(57)【要約】  本発明は、例えば、癌の治療において使用するための、インターフェロン遺伝子(ＳＴＩＮＧ)活性の刺激因子を調節するジヌクレオチド化合物を特徴とする。本発明は、前記化合物(式(Ａ))の組成物、ならびに前記化合物(式(Ａ))のその他の使用方法および製造方法も特徴とする。ＡおよびＢは、各々、式(ｉ)、(ｉｉ)、(ｉｉｉ)および(ｉｖ)からなる群から独立して選択される。2019501204.tif 000251
2019501204.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ａ)：
【化１】
2019501204.tif 000201
［式中、
ＡおよびＢは、各々独立して、
式(ｉ)、(ｉｉ)、(ｉｉｉ)および(ｉｖ)：
【化２】
2019501204.tif 000202
からなる群から選択され、
ＸおよびＸ’は、各々独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、ＳＯ２、ＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＦ２、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＮＲ３およびＮ(Ｏ−)Ｒ３からなる群から選択され；
Ｇ１は、(ｉ)Ｘ２に直接結合された炭素原子、および(ｉｉ)Ｃ(Ｒ２Ａ)(Ｒ２Ｂ)(Ｘ６)に直接結合された炭素原子を連結する結合であるか；あるいは、Ｃ(ＲＧ１Ａ)(ＲＧ１Ｂ)であり；
Ｇ２は、(ｉ)Ｘ４に直接結合された炭素原子、および(ｉｉ)Ｃ(Ｒ１Ａ)(Ｒ１Ｂ)(Ｘ３)に直接結合された炭素原子を連結する結合であるか；あるいは、Ｃ(ＲＧ２Ａ)(ＲＧ２Ｂ)であり；
Ｘ１およびＸ５は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ(例えば、Ｆ)、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＯＨ、−ＯＲａ１、−ＳＨ、−ＳＲａ１、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ１、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｃ１Ｒｄ１、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ１、−ＯＣ(Ｏ)Ｈ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒａ１、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−−Ｃ(＝ＮＲｅ１)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−ＮＲｄ１Ｃ(＝ＮＲｅ１)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−ＮＲｂ１Ｒｃ１、−＋ＮＲｂ１Ｒｃ１Ｒｄ１、−ＮＲｄ１Ｃ(Ｏ)Ｈ、−ＮＲｄ１Ｃ(Ｏ)Ｒａ１、−ＮＲｄ１Ｃ(Ｏ)ＯＲａ１、−ＮＲｄ１Ｃ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−ＮＲｄ１Ｓ(Ｏ)Ｒａ１、−ＮＲｄ１Ｓ(Ｏ)２Ｒａ１、−ＮＲｄ１Ｓ(Ｏ)２ＮＲｂ１Ｒｃ１、−Ｓ(Ｏ)Ｒａ１、−Ｓ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−Ｓ(Ｏ)２Ｒａ１および−Ｓ(Ｏ)２ＮＲｂ１Ｒｃ１からなる群から選択され；
Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ６は、各々独立して、Ｏ、ＳおよびＮ−Ｒ３からなる群から選択され；
Ｌ１は、
【化３】
2019501204.tif 000203
であり；
Ｌ２は、
【化４】
2019501204.tif 000204
であり；
Ｙ１およびＹ２は、各々独立して、−ＯＨ、−ＯＲａ１、Ｏ−、−ＳＨ、−ＳＲａ１、Ｓ−；および−ＮＲｂ１Ｒｃ１からなる群から選択され；
Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂは、各々独立して、Ｈ；ハロ；Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４ハロアルキル；Ｃ２−４アルケニル；Ｃ２−４アルキニル；およびＣ３−５シクロアルキル(これは１〜４つの独立して選択されるＣ１−４アルキルで所望により置換されていてもよい)からなる群から選択されるか；あるいは
Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂは、それらが各々結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−５シクロアルキルまたはヘテロシクリル(４〜５個の環原子を含む)を形成しており、ここで１〜２個(例えば、１個)の環原子は、独立して、窒素および酸素(例えば、オキサタン)からなる群から選択され、ここで前記Ｃ３−５シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、１〜４つの独立して選択されるＣ１−４アルキルで所望により置換されていてもよい；
Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂは、各々独立して、Ｈ；ハロ；Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４ハロアルキル；Ｃ２−４アルケニル；Ｃ２−４アルキニル；およびＣ３−５シクロアルキル(これは１〜４つの独立して選択されるＣ１−４アルキルで所望により置換されていてもよい)からなる群から選択されるか；あるいは、
Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂは、それらが各々結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−５シクロアルキルまたはヘテロシクリル(４〜５個の環原子を含む)を形成しており、ここで１〜２個(例えば、１個)の環原子は、独立して、窒素および酸素(例えば、オキサタン)からなる群から選択され、ここで前記Ｃ３−５シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、各々、１〜４つの独立して選択されるＣ１−４アルキルで所望により置換されていてもよく；
Ｚ１は、ＮまたはＣ−Ｒ４であり；
Ｚ１’は、ＮまたはＣ−Ｈであり；
Ｚ２は、ＮまたはＣ−Ｒ４’であり；
Ｚ２’は、ＮまたはＣ−Ｈであり；
Ｚ３は、Ｎ−Ｒ３またはＣ−Ｒ４であり；
各々Ｒａ１は、独立して、
・Ｃ１−１０アルキル(所望により、１〜３つのＲＡで置換されていてもよい)；
・Ｃ１−１０ハロ(所望により、１〜３つのＲＡで置換されていてもよい)；
・Ｃ２−１０アルケニル(所望により、１〜３つのＲＢで置換されていてもよい)；
・Ｃ２−１０アルキニル(所望により、１〜３つのＲＢで置換されていてもよい)；
・Ｃ３−１０シクロアルキル(１〜５つのＲＣで所望により置換されていてもよい)；
・(Ｃ３-１０シクロアルキル)-Ｃ１-６アルキレン、ここで前記アルキレンは、結合点として機能し、前記Ｃ３-１０シクロアルキルは、１〜５つのＲＣで所望により置換されていてもよい；
・ヘテロシクリル(３〜１０個の環原子を含んでいる)、ここで１〜３個の環原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択され、かつ１〜５個のＲＣで所望により置換されていてもよい；
・(上記に規定したヘテロシクリル)-Ｃ１-６アルキレン、ここで前記アルキレンは、結合点として機能し、前記ヘテロシクリルは、１〜５つのＲＣで所望により置換されていてもよい；
・Ｃ６-１０アリール(１〜５個のＲＤで所望により置換されていてもよい)；
・ヘテロアリール(５〜１０個の環原子を含んでいる)(ここで、１〜４個の環原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択され、かつ１〜５個のＲＤにより所望により置換されていてもよい；および
・(上記に規定したとおりのヘテロアリール)-Ｃ１-６アルキレン、ここで前記アルキレンは、結合点として機能し、前記ヘテロアリール(１〜５個のＲＤで所望により置換されていてもよい)からなる群から選択される；
各々Ｒ３、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１およびＲｅ１は、独立して、後記からなる群から選択されるか：Ｈ；Ｒａ１；−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ１、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｃ１Ｒｄ１、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ１、−ＯＣ(Ｏ)Ｈ、−−Ｃ(＝ＮＲｅ１)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−ＮＲｄ１Ｃ(＝ＮＲｅ１)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−ＮＲｂ１Ｒｃ１、−Ｓ(Ｏ)Ｒａ１、−Ｓ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−Ｓ(Ｏ)２Ｒａ１および−Ｓ(Ｏ)２ＮＲｂ１Ｒｃ１；または
Ｒｂ１およびＲｃ１は、それらが各々結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル(３〜１０個の環原子を含んでいる)を形成しており、ここで１〜３個の環原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択され、かつ１〜５個のＲＣで所望により置換されていてもよい；(例えば、アゼチジニル、モルホリノ、ピペリジニル)；
各々ＲＧ１Ａ、ＲＧ１Ｂ、ＲＧ１Ａ、ＲＧ１Ｂ、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ６およびＲ６’は、独立して、後記からなる群から選択される：Ｈ；Ｒａ１；ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＯＨ、−ＯＲａ１、−ＳＨ、−ＳＲａ１、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ１、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｃ１Ｒｄ１、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ１、−ＯＣ(Ｏ)Ｈ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒａ１、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−−Ｃ(＝ＮＲｅ１)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−ＮＲｄ１Ｃ(＝ＮＲｅ１)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−ＮＲｂ１Ｒｃ１、−Ｎ＋Ｒｂ１Ｒｃ１Ｒｄ１、−ＮＲｄ１Ｃ(Ｏ)Ｈ、−ＮＲｄ１Ｃ(Ｏ)Ｒａ１、−ＮＲｃ１Ｃ(Ｏ)ＯＲａ１、−ＮＲｄ１Ｃ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−ＮＲｄ１Ｓ(Ｏ)Ｒａ１、−ＮＲｄ１Ｓ(Ｏ)２Ｒａ１、−ＮＲｄ１Ｓ(Ｏ)２ＮＲｂ１Ｒｃ１、−Ｓ(Ｏ)Ｒａ１、−Ｓ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−Ｓ(Ｏ)２Ｒａ１および−Ｓ(Ｏ)２ＮＲｂ１Ｒｃ１；
各々ＲＡは、独立して、後記からなる群から選択される：−ＣＮ；−ＯＨ；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６ハロアルコキシ；−Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ’(ここで、Ｒ’およびＲ''は、各々独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択される)；−Ｃ(Ｏ)ＯＨ；−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−６アルキル)；および−ＮＲ''Ｒ''’(ここでＲ''およびＲ''’は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２(Ｃ１−６アルキル)、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)および−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−６アルキル)からなる群から選択される)；
各々ＲＢは、独立して、後記からなる群から選択される：ハロ；−ＣＮ；−ＯＨ；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６ハロアルコキシ；−Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ’(ここで、Ｒ’およびＲ''は、各々独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択される)；−Ｃ(Ｏ)ＯＨ；−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−６アルキル)；および−ＮＲ''Ｒ''’(ここで、Ｒ''およびＲ''’は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２(Ｃ１−６アルキル)、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)および−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−６アルキル)からなる群から選択される)；
各々ＲＣは、独立して、後記からなる群から選択される：Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−４ハロアルキル；ハロ；−ＣＮ；−ＯＨ；オキソ；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６ハロアルコキシ；−Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ’(ここでＲ’およびＲ''は、各々独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択される)；−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)ＯＨ；−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−６アルキル)；および−ＮＲ''Ｒ''’(ここで、Ｒ''およびＲ''’は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２(Ｃ１−６アルキル)、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)および−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−６アルキル)からなる群から選択される)；
各々ＲＤは、独立して、下記からなる群から選択される：
・Ｃ１−６アルキル：これは、−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ；Ｃ１−４ハロアルコキシ；−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)および−Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２からなる群から独立して選択される１〜２つの置換基で所望により置換されていてもよい；
・Ｃ１−４ハロアルキル；
・Ｃ２−４アルケニル；
・Ｃ２−４アルキニル；
・ハロ；
・−ＣＮ；
・−ＮＯ２；
・−Ｎ３；
・−ＯＨ；
・Ｃ１−６アルコキシ；
・Ｃ１−６ハロアルコキシ；
・−Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ’(ここで、Ｒ’およびＲ''は、各々独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択される)；
・−ＳＯ２ＮＲＲ’(ここで、Ｒ’およびＲ''は、各々独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択される)；
・−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)；
・−Ｃ(Ｏ)ＯＨ；
・−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−６アルキル)；
・−ＳＯ２(Ｃ１−６アルキル)、
・−ＮＲ''Ｒ''’(ここで、Ｒ''およびＲ''’は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２(Ｃ１−６アルキル)、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)および−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−６アルキル)からなる群から選択される)；
・(Ｃ３−１０シクロアルキル)−(ＣＨ２)０−２、ここで前記ＣＨ２(存在する場合)は、結合点として機能し、ここで前記Ｃ３−１０シクロアルキルは、１〜５つの独立して選択されるＣ１−４アルキルにより所望により置換されていてもよい；
・(上記に規定したとおりのヘテロシクリル)−(ＣＨ２)０−２、ここで前記ＣＨ２(存在する場合)は結合点として機能し、ここで前記ヘテロシクリルは、１〜５つの独立して選択されるＣ１−４アルキルにより所望により置換されていてもよい；
・(フェニル)-(ＣＨ２)０−２、ここで前記ＣＨ２(存在する場合)は結合点として機能し、前記フェニルは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−ＳＯ２(ＣＨ３)およびシクロプロピルから独立して選択される１〜５個の置換基で所望により置換されていてもよく；
・(上記に規定したとおりのヘテロアリール)-(ＣＨ２)０−２、ここで前記ＣＨ２(存在する場合)は結合点として機能し、前記フェニルは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−ＳＯ２(ＣＨ３)およびシクロプロピルから独立して選択される１〜５個の置換基で所望により置換されていてもよい；および
但し、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ６の少なくとも１つは、Ｎ−Ｒ３であって；さらに
その化合物は、
【化５】
2019501204.tif 000205
ではない］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
前記化合物が、式(Ｂ):
【化６】
2019501204.tif 000206
である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
前記化合物が、式(Ｉ)：
2019501204.tif 000207
である、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ１に直接結合された炭素原子が、(Ｒ)−立体配置を有する、請求項１〜３いずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ１に直接結合された炭素原子が、(Ｓ)−立体配置を有する、請求項１〜３いずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ５に直接結合された炭素原子が、(Ｒ)−立体配置を有する、請求項１〜５いずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ５に直接結合された炭素原子が、(Ｓ)-立体配置を有する、請求項１〜５いずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
ＸおよびＸ’が、各々Ｏである、請求項１〜７いずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ｇ１が、(ｉ)Ｘ２に直接結合された炭素原子、および(ｉｉ)Ｃ(Ｒ２Ａ)(Ｒ２Ｂ)(Ｘ６)に直接結合された炭素原子を連結する結合である、請求項１〜８いずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｇ２が、(ｉ)Ｘ４に直接結合された炭素原子、および(ｉｉ)Ｃ(Ｒ１Ａ)(Ｒ１Ｂ)(Ｘ３)に直接結合された炭素原子を連結する結合である、請求項１〜９いずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
ＸおよびＸ’が、各々Ｏであり、
Ｇ１が、(ｉ)Ｘ２に直接結合された炭素原子、および(ｉｉ)Ｃ(Ｒ２Ａ)(Ｒ２Ｂ)(Ｘ６)に直接結合された炭素原子を連結する結合であるか；または、Ｃ(ＲＧ１Ａ)(ＲＧ１Ｂ)であり、
Ｇ２が、(ｉ)Ｘ４に直接結合された炭素原子、および(ｉｉ)Ｃ(Ｒ１Ａ)(Ｒ１Ｂ)(Ｘ３)に直接結合された炭素原子を連結する結合である、
式(Ａ’)：
【化７】
2019501204.tif 000208
を有する、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
ＸおよびＸ’が、各々Ｏであり、
Ｇ１が、(ｉ)Ｘ２に直接結合された炭素原子、および(ｉｉ)Ｃ(Ｒ２Ａ)(Ｒ２Ｂ)(Ｘ６)に直接結合された炭素原子を連結する結合であるか；またはＣ(ＲＧ１Ａ)(ＲＧ１Ｂ)であり、
Ｇ２が、(ｉ)Ｘ４に直接結合された炭素原子、および(ｉｉ)Ｃ(Ｒ１Ａ)(Ｒ１Ｂ)(Ｘ３)に直接結合された炭素原子を連結する結合である、
式(Ｂ’)：
【化８】
2019501204.tif 000209
を有する、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
ＸおよびＸ’が、各々Ｏであり、
Ｇ１が、(ｉ)Ｘ２に直接結合された炭素原子、および(ｉｉ)Ｃ(Ｒ２Ａ)(Ｒ２Ｂ)(Ｘ６)に直接結合された炭素原子を連結する結合であるか；またはＣ(ＲＧ１Ａ)(ＲＧ１Ｂ)であり、
Ｇ２が、(ｉ)Ｘ４に直接結合された炭素原子、および(ｉｉ)Ｃ(Ｒ１Ａ)(Ｒ１Ｂ)(Ｘ３)に直接結合された炭素原子を連結する結合である、
式(Ｉ-Ａ):
【化９】
2019501204.tif 000210
を有する、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
ＡおよびＢが、各々独立して、
【化１０】
2019501204.tif 000211
からなる群から選択される、請求項１〜１３いずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
化合物が、以下の式：
【化１１】
2019501204.tif 000212
(ＩＩ)
である、請求項１〜１４いずれか１項記載の化合物。
【請求項１６】
化合物が、以下の式：
【化１２】
2019501204.tif 000213
である、請求項１〜１４いずれか１項記載の化合物。
【請求項１７】
化合物が、以下の式：
【化１３】
2019501204.tif 000214
である、請求項１〜１４いずれか１項記載の化合物。
【請求項１８】
化合物が、以下の式：
【化１４】
2019501204.tif 000215
である、請求項１〜１４いずれか１項記載の化合物。
【請求項１９】
各Ｚ１がＮであり、Ｚ１’がＮである、請求項１〜１６および１８いずれか１項記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ５が、−ＮＲｂ１Ｒｃ１である(例えば、−ＮＨ２または−ＮＨＲｃ１；例えば、ある実施態様において、Ｒ４および／またはＲ６はＨであるか；またはＲ４はＨ以外であり、Ｒ６はＨである)、請求項１〜１６、１８および１９いずれか１項記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ５が、ＯＨである、請求項１〜１６および１８および１９いずれか１項記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ６が、Ｈである(例えば、ある実施態様において、Ｒ４はＨであり；他の実施態様において、Ｒ４はＨ以外である)、請求項２１の化合物。
【請求項２３】
各Ｚ２がＮであり、Ｚ２’がＮであり、Ｚ３がＮ−Ｒ３(例えば、Ｎ−Ｈ)である、請求項１〜１７いずれか１項記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ６’が、−ＮＲｂ１Ｒｃ１である(例えば、−ＮＨ２または−ＮＨＲｃ１；例えば、ある実施態様において、Ｒ４’はＨである；他の実施態様において、Ｒ４’はＨ以外である)、請求項１〜１７および２３いずれか１項記載の化合物。
【請求項２５】
Ｘ１が、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲａ１、−ＳＨ、−ＳＲａ１、−ＯＣ(Ｏ)Ｈ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒａ１、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、ＣＦ３)、ハロ(例えば、Ｆ)、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ１、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｃ１Ｒｄ１、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ１、−Ｃ(＝ＮＲｅ１)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−Ｓ(Ｏ)Ｒａ１、−Ｓ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−Ｓ(Ｏ)２Ｒａ１または−Ｓ(Ｏ)２ＮＲｂ１Ｒｃ１；あるいは、Ｘ１は、−ＯＨ、−ＯＲａ１、−ＳＨ、−ＳＲａ１、−ＯＣ(Ｏ)Ｈ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒａ１、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、ＣＦ３)、ハロ(例えば、Ｆ)、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ１、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｃ１Ｒｄ１、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ１、−Ｃ(＝ＮＲｅ１)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−Ｓ(Ｏ)Ｒａ１、−Ｓ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−Ｓ(Ｏ)２Ｒａ１または−Ｓ(Ｏ)２ＮＲｂ１Ｒｃ１である、請求項１〜２４いずれか１項記載の化合物。
【請求項２６】
Ｘ１が、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲａ１、−ＳＨ、−ＳＲａ１、−ＯＣ(Ｏ)Ｈ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒａ１、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、ＣＦ３)、ハロ(例えば、Ｆ)、−ＣＮまたは−Ｓ(Ｏ)２Ｒａ１であるか；あるいは、Ｘ１は、−ＯＨ、−ＯＲａ１、−ＳＨ、−ＳＲａ１、−ＯＣ(Ｏ)Ｈ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒａ１、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、ＣＦ３)、ハロ(例えば、Ｆ)、−ＣＮまたは−Ｓ(Ｏ)２Ｒａ１である、請求項１〜２５いずれか１項記載の化合物。
【請求項２７】
Ｘ１が、−Ｆ、−ＯＨ、−ＯＲａ１、−ＯＣ(Ｏ)Ｈ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒａ１または−ＯＣ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１である、請求項１〜２６いずれか１項記載の化合物。
【請求項２８】
Ｘ１が、−Ｆ、−ＯＨまたは−ＯＲａ１である、請求項１〜２７いずれか１項記載の化合物。
【請求項２９】
Ｘ１が、−Ｆまたは−ＯＨである、請求項１〜２８いずれか１項記載の化合物。
【請求項３０】
Ｘ１が、−ＯＨ、−ＯＲａ１、−ＳＨ、−ＳＲａ１、−ＯＣ(Ｏ)Ｈ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒａ１または−ＯＣ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１である、請求項１〜２６いずれか１項記載の化合物。
【請求項３１】
Ｘ１が、−ＯＨ、−ＯＲａ１、−ＯＣ(Ｏ)Ｈ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒａ１または−ＯＣ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１である、請求項１〜２６および３０いずれか１項記載の化合物。
【請求項３２】
Ｘ１が、−ＯＨまたは−ＯＲａ１(例えば、Ｒａ１は、Ｃ１−１０アルキル、例えばＣ１−４アルキルであってもよい)である、請求項１〜２６、３０および３１いずれか１項記載の化合物。
【請求項３３】
Ｘ１が、−ＯＨである、請求項１〜３２いずれか１項記載の化合物。
【請求項３４】
Ｘ１が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、ＣＦ３)、ハロ(例えば、Ｆ)、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ１、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｃ１Ｒｄ１、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ１、−Ｃ(＝ＮＲｅ１)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−Ｓ(Ｏ)Ｒａ１、−Ｓ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−Ｓ(Ｏ)２Ｒａ１または−Ｓ(Ｏ)２ＮＲｂ１Ｒｃ１であるか；あるいは、Ｘ１が、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、ＣＦ３)、ハロ(例えば、Ｆ)、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ１、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｃ１Ｒｄ１、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ１、−Ｃ(＝ＮＲｅ１)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−Ｓ(Ｏ)Ｒａ１、−Ｓ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−Ｓ(Ｏ)２Ｒａ１または−Ｓ(Ｏ)２ＮＲｂ１Ｒｃ１である、請求項１〜２５いずれか１項記載の化合物。
【請求項３５】
Ｘ１が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、ＣＦ３)、ハロ(例えば、Ｆ)、−ＣＮまたは−Ｓ(Ｏ)２Ｒａ１であるか；あるいは、Ｘ１が、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、ＣＦ３)、ハロ(例えば、Ｆ)、−ＣＮまたは−Ｓ(Ｏ)２Ｒａ１であるか；あるいは、Ｘ１は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、ＣＦ３)またはハロ(例えば、Ｆ)であるか；あるいは、Ｘ１が、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、ＣＦ３)またはハロ(例えば、Ｆ)である、請求項１〜２５および３４いずれか１項記載の化合物。
【請求項３６】
Ｘ１が、Ｈまたはハロ(例えば、Ｆ)である、請求項１〜２５、３４および３５いずれか１項記載の化合物。
【請求項３７】
Ｘ１が、ハロ(例えば、Ｆ)である、請求項１〜２９および３４〜３６いずれか１項記載の化合物。
【請求項３８】
Ｘ５が、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲａ１、−ＳＨ、−ＳＲａ１、−ＯＣ(Ｏ)Ｈ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒａ１、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、ＣＦ３)、ハロ(例えば、Ｆ)、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ１、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｃ１Ｒｄ１、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ１、−Ｃ(＝ＮＲｅ１)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−Ｓ(Ｏ)Ｒａ１、−Ｓ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−Ｓ(Ｏ)２Ｒａ１または−Ｓ(Ｏ)２ＮＲｂ１Ｒｃ１であるか；あるいは
Ｘ５が、−ＯＨ、−ＯＲａ１、−ＳＨ、−ＳＲａ１、−ＯＣ(Ｏ)Ｈ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒａ１、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、ＣＦ３)、ハロ(例えば、Ｆ)、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ１、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｃ１Ｒｄ１、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ１、−Ｃ(＝ＮＲｅ１)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−Ｓ(Ｏ)Ｒａ１、−Ｓ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−Ｓ(Ｏ)２Ｒａ１または−Ｓ(Ｏ)２ＮＲｂ１Ｒｃ１である、請求項１〜３７いずれか１項記載の化合物。
【請求項３９】
Ｘ５が、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲａ１、−ＳＨ、−ＳＲａ１、−ＯＣ(Ｏ)Ｈ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒａ１、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、ＣＦ３)、ハロ(例えば、Ｆ)、−ＣＮおよび−Ｓ(Ｏ)２Ｒａ１であるか；あるいは、
Ｘ５が、−ＯＨ、−ＯＲａ１、−ＳＨ、−ＳＲａ１、−ＯＣ(Ｏ)Ｈ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒａ１、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、ＣＦ３)、ハロ(例えば、Ｆ)、−ＣＮおよび−Ｓ(Ｏ)２Ｒａ１である、請求項１〜３８いずれか１項記載の化合物。
【請求項４０】
Ｘ５が、−Ｆ、−ＯＨ、−ＯＲａ１、−ＯＣ(Ｏ)Ｈ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒａ１または−ＯＣ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１である、請求項１〜３９いずれか１項記載の化合物。
【請求項４１】
Ｘ５が、−Ｆ、−ＯＨまたは−ＯＲａ１である、請求項１〜４０いずれか１項記載の化合物。
【請求項４２】
Ｘ５が、−Ｆまたは−ＯＨである、請求項１〜４１いずれか１項記載の化合物。
【請求項４３】
Ｘ５が、−ＯＨ、−ＯＲａ１、−ＳＨ、−ＳＲａ１、−ＯＣ(Ｏ)Ｈ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒａ１または−ＯＣ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１である、請求項１〜３９いずれか１項記載の化合物。
【請求項４４】
Ｘ５が、−ＯＨ、−ＯＲａ１、−ＯＣ(Ｏ)Ｈ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒａ１または−ＯＣ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１である、請求項１〜３９および４３いずれか１項記載の化合物。
【請求項４５】
Ｘ５が、−ＯＨまたは−ＯＲａ１(例えば、Ｒａ１がＣ１−１０アルキル、例えばＣ１−４アルキルであってもよい)である、請求項１〜３９、４３および４４いずれか１項記載の化合物。
【請求項４６】
Ｘ５が、ＯＨである、請求項１〜４５いずれか１項記載の化合物。
【請求項４７】
Ｘ５が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、ＣＦ３)、ハロ(例えば、Ｆ)、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ１、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｃ１Ｒｄ１、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ１、−Ｃ(＝ＮＲｅ１)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−Ｓ(Ｏ)Ｒａ１、−Ｓ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−Ｓ(Ｏ)２Ｒａ１または−Ｓ(Ｏ)２ＮＲｂ１Ｒｃ１であるか；または、Ｘ５が、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、ＣＦ３)、ハロ(例えば、Ｆ)、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ１、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｃ１Ｒｄ１、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ１、−Ｃ(＝ＮＲｅ１)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−Ｓ(Ｏ)Ｒａ１、−Ｓ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−Ｓ(Ｏ)２Ｒａ１または−Ｓ(Ｏ)２ＮＲｂ１Ｒｃ１である、請求項１〜３８いずれか１項記載の化合物。
【請求項４８】
Ｘ５が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、ＣＦ３)、ハロ(例えば、Ｆ)、−ＣＮまたは−Ｓ(Ｏ)２Ｒａ１であるか；あるいは、Ｘ５が、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、ＣＦ３)、ハロ(例えば、Ｆ)、−ＣＮまたは−Ｓ(Ｏ)２Ｒａ１であるか；あるいは、Ｘ５が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、ＣＦ３)またはハロ(例えば、Ｆ)であるか；あるいは、Ｘ５が、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、ＣＦ３)またはハロ(例えば、Ｆ)である、請求項１〜３８および４７いずれか１項記載の化合物。
【請求項４９】
Ｘ５が、Ｈまたはハロ(例えば、Ｆ)である、請求項１〜３９、４７および４８いずれか１項記載の化合物。
【請求項５０】
Ｘ５が、ハロ(例えば、−Ｆ)である、請求項１〜４２および４６〜４９いずれか１項記載の化合物。
【請求項５１】
Ｘ１およびＸ５の各々が、独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲａ１、−ＳＨ、−ＳＲａ１、−ＯＣ(Ｏ)Ｈ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒａ１、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、ＣＦ３)、ハロ(例えば、Ｆ)、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ１、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｃ１Ｒｄ１、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ１、−Ｃ(＝ＮＲｅ１)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−Ｓ(Ｏ)Ｒａ１、−Ｓ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−Ｓ(Ｏ)２Ｒａ１および−Ｓ(Ｏ)２ＮＲｂ１Ｒｃ１から選択されるか；または、Ｘ１およびＸ５の各々は、独立して、−ＯＨ、−ＯＲａ１、−ＳＨ、−ＳＲａ１、−ＯＣ(Ｏ)Ｈ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒａ１、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、ＣＦ３)、ハロ(例えば、Ｆ)、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ１、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｃ１Ｒｄ１、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ１、−Ｃ(＝ＮＲｅ１)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−Ｓ(Ｏ)Ｒａ１、−Ｓ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−Ｓ(Ｏ)２Ｒａ１および−Ｓ(Ｏ)２ＮＲｂ１Ｒｃ１からなる群から選択される、請求項１〜２４いずれか１項記載の化合物。
【請求項５２】
Ｘ１およびＸ５の各々が、独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲａ１、−ＳＨ、−ＳＲａ１、−ＯＣ(Ｏ)Ｈ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒａ１、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、ＣＦ３)、ハロ(例えば、Ｆ)、−ＣＮおよび−Ｓ(Ｏ)２Ｒａ１からなる群から選択されるか；または、Ｘ１およびＸ５の各々は、独立して、−ＯＨ、−ＯＲａ１、−ＳＨ、−ＳＲａ１、−ＯＣ(Ｏ)Ｈ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒａ１、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、ＣＦ３)、ハロ(例えば、Ｆ)、−ＣＮおよび−Ｓ(Ｏ)２Ｒａ１からなる群から選択される、請求項１〜２４および５１いずれか１項記載の化合物。
【請求項５３】
Ｘ１およびＸ５の各々が、独立して、−Ｆ、−ＯＨ、−ＯＲａ１、−ＯＣ(Ｏ)Ｈ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒａ１および−ＯＣ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１からなる群から選択される、請求項１〜２４、５１および５２いずれか１項記載の化合物。
【請求項５４】
Ｘ１およびＸ５の各々が、独立して、−Ｆ、−ＯＨおよび−ＯＲａ１からなる群から選択される、請求項１〜２４および５１〜５３いずれか１項記載の化合物。
【請求項５５】
Ｘ１およびＸ５の各々が、独立して、−Ｆおよび−ＯＨからなる群から選択される、請求項１〜２４および５１〜５４いずれか１項記載の化合物。
【請求項５６】
Ｘ１およびＸ５の各々が、独立して、−ＯＨ、−ＯＲａ１、−ＳＨ、−ＳＲａ１、−ＯＣ(Ｏ)Ｈ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒａ１および−ＯＣ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１からなる群から選択される請求項１〜２４いずれか１項記載の化合物。
【請求項５７】
Ｘ１およびＸ５の各々が、独立して、−ＯＨ、−ＯＲａ１、−ＯＣ(Ｏ)Ｈ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒａ１および−ＯＣ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１からなる群から選択される、請求項１〜２４および５６いずれか１項記載の化合物。
【請求項５８】
Ｘ１およびＸ５の各々が、独立して、−ＯＨおよび−ＯＲａ１(例えば、Ｒａ１はＣ１−１０アルキル、例えばＣ１−４アルキルであり得る)からなる群から選択される、請求項１〜２４、５６および５７いずれか１項記載の化合物。
【請求項５９】
Ｘ１およびＸ５の各々が、ＯＨである、請求項１〜２４および５１〜５７いずれか１項記載の化合物。
【請求項６０】
Ｘ１およびＸ５の各々が、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、ＣＦ３)、ハロ(例えば、Ｆ)、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ１、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｃ１Ｒｄ１、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ１、−Ｃ(＝ＮＲｅ１)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−Ｓ(Ｏ)Ｒａ１、−Ｓ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−Ｓ(Ｏ)２Ｒａ１および−Ｓ(Ｏ)２ＮＲｂ１Ｒｃ１からなる群から選択されるか；あるいは、Ｘ１およびＸ５の各々が、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、ＣＦ３)、ハロ(例えば、Ｆ)、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ１、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｃ１Ｒｄ１、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ１、−Ｃ(＝ＮＲｅ１)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−Ｓ(Ｏ)Ｒａ１、−Ｓ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−Ｓ(Ｏ)２Ｒａ１および−Ｓ(Ｏ)２ＮＲｂ１Ｒｃ１からなる群から選択される、請求項１〜２４いずれか１項記載の化合物。
【請求項６１】
Ｘ１およびＸ５の各々が、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、ＣＦ３)、ハロ(例えば、Ｆ)、−ＣＮおよび−Ｓ(Ｏ)２Ｒａ１からなる群から選択されるか；または、Ｘ１およびＸ５の各々が、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、ＣＦ３)、ハロ(例えば、Ｆ)、−ＣＮまたは−Ｓ(Ｏ)２Ｒａ１からなる群から選択されるか；または、Ｘ１およびＸ５の各々が、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、ＣＦ３)またはハロ(例えば、Ｆ)からなる群から選択されるか；または、Ｘ１およびＸ５の各々が、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、ＣＦ３)またはハロ(例えば、Ｆ)からなる群から選択される)、請求項１〜２４および６０いずれか１項記載の化合物。
【請求項６２】
Ｘ１およびＸ５の各々が、独立して、Ｈおよびハロ(例えば、Ｆ)からなる群から選択される、請求項１〜２４および５９〜６１いずれか１項記載の化合物。
【請求項６３】
Ｘ１およびＸ５の各々が、独立して選択されるハロ(例えば、−Ｆ)である、請求項１〜２４および５９〜６２いずれか１項記載の化合物。
【請求項６４】
Ｘ１およびＸ５が、同一である［例えば、Ｘ１およびＸ５が、双方−ＯＨであるか；または、Ｘ１およびＸ５が、双方ハロ(例えば、Ｘ１およびＸ５が双方−Ｆであり)であるか；あるいは、Ｘ１およびＸ５が双方−ＯＲａ１であり、Ｒａ１がＣ１−１０アルキル(例えばＣ１−４アルキルであり得る)である］、請求項１〜２４および５９〜６３いずれか１項記載の化合物。
【請求項６５】
Ｘ１およびＸ５が、相違する［例えば、Ｘ１およびＸ５の内の１つが−ＯＨであってもよく、もう一方がハロ(例えば、−Ｆ)であってもよい；または、Ｘ１およびＸ５の内の１つが−ＯＨであってもよく、もう一方が−ＯＲａ１であってもよい(Ｒａ１はＣ１−１０アルキル、例えばＣ１−４アルキルであり得るか；あるいは、Ｘ１およびＸ５の内の１つが−ＯＲａ１であってもよく(ここで、Ｒａ１はＣ１−１０アルキル、例えばＣ１−４アルキルであってもよい)、もう一方がハロ(例えば、−Ｆ)であってもよい］、請求項１〜２４および５９〜６３いずれか１項記載の化合物。
【請求項６６】
Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ６の内の２つ(例えば、Ｘ２およびＸ４；またはＸ３およびＸ６)が、Ｎ−Ｒ３(例えば、Ｎ−Ｈ)である、請求項１〜６５いずれか１項記載の化合物。
【請求項６７】
Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ６の２つ(例えば、Ｘ２およびＸ４；またはＸ３およびＸ６)が、Ｎ−Ｒ３(例えば、Ｎ−Ｈ)であり、もう一方がＯである、請求項１〜６６いずれか１項記載の化合物。
【請求項６８】
Ｌ１が、
【化１５】
2019501204.tif 000216
である、請求項１〜６７いずれか１項記載の化合物。
【請求項６９】
Ｙ１が、−ＯＨ、−ＯＲａ１、Ｏ−、−ＳＨ、−ＳＲａ１またはＳ−である、請求項１〜６８いずれか１項記載の化合物。
【請求項７０】
Ｙ１が、−ＯＨ、−ＯＲａ１またはＯ−である、請求項１〜６９いずれか１項記載の化合物。
【請求項７１】
Ｙ１が、ＳＨまたはＳ−である、請求項１〜６９いずれか１項記載の化合物。
【請求項７２】
Ｌ１が、ＲＰ立体配置を有する、請求項７１記載の化合物。
【請求項７３】
Ｌ１が、ＳＰ立体配置を有する、請求項７１記載の化合物。
【請求項７４】
Ｌ２が、
【化１６】
2019501204.tif 000217
である、請求項１〜７３いずれか１項記載の化合物。
【請求項７５】
Ｙ２が、−ＯＨ、−ＯＲａ１、Ｏ−、−ＳＨ、−ＳＲａ１またはＳ−である、請求項１〜７４いずれか１項記載の化合物。
【請求項７６】
Ｙ２が、−ＯＨ、−ＯＲａ１またはＯ−である、請求項１〜７５いずれか１項記載の化合物。
【請求項７７】
Ｙ２が、ＳＨまたはＳ−である、請求項１〜７５いずれか１項記載の化合物。
【請求項７８】
Ｌ２が、ＲＰ立体配置を有する、請求項７７記載の化合物。
【請求項７９】
Ｌ２が、ＳＰ立体配置を有する、請求項７７記載の化合物。
【請求項８０】
Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂが各々Ｈであり、および／またはＲ２ＡおよびＲ２Ｂが各々Ｈである、請求項１〜７９いずれか１項記載の化合物。
【請求項８１】
Ｒ３、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１およびＲｅ１の各々(または、各々Ｒｂ１およびＲｃ１；または各々Ｒｃ１およびＲｄ１；または各々Ｒ３；または各々Ｒｅ１)が、独立して、Ｈ；Ｒａ１；−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ１、−Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ’(ここで、ＲおよびＲ’は、各々独立して、ＨおよびＣ１−４アルキル(所望により、１〜３つのＲＡで置換されていてもよい)からなる群から選択される)；−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ１、−ＯＣ(Ｏ)Ｈ、−Ｓ(Ｏ)Ｒａ１および−Ｓ(Ｏ)２Ｒａ１からなる群から選択されるか；あるいは
Ｒｂ１およびＲｃ１は、それらが各々結合している窒素原子と一緒になって、３〜１０(例えば、３〜６、４〜６、５〜６)個の環原子を含んでいるヘテロシクリルを形成しており、ここで１〜３個の環原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されており、かつ１〜５個のＲＣで所望により置換されていてもよい；(例えば、アゼチジニル、モルホリノ、ピペリジニル)、請求項１〜８０いずれか１項記載の化合物。
【請求項８２】
Ｘ１およびＸ５が、各々独立して、−ＯＨ、−ＯＲａ１、−ＯＣ(Ｏ)Ｈ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒａ１および−ＯＣ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１からなる群から選択され；
Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ６の内の２つが、Ｎ−Ｒ３(例えば、Ｎ−Ｈ)であり；
Ｌ１が、
【化１７】
2019501204.tif 000218
であり；
Ｌ２が、
【化１８】
2019501204.tif 000219
であり；
Ｙ１およびＹ２が、各々独立して、−ＯＨ、−ＯＲａ１、Ｏ−、−ＳＨ、−ＳＲａ１またはＳから選択され；
ＡおよびＢが、各々独立して、
【化１９】
2019501204.tif 000220
からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項８３】
Ａが式(ｉ)であり、かつＢが式(ｉｉ)であるか；または、Ａが式(ｉｉ)であり、かつＢが式(ｉｉ)であるか；または、Ａが式(ｉ)であり、かつＢが、式(ｉ)であるか；または、Ａが式(ｉｉ)であり、かつＢが式(ｉ)である、請求項４３記載の化合物。
【請求項８４】
各Ｚ１がＮであり、Ｚ１’がＮである、請求項８２または８３記載の化合物。
【請求項８５】
Ｒ５が、−ＮＲｂ１Ｒｃ１である(例えば、−ＮＨ２または−ＮＨＲｃ１；例えば、ある実施態様において、Ｒ４および／またはＲ６がＨであるか；または、Ｒ４がＨ以外であり、Ｒ６がＨである)、請求項８２〜８４いずれか１項記載の化合物。
【請求項８６】
Ｒ５が−ＯＨであり、Ｒ６がＨである(例えば、ある実施態様において、Ｒ４がＨであり；他の実施態様において、Ｒ４がＨ以外である)、請求項８２〜８４いずれか１項記載の化合物。
【請求項８７】
各Ｚ２がＮであり、Ｚ２’がＮであり、Ｚ３がＮ−Ｒ３(例えば、Ｎ−Ｈ)である、請求項８２〜８６いずれか１項記載の化合物。
【請求項８８】
Ｒ６’が、−ＮＲｂ１Ｒｃ１である(例えば、−ＮＨ２または−ＮＨＲｃ１；例えば、ある実施態様において、Ｒ４’がＨであり；他の実施態様において、Ｒ４’がＨ以外である)、請求項８２〜８７いずれか１項記載の化合物。
【請求項８９】
Ｘ１およびＸ５が、各々独立して、−ＯＨまたは−ＯＲａ１(例えば、Ｒａ１が、Ｃ１−１０アルキル、例えばＣ１−４アルキルであってもよい)からなる群から選択される、請求項８２〜８８いずれか１項記載の化合物。
【請求項９０】
Ｘ１およびＸ５が、各々−ＯＨである、請求項８２〜８９いずれか１項記載の化合物。
【請求項９１】
Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ６の内の２つが、Ｎ−Ｒ３(例えば、Ｎ−Ｈ)であり、もう一方がＯである、請求項８２〜９０いずれか１項記載の化合物。
【請求項９２】
Ｙ１およびＹ２が、各々Ｏ−である、請求項８２〜９１いずれか１項記載の化合物。
【請求項９３】
Ｙ１およびＹ２が、各々ＳＨまたはＳ−である、請求項８２〜９１いずれか１項記載の化合物。
【請求項９４】
Ｌ１およびＬ２双方がＲＰ立体配置を有するか、または双方がＳＰ立体配置を有する、請求項９３記載の化合物。
【請求項９５】
Ｌ１およびＬ２の１つがＲＰ立体配置を有しており、もう一方がＳＰ立体配置を有する、請求項９３記載の化合物。
【請求項９６】
Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂが各々Ｈであり、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂが各々Ｈである、請求項８２〜９５いずれか１項記載の化合物。
【請求項９７】
化合物が、式(ＶＩ)：
【化２０】
2019501204.tif 000221
［式中、
Ｘ１およびＸ５は、各々独立して、−ＯＨ、−ＯＲａ１、−ＯＣ(Ｏ)Ｈ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒａ１または−ＯＣ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１からなる群から選択され；
Ｘ２１およびＸ４１は、各々独立して選択されたＮ−Ｒ３(例えば、Ｎ−Ｈ)であり；
Ｘ３１およびＸ６１はＯであり；
Ｌ１は、
【化２１】
2019501204.tif 000222
であり；
Ｌ２は、
【化２２】
2019501204.tif 000223
であり；
Ｙ１およびＹ２は、各々独立して、−ＯＨ、−ＯＲａ１、Ｏ−、−ＳＨ、−ＳＲａ１またはＳから選択され；
ＡおよびＢは、各々独立して、
【化２３】
2019501204.tif 000224
からなる群から選択される］
請求項１記載の化合物。
【請求項９８】
Ａが式(ｉ)であり、かつＢが式(ｉｉ)であるか；または、Ａが式(ｉｉ)であり、かつＢが式(ｉｉ)であるか；または、Ａが式(ｉ)であり、かつＢが式(ｉ)であるか；または、Ａが式(ｉｉ)であり、かつＢが式(ｉ)である、請求項９７記載の化合物。
【請求項９９】
各Ｚ１がＮであり、Ｚ１’はＮである、請求項９７または９８記載の化合物。
【請求項１００】
Ｒ５が、−ＮＲｂ１Ｒｃ１である(例えば、−ＮＨ２または−ＮＨＲｃ１；例えば、ある実施態様において、Ｒ４および／またはＲ６がＨであるか；または、Ｒ４がＨ以外であり、Ｒ６がＨである)、請求項９７〜９９いずれか１項記載の化合物。
【請求項１０１】
Ｒ５が−ＯＨであり、Ｒ６がＨである(例えば、ある実施態様において、Ｒ４はＨである；他の実施態様において、Ｒ４はＨ以外である)、請求項９７〜９９いずれか１項記載の化合物。
【請求項１０２】
各Ｚ２がＮであり、Ｚ２’がＮであり、Ｚ３がＮ−Ｒ３(例えば、Ｎ−Ｈ)である、請求項９７〜１０１いずれか１項記載の化合物。
【請求項１０３】
Ｒ６’が、−ＮＲｂ１Ｒｃ１である(例えば、−ＮＨ２または−ＮＨＲｃ１；例えば、ある実施態様において、Ｒ４’がＨであり；他の実施態様において、Ｒ４’がＨ以外である)、請求項９７〜１０２いずれか１項記載の化合物。
【請求項１０４】
Ｘ１およびＸ５が、各々独立して、−ＯＨ、−ＯＲａ１、−ＯＣ(Ｏ)Ｈ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒａ１または−ＯＣ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１からなる群から選択される、請求項９７〜１０３いずれか１項記載の化合物。
【請求項１０５】
Ｘ１およびＸ５が、各々独立して、−ＯＨおよび−ＯＲａ１(例えば、Ｒａ１がＣ１−１０アルキル、例えばＣ１−４アルキルであってもよい)からなる群から選択される、請求項９７〜１０４いずれか１項記載の化合物。
【請求項１０６】
Ｘ１およびＸ５が、各々−ＯＨである、請求項９７〜１０５いずれか１項記載の化合物。
【請求項１０７】
Ｙ１およびＹ２が、各々Ｏ−である、請求項９７〜１０６いずれか１項記載の化合物。
【請求項１０８】
Ｙ１およびＹ２が、各々Ｓ−である、請求項９７〜１０６いずれか１項記載の化合物。
【請求項１０９】
Ｌ１およびＬ２の双方がＲＰ立体配置を有するか、または双方ＳＰ立体配置を有する、請求項１０８記載の化合物。
【請求項１１０】
Ｌ１およびＬ２の内の１つがＲＰ立体配置を有しており、もう一方がＳＰ立体配置を有している、請求項１０８記載の化合物。
【請求項１１１】
Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂが各々Ｈであり、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂが各々Ｈである、請求項９７〜１１０いずれか１項記載の化合物。
【請求項１１２】
化合物が、式(ＶＩ)：
【化２４】
2019501204.tif 000225
［式中、
Ｘ１およびＸ５は、各々独立して、−ＯＨ、−ＯＲａ１、−ＯＣ(Ｏ)Ｈ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒａ１または−ＯＣ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１からなる群から選択され；
Ｘ３１およびＸ６１は、各々独立して選択されたＮ−Ｒ３(例えば、Ｎ−Ｈ)であり；
Ｘ２１およびＸ４１はＯであり；
Ｌ１は、
【化２５】
2019501204.tif 000226
であり；
Ｌ２は、
【化２６】
2019501204.tif 000227
であり；
Ｙ１およびＹ２は、各々独立して、−ＯＨ、−ＯＲａ１、Ｏ−、−ＳＨ、−ＳＲａ１またはＳから選択され；および
ＡおよびＢは、各々独立して、
【化２７】
2019501204.tif 000228
からなる群から選択される］
である、請求項１記載の化合物。
【請求項１１３】
Ａが式(ｉ)であり、かつＢが式(ｉｉ)であるか；または、Ａが式(ｉｉ)であり、かつＢが式(ｉｉ)であるか；または、Ａが式(ｉ)であり、かつＢが式(ｉ)であるか；または、Ａが式(ｉｉ)であり、かつＢが式(ｉ)である、請求項１１２記載の化合物。
【請求項１１４】
各Ｚ１がＮであり、Ｚ１’はＮである、請求項１１２または１１３記載の化合物。
【請求項１１５】
Ｒ５が、−ＮＲｂ１Ｒｃ１である(例えば、−ＮＨ２または−ＮＨＲｃ１；例えば、ある実施態様において、Ｒ４および／またはＲ６がＨであるか；または、Ｒ４がＨ以外であり、Ｒ６がＨである)、請求項１１２〜１１４いずれか１項記載の化合物。
【請求項１１６】
Ｒ５が−ＯＨであり、Ｒ６がＨである(例えば、ある実施態様において、Ｒ４ｇＨであり；他の実施態様において、Ｒ４がＨ以外である)、請求項１１２〜１１４いずれか１項記載の化合物。
【請求項１１７】
各Ｚ２がＮであり、Ｚ２’がＮであり、Ｚ３がＮ−Ｒ３(例えば、Ｎ−Ｈ)である、請求項１１２〜１１６いずれか１項記載の化合物。
【請求項１１８】
Ｒ６’が、−ＮＲｂ１Ｒｃ１である(例えば、−ＮＨ２または−ＮＨＲｃ１であり；例えば、ある実施態様において、Ｒ４’がＨである；他の実施態様において、Ｒ４’がＨ以外である)、請求項１１２〜１１７いずれか１項記載の化合物。
【請求項１１９】
Ｘ１およびＸ５が、各々独立して、−ＯＨ、−ＯＲａ１、−ＯＣ(Ｏ)Ｈ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒａ１または−ＯＣ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１からなる群から選択される、請求項１１２〜１１８いずれか１項記載の化合物。
【請求項１２０】
Ｘ１およびＸ５が、各々独立して、−ＯＨおよび−ＯＲａ１(例えば、Ｒａ１がＣ１−１０アルキル、例えばＣ１−４アルキルであってもよい)からなる群から選択される、請求項１１２〜１１９いずれか１項記載の化合物。
【請求項１２１】
Ｘ１およびＸ５が、各々−ＯＨである、請求項１１２〜１２０いずれか１項記載の化合物。
【請求項１２２】
Ｙ１およびＹ２が、各々Ｏ−である、請求項１１２〜１２１いずれか１項記載の化合物。
【請求項１２３】
Ｙ１およびＹ２が、各々Ｓ−である、請求項１１２〜１２１いずれか１項記載の化合物。
【請求項１２４】
Ｌ１およびＬ２双方がＲＰ立体配置を有するか、または双方がＳＰ立体配置を有する、請求項１２３記載の化合物。
【請求項１２５】
Ｌ１およびＬ２の内の１つがＲＰ立体配置を有しており、もう一方がＳＰ立体配置を有する、請求項１２３記載の化合物。
【請求項１２６】
Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂが各々Ｈであり、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂが各々Ｈである、請求項１１２〜１２５いずれか１項記載の化合物。
【請求項１２７】
Ｘ１およびＸ５が、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、ＣＦ３)、ハロ(例えば、Ｆ)、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ１、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｃ１Ｒｄ１、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ１、−Ｃ(＝ＮＲｅ１)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−Ｓ(Ｏ)Ｒａ１、−Ｓ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−Ｓ(Ｏ)２Ｒａ１および−Ｓ(Ｏ)２ＮＲｂ１Ｒｃ１からなる群から選択される；
Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ６の内の２つが、Ｎ−Ｒ３(例えば、Ｎ−Ｈ)であり；
Ｌ１が、
【化２８】
2019501204.tif 000229
であり；
Ｌ２が、
【化２９】
2019501204.tif 000230
であり；
Ｙ１およびＹ２が、各々独立して、−ＯＨ、−ＯＲａ１、Ｏ−、−ＳＨ、−ＳＲａ１またはＳから選択され；
ＡおよびＢが、各々独立して、
【化３０】
2019501204.tif 000231
からなる群から選択される]
請求項１記載の化合物。
【請求項１２８】
Ａが式(ｉ)であり、かつＢが式(ｉｉ)であるか；または、Ａが式(ｉｉ)であり、かつＢが式(ｉｉ)であるか；あるいは、Ａが式(ｉ)であり、かつＢが式(ｉ)であるか；または、Ａが式(ｉｉ)であり、かつＢが式(ｉ)である、請求項８５記載の化合物。
【請求項１２９】
各Ｚ１がＮであり、Ｚ１’がＮである、請求項１２７または１２８記載の化合物。
【請求項１３０】
Ｒ５が、−ＮＲｂ１Ｒｃ１である(例えば、−ＮＨ２または−ＮＨＲｃ１；例えば、ある実施態様において、Ｒ４および／またはＲ６がＨであるか；または、Ｒ４がＨ以外であり、Ｒ６がＨである)、請求項１２７〜１２９いずれか１項記載の化合物。
