【手続補正書】
【提出日】平成19年4月23日(2007.4.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ia)
【化１】
2006524709.tif 000001
［式中、
R1 は H, C1-C6 アルキル, または ベンジルであり、
R2は H または C1-C6 アルキルであり、
R3はH または C1-C4 アルキルであり、
Y は O または NR5であり、
R5は H または場合によりC3-C6 シクロアルキルで置換されていてもよい C1-C6 アルキルであり、
n は 2, 3, または 4であり、
Ar はフェニルおよび３個までのＮ原子を含有する6-員のヘテロアリール環から選択される環基であり、
該Ar は場合によりいずれかの利用可能な位置において１〜５個の独立して選択されるR6 基により置換されていてもよく且つ場合により5- もしくは 6-員の飽和炭素環式環、5- もしくは 6-員の不飽和炭素環式環、またはN, O, および Sから選択される３個までの追加へテロ原子を含有する5- もしくは 6-員の複素環式環に縮合されていてもよく、ここで
該縮合環は場合によりいずれかの利用可能な位置において１〜４個の独立して選択されるR7 基により置換されていてもよく、
R6 は基
・  OH,
・  SH,
・  ハロ,
・  CN,
・  NO2,
・  C(=O)OH,
・  C(=O)-OC1-C6 アルキル,
・  C(=O)-OC3-C6 シクロアルキル,
・  NR8R9, 
・  C(=O)NR8R9,
・  C(=S)NR8R9,
・  場合によりハロ, OH, NR8R9, または C1-C6 アルコキシで置換されていてもよいC1-C6 アルキル,
・  C1-C6 ハロアルキル,
・  C1-C6 アルコキシ,
・  C1-C6 チオアルキル,
・  C2-C6 アルケニル,
・  C1-C6 ハロアルコキシ,
・  C3-C6 シクロアルキル, 
・  C3-C6 シクロアルコキシ, 
・  場合によりフェニル環上でハロ, C1-C6 アルキル, または C1-C6 アルコキシで置換されていてもよいフェノキシ, 並びに
・ 場合により5- もしくは 6-員の飽和または部分的不飽和の炭素環式環または、N, O, および S から選択される1-3 個のへテロ原子を含有する5- もしくは 6-員の飽和または部分的不飽和の複素環式環に縮合されていてもよいフェニル、および
場合により5- もしくは 6-員の飽和または部分的不飽和の炭素環式環または、N, O, および S から選択される1-3 個のへテロ原子を含有する5- もしくは 6-員の飽和または部分的不飽和の複素環式環に縮合されていてもよいN, O, または Sから選択される４個までのヘテロ原子を含有する5- もしくは 6-員の複素環式環
よりなる群から選択される単環式または二環式環基
から選択され、
該単環式または二環式環基は場合により５個までの下記の基
・  ハロ,
・  ヒドロキシ,
・  オキソ,
・  CN,
・ 場合によりハロ, OH, NR8R9, または C1-C6 アルコキシで置換されていてもよいC1-C6 アルキル,
・  C1-C6 ハロアルキル,
・  C1-C6 アルコキシ,
・  C1-C6 チオアルキル
・  C1-C6 ハロアルコキシ,
・  C3-C6 シクロアルキル, 
・  C3-C6 シクロアルコキシ, 
・  C1-C6 アシル,
・  C(=O)OH,
・  CH2C(=O)OH,
・  NR8R9
・  C(=O)NR8R9,
・  C(=O)OC1-C6 アルキル, および
・  C(=O)OC3-C6 シクロアルキル
で置換されていてもよく、
R7 は基
・  オキソ, 
・  ヒドロキシ,
・  ハロ, 
・  CN, 
・  NR8R9, 
・  場合によりOH, NR8R9, または C1-C6 アルコキシで置換されていてもよいC1-C6 アルキル,
・  C1-C6 ハロアルキル,
・  C1-C6 アルコキシ,
・  C1-C6 チオアルキル,
・  C1-C6 ハロアルコキシ,
・  C3-C6 シクロアルキル, および
・  C3-C6 シクロアルコキシ
から選択され、
