(57)【要約】本明細書中、活性血漿カリクレインに結合する血漿カリクレイン抗体、ならびに遺伝性血管性浮腫の発作の治療および予防において当該抗体を使用する方法を、提供する。当該方法は、第１の治療期間および任意に第２の治療期間を含み得る。また、遺伝性血管性浮腫の治療において当該抗体を使用する方法であって、ＨＡＥの前治療を受けている対象への抗体の単回投与、続いて、対象が単回投与の後にＨＡＥ発作を経験する場合に同じ抗体の複数回投与を含む、方法を提供する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）の発作を治療、またはＨＡＥの発作の回数を減らすための方法であって、前記方法が、
第１の治療期間において、活性血漿カリクレインとの結合に関して、ＤＸ−２９３０と同じエピトープと結合するまたはＤＸ−２９３０と競合する抗体の複数回投与で、それを必要とする対象に投与することを含み、
ここで前記抗体は、前記第１の治療期間で約１５０ｍｇまたは約３００ｍｇの複数回投与で投与する、
方法。
【請求項２】
前記抗体が、ＤＸ−２９３０と同じＣＤＲを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記抗体が、完全長の抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記抗体がＤＸ−２９３０である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記抗体を、２週間ごとまたは４週間ごとに約３００ｍｇの複数回投与で投与する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記抗体を、４週間ごとに約１５０ｍｇの複数回投与で投与する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記抗体を、薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物に製剤化する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記医薬組成物が、リン酸ナトリウム、クエン酸、ヒスチジン、塩化ナトリウム、およびポリソルベート８０を含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
リン酸ナトリウムが約３０ｍＭの濃度であり、クエン酸が約１９ｍＭの濃度であり、ヒスチジンが約５０ｍＭの濃度であり、塩化ナトリウムが約９０ｍＭの濃度であり、ポリソルベート８０が約０．０１％である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記抗体が皮下投与される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記対象が、ＨＡＥを有するヒトの患者、ＨＡＥを有する疑いのあるヒトの患者、またはＨＡＥのリスクのあるヒトの患者である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記対象が、Ｉ型またはＩＩ型ＨＡＥを有する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記対象が、前記第１の治療期間より前に、１年あたり少なくとも２回のＨＡＥの発作を経験したヒトの患者である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記対象が、前記第１の治療期間より前に、１つまたは複数のＨＡＥの前治療を受けたヒトの患者である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記ＨＡＥの前治療が、Ｃ１インヒビター、血漿カリクレイン阻害薬、ブラジキニン受容体拮抗薬、アンドロゲン、抗トラネキサム酸、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記ＨＡＥの前治療が、Ｃ１−ＩＮＨ、エカランチド、イカチバント、ダナゾール、トラネキサム酸、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記１つまたは複数のＨＡＥの前治療の漸減期間を含む、請求項１４〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記漸減期間が約２〜４週間である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記１つまたは複数のＨＡＥの前治療が、前記抗体の１回目の投与の前、または前記抗体の１回目の投与後３週間以内に終了する、請求項１４〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記対象が、ＨＡＥの前治療を受けていないヒトの患者である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
前記対象が、前記抗体の１回目の投与の少なくとも２週間前にＨＡＥの前治療を受けていないヒトの患者である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
前記対象が、前記第１の治療期間の１回目の投与の前の４週間に少なくとも１回のＨＡＥの発作、または前記第１の治療期間の１回目の投与の前の８週間に少なくとも２回のＨＡＥの発作を起こしたヒトの患者である、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
前記第１の治療期間が、２６週間以上である、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
前記第１の治療期間の後の第２の治療期間の間に、前記抗体を対象に投与することをさらに含む、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
前記第２の治療期間の１回目の投与が、前記第１の治療期間の最後の投与から約２週間後である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記第２の治療期間が、２６週間以上である、請求項２４または２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記第２の治療期間が、約３００ｍｇの前記抗体の単回または複数回の投与を含む、請求項２４〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
前記第２の治療期間が、２週間ごとの、約３００ｍｇの前記抗体の複数回投与を含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記対象が、前記第１の治療期間より前、前記第１の治療期間の間、および／または前記第２の治療期間の間に、ＨＡＥの長期間の発病予防、またはアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、エストロゲン含有薬物療法、もしくはアンドロゲンを含むＨＡＥ治療を受けていないヒトの患者である、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
（ａ）前記第１の治療期間の後に約３００ｍｇの単回投与で前記抗体をそれを必要とする対象に投与するステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）の後に前記対象がＨＡＥの発作を経験する場合、約３００ｍｇの単回または複数回投与で、前記抗体を前記対象にさらに投与するステップと
をさらに含む、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
ステップ（ｂ）において、前記対象に、２週間ごとに約３００ｍｇで複数回抗体を投与する、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記ステップ（ｂ）の１回目の投与が、ＨＡＥの発作から１週間以内である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記ステップ（ａ）の単回投与および前記ステップ（ｂ）の１回目の投与が、少なくとも１０日間離れている、請求項３０〜３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）の発作を治療、またはＨＡＥの発作の回数を減らすための方法であって、前記方法が、
（ｉ）約３００ｍｇの単回投与で抗体を、それを必要とする対象に投与するステップであって、前記抗体が、活性血漿カリクレインへの結合に関して、ＤＸ−２９３４と同じエピトープに結合するか、またはＤＸ−２９３０と競合し、前記対象が第１のＨＡＥ治療を経験している、投与するステップと、
（ｉｉ）前記対象がステップ（ｉ）の後にＨＡＥの発作を経験する場合、前記抗体を約３００ｍｇの単回または複数回投与で前記対象にさらに投与するステップと
を含む、方法。
【請求項３５】
前記第１のＨＡＥ治療が、同じ抗体を含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
ステップ（ｉｉ）において、前記対象に、２週間ごとに約３００ｍｇの前記抗体を複数回投与で投与する、請求項３４または３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記ステップ（ｉｉ）の１回目の投与が、ＨＡＥの発作から１週間以内である、請求項３４〜３６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
前記ステップ（ｉ）の単回投与および前記ステップ（ｉｉ）の１回目の投与が、少なくとも１０日間離れている、請求項３４〜３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
前記第１のＨＡＥ治療が、約１５０ｍｇまたは３００ｍｇの複数回投与で、前記抗体を前記対象に投与することを含む、請求項３４〜３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
前記第１のＨＡＥ治療が、２週間ごともしくは４週間ごとの約３００ｍｇの複数回投与、または４週間ごとの約１５０ｍｇの複数回投与で、前記抗体を前記対象に投与することを含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記抗体が、ＤＸ−２９３０と同じＣＤＲを含む、請求項３４〜４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４２】
前記抗体が、完全長の抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項３４〜４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
前記抗体がＤＸ−２９３０である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記抗体が、薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物に製剤化されている、請求項３４〜４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
前記医薬組成物が、リン酸ナトリウム、クエン酸、ヒスチジン、塩化ナトリウム、およびポリソルベート８０を含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記抗体が、約３０ｍＭのリン酸ナトリウム、約１９ｍＭのクエン酸、約５０ｍＭのヒスチジン、約９０ｍＭの塩化ナトリウム、および約０．０１％のポリソルベート８０に製剤化されている、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記抗体が皮下投与される、請求項３４〜４６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４８】
前記対象が、ＨＡＥを有するヒトの患者、ＨＡＥを有する疑いのあるヒトの患者、またはＨＡＥのリスクのあるヒトの患者である、請求項３４〜４７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４９】
前記対象が、Ｉ型またはＩＩ型ＨＡＥを有するヒトの患者である、請求項３４〜４８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５０】
前記対象が、前記第１のＨＡＥ治療の前に１年あたり少なくとも２回のＨＡＥの発作を経験したヒトの患者である、請求項３４〜４９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５１】
前記対象が、前記第１のＨＡＥ治療の前に１つまたは複数のＨＡＥの前治療を受けているヒトの患者である、請求項３４〜５０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５２】
前記ＨＡＥの前治療が、Ｃ１インヒビター、血漿カリクレイン阻害薬、ブラジキニン受容体拮抗薬、アンドロゲン、抗トラネキサム酸、またはそれらの組み合わせを含む、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記ＨＡＥの前治療が、Ｃ１−ＩＮＨ、エカランチド、イカチバント、ダナゾール、トラネキサム酸、またはそれらの組み合わせを含む、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記対象が、前記１つまたは複数のＨＡＥの前治療の漸減期間を経験している、請求項５１〜５３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５５】
前記漸減期間が、約２〜４週間である、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記１つまたは複数のＨＡＥの前治療が、前記第１のＨＡＥ治療における抗体の１回目の投与の前、または前記第１のＨＡＥ治療における抗体の１回目の投与後３週間以内に、終了する、請求項５１〜５５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５７】
前記対象が、前記第１のＨＡＥ治療前の少なくとも２週間の間、前治療を受けていないヒトの患者である、請求項３４〜５５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５８】
前記対象が、前記第１のＨＡＥ治療前の少なくとも４週間の間に少なくとも１回のＨＡＥの発作、または前記第１のＨＡＥ治療前の８週間の間に少なくとも２回のＨＡＥの発作が起きたヒトの患者である、請求項３４〜５７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５９】
前記対象が、前記第１のＨＡＥ治療の前、前記第１のＨＡＥ治療の間、ならびに／またはステップ（ｉ）および（ｉｉ）の間、ＨＡＥの長期間の発病予防、またはアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、エストロゲン含有薬物療法、もしくはアンドロゲンを含むＨＡＥ治療を受けていないヒトの患者である、請求項３４〜５８のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願に対する相互参照
本願は、２０１５年１２月１１日に出願の米国仮特許出願第６２／２６６，１７５号および２０１５年１２月１１日に出願の米国仮特許出願第６２／２６６，１９２号、および２０１６年９月１６日に出願の米国仮特許出願第６２／３９５，８３３号の出願日の利益を請求するものであり、これら参照される出願のそれぞれの各内容全体は、本明細書中参照により援用されている。
【背景技術】
【０００２】
血漿カリクレインは、接触系のセリンプロテアーゼの構成成分であり、異なる炎症性疾患、心血管疾患、感染性疾患（敗血症）、および腫瘍疾患にとって有望な薬剤標的である（Ｓａｉｎｚ  Ｉ．Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｈａｅｍｏｓｔ  ９８，  ７７−８３，  ２００７）。接触系は、外来の表面もしくは負に帯電した表面に曝露されると第ＸＩＩａ因子により活性化されるか、またはプロリルカルボキシペプチダーゼにより内皮細胞の表面で活性化される（Ｓａｉｎｚ  Ｉ．Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｈａｅｍｏｓｔ  ９８，  ７７−８３，  ２００７）。血漿カリクレインの活性化は、第ＸＩＩ因子のフィードバック活性を介して内因性の凝固を増幅し、炎症誘発性ノナペプチドのブラジキンの産生を介して炎症を亢進する。循環中の主なキニノゲナーゼとして、血漿カリクレインは、脈管構造におけるブラジキンの産生に大きく関わっている。Ｃ１インヒビタータンパク質（Ｃ１−ＩＮＨ）は、血漿カリクレインの天然の主な阻害剤であり、Ｃ１インヒビタータンパク質の遺伝的欠損は遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）をもたらす。ＨＡＥ患者は、多くの場合未知のトリガーにより引き起こされる疼痛性の浮腫の急性発作に苦しんでいる（Ｚｕｒａｗ  Ｂ．Ｌ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３５９，  １０２７−１０３６，  ２００８）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本明細書中、活性型のヒトの血漿カリクレイン（ｐＫａｌ）と結合および阻害できる抗体、たとえば活性なヒトのｐＫａｌとの結合に関して、ＤＸ−２９３０（別名、ＳＨＰ６４３）と同じエピトープと結合する、またはＤＸ−２９３０と競合する抗体を使用して、遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）発作を治療し、ＨＡＥの発作の回数を減らし、またはＨＡＥの発作を阻害するためのレジメンを提供する。
【０００４】
一部の態様では、本開示は、遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）の発作を治療、またはＨＡＥの発作の回数を減らすための方法であって、本明細書中記載される抗ｐＫａｌ抗体のいずれか（たとえばＤＸ−２９３０）を、単回投与および／または複数回投与で、それを必要とする対象に投与（たとえば皮下投与）することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、抗体は、第１の治療期間、たとえば２６週間に複数回投与で対象（たとえばヒトの患者）に投与される。たとえば抗体は、第１の治療期間において、２週間ごとに約３００ｍｇ、４週間ごとに約３００ｍｇ、または４週間ごとに約１５０ｍｇ投与され得る。
【０００５】
本明細書中記載される方法のいずれかは、第１の治療期間後の第２の治療期間（たとえば２６週間）の間、抗体を対象に投与することをさらに含み得る。一部の実施形態では、第２の治療期間の１回目の投与は、第１の治療期間の最後の投与から約２週間後である。一部の実施形態では、第２の治療期間は、たとえば２６週間の間、２週間ごとに約３００ｍｇの抗体の複数回投与を含む。
【０００６】
あるいは本方法は、第１の治療期間の後に、抗体の単回用量（たとえば約３００ｍｇ）を対象に投与することをさらに含み得る。この単回投与は、経過観察され、ここでＨＡＥの発作が単回投与の後に起こる場合に抗体の単回または複数回の抗体の投与（たとえば２週間ごとに約３００ｍｇ）を行ってもよい。追加の治療の１回目の投与は、ＨＡＥの発作後１週間以内であり得る。一部の実施形態では、単回投与と追加の治療の１回目の投与とは、少なくとも１０日間離れている。
【０００７】
本開示の他の態様は、ＨＡＥの前治療を受けた対象において、遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）の発作を治療、またはＨＡＥの発作の回数を減らすための方法であって、（ｉ）本明細書中に記載の抗ｐＫａｌ抗体のいずれか（たとえばＤＸ−２９３０）を約３００ｍｇの単回投与で、それを必要とする対象に投与（たとえば皮下投与）することと、（ｉｉ）（ｉ）の後に対象がＨＡＥの発作を経験する場合に、２週間ごとに約３００ｍｇの複数回投与で、抗体を対象にさらに投与することとを含む、方法を提供する。対象は、本明細書中に記載される第１のＨＡＥ治療を受けていてもよい。たとえば、第１のＨＡＥ治療は、同じ抗体（たとえばＤＸ−２９３０）を含む治療とすることができる。一部の例では、第１のＨＡＥ治療は、４週間ごとの約１５０ｍｇもしくは３００ｍｇの複数回の投与で抗体を投与すること、または２週間ごとの約３００ｍｇの複数回投与で抗体を投与することを含む。あるいはまたはさらに、複数回投与の１回目の投与は、ＨＡＥの発作から１週間以内に対象に提供される。
【０００８】
本明細書中に記載される治療方法のいずれかでは、対象は、ＨＡＥを有する、ＨＡＥを有する疑いのある、またはＨＡＥのリスクがある、ヒトの患者とすることができる。一部の実施形態では、対象はＩ型またはＩＩ型ＨＡＥを有するヒトの患者である。たとえば、対象は、第１の治療期間の１回目の投与前の４週間の間に少なくとも１回のＨＡＥの発作を起こしていてもよく、または第１の治療期間の１回目の投与前の８週間の間に少なくとも２回のＨＡＥの発作を起こしていてもよい。他の例では、対象は、治療前の１年間に少なくとも２回のＨＡＥの発作を経験したヒトの患者とすることができる。あるいはまたはさらに、対象は、前治療を受けていない、たとえば第１の治療期間の１回目の投与前の少なくとも２週間の間、前治療を受けていないヒト患者である。
【０００９】
一部の実施形態では、本明細書中に記載される抗ｐＫａｌ抗体のいずれか（たとえばＤＸ−２９３０）の使用を含む、本明細書中に記載される方法のいずれかにより治療される対象は、抗ｐＫａｌ抗体の１回目の投与前に１つまたは複数のＨＡＥの治療を受けている。このようなＨＡＥの前治療は、Ｃ１インヒビター（たとえばＣ１−ＩＮＨ）、血漿カリクレイン阻害薬（たとえばエカランチド）、ブラジキニン受容体拮抗薬（たとえばイカチバント）、弱効性アンドロゲン（たとえばダナゾール）、抗線溶剤（たとえばトラネキサム酸）、またはそれらの組み合わせを含み得る。このような対象に、ＨＡＥの前治療から本明細書中記載される抗ｐＫａｌ抗体まで徐々に移行する漸減期間を供することができる。一部の例では、漸減期間は、２〜４週間の範囲であり得る。ＨＡＥの前治療は、抗ｐＫａｌ抗体の１回目の投与の前、または抗ｐＫａｌ抗体の１回目の投与を対象に提供してから３週間以内に終了し得る。あるいは対象を、本明細書中記載されるように、ＨＡＥの前治療のいずれかから抗ｐＫａｌ抗体の治療へと直接移行してもよい。
【００１０】
一部の実施形態では、対象は、第１の治療期間の前、第１の治療期間の間、および／または第２の治療期間の間に、ＨＡＥの長期間の発病予防、またはアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、エストロゲン含有薬物療法、もしくはアンドロゲンを含むＨＡＥの治療を受けていない。
【００１１】
本明細書中に記載される治療レジメンに使用するためのｐＫａｌ抗体は、完全長の抗体またはその抗原結合フラグメントであり得る。一部の実施形態では、抗体は、ＤＸ−２９３０と同じＣＤＲを含んでもよい。一例では、抗体はＤＸ−２９３０である。
【００１２】
本明細書中記載される任意の方法において、抗体は、薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物に製剤化することができる。一部の実施形態では、医薬組成物は、リン酸ナトリウム、クエン酸、ヒスチジン、塩化ナトリウム、およびＴｗｅｅｎ８０を含む。一例では、リン酸ナトリウムは約３０ｍＭの濃度であり、クエン酸は約１９ｍＭの濃度であり、ヒスチジンは約５０ｍＭの濃度であり、塩化ナトリウムは約９０ｍＭの濃度であり、かつ／またはポリソルベート８０は約０．０１％である。
【００１３】