【請求項１３１】
Ｒ５が−ＯＨであり、Ｒ６がＨである(例えば、ある実施態様において、Ｒ４がＨであり；他の実施態様において、Ｒ４がＨ以外である)、請求項１２７〜１２９いずれか１項記載の化合物。
【請求項１３２】
各Ｚ２がＮであり、Ｚ２’がＮであり、Ｚ３がＮ−Ｒ３である(例えば、Ｎ−Ｈ)、請求項１２７〜１３１いずれか１項記載の化合物。
【請求項１３３】
Ｒ６’が、−ＮＲｂ１Ｒｃ１である(例えば、−ＮＨ２または−ＮＨＲｃ１であり；例えば、ある実施態様において、Ｒ４’がＨであり；他の実施態様において、Ｒ４’がＨ以外である)、請求項１２７〜１３２いずれか１項記載の化合物。
【請求項１３４】
Ｘ１およびＸ５が、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、ＣＦ３)、ハロ(例えば、Ｆ)、−ＣＮおよび−Ｓ(Ｏ)２Ｒａ１からなる群から選択される(ある実施態様において、各々Ｘ１およびＸ５が、Ｈ以外である)、請求項１２７〜１３３いずれか１項記載の化合物。
【請求項１３５】
Ｘ１およびＸ５が、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、ＣＦ３)およびハロ(例えば、Ｆ)からなる群から選択される(ある実施態様において、Ｘ１およびＸ５の各々が、Ｈ以外である)、請求項１２７〜１３４いずれか１項記載の化合物。
【請求項１３６】
Ｘ１およびＸ５が、各々独立して、Ｈおよびハロ(例えば、Ｆ)からなる群から選択される、請求項１２７〜１３５いずれか１項記載の化合物。
【請求項１３７】
Ｘ１およびＸ５が、各々独立して、選択されるハロ(例えば、Ｆ)である、請求項１２７〜１３６いずれか１項記載の化合物。
【請求項１３８】
Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ６の内の２つが、Ｎ−Ｒ３(例えば、Ｎ−Ｈ)であり、もう一方がＯである、請求項１２７〜１３７いずれか１項記載の化合物。
【請求項１３９】
Ｙ１およびＹ２が、各々Ｏ−である、請求項１２７〜１３８いずれか１項記載の化合物。
【請求項１４０】
Ｙ１およびＹ２が、ＳＨまたはＳ−である、請求項１２７〜１３８いずれか１項記載の化合物。
【請求項１４１】
Ｌ１およびＬ２双方がＲＰ立体配置を有するか、または双方がＳＰ立体配置を有する、請求項１４０記載の化合物。
【請求項１４２】
Ｌ１およびＬ２の内の１つがＲＰ立体配置を有するか、もう一方がＳＰ立体配置を有する、請求項１４０記載の化合物。
【請求項１４３】
Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂが各々Ｈであり、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂが各々Ｈである、請求項１２７〜１４２いずれか１項記載の化合物。
【請求項１４４】
化合物が、式(ＶＩ)：
【化３１】
2019501204.tif 000232
［式中、
Ｘ１およびＸ５は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、ＣＦ３)、ハロ(例えば、Ｆ)、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ１、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｃ１Ｒｄ１、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ１、−Ｃ(＝ＮＲｅ１)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−Ｓ(Ｏ)Ｒａ１、−Ｓ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−Ｓ(Ｏ)２Ｒａ１および−Ｓ(Ｏ)２ＮＲｂ１Ｒｃ１からなる群から選択され；
Ｘ２１およびＸ４１は、各々独立して、選択されたＮ−Ｒ３(例えば、Ｎ−Ｈ)であり；
Ｘ３１およびＸ６１はＯであり；
Ｌ１は、
【化３２】
2019501204.tif 000233
であり；
Ｌ２は、
【化３３】
2019501204.tif 000234
であり；
Ｙ１およびＹ２は、各々独立して、−ＯＨ、−ＯＲａ１、Ｏ−、−ＳＨ、−ＳＲａ１またはＳから選択され；
ＡおよびＢは、各々独立して、
【化３４】
2019501204.tif 000235
からなる群から選択される］
である、請求項１記載の化合物。
【請求項１４５】
Ａが式(ｉ)であり、かつＢが式(ｉｉ)であるか；または、Ａが式(ｉｉ)であり、かつＢが式(ｉｉ)であるか；または、Ａが式(ｉ)であり、かつＢが式(ｉ)であるか；または、Ａが式(ｉｉ)であり、かつＢが式(ｉ)である、請求項１４４記載の化合物。
【請求項１４６】
各Ｚ１がＮであり、Ｚ１’がＮである、請求項１４４または１４５記載の化合物。
【請求項１４７】
Ｒ５が−ＮＲｂ１Ｒｃ１である(例えば、−ＮＨ２または−ＮＨＲｃ１；例えば、ある実施態様において、Ｒ４および／またはＲ６がＨであるか；または、Ｒ４がＨ以外であり、Ｒ６がＨである)、請求項１４４〜１４６いずれか１項記載の化合物。
【請求項１４８】
Ｒ５が−ＯＨであり、Ｒ６がＨである(例えば、ある実施態様において、Ｒ４がＨであり；他の実施態様において、Ｒ４がＨ以外である)、請求項１４４〜１４６いずれか１項記載の化合物。
【請求項１４９】
各々Ｚ２がＮであり、Ｚ２’がＮであり、Ｚ３がＮ−Ｒ３(例えば、Ｎ−Ｈ)である、請求項１４４〜１４８いずれか１項記載の化合物。
【請求項１５０】
Ｒ６’が、−ＮＲｂ１Ｒｃ１である(例えば、−ＮＨ２または−ＮＨＲｃ１であり；例えば、ある実施態様において、Ｒ４’がＨであり；他の実施態様において、Ｒ４’がＨ以外である)、請求項１４４〜１４９いずれか１項記載の化合物。
【請求項１５１】
Ｘ１およびＸ５が、各々独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、ＣＦ３)、ハロ(例えば、Ｆ)、−ＣＮおよび−Ｓ(Ｏ)２Ｒａ１からなる群から選択される(ある実施態様において、Ｘ１およびＸ５の各々がＨ以外である)、請求項１４４〜１５０いずれか１項記載の化合物。
【請求項１５２】
Ｘ１およびＸ５が、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、ＣＦ３)およびハロ(例えば、Ｆ)からなる群から選択される(ある実施態様において、Ｘ１およびＸ５の各々がＨ以外である)、請求項１４４〜１５１いずれか１項記載の化合物。
【請求項１５３】
Ｘ１およびＸ５が、各々独立して、Ｈおよびハロ(例えば、Ｆ)からなる群から選択される、請求項１４４〜１５２いずれか１項記載の化合物。
【請求項１５４】
Ｘ１およびＸ５が、各々、独立して選択されるハロ(例えば、Ｆ)である、請求項１４４〜１５３いずれか１項記載の化合物。
【請求項１５５】
Ｙ１およびＹ２が、各々Ｏ−である、請求項１４４〜１５４いずれか１項記載の化合物。
【請求項１５６】
Ｙ１およびＹ２が、各々Ｓ−である、請求項１４４〜１５４いずれか１項記載の化合物。
【請求項１５７】
Ｌ１およびＬ２の双方が、ＲＰ立体配置を有するか、または双方がＳＰ立体配置を有する、請求項１５６記載の化合物。
【請求項１５８】
Ｌ１およびＬ２の内の１つが、ＲＰ立体配置を有しており、もう一方がＳＰ立体配置を有する、請求項１５６記載の化合物。
【請求項１５９】
Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂが各々Ｈであり、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂが各々Ｈである、請求項１４４〜１５８いずれか１項記載の化合物。
【請求項１６０】
化合物が、式(ＶＩ)：
【化３５】
2019501204.tif 000236
［式中、
Ｘ１およびＸ５は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、ＣＦ３)、ハロ(例えば、Ｆ)、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ１、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｃ１Ｒｄ１、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ１、−Ｃ(＝ＮＲｅ１)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−Ｓ(Ｏ)Ｒａ１、−Ｓ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−Ｓ(Ｏ)２Ｒａ１および−Ｓ(Ｏ)２ＮＲｂ１Ｒｃ１からなる群から選択される；
Ｘ３１およびＸ６１は、各々、独立して選択されたＮ−Ｒ３(例えば、Ｎ−Ｈ)であり；
Ｘ２１およびＸ４１はＯであり；
Ｌ１は、
【化３６】
2019501204.tif 000237
であり；
Ｌ２は、
【化３７】
2019501204.tif 000238
であり；
Ｙ１およびＹ２は、各々独立して、−ＯＨ、−ＯＲａ１、Ｏ−、−ＳＨ、−ＳＲａ１またはＳから選択され；そして
ＡおよびＢは、各々独立して、
【化３８】
2019501204.tif 000239
からなる群から選択される］
である、請求項１記載の化合物。
【請求項１６１】
Ａが式(ｉ)であり、かつＢが式(ｉｉ)であるか；または、Ａが式(ｉｉ)であり、かつＢが式(ｉｉ)であるか；または、Ａが式(ｉ)であり、かつＢが式(ｉ)であるか；または、Ａが式(ｉｉ)であり、かつＢが式(ｉ)である、請求項１６０記載の化合物。
【請求項１６２】
各Ｚ１がＮであり、Ｚ１’がＮである、請求項１６０または１６１記載の化合物。
【請求項１６３】
Ｒ５が、−ＮＲｂ１Ｒｃ１である(例えば、−ＮＨ２または−ＮＨＲｃ１；例えば、ある実施態様において、Ｒ４および／またはＲ６がＨである；またはＲ４がＨ以外であり、Ｒ６がＨである)、請求項１６０〜１６２いずれか１項記載の化合物。
【請求項１６４】
Ｒ５が−ＯＨであり、Ｒ６がＨである(例えば、ある実施態様において、Ｒ４がＨであり；他の実施態様において、Ｒ４がＨ以外である)、請求項１６０〜１６２いずれか１項記載の化合物。
【請求項１６５】
各Ｚ２がＮであり、Ｚ２’がＮであり、Ｚ３がＮ−Ｒ３(例えば、Ｎ−Ｈ)である、請求項１６０〜１６４いずれか１項記載の化合物。
【請求項１６６】
Ｒ６’が、−ＮＲｂ１Ｒｃ１である(例えば、−ＮＨ２または−ＮＨＲｃ１；例えば、ある実施態様において、Ｒ４’がＨであり；他の実施態様において、Ｒ４’がＨ以外である)、請求項１６０〜１６５いずれか１項記載の化合物。
【請求項１６７】
Ｘ１およびＸ５が、各々独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、ＣＦ３)、ハロ(例えば、Ｆ)、−ＣＮおよび−Ｓ(Ｏ)２Ｒａ１からなる群から選択される(ある実施態様において、Ｘ１およびＸ５の各々がＨ以外である)、請求項１６０〜１６６いずれか１項記載の化合物。
【請求項１６８】
Ｘ１およびＸ５が、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、ＣＦ３)およびハロ(例えば、Ｆ)からなる群から選択される(ある実施態様において、Ｘ１およびＸ５の各々が、Ｈ以外である)、請求項１６０〜１６７いずれか１項記載の化合物。
【請求項１６９】
Ｘ１およびＸ５が、各々独立して、Ｈおよびハロ(例えば、Ｆ)からなる群から選択される、請求項１６０〜１６８いずれか１項記載の化合物。
【請求項１７０】
Ｘ１およびＸ５が、各々ハロ(例えば、Ｆ)である、請求項１６０〜１６９いずれか１項記載の化合物。
【請求項１７１】
Ｙ１およびＹ２が、各々Ｏ−である、請求項１６０〜１７０いずれか１項記載の化合物。
【請求項１７２】
Ｙ１およびＹ２が、各々Ｓ−である、請求項１６０〜１７１いずれか１項記載の化合物。
【請求項１７３】
Ｌ１およびＬ２の双方がＲＰ立体配置を有するか、双方がＳＰ立体配置を有する、請求項１７２記載の化合物。
【請求項１７４】
Ｌ１およびＬ２の内の１つがＲＰ立体配置を有し、もう一方のものがＳＰ立体配置を有する、請求項１７２記載の化合物。
【請求項１７５】
Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂが各々Ｈであり、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂが各々Ｈである、請求項１６０〜１７４いずれか１項記載の化合物。
【請求項１７６】
Ｘ１およびＸ５が、各々独立して、ハロ(例えば、−Ｆ)、−ＯＨ、−ＯＲａ１、−ＯＣ(Ｏ)Ｈ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒａ１または−ＯＣ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１からなる群から選択され；
Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ６の内の２つが、Ｎ−Ｒ３(例えば、Ｎ−Ｈ)であり；
Ｌ１が、
【化３９】
2019501204.tif 000240
であり；
Ｌ２が、
【化４０】
2019501204.tif 000241
であり；
Ｙ１およびＹ２が、各々独立して、−ＯＨ、−ＯＲａ１、Ｏ−、−ＳＨ、−ＳＲａ１またはＳから選択され；および
ＡおよびＢが、各々独立して、
【化４１】
2019501204.tif 000242
からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１７７】
Ａが式(ｉ)であり、かつＢが式(ｉｉ)であるか；または、Ａが式(ｉｉ)であり、かつＢが式(ｉｉ)であるか；または、Ａが式(ｉ)であり、かつＢが式(ｉ)であるか；または、Ａが式(ｉｉ)であり、かつＢが式(ｉ)である、請求項１７６記載の化合物。
【請求項１７８】
各Ｚ１がＮであり、Ｚ１’がＮである、請求項１７６または１７７記載の化合物。
【請求項１７９】
Ｒ５が、−ＮＲｂ１Ｒｃ１である(例えば、−ＮＨ２または−ＮＨＲｃ１；例えば、ある実施態様において、Ｒ４および／またはＲ６がＨであるか；または、Ｒ４がＨ以外であり、Ｒ６がＨである)、請求項１７６〜１７８いずれか１項記載の化合物。
【請求項１８０】
Ｒ５が−ＯＨであり、Ｒ６がＨである(例えば、ある実施態様において、Ｒ４がＨであり；他の実施態様において、Ｒ４がＨ以外である)、請求項１７６〜１７８いずれか１項記載の化合物。
【請求項１８１】
各Ｚ２がＮであり、Ｚ２’がＮであり、Ｚ３がＮ−Ｒ３(例えば、Ｎ−Ｈ)である、請求項１７６〜１８０いずれか１項記載の化合物。
【請求項１８２】
Ｒ６’が、−ＮＲｂ１Ｒｃ１である(例えば、−ＮＨ２または−ＮＨＲｃ１；例えば、ある実施態様において、Ｒ４’がＨであり；他の実施態様において、Ｒ４’がＨ以外である)、請求項１７６〜１８１いずれか１項記載の化合物。
【請求項１８３】
Ｘ１およびＸ５の各々が、独立して、ハロ(例えば、−Ｆ)、−ＯＨおよび−ＯＲａ１(例えば、Ｒａ１がＣ１−１０アルキル、例えばＣ１−４アルキルであってもよい)からなる群から選択される、請求項１７６〜１８２いずれか１項記載の化合物。
【請求項１８４】
Ｘ１およびＸ５の各々が、独立して、ハロ(例えば、−Ｆ)および−ＯＨ(ある実施態様において、Ｘ１およびＸ５の内の１つがハロ(例えば、−Ｆ)であり、かつもう一方が−ＯＨである)からなる群から選択される、請求項１７６〜１８３いずれか１項記載の化合物。
【請求項１８５】
Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ６の内の２つが、Ｎ−Ｒ３(例えば、Ｎ−Ｈ)であり、もう一方がＯである、請求項１７６〜１８４いずれか１項記載の化合物。
【請求項１８６】
Ｙ１およびＹ２が、各々Ｏ−である、請求項１７６〜１８５いずれか１項記載の化合物。
【請求項１８７】
Ｙ１およびＹが、各々ＳＨまたはＳ−である、請求項１７６〜１８５いずれか１項記載の化合物。
【請求項１８８】
Ｌ１およびＬ２双方がＲＰ立体配置を有するか、または双方がＳＰ立体配置を有する、請求項１８７記載の化合物。
【請求項１８９】
Ｌ１およびＬ２の内の１つがＲＰ立体配置を有しており、もう一方がＳＰ立体配置を有する、請求項１８７記載の化合物。
【請求項１９０】
Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂが各々Ｈであり、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂが各々Ｈである、請求項１７６〜１８９いずれか１項記載の化合物。
【請求項１９１】
化合物が、式(ＶＩ)：
【化４２】
2019501204.tif 000243
［式中、
Ｘ１およびＸ５は、各々独立して、ハロ(例えば、−Ｆ)、−ＯＨ、−ＯＲａ１、−ＯＣ(Ｏ)Ｈ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒａ１または−ＯＣ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１からなる群から選択され；
Ｘ２１およびＸ４１は、各々、独立して選択されたＮ−Ｒ３(例えば、Ｎ−Ｈ)であり；
Ｘ３１およびＸ６１はＯであり；
Ｌ１は、
【化４３】
2019501204.tif 000244
であり；
Ｌ２は、
【化４４】
2019501204.tif 000245
であり；
Ｙ１およびＹ２は、各々独立して、−ＯＨ、−ＯＲａ１、Ｏ−、−ＳＨ、−ＳＲａ１またはＳから選択され；および
ＡおよびＢは、各々独立して、
【化４５】
2019501204.tif 000246
からなる群から選択される］
である、請求項１記載の化合物。
【請求項１９２】
Ａが式(ｉ)であり、かつＢが式(ｉｉ)であるか；または、Ａが式(ｉｉ)であり、かつＢが式(ｉｉ)であるか；または、Ａが式(ｉ)であり、かつＢが式(ｉ)であるか；または、Ａが式(ｉｉ)であり、かつＢが式(ｉ)である、請求項１９１記載の化合物。
【請求項１９３】
各Ｚ１がＮであり、Ｚ１’がＮである、請求項１９１または１９２記載の化合物。
【請求項１９４】
Ｒ５が、−ＮＲｂ１Ｒｃ１である(例えば、−ＮＨ２または−ＮＨＲｃ１であり；例えば、ある実施態様において、Ｒ４および／またはＲ６がＨであるか；または、Ｒ４がＨ以外であり、Ｒ６がＨである)、請求項１９１〜１９３いずれか１項記載の化合物。
【請求項１９５】
Ｒ５が−ＯＨであり、Ｒ６がＨである(例えば、ある実施態様において、Ｒ４がＨであり；他の実施態様において、Ｒ４がＨ以外である)、請求項１９１〜１９３記載の化合物。
【請求項１９６】
各Ｚ２がＮであり、Ｚ２’がＮであり、Ｚ３がＮ−Ｒ３(例えば、Ｎ−Ｈ)である、請求項１９１〜１９５いずれか１項記載の化合物。
【請求項１９７】
Ｒ６’が、−ＮＲｂ１Ｒｃ１である(例えば、−ＮＨ２または−ＮＨＲｃ１；例えば、ある実施態様において、Ｒ４’がＨであり；他の実施態様において、Ｒ４’がＨ以外である)、請求項１９１〜１９６いずれか１項記載の化合物。
【請求項１９８】
Ｘ１およびＸ５の各々が、独立して、ハロ(例えば、−Ｆ)、−ＯＨおよび−ＯＲａ１(例えば、Ｒａ１が、Ｃ１−１０アルキル、例えばＣ１−４アルキルであり得る)からなる群から選択される、請求項１９１〜１９７いずれか１項記載の化合物。
【請求項１９９】
Ｘ１およびＸ５の各々が、独立して、ハロ(例えば、−Ｆ)および−ＯＨからなる群から選択される(ある実施態様において、Ｘ１およびＸ５の内の１つがハロ(例えば、−Ｆ)であり、もう一方が−ＯＨである)、請求項１９１〜１９８いずれか１項記載の化合物。
【請求項２００】
Ｙ１およびＹ２が、各々Ｏ−である、請求項１９１〜１９９いずれか１項記載の化合物。
【請求項２０１】
Ｙ１およびＹ２が、各々Ｓ−である、請求項１９１〜２００いずれか１項記載の化合物。
【請求項２０２】
Ｌ１およびＬ２の双方がＲＰ立体配置を有するか、または双方がＳＰ立体配置を有する、請求項２０１記載の化合物。
【請求項２０３】
Ｌ１およびＬ２の内の１つがＲＰ立体配置を有し、もう一方がＳＰ立体配置を有する、請求項２０１記載の化合物。
【請求項２０４】
Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂが各々Ｈであり、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂが各々Ｈである、請求項９７〜１１０いずれか１項記載の化合物。
【請求項２０５】
化合物が、式(ＶＩ)：
【化４６】
2019501204.tif 000247
［式中、
Ｘ１およびＸ５は、各々独立して、ハロ(例えば、−Ｆ)、−ＯＨ、−ＯＲａ１、−ＯＣ(Ｏ)Ｈ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒａ１または−ＯＣ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１からなる群から選択され；
Ｘ３１およびＸ６１は、各々、独立して選択されたＮ−Ｒ３(例えば、Ｎ−Ｈ)であり；
Ｘ２１およびＸ４１はＯであり；
Ｌ１は、
【化４７】
2019501204.tif 000248
であり；
Ｌ２は、
【化４８】
2019501204.tif 000249
であり；
Ｙ１およびＹ２は、各々独立して、−ＯＨ、−ＯＲａ１、Ｏ−、−ＳＨ、−ＳＲａ１またはＳから選択され；
ＡおよびＢは、各々独立して、
【化４９】
2019501204.tif 000250
からなる群から選択される］
である、請求項１記載の化合物。
【請求項２０６】
Ａが式(ｉ)であり、かつＢが式(ｉｉ)であるか；または、Ａが式(ｉｉ)であり、かつＢが式(ｉｉ)であるか；または、Ａが式(ｉ)であり、かつＢが式(ｉ)であるか；または、Ａが式(ｉｉ)であり、Ｂが式(ｉ)である、請求項２０５記載の化合物。
【請求項２０７】
各Ｚ１がＮであり、Ｚ１’がＮである、請求項２０５または２０６記載の化合物。
【請求項２０８】
Ｒ５が、−ＮＲｂ１Ｒｃ１である(例えば、−ＮＨ２または−ＮＨＲｃ１；例えば、ある実施態様において、Ｒ４および／またはＲ６がＨであるか；または、Ｒ４がＨ以外であり、Ｒ６がＨである)、請求項２０５〜２０７いずれか１項記載の化合物。
【請求項２０９】
Ｒ５が−ＯＨであり、Ｒ６がＨである(例えば、ある実施態様において、Ｒ４がＨであり；他の実施態様において、Ｒ４がＨ以外である)、請求項２０５〜２０７いずれか１項記載の化合物。
【請求項２１０】
各Ｚ２がＮであり、Ｚ２’がＮであり、Ｚ３がＮ−Ｒ３(例えば、Ｎ−Ｈ)である、請求項２０５〜２０９いずれか１項記載の化合物。
【請求項２１１】
Ｒ６’が、−ＮＲｂ１Ｒｃ１である(例えば、−ＮＨ２または−ＮＨＲｃ１；例えば、ある実施態様において、Ｒ４’がＨであり；他の実施態様において、Ｒ４’がＨ以外である)、請求項２０５〜２１０いずれか１項記載の化合物。
【請求項２１２】
Ｘ１およびＸ５の各々が、独立して、ハロ(例えば、−Ｆ)、−ＯＨおよび−ＯＲａ１(例えば、Ｒａ１が、Ｃ１−１０アルキル、例えばＣ１−４アルキルであってもよい)からなる群から選択される、請求項２０５〜２１１いずれか１項記載の化合物。
【請求項２１３】
Ｘ１およびＸ５の各々が、独立して、ハロ(例えば、−Ｆ)および−ＯＨからなる群から選択される(ある実施態様において、Ｘ１およびＸ５の内の１つがハロ(例えば、−Ｆ)であり、もう一方が−ＯＨである)、請求項２０５〜２１２いずれか１項記載の化合物。
【請求項２１４】
Ｙ１およびＹ２が、各々Ｏ−である、請求項２０５〜２１３いずれか１項記載の化合物。
【請求項２１５】
Ｙ１およびＹ２が、各々Ｓ−である、請求項２０５〜２１３いずれか１項記載の化合物。
【請求項２１６】
Ｌ１およびＬ２の双方がＲＰ立体配置を有するか、または双方がＳＰ立体配置を有する、請求項２１５記載の化合物。
【請求項２１７】
Ｌ１およびＬ２の内の１つがＲＰ立体配置を有し、もう一方がＳＰ立体配置を有する、請求項２１５記載の化合物。
【請求項２１８】
Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂが各々Ｈであり、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂが各々Ｈである、請求項２０５〜２１７いずれか１項記載の化合物。
【請求項２１９】
前記化合物が、表１に記載された化合物である、請求項１記載の化合物。
【請求項２２０】
請求項１〜２１９いずれか１項記載の化合物または塩、および１以上の医薬的に許容され得る賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項２２１】
ＳＴＩＮＧを、請求項１〜２１９のいずれか１項記載の化合物と接触させることを特徴とする、ＳＴＩＮＧ活性を調節する方法。
【請求項２２２】
前記調節が、ＳＴＩＮＧをアゴナイズすることを含む、請求項２２１記載の方法。
【請求項２２３】
インビトロで実施される、請求項２２１または２２２いずれか一項記載の方法。 
【請求項２２４】
ＳＴＩＮＧを含む１以上の細胞を含む試料が、化合物と接触することを特徴とする、請求項２２３記載の方法。
【請求項２２５】
１以上の細胞の内の少なくとも１つが、自然免疫細胞(例えば、マスト細胞、マクロファージ、樹状細胞(ＤＣ)およびナチュラルキラー細胞)である、請求項２２４記載の方法。
【請求項２２６】
前記接触が、１以上の癌細胞の少なくとも１つを殺すのに十分な免疫応答を誘導する、請求項２２５記載の方法。
【請求項２２７】
前記試料が、１以上の癌細胞(例えば、前記癌は、メラノーマ、子宮頸癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌、尿路上皮癌、膀胱癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肉腫、結腸直腸腺癌、消化管間質腫瘍、胃食道癌、結腸直腸癌、膵臓癌、腎臓癌、肝細胞癌、悪性中皮腫、白血病、リンパ腫、骨髄異形成症候群、多発性骨髄腫、移行上皮癌、神経芽細胞腫、形質細胞腫瘍、ウィルムス腫瘍または肝細胞癌からなる群から選択される)を更に含む、請求項２２６記載の方法。
【請求項２２８】
インビボで実施される、請求項２２１記載の方法。
【請求項２２９】
前記方法が、抑制性または障害性ＳＴＩＮＧシグナル伝達疾患が、その病変および／または症状および／または進行に関与する疾患に罹患している対象に化合物を投与することを特徴とする、請求項２２８記載の方法。
【請求項２３０】
前記対象がヒトである、請求項２２９記載の方法。
【請求項２３１】
前記疾患が癌である、請求項２２９記載の方法。
【請求項２３２】
前記癌が、メラノーマ、子宮頸癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌、尿路上皮癌、膀胱癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肉腫、結腸直腸腺癌、消化管間質腫瘍、胃食道癌、結腸直腸癌、膵臓癌、腎臓癌、肝細胞癌、悪性中皮腫、白血病、リンパ腫、骨髄異形成症候群、多発性骨髄腫、移行上皮癌、神経芽細胞腫、形質細胞腫瘍、ウィルムス腫瘍または肝細胞癌からなる群から選択される、請求項２３１記載の方法。
【請求項２３３】
前記癌が難治性癌である、請求項２３１または２３２記載の方法。
【請求項２３４】
前記化合物が、１以上の別の癌の治療法と組み合わせて投与される、請求項２２９記載の方法。
【請求項２３５】
前記１以上の別の癌の治療法が、手術、放射線療法、化学療法、毒素治療、免疫療法、凍結療法または遺伝子療法、あるいはその組み合わせを含む、請求項２３４記載の方法。
【請求項２３６】
化学療法が、１以上の別の化学療法剤を投与することを特徴とする、請求項２３５記載の方法。
【請求項２３７】
１以上の別の化学療法剤が、アルキル化剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロランブシル、イホスファミドおよび／またはオキサリプラチン)；代謝拮抗剤(例えば、アザチオプリンおよび／またはメルカプトプリン)；テルペノイド(例えば、ビンカアルカロイドおよび／またはタキサン；例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビンおよび／またはビンデシンタキソール、パクリタキセルおよび／またはドセタキセル)；トポイソメラーゼ(例えば、Ｉ型トポイソメラーゼおよび／またはＩＩ型トポイソメラーゼ；例えば、カンプトテシン類、例えば、イリノテカンおよび／またはトポテカン；アムサクリン、エトポシド、エトポシドリン酸塩および／またはテニポシド)；抗腫瘍性抗生物質(例えば、アクチノマイシン、アントラサイクリン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、バルルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシンおよび／またはマイトマイシン)；ホルモン(例えば、黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニスト；例えば、ロイプロリド、ゴセレリン、トリプトレリン、ヒストレリン、ビカルタミド、フルタミドおよび／またはニルタミド)；抗体(例えば、アブシキシマブ、アダリムマブ、アレムツズマブ、アトリツマブ、バシリキシマブ、ベリムマブ、ベバシズマブ、ブレンツキシマブベドチン、カナキヌマブ、セツキシマブ、セルトリズマブペゴル、ダクリズマブ、デノスマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、ゲムツズマブ、ゴリムマブ、ゴリムマブ、イブリツモマブチウキセタン、インフリキシマブ、イピリムマブ、ムロモナブ−ＣＤ３、ナタリズマブ、オファツムマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パニツムマブ、ラニビズマブ、リツキシマブ、トシリズマブ、トシツモマブおよび／またはトラスツズマブ)；血管新生抑制剤；サイトカイン；血栓剤；成長阻害剤；抗寄生虫剤；ならびに、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−１−ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−１−ＰＤ−Ｌ２、インターロイキン−２(ＩＬ−２)、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ(ＩＤＯ)、ＩＬ−１０、トランスフォーミング増殖因子−β(ＴＧＦβ)、Ｔ細胞イムノグロブリンおよびムチン３(ＴＩＭ３またはＨＡＶＣＲ２)、ガレクチン９−ＴＩＭ３、フォスファチジルセリン−ＴＩＭ３、リンパ球活性化遺伝子３タンパク質(ＬＡＧ３)、ＭＨＣクラスＩＩ−ＬＡＧ３、４−１ＢＢ−４−１ＢＢリガンド、ＯＸ４０−ＯＸ４０リガンド、ＧＩＴＲ、ＧＩＴＲリガンド−ＧＩＴＲ、ＣＤ２７、ＣＤ７０−ＣＤ２７、ＴＮＦＲＳＦ２５、ＴＮＦＲＳＦ２５−ＴＬ１Ａ、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ４０−ＣＤ４０リガンド、ＨＶＥＭ−ＬＩＧＨＴ−ＬＴＡ、ＨＶＥＭ、ＨＶＥＭ−ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ−ＣＤ１６０、ＨＶＥＭ−ＬＩＧＨＴ、ＨＶＥＭ−ＢＴＬＡ−ＣＤ１６０、ＣＤ８０、ＣＤ８０−ＰＤＬ−１、ＰＤＬ２−ＣＤ８０、ＣＤ２４４、ＣＤ４８−ＣＤ２４４、ＣＤ２４４、ＩＣＯＳ、ＩＣＯＳ−ＩＣＯＳリガンド、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＶＩＳＴＡ、ＴＭＩＧＤ２、ＨＨＬＡ２−ＴＭＩＧＤ２、ブチロフィリン、例えば、ＢＴＮＬ２、Ｓｉｇｌｅｃファミリー、ＴＩＧＩＴおよびＰＶＲファミリーメンバー、ＫＩＲ、ＩＬＴおよびＬＩＲ、ＮＫＧ��ＤおよびＮＫＧ２Ａ、ＭＩＣＡおよびＭＩＣＢ、ＣＤ２４４、ＣＤ２８、ＣＤ８６−ＣＤ２８、ＣＤ８６−ＣＴＬＡ、ＣＤ８０−ＣＤ２８、ＣＤ３９、ＣＤ７３アデノシン−ＣＤ３９−ＣＤ７３、ＣＸＣＲ４−ＣＸＣＬ１２、フォスファチジルセリン、ＴＩＭ３、フォスファチジルセリン−ＴＩＭ３、ＳＩＲＰＡ−ＣＤ４７、ＶＥＧＦ、ニューロピリン、ＣＤ１６０、ＣＤ３０およびＣＤ１５５(例えば、ＣＴＬＡ−４またはＰＤ１またはＰＤ−Ｌ１)からなる群から選択される免疫チェックポイント受容体を標的とする免疫チェックポイント阻害剤、から選択される、請求項２３６記載の方法。
【請求項２３８】
前記化合物が、腫瘍内に投与される、請求項２２９〜２３７いずれか１項記載の方法。
【請求項２３９】
治療上有効量の請求項１〜２１９いずれか１項記載の化合物または請求項２２０に記載の医薬組成物を、かかる治療が必要な対象に投与することを特徴とする、癌の治療方法。
【請求項２４０】
癌が、メラノーマ、子宮頸癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌、尿路上皮癌、膀胱癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肉腫、結腸直腸腺癌、消化管間質腫瘍、胃食道癌、結腸直腸癌、膵臓癌、腎臓癌、肝細胞癌、悪性中皮腫、白血病、リンパ腫、骨髄異形成症候群、多発性骨髄腫、移行上皮癌、神経芽細胞腫、形質細胞腫瘍、ウィルムス腫瘍または肝細胞癌からなる群から選択される、請求項２３９記載の方法。
【請求項２４１】
癌が、難治性癌である、請求項２３９または２４０記載の方法。
【請求項２４２】
化合物が、１以上の追加の癌治療剤と組み合わせて投与される、請求項２３９記載の方法。
【請求項２４３】
１以上の別の癌治療剤が、手術、放射線療法、化学療法、毒素治療、免疫療法、凍結療法または遺伝子療法、あるいはその組み合わせを含む、請求項２４２記載の方法。
【請求項２４４】
化学療法が、１以上の別の化学療法剤を投与することを特徴とする、請求項２４３記載の方法。
【請求項２４５】
１以上の別の化学療法剤が、アルキル化剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロランブシル、イホスファミドおよび／またはオキサリプラチン)；代謝拮抗剤(例えば、アザチオプリンおよび／またはメルカプトプリン)；テルペノイド(例えば、ビンカアルカロイドおよび／またはタキサン；例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビンおよび／またはビンデシンタキソール、パクリタキセルおよび／またはドセタキセル)；トポイソメラーゼ(例えば、Ｉ型トポイソメラーゼおよび／またはＩＩ型トポイソメラーゼ；例えば、カンプトテシン類、例えば、イリノテカンおよび／またはトポテカン；アムサクリン、エトポシド、エトポシドリン酸塩および／またはテニポシド)；抗腫瘍性抗生物質(例えば、アクチノマイシン、アントラサイクリン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、バルルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシンおよび／またはマイトマイシン)；ホルモン(例えば、黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニスト；例えば、ロイプロリド、ゴセレリン、トリプトレリン、ヒストレリン、ビカルタミド、フルタミドおよび／またはニルタミド)；抗体(例えば、アブシキシマブ、アダリムマブ、アレムツズマブ、アトリツマブ、バシリキシマブ、ベリムマブ、ベバシズマブ、ブレンツキシマブベドチン、カナキヌマブ、セツキシマブ、セルトリズマブペゴル、ダクリズマブ、デノスマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、ゲムツズマブ、ゴリムマブ、ゴリムマブ、イブリツモマブチウキセタン、インフリキシマブ、イピリムマブ、ムロモナブ−ＣＤ３、ナタリズマブ、オファツムマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パニツムマブ、ラニビズマブ、リツキシマブ、トシリズマブ、トシツモマブおよび／またはトラスツズマブ)；血管新生抑制剤；サイトカイン；血栓剤；成長阻害剤；抗寄生虫剤；ならびに、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−１−ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−１−ＰＤ−Ｌ２、インターロイキン−２(ＩＬ−２)、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ(ＩＤＯ)、ＩＬ−１０、トランスフォーミング増殖因子−β(ＴＧＦβ)、Ｔ細胞イムノグロブリンおよびムチン３(ＴＩＭ３またはＨＡＶＣＲ２)、ガレクチン９−ＴＩＭ３、フォスファチジルセリン−ＴＩＭ３、リンパ球活性化遺伝子３タンパク質(ＬＡＧ３)、ＭＨＣクラスＩＩ−ＬＡＧ３、４−１ＢＢ−４−１ＢＢリガンド、ＯＸ４０−ＯＸ４０リガンド、ＧＩＴＲ、ＧＩＴＲリガンド−ＧＩＴＲ、ＣＤ２７、ＣＤ７０−ＣＤ２７、ＴＮＦＲＳＦ２５、ＴＮＦＲＳＦ２５−ＴＬ１Ａ、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ４０−ＣＤ４０リガンド、ＨＶＥＭ−ＬＩＧＨＴ−ＬＴＡ、ＨＶＥＭ、ＨＶＥＭ−ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ−ＣＤ１６０、ＨＶＥＭ−ＬＩＧＨＴ、ＨＶＥＭ−ＢＴＬＡ−ＣＤ１６０、ＣＤ８０、ＣＤ８０−ＰＤＬ−１、ＰＤＬ２−ＣＤ８０、ＣＤ２４４、ＣＤ４８−ＣＤ２４４、ＣＤ２４４、ＩＣＯＳ、ＩＣＯＳ−ＩＣＯＳリガンド、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＶＩＳＴＡ、ＴＭＩＧＤ２、ＨＨＬＡ２−ＴＭＩＧＤ２、ブチロフィリン、例えば、ＢＴＮＬ２、Ｓｉｇｌｅｃファミリー、ＴＩＧＩＴおよびＰＶＲファミリーメンバー、ＫＩＲ、ＩＬＴおよびＬＩＲ、ＮＫＧ��ＤおよびＮＫＧ２Ａ、ＭＩＣＡおよびＭＩＣＢ、ＣＤ２４４、ＣＤ２８、ＣＤ８６−ＣＤ２８、ＣＤ８６−ＣＴＬＡ、ＣＤ８０−ＣＤ２８、ＣＤ３９、ＣＤ７３アデノシン−ＣＤ３９−ＣＤ７３、ＣＸＣＲ４−ＣＸＣＬ１２、フォスファチジルセリン、ＴＩＭ３、フォスファチジルセリン−ＴＩＭ３、ＳＩＲＰＡ−ＣＤ４７、ＶＥＧＦ、ニューロピリン、ＣＤ１６０、ＣＤ３０およびＣＤ１５５(例えば、ＣＴＬＡ−４またはＰＤ１またはＰＤ−Ｌ１) からなる群から選択される免疫チェックポイント受容体を標的とする免疫チェックポイント阻害剤、から選択される、請求項２４４記載の方法。
【請求項２４６】
前記化合物が、腫瘍に投与される、請求項２３９〜２４５いずれか１項記載の方法。
【請求項２４７】
方法が、有効量の請求項１〜２１９いずれか１項記載の化合物または請求項２２０に記載された医薬組成物を、対象に投与することを特徴とする、その必要のある対象における免疫応答を誘導する方法。
【請求項２４８】
前記対象が癌を有する、請求項２４７記載の方法。
【請求項２４９】
前記対象が、１以上の癌の治療を、受けるおよび／または受けているおよび／または受ける予定である、請求項２４８記載の方法。
【請求項２５０】
前記癌が、メラノーマ、子宮頸癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌、尿路上皮癌、膀胱癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肉腫、結腸直腸腺癌、消化管間質腫瘍、胃食道癌、結腸直腸癌、膵臓癌、腎臓癌、肝細胞癌、悪性中皮腫、白血病、リンパ腫、骨髄異形成症候群、多発性骨髄腫、移行上皮癌、神経芽細胞腫、形質細胞腫瘍、ウィルムス腫瘍または肝細胞癌からなる群から選択される、請求項２４８記載の方法。
【請求項２５１】
前記癌が、難治性癌である、請求項２５０記載の方法。
【請求項２５２】
前記免疫応答が、自然免疫応答である、請求項２４７記載の方法。
【請求項２５３】
前記少なくとも１つ以上の癌の治療法が、手術、放射線療法、化学療法、毒素治療、免疫療法、凍結療法または遺伝子療法、あるいはその組み合わせを含む、請求項２５２記載の方法。
【請求項２５４】
化学療法が、１以上の別の化学療法剤を投与することを特徴とする、請求項２５３記載の方法。
【請求項２５５】
１以上の別の化学療法剤が、アルキル化剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロランブシル、イホスファミドおよび／またはオキサリプラチン)；代謝拮抗剤(例えば、アザチオプリンおよび／またはメルカプトプリン)；テルペノイド(例えば、ビンカアルカロイドおよび／またはタキサン；例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビンおよび／またはビンデシンタキソール、パクリタキセルおよび／またはドセタキセル)；トポイソメラーゼ(例えば、Ｉ型トポイソメラーゼおよび／またはＩＩ型トポイソメラーゼ；例えば、カンプトテシン類、例えば、イリノテカンおよび／またはトポテカン；アムサクリン、エトポシド、エトポシドリン酸塩および／またはテニポシド)；抗腫瘍性抗生物質(例えば、アクチノマイシン、アントラサイクリン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、バルルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシンおよび／またはマイトマイシン)；ホルモン(例えば、黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニスト；例えば、ロイプロリド、ゴセレリン、トリプトレリン、ヒストレリン、ビカルタミド、フルタミドおよび／またはニルタミド)；抗体(例えば、アブシキシマブ、アダリムマブ、アレムツズマブ、アトリツマブ、バシリキシマブ、ベリムマブ、ベバシズマブ、ブレンツキシマブベドチン、カナキヌマブ、セツキシマブ、セルトリズマブペゴル、ダクリズマブ、デノスマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、ゲムツズマブ、ゴリムマブ、ゴリムマブ、イブリツモマブチウキセタン、インフリキシマブ、イピリムマブ、ムロモナブ−ＣＤ３、ナタリズマブ、オファツムマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パニツムマブ、ラニビズマブ、リツキシマブ、トシリズマブ、トシツモマブおよび／またはトラスツズマブ)；血管新生抑制剤；サイトカイン；血栓剤；成長阻害剤；抗寄生虫剤；ならびに、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−１−ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−１−ＰＤ−Ｌ２、インターロイキン−２(ＩＬ−２)、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ(ＩＤＯ)、ＩＬ−１０、トランスフォーミング増殖因子−β(ＴＧＦβ)、Ｔ細胞イムノグロブリンおよびムチン３(ＴＩＭ３またはＨＡＶＣＲ２)、ガレクチン９−ＴＩＭ３、フォスファチジルセリン−ＴＩＭ３、リンパ球活性化遺伝子３タンパク質(ＬＡＧ３)、ＭＨＣクラスＩＩ−ＬＡＧ３、４−１ＢＢ−４−１ＢＢリガンド、ＯＸ４０−ＯＸ４０リガンド、ＧＩＴＲ、ＧＩＴＲリガンド−ＧＩＴＲ、ＣＤ２７、ＣＤ７０−ＣＤ２７、ＴＮＦＲＳＦ２５、ＴＮＦＲＳＦ２５−ＴＬ１Ａ、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ４０−ＣＤ４０リガンド、ＨＶＥＭ−ＬＩＧＨＴ−ＬＴＡ、ＨＶＥＭ、ＨＶＥＭ−ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ−ＣＤ１６０、ＨＶＥＭ−ＬＩＧＨＴ、ＨＶＥＭ−ＢＴＬＡ−ＣＤ１６０、ＣＤ８０、ＣＤ８０−ＰＤＬ−１、ＰＤＬ２−ＣＤ８０、ＣＤ２４４、ＣＤ４８−ＣＤ２４４、ＣＤ２４４、ＩＣＯＳ、ＩＣＯＳ−ＩＣＯＳリガンド、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＶＩＳＴＡ、ＴＭＩＧＤ２、ＨＨＬＡ２−ＴＭＩＧＤ２、ブチロフィリン、例えば、ＢＴＮＬ２、Ｓｉｇｌｅｃファミリー、ＴＩＧＩＴおよびＰＶＲファミリーメンバー、ＫＩＲ、ＩＬＴおよびＬＩＲ、ＮＫＧ��ＤおよびＮＫＧ２Ａ、ＭＩＣＡおよびＭＩＣＢ、ＣＤ２４４、ＣＤ２８、ＣＤ８６−ＣＤ２８、ＣＤ８６−ＣＴＬＡ、ＣＤ８０−ＣＤ２８、ＣＤ３９、ＣＤ７３アデノシン−ＣＤ３９−ＣＤ７３、ＣＸＣＲ４−ＣＸＣＬ１２、フォスファチジルセリン、ＴＩＭ３、フォスファチジルセリン−ＴＩＭ３、ＳＩＲＰＡ−ＣＤ４７、ＶＥＧＦ、ニューロピリン、ＣＤ１６０、ＣＤ３０およびＣＤ１５５(例えば、ＣＴＬＡ−４またはＰＤ１またはＰＤ−Ｌ１)からなる群から選択される免疫チェックポイント受容体を標的とする免疫チェックポイント阻害剤、から選択される、請求項２５４記載の方法。
【請求項２５６】
対象におけるＳＴＩＮＧ依存性Ｉ型インターフェロン産生を誘導する方法であって、有効量の請求項１〜２１９いずれか１項記載の化合物または請求項２２０記載の医薬組成物を、その必要がある対象に投与することを特徴とする、方法。
【請求項２５７】
前記対象が癌である、請求項２５６記載の方法。
【請求項２５８】
前記対象が、１以上の追加の癌の治療を受けてきた、および／または受けているおよび／または受ける予定である、請求項２５７記載の方法。
【請求項２５９】
前記癌が、メラノーマ、子宮頸癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌、尿路上皮癌、膀胱癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肉腫、結腸直腸腺癌、消化管間質腫瘍、胃食道癌、結腸直腸癌、膵臓癌、腎臓癌、肝細胞癌、悪性中皮腫、白血病、リンパ腫、骨髄異形成症候群、多発性骨髄腫、移行上皮癌、神経芽細胞腫、形質細胞腫瘍、ウィルムス腫瘍または肝細胞癌からなる群から選択される、請求項２５７記載の方法。
【請求項２６０】
前記癌は難治性癌である、請求項２５９記載の方法。
【請求項２６１】
前記１以上の別の癌の治療法が、手術、放射線療法、化学療法、毒素治療、免疫療法、凍結療法または遺伝子療法、あるいはその組み合わせを含む、請求項２５８記載の方法。
【請求項２６２】
１以上の別の癌の治療法の少なくとも１つが化学療法である、請求項２６１記載の方法。
【請求項２６３】
化学療法が、１以上の別の化学療法剤を投与することを特徴とする、請求項２６２記載の方法。
【請求項２６４】
前記１以上の別の化学療法剤が、アルキル化剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロランブシル、イホスファミドおよび／またはオキサリプラチン)；代謝拮抗剤(例えば、アザチオプリンおよび／またはメルカプトプリン)；テルペノイド(例えば、ビンカアルカロイドおよび／またはタキサン；例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビンおよび／またはビンデシンタキソール、パクリタキセルおよび／またはドセタキセル)；トポイソメラーゼ(例えば、Ｉ型トポイソメラーゼおよび／またはＩＩ型トポイソメラーゼ；例えば、カンプトテシン類、例えば、イリノテカンおよび／またはトポテカン；アムサクリン、エトポシド、エトポシドリン酸塩および／またはテニポシド)；抗腫瘍性抗生物質(例えば、アクチノマイシン、アントラサイクリン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、バルルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシンおよび／またはマイトマイシン)；ホルモン(例えば、黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニスト；例えば、ロイプロリド、ゴセレリン、トリプトレリン、ヒストレリン、ビカルタミド、フルタミドおよび／またはニルタミド)；抗体(例えば、アブシキシマブ、アダリムマブ、アレムツズマブ、アトリツマブ、バシリキシマブ、ベリムマブ、ベバシズマブ、ブレンツキシマブベドチン、カナキヌマブ、セツキシマブ、セルトリズマブペゴル、ダクリズマブ、デノスマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、ゲムツズマブ、ゴリムマブ、ゴリムマブ、イブリツモマブチウキセタン、インフリキシマブ、イピリムマブ、ムロモナブ−ＣＤ３、ナタリズマブ、オファツムマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パニツムマブ、ラニビズマブ、リツキシマブ、トシリズマブ、トシツモマブおよび／またはトラスツズマブ)；血管新生抑制剤；サイトカイン；血栓剤；成長阻害剤；抗寄生虫剤；ならびに、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−１−ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−１−ＰＤ−Ｌ２、インターロイキン−２(ＩＬ−２)、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ(ＩＤＯ)、ＩＬ−１０、トランスフォーミング増殖因子−β(ＴＧＦβ)、Ｔ細胞イムノグロブリンおよびムチン３(ＴＩＭ３またはＨＡＶＣＲ２)、ガレクチン９−ＴＩＭ３、フォスファチジルセリン−ＴＩＭ３、リンパ球活性化遺伝子３タンパク質(ＬＡＧ３)、ＭＨＣクラスＩＩ−ＬＡＧ３、４−１ＢＢ−４−１ＢＢリガンド、ＯＸ４０−ＯＸ４０リガンド、ＧＩＴＲ、ＧＩＴＲリガンド−ＧＩＴＲ、ＣＤ２７、ＣＤ７０−ＣＤ２７、ＴＮＦＲＳＦ２５、ＴＮＦＲＳＦ２５−ＴＬ１Ａ、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ４０−ＣＤ４０リガンド、ＨＶＥＭ−ＬＩＧＨＴ−ＬＴＡ、ＨＶＥＭ、ＨＶＥＭ−ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ−ＣＤ１６０、ＨＶＥＭ−ＬＩＧＨＴ、ＨＶＥＭ−ＢＴＬＡ−ＣＤ１６０、ＣＤ８０、ＣＤ８０−ＰＤＬ−１、ＰＤＬ２−ＣＤ８０、ＣＤ２４４、ＣＤ４８−ＣＤ２４４、ＣＤ２４４、ＩＣＯＳ、ＩＣＯＳ−ＩＣＯＳリガンド、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＶＩＳＴＡ、ＴＭＩＧＤ２、ＨＨＬＡ２−ＴＭＩＧＤ２、ブチロフィリン、例えば、ＢＴＮＬ２、Ｓｉｇｌｅｃファミリー、ＴＩＧＩＴおよびＰＶＲファミリーメンバー、ＫＩＲ、ＩＬＴおよびＬＩＲ、Ｎ��Ｇ２ＤおよびＮＫＧ２Ａ、ＭＩＣＡおよびＭＩＣＢ、ＣＤ２４４、ＣＤ２８、ＣＤ８６−ＣＤ２８、ＣＤ８６−ＣＴＬＡ、ＣＤ８０−ＣＤ２８、ＣＤ３９、ＣＤ７３アデノシン−ＣＤ３９−ＣＤ７３、ＣＸＣＲ４−ＣＸＣＬ１２、フォスファチジルセリン、ＴＩＭ３、フォスファチジルセリン−ＴＩＭ３、ＳＩＲＰＡ−ＣＤ４７、ＶＥＧＦ、ニューロピリン、ＣＤ１６０、ＣＤ３０およびＣＤ１５５(例えば、ＣＴＬＡ−４またはＰＤ１またはＰＤ−Ｌ１)からなる群から選択される免疫チェックポイント受容体を標的とする免疫チェックポイント阻害剤、から選択される、請求項２６３記載の方法。
【請求項２６５】
抑制性または障害性ＳＴＩＮＧシグナル伝達が疾患の病変および／または症状および／または進行に関与する疾患の治療方法であって、有効量の請求項１〜２１９いずれか１項記載の化合物または請求項２２０記載の医薬組成物を、かかる治療が必要な対象に投与することを特徴とする、方法。
【請求項２６６】
抑制性または障害性ＳＴＩＮＧシグナル伝達が、疾患の病変および／または症状および／または進行に関与する疾患を有する対象に、有効量の請求項１〜２１９いずれか１項記載の化合物または請求項２２０記載の医薬組成物を投与することを特徴とする、治療方法。
【請求項２６７】
抑制性または障害性ＳＴＩＮＧシグナル伝達が疾患の病変および／または症状および／または進行に関与する疾患を治療するために有効な量で、請求項１〜２１９いずれか１項記載の化合物または請求項２２０記載の医薬組成物を患者に投与し、これにより前記疾患を治療することを特徴とする、治療方法。
【請求項２６８】
前記疾患が癌である、請求項２６５〜２６７いずれか１項記載の方法。
【請求項２６９】
前記癌が、メラノーマ、子宮頸癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌、尿路上皮癌、膀胱癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肉腫、結腸直腸腺癌、消化管間質腫瘍、胃食道癌、結腸直腸癌、膵臓癌、腎臓癌、肝細胞癌、悪性中皮腫、白血病、リンパ腫、骨髄異形成症候群、多発性骨髄腫、移行上皮癌、神経芽細胞腫、形質細胞腫瘍、ウィルムス腫瘍または肝細胞癌からなる群から選択される、請求項２６８記載の方法。
【請求項２７０】
前記癌が難治性癌である、請求項２６８または２６９記載の方法。
【請求項２７１】
前記化合物が、１以上の別の癌の治療法と組み合わせて投与される、請求項２６５〜２７０いずれか一項記載の方法。
【請求項２７２】
前記１以上の別の癌の治療法が、手術、放射線療法、化学療法、毒素治療、免疫療法、凍結療法または遺伝子療法、あるいはその組み合わせを含む、請求項２７１記載の方法。
【請求項２７３】
化学療法が、１以上の別の化学療法剤を投与することを特徴とする、請求項２７２記載の方法。
【請求項２７４】
１以上の別の化学療法剤が、アルキル化剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロランブシル、イホスファミドおよび／またはオキサリプラチン)；代謝拮抗剤(例えば、アザチオプリンおよび／またはメルカプトプリン)；テルペノイド(例えば、ビンカアルカロイドおよび／またはタキサン；例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビンおよび／またはビンデシンタキソール、パクリタキセルおよび／またはドセタキセル)；トポイソメラーゼ(例えば、Ｉ型トポイソメラーゼおよび／またはＩＩ型トポイソメラーゼ；例えば、カンプトテシン類、例えば、イリノテカンおよび／またはトポテカン；アムサクリン、エトポシド、エトポシドリン酸塩および／またはテニポシド)；抗腫瘍性抗生物質(例えば、アクチノマイシン、アントラサイクリン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、バルルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシンおよび／またはマイトマイシン)；ホルモン(例えば、黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニスト；例えば、ロイプロリド、ゴセレリン、トリプトレリン、ヒストレリン、ビカルタミド、フルタミドおよび／またはニルタミド)；抗体(例えば、アブシキシマブ、アダリムマブ、アレムツズマブ、アトリツマブ、バシリキシマブ、ベリムマブ、ベバシズマブ、ブレンツキシマブベドチン、カナキヌマブ、セツキシマブ、セルトリズマブペゴル、ダクリズマブ、デノスマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、ゲムツズマブ、ゴリムマブ、ゴリムマブ、イブリツモマブチウキセタン、インフリキシマブ、イピリムマブ、ムロモナブ−ＣＤ３、ナタリズマブ、オファツムマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パニツムマブ、ラニビズマブ、リツキシマブ、トシリズマブ、トシツモマブおよび／またはトラスツズマブ)；血管新生抑制剤；サイトカイン；血栓剤；成長阻害剤；抗寄生虫剤；ならびに、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−１−ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−１−ＰＤ−Ｌ２、インターロイキン−２(ＩＬ−２)、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ(ＩＤＯ)、ＩＬ−１０、トランスフォーミング増殖因子−β(ＴＧＦβ)、Ｔ細胞イムノグロブリンおよびムチン３(ＴＩＭ３またはＨＡＶＣＲ２)、ガレクチン９−ＴＩＭ３、フォスファチジルセリン−ＴＩＭ３、リンパ球活性化遺伝子３タンパク質(ＬＡＧ３)、ＭＨＣクラスＩＩ−ＬＡＧ３、４−１ＢＢ−４−１ＢＢリガンド、ＯＸ４０−ＯＸ４０リガンド、ＧＩＴＲ、ＧＩＴＲリガンド−ＧＩＴＲ、ＣＤ２７、ＣＤ７０−ＣＤ２７、ＴＮＦＲＳＦ２５、ＴＮＦＲＳＦ２５−ＴＬ１Ａ、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ４０−ＣＤ４０リガンド、ＨＶＥＭ−ＬＩＧＨＴ−ＬＴＡ、ＨＶＥＭ、ＨＶＥＭ−ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ−ＣＤ１６０、ＨＶＥＭ−ＬＩＧＨＴ、ＨＶＥＭ−ＢＴＬＡ−ＣＤ１６０、ＣＤ８０、ＣＤ８０−ＰＤＬ−１、ＰＤＬ２−ＣＤ８０、ＣＤ２４４、ＣＤ４８−ＣＤ２４４、ＣＤ２４４、ＩＣＯＳ、ＩＣＯＳ−ＩＣＯＳリガンド、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＶＩＳＴＡ、ＴＭＩＧＤ２、ＨＨＬＡ２−ＴＭＩＧＤ２、ブチロフィリン、例えば、ＢＴＮＬ２、Ｓｉｇｌｅｃファミリー、ＴＩＧＩＴおよびＰＶＲファミリーメンバー、ＫＩＲ、ＩＬＴおよびＬＩＲ、ＮＫＧ��ＤおよびＮＫＧ２Ａ、ＭＩＣＡおよびＭＩＣＢ、ＣＤ２４４、ＣＤ２８、ＣＤ８６−ＣＤ２８、ＣＤ８６−ＣＴＬＡ、ＣＤ８０−ＣＤ２８、ＣＤ３９、ＣＤ７３アデノシン−ＣＤ３９−ＣＤ７３、ＣＸＣＲ４−ＣＸＣＬ１２、フォスファチジルセリン、ＴＩＭ３、フォスファチジルセリン−ＴＩＭ３、ＳＩＲＰＡ−ＣＤ４７、ＶＥＧＦ、ニューロピリン、ＣＤ１６０、ＣＤ３０およびＣＤ１５５(例えば、ＣＴＬＡ−４またはＰＤ１またはＰＤ−Ｌ１)からなる群から選択される免疫チェックポイント受容体を標的とする免疫チェックポイント阻害剤、から選択される、請求項２７３記載の化合物。
【請求項２７５】
前記化合物が腫瘍に投与される、請求項２６５〜２７４いずれか一項記載の方法。
【請求項２７６】
前記方法が、患者を同定することを更に特徴とする、請求項２２９〜２７５いずれか一項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(関連出願の相互参照)
本願は、２０１６年１月１１日に提出した米国仮出願番号第６２／２７７,２７３号および２０１６年１２月２０日に提出した米国仮出願番号第６２／４３６,７５９号の利益を求めるもので、この各出願は出典明示により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
(技術分野)
本願は、ＳＴＩＮＧ活性の低下または増加が、例えば、ヒトなどの対象における癌などの症状、疾患または障害の病変および／または症候および／または進行に関与している症状、疾患または障害(例えば低下、例えば、抑圧性または障害性ＳＴＩＮＧシグナル伝達に関連した症状、疾患または障害)を治療するために有用な化学物質群[例えば、インターフェロン遺伝子(ＳＴＩＮＧ)の刺激因子を調節する(例えば、アゴナイズする)化合物、あるいは前記化合物の医薬的に許容され得る塩および／または水和物および／または共結晶物および／または薬剤の組み合わせ]を特徴とする。本願は、組成物ならびに組成物を使用および製造するその他の方法も特徴とする。
【背景技術】
【０００３】
(背景技術)
ＳＴＩＮＧは、膜貫通タンパク質１７３(ＴＭＥＭ１７３)およびＭＰＹＳ／ＭＩＴＡ／ＥＲＩＳとしても知られており、ヒトにおいてＴＭＥＭ１７３遺伝子によりコードされているタンパク質である。ＳＴＩＮＧは、先天性免疫に影響を及ぼすことが判っている。ＳＴＩＮＧは、細胞が細胞内の病原体、例えばウイルス、マイコバクテリウムおよび細胞内寄生虫に感染した時に、Ｉ型インターフェロンの産生を誘導する。ＳＴＩＮＧにより誘導されたＩ型インターフェロンは、オートクリン様式およびパラクリン様式にて、感染細胞およびその近傍細胞を局所感染から守る。ＳＴＩＮＧ経路は、細胞質ＤＮＡの感知に関与する経路である。
【０００４】
ＳＴＩＮＧシグナル伝達経路は、細胞質ＤＮＡセンシングに対する応答において、バクテリアにより産生され得るか、あるいは抗原提示細胞により産生され得る環状ジヌクレオチド(ＣＤＮ)により活性化される。非修飾ＣＤＮは、Ｉ型インターフェロンおよびその他の同時調節性遺伝子を誘導することが判っており、これにより特異的免疫応答の進展が順番に促進される(例えば、Wu and Sun, et al., Science 2013, 339, 826-830を参照されたい)。ＷＯ２０１５／０７７３５４は、癌を治療するためのＳＴＩＮＧアゴニストの使用を開示している。
【０００５】
(要約)
本願は、ＳＴＩＮＧ活性の低下または増加が、例えば、ヒトなどの対象における癌などの症状、疾患または障害の病変および／または症候および／または進行に関与している症状、疾患または障害(例えば低下、例えば、抑圧性または障害性ＳＴＩＮＧシグナル伝達に関連した症状、疾患または障害)を治療するために有用な化学物質群[例えば、インターフェロン遺伝子(ＳＴＩＮＧ)の刺激因子を調節する(例えば、アゴナイズする)化合物、あるいは前記化合物の医薬的に許容され得る塩および／または水和物および／または共結晶物および／または薬剤の組み合わせ]を特徴とする。ある実施態様において、本明細書に記載の化学物質群は、対象(例えば、ヒト)において免疫応答を誘導する。ある実施態様において、本明細書に記載の化学物質群は、対象(例えば、ヒト)におけるＳＴＩＮＧ依存性のＩ型インターフェロン産生を誘導する。本願は、組成物ならびに組成物を使用および製造するその他の方法も特徴とする。
【０００６】
ＳＴＩＮＧの「アゴニスト」とは、タンパク質レベルで、ＳＴＩＮＧの活性が増強されるように、ＳＴＩＮＧに直接結合するか、または調節する(例えば、活性化、安定化、分布変化によるか、または別法により調節する)化合物を包含する。ＳＴＩＮＧの完全アゴニストよりも低い程度にＳＴＩＮＧをアゴナイズする本明細書に記載の特定の化合物は、アッセイにおいてアンタゴニストならびにアゴニストとして機能することができる。これらの化合物は、ＳＴＩＮＧ完全アゴニストによるＳＴＩＮＧの活性化をアンタゴナイズする。この理由は、それらがＳＴＩＮＧ相互作用の完全な効果を防止するためである。しかし、この化合物は、化合物自体で、ある程度ＳＴＩＮＧ活性を活性化するが、通常、対応するＳＴＩＮＧ完全アゴニストの量よりも低い。このような化合物は、「ＳＴＩＮＧの部分アゴニスト」と呼ばれ得る。
【０００７】
ある実施態様において、本明細書に記載の化合物は、ＳＴＩＮＧのアゴニスト(例えば、完全アゴニスト)である。他の実施態様において、本明細書に記載の化合物は、ＳＴＩＮＧの部分アゴニストである。
【０００８】
一般的には、受容体は、活性(Ｒａ)および不活性(Ｒｉ)な立体構造で存在している。受容体に影響を与える特定の化合物は、ＲａとＲｉの比率(Ｒａ／Ｒｉ)を変えることができる。例えば、完全アゴニストは、Ｒａ／Ｒｉの比を増加させて、「最大」に効果を飽和させ得る。部分アゴニストは、その受容体に部分アゴニストが結合した場合に、完全アゴニスト(例えば、内因性アゴニスト)により誘起された応答よりも低い応答を提供する。従って、この部分アゴニストに対するＲａ／Ｒｉは、完全アゴニストの比率よりも低い。しかし、部分アゴニストの効力は、完全アゴニストの効力よりも高くても、または低くてもよい。
【０００９】
理論に縛られることは望まないが、本明細書に記載したＳＴＩＮＧの部分アゴニストは、本明細書に記載した障害を治療することに関して利点を提供すると考えられる。例えば、本明細書に記載したＳＴＩＮＧの部分アゴニストは、(ｉ)抗腫瘍応答(即ち、１以上の腫瘍細胞を殺す)を誘導するために十分高い活性、および(ｉｉ)毒性と関連する副作用をもたらす可能性を低減させるために十分低い活性の双方が存在すると期待される固有の活性を示す。上に述べたように、部分アゴニストがＳＴＩＮＧ相互作用の完全な効果を妨げることにより、ＳＴＩＮＧ完全アゴニストの活性を低減させることから、部分アゴニストは、ＳＴＩＮＧ完全アゴニストによるＳＴＩＮＧの活性化をアンタゴナイズできる。このアンタゴニズムは、ＳＴＩＮＧの完全アゴニストの毒性プロファイルも調節(例えば、減少させる)できる。従って、本願は、本明細書に記載したＳＴＩＮＧの部分アゴニストを、１つ(または１つ以上)のＳＴＩＮＧ完全アゴニストと組合せて(例えば、本明細書全体を通して記述したとおり)、両者の効力が顕在し、かつ毒性が比較的低いという治療薬の組合せを提供するという方法を意図している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
一態様において、式Ａの化合物またはその医薬的に許容され得る塩は、
【化１】
2019501204.tif 000003
［式中、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｘ’、Ｇ１、Ｇ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂは、本明細書全体を通して定義された通りであり得る］を特徴とする。Ｘ１およびＸ５は、各々独立して、「上方」または「下方」に存在し得る。
【００１１】
別の態様において、式Ｂの化合物またはその医薬的に許容され得る塩は、
【化２】
2019501204.tif 000004
［式中、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｘ’、Ｇ１、Ｇ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂは、本明細書全体を通して定義された通りであり得る］を特徴とする。Ｘ１およびＸ５は、各々独立して、「上方」または「下方」に存在し得る。
【００１２】
一態様において、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容され得る塩は、
【化３】
2019501204.tif 000005
［式中、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｘ’、Ｇ１、Ｇ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂは、本明細書全体を通して定義され得る」を特徴とする。
【００１３】
一態様において、式Ａ’の化合物またはその医薬的に許容され得る塩は、
【化４】
2019501204.tif 000006
［式中、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｘ’、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂは、本明細書全体を通して定義された通りであり得る］を特徴とする。Ｘ１およびＸ５は、各々独立して、「上方」または「下方」に存在し得る。
【００１４】
別の態様において、式Ｂ’の化合物またはその医薬的に許容され得る塩は、
【化５】
2019501204.tif 000007
［式中、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｘ’、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂは、本明細書全体を通して定義された通りであり得る］を特徴とする。Ｘ１およびＸ５は、各々独立して、「上方」または「下方」に存在し得る。
【００１５】
別の態様において、式Ｉ−Ａの化合物またはその医薬的に許容され得る塩は、
【化６】
2019501204.tif 000008
［式中、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｘ’、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂは、本明細書全体を通して定義された通りであり得る］を特徴とする。
【００１６】
一態様において、医薬組成物は、本明細書に記載の化学物質群(例えば、本明細書に一般的または具体的に記述した化合物、またはその医薬的に許容され得る塩またはそれらを含む組成物)および１以上の医薬的に許容され得る賦形剤を含むことを特徴とする。
【００１７】
