(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）、（２Ｓ）−３−（［１，１'−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミドのヒドロキシプロピルチアゾリジンカルボキサミド誘導体のＬ−バリネートエステル、ならびにその塩及び結晶多形を提供する。本化合物は、プロスタグランジンＦ受容体（ＰＧＦ２アルファ）を阻害し、妊娠初期における早期分娩または月経困難症などの障害の処置において有用である。2019501897.tif 000040
2019501897.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）によって表される化合物
【化１】
2019501897.tif 000029
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
前記化合物が式（ＩＩＩ）によって表される、請求項１に記載の化合物。
【化２】
2019501897.tif 000030
【請求項３】
前記化合物が約１ｎＭの親和性でヒトプロスタグランジンＦ２α受容体に結合する、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
前記化合物が、約３００μｇ／ｍＬ〜約５００μｇ／ｍＬの濃度で水溶液中に可溶性である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
前記化合物が、約３８０μｇ／ｍＬの濃度で水溶液中に可溶性である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
前記化合物が、細胞におけるイノシトール三リン酸の合成を阻害する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
前記細胞が哺乳動物細胞である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
前記哺乳動物細胞がヒト細胞である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
前記ヒト細胞が子宮筋層細胞である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
前記子宮筋層細胞が子宮筋細胞である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
前記化合物が、対象への前記化合物の投与後、前記対象の子宮収縮の振幅の低減を誘導する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
前記低減が、前記投与前に記録された前記対象の子宮収縮の振幅の測定値に対して約４０％〜約５０％である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記化合物が、対象への前記化合物の投与後、前記対象において約１時間〜約４時間の半減期を呈する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
前記化合物が、対象への前記化合物の投与後、約０．２５時間〜約２時間以内に、前記対象における最大血漿濃度に達する、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
前記対象が哺乳動物である、請求項１１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
前記哺乳動物がヒトである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
前記哺乳動物がイヌである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
前記哺乳動物がラットである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１９】
前記投与が経口である、請求項１１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
前記投与が静脈内である、請求項１１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
式（ＩＩＩ）によって表される化合物であって、
【化３】
2019501897.tif 000031
前記化合物が結晶状態である、化合物。
【請求項２２】
前記化合物が、約７．０°２θ、約８．１°２θ、約１０．０°２θ、約２０．１°２θ、約２１．０°２θ、及び約２３．５°２θにおける特徴的なＸ線粉末回折ピークを呈する、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
前記化合物が、約１２．０°２θ、約１３．１°２θ、約１４．１°２θ、約１６．４°２θ、約１８．４°２θ、及び約２９．５°２θにおけるＸ線粉末回折ピークをさらに呈する、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
前記化合物が、図１９、２２、２９、４５〜４９、及び５４のうちのいずれか１つに実質的に示されているようなＸ線粉末回折スペクトルを特徴とする、請求項２１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
前記化合物が、図４９に実質的に示されているようなＸ線粉末回折スペクトルを特徴とする、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
前記化合物が、約１．１ｐｐｍ、約３．３ｐｐｍ、約４．９ｐｐｍ、約５．４ｐｐｍ、約７．１ｐｐｍ、約７．７ｐｐｍ、約７．９ｐｐｍ、及び約８．０ｐｐｍを中心とする１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）ピークを呈する、請求項２１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
前記化合物が、図２１Ａ〜２１Ｄに実質的に示されているような１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを特徴とする、請求項２１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
前記化合物が、示差走査熱量測定によって測定した場合に約１４５℃〜約１４７℃の吸熱を呈する、請求項２１〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
前記化合物が、示差走査熱量測定によって測定した場合に約２１４℃のさらなる吸熱を呈する、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
前記化合物が、図３０に実質的に示されているような示差走査熱量測定曲線を特徴とする、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
前記化合物が、示差走査熱量測定によって測定した場合に約２２８℃のさらなる吸熱を呈する、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３２】
前記化合物が、図３３に実質的に示されているような示差走査熱量測定曲線を特徴とする、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
前記化合物が、２５℃から１００℃に加熱されたとき、熱重量分析によって測定した場合に約０．２％〜約０．６％の重量損失を呈する、請求項２１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
前記化合物が、１００℃から１６０℃に加熱されたとき、熱重量分析によって測定した場合に約２．５％〜約３．５％の重量損失を呈する、請求項２１〜３３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
前記化合物が、図２４に実質的に示されているような熱重量分析曲線を呈する、請求項２１〜３４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３６】
請求項１〜３５のいずれか１項に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
【請求項３７】
前記薬学的組成物が１つ以上の賦形剤を含む、請求項３６に記載の薬学的組成物。
【請求項３８】
前記化合物が少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９．９％の純度を有する、請求項３６または３７に記載の薬学的組成物。
【請求項３９】
前記純度が高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）によって確認される、請求項３８に記載の薬学的組成物。
【請求項４０】
前記化合物または薬学的組成物が、対象への経口投与のために製剤化される、請求項３６〜３９のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項４１】
前記化合物または薬学的組成物が、錠剤、カプセル、ゲルキャップ、粉末、液体溶液、または液体懸濁液である、請求項３６〜４０のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項４２】
前記化合物または薬学的組成物が、対象への静脈内投与のために製剤化される、請求項３６〜３９のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項４３】
式（Ｉ）によって表される化合物
【化４】
2019501897.tif 000032
またはその薬学的に許容される塩を合成する方法であって、前記方法が、式（ＩＶ）によって表される前駆体
【化５】
2019501897.tif 000033
を、式（Ｖ）によって表される前駆体
【化６】
2019501897.tif 000034
（式中、Ｘは保護基である）と反応させて、アミノエステルを形成することを含み、前記方法が、前記アミノエステルを脱保護することをさらに含む、方法。
【請求項４４】
前記化合物が式（ＩＩＩ）によって表される、請求項４３に記載の方法。
【化７】
2019501897.tif 000035
【請求項４５】
前記方法が、前記アミノエステルを脱保護することのできる試薬と前記アミノエステルを反応させることを含む、請求項４３または４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記保護基が、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、トリチル、４−モノメトキシトリチル、４−メチルトリチル、３，５−ジメトキシフェニルイソプロポキシカルボニル、２−（４−ビフェニル）イソプロポキシカルボニル、２−ニトロフェニルスルフェニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、２−（４−ニトロホネイルスルホニル（ｎｉｔｒｏｐｈｏｎｅｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ））エトキシカルボニル、（１，１−ジオキソベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メトキシカルボニル、１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキサ−１−イリデン）−３−メチルブチル、２，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−９−フルオレニルメトキシカルボニル、２−フルオロ−９−フルオレニルメトキシカルボニル、２−モノイソオクチル−９−フルオレニルメトキシカルボニル、２，７−ジイソオクチル−９−フルオレニルメトキシカルボニル、テトラクロロフタロイル、２−［フェニル（メチル）スルホニオ］エチルオキシカルボニルテトラフルオロボレート、エタンスルホニルエトキシカルボニル、２−（４−スルホフェニルスルホニル）エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンゼンスルホニル、２，４−ジニトロベンゼンスルホニル、ベンゾチアゾール−２−スルホニル、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル、ジチアスクシノイル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、α−アジド酸、プロパルギルオキシカルボニル、９−（４−ブロモフェニル）−９−フルオレニル、アジドメトキシカルボニル、ヘキサフルオロアセトン、２−クロロベンジルオキシカルボニル、トリフルオロアセチル、２−（メチルスルホニル）エトキシカルボニル、フェニルジスルファニルエチルオキシカルボニル、及び２−ピリジルジスルファニルエチルオキシカルボニルからなる群から選択される、請求項４３〜４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
前記試薬が、メタンスルホン酸、塩酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、ピペリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、モルホリン、ヘキサメチレンイミン、アンモニア、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（２−アミノエチル）アミン、ヒドラジン、１−メチルピロリジン、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化バリウム、炭酸ナトリウム、分子水素、臭化水素酸、三臭化ホウ素、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、チオフェノール、β−メルカプトエタノール、２−メルカプト酢酸、アルミニウムアマルガム、亜鉛、次亜リン酸、水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−メルカプトアセトアミド、塩化スズ（ＩＩ）、トリメチルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、ベンジルトリエチルアンモニウムテトラチオモリブデート、酢酸パラジウム（ＩＩ）、フッ化水素酸、トリメチルシリルクロリド、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、及びトリフルオロメタンスルホン酸からなる群から選択される、請求項４５または４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記保護基が、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、前記試薬が、メタンスルホン酸、塩酸、及びトリフルオロ酢酸からなる群から選択される、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記試薬がメタンスルホン酸である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記方法が、前記アミノエステルを電磁放射線に曝露することを含む、請求項４３または４４に記載の方法。
【請求項５１】
前記保護基が、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベラトリルオキシカルボニル、２−（２−ニトロフェニル）プロピルオキシカルボニル、及び２−（３，４−メチレンジオキシ−６−ニトロフェニル）プロピルオキシカルボニルからなる群から選択される、請求項４３、４４、及び５０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５２】
前記電磁放射線が、約３００ｎｍ〜約４００ｎｍの波長を特徴とする、請求項５０または５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記方法が、式（ＩＶ）によって表される前記前駆体を、式（Ｖ）によって表される前記前駆体及びジイミドと反応させることを含む、請求項４３〜５２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５４】
前記ジイミドが、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド及びＮ，Ｎ'−ジイソプロピルカルボジイミドからなる群から選択される、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記ジイミドが、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドである、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記方法が、式（ＩＶ）によって表される前記前駆体を、式（Ｖ）によって表される前記前駆体及びベンゾトリアゾール誘導体と反応させることを含む、請求項４３〜５５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５７】
前記ベンゾトリアゾール誘導体が、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、６−クロロ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールからなる群から選択される、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記ベンゾトリアゾール誘導体が、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールである、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記方法が、式（ＩＶ）によって表される前記前駆体を、式（Ｖ）によって表される前記前駆体及び塩基と反応させることを含む、請求項４３〜５８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６０】
前記塩基が、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンである、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記方法が、式（ＩＶ）によって表される前記前駆体を合成することであって、式（ＶＩ）によって表される前駆体
【化８】
2019501897.tif 000036
を、（ＶＩＩ）によって表される前駆体
【化９】
2019501897.tif 000037
と反応させることによって、合成することを含む、請求項４３〜６０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６２】
前記方法が、式（ＶＩ）によって表される前記前駆体を、式（ＶＩＩ）によって表される前記前駆体及び１つ以上の塩基と反応させることを含む、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記１つ以上の塩基が、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンからなる群から選択される、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記方法が、式（ＶＩ）によって表される前記前駆体を、式（ＶＩＩ）によって表される前記前駆体、ジイソプロピルエチルアミン、及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンと反応させることを含む、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
式（ＩＩＩ）によって表される化合物を作製する方法であって、
【化１０】
2019501897.tif 000038
前記方法が、式（Ｉ）によって表される化合物
【化１１】
2019501897.tif 000039
を、塩酸と混合することを含む、方法。
【請求項６６】
前記塩酸が、塩酸水溶液である、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記方法が、式（ＩＩＩ）によって表される前記化合物を結晶状態で作製することを含む、請求項６５または６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記方法が、式（Ｉ）によって表される前記化合物をエタノールに溶解させることを含む、請求項６５〜６７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６９】
前記方法が、前記塩酸をエタノールと混合することを含む、請求項６５〜６８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７０】
前記方法が、前記塩酸を酢酸エチルと混合することをさらに含む、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記方法が、式（Ｉ）によって表される前記化合物を約２０分間〜約３０分間にわたって前記塩酸に添加して混合物を形成することを含む、請求項６５〜７０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７２】
前記方法が、前記添加中に前記混合物の温度を約１５℃〜約２５℃に維持することを含む、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
前記方法が、前記添加後に前記混合物の温度を約５℃に低減させることを含む、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
前記方法が、前記低減後に約０℃〜約５℃で約５０分〜約７０分にわたって前記混合物を撹拌することを含む、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
式（Ｉ）によって表される前記化合物と前記塩酸とが等モル量で混合される、請求項６５〜７４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７６】
請求項４３〜７５のいずれか１項に記載の方法によって生成された化合物。
【請求項７７】
対象の早期分娩を処置または防止する方法であって、前記方法が、治療有効量の請求項１〜３５のいずれか１項に記載の化合物または請求項３６〜４２のいずれか１項に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項７８】
対象の帝王切開前の分娩を防止する方法であって、前記方法が、治療有効量の請求項１〜３５のいずれか１項に記載の化合物または請求項３６〜４２のいずれか１項に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項７９】
対象の月経困難症を処置または防止する方法であって、前記方法が、治療有効量の請求項１〜３５のいずれか１項に記載の化合物または請求項３６〜４２のいずれか１項に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項８０】
前記対象が、約２４週〜約３４週の妊娠期間を特徴とする、請求項７７〜７９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８１】
前記対象が、前記投与後に子宮収縮の振幅の低減を呈する、請求項７７〜８０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８２】
前記低減が、前記投与前に記録された前記対象の子宮収縮の振幅の測定値に対して約４０％〜約５０％である、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
前記化合物が、前記対象において約１時間〜約４時間の半減期を呈する、請求項７７〜８２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８４】
前記化合物が、前記投与の約０．２５時間〜約２時間以内に、前記対象における最大血漿濃度に達する、請求項７７〜８３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８５】
前記対象が哺乳動物である、請求項７７〜８４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８６】
前記哺乳動物がヒトである、請求項８５に記載の方法。
【請求項８７】
前記方法が、前記化合物または薬学的組成物を前記対象に経口投与することを含む、請求項７７〜８６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８８】
前記方法が、前記化合物または薬学的組成物を前記対象に静脈内投与することを含む、請求項７７〜８６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８９】
請求項１〜３５のいずれか１項に記載の化合物または請求項３６〜４２のいずれか１項に記載の薬学的組成物と、添付文書とを含む、キット。
【請求項９０】
前記添付文書が、早期分娩を経験しているまたは体験するリスクのある対象に前記化合物または薬学的組成物を投与するよう、前記キットの使用者に指示する、請求項８９に記載のキット。
【請求項９１】
前記対象が、約２４週〜約３４週の妊娠期間を特徴とする、請求項９０に記載のキット。
【請求項９２】
前記添付文書が、前記化合物または薬学的組成物を水溶液と混合するよう、前記キットの使用者に指示する、請求項８９〜９１のいずれか１項に記載のキット。
【請求項９３】
前記添付文書が、前記化合物または薬学的組成物を前記対象に経口投与するよう、前記キットの使用者に指示する、請求項９０〜９２のいずれか１項に記載のキット。
【請求項９４】
前記添付文書が、前記化合物または薬学的組成物を前記対象に静脈内投与するよう、前記キットの使用者に指示する、請求項９０〜９２のいずれか１項に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロスタグランジンＦ２α（ＰＧＦ２α）受容体に結合しその活性を阻害することのできる化合物、塩、及び結晶多形などの化学組成物、ならびに、処置を必要とする患者にこれらの組成物を投与することによって妊娠初期における早期分娩を防止する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
早産は、先進国世界における周産期死亡率の一般的な原因であり、全ての出産のうちおよそ７％〜１０％で起こる（Ｂｅｒｋｏｗｉｔｚ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ．Ｒｅｖ．１５：４１４−４４３（１９９３））。重度の病的状態、特に呼吸促迫症候群、脳室内出血、気管支肺異形成症、及び壊死性腸炎は、満期産児よりも早産児においてはるかに一般的である。脳性麻痺、視力障害、及び聴力損失などの長期機能障害も、早産児においてより一般的である。現在、早産は依然として米国における乳児の死亡及び病的状態の主因であり、米国では、産科医学の著しい改善にもかかわらず、多くの他の先進工業国よりも乳児死亡率が高く、低出生体重児の新生児集中治療のために１年に５０億ドルを超えるコストがかかっている。この治療に関連する実際のコストは、呼吸促迫症候群、心臓の状態、脳性麻痺、癲癇、及び重度学習障害などの早期出生に関連した病気への医療提供を考慮に入れると、さらに高くなる。
【０００３】
過去４０年間の臨床調査の間、複数の治療剤の使用にもかかわらず、早産率は劇的に低下していない。早期分娩の防止は困難であり、子宮収縮抑制療法は依然として早期分娩の管理の基礎であるものの、この状態におけるその価値に関して普遍的な同意はなされていない。利用可能な子宮収縮抑制剤は、それ自体では４８時間を超えて分娩を延長せず、これらの薬剤の大部分は子宮選択性が不十分であり、したがって、潜在的に深刻な副作用を母と胎児との両方にもたらし得る。
【０００４】
基本的に、満期分娩及び早期分娩は、子宮収縮、頸部拡張、及び胎膜の活性化を特徴とする共通の生理学的エンドポイントを共有するという点で、同様のプロセスである。相違点は、これらのプロセスが起こる妊娠期間及びそれらが活性化される機序にある。満期分娩は最終経路の生理学的活性化から生じると考えられているが、早期分娩は、この経路の１つ以上の構成要素が異常に活性化される複数の病因を特徴とする病理学的状態である。
【０００５】
子宮収縮は、子宮筋層細胞内の様々な受容体によって刺激または阻害される。子宮筋層の活性化は、アクチン、ミオシン、コネキシン−４３を含む収縮関連タンパク質（ＣＡＰ）、ならびにオキシトシン及びプロスタグランジンの受容体の協調発現から生じると仮定されている。一般に、細胞内ストアからのカルシウム流入またはカルシウム放出を引き起こす受容体は、収縮を刺激する。しかしながら、環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）などの環状ヌクレオチドの産生に連関する受容体は、子宮を弛緩させる。例えば、オキシトシン及びプロスタグランジンＦ（ＦＰ）受容体は刺激性であり、一方で、ｃＡＭＰ形成に連関するβ２アドレナリン受容体及びプロスタグランジンＥ２受容体は阻害性である。
【０００６】
子宮組織において、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）及びＦ２α（ＰＧＦ２α）は、頸部の変化を誘導し、子宮収縮を誘発することが示されており、これらは、分娩及び出産の生理学における２つの主要な事象である。ヒトの子宮筋層におけるＰＧＦ２αによるＦＰ受容体の活性化は、細胞内カルシウム濃度を上昇させ、これが次いで、子宮平滑筋細胞の収縮をもたらす（Ａｂｒａｍｏｖｉｔｚ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９：２６３２−２６３６（１９９４）及びＳｅｎｉｏｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１０８：５０１−５０６（１９９３））。ＦＰ受容体は、満期に向けて子宮組織内で上方制御される（Ａｌ−Ｍａｔｕｂｓｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄ．６５：１０２９−１０３７（２００１））。プロスタグランジン合成の阻害剤（例えばインドメタシン及びニメスリド）は、いくらかの子宮収縮抑制作用を示しているが、副作用が全くないわけではなく、臨床におけるそれらの無認可使用により、胎児の安全性に関する懸念が高まっている（Ｎｏｒｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２９：１６０２−１０６７（１９９３）及びＰｅｒｕｚｚｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３５４：１６１５（１９９９））。分娩につながる子宮収縮の持続的な阻害を可能にし、胎児の成熟の向上が生存の可能性を高める段階まで妊娠を延長する、子宮筋層選択性を有する治療薬の開発が、依然として必要とされている。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、プロスタグランジンＦ２α（ＰＧＦ２α）とプロスタグランジンＦ受容体との相互作用をアンタゴナイズすることのできる、ヒドロキシプロピルチアゾリジンカルボキサミド誘導体のアルファ−アミノエステル、ならびにその塩を包含する。これらの化合物は、早期分娩を処置または防止するために、妊娠中のヒト女性対象などの対象に投与され得る。本発明はさらに、これらの化合物を合成する方法、ならびにそれらの結晶形態を調製するための方法を提供する。
【０００８】
第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）によって表される化合物、
【化１】
2019501897.tif 000003
（３Ｓ）−３−（｛［（２Ｓ）−３−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−イル］カルボニル｝−アミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピルＬ−バリネート、またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態において、本化合物は、式（ＩＩＩ）によって表される、（３Ｓ）−３−（｛［（２Ｓ）−３−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−イル］カルボニル｝−アミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピルＬ−バリネート塩酸塩である。
【化２】
2019501897.tif 000004
【０００９】
いくつかの実施形態において、本化合物は、約１ｎＭの親和性でヒトプロスタグランジンＦ２α受容体に結合する。本発明の化合物は、他のプロスタグランジン受容体サブタイプと比べて、プロスタグランジンＦ２αなどのプロスタグランジンＦ受容体に選択的に結合する能力を示す。例えば、本発明の化合物は、プロスタグランジンＥ２受容体で観察されるものよりも約１０倍高い、プロスタグランジンＦ２α受容体に対する親和性を呈する。さらに、本発明の化合物は、他のプロスタグランジン受容体サブタイプ、例えばプロスタグランジンＥ１、Ｅ３、Ｅ４、Ｄ１、Ｄ２、Ｉ１、及びＩ２受容体サブタイプに対するものよりも約１００倍以上（例えば、約１００倍〜約１，０００倍、例えば約１００倍、１１０倍、１２０倍、１３０倍、１４０倍、１５０倍、１６０倍、１７０倍、１８０倍、１９０倍、２００倍、２１０倍、２２０倍、２３０倍、２４０倍、２５０倍、２６０倍、２７０倍、２８０倍、２９０倍、３００倍、３１０倍、３２０倍、３３０倍、３４０倍、３５０倍、３６０倍、３７０倍、３８０倍、３９０倍、４００倍、４１０倍、４２０倍、４３０倍、４４０倍、４５０倍、４６０倍、４７０倍、４８０倍、４９０倍、５００倍、５１０倍、５２０倍、５３０倍、５４０倍、５５０倍、５６０倍、５７０倍、５８０倍、５９０倍、６００倍、６１０倍、６２０倍、６３０倍、６４０倍、６５０倍、６６０倍、６７０倍、６８０倍、６９０倍、７００倍、７１０倍、７２０倍、７３０倍、７４０倍、７５０倍、７６０倍、７７０倍、７８０倍、７９０倍、８００倍、８１０倍、８２０倍、８３０倍、８４０倍、８５０倍、８６０倍、８７０倍、８８０倍、８９０倍、９００倍、９１０倍、９２０倍、９３０倍、９４０倍、９５０倍、９６０倍、９７０倍、９８０倍、９９０倍、１，０００倍、またはそれ以上）高い、プロスタグランジンＦ２α受容体に対する親和性を呈する。いくつかの実施形態において、本化合物は、約３００μｇ／ｍＬ〜約５００μｇ／ｍＬの濃度で、例えば約３８０μｇ／ｍＬの濃度で、水溶液中に可溶性である。
【００１０】
いくつかの実施形態において、本化合物は、哺乳動物細胞などの細胞におけるイノシトール三リン酸の合成を阻害する。いくつかの実施形態において、哺乳動物細胞は、子宮筋層細胞などのヒト細胞である。いくつかの実施形態において、子宮筋層細胞は子宮筋細胞である。いくつかの実施形態において、本化合物は、対象への本化合物の投与後、対象の子宮収縮の振幅の低減を誘導する。例えば、本化合物は、投与前に記録された対象の子宮収縮の振幅の測定値に対して約４０％〜約５０％の低減を誘導し得る。いくつかの実施形態において、本化合物は、対象への本化合物の投与後、対象において約１〜約４時間の半減期を呈する。いくつかの実施形態において、本化合物は、対象への本化合物の投与後、約０．２５〜約２時間以内に、対象における最大血漿濃度に達する。
【００１１】
いくつかの実施形態において、対象は哺乳動物である。いくつかの実施形態において、哺乳動物はヒトである。いくつかの実施形態において、哺乳動物はイヌまたはラットなどの非ヒトである。いくつかの実施形態において、本化合物は対象に経口投与される。いくつかの実施形態において、本化合物は対象に静脈内投与される。
【００１２】
別の態様では、本発明は、式（ＩＩＩ）によって表される化合物であって、
【化３】
2019501897.tif 000005
結晶状態である化合物を包含する。
【００１３】
いくつかの実施形態では、本化合物は、約７．０°２θ、約８．１°２θ、約１０．０°２θ、約２０．１°２θ、約２１．０°２θ、及び約２３．５°２θにおける特徴的なＸ線粉末回折ピークを呈する。いくつかの実施形態において、本化合物は、約１２．０°２θ、約１３．１°２θ、約１４．１°２θ、約１６．４°２θ、約１８．４°２θ、及び約２９．５°２θにおけるＸ線粉末回折ピークをさらに呈する。いくつかの実施形態において、本化合物は、図１９、２２、２９、４５〜４９、及び５４のうちのいずれか１つに実質的に示されているようなＸ線粉末回折スペクトルを特徴とする。例えば、いくつかの実施形態において、本化合物は、図４９に実質的に示されているようなＸ線粉末回折スペクトルを特徴とする。
【００１４】
いくつかの実施形態において、本化合物は、約１．１ｐｐｍ、約３．３ｐｐｍ、約４．９ｐｐｍ、約５．４ｐｐｍ、約７．１ｐｐｍ、約７．７ｐｐｍ、約７．９ｐｐｍ、及び約８．０ｐｐｍを中心とする１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）ピークを呈する。いくつかの実施形態において、本化合物は、図２１Ａ〜２１Ｄに実質的に示されているような１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを特徴とする。
【００１５】
いくつかの実施形態において、本化合物は、示差走査熱量測定によって測定した場合に約１４５℃〜約１４７℃の吸熱を呈する。いくつかの実施形態において、本化合物は、示差走査熱量測定によって測定した場合に約２１４℃のさらなる吸熱を呈する。いくつかの実施形態において、本化合物は、図２０に実質的に示されているような示差走査熱量測定曲線を特徴とする。いくつかの実施形態において、本化合物は、示差走査熱量測定によって測定した場合に約２２８℃のさらなる吸熱を呈する。いくつかの実施形態において、本化合物は、図２３に実質的に示されているような示差走査熱量測定曲線を特徴とする。
【００１６】
いくつかの実施形態において、本化合物は、２５℃から１００℃に加熱されたとき、熱重量分析によって測定した場合に約０．２％〜約０．６％の重量損失を呈する。いくつかの実施形態において、本化合物は、１００℃から１６０℃に加熱されたとき、熱重量分析によって測定した場合に約２．５％〜約３．５％の重量損失を呈する。いくつかの実施形態において、本化合物は、図２４に実質的に示されているような熱重量分析曲線を呈する。
【００１７】
さらなる態様において、本発明は、上述の態様のうちのいずれかの化合物を含有する薬学的組成物を提供する。本薬学的組成物は、１つ以上の賦形剤を場合により含有してもよい。いくつかの実施形態において、本化合物は、例えば高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）またはＮＭＲ分光法によって確認した場合に、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９．９％の純度を有する。いくつかの実施形態において、本化合物及び／または薬学的組成物は、対象への経口投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、錠剤、カプセル、ゲルキャップ、粉末、液体溶液、または液体懸濁液である。いくつかの実施形態において、本化合物及び／または薬学的組成物は、対象への静脈内投与のために製剤化される。
【００１８】
いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、２つ以上の治療剤、例えば、本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）によって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、例えば式（ＩＩＩ）によって表される化合物）と、追加の治療剤とを含有する。例えば、本薬学的組成物は、早期分娩の処置または防止などのために、患者への共投与のために互いと混和された２つ以上の治療剤を含有してもよい。本発明の薬学的組成物は、対象の分娩の開始を、例えば１日または１週間以上、例えば約１日〜約１６週間（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、もしくは３０日、または約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、もしくは１６週間）遅延させるために、対象に投与されてもよい。いくつかの実施形態において、対象は、早期分娩を体験している。いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、早期分娩の開始前に対象（例えばヒト対象）に投与される。本発明の薬学的組成物は、帝王切開前の分娩を防止するために対象（例えばヒト対象）に投与されてもよい。本発明の薬学的組成物は、月経困難症の処置または防止のために対象（例えばヒト対象）に投与されてもよい。本発明の薬学的組成物は、膣出血及び子宮膜の破裂など、分娩に関連する１つ以上の症状を軽減するために、妊娠中のヒト女性対象などの対象に投与されてもよい。
【００１９】
いくつかの実施形態において、追加の治療剤は追加の子宮収縮抑制剤である。
【００２０】
いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩と、追加の子宮収縮抑制剤とを含む。いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、式（ＩＩＩ）によって表される化合物と、追加の子宮収縮抑制剤とを含む。
【００２１】
いくつかの実施形態において、追加の子宮収縮抑制剤は、アトシバン、レトシバン、バルシバン、エペルシバン、及びノラシバン（ｎｏｌａｓｉｂａｎ）などのオキシトシン受容体アンタゴニスト、またはそれらの１つ以上の変異体、製剤、結晶形態、もしくは誘導体である。
【００２２】
いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩と、アトシバンとを含む。いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、式（ＩＩＩ）によって表される化合物と、アトシバンとを含む。いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩と、アトシバンの変異体、例えば、それぞれの開示内容が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第４，５０４，４６９号または同第４，４０２，９４２号に記載の変異体とを含む。いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、式（ＩＩＩ）によって表される化合物と、アトシバンの変異体、例えば米国特許第４，５０４，４６９号または同第４，４０２，９４２号に記載の変異体とを含む。
【００２３】
いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩と、レトシバンとを含む。いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、式（ＩＩＩ）によって表される化合物と、レトシバンとを含む。いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩と、レトシバンの変異体、例えば、それぞれの開示内容が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第７，５１４，４３７号、同第８，３６７，６７３号、同第８，５４１，５７９号、同第８，０７１，５９４号、同第８，３５７，６８５号、同第８，９３７，１７９号、またはＵＳ２０１６／００７４４１３に記載の変異体とを含む。いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、式（ＩＩＩ）によって表される化合物と、レトシバンの変異体、例えば米国特許第７，５１４，４３７号、同第８，３６７，６７３号、同第８，５４１，５７９号、同第８，０７１，５９４号、同第８，３５７，６８５号、同第８，９３７，１７９号、またはＵＳ２０１６／００７４４１３に記載の変異体とを含む。
【００２４】
いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩と、バルシバンとを含む。いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、式（ＩＩＩ）によって表される化合物と、バルシバンとを含む。いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩と、バルシバンの変異体、例えば、それぞれの開示内容が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第６，１４３，７２２号、同第７，０９１，３１４号、同第７，８１６，４８９号、またはＵＳ２０１６／０１７５２８３に記載の変異体とを含む。いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、式（ＩＩＩ）によって表される化合物と、バルシバンの変異体、例えば、米国特許第６，１４３，７２２号、同第７，０９１，３１４号、同第７，８１６，４８９号、またはＵＳ２０１６／０１７５２８３に記載の変異体とを含む。
