びNaOH(10.4g、163.7mmol、6.0当量、25重量%)を0℃で添加した。混合物を15℃で3.5時間撹拌し、次に氷水(100mL)で希釈した。有機層をブライン(100mL*2)で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製して、メチル-1-((3-アミノ-6-ブロモ-5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-4-(4-シアノフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(3g、4.9mmol)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CHLORO FORM-d)  δ  = 7.56 - 7.52 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.47 - 7.45 (m, 1H), 7.19 (s, 2H), 6.67 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 3.83 (s, 3H).  ESI [M+H] = 429.1/431.1
【０４２６】
【化１４０】
2019501971.tif 000190
【０４２７】
4-(2-ブロモ-3-フルオロ-6-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ピリド[3,2-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-8-イル)ベンゾニトリル、S105。トルエン(50mL)中のメチル-1-((3-アミノ-6-ブロモ-5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-4-(4-シアノフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(2.80g、6.52mmol、1.0当量)の懸濁液に、Me3Al(トルエン中2M、16.30mL、5.0当量)を0℃で添加し、この混合物を15℃で12時間撹拌した。混合物を氷水(100mL)に注入し、熱EtOAc/THF(1:1、100mL*4)で抽出した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣にTHF(20mL)を添加し、0℃で1時間撹拌した。沈殿物を濾取し、4-(2-ブロモ-3-フルオロ-6-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ピリド[3,2-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-8-イル)ベンゾニトリル(1.0g、2.11mmol、収率32.44%)を白色固体として得た。ESI[M+H]=397.1/399.1
【０４２８】
【化１４１】
2019501971.tif 000191
【０４２９】
4-(2-ブロモ-6-クロロ-3-フルオロ-11H-ピリド[3,2-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-8-イル)ベンゾニトリル、S106。POCl3(30mL)中の4-(2-ブロモ-3-フルオロ-6-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ピリド[3,2-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-8-イル)ベンゾニトリル(550mg、1.38mmol、1.0当量)の溶液を90℃で2時間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、粗製の4-(2-ブロモ-6-クロロ-3-フルオロ-11H-ピリド[3,2-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-8-イル)ベンゾニトリル(575.00mg、粗製)を黒褐色油状物として得て、これは更に精製することなく次の工程で使用した。
【０４３０】
【化１４２】
2019501971.tif 000192
【０４３１】
4-(7-ブロモ-6-フルオロ-9H-ピリド[3,2-e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、S107。ジオキサン(50mL)中の4-(2-ブロモ-6-クロロ-3-フルオロ-11H-ピリド[3,2-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-8-イル)ベンゾニトリル(575mg、1.38mmol、1.0当量)の溶液に、TEAを添加してpH=7に調整した。次にホルモヒドラジド(1.7g、28.9mmol、21.0当量)を添加し、この混合物を密封管中で120℃まで10時間加熱した。混合物を濃縮乾固し、残渣を熱EtOAc/THF(1:1、200mL)に溶解した。この溶液を1M氷冷HCl(10mL)、飽和NaHCO3水溶液(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄した。有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣にEtOH(5mL)を添加し、1時間撹拌した。沈殿物を濾取し、4-(7-ブロモ-6-フルオロ-9H-ピリド[3,2-e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル(450mg、粗製)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)  δ  = 9.21 (s, 1H), 8.45 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.94 (br. s., 1H), 7.76 (s, 4H), 7.31 (s, 1H), 5.43 (br. s., 2H).  ESI [M+H] = 421.2/423.2
【０４３２】
【化１４３】
2019501971.tif 000193
【０４３３】
(S)-4-(7-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-6-フルオロ-9H-ピリド[3,2-e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、328。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、4-(7-ブロモ-6-フルオロ-9H-ピリド[3,2-e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、(S)-N,N-ジメチルピロリジン-3-アミンで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  =  9.04 (br. s., 1H), 7.87 (d, J=12.3 Hz, 1H), 7.76 - 7.60 (m, 5H), 7.26 (br. s., 1H), 5.23 (s, 2H), 4.24 - 4.12 (m, 1H), 4.09 - 3.97 (m, 2H), 3.96 - 3.87 (m, 1H), 3.78 (d, J=9.3 Hz, 1H), 3.01 (s, 6H), 2.56 (d, J=6.2 Hz, 1H), 2.29 (dd, J=8.6, 12.6 Hz, 1H).  ESI [M+H] = 455.2
【０４３４】
【化１４４】
2019501971.tif 000194
2019501971.tif 000195
【０４３５】
化学試験的方法:
【０４３６】
【化１４５】
2019501971.tif 000196
【０４３７】
1-tert-ブチル2-メチル4-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロール-1,2-ジカルボキシレート、S108。ジオキサン(1.8L)及びH2O(180mL)中の1-tert-ブチル2-メチル4-ブロモ-1H-ピロール-1,2-ジカルボキシレート(59.8g、196.6mmol、1.0当量)及び(4-フルオロフェニル)ボロン酸(41g、294mmol、1.5当量)の混合物に、Boc2O(64.3g、294.9mmol、1.50当量)、Na2CO3(41.68g、393.24mmol、2.00当量)及びPd(dppf)Cl2(7.1g、9.8mmol、0.05当量)を添加した。混合物を100℃で12時間撹拌し、次に濃縮した。残渣を酢酸エチル/THF(700mL/100mL)と水(500mL)との間で分配した。有機層をブライン(400mL)で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、1-tert-ブチル2-メチル4-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロール-1,2-ジカルボキシレート(75g、粗製、黒色固体)を得た。ESI[M+H]=320.1
【０４３８】
【化１４６】
2019501971.tif 000197
【０４３９】
メチル4-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート、S109。TFA(500mL)中の1-tert-ブチル2-メチル4-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロール-1,2-ジカルボキシレート(75g、234mmol、1.0当量)の溶液を50℃で1時間撹拌し、次に真空中で濃縮した。残渣にMeOH(250mL)を添加し、1時間撹拌した。沈殿物を濾取し、メチル4-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(25g、112mmol、収率47.8%、純度98.6%)を灰色固体として得た。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 7.55 (dd, J=8.8, 5.6 Hz, 2H), 7.30 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H).  ESI [M+H] = 220.1
【０４４０】
【化１４７】
2019501971.tif 000198
【０４４１】
メチル1-(5-ブロモ-2-ニトロベンジル)-4-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート、S110。DCM(600mL)中の(5-ブロモ-2-ニトロフェニル)メタノール(30g、129mmol、1.0当量)及びTEA(19g、193mmol、1.50当量)の溶液に、MsCl(16g、142mmol、1.1当量)を0℃で添加し、この混合物を20℃で30分間撹拌した。次にメチル4-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(24g、110mmol、0.95当量)を添加し、続いてNaOH(25%水溶液、5.00当量)及びテトラブチルアンモニウム;水酸化物(12.0g、11.6mmol、0.10当量)を0℃で添加した。混合物を20℃で16時間撹拌し、次に冷水(800mL)に注入し、DCM(300mL*3)で抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣にEtOH/MeOH(220mL、10/1)を添加し、1時間撹拌した。沈殿物を濾取し、メチル1-(5-ブロモ-2-ニトロベンジル)-4-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(48.6g、107.45mmol、収率92.57%、純度95.78%)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz,  クロロホルム-d)  δ  = 8.05 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.52 - 7.50 (m, 2H), 7.33 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.10 (t, J=8.4 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 5.95 (s, 2H), 3.78 (s, 3H).  ESI [M+H] = 435.0
【０４４２】
【化１４８】
2019501971.tif 000199
【０４４３】
メチル1-(2-アミノ-5-ブロモベンジル)-4-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート、S111。THF(480mL)及びEtOH(480mL)中のメチル1-(5-ブロモ-2-ニトロベンジル)-4-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(47.60g、109.87mmol、1.0当量)の溶液に、Fe(30.68g、549.35mmol、5.0当量)及び飽和NH4Cl水溶液(240mL)を添加した。混合物を90℃で30分間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を熱THF(2L)に溶解した。濾過後、濾液を濃縮して、メチル1-(2-アミノ-5-ブロモベンジル)-4-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(66g、粗製)を黄色固体として得た。TLC:Rf=0.25(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)。
【０４４４】
【化１４９】
2019501971.tif 000200
【０４４５】
7-ブロモ-2-(4-フルオロフェニル)-5H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-11(10H)-オン、S112。トルエン(650mL)中のメチル1-(2-アミノ-5-ブロモベンジル)-4-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(65g、101.55mmol、1.0当量)の懸濁液に、AlMe3(2M、253.88mL、5.0当量)を添加し、この混合物を20℃で16時間撹拌した。混合物を1M氷冷HCl(2L)によりクエンチし、酢酸エチル/THF(2/1、1000mL*3)で抽出した。有機層をブライン(1L)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣にEtOH/MeOH(220mL)を添加し、濾過した。濾過ケーキを収集し、乾燥させ、7-ブロモ-2-(4-フルオロフェニル)-5H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-11(10H)-オン(28g、67.89mmol、収率66.85%、純度90%)を黄色固体として得た。ESI[M+H]=370.9/372.9
【０４４６】
【化１５０】
2019501971.tif 000201
【０４４７】
7-ブロモ-11-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)-5H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン、S113。POCl3(50mL)中の7-ブロモ-2-(4-フルオロフェニル)-5H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]-ジアゼピン-11(10H)-オン(2.00g、5.39mmol、1.0当量)の溶液を90℃で1時間撹拌し、次に濃縮して、7-ブロモ-11-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)-5H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン(2.3g、粗製)を黒褐色油状物として得た。
【０４４８】
【化１５１】
2019501971.tif 000202
【０４４９】
7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン、S114。THF(20mL)及びジオキサン(20.00mL)中の7-ブロモ-11-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)-5H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン(2.30g、5.90mmol、1.0当量)の溶液をTEAでpH=9に調整した。次にこの溶液にホルモヒドラジド(5.45g、90mmol、20.0当量)を添加し、この混合物を密封管中で120℃で16時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=10:1〜3:1)により精製して、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン(2.3g、3.4mmol)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)  δ  = 9.22 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.80 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.8 Hz, 1H),7.61 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.17 (t, J=8.4 Hz, 2H), 7.11 (s, 1H), 5.29 (s, 2H).
【０４５０】
【化１５２】
2019501971.tif 000203
【０４５１】
(S)-1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-7-イル)-N,N-ジメチルピロリジン-3-アミン、338。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c]-[1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]-ピロロ[1,2-a]-[1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピンで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、(S)-N,N-ジメチルピロリジン-3-アミンで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 9.06 (s, 1H), 7.61 - 7.49 (m, 3H), 7.43 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.06 (t, J=8.6 Hz, 2H), 6.89 (br. s., 1H), 6.79 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.17 - 4.01 (m, 1H), 3.87 - 3.75 (m, 1H), 3.72 - 3.56 (m, 2H), 3.44 (q, J=8.3 Hz, 1H), 2.99 (s, 6H), 2.60 (br. s., 1H), 2.40 - 2.22 (m, 1H).  ESI [M+H] =429.2
【０４５２】
【化１５３】
2019501971.tif 000204
【０４５３】
化学試験的方法:
【０４５４】
【化１５４】
2019501971.tif 000205
【０４５５】
7-ブロモ-N-(2,2-ジメトキシエチル)-2-(4-フルオロフェニル)-5H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-11-アミン、S115。THF(30mL)及びジオキサン(30mL)中の7-ブロモ-11-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)-5H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン(3.0g、8.0mmol、1.0当量)の溶液に、2,2-ジメトキシエタンアミン(8.5g、80.8mmol、10.0当量)を添加し、この混合物を密封管中で130℃で16時間撹拌した。混合物を1N氷冷HCl溶液(300mL)に注入し、酢酸エチル(300mL*3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(400mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、7-ブロモ-N-(2,2-ジメトキシエチル)-2-(4-フルオロフェニル)-5H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-11-アミン(3.70g、粗製)を黒褐色固体として得て、これは精製することなく使用した。ESI[M+H]=458.1/460.1
【０４５６】
【化１５５】
2019501971.tif 000206
【０４５７】
7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン、S116。ジオキサン(50mL)及び1M HCl(50mL)中の7-ブロモ-N-(2,2-ジメトキシエチル)-2-(4-フルオロフェニル)-5H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-11-アミン(3.7g、8.0mmol、1.0当量)の溶液を70℃で16時間撹拌し、次に濃縮した。残渣固体をメタノール(30mL)で洗浄し、濾過して、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン(2.5g、6.3mmol、収率78.6%)を黒褐色固体として得て、これは精製することなく直接使用した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)  δ  = 8.22 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.84 (d, J=5.6 Hz, 2H), 7.66 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.59-7.55 (m, 2H), 7.21-7.18 (m, 3H), 5.38 (s, 2H).  ESI [M+H] = 394.1/396.1
【０４５８】
【化１５６】
2019501971.tif 000207
【０４５９】
12-(4-フルオロフェニル)-7-(2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン、S376。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピンで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、tert-ブチル2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボキシレートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  クロロホルム-d)  δ  = 7.42 (dd, J=5.5, 8.6 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 2H), 7.05 - 6.92 (m, 4H), 6.57 - 6.46 (m, 2H), 4.93 (br. s., 2H), 3.70 - 3.54 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 3.34 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.24 (t, J=6.6 Hz, 2H).  ESI [M+H] = 426.1
【０４６０】
【化１５７】
2019501971.tif 000208
【０４６１】
以下の一般手順J:
2-(6-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)エタノール、S369。CH3CN(3.0mL)中の12-(4-フルオロフェニル)-7-(2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン(16mg、37umol、1.0当量)及び2-ブロモエタノール(14.1mg、112.8umol、8.0uL、3.0当量)の溶液に、Na2CO3(7.9mg、75.2umol、2.0当量)を添加し、この混合物を60℃で16時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を中性分取HPLCにより精製して、2-(6-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)エタノール(2.4mg、4.7umol、収率12.6%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 7.56 - 7.48 (m, 3H), 7.32 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.02 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.89 (d, J=0.9 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.62 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.58 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.42 - 3.32 (m, 6H), 2.69 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.22 (t, J=6.6 Hz, 2H).  ESI [M+H] = 470.3
【０４６２】
【化１５８】
2019501971.tif 000209
【０４６３】
化学試験的方法:
【０４６４】
【化１５９】
2019501971.tif 000210
【０４６５】
7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a]テトラゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピン、S118。乾燥DMF(10mL)中の7-ブロモ-11-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)-5H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン(2.1g、粗製)の溶液に、TMSN3(1.86g、16.17mmol、3.0当量)を20℃で滴下添加した。反応混合物を20℃で16時間撹拌し、氷水(50mL)に注入した。得られた混合物をEtOAc(50mLで3回)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣固体をMeOH(20mL)で洗浄し、乾燥させて、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a]テトラゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピン(1.6g、粗製)を灰色固体として得て、これは更に精製することなく直接使用した。ESI[M+H]=396.0/398.0
【０４６６】
【化１６０】
2019501971.tif 000211
【０４６７】
7-(cis-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a]テトラゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピン、395。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a]テトラゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピンで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、cis-2,6-ジメチルピペラジンで置き換えた。1HNMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 7.88 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=5.5, 8.2 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.31 (br. s., 1H), 7.28 - 7.20 (m, 2H), 7.07 (t, J=8.6 Hz, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.08 (d, J=13.2 Hz, 2H), 3.53 (br. s., 2H), 2.82 (t, J=12.3 Hz, 2H), 1.42 (d, J=6.6 Hz, 6H).  ESI [M+H] = 430.2
【０４６８】
【化１６１】
2019501971.tif 000212
2019501971.tif 000213
【０４６９】
化学試験的方法:
【０４７０】
【化１６２】
2019501971.tif 000214
【０４７１】
10-アミノ-7-ブロモ-2-(4-フルオロフェニル)-5H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-11(10H)-オン、S119。DMF(20mL)中の7-ブロモ-2-(4-フルオロフェニル)-5H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-11(10H)-オン(1.0g、2.69mmol、1.0当量)の溶液に、NaH(161.64mg、4.04mmol、純度60%、1.5当量)を0℃で添加した。1時間撹拌した後、(アミノオキシ)ジフェニルホスフィンオキシド(753.88mg、3.23mmol、1.2当量)を添加した。反応混合物を30℃で1時間撹拌し、次に飽和NH4Cl溶液(100mL)によりクエンチした。得られた混合物をEtOAc(30mLで3回)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣固体をTBME(20mL)で洗浄し、乾燥させ、10-アミノ-7-ブロモ-2-(4-フルオロフェニル)-5H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-11(10H)-オン(700mg、1.81mmol、収率67.29%)を黄色固体として得た。ESI[M+H]=386.1/388.1
【０４７２】
【化１６３】
2019501971.tif 000215
【０４７３】
7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピン、S120。ホルムアミド(10mL)中の10-アミノ-7-ブロモ-2-(4-フルオロフェニル)-5H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-11(10H)-オン(700mg、1.8mmol、1.0当量)の混合物を200℃で2時間撹拌し、次に冷水(20mL)に注入した。得られた沈殿物を濾取し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=20:1〜2:1)により精製して、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピン(240mg、607.24umol、収率33.55%)を黄色固体として得た。TLC:Rf=0.7(石油エーテル/EtOAc=2/1)。ESI[M+H]=394.9/396.9
【０４７４】
【化１６４】
2019501971.tif 000216
【０４７５】
1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピン-7-イル)-N,N-ジメチルピペリジン-4-アミン、428。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピンで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、N,N-ジメチルピペリジン-4-アミンで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 8.19 (s, 1H), 7.72 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=5.3, 8.4 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.20 - 7.01 (m, 5H), 5.17 (s, 2H), 4.04 (d, J=13.2 Hz, 2H), 3.47 - 3.35 (m, 1H), 2.96 - 2.90 (m, 2H), 2.89 (s, 6H), 2.18 (d, J=11.5 Hz, 2H), 1.82 (dq, J=3.7, 12.1 Hz, 2H). ESI [M+H] = 443.2
【０４７６】
【化１６５】
2019501971.tif 000217
2019501971.tif 000218
【０４７７】
化学試験的方法:
【０４７８】
【化１６６】
2019501971.tif 000219
【０４７９】
メチル1-((3-アミノ-6-ブロモピリジン-2-イル)メチル)-4-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート、S121。乾燥DCM(1.60L)及び乾燥THF(160mL)中の(3-アミノ-6-ブロモピリジン-2-イル)メタノール(8.0g、39.40mmol、1.0当量)及びEt3N(12.00g、118.59mmol、16.44mL、3.01当量)の混合物に、MsCl(6.0g、52.40mmol、4.05mL、1.33当量)を-70℃でN2雰囲気下で滴下添加した。混合物を20℃までゆっくりと加温しておき、30分間撹拌した。次に混合物を再度0℃まで冷却し、メチル4-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(5.5g、25.09mmol、0.64当量)、Bu4NOH(5.0g、4.82mmol、6.25mL、H2O中25%、0.12当量)、NaOH溶液(H2O中25%、30g、187.54mmol、4.76当量)を順に添加した。反応混合物を25℃までゆっくりと加温し、更に15.5時間撹拌した。混合物を水(1L)及びブライン(1L)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/THF=30/1〜5/1)により精製して、メチル1-((3-アミノ-6-ブロモピリジン-2-イル)メチル)-4-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(3.3g、6.94mmol、収率17.61%、純度90%)を黄色固体として得た。TLC:Rf=0.35(石油エーテル/THF=5/1)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)  δ  = 7.64 - 7.60 (m, 2H), 7.55 (br. s, 1H), 7.27 (br. s, 1H), 7.17 - 7.14 (m, 3H), 6.99 - 6.97 (m, 1H), 5.56 (s, 2H), 5.43 (s, 2H), 3.71 (s, 3H).  ESI [M+H] = 404.0/406.0
【０４８０】
【化１６７】
2019501971.tif 000220
【０４８１】
2-ブロモ-8-(4-フルオロフェニル)-5H-ピリド[3,2-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-6(11H)-オン、S122。乾燥トルエン(150mL)中のメチル1-((3-アミノ-6-ブロモピリジン-2-イル)メチル)-4-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(3.3g、8.16mmol、1.0当量)の懸濁液に、AlMe3(トルエン中の2M、20mL、4.9当量)を0℃でN2雰囲気下で滴下添加した。反応混合物を25℃まで加温し、16時間撹拌した。混合物を冷NH4Cl水溶液(200mL)に注入し、熱EtOAc/THF(4:1、100mLで3回)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣固体をEtOH(10mLで2回)で洗浄し、乾燥させ、2-ブロモ-8-(4-フルオロフェニル)-5H-ピリド[3,2-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-6(11H)-オン(1.80g、4.05mmol、収率49.68%、純度83.82%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)  δ  = 10.35 (s, 1H), 7.69 - 7.64 (m, 2H), 7.59 - 7.54 (m, 3H), 7.19 - 7.14 (m, 3H), 5.34 (s, 2H).  ESI [M+H] = 372.0/374.0
【０４８２】
【化１６８】
2019501971.tif 000221
【０４８３】
2-ブロモ-6-クロロ-8-(4-フルオロフェニル)-11H-ピリド[3,2-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン、S123。乾燥ジオキサン(20mL)中の2-ブロモ-8-(4-フルオロフェニル)-5H-ピリド[3,2-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-6(11H)-オン(600mg、1.61mmol、1.0当量)の懸濁液に、POCl3(1.0g、6.52mmol、600uL、4.0当量)を25℃でN2雰囲気下で滴下添加した。混合物を85℃で4時間撹拌し、次に濃縮乾固した。粗生成物を精製することなく直接使用した。
【０４８４】
【化１６９】
2019501971.tif 000222
【０４８５】
2-ブロモ-N-(2,2-ジメトキシエチル)-8-(4-フルオロフェニル)-11H-ピリド[3,2-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-6-アミン、S124。乾燥ジオキサン(50mL)中の2-ブロモ-6-クロロ-8-(4-フルオロフェニル)-11H-ピリド[3,2-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン(600mg、1.6mmol、1.0当量)の溶液に、2,2-ジメトキシエタンアミン(7g、66mmol、7.2mL、41当量)を0℃でN2雰囲気下で滴下添加した。混合物を100℃で8時間撹拌し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより石油/THF=40:1〜10:1で精製して、2-ブロモ-N-(2,2-ジメトキシエチル)-8-(4-フルオロフェニル)-11H-ピリド[3,2-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-6-アミン(600mg、1.09mmol、収率67.6%、純度83.4%)を淡黄色固体として得て、これは更に精製することなく直接使用した。TLC:Rf=0.6、石油エーテル/THF=2/1。ESI[M+H]=459.1/461.1
【０４８６】
【化１７０】
2019501971.tif 000223
【０４８７】
7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-イミダゾ[2,1-c]ピリド[3,2-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン、S125。ジオキサン(30mL)及び1M HCl(30mL)中の2-ブロモ-N-(2,2-ジメトキシエチル)-8-(4-フルオロフェニル)-11H-ピリド[3,2-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-6-アミン(700mg、1.27mmol、1.00当量)の混合物を70℃まで16時間加熱し、次に濃縮した。残渣固体をTHF(10mLで2回)で洗浄し、真空中で乾燥させ、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-イミダゾ[2,1-c]ピリド[3,2-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン(500mg、粗製)を淡黄色固体として得て、これは更に精製することなく直接使用した。ESI[M+H]=395.0/397.0
【０４８８】
【化１７１】
2019501971.tif 000224
【０４８９】
12-(4-フルオロフェニル)-7-(2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)-9H-イミダゾ[2,1-c]ピリド[3,2-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン、440。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-イミダゾ[2,1-c]ピリド[3,2-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピンで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、tert-ブチル2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボキシレートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 8.01 (s, 1H), 7.88 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.59 (t, J=6.2 Hz, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.10 (t, J=8.1 Hz, 2H), 6.68 (d, J=9.0 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.23 - 4.15 (m, 2H), 4.13 - 4.05 (m, 2H), 3.85 (br. s., 2H), 3.70 - 3.56 (m, 2H), 2.40 (t, J=6.7 Hz, 2H).  ESI [M+H] = 427.1
【０４９０】
【化１７２】
2019501971.tif 000225
【０４９１】
化学試験的方法:
【０４９２】
【化１７３】
2019501971.tif 000226
【０４９３】
メチル1-((5-アミノ-2-クロロピリジン-4-イル)メチル)-4-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート、S127。DCM(400mL)中の(5-アミノ-2-クロロピリジン-4-イル)メタノール(4.0g、25mmol、1.0当量)及びTEA(7.6g、75.6mmol、10.4mL、3.0当量)の溶液に、メタンスルホニルクロリド(3.4g、30.2mmol、2.3mL、1.2当量)を-78℃でN2下で添加した。混合物を26℃まで加温し、26℃で1時間N2下で撹拌した。この溶液に、メチル4-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(4.4g、20.1mmol、0.8当量)、NaOH(25%、6.00当量)及びTBAOH(2.62g、2.52mmol、3.28mL、純度25%、0.10当量)を0℃で添加した。混合物を26℃で16時間撹拌し、水(500mL)で希釈し、DCM(500mL*2)で抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=5/1〜1/1)により精製して、メチル1-((5-アミノ-2-クロロピリジン-4-イル)メチル)-4-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(1.9g、5.28mmol、収率20.94%)を黄色固体として得た。TLC:Rf=0.22(石油エーテル/酢酸エチル=1/1)。ESI[M+H]=360.0
【０４９４】
【化１７４】
2019501971.tif 000227
【０４９５】
3-クロロ-8-(4-フルオロフェニル)-5H-ピリド[3,4-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-10(11H)-オン、S128。トルエン(100mL)中のメチル1-((5-アミノ-2-クロロピリジン-4-イル)メチル)-4-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(1.8g、5.2mmol、1.0当量)の溶液に、AlMe3(2M、12.85mL、5.0当量)を0℃でN2下で滴下添加した。次に混合物を20℃で16時間撹拌し、氷水(200mL)でクエンチし、熱EtOAc/THF(1:1、200mL*2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣固体をMeOH(20mL)で洗浄した。濾過後、濾過ケーキを収集し、3-クロロ-8-(4-フルオロフェニル)-5H-ピリド[3,4-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-10(11H)-オン(1.60g、粗製)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 8.13 (s, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 3H), 7.28 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.96 (t, J=8.8 Hz, 2H), 5.16 (s, 2H).  ESI [M+H] = 327.9
【０４９６】
【化１７５】
2019501971.tif 000228
【０４９７】
3,10-ジクロロ-8-(4-フルオロフェニル)-5H-ピリド[3,4-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン、S129。POCl3(5mL)中の3-クロロ-8-(4-フルオロフェニル)-5H-ピリド[3,4-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-10(11H)-オン(300mg、806umol、1.0当量)の溶液を90℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、THF(5mL)で希釈し、TEAでpH7〜8に調整し、減圧下で濃縮して、粗製の3,10-ジクロロ-8-(4-フルオロフェニル)-5H-ピリド[3,4-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン(310mg)を得て、更なる精製は行わなかった。
【０４９８】
【化１７６】
2019501971.tif 000229
【０４９９】
3-クロロ-N-(2,2-ジメトキシエチル)-8-(4-フルオロフェニル)-5H-ピリド[3,4-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-10-アミン、S130。THF(10mL)/1,4-ジオキサン(10mL)中の3,10-ジクロロ-8-(4-フルオロフェニル)-5H-ピリド[3,4-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン(310mg、793umol、1.0当量)及び2,2-ジメトキシエタンアミン(834mg、7.94mmol、860uL、10当量)の溶液を、密封管中で130℃で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、THF/EtOAc(50mL/50mL)で希釈し、1M HCl(20mL)で洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製の3-クロロ-N-(2,2-ジメトキシエチル)-8-(4-フルオロフェニル)-5H-ピリド[3,4-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-10-アミン(360.00mg、粗製)を黒褐色油状物として得て、更なる精製は行わなかった。
【０５００】
【化１７７】
2019501971.tif 000230
【０５０１】
7-クロロ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-イミダゾ[2,1-c]ピリド[3,4-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン、S131。ジオキサン(10mL)及び1M HCl(10mL)中の3-クロロ-N-(2,2-ジメトキシエチル)-8-(4-フルオロフェニル)-5H-ピリド[3,4-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-10-アミン(360mg、867umol、1.0当量)の溶液を70℃で16時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣固体をTHF(5mL)で洗浄し、濾過して、粗製の7-クロロ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-イミダゾ[2,1-c]ピリド[3,4-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン(250mg、粗製)を黒褐色固体として得て、更なる精製は行わなかった。ESI[M+H]=350.9
【０５０２】
【化１７８】
2019501971.tif 000231
【０５０３】
(R)-2-((((R)-1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-イミダゾ[2,1-c]ピリド[3,4-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-3-イル)メチル)アミノ)プロパン-1-オール、442。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、7-クロロ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-イミダゾ[2,1-c]ピリド[3,4-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピンで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、(R)-2-(((S)-ピロリジン-3-イルメチル)アミノ)プロパン-1-オールで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 8.43 (s, 1H), 8.09 (br. s., 1H), 7.78 (br. s., 1H), 7.65 - 7.53 (m, 3H), 7.24 (br. s., 1H), 7.10 (t, J=8.0 Hz, 2H), 6.76 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.94 - 3.79 (m, 2H), 3.72 (br. s., 1H), 3.65 - 3.50 (m, 2H), 3.41 (br. s., 2H), 3.26 - 3.16 (m, 2H), 2.81 - 2.67 (m, 1H), 2.36 (br. s., 1H), 2.02 - 1.86 (m, 1H), 1.35 (d, J=6.7 Hz, 3H).  ESI [M+H] = 473.1
【０５０４】
【化１７９】
2019501971.tif 000232
2019501971.tif 000233
【０５０５】
化学試験的方法:
【０５０６】
【化１８０】
2019501971.tif 000234
【０５０７】
3-クロロ-8-(4-フルオロフェニル)-5H-ピリド[3,4-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-10(11H)-チオン、S132。THF(30mL)中の3-クロロ-8-(4-フルオロフェニル)-5H-ピリド[3,4-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-10(11H)-オン(1.3g、3.9mmol、1.0当量)の溶液に、ローソン試薬(2.1g、5.2mmol、1.3当量)を添加し、この混合物を70℃で1時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣固体をメタノール(10mL)で洗浄し、3-クロロ-8-(4-フルオロフェニル)-5H-ピリド[3,4-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-10(11H)-チオン(1.0g、2.9mmol、収率73.5%)を黄色固体として得て、これは精製することなく使用した。ESI[M+H]=344.1
【０５０８】
【化１８１】
2019501971.tif 000235
【０５０９】
3-クロロ-8-(4-フルオロフェニル)-10-(メチルチオ)-5H-ピリド[3,4-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン、S133。DMF(8.0mL)中の3-クロロ-8-(4-フルオロフェニル)-5H-ピリド[3,4-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-10(11H)-チオン(1.0g、2.9mmol、1.0当量)の溶液に、K2CO3(1.2g、8.7mmol、3.0当量)及びヨードメタン(2.0g、14mmol、905uL、5.0当量)を添加した。混合物を26℃で1時間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、3-クロロ-8-(4-フルオロフェニル)-10-(メチルチオ)-5H-ピリド[3,4-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン(1.0g、2.8mmol、収率96%)を黄色固体として得て、これは精製することなく直接使用した。ESI[M+H]=358.1
【０５１０】
【化１８２】
2019501971.tif 000236
【０５１１】
7-クロロ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ピリド[3,4-e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン、S134。n-BuOH(30mL)中の3-クロロ-8-(4-フルオロフェニル)-10-(メチルチオ)-5H-ピリド[3,4-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン(1.0g、2.8mmol、1.0当量)の溶液に、ホルモヒドラジド(837mg、14mmol、5.0当量)を添加し、この混合物を120℃で16時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣固体を1N HCl(20mL)で洗浄して、7-クロロ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ピリド[3,4-e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン(650mg、1.85mmol、収率66.23%)を黄色固体として得た。ESI[M+H]=352.2
【０５１２】
【化１８３】
2019501971.tif 000237
【０５１３】
(S)-1-(1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ピリド[3,4-e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-3-イル)-N,N-ジメチルメタンアミン、443。一般手順Cを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、7-クロロ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ピリド[3,4-e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピンで置き換えて、tert-ブチル(アゼチジン-3-イルメチル)(メチル)カルバメートを、(R)-tert-ブチル(ピロリジン-3-イルメチル)カルバメートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)    δ  = 9.04 (br. s., 1H), 8.35 (br. s., 1H), 7.61 - 7.51 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.17 (br. s., 1H), 7.06 (t, J=8.6 Hz, 2H), 6.76 (s, 1H), 5.18 (br. s., 2H), 3.94 - 3.82 (m, 1H), 3.69 (d, J=6.7 Hz, 1H), 3.58 - 3.47 (m, 1H), 3.37 - 3.32 (m, 2H), 2.96 (s, 6H), 2.90 - 2.76 (m, 1H), 2.70 (s, 1H), 2.34 (br. s., 1H), 1.96 - 1.83 (m, 1H).  ESI [M+H] = 444.2
【０５１４】
【化１８４】
2019501971.tif 000238
【０５１５】
化学試験的方法:
【０５１６】
【化１８５】
2019501971.tif 000239
【０５１７】
1-tert-ブチル2-メチル4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1H-ピロール-1,2-ジカルボキシレート、S137。ジオキサン(1.0L)及びH2O(100mL)中の1-tert-ブチル2-メチル4-ブロモ-1H-ピロール-1,2-ジカルボキシレート(34g、111mmol、1.0当量)、(2,4-ジフルオロフェニル)ボロン酸(26g、164mmol、1.47当量)、Boc2O(38g、174mmol、40mL、1.56当量)及びNa2CO3(24g、226mmol、2.0当量)の混合物に、Pd(dppf)Cl2(4g、5.4mmol、0.05当量)を25℃でN2雰囲気下で添加した。混合物を100℃で16時間撹拌し、濃縮した。残渣をEtOAc/THF(400mL/100mL)で希釈し、ブライン(400mL)で洗浄した。水性層を分離し、EtOAc(150mLで2回)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮して、1-tert-ブチル2-メチル4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1H-ピロール-1,2-ジカルボキシレートの混合物(40g、粗製)を黒褐色油状物として得て、これは直接使用した。ESI[M+H]=338.0
【０５１８】
【化１８６】
2019501971.tif 000240
【０５１９】
メチル4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート、S138。DCM(50mL)中の1-tert-ブチル2-メチル4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1H-ピロール-1,2-ジカルボキシレート(40g、粗製)の溶液に、TFA(100mL)を滴下添加した。反応混合物を25℃で1.0時間撹拌し、濃縮した。残渣にMeOH(50mL)を添加し、1.0時間撹拌した。固体を濾取し、メチル4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(15g、56.91mmol、2工程全体にわたり収率56.41%)を黒褐色固体として得て、これは直接使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  = 9.21, (br. s, 1H), 7.54-7.48, (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.92-6.85 (m, 2H), 3.90 (s, 3H).  ESI [M+H] = 238.0
【０５２０】
【化１８７】
2019501971.tif 000241
【０５２１】
メチル1-(5-ブロモ-2-ニトロベンジル)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート、S139。乾燥DCM(300mL)中の(5-ブロモ-2-ニトロフェニル)メタノール(9.0g、38.7mmol、1.0当量)及びEt3N(6.0g、59.2mmol、8.20mL、1.5当量)の溶液に、MsCl(5.2g、45.5mmol、3.5mL、1.2当量)を0℃でN2雰囲気下で滴下添加した。反応混合物を0℃で1.0時間撹拌し、次にメチル4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(9.0g、37.9mmol、1.0当量)、Bu4NOH(H2O中25%、4.0g、3.8mmol、0.1当量)及びNaOH水溶液(25%、35g、218.9mmol、5.7当量)を順に添加した。反応混合物を25℃まで加温し、更に16時間撹拌した。混合物をブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣固体をEtOAc/石油エーテル(1:1、50mLで2回)で洗浄し、濾過して、乾燥させ、メチル1-(5-ブロモ-2-ニトロベンジル)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(14.50g、粗製)を黄色固体として得て、これは直接使用した。ESI[M+H]=450.9/452.9
【０５２２】
【化１８８】
2019501971.tif 000242
【０５２３】
メチル1-(2-アミノ-5-ブロモベンジル)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート、S140。THF(100mL)、EtOH(100mL)及びH2O(50mL)中のメチル1-(5-ブロモ-2-ニトロベンジル)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(14.5g、32.1mmol、1.0当量)、Fe(9.0g、161mmol、5.0当量)及びNH4Cl(5.0g、93.5mmol、3.27mL、2.9当量)の混合物を100℃で2.5時間撹拌し、次に濃縮した。残渣を熱THF(2L)で溶解し、濾過し、濾液を濃縮して、メチル1-(2-アミノ-5-ブロモベンジル)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(13g、粗製)を黄色固体として得て、これは直接使用した。ESI[M+H]=420.9/422.9
【０５２４】
【化１８９】
2019501971.tif 000243
【０５２５】
7-ブロモ-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-5H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-11(10H)-オン、S141。乾燥トルエン(150mL)中のメチル1-(2-アミノ-5-ブロモベンジル)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(13g、30.8mmol、1.0当量)の懸濁液に、AlMe3(トルエン中の2M、75mL、4.8当量)を0℃でN2雰囲気下で滴下添加した。反応混合物を25℃で16時間撹拌し、次に0.5M冷却HCl(100mL)にゆっくりと注入した。水性層を分離し、EtOAc/THF(8:1、100mLで3回)で抽出した。合わせた有機層をブライン(150mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣固体を石油エーテル/EtOAc(3:1、50mLで2回)で洗浄し、真空中で乾燥させ、7-ブロモ-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-5H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-11(10H)-オン(7.5g、粗製)を淡黄色固体として得て、これは更に精製することなく直接使用した。ESI[M+H]=388.9/390.9
【０５２６】
【化１９０】
2019501971.tif 000244
【０５２７】
7-ブロモ-11-クロロ-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-5H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン、S142。POCl3(50mL)中の7-ブロモ-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-5H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-11(10H)-オン(1.5g、3.8mmol、1.0当量)の溶液を90℃まで6時間加熱し、次に真空中で濃縮して、粗生成物を得て、これは精製することなく直接使用した。
【０５２８】
【化１９１】
2019501971.tif 000245
【０５２９】
7-ブロモ-12-(2,4-ジフルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン、S143。乾燥ジオキサン(50mL)中の7-ブロモ-11-クロロ-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-5H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン(1.6g、3.9mmol、1.0当量)の混合物に、ホルモヒドラジド(2.4g、39.9mmol、10.1当量)を添加し、反応混合物を110℃で16時間撹拌した。次に混合物を25℃まで冷却し、氷冷水(150mL)に注入し、熱EtOAc/THF(4:1、100mLで4回)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣固体をEtOAc(50mLで2回)で洗浄し、真空中で乾燥させ、7-ブロモ-12-(2,4-ジフルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン(1.0g、粗製)を灰色がかった白色の固体として得て、これは直接使用した。ESI[M+H]=412.9/414.9
【０５３０】
【化１９２】
2019501971.tif 000246
【０５３１】
(S)-1-(12-(2,4-ジフルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-7-イル)-N,N-ジメチルピロリジン-3-アミン、449。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、7-ブロモ-12-(2,4-ジフルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピンで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、(S)-N,N-ジメチルピロリジン-3-アミンで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 8.97 (s, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.99 - 6.90 (m, 2H), 6.88 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.76 (dd, J=2.4, 8.6 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.91 (br. s., 1H), 3.79 - 3.72 (m, 1H), 3.65 (dt, J=3.1, 9.0 Hz, 1H), 3.55 (dd, J=6.6, 10.1 Hz, 1H), 3.46 - 3.37 (m, 1H), 2.88 (s, 6H), 2.73 - 2.65 (m, 1H), 2.26 (dd, J=7.9, 12.8 Hz, 1H).  ESI [M+H] = 447.1
【０５３２】
【化１９３】
2019501971.tif 000247
【０５３３】
化学試験的方法:
【０５３４】
【化１９４】
2019501971.tif 000248
【０５３５】
10-アミノ-7-ブロモ-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-5H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-11(10H)-オン、S144。乾燥DMF(15mL)中の7-ブロモ-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-5H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-11(10H)-オン(1.0g、2.5mmol、1.0当量)の溶液に、NaH(260mg、6.50mmol、純度60%、2.53当量)を添加し、この混合物を0℃で30分間撹拌した。次に(アミノオキシ)ジフェニルホスフィンオキシド(797.1mg、3.4mmol、1.3当量)を少しずつ添加し、反応混合物を25℃で更に2.5時間撹拌した。混合物を氷冷飽和NH4Cl水溶液(50mL)でクエンチし、EtOAc(50mLで3回)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより石油/EtOAc(10:1〜1:1)で精製して、10-アミノ-7-ブロモ-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-5H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-11(10H)-オン(600mg、1.34mmol、収率52.14%、純度90.2%)を灰色がかった白色の固体として得た。TLC:Rf=0.55(石油エーテル/EtOAc=1/1)。ESI[M+H]=404.0/406.0
【０５３６】
【化１９５】
2019501971.tif 000249
【０５３７】
7-ブロモ-12-(2,4-ジフルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピン、S145。NH2CHO(5.0mL)中の10-アミノ-7-ブロモ-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-5H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-11(10H)-オン(250mg、618umol、1.0当量)及びZnCl2(250mg、1.8mmol、85.9uL、2.9当量)の混合物を200℃で1時間撹拌し、次に混合物を水(50mL)に注入した。得られた沈殿物を濾取し、次に分取TLC(石油エーテル/EtOAc=2:1)により精製して、7-ブロモ-12-(2,4-ジフルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピン(125mg、453umol、収率36%、純度75%)を淡黄色固体として得て、これは直接使用した。ESI[M+H]=413.0/415.0
【０５３８】
【化１９６】
2019501971.tif 000250
【０５３９】
(S)-1-(12-(2,4-ジフルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピン-7-イル)-N-メチルピロリジン-3-アミン、451。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、7-ブロモ-12-(2,4-ジフルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピンで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、(S)-tert-ブチルメチル(ピロリジン-3-イル)カルバメートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 8.16 (s, 1H), 7.73 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.70 - 7.60 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.03 - 6.92 (m, 2H), 6.89 - 6.78 (m, 2H), 5.25 - 5.17 (m, 2H), 4.05 - 3.94 (m, 1H), 3.75 - 3.56 (m, 3H), 3.46 (dt, J=5.7, 9.0 Hz, 1H), 2.86 - 2.74 (m, 3H), 2.55 (dt, J=6.7, 14.4 Hz, 1H), 2.28 (dt, J=5.3, 13.3 Hz, 1H).  ESI [M+H] =433.1
【０５４０】
【化１９７】
2019501971.tif 000251
【０５４１】
化学試験的方法:
【０５４２】
【化１９８】
2019501971.tif 000252
【０５４３】
1-tert-ブチル2-メチル4-フェニル-1H-ピロール-1,2-ジカルボキシレート、S147。ジオキサン/H2O(1.5L、10:1)中の1-tert-ブチル2-メチル4-ブロモ-1H-ピロール-1,2-ジカルボキシレート(44g、144mmol、1.0当量)、フェニルボロン酸(26.4g、217mmol、1.5当量)、Na2CO3(30.6g、289mmol、12mL、2.0当量)及び(Boc)2O(47.3g、217mmol、49.8mL、1.5当量)、Pd(dppf)Cl2(5.3g、7.2mmol、0.05当量)の懸濁液を脱気し、次に80〜100℃まで12時間N2下で加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル(1.0L)とブライン(200mL)との間で分配した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の1-tert-ブチル2-メチル4-フェニル-1H-ピロール-1,2-ジカルボキシレート(43.00g、粗製)を灰色がかった白色の固体として得て、これは更に精製することなく次の工程で使用した。ESI[M+H]=302.2
【０５４４】
【化１９９】
2019501971.tif 000253
【０５４５】
メチル4-フェニル-1H-ピロール-2-カルボキシレート、S148。TFA(300mL)中の1-tert-ブチル2-メチル4-フェニル-1H-ピロール-1,2-ジカルボキシレート(43g、142.7mmol、1.0当量)の溶液を50℃で2時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣にMeOH(200mL)を添加し、1時間撹拌した。沈殿物を濾取し、メチル4-フェニル-1H-ピロール-2-カルボキシレート(20g、粗製)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)  δ= 7.60 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.49 (dd, J=1.6, 2.7 Hz, 1H), 7.30 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.19 - 7.11 (m, 2H), 3.77 (s, 3H).  ESI [M+H] = 202.2
【０５４６】
【化２００】
2019501971.tif 000254
【０５４７】
メチル1-(5-ブロモ-2-ニトロベンジル)-4-フェニル-1H-ピロール-2-カルボキシレート、S149。DCM(300mL)中の(5-ブロモ-2-ニトロフェニル)メタノール(12.0g、51.7mmol、1.00当量)及びTEA(10.4g、103.4mmol、14.3mL、2.0当量)の溶液に、MsCl(6.5g、56.8mmol、4.4mL、1.1当量)を0℃で添加し、この混合物を0℃で0.5時間撹拌した。次にこの溶液にメチル4-フェニル-1H-ピロール-2-カルボキシレート(10.4g、51.7mmol、1.0当量)を添加し、続いてテトラブチルアンモニウム水酸化物(5.37g、5.2mmol、6.7mL、25重量%、0.10当量)及びNaOH溶液(25%、5.0当量)を0℃で添加した。混合物を20℃で11時間撹拌し、次に氷水(200mL)及びDCM(800mL)で希釈した。有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣にEtOH(50mL)を添加し、1時間撹拌した。沈殿物を濾取し、メチル1-(5-ブロモ-2-ニトロベンジル)-4-フェニル-1H-ピロール-2-カルボキシレート(20g)を灰色がかった白色の固体として得た。1H NMR (400MHz,  クロロホルム-d)  δ= 8.01 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J=7.5 Hz, 3H), 7.41 - 7.34 (m, 3H), 7.25 (s, 1H), 7.22 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.92 (s, 2H), 3.75 (s, 3H)
【０５４８】
【化２０１】
2019501971.tif 000255
【０５４９】
メチル1-(2-アミノ-5-ブロモベンジル)-4-フェニル-1H-ピロール-2-カルボキシレート、S150。EtOH(80mL)、H2O(40mL)及びTHF(80mL)中のメチル1-(5-ブロモ-2-ニトロベンジル)-4-フェニル-1H-ピロール-2-カルボキシレート(17g、40.9mmol、1.0当量)、Fe(11.43g、204.70mmol、5.00当量)及びNH4Cl(10.9g、204.7mmol、7.1mL、5.0当量)の懸濁液を、80℃まで5時間加熱した。混合物を濃縮乾固し、残渣に熱THF(2L)を添加した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣にEtOH(100mL)を添加し、1時間撹拌した。沈殿物を濾取し、メチル1-(2-アミノ-5-ブロモベンジル)-4-フェニル-1H-ピロール-2-カルボキシレート(13.00g)を黄色固体として得た。ESI[M+H]=385.1/387.1
【０５５０】
【化２０２】
2019501971.tif 000256
【０５５１】
7-ブロモ-2-フェニル-5H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-11(10H)-オン、S151。トルエン(150mL)中のメチル1-(2-アミノ-5-ブロモベンジル)-4-フェニル-1H-ピロール-2-カルボキシレート(13g、33.74mmol、1.0当量)の懸濁液に、Me3Al(トルエン中の2M、85mL、5.0当量)を0℃で添加し、この混合物を30℃で10時間撹拌した。混合物を1M氷冷HCl(300mL)に注入し、熱EtOAc/THF(1:1、300mL*4)で抽出した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣にMeOH(50mL)を添加し、1時間撹拌した。沈殿物を濾取し、7-ブロモ-2-フェニル-5H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-11(10H)-オン(10g)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)  δ  = 10.29 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.63 - 7.52 (m, 4H), 7.39 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.26 - 7.17 (m, 3H), 5.27 (s, 2H)
【０５５２】
【化２０３】
2019501971.tif 000257
【０５５３】
7-ブロモ-11-クロロ-2-フェニル-5H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン、S152。POCl3(50mL)中の7-ブロモ-2-フェニル-5H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-11(10H)-オン(1.0g、2.83mmol、1.0当量)の溶液を90℃で2時間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、7-ブロモ-11-クロロ-2-フェニル-5H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン(1.2g、粗製)を黒色油状物として得て、これは更に精製することなく次の工程で使用した。
【０５５４】
【化２０４】
2019501971.tif 000258
【０５５５】
7-ブロモ-12-フェニル-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン、S153。ジオキサン(20mL)中の7-ブロモ-11-クロロ-2-フェニル-5H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン(670mg、1.75mmol、1.0当量)及びホルモヒドラジド(525mg、8.75mmol、5.0当量)の溶液を、密封管中で130℃で12時間撹拌した。混合物を濃縮して、残渣を熱EtOAc/THF(1:1、200mL)とHCl(3M、50mL)との間で分配した。有機相をブライン(15mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣にMeOH(10mL)を添加し、1時間撹拌した。沈殿物を濾取し、7-ブロモ-12-フェニル-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン(500mg、1.19mmol、収率68.16%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)  δ  = 9.21 (s, 1H), 7.94 (br. s., 1H), 7.78 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 3H), 7.33 (t, J=7.0 Hz, 2H), 7.16 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.28 (s, 2H).