R8 および R9 は独立して
・  H,
・  場合によりC3-C6 シクロアルキルで置換されていてもよいC1-C6 アルキル, 
・  C1-C6 アシル, 
・  場合によりハロ, C1-C6 アルコキシ, (C1-C6)アルキル, CN, NH2, N[(C1-C3)アルキ
ル]2, NO2, または CF3で置換されていてもよいベンジル,
・  C3-C6 シクロアルキル, および
・  場合によりハロ, C1-C6 アルコキシ, (C1-C6)アルキル, CN, N[(C1-C3)アルキル]2, 
NO2, または CF3で置換されていてもよいフェニル
から選択され、
或いは
R8および R9はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、場合によりNR5 または O により中断されていてもよい5- もしくは 6-員の複素環式環を形成する］
の化合物またはその薬理学的に許容可能なエステル類および塩類。
【請求項２】
R1 が Hであり、
Y が Oであり、
n が 2 または3であり、
Ar がフェニルであり、
該フェニルが場合によりいずれかの利用可能な位置において１〜５個の独立して選択されるR6 基により置換されていてもよく且つ場合により5- もしくは 6-員の飽和炭素環式環、5- もしくは 6-員の不飽和炭素環式環、またはN, O, および Sから選択される３個までの追加へテロ原子を含有する5- もしくは 6-員の複素環式環に縮合されていてもよく、ここで該縮合環は場合によりいずれかの利用可能な位置において１〜４個の独立して選択されるR7 基により置換されていてもよく、
そして
R2, R3, R6, R7, R8, および R9が請求項１で定義された通りである、
請求項１の化合物。
【請求項３】
Ar がフェニルであり、
該フェニルが場合によりいずれかの利用可能な位置において１〜５個の独立して選択されるR6 基により置換されていてもよく且つ5- もしくは 6-員の飽和炭素環式環、5- もしくは 6-員の不飽和炭素環式環、またはN, O, および Sから選択される３個までの追加へテロ原子を含有する5- もしくは 6-員の複素環式環に縮合されており、ここで該縮合環は場合によりいずれかの利用可能な位置において１〜４個の独立して選択されるR7 基により置換されていてもよい、
請求項２の化合物。
【請求項４】
R1 が Hであり、
Y が Oであり、
n が 2 または3であり、
Ar がフェニルであり、
該フェニルが場合によりいずれかの利用可能な位置において１〜５個の独立して選択されるR6 基により置換されていてもよく、
そして１個もしくはそれ以上の置換基が、場合により5- もしくは 6-員の飽和または部分的不飽和の炭素環式環、またはN, O, および Sから選択される1-3個のへテロ原子を含有する5- もしくは 6-員の飽和または部分的不飽和の複素環式環に縮合されていてもよい、N, O, および Sから選択される４個までのヘテロ原子を含有する5- もしくは 6-員の複素環式環基であり、
該単環式または二環式環基が場合により５個までの下記の基
・  ハロ,
・  ヒドロキシ,
・  オキソ,
・  CN,
・ 場合によりハロ, OH, NR8R9, または C1-C6 アルコキシで置換されていてもよいC1-C6 アルキル,
・  C1-C6 ハロアルキル,
・  C1-C6 アルコキシ,
・  C1-C6 チオアルキル
・  C1-C6 ハロアルコキシ,
・  C3-C6 シクロアルキル, 
・  C3-C6 シクロアルコキシ, 
・  C1-C6 アシル,
・  C(=O)OH,
・  CH2C(=O)OH,
・  NR8R9
・  C(=O)NR8R9,
・  C(=O)OC1-C6 アルキル, および
・  C(=O)OC3-C6 シクロアルキル
で置換されていてもよく、
そして
R2, R3, R6, R7, R8,および R9が請求項１で定義された通りである、
請求項１の化合物。
【請求項５】
R1 が Hであり、
Y が Oであり、
n が 2 または3であり、