【００２５】
いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩と、エペルシバンとを含む。いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、式（ＩＩＩ）によって表される化合物と、エペルシバンとを含む。いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩と、エペルシバンの変異体、例えば、それぞれの開示内容が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第７，５１４，４３７号、同第８，３６７，６７３号、同第８，５４１，５７９号、同第７，５５０，４６２号、同第７，９１９，４９２号、同第８，２０２，８６４号、同第８，７４２，０９９号、同第９，４０８，８５１号、同第８，７１６，２８６号、または同第８，８１５，８５６号に記載の変異体とを含む。いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、式（ＩＩＩ）によって表される化合物と、エペルシバンの変異体、例えば、米国特許第７，５１４，４３７号、同第８，３６７，６７３号、同第８，５４１，５７９号、同第７，５５０，４６２号、同第７，９１９，４９２号、同第８，２０２，８６４号、同第８，７４２，０９９号、同第９，４０８，８５１号、同第８，７１６，２８６号、または同第８，８１５，８５６号に記載の変異体とを含む。
【００２６】
いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩と、ノラシバンとを含む。いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、式（ＩＩＩ）によって表される化合物と、ノラシバンとを含む。いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩と、ノラシバンの変異体、製剤、または結晶形態、例えば、それぞれの開示内容が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第７，１１５，７５４号または米国特許出願公開第２０１５／００７３０３２号、同第２０１５／０１６４８５９号、もしくは同第２０１６／０００２１６０号に記載の変異体、製剤、または結晶形態とを含む。いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、式（ＩＩＩ）によって表される化合物と、ノラシバンの変異体、製剤、または結晶形態、例えば、米国特許第７，１１５，７５４号または米国特許出願公開第２０１５／００７３０３２号、同第２０１５／０１６４８５９号、もしくは同第２０１６／０００２１６０号に記載の変異体、製剤、または結晶形態とを含む。
【００２７】
いくつかの実施形態において、追加の子宮収縮抑制剤は、テルブタリン、リトドリン、ヘキソプレナリン、アルブテロール、フェノテロール、ニリドリン、またはオルシプレナリンなどのベータミメティックである。
【００２８】
いくつかの実施形態において、追加の子宮収縮抑制剤は、ジヒドロピリジンなどのカルシウムチャネル阻害剤である。いくつかの実施形態において、カルシウムチャネル阻害剤はニフェジピンである。いくつかの実施形態において、カルシウムチャネル阻害剤はニカルジピンである。
【００２９】
いくつかの実施形態において、追加の子宮収縮抑制剤は、硫酸マグネシウムなどのマグネシウム塩である。
【００３０】
いくつかの実施形態において、追加の子宮収縮抑制剤は、ニトログリセリンなどの一酸化窒素ドナーである。
【００３１】
いくつかの実施形態において、追加の子宮収縮抑制剤は、アトシバン、レトシバン、バルシバン、エペルシバン、ノラシバンなどのオキシトシン受容体アンタゴニスト、またはそれらの変異体、製剤、結晶形態、もしくは誘導体、例えば、本明細書に記載されるものである。
【００３２】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩は、経口投与のために製剤化され、追加の子宮収縮抑制剤は、経口投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩は、静脈内投与のために製剤化され、追加の子宮収縮抑制剤は、静脈内投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩は、経口投与のために製剤化され、追加の子宮収縮抑制剤は、静脈内投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩は、静脈内投与のために製剤化され、追加の子宮収縮抑制剤は、経口投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩は、経口投与のために製剤化され、追加の子宮収縮抑制剤は、筋肉内投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩は、静脈内投与のために製剤化され、追加の子宮収縮抑制剤は、筋肉内投与のために製剤化される。
【００３３】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）によって表される化合物は、経口投与のために製剤化され、追加の子宮収縮抑制剤は、経口投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）によって表される化合物は、静脈内投与のために製剤化され、追加の子宮収縮抑制剤は、静脈内投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）によって表される化合物は、経口投与のために製剤化され、追加の子宮収縮抑制剤は、静脈内投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）によって表される化合物は、静脈内投与のために製剤化され、追加の子宮収縮抑制剤は、経口投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）によって表される化合物は、経口投与のために製剤化され、追加の子宮収縮抑制剤は、筋肉内投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）によって表される化合物は、静脈内投与のために製剤化され、追加の子宮収縮抑制剤は、筋肉内投与のために製剤化される。
【００３４】
いくつかの実施形態において、追加の治療剤は、プロゲステロンまたはその変異体もしくは誘導体、例えば１７−α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートである。
【００３５】
いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩と、プロゲステロンまたは１７−α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートとを含む。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩は、経口投与のために製剤化され、プロゲステロンまたは１７−α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートは、膣内投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩は、静脈内投与のために製剤化され、プロゲステロンまたは１７−α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートは、膣内投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩と、プロゲステロンまたは１７−α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートとの両方が、経口投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩は、静脈内投与のために製剤化され、プロゲステロンまたは１７−α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートは、経口投与のために製剤化される。
【００３６】
いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、式（ＩＩＩ）によって表される化合物と、プロゲステロンまたは１７−α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートとを含む。いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）によって表される化合物は、経口投与のために製剤化され、プロゲステロンまたは１７−α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートは、膣内投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）によって表される化合物は、静脈内投与のために製剤化され、プロゲステロンまたは１７−α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートは、膣内投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）によって表される化合物と、プロゲステロンまたは１７−α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートとの両方が、経口投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）によって表される化合物は、静脈内投与のために製剤化され、プロゲステロンまたは１７−α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートは、経口投与のために製剤化される。
【００３７】
いくつかの実施形態において、追加の治療剤はコルチコステロイドである。いくつかの実施形態において、コルチコステロイドはベタメタゾンである。いくつかの実施形態において、コルチコステロイドはデキサメタゾンである。いくつかの実施形態において、コルチコステロイドはヒドロコルチゾンである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩は、経口投与のために製剤化され、コルチコステロイド（例えば、ベタメタゾン、デキサメタゾン、またはヒドロコルチゾン）は、筋肉内投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩は、静脈内投与のために製剤化され、コルチコステロイド（例えば、ベタメタゾン、デキサメタゾン、またはヒドロコルチゾン）は、筋肉内投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩は、経口投与のために製剤化され、コルチコステロイド（例えば、ベタメタゾン、デキサメタゾン、またはヒドロコルチゾン）は、経口投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩は、静脈内投与のために製剤化され、コルチコステロイド（例えば、ベタメタゾン、デキサメタゾン、またはヒドロコルチゾン）は、経口投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）によって表される化合物は、経口投与のために製剤化され、コルチコステロイド（例えば、ベタメタゾン、デキサメタゾン、またはヒドロコルチゾン）は、筋肉内投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）によって表される化合物は、静脈内投与のために製剤化され、コルチコステロイド（例えば、ベタメタゾン、デキサメタゾン、またはヒドロコルチゾン）は、筋肉内投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）によって表される化合物は、経口投与のために製剤化され、コルチコステロイド（例えば、ベタメタゾン、デキサメタゾン、またはヒドロコルチゾン）は、経口投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）によって表される化合物は、静脈内投与のために製剤化され、コルチコステロイド（例えば、ベタメタゾン、デキサメタゾン、またはヒドロコルチゾン）は、経口投与のために製剤化される。
【００３８】
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）によって表される化合物
【化４】
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またはその薬学的に許容される塩を合成する方法であって、式（ＩＶ）によって表される前駆体
【化５】
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を、式（Ｖ）によって表される前駆体
【化６】
2019501897.tif 000008
（式中、Ｘは保護基である）と反応させて、アミノエステルを形成することによる、方法を提供する。いくつかの実施形態において、本方法は、アミノエステルを脱保護することを含む。いくつかの実施形態において、本化合物は、式（ＩＩＩ）によって表される。
【化７】
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【００３９】
いくつかの実施形態において、本方法は、アミノエステルを脱保護することのできる試薬とアミノエステルを反応させることを含む。いくつかの実施形態において、保護基は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、トリチル、４−モノメトキシトリチル、４−メチルトリチル、３，５−ジメトキシフェニルイソプロポキシカルボニル、２−（４−ビフェニル）イソプロポキシカルボニル、２−ニトロフェニルスルフェニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、２−（４−ニトロホネイルスルホニル（ｎｉｔｒｏｐｈｏｎｅｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ））エトキシカルボニル、（１，１−ジオキソベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メトキシカルボニル、１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキサ−１−イリデン）−３−メチルブチル、２，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−９−フルオレニルメトキシカルボニル、２−フルオロ−９−フルオレニルメトキシカルボニル、２−モノイソオクチル−９−フルオレニルメトキシカルボニル、２，７−ジイソオクチル−９−フルオレニルメトキシカルボニル、テトラクロロフタロイル、２−［フェニル（メチル）スルホニオ］エチルオキシカルボニルテトラフルオロボレート、エタンスルホニルエトキシカルボニル、２−（４−スルホフェニルスルホニル）エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンゼンスルホニル、２，４−ジニトロベンゼンスルホニル、ベンゾチアゾール−２−スルホニル、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル、ジチアスクシノイル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、α−アジド酸、プロパルギルオキシカルボニル、９−（４−ブロモフェニル）−９−フルオレニル、アジドメトキシカルボニル、ヘキサフルオロアセトン、２−クロロベンジルオキシカルボニル、トリフルオロアセチル、２−（メチルスルホニル）エトキシカルボニル、フェニルジスルファニルエチルオキシカルボニル、及び２−ピリジルジスルファニルエチルオキシカルボニルからなる群から選択される。
【００４０】
いくつかの実施形態において、試薬は、メタンスルホン酸、塩酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、ピペリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、モルホリン、ヘキサメチレンイミン、アンモニア、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（２−アミノエチル）アミン、ヒドラジン、１−メチルピロリジン、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化バリウム、炭酸ナトリウム、分子水素、臭化水素酸、三臭化ホウ素、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、チオフェノール、β−メルカプトエタノール、２−メルカプト酢酸、アルミニウムアマルガム、亜鉛、次亜リン酸、水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−メルカプトアセトアミド、塩化スズ（ＩＩ）、トリメチルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、ベンジルトリエチルアンモニウムテトラチオモリブデート、酢酸パラジウム（ＩＩ）、フッ化水素酸、トリメチルシリルクロリド、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、及びトリフルオロメタンスルホン酸からなる群から選択される。
【００４１】
いくつかの実施形態において、保護基は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、試薬は、メタンスルホン酸、塩酸、及びメタンスルホン酸などのトリフルオロ酢酸からなる群から選択される。
【００４２】
いくつかの実施形態において、本方法は、アミノエステルを電磁放射線に曝露することを含む。いくつかの実施形態において、保護基は、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベラトリルオキシカルボニル、２−（２−ニトロフェニル）プロピルオキシカルボニル、及び２−（３，４−メチレンジオキシ−６−ニトロフェニル）プロピルオキシカルボニルからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、電磁放射線は、約３００〜約４００ｎｍの波長を特徴とする。
【００４３】
いくつかの実施形態において、本方法は、式（ＩＶ）によって表される前駆体を、式（Ｖ）によって表される前駆体及びジイミドと反応させることを含む。いくつかの実施形態において、ジイミドは、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ'−ジイソプロピルカルボジイミド、及びＮ，Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミドからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、ジイミドは、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドである。いくつかの実施形態において、本方法は、式（ＩＶ）によって表される前駆体を、式（Ｖ）によって表される前駆体及びベンゾトリアゾール誘導体、例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、６−クロロ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールからなる群から選択されるベンゾトリアゾール誘導体と反応させることを含む。いくつかの実施形態において、ベンゾトリアゾール誘導体は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールである。
【００４４】
いくつかの実施形態において、本方法は、式（ＩＶ）によって表される前駆体を、式（Ｖ）によって表される前駆体及び塩基、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンと反応させることを含む。
【００４５】
いくつかの実施形態において、本方法は、式（ＩＶ）によって表される前駆体を合成することであって、式（ＶＩ）によって表される前駆体
【化８】
2019501897.tif 000010
を、（ＶＩＩ）によって表される前駆体
【化９】
2019501897.tif 000011
と反応させることによって、合成することを含む。
【００４６】
いくつかの実施形態において、本方法は、式（ＶＩ）によって表される前駆体を、式（ＶＩＩ）によって表される前駆体及び１つ以上の塩基と反応させることを含む。いくつかの実施形態において、１つ以上の塩基は、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンからなる群から選択される。
【００４７】
いくつかの実施形態において、本方法は、式（ＶＩ）によって表される前駆体を、式（ＶＩＩ）によって表される前駆体、ジイソプロピルエチルアミン、及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンと反応させることを含む。
【００４８】
さらなる態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）によって表される化合物を作製する方法を提供し、
【化１０】
2019501897.tif 000012
本方法は、式（Ｉ）によって表される化合物
【化１１】
2019501897.tif 000013
を、塩酸と混合することを含む。
【００４９】
いくつかの実施形態において、塩酸は、塩酸水溶液である。塩酸水溶液は、例えば、蒸留水または脱イオン水などの水に塩酸を希釈することによって調製され得る。いくつかの実施形態において、本方法は、式（ＩＩＩ）によって表される化合物を結晶状態で作製することを含む。
【００５０】
いくつかの実施形態において、本方法は、式（Ｉ）によって表される化合物をエタノールに溶解させることを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、塩酸をエタノールと混合することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、塩酸を酢酸エチルと混合することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、式（Ｉ）によって表される化合物を約２０〜約３０分間にわたって塩酸に添加して混合物を形成することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、添加中に混合物の温度を約１５℃〜約２５℃に維持することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、添加後に混合物の温度を約５℃に低減させることを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、低減後に約０℃〜約５℃で約５０分〜約７０分にわたって混合物を撹拌することを含む。
【００５１】
いくつかの実施形態において、本方法は、式（Ｉ）によって表される化合物と塩酸とを等モル量で混合することを含む。
【００５２】
別の態様では、本発明は、上述の方法のうちのいずれかによって生成された化合物を包含する。
【００５３】
さらなる態様において、本発明は、上述の本発明の態様のいずれかの化合物または薬学的組成物を治療有効量で対象に投与することにより、対象の早期分娩を処置する方法を提供する。
【００５４】
さらなる態様において、本発明は、上述の本発明の態様のいずれかの化合物または薬学的組成物を治療有効量で対象に投与することにより、対象の早期分娩を防止する方法を提供する。
【００５５】
別の態様では、本発明は、上述の本発明の態様のいずれかの化合物または薬学的組成物を治療有効量で対象に投与することにより、対象の帝王切開前の分娩を防止する方法を提供する。
【００５６】
別の態様では、本発明は、上述の本発明の態様のいずれかの化合物または薬学的組成物を治療有効量で対象に投与することにより、対象の月経困難症を処置または防止する方法を提供する。
【００５７】
別の態様では、本発明は、上述の本発明の態様のいずれかの化合物または薬学的組成物を治療有効量で対象に投与することにより、対象の子宮内膜症を処置または防止する方法を提供する。
【００５８】
いくつかの実施形態において、対象は、約２４〜約３４週の妊娠期間を特徴とする。いくつかの実施形態において、対象は、投与後に、子宮収縮の振幅の低減、例えば、投与前に記録された対象の子宮収縮の振幅の測定値に対して約４０％〜約５０％（例えば、約４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、または５０％）の低減を呈する。いくつかの実施形態において、本化合物は、対象において約１〜約４時間（例えば、約１時間、１．１時間、１．２時間、１．３時間、１．４時間、１．５時間、１．６時間、１．７時間、１．８時間、１．９時間、２．０時間、２．１時間、２．２時間、２．３時間、２．４時間、２．５時間、２．６時間、２．７時間、２．８時間、２．９時間、３．０時間、３．１時間、３．２時間、３．３時間、３．４時間、３．５時間、３．６時間、３．７時間、３．８時間、３．９時間、または４．０時間）の半減期を呈する。いくつかの実施形態において、本化合物は、投与の約０．２５〜約２時間（例えば、約０．２５時間、０．３時間、０．４時間、０．５時間、０．６時間、０．７時間、０．８時間、０．９時間、１．０時間、１．１時間、１．２時間、１．３時間、１．４時間、１．５時間、１．６時間、１．７時間、１．８時間、１．９時間、または２．０時間）以内に、対象における最大血漿濃度に達する。いくつかの実施形態において、対象はヒトなどの哺乳動物である。
【００５９】
いくつかの実施形態において、本方法は、本化合物または薬学的組成物を対象に経口投与することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、本化合物または薬学的組成物を対象に静脈内投与することを含む。
【００６０】
いくつかの実施形態において、本化合物は、追加の治療剤と組み合わせて対象に投与される。いくつかの実施形態において、本化合物は、追加の子宮収縮抑制剤と組み合わせて対象に投与される。
【００６１】
いくつかの実施形態において、本化合物は、オキシトシン受容体アンタゴニストと組み合わせて対象に投与される。いくつかの実施形態において、本方法は、オキシトシン受容体アンタゴニストを対象に経口投与することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、オキシトシン受容体アンタゴニストを対象に静脈内投与することを含む。本化合物は、オキシトシン受容体アンタゴニストの投与と同時に対象に投与されてもよい。いくつかの実施形態において、本化合物は、対象へのオキシトシン受容体アンタゴニストの投与前に対象に投与される。いくつかの実施形態において、本化合物は、対象へのオキシトシン受容体アンタゴニストの投与後に対象に投与される。いくつかの実施形態において、本化合物がオキシトシン受容体アンタゴニストと混和され、これらの薬剤が対象に同時に投与される。いくつかの実施形態において、オキシトシン受容体アンタゴニストは、アトシバン、レトシバン、バルシバン、エペルシバン、もしくはノラシバン、またはそれらの変異体、製剤、結晶形態、もしくは誘導体である。
【００６２】
いくつかの実施形態において、オキシトシン受容体アンタゴニストは、アトシバン、またはアトシバンの変異体、例えば、それぞれの開示内容が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第４，５０４，４６９号または同第４，４０２，９４２号に記載の変異体である。
【００６３】
いくつかの実施形態において、オキシトシン受容体アンタゴニストは、レトシバン、またはレトシバンの変異体、例えば、それぞれの開示内容が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第７，５１４，４３７号、同第８，３６７，６７３号、同第８，５４１，５７９号、同第８，０７１，５９４号、同第８，３５７，６８５号、同第８，９３７，１７９号、またはＵＳ２０１６／００７４４１３に記載の変異体である。
【００６４】
いくつかの実施形態において、オキシトシン受容体アンタゴニストは、バルシバン、またはバルシバンの変異体、例えば、それぞれの開示内容が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第６，１４３，７２２号、同第７，０９１，３１４号、同第７，８１６，４８９号、またはＵＳ２０１６／０１７５２８３に記載の変異体である。
【００６５】
いくつかの実施形態において、オキシトシン受容体アンタゴニストは、エペルシバン、またはエペルシバンの変異体、例えば、それぞれの開示内容が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第７，５１４，４３７号、同第８，３６７，６７３号、同第８，５４１，５７９号、同第７，５５０，４６２号、同第７，９１９，４９２号、同第８，２０２，８６４号、同第８，７４２，０９９号、同第９，４０８，８５１号、同第８，７１６，２８６号、または同第８，８１５，８５６号に記載の変異体である。
【００６６】
いくつかの実施形態において、オキシトシン受容体アンタゴニストは、ノラシバン、またはノラシバンの変異体、製剤、もしくは結晶形態、例えば、それぞれの開示内容が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第７，１１５，７５４号または米国特許出願公開第２０１５／００７３０３２号、同第２０１５／０１６４８５９号、もしくは同第２０１６／０００２１６０に記載の変異体、製剤、または結晶形態である。
【００６７】
いくつかの実施形態において、本化合物は、テルブタリン、リトドリン、ヘキソプレナリン、アルブテロール、フェノテロール、ニリドリン、またはオルシプレナリンなどのベータミメティックと組み合わせて対象に投与される。いくつかの実施形態において、本方法は、ベータミメティックを対象に経口投与することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、ベータミメティックを対象に静脈内投与することを含む。本化合物は、ベータミメティックの投与と同時に対象に投与されてもよい。いくつかの実施形態において、本化合物は、対象へのベータミメティックの投与前に対象に投与される。いくつかの実施形態において、本化合物は、対象へのベータミメティックの投与後に対象に投与される。いくつかの実施形態において、本化合物がベータミメティックと混和され、これらの薬剤が対象に同時に投与される。
【００６８】
いくつかの実施形態において、本化合物は、ジヒドロピリジンなどのカルシウムチャネル阻害剤と組み合わせて対象に投与される。いくつかの実施形態において、カルシウムチャネル阻害剤はニフェジピンである。いくつかの実施形態において、カルシウムチャネル阻害剤はニカルジピンである。いくつかの実施形態において、本方法は、カルシウムチャネル阻害剤を対象に経口投与することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、カルシウムチャネル阻害剤を対象に静脈内投与することを含む。本化合物は、カルシウムチャネル阻害剤の投与と同時に対象に投与されてもよい。いくつかの実施形態において、本化合物は、対象へのカルシウムチャネル阻害剤の投与前に対象に投与される。いくつかの実施形態において、本化合物は、対象へのカルシウムチャネル阻害剤の投与後に対象に投与される。いくつかの実施形態において、本化合物がカルシウムチャネル阻害剤と混和され、これらの薬剤が対象に同時に投与される。
【００６９】
いくつかの実施形態において、本化合物は、硫酸マグネシウムなどのマグネシウム塩と組み合わせて対象に投与される。いくつかの実施形態において、本方法は、マグネシウム塩を対象に静脈内投与することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、マグネシウム塩を対象に筋肉内投与することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、マグネシウム塩を対象に経口投与することを含む。本化合物は、マグネシウム塩の投与と同時に対象に投与されてもよい。いくつかの実施形態において、本化合物は、対象へのマグネシウム塩の投与前に対象に投与される。いくつかの実施形態において、本化合物は、対象へのマグネシウム塩の投与後に対象に投与される。いくつかの実施形態において、本化合物がマグネシウム塩と混和され、これらの薬剤が対象に同時に投与される。
【００７０】
いくつかの実施形態において、本化合物は、ニトログリセリンなどの一酸化窒素ドナーと組み合わせて対象に投与される。いくつかの実施形態において、本方法は、一酸化窒素ドナーを対象に経口投与することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、一酸化窒素ドナーを対象に静脈内投与することを含む。本化合物は、一酸化窒素ドナーの投与と同時に対象に投与されてもよい。いくつかの実施形態において、本化合物は、対象への一酸化窒素ドナーの投与前に対象に投与される。いくつかの実施形態において、本化合物は、対象への一酸化窒素ドナーの投与後に対象に投与される。いくつかの実施形態において、本化合物が一酸化窒素ドナーと混和され、これらの薬剤が対象に同時に投与される。
【００７１】
いくつかの実施形態において、本化合物が、プロゲステロンまたはその変異体もしくは誘導体、例えば１７−α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートと組み合わせて対象に投与される。いくつかの実施形態において、本方法は、プロゲステロンまたはその変異体もしくは誘導体、例えば１７−α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートを対象に経口投与することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、プロゲステロンまたはその変異体もしくは誘導体、例えば１７−α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートを対象に膣内投与することを含む。本化合物は、プロゲステロンまたはその変異体もしくは誘導体、例えば１７−α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートの投与と同時に対象に投与されてもよい。いくつかの実施形態において、本化合物は、対象へのプロゲステロンまたはその変異体もしくは誘導体、例えば１７−α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートの投与前に対象に投与される。いくつかの実施形態において、本化合物は、対象へのプロゲステロンまたはその変異体もしくは誘導体、例えば１７−α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートの投与後に対象に投与される。いくつかの実施形態において、本化合物が、プロゲステロンまたはその変異体もしくは誘導体、例えば１７−α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートと（例えば、とりわけ経口製剤において）混和され、これらの薬剤が対象に同時に投与される。
【００７２】
いくつかの実施形態において、本化合物は、コルチコステロイドと組み合わせて対象に投与される。いくつかの実施形態において、コルチコステロイドはベタメタゾンである。いくつかの実施形態において、コルチコステロイドはデキサメタゾンである。いくつかの実施形態において、本方法は、コルチコステロイドを対象に経口投与することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、コルチコステロイドを対象に筋肉内投与することを含む。本化合物は、コルチコステロイドの投与と同時に対象に投与されてもよい。いくつかの実施形態において、本化合物は、対象へのコルチコステロイドの投与前に対象に投与される。いくつかの実施形態において、本化合物は、対象へのコルチコステロイドの投与後に対象に投与される。いくつかの実施形態において、本化合物がコルチコステロイドと（例えば、とりわけ経口製剤において）混和され、これらの薬剤が対象に同時に投与される。
【００７３】
いくつかの実施形態において、本発明は、上述の本発明の態様のいずれかの化合物または薬学的組成物と、添付文書とを含む、キットを提供する。いくつかの実施形態において、添付文書は、本明細書に記載される早期分娩の１つ以上の症状を示している対象など、早期分娩を示しているか早期分娩を体験するリスクのある対象に本化合物または薬学的組成物を投与するよう、キットの使用者に指示する。いくつかの実施形態において、対象は、約２４〜約３４週の妊娠期間を特徴とする。いくつかの実施形態において、添付文書は、本化合物または薬学的組成物を水溶液と混合するよう、キットの使用者に指示する。いくつかの実施形態において、添付文書は、本化合物を対象に経口投与するよう、キットの使用者に指示する。いくつかの実施形態において、添付文書は、本化合物を対象に静脈内投与するよう、キットの使用者に指示する。
【００７４】
さらなる態様において、本発明は、式（ＩＩ）によって表される化合物、
【化１２】
2019501897.tif 000014
３−（［１，１'−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミドを含有する、薬学的組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、式（ＩＩ）によって表される化合物と、追加の治療剤とを含有する。いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、式（ＩＩ）によって表される化合物と、追加の子宮収縮抑制剤とを含有する。本薬学的組成物は、１つ以上の賦形剤を場合により含有してもよい。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）によって表される化合物は、例えば高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）またはＮＭＲ分光法によって確認した場合に、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９．９％の純度を有する。いくつかの実施形態において、本化合物及び／または薬学的組成物は、対象への経口投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、本化合物及び／または薬学的組成物は、錠剤、カプセル、ゲルキャップ、粉末、液体溶液、または液体懸濁液である。いくつかの実施形態において、本化合物及び／または薬学的組成物は、対象への静脈内投与のために製剤化される。
【００７５】
いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、２つ以上の治療剤、例えば、式（ＩＩ）によって表される化合物と、追加の治療剤とを含有する。例えば、本薬学的組成物は、早期分娩の処置または防止などのために、患者への共投与のために互いと混和された２つ以上の治療剤を含有してもよい。本薬学的組成物は、対象の分娩の開始を、例えば１日または１週間以上、例えば約１日〜約１６週間（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、もしくは３０日、または約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、もしくは１６週間）遅延させるために、対象に投与されてもよい。いくつかの実施形態において、対象は、早期分娩を体験している。いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、早期分娩の開始前に対象（例えばヒト対象）に投与される。本薬学的組成物は、帝王切開前の分娩を防止するために対象（例えばヒト対象）に投与されてもよい。本薬学的組成物は、月経困難症の処置または防止のために対象（例えばヒト対象）に投与されてもよい。本薬学的組成物は、膣出血及び子宮膜の破裂など、分娩に関連する１つ以上の症状を軽減するために、妊娠中のヒト女性対象などの対象に投与されてもよい。
【００７６】
いくつかの実施形態において、追加の治療剤は追加の子宮収縮抑制剤である。
【００７７】
いくつかの実施形態において、追加の子宮収縮抑制剤は、アトシバン、レトシバン、バルシバン、エペルシバン、及びノラシバンなどのオキシトシン受容体アンタゴニスト、またはそれらの１つ以上の変異体、製剤、結晶形態、もしくは誘導体である。
【００７８】
いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、式（ＩＩ）によって表される化合物と、アトシバンとを含む。いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、式（ＩＩ）によって表される化合物と、アトシバンの変異体、例えば、それぞれの開示内容が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第４，５０４，４６９号または同第４，４０２，９４２号に記載の変異体とを含む。
【００７９】
いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、式（ＩＩ）によって表される化合物と、レトシバンとを含む。いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、式（ＩＩ）によって表される化合物と、レトシバンの変異体、例えば、それぞれの開示内容が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第７，５１４，４３７号、同第８，３６７，６７３号、同第８，５４１，５７９号、同第８，０７１，５９４号、同第８，３５７，６８５号、同第８，９３７，１７９号、またはＵＳ２０１６／００７４４１３に記載の変異体とを含む。
【００８０】
いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、式（ＩＩ）によって表される化合物と、バルシバンとを含む。いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、式（ＩＩ）によって表される化合物と、バルシバンの変異体、例えば、それぞれの開示内容が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第６，１４３，７２２号、同第７，０９１，３１４号、同第７，８１６，４８９号、またはＵＳ２０１６／０１７５２８３に記載の変異体とを含む。
【００８１】
いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、式（ＩＩ）によって表される化合物と、エペルシバンとを含む。いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、式（ＩＩ）によって表される化合物と、エペルシバンの変異体、例えば、それぞれの開示内容が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第７，５１４，４３７号、同第８，３６７，６７３号、同第８，５４１，５７９号、同第７，５５０，４６２号、同第７，９１９，４９２号、同第８，２０２，８６４号、同第８，７４２，０９９号、同第９，４０８，８５１号、同第８，７１６，２８６号、または同第８，８１５，８５６号に記載の変異体とを含む。
【００８２】
いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、式（ＩＩ）によって表される化合物と、ノラシバンとを含む。いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、式（ＩＩ）によって表される化合物と、ノラシバンの変異体、製剤、または結晶形態、例えば、それぞれの開示内容が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第７，１１５，７５４号または米国特許出願公開第２０１５／００７３０３２号、同第２０１５／０１６４８５９号、もしくは同第２０１６／０００２１６０号に記載の変異体、製剤、または結晶形態とを含む。
【００８３】