【０５５６】
【化２０５】
2019501971.tif 000259
【０５５７】
(R)-1-((1-(12-フェニル-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-オール、459。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、7-ブロモ-12-フェニル-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピンで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、(S)-1-(ピロリジン-3-イルメチル)ピペリジン-4-オールで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 9.14 (br. s., 1H), 7.59 - 7.39 (m, 4H), 7.32 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.24 - 7.12 (m, 2H), 6.74 (br. s., 1H), 6.65 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.11 (br. s., 1H), 3.84 (br. s., 1H), 3.76 - 3.58 (m, 2H), 3.54 - 3.42 (m, 2H), 3.42 - 3.32 (m, 2H), 3.17 - 3.02 (m, 2H), 2.93 - 2.76 (m, 1H), 2.33 (d, J=5.3 Hz, 1H), 2.15 (d, J=13.2 Hz, 1H), 2.11 - 1.69 (m, 5H). ESI [M+H] = 481.2
【０５５８】
【化２０６】
2019501971.tif 000260
【０５５９】
化学試験的方法:
【０５６０】
【化２０７】
2019501971.tif 000261
【０５６１】
7-ブロモ-N-(2,2-ジメトキシエチル)-2-フェニル-5H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-11-アミン、S154。ジオキサン(30mL)及びTHF(30mL)中の7-ブロモ-11-クロロ-2-フェニル-5H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン(1.05g、2.83mmol、1.0当量)の溶液に、TEA(1.4g、14.1mmol、1.9mL、5.0当量)及び2,2-ジメトキシエタンアミン(5.9g、56.6mmol、6.1mL、20.0当量)を添加した。混合物を密封管中で130℃で16時間撹拌し、濃縮した。残渣を、溶媒EtOAc(300mL)及びTHF(100mL)で希釈し、0.5M HCl(100mL)、飽和NaHCO3(100mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の7-ブロモ-N-(2,2-ジメトキシエチル)-2-フェニル-5H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-11-アミン(1.25g、粗製)を黒褐色油状物として得た。ESI[M+H]=440.0/442.0
【０５６２】
【化２０８】
2019501971.tif 000262
【０５６３】
7-ブロモ-12-フェニル-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン、S155。ジオキサン(20mL)及び1M HCl(20mL)中の7-ブロモ-N-(2,2-ジメトキシエチル)-2-フェニル-5H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-11-アミン(1.25g、2.84mmol、1.0当量)の混合物を80℃で16時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を濃縮し、残渣にTHF(15mL)及びエタノール(1mL)を添加した。1時間撹拌した後、沈殿物を濾取し、7-ブロモ-12-フェニル-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン(1.5g、粗製)を黒褐色固体として得た。ESI[M+H]=376.0/378.0
【０５６４】
【化２０９】
2019501971.tif 000263
【０５６５】
12-フェニル-7-(2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン、462。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、7-ブロモ-12-フェニル-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピンで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、tert-ブチル2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボキシレートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 7.56 - 7.48 (m, 3H), 7.38 - 7.25 (m, 4H), 7.17 (s, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.73 (br. s., 1H), 6.65 (d, J=6.8 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.86 - 3.69 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.49 - 3.34 (m, 4H), 2.35 - 2.24 (m, 2H).  ESI [M+H] = 408.1
【０５６６】
アミン合成
【０５６７】
【化２１０】
2019501971.tif 000264
【０５６８】
化学試験的方法:
【０５６９】
【化２１１】
2019501971.tif 000265
【０５７０】
tert-ブチル6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート、M2。DCM(1.2L)中のtert-ブチル2,5-ジヒドロピロール-1-カルボキシレート(100g、590.9mmol、1.0当量)の溶液に、m-CPBA(180g、886.43mmol、純度85%、1.50当量)を0℃で数回に分けて添加し、この混合物を25℃で16時間撹拌した。混合物を10%NaHSO3水溶液(600mLで2回)、飽和NaHCO3水溶液(600mLで2回)及びブライン(600mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して、tert-ブチル6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート(220g、粗製)を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz,  クロロホルム-d)  δ  = 3.75 (d, J=12.8 Hz, 1H), 3.67 (d, J=12.8 Hz, 1H), 3.60 (d, J=3.3 Hz, 2H), 3.24 (dd, J=5.0, 12.7 Hz, 2H), 1.43 - 1.31 (m, 9H)
【０５７１】
【化２１２】
2019501971.tif 000266
【０５７２】
trans-tert-ブチル3-(ベンジルアミノ)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート、M3。EtOH(1.3L)中のtert-ブチル6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート(135g、728.8mmol、1.0当量)の溶液に、BnNH2(160g、1.49mol、163.27mL、2.05当量)を25℃で数回に分けて添加した。反応混合物を16時間加熱還流し(油浴、95℃)、次に濃縮した。残渣にEtOAc/石油エーテル(1:1、400mL)を添加し、1.0時間撹拌した。沈殿物を濾取し、trans-tert-ブチル3-(ベンジルアミノ)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート(137g、421.7mmol、収率57.8%、純度90%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz,  クロロホルム-d)  δ  = 7.37 - 7.18 (m, 5H), 4.09 (d, J=4.0 Hz, 1H), 3.88 - 3.73 (m, 2H), 3.73 - 3.56 (m, 2H), 3.31 - 3.07 (m, 3H), 1.48 - 1.37 (m, 9H)
【０５７３】
一般手順K
【０５７４】
【化２１３】
2019501971.tif 000267
【０５７５】
(3S,4S)-tert-ブチル3-(ベンジルアミノ)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート、M4。MeCN(4.20L)及びH2O(280.00mL)中のtrans-tert-ブチル3-(ベンジルアミノ)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート(151g、516.4mmol、1.0当量)の懸濁液に、(2S)-2-ヒドロキシ-2-フェニル-酢酸(85.6g、562.9mmol、1.1当量)を添加した。混合物を85℃まで2時間加熱し、固体をゆっくりと溶解させた。この溶液を20℃まで11時間冷却し、沈殿物を濾取した。濾過ケーキをMeCN/H2O(3L、20:1)から再び再結晶化して、別のバッチ固体を得た。この固体をK2CO3水溶液(3%、1.0L)に添加し、EtOAc(500mL*3)で抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮して、(3S,4S)-tert-ブチル3-(ベンジルアミノ)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート(50g、168mmol、収率32.7%、純度98.7%)を白色固体として得た。
【０５７６】
【数１】
2019501971.tif 000268
=+63.8°、SFCによりee%=97.5%。
【０５７７】
【化２１４】
2019501971.tif 000269
【０５７８】
(3S,4S)-tert-ブチル3-(ジメチルアミノ)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート、M5。MeOH(1.0L)中の(3S,4S)-tert-ブチル3-(ベンジルアミノ)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート(30g、102mmol、1.0当量)及びHCHO(102.7g、1.0mol、94.2mL、10当量)の溶液に、Pd(OH)2(2.8g、10.2mmol、純度50%、0.1当量)を添加し、この混合物を50℃まで5時間、50psiの水素下で加熱した。混合物を濾過し、濃縮して、(3S,4S)-tert-ブチル3-(ジメチルアミノ)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート(23.5g、102mmol、収率99.4%)を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz,  クロロホルム-d)  δ  = 4.23 - 4.20 (m, 1H), 3.75 - 3.50 (m, 2H), 3.26 - 3.14 (m, 2H), 2.75 (m, 1H), 2.29 (s, 6H), 1.42 (s, 9H)
【０５７９】
【化２１５】
2019501971.tif 000270
【０５８０】
(3S,4S)-4-(ジメチルアミノ)ピロリジン-3-オール、M6。HCl/MeOH(4M、200mL)中の(3S,4S)-tert-ブチル3-(ジメチルアミノ)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート(23.5g、102mmol、1.0当量)の溶液を40℃で2時間撹拌した。混合物を濃縮乾固した。次に100mLのMeOHを残渣に添加し、この溶液に塩基性樹脂を添加した。混合物を1時間撹拌し、溶液のpHを7〜8に調整した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。100mLのTHFを残渣に添加し、懸濁液を終夜撹拌した。固体を濾取し、(3S,4S)-4-(ジメチルアミノ)ピロリジン-3-オール(13g、99mmol、収率97.8%)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz,  クロロホルム-d)  δ  = 4.35 (br. s., 3H), 3.41 - 3.44 (m, 1H), 3.29 - 3.32 (m, 1H), 3.13 - 3.18 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 2.27 (s, 6H)
【０５８１】
【化２１６】
2019501971.tif 000271
【０５８２】
一般手順L
【０５８３】
【化２１７】
2019501971.tif 000272
【０５８４】
(3S,4S)-tert-ブチル3-アミノ-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート、M7。AcOH(300mL)中の(3S,4S)-tert-ブチル3-(ベンジルアミノ)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート(20g、68.4mmol、1.0当量)の溶液に、Pd(OH)2(5.0g、3.56mmol、純度10%、0.05当量)を添加し、この混合物を1時間50℃で、50psiのH2下で撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、(3S,4S)-tert-ブチル3-アミノ-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート(17.9g、68.3mmol、収率100%、AcOH塩)を黄色油状物として得た。ESI[M+H]=203.1
【０５８５】
【化２１８】
2019501971.tif 000273
【０５８６】
(3S,4S)-tert-ブチル3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート、M8。THF(290mL)及びH2O(290mL)中の(3S,4S)-tert-ブチル3-アミノ-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート(29.0g、110.5mmol、1.0当量、AcOH塩)の溶液に、K2CO3(45.8g、331mmol、3.0当量)及びCbzCl(24.5g、143.7mmol、20.4mL、1.3当量)を0℃で添加した。反応物を25℃で1時間撹拌し、EtOAc(500mL*3)で抽出した。有機層をブライン(500mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=10:1〜1:1)により精製して、(3S,4S)-tert-ブチル3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート(18.3g、54.4mmol、収率49.2%)を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 7.32-7.26 (m, 5H), 5.06 (s, 2H), 4.08 (s, 1H), 4.07-3.89 (s, 1H), 3.65-3.61 (s, 1H), 3.50-3.48 (s, 1H), 3.29-3.22 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).  ESI [M+H] = 336.9
【０５８７】
【化２１９】
2019501971.tif 000274
【０５８８】
(3S,4R)-tert-ブチル3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-((4-ニトロベンゾイル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート、M9。トルエン(200mL)中の(3S,4S)-tert-ブチル3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート(8.0g、23.7mmol、1.0当量)、4-ニトロ安息香酸(5.9g、35.6mmol、1.5当量)及びPPh3(11.2g、42.8mmol、1.8当量)の溶液に、DEAD(7.4g、42.8mmol、7.7mL、1.8当量)を0℃でN2下で一度に添加した。10分間撹拌した後、混合物を80℃まで16時間加熱した。この溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=3:1)により精製して、(3S,4R)-tert-ブチル3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-((4-ニトロベンゾイル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(14g、粗製)を黄色固体として得た。ESI[M+H]=486.2
【０５８９】
【化２２０】
2019501971.tif 000275
【０５９０】
(3S,4R)-tert-ブチル3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート、M10。MeOH(20mL)中の(3S,4R)-tert-ブチル3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-((4-ニトロベンゾイル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(6.0g、12.3mmol、1.0当量)の溶液に、K2CO3(2.0g、14.8mmol、1.2当量)を一度に添加し、この混合物を20℃で10分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を1M HClでpH=3に調整した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、(3S,4R)-tert-ブチル3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート(4.1g、粗製)を黄色油状物として得た。
【０５９１】
【化２２１】
2019501971.tif 000276
【０５９２】
(3S,4R)-tert-ブチル3-(ジメチルアミノ)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート、M11。MeOH(30mL)中のtert-ブチル(3S,4R)-3-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボキシレート(3.6g、10.7mmol、1.0当量)及びホルムアルデヒド(6.4g、214mmol、5.9mL、20当量)の溶液に、Pd(OH)2(20.5g、14.6mmol、純度10%、1.3当量)を添加し、この混合物を50psiのH2下で、20℃で16時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM:MeOH=20:1)により精製して、(3S,4R)-tert-ブチル3-(ジメチルアミノ)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート(2.0g、粗製)を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 4.22 (br. s., 1H), 3.65 - 3.54 (m, 1H), 3.48 - 3.37 (m, 2H), 3.27 - 3.16 (m, 1H), 2.61 - 2.45 (m, 1H), 2.29 (d, J=2.4 Hz, 6H), 1.56 - 1.36 (m, 9H).  ESI [M+H] = 231.1
【０５９３】
【化２２２】
2019501971.tif 000277
【０５９４】
(3R,4S)-4-(ジメチルアミノ)ピロリジン-3-オール、M12。HCl/MeOH(4M、20mL)中の(3S,4R)-tert-ブチル3-(ジメチルアミノ)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート(1g、4.3mmol、1.0当量)の溶液を20℃で30分間撹拌した。この溶液を濃縮し、(3R,4S)-4-(ジメチルアミノ)ピロリジン-3-オール(600mg、HCl塩)を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 4.70 (br. s., 1H), 4.13 - 4.01 (m, 1H), 3.88 (t, J=10.2 Hz, 1H), 3.57 - 3.43 (m, 3H), 3.11 - 2.90 (m, 6H).  ESI [M+H] = 131.1
【０５９５】
【化２２３】
2019501971.tif 000278
2019501971.tif 000279
【０５９６】
化学試験的方法:
【０５９７】
【化２２４】
2019501971.tif 000280
【０５９８】
cis-tert-ブチル2-ベンジルテトラヒドロ-2H-ピロロ[3,4-d]イソオキサゾール-5(3H)-カルボキシレート、M13。トルエン(2.1L)及びEtOH(700mL)中のtert-ブチル2,5-ジヒドロピロール-1-カルボキシレート(70.6g、417.6mmol、1.0当量)の溶液に、(HCHO)n(62.8g、697mmol、1.6当量)、N-ベンジルヒドロキシルアミン(100g、626mmol、1.5当量、HCl塩)及びTEA(63.4g、626mmol、86mL、1.5当量)を添加した。混合物を80℃で24時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン/EtOAc(1.5L/1.5L)で希釈し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、cis-tert-ブチル2-ベンジルテトラヒドロ-2H-ピロロ[3,4-d]イソオキサゾール-5(3H)-カルボキシレート(230g、粗製)を黄色油状物として得て、これは更に精製することなく次の工程で使用した。ESI[M+H]=305.1
【０５９９】
【化２２５】
2019501971.tif 000281
【０６００】
cis-tert-ブチル3-((ベンジルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート、M14。cis-tert-ブチル2-ベンジルテトラヒドロ-2H-ピロロ[3,4-d]イソオキサゾール-5(3H)-カルボキシレート(229g、752mmol、1.0当量)をAcOH(2.5L)に溶解した。この溶液を70℃まで加熱し、次に強く撹拌しながらZn粉末(245g、3.7mol、5.0当量)を少しずつ添加し、続いて30分後に別のバッチのZn粉末(80g)を添加した。混合物を70℃で1.5時間撹拌し、水(1.5L)で希釈し、DCM(2L*3)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM:MeOH=1/0〜10:1)により精製して、cis-tert-ブチル3-((ベンジルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート(107g、272mmol、収率36.2%、純度78%)を淡オレンジ色固体として得た。1H NMR (400MHz,  クロロホルム-d)  δ  = 7.31 - 7.17 (m, 5H), 4.40 - 4.32 (m, 1H), 3.78 - 3.67 (m, 2H), 3.46 - 3.35 (m, 2H), 3.34 - 3.09 (m, 2H), 2.99 - 2.84 (m, 2H), 2.20 (br. s., 1H), 1.48 - 1.31 (s, 9H).  ESI [M+H] = 307.0
【０６０１】
【化２２６】
2019501971.tif 000282
【０６０２】
cis-tert-ブチル3-(アミノメチル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート、M15。MeOH(500mL)中のcis-tert-ブチル3-((ベンジルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート(20g、65.2mmol、1.0当量)の溶液に、Pd(OH)2(13.9g、99mmol、1.5当量)を添加し、この混合物を70℃で36時間、50psiのH2下で撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗製のcis-tert-ブチル3-(アミノメチル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート(11g、粗製)を無色油状物として得て、これは更に精製することなく次の工程で使用した。ESI[M+H]=217.1
【０６０３】
【化２２７】
2019501971.tif 000283
【０６０４】
cis-tert-ブチル3-((((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート、M16。H2O(50mL)及びTHF(50mL)中のcis-tert-ブチル3-(アミノメチル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート(11g、50.8mmol、1.0当量)の溶液に、K2CO3(14g、101.7mmol、2.0当量)及びCbzCl(10.4g、61mmol、8.6mL、1.2当量)を添加した。反応物を20℃で12時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をH2O(50mL)で希釈し、DCM(50mL*3)で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン/酢酸エチル=10/1〜1/1からDCM/メタノール=20/1へ)により精製して、cis-tert-ブチル3-((((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート(10g)を白色固体として得た。
【０６０５】
【化２２８】
2019501971.tif 000284
【０６０６】
(3S,4S)-tert-ブチル3-((((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート及び(3R,4R)-tert-ブチル3-((((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート、M16A及びM16B。cis-tert-ブチル3-((((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレートをSFCにより分離して、tert-ブチル(3S,4S)-3-(ベンジルオキシカルボニルアミノメチル)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボキシレート(4.0g、10.7mmol、収率21%、純度93.7%)を白色固体として(
【０６０７】
【数２】
2019501971.tif 000285
=+17.62°±0.29°、SFCによりee%=100%)得て、tert-ブチル(3R,4R)-3-(ベンジルオキシカルボニルアミノメチル)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボキシレート(4.0g、10.10mmol、収率19.8%、純度88%)を白色固体として(
【０６０８】
【数３】
2019501971.tif 000286
=-18.13°±0.24°、SFCによりee%=99.5%)を得た。
【０６０９】
一般手順M
【０６１０】
【化２２９】
2019501971.tif 000287
【０６１１】
(3R,4R)-tert-ブチル3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート、M17。MeOH(50mL)中のtert-ブチル(3R,4R)-3-(ベンジルオキシカルボニルアミノメチル)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボキシレート(2.0g、5.71mmol、1.0当量)、HCHO(4.5g、57.1mmol、4.14mL、10当量)及びPd(OH)2(1.6g、5.7mmol、純度50%、1.0当量)の混合物を50psiのH2下で、50℃で50時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM/MeOH=100/1〜20:1)により精製して、(3R,4R)-tert-ブチル3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート(1.2g、4.9mmol、収率86%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz,  クロロホルム-d)  δ  = 4.43 (d, J=5.5 Hz, 1H), 3.72 - 3.57 (m, 1H), 3.50 - 3.38 (m, 1H), 3.35 - 3.20 (m, 1H), 3.16 - 3.00 (m, 1H), 2.81 (q, J=11.6 Hz, 1H), 2.45 - 2.27 (m, 8H), 1.44 (s, 9H).  ESI [M+H] = 245.0
【０６１２】
【化２３０】
2019501971.tif 000288
【０６１３】
(3R,4S)-4-((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン-3-オール、M18。HCl/MeOH(4M、20mL)中の(3R,4R)-tert-ブチル3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート(1.2g、4.9mmol、1.0当量)の溶液を45℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をH2O(10mL)で希釈し、塩基性樹脂により塩基性化した。混合物を濾過し、濾液を凍結乾燥して、(3R,4S)-4-[(ジメチルアミノ)メチル]ピロリジン-3-オール(700mg、粗製)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 4.46 (t, J=3.1 Hz, 1H), 3.53 (dd, J=8.6, 11.3 Hz, 1H), 3.39 - 3.31 (m, 2H), 3.28 (br. s., 1H), 3.14 - 3.03 (m, 2H), 2.90 (dd, J=6.7, 12.9 Hz, 1H), 2.63 (s, 6H).  ESI [M+H] = 145.0
【０６１４】
【化２３１】
2019501971.tif 000289
【０６１５】
一般手順N
【０６１６】
【化２３２】
2019501971.tif 000290
【０６１７】
(3R,4S)-tert-ブチル3-((((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)-4-((4-ニトロベンゾイル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート、M19。トルエン(20mL)中のtert-ブチル(3R,4R)-3-(ベンジルオキシカルボニルアミノメチル)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボキシレート(1.0g、2.8mmol、1.0当量)の溶液に、4-ニトロ安息香酸(714mg、4.2mmol、1.5当量)及びPPh3(1.5g、5.7mmol、2.0当量)を25℃でN2下で添加した。次にDEAD(992mg、5.7mmol、1.0mL、2.0当量)を0℃で添加し、この混合物を80℃まで16時間N2下で加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=20/1〜3:1)により精製して、(3R,4S)-tert-ブチル3-((((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)-4-((4-ニトロベンゾイル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(2.2g、粗製)を黄色油状物として得た。ESI[M+H]=500.1
【０６１８】
【化２３３】
2019501971.tif 000291
【０６１９】
(3R,4S)-tert-ブチル3-((((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート、M20。MeOH(30mL)中の(3R,4S)-tert-ブチル3-((((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)-4-((4-ニトロベンゾイル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(2.2g、4.4mmol、1.0当量)の溶液に、K2CO3(1.2g、8.8mmol、2.0当量)を添加し、この混合物を25℃で30分間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣を水(30mL)に溶解し、DCM(20mL*3)で抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=20/1〜1:1)により精製して、tert-ブチル(3R,4S)-3-(ベンジルオキシカルボニルアミノメチル)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボキシレート(900mg、粗製)を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 7.38 - 7.29 (m, 4H), 7.27 (d, J=4.9 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.08 - 3.99 (m, 1H), 3.57 - 3.46 (m, 2H), 3.21 - 3.10 (m, 3H), 3.07 - 2.98 (m, 1H), 2.23 (dd, J=4.0, 7.1 Hz, 1H), 1.43 (s, 9H).  ESI [M+H] = 351.2
【０６２０】
【化２３４】
2019501971.tif 000292
【０６２１】
(3R,4S)-tert-ブチル3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート、M21。MeOH(50mL)中のtert-ブチル(3R,4S)-3-(ベンジルオキシカルボニルアミノメチル)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボキシレート(900mg、2.5mmol、1.0当量)の溶液に、Pd(OH)2(0.5g)を添加し、この混合物を50psiのH2下で、60℃で16時間撹拌した。濾過後、濾液を濃縮した。残渣を0.5M冷却HCl(30mL)で酸性化し、EtOAC(10mL*2)で抽出した。水性相を飽和K2CO3溶液でpH=11に調整し、DCM(50mL*4)で抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濃縮して、(3R,4S)-tert-ブチル3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート(250mg、粗製)を黄色油状物として得て、これは更に精製することなく次の工程で使用した。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 4.07 - 3.97 (m, 1H), 3.60 (dd, J=5.3, 10.1 Hz, 1H), 3.52 (dd, J=6.0, 11.2 Hz, 1H), 3.19 - 3.05 (m, 2H), 2.46 - 2.33 (m, 1H), 2.31 - 2.18 (m, 8H), 1.44 (s, 9H).  ESI [M+H] = 245.1
【０６２２】
【化２３５】
2019501971.tif 000293
【０６２３】
(3S,4S)-4-((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン-3-オール、M22。MeOH(5.0mL)中のtert-ブチル(3R,4S)-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボキシレート(250mg、1.02mmol、1.0当量)の溶液に、HCl/MeOH(4M、10mL)を添加し、この混合物を25℃で30分間撹拌した。反応物を真空中で濃縮した。残渣をMeOH(10mL)に溶解し、アニオン交換樹脂によりpH=7〜8に塩基性化した。濾過後、濾液を濃縮して、(3S,4S)-4-[(ジメチルアミノ)メチル]ピロリジン-3-オール(150mg、粗製)を黄色油状物として得て、これは更に精製することなく次の工程で使用した。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 4.23 (td, J=2.6, 5.0 Hz, 1H), 3.54 (dd, J=7.1, 11.9 Hz, 1H), 3.33 (dd, J=4.9, 12.3 Hz, 1H), 3.15 (dd, J=2.6, 12.3 Hz, 1H), 3.06 (dd, J=4.9, 11.9 Hz, 1H), 2.51 - 2.41 (m, 2H), 2.40 - 2.35 (m, 1H), 2.33 (s, 6H).  ESI [M+H] = 145.1
【０６２４】
【化２３６】
2019501971.tif 000294
【０６２５】
一般手順O
【０６２６】
【化２３７】
2019501971.tif 000295
【０６２７】
trans-tert-ブチル-3-ヒドロキシ-4-(((4-メトキシベンジル)(メチル)アミノ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート、M24。MeOH(40mL)中のtert-ブチル-trans-3-(アミノメチル)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボキシレート(2.0g、9.2mmol、1.0当量)の溶液に、AcOH(666mg、11mmol、1.2当量)及び4-メトキシベンズアルデヒド(1.5g、11mmol、1.2当量)を添加した。混合物を26℃で0.5時間撹拌し、次にNaBH3CN(1.4g、23.1mmol、2.5当量)を添加し、続いて1.0時間後にHCHO(3.7g、46.2mmol、5.0当量)を添加した。混合物を26℃で16時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を酸性分取HPLCにより精製して、trans-tert-ブチル-3-ヒドロキシ-4-(((4-メトキシベンジル)(メチル)アミノ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(3.0g、8.5mmol、収率92.5%)を無色油状物として得た。ESI[M+H]=351.1
【０６２８】
【化２３８】
2019501971.tif 000296
【０６２９】
trans-tert-ブチル3-ヒドロキシ-4-((メチルアミノ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート、M25。MeOH(25mL)中のtrans-tert-ブチル-3-ヒドロキシ-4-(((4-メトキシベンジル)(メチル)アミノ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.8g、5.1mmol、1.0当量)の溶液に、Pd(OH)2(72.1mg、513umol、0.1当量)を添加し、この混合物を26℃で16時間、50psiのH2下で撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、trans-tert-ブチル3-ヒドロキシ-4-((メチルアミノ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.1g、4.7mmol、収率92.9%)を黄色油状物として得て、これは精製することなく直接使用した。ESI[M+H]=231.1
【０６３０】
【化２３９】
2019501971.tif 000297
【０６３１】
trans-tert-ブチル-3-((((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)メチル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート、M26。THF(15mL)及びH2O(15mL)中のtrans-tert-ブチル-3-ヒドロキシ-4-((メチルアミノ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.1g、4.7mmol、1.0当量)の溶液に、K2CO3(1.3g、9.5mmol、2.0当量)及びCbzCl(1.2g、7.1mmol、1.5当量)を0℃で添加した。混合物を26℃で16時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を塩基性分取HPLCにより精製して、trans-tert-ブチル-3-((((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)メチル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート(800mg、2.2mmol、収率45.9%)を黄色油状物として得た。ESI[M+H]=365.1
【０６３２】
【化２４０】
2019501971.tif 000298
【０６３３】
ベンジル((trans-4-ヒドロキシピロリジン-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート、M27。trans-tert-ブチル-3-((((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)メチル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート(400mg、1.1mmol、1.0当量)をHCl/MeOH(4M、10mL)に溶解し、混合物を26℃で1時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次にMeOH(15mL)に溶解した。塩基性樹脂によりpHを8〜9に調整し、混合物を濾過した。濾液を濃縮して、ベンジル((trans-4-ヒドロキシピロリジン-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート(120mg、454umol、収率41.2%)を黄色油状物として得た。[M+H]=264.9
【０６３４】
【化２４１】
2019501971.tif 000299
【０６３５】
一般手順P
【０６３６】
【化２４２】
2019501971.tif 000300
【０６３７】
(S)-tert-ブチル3-(4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボキシレート、M29。DCM(20mL)中の(3S)-1-tert-ブトキシカルボニルピロリジン-3-カルボン酸(1.0g、4.6mmol、1.0当量)及びピペリジン-4-オール(1.4g、13.9mmol、3.0当量)の溶液に、HATU(2.3g、6.0mmol、1.3当量)及びDIEA(1.5g、11.6mmol、2.0mL、2.5当量)を添加した。混合物を20℃で1時間撹拌し、DCM(100mL)で希釈した。有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、(S)-tert-ブチル3-(4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.2g、粗製)を黄色油状物として得て、これは更に精製することなく次の工程で使用した。1H NMR (400MHz,  クロロホルム-d)  δ  = 3.69 - 3.62 (m, 1H), 3.48 - 3.31 (m, 1H), 3.20 (br. s., 1H), 2.90 (d, J=7.1 Hz, 1H), 2.71 (d, J=5.3 Hz, 2H), 2.28 (br. s., 2H), 2.13 (br. s., 2H), 1.92 - 1.79 (m, 3H), 1.52 (d, J=8.8 Hz, 3H), 1.46 - 1.35 (m, 9H).  ESI [M+H] = 299.0
【０６３８】
【化２４３】
2019501971.tif 000301
【０６３９】
(R)-tert-ブチル3-((4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート、M30。THF(30mL)中の(S)-tert-ブチル3-(4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.2g、4.0mmol、1.0当量)の溶液に、LiAlH4(183mg、4.8mmol、1.2当量)を0℃で添加した。混合物を20℃で1時間撹拌し、飽和MgSO4水溶液(20mL)でクエンチし、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(DCM:MeOH=10:1)により精製して、(R)-tert-ブチル3-((4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(600mg、粗製)を黄色油状物として得た。ESI[M+H]=285.2
【０６４０】
【化２４４】
2019501971.tif 000302
【０６４１】
(S)-1-(ピロリジン-3-イルメチル)ピペリジン-4-オール、M31。HCl/MeOH(4M、10mL)中の(R)-tert-ブチル3-((4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(600mg、2.1mmol、1.0当量)の溶液を20℃で0.5時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をMeOH(20mL)で希釈し、塩基性樹脂によりpH=7〜8に塩基性化し、濾過した。濾液を濃縮して、(S)-1-(ピロリジン-3-イルメチル)ピペリジン-4-オール(400mg、粗製)を淡黄色油状物として得て、これは更に精製することなく次の工程で使用した。ESI[M+H]=184.9
【０６４２】
【化２４５】
2019501971.tif 000303
【０６４３】
一般手順Q
【０６４４】
【化２４６】
2019501971.tif 000304
【０６４５】
ベンジル3-((3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート、M33。DCM(20mL)中の1-ベンジルオキシカルボニルピロリジン-3-カルボン酸(300mg、1.2mmol、1.0当量)、DIEA(466mg、3.6mmol、3.0当量)及びHATU(686mg、1.8mmol、1.5当量)の混合物に、tert-ブチルN-(3-アミノプロピル)カルバメート(418mg、2.4mmol、2.0当量)を、20℃で一度に添加した。混合物を20℃で0.5時間撹拌し、氷水(50mL)に注入した。水性相を酢酸エチル(20mL*3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(10mL*2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取TLC(SiO2、酢酸エチル)により精製して、ベンジル3-((3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(450mg、654umol、収率54.5%、純度59%)を無色油状物として得た。ESI[M+H]=406.1
【０６４６】
【化２４７】
2019501971.tif 000305
【０６４７】
ベンジル3-(((3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)アミノ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート、M34。THF(5mL)中のベンジル3-((3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(400mg、986umol、1.0当量)の溶液に、BH3.THF(1M、9.8mL、10当量)を添加し、反応混合物を70℃まで1時間加温した。反応物をメタノール(100mL)でゆっくりとクエンチし、40℃で減圧下で濃縮して、粗製のベンジル3-[[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロピルアミノ]メチル]ピロリジン-1-カルボキシレート(400mg、粗製)を無色油状物として得た。ESI[M+H]=392.1
【０６４８】
【化２４８】
2019501971.tif 000306
【０６４９】
ベンジル3-(((tert-ブトキシカルボニル)(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)アミノ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート、M35。MeOH(50mL)中のベンジル3-[[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロピルアミノ]メチル]ピロリジン-1-カルボキシレート(400mg、1.0mmol、1.0当量)及びtert-ブトキシカルボニルtert-ブチルカルボネート(1.3g、6.1mmol、6.0当量)の溶液に、TEA(309mg、3.0mmol、3.0当量)を一度に添加し、この混合物を20℃で10時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取HPLC(中性条件)により精製して、ベンジル3-(((tert-ブトキシカルボニル)(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)アミノ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(200mg、227umol、収率22.3%、純度56%)を無色油状物として得た。ESI[M+H]=492.4
【０６５０】
【化２４９】
2019501971.tif 000307
【０６５１】
tert-ブチル(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)(ピロリジン-3-イルメチル)カルバメート、M36。EtOAc(30mL)中のベンジル3-(((tert-ブトキシカルボニル)(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)アミノ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(100mg、203umol、1.0当量)の溶液に、Pd/C(100mg、203umol、1.0当量)を添加し、この混合物を20℃で1時間、50psiのH2下で撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、tert-ブチル(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)(ピロリジン-3-イルメチル)カルバメート(70mg、粗製)を無色油状物として得た。ESI[M+H]=358.2
【０６５２】
アミン合成
【０６５３】
【化２５０】
2019501971.tif 000308
【０６５４】
(3R,4R)-4-(ジメチルアミノ)ピロリジン-3-オール、M37。一般手順Kを使用して合成し、(2S)-2-ヒドロキシ-2-フェニル-酢酸を、(2R)-2-ヒドロキシ-2-フェニル-酢酸で置き換えた。ESI[M+H]=130.8
【０６５５】
【化２５１】
2019501971.tif 000309
【０６５６】
(3S,4R)-4-(ジメチルアミノ)ピロリジン-3-オール、M38。一般手順Lを使用して合成し、(3S,4S)-tert-ブチル3-アミノ-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレートを、(3R,4R)-tert-ブチル3-アミノ-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 4.60 (br. s., 1H), 3.81 - 3.63 (m, 2H), 3.48 - 3.37 (m, 3H), 2.82 (s, 6H).  ESI [M+H] = 130.8
【０６５７】
【化２５２】
2019501971.tif 000310
【０６５８】
(3S,4R)-4-((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン-3-オール、M39。一般手順Mを使用して合成し、(3R,4R)-tert-ブチル3-((((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレートを、(3S,4S)-tert-ブチル3-((((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 4.44 (t, J=3.3 Hz, 1H), 3.50 (dd, J=8.6, 11.3 Hz, 1H), 3.40 - 3.31 (m, 2H), 3.27 (s, 1H), 3.08 (t, J=11.3 Hz, 1H), 2.96 (dd, J=6.8, 12.7 Hz, 1H), 2.83 - 2.75 (m, 1H), 2.54 (s, 6H).  ESI [M+H] = 145.0
【０６５９】
【化２５３】
2019501971.tif 000311
【０６６０】
(3R,4R)-4-((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン-3-オール、M40。一般手順Nを使用して合成し、(3R,4R)-tert-ブチル3-((((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレートを、(3S,4S)-tert-ブチル3-((((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 4.29 - 4.19 (m, 1H), 3.55 (dd, J=6.8, 11.7 Hz, 1H), 3.34 (dd, J=4.9, 12.3 Hz, 1H), 3.15 (dd, J=3.1, 12.3 Hz, 1H), 3.06 (dd, J=4.9, 11.9 Hz, 1H), 2.54 - 2.39 (m, 3H), 2.39 - 2.28 (s, 6H).  ESI [M+H] = 145.0
【０６６１】
【化２５４】
2019501971.tif 000312
【０６６２】
ベンジル(((3R,4R)-4-ヒドロキシピロリジン-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート、M41。一般手順Oを使用して合成し、tert-ブチル-trans-3-(アミノメチル)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボキシレートを、(3S,4R)-tert-ブチル3-(アミノメチル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  クロロホルム-d)  δ  = 7.38 - 7.26 (m, 5H), 5.16 - 5.04 (m, 2H), 4.16 - 3.91 (m, 1H), 3.35 (d, J=7.5 Hz, 1H), 3.17 (br. s., 2H), 3.00 - 2.73 (m, 4H), 2.25 (br. s., 1H), 2.11 (br. s., 2H).  ESI [M+H] = 265.1
【０６６３】
【化２５５】
2019501971.tif 000313
【０６６４】
ベンジル(((3S,4S)-4-ヒドロキシピロリジン-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート、M42。一般手順Oを使用して合成し、tert-ブチル-trans-3-(アミノメチル)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボキシレートを、(3R,4S)-tert-ブチル3-(アミノメチル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレートで置き換えた。ESI[M+H]=265.1
【０６６５】
【化２５６】
2019501971.tif 000314
【０６６６】
ベンジル(((3R,4S)-4-ヒドロキシピロリジン-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート、M43。一般手順Oを使用して合成し、tert-ブチル-trans-3-(アミノメチル)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボキシレートを、(3S,4S)-tert-ブチル-3-(アミノメチル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレートで置き換えた。ESI[M+H]=265.1
【０６６７】
【化２５７】
2019501971.tif 000315
【０６６８】
(R)-2-(((R)-ピロリジン-3-イルメチル)アミノ)プロパン-1-オール、M44。一般手順Pを使用して合成し、(3S)-1-tert-ブトキシカルボニルピロリジン-3-カルボン酸を、(3R)-1-tert-ブトキシカルボニルピロリジン-3-カルボン酸で置き換えて、ピペリジン-4-オールを、(R)-2-アミノプロパン-1-オールで置き換えた。ESI[M+H]=159.1
【０６６９】
【化２５８】
2019501971.tif 000316
【０６７０】
(R)-2-(((S)-ピロリジン-3-イルメチル)アミノ)プロパン-1-オール、M45。一般手順Pを使用して合成し、ピペリジン-4-オールを、(R)-2-アミノプロパン-1-オールで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 3.84 (dd, J=3.7, 12.1 Hz, 1H), 3.67 - 3.54 (m, 2H), 3.52 - 3.37 (m, 2H), 3.34 (s, 1H), 3.28 - 3.20 (m, 2H), 3.11 (dd, J=9.0, 11.7 Hz, 1H), 2.85 - 2.73 (m, 1H), 2.35 (dd, J=4.6, 13.0 Hz, 1H), 1.85 (qd, J=8.7, 13.2 Hz, 1H), 1.35 (d, J=6.6 Hz, 3H).  ESI [M+H] = 159.1
【０６７１】
【化２５９】
2019501971.tif 000317
【０６７２】
(S)-2-(((R)-ピロリジン-3-イルメチル)アミノ)プロパン-1-オール、M46。一般手順Pを使用して合成し、(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-カルボン酸を、(R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-カルボン酸で置き換えて、ピペリジン-4-オールを、(S)-2-アミノプロパン-1-オールで置き換えた。ESI[M+H]=159.1
【０６７３】
【化２６０】
2019501971.tif 000318
【０６７４】
(S)-2-(((S)-ピロリジン-3-イルメチル)アミノ)プロパン-1-オール、M47。一般手順Pを使用して合成し、ピペリジン-4-オールを、(S)-2-アミノプロパン-1-オールで置き換えた。ESI[M+H]=159.1
【０６７５】
【化２６１】
2019501971.tif 000319
【０６７６】
(R)-3-メチル-2-(((R)-ピロリジン-3-イルメチル)アミノ)ブタン-1-オール、M48。一般手順Pを使用して合成し、(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-カルボン酸を、(R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-カルボン酸で置き換えて、ピペリジン-4-オールを、(R)-2-アミノ-3-メチルブタン-1-オールで置き換えた。ESI[M+H]=187.1
【０６７７】
【化２６２】
2019501971.tif 000320
【０６７８】
(R)-3-メチル-2-(((S)-ピロリジン-3-イルメチル)アミノ)ブタン-1-オール、M49。一般手順Pを使用して合成し、ピペリジン-4-オールを、(R)-2-アミノ-3-メチルブタン-1-オールで置き換えた。ESI[M+H]=187.1
【０６７９】
【化２６３】
2019501971.tif 000321
【０６８０】
(S)-3-メチル-2-(((R)-ピロリジン-3-イルメチル)アミノ)ブタン-1-オール、M50。一般手順Pを使用して合成し、(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-カルボン酸を、(R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-カルボン酸で置き換えて、ピペリジン-4-オールを、(S)-2-アミノ-3-メチルブタン-1-オールで置き換えた。ESI[M+H]=187.1
【０６８１】
【化２６４】
2019501971.tif 000322
【０６８２】
(S)-3-メチル-2-(((S)-ピロリジン-3-イルメチル)アミノ)ブタン-1-オール、M51。一般手順Pを使用して合成し、ピペリジン-4-オールを、(S)-2-アミノ-3-メチルブタン-1-オールで置き換えた。ESI[M+H]=187.1
【０６８３】
【化２６５】
2019501971.tif 000323
【０６８４】
(1R,4r)-4-(((R)-ピロリジン-3-イルメチル)アミノ)シクロヘキサノール、M52。一般手順Pを使用して合成し、(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-カルボン酸を、(R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-カルボン酸で置き換えて、ピペリジン-4-オールを、(1r,4r)-4-アミノシクロヘキサノールで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 3.52 - 3.46 (m, 2H), 3.43 - 3.42 (m, 1H), 3.32 - 3.22 (m, 1H), 2.96 - 2.90 (m, 3H), 2.88 - 2.86 (m, 1H), 2.54 - 2.52 (m, 1H), 2.02 - 2.01 (m, 1H), 1.98 - 1.96 (m, 4H), 1.73 - 1.71 (m, 1H), 1.31 - 1.26 (m, 4H).  ESI [M+H] = 199.1
【０６８５】
【化２６６】
2019501971.tif 000324
【０６８６】
(1S,4r)-4-(((S)-ピロリジン-3-イルメチル)アミノ)シクロヘキサノール、M53。一般手順Pを使用して合成し、ピペリジン-4-オールを、(1r,4r)-4-アミノシクロヘキサノールで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 3.56 - 3.51 (m, 2H), 3.07 - 3.01 (m, 4H), 2.66 - 2.62 (m, 1H), 2.31 - 2.28 (m, 1H), 2.13 - 2.02 (m, 4H), 1.80 - 1.77 (m, 1H), 1.44 - 1.28 (m, 6H).  ESI [M+H] = 199.1
【０６８７】
【化２６７】
2019501971.tif 000325
【０６８８】
(R)-2-メチル-2-((ピロリジン-3-イルメチル)アミノ)プロパン-1-オール、M54。一般手順Pを使用して合成し、(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-カルボン酸を、(R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-カルボン酸で置き換ええて、ピペリジン-4-オールを、2-アミノ-2-メチルプロパン-1-オールで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 3.57-3.53 (m, 3H), 3.41-3.38 (m, 1H), 3.09-3.02 (m, 3H), 2.93 (s, 1H), 2.67-2.64 (m, 1H), 2.32-2.31 (m, 1H), 1.82-.177 (m, 1H), 1.30 (s, 6H).  ESI [M+H] = 173.2
【０６８９】
【化２６８】
2019501971.tif 000326
【０６９０】
(S)-2-メチル-2-((ピロリジン-3-イルメチル)アミノ)プロパン-1-オール、M55。一般手順Pを使用して合成し、ピペリジン-4-オールを、2-アミノ-2-メチルプロパン-1-オールで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 3.46-3.41 (m, 3H), 3.33-3.30 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 2.97-2.96 (m, 1H), 2.88-2.86 (m, 2H), 2.54-2.50 (m, 1H), 2.25-2.23 (m, 1H), 1.76-1.71 (m, 1H), 1.19 (s, 6H).  ESI [M+H] = 173.2
【０６９１】
【化２６９】
2019501971.tif 000327
【０６９２】
(R)-1-(ピロリジン-3-イルメチル)ピペリジン-4-オール、M56。一般手順Pを使用して合成し、(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-カルボン酸を、(R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-カルボン酸で置き換えた。ESI[M+H]=185.1
【０６９３】
【化２７０】
2019501971.tif 000328
【０６９４】
tert-ブチル(3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロピル)(ピロリジン-3-イルメチル)カルバメート、M57。一般手順Qを使用して合成し、tert-ブチルN-(3-アミノプロピル)カルバメートを、tert-ブチル(3-アミノプロピル)(メチル)カルバメートで置き換えた。ESI[M+H]=372.2
【０６９５】
【化２７１】
2019501971.tif 000329
【０６９６】
tert-ブチル(3-(ジメチルアミノ)プロピル)(ピロリジン-3-イルメチル)カルバメート、M58。一般手順Qを使用して合成し、tert-ブチルN-(3-アミノプロピル)カルバメートを、N,N-ジメチルプロパン-1,3-ジアミンで置き換えた。ESI[M+H]=286.1
【０６９７】
【化２７２】
2019501971.tif 000330
【０６９８】
tert-ブチル4-(ピロリジン-3-イルメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート、M59。一般手順Qを使用して合成し、tert-ブチルN-(3-アミノプロピル)カルバメートを、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートで置き換えた。ESI[M+H]=270.0
【０６９９】
【化２７３】
2019501971.tif 000331
【０７００】
tert-ブチル(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)(ピロリジン-3-イルメチル)カルバメート、M60。一般手順Qを使用して合成し、tert-ブチルN-(3-アミノプロピル)カルバメートを、tert-ブチル(2-アミノエチル)カルバメートで置き換えた。ESI[M+H]=344.1
【０７０１】
【化２７４】
2019501971.tif 000332
【０７０２】
tert-ブチル(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)(ピロリジン-3-イルメチル)カルバメート、M61。一般手順Qを使用して合成し、tert-ブチルN-(3-アミノプロピル)カルバメートを、tert-ブチル(2-アミノエチル)(メチル)カルバメートで置き換えた。ESI[M+H]=358.1
【０７０３】
【化２７５】
2019501971.tif 000333
【０７０４】
tert-ブチル(2-(ジメチルアミノ)エチル)(ピロリジン-3-イルメチル)カルバメート、M62。一般手順Qを使用して合成し、tert-ブチルN-(3-アミノプロピル)カルバメートを、N1,N1-ジメチルエタン-1,2-ジアミンで置き換えた。ESI[M+H]=272.1
【０７０５】
【化２７６】
2019501971.tif 000334
【０７０６】
tert-ブチル(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)(ピロリジン-3-イルメチル)カルバメート、M63。一般手順Qを使用して合成し、tert-ブチルN-(3-アミノプロピル)カルバメートを、tert-ブチル(1-アミノプロパン-2-イル)カルバメートで置き換えた。ESI[M+H]=358.1
【０７０７】
【化２７７】
2019501971.tif 000335
【０７０８】
tert-ブチル(2-ヒドロキシエチル)(ピロリジン-3-イルメチル)カルバメート、M64。一般手順Qを使用して合成し、tert-ブチルN-(3-アミノプロピル)カルバメートを、2-アミノエタノールで置き換えた。ESI[M+H]=245.1
【０７０９】
【化２７８】
2019501971.tif 000336
【０７１０】
tert-ブチル(3-ヒドロキシプロピル)(ピロリジン-3-イルメチル)カルバメート、M65。一般手順Qを使用して合成し、tert-ブチルN-(3-アミノプロピル)カルバメートを、3-アミノプロパン-1-オールで置き換えた。ESI[M+H]=259.1
【０７１１】
【化２７９】
2019501971.tif 000337
【０７１２】
4-(7-(3-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、2。一般手順Aを使用して合成し、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、N,N-ジメチルピペリジン-3-アミンで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 9.13 (br. s., 1H), 7.85 - 7.64 (m, 5H), 7.61 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.28 (br. s., 1H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.90 (d, J=11.8 Hz, 1H), 3.63 (d, J=12.5 Hz, 1H), 3.48 (br. s., 1H), 3.11 (t, J=9.5 Hz, 2H), 3.01 (d, J=3.8 Hz, 6H), 2.18 (br. s., 1H), 2.01 (d, J=9.3 Hz, 1H), 1.93 - 1.80 (m, 2H).  ESI [M+H] = 450.2
【０７１３】
【化２８０】
2019501971.tif 000338
【０７１４】
4-(7-(trans-ヘキサヒドロピロロ[3,2-b]ピロール-1(2H)-イル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、3。一般手順Aを使用して合成し、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、trans-tert-ブチルヘキサヒドロピロロ[3,2-b]ピロール-1(2H)-カルボキシレートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 9.06 (br. s., 1H), 7.77 - 7.70 (m, 2H), 7.70 - 7.61 (m, 3H), 7.54 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.95 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.89 - 6.83 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.34 - 4.19 (m, 1H), 4.13 - 3.97 (m, 2H), 3.90 - 3.76 (m, 2H), 3.69 (dt, J=5.5, 11.1 Hz, 1H), 2.79 - 2.67 (m, 1H), 2.39 - 2.25 (m, 1H), 2.23 - 2.10 (m, 1H), 2.08 - 1.97 (m, 1H).  ESI [M+H] = 434.2
【０７１５】
【化２８１】
2019501971.tif 000339
【０７１６】
(R)-4-(7-(3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、4。一般手順Aを使用して合成し、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、(R)-tert-ブチルメチル(ピロリジン-3-イル)カルバメートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 9.06 (s, 1H), 7.83 - 7.60 (m, 5H), 7.57 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.83 (dd, J=2.6, 8.9 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.03 (br. s., 1H), 3.77 - 3.60 (m, 3H), 3.53 - 3.46 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.65 - 2.51 (m, 1H), 2.30 (d, J=5.3 Hz, 1H).  ESI [M+H] = 422.2
【０７１７】
【化２８２】
2019501971.tif 000340
【０７１８】
(S)-4-(7-(3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、5。一般手順Aを使用して合成し、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、(S)-tert-ブチルメチル(ピロリジン-3-イル)カルバメートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 9.06 (s, 1H), 7.83 - 7.60 (m, 5H), 7.57 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.83 (dd, J=2.6, 8.9 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.03 (br. s., 1H), 3.77 - 3.60 (m, 3H), 3.53 - 3.46 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.65 - 2.51 (m, 1H), 2.30 (d, J=5.3 Hz, 1H). ESI [M+H] = 422.2
【０７１９】
【化２８３】
2019501971.tif 000341
【０７２０】
4-(7-(3-((メチルアミノ)メチル)ピロリジン-1-イル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、18。一般手順Aを使用して合成し、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、tert-ブチルメチル(ピロリジン-3-イルメチル)カルバメートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  =  9.17 (br. s., 1H), 7.73 - 7.60 (m, 5H), 7.47 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.26 (br. s., 1H), 6.78 (br. s., 1H), 6.68 (d, J=7.5 Hz, 1H), 5.14 (br. s., 2H), 3.59 (br. s., 1H), 3.55 - 3.46 (m, 1H), 3.42 (br. s., 1H), 3.15 (br. s., 3H), 2.77 (s, 3H), 2.75 - 2.66 (m, 1H), 2.32 (d, J=6.2 Hz, 1H), 1.88 (dd, J=8.4, 11.5 Hz, 1H).  ESI [M+H] = 436.2
【０７２１】
【化２８４】
2019501971.tif 000342
【０７２２】
(S)-4-(7-(3-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、20。一般手順Cを使用して合成し、tert-ブチル(アゼチジン-3-イルメチル)(メチル)カルバメートを、(S)-tert-ブチルピペリジン-3-イルカルバメートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 9.06 (br. s., 1H), 7.80 - 7.64 (m, 4H), 7.62 (s, 1H), 7.58 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.19 (dd, J=2.6, 8.8 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.88 (d, J=11.9 Hz, 1H), 3.66 - 3.56 (m, 1H), 3.45 (t, J=9.0 Hz, 1H), 3.35 (br. s., 1H), 3.13 - 3.05 (m, 1H), 3.04 - 2.86 (m, 6H), 2.24 - 2.12 (m, 1H), 1.99 (d, J=11.5 Hz, 1H), 1.92 - 1.77 (m, 2H).  ESI [M+H] = 450.2
【０７２３】
【化２８５】
2019501971.tif 000343
【０７２４】
4-(7-(trans-3-(ジメチルアミノ)-4-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、57。一般手順Aを使用して合成し、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、trans-4-(ジメチルアミノ)ピロリジン-3-オールで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 9.07 (s, 1H), 7.75 - 7.69 (m, 2H), 7.68 - 7.60 (m, 3H), 7.54 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.89 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.79 (dd, J=2.4, 8.6 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.72 (q, J=6.6 Hz, 1H), 3.96 - 3.82 (m, 3H), 3.59 (dd, J=6.8, 9.5 Hz, 1H), 3.28 - 3.22 (m, 1H), 3.14 - 2.99 (m, 6H).  ESI [M+H] = 452.2
【０７２５】
【化２８６】
2019501971.tif 000344
【０７２６】
4-(7-((3S,4S)-3-(ジメチルアミノ)-4-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、58。一般手順Aを使用して合成し、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、(3S,4S)-4-(ジメチルアミノ)ピロリジン-3-オールで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  =  9.07 (br. s., 1H), 7.75 - 7.58 (m, 5H), 7.53 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.22 (br. s., 1H), 6.88 (br. s., 1H), 6.78 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.18 (br. s., 2H), 4.73 (d, J=6.6 Hz, 1H), 3.99 - 3.79 (m, 3H), 3.60 (t, J=7.7 Hz, 1H), 3.27 (br. s., 1H), 3.08 (br. s., 6H).  ESI [M+H] = 452.2
【０７２７】
【化２８７】
2019501971.tif 000345
【０７２８】
4-(7-(cis-3-ヒドロキシ-4-((メチルアミノ)メチル)ピロリジン-1-イル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、73。一般手順Aを使用して合成し、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、cis-4-((メチルアミノ)メチル)ピロリジン-3-オールで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 9.02 (br. s., 1H), 7.77 - 7.60 (m, 5H), 7.50 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.79 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.70 (dd, J=2.6, 8.8 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.57 (br. s., 1H), 3.72 - 3.56 (m, 2H), 3.49 - 3.38 (m, 2H), 3.23 (dd, J=5.7, 12.8 Hz, 1H), 3.00 (d, J=11.9 Hz, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.71 (br. s., 1H).  ESI [M+H] = 452.1
【０７２９】
【化２８８】
2019501971.tif 000346
【０７３０】
4-(7-(trans-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、74。一般手順Aを使用して合成し、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、trans-4-((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン-3-オールで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ= 9.15 (br. s., 1H), 7.67 - 7.51 (m, 5H), 7.42 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.19 (br. s., 1H), 6.71 (br. s., 1H), 6.61 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.10 (br. s., 2H), 4.28 - 4.15 (m, 1H), 3.74 - 3.58 (m, 2H), 3.38 - 3.25 (m, 2H), 3.20 - 3.07 (m, 2H), 2.97 - 2.86 (m, 6H), 2.69 - 2.60 (m, 1H). ESI [M+H] = 466.2
【０７３１】
【化２８９】
2019501971.tif 000347
【０７３２】
4-(7-(cis-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、75。一般手順Aを使用して合成し、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、cis-4-((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン-3-オールで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 9.10 (s, 1H), 7.79 - 7.59 (m, 5H), 7.49 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.24 (br. s., 1H), 6.79 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.69 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.57 (br. s., 1H), 3.74 - 3.53 (m, 4H), 3.44 (d, J=10.6 Hz, 1H), 3.24 (br. s., 1H), 2.98 (s, 6H), 2.86 (br. s., 1H).  ESI [M+H] = 466.2
【０７３３】
【化２９０】
2019501971.tif 000348
【０７３４】
4-(7-(cis-3-アミノ-4-フルオロピロリジン-1-イル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、76。一般手順Aを使用して合成し、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、tert-ブチル(cis-4-フルオロピロリジン-3-イル)カルバメートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 9.06 (br. s., 1H), 7.77 - 7.70 (m, 2H), 7.69 - 7.61 (m, 3H), 7.55 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.89 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.77 (dd, J=2.2, 8.8 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.25 - 4.11 (m, 1H), 3.91 (t, J=8.8 Hz, 1H), 3.87 - 3.81 (m, 1H), 3.77 (s, 1H), 3.51 (t, J=9.3 Hz, 1H), 3.41 - 3.32 (m, 1H). ESI [M+H] = 426.1
【０７３５】
【化２９１】
2019501971.tif 000349
【０７３６】
4-(7-((3S,4S)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、81。一般手順Aを使用して合成し、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、(3S,4R)-4-((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン-3-オールで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 9.02 (s, 1H), 7.74 - 7.60 (m, 5H), 7.48 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.78 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.69 (dd, J=2.3, 8.6 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.57 (br. s., 1H), 3.72 - 3.54 (m, 3H), 3.44 (d, J=10.2 Hz, 1H), 3.34 (br. s., 1H), 3.28 - 3.22 (m, 1H), 2.99 (s, 6H), 2.91 - 2.81 (m, 1H). ESI [M+H] = 466.2
