【手続補正書】
【提出日】平成19年10月25日(2007.10.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2007530631.tif 000001
〔式中、
Ｒ１は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、カルボキシ、カルバモイルまたは所望により置換されたアミノであり；
Ｒ２はＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ６ヘテロシクリルであり；
Ｒ３は水素、ハロゲン、シアノ、低級アルキルまたは低級アルコキシであり；
Ｒ４は−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−Ｗ−Ｒ７であり、式中
Ｒ５およびＲ６は独立して水素または所望により置換された低級アルキルであるか；または
Ｒ５およびＲ６は結合してアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒になって３〜７員環を形成し；
ｍは１〜５の整数であり；
Ｗは−ＮＲ８−であり、式中
Ｒ８は水素または低級アルキルであるか；または
Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０であり、式中
Ｒ９は所望により置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ１０は水素または低級アルキルであるか；または
Ｒ１０およびＲ９は結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員環を形成するか；または
Ｗは存在しない。ただしＲ５およびＲ６が水素でありそしてｍが１の整数であるとき、Ｒ７は水素ではなく；
Ｒ７は水素、所望により置換されたＣ１−Ｃ７アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか；または
Ｒ７およびＲ８は結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員環を形成する〕
の化合物、またはその光学異性体；またはその光学異性体の混合物；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、カルボキシ、カルバモイルまたは所望により置換されたアミノであり；
Ｒ２がＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ６ヘテロシクリルであり；
Ｒ３が水素、ハロゲン、シアノ、低級アルキルまたは低級アルコキシであり；
Ｒ４が−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−Ｗ−Ｒ７であり、式中
Ｒ５およびＲ６が独立して水素または所望により置換された低級アルキルであり；
ｍが１〜５の整数であり；
Ｗが−ＮＲ８−であり、式中
Ｒ８が水素または低級アルキルであるか；または
Ｒ８が−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０であり、式中
Ｒ９が所望により置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ１０が水素または低級アルキルであるか；または
Ｒ１０およびＲ９が結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員環を形成するか；または
Ｗは存在しない。ただしＲ５およびＲ６が水素でありそしてｍが１の整数であるとき、Ｒ７が水素ではなく；
Ｒ７が水素、所望により置換されたＣ１−Ｃ７アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか；または
Ｒ７およびＲ８が結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員環を形成する；
請求項１記載の化合物、またはその光学異性体；またはその光学異性体の混合物；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１が水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、カルボキシまたはカルバモイルであり；
Ｒ２がＣ３−Ｃ５シクロアルキルであり；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４が−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−Ｗ−Ｒ７であり、式中
Ｒ５およびＲ６が水素であり；
ｍが１〜５の整数であり；
Ｗが−ＮＲ８−であり、式中
Ｒ８が水素または低級アルキルであるか；または
Ｒ８が−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０であり、式中
Ｒ９が所望により置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ１０が水素または低級アルキルであるか；または
Ｒ１０およびＲ９が結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員環を形成するか；または
Ｗが存在しない。ただしｍが１であるときＲ７が水素ではなく；
Ｒ７は水素、所望により置換されたＣ１−Ｃ７アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか；または
Ｒ７およびＲ８が結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員環を形成する；
請求項２記載の化合物、またはその光学異性体；またはその光学異性体の混合物；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
式
【化２】
2007530631.tif 000002
〔式中、
Ｒ１が水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、カルボキシまたはカルバモイルであり；
Ｒ２がＣ３−Ｃ５シクロアルキルであり；
ｍが１〜５の整数であり；
Ｒ７が水素、所望により置換されたＣ１−Ｃ７アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ８が水素または低級アルキルであるか；または
Ｒ８が−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０であり、式中
Ｒ９が所望により置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ１０が水素または低級アルキルであるか；または
Ｒ１０およびＲ９が結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員環を形成するか；または
Ｒ８およびＲ７が結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員環を形成する〕
の請求項３記載の化合物、またはその光学異性体；またはその光学異性体の混合物；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１がメトキシである；
請求項４記載の化合物、またはその光学異性体；またはその光学異性体の混合物；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ２がシクロペンチルである；
請求項４記載の化合物、またはその光学異性体；またはその光学異性体の混合物；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がシクロペンチルである；
請求項４記載の化合物、またはその光学異性体；またはその光学異性体の混合物；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ７およびＲ８が結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員環を形成する；
請求項４記載の化合物、またはその光学異性体；またはその光学異性体の混合物；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ１が水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、カルボキシ、カルバモイルまたは所望により置換されたアミノであり；