本発明の１つまたは複数の実施形態の詳細を、以下の説明に記載する。本発明の他の特徴または利点は、以下の図面およびいくつかの実施形態の詳細な説明、ならびに添付の特許請求の範囲から明らかである。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】２週間ごとに３００ｍｇ、４週間ごとに３００ｍｇ、または４週間ごとに１５０ｍｇの用量でＤＸ−２９３０を患者に投与する第１の治療期間を含む例示的な投与レジメンを示す。
【図２】第１の治療期間後に第２の治療期間を含む例示的な投与レジメンを示す。第２の治療期間では、ＤＸ−２９３０を３００ｍｇの単回投与で患者に投与する。患者がＨＡＥの発作を経験する場合、その後抗体を、２週間ごとに４００ｍｇの用量で投与する。
【図３】ウェスタンブロット解析により検出された、表記の用量（３０ｍｇ、１００ｍｇ、３００ｍｇ、または４００ｍｇ）で、表記の日にＤＸ−２９３０で治療した患者由来の血漿試料中の２本鎖高分子量キニノーゲン（ＨＭＷＫ）を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
定義
簡便性のため、本発明をさらに説明する前に、本明細書、実施例、および添付の特許請求の範囲で使用されている特定の用語を、ここに定義する。他の用語は、本明細書中で現れる際に定義する。
【００１６】
単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」は、文脈で明らかに他の意味を示さない限りは、複数形を含む。
【００１７】
本明細書中使用されるように、用語「約」は、特定の値±５％を表す。たとえば、約３００ｍｇの抗体は、２８５ｍｇ〜３１５ｍｇの間のいずれかの量の抗体を含む。
【００１８】
用語「抗体」は、イムノグロブリン分子の可変領域に位置する少なくとも１つの抗原認識部位を介して、炭水化物、ポリヌクレオチド、脂質、ポリペプチドなどの標的に特異的に結合できるイムノグロブリン分子を表す。抗体は、重鎖イムノグロブリン可変ドメイン（ＶＨ）を含む少なくとも１つの重鎖（Ｈ）、軽鎖イムノグロブリン可変ドメイン（ＶＬ）を含む少なくとも１つの軽鎖、またはその両方を含み得る。たとえば、抗体は、重鎖（Ｈ）可変領域（本明細書中ＶＨまたはＨＶと略されている）および軽鎖（Ｌ）可変領域（本明細書中ＶＬまたはＬＶと略されている）を含むことができる。別の例では、抗体は、２つの重鎖（Ｈ）可変領域および２つの軽鎖（Ｌ）可変領域を含む。
【００１９】
本明細書中使用されるように、用語「抗体」は、インタクト（すなわち完全長）のポリクローナルまたはモノクローナルの抗体だけでなく、その抗原結合フラグメント（Ｆａｂ、Ｆａｂ′、Ｆ（ａｂ′）２、Ｆｖなど）、一本鎖（ｓｃＦｖ）、ドメイン抗体（ｄＡｂ）フラグメント（ｄｅ  Ｗｉｌｄｔ  ｅｔ．  ａｌ．，  Ｅｕｒｏ．  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  （１９９６）  ２６（３）：  ６２９−６３９）、またはそれらのいずれかの変異体、抗体部分を含む融合タンパク質、ヒト化抗体、キメラ抗体、ダイアボディ、直鎖状抗体、一本鎖抗体、多重特異性抗体（たとえば二重特異性抗体）、ならびに、抗体のグリコシル化変異体、抗体のアミノ酸配列変異体、および共有結合で修飾された抗体を含む、必要とされる特異性のある抗原認識部位を含むイムノグロブリン分子の他のいずれかの修飾された立体配置を、含む。抗体は、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、ＩｇＡ、またはＩｇＭなどのいずれかのクラス（またはそれらのサブクラス）の抗体を含み、抗体はいずれかの特定のクラスにある必要はない。抗体の重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列に応じて、イムノグロブリンを異なるクラスに分類することができる。主要な５つのクラスのイムノグロブリン：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、およびＩｇＭが存在し、これらのうちのいくつかは、さらにサブクラス（アイソタイプ）、たとえばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、およびＩｇＡ２に分類ことができる。異なるクラスのイムノグロブリンに対応する重鎖の定常ドメインは、それぞれ、アルファ、デルタ、イプシロン、ガンマ、およびミューと呼ばれている。異なるクラスのイムノグロブリンのサブユニット構造および３次元立体配置は、周知である。抗体は、いずれの供給源由来であってもよいが、霊長類（ヒトおよび非ヒトの霊長類）由来の抗体および霊長類化抗体が好ましい。
【００２０】
ＶＨおよび／またはＶＬ領域は、天然に存在する可変ドメインのアミノ酸配列のすべてまたは一部を含み得る。たとえば配列は、１つ、２つ、もしくはそれ以上のＮ末端もしくはＣ末端のアミノ酸、内部のアミノ酸が除外されてもよく、１つもしくは複数の挿入もしくは追加の末端アミノ酸を含んでもよく、または他の変更を含んでもよい。一実施形態では、イムノグロブリン可変ドメインの配列を含むポリペプチドは、別のイムノグロブリン可変ドメインと会合して、抗原結合部位、たとえば血漿カリクレインと優先的に相互作用する構造を形成することができる。
【００２１】
ＶＨ領域およびＶＬ領域は、より保存されている「フレームワーク領域（ＦＲ）」と呼ばれる領域がその間に存在する、「相補性決定領域（ＣＤＲ）」と呼ばれる超可変領域に、さらに細分することができる。フレームワーク領域およびＣＤＲの範囲は定義されている（Ｋａｂａｔ，  Ｅ．Ａ．，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９１）  Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，  Ｆｉｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｕ．Ｓ．  Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，  ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．  ９１−３２４２，  ａｎｄ  Ｃｈｏｔｈｉａ，  Ｃ．  ｅｔ  ａｌ．  （１９８７）  Ｊ．  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．  １９６：９０１−９１７を参照されたい）。Ｋａｂａｔの定義を本明細書中で使用する。各ＶＨおよびＶＬは、概して、アミノ末端からカルボキシ末端に以下の順：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４で配置されている３つのＣＤＲおよび４つのＦＲから構成されている。
【００２２】
ＶＨ領域およびＶＬ領域に加えて、抗体の重鎖または軽鎖は、重鎖または軽鎖の定常領域のすべてまたは一部をさらに含むことができる。一実施形態では、抗体は、イムノグロブリンの重鎖および軽鎖が、たとえばジスルフィド結合により内部で結合されている、２つのイムノグロブリン重鎖および２つのイムノグロブリン軽鎖の四量体である。ＩｇＧでは、重鎖定常領域は、３つのイムノグロブリンドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２、およびＣＨ３を含む。軽鎖定常領域はＣＬドメインを含む。重鎖および軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含む。抗体の定常領域は、概して、免疫系の様々な細胞（たとえばエフェクター細胞）および古典的な補体系の第１成分（Ｃ１ｑ）を含む、宿主の組織または因子への抗体の結合を媒介する。イムノグロブリンの軽鎖は、κ型またはλ型であり得る。一実施形態では、抗体はグリコシル化されている。抗体は、抗体に依存する細胞傷害性および／または補体媒介型の細胞傷害性に関して機能的であり得る。
【００２３】
抗体の１つまたは複数の領域は、ヒトまたは実際上ヒトであり得る。たとえば、１つまたは複数の可変領域は、ヒトまたは実際上ヒトであり得る。たとえば１つまたは複数のＣＤＲは、ヒト、たとえばＨＣ  ＣＤＲ１、ＨＣ  ＣＤＲ２、ＨＣ  ＣＤＲ３、ＬＣ  ＣＤＲ１、ＬＣ  ＣＤＲ２、および／またはＬＣ  ＣＤＲ３であり得る。軽鎖（ＬＣ）および／または重鎖（ＨＣ）のＣＤＲは、それぞれ、ヒトであり得る。ＨＣ  ＣＤＲ３はヒトであり得る。１つまたは複数のフレームワーク領域は、ヒト、たとえばＨＣおよび／またはＬＣのＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、および／またはＦＲ４であり得る。たとえばＦｃ領域はヒトの領域であり得る。一実施形態では、すべてのフレームワーク領域は、ヒトのフレームワーク領域であり、たとえばイムノグロブリンを産生する血液系細胞または非血液系細胞といった、ヒトの体細胞に由来するフレームワーク領域である。一実施形態では、ヒトの配列は生殖系列の配列、たとえば生殖系列の核酸によりコードされた生殖系列の配列である。一実施形態では、選択されたＦａｂのフレームワーク（ＦＲ）残基は、最も類似する霊長類の生殖系列の遺伝子、特にはヒトの生殖系列の遺伝子における対応する残基のアミノ酸型に変換することができる。１つまたは複数の定常領域は、ヒト、または実際上ヒトの定常領域であり得る。たとえばイムノグロブリンの可変ドメイン、定常領域、定常ドメイン（ＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３、および／またはＣＬ１）、または抗体全体のうちの少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９８％、または１００％が、ヒトまたは実際上ヒトであり得る。
【００２４】
抗体は、イムノグロブリンの遺伝子またはそのセグメントによりコードすることができる。例示的なヒトイムノグロブリンの遺伝子として、カッパ、ラムダ、アルファ（ＩｇＡ１およびＩｇＡ２）、ガンマ（ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４）、デルタ、イプシロン、およびミューの定常領域の遺伝子、ならびに多くのイムノグロブリンの可変領域の遺伝子が挙げられる。完全長イムノグロブリンの「軽鎖」（約２５ｋＤａ、または約２１４アミノ酸）は、ＮＨ２末端（約１１０個のアミノ酸）で可変領域の遺伝子およびＣＯＯＨ末端でカッパまたはラムダの定常領域の遺伝子により、コードされている。また完全長イムノグロブリンの「重鎖」（約５０ｋＤａまたは約４４６個のアミノ酸）は、可変領域の遺伝子（約１１６個のアミノ酸）および他の上述の定常領域の遺伝子の１つ、たとえばガンマ（約３３０個のアミノ酸をコード）により、コードされている。ヒトのＨＣの長さは、ＨＣ  ＣＤＲ３が約３個のアミノ酸残基から約３５個のアミノ酸残基まで変動するため、大幅に変動する。
【００２５】
完全長の抗体の「抗原結合フラグメント」との用語は、対象の標的に特異的に結合する能力を保持する完全長の抗体の１つまたは複数のフラグメントを表す。完全長の抗体の「抗原結合フラグメント」との用語に包含され、機能性を保持する結合フラグメントの例として、（ｉ）ＶＬ、ＶＨ、ＣＬ、およびＣＨ１ドメインからなる一価のフラグメントである、Ｆａｂフラグメント；（ｉｉ）ヒンジ領域でジスルフィド架橋により結合した２つのＦａｂフラグメントを含む二価のフラグメントである、Ｆ（ａｂ′）２フラグメント；（ｉｉｉ）ＶＨドメインおよびＣＨ１ドメインからなるＦｄフラグメント；（ｉｖ）抗体の単一のアームのＶＬドメインおよびＶＨドメインからなるＦｖフラグメント、（ｖ）ＶＨドメインからなるｄＡｂフラグメント（Ｗａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，  （１９８９）  Ｎａｔｕｒｅ  ３４１：５４４−５４６）；および（ｖｉ）単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）が挙げられる。さらに、Ｆｖフラグメントの２つのドメイン、ＶＬおよびＶＨは、別々の遺伝子によりコードされているが、これらは、組み換え方法を使用して、ＶＬおよびＶＨの領域が対を形成して、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）として知られている一価の分子を形成する単一のタンパク質鎖として作製できる合成リンカーにより、結合させることができる。たとえば米国特許第５，２６０，２０３号、同４，９４６，７７８号、および同４，８８１，１７５号；Ｂｉｒｄ  ｅｔ  ａｌ．  （１９８８）  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４２：４２３−４２６；ならびにＨｕｓｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．  （１９８８）  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  ８５：５８７９−５８８３を参照されたい。抗体フラグメントは、当業者に知られている従来の技術を含むいずれかの適切な技術を使用して得ることができる。
【００２６】
用語「単一特異性抗体」は、特定の標的、たとえばエピトープに対して単一の結合特異性および親和性を示す抗体を表す。この用語は、「モノクローナル抗体」または「モノクローナル抗体組成物」を含み、どのように抗体が作製されたかに関わらず、単一の分子組成の抗体またはそのフラグメントの調製物を表すように本明細書中で使用されている。抗体は、結合特性が実質的に保持されている限り、フレームワーク領域中の１つまたは複数の非生殖系列のアミノ酸を、抗体の対応する生殖系列のアミノ酸に戻すことにより、「生殖系列化」されている。
【００２７】
阻害定数（Ｋｉ）は、阻害剤の効力の測定値を提供し；これは、酵素活性を半分低減させるために必要な阻害剤の濃度であり、酵素または基質の濃度に依存するものではない。見かけのＫｉ（Ｋｉ，ａｐｐ）は、反応の程度（たとえば酵素活性）に及ぼす阻害剤（たとえば阻害性結合タンパク質）の異なる濃度の阻害効果を測定することにより得られ；阻害剤の濃度の関数として擬１次速度定数の変化をＭｏｒｒｉｓｏｎの式（式１）に適合させることにより、見かけのＫｉ値の推定値を得る。Ｋｉは、Ｋｉ，ａｐｐ対基質濃度のプロットの線形回帰の解析から引き出されるｙ切片から得られる。
【数１】
2019501886.tif 000003
（式中、ｖ＝測定された速度；ｖ０＝阻害剤の非存在下での速度；Ｋｉ，ａｐｐ＝見かけの阻害定数；Ｉ＝阻害剤の総濃度；およびＥ＝酵素の総濃度）
【００２８】
本明細書中使用されるように、「結合親和性」は、見かけの結合定数またはＫＡを表す。ＫＡは、解離定数（ＫＤ）の逆数である。結合抗体は、たとえば、特定の標的分子、たとえば血漿カリクレインに対して少なくとも１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１０１０、および１０１１Ｍ−１の結合親和性を有し得る。第２の標的と比較して第１の標的に対する結合抗体の結合親和性が高いことは、第２の標的の結合に関するＫＡ（または数値ＫＤ）よりも第１の標的の結合に関するＫＡが大きい（または数値ＫＤが小さい）ことにより、表すことができる。このような場合、結合抗体は、第２の標的（たとえば第２の立体構造の同じタンパク質もしくはそれらの模倣物、または第二のタンパク質）と比較して、第１の標的（たとえば第１の立体構造のタンパク質またはその模倣物）に対して特異性を有する。結合親和性の差異（たとえば特異性または他の比較対象に関する）は、少なくとも１．５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、７０倍、８０倍、９０倍、１００倍、５００倍、１０００倍、１０，０００倍、または１０５倍であり得る。
【００２９】
結合親和性は、平衡透析、平衡結合、ゲル濾過、ＥＬＩＳＡ、表面プラズモン共鳴、または分光法（たとえば蛍光アッセイを使用する）を含む様々な方法により決定することができる。結合親和性を評価するための例示的な条件は、ＨＢＳ−Ｐバッファー（１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１５０ｍＭのＮａＣｌ、０．００５％（ｖ／ｖ）のＳｕｒｆａｃｔａｎｔ  Ｐ２０）である。これらの技術を使用して、結合タンパク質（または標的）の濃度の関数として、結合および遊離の結合タンパク質の濃度を測定することができる。結合した結合タンパク質の濃度（［Ｂｏｕｎｄ］）は、以下の式
【数２】
2019501886.tif 000004
により、遊離の結合タンパク質の濃度（［Ｆｒｅｅ］）および標的上の結合タンパク質の結合部位の濃度と関連する。
【００３０】
場合によっては、たとえば高い親和性が２倍高いかどうかを決定することなどの、ＫＡに比例し、よって比較に使用できる、ＥＬＩＳＡまたはＦＡＣＳなどの方法を使用して決定される親和性の定量的測定を得ること、親和性の定性的測定を得ること、または機能的なアッセイ、たとえばｉｎ  ｖｉｔｒｏもしくはｉｎ  ｖｉｖｏｎアッセイにおける活性による親和性の推論を得ることで十分であるため、必ずしもＫＡの正確な決定を行う必要はない。
【００３１】
用語「結合抗体」（または本明細書中互換可能に使用されている「結合タンパク質」）は、標的分子と相互作用できる抗体を表す。この用語は、「リガンド」と互換可能に使用されている。「血漿カリクレイン結合抗体」は、血漿カリクレインと相互作用（たとえば結合）できる抗体を表し、特には、優先的にまたは特異的に、血漿カリクレインと相互作用および／または血漿カリクレインを阻害する抗体を含む。抗体の非存在下および同じ条件下での血漿カリクレインの活性と比較して血漿カリクレインの活性の減少を引き起こす場合、抗体は血漿カリクレインを阻害する。
【００３２】
「保存的アミノ酸置換」は、アミノ酸残基が、類似の側鎖を有するアミノ酸残基と置換されている置換である。類似の側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーは、当該分野で定義されている。これらのファミリーとして、塩基性側鎖（たとえばリジン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖（たとえばアスパラギン酸、グルタミン酸）、非荷電極性側鎖（たとえばグリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、スレオニン、チロシン、システイン）、非極性側鎖（たとえば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン）、β分岐側鎖（たとえば、スレオニン、バリン、イソロイシン）、および芳香族側鎖（たとえば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）を含むアミノ酸が挙げられる。
【００３３】
結合タンパク質の１つまたは複数のフレームワークおよび／またはＣＤＲのアミノ酸残基は、本明細書中に記載される結合タンパク質と比較して１つまたは複数の変異（たとえば置換（たとえば保存的置換または非必須アミノ酸の置換）、挿入、または欠失）を含むことが可能である。血漿カリクレイン結合タンパク質は、本明細書中記載される結合タンパク質と比較して、変異（たとえば置換（たとえば保存的置換または非必須アミノ酸の置換）、挿入、または欠失）（たとえば少なくとも１個、２個、３個、もしくは４個および／または１５未満、１２未満、１０未満、９未満、８未満、７未満、６未満、５未満、４未満、３未満、または２未満の変異）、たとえばタンパク質の機能に実質的に影響しない変異を有していてもよい。この変異は、フレームワーク領域、ＣＤＲ、および／または定常領域に存在することができる。一部の実施形態では、変異はフレームワーク領域に存在する。一部の実施形態では、変異はＣＤＲに存在する。一部の実施形態では、変異は定常領域に存在する。特定の置換が許容されるかどうか、すなわち、結合活性などの生物学的な特性に悪影響を及ぼさないかどうかは、たとえば変異が保存的かどうかを評価することにより、またはＢｏｗｉｅ、  ｅｔ  ａｌ．  （１９９０）  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４７：１３０６−１３１０の方法により、予測することができる。
【００３４】
「実際上ヒト」のイムノグロブリンの可変領域は、当該イムノグロブリンの可変領域が正常なヒトの免疫原性応答を誘発しないよう十分な数のヒトフレームワークアミノ酸位置を含むイムノグロブリンの可変領域である。「実際上ヒト」の抗体は、当該抗体が正常なヒトの免疫原性応答を誘発しないよう十分な数のヒトアミノ酸位置を含む抗体である。
【００３５】
「エピトープ」は、結合タンパク質（たとえばＦａｂまたは完全長抗体などの抗体）により結合されている標的化合物にある部位を表す。標的化合物がタンパク質である場合、この部位は、完全にアミノ酸の構成成分から構成することができ、完全にタンパク質のアミノ酸の化学的修飾物（たとえばグリコシル部分）から構成することができ、またはそれらの組み合わせから構成することができる。重複するエピトープは、少なくとも１つの共通するアミノ酸残基、グリコシル基、リン酸基、硫酸基、または他の分子特徴を含む。
【００３６】
第１の結合抗体が、第２の結合抗体が結合する標的化合物上の同じ部位と結合する、または第２の結合抗体が結合する部位と重複する（たとえばアミノ酸配列または他の分子特徴（たとえばグリコシル基、リン酸基、または硫酸基）に関して５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または１００％重複する）部位と結合する場合、第１の結合抗体は、第２の結合抗体と「同じエピトープに結合する」。
【００３７】
第１の結合抗体のエピトープと第１の結合抗体の結合が、第２の結合抗体のエピトープと結合する第２の結合抗体の量を（たとえば１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、またはそれ以上）減少させる場合、第１の結合抗体は、第２の結合抗体と「結合に関して競合する」。この競合は、直接的（たとえば第１の結合抗体が、第２の結合抗体が結合するエピトープと同じであるエピトープと結合する、または同エピトープと重複するエピトープと結合する）、または間接的（たとえば第１の結合抗体のエピトープに対する第１の結合抗体の結合が、第２の結合抗体のエピトープに結合する第２の結合抗体の能力を減少させる標的化合物の立体的な変化を引き起こす）であり得る。
【００３８】
２つの配列の間の「相同性」または「配列同一性」（これら用語は本明細書中互換可能に使用されている）の計算は、以下の通りに行われている。２つの配列を、最適な比較目的のために整列させる（たとえば、最適なアライメントのために第１および第２のアミノ酸または核酸の配列の１つまたは両方にギャップを導入することができ、非相同配列を、比較の目的のため無視することができる）。最適なアライメントを、１２のギャップペナルティ、４のギャップ伸長ペナルティ、および５のフレームシフトギャップペナルティを伴うＢｌｏｓｓｕｍ  ６２スコア行列を用いて、ＧＣＧソフトウェアパッケージのＧＡＰプログラムを使用した最良のスコアとして決定する。次に、対応するアミノ酸の位置またはヌクレオチドの位置のアミノ酸残基またはヌクレオチドを比較する。第１の配列におけるある位置が、第２の配列における対応する位置と同じアミノ酸残基またはヌクレオチドにより占められている場合、分子は、当該位置で同一である（本明細書中使用されるようにアミノ酸または核酸の「同一性」はアミノ酸または核酸の「相同性」と同等である）。２つの配列間のパーセント同一性は、配列により共有される同一の位置の数の関数である。
【００３９】
好ましい実施形態では、比較目的のため整列させた参照配列の長さは、参照配列の長さの、少なくとも３０％、好ましくは少なくとも４０％、より好ましくは少なくとも５０％、さらにより好ましくは少なくとも６０％、およびさらにより好ましくは、少なくとも７０％、８０％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、または１００％である。たとえば、参照配列は、イムノグロブリンの可変ドメインの配列の長さであってもよい。