【０７３７】
【化２９２】
2019501971.tif 000350
【０７３８】
4-(7-((3R,4R)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、82。一般手順Aを使用して合成し、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、(3R,4S)-4-((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン-3-オールで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 9.01 (br. s., 1H), 7.74 - 7.60 (m, 5H), 7.48 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.78 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.69 (dd, J=2.3, 9.0 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.57 (br. s., 1H), 3.73 - 3.55 (m, 3H), 3.44 (d, J=10.6 Hz, 1H), 3.34 (br. s., 1H), 3.29 - 3.22 (m, 1H), 2.99 (s, 6H), 2.90 - 2.82 (m, 1H). ESI [M+H] = 466.2
【０７３９】
【化２９３】
2019501971.tif 000351
【０７４０】
4-(7-((3R,4S)-3-(ジメチルアミノ)-4-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、83。一般手順Aを使用して合成し、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、(3S,4R)-4-(ジメチルアミノ)ピロリジン-3-オールで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 9.05 (s, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 2H), 7.67 - 7.60 (m, 3H), 7.52 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.25 (br. s., 1H), 6.86 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J=7.1 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.68 (br. s., 1H), 3.99 - 3.86 (m, 2H), 3.69 (dd, J=3.3, 11.2 Hz, 1H), 3.61 - 3.47 (m, 2H), 3.13 - 2.90 (m, 6H). ESI [M+H] = 452.2
【０７４１】
【化２９４】
2019501971.tif 000352
【０７４２】
4-(7-((R)-3-((((R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)メチル)ピロリジン-1-イル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、85。一般手順Aを使用して合成し、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、(R)-2-(((S)-ピロリジン-3-イルメチル)アミノ)プロパン-1-オールで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 9.01 (s, 1H), 7.76 - 7.67 (m, 2H), 7.67 - 7.57 (m, 3H), 7.46 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J=1.3 Hz, 1H), 6.77 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.68 (dd, J=2.2, 8.8 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.83 (dd, J=3.7, 12.1 Hz, 1H), 3.65 - 3.55 (m, 2H), 3.51 (dt, J=4.0, 8.8 Hz, 1H), 3.45 - 3.35 (m, 2H), 3.23 - 3.14 (m, 3H), 2.73 (td, J=7.3, 14.9 Hz, 1H), 2.39 - 2.29 (m, 1H), 1.90 (qd, J=8.2, 12.3 Hz, 1H), 1.33 (d, J=7.1 Hz, 3H). ESI [M+H] = 480.2
【０７４３】
【化２９５】
2019501971.tif 000353
【０７４４】
4-(7-((S)-3-((((S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)メチル)ピロリジン-1-イル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、86。一般手順Aを使用して合成し、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、(S)-2-(((R)-ピロリジン-3-イルメチル)アミノ)プロパン-1-オールで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  =  9.04 (br. s., 1H), 7.75 - 7.57 (m, 5H), 7.47 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.22 (br. s., 1H), 6.78 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.68 (dd, J=2.2, 8.8 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.83 (dd, J=3.5, 11.9 Hz, 1H), 3.59 (dd, J=5.7, 11.9 Hz, 2H), 3.55 - 3.47 (m, 1H), 3.41 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.23 - 3.13 (m, 3H), 2.80 - 2.66 (m, 1H), 2.35 (dd, J=4.6, 11.7 Hz, 1H), 1.96 - 1.85 (m, 1H), 1.33 (d, J=6.6 Hz, 3H). ESI [M+H] = 480.2
【０７４５】
【化２９６】
2019501971.tif 000354
【０７４６】
4-(7-((3R,4S)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、108。一般手順Aを使用して合成し、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、(3S,4S)-4-((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン-3-オールで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 8.97 (s, 1H), 7.67-7.73 (m, 2H), 7.57-7.67 (m, 3H), 7.44 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J=1.3 Hz, 1H), 6.77 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.66 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.26 (q, J=6.0 Hz, 1H), 3.62-3.76 (m, 2H), 3.20 (ddd, J=16.3, 9.9, 6.4 Hz, 2H), 2.98-3.07 (m, 1H), 2.86-2.96 (m, 1H), 2.70 (s, 6H), 2.54-2.63 ppm (m, 1H). ESI [M+H] = 466.1
【０７４７】
【化２９７】
2019501971.tif 000355
【０７４８】
4-(7-((3S,4R)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、109。一般手順Aを使用して合成し、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、(3R,4R)-4-((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン-3-オールで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 8.97 (s, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 2H), 7.67 - 7.57 (m, 3H), 7.45 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J=1.3 Hz, 1H), 6.77 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.66 (dd, J=2.4, 8.6 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.25 (q, J=6.2 Hz, 1H), 3.74 - 3.62 (m, 2H), 3.27 - 3.14 (m, 2H), 3.08 - 2.95 (m, 1H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 2.68 (s, 6H), 2.63 - 2.53 (m, 1H). ESI [M+H] = 466.1
【０７４９】
【化２９８】
2019501971.tif 000356
【０７５０】
(S)-4-(7-(3-((4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、110。一般手順Aを使用して合成し、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、(R)-1-(ピロリジン-3-イルメチル)ピペリジン-4-オールで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 9.00 (s, 1H), 7.78 - 7.60 (m, 5H), 7.49 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.81 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.74 - 6.68 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.11 (br. s., 1H), 3.85 (br. s., 1H), 3.74 - 3.61 (m, 2H), 3.57 - 3.41 (m, 3H), 3.17 - 3.06 (m, 3H), 2.88 (d, J=7.9 Hz, 1H), 2.36 (br. s., 1H), 2.17 (d, J=13.9 Hz, 1H), 2.08 - 1.86 (m, 4H), 1.77 (d, J=13.7 Hz, 1H). ESI [M+H] =506.2
【０７５１】
【化２９９】
2019501971.tif 000357
【０７５２】
(R)-4-(7-(3-((4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、111。一般手順Aを使用して合成し、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、(S)-1-(ピロリジン-3-イルメチル)ピペリジン-4-オールで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 9.10 (br. s., 1H), 7.73 - 7.61 (m, 5H), 7.48 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 6.78 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.69 (dd, J=2.6, 8.8 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.10 (br. s., 1H), 3.90 - 3.76 (m, 1H), 3.65 (t, J=8.2 Hz, 2H), 3.56 - 3.34 (m, 4H), 3.19 - 3.03 (m, 2H), 2.85 (td, J=7.6, 14.8 Hz, 1H), 2.34 (br. s., 1H), 2.15 (d, J=13.7 Hz, 1H), 2.07 - 1.71 (m, 5H). ESI [M+H] = 506.2
【０７５３】
【化３００】
2019501971.tif 000358
【０７５４】
4-(7-(3-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、112。一般手順Cを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルで置き換えて、tert-ブチル(アゼチジン-3-イルメチル)(メチル)カルバメートを、tert-ブチルピペリジン-3-イルカルバメートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  =  8.07 (br. s., 1H), 7.84 - 7.67 (m, 6H), 7.63 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 7.23 (dd, J=2.9, 9.0 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.99 (d, J=12.3 Hz, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.50 - 3.40 (m, 1H), 3.25 (s, 1H), 3.06 (d, J=10.1 Hz, 1H), 2.98 (s, 6H), 2.18 (br. s., 1H), 1.99 (dd, J=4.4, 8.8 Hz, 1H), 1.90 - 1.79 (m, 2H).  ESI [M+H] = 449.2
【０７５５】
【化３０１】
2019501971.tif 000359
【０７５６】
4-(7-(trans-ヘキサヒドロピロロ[3,2-b]ピロール-1(2H)-イル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、113。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、trans-tert-ブチルヘキサヒドロピロロ[3,2-b]ピロール-1(2H)-カルボキシレートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  =  8.05 (br. s., 1H), 7.89 - 7.69 (m, 6H), 7.61 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.34 (br. s., 1H), 6.99 (br. s., 1H), 6.96 - 6.88 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.68 - 4.49 (m, 1H), 4.30 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.14 - 4.00 (m, 1H), 3.92 - 3.82 (m, 1H), 3.74 (d, J=5.3 Hz, 1H), 3.45 (d, J=7.8 Hz, 1H), 2.77 (d, J=5.5 Hz, 1H), 2.37 (dd, J=6.1, 10.7 Hz, 1H), 2.22 (d, J=10.5 Hz, 1H), 2.06 (br. s., 1H). ESI [M+H] = 433.2
【０７５７】
【化３０２】
2019501971.tif 000360
【０７５８】
(R)-4-(7-(3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、114。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、(R)-tert-ブチルメチル(ピロリジン-3-イル)カルバメートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 8.06 (s, 1H), 7.84 - 7.71 (m, 6H), 7.62 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.95 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.91 - 6.85 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.10 - 4.00 (m, 1H), 3.82 - 3.58 (m, 3H), 3.51 (d, J=6.0 Hz, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.62 - 2.53 (m, 1H), 2.32 (d, J=5.8 Hz, 1H) ESI [M+H] = 421.2
【０７５９】
【化３０３】
2019501971.tif 000361
【０７６０】
(S)-4-(7-(3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、115。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、(S)-tert-ブチルメチル(ピロリジン-3-イル)カルバメートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 8.06 (s, 1H), 7.84 - 7.71 (m, 6H), 7.62 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.95 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.91 - 6.85 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.10 - 4.00 (m, 1H), 3.82 - 3.58 (m, 3H), 3.51 (d, J=6.0 Hz, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.62 - 2.53 (m, 1H), 2.32 (d, J=5.8 Hz, 1H) ESI [M+H] = 421.2
【０７６１】
【化３０４】
2019501971.tif 000362
【０７６２】
4-(7-(3-(アミノメチル)アゼチジン-1-イル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、118。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、tert-ブチル(アゼチジン-3-イルメチル)カルバメートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  =  8.01 (br. s., 1H), 7.85 - 7.63 (m, 6H), 7.55 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.32 (br. s., 1H), 6.71 (br. s., 1H), 6.64 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.29 (br. s., 2H), 4.14 (t, J=7.5 Hz, 2H), 3.86 - 3.74 (m, 2H), 3.31 - 3.26 (m, 2H), 3.07 (br. s., 1H). ESI [M+H] = 407.1
【０７６３】
【化３０５】
2019501971.tif 000363
【０７６４】
4-(7-(3-((メチルアミノ)メチル)ピロリジン-1-イル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、122。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、tert-ブチルメチル(ピロリジン-3-イルメチル)カルバメートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  =  8.01 (br. s., 1H), 7.84 - 7.66 (m, 6H), 7.55 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.82 (br. s., 1H), 6.76 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.64 (br. s., 1H), 3.55 (br. s., 1H), 3.44 (d, J=7.9 Hz, 1H), 3.18 (d, J=7.1 Hz, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.75 (br. s., 1H), 2.35 (d, J=6.2 Hz, 1H), 1.98 - 1.83 (m, 1H). ESI [M+H] = 435.2
【０７６５】
【化３０６】
2019501971.tif 000364
【０７６６】
(S)-4-(7-(3-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、123。一般手順Cを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルで置き換えて、tert-ブチル(アゼチジン-3-イルメチル)(メチル)カルバメートを、(S)-tert-ブチルピペリジン-3-イルカルバメートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  =  8.06 (s, 1H), 7.85 - 7.68 (m, 6H), 7.63 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 7.23 (dd, J=2.6, 8.8 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.99 (d, J=11.9 Hz, 1H), 3.76 - 3.63 (m, 1H), 3.45 (d, J=3.1 Hz, 1H), 3.25 (br. s., 1H), 3.13 - 3.03 (m, 1H), 2.98 (s, 6H), 2.27 - 2.13 (m, 1H), 2.06 - 1.93 (m, 1H), 1.89 - 1.78 (m, 2H). ESI [M+H] = 449.2
【０７６７】
【化３０７】
2019501971.tif 000365
【０７６８】
4-(7-(3-アミノピロリジン-1-イル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、124。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、tert-ブチルピロリジン-3-イルカルバメートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  =  8.02 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.85 - 7.66 (m, 6H), 7.58 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.90 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.83 (dd, J=2.6, 8.8 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.09 (br. s., 1H), 3.79 - 3.61 (m, 2H), 3.52 (dd, J=3.7, 10.8 Hz, 2H), 2.58 - 2.43 (m, 1H), 2.24 (dd, J=4.6, 8.6 Hz, 1H). ESI [M+H] = 407.1
【０７６９】
【化３０８】
2019501971.tif 000366
【０７７０】
4-(7-((3S,4S)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、128。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、(3S,4R)-4-((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン-3-オールで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 7.98 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.80 - 7.64 (m, 6H), 7.53 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J=1.3 Hz, 1H), 6.80 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.74 (dd, J=2.6, 8.8 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.57 (br. s., 1H), 3.70 - 3.55 (m, 4H), 3.44 (d, J=10.6 Hz, 2H), 2.97 (s, 6H), 2.86 (br. s., 1H). ESI [M+H] = 465.1
【０７７１】
【化３０９】
2019501971.tif 000367
【０７７２】
4-(7-((3R,4R)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、129。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、(3R,4S)-4-((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン-3-オールで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 7.98 (s, 1H), 7.79 - 7.66 (m, 6H), 7.53 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.80 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.74 (dd, J=2.6, 9.3 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.56 (br. s., 1H), 3.71 - 3.53 (m, 4H), 3.44 (d, J=10.6 Hz, 2H), 2.97 (s, 6H), 2.86 (br. s., 1H). ESI [M+H] = 465.1
【０７７３】
【化３１０】
2019501971.tif 000368
【０７７４】
4-(7-((3R,4R)-3-(ジメチルアミノ)-4-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、130。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、(3R,4R)-4-(ジメチルアミノ)ピロリジン-3-オールで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 8.01 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.81 - 7.67 (m, 6H), 7.59 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.85 (dd, J=2.5, 9.0 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.72 (q, J=6.8 Hz, 1H), 4.00 - 3.82 (m, 3H), 3.60 (dd, J=7.2, 10.2 Hz, 1H), 3.33 (br. s., 1H), 3.15 - 2.96 (m, 6H). ESI [M+H] = 451.1
【０７７５】
【化３１１】
2019501971.tif 000369
【０７７６】
4-(7-((3S,4S)-3-(ジメチルアミノ)-4-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、131。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、(3S,4S)-4-(ジメチルアミノ)ピロリジン-3-オールで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 7.99 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.79 - 7.66 (m, 6H), 7.59 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.84 (dd, J=2.5, 9.0 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.72 (q, J=7.0 Hz, 1H), 4.00 - 3.82 (m, 3H), 3.60 (dd, J=7.1, 10.1 Hz, 1H), 3.33 (br. s., 1H), 3.06 (s, 6H).  ESI [M+H] = 451.1
【０７７７】
【化３１２】
2019501971.tif 000370
【０７７８】
4-(7-((3S,4R)-3-(ジメチルアミノ)-4-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、133。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルで置き換えて、tertブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、(3R,4S)-4-(ジメチルアミノ)ピロリジン-3-オールで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 7.99 (br. s., 1H), 7.79 - 7.66 (m, 6H), 7.58 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.29 (br. s., 1H), 6.88 (s, 1H), 6.82 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.70 (br. s., 1H), 3.95 (br. s., 2H), 3.77 - 3.69 (m, 1H), 3.63 - 3.52 (m, 2H), 3.03 (d, J=16.0 Hz, 6H).  ESI [M+H] = 451.1
【０７７９】
【化３１３】
2019501971.tif 000371
【０７８０】
4-(7-((3R,4S)-3-(ジメチルアミノ)-4-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、134。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルで置き換えて、tertブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、(3S,4R)-4-(ジメチルアミノ)ピロリジン-3-オールで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  =  8.02 (br. s., 1H), 7.82 - 7.67 (m, 6H), 7.59 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.31 (br. s., 1H), 6.88 (s, 1H), 6.82 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.70 (br. s., 1H), 3.95 (br. s., 2H), 3.73 (dd, J=3.1, 11.0 Hz, 1H), 3.63 - 3.51 (m, 2H), 3.03 (br. s., 6H).  ESI [M+H] = 451.1
【０７８１】
【化３１４】
2019501971.tif 000372
【０７８２】
4-(7-((S)-3-((((R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)メチル)ピロリジン-1-イル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、135。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、(R)-2-(((R)-ピロリジン-3-イルメチル)アミノ)プロパン-1-オールで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 7.98 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.81 - 7.68 (m, 6H), 7.54 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.76 (dd, J=2.5, 9.0 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.84 (dd, J=3.8, 12.0 Hz, 1H), 3.70 - 3.51 (m, 3H), 3.50 - 3.37 (m, 2H), 3.26 - 3.14 (m, 3H), 2.81 - 2.64 (m, 1H), 2.36 (s, 1H), 1.92 (dd, J=8.6, 12.3 Hz, 1H), 1.35 (d, J=6.8 Hz, 3H).  ESI [M+H] = 479.2
【０７８３】
【化３１５】
2019501971.tif 000373
【０７８４】
4-(7-((R)-3-((((R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)メチル)ピロリジン-1-イル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、136。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、(R)-2-(((S)-ピロリジン-3-イルメチル)アミノ)プロパン-1-オールで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 7.96 (br. s., 1H), 7.77 - 7.65 (m, 6H), 7.52 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.27 (br. s., 1H), 6.84 - 6.71 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 3.83 (dd, J=4.0, 11.9 Hz, 1H), 3.69 - 3.50 (m, 3H), 3.47 - 3.36 (m, 2H), 3.23 - 3.14 (m, 3H), 2.79 - 2.69 (m, 1H), 2.36 (br. s., 1H), 1.99 - 1.84 (m, 1H), 1.33 (d, J=6.6 Hz, 3H).  ESI [M+H] = 479.2
【０７８５】
【化３１６】
2019501971.tif 000374
【０７８６】
4-(7-((3S,4R)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、137。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、(3R,4R)-4-((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン-3-オールで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 7.99 (br. s., 1H), 7.79 - 7.66 (m, 6H), 7.55 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.30 (br. s., 1H), 6.82 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.75 (dd, J=2.3, 8.6 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.30 (q, J=6.7 Hz, 1H), 3.82 - 3.71 (m, 2H), 3.46 - 3.34 (m, 2H), 3.27 - 3.18 (m, 2H), 2.99 (s, 6H), 2.78 - 2.65 (m, 1H).  ESI [M+H] = 465.1
【０７８７】
【化３１７】
2019501971.tif 000375
【０７８８】
4-(7-((3R,4S)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、138。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、(3S,4S)-4-((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン-3-オールで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 8.00 (br. s., 1H), 7.83 - 7.66 (m, 6H), 7.54 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.30 (br. s., 1H), 6.81 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.74 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.29 (q, J=6.6 Hz, 1H), 3.80 - 3.69 (m, 2H), 3.44 - 3.33 (m, 2H), 3.26 - 3.19 (m, 2H), 3.02 - 2.90 (m, 6H), 2.75 - 2.61 (m, 1H).  ESI [M+H] = 465.2
【０７８９】
【化３１８】
2019501971.tif 000376
【０７９０】
(S)-4-(7-(3-(((1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)アミノ)メチル)ピロリジン-1-イル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、141。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、(R)-2-メチル-2-((ピロリジン-3-イルメチル)アミノ)プロパン-1-オールで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 7.96 (br. s., 1H), 7.72 (dd, J=7.4, 19.1 Hz, 6H), 7.53 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.27 (br. s., 1H), 6.81 (br. s., 1H), 6.76 (d, J=9.0 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.72 - 3.61 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.50 - 3.41 (m, 1H), 3.26 - 3.18 (m, 1H), 3.16 - 3.08 (m, 2H), 2.76 - 2.64 (m, 1H), 2.38 (d, J=6.6 Hz, 1H), 1.99 - 1.89 (m, 1H), 1.40 - 1.27 (m, 6H).  ESI [M+H] = 493.3
【０７９１】
【化３１９】
2019501971.tif 000377
【０７９２】
(S)-4-(7-(3-((4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、142。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、(R)-1-(ピロリジン-3-イルメチル)ピペリジン-4-オールで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  =  8.02 (br. s., 1H), 7.83 - 7.66 (m, 6H), 7.54 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.31 (br. s., 1H), 6.82 (s, 1H), 6.76 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.11 (br. s., 1H), 3.84 (br. s., 1H), 3.69 (t, J=8.2 Hz, 2H), 3.61 - 3.37 (m, 4H), 3.18 (br. s., 1H), 3.09 (br. s., 1H), 2.89 (d, J=6.2 Hz, 1H), 2.36 (br. s., 1H), 2.21 - 1.99 (m, 2H), 1.99 - 1.67 (m, 4H).  ESI [M+H] = 505.3
【０７９３】
【化３２０】
2019501971.tif 000378
【０７９４】
(R)-4-(7-(3-((4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、143。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、(S)-1-(ピロリジン-3-イルメチル)ピペリジン-4-オールで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 8.01 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.76 - 7.67 (m, 5H), 7.53 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.75 (dd, J=2.6, 8.8 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.10 (br. s., 1H), 3.73 - 3.62 (m, 2H), 3.58 - 3.49 (m, 1H), 3.48 - 3.38 (m, 2H), 3.32 (br. s., 3H), 3.22 - 3.01 (m, 2H), 2.94 - 2.79 (m, 1H), 2.35 (br. s., 1H), 2.15 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.03 (d, J=11.5 Hz, 1H), 1.97 - 1.84 (m, 2H), 1.77 (d, J=11.0 Hz, 1H).  ESI [M+H] = 505.2
【０７９５】
【化３２１】
2019501971.tif 000379
【０７９６】
4-(7-(2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、146。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルで置き換え、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、tert-ブチル2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボキシレートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 7.98 (br. s., 1H), 7.83 - 7.63 (m, 6H), 7.54 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.29 (br. s., 1H), 6.83 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.76 (dd, J=2.2, 8.8 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.25 - 4.04 (m, 4H), 3.65 (s, 2H), 3.48 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.40 (t, J=7.1 Hz, 2H).  ESI [M+H] = 433.2
【０７９７】
【化３２２】
2019501971.tif 000380
【０７９８】
4-(7-(2,6-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、149。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルで置き換え、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、tert-ブチル2,6-ジアザスピロ[3.5]ノナン-6-カルボキシレートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 8.05 (br. s., 1H), 7.86 - 7.69 (m, 6H), 7.58 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.35 (br. s., 1H), 6.74 (s, 1H), 6.67 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.90 (d, J=7.8 Hz, 2H), 3.80 (d, J=7.5 Hz, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.18 (br. s., 2H), 2.02 (d, J=5.3 Hz, 2H), 1.90 (br. s., 2H).  ESI [M+H] = 447.2
【０７９９】
【化３２３】
2019501971.tif 000381
【０８００】
4-(7-(2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、152。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル(S12)を、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルで置き換え、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、tert-ブチル2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-カルボキシレートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 8.05 (s, 1H), 7.85 - 7.70 (m, 6H), 7.59 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.70 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.09 - 3.99 (m, 4H), 3.56 (s, 2H), 3.42 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.39 (t, J=7.3 Hz, 2H).  ESI [M+H] = 433.2
【０８０１】
【化３２４】
2019501971.tif 000382
【０８０２】
4-(7-((1R,5S,6S)-6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、153。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、tert-ブチル(1R,5S,6S)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イルカルバメートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  =  8.02 (br. s., 1H), 7.86 - 7.65 (m, 6H), 7.55 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.32 (br. s., 1H), 6.87 (br. s., 1H), 6.80 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.78 (d, J=9.3 Hz, 2H), 3.44 (d, J=9.3 Hz, 2H), 2.53 (br. s., 1H), 2.21 (br. s., 2H).  ESI [M+H] = 419.2
【０８０３】
【化３２５】
2019501971.tif 000383
【０８０４】
4-(7-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、154。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルで置き換え、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、tert-ブチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボキシレートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  =  8.02 (br. s., 1H), 7.83 - 7.68 (m, 6H), 7.58 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.31 (br. s., 1H), 6.96 (br. s., 1H), 6.89 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.64 (d, J=4.9 Hz, 2H), 3.53 (br. s., 4H), 3.29 - 3.20 (m, 4H).  ESI [M+H] = 433.1
【０８０５】
【化３２６】
2019501971.tif 000384
【０８０６】
4-(7-(3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、155。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、tert-ブチルメチル(ピロリジン-3-イル)カルバメートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  =  8.04 (br. s., 1H), 7.85 - 7.65 (m, 6H), 7.60 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.33 (br. s., 1H), 6.92 (br. s., 1H), 6.85 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.01 (br. s., 1H), 3.80 - 3.71 (m, 1H), 3.65 (d, J=4.0 Hz, 2H), 3.54 - 3.43 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.64 - 2.49 (m, 1H), 2.37 - 2.24 (m, 1H).  ESI [M+H] = 421.1
【０８０７】
【化３２７】
2019501971.tif 000385
【０８０８】
(R)-4-(7-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、156。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、(R)-N,N-ジメチルピロリジン-3-アミンで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 8.01 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.81 - 7.69 (m, 6H), 7.61 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.88 (dd, J=2.5, 8.8 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.16 - 4.06 (m, 1H), 3.86 (dd, J=7.7, 10.7 Hz, 1H), 3.78 - 3.70 (m, 1H), 3.66 (dd, J=6.4, 10.7 Hz, 1H), 3.54 - 3.44 (m, 1H), 3.02 (s, 6H), 2.71 - 2.59 (m, 1H), 2.35 (dd, J=8.2, 13.2 Hz, 1H).  ESI [M+H] = 435.2
【０８０９】
【化３２８】
2019501971.tif 000386
【０８１０】
4-(7-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、157。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルで置き換え、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、tert-ブチル2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  =  8.03 (br. s., 1H), 7.84 - 7.65 (m, 6H), 7.55 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.32 (br. s., 1H), 6.73 (br. s., 1H), 6.65 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.33 (s, 4H), 4.18 (s, 4H).  ESI [M+H] = 419.2
【０８１１】
【化３２９】
2019501971.tif 000387
【０８１２】
(S)-4-(7-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、158。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、(S)-N,N-ジメチルピロリジン-3-アミンで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 8.01 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.81 - 7.69 (m, 6H), 7.61 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.88 (dd, J=2.5, 8.8 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.16 - 4.06 (m, 1H), 3.86 (dd, J=7.7, 10.7 Hz, 1H), 3.78 - 3.70 (m, 1H), 3.66 (dd, J=6.4, 10.7 Hz, 1H), 3.54 - 3.44 (m, 1H), 3.02 (s, 6H), 2.71 - 2.59 (m, 1H), 2.35 (dd, J=8.2, 13.2 Hz, 1H).  ESI [M+H] = 435.2
【０８１３】
【化３３０】
2019501971.tif 000388
【０８１４】
(S)-4-(7-(3-アミノピロリジン-1-イル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、159。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、(S)-tert-ブチルピロリジン-3-イルカルバメートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 8.03 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.84 - 7.69 (m, 6H), 7.61 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.85 (dd, J=2.6, 8.9 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.16 - 4.07 (m, 1H), 3.81 - 3.63 (m, 2H), 3.59 - 3.49 (m, 2H), 2.61 - 2.48 (m, 1H), 2.26 (dd, J=4.4, 8.7 Hz, 1H).  ESI [M+H] = 407.1
【０８１５】
【化３３１】
2019501971.tif 000389
【０８１６】
(R)-4-(7-(3-アミノピロリジン-1-イル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、161。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、(R)-tert-ブチルピロリジン-3-イルカルバメートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 8.03 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.84 - 7.69 (m, 6H), 7.61 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.85 (dd, J=2.6, 8.9 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.16 - 4.07 (m, 1H), 3.81 - 3.63 (m, 2H), 3.59 - 3.49 (m, 2H), 2.61 - 2.48 (m, 1H), 2.26 (dd, J=4.4, 8.7 Hz, 1H).  ESI [M+H] = 407.1
【０８１７】
【化３３２】
2019501971.tif 000390
【０８１８】
4-(11-クロロ-7-(ピペラジン-1-イル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、164。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、4-(7-ブロモ-11-クロロ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 9.09 (s, 1H), 7.84 - 7.71 (m, 4H), 7.63 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=2.9, 9.0 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.61 - 3.52 (m, 4H), 3.46 - 3.37 (m, 4H).  ESI [M+H] = 442.1
【０８１９】
【化３３３】
2019501971.tif 000391
【０８２０】
(R)-4-(11-クロロ-7-(3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、166。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、4-(7-ブロモ-11-クロロ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、(R)-tert-ブチルメチル(ピロリジン-3-イル)カルバメートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 9.06 (br. s., 1H), 7.87 - 7.79 (m, 2H), 7.78 - 7.72 (m, 2H), 7.56 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.92 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.82 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 5.28 (br. s., 2H), 4.00 (br. s., 1H), 3.79 - 3.58 (m, 3H), 3.52 - 3.41 (m, 1H), 2.86 - 2.74 (m, 3H), 2.55 (dt, J=6.7, 14.3 Hz, 1H), 2.34 - 2.19 (m, 1H).  ESI [M+H] = 456.1
【０８２１】
【化３３４】
2019501971.tif 000392
【０８２２】
(S)-4-(11-クロロ-7-(3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、167。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、4-(7-ブロモ-11-クロロ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、(S)-tert-ブチルメチル(ピロリジン-3-イル)カルバメートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 9.04 (br. s., 1H), 7.84 - 7.76 (m, 2H), 7.75 - 7.68 (m, 2H), 7.54 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.90 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.80 (dd, J=2.6, 8.8 Hz, 1H), 5.26 (br. s., 2H), 4.04 - 3.93 (m, 1H), 3.76 - 3.55 (m, 3H), 3.45 (dt, J=5.7, 9.0 Hz, 1H), 2.85 - 2.73 (m, 3H), 2.61 - 2.46 (m, 1H), 2.27 (dt, J=5.4, 13.4 Hz, 1H).  ESI [M+H] = 456.1
【０８２３】
【化３３５】
2019501971.tif 000393
【０８２４】
4-(11-クロロ-7-(2-メチル-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、168。一般手順Cを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、4-(7-ブロモ-11-クロロ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルで置き換えて、tert-ブチル(アゼチジン-3-イルメチル)(メチル)カルバメートを、tert-ブチル2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボキシレートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 9.03 (s, 1H), 7.83 - 7.75 (m, 2H), 7.75 - 7.66 (m, 2H), 7.51 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.80 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.72 (t, J=6.6 Hz, 1H), 5.24 (br. s., 2H), 4.40 - 4.25 (m, 2H), 4.22 - 4.07 (m, 2H), 3.70 - 3.58 (m, 2H), 3.45 (td, J=6.7, 13.1 Hz, 2H), 2.98 (d, J=5.1 Hz, 3H), 2.44 - 2.33 (m, 2H).  ESI [M+H] = 482.1
【０８２５】
【化３３６】
2019501971.tif 000394
【０８２６】
(S)-4-(7-(3-(アミノメチル)ピロリジン-1-イル)-11-クロロ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、169。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、4-(7-ブロモ-11-クロロ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、(R)-tert-ブチル(ピロリジン-3-イルメチル)カルバメートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 9.04 (br. s., 1H), 7.86 - 7.79 (m, 2H), 7.78 - 7.71 (m, 2H), 7.51 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.80 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.73 (dd, J=2.5, 8.7 Hz, 1H), 5.32 - 5.18 (m, 2H), 3.66 - 3.50 (m, 2H), 3.47 - 3.38 (m, 1H), 3.22 - 3.01 (m, 3H), 2.68 (td, J=7.4, 14.9 Hz, 1H), 2.32 (dt, J=6.9, 11.5 Hz, 1H), 1.88 (qd, J=8.3, 12.4 Hz, 1H).  ESI [M+H] = 456.1
【０８２７】
【化３３７】
2019501971.tif 000395
【０８２８】
(S)-4-(11-クロロ-7-(3-((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン-1-イル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、170。一般手順Cを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、4-(7-ブロモ-11-クロロ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルで置き換えて、tert-ブチル(アゼチジン-3-イルメチル)(メチル)カルバメートを、(R)-tert-ブチル(ピロリジン-3-イルメチル)カルバメートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 9.03 (s, 1H), 7.82 - 7.69 (m, 4H), 7.49 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.78 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.71 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 5.30 - 5.17 (m, 2H), 3.72 - 3.61 (m, 1H), 3.52 (dt, J=3.1, 8.8 Hz, 1H), 3.46 - 3.36 (m, 1H), 3.34 (s, 2H), 3.20 - 3.11 (m, 1H), 2.97 (s, 6H), 2.91 - 2.80 (m, 1H), 2.40 - 2.29 (m, 1H), 1.88 (qd, J=8.8, 12.3 Hz, 1H).  ESI [M+H] = 484.1
【０８２９】
【化３３８】
2019501971.tif 000396
【０８３０】
(R)-4-(7-(3-(アミノメチル)ピロリジン-1-イル)-11-クロロ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、171。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、4-(7-ブロモ-11-クロロ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、(S)-tert-ブチル(ピロリジン-3-イルメチル)カルバメートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)δ  = 9.04 (br. s., 1H), 7.84 - 7.78 (m, 2H), 7.77 - 7.70 (m, 2H), 7.51 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.79 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.72 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 5.24 (br. s., 2H), 3.65 - 3.49 (m, 2H), 3.47 - 3.39 (m, 1H), 3.22 - 3.02 (m, 3H), 2.74 - 2.61 (m, 1H), 2.32 (dt, J=6.9, 11.5 Hz, 1H), 1.88 (qd, J=8.3, 12.5 Hz, 1H).  ESI [M+H] = 456.1
【０８３１】
【化３３９】
2019501971.tif 000397
【０８３２】
4-(7-(cis-ヘキサヒドロピロロ[3,2-b]ピロール-1(2H)-イル)-3-メチル-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、184。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、4-(7-ブロモ-3-メチル-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、cis-tert-ブチルヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1(2H)-カルボキシレートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 7.78 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.76 - 7.67 (m, 4H), 7.56 (s, 1H), 7.52 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.26 (br. s., 1H), 6.99 (br. s., 1H), 6.86 (d, J=9.3 Hz, 1H), 5.33 - 5.21 (m, 2H), 4.66 - 4.48 (m, 2H), 3.72 - 3.56 (m, 2H), 3.44 (d, J=4.4 Hz, 1H), 3.25 (br. s., 1H), 2.51 (d, J=3.1 Hz, 3H), 2.47 - 2.34 (m, 2H), 2.17 (d, J=16.8 Hz, 2H).  ESI [M+H] = 447.2
【０８３３】
【化３４０】
2019501971.tif 000398
【０８３４】
(R)-4-(3-メチル-7-(3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、186。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、4-(7-ブロモ-3-メチル-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、(R)-tert-ブチルメチル(ピロリジン-3-イル)カルバメートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 7.81 (s, 1H), 7.74 (q, J=8.2 Hz, 4H), 7.59 (br. s., 1H), 7.53 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.29 (br. s., 1H), 6.97 (br. s., 1H), 6.84 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.28 (br. s., 2H), 4.03 (br. s., 1H), 3.82 - 3.60 (m, 3H), 3.51 (br. s., 1H), 2.83 (s, 3H), 2.63 - 2.48 (m, 4H), 2.32 (d, J=5.8 Hz, 1H).  ESI [M+H] = 435.2
【０８３５】
【化３４１】
2019501971.tif 000399
【０８３６】
(S)-4-(3-メチル-7-(3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、187。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、4-(7-ブロモ-3-メチル-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、(S)-tert-ブチルメチル(ピロリジン-3-イル)カルバメートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 7.81 (s, 1H), 7.74 (q, J=8.2 Hz, 4H), 7.59 (br. s., 1H), 7.53 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.29 (br. s., 1H), 6.97 (br. s., 1H), 6.84 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.28 (br. s., 2H), 4.03 (br. s., 1H), 3.82 - 3.60 (m, 3H), 3.51 (br. s., 1H), 2.83 (s, 3H), 2.63 - 2.48 (m, 4H), 2.32 (d, J=5.8 Hz, 1H).  ESI [M+H] = 435.2
【０８３７】
【化３４２】
2019501971.tif 000400
【０８３８】
4-(3-メチル-7-(3-((メチルアミノ)メチル)アゼチジン-1-イル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、190。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、4-(7-ブロモ-3-メチル-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、tert-ブチル(アゼチジン-3-イルメチル)(メチル)カルバメートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 7.80 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.78 - 7.68 (m, 4H), 7.59 (s, 1H), 7.49 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J=1.3 Hz, 1H), 6.76 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.63 (dd, J=2.3, 8.8 Hz, 1H), 5.25 (d, J=4.8 Hz, 2H), 4.19 (dt, J=4.0, 7.8 Hz, 2H), 3.87 - 3.76 (m, 2H), 3.39 (d, J=7.3 Hz, 2H), 3.22 - 3.08 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.52 (s, 3H).  ESI [M+H] = 435.2
【０８３９】
【化３４３】
2019501971.tif 000401
【０８４０】
(S)-4-(7-(3-(アミノメチル)ピロリジン-1-イル)-3-メチル-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、196。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、4-(7-ブロモ-3-メチル-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、(R)-tert-ブチル(ピロリジン-3-イルメチル)カルバメートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 7.78 (s, 1H), 7.76 - 7.66 (m, 4H), 7.56 (s, 1H), 7.46 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.84 (br. s., 1H), 6.73 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.28 - 5.18 (m, 2H), 3.67 - 3.51 (m, 2H), 3.44 (d, J=7.9 Hz, 1H), 3.24 - 3.14 (m, 1H), 3.14 - 3.03 (m, 2H), 2.69 (td, J=7.1, 14.4 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.33 (d, J=6.2 Hz, 1H), 1.95 - 1.82 (m, 1H).  ESI [M+H] = 435.2
【０８４１】
【化３４４】
2019501971.tif 000402
【０８４２】
(S)-4-(7-(3-((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン-1-イル)-3-メチル-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、197。一般手順Cを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、4-(7-ブロモ-3-メチル-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルで置き換えて、tert-ブチル(アゼチジン-3-イルメチル)(メチル)カルバメートを、(R)-tert-ブチル(ピロリジン-3-イルメチル)カルバメートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 7.76 (s, 1H), 7.70 (q, J=8.4 Hz, 4H), 7.55 (s, 1H), 7.45 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.83 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.72 (dd, J=2.4, 9.0 Hz, 1H), 5.27 - 5.17 (m, 2H), 3.73 - 3.61 (m, 1H), 3.59 - 3.50 (m, 1H), 3.48 - 3.38 (m, 1H), 3.37 - 3.30 (m, 2H), 3.16 (dt, J=4.2, 8.5 Hz, 1H), 2.96 (s, 6H), 2.90 - 2.80 (m, 1H), 2.55 - 2.44 (m, 3H), 2.41 - 2.29 (m, 1H), 1.94 - 1.81 (m, 1H).  ESI [M+H] = 463.2
【０８４３】
【化３４５】
2019501971.tif 000403
【０８４４】
(R)-4-(7-(3-((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン-1-イル)-3-メチル-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、198。一般手順Cを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、4-(7-ブロモ-3-メチル-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルで置き換えて、tert-ブチル(アゼチジン-3-イルメチル)(メチル)カルバメートを、(S)-tert-ブチル(ピロリジン-3-イルメチル)カルバメートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 7.77 (s, 1H), 7.72 (q, J=7.9 Hz, 4H), 7.56 (s, 1H), 7.47 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.85 (br. s., 1H), 6.73 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.73 - 3.62 (m, 1H), 3.56 (br. s., 1H), 3.45 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.34 (br. s., 2H), 3.17 (br. s., 1H), 2.97 (s, 6H), 2.92 - 2.82 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.35 (br. s., 1H), 1.96 - 1.83 (m, 1H).  ESI [M+H] = 463.2
【０８４５】
【化３４６】
2019501971.tif 000404
【０８４６】
4-(3-メチル-7-(2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、203。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、4-(7-ブロモ-3-メチル-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、tert-ブチル2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-カルボキシレートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 7.80 (s, 1H), 7.74 (q, J=8.4 Hz, 4H), 7.59 (s, 1H), 7.50 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.79 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.66 (dd, J=2.4, 8.7 Hz, 1H), 5.25 (d, J=2.8 Hz, 2H), 4.10 - 3.97 (m, 4H), 3.56 (s, 2H), 3.42 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.38 (t, J=7.3 Hz, 2H).  ESI [M+H] = 447.2
【０８４７】
【化３４７】
2019501971.tif 000405
【０８４８】
4-(7-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-3-メチル-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、204。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、4-(7-ブロモ-3-メチル-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、tert-ブチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボキシレートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 7.76 (s, 1H), 7.72 (q, J=8.1 Hz, 4H), 7.54 (s, 1H), 7.49 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.98 (br. s., 1H), 6.86 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.64 (d, J=4.9 Hz, 2H), 3.52 (br. s., 4H), 3.29 - 3.21 (m, 4H), 2.50 (s, 3H).  ESI [M+H] = 447.2
【０８４９】
【化３４８】
2019501971.tif 000406
【０８５０】
(R)-4-(7-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-2-メチル-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、218。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、4-(7-ブロモ-2-メチル-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、(R)-N,N-ジメチルピロリジン-3-アミンで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 7.81 - 7.68 (m, 6H), 7.57 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.85 (dd, J=2.5, 8.9 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.10 (五重線, J=7.2 Hz, 1H), 3.84 (dd, J=7.6, 10.7 Hz, 1H), 3.74 - 3.60 (m, 2H), 3.51 - 3.41 (m, 1H), 3.00 (s, 6H), 2.68 - 2.57 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.40 - 2.27 (m, 1H).  ESI [M+H] = 449.2
【０８５１】
【化３４９】
2019501971.tif 000407
【０８５２】
4-(2,3-ジメチル-7-(3-((メチルアミノ)メチル)ピロリジン-1-イル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、220。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c]-[1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、4-(7-ブロモ-2,3-ジメチル-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、tert-ブチルメチル(ピロリジン-3-イルメチル)カルバメートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 7.75 - 7.67 (m, 5H), 7.41 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J=1.3 Hz, 1H), 6.81 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.71 (dd, J=2.4, 9.0 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.66 - 3.50 (m, 2H), 3.48 - 3.37 (m, 1H), 3.18 - 3.13 (m, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.74 - 2.67 (m, 1H), 2.41 (d, J=7.1 Hz, 6H), 2.32 (dd, J=5.1, 11.2 Hz, 1H), 1.88 (dd, J=8.4, 12.3 Hz, 1H).  ESI [M+H] = 463.2
【０８５３】
【化３５０】
