(57)【要約】    【課題】  二つの反応工程で、シングルの活性であるDTPA誘導体を作製できるDTPA誘導体の製造方法を提供する。【解決手段】  まず、ペンタ-アルキル基-DTPA（penta-alkyl DTPA）を作製して、金属イオンを触媒剤として、選択的に加水分解し、テトラ-アルキル基-DTPA（tetra-alkyl DTPA）を得る。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも次の工程：
（ａ）DTPA溶液と溶液を脱水装置の中で混合して、触媒剤を添加して触媒反応を行って混合溶液を形成し、
（ｂ）当該混合溶液に対して、24時間の向流反応をしてから、当該混合溶液の溶剤を除去し、そして、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で酸中和し、ペンタ-エチル基-DTPA（penta-ethyl DTPA）を得、
（ｃ）当該ペンタ-エチル基-DTPAと金属イオンと水溶液を混合攪拌し、更にアルカリ溶液を添加して2時間攪拌した後、硫化水素（H2S）を導入して、硫化銅を含有する混合液を形成し、
（ｄ）当該硫化銅を含有する混合液をろ紙でろ過してから、管柱により純化し、テトラ-エチル基-DTPA（tetra-ethyl DTPAを得る、
ことを特徴とするDTPA誘導体の製造方法。
【請求項２】
当該溶液は、アルコールである、ことを特徴とする請求項１に記載のDTPA誘導体の製造方法。
【請求項３】
当該触媒剤は、硫酸である、ことを特徴とする請求項１に記載のDTPA誘導体の製造方法。
【請求項４】
当該ペンタ-エチル基-DTPAは、淡褐色ゼリー状の液体である、ことを特徴とする請求項１に記載のDTPA誘導体の製造方法。
【請求項５】
当該金属イオンは、塩化銅、臭化銅、硫酸銅、硝酸銅、硝酸鉛、塩化第一鉄、塩化コバルト及び塩化ニッケルから選択される、ことを特徴とする請求項１に記載のDTPA誘導体の製造方法。
【請求項６】
当該アルカリ溶液は、水酸化ナトリウムや水酸化カリウムである、ことを特徴とする請求項１に記載のDTPA誘導体の製造方法。
【請求項７】
当該テトラ-エチル基-DTPAの構造は、
【化１】
2006342105.tif 000005
である、ことを特徴とする請求項１に記載のDTPA誘導体の製造方法。
【請求項８】
当該Rは、C2H5である、ことを特徴とする請求項７に記載のDTPA誘導体の製造方法。
【請求項９】
当該nは、メチル基、ヘキシル基及びフェニル基（ベンジル）から選択される、ことを特徴とする請求項７に記載のDTPA誘導体の製造方法。
【請求項１０】
少なくとも次の工程：
（ａ）アルゴン雰囲気下で、ジエチレントリアミン（Diethylenetriamine）と炭酸カリウムを反応瓶の中に入込んで、アセトニトリル（acetonitrile）と攪拌混合してから、アセトニトリルに溶けられたtert-ブチルクロロ酢酸塩（tert-butyl chloroacetate）を、当該反応瓶に添加し、
（ｂ）当該反応瓶を、室温下で24時間反応させて、当該反応瓶に対して、溶液の除去と粉末のろ過を行い、そして、エーテルとヘキサン（hexane）の混合溶液でクロマトグラフィの管柱により分離して純化し、ペンタ-tert-ブチル-DTPA（penta-tert-butyl DTPA）を得、
（ｃ）当該ペンタ-tert-ブチル-DTPAと金属イオンと水溶液を混合攪拌してから、アルカリ溶液を添加して2時間攪拌した後、硫化水素（H2S）を導入して硫化銅を含有する混合液を形成し、
（ｄ）当該硫化銅を含有する混合液をろ紙でろ過し、管柱により純化して、テトラ-tert-ブチル-DTPA（tetra-tert-butyl DTPA）を得る、
ことを特徴とするDTPA誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、DTPA誘導体の製造方法に関し、特に、ペンタ-アルキル基-DTPA（penta-alkyl DTPA）を作製して、金属イオンを触媒剤として、選択的に加水分解することにより、テトラ-アルキル基-DTPA（tetra-alkyl DTPA）を作製でき、即ち、造影剤、医療及び化学産業に応用できる、シングルの活性であるDTPA誘導体を作製できるものに関する。
【背景技術】