【００４０】
「ヒト化」イムノグロブリン可変領域は、イムノグロブリン可変領域が、正常なヒトで免疫原性応答を誘発しないように十分な数のヒトのフレームアミノ酸位置を含むように修飾されているイムノグロブリン可変領域である。「ヒト化」イムノグロブリンの記載として、たとえば米国特許第６，４０７，２１３号および同５，６９３，７６２号が挙げられる。
【００４１】
「単離」抗体は、単離抗体を得ることができる天然の試料の少なくとも１つの成分の少なくとも９０％から除去されている抗体を表す。抗体は、対象の種または種の集団が、重量‐重量ベースで少なくとも５％、１０％、２５％、５０％、７５％、８０％、９０％、９２％、９５％、９８％、または９９％純粋である場合、抗体は、「少なくとも」特定の度合いの純度を有することができる。
【００４２】
対象となる方法により治療される「患者」、「対象」、または「宿主」（これら用語は互換可能に使用されている）は、ヒトまたは非ヒトの動物のいずれかを意味し得る。対象は、本明細書中に記載される抗体を含む治療などの、ＨＡＥに関する前治療を受けている対象であり得る。一部の実施形態では、対象は、小児の対象（たとえば幼児、子供、または青年期の対象）である。
【００４３】
用語「プレカリクレイン」および「血漿プレカリクレイン」は、本明細書中互換可能に使用されており、プレカリクレインとしても知られている活性な血漿カリクレインの酵素前駆体の形態を表す。
【００４４】
本明細書中使用されるように、用語「実質的に同一の」（または「実質的に相同な」）は、第１および第２のアミノ酸配列または核酸配列が、類似の活性、たとえば結合活性、結合特性、または生物学的な活性を有する（または有するタンパク質をコードする）ように、十分な数の、第２のアミノ酸配列または核酸配列と同一または等価な（たとえば類似の側鎖、たとえば保存的アミノ酸置換を伴う）アミノ酸残基またはヌクレオチドを含む第１のアミノ酸配列または核酸配列を表すように本明細書中使用されている。抗体の場合、第２の抗体は、同じ特異性を有し、同じ抗原と比較して少なくとも５０％、少なくとも２５％、または少なくとも１０％の親和性を有する。
【００４５】
また、本明細書中に開示される配列と類似または相同な配列（たとえば少なくとも約８５％の配列同一性）も本願の一部である。一部の実施形態では、配列同一性は、約８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれ以上とすることができる。一部の実施形態では、血漿カリクレイン結合抗体は、本明細書中記載される抗体と約８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれ以上の配列同一性を有することができる。一部の実施形態では、血漿カリクレイン結合抗体は、本明細書中記載の抗体（たとえばＤＸ−２９３０）と、ＨＣおよび／またはＬＣフレームワーク領域（たとえばＨＣおよび／またはＬＣのＦＲ１、２、３、および／または４）において約８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれ以上の配列同一性を有することができる。一部の実施形態では、血漿カリクレイン結合抗体は、本明細書中記載の抗体（たとえばＤＸ−２９３０）と、ＨＣおよび／またはＬＣ  ＣＤＲ（たとえば、ＨＣおよび／またはＬＣ  ＣＤＲ１、２、および／または３）において約８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれ以上の配列同一性を有することができる。一部の実施形態では、血漿カリクレイン結合抗体は、本明細書中記載の抗体（たとえばＤＸ−２９３０）と、定常領域（たとえば、ＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３、および／またはＣＬ１）において約８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれ以上の配列同一性を有することができる。
【００４６】
さらに、核酸セグメントが、選択的なハイブリダイゼーション条件（たとえば極めてストリンジェントなハイブリダイゼーション条件）下で鎖の相補体にハイブリダイズする場合に、実質的な同一性が存在する。核酸は、細胞、細胞のライセートに存在してもよく、または部分的に精製した形態もしくは実質的に純粋な形態で存在してもよい。
【００４７】
統計的有意性を、任意の技術の既知の方法により決定することができる。例示的な統計的検定として、スチューデントのｔ検定、ノンパラメトリックなマン・ホイットニーのＵ検定、およびウィルコクソンのノンパラメトリック統計検定が挙げられる。一部の統計的に有意な関係は、０．０５未満または０．０２未満のＰ値を有する。特定の結合タンパク質は、たとえば特異性または結合性において統計的に有意（たとえばＰ値＜０．０５または０．０２）である差異を示し得る。たとえば、２つの状態の間の区別可能な定性的または定量的な差異を表す用語「誘導する」、「阻害する」、「増強する」、「高める」、「増加させる」、「減少させる」などは、たとえば２つの状態の間の統計的に有意な差異を表し得る。
【００４８】
「治療上有効用量」は、好ましくは、測定可能なパラメータ、たとえば血漿カリクレインの活性を、無処置の対象と比較して統計的に有意な度合、または少なくとも約２０％、より好ましくは少なくとも４０％、さらにより好ましくは少なくとも約６０％、およびなおより好ましくは少なくとも８０％調節する。測定可能なパラメータ、たとえば疾患に関連するパラメータを調節する化合物の能力は、ヒトの障害および病態における有効性を予測する動物モデル系で評価することができる。あるいは、この組成物の特性は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで化合物がパラメータを調節する能力を試験することにより、評価することができる。
【００４９】
本明細書中で使用される用語「治療する」は、アレルギー性疾患、アレルギー性疾患の症状、またはアレルギー性疾患の素因を有する対象に対する、疾患、疾患の症状、または疾患の素因を治す、治癒する、軽減する、緩和する、変化させる、治療する、寛解する、改善する、または影響を与える目的での、１つまたは複数の活性薬剤を含む組成物の適用または投与を表す。予防的治療（ｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）としても知られている予防治療（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）は、患者が患ったことのある疾患、または曝露され得る疾患から患者を保護する、または同疾患のリスクを低下させることを目的とする治療を表す。
【００５０】
対象において疾患を「予防する」との用語は、疾患の少なくとも１つの症状を予防する、すなわち、宿主を望ましくない病態の発症から保護するように、望ましくない病態の臨床発現の前に投与される、薬物治療、たとえば薬物投与を対象に行うことを表す。疾患を「予防すること」は、「発病予防」または「予防治療」と表され得る。
【００５１】
「予防上有効量」は、望ましい予防上の結果を達成するために必要な投与量および期間での有効量を表す。概して、予防上の用量は、疾患前、または疾患の早期で対象に使用されるため、予防上有効量は治療上有効量よりも少ない。
【００５２】
血漿カリクレイン（ｐＫａｌ）に対する抗体の結合
本明細書中記載される方法に使用するための血漿カリクレイン結合抗体（抗ｐＫａｌ抗体）は、完全長（たとえばＩｇＧ（ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４を含む）、ＩｇＭ、ＩｇＡ（ＩｇＡ１、ＩｇＡ２を含む）、ＩｇＤ、およびＩｇＥ）であり得るか、または抗原結合フラグメント（たとえばＦａｂ、Ｆ（ａｂ′）２またはｓｃＦｖフラグメントのみを含み得る。結合抗体は、２つの重鎖イムノグロブリンおよび２つの軽鎖イムノグロブリンを含むことができ、または一本鎖抗体であり得る。血漿カリクレイン結合抗体は、ヒト化抗体、ＣＤＲ移植抗体、キメラ抗体、脱免疫化（ｄｅｉｍｍｕｎｉｚｅｄ）抗体、またはｉｎ  ｖｉｔｒｏで作製した抗体などの組み換え抗体であり得て、任意に、ヒト生殖系列のイムノグロブリン配列由来の定常領域を含み得る。一実施形態では、血漿カリクレイン結合抗体はモノクローナル抗体である。
【００５３】
一態様では、本開示は、血漿カリクレイン（たとえばヒトの血漿カリクレインおよび／またはマウスのカリクレイン）に結合し、少なくとも１つのイムノグロブリン可変領域を含む抗体（たとえば単離された抗体）を特徴とする。たとえば、抗体は、重鎖（ＨＣ）イムノグロブリン可変ドメイン配列および／または軽鎖（ＬＣ）イムノグロブリン可変ドメイン配列を含む。一実施形態では、抗体は、血漿カリクレイン、たとえばヒト血漿カリクレインおよび／またはマウスカリクレインと結合し、当該血漿カリクレインを阻害する。
【００５４】
抗体は、以下の特徴のうちの１つまたは複数を含むことができる：（ａ）ヒトＣＤＲまたはヒトフレームワーク領域；（ｂ）ＨＣイムノグロブリン可変ドメイン配列は、本明細書中記載されるＨＣ可変ドメインのＣＤＲと少なくとも８５、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、または１００％同一である１つまたは複数の（たとえば１個、２個、または３個の）ＣＤＲを含む；（ｃ）ＬＣイムノグロブリン可変ドメイン配列は、本明細書中記載されるＬＣ可変ドメインのＣＤＲと少なくとも８５、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、または１００％同一である１つまたは複数の（たとえば１個、２個、または３個の）ＣＤＲを含む；（ｄ）ＬＣイムノグロブリン可変ドメイン配列は、本明細書中記載されるＬＣ可変ドメイン（たとえば全体またはフレームワーク領域もしくはＣＤＲ）と少なくとも８５、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、または１００％同一である；（ｅ）ＨＣイムノグロブリン可変ドメイン配列は、本明細書中記載されるＨＣ可変ドメイン（たとえば全体またはフレームワーク領域もしくはＣＤＲ）と少なくとも８５、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、または１００％同一である；（ｆ）抗体は、本明細書中記載される抗体が結合するエピトープに結合するか、または本明細書中記載される抗体と結合に関して競合する；（ｇ）霊長類のＣＤＲまたは霊長類のフレームワーク領域；（ｈ）ＨＣイムノグロブリン可変ドメイン配列は、本明細書中記載されるＨＣ可変ドメインのＣＤＲ１と、少なくとも１つのアミノ酸、ただし２または３以下のアミノ酸だけ異なるＣＤＲ１を含む；（ｉ）ＨＣイムノグロブリン可変ドメイン配列は、本明細書中記載されるＨＣ可変ドメインのＣＤＲ２と少なくとも１つのアミノ酸、しかし２以下、３以下、４以下、５以下、６以下、７以下、または８個以下のアミノ酸が異なるＣＤＲ２を含む；（ｊ）ＨＣイムノグロブリン可変ドメイン配列は、本明細書中記載されるＨＣ可変ドメインのＣＤＲ３と、少なくとも１つのアミノ酸、しかし２以下、３以下、４以下、５以下、または６個以下のアミノ酸が異なるＣＤＲ３を含む；（ｋ）ＬＣイムノグロブリン可変ドメイン配列は、本明細書中記載されるＬＣ可変ドメインのＣＤＲ１と、少なくとも１つのアミノ酸、しかし２以下、３以下、４以下、または５個以下のアミノ酸が異なるＣＤＲ１を含む；（ｌ）ＬＣイムノグロブリン可変ドメイン配列は、本明細書中記載されるＬＣ可変ドメインのＣＤＲ２と、少なくとも１つのアミノ酸、しかし２以下、３以下、または４個以下のアミノ酸が異なるＣＤＲ２を含む；（ｍ）ＬＣイムノグロブリン可変ドメイン配列は、本明細書中記載されるＬＣ可変ドメインのＣＤＲ３と、少なくとも１つのアミノ酸、しかし２以下、３以下、４以下、または５個以下のアミノ酸が異なるＣＤＲ３を含む；（ｎ）ＬＣイムノグロブリン可変ドメイン配列は、本明細書中記載されるＬＣ可変ドメインと、少なくとも１つのアミノ酸、しかし２以下、３以下、４以下、５以下、６以下、７以下、８以下、９以下、または１０個以下のアミノ酸が異なり；および（ｏ）ＨＣイムノグロブリン可変ドメイン配列は、本明細書中記載されるＨＣ可変ドメイン（たとえば全体またはフレームワーク領域もしくはＣＤＲ）と、少なくとも１つのアミノ酸、しかし２以下、３以下、４以下、５以下、６以下、７以下、８以下、９以下、または１０個以下のアミノ酸が異なる。
【００５５】
血漿カリクレイン結合タンパク質は、単離抗体（たとえば他のタンパク質を少なくとも７０％、８０％、９０％、９５％、または９９％含まない）であり得る。一部の実施形態では、血漿カリクレイン結合抗体またはその組成物は、血漿カリクレイン結合抗体と比較して不活性であるかまたは部分的に活性である（たとえば５０００ｎＭ以上のＫｉ，ａｐｐで血漿カリクレインと結合する）抗体切断フラグメント（たとえばＤＸ−２９３０）から、単離されている。たとえば、血漿カリクレイン結合抗体は、当該抗体切断フラグメントを少なくとも７０％含まず；他の実施形態では、結合抗体は、不活性であるかまたは部分的に活性である抗体切断フラグメントを少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、またはさらには１００％含まない。
【００５６】
血漿カリクレイン結合抗体は、さらに、血漿カリクレイン、たとえばヒト血漿カリクレインを阻害し得る。
【００５７】
一部の実施形態では、血漿カリクレイン結合抗体は、プレカリクレイン（たとえばヒトプレカリクレインおよび／またはマウスプレカリクレイン）と結合しないが、血漿カリクレイン（たとえばヒト血漿カリクレインおよび／またはマウスカリクレイン）の活性型と結合する。
【００５８】
特定の実施形態では、抗体は、血漿カリクレインもしくはそのフラグメントの触媒ドメインの活性部位もしくはその付近で結合するか、または血漿カリクレインの活性部位と重複するエピトープと結合する。
【００５９】
一部の態様では、抗体は、本明細書中記載される抗体と同じエピトープに結合するか、または結合に関して競合する。
【００６０】
抗体は、少なくとも１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１０１０、および１０１１Ｍ−１の結合親和性で、血漿カリクレイン、たとえばヒト血漿カリクレインと結合できる。一実施形態では、抗体は、１×１０−３、５×１０−４ｓ−１、または１×１０−４ｓ−１よりも遅いＫｏｆｆでヒト血漿カリクレインと結合する。一実施形態では、抗体は、１×１０２、１×１０３、または５×１０３Ｍ−１ｓ−１よりも速いＫｏｎでヒト血漿カリクレインと結合する。一実施形態では、抗体は血漿カリクレインと結合するが、血漿カリクレインとの結合ほどには組織カリクレインおよび／または血漿プレカリクレインとは結合しない（たとえば抗体は、陰性対照と比較して低い有効性で（たとえば５倍、１０倍、５０倍、１００倍、もしくは１００倍低い、または全く結合しない）、組織のカリクレインおよび／または血漿プレカリクレインと結合する）。
【００６１】
一実施形態では、抗体は、たとえば１０−５、１０−６、１０−７、１０−８、１０−９、および１０−１０ＭのＫｉで、ヒトの血漿カリクレイン活性を阻害する。抗体は、たとえば１００ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、１、０．５、または０．２ｎＭ未満のＩＣ５０を有することができる。たとえば抗体は、血漿カリクレインの活性、ならびに第ＸＩＩａ因子（たとえば第ＸＩＩ因子由来）および／またはブラジキン（たとえば高分子量のキニノーゲン（ＨＭＷＫ）由来）の産生を調節し得る。抗体は、血漿カリクレインの活性、ならびに第ＸＩＩａ因子（たとえば第ＸＩＩ因子由来）および／またはブラジキン（たとえば高分子量のキニノーゲン（ＨＭＷＫ）由来）の産生を阻害してもよい。ヒト血漿カリクレインに関する抗体の親和性は、１００ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、５ｎＭ未満、１ｎＭ未満、０．５ｎＭ未満のＫＤを特徴とすることができる。一実施形態では、抗体は、血漿カリクレインを阻害するが、血漿カリクレインを阻害するほどには組織カリクレインを阻害しない（たとえば抗体は、陰性対照と比較して低い有効性で（たとえば５倍、１０倍、５０倍、１００倍、もしくは１０００倍低い、または全く阻害しない）。
【００６２】
一部の実施形態では、抗体は、１０００ｎＭ未満、５００ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、５ｎＭ未満、１ｎＭ未満、０．５ｎＭ未満、または０．２ｎＭ未満の見かけの阻害定数（Ｋｉ，ａｐｐ）を有する。
【００６３】
血漿カリクレイン結合抗体は、単一のポリペプチド（たとえばｓｃＦｖ）、または異なるポリペプチド（たとえばＩｇＧまたはＦａｂ）に含まれるＨＣおよびＬＣの可変ドメイン配列を有し得る。
【００６４】
一実施形態では、ＨＣおよびＬＣ可変ドメイン配列は、同じポリペプチド鎖の構成成分である。別の実施形態では、ＨＣおよびＬＣ可変ドメイン配列は、異なるポリペプチド鎖の構成成分である。たとえば抗体は、ＩｇＧ、たとえばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４である。抗体は、可溶性のＦａｂであり得る。他の実施では、抗体は、Ｆａｂ２′、ｓｃＦｖ、ミニボディ（ｍｉｎｉｂｏｄｙ）、ｓｃＦｖ：：Ｆｃ融合物、Ｆａｂ：：ＨＳＡ融合物、ＨＳＡ：：Ｆａｂ融合物、Ｆａｂ：：ＨＳＡ：：Ｆａｂ融合物、または本明細書中の結合タンパク質のうちの１つの抗原結合部位（ａｎｔｉｇｅｎ  ｃｏｍｂｉｎｉｎｇ  ｓｉｔｅ）を含む他の分子を含む。これらＦａｂのＶＨ領域およびＶＬ領域は、ＩｇＧ、Ｆａｂ、Ｆａｂ２、Ｆａｂ２′、ｓｃＦｖ、ＰＥＧ化Ｆａｂ、ＰＥＧ化ｓｃＦｖ、ＰＥＧ化Ｆａｂ２、ＶＨ：：ＣＨ１：：ＨＳＡ＋ＬＣ、ＨＳＡ：：ＶＨ：：ＣＨ１＋ＬＣ、ＬＣ：：ＨＳＡ＋ＶＨ：：ＣＨ１、ＨＳＡ：：ＬＣ＋ＶＨ：：ＣＨ、または他の適切な構築物として提供することができる。
【００６５】
一実施形態では、抗体は、ヒト抗体もしくはヒト化抗体であるか、またはヒトにおいて非免疫原性である。たとえば抗体は、１つまたは複数のヒト抗体フレームワーク領域、たとえばすべてのヒトフレームワーク領域、またはヒトフレームワーク領域と少なくとも８５％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％同一のフレームワーク領域を含む。一実施形態では、抗体は、ヒトＦｃドメイン、またはヒトＦｃドメインと少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一であるＦｃドメインを含む。
【００６６】
一実施形態では、抗体は、霊長類抗体もしくは霊長類化抗体であるか、またはヒトにおいて非免疫原性である。たとえば、抗体は、１つまたは複数の霊長類抗体フレームワーク領域、たとえばすべての霊長類フレームワーク領域、または霊長類フレームワーク領域と少なくとも８５％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％同一であるフレームワーク領域を含む。一実施形態では、抗体は、霊長類Ｆｃドメイン、または霊長類Ｆｃドメインと少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一であるＦｃドメインを含む。「霊長類」として、ヒト（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ）、チンパンジー（Ｐａｎ  ｔｒｏｇｌｏｄｙｔｅｓおよびＰａｎ  ｐａｎｉｓｃｕｓ（ボノボ））、ゴリラ（Ｇｏｒｉｌｌａ  ｇｏｒｉｌｌａ）、テナガザル（ｇｉｂｏｎｓ）、サル、キツネザル、アイアイ（Ｄａｕｂｅｎｔｏｎｉａ  ｍａｄａｇａｓｃａｒｉｅｎｓｉｓ）、ならびにメガネザルが挙げられる。一部の実施形態では、ヒトの血漿カリクレインに関する霊長類抗体の親和性は、１０００ｎＭ未満、５００ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、５ｎＭ未満、１ｎＭ未満、０．５ｎＭ未満、たとえば１０ｎＭ未満、１ｎＭ未満、または０、５ｎＭ未満のＫＤを特徴とする。
【００６７】
特定の実施形態では、抗体は、マウスまたはウサギ由来の配列を全く含まない（たとえばマウス抗体もしくはウサギ抗体ではない）。
【００６８】
一部の実施形態では、本明細書中記載される方法に使用される抗体は、本明細書中記載されるＤＸ−２９３０もしくはその機能的変異体であり得るか、または活性血漿カリクレインとの結合に関して、ＤＸ−２９３０と同じエピトープと結合するか、もしくはＤＸ−２９３０と競合する抗体であり得る。
【００６９】
一例では、ＤＸ−２９３０の機能的変異体は、ＤＸ−２９３０と同じ相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。別の例では、ＤＸ−２９３０の機能的変異体は、ＤＸ−２９３０のＶＨおよびＶＬのフレームワーク領域と比較して、ＶＨまたはＶＬのＦＲに１つまたは複数の変異（たとえば保存的置換）を含み得る。好ましくは、このような変異は、通常の技術により決定することができる、１つまたは複数のＣＤＲと相互作用すると予測されている残基で起こらない。他の実施形態では、本明細書中記載される機能的な変異体は、ＤＸ−２９３０の１つまたは複数のＣＤＲの中に１つまたは複数の変異を（たとえば１つ、２つ、または３つ）含む。好ましくは、このような機能的変異体は、抗原結合に関与する親と同じ領域／残基を保持する。さらなる他の実施形態では、ＤＸ−２９３０の機能的変異体は、ＤＸ−２９３０のＶＨのアミノ酸配列と少なくとも８５％（たとえば９０％、９２％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％）同一のアミノ酸配列を含むＶＨ鎖、および／またはＤＸ−２９３０のＶＬのアミノ酸配列と少なくとも８５％（たとえば、９０％、９２％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％）同一のアミノ酸配列を有するＶＬ鎖を含み得る。これらの変異体は、血漿カリクレインの活性型と結合することができ、好ましくはプレカリクレインと結合しない。
【００７０】
２つのアミノ酸配列の「パーセント同一性」は、Ｋａｒｌｉｎ  ａｎｄ  Ａｌｔｓｃｈｕｌ  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  ９０：５８７３−７７，  １９９３のように修正されたＫａｒｌｉｎ  ａｎｄ  Ａｌｔｓｃｈｕｌ  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  ８７：２２６４−６８，  １９９０のアルゴリズムを使用して決定する。このようなアルゴリズムは、Ａｌｔｓｃｈｕｌ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．  ２１５：４０３−１０，  １９９０のＮＢＬＡＳＴおよびＸＢＬＡＳＴのプログラム（バージョン２．０）に組み込まれている。ＢＬＡＳＴタンパク質検索は、対象のタンパク質分子と相同なアミノ酸配列を得るために、ＸＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝５０、ワード長＝３を用いて実施することができる。ギャップが２つの配列間に存在する場合、Ｇａｐｐｅｄ  ＢＬＡＳＴを、Ａｌｔｓｃｈｕｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．  ２５（１７）：３３８９−３４０２，  １９９７に記載するように実施することができる。ＢＬＡＳＴおよびＧａｐｐｅｄ  ＢＬＡＳＴのプログラムを利用する場合、それぞれのプログラム（たとえばＸＢＬＡＳＴおよびＮＢＬＡＳＴ）のデフォルトパラメータを使用することができる。
【００７１】
一部の実施形態では、本明細書中に記載される方法および組成物に使用される抗体は、ＤＸ―２９３０抗体であり得る。ＤＸ−２９３０の重鎖および軽鎖の完全な配列および可変の配列を以下に提供し、ここでシグナル配列はイタリック体である。ＣＤＲは太字であり、かつ下線が引かれている。
【化１】
2019501886.tif 000005