2019501971.tif 000408
【０８５４】
4-(2,3-ジメチル-7-(2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、222。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、4-(7-ブロモ-2,3-ジメチル-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、tert-ブチル2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボキシレートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 7.76 - 7.66 (m, 5H), 7.41 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.71 (dd, J=2.6, 8.8 Hz, 1H), 5.26 - 5.15 (m, 2H), 4.20 - 4.03 (m, 4H), 3.66 - 3.60 (m, 2H), 3.46 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.45 - 2.35 (m, 8H).  ESI [M+H] = 461.2
【０８５５】
【化３５１】
2019501971.tif 000409
【０８５６】
4-(7-((R)-3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-2,3-ジメチル-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、223。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、4-(7-ブロモ-2,3-ジメチル-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、(R)-N,N-ジメチルピロリジン-3-アミンで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 7.79 - 7.65 (m, 5H), 7.46 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.94 (br. s., 1H), 6.81 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.30 - 5.17 (m, 2H), 4.09 (t, J=6.8 Hz, 1H), 3.87 - 3.77 (m, 1H), 3.74 - 3.58 (m, 2H), 3.46 (d, J=6.6 Hz, 1H), 2.98 (s, 6H), 2.60 (br. s., 1H), 2.42 (d, J=6.2 Hz, 6H), 2.34 (dd, J=7.9, 13.2 Hz, 1H).  ESI [M+H] = 463.2
【０８５７】
【化３５２】
2019501971.tif 000410
【０８５８】
4-(3-メチル-7-(3-((メチルアミノ)メチル)アゼチジン-1-イル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、225。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c]-[1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、4-(7-ブロモ-3-メチル-9H-ベンゾ[e]ピロロ-[1,2-a][1,2,4]-トリアゾロ-[3,4-c][1,4]-ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、tert-ブチル(アゼチジン-3-イルメチル)(メチル)カルバメートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 7.74 - 7.62 (m, 5H), 7.44 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J=17.6 Hz, 1H), 6.72 (br. s., 1H), 6.59 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.16 (br. s., 2H), 4.15 (d, J=3.1 Hz, 2H), 3.78 (d, J=4.9 Hz, 2H), 3.37 (d, J=7.1 Hz, 2H), 3.12 (d, J=5.7 Hz, 1H), 2.77 - 2.64 (m, 6H).  ESI [M+H] = 436.2
【０８５９】
【化３５３】
2019501971.tif 000411
【０８６０】
4-(3-メチル-7-(3-((メチルアミノ)メチル)ピロリジン-1-イル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、226。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、4-(7-ブロモ-3-メチル-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、tert-ブチルメチル(ピロリジン-3-イルメチル)カルバメートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 7.72 - 7.68 (m, 2H), 7.64 (d, J=7.5 Hz, 3H), 7.41 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.19 (br. s., 1H), 6.81 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.68 (dd, J=2.4, 9.0 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.64 - 3.48 (m, 2H), 3.41 (d, J=7.5 Hz, 1H), 3.21 - 3.10 (m, 3H), 2.77 - 2.70 (m, 4H), 2.67 (s, 3H), 2.31 (dd, J=4.4, 11.5 Hz, 1H), 1.93 - 1.82 (m, 1H).  ESI [M+H] = 450.2
【０８６１】
【化３５４】
2019501971.tif 000412
【０８６２】
4-(3-メチル-7-(2-メチル-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、227。一般手順Cを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、4-(7-ブロモ-3-メチル-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルで置き換えて、tert-ブチル(アゼチジン-3-イルメチル)(メチル)カルバメートを、tert-ブチル2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボキシレートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 7.74 - 7.62 (m, 5H), 7.43 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.83 (br. s., 1H), 6.70 (d, J=6.2 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.40 - 4.27 (m, 2H), 4.19 - 4.09 (m, 2H), 3.70 - 3.59 (m, 2H), 3.51 - 3.41 (m, 2H), 2.99 (d, J=4.4 Hz, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.44 - 2.34 (m, 2H).  ESI [M+H] = 462.2
【０８６３】
【化３５５】
2019501971.tif 000413
【０８６４】
4-(7-((S)-3-((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン-1-イル)-3-メチル-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、228。一般手順Cを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、4-(7-ブロモ-3-メチル-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルで置き換えて、tert-ブチル(アゼチジン-3-イルメチル)(メチル)カルバメートを、(R)-tert-ブチル(ピロリジン-3-イルメチル)カルバメートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 7.74 - 7.61 (m, 5H), 7.41 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.83 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.70 (dd, J=2.6, 8.8 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.70 - 3.61 (m, 1H), 3.54 (br. s., 1H), 3.49 - 3.39 (m, 1H), 3.33 (br. s., 2H), 3.20 - 3.12 (m, 1H), 2.97 (s, 6H), 2.91 - 2.80 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.34 (d, J=4.0 Hz, 1H), 1.94 - 1.83 (m, 1H).  ESI [M+H] = 464.2
【０８６５】
【化３５６】
2019501971.tif 000414
【０８６６】
4-(7-((R)-3-((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン-1-イル)-3-メチル-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、229。一般手順Cを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、4-(7-ブロモ-3-メチル-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルで置き換えて、tert-ブチル(アゼチジン-3-イルメチル)(メチル)カルバメートを、(S)-tert-ブチル(ピロリジン-3-イルメチル)カルバメートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 7.73 - 7.65 (m, 5H), 7.44 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.26 (br. s., 1H), 6.84 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.71 (dd, J=2.2, 8.8 Hz, 1H), 5.17 (d, J=3.5 Hz, 2H), 3.71 - 3.62 (m, 1H), 3.54 (d, J=4.4 Hz, 1H), 3.48 - 3.39 (m, 1H), 3.20 - 3.11 (m, 1H), 3.01 - 2.92 (m, 8H), 2.91 - 2.81 (m, 1H), 2.72 (br. s., 3H), 2.40 - 2.31 (m, 1H), 1.94 - 1.83 (m, 1H).  ESI [M+H] = 464.2
【０８６７】
【化３５７】
2019501971.tif 000415
【０８６８】
4-(7-(trans-ヘキサヒドロピロロ[3,2-b]ピロール-1(2H)-イル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a]テトラゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、232。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a]テトラゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、trans-tert-ブチルヘキサヒドロピロロ[3,2-b]ピロール-1(2H)-カルボキシレートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  =  7.83 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.78 - 7.64 (m, 5H), 7.37 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.97 - 6.88 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 4.28 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.09 - 3.96 (m, 2H), 3.84 (d, J=9.7 Hz, 2H), 3.75 - 3.65 (m, 1H), 2.76 (d, J=5.3 Hz, 1H), 2.37 - 2.29 (m, 1H), 2.17 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.08 - 2.00 (m, 1H).  ESI [M+H] = 435.1
【０８６９】
【化３５８】
2019501971.tif 000416
【０８７０】
4-(7-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a]テトラゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、235。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a]テトラゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、N,N-ジメチルアゼチジン-3-アミンで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 7.85 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.78 - 7.73 (m, 2H), 7.73 - 7.66 (m, 3H), 7.38 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.76 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.40 - 4.24 (m, 3H), 4.16 (dd, J=4.0, 9.0 Hz, 2H), 2.98 (s, 6H).  ESI [M+H] = 423.1
【０８７１】
【化３５９】
2019501971.tif 000417
【０８７２】
4-(7-(3-((メチルアミノ)メチル)ピロリジン-1-イル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a]テトラゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、239。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a]テトラゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、tert-ブチルメチル(ピロリジン-3-イルメチル)カルバメートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  =  7.75 (s, 3H), 7.70 (d, J=4.9 Hz, 3H), 7.36 (s, 1H), 6.84 - 6.74 (m, 2H), 5.24 (s, 2H), 3.64 (br. s., 1H), 3.60 - 3.51 (m, 1H), 3.46 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.24 - 3.14 (m, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.75 - 2.65 (m, 1H), 2.35 (d, J=7.5 Hz, 1H), 1.91 (dd, J=8.4, 12.3 Hz, 1H).  ESI [M+H] = 437.2
【０８７３】
【化３６０】
2019501971.tif 000418
【０８７４】
4-(7-(2-メチル-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a]テトラゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、240。一般手順Cを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a]テトラゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルで置き換えて、tert-ブチル(アゼチジン-3-イルメチル)(メチル)カルバメートを、tert-ブチル2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボキシレートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 7.81 - 7.72 (m, 3H), 7.71 - 7.65 (m, 3H), 7.35 (d, J=1.3 Hz, 1H), 6.83 - 6.74 (m, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.31 (br. s., 1H), 4.18 (br. s., 1H), 3.77 - 3.60 (m, 4H), 3.48 (br. s., 2H), 3.00 (s, 3H), 2.41 (t, J=6.6 Hz, 2H).  ESI [M+H] = 449.2
【０８７５】
【化３６１】
2019501971.tif 000419
【０８７６】
(S)-4-(7-(3-((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン-1-イル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a]テトラゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、241。一般手順Cを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a]テトラゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルで置き換えて、tert-ブチル(アゼチジン-3-イルメチル)(メチル)カルバメートを、(R)-tert-ブチル(ピロリジン-3-イルメチル)カルバメートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  =  7.83 - 7.71 (m, 3H), 7.71 - 7.64 (m, 3H), 7.35 (d, J=0.9 Hz, 1H), 6.83 - 6.73 (m, 2H), 5.23 (s, 2H), 3.68 (t, J=8.4 Hz, 1H), 3.56 (d, J=6.2 Hz, 1H), 3.46 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.34 (d, J=7.1 Hz, 2H), 3.18 (t, J=8.6 Hz, 1H), 2.98 (s, 6H), 2.88 (br. s., 1H), 2.36 (d, J=5.7 Hz, 1H), 1.90 (dd, J=8.8, 11.9 Hz, 1H).  ESI [M+H] = 451.2
【０８７７】
【化３６２】
2019501971.tif 000420
【０８７８】
4-(7-(2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a]テトラゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、244。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a]テトラゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、tert-ブチル2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボキシレートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 7.86 - 7.60 (m, 6H), 7.37 (br. s., 1H), 6.84 - 6.76 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.23 - 4.15 (m, 2H), 4.14 - 4.06 (m, 2H), 3.66 (br. s., 2H), 3.49 (d, J=7.1 Hz, 2H), 2.49 - 2.33 (m, 2H).  ESI [M+H] =435.2
【０８７９】
【化３６３】
2019501971.tif 000421
【０８８０】
4-(7-(2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a]テトラゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、245。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a]テトラゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、tert-ブチル2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 7.80 - 7.72 (m, 3H), 7.71 - 7.64 (m, 3H), 7.37 - 7.33 (m, 1H), 6.71 - 6.62 (m, 2H), 5.23 (s, 2H), 3.81 (s, 4H), 3.25 - 3.10 (m, 4H), 2.12 - 2.05 (m, 4H).  ESI [M+H] = 449.2
【０８８１】
【化３６４】
2019501971.tif 000422
【０８８２】
4-(7-(trans-ヘキサヒドロピロロ[3,2-b]ピロール-1(2H)-イル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、249。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、trans-tert-ブチルヘキサヒドロピロロ[3,2-b]ピロール-1(2H)-カルボキシレートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 8.16 (s, 1H), 7.75 - 7.70 (m, 3H), 7.68 - 7.63 (m, 2H), 7.60 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J=1.3 Hz, 1H), 6.93 - 6.82 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.33 - 4.21 (m, 1H), 4.13 - 3.93 (m, 2H), 3.87 - 3.75 (m, 2H), 3.66 (dt, J=5.5, 11.0 Hz, 1H), 2.79 - 2.67 (m, 1H), 2.38 - 2.26 (m, 1H), 2.22 - 1.95 (m, 2H).  ESI [M+H] =434.2
【０８８３】
【化３６５】
2019501971.tif 000423
【０８８４】
4-(7-(3-((メチルアミノ)メチル)アゼチジン-1-イル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、250。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、tert-ブチル(アゼチジン-3-イルメチル)(メチル)カルバメートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 8.14 (s, 1H), 7.76 - 7.55 (m, 6H), 7.19 (s, 1H), 6.69 - 6.53 (m, 2H), 5.21 - 5.11 (m, 2H), 4.12 (t, J=7.7 Hz, 2H), 3.75 (dd, J=5.3, 7.5 Hz, 2H), 3.36 (d, J=7.3 Hz, 2H), 3.15 - 3.01 (m, 1H), 2.79 - 2.66 (m, 3H).  ESI [M+H] =422.2
【０８８５】
【化３６６】
2019501971.tif 000424
【０８８６】
4-(7-(2-メチル-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、253。一般手順Cを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルで置き換えて、tert-ブチル(アゼチジン-3-イルメチル)(メチル)カルバメートを、tert-ブチル2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボキシレートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 8.16 (s, 1H), 7.81 - 7.58 (m, 6H), 7.20 (s, 1H), 6.80 - 6.69 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 4.42 - 4.25 (m, 2H), 4.22 - 4.06 (m, 2H), 3.64 (d, J=19.8 Hz, 2H), 3.52 - 3.41 (m, 2H), 3.06 - 2.94 (m, 3H), 2.47 - 2.33 (m, 2H).  ESI [M+H] =448.2
【０８８７】
【化３６７】
2019501971.tif 000425
【０８８８】
(S)-4-(7-(3-((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン-1-イル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、254。一般手順Cを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルで置き換えて、tert-ブチル(アゼチジン-3-イルメチル)(メチル)カルバメートを、(R)-tert-ブチル(ピロリジン-3-イルメチル)カルバメートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 8.20 (br. s., 1H), 7.78 - 7.57 (m, 6H), 7.24 (br. s., 1H), 6.80 - 6.68 (m, 2H), 5.18 (s, 2H), 3.65 (t, J=8.4 Hz, 1H), 3.59 - 3.51 (m, 1H), 3.49 - 3.39 (m, 1H), 3.34 (s, 2H), 3.16 (t, J=8.6 Hz, 1H), 2.98 (s, 6H), 2.91 - 2.78 (m, 1H), 2.41 - 2.28 (m, 1H), 1.95 - 1.81 (m, 1H).  ESI [M+H] =450.2
【０８８９】
【化３６８】
2019501971.tif 000426
【０８９０】
(R)-4-(7-(3-((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン-1-イル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、255。一般手順Cを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c]-[1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルで置き換えて、tert-ブチル(アゼチジン-3-イルメチル)(メチル)カルバメートを、(S)-tert-ブチル(ピロリジン-3-イルメチル)カルバメートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 8.22 (br. s., 1H), 7.84 - 7.47 (m, 6H), 7.24 (br. s., 1H), 6.83 - 6.55 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.69 - 3.59 (m, 1H), 3.58 - 3.47 (m, 1H), 3.46 - 3.36 (m, 2H), 3.20 - 3.10 (m, 1H), 3.09 - 3.02 (m, 1H), 3.00 - 2.76 (m, 6H), 2.73 - 2.61 (m, 1H), 2.46 - 2.26 (m, 1H), 1.96 - 1.78 (m, 1H).  ESI [M+H] =450.2
【０８９１】
【化３６９】
2019501971.tif 000427
【０８９２】
4-(7-(2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、258。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、tert-ブチル2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-カルボキシレートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 8.15 (s, 1H), 7.75 - 7.62 (m, 5H), 7.59 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.69 - 6.60 (m, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.01 - 3.92 (m, 4H), 3.51 (s, 2H), 3.37 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.34 (t, J=7.3 Hz, 2H).  ESI [M+H] = 434.1
【０８９３】
【化３７０】
2019501971.tif 000428
【０８９４】
(R)-4-(7-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、259。一般手順Cを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルで置き換えて、tert-ブチル(アゼチジン-3-イルメチル)(メチル)カルバメートを、(R)-tert-ブチルピロリジン-3-イルカルバメートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 8.18 (br. s., 1H), 7.79 - 7.56 (m, 6H), 7.22 (br. s., 1H), 6.88 - 6.79 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.09 (td, J=7.2, 13.9 Hz, 1H), 3.80 (dd, J=7.5, 10.6 Hz, 1H), 3.74 - 3.57 (m, 2H), 3.50 - 3.39 (m, 1H), 3.06 - 2.94 (m, 6H), 2.67 - 2.55 (m, 1H), 2.38 - 2.23 (m, 1H).  ESI [M+H] =436.2
【０８９５】
【化３７１】
2019501971.tif 000429
【０８９６】
(S)-4-(7-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、260。一般手順Cを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルで置き換えて、tert-ブチル(アゼチジン-3-イルメチル)(メチル)カルバメートを、(S)-tert-ブチルピロリジン-3-イルカルバメートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 8.17 (s, 1H), 7.75 - 7.63 (m, 5H), 7.60 (s, 1H), 7.20 (br. s., 1H), 6.92 - 6.77 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.07 (五重線, J=7.1 Hz, 1H), 3.79 (dd, J=7.4, 10.7 Hz, 1H), 3.73 - 3.55 (m, 2H), 3.49 - 3.39 (m, 1H), 3.04 - 2.89 (m, 6H), 2.65 - 2.52 (m, 1H), 2.37 - 2.21 (m, 1H).  ESI [M+H] =436.2
【０８９７】
【化３７２】
2019501971.tif 000430
【０８９８】
(S)-4-(7-(3-((メチルアミノ)メチル)ピロリジン-1-イル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、262。一般手順Iを使用して合成し、4-(7-ブロモ-11-クロロ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 8.13 (s, 1H), 7.76 - 7.62 (m, 5H), 7.60 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.18 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.74 - 6.61 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.53 (t, J=8.4 Hz, 1H), 3.44 (dd, J=3.3, 8.6 Hz, 1H), 3.40 - 3.33 (m, 1H), 3.10 - 3.01 (m, 1H), 2.69 (d, J=7.1 Hz, 2H), 2.60 - 2.50 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.29 - 2.17 (m, 1H), 1.78 (dd, J=8.4, 12.3 Hz, 1H).  ESI [M+H] = 436.1
【０８９９】
【化３７３】
2019501971.tif 000431
【０９００】
(R)-4-(7-(3-((メチルアミノ)メチル)ピロリジン-1-イル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、263。一般手順Iを使用して合成し、4-(7-ブロモ-11-クロロ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルで置き換えて、(R)-tert-ブチル(ピロリジン-3-イルメチル)カルバメートを、(S)-tert-ブチル(ピロリジン-3-イルメチル)カルバメートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  =  8.13 (s, 1H), 7.76 - 7.57 (m, 6H), 7.18 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.73 - 6.64 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.53 (s, 1H), 3.45 (d, J=3.1 Hz, 1H), 3.35 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.06 (t, J=8.6 Hz, 1H), 2.70 (d, J=7.1 Hz, 2H), 2.61 - 2.50 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.23 (dd, J=3.7, 11.7 Hz, 1H), 1.78 (dd, J=8.4, 12.3 Hz, 1H).  ESI [M+H] = 436.2
【０９０１】
【化３７４】
2019501971.tif 000432
【０９０２】
4-(3-ヒドロキシメチル)-7-(3-((メチルアミノ)メチル)ピロリジン-1-イル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、272。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、4-(7-ブロモ-3-(ヒドロキシメチル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、tert-ブチルメチル(ピロリジン-3-イルメチル)カルバメートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 7.78 (br. s., 1H), 7.74 (d, J=8.8 Hz, 4H), 7.71 - 7.67 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 6.84 (br. s., 1H), 6.72 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.28 - 5.17 (m, 2H), 4.80 (br. s., 1H), 4.65 (d, J=14.1 Hz, 1H), 3.62 (br. s., 1H), 3.55 (br. s., 1H), 3.44 (q, J=7.9 Hz, 1H), 3.25 - 3.09 (m, 3H), 2.83 - 2.68 (m, 4H), 2.34 (d, J=6.2 Hz, 1H), 1.97 - 1.85 (m, 1H).  ESI [M+H] = 465.2
【０９０３】
【化３７５】
2019501971.tif 000433
【０９０４】
4-(3-(ヒドロキシメチル)-7-(2,6-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、273。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、4-(7-ブロモ-3-(ヒドロキシメチル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、tert-ブチル2,6-ジアザスピロ[3.5]ノナン-6-カルボキシレートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 7.77 (d, J=7.9 Hz, 3H), 7.75 - 7.71 (m, 2H), 7.70 - 7.66 (m, 2H), 7.28 (d, J=0.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.60 (dd, J=2.2, 8.8 Hz, 1H), 5.26 - 5.17 (m, 2H), 4.79 (s, 1H), 4.62 (d, J=14.1 Hz, 1H), 3.86 (dd, J=3.1, 7.5 Hz, 2H), 3.76 (dd, J=4.4, 7.5 Hz, 2H), 3.39 (s, 2H), 3.13 (t, J=5.3 Hz, 2H), 1.97 (d, J=5.7 Hz, 2H), 1.85 (br. s., 2H).  ESI [M+H] = 477.2
【０９０５】
【化３７６】
2019501971.tif 000434
【０９０６】
(R)-4-(7-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-9H-ピリド[3,2-e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、291。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、4-(7-ブロモ-9H-ピリド[3,2-e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、(R)-N,N-ジメチルピロリジン-3-アミンで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 9.06 (s, 1H), 7.89 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.76 - 7.70 (m, 2H), 7.68-7.66 (m, 3H), 7.27 (d, J=1.3 Hz, 1H), 6.71 (d, J=9.0 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.13 - 4.03 (m, 2H), 3.89 - 3.80 (m, 1H), 3.79 - 3.70 (m, 1H), 3.62 - 3.52 (m, 1H), 3.01 (s, 6H), 2.68 - 2.57 (m, 1H), 2.38 - 2.26 (m, 1H).  ESI [M+H] = 437.2
【０９０７】
【化３７７】
2019501971.tif 000435
【０９０８】
(S)-4-(7-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-9H-ピリド[3,2-e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、292。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、4-(7-ブロモ-9H-ピリド[3,2-e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、(S)-N,N-ジメチルピロリジン-3-アミンで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 9.07 (s, 1H), 7.91 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.78 - 7.72 (m, 2H), 7.71 - 7.65 (m, 3H), 7.28 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.73 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.16 - 4.01 (m, 2H), 3.85 (t, J=8.0 Hz, 1H), 3.75-3.74 (m, 1H), 3.63 - 3.53 (m, 1H), 3.01 (s, 6H), 2.66-2.62 (m, 1H), 2.37 - 2.27 (m, 1H).  ESI [M+H] = 437.2
【０９０９】
【化３７８】
2019501971.tif 000436
【０９１０】
4-(7-(3-((メチルアミノ)メチル)アゼチジン-1-イル)-9H-イミダゾ[2,1-c]ピリド[3,2-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、295。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、4-(7-ブロモ-9H-イミダゾ[2,1-c]ピリド[3,2-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、tert-ブチル(アゼチジン-3-イルメチル)(メチル)カルバメートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 7.96 (s, 1H), 7.86 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.76 - 7.73 (m, 2H), 7.72 - 7.67 (m, 3H), 7.30 (s, 1H), 6.56 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.29 (t, J=8.4 Hz, 2H), 3.91 (dd, J=5.3, 8.8 Hz, 2H), 3.36 (d, J=7.5 Hz, 2H), 3.18 - 3.06 (m, 1H), 2.79 - 2.70 (m, 3H).  ESI [M+H] = 422.2
【０９１１】
【化３７９】
2019501971.tif 000437
【０９１２】
4-(7-(3-((メチルアミノ)メチル)ピロリジン-1-イル)-9H-イミダゾ[2,1-c]ピリド[3,2-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、296。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、4-(7-ブロモ-9H-イミダゾ[2,1-c]ピリド[3,2-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、tert-ブチルメチル(ピロリジン-3-イルメチル)カルバメートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 7.95 (br. s., 1H), 7.84 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.80 - 7.67 (m, 6H), 7.31 (br. s., 1H), 6.66 (d, J=9.3 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.91 - 3.82 (m, 1H), 3.73 (br. s., 1H), 3.60 - 3.50 (m, 1H), 3.42 - 3.33 (m, 1H), 3.17 (dd, J=2.9, 7.3 Hz, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.75 - 2.67 (m, 1H), 2.33 (dd, J=4.6, 11.2 Hz, 1H), 1.97 - 1.82 (m, 1H).  ESI [M+H] = 436.2
【０９１３】
【化３８０】
2019501971.tif 000438
【０９１４】
4-(7-(2-メチル-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)-9H-イミダゾ[2,1-c]ピリド[3,2-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、297。一般手順Cを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、4-(7-ブロモ-9H-イミダゾ[2,1-c]ピリド[3,2-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルで置き換えて、tert-ブチル(アゼチジン-3-イルメチル)(メチル)カルバメートを、tert-ブチル2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボキシレートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 7.73 - 7.60 (m, 5H), 7.56 (s, 1H), 7.52 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.03 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.54 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.51 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.42 - 3.36 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.24 - 2.17 (m, 2H).  ESI [M+H] = 448.1
【０９１５】
【化３８１】
2019501971.tif 000439
【０９１６】
4-(7-((3S,4S)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-9H-イミダゾ[2,1-c]ピリド[3,2-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、298。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、4-(7-ブロモ-9H-イミダゾ[2,1-c]ピリド[3,2-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、(3S,4R)-4-((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン-3-オールで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 8.00 (s, 1H), 7.87 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.79 - 7.73 (m, 3H), 7.72 - 7.67 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.67 (d, J=9.0 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.56 (br. s., 1H), 3.90 (br. s., 1H), 3.81 - 3.65 (m, 2H), 3.58 (dd, J=8.0, 13.1 Hz, 1H), 3.44 - 3.32 (m, 2H), 2.99 (s, 6H), 2.86 (d, J=3.9 Hz, 1H).  ESI [M+H] = 466.2
【０９１７】
【化３８２】
2019501971.tif 000440
【０９１８】
4-(7-((3R,4R)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-9H-イミダゾ[2,1-c]ピリド[3,2-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、299。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、4-(7-ブロモ-9H-イミダゾ[2,1-c]ピリド[3,2-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、(3R,4S)-4-((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン-3-オールで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 8.01 (br. s., 1H), 7.90 - 7.80 (m, 2H), 7.80 - 7.71 (m, 3H), 7.71 - 7.65 (m, 2H), 7.35 (br. s., 1H), 6.66 (d, J=9.0 Hz, 1H), 5.38 - 5.25 (m, 2H), 4.55 (br. s., 1H), 3.89 (br. s., 1H), 3.80 - 3.62 (m, 2H), 3.57 (dd, J=7.9, 13.0 Hz, 1H), 3.44 - 3.30 (m, 2H), 3.05 - 2.92 (m, 6H), 2.89 - 2.75 (m, 1H).  ESI [M+H] = 466.1
【０９１９】
【化３８３】
2019501971.tif 000441
【０９２０】
4-(7-((3R,4R)-3-((ジメチルアミノ)-4-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-9H-イミダゾ[2,1-c]ピリド[3,2-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、300。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、4-(7-ブロモ-9H-イミダゾ[2,1-c]ピリド[3,2-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、(3R,4R)-4-(ジメチルアミノ)ピロリジン-3-オールで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 8.03 (br. s., 1H), 7.92 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.80 - 7.72 (m, 3H), 7.71 - 7.66 (m, 2H), 7.36 (br. s., 1H), 6.75 (d, J=9.3 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.72 (q, J=7.4 Hz, 1H), 4.19 (dd, J=8.2, 11.2 Hz, 1H), 4.09 (dd, J=7.9, 10.6 Hz, 1H), 3.85 (q, J=7.6 Hz, 1H), 3.72 (dd, J=7.9, 11.5 Hz, 1H), 3.39 (dd, J=6.8, 10.8 Hz, 1H), 3.05 (s, 6H).  ESI [M+H] = 452.1
【０９２１】
【化３８４】
2019501971.tif 000442
【０９２２】
4-(7-((3S,4S)-3-((ジメチルアミノ)-4-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-9H-イミダゾ[2,1-c]ピリド[3,2-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、301。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、4-(7-ブロモ-9H-イミダゾ[2,1-c]ピリド[3,2-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、(3S,4S)-4-(ジメチルアミノ)ピロリジン-3-オールで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  =  8.02 (s, 1H), 7.92 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.79 - 7.66 (m, 5H), 7.35 (s, 1H), 6.75 (d, J=9.3 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.72 (d, J=7.1 Hz, 1H), 4.23 - 4.14 (m, 1H), 4.09 (d, J=3.1 Hz, 1H), 3.85 (d, J=7.5 Hz, 1H), 3.72 (dd, J=7.9, 11.5 Hz, 1H), 3.39 (dd, J=7.1, 10.6 Hz, 1H), 3.05 (s, 6H).  ESI [M+H] = 452.1
【０９２３】
【化３８５】
2019501971.tif 000443
【０９２４】
4-(7-((3S,4R)-3-((ジメチルアミノ)-4-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-9H-イミダゾ[2,1-c]ピリド[3,2-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、302。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、4-(7-ブロモ-9H-イミダゾ[2,1-c]ピリド[3,2-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、(3R,4S)-4-(ジメチルアミノ)ピロリジン-3-オールで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 8.05 (br. s., 1H), 7.94 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.88 - 7.67 (m, 6H), 7.37 (s, 1H), 6.76 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.69 (br. s., 1H), 4.23 (br. s., 1H), 3.94 (br. s., 1H), 3.88 - 3.73 (m, 2H), 3.66 (t, J=9.9 Hz, 1H), 3.11 - 2.92 (m, 6H).  ESI [M+H] =452.1
【０９２５】
【化３８６】
2019501971.tif 000444
【０９２６】
4-(7-((3R,4S)-3-((ジメチルアミノ)-4-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-9H-イミダゾ[2,1-c]ピリド[3,2-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、303。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、4-(7-ブロモ-9H-イミダゾ[2,1-c]ピリド[3,2-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、(3S,4R)-4-(ジメチルアミノ)ピロリジン-3-オールで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  =  8.04 (br. s., 1H), 7.93 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.82 - 7.66 (m, 5H), 7.37 (s, 1H), 6.76 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.69 (br. s., 1H), 4.23 (br. s., 1H), 4.01 - 3.90 (m, 1H), 3.85 - 3.71 (m, 2H), 3.66 (t, J=9.9 Hz, 1H), 3.03 (br. s., 6H).  ESI [M+H] = 452.1
【０９２７】
【化３８７】
2019501971.tif 000445
【０９２８】
4-(7-((3S,4R)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-9H-イミダゾ[2,1-c]ピリド[3,2-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、306。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、4-(7-ブロモ-9H-イミダゾ[2,1-c]ピリド[3,2-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、(3R,4R)-4-((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン-3-オールで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 8.00 (br. s., 1H), 7.87 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.78 - 7.66 (m, 5H), 7.34 (br. s., 1H), 6.67 (d, J=9.0 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.29 (q, J=6.7 Hz, 1H), 4.04 - 3.89 (m, 2H), 3.45 - 3.32 (m, 4H), 3.05 - 2.95 (m, 6H), 2.77 - 2.65 (m, 1H).  ESI [M+H] = 466.2
【０９２９】
【化３８８】
2019501971.tif 000446
【０９３０】
4-(7-((3R,4S)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-9H-イミダゾ[2,1-c]ピリド[3,2-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、307。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、4-(7-ブロモ-9H-イミダゾ[2,1-c]ピリド[3,2-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、(3S,4S)-4-((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン-3-オールで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 7.98 (br. s., 1H), 7.86 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.77 - 7.67 (m, 5H), 7.32 (s, 1H), 6.66 (d, J=9.0 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.27 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.03 - 3.89 (m, 2H), 3.45 - 3.33 (m, 4H), 2.98 (s, 6H), 2.74 - 2.63 (m, 1H).  ESI [M+H] = 466.2
【０９３１】
【化３８９】
2019501971.tif 000447
【０９３２】
(S)-4-(7-(3-((4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)-9H-イミダゾ[2,1-c]ピリド[3,2-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、308。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、4-(7-ブロモ-9H-イミダゾ[2,1-c]ピリド[3,2-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、(R)-1-(ピロリジン-3-イルメチル)ピペリジン-4-オールで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 8.04 (s, 1H), 7.94 - 7.84 (m, 3H), 7.81 (s, 1H), 7.79 - 7.75 (m, 2H), 7.74 - 7.68 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.68 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.12 (br. s., 1H), 3.95 (br. s., 1H), 3.85 (t, J=10.1 Hz, 1H), 3.79 - 3.62 (m, 2H), 3.60 - 3.43 (m, 3H), 3.34 (br. s., 2H), 3.09 (t, J=12.6 Hz, 1H), 2.96 - 2.79 (m, 1H), 2.35 (br. s., 1H), 2.22 - 2.01 (m, 2H), 1.99 - 1.71 (m, 3H).  ESI [M+H] = 506.2
【０９３３】
【化３９０】
2019501971.tif 000448
【０９３４】
4-(7-(2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)-9H-イミダゾ[2,1-c]ピリド[3,2-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、310。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、4-(7-ブロモ-9H-イミダゾ[2,1-c]ピリド[3,2-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、tert-ブチル2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボキシレートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 8.04 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.87 - 7.79 (m, 2H), 7.79 - 7.74 (m, 2H), 7.73 - 7.68 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 6.69 (d, J=9.0 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.24 - 4.16 (m, 2H), 4.13 - 4.05 (m, 2H), 3.88 - 3.81 (m, 2H), 3.63 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.40 (t, J=6.9 Hz, 2H).  ESI [M+H] = 434.2
【０９３５】
【化３９１】
2019501971.tif 000449
【０９３６】
4-(7-(2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)-9H-イミダゾ[2,1-c]ピリド[3,2-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、311。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、4-(7-ブロモ-9H-イミダゾ[2,1-c]ピリド[3,2-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、tert-ブチル2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-カルボキシレートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 8.03 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.85 - 7.78 (m, 2H), 7.77 - 7.73 (m, 2H), 7.73 - 7.67 (m, 2H), 7.35 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.60 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.20 - 4.14 (m, 2H), 4.14 - 4.10 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.38 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.35 (t, J=7.3 Hz, 2H).  ESI [M+H] = 434.2
【０９３７】
【化３９２】
2019501971.tif 000450
【０９３８】
4-(7-(trans-ヘキサヒドロピロロ[3,2-b]ピロール-1(2H)-イル)-9H-ピリド[3,4-e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、314。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、4-(7-クロロ-9H-ピリド[3,4-e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、trans-tert-ブチルヘキサヒドロピロロ[3,2-b]ピロール-1(2H)-カルボキシレートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 9.09 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.77 - 7.59 (m, 5H), 7.25 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.27 - 4.12 (m, 1H), 4.07 - 3.88 (m, 3H), 3.85 - 3.66 (m, 2H), 2.79 (d, J=6.6 Hz, 1H), 2.42 - 2.26 (m, 1H), 2.23 - 2.10 (m, 1H), 2.02 (五重線, J=10.5 Hz, 1H).  ESI [M+H] = 435.1
【０９３９】
【化３９３】
2019501971.tif 000451
【０９４０】
4-(7-(3-((メチルアミノ)メチル)アゼチジン-1-イル)-9H-ピリド[3,4-e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、315。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、4-(7-クロロ-9H-ピリド[3,4-e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、tert-ブチル(アゼチジン-3-イルメチル)(メチル)カルバメートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 9.16 (br. s., 1H), 8.36 (s, 1H), 7.73 - 7.55 (m, 5H), 7.25 (s, 1H), 6.74 - 6.63 (m, 1H), 5.30 - 5.19 (m, 2H), 4.37 - 4.27 (m, 2H), 3.95 (dd, J=5.3, 8.8 Hz, 2H), 3.37 (d, J=7.5 Hz, 2H), 3.24 - 3.09 (m, 1H), 2.79 - 2.71 (m, 3H).  ESI [M+H] = 423.1
【０９４１】
【化３９４】
2019501971.tif 000452
【０９４２】
(S)-4-(7-(3-((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン-1-イル)-9H-ピリド[3,4-e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、317。一般手順Cを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、4-(7-クロロ-9H-ピリド[3,4-e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルで置き換えて、tert-ブチル(アゼチジン-3-イルメチル)(メチル)カルバメートを、(R)-tert-ブチル(ピロリジン-3-イルメチル)カルバメートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 9.09 (s, 1H),8.35 (br. s., 1H), 7.78 - 7.56 (m, 5H),  7.30 (s, 1H),6.78 (s, 1H), 5.21 (br. s., 2H), 3.88 (dd, J=7.7, 10.1 Hz, 1H), 3.70 (t, J=7.8 Hz, 1H), 3.60 - 3.45 (m, 1H), 3.32 (d, J=7.1 Hz, 2H), 3.25 (d, J=10.6 Hz, 1H), 3.02 - 2.90 (m, 6H), 2.88 - 2.75 (m, 1H), 2.34 (td, J=2.8, 6.0 Hz, 1H), 1.97 - 1.79 (m, 1H).  ESI [M+H] = 451.2
【０９４３】
【化３９５】
2019501971.tif 000453
【０９４４】
4-(7-(2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)-9H-ピリド[3,4-e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、318。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、4-(7-クロロ-9H-ピリド[3,4-e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、tert-ブチル2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボキシレートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 9.19 (br. s., 1H), 8.38 (s, 1H), 7.77 - 7.60 (m, 5H), 7.27 (br. s., 1H), 6.78 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.24 - 4.01 (m, 4H), 3.82 (s, 2H), 3.60 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.47 - 2.32 (m, 2H).  ESI [M+H] = 435.1
【０９４５】
【化３９６】
2019501971.tif 000454
【０９４６】
(R)-4-(7-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-9H-ピリド[3,4-e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、319。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、4-(7-クロロ-9H-ピリド[3,4-e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、(R)-N,N-ジメチルピロリジン-3-アミンで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 9.16 (br. s., 1H), 8.42 (s, 1H), 7.80 - 7.56 (m, 5H), 7.27 (br. s., 1H), 6.87 - 6.74 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.05 (d, J=7.3 Hz, 2H), 3.87 - 3.67 (m, 2H), 3.63 - 3.50 (m, 1H), 3.02 - 2.89 (m, 6H), 2.62 (d, J=12.6 Hz, 1H), 2.38 - 2.24 (m, 1H).  ESI [M+H] = 437.1
【０９４７】
【化３９７】
2019501971.tif 000455
【０９４８】
4-(7-(2-メチル-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)-9H-イミダゾ[2,1-c]ピリド[3,4-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリル、322。一般手順Cを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、4-(7-クロロ-9H-イミダゾ[2,1-c]ピリド[3,4-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルで置き換えて、tert-ブチル(アゼチジン-3-イルメチル)(メチル)カルバメートを、tert-ブチル2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボキシレートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 8.43 (s, 1H), 8.09 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.84 - 7.66 (m, 6H), 7.35 (s, 1H), 6.77 (br. s., 1H), 5.36 (s, 2H), 4.44 - 4.26 (m, 2H), 4.21 - 4.07 (m, 2H), 3.92 - 3.76 (m, 2H), 3.67 - 3.55 (m, 2H), 2.98 (br. s., 3H), 2.42 (br. s., 2H).  ESI [M+H] = 448.2
【０９４９】
【化３９８】
2019501971.tif 000456
【０９５０】
1-(1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-7-イル)アゼチジン-3-イル)-N-メチルメタンアミン、330。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピンで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、tert-ブチル(アゼチジン-3-イルメチル)(メチル)カルバメートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 9.14 (br. s., 1H), 7.58 - 7.43 (m, 4H), 7.15 (br. s., 1H), 7.04 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.67 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.57 (dd, J=2.4, 8.6 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.12 (t, J=7.7 Hz, 2H), 3.75 (dd, J=5.3, 7.9 Hz, 2H), 3.35 (d, J=7.5 Hz, 2H), 3.15 - 3.04 (m, 1H), 2.74 (s, 3H).  ESI [M+H] = 415.1
【０９５１】
【化３９９】
2019501971.tif 000457
【０９５２】
12-(4-フルオロフェニル)-7-(2-メチル-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン、332。一般手順Cを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピンで置き換えて、tert-ブチル(アゼチジン-3-イルメチル)(メチル)カルバメートを、tert-ブチル2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボキシレートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 9.14 (br. s., 1H), 7.57 - 7.46 (m, 4H), 7.16 (br. s., 1H), 7.05 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.80 (d, J=4.9 Hz, 1H), 6.74 - 6.67 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.39 - 4.27 (m, 2H), 4.18 - 4.08 (m, 2H), 3.68 - 3.58 (m, 2H), 3.44 (td, J=6.8, 13.3 Hz, 2H), 2.98 (d, J=5.3 Hz, 3H), 2.43 - 2.34 (m, 2H).  ESI [M+H] = 441.2
【０９５３】
【化４００】
2019501971.tif 000458
【０９５４】
(S)-1-(1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-3-イル)-N,N-ジメチルメタンアミン、333。一般手順Cを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピンで置き換えて、tert-ブチル(アゼチジン-3-イルメチル)(メチル)カルバメートを、(R)-tert-ブチル(ピロリジン-3-イルメチル)カルバメートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  =  9.06 (br. s., 1H), 7.55 (dd, J=5.3, 8.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.13 (br. s., 1H), 7.06 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.70 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.64 (d, J=7.9 Hz, 1H), 3.53 (d, J=5.7 Hz, 1H), 3.43 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.34 (s, 2H), 3.19 - 3.11 (m, 1H), 3.03 - 2.94 (m, 6H), 2.87 (d, J=7.1 Hz, 1H), 2.35 (dd, J=3.1, 12.3 Hz, 1H), 1.88 (dd, J=8.8, 12.3 Hz, 1H).  ESI [M+H] = 443.1
【０９５５】
【化４０１】
2019501971.tif 000459
【０９５６】
(R)-(1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-3-イル)メタンアミン、334。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピンで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、(S)-tert-ブチル(ピロリジン-3-イルメチル)カルバメートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  =  9.06 (s, 1H), 7.54 (dd, J=5.3, 8.4 Hz, 2H), 7.50 - 7.39 (m, 2H), 7.12 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.05 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.77 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.68 (dd, J=2.6, 8.8 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.63 - 3.46 (m, 2H), 3.40 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.20 - 2.99 (m, 3H), 2.74 - 2.60 (m, 1H), 2.31 (dd, J=4.4, 11.5 Hz, 1H), 1.95 - 1.80 (m, 1H).  ESI [M+H] = 415.1
【０９５７】
【化４０２】
2019501971.tif 000460
【０９５８】
(R)-1-(1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-3-イル)-N,N-ジメチルメタンアミン、335。一般手順Cを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピンで置き換えて、tert-ブチル(アゼチジン-3-イルメチル)(メチル)カルバメートを、(S)-tert-ブチル(ピロリジン-3-イルメチル)カルバメートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  =  9.15 (br. s., 1H), 7.59 - 7.48 (m, 2H), 7.41 (s, 2H), 7.14 (br. s., 1H), 7.04 (t, J=8.6 Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.66 (d, J=7.1 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.66 - 3.57 (m, 1H), 3.50 (d, J=2.6 Hz, 1H), 3.39 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.31 (s, 2H), 3.12 (t, J=8.6 Hz, 1H), 2.96 (s, 6H), 2.89 - 2.76 (m, 1H), 2.39 - 2.26 (m, 1H), 1.86 (dd, J=8.8, 12.3 Hz, 1H).  ESI [M+H] = 443.1
【０９５９】
【化４０３】
2019501971.tif 000461
【０９６０】
12-(4-フルオロフェニル)-7-(2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン、336。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピンで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、tert-ブチル2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボキシレートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 9.08 (s, 1H), 7.58 - 7.41 (m, 4H), 7.14 (s, 1H), 7.06 (t, J=8.7 Hz, 2H), 6.80 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.70 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 5.21 - 5.12 (m, 2H), 4.22 - 4.14 (m, 2H), 4.13 - 4.04 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.45 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.43 - 2.35 (m, 2H).  ESI [M+H] =427.2
【０９６１】
【化４０４】
2019501971.tif 000462
【０９６２】
1-(1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-イル)アゼチジン-3-イル)-N-メチルメタンアミン、341。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピンで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、tert-ブチル(アゼチジン-3-イルメチル)(メチル)カルバメートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 7.93 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.59 - 7.47 (m, 4H), 7.14 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.07 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.69 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.62 (dd, J=2.6, 8.8 Hz, 1H), 5.26 - 5.20 (m, 2H), 4.14 (t, J=7.7 Hz, 2H), 3.77 (dd, J=5.1, 7.7 Hz, 2H), 3.36 (d, J=7.5 Hz, 2H), 3.15 - 3.04 (m, 1H), 2.74 (s, 3H).  ESI [M+H] = 414.2
【０９６３】
【化４０５】
2019501971.tif 000463
【０９６４】
