【手続補正書】
【提出日】平成18年11月24日(2006.11.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項９】
アレルギー性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、疼痛、癌、胃腸疾患および肥満病の治療および予防のための、請求項８に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
7−ブロモ−2,6−ジメチル−1−[3−[(メチルスルホニル)アミノ]プロピル]−N−(1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド、
7−フルオロ−2,6−ジメチル−1−[3−[(メチルスルホニル)アミノ]プロピル]−N−(1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド、
7−クロロ−2−メチル−1−[2−[(メチルスルホニル)アミノ]エチル]−N−(1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド、
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
6,7−ジクロロ−2−メチル−1−[2−[(メチルスルホニル)アミノ]エチル]−N−(1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド、
7−ブロモ−2−メチル−1−[2−[(メチルスルホニル)アミノ]エチル]−N−(1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド、
7−フルオロ−2−メチル−1−[2−[(メチルスルホニル)アミノ]エチル]−N−(1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド、
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
6,7−ジフルオロ−2−メチル−1−[2−[(メチルスルホニル)アミノ]エチル]−N−(1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド、
7−クロロ−2,6−ジメチル−1−[2−[(メチルスルホニル)アミノ]エチル]−N−(1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド、
7−ブロモ−2,6−ジメチル−1−[2−[(メチルスルホニル)アミノ]エチル]−N−(1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド、
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１６】
7−フルオロ−2,6−ジメチル−1−[2−[(メチルスルホニル)アミノ]エチル]−N−(1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド、
7−クロロ−2−メチル−1−[3−(メチルスルホニル)プロピル]−N−(1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド、
6,7−ジクロロ−2−メチル−1−[3−(メチルスルホニル)プロピル]−N−(1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド、
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
7−クロロ−2−メチル−1−[2−(メチルスルホニル)エチル]−N−(1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド、
6,7−ジクロロ−2−メチル−1−[2−(メチルスルホニル)エチル]−N−(1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド、
7−ブロモ−2−メチル−1−[2−(メチルスルホニル)エチル]−N−(1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド、
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２０】
7−フルオロ−2−メチル−1−[2−(メチルスルホニル)エチル]−N−(1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド、
6,7−ジフルオロ−2−メチル−1−[2−(メチルスルホニル)エチル]−N−(1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド、
7−クロロ−2,6−ジメチル−1−[2−(メチルスルホニル)エチル]−N−(1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド、
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２１】
7−ブロモ−2,6−ジメチル−1−[2−(メチルスルホニル)エチル]−N−(1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド、
7−フルオロ−2,6−ジメチル−1−[2−(メチルスルホニル)エチル]−N−(1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド、
N−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル−7−クロロ−2−メチル−1−[3−[(メチルスルホニル)アミノ]プロピル]−1H−インドール−3−カルボキサミド、
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２４】
N−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル−7−フルオロ−2,6−ジメチル−1−[3−[(メチルスルホニル)アミノ]プロピル]−1H−インドール−3−カルボキサミド、
N−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル−7−クロロ−2−メチル−1−[2−[(メチルスルホニル)アミノ]エチル]−1H−インドール−3−カルボキサミド、
N−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル−6,7−ジクロロ−2−メチル−1−[2−[(メチルスルホニル)アミノ]エチル]−1H−インドール−3−カルボキサミド、
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２５】
N−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル−7−ブロモ−2−メチル−1−[2−[(メチルスルホニル)アミノ]エチル]−1H−インドール−3−カルボキサミド、
N−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル−7−フルオロ−2−メチル−1−[2−[(メチルスルホニル)アミノ]エチル]−1H−インドール−3−カルボキサミド、
N−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル−6,7−ジフルオロ−2−メチル−1−[2−[(メチルスルホニル)アミノ]エチル]−1H−インドール−3−カルボキサミド、