一態様において、ＳＴＩＮＧ活性を調節する(例えば、アゴナイズする)方法は、ＳＴＩＮＧを、本明細書に記載の化学物質群(例えば、本明細書に一般的または具体的に記述した化合物またはその医薬的に許容され得る塩あるいはそれらを含む組成物)と接触させることを特徴とする。方法には、インビトロ方法、例えば、ＳＴＩＮＧ(例えば、自然免疫細胞、例えば、マスト細胞、マクロファージ、樹状細胞(ＤＣ)および天然のキラー細胞)を含んでいる１以上の細胞を含めた試料を、化学物質群と接触させることが含まれる。この接触とは、ある場合において、少なくとも１つの１以上の癌細胞を殺すのに十分な免疫応答を誘導することができる。方法は、インビボの方法；例えば、化学物質群を、疾患(ここで、抑制または障害されたＳＴＩＮＧシグナル伝達が、前記疾患(例えば、難治性癌などの癌)の病変および／または症候および／または進行に関与する疾患である)を有する対象(例えば、ヒト)に投与することも含み得る。
【００１８】
別の態様において、癌の治療方法は、有効量の本明細書に記載の化学物質群(例えば、本明細書に一般的または具体的に記述した化合物またはその医薬的に許容され得る塩あるいはそれらを含む組成物)を、かかる治療が必要な対象に投与することを特徴とする。
【００１９】
さらなる態様において、免疫応答の誘導が必要な対象において免疫応答(例えば、自然免疫応答)を誘導する方法は、有効量の本明細書に記載の化学物質群(例えば、本明細書に一般的または具体的に記述した化合物またはその医薬的に許容され得る塩あるいはそれらを含む組成物)を、前記対象に投与することを特徴とする。
【００２０】
さらなる態様において、ＳＴＩＮＧ依存性のＩ型インターフェロン産生の誘導が必要な対象においてＳＴＩＮＧ依存性のＩ型インターフェロン産生を誘導する方法は、有効量の本明細書に記載の化合物(例えば、本明細書に一般的または具体的に記述した化合物またはその医薬的に許容され得る塩あるいはそれらを含む組成物)を、前記対象に投与することを包含することを特徴とする。
【００２１】
別の態様において、疾患(ここで、抑制または障害されたＳＴＩＮＧシグナル伝達が、疾患の病変および／または症候および／または進行に関与する疾患である)の治療方法は、有効量の本明細書に記載の化学物質群(例えば、本明細書に一般的または具体的に記述した化合物またはその医薬的に許容され得る塩あるいはそれらを含む組成物)を、それが必要な対象に投与することを包含することを特徴とする。
【００２２】
別の態様において、治療方法は、疾患(ここで、抑制または障害されたＳＴＩＮＧシグナル伝達が、疾患の病変および／または症候および／または進行に関与する疾患である）を有する対象に、有効量の本明細書に記載の化合物(例えば、本明細書に一般的または具体的に記述した化合物またはその医薬的に許容され得る塩あるいはそれらを含む組成物)を投与することを包含することを特徴とする。
【００２３】
さらなる態様において、本明細書に記載の化学物質群(例えば、本明細書に一般的または具体的に記述した化合物またはその医薬的に許容され得る塩あるいはそれらを含む組成物)を、対象に投与することを包含する治療方法であって、本明細書に記載の化学物質群が、疾患(ここで、抑制または障害されたＳＴＩＮＧシグナル伝達が、疾患の病変および／または症候および／または進行に関与する疾患である)を治療するための有効量で投与され、これにより前記疾患を治療する方法である。
【００２４】
実施態様は、１以上の以下の特徴を包含し得る：
本明細書に記載の化学物質群は、１以上の別の癌の治療法(例えば、手術、放射線療法、化学療法、毒素治療、免疫療法、凍結療法または遺伝子治療またはそれらの組み合わせ；例えば、１以上の、例えば、２、３、４、５、６またはそれ以上の追加の化学療法剤を投与することを含む化学療法)と組み合わせて、投与され得る。追加の化学療法剤の非限定的な例は、アルキル化剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロランブシル、イホスファミドおよび／またはオキサリプラチン)；および代謝拮抗剤(例えば、アザチオプリンおよび／またはメルカプトプリン)；テルペノイド(例えば、ビンカアルカロイドおよび／またはタキサン；例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビンおよび／またはビンデシンタキソール、パクリタキセルおよび／またはドセタキセル)；トポイソメラーゼ(例えば、Ｉ型トポイソメラーゼおよび／またはＩＩ型トポイソメラーゼ；例えば、カンプトテシン類、例えば、イリノテカンおよび／またはトポテカン；アムサクリン、エトポシド、エトポシドリン酸塩および／またはテニポシド)；抗腫瘍性抗生物質(例えば、アクチノマイシン、アントラサイクリン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、バルルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシンおよび／またはマイトマイシン)；ホルモン(例えば、黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニスト；例えば、ロイプロリド(leuprolidine)、ゴセレリン、トリプトレリン、ヒストレリン、ビカルタミド、フルタミドおよび／またはニルタミド)；抗体(例えば、アブシキシマブ、アダリムマブ、アレムツズマブ、アトリツマブ、バシリキシマブ、ベリムマブ、ベバシズマブ、ブレンツキシマブベドチン、カナキヌマブ、セツキシマブ、セルトリズマブペゴル、ダクリズマブ、デノスマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、ゲムツズマブ、ゴリムマブ、ゴリムマブ、イブリツモマブチウキセタン、インフリキシマブ、イピリムマブ、ムロモナブ−ＣＤ３、ナタリズマブ、オファツムマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パニツムマブ、ラニビズマブ、リツキシマブ、トシリズマブ、トシツモマブおよび／またはトラスツズマブ)；血管新生抑制剤；サイトカイン；血栓剤；成長阻害剤；抗寄生虫剤；およびＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−１−ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−１−ＰＤ−Ｌ２、インターロイキン−２(ＩＬ−２)、インドールアミン−２,３−ジオキシゲナーゼ(ＩＤＯ)、ＩＬ−１０、トランスフォーミング増殖因子−β(ＴＧＦβ)、Ｔ細胞イムノグロブリンおよびムチン３(ＴＩＭ３またはＨＡＶＣＲ２)からなる群から選択される免疫チェックポイント受容体を標的とする免疫チェックポイント阻害剤、ガレクチン９−ＴＩＭ３、フォスファチジルセリン−ＴＩＭ３、リンパ球活性化遺伝子３タンパク質(ＬＡＧ３)、ＭＨＣクラスＩＩ−ＬＡＧ３、４−１ＢＢ−４−１ＢＢリガンド、ＯＸ４０−ＯＸ４０リガンド、ＧＩＴＲ、ＧＩＴＲリガンド−ＧＩＴＲ、ＣＤ２７、ＣＤ７０−ＣＤ２７、ＴＮＦＲＳＦ２５、ＴＮＦＲＳＦ２５−ＴＬ１Ａ、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ４０−ＣＤ４０リガンド、ＨＶＥＭ−ＬＩＧＨＴ−ＬＴＡ、ＨＶＥＭ、ＨＶＥＭ−ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ−ＣＤ１６０、ＨＶＥＭ−ＬＩＧＨＴ、ＨＶＥＭ−ＢＴＬＡ−ＣＤ１６０、ＣＤ８０、ＣＤ８０−ＰＤＬ−１、ＰＤＬ２−ＣＤ８０、ＣＤ２４４、ＣＤ４８−ＣＤ２４４、ＣＤ２４４、ＩＣＯＳ、ＩＣＯＳ−ＩＣＯＳリガンド、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＶＩＳＴＡ、ＴＭＩＧＤ２、ＨＨＬＡ２−ＴＭＩＧＤ２、ブチロフィリン(ＢＴＮＬ２を含む)、シアル酸結合免疫グロブリン−タイプレクチン(Ｓｉｇｌｅｃ)ファミリー、ＴＩＧＩＴおよびＰＶＲファミリーメンバー、ＫＩＲ、ＩＬＴおよびＬＩＲ、ＮＫＧ２ＤおよびＮＫＧ２Ａ、ＭＩＣＡおよびＭＩＣＢ、ＣＤ２４４、ＣＤ２８、ＣＤ８６−ＣＤ２８、ＣＤ８６−ＣＴＬＡ、ＣＤ８０−ＣＤ２８、ＣＤ３９、ＣＤ７３アデノシン−ＣＤ３９−ＣＤ７３、ＣＸＣＲ４−ＣＸＣＬ１２、フォスファチジルセリン、ＴＩＭ３、フォスファチジルセリン−ＴＩＭ３、ＳＩＲＰＡ−ＣＤ４７、ＶＥＧＦ、ニューロピリン、ＣＤ１６０、ＣＤ３０およびＣＤ１５５(例えば、ＣＴＬＡ−４またはＰＤ１またはＰＤ−Ｌ１)から選択される。
【００２５】
対象は、癌を有している可能性がある；例えば、該対象とは、１以上の癌の治療を、受けてきた、および／または受けているおよび／または受ける予定がある。
【００２６】
癌の非限定的な例には、メラノーマ、子宮頸癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌、尿路上皮癌、膀胱癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肉腫、結腸直腸腺癌、消化管間質腫瘍、食道胃接合部癌、結腸直腸癌、膵臓癌、腎臓癌、肝細胞癌、悪性中皮腫、白血病、リンパ腫、骨髄異形成症候群、多発性骨髄腫、移行上皮癌、神経芽細胞腫、形質細胞腫瘍、ウィルムス腫瘍または肝細胞癌が挙げられる。ある実施態様において、癌は、難治性癌であり得る。
【００２７】
本明細書に記載の化学物質群は、腫瘍内に投与され得る。
方法とは、対象を同定することもさらに包含し得る。
他の実施態様は、発明の詳細な説明に記載された内容および／または特許請求の範囲を包含する。
【００２８】
追加的定義
本明細書における開示内容の理解を促進するために、更なる用語の定義を下記に規定する。一般的には、本明細書における術語体系および有機化学、医化学および薬学における研究方法は、当分野において周知であり、かつ一般的に用いられるものである。別段の記載が無ければ、本明細書において使用される全ての技術および学術用語は、一般的には、開示内容に属する当業者により通常理解されるものと同じ意味を有している。明細書および添付書類を通して言及される特許、出願、公報および他の出版物の各々は、その全てが出典明示により本明細書に組み込まれる。
【００２９】
本明細書において使用されるとおり、用語「ＳＴＩＮＧ」は、後記に限定するものではないが、核酸、ポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、センスおよびアンチセンスポリヌクレオチド鎖、相補配列、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、相同物および／またはオルトログＳＴＩＮＧ分子、アイソフォーム、前駆体、突然変異株、バリアント、誘導体、スプライスバリアント、アレル、その異なる種および活性なフラグメントを包含することを意味する。
【００３０】
本明細書において使用されるとおり、製剤、組成物または成分に関して、用語「許容され得る」とは、治療される対象の一般的な健康状態に対して持続的に有害な効果を示さないことを意味する。
【００３１】
「ＡＰＩ」は、活性な医薬成分を言う。
【００３２】
本明細書において使用されるとおり、用語「有効量」または「治療上の有効量」とは、投与される化学物質群(例えば、ミトコンドリア脱共役剤として活性を示す化合物、またはその医薬的に許容され得る塩および／または水和物および／または共結晶；例えば、ニクロサミドなどの化合物、またはその医薬的に許容され得る塩および／または水和物および／または共結晶；例えば、ニクロサミドアナログなどの化合物、またはその医薬的に許容され得る塩および／または水和物および／または共結晶)の、治療される疾患または症状の１以上の症候をある程度まで緩和する十分な量を指す。その結果には、疾患の症候、症状または病因の低下および／または緩和、あるいはその他の目的とする生化学システムの変化が挙げられる。例えば、治療用途のための「有効量」とは、疾患の兆候における臨床学的に有意な低下をもたらすために必要な本明細書に開示した化合物を含む組成物の量である。いずれの個々のケースにおいても、適切な「有効」量は、任意の適切な技術、例えば用量漸増試験を用いて決定される。
【００３３】
用語「賦形剤」または「医薬的に許容され得る賦形剤」は、医薬的に許容し得る物質、組成物またはビヒクル、例えば液体または固体の増量剤、希釈剤、担体、溶媒またはカプセル剤を意味する。一実施態様において、各成分は、医薬製剤の他の成分と適合し、かつ過剰な毒性、炎症、アレルギー性応答、免疫原性または他の問題や合併症が無く、ヒトおよび動物の組織または臓器と接触して使用するのに適切であり、合理的な利益/リスク比に見合うという意味において「医薬的に許容し得る」成分である。例えば、Remington：The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed.；Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005；Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th ed.；Rowe et al., Eds.；The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association：2009；Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd ed.；Ash and Ash Eds.；Gower Publishing Company：2007；Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2nd ed.；Gibson Ed.；CRC Press LLC：Boca Raton, FL, 2009を参照されたい。
【００３４】
用語「医薬的に許容され得る塩」とは、それが投与される生物に対して、顕著な刺激をもたらさず、また生物学的活性および化合物の特性を損なわない化合物の製剤をいう。ある例において、医薬的に許容され得る塩は、本明細書に記載した化合物を、酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸など)と反応させることにより得られる。幾つかの例において、医薬的に許容され得る塩は、本明細書に記載した酸性基を有する化合物を、塩基と反応させて、塩(例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩またはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩、有機塩基の塩、例えばジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミンおよびアミノ酸、例えばアルギニン、リシンなどとの塩)を形成させることによるか、または予め決定された他の方法により得ることができる。薬理学的に許容され得る塩は、医薬に使用され得る限り、特別に限定されるものではない。本明細書に記載された化合物が塩基と共に形成する塩の例には、以下のものが挙げられる：無機塩基、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムおよびアルミニウムとのその塩；有機塩基、例えば、メチルアミン、エチルアミンおよびエタノールアミンとのその塩；塩基性アミノ酸、例えば、リシンおよびオルニチンとのその塩；およびアンモニウム塩。塩は酸付加塩であってもよく、具体的には、以下の酸：無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸：有機酸、例えば、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸およびエタンスルホン酸；酸性アミノ酸、例えば、アスパラギン酸およびグルタミン酸との付加塩により例示される。
【００３５】
用語「医薬組成物」は、本明細書に記載の化合物とその他の化学成分(本明細書においては「賦形剤」と総称される)、例えば、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤および／または増粘剤との混合物を指す。医薬組成物は、化合物を生物に投与することを容易にする。当分野において存在する化合物を投与する複数の技術は、次のものを含むが、これに限定されない：直腸、経口、静脈内、エアロゾル、非経口、眼、肺および局所投与。
【００３６】
用語「対象」は、霊長類(例えば、ヒト)、サル、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラットまたはマウスを含む動物をいう。用語「対象」および「患者」は、本明細書において、例えば、哺乳類対象、例えばヒトに関して、互換的に使用される。
【００３７】
用語「治療する」、「治療すること」および「治療」は、疾患または障害を治療するという意味において、障害、疾患または症状、あるいは前記障害、疾患または症状に関連する１以上の症候；あるいは、疾患、障害または症状あるいはそれらの１以上の症候の進行、拡散または悪化を、緩和または消失させることを包含することが意味される。「癌の治療」とは、１以上の以下の効果をいう：(１)腫瘍増殖のある程度の阻害、例えば、(ｉ)スローダウンおよび(ｉｉ)完全な増殖停止；(２) 腫瘍細胞の数の低減；(３) 腫瘍サイズの維持；(４) 腫瘍サイズの低下；(５) 阻害、例えば末梢組織への腫瘍細胞浸潤の(ｉ)低下、(ｉｉ)スローダウンまたは(ｉｉｉ)完全な防止；(６) 阻害、例えば転移の(ｉ)低下、(ｉｉ)スローダウンまたは(ｉｉｉ)完全な防止；(７) 抗腫瘍免疫応答の増強、これは(ｉ)腫瘍サイズの維持、(ｉｉ)腫瘍サイズの低下、(ｉｉｉ)腫瘍増殖の速度低下、(ｉｖ)浸潤の、低下、速度低下または防止へと至り得る、および／または(８)障害に関連がある１以上の兆候のある程度の重症度の緩和。
【００３８】
用語「ハロ」は、フルオロ(Ｆ)、クロロ(Ｃｌ)、ブロモ(Ｂｒ)またはヨード(Ｉ)である。
【００３９】
用語「アルキル」は、提示された炭素原子数を含有する直鎖または分岐鎖であり得る炭化水素鎖をいう。例えば、Ｃ１−１０は、１〜１０個の(含み得る)炭素原子をその中に有し得ることを指す。非限定的な例には、メチル、エチル、イソ-プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、n-ヘキシルが挙げられる。
【００４０】
用語「ハロアルキル」は、アルキル(ここで、１以上の水素原子は、独立して選択されるハロで置換される)を指す。
【００４１】
用語「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル基(例えば、−ＯＣＨ３)を指す。
【００４２】
用語「アルキレン」は、二価アルキル(例えば、−ＣＨ２−)を指す。
【００４３】
用語「アルケニル」は、１以上の炭素-炭素の二重結合を有する直鎖または分岐鎖であり得る炭化水素鎖を指す。アルケニル部分は、炭素原子の提示された数を含有する。例えば、Ｃ２−６は、この基が、２〜６個の(含み得る)炭素原子を有し得ることを示す。
【００４４】
用語「アルキニル」は、１以上の炭素−炭素の三重結合を有する直鎖または分岐鎖であり得る炭化水素鎖を指す。アルキニル部分は、炭素原子の提示された数を含有する。例えば、Ｃ２−６は、この基が、２〜６個の(含み得る)炭素原子を有し得ることを示す。
【００４５】
用語「アリール」は、６−炭素単環式、１０−炭素二環式または１４−炭素三環式の芳香環系を指し、ここで各環の０、１、２、３または４個の原子は、置換基により置換されていてもよい。アリール基の例には、フェニル、ナフチルなどが挙げられる。
【００４６】
用語「シクロアルキル」は、本明細書において使用されるとおり、３〜１０個の炭素、好ましくは３〜８個の炭素、より好ましくは３〜６個の炭素を有する飽和環状炭化水素基を包含しており、ここで前記シクロアルキル基は、所望により置換されていてもよい。好ましいシクロアルキル基は、次のものを含むが、これらに限定するものではない：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチルおよびシクロオクチル。
【００４７】
用語「ヘテロアリール」は、単環式ならば１〜３個のヘテロ原子を有し、二環式ならば１〜６個のヘテロ原子を有し、または三環式ならば１〜９個のヘテロ原子を有する芳香族性５〜８員単環式、８〜１２員二環式または１１〜１４員三環式環系をいい、前記ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳ(例えば、各々単環式、二環式または三環式であれば、炭素原子およびＮ、ＯまたはＳの１〜３、１〜６または１〜９個のヘテロ原子を有する)(ここで、各環の０、１、２、３または４個の原子は、置換基により置換されていてもよい)から選択される。ヘテロアリール基の例は、ピリジル、フリルまたはフラニル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピリミジニル、チオフェニルまたはチエニル、キノリニル、インドリル、チアゾリルなどを包含する。
【００４８】
用語「ヘテロシクリル」は、単環式ならば１〜３個のヘテロ原子を有し、二環式ならば１〜６個のヘテロ原子を有し、または三環式ならば１〜９個のヘテロ原子を有する非芳香族５〜８員単環式、８〜１２員二環式または１１〜１４員三環式環系であって、前記ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される(例えば、炭素原子と、各々単環式、二環式または三環式である場合にはＮ、ＯまたはＳのなかで１〜３個、１〜６個または１〜９個のヘテロ原子とを有する)(ここで、各環の０、１、２または３個の原子は、置換基により置換されていてもよい)。ヘテロシクリル基の例示には、ピペラジニル、ピロリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニルなどが挙げられる。
【００４９】
さらに、本実施態様の化合物を構成する原子は、全てのかかる原子の同位体形態を包含することが意図される。本明細書において使用される同位体は、同一原子数を有するが、異なる質量数を有するそれらの原子を包含する。一般的な例として、また制限せずに、水素の同位体には、トリチウムおよびデュートリウムが挙げられ、炭素の同位体には１３Ｃおよび１４Ｃが挙げられる。
【００５０】
発明の１以上の実施態様の詳細は、以下の説明において示される。本発明の他の特徴および利点は、本明細書および請求の範囲から明らかであろう。
【００５１】
(発明の詳細な説明)
本願は、ＳＴＩＮＧ活性の低下または増加が、例えば、ヒトなどの対象における癌などの症状、疾患または障害の病変および／または症候および／または進行に関与している症状、疾患または障害(例えば低下、例えば、抑圧性または障害性ＳＴＩＮＧシグナル伝達に関連した症状、疾患または障害)を治療するために有用な化学物質群[例えば、インターフェロン遺伝子(ＳＴＩＮＧ)の刺激因子を調節する(例えば、アゴナイズする)化合物、あるいは前記化合物の医薬的に許容され得る塩および／または水和物および／または共結晶物および／または薬剤の組み合わせ]を特徴とする。本願は、組成物ならびに組成物を使用および製造するその他の方法も特徴とする。
【００５２】
式Ｉ化合物
一態様において、式Ａ： 
【化７】
2019501204.tif 000009
［式中：
ＡおよびＢは、各々独立して、式(ｉ)、(ｉｉ)、(ｉｉｉ)および(ｉｖ)からなる群から選択される：
【化８】
2019501204.tif 000010
（式中、
ＸおよびＸ’は、各々独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、ＳＯ２、ＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＦ２、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＮＲ３およびＮ(Ｏ−)Ｒ３からなる群から選択される；
Ｇ１は、(ｉ)Ｘ２に直接結合された炭素原子、および(ｉｉ)Ｃ(Ｒ２Ａ)(Ｒ２Ｂ)(Ｘ６)に直接結合された炭素原子を連結する結合であるか：；あるいは、Ｃ(ＲＧ１Ａ)(ＲＧ１Ｂ)であり；
Ｇ２は、(ｉ)Ｘ４に直接結合された炭素原子、および(ｉｉ)Ｃ(Ｒ１Ａ)(Ｒ１Ｂ)(Ｘ３)に直接結合された炭素原子連結する結合であるか；あるいは、Ｃ(ＲＧ２Ａ)(ＲＧ２Ｂ)であり；
Ｘ１およびＸ５は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ(例えば、Ｆ)、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＯＨ、−ＯＲａ１、−ＳＨ、−ＳＲａ１、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ１、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｃ１Ｒｄ１、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ１、−ＯＣ(Ｏ)Ｈ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒａ１、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−−Ｃ(＝ＮＲｅ１)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−ＮＲｄ１Ｃ(＝ＮＲｅ１)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−ＮＲｂ１Ｒｃ１、−＋ＮＲｂ１Ｒｃ１Ｒｄ１、−ＮＲｄ１Ｃ(Ｏ)Ｈ、−ＮＲｄ１Ｃ(Ｏ)Ｒａ１、−ＮＲｄ１Ｃ(Ｏ)ＯＲａ１、−ＮＲｄ１Ｃ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−ＮＲｄ１Ｓ(Ｏ)Ｒａ１、−ＮＲｄ１Ｓ(Ｏ)２Ｒａ１、−ＮＲｄ１Ｓ(Ｏ)２ＮＲｂ１Ｒｃ１、−Ｓ(Ｏ)Ｒａ１、−Ｓ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−Ｓ(Ｏ)２Ｒａ１および−Ｓ(Ｏ)２ＮＲｂ１Ｒｃ１からなる群から選択され；
Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ６は、各々独立して、Ｏ、ＳおよびＮ−Ｒ３からなる群から選択され；
Ｌ１は、
【化９】
2019501204.tif 000011
であり、
Ｌ２は、
【化１０】
2019501204.tif 000012
であり、
Ｙ１およびＹ２は、各々独立して、−ＯＨ、−ＯＲａ１、Ｏ−、−ＳＨ、−ＳＲａ１、Ｓ−；および−ＮＲｂ１Ｒｃ１からなる群から選択され；
Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂは、各々独立して、Ｈ；ハロ；Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４ハロアルキル；Ｃ２−４アルケニル；Ｃ２−４アルキニル；およびＣ３−５シクロアルキル(これは、所望により、１〜４つの独立して選択されるＣ１−４アルキルで置換されていてもよい)からなる群から選択されるか、あるいは
Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂは、それらが各々結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−５シクロアルキルまたはヘテロシクリル(４〜５個の環原子を含む)を形成しており、ここで１〜２個(例えば、１個)の環原子は、独立して、窒素および酸素(例えば、オキサタン)からなる群から選択され、ここで前記Ｃ３−５シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、各々、１〜４つの独立して選択されるＣ１−４アルキルで所望により置換されていてもよい；
Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂは、各々独立して、Ｈ；ハロ；Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４ハロアルキル；Ｃ２−４アルケニル；Ｃ２−４アルキニル；およびＣ３−５シクロアルキル(これは１〜４つの独立して選択されるＣ１−４アルキルで所望により置換されていてもよい)からなる群から選択されるか；あるいは、
Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂは、それらが各々結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−５シクロアルキルまたはヘテロシクリル(４〜５個の環原子を含んでいる)を形成しており、ここで１〜２個(例えば、１個)の環原子は、独立して、窒素および酸素(例えば、オキサタン)からなる群から選択される、ここで前記Ｃ３−５シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、各々、１〜４つの独立して選択されるＣ１−４アルキルで所望により置換されていてもよく、
Ｚ１は、ＮまたはＣ−Ｒ４であり；
Ｚ１’は、ＮまたはＣ−Ｈであり；
Ｚ２は、ＮまたはＣ−Ｒ４’であり；
Ｚ２’は、ＮまたはＣ−Ｈであり；
Ｚ３は、Ｎ−Ｒ３またはＣ−Ｒ４であり；
各々Ｒａ１は、独立して、下記からなる群から選択される：
・Ｃ１−１０アルキル(所望により、１〜３つのＲＡで置換されていてもよい)；
・Ｃ１−１０ハロアルキル(所望により、１〜３つのＲＡで置換されていてもよい)；
・Ｃ２−１０アルケニル(所望により、１〜３つのＲＢで置換されていてもよい)、
・Ｃ２−１０アルキニル(所望により、１〜３つのＲＢで置換されていてもよい)、
・Ｃ３−１０シクロアルキル(所望により、１〜５個のＲＣで置換されていてもよい)；
・(Ｃ３−１０シクロアルキル)−Ｃ１−６アルキレン、ここで前記アルキレンは結合点として機能し、前記Ｃ３−１０シクロアルキルは、１〜５個のＲＣで所望により置換されていてもよい；
・ヘテロシクリル(３〜１０個の環原子を含んでいる)、ここで１〜３個の環原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択され、かつ１〜５個のＲＣで所望により置換されていてもよい；
・(上記に規定したようなヘテロシクリル)−Ｃ１−６アルキレン、ここで前記アルキレンは、結合点として機能し、前記へテロシクリルは、所望により、１〜５個のＲＣで置換されていてもよく；
・Ｃ６−１０アリール(１〜５個のＲＤで所望により置換されていてもよい)；
・ヘテロアリール(５〜１０個の環原子を含んでいる)、ここで１〜４個の環原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択され、かつ１〜５個のＲＤにより所望により置換されていてもよい；
・(上記に規定したとおりのヘテロアリール)−Ｃ１−６アルキレン、ここで前記アルキレンは、結合点として機能し、前記ヘテロアリール(１〜５個のＲＤで所望により置換されていてもよい)；
各々Ｒ３、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１およびＲｅ１は、独立して、後記からなる群から選択されるか：Ｈ；Ｒａ１；−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ１、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｃ１Ｒｄ１、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ１、−ＯＣ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(＝ＮＲｅ１)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−ＮＲｄ１Ｃ(＝ＮＲｅ１)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−ＮＲｂ１Ｒｃ１、−Ｓ(Ｏ)Ｒａ１、−Ｓ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−Ｓ(Ｏ)２Ｒａ１および−Ｓ(Ｏ)２ＮＲｂ１Ｒｃ１；または
Ｒｂ１およびＲｃ１は、この各々に結合した窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル(３〜１０個の環原子を含んでいる)を形成しており、ここで１〜３個の環原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択され、かつ１〜５個のＲＣで所望により置換されていてもよい(例えば、アゼチジニル、モルホリノ、ピペリジニル)；
各々ＲＧ１Ａ、ＲＧ１Ｂ、ＲＧ１Ａ(ＲＧ２Ａ)、ＲＧ１Ｂ(ＲＧ２Ｂ)、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ６およびＲ６’は、独立して、後記からなる群から選択される：Ｈ；Ｒａ１；ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＯＨ、−ＯＲａ１、−ＳＨ、−ＳＲａ１、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ１、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｃ１Ｒｄ１、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ１、−ＯＣ(Ｏ)Ｈ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒａ１、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−−Ｃ(＝ＮＲｅ１)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−ＮＲｄ１Ｃ(＝ＮＲｅ１)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−ＮＲｂ１Ｒｃ１、−Ｎ＋Ｒｂ１Ｒｃ１Ｒｄ１、−ＮＲｄ１Ｃ(Ｏ)Ｈ、−ＮＲｄ１Ｃ(Ｏ)Ｒａ１、−ＮＲｃ１Ｃ(Ｏ)ＯＲａ１、−ＮＲｄ１Ｃ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−ＮＲｄ１Ｓ(Ｏ)Ｒａ１、−ＮＲｄ１Ｓ(Ｏ)２Ｒａ１、−ＮＲｄ１Ｓ(Ｏ)２ＮＲｂ１Ｒｃ１、−Ｓ(Ｏ)Ｒａ１、−Ｓ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−Ｓ(Ｏ)２Ｒａ１および−Ｓ(Ｏ)２ＮＲｂ１Ｒｃ１；
各々ＲＡは、独立して、後記からなる群から選択される：−ＣＮ；−ＯＨ；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６ハロアルコキシ；−Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ’(ここで、Ｒ’およびＲ''は、各々独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択される；−Ｃ(Ｏ)ＯＨ；−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−６アルキル)；および−ＮＲ''Ｒ''’(ここでＲ''およびＲ''’は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２(Ｃ１−６アルキル)、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)および−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−６アルキル)からなる群から選択される)；
各々ＲＢは、独立して、後記からなる群から選択される：ハロ；−ＣＮ；−ＯＨ；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６ハロアルコキシ；−Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ’(ここで、Ｒ’およびＲ''は、各々独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択される)；−Ｃ(Ｏ)ＯＨ；−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−６アルキル)；および−ＮＲ''Ｒ''’(ここで、Ｒ''およびＲ''’は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２(Ｃ１−６アルキル)、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)および−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−６アルキル)からなる群から選択される)；
各々ＲＣは、独立して、後記からなる群から選択される：Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−４ハロアルキル；ハロ；−ＣＮ；−ＯＨ；オキソ；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６ハロアルコキシ；−Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ’(ここで、Ｒ’およびＲ''は、各々独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択される)；−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)ＯＨ；−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−６アルキル)；および−ＮＲ''Ｒ''’(ここで、Ｒ''およびＲ''’は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２(Ｃ１−６アルキル)、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)および−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−６アルキル)からなる群から選択される)；
各々ＲＤは、独立して、下記からなる群から選択される：
・Ｃ１−６アルキル：これは、−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ；Ｃ１−４ハロアルコキシ；−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)および−Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２からなる群から独立して選択される１〜２つの置換基で所望により置換されていてもよい；
・Ｃ１−４ハロアルキル；
・Ｃ２−４アルケニル；
・Ｃ２−４アルキニル；
・ハロ；
・−ＣＮ；
・−ＮＯ２；
・−Ｎ３；
・−ＯＨ；
・Ｃ１−６アルコキシ；
・Ｃ１−６ハロアルコキシ；
・−Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ’(ここで、Ｒ’およびＲ''は、各々独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択される)；
・−ＳＯ２ＮＲＲ’(ここで、Ｒ’およびＲ''は、各々独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択される)；
・−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)；
・−Ｃ(Ｏ)ＯＨ；
・−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−６アルキル)；
・−ＳＯ２(Ｃ１−６アルキル)、
・−ＮＲ''Ｒ''’[ここで、Ｒ''およびＲ''’は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２(Ｃ１−６アルキル)、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)および−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−６アルキル)からなる群から選択される]；
・(Ｃ３−１０シクロアルキル)−(ＣＨ２)０−２[ここで、前記ＣＨ２(存在する場合)は、結合点として機能し、前記Ｃ３−１０シクロアルキルは、１〜５個の独立して選択されるＣ１−４アルキルで所望により置換されていてもよい]；
・(上記に規定したとおりのヘテロシクリル)−(ＣＨ２)０−２[ここで、前記ＣＨ２(存在する場合)は、結合点として機能し、前記へテロシクリルは、１〜５個の独立して選択されるＣ１−４アルキルにより所望により置換されていてもよい]；
・(フェニル)−(ＣＨ２)０−２[ここで、前記ＣＨ２(存在する場合)結合点として機能し、前記フェニルは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−ＳＯ２(ＣＨ３)およびシクロプロピルから独立して選択される１〜５個の置換基で所望により置換されていてもよく]；
・(上記に規定したとおりのヘテロアリール)−(ＣＨ２)０−２[ここで、前記ＣＨ２(存在する場合)は結合点として働き、ここで前記フェニルは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−ＳＯ２(ＣＨ３)およびシクロプロピルから独立して選択される１〜５個の置換基で所望により置換されていてもよい]；
但し、少なくともＸ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ６の１つは、Ｎ−Ｒ３である）］
の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を特徴とする。
【００５３】
ある実施態様において、化合物は以下のものではないことを更に示す：
【化１１】
2019501204.tif 000013
【００５４】
可変基Ｘ、Ｘ’、Ｇ１およびＧ２
いくつかの実施態様において、化合物は式(Ｂ)を有する。いくつかの実施態様において、化合物は、式(Ｉ)を有する。
いくつかの実施態様において、ＸおよびＸ’は各々Ｏである。いくつかの実施態様において、Ｇ１は、(ｉ)Ｘ２に直接結合された炭素原子および(ｉｉ)Ｃ(Ｒ２Ａ)(Ｒ２Ｂ)(Ｘ６)に直接結合された炭素原子を連結する結合である。いくつかの実施態様において、Ｇ２は、(ｉ)Ｘ４に直接結合された炭素原子および(ｉｉ)Ｃ(Ｒ１Ａ)(Ｒ１Ｂ)(Ｘ３)に直接結合された炭素原子を連結する結合である。
いくつかの実施態様において、ＸおよびＸ’は各々Ｏであり、Ｇ１は、(ｉ)Ｘ２に直接結合された炭素原子および(ｉｉ)Ｃ(Ｒ２Ａ)(Ｒ２Ｂ)(Ｘ６)に直接結合された炭素原子を連結する結合であり、Ｇ２は、(ｉ)Ｘ４に直接結合された炭素原子および(ｉｉ)Ｃ(Ｒ１Ａ)(Ｒ１Ｂ)(Ｘ３)に直接結合された炭素原子を連結する結合であり、前記化合物は、前述の式(Ａ’)、(Ｂ’)または(Ｉ−Ａ)を有する。
【００５５】
可変基ＡおよびＢ
いくつかの実施態様において、ＡおよびＢは、各々独立して、式(ｉ)および式(ｉｉ)からなる群から選択される。ある実施態様において、Ａは、式(ｉ)を有しており、Ｂは式(ｉｉ)を有する。他の実施態様において、Ａは、式(ｉｉ)であり、Ｂは式(ｉｉ)である。さらに別の実施態様において、Ａは式(ｉ)を有しており、Ｂは式(ｉ)を有している。
【００５６】
いくつかの実施態様において、Ｚ１の各々はＮであり、Ｚ１’はＮである。いくつかの実施態様において、Ｒ５は−ＮＲｂ１Ｒｃ１(例えば、−ＮＨ２または−ＮＨＲｃ１)である。いくつかの実施態様において、Ｚ１の各々はＮであり、Ｚ１’はＮであり、およびＲ５は−ＮＲｂ１Ｒｃ１(例えば、−ＮＨ２または−ＮＨＲｃ１)である。これらの実施態様において、Ｒ４および／またはＲ６はＨであるか；あるいはＲ４はＨ以外であり、かつＲ６はＨである。
【００５７】
いくつかの実施態様において、Ｚ１の各々はＮであり、Ｚ１’はＮである。いくつかの実施態様において、Ｒ５はＯＨである。いくつかの実施態様において、Ｚ１の各々はＮであり、Ｚ１’はＮであり、Ｒ５はＯＨである。これらの内のある実施態様において、Ｒ６はＨである。これらの内のある実施態様において、Ｒ４はＨであり；別の実施態様において、Ｒ４はＨ以外である。例えば、Ｚ１の各々はＮであり；Ｚ１’はＮであり；Ｒ５は−ＯＨであり；Ｒ６はＨであり；およびＲ４はＨである。
【００５８】
いくつかの実施態様において、Ｚ２の各々はＮであり、Ｚ２’はＮであり、Ｚ３はＮ−Ｒ３(例えば、Ｎ−Ｈ)である。いくつかの実施態様において、Ｒ６’は−ＮＲｂ１Ｒｃ１(例えば、−ＮＨ２または−ＮＨＲｃ１)である。いくつかの実施態様において、Ｚ２の各々はＮであり、Ｚ２’はＮであり、Ｚ３はＮ−Ｒ３(例えば、Ｎ−Ｈ)であり、Ｒ６’は−ＮＲｂ１Ｒｃ１(例えば、−ＮＨ２または−ＮＨＲｃ１)である。これらの内のある実施態様において、Ｒ４’はＨであり；別の実施態様において、Ｒ４’はＨ以外である。
【００５９】
前記実施態様のある実施態様において、各々Ｒｂ１およびＲｃ１またはＲｃ１の各々は、Ｈ；Ｒａ１；−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ１、−Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ’(ここで、ＲおよびＲ’は、各々独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択される）；−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ１、−ＯＣ(Ｏ)Ｈ、−Ｓ(Ｏ)Ｒａ１および−Ｓ(Ｏ)２Ｒａ１からなる群から独立して選択される。
【００６０】
前記実施態様のある実施態様において、各々Ｒｂ１およびＲｃ１またはＲｃ１の各々は、Ｈ；所望により、１〜３つのＲＡで置換されていてもよいＣ１−６(例えば、Ｃ１−４)アルキル；−ＳＯ２(Ｃ１−６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)Ｈ；−Ｃ(Ｏ)(所望により、１〜３つのＲＡで置換されていてもよいＣ１−６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ’(ここで、ＲおよびＲ’は、各々独立して、Ｈおよび所望により１〜３つのＲＡで置換されていてもよいＣ１−４から選択される)；および−Ｃ(Ｏ)Ｏ(所望により１〜３つのＲＡで置換されていてもよいＣ１−６)からなる群から独立して選択される。
【００６１】
前記実施態様のある実施態様において、各々Ｒｂ１およびＲｃ１またはＲｃ１の各々は、Ｈ；Ｃ１−６(例えば、Ｃ１−４)アルキル；−ＳＯ２(Ｃ１−６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)Ｈ；−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ’(ここで、ＲおよびＲ’は、各々独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択される)；および−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−６アルキル)からなる群から独立して選択される。
【００６２】
可変基Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ６
いくつかの実施態様において、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ６の内の２つ(例えば、Ｘ２およびＸ４；またはＸ３およびＸ６)は、Ｎ−Ｒ３(例えば、Ｎ−Ｈ)である。ある実施態様において、Ｘ２およびＸ４は、Ｎ−Ｒ３(例えば、Ｎ−Ｈ)である。他の実施態様において、Ｘ３およびＸ６は、Ｎ−Ｒ３(例えば、Ｎ−Ｈ)である。ある実施態様において、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ６の内の２つ(例えば、Ｘ２およびＸ４；またはＸ３およびＸ６)は、Ｎ−Ｒ３(例えば、Ｎ−Ｈ)であり、もう一方はＯである。ある実施態様において、Ｘ２およびＸ４は、Ｎ−Ｒ３(例えば、Ｎ−Ｈ)であり、もう一方はＯである。他の実施態様において、Ｘ３およびＸ６はＮ−Ｒ３(例えば、Ｎ−Ｈ)であり、もう一方はＯである。
【００６３】
可変基Ｘ１およびＸ５
いくつかの実施態様において、Ｘ１は、−ＯＨ、−ＯＲａ１、−Ｆ、−ＳＨ、−ＳＲａ１、−ＯＣ(Ｏ)Ｈ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒａ１、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＮＲｄ１Ｃ(＝ＮＲｅ１)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−ＮＲｂ１Ｒｃ１、−＋ＮＲｂ１Ｒｃ１Ｒｄ１、−ＮＲｄ１Ｃ(Ｏ)Ｈ、−ＮＲｄ１Ｃ(Ｏ)Ｒａ１、−ＮＲｄ１Ｃ(Ｏ)ＯＲａ１、−ＮＲｄ１Ｃ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−ＮＲｄ１Ｓ(Ｏ)Ｒａ１、−ＮＲｄ１Ｓ(Ｏ)２Ｒａ１または−ＮＲｄ１Ｓ(Ｏ)２ＮＲｂ１Ｒｃ１(ある実施態様において、Ｘ１は−Ｆ以外である)である。
【００６４】
ある実施態様において、Ｘ１は、−ＯＨ、−ＯＲａ１、−ＯＣ(Ｏ)Ｈ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒａ１、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−Ｆ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＮＲｄ１Ｃ(＝ＮＲｅ１)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−ＮＲｂ１Ｒｃ１、−＋ＮＲｂ１Ｒｃ１Ｒｄ１、−ＮＲｄ１Ｃ(Ｏ)Ｈ、−ＮＲｄ１Ｃ(Ｏ)Ｒａ１、−ＮＲｄ１Ｃ(Ｏ)ＯＲａ１、−ＮＲｄ１Ｃ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−ＮＲｄ１Ｓ(Ｏ)Ｒａ１、−ＮＲｄ１Ｓ(Ｏ)２Ｒａ１または−ＮＲｄ１Ｓ(Ｏ)２ＮＲｂ１Ｒｃ１(ある実施態様において、Ｘ１は−Ｆ以外である)である。
【００６５】
ある実施態様において、Ｘ１は、−Ｆ、−ＯＨ、−ＯＲａ１、−ＯＣ(Ｏ)Ｈ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒａ１または−ＯＣ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１(ある実施態様において、Ｘ１は−Ｆ以外である)である。
【００６６】
ある実施態様において、Ｘ１は、−Ｆ、−ＯＨまたは−ＯＲａ１(ある実施態様において、Ｘ１は−Ｆ以外である)である。
【００６７】
ある実施態様において、Ｘ１は−ＯＨである。
【００６８】
ある実施態様において、Ｘ１は、−ＯＨ、−ＯＲａ１、−ＯＣ(Ｏ)Ｈ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒａ１または−ＯＣ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１(例えば、−ＯＨまたは−ＯＲａ１；例えば、−ＯＨ)であり、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ６の内の２つ(例えば、Ｘ２およびＸ４；またはＸ３およびＸ６)は、Ｎ−Ｒ３(例えば、Ｎ−Ｈ)である。ある実施態様において、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ６の内の２つ(例えば、Ｘ２およびＸ４；またはＸ３およびＸ６)は、Ｎ−Ｒ３(例えば、Ｎ−Ｈ)であり、もう一方はＯである。
【００６９】
他の実施態様において、Ｘ１は、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＮＲｄ１Ｃ(＝ＮＲｅ１)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−ＮＲｂ１Ｒｃ１、−＋ＮＲｂ１Ｒｃ１Ｒｄ１、−ＮＲｄ１Ｃ(Ｏ)Ｈ、−ＮＲｄ１Ｃ(Ｏ)Ｒａ１、−ＮＲｄ１Ｃ(Ｏ)ＯＲａ１、−ＮＲｄ１Ｃ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−ＮＲｄ１Ｓ(Ｏ)Ｒａ１、−ＮＲｄ１Ｓ(Ｏ)２Ｒａ１または−ＮＲｄ１Ｓ(Ｏ)２ＮＲｂ１Ｒｃ１である；例えば、−ＮＲｂ１Ｒｃ１または−＋ＮＲｂ１Ｒｃ１Ｒｄ１である；例えば、−ＮＨ２、−＋ＮＨ３またはＮＨＲｃ１である。
【００７０】
いくつかの実施態様において、Ｘ１は、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲａ１、−ＳＨ、−ＳＲａ１、−ＯＣ(Ｏ)Ｈ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒａ１、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、ＣＦ３)、ハロ(例えば、Ｆ)、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ１、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｃ１Ｒｄ１、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ１、−Ｃ(＝ＮＲｅ１)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−Ｓ(Ｏ)Ｒａ１、−Ｓ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−Ｓ(Ｏ)２Ｒａ１または−Ｓ(Ｏ)２ＮＲｂ１Ｒｃ１(ある実施態様において、Ｘ１はＨ以外である；例えば、Ｘ１は、−ＯＨ、−ＯＲａ１、−ＳＨ、−ＳＲａ１、−ＯＣ(Ｏ)Ｈ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒａ１、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、ＣＦ３)、ハロ(例えば、Ｆ)、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ１、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｃ１Ｒｄ１、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ１、−Ｃ(＝ＮＲｅ１)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−Ｓ(Ｏ)Ｒａ１、−Ｓ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−Ｓ(Ｏ)２Ｒａ１または−Ｓ(Ｏ)２ＮＲｂ１Ｒｃ１)である。
【００７１】
ある実施態様において、Ｘ１は、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲａ１、−ＳＨ、−ＳＲａ１、−ＯＣ(Ｏ)Ｈ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒａ１、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、ＣＦ３)、ハロ(例えば、Ｆ)、−ＣＮまたは−Ｓ(Ｏ)２Ｒａ１(ある実施態様において、Ｘ１はＨ以外である；例えば、Ｘ１は、−ＯＨ、−ＯＲａ１、−ＳＨ、−ＳＲａ１、−ＯＣ(Ｏ)Ｈ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒａ１、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、ＣＦ３)、ハロ(例えば、Ｆ)、−ＣＮまたは−Ｓ(Ｏ)２Ｒａ１)である。
【００７２】
ある実施態様において、Ｘ１は、−Ｆ、−ＯＨ、−ＯＲａ１、−ＯＣ(Ｏ)Ｈ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒａ１または−ＯＣ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１である。例えば、Ｘ１は、−Ｆ、−ＯＨまたは−ＯＲａ１(例えば、Ｒａ１は、Ｃ１−１０アルキル、例えば、Ｃ１−４アルキルであり得る)であり得る。別の例として、Ｘ１は、−Ｆまたは−ＯＨであり得る。
【００７３】
ある実施態様において、Ｘ１は、−ＯＨ、−ＯＲａ１、−ＳＨ、−ＳＲａ１、−ＯＣ(Ｏ)Ｈ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒａ１または−ＯＣ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１である。
【００７４】
ある実施態様において、Ｘ１は、−ＯＨ、−ＯＲａ１、−ＯＣ(Ｏ)Ｈ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒａ１または−ＯＣ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１である。例えば、Ｘ１は、−ＯＨまたは−ＯＲａ１(例えば、Ｒａ１は、Ｃ１−１０アルキル、例えば、Ｃ１−４アルキル)であり得る。別の例として、Ｘ１は−ＯＨであり得る。
【００７５】
ある実施態様において、Ｘ１は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、ＣＦ３)、ハロ(例えば、Ｆ)、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ１、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｃ１Ｒｄ１、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ１、−Ｃ(＝ＮＲｅ１)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−Ｓ(Ｏ)Ｒａ１、−Ｓ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−Ｓ(Ｏ)２Ｒａ１または−Ｓ(Ｏ)２ＮＲｂ１Ｒｃ１(ある実施態様において、Ｘ１はＨ以外である；例えば、Ｘ１は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、ＣＦ３)、ハロ(例えば、Ｆ)、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ１、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｃ１Ｒｄ１、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ１、−Ｃ(＝ＮＲｅ１)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−Ｓ(Ｏ)Ｒａ１、−Ｓ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−Ｓ(Ｏ)２Ｒａ１または−Ｓ(Ｏ)２ＮＲｂ１Ｒｃ１)である。
【００７６】
ある実施態様において、Ｘ１は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、ＣＦ３)、ハロ(例えば、Ｆ)、−ＣＮまたは−Ｓ(Ｏ)２Ｒａ１である。
【００７７】
ある実施態様において、Ｘ１は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、ＣＦ３)、ハロ(例えば、Ｆ)、−ＣＮまたは−Ｓ(Ｏ)２Ｒａ１である。
【００７８】
ある実施態様において、Ｘ１は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、ＣＦ３)またはハロ(例えば、Ｆ)である。
【００７９】
ある実施態様において、Ｘ１は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、ＣＦ３)またはハロ(例えば、Ｆ)である。
【００８０】
ある実施態様において、Ｘ１は、Ｈまたはハロ(例えば、Ｆ)である。
【００８１】
ある実施態様において、Ｘ１は、ハロ(例えば、−Ｆ)である。
【００８２】
前記実施態様のある実施態様において、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ６の内の２つ(例えば、Ｘ２およびＸ４；またはＸ３およびＸ６)は、Ｎ−Ｒ３(例えば、Ｎ−Ｈ)である。前記実施態様のある実施態様において、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ６の内の２つ(例えば、Ｘ２およびＸ４；またはＸ３およびＸ６)は、Ｎ−Ｒ３(例えば、Ｎ−Ｈ)であり、もう一方はＯである。
【００８３】
いくつかの実施態様において、Ｘ１は、−ＯＨ、−ＯＲａ１、−ＳＨ、−ＳＲａ１、−ＯＣ(Ｏ)Ｈ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒａ１、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、ＣＦ３)、ハロ(例えば、Ｆ)、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ１、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｃ１Ｒｄ１、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ１、−Ｃ(＝ＮＲｅ１)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−Ｓ(Ｏ)Ｒａ１、−Ｓ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−Ｓ(Ｏ)２Ｒａ１および−Ｓ(Ｏ)２ＮＲｂ１Ｒｃ１から選択される。
【００８４】
ある実施態様において、Ｘ１は、−ＯＨ、−ＯＲａ１、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、ＣＦ３)、ハロ(例えば、Ｆ)、−ＣＮおよび−Ｓ(Ｏ)２Ｒａ１から選択される。
【００８５】
ある実施態様において、Ｘ１は、−ＯＨ、−ＯＲａ１、−ＳＨ、−ＳＲａ１、−ＯＣ(Ｏ)Ｈ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒａ１または−ＯＣ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１である。例えば、Ｘ１は、−ＯＨ、−ＯＲａ１、−ＯＣ(Ｏ)Ｈ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒａ１または−ＯＣ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１であり得る；例えば、Ｘ１は、−ＯＨまたは−ＯＲａ１(例えば、−ＯＨ)であり得る。
【００８６】
他の実施態様において、Ｘ１は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、ＣＦ３)、ハロ(例えば、Ｆ)、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ１、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｃ１Ｒｄ１、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ１、−Ｃ(＝ＮＲｅ１)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−Ｓ(Ｏ)Ｒａ１、−Ｓ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−Ｓ(Ｏ)２Ｒａ１または−Ｓ(Ｏ)２ＮＲｂ１Ｒｃ１である。例えば、Ｘ１は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、ＣＦ３)、ハロ(例えば、Ｆ)、−ＣＮまたは−Ｓ(Ｏ)２Ｒａ１であり得る。別の例として、Ｘ１は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、ＣＦ３)またはハロ(例えば、Ｆ)であり得る。更なる例として、Ｘ１は、ハロ(例えば、−Ｆ)であり得る。
【００８７】
前記実施態様のある実施態様において、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ６の内の２つ(例えば、Ｘ２およびＸ４；またはＸ３およびＸ６)は、Ｎ−Ｒ３(例えば、Ｎ−Ｈ)である。前記実施態様のある実施態様において、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ６の内の２つ(例えば、Ｘ２およびＸ４；またはＸ３およびＸ６)は、Ｎ−Ｒ３(例えば、Ｎ−Ｈ)であり、もう一方はＯである。
【００８８】
いくつかの実施態様において、Ｘ１に直接結合された炭素原子は、(Ｒ)−立体配置を示す。
【００８９】
いくつかの実施態様において、Ｘ１に直接結合された炭素原子は、(Ｓ)−立体配置を示す。
【００９０】
いくつかの実施態様において、Ｘ５は、−ＯＨ、−ＯＲａ１、−Ｆ、−ＳＨ、−ＳＲａ１、−ＯＣ(Ｏ)Ｈ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒａ１、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＮＲｄ１Ｃ(＝ＮＲｅ１)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−ＮＲｂ１Ｒｃ１、−＋ＮＲｂ１Ｒｃ１Ｒｄ１、−ＮＲｄ１Ｃ(Ｏ)Ｈ、−ＮＲｄ１Ｃ(Ｏ)Ｒａ１、−ＮＲｄ１Ｃ(Ｏ)ＯＲａ１、−ＮＲｄ１Ｃ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−ＮＲｄ１Ｓ(Ｏ)Ｒａ１、−ＮＲｄ１Ｓ(Ｏ)２Ｒａ１または−ＮＲｄ１Ｓ(Ｏ)２ＮＲｂ１Ｒｃ１(ある実施態様において、Ｘ５は−Ｆ以外である)である。
【００９１】
ある実施態様において、Ｘ５は、−ＯＨ、−ＯＲａ１、−ＯＣ(Ｏ)Ｈ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒａ１、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−Ｆ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＮＲｄ１Ｃ(＝ＮＲｅ１)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−ＮＲｂ１Ｒｃ１、−＋ＮＲｂ１Ｒｃ１Ｒｄ１、−ＮＲｄ１Ｃ(Ｏ)Ｈ、−ＮＲｄ１Ｃ(Ｏ)Ｒａ１、−ＮＲｄ１Ｃ(Ｏ)ＯＲａ１、−ＮＲｄ１Ｃ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−ＮＲｄ１Ｓ(Ｏ)Ｒａ１、−ＮＲｄ１Ｓ(Ｏ)２Ｒａ１または−ＮＲｄ１Ｓ(Ｏ)２ＮＲｂ１Ｒｃ１(ある実施態様において、Ｘ５は−Ｆ以外である)である。
【００９２】
ある実施態様において、Ｘ５は、−Ｆ、−ＯＨ、−ＯＲａ１、−ＯＣ(Ｏ)Ｈ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒａ１または−ＯＣ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１(ある実施態様において、Ｘ５は−Ｆ以外である)である。
【００９３】
ある実施態様において、Ｘ５は、−Ｆ、−ＯＨまたは−ＯＲａ１(ある実施態様において、Ｘ５は−Ｆ以外である)である。
【００９４】
ある実施態様において、Ｘ５は、−ＯＨである。
【００９５】
ある実施態様において、Ｘ５は、−ＯＨ、−ＯＲａ１、−ＯＣ(Ｏ)Ｈ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒａ１または−ＯＣ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１(例えば、−ＯＨまたは−ＯＲａ１；例えば、−ＯＨ)およびＸ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ６(例えば、Ｘ２およびＸ４；またはＸ３およびＸ６)の内の２つは、Ｎ−Ｒ３(例えば、Ｎ−Ｈ)である。ある実施態様において、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ６の内の２つ(例えば、Ｘ２およびＸ４；またはＸ３およびＸ６)は、Ｎ−Ｒ３(例えば、Ｎ−Ｈ)であり、もう一方はＯである。