1-(1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-3-イル)-N-メチルメタンアミン、342。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピンで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、tert-ブチルメチル(ピロリジン-3-イルメチル)カルバメートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 7.99 (br. s., 1H), 7.72 (br. s., 1H), 7.60 - 7.51 (m, 4H), 7.19 (br. s., 1H), 7.09 (t, J=8.7 Hz, 2H), 6.81 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.75 (dd, J=2.5, 8.9 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.67 - 3.60 (m, 1H), 3.55 (dt, J=3.6, 8.9 Hz, 1H), 3.48 - 3.41 (m, 1H), 3.22 - 3.12 (m, 3H), 2.82 - 2.69 (m, 4H), 2.40 - 2.29 (m, 1H), 1.90 (qd, J=8.3, 12.5 Hz, 1H).  ESI [M+H] = 428.1
【０９６５】
【化４０６】
2019501971.tif 000464
【０９６６】
12-(4-フルオロフェニル)-7-(2-メチル-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン、344。一般手順Cを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピンで置き換えて、tert-ブチル(アゼチジン-3-イルメチル)(メチル)カルバメートを、tert-ブチル2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボキシレートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 7.55 - 7.46 (m, 3H), 7.32 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.01 (t, J=8.6 Hz, 2H), 6.87 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.69 (br. s., 1H), 6.62 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.01 (br. s., 2H), 4.61 (br. s., 1H), 3.45 (s, 2H), 3.35 (br. s., 5H), 2.40 (s, 3H), 2.21 (t, J=6.6 Hz, 2H).  ESI [M+H] = 440.1
【０９６７】
【化４０７】
2019501971.tif 000465
【０９６８】
(S)-1-(1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-3-イル)-N,N-ジメチルメタンアミン、345。一般手順Cを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピンで置き換えて、tert-ブチル(アゼチジン-3-イルメチル)(メチル)カルバメートを、(R)-tert-ブチル(ピロリジン-3-イルメチル)カルバメートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 8.00 (br. s., 1H), 7.74 (br. s., 1H), 7.63 - 7.48 (m, 4H), 7.20 (br. s., 1H), 7.09 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.85 - 6.72 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 3.73 - 3.63 (m, 1H), 3.56 (dt, J=3.1, 8.8 Hz, 1H), 3.49 - 3.39 (m, 1H), 3.34 (s, 2H), 3.22 - 3.12 (m, 1H), 2.97 (s, 6H), 2.92 - 2.80 (m, 1H), 2.35 (ddd, J=3.3, 6.1, 9.2 Hz, 1H), 1.89 (qd, J=8.7, 12.3 Hz, 1H).  ESI [M+H] = 442.2
【０９６９】
【化４０８】
2019501971.tif 000466
【０９７０】
(R)-1-(1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-3-イル)-N,N-ジメチルメタンアミン、346。一般手順Cを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピンで置き換えて、tert-ブチル(アゼチジン-3-イルメチル)(メチル)カルバメートを、(S)-tert-ブチル(ピロリジン-3-イルメチル)カルバメートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 8.00 (br. s., 1H), 7.74 (br. s., 1H), 7.62 - 7.49 (m, 4H), 7.19 (br. s., 1H), 7.09 (t, J=8.6 Hz, 2H), 6.82 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.76 (dd, J=2.6, 8.8 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.67 (t, J=8.6 Hz, 1H), 3.56 (dt, J=3.1, 8.8 Hz, 1H), 3.49 - 3.39 (m, 1H), 3.33 (d, J=7.5 Hz, 2H), 3.21 - 3.12 (m, 1H), 2.97 (s, 6H), 2.92 - 2.80 (m, 1H), 2.36 (dd, J=3.3, 12.1 Hz, 1H), 1.95 - 1.81 (m, 1H).  ESI [M+H] = 442.2
【０９７１】
【化４０９】
2019501971.tif 000467
【０９７２】
(S)-1-(1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-3-イル)-N-メチルメタンアミン、347。一般手順Iを使用して合成し、4-(7-ブロモ-11-クロロ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピンで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 7.98 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.60 - 7.48 (m, 4H), 7.18 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.07 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.79 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.73 (dd, J=2.4, 9.0 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.61 (dd, J=7.5, 9.7 Hz, 1H), 3.53 (dt, J=3.7, 8.9 Hz, 1H), 3.47 - 3.38 (m, 1H), 3.21 - 3.07 (m, 3H), 2.82 - 2.65 (m, 4H), 2.39 - 2.24 (m, 1H), 1.88 (qd, J=8.4, 12.3 Hz, 1H).  ESI [M+H] = 428.1
【０９７３】
【化４１０】
2019501971.tif 000468
【０９７４】
(R)-1-(1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-3-イル)-N-メチルメタンアミン、348。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピンで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、(S)-tert-ブチル(ピロリジン-3-イルメチル)カルバメートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  =  7.78 (s, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 2H), 7.46 (d, J=10.6 Hz, 3H), 7.12 - 7.00 (m, 3H), 6.78 (br. s., 1H), 6.72 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.61 (br. s., 1H), 3.53 (br. s., 1H), 3.42 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.17 (br. s., 3H), 2.84 - 2.66 (m, 4H), 2.32 (br. s., 1H), 1.97 - 1.81 (m, 1H).  ESI [M+H] = 428.1
【０９７５】
【化４１１】
2019501971.tif 000469
【０９７６】
(3S,4S)-4-((ジメチルアミノ)メチル)-1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-3-オール、349。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピンで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、(3S,4R)-4-((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン-3-オールで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  =  7.98 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.62 - 7.50 (m, 4H), 7.18 (s, 1H), 7.08 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.80 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.74 (dd, J=2.4, 9.0 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.58 (br. s., 1H), 3.73 - 3.63 (m, 2H), 3.58 (dd, J=7.9, 13.2 Hz, 1H), 3.45 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.33 (d, J=6.2 Hz, 1H), 3.29 - 3.24 (m, 1H), 2.98 (s, 6H), 2.86 (d, J=7.5 Hz, 1H).  ESI [M+H] = 458.1
【０９７７】
【化４１２】
2019501971.tif 000470
【０９７８】
(3R,4R)-4-((ジメチルアミノ)メチル)-1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-3-オール、350。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピンで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、(3R,4S)-4-((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン-3-オールで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  =  7.99 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.63 - 7.50 (m, 4H), 7.19 (s, 1H), 7.08 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.80 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.74 (dd, J=2.2, 8.8 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.58 (br. s., 1H), 3.72 - 3.63 (m, 2H), 3.58 (dd, J=7.9, 13.2 Hz, 1H), 3.45 (d, J=10.6 Hz, 1H), 3.33 (d, J=5.7 Hz, 1H), 3.29 - 3.24 (m, 1H), 2.98 (s, 6H), 2.86 (d, J=7.5 Hz, 1H).  ESI [M+H] = 458.1
【０９７９】
【化４１３】
2019501971.tif 000471
【０９８０】
(3R,4R)-4-(ジメチルアミノ)-1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-3-オール、351。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピンで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、(3R,4R)-4-(ジメチルアミノ)ピロリジン-3-オールで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 7.98 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.61 - 7.52 (m, 4H), 7.18 (s, 1H), 7.09 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.91 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.84 (dd, J=2.5, 8.8 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.72 (q, J=7.0 Hz, 1H), 4.00 - 3.80 (m, 3H), 3.60 (dd, J=7.2, 10.2 Hz, 1H), 3.33 (br. s., 1H), 3.06 (s, 6H).  ESI [M+H] =444.2
【０９８１】
【化４１４】
2019501971.tif 000472
【０９８２】
(3S,4S)-4-(ジメチルアミノ)-1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-3-オール、352。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピンで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、(3S,4S)-4-(ジメチルアミノ)ピロリジン-3-オールで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 8.00 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.62 - 7.52 (m, 4H), 7.19 (s, 1H), 7.08 (t, J=8.7 Hz, 2H), 6.91 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.83 (dd, J=2.3, 8.9 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.77 - 4.68 (m, 1H), 3.98 - 3.82 (m, 3H), 3.61 (dd, J=7.3, 9.9 Hz, 1H), 3.36 - 3.31 (m, 1H), 3.06 (s, 6H).  ESI [M+H] =444.2
【０９８３】
【化４１５】
2019501971.tif 000473
【０９８４】
(3S,4R)-4-(ジメチルアミノ)-1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-3-オール、353。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピンで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、(3S,4R)-4-(ジメチルアミノ)ピロリジン-3-オールで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  =  8.01 (br. s., 1H), 7.73 (br. s., 1H), 7.63 - 7.52 (m, 4H), 7.20 (br. s., 1H), 7.09 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.88 (br. s., 1H), 6.82 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.70 (br. s., 1H), 3.95 (d, J=3.5 Hz, 2H), 3.72 (dd, J=3.1, 11.0 Hz, 1H), 3.64 - 3.52 (m, 2H), 3.03 (br. s., 6H).  ESI [M+H] = 444.1
【０９８５】
【化４１６】
2019501971.tif 000474
【０９８６】
(R)-2-((((S)-1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-3-イル)メチル)アミノ)プロパン-1-オール、354。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピンで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、(R)-2-(((R)-ピロリジン-3-イルメチル)アミノ)プロパン-1-オールで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 7.98 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.61 - 7.49 (m, 4H), 7.18 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.08 (t, J=8.7 Hz, 2H), 6.81 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.75 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 5.33 - 5.20 (m, 2H), 3.89 - 3.77 (m, 1H), 3.71 - 3.50 (m, 3H), 3.48 - 3.34 (m, 2H), 3.25 - 3.08 (m, 3H), 2.75 (td, J=7.3, 14.9 Hz, 1H), 2.36 (dt, J=6.8, 11.4 Hz, 1H), 1.96 - 1.86 (m, 1H), 1.41 - 1.26 (m, 3H).  ESI [M+H] =472.2
【０９８７】
【化４１７】
2019501971.tif 000475
【０９８８】
(R)-2-((((R)-1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-3-イル)メチル)アミノ)プロパン-1-オール、355。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピンで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、(R)-2-(((S)-ピロリジン-3-イルメチル)アミノ)プロパン-1-オールで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 7.98 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.62 - 7.50 (m, 4H), 7.18 (s, 1H), 7.09 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.81 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.75 (dd, J=2.3, 9.0 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.84 (dd, J=3.7, 11.9 Hz, 1H), 3.68 - 3.52 (m, 3H), 3.49 - 3.37 (m, 2H), 3.27 - 3.16 (m, 3H), 2.76 (td, J=7.3, 14.8 Hz, 1H), 2.37 (dd, J=4.3, 11.7 Hz, 1H), 1.99 - 1.87 (m, 1H), 1.35 (d, J=7.0 Hz, 3H).  ESI [M+H] = 472.2
【０９８９】
【化４１８】
2019501971.tif 000476
【０９９０】
(3R,4S)-4-((ジメチルアミノ)メチル)-1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-3-オール、356。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピンで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、(3R,4R)-4-((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン-3-オールで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 8.00 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.62 - 7.53 (m, 4H), 7.19 (s, 1H), 7.09 (t, J=8.6 Hz, 2H), 6.82 (s, 2H), 5.28 (s, 2H), 4.34 - 4.26 (m, 1H), 3.81 - 3.73 (m, 2H), 3.44 - 3.35 (m, 2H), 3.28 - 3.16 (m, 2H), 3.00 (br. s., 6H), 2.78 - 2.66 (m, 1H).  ESI [M+H] = 458.1
【０９９１】
【化４１９】
2019501971.tif 000477
【０９９２】
(3S,4R)-4-((ジメチルアミノ)メチル)-1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-3-オール、357。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピンで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、(3S,4S)-4-((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン-3-オールで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 8.00 (s, 1H), 7.74 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.62 - 7.53 (m, 4H), 7.19 (s, 1H), 7.09 (t, J=8.6 Hz, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.76 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.30 (q, J=6.6 Hz, 1H), 3.81 - 3.72 (m, 2H), 3.45 - 3.33 (m, 2H), 3.28 - 3.19 (m, 2H), 2.99 (s, 6H), 2.77 - 2.67 (m, 1H).  ESI [M+H] = 458.1
【０９９３】
【化４２０】
2019501971.tif 000478
【０９９４】
(R)-2-((((R)-1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-3-イル)メチル)アミノ)-3-メチルブタン-1-オール、358。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピンで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、(R)-3-メチル-2-(((S)-ピロリジン-3-イルメチル)アミノ)ブタン-1-オールで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 7.93 (br. s., 1H), 7.66 (br. s., 1H), 7.60 - 7.48 (m, 4H), 7.15 (br. s., 1H), 7.08 (t, J=8.6 Hz, 2H), 6.81 (br. s., 1H), 6.75 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.91 (dd, J=3.5, 12.1 Hz, 1H), 3.76 (dd, J=6.6, 12.1 Hz, 1H), 3.70 - 3.62 (m, 1H), 3.54 (d, J=4.9 Hz, 1H), 3.49 - 3.39 (m, 2H), 3.25 - 3.17 (m, 2H), 3.11 (d, J=4.0 Hz, 1H), 2.85 - 2.74 (m, 1H), 2.39 (d, J=6.4 Hz, 1H), 2.15 (dt, J=6.9, 13.5 Hz, 1H), 2.00 - 1.89 (m, 1H), 1.11 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.05 (d, J=6.6 Hz, 3H).  ESI [M+H] =500.3
【０９９５】
【化４２１】
2019501971.tif 000479
【０９９６】
(S)-2-((((R)-1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-3-イル)メチル)アミノ)-3-メチルブタン-1-オール、359。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピンで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、(S)-3-メチル-2-(((S)-ピロリジン-3-イルメチル)アミノ)ブタン-1-オールで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 7.98 (br. s., 1H), 7.71 (s, 1H), 7.64 - 7.50 (m, 4H), 7.19 (s, 1H), 7.09 (t, J=8.4 Hz, 2H), 6.84 (br. s., 1H), 6.75 (d, J=8.6 Hz, 1H), 5.28 (br. s., 2H), 3.91 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.78 (dd, J=6.8, 11.9 Hz, 1H), 3.69 (t, J=8.4 Hz, 1H), 3.54 (br. s., 1H), 3.49 - 3.35 (m, 2H), 3.29 - 3.19 (m, 2H), 3.13 (br. s., 1H), 2.88 - 2.75 (m, 1H), 2.38 (d, J=6.7 Hz, 1H), 2.23 - 2.10 (m, 1H), 2.01 - 1.87 (m, 1H), 1.22 - 0.96 (m, 6H).  ESI [M+H] = 500.2
【０９９７】
【化４２２】
2019501971.tif 000480
【０９９８】
(S)-2-(((1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-3-イル)メチル)アミノ)-2-メチルプロパン-1-オール、360。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピンで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、(R)-2-メチル-2-((ピロリジン-3-イルメチル)アミノ)プロパン-1-オールで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 7.95 (br. s., 1H), 7.67 (br. s., 1H), 7.62 - 7.49 (m, 4H), 7.16 (br. s., 1H), 7.08 (t, J=8.6 Hz, 2H), 6.81 (br. s., 1H), 6.75 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.71 - 3.62 (m, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.49 - 3.39 (m, 1H), 3.25 - 3.18 (m, 2H), 3.17 - 3.08 (m, 2H), 2.74 - 2.64 (m, 1H), 2.38 (d, J=6.6 Hz, 1H), 1.94 (dd, J=8.3, 12.2 Hz, 1H), 1.35 (s, 6H).  ESI [M+H] =486.2
【０９９９】
【化４２３】
2019501971.tif 000481
【１０００】
(S)-1-((1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-オール、361。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピンで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、(R)-1-(ピロリジン-3-イルメチル)ピペリジン-4-オールで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 8.01 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.61 - 7.51 (m, 3H), 7.20 (s, 1H), 7.09 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.85 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.76 (dd, J=2.2, 8.8 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.11 (br. s., 1H), 3.91 - 3.80 (m, 1H), 3.77 - 3.63 (m, 2H), 3.60 - 3.39 (m, 3H), 3.33 (br. s., 2H), 3.25 - 3.17 (m, 1H), 3.11 (t, J=12.3 Hz, 1H), 2.90 (td, J=7.6, 14.8 Hz, 1H), 2.36 (br. s., 1H), 2.21 - 2.05 (m, 2H), 1.99 - 1.74 (m, 3H).  ESI [M+H] = 498.2
【１００１】
【化４２４】
2019501971.tif 000482
【１００２】
(R)-1-((1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-オール、362。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピンで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、(S)-1-(ピロリジン-3-イルメチル)ピペリジン-4-オールで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 7.98 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 4H), 7.18 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.07 (t, J=8.6 Hz, 2H), 6.80 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.74 (dd, J=2.4, 9.0 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.10 (br. s., 1H), 3.83 (br. s., 1H), 3.68 (t, J=8.6 Hz, 2H), 3.57 - 3.49 (m, 1H), 3.48 - 3.37 (m, 2H), 3.35 (br. s., 2H), 3.22 - 3.01 (m, 2H), 2.87 (br. s., 1H), 2.34 (br. s., 1H), 2.21 - 1.99 (m, 2H), 1.97 - 1.71 (m, 3H).  ESI [M+H] = 498.2
【１００３】
【化４２５】
2019501971.tif 000483
【１００４】
(3R,4S)-1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-イル)-4-((メチルアミノ)メチル)ピロリジン-3-オール、363。一般手順Gを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピンで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール  -d4)  δ  = 7.97 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.61 - 7.49 (m, 4H), 7.17 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.07 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.80 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.73 (dd, J=2.6, 8.8 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.30 (q, J=6.3 Hz, 1H), 3.78 - 3.65 (m, 2H), 3.26 - 3.09 (m, 4H), 2.76 (s, 3H), 2.64 - 2.52 (m, 1H).  ESI [M+H] = 444.1
【１００５】
【化４２６】
2019501971.tif 000484
【１００６】
(3S,4R)-1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-イル)-4-((メチルアミノ)メチル)ピロリジン-3-オール、364。一般手順Gを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピンで置き換えて、ベンジル(((3R,4R)-4-ヒドロキシピロリジン-3-イル)メチル)(メチル)カルバメートを、ベンジル(((3S,4S)-4-ヒドロキシピロリジン-3-イル)メチル)(メチル)カルバメートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 7.98 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.60 - 7.51 (m, 4H), 7.17 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.08 (t, J=8.6 Hz, 2H), 6.80 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.73 (dd, J=2.2, 8.8 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.30 (q, J=6.5 Hz, 1H), 3.77 - 3.66 (m, 2H), 3.26 - 3.12 (m, 4H), 2.75 (s, 3H), 2.61 - 2.54 (m, 1H).  ESI [M+H] = 444.1
【１００７】
【化４２７】
2019501971.tif 000485
【１００８】
(3R,4S)-4-(アミノメチル)-1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-3-オール、365。一般手順Gを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピンで置き換えて、ベンジル(((3R,4R)-4-ヒドロキシピロリジン-3-イル)メチル)(メチル)カルバメートを、ベンジル(((3R,4R)-4-ヒドロキシピロリジン-3-イル)メチル)カルバメートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 7.93 (br. s., 1H), 7.65 (br. s., 1H), 7.62 - 7.46 (m, 4H), 7.15 (br. s., 1H), 7.08 (t, J=8.7 Hz, 2H), 6.82 (br. s., 1H), 6.74 (d, J=9.0 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.32 (d, J=6.0 Hz, 1H), 3.73 (dd, J=7.3, 17.0 Hz, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.09 (dd, J=12.3, 19.8 Hz, 2H), 2.54 (d, J=6.6 Hz, 1H).  ESI [M+H] =430.1
【１００９】
【化４２８】
2019501971.tif 000486
【１０１０】
(3S,4R)-4-(アミノメチル)-1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-3-オール、366。一般手順Gを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピンで置き換えて、ベンジル(((3R,4R)-4-ヒドロキシピロリジン-3-イル)メチル)(メチル)カルバメートを、ベンジル(((3S,4S)-4-ヒドロキシピロリジン-3-イル)メチル)カルバメートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ= 7.99 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.64 - 7.50 (m, 4H), 7.19 (s, 1H), 7.09 (t, J=8.4 Hz, 2H), 6.82 (br. s., 1H), 6.75 (d, J=9.0 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.32 (d, J=6.1 Hz, 1H), 3.78 - 3.66 (m, 2H), 3.28 - 2.99 (m, 4H), 2.59 - 2.49 (m, 1H).  ESI [M+H] =430.1
【１０１１】
【化４２９】
2019501971.tif 000487
【１０１２】
7-(2-エチル-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン、367。一般手順Cを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピンで置き換えて、tert-ブチル(アゼチジン-3-イルメチル)(メチル)カルバメートを、tert-ブチル2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボキシレートで置き換えて、ホルムアルデヒドを、アセトアルデヒドで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 7.58 - 7.48 (m, 3H), 7.35 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.03 (t, J=8.1 Hz, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.72 (br. s., 1H), 6.64 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.40 - 3.33 (m, 6H), 2.61 (d, J=7.0 Hz, 2H), 2.24 (t, J=6.5 Hz, 2H), 1.02 (t, J=6.7 Hz, 3H).  ESI [M+H] =454.1
【１０１３】
【化４３０】
2019501971.tif 000488
【１０１４】
12-(4-フルオロフェニル)-7-(2-イソプロピル-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン、368。一般手順Cを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピンで置き換えて、tert-ブチル(アゼチジン-3-イルメチル)(メチル)カルバメートを、tert-ブチル2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボキシレートで置き換えて、ホルムアルデヒドを、プロパン-2-オンで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 7.56 - 7.47 (m, 3H), 7.35 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.03 (t, J=8.1 Hz, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.71 (br. s., 1H), 6.64 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.48 (br. s., 6H), 3.39 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.70 (br. s., 1H), 2.25 (t, J=6.3 Hz, 2H), 1.04 (d, J=5.7 Hz, 6H).  ESI [M+H] =468.2
【１０１５】
【化４３１】
2019501971.tif 000489
【１０１６】
(R)-2-(6-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)プロパン-1-オール、370。一般手順Cを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピンで置き換えて、tert-ブチル(アゼチジン-3-イルメチル)(メチル)カルバメートを、tert-ブチル2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボキシレートで置き換えて、ホルムアルデヒドを、1-ヒドロキシプロパン-2-オンで置き換えた。一般手順Eを使用したSFC分離で、4-(7-(2-((ジメチルアミノ)メチル)モルホリノ)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、2-(6-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)プロパン-1-オールで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 7.54 - 7.46 (m, 3H), 7.32 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.01 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.87 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.69 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.61 (dd, J=2.6, 8.8 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.48 - 3.36 (m, 10H), 2.55 (br. s., 1H), 2.27 - 2.16 (m, 2H), 0.98 (d, J=6.4 Hz, 3H).  ESI [M+H] =484.2
【１０１７】
【化４３２】
2019501971.tif 000490
【１０１８】
(S)-2-(6-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)プロパン-1-オール、371。一般手順Cを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピンで置き換えて、tert-ブチル(アゼチジン-3-イルメチル)(メチル)カルバメートを、tert-ブチル2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボキシレートで置き換えて、ホルムアルデヒドを、1-ヒドロキシプロパン-2-オンで置き換えた。一般手順Eを使用したSFC分離で、4-(7-(2-((ジメチルアミノ)メチル)モルホリノ)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、2-(6-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)プロパン-1-オールで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 7.55 - 7.48 (m, 3H), 7.32 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.01 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.87 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.69 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.61 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 5.03 - 4.98 (m, 2H), 3.47 - 3.42 (m, 2H), 3.38 - 3.31 (m, 8H), 2.45 (d, J=6.0 Hz, 1H), 2.21 (t, J=6.7 Hz, 2H), 0.96 (d, J=6.4 Hz, 3H).  ESI [M+H] =484.1
【１０１９】
【化４３３】
2019501971.tif 000491
【１０２０】
7-(2-シクロペンチル-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン、375。一般手順Cを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピンで置き換えて、tert-ブチル(アゼチジン-3-イルメチル)(メチル)カルバメートを、tert-ブチル2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボキシレートで置き換えて、ホルムアルデヒドを、シクロペンタノンで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 7.59 - 7.47 (m, 3H), 7.37 - 7.24 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.02 (t, J=8.6 Hz, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.68 (br. s., 1H), 6.61 (d, J=8.6 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.43 (s, 2H), 3.28 (br. s., 6H), 2.85 (d, J=5.7 Hz, 1H), 2.20 (t, J=6.5 Hz, 2H), 1.80 - 1.49 (m, 6H), 1.32 (d, J=5.3 Hz, 2H).  ESI [M+H] =494.2
【１０２１】
【化４３４】
2019501971.tif 000492
【１０２２】
12-(4-フルオロフェニル)-7-(2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン、376。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピンで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、tert-ブチル2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボキシレートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  クロロホルム-d)  δ  =  7.42 (dd, J=5.5, 8.6 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 2H), 7.05 - 6.92 (m, 4H), 6.57 - 6.46 (m, 2H), 4.93 (br. s., 2H), 3.70 - 3.54 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 3.34 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.24 (t, J=6.6 Hz, 2H).  ESI [M+H] = 426.1
【１０２３】
【化４３５】
2019501971.tif 000493
【１０２４】
12-(4-フルオロフェニル)-7-(2,6-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン、377。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピンで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、tert-ブチル2,6-ジアザスピロ[3.5]ノナン-6-カルボキシレートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 7.99 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.61 - 7.49 (m, 4H), 7.18 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.08 (t, J=8.6 Hz, 2H), 6.70 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.63 (dd, J=2.6, 8.8 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.86 (d, J=7.5 Hz, 2H), 3.76 (d, J=7.5 Hz, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.14 (t, J=5.5 Hz, 2H), 2.04 - 1.93 (m, 2H), 1.86 (d, J=4.9 Hz, 2H).  ESI [M+H] = 440.2
【１０２５】
【化４３６】
2019501971.tif 000494
【１０２６】
12-(4-フルオロフェニル)-7-(2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン、378。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピンで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、tert-ブチル2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-カルボキシレートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 8.01 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.79 - 7.72 (m, 1H), 7.63 - 7.50 (m, 4H), 7.20 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.09 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.74 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.66 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 5.34 - 5.20 (m, 2H), 4.08 - 3.94 (m, 4H), 3.58 - 3.49 (m, 2H), 3.43 - 3.34 (m, 2H), 2.36 (t, J=7.4 Hz, 2H).  ESI [M+H] =426.2
【１０２７】
【化４３７】
2019501971.tif 000495
【１０２８】
(R)-1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-イル)-N,N-ジメチルピロリジン-3-アミン、379。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピンで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、(R)-N,N-ジメチルピロリジン-3-アミンで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 8.02 (br. s., 1H), 7.75 (br. s., 1H), 7.65 - 7.49 (m, 4H), 7.21 (s, 1H), 7.09 (t, J=8.6 Hz, 2H), 6.91 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.84 (dd, J=2.2, 8.8 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.09 (五重線, J=7.3 Hz, 1H), 3.83 (dd, J=7.5, 10.6 Hz, 1H), 3.74 - 3.58 (m, 2H), 3.52 - 3.41 (m, 1H), 2.99 (s, 6H), 2.67 - 2.54 (m, 1H), 2.41 - 2.24 (m, 1H).  ESI [M+H] = 428.2
【１０２９】
【化４３８】
2019501971.tif 000496
【１０３０】
(S)-1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-イル)-N,N-ジメチルピロリジン-3-アミン、380。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピンで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、(S)-N,N-ジメチルピロリジン-3-アミンで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 8.02 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.63 - 7.51 (m, 4H), 7.21 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.08 (t, J=8.6 Hz, 2H), 6.92 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.84 (dd, J=2.4, 9.0 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.09 (五重線, J=7.2 Hz, 1H), 3.83 (dd, J=7.5, 10.6 Hz, 1H), 3.75 - 3.60 (m, 2H), 3.51 - 3.40 (m, 1H), 2.99 (s, 6H), 2.67 - 2.56 (m, 1H), 2.42 - 2.29 (m, 1H).  ESI [M+H] = 428.2
【１０３１】
【化４３９】
2019501971.tif 000497
【１０３２】
1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-イル)-N,N-ジメチルピペリジン-4-アミン、381。一般手順Cを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピンで置き換えて、tert-ブチル(アゼチジン-3-イルメチル)(メチル)カルバメートを、tert-ブチルピペリジン-4-イルカルバメートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 8.01 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 4H), 7.25 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 7.08 (t, J=8.8 Hz, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.08 (d, J=13.2 Hz, 2H), 3.42 (t, J=12.1 Hz, 1H), 2.99 - 2.92 (m, 2H), 2.90 - 2.87 (m, 6H), 2.18 (d, J=11.5 Hz, 2H), 1.88 - 1.74 (m, 2H).  ESI [M+H] = 442.2
【１０３３】
【化４４０】
2019501971.tif 000498
【１０３４】
1-(1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a]テトラゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピン-7-イル)アゼチジン-3-イル)-N-メチルメタンアミン、386。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a]テトラゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピンで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、tert-ブチル(アゼチジン-3-イルメチル)(メチル)カルバメートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 7.79 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=5.3, 8.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.08 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.69 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.65 (dd, J=2.5, 8.7 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.17 (t, J=7.8 Hz, 2H), 3.80 (dd, J=5.3, 7.7 Hz, 2H), 3.39 (d, J=7.3 Hz, 2H), 3.12 (ddd, J=5.2, 7.5, 12.7 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H).  ESI [M+H] = 416.1
【１０３５】
【化４４１】
2019501971.tif 000499
【１０３６】
1-(1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a]テトラゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-3-イル)-N-メチルメタンアミン、388。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a]テトラゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピンで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、tert-ブチルメチル(ピロリジン-3-イルメチル)カルバメートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 7.78 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=5.4, 8.7 Hz, 2H), 7.49 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.07 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.81 - 6.72 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 3.67 - 3.61 (m, 2H), 3.56 - 3.46 (m, 1H), 3.23 - 3.13 (m, 3H), 2.82 - 2.69 (m, 4H), 2.41 - 2.29 (m, 1H), 1.91 (m, 1H).  ESI [M+H] = 430.2
【１０３７】
【化４４２】
2019501971.tif 000500
【１０３８】
(R)-1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a]テトラゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピペリジン-3-アミン、389。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a]テトラゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピンで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、(R)-tert-ブチルピペリジン-3-イルカルバメートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 7.84 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=5.3, 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 7.18 (dd, J=2.6, 8.8 Hz, 1H), 7.05 (t, J=8.8 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 3.67 (dd, J=2.9, 12.6 Hz, 1H), 3.52 - 3.41 (m, 2H), 3.27 - 3.19 (m, 2H), 2.13 - 2.03 (m, 1H), 2.01 - 1.91 (m, 1H), 1.86 - 1.69 (m, 2H).  ESI [M+H] = 416.2
【１０３９】
【化４４３】
2019501971.tif 000501
【１０４０】
(S)-1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a]テトラゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピペリジン-3-アミン、390。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a]テトラゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピンで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、(S)-tert-ブチルピペリジン-3-イルカルバメートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 7.83 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=5.3, 8.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.23 (s, 2H), 7.18 (dd, J=2.4, 9.0 Hz, 1H), 7.06 (t, J=8.6 Hz, 2H), 5.26 - 5.19 (m, 2H), 3.69 (d, J=10.1 Hz, 1H), 3.54 - 3.44 (m, 1H), 3.40 (br. s., 1H), 3.25 - 3.14 (m, 2H), 2.05 (dd, J=4.2, 8.2 Hz, 1H), 1.94 (dd, J=3.7, 6.8 Hz, 1H), 1.79 (ddd, J=4.9, 8.8, 13.2 Hz, 2H).  ESI [M+H] = 416.2
【１０４１】
【化４４４】
2019501971.tif 000502
【１０４２】
12-(4-フルオロフェニル)-7-(2-メチル-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a]テトラゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピン、392。一般手順Cを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a]テトラゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピンで置き換えて、tert-ブチル(アゼチジン-3-イルメチル)(メチル)カルバメートを、tert-ブチル2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボキシレートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 7.78 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=5.3, 8.4 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.06 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.83 - 6.72 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 3.65 (br. s., 2H), 3.52 - 3.44 (m, 2H), 3.34 (br. s., 4H), 2.99 (s, 3H), 2.40 (t, J=6.8 Hz, 2H).  ESI [M+H] = 442.2
【１０４３】
【化４４５】
2019501971.tif 000503
【１０４４】
(S)-1-(1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a]テトラゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-3-イル)-N,N-ジメチルメタンアミン、393。一般手順Cを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a]テトラゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピンで置き換えて、tert-ブチル(アゼチジン-3-イルメチル)(メチル)カルバメートを、(S)-tert-ブチル(ピロリジン-3-イルメチル)カルバメートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 7.78 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.22 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.06 (t, J=8.6 Hz, 2H), 6.81 - 6.74 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 3.71 - 3.64 (m, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.50 - 3.42 (m, 1H), 3.34 (br. s., 3H), 3.20 - 3.08 (m, 1H), 2.97 (s, 6H), 2.90 - 2.80 (m, 1H), 1.92 - 1.76 (m, 1H).  ESI [M+H] = 444.2
【１０４５】
【化４４６】
2019501971.tif 000504
【１０４６】
(R)-1-(1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a]テトラゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-3-イル)-N,N-ジメチルメタンアミン、394。一般手順Cを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a]テトラゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピンで置き換えて、tert-ブチル(アゼチジン-3-イルメチル)(メチル)カルバメートを、(R)-tert-ブチル(ピロリジン-3-イルメチル)カルバメートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 7.77 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=5.5, 8.6 Hz, 2H), 7.49 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.22 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.06 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.81 - 6.73 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 3.71 - 3.63 (m, 1H), 3.59 - 3.52 (m, 1H), 3.49 - 3.39 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.21 - 3.12 (m, 1H), 2.97 (s, 6H), 2.91 - 2.81 (m, 1H), 1.95 - 1.83 (m, 1H).  ESI [M+H] = 444.2
【１０４７】
【化４４７】
2019501971.tif 000505
【１０４８】
12-(4-フルオロフェニル)-7-(2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a]テトラゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピン、398。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a]テトラゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピンで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、tert-ブチル2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボキシレートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 7.80 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=5.3, 8.8 Hz, 2H), 7.51 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.08 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.84 - 6.76 (m, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.24 - 4.16 (m, 2H), 4.14 - 4.05 (m, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.50 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.41 (t, J=6.9 Hz, 2H).  ESI [M+H] = 428.1
【１０４９】
【化４４８】
2019501971.tif 000506
【１０５０】
12-(4-フルオロフェニル)-7-(2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a]テトラゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピン、402。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a]テトラゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピンで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、tert-ブチル2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボキシレートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 7.73 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=5.3, 8.8 Hz, 2H), 7.44 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=2.0, 12.1 Hz, 2H), 7.08 (dd, J=2.6, 8.8 Hz, 1H), 7.03 (t, J=8.8 Hz, 2H), 5.13 (s, 2H), 3.90 (s, 4H), 3.34 - 3.29 (m, 4H), 2.06 - 1.93 (m, 4H).  ESI [M+H] = 442.2
【１０５１】
【化４４９】
2019501971.tif 000507
【１０５２】
12-(4-フルオロフェニル)-7-(2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a]テトラゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピン、403。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a]テトラゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピンで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、tert-ブチル2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-カルボキシレートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 7.79 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 2H), 7.49 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.08 (t, J=8.7 Hz, 2H), 6.71 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.67 (dd, J=2.5, 8.7 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.05 - 3.99 (m, 4H), 3.55 (s, 2H), 3.40 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.38 (t, J=7.4 Hz, 2H).  ESI [M+H] = 428.1
【１０５３】
【化４５０】
2019501971.tif 000508
【１０５４】
(R)-1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a]テトラゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピン-7-イル)-N,N-ジメチルピロリジン-3-アミン、406。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a]テトラゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピンで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、(R)-N,N-ジメチルピロリジン-3-アミンで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 7.81 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=5.3, 8.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.06 (t, J=8.6 Hz, 2H), 6.90 - 6.82 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.08 (五重線, J=7.2 Hz, 1H), 3.83 (dd, J=7.5, 10.6 Hz, 1H), 3.70 (dt, J=3.5, 9.3 Hz, 1H), 3.63 (dd, J=6.4, 10.8 Hz, 1H), 3.52 - 3.42 (m, 1H), 3.03 - 2.96 (m, 6H), 2.67 - 2.55 (m, 1H), 2.38 - 2.26 (m, 1H).  ESI [M+H] = 430.2
【１０５５】
【化４５１】
2019501971.tif 000509
【１０５６】
(S)-1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a]テトラゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピン-7-イル)-N,N-ジメチルピロリジン-3-アミン、407。一般手順Cを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a]テトラゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピンで置き換えて、tert-ブチル(アゼチジン-3-イルメチル)(メチル)カルバメートを、(S)-tert-ブチルピロリジン-3-イルカルバメートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 7.84 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=5.3, 8.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.08 (t, J=8.6 Hz, 2H), 6.94 - 6.84 (m, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.05 (d, J=6.2 Hz, 1H), 3.84 (dd, J=7.5, 10.6 Hz, 1H), 3.76 - 3.68 (m, 1H), 3.62 (dd, J=6.2, 10.6 Hz, 1H), 3.54 - 3.42 (m, 1H), 2.98 (s, 6H), 2.63 (d, J=14.6 Hz, 1H), 2.38 - 2.26 (m, 1H).  ESI [M+H] = 430.2
【１０５７】
【化４５２】
2019501971.tif 000510
【１０５８】
(R)-1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピン-7-イル)-N-メチルピロリジン-3-アミン、409。一般手順Iを使用して合成し、4-(7-ブロモ-11-クロロ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピンで置き換えて、(R)-tert-ブチル(ピロリジン-3-イルメチル)カルバメートを、(R)-tert-ブチルピロリジン-3-イルカルバメートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 8.14 (s, 1H), 7.72 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=5.3, 8.8 Hz, 2H), 7.41 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.10 - 7.00 (m, 3H), 6.88 - 6.77 (m, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.04 - 3.94 (m, 1H), 3.74 - 3.59 (m, 3H), 3.45 (dt, J=5.7, 9.0 Hz, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.61 - 2.48 (m, 1H), 2.34 - 2.22 (m, 1H).  ESI [M+H] = 415.1
【１０５９】
【化４５３】
2019501971.tif 000511
【１０６０】
(S)-1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピン-7-イル)-N-メチルピロリジン-3-アミン、410。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピンで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、(S)-tert-ブチルメチル(ピロリジン-3-イル)カルバメートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 8.14 (s, 1H), 7.71 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=5.3, 8.6 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.10 - 7.00 (m, 3H), 6.84 - 6.76 (m, 2H), 5.23 - 5.12 (m, 2H), 4.04 - 3.92 (m, 1H), 3.74 - 3.55 (m, 3H), 3.44 (dt, J=5.7, 9.2 Hz, 1H), 2.83 - 2.74 (m, 3H), 2.53 (dt, J=6.6, 14.3 Hz, 1H), 2.26 (dt, J=5.3, 13.3 Hz, 1H).  ESI [M+H] = 415.1
【１０６１】
【化４５４】
2019501971.tif 000512
【１０６２】
12-(4-フルオロフェニル)-7-(2-メチル-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピン、412。一般手順Cを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピンで置き換えて、tert-ブチル(アゼチジン-3-イルメチル)(メチル)カルバメートを、tert-ブチル2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボキシレートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 8.19 (br. s., 1H), 7.68 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=5.3, 8.4 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.12 (br. s., 1H), 7.06 (t, J=8.6 Hz, 2H), 6.80 - 6.70 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.40 - 4.27 (m, 2H), 4.21 - 4.08 (m, 2H), 3.70 - 3.60 (m, 2H), 3.51 - 3.40 (m, 2H), 2.99 (d, J=5.3 Hz, 3H), 2.44 - 2.34 (m, 2H).  ESI [M+H] = 441.1
【１０６３】
【化４５５】
2019501971.tif 000513
【１０６４】
(S)-1-(1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-3-イル)-N,N-ジメチルメタンアミン、413。一般手順Cを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピンで置き換えて、tert-ブチル(アゼチジン-3-イルメチル)(メチル)カルバメートを、(R)-tert-ブチル(ピロリジン-3-イルメチル)カルバメートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 8.18 (br. s., 1H), 7.68 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=5.4, 8.5 Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.15 - 7.00 (m, 3H), 6.77 - 6.66 (m, 2H), 5.22 - 5.08 (m, 2H), 3.71 - 3.60 (m, 1H), 3.54 (dt, J=3.1, 8.8 Hz, 1H), 3.47 - 3.38 (m, 1H), 3.33 (s, 2H), 3.15 (t, J=8.6 Hz, 1H), 2.97 (s, 6H), 2.85 (td, J=7.5, 15.4 Hz, 1H), 2.40 - 2.30 (m, 1H), 1.88 (qd, J=8.7, 12.2 Hz, 1H).  ESI [M+H] = 443.2
【１０６５】
【化４５６】
2019501971.tif 000514
【１０６６】
(R)-1-(1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-3-イル)-N,N-ジメチルメタンアミン、414。一般手順Cを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピンで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、(S)-tert-ブチル(ピロリジン-3-イルメチル)カルバメートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 8.22 (br. s., 1H), 7.67 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=5.4, 8.3 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.22 - 6.98 (m, 3H), 6.75 - 6.64 (m, 2H), 5.19 - 5.07 (m, 2H), 3.64 (t, J=8.5 Hz, 1H), 3.57 - 3.49 (m, 1H), 3.47 - 3.36 (m, 1H), 3.33 (s, 2H), 3.14 (t, J=8.5 Hz, 1H), 2.97 (s, 6H), 2.85 (tt, J=8.0, 15.4 Hz, 1H), 2.39 - 2.29 (m, 1H), 1.87 (qd, J=8.6, 12.3 Hz, 1H).  ESI [M+H] = 443.2
【１０６７】
【化４５７】
2019501971.tif 000515
【１０６８】