【表１】
2019501886.tif 000006
【００７２】
抗体の調製
本明細書中に記載される抗体（たとえばＤＸ−２９３０）は、当該分野で知られているいずれかの方法により、作製することができる。たとえばＨａｒｌｏｗ  ａｎｄ  Ｌａｎｅ，  （１９８８）  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：  Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，  Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  ａｎｄ  Ｇｒｅｅｎｆｉｅｌｄ，  （２０１３）  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：  Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，  Ｓｅｃｏｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓを参照されたい。
【００７３】
対象の抗体、たとえばＤＸ−２９３０をコードする配列は、宿主細胞中のベクターに維持されてもよく、次いで、宿主細胞を増大させて、さらに使用するため凍結することができる。代替として、ポリヌクレオチド配列を、抗体を「ヒト化」するための、または抗体の親和性（親和性の成熟）もしくは他の特徴を改善するための、遺伝的操作に使用してもよい。たとえば、定常領域を、抗体がヒトでの臨床試験および治療に使用される場合の免疫応答を回避するため、ヒトの定常領域により類似するように遺伝子操作してもよい。標的抗原に対するより高い親和性、およびＰＫａｌの活性の阻害におけるより大きな有効性を得るために、抗体の配列を遺伝的に操作することが望ましい場合がある。抗体に対して１つまたは複数のポリヌクレオチドの変化を作製することができ、それでもなお標的抗原に対する抗体の結合特異性を維持できることは、当該分野の当業者に明らかである。
【００７４】
他の実施形態では、特異的なヒトのイムノグロブリンタンパク質を発現するように操作された市販のマウスを使用することにより、完全なヒトの抗体を得ることができる。より望ましい（たとえば完全なヒト抗体）またはより強力な免疫応答を産生するように設計されたトランスジェニック動物もまた、ヒト化抗体またはヒト抗体の作製に使用してもよい。このような技術の例として、Ａｍｇｅｎ，  Ｉｎｃ．（カリフォルニア州フリーモント）製のＸｅｎｏｍｏｕｓｅ（登録商標）、ならびにＭｅｄａｒｅｘ，  Ｉｎｃ．（ニュージャージー州プリンストン）製のＨｕＭＡｂ−Ｍｏｕｓｅ（登録商標）およびＴＣ  Ｍｏｕｓｅ（商標）がある。別の代替において、抗体は、ファージディスプレイ技術または酵母の技術による組み換えにより作製され得る。たとえば、米国特許第５，５６５，３３２号；同５，５８０，７１７号；同５，７３３，７４３号；および同６，２６５，１５０号；ならびにＷｉｎｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  （１９９４）  Ａｎｎｕ．  Ｒｅｖ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １２：４３３−４５５を参照されたい。あるいは、ファージディスプレイ技術（ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ  ｅｔ  ａｌ．，  （１９９０）  Ｎａｔｕｒｅ  ３４８：５５２−５５３）は、非免疫ドナー由来のイムノグロブリン可変（Ｖ）ドメインの遺伝子のレパートリーから、ｉｎ  ｖｉｔｏでヒト抗体および抗体フラグメントを生成するために使用することができる。
【００７５】
インタクト抗体（完全長の抗体）の抗原結合フラグメントは、通常の方法を介して調製することができる。たとえばＦ（ａｂ′）２フラグメントは、抗体分子のペプシン消化により産生することができ、Ｆａｂフラグメントは、Ｆ（ａｂ′）２フラグメントのジスルフィド架橋を還元することにより作製することができる。
【００７６】
ヒト化抗体、キメラ抗体、一本鎖抗体、および二重特異性抗体などの遺伝子操作された抗体は、たとえば従来の組み換え技術を介して作製することができる。一例では、標的抗原に特異的なモノクローナル抗体をコードするＤＮＡを、容易に単離または合成することができる。ＤＮＡを、１つまたは複数のベクターの中に配置してもよく、次いで大腸菌の細胞、サルのＣＯＳ細胞、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、またはイムノグロブリンタンパク質を産生しない骨髄腫の細胞などの宿主細胞にトランスフェクトすることにより、組み換え宿主細胞においてモノクローナル抗体を合成する。たとえば国際特許公開公報第８７／０４４６２号を参照されたい。次にＤＮＡを、たとえば、相同的なマウスの配列の代わりにヒト重鎖および軽鎖の定常ドメインコード配列を使用することにより（Ｍｏｒｒｉｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  （１９８４）  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ８１：６８５１）、または非イムノグロブリンのポリペプチドのコード配列のすべてまたは一部を、イムノグロブリンコード配列に共有結合させることにより、修飾することができる。このようにして、標的抗原の結合特異性を有する「キメラ」抗体または「ハイブリッド」抗体などの遺伝子操作された抗体を調製することができる。
【００７７】
「キメラ抗体」の生成に関して開発された技術は、当該分野でよく知られている。たとえばＭｏｒｒｉｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．  （１９８４）  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  ８１，  ６８５１；  Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  （１９８４）  Ｎａｔｕｒｅ  ３１２，  ６０４；およびＴａｋｅｄａ  ｅｔ  ａｌ．  （１９８４）  Ｎａｔｕｒｅ  ３１４：４５２を参照されたい。
【００７８】
ヒト化抗体を構築するための方法も、当該分野で周知である。たとえば、Ｑｕｅｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ，  ８６：１００２９−１００３３  （１９８９）を参照されたい。一例では、親の非ヒト抗体のＶＨおよびＶＬの可変領域に、当該分野で公知の方法に従って３次元分子モデリング解析を行う。次に、正確なＣＤＲの構造の形成に重要であると予測されるフレームワークのアミノ酸残基を、同じ分子モデリング解析を使用して同定する。並行して、親の非ヒト抗体の配列と相同なアミノ酸配列を有するヒトＶＨおよびＶＬ配列を、検索クエリとして親のＶＨおよびＶＬ配列を使用して、いずれかの抗体遺伝子データベースから同定する。次に、ヒトＶＨおよびＶＬアクセプター遺伝子を選択する。
【００７９】
選択されたヒトアクセプター遺伝子内のＣＤＲ領域を、親の非ヒト抗体またはその機能的変異体由来のＣＤＲ領域と置換することができる。必要な場合、ＣＤＲ領域との相互作用に重要であると予測される親の鎖のフレームワーク領域内の残基（上の記載を参照）を、ヒトのアクセプター遺伝子の対応する残基と置換するために使用できる。
【００８０】
一本鎖抗体は、組み換え技術を介して、重鎖可変領域をコードするヌクレオチド配列および軽鎖可変領域をコードするヌクレオチド配列を結合することにより、調製することができる。好ましくは、フレキシブルリンカーが、２つの可変領域の間に組み込まれている。あるいは、一本鎖抗体の産生に関して記載される技術（米国特許第４，９４６，７７８号および同４，７０４，６９２号）を改変して、ファージまたは酵母のｓｃＦｖライブラリーを生産することができ、ＰＫａｌに特異的なｓｃＦｖクローンは、通常の手段に従ってライブラリーから同定することができる。ＰＫａｌ活性を阻害するクローンを同定するため、陽性クローンにさらなるスクリーニングを行うことができる。
【００８１】
一部の抗体、たとえばＦａｂを、細菌細胞、たとえば大腸菌細胞において産生させることができる（たとえばＮａｄｋａｒｎｉ，  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．，  ２００７  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｘｐｒ  Ｐｕｒｉｆ  ５２（１）：２１９−２９参照）。たとえばＦａｂが、ディスプレイ部分とバクテリオファージタンパク質（またはそのフラグメント）との間に抑制可能な終止コドンを含むファージディスプレイベクター中の配列によりコードされている場合、ベクターの核酸を、終止コドンを抑制できない細菌細胞に転移させることができる。この場合、Ｆａｂは、第ＩＩＩの遺伝子のタンパク質（ｇｅｎｅ  ＩＩＩ  ｐｒｏｔｅｉｎ）に融合されず、周辺質および／または培地に分泌される。
【００８２】
抗体はまた、真核細胞でも産生させることができる。一実施形態では、抗体（たとえばｓｃＦｖ′の抗体）は、ピチア（Ｐｉｃｈｉａ）（たとえばＰｏｗｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００１，  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  Ｍｅｔｈｏｄｓ．  ２５１：１２３−３５；  Ｓｃｈｏｏｎｏｏｇｈｅ  Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．，  ２００９  ＢＭＣ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．  ９：７０；  Ａｂｄｅｌ−Ｓａｌａｍ，  ＨＡ．  ｅｔ  ａｌ．，  ２００１  Ａｐｐｌ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ  ５６（１−２）：１５７−６４；  Ｔａｋａｈａｓｈｉ  Ｋ．  ｅｔ  ａｌ．，  ２０００  Ｂｉｏｓｃｉ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  ６４（１０）：２１３８−４４；  Ｅｄｑｖｉｓｔ，  Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９１  Ｊ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ  ２０（３）：２９１−３００を参照）、ハンゼヌラ（Ｈａｎｓｅｕｌａ）、またはサッカロミケス（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ）などの酵母の細胞で発現されている。当業者は、たとえば酸素の状態（たとえばＢａｕｍａｎｎ  Ｋ．，  ｅｔ  ａｌ．  ２０１０  ＢＭＣ  Ｓｙｓｔ．  Ｂｉｏｌ．  ４：１４１参照）、モル浸透圧濃度（たとえばＤｒａｇｏｓｉｔｓ，  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１０  ＢＭＣ  Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  １１：２０７参照）、温度（たとえばＤｒａｇｏｓｉｔｓ，  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，  ２００９  Ｊ  Ｐｒｏｔｅｏｍｅ  Ｒｅｓ．  ８（３）：１３８０−９２参照）、発酵状態（たとえばＮｉｎｇ，  Ｄ．  ｅｔ  ａｌ．  ２００５  Ｊ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  ａｎｄ  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．  ３８（３）：  ２９４−２９９参照）、酵母株（たとえばＫｏｚｙｒ，  ＡＶ  ｅｔ  ａｌ．  ２００４  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  （Ｍｏｓｋ）  ３８（６）：１０６７−７５；  Ｈｏｒｗｉｔｚ，  ＡＨ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９８８  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ８５（２２）：８６７８−８２；  Ｂｏｗｄｉｓｈ，  Ｋ．  ｅｔ  ａｌ．  １９９１  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２６６（１８）：１１９０１−８参照）、抗体産生を高めるためのタンパク質の過剰発現（たとえばＧａｓｓｅｒ，  Ｂ．  ｅｔ  ａｌ．，  ２００６  Ｂｉｏｔｅｃｈｏｌ．  Ｂｉｏｅｎｇ．  ９４（２）：３５３−６１参照）、培養の酸性度のレベル（たとえばＫｏｂａｙａｓｈｉ  Ｈ．，  ｅｔ  ａｌ．，  １９９７  ＦＥＭＳ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  Ｌｅｔｔ  １５２（２）：２３５−４２参照）、基質および／またはイオンの濃度（たとえばＫｏ  ＪＨ．  ｅｔ  ａｌ．，  ２９９６  Ａｐｐｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ  ６０（１）：４１−８参照）を最適化することにより、酵母での抗体の産生を最適化することができる。さらに、酵母系を使用して、半減期の長い抗体を産生することができる（たとえばＳｍｉｔｈ，  ＢＪ．  ｅｔ  ａｌ．  ２００１  Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ  Ｃｈｅｍ  １２（５）：７５０−７５６参照）。
【００８３】
１つの好ましい実施形態では、抗体は、哺乳動物細胞で産生されている。クローン抗体またはその抗原結合フラグメントを発現するための好ましい哺乳動物宿主細胞として、チャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ細胞）（たとえばＫａｕｆｍａｎ  ａｎｄ  Ｓｈａｒｐ，  １９８２，  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．  １５９：６０１  ６２１に記載されるようにＤＨＦＲ選択マーカーと共に使用されている、Ｕｒｌａｕｂ  ａｎｄ  Ｃｈａｓｉｎ，  １９８０，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  ７７：４２１６−４２２０に記載されているｄｈｆｒ−  ＣＨＯ細胞を含む）、リンパ球細胞株、たとえばＮＳ０骨髄腫細胞およびＳＰ２細胞、ＣＯＳ細胞、ＨＥＫ２９３Ｔ細胞（Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  Ｍｅｔｈｏｄｓ  （２００４）  ２８９（１−２）：６５−８０）、ならびにトランスジェニック動物、たとえばトランスジェニック哺乳動物由来の細胞が、挙げられる。たとえば、当該細胞は乳腺上皮細胞である。
【００８４】
一部の実施形態では、血漿カリクレイン結合抗体は、植物または無細胞をベースとする系で産生されている（たとえばＧａｌｅｆｆｉ，  Ｐ．，  ｅｔ  ａｌ．，  ２００６  Ｊ  Ｔｒａｎｓｌ  Ｍｅｄ  ４：３９参照）。
【００８５】
多様なイムノグロブリンドメインをコードする核酸配列に加えて、組み換え発現ベクターは、宿主細胞中のベクターの複製を調節する配列（たとえば複製起点）および選択可能マーカー遺伝子などの、追加的な配列を有し得る。選択可能マーカー遺伝子は、ベクターが導入されている宿主細胞の選択を容易にする（たとえば米国特許第４，３９９，２１６号、同４，６３４，６６５号、および同５，１７９，０１７号を参照）。たとえば、概して選択可能マーカー遺伝子は、ベクターが導入されている宿主細胞において、Ｇ４１８、ハイグロマイシン、またはメトトレキサートなどの薬剤に対する耐性を付与する。好ましい選択可能マーカー遺伝子として、ジヒドロ葉酸レダクターゼ（ＤＨＦＲ）遺伝子（メトトレキサートの選択／増幅を伴うｄｈｆｒ−宿主細胞に使用するため）およびｎｅｏ遺伝子（Ｇ４１８の選択のため）が挙げられる。
【００８６】
抗体またはその抗原結合部位の組み換え発現のための例示的なシステムにおいて、抗体重鎖および抗体軽鎖の両方をコードする組み換え発現ベクターを、リン酸カルシウム媒介型のトランスフェクションにより、ｄｈｆｒ−ＣＨＯ細胞に導入する。組み換え発現ベクターの中で、抗体の重鎖および軽鎖の遺伝子をそれぞれ、高レベルの遺伝子の転写を駆動するため、エンハーサー／プロモーター調節エレメント（たとえばＣＭＶエンハーサー／ＡｄＭＬＰプロモーター調節エレメントまたはＳＶ４０エンハーサー／ＡｄＭＬＰプロモーター調節エレメントなどの、ＳＶ４０、ＣＭＶ、アデノウイルスなどに由来する）に作動可能に結合する。また組み換え発現ベクターは、ＤＨＦＲ遺伝子を有しており、これによりメトトレキサート選択／増幅を使用してベクターがトランスフェクトされているＣＨＯ細胞の選択を可能にする。選択した形質転換体の宿主細胞を、抗体重鎖および軽鎖の発現を可能にするよう培養し、インタクトの抗体を培養培地から回収する。組み換え発現ベクターを調製する、宿主細胞をトランスフェクトする、形質転換体を選択する、宿主細胞を培養する、および培養培地からの抗体を回収するために、標準的な分子生物学の技術を使用する。たとえば、一部の抗体は、プロテインＡまたはプロテインＧ結合マトリックスを用いた親和性クロマトグラフィーにより単離することができる。
【００８７】
Ｆｃドメインを含む抗体では、抗体産生システムは、Ｆｃ領域がグリコシル化されている抗体を産生し得る。たとえば、ＩｇＧ分子のＦｃドメインは、ＣＨ２ドメインのアスパラギン２９７でグリコシル化されている。このアスパラギンは、二分岐型のオリゴ糖での修飾部位である。このグリコシル化は、Ｆｃｇ受容体および補体Ｃ１ｑにより媒介されるエフェクター機能に必要とされている（Ｂｕｒｔｏｎ  ａｎｄ  Ｗｏｏｆ，  １９９２，  Ａｄｖ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ５１：１−８４；  Ｊｅｆｆｅｒｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９８，  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  Ｒｅｖ．  １６３：５９−７６）。一実施形態では、Ｆｃドメインは、アスパラギン２９７に対応する残基を適切にグリコシル化する哺乳動物発現系で産生されている。またＦｃドメインは、他の真核生物の翻訳後修飾を含むことができる。
【００８８】
また抗体は、トランスジェニック動物により産生することができる。たとえば米国特許第５，８４９，９９２号は、トランスジェニック動物の乳腺において抗体を発現させる方法を記載している。乳特異的プロモーターと、対象の抗体および分泌のためのシグナル配列をコードする核酸とを含む導入遺伝子を構築する。このような雌性トランスジェニック哺乳動物により産生された乳は、その中に分泌された対象の抗体を含む。この抗体を、乳から精製することができ、または一部の応用では直接使用することができる。
【００８９】
医薬組成物
本明細書中記載の抗体（たとえばＤＸ−２９３０）は、組成物、たとえば薬学的に許容可能な組成物または医薬組成物に存在することができる。本明細書中記載の抗体（たとえばＤＸ−２９３０）は、薬学的に許容可能な担体と共に製剤化することができる。一部の実施形態では、１５０ｍｇまたは３００ｍｇのＤＸ−２９３０抗体が、薬学的に許容可能な担体を任意に含む組成物、たとえば薬学的に許容可能な組成物または医薬組成物に存在している。
【００９０】
薬学的に許容可能な担体は、生理学的に適合可能なありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを含む。好ましくは、担体は、皮下投与、静脈内投与、筋肉内投与、非経口投与、脊髄投与、または表皮投与（たとえば注射または点滴）に適しているが、吸入および鼻腔内投与に適した担体も企図されている。
【００９１】
本明細書中に記載される医薬組成物中の薬学的に許容可能な担体は、緩衝剤、アミノ酸、浸透圧調節剤のうちの１つまたは複数を含み得る。いずれかの適切な緩衝剤または緩衝剤の組み合わせを、本組成物の適切なｐＨを維持するため、または維持を助けるために、本明細書中に記載される医薬組成物に使用してもよい。緩衝剤の非限定的な例として、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、クエン酸、コハク酸ナトリウム、ヒスチジン、トリス、および酢酸ナトリウムが挙げられる。一部の実施形態では、緩衝剤は、５〜１００ｍＭ、５〜５０ｍＭ、１０〜５０ｍＭ、１５〜５０ｍＭ、または約１５〜４０ｍＭの濃度であり得る。たとえば、１つまたは複数の緩衝剤は、約１５ｍＭ、１６ｍＭ、１７ｍＭ、１８ｍＭ、１９ｍＭ、２０ｍＭ、２１ｍＭ、２２ｍＭ、２３ｍＭ、２４ｍＭ、２５ｍＭ、２６ｍＭ、２７ｍＭ、２８ｍＭ、２９ｍＭ、３０ｍＭ、３１ｍＭ、３２ｍＭ、３３ｍＭ、３５ｍＭ、３６ｍＭ、３７ｍＭ、３８ｍＭ、３９ｍＭ、または約４０ｍＭの濃度であり得る。一部の例では、薬学的に許容可能な担体は、リン酸ナトリウムおよびクエン酸を含み、これらはそれぞれ約３０ｍＭおよび約１９ｍＭの濃度であり得る。
【００９２】
一部の実施形態では、薬学的に許容可能な担体は、投与前の保存の間、抗体の凝集を減少させ、および／または抗体の安定性を増加させ得る１つまたは複数のアミノ酸を含む。本明細書中に記載される医薬組成物の作製に使用するための例示的なアミノ酸として、限定するものではないが、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グリシン、ヒスチジン、リジン、プロリン、またはセリンが挙げられる。一部の例では、医薬組成物中のアミノ酸の濃度は、約５〜１００ｍＭ、１０〜９０ｍＭ、２０〜８０ｍＭ、３０〜７０ｍＭ、４０〜６０ｍＭ、または約４５〜５５ｍＭであり得る。一部の例では、アミノ酸（たとえばヒスチジン）の濃度は、約４０ｍＭ、４１ｍＭ、４２ｍＭ、４３ｍＭ、４４ｍＭ、４５ｍＭ、４６ｍＭ、４７ｍＭ、４８ｍＭ、４９ｍＭ、５０ｍＭ、５１ｍＭ、５２ｍＭ、５３ｍＭ、５４ｍＭ、５５ｍＭ、５６ｍＭ、５７ｍＭ、５８ｍＭ、５９ｍＭ、または約６０ｍＭであり得る。一例では、医薬組成物は、約５０ｍＭの濃度のヒスチジンを含む。
【００９３】
いずれかの適切な浸透圧調整剤を、本明細書中記載される医薬組成物を調製するために使用することができる。一部の実施形態では、浸透圧調節剤は塩またはアミノ酸である。適切な塩の例として、限定するものではないが、塩化ナトリウム、コハク酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、および塩化カルシウムが挙げられる。一部の実施形態では、医薬組成物中の浸透圧調節剤は、約１０〜１５０ｍＭ、５０〜１５０ｍＭ、５０〜１００ｍＭ、７５〜１００ｍＭ、または約８５〜９５ｍＭの濃度であり得る。一部の実施形態では、浸透圧調節剤は、約８０ｍＭ、８１ｍＭ、８２ｍＭ、８３ｍＭ、８４ｍＭ、８５ｍＭ、８６ｍＭ、８７ｍＭ、８８ｍＭ、８９ｍＭ、９０ｍＭ、９１ｍＭ、９２ｍＭ、９３ｍＭ、９４ｍＭ、９５ｍＭ、９６ｍＭ、９７ｍＭ、９８ｍＭ、９９ｍＭ、または約１００ｍＭの濃度であり得る。一例では、浸透圧調節剤は、約９０ｍＭの濃度であり得る、塩化ナトリウムであってもよい。
【００９４】