Ｒ２がＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ６ヘテロシクリルであり；
Ｒ３が水素、ハロゲン、シアノ、低級アルキルまたは低級アルコキシであり；
Ｒ４が−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−Ｗ−Ｒ７であり、式中
Ｒ５およびＲ６が結合してアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒になって３〜７員環を形成し；
ｍが１であり；
Ｗが存在せず；
Ｒ７が水素である；
請求項１記載の化合物、またはその光学異性体；またはその光学異性体の混合物；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
式
【化３】
2007530631.tif 000003
〔式中、
Ｒ１が水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、カルボキシまたはカルバモイルであり；
Ｒ２がＣ３−Ｃ５シクロアルキルであり；
Ｒ３が水素であり；
Ｒが水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、カルバモイル、スルホニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルまたはアラルコキシカルボニルである〕
の請求項９記載の化合物、またはその光学異性体；またはその光学異性体の混合物；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ１がメトキシである；
請求項１０記載の化合物、またはその光学異性体；またはその光学異性体の混合物；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ２がシクロペンチルである；
請求項１０記載の化合物、またはその光学異性体；またはその光学異性体の混合物；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ１がメトキシである；
Ｒ２がシクロペンチルである；
請求項１０記載の化合物、またはその光学異性体；またはその光学異性体の混合物；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−［４−（２−フェニル−エタンスルホニル）−フェニル］−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−２−（４−エトキシメタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−（５−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−［４−（２−オキソ−プロパン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピオンアミド；
４−｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−［４−（ピペリジン−４−スルホニル）−フェニル］−プロピオンアミド；
４−｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−１，１−メチル−ピペリジニウム；
３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−スルホニル）−フェニル］−プロピオンアミド；および
２−｛４−［１−（３−シアノ−プロピル）−ピペリジン−４−スルホニル］−フェニル｝−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド；
から選択される請求項１記載の化合物、またはその光学異性体；またはその光学異性体の混合物；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
治療上有効量の請求項１記載の化合物を、１種以上の薬学的に許容される担体との組合せで含む医薬組成物。
【請求項１６】
グルコキナーゼ活性の活性化のための、請求項１５記載の医薬組成物。
【請求項１７】
グルコキナーゼ活性と関連した状態の処置のための、請求項１５記載の医薬組成物。
【請求項１８】
耐糖能異常、２型糖尿病および肥満の処置のための、請求項１５記載の医薬組成物。
【請求項１９】
治療上有効量の請求項１記載の化合物を、治療上有効量の抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満剤または抗高血圧剤との組合せで含む医薬組成物。
【請求項２０】
耐糖能異常、２型糖尿病および肥満の処置のための、請求項１９記載の医薬組成物。
【請求項２１】
医薬として使用するための、請求項１５または１９記載の医薬組成物。
【請求項２２】
グルコキナーゼ活性と関連した状態の処置用医薬の製造のための、請求項１５または１９に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２３】
グルコキナーゼ活性と関連した状態の処置用医薬組成物の製造のための、請求項１記載の化合物の使用。
【請求項２４】
グルコキナーゼ活性と関連した状態が耐糖能異常、２型糖尿病および肥満から選択される、請求項２２または２３に記載の使用。
【請求項２５】
医薬として使用するための、請求項１記載の化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２１】
“ヘテロシクリル”または“ヘテロシクロ”なる用語は、所望により置換された、完全に飽和したもしくは不飽和の、芳香族性または非芳香族性環状基を意味し、例えばこれは４〜７員単環式、７〜１２員二環式または１０〜１５員三環式環系であり、これは少なくとも１個の炭素原子含有環において少なくとも１個のヘテロ原子を有する。ヘテロ原子を含むヘテロ環式基の各環は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１、２または３個のヘテロ原子を有してもよく、ここで、窒素および硫黄ヘテロ原子はまた、所望により酸化されていてもよい。ヘテロ環式基はヘテロ原子または炭素原子で結合してもよい。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３３】
Ｒ１が水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、カルボキシまたはカルバモイルであり；
Ｒ２がＣ３−Ｃ５シクロアルキルであり；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４が−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−Ｗ−Ｒ７であり、式中
Ｒ５およびＲ６が水素であり；
ｍが１〜５の整数であり；
Ｗが−ＮＲ８−であり、式中
Ｒ８が水素または低級アルキルであるか；または
Ｒ８が−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０であり、式中
Ｒ９が所望により置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ１０が水素または低級アルキルであるか；または
Ｒ１０およびＲ９が結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員環を形成するか；または
Ｗが存在しない。ただしｍが１であるときＲ７が水素ではなく；
Ｒ７が水素、所望により置換されたＣ１−Ｃ７アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか；または
Ｒ７およびＲ８が結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員環を形成する；
Ａグループにおける化合物またはその光学異性体；またはその光学異性体の混合物；またはその薬学的に許容される塩が好ましい。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４５】
本発明の具体的な態様は：
３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−［４−（２−フェニル−エタンスルホニル）−フェニル］−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−２−（４−エトキシメタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−（５−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド；