【０００２】
DTPA（Diethylene triamine pentaacetic acid）は、二つの官能基であるキレートであり、ペプチドやタンパク質とカップリングした後、放射性同位元素にラベルされ、核医学薬品や磁気共鳴造影（MRI）及び光学造影システム（optical imaging）に応用できる。従来のDTPA誘導体の製造方法は、インジウム-111-DTPA-葉酸（111In-DTPA-folate）やテクネチウム-99ｍ-DTPA-葉酸（99mTc-DTPA-folate）、イットリウム-90DTPA-D-フェニル基アラニン-オクトレ オチド（90Y-DTPA-D-Phe-Octreotide）或いはインジウム-111-DTPA-D-フェニル基アラニン-オクトレオチド（111In-DTPA-D-Phe-Octreotide）を標的性の核医学薬品とすることができ、或いは、ガドリニウム-DTPA（Gd-DTPA）をニューロテンシン（neurotensin）誘導体に連結して、磁気共鳴造影剤とすることができる。
【０００３】
標的分子（例えば、ペプチド、タンパク質）が、DTPAのようなジアンヒドリド類（DTPA dianhydride）とカップリング反応することにより、生成物が得られるだけでなく、DTPAが二つの標的分子と結合する副生成物が得られ、また、上記の工程は、面倒な分離工程が必要し、そして、生産率が低いという欠点があるため、実用上に不足である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
そのため、本発明の主な目的は、工程が簡単で、生産率が高いDTPA誘導体の製造方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、上記の目的を達成するためのDTPA誘導体の製造方法であり、DTPA（Diethylene triamine pentaacetic acid）をアルコール溶液と混合してから、触媒剤として硫酸を添加してエステル化反応を行い、そして、24時間の向流反応を行い、溶剤を除去し、そして、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で酸中和を行うと、ペンタ-エチル基-DTPA（penta-ethyl DTPA）が得られる。当該ペンタ-エチル基-DTPAを、金属イオンと水溶液を混合して攪拌し、そして、アルカリ溶液を添加して攪拌してから、硫化水素（H2S）を導入して硫化銅を含有する混合液が形成され、当該硫化銅を含有する混合液について、ろ紙で硫化銅をろ過し、そして、管柱により純化すると、テトラ-エチル基-DTPA（tetra-ethyl DTPA）が得られる。
【０００６】
また、本発明は、もう一つのDTPA誘導体の製造方法を提供し、アルゴン雰囲気下で、ジエチレントリアミン（Diethylenetriamine）を、炭酸カリウムとアセトニトリル（acetonitrile）と攪拌混合してから、アセトニトリルに溶けられたtert-ブチルクロロ酢酸塩（tert-butyl chloroacetate）を添加して、室温下で24時間の反応を行ってから、溶液を除去し、粉末をろ過し、また、エーテルとヘキサン（hexane）とを混合して、溶液でクロマトグラフィの管柱により分離純化すると、ペンタ-tert-ブチル-DTPA（penta-tert-butyl DTPA）が得られる。当該ペンタ-tert-ブチル-DTPAを、金属イオンと水溶液を混合して攪拌し、水酸化ナトリウムや水酸化カリウムであるアルカリ溶液を添加して攪拌してから、硫化水素（H2S）を導入して硫化銅を含有する混合液を形成し、そして、当該硫化銅を含有する混合液をろ紙でろ過し、また、管柱により純化すると、テトラ-tert-ブチル-DTPA（tetra-tert-butyl DTPA）が得られる。
【０００７】