【００９６】
他の実施態様において、Ｘ５は、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＮＲｄ１Ｃ(＝ＮＲｅ１)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−ＮＲｂ１Ｒｃ１、−＋ＮＲｂ１Ｒｃ１Ｒｄ１、−ＮＲｄ１Ｃ(Ｏ)Ｈ、−ＮＲｄ１Ｃ(Ｏ)Ｒａ１、−ＮＲｄ１Ｃ(Ｏ)ＯＲａ１、−ＮＲｄ１Ｃ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−ＮＲｄ１Ｓ(Ｏ)Ｒａ１、−ＮＲｄ１Ｓ(Ｏ)２Ｒａ１または−ＮＲｄ１Ｓ(Ｏ)２ＮＲｂ１Ｒｃ１であり；例えば、−ＮＲｂ１Ｒｃ１または−＋ＮＲｂ１Ｒｃ１Ｒｄ１であり；例えば、−ＮＨ２、−＋ＮＨ３またはＮＨＲｃ１である。
【００９７】
いくつかの実施態様において、Ｘ５は、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲａ１、−ＳＨ、−ＳＲａ１、−ＯＣ(Ｏ)Ｈ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒａ１、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、ＣＦ３)、ハロ(例えば、Ｆ)、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ１、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｃ１Ｒｄ１、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ１、−Ｃ(＝ＮＲｅ１)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−Ｓ(Ｏ)Ｒａ１、−Ｓ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−Ｓ(Ｏ)２Ｒａ１または−Ｓ(Ｏ)２ＮＲｂ１Ｒｃ１(ある実施態様において、Ｘ１はＨ以外である；例えば、Ｘ５は、−ＯＨ、−ＯＲａ１、−ＳＨ、−ＳＲａ１、−ＯＣ(Ｏ)Ｈ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒａ１、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、ＣＦ３)、ハロ(例えば、Ｆ)、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ１、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｃ１Ｒｄ１、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ１、−Ｃ(＝ＮＲｅ１)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−Ｓ(Ｏ)Ｒａ１、−Ｓ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−Ｓ(Ｏ)２Ｒａ１または−Ｓ(Ｏ)２ＮＲｂ１Ｒｃ１)である。
【００９８】
ある実施態様において、Ｘ５は、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲａ１、−ＳＨ、−ＳＲａ１、−ＯＣ(Ｏ)Ｈ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒａ１、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、ＣＦ３)、ハロ(例えば、Ｆ)、−ＣＮまたは−Ｓ(Ｏ)２Ｒａ１(ある実施態様において、Ｘ５はＨ以外である)である。
【００９９】
ある実施態様において、Ｘ５は、−Ｆ、−ＯＨ、−ＯＲａ１、−ＯＣ(Ｏ)Ｈ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒａ１または−ＯＣ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１である。例えば、Ｘ５は、−Ｆ、−ＯＨまたは−ＯＲａ１(例えば、Ｒａ１は、Ｃ１−４アルキルなどのＣ１−１０アルキルであり得る)であり得る。別の例として、Ｘ５は、−Ｆまたは−ＯＨであり得る。
【０１００】
ある実施態様において、Ｘ５は、−ＯＨ、−ＯＲａ１、−ＳＨ、−ＳＲａ１、−ＯＣ(Ｏ)Ｈ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒａ１または−ＯＣ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１である。
【０１０１】
ある実施態様において、Ｘ５は、−ＯＨ、−ＯＲａ１、−ＯＣ(Ｏ)Ｈ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒａ１または−ＯＣ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１である。例えば、Ｘ５は、−ＯＨまたは−ＯＲａ１(例えば、Ｒａ１は、Ｃ１−４アルキルなどのＣ１−１０アルキルであり得る)であり得る。別の例として、Ｘ５は−ＯＨであり得る。
【０１０２】
ある実施態様において、Ｘ５は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、ＣＦ３)、ハロ(例えば、Ｆ)、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ１、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｃ１Ｒｄ１、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ１、−Ｃ(＝ＮＲｅ１)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−Ｓ(Ｏ)Ｒａ１、−Ｓ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−Ｓ(Ｏ)２Ｒａ１または−Ｓ(Ｏ)２ＮＲｂ１Ｒｃ１(ある実施態様において、Ｘ５は、Ｈ以外であり；例えば、Ｘ５は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、ＣＦ３)、ハロ(例えば、Ｆ)、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ１、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｃ１Ｒｄ１、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ１、−Ｃ(＝ＮＲｅ１)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−Ｓ(Ｏ)Ｒａ１、−Ｓ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−Ｓ(Ｏ)２Ｒａ１または−Ｓ(Ｏ)２ＮＲｂ１Ｒｃ１である)である。
【０１０３】
ある実施態様において、Ｘ５は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、ＣＦ３)、ハロ(例えば、Ｆ)、−ＣＮまたは−Ｓ(Ｏ)２Ｒａ１である。
【０１０４】
ある実施態様において、Ｘ５は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、ＣＦ３)、ハロ(例えば、Ｆ)、−ＣＮまたは−Ｓ(Ｏ)２Ｒａ１である。
ある実施態様において、Ｘ５は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、ＣＦ３)またはハロ(例えば、Ｆ)である。
【０１０５】
ある実施態様において、Ｘ５は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、ＣＦ３)またはハロ(例えば、Ｆ)である。
【０１０６】
ある実施態様において、Ｘ５は、Ｈまたはハロ(例えば、Ｆ)である。
【０１０７】
ある実施態様において、Ｘ５は、ハロ(例えば、−Ｆ)である。
【０１０８】
前記実施態様のある実施態様において、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ６の内の２つ(例えば、Ｘ２およびＸ４；またはＸ３およびＸ６)は、Ｎ−Ｒ３(例えば、Ｎ−Ｈ)である。前記実施態様のある実施態様において、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ６の内の２つ(例えば、Ｘ２およびＸ４；またはＸ３およびＸ６)は、Ｎ−Ｒ３(例えば、Ｎ−Ｈ)であり、もう一方はＯである。
【０１０９】
いくつかの実施態様において、Ｘ５は、−ＯＨ、−ＯＲａ１、−ＳＨ、−ＳＲａ１、−ＯＣ(Ｏ)Ｈ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒａ１、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、ＣＦ３)、ハロ(例えば、Ｆ)、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ１、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｃ１Ｒｄ１、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ１、−Ｃ(＝ＮＲｅ１)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−Ｓ(Ｏ)Ｒａ１、−Ｓ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−Ｓ(Ｏ)２Ｒａ１および−Ｓ(Ｏ)２ＮＲｂ１Ｒｃ１である。
【０１１０】
ある実施態様において、Ｘ５は、−ＯＨ、−ＯＲａ１、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、ＣＦ３)、ハロ(例えば、Ｆ)、−ＣＮおよび−Ｓ(Ｏ)２Ｒａ１である。
【０１１１】
ある実施態様において、Ｘ５は、−ＯＨ、−ＯＲａ１、−ＳＨ、−ＳＲａ１、−ＯＣ(Ｏ)Ｈ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒａ１または−ＯＣ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１である。例えば、Ｘ５は、−ＯＨ、−ＯＲａ１、−ＯＣ(Ｏ)Ｈ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒａ１または−ＯＣ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１であり得る；例えば、Ｘ１は、−ＯＨまたは−ＯＲａ１(例えば、−ＯＨ)であり得る。
【０１１２】
他の実施態様において、Ｘ５は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、ＣＦ３)、ハロ(例えば、Ｆ)、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ１、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｃ１Ｒｄ１、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ１、−Ｃ(＝ＮＲｅ１)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−Ｓ(Ｏ)Ｒａ１、−Ｓ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−Ｓ(Ｏ)２Ｒａ１または−Ｓ(Ｏ)２ＮＲｂ１Ｒｃ１である。例えば、Ｘ５は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、ＣＦ３)、ハロ(例えば、Ｆ)、−ＣＮまたは−Ｓ(Ｏ)２Ｒａ１であり得る。別の例として、Ｘ５はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、ＣＦ３)またはハロ(例えば、Ｆ)であり得る。更なる例として、Ｘ５は、ハロ(例えば、−Ｆ)であり得る。
【０１１３】
前記実施態様のある実施態様において、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ６の内の２つ(例えば、Ｘ２およびＸ４；またはＸ３およびＸ６)は、Ｎ−Ｒ３(例えば、Ｎ−Ｈ)である。前記実施態様のある実施態様において、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ６の内の２つ(例えば、Ｘ２およびＸ４；またはＸ３およびＸ６)は、Ｎ−Ｒ３(例えば、Ｎ−Ｈ)であり、もう一方はＯである。
【０１１４】
いくつかの実施態様において、Ｘ５に直接結合された炭素原子は、(Ｒ)−立体配置を示す。
【０１１５】
いくつかの実施態様において、Ｘ５に直接結合された炭素原子は、(Ｓ)−立体配置を示す。
【０１１６】
いくつかの実施態様において、Ｘ１およびＸ５は、各々独立して、−ＯＨ、−ＯＲａ１、−Ｆ、−ＳＨ、−ＳＲａ１、−ＯＣ(Ｏ)Ｈ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒａ１、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＮＲｄ１Ｃ(＝ＮＲｅ１)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−ＮＲｂ１Ｒｃ１、−＋ＮＲｂ１Ｒｃ１Ｒｄ１、−ＮＲｄ１Ｃ(Ｏ)Ｈ、−ＮＲｄ１Ｃ(Ｏ)Ｒａ１、−ＮＲｄ１Ｃ(Ｏ)ＯＲａ１、−ＮＲｄ１Ｃ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−ＮＲｄ１Ｓ(Ｏ)Ｒａ１、−ＮＲｄ１Ｓ(Ｏ)２Ｒａ１または−ＮＲｄ１Ｓ(Ｏ)２ＮＲｂ１Ｒｃ１(ある実施態様において、Ｘ１および／またはＸ５は、−Ｆ以外である)から選択される。Ｘ１およびＸ５は、同一または異なっていてもよい。
【０１１７】
ある実施態様において、Ｘ１およびＸ５は、各々独立して、−ＯＨ、−ＯＲａ１、−ＯＣ(Ｏ)Ｈ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒａ１、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−Ｆ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＮＲｄ１Ｃ(＝ＮＲｅ１)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−ＮＲｂ１Ｒｃ１、−＋ＮＲｂ１Ｒｃ１Ｒｄ１、−ＮＲｄ１Ｃ(Ｏ)Ｈ、−ＮＲｄ１Ｃ(Ｏ)Ｒａ１、−ＮＲｄ１Ｃ(Ｏ)ＯＲａ１、−ＮＲｄ１Ｃ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−ＮＲｄ１Ｓ(Ｏ)Ｒａ１、−ＮＲｄ１Ｓ(Ｏ)２Ｒａ１または−ＮＲｄ１Ｓ(Ｏ)２ＮＲｂ１Ｒｃ１(ある実施態様において、Ｘ１およびＸ５は、各々−Ｆ以外である)から選択される。
【０１１８】
ある実施態様において、Ｘ１およびＸ５は、各々独立して、−Ｆ、−ＯＨ、−ＯＲａ１、−ＯＣ(Ｏ)Ｈ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒａ１または−ＯＣ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１(ある実施態様において、Ｘ１およびＸ５は、各々−Ｆ以外である)から選択される。
【０１１９】
ある実施態様において、Ｘ１およびＸ５は、各々独立して、−Ｆ、−ＯＨまたは−ＯＲａ１(ある実施態様において、Ｘ１およびＸ５は、各々−Ｆ以外である)から選択される。
【０１２０】
ある実施態様において、Ｘ１およびＸ５は、各々−ＯＨである。
【０１２１】
ある実施態様において、Ｘ１およびＸ５は、各々独立して、−ＯＨ、−ＯＲａ１、−ＯＣ(Ｏ)Ｈ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒａ１または−ＯＣ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１(例えば、−ＯＨまたは−ＯＲａ１；例えば、−ＯＨ)から選択され、少なくともＸ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ６の１つ(例えば、２つ)は、Ｏ以外(例えば、Ｎ−Ｒ３)である。ある実施態様において、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ６の内の２つ(例えば、Ｘ２およびＸ４)は、Ｎ−Ｒ３(例えば、Ｎ−Ｈ)であり、もう一方はＯである。
【０１２２】
他の実施態様において、Ｘ１およびＸ５は、各々独立して、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＮＲｄ１Ｃ(＝ＮＲｅ１)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−ＮＲｂ１Ｒｃ１、−＋ＮＲｂ１Ｒｃ１Ｒｄ１、−ＮＲｄ１Ｃ(Ｏ)Ｈ、−ＮＲｄ１Ｃ(Ｏ)Ｒａ１、−ＮＲｄ１Ｃ(Ｏ)ＯＲａ１、−ＮＲｄ１Ｃ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−ＮＲｄ１Ｓ(Ｏ)Ｒａ１、−ＮＲｄ１Ｓ(Ｏ)２Ｒａ１または−ＮＲｄ１Ｓ(Ｏ)２ＮＲｂ１Ｒｃ１；例えば、−ＮＲｂ１Ｒｃ１または−＋ＮＲｂ１Ｒｃ１Ｒｄ１；例えば、−ＮＨ２、−＋ＮＨ３またはＮＨＲｃ１から選択される。
【０１２３】
いくつかの実施態様において、Ｘ１およびＸ５は、各々独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲａ１、−ＳＨ、−ＳＲａ１、−ＯＣ(Ｏ)Ｈ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒａ１、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、ＣＦ３)、ハロ(例えば、Ｆ)、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ１、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｃ１Ｒｄ１、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ１、−Ｃ(＝ＮＲｅ１)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−Ｓ(Ｏ)Ｒａ１、−Ｓ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−Ｓ(Ｏ)２Ｒａ１および−Ｓ(Ｏ)２ＮＲｂ１Ｒｃ１(ある実施態様において、Ｘ１およびＸ５は、各々、Ｈ以外の基である；例えば、Ｘ１およびＸ５は、各々独立して、−ＯＨ、−ＯＲａ１、−ＳＨ、−ＳＲａ１、−ＯＣ(Ｏ)Ｈ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒａ１、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、ＣＦ３)、ハロ(例えば、Ｆ)、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ１、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｃ１Ｒｄ１、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ１、−Ｃ(＝ＮＲｅ１)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−Ｓ(Ｏ)Ｒａ１、−Ｓ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−Ｓ(Ｏ)２Ｒａ１および−Ｓ(Ｏ)２ＮＲｂ１Ｒｃ１)から選択される。
【０１２４】
ある実施態様において、Ｘ１およびＸ５は、各々独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲａ１、−ＳＨ、−ＳＲａ１、−ＯＣ(Ｏ)Ｈ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒａ１、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、ＣＦ３)、ハロ(例えば、Ｆ)、−ＣＮおよび−Ｓ(Ｏ)２Ｒａ１(ある実施態様において、Ｘ１およびＸ５は、各々、Ｈ以外である；例えば、Ｘ１およびＸ５は、各々独立して、−ＯＨ、−ＯＲａ１、−ＳＨ、−ＳＲａ１、−ＯＣ(Ｏ)Ｈ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒａ１、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、ＣＦ３)、ハロ(例えば、Ｆ)、−ＣＮおよび−Ｓ(Ｏ)２Ｒａ１)から選択される。
【０１２５】
ある実施態様において、Ｘ１およびＸ５は、各々独立して、−Ｆ、−ＯＨ、−ＯＲａ１、−ＯＣ(Ｏ)Ｈ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒａ１および−ＯＣ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１から選択される。例えば、Ｘ１およびＸ５は、各々独立して、−Ｆ、−ＯＨおよび−ＯＲａ１(例えば、Ｒａ１は、Ｃ１−４アルキルなどのＣ１−１０アルキルであり得る)から選択される。別の例として、Ｘ１およびＸ５は、各々独立して、−Ｆおよび−ＯＨから選択される。
【０１２６】
ある実施態様において、Ｘ１およびＸ５は、各々独立して、−ＯＨ、−ＯＲａ１、−ＳＨ、−ＳＲａ１、−ＯＣ(Ｏ)Ｈ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒａ１および−ＯＣ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１から選択される。
【０１２７】
ある実施態様において、Ｘ１およびＸ５は、各々独立して、−ＯＨ、−ＯＲａ１、−ＯＣ(Ｏ)Ｈ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒａ１および−ＯＣ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１から選択される。例えば、Ｘ１およびＸ５は、各々独立して、−ＯＨおよび−ＯＲａ１(例えば、Ｒａ１は、Ｃ１−４アルキルなどのＣ１−１０アルキルであり得る)から選択される。別の例として、Ｘ１およびＸ５は、各々−ＯＨである。
【０１２８】
ある実施態様において、Ｘ１およびＸ５は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、ＣＦ３)、ハロ(例えば、Ｆ)、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ１、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｃ１Ｒｄ１、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ１、−Ｃ(＝ＮＲｅ１)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−Ｓ(Ｏ)Ｒａ１、−Ｓ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−Ｓ(Ｏ)２Ｒａ１および−Ｓ(Ｏ)２ＮＲｂ１Ｒｃ１(ある実施態様において、Ｘ１およびＸ５は、各々、Ｈ以外である；例えば、Ｘ１およびＸ５は、各々独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、ＣＦ３)、ハロ(例えば、Ｆ)、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ１、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｃ１Ｒｄ１、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ１、−Ｃ(＝ＮＲｅ１)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−Ｓ(Ｏ)Ｒａ１、−Ｓ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−Ｓ(Ｏ)２Ｒａ１および−Ｓ(Ｏ)２ＮＲｂ１Ｒｃ１)から選択される。
【０１２９】
ある実施態様において、Ｘ１およびＸ５は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、ＣＦ３)、ハロ(例えば、Ｆ)、−ＣＮおよび−Ｓ(Ｏ)２Ｒａ１から選択される。
【０１３０】
ある実施態様において、Ｘ１およびＸ５は、各々独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、ＣＦ３)、ハロ(例えば、Ｆ)、−ＣＮおよび−Ｓ(Ｏ)２Ｒａ１から選択される。
【０１３１】
ある実施態様において、Ｘ１およびＸ５は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、ＣＦ３)およびハロ(例えば、Ｆ)から選択される。
【０１３２】
ある実施態様において、Ｘ１およびＸ５は、各々独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、ＣＦ３)およびハロ(例えば、Ｆ)から選択される。
【０１３３】
ある実施態様において、Ｘ１およびＸ５は、各々独立して、Ｈおよびハロ(例えば、Ｆ)から選択される。
【０１３４】
ある実施態様において、Ｘ１およびＸ５は、各々独立して選択されたハロ(例えば、−Ｆ)である。
【０１３５】
前記実施態様のある実施態様において、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ６の内の２つ(例えば、Ｘ２およびＸ４；またはＸ３およびＸ６)は、Ｎ−Ｒ３(例えば、Ｎ−Ｈ)である。前記実施態様のある実施態様において、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ６の内の２つ(例えば、Ｘ２およびＸ４；またはＸ３およびＸ６)は、Ｎ−Ｒ３(例えば、Ｎ−Ｈ)であり、もう一方はＯである。
【０１３６】
いくつかの実施態様において、Ｘ１およびＸ５は、各々独立して、−ＯＨ、−ＯＲａ１、−ＳＨ、−ＳＲａ１、−ＯＣ(Ｏ)Ｈ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒａ１、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、ＣＦ３)、ハロ(例えば、Ｆ)、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ１、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｃ１Ｒｄ１、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ１、−Ｃ(＝ＮＲｅ１)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−Ｓ(Ｏ)Ｒａ１、−Ｓ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−Ｓ(Ｏ)２Ｒａ１および−Ｓ(Ｏ)２ＮＲｂ１Ｒｃ１から選択される。
【０１３７】
ある実施態様において、Ｘ１およびＸ５は、各々独立して、−ＯＨ、−ＯＲａ１、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、ＣＦ３)、ハロ(例えば、Ｆ)、−ＣＮおよび−Ｓ(Ｏ)２Ｒａ１から選択される。
【０１３８】
ある実施態様において、Ｘ１およびＸ５は、各々独立して、−ＯＨ、−ＯＲａ１、−ＳＨ、−ＳＲａ１、−ＯＣ(Ｏ)Ｈ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒａ１または−ＯＣ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１から選択される。例えば、Ｘ１およびＸ５は、各々、−ＯＨ、−ＯＲａ１、−ＯＣ(Ｏ)Ｈ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒａ１または−ＯＣ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１から独立して選択され得る；例えば、Ｘ１およびＸ５は、各々、−ＯＨまたは−ＯＲａ１(例えば、−ＯＨ)から独立して選択され得る。
【０１３９】
他の実施態様において、Ｘ１およびＸ５は、各々独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、ＣＦ３)、ハロ(例えば、Ｆ)、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ１、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｃ１Ｒｄ１、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ１、−Ｃ(＝ＮＲｅ１)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−Ｓ(Ｏ)Ｒａ１、−Ｓ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−Ｓ(Ｏ)２Ｒａ１または−Ｓ(Ｏ)２ＮＲｂ１Ｒｃ１から選択される。例えば、Ｘ１およびＸ５は、各々、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、ＣＦ３)、ハロ(例えば、Ｆ)、−ＣＮまたは−Ｓ(Ｏ)２Ｒａ１から独立して選択され得る。別の例として、Ｘ１およびＸ５は、各々、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、ＣＦ３)またはハロ(例えば、Ｆ)から独立して選択され得る。更なる例として、Ｘ１およびＸ５は、各々、ハロ(例えば、−Ｆ)であってもよい。
【０１４０】
前記実施態様のある実施態様において、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ６の内の２つ(例えば、Ｘ２およびＸ４；またはＸ３およびＸ６)は、Ｎ−Ｒ３(例えば、Ｎ−Ｈ)である。前記実施態様のある実施態様において、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ６の内の２つ(例えば、Ｘ２およびＸ４；またはＸ３およびＸ６)は、Ｎ−Ｒ３(例えば、Ｎ−Ｈ)であり、もう一方はＯである。
【０１４１】
前記実施態様のいくつかの実施態様において、Ｘ１およびＸ５は、同一のものである[例えば、Ｘ１およびＸ５は、双方−ＯＨであるか；またはＸ１およびＸ５は、双方ハロであるか(例えば、Ｘ１およびＸ５が、双方−Ｆである)；あるいは、Ｘ１およびＸ５は、双方−ＯＲａ１であり、ここでＲａ１は、Ｃ１−４アルキルなどのＣ１−１０アルキルである]。
【０１４２】
前記実施態様のいくつかの実施態様において、Ｘ１およびＸ５は相違するものである［例えば、Ｘ１およびＸ５の内の１つは−ＯＨであり、もう一方はハロ(例えば、−Ｆ)であるか；または、Ｘ１およびＸ５の内の１つは−ＯＨであり、もう一方は−ＯＲａ１であり、ここでＲａ１は、Ｃ１−４アルキルなどのＣ１−１０アルキルであり得る；または、Ｘ１およびＸ５の内の１つは、−ＯＲａ１であり、ここでＲａ１は、Ｃ１−４アルキルなどのＣ１−１０アルキルであり得、かつ他方はハロ(例えば、−Ｆ)である]。
【０１４３】
いくつかの実施態様において、Ｘ１に直接結合された炭素原子およびＸ５に直接結合された炭素原子は、双方(Ｒ)−立体配置を示す。
【０１４４】
いくつかの実施態様において、Ｘ１に直接結合された炭素原子およびＸ５に直接結合された炭素原子は、双方(Ｓ)−立体配置を示す。
【０１４５】
いくつかの実施態様において、Ｘ１に直接結合した炭素原子およびＸ５に直接結合している炭素原子は、反対の立体配置(即ち、１つは(Ｒ)−立体配置を示し、もう一方は(Ｓ)−立体配置を示す)を示す。
【０１４６】
可変基Ｌ１およびＬ２
いくつかの実施態様において、Ｌ１は、
【化１２】
2019501204.tif 000014
である。いくつかの実施態様において、Ｙ１は、−ＯＨ、−ＯＲａ１、Ｏ−、−ＳＨ、−ＳＲａ１またはＳである。ある実施態様において、Ｙ１は、−ＯＨ、−ＯＲａ１またはＯ−(例えば、−ＯＲａ１またはＯ−)である。他の実施態様において、Ｙ１はＳ−である。これらの実施態様において、Ｌ１はＲＰ立体配置であるか、またはＬ１はＳＰ立体配置である。
【０１４７】
いくつかの実施態様において、Ｌ２は、
【化１３】
2019501204.tif 000015
である。いくつかの実施態様において、Ｙ２は−ＯＨ、−ＯＲａ１、Ｏ−、−ＳＨ、−ＳＲａ１または−Ｓ−である。ある実施態様において、Ｙ２は、−ＯＨ、−ＯＲａ１またはＯ−(例えば、−ＯＲａ１またはＯ−)である。他の実施態様において、Ｙ２は−ＳＨまたは−Ｓ−である。これらの実施態様のある実施態様において、Ｌ２は、ＲＰ立体配置であるか、またはＬ２はＳＰ立体配置である。
【０１４８】
いくつかの実施態様において、Ｌ１は、
【化１４】
2019501204.tif 000016
であり、
Ｌ２は、
【化１５】
2019501204.tif 000017
である。Ｙ１およびＹ２は、同一または異なっていてもよい。いくつかの実施態様において、Ｙ１およびＹ２は、各々独立して、−ＯＨ、−ＯＲａ１、Ｏ−、−ＳＨ、−ＳＲａ１またはＳから選択される；例えば、−ＯＲａ１またはＯ−である；例えば、−ＳＨまたはＳ−、例えば、−Ｓ−である。
【０１４９】
ある実施態様において、Ｙ１およびＹ２は、各々−Ｏ−である。
【０１５０】
ある実施態様において、Ｙ１およびＹ２は、各々、−ＳＨまたは−Ｓ−−、例えば、−Ｓ−である。これらの実施態様のある実施態様において、Ｌ１およびＬ２双方がＲＰ立体配置を示すか、または双方がＳＰ立体配置を示す。これらの実施態様の別において、Ｌ１およびＬ２の内の１つは、ＲＰ立体配置を示し、もう一方はＳＰ立体配置を示す。
【０１５１】
可変基Ｒ１ＡおよびＲ１ＢおよびＲ２ＡおよびＲ２Ｂ
いくつかの実施態様において、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂは、各々Ｈである。いくつかの実施態様において、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂは、各々Ｈである。いくつかの実施態様において、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂは、各々Ｈであり、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂは、各々Ｈである。
【０１５２】
可変基Ｒ３、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１およびＲｅ１
いくつかの実施態様において、各々Ｒ３、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１およびＲｅ１(または、各Ｒｂ１およびＲｃ１；または各Ｒｃ１およびＲｄ１；または各Ｒ３；または各Ｒｅ１)は、Ｈ；Ｒａ１；−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ１、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｃ１Ｒｄ１、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ１、−ＯＣ(Ｏ)Ｈ、−Ｓ(Ｏ)Ｒａ１および−Ｓ(Ｏ)２Ｒａ１からなる群から独立して選択されるか；または
Ｒｂ１およびＲｃ１は、各々、窒素原子と共に、３〜１０個(例えば、３〜６、４〜６、５〜６)の環原子を含むヘテロシクリルを形成しており、ここで１〜３個の環原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択され、かつ１〜５個のＲＣで所望により置換されていてもよい；(例えば、アゼチジニル、モルホリノ、ピペリジニル)。
【０１５３】
ある実施態様において、各々Ｒ３、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１およびＲｅ１(あるいは、各々Ｒｂ１およびＲｃ１；または各々Ｒｃ１およびＲｄ１；または各々Ｒ３；または各々Ｒｅ１)は、独立して、Ｈ；Ｒａ１；−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ１、−Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ’(ここで、ＲおよびＲ’は、各々独立して、ＨおよびＣ１−４(所望により、１〜３つのＲＡ；−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ１、−ＯＣ(Ｏ)Ｈ、−Ｓ(Ｏ)Ｒａ１および−Ｓ(Ｏ)２Ｒａ１で置換されていてもよい)から選択されるからなる群から選択されるか；または
Ｒｂ１およびＲｃ１は、各々、結合された窒素原子と一緒になって、３〜１０(例えば、３〜６、４〜６、５〜６)個の環原子を含むヘテロシクリルを形成しており、ここで１〜３個の環原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択され、かつ１〜５個のＲＣで所望により置換されていてもよい；(例えば、アゼチジニル、モルホリノ、ピペリジニル)。
【０１５４】
ある実施態様において、各々Ｒ３、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１およびＲｅ１(または、各々Ｒｂ１およびＲｃ１；または各々Ｒｃ１およびＲｄ１；または各々Ｒ３；または各々Ｒｅ１)は、独立して、Ｈ；所望により、１〜３つのＲＡで置換されていてもよいＣ１−６(例えば、Ｃ１−４)アルキル；−ＳＯ２(Ｃ１−６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)Ｈ；−Ｃ(Ｏ)(所望により１〜３つのＲＡで置換されていてもよいＣ１−６)；−Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ’(ここで、ＲおよびＲ’は、各々独立して、Ｈおよび所望により１〜３つのＲＡで置換されていてもよいＣ１−４から選択される)；および−Ｃ(Ｏ)Ｏ(所望により１〜３つのＲＡで置換されていてもよいＣ１−６)からなる群から選択されるか；あるいは
Ｒｂ１およびＲｃ１は、各々結合されている窒素原子と一緒になって、３〜１０(例えば、３〜６、４〜６、５〜６)個の環原子を包含する複素環を形成しており、ここで１〜３個の環原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択され、かつ１〜５個のＲＣで所望により置換されていてもよい；(例えば、アゼチジニル、モルホリノ、ピペリジニル)。
【０１５５】
ある実施態様において、各々Ｒ３、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１およびＲｅ１(または、各々Ｒｂ１およびＲｃ１；または各々Ｒｃ１およびＲｄ１；または各々Ｒ３；または各々Ｒｅ１)は、独立して、Ｈ；Ｃ１−６(例えば、Ｃ１−４)アルキル；−ＳＯ２(Ｃ１−６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)Ｈ；−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ’(ここで、ＲおよびＲ’は、各々独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択される)；および−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−６アルキル)からなる群から選択されるか；または
Ｒｂ１およびＲｃ１は、それらが各々結合している窒素原子と一緒になって、３〜１０(例えば、３〜６、４〜６、５〜６)個の環原子を含んでいるヘテロシクリルを形成しており、ここで１〜３個の環原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択され、かつ１〜５個のＲＣで所望により置換されていてもよい；(例えば、アゼチジニル、モルホリノ、ピペリジニル)。
【０１５６】
ある実施態様において、各々Ｒ３、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１およびＲｅ１(または、各々Ｒｂ１およびＲｃ１；または各々Ｒｃ１およびＲｄ１；または各々Ｒ３；または各々Ｒｅ１)は、独立して、Ｈ；Ｒａ１；−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ１、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｃ１Ｒｄ１、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ１、−ＯＣ(Ｏ)Ｈ、−Ｓ(Ｏ)Ｒａ１および−Ｓ(Ｏ)２Ｒａ１からなる群から選択される。
【０１５７】
ある実施態様において、各々Ｒ３、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１およびＲｅ１(または、各々Ｒｂ１およびＲｃ１；または各々Ｒｃ１およびＲｄ１；または各々Ｒ３；または各々Ｒｅ１)は、独立して、Ｈ；Ｒａ１；−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ１、−Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ’(ここで、ＲおよびＲ’は、各々独立して、Ｈおよび所望により１〜３つのＲＡで置換されていてもよいＣ１−４アルキル；−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ１、−ＯＣ(Ｏ)Ｈ、−Ｓ(Ｏ)Ｒａ１および−Ｓ(Ｏ)２Ｒａ１からなる群から選択される。
【０１５８】
ある実施態様において、各々Ｒ３、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１およびＲｅ１(または、各々Ｒｂ１およびＲｃ１；または各々Ｒｃ１およびＲｄ１；または各々Ｒ３；または各々Ｒｅ１)は、独立して、Ｈ；所望により１〜３つのＲＡで置換されていてもよいＣ１−６(例えば、Ｃ１−４)アルキル；−ＳＯ２(Ｃ１−６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)Ｈ；−Ｃ(Ｏ)(所望により、１〜３つのＲＡで置換されていてもよいＣ１−６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ’(ここで、ＲおよびＲ’は、各々独立して、Ｈおよび所望により１〜３つのＲＡで置換されていてもよいＣ１−４アルキル；および−Ｃ(Ｏ)Ｏ(所望により、１〜３つのＲＡで置換されていてもよいＣ１−６)からなる群から選択される。
【０１５９】
ある実施態様において、各々Ｒ３、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１およびＲｅ１(または、各々Ｒｂ１およびＲｃ１；または各々Ｒｃ１およびＲｄ１；または各々Ｒ３；または各々Ｒｅ１)は、独立して、Ｈ；Ｃ１−６(例えば、Ｃ１−４)アルキル；−ＳＯ２(Ｃ１−６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)Ｈ；−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ’(ここで、ＲおよびＲ’は、各々独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択される)；および−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−６アルキル)からなる群から選択される。
【０１６０】
ある実施態様において、Ｒｂ１およびＲｃ１は、それらが各々結合している窒素原子と一緒になって、３〜１０(例えば、３〜６、４〜６、５〜６)個の環原子を含んでいるヘテロシクリルを形成しており、ここで１〜３個の環原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択され、かつ１〜５個のＲＣで所望により置換されていてもよい；(例えば、アゼチジニル、モルホリノ、ピペリジニル)。
【０１６１】
非限定的な組合せ
［Ａ］ある実施態様において：
Ｘ１およびＸ５は、各々独立して、−ＯＨ、−ＯＲａ１、−ＯＣ(Ｏ)Ｈ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒａ１または−ＯＣ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１からなる群から選択される；
Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ６の内の２つは、Ｎ−Ｒ３(例えば、Ｎ−Ｈ)であり；
Ｌ１は、
【化１６】
2019501204.tif 000018
であり；
Ｌ２は、
【化１７】
2019501204.tif 000019
であり；
Ｙ１およびＹ２は、各々独立して、−ＯＨ、−ＯＲａ１、Ｏ−、−ＳＨ、−ＳＲａ１またはＳから選択され；および
ＡおよびＢは、各々独立して、式(ｉ)および式(ｉｉ)からなる群から選択される。
【０１６２】
実施態様は、請求項８３〜９６および下記に詳述された特徴の内の１つ以上を包含し得る。
【０１６３】
実施態様は、以下の特徴のいずれか１つ以上を包含し得る。
【０１６４】
Ａは式(ｉ)を有し得、かつＢは式(ｉｉ)を有し得るか；または、Ａは式(ｉｉ)を有し得、かつＢは式(ｉｉ)を有し得るか；または、Ａは式(ｉ)を有し得、かつＢは式(ｉ)を有し得るか；または、Ａは式(ｉｉ)を有し得、かつＢは式(ｉ)を有し得る。Ｚ１はＮであり得、Ｚ１’はＮであり得る。ある実施態様において、Ｒ５は、−ＮＲｂ１Ｒｃ１(例えば、−ＮＨ２または−ＮＨＲｃ１；例えば、ある実施態様において、Ｒ４および／またはＲ６はＨであるか；またはＲ４はＨ以外であり、Ｒ６はＨである)であってよい。他の実施態様において、Ｒ５は−ＯＨであり、Ｒ６はＨであり(例えば、ある実施態様において、Ｒ４はＨである；他の実施態様において、Ｒ４はＨ以外である)。Ｚ２の各々は、Ｎであり得、Ｚ２’はＮであり得、Ｚ３はＮ−Ｒ３(例えば、Ｎ−Ｈ)であり得る。Ｒ６’は、−ＮＲｂ１Ｒｃ１(例えば、−ＮＨ２または−ＮＨＲｃ１；例えば、ある実施態様において、Ｒ４’はＨである；他の実施態様において、Ｒ４’はＨ以外である)であり得る。
【０１６５】
Ｘ１およびＸ５は、各々独立して、−ＯＨまたは−ＯＲａ１(例えば、Ｒａ１は、Ｃ１−１０アルキル、例えばＣ１−４アルキルであってもよい)からなる群から選択され得る；例えば、Ｘ１およびＸ５は、各々、−ＯＨであり得る。Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ６の内の２つは、Ｎ−Ｒ３(例えば、Ｎ−Ｈ) であり得、その他の基はＯであり得る。Ｙ１およびＹ２は、各々、Ｏ−であってもよいか；または、Ｙ１およびＹ２は、各々、ＳＨまたはＳ−であり得る。Ｌ１およびＬ２は、双方、ＲＰ立体配置を有し得るか、または双方ＳＰ立体配置を有するか；または、Ｌ１およびＬ２の内の１つは、ＲＰ立体配置を有し得て、もう一方は、ＳＰ立体配置を有し得る。Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂは、各々、Ｈであり、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂは、各々Ｈであり得る。
【０１６６】
Ｒｂ１およびＲｃ１の各々またはＲｃ１の各々は、独立して、Ｈ；Ｃ１−６(例えば、Ｃ１−４)アルキル；−ＳＯ２(Ｃ１−６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)Ｈ；−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ’(ここで、Ｒ’およびＲ''は、各々独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択される)；および−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−６アルキル)からなる群から選択され得る。
【０１６７】
［Ｂ］いくつかの実施態様において：
Ｘ１およびＸ５は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、ＣＦ３)、ハロ(例えば、Ｆ)、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ１、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｃ１Ｒｄ１、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ１、−Ｃ(＝ＮＲｅ１)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−Ｓ(Ｏ)Ｒａ１、−Ｓ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−Ｓ(Ｏ)２Ｒａ１および−Ｓ(Ｏ)２ＮＲｂ１Ｒｃ１からなる群から選択され；
Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ６の内の２つは、Ｎ−Ｒ３(例えば、Ｎ−Ｈ)であり；
Ｌ１は、
【化１８】
2019501204.tif 000020
であり；
Ｌ２は、
【化１９】
2019501204.tif 000021
であり；
Ｙ１およびＹ２は、各々独立して、−ＯＨ、−ＯＲａ１、Ｏ−、−ＳＨ、−ＳＲａ１またはＳから選択され；および
ＡおよびＢは、各々独立して、
【化２０】
2019501204.tif 000022
からなる群から選択される。
【０１６８】
実施態様は、請求項１２８〜１４３に詳述した特徴および下記に詳述した特徴の１以上を包含できる。
【０１６９】
Ａは式(ｉ)を有し得、かつＢは式(ｉｉ)を有し得るか；または、Ａは式(ｉｉ)を有し得、かつＢは式(ｉｉ)を有し得るか；または、Ａは式(ｉ)を有し得、かつＢは式(ｉ)を有し得るか；または、Ａは式(ｉｉ)を有し得、かつＢは式(ｉ)を有し得る。Ｚ１はＮで有り得、かつＺ１’はＮで有り得る。ある実施態様において、Ｒ５は−ＮＲｂ１Ｒｃ１(例えば、−ＮＨ２または−ＮＨＲｃ１；例えば、ある実施態様において、Ｒ４および／またはＲ６はＨであるか；または、Ｒ４はＨ以外であり、かつＲ６はＨである)である。他の実施態様において、Ｒ５は−ＯＨであり、Ｒ６はＨであり(例えば、ある実施態様において、Ｒ４はＨである；他の実施態様において、Ｒ４はＨ以外である)。Ｚ２の各々は、Ｎであり得、Ｚ２’はＮで有り得、Ｚ３はＮ−Ｒ３(例えば、Ｎ−Ｈ)であり得る。Ｒ６’は、−ＮＲｂ１Ｒｃ１で有り得る(例えば、−ＮＨ２または−ＮＨＲｃ１；例えば、ある実施態様において、Ｒ４’はＨである；他の実施態様において、Ｒ４’はＨ以外である)。
【０１７０】
Ｘ１およびＸ５は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、ＣＦ３)、ハロ(例えば、Ｆ)、−ＣＮおよび−Ｓ(Ｏ)２Ｒａ１からなる群から選択される(ある実施態様において、Ｘ１およびＸ５の各々は、Ｈ以外である；例えば、Ｘ１およびＸ５は、各々独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、ＣＦ３)、ハロ(例えば、Ｆ)、−ＣＮおよび−Ｓ(Ｏ)２Ｒａ１)からなる群から選択される)。
【０１７１】
ある実施態様において、Ｘ１およびＸ５は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、ＣＦ３)およびハロ(例えば、Ｆ)からなる群から選択され得る(ある実施態様において、Ｘ１およびＸ５の各々は、Ｈ以外であり；例えば、Ｘ１およびＸ５は、各々独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、ＣＦ３)およびハロ(例えば、Ｆ)からなる群から選択される)。
【０１７２】
例えば、Ｘ１およびＸ５は、各々独立して、Ｈおよびハロ(例えば、Ｆ)からなる群から選択されるか；あるいは、Ｘ１およびＸ５は、各々独立してハロ(例えば、Ｆ)から選択される。
Ｒｂ１およびＲｃ１の各々または各Ｒｃ１は、独立して、Ｈ；Ｃ１−６(例えば、Ｃ１−４)アルキル；−ＳＯ２(Ｃ１−６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)Ｈ；−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ’(ここで、Ｒ’およびＲ''は、各々独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択される)；および−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−６アルキル)からなる群から選択され得る。
【０１７３】
［Ｃ］いくつかの実施態様において、化合物は、式(ＩＩ)：
【化２１】
2019501204.tif 000023
；または式(ＩＩ−Ａ)
【化２２】
2019501204.tif 000024
；または式(ＩＩＩ)：
【化２３】
2019501204.tif 000025
；または式(ＩＶ)：
【化２４】
2019501204.tif 000026
を有する。
【０１７４】
実施態様は、明細書を通じて詳述されたいずれかの１以上の特徴、例えば請求項１９-８１に詳述された特徴を包含し得る。
【０１７５】
［Ｄ］式(ＩＩ)、(ＩＩ−Ａ)、(ＩＩＩ)または(ＩＶ)の幾つかの実施態様において：
Ｘ１およびＸ５は、各々独立して、−ＯＨ、−ＯＲａ１、−ＯＣ(Ｏ)Ｈ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒａ１または−ＯＣ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１からなる群から選択され；
Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ６の内の２つは、Ｎ−Ｒ３(例えば、Ｎ−Ｈ)であり；
Ｌ１は、
【化２５】
2019501204.tif 000027
であり；
Ｌ２は、
【化２６】
2019501204.tif 000028
であり；
Ｙ１およびＹ２は、各々独立して、−ＯＨ、−ＯＲａ１、Ｏ−、−ＳＨ、−ＳＲａ１またはＳから選択され；および所望により：
Ｚ１の各々はＮであり、Ｚ１’はＮであり、Ｒ５は−ＮＲｂ１Ｒｃ１(例えば、−ＮＨ２または−ＮＨＲｃ１)である；およびこれらの実施態様のうちのある実施態様において、
Ｒ４および／またはＲ６はＨであるか；またはＲ４はＨ以外であり、Ｒ６はＨである；および／または
Ｚ１の各々はＮであり、Ｚ１’はＮであり、およびＲ５は−ＯＨであり；これら実施態様の幾つかにおいて、Ｒ６はＨである；これらの実施態様のうちのある実施態様において、Ｒ４はＨである；他の実施態様において、Ｒ４はＨ以外である；および／または
Ｚ２の各々はＮであり、Ｚ２’はＮであり、Ｚ３はＮ−Ｒ３(例えば、Ｎ−Ｈ)であり、およびＲ６’は−ＮＲｂ１Ｒｃ１(例えば、−ＮＨ２または−ＮＨＲｃ１)であり；およびこれらの実施態様のうちのある実施態様において、Ｒ４’はＨであり；他の実施態様において、Ｒ４’はＨ以外である。
【０１７６】
実施態様は、請求項８３〜９６に詳述した特徴および下記に詳述した特徴のいずれか１以上のものを包含し得る。
【０１７７】
Ｘ１およびＸ５は、各々独立して、−ＯＨまたは−ＯＲａ１(例えば、Ｒａ１はＣ１−１０アルキルであり得る、例えばＣ１−４アルキルであってもよい)からなる群から選択される；例えば、Ｘ１およびＸ５は、各々−ＯＨであり得る。Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ６の内の２つは、Ｎ−Ｒ３(例えば、Ｎ−Ｈ)であり得、かつ他の基はＯであり得る。Ｙ１およびＹ２はＯ−であり得るか；または、Ｙ１およびＹ２は、各々ＳＨまたはＳ−であり得る。Ｌ１およびＬ２は、双方ＲＰ立体配置を有し得るか、または双方ＳＰ立体配置を有し得るか；あるいは、Ｌ１およびＬ２の１つが、ＲＰ立体配置を有し得、かつもう一方の基は、ＳＰ立体配置を有し得る。Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂは、各々、Ｈであり得え、かつＲ２ＡおよびＲ２Ｂは各々Ｈであり得る。
【０１７８】
Ｒｂ１およびＲｃ１の各々またはＲｃ１の各々は、各々独立して、Ｈ；Ｃ１−６(例えば、Ｃ１−４)アルキル；−ＳＯ２(Ｃ１−６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)Ｈ；−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ'(ここで、Ｒ’およびＲ'’は、各々独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択される)；および−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−６アルキル)からなる群から選択される。
【０１７９】
［Ｅ］式(ＩＩ)、(ＩＩ−Ａ)、(ＩＩＩ)または(ＩＶ)のいくつかの実施態様において：
Ｘ１およびＸ５は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、ＣＦ３)、ハロ(例えば、Ｆ)、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ１、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｃ１Ｒｄ１、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ１、−Ｃ(＝ＮＲｅ１)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−Ｓ(Ｏ)Ｒａ１、−Ｓ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−Ｓ(Ｏ)２Ｒａ１および−Ｓ(Ｏ)２ＮＲｂ１Ｒｃ１からなる群から選択され；
Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ６の内の２つは、Ｎ−Ｒ３(例えば、Ｎ−Ｈ)であり；
Ｌ１は、
【化２７】
2019501204.tif 000029
であり；
Ｌ２は、
【化２８】
2019501204.tif 000030
であり；
Ｙ１およびＹ２は、各々独立して、−ＯＨ、−ＯＲａ１、Ｏ−、−ＳＨ、−ＳＲａ１またはＳから選択され；および所望により:
Ｚ１の各々はＮであり、Ｚ１’はＮであり、およびＲ５は−ＮＲｂ１Ｒｃ１(例えば、−ＮＨ２または−ＮＨＲｃ１)であり；これら実施態様の内のある態様において、Ｒ４および／またはＲ６はＨであるか；またはＲ４はＨ以外であり、かつＲ６はＨである；および／または
Ｚ１の各々はＮであり、Ｚ１’はＮであり、Ｒ５は−ＯＨである；これら実施態様の内のある実施態様において、Ｒ６はＨである；これら実施態様の内のある実施態様において、Ｒ４はＨである；他の実施態様において、Ｒ４はＨ以外である；および／または
Ｚ２の各々はＮであり、Ｚ２’はＮであり、Ｚ３はＮ−Ｒ３(例えば、Ｎ−Ｈ)であり、Ｒ６’は−ＮＲｂ１Ｒｃ１(例えば、−ＮＨ２または−ＮＨＲｃ１)であり；および、これら実施態様の内のある実施態様において、Ｒ４’はＨであり；他の実施態様において、Ｒ４’はＨ以外である。
【０１８０】
実施態様は、請求項１２８〜１４３に詳述した特徴および下記に詳述した特徴のいずれか１以上のものを包含し得る。
【０１８１】
Ｘ１およびＸ５は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、ＣＦ３)、ハロ(例えば、Ｆ)、−ＣＮおよび−Ｓ(Ｏ)２Ｒａ１からなる群から選択される(ある実施態様において、Ｘ１およびＸ５の各々は、Ｈ以外であり；例えば、Ｘ１およびＸ５は、各々独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、ＣＦ３)、ハロ(例えば、Ｆ)、−ＣＮおよび−Ｓ(Ｏ)２Ｒａ１からなる群から選択される)。
【０１８２】
ある実施態様において、Ｘ１およびＸ５は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、ＣＦ３)およびハロ(例えば、Ｆ)からなる群から選択される(ある実施態様において、Ｘ１およびＸ５の各々は、Ｈ以外であり；例えば、Ｘ１およびＸ５は、各々独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、ＣＦ３)およびハロ(例えば、Ｆ) からなる群から選択される)。
【０１８３】
例えば、Ｘ１およびＸ５は、各々独立して、Ｈおよびハロ(例えば、Ｆ)からなる群から選択され得るか；または、Ｘ１およびＸ５は、各々独立して、ハロ(例えば、Ｆ)から選択され得る。
【０１８４】
Ｒｂ１およびＲｃ１の各々または各Ｒｃ１は、独立して、Ｈ；Ｃ１−６(例えば、Ｃ１−４)アルキル；−ＳＯ２(Ｃ１−６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)Ｈ；−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ’(ここで、Ｒ’およびＲ''は、各々独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択される)；および−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−６アルキル)からなる群から選択され得る。
【０１８５】
［Ｆ］式(ＩＩ)、(ＩＩ−Ａ)、(ＩＩＩ)または(ＩＶ)のいくつかの実施態様において：
Ｘ１およびＸ５は、各々独立して、−ＯＨ、−ＯＲａ１、−ＯＣ(Ｏ)Ｈ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒａ１または−ＯＣ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１からなる群から選択され；
Ｘ２およびＸ４は、各々独立して、Ｎ−Ｒ３(例えば、Ｎ−Ｈ)から選択され；
Ｘ３およびＸ６はＯであり；
Ｌ１は、
【化２９】
2019501204.tif 000031
であり；
Ｌ２は、
【化３０】
2019501204.tif 000032
であり；
Ｙ１およびＹ２は、各々独立して、−ＯＨ、−ＯＲａ１、Ｏ−、−ＳＨ、−ＳＲａ１またはＳから選択され；および所望により：
Ｚ１の各々はＮであり、Ｚ１’はＮであり、Ｒ５は−ＮＲｂ１Ｒｃ１(例えば、−ＮＨ２または−ＮＨＲｃ１)である；これら実施態様の内のいくつかにおいて、Ｒ４および／またはＲ６はＨであるか；または、Ｒ４はＨ以外であって、かつＲ６はＨである；および／または
Ｚ１の各々はＮであり、Ｚ１’はＮであり、Ｒ５は−ＯＨである；これら実施態様の内のいくつかにおいて、Ｒ６はＨである；これら実施態様の内のいくつかにおいて、Ｒ４はＨである；他の実施態様において、Ｒ４はＨ以外である；および／または
Ｚ２の各々はＮであり、Ｚ２’はＮであり、Ｚ３はＮ−Ｒ３(例えば、Ｎ−Ｈ)であり、Ｒ６’は−ＮＲｂ１Ｒｃ１(例えば、−ＮＨ２または−ＮＨＲｃ１)である；これら実施態様の内のいくつかにおいて、Ｒ４’はＨである；他の実施態様において、Ｒ４’はＨ以外である。
【０１８６】
実施態様は、請求項９８〜１１１に詳述した特徴および下記に詳述した特徴のいずれか１以上を包含し得る。
【０１８７】
Ｘ１およびＸ５は、各々独立して、−ＯＨまたは−ＯＲａ１(例えば、Ｒａ１は、Ｃ１−１０アルキル、例えばＣ１−４アルキルであり得る)からなる群から選択され得る；例えば、Ｘ１およびＸ５は、各々−ＯＨであり得る。Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ６の内の２つは、Ｎ−Ｒ３(例えば、Ｎ−Ｈ)であり得、その他の基はＯであり得る。Ｙ１およびＹ２は、Ｏ−であり得るか；または、Ｙ１およびＹ２は、各々、ＳＨまたはＳ−であり得る。Ｌ１およびＬ２は双方ＲＰ立体配置を有し得るか、または双方ＳＰ立体配置を有するか；または、Ｌ１およびＬ２の内の１つは、ＲＰ立体配置を有し得、もう一方はＳＰ立体配置を有し得る。Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂは、各々、Ｈであり得、かつＲ２ＡおよびＲ２Ｂは各々Ｈであり得る。
【０１８８】
Ｒｂ１およびＲｃ１の各々または各Ｒｃ１は、独立して、Ｈ；Ｃ１−６(例えば、Ｃ１−４)アルキル；−ＳＯ２(Ｃ１−６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)Ｈ；−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ’(ここで、Ｒ’およびＲ''は、各々独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択される)；および−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−６アルキル)からなる群から選択される。
【０１８９】
［Ｇ］式(ＩＩ)、(ＩＩ−Ａ)、(ＩＩＩ)または(ＩＶ)のいくつかの実施態様において：
Ｘ１およびＸ５は、各々独立して、−ＯＨ、−ＯＲａ１、−ＯＣ(Ｏ)Ｈ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒａ１または−ＯＣ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１からなる群から選択され；
Ｘ３およびＸ６は、各々独立して、Ｎ−Ｒ３(例えば、Ｎ−Ｈ)から選択され；
Ｘ２およびＸ４はＯであり；
Ｌ１は、
【化３１】
2019501204.tif 000033
であり；
Ｌ２は、
【化３２】
2019501204.tif 000034
であり；
Ｙ１およびＹ２は、各々独立して、−ＯＨ、−ＯＲａ１、Ｏ−、−ＳＨ、−ＳＲａ１またはＳから選択され；および所望により：
Ｚ１の各々はＮであり、Ｚ１’はＮであり、Ｒ５は−ＮＲｂ１Ｒｃ１(例えば、−ＮＨ２または−ＮＨＲｃ１)である；および、これら実施態様の内のある実施態様において、Ｒ４および／またはＲ６はＨであるか；または、Ｒ４はＨ以外であり、Ｒ６はＨである；および／または
Ｚ１の各々はＮであり、Ｚ１’はＮであり、Ｒ５は−ＯＨであり；これら実施態様の内のある実施態様において、Ｒ６はＨである；これら実施態様の内のある実施態様において、Ｒ４はＨである；他の実施態様において、Ｒ４はＨ以外である；および／または
Ｚ２の各々はＮであり、Ｚ２’はＮであり、Ｚ３はＮ−Ｒ３(例えば、Ｎ−Ｈ)であり、Ｒ６’は−ＮＲｂ１Ｒｃ１(例えば、−ＮＨ２または−ＮＨＲｃ１)であり；これら実施態様の内のある実施態様において、Ｒ４’はＨである；他の実施態様において、Ｒ４’はＨ以外である。
【０１９０】
実施態様は、請求項１１３〜１２６に詳述した特徴および下記に詳述した特徴のいずれか１以上を包含し得る。
【０１９１】
Ｘ１およびＸ５は、各々独立して、−ＯＨまたは−ＯＲａ１(例えば、Ｒａ１はＣ１−１０アルキル、例えばＣ１−４アルキルである得る)からなる群から選択される；例えば、Ｘ１およびＸ５は、各々−ＯＨであり得る。Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ６の２つは、Ｎ−Ｒ３(例えば、Ｎ−Ｈ)であり得、もう一方の基は、Ｏであり得る。Ｙ１およびＹ２は、各々、Ｏ−であり得るか；または、Ｙ１およびＹ２は、各々、ＳＨまたはＳ−であり得る。Ｌ１およびＬ２は、双方、ＲＰ立体配置を有するか、または双方、ＳＰ立体配置を有するか；あるいは、Ｌ１およびＬ２の内の１つは、ＲＰ立体配置を有し得、もう一方の基は、ＳＰ立体配置を有し得る。Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂは、各々、Ｈであり得、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂは各々Ｈであり得る。