Ar が３個までのＮ原子を含有する6-員のヘテロアリール環であり、該ヘテロアリールは場合によりいずれかの利用可能な位置において１〜５個の独立して選択されるR6 基により置換されていてもよく且つ場合により5- もしくは 6-員の飽和炭素環式環、5- もしくは 6-員の不飽和炭素環式環、またはN, O, および Sから選択される３個までの追加へテロ原子を含有する5- もしくは 6-員の複素環式環に縮合されていてもよく、ここで該縮合環は場合によりいずれかの利用可能な位置において１〜４個の独立して選択されるR7 基により置換されていてもよく、
そして
R2, R3, R6, R7, R8,および R9が請求項１で定義された通りである、
請求項１の化合物。
【請求項６】
R1 が Hであり、
Y がNR6であり、
n が 2 または3であり、
Ar が３個までのＮ原子を含有する6-員のヘテロアリール環であり、該ヘテロアリールは場合によりいずれかの利用可能な位置において１〜５個の独立して選択されるR6 基により置換されていてもよく且つ場合により5- もしくは 6-員の飽和炭素環式環、5- もしくは 6-員の不飽和炭素環式環、またはN, O, および Sから選択される３個までの追加へテロ原子を含有する5- もしくは 6-員の複素環式環に縮合されていてもよく、ここで該縮合環は場合によりいずれかの利用可能な位置において１〜４個の独立して選択されるR7 基により置換されていてもよく、
そして
R2, R3, R5, R6, R7, R8,および R9が請求項１で定義された通りである、
請求項１の化合物。
【請求項７】
式(Ib)
【化２】
2006524709.tif 000002
［式中、
R1 は H, C1-C6 アルキル, または ベンジルであり、
R2は H または C1-C6 アルキルであり、
R4はH, C1-C4 アルキル,またはC1-C4 アシルであり、
Y は O または NR5であり、
R5は H または場合によりC3-C6 シクロアルキルで置換されていてもよい C1-C6 アルキルであり、
n は 2, 3, または 4であり、
Ar はフェニルおよび３個までのＮ原子を含有する6-員のヘテロアリール環から選択される環基であり、
該Ar は場合によりいずれかの利用可能な位置において１〜５個の独立して選択されるR6 基により置換されていてもよく且つ場合により5- もしくは 6-員の飽和炭素環式環、5- もしくは 6-員の不飽和炭素環式環、またはN, O, および Sから選択される３個までの追加へテロ原子を含有する5- もしくは 6-員の複素環式環に縮合されていてもよく、ここで
該縮合環は場合によりいずれかの利用可能な位置において１〜４個の独立して選択されるR7 基により置換されていてもよく、
R6 は基
・  OH,
・  SH,
・  ハロ,
・  CN,
・  NO2,
・  C(=O)OH,
・  C(=O)-OC1-C6 アルキル,
・  C(=O)-OC3-C6 シクロアルキル,
・  NR8R9, 
・  C(=O)NR8R9,
・  C(=S)NR8R9,
・  場合によりハロ, OH, NR8R9, または C1-C6 アルコキシで置換されていてもよいC1-C6 アルキル,
・  C1-C6 ハロアルキル,
・  C1-C6 アルコキシ,
・  C1-C6 チオアルキル,
・  C2-C6 アルケニル,
・  C1-C6 ハロアルコキシ,
・  C3-C6 シクロアルキル, 
・  C3-C6 シクロアルコキシ, 
・  場合によりフェニル環上でハロ, C1-C6 アルキル, または C1-C6 アルコキシで置換されていてもよいフェノキシ, 並びに
・ 場合により5- もしくは 6-員の飽和または部分的不飽和の炭素環式環または、N, O, および S から選択される1-3 個のへテロ原子を含有する5- もしくは 6-員の飽和または部分的不飽和の複素環式環に縮合されていてもよいフェニル、および
場合により5- もしくは 6-員の飽和または部分的不飽和の炭素環式環または、N, O, および S から選択される1-3 個のへテロ原子を含有する5- もしくは 6-員の飽和または部分的不飽和の複素環式環に縮合されていてもよいN, O, または Sから選択される４個までのヘテロ原子を含有する5- もしくは 6-員の複素環式環よりなる群から選択される単環式または二環式環基
から選択され、
該単環式または二環式環基は場合により５個までの下記の基