いくつかの実施形態において、追加の子宮収縮抑制剤は、テルブタリン、リトドリン、ヘキソプレナリン、アルブテロール、フェノテロール、ニリドリン、またはオルシプレナリンなどのベータミメティックである。
【００８４】
いくつかの実施形態において、追加の子宮収縮抑制剤は、ジヒドロピリジンなどのカルシウムチャネル阻害剤である。いくつかの実施形態において、カルシウムチャネル阻害剤はニフェジピンである。いくつかの実施形態において、カルシウムチャネル阻害剤はニカルジピンである。
【００８５】
いくつかの実施形態において、追加の子宮収縮抑制剤は、硫酸マグネシウムなどのマグネシウム塩である。
【００８６】
いくつかの実施形態において、追加の子宮収縮抑制剤は、ニトログリセリンなどの一酸化窒素ドナーである。
【００８７】
いくつかの実施形態において、追加の子宮収縮抑制剤は、アトシバン、レトシバン、バルシバン、エペルシバン、ノラシバンなどのオキシトシン受容体アンタゴニスト、またはそれらの変異体、製剤、結晶形態、もしくは誘導体、例えば、本明細書に記載されるものである。
【００８８】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）によって表される化合物は、経口投与のために製剤化され、追加の子宮収縮抑制剤は、経口投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）によって表される化合物は、静脈内投与のために製剤化され、追加の子宮収縮抑制剤は、静脈内投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）によって表される化合物は、経口投与のために製剤化され、追加の子宮収縮抑制剤は、静脈内投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）によって表される化合物は、静脈内投与のために製剤化され、追加の子宮収縮抑制剤は、経口投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）によって表される化合物は、経口投与のために製剤化され、追加の子宮収縮抑制剤は、筋肉内投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）によって表される化合物は、静脈内投与のために製剤化され、追加の子宮収縮抑制剤は、筋肉内投与のために製剤化される。
【００８９】
いくつかの実施形態において、追加の治療剤は、プロゲステロンまたはその変異体もしくは誘導体、例えば１７−α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートである。
【００９０】
いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、式（ＩＩ）によって表される化合物と、プロゲステロンまたは１７−α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートとを含む。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）によって表される化合物は、経口投与のために製剤化され、プロゲステロンまたは１７−α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートは、膣内投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）によって表される化合物は、静脈内投与のために製剤化され、プロゲステロンまたは１７−α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートは、膣内投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）によって表される化合物と、プロゲステロンまたは１７−α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートとの両方が、経口投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）によって表される化合物は、静脈内投与のために製剤化され、プロゲステロンまたは１７−α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートは、経口投与のために製剤化される。
【００９１】
いくつかの実施形態において、追加の治療剤はコルチコステロイドである。いくつかの実施形態において、コルチコステロイドはベタメタゾンである。いくつかの実施形態において、コルチコステロイドはデキサメタゾンである。いくつかの実施形態において、コルチコステロイドはヒドロコルチゾンである。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）によって表される化合物は、経口投与のために製剤化され、コルチコステロイド（例えば、ベタメタゾン、デキサメタゾン、またはヒドロコルチゾン）は、筋肉内投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）によって表される化合物は、静脈内投与のために製剤化され、コルチコステロイド（例えば、ベタメタゾン、デキサメタゾン、またはヒドロコルチゾン）は、筋肉内投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）によって表される化合物は、経口投与のために製剤化され、コルチコステロイド（例えば、ベタメタゾン、デキサメタゾン、またはヒドロコルチゾン）は、経口投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）によって表される化合物は、静脈内投与のために製剤化され、コルチコステロイド（例えば、ベタメタゾン、デキサメタゾン、またはヒドロコルチゾン）は、経口投与のために製剤化される。
【００９２】
さらなる態様において、本発明は、上述の本発明の態様のいずれかによる、式（ＩＩ）によって表される化合物、
【化１３】
2019501897.tif 000015
３−（［１，１'−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド、または式（ＩＩ）によって表される化合物を含有する薬学的組成物を、治療有効量で対象に提供（例えば投与）することにより、対象の早期分娩を処置する方法を提供する。
【００９３】
さらなる態様において、本発明は、上述の本発明の態様のいずれかによる、式（ＩＩ）によって表される化合物、または式（ＩＩ）によって表される化合物を含有する薬学的組成物を、治療有効量で対象に提供（例えば投与）することにより、対象の早期分娩を防止する方法を提供する。
【００９４】
別の態様では、本発明は、上述の本発明の態様のいずれかによる、式（ＩＩ）によって表される化合物、または式（ＩＩ）によって表される化合物を含有する薬学的組成物を、治療有効量で対象に提供（例えば投与）することにより、対象の帝王切開前の分娩を防止する方法を提供する。
【００９５】
別の態様では、本発明は、上述の本発明の態様のいずれかによる、式（ＩＩ）によって表される化合物、または式（ＩＩ）によって表される化合物を含有する薬学的組成物を、治療有効量で対象に提供（例えば投与）することにより、対象の月経困難症を処置または防止する方法を提供する。
【００９６】
別の態様では、本発明は、上述の本発明の態様のいずれかによる、式（ＩＩ）によって表される化合物、または式（ＩＩ）によって表される化合物を含有する薬学的組成物を、治療有効量で対象に提供（例えば投与）することにより、対象の子宮内膜症を処置または防止する方法を提供する。
【００９７】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）によって表される化合物は、追加の治療剤と組み合わせて対象に提供される。いくつかの実施形態において、本化合物は、追加の子宮収縮抑制剤と組み合わせて対象に提供される。いくつかの実施形態において、本化合物は、本化合物を対象に投与することによって対象に提供される。いくつかの実施形態において、本化合物は、式（ＩＩ）によって表される化合物を生成するためにインビボで代謝されるプロドラッグを対象に投与することによって、対象に提供される。
【００９８】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）によって表される化合物は、オキシトシン受容体アンタゴニストと組み合わせて対象に提供される。いくつかの実施形態において、本方法は、オキシトシン受容体アンタゴニストを対象に経口投与することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、オキシトシン受容体アンタゴニストを対象に静脈内投与することを含む。式（ＩＩ）によって表される化合物は、オキシトシン受容体アンタゴニストの投与と同時に対象に提供されてもよい。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）によって表される化合物は、対象へのオキシトシン受容体アンタゴニストの投与前に対象に提供される。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）によって表される化合物は、対象へのオキシトシン受容体アンタゴニストの投与後に対象に提供される。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）によって表される化合物またはそのプロドラッグがオキシトシン受容体アンタゴニストと混和され、これらの薬剤が対象に同時に投与される。いくつかの実施形態において、オキシトシン受容体アンタゴニストは、アトシバン、レトシバン、バルシバン、エペルシバン、もしくはノラシバン、またはそれらの変異体、製剤、結晶形態、もしくは誘導体である。
【００９９】
いくつかの実施形態において、オキシトシン受容体アンタゴニストは、アトシバン、またはアトシバンの変異体、例えば、それぞれの開示内容が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第４，５０４，４６９号または同第４，４０２，９４２号に記載の変異体である。
【０１００】
いくつかの実施形態において、オキシトシン受容体アンタゴニストは、レトシバン、またはレトシバンの変異体、例えば、それぞれの開示内容が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第７，５１４，４３７号、同第８，３６７，６７３号、同第８，５４１，５７９号、同第８，０７１，５９４号、同第８，３５７，６８５号、同第８，９３７，１７９号、またはＵＳ２０１６／００７４４１３に記載の変異体である。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、オキシトシン受容体アンタゴニストは、バルシバン、またはバルシバンの変異体、例えば、それぞれの開示内容が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第６，１４３，７２２号、同第７，０９１，３１４号、同第７，８１６，４８９号、またはＵＳ２０１６／０１７５２８３に記載の変異体である。
【０１０２】
いくつかの実施形態において、オキシトシン受容体アンタゴニストは、エペルシバン、またはエペルシバンの変異体、例えば、それぞれの開示内容が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第７，５１４，４３７号、同第８，３６７，６７３号、同第８，５４１，５７９号、同第７，５５０，４６２号、同第７，９１９，４９２号、同第８，２０２，８６４号、同第８，７４２，０９９号、同第９，４０８，８５１号、同第８，７１６，２８６号、または同第８，８１５，８５６号に記載の変異体である。
【０１０３】
いくつかの実施形態において、オキシトシン受容体アンタゴニストは、ノラシバン、またはノラシバンの変異体、製剤、もしくは結晶形態、例えば、それぞれの開示内容が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第７，１１５，７５４号または米国特許出願公開第２０１５／００７３０３２号、同第２０１５／０１６４８５９号、もしくは同第２０１６／０００２１６０に記載の変異体、製剤、または結晶形態である。
【０１０４】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）によって表される化合物は、テルブタリン、リトドリン、ヘキソプレナリン、アルブテロール、フェノテロール、ニリドリン、またはオルシプレナリンなどのベータミメティックと組み合わせて対象に提供される。いくつかの実施形態において、本方法は、ベータミメティックを対象に経口投与することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、ベータミメティックを対象に静脈内投与することを含む。式（ＩＩ）によって表される化合物は、ベータミメティックの投与と同時に対象に提供されてもよい。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）によって表される化合物は、対象へのベータミメティックの投与前に対象に提供される。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）によって表される化合物は、対象へのベータミメティックの投与後に対象に提供される。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）によって表される化合物またはそのプロドラッグがベータミメティックと混和され、これらの薬剤が対象に同時に投与される。
【０１０５】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）によって表される化合物は、ジヒドロピリジンなどのカルシウムチャネル阻害剤と組み合わせて対象に提供される。いくつかの実施形態において、カルシウムチャネル阻害剤はニフェジピンである。いくつかの実施形態において、カルシウムチャネル阻害剤はニカルジピンである。いくつかの実施形態において、本方法は、カルシウムチャネル阻害剤を対象に経口投与することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、カルシウムチャネル阻害剤を対象に静脈内投与することを含む。式（ＩＩ）によって表される化合物は、カルシウムチャネル阻害剤の投与と同時に対象に提供されてもよい。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）によって表される化合物は、対象へのカルシウムチャネル阻害剤の投与前に対象に提供される。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）によって表される化合物は、対象へのカルシウムチャネル阻害剤の投与後に対象に提供される。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）によって表される化合物またはそのプロドラッグがカルシウムチャネル阻害剤と混和され、これらの薬剤が対象に同時に投与される。
【０１０６】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）によって表される化合物は、硫酸マグネシウムなどのマグネシウム塩と組み合わせて対象に提供される。いくつかの実施形態において、本方法は、マグネシウム塩を対象に静脈内投与することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、マグネシウム塩を対象に筋肉内投与することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、マグネシウム塩を対象に経口投与することを含む。式（ＩＩ）によって表される化合物は、マグネシウム塩の投与と同時に対象に提供されてもよい。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）によって表される化合物は、対象へのマグネシウム塩の投与前に対象に提供される。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）によって表される化合物は、対象へのマグネシウム塩の投与後に対象に提供される。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）によって表される化合物またはそのプロドラッグがマグネシウム塩と混和され、これらの薬剤が対象に同時に投与される。
【０１０７】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）によって表される化合物は、ニトログリセリンなどの一酸化窒素ドナーと組み合わせて対象に提供される。いくつかの実施形態において、本方法は、一酸化窒素ドナーを対象に経口投与することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、一酸化窒素ドナーを対象に静脈内投与することを含む。式（ＩＩ）によって表される化合物は、一酸化窒素ドナーの投与と同時に対象に提供されてもよい。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）によって表される化合物は、対象への一酸化窒素ドナーの投与前に対象に提供される。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）によって表される化合物は、対象への一酸化窒素ドナーの投与後に対象に提供される。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）によって表される化合物またはそのプロドラッグが一酸化窒素ドナーと混和され、これらの薬剤が対象に同時に投与される。
【０１０８】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）によって表される化合物は、プロゲステロンまたはその変異体もしくは誘導体、例えば１７−α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートと組み合わせて対象に提供される。いくつかの実施形態において、本方法は、プロゲステロンまたはその変異体もしくは誘導体、例えば１７−α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートを対象に経口投与することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、プロゲステロンまたはその変異体もしくは誘導体、例えば１７−α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートを対象に膣内投与することを含む。式（ＩＩ）によって表される化合物は、プロゲステロンまたはその変異体もしくは誘導体、例えば１７−α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートの投与と同時に対象に提供されてもよい。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）によって表される化合物は、対象へのプロゲステロンまたはその変異体もしくは誘導体、例えば１７−α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートの投与前に対象に提供される。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）によって表される化合物は、対象へのプロゲステロンまたはその変異体もしくは誘導体、例えば１７−α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートの投与後に対象に提供される。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）によって表される化合物またはそのプロドラッグが、プロゲステロンまたはその変異体もしくは誘導体、例えば１７−α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートと（例えば、とりわけ経口製剤において）混和され、これらの薬剤が対象に同時に投与される。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）によって表される化合物は、コルチコステロイドと組み合わせて対象に提供される。いくつかの実施形態において、コルチコステロイドはベタメタゾンである。いくつかの実施形態において、コルチコステロイドはデキサメタゾンである。いくつかの実施形態において、本方法は、コルチコステロイドを対象に経口投与することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、コルチコステロイドを対象に筋肉内投与することを含む。式（ＩＩ）によって表される化合物は、コルチコステロイドの投与と同時に対象に提供されてもよい。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）によって表される化合物は、対象へのコルチコステロイドの投与前に対象に提供される。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）によって表される化合物は、対象へのコルチコステロイドの投与後に対象に提供される。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）によって表される化合物またはそのプロドラッグがコルチコステロイドと（例えば、とりわけ経口製剤において）混和され、これらの薬剤が対象に同時に投与される。
【０１１０】
いくつかの実施形態において、対象は、約２４〜約３４週の妊娠期間を特徴とする。いくつかの実施形態において、対象は、投与後に、子宮収縮の振幅の低減、例えば、投与前に記録された対象の子宮収縮の振幅の測定値に対して約４０％〜約５０％（例えば、約４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、または５０％）の低減を呈する。いくつかの実施形態において、対象はヒトなどの哺乳動物である。
【０１１１】
いくつかの実施形態において、本方法は、本化合物または薬学的組成物を対象に経口投与することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、本化合物または薬学的組成物を対象に静脈内投与することを含む。
【０１１２】
いくつかの実施形態において、本発明は、上述の本発明の態様のいずれかの化合物または薬学的組成物と、添付文書とを含む、キットを提供する。いくつかの実施形態において、添付文書は、本明細書に記載される早期分娩の１つ以上の症状を示している対象など、早期分娩を示しているか早期分娩を体験するリスクのある対象に本化合物または薬学的組成物を投与するよう、キットの使用者に指示する。いくつかの実施形態において、対象は、約２４〜約３４週の妊娠期間を特徴とする。いくつかの実施形態において、添付文書は、本化合物または薬学的組成物を水溶液と混合するよう、キットの使用者に指示する。いくつかの実施形態において、添付文書は、本化合物を対象に経口投与するよう、キットの使用者に指示する。いくつかの実施形態において、添付文書は、本化合物を対象に静脈内投与するよう、キットの使用者に指示する。
【０１１３】
定義
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、記載されている値の上下１０％以内である値を指す。
【０１１４】
本明細書で使用される場合、「親和性」という用語は、リガンド及び受容体などの２つの分子間の結合相互作用の強度を指す。「Ｋｉ」という用語は、本明細書で使用される場合、目的の特定の分子に関するアンタゴニストの阻害定数を指すよう意図され、モル濃度（Ｍ）として表される。アンタゴニスト−標的の相互作用に関するＫｉ値は、例えば、当該技術分野で確立されている方法を使用して決定することができる。分子標的に関するアンタゴニストのＫｉを決定するために使用することのできる方法としては、例えばＵＳ８，４１５，４８０に記載の競合放射性リガンド結合アッセイなどの競合結合実験が挙げられる。「Ｋｄ」という用語は、本明細書で使用される場合、例えば、２つの分子の解離速度定数（ｋｄ）の２つの分子の会合速度定数（ｋａ）に対する比から得ることのできる解離定数を指すよう意図され、モル濃度（Ｍ）として表される。受容体−リガンドの相互作用に関するＫｄ値は、例えば、当該技術分野で確立されている方法を使用して決定することができる。受容体−リガンド相互作用のＫｄを決定するために使用することのできる方法としては、例えば、ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）システムなどのバイオセンサシステムの使用による表面プラズモン共鳴が挙げられる。
【０１１５】
本明細書で使用される場合、「コルチコステロイド」という用語は、副腎皮質によって産生されるステロイドホルモンまたはそれらの合成的均等物のうちのいずれかを指す。例示的なコルチコステロイドとしては、とりわけベタメタゾン、デキサメタゾン、及びヒドロコルチゾン、ならびにそれらの変異体が挙げられる。本明細書に記載の組成物及び方法と併せて使用されるコルチコステロイドとしては、早産児における呼吸促迫症候群の発症を防止するために、例えば胎児の肺の成熟を誘導することのできるものが挙げられる。本明細書に記載の組成物及び方法と併せて使用される例示的なコルチコステロイドとしては、それぞれの開示内容が参照により本明細書に組み込まれる、Ｊｏｂｅ  ｅｔ  ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．１９０：８７８−８８１（２００４）及びＭｉｒａｃｌｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｐｅｒｉｎａｔ．Ｍｅｄ．３６：１９１−１９６（２００８）に記載のものが挙げられる。
【０１１６】
本明細書で使用される場合、「結晶性」または「結晶形態」という用語は、原子、イオン、分子、または分子集合体の規則的な三次元配列である物理的状態を有することを意味する。結晶形態は、明確に定義された対称性に従って配置され、三次元で繰り返される単位格子をなす、非対称ユニットと呼ばれる構成要素の格子配列を有する。対照的に、「非晶質」または「非晶質形態」という用語は、系統立てられていない（秩序のない）構造を指す。治療化合物の物理的状態は、ｘ線回折、偏光顕微鏡法、及び／または示差走査熱量測定などの例示的な技術によって決定され得る。
【０１１７】
本明細書で使用される場合、「内因性」という用語は、特定の生物（例えばヒト）または生物内の特定の位置（例えば、器官、組織、またはヒト細胞などの細胞）に自然に見出される分子（例えば、ポリペプチド、核酸、または補助因子）を説明するものである。
【０１１８】
本明細書で使用される場合、「外因性」という用語は、特定の生物（例えばヒト）または生物内の特定の位置（例えば、器官、組織、またはヒト細胞などの細胞）に自然に見出されない分子（例えば、ポリペプチド、核酸、または補助因子）を説明するものである。外因性物質には、外部源から生物または生物から抽出された培養物に提供されるものが含まれる。
【０１１９】
本明細書で使用される場合、「妊娠期間」という用語は、特定の妊娠がどれだけ進んでいるかを説明するものであり、妊娠中の女性対象の最後の月経周期の初日から現在日まで測定される。本明細書で使用される場合、「分娩」という用語（出生と呼ばれることもある）は、妊娠中の女性対象の子宮からの胎児及び胎盤の娩出に関する。正常な妊娠の場合、分娩は、約４０週間の妊娠期間で起こり得る。本明細書で使用される「早期分娩」とは、通常は約４０週である妊娠満期の３週間より前に分娩が始まる状況を指す。すなわち、早期分娩は、例えば、妊娠３８週間より前のいずれかの段階で起こる。通常、早期分娩は、処置されなければ、妊娠中の女性対象における分娩の発生または分娩に関連する生理学的変化につながる。早期分娩は、膣出血または子宮膜の破裂に関連する場合もしない場合もある。早期分娩（Ｐｒｅｔｅｒｍ  ｌａｂｏｒ）は、早産（ｐｒｅｍａｔｕｒｅ  ｌａｂｏｒ）と呼ばれる場合もある。対象の早期分娩の回避は、妊娠期間を延長させ、したがって早産を回避し、ひいては新生児の死亡及び病的状態のリスクを低減させ得る。
【０１２０】
本明細書で使用される場合、「ＩＣ５０」という用語は、参照アゴニストの有効性または生物学的標的の恒常的活性を、例えば競合リガンド結合アッセイで測定した場合に５０％低減させる、物質（アンタゴニスト）の濃度を指す。例示的な競合リガンド結合アッセイとしては、当該技術分野で公知のものの中でも、競合放射性リガンド結合アッセイ、競合酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、及び蛍光偏光測定ベースのアッセイが挙げられる。
【０１２１】
２つ以上の治療剤を対象に提供または投与することに関連して本明細書で使用される場合、「と組み合わせて」という表現は、例えば、同時または異なる時間のいずれかでの、対象（例えば、ヒト対象などの哺乳動物対象）に対する２つ以上の治療剤の送達を指す。例えば、単一の薬学的組成物またはいちどきに（例えば、異なる投与経路によって）対象に投与される別々の組成物などで両方の薬剤を対象に同時に投与することによって、１つの治療剤を別のものと組み合わせて対象に投与してもよい。別の例では、対象に１つの治療剤をまず投与し、その後、同じ投与経路または異なる投与経路のいずれかによって他方の治療剤を投与することにより、１つの治療剤を別のものと組み合わせて対象に投与してもよい。
【０１２２】
本明細書で使用される場合、「ノラシバン」という用語は、次の構造式によって表される（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オンＯ−メチルオキシムを指す。
【化１４】
2019501897.tif 000016
ノラシバンの変異体、製剤、及び結晶形態は、例えば、それぞれの開示内容が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第７，１１５，７５４号ならびに米国特許出願公開第２０１５／００７３０３２号、同第２０１５／０１６４８５９号、及び同第２０１６／０００２１６０号に記載されている。
【０１２３】
本明細書で使用される場合、「経口バイオアベイラビリティ」という用語は、哺乳動物（例えばヒト）などの対象に投与された化合物のうち、対象の体循環に達するもので、非標的器官内に隔離されることも消化管に吸収されずに排泄されることもない割合を指す。この用語は、経時的に組み込まれる血漿濃度を指し、通常、経口投与された用量に対する百分率として表される。
【０１２４】
本明細書で使用される場合、「オキシトシン受容体アンタゴニスト」または「オキシトシンアンタゴニスト」という用語は、例えば、オキシトシンシグナル伝達カスケードにおける１つ以上の下流シグナル伝達分子の活性が阻害されるように、オキシトシンとオキシトシン受容体との相互作用を阻害することのできる化合物を指す。本明細書に記載の組成物及び方法と共に使用されるオキシトシンアンタゴニストとしては、とりわけ、アトシバン、レトシバン、バルシバン、エペルシバン、及びノラシバン、ならびに本明細書に記載のものを含むそれらの変異体、製剤、結晶形態、及び誘導体といった、オキシトシン受容体に結合しそれを阻害する化合物が挙げられる。
【０１２５】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」という用語は、合理的な利益／リスク比に見合った、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、及び他の問題となる合併症を伴わずに哺乳動物（例えばヒト）などの対象の組織と接触させるのに好適な化合物、材料、組成物、及び／または剤形を指す。
【０１２６】
本明細書で使用される場合、「薬学的組成物」という用語は、哺乳動物、例えばヒトなどの対象に影響を及ぼしている特定の疾患または状態、例えば、とりわけ本明細書に記載の早期分娩または月経困難症などを防止、処置、または制御するために、この哺乳動物に投与される治療化合物を含有する混合物を意味する。
【０１２７】
本明細書で使用される場合、「保護基」という用語は、官能基に結合したとき、その官能基を１つ以上の化学反応に対して不活性にする化学部分を指す。そのような反応は、化合物の１つ以上の置換基を修飾することがあり、保護基の非存在下では、目的の部分（例えば、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、またはカルボキサミド部分）の望ましくない化学修飾（例えば、求電子付加、加溶媒分解、酸化、還元、または官能基相互変換）をもたらし得る。保護基は、適切なとき、元の官能性を再生するために化学反応させてもよい。保護基の同一性は、例えば、分子の他の合成ステップまたは修飾ステップの間に保護基が除去されないように、かつ、場合により、保護基の除去をもたらすために使用される反応条件が、その分子の他の置換基に位置する異なる保護基の除去をもたらさないように、分子の残部と適合性であるように選択され得る。例示的な保護基としては、例えば、α−アミノエステルのアミノ基などのアミノ置換基と共有結合することのできるものが挙げられる。その後の保護基の除去は、本明細書において化学部分の「脱保護」と呼ばれ、当該技術分野で公知の試薬及び条件を使用して達成することができる。保護基の例としては、限定されないが、とりわけベンジル、アセチル、オキシアセチル、カルボキシベンジル、９−フルオレニルオキシカルボニル、２−クロロ−１−インダニルメトキシ−カルボニル、ベンズ［ｆ］インデン−３−メトキシカルボニル、２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−２−プロペニルオキシカルボニル、ベンゾチオフェンスルホン−２−メチルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−アミルオキシカルボニル、β−トリメチルシリルエチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、１−メチルシクロブチルオキシカルボニル、２−（ｐ−ビフェニリル）プロピル−２−オキシカルボニル、２−（ｐ−フェニルアゾフェニル）プロピル−２−オキシカルボニル、２−２−ジメチル−３，５−ジメチルオキシベンジルオキシカルボニル、２−フェニルプロピル−２−オキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−トルエンスルホニルアミノカルボニル、ｏ−ニトロフェニルスルフェニル、ジチアスクシノイル、フタロイル、ピペリジノオキシカルボニル、ホルミル、トリフルオロアセチル、２，４，６−トリメトキシベンジル、２，３，６−トリメチル−４メトキシベンゼンスルホニル、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、ペンタメチルクロマンスルホニル、アダマントリ（ａｄａｍａｎｔｌｙ）、β−トリメチルシリルエチル、β−トリメチリリルエチルオキシカルボニル（β−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｉｌｙｌｅｔｈｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルベンジル、シクロペンチル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシカルボニル、ホルミル、及びトリフルオロアセチルが挙げられる。保護基は、特定の化学置換基に好適であり得る。例えば、ヒドロキシル保護基の例としては、限定されないが、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、アリル、トリチル、ジメチルシリルエーテルなどのジアルキルシリルエーテル、ならびにトリメチルシリルエーテル、トリエチルシリルエーテル、及びｔ−ブチル��メチルシリルエーテルなどのトリアルキルシリルエーテル；ベンゾイル、アセチル、フェニルアセチル、ホルミル、モノ、ジ、及びトリハロアセチル、例えばクロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチルなどのエステル；ならびにメチル、エチル、２，２，２−トリクロロエチル、アリル、ベンジル、及びｐ−ニトロフェニルなどのカーボネートが挙げられる。保護基のさらなる例は、例えば、それぞれの開示内容が参照により本明細書に組み込まれる、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｄ  Ｅｄ．，１９９１，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ならびにＭｃＯｍｉｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９７５，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓに見出すことができる。保護基の他の例は、例えば、それぞれの開示内容が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第３，８３５，１７５号、同第４，５０８，６５７号、同第３，８３９，３９６号、同第４，５８１，１６７号、同第４，４６０，５０１号、及び同第４，１０８，８４６号に記載されている。
【０１２８】
治療的処置に関連して本明細書で使用される場合、「提供する」及び「提供すること」という用語は、例えば早期分娩を経験しているまたは体験するリスクのある対象など、処置を必要とする対象（例えば、ヒトなどの哺乳動物対象）に対する治療剤の送達を指す。治療剤は、それを必要とする対象に、例えば、対象への治療剤の直接投与によって提供されても、または対象にプロドラッグが投与されるとインビボで治療剤に変換されるプロドラッグの投与によって提供されてもよい。例示的なプロドラッグは、限定されないが、エステル、ホスフェート、及び対象に投与されると加水分解の影響を受けやすい他の化学的官能性を含む。プロドラッグとしては、例えば、それぞれの開示内容が参照により本明細書に組み込まれる、Ｖｉｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．６５：１３７０−１３８５（２０１３）及びＨｕｔｔｕｎｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．６３：７５０−７７１（２０１１）に記載のものなど、当該技術分野で公知のものが挙げられる。
【０１２９】
本明細書で使用される場合、「試料」という用語は、対象から単離された検体（例えば、血液、血液成分（例えば、血清または血漿）、尿、唾液、羊水、脳脊髄液、組織（例えば、胎盤組織または皮膚組織）、膵液、絨毛膜絨毛試料、及び細胞）を指す。
【０１３０】
本明細書で使用される場合、「特異的に結合する」及び「結合する」という表現は、例えば、特殊性のあるリガンドによって認識されるタンパク質及び他の生物学的分子の異種集団における特定のタンパク質の存在を決定する結合反応を指す。タンパク質に特異的に結合するリガンド（例えば、タンパク質、プロテオグリカン、またはグリコサミノグリカン）は、例えば、１００ｎＭ未満のＫＤでそのタンパク質に結合する。例えば、タンパク質に特異的に結合するリガンドは、最大１００ｎＭ（例えば、１ｐＭ〜１００ｎＭ）のＫＤでそのタンパク質に結合し得る。タンパク質またはそのドメインに対して特異的な結合を呈さないリガンドは、その特定のタンパク質またはそのドメインに対して１００ｎＭ超（例えば、２００ｎＭ、３００ｎＭ、４００ｎＭ、５００ｎＭ、６００ｎｍ、７００ｎＭ、８００ｎＭ、９００ｎＭ、１μＭ、１００μＭ、５００μＭ、または１ｍＭ超）のＫＤを呈する。特定のタンパク質に対するリガンドの親和性を決定するためには、様々なアッセイ形式を使用することができる。例えば、固相ＥＬＩＳＡアッセイは、標的タンパク質に特異的に結合するリガンドを特定するために日常的に使用されている。特定のタンパク質の結合を判定するために使用され得るアッセイ形式及び条件の説明に関しては、例えば、Ｈａｒｌｏｗ  ＆  Ｌａｎｅ，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８８）及びＨａｒｌｏｗ  ＆  Ｌａｎｅ，Ｕｓｉｎｇ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）を参照されたい。
【０１３１】
本明細書で使用される場合、「対象」及び「患者」という用語は互換的であり、本明細書に記載される特定の疾患もしくは状態（例えば早期分娩または月経困難症）の処置を受ける生物、または本明細書に記載される方法によって疾患もしくは状態を有すると診断される生物を指す。対象及び患者の例としては、疾患または状態、例えば、妊娠初期（例えば、２４〜３４週）における早期分娩に関する処置を受けている、ヒトなどの哺乳動物が挙げられる。
【０１３２】
本明細書に記載される化合物、塩形態、結晶多形、治療剤、または他の組成物は、図に「実質的に示されているような」グラフデータを特徴とするものとして参照される場合がある。そのようなデータとしては、限定されないが、とりわけ粉末Ｘ線ディフラクトグラム、ＮＭＲスペクトル、示差走査熱量測定曲線、及び熱重量分析曲線を挙げることができる。当該技術分野では公知であるように、そのようなグラフデータは、化合物、塩形態、結晶多形、治療剤、または他の組成物をさらに定義するための追加の技術的情報を提供し得る。当業者には理解されているように、そのようなデータのグラフ表現は、機器の応答の変動ならびに試料濃度及び純度の変動などの要因のために、例えばピーク相対強度及びピーク位置のわずかな変動の影響を受ける場合がある。とはいえ、当業者であれば、本明細書の図面におけるグラフデータを、化合物、塩形態、結晶多形、治療剤、または他の組成物に関して生成されたグラフデータと比較し、２組のグラフデータが同じ物質を特徴付けているか２つの異なる物質を特徴付けているかを確認することは、容易に行えよう。したがって、例えば、本明細書において図に「実質的に示されているような」グラフデータを特徴とするものとして参照される（３Ｓ）−３−（｛［（２Ｓ）−３−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−イル］カルボニル｝−アミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピルＬ−バリネート塩酸塩の結晶形態は、このグラフデータを特徴とし、わずかな変動のうちの１つ以上、例えば、上述または当業者に公知の１つ以上の変動を場合により有する、（３Ｓ）−３−（｛［（２Ｓ）−３−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−イル］カルボニル｝−アミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピルＬ−バリネート塩酸塩のあらゆる結晶形態を含むものと理解される。
【０１３３】
本明細書で使用される場合、「処置する」または「処置」という用語は、望ましくない生理学的変化または障害、例えば、妊娠初期（例えば、２４〜３４週）における早期分娩の進行を防止または減速（和らげる）ことを目的とする治療的処置を指す。有益または所望の臨床結果としては、膣出血または膜破裂などの症状の緩和、及び分娩の遅延または減速が挙げられるが、これらに限定されない。処置を必要とするものとしては、例えば、早期分娩を既に経験している妊娠中の女性対象、ならびにこの状態を発症しやすいものが挙げられる。
【０１３４】
本明細書で使用される場合、「子宮収縮抑制剤」という用語は、対象（例えば、ヒト対象などの哺乳動物対象）の分娩の開始を遅延させることのできる物質を指す。子宮収縮抑制剤は、例えば、細胞質ｃＡＭＰレベルを上昇させ、細胞内Ｃａ２＋の動員を阻害することにより、子宮収縮を抑制するように機能し得る。例示的な子宮収縮抑制剤は、例えば、Ｈａａｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｗｏｍｅｎｓ  Ｈｅａｌｔｈ．６：３４３−３４９（２０１４）に記載されており、その開示内容は参照により本明細書に組み込まれる。本明細書に記載の組成物及び方法と併せて使用される子宮収縮抑制剤としては、限定されないが、以下の表１に列記される物質が挙げられる。
【表１】
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【図面の簡単な説明】
【０１３５】
【図１】静脈内投与後の後期妊娠ラットにおける自発性子宮収縮に対する化合物ＩＩ及び化合物ＩＩＩの効果を示すグラフである。
【図２】後期妊娠ラットにおける自発性子宮収縮に対する化合物Ｉの用量依存性かつ可逆的な効果を示すグラフである。
【図３】経口投与後の後期妊娠ラットにおける自発性子宮収縮に対する化合物ＩＩ及び化合物ＩＩＩの効果を示すグラフである。
【図４】化合物Ｉの遊離塩基を生成するために使用される様々な方法、ならびに各方法により生成された化合物Ｉの物理的特徴及びＮＭＲスペクトルを要約する表である。
【図５Ａ】化合物Ｉの塩を生成するために使用される様々な方法、ならびに各方法により生成されたこれらの塩の物理的特徴及びＮＭＲスペクトルに関する観察を要約する表である。
【図５Ｂ】化合物Ｉの塩を生成するために使用される様々な方法、ならびに各方法により生成されたこれらの塩の物理的特徴及びＮＭＲスペクトルに関する観察を要約する表である。