【０１９２】
Ｒｂ１およびＲｃ１の各々または各Ｒｃ１は、独立して、Ｈ；Ｃ１−６(例えば、Ｃ１−４)アルキル；−ＳＯ２(Ｃ１−６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)Ｈ；−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ’(ここで、Ｒ’およびＲ''は、各々独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択される)；および−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−６アルキル)からなる群から選択される。
【０１９３】
［Ｈ］式(ＩＩ)、(ＩＩ−Ａ)、(ＩＩＩ)または(ＩＶ)のいくつかの実施態様において：
Ｘ１およびＸ５は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、ＣＦ３)、ハロ(例えば、Ｆ)、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ１、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｃ１Ｒｄ１、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ１、−Ｃ(＝ＮＲｅ１)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−Ｓ(Ｏ)Ｒａ１、−Ｓ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−Ｓ(Ｏ)２Ｒａ１および−Ｓ(Ｏ)２ＮＲｂ１Ｒｃ１からなる群から選択され；
Ｘ２およびＸ４は、各々独立して、Ｎ−Ｒ３(例えば、Ｎ−Ｈ)であり；
Ｘ３およびＸ６はＯであり；
Ｌ１は、
【化３３】
2019501204.tif 000035
であり；
Ｌ２は、
【化３４】
2019501204.tif 000036
であり；
Ｙ１およびＹ２は、各々独立して、−ＯＨ、−ＯＲａ１、Ｏ−、−ＳＨ、−ＳＲａ１またはＳから選択され；および所望により：
Ｚ１の各々はＮであり、Ｚ１’はＮであり、Ｒ５は−ＮＲｂ１Ｒｃ１(例えば、−ＮＨ２または−ＮＨＲｃ１)であり；およびこれら実施態様の内のある実施態様において、Ｒ４および／またはＲ６はＨであるか；または、Ｒ４はＨ以外であり、Ｒ６はＨである；および／または
Ｚ１の各々はＮであり、Ｚ１’はＮであり、Ｒ５は−ＯＨである；これら実施態様の内のある実施態様において、Ｒ６はＨである；これら実施態様の内のある実施態様において、Ｒ４はＨである；他の実施態様において、Ｒ４はＨ以外であり；および／または
Ｚ２の各々はＮであり、Ｚ２’はＮであり、Ｚ３はＮ−Ｒ３(例えば、Ｎ−Ｈ)であり、Ｒ６’は−ＮＲｂ１Ｒｃ１(例えば、−ＮＨ２または−ＮＨＲｃ１)であり；および、これら実施態様の内のある実施態様において、Ｒ４’はＨである；他の実施態様において、Ｒ４’はＨ以外である。
【０１９４】
実施態様は、請求項１４５〜１５９に詳述した特徴および下記に詳述した特徴のいずれか１以上を包含し得る。
【０１９５】
Ｘ１およびＸ５は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、ＣＦ３)、ハロ(例えば、Ｆ)、−ＣＮおよび−Ｓ(Ｏ)２Ｒａ１からなる群から選択され得る(ある実施態様において、Ｘ１およびＸ５の各々は、Ｈ以外である；例えば、Ｘ１およびＸ５は、各々独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、ＣＦ３)、ハロ(例えば、Ｆ)、−ＣＮおよび−Ｓ(Ｏ)２Ｒａ１からなる群から選択され得る)。
【０１９６】
ある実施態様において、Ｘ１およびＸ５は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、ＣＦ３)およびハロ(例えば、Ｆ)からなる群から選択され得る(ある実施態様において、Ｘ１およびＸ５の各々は、Ｈ以外であり；例えば、Ｘ１およびＸ５は、各々独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、ＣＦ３)およびハロ(例えば、Ｆ)からなる群から選択され得る)。
【０１９７】
例えば、Ｘ１およびＸ５は、各々独立して、Ｈおよびハロ(例えば、Ｆ)からなる群から選択され得るか；または、Ｘ１およびＸ５は、各々独立して選択されたハロ(例えば、Ｆ)であり得る。
【０１９８】
Ｒｂ１およびＲｃ１の各々または各Ｒｃ１は、各々独立して、Ｈ；Ｃ１−６(例えば、Ｃ１−４)アルキル；−ＳＯ２(Ｃ１−６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)Ｈ；−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ’(ここで、Ｒ’およびＲ''は、各々独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択される)；および−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−６アルキル)からなる群から選択され得る。
【０１９９】
［Ｉ］式(ＩＩ)、(ＩＩ−Ａ)、(ＩＩＩ)または(ＩＶ)のいくつかの実施態様において：
Ｘ１およびＸ５は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、ＣＦ３)、ハロ(例えば、Ｆ)、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ１、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｃ１Ｒｄ１、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ１、−Ｃ(＝ＮＲｅ１)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−Ｓ(Ｏ)Ｒａ１、−Ｓ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−Ｓ(Ｏ)２Ｒａ１および−Ｓ(Ｏ)２ＮＲｂ１Ｒｃ１からなる群から選択され；
Ｘ３およびＸ６は、各々、独立して選択されたＮ−Ｒ３(例えば、Ｎ−Ｈ)であり；
Ｘ２およびＸ４はＯであり；
Ｌ１は、
【化３５】
2019501204.tif 000037
であり；
Ｌ２は、
【化３６】
2019501204.tif 000038
であり；
Ｙ１およびＹ２は、各々独立して、−ＯＨ、−ＯＲａ１、Ｏ−、−ＳＨ、−ＳＲａ１またはＳから選択され；および所望により：
Ｚ１の各々はＮであり、Ｚ１’はＮであり、Ｒ５は−ＮＲｂ１Ｒｃ１(例えば、−ＮＨ２または−ＮＨＲｃ１)であり；および、これら実施態様のある実施態様において、Ｒ４および／またはＲ６はＨであるか；またはＲ４はＨ以外であり、かつＲ６はＨである；および／または
Ｚ１の各々はＮであり、Ｚ１’はＮであり、Ｒ５は−ＯＨであり；これら実施態様のある実施態様において、Ｒ６はＨであり；これら実施態様のある実施態様において、Ｒ４はＨであり；他の実施態様において、Ｒ４はＨ以外である；および／または
Ｚ２の各々はＮであり、Ｚ２’はＮであり、Ｚ３はＮ−Ｒ３(例えば、Ｎ−Ｈ)であり、Ｒ６’は−ＮＲｂ１Ｒｃ１(例えば、−ＮＨ２または−ＮＨＲｃ１)であり；および、これら実施態様のある実施態様において、Ｒ４’はＨであり；他の実施態様において、Ｒ４’はＨ以外である。
【０２００】
実施態様は、請求項１６１〜１７５に詳述した特徴および下記に説明した特徴のいずれか１以上を包含し得る。
【０２０１】
Ｘ１およびＸ５は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、ＣＦ３)、ハロ(例えば、Ｆ)、−ＣＮおよび−Ｓ(Ｏ)２Ｒａ１からなる群から選択され得る(ある実施態様において、Ｘ１およびＸ５の各々は、Ｈ以外であり；例えば、Ｘ１およびＸ５は、各々独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、ＣＦ３)、ハロ(例えば、Ｆ)、−ＣＮおよび−Ｓ(Ｏ)２Ｒａ１からなる群から選択され得る)。
【０２０２】
ある実施態様において、Ｘ１およびＸ５は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、ＣＦ３)およびハロ(例えば、Ｆ)からなる群から選択され得る(ある実施態様において、Ｘ１およびＸ５の各々は、Ｈ以外であり；例えば、Ｘ１およびＸ５は、各々独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、ＣＦ３)およびハロ(例えば、Ｆ)からなる群から選択され得る)。
【０２０３】
例えば、Ｘ１およびＸ５は、各々独立して、Ｈおよびハロ(例えば、Ｆ)からなる群から選択され得るか；あるいは、Ｘ１およびＸ５は、各々独立して選択されたハロ(例えば、Ｆ)であり得る。
Ｒｂ１およびＲｃ１の各々または各Ｒｃ１は、独立して、Ｈ；Ｃ１−６(例えば、Ｃ１−４)アルキル；−ＳＯ２(Ｃ１−６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)Ｈ；−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ’(ここで、Ｒ’およびＲ''は、各々独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択される)；および−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−６アルキル)からなる群から選択され得る。
【０２０４】
［Ｊ］いくつかの実施態様において、化合物は、式(ＶＩ)：
【化３７】
2019501204.tif 000039
［式中、
Ｘ１およびＸ５は、各々独立して、−ＯＨ、−ＯＲａ１、−ＯＣ(Ｏ)Ｈ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒａ１または−ＯＣ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１からなる群から選択される；
Ｘ２１およびＸ４１は、各々、独立して選択されたＮ−Ｒ３(例えば、Ｎ−Ｈ)であり；
Ｘ３１およびＸ６１はＯであり； 
Ｌ１は、
【化３８】
2019501204.tif 000040
であり；
Ｌ２は、
【化３９】
2019501204.tif 000041
であり；
Ｙ１およびＹ２は、各々独立して、−ＯＨ、−ＯＲａ１、Ｏ−、−ＳＨ、−ＳＲａ１またはＳから選択される；
ＡおよびＢは、各々独立して、式(ｉ)および式(ｉｉ)からなる群から選択される]
を有する。
【０２０５】
実施態様は、請求項９７〜１１１に詳述した特徴および下記に詳述した特徴のいずれか１以上を包含し得る。
【０２０６】
Ａは式(ｉ)を有し得、かつＢは式(ｉｉ)を有し得るか；または、Ａは式(ｉｉ)を有し得、かつＢは式(ｉｉ)を有し得るか；または、Ａは式(ｉ)を有し得、かつＢは式(ｉ)を有し得るか；または、Ａは式(ｉｉ)を有し得、かつＢは式(ｉ)を有し得る。Ｚ１はＮであり得、Ｚ１’はＮであり得る。ある実施態様において、Ｒ５は−ＮＲｂ１Ｒｃ１(例えば、−ＮＨ２または−ＮＨＲｃ１；例えば、ある実施態様において、Ｒ４および／またはＲ６はＨであるか；または、Ｒ４はＨ以外であり、かつＲ６はＨである)であり得る。他の実施態様において、Ｒ５は−ＯＨであり、Ｒ６はＨである(例えば、ある実施態様において、Ｒ４はＨである；他の実施態様において、Ｒ４はＨ以外である)。各Ｚ２はＮであり得、Ｚ２’はＮであり得、Ｚ３はＮ−Ｒ３(例えば、Ｎ−Ｈ)であり得る。Ｒ６’は−ＮＲｂ１Ｒｃ１(例えば、−ＮＨ２または−ＮＨＲｃ１；例えば、ある実施態様において、Ｒ４’はＨである；他の実施態様において、Ｒ４’はＨ以外である)であり得る。
【０２０７】
Ｘ１およびＸ５は、各々独立して、−ＯＨまたは−ＯＲａ１(例えば、Ｒａ１は、Ｃ１−１０アルキル、例えば、Ｃ１−４アルキルであり得る)からなる群から選択され得る；例えば、Ｘ１およびＸ５は、各々−ＯＨであり得る。Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ６の内の２つは、Ｎ−Ｒ３(例えば、Ｎ−Ｈ)であり得、もう一方はＯであり得る。Ｙ１およびＹ２は、各々Ｏ−であり得る；またはＹ１およびＹ２は、ＳＨまたはＳ−であり得る。Ｌ１およびＬ２は、双方ＲＰ立体配置を有し得るか、または双方ＳＰ立体配置を有し得るか；または、Ｌ１およびＬ２の内の１つが、ＲＰ立体配置を有し得、もう一方はＳＰ立体配置を有し得る。Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂは、各々、Ｈであり得、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂは各々Ｈであり得る。
【０２０８】
Ｒｂ１およびＲｃ１の各々または各Ｒｃ１は、独立して、Ｈ；Ｃ１−６(例えば、Ｃ１−４)アルキル；−ＳＯ２(Ｃ１−６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)Ｈ；−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ’(ここで、Ｒ’およびＲ''は、各々独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択される)；および−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−６アルキル)からなる群から選択され得る。
【０２０９】
［Ｋ］いくつかの実施態様において、化合物は、式(ＶＩ)を有する：
式中、
Ｘ１およびＸ５は、各々独立して、−ＯＨ、−ＯＲａ１、−ＯＣ(Ｏ)Ｈ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒａ１または−ＯＣ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１からなる群から選択され；
Ｘ３１およびＸ６１は、各々、独立して選択されたＮ−Ｒ３(例えば、Ｎ−Ｈ)であり；
Ｘ２１およびＸ４１はＯであり；
Ｌ１は、
【化４０】
2019501204.tif 000042
であり；
Ｌ２は、
【化４１】
2019501204.tif 000043
であり；
Ｙ１およびＹ２は、各々独立して、−ＯＨ、−ＯＲａ１、Ｏ−、−ＳＨ、−ＳＲａ１またはＳから独立して選択され；および
ＡおよびＢは、各々独立して、
【化４２】
2019501204.tif 000044
からなる群から選択される。
【０２１０】
実施態様は、請求項１１３〜１２６に詳述した特徴および下記に詳述した特徴のいずれか１以上を包含し得る。
【０２１１】
Ａは式(ｉ)を有し得、かつＢは式(ｉｉ)を有し得るか；または、Ａは式(ｉｉ)を有し得、かつＢは式(ｉｉ)を有し得るか；または、Ａは式(ｉ)を有し得、かつＢは式(ｉ)を有し得るか；または、Ａは式(ｉｉ)を有し得、かつＢは式(ｉ)を有し得る。Ｚ１は、Ｎであり得、Ｚ１’はＮであり得る。ある実施態様において、Ｒ５は、−ＮＲｂ１Ｒｃ１(例えば、−ＮＨ２または−ＮＨＲｃ１；例えば、ある実施態様において、Ｒ４および／またはＲ６はＨであるか；またはＲ４はＨ以外であり、かつＲ６はＨである)であり得る。他の実施態様において、Ｒ５は−ＯＨであり、Ｒ６はＨである(例えば、ある実施態様において、Ｒ４はＨである；他の実施態様において、Ｒ４はＨ以外である)。各Ｚ２はＮであり得、Ｚ２’はＮであり得、Ｚ３はＮ−Ｒ３(例えば、Ｎ−Ｈ)であり得る。Ｒ６’は−ＮＲｂ１Ｒｃ１(例えば、−ＮＨ２または−ＮＨＲｃ１；例えば、ある実施態様において、Ｒ４’はＨである；他の実施態様において、Ｒ４’はＨ以外である)であり得る。
【０２１２】
Ｘ１およびＸ５は、各々独立して、−ＯＨまたは−ＯＲａ１(例えば、Ｒａ１は、Ｃ１−１０アルキル、例えばＣ１−４アルキルであり得る)からなる群から選択される；例えば、Ｘ１およびＸ５は、各々−ＯＨであり得る。Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ６の内の２つは、Ｎ−Ｒ３(例えば、Ｎ−Ｈ)であり得、もう一方はＯであり得る。Ｙ１およびＹ２は、各々Ｏ−であり得るか；または、Ｙ１およびＹ２は、各々ＳＨまたはＳ−であり得る。Ｌ１およびＬ２は、双方がＲＰ立体配置を有し得るか、または双方がＳＰ立体配置を有し得るか；または、Ｌ１およびＬ２の内の１つがＲＰ立体配置を有し得、もう一方はＳＰ立体配置を有し得る。Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂは、各々Ｈであり得、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂは、各々Ｈであり得る。
【０２１３】
Ｒｂ１およびＲｃ１の各々または各Ｒｃ１は、独立して、Ｈ；Ｃ１−６(例えば、Ｃ１−４)アルキル；−ＳＯ２(Ｃ１−６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)Ｈ；−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ’(ここで、Ｒ’およびＲ''は、各々独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択され；および−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−６アルキル)からなる群から選択される。
【０２１４】
［Ｌ］いくつかの実施態様において、化合物は、式(ＶＩ)を有する：
式中、
Ｘ１およびＸ５は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、ＣＦ３)、ハロ(例えば、Ｆ)、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ１、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｃ１Ｒｄ１、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ１、−Ｃ(＝ＮＲｅ１)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−Ｓ(Ｏ)Ｒａ１、−Ｓ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−Ｓ(Ｏ)２Ｒａ１および−Ｓ(Ｏ)２ＮＲｂ１Ｒｃ１からなる群から選択され；
Ｘ２１およびＸ４１は、各々、独立して選択されたＮ−Ｒ３(例えば、Ｎ−Ｈ)であり；
Ｘ３１およびＸ６１はＯであり；
Ｌ１は、
【化４３】
2019501204.tif 000045
であり；
Ｌ２は、
【化４４】
2019501204.tif 000046
であり；
Ｙ１およびＹ２は、各々独立して、−ＯＨ、−ＯＲａ１、Ｏ−、−ＳＨ、−ＳＲａ１またはＳから選択され；および
ＡおよびＢは、各々独立して、
【化４５】
2019501204.tif 000047
からなる群から選択される。
【０２１５】
実施態様は、請求項１４５〜１５９に詳述した特徴および下記に詳述した特徴のいずれか１以上を包含し得る。
【０２１６】
Ａは式(ｉ)を有し得、かつＢは式(ｉｉ)を有し得るか；またはＡは式(ｉｉ)を有し得、かつＢは式(ｉｉ)を有し得るか；または、Ａは式(ｉ)を有し得、かつＢは式(ｉ)を有し得るか；または、Ａは式(ｉｉ)を有し得、かつＢは式(ｉ)を有し得る。Ｚ１はＮであり得、Ｚ１’はＮであり得る。ある実施態様において、Ｒ５は、−ＮＲｂ１Ｒｃ１(例えば、−ＮＨ２または−ＮＨＲｃ１；例えば、ある実施態様において、Ｒ４および／またはＲ６はＨであるか；またはＲ４はＨ以外であり、Ｒ６はＨである)であり得る。他の実施態様において、Ｒ５は−ＯＨであり、Ｒ６はＨである(例えば、ある実施態様において、Ｒ４はＨである；他の実施態様において、Ｒ４はＨ以外である)。各Ｚ２はＮであり得、Ｚ２’はＮであり得、Ｚ３はＮ−Ｒ３(例えば、Ｎ−Ｈ)であり得る。Ｒ６’は−ＮＲｂ１Ｒｃ１(例えば、−ＮＨ２または−ＮＨＲｃ１；例えば、ある実施態様において、Ｒ４’はＨである；他の実施態様において、Ｒ４’はＨ以外である)であり得る。
【０２１７】
Ｘ１およびＸ５は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、ＣＦ３)、ハロ(例えば、Ｆ)、−ＣＮおよび−Ｓ(Ｏ)２Ｒａ１からなる群から選択され得る(ある実施態様において、Ｘ１およびＸ５の各々は、Ｈ以外であり；例えば、Ｘ１およびＸ５は、各々独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、ＣＦ３)、ハロ(例えば、Ｆ)、−ＣＮおよび−Ｓ(Ｏ)２Ｒａ１からなる群から選択され得る)。
【０２１８】
ある実施態様において、Ｘ１およびＸ５は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、ＣＦ３)およびハロ(例えば、Ｆ)からなる群から選択され得る(ある実施態様において、Ｘ１およびＸ５の各々は、Ｈ以外であり；例えば、Ｘ１およびＸ５は、各々独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、ＣＦ３)およびハロ(例えば、Ｆ)からなる群から選択され得る)。
【０２１９】
例えば、Ｘ１およびＸ５は、各々独立して、Ｈおよびハロ(例えば、Ｆ)からなる群から選択されるか；あるいは、Ｘ１およびＸ５は、各々、独立して選択されたハロ(例えば、Ｆ)であり得る。Ｒｂ１およびＲｃ１の各々または各Ｒｃ１は、独立して、Ｈ；Ｃ１−６(例えば、Ｃ１−４)アルキル；−ＳＯ２(Ｃ１−６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)Ｈ；−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ’(ここで、Ｒ’およびＲ''は、各々独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択される)；および−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−６アルキル)からなる群から選択され得る。
【０２２０】
［Ｍ］いくつかの実施態様において、化合物は、式(ＶＩ)を有する：
式中、
Ｘ１およびＸ５は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、ＣＦ３)、ハロ(例えば、Ｆ)、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ１、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｃ１Ｒｄ１、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ１、−Ｃ(＝ＮＲｅ１)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−Ｓ(Ｏ)Ｒａ１、−Ｓ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１、−Ｓ(Ｏ)２Ｒａ１および−Ｓ(Ｏ)２ＮＲｂ１Ｒｃ１からなる群から選択される；
Ｘ３１およびＸ６１は、各々、独立して選択されたＮ−Ｒ３(例えば、Ｎ−Ｈ)であり；
Ｘ２１およびＸ４１はＯであり；
Ｌ１は、
【化４６】
2019501204.tif 000048
であり；
Ｌ２は、
【化４７】
2019501204.tif 000049
であり；
Ｙ１およびＹ２は、各々独立して、−ＯＨ、−ＯＲａ１、Ｏ−、−ＳＨ、−ＳＲａ１またはＳから選択され；および
ＡおよびＢは、各々独立して、
【化４８】
2019501204.tif 000050
からなる群から選択される。
【０２２１】
実施態様は、請求項１６１〜１７５に詳述した特徴および下記に詳述した特徴のいずれか１以上を包含し得る。
【０２２２】
Ａは式(ｉ)を有し得、かつＢは式(ｉｉ)を有し得るか；または、Ａは式(ｉｉ)を有し得、かつＢは式(ｉｉ)を有し得るか；または、Ａは式(ｉ)を有し得、かつＢは式(ｉ)を有し得るか；または、Ａは式(ｉｉ)を有し得、かつＢは式(ｉ)を有し得る。Ｚ１はＮであり得、Ｚ１’はＮであり得る。ある実施態様において、Ｒ５は、−ＮＲｂ１Ｒｃ１(例えば、−ＮＨ２または−ＮＨＲｃ１；例えば、ある実施態様において、Ｒ４および／またはＲ６はＨであるか；または、Ｒ４はＨ以外であり、Ｒ６はＨである)であり得る。他の実施態様において、Ｒ５は−ＯＨであり、Ｒ６はＨである(例えば、ある実施態様において、Ｒ４はＨである；他の実施態様において、Ｒ４はＨ以外である)。各Ｚ２は、Ｎであり得、Ｚ２’はＮであり得、Ｚ３はＮ−Ｒ３(例えば、Ｎ−Ｈ)であり得る。Ｒ６’は、−ＮＲｂ１Ｒｃ１(例えば、−ＮＨ２または−ＮＨＲｃ１；例えば、ある実施態様において、Ｒ４’はＨである；他の実施態様において、Ｒ４’はＨ以外である)であり得る。
【０２２３】
Ｘ１およびＸ５は、各々、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、ＣＦ３)、ハロ(例えば、Ｆ)、−ＣＮおよび−Ｓ(Ｏ)２Ｒａ１からなる群から選択され得る(ある実施態様において、Ｘ１およびＸ５の各々は、Ｈ以外であり；例えば、Ｘ１およびＸ５は、各々独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、ＣＦ３)、ハロ(例えば、Ｆ)、−ＣＮおよび−Ｓ(Ｏ)２Ｒａ１からなる群から選択され得る)。
【０２２４】
ある実施態様において、Ｘ１およびＸ５は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、ＣＦ３)およびハロ(例えば、Ｆ)からなる群から選択され得る(ある実施態様において、Ｘ１およびＸ５の各々は、Ｈ以外であり；例えば、Ｘ１およびＸ５は、各々独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、ＣＦ３)およびハロ(例えば、Ｆ)からなる群から選択される)。
例えば、Ｘ１およびＸ５は、各々独立して、Ｈおよびハロ(例えば、Ｆ)からなる群から選択されるか；あるいは、Ｘ１およびＸ５は、各々、独立して選択されたハロ(例えば、Ｆ)であり得る。
【０２２５】
Ｒｂ１およびＲｃ１の各々または各Ｒｃ１は、独立して、Ｈ；Ｃ１−６(例えば、Ｃ１−４)アルキル；−ＳＯ２(Ｃ１−６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)Ｈ；−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ’(ここで、Ｒ’およびＲ''は、各々独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択される)；および−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−６アルキル)からなる群から選択され得る。
【０２２６】
［Ｎ］幾つかの実施態様において：
Ｘ１およびＸ５は、各々独立して、ハロ(例えば、−Ｆ)、−ＯＨ、−ＯＲａ１、−ＯＣ(Ｏ)Ｈ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒａ１または−ＯＣ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１からなる群から選択され；
Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ６の内の２つは、Ｎ−Ｒ３(例えば、Ｎ−Ｈ)であり；
Ｌ１は、
【化４９】
2019501204.tif 000051
であり；
Ｌ２は、
【化５０】
2019501204.tif 000052
であり；
Ｙ１およびＹ２は、各々独立して、−ＯＨ、−ＯＲａ１、Ｏ−、−ＳＨ、−ＳＲａ１またはＳから選択され；および
ＡおよびＢは、各々独立して、式(ｉ)および式(ｉｉ)からなる群から選択される。
【０２２７】
実施態様は、請求項１７７〜１９０に詳述した特徴および下記に詳述した特徴のいずれか１以上を包含し得る。
【０２２８】
Ａは式(ｉ)を有し得、かつＢは式(ｉｉ)を有し得るか；または、Ａは式(ｉｉ)を有し得、かつＢは式(ｉｉ)を有し得るか；または、Ａは式(ｉ)を有し得、かつＢは式(ｉ)を有し得るか；または、Ａは式(ｉｉ)を有し得、かつＢは式(ｉ)を有し得る。Ｚ１はＮであり得、Ｚ１’はＮであり得る。ある実施態様において、Ｒ５は−ＮＲｂ１Ｒｃ１(例えば、−ＮＨ２または−ＮＨＲｃ１；例えば、ある実施態様において、Ｒ４および／またはＲ６はＨであるか；または、Ｒ４はＨ以外であり、Ｒ６はＨである)であり得る。他の実施態様において、Ｒ５は−ＯＨであり、Ｒ６はＨである(例えば、ある実施態様において、Ｒ４はＨである；他の実施態様において、Ｒ４はＨ以外である)。各Ｚ２はＮであり得、Ｚ２’はＮであり得、Ｚ３はＮ−Ｒ３(例えば、Ｎ−Ｈ)であり得る。Ｒ６’は−ＮＲｂ１Ｒｃ１(例えば、−ＮＨ２または−ＮＨＲｃ１；例えば、ある実施態様において、Ｒ４’はＨであり；他の実施態様において、Ｒ４’はＨ以外である)であり得る。
【０２２９】
Ｘ１およびＸ５の各々は、各々独立して、ハロ(例えば、−Ｆ)、−ＯＨおよび−ＯＲａ１(例えば、Ｒａ１は、Ｃ１−１０アルキル、例えばＣ１−４アルキルであり得る)からなる群から選択され得る。ある実施態様において、Ｘ１およびＸ５の各々は、各々独立して、ハロ(例えば、−Ｆ)および−ＯＨからなる群から選択され得る。例えば、Ｘ１およびＸ５の内の１つは、ハロ(例えば、−Ｆ)であり得、もう一方は−ＯＨであり得る。
【０２３０】
Ｒｂ１およびＲｃ１の各々または各Ｒｃ１は、独立して、Ｈ；Ｃ１−６(例えば、Ｃ１−４)アルキル；−ＳＯ２(Ｃ１−６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)Ｈ；−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ’(ここで、Ｒ’およびＲ''は、各々独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択される)；および−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−６アルキル)からなる群から選択され得る。
【０２３１】
［Ｏ］式(ＩＩ)、(ＩＩ−Ａ)、(ＩＩＩ)または(ＩＶ)のいくつかの実施態様において：
Ｘ１およびＸ５は、各々独立して、ハロ(例えば、−Ｆ)、−ＯＨ、−ＯＲａ１、−ＯＣ(Ｏ)Ｈ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒａ１または−ＯＣ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１からなる群から選択される；
Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ６の内の２つは、Ｎ−Ｒ３(例えば、Ｎ−Ｈ)であり；
Ｌ１は、
【化５１】
2019501204.tif 000053
であり；
Ｌ２は、
【化５２】
2019501204.tif 000054
であり；
Ｙ１およびＹ２は、各々独立して、−ＯＨ、−ＯＲａ１、Ｏ−、−ＳＨ、−ＳＲａ１またはＳから選択され；および、所望により：
各Ｚ１はＮであり、Ｚ１’はＮであり、Ｒ５は−ＮＲｂ１Ｒｃ１(例えば、−ＮＨ２または−ＮＨＲｃ１)である；これら実施態様のある実施態様において、Ｒ４および／またはＲ６はＨであるか；またはＲ４はＨ以外であり、かつＲ６はＨである；および／または
各Ｚ１はＮであり、Ｚ１’はＮであり、Ｒ５は−ＯＨであり、これら実施態様のある実施態様において、Ｒ６はＨであり；これら実施態様のある実施態様において、Ｒ４はＨであり；他の実施態様において、Ｒ４はＨ以外である；および／または
各Ｚ２はＮであり、Ｚ２’はＮであり、Ｚ３はＮ−Ｒ３(例えば、Ｎ−Ｈ)であり、Ｒ６’は−ＮＲｂ１Ｒｃ１(例えば、−ＮＨ２または−ＮＨＲｃ１)であり；および、これら実施態様の幾つかにおいて、Ｒ４’はＨである；他の実施態様において、Ｒ４’はＨ以外である。
【０２３２】
実施態様は、請求項１７７〜１９０に詳述した特徴および下記に説明した特徴のいずれか１以上を包含し得る。
【０２３３】
Ｘ１およびＸ５の各々は、各々独立して、ハロ(例えば、−Ｆ)、−ＯＨおよび−ＯＲａ１(例えば、Ｒａ１は、Ｃ１−１０アルキル、例えばＣ１−４アルキルであり得る)からなる群から選択され得る。ある実施態様において、Ｘ１およびＸ５の各々は、各々独立して、ハロ(例えば、−Ｆ)および−ＯＨからなる群から選択され得る。例えば、Ｘ１およびＸ５の内の１つは、ハロ(例えば、−Ｆ)であり得て、もう一方は−ＯＨであり得る。
Ｒｂ１およびＲｃ１の各々または各Ｒｃ１は、独立して、Ｈ；Ｃ１−６(例えば、Ｃ１−４)アルキル；−ＳＯ２(Ｃ１−６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)Ｈ；−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ’(ここで、Ｒ’およびＲ''は、各々独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択される)；および−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−６アルキル)からなる群から選択され得る。
【０２３４】
［Ｐ］式(ＩＩ)、(ＩＩ−Ａ)、(ＩＩＩ)または(ＩＶ)のいくつかの実施態様において：
Ｘ１およびＸ５は、各々独立して、ハロ(例えば、−Ｆ)、−ＯＨ、−ＯＲａ１、−ＯＣ(Ｏ)Ｈ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒａ１または−ＯＣ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１からなる群から選択される；
Ｘ２およびＸ４は、各々、独立して選択されたＮ−Ｒ３(例えば、Ｎ−Ｈ)であり；
Ｘ３およびＸ６はＯであり；
Ｌ１は、
【化５３】
2019501204.tif 000055
であり；
Ｌ２は、
【化５４】
2019501204.tif 000056
であり；
Ｙ１およびＹ２は、各々独立して、−ＯＨ、−ＯＲａ１、Ｏ−、−ＳＨ、−ＳＲａ１またはＳから選択され；および、所望により：
各Ｚ１はＮであり、Ｚ１’はＮであり、Ｒ５は−ＮＲｂ１Ｒｃ１(例えば、−ＮＨ２または−ＮＨＲｃ１)であり；および、これら実施態様のある実施態様において、Ｒ４および／またはＲ６はＨであるか；または、Ｒ４はＨ以外であり、かつＲ６はＨである；および／または
各Ｚ１はＮであり、Ｚ１’はＮであり、Ｒ５は−ＯＨであり；これら実施態様のある実施態様において、Ｒ６はＨである；および、これら実施態様のある実施態様において、Ｒ４はＨである；他の実施態様において、Ｒ４はＨ以外である；および／または
各Ｚ２はＮであり、Ｚ２’はＮであり、Ｚ３はＮ−Ｒ３(例えば、Ｎ−Ｈ)であり、Ｒ６’は−ＮＲｂ１Ｒｃ１(例えば、−ＮＨ２または−ＮＨＲｃ１)である；および、これら実施態様のある実施態様において、Ｒ４’はＨである；他の実施態様において、Ｒ４’はＨ以外である。
【０２３５】
実施態様は、請求項１９２〜２０４に詳述した特徴および下記に詳述した特徴のいずれか１以上を包含し得る。
【０２３６】
Ｘ１およびＸ５の各々は、各々独立して、ハロ(例えば、−Ｆ)、−ＯＨおよび−ＯＲａ１(例えば、Ｒａ１は、Ｃ１−１０アルキル、例えばＣ１−４アルキルであってもよい)からなる群から選択され得る。ある実施態様において、Ｘ１およびＸ５の各々は、各々独立して、ハロ(例えば、−Ｆ)および−ＯＨからなる群から選択され得る。例えば、Ｘ１およびＸ５の内の１つは、ハロ(例えば、−Ｆ)であり得、もう一方は−ＯＨであり得る。
【０２３７】
Ｒｂ１およびＲｃ１の各々または各Ｒｃ１は、独立して、Ｈ；Ｃ１−６(例えば、Ｃ１−４)アルキル；−ＳＯ２(Ｃ１−６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)Ｈ；−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ’(ここで、Ｒ’およびＲ''は、各々独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択される)；および−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−６アルキル)からなる群から選択され得る。
【０２３８】
［Ｑ］式(ＩＩ)、(ＩＩ−Ａ)、(ＩＩＩ)または(ＩＶ)の幾つかの実施態様において：
Ｘ１およびＸ５は、各々独立して、ハロ(例えば、−Ｆ)、−ＯＨ、−ＯＲａ１、−ＯＣ(Ｏ)Ｈ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒａ１または−ＯＣ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１からなる群から選択され；
Ｘ３およびＸ６は、各々、独立して選択されたＮ−Ｒ３(例えば、Ｎ−Ｈ)であり；
Ｘ２およびＸ４はＯであり；
Ｌ１は、
【化５５】
2019501204.tif 000057
であり；
Ｌ２は、
【化５６】
2019501204.tif 000058
であり；
Ｙ１およびＹ２は、各々独立して、−ＯＨ、−ＯＲａ１、Ｏ−、−ＳＨ、−ＳＲａ１またはＳから選択され；および、所望により：
各Ｚ１はＮであり、Ｚ１’はＮであり、Ｒ５は−ＮＲｂ１Ｒｃ１(例えば、−ＮＨ２または−ＮＨＲｃ１)である；および、これら実施態様のある実施態様において、Ｒ４および／またはＲ６はＨであるか；または、Ｒ４はＨ以外であり、Ｒ６はＨである；および／または
各Ｚ１はＮであり、Ｚ１’はＮであり、Ｒ５は−ＯＨであり、これら実施態様のある実施態様において、Ｒ６はＨである；これら実施態様のある実施態様において、Ｒ４はＨである；他の実施態様において、Ｒ４はＨ以外である；および／または
各Ｚ２はＮであり、Ｚ２’はＮであり、Ｚ３はＮ−Ｒ３(例えば、Ｎ−Ｈ)であり、Ｒ６’は−ＮＲｂ１Ｒｃ１(例えば、−ＮＨ２または−ＮＨＲｃ１)であり；および、これら実施態様のある実施態様において、Ｒ４’はＨである；他の実施態様において、Ｒ４’はＨ以外である。
【０２３９】
実施態様は、請求項２０６〜２１８に詳述した特徴および下記に詳述した特徴のいずれか１以上を包含し得る。
【０２４０】
Ｘ１およびＸ５の各々は、各々独立して、ハロ(例えば、−Ｆ)、−ＯＨおよび−ＯＲａ１(例えば、Ｒａ１は、Ｃ１−１０アルキル、例えばＣ１−４アルキルであり得る)からなる群から選択され得る。ある実施態様において、Ｘ１およびＸ５の各々は、各々独立して、ハロ(例えば、−Ｆ)および−ＯＨからなる群から選択され得る。例えば、Ｘ１およびＸ５の内の１つは、ハロ(例えば、−Ｆ)であり得、もう一方は−ＯＨであり得る。
【０２４１】
Ｒｂ１およびＲｃ１の各々または各Ｒｃ１は、独立して、Ｈ；Ｃ１−６(例えば、Ｃ１−４)アルキル；−ＳＯ２(Ｃ１−６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)Ｈ；−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ’(ここで、Ｒ’およびＲ''は、各々独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択される)；および−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−６アルキル)からなる群から選択され得る。
【０２４２】
［Ｒ］いくつかの実施態様において、化合物は、式(ＶＩ)：
【化５７】
2019501204.tif 000059
［式中、
Ｘ１およびＸ５は、各々独立して、ハロ(例えば、−Ｆ)、−ＯＨ、−ＯＲａ１、−ＯＣ(Ｏ)Ｈ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒａ１または−ＯＣ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１からなる群から選択され；
Ｘ２１およびＸ４１は、各々、独立して選択されたＮ−Ｒ３(例えば、Ｎ−Ｈ)であり；
Ｘ３１およびＸ６１はＯであり；
Ｌ１は、
【化５８】
2019501204.tif 000060
であり；
Ｌ２は、
【化５９】
2019501204.tif 000061
であり；
Ｙ１およびＹ２は、各々独立して、−ＯＨ、−ＯＲａ１、Ｏ−、−ＳＨ、−ＳＲａ１またはＳから選択され；
ＡおよびＢは、各々独立して、式(ｉ)および式(ｉｉ)からなる群から選択される]
を有する。
【０２４３】
実施態様は、請求項１９２〜２０４に詳述した特徴および下記に詳述した特徴のいずれか１以上を包含し得る。
【０２４４】
Ａは式(ｉ)を有し得、かつＢは式(ｉｉ)を有し得るか；または、Ａは式(ｉｉ)を有し得、かつＢは式(ｉｉ)を有し得るか；または、Ａは式(ｉ)を有し得、かつＢは式(ｉ)を有し得るか；または、Ａは、式(ｉｉ)を有し得、Ｂは式(ｉ)を有し得る。Ｚ１は、Ｎであり得る、Ｚ１’はＮであり得る。ある実施態様において、Ｒ５は、−ＮＲｂ１Ｒｃ１(例えば、−ＮＨ２または−ＮＨＲｃ１；例えば、ある実施態様において、Ｒ４および／またはＲ６はＨであるか；または、Ｒ４はＨ以外であり、かつＲ６はＨである)であり得る。他の実施態様において、Ｒ５は−ＯＨであり、Ｒ６はＨである(例えば、ある実施態様において、Ｒ４はＨである；他の実施態様において、Ｒ４はＨ以外である)。各Ｚ２は、Ｎであり得、Ｚ２’はＮであり得、Ｚ３はＮ−Ｒ３(例えば、Ｎ−Ｈ)であり得る。Ｒ６’は、−ＮＲｂ１Ｒｃ１(例えば、−ＮＨ２または−ＮＨＲｃ１；例えば、ある実施態様において、Ｒ４’はＨである；他の実施態様において、Ｒ４’はＨ以外である)であり得る。
【０２４５】
Ｘ１およびＸ５の各々は、各々独立して、ハロ(例えば、−Ｆ)、−ＯＨおよび−ＯＲａ１(例えば、Ｒａ１は、Ｃ１−１０アルキル、例えばＣ１−４アルキルであり得る)からなる群から選択され得る。ある実施態様において、Ｘ１およびＸ５の各々は、各々独立して、ハロ(例えば、−Ｆ)および−ＯＨからなる群から選択され得る。例えば、Ｘ１およびＸ５の内の１つは、ハロ(例えば、−Ｆ)で有り得、もう一方は−ＯＨであり得る。
【０２４６】
Ｒｂ１およびＲｃ１の各々または各Ｒｃ１は、独立して、Ｈ；Ｃ１−６(例えば、Ｃ１−４)アルキル；−ＳＯ２(Ｃ１−６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)Ｈ；−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ’(ここでＲ’およびＲ''は、各々独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択される)；および−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−６アルキル)からなる群から選択され得る。
【０２４７】
［Ｓ］いくつかの実施態様において、化合物は、式(ＶＩ)の化合物を有する：
式中、
Ｘ１およびＸ５は、各々独立して、ハロ(例えば、−Ｆ)、−ＯＨ、−ＯＲａ１、−ＯＣ(Ｏ)Ｈ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒａ１または−ＯＣ(Ｏ)ＮＲｂ１Ｒｃ１からなる群から選択され；
Ｘ３１およびＸ６１は、各々、独立して選択されたＮ−Ｒ３(例えば、Ｎ−Ｈ)であり；
Ｘ２１およびＸ４１はＯであり；
Ｌ１は、
【化６０】
2019501204.tif 000062
であり；
Ｌ２は、
【化６１】
2019501204.tif 000063
であり；
Ｙ１およびＹ２は、各々独立して、−ＯＨ、−ＯＲａ１、Ｏ−、−ＳＨ、−ＳＲａ１またはＳから選択され；および
ＡおよびＢは、各々独立して、
【化６２】
2019501204.tif 000064
からなる群から選択される。
【０２４８】
実施態様は、請求項２０６〜２１８に詳述した特徴および下記に詳述した特徴のいずれか１以上を包含し得る。
【０２４９】
Ａは式(ｉ)を有し得、かつＢは式(ｉｉ)を有するか；または、Ａは式(ｉｉ)を有し得、かつＢは式(ｉｉ)を有し得るか；または、Ａは式(ｉ)を有し得、かつＢは式(ｉ)を有し得るか；または、Ａは式(ｉｉ)を有し得、かつＢは式(ｉ)を有し得る。Ｚ１はＮであり得、Ｚ１’はＮであり得る。ある実施態様において、Ｒ５は、−ＮＲｂ１Ｒｃ１(例えば、−ＮＨ２または−ＮＨＲｃ１；例えば、ある実施態様において、Ｒ４および／またはＲ６はＨであるか；または、Ｒ４はＨ以外であり、Ｒ６はＨである)であり得る。他の実施態様において、Ｒ５は−ＯＨであり、Ｒ６はＨである(例えば、ある実施態様において、Ｒ４はＨである；他の実施態様において、Ｒ４はＨ以外である)。各Ｚ２はＮであり得、Ｚ２’はＮであり得る、Ｚ３はＮ−Ｒ３(例えば、Ｎ−Ｈ)であり得る。Ｒ６’は−ＮＲｂ１Ｒｃ１(例えば、−ＮＨ２または−ＮＨＲｃ１；例えば、ある実施態様において、Ｒ４’はＨである；他の実施態様において、Ｒ４’はＨ以外である)であり得る。
【０２５０】
Ｘ１およびＸ５の各々は、各々独立して、ハロ(例えば、−Ｆ)、−ＯＨおよび−ＯＲａ１(例えば、Ｒａ１は、Ｃ１−１０アルキル、例えばＣ１−４アルキルであり得る)からなる群から選択され得る。ある実施態様において、Ｘ１およびＸ５の各々は、各々独立して、ハロ(例えば、−Ｆ)および−ＯＨからなる群から選択され得る。例えば、Ｘ１およびＸ５の内の１つは、ハロ(例えば、−Ｆ)であり得、もう一方は−ＯＨであり得る。
【０２５１】
Ｒｂ１およびＲｃ１の各々または各Ｒｃ１は、独立して、Ｈ；Ｃ１−６(例えば、Ｃ１−４)アルキル；−ＳＯ２(Ｃ１−６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)Ｈ；−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ’(ここで、Ｒ’およびＲ''は、各々独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択される)；および−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−６アルキル)からなる群から選択され得る。
【０２５２】
式Ｉの化合物の代表的かつ非限定的実施例は、表１に示される。
表１
【表１−１】
2019501204.tif 000065
【表１−２】
2019501204.tif 000066
【表１−３】
2019501204.tif 000067
【表１−４】
2019501204.tif 000068
【表１−５】
2019501204.tif 000069
【表１−６】
2019501204.tif 000070
【０２５３】
医薬組成物および投与
概要
いくつかの実施態様において、化学物質群(例えば、ＳＴＩＮＧを調節する(例えば、アゴナイズする)化合物または医薬的に許容され得る塩および／または水和物および／または共結晶および／または薬剤組み合わせ)は、本明細書において記述したように、前記化学物質群および１以上の医薬的に許容され得る賦形剤および所望により１以上の追加の治療剤を包含する医薬組成物として投与される。
【０２５４】
いくつかの実施態様において、化学物質群は、１以上の従来の医薬用賦形剤と組み合わせて投与され得る。医薬的に許容され得る賦形剤は、後記を包含するが、これに限定するものではない：イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化型薬物送達系(ＳＥＤＤＳ)（例えば、ｄ-α-トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート)、医薬投薬形態に使用される界面活性剤（例えばツイーン、ポリオキサマーまたは他の類似のポリマー系送達マトリシス)、血清タンパク質(例えば、人血清アルブミン)、緩衝物質(例えば、リン酸塩、トリス、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム)、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム塩、リン酸水素カリウム塩、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、マグネシウムトリシリケート、ポリビニルピロリドン、セルロースを基にした物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロックポリマーおよび羊脂。シクロデキストリン、例えば、α-、βおよびγ-シクロデキストリンまたは化学修飾された誘導体、例えば、ヒドロキシアルキルシクロデキストリン、例えば２−および３−ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンまたは他の可溶化誘導体は、本明細書に記載した化合物の送達を増強するためにも使用され得る。本明細書に記載した化学物質群を０.００５％〜１００％の範囲で、非毒性賦形剤から構成されるバランスにて含有する投薬形態または組成物が製造され得る。目的とする組成物は、本明細書において提供される化学物質群を０.００１％〜１００％、一実施態様においては０.１〜９５％、別の実施態様においては７５〜８５％、さらなる実施態様においては２０〜８０％を含有する。前記投薬形態を製造する実際の方法は、既知であるか、または当業者には明らかであろう；例えば、Remington：The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition(Pharmaceutical Press, London, UK. 2012)を参照されたい。
【０２５５】
投与経路および組成物成分
いくつかの実施態様において、任意の認められる投与経路により、本明細書に記載した化学物質群またはその医薬組成物は、その必要のある対象に投与され得る。認められる投与経路は、舌下、皮膚、子宮頚管内、鼻腔内、気管内、腸内、硬膜外、間質内、腹腔内、動脈内、気管支内、滑液包内(intrabursal)、脳内、嚢内、冠動脈内、皮内、管内、十二指腸内、硬膜内、表皮内、食道内、胃内、歯肉内、回腸内、リンパ管内、髄内、髄膜内、筋肉内、卵巣内、腹腔内、前立腺内、肺内、髄腔内(intrasinal)、髄腔内、滑膜内、精巣内、くも膜下内、脈管内膜、腫瘍内、子宮内、動脈内、静脈内、経鼻、経鼻胃、経口、非経口、経皮、硬膜外、直腸、呼吸器(吸入)、皮下、舌下、粘膜下、局所、経皮、経粘膜、経気管、尿管、尿道および膣を包含するが、限定するものではない。ある実施態様において、好ましい投与経路は、非経口(例えば、腫瘍内)である。
【０２５６】
組成物は、非経口投与、例えば、静脈内、筋肉内、皮膚内または腹腔内経路による注射用に製剤され得る。通常、かかる組成物は、注射剤、液体溶液または懸濁液として製造され得る；注射する前に、液体を加えて、溶液または懸濁液を製造するための用途に適切な固体形態もまた製剤され得る；また前記製剤は乳化されてもよい。前記製剤の製造は、本発明から当業者には理解される。
【０２５７】
注射用途のための適切な医薬形態には、滅菌水溶液または散剤；ゴマ油、落花生油または水性プロピレングリコールを包含する製剤；ならびに滅菌注射用溶液または散剤の即時調製物のための滅菌粉末が挙げられる。全ての場合において、前記医薬形態は、滅菌されているべきであり、かつそれが注射し易い程度の液体でなければならない。それは、製造および貯蔵条件下において、安定であって、かつ微生物、例えば、バクテリアおよび真菌の汚染混入に対して保護されるべきである。
【０２５８】
担体は、溶媒または分散媒体であってもよく、担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセリン、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコールなど)、適切なその混合物および植物油を含有している。適度な流動性は、例えば、コーティング剤、例えばレシチンの使用により、散剤の場合には所望の粒子サイズの保持により、および界面活性剤の使用により維持され得る。微生物の作用の阻止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによりもたらされ得る。多くの場合において、等張剤、例えば、糖または塩化ナトリウムを包含することが好ましい。注射用組成物の持続的吸収は、組成物中に、吸収遅延化剤、例えばステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを使用することによりもたらされ得る。
【０２５９】
滅菌注射可能溶液は、上記に列挙した様々な他の成分と共に、適切な溶媒中に必要な量で活性化合物を導入し、必要に応じて滅菌濾過を行なうことにより製造される。一般的には、散剤は、種々の滅菌された活性成分を、滅菌ビヒクル(上記に列挙されたものから基本的な分散媒体および所望の他の成分を含有する)に導入することにより製造される。滅菌注射用溶液を製造するための滅菌散剤の場合には、好ましい製造方法は、真空乾燥および凍結乾燥技術であり、この技術により、活性成分に加えて、前記したその滅菌濾過溶液からいずれかの別の目的の成分の粉末を得る。
【０２６０】
腫瘍内注射剤は、例えば、Lammers, et al.,“Effect of Intratumoral Injection on the Biodistribution and the Therapeutic Potential of HPMA Copolymer-Based Drug Deliver Systems”Neoplasia. 2006, 10, 788−795に議論される。
【０２６１】
ゲル、クリーム、浣腸または直腸用坐剤として直腸組成物中で使用できる薬理学的に許容され得る賦形剤は、ココアバターグリセリド、合成ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン、ＰＥＧ(ＰＥＧ軟膏剤類)、グリセリン、グリセリン化ゼラチン、水素化植物油、ポロキサマー、様々な分子量のポリエチレングリコール混合物およびポリエチレングリコールの脂肪酸エステル、ワセリン、無水ラノリン、サメ肝臓油、サッカリンナトリウム、メントール、スイートアーモンド油、ソルビトール、安息香酸ナトリウム、アノキシドＳＢＮ、バニラ精油、エアロゾル、パラベン／フェノキシエタノール、ナトリウムメチルｐ−オキシベンゾエート、ナトリウム プロピル ｐ−オキシベンゾエート、ジエチルアミン、カルボマー、カルボポール、メチルオキシベンゾエート、マクロゴール、セトステアリルエーテル、ココイルカプリロカプレート、イソプロピルアルコール、プロピレングリコール、液体パラフィン、キサンタンガム、カルボキシ−メタビスルファイト、エデト酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、メタビスルファイトカリウム、グレープフルーツシード抽出物、メチルスルホニルメタン(ＭＳＭ)、乳酸、グリシン、ビタミン、例えば、ビタミンＡおよびＥおよび酢酸カリウムのいずれか１以上のものを包含するが、これに限定するものではない。
【０２６２】
ある実施態様において、坐薬は、本明細書に記載した化学物質群を、適切な非刺激性賦形剤または担体、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤用ワックスと混合することにより製造され得る。これは周囲温度では固体であるが、体温で液体となるため、直腸中で溶解して、活性な化合物を放出する。他の実施態様において、直腸投与のための組成物は、浣腸の形態で存在する。
【０２６３】
他の実施態様において、本明細書に記載の化合物またはその医薬組成物は、経口投与(例えば、固体または液体投薬形態)により、消化管またはGI管に局所送達するために適切である。
【０２６４】
経口投与のための固体投薬形態は、カプセル、錠剤、ピル、散剤および顆粒剤を包含する。かかる固体投薬形態において、化学物質群は、１以上の医薬的に許容され得る賦形剤、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム塩および／または：ａ)充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸、ｂ)結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアカシア、ｃ)湿潤剤、例えば、グリセリン、ｄ)崩壊剤、例えば、アガー−アガー、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケートおよび炭酸ナトリウム、ｅ) 溶解遅延剤、例えば、パラフィン、ｆ)吸収促進剤、例えば、四級アンモニウム化合物、ｇ)湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびグリセリンモノステアレート、ｈ)吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイトクレイ、およびｉ)滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カリウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびその混合物と混合される。カプセル、錠剤およびピルの場合には、投薬形態は、緩衝剤を含んでいてもよい。類似のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの前記賦形剤を用いて、ソフトおよびハードゼラチンカプセル中の充填剤として用いられてもよい。
【０２６５】
一実施態様において、組成物は、単位投薬形態、例えばピルまたは錠剤の形態をとり、そのため組成物は、本明細書において提供される化学物質群と共に、希釈剤、例えば、ラクトース、スクロース、リン酸二カルシウム塩などを含有してもよい；滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムなど；および結合剤、例えばデンプン、ガムアカシア、ポリビニルピロリジン、ゼラチン、セルロース、セルロース誘導体など。別の固体投薬形態において、粉末、マルメ(marume)、溶液または懸濁液(例えば、プロピレンカーボネート、植物油、ＰＥＧ、ポロキサマー１２４またはトリグリセリド)は、カプセル(ゼラチンまたはセルロースを基にしたカプセル)中に封入される。単位投薬形態、本明細書において提供される１以上の化学物質群または追加の活性剤は、物理的に分離されており、次のもの；例えば、各薬剤の顆粒剤を含むカプセル(または、カプセル中の錠剤)；２層錠剤；２区分ゲルカプセルなどが意図される。腸溶性または遅延性放出用の経口投薬形態もまた意図される。
【０２６６】
他の生理学的に許容できる化合物は、微生物の成長または作用を阻止するのに特に有用である湿潤剤、乳化剤、分散剤または保存剤を包含する。様々な保存剤は、よく知られており、例えば、フェノールおよびアスコルビン酸を包含する。
【０２６７】
ある実施態様において、賦形剤は、滅菌性であって、かつ一般的には、望ましくない物質を含まない。これらの組成物は、従来の周知の滅菌技術により滅菌され得る。様々な経口投薬形態のために、賦形剤、例えば錠剤およびカプセルの無菌性は求められない。ＵＳＰ/ＮＦ標準は、通常有効である。
【０２６８】
ある実施態様において、固体の経口投薬形態は、科学的および／または構造的に、組成物を、胃または下部ＧＩ；例えば、上行性大腸および／または横行性大腸および／または遠位大腸および／または小腸への化学物質群の送達をし易くする１以上の成分を更に包含し得る。製剤技術の例は、例えば、Filipski, K.J., et al., Current Topics in Medicinal Chemistry, 2013, 13, 776-802に記述されており、その全ては参照により本明細書に組み込まれる。
【０２６９】
例示として、上部ＧＩターゲティング技術、例えば、Accordion Pill (Intec Pharma), フローティングカプセルおよび粘膜壁への付着可能な物質が挙げられる。
【０２７０】
その他の例には、下部-ＧＩ標的化技術が挙げられる。腸管内の様々な領域を標的とするために、幾つかの腸溶性/pH依存性コーティング剤および賦形剤が利用できる。これらの物質は、通常、特定のｐＨ範囲で溶解または崩壊する(erode)ポリマーであり、目的とする薬物放出のＧＩ領域に拠り選択される。これらの物質は、酸に不安定な薬剤を胃液から保護するように、または活性成分が刺激性である場合には、上部ＧＩへの暴露を制限するように機能する(例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート系、コアテリック(Coateric)(ポリビニルアセテートフタレート)、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、オードラジット類(Eudragit)(メタクリル酸−メチルメタクリレート共重合体)およびMarcoat)。その他の技術は、消化管内の消化管内の局所フローラに反応する投薬形態、即ち圧力調節型大腸送達カプセルおよびPulsincapを包含する。
【０２７１】
眼用組成物は、以下のいずれか１以上のものを包含し得るが、これに限定するものではない：ビスコーゲン(viscogens)(例えば、カルボキシメチルセルロース、グリセリン、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール)；安定剤(例えば、Pluronic(トリブロックコポリマー)、シクロデキストリン)；保存剤(例えば、ベンザルコニウム塩化物、ＥＴＤＡ、Sofzia(ホウ酸、プロピレングリコール、ソルビトールおよび塩化亜鉛；Alcon Laboratories, Inc.)、Purite(安定化オキシクロロ複合体；Allergan, Inc.))。
【０２７２】
局所用組成物は、軟膏剤およびクリームを包含し得る。軟膏剤は半固体製剤であって、通常、ペトロラタムまたは他のペトロラタム誘導体を基にした半固体製剤である。選択された活性物質を含有するクリームは、通常、粘性液体または半固体エマルジョンであって、油中水型または水中油型のいずれがが多い。クリーム基剤は、通常、水可溶性であり、油相、乳化剤および水相を含有している。油相は、「内部」相と呼ばれることもあるが、一般的には、鉱油および脂肪アルコール、例えば、セチルまたはステアリルアルコールを含んで成り；水相は、必ずしもそうではないが、通常、油相の容量を超えており、一般的に湿潤剤を含有する。クリーム製剤中の乳化剤は、一般的には、非イオン性、陰イオン性、陽イオン性または両性の界面活性剤である。他の担体またはビヒクルと同様、軟膏基剤は、不活性で、安定で、非刺激性および非感作性でなければならない。
【０２７３】
前記実施態様のいずれかにおいて、本明細書に記載した医薬組成物は、以下の１以上のものを包含し得る：脂質、内部二層型架橋性マルチラメラ液胞、生分解性ポリ(Ｄ,Ｌ-ラクト-コ-グリコール酸)[ＰＬＧＡ]またはポリ無水物を基にしたナノ粒子またはマイクロ粒子、およびナノ多孔質粒子支持型脂質二層。
【０２７４】
投薬量
投薬量は、患者の要件、治療される症状の重症度、および用いられる特定の化合物に拠って変更されてもよい。特定状況に対する適切な投薬量の決定は、当医薬分野における当業者により決定され得る。一日の総投薬量は、一日全体で、分割されてもよく、また一日をとおして少量ずつ投与されても、または連続送達を提供する手段により投与されてもよい。
【０２７５】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載の化合物は、約０.００１ｍｇ/Ｋｇ〜約５００ｍｇ/Ｋｇ(例えば、約０.００１ｍｇ/Ｋｇ〜約２００ｍｇ/Ｋｇ；約０.０１ｍｇ/Ｋｇ〜約２００ｍｇ/Ｋｇ；約０.０１ｍｇ/Ｋｇ〜約１５０ｍｇ/Ｋｇ；約０.０１ｍｇ/Ｋｇ〜約１００ｍｇ/Ｋｇ；約０.０１ｍｇ/Ｋｇ〜約５０ｍｇ/Ｋｇ；約０.０１ｍｇ/Ｋｇ〜約１０ｍｇ/Ｋｇ；約０.０１ｍｇ/Ｋｇ〜約５ｍｇ/Ｋｇ；約０.０１ｍｇ/Ｋｇ〜約１ｍｇ/Ｋｇ；約０.０１ｍｇ/Ｋｇ〜約０.５ｍｇ/Ｋｇ；約０.０１ｍｇ/Ｋｇ〜約０.１ｍｇ/Ｋｇ；約０.１ｍｇ/Ｋｇ〜約２００ｍｇ/Ｋｇ；約０.１ｍｇ/Ｋｇ〜約１５０ｍｇ/Ｋｇ；約０.１ｍｇ/Ｋｇ〜約１００ｍｇ/Ｋｇ；約０.１ｍｇ/Ｋｇ〜約５０ｍｇ/Ｋｇ；約０.１ｍｇ/Ｋｇ〜約１０ｍｇ/Ｋｇ；約０.１ｍｇ/Ｋｇ〜約５ｍｇ/Ｋｇ；約０.１ｍｇ/Ｋｇ〜約１ｍｇ/Ｋｇ；約０.１ｍｇ/Ｋｇ〜約０.５ｍｇ/Ｋｇ)の投薬量で投与される。
【０２７６】
治療法
前記投薬量を、一日あたりの基準量に拠って(例えば、単回用量として、または２以上の分割用量として)または一日あたりではない基準量(例えば、一日毎、２日毎、一週間または二週間に一回、二週間毎に１回、月に１回)に拠って投与される。
【０２７７】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載の化合物の投与期間は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月またはそれ以上である。さらなる実施態様において、投与が中止される期間は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月またはそれ以上である。実施態様において、治療用化合物は、ある一定期間の後に、期間をおいて個人に投与される。別の実施態様において、治療化合物は、第一期間、第一期間後の第二期間(投与が第二期間中に中止される)、その後の第三期間(治療化合物の投与が開始される)、その後の第三期間後の第四期間(投与が中止される)に投与される。この実施態様の態様において、治療化合物の投与期間に続いて投与が中止される期間は、所定の期間または任意の期間反復される。さらなる実施態様において、投与期間は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月またはそれ以上である。さらなる実施態様において、投与が中止される期間は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月またはそれ以上である。
【０２７８】
治療方法
いくつかの実施態様において、ＳＴＩＮＧ活性の低下または増加(例えば低下、例えば抑制または障害されたＳＴＩＮＧシグナル伝達)が、症状、疾患または障害(例えば、免疫疾患、癌など)の病変および／または症候および／または進行に関与している症状、疾患または障害を治療するための方法が提供される。ある実施態様において、本願化学物質群は、対象(例えば、ヒト)における免疫応答を誘導する。ある実施態様において、本明細書に記載した化学物質群は、対象(例えば、ヒト)におけるＳＴＩＮＧ依存性Ｉ型インターフェロン産生を誘導する。
【０２７９】
適応症
いくつかの実施態様において、症状、疾患または障害は、癌である。癌の非限定的例には、メラノーマ、癌、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫および白血病または悪性リンパ腫瘍が挙げられる。前記癌のより具体的な例には、乳癌、大腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、腎臓または腎臓癌、明細胞癌、肺癌(例えば、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺腺癌および扁平上皮癌、扁平上皮細胞癌(例えば、扁平上皮細胞癌)、子宮頸癌、卵巣癌、前立腺癌、前立腺腫瘍、肝臓癌、膀胱癌、腹膜癌、肝細胞癌、胃または胃癌、例えば胃腸癌、胃腸間質腫瘍、膵臓癌、頭頸部癌、グリア芽腫、網膜芽細胞腫、星細胞腫、卵胞膜細胞腫、男性化細胞腫、肝細胞癌、血液学的悪性腫瘍、例えば非ホジキンリンパ腫(ＮＨＬ)、多発性骨髄腫、骨髄異形成障害、骨髄増殖性障害、慢性骨髄性白血病および急性血液学的悪性腫瘍、子宮内膜癌または子宮癌、子宮内膜症、子宮内膜間質肉腫、線維肉腫、絨毛癌、唾液腺癌、外陰癌、甲状腺癌、食道癌、肝臓癌、肛門癌、陰茎癌、鼻咽頭癌、喉頭癌、カポジ肉腫、マスト細胞肉腫、卵巣肉腫、子宮肉腫、メラノーマ、悪性中皮腫、皮膚癌、シュワン腫、希突起神経膠腫、神経芽細胞腫、神経外胚葉腫瘍、横紋筋肉腫、骨形成肉腫、平滑筋肉腫、ユーイング肉腫、末梢原始神経外胚葉腫瘍、尿路癌、甲状腺癌、ウィルムス腫瘍、ならびに母斑症に関連する異常な血管細胞増殖、浮腫(例えば、脳腫瘍と関連のある)およびメーグス症候群が挙げられる。幾つかの場合において、癌はメラノーマである。