・  ハロ,
・  ヒドロキシ,
・  オキソ,
・  CN,
・ 場合によりハロ, OH, NR8R9, または C1-C6 アルコキシで置換されていてもよいC1-C6 アルキル,
・  C1-C6 ハロアルキル,
・  C1-C6 アルコキシ,
・  C1-C6 チオアルキル
・  C1-C6 ハロアルコキシ,
・  C3-C6 シクロアルキル, 
・  C3-C6 シクロアルコキシ, 
・  C1-C6 アシル,
・  C(=O)OH,
・  CH2C(=O)OH,
・  NR8R9
・  C(=O)NR8R9,
・  C(=O)OC1-C6 アルキル, および
・  C(=O)OC3-C6 シクロアルキル
で置換されていてもよく、
R7 は基
・  オキソ, 
・  ヒドロキシ,
・  ハロ, 
・  CN, 
・  NR8R9, 
・  場合によりOH, NR8R9, または C1-C6 アルコキシで置換されていてもよいC1-C6 アルキル,
・  C1-C6 ハロアルキル,
・  C1-C6 アルコキシ,
・  C1-C6 チオアルキル,
・  C1-C6 ハロアルコキシ,
・  C3-C6 シクロアルキル, および
・  C3-C6 シクロアルコキシ
から選択され、
R8 および R9 は独立して
・  H,
・  場合によりC3-C6 シクロアルキルで置換されていてもよいC1-C6 アルキル, 
・  C1-C6 アシル, 
・  場合によりハロ, C1-C6 アルコキシ, (C1-C6)アルキル, CN, NH2, N[(C1-C3)アルキル]2, NO2, または CF3で置換されていてもよいベンジル,
・  C3-C6 シクロアルキル, および
・  場合によりハロ, C1-C6 アルコキシ, (C1-C6)アルキル, CN, N[(C1-C3)アルキル]2, NO2, または CF3で置換されていてもよいフェニル
から選択され、
或いは
R8および R9はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、場合によりNR5 または O により中断されていてもよい5- もしくは 6-員の複素環式環を形成する］
の化合物またはその薬理学的に許容可能なエステル類および塩類。
【請求項８】
(5-[3-[4-(4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾオキサゾール-2-イル)-フェノキシ]-プロポキシ]-インドール-1-イル)-酢酸;
(5-[3-[4-(4-エチル-オキサゾール-2-イル)-2-プロピル-フェノキシ]-プロポキシ]-インドール-1-イル)-酢酸;
(5-[3-[2-プロピル-4-(4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾオキサゾール-2-イル)-フェノキシ]-プロポキシ]-インドール-1-イル)-酢酸;
(5-[3-[4-(4-tert-ブチル-オキサゾール-2-イル)-2-プロピル-フェノキシ]-プロポキシ]-3-メチルインドリル)-酢酸;
2-(5-[3-[4-(4-エチル(1,3-オキサゾール-2-イル))-2-プロピルフェノキシ]プロポキシ]-3-メチルインドリル) 酢酸;
2-[3-メチル-5-[3-(2-プロピル-4-(4,5,6,7-テトラヒドロベンゾキサゾール-2-イル)フェノキシ)プロポキシ]インドリル]プロパン酸;
2-[5-[3-(2-メトキシ-4-(4,5,6,7-テトラヒドロベンゾチアゾール2-イル)フェノキシ)プロポキシ]インドリル]酢酸;
(5-[3-[4-(4-エチル-チアゾール-2-イル)-2-プロピル-フェノキシ]-プロポキシ]-インドール-1-イル)-酢酸;
2-[5-[3-(2-プロピル-4-(4,5,6,7-テトラヒドロベンゾチアゾール2-イル)フェノキシ)プロポキシ]インドリル]酢酸;
2-(5-[3-[4-(4-エトキシ-5-メチル(1,3-チアゾール-2-イル))-2-プロピルフェノキシ]プロポキシ] インドリル)酢酸;
2-[5-(3-[4-[5-(N,N-ジメチルカルバモイル)-4-メチル(1,3-チアゾール-2-イル)]-2-プロピルフェノキシ] プロポキシ)インドリル]酢酸;