【図５Ｃ】化合物Ｉの塩を生成するために使用される様々な方法、ならびに各方法により生成されたこれらの塩の物理的特徴及びＮＭＲスペクトルに関する観察を要約する表である。
【図６】化合物Ｉの様々な塩の物理的特徴ならびにＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）スペクトルを要約する表である。
【図７Ａ】様々な化合物Ｉの塩の結晶形態を生成するために使用される方法、ならびに各結晶形態の物理的特性及びＸＲＰＤスペクトルに関する観察を要約する表である。
【図７Ｂ】様々な化合物Ｉの塩の結晶形態を生成するために使用される方法、ならびに各結晶形態の物理的特性及びＸＲＰＤスペクトルに関する観察を要約する表である。
【図７Ｃ】様々な化合物Ｉの塩の結晶形態を生成するために使用される方法、ならびに各結晶形態の物理的特性及びＸＲＰＤスペクトルに関する観察を要約する表である。
【図８】様々な化合物Ｉの塩の水溶液中の溶解度を要約する表である。
【図９】示された相対湿度（ＲＨ）における様々な化合物Ｉの塩の結晶形態の安定性を要約する表である。
【図１０】Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量（ＴＧ）分析、水分吸着／脱着（ＭＢ）、及び１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）によって決定した、化合物ＩＩＩの様々な特徴を要約する表である。
【図１１】Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量（ＴＧ）分析、及び１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）によって決定した、化合物Ｉの硫酸水素塩の様々な特徴を要約する表である。
【図１２】化合物Ｉのメシル酸塩のＸＲＰＤスペクトルを示す。
【図１３】化合物Ｉのメシル酸塩の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【図１４】化合物Ｉの遊離塩基のＸＲＰＤスペクトルを示す。
【図１５】化合物Ｉの遊離塩基の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【図１６】化合物Ｉの遊離塩基のラマン赤外スペクトルを示す。
【図１７】化合物Ｉのメシル酸塩の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す。このメシル酸塩は、化合物Ｉの遊離塩基のジエチルエーテル溶液にメタンスルホン酸を添加することによって調製した。
【図１８】等核デカップリング実験中に記録された化合物Ｉの遊離塩基の一連の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【図１９】アセトンスラリーから生成されたもの（一番上）、塩化メチレン：エチルエーテル混合物の蒸発から生成されたもの（上から２番目）、及び１：１アセトン：トルエン混合物の低速蒸発から生成されたもの（下から２番目及び一番下）の、化合物Ｉの塩化物塩の一連のＸＲＰＤスペクトルを示す。
【図２０】アセトンスラリーから生成された化合物Ｉの塩化物塩に関して記録された、示差走査熱量測定曲線（約−０．５〜約１．３Ｗ／ｇの範囲）及び熱重量分析曲線（約０重量％〜約１００重量％の範囲）のオーバーレイを示す。
【図２１Ａ】１：１アセトン：トルエン混合物から生成された化合物Ｉの塩化物塩の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【図２１Ｂ】１：１アセトン：トルエン混合物から生成された化合物Ｉの塩化物塩の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【図２１Ｃ】１：１アセトン：トルエン混合物から生成された化合物Ｉの塩化物塩の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【図２１Ｄ】１：１アセトン：トルエン混合物から生成された化合物Ｉの塩化物塩の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【図２２】アセトンスラリーから生成されたもの（上）、及び約５０℃で１日間真空乾燥した後のもの（下）の、化合物Ｉの塩化物塩の一連のＸＲＰＤスペクトルを示す。
【図２３】約５０℃で１日間真空乾燥した後の化合物Ｉの塩化物塩に関して記録された、示差走査熱量測定曲線（約−１．０〜約０．２Ｗ／ｇの範囲）及び熱重量分析曲線（約３０重量％〜約１００重量％の範囲）のオーバーレイを示す。
【図２４】アセトンスラリーから生成されたもの（上）及び約５０℃で１日間真空乾燥した後のもの（下）の、化合物Ｉの塩化物塩の熱重量分析曲線のオーバーレイを示す。
【図２５】アセトンスラリーから生成されたもの（上）及び約５０℃で１日間真空乾燥した後のもの（下）の、化合物Ｉの塩化物塩に関して記録された示差走査熱量測定曲線のオーバーレイを示す。
【図２６】化合物Ｉの塩化物塩に関して記録された水分吸着／脱着曲線を示す。ｙ軸の値は、塩化物塩の重量の変化率を、塩周囲の雰囲気中の相対湿度（ＲＨ）の関数として示す。
【図２７】化合物Ｉの塩化物塩を用いて行った水分吸着／脱着実験から得られたデータを報告する表である。
【図２８】化合物Ｉの塩化物塩に関して記録された水分吸着／脱着曲線を示す。ｙ軸の値は、塩化物塩の重量の変化率を、塩周囲の雰囲気中の相対湿度が変化した時間の関数として示す。
【図２９】水分吸着／脱着実験を行った後（上）及び行う前（下）の化合物Ｉの塩化物塩のＸＲＰＤスペクトルのオーバーレイを示す。
【図３０】１：１メタノール：トルエン混合物の低速蒸発によって生成された化合物Ｉのフマル酸塩のＸＲＰＤスペクトル（上）及びフマル酸のＸＲＰＤ（下）のオーバーレイを示す。
【図３１】化合物Ｉのリン酸二水素塩（ｄｉｈｙｄｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｓａｌｔ）のＸＲＰＤスペクトル（上）及び化合物Ｉの硫酸水素塩のＸＲＰＤ（下）のオーバーレイを示す。
【図３２】化合物Ｉの硫酸水素塩に関して記録された、示差走査熱量測定曲線（約−１．９〜約０Ｗ／ｇの範囲）及び熱重量分析曲線（約２５重量％〜約９５重量％の範囲）のオーバーレイを示す。
【図３３】化合物Ｉの硫酸水素塩の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【図３４】化合物Ｉの硫酸塩の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【図３５】化合物Ｉのメシル酸塩のＸＲＰＤスペクトルを示す。
【図３６】化合物Ｉのクエン酸塩のＸＲＰＤスペクトルを示す。
【図３７】化合物Ｉのエジシル酸塩のＸＲＰＤスペクトルを示す。
【図３８】化合物Ｉの硫酸水素塩のＸＲＰＤスペクトルを示す。
【図３９】１：２メタノール：トルエン混合物の低速蒸発によって生成された化合物Ｉのクエン酸塩のＸＲＰＤスペクトルを示す。
【図４０】６：１酢酸エチル：ヘプタン混合物の低速蒸発によって生成された化合物Ｉの硫酸水素塩のＸＲＰＤスペクトルを示す。
【図４１】酢酸エチル混合物の低速蒸発によって生成された化合物Ｉの硫酸水素塩のＸＲＰＤスペクトルを示す。
【図４２】１：２メタノール：アセトニトリル混合物の低速蒸発によって生成された化合物Ｉのリン酸二水素塩のＸＲＰＤスペクトルを示す。
【図４３】１：１メチルエチルケトン：ｎ−ブチルアセテート混合物の低速蒸発によって生成された化合物Ｉのリン酸二水素塩のＸＲＰＤスペクトルを示す。
【図４４】１：１メチルエチルケトン：ｎ−ブチルアセテート混合物の低速蒸発によって生成された化合物Ｉのリン酸二水素塩の二連ＸＲＰＤ実験から記録されたＸＲＰＤスペクトルを示す。
【図４５】１：１アセトン：トルエン混合物の低速蒸発によって生成された化合物Ｉの塩化物塩のＸＲＰＤスペクトルを示す。
【図４６】１：１アセトン：トルエン混合物の低速蒸発によって生成された化合物Ｉの塩化物塩の二連ＸＲＰＤ実験から記録されたＸＲＰＤスペクトルを示す。
【図４７】ジエチルエーテル：塩化メチレン混合物の低速蒸発によって生成された化合物Ｉの塩化物塩のＸＲＰＤスペクトルを示す。
【図４８】アセトンスラリーから生成された化合物Ｉの塩化物塩のＸＲＰＤスペクトルを示す。
【図４９】真空乾燥した後の化合物Ｉの塩化物塩のＸＲＰＤスペクトルを示す。
【図５０】１：１メタノール：トルエン混合物の低速蒸発によって生成された化合物Ｉのフマル酸塩のＸＲＰＤスペクトルを示す。
【図５１】１：１メタノール：酢酸エチル混合物の低速蒸発によって生成された化合物Ｉのフマル酸塩のＸＲＰＤスペクトルを示す。
【図５２】１：１メタノール：トルエン混合物の真空乾燥によって生成された化合物Ｉのフマル酸塩のＸＲＰＤスペクトルを示す。
【図５３】１：１：１メタノール：メチルエチルケトン：トルエン混合物の低速蒸発によって生成された化合物Ｉのエジシル酸塩のＸＲＰＤスペクトルを示す。
【図５４】４０℃及び７５％の相対湿度で保管する前（下）及び後（上）の化合物Ｉの塩化物塩のＸＲＰＤスペクトルのオーバーレイを示す。
【図５５】Ｃａｃｏ−２透過実験で使用した緩衝液：ハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）緩衝液（ＤＭＳＯの最終濃度２％）における化合物Ｉのメシル酸塩及び化合物ＩＩの安定性を要約する表である。
【図５６Ａ】Ｃａｃｏ−２細胞単層でコーティングされたトランスウェルの頂端から側底区画へと通過する化合物Ｉのメシル酸塩の能力の分析から得られたデータを報告する表である。培養したＣａｃｏ−２細胞を、トランスウェルの頂端区画内で、示された濃度の化合物Ｉのメシル酸塩と共にインキュベートし、化合物Ｉまたは化合物ＩＩの存在を判定するために、示された試料採取時間において側底区画からアリコートを試料採取した。このデータは、側底区画内の化合物ＩＩの濃度を、化合物Ｉのメシル酸塩の示された初期濃度に対する百分率として報告する。
【図５６Ｂ】Ｃａｃｏ−２細胞単層でコーティングされたトランスウェルの側底から頂端区画へと通過する化合物Ｉのメシル酸塩の能力の分析から得られたデータを報告する表である。培養したＣａｃｏ−２細胞を、トランスウェルの側底区画内で、示された濃度の化合物Ｉのメシル酸塩と共にインキュベートし、化合物Ｉまたは化合物ＩＩの存在を判定するために、示された試料採取時間において頂端区画からアリコートを試料採取した。このデータは、側底区画内の化合物ＩＩの濃度を、化合物Ｉのメシル酸塩の示された初期濃度に対する百分率として報告する。
【図５６Ｃ】側底区画内の化合物ＩＩの相対濃度を、頂端区画内の化合物Ｉのメシル酸塩の初期濃度に対する百分率として示すグラフである。
【図５６Ｄ】頂端区画内の化合物ＩＩの相対濃度を、側底区画内の化合物Ｉのメシル酸塩の初期濃度に対する百分率として示すグラフである。化合物Ｉは、頂端区画における６０または１２０分間のインキュベーションの後に、側底区画内で検出されなかった。さらに、化合物Ｉは、側底区画における６０または１２０分間のインキュベーションの後に、頂端区画内で検出されなかった。むしろ、各事例において化合物ＩＩが検出された。
【図５６Ｅ】１２０分間のインキュベーション後の頂端区画における化合物Ｉの回収率を示す表である。初期化合物は、脱エステル化した変異体である化合物ＩＩの形態で主に回収された。
【図５７Ａ】Ｃａｃｏ−２細胞単層でコーティングされたトランスウェルの頂端から側底区画へと通過する化合物ＩＩの能力の分析から得られたデータを報告する表である。培養したＣａｃｏ−２細胞を、トランスウェルの頂端区画内で、示された濃度の化合物ＩＩと共にインキュベートし、化合物ＩＩの存在を判定するために、示された試料採取時間において側底区画からアリコートを試料採取した。このデータは、側底区画内の化合物ＩＩの濃度を、化合物ＩＩの示された初期濃度に対する百分率として報告する。
【図５７Ｂ】Ｃａｃｏ−２細胞単層でコーティングされたトランスウェルの側底から頂端区画へと通過する化合物ＩＩの能力の分析から得られたデータを報告する表である。培養したＣａｃｏ−２細胞を、トランスウェルの側底区画内で、示された濃度の化合物ＩＩと共にインキュベートし、化合物ＩＩの存在を判定するために、示された試料採取時間において頂端区画からアリコートを試料採取した。このデータは、側底区画内の化合物ＩＩの濃度を、化合物ＩＩの示された初期濃度に対する百分率として報告する。
【図５７Ｃ】側底区画における６０及び１２０分間のインキュベーションの後の頂端区画における化合物ＩＩの回収率、ならびにＣａｃｏ−２細胞単層を通る化合物ＩＩの透過率を示す表である。
【図５７Ｄ】側底区画内の化合物ＩＩの相対濃度を、頂端区画内の化合物ＩＩの初期濃度に対する百分率として示すグラフである。
【図５７Ｅ】頂端区画内の化合物ＩＩの相対濃度を、側底区画内の化合物ＩＩの初期濃度に対する百分率として示すグラフである。
【図５８Ａ】Ｃａｃｏ−２細胞単層でコーティングされたトランスウェルの頂端から側底区画へと通過する化合物Ｉのメシル酸塩の能力の分析から得られたデータを報告する表である。培養したＣａｃｏ−２細胞を、トランスウェルの頂端区画内で、示された濃度の化合物Ｉのメシル酸塩と共にインキュベートし、化合物Ｉまたは化合物ＩＩの存在を判定するために、示された試料採取時間において側底区画からアリコートを試料採取した。このデータは、側底区画内の化合物ＩＩの濃度を、化合物Ｉのメシル酸塩の示された初期濃度に対する百分率として報告する。化合物Ｉは、頂端区画における６０または１２０分間のインキュベーションの後に、側底区画内で検出されなかった。
【図５８Ｂ】側底区画内の化合物ＩＩの相対濃度を、頂端区画内の化合物Ｉのメシル酸塩の初期濃度に対する百分率として示すグラフである。
【図５８Ｃ】１２０分間のインキュベーション後の頂端区画における化合物Ｉの回収率を示す表である。初期化合物は、脱エステル化した化合物の変異体である化合物ＩＩの形態で主に回収された。
【図５９】本明細書に記載のＣａｃｏ−２細胞透過実験における化合物Ｉ及び化合物ＩＩの濃度の分析のために使用されたクロマトグラフィ及び質量分析パラメータを要約する表である。
【図６０Ａ】出産を誘導するために１７日の妊娠期間においてＲＵ４８６またはリポ多糖（ＬＰＳ）で処置したＣＤ−１マウスの子孫の生存率を例示するグラフである。これらの値は平均±平均値の標準誤差を表す。アステリスクはｐ＜０．０５のｐ値を表す。統計分析は、対応する群に対するマン・ホイットニー検定を使用して実施した。
【図６０Ｂ】出産を誘導するために１７日の妊娠期間においてＲＵ４８６またはＬＰＳで処置したＣＤ−１マウスの生存可能及び生存不能な子孫の数量を例示するグラフである。
【図６１Ａ】出産を誘導するために１７日の妊娠期間においてＲＵ４８６またはＬＰＳで処置したＣＤ−１マウスにおける誘導から第１子の出産までの時間を例示するグラフである。これらの値は平均±平均値の標準誤差を表す。
【図６１Ｂ】出産を誘導するために１７日の妊娠期間においてＲＵ４８６またはＬＰＳで処置したＣＤ−１マウス間での誘導から出産完了までの時間を例示するグラフである。Ｙ軸に沿った値は、分娩を完了したＣＤ−１マウスの割合を表す。各図において、アステリスクはｐ＜０．０５のｐ値を表す。統計分析は、対応する群に対するマン・ホイットニー検定またはログランク検定を使用して実施した。
【図６１Ｃ】出産を誘導するために１７日の妊娠期間においてＲＵ４８６またはＬＰＳで処置したＣＤ−１マウス間での誘導から出産完了までの時間を例示するグラフである。Ｙ軸に沿った値は、分娩を完了したＣＤ−１マウスの割合を表す。各図において、アステリスクはｐ＜０．０５のｐ値を表す。統計分析は、対応する群に対するマン・ホイットニー検定またはログランク検定を使用して実施した。
【図６２Ａ】出産を誘導するために１７日の妊娠期間においてＲＵ４８６またはリポ多糖（ＬＰＳ）で処置したＣＤ−１マウスの子孫の生存率に対する、アトシバン（３００ｍｇ／ｋｇ、皮下投与）及びニフェジピン（５ｍｇ／ｋｇ、経口投与）の効果を示すグラフである。これらの値は平均±平均値の標準誤差を表す。アステリスクはｐ＜０．０５のｐ値を表し、「ｎｓ」はｐ＞０．０５のｐ値を表す。統計分析は、対応するビヒクル群に対するマン・ホイットニー検定または独立ｔ検定を使用して実施した。
【図６２Ｂ】出産を誘導するために１７日の妊娠期間においてＲＵ４８６またはＬＰＳで処置したＣＤ−１マウスの生存可能及び生存不能な子孫の数量に対する、アトシバン（３００ｍｇ／ｋｇ、皮下投与）及びニフェジピン（５ｍｇ／ｋｇ、経口投与）の効果を示すグラフである。
【図６３Ａ】出産を誘導するために１７日の妊娠期間においてＲＵ４８６またはＬＰＳで処置したＣＤ−１マウスの子孫の生存率に対する、化合物ＩＩＩ（１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、及び１００ｍｇ／ｋｇ、経口投与）の効果を示すグラフである。これらの値は平均±平均値の標準誤差を表す。「ｎｓ」はｐ＞０．０５のｐ値を表す。統計分析は、対応するビヒクル群に対するマン・ホイットニー検定を使用して実施した。
【図６３Ｂ】出産を誘導するために１７日の妊娠期間においてＲＵ４８６またはＬＰＳで処置したＣＤ−１マウスの生存可能及び生存不能な子孫の数量に対する、化合物ＩＩＩ（１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、及び１００ｍｇ／ｋｇ、経口投与）の効果を示すグラフである。
【図６４Ａ】出産を誘導するために１７日の妊娠期間においてＲＵ４８６で処置したＣＤ−１マウスの子孫の生存率に対する、ニフェジピン（５ｍｇ／ｋｇ、経口投与）、化合物ＩＩＩ（１００ｍｇ／ｋｇ、経口投与）、及びそれらの組み合わせの効果を示すグラフである。これらの値は平均±平均値の標準誤差を表す。「ｎｓ」は対応する群に対してｐ＞０．０５のｐ値を表し、「ＮＳ」は対応するビヒクル群に対してｐ＞０．０５のｐ値を表す。統計分析は、対応する目的の群に対するマン・ホイットニー検定を使用して実施した。
【図６４Ｂ】出産を誘導するために１７日の妊娠期間においてＲＵ４８６で処置したＣＤ−１マウスの生存可能及び生存不能な子孫の数量に対する、ニフェジピン（５ｍｇ／ｋｇ、経口投与）、化合物ＩＩＩ（１００ｍｇ／ｋｇ、経口投与）、及びそれらの組み合わせの効果を示すグラフである。
【図６５Ａ】出産を誘導するために１７日の妊娠期間においてＲＵ４８６で処置したＣＤ−１マウスにおける誘導から第１子の出産までの時間に対する、ニフェジピン（５ｍｇ／ｋｇ、経口投与）、化合物ＩＩＩ（１００ｍｇ／ｋｇ、経口投与）、及びそれらの組み合わせの効果を示すグラフである。これらの値は平均±平均値の標準誤差を表す。３つのアステリスクは対応する群に対してｐ＜０．００１のｐ値を表し、２つのアステリスクは対応する群に対してｐ＜０．０１のｐ値を表す。ニフェジピン、化合物ＩＩＩ、及び併用アームは、ビヒクル単独で処置した群に対して、それぞれｐ＝０．０５７６、ｐ＝０．０６０１、及びｐ＜０．００１（「＄＄＄」の記号で示される）のｐ値を呈した。統計分析は、対応する目的の群に対するマン・ホイットニー検定または独立ｔ検定を使用して実施した。
【図６５Ｂ】出産を誘導するために１７日の妊娠期間においてＲＵ４８６で処置したＣＤ−１マウス間での誘導から出産完了までの時間に対する、ニフェジピン（５ｍｇ／ｋｇ、経口投与）、化合物ＩＩＩ（１００ｍｇ／ｋｇ、経口投与）、及びそれらの組み合わせの効果を示すグラフである。Ｙ軸に沿った値は、分娩を完了したＣＤ−１マウスの割合を表す。
【図６５Ｃ】図６５Ｂに示されるビヒクル及び併用アームにおける誘導から子孫出産完了までの時間を示すグラフである。３つのアステリスクは対応する群に対してｐ＜０．００１のｐ値を表す。統計分析は、対応する目的の群に対するログランク検定を使用して実施した。
【図６５Ｄ】図６５Ｂに示される化合物ＩＩＩ及び併用アームにおける誘導から子孫出産完了までの時間を示すグラフである。３つのアステリスクは対応する群に対してｐ＜０．００１のｐ値を表す。統計分析は、対応する目的の群に対するログランク検定を使用して実施した。
【図６５Ｅ】図６５Ｂに示されるニフェジピン及び併用アームにおける誘導から子孫出産完了までの時間を示すグラフである。２つのアステリスクは対応する群に対してｐ＜０．０１のｐ値を表す。統計分析は、対応する目的の群に対するログランク検定を使用して実施した。
【図６６Ａ】出産を誘導するために１７日の妊娠期間においてＲＵ４８６で処置したＣＤ−１マウスの子孫の生存率に対する、アトシバン（３００ｍｇ／ｋｇ、皮下投与）、化合物ＩＩＩ（１００ｍｇ／ｋｇ、経口投与）、及びそれらの組み合わせの効果を示すグラフである。これらの値は平均±平均値の標準誤差を表す。「ｎｓ」は対応する群に対してｐ＞０．０５のｐ値を表し、「ＮＳ」は対応するビヒクル群に対してｐ＞０．０５のｐ値を表す。統計分析は、対応する目的の群に対するマン・ホイットニー検定を使用して実施した。
【図６６Ｂ】出産を誘導するために１７日の妊娠期間においてＬＰＳで処置したＣＤ−１マウスの生存可能及び生存不能な子孫の数量に対する、アトシバン（３００ｍｇ／ｋｇ、皮下投与）、化合物ＩＩＩ（１００ｍｇ／ｋｇ、経口投与）、及びそれらの組み合わせの効果を示すグラフである。
【図６７Ａ】出産を誘導するために１７日の妊娠期間においてＲＵ４８６で処置したＣＤ−１マウスにおける誘導から第１子の出産までの時間に対する、アトシバン（３００ｍｇ／ｋｇ、皮下投与）、化合物ＩＩＩ（１００ｍｇ／ｋｇ、経口投与）、及びそれらの組み合わせの効果を示すグラフである。これらの値は平均±平均値の標準誤差を表す。「ｎｓ」は対応する群に対してｐ＞０．０５のｐ値を表し、「ＮＳ」は対応するビヒクル群に対してｐ＞０．０５のｐ値を表す。アトシバン、化合物ＩＩＩ、及び併用アームは、ビヒクル群に対して、それぞれｐ＞０．０５、ｐ＝０．０６０１、及びｐ＞０．０５のｐ値を呈した。統計分析は、対応する目的の群に対する独立ｔ検定を使用して実施した。
【図６７Ｂ】出産を誘導するために１７日の妊娠期間においてＲＵ４８６で処置したＣＤ−１マウス間での誘導から出産完了までの時間に対する、アトシバン（３００ｍｇ／ｋｇ、皮下投与）、化合物ＩＩＩ（１００ｍｇ／ｋｇ、経口投与）、及びそれらの組み合わせの効果を示すグラフである。Ｙ軸に沿った値は、分娩を完了したＣＤ−１マウスの割合を表す。
【図６７Ｃ】図６７Ｂに示されるビヒクル及び併用アームにおける誘導から子孫出産完了までの時間を示すグラフである。「ｎｓ」は対応する群に対してｐ＞０．０５のｐ値を表す。統計分析は、対応する目的の群に対するログランク検定を使用して実施した。
【図６７Ｄ】図６７Ｂに示される化合物ＩＩＩ及び併用アームにおける誘導から子孫出産完了までの時間を示すグラフである。併用アームは、化合物ＩＩＩアームに対してｐ＝０．０８３２のｐ値を呈した。統計分析は、対応する目的の群に対するログランク検定を使用して実施した。
【図６７Ｅ】図６７Ｂに示されるアトシバン及び併用アームにおける誘導から子孫出産完了までの時間を示すグラフである。「ｎｓ」は対応する群に対してｐ＞０．０５のｐ値を表す。統計分析は、対応する目的の群に対するログランク検定を使用して実施した。
【図６８Ａ】出産を誘導するために１７日の妊娠期間においてＬＰＳで処置したＣＤ−１マウスの子孫の生存率に対する、ニフェジピン（５ｍｇ／ｋｇ、経口投与）、化合物ＩＩＩ（１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、及び１００ｍｇ／ｋｇ、経口投与）、及びそれらの組み合わせの効果を示すグラフである。これらの値は平均±平均値の標準誤差を表す。「ｎｓ」は対応する群に対してｐ＞０．０５のｐ値を表し、「ＮＳ」は対応するビヒクル群に対してｐ＞０．０５のｐ値を表す。ニフェジピンアームは、ビヒクル単独で処置した群に対してｐ＝０．０８５９のｐ値を呈した。統計分析は、対応する目的の群に対するマン・ホイットニー検定または独立ｔ検定を使用して実施した。
【図６８Ｂ】出産を誘導するために１７日の妊娠期間においてＬＰＳで処置したＣＤ−１マウスの生存可能及び生存不能な子孫の数量に対する、ニフェジピン（５ｍｇ／ｋｇ、経口投与）、化合物ＩＩＩ（１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、及び１００ｍｇ／ｋｇ、経口投与）、及びそれらの組み合わせの効果を示すグラフである。
【図６９Ａ】出産を誘導するために１７日の妊娠期間においてＬＰＳで処置したＣＤ−１マウスにおける誘導から第１子の出産までの時間に対する、ニフェジピン（５ｍｇ／ｋｇ、経口投与）、化合物ＩＩＩ（１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、及び１００ｍｇ／ｋｇ、経口投与）、及びそれらの組み合わせの効果を示すグラフである。これらの値は平均±平均値の標準誤差を表す。２つのアステリスクは、対応する群に対するマン・ホイットニー検定によって評価した場合に、対応する群に対してｐ＜０．０１のｐ値を表し、「ｎｓ」は、対応する群に対するマン・ホイットニー検定によって評価した場合に、対応する群に対してｐ＞０．０５のｐ値を表し、「ＮＳ」は、対応する群に対する独立ｔ検定によって評価した場合に、対応するビヒクル群に対してｐ＞０．０５のｐ値を表し、「検定せず」は、示される対に対して統計検定を実施しなかったことを表す。
【図６９Ｂ】出産を誘導するために１７日の妊娠期間においてＬＰＳで処置したＣＤ−１マウス間での誘導から出産完了までの時間に対する、ニフェジピン（５ｍｇ／ｋｇ、経口投与）、化合物ＩＩＩ（１０ｍｇ／ｋｇ、経口投与）、及びそれらの組み合わせの効果を示すグラフである。
【図６９Ｃ】出産を誘導するために１７日の妊娠期間においてＬＰＳで処置したＣＤ−１マウス間での誘導から出産完了までの時間に対する、ニフェジピン（５ｍｇ／ｋｇ、経口投与）、化合物ＩＩＩ（３０ｍｇ／ｋｇ、経口投与）、及びそれらの組み合わせの効果を示すグラフである。
【図６９Ｄ】出産を誘導するために１７日の妊娠期間においてＬＰＳで処置したＣＤ−１マウス間での誘導から出産完了までの時間に対する、ニフェジピン（５ｍｇ／ｋｇ、経口投与）、化合物ＩＩＩ（１００ｍｇ／ｋｇ、経口投与）、及びそれらの組み合わせの効果を示すグラフである。
【図６９Ｅ】図６９Ｂに示されるビヒクル及び併用アームにおける誘導から子孫出産完了までの時間を示すグラフである。「ｎｓ」は対応する群に対してｐ＞０．０５のｐ値を表す。統計分析は、対応する群に対するログランク検定を使用して実施した。
【図６９Ｆ】図６９Ｂに示される化合物ＩＩＩ及び併用アームにおける誘導から子孫出産完了までの時間を示すグラフである。２つのアステリスクは対応する群に対してｐ＜０．０１のｐ値を表す。統計分析は、対応する目的の群に対するログランク検定を使用して実施した。
【図６９Ｇ】図６９Ｂに示されるニフェジピン及び併用アームにおける誘導から子孫出産完了までの時間を示すグラフである。「ｎｓ」は対応する群に対してｐ＞０．０５のｐ値を表す。統計分析は、対応する群に対するログランク検定を使用して実施した。
【図６９Ｈ】図６９Ｃに示されるビヒクル及び併用アームにおける誘導から子孫出産完了までの時間を示すグラフである。「ｎｓ」は対応する群に対してｐ＞０．０５のｐ値を表す。統計分析は、対応する群に対するログランク検定を使用して実施した。
【図６９Ｉ】図６９Ｃに示される化合物ＩＩＩ及び併用アームにおける誘導から子孫出産完了までの時間を示すグラフである。「ｎｓ」は対応する群に対してｐ＞０．０５のｐ値を表す。統計分析は、対応する群に対するログランク検定を使用して実施した。
【図６９Ｊ】図６９Ｃに示されるニフェジピン及び併用アームにおける誘導から子孫出産完了までの時間を示すグラフである。「ｎｓ」は対応する群に対してｐ＞０．０５のｐ値を表す。統計分析は、対応する群に対するログランク検定を使用して実施した。
【図６９Ｋ】図６９Ｄに示されるビヒクル及び併用アームにおける誘導から子孫出産完了までの時間を示すグラフである。「ｎｓ」は対応する群に対してｐ＞０．０５のｐ値を表す。統計分析は、対応する群に対するログランク検定を使用して実施した。
【図６９Ｌ】図６９Ｄに示される化合物ＩＩＩ及び併用アームにおける誘導から子孫出産完了までの時間を示すグラフである。「ｎｓ」は対応する群に対してｐ＞０．０５のｐ値を表す。統計分析は、対応する群に対するログランク検定を使用して実施した。
【図６９Ｍ】図６９Ｄに示されるニフェジピン及び併用アームにおける誘導から子孫出産完了までの時間を示すグラフである。「ｎｓ」は対応する群に対してｐ＞０．０５のｐ値を表す。統計分析は、対応する群に対するログランク検定を使用して実施した。
【図７０Ａ】出産を誘導するために１７日の妊娠期間においてＬＰＳで処置したＣＤ−１マウスの子孫の生存率に対する、アトシバン（３００ｍｇ／ｋｇ、皮下投与）、化合物ＩＩＩ（１００ｍｇ／ｋｇ、経口投与）、及びそれらの組み合わせの効果を示すグラフである。これらの値は平均±平均値の標準誤差を表す。「ｎｓ」は対応する群に対してｐ＞０．０５のｐ値を表し、「ＮＳ」は対応するビヒクル群に対してｐ＞０．０５のｐ値を表す。統計分析は、対応する目的の群に対するマン・ホイットニー検定または独立ｔ検定を使用して実施した。
【図７０Ｂ】出産を誘導するために１７日の妊娠期間においてＬＰＳで処置したＣＤ−１マウスの生存可能及び生存不能な子孫の数量に対する、アトシバン（３００ｍｇ／ｋｇ、皮下投与）、化合物ＩＩＩ（１００ｍｇ／ｋｇ、経口投与）、及びそれらの組み合わせの効果を示すグラフである。
【図７１Ａ】出産を誘導するために１７日の妊娠期間においてＬＰＳで処置したＣＤ−１マウスにおける誘導から第１子の出産までの時間に対する、アトシバン（３００ｍｇ／ｋｇ、皮下投与）、化合物ＩＩＩ（１００ｍｇ／ｋｇ、経口投与）、及びそれらの組み合わせの効果を示すグラフである。これらの値は平均±平均値の標準誤差を表す。「ｎｓ」は対応する群に対してｐ＞０．０５のｐ値を表し、「ＮＳ」は対応するビヒクル群に対してｐ＞０．０５のｐ値を表し、「＄」は対応するビヒクル群に対してｐ＜０．０５のｐ値を表す。併用アームは、アトシバン単独で処置したアームに対してｐ＝０．０９０９のｐ値を呈した。統計分析は、対応する目的の群に対するマン・ホイットニー検定または独立ｔ検定を使用して実施した。
【図７１Ｂ】出産を誘導するために１７日の妊娠期間においてＬＰＳで処置したＣＤ−１マウス間での誘導から出産完了までの時間に対する、アトシバン（３００ｍｇ／ｋｇ、皮下投与）、化合物ＩＩＩ（１００ｍｇ／ｋｇ、経口投与）、及びそれらの組み合わせの効果を示すグラフである。
【図７１Ｃ】図７１Ｂに示されるビヒクル及び併用アームにおける誘導から子孫出産完了までの時間を示すグラフである。２つのアステリスクは対応する群に対してｐ＜０．０１のｐ値を表す。統計分析は、対応する目的の群に対するログランク検定を使用して実施した。
【図７１Ｄ】図７１Ｂに示される化合物ＩＩＩ及び併用アームにおける誘導から子孫出産完了までの時間を示すグラフである。併用アームは、化合物ＩＩＩアームに対してｐ＝０．０９６４のｐ値を呈した。統計分析は、対応する目的の群に対するログランク検定を使用して実施した。
【図７１Ｅ】図７１Ｂに示されるアトシバン及び併用アームにおける誘導から子孫出産完了までの時間を示すグラフである。アステリスクは対応する群に対してｐ＜０．０５のｐ値を表す。統計分析は、対応する目的の群に対するログランク検定を使用して実施した。
【図７２Ａ】帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、Ｎ＝６の満期分娩前子宮筋層生検における、ＰＧＦ２α誘導性平滑筋収縮の頻度に対する、様々な濃度の化合物ＩＩ（６ｎＭ、６０ｎＭ、６００ｎＭ、及び６０００ｎＭ）の効果を示すグラフである。酸素添加クレブス液中でＤＭＴ  Ｍｙｏｇｒａｐｈ  ８００  ＭＳ（ＡＤＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ（商標））を使用し、ＡＤＩ  Ｐｏｗｅｒｌａｂソフトウェアを用いた実験を行った。規則的な収縮が少なくとも２０分間にわたって確立されたら、自発性収縮頻度のベースライン測定値を記録した。自発性収縮頻度の測定値は、ｘ軸上に「Ｓｐｏｎ」として表されている。次いで、ＤＭＳＯ対照または化合物ＩＩを示された濃度で各子宮筋層試料に添加し、収縮頻度に対する対照または化合物ＩＩの効果を、続く１０分間にわたって測定した。この時点は、ｘ軸上に「化合物ＩＩ」として表されている。その後、逐次的な１０分間の間隔をおいて、漸増濃度のＰＧＦ２α（１ｎＭ、１０ｎＭ、及び１００ｎＭ）で子宮筋層組織試料に負荷をかけることにより、ＰＧＦ２αの存在下で収縮頻度に対する化合物ＩＩの効果を測定した。これらの時点は、それぞれ「ＰＧＦ２α  １ｎＭ」、「ＰＧＦ２α  １０ｎＭ」、及び「ＰＧＦ２α  １００ｎＭ」としてｘ軸上に表されている。ｙ軸に沿った値は、自発性ベースライン収縮頻度に対する百分率としての、収縮の頻度を表す。「＃」の記号はＤＭＳＯ対照に対してｐ＜０．０５のｐ値を表す。
【図７２Ｂ】帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、Ｎ＝６の満期分娩前子宮筋層生検における、ＰＧＦ２α誘導性平滑筋収縮の収縮１回当たりになされた仕事量（曲線下面積、すなわち「ＡＵＣ」）に対する、様々な濃度の化合物ＩＩ（６ｎＭ、６０ｎＭ、６００ｎＭ、及び６０００ｎＭ）の効果を示すグラフである。酸素添加クレブス液中でＤＭＴ  Ｍｙｏｇｒａｐｈ  ８００  ＭＳ（ＡＤＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ（商標））を使用し、ＡＤＩ  Ｐｏｗｅｒｌａｂソフトウェアを用いた実験を行った。規則的な収縮が少なくとも２０分間にわたって確立されたら、収縮１回当たりになされた自発性仕事量のベースライン測定値を記録した。収縮１回当たりになされた自発性仕事量の測定値は、ｘ軸上に「Ｓｐｏｎ」として表されている。次いで、ＤＭＳＯ対照または化合物ＩＩを示された濃度で各子宮筋層試料に添加し、収縮１回当たりになされた仕事量に対する対照または化合物ＩＩの効果を、続く１０分間にわたって測定した。この時点は、ｘ軸上に「化合物ＩＩ」として表されている。その後、逐次的な１０分間の間隔をおいて、漸増濃度のＰＧＦ２α（１ｎＭ、１０ｎＭ、及び１００ｎＭ）で子宮筋層組織試料に負荷をかけることにより、ＰＧＦ２αの存在下で収縮１回当たりになされた仕事量に対する化合物ＩＩの効果を測定した。これらの時点は、それぞれ「ＰＧＦ２α  １ｎＭ」、「ＰＧＦ２α  １０ｎＭ」、及び「ＰＧＦ２α  １００ｎＭ」としてｘ軸上に表されている。ｙ軸に沿った値は、自発性ベースライン収縮で収縮１回当たりになされた仕事量に対する百分率としての、収縮１回当たりになされた仕事量を表す。「＃」の記号はＤＭＳＯ対照に対してｐ＜０．０５のｐ値を表す。
【図７２Ｃ】帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、Ｎ＝６の満期分娩前子宮筋層生検における、ＰＧＦ２α誘導性平滑筋収縮のピーク振幅に対する、様々な濃度の化合物ＩＩ（６ｎＭ、６０ｎＭ、６００ｎＭ、及び６０００ｎＭ）の効果を示すグラフである。酸素添加クレブス液中でＤＭＴ  Ｍｙｏｇｒａｐｈ  ８００  ＭＳ（ＡＤＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ（商標））を使用し、ＡＤＩ  Ｐｏｗｅｒｌａｂソフトウェアを用いた実験を行った。規則的な収縮が少なくとも２０分間にわたって確立されたら、自発性収縮ピーク振幅のベースライン測定値を記録した。自発性収縮ピーク振幅の測定値は、ｘ軸上に「Ｓｐｏｎ」として表されている。次いで、ＤＭＳＯ対照または化合物ＩＩを示された濃度で各子宮筋層試料に添加し、収縮ピーク振幅に対する対照または化合物ＩＩの効果を、続く１０分間にわたって測定した。この時点は、ｘ軸上に「化合物ＩＩ」として表されている。その後、逐次的な１０分間の間隔をおいて、漸増濃度のＰＧＦ２α（１ｎＭ、１０ｎＭ、及び１００ｎＭ）で子宮筋層組織試料に負荷をかけることにより、ＰＧＦ２αの存在下で収縮ピーク振幅に対する化合物ＩＩの効果を測定した。これらの時点は、それぞれ「ＰＧＦ２α  １ｎＭ」、「ＰＧＦ２α  １０ｎＭ」、及び「ＰＧＦ２α  １００ｎＭ」としてｘ軸上に表されている。ｙ軸に沿った値は、自発性ベースライン収縮のピーク振幅に対する百分率としての、収縮ピーク振幅を表す。「＃」の記号はＤＭＳＯ対照に対してｐ＜０．０５のｐ値を表す。
【図７２Ｄ】帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、Ｎ＝６の満期分娩前子宮筋層生検における、ＰＧＦ２α誘導性平滑筋収縮の持続時間に対する、様々な濃度の化合物ＩＩ（６ｎＭ、６０ｎＭ、６００ｎＭ、及び６０００ｎＭ）の効果を示すグラフである。酸素添加クレブス液中でＤＭＴ  Ｍｙｏｇｒａｐｈ  ８００  ＭＳ（ＡＤＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ（商標））を使用し、ＡＤＩ  Ｐｏｗｅｒｌａｂソフトウェアを用いた実験を行った。規則的な収縮が少なくとも２０分間にわたって確立されたら、自発性収縮持続時間のベースライン測定値を記録した。自発性収縮持続時間の測定値は、ｘ軸上に「Ｓｐｏｎ」として表されている。次いで、ＤＭＳＯ対照または化合物ＩＩを示された濃度で各子宮筋層試料に添加し、収縮持続時間に対する対照または化合物ＩＩの効果を、続く１０分間にわたって測定した。この時点は、ｘ軸上に「化合物ＩＩ」として表されている。その後、逐次的な１０分間の間隔をおいて、漸増濃度のＰＧＦ２α（１ｎＭ、１０ｎＭ、及び１００ｎＭ）で子宮筋層組織試料に負荷をかけることにより、ＰＧＦ２αの存在下で収縮持続時間に対する化合物ＩＩの効果を測定した。これらの時点は、それぞれ「ＰＧＦ２α  １ｎＭ」、「ＰＧＦ２α  １０ｎＭ」、及び「ＰＧＦ２α  １００ｎＭ」としてｘ軸上に表されている。ｙ軸に沿った値は、自発性ベースライン収縮の持続時間に対する百分率としての、収縮持続時間を表す。
【図７２Ｅ】帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、Ｎ＝６の満期分娩前子宮筋層生検における、ＰＧＦ２α誘導性平滑筋収縮の全収縮によってなされた全仕事量（全収縮の曲線下面積の和）に対する、様々な濃度の化合物ＩＩ（６ｎＭ、６０ｎＭ、６００ｎＭ、及び６０００ｎＭ）の効果を示すグラフである。酸素添加クレブス液中でＤＭＴ  Ｍｙｏｇｒａｐｈ  ８００  ＭＳ（ＡＤＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ（商標））を使用し、ＡＤＩ  Ｐｏｗｅｒｌａｂソフトウェアを用いた実験を行った。規則的な収縮が少なくとも２０分間にわたって確立されたら、全ての自発性収縮に対してなされた仕事量のベースライン測定値を記録した。全ての自発性収縮に対してなされた仕事量の測定値は、ｘ軸上に「Ｓｐｏｎ」として表されている。次いで、ＤＭＳＯ対照または化合物ＩＩを示された濃度で各子宮筋層試料に添加し、その後の全収縮に対してなされた全仕事量に対する対照または化合物ＩＩの効果を、続く１０分間にわたって測定した。この時点は、ｘ軸上に「化合物ＩＩ」として表されている。その後、逐次的な１０分間の間隔をおいて、漸増濃度のＰＧＦ２α（１ｎＭ、１０ｎＭ、及び１００ｎＭ）で子宮筋層組織試料に負荷をかけることにより、ＰＧＦ２αの存在下で収縮によってなされた全仕事量に対する化合物ＩＩの効果を測定した。これらの時点は、それぞれ「ＰＧＦ２α  １ｎＭ」、「ＰＧＦ２α  １０ｎＭ」、及び「ＰＧＦ２α  １００ｎＭ」としてｘ軸上に表されている。ｙ軸に沿った値は、自発性ベースライン収縮によってなされた全仕事量に対する百分率としての、収縮によってなされた全仕事量を表す。「＃」の記号はＤＭＳＯ対照に対してｐ＜０．０５のｐ値を表す。
【図７３Ａ】帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、Ｎ＝６の満期分娩前子宮筋層生検における、オキシトシン（ＯＴ）誘導性平滑筋収縮の頻度に対する、様々な濃度の化合物ＩＩ（６ｎＭ、６０ｎＭ、６００ｎＭ、及び６０００ｎＭ）の効果を示すグラフである。酸素添加クレブス液中でＤＭＴ  Ｍｙｏｇｒａｐｈ  ８００  ＭＳ（ＡＤＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ（商標））を使用し、ＡＤＩ  Ｐｏｗｅｒｌａｂソフトウェアを用いた実験を行った。規則的な収縮が少なくとも２０分間にわたって確立されたら、自発性収縮頻度のベースライン測定値を記録した。自発性収縮頻度の測定値は、ｘ軸上に「Ｓｐｏｎ」として表されている。次いで、ＤＭＳＯ対照または化合物ＩＩを示された濃度で各子宮筋層試料に添加し、収縮頻度に対する対照または化合物ＩＩの効果を、続く１０分間にわたって測定した。この時点は、ｘ軸上に「化合物ＩＩ」として表されている。その後、逐次的な１０分間の間隔をおいて、漸増濃度のＯＴ（１ｎＭ、１０ｎＭ、及び１００ｎＭ）で子宮筋層組織試料に負荷をかけることにより、ＯＴの存在下で収縮頻度に対する化合物ＩＩの効果を測定した。これらの時点は、それぞれ「ＯＴ  １ｎＭ」、「ＯＴ  １０ｎＭ」、及び「ＯＴ  １００ｎＭ」としてｘ軸上に表されている。ｙ軸に沿った値は、自発性ベースライン収縮頻度に対する百分率としての、収縮の頻度を表す。アステリスクはＤＭＳＯ対照に対してｐ＜０．０５のｐ値を表す。
【図７３Ｂ】帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、Ｎ＝６の満期分娩前子宮筋層生検における、ＯＴ誘導性平滑筋収縮の収縮１回当たりになされた仕事量（曲線下面積、すなわち「ＡＵＣ」）に対する、様々な濃度の化合物ＩＩ（６ｎＭ、６０ｎＭ、６００ｎＭ、及び６０００ｎＭ）の効果を示すグラフである。酸素添加クレブス液中でＤＭＴ  Ｍｙｏｇｒａｐｈ  ８００  ＭＳ（ＡＤＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ（商標））を使用し、ＡＤＩ  Ｐｏｗｅｒｌａｂソフトウェアを用いた実験を行った。規則的な収縮が少なくとも２０分間にわたって確立されたら、収縮１回当たりになされた自発性仕事量のベースライン測定値を記録した。収縮１回当たりになされた自発性仕事量の測定値は、ｘ軸上に「Ｓｐｏｎ」として表されている。次いで、ＤＭＳＯ対照または化合物ＩＩを示された濃度で各子宮筋層試料に添加し、収縮１回当たりになされた仕事量に対する対照または化合物ＩＩの効果を、続く１０分間にわたって測定した。この時点は、ｘ軸上に「化合物ＩＩ」として表されている。その後、逐次的な１０分間の間隔をおいて、漸増濃度のＯＴ（１ｎＭ、１０ｎＭ、及び１００ｎＭ）で子宮筋層組織試料に負荷をかけることにより、ＯＴの存在下で収縮１回当たりになされた仕事量に対する化合物ＩＩの効果を測定した。これらの時点は、それぞれ「ＯＴ  １ｎＭ」、「ＯＴ  １０ｎＭ」、及び「ＯＴ  １００ｎＭ」としてｘ軸上に表されている。ｙ軸に沿った値は、自発性ベースライン収縮で収縮１回当たりになされた仕事量に対する百分率としての、収縮１回当たりになされた仕事量を表す。
【図７３Ｃ】帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、Ｎ＝６の満期分娩前子宮筋層生検における、ＯＴ誘導性平滑筋収縮のピーク振幅に対する、様々な濃度の化合物ＩＩ（６ｎＭ、６０ｎＭ、６００ｎＭ、及び６０００ｎＭ）の効果を示すグラフである。酸素添加クレブス液中でＤＭＴ  Ｍｙｏｇｒａｐｈ  ８００  ＭＳ（ＡＤＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ（商標））を使用し、ＡＤＩ  Ｐｏｗｅｒｌａｂソフトウェアを用いた実験を行った。規則的な収縮が少なくとも２０分間にわたって確立されたら、自発性収縮ピーク振幅のベースライン測定値を記録した。自発性収縮ピーク振幅の測定値は、ｘ軸上に「Ｓｐｏｎ」として表されている。次いで、ＤＭＳＯ対照または化合物ＩＩを示された濃度で各子宮筋層試料に添加し、収縮ピーク振幅に対する対照または化合物ＩＩの効果を、続く１０分間にわたって測定した。この時点は、ｘ軸上に「化合物ＩＩ」として表されている。その後、逐次的な１０分間の間隔をおいて、漸増濃度のＯＴ（１ｎＭ、１０ｎＭ、及び１００ｎＭ）で子宮筋層組織試料に負荷をかけることにより、ＯＴの存在下で収縮ピーク振幅に対する化合物ＩＩの効果を測定した。これらの時点は、それぞれ「ＯＴ  １ｎＭ」、「ＯＴ  １０ｎＭ」、及び「ＯＴ  １００ｎＭ」としてｘ軸上に表されている。ｙ軸に沿った値は、自発性ベースライン収縮のピーク振幅に対する百分率としての、収縮ピーク振幅を表す。アステリスクはＤＭＳＯ対照に対してｐ＜０．０５のｐ値を表す。
【図７３Ｄ】帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、Ｎ＝６の満期分娩前子宮筋層生検における、ＯＴ誘導性平滑筋収縮の持続時間に対する、様々な濃度の化合物ＩＩ（６ｎＭ、６０ｎＭ、６００ｎＭ、及び６０００ｎＭ）の効果を示すグラフである。酸素添加クレブス液中でＤＭＴ  Ｍｙｏｇｒａｐｈ  ８００  ＭＳ（ＡＤＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ（商標））を使用し、ＡＤＩ  Ｐｏｗｅｒｌａｂソフトウェアを用いた実験を行った。規則的な収縮が少なくとも２０分間にわたって確立されたら、自発性収縮持続時間のベースライン測定値を記録した。自発性収縮持続時間の測定値は、ｘ軸上に「Ｓｐｏｎ」として表されている。次いで、ＤＭＳＯ対照または化合物ＩＩを示された濃度で各子宮筋層試料に添加し、収縮持続時間に対する対照または化合物ＩＩの効果を、続く１０分間にわたって測定した。この時点は、ｘ軸上に「化合物ＩＩ」として表されている。その後、逐次的な１０分間の間隔をおいて、漸増濃度のＯＴ（１ｎＭ、１０ｎＭ、及び１００ｎＭ）で子宮筋層組織試料に負荷をかけることにより、ＯＴの存在下で収縮持続時間に対する化合物ＩＩの効果を測定した。これらの時点は、それぞれ「ＯＴ  １ｎＭ」、「ＯＴ  １０ｎＭ」、及び「ＯＴ  １００ｎＭ」としてｘ軸上に表されている。ｙ軸に沿った値は、自発性ベースライン収縮の持続時間に対する百分率としての、収縮持続時間を表す。