【０２８０】
いくつかの実施態様において、症状、疾患または障害は、神経学的障害であり、これには中枢神経系(脳、脳幹および小脳)、末梢神経系(例えば脳神経)および自律神経系(その一部は、中枢神経系および末梢神経系両方に位置する)を包含する障害が挙げられる。癌の非限定的な例は、後天性癲癇失調症；急性播種性脳脊髄炎；副腎白質ジストロフィー；加齢性黄斑変性症；脳梁の無力化；認知不能症；アイカルディ症候群；アレクサンダー病；アルパース病；交互片麻痺；アルツハイマー病；血管性認知症；筋萎縮性側索硬化症；無脳症；アンジェルマン症候群；血管腫症；無酸素症；失語症；失神；くも膜嚢胞；クモ膜炎；アーノルド・キアリ奇形；動静脈奇形；アスペルガー症候群；運動失調症；注意欠陥多動性障害；自閉症；自律神経機能不全；背中の痛み；バッテン病；ベーチェット病；ベル麻痺；良性の本態性眼瞼痙攣；良性病巣(benign focal)；筋萎縮症；良性頭蓋内圧高血圧；ビンスワンガー病；眼瞼痙攣；ブロッホ・スルツベルガー症；上腕神経叢損傷；脳膿瘍；脳傷害；脳腫瘍(多形神経膠芽腫を含む)；脊髄腫瘍；ブラウン・セカール症候群；カナバン病；手根管症候群；灼熱痛；中枢性疼痛症候群；中枢性橋状ミエリン分解；頭部の障害；脳動脈瘤；大脳動脈硬化症；脳萎縮；大脳巨人症；脳性麻痺；シャルコー・マリー・トゥース病；化学療法誘発ニューロパチーおよび神経因性疼痛；キアリ奇形；舞踏病；慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー；慢性疼痛；慢性局所疼痛症候群；コフィンローリー症候群；昏睡状態(遷延性植物状態を含む)；先天性顔面両麻痺；大脳皮質基底核変性症；頭蓋動脈炎；頭蓋切開症；クロイツフェルト・ヤコブ病；累積外傷性障害；クッシング症候群；サイトメガロウイルス封入体病；サイトメガロウイルス感染；オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群(dancing eyes dancing feet syndrome)；ダンディ-ウォーカー症候群；ドーソン病；デモシエール症候群；デゼリン-クルムケ麻痺；痴呆；皮膚筋炎；糖尿病性ニューロパチー；びまん性硬化症；自律神経失調症；読書障害；失読症；ジストニア；早発乳児性てんかん脳症；空白症候群；脳炎；脳脊髄炎；脳脊髄管狭窄症；てんかん；エルブ麻痺；本態性振戦；ファブリー病；ファー症候群；失神；家族性痙性麻痺；熱性発作；フィッシャー症候群；フリードライヒ運動失調；前頭側頭型認知症および他の「タウオパチー」；ゴーシェ病；ガストマン症候群；巨細胞性動脈炎；巨細胞性封入疾患；グロイド様細胞白質ジストロフィー；ギランバレー症候群；ＨＴＬＶ−１関連脊髄症；ハラーフォルデン−シュパッツ(Hallervorden-Spatz)症候群；頭部外傷；頭痛；半顔面痙攣；遺伝性痙性対麻痺；多発神経炎型遺伝性運動失調症；帯状ヘルペス；ヘルペス帯状疱疹；平山症候群；ＨＩＶ関連の認知症およびニューロパシー(ＡＩＤＳの神経症状も)；全前脳欠損症；ハンチントン病および他のポリグルタミン反復疾患；水頭症；水頭症；高コルチゾール症；低酸素症；免疫媒介性脳脊髄炎；封入体筋炎；色素失調症；乳児性フィチン酸貯蔵病；幼児期のレフサム病；乳児痙攣；炎症性ミオパチー；頭蓋内嚢胞；頭蓋内圧高血圧；ジュベール症候群；ケーンズ・セイヤー症候群；ケネディ病キンスボーン症候群；クリッペルフェイル症候群；クラッベ病；クーゲルベルク・ヴェランデル病；クールー病；ラフォラ病；ランバート・イートン筋萎縮症候群；ランダウ-クレーフナー症候群；側方髄様(Wallenberg)症候群；学習障害；リー脳症；レノックス-グスタウト症候群；レッシュ・ニャン症候群；白質萎縮症；レヴィー小体認知症；無脳回症；閉じ込め症候群；ルーゲーリック病(即ち、運動ニューロン疾患または筋萎縮性側索硬化症)；腰椎椎間板疾患；ライム病-神経学的後遺症；マシャド・ジョセフ病；大脳(髄)症；巨大症；メルケルソン・ローゼンタール症候群；メニエール病；髄膜炎；メンケス病；異染性白質ジストロフィー；小頭症；片頭痛；フィッシャー症候群；軽度の脳卒中；ミトコンドリアミオパチー；メビウス症候群；単子葉性筋萎縮症；運動神経の病気；モヤモヤ病；ムコ多糖症；多発梗塞性認知症；多病巣運動ニューロパチー；多発性硬化症および他の脱髄障害；体位性低血圧を伴う多系統萎縮症；ｐ筋ジストロフィー；重症筋無力症；骨髄芽球性紅斑硬化症；乳児ミオクローヌス脳症；ミオクローヌス；ミオパシー；先天性筋緊張症；ナルコレプシー；神経線維腫症；神経弛緩性悪性症候群；ＡＩＤＳの神経学的兆候；ループスの神経学的後遺症；神経線維腫；神経セロイドリポフスチン症；ニューロン移行障害；ニーマン・ピック病；オサリバン・マクラウド症候群；後頭部神経痛；無頭蓋症(occult spinal dysraphism sequence)；大田原症候群；オリーブ橋小脳萎縮症；オプソクローヌス・ミオクローヌス症；視神経炎；起立性低血圧；濫用症候群；感覚異常症；パーキンソン病；先天性パラミオトニア；腫瘍随伴疾患；突発性発作；顔面片側萎縮症(Parry Romberg syndrome)；ペリツェウス・メルツバッハー病；周期的麻痺；末梢神経疾病；疼痛性二ューロパチーおよび神経障害性疼痛；遷延性植物状態；広汎性発達障害；光くしゃみ反射；フィタン酸貯蔵疾患；ピック病；圧迫神経症(pinched nerve)；下垂体腫瘍；多発性筋炎；孔脳症；ポストポリオ症候群；帯状疱疹後の神経痛；感染性脳脊髄炎；起立性低血圧；プラダー・ウィリ症候群；原発性側索硬化症；プリオン病；進行性半顔面萎縮；進行性多巣性白質脳症；進行性硬化性脊髄ジストロフィー；進行性核上性麻痺；偽腫瘍性大脳；ラムゼイ・ハント症候群(Ｉ型およびＩＩ型)；ラスムッセン脳炎；反射性交感神経性ジストロフィー症候群；レフサム病；反復性運動障害；レストレスレッグス症候群；レトロウィルス関連脊髄症；レット症候群；ライ症候群；舞踏病(Saint Vitus dance)；サンドホフ(Sandhoff)病；シルダー病；統合失調症；敗血症-視神経異形成；揺さぶられっ子症候群；帯状疱疹；シャイ・ドレーガー症候群；シェーグレン症候群；睡眠時無呼吸；ソトス症候群；痙性；二分脊椎；脊髄傷害；脊髄腫瘍；脊髄性筋萎縮症；スティッフパーソン症候群；脳卒中；スタージ・ウェーバー症候群；亜急性硬化性全脳炎；皮質下動脈硬化性脳症；シデナム舞踏病；失神；脊髄空洞症；遅発性ジスキネジー；テイ・サックス病；側頭動脈炎；脊髄係留症候群；トムセン病；胸郭出口症候群；三叉神経痛；トッド麻痺；トゥレット症候群；一過性脳虚血発作；伝達性海綿状脳症；横断性脊髄炎；外傷性脳傷害；振戦；三叉神経痛；熱帯性痙性不全対麻痺；結節硬化症；血管性認知症(多発脳梗塞性認知症)；側頭動脈炎を含めた血管炎；��ォン・ヒッペル・リンドウ病；延髄外側症候群；ウェルドニッヒ・ホフマン疾患；ウエスト症候群；鞭打ち症；ウィリアムズ症候群；ウィルソン病；およびツェルウエーガー症候群を包含する。
【０２８１】
いくつかの実施態様において、症状、疾患または障害は、自己免疫疾患である。非限定的な例には、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、クローン病(ＣＤ)および潰瘍性大腸炎(ＵＣ)を含めた炎症性腸疾患(ＩＢＤ)が挙げられるが、これらは、多遺伝子感受性を示す慢性の炎症性症状である。ある実施態様において、症状は、炎症性腸疾患である。ある実施態様において、症状は、クローン病、自己免疫性大腸炎、医原性自己免疫大腸炎、潰瘍性大腸炎、１以上の化学療法剤により誘導される大腸炎、養子細胞治療を用いる治療により誘導される大腸炎、１以上の同種免疫疾患(例えば、移植片対宿主病疾患、例えば、急性移植片対宿主病および慢性移植片対宿主病)に関連した大腸炎、放射線腸炎、膠原線維性大腸炎、リンパ球性大腸炎、微視的大腸炎および放射線腸炎である。これらの実施態様において、症状は、同種免疫疾患(例えば、移植片対宿主病疾患、例えば、急性移植片対宿主病および慢性移植片対宿主病)、シリアック病、過敏性腸症候群、リウマチ性関節炎、尋常性狼瘡、強皮症、乾癬、皮膚性Ｔ-細胞リンパ腫、ブドウ膜炎および粘膜炎(例えば、口内粘膜炎、食道粘膜炎または腸粘膜炎)である。
【０２８２】
いくつかの実施態様において、ＳＴＩＮＧによる免疫系の調節は、外来薬剤を原因とする疾患を含めた疾患を治療するために提供され。本発明の方法により治療および/または予防され得る外来物質による感染の例は、細菌(例えば、グラム陽性またはグラム陰性バクテリア)による感染、真菌による感染、寄生虫による感染およびウイルスによる感染を包含する。本発明の一実施態様において、感染は、バクテリア感染［例えば、E. coli、Klebsiella pneumoniaee、Pseudomonas aeruginosa、Salmonella spp.、Staphylococcus aureus、Streptococcus spp. または バイコマイシン耐性腸球菌(enterococcus)による感染］である。別の実施態様において、この感染は、真菌感染(例えば、糸状菌、酵母または高等菌類による感染)である。さらに別の実施態様において、感染は、寄生虫感染(例えば、単細胞性または多細胞性寄生虫、例えば、Giardia duodenalis、Cryptosporidium parvum、Cyclospora cayetanensisおよびToxoplasma gondizによる感染)である。また別の実施態様において、感染は、ウイルス性感染［例えば、ＡＩＤＳ、鳥インフルエンザ、水疱瘡、口唇ヘルペス、風邪、胃腸炎、腺熱、インフルエンザ、麻疹、おたふく風邪、咽頭炎、肺炎、風疹、ＳＡＲＳおよび下行または上行呼吸器気管感染(例えば、呼吸器系発疹ウイルス)に関連したウイルスによる感染］である。
【０２８３】
いくつかの実施態様において、症状、疾患または障害は、Ｂ型肝炎(例えば、ＷＯ２０１５/０６１２９４を参照されたい)である。
【０２８４】
いくつかの実施態様において、症状、疾患または障害は、口内炎としても知られる粘膜炎であって、これは、化学療法または放射線療法の単独または併用の結果として生じ得る、ならびに放射線療法以外の放射線への暴露により引き起こされる損傷としても生じ得る。
【０２８５】
いくつかの実施態様において、症状、疾患または障害は、ブドウ膜炎であって、これはブドウ膜の炎症(例えば、前部ブドウ膜炎、例えば、虹彩毛様体炎または虹彩炎；中間部ブドウ膜炎(扁平部炎としても知られる)；後部ブドウ膜炎；または脈絡網膜炎、例えば、pan-ブドウ膜炎)である。
【０２８６】
併用療法
本開示内容は、単剤療法ならびに併用療法の双方を意図している。
いくつかの実施態様において、本明細書に記載した方法は、１以上の別の治療剤(例えば、１以上の追加の治療剤および／または１以上の療法)を、本明細書に記載の化合物の投与と組み合わせて投与することを更に包含する。
【０２８７】
ある実施態様において、本明細書に記載した方法は、１以上の別の癌の治療剤を投与することを更に特徴とし得る。
【０２８８】
１以上の別の癌の治療法は、手術、放射線療法、化学療法、毒素治療、免疫療法、凍結療法、癌用ワクチン[例えば、ＨＰＶワクチン、肝炎Ｂワクチン、オンコファージ(Oncophage)、プロベンジ(Provenge)]および遺伝子治療、ならびにその組み合わせを包含し得るが、これらに限定するものではない。免疫療法とは、養子細胞治療、肝細胞および／または樹状細胞の誘導、輸血、洗浄および／またはその他の処置、例えば腫瘍凍結を包含するが、これらに限定するものではない。
【０２８９】
いくつかの実施態様において、１以上の別の癌の治療法は、化学療法であり、これは１以上の別の化学療法剤を投与することを包含し得る。
【０２９０】
ある実施態様において、別の化学療法剤は、免疫修飾因子、例えば、免疫チェックポイント阻害剤である。これらの実施態様において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−１−ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−１−ＰＤ−Ｌ２、インターロイキン−２−(ＩＬ−２)、インドールアミン２,３−ジオキシゲナーゼ(ＩＤＯ)、ＩＬ−１０、トランスフォーミング増殖因子−β(ＴＧＦβ)、Ｔ細胞イムノグロブリンおよびムチン３(ＴＩＭ３またはＨＡＶＣＲ２)、ガレクチン９−ＴＩＭ３、フォスファチジルセリン−ＴＩＭ３、リンパ球活性化遺伝子３タンパク質(ＬＡＧ３)、ＭＨＣクラスＩＩ−ＬＡＧ３、４−１ＢＢ−４−１ＢＢリガンド、ＯＸ４０−ＯＸ４０リガンド、ＧＩＴＲ、ＧＩＴＲリガンド−ＧＩＴＲ、ＣＤ２７、ＣＤ７０−ＣＤ２７、ＴＮＦＲＳＦ２５、ＴＮＦＲＳＦ２５−ＴＬ１Ａ、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ４０−ＣＤ４０ リガンド、ＨＶＥＭ−ＬＩＧＨＴ−ＬＴＡ、ＨＶＥＭ、ＨＶＥＭ−ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ−ＣＤ１６０、ＨＶＥＭ−ＬＩＧＨＴ、ＨＶＥＭ−ＢＴＬＡ−ＣＤ１６０、ＣＤ８０、ＣＤ８０−ＰＤＬ−１、ＰＤＬ２−ＣＤ８０、ＣＤ２４４、ＣＤ４８−ＣＤ２４４、ＣＤ２４４、ＩＣＯＳ、ＩＣＯＳ−ＩＣＯＳリガンド、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＶＩＳＴＡ、ＴＭＩＧＤ２、ＨＨＬＡ２−ＴＭＩＧＤ２、ブチロフィリン、例えば、ＢＴＮＬ２、Ｓｉｇｌｅｃファミリー、ＴＩＧＩＴおよびＰＶＲファミリーメンバー、ＫＩＲ、ＩＬＴおよびＬＩＲ、ＮＫＧ２ＤおよびＮＫＧ２Ａ、ＭＩＣＡおよびＭＩＣＢ、ＣＤ２４４、ＣＤ２８、ＣＤ８６−ＣＤ２８、ＣＤ８６−ＣＴＬＡ、ＣＤ８０−ＣＤ２８、ＣＤ３９、ＣＤ７３ アデノシン−ＣＤ３９−ＣＤ７３、ＣＸＣＲ４−ＣＸＣＬ１２、フォスファチジルセリン、ＴＩＭ３、フォスファチジルセリン−ＴＩＭ３、ＳＩＲＰＡ−ＣＤ４７、ＶＥＧＦ、ニューロピリン、ＣＤ１６０、ＣＤ３０およびＣＤ１５５；例えば、ＣＴＬＡ−４またはＰＤ１またはＰＤ−Ｌ１)からなる群から選択される免疫チェックポイント受容体を標的とする。例えば、Postow, M. J. Clin. Oncol. 2015, 33, 1を参照されたい。
【０２９１】
これらの実施態様において、免疫チェックポイント阻害剤は、後記からなる群から選択される：Urelumab、ＰＦ-０５０８２５６６、ＭＥＤＩ６４６９、ＴＲＸ５１８、Varlilumab、ＣＰ-８７０８９３、Pembrolizumab(ＰＤ１)、Nivolumab(ＰＤ１)、Atezolizumab(正式には、ＭＰＤＬ３２８０Ａ)(ＰＤＬ１)、ＭＥＤＩ４７３６(ＰＤ-Ｌ１)、Avelumab(ＰＤ-Ｌ１)、ＰＤＲ００１(ＰＤ１)、ＢＭＳ-９８６０１６、ＭＧＡ２７１、Lirilumab、ＩＰＨ２２０１、Emactuzumab、ＩＮＣＢ０２４３６０、Galunisertib、Ulocuplumab、ＢＫＴ１４０、Bavituximab、ＣＣ-９０００２、ベバシズマブおよびＭＮＲＰ１６８５ＡおよびＭＧＡ２７１。
【０２９２】
ある実施態様において、別の化学療法剤とは、ＳＴＩＮＧアゴニストであり、例えば、本明細書に記載したような式(Ｉ)の化合物以外のＳＴＩＮＧアゴニストである。例えば、ＳＴＩＮＧアゴニストは、フラボノイドを含み得る。適切なフラボノイドは、１０-(カルボキシメチル)-９(１０Ｈ)アクリドン(ＣＭＡ)、５,６-ジメチルキサンテノン-４-酢酸(ＤＭＸＡＡ)、メトキシボン、６,４'-ジメトキシフラボン、４'-メトキシフラボン、３',６'-ジヒドロキシフラボン、７,２'-ジヒドロキシフラボン、ダイゼイン、ホルモノネチン、レツシン７-メチルエーテル、キサントンまたはその任意の組み合わせを包含するが、これに限定するものではない。ある態様において、ＳＴＩＮＧアゴニストは、１０-(カルボキシメチル)-９(１０Ｈ)アクリドン(ＣＭＡ)であり得る。ある態様において、ＳＴＩＮＧアゴニストは、５,６-ジメチルキサンテノン-４-酢酸(ＤＭＸＡＡ)であり得る。ある態様において、ＳＴＩＮＧアゴニストは、メトキシボンであり得る。ある態様において、ＳＴＩＮＧアゴニストは、６,４'-ジメトキシフラボンであり得る。ある態様において、ＳＴＩＮＧアゴニストは、４'-メトキシフラボンであり得る。ある態様において、ＳＴＩＮＧアゴニストは、３',６'-ジヒドロキシフラボンであり得る。ある態様において、ＳＴＩＮＧアゴニストは、７,２'-ジヒドロキシフラボンであり得る。ある態様において、ＳＴＩＮＧアゴニストは、ダイゼインであり得る。ある態様において、ＳＴＩＮＧアゴニストは、ホルモノネチンであり得る。ある態様において、ＳＴＩＮＧアゴニストは、レツシン ７-メチルエーテルであり得る。ある態様において、ＳＴＩＮＧアゴニストは、キサントンであり得る。ある態様において、ＳＴＩＮＧアゴニストは、上記フラボノイドの組み合わせであり得る。即ち、例えば、ある実施態様において、フラボノイドは、ＤＭＸＡＡを含む。
【０２９３】
ある実施態様において、別の化学療法剤はアルキル化剤である。アルキル化剤は、細胞内(癌細胞を包含するが、これに限定しない)に存在する条件下において、多くの求核官能基をアルキル化するその能力を理由から、そのように呼ばれている。さらなる実施態様において、アルキル化剤は、シスプラチン、カルボプラチン、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロランブシル、イホスファミドおよび／またはオキサリプラチンを包含するが、これに限定するものではない。実施態様において、アルキル化剤は、生物学的に重要な分子内のアミノ、カルボキシル、スルフヒドリルおよびリン酸塩基と共有結合を形成することで細胞機能を不全とすることにより機能し得るか、またはそれらは細胞ＤＮＡを改変することにより機能し得る。さらなる実施態様において、アルキル化剤は、合成、半合成または誘導体である。
【０２９４】
ある実施態様において、別の化学療法剤は、代謝拮抗剤である。代謝拮抗剤は、ＤＮＡのビルディングブロックであるプリンまたはピリミジンとして見せかけて、一般的に、これらの物質を「Ｓ」期(細胞サイクルの)中にＤＮＡに組み込まれることを阻止し、正常な成長および分裂を停止する。代謝拮抗剤は、ＲＮＡ合成にも影響し得る。実施態様において、代謝拮抗剤は、アザチオプリンおよび／またはメルカプトプリンを包含するが、これに限定するものではない。さらなる実施態様において、代謝拮抗剤は、合成物、半合成物または誘導体である。
【０２９５】
ある実施態様において、別の化学療法剤は、植物アルカロイドおよび／またはテルペノイドである。これらのアルカロイド類は、植物由来のものであり、細胞分裂を妨害し、一般的には、微小管の機能を阻止する。実施態様において、植物アルカロイドおよび／またはテルペノイドは、ビンカアルカロイド、ポドフィロトキシンおよび／またはタキサンである。ビンカアルカロイド類は、一般的には、チューブリン上の特異的な部位に結合して、細胞サイクルのＭ期中にチューブリンの微小管へのアセンブリを阻害する。実施態様において、ビンカアルカロイドは、マダガスカル・ペリウィンクル(Madagascar periwinkle)、カタランタス・ローザ(Catharanthus roseus)(以前は、ビンカ・ローザ(Vinca rosea)として知られる)から得られる。実施態様において、ビンカアルカロイドは、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビンおよび／またはビンデシンを包含するが、これに限定するものではない。実施態様において、タキサンには、タキソール、パクリタキセルおよび／またはドセタキセルが包含されるが、これに限定されるものではない。さらなる実施態様において、植物アルカロイドまたはテルペノイドは、合成物、半合成物または誘導体である。さらなる実施態様において、ポドフィロトキシンは、エトポシドおよび／またはテニポシドを包含するが、これに限定されるものではない。実施態様において、タキサンは、ドセタキセルおよび／またはオルタタキセルであるが、これに限定するものではない。実施態様において、癌の治療剤は、トポイソメラーゼである。トポイソメラーゼは、ＤＮＡのトポロジーを維持する重要な酵素である。Ｉ型またはＩＩ型トポイソメラーゼを阻害することにより、適切なＤＮＡスーパーコイル形成を乱してＤＮＡの転写および複製の双方が妨害される。さらなる実施態様において、トポイソメラーゼは、Ｉ型トポイソメラーゼ阻害剤またはＩＩ型トポイソメラーゼ阻害剤であるが、これに限定するものではない。実施態様において、トポイソメラーゼ阻害剤は、カンプトテシンであるが、これに限定するものではない。別の実施態様において、カンプトテシンは、エキサテカン、イリノテカン、ルートテカン、トポテカン、ＢＮＰ１３５０、ＣＫＤ６０２、ＤＢ６７(ＡＲ６７)および／またはＳＴ１４８１であるが、これに限定するものではない。実施態様において、ＩＩ型トポイソメラーゼ阻害剤は、エピポドフィロトキシンであるが、これに限定するものではない。別の実施態様において、エピポドフィロトキシンは、アムサクリン、エトポシド、エトポシドリン酸塩および／またはテニポシドであるが、これに限定するものではない。別の実施態様において、トポイソメラーゼは、合成物、半合成物または誘導体であり、天然に見出される物を包含する、例えばアメリカハッカクレン(American Mayapple)( ポドフィルム・ペトラタム：Podophyllum peltatum)の根を起源とする天然物質であるエピポドフィロトキシンを包含する。
【０２９６】
ある実施態様において、別の化学療法剤は、スチルベノイドである。さらなる実施態様において、スチルベノイドは、レスベラトロール、ピセアタンノール、ピノシルビン、プテロスチルベン、α−ビニフェリン、アンペロシンＡ、アンペロシンＥ、ジプトインドネシンC、ジプトインドネシンＦ、ε-ビニフェリン、フレクスオソールＡ、グネチンＨ、ヘムスレイアノールＤ、ホペアフェノール、トランス-ジプトインドネシンＢ、アストリンジン、ピセイドおよびジプトインドネシンＡを包含するが、これに限定するものではない。さらなる実施態様において、スチルベノイドは、合成物、半合成物または誘導体である。
【０２９７】
ある実施態様において、別の化学療法剤は、抗腫瘍性抗生物質である。実施態様において、抗腫瘍性抗生物質は、アクチノマイシン、アントラセンジオン、アントラサイクリン、サリドマイド、ジクロロ酢酸、ニコチン酸、２-デオキシグルコースおよび／またはクロファジミンであるが、これに限定するものではない。実施態様において、アクチノマイシンは、アクチノマイシンＤ、バシトラシン、コリスチン(ポリミキシンＥ)および／またはポリミキシンＢであるが、これに限定するものではない。別の実施態様において、アントラセンジオンは、ミトキサントロンおよび／またはピクサントロンであるが、これに限定するものではない。さらなる実施態様において、アントラサイクリンは、ブレオマイシン、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、ダウノルビシン(ダウノマイシン)、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン、プリカマイシンおよび／またはバルルビシンであるが、これに限定するものではない。さらなる実施態様において、抗腫瘍性抗生物質は、合成物、半合成物または誘導体である。
【０２９８】
ある実施態様において、別の化学療法剤は、エンドスタチン、アンジオゲニン、アンジオスタチン、カモカイン、アンギオレスチン、アンジオスタチン(プラスミノーゲンフラグメント)、基底膜コラーゲン-誘導性抗-血管形成ファクター(ツムスタチン、カンスタチンまたはアレスタチン)、抗血管形成、抗トロンビンＩＩＩ、シグナル伝達阻害剤、軟骨由来阻害剤(ＣＤＩ)、ＣＤ５９補体フラグメント、フィブロネクチン(ヒト血漿)フラグメント、グロβ、ヘパリナーゼ、ヘパリン六糖フラグメント、ヒト絨毛ゴナドロピン(ｈＣＧ)、インターフェロンα/β/γ、インターフェロン誘導性タンパク質(ＩＰ-１０)、インターロイキン-１２、クリングル５(プラスミノーゲンフラグメント)、メタロプロテアーゼ阻害剤(ＴＩＭＰ)、２-メトキシエストラジオール、胎児性リボヌクレアーゼ阻害剤、プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤、血小板ファクター-４(ＰＦ４)、プロラクチン１６ｋＤフラグメント、プロリフェリン関連タンパク質(ＰＲＰ)、様々なカロテノイド類、テトラヒドロコルチゾール-Ｓ、トロンボスポンジン-１(ＴＳＰ-１)、トランスフォーミング増殖因子-β(ＴＧＦ-β)、バスクロスタチン、バソスタチン(カルレティキュリンフラグメント)などから選択される。
【０２９９】
ある実施態様において、別の化学療法剤は、酢酸アビラテロン、アルトレタミン、ヒドロビンブラスチン、オーリスタチン、ベキサロテン、ビカルタミド、ＢＭＳ１８４４７６、２,３,４,５,６-ペンタフルオロ-Ｎ-(３-フルオロ-４-メトキシフェニル)ベンゼンスルホンアミド、ブレオマイシン、Ｎ,Ｎ−ジメチル-Ｌ-バリル-Ｌ-バリル-Ｎ-メチル-Ｌ-バリル-Ｌ-プロリル-１-Ｌプロリン-ｔ−ブチルアミド、カケクチン、セマドチン、クロランブシル、シクロホスファミド、３',４’-ジデヒドロ-４'-デオキシ-８'-ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、ドキセタキセル、シクロホスファミド、カルボプラチン、カルムスチン、シスプラチン、クリプトフィシン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン(ＤＴＩＣ)、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビン、ドラスタチン、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、エトポシド、５-フルオロウラシル、フィナステリド、フルタミド、ヒドロキシ尿素およびヒドロキシウレアタキサン、イホスファミド、リアロゾル、ロニダミン、ロムスチン(ＣＣＮＵ)、ＭＤＶ３１００、メクロレタミン(ナイトロジェンマスタード)、メルファラン、イセチオン酸ミボブリン、リゾキシン、セルテネフ、ストレプトゾシン、マイトマイシン、メトトレキサート、タキサン、ニルタミド、オナプリストン、パクリタキセル、プレドニマスチン、プロカルバジン、ＲＰＲ１０９８８１、リン酸ストラムスチン、タモキシフェン、タソネルミン、タキソール、トレチノイン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン硫酸塩およびビンフルニンから選択される。
【０３００】
ある実施態様において、別の化学療法剤は、白金、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロランブシル、アザチオプリン、メルカプトプリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、エトポシドおよびテニポシド、パクリタキセル、ドセタキセル、イリノテカン、トポテカン、アムサクリン、エトポシド、エトポシドリン酸塩、テニポシド、５-フルオロウラシル、ロイコボリン、メトトレキサート、ゲムシタビン、タキサン、ロイコボリン、マイトマイシンＣ、テガフール-ウラシル、イダルビシン、フルダラビン、ミトキサントロン、イホスファミドおよびドキソルビシンである。追加の薬剤は、ｍＴＯＲの阻害剤(ラパマイシンの哺乳類標的物)、例えばデホロリムスを包含するが、これに限定するものではない。
【０３０１】
さらに別の実施態様において、別の化学療法剤は、米国特許第７,９２７,６１３号に詳述されたものから選択され得るが、この全ては参照により本明細書に組み込まれる。
【０３０２】
ある実施態様において、第二の治療剤または治療法は、化学物質群と接触または投与する前に(例えば、約１時間前または約６時間前または約１２時間前または約２４時間前または約４８時間前または約１週間前または約１ヶ月前)、対象に投与される。
【０３０３】
他の実施態様において、第二の治療剤または治療法は、化学物質群と接触または投与する時とほぼ同時に対象に投与される。例として、第二の治療剤または治療法および化学物質群は、同じ投薬形態で同時に対象に提供される。別の例として、第二の治療剤または治療法および化学物質群は、対象に、別々の投薬形態で同時に提供される。
【０３０４】
さらに別の実施態様において、第二の治療剤または治療方法は、化学物質群と接触または投与の後に(例えば、約１時間後または約６時間後、あるいは約１２時間後または約２４時間後、あるいは約４８時間後または約１週間後または約１ヶ月後)対象に投与される。
【０３０５】
患者の選択
いくつかの実施態様において、本明細書に記載した方法は、前記治療が必要な対象(例えば、患者)を同定する工程(例えば、生検、内視鏡または当業者には既知の他の従来法により)をさらに包含する。ある実施態様において、ＳＴＩＮＧタンパク質は、特定の癌のタイプ、例えば、大腸癌および前立腺癌のためのバイオマーカーとして機能できる。他の実施態様において、対象を同定することとは、Ｔ細胞の非存在および／または枯渇Ｔ細胞の存在について、例えば１以上のコールドの腫瘍を有する患者について、その患者の腫瘍微小環境をアッセイすることを含み得る。前記患者は、チェックポイント阻害剤による治療に対して耐性である患者を含み得る。ある実施態様において、前記患者は、例えば、Ｔ細胞を腫瘍に動員するために本願化学物質群を用いて治療されることが可能であり、またある場合において、例えば、Ｔ細胞が枯渇してから、１以上のチェックポイント阻害剤を用いて更に治療され得る。
【０３０６】
いくつかの実施態様において、本願化学物質群、方法および組成物は、ある治療耐性患者の集団(例えば、チェックポイント阻害剤に耐性がある患者；例えば、１以上のコールドの腫瘍、例えば、Ｔ細胞がないまたはＴ細胞が枯渇した腫瘍を有する患者)に投与され得る。
【０３０７】
化合物の製造
当業者には理解されるように、本明細書の式の化合物を合成する方法は、当業者には理解されよう。例えば、本明細書に記載の化合物は、例えば、１以上の本明細書に記載した方法を用いて、および／または例えば、ＵＳ２０１５/００５６２２４に記述された方法(その内容は、出典明示によりその全てを本明細書に組み込まれる)を用いて合成され得る。合成化学は、本明細書に記載の化合物を合成する際に有用な変換方法および保護方法(保護および脱保護)は、当分野では既知であり、例えば、R. Larock, Comprehensive Organic Transforms, VCH Publishers(1989)；T. W. Greene and RGM. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., John Wiley and Sons(1991)；L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994)；および L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)ならびにその改訂版に記述されたものを包含する。本願化合物を製造する際に使用される出発物質は、十分知られており、既知の方法により製造されるか、または市販購入し得る。当業者は、本明細書に記載した条件および試薬もまた認識しており、当分野において認識される代替物に変更することもできる。例えば、多くの反応において、トリエチルアミンは、他の塩基、例えば、非求核塩基(例えば、ジイソプロピルアミン、１,８-ジアザビシクロウンデカ-７-エン、２,６-ジ-ｔｅｒｔ−ブチルピリジンまたはテトラブチルホスファゼン)と交換可能である。
【０３０８】
当業者は、本明細書に記載の化合物の特徴分析を行なうために使用し得る様々な分析方法、例えば、１Ｈ ＮＭＲ、異核ＮＭＲ、質量スペクトル分析法、液体クロマトグラフィーおよび赤外分光法を理解している。前記したリストは、当業者が利用できる特性分析方法のサブセットであり、限定することを意図しない。
【０３０９】
更に前記を説明するために、以下の非限定的な実施態様の合成スキームが含まれる。クレームの範囲におけるこれらの例示の変更は、当業者の理解の範囲内であり、本明細書かつ特許請求の範囲に記述された本発明の範囲内に入ると見なされる。本明細書の開示内容を得た当業者は、実施例が完全でなくても本発明を製造および使用することが可能であることは認識されよう。
【０３１０】
以下の略語は、示された意味を有する:
ＡＣＮ＝アセトニトリル
ＢｎＮＣＯ＝(イソシアナトメチル)ベンゼン
ＢＳＡ＝アンバーリスト１５
ＢｚＣｌ＝塩化ベンゾイル
ＣＣｌ４＝四塩化炭素
ＣＥ＝シアノエチル
ＤＣＡ＝ジクロロ酢酸
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＩＡＤ＝ジイソプロピルアゾジホルメート
ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジエチルイソプロピルアミン
ＤＭＡＰ＝４−(Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ)ピリジン
ＤＭＦ＝Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＦ−ＤＭＡ＝Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
ＤＭＴｒＣｌ＝１−［クロロ(４−メトキシフェニル)ベンジル］−４−メトキシベンゼン
Ｈ２Ｏ＝水
ＨＦ＝フッ化水素
Ｈ２Ｓ＝硫化水素
Ｉ２＝ヨウ素
ＭｅＮＨ２＝メチルアミン
ＮａＮ３＝アジ化ナトリウム
ＮＭＰ＝Ｎ−メチルピロリジノン
Ｐｙまたはｐｙｒ＝ピリジン
ＰｙＴＦＡ＝ピリジニウムトリフルオロアセテート
ＴＢＤＰＳ＝ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル
ＴＢＤＰＳＣｌ＝ｔｅｒｔ−ブチル(クロロ)ジフェニルシラン
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＥＡ・ＨＦまたはＴＥＡ・３ＨＦ＝トリエチルアミントリヒドロフルオリド
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴｒまたはＴｒｔ＝トリチル
ＴｒＣｌ＝塩化トリチルまたは塩化トリフェニルメチル
ＴＭＳＣｌ＝クロロトリメチルシラン
【０３１１】
３’リボース位置にてアミノ結合を包含する式Ｉの化合物の合成
スキーム１は、各リボース部分の３’位に結合されたアミノ結合を包含する本明細書に開示された環状ジヌクレオチドホスホロアミダートの合成例を示す。
【０３１２】
この手順は、トリエチルアミンの存在下で、化合物１を塩化トリチルで処理することにより開始し、トリチル化アミン２を製造する。アミン２を、３−((ビス(ジイソプロピルアミノ)ホスファニル)オキシ)プロパンニトリル、ピリジンおよびトリフルオロ酢酸に付して、ホスホロアミダイト３を提供する。その後、水または硫化水素処理により、ホスホネート４ａまたはホスホノチオエート４ｂを各々得る。次いで、化合物１を、トリエチルアミン／四塩化炭素と共に、化合物４ａまたは４ｂのいずれかと併せて、ホスホロアミダート５ａまたはホスホロアミドチオエート５ｂの各々を製造する。３−((ビス(ジイソプロピルアミノ)ホスファニル)オキシ)プロパンニトリル、ピリジンおよびトリフルオロ酢酸に、化合物５ａまたは化合物５ｂを付して、対応するホスホロアミダイト６ａまたは６ｂを得る。ホスホロアミダイト６ａと、水およびジクロロ酢酸を用いる連続処理により、ホスホネート７ａを得る。ホスホロアミダイト６ｂと、硫化水素およびジクロロ酢酸を用いる連続処理により、ホスホノチオエート７ｂを得る。化合物７ａまたは７ｂを、その後、トリエチルアミンおよび四塩化炭素中に取り、環化して、環状ホスホロアミダート８ａおよび８ｂを製造できる。最後に、化合物８ａまたは８ｂをメチルアミンおよびトリエチルアミン−水素フルオリド錯体を用いる処理により、順に脱シアノエチル化された環状ジヌクレオチドホスホロアミダート９ａまたは９ｂを得る(ここで、アデニンおよび／またはグアニン塩基はまた脱保護されている)。
【０３１３】
【化６３】
2019501204.tif 000071
５’リボース位置でのアミノ結合および２’位置でのフルオロを包含する式Ｉの化合物の合成
スキーム２および３は、各リボース部分の５’位に結合されて、更にデオキシ−２’位でフルオロに結合されたアミノ結合を包含する本明細書に開示した環状ジヌクレオチドホスホロアミダートの合成例を図示する。
【０３１４】
化合物１を、クロロトリメチルシラン、次いで塩化ベンゾイル(Ｂ＝アデニンの場合)または塩化イソブチリル(Ｂ＝グアニンの場合)で処理して、化合物２を得る。化合物２を、トリフェニルホスフィン、ヨウ素およびイミダゾール／Ｎ−メチルピロリジノンと併せて、５'−ヒドロキシル化された中間体３を得た。中間体３を、アジ化ナトリウム／Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドに付して、アジド４を得る。アジド４を、トリフェニルホスフィンに付し(これはシュタウディンガー反応と理解される)、アミン５を製造し、これを次にトリエチルアミンの存在下で塩化トリチルを用いてトリチル化して、化合物６を製造する。化合物６を、((ビス(ジイソプロピルアミノ)ホスファニル)オキシ)プロパンニトリル、ピリジンおよびトリフルオロ酢酸を用いて処理し、ホスホロアミダイト７を得る。その後、水または硫化水素処理により、ホスホネート８ａまたはホスホノチオエート８ｂの各々を得る。化合物７を、塩化ピリジニウム処理により、化合物８ａへと変換することもできる。
【０３１５】
【化６４】
2019501204.tif 000072
次いで、化合物５を、化合物８ａまたは８ｂ、トリエチルアミン／四塩化炭素と合わせて、ホスホロアミダート９ａまたはホスホロアミドチオエート９ｂの各々を製造できる。化合物９ａまたは化合物９ｂを、３−((ビス(ジイソプロピルアミノ)ホスファニル)オキシ)プロパンニトリル、ピリジンおよびトリフルオロ酢酸に付して、対応するホスホロアミダイト１０ａまたは１０ｂを製造する。ホスホロアミダイト１０ａを、水およびジクロロ酢酸を用いる連続処理により、ホスホネート１１ａを得る。ホスホロアミダイト１０ｂを、硫化水素およびジクロロ酢酸を用いる連続処理により、ホスホノチオエート１１ｂを得る。化合物１１ａまたは１１ｂを、トリエチルアミンおよび四塩化炭素中に取り、分子内環化をさせて、環状ホスホロアミダート１２ａおよび１２ｂを得た。最後に、化合物１２ａまたは１２ｂをメチルアミンで処理することにより、脱シアノエチル化環状ジヌクレオチドホスホロアミダート１３ａまたは１３ｂを得た(ここで、アデニンおよび／またはグアニン塩基はまた脱保護されている)。
【０３１６】
【化６５】
2019501204.tif 000073
５'リボース位置でアミノ結合を包含する式Ｉの化合物の合成
スキーム４は、各リボース部分の５'位に結合されたアミノ結合を包含する本明細書に開示した環状ジヌクレオチドホスホロアミダートの合成例を示す。
【０３１７】
この手順は、化合物１を塩化トリチルで処理することにより開始し、トリエチルアミンの存在下で、トリチル化されたアミン２を得る。アミン２を、３-((ビス(ジイソプロピルアミノ)ホスファニル)オキシ)プロパンニトリル、ピリジンおよびトリフルオロ酢酸に付して、ホスホロアミダイト３を得た。その後の水または硫化水素処理により、ホスホネート４ａまたはホスホノチオエート４ｂを各々得た。次いで化合物１を、化合物４ａまたは４ｂ、トリエチルアミン／四塩化炭素と合わせて、ホスホロアミダート５ａまたはホスホロアミドチオエート５ｂのいずれかを各々製造できる。化合物５ａまたは化合物５ｂを、３−((ビス(ジイソプロピルアミノ)ホスファニル)オキシ)プロパンニトリル、ピリジンおよびトリフルオロ酢酸に付して、対応するホスホロアミダイト６ａまたは６ｂを製造する。ホスホロアミダイト６ａを、水およびジクロロ酢酸を用いる連続処理により、ホスホネート７ａを得る。ホスホロアミダイト６ａを、別の水処理工程を行なわずに、ホスホネート７ａに変換することもできる。ホスホロアミダイト６ｂを、硫化水素およびジクロロ酢酸を用いる連続処理により、ホスホノチオエート７ｂを得る。化合物７ａまたは７ｂを、トリエチルアミンおよび四塩化炭素中に取り、分子内環化させて、環状ホスホロアミダート８ａおよび８ｂを得ることができる。最後に、化合物８ａまたは８ｂを、メチルアミンおよびトリメチルアミントリヒドロフルオリドで処理して、順に、脱シアノエチル化環状ジヌクレオチドホスホロアミダート９ａまたは９ｂを得る(ここで、アデニンおよび／またはグアニン塩基はまた脱保護されている)。
【化６６】
2019501204.tif 000074
【実施例】
【０３１８】
化合物の製造
重要な中間体の製造
Ｎ−(９−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−４−アミノ−３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−５−(ヒドロキシメチル)−テトラヒドロフラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−６−イル)ベンズアミド(ＩＮＴ−Ｃ)
【化６７】
2019501204.tif 000075
【化６８】
2019501204.tif 000076
【０３１９】
(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−(６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)−５−((ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)−テトラヒドロフラン−３,４−ジオール(１０１)：
(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)-２-(６-アミノ-９Ｈ-プリン-９−イル)-５-(ヒドロキシメチル)-テトラヒドロフラン-３,４-ジオール(５００ｇ, １.８７ｍｏｌ)/ピリジン(３.５Ｌ)の懸濁液に、４,４-ジメチルアミノピリジン(２２.９ｇ, ０.１８ｍｏｌ)およびｔｅｒｔ−ブチル(クロロ)ジフェニルシラン(６１６ｇ, ２.２４ｍｏｌ)を、窒素雰囲気下において加えた。１日周囲温度で攪拌した後に、反応懸濁液が、透明な溶液に変わった。全体で３日後に、反応溶液を、メタノール(１００ｍＬ)の添加によりクエンチした。混合物を、減圧濃縮した。残留物を、クロロホルム(１.５Ｌ)およびジエチルエーテル(４Ｌ)の混合物に加えて、２時間激しく攪拌した。得られる沈殿物を、濾過して、フィルターケーキを回収して、風乾させて、粗生成物を得た。粗生成物を、水(３Ｌ)に加えて、１時間激しく攪拌した。懸濁液を濾過して、赤外線乾燥させて、表題化合物１０１(９３７ｇ, ９９％)を無色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ６)δ ８.５３ (ｓ, １Ｈ), ８.３８ (ｓ, １Ｈ), ７.６８-７.５７ (ｍ, ４Ｈ), ７.５１-７.３１ (ｍ, ６Ｈ), ５.９９ (ｄ, Ｊ = ４.５Ｈｚ, １Ｈ), ４.５９ (ｔ, Ｊ = ４.８Ｈｚ, １Ｈ), ４.３３ (ｔ, Ｊ = ５.０Ｈｚ, １Ｈ), ４.０８ (ｑ, Ｊ = ４.５Ｈｚ, １Ｈ), ３.９４ (ｄｄ, Ｊ = １１.４, ３.７Ｈｚ, １Ｈ), ３.８０ (ｄｄ, Ｊ = １１.４, ４.８Ｈｚ, １Ｈ), ０.９８ (ｓ, ９Ｈ)；ＬＣ/ＭＳ：[(Ｍ＋１)]+ = ５０６.２. 
【化６９】
2019501204.tif 000077
【０３２０】
(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)-２-(６-アミノ-９Ｈ-プリン-９−イル)-４-ブロモ-５-((ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)-テトラヒドロフラン-３-イルアセテート(１０２)：
(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)-２-(６-アミノ-９Ｈ-プリン-９−イル)-５-((ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)-テトラヒドロフラン-３,４-ジオール(１０１、９００ｇ, １.７８ｍｏｌ)およびＨ２Ｏ(２９.３ｍＬ，１.６３ｍｏｌ)/アセトニトリル(１３.５Ｌ)を、窒素雰囲気下にて、０℃で２時間かけて、１-ブロモ-２-メチル-１-オキソプロパン-２-イルアセテート(７８７ｍＬ，５.３４ｍｏｌ)/アセトニトリル(４.５Ｌ)の溶液に滴加した。添加が完了すると、懸濁液は透明な溶液に変わった。全体で５.５時間後に、反応混合物のｐＨ値を、炭酸水素ナトリウムを用いて６に調整した。得られる混合物を、減圧濃縮して、残留物をジクロロメタン(２Ｌ)でトリチュレートして、濾過して、水(１Ｌ)で洗浄して、赤外線乾燥させて、表題化合物１０２(５９７ｇ, ５９％)を白色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ６) δ ８.３８ (ｓ, １Ｈ), ８.２８ (ｓ, １Ｈ), ７.７３-７.６３ (ｍ, ４Ｈ), ７.５５-７.３６ (ｍ, ６Ｈ), ６.２４ (ｄ, Ｊ = ３.２Ｈｚ, １Ｈ), ５.９１ (ｔ, Ｊ = ３.２Ｈｚ, １Ｈ), ４.９４ (ｄｄ, Ｊ = ５.０、３.１Ｈｚ, １Ｈ), ４.５７ (ｑ, Ｊ = ４.９Ｈｚ, １Ｈ), ４.０６-３.９５ (ｍ, ２Ｈ), ２.１３ (ｓ, ３Ｈ), １.０２ (ｓ, ９Ｈ)；ＬＣ/ＭＳ：[(Ｍ＋１)]+ = ６１０.２, ６１２.２.
【化７０】
2019501204.tif 000078
【０３２１】
(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)-２-(６-アミノ-９Ｈ-プリン-９−イル)-４-ブロモ-５-((ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)-テトラヒドロフラン-３-オール(１０３)：(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)-２-(６-アミノ-９Ｈ-プリン-９−イル)-４-ブロモ-５-((ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)-テトラヒドロフラン-３-イルアセテート(１０２、４９０ｇ, ０.８０ｍｏｌ)/１,４-ジオキサン(７Ｌ)の懸濁液に、ブチルアミン(２２０ｇ, ２.０６ｍｏｌ)を加えた。混合物を、１００℃に温めて、３時間攪拌した後に、懸濁液が透明な溶液に変わった。得られる混合物を、減圧濃縮して、残留物を、石油混合物、ジクロロメタンおよびメタノール(３.１Ｌ, ２５/５/１, ｖ/ｖ/ｖ)に加えて、１時間激しく攪拌した。懸濁液を濾過して、フィルターケーキを水(４Ｌ)で洗い、赤外線乾燥させて、表題化合物１０３(３６０ｇ, ７９％)を白色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ６)δ ８.１４ (ｓ, １Ｈ), ８.１０ (ｓ, １Ｈ), ７.７２-７.６１ (ｍ, ４Ｈ), ７.５３-７.３６ (ｍ, ６Ｈ), ７.３２ (ｓ, ２Ｈ), ６.４９ (ｄ, Ｊ = ５.２Ｈｚ, １Ｈ), ５.９１ (ｄ, Ｊ = ３.８Ｈｚ, １Ｈ), ４.９５ (ｑ, Ｊ = ４.３Ｈｚ, １Ｈ), ４.６１ (ｄｄ, Ｊ = ５.４, ４.０Ｈｚ, １Ｈ), ４.５４ (ｑ, Ｊ = ４.９Ｈｚ, １Ｈ), ４.０８-３.９４ (ｍ, ２Ｈ), １.０２ (ｓ, ９Ｈ)；ＬＣ/ＭＳ：[(Ｍ＋１)]+ = ５６８.１, ５７０.１.
【化７１】
2019501204.tif 000079
【０３２２】
(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)-２-(６-アミノ-９Ｈ-プリン-９−イル)-４-ブロモ-５-((ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)-テトラヒドロフラン-３-イル ベンジルカルバメート(１０４)：
テトラヒドロフランおよびアセトニトリル(５.８Ｌ, １/１, ｖ/ｖ)の共溶媒中の(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)-２-(６-アミノ-９Ｈ-プリン-９−イル)-４-ブロモ-５-((ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)-テトラヒドロフラン-３-オール(１０３、２９０ｇ, ０.５１ｍｏｌ)の懸濁溶液に、トリエチルアミン(１０６ｍＬ，０.７７ｍｏｌ)および(イソシアナトメチル)ベンゼン(１０２.７ｇ, ０.７７ｍｏｌ)を加えた。得られる懸濁液を、１５時間３５℃で攪拌した。反応混合物を、メタノール(３００ｍＬ)の添加によりクエンチした。混合物を減圧濃縮して、残留物を、石油エーテル、酢酸エチルおよびジクロロメタン (２.２Ｌ, ５/１/１.５, ｖ/ｖ/ｖ)の混合物によりトリチュレートした。懸濁液を、濾過して、フィルターケーキを回収して、赤外線乾燥させて、表題化合物１０４(３４８ｇ, ９７％)を白色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ (３００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ６)δ ８.１７-８.１２ (ｍ, ３Ｈ), ８.１５(s,１Ｈ), ８.１２(s, １Ｈ), ７.７３-７.６１ (ｍ, ４Ｈ), ７.５４-７.１０ (ｍ, １３Ｈ), ６.１６ (ｄ, Ｊ = ４.０Ｈｚ, １Ｈ), ５.８８ (ｔ, Ｊ = ４.１Ｈｚ, １Ｈ), ４.９０ (ｄｄ, Ｊ = ５.４、４.２Ｈｚ, １Ｈ), ４.５３(ｑ, Ｊ =４.８Ｈｚ, １Ｈ), ４.３０-４.０９ (ｍ, ２Ｈ), ４.０８-３.９２ (ｍ, ２Ｈ), １.０３ (ｓ, ９Ｈ)；ＬＣ/ＭＳ：[(Ｍ＋１)]+ = ７０１.２, ７０３.２.
【化７２】
2019501204.tif 000080
【０３２３】
(３ａＲ,４Ｓ,６Ｒ,６ａＲ)-６-(６-アミノ-９Ｈ-プリン-９−イル)-３-ベンジル-４-((ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)-テトラヒドロフロ[３,４-ｄ]オキサゾール−２(３Ｈ)-オン(１０５)：
(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)-２-(６-アミノ-９Ｈ-プリン-９−イル)-４-ブロモ-５-((ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)-テトラヒドロフラン-３-イル ベンジルカルバメート(１０４、３４８ｇ, ０.５０ｍｏｌ)/テトラヒドロフラン(１０.５Ｌ)の溶液を、ナトリウム ｔｅｒｔ-ブトキシド(５７.２ｇ, ０.６０ｍｏｌ)を用いて、０.５時間、−２０℃で処理した。次いで反応を、飽和塩化アンモニウム溶液(４Ｌ)の添加によりクエンチした。有機相を分離して、水相を酢酸エチル(２Ｌ)で抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後に、濾液を減圧濃縮して、表題化合物１０５を得て、これをさらなる精製をせずに次工程に使用した(３１５ｇ, 白色泡状物)：ＬＣ/ＭＳ：[(Ｍ＋１)]+ = ６２１.２.
【化７３】
2019501204.tif 000081
【０３２４】
Ｎ-(９-((３ａＲ,４Ｓ,６Ｒ,６ａＲ)-３-ベンジル-４-((ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)-２-オキソ-ヘキサヒドロフロ[３,４-ｄ]オキサゾール−６−イル)-９Ｈ-プリン-６−イル)イソブチルアミド(１０６)：上記粗製化合物(１０５, ２８０ｇ)/蒸留ピリジン(２.８Ｌ)の溶液に、塩化イソブチリル(７１.７ｇ, ０.６８ｍｏｌ)を０℃で加えた。次いで、混合物を、室温まで温めて、１時間攪拌して、この後に反応混合物の色が橙色に変わった。反応混合物を、メタノール(２５０ｍＬ)でクエンチして、減圧濃縮して、粗製表題化合物１０６(３１１ｇ)を黄色油状物として得た：ＬＣ/ＭＳ：[(Ｍ＋１)]+ = ６９１.３.
【化７４】
2019501204.tif 000082
【０３２５】
Ｎ-(９-((３ａＲ,４Ｓ,６Ｒ,６ａＲ)-３-ベンジル-４-(ヒドロキシメチル)-２-オキソ-ヘキサヒドロフロ[３,４-ｄ]オキサゾール−６−イル)-９Ｈ-プリン-６−イル)イソブチルアミド (１０７)：
上記粗製化合物(１０６, ３５４ｇ)/テトラヒドロフラン(３Ｌ)の懸濁液に、トリエチルアミントリヒドロフルオリド(５９０ｇ, ３.５５ｍｏｌ)を加えて、１７時間、周囲温度で攪拌した。完了時に、反応混合物は透明な溶液に変わった。これを、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(２Ｌ)でクエンチした。有機層を分離して、水層をジクロロメタン(２ｘ１Ｌ)で抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過した。濾液を、減圧濃縮して、残留物を、石油エーテルおよびジクロロメタン(２.５Ｌ, ２:１, ｖ/ｖ)でトリチュレートした。得られる沈殿物を、濾過して、赤外線乾燥させて、表題化合物１０７(１２４ｇ, ３工程全体で５５％)を白色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ (３００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ６) δ １０.７０ (ｓ, １Ｈ), ８.６６(ｓ, １Ｈ), ８.６４(ｓ, １Ｈ), ７.４８-７.２８ (ｍ, ５Ｈ), ６.４４ (ｄ, Ｊ = ３.２Ｈｚ, １Ｈ), ５.７７(ｄｄ, Ｊ = ８.４、３.３Ｈｚ, １Ｈ), ５.２４-５.１４ (ｍ, １Ｈ), ４.６５ (ｄ, Ｊ = １５.４Ｈｚ, １Ｈ), ４.４６-４.２７ (ｍ, ３Ｈ), ３.４４ (ｔ, Ｊ = ５.３Ｈｚ, ２Ｈ), ２.９４ (h、J = ６.９Ｈｚ, １Ｈ), １.１３ (ｄ, Ｊ = ６.８Ｈｚ, ６Ｈ)；ＬＣ/ＭＳ：[(Ｍ＋１)]+ = ４５３.２.
【化７５】
2019501204.tif 000083
【０３２６】
Ｎ-(９-((３ａＲ,４Ｓ,６Ｒ,６ａＲ)-３-ベンジル-４-((ビス(４-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-２-オキソ-ヘキサヒドロフロ[３,４-ｄ]オキサゾール−６−イル)-９Ｈ-プリン-６−イル)イソブチルアミド(１０８)：
Ｎ-(９-((３ａＲ,４Ｓ,６Ｒ,６ａＲ)-３-ベンジル-４-(ヒドロキシメチル)-２-オキソ-ヘキサヒドロフロ[３,４-ｄ]オキサゾール−６−イル)-９Ｈ-プリン-６−イル)イソブチルアミド(１０７, ９４ｇ, ０.２１ｍｏｌ)/蒸留ピリジン(１Ｌ)の溶液に、１-[クロロ(４-メトキシフェニル)ベンジル]-４-メトキシベンゼン(９８ｇ, ０.２９ｍｏｌ)を加えた。得られる溶液を、７時間、周囲温度で攪拌した。完了時に、反応を、メタノール(５０ｍＬ)を用いてクエンチした。反応混合物を、濃縮して、粗製表題化合物１０８(１５７ｇ, 粗製油状物)を橙色の油状物として得て、これをさらなる精製をせずに次工程に使用した：ＬＣ/ＭＳ：[(Ｍ＋１)]+ = ７５５.３.
【化７６】
2019501204.tif 000084
【０３２７】
(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)-２-(６-アミノ-９Ｈ-プリン-９−イル)-４-(ベンジルアミノ)-５-((ビス(４-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-テトラヒドロフラン-３-オール(１０９)：
上記粗生成物(１０８, １５７ｇ)/エタノール(２Ｌ)の溶液に、１時間還流にて、１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(４５０ｍＬ)で処理した。周囲温度まで冷却した後に、得られる溶液を、約１/３の容量まで濃縮して、次いで懸濁液のｐＨ値を塩化アンモニウムの飽和水溶液を用いて８に調整した。得られる混合物を、ジクロロメタン(３ｘ２Ｌ)で抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後に、濾液を、減圧濃縮して、粗製表題化合物１０９(１３７ｇ, 粗製黄色固体)を黄色固体として得て、これを更なる精製をせずに次工程の反応に用いた：ＬＣ/ＭＳ：[(Ｍ＋１)]+ = ６５９.２.
【化７７】
2019501204.tif 000085
【０３２８】
９-((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)-４-(ベンジルアミノ)-５-((ビス(４-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-３-(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)-テトラヒドロフラン-２−イル)-９Ｈ-プリン-６-アミン(１１０):
上記粗生成物(１０９, １３７ｇ)/蒸留ピリジン(１.５Ｌ)の溶液に、イミダゾール(７１ｇ, １.０４ｍｏｌ)およびｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン(９４ｇ, ０.６２ｍｏｌ)を加えた。得られる溶液を、１５時間周囲温度で攪拌した。混合物を、減圧濃縮して、残留物を、２０％〜４０％石油エーテル/酢酸エチル(＋０.１％ ＴＥＡ, ｖ/ｖ)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物１１０(１１５g、７１％)を橙色の油状物として得た：ＬＣ/ＭＳ：[(Ｍ＋１)]+ = ７７３.３.
【化７８】
2019501204.tif 000086
【０３２９】
９-((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)-４-((Ｚ)-ベンジリデンアミノ)-５-((ビス(４-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-３-(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)-テトラヒドロフラン-２−イル)-９Ｈ-プリン-６-アミン(１１１)：
(Ｅ)-Ｎ'-(９-((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)-４-(ベンジルアミノ)-５-((ビス(４-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-３-((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)テトラヒドロフラン-２−イル)-６-オキソ-６,９-ジヒドロ-１Ｈ-プリン-２−イル)-Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド(１１０, １１５ｇ, １４８.８ｍｍｏｌ)/アセトニトリル(１.５Ｌ)の溶液を、ジイソプロピルアゾジホルメート(３００ｇ, １.５ｍｏｌ)を用いて２８時間３０℃で処理した。得られる混合物を、減圧濃縮して、化合物１１１(１１５ｇ, 褐色油状物)を得て、これをさらなる精製をせずに次工程に使用した：ＬＣ/ＭＳ：[(Ｍ＋１)]+ = ７７１.３.
【化７９】
2019501204.tif 000087
【０３３０】
Ｎ-(９-((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)-４-((Ｚ)-ベンジリデンアミノ)-５-((ビス(４-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-３-(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)-テトラヒドロフラン-２−イル)-９Ｈ-プリン-６−イル)ベンズアミド(１１２)：
上記粗生成物(１１１, １１５ｇ)/蒸留ピリジン(１Ｌ)の溶液に、３０分かけて０℃で、塩化ベンゾイル(６３ｇ)を加えた。反応混合物を、次いで室温まで温めて、３時間攪拌した。反応混合物を、メタノール(５０ｍＬ)の添加によりクエンチして、得られる溶液を減圧下で濃縮した。残留物を、テトラヒドロフラン(１Ｌ)に溶解して、０℃に冷却して、次いで水酸化アンモニウム(３００ｍＬ，２７％/水)を加えた。得られる沈殿物を濾去した。濾液を、減圧濃縮して、粗製表題化合物１１２を得て、これをさらなる精製をせずに次工程の反応に使用した：ＬＣ/ＭＳ：[(Ｍ＋１)]+ = ８７５.３.
【化８０】
2019501204.tif 000088
【０３３１】
Ｎ-(９-((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)-４-アミノ-３-(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)-５-(ヒドロキシメチル)-テトラヒドロフラン-２−イル)-９Ｈ-プリン-６−イル)ベンズアミド (ＩＮＴ−Ｃ)：
Ｎ-(９-((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)-４-((Ｚ)-ベンジリデンアミノ)-５-((ビス(４-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-３-(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)-テトラヒドロフラン-２−イル)-９Ｈ-プリン-６−イル)ベンズアミド(１１２, １１５ｇ)/ジクロロメタン(１.２Ｌ)およびメタノール(１２０ｍＬ)の上記粗製溶液に、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ-１５(３００ｇ)および水(２５ｍＬ)を加えた。２時間後、得られる混合物を、周囲温度で濾過して、ジクロロメタン(２ x ２００ｍＬ)で洗った。固体を回収して、ジクロロメタン、トリエチルアミンおよびメタノール(３ x ２ Ｌ, ７/２/１, ｖ/ｖ/ｖ)の混合物で洗った。有機層を合わせて、減圧濃縮して、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１％〜３％メタノール/ジクロロメタン(＋０.１％ ＴＥＡ, ｖ/ｖ)で溶出して、表題化合物(ＩＮＴ-Ｃ, ２６ｇ, ３工程かけて３６％)を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ６)δ ８.８１ (ｓ, １Ｈ), ８.７６ (ｓ, １Ｈ), ８.１０-８.０２ (ｍ, ２Ｈ), ７.７０-７.５１ (ｍ, ３Ｈ), ６.１２ (ｄ, Ｊ = ２.８Ｈｚ, １Ｈ), ５.７７ (ｓ, １Ｈ), ５.２１ (ｓ, １Ｈ), ４.６０ (ｄｄ, Ｊ = ５.１, ２.８Ｈｚ, １Ｈ), ３.８８ (ｄｔ, Ｊ = ６.８、３.２Ｈｚ, １Ｈ), ３.８１ (ｄ, Ｊ = １２.０Ｈｚ, １Ｈ), ３.７１-３.５８ (ｍ, ２Ｈ), ３.００ (ｑ, Ｊ = ７.３Ｈｚ, １０Ｈ), １.１８ (ｔ, Ｊ = ７.３Ｈｚ, １５Ｈ), ０.８６ (ｓ, ９Ｈ), ０.０７ (ｓ, ３Ｈ), ０.０２ (ｓ, ３Ｈ)；ＬＣ/ＭＳ：[(Ｍ＋１)]+ = ４８５.２.
【０３３２】
Ｎ-(９-((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)-４-アミノ-３-((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)-５-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-２−イル)-６-オキソ-６,９-ジヒドロ-１Ｈ-プリン-２−イル)イソブチルアミド(ＩＮＴ-Ｄ)
【化８１】
2019501204.tif 000089
【化８２】
2019501204.tif 000090
【化８３】
2019501204.tif 000091
【化８４】
2019501204.tif 000092
【０３３３】
(Ｅ)-Ｎ'-(９-((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)-３,４-ジヒドロキシ-５-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-２−イル)-６-オキソ-６,９-ジヒドロ-１Ｈ-プリン-２−イル)-Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド (１１３):
２-アミノ-９-((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)-３,４-ジヒドロキシ-５-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-２−イル)-１Ｈ-プリン-６(９Ｈ)-オン(３６０.０ｇ, １.２７ｍｏｌ)/メタノール(５Ｌ)の懸濁液に、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(３９３.６ｇ, ３.３１ｍｏｌ)を加えた。得られる混合物を、３日間、周囲温度で攪拌した。完了時に、固体を、濾過により回収して、冷メタノール(３ x ５００ｍＬ)で洗い、真空オーブン内で乾燥させて、表題化合物(１１３, ３３０ｇ, ７７％)を無色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ６)δ １１.３０ (ｓ, １Ｈ), ８.５０ (ｓ, １Ｈ), ８.００ (ｓ, １Ｈ), ５.７６ (ｄ, Ｊ = ６.１Ｈｚ, １Ｈ), ５.３７ (ｄ, Ｊ = ６.２Ｈｚ, １Ｈ), ５.１３ (ｄ, Ｊ = ４.６Ｈｚ, １Ｈ), ４.９８ (ｔ, Ｊ = ５.５Ｈｚ, １Ｈ), ４.４５ (ｑ, Ｊ = ５.９Ｈｚ, １Ｈ), ４.０８ (ｔｄ, Ｊ = ４.９、３.２Ｈｚ, １Ｈ), ３.８７ (ｑ, Ｊ = ３.８Ｈｚ, １Ｈ), ３.６７-３.４３ (ｍ, ２Ｈ), ３.１２ (ｓ, ３Ｈ), ３.００ (ｓ, ３Ｈ)；ＬＣ/ＭＳ：[(Ｍ＋１)]+ = ３３９.１.
【化８５】
2019501204.tif 000093
【０３３４】
(Ｅ)-Ｎ'-(９-((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)-５-(((ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-３,４-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-２−イル)-６-オキソ-６,９-ジヒドロ-１Ｈ-プリン-２−イル)-Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド (１１４)：
(Ｅ)-Ｎ'-(９-((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)-３,４-ジヒドロキシ-５-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-２−イル)-６-オキソ-６,９-ジヒドロ-１Ｈ-プリン-２−イル)-Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド (１１３, ３３０ｇ, ０.９７ｍｏｌ)/ピリジン(４Ｌ)の懸濁液に、ｔｅｒｔ−ブチル(クロロ)ジフェニルシラン(２９４ｇ, １.０７ｍｏｌ)を加えた。得られる溶液を、３日間、周囲温度で攪拌して、透明な溶液を得た。溶液を、減圧濃縮して、残留物を水(３Ｌ)と共にトリチュレートして、濾過した。フィルターケーキを、水(３ x １Ｌ)、ジエチルエーテル(３ x １Ｌ)で洗い、真空オーブンで乾燥させて、表題化合物１１４(５０６ｇ, ９０％)を無色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ６)δ １１.３７ (ｓ, １Ｈ), ８.５２ (ｓ, １Ｈ), ７.９８ (ｓ, １Ｈ), ７.７４-７.５６ (ｍ, ４Ｈ), ７.５３-７.２９ (ｍ, ６Ｈ), ５.８６ (ｄ, Ｊ = ５.０Ｈｚ, １Ｈ), ４.５０ (ｔ, Ｊ = ５.１Ｈｚ, １Ｈ), ４.２８ (ｔ, Ｊ = ４.９Ｈｚ, １Ｈ), ４.０７-３.７３ (ｍ, ３Ｈ), ３.１１ (ｓ, ３Ｈ), ３.０３ (ｓ, ３Ｈ), ０.９９ (ｓ, ９Ｈ)；ＬＣ/ＭＳ：[(Ｍ＋１)]+ = ５７７.２.