2-[5-[3-(2-プロピル-4-(1,3-チアゾール-2-イル)フェノキシ)プロポキシ]インドリル]酢酸;
(5-[3-[4-(6,7-ジヒドロ-5H-ピラノ[2,3-d]チアゾール-2-イル)-2-プロピル-フェノキシ]-プロポキシ]-インドール-1-イル)-酢酸;
2-(5-[3-[4-(4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-フェノキシ]-プロポキシ]-インドール-1-イル)-プロピオン酸;
(2S)-2-(5-[3-[4-(4-エトキシ-5-メチル-チアゾール-2-イル)-2-プロピル-フェノキシ]-
プロポキシ]-インドール-1-イル)-プロピオン酸;
(2R)-2-(5-[3-[4-(4-エトキシ-5-メチル-チアゾール-2-イル)-2-プロピル-フェノキシ]-プロポキシ]-インドール-1-イル)-プロピオン酸;
2-[3-メチル-5-[3-(2-プロピル-4-(4,5,6,7-テトラヒドロベンゾチアゾール-2-イル)フェノキシ)プロポキシ]インドリル]酢酸;
(2S)-2-(3-メチル-5-[3-[2-プロピル-4-(4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-フェノキシ]-プロポキシ]-インドール-1-イル)-プロピオン酸; および
(3-エチル-5-[3-[2-プロピル-4-(4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール2-イル)-フェノキシ]-プロポキシ]-インドール-1-イル)-酢酸
よりなる群から選択される化合物。
【請求項９】
治療的に有効な量の請求項１もしくは７の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩もしくはエステルを、製薬学的に許容可能な担体と組み合わせて含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１０】
治療的に有効な量の請求項１もしくは７の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩もしくはエステルを、製薬学的に許容可能な担体および１種もしくはそれ以上の薬剤と組み合わせて含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１１】
薬剤がＰＰＡＲ配位子、インスリン分泌促進剤、スルホニルウレア薬品、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン感作剤、肝臓グルコース生産量低下化合物、インスリンおよびインスリン誘導体、ビグアニド類、蛋白質チロシンホスファターゼ−１Ｂ、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ、１１ベータ−ＨＳＤ阻害剤、抗肥満症薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ニコチン酸、脂質低下薬、ＡＣＡＴ阻害剤、胆汁酸捕獲剤、胆汁酸再吸収抑制剤、ミクロゾームトリグリセリド移送抑制剤、フィブリック・アシド（fibric acid）誘導体、β−遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、カルシウムチャンネル遮断薬、利尿剤、レニン阻害剤、ＡＴ−１受容体拮抗物質、ＥＴ受容体拮抗物質、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、バソペプチダーゼ阻害剤、および硝酸塩である請求項１０の製薬学的組成物。
【請求項１２】
請求項１または７の化合物を含んでなる、糖尿病（タイプ１またはタイプ２）、青年の成人型糖尿病（ＭＯＤＹ）、潜在性自己免疫成人糖尿病（ＬＡＤＡ）、耐糖能障害（ＩＧＴ）、空腹時糖障害（ＩＦＧ）、妊娠性糖尿病、および代謝症候群Ｘよりなる群から選択される疾患または症状の処置または予防のための薬剤。
【請求項１３】