３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−［４−（２−オキソ−プロパン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピオンアミド；
４−｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−［４−（ピペリジン−４−スルホニル）−フェニル］−プロピオンアミド；
４−｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−１，１−メチル−ピペリジニウム；
３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−スルホニル）−フェニル］−プロピオンアミド；および
２−｛４−［１−（３−シアノ−プロピル）−ピペリジン−４−スルホニル］−フェニル｝−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド；
またはその光学異性体；またはその光学異性体の混合物；またはその薬学的に許容される塩である。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７２】
したがって、薬理学的に活性な本発明の化合物は、その有効量を、経腸または非経腸投与に好適な賦形剤または担体と共にまたは組合せで含む医薬組成物の製造に使用することができる。有効成分を：
ａ）希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
ｂ）滑沢剤、例えばシリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウム塩またはカルシウム塩、および／またはポリエチレングリコール；錠剤についてはまた、
ｃ）結合剤、例えばケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン；所望により
ｄ）崩壊剤、例えばデンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物；および／または
ｅ）吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤
と共に含む錠剤およびゼラチンカプセル剤が好ましい。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９７】
基礎となるＧＫアッセイ成分は以下のとおりである：２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．１）、２５ｍＭのＫＣｌ、２．５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＡＴＰ（Sigma A-5394）、１ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのチオＮＡＤ（Sigma T-7375）、８０単位／ｍＬのＧ６ＰＤＨ（Sigma G-5885）、１０ｍＭのグルコースおよび８．７ｍｇ／ｍＬのＧＳＴ−ＧＫ（１１０ｎＭ）。ＧＫＲＰによるＧＫ阻害の逆転を評価するために、２０μＭのフルクトース−１−リン酸（Ｆ−６−Ｐ）および２５μｇ／ｍＬの組み換えＧＫＲＰ（３７０ｎＭ）をこれらのアッセイ成分に加える。１μＭのＦ−１−Ｐを、ＧＫ／ＧＫＲＰアッセイにおける対照として使用する。Ｆ−１−ＰはＧＫＲＰによるＧＳＴ−ＧＫの阻害を逆転させる。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０３】
下記実施例は本発明を説明することを意図しており、そしてそれらに限定されると解釈すべきではない。特に記載がない限り、全ての蒸発は減圧下で、好ましくは約５０ｍｍＨｇ〜１００ｍｍＨｇで行う。最終生成物、中間体および出発物質の構造を、標準的な分析方法、例えば微量分析、融点（m.p.）ならびに分光学的特性、例えばＭＳ、ＩＲおよびＮＭＲにより確認する。使用する略語は当該技術分野において常套のものである。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０４】
実施例１
３−シクロペンチル−２−（４−エトキシメタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−（５−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド
【化１１】
2007530631.tif 000004
Ａ．（４−エトキシメチルスルファニル−フェニル）−酢酸エチルエステル
１００ｍＬの３首丸底フラスコに（４−メルカプト−フェニル）−酢酸エチルエステル（１０ｇ、０．０１５１ｍｏｌ）を加え、その後（２０ｍＬ）アセトニトリルを加える。反応混合物を０℃へと冷却し、その後１０ｍＬ（０．１３ｍｏｌ）のピリジンおよび１０ｍＬのアセトニトリル中の５．３０ｇ（０．０５６ｍｏｌ）のクロロメチルエチルエーテルを滴下法により加える。反応混合物をＲＴとし、その後還流温度で２４時間加熱する。反応物を真空下で溶媒を蒸発させることによって後処理する。得られた残さを、次いで、水（２０ｍＬ）で希釈し、その後希塩酸水溶液を加える。これを酢酸エチルで抽出する（２×１００ｍＬ）。有機層を希塩酸水溶液、水、そして最後に塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で蒸発させて（４−エトキシメチルスルファニル−フェニル）−酢酸エチルエステルを黄色油として得る。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０９】
Ｆ．３−シクロペンチル−２−（４−エトキシメタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−（５−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド
ＤＣＭ中の、表題Ｄ化合物、３−シクロペンチル−２−（４−エトキシメチルスルホニル−フェニル）−プロピオン酸（１ｇ、０．００２９ｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５９６ｍｇ、０．００４４ｍｏｌ）、ＥＤＣＩヒドロクロリド（８４６ｍｇ、０．００４４ｍｏｌ）および５８３ｍｇ（０．００３２ｍｏｌ）の表題Ｅ化合物、５−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミンをＤＩＥＡ（２ｍＬ、０．０１１ｍｏｌ）で処理する。反応物を２５℃にて２４時間撹拌する。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、そして水で洗浄する。得られた有機層を、次いで、１Ｎの塩酸水溶液で、次いで水および塩水で洗浄する有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で蒸発させる。粗生成物を８０／２０のヘキサン／酢酸エチルを使用したシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−シクロペンチル−２−（４−エトキシメチルスルホニル−フェニル）−Ｎ−（５−メトキシチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２イル）−プロピオンアミドを白色固体として得る：MS e/z (ES) 502.13 (M-1-, 100%); m.p. 158-160℃; 1H NMR δ 12.7 (s, 1H), 8.02 (d, J=8.4, 1H), 7.88 (d, J=7.2, 2H),7.69 (d, J=7.6, 2H), 6.91 (d, J=8.8, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.10 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.73 (m,  2H),  2.14-2.17 (m, 1H), 1.83-1.85 (m, 1H), 1.60-1.73 (m, 2H), 1.50-1.59 (m, 3H), 1.40-1.52 (m, 2H), 1.10-1.15 (m, 2H), 1.02-1.12 (m, 3H).