【図７３Ｅ】帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、Ｎ＝６の満期分娩前子宮筋層生検における、ＯＴ誘導性平滑筋収縮の全収縮によってなされた全仕事量（全収縮の曲線下面積の和）に対する、様々な濃度の化合物ＩＩ（６ｎＭ、６０ｎＭ、６００ｎＭ、及び６０００ｎＭ）の効果を示すグラフである。酸素添加クレブス液中でＤＭＴ  Ｍｙｏｇｒａｐｈ  ８００  ＭＳ（ＡＤＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ（商標））を使用し、ＡＤＩ  Ｐｏｗｅｒｌａｂソフトウェアを用いた実験を行った。規則的な収縮が少なくとも２０分間にわたって確立されたら、全ての自発性収縮に対してなされた仕事量のベースライン測定値を記録した。全ての自発性収縮に対してなされた仕事量の測定値は、ｘ軸上に「Ｓｐｏｎ」として表されている。次いで、ＤＭＳＯ対照または化合物ＩＩを示された濃度で各子宮筋層試料に添加し、その後の全収縮に対してなされた全仕事量に対する対照または化合物ＩＩの効果を、続く１０分間にわたって測定した。この時点は、ｘ軸上に「化合物ＩＩ」として表されている。その後、逐次的な１０分間の間隔をおいて、漸増濃度のＯＴ（１ｎＭ、１０ｎＭ、及び１００ｎＭ）で子宮筋層組織試料に負荷をかけることにより、ＯＴの存在下で収縮によってなされた全仕事量に対する化合物ＩＩの効果を測定した。これらの時点は、それぞれ「ＯＴ  １ｎＭ」、「ＯＴ  １０ｎＭ」、及び「ＯＴ  １００ｎＭ」としてｘ軸上に表されている。ｙ軸に沿った値は、自発性ベースライン収縮によってなされた全仕事量に対する百分率としての、収縮によってなされた全仕事量を表す。アステリスクはＤＭＳＯ対照に対してｐ＜０．０５のｐ値を表す。
【図７４Ａ】帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、Ｎ＝６の満期分娩前子宮筋層生検における、ＰＧＦ２α誘導性平滑筋収縮の頻度に対する、様々な濃度のアトシバン（６ｎＭ、６０ｎＭ、及び６００ｎＭ）の効果を示すグラフである。酸素添加クレブス液中でＤＭＴ  Ｍｙｏｇｒａｐｈ  ８００  ＭＳ（ＡＤＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ（商標））を使用し、ＡＤＩ  Ｐｏｗｅｒｌａｂソフトウェアを用いた実験を行った。規則的な収縮が少なくとも２０分間にわたって確立されたら、自発性収縮頻度のベースライン測定値を記録した。自発性収縮頻度の測定値は、ｘ軸上に「Ｓｐｏｎ」として表されている。次いで、ＤＭＳＯ対照またはアトシバン（「Ａｔｏ」）を示された濃度で各子宮筋層試料に添加し、収縮頻度に対する対照またはアトシバンの効果を、続く１０分間にわたって測定した。この時点は、ｘ軸上に「Ａｔｏ」として表されている。その後、逐次的な１０分間の間隔をおいて、漸増濃度のＰＧＦ２α（１ｎＭ、１０ｎＭ、及び１００ｎＭ）で子宮筋層組織試料に負荷をかけることにより、ＰＧＦ２αの存在下で収縮頻度に対するアトシバンの効果を測定した。これらの時点は、それぞれ「ＰＧＦ２α  １ｎＭ」、「ＰＧＦ２α  １０ｎＭ」、及び「ＰＧＦ２α  １００ｎＭ」としてｘ軸上に表されている。ｙ軸に沿った値は、自発性ベースライン収縮頻度に対する百分率としての、収縮の頻度を表す。アステリスクはＤＭＳＯ対照に対してｐ＜０．０５のｐ値を表す。
【図７４Ｂ】帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、Ｎ＝６の満期分娩前子宮筋層生検における、ＰＧＦ２α誘導性平滑筋収縮の収縮１回当たりになされた仕事量（曲線下面積、すなわち「ＡＵＣ」）に対する、様々な濃度のアトシバン（６ｎＭ、６０ｎＭ、及び６００ｎＭ）の効果を示すグラフである。酸素添加クレブス液中でＤＭＴ  Ｍｙｏｇｒａｐｈ  ８００  ＭＳ（ＡＤＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ（商標））を使用し、ＡＤＩ  Ｐｏｗｅｒｌａｂソフトウェアを用いた実験を行った。規則的な収縮が少なくとも２０分間にわたって確立されたら、収縮１回当たりになされた自発性仕事量のベースライン測定値を記録した。収縮１回当たりになされた自発性仕事量の測定値は、ｘ軸上に「Ｓｐｏｎ」として表されている。次いで、ＤＭＳＯ対照またはアトシバンを示された濃度で各子宮筋層試料に添加し、収縮１回当たりになされた仕事量に対する対照またはアトシバンの効果を、続く１０分間にわたって測定した。この時点は、ｘ軸上に「Ａｔｏ」として表されている。その後、逐次的な１０分間の間隔をおいて、漸増濃度のＰＧＦ２α（１ｎＭ、１０ｎＭ、及び１００ｎＭ）で子宮筋層組織試料に負荷をかけることにより、ＰＧＦ２αの存在下で収縮１回当たりになされた仕事量に対するアトシバンの効果を測定した。これらの時点は、それぞれ「ＰＧＦ２α  １ｎＭ」、「ＰＧＦ２α  １０ｎＭ」、及び「ＰＧＦ２α  １００ｎＭ」としてｘ軸上に表されている。ｙ軸に沿った値は、自発性ベースライン収縮で収縮１回当たりになされた仕事量に対する百分率としての、収縮１回当たりになされた仕事量を表す。
【図７４Ｃ】帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、Ｎ＝６の満期分娩前子宮筋層生検における、ＰＧＦ２α誘導性平滑筋収縮のピーク振幅に対する、様々な濃度のアトシバン（６ｎＭ、６０ｎＭ、及び６００ｎＭ）の効果を示すグラフである。酸素添加クレブス液中でＤＭＴ  Ｍｙｏｇｒａｐｈ  ８００  ＭＳ（ＡＤＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ（商標））を使用し、ＡＤＩ  Ｐｏｗｅｒｌａｂソフトウェアを用いた実験を行った。規則的な収縮が少なくとも２０分間にわたって確立されたら、自発性収縮ピーク振幅のベースライン測定値を記録した。自発性収縮ピーク振幅の測定値は、ｘ軸上に「Ｓｐｏｎ」として表されている。次いで、ＤＭＳＯ対照またはアトシバンを示された濃度で各子宮筋層試料に添加し、収縮ピーク振幅に対する対照またはアトシバンの効果を、続く１０分間にわたって測定した。この時点は、ｘ軸上に「Ａｔｏ」として表されている。その後、逐次的な１０分間の間隔をおいて、漸増濃度のＰＧＦ２α（１ｎＭ、１０ｎＭ、及び１００ｎＭ）で子宮筋層組織試料に負荷をかけることにより、ＰＧＦ２αの存在下で収縮ピーク振幅に対するアトシバンの効果を測定した。これらの時点は、それぞれ「ＰＧＦ２α  １ｎＭ」、「ＰＧＦ２α  １０ｎＭ」、及び「ＰＧＦ２α  １００ｎＭ」としてｘ軸上に表されている。ｙ軸に沿った値は、自発性ベースライン収縮のピーク振幅に対する百分率としての、収縮ピーク振幅を表す。
【図７４Ｄ】帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、Ｎ＝６の満期分娩前子宮筋層生検における、ＰＧＦ２α誘導性平滑筋収縮の持続時間に対する、様々な濃度のアトシバン（６ｎＭ、６０ｎＭ、及び６００ｎＭ）の効果を示すグラフである。酸素添加クレブス液中でＤＭＴ  Ｍｙｏｇｒａｐｈ  ８００  ＭＳ（ＡＤＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ（商標））を使用し、ＡＤＩ  Ｐｏｗｅｒｌａｂソフトウェアを用いた実験を行った。規則的な収縮が少なくとも２０分間にわたって確立されたら、自発性収縮持続時間のベースライン測定値を記録した。自発性収縮持続時間の測定値は、ｘ軸上に「Ｓｐｏｎ」として表されている。次いで、ＤＭＳＯ対照またはアトシバンを示された濃度で各子宮筋層試料に添加し、収縮持続時間に対する対照またはアトシバンの効果を、続く１０分間にわたって測定した。この時点は、ｘ軸上に「Ａｔｏ」として表されている。その後、逐次的な１０分間の間隔をおいて、漸増濃度のＰＧＦ２α（１ｎＭ、１０ｎＭ、及び１００ｎＭ）で子宮筋層組織試料に負荷をかけることにより、ＰＧＦ２αの存在下で収縮持続時間に対するアトシバンの効果を測定した。これらの時点は、それぞれ「ＰＧＦ２α  １ｎＭ」、「ＰＧＦ２α  １０ｎＭ」、及び「ＰＧＦ２α  １００ｎＭ」としてｘ軸上に表されている。ｙ軸に沿った値は、自発性ベースライン収縮の持続時間に対する百分率としての、収縮持続時間を表す。
【図７４Ｅ】帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、Ｎ＝６の満期分娩前子宮筋層生検における、ＰＧＦ２α誘導性平滑筋収縮の全収縮によってなされた全仕事量（全収縮の曲線下面積の和）に対する、様々な濃度のアトシバン（６ｎＭ、６０ｎＭ、及び６００ｎＭ）の効果を示すグラフである。酸素添加クレブス液中でＤＭＴ  Ｍｙｏｇｒａｐｈ  ８００  ＭＳ（ＡＤＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ（商標））を使用し、ＡＤＩ  Ｐｏｗｅｒｌａｂソフトウェアを用いた実験を行った。規則的な収縮が少なくとも２０分間にわたって確立されたら、全ての自発性収縮に対してなされた仕事量のベースライン測定値を記録した。全ての自発性収縮に対してなされた仕事量の測定値は、ｘ軸上に「Ｓｐｏｎ」として表されている。次いで、ＤＭＳＯ対照またはアトシバンを示された濃度で各子宮筋層試料に添加し、その後の全収縮に対してなされた全仕事量に対する対照またはアトシバンの効果を、続く１０分間にわたって測定した。この時点は、ｘ軸上に「Ａｔｏ」として表されている。その後、逐次的な１０分間の間隔をおいて、漸増濃度のＰＧＦ２α（１ｎＭ、１０ｎＭ、及び１００ｎＭ）で子宮筋層組織試料に負荷をかけることにより、ＰＧＦ２αの存在下で収縮によってなされた全仕事量に対するアトシバンの効果を測定した。これらの時点は、それぞれ「ＰＧＦ２α  １ｎＭ」、「ＰＧＦ２α  １０ｎＭ」、及び「ＰＧＦ２α  １００ｎＭ」としてｘ軸上に表されている。ｙ軸に沿った値は、自発性ベースライン収縮によってなされた全仕事量に対する百分率としての、収縮によってなされた全仕事量を表す。アステリスクはＤＭＳＯ対照に対してｐ＜０．０５のｐ値を表す。
【図７５Ａ】帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、Ｎ＝６の満期分娩前子宮筋層生検における、ＰＧＥ２誘導性平滑筋収縮の頻度に対する、様々な濃度のアトシバン（６ｎＭ、６０ｎＭ、及び６００ｎＭ）の効果を示すグラフである。酸素添加クレブス液中でＤＭＴ  Ｍｙｏｇｒａｐｈ  ８００  ＭＳ（ＡＤＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ（商標））を使用し、ＡＤＩ  Ｐｏｗｅｒｌａｂソフトウェアを用いた実験を行った。規則的な収縮が少なくとも２０分間にわたって確立されたら、自発性収縮頻度のベースライン測定値を記録した。自発性収縮頻度の測定値は、ｘ軸上に「Ｓｐｏｎ」として表されている。次いで、ＤＭＳＯ対照またはアトシバン（「Ａｔｏ」）を示された濃度で各子宮筋層試料に添加し、収縮頻度に対する対照またはアトシバンの効果を、続く１０分間にわたって測定した。この時点は、ｘ軸上に「Ａｔｏ」として表されている。その後、逐次的な１０分間の間隔をおいて、漸増濃度のＰＧＥ２（１ｎＭ、１０ｎＭ、及び１００ｎＭ）で子宮筋層組織試料に負荷をかけることにより、ＰＧＥ２の存在下で収縮頻度に対するアトシバンの効果を測定した。これらの時点は、それぞれ「ＰＧＥ２  １ｎＭ」、「ＰＧＥ２  １０ｎＭ」、及び「ＰＧＥ２  １００ｎＭ」としてｘ軸上に表されている。ｙ軸に沿った値は、自発性ベースライン収縮頻度に対する百分率としての、収縮の頻度を表す。３つのアステリスクはＤＭＳＯ対照に対してｐ＜０．００１のｐ値を表す。
【図７５Ｂ】帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、Ｎ＝６の満期分娩前子宮筋層生検における、ＰＧＥ２誘導性平滑筋収縮の収縮１回当たりになされた仕事量（曲線下面積、すなわち「ＡＵＣ」）に対する、様々な濃度のアトシバン（６ｎＭ、６０ｎＭ、及び６００ｎＭ）の効果を示すグラフである。酸素添加クレブス液中でＤＭＴ  Ｍｙｏｇｒａｐｈ  ８００  ＭＳ（ＡＤＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ（商標））を使用し、ＡＤＩ  Ｐｏｗｅｒｌａｂソフトウェアを用いた実験を行った。規則的な収縮が少なくとも２０分間にわたって確立されたら、収縮１回当たりになされた自発性仕事量のベースライン測定値を記録した。収縮１回当たりになされた自発性仕事量の測定値は、ｘ軸上に「Ｓｐｏｎ」として表されている。次いで、ＤＭＳＯ対照またはアトシバンを示された濃度で各子宮筋層試料に添加し、収縮１回当たりになされた仕事量に対する対照またはアトシバンの効果を、続く１０分間にわたって測定した。この時点は、ｘ軸上に「Ａｔｏ」として表されている。その後、逐次的な１０分間の間隔をおいて、漸増濃度のＰＧＥ２（１ｎＭ、１０ｎＭ、及び１００ｎＭ）で子宮筋層組織試料に負荷をかけることにより、ＰＧＥ２の存在下で収縮１回当たりになされた仕事量に対するアトシバンの効果を測定した。これらの時点は、それぞれ「ＰＧＥ２  １ｎＭ」、「ＰＧＥ２  １０ｎＭ」、及び「ＰＧＥ２  １００ｎＭ」としてｘ軸上に表されている。ｙ軸に沿った値は、自発性ベースライン収縮で収縮１回当たりになされた仕事量に対する百分率としての、収縮１回当たりになされた仕事量を表す。
【図７５Ｃ】帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、Ｎ＝６の満期分娩前子宮筋層生検における、ＰＧＥ２誘導性平滑筋収縮のピーク振幅に対する、様々な濃度のアトシバン（６ｎＭ、６０ｎＭ、及び６００ｎＭ）の効果を示すグラフである。酸素添加クレブス液中でＤＭＴ  Ｍｙｏｇｒａｐｈ  ８００  ＭＳ（ＡＤＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ（商標））を使用し、ＡＤＩ  Ｐｏｗｅｒｌａｂソフトウェアを用いた実験を行った。規則的な収縮が少なくとも２０分間にわたって確立されたら、自発性収縮ピーク振幅のベースライン測定値を記録した。自発性収縮ピーク振幅の測定値は、ｘ軸上に「Ｓｐｏｎ」として表されている。次いで、ＤＭＳＯ対照またはアトシバンを示された濃度で各子宮筋層試料に添加し、収縮ピーク振幅に対する対照またはアトシバンの効果を、続く１０分間にわたって測定した。この時点は、ｘ軸上に「Ａｔｏ」として表されている。その後、逐次的な１０分間の間隔をおいて、漸増濃度のＰＧＥ２（１ｎＭ、１０ｎＭ、及び１００ｎＭ）で子宮筋層組織試料に負荷をかけることにより、ＰＧＥ２の存在下で収縮ピーク振幅に対するアトシバンの効果を測定した。これらの時点は、それぞれ「ＰＧＥ２  １ｎＭ」、「ＰＧＥ２  １０ｎＭ」、及び「ＰＧＥ２  １００ｎＭ」としてｘ軸上に表されている。ｙ軸に沿った値は、自発性ベースライン収縮のピーク振幅に対する百分率としての、収縮ピーク振幅を表す。アステリスクはＤＭＳＯ対照に対してｐ＜０．０５のｐ値を表す。
【図７５Ｄ】帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、Ｎ＝６の満期分娩前子宮筋層生検における、ＰＧＥ２誘導性平滑筋収縮の持続時間に対する、様々な濃度のアトシバン（６ｎＭ、６０ｎＭ、及び６００ｎＭ）の効果を示すグラフである。酸素添加クレブス液中でＤＭＴ  Ｍｙｏｇｒａｐｈ  ８００  ＭＳ（ＡＤＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ（商標））を使用し、ＡＤＩ  Ｐｏｗｅｒｌａｂソフトウェアを用いた実験を行った。規則的な収縮が少なくとも２０分間にわたって確立されたら、自発性収縮持続時間のベースライン測定値を記録した。自発性収縮持続時間の測定値は、ｘ軸上に「Ｓｐｏｎ」として表されている。次いで、ＤＭＳＯ対照またはアトシバンを示された濃度で各子宮筋層試料に添加し、収縮持続時間に対する対照またはアトシバンの効果を、続く１０分間にわたって測定した。この時点は、ｘ軸上に「Ａｔｏ」として表されている。その後、逐次的な１０分間の間隔をおいて、漸増濃度のＰＧＥ２（１ｎＭ、１０ｎＭ、及び１００ｎＭ）で子宮筋層組織試料に負荷をかけることにより、ＰＧＥ２の存在下で収縮持続時間に対するアトシバンの効果を測定した。これらの時点は、それぞれ「ＰＧＥ２  １ｎＭ」、「ＰＧＥ２  １０ｎＭ」、及び「ＰＧＥ２  １００ｎＭ」としてｘ軸上に表されている。ｙ軸に沿った値は、自発性ベースライン収縮の持続時間に対する百分率としての、収縮持続時間を表す。
【図７５Ｅ】帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、Ｎ＝６の満期分娩前子宮筋層生検における、ＰＧＥ２誘導性平滑筋収縮の全収縮によってなされた全仕事量（全収縮の曲線下面積の和）に対する、様々な濃度のアトシバン（６ｎＭ、６０ｎＭ、及び６００ｎＭ）の効果を示すグラフである。酸素添加クレブス液中でＤＭＴ  Ｍｙｏｇｒａｐｈ  ８００  ＭＳ（ＡＤＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ（商標））を使用し、ＡＤＩ  Ｐｏｗｅｒｌａｂソフトウェアを用いた実験を行った。規則的な収縮が少なくとも２０分間にわたって確立されたら、全ての自発性収縮に対してなされた仕事量のベースライン測定値を記録した。全ての自発性収縮に対してなされた仕事量の測定値は、ｘ軸上に「Ｓｐｏｎ」として表されている。次いで、ＤＭＳＯ対照またはアトシバンを示された濃度で各子宮筋層試料に添加し、その後の全収縮に対してなされた全仕事量に対する対照またはアトシバンの効果を、続く１０分間にわたって測定した。この時点は、ｘ軸上に「Ａｔｏ」として表されている。その後、逐次的な１０分間の間隔をおいて、漸増濃度のＰＧＥ２（１ｎＭ、１０ｎＭ、及び１００ｎＭ）で子宮筋層組織試料に負荷をかけることにより、ＰＧＥ２の存在下で収縮によってなされた全仕事量に対するアトシバンの効果を測定した。これらの時点は、それぞれ「ＰＧＥ２  １ｎＭ」、「ＰＧＥ２  １０ｎＭ」、及び「ＰＧＥ２  １００ｎＭ」としてｘ軸上に表されている。ｙ軸に沿った値は、自発性ベースライン収縮によってなされた全仕事量に対する百分率としての、収縮によってなされた全仕事量を表す。アステリスクはＤＭＳＯ対照に対してｐ＜０．０５のｐ値を表す。３つのアステリスクはＤＭＳＯ対照に対してｐ＜０．００１のｐ値を表す。
【図７６Ａ】帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、Ｎ＝３の満期分娩前子宮筋層生検における、ＯＴ誘導性平滑筋収縮の頻度に対する、様々な濃度の化合物ＩＩ（６０ｎＭ及び６００ｎＭ）、アトシバン（６ｎＭ）、及び化合物ＩＩとアトシバンとの組み合わせの効果を示すグラフである。酸素添加クレブス液中でＤＭＴ  Ｍｙｏｇｒａｐｈ  ８００  ＭＳ（ＡＤＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ（商標））を使用し、ＡＤＩ  Ｐｏｗｅｒｌａｂソフトウェアを用いた実験を行った。規則的な収縮が少なくとも２０分間にわたって確立されたら、自発性収縮頻度のベースライン測定値を記録した。自発性収縮頻度の測定値は、ｘ軸上に「Ｓｐｏｎ」として表されている。次いで、ＤＭＳＯ対照、化合物ＩＩ、及び／またはアトシバンを示された濃度で各子宮筋層試料に添加し、収縮頻度に対する対照、化合物ＩＩ、及び／またはアトシバンの効果を、続く１０分間にわたって測定した。この時点は、ｘ軸上に「ＡＮＴ」として表されている。その後、逐次的な１０分間の間隔をおいて、漸増濃度のＯＴ（１ｎＭ、１０ｎＭ、及び１００ｎＭ）で子宮筋層組織試料に負荷をかけることにより、ＯＴの存在下で収縮頻度に対する化合物ＩＩ及び／またはアトシバンの効果を測定した。これらの時点は、それぞれ「ＯＴ  １ｎＭ」、「ＯＴ  １０ｎＭ」、及び「ＯＴ  １００ｎＭ」としてｘ軸上に表されている。ｙ軸に沿った値は、自発性ベースライン収縮頻度に対する百分率としての、収縮の頻度を表す。
【図７６Ｂ】帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、Ｎ＝３の満期分娩前子宮筋層生検における、ＯＴ誘導性平滑筋収縮の収縮１回当たりになされた仕事量（曲線下面積、すなわち「ＡＵＣ」）に対する、様々な濃度の化合物ＩＩ（６０ｎＭ及び６００ｎＭ）、アトシバン（６ｎＭ）、及び化合物ＩＩとアトシバンとの組み合わせの効果を示すグラフである。酸素添加クレブス液中でＤＭＴ  Ｍｙｏｇｒａｐｈ  ８００  ＭＳ（ＡＤＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ（商標））を使用し、ＡＤＩ  Ｐｏｗｅｒｌａｂソフトウェアを用いた実験を行った。規則的な収縮が少なくとも２０分間にわたって確立されたら、収縮１回当たりになされた自発性仕事量のベースライン測定値を記録した。収縮１回当たりになされた自発性仕事量の測定値は、ｘ軸上に「Ｓｐｏｎ」として表されている。次いで、ＤＭＳＯ対照、化合物ＩＩ、及び／またはアトシバンを示された濃度で各子宮筋層試料に添加し、収縮１回当たりになされた仕事量に対する対照、化合物ＩＩ、及び／またはアトシバンの効果を、続く１０分間にわたって測定した。この時点は、ｘ軸上に「ＡＮＴ」として表されている。その後、逐次的な１０分間の間隔をおいて、漸増濃度のＯＴ（１ｎＭ、１０ｎＭ、及び１００ｎＭ）で子宮筋層組織試料に負荷をかけることにより、ＯＴの存在下で収縮１回当たりになされた仕事量に対する化合物ＩＩ及び／またはアトシバンの効果を測定した。これらの時点は、それぞれ「ＯＴ  １ｎＭ」、「ＯＴ  １０ｎＭ」、及び「ＯＴ  １００ｎＭ」としてｘ軸上に表されている。ｙ軸に沿った値は、自発性ベースライン収縮で収縮１回当たりになされた仕事量に対する百分率としての、収縮１回当たりになされた仕事量を表す。
【図７６Ｃ】帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、Ｎ＝３の満期分娩前子宮筋層生検における、ＯＴ誘導性平滑筋収縮のピーク振幅に対する、様々な濃度の化合物ＩＩ（６０ｎＭ及び６００ｎＭ）、アトシバン（６ｎＭ）、及び化合物ＩＩとアトシバンとの組み合わせの効果を示すグラフである。酸素添加クレブス液中でＤＭＴ  Ｍｙｏｇｒａｐｈ  ８００  ＭＳ（ＡＤＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ（商標））を使用し、ＡＤＩ  Ｐｏｗｅｒｌａｂソフトウェアを用いた実験を行った。規則的な収縮が少なくとも２０分間にわたって確立されたら、自発性収縮ピーク振幅のベースライン測定値を記録した。自発性収縮ピーク振幅の測定値は、ｘ軸上に「Ｓｐｏｎ」として表されている。次いで、ＤＭＳＯ対照、化合物ＩＩ、及び／またはアトシバンを示された濃度で各子宮筋層試料に添加し、収縮ピーク振幅に対する対照、化合物ＩＩ、及び／またはアトシバンの効果を、続く１０分間にわたって測定した。この時点は、ｘ軸上に「ＡＮＴ」として表されている。その後、逐次的な１０分間の間隔をおいて、漸増濃度のＯＴ（１ｎＭ、１０ｎＭ、及び１００ｎＭ）で子宮筋層組織試料に負荷をかけることにより、ＯＴの存在下で収縮ピーク振幅に対する化合物ＩＩ及び／またはアトシバンの効果を測定した。これらの時点は、それぞれ「ＯＴ  １ｎＭ」、「ＯＴ  １０ｎＭ」、及び「ＯＴ  １００ｎＭ」としてｘ軸上に表されている。ｙ軸に沿った値は、自発性ベースライン収縮のピーク振幅に対する百分率としての、収縮ピーク振幅を表す。
【図７６Ｄ】帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、Ｎ＝３の満期分娩前子宮筋層生検における、ＯＴ誘導性平滑筋収縮の持続時間に対する、様々な濃度の化合物ＩＩ（６０ｎＭ及び６００ｎＭ）、アトシバン（６ｎＭ）、及び化合物ＩＩとアトシバンとの組み合わせの効果を示すグラフである。酸素添加クレブス液中でＤＭＴ  Ｍｙｏｇｒａｐｈ  ８００  ＭＳ（ＡＤＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ（商標））を使用し、ＡＤＩ  Ｐｏｗｅｒｌａｂソフトウェアを用いた実験を行った。規則的な収縮が少なくとも２０分間にわたって確立されたら、自発性収縮持続時間のベースライン測定値を記録した。自発性収縮持続時間の測定値は、ｘ軸上に「Ｓｐｏｎ」として表されている。次いで、ＤＭＳＯ対照、化合物ＩＩ、及び／またはアトシバンを示された濃度で各子宮筋層試料に添加し、収縮持続時間に対する対照、化合物ＩＩ、及び／またはアトシバンの効果を、続く１０分間にわたって測定した。この時点は、ｘ軸上に「ＡＮＴ」として表されている。その後、逐次的な１０分間の間隔をおいて、漸増濃度のＯＴ（１ｎＭ、１０ｎＭ、及び１００ｎＭ）で子宮筋層組織試料に負荷をかけることにより、ＯＴの存在下で収縮持続時間に対する化合物ＩＩ及び／またはアトシバンの効果を測定した。これらの時点は、それぞれ「ＯＴ  １ｎＭ」、「ＯＴ  １０ｎＭ」、及び「ＯＴ  １００ｎＭ」としてｘ軸上に表されている。ｙ軸に沿った値は、自発性ベースライン収縮の持続時間に対する百分率としての、収縮持続時間を表す。
【図７６Ｅ】帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、Ｎ＝３の満期分娩前子宮筋層生検における、ＯＴ誘導性平滑筋収縮の全収縮によってなされた全仕事量（全収縮の曲線下面積の和）に対する、様々な濃度の化合物ＩＩ（６０ｎＭ及び６００ｎＭ）、アトシバン（６ｎＭ）、及び化合物ＩＩとアトシバンとの組み合わせの効果を示すグラフである。酸素添加クレブス液中でＤＭＴ  Ｍｙｏｇｒａｐｈ  ８００  ＭＳ（ＡＤＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ（商標））を使用し、ＡＤＩ  Ｐｏｗｅｒｌａｂソフトウェアを用いた実験を行った。規則的な収縮が少なくとも２０分間にわたって確立されたら、全ての自発性収縮に対してなされた仕事量のベースライン測定値を記録した。全ての自発性収縮に対してなされた仕事量の測定値は、ｘ軸上に「Ｓｐｏｎ」として表されている。次いで、ＤＭＳＯ対照、化合物ＩＩ、及び／またはアトシバンを示された濃度で各子宮筋層試料に添加し、その後の全収縮に対してなされた全仕事量に対する対照、化合物ＩＩ、及び／またはアトシバンの効果を、続く１０分間にわたって測定した。この時点は、ｘ軸上に「ＡＮＴ」として表されている。その後、逐次的な１０分間の間隔をおいて、漸増濃度のＯＴ（１ｎＭ、１０ｎＭ、及び１００ｎＭ）で子宮筋層組織試料に負荷をかけることにより、ＯＴの存在下で収縮によってなされた全仕事量に対する化合物ＩＩ及び／またはアトシバンの効果を測定した。これらの時点は、それぞれ「ＯＴ  １ｎＭ」、「ＯＴ  １０ｎＭ」、及び「ＯＴ  １００ｎＭ」としてｘ軸上に表されている。ｙ軸に沿った値は、自発性ベースライン収縮によってなされた全仕事量に対する百分率としての、収縮によってなされた全仕事量を表す。３つのアステリスクはＤＭＳＯ対照に対してｐ＜０．００１のｐ値を表す。２つの「＃」記号は、６ｎＭの濃度のアトシバンを用いた処置に対してｐ＜０．０１のｐ値を表す。
【図７７Ａ】帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、Ｎ＝２の満期分娩前子宮筋層生検における、ＯＴ誘導性平滑筋収縮の頻度に対する、様々な濃度のニフェジピン（１ｎＭ、６ｎＭ、６０ｎＭ、６００ｎＭ、及び１０μＭ）の効果を示すグラフである。酸素添加クレブス液中でＤＭＴ  Ｍｙｏｇｒａｐｈ  ８００  ＭＳ（ＡＤＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ（商標））を使用し、ＡＤＩ  Ｐｏｗｅｒｌａｂソフトウェアを用いた実験を行った。規則的な収縮が少なくとも２０分間にわたって確立されたら、自発性収縮頻度のベースライン測定値を記録した。自発性収縮頻度の測定値は、ｘ軸上に「Ｓｐｏｎ」として表されている。次いで、ＤＭＳＯ対照またはニフェジピンを示された濃度で各子宮筋層試料に添加し、収縮頻度に対する対照またはニフェジピンの効果を、続く１０分間にわたって測定した。この時点は、ｘ軸上に「Ｎｉｆ」として表されている。その後、逐次的な１０分間の間隔をおいて、漸増濃度のＯＴ（１ｎＭ、１０ｎＭ、及び１００ｎＭ）で子宮筋層組織試料に負荷をかけることにより、ＯＴの存在下で収縮頻度に対するニフェジピンの効果を測定した。これらの時点は、それぞれ「ＯＴ  １ｎＭ」、「ＯＴ  １０ｎＭ」、及び「ＯＴ  １００ｎＭ」としてｘ軸上に表されている。ｙ軸に沿った値は、自発性ベースライン収縮頻度に対する百分率としての、収縮の頻度を表す。
【図７７Ｂ】帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、Ｎ＝２の満期分娩前子宮筋層生検における、ＯＴ誘導性平滑筋収縮の収縮１回当たりになされた仕事量（曲線下面積、すなわち「ＡＵＣ」）に対する、様々な濃度のニフェジピン（１ｎＭ、６ｎＭ、６０ｎＭ、６００ｎＭ、及び１０μＭ）の効果を示すグラフである。酸素添加クレブス液中でＤＭＴ  Ｍｙｏｇｒａｐｈ  ８００  ＭＳ（ＡＤＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ（商標））を使用し、ＡＤＩ  Ｐｏｗｅｒｌａｂソフトウェアを用いた実験を行った。規則的な収縮が少なくとも２０分間にわたって確立されたら、収縮１回当たりになされた自発性仕事量のベースライン測定値を記録した。収縮１回当たりになされた自発性仕事量の測定値は、ｘ軸上に「Ｓｐｏｎ」として表されている。次いで、ＤＭＳＯ対照またはニフェジピンを示された濃度で各子宮筋層試料に添加し、収縮１回当たりになされた仕事量に対する対照またはニフェジピンの効果を、続く１０分間にわたって測定した。この時点は、ｘ軸上に「Ｎｉｆ」として表されている。その後、逐次的な１０分間の間隔をおいて、漸増濃度のＯＴ（１ｎＭ、１０ｎＭ、及び１００ｎＭ）で子宮筋層組織試料に負荷をかけることにより、ＯＴの存在下で収縮１回当たりになされた仕事量に対するニフェジピンの効果を測定した。これらの時点は、それぞれ「ＯＴ  １ｎＭ」、「ＯＴ  １０ｎＭ」、及び「ＯＴ  １００ｎＭ」としてｘ軸上に表されている。ｙ軸に沿った値は、自発性ベースライン収縮で収縮１回当たりになされた仕事量に対する百分率としての、収縮１回当たりになされた仕事量を表す。
【図７７Ｃ】帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、Ｎ＝２の満期分娩前子宮筋層生検における、ＯＴ誘導性平滑筋収縮のピーク振幅に対する、様々な濃度のニフェジピン（１ｎＭ、６ｎＭ、６０ｎＭ、６００ｎＭ、及び１０μＭ）の効果を示すグラフである。酸素添加クレブス液中でＤＭＴ  Ｍｙｏｇｒａｐｈ  ８００  ＭＳ（ＡＤＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ（商標））を使用し、ＡＤＩ  Ｐｏｗｅｒｌａｂソフトウェアを用いた実験を行った。規則的な収縮が少なくとも２０分間にわたって確立されたら、自発性収縮ピーク振幅のベースライン測定値を記録した。自発性収縮ピーク振幅の測定値は、ｘ軸上に「Ｓｐｏｎ」として表されている。次いで、ＤＭＳＯ対照またはニフェジピンを示された濃度で各子宮筋層試料に添加し、収縮ピーク振幅に対する対照またはニフェジピンの効果を、続く１０分間にわたって測定した。この時点は、ｘ軸上に「Ｎｉｆ」として表されている。その後、逐次的な１０分間の間隔をおいて、漸増濃度のＯＴ（１ｎＭ、１０ｎＭ、及び１００ｎＭ）で子宮筋層組織試料に負荷をかけることにより、ＯＴの存在下で収縮ピーク振幅に対するニフェジピンの効果を測定した。これらの時点は、それぞれ「ＯＴ  １ｎＭ」、「ＯＴ  １０ｎＭ」、及び「ＯＴ  １００ｎＭ」としてｘ軸上に表されている。ｙ軸に沿った値は、自発性ベースライン収縮のピーク振幅に対する百分率としての、収縮ピーク振幅を表す。
【図７７Ｄ】帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、Ｎ＝２の満期分娩前子宮筋層生検における、ＯＴ誘導性平滑筋収縮の持続時間に対する、様々な濃度のニフェジピン（１ｎＭ、６ｎＭ、６０ｎＭ、６００ｎＭ、及び１０μＭ）の効果を示すグラフである。酸素添加クレブス液中でＤＭＴ  Ｍｙｏｇｒａｐｈ  ８００  ＭＳ（ＡＤＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ（商標））を使用し、ＡＤＩ  Ｐｏｗｅｒｌａｂソフトウェアを用いた実験を行った。規則的な収縮が少なくとも２０分間にわたって確立されたら、自発性収縮持続時間のベースライン測定値を記録した。自発性収縮持続時間の測定値は、ｘ軸上に「Ｓｐｏｎ」として表されている。次いで、ＤＭＳＯ対照またはニフェジピンを示された濃度で各子宮筋層試料に添加し、収縮持続時間に対する対照またはニフェジピンの効果を、続く１０分間にわたって測定した。この時点は、ｘ軸上に「Ｎｉｆ」として表されている。その後、逐次的な１０分間の間隔をおいて、漸増濃度のＯＴ（１ｎＭ、１０ｎＭ、及び１００ｎＭ）で子宮筋層組織試料に負荷をかけることにより、ＯＴの存在下で収縮持続時間に対するニフェジピンの効果を測定した。これらの時点は、それぞれ「ＯＴ  １ｎＭ」、「ＯＴ  １０ｎＭ」、及び「ＯＴ  １００ｎＭ」としてｘ軸上に表されている。ｙ軸に沿った値は、自発性ベースライン収縮の持続時間に対する百分率としての、収縮持続時間を表す。
【図７７Ｅ】帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、Ｎ＝２の満期分娩前子宮筋層生検における、ＯＴ誘導性平滑筋収縮の全収縮によってなされた全仕事量（全収縮の曲線下面積の和）に対する、様々な濃度のニフェジピン（１ｎＭ、６ｎＭ、６０ｎＭ、６００ｎＭ、及び１０μＭ）の効果を示すグラフである。酸素添加クレブス液中でＤＭＴ  Ｍｙｏｇｒａｐｈ  ８００  ＭＳ（ＡＤＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ（商標））を使用し、ＡＤＩ  Ｐｏｗｅｒｌａｂソフトウェアを用いた実験を行った。規則的な収縮が少なくとも２０分間にわたって確立されたら、全ての自発性収縮に対してなされた仕事量のベースライン測定値を記録した。全ての自発性収縮に対してなされた仕事量の測定値は、ｘ軸上に「Ｓｐｏｎ」として表されている。次いで、ＤＭＳＯ対照またはニフェジピンを示された濃度で各子宮筋層試料に添加し、その後の全収縮に対してなされた全仕事量に対する対照またはニフェジピンの効果を、続く１０分間にわたって測定した。この時点は、ｘ軸上に「Ｎｉｆ」として表されている。その後、逐次的な１０分間の間隔をおいて、漸増濃度のＯＴ（１ｎＭ、１０ｎＭ、及び１００ｎＭ）で子宮筋層組織試料に負荷をかけることにより、ＯＴの存在下で収縮によってなされた全仕事量に対するニフェジピンの効果を測定した。これらの時点は、それぞれ「ＯＴ  １ｎＭ」、「ＯＴ  １０ｎＭ」、及び「ＯＴ  １００ｎＭ」としてｘ軸上に表されている。ｙ軸に沿った値は、自発性ベースライン収縮によってなされた全仕事量に対する百分率としての、収縮によってなされた全仕事量を表す。
【図７８Ａ】帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、Ｎ＝５の満期分娩前子宮筋層生検における、ＯＴ誘導性平滑筋収縮の頻度に対する、様々な濃度の化合物ＩＩ（６０ｎＭ及び６００ｎＭ）、ニフェジピン（６ｎＭ）、及び化合物ＩＩとニフェジピンとの組み合わせの効果を示すグラフである。酸素添加クレブス液中でＤＭＴ  Ｍｙｏｇｒａｐｈ  ８００  ＭＳ（ＡＤＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ（商標））を使用し、ＡＤＩ  Ｐｏｗｅｒｌａｂソフトウェアを用いた実験を行った。規則的な収縮が少なくとも２０分間にわたって確立されたら、自発性収縮頻度のベースライン測定値を記録した。自発性収縮頻度の測定値は、ｘ軸上に「Ｓｐｏｎ」として表されている。次いで、ＤＭＳＯ対照、化合物ＩＩ、及び／またはニフェジピンを示された濃度で各子宮筋層試料に添加し、収縮頻度に対する対照、化合物ＩＩ、及び／またはニフェジピンの効果を、続く１０分間にわたって測定した。この時点は、ｘ軸上に「ＡＮＴ」として表されている。その後、逐次的な１０分間の間隔をおいて、漸増濃度のＯＴ（１ｎＭ、１０ｎＭ、及び１００ｎＭ）で子宮筋層組織試料に負荷をかけることにより、ＯＴの存在下で収縮頻度に対する化合物ＩＩ及び／またはニフェジピンの効果を測定した。これらの時点は、それぞれ「ＯＴ  １ｎＭ」、「ＯＴ  １０ｎＭ」、及び「ＯＴ  １００ｎＭ」としてｘ軸上に表されている。ｙ軸に沿った値は、自発性ベースライン収縮頻度に対する百分率としての、収縮の頻度を表す。
【図７８Ｂ】帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、Ｎ＝５の満期分娩前子宮筋層生検における、ＯＴ誘導性平滑筋収縮の収縮１回当たりになされた仕事量（曲線下面積、すなわち「ＡＵＣ」）に対する、様々な濃度の化合物ＩＩ（６０ｎＭ及び６００ｎＭ）、ニフェジピン（６ｎＭ）、及び化合物ＩＩとニフェジピンとの組み合わせの効果を示すグラフである。酸素添加クレブス液中でＤＭＴ  Ｍｙｏｇｒａｐｈ  ８００  ＭＳ（ＡＤＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ（商標））を使用し、ＡＤＩ  Ｐｏｗｅｒｌａｂソフトウェアを用いた実験を行った。規則的な収縮が少なくとも２０分間にわたって確立されたら、収縮１回当たりになされた自発性仕事量のベースライン測定値を記録した。収縮１回当たりになされた自発性仕事量の測定値は、ｘ軸上に「Ｓｐｏｎ」として表されている。次いで、ＤＭＳＯ対照、化合物ＩＩ、及び／またはニフェジピンを示された濃度で各子宮筋層試料に添加し、収縮１回当たりになされた仕事量に対する対照、化合物ＩＩ、及び／またはニフェジピンの効果を、続く１０分間にわたって測定した。この時点は、ｘ軸上に「ＡＮＴ」として表されている。その後、逐次的な１０分間の間隔をおいて、漸増濃度のＯＴ（１ｎＭ、１０ｎＭ、及び１００ｎＭ）で子宮筋層組織試料に負荷をかけることにより、ＯＴの存在下で収縮１回当たりになされた仕事量に対する化合物ＩＩ及び／またはニフェジピンの効果を測定した。これらの時点は、それぞれ「ＯＴ  １ｎＭ」、「ＯＴ  １０ｎＭ」、及び「ＯＴ  １００ｎＭ」としてｘ軸上に表されている。ｙ軸に沿った値は、自発性ベースライン収縮で収縮１回当たりになされた仕事量に対する百分率としての、収縮１回当たりになされた仕事量を表す。
【図７８Ｃ】帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、Ｎ＝５の満期分娩前子宮筋層生検における、ＯＴ誘導性平滑筋収縮のピーク振幅に対する、様々な濃度の化合物ＩＩ（６０ｎＭ及び６００ｎＭ）、ニフェジピン（６ｎＭ）、及び化合物ＩＩとニフェジピンとの組み合わせの効果を示すグラフである。酸素添加クレブス液中でＤＭＴ  Ｍｙｏｇｒａｐｈ  ８００  ＭＳ（ＡＤＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ（商標））を使用し、ＡＤＩ  Ｐｏｗｅｒｌａｂソフトウェアを用いた実験を行った。規則的な収縮が少なくとも２０分間にわたって確立されたら、自発性収縮ピーク振幅のベースライン測定値を記録した。自発性収縮ピーク振幅の測定値は、ｘ軸上に「Ｓｐｏｎ」として表されている。次いで、ＤＭＳＯ対照、化合物ＩＩ、及び／またはニフェジピンを示された濃度で各子宮筋層試料に添加し、収縮ピーク振幅に対する対照、化合物ＩＩ、及び／またはニフェジピンの効果を、続く１０分間にわたって測定した。この時点は、ｘ軸上に「ＡＮＴ」として表されている。その後、逐次的な１０分間の間隔をおいて、漸増濃度のＯＴ（１ｎＭ、１０ｎＭ、及び１００ｎＭ）で子宮筋層組織試料に負荷をかけることにより、ＯＴの存在下で収縮ピーク振幅に対する化合物ＩＩ及び／またはニフェジピンの効果を測定した。これらの時点は、それぞれ「ＯＴ  １ｎＭ」、「ＯＴ  １０ｎＭ」、及び「ＯＴ  １００ｎＭ」としてｘ軸上に表されている。ｙ軸に沿った値は、自発性ベースライン収縮のピーク振幅に対する百分率としての、収縮ピーク振幅を表す。
【図７８Ｄ】帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、Ｎ＝５の満期分娩前子宮筋層生検における、ＯＴ誘導性平滑筋収縮の持続時間に対する、化合物ＩＩ（６０ｎＭ及び６００ｎＭ）、ニフェジピン（６ｎＭ）、及び化合物ＩＩとニフェジピンとの組み合わせの効果を示すグラフである。酸素添加クレブス液中でＤＭＴ  Ｍｙｏｇｒａｐｈ  ８００  ＭＳ（ＡＤＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ（商標））を使用し、ＡＤＩ  Ｐｏｗｅｒｌａｂソフトウェアを用いた実験を行った。規則的な収縮が少なくとも２０分間にわたって確立されたら、自発性収縮持続時間のベースライン測定値を記録した。自発性収縮持続時間の測定値は、ｘ軸上に「Ｓｐｏｎ」として表されている。次いで、ＤＭＳＯ対照、化合物ＩＩ、及び／またはニフェジピンを示された濃度で各子宮筋層試料に添加し、収縮持続時間に対する対照、化合物ＩＩ、及び／またはニフェジピンの効果を、続く１０分間にわたって測定した。この時点は、ｘ軸上に「ＡＮＴ」として表されている。その後、逐次的な１０分間の間隔をおいて、漸増濃度のＯＴ（１ｎＭ、１０ｎＭ、及び１００ｎＭ）で子宮筋層組織試料に負荷をかけることにより、ＯＴの存在下で収縮持続時間に対する化合物ＩＩ及び／またはニフェジピンの効果を測定した。これらの時点は、それぞれ「ＯＴ  １ｎＭ」、「ＯＴ  １０ｎＭ」、及び「ＯＴ  １００ｎＭ」としてｘ軸上に表されている。ｙ軸に沿った値は、自発性ベースライン収縮の持続時間に対する百分率としての、収縮持続時間を表す。
【図７８Ｅ】帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、Ｎ＝５の満期分娩前子宮筋層生検における、ＯＴ誘導性平滑筋収縮の全収縮によってなされた全仕事量（全収縮の曲線下面積の和）に対する、化合物ＩＩ（６０ｎＭ及び６００ｎＭ）、ニフェジピン（６ｎＭ）、及び化合物ＩＩとニフェジピンとの組み合わせの効果を示すグラフである。酸素添加クレブス液中でＤＭＴ  Ｍｙｏｇｒａｐｈ  ８００  ＭＳ（ＡＤＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ（商標））を使用し、ＡＤＩ  Ｐｏｗｅｒｌａｂソフトウェアを用いた実験を行った。規則的な収縮が少なくとも２０分間にわたって確立されたら、全ての自発性収縮に対してなされた仕事量のベースライン測定値を記録した。全ての自発性収縮に対してなされた仕事量の測定値は、ｘ軸上に「Ｓｐｏｎ」として表されている。次いで、ＤＭＳＯ対照、化合物ＩＩ、及び／またはニフェジピンを示された濃度で各子宮筋層試料に添加し、その後の全収縮に対してなされた全仕事量に対する対照、化合物ＩＩ、及び／またはニフェジピンの効果を、続く１０分間にわたって測定した。この時点は、ｘ軸上に「ＡＮＴ」として表されている。その後、逐次的な１０分間の間隔をおいて、漸増濃度のＯＴ（１ｎＭ、１０ｎＭ、及び１００ｎＭ）で子宮筋層組織試料に負荷をかけることにより、ＯＴの存在下で収縮によってなされた全仕事量に対する化合物ＩＩ及び／またはニフェジピンの効果を測定した。これらの時点は、それぞれ「ＯＴ  １ｎＭ」、「ＯＴ  １０ｎＭ」、及び「ＯＴ  １００ｎＭ」としてｘ軸上に表されている。ｙ軸に沿った値は、自発性ベースライン収縮によってなされた全仕事量に対する百分率としての、収縮によってなされた全仕事量を表す。アステリスクはＤＭＳＯ対照に対してｐ＜０．０５のｐ値を表す。２つのアステリスクはＤＭＳＯ対照に対してｐ＜０．０１のｐ値を表す。３つのアステリスクはＤＭＳＯ対照に対してｐ＜０．００１のｐ値を表す。３つの「＋」記号は、６０ｎＭの濃度の化合物ＩＩを用いた処置に対してｐ＜０．００１のｐ値を表す。
【図７９Ａ】帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、Ｎ＝６の満期分娩前子宮筋層生検における、リン酸化ｐ６５（ｐ−ｐ６５）、リン酸化ｐ３８（ｐ−ｐ３８）、及びリン酸化細胞外シグナル制御キナーゼ（ｐ−ＥＲＫ）の発現に対する、オキシトシン、ノラシバン、及びそれらの組み合わせの効果を示すウェスタンブロットである。試料は、示される期間にわたり、無刺激であったか（「ＮＳ」）、オキシトシンで刺激したか（「ＯＴ」）、１μＭの濃度のノラシバンで処置したか、または１μＭの濃度のオキシトシン及びノラシバンの両方で処置したかのいずれかであった。β−アクチンに対するブロットを対照として行った。
【図７９Ｂ】帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、Ｎ＝６の満期分娩前子宮筋層生検における、ｐ−ｐ６５、ｐ−ｐ３８、及びｐ−ＥＲＫの発現に対する、場合によりノラシバンと組み合わせたオキシトシン及び／または様々な濃度の化合物ＩＩの効果を示すウェスタンブロットである。試料は、示される期間にわたり、１μＭの濃度のノラシバンの存在下と非存在下との両方で、無刺激であったか（「ＮＳ」）、オキシトシンで刺激したか（「ＯＴ」）、３μＭの濃度の化合物ＩＩで処置したか、または化合物ＩＩの濃度を変えながらオキシトシンと化合物ＩＩとの両方で処置したかのいずれかであった。β−アクチンに対するブロットを対照として行った。