(3S,4S)-4-((ジメチルアミノ)メチル)-1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-3-オール、415。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピンで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、(3S,4R)-4-((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン-3-オールで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 8.13 (s, 1H), 7.67 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=5.5, 8.6 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.10 - 7.00 (m, 3H), 6.74 - 6.67 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.57 (br. s., 1H), 3.72 - 3.52 (m, 3H), 3.44 (d, J=10.6 Hz, 1H), 3.32 (d, J=5.7 Hz, 2H), 2.97 (br. s., 6H), 2.84 (dd, J=5.3, 13.2 Hz, 1H).  ESI [M+H] = 459.2
【１０６９】
【化４５８】
2019501971.tif 000516
【１０７０】
(3R,4R)-4-((ジメチルアミノ)メチル)-1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-3-オール、416。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピンで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、(3R,4S)-4-((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン-3-オールで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 8.12 (s, 1H), 7.68 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=5.5, 8.6 Hz, 2H), 7.39 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.11 - 6.99 (m, 3H), 6.76 - 6.65 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.56 (d, J=1.8 Hz, 1H), 3.74 - 3.53 (m, 3H), 3.48 - 3.40 (m, 1H), 3.36 - 3.30 (m, 2H), 2.97 (d, J=3.1 Hz, 6H), 2.88 - 2.80 (m, 1H).  ESI [M+H] = 459.1
【１０７１】
【化４５９】
2019501971.tif 000517
【１０７２】
(3R,4R)-4-(ジメチルアミノ)-1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-3-オール、417。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピンで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、(3S,4S)-4-((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン-3-オールで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 8.16 (s, 1H), 7.72 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=5.5, 8.6 Hz, 2H), 7.40 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.11 - 7.01 (m, 3H), 6.86 - 6.76 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.70 (q, J=7.0 Hz, 1H), 3.96 - 3.81 (m, 3H), 3.58 (dd, J=6.7, 9.8 Hz, 1H), 3.28 (d, J=7.0 Hz, 1H), 3.07 (br. s., 6H).  ESI [M+H] = 445.1
【１０７３】
【化４６０】
2019501971.tif 000518
【１０７４】
(3S,4S)-4-(ジメチルアミノ)-1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-3-オール、418。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピンで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、(3R,4R)-4-((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン-3-オールで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 8.14 (s, 1H), 7.72 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=5.5, 8.6 Hz, 2H), 7.39 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.09 - 7.01 (m, 3H), 6.84 - 6.76 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.69 (q, J=6.9 Hz, 1H), 3.94 - 3.80 (m, 4H), 3.57 (dd, J=6.6, 9.7 Hz, 1H), 3.05 (br. s., 6H).  ESI [M+H] = 445.2
【１０７５】
【化４６１】
2019501971.tif 000519
【１０７６】
(R)-2-((((S)-1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-3-イル)メチル)アミノ)プロパン-1-オール、419。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピンで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、(R)-2-(((R)-ピロリジン-3-イルメチル)アミノ)プロパン-1-オールで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 8.15 (s, 1H), 7.67 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=5.1, 8.6 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.12 - 7.00 (m, 3H), 6.75 - 6.67 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 3.84 (dd, J=3.7, 11.9 Hz, 1H), 3.67 - 3.57 (m, 2H), 3.57 - 3.48 (m, 1H), 3.45 - 3.37 (m, 2H), 3.26 - 3.15 (m, 3H), 2.74 (td, J=7.3, 14.8 Hz, 1H), 2.40 - 2.30 (m, 1H), 1.91 (qd, J=8.1, 12.5 Hz, 1H), 1.35 (d, J=6.7 Hz, 3H).  ESI [M+H] = 473.2
【１０７７】
【化４６２】
2019501971.tif 000520
【１０７８】
(R)-2-((((R)-1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-3-イル)メチル)アミノ)プロパン-1-オール、420。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピンで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、(R)-2-(((S)-ピロリジン-3-イルメチル)アミノ)プロパン-1-オールで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 8.15 (s, 1H), 7.66 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=5.3, 8.4 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.11 - 7.00 (m, 3H), 6.75 - 6.67 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.84 (dd, J=3.5, 11.9 Hz, 1H), 3.67 - 3.57 (m, 2H), 3.52 (dt, J=3.7, 8.7 Hz, 1H), 3.46 - 3.35 (m, 2H), 3.26 - 3.12 (m, 3H), 2.74 (td, J=7.3, 14.6 Hz, 1H), 2.42 - 2.28 (m, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.34 (d, J=6.6 Hz, 3H).  ESI [M+H] = 473.1
【１０７９】
【化４６３】
2019501971.tif 000521
【１０８０】
(3R,4S)-4-((ジメチルアミノ)メチル)-1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-3-オール、421。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピンで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、(3R,4R)-4-((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン-3-オールで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 8.17 (s, 1H), 7.68 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.11 - 7.01 (m, 3H), 6.75 - 6.67 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.28 (q, J=6.6 Hz, 1H), 3.74 (t, J=8.4 Hz, 2H), 3.46 - 3.33 (m, 2H), 3.28 - 3.15 (m, 2H), 2.99 (br. s., 6H), 2.76 - 2.64 (m, 1H).  ESI [M+H] = 459.3
【１０８１】
【化４６４】
2019501971.tif 000522
【１０８２】
(3S,4R)-4-((ジメチルアミノ)メチル)-1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-3-オール、422。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピンで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、(3S,4S)-4-((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン-3-オールで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 8.14 (br. s., 1H), 7.67 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=5.3, 8.8 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.05 (q, J=8.7 Hz, 3H), 6.75 - 6.67 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.28 (q, J=6.6 Hz, 1H), 3.77 - 3.69 (m, 2H), 3.42 - 3.32 (m, 2H), 3.26 - 3.16 (m, 2H), 2.98 (br. s., 6H), 2.73 - 2.65 (m, 1H).  ESI [M+H] = 459.3
【１０８３】
【化４６５】
2019501971.tif 000523
【１０８４】
(S)-2-(((1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-3-イル)メチル)アミノ)-2-メチルプロパン-1-オール、425。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピンで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、(R)-2-メチル-2-((ピロリジン-3-イルメチル)アミノ)プロパン-1-オールで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 8.17 (br. s., 1H), 7.67 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=5.4, 8.5 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.17 - 6.99 (m, 3H), 6.76 - 6.67 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 3.68 - 3.59 (m, 1H), 3.58 - 3.48 (m, 3H), 3.46 - 3.37 (m, 1H), 3.19 (dd, J=6.8, 9.5 Hz, 1H), 3.15 - 3.07 (m, 2H), 2.72 - 2.62 (m, 1H), 2.35 (dd, J=4.7, 11.8 Hz, 1H), 1.97 - 1.85 (m, 1H), 1.39 - 1.28 (m, 6H).  ESI [M+H] = 487.3
【１０８５】
【化４６６】
2019501971.tif 000524
【１０８６】
(R)-1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピン-7-イル)-N,N-ジメチルピロリジン-3-アミン、426。一般手順Cを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピンで置き換えて、tert-ブチル(アゼチジン-3-イルメチル)(メチル)カルバメートを、(R)-tert-ブチルピロリジン-3-イルカルバメートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 8.15 (s, 1H), 7.72 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=5.5, 8.6 Hz, 2H), 7.40 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.11 - 7.01 (m, 3H), 6.86 - 6.78 (m, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.13 - 4.03 (m, 1H), 3.80 (dd, J=7.5, 10.6 Hz, 1H), 3.72 - 3.59 (m, 2H), 3.48 - 3.39 (m, 1H), 2.99 (s, 6H), 2.67 - 2.55 (m, 1H), 2.38 - 2.27 (m, 1H).  ESI [M+H] = 429.1
【１０８７】
【化４６７】
2019501971.tif 000525
【１０８８】
(S)-1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピン-7-イル)-N,N-ジメチルピロリジン-3-アミン、427。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピンで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、((S)-N,N-ジメチルピロリジン-3-アミンで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 8.13 (s, 1H), 7.71 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=5.3, 8.8 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.09 - 7.00 (m, 3H), 6.85 - 6.78 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.06 (t, J=6.4 Hz, 1H), 3.83 - 3.75 (m, 1H), 3.72 - 3.64 (m, 1H), 3.61 (dd, J=6.2, 10.1 Hz, 1H), 3.48 - 3.39 (m, 1H), 2.98 (s, 6H), 2.61 (d, J=19.8 Hz, 1H), 2.36 - 2.24 (m, 1H).  ESI [M+H] = 429.2
【１０８９】
【化４６８】
2019501971.tif 000526
【１０９０】
(3S,4S)-4-((ジメチルアミノ)メチル)-1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-イミダゾ[2,1-c]ピリド[3,2-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-3-オール、429。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-イミダゾ[2,1-c]ピリド[3,2-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピンで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、(3S,4R)-4-((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン-3-オールで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 8.00 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=5.3, 8.8 Hz, 2H), 7.23 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.08 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.66 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.55 (br. s., 1H), 3.89 (br. s., 1H), 3.78 - 3.62 (m, 2H), 3.56 (dd, J=7.9, 13.2 Hz, 1H), 3.43 - 3.30 (m, 2H), 3.01 - 2.92 (m, 6H), 2.89 - 2.78 (m, 1H).  ESI [M+H] = 459.1
【１０９１】
【化４６９】
2019501971.tif 000527
【１０９２】
(3R,4R)-4-((ジメチルアミノ)メチル)-1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-イミダゾ[2,1-c]ピリド[3,2-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-3-オール、430。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-イミダゾ[2,1-c]ピリド[3,2-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピンで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、(3R,4S)-4-((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン-3-オールで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 8.00 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=5.3, 8.8 Hz, 2H), 7.24 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.07 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.65 (d, J=9.3 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.55 (br. s., 1H), 3.97 - 3.83 (m, 1H), 3.78 - 3.62 (m, 2H), 3.56 (dd, J=7.9, 12.8 Hz, 1H), 3.43 - 3.31 (m, 2H), 3.02 - 2.92 (m, 6H), 2.88 - 2.78 (m, 1H).  ESI [M+H] = 459.1
【１０９３】
【化４７０】
2019501971.tif 000528
【１０９４】
(3R,4R)-4-(ジメチルアミノ)-1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-イミダゾ[2,1-c]ピリド[3,2-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-3-オール、431。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-イミダゾ[2,1-c]ピリド[3,2-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピンで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、(3R,4R)-4-(ジメチルアミノ)ピロリジン-3-オールで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 8.01 (s, 1H), 7.92 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.57 (dd, J=5.3, 8.8 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.08 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.75 (d, J=9.3 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.72 (q, J=7.2 Hz, 1H), 4.19 (dd, J=8.2, 11.2 Hz, 1H), 4.09 (dd, J=7.9, 10.6 Hz, 1H), 3.85 (q, J=7.8 Hz, 1H), 3.72 (dd, J=7.9, 11.5 Hz, 1H), 3.39 (dd, J=7.1, 10.6 Hz, 1H), 3.05 (s, 6H).  ESI [M+H] = 445.1
【１０９５】
【化４７１】
2019501971.tif 000529
【１０９６】
(3R,4S)-4-(ジメチルアミノ)-1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-イミダゾ[2,1-c]ピリド[3,2-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-3-オール、432。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-イミダゾ[2,1-c]ピリド[3,2-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピンで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、(3R,4S)-4-(ジメチルアミノ)ピロリジン-3-オールで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 8.01 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=5.3, 8.8 Hz, 2H), 7.25 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.08 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.74 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.68 (br. s., 1H), 4.22 (br. s., 1H), 3.98 - 3.89 (m, 1H), 3.84 - 3.70 (m, 2H), 3.65 (t, J=9.9 Hz, 1H), 3.01 (d, J=15.0 Hz, 6H).  ESI [M+H] = 445.1
【１０９７】
【化４７２】
2019501971.tif 000530
【１０９８】
(3S,4R)-4-(ジメチルアミノ)-1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-イミダゾ[2,1-c]ピリド[3,2-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-3-オール、433。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-イミダゾ[2,1-c]ピリド[3,2-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピンで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、(3S,4R)-4-(ジメチルアミノ)ピロリジン-3-オールで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  =  8.00 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=5.3, 8.8 Hz, 2H), 7.23 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.08 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.74 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.68 (br. s., 1H), 4.22 (br. s., 1H), 4.00 - 3.88 (m, 1H), 3.82 - 3.71 (m, 2H), 3.65 (t, J=9.9 Hz, 1H), 3.02 (br. s., 6H).  ESI [M+H] = 445.1
【１０９９】
【化４７３】
2019501971.tif 000531
【１１００】
(R)-2-((((R)-1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-イミダゾ[2,1-c]ピリド[3,2-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-3-イル)メチル)アミノ)プロパン-1-オール、434。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-イミダゾ[2,1-c]ピリド[3,2-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピンで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、(R)-2-(((S)-ピロリジン-3-イルメチル)アミノ)プロパン-1-オールで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 8.00 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.63 - 7.53 (m, 3H), 7.23 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.08 (t, J=8.6 Hz, 2H), 6.65 (d, J=9.3 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.95 - 3.78 (m, 2H), 3.73 (br. s., 1H), 3.63 - 3.47 (m, 2H), 3.44 - 3.32 (m, 2H), 3.21 (d, J=7.5 Hz, 2H), 2.73 (td, J=7.3, 14.9 Hz, 1H), 2.34 (dd, J=4.6, 11.2 Hz, 1H), 1.99 - 1.83 (m, 1H), 1.33 (d, J=6.6 Hz, 3H).  ESI [M+H] = 473.1
【１１０１】
【化４７４】
2019501971.tif 000532
【１１０２】
(3R,4S)-4-((ジメチルアミノ)メチル)-1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-イミダゾ[2,1-c]ピリド[3,2-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-3-オール、435。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-イミダゾ[2,1-c]ピリド[3,2-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピンで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、(3R,4R)-4-((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン-3-オールで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 7.97 (br. s., 1H), 7.87 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.73 (br. s., 1H), 7.64 - 7.53 (m, 3H), 7.22 (br. s., 1H), 7.09 (t, J=8.2 Hz, 2H), 6.66 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.29 (d, J=6.6 Hz, 1H), 3.97 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.45 - 3.32 (m, 4H), 2.99 (s, 6H), 2.79 - 2.62 (m, 1H).  ESI [M+H] = 459.3
【１１０３】
【化４７５】
2019501971.tif 000533
【１１０４】
(3S,4R)-4-((ジメチルアミノ)メチル)-1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-イミダゾ[2,1-c]ピリド[3,2-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-3-オール、436。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-イミダゾ[2,1-c]ピリド[3,2-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピンで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、(3S,4S)-4-((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン-3-オールで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 7.98 (br. s., 1H), 7.86 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.74 (br. s., 1H), 7.62 - 7.53 (m, 3H), 7.21 (s, 1H), 7.08 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.66 (d, J=9.3 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.27 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.02 - 3.89 (m, 2H), 3.42 - 3.31 (m, 4H), 2.98 (s, 6H), 2.73 - 2.64 (m, 1H).  ESI [M+H] = 459.2
【１１０５】
【化４７６】
2019501971.tif 000534
【１１０６】
(S)-2-((((R)-1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-イミダゾ[2,1-c]ピリド[3,2-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-3-イル)メチル)アミノ)プロパン-1-オール、437。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-イミダゾ[2,1-c]ピリド[3,2-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピンで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、(S)-2-(((S)-ピロリジン-3-イルメチル)アミノ)プロパン-1-オールで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 8.01 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.66 - 7.53 (m, 3H), 7.25 (s, 1H), 7.09 (t, J=8.6 Hz, 2H), 6.66 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.95 - 3.80 (m, 2H), 3.74 (br. s., 1H), 3.67 - 3.50 (m, 2H), 3.46 - 3.33 (m, 2H), 3.27 - 3.18 (m, 2H), 2.74 (td, J=7.2, 14.8 Hz, 1H), 2.35 (dd, J=4.9, 11.0 Hz, 1H), 1.98 - 1.84 (m, 1H), 1.35 (d, J=6.6 Hz, 3H).  ESI [M+H] = 473.1
【１１０７】
【化４７７】
2019501971.tif 000535
【１１０８】
12-(4-フルオロフェニル)-7-(2-メチル-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)-9H-イミダゾ[2,1-c]ピリド[3,2-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン、441。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-イミダゾ[2,1-c]ピリド[3,2-e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピンで置き換えて、tert-ブチル(アゼチジン-3-イルメチル)(メチル)カルバメートを、tert-ブチル2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボキシレートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 8.02 (s, 1H), 7.89 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.59 (t, J=6.3 Hz, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.10 (t, J=8.3 Hz, 2H), 6.68 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.42 - 4.27 (m, 1H), 4.22 - 4.05 (m, 3H), 3.93 - 3.80 (m, 2H), 3.64 (d, J=6.3 Hz, 2H), 3.00 (br. s., 3H), 2.41 (d, J=6.1 Hz, 2H).  ESI [M+H] = 441.1
【１１０９】
【化４７８】
2019501971.tif 000536
【１１１０】
化学試験的方法:
以下の一般手順R。
【１１１１】
【化４７９】
2019501971.tif 000537
【１１１２】
メチル2-(((1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-3-イル)メチル)アミノ)-2-メチルプロパノエート、S157。DMSO(1.5mL)中の7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン(40mg、101umol、1.0当量)、メチル2-メチル-2-((ピロリジン-3-イルメチル)アミノ)プロパノエート(60mg、304umol、3.0当量)、CuI(80mg、420umol、4.1当量)、L-プロリン(16mg、139umol、1.37当量)及びK3PO4(96mg、452.5umol、4.4当量)の混合物を90℃で12時間N2雰囲気下で撹拌した。この溶液を、後処理することなく次の工程で使用した。
【１１１３】
【化４８０】
2019501971.tif 000538
【１１１４】
2-(((1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-3-イル)メチル)アミノ)-2-メチルプロパン酸、479。DMSO(1.5mL)中のメチル2-(((1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-3-イル)メチル)アミノ)-2-メチルプロパノエート(52mg、101umol、1.0当量)の混合物をTHF(1.5mL)で希釈し、次にH2O(500uL)中のNaOH溶液(20mg、506umol、5.0当量)を添加した。混合物を50℃で5時間撹拌した。TFAにより混合物のpHを6〜7に調整した。次に、これを濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取HPLC(TFA条件)により精製して、2-(((1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-3-イル)メチル)アミノ)-2-メチルプロパン酸(21mg、34umol、収率33.8%、純度98.4%、TFA)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 8.00 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.66 - 7.49 (m, 4H), 7.20 (s, 1H), 7.09 (t, J=8.6 Hz, 2H), 6.81 (br. s., 1H), 6.76 (d, J=9.3 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.72 - 3.61 (m, 1H), 3.54 (dd, J=4.0, 8.4 Hz, 1H), 3.50 - 3.38 (m, 1H), 3.28 - 3.13 (m, 3H), 2.75 (td, J=7.1, 14.1 Hz, 1H), 2.38 (dd, J=4.9, 11.5 Hz, 1H), 2.03 - 1.90 (m, 1H), 1.63 (s, 6H).  ESI [M+H] = 500.2
【１１１５】
【化４８１】
2019501971.tif 000539
【１１１６】
化学試験的方法:
以下の一般手順S。
【１１１７】
【化４８２】
2019501971.tif 000540
【１１１８】
2,2,2-トリフルオロ-N-((trans)-1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-イル)-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、S158。DMSO(3.0mL)中の7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン(70mg、177umol、1.0当量)の溶液に、2,2,2-トリフルオロ-N-((trans)-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド(289.6mg、887.8umol、5.0当量、TFA)、CuI(101mg、532.7umol、3.0当量)、L-プロリン(10.2mg、88.8umol、0.5当量)及びK3PO4(188.4mg、887.8umol、5.0当量)を添加し、この混合物を90℃で16時間N2雰囲気下で撹拌した。混合物を水(50mL)に注入し、水性相をDCM(50mLで3回)で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム:Boston Green ODS 150*30 5u;移動相:[水(0.1%TFA)-ACN];B%:1%〜40%、15分)により精製して、2,2,2-トリフルオロ-N-((trans)-1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-イル)-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド(60mg、粗製)を黄色固体として得た。
【１１１９】
【化４８３】
2019501971.tif 000541
【１１２０】
((trans)-4-アミノ-1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-3-イル)メタノール、489。MeOH(5.0mL)中の2,2,2-トリフルオロ-N-((trans)-1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-イル)-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド(60mg、114umol、1.0当量)の溶液に、K2CO3(47.3mg、342.5umol、3.0当量)を添加し、この混合物を60℃で16時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を酸性分取HPLC(カラム:Boston Green ODS 150*30 5u;移動相:[水(0.1%TFA)-ACN];B%:1%〜40%、15分)により精製して、((trans)-4-アミノ-1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-3-イル)メタノール(40.7mg、92umol、収率80.6%、純度97%)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 8.01 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.64 - 7.50 (m, 4H), 7.19 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.07 (t, J=8.7 Hz, 2H), 6.88 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.80 (dd, J=2.5, 8.9 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.97 - 3.89 (m, 1H), 3.83 - 3.70 (m, 3H), 3.64 (dd, J=7.3, 10.8 Hz, 1H), 3.51 (dd, J=4.3, 10.9 Hz, 1H), 3.27 - 3.22 (m, 1H), 2.71 - 2.60 (m, 1H).  ESI [M+H] = 430.1
【１１２１】
【化４８４】
2019501971.tif 000542
【１１２２】
化学試験的方法:
以下の一般手順T。
【１１２３】
【化４８５】
2019501971.tif 000543
【１１２４】
ベンジル(((cis)-4-フルオロ-1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート、S159。DMSO(5.0mL)中の7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン(300mg、761umol、1.0当量)、ベンジル(((cis)-4-フルオロピロリジン-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート(810mg、3mmol、4.0当量)、CuI(144.9mg、760.9umol、1.0当量)、K3PO4(484.6mg、2.3mmol、3.0当量)及びL-プロリン(26.3mg、228.3umol、0.3当量)の混合物を100℃でN2雰囲気下で12時間撹拌した。混合物をTHF(20mL)及びTMT(5mL)で希釈し、60℃で30分間撹拌し、次に濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム:Boston Green ODS 150*30 5u;移動相:[水(0.1%TFA)-ACN];B%:45%〜75%、10分)により精製して、ベンジル(((cis)-4-フルオロ-1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート(110mg、170umol、収率22.4%、純度90%)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz,  クロロホルム-d)  δ  = 7.55 (s, 1H), 7.40 - 7.22 (m, 11H), 6.99 - 6.95 (m, 2H), 6.54 - 6.50 (m, 2H), 5.14 - 5.11 (m, 2H), 4.94 (s, 2H), 3.72 - 3.23 (m, 7H), 3.04 (s, 3H), 3.00 - 2.68 (m, 1H).  ESI [M+H] = 580.3
【１１２５】
【化４８６】
2019501971.tif 000544
【１１２６】
1-((3S,4S)-4-フルオロ-1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-3-イル)-N-メチルメタンアミン、466。1-((3R,4R)-4-フルオロ-1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-3-イル)-N-メチルメタンアミン、474。
DCM(5.0mL)及びACN(5.0mL)中のベンジル(((cis)-4-フルオロ-1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート(500mg、862umol、1.0当量)の溶液に、TMSI(345mg、1.7mmol、234.8uL、2.0当量)を滴下添加し、次に35℃で0.5時間撹拌し、濃縮した。残渣を酸性分取HPLCにより精製して、1-(cis-4-フルオロ-1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-3-イル)-N-メチルメタンアミン(476)(300mg)を得た。次にcis-化合物476をSFCにより分離し、2種のホモ-キラル化合物を得た。1-((3S,4S)-4-フルオロ-1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-3-イル)-N-メチルメタンアミン(466)(100mg、177umol、収率20.6%、純度99.4%、TFA、ee%=100%)を、白色固体として得て、これはSFCにおける左ピークとしてランダムに帰属された。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  =δ  = 8.01 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.62 - 7.51 (m, 4H), 7.19 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.08 (t, J=8.6 Hz, 2H), 6.83 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.77 (dd, J=2.6, 8.8 Hz, 1H), 5.53 - 5.33 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.87 - 3.81 (m, 1H), 3.80 - 3.71 (m, 2H), 3.71 - 3.66 (m, 1H), 3.44 (dd, J=7.7, 13.0 Hz, 1H), 3.26 (br. s., 1H), 2.88 (d, J=15.0 Hz, 1H), 2.80 (s, 3H).  ESI [M+H] = 446.2
【１１２７】
1-((3R,4R)-4-フルオロ-1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-3-イル)-N-メチルメタンアミン(474)(3.41mg、6.97umol、収率3.67%、純度91%、ee%=96.6%)を、黄色固体として得て、これはSFCにおける右ピークとしてランダムに帰属された。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 7.56 - 7.49 (m, 3H), 7.37 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.03 (t, J=8.7 Hz, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.66 (dd, J=2.2, 8.8 Hz, 1H), 5.44 - 5.26 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.78 - 3.56 (m, 3H), 3.24 - 3.13 (m, 1H), 3.04 (dd, J=7.4, 12.0 Hz, 1H), 2.87 (br dd, J=7.1, 11.9 Hz, 1H), 2.76 - 2.57 (m, 1H), 2.52 (s, 3H).  ESI [M+H] = 446.1
【１１２８】
【化４８７】
2019501971.tif 000545
【１１２９】
化学試験的方法:
以下の一般手順U。
【１１３０】
【化４８８】
2019501971.tif 000546
【１１３１】
1-((cis)-4-フルオロ-1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-3-イル)-N,N-ジメチルメタンアミン、477。MeOH(3.0mL)中の1-((cis)-4-フルオロ-1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-3-イル)-N-メチルメタンアミン(5.0mg、11.2umol、1.0当量)及びホルムアルデヒド(9.1mg、112umol、8.3uL、10当量)の混合物を25℃で10分間撹拌し、次にNaBH3CN(2.1mg、33.6umol、3.0当量)を添加し、25℃で5分間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を分取HPLC(カラム:Boston Green ODS 150*30 5u;移動相:[水(0.1%TFA)-ACN];B%:17%〜47%、10分)により精製して、生成物1-((cis)-4-フルオロ-1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-3-イル)-N,N-ジメチルメタンアミン(1.0mg、1.7umol、収率15.2%、純度95%、TFA)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 8.03 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.63 - 7.53 (m, 4H), 7.21 (s, 1H), 7.10 (t, J=8.6 Hz, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.80 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.56 - 5.37 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.89 - 3.82 (m, 1H), 3.80 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.73 (d, J=11.8 Hz, 1H), 3.63 (dd, J=7.0, 13.6 Hz, 1H), 3.43 (dd, J=6.8, 13.4 Hz, 1H), 3.37 - 3.32 (m, 1H), 3.08 - 2.97 (m, 7H). ESI [M+H] = 460.2
【１１３２】
【化４８９】
2019501971.tif 000547
【１１３３】
化学試験的方法:
以下の一般手順V。
【１１３４】
【化４９０】
2019501971.tif 000548
【１１３５】
アゼチジン-1-イル((trans)-1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-イル)-4-ヒドロキシピロリジン-3-イル)メタノン、S160。DMSO(5.0mL)中の7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン(100mg、253umol、1.0当量)、アゼチジン-1-イル((trans)-4-ヒドロキシピロリジン-3-イル)メタノン(86.4mg、507umol、2.0当量)、CuI(144.9mg、760.9umol、3.0当量)、K3PO4(26.9mg、126.8umol、0.5当量)及びL-プロリン(87.6mg、760.9umol、3.0当量)の混合物を100℃でN2下で2時間撹拌した。混合物をTHF(20mL)及びTMT(2mL)で希釈し、60℃で30分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム:Boston Green ODS 150*30 5u;移動相:[水(0.1%TFA)-ACN];B%:23%〜53%、10分)により精製して、アゼチジン-1-イル((trans)-1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-イル)-4-ヒドロキシピロリジン-3-イル)メタノン(40mg、82umol、収率32.6%)を白色固体として得た。ESI[M+H]=484.3
【１１３６】
【化４９１】
2019501971.tif 000549
【１１３７】
trans-4-(アゼチジン-1-イルメチル)-1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-3-オール、S161。BH3.THF(1M、20mL、138当量)中のアゼチジン-1-イル((trans)-1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-イル)-4-ヒドロキシピロリジン-3-イル)メタノン(70mg、144umol、1.0当量)の溶液を65℃で30分間撹拌した。混合物をメタノール(100mL)で0℃でクエンチし、次に濃縮した。残渣をエタノール(50mL)で溶解し、80℃で10時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を分取HPLC(カラム:Boston Green ODS 150*30 5u;移動相:[水(0.1%TFA)-ACN];B%:15%〜45%、10分)により精製して、(trans)-4-(アゼチジン-1-イルメチル)-1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-3-オール(45mg、77umol、収率53%、純度100%、TFA)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 7.98 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 4H), 7.17 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.10 - 7.05 (m, 2H), 6.78 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.75 - 6.65 (m, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.30 - 4.14 (m, 5H), 3.73 - 3.67 (m, 2H), 3.41 - 3.38 (m, 2H), 3.24 - 3.16 (m, 2H), 2.65 - 2.43 (m, 3H).  ESI [M+H] = 470.1
【１１３８】
【化４９２】
2019501971.tif 000550
【１１３９】
(3R,4S)-4-(アゼチジン-1-イルメチル)-1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-3-オール、468
(3S,4R)-4-(アゼチジン-1-イルメチル)-1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-3-オール、469
ラセミ化合物S161をSFCにより分離した。
左ピークを(3R,4S)-4-(アゼチジン-1-イルメチル)-1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-3-オール(17mg、29umol、収率30%、純度100%、TFA、ee%=99.78%)としてランダムに帰属し、これを黄色固体として得た。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 8.01 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.62 - 7.52 (m, 4H), 7.20 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.09 (t, J=8.7 Hz, 2H), 6.81 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.74 (dd, J=2.6, 8.8 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.40 - 4.09 (m, 5H), 3.77 - 3.66 (m, 2H), 3.46 - 3.35 (m, 2H), 3.28 - 3.15 (m, 2H), 2.70 - 2.56 (m, 1H), 2.53 - 2.40 (m, 2H).  ESI [M+H] = 470.1
【１１４０】
右ピークを(3S,4R)-4-(アゼチジン-1-イルメチル)-1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-3-オール(21mg、36umol、収率37.9%、純度97%、TFA、ee%=94.62%)としてランダムに帰属し、これを黄色固体として得た。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 8.01 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.62 - 7.53 (m, 4H), 7.20 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.10 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.81 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.74 (dd, J=2.5, 8.9 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.40 - 4.09 (m, 5H), 3.72 (ddd, J=7.4, 9.6, 16.9 Hz, 2H), 3.47 - 3.36 (m, 2H), 3.27 - 3.15 (m, 2H), 2.63 (br d, J=9.5 Hz, 1H), 2.54 - 2.40 (m, 2H).  ESI [M+H] = 470.2
【１１４１】
【化４９３】
2019501971.tif 000551
【１１４２】
化学試験的方法:
【１１４３】
【化４９４】
2019501971.tif 000552
【１１４４】
1-tert-ブチル2-メチル4-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロール-1,2-ジカルボキシレート、S162。THF(200mL)中のメチル4-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(5.5g、25mmol、1.0当量)及び(Boc)2O(6.5g、30.1mmol、6.9mL、1.2当量)の混合物に、DMAP(306mg、2.5mmol、0.1当量)を一度に添加した。混合物を20℃で1時間撹拌し、次に濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=5:1)により精製して、1-tert-ブチル2-メチル4-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロール-1,2-ジカルボキシレート(17g、47.9mmol、収率95.5%、純度90%)を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz,  クロロホルム-d)  δ  = 7.50 - 7.49 (m, 1H), 7.45 - 7.42 (m, 2H), 7.06 - 7.04 (m, 3H), 3.86 (s, 3H), 1.58 (s, 9H).
【１１４５】
【化４９５】
2019501971.tif 000553
【１１４６】
1-(4-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロール-2-イル)ペンタ-4-エン-1-オン、S163。THF(90mL)中の1-tert-ブチル2-メチル4-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロール-1,2-ジカルボキシレート(4.7g、14.8mmol、1.0当量)の溶液に、CuCN(799mg、8.9mmol、1.9mL、0.6当量)を添加し、この混合物を-78℃まで冷却し、次にブロモ(ビニル)マグネシウム(1M、89.2mmol、89.2mL、6.0当量)をN2下で滴下添加した。反応混合物を-78℃で1時間撹拌し、次に0℃まで加温し、更に1時間撹拌した。混合物を飽和NH4Cl溶液(100mL)により0℃でクエンチし、EtOAc(100mLで3回)で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより石油エーテル/酢酸エチル=10:1で溶離して精製して、1-(4-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロール-2-イル)ペンタ-4-エン-1-オン(1.5g、4.3mmol、粗製)を黄色固体として得た。ESI[M+H]=243.9
【１１４７】
【化４９６】
2019501971.tif 000554
【１１４８】
1-(1-(5-ブロモ-2-ニトロベンジル)-4-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロール-2-イル)ペンタ-4-エン-1-オン、S164。DCM(20mL)中の(5-ブロモ-2-ニトロフェニル)メタノール(1.9g、8.3mmol、1.5当量)及びTEA(648mg、6.4mmol、888uL、1.2当量)の混合物に、MsCl(1.2g、10.6mmol、826uL、2.0当量)を0℃で添加した。混合物を10℃まで加温し、2時間撹拌した。次に1-[4-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロール-2-イル]ペンタ-4-エン-1-オン(1.3g、5.3mmol、1.0当量)、25%NaOH溶液(4.2g、26.7mmol、5.0当量)及びテトラブチルアンモニウム;水酸化物(25%、138mg、534umol、173.31uL、0.1当量)を、該混合物に添加し、これを10℃で16時間撹拌した。混合物を水(50mL)で希釈し、DCM(30mLで3回)で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより石油エーテル/酢酸エチル=20:1で溶離して精製して、生成物1-[1-[(5-ブロモ-2-ニトロ-フェニル)メチル]-4-(4-フルオロフェニル)ピロール-2-イル]ペンタ-4-エン-1-オン(1.4g、粗製)を黄色油状物として得た。ESI[M+H]=457.0/459.0
【１１４９】
【化４９７】
2019501971.tif 000555
【１１５０】
1-(1-(2-アミノ-5-ブロモベンジル)-4-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロール-2-イル)ペンタ-4-エン-1-オン、S165。THF(10mL)、EtOH(10mL)及びH2O(3mL)中の1-(1-(5-ブロモ-2-ニトロベンジル)-4-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロール-2-イル)ペンタ-4-エン-1-オン(700mg、1.5mmol、1.0当量)の溶液に、Fe(256mg、4.5mmol、3.0当量)及びNH4Cl(122mg、2.3mmol、80.2uL、1.5当量)を添加し、この混合物を90℃で1時間撹拌した。次にこれを濾過し、水性層をEtOAc/THF(1:1、20mLで3回)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3(20mL)で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム:Phenomenex luna C18 250*50mm*10um;移動相:[水(10mM NH4HCO3)-ACN];B%:45%〜75%、20分)により精製し、1-(1-(2-アミノ-5-ブロモベンジル)-4-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロール-2-イル)ペンタ-4-エン-1-オン(220mg、514umol、収率33.6%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz,  クロロホルム-d)  δ  = 7.42 - 7.39 (m, 2H), 7.25 - 7.21 (m, 2H), 7.10 - 7.02 (m, 4H), 6.56 - 6.54 (m, 1H), 5.90 - 5.83 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.09 - 4.98 (m, 2H), 2.97 - 2.93 (m, 2H), 2.49 - 2.44 (m, 2H).  ESI [M+H] = 427.1/429.1
【１１５１】
【化４９８】
2019501971.tif 000556
【１１５２】
4-(1-(2-アミノ-5-ブロモベンジル)-4-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロール-2-イル)-4-オキソブタナール、S166。ジオキサン(30mL)及びH2O(8mL)中の1-(1-(2-アミノ-5-ブロモベンジル)-4-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロール-2-イル)ペンタ-4-エン-1-オン(220mg、514umol、1.0当量)の溶液に、NaIO4(440mg、2mmol、114uL、4.0当量)、OsO4(2.6mg、10.3umol、0.53uL、0.02当量)及び2,6-ルチジン(110mg、1.0mmol、119.9uL、2.0当量)を添加した。混合物を10℃で16時間撹拌した。混合物を水(20mL)で希釈し、DCM(50mLで2回)で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮して、4-(1-(2-アミノ-5-ブロモベンジル)-4-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロール-2-イル)-4-オキソブタナール(250mg、粗製)を黒褐色固体として得て、これは更に精製することなく次の工程で直接使用した。
【１１５３】
【化４９９】
2019501971.tif 000557
【１１５４】
7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]ジピロロ[1,2-a:2',1'-c][1,4]ジアゼピン、S167。4-(1-(2-アミノ-5-ブロモベンジル)-4-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロール-2-イル)-4-オキソブタナール(150mg、349umol、1.0当量)をACN(5.0mL)に溶解し、次にAcONa(28.6mg、349.4umol、1.0当量)、AcOH(20.9mg、349.4umol、19.9uL、1.0当量)及びギ酸アンモニウム(22mg、349umol、1.0当量)をこの混合物に添加した。混合物を65℃で16時間撹拌し、次に濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム:Daiso 250*50mm、10um;移動相:[水(0.1%TFA)-ACN];B%:55%〜85%、20分)により精製して、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]ジピロロ[1,2-a:2',1'-c][1,4]ジアゼピン(80mg、203umol、収率58.2%)を黒褐色固体として得た。1H NMR (400MHz,  クロロホルム-d)  δ  = 7.57 - 7.52 (m, 2H), 7.44 (dd, J=5.3, 8.8 Hz, 2H), 7.29 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.12 - 7.07 (m, 1H), 7.05 - 6.97 (m, 3H), 6.57 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.52 (dd, J=1.8, 3.5 Hz, 1H), 6.45 (t, J=3.1 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H).
【１１５５】
【化５００】
2019501971.tif 000558
2019501971.tif 000559
【１１５６】
化学試験的方法:
【１１５７】
【化５０１】
2019501971.tif 000560
【１１５８】
1-(5-ブロモ-2-ニトロフェニル)エタノール、S169。MeOH(100mL)中の1-(5-ブロモ-2-ニトロフェニル)エタノン(4.9g、20.4mmol、1.0当量)の溶液に、NaBH4(1.5g、40mmol、2.0当量)を0℃で数回に分けて添加した。混合物を15℃まで加温し、2時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)でクエンチし、次に濃縮してMeOHを除去した。水性相をDCM(50mLで3回)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、1-(5-ブロモ-2-ニトロフェニル)エタノール(4.9g、純度90%)を黄色固体として得て、これは精製することなく次の工程で使用した。1HNMR (400MHz,  クロロホルム-d)  δ  = 8.00 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 2H), 5.29 (q, J=6.4 Hz, 1H), 1.44 (d, J=6.4 Hz, 3H).
【１１５９】
【化５０２】
2019501971.tif 000561
【１１６０】
メチル1-(1-(5-ブロモ-2-ニトロフェニル)エチル)-4-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート、S170。THF(20mL)中のメチル4-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(2.2g、10mmol、1.0当量)、1-(5-ブロモ-2-ニトロフェニル)エタノール(2.99g、12mmol、1.2当量)及びPPh3(4.7g、18mmol、1.8当量)の混合物を脱気し、N2で3回パージし、次にDEAD(3.15g、18mmol、3.3mL、1.8当量)をこの溶液に滴下添加した。混合物を70℃でN2雰囲気下で1時間撹拌し、次に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=100:1〜50:1)により精製して、メチル1-(1-(5-ブロモ-2-ニトロフェニル)エチル)-4-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(1.05g、2.1mmol、収率21%、純度90%)を淡赤色固体として得た。1H NMR (400MHz,  クロロホルム-d)  δ  = 7.79 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 4H), 7.17 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.02 (t, J=8.6 Hz, 2H), 6.96 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.72 (q, J=6.8 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 1.91 (d, J=7.1 Hz, 3H).  ESI [M+H] = 447.0/449.0
【１１６１】
【化５０３】
2019501971.tif 000562
【１１６２】
メチル1-(1-(2-アミノ-5-ブロモフェニル)エチル)-4-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート、S170A。H2O(2.0mL)、THF(6.0mL)及びMeOH(6.0mL)中のメチル1-(1-(5-ブロモ-2-ニトロフェニル)エチル)-4-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(1.0g、2.2mmol、1.0当量)の混合物に、Fe(1.25g、22.4mmol、10.0当量)及びNH4Cl(5.0g、93.5mmol、3.3mL、41.7当量)を添加した。混合物を80℃で1時間撹拌し、次に濾過し、濾液を濃縮して、メチル1-(1-(2-アミノ-5-ブロモフェニル)エチル)-4-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(1.1g、粗製)を淡黄色固体として得て、これは精製することなく次の工程で使用した。
【１１６３】
【化５０４】
2019501971.tif 000563
【１１６４】
7-ブロモ-2-(4-フルオロフェニル)-5-メチル-5H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-11(10H)-オン、S171。トルエン(30mL)中のメチル1-(1-(2-アミノ-5-ブロモフェニル)エチル)-4-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(1.1g、2.6mmol、1.0当量)の混合物に、AlMe3(2M、6.6mL、13.2mmol、5.0当量)を滴下添加し、この混合物を15℃で12時間撹拌した。混合物を1N冷却HCl(30mL)でクエンチし、酢酸エチル/THF(2:1、100mLで3回)で抽出した。有機層をブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮して、7-ブロモ-2-(4-フルオロフェニル)-5-メチル-5H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-11(10H)-オン(1.05g、粗製)を淡黄色固体として得て、これは精製することなく次の工程で使用した。ESI[M+H]=385.0/387.0
【１１６５】
【化５０５】
2019501971.tif 000564
【１１６６】
7-ブロモ-11-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)-5-メチル-5H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン、S172。POCl3(30mL)中の7-ブロモ-2-(4-フルオロフェニル)-5-メチル-5H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-11(10H)-オン(300mg、778umol、1.0当量)の混合物を70℃で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、7-ブロモ-11-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)-5-メチル-5H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン(1.50g、粗製)を黄色油状物として得て、これは精製することなく次の工程で使用した。
【１１６７】
【化５０６】
2019501971.tif 000565
【１１６８】
7-ブロモ-N-(2,2-ジメトキシエチル)-2-(4-フルオロフェニル)-5メチル-5H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-11-アミン、S173。THF(5mL)及びジオキサン(5mL)中の7-ブロモ-11-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)-5-メチル-5H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン(1.5g、3.7mmol、1.0当量)の混合物に、Et3NをpH=9まで添加した。次に2,2-ジメトキシエタンアミン(2.3g、22.3mmol、2.4mL、6.0当量)を添加し、この混合物を120℃で12時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=10/1〜6/1)により精製して、7-ブロモ-N-(2,2-ジメトキシエチル)-2-(4-フルオロフェニル)-5-メチル-5H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-11-アミン(305mg、368umol、収率9.9%、純度57%)を淡黄色油状物として得た。ESI[M+H]=472.2/474.2
【１１６９】
【化５０７】
2019501971.tif 000566
【１１７０】
7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9-メチル-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン、S174。1M HCl(5mL)及びジオキサン(5mL)中の7-ブロモ-N-(2,2-ジメトキシエチル)-2-(4-フルオロフェニル)-5-メチル-5H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-11-アミン(305mg、645umol、1.0当量)の混合物を80℃で12時間撹拌し、次に濃縮した。残渣固体をTHF(2mLで2回)で洗浄し、乾燥させて、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9-メチル-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン(150mg、粗製)を褐色固体として得た。ESI[M+H]=407.9/409.9
【１１７１】
【化５０８】
2019501971.tif 000567
【１１７２】
化学試験的方法:
【１１７３】
【化５０９】
2019501971.tif 000568
【１１７４】
化学試験的方法:
【１１７５】
【化５１０】
2019501971.tif 000569
【１１７６】
メチル3-(4-フルオロフェニル)プロピオレート、S181。乾燥THF(400mL)中の1-エチニル-4-フルオロベンゼン(22.5g、187.3mmol、21.4mL、1.0当量)の溶液に、n-BuLi(2.5M、88mL、1.17当量)を-70℃でN2雰囲気下で滴下添加した。-70℃で1時間撹拌した後、メチルカルボノクロリデート(20g、211mmol、16mL、1.13当量)を滴下添加し、この混合物を-70℃で0.5時間撹拌し、次に15℃まで1.5時間加温した。混合物を-5℃まで冷却し、飽和NH4Cl水溶液(200mL)でクエンチし、EtOAc(100mLで3回)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮乾固した。残渣固体をEtOAc/石油エーテル(1:80、100mLで2回)で洗浄し、濾過した。濾過ケーキを真空中で乾燥させ、メチル3-(4-フルオロフェニル)プロピオレート(23g、122mmol、収率65.5%、純度95%)を、白色固体として得た。1H NMR (400MHz,  クロロホルム-d) d = 7.60 (dd, J=5.6, 8.4 Hz, 2H), 7.09 (t, J=8.6 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H)
【１１７７】
【化５１１】
2019501971.tif 000570
【１１７８】
ジメチル3-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロール-2,4-ジカルボキシレート、S182。ジオキサン(300mL)中のCu2O(915mg、6.4mmol、654uL、0.06当量)、1,10-フェナントロリン(2.3g、12.8mmol、0.12当量)及びメチル3-(4-フルオロフェニル)プロピオレート(19g、106mmol、1.0当量)の混合物に、メチル2-イソシアノアセテート(13g、131mmol、11.9mL、1.2当量)をN2雰囲気下で滴下添加した。混合物を100℃で16時間撹拌し、濾過し、濾液を濃縮した。残渣固体を石油エーテル/EtOAc(1:1、150mL)で洗浄し、次に乾燥させて、ジメチル3-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロール-2,4-ジカルボキシレート(25g、63mmol、収率59.5%、純度70.4%)を淡褐色固体として得た。1H NMR (400MHz,  クロロホルム-d) d = 7.59 (d, J=3.5 Hz, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 7.07 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.69 (s, 3H).  ESI [M+H] = 277.9
【１１７９】
【化５１２】
2019501971.tif 000571
【１１８０】
ジメチル3-(4-フルオロフェニル)-5-ヨード-1H-ピロール-2,4-ジカルボキシレート、S182A。AcOH(200mL)中のジメチル3-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロール-2,4-ジカルボキシレート(5.0g、18mmol、1.0当量)の溶液に、AcONa(8.9g、108mmol、6.0当量)を添加し、この混合物を80℃まで加熱した。次にAcOH(200mL)中のICl溶液(8.8g、54mmol、2.7mL、3.0当量)を添加し、この混合物を80℃で16時間撹拌した。混合物を冷却し、チオ硫酸ナトリウムをこの混合物に、その色が黄変するまで添加した。次に水を、黄色沈殿物が形成されるまで添加した。黄色固体を濾別し、水で洗浄し、乾燥させて、ジメチル3-(4-フルオロフェニル)-5-ヨード-1H-ピロール-2,4-ジカルボキシレート(4.3g、粗製)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz,  クロロホルム-d)  δ  = 9.38 (br. s., 1H), 7.23 - 7.17 (m, 2H), 7.07 - 6.99 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.60 (s, 3H).
【１１８１】
【化５１３】
2019501971.tif 000572
【１１８２】
ジメチル3-(4-フルオロフェニル)-5-((トリイソプロピルシリル)エチニル)-1H-ピロール-2,4-ジカルボキシレート、S182B。THF(100mL)中のジメチル3-(4-フルオロフェニル)-5-ヨード-1H-ピロール-2,4-ジカルボキシレート(4.3g、10.7mmol、1.0当量)の溶液に、エチニル(トリイソプロピル)シラン(2.9g、16mmol、3.6mL、1.5当量)、Pd(PPh3)2Cl2(748mg、1.07mmol、0.1当量)、CuI(406mg、2.1mmol、0.2当量)及びTEA(3.2g、32mmol、4.4mL、3.0当量)を添加し、この混合物を70℃で16時間N2下で撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=50:1〜5:1)により精製して、ジメチル3-(4-フルオロフェニル)-5-((トリイソプロピルシリル)エチニル)-1H-ピロール-2,4-ジカルボキシレート(4.0g、粗製)を黄色固体として得た。ESI[M+H]=458.3
【１１８３】
【化５１４】
2019501971.tif 000573
【１１８４】
ジメチル5-エチニル-3-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロール-2,4-ジカルボキシレート、S182C。THF(20mL)中のジメチル3-(4-フルオロフェニル)-5-((トリイソプロピルシリル)エチニル)-1H-ピロール-2,4-ジカルボキシレート(1.0g、2.2mmol、1.0当量)の溶液に、TBAF(1M、6.6mL、3.0当量)を添加し、この混合物を26℃で0.5時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=5:1〜1:1)により精製して、ジメチル5-エチニル-3-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロール-2,4-ジカルボキシレート(650mg、粗製)を淡赤色固体として得た。1H NMR (400MHz,  クロロホルム-d)  δ  = 9.49 (br. s., 1H), 7.27 - 7.24 (m, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 7.04 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.48 (s, 1H).
【１１８５】
【化５１５】
2019501971.tif 000574
【１１８６】
2-アジド-5-ブロモベンズアルデヒド、S184。HMPA(100mL)中の5-ブロモ-2-フルオロ-ベンズアルデヒド(5.0g、24.6mmol、1.0当量)の溶液に、アジドナトリウム(4.8g、73.9mmol、2.6mL、3.0当量)を添加し、この混合物を50℃で2時間撹拌した。混合物を水(100mL)で希釈し、EtOAc(150mLで3回)で抽出し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=50:1〜5:1)により精製して、2-アジド-5-ブロモベンズアルデヒド(5.0g、粗製)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz,  クロロホルム-d)  δ  = 10.21 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.65 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J=8.4 Hz, 1H).