本発明のDTPA誘導体の製造方法によれば、まず、ペンタ-アルキル基-DTPA（penta-alkyl DTPA）を作製して、当該ペンタ-アルキル基-DTPAを、金属イオンを触媒剤として、選択的に加水分解することにより、テトラ-アルキル基-DTPA（tetra-alkyl DTPA）が得られる。即ち、上記の二つの反応工程で、シングルの活性であるDTPA誘導体を作製できることにより、工程が簡単で、生産率が少なくとも51％以上である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明のDTPA誘導体の製造方法は、DTPA（Diethylene triamine pentaacetic acid）溶液を、アルコール溶液と一緒に脱水装置に混合してから、触媒剤として硫酸を添加し、エステル化反応を行って混合溶液を形成した後、当該混合溶液について、24時間の向流反応を行い、当該混合溶液の溶剤を除去し、そして、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で酸中和を行うと、淡褐色のゼリー状の液体であるペンタ-エチル基-DTPA（penta-ethyl DTPA）が得られ、当該ペンタ-エチル基-DTPAを、塩化銅や臭化銅、硫酸銅、硝酸銅、硝酸鉛、塩化第一鉄、塩化コバルト或いは塩化ニッケルの金属イオンと水溶液を混合して攪拌し、そして、水酸化ナトリウムや水酸化カリウムであるアルカリ溶液を2時間攪拌してから、硫化水素（H2S）を導入して硫化銅を含有する混合液を形成し、当該硫化銅を含有する混合液について、ろ紙でろ過し、そして、管柱により純化すると、テトラ-エチル基-DTPA（tetra-ethyl DTPA）が得られる。当該テトラ-エチル基-DTPAの構造は、次のようである。
【化１】
2006342105.tif 000003
【０００９】
また、本発明は、もう一つのDTPA誘導体の製造方法を提供し、アルゴン雰囲気下で、ジエチレントリアミン（Diethylenetriamine）と炭酸カリウムを反応瓶に入込んで、アセトニトリル（acetonitrile）を攪拌混合してから、アセトニトリルに溶けられたtert-ブチルクロロ酢酸塩（tert-butyl chloroacetate）を、当該反応瓶に添加し、当該反応瓶を室温下で24時間の反応をさせてから、溶液の除去と粉末のろ過をし、混合割合が1:10であるエーテルとヘキサン（hexane）の混合溶液で、クロマトグラフィの管柱により分離純化することにより、ペンタ-tert-ブチル-DTPA（penta-tert-butyl DTPA）が得られ、当該ペンタ-tert-ブチル-DTPAを、金属イオン（例えば、塩化銅や臭化銅、硫酸銅、硝酸銅、硝酸鉛、塩化第一鉄、塩化コバルト或いは塩化ニッケル）と水溶液を混合して攪拌し、水酸化ナトリウムや水酸化カリウムであるアルカリ溶液を2時間攪拌してから、硫化水素（H2S）を導入して硫化銅を含有する混合液を形成し、そして、当該硫化銅を含有する混合液をろ紙でろ過し、また、管柱により純化することにより、テトラ-tert-ブチル-DTPA（tetra-tert-butyl DTPA）が得られる。当該テトラ-tert-ブチル-DTPAの構造は、次のようである。
【化２】
2006342105.tif 000004
【００１０】
本発明のDTPA誘導体の製造方法によれば、まず、ペンタ-アルキル基-DTPA（penta-alkyl DTPA）を作製して、金属イオンを触媒剤として、選択的に加水分解し、テトラ-アルキル基-DTPA（tetra-alkyl DTPA）が得られ、上記の二つの反応工程で、シングルの活性であるDTPA誘導体を作製できることにより、工程が簡単で、生産率が高い。
【００１１】
以下、複数のより良い実施例により、本発明を説明する。
【実施例１】
【００１２】
ペンタ-エチル基-DTPAの合成
【００１３】
図１、２は、本発明のDTPAジアンヒドリドの構造概念図と、本発明のアミル-エチル基-DTPAの構造概念図である。図のように、4グラム（g）、0.01モル（mole）のDTPAと100ミリリットル（ml）のアルコールを混合し、そして、少しずつ、1.5ミリリットルの硫酸を滴下して触媒させ、エステル化反応が、水が存在スル場合、可逆反応（reversible reaction）であるため、Dean-Stark脱水装置により行い、24時間の向流反応させた後、当該脱水装置の溶剤を汲み出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で酸中和を行い、4.86グラム、生産率91％、淡褐色ゼリー状液体であるペンタ-エチル基-DTPA２が得られる。
【００１４】