【図７９Ｃ】帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、Ｎ＝６の満期分娩前子宮筋層生検における、炎症促進性遺伝子シクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ−２）及びリン酸化カルシウム依存性ホスホリパーゼＡ２（ｐ−ｃＰＬＡ２）の発現に対する、オキシトシン、ノラシバン、及びそれらの組み合わせの効果を示すウェスタンブロットである。試料は、示される期間にわたり、無刺激であったか（「ＮＳ」）、オキシトシンで刺激したか（「ＯＴ」）、１μＭの濃度のノラシバンで処置したか、または１μＭの濃度のオキシトシン及びノラシバンの両方で処置したかのいずれかであった。β−アクチンに対するブロットを対照として行った。
【図７９Ｄ】帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、Ｎ＝６の満期分娩前子宮筋層生検における、炎症促進性遺伝子ＣＯＸ−２及びｐ−ｃＰＬＡ２の発現に対する、場合によりノラシバンと組み合わせたオキシトシン及び／または様々な濃度の化合物ＩＩの効果を示すウェスタンブロットである。試料は、示される期間にわたり、１μＭの濃度のノラシバンの存在下と非存在下との両方で、無刺激であったか（「ＮＳ」）、オキシトシンで刺激したか（「ＯＴ」）、３μＭの濃度の化合物ＩＩで処置したか、または化合物ＩＩの濃度を変えながらオキシトシンと化合物ＩＩとの両方で処置したかのいずれかであった。β−アクチンに対するブロットを対照として行った。
【図７９Ｅ】図７９Ａ及び７９Ｂに示されるｐ−ｐ６５の発現を定量化したグラフである。
【図７９Ｆ】図７９Ａ及び７９Ｂに示されるｐ−ｐ３８の発現を定量化したグラフである。
【図７９Ｇ】図７９Ａ及び７９Ｂに示されるｐ−ＥＲＫの発現を定量化したグラフである。
【図７９Ｈ】図７９Ｃ及び７９Ｄに示されるＣＯＸ−２の発現を定量化したグラフである。アステリスクは無刺激（「ＮＳ」）試料に対してｐ＜０．０５のｐ値を表す。２つのアステリスクは無刺激試料に対してｐ＜０．０１のｐ値を表す。３つのアステリスクは無刺激試料に対してｐ＜０．００１のｐ値を表す。３つの「＃」記号はオキシトシン（ＯＴ）処置試料に対してｐ＜０．００１のｐ値を表す。
【図７９Ｉ】図７９Ｃ及び７９Ｄに示されるｐ−ｃＰＬＡ２の発現を定量化したグラフである。アステリスクは無刺激（「ＮＳ」）試料に対してｐ＜０．０５のｐ値を表す。３つのアステリスクは無刺激試料に対してｐ＜０．００１のｐ値を表す。
【図８０Ａ】帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、Ｎ＝３の満期分娩前羊膜生検における、ｐ−ｐ６５、ｐ−ｐ３８、及びｐ−ＥＲＫの発現に対する、オキシトシン、ノラシバン、及びそれらの組み合わせの効果を示すウェスタンブロットである。試料は、示される期間にわたり、無刺激であったか（「ＮＳ」）、オキシトシンで刺激したか（「ＯＴ」）、１μＭの濃度のノラシバンで処置したか、または１μＭの濃度のオキシトシン及びノラシバンの両方で処置したかのいずれかであった。β−アクチンに対するブロットを対照として行った。
【図８０Ｂ】帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、Ｎ＝３の満期分娩前羊膜生検における、ｐ−ｐ６５、ｐ−ｐ３８、及びｐ−ＥＲＫの発現に対する、場合によりノラシバンと組み合わせたオキシトシン及び／または様々な濃度の化合物ＩＩの効果を示すウェスタンブロットである。試料は、示される期間にわたり、１μＭの濃度のノラシバンの存在下と非存在下との両方で、無刺激であったか（「ＮＳ」）、オキシトシンで刺激したか（「ＯＴ」）、３μＭの濃度の化合物ＩＩで処置したか、または化合物ＩＩの濃度を変えながらオキシトシンと化合物ＩＩとの両方で処置したかのいずれかであった。β−アクチンに対するブロットを対照として行った。
【図８０Ｃ】帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、Ｎ＝３の満期分娩前羊膜生検における、炎症促進性遺伝子ＣＯＸ−２及びｐ−ｃＰＬＡ２の発現に対する、オキシトシン、ノラシバン、及びそれらの組み合わせの効果を示すウェスタンブロットである。試料は、示される期間にわたり、無刺激であったか（「ＮＳ」）、オキシトシンで刺激したか（「ＯＴ」）、１μＭの濃度のノラシバンで処置したか、または１μＭの濃度のオキシトシン及びノラシバンの両方で処置したかのいずれかであった。β−アクチンに対するブロットを対照として行った。
【図８０Ｄ】帝王切開による出産を体験しているヒト女性対象から収集された、Ｎ＝３の満期分娩前羊膜生検における、炎症促進性遺伝子ＣＯＸ−２及びｐ−ｃＰＬＡ２の発現に対する、場合によりノラシバンと組み合わせたオキシトシン及び／または様々な濃度の化合物ＩＩの効果を示すウェスタンブロットである。試料は、示される期間にわたり、１μＭの濃度のノラシバンの存在下と非存在下との両方で、無刺激であったか（「ＮＳ」）、オキシトシンで刺激したか（「ＯＴ」）、３μＭの濃度の化合物ＩＩで処置したか、または化合物ＩＩの濃度を変えながらオキシトシンと化合物ＩＩとの両方で処置したかのいずれかであった。β−アクチンに対するブロットを対照として行った。
【発明を実施するための形態】
【０１３６】
本発明は、（３Ｓ）−３−（｛［（２Ｓ）−３−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−イル］カルボニル｝−アミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピルＬ−バリネートなどのチアゾリジンカルボキサミドのα−アミノエステル、ならびにその塩形態及び結晶多形を提供する。これらの化合物は、プロスタグランジンＦ２α（ＰＧＦ２α）受容体などのプロスタグランジンＦ受容体（ＦＰ−Ｒ）ファミリーのタンパク質の活性を阻害することができる。本明細書に記載される化合物、塩、及び結晶多形は、インビトロ及びインビボでのプロスタグランジンＦ受容体の活性を阻害するために使用することができ、早期分娩の処置のための効果的な治療組成物となる。本明細書に記載される化合物、塩、及び結晶多形は、妊娠初期、例えば、３８週前（例えば、約２０〜約３７週、例えば約２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、３６週、または３７週、好ましくは約２４〜約３４週の妊娠期間、例えば約２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、または３４週の妊娠期間）で分娩を体験しているまたは体験するリスクのある対象（例えば、ヒトなどの哺乳動物対象）に投与され得る。本発明は、（３Ｓ）−３−（｛［（２Ｓ）−３−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−イル］カルボニル｝−アミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピルＬ−バリネートを合成する方法、ならびにその塩形態及び結晶多形を調製するためのプロセスをさらに提供する。本発明は、早期分娩を経験している対象または早期分娩を体験するリスクのある対象など、処置を必要とする対象に、本発明のアルファ−アミノエステルを、本明細書に記載される１つ以上の追加の治療剤と場合により組み合わせて投与することによる、対象の早期分娩を処置する方法をさらに包含する。
【０１３７】
上記に加え、本発明は、３−（［１，１'−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミドに関する組成物及び方法を包含する。本明細書に記載されるように、本化合物は、本明細書に記載される１つ以上の追加の治療剤と場合により組み合わせて、妊娠初期、例えば、３８週前（例えば、約２０〜約３７週、例えば約２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、３６週、または３７週、好ましくは約２４〜約３４週の妊娠期間、例えば約２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、または３４週の妊娠期間）で分娩を体験しているまたは体験するリスクのある対象（例えば、ヒトなどの哺乳動物対象）に提供されてもよい。
【０１３８】
（３Ｓ）−３−（｛［（２Ｓ）−３−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−イル］カルボニル｝−アミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピルＬ−バリネート（化合物Ｉ）
本発明は、化合物Ｉ（以下の式Ｉによって表される（３Ｓ）−３−（｛［（２Ｓ）−３−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−イル］カルボニル｝−アミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピルＬ−バリネート）及びその塩が、３−（［１，１'−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド（以下の式ＩＩによって表される）にインビボで変換されるという発見に基づく。これまでにＵＳ８，４１５，４８０に記載されている化合物ＩＩは、競合放射性リガンド結合アッセイによって決定した場合にヒトＦＰ−Ｒに対して６ｎＭの阻害定数（Ｋｉ）を呈することから、この化合物は、プロスタグランジンＦ受容体のアンタゴニストである（Ｋｉ値の決定に有用な競合放射性リガンド結合アッセイの実験詳細は、例えば、ＵＳ８，４１５，４８０、実施例５１に記載されている）。対象への投与後、化合物Ｉは、消化管内に存在するものなどの内因性エステラーゼの活性のために、インビボで脱エステル化して化合物ＩＩを形成することが見出されている。
【化１５】
2019501897.tif 000018
【０１３９】
化合物Ｉは１ｎＭのＫｉでヒトＦＰ−Ｒを阻害することから、化合物ＩはプロスタグランジンＦ受容体の阻害剤であることが発見された。化合物Ｉは、化合物ＩＩと比べて、水、ならびに給餌状態の小腸内容物を刺激する媒体（ＦｅＳＳＩＦ）及び絶食状態の小腸内容物を刺激する媒体（ＦａＳＳＩＦ）における溶解度を含む、いくつかの物理化学的特徴の改善を呈する。これらのデータは、以下の表２に要約されている。
【表２】
2019501897.tif 000019
【０１４０】
向上した水溶性を呈することに加えて、化合物Ｉ及びその塩は、驚異的かつ有益な吸収機序を特色とする。以下の実施例に記載されるように、化合物Ｉは、小腸内で周囲のエステラーゼによって脱エステル化され、その後、小腸上皮を受動的に透過する。驚くべきことに、化合物Ｉ及びその塩は、ペプチド性栄養素の吸収を媒介するタンパク質結合共輸送体であるＰｅｐｔ１輸送体タンパク質の基質ではない。この発見は、予想外で薬理学的に有益な特性である。Ｐｅｐｔ１は、例えば、開示内容が参照により本明細書に組み込まれるＶｉｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．６５：１３７０−１３８５（２０１３）に記載されているように、様々なバリネートエステルの吸収を媒介することで知られている。Ｐｅｐｔ１は、このタンパク質により腸上皮を通して輸送される化合物の構造的多様性によって証明されるように、広い基質特異性を呈する。バリネートエステル官能基の存在にもかかわらず、化合物Ｉ及びその塩は、小腸上皮を通した吸収のためにこの輸送体に依存しない。したがって化合物Ｉ及びその塩（例えば、化合物ＩＩＩ）は、このタンパク質への結合及びそれによる輸送のために、ペプチド性栄養素などのＰｅｐｔ１の天然の基質と競合しないため、これは有利な特性である。むしろ、化合物Ｉ及びその塩は、エネルギー及び局所的プロトン勾配に依存する様式で容易に吸収される形態へとインビボで変換される。この予想外の特性は、化合物Ｉ及びその塩の高い水溶性と相まって、本発明の化合物が水性環境で容易に溶解し、次いで輸送体依存性の吸収が可能な形態へと変換される、有益な薬物動態プロファイルを集合的にもたらす。
【０１４１】
（３Ｓ）−３−（｛［（２Ｓ）−３−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−イル］カルボニル｝−アミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピルＬ−バリネート塩酸塩（化合物ＩＩＩ）
化合物Ｉの塩化物塩（以下に式ＩＩＩとして表記される（３Ｓ）−３−（｛［（２Ｓ）−３−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２−イル］カルボニル｝−アミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピルＬ−バリネート塩酸塩）は、以下の実施例に記載されるように、いくつかの明確に異なる実験手順を使用して容易に結晶化されることが発見された。化合物ＩＩＩは、異なる周囲条件下で様々な媒体から結晶化すると、単一の再現可能な結晶形態をとる。さらに、化合物ＩＩＩのこの結晶形態は、周囲条件下かつ上昇した相対湿度の存在下で長期の安定性を呈する。以下に提示される実施例にさらに詳細に記載されるように、化合物ＩＩＩは低い吸湿性を呈し、したがって、局所的雰囲気から水分を吸収する性質を示さない。したがって化合物ＩＩＩは、加水分解などの化学的変化に対する抵抗性、ならびに不純物の組み込みに対する抵抗性を呈する。例えば、結晶形態の化合物ＩＩＩには、大気水に関連する不純物が容易に組み込まれない。化合物ＩＩＩは、対象の分娩の開始を、例えば、１日または１週間以上、例えば約１日〜約１６週間（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、もしくは３０日、または約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、もしくは１６週間）遅延させるために、妊娠中の女性ヒト対象などの対象に投与されてもよい。化合物ＩＩＩはまた、膣出血及び子宮膜の破裂など、分娩に関連する１つ以上の症状を軽減するために、妊娠中の女性ヒト対象などの対象に投与される。
【化１６】
2019501897.tif 000020
【０１４２】
化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩、例えば化合物ＩＩＩは、単独で投与されても、または追加の治療剤などの１つ以上の追加の薬剤と組み合わせて投与されてもよい。例示的な追加の治療剤としては、例えば、アトシバン、レトシバン、バルシバン、エペルシバン、及び（３Ｚ、５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オンＯ−メチルオキシムであるノラシバン、またはそれらの変異体、製剤、結晶形態、もしくは誘導体を含む、本明細書に記載されるオキシトシン受容体アンタゴニストなどの追加の子宮収縮抑制剤が挙げられる。オキシトシンシグナル伝達を抑制することにより、オキシトシン受容体アンタゴニストは、本明細書に記載のプロスタグランジンＦ２α受容体アンタゴニストと協同して、例えば、早期分娩を体験しているまたは体験するリスクのある（例えば、早期分娩の１つ以上の症状を示している）患者の子宮収縮を減速または停止させ得る。例示的な追加の子宮収縮抑制剤としては、テルブタリン、リトドリン、ヘキソプレナリン、アルブテロール、フェノテロール、ニリドリン、及びオルシプレナリンなどのベータミメティックが挙げられ、これらは、ｃＡＭＰの上方制御によってミオシン軽鎖キナーゼを不活性化し、かつ／または子宮筋層のＣａ２＋貯蔵を枯渇させるように機能し、それによって子宮収縮を抑制し得る。さらにまたは代替的に、ジヒドロピリジン（例えば、ニフェジピン及びニカルジピン）などのカルシウムチャネル阻害剤が、例えば、子宮筋層の［Ｃａ２＋］を調節し、子宮筋層収縮につながるミオシンフィラメントのＣａ２＋媒介性活性化を抑制するために、本発明の化合物と併せて投与されてもよい。さらにまたは代替的に、硫酸マグネシウムなどのマグネシウム塩が、例えば、形質膜を過分極させ、かつ／またはミオシン軽鎖への結合のためにＣａ２＋と競合するために、本発明の化合物と併せて投与されてもよい。さらにまたは代替的に、ニトログリセリンなどの一酸化窒素ドナーが、例えば、子宮筋層の環状グアノシン一リン酸レベルを増補し、それによってミオシン軽鎖フィラメントを不活性化させるために、本明細書に記載の化合物と併せて投与されてもよい。
【０１４３】
本発明の化合物、例えば化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩、例えば化合物ＩＩＩは、さらにまたは代替的に、早期分娩を体験しているまたはそのリスクがある（例えば、早期分娩の１つ以上の症状を示している）対象の子宮収縮を抑制するために、プロゲステロンまたはその変異体もしくは誘導体、例えば１７−α−ヒドロキシプロゲステロンと併せて投与されてもよい。
【０１４４】
さらにまたは代替的に、本発明の化合物は、例えば、胎児の肺の成熟を促進して、乳児性障害の中でもとりわけ呼吸促迫症候群の発生を防止するために、本明細書に記載のまたは当該技術分野で公知のコルチコステロイドと併せて投与されてもよい。
【０１４５】
さらに、化合物ＩＩＩは、以下に記載されるように製剤化された薬学的組成物などの薬学的組成物へと製剤化され得る。
【０１４６】
処置の方法
化合物Ｉならびにその塩は、プロスタグランジンＦ受容体の堅実な阻害剤であり、子宮収縮を弱化させるために、プロスタグランジンＦ２αなどのプロスタグランジンＦファミリーメンバーと対応するプロスタグランジンＦ受容体との相互作用をインビボでアンタゴナイズするために使用され得る。化合物Ｉ及びその塩は、早期分娩を処置または防止するために、妊娠中のヒト女性対象などの対象に投与され得る。内因性プロスタグランジンＦ２αは、オキシトシンによって開始されるシグナル伝達カスケードに応答して、子宮上皮細胞で合成され、子宮上皮細胞によって放出される。子宮筋細胞の細胞外表面上のＰＧＦ２α−ＲにＰＧＦ２αが結合すると、ホスホリパーゼＣが、ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスホスフェート（ＰＩＰ２）を切断して、ジアシルグリセロール（ＤＡＧ）及びイノシトール−１，４，５−トリスホスフェート（ＩＰ３）をもたらす。ＩＰ３は次いで、細胞内カルシウム（Ｃａ２＋）筋小胞体の放出を増強する。カルシウムストアの急な増加は、最終的に、子宮筋の収縮と、胎児の発達を支えるプロゲステロン分泌構造である黄体の内皮細胞の壊死とをもたらす。ＰＧＦ２α分泌の調節不全により引き起こされる子宮収縮の異常開始及び黄体の分解は、早期分娩につながり得る。化合物Ｉ及びその塩、例えば化合物ＩＩＩは、ＰＧＦ２αＲとのＰＧＦ２αの会合を阻害することにより、ホスホリパーゼＣにより媒介されるＩＰ３の形成、及びその後の細胞内カルシウムストアの動員を弱化させ得る。したがって、化合物Ｉまたはその塩、例えば化合物ＩＩＩは、対象の分娩の開始を、例えば、１日または１週間以上、例えば約１日〜約１６週間（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、もしくは３０日、または約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、もしくは１６週間）遅延させるために、妊娠中の女性ヒト対象などの対象に投与されてもよい。例えば、化合物Ｉまたはその塩、例えば化合物ＩＩＩは、帝王切開前の分娩を防止するために対象に投与されてもよい。さらに、化合物Ｉまたはその塩、例えば化合物ＩＩＩは、月経困難症の予防及び／または処置のために対象に投与されてもよい。化合物Ｉまたはその塩、例えば化合物ＩＩＩはまた、膣出血及び子宮膜の破裂など、分娩に関連する１つ以上の症状を軽減するために、妊娠中の女性ヒト対象などの対象に投与されてもよい。
【０１４７】
さらに、本発明の化合物は、患者（例えば、ヒト患者）の子宮内膜症を処置するために使用することができる。プロスタグランジンＦ２α受容体の過剰発現は、異常な子宮内膜の増殖と相関している。プロスタグランジンＦ２α受容体活性のアンタゴニストとして、本発明の化合物（例えば、化合物（Ｉ）またはその塩、例えば化合物（ＩＩＩ））は、子宮内膜症を患う患者に、この適応症を処置するために投与され得る。本発明の化合物はまた、月経中及び／または月経とは無関係の、月経困難症、性交疼痛症、慢性骨盤痛、排尿障害、及び排便障害を含む疼痛症状といった、子宮内膜症の１つ以上の症状を軽減するために、患者に投与されてもよい。本発明の化合物を患者に投与することによる子宮内膜症の処置の成功は、例えば、子宮内膜組織増殖の低減ならびに／または月経中及び／もしくは月経とは無関係の疼痛症状の低減によって示され得る。
【０１４８】
上記に加え、本発明は、本明細書に記載される状態の処置を必要とする対象に化合物ＩＩを提供することによる治療的処置の方法を提供する。例えば、化合物ＩＩは、早期分娩を処置または防止するために、妊娠中のヒト女性対象などの対象に提供され得る。化合物ＩＩはＰＧＦ２α受容体の有能なアンタゴニストであり、したがって、この受容体のＰＧＦ２αとの会合を阻害することができる。したがって、化合物ＩＩは、対象の分娩の開始を、例えば、１日または１週間以上、例えば約１日〜約１６週間（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、もしくは３０日、または約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、もしくは１６週間）遅延させるために、妊娠中の女性ヒト対象などの対象に提供されてもよい。例えば、化合物ＩＩは、帝王切開前の分娩を防止するために対象に提供されてもよい。さらに、化合物ＩＩは、月経困難症の予防及び／または処置のために対象に提供されてもよい。化合物ＩＩはまた、膣出血及び子宮膜の破裂など、分娩に関連する１つ以上の症状を軽減するために、妊娠中の女性ヒト対象などの対象に提供されてもよい。
【０１４９】
さらに、化合物ＩＩは、患者（例えば、ヒト患者）の子宮内膜症を処置するために対象に提供されてもよい。ＰＧＦ２α受容体アンタゴニストとして、化合物ＩＩは、子宮内膜症を患う患者に、この適応症を処置するために提供され得る。化合物ＩＩは、月経中及び／または月経とは無関係の、月経困難症、性交疼痛症、慢性骨盤痛、排尿障害、及び排便障害を含む疼痛症状といった、子宮内膜症の１つ以上の症状を軽減するために、患者に提供されてもよい。化合物ＩＩを対象に提供することによる子宮内膜症の処置の成功は、例えば、子宮内膜組織増殖の低減ならびに／または月経中及び／もしくは月経とは無関係の疼痛症状の低減によって示され得る。
【０１５０】
併用療法
分娩の開始に関与するプロセスは未だ完全には定義されていないが、満期及び早期両方の出産における炎症の重要性を裏付ける証拠が増加している。分娩の開始中、プロスタグランジン、サイトカイン、及びマンガンスーパーオキシドジスムターゼを含むいくつかの炎症促進性因子が全身で増加する。加えて、炎症は、感染誘発性の早期分娩に強く関連付けられている。
【０１５１】
オキシトシンは、子宮の子宮筋層の収縮を直接誘導することと、収縮性プロスタグランジンの合成及び子宮の子宮内膜／脱落膜からのその放出を増進させることの、２つの明確に異なる作用を及ぼすことにより、分娩を開始させると考えられている。オキシトシンシグナル伝達を阻害することにより、子宮に対するオキシトシンの直接的（収縮性）作用及び間接的（プロスタグランジン合成向上）作用が達成され得る。さらに、ヒトの脱落膜をオキシトシンで処置すると、プロスタグランジンＦ２α産生が刺激される。これは、子宮組織内のオキシトシンシグナル伝達には、オキシトシンが子宮収縮の刺激において子宮筋層と直接的に相互作用するだけでなく、他の組織内のプロスタグランジンの形成を介して間接的に相互作用することもできるという、称賛的な役割が存在することを示唆している。
【０１５２】
収縮性プロスタグランジンＦ受容体の活性を分娩の開始及びその進行と相関させる、最新の証拠が存在する。また、最新の報告により、オキシトシンがシクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ−２）の増強によってヒト子宮筋層細胞におけるプロスタグランジンの産生を誘導することが示されている。そのような機序は、分娩を促進する子宮組織におけるプロスタグランジンの持続放出を説明し得る。したがって、化合物Ｉまたはその塩（例えば、化合物ＩＩＩ）などのプロスタグランジンＦ２α受容体アンタゴニストと、オキシトシン受容体アンタゴニストとを含む併用療法は、早期分娩の処置及び／または防止に有用であり得る。さらに、オキシトシン受容体アンタゴニストとプロスタグランジンＦ２α受容体アンタゴニストとの組み合わせは、早期分娩の処置において現在のレジメンよりも有効であり得る。患者に投与されるオキシトシン受容体アンタゴニストの用量（複数可）は、プロスタグランジンＦ受容体アンタゴニストと組み合わせて投与されるとき、オキシトシン受容体アンタゴニスト単独を受ける患者に投与され得る用量と比べて低くてよいため、早期分娩の根底にある収縮性及び炎症性両方のプロセスの防止において、相乗効果が観察され得、かつ本明細書に記載される。
【０１５３】
化合物Ｉまたはその塩、例えば化合物ＩＩＩは、子宮収縮の発生を低減させるため、また分娩の開始を遅延させるために、オキシトシン受容体アンタゴニストなどの１つ以上の追加の薬剤と共に投与されてもよい。例えば、化合物Ｉまたはその塩、例えば化合物ＩＩＩは、オキシトシン受容体アンタゴニストと同時に投与されても、それと混和されても、またはそれとは別々に投与されてもよい。本発明の組成物及び方法と併せて使用される例示的なオキシトシン受容体アンタゴニストとしては、アトシバン、レトシバン、バルシバン、エペルシバン、及びノラシバン、またはそれらの変異体、製剤、結晶形態、または誘導体が挙げられる。例えば、化合物Ｉまたはその塩、例えば化合物ＩＩＩは、対象の分娩の開始を、例えば、１日または１週間以上、例えば約１日〜約１６週間（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、もしくは３０日、または約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、もしくは１６週間）遅延させるために、ノラシバン、またはその変異体、製剤、結晶形態、もしくは誘導体の前、後、またはそれと同時に投与されてもよい。
【０１５４】
さらにまたは代替的に、本発明の化合物（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、例えば化合物ＩＩＩ）は、早期分娩を体験しているまたはそのリスクがある（例えば、早期分娩の１つ以上の症状を示している）患者に、ベータミメティックと併せて投与されてもよい。テルブタリン、リトドリン、ヘキソプレナリン、アルブテロール、フェノテロール、ニリドリン、及びオルシプレナリンなどのベータミメティックは、β−２アドレナリン作動性受容体の増強により細胞内Ｃａ２＋レベル（例えば、細胞内子宮筋層Ｃａ２＋レベル）を枯渇させ、それによってｃＡＭＰを上方制御し、さもなければ子宮収縮を刺激するために利用可能である細胞内Ｃａ２＋貯蔵を消耗させるように機能し得る。本明細書に記載の組成物及び方法と併せて使用される例示的なベータミメティック、ならびに本明細書に記載の組成物及び方法と併せてベータミメティックを投与するための例示的な方法は、例えば、Ｇｙｅｔｖａｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．９４：８６９−８７７（１９９９）に記載されており、その開示内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【０１５５】
さらにまたは代替的に、本発明の化合物（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、例えば化合物ＩＩＩ）は、早期分娩を体験しているまたはそのリスクがある（例えば、早期分娩の１つ以上の症状を示している）患者に、Ｌ型カルシウムチャネル阻害剤などのカルシウムチャネル阻害剤と併せて投与されてもよい。ニフェジピン及びニカルジピンなどのジヒドロピリジンを含むカルシウムチャネル阻害剤は、筋小胞体からのＣａ２＋の放出を抑制することによって機能し、それにより、子宮筋の収縮を刺激するＣａ２＋の動員を防止し得る。本明細書に記載の組成物及び方法と併せて使用される例示的なカルシウムチャネル阻害剤、ならびに本明細書に記載の組成物及び方法と併せてカルシウムチャネル阻害剤を投与するための例示的な方法は、例えば、Ｗｏｊｃｉｅｓｚｅｋ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｏｃｈｒａｎｅ  Ｄａｔａｂａｓｅ  Ｓｙｓｔ．Ｒｅｖ．６：ＣＤ００２２５５（２０１４）に記載されており、その開示内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【０１５６】
さらにまたは代替的に、本発明の化合物（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、例えば化合物ＩＩＩ）は、早期分娩を体験しているまたはそのリスクがある（例えば、早期分娩の１つ以上の症状を示している）患者に、硫酸マグネシウムなどのマグネシウム塩と併せて投与されてもよい。硫酸マグネシウムなどのマグネシウム塩は、形質膜の過分極を誘導すること、及び／またはミオシン軽鎖への結合のためにＣａ２＋と競合することなどの複数の機序によって子宮収縮を調節し、それにより、子宮筋細胞におけるミオシンフィラメントの収縮を抑制することができる。
【０１５７】
さらにまたは代替的に、本発明の化合物（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、例えば化合物ＩＩＩ）は、早期分娩を体験しているまたはそのリスクがある（例えば、早期分娩の１つ以上の症状を示している）患者に、一酸化窒素ドナーと併せて投与されてもよい。正常な平滑筋緊張の維持に必須の血管拡張剤である一酸化窒素は、様々な細胞で産生される。一酸化窒素は、Ｌ−アルギニンのＬ−シトルリンへの酸化中に合成される。この反応は、いくつかのアイソフォームで存在する一酸化窒素シンターゼによって触媒される。誘導型（２型）及び脳型（１型）両方の一酸化窒素シンターゼが子宮筋層細胞及び血管内皮細胞で発現するが、内皮型（３型）一酸化窒素シンターゼは血管内皮細胞のみで発現する。一酸化窒素と、近くのエフェクター細胞内に存在する可溶性グアニリルシクラーゼとの相互作用は、一酸化窒素形成の多様な細胞外刺激を標的細胞内での環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の合成に連関させる、広範なシグナル伝達機序である。子宮筋細胞などの平滑筋細胞におけるｃＧＭＰ含有量の増加は、ミオシン軽鎖キナーゼを不活性化させ、平滑筋の弛緩をもたらす。ニトログリセリンなどの一酸化窒素ドナーの子宮収縮抑制作用は、例えば、Ｓｉｍｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３５７：４７７−４８７（２００７）に記載されており、その開示内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【０１５８】
さらにまたは代替的に、本発明の化合物（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、例えば化合物ＩＩＩ）は、早期分娩を体験しているまたはそのリスクがある（例えば、早期分娩の１つ以上の症状を示している）患者に、プロゲステロンまたはその変異体、例えば１７−α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートと併せて投与されてもよい。プロゲステロンは、妊娠約８週間後に黄体及び胎盤により分泌されるステロイドホルモンである。プロゲステロン及びその変異体、例えば１７−α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートは、例えば、それぞれの開示内容が参照により本明細書に組み込まれる、Ｍｕｇｌｉａ  ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３６２：５２９−５３５（２０１０）、Ｓｉｍｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３５７：４７７−４８７（２００７）、Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄ．Ｂｉｏｌ．１４２：３−１１（２００９）、Ｂｅｒｎａｌ．Ｓｅｍ．Ｃｅｌｌ  Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．１８：３４０−３４７（２００７）、及びＨｕｂｉｎｏｎｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｐｒｅｇｎａｎｃｙ．９４１０５７（２０１１）に記載されているように、子宮筋層の［Ｃａ２＋］及びプロスタグランジンの合成を直接調節することにより、子宮の静止状態を制御し得る。
【０１５９】
さらにまたは代替的に、本発明の化合物（例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、例えば化合物ＩＩＩ）は、早期分娩を体験しているまたはそのリスクがある（例えば、早期分娩の１つ以上の症状を示している）患者に、コルチコステロイドと併せて投与されてもよい。ベタメタゾン、デキサメタゾン、及びヒドロコルチゾンなどの出生前コルチコステロイドは、胎児の肺の成熟を加速させるために、早期分娩中の妊娠中の女性対象などの対象、または早期分娩のリスクがある対象（例えば、膣出血及び子宮膜の破裂などの早期分娩の１つ以上の症状を呈する対象）に投与され得る、治療剤のクラスである。出生前コルチコステロイドでの処置は、生後４８時間における新生児死亡、呼吸促迫症候群、脳室内出血、壊死性腸炎、呼吸補助、集中治療入院、及び全身感染の全体的な低減に関連している。さらに、出生前コルチコステロイド療法は、早期破水（ＰＲＯＭ）及び妊娠関連高血圧症候群の女性において効果的である。とりわけ約２６〜約３４週間などの広範囲の妊娠期間にわたる利益を示唆する証拠が存在する（Ｍｉｒａｃｌｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｐｅｒｉｎａｔ．Ｍｅｄ．３６：１９１−１９６（２００８）、この開示内容は参照により本明細書に組み込まれる）。
【０１６０】
上記に加え、本明細書に記載の方法によると、化合物ＩＩは、例えば、子宮収縮の発生を低減させるため、また分娩の開始を遅延させるために、処置を必要とする対象（例えば、早期分娩を体験しているもしくは体験するリスクのあるヒト対象、または月経困難症もしくは子宮内膜症を患うヒト対象）に、オキシトシン受容体アンタゴニストなどの１つ以上の追加の薬剤と共に（例えば、直接投与によって、またはそのプロドラッグの投与によって）提供され得る。例えば、化合物ＩＩは、オキシトシン受容体アンタゴニストと同時に提供されても、それと混和されても、またはそれとは別々に提供されてもよい。本発明の組成物及び方法と併せて使用される例示的なオキシトシン受容体アンタゴニストとしては、アトシバン、レトシバン、バルシバン、エペルシバン、及びノラシバン、またはそれらの変異体、製剤、結晶形態、または誘導体が挙げられる。例えば、化合物ＩＩは、対象の分娩の開始を、例えば、１日または１週間以上、例えば約１日〜約１６週間（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、もしくは３０日、または約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、もしくは１６週間）遅延させるために、ノラシバン、またはそれらの変異体、製剤、結晶形態、もしくは誘導体の前、後、またはそれと同時に提供されてもよい。
【０１６１】
さらにまたは代替的に、化合物ＩＩは、早期分娩を体験しているまたはそのリスクがある（例えば、早期分娩の１つ以上の症状を示している）患者に、ベータミメティックと併せて提供されてもよい。上述のように、テルブタリン、リトドリン、ヘキソプレナリン、アルブテロール、フェノテロール、ニリドリン、及びオルシプレナリンなどのベータミメティックは、β−２アドレナリン作動性受容体の増強により細胞内Ｃａ２＋レベル（例えば、細胞内子宮筋層Ｃａ２＋レベル）を枯渇させ、それによってｃＡＭＰを上方制御し、さもなければ子宮収縮を刺激するために利用可能である細胞内Ｃａ２＋貯蔵を消耗させるように機能し得る。本明細書に記載の組成物及び方法と併せて使用される例示的なベータミメティック、ならびに本明細書に記載の組成物及び方法と併せてベータミメティックを投与するための例示的な方法は、例えば、Ｇｙｅｔｖａｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．９４：８６９−８７７（１９９９）に記載されており、その開示内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【０１６２】
さらにまたは代替的に、化合物ＩＩは、早期分娩を体験しているまたはそのリスクがある（例えば、早期分娩の１つ以上の症状を示している）患者に、Ｌ型カルシウムチャネル阻害剤などのカルシウムチャネル阻害剤と併せて提供されてもよい。上述のように、ニフェジピン及びニカルジピンなどのジヒドロピリジンを含むカルシウムチャネル阻害剤は、筋小胞体からのＣａ２＋の放出を抑制することによって機能し、それにより、子宮筋の収縮を刺激するＣａ２＋の動員を防止し得る。本明細書に記載の組成物及び方法と併せて使用される例示的なカルシウムチャネル阻害剤、ならびに本明細書に記載の組成物及び方法と併せてカルシウムチャネル阻害剤を投与するための例示的な方法は、例えば、Ｗｏｊｃｉｅｓｚｅｋ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｏｃｈｒａｎｅ  Ｄａｔａｂａｓｅ  Ｓｙｓｔ．Ｒｅｖ．６：ＣＤ００２２５５（２０１４）に記載されており、その開示内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【０１６３】
さらにまたは代替的に、化合物ＩＩは、早期分娩を体験しているまたはそのリスクがある（例えば、早期分娩の１つ以上の症状を示している）患者に、硫酸マグネシウムなどのマグネシウム塩と併せて提供されてもよい。上述のように、硫酸マグネシウムなどのマグネシウム塩は、形質膜の過分極を誘導すること、及び／またはミオシン軽鎖への結合のためにＣａ２＋と競合することなどの複数の機序によって子宮収縮を調節し、それにより、子宮筋細胞におけるミオシンフィラメントの収縮を抑制することができる。
【０１６４】
さらにまたは代替的に、化合物ＩＩは、早期分娩を体験しているまたはそのリスクがある（例えば、早期分娩の１つ以上の症状を示している）患者に、一酸化窒素ドナーと併せて提供されてもよい。上述のように、正常な平滑筋緊張の維持に必須の血管拡張剤である一酸化窒素は、様々な細胞で産生され、子宮筋細胞などの平滑筋細胞におけるｃＧＭＰ含有量の一酸化窒素に誘導される増加は、平滑筋の弛緩をもたらす。ニトログリセリンなどの一酸化窒素ドナーの子宮収縮抑制作用は、例えば、Ｓｉｍｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３５７：４７７−４８７（２００７）に記載されており、その開示内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【０１６５】
さらにまたは代替的に、化合物ＩＩは、早期分娩を体験しているまたはそのリスクがある（例えば、早期分娩の１つ以上の症状を示している）患者に、プロゲステロンまたはその変異体、例えば１７−α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートと併せて提供されてもよい。上述のように、プロゲステロン及びその変異体、例えば１７−α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートは、例えば、それぞれの開示内容が参照により本明細書に組み込まれる、Ｍｕｇｌｉａ  ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３６２：５２９−５３５（２０１０）、Ｓｉｍｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３５７：４７７−４８７（２００７）、Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄ．Ｂｉｏｌ．１４２：３−１１（２００９）、Ｂｅｒｎａｌ．Ｓｅｍ．Ｃｅｌｌ  Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．１８：３４０−３４７（２００７）、及びＨｕｂｉｎｏｎｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｐｒｅｇｎａｎｃｙ．９４１０５７（２０１１）に記載されているように、子宮筋層の［Ｃａ２＋］及びプロスタグランジンの合成を直接調節することにより、子宮の静止状態を制御し得る。
【０１６６】
さらにまたは代替的に、化合物ＩＩは、早期分娩を体験しているまたはそのリスクがある（例えば、早期分娩の１つ以上の症状を示している）患者に、コルチコステロイドと併せて提供されてもよい。上述のように、ベタメタゾン、デキサメタゾン、及びヒドロコルチゾンなどの出生前コルチコステロイドは、胎児の肺の成熟を加速させるために、早期分娩中の妊娠中の女性対象などの対象、または早期分娩のリスクがある対象（例えば、膣出血及び子宮膜の破裂などの早期分娩の１つ以上の症状を呈する対象）に投与され得る、治療剤のクラスであり、出生前コルチコステロイドでの処置は、生後４８時間における新生児死亡、呼吸促迫症候群、脳室内出血、壊死性腸炎、呼吸補助、集中治療入院、及び全身感染の全体的な低減に関連している。
【０１６７】
薬学的組成物
化合物Ｉまたはその塩、例えば化合物ＩＩＩは、インビボでの投与に好適な生体適合性形態で、妊娠中の女性ヒト対象などの対象に投与するための薬学的組成物へと製剤化され得る。したがって、一態様において、本発明は、好適な希釈剤、担体、または賦形剤と混和した、化合物Ｉまたはその塩、例えば化合物ＩＩＩを含有する、薬学的組成物を提供する。化合物Ｉまたはその塩、例えば化合物ＩＩＩは、例えば、経口投与されても、または静脈内注入によって投与されてもよい。
【０１６８】
本発明は、化合物ＩＩを含有する薬学的組成物をさらに提供する。そのような組成物は、好適な希釈剤、担体、または賦形剤と混和した化合物ＩＩを含み得る。
【０１６９】
通常の保管及び使用条件下において、薬学的組成物は、例えば、微生物の増殖を防止するために、防腐剤を含有してもよい。好適な製剤の選択及び調製のための従来の手順及び成分は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（２０１２，２２ｎｄ  ｅｄ．）及びＴｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ：Ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ（２０１５，ＵＳＰ  ３８  ＮＦ  ３３）に記載されている。
【０１７０】
薬学的組成物は、無菌の水溶液、分散液、または粉末、例えば、無菌溶液もしくは分散液の即時調製のためのものを含み得る。全事例において、その形態は、当該技術分野で公知の技術を使用して滅菌することができ、処置を必要とする対象に容易に投与され得る程度まで流動化することができる。
【０１７１】
本明細書に記載されるように、薬学的組成物は、対象、例えばヒト対象に、単独で投与されても、または薬学的に許容される担体と組み合わせて投与されてもよく、その割合は、化合物の溶解度及び／または化学的性質、選択された投与経路、ならびに標準的な薬学的行為によって決定することができる。
【０１７２】
併用療法のための組成物
化合物Ｉまたはその塩、例えば化合物ＩＩＩは、単独で使用されてもよいし、あるいは、本明細書に記載の治療剤（例えば、子宮収縮抑制剤）の中でもとりわけ、アトシバン、レトシバン、バルシバン、エペルシバン、及びノラシバン、またはそれらの変異体、製剤、結晶形態、もしくは誘導体などの、子宮収縮及び／または黄体退縮の阻害に有用な１つ以上の追加の薬剤と組み合わせて使用されてもよい。化合物Ｉまたはその塩、例えば化合物ＩＩＩは、本明細書に記載のオキシトシン受容体アンタゴニスト、ベータミメティック、カルシウムチャネル阻害剤、マグネシウム塩、一酸化窒素ドナー、プロゲステロンもしくはその変異体、またはコルチコステロイドなどの追加の活性薬剤と混和され、単一の組成物で患者に投与されてもよいし、あるいは、化合物Ｉまたはその塩、例えば化合物ＩＩＩは、追加の活性薬剤とは別々に患者に投与されてもよい。例えば、化合物Ｉまたはその塩、例えば化合物ＩＩＩ、及び追加の活性薬剤は、患者に逐次投与されてもよい。
【０１７３】
上記に加え、化合物ＩＩは、単独で対象に提供されてもよいし、あるいは、本明細書に記載の治療剤（例えば、子宮収縮抑制剤）の中でもとりわけ、アトシバン、レトシバン、バルシバン、エペルシバン、及びノラシバン、またはそれらの変異体、製剤、結晶形態、もしくは誘導体などの、子宮収縮及び／または黄体退縮の阻害に有用な１つ以上の追加の薬剤と組み合わせて提供されてもよい。化合物ＩＩは、本明細書に記載のオキシトシン受容体アンタゴニスト、ベータミメティック、カルシウムチャネル阻害剤、マグネシウム塩、一酸化窒素ドナー、プロゲステロンもしくはその変異体、またはコルチコステロイドなどの追加の活性薬剤と混和され、単一の組成物で患者に投与されてもよいし、あるいは、化合物ＩＩは、追加の活性薬剤とは別々に患者に提供されてもよい。例えば、化合物ＩＩ及び追加の活性薬剤は、例えば、化合物ＩＩを患者に提供し、続いて追加の活性薬剤を患者に投与することにより、患者に逐次提供されてもよい。