【化８６】
2019501204.tif 000094
【０３３５】
(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)-４-ブロモ-５-(((ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-２-(２-((Ｅ)-((ジメチルアミノ)メチレン)アミノ)-６-オキソ-１Ｈ-プリン-９(６Ｈ)−イル)テトラヒドロフラン-３-イルアセテート(１１５):
(Ｅ)-Ｎ'-(９-((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)-５-(((ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-３,４-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-２−イル)-６-オキソ-６,９-ジヒドロ-１Ｈ-プリン-２−イル)-Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド(１１４, ３００ｇ, ０.５２ｍｏｌ)/アセトニトリル(４Ｌ)の懸濁液に、０℃で、水(４.７ｇ, ０.２６ｍｏｌ)を添加し、次いで１-ブロモ-２-メチル-１-オキソプロパン-２-イルアセテート(４１９ｇ, ２.０ｍｏｌ)を添加した。得られる溶液を、０℃で４時間攪拌して、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(３Ｌ)の添加により、クエンチした。有機相を集めて、水相を、酢酸エチル(２ x １Ｌ)で抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後に、濾液を、減圧濃縮して、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１％ メタノール/ジクロロメタンで溶出して、表題化合物１１５(２６９ｇ, ７６％)を黄色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ６)δ １１.３７ (ｓ, １Ｈ), ８.５３ (ｓ, １Ｈ), ７.７６ (ｓ, １Ｈ), ７.７１-７.６１ (ｍ, ４Ｈ), ７.４７-７.３５ (ｍ, ６Ｈ), ６.０５ (ｔ, Ｊ = ２.８Ｈｚ, １Ｈ), ５.９９ (ｄ, Ｊ = ３.１Ｈｚ, １Ｈ), ４.８５ (ｄｄ, Ｊ = ４.７, ２.４Ｈｚ, １Ｈ), ４.４６ (ｑ, Ｊ = ５.０Ｈｚ, １Ｈ), ４.０２-３.８３ (ｍ, ２Ｈ), ３.０８ (ｓ, ３Ｈ), ３.０３-２.９７ (ｍ, ３Ｈ), ２.１０ (ｓ, ３Ｈ), ０.９８ (ｓ, ９Ｈ)；ＬＣ/ＭＳ：[(Ｍ＋１)]+ = ６８１.４, ６８３.４.
【化８７】
2019501204.tif 000095
【０３３６】
(Ｅ)-Ｎ'-(９-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)-４-ブロモ-５-(((ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-３-ヒドロキシテトラヒドロフラン-２−イル)-６-オキソ-６,９-ジヒドロ-１Ｈ-プリン-２−イル)-Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド (１１６):
(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)-４-ブロモ-５-(((ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-２-(２-((Ｅ)-((ジメチルアミノ)メチレン)アミノ)-６-オキソ-１Ｈ-プリン-９(６Ｈ)−イル)テトラヒドロフラン-３-イルアセテート(１１５, ３９０ｇ, ０.５７ｍｏｌ)/メタノール(４Ｌ)の溶液に、Ｎ,Ｎ−ジメチルピリジン−４-アミン(３.４２ｇ, ０.０３ｍｏｌ)およびトリエチルアミン(２３０ｍＬ，１.７１ｍｏｌ)を加えた。得られる溶液を、１６時間、周囲温度で攪拌した。完了時に、得られる混合物を、減圧濃縮して、表題化合物１１６(３６０ｇ)を無色固体として得て、これをさらなる精製をせずに次工程に使用した：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ６)δ １１.４０ (ｓ, １Ｈ), ８.５６ (ｓ, １Ｈ), ７.８６ (ｓ, １Ｈ), ７.６５ (ｔｔ, Ｊ = ６.２、１.６Ｈｚ, ４Ｈ), ７.５３-７.３５ (ｍ, ６Ｈ), ６.４９ (ｄ, Ｊ = ５.２Ｈｚ, １Ｈ), ５.８２ (ｄ, Ｊ = ４.０Ｈｚ, １Ｈ), ４.９４ (ｑ, Ｊ = ４.３Ｈｚ, １Ｈ), ４.６０ (ｄｄ, Ｊ = ５.４, ３.７Ｈｚ, １Ｈ), ４.４８ (ｑ, Ｊ = ５.１Ｈｚ, １Ｈ), ４.０４-３.９１ (ｍ, ２Ｈ), ３.１２ (ｓ, ３Ｈ), ３.０３ (ｓ, ３Ｈ), １.０２ (ｓ, ９Ｈ)；ＬＣ/ＭＳ：[(Ｍ＋１)]+ = ６３９.１, ６４１.１.
【化８８】
2019501204.tif 000096
【０３３７】
(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)-４-ブロモ-５-(((ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-２-(２-((Ｅ)-((ジメチルアミノ)メチレン)アミノ)-６-オキソ-１Ｈ-プリン-９(６Ｈ)−イル)テトラヒドロフラン-３-イル ベンジルカルバメート (１１７):
(Ｅ)-Ｎ'-(９-((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)-４-ブロモ-５-(((ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-３-ヒドロキシテトラヒドロフラン-２−イル)-６-オキソ-６,９-ジヒドロ-１Ｈ-プリン-２−イル)-Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド (１１６, ３７０ｇ, ０.５８ｍｏｌ)/アセトニトリル(４Ｌ)の溶液に、トリエチルアミン(１４.６ｇ, ０.１５ｍｏｌ)および(イソシアナトメチル)ベンゼン(９２.６ｇ, ０.７０ｍｏｌ)を加えた。得られる溶液を、周囲温度で、４時間攪拌した。完了時に、得られる混合物を、減圧濃縮して、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１％ メタノール/ジクロロメタンで溶出して、表題化合物１１７(３１７ｇ, ７１％)を無色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ６)δ １１.４１ (ｓ, １Ｈ), ８.５７ (ｓ, １Ｈ), ８.１７ (ｓ, １Ｈ), ７.８７-７.８３ (ｓ, １Ｈ), ７.８１-７.６２ (ｍ, ４Ｈ), ７.６０-７.４１ (ｍ, ６Ｈ), ７.２１-７.１４ (ｍ, ４Ｈ), ６.１３ (ｓ, １Ｈ), ６.０１ (ｓ, １Ｈ), ４.８６ (ｄｄ, Ｊ = ５.０, ３.１Ｈｚ, １Ｈ), ４.５２ (ｑ, Ｊ = ５.０Ｈｚ, １Ｈ), ４.３４-４.１７ (ｍ, １Ｈ), ３.９８-３.９１ (ｍ, １Ｈ), ３.３３ (ｓ, ２Ｈ), ３.１８ (ｄ, Ｊ = ４.９Ｈｚ, １Ｈ), ３.０３ (ｄ, Ｊ = ４.７Ｈｚ, ６Ｈ), １.０３ (ｓ, ９Ｈ)；ＬＣ/ＭＳ：[(Ｍ＋１)]+ = ７７２.１, ７７４.１.
【化８９】
2019501204.tif 000097
【０３３８】
(Ｅ)-Ｎ'-(９-((３ａＲ,４Ｓ,６Ｒ,６ａＲ)-３-ベンジル-４-(((ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-２-オキソヘキサヒドロフロ[３,４-ｄ]オキサゾール−６−イル)-６-オキソ-６,９-ジヒドロ-１Ｈ-プリン-２−イル)-Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド (１１８):
(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)-４-ブロモ-５-(((ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-２-(２-((Ｅ)-((ジメチルアミノ)メチレン)アミノ)-６-オキソ-１Ｈ-プリン-９(６Ｈ)−イル)テトラヒドロフラン-３-イル ベンジルカルバメート(１１７, ２１４ｇ, ０.２７ｍｏｌ)/テトラヒドロフラン(２.５Ｌ)の溶液を、１時間周囲温度で、ナトリウム ｔｅｒｔ-ブトキシド(７９.８４ｇ, ０.８３ｍｏｌ)を用いて処理した。次いで、この反応を、塩化アンモニウム(５Ｌ)飽和水溶液を添加することによりクエンチした。有機層を分離して、水層を酢酸エチル(３ x １Ｌ)で抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後に、濾液を減圧濃縮して、残留物を、１％ メタノール/ジクロロメタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物１１８(１４７ｇ, ７７％)を無色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ６)δ １１.４４ (ｓ, １Ｈ), ８.５１ (ｓ, １Ｈ), ７.９５ (ｓ, １Ｈ), ７.４９-７.２７ (ｍ, １５Ｈ), ６.３１ (ｄ, Ｊ = ２.６Ｈｚ, １Ｈ), ６.０３ (ｄｄ, Ｊ = ８.４、２.７Ｈｚ, １Ｈ), ４.６９-４.５３ (ｍ, ２Ｈ), ４.４６-４.３５ (ｍ, ２Ｈ), ３.５６-３.４３ (ｍ, ２Ｈ), ２.９８ (ｄ, Ｊ = ７.８Ｈｚ, ６Ｈ), ０.８３ (s, ９Ｈ)；ＬＣ/ＭＳ：[(Ｍ＋１)]+ = ６９２.２.
【化９０】
2019501204.tif 000098
【０３３９】
(Ｅ)-Ｎ'-(９-((３ａＲ,４Ｓ,６Ｒ,６ａＲ)-３-ベンジル-４-(ヒドロキシメチル)-２-オキソヘキサヒドロフロ[３,４-ｄ]オキサゾール−６−イル)-６-オキソ-６,９-ジヒドロ-１Ｈ-プリン-２−イル)-Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド(１１９):
(Ｅ)-Ｎ'-(９-((３ａＲ,４Ｓ,６Ｒ,６ａＲ)-３-ベンジル-４-(((ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-２-オキソヘキサヒドロフロ[３,４-ｄ]オキサゾール−６−イル)-６-オキソ-６,９-ジヒドロ-１Ｈ-プリン-２−イル)-Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド(１１８, １４６ｇ, ０.９１ｍｏｌ)/テトラヒドロフラン(３Ｌ)の溶液を、周囲温度で、１６時間、トリエチルアミントリヒドロフルオリド(５００ｇ, ３.５ｍｏｌ)で処理した。この反応を、炭酸水素ナトリウム(１Ｌ)の飽和水溶液を用いてクエンチした。有機層を分離して、水層を酢酸エチル(２ x １Ｌ)で抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後に、濾液を減圧濃縮して、残留物を、１％ メタノール/ジクロロメタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物１１９(１１９ｇ, ８７％)を無色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ６) δ １１.３６ (ｓ, １Ｈ), ８.５２ (ｓ, １Ｈ), ８.０２ (ｓ, １Ｈ), ７.４５-７.２９ (ｍ, ５Ｈ), ６.２３ (ｄ, Ｊ = ３.２Ｈｚ, １Ｈ), ５.７３ (ｄｄ, Ｊ = ８.５, ３.２Ｈｚ, １Ｈ), ５.１９-５.１２ (ｍ, １Ｈ), ４.６７ (ｄ, Ｊ = １５.４Ｈｚ, １Ｈ), ４.４６-４.２０ (ｍ, ３Ｈ), ３.４７-３.３７ (ｍ, ２Ｈ), ３.０３ (ｄ, Ｊ = ７.７Ｈｚ, ６Ｈ)；ＬＣ/ＭＳ：[(Ｍ＋１)]+ = ４５４.１.
【化９１】
2019501204.tif 000099
【０３４０】
(Ｅ)-Ｎ'-(９-((３ａＲ,４Ｓ,６Ｒ,６ａＲ)-３-ベンジル-４-((ビス(４-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-２-オキソヘキサヒドロフロ[３,４-ｄ]オキサゾール−６−イル)-６-オキソ-６,９-ジヒドロ-１Ｈ-プリン-２−イル)-Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド (１２０):
(Ｅ)-Ｎ'-(９-((３ａＲ,４Ｓ,６Ｒ,６ａＲ)-３-ベンジル-４-(ヒドロキシメチル)-２-オキソヘキサヒドロフロ[３,４-ｄ]オキサゾール−６−イル)-６-オキソ-６,９-ジヒドロ-１Ｈ-プリン-２−イル)-Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド(１１９, ５５ｇ, ０.１２ｍｏｌ)/ジクロロメタン(５００ｍＬ)の溶液に、トリエチルアミン(１８ｇ, ０.１８ｍｏｌ)および１-[クロロ(４-メトキシフェニル)ベンジル]-４-メトキシベンゼン(４９ｇ, ０.１４ｍｏｌ)を加えた。得られる溶液を、１６時間周囲温度で攪拌した。完了時に、反応を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(１Ｌ)でクエンチした。有機層を分離して、水層を、ジクロロメタン(２ x ２００ｍＬ)で抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後に、濾液を減圧濃縮して、残留物を、１％ メタノール/ジクロロメタン(+０.１％ ＴＥＡ, ｖ/ｖ)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物１２０(７１ｇ, ７８％)を赤色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ６)δ １１.３７ (ｓ, １Ｈ), ８.３０ (ｓ, １Ｈ), ７.９５ (ｓ, １Ｈ), ７.３２ (ｑ, Ｊ = ３.６Ｈｚ, ３Ｈ), ７.２６-７.１２ (ｍ, ７Ｈ), ７.１０-６.９８ (ｍ, ４Ｈ), ６.７９-６.６８ (ｍ, ４Ｈ), ６.３２ (ｄ, Ｊ = ２.４Ｈｚ, １Ｈ), ５.９３ (ｄｄ, Ｊ = ８.３, ２.４Ｈｚ, １Ｈ), ４.６６ (ｄ, Ｊ = １５.８Ｈｚ, １Ｈ), ４.５２-４.３０ (ｍ, ３Ｈ), ３.７３ (ｄ, Ｊ = ２.３Ｈｚ, ６Ｈ), ３.０４ (ｔｄ, Ｊ = １０.２, ６.２Ｈｚ, １Ｈ), ２.９５ (ｓ, ３Ｈ), ２.８６ (ｓ, ３Ｈ), ２.７６ (ｄｄ, Ｊ = ９.９, ５.５Ｈｚ, １Ｈ)；ＬＣ/ＭＳ：[(Ｍ＋１)]+ = ７５６.２.
【化９２】
2019501204.tif 000100
【０３４１】
２-アミノ-９-((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)-４-(ベンジルアミノ)-５-((ビス(４-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-３-ヒドロキシテトラヒドロフラン-２−イル)-１Ｈ-プリン-６(９Ｈ)-オン(１２１):
(Ｅ)-Ｎ'-(９-((３ａＲ,４Ｓ,６Ｒ,６ａＲ)-３-ベンジル-４-((ビス(４-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-２-オキソヘキサヒドロフロ[３,４-ｄ]オキサゾール−６−イル)-６-オキソ-６,９-ジヒドロ-１Ｈ-プリン-２−イル)-Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド(１２０, ９０ｇ, ０.１２ｍｏｌ)/メタノール(１Ｌ)の溶液に、５５℃で１６時間、１０Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液(４００ｍＬ)で処理した。周囲温度まで冷却した後に、得られる溶液を、約１/３量まで濃縮して、次いで、懸濁液のｐＨ値を、４Ｎ 塩酸(１Ｌ)を用いて８〜９に調整した。得られる混合物を、酢酸エチル(２ x ５００ｍＬ)で抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後に、濾液を、減圧濃縮して、残留物を、１％〜２％ メタノール/ジクロロメタン(＋０.１％ ＴＥＡ、v/v)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物１２１(６６ｇ, ８３％)を赤色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ６)δ １０.６５ (ｓ, １Ｈ), ７.７８ (ｓ, １Ｈ), ７.３６-７.１５ (ｍ, １４Ｈ), ６.８８-６.７８ (ｍ, ４Ｈ), ６.４８ (ｓ, ２Ｈ), ５.９０ (ｄ, Ｊ = ４.９Ｈｚ, １Ｈ), ５.８２ (ｄ, Ｊ = ２.５Ｈｚ, １Ｈ), ４.５４ (ｔｄ, Ｊ = ４.８, ２.５Ｈｚ, １Ｈ), ３.９１ (ｄｄｄ, J = ７.５, ４.７, ２.６Ｈｚ, １Ｈ), ３.８０ (ｄ, Ｊ = １３.５Ｈｚ, １Ｈ), ３.７１ (ｓ, ６Ｈ), ３.７０ (ｄ, Ｊ = １１.９Ｈｚ, １Ｈ), ３.４８ (ｄ, Ｊ = ９.３Ｈｚ, １Ｈ), ３.２４ (ｄｄ, Ｊ = １０.６, ２.７Ｈｚ, １Ｈ), ３.１６ (ｄｄ, Ｊ = １０.４, ４.８Ｈｚ, １Ｈ), ２.２５ (ｓ, １Ｈ)；ＬＣ/ＭＳ：[(Ｍ＋１)]+ = ６７５.２.
【化９３】
2019501204.tif 000101
【０３４２】
２-アミノ-９-((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)-４-(ベンジルアミノ)-５-((ビス(４-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-３-((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)テトラヒドロフラン-２−イル)-１Ｈ-プリン-６(９Ｈ)-オン(１２２):
２-アミノ-９-((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)-４-(ベンジルアミノ)-５-((ビス(４-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-３-ヒドロキシテトラヒドロフラン-２−イル)-１Ｈ-プリン-６(９Ｈ)-オン(９０ｇ, ０.１３ｍｏｌ)/ピリジン(１Ｌ)の溶液に、イミダゾール(１２１, ４５ｇ, ０.６７ｍｏｌ)およびｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン(５０ｇ, ０.３３ｍｏｌ)を加えた。得られる溶液を、１６時間、周囲温度で撹拌して、次いでメタノール(１０ｍＬ)でクエンチした。得られる混合物を、減圧濃縮して、残留物を、１％〜２％メタノール/ジクロロメタン(＋０.１％ ＴＥＡ, ｖ/ｖ)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物１２２(７５ｇ, ７１％)を黄色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ６)δ １０.５０ (ｓ, １Ｈ), ７.８２ (ｓ, １Ｈ), ７.４５-７.１１ (ｍ, １４Ｈ), ６.８６ (ｄｄ, Ｊ = ８.８、２.７Ｈｚ, ４Ｈ), ６.４３ (ｓ, ２Ｈ), ５.８３ (ｄ, Ｊ = ４.２Ｈｚ, １Ｈ), ４.７５ (ｔ, Ｊ = ４.８Ｈｚ, １Ｈ), ３.９８ (ｄｄ, Ｊ = ６.１, ２.９Ｈｚ, １Ｈ), ３.７７-３.７３ (ｍ, ８Ｈ), ３.４７-３.１４ (ｍ, ３Ｈ), ２.０５ (ｑ, Ｊ = ６.５Ｈｚ, １Ｈ), ０.８０ (ｓ, ９Ｈ), ０.００ (ｓ, ３Ｈ), -０.０８ (ｓ, ３Ｈ)；ＬＣ/ＭＳ：[(Ｍ＋１)]+ = ７８９.３.
【化９４】
2019501204.tif 000102
【０３４３】
(Ｅ)-Ｎ'-(９-((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)-４-(ベンジルアミノ)-５-((ビス(４-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-３-((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)テトラヒドロフラン-２−イル)-６-オキソ-６,９-ジヒドロ-１Ｈ-プリン-２−イル)-Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド (１２３):
２-アミノ-９-((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)-４-(ベンジルアミノ)-５-((ビス(４-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-３-((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)テトラヒドロフラン-２−イル)-１Ｈ-プリン-６(９Ｈ)-オン(１２２, １００ｇ, ０.１３ｍｏｌ)/メタノール(１Ｌ)の溶液に、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチル アセタール(５２ｇ, ０.４４ｍｏｌ)を加えた。得られる溶液を、２４時間周囲温度で攪拌した。完了時に、得られる混合物を、減圧濃縮して、表題化合物１２３(１００ｇ, 黄色固体)を得て、これをさらなる精製をせずに次工程に使用した：ＬＣ/ＭＳ：[(Ｍ＋１)]+ = ８４４.７.
【化９５】
2019501204.tif 000103
【０３４４】
(１Ｅ)-Ｎ'-(９-((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)-４-(ベンジリデンアミノ)-５-((ビス(４-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-３-((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)テトラヒドロフラン-２−イル)-６-オキソ-６,９-ジヒドロ-１Ｈ-プリン-２−イル)-Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド(１２４):
(Ｅ)-Ｎ'-(９-((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)-４-(ベンジルアミノ)-５-((ビス(４-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-３-((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)テトラヒドロフラン-２−イル)-６-オキソ-６,９-ジヒドロ-１Ｈ-プリン-２−イル)-Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド(１２３，５９ｇ, ６９.９０ｍｍｏｌ)/アセトニトリル(６００ｍＬ)の溶液に、ジイソプロピルアゾジホルメート(１４１ｇ, ６９９ｍｍｏｌ)を用いて、周囲温度で１８時間処理した。得られる混合物を、減圧濃縮して、残留物を、ショートシリカゲルカラムを通して溶出して、過剰量のジイソプロピルアゾジホルメートを除去し(１０％ 酢酸エチル/石油エーテル＋０.１％ トリエチルアミン、次いで２％ メタノール/ジクロロメタン＋０.１％ ＴＥＡで溶出した)、粗製表題化合物１２４(８９ｇ, 褐色油状物)を得て、これをさらなる精製をせずに次工程に使用した：ＬＣ/ＭＳ：[(Ｍ＋１)]+ = ８４２.４.
【化９６】
2019501204.tif 000104
【０３４５】
２-アミノ-９-((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)-４-(ベンジリデンアミノ)-５-((ビス(４-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-３-((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)テトラヒドロフラン-２−イル)-１Ｈ-プリン-６(９Ｈ)-オン(１２５):
上記粗製物の(１Ｅ)-Ｎ'-(９-((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)-４-(ベンジリデンアミノ)-５-((ビス(４-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-３-((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)テトラヒドロフラン-２−イル)-６-オキソ-６,９-ジヒドロ-１Ｈ-プリン-２−イル)-Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド(５５ｇ)を、メチルアミン(１２４、３００ｍＬ，３０％ 溶液/エタノール)を用いて、１０分間周囲温度にて処理した。揮発物を、減圧下にて留去して、粗製表題化合物１２５(４５ｇ, 黄色油状物)を得て、これをさらなる精製をせずに次工程に使用した：ＬＣ/ＭＳ：[(Ｍ＋１)]+ = ６９９.３.
【化９７】
2019501204.tif 000105
【０３４６】
Ｎ-(９-((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)-４-(ベンジリデンアミノ)-５-((ビス(４-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-３-((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)テトラヒドロフラン-２−イル)-６-オキソ-６,９-ジヒドロ-１Ｈ-プリン-２−イル)イソブチルアミド (１２６):
上記の粗製２-アミノ-９-((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)-４-(ベンジリデンアミノ)-５-((ビス(４-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-３-((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)テトラヒドロフラン-２−イル)-１Ｈ-プリン-６(９Ｈ)-オン(１２５，４５ｇ)を、乾燥ピリジン(５００ｍＬ)に溶解して、０〜５℃に冷却して、次いで塩化イソブチリル(１３.５ｇ, ０.１３ｍｏｌ)を加えた。１時間後、この反応を、メタノール(５０ｍＬ)を用いてクエンチして、減圧濃縮して、粗製表題化合物１２６(５７ｇ)を褐色油状物として得た：ＬＣ/ＭＳ：[(Ｍ＋１)]+ = ７８７.３.
【化９８】
2019501204.tif 000106
【０３４７】
Ｎ-(９-((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)-４-アミノ-３-((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)-５-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-２−イル)-６-オキソ-６,９-ジヒドロ-１Ｈ-プリン-２−イル)イソブチルアミド(ＩＮＴ-Ｄ):
Ｎ-(９-((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)-４-(ベンジリデンアミノ)-５-((ビス(４-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-３-((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)テトラヒドロフラン-２−イル)-６-オキソ-６,９-ジヒドロ-１Ｈ-プリン-２−イル)イソブチルアミド (１２６, ５７ｇ)/ジクロロメタン(６００ｍＬ)およびメタノール(６０ｍＬ)の上記粗製溶液に、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ-１５(１１４ｇ)および水(１４ｍＬ)を加えた。２時間後、周囲温度で、得られる混合物を濾過して、１０％ メタノール/ジクロロメタン(３００ｍＬ)で洗った。固体を回収して、２０％ トリメチルアミン/ジクロロメタン(３ x ５００ｍＬ)で洗った。有機層を合わせて、減圧濃縮して、残留物を、１％〜４％メタノール/ジクロロメタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物ＩＮＴ-Ｄ(１０ｇ,４工程全体で３１％)を無色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ６)δ １１.５９ (ｓ, １Ｈ), ８.２８ (ｓ, １Ｈ), ５.８８ (ｄ, Ｊ = ４.６Ｈｚ, １Ｈ), ５.０１ (ｓ, １Ｈ), ４.５０ (ｔ, Ｊ = ５.０Ｈｚ, １Ｈ), ３.７８ (ｑ, Ｊ = ４.０Ｈｚ, １Ｈ), ３.６９ (ｄ, Ｊ = １１.８Ｈｚ, １Ｈ), ３.６２-３.４８ (ｍ, ２Ｈ), ２.７９ (ｍ, １Ｈ), １.１３ (ｄ, Ｊ = ６.８Ｈｚ, ６Ｈ), ０.８１ (ｓ, ９Ｈ), ０.０１ (ｓ, ３Ｈ), -０.１２ (ｓ, ３Ｈ)；ＬＣ/ＭＳ：[(Ｍ＋１)]+ = ４６７.２.
【０３４８】
Ｎ-(９-((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-３-フルオロ-４-ヒドロキシ-５-((トリチルアミノ)メチル)テトラヒドロフラン-２−イル)-９Ｈ-プリン-６−イル)ベンズアミド(ＩＮＴ-Ｅ)
【化９９】
2019501204.tif 000107
【化１００】
2019501204.tif 000108
Ｎ-(９-((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-３-フルオロ-４-ヒドロキシ-５-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-２−イル)-９Ｈ-プリン-６−イル)ベンズアミド (１２７)
(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)-５-(６-アミノ-９Ｈ-プリン-９−イル)-４-フルオロ-２-(ヒドロキシメチル)オキソラン-３-オール(２０.０ｇ, ７４.３ｍｍｏｌ)/ピリジン(４００ｍＬ)の懸濁液に、０℃で、５分間、塩化トリメチルシリル(４０.２ｇ, ３７２.２ｍｍｏｌ)を加えた。懸濁液を、周囲温度で３０分間撹拌して、次いで塩化ベンゾイル (３１.２ｇ, ２３３.１ｍｍｏｌ)を０℃で５分間加えた。懸濁液を、周囲温度で２時間撹拌した。完了時に、この反応を、冷水(１００ｍＬ)およびアンモニア水溶液(２４０ｍＬ，２５％ｗ/ｗ)でクエンチした。得られる混合物を、２０分間周囲温度で攪拌して、次いで減圧濃縮した。残留物を、１０％メタノール/ジクロロメタンを用いて溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物１２７(２５ｇ, ４５％)を無色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ６)δ １１.２５ (ｓ, １Ｈ), ８.７８ (ｓ, １Ｈ), ８.７２ (ｓ, １Ｈ), ８.１２-７.９９ (ｍ, ２Ｈ), ７.７４-７.４９ (ｍ, ３Ｈ), ６.３９ (ｄｄ, Ｊ = １７.２, ２.４Ｈｚ, １Ｈ), ５.７７ (ｄ, Ｊ = ６.２Ｈｚ, １Ｈ), ５.５３ (ｄｄｄ, J = ５２.８，４.４、２.４Ｈｚ, １Ｈ), ５.１７ (ｔ, Ｊ = ５.４Ｈｚ, １Ｈ), ４.６８-４.４４ (ｍ, １Ｈ), ４.０２ (ｄｔ, Ｊ = ６.９、３.４Ｈｚ, １Ｈ), ３.８０ (ｄ, Ｊ = １２.４Ｈｚ, １Ｈ), ３.６２ (ｄｔ, Ｊ = １２.５、４.５Ｈｚ, １Ｈ)；１９Ｆ ＮＭＲ(２８２ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ６)δ -２０３.６１；ＬＣ/ＭＳ(ＥＳＩ, ｍ/ｚ)：[(Ｍ＋１)]+ = ３７４.０.
【化１０１】
2019501204.tif 000109
【０３４９】
Ｎ-(９-((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)-３-フルオロ-４-ヒドロキシ-５-(ヨードメチル)テトラヒドロフラン-２−イル)-９Ｈ-プリン-６−イル)ベンズアミド (１２８):
Ｎ-(９-((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-３-フルオロ-４-ヒドロキシ-５-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-２−イル)-９Ｈ-プリン-６−イル)ベンズアミド (１２７, １９.３ｇ, ５１.６ｍｍｏｌ)およびトリフェニルホスフィン(３３.８ｇ, １２８.９ｍｍｏｌ)/ピリジン(３５０ｍＬ)の混合物に、ヨウ素(２８.８ｇ, １１３.６ｍｍｏｌ)/ピリジン(５０ｍＬ)の溶液を、２０℃以下で１０分間加えた。得られる暗色溶液を、１６時間周囲温度で攪拌した。次いで、チオ硫酸ナトリウム飽和水溶液(８００ｍＬ)、酢酸エチル(３ x ５００ｍＬ)で抽出した。有機層を合わせて、塩水(８００ｍＬ)で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮した。粗生成物を、メタノールから再結晶化して、純粋な化合物１２８(１５ｇ, ６０％)を褐色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ６)δ １１.２７ (ｓ, １Ｈ), ８.７９ (ｓ, １Ｈ), ８.６７ (ｓ, １Ｈ), ８.１２-８.００ (ｍ, ２Ｈ), ７.７３-７.４９ (ｍ, ３Ｈ), ６.４２ (ｄｄ, Ｊ = １９.７, ２.１Ｈｚ, １Ｈ), ６.０４ (ｄ, Ｊ = ６.３Ｈｚ, １Ｈ), ５.７４ (ｄｄｄ, J = ５２.５, ４.７, ２.１Ｈｚ, １Ｈ), ４.５８ (ｄｑ, J = １８.７, ５.９Ｈｚ, １Ｈ), ３.９６ (ｔｄ, Ｊ = ７.０, ３.９Ｈｚ, １Ｈ), ３.６８ (ｄｄ, Ｊ = １１.０, ３.９Ｈｚ, １Ｈ), ３.５０ (ｄｄ, Ｊ = １１.０, ６.６Ｈｚ, １Ｈ)；１９Ｆ ＮＭＲ(２８２ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ６)δ -２０１.５３；ＬＣ/ＭＳ(ＥＳＩ, ｍ/ｚ)：[(Ｍ＋１)]+ = ４８４.０.
【化１０２】
2019501204.tif 000110
【０３５０】
Ｎ-(９-((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-５-(アジドメチル)-３-フルオロ-４-ヒドロキシテトラヒドロフラン-２−イル)-９Ｈ-プリン-６−イル)ベンズアミド(１２９)
Ｎ-(９-((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)-３-フルオロ-４-ヒドロキシ-５-(ヨードメチル)テトラヒドロフラン-２−イル)-９Ｈ-プリン-６−イル)ベンズアミド(１２８, １５ｇ, ３１.１ｍｍｏｌ)/Ｎ-メチルピロリドン(２２０ｍＬ)の溶液に、アジ化ナトリウム(４.１ｇ, ６２.２ｍｍｏｌ)を加えた。得られる混合物を、８時間周囲温度で攪拌した。完了時に、得られる溶液を、ジエチルエーテル(４Ｌ)に注ぎ入れた。固体を沈殿させて、濾過により回収して、表題化合物１２９(９.２ｇ, ７４％)を褐色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ６)δ １１.２５ (ｓ, １Ｈ), ８.８０ (ｓ, １Ｈ), ８.６７ (ｓ, １Ｈ), ８.１１-８.０１ (ｍ, ２Ｈ), ７.７２-７.５０ (ｍ, ３Ｈ), ６.４３ (ｄｄ, Ｊ = １９.９, ２.０Ｈｚ, １Ｈ), ５.９４ (ｄ, Ｊ = ６.４Ｈｚ, １Ｈ), ５.６８ (ｄｄｄ, J = ５２.５, ４.８、２.０Ｈｚ, １Ｈ), ４.７９ (ｄｄｄｄ, J = ２１.２, ７.８, ６.６, ４.７Ｈｚ, １Ｈ), ４.１４ (ｄｄｄ, J = ７.９, ５.４、２.５Ｈｚ, １Ｈ), ３.７７ (ｄｄ, Ｊ = １３.７, ２.９Ｈｚ, １Ｈ), ３.５９ (ｄｄ, Ｊ = １３.６, ５.７Ｈｚ, １Ｈ)；１９Ｆ ＮＭＲ(２８２ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ６)δ -２０１.６６；ＬＣ/ＭＳ(ＥＳＩ, ｍ/ｚ)：[(Ｍ＋１)]+ = ３９９.０.
【化１０３】
2019501204.tif 000111
【０３５１】
Ｎ-(９-((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-５-(アミノメチル)-３-フルオロ-４-ヒドロキシテトラヒドロフラン-２−イル)-９Ｈ-プリン-６−イル)ベンズアミド (１３０):
Ｎ-(９-((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-５-(アジドメチル)-３-フルオロ-４-ヒドロキシテトラヒドロフラン-２−イル)-９Ｈ-プリン-６−イル)ベンズアミド(１２９, １６.１ｇ, ４０.４ｍｍｏｌ)/テトラヒドロフラン(１６０ｍＬ)および水(３２ｍＬ)の溶液に、トリフェニルホスフィン(３１.７ｇ, １２０.８ｍｍｏｌ)を加えた。得られる溶液を、３時間周囲温度で攪拌した。得られる溶液を、メタノール(２００ｍＬ)で希釈して、濾過した。フィルターケーキを集めて、表題化合物１３０(１３ｇ, ８６％)を無色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ６)δ ８.７６ (ｓ, １Ｈ), ８.７５ (ｓ, １Ｈ), ８.１０-７.９８ (ｍ, ２Ｈ), ７.７２-７.４７ (ｍ, ３Ｈ), ６.３５ (ｄｄ, Ｊ = １７.９, ２.７Ｈｚ, １Ｈ), ５.５９ (ｄｄｄ, J = ５２.９, ４.７, ２.８Ｈｚ, １Ｈ), ４.５７ (ｄｄｄ, J = １８.８, ７.０, ４.８Ｈｚ, １Ｈ), ３.９５ (ｄｄ, Ｊ = ７.３, ３.８Ｈｚ, １Ｈ), ２.９４ (ｄｄ, Ｊ = １３.８, ３.８Ｈｚ, １Ｈ), ２.８０ (ｄｄ, Ｊ = １３.８, ５.２Ｈｚ, １Ｈ)；１９Ｆ ＮＭＲ (２８２ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ６)δ -２０３.４５；ＬＣ/ＭＳ(ＥＳＩ, m/z)：[(Ｍ＋１)]＋ = ３７３.０.
【化１０４】
2019501204.tif 000112
【０３５２】
Ｎ-(９-((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-３-フルオロ-４-ヒドロキシ-５-((トリチルアミノ)メチル)テトラヒドロフラン-２−イル)-９Ｈ-プリン-６−イル)ベンズアミド (ＩＮＴ-Ｅ):
Ｎ-(９-((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-５-(アミノメチル)-３-フルオロ-４-ヒドロキシテトラヒドロフラン-２−イル)-９Ｈ-プリン-６−イル)ベンズアミド(１３０，３.０ｇ, ８.１ｍｍｏｌ)/ピリジン(３０ｍＬ)の溶液に、トリエチルアミン(１.２ｇ, １２.１ｍｍｏｌ)および塩化トリフェニルメチル(２.４ｇ, ８.６ｍｍｏｌ)を加えた。得られる溶液を、３時間周囲温度で攪拌した。この反応を、次いでメタノール(０.２ｍＬ)の添加によりクエンチして、減圧濃縮した。残留物を、２０％〜４０％酢酸エチル/石油エーテルを用いて溶出して、表題化合物ＩＮＴ−Ｅ(４.８ｇ, ９８％)を無色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ６)δ １１.２２ (ｓ, １Ｈ), ８.６３ (ｓ, １Ｈ), ８.３９ (ｓ, １Ｈ), ８.０９-７.９８ (ｍ, ２Ｈ), ７.７１-７.６１ (ｍ, １Ｈ), ７.５５ (ｄｄ, Ｊ = ８.３, ７.０Ｈｚ, ２Ｈ), ７.４４-７.３４ (ｍ, ６Ｈ), ７.３２-７.１０ (ｍ, ９Ｈ), ６.３６ (ｄｄ, Ｊ = １８.３, ２.９Ｈｚ, １Ｈ), ５.８５-５.６０ (ｍ, ２Ｈ), ４.８７ (ｄｑ, J = １７.７, ５.９Ｈｚ, １Ｈ), ４.１９-４.０９ (ｍ, １Ｈ), ２.８８ (ｄｄ, Ｊ = ９.８, ６.１Ｈｚ, １Ｈ), ２.４３ (ｄｄｄ, J = １５.１, ９.９, ５.４Ｈｚ, １Ｈ), ２.３２ (ｄｄｄ, J = １２.６, ６.１、３.２Ｈｚ, １Ｈ)；１９Ｆ ＮＭＲ (３７６ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ６)δ -２０３.１４；ＬＣ/ＭＳ(ＥＳＩ, ｍ/ｚ)：[(Ｍ＋１)]+ = ６１５.０.
【０３５３】
アナログの製造
ジアンモニウム(１Ｓ,６Ｓ,８Ｒ,９Ｒ,１０Ｓ,１５Ｓ,１７Ｒ,１８Ｒ)-８-(２-アミノ-６-オキソ-６,９-ジヒドロ-１Ｈ-プリン-９−イル)-１７-(６-アミノ-９Ｈ-プリン-９−イル)-９,１８-ジヒドロキシ-３,１２-ジオキソ-４,７,１３,１６-テトラオキサ-２,１１-ジアザ-３λ５,１２λ５-ジホスファトリシクロ[１３.３.０.０６,１０]オクタデカン-３,１２−ビス(オレート)
【化１０５】
2019501204.tif 000113
【化１０６】
2019501204.tif 000114
【化１０７】
2019501204.tif 000115
【０３５４】
((２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-４-((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)-５-(２-イソブチルアミド-６-オキソ-１Ｈ-プリン-９(６Ｈ)−イル)-３-(トリチルアミノ)テトラヒドロフラン-２−イル)メチル (２-シアノエチル)ジイソプロピルホスホロアミダイト(１３２)：
Ｎ-(９-((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)-３-((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)-５-(ヒドロキシメチル)-４-(トリチルアミノ)テトラヒドロフラン-２−イル)-６-オキソ-６,９-ジヒドロ-１Ｈ-プリン-２−イル)イソブチルアミド (１３１, ７００ｍｇ, ０.９８ｍｍｏｌ)/アセトニトリル(５ｍＬ)の溶液に、３-(ビス[ビス(プロパン-２−イル)アミノ]ホスファニルオキシ)プロパンニトリル(５９５ｍｇ, １.９７ｍｍｏｌ)およびピリジニウムトリフルオロアセテート(２８５ｍｇ, １.４８ｍｍｏｌ)を加えた。得られる溶液を、４５分間周囲温度で攪拌した。化合物１３２の得られる溶液を、後処理せずに次工程に使用した：ＬＣ/ＭＳ(ＥＳＩ, ｍ/ｚ)：[(Ｍ＋１)]+ = ９０９.４.
【化１０８】
2019501204.tif 000116
【０３５５】
((２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-４-((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)-５-(２-イソブチルアミド-６-オキソ-１Ｈ-プリン-９(６Ｈ)−イル)-３-(トリチルアミノ)テトラヒドロフラン-２−イル)メチル(２-シアノエチル)ホスホネート(１３３)：
化合物１３２の上記溶液に、水(０.１８ｇ, １０ｍｍｏｌ)およびピリジニウムトリフルオロアセテート(０.２８ｇ, １.４８ｍｍｏｌ)を加えた。得られる溶液を、３０分間周囲温度で攪拌した。完了時に、得られる溶液を、逆相Ｃ１８カラムに重層して、７０％〜９５％(２５分)アセトニトリル/水で溶出して、表題化合物１３３(０.６４ｇ, ２工程かけて７８％)を無色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ６)δ １２.１２ (ｓ, １Ｈ), １１.４０ (ｄ, Ｊ = ５.９Ｈｚ, １Ｈ), ８.１６ (ｄ, Ｊ = １２.５Ｈｚ, １Ｈ), ７.５７-７.４５ (ｍ, ６Ｈ), ７.３７ (ｔ, Ｊ = ７.６Ｈｚ, ６Ｈ), ７.３２-７.２２ (ｍ, ３Ｈ), ６.１８ (ｄｄ, Ｊ = ６.５，４.４Ｈｚ, １Ｈ), ４.６０ (ｄｔ, Ｊ = １９.０, ６.０Ｈｚ, １Ｈ), ４.２０-４.０７ (ｍ, １Ｈ), ４.０２ (ｄｄｔ, Ｊ = １１.６, ８.５, ５.８Ｈｚ, ２Ｈ), ３.７９-３.６４ (ｍ, ２Ｈ), ２.９５ (ｄｔ, Ｊ = ４.８、２.１Ｈｚ, １Ｈ), ２.８９-２.７３ (ｍ, ３Ｈ), １.１５ (ｄｄ, Ｊ = ６.９, ３.０Ｈｚ, ６Ｈ), ０.７７ (ｓ, ９Ｈ), -０.１１ (ｄ, Ｊ = ３.３Ｈｚ, ３Ｈ), -０.４０ (ｄ, Ｊ = ９.８Ｈｚ, ３Ｈ)；３１Ｐ ＮＭＲ(１６２ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ６)δ ９.９２, ９.０９；ＬＣ/ＭＳ(ＥＳＩ、ｍ/ｚ)：[(Ｍ＋１)]+ = ８２６.３.
【化１０９】
2019501204.tif 000117
【０３５６】
((２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-４-((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)-５-(２-イソブチルアミド-６-オキソ-１Ｈ-プリン-９(６Ｈ)−イル)-３-(トリチルアミノ)テトラヒドロフラン-２−イル)メチル (２-シアノエチル)((２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-５-(６-ベンズアミド-９Ｈ-プリン-９−イル)-４-((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)-２-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-３−イル)ホスホロアミダート(１３４)：
[(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-４-[(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ]-５-[２-(２-メチルプロパンアミド)-６-オキソ-６,９-ジヒドロ-１Ｈ-プリン-９−イル]-３-[(トリフェニルメチル)アミノ]オキソラン-２−イル]メチル ２-シアノエチルホスホネート(１３３, ６４０ｍｇ, ０.７１ｍｍｏｌ)およびＮ-(９-((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)-４-アミノ-３-((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)-５-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-２−イル)-９Ｈ-プリン-６−イル)ベンズアミド(ＩＮＴ-Ｃ, ３７５ｍｇ, ０.７１ｍｍｏｌ)/アセトニトリル(８ｍＬ)の混合物に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(２００ｍｇ, １.５５ｍｍｏｌ)および四塩化炭素(４７７ｍｇ, ３.１０ｍｍｏｌ)を加えた。得られる混合物を、３０分間周囲温度で攪拌した。完了時に、得られる混合物を、逆相Ｃ１８カラムに重層して、７０％〜９５％ (２５分)アセトニトリル/水で溶出して、表題化合物１３４(４４０ｍｇ, ４３％)を無色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ６) δ １２.０７ (ｄ, Ｊ = ８.７Ｈｚ, １Ｈ), １１.４５ (ｄ, Ｊ = １０.８Ｈｚ, １Ｈ), １１.１７ (ｄ, Ｊ = ５.０Ｈｚ, １Ｈ), ８.７７-８.６８ (ｍ, １Ｈ), ８.１７ (ｄ, Ｊ = ５.４Ｈｚ, １Ｈ), ８.０４ (ｄｄ, Ｊ = １３.６，７.７Ｈｚ, ２Ｈ), ７.６８-７.５９ (ｍ, １Ｈ), ７.５９-７.４０ (ｍ, ９Ｈ), ７.３０ (ｔｄ, Ｊ = ８.１，３.１Ｈｚ, ６Ｈ), ７.２０ (ｑ, Ｊ = ７.５Ｈｚ, ４Ｈ), ６.３０-５.９５ (ｍ, ２Ｈ), ５.２４-４.９７ (ｍ, ２Ｈ), ４.６４-４.５３ (ｍ, １Ｈ), ４.５２-４.３７ (ｍ, １Ｈ), ４.０７ (ｄ, Ｊ = １６.０Ｈｚ, １Ｈ), ４.０２-３.７０ (ｍ, ５Ｈ), ３.５６ (ｑ, Ｊ = １６.１, １２.７Ｈｚ, ２Ｈ), ３.２３ (ｓ, １Ｈ), ２.８５-２.６５ (ｍ, ４Ｈ), １.０７ (ｄｔ, Ｊ = ９.８，５.８Ｈｚ, ６Ｈ), ０.９１-０.５９ (ｍ, １８Ｈ), ０.０２--０.２５ (ｍ, ９Ｈ), -０.５０ (ｄ, Ｊ = ２６.５Ｈｚ, ３Ｈ)；３１Ｐ ＮＭＲ (１６２ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ６)δ ８.７２，８.６２；ＬＣ/ＭＳ(ＥＳＩ, ｍ/ｚ)：[(Ｍ＋１)]+ = １３０８.５.
【化１１０】
2019501204.tif 000118
【０３５７】
((２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-４-((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)-５-(２-イソブチルアミド-６-オキソ-１Ｈ-プリン-９(６Ｈ)−イル)-３-(トリチルアミノ)テトラヒドロフラン-２−イル)メチル (２-シアノエチル)((２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-５-(６-ベンズアミド-９Ｈ-プリン-９−イル)-４-((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)-２-((((２-シアノエトキシ)(ジイソプロピルアミノ)ホスフィノ)オキシ)メチル)テトラヒドロフラン-３−イル)ホスホロアミダート(１３５):
((２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-４-(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)-５-(２-イソブチルアミド-６-オキソ-１,６-ジヒドロプリン-９−イル)-３-(トリチルアミノ)-テトラヒドロフラン-２−イル)メチル ２-シアノエチル (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-５-(６-ベンズアミド-９Ｈ-プリン-９−イル)-４-(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)-２-(ヒドロキシメチル)-テトラヒドロフラン-３-イルホスホロアミダート(１３４，４４０ｍｇ, ０.３４ｍｍｏｌ)/アセトニトリル(２ｍＬ)の溶液に、３-(ビス[ビス(プロパン-２−イル)アミノ]ホスファニルオキシ)プロパンニトリル(２０３ｍｇ, ０.６７ｍｍｏｌ)およびピリジニウムトリフルオロアセテート(９７ｍｇ, ０.５０ｍｍｏｌ)を加えた。得られる混合物を、４５分間周囲温度で攪拌して、直接次工程に使用した。
【化１１１】
2019501204.tif 000119
【０３５８】
((２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-４-(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)-５-(２-イソブチルアミド-６-オキソ-１,６-ジヒドロプリン-９−イル)-３-(トリチルアミノ)-テトラヒドロフラン-２−イル)メチル ２-シアノエチル(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-５-(６-ベンズアミド-９Ｈ-プリン-９−イル)-４-(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)-２-(((２-シアノエトキシ)ヒドロホスホリルオキシ)メチル)-テトラヒドロフラン-３-イルホスホロアミダート(１３６)：
先の工程から得た溶液に、水(０.０６ｇ, ３.３６ｍｍｏｌ)およびピリジニウムトリフルオロアセテート(０.１０ｇ, ０.５１ｍｍｏｌ)を加えた。得られる溶液を、４５分間周囲温度で攪拌した。完了時に、得られる溶液を、逆相Ｃ１８カラムに重層して、７０％〜９５％ (２５分)アセトニトリル/水で溶出して、表題化合物１３６(４００ｍｇ, ８３％)を無色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ６) δ １２.０９ (ｄ, Ｊ = ９.１Ｈｚ, １Ｈ), １１.４８-１１.３８ (ｍ, １Ｈ), １１.２０ (ｄ, Ｊ = ３.２Ｈｚ, １Ｈ), ８.７９-８.５１ (ｍ, ２Ｈ), ８.２４-８.１４ (ｍ, １Ｈ), ８.０８-７.９９ (ｍ, ２Ｈ), ７.８４-７.１２ (ｍ, ２０Ｈ), ６.２８-５.８８ (ｍ, ２Ｈ), ５.０９ (ｑ, Ｊ = ９.７, ８.５Ｈｚ, １Ｈ), ４.７７-４.５８ (ｍ, １Ｈ), ４.４６-３.７２ (ｍ, １０Ｈ), ３.６０ (ｔ, Ｊ = １１.７Ｈｚ, １Ｈ), ３.２５ (ｄ, Ｊ = １５.０Ｈｚ, １Ｈ), ２.９１-２.６７ (ｍ, ６Ｈ), １.２５-１.０５ (ｍ, ６Ｈ), ０.８６-０.６６ (ｍ, １８Ｈ), ０.０１-０.１８ (ｍ, １０Ｈ), -０.４８ (ｄ, Ｊ = ２４.４Ｈｚ, ２Ｈ)；３１Ｐ ＮＭＲ (１６２ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ６)δ ９.７５, ９.７１, ９.２３, ９.１４, ８.４９, ８.３４；ＬＣ/ＭＳ(ＥＳＩ, ｍ/ｚ)：[(Ｍ＋１)]+ = １４２５.５.
【化１１２】
2019501204.tif 000120
【０３５９】
((２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-３-アミノ-４-(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)-５-(２-イソブチルアミド-６-オキソ-１,６-ジヒドロプリン-９−イル)-テトラヒドロフラン-２−イル)メチル ２-シアノエチル(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-５-(６-ベンズアミド-９Ｈ-プリン-９−イル)-４-(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)-２-(((２-シアノエトキシ)ヒドロホスホリルオキシ)メチル)-テトラヒドロフラン-３-イルホスホロアミダート(１３７):
((２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-４-(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)-５-(２-イソブチルアミド-６-オキソ-１,６-ジヒドロプリン-９−イル)-３-(トリチルアミノ)-テトラヒドロフラン-２−イル)メチル ２-シアノエチル (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-５-(６-ベンズアミド-９Ｈ-プリン-９−イル)-４-(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)-２-(((２-シアノエトキシ)ヒドロホスホリルオキシ)メチル)-テトラヒドロフラン-３-イルホスホロアミダート(１３６，４００ｍｇ, ０.２８ｍｍｏｌ)/ジクロロメタン(８ｍＬ)の溶液に、水(２５ｍｇ, １.４０ｍｍｏｌ)およびジクロロ酢酸(６４０ｍｇ, ２.８１ｍｍｏｌ)を加えた。得られる溶液を、１０分間周囲温度で攪拌した。完了時に、反応を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(３０ｍＬ)の添加によりクエンチした。得られる混合物を、ジクロロメタン(３ x ３０ｍＬ)で抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後に、濾液を減圧濃縮して、表題化合物１３７を得て、これをさらなる精製をせずに次工程に使用した。
【化１１３】
2019501204.tif 000121
【０３６０】
Ｎ-{９-[(１Ｒ,６Ｓ,８Ｒ,９Ｒ,１０Ｒ,１５Ｓ,１７Ｒ,１８Ｒ)-９,１８-ビス[(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ]-３,１２−ビス(２-シアノエトキシ)-１７-[２-(２-メチルプロパンアミド)-６-オキソ-６,９-ジヒドロ-１Ｈ-プリン-９−イル]-３,１２-ジオキソ-４,７,１３,１６-テトラオキサ-２,１１-ジアザ-３λ５,１２λ５-ジホスファトリシクロ[１３.３.０.０６,１０]オクタデカン-８−イル]-９Ｈ-プリン-６-イル}ベンズアミド(１３８)
上記粗製化合物(１３７、３３２ｍｇ)/アセトニトリル(５６ｍＬ)の溶液に、トリエチルアミン(１.１ｍＬ)および四塩化炭素(１.１ｍＬ)を加えた。得られる溶液を、１０分間周囲温度で攪拌した。完了時に、得られる溶液を、減圧濃縮して、粗製表題化合物１３８を得て、これをさらなる精製をせずに次工程に使用した。
【化１１４】
2019501204.tif 000122
【０３６１】
(１Ｒ,６Ｓ,８Ｒ,９Ｒ,１０Ｒ,１５Ｓ,１７Ｒ,１８Ｒ)-８-(２-アミノ-６-オキソ-６,９-ジヒドロ-１Ｈ-プリン-９−イル)-１７-(６-アミノ-９Ｈ-プリン-９−イル)-９,１８-ビス[(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ]-３,１２-ジオキソ-４,７,１３,１６-テトラオキサ-２,１１-ジアザ-３λ５,１２λ５-ジホスファトリシクロ[１３.３.０.０６,１０]オクタデカン-３,１２−ビス(オレート)；ビス(メタンアミニウム)(１３９)
上記粗製化合物１３８を、３０分間周囲温度で、メチルアミン/エタノール(１４ｍＬ，３０％, ｗ/ｗ)の溶液を用いて処理した。完了時に、得られる溶液を、減圧濃縮して、表題化合物１３９を無色固体として得て、これをさらなる精製をせずに次工程に使用した：ＬＣ/ＭＳ(ＥＳＩ, ｍ/ｚ)：[(Ｍ−２ＭｅＮＨ２＋１)]+ = ９０１.４.
【化１１５】
2019501204.tif 000123
【０３６２】
ジアンモニウム(１Ｓ,６Ｓ,８Ｒ,９Ｒ,１０Ｓ,１５Ｓ,１７Ｒ,１８Ｒ)-８-(２-アミノ-６-オキソ-６,９-ジヒドロ-１Ｈ-プリン-９−イル)-１７-(６-アミノ-９Ｈ-プリン-９−イル)-９,１８-ジヒドロキシ-３,１２-ジオキソ-４,７,１３,１６-テトラオキサ-２,１１-ジアザ-３λ５,１２λ５-ジホスファトリシクロ[１３.３.０.０６,１０]オクタデカン-３,１２−ビス(オレエート)(７１):
上記粗製化合物１３９/ピリジン(３ｍＬ)を、トリエチルアミン(１ｍＬ)およびトリエチルアミントリヒドロフルオリド(２.２６ｇ, １４.００ｍｍｏｌ)に加えた。得られる溶液を、２時間６０℃で攪拌した。周囲温度まで冷却した後に、アセトン(５６ｍＬ)を加えて、粗生成物を沈殿させて、これを以下の条件下にてＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製した：カラム：XBridge Prep OBD C18 Column, 19 * 250 mm, 5 um；移動相Ａ：水(＋５０ ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３)；移動相Ｂ：ＡＣＮ検出器：２５４/２２０ｎｍ；グラジエント：０％Ｂ ７分、０％〜２０％Ｂ ３０分；流量：２０ｍＬ/分。保持時間：１７.８３分間、表題化合物７１(６６.９ｍｇ, ３５％)を無色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ, Ｄ２Ｏ) δ ８.４３ (ｓ, １Ｈ), ８.１７ (ｄ, Ｊ = ４８.１Ｈｚ, ２Ｈ), ５.９８ (ｓ, １Ｈ), ５.８１ (ｓ, １Ｈ), ４.５４ (ｓ, １Ｈ), ４.３３ (ｓ, １Ｈ), ４.２０ (ｔ, Ｊ = １４.８Ｈｚ, ２Ｈ), ４.１４-３.９８ (ｍ, ４Ｈ), ３.８７ (ｓ, ２Ｈ)；３１Ｐ ＮＭＲ (１６２ＭＨｚ, Ｄ２Ｏ δ ６.５８；ＬＣ/ＭＳ(ＥＳＩ, ｍ/ｚ)：[(Ｍ−２ＮＨ３−１)]- = ６７１.０.
【０３６３】
ジアンモニウム [(１Ｓ,６Ｓ,８Ｒ,９Ｒ,１０Ｓ,１５Ｓ,１７Ｒ,１８Ｒ)-８-(２-アミノ-６-オキソ-６,９-ジヒドロ-１Ｈ-プリン-９−イル)-１７-(６-アミノ-９Ｈ-プリン-９−イル)-９,１８-ジヒドロキシ-３,１２-ジオキソ-１２-スルファニジル-４,７,１３,１６-テトラオキサ-２,１１-ジアザ-３λ５,１２λ５-ジホスファトリシクロ[１３.３.０.０６,１０]オクタデカン-３−イル]スルファニド
【化１１６】
2019501204.tif 000124
【化１１７】
2019501204.tif 000125
【化１１８】
2019501204.tif 000126
【化１１９】
2019501204.tif 000127
【０３６４】
Ｎ-(９-((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)-３-((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)-５-(ヒドロキシメチル)-４-(トリチルアミノ)テトラヒドロフラン-２−イル)-６-オキソ-６,９-ジヒドロ-１Ｈ-プリン-２−イル)イソブチルアミド (１４０)：
Ｎ-[９-[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)-４-アミノ-３-[(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ]-５-(ヒドロキシメチル)オキソラン-２−イル]-６-オキソ-６,９-ジヒドロ-１Ｈ-プリン-２−イル]-２-メチルプロパンアミド(ＩＮＴ-Ｄ, ５.０ｇ, １０.７２ｍｍｏｌ)/ピリジン(９６ｍＬ)の溶液に、トリエチルアミン(３ｍＬ，２１.４４ｍｍｏｌ)および(クロロジフェニルメチル)ベンゼン(４.６ｇ, １６.５０ｍｍｏｌ)を加えた。得られる溶液を、１６時間周囲温度で攪拌して、次いでメタノール(１０ｍＬ)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(２ｍＬ)を添加してクエンチした。得られる混合物を、減圧濃縮して、残留物を、シリカゲルカラムに重層して、６０％酢酸エチル/石油エーテルで溶出して、表題化合物１４０(５.２ｇ, ６８％)を無色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ６) δ １２.０９ (ｓ, １Ｈ), １１.５６ (ｓ, １Ｈ), ８.２７ (ｓ, １Ｈ), ７.５４-７.４２ (ｍ, ５Ｈ), ７.４４-７.１７ (ｍ, １０Ｈ), ６.１７ (ｄ, Ｊ = ６.３Ｈｚ, １Ｈ), ５.０２ (ｔ, Ｊ = ４.７Ｈｚ, １Ｈ), ４.４３ (ｔ, Ｊ = ５.８Ｈｚ, １Ｈ), ３.６２ (ｑ, Ｊ = ２.５Ｈｚ, １Ｈ), ３.３６-３.２４ (ｍ, １Ｈ), ３.２３-３.１３ (ｍ, １Ｈ), ２.９８ (ｄｔ, Ｊ = ４.５，２.０Ｈｚ, １Ｈ), ２.８４ (ｐ，J = ６.８Ｈｚ, １Ｈ), １.２３-１.０９ (ｍ, ６Ｈ), ０.７５ (ｓ, ９Ｈ), -０.１５ (ｓ, ３Ｈ), -０.３９ (ｓ, ３Ｈ). ＬＣ/ＭＳ(ＥＳＩ, ｍ/ｚ)：[(Ｍ＋１)]+ = ７０９.４.