【１１８７】
【化５１６】
2019501971.tif 000575
【１１８８】
(2-アジド-5-ブロモフェニル)メタノール、S185。MeOH(50mL)中の2-アジド-5-ブロモベンズアルデヒド(1.0g、4.4mmol、1.0当量)の溶液に、NaBH4(501mg、13mmol、3.0当量)をゆっくりと添加し、この混合物を26℃で0.5時間撹拌した。混合物を濃縮し、酢酸エチル(30mL)で希釈し、H2O(15mLで2回)で洗浄した。水性相を酢酸エチル(15mLで3回)で抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、(2-アジド-5-ブロモフェニル)メタノール(980mg、粗製)を黄色油状物として得て、これは更に精製することなく次の工程で使用した。
【１１８９】
【化５１７】
2019501971.tif 000576
【１１９０】
ジメチル1-(2-アジド-5-ブロモベンジル)-5-エチニル-3-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロール-2,4-ジカルボキシレート、S186。DCM(5mL)中の(2-アジド-5-ブロモフェニル)メタノール(S185)(417mg、1.8mmol、1.0当量)の溶液に、TEA(554mg、5.5mmol、759uL、3.0当量)及びMsCl(251mg、2.2mmol、170uL、1.2当量)を0℃で添加した。混合物を20℃で0.5時間撹拌し、次に0℃まで冷却した。ジメチル5-エチニル-3-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロール-2,4-ジカルボキシレート(S182C)(550mg、1.8mmol、1.0当量)をこの混合物に添加し、続いてテトラブチルアンモニウム水酸化物(189mg、182umol、236uL、純度25%、0.1当量)及びNaOH(1.7g、10.9mmol、純度25%、6.0当量)を添加した。混合物を40℃で3時間撹拌し、H2O(5mL)に注入し、DCM(10mLで5回)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ジメチル1-(2-アジド-5-ブロモベンジル)-5-エチニル-3-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロール-2,4-ジカルボキシレート(1.0g、粗製)を黄色固体として得て、これは更に精製することなく次の工程で使用した。ESI[M+H]=511.0/513.1
【１１９１】
【化５１８】
2019501971.tif 000577
【１１９２】
ジメチル10-ブロモ-5-(4-フルオロフェニル)-8H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,3]トリアゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピン-4,6-ジカルボキシレート、S187。MeCN(10mL)中のジメチル1-(2-アジド-5-ブロモベンジル)-5-エチニル-3-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロール-2,4-ジカルボキシレート(990mg、815umol、1.0当量)の溶液を80℃で20分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、ジメチル10-ブロモ-5-(4-フルオロフェニル)-8H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,3]トリアゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピン-4,6-ジカルボキシレート(379mg、粗製)を淡黄色固体として得て、これは更に精製することなく次の工程で使用した。1H NMR (400MHz,  クロロホルム-d)  δ  = 8.41 (s, 1H), 7.94 - 7.87 (m, 2H), 7.74 (dd, J=2.2, 8.8 Hz, 1H), 7.21 - 7.11 (m, 2H), 7.09 - 6.97 (m, 2H), 6.44 (br s, 1H), 4.63 (br s, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.54 (s, 3H).  ESI [M+H] = 511.0/513.1
【１１９３】
【化５１９】
2019501971.tif 000578
【１１９４】
10-ブロモ-5-(4-フルオロフェニル)-8H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,3]トリアゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピン-4,6-ジカルボン酸、S188。EtOH(2mL)/THF(1mL)中のジメチル10-ブロモ-5-(4-フルオロフェニル)-8H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,3]トリアゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピン-4,6-ジカルボキシレート(150mg、293umol、1.0当量)の溶液に、KOH(82mg、1.5mmol、5.0当量)の水溶液(2.0mL)を添加した。得られた混合物を60℃で20時間撹拌し、次に0℃まで冷却した。6M HClで混合物のpHをpH6〜7に調整し、濃縮してEtOH及びTHFを除去した。次にこれを水溶液(2mL)として、次の工程で直接使用した。ESI[M+H]=482.9/484.9
【１１９５】
【化５２０】
2019501971.tif 000579
【１１９６】
10-ブロモ-5-(4-フルオロフェニル)-8H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,3]トリアゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピン、S189。H2O(2mL)/ジオキサン(2mL)中の10-ブロモ-5-(4-フルオロフェニル)-8H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,3]トリアゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピン-4,6-ジカルボン酸(141mg、291umol、1.0当量)の懸濁液に、HCl(2M、4.5mL、31.2当量)をpH=1まで添加した。得られた混合物を100℃で10時間撹拌した。次に飽和Na2CO3溶液により、pHを8に調整した。混合物を濃縮し、5mLの水で希釈し、EtOAc/THF(5:1、6mL*3)で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣を分取HPLC(TFA条件)により精製して、10-ブロモ-5-(4-フルオロフェニル)-8H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,3]トリアゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピン(42mg、95umol、収率32.8%、純度90%)を淡褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)  δ  = 8.17 (s, 1H), 8.00 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.94 - 7.89 (m, 1H), 7.87 - 7.81 (m, 1H), 7.62 - 7.53 (m, 3H), 7.19 (t, J=8.9 Hz, 2H), 7.02 (d, J=1.9 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H).  ESI [M+H] = 394.9/396.9
【１１９７】
【化５２１】
2019501971.tif 000580
2019501971.tif 000581
【１１９８】
化学試験的方法:
【１１９９】
【化５２２】
2019501971.tif 000582
【１２００】
5-ブロモ-3-メチル-2-ニトロ安息香酸、S191。H2SO4(50mL)中の3-ブロモ-5-メチル-安息香酸(9.5g、44.2mmol、1.0当量)の溶液に、HNO3(2.8g、44mmol、1.99mL、1.0当量)を0℃で添加した。次に混合物を20℃で1時間撹拌した。この溶液を強く撹拌しながら氷(500g)にゆっくりと注入した。白色固体がいくらか形成された。混合物を酢酸エチル(300mL*3)で抽出し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。5-ブロモ-3-メチル-2-ニトロ安息香酸(S191)及び3-ブロモ-5-メチル-2-ニトロ安息香酸(10g、混合物)の混合物を黄色固体として得た。
【１２０１】
【化５２３】
2019501971.tif 000583
【１２０２】
(5-ブロモ-3-メチル-2-ニトロフェニル)メタノール、S192。THF(50mL)中の5-ブロモ-3-メチル-2-ニトロ安息香酸(S191)及び3-ブロモ-5-メチル-2-ニトロ安息香酸(9.9g、38mmol、1.0当量)の溶液に、BH3.THF(1M、190mL、5.0当量)を添加し、この混合物を70℃で1時間撹拌した。混合物を0℃まで冷却し、MeOH(20mL)によりクエンチし、次に濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=20:1〜5:1)により精製して、生成物(5-ブロモ-3-メチル-2-ニトロフェニル)メタノール(2.1g)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz,  クロロホルム-d)  δ  = 7.56 - 7.52 (m, 1H), 7.36 (d, J=1.5 Hz, 1H), 4.60 (d, J=6.4 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H)
【１２０３】
【化５２４】
2019501971.tif 000584
【１２０４】
メチル1-(5-ブロモ-3-メチル-2-ニトロベンジル)-4-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート、S193。乾燥DCM(50mL)中の(5-ブロモ-3-メチル-2-ニトロフェニル)メタノール(2.0g、8.1mmol、1.0当量)及びEt3N(1.6g、15.7mmol、2.2mL、1.9当量)の溶液に、MsCl(1.1g、9.6mmol、743uL、1.2当量)を0℃でN2雰囲気下で滴下添加した。混合物を0℃で1時間撹拌した。次にメチル4-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(S108)(1.6g、7.3mmol、0.9当量)を添加し、続いてテトラブチルアンモニウム水酸化物(800mg、770umol、1.0mL、純度25%、0.09当量)及びNaOH水溶液(8.0g、50mmol、純度25%、6.1当量)を添加した。混合物を25℃まで加温し、16時間撹拌した。混合物を水(50mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、メチル1-(5-ブロモ-3-メチル-2-ニトロベンジル)-4-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(3.5g、粗製)を褐色固体として得て、これは直接使用した。ESI[M+H]=447.0/449.0
【１２０５】
【化５２５】
2019501971.tif 000585
【１２０６】
メチル1-(2-アミノ-5-ブロモ-3-メチルベンジル)-4-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート、S194。EtOH(100mL)、THF(50mL)及びH2O(50mL)中のメチル1-(5-ブロモ-3-メチル-2-ニトロベンジル)-4-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(3.4g、7.6mmol、1.0当量)の溶液に、NH4Cl(406mg、7.6mmol、265uL、1.0当量)及びFe(2.1g、38mmol、5.0当量)を添加し、この混合物を90℃で2時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、THF及びEtOHを除去した。水性相を酢酸エチル(100mL*3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、メチル1-(2-アミノ-5-ブロモ-3-メチルベンジル)-4-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(3.0g、粗製)を黄色固体として得て、これは精製することなく使用した。ESI[M+H]=417.0/419.0
【１２０７】
【化５２６】
2019501971.tif 000586
【１２０８】
7-ブロモ-2-(4-フルオロフェニル)-9-メチル-5H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-11(10H)-オン、S195。トルエン(100mL)中のメチル1-(2-アミノ-5-ブロモ-3-メチルベンジル)-4-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(2.9g、6.9mmol、1.0当量)の溶液に、AlMe3(2M、17mL、5.0当量)を0℃で滴下添加し、この混合物を26℃で6時間N2下で撹拌した。混合物を飽和NH4Cl(100mL)によりクエンチし、酢酸エチル(100mL*3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣に石油エーテル:酢酸エチル(20mL、4:1)を添加し、2時間撹拌した。固体を濾取し、7-ブロモ-2-(4-フルオロフェニル)-9-メチル-5H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-11(10H)-オン(1.6g、粗製)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)  δ  = 9.45 (s, 1H), 7.61 - 7.48 (m, 3H), 7.44 (s, 2H), 7.20 - 7.00 (m, 3H), 5.17 (s, 2H), 2.33 (s, 3H).  ESI [M+H] = 385.1/387.1
【１２０９】
【化５２７】
2019501971.tif 000587
【１２１０】
7-ブロモ-11-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)-9-メチル-5H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン、S196。7-ブロモ-2-(4-フルオロフェニル)-9-メチル-5H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-11(10H)-オン(300mg、778umol、1.0当量)をPOCl3(5mL)に溶解し、80℃で1時間撹拌し、濃縮して、7-ブロモ-11-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)-9-メチル-5H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン(300mg、粗製)を黄色固体として得て、これは精製することなく使用することができる。
【１２１１】
【化５２８】
2019501971.tif 000588
【１２１２】
7-ブロモ-N-(2,2-ジメトキシエチル)-2-(4-フルオロフェニル)-9メチル-5H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-11-アミン、S197。THF(15mL)及びジオキサン(15mL)中の7-ブロモ-11-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)-9-メチル-5H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン(300mg、743umol、1.0当量)の溶液に、2,2-ジメトキシエタンアミン(781mg、7.4mmol、805uL、10当量)を添加し、この混合物を密封管中で130℃で16時間撹拌した。混合物を氷水(150mL)に注入し、酢酸エチル(100mL*3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、7-ブロモ-N-(2,2-ジメトキシエチル)-2-(4-フルオロフェニル)-9-メチル-5H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-11-アミン(350mg)を黒褐色固体として得て、これは精製することなく使用することができる。ESI[M+H]=472.1/474.1
【１２１３】
【化５２９】
2019501971.tif 000589
【１２１４】
7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-5-メチル-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン、S198。ジオキサン(10mL)中の7-ブロモ-N-(2,2-ジメトキシエチル)-2-(4-フルオロフェニル)-9-メチル-5H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-11-アミン(350mg、741umol、1.0当量)の溶液に、2M HCl(7.4mL、20当量)を添加し、この混合物を100℃で16時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を酸性分取HPLCにより精製して、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-5-メチル-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン(100mg、232umol、収率31.4%、純度95%)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)  δ  = 8.03 (s, 1H), 7.81 - 7.63 (m, 3H), 7.60 - 7.49 (m, 3H), 7.22 - 7.10 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 5.31 - 5.07 (m, 2H), 2.36 (s, 3H).  ESI [M+H] = 408.0/410.0
【１２１５】
【化５３０】
2019501971.tif 000590
【１２１６】
化学試験的方法:
【１２１７】
【化５３１】
2019501971.tif 000591
【１２１８】
10-アミノ-7-ブロモ-2-(4-フルオロフェニル)-9-メチル-5H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-11(10H)-オン、S199。DMF(10mL)中の7-ブロモ-2-(4-フルオロフェニル)-9-メチル-5H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-11(10H)-オン(S195)(500mg、1.3mmol、1.0当量)の溶液に、NaH(100mg、2.5mmol、純度60%、1.9当量)を0℃で添加した。0℃で30分間撹拌した後、(アミノオキシ)ジフェニルホスフィンオキシド(400mg、1.7mmol、1.3当量)を添加し、20℃まで加温し、1時間撹拌した。混合物を氷冷飽和NH4Cl水溶液(100mL)でクエンチし、酢酸エチル(50mL*3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して、10-アミノ-7-ブロモ-2-(4-フルオロフェニル)-9-メチル-5H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-11(10H)-オン(400mg)を淡褐色固体として得て、これは直接使用した。ESI[M+H]=400.0/402.0
【１２１９】
【化５３２】
2019501971.tif 000592
【１２２０】
7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-5-メチル-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピン、S200。NH2CHO(1.0mL)中のZnCl2(50mg、366umol、17uL、2.9当量)の混合物に、10-アミノ-7-ブロモ-2-(4-フルオロフェニル)-9-メチル-5H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-11(10H)-オン(50mg、124umol、1.0当量)を200℃で添加し、この混合物を1時間撹拌した。次に混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル/THF(5:1、30mL*3)で抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を酸性分取HPLCにより精製して、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-5-メチル-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピン(20mg、44umol、収率35%、純度90.9%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)  δ  = 8.33 (s, 1H), 7.77 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 2H), 7.54 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.16 (t, J=8.9 Hz, 2H), 7.08 (d, J=1.8 Hz, 1H), 5.37 - 5.24 (m, 1H), 5.10 - 4.98 (m, 1H), 2.39 (s, 3H).  ESI [M+H] = 409.0/411.0
【１２２１】
アミンの一般的方法。
【１２２２】
【化５３３】
2019501971.tif 000593
【１２２３】
化学試験的方法:
以下の一般手順A1。
【１２２４】
【化５３４】
2019501971.tif 000594
【１２２５】
(trans)-tert-ブチル3-シアノ-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート、M66。CH3CN(1.00L)中のtert-ブチル6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート(43.00g、232.16mmol、1.00当量)及びLiClO4(37.05g、348.24mmol、15.31mL、1.50当量)の混合物に、KCN(30.24g、464.32mmol、19.89mL、2.00当量)を一度に添加した。混合物を70℃で20時間撹拌した。混合物を減圧下で40℃で濃縮した。残渣を氷水(300mL)に注入し、酢酸エチル(150mLで3回)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより石油エーテル:酢酸エチル(20:1〜5:1)で精製した。(trans)-tert-ブチル3-シアノ-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート(31.00g、131.45mmol、収率56.62%、HNMRに基づいて純度90%)を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz,  クロロホルム-d)  δ  = 4.65 - 4.52 (m, 1H), 3.76 (br. s., 3H), 3.45 - 3.28 (m, 1H), 3.04 (br. s., 1H), 2.83 (br. s., 1H), 1.46 - 1.41 (m, 9H).
【１２２６】
【化５３５】
2019501971.tif 000595
【１２２７】
(cis)-tert-ブチル3-シアノ-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート、M67。DCM(100mL)中のtert-ブチル(trans)-3-シアノ-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボキシレート(10.0g、47.11mmol、1.0当量)の溶液に、DAST(15.19g、94.23mmol、12.45mL、2.0当量)を-78℃でN2雰囲気下で滴下添加した。反応混合物を-78℃で2時間撹拌し、次に飽和Na2CO3溶液(100mL)でクエンチした。混合物をDCM(100mLで3回)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、次に濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより石油エーテル:酢酸エチル(20:1〜10:1)で精製して、(cis)-tert-ブチル3-シアノ-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(9.0g、42mmol、収率89%)を淡黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 5.42 - 5.22 (m, 1H), 3.97 - 3.87 (m, 1H), 3.73 - 3.55 (m, 2H), 3.53 - 3.43 (m, 2H), 1.56 - 1.38 (m, 9H).
【１２２８】
【化５３６】
2019501971.tif 000596
【１２２９】
(cis)-tert-ブチル3-(アミノメチル)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート、M68。THF(15.00mL)中の(cis)-tert-ブチル3-シアノ-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(11.0g、51.34mmol、1.0当量)の溶液に、BH3.THF(1M、250mL、5.0当量)を10℃で滴下添加し、反応混合物を70℃で2時間還流した。反応混合物を0℃まで冷却し、EtOHを、気体が生成されなくなるまで滴下添加した。混合物を濃縮し、EtOH(30mL)に溶解し、16時間還流した。混合物を濃縮し、(cis)-tert-ブチル3-(アミノメチル)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(11.0g、粗製)を無色油状物として得て、これは精製することなく使用した。ESI[M+H]=219.1
【１２３０】
【化５３７】
2019501971.tif 000597
【１２３１】
(cis)-tert-ブチル3-((((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート、M69。THF(100mL)及びH2O(100mL)中の(cis)-tert-ブチル3-(アミノメチル)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(11g、50.40mmol、1.0当量)及びNa2CO3(10.68g、100.8mmol、2.0当量)の混合物に、CbzCl(17.19g、100.8mmol、2.0当量)を10℃で滴下添加した。反応混合物を2時間撹拌し、EtOAc(100mLで2回)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより石油エーテル:酢酸エチル(8:1)で精製して、(cis)-tert-ブチル3-((((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(9.0g、25.54mmol、収率50%)を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz,  クロロホルム-d)  δ  = 7.33 (d, J=4.4 Hz, 4H), 7.24 (d, J=4.4 Hz, 1H), 5.17 - 5.05 (m, 2H), 4.99 (br. s., 1H), 3.81 - 3.64 (m, 2H), 3.63 - 3.52 (m, 1H), 3.47 - 3.32 (m, 2H), 3.11 (d, J=7.5 Hz, 1H), 2.63 - 2.43 (m, 1H), 1.44 (d, J=4.0 Hz, 9H).  ESI [M+H] = 353.2
【１２３２】
【化５３８】
2019501971.tif 000598
【１２３３】
(cis)-tert-ブチル3-((((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)メチル)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート、M70。DMF(80mL)中の(cis)-tert-ブチル3-((((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(9.0g、25.5mmol、1.0当量)及びMeI(7.25g、51mmol、3.18mL、2.0当量)の溶液に、NaH(2.04g、51.08mmol、純度60%、2.0当量)を0℃で数回に分けて添加し、この混合物を10℃まで加温し、0.5時間撹拌した。反応混合物を0℃まで冷却し、飽和氷冷NH4Cl溶液(500mL)でクエンチした。得られた混合物をEtOAc:THF(1:1、200mLで2回)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより石油エーテル:酢酸エチル(15:1〜4:1)で溶離して精製して、(cis)-tert-ブチル3-((((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)メチル)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(9.0g、24.56mmol、収率96%)を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 7.39 - 7.24 (m, 5H), 5.19 - 5.01 (m, 3H), 3.56 (br. s., 5H), 3.14 - 3.03 (m, 1H), 2.96 (d, J=11.0 Hz, 3H), 2.59 (br. s., 1H), 1.44 (s, 9H).  ESI [M+H] = 367.2
【１２３４】
【化５３９】
2019501971.tif 000599
【１２３５】
ベンジル(((cis)-4-フルオロピロリジン-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート、M71。HCl/MeOH(4M、150mL)中の(cis)-tert-ブチル3-((((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)メチル)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(9.0g、24.56mmol、1.0当量)の溶液を30℃で0.5時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、MeOH(50mL)に溶解し、塩基性樹脂でpH=7〜8に塩基性化した。混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固した。ベンジル(((cis)-4-フルオロピロリジン-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート(6.0g、22.5mmol、収率91.7%)を淡黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 7.44 - 7.19 (m, 5H), 5.34 - 5.13 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.71 - 3.62 (m, 1H), 3.52 - 3.34 (m, 4H), 3.10 - 2.91 (m, 4H), 2.74 - 2.53 (m, 1H).  ESI [M+H] = 267.1
【１２３６】
【化５４０】
2019501971.tif 000600
【１２３７】
化学試験的方法:
以下の一般手順A2。
【１２３８】
【化５４１】
2019501971.tif 000601
【１２３９】
tert-ブチル3-(((1-メトキシ-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート、M73。MeOH(20mL)中のtert-ブチル3-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレート(500mg、2.5mmol、1.0当量)及びメチル2-アミノ-2-メチル-プロパノエート(352mg、3.0mmol、1.2当量)の溶液に、NaBH3CN(315mg、5mmol、2.0当量)を添加した。混合物を20℃で12時間撹拌した。混合物を分取HPLC(カラム:Luna C18 100*30 5u;移動相:[水(0.1%TFA)-ACN];B%:5%〜35%、12分)により精製して、tert-ブチル3-(((1-メトキシ-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(300mg、998umol、収率39.79%)を黄色油状物として得た。ESI[M+H]=301.2
【１２４０】
【化５４２】
2019501971.tif 000602
【１２４１】
メチル2-メチル-2-((ピロリジン-3-イルメチル)アミノ)プロパノエート、M74。CH2Cl2(10mL)中のtert-ブチル3-(((1-メトキシ-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(300mg、998.7umol、1.0当量)の溶液に、TFA(1.14g、9.99mmol、739uL、10当量)を添加した。混合物を45℃で15分間撹拌し、減圧下で40℃で濃縮した。残渣をMeOH(50mL)に溶解し、塩基性樹脂でpH=9に塩基性化した。混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固した。メチル2-メチル-2-((ピロリジン-3-イルメチル)アミノ)プロパノエート(200mg、粗製)を黄色油状物として得て、これは精製することなく直接使用した。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 3.71 (s, 3H), 3.45 - 3.42 (m, 1H), 3.36 - 3.33 (m, 1H), 3.25 - 3.15 (m, 1H), 3.03 - 2.98 (m, 1H), 2.61 - 2.57 (m, 2H), 2.44 - 2.35 (m, 1H), 2.25 - 2.15 (m, 1H) , 1.76 - 1.71 (m, 1H), 1.32 (s, 6H).  ESI [M+H] = 201.1
【１２４２】
【化５４３】
2019501971.tif 000603
【１２４３】
化学試験的方法:
以下の一般手順A3。
【１２４４】
【化５４４】
2019501971.tif 000604
【１２４５】
(3R,4S)-tert-ブチル3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート、M75。一般手順Lを使用して合成し、(3S,4S)-tert-ブチル3-(ベンジルアミノ)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレートを、(3R,4R)-tert-ブチル3-(ベンジルアミノ)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレートで置き換えた。ESI[M+Na]=359.0
【１２４６】
【化５４５】
2019501971.tif 000605
【１２４７】
(3aR,6aS)-ヘキサヒドロ-2H-ピロロ[3,4-d]オキサゾール-2-オン、M77。(3R,4S)-tert-ブチル3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート(700mg、2.08mmol、1.0当量)を、HCl/MeOH(4M、20mL)に溶解した。混合物を26℃で16時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム:Boston Green ODS 150*30 5u;移動相:[水(0.1%TFA)-ACN];B%:12%〜42%、10分)により精製して、凍結乾燥した。生成物をMeOH(10mL)に溶解し、塩基性樹脂でpHを8〜9に調整した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。ベンジル((3R,4S)-4-ヒドロキシピロリジン-3-イル)カルバメート(M76)(300mg、粗製)を、黄色固体として得た。HNMR(1H NMR (400MHz,  クロロホルム-d)  δ  = 7.30 - 7.25 (m, 3H), 7.24 - 7.20 (m, 2H), 5.00 (br. s., 2H), 4.26 (br. s., 2H), 3.48 (br. s., 1H), 3.40 - 3.18 (m, 2H), 3.07 (br. s., 1H))は、構造は正確であるが、十分には純粋でないことを示していた。ESI[M+H]=237.1
【１２４８】
これを分取HPLC(カラム:Gemini 150*25 5u;移動相:[水(10mM NH4HCO3)-ACN];B%:1%〜30%、15分)により再び精製した。50℃で減圧下での濃縮中、ベンジル((3R,4S)-4-ヒドロキシピロリジン-3-イル)カルバメート(M76)は、(3aR,6aS)-ヘキサヒドロ-2H-ピロロ[3,4-d]オキサゾール-2-オン(M77)に変化した。(3aR,6aS)-ヘキサヒドロ-2H-ピロロ[3,4-d]オキサゾール-2-オン(M77)(50mg、234umol、収率22%、HNMRに基づいて純度約60%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz,  クロロホルム-d)  δ  = 5.05 - 5.02 (m, 1H), 4.26 - 4.26 (m, 1H), 3.32 - 3.28 (m, 1H), 3.04 - 3.00 (m, 1H), 2.72 - 2.67 (m, 2H).  ESI [M+H] = 129.1
【１２４９】
【化５４６】
2019501971.tif 000606
【１２５０】
化学試験的方法:
以下の一般手順A4。
【１２５１】
【化５４７】
2019501971.tif 000607
【１２５２】
(3S,4S)-tert-ブチル3-((((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート、M78。DCM(10mL)中の(3S,4S)-tert-ブチル3-((((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート(500mg、1.43mmol、1.0当量)の溶液に、DMAP(522.9mg、4.28mmol、3.0当量)及びTBSCl(1.08g、7.1mmol、874uL、5.0当量)を添加し、この混合物を26℃で32時間撹拌した。混合物を氷冷飽和KHSO4溶液(100mL)に注入し、DCM(50mLで3回)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより石油エーテル:酢酸エチル(20:1〜1:1)で精製して、(3S,4S)-tert-ブチル3-((((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(580mg、粗製)を黄色油状物として得た。ESI[M+Na]=487.2
【１２５３】
【化５４８】
2019501971.tif 000608
【１２５４】
(3S,4S)-tert-ブチル3-((((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)メチル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート、M79。DMF(10mL)中の(3S,4S)-tert-ブチル3-((((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(580mg、1.25mmol、1.0当量)の溶液に、NaH(75.2mg、1.88mmol、純度60%、1.5当量)を0℃で添加した。26℃で0.2時間撹拌した後、MeI(532mg、3.7mmol、233uL、3.0当量)を添加し、この混合物を26℃で0.3時間撹拌した。混合物を飽和NH4Cl溶液(20mL)により0℃でクエンチし、氷冷水(100mL)に注入し、酢酸エチル(50mLで3回)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル、20:1〜2:1)により精製して、(3S,4S)-tert-ブチル3-((((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)メチル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(550mg、粗製)を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz,  クロロホルム-d)  δ  = 7.28 (br. s., 5H), 5.15 - 4.96 (m, 2H), 4.18 (d, J=18.4 Hz, 1H), 3.64 - 3.04 (m, 6H), 2.88 (d, J=5.1 Hz, 3H), 2.49 - 2.16 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 0.81 (br. s., 9H), 0.00 (br. s., 6H).  ESI [M+Na] = 501.2
【１２５５】
【化５４９】
2019501971.tif 000609
【１２５６】
ベンジル(((3R,4S)-4-ヒドロキシピロリジン-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート、M80。(3S,4S)-tert-ブチル3-((((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)メチル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(550mg、1.15mmol、1.0当量)をHCl/MeOH(4M、20mL)に溶解した。混合物を40℃で2時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC(TFA条件)により精製して、ベンジル(((3R,4S)-4-ヒドロキシピロリジン-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート(420mg、粗製、TFA)を黄色油状物として得た。ESI[M+H]=265.1
【１２５７】
【化５５０】
2019501971.tif 000610
【１２５８】
化学試験的方法:
以下の一般手順A5。
【１２５９】
【化５５１】
2019501971.tif 000611
【１２６０】
(trans)-エチル4-ヒドロキシピロリジン-3-カルボキシレート、M81。乾燥EtOH(50mL)中の(trans)-tert-ブチル3-シアノ-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート(70g、329mmol、1.0当量)の混合物に、HCl/EtOH(乾燥、5M、1.0L)を15℃で滴下添加した。混合物を15℃で4日間撹拌し、次に濃縮して、(trans)-エチル4-ヒドロキシピロリジン-3-カルボキシレート(70g、粗製、HCl塩)を得て、これは更に精製することなく次の工程で直接使用した。
【１２６１】
【化５５２】
2019501971.tif 000612
【１２６２】
(trans)-1-tert-ブチル3-エチル4-ヒドロキシピロリジン-1,3-ジカルボキシレート、M82。H2O(400mL)中の(trans)-エチル4-ヒドロキシピロリジン-3-カルボキシレート(64.5g、329mmol、1.0当量、HCl)の溶液に、pHが約7に調整されるまで、固体NaHCO3を0℃で数回に分けて添加し、次に更にNaHCO3(45g、535mmol、1.6当量)を添加した。上述の混合物に、THF(400mL)中のBoc2O(85g、389mmol、89.4mL、1.18当量)の溶液を滴下添加した。混合物を15℃まで加温し、16時間撹拌した。水性層を分離し、EtOAc(200mLで3回)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより石油エーテル:酢酸エチル(10:1〜3:1)で精製した。(trans)-1-tert-ブチル3-エチル4-ヒドロキシピロリジン-1,3-ジカルボキシレート(50g、173.7mmol、収率52.7%、純度90%)を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz,  クロロホルム-d)  δ  = 4.55 (q, J=5.7 Hz, 1H), 4.20 (五重線, J=7.3 Hz, 2H), 3.71 (br s, 2H), 3.61 - 3.51 (m, 1H), 3.28 (br s, 1H), 2.99 (br s, 1H), 2.74 (br s, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.34 - 1.24 (m, 3H).
【１２６３】
【化５５３】
2019501971.tif 000613
【１２６４】
(3R,4S)-1-tert-ブチル3-エチル4-アセトキシピロリジン-1,3-ジカルボキシレート、M83。
(3S,4R)-1-tert-ブチル3-エチル4-ヒドロキシピロリジン-1,3-ジカルボキシレート、M84。
MTBE(1.3L)中の(trans)-1-tert-ブチル3-エチル4-ヒドロキシピロリジン-1,3-ジカルボキシレート(27g、104.13mmol、1.0当量)及びビニルアセテート(27g、313.6mmol、29mL、3.01当量)の混合物に、Novozyme 435(11g)を数回に分けて添加した。反応混合物を20℃で20時間撹拌した(2バッチ)。2バッチの混合物をCeliteを通して濾過し、固体をEtOAc(300mLで2回)で洗浄した。合わせた濾液を飽和NaHCO3水溶液(1L)及びブライン(500mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより石油エーテル:酢酸エチル(10:1〜2:1)で精製した。(3R,4S)-1-tert-ブチル3-エチル4-アセトキシピロリジン-1,3-ジカルボキシレート、M83(26g、83mmol、収率39.9%、純度96.3%)を黄色油状物として得た。(3S,4R)-1-tert-ブチル3-エチル4-ヒドロキシピロリジン-1,3-ジカルボキシレート、M84(31g、100mmol、収率48.2%、純度83.9%、ee%:95.58%)を黄色油状物として得た。
【１２６５】
【化５５４】
2019501971.tif 000614
【１２６６】
(3R,4S)-1-tert-ブチル3-エチル4-ヒドロキシピロリジン-1,3-ジカルボキシレート、M85。EtOH(300mL)中の(3R,4S)-1-tert-ブチル3-エチル4-アセトキシピロリジン-1,3-ジカルボキシレート(30g、99.6mmol、1.0当量)の溶液に、濃HCl(12M、15mL、4.2当量)を数回に分けて添加した。反応混合物を60℃まで加熱し、10時間撹拌した。反応混合物を0℃まで冷却し、H2O(200mL)を添加した。固体NaHCO3でpHを約7に調整し、次に更にNaHCO3(15g、178mmol、6.9mL、1.79当量)を添加し、続いてBoc2O(25g、114.5mmol、26.3mL、1.15当量)を添加した。混合物を15℃まで加温し、16時間撹拌した。混合物をEtOAc(300mLで3回)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより石油エーテル:酢酸エチル(10:1〜3:1)で精製した。(3R,4S)-1-tert-ブチル3-エチル4-ヒドロキシピロリジン-1,3-ジカルボキシレート(22g、80mmol、収率80.4%、純度94.3%、ee%=89%)を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz,  クロロホルム-d)  δ  = 4.54 (q, J=5.5 Hz, 1H), 4.23 - 4.13 (m, 2H), 3.80 - 3.62 (m, 2H), 3.56 (d, J=6.6 Hz, 1H), 3.27 (t, J=10.5 Hz, 1H), 2.97 (dd, J=6.8, 13.6 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.32 - 1.24 (m, 3H).  ESI [M+Na] = 282.1
【１２６７】
【化５５５】
2019501971.tif 000615
【１２６８】
(3R,4S)-1-tert-ブチル3-エチル4-アセトキシピロリジン-1,3-ジカルボキシレート、M86。MTBE(1.0L)中の(3R,4S)-1-tert-ブチル3-エチル4-ヒドロキシピロリジン-1,3-ジカルボキシレート(22g、80.4mmol、1.0当量、ee%=89%)及びビニルアセテート(40g、464.6mmol、43mL、5.8当量)の混合物に、Novozyme 435(12g)を添加した。反応混合物を10℃で20時間撹拌した。混合物を濾過し、固体をEtOAc(300mLで2回)で洗浄した。合わせた濾液を飽和NaHCO3水溶液(1L)及びブライン(500mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、次に濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより石油エーテル:酢酸エチル(10:1〜2:1)で精製した。(3R,4S)-1-tert-ブチル3-エチル4-アセトキシピロリジン-1,3-ジカルボキシレート(20g、59.7mmol、収率74.3%、HNMRに基づいて純度90%)を黄色油状物として得た。1HNMR (400MHz,  クロロホルム-d)  δ  = 5.45 (br. s., 1H), 4.18 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.72 (br. s., 3H), 3.51 - 3.31 (m, 1H), 3.14 - 3.05 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.27 (t, J=7.2 Hz, 3H).  ESI [M+H] = 302.1
【１２６９】
【化５５６】
2019501971.tif 000616
【１２７０】
(3R,4S)-1-tert-ブチル3-エチル4-ヒドロキシピロリジン-1,3-ジカルボキシレート、M87。EtOH(200mL)中の(3R,4S)-1-tert-ブチル3-エチル4-アセトキシピロリジン-1,3-ジカルボキシレート(20g、66.3mmol、1.0当量)の溶液に、濃HCl(12M、20mL、3.6当量)を数回に分けて添加した。反応混合物を65℃まで加熱し、6時間撹拌した。反応混合物を0℃まで冷却し、H2O(200mL)を添加した。固体NaHCO3でpHを約7に調整し、次に更にNaHCO3(10g、119mmol、1.8当量)を添加し、続いてBoc2O(16g、73.3mmol、16.8mL、1.1当量)を添加した。反応混合物を15℃まで加温し、16時間撹拌した。混合物をEtOAc(300mLで3回)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、次に濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより石油エーテル:酢酸エチル(10:1〜3:1)で精製した。(3R,4S)-1-tert-ブチル3-エチル4-ヒドロキシピロリジン-1,3-ジカルボキシレート(13.0g、50.1mmol、収率75.6%、純度100%、ee%=99.86%)を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz,  クロロホルム-d)  δ  = 4.54 - 4.44 (m, 1H), 4.17 - 4.08 (m, 2H), 3.73 - 3.58 (m, 2H), 3.50 (d, J=4.4 Hz, 1H), 3.21 (br. s., 1H), 2.93 (br. s., 1H), 2.78 (br. s., 1H), 1.39 (s, 9H), 1.25 - 1.18 (m, 3H).  ESI [M+Na] = 282.1
【１２７１】
【化５５７】
2019501971.tif 000617
【１２７２】
(3S,4S)-tert-ブチル3-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート、M88。DCM(10mL)中の(3R,4S)-1-tert-ブチル3-エチル4-ヒドロキシピロリジン-1,3-ジカルボキシレート(200mg、771.3umol、1.0当量)及びDMAP(150mg、1.23mmol、1.59当量)の混合物に、TBDPSCl(220mg、800umol、205.6uL、1.04当量)を添加した。反応混合物を15℃で16時間撹拌し、HCl水溶液(0.5M、10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。乾燥THF(4.0mL)中の残渣及びMeOH(40mg、1.25mmol、2.07当量)の溶液に、LiBH4(40mg、1.8mmol、3.05当量)を添加した。混合物を30℃で16時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3(20mL)でクエンチし、EtOAc(20mLで3回)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、次に濾過し、濃縮した。残渣を分取TLCにより石油エーテル:酢酸エチル(4:1)で精製して、(3S,4S)-tert-ブチル3-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(160mg、316umol、収率52.4%、HNMRに基づいて純度90%)を淡黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz,  クロロホルム-d)  δ  = 7.73 - 7.59 (m, 4H), 7.51 - 7.33 (m, 6H), 4.27 - 4.06 (m, 1H), 3.68 - 3.09 (m, 7H), 2.28 (d, J=5.3 Hz, 1H), 1.45 (br. s., 9H), 1.08 (s, 9H).  ESI [M+Na] = 478.2
【１２７３】
【化５５８】
2019501971.tif 000618
【１２７４】
((3S,4S)-4-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ピロリジン-3-イル)メタノール、M89。(3S,4S)-tert-ブチル3-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(160mg、351umol、1.0当量)をHCl/MeOH(4M、20mL)に溶解し、30℃で0.5時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、MeOH(20mL)で溶解した。混合物を塩基性樹脂でpH=7〜8に塩基性化し、次に濾過し、濃縮した。((3S,4S)-4-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ピロリジン-3-イル)メタノール(120mg、337.5umol、収率96.1%)を淡黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 7.74 - 7.57 (m, 4H), 7.49 - 7.31 (m, 6H), 4.26 - 4.13 (m, 1H), 3.62 - 3.51 (m, 1H), 3.31 (br. s., 1H), 3.21 - 3.07 (m, 1H), 2.97 - 2.78 (m, 3H), 2.33 - 2.19 (m, 1H), 1.06 (s, 5H), 1.01 - 0.98 (m, 4H).  ESI [M+H] = 356.4
【１２７５】
【化５５９】
2019501971.tif 000619
【１２７６】
化学試験的方法:
以下の一般手順A6。
【１２７７】
【化５６０】
2019501971.tif 000620
【１２７８】
trans-1-ベンジル-4-(メトキシカルボニル)ピロリジン-3-カルボン酸、M91。乾燥DCM(1.0L)中の(E)-4-メトキシ-4-オキソ-ブタ-2-エン酸(50g、384mmol、1.0当量)及びTFA(4.4g、38mmol、2.8mL、0.1当量)の混合物に、N-(メトキシメチル)-1-フェニル-N-(トリメチルシリルメチル)メタンアミン(183.4g、772mmol、2.0当量)を0℃でN2雰囲気下で滴下添加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、次に20℃まで加温し、更に48時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによりDCM/MeOH(100:1〜15:1)で精製して、(trans)-1-ベンジル-4-メトキシカルボニル-ピロリジン-3-カルボン酸(60g、205.1mmol、収率53.4%、純度90%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)  δ  = 12.44 (s, 1H), 7.36 - 7.21 (m, 5H), 3.66 - 3.50 (m, 5H), 3.36 - 3.28 (m, 1H), 3.26 - 3.18 (m, 1H), 2.85 - 2.75 (m, 2H), 2.72 - 2.62 (m, 2H).  ESI [M+H] = 264.1
【１２７９】
【化５６１】
2019501971.tif 000621
【１２８０】
trans-メチル1-ベンジル-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピロリジン-3-カルボキシレート、M92。トルエン(200mL)中の(trans)-1-ベンジル-4-メトキシカルボニル-ピロリジン-3-カルボン酸(20g、75.9mmol、1.0当量)、TEA(9.99g、98mmol、13.7mL、1.3当量)、DPPA(25.09g、91.15mmol、19.75mL、1.20当量)、t-BuOH(28g、379.8mmol、36.1mL、5.0当量)の混合物を110℃で16時間還流した。反応物を濃縮し、次に飽和NaHCO3溶液(300mL)で洗浄し、DCM(200mL*3)で抽出し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=20:1)により精製して、trans-メチル1-ベンジル-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピロリジン-3-カルボキシレート(14g、41.8mmol、収率55%)を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz,  クロロホルム-d)  δ  = 7.33 - 7.18 (m, 5H), 5.00 (br s, 1H), 4.37 (br s, 1H), 3.70 - 3.64 (m, 3H), 3.61 - 3.52 (m, 2H), 3.09 (t, J=9.0 Hz, 1H), 2.82 (dt, J=4.0, 8.0 Hz, 1H), 2.70 - 2.58 (m, 2H), 2.45 (dd, J=7.8, 9.2 Hz, 1H), 1.45 - 1.34 (m, 9H).  ESI [M+H] = 335.1
【１２８１】
【化５６２】
2019501971.tif 000622
【１２８２】
tert-ブチル(trans-1-ベンジル-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)カルバメート、M93。trans-メチル1-ベンジル-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピロリジン-3-カルボキシレート(14g、41.8mmol、1.0当量)をTHF(100mL)に溶解し、次にMeOH(2.35g、73.3mmol、1.75当量)及びLiBH4(1.37g、62.8mmol、1.5当量)を反応混合物に添加した。混合物を30℃で0.5時間撹拌し、MeOH(50mL)によりクエンチした。これを濃縮し、飽和NaHCO3溶液(200mL)で希釈し、DCM(300mL*3)で抽出し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=5:1からジクロロメタン:メタノール=40:1へ)により精製して、分取HPLC(中性条件)により精製して、tert-ブチル(trans-1-ベンジル-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)カルバメート(8.0g、26.1mmol、収率62%)を淡黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz,  クロロホルム-d)  δ  = 7.36 - 7.19 (m, 5H), 5.04 (d, J=6.6 Hz, 1H), 3.83 (td, J=3.5, 7.1 Hz, 1H), 3.64 - 3.42 (m, 4H), 2.90 (t, J=8.6 Hz, 1H), 2.74 - 2.63 (m, 1H), 2.47 (dd, J=2.9, 9.9 Hz, 1H), 2.22 - 2.10 (m, 1H), 2.06 - 1.97 (m, 1H), 1.51 - 1.31 (m, 9H).  ESI [M+H] = 307.4
【１２８３】
【化５６３】
2019501971.tif 000623
【１２８４】
trans-4-アミノ-1-ベンジルピロリジン-3-イル)メタノール、M94。MeOH(5mL)中のtert-ブチル(trans-1-ベンジル-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)カルバメート(1.5g、4.9mmol、1.0当量)の溶液に、HCl/MeOH(4M、50mL)を数回に分けて添加した。反応混合物を40℃まで加熱し、2時間撹拌した。混合物を濃縮して、trans-4-アミノ-1-ベンジルピロリジン-3-イル)メタノール(1.4g、粗製、2HCl)を灰色がかった白色の固体として得て、これは直接使用した。ESI[M+H]=207.1
【１２８５】
【化５６４】
2019501971.tif 000624
【１２８６】
N-(trans-1-ベンジル-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド、M95。DCM(15mL)中のtrans-4-アミノ-1-ベンジルピロリジン-3-イル)メタノール(300mg、1.45mmol、1.0当量)の溶液に、TEA(880mg、8.7mmol、1.2mL、6.0当量)及び(2,2,2-トリフルオロアセチル)2,2,2-トリフルオロアセテート(1.07g、5.07mmol、705.9uL、3.5当量)を0℃で添加した。次に混合物を26℃で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、酸性分取HPLCにより精製して、N-(trans-1-ベンジル-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド(550mg、粗製、TFA)を黄色油状物として得た。ESI[M+H]=303.1
【１２８７】
【化５６５】
2019501971.tif 000625
【１２８８】
2,2,2-トリフルオロ-N-(trans-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド、M96。MeOH(20mL)中のN-(trans-1-ベンジル-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド(740mg、1.78mmol、1.0当量、TFA)の溶液に、Pd/C(1.0g、1.78mmol、純度10%)を添加し、次に50℃で16時間50Psiの水素下で撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、2,2,2-トリフルオロ-N-(trans-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド(520mg、粗製、TFA)を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 3.76 - 3.52 (m, 6H), 3.27 - 3.21 (m, 1H), 2.61 - 2.48 (m, 1H).  ESI [M+H] = 212.9
【１２８９】
【化５６６】
2019501971.tif 000626
【１２９０】
化学試験的方法:
以下の一般手順A7。
【１２９１】
【化５６７】
2019501971.tif 000627
【１２９２】
N-(trans-1-ベンジル-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)-ホルムアミド、M97。乾燥MeOH(20mL)中のtrans-4-アミノ-1-ベンジルピロリジン-3-イル)メタノール(1.0g、3.6mmol、1.0当量、2HCl)の混合物に、MeOH中のNaOMe(1.6g、7.4mmol、純度25%、2.07当量)を滴下添加し、続いてギ酸メチル(1.0g、16.6mmol、1mL、4.6当量)を添加した。混合物を40℃まで加温し、3時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取HPLC(中性条件)により精製して、N-(trans-1-ベンジル-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)ホルムアミド(550mg、2.1mmol、収率58.9%、純度90%)を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 7.96 (s, 1H), 7.34 - 7.19 (m, 5H), 4.12 - 4.02 (m, 1H), 3.65 - 3.46 (m, 5H), 2.91 - 2.82 (m, 1H), 2.77 (dd, J=7.2, 9.8 Hz, 1H), 2.53 - 2.46 (m, 1H), 2.33 (dd, J=6.8, 9.7 Hz, 1H), 2.19 - 2.10 (m, 1H).  ESI [M+H] = 234.9
【１２９３】
【化５６８】
2019501971.tif 000628
【１２９４】
N-(trans-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)-ホルムアミド、M98。乾燥MeOH(20mL)中のN-[(trans)-1-ベンジル-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル]ホルムアミド(550mg、2.35mmol、1.0当量)の溶液をPd(OH)2(200mg、1.42mmol、0.61当量)上で、H2(50Psi)下で50℃で3時間水素化した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、N-(trans-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)ホルムアミド(320mg、粗製)を灰色油状物として得て、これは直接使用した。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 8.03 (s, 1H), 4.11 - 4.02 (m, 1H), 3.67 - 3.59 (m, 1H), 3.57 - 3.48 (m, 1H), 3.21 - 3.06 (m, 2H), 2.78 - 2.63 (m, 2H), 2.19 - 2.08 (m, 1H).  ESI [M+H] = 145.1
【１２９５】
【化５６９】
2019501971.tif 000629
【１２９６】
化学試験的方法:
以下の一般手順A8。
【１２９７】
【化５７０】
2019501971.tif 000630
【１２９８】
trans-tert-ブチル3-(シアノメチル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート、M99。乾燥THF(350mL)中のLDA(2M、80mL、1.48当量)の混合物に、MeCN(8.0g、195mmol、10.3mL、1.8当量)を、N2雰囲気下で-70℃で滴下添加した。添加後、混合物を20℃まで加温し、30分間撹拌した。混合物を-5℃まで冷却し、乾燥THF(50mL)中のtert-ブチル6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート溶液(20g、108mmol、1.0当量)を滴下添加した。反応混合物を15℃まで加温し、16時間撹拌した。混合物を氷冷飽和NH4Cl水溶液(500mL)に注入し、濃縮してTHFを除去した。水性層をEtOAc(200mLで3回)で抽出した。合わせた有機層をブライン(300mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより石油エーテル:酢酸エチル(10:1〜2:1)で精製して、trans-tert-ブチル3-(シアノメチル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート(10g、42mmol、収率38.88%、純度95%)を薄黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz,  クロロホルム-d)  δ  = 4.22-4.17 (m, 1H), 3.71 (br. s., 2H), 3.31 - 3.17 (m, 2H), 2.68 - 2.36 (m, 4H), 1.47 (s, 9H).