本明細書中に記載される医薬組成物中の薬学的に許容可能な担体は、さらに、１つまたは複数の薬学的に許容可能な賦形剤を含み得る。一般的に、薬学的に許容可能な賦形剤は、薬理学的に不活性な物質である。賦形剤の非限定的な例として、ラクトース、グリセロール、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、マルトース、イノシトール、トレハロース、グルコース、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、デキストラン、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、エチレングリコール、グリセロール、ジメチルスルホキシド（ｄｉｍｅｔｈｙｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウラート（Ｔｗｅｅｎ−２０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ−８０）、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、ポリソルベート、ポリオキシエチレンコポリマー、リン酸カリウム、酢酸ナトリウム、硫酸アンモニウム、硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウム、トリメチルアミン−Ｎ−オキシド、ベタイン、亜鉛イオン、銅イオン、カルシウムイオン、マンガンイオン、マグネシウムイオン、ＣＨＡＰＳ、スクロースモノラウラート、および２−Ｏ−β―マンノグリセラート（２−Ｏ−ｂｅｔａ−ｍａｎｎｏｇｌｙｃｅｒａｔｅ）が挙げられる。一部の実施形態では、薬学的に許容可能な担体は、約０．００１％〜０．１％、０．００１％〜０．０５％、０．００５〜０．１％、０．００５％〜０．０５％、０．００８％〜０．０５％、０．００８％〜０．０３％、または約０．００９％〜０．０２％の賦形剤を含む。一部の実施形態において、賦形剤は、約０．００５％、０．００６％、０．００７％、０．００８％、０．００９％、０．０１％、０．０２％、０．０３％、０．０４％、０．０５％、０．０６％、０．０７％、０．０８％、０．０９％、または約０．１％である。一部の実施形態では、賦形剤はポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ−８０）である。一例では、薬学的に許容可能な担体は、０．０１％のＴｗｅｅｎ−８０を含む。
【００９５】
一部の例では、本明細書中記載される医薬組成物は、同様に本明細書中に記載される抗ＰＫａｌ抗体（たとえばＤＸ−２９３０）と、リン酸ナトリウム（たとえばリン酸水素二ナトリウム・二水和物）、クエン酸（たとえばクエン酸・一水和物）、ヒスチジン（たとえばＬ−ヒスチジン）、塩化ナトリウム、およびポリソルベート８０のうちの１つまたは複数とを含む。たとえば医薬組成物は、抗体、リン酸ナトリウム、クエン酸、ヒスチジン、塩化ナトリウム、およびポリソルベート８０を含み得る。一部の例では、抗体は、約３０ｍＭのリン酸ナトリウム、約１９ｍＭのクエン酸、約５０ｍＭのヒスチジン、約９０ｍＭの塩化ナトリウム、および約０．０１％のポリソルベート８０に製剤化されている。本組成物中の抗体（たとえばＤＸ−２９３０）の濃度は、約１５０ｍｇ／ｍｌまたは３００ｍｇ／ｍｌであり得る。一例では、本組成物は、１ｍＬの溶液あたり約１５０ｍｇのＤＸ２９３０、約３０ｍＭのリン酸水素二ナトリウム・二水和物、約１９ｍＭ（たとえば１９．６ｍＭ）のクエン酸・一水和物、約５０ｍＭのＬ−ヒスチジン、約９０ｍＭの塩化ナトリウム、および約０．０１％のポリソルベート８０を含むか、またはそれらからなる。別の例では、本組成物は、１ｍｌの溶液あたり約３００ｍｇのＤＸ−２９３０、約３０ｍＭリン酸水素二ナトリウム・二水和物、約１９ｍＭ（たとえば１９．６ｍＭ）のクエン酸・一水和物、約５０ｍＭのＬ−ヒスチジン、約９０ｍＭの塩化ナトリウム、および約０．０１％のポリソルベート８０を含むか、またはそれらからなる。
【００９６】
薬学的に許容可能な塩は、本化合物の望ましい生物学的な活性を保持し、かついかなる望ましくない毒性効果も与えない塩である（たとえばＢｅｒｇｅ，  Ｓ．Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ．，  １９７７，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  ６６：１−１９を参照）。このような塩の例として、酸付加塩および塩基付加塩が挙げられる。酸付加塩は、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸などの非毒性の無機酸、ならびに脂肪族のモノカルボン酸およびジカルボン酸、フェニル置換アルカノン酸、ヒドロキシアルカノン酸、芳香族酸、脂肪族スルホン酸および芳香族スルホン酸などの非毒性の有機酸に由来する塩を含む。塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどのアルカリ土類金属、ならびにＮ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、プロカインなどの非毒性の有機アミンに由来する塩を含む。
【００９７】
本組成物は様々な形態であり得る。これらの形態は、たとえば液体、半固体、および固体の剤形、たとえば液剤（たとえば注射可能な液剤および注入可能な液剤）、分散剤または乳剤、錠剤、丸剤、散剤、リポソーム剤、および坐剤を含む。この形態は、意図する投与形態および治療方法に依存し得る。多くの組成物は、たとえば抗体をヒトに投与するために使用される形態と類似の組成物などの、注射可能な液剤または注入可能な液剤の形態である。例示的な投与形態は、非経口（たとえば静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内）である。一実施形態では、血漿カリクレイン結合タンパク質を、静脈内への点滴または注射により投与する。別の実施形態では、血漿カリクレイン結合タンパク質を、筋肉内注射により投与する。別の実施形態では、血漿カリクレイン結合タンパク質を、皮下注射により投与する。別の好ましい実施形態では、血漿カリクレイン結合タンパク質を、腹腔内注射により投与する。
【００９８】
本明細書中使用される「非経口投与」および「非経口に投与される」との文言は、腸投与および局所投与以外の、通常は注射による投与形態を意味し、限定するものではないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、関節内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節腔内、嚢下、くも膜下、脊髄内、硬膜外、および胸骨内の注射および点滴を含む。一部の実施形態では、抗体は皮下投与される。
【００９９】
本組成物は、液剤、マイクロエマルション、分散剤、リポソーム、または高い薬剤濃度に適した他の規則正しい構造として製剤化することができる。無菌の注射可能な液剤は、上記に列挙された成分のうちの１つまたは組合せと共に適切な溶媒に必要量の結合タンパク質を組み込み、次いで必要に応じて濾過滅菌（ｆｉｌｔｅｒｅｄ  ｓｔｅｒｉｌｉｚａｔｉｏｎ）を行うことにより、調製することができる。一般的に、分散剤は、基本的な分散媒体および上記に列挙される成分からの必要とされる他の成分を含む無菌性のビヒクルに活性化合物を組み込むことにより、調製される。無菌性の注射可能な液剤の調製用の無菌性散剤の場合、好ましい調製方法は、予め滅菌濾過したその液剤から活性成分に加えて追加的な望ましい成分の散剤を提供する真空乾燥および凍結乾燥である。液剤の適切な流動性は、たとえばレシチンなどのコーティング剤の使用により、分散剤の場合には必要とされる粒径を維持することにより、および界面活性剤の使用により、維持することができる。注射可能な組成物の持続的な吸収は、吸収を遅延させる薬剤、たとえばモノステアリン酸塩およびゼラチンを本組成物に含めることにより、もたらすことができる。
【０１００】
本明細書中記載の抗体（たとえばＤＸ−２９３０）は、静脈内注射、皮下注射、または点滴を含む様々な方法により投与することができる。たとえば、一部の治療応用では、抗体は、約１〜１００ｍｇ／ｍ２または７〜２５ｍｇ／ｍ２の用量に達するために、３０ｍｇ／分未満、２０ｍｇ／分未満、１０ｍｇ／分未満、５ｍｇ／分未満、または１ｍｇ／分未満の割合で静脈内点滴により投与することができる。投与の経路および／または形態は、望ましい結果に応じて変動する。特定の実施形態では、活性化合物を、インプラントおよびマイクロカプセル化送達システムを含む徐放製剤などの、急速な放出から化合物を保護する担体と共に調製してもよい。エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸などの生体分解性、生体適合性ポリマーを使用することができる。当該製剤の調製のために多くの方法が利用可能である。たとえばＳｕｓｔａｉｎｅｄ  ａｎｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｊ．Ｒ．  Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，  ｅｄ．，  １９７８，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，  Ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋを参照されたい。
【０１０１】
医薬組成物は、医療機器を用いて投与することができる。たとえば一実施形態では、本明細書中記載される医薬組成物は、デバイス、たとえば無針皮下注射装置、ポンプ、またはインプラントを用いて投与することができる。
【０１０２】
特定の実施形態では、本明細書中記載の抗体（たとえばＤＸ−２９３０）は、ｉｎ  ｖｉｖｏで、適切な分布を確実にするために製剤化することができる。たとえば血液脳関門（ＢＢＢ）は、多くの親水性の高い化合物を排除する。本明細書中開示される治療化合物がＢＢＢを通過することを確実にするために（望ましい場合）、たとえばリポソームに製剤化することができる。リポソームの製造方法に関しては、たとえば米国特許第４，５２２，８１１号；同５，３７４，５４８号；および同５，３９９，３３１号を参照されたい。リポソームは、特定の細胞または臓器に選択的に輸送される１つまたは複数の部分を含み得ることにより、標的化薬剤送達を高めることができる（たとえばＶ．Ｖ．  Ｒａｎａｄｅ，  １９８９，  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ２９：６８５参照）。
【０１０３】
最適な望ましい応答（たとえば治療上の応答）を提供するために、投与レジメンを調節する。たとえば単回ボーラス投与を投与してもよく、いくつかの分割用量を経時的に投与してもよく、または治療状況の緊急性により指定されるように、用量を比例して減少または増加させてもよい。投与の容易さおよび用量の均一性のため、非経口組成物を単位剤形で製剤化することが特に好ましい。本明細書中使用される単位剤形は、治療される対象の単位用量として適した物理的に別々の単位を表し、各単位は、必要とされる薬学的な担体と共に望ましい治療効果をもたらすように計算された所定量の活性化合物を含む。単位剤形の仕様は、（ａ）活性化合物固有の特徴および達成されるべき特定の治療効果、ならびに（ｂ）個体の感受性のために、当該活性化合物を治療のために合成する分野における固有の制限に応じて、決定され得る、またはこれらに直接依存し得る。
【０１０４】
本明細書中記載の抗体（たとえばＤＸ−２９３０）の治療上または予防上の有効量の例示的な非限定的な範囲は、約１５０ｍｇまたは３００ｍｇである。当業者により理解されているように、抗体の治療上または予防上の有効量は、成年の対象よりも小児の対象に関して低くなり得る。一部の実施形態では、小児の対象に投与される有効量は、固定用量または体重ベースの用量である。一部の実施形態では、約１５０ｍｇ未満または３００ｍｇ未満の有効量を、小児の対象に投与する。一部の実施形態では、抗体の治療上または予防上の有効量を、第１の治療期間の間、２週間ごとまたは４週間ごとに投与する。一部の実施形態では、抗体を、第２の治療期間の間に対象に投与してもよい。一部の実施形態では、第１の治療期間における抗体の治療上または予防上の有効量は、第２の治療期間における抗体の治療上または予防上の有効量と異なる。一部の実施形態では、第１の治療期間における抗体の治療上または予防上の有効量は１５０ｍｇであり、第２の治療期間における抗体の治療上または予防上の有効量は３００ｍｇである。一部の実施形態では、第１の治療期間における抗体の治療上または予防上の有効量は、第２の治療期間における抗体の治療上または予防上の有効量と同じである。一例では、第１の治療期間および第２の治療期間における抗体の治療上または予防上の有効量は３００ｍｇである。
【０１０５】
一部の実施形態では、本明細書中記載の抗体（たとえばＤＸ−２９３０）の治療上または予防上の有効量の例示的な非限定的な範囲は、約３００ｍｇである。一部の実施形態では、抗体の治療上または予防上の有効量は単回投与で投与される。対象がＨＡＥ発作を起こす場合、さらに対象に複数回投与、たとえば２週間ごとに約３００ｍｇの用量で抗体を投与してもよい。
【０１０６】
キット
本明細書中記載の抗体（たとえばＤＸ−２９３０）は、キット、たとえばキットの構成成分として提供することができる。たとえばキットは、（ａ）ＤＸ−２９３０抗体、たとえば当該抗体を含む組成物（たとえば医薬組成物）、および任意に（ｂ）情報材料を含む。情報材料は、本明細書中に記載される方法および／またはたとえば本明細書中に記載される方法のための本明細書中記載される抗体（たとえばＤＸ−２９３０）の使用に関連する、説明、指示、マーケティング、または他の材料であり得る。一部の実施形態では、本キットは、１つまたは複数の用量のＤＸ−２９３０を含む。一部の実施形態では、１つまたは複数の用量は１５０ｍｇまたは３００ｍｇである。
【０１０７】
本キットの情報材料は、この形態に限定されるものではない。一実施形態では、情報材料は、本化合物の生産についての情報、本化合物の分子量、濃度、使用期限、バッチまたは生産の場所の情報などを含み得る。一実施形態では、情報材料は、障害および病態、たとえば血漿カリクレイン関連疾患または病態の治療、予防、または診断するための抗体の使用に関連する。
【０１０８】
一実施形態では、情報材料は、本明細書中記載される方法を行うために適切な方法で、たとえば適切な用量、剤形、投与形式、または投与スケジュール（たとえば本明細書中記載される用量、剤形、投与スケジュール、または投与形式）で、本明細書中記載の抗体（たとえばＤＸ−２９３０）を投与するための説明書を含むことができる。別の実施形態では、情報材料は、本明細書中記載の抗体（たとえばＤＸ−２９３０）を、対象、たとえばヒト、たとえば血漿カリクレイン関連疾患もしくは病態を有するヒトまたは同疾患もしくは病態のリスクのあるヒトに投与するための説明書を含むことができる。たとえば材料は、本明細書中記載される障害または病態、たとえば血漿カリクレイン関連疾患を有する患者に、たとえば本明細書中記載される投与スケジュールにしたがって、本明細書中記載の抗体（たとえばＤＸ−２９３０）を投与するための説明書を含むことができる。本キットの情報材料は、その形態に限定されるものではない。多くの場合、情報材料、たとえば説明書は印刷されて提供されているが、他のフォーマット、たとえばコンピュータ読み取り可能な材料で提供され得る。
【０１０９】
本明細書中記載の抗体（たとえばＤＸ−２９３０）は、任意の形態、たとえば液体、乾燥形態、または凍結乾燥形態で提供することができる。抗体は、実質的に純粋かつ／または無菌的であることが好ましい。抗体が液体溶液で提供される場合、液体溶液は、好ましくは水溶液であり、無菌性の水溶液が好ましい。抗体が乾燥形態で提供される場合、通常、適切な溶媒を追加することにより再構成される。溶媒、たとえば滅菌水またはバッファーを、任意に本キットに提供することができる。
【０１１０】
本キットは、本明細書中記載の抗体（たとえばＤＸ−２９３０）を含む組成物のための１つまたは複数のコンテナを含むことができる。一部の実施形態では、本キットは、本組成物および情報材料のための別々のコンテナ、仕切り、または区画を含む。たとえば本組成物は、瓶、バイアル、またはシリンジに含むことができ、情報材料は、コンテナに関連して含むことができる。他の実施形態では、本キットの別々の要素は、単一の分割されていないコンテナに含まれている。たとえば本組成物は、ラベルの形態で情報材料を添付したビン、バイアル、またはシリンジに含まれている。一部の実施形態では、本キットは、それぞれが、本明細書中に記載の抗体（たとえばＤＸ−２９３０）の１つまたは複数の単位剤形（たとえば本明細書中記載の剤形）を含む、複数（たとえば１パック）の個々のコンテナを含む。たとえば本キットは、それぞれが、単回の単位用量の本明細書中記載の抗体（たとえばＤＸ−２９３０）を含む、複数のシリンジ、アンプル、ホイルパケット（ｆｏｉｌ  ｐａｃｋｅｔ）、またはブリスター包装を含む。本キットのコンテナは気密性、耐水性（たとえば湿度の変化または蒸発を通さない）、および／または遮光性であり得る。
【０１１１】
本キットは、任意に、本組成物の投与に適した装置、たとえばシリンジまたはいずれかの送達装置を含む。一実施形態では、このデバイスは、定量の抗体を分注する埋め込み可能な装置である。また本開示は、たとえば本明細書中記載の化合物を組み合わせることによって、キットを提供する方法を特徴とする。
【０１１２】
治療
一部の態様では、本開示は、ＨＡＥの治療における本明細書中に記載の抗体（たとえばＤＸ−２９３０）の使用を提供する
【０１１３】
（ｉ）遺伝性血管性浮腫
遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）は、「クインケ浮腫」、Ｃ１エステラーゼインヒビター欠損症、Ｃ１インヒビター欠損症、および遺伝性血管神経性浮腫（ＨＡＮＥ）としても知られている。ＨＡＥは、予測できない再発性の、重篤な皮下または粘膜下の腫脹（血管性浮腫）の発作を特徴とし、これはたとえば肢、顔、生殖器、消化器、および気道に起こり得る（Ｚｕｒａｗ，  ２００８）。ＨＡＥの症状として、たとえば腕、脚、唇、眼、舌、および／または喉の腫脹；喉の腫脹、突然の嗄声を伴い得る、および／または窒息により死に至る可能性のある気道閉塞が挙げられる（Ｂｏｒｋ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１２；  Ｂｏｒｋ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０００）。全ＨＡＥ患者の約５０％が、生涯にわたり喉頭の発作を経験し、どの患者が喉頭の発作のリスクがあるかを予測する方法はない（Ｂｏｒｋ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００３；  Ｂｏｒｋ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００６）。また、ＨＡＥの症状は、明確な原因のない腹痛；ならびに／または重篤であり得て、腹痛、嘔吐、脱水、下痢、疼痛、ショック、および／もしくは腹腔の緊急事態に類似した腸管の症状を引き起こし得る腸の腫脹の繰り返しエピソードをも含み、これらにより不必要な外科手術が行われる場合がある（Ｚｕｒａｗ，  ２００８）。腫脹は、最大５日またはそれ以上持続し得る。このＨＡＥを伴う個体のおよそ１／３が、発作時に輪状紅斑と呼ばれる痒みのない発疹を発症する。大部分の患者は、１年に複数回発作に苦しんでいる。
【０１１４】
ＨＡＥは希少疾患であり、正確な有病率は不明であるが、現在１０，０００人に１人から１５０，０００人に１人の範囲であると推定されており、多くの著者が、５０，０００人に１人が最も近い推定値である可能性があることに同意している（Ｂｙｇｕｍ，  ２００９；  Ｇｏｒｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９８；  Ｌｅｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１１；Ｎｏｒｄｅｎｆｅｌｔ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１４；  Ｒｏｃｈｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００５）
【０１１５】
血漿カリクレインは、ＨＡＥの発作の発病に重要な役割を果たしている（Ｄａｖｉｓ，  ２００６；  Ｋａｐｌａｎ  ａｎｄ  Ｊｏｓｅｐｈ，  ２０１０）。正常な生理機能では、Ｃ１−ＩＮＨは、血漿カリクレイン、ならびに様々な他のプロテアーゼ、たとえばＣ１ｒ、Ｃ１ｓ、第ＸＩａ因子、および第ＸＩＩａ因子の活性を調節する、血漿カリクレインは、高分子キニノーゲン（ＨＭＷＫ）からのブラジキニンの放出を調節する。ＨＡＥにおいてＣ１−ＩＮＨが欠損しているため、制御されていない血漿カリクレイン活性が起こり、過剰なブラジキンの産生がもたらされる。ブラジキニンは、局所化した腫脹、炎症、および疼痛といった特徴的なＨＡＥの症状の原因と考えられている血管拡張剤である。
【０１１６】
気道の腫脹は、生命を脅かし得て、一部の患者に死をもたらす。死亡率は１５〜３１％と推定されている。ＨＡＥにより、１年あたり約１５，０００〜３０，０００人が救急外来診療を受けている。
【０１１７】
外傷またはストレス、たとえば歯科処置、疾患（たとえば風邪およびインフルエンザなどのウイルス性の疾病）、月経、および外科手術が、浮腫の発作の引き金となり得る。ＨＡＥの急性発作を予防するために、患者は以前発作を引き起こした特定の刺激を避けようと努力することができる。しかしながら、多くの場合、発作は既知の引き金がなくとも起こる。概して、ＨＡＥの症状は、まず、小児期に起こり、思春期の間に悪化する。平均して、治療を受けていない人は、１〜２週間ごとに１回の発作を起こし、ほとんどのエピソードは約３〜４日間持続する（ｇｈｒ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ／ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ−ａｎｇｉｏｅｄｅｍａ）。発作の頻度および持続期間は、遺伝性血管性浮腫を有する患者間で大きく変動し、さらには同じ家族間でも、大きく変動する。
【０１１８】
Ｉ型、ＩＩ型、およびＩＩＩ型として知られている３種類のＨＡＥが存在しており、これらすべてを、本明細書中記載の方法により治療することができる。ＨＡＥは、５０，０００人に１人が罹患しており、Ｉ型はこのうちの約８５％を占め、ＩＩ型はこのうちの約１５パーセントを占め、ＩＩＩ型は非常にまれであることが推定されている。ＩＩＩ型は、最も新規に類型化された形態であり、もともと女性のみ発症すると考えられていたが、罹患した男性のいる家族が同定された。
【０１１９】
ＨＡＥは、常染色体優性パターンで遺伝され、これにより罹患した人は一人の罹患した親から変異を受け継ぐ場合がある。また遺伝子の新規の変異が起こり得、よって、ＨＡＥは、患者の家族にこの障害の病歴がない人でも発症する場合がある。症例の２０〜２５％が、新規の自然発生的な変異からもたらされることが推定されている。
【０１２０】
ＳＥＲＰＩＮＧ１遺伝子の変異は、Ｉ型およびＩＩ型遺伝性血管性浮腫を引き起こす。ＳＥＲＰＩＮＧ１遺伝子は、炎症を制御するために重要であるＣ１インヒビタータンパク質を作製するための指示を提供する。Ｃ１インヒビターは、炎症を促進する特定のタンパク質の活性を遮断する。Ｉ型遺伝性血管性浮腫を引き起こす変異は、血液中のＣ１インヒビターのレベルを減少させる。対照的に、ＩＩ型を引き起こす変異は、異常に機能するＣ１インヒビターの産生をもたらす。患者の約８５％が、機能的に正常なＣ１−ＩＮＨタンパク質の産生が非常に少ないことを特徴とするＩ型ＨＡＥを有し、残りの患者の約１５％が、ＩＩ型ＨＡＥを有し、正常に機能しないＣ１−ＩＮＨを通常または高レベルで産生する（Ｚｕｒａｗ，  ２００８）。適切なレベルの機能的なＣ１インヒビターが存在しなければ、過剰量のブラジキニンが高分子キニノーゲン（ＨＭＷＫ）から作製され、内皮細胞の表面でＢ２受容体（Ｂ２−Ｒ）に結合したブラジキニンにより媒介される血管の漏出が増大する（Ｚｕｒａｗ，  ２００８）。ブラジキニンは、血管壁を介して体組織への体液の漏出を増大させることにより、炎症を促進する。体組織での過剰な体液の凝集は、Ｉ型およびＩＩ型遺伝性血管性浮腫の人で見られる腫脹エピソードを引き起こす。
【０１２１】