【０１７４】
本明細書に記載の併用療法のための組成物、例えば本明細書に記載の薬学的組成物は、対象の分娩の開始を、例えば１日または１週間以上、例えば約１日〜約１６週間（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、もしくは３０日、または約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、もしくは１６週間）遅延させるために、対象に投与されてもよい。いくつかの実施形態において、対象は、早期分娩を体験している。いくつかの実施形態において、本薬学的組成物は、早期分娩の開始前に対象（例えばヒト対象）に投与される。本発明の薬学的組成物は、帝王切開前の分娩を防止するために対象（例えばヒト対象）に投与されてもよい。本発明の薬学的組成物は、月経困難症の処置または防止のために対象（例えばヒト対象）に投与されてもよい。本発明の薬学的組成物は、膣出血及び子宮膜の破裂など、分娩に関連する１つ以上の症状を軽減するために、妊娠中のヒト女性対象などの対象に投与されてもよい。
【０１７５】
併用療法のための組成物中に存在する追加の治療剤は、例えば、別の子宮収縮抑制剤であり得る。追加の子宮収縮抑制剤は、例えば、アトシバン、レトシバン、バルシバン、エペルシバン、及びノラシバンなどのオキシトシン受容体アンタゴニスト、ならびにそれらの１つ以上の変異体、製剤、結晶形態、もしくは誘導体であり得る。例えば、アトシバン及びその変異体は、例えば、それぞれの開示内容が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第４，５０４，４６９号及び同第４，４０２，９４２号に記載されている。レトシバン及びその変異体は、例えば、それぞれの開示内容が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第７，５１４，４３７号、同第８，３６７，６７３号、同第８，５４１，５７９号、同第８，０７１，５９４号、同第８，３５７，６８５号、同第８，９３７，１７９号、及びＵＳ２０１６／００７４４１３に記載されている。バルシバン及びその変異体は、例えば、それぞれの開示内容が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第６，１４３，７２２号、同第７，０９１，３１４号、同第７，８１６，４８９号、及びＵＳ２０１６／０１７５２８３に記載されている。エペルシバン及びその変異体は、例えば、それぞれの開示内容が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第７，５１４，４３７号、同第８，３６７，６７３号、同第８，５４１，５７９号、同第７，５５０，４６２号、同第７，９１９，４９２号、同第８，２０２，８６４号、同第８，７４２，０９９号、同第９，４０８，８５１号、同第８，７１６，２８６号、及び同第８，８１５，８５６号に記載されている。ノラシバンならびにその変異体、製剤、及び結晶形態は、例えば、それぞれの開示内容が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第７，１１５，７５４号ならびに米国特許出願公開第２０１５／００７３０３２号、同第２０１５／０１６４８５９号、及び同第２０１６／０００２１６０号に記載されている。
【０１７６】
いくつかの実施形態において、追加の子宮収縮抑制剤は、テルブタリン、リトドリン、ヘキソプレナリン、アルブテロール、フェノテロール、ニリドリン、またはオルシプレナリンなどのベータミメティックである。いくつかの実施形態において、追加の子宮収縮抑制剤は、ジヒドロピリジンなどのカルシウムチャネル阻害剤、例えばニフェジピン及びニカルジピンである。いくつかの実施形態において、追加の子宮収縮抑制剤は、硫酸マグネシウムなどのマグネシウム塩である。いくつかの実施形態において、追加の子宮収縮抑制剤は、ニトログリセリンなどの一酸化窒素ドナーである。
【０１７７】
いくつかの実施形態において、追加の治療剤は、プロゲステロンまたはその変異体もしくは誘導体、例えば１７−α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートである。
【０１７８】
いくつかの実施形態において、追加の治療剤はコルチコステロイドである。いくつかの実施形態において、コルチコステロイドはベタメタゾンである。いくつかの実施形態において、コルチコステロイドはデキサメタゾンである。いくつかの実施形態において、コルチコステロイドはヒドロコルチゾンである。
【０１７９】
併用処置において、治療化合物のうちの１つ以上の投与量は、単独で投与される場合、標準的な投与量から低減してもよい。例えば、用量は、薬物の組み合わせ及び順列から経験的に決定されてもよいし、当業者の医師によって推定されてもよい。
【実施例】
【０１８０】
以下の実施例は、本明細書に記載の組成物及び方法がどのように使用、作製、及び評価され得るかの説明を当業者に提供するために記述され、純粋に本発明の例示であることを意図し、本発明者らが自身の発明とみなすものの範囲を限定することを意図するものではない。
【０１８１】
実施例１．化合物Ｉ及びＩＩＩの調製
以下に示すスキーム１に従って、化合物Ｉ及びその塩化物塩（化合物ＩＩＩ）を調製した。この実施例は、化合物Ｉを合成するために行った段階１〜６と表記される段階のそれぞれを説明する。
スキーム１．化合物Ｉ及びその塩化物塩の調製
【化１７】
2019501897.tif 000021
【０１８２】
段階１：２−［１−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピルカルバモイル］チアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【化１８】
2019501897.tif 000022
好適なサイズのフラスコ（容器Ａ）に、３−（ブトキシカルボニル）−１，３−チアゾリジン−（２Ｓ）−カルボン酸（１重量）を加え、続いて、その後、テトラヒドロフラン及びフラスコ内容物を−３５℃〜約４５℃に冷却した。次いで、温度を−３０℃〜−４０℃に維持しながら、Ｎ−メチルモルホリン（１．１８体積）をフラスコに加えた。次いで、温度を−３０℃〜−４０℃に維持しながら、クロロギ酸イソブチル（０．５８体積）をフラスコに加えた。
【０１８３】
別個の容器（容器Ｂ）に、（３Ｓ）−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オール（０．７６重量）及びＴＨＦを加え、バルク固体が溶解するまで容器を十分に混合した。
【０１８４】
次いで、温度を−３０℃〜−４０℃に維持しながら、容器Ｂの（３Ｓ）−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オール溶液を反応容器Ａに加えた。次いで、フラスコ内容物を１時間〜２４時間かけて１５℃〜２５℃に温めた。反応の完了が観察されるまで、反応混合物を１５℃〜２５℃で撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固させ、その後この残渣に、酢酸エチル、続いて飽和塩化アンモニウム水溶液を添加した。有機相を分離し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。次いで、有機相を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。次いで、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、酢酸エチル含有率が１０重量％（ｗ／ｗ）以下になるまで３５℃〜４０℃で濾液を濃縮して、２−［１−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピルカルバモイル］チアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
【０１８５】
段階２：３−（ビフェニル−４−スルホニル）チアゾリジン−２−カルボン酸［１−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−アミドの調製
【化１９】
2019501897.tif 000023
好適なサイズのフラスコ（容器Ａ）に、２−［１−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピルカルバモイル］チアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１重量）、続いてジクロロメタンを加えた。その後、フラスコ内容物を−１５℃〜−２０℃に冷却した。次いで、反応の完了が観察されるまで、温度を−１５℃〜−２０℃に維持しながら、塩酸（３．３体積）をフラスコに加えた。次いで、反応混合物を−３５℃〜−４０℃に冷却し、温度を−３０℃〜−４０℃に維持しながら、テトラヒドロフランを混合物に添加した。次いで、温度を−１５℃〜−４５℃に維持しながら、この混合物（８．１６体積）にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加えた。次いで、温度を−１５℃〜−４５℃に維持しながら、４−ジメチルアミノピリジン（０．０３２重量）を容器に加えた。
【０１８６】
別個の容器（容器Ｂ）に、４−ビフェニルスルホニルクロリド（０．８５重量）、続いてＴＨＦを加えた。
【０１８７】
温度を−１５℃〜−４５℃に維持しながら、容器Ｂの４−ビフェニルスルホニルクロリド溶液を反応容器Ａに加えた。次いで、反応混合物の内容物を１時間〜２４時間かけて１５℃〜２５℃に温めた。その後、酢酸エチル、続いて飽和塩化アンモニウム水溶液をフラスコに加えた。有機相を分離し、飽和塩化アンモニウム水溶液、続いて飽和炭酸水素水溶液で洗浄した。次いで、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。固体残渣が得られるまで、濾液を３５℃〜４０℃で濃縮した。次いで、ジクロロメタンを残渣に添加し、３０℃〜３５℃で混合した。蒸発後、次いでこの残渣に酢酸エチルを添加し、好適な容器にスラリーを移した。次いで撹拌したスラリーを加温還流し、次いで０℃〜５℃に冷却した。沈殿した固体を濾過によって収集した。この濾過ケーキを、酢酸エチル、続いてｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、窒素下で１時間〜２４時間にわたって濾過ケーキを吸引乾燥（ｐｕｌｌｅｄ  ｄｒｙ）して、３−（ビフェニル−４−スルホニル）チアゾリジン−２−カルボン酸［１−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−アミドを得た。
【０１８８】
段階３Ａ：２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル酪酸３−｛［３−（ビフェニル−４−スルホニル）チアゾリジン−２−カルボニル］アミノ｝−３−（４−フルオロフェニル）−３−プロピルエステルの調製
【化２０】
2019501897.tif 000024
好適なサイズのフラスコ（容器Ａ）に、Ｂｏｃ−Ｌ−バリン（０．４８重量）、ジクロロメタン、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加え、その後、この混合物を、１５℃〜２５℃において窒素下で撹拌した。次いで、温度を１５℃〜２５℃に維持しながら、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、０．３重量）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣｌ、０．４２重量）を容器に加えた。その後、溶液Ａを得るために、バルク固体が溶解するまで１５℃〜２５℃で混合物を撹拌した。
【０１８９】
別個の容器（容器Ｂ）に、３−（ビフェニル−４−スルホニル）チアゾリジン−２−カルボン酸［１−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］アミド（１．０重量）、ジクロロメタン、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加え、その後、この混合物を、１５℃〜２５℃において窒素下で撹拌した。次いで、温度を１５℃〜２５℃に維持しながら、４−ジメチルアミノピリジン（０．２７重量）を容器に加えた。バルク固体が溶解するまで（通常は５〜１５分間）この温度で混合物を撹拌して、溶液Ｂを得た。
【０１９０】
次いで、温度を１５℃〜３０℃に維持しながら、溶液Ａを溶液Ｂに添加した。反応の完了が観察されるまで、混合物をこの温度で撹拌した。この反応混合物を濃縮して揮発性溶媒を除去した。その後、酢酸エチル、続いて１０％ｗ／ｗのクエン酸水溶液をフラスコに加えた。水相を分離し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を１０％ｗ／ｗクエン酸水溶液の混合物で洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液、続いて飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、及び飽和塩化ナトリウム水溶液を添加した。次いで、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。固体残渣が得られるまで濾液を濃縮して、粗製の２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル酪酸３−｛［３−（ビフェニル−４−スルホニル）チアゾリジン−２−カルボニル］アミノ｝−３−（４−フルオロフェニル）−３−プロピルエステルを得た。
【０１９１】
段階３Ｂ：２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル酪酸３−｛［３−（ビフェニル−４−スルホニル）チアゾリジン−２−カルボニル］アミノ｝−３−（４−フルオロフェニル）−３−プロピルエステルの精製
【化２１】
2019501897.tif 000025
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル酪酸３−｛［３−（ビフェニル−４−スルホニル）チアゾリジン−２−カルボニル］アミノ｝−３−（４−フルオロフェニル）−３−プロピルエステルを精製するため、バルク固体が溶解するまで、粗生成物（１重量）及びジクロロメタンを容器内で混合した。次いで、この溶液をシリカに担持させ、続いてジクロロメタンを添加した。生成物を酢酸エチル：ヘプタンで溶出した。生成物を含有する画分を合わせ、３５℃〜４０℃の水浴温度において真空下で濃縮乾固させて、精製された２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル酪酸３−｛［３−（ビフェニル−４−スルホニル）チアゾリジン−２−カルボニル］アミノ｝−３−（４−フルオロフェニル）−３−プロピルエステルを得た。
【０１９２】
段階４：２−アミノ−３−メチル酪酸３−｛［３−（ビフェニル−４−スルホニル）チアゾリジン−２−カルボニル］アミノ｝−３−（４−フルオロフェニル）プロピルエステルメタンスルホネートの調製
【化２２】
2019501897.tif 000026
好適なサイズのフラスコに、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル酪酸３−｛［３−（ビフェニル−４−スルホニル）チアゾリジン−２−カルボニル］アミノ｝−３−（４−フルオロフェニル）−３−プロピルエステル（１重量）、続いて１，４−ジオキサンを加え、この混合物を窒素下で撹拌した。その後、メタンスルホン酸（０．１８重量）を加え、フラスコ内容物を６８℃〜７３℃に加熱した。反応の完了が１Ｈ  ＮＭＲ分析によって観察されるまで、反応物をこの温度で撹拌した。その後、反応混合物を３５℃〜４０℃まで冷まし、この温度で濃縮乾固させた。次いで、残渣をＴＨＦに溶解させ、３５℃〜４０℃で濃縮乾固させた。１，４−ジオキサン含有率が１．０％ｗ／ｗ未満になるまでこの共沸乾燥（ａｚｅｏ−ｄｒｙｉｎｇ）サイクルを繰り返して、２−アミノ−３−メチル酪酸３−｛［３−（ビフェニル−４−スルホニル）チアゾリジン−２−カルボニル］アミノ｝−３−（４−フルオロフェニル）プロピルエステルメタンスルホネートを得た。
【０１９３】
段階５：２−アミノ−３−メチル酪酸３−｛［３−（ビフェニル−４−スルホニル）チアゾリジン−２−カルボニル］アミノ｝−３−（４−フルオロフェニル）プロピルエステル（化合物Ｉ）の調製
【化２３】
2019501897.tif 000027
好適なサイズのフラスコに、２−アミノ−３−メチル酪酸３−｛［３−（ビフェニル−４−スルホニル）チアゾリジン−２−カルボニル］アミノ｝−３−（４−フルオロフェニル）プロピルエステルメタンスルホネート（１重量）、続いてジクロロメタンを加えた。その後、フラスコ内容物を５℃〜１５℃に冷却した。温度を５℃〜２５℃に維持しながら、炭酸水素ナトリウム水溶液を混合物に添加した。その後、相を分離し、温度を５℃〜２５℃に維持しながら、有機相を容器に再び加え、続いて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。次いで水層及び有機層を分離し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾過ケーキをジクロロメタンで洗浄した。次いで、合わせた有機層を、ジクロロメタン含有率が２％ｗ／ｗ以下になるまで４０℃〜４５℃で濃縮して、２−アミノ−３−メチル酪酸３−｛［３−（ビフェニル−４−スルホニル）チアゾリジン−２−カルボニル］アミノ｝−３−（４−フルオロフェニル）プロピルエステル（化合物Ｉ）を得た。
【０１９４】
段階６：２−アミノ−３−メチル酪酸３−｛［３−（ビフェニル−４−スルホニル）チアゾリジン−２−カルボニル］アミノ｝−３−（４−フルオロフェニル）プロピルエステル塩酸塩（化合物ＩＩＩ）の調製
【化２４】
2019501897.tif 000028
好適なサイズのフラスコに、水（１．６６体積）、続いて塩酸（０．１８体積）を加え、混合物の温度を１５℃〜２５℃に調整した。次いでこの溶液を濾過し、好適なサイズのフラスコ（容器Ａ）に、濾過した溶液、続いてエタノール及び酢酸エチルを加えた。得られた混合物を、１５℃〜２５℃において窒素下で少なくとも５分間撹拌した。
【０１９５】
好適なサイズの容器（容器Ｂ）に、２−アミノ−３−メチル酪酸３−｛［３−（ビフェニル−４−スルホニル）チアゾリジン−２−カルボニル］アミノ｝−３−（４−フルオロフェニル）プロピルエステル（１重量）、続いてエタノールを加えた。その後、フラスコの内容物を混合して、バルク固体を溶解させ、溶液を清澄化した。
【０１９６】
次いで、温度を１５℃〜２５℃に維持しながら、容器Ｂの溶液を容器Ａに加えた。撹拌した混合物を０℃〜５℃に冷却し、この温度で５０〜７０分間撹拌した。固体を濾過によって収集し、濾過ケーキを窒素下で少なくとも１２時間にわたり吸引乾燥して、粗製の２−アミノ−３−メチル酪酸３−｛［３−（ビフェニル−４−スルホニル）チアゾリジン−２−カルボニル］アミノ｝−３−（４−フルオロフェニル）プロピルエステル塩酸塩を得た。
【０１９７】
実施例２．化合物Ｉ及びその塩の薬理学的特性
非臨床薬理学
化合物Ｉ及びその塩は、消化管投与後、化合物ＩＩに急速に変換される。化合物ＩＩは、早期子宮収縮の阻害による早期分娩の管理のために開発中である、競合的かつ可逆的なプロスタグランジンＦ２α受容体アンタゴニスト（ヒトＦＰ２α受容体Ｋｉ＝６ｎＭ）である。有効性薬理学（子宮収縮抑制作用）は、後期妊娠ラットにおける自発性子宮活動のモデルにおいて実証されている。
【０１９８】
インビトロ薬理学
ＨＥＫ２９３−ＥＢＮＡ細胞で発現した組換えＦＰ受容体に対する化合物Ｉ及び化合物ＩＩの親和性を分析することにより、プロスタグランジンＦ２α受容体に対するこれらの化合物の阻害効力を評価した。その結果は、ヒト受容体に対する化合物Ｉ及び化合物ＩＩの高い結合親和性を示す（表２参照）。
【０１９９】
化合物ＩＩの選択性を、８つのプロスタグランジン受容体サブタイプ全てに対して試験した。選択性は、プロスタグランジンＥ受容体２（ＥＰ２）に対しておよそ１０倍であり、他の受容体に対しては１００倍よりも高かった。５０種の受容体、チャネル、及び酵素結合部位のパネルに対する１μＭの化合物ＩＩの効果の試験は、ＦＰに対する高い選択性を示した。
【０２００】
トランスフェクトＨＥＫ２９３−ＥＢＮＡ細胞において、ヒトＦＰに対する化合物ＩＩの機能的特徴決定を行った。化合物ＩＩは、ＩＰ３の合成を６０ｎＭのＩＣ５０値で用量依存的に阻害することができた。ＦＰ／ＨＥＫ２９３−ＥＢＮＡ細胞に単独で添加した時、最大１０μＭで試験した化合物ＩＩはＩＰ３の合成を一切誘導せず、この化合物にアゴニスト活性が全くないことが示された。
【０２０１】
インビボ薬理学
後期（妊娠１９〜２１日）の麻酔した妊娠ラットにおける自発性子宮活動のモデル（Ｋａｗａｒａｂａｙａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．１７５：１３４８−１３５５（１９９６）及びＳｈｉｎｋａｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５２：１４１７−１４２３（２０００））において、化合物Ｉ及び化合物ＩＩの子宮収縮抑制作用を調査した。簡潔に述べると、後期妊娠中の雌ラットをウレタンで麻酔した。１つの妊娠子宮角を露出させ、生理食塩水で満たしたラテックスバルーンを先端に搭載したポリエチレンカテーテルを内腔に挿入した。カテーテルは、圧力トランスデューサーを介して増幅／記録システムに接続されていた。漸増用量の化合物Ｉ（メシル酸塩として）または化合物ＩＩを、経口投与、または１０分間の静脈内点滴により注入した。静脈内投与では、１０分の注入期間中のＡＵＣを計算することにより、子宮収縮活動を数量化した。
【０２０２】
各化合物投与後に観察された自発性子宮応答に対するＡＵＣ値の変動率を、第１用量投与の前に記録された値（基底値）と比較して計算した。処置前と処置後の子宮内腔圧値を比較することにより、化合物Ｉまたは化合物ＩＩの効果を評価した。経口投与では、同じ計算手順を処置後の異なる時点で適用した。一元配置ＡＮＯＶＡ、続いてＴｕｋｅｙ検定を使用することにより、各時点における処置群間の統計的差異を決定した。静脈内または経口で投与した両方の化合物が、自発性子宮収縮を約４０〜５０％顕著に低減させることができた（最大効果は、静脈内経路では３０ｍｇ／ｋｇで、経口経路では６０ｍｇ／ｋｇで得られた）。静脈内活性は、欧州連合で認可されている子宮収縮抑制薬のアトシバンのものと匹敵したか、またはそれよりわずかに高かった。
【０２０３】
経口投与後の阻害効果は急速な開始（投与後５〜１５分）と共に現れ、３時間の観察期間終了時まで持続されたレベルに留まった。（図３）
【０２０４】
単回の経口用量により、３０ｍｇ／ｋｇにおいて子宮収縮の著しい阻害が達成される。
【０２０５】
このように、インビトロ薬理学研究は、ヒトＦＰ受容体に対する化合物Ｉ及び化合物ＩＩの高い親和性を示した。静脈内または経口経路によって投与した場合、これらの化合物は、後期（妊娠１９〜２１日）の麻酔した妊娠ラットにおける自発性子宮活動のモデルにおいて調査したときに自発性子宮収縮を約４０〜５０％顕著に低減させることができた。
【０２０６】
実施例３．化合物Ｉの塩の結晶スクリーニング
この実施例は、化合物Ｉの結晶塩形態を生成し特徴決定するために実施した実験を説明する。
【０２０７】
概説
化合物Ｉのメシル酸塩は、ＸＲＰＤによって非晶質であると決定された。この物質を結晶化させる試みは成功しなかった。メシル酸塩から遊離塩基を合成し、様々な塩の調製に使用した。この塩合成から結晶性硫酸水素塩を直接得た。異なる溶媒混合物及び結晶化技術を使用して、３つの塩：塩酸塩、フマル酸塩、及びリン酸二水素塩を結晶化した。塩酸塩は、高い相対湿度（ＲＨ）で低い吸湿性、拡大した安定性を呈するようであり、様々な明確に異なる実験条件から結晶化すると単結晶形態をとる。
【０２０８】
結晶性ＨＣｌ塩は、２つの蒸発実験及び１つのスラリー実験において得た。各事例において同じＸＲＰＤパターンが観察された。熱的データに基づくと、この物質はいくらかの残留溶媒を有し、推定融点はおよそ１４６〜１４７℃であった。部分的な分解がおそらく溶融中に起こった。塩酸塩は、水分平衡データに基づくと非吸湿性であった。
【０２０９】
結晶性硫酸水素塩は、おそらく、およそ１００℃超で溶媒和し分解した。この物質は、最大およそ６５％の相対湿度で安定であった。
【０２１０】
結晶性リン酸二水素塩及びフマル酸塩は、およそ６５％ＲＨで吸湿性であった。高い実験室の湿度のため、塩をスケールアップする試みは成功しなかった。したがって、これらの塩については部分的な特徴決定のみが利用可能であった。
【０２１１】
塩酸塩、硫酸水素塩、及びフマル酸塩は、匹敵する水溶性（１ｍｇ／ｍＬ未満、図８参照）を示した。
【０２１２】
実験
本明細書に記載のＸ線粉末回折分析は、ＣｕＫα線を使用し、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＸＲＤ−６０００  Ｘ線粉末回折計で行った。この機器は、長高精度焦点（ｌｏｎｇ  ｆｉｎｅ  ｆｏｃｕｓ）Ｘ線管を備えている。管電圧及びアンペア数は、それぞれ４０ｋＶ及び４０ｍＡに設定した。発散スリット及び散乱スリットは１°に設定し、受光スリットは０．１５ｍｍに設定した。回折された放射をＮａＩシンチレーション検出器によって検出した。２．５〜４０°２θで３°／分（０．４秒／０．０２°ステップ）においてθ−２θ連続走査を使用した。シリコン標準を毎日分析して機器のアライメントを点検した。シリコン試料ホルダを用いて試料を分析した。
【０２１３】
本明細書に記載のＸ線粉末回折分析は、１２０°の２θ範囲を有する湾曲型位置感応検出器を備えたＩｎｅｌ  ＸＲＧ−３０００回折計でも行った。０．０３°２θの分解能でおよそ４°２θから始まるＣｕＫα線を使用し、リアルタイムデータを収集した。管電圧及びアンペア数は、それぞれ４０ｋＶ及び３０ｍＡに設定した。モノクロメータスリットは、５ｍｍ×１６０μｍに設定した。パターンは、２．５〜４０°２θで表示される。薄壁ガラスキャピラリーに試料を充填することにより、分析のための試料を調製した。データ取得中のキャピラリーの回転を可能にするモーター駆動のゴニオメータヘッドに各キャピラリーを装着した。試料は５分間または１０分間にわたって分析した。シリコン標準品を使用し、機器較正を毎日行った。
【０２１４】
本明細書に記載のＤＳＣ分析は、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓの示差走査熱量計２９２０で行った。この機器は、参照物質としてインジウムを使用して較正した。試料を標準的なアルミニウムＤＳＣパンに入れ、パンを圧着し、重量を正確に記録した。試料を２５℃で平衡化し、１０℃／分の速度で最大３５０℃まで窒素パージ下で加熱した。インジウム金属を較正標準として使用した。
【０２１５】
本明細書に記載のＴＧ分析は、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ２９５０熱重量分析計で行った。較正標準はニッケル及びＡＬＵＭＥＬ（商標）であった。試料をアルミニウム試料パンに入れ、ＴＧファーネスに挿入した。試料をまず２５℃で平衡化し、次いで、１０℃／分の加熱速度で最大３５０℃まで窒素流下で加熱した。
【０２１６】
３９９．８ＭＨｚの１Ｈラーマー周波数でＶａｒｉａｎ  ＵＮＩＴＹＩＮＯＶＡ−４００分光計を用い、本明細書に記載の溶液１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを周囲温度で取得した。試料は、メタノール−ｄ４、塩化メチレン−ｄ２、またはクロロホルム−ｄ３に溶解させた。スペクトルは、１Ｈパルス幅７．８または８．６μｓ、取得時間２．５０秒、走査間遅延５秒、データポイント２０４７４または３２０００でスペクトル幅４０９５または６４００Ｈｚ、及び同時走査（ｃｏ−ａｄｄｅｄ  ｓｃａｎｓ）１６または４０回を用いて取得した。Ｖａｒｉａｎ  ＶＮＭＲ  ６．１Ｃソフトウェアを使用し、６５５３６ポイント及び０．２Ｈｚの指数関数的線幅拡大係数で自由誘導減衰（ＦＩＤ）を処理し、シグナル対ノイズ比を改善した。スペクトルは、０．０ｐｐｍまたは残留溶媒ピークにおける内部テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を基準とした。
【０２１７】
本明細書に記載のＦＴ−ラマンスペクトルは、ＦＴ−Ｒａｍａｎ  ９６０または８６０分光計（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｎｉｃｏｌｅｔ）で取得した。この分光計は、１０６４ｎｍの励起波長を使用する。およそ０．５〜０．７ＷのＮｄ：ＹＶＯ４レーザー出力を使用し、試料に照射した。ヒ化インジウムガリウム（ＩｎＧａＡｓ）検出器を用いてラマンスペクトルを測定した。ガラスキャピラリーに物質を入れ、次いで、付属の金でコーティングしたキャピラリーホルダに入れることにより、分析のための試料を調製した。Ｈａｐｐ−Ｇｅｎｚｅｌアポディゼーションを使用し、４ｃｍ−１のスペクトル分解能で、３６００から１００ｃｍ−１まで、合計２５６回の試料走査を収集した。硫黄及びシクロヘキサンを使用して波長較正を行った。
【０２１８】
ＶＴＩ  ＳＧＡ−１００  Ｖａｐｏｒ  Ｓｏｒｐｔｉｏｎ  Ａｎａｌｙｚｅｒで水分吸着／脱着（ＭＢ）データを収集した。吸着及び脱着データは、窒素パージ下で相対湿度（ＲＨ）５％〜９５％の範囲にわたりＲＨ１０％間隔で収集した。試料は分析前に乾燥させなかった。分析のために使用した平衡基準は、５分間で０．０１００％未満の重量変化であり、重量基準が満たされない場合、最大平衡時間は３時間とした。試料の初期含水量に対するデータの補正は行わなかった。ＮａＣｌ及びＰＶＰを較正標準として使用した。
【０２１９】
化合物Ｉの調製
メシル酸塩から化合物Ｉの遊離塩基を生成する複数の試みを行った。その結果は図４に記載されている。はじめに、塩１当量当たり１当量の水酸化ナトリウムを使用した。プロトンＮＭＲはメタンスルホン酸ピークの存在を示した。メシル酸塩の塩化メチレン溶液とＮａＯＨ水溶液とを１：２の塩：塩基比で混合したときに完全な反応が達成された。有機層を数回洗浄した後に分離し、蒸発させた。得られたペースト様または粘性の油状物質を真空中で乾燥させて、非晶質固体を得た。この遊離塩基を、１Ｈ  ＮＭＲ及びラマン分光法によって分析した（それぞれ図１５及び図１６）。その後の塩スクリーニング研究は、この遊離塩基を出発材料として使用した（図５Ａ〜７Ｃに要約されている）。
【０２２０】
化合物Ｉの塩スクリーニング
化合物Ｉの塩を１２種調製した。遊離塩基のアセトン溶液におよそ２５モル過剰量の硫酸を添加することにより、結晶性硫酸水素塩を沈殿させた。合成ステップの他の塩は、顕微鏡法により非複屈折、またはＸＲＰＤにより非晶質であるようであった（図５Ａ〜７Ｃ）。プロトンＮＭＲにより、ベンゼンスルホン酸塩、クエン酸塩、エタンスルホン酸塩、塩酸塩、硫酸水素塩、及び硫酸塩を分析した。
【０２２１】
化合物Ｉの結晶化実験は図５Ａ〜７Ｃに要約されている。次の塩：塩酸塩、フマル酸塩、及びリン酸二水素塩を結晶化した。
【０２２２】
アセトン：トルエンの１：１混合物、塩化メチレン：エチルエーテルの混合物、及びアセトンスラリーから塩化物塩を結晶化した。全ての実験で同じＸＲＰＤパターンが観察され、これを形態Ａと表記した（図７Ａ〜７Ｃ）。１：１のメタノール：トルエン溶液の低速蒸発から結晶性フマル酸塩を得た。このＸ線パターンはパターンＢと表記した。硫酸水素塩及びリン酸二水素塩は、よく似たＸＲＰＤパターン（パターンＸと表記）を呈した。ＨＳＯ４−及びＨ２ＰＯ４−の対イオンは同様のサイズであり、有機塩基分子と比較して小さく、したがって、硫酸水素塩とリン酸二水素塩とで結晶構造が同様である可能性が高い。メシル酸塩を結晶化する試みは、粘性またはガラス状の固体物質をもたらした。
【０２２３】
化合物Ｉの遊離塩基及びメシル酸塩の特徴決定
有機塩基のプロトンＮＭＲスペクトルは、バリン断片のメチル基に対応するおよそ１ｐｐｍにおける２つの二重線を示した。メチル基はキラル炭素中心にあり、したがって、プロトンＮＭＲにおいて当量ではない。メチル基の２つの二重線は、次の化合物Ｉの塩：ベシル酸塩、クエン酸塩、エシル酸塩、硫酸水素塩（より重なっていた）、及び硫酸塩（より重なっていた）で観察された。メシル酸塩及び塩化物塩の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルにおいて、６つの水素原子に対応する約１ｐｐｍにおける二重線は、メチル基の２つの二重線の完全な重なりから生じた（図１３及び図２１Ａ〜２１Ｄ）。
【０２２４】
遊離塩基に対する等核デカップリング１Ｈ  ＮＭＲ実験は、およそ２ｐｐｍにおけるメチン（ＣＨ）水素多重線を確認した（図１８）。いずれのメチル基の前照射も行わずに記録された遊離塩基の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルが図１８の下部に示されている。各メチル基の照射（上部、中央）は、同じ線数（５）で単純化されたメチン多重線をもたらした。２つの二重線が異なるジアステレオ異性体に対応した場合、元のものと単純化されたものとの２種類の多重線が観察される。
【０２２５】
化合物Ｉの塩化物塩（化合物ＩＩＩ）の特徴決定
熱的技術、１Ｈ  ＮＭＲ、及び自動化水分吸着／脱着分析によって、結晶性塩化物塩を分析した。ＤＳＣでおよそ１４７℃の吸熱は、溶融吸熱で通常観察されるものよりも広いようであった。およそ４％の重量損失が２５〜１６０℃（分析したアセトンスラリー試料、図２０）で観察された。塩化物塩の１Ｈ  ＮＭＲは構造と一致していた（図２１Ａ〜２１Ｄ）。しかしながら、異なる試料が分析されたため（１：１アセトン：トルエン混合物の低速蒸発）、このデータは熱的分析における重量損失と相関し得ない。アセトンスラリーからの塩化物塩をおよそ５０℃で１日間真空乾燥させた。得られた試料は、ＸＲＰＤにより元の塩と同様であった（図２２）。熱的データは図２３に提示されている。熱的データの比較に基づくと、乾燥した物質は、２５〜１００℃（元の塩化物塩の０．６％に対して０．２％）及び１００〜１６０℃（３．５％に対して２．５％）でより低い重量損失を有した（図２４）。これは、真空乾燥でいくらかの溶媒が除去されたことを示した。しかしながら、ＤＳＣでおよそ１４６〜１４７℃の吸熱は依然として広かった（図２５）。部分的な分解がおそらく溶融中に起こった（分解ベースライン及び対応するＴＧの重量損失に留意されたい）。
【０２２６】
化合物Ｉの塩化物塩は、およそ９５％ＲＨで２日後に潮解しなかった。水分吸着／脱着データは図２７に要約され、図２６及び２８に示されている。５％ＲＨでの平衡において最小の重量損失が観察された。５〜９５％相対湿度での吸着においておよそ０．９％の重量増加が起こった。この試料は、脱着の際におよそ０．７％の重量増加を示した。ＭＢ後試料のＸＲＰＤ分析は、出発材料のものと同様のＸ線パターンを呈した（図２９）。
【０２２７】
化合物Ｉの硫酸水素塩及び硫酸塩の特徴決定
化合物Ｉの硫酸水素塩と硫酸塩との両方を調製した。およそ２５モル過剰量の硫酸を添加することにより、遊離塩基のアセトン溶液から硫酸水素塩を沈殿させた。この沈殿物は、ＸＲＰＤによって結晶性であることが見出された（図３８）。硫酸水素塩の熱的データは図３２に示されている。およそ６８℃における広い吸熱は、およそ１％の重量損失に対応し、おそらく脱溶媒和（脱水）に起因するものであった。分解はより高い温度で起こった。これは、およそ６５％ＲＨで３日後に潮解しなかった（図３２）。硫酸塩は、酸１当量当たり２当量の遊離塩基を使用して調製した。化合物Ｉの硫酸塩を結晶化する試みは成功しなかった（図５Ａ〜７Ｃ）。プロトンＮＭＲによって硫酸水素塩及び硫酸塩を分析した（図３３及び図３４）。ＮＭＲスペクトルに差異が認められた。例えば、バリン断片のメチル基は異なるカップリングを有するようであっった。
【０２２８】
化合物Ｉのリン酸二水素塩の特徴決定
１：１メチルエチルケトン：ｎ−ブチルアセテート混合物からリン酸二水素塩を結晶化した（図５Ａ〜７Ｃ）。これは、硫酸水素塩のものと同様のＸ線パターンを呈した（図４３）。分析中の試料の損失のため、リン酸二水素塩の特徴決定はＸＲＰＤに限定された。さらなる分量の結晶塩を調製する試みは成功しなかった。第１の試みの間に低結晶性物質が生成された（図５Ａ〜７Ｃ）。低結晶性塩の再結晶化は粘性の固体をもたらした。この物質は、真空中で乾燥した後に依然として粘性であった。実験室の湿度はスケールアップ結晶化中におよそ６２％ＲＨであり、この物質の吸湿性のため物質に影響を与えた可能性が高い。リン酸二水素塩を結晶化するさらなる試みは行わなかった。
【０２２９】
化合物Ｉのフマル酸塩の特徴決定
メタノール：トルエン１：１混合物から少量のフマル酸塩を結晶化した（図５Ａ〜７Ｃ）。およそ６２％ＲＨの実験室湿度で結晶塩をスケールアップする試みを行ったが成功しなかった。顕微鏡法によるといくらかの結晶性固体が存在したが、主に油状の物質が生じた。この粘性固体を真空中で乾燥すると、主に非晶質の物質が得られた。元々調製された結晶塩を播種実験に使用した。しかしながら、結晶性物質は生成されなかった。フマル酸塩の吸湿性の性質を相対湿度研究において確認した。
【０２３０】
フマル酸塩は、水分感受性があるようであった。結晶塩はおよそ４３及び５３％の相対湿度で安定であり、およそ６５％ＲＨで第１日目以内に潮解し始めた。黄色の油状物が６５％ＲＨで３日後に生じた（およそ４％の水分増加）。
【０２３１】
結論
化合物Ｉのメシル酸塩は、ＸＲＰＤによって非晶質であると見出された。この物質を結晶化させる試みは成功しなかった。
【０２３２】
メシル酸塩から化合物Ｉの遊離塩基を合成し、１２種の塩の調製に使用した。この塩合成から結晶性硫酸水素塩を直接得た。異なる溶媒混合物及び結晶化技術を使用して、３つの塩：塩酸塩、フマル酸塩、及びリン酸二水素塩を結晶化した。塩化物塩がさらなる発展のための最良の候補であるようであった。結晶性硫酸水素塩は、おそらく、およそ１００℃超で溶媒和し分解した。この物質は、最大およそ６５％の相対湿度で安定であった。結晶性ＨＣｌ塩は、２つの蒸発実験及び１つのスラリー実験において得た。同じＸＲＰＤパターンが観察された。熱的データに基づくと、この物質はいくらかの残留溶媒を有し、推定融点はおよそ１４６〜１４７℃であった。部分的な分解がおそらく溶融中に起こった。塩化物塩は、水分平衡データに基づくと非吸湿性であった。結晶性リン酸二水素塩及びフマル酸塩は、およそ６５％ＲＨで吸湿性であった。高い実験室の湿度のため、塩をスケールアップする試みは成功しなかった。したがって、これらの塩については部分的な特徴決定のみが利用可能であった。
【０２３３】
実施例４．化合物Ｉのメシル酸塩のＣａｃｏ−２細胞透過性の監視
経口投与される薬物のバイオアベイラビリティは、腸管バリアを横断して輸送される能力に大いに左右される。より高い腸細胞分化度を達成する能力のためにＪ．Ｆｏｇｈによって樹立されたヒト結腸腺癌に由来するＣａｃｏ−２細胞は、腸上皮を通した薬物の輸送を調査するためのインビトロモデルとして使用することができる。これらの細胞は、コラーゲンでコーティングされたポリカーボネート膜で増殖すると極性化上皮細胞の単層を形成する。分化細胞の単層は、小腸上皮の適切なモデルとなる。細胞コンフルエンスから始まる分化のプロセスは、十分に発達した微絨毛との刷子縁の形成、密着した頂端結合（ａｐｉｃａｌ  ｊｕｎｃｔｉｏｎｓ）、ならびに酵素、受容体、輸送系、イオンチャネル、及び脂質分子を含む膜成分の極性分布をもたらす。
【０２３４】
この研究の目的は、第１のステップにおいてＣａｃｏ−２細胞試験系（細胞不含）における化合物Ｉの非特異的結合を評価し、第２のステップにおいて、化合物Ｉから化合物ＩＩへの変換を評価し、Ｃａｃｏ−２細胞単層を横断する化合物Ｉの輸送がＰｅｐＴ１輸送体タンパク質によって媒介されるかどうかを判定することであった。
【０２３５】
材料
Ｃａｃｏ−２細胞株（ヒト結腸腺癌細胞）を対照細胞バンク（Ｂｉｏｓｅａｒｃｈ  Ｓ．ｐ．Ａ，Ｇｅｒｅｎｚａｎｏ−Ｉｔａｌｙ）から得た。ダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）、ウシ胎仔血清、非必須アミノ酸溶液、Ｌ−グルタミン２００ｍＭ、ペニシリン／ストレプトマイシン溶液、カルシウム及びマグネシウムを含まないトリプシン−ＥＤＴＡ溶液は、Ｃｅｌｂｉｏ（Ｍｉｌａｎ，Ｉｔａｌｙ）から購入した。ＨＥＰＥＳ、ハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）、ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、グリシン−サルコシン（Ｇｌｙ−Ｓａｒ）は、Ｓｉｇｍａ（Ｍｉｌａｎ，Ｉｔａｌｙ）から購入した。
【０２３６】
実験
１０％のウシ胎仔血清、２％のＬ−グルタミン２００ｍＭ、及び１％の非必須アミノ酸溶液を補充したＤＭＥＭでＣａｃｏ−２細胞を培養した。
【０２３７】
これらの細胞を、１ｍＬ容量の１０％ＤＭＳＯ含有ウシ胎仔血清中の細胞懸濁液として、液体窒素下のクライオチューブ内で凍結保存した。実験に使用される細胞は、１か月間より長く培養下に保たれない。
【０２３８】
必要に応じて、Ｃａｃｏ−２細胞の凍結したバイアルを、半ば完全な（ｓｅｍｉ−ｃｏｍｐｌｅｔｅ）解凍まで穏やかに回旋することにより、水浴において３７℃で急速に解凍した。次いで、細胞懸濁液を１０ｍＬの培養培地に一滴ずつ添加した。次いで、細胞懸濁液を９００〜１０００ｒｐｍで７分間遠心分離し、上清を除去し、細胞ペレットを培地中で再構成し、培地を含む７５ｃｍ２のフラスコに分配した。フラスコを５％ＣＯ２雰囲気中で３７℃にてインキュベートした。ほぼコンフルエントな単層が得られたとき、細胞を連続継代培養した。各フラスコの培地を除去し、単層を１０〜１５ｍＬのダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄した。
【０２３９】
トリプシン−ＥＤＴＡ溶液を細胞単層に添加し、３７℃でインキュベートし、細胞を取り除くために間隔を置いて穏やかにタップした。顕微鏡検査によって、細胞単層の完全な解離及び脱凝集を確認した。次いで、これらの細胞を１０ｍＬの完全培地中に再懸濁させ、９００〜１０００ｒｐｍで７分間遠心分離した。上清を廃棄し、細胞を培養培地に再懸濁させ、１７５ｃｍ２のフラスコ内に２．５×１０５細胞／ｍＬで蒔いた。
【０２４０】
ほぼコンフルエントな培養物のフラスコの細胞を上述のトリプシン処置によって解離及び脱凝集させた。細胞を培地に再懸濁し、計数した。約１×１０６細胞／ｍＬとなるように細胞懸濁液を培地で希釈し、３００μＬの細胞懸濁液を各トランスウェル（直径６．５ｍｍ、孔径０．４μｍ）の頂端区画上に置いた。６００μＬの培養培地を側底区画に入れた。プレートは、空気中で５％ＣＯ２の加湿雰囲気において３７℃で、４８〜７２時間毎に培地を変えながら、１５〜２１日間インキュベートした。
【０２４１】
実験前とインベーション時間終了時との両方で、各Ｃａｃｏ−２細胞単層の完全性を経上皮電気抵抗（ＴＥＥＲ）によって評価した。Ω×ｃｍ２として表されるＴＥＥＲは、Ｍｉｌｌｉｃｅｌｌ−ＥＲＳ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を使用してトランスウェル内で測定した。単層は、ＴＥＥＲ値が８００Ω×ｃｍ２より高いときに高分化型とみなされる。
【０２４２】
各Ｃａｃｏ−２細胞単層の完全性は、インキュベーション時間終了時にルシファーイエローによって評価した。実験後、トランスウェルを輸送緩衝液で２回洗浄した。ＨＢＳＳ中で１００μＭの濃度における２００μＬのルシファーイエローを頂端区画内に分配し、側底区画には４００μＬのＨＢＳＳを加えた。トランスウェルを３７℃で１時間インキュベートした。側底区画内のルシファーイエローの量は、マイクロプレート分光蛍光光度計（ＥＧ  ＆  Ｇ  ＷＡＬＬＡＣ）を使用し、同じ生理食塩水溶液における標準ルシファーイエロー曲線に対して５３５ｎｍ波長で定量化した。１％未満のルシファーイエローが側底区画で検出された場合、単層は損傷していないとみなされる。
【０２４３】
無細胞トランスウェルに対する非特異的結合の評価
無細胞トランスウェルで非特異的結合及び回収を評価した。二連の無細胞トランスウェル内で１．５、３、及び６μＭにおいて化合物Ｉを試験した。この試験は、頂端区画と側底区画との間のｐＨ勾配において行った。頂端区画（ドナー）は６．５の緩衝液ｐＨを有し、一方で側底区画（レシーバ）は７．４の緩衝液ｐＨを有した。次の時間：側底区画（レシーバ）では６０分及び１２０分、ならびに頂端区画（ドナー）では１２０分で試料採取を行った。得られた試料をＬＣ−ＭＳによって分析し、回収率を評価するために化合物Ｉと化合物ＩＩとの両方を監視した。
【０２４４】
化合物Ｉ及び化合物ＩＩの安定性の評価
化合物Ｉと化合物ＩＩとの両方の安定性を試験中に評価した。これらの化合物を１．５、３、及び６μＭの濃度でＨＢＳＳ緩衝液（１％ＤＭＳＯの最終濃度）に溶解させた。化合物の開始濃度を評価するため、各溶液のアリコートをゼロ時間（ｔ＝０）で試料採取した。溶液を輸送実験の期間中３７℃でインキュベートした。化合物Ｉ及び化合物ＩＩの最終濃度を評価するために、各溶液のアリコートを実験の終了時（ｔ＝１２０）に試料採取した。ＬＣ−ＭＳによって試料を分析した。
【０２４５】
化合物Ｉの双方向透過性の評価
化合物Ｉを１．５、３、及び６μＭの濃度でＨＢＳＳ緩衝液（１％ＤＭＳＯの最終濃度）に溶解させた。各濃度／試料採取時間を二連ウェルで用いた。この試験は勾配ｐＨで行った：頂端区画（粘膜）はｐＨ６．５であり、側底区画（漿膜）はｐＨ７．４であった。