水素核磁気共鳴スペクトル（1H NMR） (CDCl3/δppm)
δ1.16〜1.23 （15H  5× -CH3）
δ2.78〜2.84 （8H  2× -N-CH2-CH2-N）
δ3.43〜3.53 （10H   5× -N-CH2-CO ）
δ4.03〜4.33 （10H  5× -O-CH2）
【００１５】
炭素核磁気共鳴スペクトル（13C NMR）（CDCl3/δppm）
δ 41.07        δ 128.33
δ 48.85        δ 128.56
δ 50.66        δ 135.57
δ 55.96        δ 169.61
δ 57.08        δ 171.02
δ 66.29
【００１６】
電子イオン化法質量スペクトル（EIMS）（m/e ％）
(MH+) =534
【００１７】
元素分析 （Elemental Analyzer、EA）（C、H、N ％）
算出値：C：54.02％ H：8.12％ N：7.87％
実験値：C：53.74％ H：8.20％ N：8.26％
【実施例２】
【００１８】
テトラ-エチル基-DTPAの合成
【００１９】
図３は、本発明のテトラ-エチル基-DTPAの構造概念図である。図のように、上記のペンタ-エチル基-DTPA（1グラム、1.87ミリモル）と、0.318グラム、1.87ミリモルの塩化銅（CuCl2・2H2O）とを、34ミリリットルの水溶液の中で混合攪拌し、そして、少しずつ、0.49ミリリットルの水酸化ナトリウム（0.089グラム、2.244ミリモル）水溶液を滴下し、２時間攪拌し、反応させて硫化銅を含有する混合液を形成し、そして、硫化水素（H2S）を導入して、ろ紙で硫化銅をろ過して除去し、最後に、管柱により純化すると、0.58グラム、生産率61％、ゼリー状のテトラ-エチル基-DTPA３が得られ、当該塩化銅の代わりに塩化ニッケルを利用すると、当該テトラ-エチル基-DTPA３の生産率が56%になり、当該水酸化ナトリウムの代わりに水酸化カリウムを利用すると、当該テトラ-エチル基-DTPA３の生産率が58%になる。
【００２０】
水素核磁気共鳴スペクトル（CDCl3/δppm）
δ1.10〜1.16 （m  12H  4×  -CH3）
δ2.75〜2.82 （8H  2×  -N-CH2-CH2-N）
δ3.37〜3.49 （q  10H  5×  -N-CH2-CO）
δ3.98〜4.05 （8H  4×  -O-CH2）
δ10.33     （S  1H  -OH）
【００２１】
炭素核磁気共鳴スペクトル（CDCl3/δppm）
δ 14.10    δ 55.06      δ 170.56
δ 51.03    δ 56.90      δ 170.97
δ 51.45    δ 60.49      δ 173.53
δ 51.94    δ 60.72
δ 53.39    δ 60.83
δ 54.82    δ 170.06
【００２２】
電子イオン化法質量スペクトル（m/e ％）
(MH+) =506
【００２３】
元素分析（C、H、N ％）
算出値：C：52.27％ H：7.78％ N：8.31％
実験値：C：51.54％ H：7.84％ N：7.92％
【実施例３】
【００２４】
ペンタ-tert-ブチル-DTPAの合成
【００２５】
図４は、本発明のペンタ-tert-ブチル-DTPAの構造概念図である。図のように、アルゴン雰囲気下で、ジエチレントリアミン（2グラム、9.69ミリモル）と炭酸カリウム（6.7グラム）と70ミリリットルのアセトニトリルを反応瓶に入込んで攪拌し、10ミリリットルのアセトニトリルに溶けられるtert-ブチルクロロ酢酸塩（8.32ミリリットル、58.16ミリモル）を少しずつ当該反応瓶に添加し、室温下で24時間の反応をさせた後、粉末のろ過と溶液の除去を行い、そして、混合割合が1:10であるエーテルとヘキサン（hexane）の混合溶液で、クロマトグラフィの管柱により分離純化すると、4.0グラム、生産率61％のアミル-tert-ブチル-DTPA４が得られる。
【００２６】
水素核磁気共鳴スペクトル（CDCl3/δppm）
δ1.36（45H   5×   -O-C-（CH3）3   ）
δ2.71（S  8H   2×  -N-CH2-CH2-N）
δ3.27〜3.45（10H   5×  -N-CH2-CO ）