Ｆ１２遺伝子の変異は、ＩＩＩ型遺伝性血管性浮腫の一部の症例に関連している。Ｆ１２遺伝子は、凝固第ＸＩＩ因子を作製する指示を提供する。血液凝固（凝結）に重要な役割を果たすことに加えて、第ＸＩＩ因子はまた、炎症の重要な刺激因子でもあり、ブラジキニンの産生にも関与している。Ｆ１２遺伝子の特定の変異は、活性が増大した第ＸＩＩ遺伝子の産生をもたらす。結果として、より多くのブラジキニンが産生され、血管壁がより漏出しやすくなり、腫脹エピソードをもたらす。ＩＩＩ型遺伝性血管性浮腫の他の症例の原因は未だ知られていない。１つまたは複数のいまだ特定されていない遺伝子の変異が、これら症例における障害の原因である可能性がある。
【０１２２】
ＨＡＥは、アレルギーまたは他の医学的な状態からもたらされる他の形態の血管浮腫でも同様に存在し得る、原因および治療が有意に異なる。遺伝性血管性浮腫がアレルギーと誤診された場合、最も一般的には抗ヒスタミン剤、ステロイド、および／またはエピネフリンで治療されるが、エピネフリンは生命を脅かす反応に使用することができるものの、これらは概してＨＡＥに無効である。また誤診は、腹部腫脹を有する患者に不必要な探索的手術をもたらし、一部のＨＡＥ患者では、腹痛は心身症と誤って診断されてきた。
【０１２３】
成年と同様に、ＨＡＥを有する小児は、再発性および衰弱性の発作を有し得る。症状は小児期の非常に早期に存在することがあり、上気道の血管性浮腫が、３歳の若さのＨＡＥ患者で報告されている（Ｂｏｒｋ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００３）。４９人の小児ＨＡＥ患者に関する１つの症例研究では、２３人が、１８歳までに気道の血管性浮腫を少なくとも１回発症した（Ｆａｒｋａｓ，  ２０１０）。この疾患は一般的に思春期後に悪化するため、ＨＡＥを有する小児、特に青年では、まだ満たされていない重要な医療上の必要性が存在する（Ｂｅｎｎｅｔｔ  ａｎｄ  Ｃｒａｉｇ，  ２０１５；  Ｚｕｒａｗ，  ２００８）。
【０１２４】
ＨＡＥに関するＣ１インヒビターの治療および他の治療は、Ｋａｐｌａｎ，  Ａ．Ｐ．，  Ｊ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，  ２０１０，  １２６（５）：９１８−９２５に記載されている。
【０１２５】
ＨＡＥの発作の急性治療は、可能な限り早く浮腫の進行を止めるために提供されている。ドナーの血液由来のＣ１インヒビター濃縮物を静脈内に投与することが、１つの急性治療である。しかしながらこの治療は、多くの国で利用できない。Ｃ１インヒビター濃縮物が利用できない緊急の状況では、同様にＣ１インヒビターを含む新鮮凍結血漿（ＦＦＰ）を代替物として使用することができる。
【０１２６】
ヒト血液に由来する精製Ｃ１インヒビターは、１９７９年以降ヨーロッパで使用されている。いくつかのＣ１インヒビターの治療が、現在米国で利用可能であり、２つのＣ１インヒビター製品が、現在カナダで利用可能である。Ｂｅｒｉｎｅｒｔ  Ｐ（ＣＳＬ  Ｂｅｈｒｉｎｇ）は、低温殺菌されており、急性発作に関して２００９年にＦＤＡにより認可されている。Ｃｉｎｒｙｚｅ（ＶｉｒｏＰｈａｒｍａ）は、ナノフィルターで濾過されており、発病予防に関して２００８年にＦＤＡにより認可されている。Ｒｈｕｃｉｎ（Ｐｈａｒｍｉｎｇ）は、ヒトの血液由来の病原体による感染性疾患の伝染のリスクを有しない開発中の組み換えＣ１インヒビターである。
【０１２７】
急性ＨＡＥ発作の治療はまた、疼痛の緩和のための薬物療法および／または静脈内輸液をも含み得る。
【０１２８】
他の治療モダリティで、Ｃ１インヒビターの合成を刺激するか、またはＣ１インヒビターの消費を低減することができる。ダナゾールなどのアンドロゲン薬物療法は、Ｃ１インヒビターの産生を刺激することにより、発作の頻度および重症度を低減することができる。
【０１２９】
ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ）は、腹部発作の引き金となり得る。ヘリコバクター・ピロリを治療するための抗生剤は、腹部発作を減少させる。
【０１３０】
より新規の治療は、接触カスケードを攻撃する。エカランチド（ＫＡＬＢＩＴＯＲ（登録商標）、ＤＸ−８８、Ｄｙａｘ）は、血漿カリクレインを阻害し、米国で認可されている。イカチバント（ＦＩＲＡＺＹＲ（登録商標），  Ｓｈｉｒｅ）はブラジキニンＢ２受容体を阻害し、欧州および米国で認可されている。
【０１３１】
ＨＡＥの診断は、たとえば家族歴および／または血液検査に依存し得る。Ｉ型、ＩＩ型、およびＩＩＩ型ＨＡＥに関連する臨床所見が、たとえばＫａｐｌａｎ，  Ａ．Ｐ．，  Ｊ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，  ２０１０，  １２６（５）：９１８−９２５に記載されている。Ｉ型ＨＡＥでは、Ｃ４のレベルと同様にＣ１インヒビターのレベルが減少しており、これに対してＣ１ｑレベルは正常である。ＩＩ型ＨＡＥでは、Ｃ１インヒビターのレベルは正常であるかまたは増大しているが、Ｃ１インヒビターの機能が異常である。Ｃ４レベルは減少しており、Ｃ１ｑのレベルは正常である。ＩＩＩ型では、Ｃ１インヒビター、Ｃ４、およびＣ１ｑのレベルはすべて正常であり得る。
【０１３２】
ＨＡＥの症状は、アンケート、たとえば患者、臨床医、または家族構成員が記入したアンケートを使用して、評価することができる。このようなアンケートは当該分野で知られており、たとえば視覚的アナログ尺度を含む。たとえばＭｃＭｉｌｌａｎ，  Ｃ．Ｖ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｐａｔｉｅｎｔ．  ２０１２；５（２）：１１３−２６を参照されたい。一部の実施形態では、対象はＩ型ＨＡＥまたはＩＩ型ＨＡＥを有する。Ｉ型ＨＡＥまたはＩＩ型ＨＡＥは、ＨＡＥと一致する病歴（たとえば皮下腫脹、粘膜の腫脹、または非そう痒の腫脹エピソード）、または診断試験（たとえばＣ１−ＩＮＨの機能性試験、およびＣ４レベルの評価）によるものなどの、当該分野に知られているいずれかの方法を使用して診断することができる。
【０１３３】
（ｉｉ）抗ＰＫａｌ抗体によるＨＡＥの治療
本開示は、本明細書中に記載の抗体（たとえば本明細書中に記載の抗体の治療上有効量）を、ＨＡＥを有する、またはＨＡＥを有する疑いのある対象に、たとえば本明細書中に記載の投与スケジュールに従って投与することによって、遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）を治療（たとえば１つまたは複数の症状を寛解、安定化、または除去）する方法を提供する。さらに、たとえば本明細書中に記載の投与スケジュールに従って、または第２の治療、たとえば他の１つの薬剤、たとえば本明細書中に記載の他の薬剤と組み合わせて、本明細書中に記載の抗体（たとえば本明細書中に記載の抗体の治療上有効量）を投与することにより、ＨＡＥを治療する方法を提供する。また本開示は、たとえば本明細書中に記載の投与スケジュールに従って、ＨＡＥを発症するリスクのある対象（たとえばＨＡＥまたはその遺伝的素因を有する家族の構成員を有する対象）に本明細書中に記載の抗体（たとえば本明細書中に記載の抗体の予防上有効量）を投与することにより、ＨＡＥまたはその症状を予防する方法を提供する。一部の例では、対象は、治療の時点でＨＡＥの症状を有していないヒトの患者である。一部の実施形態では、対象はＩ型ＨＡＥまたはＩＩ型ＨＡＥを有するヒトの患者である。一部の実施形態では、対象は、治療の前年に少なくとも２回（たとえば２回、３回、４回、５回、またはそれ以上）のＨＡＥの発作を経験したヒトの患者である。
【０１３４】
治療は、障害、障害の症状、または障害の素因を軽減する、緩和する、変化させる、治療する、寛解する、改善する、または影響を与えるために有効な量を投与することを含む。また、治療は疾患または病態の発症を遅らせることができ、たとえば疾患または病態を発症予防することができ、または疾患または病態の悪化を予防することができる。
【０１３５】
ＤＸ−２９３０抗体を投与する方法も同様に、「医薬組成物」に記載する。使用される抗体の適切な用量は、対象の年齢および重量、ならびに使用される特定の薬剤に依存し得る。抗体は、望ましくない相互作用、たとえば血漿カリクレインとその基質（たとえば第ＸＩＩ因子またはＨＭＷＫ）との間の相互作用を阻害、低減するための競合剤として使用できる。抗体の用量は、患者における、特に疾患部位で、血漿カリクレインの活性を９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９．９％遮断するために十分な量であり得る。一部の実施形態では、１５０ｍｇまたは３００ｍｇの抗体を、２週間ごとまたは４週間ごとに投与する。一部の実施形態では、３００ｍｇの抗体を、単回投与で投与する。対象が単回投与の後にＨＡＥの発作を経験する場合、抗体を２週間ごとに３００ｍｇで投与してもよい。
【０１３６】
一実施形態では、抗体は、たとえばｉｎ  ｖｉｖｏで、血漿カリクレインの活性を阻害（たとえば血漿カリクレインの少なくとも１つの活性を阻害、たとえば第ＸＩＩａ因子および／またはブラジキニンの産生を低減）するために使用されている。結合タンパク質は、単独で使用することができ、またはある薬剤、たとえば細胞傷害剤、細胞毒酵素、または放射性同位体にコンジュゲートさせて使用することができる。
【０１３７】
抗体は、天然の補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）または抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を介して、抗原発現細胞を排除するためにｉｎ  ｖｉｖｏで直接使用することができる。本明細書中記載される抗体は、ＩｇＧ１、−２、または−３由来のＦｃタンパク質、または補体を結合するＩｇＭの対応する部分などの、補体結合エフェクタードメインを含むことができる。一実施形態では、標的細胞集団を、本明細書中記載の抗体および適切なエフェクター細胞を用いて、ｅｘ  ｖｉｖｏで処置する。処置を、補体または血清含有補体の添加により補足することができる。さらに、本明細書中記載の抗体でコーティングした標的細胞の食作用が、補体タンパク質の結合により改善することができる。別の実施形態では、補体結合エフェクタードメインを含む抗体でコーティングした標的細胞は、補体により溶解される。
【０１３８】
ＤＸ−２９３０抗体を投与する方法を「医薬組成物」に記載する。この分子の適切な用量は、対象の年齢および体重ならびに使用される特定の薬剤に依存する。抗体は、望ましくない相互作用、たとえば天然のまたは病理学的な薬剤と血漿カリクレインとの間の相互作用を阻害または低減するための競合剤として、使用することができる。
【０１３９】
本明細書中記載される抗体の治療上有効量を、ＨＡＥを有する対象、ＨＡＥを有する疑いのある対象、ＨＡＥのリスクのある対象に投与することにより、この障害を治療（たとえば障害の症状または特徴を寛解もしくは改善、障害の進行を遅延、安定化、かつ／または停止）することができる。
【０１４０】
本明細書中記載の抗体は、治療上有効量で投与することができる。抗体の治療上有効量は、たとえば当該治療の非存在下で予測される度合いを超える度合で、対象の障害の少なくとも１つの症状を治癒、軽減、緩和、または改善するといった、対象を治療する際の、対象への単回または複数回の用量の投与で有効な量である。
【０１４１】
投与レジメンは、最適な望ましい応答（たとえば治療上の応答）を提供するために調節することができる。たとえば単回ボーラスを投与してもよく、いくつかの分割用量を、経時的に投与してもよく、または治療上の状況の緊急性により示されるように用量を比例して減少または増大させてもよい。他の例では、ボーラス投与を行った後、経時的に複数回の投与を行ってもよく、または治療上の状況の緊急性により示されるように、用量を比例して減少または増加させてもよい。他の例では、用量は、いくつかの用量に分割してもよく、かつ経時的に投与してもよい。投与が容易であり、用量が均一であるため、単位剤形で非経口組成物を製剤化することが特に好ましい。本明細書中使用される単位剤形は、治療される対象のための単位用量として適した物理的に別々の単位を表す。各単位は、必要とされる薬学的な担体と共に望ましい治療効果をもたらすように計算された、あらかじめ決定された量の活性化合物を含む。
【０１４２】
一部の実施形態では、本明細書中記載の抗体は、第１の治療期間の間、投与レジメンで投与される。一部の実施形態では、抗体を、第１の治療期間で、複数回投与で投与する。この期間では、抗体（たとえばＤＸ−２９３０）の治療上または予防上有効量は、約１５０ｍｇまたは３００ｍｇであり、毎週、２週ごと、３週ごと、４週ごと、５週ごと、６週ごと、７週ごと、８週ごと、またはそれ以上の期間ごとに、投与される。一部の実施形態では、抗体（たとえばＤＸ−２９３０）の治療上または予防上有効な量は約１５０ｍｇまたは３００ｍｇであり、２週ごとまたは４週ごとに投与される。一部の実施形態では、治療上または予防上有効な量は、少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、少なくとも６回、少なくとも７回、少なくとも８回、少なくとも９回、少なくとも１０回、少なくとも１１回、少なくとも１２回、少なくとも１３回、またはそれ以上投与される。一部の実施形態では、第１の治療期間は２６週間である。一部の実施形態では、治療上または予防上有効な量は１５０ｍｇであり、対象に４週ごとに投与する（たとえば２６週間の間４週ごと、合計７回用量の送達をもたらす）。一部の実施形態では、治療上または予防上有効な量は３００ｍｇであり、対象に２週ごとに投与する（たとえば２６週間の間２週ごと、合計１３回用量の送達をもたらす）。
【０１４３】
一例では、第１の治療期間は２６週間であり、抗体は、０日目、２８日目、５６日目、８４日目、１１２日目、１４０日目、および１６８日目に投与される。別の例では、第１の治療期間は２６週間であり、抗体は、０日目、１４日目、２８日目４２日目、５６日目、７０日目、８４日目、９８日目、１１２日目、１２６日目、１４０日目、１５４日目、および１６８日目に投与される。記載の治療スケジュールは、±４日（たとえば±３日、±２日、または±１日）の治療可能時間域を許容することが、当業者により理解されている。たとえば、１０〜１８日目に投与される用量は、上述の１４日目の投与に包有されている。
【０１４４】
一部の実施形態では、治療上または予防上有効な量は、第１の治療期間の後の第２の治療期間の間、投与レジメンで投与される。一部の実施形態では、治療上または予防上有効な量は、第１の治療期間および第２の治療期間で異なる。一部の実施形態では、第２の治療期間での治療上または予防上有効な量は約３００ｍｇである。この期間の間、抗体を、約３００ｍｇの複数回投与で投与してもよく、たとえば３００ｍｇを２週ごとに投与してもよい。一部の実施形態では、第２の治療期間では、抗体の複数回用量を、少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、少なくとも６回、少なくとも７回、少なくとも８回、少なくとも９回、少なくとも１０回、少なくとも１１回、少なくとも１２回、少なくとも１３回投与する。一部の実施形態では、第２の治療期間は２６週間である。一部の実施形態では、抗体は、２６週間の間２週ごとに約３００ｍｇの用量で投与される（たとえば１３回用量の送達をもたらす）。一部の実施形態では、第２の治療期間の単回の１回目の投与は、第１の治療期間の最後の投与から少なくとも２週間後に投与されている。
【０１４５】
本明細書中に記載される実施形態のいずれかでは、抗体の投与のタイミングは、おおよそであり、指定される日数の３日前および３日後を含み得る（たとえば２週ごとの投与は、１１日目、１２日目、１３日目、１４日目、１５日目、１６日目、または１７日目での投与を包有する）。
【０１４６】
一部の実施形態では、本明細書中に記載の抗体を、本明細書中に記載の抗体（たとえばＤＸ−２９３０）と同じ抗ＰＫａｌ抗体による複数回投与での治療などのＨＡＥの前治療（第１の治療）を経験した対象に、約３００ｍｇの単回投与で投与する。対象が単回投与の後にＨＡＥの発作を経験する場合、対象を、適切な期間、たとえば２６週間の間、２週ごとに約３００ｍｇの複数回投与で抗体により治療することができる。一部の実施形態では、複数回投与の１回目の投与は、ＨＡＥの発作から１週間以内（たとえばＨＡＥの発作から１日以内、２日以内、３日以内、４日以内、５日以内、６日以内、または７日以内）に投与する。一部の実施形態では、抗体は、少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、少なくとも６回、少なくとも７回、少なくとも８回、少なくとも９回、少なくとも１０回、少なくとも１１回、少なくとも１２回、少なくとも１３回、またはそれ以上投与される。
【０１４７】
ＨＡＥの前治療は、本明細書中記載される抗体と同じ抗体（たとえばＤＸ−２９３０）を含むことができる。一部の実施形態では、ＨＡＥの前治療は、２週ごとまたは４週ごとのＤＸ−２９３０の複数回投与を含み得る。一部の実施形態では、２週ごとに１５０ｍｇ、２週ごとに３００ｍｇ、または４週ごとに３００ｍｇで、ＤＸ−２９３０を対象に提供する。一例では、抗体の単回投与前の２６週の間、２週ごとまたは４週ごとにあらかじめ対象に抗体を投与した。一部の実施形態では、前治療の抗体の複数回投与は、少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、少なくとも６回、少なくとも７回、少なくとも８回、少なくとも９回、少なくとも１０回、少なくとも１１回、少なくとも１２回、少なくとも１３回、投与する。一部の実施形態では、０日目、２８日目、５６日目、８４日目、１１２日目、１４０日目、および１６８日目に、抗体をあらかじめ投与した。一部の実施形態では、約３００ｍｇの抗体の単回投与は、前治療の最後の治療から約２週間後に投与する。一例では、第２の治療期間の単回投与は、第１の治療期間の１８２日目に投与される。
【０１４８】
本明細書中記載されるいずれかの実施形態では、抗体の投与のタイミングはおおよそのものであり、指定された日の３日前および３日後を含む（たとえば２週ごとの投与は、１１日目、１２日目、１３日目、１４日目、１５日目、１６日目、または１７日目の投与を包有する）。
【０１４９】
一部の実施形態では、本明細書中に記載の方法のいずれかに従って抗体を投与する前に、対象を、ＨＡＥの発作のベースラインでの回数を確立するために評価してもよい。このような評価期間は「導入期間（ｒｕｎ  ｉｎ  ｐｅｒｉｏｄ）」を指してもよい。一部の実施形態では、ＨＡＥの発作のベースラインの回数は、所定の期間のＨＡＥの発作の回数の最小値と一致しなければならず、またはこれを超えなければならない。一例では、対象は、抗体の１回目の投与前の４週間の導入期間内に少なくとも１回のＨＡＥの発作を経験している。別の例では、対象は、抗体の１回目の投与前の８週間の導入期間に少なくとも２回のＨＡＥの発作を経験している。
【０１５０】
本明細書中記載されるいかなる対象も、ＨＡＥの予防上または治療上の治療などの、ＨＡＥの前治療を受けていてもよい。また本開示の態様は、ＨＡＥに関する１つまたは複数の前治療を受けた対象に、本明細書中に記載の抗体（たとえばＤＸ−２９３０）を投与する方法を提供する。一部の実施形態では、ＨＡＥの前治療は、本明細書中に記載の抗体（たとえばＤＸ−２９３０）を含む治療である。一部の実施形態では、２週間ごとまたは４週間ごとのＤＸ−２９３０の複数回用量を、あらかじめ対象に投与した。一部の実施形態では、２週ごとに１５０ｍｇのＤＸ−２９３０を、あらかじめ対象に投与した。一部の実施形態では、対象に、２週ごとに３００ｍｇのＤＸ−２９３０をあらかじめ投与した。一部の実施形態では、対象に、４週ごとに３００ｍｇのＤＸ−２９３０をあらかじめ投与した。一部の実施形態では、前治療の抗体の複数回用量を、少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、少なくとも６回、少なくとも７回、少なくとも８回、少なくとも９回、少なくとも１０回、少なくとも１１回、少なくとも１２回、少なくとも１３回投与する。
【０１５１】
一部の実施形態では、対象は、当該分野で知られているＨＡＥに関する治療剤のいずれかを含み得る、ＨＡＥに関する１つまたは複数の前治療を受けている。例示的な抗ＨＡＥ剤として、限定するものではないが、Ｃ１インヒビター（たとえばＣｉｎｒｙｚｅ（登録商標）、Ｂｅｒｉｎｅｒｔ（登録商標）、またはＲｕｃｏｎｅｓｔ（登録商標））、血漿カリクレイン阻害薬（たとえばＫａｌｂｉｔｏｒ（登録商標））、ブラジキニン受容体阻害剤（たとえばＦｉｒａｚｙｒ（登録商標））、弱効性アンドロゲン（たとえばダナゾール）、および抗線溶剤（たとえばトラネキサム酸（ｔｒａｅｘａｍｉｃ  ａｃｉｄ））が挙げられる。一部の例では、対象は、本明細書中に記載の抗ｐＫａｌ抗体の治療を受ける前に漸減期間を経験してもよい。漸減期間は、抗ＨＡＥ治療（たとえばＣ１−ＩＮＨ、経口アンドロゲン、および／または抗線溶剤）を受けている対象が、対象がＨＡＥの前治療から本明細書中に記載の抗ＰＫａｌ抗体の治療に徐々に移行できるように、抗ＨＡＥ剤の用量、頻度、またはその両方を徐々に低減する、抗ＰＫａｌ抗体治療の前の期間を表す。一部の実施形態では、漸減は、前治療の用量および／または前治療が行われる頻度を少なくさせる漸進的または段階的な方法を含む。漸減期間は２〜４週間持続してもよく、個々の患者（ｐａｔｅｎｔ）の要因に基づき変動し得る。一部の例では、前治療は、抗ｐＫａｌ抗体の治療が開始する前に終了する。他の例では、前治療は、対象が抗ｐＫａｌ抗体の１回目の投与を受けた後の適切な時間枠内（たとえば１回目の投与を受けてから２週間以内、３週間以内、または４週間以内）に終了してもよい。
【０１５２】
あるいは、前治療中の対象を、漸減期間を伴わず直接本明細書中に記載される抗ｐＫａｌ抗体の治療に移行させてもよい。
【０１５３】
他の実施形態では、対象は、本明細書中に記載の第１の治療、第１の治療期間、ならびに／または後続の単回および複数回投与の治療（第２の治療期間）の前に、ＨＡＥの前治療を受けていない。一部の実施形態では、対象は、第１の治療期間の間および／または第２の治療期間の間、本明細書中に記載の抗体以外の治療を受けていない。一部の実施形態では、対象は、第１の治療または第１の治療期間の前、第１の治療または第１の治療期間の間、および／または第２の治療期間の間に、少なくとも２週間（たとえば少なくとも２週間、３週間、４週間、５週間、またはそれ以上）の間、ＨＡＥの前治療を受けていない。一部の実施形態では、対象は、第１の治療または第１の治療期間の前、第１の治療期間の間、および／または第２の治療期間の間に、少なくとも２週間の間、ＨＡＥに関する長期間の発病予防（たとえばＣ１インヒビター、弱効性アンドロゲン、抗線溶剤）を受けていない。一部の実施形態では、対象は、第１の治療もしくは第１の治療期間の前、第１の治療期間の間、および／または第２の治療期間の間、少なくとも４週間の間、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤を含むＨＡＥの治療を受けていない。一部の実施形態では、対象は、第１の治療もしくは第１の治療期間の前、第１の治療期間の間、および／または第２の治療期間の間に、少なくとも４週間の間、エストロゲン含有薬物療法を受けていない。一部の実施形態では、対象は、第１の治療もしくは第１の治療期間の前、第１の治療期間の間、および／または第２の治療期間の間、少なくとも２週間、アンドロゲン（たとえばスタノゾロール、ダナゾール、オキサンドロロン、メチルテストステロン、テストステロン）を投与されていない。
【０１５４】