【０２４６】
頂端から側底（Ａ→Ｂ、粘膜から漿膜）への輸送：２００μＬの各濃度の化合物Ｉを頂端区画に加え、４００μＬのＨＢＳＳを側底区画に加えた。プレートを３７℃でインキュベートした。側底区画のアリコートは６０及び１２０分後（ｔ＝６０及びｔ＝１２０）に試料採取した。頂端区画のアリコートは開始時間（ｔ＝０）及び１２０分後（ｔ＝１２０）に試料採取した。
【０２４７】
側底から頂端（Ｂ→Α、漿膜から粘膜）への輸送：４００μＬの各濃度の化合物Ｉを側底区画に加え、２００μＬのＨＢＳＳを頂端区画に加えた。プレートを３７℃でインキュベートした。頂端区画のアリコートは６０及び１２０分後（ｔ＝６０及びｔ＝１２０）に試料採取した。側底区画のアリコートは開始時間（ｔ＝０）及び１２０分後（ｔ＝１２０）に試料採取した。化合物Ｉ及び化合物ＩＩの見た目の両方を監視しながら、ＬＣ／ＭＳによって全試料を分析した。
【０２４８】
化合物ＩＩの双方向透過性の評価
化合物ＩＩを１．５、３、及び６μＭの濃度でＨＢＳＳ緩衝液（１％ＤＭＳＯの最終濃度）に溶解させた。各濃度／試料採取時間を二連ウェルで用いた。この試験は勾配ｐＨで行った：頂端区画（粘膜）はｐＨ６．５であり、側底区画（漿膜）はｐＨ７．４であった。
【０２４９】
頂端から側底（Ａ→Ｂ、粘膜から漿膜）への輸送：２００μＬの各濃度の化合物ＩＩを頂端区画に加え、４００μＬのＨＢＳＳを側底区画に加えた。プレートを３７℃でインキュベートした。側底区画のアリコートは６０及び１２０分後（ｔ＝６０及びｔ＝１２０）に試料採取した。頂端区画のアリコートは開始時間（ｔ＝０）及び１２０分後（ｔ＝１２０）に試料採取した。
【０２５０】
側底から頂端（Ｂ→Α、漿膜から粘膜）への輸送：４００μＬの各濃度の化合物ＩＩを側底区画に加え、２００μＬのＨＢＳＳを頂端区画に加えた。プレートを３７℃でインキュベートした。頂端区画のアリコートは６０及び１２０分後（ｔ＝６０及びｔ＝１２０）に試料採取した。側底区画のアリコートは開始時間（ｔ＝０）及び１２０分後（ｔ＝１２０）に試料採取した。化合物ＩＩを監視しながら、ＬＣ／ＭＳによって全試料を分析した。
【０２５１】
粘膜から漿膜への化合物Ｉの輸送のＰｅｐＴ１基質（Ｇｌｙ−Ｓａｒ）による阻害
活性輸送体ＰｅｐＴ１を遮断するために、分化細胞を１０ｍＭのＧｌｙ−Ｓａｒで３０分間にわたって前処置した。
【０２５２】
化合物Ｉを１．５、３、及び６μＭの濃度でＨＢＳＳ緩衝液（１％ＤＭＳＯの最終濃度）に溶解させた。各濃度／試料採取時間を二連ウェルで用いた。この試験は勾配ｐＨで行った：頂端区画（粘膜）はｐＨ６．５であり、側底区画（漿膜）はｐＨ７．４であった。
【０２５３】
頂端から側底（Ａ→Ｂ、粘膜から漿膜）への輸送：２００μＬの各濃度の化合物Ｉを頂端区画に加え、４００μＬのＨＢＳＳを側底区画に加えた。プレートを３７℃でインキュベートした。側底区画のアリコートは６０及び１２０分後（ｔ＝６０及びｔ＝１２０）に試料採取した。頂端区画のアリコートは開始時間（ｔ＝０）及び１２０分後（ｔ＝１２０）に試料採取した。化合物Ｉ及び化合物ＩＩの見た目の両方を監視しながら、ＬＣ／ＭＳによって全試料を分析した。
【０２５４】
分析的決定
インキュベーション後試料中の化合物ＩＩ及び化合物Ｉの濃度を、さらなる希釈を一切行わずに、付録（第７．１節）に報告される高性能液体クロマトグラフィ／質量分析（ＬＣ／ＭＳ）法によって決定した。
【０２５５】
結果
使用したＣａｃｏ−２細胞単層の実験前ＴＥＥＲ値は、８５０〜１１６０Ω×ｃｍ２の範囲であり、密着結合したコンフルエントな単層を示している。実験終了時のＴＥＥＲ値は、細胞単層の完全性の影響を伴わず、平均で１７０Ω×ｃｍ２（６８０から９９０Ω×ｃｍ２に）減少した。ルシファーイエロー試験は実験後の全ての単層の完全性を裏付け、実際に、実験後の側底区画内で検出されたルシファーイエローの量は全てのウェルで常に１％未満であった。図５５は、化合物Ｉに対する非特異的結合試験で得られたデータを報告する図である。この試験条件において、化合物Ｉは、試験した全ての用量において頂端区画内で回収されることが証明された。化合物Ｉは、試験したいずれの用量でも側底区画内で検出されなかった。化合物Ｉの非特異的結合は除外された。化合物ＩＩは、いずれの区画でも検出されなかった。図５５は、化合物Ｉ及び化合物ＩＩに対する安定性試験で得られたデータを報告する図である。両方の化合物が、３７℃のＨＢＳＳ緩衝液（２％ＤＭＳＯの最終濃度）で６０及び１２０分間の試験条件において安定であることが証明された。図５６Ａ〜５６Ｅは、化合物Ｉに対する双方向透過性試験で得られたデータを報告する図である。この化合物は細胞単層を通過しなかった。頂端から側底への試験において、６０分後と１２０分後とのいずれでも受容区画内で化合物Ｉは検出されなかったが、側底区画では実験終了時に漸増濃度の化合物ＩＩが検出された。化合物ＩＩの通過率は表に報告されている。頂端から側底への実験の終了時に、頂端区画では、低い回収率の化合物Ｉが観察され、一方で、漸増濃度の化合物ＩＩが検出された（高い回収率）。頂端区画における１２０分後の化合物ＩＩの増加した濃度は、化合物を脱エステル化することのできるＣａｃｏ−２細胞内の細胞外及び細胞内エステラーゼの存在によって説明され得る（Ｋｅｒｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ａｇｒｉｃ．Ｆｏｏｄ  Ｃｈｅｍ．５１：７８８４−７８９１（２００３））。側底から頂端への試験において、受容区画内に化合物Ｉは検出されなかったが、低濃度の化合物ＩＩは検出された。したがって、化合物Ｉは、化合物ＩＩのようにＣａｃｏ−２単層を通して移送及び輸送される可能性が高い。図５７Ａ〜５７Ｅは、化合物ＩＩに対する双方向透過性試験で得られたデータを報告する図である。この化合物は、頂端から側底への良好な通過率と、側底から頂端区画への低い透過率とを示した。ドナー区画内の濃度が既知であったため、Ｐａｐｐを計算した。化合物ＩＩは、Ｃａｃｏ−２単層を通る良好な受動的通過性を有する。排出は検出されなかった。図５８Ａ〜５８Ｃは、Ｃａｃｏ−２細胞単層を１０ｍＭのＧｌｙ−Ｓａｒで（ＰｅｐＴ１輸送体を飽和させるために）前処置した阻害試験で得られたデータを報告する図である。化合物Ｉは受容区画内で検出されなかったが、化合物ＩＩの通過は観察された。通過率は、この試験において線形ではなかった。
【０２５６】
考察
この研究では、Ｃａｃｏ−２細胞試験系（細胞不含）における化合物Ｉの非特異的結合を評価し、除外した。化合物Ｉはこの試験条件において安定であった。双方向透過性試験において、化合物Ｉから化合物ＩＩへの変換を評価し確認した。化合物Ｉは、試験した条件下で細胞単層を通過しなかった。したがって、化合物Ｉは、脱エステル化した化合物ＩＩのようにＣａｃｏ−２細胞単層を通して移送及び輸送される可能性が高い。
【０２５７】
双方向透過性試験において、化合物ＩＩは、Ｃａｃｏ−２細胞単層を通る良好な受動的通過性を示した。化合物ＩＩが排出輸送体のための基質であり得るという証拠は見出されなかった。
【０２５８】
Ｇｌｙ−Ｓａｒ前処置を（ＰｅｐＴ１輸送体を飽和させるために）用いた試験は、化合物Ｉの通過及び化合物ＩＩの通過率を示さなかった。Ｃａｃｏ−２細胞単層を横断する化合物Ｉの輸送は、ＰｅｐＴ１によって媒介されない可能性が高い。
【０２５９】
これらの実験は、化合物Ｉ及びその塩の腸管吸収がＰｅｐｔ１輸送体タンパク質によって媒介されないことを示す。むしろ、前述の結果は、化合物Ｉが小腸内で周囲のエステラーゼによって脱エステル化され、その後、小腸上皮を受動的に透過することを実証する。化合物Ｉ及びその塩がＰｅｐｔ１の基質ではないということは、予想外で薬理学的に有益な特性である。Ｐｅｐｔ１は、例えば、開示内容が参照により本明細書に組み込まれるＶｉｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．６５：１３７０−１３８５（２０１３）に記載されているように、様々なバリネートエステルの吸収を媒介することで知られている、ｐＨ依存性共輸送体である。Ｐｅｐｔ１は、このタンパク質により腸上皮を通して輸送される化合物の構造的多様性によって証明されるように、広い基質特異性を呈する。予想外なことに、バリネートエステル官能基の存在にもかかわらず、化合物Ｉ及びその塩は、小腸上皮を通した吸収のためにこの輸送体に依存しない。したがって化合物Ｉ及びその塩は、このタンパク質への結合及びそれによる輸送のために、ペプチド性栄養素などのＰｅｐｔ１の天然の基質と競合しないため、これは有利な特性である。むしろ、化合物Ｉ及びその塩は、エネルギー及び局所的プロトン勾配に依存する様式で容易に吸収される形態へとインビボで変換される。この予想外の特性は、化合物Ｉ及びその塩の高い水溶性と相まって、これらの治療薬が水性環境で容易に溶解し、次いで輸送体依存性の吸収が可能な形態へと変換される、有益な薬物動態プロファイルを集合的にもたらす。
【０２６０】
実施例５．追加の子宮収縮抑制剤を含む併用療法
化合物Ｉまたはその塩、例えば化合物ＩＩＩは、子宮収縮の発生を低減させるため、また分娩の開始を遅延させるために、ヒト対象などの対象に、例えば、オキシトシン受容体アンタゴニスト、ベータミメティック、カルシウムチャネル阻害剤、マグネシウム塩、または一酸化窒素ドナーなどの１つ以上の追加の薬剤と組み合わせて投与されてもよい。
【０２６１】
当業者の医師は、化合物Ｉまたはその塩、例えば化合物ＩＩＩを、オキシトシン受容体アンタゴニストと同時に、それとの混和物として、またはそれとは別々に投与してもよい。本発明の組成物及び方法と併せて使用される例示的なオキシトシン受容体アンタゴニストとしては、アトシバン、レトシバン、バルシバン、エペルシバン、及びノラシバン、またはそれらの変異体、製剤、結晶形態、または誘導体が挙げられる。例えば、化合物Ｉまたはその塩、例えば化合物ＩＩＩは、対象の分娩の開始を、例えば、１日または１週間以上、例えば約１日〜約１６週間（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、もしくは３０日、または約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、もしくは１６週間）遅延させるために、ノラシバン、またはその変異体、製剤、結晶形態、もしくは誘導体の前、後、またはそれと同時に投与されてもよい。
【０２６２】
さらにまたは代替的に、当業者の医師は、化合物Ｉまたはその塩、例えば化合物ＩＩＩを、本明細書に記載のベータミメティックなどのベータミメティックと同時に、それとの混和物として、またはそれとは別々に投与してもよい。例えば、化合物Ｉまたはその塩、例えば化合物ＩＩＩは、対象の分娩の開始を、例えば、１日または１週間以上、例えば約１日〜約１６週間（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、もしくは３０日、または約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、もしくは１６週間）遅延させるために、本明細書に記載のまたは当該技術分野で公知のベータミメティックの前、後、またはそれと同時に投与されてもよい。
【０２６３】
さらにまたは代替的に、当業者の医師は、化合物Ｉまたはその塩、例えば化合物ＩＩＩを、本明細書に記載のカルシウムチャネル阻害剤などのカルシウムチャネル阻害剤と同時に、それとの混和物として、またはそれとは別々に投与してもよい。例えば、化合物Ｉまたはその塩、例えば化合物ＩＩＩは、対象の分娩の開始を、例えば、１日または１週間以上、例えば約１日〜約１６週間（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、もしくは３０日、または約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、もしくは１６週間）遅延させるために、本明細書に記載のまたは当該技術分野で公知のカルシウムチャネル阻害剤の前、後、またはそれと同時に投与されてもよい。
【０２６４】
さらにまたは代替的に、当業者の医師は、化合物Ｉまたはその塩、例えば化合物ＩＩＩを、硫酸マグネシウムなどのマグネシウム塩と同時に、それとの混和物として、またはそれとは別々に投与してもよい。例えば、化合物Ｉまたはその塩、例えば化合物ＩＩＩは、対象の分娩の開始を、例えば、１日または１週間以上、例えば約１日〜約１６週間（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、もしくは３０日、または約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、もしくは１６週間）遅延させるために、硫酸マグネシウムの前、後、またはそれと同時に投与されてもよい。
【０２６５】
さらにまたは代替的に、当業者の医師は、化合物Ｉまたはその塩、例えば化合物ＩＩＩを、ニトログリセリンなどの一酸化窒素ドナーと同時に、それとの混和物として、またはそれとは別々に投与してもよい。例えば、化合物Ｉまたはその塩、例えば化合物ＩＩＩは、対象の分娩の開始を、例えば、１日または１週間以上、例えば約１日〜約１６週間（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、もしくは３０日、または約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、もしくは１６週間）遅延させるために、ニトログリセリンの前、後、またはそれと同時に投与されてもよい。
【０２６６】
さらにまたは代替的に、当業者の医師は、化合物Ｉまたはその塩、例えば化合物ＩＩＩを、プロゲステロンまたはその誘導体もしくは変異体、例えば本明細書に記載のまたは当該技術分野で公知の誘導体もしくは変異体と同時に、それとの混和物として、またはそれとは別々に投与してもよい。例えば、化合物Ｉまたはその塩、例えば化合物ＩＩＩは、対象の分娩の開始を、例えば、１日または１週間以上、例えば約１日〜約１６週間（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、もしくは３０日、または約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、もしくは１６週間）遅延させるために、本明細書に記載のまたは当該技術分野で公知のプロゲステロンまたはその変異体もしくは誘導体の前、後、またはそれと同時に投与されてもよい。
【０２６７】
実施例６．早期分娩のマウスモデルにおけるニフェジピン及びアトシバンと組み合わせた化合物Ｉ及びその薬学的に許容される塩の子宮収縮抑制作用
早期出産の動物モデルにおけるカルシムチャネル遮断薬またはオキシトシン受容体アンタゴニストと組み合わせた化合物Ｉの治療効果を調査するために、初回妊娠中のＣＤ−１マウスを、１７日の妊娠初期に分娩の確立された誘導因子で処置し、その後、様々な投与量の化合物Ｉの塩化物塩（化合物ＩＩＩ；１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、または１００ｍｇ／ｋｇ、それぞれ経口投与）を単独で、またはニフェジピン（５ｍｇ／ｋｇ、経口投与）もしくはアトシバン（３００ｍｇ／ｋｇ、皮下投与）と組み合わせて投与した。処置コホート及び対照コホートの各マウスにおける誘導から第１子の出産までの時間、各コホートの全マウス間での誘導から出産完了までの時間からの時間、及び各コホートのマウス間での子孫の生存率を測定することにより、子宮収縮抑制作用を評価した。この研究で使用した早期出産の誘導因子は、頸部拡張を促進し、子宮収縮及びプロスタグランジンへの感受性の増進を引き起こすステロイド性抗黄体ホルモンであるＲＵ４８６（別称ミフェプリストン）、及び炎症の媒介物であるリポ多糖（ＬＰＳ）であった。
【０２６８】
妊娠初期における分娩を誘導するため、単回用量のＲＵ４８６を各マウスに２．５ｍｇ／ｋｇ（ｔ＝０）で皮下投与した。ＬＰＳで処置したマウスは、２ｍｇ／ｋｇ（ｔ＝０）におけるＬＰＳの単回腹腔内注入を受けた。２つの明確に異なる部位における３００ｍｇ／ｋｇの皮下注入により、アトシバンをＣＤ−１マウスに投与した。これらの注入は、５時間（ｔ＝５）及び２９時間（ｔ＝２９）において行い、続いて、誘導剤のＲＵ４８６またはＬＰＳでの処置を行った。ニフェジピンは、ＣＤ−１マウスに、５時間（ｔ＝５）、１９時間（ｔ＝１９）、２９時間（ｔ＝２９）、及び４３時間（ｔ＝４３）において５ｍｇ／ｋｇで経口投与し、続いて、誘導剤のＲＵ４８６またはＬＰＳでの処置を行った。化合物ＩＩＩは、ＣＤ−１マウスに、５時間（ｔ＝５）、１９時間（ｔ＝１９）、２９時間（ｔ＝２９）、及び４３時間（ｔ＝４３）において、１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、または１００ｍｇ／ｋｇのいずれかで経口投与し、続いて、誘導剤のＲＵ４８６またはＬＰＳでの処置を行った。ＲＵ４８６またはＬＰＳで誘導し、その後アトシバン、ニフェジピン、及び／または化合物ＩＩＩを投与した後、マウスコホートを継続的な視覚的監視に供し、各マウスの誘導と第１子の出産との間で経過した時間、ならびに各コホートで出産を体験したマウスの時間の関数としての割合を評価した。各コホートで出産された子の生存率を、ガレヌス流体静力学新生児肺検査法（ｇａｌｅｎｉｃ  ｈｙｄｒｏｓｔａｔｉｃ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｄｏｃｉｍａｓｙ）によって評価した。
【０２６９】
１７日の妊娠期間におけるＲＵ４８６でのＣＤ−１マウスの処置が、誘導後約２１時間の平均出産時間（ｔ＝２１；平均計算値＝２１±１．００時間）をもたらし、一方で、１７日の妊娠期間においてＬＰＳで処置されたＣＤ−１マウスは、誘導後約２６時間の平均出産時間（ｔ＝２６；平均計算値＝２６±２．３４時間）を呈したことから、早期出産を誘導するＲＵ４８６及びＬＰＳの能力が確認された。対照的に、ＣＤ−１マウスの満期出産は、妊娠第１７日目を５０時間超過ぎた約１９日〜約２１日の妊娠期間で起こる。ＲＵ４８６処置マウスから出産された子のうち、９６％が生きた状態で出産され、ＬＰＳ処置マウスで出産された子の４８％が生きた状態で出産された（図６０Ａ〜６０Ｂ及び６１Ａ〜６１Ｃ）。ＲＵ４８６で処置したマウスの３％は、研究中の死亡または殺処分のためにこの調査から除外し、ＬＰＳで処置したマウスの３４％は、研究中の死亡または殺処分のためにこの調査から除外した。
【０２７０】
調査中、ニフェジピン単独での処置は、ＲＵ４８６処置マウスにおけるビヒクルと比較して、出産までの平均時間の有意な増加を誘導したことが観察された（２３．５３±０．９９時間対２１．１９±１．００時間；図６５Ａ〜６５Ｅ）。ニフェジピン単独での処置は、ビヒクルと比較して、出産までの時間の増加をさらに促進し、ＬＰＳ処置マウスの子孫の生存率を有意に増加させた（９０．３９％±５．３４％対４８．２０％±１６．４５％；図６８Ａ〜６８Ｂ及び６９Ａ〜６９Ｍ）。アトシバンの投与は、ＬＰＳ処置マウスの出産までの時間を同様に増加させた（図７０Ａ〜７０Ｂ）。
【０２７１】
化合物ＩＩＩは、ＲＵ４８６処置マウスにおけるビヒクルと比較して、出産までの時間の増加を促進することが見出された（図６５Ａ〜６５Ｅ及び６７Ａ〜６７Ｅ）。特に、３０ｍｇ／ｋｇ及び１００ｍｇ／ｋｇで化合物ＩＩＩを経口投与したＲＵ４８６処置マウスは、ビヒクルと比べて出産までの時間の増加を呈した（それぞれ、ｐ＝０．０８７１及びｐ＝０．０６０１）。さらに、ＬＰＳ処置マウスへの化合物ＩＩＩの投与は、子孫の生存率の用量依存的増加をもたらした（ビヒクルに応答して４８．２０％±１６．４５％の生存率が観察されたのに対して、１００ｍｇ／ｋｇの化合物ＩＩＩに応答して６９．４１％±１５．７６％の生存率が観察された；図６８Ａ〜６８Ｂ）。
【０２７２】
ニフェジピンと化合物ＩＩＩとの組み合わせは、特に顕著な子宮収縮抑制作用をもたらした（図６５Ａ〜６５Ｅ及び６９Ａ〜６９Ｍ）。ＲＵ４８６処置マウスへのニフェジピン（５ｍｇ／ｋｇ）及び化合物ＩＩＩ（１００ｍｇ／ｋｇ）の経口投与は、ビヒクルと比べて（２７．９１±０．３５時間対２１．１９±１．００時間）、同じ投与量のニフェジピン単独と比べて（２７．９１±０．３５時間対２３．５３±０．９９時間）、また同じ投与量の化合物ＩＩＩ単独と比べて（２７．９１±０．３５時間対２３．７０±０．６０時間）、出産までの時間の有意な増加を誘導したため、この組み合わせは、明らかな相乗効果をもたらした。さらに、ＬＰＳ処置マウスへのニフェジピン（５ｍｇ／ｋｇ）及び化合物ＩＩＩ（１０ｍｇ／ｋｇ）の経口投与は、１０ｍｇ／ｋｇの化合物ＩＩＩ単独で処置したコホートと比べて、出産までの時間を有意に増加させた（３１．０１±１．８９時間対２３．９８±０．６６時間）。１０ｍｇ／ｋｇの化合物ＩＩＩを５ｍｇ／ｋｇのニフェジピンと組み合わせた経口投与も、同じ投与量の化合物ＩＩＩ単独を投与したマウスと比べて（９４．２３％±３．６８％対５７．９０％±１４．８９％）、またビヒクル単独を投与したマウスと比べて（９４．２３％±３．６８％対４８．２０％±１６．４５％；図６８Ａ〜６８Ｂ）、ＬＰＳ処置マウスにより出産された子の生存率の増加を促進した。
【０２７３】
アトシバンと化合物ＩＩＩとの組み合わせは、単独で使用した各化合物の子宮収縮抑制作用をさらに増強した。ＬＰＳ処置マウスへのアトシバン（３００ｍｇ／ｋｇ）の皮下投与及び化合物ＩＩＩ（１００ｍｇ／ｋｇ）の経口投与は、ビヒクル単独を投与したマウスと比べて（３３．２３±２．９５時間対２６．１７±１．９８時間）、また同じ投与量のアトシバン単独を投与したマウスと比べて（３３．２３±２．９５時間対２８．４１±２．９９時間；図７１Ａ〜７１Ｅ）、出産までの時間の有意な増加を誘導した。この組み合わせはまた、ビヒクル単独、同じ投与量のアトシバン単独、または同じ投与量の化合物ＩＩＩ単独で処置したマウスと比較して、子孫の生存率を増加させる性質を呈した（図７０Ａ〜７０Ｂ）。
【０２７４】
この研究は、２つの明確に異なる早期出産の動物モデルにおけるＦＰアンタゴニスト化合物Ｉの塩の子宮収縮抑制作用をさらに例示し、根底にある生化学的病因にかかわらず、早期分娩を処置及び防止するための化合物Ｉ及びその塩の使用を支持する。この調査は、早産を防止するためにカルシウムチャネルアンタゴニスト及びオキシトシン受容体アンタゴニストのうちのそれぞれと組み合わせて化合物Ｉ及びその塩（例えば化合物ＩＩＩ）などのＦＰアンタゴニストを使用することをさらに支持する。ニフェジピン及びアトシバンのうちのそれぞれと組み合わせた化合物ＩＩＩの使用は、個々の成分の治療効果を著しく超過し、化合物Ｉ及びその塩、例えば化合物ＩＩＩが、追加の子宮収縮抑制と相乗し得ることを実証する。
【０２７５】
実施例７．ヒト組織試料におけるニフェジピン、アトシバン、及びノラシバンと組み合わせた化合物ＩＩの子宮収縮抑制作用
オキシトシン受容体アンタゴニスト及びカルシムチャネル遮断薬と組み合わせた、化合物Ｉ及びその塩（例えば化合物ＩＩＩ）の活性代謝物である化合物ＩＩの治療効果を調査するために、帝王切開による出産を体験している満期分娩前ヒト女性対象から子宮筋層生検を得た。この調査の目的の中には、子宮筋層収縮の頻度、ピーク振幅、及び持続時間、ならびに収縮１回当たりになされた仕事量、及び全収縮によりなされた全仕事量に対する、化合物ＩＩ単独または追加の子宮収縮抑制との組み合わせの効果を特徴決定することがあった。この目標を達成するため、酸素添加クレブス液中でＤＭＴ  Ｍｙｏｇｒａｐｈ  ８００  ＭＳ（ＡＤＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ（商標））を使用し、並行した複数の筋肉標本の同時測定を容易にするＡＤＩ  Ｐｏｗｅｒｌａｂソフトウェアを用いた実験を行った。
【０２７６】
少なくとも２０分間にわたって平滑筋収縮にベースラインを確立させることにより、子宮筋層生検の実験を開始した。この期間の後、自発性収縮頻度、ピーク振幅、持続時間、収縮１回当たりになされた仕事量、及び全収縮によりなされた全仕事量のベースライン測定値を記録した。その後、子宮筋層生検試料を、ＤＭＳＯ対照、化合物ＩＩ、アトシバン、ニフェジピン、化合物ＩＩとアトシバンとの組み合わせ、または化合物ＩＩとニフェジピンとの組み合わせで処置した。その後、子宮筋層収縮の頻度、振幅、及び持続時間、ならびに子宮筋層収縮によってなされた仕事量に対するこれらの薬剤の効果を、続く１０分間にわたって測定した。次に、逐次的な１０分間の間隔の過程にわたり、漸増濃度の収縮刺激剤、例えばオキシトシン、ＰＧＦ２α、またはＰＧＥ２を添加することによって子宮筋層試料に負荷をかけ、それに従い、収縮頻度、ピーク振幅、持続時間、収縮１回当たりになされた仕事量、及び全収縮によりなされた全仕事量を測定した。オキシトシン、ＰＧＦ２α、及びＰＧＥはそれぞれ、子宮収縮及び早期出産の明確に異なる調節因子である。オキシトシンは、子宮の子宮筋層の収縮を直接誘導し、収縮性プロスタグランジンの合成ならびに子宮の子宮内膜及び脱落膜からのその放出を増進させる。オキシトシンはまた、シクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ−２）の増強によるヒト子宮筋層細胞におけるプロスタグランジンの産生の促進に関連付けられている。プロスタグランジンＰＧＦ２α及びＰＧＥ２は、頸部の変化を誘導し、子宮収縮を誘発することが示されており、これらは、分娩及び出産の生理学における２つの主要な事象である。ヒトの子宮筋層におけるＰＧＦ２αによるＦＰ受容体の活性化は、細胞内カルシウム濃度を上昇させ、これが次いで、子宮平滑筋細胞の収縮をもたらす。したがって、この調査の別の目的は、３つの明確に異なる生化学的様相によって誘導される子宮収縮活動を弱化させる化合物ＩＩの能力を評価することであった。
【０２７７】
これらの実験の結果は、化合物ＩＩ単独に、ＰＧＦ２α誘導性及びＯＴ誘導性両方の子宮筋層収縮を用量依存様式で抑制する能力があることを実証する（図７２Ａ〜７２Ｅ及び７３Ａ〜７３Ｅ）。さらに、化合物ＩＩは、オキシトシン受容体アンタゴニストのアトシバン（図７６Ａ〜７６Ｅ）及びカルシムチャネル遮断薬のニフェジピン（図７８Ａ〜７８Ｅ）と組み合わせて使用された場合、子宮筋層収縮の低減に対する驚異的な相乗効果を呈することがこの度発見された。驚くべきことに、追加の子宮収縮抑制の非存在下で使用した場合に子宮筋層収縮の低減に対してより低い効力を呈した用量の化合物ＩＩ（例えば６０ｎＭ、図７２Ａ〜７２Ｅ及び７３Ａ〜７３Ｅ）は、アトシバン（図７６Ａ〜７６Ｅ）及びニフェジピン（図７８Ａ〜７８Ｅ）と組み合わせると阻害活性の著しい増加を呈した。同様に、化合物ＩＩの非存在下で使用した場合に子宮筋層収縮の低減に対して最適以下であると見出された用量のアトシバン（６ｎＭ、図７４Ａ〜７４Ｅ及び７５Ａ〜７５Ｅ）及びニフェジピン（６ｎＭ、図７７Ａ〜７７Ｅ）は、化合物ＩＩと組み合わせると抗収縮効力の予想外の増加を呈した（図７６Ａ〜７６Ｅ及び７８Ａ〜７８Ｅ）。これらのデータは、化合物ＩＩには、追加の子宮収縮抑制、例えばオキシトシン受容体アンタゴニスト及びカルシムチャネル遮断薬と相乗して、早期出産をもたらし得る子宮収縮活動を抑制する能力があることを実証する。
【０２７８】
子宮筋層収縮を抑制することに加えて、化合物ＩＩの子宮収縮抑制作用は、ヒトの子宮筋層及び羊膜の生検における下流炎症促進性遺伝子の発現を弱化させるこの薬剤の能力においても明らかである（図７９Ａ〜７９Ｉ及び８０Ａ〜８０Ｄ）。化合物ＩＩが、単独または追加の子宮収縮抑制との組み合わせで、帝王切開による出産を体験している満期分娩前ヒト女性対象から単離された子宮筋層試料及び羊膜試料において様々なタンパク質の発現を調節する能力を特徴決定するために、ウェスタンブロットを行った。これらの研究の結果は、化合物ＩＩが、様々な炎症促進性タンパク質の発現を低減させることができ、ノラシバンと組み合わせて使用した場合にＣＯＸ−２発現の低減に対する驚異的な相乗作用を呈することを実証する。
【０２７９】
集合的に、これらの実験から生成されたデータは、化合物ＩＩには、子宮収縮の明確に異なる調節因子によって誘導される早期出産をもたらし得る平滑筋活動を抑制する能力があることを実証する。さらに、化合物ＩＩは、オキシトシン受容体アンタゴニスト及びカルシムチャネル遮断薬と組み合わせて使用すると、子宮収縮の弱化に対する予想外の相乗効果を呈する。この相乗作用は、平滑筋活動のレベルにおいても、子宮筋層及び羊膜の生検における炎症促進性遺伝子発現の低減においても明らかであり、処置を必要とする対象、例えば早期分娩を体験しているまたは体験するリスクのある対象に、化合物ＩＩを１つ以上の追加の子宮収縮抑制と組み合わせて提供することの様々な利益を実証する。
【０２８０】
他の実施形態
本明細書において言及される全ての公開文献、特許、及び特許出願は、独立した公開文献または特許出願のそれぞれが参照により組み込まれるものと明確かつ個別に示されているかのように、参照により本明細書に組み込まれる。
【０２８１】
本発明をその特定の実施形態との関連で説明したが、さらなる修正が可能であること、また、本出願は、本発明の原理に概ね従い、かつ本発明が属する当該技術分野で公知または慣習的な行為の範囲内であり、上文に記述された本質的な特徴に適用され得る本発明からの発展形態を含め、本発明のあらゆる変化形態、使用、または適応形態を対象とするよう意図され、また特許請求の範囲に倣うことは理解されよう。
【０２８２】
他の実施形態が特許請求の範囲内である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
2019501897.tif 000043
【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図６】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１Ａ】
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【図２１Ｂ】
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【図２１Ｃ】
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【図２１Ｄ】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【図４７】
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【図４８】
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【図４９】
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【図５０】
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【図５１】
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【図５２】
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【図５３】
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【図５４】
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【図５５】
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【図５６Ａ】
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【図５６Ｂ】
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【図５６Ｃ】
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【図５６Ｄ】
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【図５６Ｅ】
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【図５７Ａ】
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【図５７Ｂ】
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【図５７Ｃ】
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【図５７Ｄ】
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【図５７Ｅ】
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【図５８Ａ】
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【図５８Ｂ】
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【図５８Ｃ】
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【図５９】
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【図６０Ａ】
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【図６０Ｂ】
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【図６１Ａ】
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【図６１Ｂ】
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【図６１Ｃ】
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【図６２Ａ】
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【図６２Ｂ】
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【図６３Ａ】
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【図６３Ｂ】
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【図６４Ａ】
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【図６４Ｂ】
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【図６５Ａ】
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【図６５Ｂ】
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【図６５Ｃ】
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【図６５Ｄ】
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【図６５Ｅ】
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【図６６Ａ】
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【図６６Ｂ】
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【図６７Ａ】
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【図６７Ｂ】
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【図６７Ｃ】
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【図６７Ｄ】
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【図６７Ｅ】
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【図６８Ａ】
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【図６８Ｂ】
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【図６９Ａ】
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【図６９Ｂ】
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【図６９Ｃ】
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【図６９Ｄ】
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【図６９Ｅ】
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【図６９Ｆ】
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【図６９Ｇ】
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【図６９Ｈ】
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【図６９Ｉ】
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【図６９Ｊ】
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【図６９Ｋ】
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【図６９Ｌ】
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【図６９Ｍ】
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【図７０Ａ】
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【図７０Ｂ】
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【図７１Ａ】
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【図７１Ｂ】
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【図７１Ｃ】
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【図７１Ｄ】
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【図７１Ｅ】
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【図７２Ａ】
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【図７２Ｂ】
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【図７２Ｃ】
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【図７２Ｄ】
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【図７２Ｅ】
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【図７３Ａ】
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【図７３Ｂ】
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【図７３Ｃ】
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【図７３Ｄ】
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【図７３Ｅ】
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【図７４Ａ】
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【図７４Ｂ】
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【図７４Ｃ】
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【図７４Ｄ】
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【図７４Ｅ】
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【図７５Ａ】
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【図７５Ｂ】
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【図７５Ｃ】
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【図７５Ｄ】
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【図７５Ｅ】
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【図７６Ａ】
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【図７６Ｂ】
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【図７６Ｃ】
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【図７６Ｄ】
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【図７６Ｅ】
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【図７７Ａ】
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【図７７Ｂ】
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【図７７Ｃ】
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【図７７Ｄ】
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【図７７Ｅ】
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【図７８Ａ】
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【図７８Ｂ】
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【図７８Ｃ】
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【図７８Ｄ】
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【図７８Ｅ】
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【図７９Ａ】
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【図７９Ｂ】
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【図７９Ｃ】
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【図７９Ｄ】
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【図７９Ｅ】
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【図７９Ｆ】
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【図７９Ｇ】
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【図７９Ｈ】
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【図７９Ｉ】
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【図８０Ａ】
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【図８０Ｂ】
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【図８０Ｃ】
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【図８０Ｄ】
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【国際調査報告】
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