【１２９９】
【化５７１】
2019501971.tif 000631
【１３００】
trans-tert-ブチル3-(2-アミノエチル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート、M100。MeOH(150mL)及びNH3.H2O(30mL)中のtrans-tert-ブチル3-(シアノメチル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート(7.5g、33mmol、1.0当量)の混合物をNi(3.0g、51mmol、1.5当量)上で、35PsiのH2雰囲気下で、30℃で4時間水素化した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、trans-tert-ブチル3-(2-アミノエチル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート(8.0g、粗製)を暗黄色油状物として得て、これは直接使用した。
【１３０１】
【化５７２】
2019501971.tif 000632
【１３０２】
trans-tert-ブチル3-(2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)エチル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート、M101。H2O(60mL)及びTHF(60mL)中のtrans-tert-ブチル3-(2-アミノエチル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート(7.6g、33.1mmol、1.0当量)及びK2CO3(10g、72.3mmol、2.2当量)の混合物に、CbzCl(10g、58.6mmol、8.3mL、1.8当量)を0℃で滴下添加した。混合物を15℃まで加温し、2時間撹拌した。水性層を分離し、EtOAc(50mLで3回)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより石油エーテル:酢酸エチル(8:1〜1:1)で精製して、trans-tert-ブチル3-(2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)エチル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート(10g、26mmol、収率78.7%、純度95%)を薄黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz,  クロロホルム-d)  δ  = 7.42 - 7.30 (m, 5H), 5.10 (s, 2H), 4.03 (br. s., 1H), 3.63 (d, J=7.9 Hz, 2H), 3.44 - 3.31 (m, 1H), 3.29 - 3.11 (m, 2H), 3.01 (d, J=5.7 Hz, 1H), 2.77 (d, J=12.1 Hz, 1H), 2.05 (s, 1H), 1.69 - 1.50 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
【１３０３】
【化５７３】
2019501971.tif 000633
【１３０４】
ベンジル(2-(trans-4-ヒドロキシピロリジン-3-イル)エチル)カルバメート、M102。MeOH(5mL)中のtrans-tert-ブチル3-(2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)エチル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート(1.3g、3.6mmol、1.0当量)の溶液に、HCl/MeOH(4M、40mL)を数回に分けて添加した。混合物を15℃で4時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣をMeOH(20mL)に溶解し、塩基性樹脂でpHを10に調整した。混合物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ベンジル(2-(trans-4-ヒドロキシピロリジン-3-イル)エチル)カルバメート(950mg、粗製)を黄色油状物として得て、これは直接使用した。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 7.41 - 7.26 (m, 5H), 5.07 (s, 2H), 4.17 - 4.06 (m, 1H), 3.73 (t, J=6.3 Hz, 1H), 3.50 (dd, J=7.6, 11.3 Hz, 1H), 3.30 - 3.25 (m, 1H), 3.06 (dd, J=2.0, 12.1 Hz, 1H), 2.97 - 2.88 (m, 1H), 2.23 - 2.11 (m, 1H), 1.87 (t, J=6.4 Hz, 1H), 1.69 (qd, J=7.0, 13.8 Hz, 1H), 1.53 - 1.42 (m, 1H).  ESI [M+H] = 265.2
【１３０５】
【化５７４】
2019501971.tif 000634
【１３０６】
化学試験的方法:
以下の一般手順A9。
【１３０７】
【化５７５】
2019501971.tif 000635
【１３０８】
trans-tert-ブチル3-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート、M103。trans-tert-ブチル3-(2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)エチル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート(2g、5.5mmol、1.0当量)をMeOH(50mL)に溶解し、次にHCHO(164mg、5.5mmol、151uL、1.0当量)及びPd(OH)2(3.0g、10.7mmol、純度50%、1.95当量)を添加し、反応混合物を50℃で50PsiのH2下で2時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=40:1〜10:1)により精製して、trans-tert-ブチル3-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート(1.3g、5mmol、収率91.6%)を淡黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 3.90 (q, J=6.3 Hz, 1H), 3.64 - 3.52 (m, 2H), 3.07 (dd, J=6.2, 10.6 Hz, 1H), 2.98 (q, J=9.3 Hz, 1H), 2.51 - 2.40 (m, 1H), 2.39 - 2.29 (m, 1H), 2.26 (s, 6H), 1.99 - 1.88 (m, 1H), 1.73 - 1.59 (m, 1H), 1.54 - 1.39 (m, 10H).  ESI [M+H] = 259.1
【１３０９】
【化５７６】
2019501971.tif 000636
【１３１０】
trans-4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)ピロリジン-3-オール、M104。trans-tert-ブチル3-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート(1.3g、5mmol、1.0当量)を、HCl/MeOH(50mL、4mol/L)に溶解した。混合物を30℃で0.5時間撹拌し、濃縮した。残渣をMeOH(30mL)に溶解し、塩基性樹脂(800mg)によりpH=7〜8に塩基性化した。これを濾過し、濃縮して、trans-4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)ピロリジン-3-オール(780mg、4.9mmol、収率98%)を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 4.18 (q, J=4.4 Hz, 1H), 3.54 (dd, J=7.5, 11.9 Hz, 1H), 3.42 (dd, J=5.3, 12.3 Hz, 1H), 3.11 (dd, J=4.0, 12.3 Hz, 1H), 3.01 (dd, J=7.1, 11.9 Hz, 1H), 2.96 - 2.77 (m, 2H), 2.62 (s, 6H), 2.24 - 2.12 (m, 1H), 1.88 - 1.74 (m, 1H), 1.74 - 1.61 (m, 1H).  ESI [M+H] = 159.0
【１３１１】
【化５７７】
2019501971.tif 000637
【１３１２】
化学試験的方法:
以下の一般手順A10
【１３１３】
【化５７８】
2019501971.tif 000638
【１３１４】
tert-ブチル(trans-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)カルバメート、M105。MeOH(50mL)中のtert-ブチル(trans-1-ベンジル-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)カルバメート(900mg、2.9mmol、1.0当量)の溶液に、Pd(OH)2(998mg、7.1mmol、2.4当量)を添加し、反応混合物を30℃で1時間、50PsiのH2下で撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して、tert-ブチル(trans-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)カルバメート(600mg、2.7mmol、収率94%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 3.72 (q, J=5.9 Hz, 1H), 3.62 (dd, J=5.7, 10.8 Hz, 1H), 3.50 (dd, J=7.2, 10.8 Hz, 1H), 3.14 - 3.03 (m, 2H), 2.73 - 2.59 (m, 2H), 2.12 - 2.02 (m, 1H), 1.51 - 1.38 (m, 9H).  ESI [M+H] = 217.0
【１３１５】
【化５７９】
2019501971.tif 000639
【１３１６】
(trans-4-アミノピロリジン-3-イル)メタノール、M106。HCl/MeOH(20mL、4mol/L)中のtert-ブチル(trans-4-(ヒドロキシルメチル)ピロリジン-3-イル)カルバメート(270mg、1.25mmol、1.0当量)の溶液を10℃で0.5時間撹拌し、濃縮した。残渣をMeOH(30mL)に溶解し、塩基性樹脂(500mg)でpH=7〜8に塩基性化した。これを濾過し、濃縮して、(trans-4-アミノピロリジン-3-イル)メタノール(140mg、1.2mmol、収率96.8%)を淡黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 3.69 - 3.59 (m, 2H), 3.51 - 3.36 (m, 3H), 3.12 - 3.01 (m, 1H), 2.96 (dd, J=6.0, 11.7 Hz, 1H), 2.27 - 2.16 (m, 1H)
【１３１７】
【化５８０】
2019501971.tif 000640
【１３１８】
化学試験的方法:
以下の一般手順A11。
【１３１９】
【化５８１】
2019501971.tif 000641
【１３２０】
trans-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ヒドロキシピロリジン-3-カルボン酸、M107。THF(10mL)、H2O(10mL)及びEtOH(30mL)中の(trans)-1-tert-ブチル3-エチル4-ヒドロキシピロリジン-1,3-ジカルボキシレート(1.4g、5.4mmol、1.0当量)の溶液に、NaOH(413mg、10.8mmol、2.0当量)を添加し、この混合物を25℃で1時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を水(50mL)に溶解した。水性相をDCM(50mL*2)で抽出した。水性相をHCl溶液(0.5M)によりpH=2に調整し、濃縮して、trans-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ヒドロキシピロリジン-3-カルボン酸(1.25g、粗製)を白色固体として得て、これは精製することなく使用することができる。ESI[M+H]=232.1
【１３２１】
【化５８２】
2019501971.tif 000642
【１３２２】
trans-tert-ブチル3-(アゼチジン-1-カルボニル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート、M108。DCM(30mL)中の(trans)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシ-ピロリジン-3-カルボン酸(892mg、3.8mmol、1.0当量)の溶液に、DIEA(1.7g、13.5mmol、2.3mL、3.5当量)、HATU(1.7g、4.6mmol、1.2当量)及びアゼチジン(541mg、5.8mmol、636uL、1.5当量、HCl)を添加した。混合物を25℃で2時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を酸性分取HPLCにより精製して、trans-tert-ブチル3-(アゼチジン-1-カルボニル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート(750mg、2.5mmol、収率64.7%、純度90%)を黄色油状物として得た。ESI[M+H]=271.2
【１３２３】
【化５８３】
2019501971.tif 000643
【１３２４】
アゼチジン-1-イル(trans-4-ヒドロキシピロリジン-3-イル)メタノン、M109。trans-tert-ブチル3-(アゼチジン-1-カルボニル)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボキシレート(800mg、2.9mmol、1.0当量)をTFA(5.0mL)に溶解し、この混合物を25℃で5分間撹拌した。混合物を濃縮し、次にTHF(10mL)に溶解した。混合物を塩基性樹脂によりpH=9に調整した。これを濾過し、濃縮して、アゼチジン-1-イル(trans-4-ヒドロキシピロリジン-3-イル)メタノン(450mg、2.5mmol、収率84.8%、純度95%)を黄色油状物として得た。ESI[M+H]=171.2
【１３２５】
【化５８４】
2019501971.tif 000644
【１３２６】
化学試験的方法:
以下の一般手順A12。
【１３２７】
【化５８５】
2019501971.tif 000645
【１３２８】
tert-ブチル3-(2-アミノ-2-オキソエチル)ピロリジン-1-カルボキシレート、M111。DMF(20mL)中の2-(1-tert-ブトキシカルボニルピロリジン-3-イル)酢酸(1.4g、6.1mmol、1.0当量)、NH4Cl(979mg、18mmol、3.0当量)及びDIEA(2.7g、21.4mmol、3.7mL、3.5当量)の混合物を20℃で10分間撹拌し、次にHATU(2.8g、7.3mmol、1.2当量)を一度に添加し、この混合物を20℃で50分間撹拌した。混合物を冷水(200mL)に注入し、酢酸エチル(100mL*3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(200mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、tert-ブチル3-(2-アミノ-2-オキソエチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(2.0g、粗製)を無色油状物として得て、これは精製することなく使用することができる。ESI[M+H]=229.1
【１３２９】
【化５８６】
2019501971.tif 000646
【１３３０】
tert-ブチル3-(2-アミノエチル)ピロリジン-1-カルボキシレート、M112。THF(10mL)中のtert-ブチル3-(2-アミノ-2-オキソ-エチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(2.0g、8.7mmol、1.0当量)の溶液に、BH3.THF(1M、50mL、5.7当量)を0℃で滴下添加した。混合物を70℃で30分間撹拌した。混合物を0℃まで冷却し、MeOH(50mL)によりクエンチした。次に混合物を70℃で2時間撹拌し、濃縮して、tert-ブチル3-(2-アミノエチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.8g、粗製)を黄色油状物として得て、これは精製することなく使用することができる。ESI[M+H]=215.1
【１３３１】
【化５８７】
2019501971.tif 000647
【１３３２】
tert-ブチル3-(2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)エチル)ピロリジン-1-カルボキシレート、M113。THF(30mL)及び水(30mL)中のtert-ブチル3-(2-アミノエチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.8g、7.8mmol、1.0当量)の溶液に、Na2CO3(1.6g、15.7mmol、2.0当量)及びCbzCl(1.5g、8.6mmol、1.2mL、1.1当量)を0℃で一度に添加した。混合物を30℃で1時間撹拌し、氷水(50mL)に注入し、酢酸エチル(200mL*3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(200mL*2)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、tert-ブチル3-(2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)エチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.0g、粗製)を無色油状物として得て、これは精製することなく使用することができる。ESI[M+H]=349.2
【１３３３】
【化５８８】
2019501971.tif 000648
【１３３４】
tert-ブチル3-(2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)エチル)ピロリジン-1-カルボキシレート、M114。DMF(10mL)中のtert-ブチル3-(2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)エチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(500mg、1.4mmol、1.0当量)の溶液に、NaH(85mg、2.1mmol、純度60%、1.5当量)を0℃で添加した。混合物を0℃で0.1時間撹拌し、次にMeI(608mg、4.2mmol、267uL、3.0当量)を添加した。混合物を26℃で0.4時間撹拌し、飽和冷NH4Cl溶液(100mL)によりクエンチした。混合物を酢酸エチル(50mL*3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を酸性分取HPLCにより精製して、tert-ブチル3-(2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)エチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(500mg)を黄色油状物として得た。ESI[M+H]=363.2
【１３３５】
【化５８９】
2019501971.tif 000649
【１３３６】
ベンジルメチル(2-(ピロリジン-3-イル)エチル)カルバメート、M115。HCl/MeOH(30mL、4M)中のtert-ブチル3-(2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)エチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(400mg、1.1mmol、1.0当量)の溶液を30℃で0.5時間撹拌し、次に濃縮した。残渣をMeOH(30mL)に溶解し、塩基性樹脂によりpH=8〜9に塩基性化した。これを濾過し、濃縮して、ベンジルメチル(2-(ピロリジン-3-イル)エチル)カルバメート(250mg、952umol、収率86.6%)を淡黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 7.34 (br. s., 5H), 5.14 - 5.05 (m, 2H), 3.48 - 3.30 (m, 3H), 3.22 - 3.04 (m, 1H), 2.98 - 2.87 (m, 3H), 2.87 - 2.70 (m, 1H), 2.19 (br. s., 2H), 1.75 - 1.51 (m, 3H).  ESI [M+H] = 263.2
他のアミンの合成。
【１３３７】
【化５９０】
2019501971.tif 000650
【１３３８】
(S)-N-(ピロリジン-3-イルメチル)エタンアミン、M116。一般手順A12を使用して合成し、2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)酢酸を、(R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-カルボン酸で置き換え、塩化アンモニウムを、エタンアミンで置き換えた。ESI[M+H]=129.1
【１３３９】
【化５９１】
2019501971.tif 000651
【１３４０】
(R)-2,2-ジフルオロ-N-(ピロリジン-3-イルメチル)エタンアミン、M117。一般手順A12を使用して合成し、2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)酢酸を、(R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-カルボン酸で置き換え、塩化アンモニウムを、2,2-ジフルオロエタンアミンで置き換えた。1H NMR (400MHz,  クロロホルム-d)  δ  = 5.88 - 5.58 (m, 1H), 3.34 - 3.29 (m, 2H), 3.19 (br. s., 1H), 3.04 - 3.02 (m, 1H), 2.93 - 2.89 (m, 2H), 2.74 - 2.72 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.42 - 2.41 (m, 1H), 2.12 - 2.10 (m, 1H), 1.72 - 1.68 (m, 1H).  ESI [M+H] = 165.0
【１３４１】
【化５９２】
2019501971.tif 000652
【１３４２】
(trans)-4-(ピロリジン-1-イルメチル)ピロリジン-3-オール、M118。一般手順Qを使用して合成し、1-((ベンジルオキシ)カルボニル)ピロリジン-3-カルボン酸を、trans-1-ベンジル-4-(ベンジルオキシ)ピロリジン-3-カルボン酸で置き換え、tert-ブチル(3-アミノプロピル)カルボメートを、ピロリジンで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 4.29 - 4.27 (m, 1H), 3.72 (s, 1H), 3.59 - 3.58 (m, 1H), 3.37 - 3.34 (m, 1H), 3.16 - 3.09 (m, 2H), 2.88 - 2.83 (m, 4H), 2.79 - 2.76 (m, 1H), 2.50 - 2.49 (m, 1H), 1.92 - 1.85 (m, 4H).  ESI [M+H] = 171.1
【１３４３】
【化５９３】
2019501971.tif 000653
【１３４４】
ベンジル(2-(ピロリジン-3-イル)エチル)カルバメート、M119。一般手順A12を使用して合成し、tert-ブチル3-(2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)エチル)ピロリジン-1-カルボキシレートを、tert-ブチル3-(2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)エチル)ピロリジン-1-カルボキシレートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 7.41 - 7.23 (m, 5H), 5.13 - 5.01 (m, 2H), 3.48 - 3.32 (m, 2H), 3.23 - 3.09 (m, 3H), 2.79 (t, J=10.4 Hz, 1H), 2.36 - 2.12 (m, 2H), 1.73 - 1.50 (m, 3H).  ESI [M+H] = 249.1
【１３４５】
【化５９４】
2019501971.tif 000654
【１３４６】
メチル1-(ピロリジン-3-イルメチル)ピペリジン-4-カルボキシレート、M120。一般手順A2を使用して合成し、メチル2-アミノ-2-メチルプロパノエートを、メチルピペリジン-4-カルボキシレートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 3.72 - 3.66 (m, 3H), 3.42 - 3.39 (m, 1H), 3.34 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.00 - 2.95 (m, 3H), 2.49 - 2.48 (m, 3H), 2.46 (m, 1H), 2.21 - 2.16 (m, 3H), 1.93 - 1.90 (m, 2H), 1.74 - 1.70 (m, 3H).  ESI [M+H] = 227.0
【１３４７】
【化５９５】
2019501971.tif 000655
【１３４８】
ベンジル(((3S,4R)-4-ヒドロキシピロリジン-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート、M121。一般手順A4を使用して合成し、(3S,4S)-tert-ブチル3-((((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレートを、(3R,4R)-tert-ブチル3-((((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4) d = 7.45 - 7.21 (m, 5H), 5.12 (s, 2H), 4.28 (br. s., 1H), 3.67 (br. s., 1H), 3.56 - 3.40 (m, 2H), 3.40 - 3.30 (m, 2H), 3.08 (t, J=11.4 Hz, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.54 (br. s., 1H).  ESI [M+H] = 265.2
【１３４９】
【化５９６】
2019501971.tif 000656
【１３５０】
ベンジル(2-(trans-4-ヒドロキシピロリジン-3-イル)エチル)(メチル)カルバメート、M122。一般手順A4を使用して合成し、(3S,4S)-tert-ブチル3-((((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレートを、trans-tert-ブチル3-(2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)エチル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4) d = 7.36 (d, J=3.5 Hz, 5H), 5.12 (br. s., 2H), 4.24 - 4.10 (m, 1H), 3.61 - 3.33 (m, 3H), 3.29 - 3.23 (m, 1H), 3.17 - 2.88 (m, 5H), 2.14 (br. s., 1H), 1.77 (td, J=6.8, 13.6 Hz, 1H), 1.49 (dtd, J=5.6, 8.2, 13.9 Hz, 1H).  ESI [M+H] = 279.0
【１３５１】
【化５９７】
2019501971.tif 000657
【１３５２】
(3R,4R)-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-オール、M123。一般手順A5を使用して合成し、(3R,4S)-1-tert-ブチル3-エチル4-ヒドロキシピロリジン-1,3-ジカルボキシレートを、(3S,4R)-1-tert-ブチル3-エチル4-ヒドロキシピロリジン-1,3-ジカルボキシレートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4) d = 4.24 - 4.16 (m, 1H), 3.61 - 3.50 (m, 2H), 3.35 (dd, J=7.9, 11.5 Hz, 1H), 3.16 (dd, J=5.1, 12.1 Hz, 1H), 3.00 - 2.88 (m, 2H), 2.31 - 2.22 (m, 1H).  ESI [M+H] = 117.8
【１３５３】
【化５９８】
2019501971.tif 000658
【１３５４】
(3S,4R)-N-シクロプロピル-4-ヒドロキシピロリジン-3-カルボキサミド、M124。一般手順A11を使用して合成し、trans-1-tert-ブチル3-エチル4-ヒドロキシピロリジン-1,3-ジカルボキシレートを、(3S,4R)-1-tert-ブチル3-エチル4-ヒドロキシピロリジン-1,3-ジカルボキシレートで置き換え、アゼチジンを、シクロプロパンアミンで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4) d = 4.46 (br. s., 1H), 3.52 (d, J=4.4 Hz, 2H), 3.42 (dd, J=3.5, 11.9 Hz, 1H), 3.21 (d, J=11.9 Hz, 1H), 3.02 (br. s., 1H), 2.67 (dd, J=3.5, 7.1 Hz, 1H), 0.73 (d, J=6.6 Hz, 2H), 0.50 (br. s., 2H).  ESI [M+H] = 171.0
【１３５５】
他の標的の合成。
【１３５６】
【化５９９】
2019501971.tif 000659
【１３５７】
7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン、463。一般手順J中のS116を参照されたい。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)  δ  = 7.91 (dd, J=1.9, 7.2 Hz, 2H), 7.73 (dd, J=2.3, 8.7 Hz, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 3H), 7.46 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.18 - 7.09 (m, 2H), 6.96 (d, J=1.8 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H).  ESI [M+H] = 394.0/396.0
【１３５８】
【化６００】
2019501971.tif 000660
【１３５９】
(S)-N-((1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-3-イル)メチル)エタンアミン、464。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピンで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、(S)-N-(ピロリジン-3-イルメチル)エタンアミンで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  =  8.00 - 7.99 (m, 1H), 7.74 - 7.73 (m, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 4H), 7.19 - 7.18 (m, 1H), 7.10 - 7.06 (m, 2H), 6.80 - 6.79 (m, 1H), 6.75 - 6.65 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.64 - 3.42 (m, 3H), 3.20 - 3.08 (m, 5H), 2.73 - 2.69 (m, 1H), 2.34 - 2.32 (m, 1H), 1.92 - 1.86 (m, 1H), 1.33 (t, J=7.4 Hz, 3H).  ESI [M+H] = 442.1
【１３６０】
【化６０１】
2019501971.tif 000661
【１３６１】
(S)-2,2-ジフルオロ-N-((1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-3-イル)メチル)エタンアミン、465。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピンで置き換えて、tertブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、(R)-2,2-ジフルオロ-N-(ピロリジン-3-イルメチル)エタンアミンで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 8.01 (br. s., 1H), 7.75 (br. s., 1H), 7.65 - 7.52 (m, 4H), 7.20 (s, 1H), 7.09 (t, J=8.6 Hz, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.76 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.49 - 6.18 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.70 - 3.40 (m, 6H), 3.34 (br. s., 1H), 3.21 (t, J=8.6 Hz, 1H), 2.86 - 2.73 (m, 1H), 2.36 (d, J=6.3 Hz, 1H), 2.00 - 1.84 (m, 1H).  ESI [M+H] = 478.1
【１３６２】
【化６０２】
2019501971.tif 000662
【１３６３】
1-((3S,4S)-4-フルオロ-1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-3-イル)-N,N-ジメチルメタンアミン、467。一般手順Uを使用して合成し、1-((cis)-4-フルオロ-1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-3-イル)-N-メチルメタンアミンを、1-((3S,4S)-4-フルオロ-1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-3-イル)-N-メチルメタンアミンで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 8.02 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.75 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 4H), 7.20 (s, 1H), 7.09 (t, J=8.6 Hz, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.79 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.55 - 5.38 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.84 (t, J=9.0 Hz, 2H), 3.79 - 3.67 (m, 2H), 3.63 (dd, J=6.8, 13.5 Hz, 1H), 3.43 (dd, J=6.8, 13.5 Hz, 1H), 3.02 (s, 7H).  ESI [M+H] = 460.1
【１３６４】
【化６０３】
2019501971.tif 000663
【１３６５】
1-((3R,4R)-4-フルオロ-1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-3-イル)-N,N-ジメチルメタンアミン、475。一般手順Uを使用して合成し、1-((cis)-4-フルオロ-1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-3-イル)-N-メチルメタンアミンを、1-((3R,4R)-4-フルオロ-1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-3-イル)-N-メチルメタンアミンで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 8.01 (s, 1H), 7.75 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.63 - 7.54 (m, 4H), 7.20 (s, 1H), 7.09 (t, J=8.6 Hz, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.79 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.56 - 5.37 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.84 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.80 - 3.67 (m, 2H), 3.63 (dd, J=6.6, 13.2 Hz, 1H), 3.43 (dd, J=6.6, 13.2 Hz, 1H), 3.02 (s, 7H).  ESI [M+H] = 460.1
【１３６６】
【化６０４】
2019501971.tif 000664
【１３６７】
(trans)-1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-イル)-4-(ピロリジン-1-イルメチル)ピロリジン-3-オール、472。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 8.00 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 4H), 7.20 (s, 1H), 7.12 - 7.03 (m, 2H), 6.82 - 6.75 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.31 - 4.30 (m, 1H), 3.80 - 3.76 (m, 3H), 3.47 - 3.37 (m, 2H), 3.27 - 3.16 (m, 4H), 2.69 - 2.64 (m, 1H), 2.20 - 2.07 (s, 4H), 1.33 - 1.29 (m, 1H).  ESI [M+H] = 484.1
【１３６８】
上述の全ての3つの化合物(470、471、472)を、一般手順Eを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピンで置き換え、N,N-ジメチル-1-(モルホリン-2-イル)メタンアミンを、(trans)-4-(ピロリジン-1-イルメチル)ピロリジン-3-オールで置き換えた。
【１３６９】
【化６０５】
2019501971.tif 000665
【１３７０】
(3R,4S)-1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-イル)-4-(ピロリジン-1-イルメチル)ピロリジン-3-オール、470。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)  δ  = 7.64 (s, 1H), 7.54 (dd, J=5.5, 8.2 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.31 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.17 - 7.07 (m, 3H), 6.81 (s, 1H), 6.71 (br. s., 1H), 6.56 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.14 - 4.98 (m, 3H), 4.07 (br. s., 1H), 3.53 - 3.41 (m, 2H), 3.15 - 3.01 (m, 2H), 2.45 - 2.24 (m, 6H), 1.67 (br. s., 4H).  ESI [M+H] = 484.2
【１３７１】
【化６０６】
2019501971.tif 000666
【１３７２】
(3S,4R)-1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-イル)-4-(ピロリジン-1-イルメチル)ピロリジン-3-オール、471。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 7.96 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.58 - 7.54 (m, 4H), 7.16 (s, 1H), 7.11 - 7.07 (m, 2H), 6.82 - 6.75 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.31 - 4.30 (m, 1H), 3.77 - 3.32 (m, 13H), 2.20 - 2.07 (s, 2H).  ESI [M+H] = 484.2
【１３７３】
【化６０７】
2019501971.tif 000667
【１３７４】
(3R,4S)-4-((シクロプロピルアミノ)メチル)-1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-3-オール、473。一般手順Vを使用して合成し、アゼチジン-1-イル((trans)-4-ヒドロキシピロリジン-3-イル)メタノンを、(3S,4R)-N-シクロプロピル-4-ヒドロキシピロリジン-3-カルボキサミドで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 8.00 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.64 - 7.51 (m, 4H), 7.19 (s, 1H), 7.09 (t, J=8.6 Hz, 2H), 6.82 (br. s., 1H), 6.75 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.37 - 4.25 (m, 1H), 3.79 - 3.69 (m, 2H), 3.49 - 3.34 (m, 2H), 3.27 - 3.14 (m, 2H), 2.84 (br. s., 1H), 2.61 (dd, J=7.1, 14.1 Hz, 1H), 0.94 (br. s., 4H).  ESI [M+H] = 470.1
【１３７５】
【化６０８】
2019501971.tif 000668
【１３７６】
2-(6-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)酢酸、478。一般手順Jを使用して合成し、2-ブロモエタノールを、2-ブロモ酢酸で置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 7.57 - 7.49 (m, 3H), 7.37 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.03 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.68 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.19 (s, 4H), 3.81 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.43 (br t, J=6.8 Hz, 2H), 2.38 (br t, J=7.1 Hz, 2H).ESI [M+H] = 484.1
【１３７７】
【化６０９】
2019501971.tif 000669
【１３７８】
1-((1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-カルボン酸、480。一般手順Rを使用して合成し、メチル2-メチル-2-((ピロリジン-3-イルメチル)アミノ)プロパノエートを、メチル1-(ピロリジン-3-イルメチル)ピペリジン-4-カルボキシレートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 8.01 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.63 - 7.50 (m, 4H), 7.20 (s, 1H), 7.09 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.81 (br. s., 1H), 6.76 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.79 - 3.67 (m, 2H), 3.54 (t, J=7.5 Hz, 2H), 3.49 - 3.38 (m, 1H), 3.18 (t, J=8.6 Hz, 2H), 3.07 (t, J=12.3 Hz, 2H), 2.89 (br. s., 1H), 2.73 - 2.60 (m, 1H), 2.42 - 2.21 (m, 3H), 2.13 (br. s., 1H), 2.05 - 1.83 (m, 3H).  ESI [M+H] = 526.2
【１３７９】
【化６１０】
2019501971.tif 000670
【１３８０】
(3aR,6aS)-5-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-イル)ヘキサヒドロ-2H-ピロロ[3,4-d]オキサゾール-2-オン、481。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピンで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、(3aR,6aS)-ヘキサヒドロ-2H-ピロロ[3,4-d]オキサゾール-2-オンで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 8.11 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.91 - 7.84 (m, 1H), 7.84 - 7.76 (m, 2H), 7.63 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=5.3, 8.4 Hz, 2H), 7.24 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.08 (t, J=8.8 Hz, 2H), 5.51 - 5.45 (m, 1H), 5.44 - 5.37 (m, 3H), 3.88 (d, J=13.7 Hz, 1H), 3.73 - 3.65 (m, 1H), 3.64 - 3.53 (m, 2H).  ESI [M+H] = 442.0
【１３８１】
【化６１１】
2019501971.tif 000671
【１３８２】
(3S,4S)-1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-イル)-4-((メチルアミノ)メチル)ピロリジン-3-オール、482。一般手順Gを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピンで置き換えて、ベンジル(((trans)-4-ヒドロキシピロリジン-3-イル)メチル)(メチル)カルバメートを、ベンジル(((3R,4S)-4-ヒドロキシピロリジン-3-イル)メチル)(メチル)カルバメートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 7.98 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.62 - 7.48 (m, 4H), 7.18 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.07 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.78 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.71 (dd, J=2.4, 9.0 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.56 (t, J=3.5 Hz, 1H), 3.69 - 3.56 (m, 2H), 3.46 - 3.36 (m, 2H), 3.32 (br. s., 1H), 3.22 (dd, J=6.2, 12.8 Hz, 1H), 2.81 - 2.65 (m, 4H).  ESI [M+H] = 444.1
【１３８３】
【化６１２】
2019501971.tif 000672
【１３８４】
(3R,4R)-1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-イル)-4-((メチルアミノ)メチル)ピロリジン-3-オール、483。一般手順Gを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピンで置き換えて、ベンジル(((trans)-4-ヒドロキシピロリジン-3-イル)メチル)(メチル)カルバメートを、ベンジル(((3S,4R)-4-ヒドロキシピロリジン-3-イル)メチル)(メチル)カルバメートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 7.99 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.63 - 7.50 (m, 4H), 7.18 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.08 (t, J=8.7 Hz, 2H), 6.79 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.73 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.56 (t, J=3.4 Hz, 1H), 3.72 - 3.57 (m, 2H), 3.47 - 3.35 (m, 2H), 3.22 (dd, J=6.0, 12.8 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.71 (d, J=5.3 Hz, 1H).  ESI [M+H] = 444.1
【１３８５】
【化６１３】
2019501971.tif 000673
【１３８６】
(3R,4R)-1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-イル)-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-オール、484。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピンで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、(3R,4R)-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-オールで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 7.98 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 3H), 7.50 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.07 (t, J=8.6 Hz, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.72 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.33 (d, J=4.9 Hz, 1H), 3.68 - 3.58 (m, 3H), 3.55 - 3.44 (m, 1H), 3.27 - 3.23 (m, 2H), 2.44 (br. s., 1H). ESI[M+H] = 431.2
【１３８７】
【化６１４】
2019501971.tif 000674
【１３８８】
(3S,4S)-1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-イル)-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-オール、485。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピンで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、((3S,4S)-4-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ピロリジン-3-イル)メタノールで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 8.00 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.63 - 7.54 (m, 3H), 7.51 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.08 (t, J=8.6 Hz, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.72 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.33 (br. s., 1H), 3.68 - 3.58 (m, 3H), 3.55 - 3.43 (m, 1H), 3.35 (br. s., 2H), 2.44 (br. s., 1H).  ESI [M+H] = 431.2
【１３８９】
【化６１５】
2019501971.tif 000675
【１３９０】
2-(1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-3-イル)エタンアミン、486。一般手順Gを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピンで置き換えて、ベンジル(((trans)-4-ヒドロキシピロリジン-3-イル)メチル)(メチル)カルバメートを、ベンジル(2-(ピロリジン-3-イル)エチル)カルボメートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  =  7.99 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.62 - 7.47 (m, 4H), 7.18 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.08 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.78 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.72 (dd, J=2.6, 8.8 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.64 - 3.56 (m, 1H), 3.54 - 3.45 (m, 1H), 3.43 - 3.33 (m, 1H), 3.08 - 2.96 (m, 3H), 2.50 - 2.35 (m, 1H), 2.34 - 2.21 (m, 1H), 1.95 - 1.66 (m, 3H).  ESI [M+H] = 428.1
【１３９１】
【化６１６】
2019501971.tif 000676
【１３９２】
2-(1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-3-イル)-N-メチルエタンアミン、487。一般手順Gを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピンで置き換えて、ベンジル(((trans)-4-ヒドロキシピロリジン-3-イル)メチル)(メチル)カルバメートを、ベンジルメチル(2-(ピロリジン-3-イル)エチル)カルボメートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  =  7.99 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.61 - 7.49 (m, 4H), 7.18 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.08 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.78 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.72 (dd, J=2.6, 8.8 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.64 - 3.56 (m, 1H), 3.53 - 3.46 (m, 1H), 3.43 - 3.36 (m, 1H), 3.14 - 3.00 (m, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.46 - 2.34 (m, 1H), 2.28 (d, J=12.3 Hz, 1H), 1.92 - 1.72 (m, 3H).  ESI [M+H] = 442.2
【１３９３】
【化６１７】
2019501971.tif 000677
【１３９４】
2-(1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-3-イル)-N,N-ジメチルエタンアミン、488。一般手順Uを使用して合成し、1-((cis)-4-フルオロ-1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-3-イル)-N-メチルメタンアミンを、2-(1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-3-イル)エタンアミンで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 7.98 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.62 - 7.46 (m, 4H), 7.19 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.08 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.78 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.72 (dd, J=2.4, 9.0 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.59 (t, J=8.4 Hz, 1H), 3.54 - 3.44 (m, 1H), 3.43 - 3.34 (m, 1H), 3.26 - 3.15 (m, 2H), 3.10 - 3.01 (m, 1H), 2.90 (s, 6H), 2.45 - 2.20 (m, 2H), 1.99 - 1.71 (m, 3H).  ESI [M+H] = 456.2
【１３９５】
【化６１８】
2019501971.tif 000678
【１３９６】
((trans)-4-(ジメチルアミノ)-1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-3-イル)メタノール、490。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピンで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、((trans)-4-(ジメチルアミノ)ピロリジン-3-イル)メタノールで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  =  8.04 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 4H), 7.21 (s, 1H), 7.10 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.91 (d, J=9.0 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.08 (d, J=3.3 Hz, 1H), 3.91 - 3.81 (m, 2H), 3.80 - 3.71 (m, 2H), 3.66 - 3.57 (m, 1H), 3.22 (dd, J=4.8, 10.1 Hz, 1H), 2.95 (s, 7H).  ESI [M+H] = 458.1
【１３９７】
【化６１９】
2019501971.tif 000679
【１３９８】
((trans)-1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-イル)-4-(メチルアミノ)ピロリジン-3-イル)メタノール、491。一般手順Vを使用して合成し、アゼチジン-1-イル((trans)-4-ヒドロキシピロリジン-3-イル)メタノンを、N-((trans)-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)ホルムアミドで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 8.03 (br. s., 1H), 7.76 (br. s., 1H), 7.60 (d, J=10.4 Hz, 4H), 7.21 (br. s., 1H), 7.10 (t, J=8.0 Hz, 2H), 6.98 - 6.79 (m, 2H), 5.31 (br. s., 2H), 3.89 (br. s., 1H), 3.83 - 3.74 (m, 3H), 3.70 - 3.60 (m, 2H), 3.25 (br. s., 1H), 2.99 - 2.90 (m, 1H), 2.86 - 2.70 (m, 3H).  ESI [M+H] = 444.1
【１３９９】
【化６２０】
2019501971.tif 000680
【１４００】
trans-4-(2-アミノエチル)-1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-3-オール、492。一般手順Gを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピンで置き換えて、ベンジル(((trans)-4-ヒドロキシピロリジン-3-イル)メチル)(メチル)カルバメートを、ベンジル(2-((trans)-4-ヒドロキシピロリジン-3-イル)エチル)カルボメートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 8.00 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.63 - 7.51 (m, 4H), 7.20 (s, 1H), 7.09 (t, J=8.7 Hz, 2H), 6.80 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.74 (dd, J=2.2, 8.8 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.19 (q, J=6.2 Hz, 1H), 3.76 - 3.65 (m, 2H), 3.25 (dd, J=5.7, 9.8 Hz, 1H), 3.18 - 3.06 (m, 3H), 2.29 (qd, J=7.1, 14.2 Hz, 1H), 1.97 - 1.86 (m, 1H), 1.85 - 1.75 (m, 1H).  ESI [M+H] = 444.1
【１４０１】
【化６２１】
2019501971.tif 000681
【１４０２】
trans-1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-イル)-4-(2-(メチルアミノ)エチル)ピロリジン-3-オール、493。一般手順Gを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピンで置き換えて、ベンジル((trans-4-ヒドロキシピロリジン-3-イル)メチル)(メチル)カルバメートを、ベンジル(2-(trans-4-ヒドロキシピロリジン-3-イル)エチル)(メチル)カルボメートで置き換えた。1HNMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 8.00 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.64 - 7.50 (m, 4H), 7.20 (s, 1H), 7.09 (t, J=8.6 Hz, 2H), 6.80 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.73 (dd, J=2.1, 8.9 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.20 (q, J=6.0 Hz, 1H), 3.76 - 3.63 (m, 2H), 3.27 - 3.10 (m, 4H), 2.74 (s, 3H), 2.28 (qd, J=7.0, 14.1 Hz, 1H), 2.01 - 1.88 (m, 1H), 1.87 - 1.74 (m, 1H).  ESI [M+H] = 458.2
【１４０３】
【化６２２】
2019501971.tif 000682
【１４０４】
trans-4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-3-オール、494。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピンで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、trans-4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)ピロリジン-3-オールで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 8.01 (br. s., 1H), 7.75 (br. s., 1H), 7.64 - 7.51 (m, 4H), 7.21 (br. s., 1H), 7.10 (t, J=7.9 Hz, 2H), 6.81 (br. s., 1H), 6.75 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.29 (br. s., 2H), 4.23 (d, J=5.3 Hz, 1H), 3.77 - 3.65 (m, 2H), 3.26 (d, J=8.8 Hz, 2H), 3.16 (t, J=8.2 Hz, 1H), 2.93 (br. s., 7H), 2.26 (d, J=7.1 Hz, 1H), 2.00 (br. s., 1H), 1.87 (br. s., 1H).  ESI [M+H] = 472.2
【１４０５】
【化６２３】
2019501971.tif 000683
【１４０６】
(trans-4-((12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-イル)アミノ)ピロリジン-3-イル)メタノール、495。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピンで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、(trans-4-アミノピロリジン-3-イル)メタノールで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 7.99 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.65 - 7.45 (m, 4H), 7.20 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J=7.8 Hz, 2H), 6.96 - 6.80 (m, 2H), 5.25 (d, J=6.7 Hz, 2H), 4.21 (br. s., 1H), 3.72 (br. s., 3H), 3.60 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.20 (br. s., 2H), 2.52 (br. s., 1H).  ESI [M+H] = 430.1
【１４０７】
【化６２４】
2019501971.tif 000684
【１４０８】
(R)-(1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-3-イル)メタンアミン、496。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピンで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、(S)-tert-ブチル(ピロリジン-3-イルメチル)カルバメートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 8.13 (s, 1H), 7.67 - 7.65 (m, 1H), 7.57 - 7.54 (m, 2H), 7.41 - 7.40 (m, 1H), 7.08 - 7.04 (m, 3H), 6.72 - 6.70 (m, 2H),  5.15 (s, 2H), 3.57 - 3.37 (m, 3H), 3.13 - 3.09 (m, 1H), 2.84 -2.82 (m, 2H), 2.53 - 2.49 (m, 1H), 2.26 - 2.24 (m, 1H), 1.84 - 1.81 (m, 1H).  ESI [M+H] = 415.1
【１４０９】
【化６２５】
2019501971.tif 000685
【１４１０】
1-((3S,4S)-4-フルオロ-1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-3-イル)-N-メチルメタンアミン、497。一般手順Tを使用して合成し、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピンを、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピンで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 8.16 (s, 1H), 7.71 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=5.5, 8.2 Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.12 - 7.02 (m, 3H), 6.78 - 6.71 (m, 2H), 5.52 - 5.34 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.88 - 3.79 (m, 1H), 3.79 - 3.71 (m, 2H), 3.70 - 3.63 (m, 1H), 3.45 (dd, J=7.2, 12.7 Hz, 1H), 3.26 (br. s., 1H), 2.82 (s, 4H).  ESI [M+H] = 447.1
【１４１１】
【化６２６】
2019501971.tif 000686
【１４１２】
1-((3S,4S)-4-フルオロ-1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-3-イル)-N,N-ジメチルメタンアミン、498。一般手順Uを使用して合成し、1-(cis-4-フルオロ-1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-3-イル)-N-メチルメタンアミンを、1-((3S,4S)-4-フルオロ-1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-3-イル)-N-メチルメタンアミンで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 8.14 (s, 1H), 7.70 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=5.3, 8.8 Hz, 2H), 7.39 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.11 - 7.00 (m, 3H), 6.79 - 6.71 (m, 2H), 5.53 - 5.34 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.88 - 3.67 (m, 3H), 3.66 - 3.58 (m, 1H), 3.46 - 3.38 (m, 1H), 3.35 (br. s., 1H), 3.09 - 2.93 (m, 7H).  ESI [M+H] = 461.1
【１４１３】
【化６２７】
2019501971.tif 000687
【１４１４】
1-((3R,4R)-4-フルオロ-1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-3-イル)-N-メチルメタンアミン、499。一般手順Tを使用して合成し、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピンを、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピンで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 8.13 (s, 1H), 7.69 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.58 - 7.47 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.12 - 6.98 (m, 3H), 6.79 - 6.66 (m, 2H), 5.52 - 5.31 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.86 - 3.78 (m, 1H), 3.78 - 3.69 (m, 2H), 3.69 - 3.62 (m, 1H), 3.44 (dd, J=7.1, 12.8 Hz, 1H), 3.25 (br. s., 1H), 2.93 - 2.77 (m, 4H).  ESI [M+H] = 447.2
【１４１５】
【化６２８】
2019501971.tif 000688
【１４１６】
1-((3R,4R)-4-フルオロ-1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-3-イル)-N,N-ジメチルメタンアミン、500。一般手順Uを使用して合成し、1-(cis-4-フルオロ-1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-3-イル)-N-メチルメタンアミンを、1-((3R,4R)-4-フルオロ-1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-3-イル)-N-メチルメタンアミンで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 8.11 (s, 1H), 7.65 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=5.3, 8.6 Hz, 2H), 7.39 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.09 - 6.99 (m, 3H), 6.73 - 6.64 (m, 2H), 5.38 - 5.20 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.77 - 3.69 (m, 1H), 3.67 - 3.58 (m, 2H), 3.15 (br t, J=9.6 Hz, 1H), 2.77 - 2.61 (m, 2H), 2.60 - 2.53 (m, 1H), 2.33 (s, 6H).  ESI [M+H] = 461.2
【１４１７】
【化６２９】
2019501971.tif 000689
【１４１８】
1-(cis-4-フルオロ-1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-3-イル)-N-メチルメタンアミン、501。一般手順Tを使用して合成し、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピンを、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピンで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 8.16 (s, 1H), 7.71 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.12 - 7.00 (m, 3H), 6.79 - 6.72 (m, 2H), 5.50 - 5.36 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.88 - 3.80 (m, 1H), 3.79 - 3.71 (m, 2H), 3.71 - 3.65 (m, 1H), 3.45 (dd, J=7.1, 12.8 Hz, 1H), 3.35 - 3.32 (m, 1H),2.94 - 2.76 (m, 4H). ESI [M+H] = 447.2
【１４１９】
【化６３０】
2019501971.tif 000690
【１４２０】
1-(cis-4-フルオロ-1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-3-イル)-N,N-ジメチルメタンアミン、502。一般手順Uを使用して合成し、1-(cis-4-フルオロ-1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-3-イル)-N-メチルメタンアミンを、1-(cis-4-フルオロ-1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-3-イル)-N-メチルメタンアミンで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 8.16 (s, 1H), 7.70 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=5.3, 8.4 Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.11 - 6.99 (m, 3H), 6.78 - 6.71 (m, 2H), 5.50 - 5.37 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.85 - 3.78 (m, 1H), 3.76 (d, J=7.5 Hz, 1H), 3.70 (d, J=15.0 Hz, 1H), 3.66 - 3.57 (m, 1H), 3.42 (dd, J=6.6, 13.2 Hz, 1H), 3.30 (br s, 1H), 3.06 - 2.94 (m, 7H). ESI [M+H] = 461.2
【１４２１】
【化６３１】
2019501971.tif 000691
【１４２２】
(trans-4-アミノ-1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-3-イル)メタノール、503。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピンで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、tert-ブチル((trans)-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)カルボメートで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 8.15 (s, 1H), 7.70 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=5.3, 8.4 Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.10 - 7.00 (m, 3H), 6.82 - 6.75 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 3.92 (d, J=4.9 Hz, 1H), 3.81 - 3.71 (m, 3H), 3.67 - 3.60 (m, 1H), 3.48 (dd, J=4.2, 10.8 Hz, 1H), 3.23 (dd, J=5.7, 10.1 Hz, 1H), 2.63 (d, J=5.7 Hz, 1H).  ESI [M+H] = 431.1
【１４２３】
【化６３２】
2019501971.tif 000692
【１４２４】
(trans-4-(ジメチルアミノ)-1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-3-イル)メタノール、504。一般手順Uを使用して合成し、1-(cis-4-フルオロ-1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-3-イル)-N-メチルメタンアミンを、(trans-4-アミノ-1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-3-イル)メタノールで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 8.20 (s, 1H), 7.73 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=5.3, 8.3 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.13 - 7.00 (m, 3H), 6.93 - 6.79 (m, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.10 - 4.00 (m, 1H), 3.87 - 3.65 (m, 4H), 3.60 (dd, J=7.7, 10.7 Hz, 1H), 3.16 (dd, J=5.0, 9.9 Hz, 1H), 2.94 (s, 7H).  ESI [M+H] = 459.2
【１４２５】
【化６３３】
2019501971.tif 000693
【１４２６】
(trans-1-(12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピン-7-イル)-4-(メチルアミノ)ピロリジン-3-イル)メタノール、505。一般手順Vを使用して合成し、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピンを、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピンで置き換え、アゼチジン-1-イル(trans-4-ヒドロキシピロリジン-3-イル)メタノンを、N-(trans-4-(ヒドロキシルメチル)ピロリジン-3-イル)ホルムアミドで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 8.11 (s, 1H), 7.66 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=5.4, 8.7 Hz, 2H), 7.40 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.07 - 7.01 (m, 3H), 6.75 - 6.70 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.70 - 3.56 (m, 4H), 3.21 (dd, J=5.8, 9.8 Hz, 3H), 2.53 - 2.41 (m, 4H).  ESI [M+H] = 445.1
【１４２７】
【化６３４】
2019501971.tif 000694
【１４２８】
(3S,4R)-4-((ジメチルアミノ)メチル)-1-(12-(4-フルオロフェニル)-9-メチル-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-3-オール、507。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9-メチル-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピンで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、(3S,4S)-4-((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン-3-オールで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 8.07 - 7.99 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 1H), 7.61 - 7.52 (m, 3H), 7.25 (s, 1H), 7.09 (t, J=8.6 Hz, 2H), 6.78 - 6.69 (m, 2H), 5.69 (d, J=7.1 Hz, 1H), 4.32 - 4.21 (m, 1H), 3.83 - 3.68 (m, 2H), 3.43 - 3.33 (m, 2H), 3.27 - 3.18 (m, 2H), 2.99 (br. s., 6H), 2.77 - 2.64 (m, 1H), 1.45 (d, J=7.1 Hz, 3H).  ESI [M+H] = 472.2
【１４２９】
【化６３５】
2019501971.tif 000695
【１４３０】
(3S,4R)-4-((ジメチルアミノ)メチル)-1-((R)-12-(4-フルオロフェニル)-9-メチル-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-3-オール、508。一般手順Eを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9-メチル-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピンで置き換えて、N,N-ジメチル-1-(モルホリン-2-イル)メタンアミンを、(3S,4S)-4-((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン-3-オールで置き換えた。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)  δ  = 7.62 (s, 1H), 7.58 - 7.44 (m, 2H), 7.40 (br. s., 1H), 7.36 - 7.23 (m, 2H), 7.16 - 7.05 (m, 2H), 6.83 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.63 (br. s., 1H), 6.53 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.53 (q, J=6.9 Hz, 1H), 4.06 (br. S., 1H), 3.47 (d, J=5.7 Hz, 2H), 3.06 (d, J=8.8 Hz, 2H), 2.38 - 2.08 (m, 9H), 1.28 - 1.17 (m, 3H).  ESI [M+H] = 472.2
【１４３１】
【化６３６】
2019501971.tif 000696
【１４３２】
(3S,4R)-4-((ジメチルアミノ)メチル)-1-((S)-12-(4-フルオロフェニル)-9-メチル-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-3-オール、509。一般手順Eを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-9-メチル-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピンで置き換えて、N,N-ジメチル-1-(モルホリン-2-イル)メタンアミンを、(3S,4S)-4-((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン-3-オールで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 8.07 - 7.98 (m, 1H), 7.76 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 1H), 7.61 - 7.49 (m, 3H), 7.25 (s, 1H), 7.09 (t, J=8.7 Hz, 2H), 6.79 - 6.66 (m, 2H), 5.68 (q, J=7.0 Hz, 1H), 4.29 (q, J=6.5 Hz, 1H), 3.79 - 3.68 (m, 2H), 3.43 - 3.32 (m, 2H), 3.27 - 3.17 (m, 2H), 2.98 (br. s., 6H), 2.75 - 2.59 (m, 1H), 1.44 (d, J=7.1 Hz, 3H). ESI [M+H] = 472.2
【１４３３】
【化６３７】
2019501971.tif 000697
【１４３４】
(3S,4R)-4-((ジメチルアミノ)メチル)-1-(5-(4-フルオロフェニル)-8H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,3]トリアゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピン-10-イル)ピロリジン-3-オール、511。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、10-ブロモ-5-(4-フルオロフェニル)-8H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,3]トリアゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピンで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、(3S,4S)-4-((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン-3-オールで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 7.98 (s, 1H), 7.76 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 2H), 7.34 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.02 (t, J=8.9 Hz, 2H), 6.86 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.76 - 6.68 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.27 (q, J=6.8 Hz, 1H), 3.79 - 3.69 (m, 2H), 3.44 - 3.32 (m, 2H), 3.26 - 3.13 (m, 2H), 2.99 (br s, 6H), 2.75 - 2.64 (m, 1H).  ESI [M+H] = 459.1
【１４３５】
【化６３８】
2019501971.tif 000698
【１４３６】
(3S,4R)-4-((ジメチルアミノ)メチル)-1-(12-(4-フルオロフェニル)-5-メチル-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-3-オール、512。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-5-メチル-9H-ベンゾ[e]イミダゾ[2,1-c]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピンで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、(3S,4S)-4-((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン-3-オールで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 7.91 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.60 - 7.49 (m, 3H), 7.16 - 7.03 (m, 3H), 6.68 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.19 - 5.06 (m, 2H), 4.28 (q, J=6.9 Hz, 1H), 3.81 - 3.69 (m, 2H), 3.44 - 3.33 (m, 2H), 3.28 - 3.17 (m, 2H), 2.99 (s, 6H), 2.75 - 2.63 (m, 1H), 2.39 (s, 3H).  ESI [M+H] = 472.1
【１４３７】
【化６３９】
2019501971.tif 000699
【１４３８】
(3S,4R)-4-((ジメチルアミノ)メチル)-1-(12-(4-フルオロフェニル)-5-メチル-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-3-オール、513。一般手順Aを使用して合成し、4-(7-ブロモ-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]ジアゼピン-12-イル)ベンゾニトリルを、7-ブロモ-12-(4-フルオロフェニル)-5-メチル-9H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,2,4]トリアゾロ[5,1-c][1,4]ジアゼピンで置き換えて、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを、(3S,4S)-4-((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン-3-オールで置き換えた。1H NMR (400MHz,  メタノール-d4)  δ  = 8.17 (s, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 2H), 7.37 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.09 - 7.00 (m, 3H), 6.60 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.53 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.10 - 5.00 (m, 1H), 4.92 (br s, 1H), 4.28 (q, J=6.7 Hz, 1H), 3.78 - 3.69 (m, 2H), 3.44 - 3.33 (m, 2H), 3.28 - 3.16 (m, 2H), 3.00 (s, 6H), 2.75 - 2.64 (m, 1H), 2.38 (s, 3H).  ESI [M+H] = 473.2
【１４３９】
B.生物学的アッセイ
以下のアッセイ法を使用して、MK2酵素の阻害に効果的な式(I)又は式(II)の化合物を特定し評価した。
【１４４０】
[実施例]:MK2酵素アッセイ
表5に列記した本発明の特定の化合物に関して、MK2阻害を決定した。簡潔には、5μLの2X(4μM)100%リン酸化ペプチドを、384-ウェルアッセイプレートの対照ウェルに入れた。アッセイ緩衝剤中の5μLの2x(1nM)MAPKAPK2及び2Xペプチド(4μM)の混合物をEppendorf電子マルチチャンネルピペットを使用して、アッセイプレートの縦列に入るように分注した。アッセイプレートを20分間インキュベートした。アッセイ緩衝剤中の5μLの2xATP(6μM)を、各ウェルに分注し、次にアッセイプレートを軽く遠心分離にかけた。アッセイプレートを更に120分間インキュベートした。
【１４４１】
【表３】
2019501971.tif 000700
【１４４２】
5μLの開発試薬Aを、Eppendorf電子マルチチャンネルピペットを使用して、全ウェルに分注した。開発反応物を120分間インキュベーションした後、Perkin Elmer Envision機器でプレートの読取りを行った。
【１４４３】
【表４】
2019501971.tif 000701
リン酸化百分率を以下の式を使用して算出した:
【１４４４】
【数４】
2019501971.tif 000702
式中
C100%=100%Phos.対照の平均クマリン放出シグナル
C0%=0%Phos.対照の平均クマリン放出シグナル
F100%=100%Phos.対照の平均フルオレセイン放出シグナル
F0%=0%Phos.対照の平均フルオレセイン放出シグナル
及び
【１４４５】
【数５】
2019501971.tif 000703
【１４４６】
式(I)若しくは式(II)の化合物又はその薬学的に許容される塩の、MK2を阻害する能力は、表5に列記にした式(I)又は式(II)の代表的化合物を用いて、上述のアッセイを使用して確証を得た。
【１４４７】
【表５】
2019501971.tif 000704
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【１４４８】
援用
本明細書中で言及されるすべての刊行物および特許は、それぞれの個別の刊行物または特許が参照により組み入れられることが具体的かつ個別に示されているかの如く、その全体で参照により本明細書中に組み入れられる。矛盾が生じる場合は、本明細書中のいずれかの定義を含む本出願が支配するであろう。
【１４４９】
均等物
本発明の具体的実施形態を議論してきたが、上記の明細書は例示的であり、制限的ではない。本発明の多数の改変が、本明細書および以下の特許請求の範囲を検討すれば当業者には明らかになるであろう。本発明の全範囲は、そのような改変と共に、それらの均等物の全範囲と併せて特許請求の範囲および本明細書を参照することにより、決定されるべきである。
【国際調査報告】
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