本明細書中記載の方法のいずれかは、治療前後または治療過程の間、副作用（たとえばクレアチンホスファターゼレベルの増加）および／または抗体によるｐＫａｌレベルの阻害（たとえば抗体の血清中もしくは血漿中の濃度またはｐＫａｌ活性レベル）に関して患者をモニタリングすることをさらに含み得る。１つまたは複数の有害作用が観察される場合、抗体の用量を低下させてもよく、または治療を終了させてもよい。阻害レベルが最小治療レベルを下回る場合、さらなる用量の抗体を患者に投与してもよい、また患者を、投与される抗体に対する抗体の産生；Ｃ１インヒビター、Ｃ４、および／もしくはＣ１ｑの活性；クオリティ・オブ・ライフ；いずれかのＨＡＥの発作の発症率；健康に関連するクオリティ・オブ・ライフ；不安および／もしくは抑うつ（たとえばＨＡＤ尺度（Ｈｏｓｐｉｔａｌ  Ａｎｘｉｅｔｙ  ａｎｄ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｓｃａｌｅ））、労働生産性（たとえばＷＰＡＩ（Ｗｏｒｋ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒ））、他の注射剤と比較した抗体（たとえばＤＸ−２９３０）の皮下投与の優先度、クオリティ・オブ・ライフ（たとえば血管性浮腫のクオリティ・オブ・ライフ（ＡＥ−ＱＯＬ）、ＥＱ−５Ｄ（ＥｕｒｏＱｏＬ  Ｇｒｏｕｐ  ５−ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ）の報告書）に関して、評価してもよい。
【０１５５】
一部の実施形態では、抗体（たとえばＤＸ−２９３０）の血漿または血清中の濃度を、治療の有効性を評価するために治療過程の間（たとえば１回目の投与の後）に測定してもよい。抗体の血清中または血漿中の濃度が約８０ｎＭを下回る場合、後続の投与が必要とされてもよく、これは最初の用量と同一または高くてもよい。抗体の血清中または血漿中の濃度は、たとえば免疫アッセイまたはＭＳアッセイにより、対象から得られた血漿または血清の試料中の抗体のタンパク質レベルを決定することにより、測定することができる。また抗体の血漿中または血清中の濃度は、抗体で治療した対象から得た血漿または血清の試料におけるｐＫａｌの阻害性レベルを決定することにより、測定してもよい。このようなアッセイは、本明細書中に記載の切断したキニノーゲンを測定するための合成基質アッセイまたはウェスタンブロットアッセイを含み得る。
【０１５６】
あるいはまたはさらに、クレアチンキナーゼおよび／または１つもしくは複数の凝固パラメータ（たとえば活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）、プロトロンビン時間（ＰＴ）、出血性イベント）を、治療過程の間モニタリングすることができる。クレアチンキナーゼの血漿中または血清中のレベルが治療の間上がることが見いだされる場合、抗体の用量を低減させてもよく、または治療を終了させてもよい。同様に、１つまたは複数の凝固パラメータが治療の間有意に影響を受けることが見いだされる場合、抗体の用量を修正してもよく、または治療を終了させてもよい。
【０１５７】
一部の実施形態では、抗体（たとえばＤＸ−２９３０）の最適な用量（たとえば最適な予防上の用量または最適な治療上の用量）を、以下のように決定してもよい。抗体を、初回投与量で治療の必要な対象に提供する。対象の抗体の血漿中濃度を測定する。血漿中濃度が８０ｎＭ未満である場合、その後の投与において抗体の用量を増加させる。抗体の血漿中濃度を約８０ｎＭ超に維持する抗体の用量を、対象の最適用量として選択することができる。対象のクレアチンホスホキナーゼのレベルを、治療過程の間モニタリングすることができ、対象の最適な用量を、クレアチンホスホキナーゼのレベルに基づきさらに調節することができる。たとえば、クレアチンホスホキナーゼの増加が治療の間に観察される場合には、抗体の用量を減少させてもよい。
【０１５８】
（ｉｉｉ）併用療法
本明細書中に記載の抗体（たとえばＤＸ−２９３０）は、血漿カリクレイン活性に関連する疾患または病態、たとえば本明細書中に記載の疾患または病態を治療するための１つまたは複数の他の治療と併用して投与することができる。たとえば、本明細書中に記載の抗体（たとえばＤＸ−２９３０）は、別の抗血漿カリクレインＦａｂまたはＩｇＧ（たとえば本明細書中に記載の別のＦａｂまたはＩｇＧ）、別の血漿カリクレイン阻害薬、ペプチド阻害剤、小分子阻害剤、または手術と共に、治療または予防のため（たとえば治療過程の前、治療過程の間、または治療過程の後に）使用することができる。本明細書中に記載の血漿カリクレイン結合抗体との併用療法に使用できる血漿カリクレイン阻害薬の例として、たとえば国際特許公開公報第９５／２１６０１号または国際特許公開公報第２００３／１０３４７５号に記載の血漿カリクレイン阻害薬が挙げられる。
【０１５９】
１つまたは複数の血漿カリクレイン阻害薬を、本明細書中に記載の抗体（たとえばＤＸ−２９３０）と併用して使用することができる。たとえばこの併用は、必要とされる阻害剤の用量を少なくすることにより、副作用を低減させることができる。
【０１６０】
本明細書中に記載の抗体（たとえばＤＸ−２９３０）を、ＨＡＥを治療するための１つまたは複数の最新の治療と併用して投与することができる。たとえば、ＤＸ−２９３０抗体は、エカランチド、Ｃ１エステラーゼインヒビター（たとえばＣＩＮＲＹＺＥ（商標））、アプロチニン（ＴＲＡＳＹＬＯＬ（登録商標））、および／またはブラジキニンＢ２受容体阻害剤（たとえばイカチバント（ＦＩＲＡＺＹＲ（登録商標）））などの第２の抗ＨＡＥ治療剤と共に使用することができる。
【０１６１】
用語「併用」は、薬剤または治療の使用または作用が時間内で重複する、同じ患者を治療するための２つ以上の薬剤の使用を表す。薬剤または治療は、同時に投与することができ（たとえば患者に投与される単一の製剤として、または同時に投与される２つの別々の製剤として）、または任意の順で連続して投与することができる。連続投与は、異なる時間に提供される投与である。１つの薬剤および別の薬剤の投与の間の時間は、分単位、時間単位、日数単位、または週単位であり得る。また本明細書中に記載の血漿カリクレイン結合抗体の使用は、別の治療の用量を低減するため、たとえば投与される別の薬剤に関連する副作用を低減させるために、使用することもできる。よって、併用は、血漿カリクレイン結合抗体の非存在下で使用する場合よりも少なくとも１０％、２０％、３０％、または５０％少ない用量で第２の薬剤を投与することを含むことができる。一部の実施形態では、本明細書中に記載の抗ｐＫａｌ抗体（たとえばＤＸ−２９３０）の１回目の投与と同時に負荷用量のＩＶ投与またはＳＣ投与としてＣ１インヒビターを対象に提供することができる。次に対象は、抗ｐＫａｌ抗体の治療（さらなる用量のＣ１インヒビターを伴わない）を続けることができる。
【０１６２】
併用療法は、他の治療の副作用を低減する薬剤を投与することを含むことができる。この薬剤は、血漿カリクレイン関連疾患の治療の副作用を低減する薬剤であり得る。
【０１６３】
（ｉｖ）治療レジメンを評価するためのアッセイ
また、本明細書中に記載の治療方法のいずれかの有効性を評価するためのアッセイ方法も、本開示の範囲内にある。一部の実施形態では、ＨＡＥに関連する１つまたは複数のバイオマーカー（たとえば二本鎖ＨＭＷＫ）の血漿中または血清中の濃度を、治療の有効性を評価するために、治療過程の前および／または間（たとえば最初の投与の後）に測定してもよい。一部の実施形態では、ある用量の投与後の時点で得たＨＡＥに関連する１つまたは複数のバイオマーカーの血漿中または血清中濃度（レベル）を、ある用量の投与の後より早い時点または初回投与の投与前で得た試料におけるバイオマーカーの濃度と比較する。一部の実施形態では、バイオマーカーは２−ＨＭＷＫである。
【０１６４】
バイオマーカーのレベルは、たとえば当該バイオマーカーを特異的に検出する抗体を使用するウェスタンブロットアッセイまたはＥＬＩＳＡなどのイムノアッセイにより、対象から得た血漿または血清の試料中のバイオマーカーを検出することにより、測定することができる。一部の実施形態では、対象から得た血漿または血清の試料中の２−ＨＭＷＫのレベルを、イムノアッセイにより評価する。２−ＨＭＷＫの検出のためのイムノアッセイに使用する抗体は、当該分野で知られており、本明細書中記載の方法に使用するための当該抗体の選択は、当業者にとって明らかである。
【０１６５】
さらなる生成を行うことなく、当業者は、上記の説明に基づき本発明を完全な度合で利用することができると、考えるものである。よって以下の特定の実施形態は単なる例示と解釈されるものであり、残りの本開示を限定するものでは決してない。本明細書中引用されるすべての刊行物は、本明細書中言及される目的または対象のため、参照として援用されている。
【０１６６】
実施例
実施例１：複数回投与を使用したＤＸ−２９３０の有効性および安全性を評価するための二重盲検試験
試験の概要
Ｉ型およびＩＩ型ＨＡＥの患者の急性発作の予防におけるＤＸ−２９３０の有効性および安全性を評価するため、フェーズ３の、多施設のランダム化二重盲検のプラセボ対照試験を説明する。この二重盲検試験に続き、後続の治療期間があってもよい。一般的に、１２歳以上であり、導入期間の間に４週間あたり少なくとも１回の発作を経験するＩ型およびＩＩ型ＨＡＥの診断が報告されている対象が含まれている。
【０１６７】
長期の予防（ＬＴＰ）療法のウォッシュアウト
インフォームドコンセントの後、対象にスクリーニング評価を行う。ＨＡＥの長期の予防療法を受けているスクリーニングされた対象は、導入期間の開始前に最小２週間のウォッシュアウト期間を設けることが求められている。ＬＴＰのウォッシュアウトは、ウォッシュアウトを行うことにより対象が不当な安全上のリスク下に置かれておらず、かつ対象が少なくとも１８歳であると治験責任医師が決定する限り、許容される。これらの基準は、ＬＴＰに関して持続すべき患者はこの試験でウォッシュアウトを行わないが、患者のＬＴＰを行わない期間を最小限にしつつ、重篤な疾患を有する適切な患者の登録を可能にすることを、確実にする。現在の治療のガイドラインは、ＬＴＰおよびオンデマンド療法を含む、ＨＡＥを治療するための２つの異なる標準治療アプローチを認めている（Ｃｉｃａｒｄｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１２；  Ｃｒａｉｇ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１２；  Ｚｕｒａｗ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１３）。試験を通して、対象は、急性ＨＡＥの発作を治療することが認められる。よって、試験に参加するためにＬＴＰを終了し、その後プラセボ群に無作為化される対象は、その標準治療を低減させないようになおも管理される。対象が導入期間に入ることができるためには、対象が２週間のウォッシュアウト期間を首尾よく完了したとの確認が必要である。
【０１６８】
導入期間
ＨＡＥに関して長期の予防療法を受けておらず、または必要とされるウォッシュアウト期間を完了しているスクリーニングされた対象は、ベースラインのＨＡＥの発作の回数を決定するため、４週間の導入期間に入る。４週間あたり少なくとも１回のＨＡＥの発作が確認されることというベースラインの最少回数を満たす対象のみが、登録および無作為化にとって適格である。４週間が終了する前に３回以上の発作が確認された対象は、早期に導入期間を終了し、登録および無作為化へと進む。導入の４週間の後に少なくとも１回の発作が確認されなかった対象では、さらに４週間導入期間を延長するが、登録および無作為化へと進むには、この間に少なくとも２回の発作が確認される必要がある。
【０１６９】
登録に適格となるために、導入期間を延長した対象は、治療期間に入る前に最大８週の導入期間を完了しなければならない。導入期間の間に発作の最少回数を満たさない、またはスクリーニング評価により不適格と決定された対象は、スクリーニング不適格とされ、試験での再スクリーニングは認められない。
【０１７０】
治療期間
適格性の検証の後、対象を２：１に無作為化して、ＤＸ−２９３０またはプラセボの反復皮下（ＳＣ）投与を二重盲検法で行う。ＤＸ−２９３０に無作為化された対象は、１：１：１の比率で、３つの用量レジメン：２週ごとに３００ｍｇ、４週ごとに３００ｍｇ、または４週ごとに１５０ｍｇのうちの１つに割り当てられる。すべての治療グループへの無作為化を、投薬を受けていない対象対投薬を受けた対象（プロトコールＤＸ−２９３０−０２で活性試験薬を投与された対象）、ならびに導入期間の間に観察されたベースラインの発作回数の以下の群：４週間あたり１回以上２回未満の発作、４週間あたり２回以上３回未満の発作、および４週あたり３回以上の発作によりブロックにする。
【０１７１】
各対象は、０日目での１回目の投与日から最後の投与から２週間後までの２６週間の間、治験薬（ＩＭＰ）の１３回の投与からなる治療期間に入る。４つの治療アームのうちの１つに無作為化した対象に、表２の投与スケジュールに従ってＤＸ−２９３０またはプラセボのいずれかを投与する。
【表２】
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【０１７２】
治療の説明
ＤＸ−２９３０
ＤＸ−２０３０は、ｐＨ６．０の防腐剤の入っていない滅菌注射用溶液である。活性成分のＤＸ−２９３０は、以下の公定の成分：３０ｍＭのリン酸水素二ナトリウム・二水和物、１９．６ｍＭのクエン酸・一水和物、５０ｍＭのＬ−ヒスチジン、９０ｍＭの塩化ナトリウム、０．０１％のポリソルベート８０を使用して製剤化されている。各バイアルは、１ｍＬ溶液中に名目上の濃度１５０ｍｇのＤＸ−２９３０の活性成分を含む。被験薬を、盲検法で上腕への皮下注射により投与する。
【０１７３】
各３００ｍｇ用量のＤＸ−２９３０では、各対象に、２回の個別の１．０ｍｌのＤＸ−２９３０のＳＣ注射に分割して、合計２ｍｌで投与する。この２回の注射は、各注射部位の間を少なくとも２ｃｍ空けて、同じ上腕に行う。各１５０ｍｇの用量のＤＸ−２９３０では、各対象に、２回の個別の１．０ｍｌのＳＣ注射に分割して、合計２ｍｌで投与する。ここで１回の注射はＤＸ−２９３０であり、もう１つの注射はプラセボである。この２回の注射は、各注射部位の間を少なくとも２ｃｍ空けて、同じ上腕に行う。
【０１７４】
プラセボ
プラセボは、被験薬の不活性製剤：０．０１％のポリソルベート８０を含む、３０ｍＭのリン酸水素二ナトリウム・二水和物、１９．６ｍＭのクエン酸・一水和物、５０ｍＭのＬ−ヒスチジン、９０ｍＭの塩化ナトリウム（ｐＨ６．０）からなる。プラセボ用量は、表１の投与スケジュールに従って、プラセボの治療アームに無作為化された対象に投与され、４週ごとの３００ｍｇまたは１５０ｍｇのＤＸ−２９３０の治療アームに無作為化された対象では、ＤＸ−２９３０用量の間に投与される。
【０１７５】
各プラセボ用量に関して、各対象を、２回の個別の１．０ｍｌのプラセボの皮下注射に分割して、合計２ｍｌで投与する。この２回の注射は、各注射部位の間を少なくとも２ｃｍ空けて、同じ上腕に行う。
【０１７６】
経過観察期間
さらに対象に、８週間の経過観察期間の間、安全性および追加的な評価（すなわち薬物動態学および薬力学の評価）を行ってもよい。対象（または介護者）に、最後の経過観察来院の後に、自身が経験するいかなるＨＡＥの発作部位も知らせるように指導する。
【０１７７】
中止規則
ある投与群を、重要な安全性シグナルにより脱落させなければならないといずれかの時点で決定される場合、残りの登録されてない対象を、残りのより低用量のＤＸ−２９３０の投与アームもしくはプラセボに再度無作為化してもよいか、または二重盲検法で試験の残りの登録を続行してもよい。有効性の解析においてその用量を脱落させることが決定された時点、および安全性解析全体においてその全体を脱落させることが決定された時点までのこれらの対象に関するデータを使用する。
【０１７８】
対象が、治験責任医師の評価において、対象の健全性のためさらなる投与の中止が妥当である、ＤＸ−２９３０に関連する重篤な有害作用（またはＤＸ−２９３０に関連する臨床的に有意な非重篤な副作用）を経験する場合、いかなる個々の対象への投与も中止する。治験責任医師は、このよう事例に関してメディカルモニターと接触して相談する能力を有する。対象は、試験の中止が要請される場合を除き、すべての予定来院の完了まで経過観察される。さらなる投与が中止された対象は、オープンラベルの延長（ＯＬＥ）に参加する資格を有さない。
【０１７９】
試験集団
この試験では、１０８人の対象が試験を終了するために最大１２０人の対象を登録する。対象は１２歳以上であり、導入期間の間に４週間あたり少なくとも１回の発作が確認され、ＨＡＥ（１型または２型）と診断されている。試験は、１２〜１７歳の少なくとも５人の対象を登録することを目的とする。ＨＡＥの診断は、ＨＡＥと一致する病歴の報告およびスクリーニング来院の前または後のいずれかで行われる診断試験を介して、確認する。
【０１８０】
対象の選択基準
以下の基準を満たす患者に、本明細書中に記載される治療を行う対象。
１．スクリーニング時に１２歳以上の男性および女性
２．以下のうちのすべてに基づき報告されたＨＡＥ（Ｉ型またはＩＩ型）の診断：
ＨＡＥと一致する病歴（蕁麻疹を伴わない皮下または粘膜の、非そう痒の腫脹のエピソード）が報告されている
Ｉ型またはＩＩ型ＨＡＥを確認するスクリーニングの間に得た診断試験結果：Ｃ１インヒビター（Ｃ１−ＩＮＨ）の機能的レベルが正常レベルの４０％未満。機能的Ｃ１−ＩＮＨが正常レベルの４０〜５０％である対象は、Ｃ４レベルが正常な範囲を下回る場合に登録してもよい。対象は、これらの診断結果が入手可能となる前に導入期間への参加を開始してもよい。結果が病歴と一致しない、または最近のＬＴＰの使用により混同されると考えられる場合、対象を再試験してもよい。
以下のうちの少なくとも１つ：最初の血管性浮腫の症状が報告された発症時の年齢が３０歳以下、Ｉ型もしくはＩＩ型ＨＡＥと一致する家族歴、または正常範囲内のＣ１ｑ。
３．導入期間の間に確認された、治験責任医師により確認された、４週間あたり少なくとも１回のＨＡＥの発作である、ベースラインの回数の経験。
４．成年の対象および１８歳未満の対象の介護者は、インフォームドコンセントの書類を読み、理解し、サインをする意思があり、それらが可能であること。介護者がインフォームドコンセントを提供する１２歳から１７歳の対象は、同意書を読み、理解し、サインする意思があり、それらが可能であること。
５．繁殖力があり、性的に活性である男性および女性は、以下のように、試験期間の間、避妊の要件を遵守しなければならない。
妊娠の可能性のある女性は、禁欲することに同意しなければならず、またはスクリーニングから最後の試験来院の３０日後まで、きわめて有効な形態の避妊薬を使用することが推奨される。これは、排卵の阻害に関連するプロゲスチン単独の経口避妊薬（経口、注射可能、または埋め込み可能）、子宮内避妊器具（ＩＵＤ、すべての型）、またはＩＵＳ（ｉｎｔｒａｕｔｅｒｉｎｅ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ｒｅｌｅａｓｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍ）を含む。精管切除を受けた男性パートナーを有する女性は、医療上許容可能な避妊の形態をさらに１つ使用することに同意しなければならない。殺精子薬もしくは子宮頸部キャップ、ペッサリー、または殺精子薬を含むスポンジ、またはその組み合わせ（二重障壁法）を伴うまたは伴わない男性のコンドームの使用は、きわめて有効であると考えられているわけではない。
手術により繁殖不能（子宮摘出術、両側卵巣摘出術、または両側卵管結索術の後の状態）、または閉経から少なくとも１２か月後と定義される、妊娠する可能性のない女性は、試験の間に避妊を必要としない。
妊娠する可能性のある女性のパートナーを有する、手術により繁殖不能（精管切除後）である男性を含む男性は、スクリーニングから最後の試験来院の６０日後まで、禁欲であるか、または医療上許容可能な避妊方法を使用することに同意しなければならない。
【０１８１】
対象の除外基準
以下の基準のうちの１つまたは複数を有する患者は、本明細書中記載の治療から除外され得る。
１．後天性血管性浮腫（ＡＡＥ）、正常なＣ１−ＩＮＨを有するＨＡＥ（ＩＩＩ型ＨＡＥとしても知られている）、特発性血管性浮腫、または蕁麻疹に関連する再発性血管性浮腫などの別の形態の、慢性、再発性の血管性浮腫の同時診断
２．スクリーニング前４週間以内の治験薬の投与または治験用医療機器への曝露
３．スクリーニング前４週間以内のアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤または全身吸収を伴ういずれかのエストロゲン含有薬物療法への曝露（たとえば経口避妊薬またはホルモン補充療法）。
４．導入期間に入る前２週間以内のアンドロゲン（たとえばスタノゾロール、ダナゾール、オキサンドロロン、メチルテストステロン、テストステロン）への曝露
５．導入期間に入る前２週間以内のＨＡＥの長期予防療法（Ｃ１−ＩＮＨ、弱効性アンドロゲン、または抗線溶剤）の使用
６．導入期間に入る前７日間以内のＨＡＥの短期発病予防の使用。短期の発病予防は、医療上指定される手法から血管性浮腫の合併症を回避するために使用されるＣ１−ＩＮＨ、弱効性アンドロゲン、または抗線溶剤として定義されている。
７．以下の肝機能試験の異常のうちのいずれか：アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）が正常値の上限の３倍超、またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）が正常値の上限の３倍超、または総ビリルビンが正常値の上限の２倍超（ビリルビンの上昇がジルベール症候群の結果でない限り）。
８．妊娠または授乳中
９．対象が、自身の安全性またはコンプライアンスを損なう、試験の実施成功を妨害する、または結果の解釈に干渉する（たとえば薬物の乱用または依存性の既往、治験責任医師が試験結果の解釈を混同し得る有意な既存の疾病または他の主要な依存症）と考えられ得るいずれかの状態を有する。
【０１８２】
プライマリーエンドポイントおよびセカンダリーエンドポイント
以下の、有効性に関するプライマリーエンドポイントおよびセカンダリーエンドポイントを、１４日目〜１８２日目まで評価する
試験のプライマリーエンドポイントは、ＨＡＥ発作の回数である。
セカンダリーエンドポンとは、以下の序列を含む：
１．急性治療を必要とするＨＡＥ発作の回数
２．中等度から重篤なＨＡＥ発作の回数
【０１８３】
探索的な有効性のエンドポイント
１．１４日目以降の最初の発作までの時間、すなわち、対象が１４日以後の最初の発作まで発作を有していない持続期間。
２．高発生率のＨＡＥの発作の週当たりの回数：高発生率のＨＡＥの発作は、以下の特徴のうち少なくとも１つを有するいずれかの発作として定義されている：重篤である発作、入院（２４時間未満の経過観察の入院を除く）をもたらす発作、血行動態的に著しい発作（収縮期血圧９０未満、静脈からの水分補給を必要とし、気絶または気絶に近い状態を伴う）、または喉頭の発作。
【０１８４】
臨床検査
臨床試験に参加した対象に、一般的な安全性のパラメータ（血液、凝固、検尿、および血清化学）、血清学、妊娠の試験、Ｃ１−ＩＮＨの機能性アッセイ、Ｃ４アッセイ、Ｃ１ｑアッセイ、ＰＫ試料、血漿中抗薬剤抗体試験、およびＰＤ試料を含む臨床試験を行う。すべての臨床検査は、確立された検証済みの方法を使用して行われる。
【０１８５】
実施例２．ＤＸ−２９３０の有効性および安全性を評価するためのオープンラベル試験
試験の概要
ＤＸ−２９３０を含むＨＡＥの前治療を受けているＩ型およびＩＩ型ＨＡＥ患者における急性血管性浮腫の発作の予防における治験薬（ＩＭＰ）ＤＸ−２９３０の有効性および安全性を評価するための、フェーズ３多施設無作為化オープンラベル延長試験を説明する。この試験は、概して、４週ごとの約１５０ｍｇもしくは３００ｍｇのＤＸ−２９３０、または２週ごとの３００ｍｇのＤＸ−２９３０の複数回投与を含むＨＡＥの前治療レジメンに続くものである。一般に、１２歳以上であり、かつＩ型およびＩＩ型のＨＡＥの診断が報告されている対象（ロールオーバー患者、たとえば実施例１に開示されるレジメンに従ってＤＸ−２９３０で治療されている患者、または非ロールオーバー患者、たとえばＤＸ−２９３０で治療されたことがない患者）、ならびに導入期間の間に４週間あたり少なくとも１回の発作を経験する、ＤＸ−２９３０で治療する前の対象が、含まれる。
【０１８６】
この試験の対象は、ＤＸ−２９３０を含むＨＡＥの前治療の前に４週間あたり少なくとも１回の発作の経験が確認された、ＨＡＥ（Ｉ型またはＩＩ型）と確定診断された１２歳以上である。ＨＡＥの診断は、ＨＡＥと一致する病歴の報告、およびスクリーニング来院の前または来院時に行われる診断試験を介して、確認する。
【０１８７】
治療期間
（ｉ）ロールオーバー対象