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２６】
N−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル−7−クロロ−2,6−ジメチル−1−[2−[(メチルスルホニル)アミノ]エチル]−1H−インドール−3−カルボキサミド、
N−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル−7−ブロモ−2,6−ジメチル−1−[2−[(メチルスルホニル)アミノ]エチル]−1H−インドール−3−カルボキサミド、
N−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル−7−フルオロ−2,6−ジメチル−1−[2−[(メチルスルホニル)アミノ]エチル]−1H−インドール−3−カルボキサミド、
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２９】
N−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル−7−ブロモ−2,6−ジメチル−1−[3−(メチルスルホニル)プロピル]−1H−インドール−3−カルボキサミド、
N−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル−7−フルオロ−2,6−ジメチル−1−[3−(メチルスルホニル)プロピル]−1H−インドール−3−カルボキサミド、
N−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル−7−クロロ−2−メチル−1−[2−(メチルスルホニル)エチル]−1H−インドール−3−カルボキサミド、
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３０】
N−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル−6,7−ジクロロ−2−メチル−1−[2−(メチルスルホニル)エチル]−1H−インドール−3−カルボキサミド、
N−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル−7−ブロモ−2−メチル−1−[2−(メチルスルホニル)エチル]−1H−インドール−3−カルボキサミド、
N−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル−7−フルオロ−2−メチル−1−[2−(メチルスルホニル)エチル]−1H−インドール−3−カルボキサミド、
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３１】
N−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル−6,7−ジフルオロ−2−メチル−1−[2−(メチルスルホニル)エチル]−1H−インドール−3−カルボキサミド、
N−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル−7−クロロ−2,6−ジメチル−1−[2−(メチルスルホニル)エチル]−1H−インドール−3−カルボキサミド、
N−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル−7−ブロモ−2,6−ジメチル−1−[2−(メチルスルホニル)エチル]−1H−インドール−3−カルボキサミド、
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３２】
N−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル−7−フルオロ−2,6−ジメチル−1−[2−(メチルスルホニル)エチル]−1H−インドール−3−カルボキサミド、
N−1−アダマンチル−7−クロロ−2−メチル−1−(3−((メチルスルホニル)アミノ)プロピル)−1H−インドール−3−カルボキサミド、
7−クロロ−2−メチル−1−(3−((メチルスルホニル)アミノ)プロピル)−N−ペンチル−1H−インドール−3−カルボキサミド、
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４７】
本発明による化合物は、LC/UV/MSカップリング（液体クロマトグラフィー／UV測定／質量分析）により分析される。分子ピーク(MH+)および保持時間（t）（分）が測定される。
Waters社により販売されているWaters（商標）MS C18シンメトリーカラム（2.1×50 mm、3.5 μm）を、室温で、流速0.4 mL／分で用いる。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５０】
Ｂ）(7−クロロ−2−メチル−1−[3−[(メチルスルホニル)アミノ]プロピル]−N−[(1S)−エンド−(1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)]−1H−インドール−3−カルボキサミド
窒素下に、前工程からの化合物（0.63 g）をDCM（35 ml）中に入れ、(1S)−エンド−1,1,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イルアミン塩酸塩（0.35 g）、トリエチルアミン（0.765 ml）および(1−ベンゾトリアゾリル)オキシトリス(ピロリジノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)（0.95 g）を、ATで連続的に加える。混合物をATで2時間15分撹拌下に放置し、出発物質がもはや存在しないことを確認するためにTLCを行う。反応媒体を水中に注ぎ、次いでKHSO4/K2SO4の溶液、水、10％水酸化ナトリム溶液、およびNaCl飽和溶液で順次抽出する。Na2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発させ、生成物をEtOAc／シクロヘキサン混液(7/3; v/v)で溶出する、1回目のシリカクロマトグラフに付す。得られた物質を再びEtOAc／シクロヘキサン(7/3; v/v)で溶出するシリカクロマトグラフに付す。目的物（230 mg）を得る。M.p. = 134−136℃
NMR: 0.8−2.1 ppm: m: 18H; 2.6 ppm: s: 3H; 2.9 ppm: s: 3H; 3.1 ppm: q: 2H; 3.7ppm: d: 1H; 4.5 ppm: bt: 2H; 7.0−7.3 ppm: m: 4H; 7.6 ppm: d: 1H
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５３】
実施例３：化合物７
7−クロロ−2−メチル−1−[3−(メチルスルホニル)プロピル]−N−(1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
メタ−クロロ過安息香酸(MCPBA)（1.06 g）をDCM（30 ml）中に入れ、混合物を＋5℃に冷却し、DCM（30 ml）中の前記の実施例で得られた化合物（0.73 g）を加える。媒体をATに戻し、次いで2時間半撹拌する。反応媒体を30％ NaOH溶液に注ぎ、水相をDCMで2回洗浄し、次いで合わせた有機相を10％NaOH、H2O、およびNaCl飽和溶液で抽出する。生成物をMgSO4で乾燥し、濃縮乾固する。シクロヘキサン／酢酸エチル(3/2; v/v)で溶出する、シリカクロマトグラフィーに2回連続して付すことによって、所期の物質（80 mg）を得ることができる。M.p. = 122℃