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１０】
実施例２
３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−［４−（２−オキソ−プロパン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピオンアミド
【化１２】
2007530631.tif 000005
Ａ．［４−（２−オキソ−プロピルスルファニル）−フェニル］−酢酸エチルエステル
１５０ｍＬのアセトン中の（４−メルカプトフェニル）−酢酸エチルエステル（１０ｇ、０．０５１ｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（無水、８．５１ｇ、０．０６１ｍｏｌ）を０℃にて加え、その後１０ｍＬのアセトン中のクロロアセトン（５ｍＬ、０．０６１ｍｏｌ）を、０℃にて滴下して加える。反応物を、次いでＲＴにて２時間維持する。反応物を濾過し、濾液を真空下で濃縮する。得られた残さを、１５ｍＬの水で希釈し、そして酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出する。有機層を、次いで、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で蒸発させて、［４−（２−オキソ−プロピルスルファニル）−フェニル］−酢酸エチルエステルを黄色油として得る。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１４】
Ｅ．３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−［４−（２−オキソ−プロパン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピオンアミド
５０ｍＬのＤＣＭ中の表題Ｄ化合物、３−シクロペンチル−２−［４−（２−オキソ−プロピルスルホニル）−フェニル］−プロピオン酸（４００ｍｇ、０．００１１ｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢｔ（２５０ｍｇ、０．００１８ｍｏｌ）、ＥＤＣＩヒドロクロリド（３４０ｍｇ、０．００１７ｍｏｌ）および５−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２イルアミン（２３５ｍｇ、０．００１２ｍｏｌ）を加え、その後０．６６ｍＬ（０．００３７ｍｏｌ）のＤＩＥＡを加える。反応物を２５℃にて２４時間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理することによって後処理する。得られた有機層を１Ｎの塩酸水溶液で洗浄し、その後水および塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで真空下で蒸発させて、褐色固体を得る。反応生成物を、酢酸エチル中８０％ヘキサンを溶離剤として使用したシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−［４−（２−オキソ−プロパン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピオンアミドを褐色固体として得る：MS e/z (ES) 502 (M+1+, 100%); m.p. 67-71℃; 1H NMR δ 12.71 (s, 1H), 8.02 (d, J=8.8, 1H), 7.65-7.90 (m,4H),6.91 (d, J=8.8, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.08-4.12 (m,1H), 3.90 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.78-1.82 (m, 1H), 1.60-1.75 (m, 2H), 1.43-1.55 (m, 3H), 1.30-1.42 (m, 3H), 1.00-1.20 (m 2H).
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１５】
実施例３
３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−［４−（２−フェニル−エタンスルホニル）−フェニル］−プロピオンアミド
【化１３】
2007530631.tif 000006
表題化合物を実施例１および２と同様に製造する：MS e/z (ES) 548 (M-1-, 100%); m.p. 169-172℃; 1H NMR δ 12.69 (s, 1H), 8.03 (d, J=8.8, 1H), 7.89 (d, J=8.0, 2H),7.64 (d, J=8.0, 2H), 7.08-7.20 (m, 5H), 6.90 (d, J=8.8, 1H), 4.08 (t, J= 7.6 ,1H), 3.90 (s, 3H), 3.61-3.65 (m, 2H), 2.87-2.91 (m, 2H), 2.11-2.18 (m, 1H), 1.78-1.85(m, 1H), 1.65-1.76 (m, 2H), 1.50-1.70 (m, 3H), 1.42-1.45 (m, 2H), 1.07-1.20 (m, 2H).
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１６】
下記実施例を上記の方法に従って製造することができる：
実施例４
【表１】
2007530631.tif 000007