それぞれのロールオーバー対象（たとえば上記の実施例１における本明細書中記載の治療レジメンに従ってＤＸ−２９３０で治療されているヒトの患者）に、ＤＸ２９３０の単回オープンラベル用量３００ｍｇを０日目に皮下投与（ＳＣ）する。対象には、最初のＨＡＥの発作が報告され、治験責任医師が確認するまで、追加的なＤＸ−２９３０の用量を投与しない。第１のオープンラベル用量と最初に報告されるＨＡＥの発作との間の期間は、ロールオーバー対象により変動する。ロールオーバー対象が最初のＨＡＥ発作を報告するまで、対象は、以下の試験および評価を実施しなければならない試験来院日が予定されている：妊娠試験、臨床試験、理学的検査、１２−Ｌｅａｄ  ＥＣＧ、ＱｏＬ、ＰＫ、ＰＤ、および抗薬剤抗体試料の収集。
【０１８８】
ロールオーバー対象が最初のＨＡＥ発作を報告した後、対象および施設のスケジュールが可能である限り早く、第２のオープンラベルのＤＸ−２９３０の投与のための試験施設に対象を紹介する。第２のオープンラベルのＤＸ−２９３０の投与が投与される来院時に、対象は、バイタルサイン、理学的検査、臨床検査、およびＰＫ、ＰＤのための採血、および抗薬剤抗体評価に関する、投与前評価を受ける。バイタルサインは投与から１時間後に得る。
【０１８９】
ロールオーバー対象がいつ最初のＨＡＥ発作を起こすかどうかに関わらず、第１のオープンラベルの投与と第２のオープンラベルの投与との間は最小１０日間である。第２の投与の後に、ロールオーバー対象に、予定される投与に関する残りの治療期間の間、２週ごとにオープンラベル３００ｍｇのＤＸ−２９３０の繰り返しＳＣ投与を継続する。治療期間は第１のオープンラベルの投与日から３５０日間継続する。この期間の間に投与される投与回数は、各対象の第２の投与日に基づき対象により変動するが、２６回の投与を超えるものではない。
【０１９０】
（ｉｉ）非ロールオーバー対象
すべてのスクリーニング評価が完了し、適格性が確認された後、非ロールオーバー対象は、試験施設に到着し、投与前評価の後、０日目に３００ｍｇのオープンラベル用量のＤＸ−２９３０をＳＣ投与で投与される。非ロールオーバー対象は、予定される投与に関する治療期間の間、２週ごとにオープンラベル３００ｍｇのＤＸ−２９３０のＳＣ投与を継続する。合計２６用量が投与され、３５０日目の試験来院時に最後の投与が行われる。
【０１９１】
（ｉｉｉ）すべての対象
すべての投与（ロールオーバー対象に関しては第２の投与を除く）は、投与の間に最小１０日および最大１８日を必要とし、試験来院日近くの±４日の許容期間の中に含まれる。対象が、治験責任医師の意見で医学的介入を必要とする急性血管性浮腫を、試験の間のいずれかの時間で経験する場合、対象の病歴に基づき、かつ地域で認可された製品情報によって標準治療を提供すべきである。
【０１９２】
ＤＸ−２９３０の投与および試験手順は、対象が試験薬の予定投与日（自己投与の場合）または予定試験来院日に、突然の血管浮腫発作の治療を受ける場合であっても、プロトコールの試験活動スケジュールを変更することなく継続する。
【０１９３】
（ｉｖ）治療期間
すべての対象に、３５０日の治療期間の間、オープンラベルＤＸ−２９３０を投与する。この期間の間にロールオーバー対象が受ける投与回数は対象により変動するが、２６回の投与を超えるものではない。これら対象に投与されるオープンラベルＤＸ−２９３０の最後の用量は、３５０日目の試験来院時に投与してもよい。
【０１９４】
非ロールオーバー対象は、１回目の投与が０日目に行われ、最後の投与が３５０日目の試験来院時に行われる、２週ごとに３００ｍｇのＤＸ−２９３０の合計２６用量を投与される。
【０１９５】
各試験来院日の近くで±４日間の許容期間が存在する。いずれか２つの投与の間に最小１０日間が存在する。ロールオーバー対象のオープンラベルの１回目の投与と２回目の投与との間の間隔を除き、いずれか２つの投与の間に最大１８日が存在する。予定試験来院時に、対象を、投与後１時間にわたり試験施設でモニタリングする。試験施設ではなくて自己投与を選択した対象では、バイタルサインをモニタリングしない。
【０１９６】
被験薬；用量；および投与形式
ＤＸ−２９３０（ＤＸ−２９３０）は、ｐＨ６．０の防腐剤の入っていない滅菌注射用溶液である。活性成分のＤＸ−２９３０は、以下の公定の成分：３０ｍＭのリン酸水素二ナトリウム・二水和物、１９．６ｍＭのクエン酸（たとえばクエン酸・一水和物）、５０ｍＭのヒスチジン（たとえばＬ−ヒスチジン）、９０ｍＭの塩化ナトリウム、０．０１％のポリソルベート８０を使用して製剤化されている。各バイアルは、１ｍＬ溶液中に名目上の濃度１５０ｍｇのＤＸ−２９３０活性成分を含む。被験薬を、盲検法で上腕への皮下注射により投与する。
【０１９７】
各３００ｍｇ用量のＤＸ−２９３０では、各対象に、ＤＸ−２９３０を２回の個別の１．０ｍｌのＳＣ注射に分割して、合計２ｍｌで投与する。この２回の注射は、各注射部位の間を少なくとも２ｃｍ空けて、同じ上腕に行う。
【０１９８】
各１５０ｍｇの用量のＤＸ−２９３０では、各対象に、２回の個別の１．０ｍｌのＳＣ注射に分割して、合計２ｍｌで投与する。ここで１回の注射はＳＸ−２９３０であり、もう一つはプラセボである。この２回の注射は、各注射部位の間を少なくとも２ｃｍ空けて、同じ上腕に行う。
【０１９９】
ＤＸ−２９３０は、対象が、治験責任医師または被指名人により適切な訓練を受け、対象の理解が確認された後に、監督されることなく（青年期の対象では親の監督が必要）自己投与することができる。対象は、試験施設で最初の２用量のＤＸ−２９３０を投与された後、自己投与を開始することが許され、その後のすべての用量を自己投与し続けてもよい。同様に本明細書中の記載を参照されたい。
【０２００】
経過観察期間
８週間の経過観察期間の間、安全性および追加的な評価（すなわち薬物動態学的および薬力学的な評価）を対象に行う。対象（または介護者）に、最後の経過観察来院の後に、経験するいかなるＨＡＥの発作部位も知らせるように指導する。
【０２０１】
中止規則
投与が重要な安全性シグナルを有するといずれかの時点で決定される場合、ＤＸ−２９３０の用量を減少させてもよい。対象が、対象の健全性に関してさらなる投与の中止が妥当である、ＤＸ−２９３０関連の重篤な副作用（またはＤＸ−２９３０関連、臨床的に有意な非重篤性の副作用）を経験する場合、いずれかの個々の対象の投与を中止する。
【０２０２】
対象の選択基準
以下の基準を満たす患者が、本明細書中に記載される治療の対象である。
１．スクリーニング時に１２歳以上の男性および女性
２．以下のうちのすべてに基づき報告されたＨＡＥ（Ｉ型またはＩＩ型）の診断：
ＨＡＥと一致する病歴（蕁麻疹の兆候を伴わない皮下または粘膜の、非そう痒の腫脹エピソード）が報告されている。
Ｉ型またはＩＩ型ＨＡＥを確認するスクリーニングの間に得た診断試験結果：Ｃ１インヒビター（Ｃ１−ＩＮＨ）の機能的なレベルが正常なレベルの４０％未満。機能的Ｃ１−ＩＮＨが正常レベルの４０〜５０％である対象は、Ｃ４レベルが正常な範囲を下回る場合に登録してもよい。対象は、これらの診断結果が入手可能となる前に導入期間への参加を開始してもよい。対象は、結果が病歴と一致しない、または最近のＬＴＰの使用により混同されると考えられる場合、対象を再試験してもよい。
以下のうちの少なくとも１つ：最初の血管性浮腫の症状が報告された発症時の年齢が３０歳以下、Ｉ型もしくはＩＩ型ＨＡＥと一致する家族歴、または正常範囲内のＣ１ｑと一致する家族歴。
３．導入期間の間に確認された、治験責任医師により確認された、４週あたり少なくとも１回のＨＡＥの発作である、ベースラインの回数の経験。
４．成年の対象および１８歳未満の対象の介護者は、インフォームドコンセントの書類を読み、理解し、サインをする意思があり、それらが可能であること。介護者がインフォームドコンセントを提供する１２歳から１７歳の対象は、同意書を読み、理解し、サインする意思があり、それらが可能であること。
５．繁殖力があり、性的に活性である男性および女性は、以下のように、試験期間の間、避妊の要件を遵守しなければならない。
妊娠の可能性のある女性は、禁欲することに同意しなければならないか、またはスクリーニングから最後の試験来院の３０日後まで、きわめて有効な形態の避妊薬を使用することが推奨される。これは、試験のスクリーニング前の３か月間、排卵の阻害に関連した安定した用量の、併用したエストロゲンおよびプロゲスチン含有ホルモン性避妊薬（経口、注射可能、または埋め込み可能）、排卵の阻害に関連するプロゲスチンのみのホルモン避妊、子宮内避妊器具（ＩＵＤ、すべての型）、またはＩＵＳ（ｉｎｔｒａｕｔｅｒｉｎｅ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ｒｅｌｅａｓｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍ）を含む。精管切除を受けた男性パートナーを有する女性は、医療上許容可能な避妊の形態をさらに１つ使用することに同意しなければならない。殺精子薬もしくは子宮頸部キャップ、ペッサリー、または殺精子薬を含むスポンジ、またはその組み合わせ（二重障壁法）を伴うまたは伴わない男性のコンドームの使用は、きわめて有効であると考えられているわけではない。
手術により繁殖不能（子宮摘出術、両側卵巣摘出術、または両側卵管結索術の後の状態）、または閉経から少なくとも１２か月後と定義される、妊娠する可能性のない女性は、試験の間に避妊を必要としない。
妊娠する可能性のある女性のパートナーを有する、手術により繁殖不能（精管切除後）な男性を含む男性は、スクリーニングから最後の試験来院の６０日後まで、禁欲であるか、または医療上許容可能な避妊方法を使用することに同意しなければならない。
【０２０３】
対象の除外基準
以下の基準のうちの１つまたは複数を有する患者は、本明細書中記載の治療から除外され得る。
１．後天性血管性浮腫（ＡＡＥ）、正常なＣ１−ＩＮＨを有するＨＡＥ（ＩＩＩ型ＨＡＥとしても知られている）、特発性血管性浮腫、または蕁麻疹に関連する再発性血管性浮腫などの別の形態の、慢性、再発性の血管性浮腫の同時診断
２．スクリーニング前４週間以内の治験薬の投与（ＤＸ−２９３０または他のＨＡＥ療法以外）または治験用医療機器への曝露
３．スクリーニング前４週間以内のアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤または全身吸収を伴ういずれかのエストロゲン含有薬物療法への曝露（たとえば経口避妊薬またはホルモン補充療法）。
４．以下の肝機能試験の異常のうちのいずれか：アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）が正常値の上限の３倍超、またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）が正常値の上限の３倍超、または総ビリルビンが正常値の上限の２倍超（ビリルビンの上昇がジルベール症候群の結果でない限り）。
５．妊娠または授乳中
６．対象が、自身の安全性またはコンプライアンスを損なう、試験の実施成功を妨害する、または結果の解釈に干渉する（たとえば薬物の乱用または依存性の既往、治験責任医師が試験結果の解釈を混同し得る有意な既存の疾病または他の主要な依存症）と考えられ得るいずれかの状態を有する。
【０２０４】
禁止される併用治療
以下の治療の使用は、試験の間許可されない
ＬＴＰを一度中止した後（ＤＸ−２９３０の１回目の投与から３週間以内）での、ＨＡＥに関する長期間の発病予防（ＬＴＰ）（たとえば長期間の発病予防のためのＣ１−ＩＮＨの使用、弱効性アンドロゲン、または抗線溶剤）
アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤
全身吸収を伴うエストロゲン含有薬物療法（たとえば経口避妊薬またはホルモン補充療法）。
最初の３週間の間に中止した後での非ＨＡＥ関連病態またはＨＡＥに関するアンドロゲン（たとえばスタノゾロール、ダナゾール、オキサンドロロン、メチルテストステロン、テストステロン）の使用
他のいずれかの治験薬または装置
【０２０５】
臨床検査
臨床検査が必要である対象は、一般的な安全性のパラメータ（血液、凝固、検尿、および血清化学）、血清学、妊娠の試験、Ｃ１−ＩＮＨの機能性アッセイ、Ｃ４アッセイ、Ｃ１ｑアッセイ、ＰＫ試料、ＰＤ試料、および血漿中抗薬剤抗体試験を含む臨床検査を受ける。すべての臨床検査は、確立された検証済みの方法を使用して行われる。
【０２０６】
自己投与
適切な候補者とみなされたすべての対象（青年または成年）（すなわち身体能力および学習能力があり、訓練をうける意思がある対象）は、自己投与治療が認められる。対象は、治験責任医師または被指名人による適切な訓練を修了しなければならず、治験責任医師または被指名人が対象の理解を確認しなければならない。
【０２０７】
対象は、試験施設でＤＸ−２９３０の投与の最初の２用量を投与された後に、自己投与を開始することが許される。開始後、対象は、試験施設（試験施設の来院が予定されている場合）、または対象の自宅、または他の合意された場所（試験が現地外で許可された場合）で、その後のＤＸ−２９３０の投与を自己投与することが許される。治験薬を自己投与する青年の対象は、親／法的監督者／介護者が監督する。あるいは、親／法的後見人／介護者は、適切な訓練を修了した後、試験施設での職員の監督なしに青年にＤＸ−２９３０を投与することが許される。施設の職員は、投与が行われたかを確認し、有害事象（ＡＥ）、併用する薬物療法を収集し、かつすべての発作が適切に報告されたことを確実にするために、計画された施設以外での自己投与の後に対象を呼び出す。
【０２０８】
有効性評価
有効性のエンドポイントに関する追加的な基準は、
ロールオーバー対象の第１のＨＡＥの発作までの時間（第１のオープンラベル試験の投与から第１のＨＡＥの発作までの時間に基づく）
治療期間中に治験責任医師が確認したＨＡＥの発作の回数
治療期間中に急性治療を必要とする調査者が確認したＨＡＥの発作の回数
治療期間中の中程度または重篤なＨＡＥの発作の回数
治療期間中の高発生率のＨＡＥの発作の回数；高発生率のＨＡＥの発作は、以下の特徴のうち少なくとも１つを有するいずれかの発作として定義されている：重篤である発作、入院（２４時間未満の経過観察の入院を除く）をもたらす発作、血行動態的に著しい発作（収縮期血圧９０未満、静脈からの水分補給を必要とし、気絶または気絶に近い状態を伴う）、または喉頭の発作。
追加的な測定は、
抗薬物抗体の発生
薬物動態（ＰＫ）
薬力学的（ＰＤ）の効果
クオリティ・オブ・ライフの評価
ＤＸ−２９３０の注射の記録
ＤＸ−２９３０の自己投与および皮下注射の調査
を含むものであった。
【０２０９】
実施例３：ＤＸ−２９３０の治療後のＨＭＷＫの評価
ＨＡＥ患者を、異なる用量群（３０ｍｇ、１００ｍｇ、３００ｍｇ、および４００ｍｇ）を含む活性薬（ＤＸ−２９３０）を投与する群、ならびにプラセボ投与群、ならびにプラセボまたはＤＣ−２９３０（ＤＸ−２９３０）の皮下用量を投与する群に無作為化した。血漿の試料を、用量を投与される前の時点（「投与前」）から、および８日目、２２日目、５０日目、６４日目、９２日目、および１２０日目の投与後の時点に、収集した。
【０２１０】
患者の血漿中のＤＸ−２９３０の薬力学的活性を評価するためのバイオマーカーアッセイを、この血漿の試料で行った。特に、二本鎖ＨＭＷＫに特異的に結合する抗体を使用するアッセイで、二本鎖ＨＭＷＫの存在に関して試料を評価した。
【０２１１】
図３に示されるように、ＤＸ−２９３０の投与は、ＤＸ−２９３０、たとえば３００ｍｇまたは４００ｍｇのＤＸ−２９３０を投与した患者において、二本鎖ＨＭＷＫの減少をもたらした。これらの対象の二本鎖ＨＭＷＫのレベルは、投与から８日後および２２日後に健常な対象で検出した二本鎖ＨＭＷＫのレベルに達し、少なくとも投与後９２日目にはなおも減少していた。
【０２１２】
これらの結果は、ＤＸ−２９３０の投与が、二本鎖ＨＭＷＫ（血漿カリクレインの不安定性を評価し、ＤＸ−２９３０の効果を安定化させるためのバイオマーカー）のレベルを減少させ、これを投与後数カ月間検出できることを示すものである。二本鎖ＨＭＷＫはまた、血漿カリクレインを評価するためのバイオマーカーとしても使用される。
【０２１３】
他の実施形態
本明細書中開示されるすべての特徴は、任意の組み合わせで組み合わせることができる。本明細書中開示される各特徴は、同一、均等、または同様の目的を有する代替的な特徴により置き換えられてもよい。よって、特段他の意味が明記されていない限り、開示される各特徴は、後続の一連の均等物または類似の特徴の単なる例である。
【０２１４】
上記の説明から、当業者は、本発明の本質的な特徴を容易に確認することができ、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、様々な使用および条件に本発明を適合させるため、本発明に様々な変化および修正を行うことができる。よって他の実施形態も特許請求の範囲内にある。
【０２１５】
均等物
いくつかの本発明の実施形態が、本明細書中に記載され、例示されてきたが、当業者は、本明細書中記載される、機能を行い、かつ／または、結果および／もしくは利益のうちの１つまたは複数を入手するための、様々な他の手段および／または構造を容易に想像するものである。このような変化および／または修正のそれぞれは、本発明に記載される本発明の実施形態の範囲内にあるとされる。より一般的には、当業者は、本明細書中記載されるすべてのパラメータ、次元、材料、および／または構成が、例示的なものであり、本発明の技術が使用される特定の利用に依存することを意味することを、容易に理解するものである。当業者は、単なる定例的な実験を使用して、本明細書中に記載される特定の本発明の実施形態に対する多くの均等物を認識し、または確認することができる。よって、上記の実施形態が単なる例示として提示されていることを理解するために、添付の特許請求の範囲およびその均等物の範囲内で、本発明の実施形態は、特に記載および請求されているもの以外の他の形で行ってもよい。本開示の発明の実施形態は、本明細書中に記載される各個々の特徴、システム、項目、材料、キット、および／または方法を対象にするものである。さらに、２つ以上の当該特徴、システム、項目、材料、キット、および／または方法のいずれかの組み合わせは、当該特徴、システム、項目、材料、キット、および／または方法が相互に食い違っていない場合、本開示の発明の範囲内に含められている。
【０２１６】
本明細書中定義および使用されるすべての定義は、辞書での定義、参照として援用されている文書中の定義、および／または定義されている用語の通常の意味より優先すると理解すべきである。
【０２１７】
本明細書および特許請求の範囲において、本文で使用されている限定されていない項目「１つの（ａ）」、および「１つの（ａｎ）」は、特段反対の意味が明記されていない限り、「少なくとも１つ」を意味することが理解されている。
【０２１８】
本明細書および特許請求の範囲において、本文で使用されている「および／または」の文言は、組み合わされた要素の「いずれかまたは両方」を意味し、すなわち、場合によっては組み合わせて存在し、他の場合では選言的に存在する要素を意味することが理解されている。「および／または」と共に列挙されている複数の要素は、同様の形式、すなわち「組み合わされた要素のうちの「１つまたは複数」であると解釈すべきである。要素に関連するまたは関連していない要素が具体的に同定されているかどうかに関わらず、「および／または」の節により特に同定された要素以外の他の要素が、任意に存在してもよい。よって、非限定的な例として、「Ａおよび／またはＢ」との言及が、「〜を含む」などのオープンエンドの言語と共に使用される場合、一実施形態においてはＡのみ（任意にＢ以外の要素を含む）を表すことができ；別の実施形態においてはＢのみ（任意にＡ以外の要素を含む）を表すことができ；さらなる別の実施形態では、ＡおよびＢの両方（任意に他の要素を含む）を表すことができる。
【０２１９】
本明細書および特許請求の範囲で使用されるように、「または」は、上記に定義された「および／または」と同一の意味を有することが理解されている。たとえばリストにおける項目を分離する場合、「または」または「および／または」は、包括的であると解釈され、すなわち、多数の要素または要素のリストのうちの少なくとも１つを含むが、１超の要素をも含み、任意に列挙されていない追加的な項目をさらに含む。「〜のうちの１つのみ」、「のうちの正確に１つ」、または特許請求の範囲で使用する場合の「〜からなる」などの逆であることを明らかに示す用語のみが、多数の要素または要素のリストのうちの正確に１つを含むことを意味する。一般的に、本明細書中使用される用語「または」は、「いずれか」、「〜のうちの１つ」、「〜のうちの１つのみ」、「または「〜のうちの正確に１つ」などの排他的な文言が先にある場合、排他的な選択肢（すなわち１つまたはその他、しかし両方ではない）」を意味すると、解釈される。「〜から本質的になる」は、特許請求の範囲で使用される場合、特許法の分野で使用される際の通常の意味を有するものである。
【０２２０】
本明細書および特許請求の範囲において本文で使用されている、１つまたは複数の要素の列挙に関する「少なくとも１つ」との文言は、複数の要素のリストにおける要素のうちのいずれか１つまたは複数から選択された少なくとも１つの要素を意味すると理解すべきであるが、要素の列挙の中に特に列挙されている各列挙およびすべての列挙のうちの少なくとも１つを必ずしも含むものではなく、要素の列挙のうちの要素のいずれかの組み合わせを排除するものではない。この定義はまた、「少なくとも１つの」との文言が、特に特定された要素に関連しているかそうでないかに関わらず、意味する要素のリスト内に、特に特定された要素以外が任意に存在してもよいことが認められている。よって、非限定的な例として、「ＡおよびＢのうちの少なくとも１つ」（または同等に、「ＡまたはＢのうちの少なくとも１つ」、または同等に、「Ａおよび／またはＢのうちの少なくとも１つ」）は、一実施形態では、Ｂが存在しない、任意に１超のＡを含む、少なくとも１つのＡ（Ｂ以外の要素を任意に含む）を意味し；別の実施形態では、Ａが存在しない、任意に１超のＢを含む、少なくとも１つのＢ（Ａ以外の要素を任意に含む）を意味し；さらなる別の実施形態では、任意に１超のＡを含む、少なくとも１つのＡ、および任意に１超のＢを含む、少なくとも１つのＢ（任意に他の要素を含む）を意味する。
【０２２１】
また、特段逆であることが明記されていない限り、１超のステップまたは行為を含む本明細書中請求されるいずれかの方法では、当該方法のステップまたは作用の順序は、本方法のステップまたは行為が記載されている順序に必ずしも限定されていないことを理解すべきである。
【０２２２】
特許請求の範囲および上記の明細書では、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「有する（ｃａｒｒｙｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ）」、「保持する（ｈｏｌｄｉｎｇ）」、「〜から構成される」などのすべての移行句は、オープンエンド、すなわち、記載の項目を含むがこれらに限定されないことを意味することが理解されている。「〜からなる」および「〜本質的になる」の移行句のみが、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐａｔｅｎｔ  Ｏｆｆｉｃｅ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｅｎｔ  Ｅｘａｍｉｎｉｎｇ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ，  Ｓｅｃｔｉｏｎ  ２１１１．０３に記載されるように、それぞれクローズド、または半クローズドの移行句とされている。
【図１】
2019501886.tif 000008
【図２】
2019501886.tif 000009
【図３】
2019501886.tif 000010
【配列表】
2019501886000001.app
【手続補正書】
【提出日】平成30年8月3日(2018.8.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】追加
【補正の内容】
【配列表】
2019501886000001.app
【国際調査報告】
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2019501886.tif 000012
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