ＰＰＡＲ配位子、インスリン感作剤、スルホニルウレア、インスリン分泌促進剤、肝臓グルコース生産量低下化合物、α−グルコシダーゼ阻害剤、ビグアニド類、蛋白質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−ＩＢ）阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ、１１ベータ−ＨＳＤ阻害剤、インスリンまたはインスリン誘導体をさらに請求項１または７の該化合物と組み合わせてなる請求項１２の薬剤。
【請求項１４】
抗肥満症薬をさらに請求項１または７の該化合物と組み合わせてなる請求項１２の薬剤。
【請求項１５】
抗肥満症薬がβ−３作用物質、ＣＢ−１拮抗物質、ニューロペプチドＹ５抑制剤、線毛神経栄養因子および誘導体、食欲抑制剤、並びにリパーゼ阻害剤から選択される請求項１４の薬剤。
【請求項１６】
請求項１または７の化合物をさらにＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ニコチン酸、脂肪酸低下化合物、脂質低下薬、ＡＣＡＴ阻害剤、胆汁酸捕獲剤、胆汁酸再吸収抑制剤、ミクロゾームトリグリセリド移送抑制剤、またはフィブリック・アシド誘導体と組み合わせてなる糖尿病患者における脂質障害の処置または予防のための薬剤。
【請求項１７】
請求項１または７の化合物をさらにβ−遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、カルシウムチャンネル遮断薬、利尿剤、レニン阻害剤、ＡＴ−１受容体拮抗物質、ＥＴ受容体拮抗物質、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、バソペプチダーゼ阻害剤、および硝酸塩と組み合わせて含んでなる糖尿病患者における高血圧症の処置または予防のための薬剤。
【請求項１８】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物を含んでなる薬品。
【請求項１９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物を少なくとも１種の製薬学的に許容可能な安全な担体または賦形剤／希釈剤／助剤と組み合わせて含んでなる薬品。
【請求項２０】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物を、ＰＰＡＲ配位子、インスリン分泌促進剤、スルホニルウレア薬品、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン感作剤、肝臓グルコース生産量低下化合物、インスリンおよびインスリン誘導体、ビグアニド類、蛋白質チロシンホスファターゼ−１Ｂ、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ、１１ベータ−ＨＳＤ阻害剤、抗肥満症薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ニコチン酸、脂質低下薬、ＡＣＡＴ阻害剤、胆汁酸捕獲剤、胆汁酸再吸収抑制剤、ミクロゾームトリグリセリド移送抑制剤、フィブリック・アシド誘導体、β−遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、カルシウムチャンネル遮断薬、利尿剤、レニン阻害剤、ＡＴ−１受容体拮抗物質、ＥＴ受容体拮抗物質、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、バソペプチダーゼ阻害剤、および硝酸塩と組み合わせてなる薬品。
【請求項２１】
少なくとも１種の請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物を少なくとも１種の製薬学的に許容可能な安全な担体または賦形剤／希釈剤／助剤と組み合わせ、組み合わせ物を混合しそして組み合わせ物を適当な投与形態にすることを含んでなる請求項１９に記載の薬品の製造方法。
【請求項２２】
糖尿病（タイプ１またはタイプ２）、青年の成人型糖尿病（ＭＯＤＹ）、潜在性自己免疫成人糖尿病（ＬＡＤＡ）、耐糖能障害（ＩＧＴ）、空腹時糖障害（ＩＦＧ）、妊娠性糖尿病、および代謝症候群Ｘの処置および／または予防用の薬品を製造するための請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の使用。