【００２７】
炭素核磁気共鳴スペクトル（CDCl3/δppm）
δ 28.06       δ 55.97        δ80.72
δ 52.09       δ 76.61        δ70.55
δ 52.68       δ 77.03
δ 55.67       δ 77.46
【００２８】
電子イオン化法質量スペクトル（m/e ％）
(MH+) =676
【００２９】
元素分析（C、H、N ％）
算出値：C：60.60％ H：9.42％ N：8.31％
実験値：C：61.72％ H：9.51％ N：8.09％
【実施例４】
【００３０】
テトラ-tert-ブチル-DTPAの合成
【００３１】
図５は、本発明のテトラ-tert-ブチル-DTPAの構造概念図である。図のように、上記のペンタ-tert-ブチル-DTPAと、0.318グラム、1.87ミリモルの塩化銅（CuCl2・2H2O）とを、34ミリリットルの水溶液の中で混合攪拌してから、少しずつ0.49ミリリットルの水酸化ナトリウム（0.089グラム、2.244ミリモル）水溶液を添加し、２時間攪拌して、反応させて硫化銅を含有する混合液を形成し、そして、硫化水素（H2S）を導入し、ろ紙で硫化銅をろ過して除去し、最後に、管柱により純化すると、生産率が51％のブチル-tert-ブチル-DTPA５が得られる。
【００３２】
水素核磁気共鳴スペクトル（CDCl3/δppm）
δ1.24〜1.29（36H   4×   -O-C-（CH3）3  ）
δ2.72〜2.82（8H   2×  -N-CH2-CH2-N）
δ3.25〜3.40（q  10H    5×  -N-CH2-CO）
δ9.33（S  1H  -OH）
【００３３】
炭素核磁気共鳴スペクトル（CDCl3/δppm）
δ 27.92     δ 54.48       δ 81.79
δ 50.95     δ 55.64       δ 169.09
δ 51.11     δ 56.42       δ 169.47
δ 51.44     δ 56.78       δ 170.32
δ 51.74     δ 81.08       δ 173.16
【００３４】
電子イオン化法質量スペクトル（m/e ％）
(MH+) =618
【００３５】
元素分析（C、H、N ％）
算出値：C：58.33％ H：9.00％ N：6.80％
実験値：C：57.87％ H：9.12％ N：6.62％
【００３６】
以上のように、本発明のDTPA誘導体の製造方法は、主として、「金属イオンを触媒剤として、アルカリ溶液を添加して選択的に加水分解すること」であり、有効的に、従来の各欠点を解消できるため、工程が簡単で、生産率が高い方法であり、故に、法に従って特許請求を出願する。
【００３７】
上記の説明は、ただ、本発明のより良い実施例であり、本発明の特許請求の範囲は、それによって制限されるものではなく、本発明の特許請求の範囲や明細書の内容に従って、等価の変更や修正は、全てが本発明の特許請求の範囲に含まれる。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１】本発明のDTPAジアンヒドリドの構造概念図
【図２】本発明のペンタ-エチル基-DTPAの構造概念図
【図３】本発明のテトラ-エチル基-DTPAの構造概念図
【図４】本発明のペンタ-tert-ブチル-DTPAの構造概念図
【図５】本発明のテトラ-tert-ブチル-DTPAの構造概念図
【符号の説明】
【００３９】
１  DTPA
２        ペンタ-エチル基-DTPA 
３  テトラ-エチル基-DTPA 
４  ペンタ-tert-ブチル-DTPA 
５  テトラ-tert-ブチル-DTPA 
【図１】
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【図２】
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【図３】
2006342105.tif 000008
【図４】
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【図５】
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