【化１２０】
2019501204.tif 000128
【０３６５】
((２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-４-((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)-５-(２-イソブチルアミド-６-オキソ-１Ｈ-プリン-９(６Ｈ)−イル)-３-(トリチルアミノ)テトラヒドロフラン-２−イル)メチル(２-シアノエチル)ジイソプロピルホスホロアミダイト(１４１)：
Ｎ-[９-[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)-３-[(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ]-５-(ヒドロキシメチル)-４-[(トリフェニルメチル)アミノ]オキソラン-２−イル]-６-オキソ-６,９-ジヒドロ-１Ｈ-プリン-２−イル]-２-メチルプロパンアミド(１４０，１.５０ｇ, ２.１２ｍｍｏｌ)および３-(ビス[ビス(プロパン-２−イル)アミノ]ホスファニルオキシ)プロパンニトリル(１.７０ｇ, ５.６４ｍｍｏｌ)/アセトニトリル(６ｍＬ)の溶液に、ピリジニウムトリフルオロアセテート(０.８２ｇ, ４.２５ｍｍｏｌ)を加えた。得られる溶液を、４５分間周囲温度で攪拌して、いずれの後処理もせずに直接次工程に使用した：ＭＳ(ＥＳＩ, ｍ/ｚ)：[(Ｍ＋１)]+ = ９０９.４.
【化１２１】
2019501204.tif 000129
【０３６６】
Ｏ−(((２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-４-((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)-５-(２-イソブチルアミド-６-オキソ-１Ｈ-プリン-９(６Ｈ)−イル)-３-(トリチルアミノ)テトラヒドロフラン-２−イル)メチル)Ｏ-(２-シアノエチル)ホスホノチオエート(１４２)：
上記反応溶液に、硫化水素で１分間バブリングして、次いでピリジニウムトリフルオロアセテート(８２０ｍｇ, ４.２５ｍｍｏｌ)を添加した。得られる溶液を、３０分間、周囲温度で撹拌して、７０％〜９５％ アセトニトリル(２５分)/水で溶出する逆相Ｃ１８カラムに重層して、表題化合物１４２(１.０ｇ, ２工程 ８５％)を無色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ６)δ １２.１２ (ｄ, Ｊ = ５.０Ｈｚ, １Ｈ), １１.４６ (ｓ, １Ｈ), ８.１３ (ｄ, Ｊ = ３.８Ｈｚ, １Ｈ), ７.５３-７.４２ (ｍ, ６Ｈ), ７.４１-７.１９ (ｍ, １０Ｈ), ６.２６-６.１３ (ｍ, １Ｈ), ４.６０ (ｄｔ, Ｊ = ２１.３, ６.０Ｈｚ, １Ｈ), ４.１３-３.９４ (ｍ, ３Ｈ), ３.８２-３.７５ (ｍ, ０.４Ｈ), ３.５９ (ｔ, Ｊ = ６.０Ｈｚ, ０.４Ｈ), ３.３０ (ｄ, Ｊ = ２.５Ｈｚ, １Ｈ), ２.８５ (ｄｄｄｄ, J = ３０.２, １８.９, ９.２, ４.７Ｈｚ, ４Ｈ), １.２９-１.０８ (ｍ, ６Ｈ), ０.７６ (ｄ, Ｊ = ３.２Ｈｚ, ９Ｈ), -０.０９--０.１９ (ｍ, ３Ｈ), -０.３４--０.５１ (ｍ, ３Ｈ)；３１Ｐ ＮＭＲ(１６２ＭＨｚ, ＤＭＳＯ) δ ７２.８１, ７２.４０；ＬＣ/ＭＳ(ＥＳＩ, ｍ/ｚ)：[(Ｍ＋１)]+ = ８４２.３.
【化１２２】
2019501204.tif 000130
【０３６７】
Ｏ-(((２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-４-((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)-５-(２-イソブチルアミド-６-オキソ-１Ｈ-プリン-９(６Ｈ)−イル)-３-(トリチルアミノ)テトラヒドロフラン-２−イル)メチル)Ｏ-(２-シアノエチル)((２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-５-(６-ベンズアミド-９Ｈ-プリン-９−イル)-４-((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)-２-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-３−イル)ホスホロアミドチオエート(１４３)：
[(３Ｓ,５Ｒ)-４-[(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ]-５-[２-(２-メチルプロパンアミド)-６-オキソ-６,９-ジヒドロ-１Ｈ-プリン-９−イル]-３-[(トリフェニルメチル)アミノ]オキソラン-２−イル]メチル ２-シアノエチル スルファニリデンホスホナイト(１４２, ０.６０ｇ, ０.７１ｍｍｏｌ)およびＮ-９-[(２Ｒ,４Ｓ)-４-アミノ-３-[(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ]-５-(ヒドロキシメチル)オキソラン-２−イル]-９Ｈ-プリン-６-イルベンズアミド(ＩＮＴ-Ｃ, ０.３５ｇ, ０.７１ｍｍｏｌ)/アセトニトリル(８ｍＬ)の混合液に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.２４ｍＬ，１.４２ｍｍｏｌ)および四塩化炭素(０.２７ｍＬ，２.８４ｍｍｏｌ)を加えた。得られる溶液を、３０分間周囲温度で撹拌して、逆相Ｃ１８カラムに重層して、７０％〜９９％アセトニトリル(２５分)/水で溶出して、表題化合物の２つのアイソマーを無色泡状物として得た：
アイソマーＡ(０.３３ｇ, ３５％, ９５％アセトニトリルで溶出された)：１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ６)δ １２.０６ (ｓ, １Ｈ), １１.４０ (ｓ, １Ｈ), １１.１６ (ｓ, １Ｈ), ８.６８ (ｄ, Ｊ = ６.６Ｈｚ, ２Ｈ), ８.１４ (ｓ, １Ｈ), ８.０１ (ｄ, Ｊ = ７.６Ｈｚ, ２Ｈ), ７.６９-７.１５ (ｍ, ２０Ｈ), ６.１８ (ｄ, Ｊ = ６.４Ｈｚ, １Ｈ), ６.０６ (ｄ, Ｊ = ３.６Ｈｚ, １Ｈ), ５.４９ (ｔ, Ｊ = １０.４Ｈｚ, １Ｈ), ５.０６ (ｔ, Ｊ = ５.４Ｈｚ, １Ｈ), ４.７１ (ｄ, Ｊ = ６.６Ｈｚ, １Ｈ), ４.５５ (ｔ, Ｊ = ４.６Ｈｚ, １Ｈ), ３.７４ (ｄｔ, Ｊ = ２８.９、９.０Ｈｚ, ２Ｈ), ３.５８ (ｄ, Ｊ = １１.７Ｈｚ, １Ｈ), ３.４１ (ｄ, Ｊ = １４.１Ｈｚ, １Ｈ), ３.２９ (ｓ, ４Ｈ), ２.７４ (p、J = ７.４、６.６Ｈｚ, ４Ｈ), １.２８-１.１６ (ｍ, １Ｈ), １.０８ (ｄｄ, Ｊ = ６.８、２.４Ｈｚ, ６Ｈ), ０.６９ (ｄ, Ｊ = １１.４Ｈｚ, １８Ｈ), -０.１７ (ｄ, Ｊ = ３.０Ｈｚ, ９Ｈ), -０.４４ (ｓ, ３Ｈ)；３１Ｐ ＮＭＲ(１２１ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ６)δ ７３.０８；ＬＣ/ＭＳ(ＥＳＩ, ｍ/ｚ)：[(Ｍ＋１)]+ = １３２４.５. 
アイソマーＢ(０.３５ｇ, ３７％, ９９％ アセトニトリルで溶出された)：１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ６)δ １２.０９ (ｓ, １Ｈ), １１.４０ (ｓ, １Ｈ), １１.１３ (ｓ, １Ｈ), ８.６９ (ｄ, Ｊ = １.４Ｈｚ, ２Ｈ), ８.１０-７.９６ (ｍ, ３Ｈ), ７.６７-７.３８ (ｍ, ９Ｈ), ７.２２ (ｄｔ, Ｊ = ３３.９, ７.３Ｈｚ, １０Ｈ), ６.１０ (ｔ, Ｊ = ５.３Ｈｚ, ２Ｈ), ５.６１ (ｔ, Ｊ = １０.５Ｈｚ, １Ｈ), ５.１７ (ｔ, Ｊ = ５.２Ｈｚ, １Ｈ), ４.５６ (ｔ, Ｊ = ４.６Ｈｚ, １Ｈ), ４.２４ (ｔ, Ｊ = ５.５Ｈｚ, １Ｈ), ３.９６ (ｄｄｔ, Ｊ = ２４.１，２０.９、６.８Ｈｚ, ６Ｈ), ３.７１ (ｄｄ, Ｊ = １４.９、８.７Ｈｚ, ２Ｈ), ３.４９ (ｄｔ, Ｊ = １２.４, ４.４Ｈｚ, １Ｈ), ３.１７ (ｄ, Ｊ = ２.８Ｈｚ, １Ｈ), ２.７８ (ｈ, Ｊ = ７.９, ７.３Ｈｚ, ４Ｈ), １.０９ (ｄｄ, Ｊ = ６.９, １.５Ｈｚ, ６Ｈ), ０.７３ (ｄ, Ｊ = １６.６Ｈｚ, １８Ｈ), -０.０９ (ｄ, Ｊ = １５.８Ｈｚ, ６Ｈ), -０.１８ (ｓ, ３Ｈ), -０.４１ (ｓ, ３Ｈ)；３１Ｐ ＮＭＲ (１２１ＭＨｚ, ＤＭＳＯ- d６)δ ７２.９１；ＬＣ/ＭＳ(ＥＳＩ, ｍ/ｚ)：[(Ｍ＋１)]＋ = １３２４.５.
アイソマーＡおよびアイソマーＢを、残りの合成工程(工程５〜工程１０)を介して独立して処理した。
【化１２３】
2019501204.tif 000131
【０３６８】
Ｏ-(((２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-４-((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)-５-(２-イソブチルアミド-６-オキソ-１Ｈ-プリン-９(６Ｈ)−イル)-３-(トリチルアミノ)テトラヒドロフラン-２−イル)メチル)O-(２-シアノエチル)((２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-５-(６-ベンズアミド-９Ｈ-プリン-９−イル)-４-((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)-２-((((２-シアノエトキシ)(ジイソプロピルアミノ)ホスフィノ)オキシ)メチル)テトラヒドロフラン-３−イル)ホスホロアミドチオエート(１４４)：
Ｏ-(((２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-４-((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)-５-(２-イソブチルアミド-６-オキソ-１Ｈ-プリン-９(６Ｈ)−イル)-３-(トリチルアミノ)テトラヒドロフラン-２−イル)メチル)Ｏ-(２-シアノエチル)((２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-５-(６-ベンズアミド-９Ｈ-プリン-９−イル)-４-((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)-２-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-３−イル)ホスホロアミドチオエート(１４３、３３０ｍｇ, ０.２５ｍｍｏｌ, アイソマーＡ)/アセトニトリル(２ｍＬ)の溶液に、３-(ビス[ビス(プロパン-２−イル)アミノ]ホスファニルオキシ)プロパンニトリル(１５０ｍｇ, ０.５０ｍｍｏｌ)およびピリジニウムトリフルオロアセテート(６６ｍｇ, ０.３４ｍｍｏｌ)を加えた。得られる溶液を、４５分間、周囲温度で撹拌して、後処理をせずに、直接次工程で使用した：ＬＣ/ＭＳ(ＥＳＩ, ｍ/ｚ)：[(Ｍ＋１)]+ = １５２３.９.
【化１２４】
2019501204.tif 000132
【０３６９】
Ｏ-[(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-５-(６-ベンズアミド-９Ｈ-プリン-９−イル)-４-[(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ]-３-[({[(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-４-[(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ]-５-[２-(２-メチルプロパンアミド)-６-オキソ-６,９-ジヒドロ-１Ｈ-プリン-９−イル]-３-[(トリフェニルメチル)アミノ]オキソラン-２−イル]メトキシ}(２-シアノエトキシ)スルファニリデン-λ５-ホスファニル)アミノ]オキソラン-２−イル]メチル Ｏ-２-シアノエチルホスホノチオエート(１４５)：
上記溶液を、２分間硫化水素パージして、次いでピリジニウムトリフルオロアセテート(６６ｍｇ, ０.３４ｍｍｏｌ)を添加した。得られる溶液を、３０分間周囲温度で撹拌して、減圧濃縮した。残留物を、逆相Ｃ１８カラムに重層して、７０％〜９９％ アセトニトリル(２５分)/水で溶出して、表題化合物１４５(１５０ｍｇ, ４０％, ５％ １Ｈ-リン酸塩の副生成物を含有する)を無色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ６)δ １２.１０ (ｓ, １Ｈ), １１.４６-１１.４１ (ｍ, １Ｈ), １１.２０ (ｄ, Ｊ = ８.７Ｈｚ, １Ｈ), ８.７２ (ｄ, Ｊ = ９.２Ｈｚ, １Ｈ), ８.６８-８.５７ (ｍ, １Ｈ), ８.２１-８.１４ (ｍ, １Ｈ), ８.０５ (ｄ, Ｊ = ７.７Ｈｚ, ２Ｈ), ７.７４-７.６１ (ｍ, ２Ｈ), ７.５４ (ｄｄ, Ｊ = ２６.６, ７.７Ｈｚ, ９Ｈ), ７.３７ (ｔ, Ｊ = ７.６Ｈｚ, ７Ｈ), ７.２６ (ｔ, Ｊ = ７.２Ｈｚ, ３Ｈ), ６.２５-６.１８ (ｍ, １Ｈ), ６.０９ (ｄｄ, Ｊ = ６.０, ３.４Ｈｚ, １Ｈ), ５.５３ (ｄ, Ｊ = １０.８Ｈｚ, ０.７Ｈ), ４.７４ (ｓ, １.４Ｈ), ４.０４ (ｑ, Ｊ = ７.１Ｈｚ, ２Ｈ), ３.７３ (ｓ, ２Ｈ), ３.２８ (ｓ, ２Ｈ), ２.９３-２.７３ (ｍ, ６Ｈ), ２.５４ (ｓ, ２Ｈ), １.２７-１.０９ (ｍ, ６Ｈ), ０.７８-０.６１ (ｍ, １８Ｈ), -０.０７-０.１９ (ｍ, ９Ｈ), -０.３６-０.４２ (ｍ, ３Ｈ)；３１Ｐ ＮＭＲ (１６２ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ６)δ ７３.２７, ７３.１５, ７３.０９, ７２.８２；ＬＣ/ＭＳ(ＥＳＩ, ｍ/ｚ)：[(Ｍ＋１)]+ = １４５８.５。同じ方法をアイソマーＢに用いて、別のアイソマー(１９０ｍｇ, ４５％)を無色固体として製造した：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ６)δ １２.１７-１２.１１ (ｍ, １Ｈ), １１.４４ (ｄ, Ｊ = ３.５Ｈｚ, １Ｈ), １１.１９ (ｓ, １Ｈ), ８.８０-８.６３ (ｍ, ２Ｈ), ８.６７-８.５７ (ｍ, １Ｈ), ８.１４-８.０２ (ｍ, ３Ｈ), ７.７０-７.６１ (ｍ, １Ｈ), ７.５６ (ｄｄ, Ｊ = ８.４, ７.０Ｈｚ, ２Ｈ), ７.５１-７.４４ (ｍ, ７Ｈ), ７.３２ (ｔｄ, Ｊ = ７.９, １.９Ｈｚ, ７Ｈ), ７.２６-７.１７ (ｍ, ３Ｈ), ６.１４ (ｄｄｄ, J = ５.７, ３.８, ２.１Ｈｚ, ２Ｈ), ５.６５ (ｓ, １Ｈ), ４.７４ (ｑ, Ｊ = ７.４、５.７Ｈｚ, １Ｈ), ４.１８ (ｄ, Ｊ = ９.７Ｈｚ, １Ｈ), ４.０９-３.９０ (ｍ, ６Ｈ), ３.８５-３.７６ (ｍ, １Ｈ), ３.２１ (ｓ, １Ｈ), ２.９４-２.７５ (ｍ, ６Ｈ), ２.５３ (ｍ, ２Ｈ), １.２７-１.１０ (ｍ, ６Ｈ), ０.９１-０.６９ (ｍ, １８Ｈ), ０.００--０.０９ (ｍ, ３Ｈ), -０.０３--０.１１ (ｍ, ３Ｈ), -０.１４ (ｓ, ３Ｈ), -０.３６ (ｄ, Ｊ = ４.２Ｈｚ, ３Ｈ)；３１Ｐ ＮＭＲ(１６２ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ６)δ ７３.３１, ７２.９４, ７２.７０, ７２.６４；ＬＣ/ＭＳ(ＥＳＩ, ｍ/ｚ)：[(Ｍ＋１)]+ = １４５８.５.
【化１２５】
2019501204.tif 000133
【０３７０】
Ｏ-[(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-３-[({[(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-３-アミノ-４-[(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ]-５-[２-(２-メチルプロパンアミド)-６-オキソ-６,９-ジヒドロ-１Ｈ-プリン-９−イル]オキソラン-２−イル]メトキシ}(２-シアノエトキシ)スルファニリデン-λ５-ホスファニル)アミノ]-５-(６-ベンズアミド-９Ｈ-プリン-９−イル)-４-[(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ]オキソラン-２−イル]メチル Ｏ-２-シアノエチルホスホノチオエート(１４６)：
Ｏ-[(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-５-(６-ベンズアミド-９Ｈ-プリン-９−イル)-４-[(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ]-３-[({[(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-４-[(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ]-５-[２-(２-メチルプロパンアミド)-６-オキソ-６,９-ジヒドロ-１Ｈ-プリン-９−イル]-３-[(トリフェニルメチル)アミノ]オキソラン-２−イル]メトキシ}(２-シアノエトキシ)スルファニリデン-λ５-ホスファニル)アミノ]オキソラン-２−イル]メチル Ｏ-２-シアノエチルホスホノチオエート(１４５，１５０ｍｇ, ０.１１ｍｍｏｌ)/ジクロロメタン(３ｍＬ)および水(１０ｍｇ, ０.５ｍｍｏｌ)の溶液に、ジクロロ酢酸(１５０ｍｇ, ０.６２ｍｍｏｌ)を加えた。得られる溶液を、２０分間周囲温度で攪拌して、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(１.１ｍＬ)を加えた。得られる混合物を、ジクロロメタン(３ x １０ｍＬ)で抽出して、有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後に、濾液を減圧濃縮して、残留物(１４６, ０.２ｇ, 褐色固体)をさらなる精製をせずに次工程に使用した：ＬＣ/ＭＳ(ＥＳＩ, ｍ/ｚ)：[(Ｍ＋１)]+ = １２１５.４. 
【化１２６】
2019501204.tif 000134
【０３７１】
Ｎ-{９-[(１Ｒ,６Ｓ,８Ｒ,９Ｒ,１０Ｒ,１５Ｓ,１７Ｒ,１８Ｒ)-９,１８-ビス[(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ]-３,１２−ビス(２-シアノエトキシ)-１７-[２-(２-メチルプロパンアミド)-６-オキソ-６,９-ジヒドロ-１Ｈ-プリン-９−イル]-３,１２-ジスルファニリデン-４,７,１３,１６-テトラオキサ-２,１１-ジアザ-３λ５,１２λ５-ジホスファトリシクロ[１３.３.０.０６,１０]オクタデカン-８−イル]-９Ｈ-プリン-６-イル}ベンズアミド (１４７)：
上記Ｏ-[(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-３-[({[(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-３-アミノ-４-[(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ]-５-[２-(２-メチルプロパンアミド)-６-オキソ-６,９-ジヒドロ-１Ｈ-プリン-９−イル]オキソラン-２−イル]メトキシ}(２-シアノエトキシ)スルファニリデン-λ５-ホスファニル)アミノ]-５-(６-ベンズアミド-９Ｈ-プリン-９−イル)-４-[(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ]オキソラン-２−イル]メチル Ｏ-２-シアノエチルホスホノチオエート(１４６, ２００ｍｇ)/アセトニトリル(３０ｍＬ)の溶液に、トリエチルアミン(０.７ｍＬ)および四塩化炭素(０.７ｍＬ)を加えた。得られる溶液を、４５分間周囲温度で撹拌して、減圧濃縮して、粗製表題化合物１４７(２００ｍｇ)を褐色固体として得て、これをさらなる精製をせずに直接次工程に使用した：ＬＣ/ＭＳ(ＥＳＩ, ｍ/ｚ)：[(Ｍ＋１)]+ = １２１３.４.
【化１２７】
2019501204.tif 000135
【０３７２】
[(１Ｒ,６Ｓ,８Ｒ,９Ｒ,１０Ｒ,１５Ｓ,１７Ｒ,１８Ｒ)-８-(２-アミノ-６-オキソ-６,９-ジヒドロ-１Ｈ-プリン-９−イル)-１７-(６-アミノ-９Ｈ-プリン-９−イル)-９,１８-ビス[(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ]-３,１２-ジオキソ-１２-スルファニジル-４,７,１３,１６-テトラオキサ-２,１１-ジアザ-３λ５,１２λ５-ジホスファトリシクロ[１３.３.０.０６,１０]オクタデカン-３−イル]スルファニド；ビス(メタンアミニウム)(１４８)
上記粗生成物(１４７, ２００ｍｇ)を、１.５時間、周囲温度でメチルアミン(６ｍＬ，３０％ エタノール溶液, ｗ/ｗ)を用いて処理した。完了時に、得られる溶液を、減圧濃縮して、残留物(２００ｍｇ)を、さらなる精製をせずに直接次工程に使用した：ＬＣ/ＭＳ(ＥＳＩ, ｍ/ｚ)：[(Ｍ-２ＭｅＮＨ２＋１)]+ = ９３３.６.
【化１２８】
2019501204.tif 000136
【０３７３】
ジアンモニウム[(１Ｓ,６Ｓ,８Ｒ,９Ｒ,１０Ｓ,１５Ｓ,１７Ｒ,１８Ｒ)-８-(２-アミノ-６-オキソ-６,９-ジヒドロ-１Ｈ-プリン-９−イル)-１７-(６-アミノ-９Ｈ-プリン-９−イル)-９,１８-ジヒドロキシ-３,１２-ジオキソ-１２-スルファニジル-４,７,１３,１６-テトラオキサ-２,１１-ジアザ-３λ５,１２λ５-ジホスファトリシクロ[１３.３.０.０６,１０]オクタデカン-３−イル]スルファニド(７２)
上記粗製化合物１４８/ピリジン(１.５ｍＬ)の溶液に、トリエチルアミントリヒドロフルオリド(１.２ｍＬ)およびトリエチルアミン(０.４ｍＬ)を加えた。得られる溶液を、２時間６０℃で攪拌した。周囲温度まで冷却した後に、アセトン(３２ｍＬ)を加えて、粗生成物を沈殿させて、これを以下の条件：カラム：Atlantis Prep T３ OBD カラム, 19 x 250 mm, 10 um；移動相Ａ：水(＋２０ｍｍｏｌ／Ｌ, ＮＨ４ＨＣＯ３)、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；グラジエント：１％Ｂ〜１４％Ｂ, ２６分；検出器：２５４/２２０ｎｍ；を用いて精製して、混在するリン酸塩/チオリン酸塩の７２-０Ａ１を無色固体として得た(シングルアイソマー)(６.６ｍｇ, 保持時間は１７.１２分)：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ, Ｄ２Ｏ＋ＤＭＳＯ-ｄ６) δ ８.４８ (ｂｒ ｓ, ０.６Ｈ), ８.２４ (ｂｒ s, １.４Ｈ), ８.１２ (br s, ０.６Ｈ), ８.０３ (ｂｒ s, ０.４Ｈ), ５.９５ (ｓ, １Ｈ), ５.７６ (ｓ, １Ｈ), ４.３９-３.７０ (ｍ, １０Ｈ)；３１Ｐ ＮＭＲ (１６２ＭＨｚ, Ｄ２Ｏ＋ＤＭＳＯ−ｄ６)δ ５６.２４, ３.４６, ２.０１；ＬＣ/ＭＳ(ＥＳＩ, ｍ/ｚ)：[(Ｍ−２ＮＨ３−１)]- = ６８７.０.
１つのアイソマーを本明細書では７２-０Ａ２と呼び、これを無色固体として得た(６.３ｍｇ, ４工程にわたり９％，保持時間は１７.８３分)：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ, Ｄ２Ｏ) δ ８.６３ (ｓ, １Ｈ), ８.０８ (ｓ, １Ｈ), ８.０３ (ｓ, １Ｈ), ６.０７ (ｓ, １Ｈ), ５.８８ (ｓ, １Ｈ), ４.３６ (ｄ, Ｊ = ４.４Ｈｚ, １Ｈ), ４.２９ (ｄ, Ｊ = １２.１Ｈｚ, １Ｈ), ４.２１ (ｄ, Ｊ = １１.９Ｈｚ, １Ｈ), ４.０９ (ｄ, Ｊ = １１.２Ｈｚ, ３Ｈ), ３.９４ (ｄｄｔ, Ｊ = ２６.６,１０.５, ５.１Ｈｚ, ３Ｈ)；３１Ｐ ＮＭＲ(１６２ＭＨｚ, Ｄ２Ｏ) δ ５７.８５, ５４.６１；ＬＣ/ＭＳ(ＥＳＩ, ｍ/ｚ)：[(Ｍ−２ＮＨ３−１)]− = ７０３.０。もう一方のアイソマーを本明細書では７２−０Ａ３と呼び、これを無色固体として得た(６.８ｍｇ, ４工程にわたり１０％，保持時間は２５.１８分)：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ, Ｄ２Ｏ＋ＤＭＳＯ-ｄ６) δ ８.３９ (ｓ, １Ｈ), ８.２１ (ｓ, １Ｈ), ８.０７ (ｓ, １Ｈ), ５.９５ (ｓ, １Ｈ), ５.７２ (ｓ, １Ｈ), ４.１９-３.９９ (ｍ, ６Ｈ), ３.９１-３.７８ (ｍ, ４Ｈ)；３１Ｐ ＮＭＲ (１６２ＭＨｚ, Ｄ２Ｏ＋ＤＭＳＯ-ｄ６) δ ５４.３６；ＬＣ/ＭＳ(ＥＳＩ, ｍ/ｚ)：[(Ｍ−２ＮＨ３ -１)]- = ７０３.０．図２Ａは、化合物７２−０Ａ３の説明を描いたものである。
【０３７４】
上記工程５-１０を、工程４で得たアイソマーＢに対して行い、別の２つのアイソマーを得て、これを以下の条件でＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製した：カラム：Atlantis Prep T３ OBD column, 19 x 250 mm, 10 um；移動相Ａ：水 (＋２０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３)、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ/分；グラジエント：２１分において０％Ｂ〜１３％Ｂ；検出器：２５４/２２０ｎｍ；１つのアイソマーを本明細書では７２−０Ｂ１と呼び、これを無色固体として得た(５.６ｍｇ, ４工程かけて６％、保持時間は１４.５２分)：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ, Ｄ２Ｏ) δ ８.６５ (ｓ, １Ｈ), ８.２０ (ｓ, １Ｈ), ８.０９ (ｓ, １Ｈ), ６.０９ (ｓ, １Ｈ), ５.８８ (ｓ, １Ｈ), ４.６８ (ｍ, ２Ｈ), ４.１７-４.０２ (ｍ, ６Ｈ), ３.９９-３.８８ (ｍ, １Ｈ), ３.８７-３.６８ (ｍ, １Ｈ)；３１Ｐ ＮＭＲ (１６２ＭＨｚ, Ｄ２Ｏ) δ ５７.９１；ＬＣ/ＭＳ(ＥＳＩ, ｍ/ｚ)：[(Ｍ−２ＮＨ３−１)]- = ７０３.０．もう１つのアイソマーを本明細書では７２-０Ｂ２と呼び、これを無色固体として得た(９.２ｍｇ, ４工程かけて１０％、保持時間は１８.５０分)：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ, Ｄ２Ｏ) δ ８.４１ (ｓ, １Ｈ), ８.２１ (ｓ, １Ｈ), ８.０９ (ｓ, １Ｈ), ６.０７ (ｓ, １Ｈ), ５.８５ (ｓ, １Ｈ), ４.７２ (ｄ, Ｊ = ４.８Ｈｚ, １Ｈ), ４.３７-４.２９ (ｍ, ２Ｈ), ４.２０-３.８１ (ｍ, ７Ｈ)；３１Ｐ ＮＭＲ (１６２ＭＨｚ, Ｄ２Ｏ) δ ５７.９４, ５７.４６, ５４.４６, ５０.９５；ＬＣ/ＭＳ(ＥＳＩ, ｍ/ｚ)：[(Ｍ−２ＮＨ３−１)]- = ７０３.０．アイソマー７２−０Ａ２、７２−０Ａ３、７２−０Ｂ１および７２−０Ｂ２は、リン原子で立体化学の立体配置が変わると考えられる。
【０３７５】
ジアンモニウム(１Ｓ,６Ｓ,８Ｒ,９Ｒ,１０Ｓ,１５Ｓ,１７Ｒ,１８Ｒ)-８,１７−ビス(６-アミノ-９Ｈ-プリン-９−イル)-９,１８-ジヒドロキシ-３,１２-ジオキソ-４,７,１３,１６-テトラオキサ-２,１１-ジアザ-３λ５,１２λ５-ジホスファトリシクロ[１３.３.０.０６,１０]オクタデカン-３,１２−ビス(オレート):
【化１２９】
2019501204.tif 000137
【化１３０】
2019501204.tif 000138
【化１３１】
2019501204.tif 000139
【化１３２】
2019501204.tif 000140
【０３７６】
Ｎ-(９-((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)-３-((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)-５-(ヒドロキシメチル)-４-(トリチルアミノ)テトラヒドロフラン-２−イル)-９Ｈ-プリン-６−イル)ベンズアミド(１４９)：
Ｎ-[９-[(２Ｒ,５Ｓ)-４-アミノ-３-[(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ]-５-(ヒドロキシメチル)オキソラン-２−イル]-９Ｈ-プリン-６−イル]ベンズアミド(ＩＮＴ−Ｃ, １.２０ｇ, ２.４７ｍｍｏｌ)/ピリジン(２４ｍＬ)の溶液に、トリエチルアミン(０.６９ｍＬ，４.９５ｍｍｏｌ)およびトリフェニル塩化メチル(１.０４ｇ, ３.７０ｍｍｏｌ)を加えた。得られる混合物を、２０時間周囲温度で攪拌した。完了時に、この反応を、メタノール(１０ｍＬ)を用いてクエンチした。得られる溶液を、減圧濃縮して、残留物を、１％ メタノール/ジクロロメタンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物１４９(０.８０ｇ, ４５％)を無色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ６) δ １１.２６-１１.０６ (ｍ, １Ｈ), ８.６９ (ｓ, １Ｈ), ８.６８ (ｓ, １Ｈ), ８.０２ (ｄｄ, Ｊ = ７.１, １.９Ｈｚ, ２Ｈ), ７.６０-７.１２ (ｍ, １８Ｈ), ６.１３ (ｄ, Ｊ = ３.３Ｈｚ, １Ｈ), ５.２０-５.００ (ｍ, １Ｈ), ３.９０-３.７３ (ｍ, １Ｈ), ３.６４ (ｄ, Ｊ = １８.５Ｈｚ, ２Ｈ), ３.３４ (ｔ, Ｊ = ３.９Ｈｚ, １Ｈ), ３.１６-３.０３ (ｍ, １Ｈ), ２.９６ (ｄ, Ｊ = ６.３Ｈｚ, １Ｈ), ０.７６ (ｓ, ９Ｈ), -０.１１ (ｓ, ３Ｈ), -０.２２ (ｓ, ３Ｈ)；ＬＣ/ＭＳ(ＥＳＩ, ｍ/ｚ)：[(Ｍ＋１)]+ = ７２７.３. 
【化１３３】
2019501204.tif 000141
【０３７７】
((２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-５-(６-ベンズアミド-９Ｈ-プリン-９−イル)-４-((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)-３-(トリチルアミノ)テトラヒドロフラン-２−イル)メチル(２-シアノエチル)ジイソプロピルホスホロアミダイト(１５０)：
Ｎ-(９-((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)-３-((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)-５-(ヒドロキシメチル)-４-(トリチルアミノ)テトラヒドロフラン-２−イル)-９Ｈ-プリン-６−イル)ベンズアミド(１４９, ０.８０ｇ, １.１０ｍｍｏｌ)/アセトニトリル(２０ｍＬ)の溶液に、３-({ビス[ビス(プロパン-２−イル)アミノ]ホスファニル}オキシ)プロパンニトリル(０.３２ｇ, １.０６ｍｍｏｌ)およびピリジニウムトリフルオロアセテート(０.６６ｇ, １.６５ｍｍｏｌ)を加えた。得られる溶液を、１時間周囲温度で攪拌した。得られる溶液を、後処理せずに次工程に使用した：ＬＣ/ＭＳ(ＥＳＩ, ｍ/ｚ)：[(Ｍ＋１)]+ = ９２７.４.
【化１３４】
2019501204.tif 000142
【０３７８】
((２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-５-(６-ベンズアミド-９Ｈ-プリン-９−イル)-４-((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)-３-(トリチルアミノ)テトラヒドロフラン-２−イル)メチル(２-シアノエチル)ホスホネート(１５１)：
上記溶液に、水(１５０, ０.２０ｇ, １０.６０ｍｍｏｌ)およびピリジニウムトリフルオロアセテート(０.５０ｇ, １.６５ｍｍｏｌ)を加えた。得られる溶液を、３０分間周囲温度で攪拌した。反応の完了時に、得られる溶液を、逆相Ｃ１８カラムに重層して、７０％〜９５％(２５分)アセトニトリル/水で溶出して、表題化合物１５１(０.５０ｇ, ２工程に対して５４％)を無色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ６)δ １１.１８ (ｓ, １Ｈ), ８.６８ (ｓ, １Ｈ), ８.４６ (ｓ, １Ｈ), ８.１４-８.００ (ｍ, ２Ｈ), ７.６７-６.９７ (ｍ, １８Ｈ), ６.１５ (ｄ, Ｊ = ３.４Ｈｚ, １Ｈ), ５.５５ (ｓ, １Ｈ), ４.４１-４.２０ (ｍ, １Ｈ), ４.２０-４.１０ (ｍ, １Ｈ), ４.０８-３.８９ (ｍ, ３Ｈ), ３.７７-３.５５ (ｍ, １Ｈ), ３.１９-３.０１ (ｍ, ２Ｈ), ２.８３ (ｄｔ, Ｊ = ７.８、５.８Ｈｚ, ２Ｈ), ０.７９ (ｓ, ９Ｈ), -０.１０ (ｄ, Ｊ = ５.１Ｈｚ, ３Ｈ), -０.２２ (ｓ, ３Ｈ)；３１Ｐ ＮＭＲ (１２１ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ６)δ ９.６２, ８.８７；ＬＣ/ＭＳ(ＥＳＩ, ｍ/ｚ)：[(Ｍ＋１)]+ = ８４４.３.
【化１３５】
2019501204.tif 000143
【０３７９】
((２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-５-(６-ベンズアミド-９Ｈ-プリン-９−イル)-４-((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)-３-(トリチルアミノ)テトラヒドロフラン-２−イル)メチル (２-シアノエチル)((２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-５-(６-ベンズアミド-９Ｈ-プリン-９−イル)-４-((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)-２-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-３−イル)ホスホロアミダート(１５２):
((２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-５-(６-ベンズアミド-９Ｈ-プリン-９−イル)-４-((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)-３-(トリチルアミノ)テトラヒドロフラン-２−イル)メチル (２-シアノエチル)ホスホネート(１５１, ０.５１ｇ, ０.６０ｍｍｏｌ)およびＮ-(９-((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)-４-アミノ-３-((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)-５-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-２−イル)-９Ｈ-プリン-６−イル)ベンズアミジン(ＩＮＴ-Ｃ, ０.２９ｇ, ０.６０ｍｍｏｌ)/アセトニトリル(６ｍＬ)の混合液に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.１５ｇ, １.２０ｍｍｏｌ)および四塩化炭素(０.３６ｇ, ２.４０ｍｍｏｌ)を加えた。得られる混合物を、１５分間周囲温度で攪拌した。完了時に、得られる混合物を、７０％〜９５％(２５分)アセトニトリル/水を用いて溶出する逆相Ｃ１８カラムに重層して、表題化合物１５２(０.５３ｇ, ６７％)を無色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ６)δ １１.２７-１１.０６ (ｍ, ２Ｈ), ８.７９-８.６８ (ｍ, ２Ｈ), ８.６８-８.５６ (ｍ, ２Ｈ), ８.０８-７.８６ (ｍ, ４Ｈ), ７.６２-７.０４ (ｍ, ２１Ｈ), ６.１９-５.９３ (ｍ, ２Ｈ), ５.２７-５.０９ (ｍ, １Ｈ), ５.０９-４.８２ (ｍ, １Ｈ), ４.６７-４.４７ (ｍ, １Ｈ), ４.２９-４.１０ (ｍ, ２Ｈ), ４.０６-３.９６ (ｍ, ２Ｈ), ３.９０-３.８０ (ｍ, ２Ｈ), ３.７５-３.６２ (ｍ, １Ｈ), ３.６１-３.５２ (ｍ, １Ｈ), ３.１６-２.９４ (ｍ, ２Ｈ), ２.８０-２.６８ (ｍ, ２Ｈ), ０.８７-０.６９ (ｍ, １８Ｈ), ０.００ (ｄ, Ｊ = ８.４Ｈｚ, ３Ｈ), -０.０６ (ｄ, Ｊ = ３.７Ｈｚ, ３Ｈ), -０.１２ (ｄ, Ｊ = ４.８Ｈｚ, ３Ｈ), -０.２１ (ｄ, Ｊ = １３.６Ｈｚ, ３Ｈ)；３１Ｐ ＮＭＲ (１２１ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ６)δ ８.８０, ８.３１；ＬＣ/ＭＳ(ＥＳＩ, ｍ/ｚ)：[(Ｍ＋１)]+ = １３２６.９.
【化１３６】
2019501204.tif 000144
【０３８０】
((２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-５-(６-ベンズアミド-９Ｈ-プリン-９−イル)-４-((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)-３-(トリチルアミノ)テトラヒドロフラン-２−イル)メチル (２-シアノエチル)((２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-５-(６-ベンズアミド-９Ｈ-プリン-９−イル)-４-((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)-２-((((２-シアノエトキシ)(ジイソプロピルアミノ)ホスフィノ)オキシ)メチル)テトラヒドロフラン-３−イル)ホスホロアミダート(１５３):
((２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-５-(６-ベンズアミド-９Ｈ-プリン-９−イル)-４-((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)-３-(トリチルアミノ)テトラヒドロフラン-２−イル)メチル (２-シアノエチル)((２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-５-(６-ベンズアミド-９Ｈ-プリン-９−イル)-４-((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)-２-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-３−イル)ホスホロアミダート(１５２, ０.５３ｇ, ０.４０ｍｍｏｌ)/アセトニトリル(５ｍＬ)の溶液に、３-([ビス[ビス(プロパン-２−イル)アミノ]ホスファニル]オキシ)プロパンニトリル(０.２４ｇ, ０.８０ｍｍｏｌ)およびピリジニウムトリフルオロアセテート(０.１２ｇ, ０.６０ｍｍｏｌ)を加えた。得られる混合物を、周囲温度で５０分間攪拌して、直接次工程に使用した。
【化１３７】
2019501204.tif 000145
【０３８１】
[(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-５-(６-ベンズアミド-９Ｈ-プリン-９−イル)-３-[({[(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-５-(６-ベンズアミド-９Ｈ-プリン-９−イル)-４-[(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ]-３-[(トリフェニルメチル)アミノ]オキソラン-２−イル]メトキシ}(２-シアノエトキシ)ホスホリル)アミノ]-４-[(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ]オキソラン-２−イル]メチル-２-シアノエチルホスホロエート(１５４)：上記溶液に、水(０.０７ｇ, ４.０ｍｍｏｌ)およびピリジニウムトリフルオロアセテート(０.１２ｇ, ０.６０ｍｍｏｌ)を加えた。得られる溶液を、３０分間、周囲温度で攪拌した。完了時に、得られる溶液を、逆相Ｃ１８カラムに重層して、７０％〜９５％ (２５分)アセトニトリル/水で溶出して、表題化合物１５４(０.５０ｇ, ２工程に対して８７％)を無色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ６)δ １１.２４-１１.０８ (ｍ, ２Ｈ), ８.７６-８.４５ (ｍ, ４Ｈ), ８.０５-７.９７ (ｍ, ４Ｈ), ７.６３-７.０７ (ｍ, ２１Ｈ), ６.２０-５.９７ (ｍ, ２Ｈ), ５.２４-４.８８ (ｍ, １Ｈ), ４.８３-４.６２ (ｍ, １Ｈ), ４.４３-３.９１ (ｍ, １０Ｈ), ３.９４-３.８１ (ｍ, １Ｈ), ３.１５-２.９７ (ｍ, ２Ｈ), ２.９２-２.７２ (ｍ, ４Ｈ), ０.８４-０.６９ (ｍ, １８Ｈ), ０.０５--０.０４ (ｍ, ４Ｈ), -０.０７--０.２５ (ｍ, ８Ｈ)；３１Ｐ ＮＭＲ (１２１ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ６)δ ９.９０, ９.８１, ９.２８, ９.２３, ８.７７, ８.７３, ８.１０, ８.０７. ＬＣ/ＭＳ(ＥＳＩ, ｍ/ｚ)：[(Ｍ＋１)]+ = １４４４.５ 
【化１３８】
2019501204.tif 000146
【０３８２】
[(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-５-(６-ベンズアミド-９Ｈ-プリン-９−イル)-３-[({[(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-５-(６-ベンズアミド-９Ｈ-プリン-９−イル)-４-[(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ]-３-[(トリフェニルメチル)アミノ]オキソラン-２−イル]メトキシ}(２-シアノエトキシ)ホスホリル)アミノ]-４-[(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ]オキソラン-２−イル]メチル-２-シアノエチルホスホネート(１５５)
[(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-５-(６-ベンズアミド-９Ｈ-プリン-９−イル)-３-[({[(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-５-(６-ベンズアミド-９Ｈ-プリン-９−イル)-４-[(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ]-３-[(トリフェニルメチル)アミノ]オキソラン-２−イル]メトキシ}(２ シアノエトキシ)ホスホリル)アミノ]-４-[(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ]オキソラン-２−イル]メチル ２-シアノエチルホスホネート(１５４, ５０４ｍｇ, ０.３５ｍｍｏｌ)/ジクロロメタン(７ｍＬ)の溶液に、水(３１.４ｍｇ, ０.９８ｍｍｏｌ)およびジクロロ酢酸(４４７ｍｇ, １.９６ｍｍｏｌ)を加えた。得られる溶液を、３０分間周囲温度で攪拌した。完了時に、この反応を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(３０ｍＬ)を用いてクエンチした。得られる混合物を、ジクロロメタン(３ x ３０ｍＬ)で抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後に、濾液を減圧濃縮して、表題化合物１５５を得て、これをさらなる精製をせずに次工程に使用した：ＬＣ/ＭＳ(ＥＳＩ, ｍ/ｚ)：[(Ｍ＋１)]+ = １２０１.４.
【化１３９】
2019501204.tif 000147
【０３８３】
Ｎ-{９-[(１Ｒ,６Ｓ,８Ｒ,９Ｒ,１０Ｒ,１５Ｓ,１７Ｒ,１８Ｒ)-１７-(６-ベンズアミド-９Ｈ-プリン-９−イル)-９,１８-ビス[(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ]-３,１２−ビス(２-シアノエトキシ)-３,１２-ジオキソ-４,７,１３,１６-テトラオキサ-２,１１-ジアザ-３λ５,１２λ５-ジホスファトリシクロ[１３.３.０.０６,１０]オクタデカン-８−イル]-９Ｈ-プリン-６-イル}ベンズアミド(１５６)
上記粗製化合物１５５/アセトニトリル(７０ｍＬ)の溶液に、トリエチルアミン(１.４ｍＬ)および四塩化炭素(１.４ｍＬ)を加えた。得られる溶液を、１０分間周囲温度で攪拌した。完了時に、得られる溶液を、減圧濃縮して、粗製表題化合物１５６を得て、これをさらなる精製をせずに次工程に使用した。
【化１４０】
2019501204.tif 000148
【０３８４】
(１Ｒ,６Ｓ,８Ｒ,９Ｒ,１０Ｒ,１５Ｓ,１７Ｒ,１８Ｒ)-８,１７−ビス(６-アミノ-９Ｈ-プリン-９−イル)-９,１８-ビス[(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ]-３,１２-ジオキソ-４,７,１３,１６-テトラオキサ-２,１１-ジアザ-３λ５,１２λ５-ジホスファトリシクロ[１３.３.０.０６,１０]オクタデカン-３,１２−ビス(オレート)；ビス(メタンアミニウム)(１５７)
上記粗製化合物１５６を、３０分間周囲温度で、メチルアミン/エタノール(１４ｍＬ，３０％ｗ/ｗ)の溶液で処理した。完了時に、得られる溶液を、減圧濃縮して、表題化合物１５７を無色固体として得て、これをさらなる精製をせずに次工程に使用した。
【化１４１】
2019501204.tif 000149
【０３８５】
ジアンモニウム(１Ｓ,６Ｓ,８Ｒ,９Ｒ,１０Ｓ,１５Ｓ,１７Ｒ,１８Ｒ)-８,１７−ビス(６-アミノ-９Ｈ-プリン-９−イル)-９,１８-ジヒドロキシ-３,１２-ジオキソ-４,７,１３,１６-テトラオキサ-２,１１-ジアザ-３λ５,１２λ５-ジホスファトリシクロ[１３.３.０.０６,１０]オクタデカン-３,１２−ビス(オレエート)(７３)：
上記粗製化合物１５７/ピリジン(３.４８ｍＬ)の溶液に、トリエチルアミン(１ｍＬ)およびトリエチルアミントリヒドロフルオリド(２.８ｇ, １７.４ｍｍｏｌ)を加えた。得られる溶液を、２時間６０℃で攪拌した。周囲温度まで冷却した後に、アセトン(２００ｍｌ)を加えて、粗生成物を沈殿させて、これを以下の条件を用いてＰｒｅｐ-ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物７３(０.１５ｇ, ４工程に対して６２％, 保持時間は１０.１８分)を無色固体として得た：カラム：Atlantis Prep T3 OBD Column, 19 ＊ 250 mm, 10 um；移動相Ａ：水(＋２０ｍｍｏｌ／Ｌ, ＮＨ４ＨＣＯ３)；移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；グラジエント：１１分内で０％Ｂ〜１５％Ｂ；検出器：２５４/２２０ｎｍ；：１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ, Ｄ２Ｏ) δ ８.５９-８.４０ (ｍ, ２Ｈ), ８.０４-７.７９ (ｍ, ２Ｈ), ６.０８ (ｄ, Ｊ = １.０Ｈｚ, ２Ｈ), ４.４０ (ｄ, Ｊ = ３.９Ｈｚ, ２Ｈ), ４.３０-４.１７ (ｍ, ２Ｈ), ４.１７-３.８９ (ｍ, ４Ｈ), ３.７８-３.５２ (ｍ, ２Ｈ)；３１Ｐ ＮＭＲ (１２１ＭＨｚ, Ｄ２Ｏ) δ ６.２３；ＬＣ/ＭＳ(ＥＳＩ, ｍ/ｚ)：[(Ｍ−２ＮＨ３−１)]- = ６５５.０５.
【０３８６】
ジアンモニウム[(１Ｓ,６Ｓ,８Ｒ,９Ｒ,１０Ｓ,１５Ｓ,１７Ｒ,１８Ｒ)-８,１７−ビス(６-アミノ-９Ｈ-プリン-９−イル)-９,１８-ジヒドロキシ-３,１２-ジオキソ-１２-スルファニジル-４,７,１３,１６-テトラオキサ-２,１１-ジアザ-３λ５,１２λ５-ジホスファトリシクロ[１３.３.０.０６,１０]オクタデカン-３−イル]スルファニド:
【化１４２】
2019501204.tif 000150
【化１４３】
2019501204.tif 000151
【化１４４】
2019501204.tif 000152
【化１４５】
2019501204.tif 000153
【０３８７】
((２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-５-(６-ベンズアミド-９Ｈ-プリン-９−イル)-４-((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)-３-(トリチルアミノ)テトラヒドロフラン-２−イル)メチル(２-シアノエチル)ジイソプロピルホスホロアミダイト(１５０)：
Ｎ-(９-((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)-３-((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)-５-(ヒドロキシメチル)-４-(トリチルアミノ)テトラヒドロフラン-２−イル)-９Ｈ-プリン-６−イル)ベンズアミド(１４９, １.４０ｇ, １.９３ｍｍｏｌ)/アセトニトリル(１３.７ｍＬ)の溶液に、３-({ビス[ビス(プロパン-２−イル)アミノ]ホスファニル}オキシ)プロパンニトリル(１.４０ｍＬ，３.８６ｍｍｏｌ)およびピリジニウムトリフルオロアセテート(０.５６ｇ, ２.８０ｍｍｏｌ)を加えた。得られる溶液を、１時間周囲温度で攪拌した。得られる溶液を、後処理せずに次工程に使用した：ＬＣ/ＭＳ(ＥＳＩ, ｍ/ｚ)：[(Ｍ＋１)]+ = ９２７.４.
【化１４６】
2019501204.tif 000154
【０３８８】
Ｏ-[(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-５-(６-ベンズアミド-９Ｈ-プリン-９−イル)-４-[(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ]-３-[(トリフェニルメチル)アミノ]オキソラン-２−イル]メチル Ｏ-２-シアノエチルホスホノチオエート(１５８)
上記溶液に、硫化水素ガスを１分間吹き込んで、次いでピリジニウムトリフルオロアセテート(０.５６ｇ, ２.８ｍｍｏｌ)を添加した。得られる溶液を、３０分間周囲温度で攪拌した。完了時に、得られる溶液を、逆相Ｃ１８カラムに重層して、７５％〜９９％(２５分)アセトニトリル/水を用いて溶出する、表題化合物１５８(１.１２ｇ，２工程に対して６８％)を無色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ６)δ １１.２０ (ｓ, １Ｈ), ８.７１ (ｄ, Ｊ = ３.５Ｈｚ, １Ｈ), ８.４８ (ｄ, Ｊ = ８.６Ｈｚ, １Ｈ), ８.０５ (ｄ, Ｊ = ７.６Ｈｚ, ２Ｈ), ７.６６-７.０８ (ｍ, １８Ｈ), ６.１９ (ｔ, Ｊ = ３.１Ｈｚ, １Ｈ), ４.４２-４.１９ (ｍ, ２Ｈ), ４.０５-３.９７ (ｍ, １Ｈ), ３.７８-３.６６ (ｍ, １Ｈ), ３.３６-３.２１ (ｍ, ２Ｈ), ３.２３-３.０３ (ｍ, ２Ｈ), ２.９５-２.７５ (ｍ, ２Ｈ), ０.８０ (ｓ, ９Ｈ), -０.０８ (ｄ, Ｊ = ５.５Ｈｚ, ３Ｈ), -０.１９ (ｄ, Ｊ = ２.２Ｈｚ, ３Ｈ)；３１Ｐ ＮＭＲ (１２１ＭＨｚ, ＤＭＳＯ)δ ７３.０１, ７２.４３；ＬＣ/ＭＳ(ＥＳＩ, ｍ/ｚ)：[(Ｍ＋１)]+ = ８６０.０
【化１４７】
2019501204.tif 000155
【０３８９】
Ｎ-{９-[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)-５-{[({[(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-５-(６-ベンズアミド-９Ｈ-プリン-９−イル)-４-[(ｔｅｒｔ−ブチル ジメチルシリル)オキシ]-２-(ヒドロキシメチル)オキソラン-３−イル]アミノ}(２-シアノエトキシ)スルファニリデン-λ５-ホスファニル)オキシ]メチル}-３-[(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ]-４-[(トリフェニルメチル)アミノ]オキソラン-２−イル]-９Ｈ-プリン-６-イル}ベンズアミド(１５９)
[(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-５-(６-ベンズアミド-９Ｈ-プリン-９−イル)-４-[(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ]-３-[(トリフェニルメチル)アミノ]オキソラン-２−イル]メチル-２-シアノエチルホスホネート(１５８, １.１２ｇ, １.３３ｍｍｏｌ)およびＮ-９-[(２Ｒ,５Ｓ)-４-アミノ-３-[(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ]-５-(ヒドロキシルメチル)オキソラン-２−イル]-９Ｈ-プリン-６-イルベンズアミド(０.２９ｇ, １.３３ｍｍｏｌ)/アセトニトリル(１３ｍＬ)の混合液に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.３４ｇ, ２.６６ｍｍｏｌ)および四塩化炭素(０.７９ｇ, ５.３２ｍｍｏｌ)を加えた。得られる溶液を、１５分間、周囲温度で攪拌した。完了時に、得られる混合液を、逆相Ｃ１８カラムに重層して、７５％〜９９％(２５分)アセトニトリル/水を用いて溶出して、表題化合物１５９(１.１ｇ, ６２％)を無色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ６)δ １１.２２-１１.０１ (ｍ, ２Ｈ), ８.７３-８.３４ (ｍ, ４Ｈ), ８.０５-７.９４ (ｍ, ４Ｈ), ７.６３-７.０５ (ｍ, ２１Ｈ), ６.２１-５.９６ (ｍ, ２Ｈ), ５.６９-５.４５ (ｍ, １Ｈ), ５.１３ (ｄｔ, Ｊ = ２５.９、５.１Ｈｚ, １Ｈ), ４.６１-４.５１ (ｍ, １Ｈ), ４.４０-４.２０ (ｍ, １Ｈ), ４.１８-３.９４ (ｍ, ５Ｈ), ３.７９-３.７０ (ｍ, １Ｈ), ３.６６-３.４６ (ｍ, １Ｈ), ３.１６-２.９４ (ｍ, ２Ｈ), ２.８８-２.７５ (ｍ, ２Ｈ), ０.８３-０.６４ (ｍ, １８Ｈ), ０.０７-０.０４ (ｍ, ３Ｈ), -０.０７--０.２８ (ｍ, ９Ｈ)；３１Ｐ ＮＭＲ (１２１ＭＨｚ, ＤＭＳＯ) δ ７３.３２, ７２.２８；ＬＣ/ＭＳ(ＥＳＩ, ｍ/ｚ)：[(Ｍ＋１)]+ = １３４２.５.
【化１４８】
2019501204.tif 000156
【０３９０】
Ｎ-{９-[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)-５-({[(Ｒ)-{[(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-５-(６-ベンズアミド-９Ｈ-プリン-９−イル)-２-[({[ビス(プロパン-２−イル)アミノ](２-シアノエトキシ)ホスファニル}オキシ)メチル]-４-[(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ]オキソラン-３−イル]アミノ}(２-シアノエトキシ)スルファニリデン-λ５-ホスファニル]オキシ}メチル)-３-[(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリル)オキシ]-４-[(トリフェニルメチル)アミノ]オキソラン-２−イル]-９Ｈ-プリン-６-イル}ベンズアミド(１６０)
Ｎ-{９-[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)-５-{[({[(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-５-(６-ベンズアミド-９Ｈ-プリン-９−イル)-４-[(ｔｅｒｔ−ブチルジ-メチルシリル)オキシ]-２-(ヒドロキシメチル)オキソラン-３−イル]アミノ}(２-シアノエトキシ)スルファニリデン-λ５-ホスファニル)オキシ]メチル}-３-[(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ]-４-[(トリフェニルメチル)アミノ]オキソラン-２−イル]-９Ｈ-プリン-６-イル}ベンズアミド (１５９, １.１ｇ, ０.８２ｍｍｏｌ)/アセトニトリル(３.３ｍＬ)の溶液に、３-(ビス[ビス(プロパン-２−イル)アミノ]ホスファニルオキシ)プロパンニトリル(０.４９ｇ, １.６４ｍｏｌ)およびピリジニウムトリフルオロアセテート(０.２４ｇ, １.２３ｍｍｏｌ)を加えた。得られる混合物を、周囲温度で５０分間攪拌して、これを直接次工程に使用した。
【０３９１】
Ｏ-[(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-５-(６-ベンズアミド-９Ｈ-プリン-９−イル)-３-[({[(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-５-(６-ベンズアミド-９Ｈ-プリン-９−イル)-４-[(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ]-３-[(トリフェニルメチル)アミノ]オキソラン-２−イル]メトキシ}(２-シアノエトキシ)スルファニリデン-λ５-ホスファニル)アミノ]-４-[(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ]オキソラン-２−イル]メチル Ｏ-２-シアノエチルホスホノチオエート(１６１)
上記溶液に、１分間硫化水素を吹き込んで、次いでピリジニウムトリフルオロアセテート(０.２４ｇ, １.２３ｍｍｏｌ)を加えた。３０分間周囲温度で攪拌した後に、得られる溶液を、逆相Ｃ１８カラムに重層して、７５％〜９９％(２５分)アセトニトリル/水を用いて溶出して、表題化合物の２つのアイソマーを無色固体として得た：
アイソマーＡ(９５％アセトニトリルで溶出して、より速く溶出する区分)(５３０ｍｇ, ２工程に対して４４％, １０％リン酸塩副生成物を含有する)：１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ６) δ １１.３２-１０.９９ (ｍ, ２Ｈ), ８.７８-８.４３ (ｍ, ４Ｈ), ８.１０-７.９５ (ｍ, ４Ｈ), ７.７７-６.９５ (ｍ, ２１Ｈ), ６.２５-５.９８ (ｍ, ２Ｈ), ５.６４-５.３０ (ｍ, １Ｈ), ４.８２-４.４２ (ｍ, １Ｈ), ４.４６-３.８５ (ｍ, １０Ｈ), ３.８５-３.６１ (ｍ, １Ｈ), ３.６１-３.３７ (ｍ, １Ｈ), ３.２３-２.９７ (ｍ, ２Ｈ), ２.９２-２.６６ (ｍ, ４Ｈ), ０.８９-０.５６ (ｍ, １８Ｈ), -０.０７-０.２７ (ｍ, １２Ｈ)；３１Ｐ ＮＭＲ (１２１ＭＨｚ, ＤＭＳＯ) δ ７４.１９, ７４.０６, ７３.９６, ７３.４６, ７３.３７, ７３.３１, ７３.２７, ７２.７９, ９.６９, ９.１５, ５.３４, ４.７０, １.３８, -１.１１, -１.２２, -１.６７, -１.９２；ＬＣ/ＭＳ(ＥＳＩ, ｍ/ｚ)：[(Ｍ＋１)]+ = １４７５.４.
アイソマーＢ(９９％アセトニトリルで溶出して、ゆっくりと溶出する区分)(５６０ｍｇ, ２工程に対して４６％, １０％リン酸塩副生成物を含有する)：１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ６) δ １１.２６-１０.９７ (ｍ, ２Ｈ), ８.７２-８.３８ (ｍ, ４Ｈ), ８.１２-７.９０ (ｍ, ４Ｈ), ７.６７-７.００ (ｍ, ２１Ｈ), ６.２０-５.８７ (ｍ, ２Ｈ), ４.８０-４.５５ (ｍ, １Ｈ), ４.３６-３.７５ (ｍ, １０Ｈ), ３.６２-３.４４ (ｍ, １Ｈ), ３.３１-３.１３ (ｍ, １Ｈ), ３.１３-２.９１ (ｍ, ２Ｈ), ２.８９-２.６２ (ｍ, ４Ｈ), ０.９７-０.５７ (ｍ, １８Ｈ), ０.１０--０.０１ (ｍ, ３Ｈ), -０.０４--０.２４ (ｍ, ９Ｈ)；３１Ｐ ＮＭＲ (１２１ＭＨｚ, ＤＭＳＯ)δ １１４.６１, ７３.３９, ７３.００, ７２.６６, ７２.２６, ７２.２２, ７２.０７, ７１.９４, ９.８３, ９.２４, ５.３５, ４.７０, １.３７, -１.１２, -１.１８；ＬＣ/ＭＳ(ＥＳＩ, ｍ/ｚ)：[(Ｍ＋１)]+ = １４７５.４. アイソマーＡおよびアイソマーＢを、残りの合成工程(工程６〜工程９)を介して独立して処理した。
【化１４９】
2019501204.tif 000157
【０３９２】
Ｏ-[(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-３-[({[(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-３-アミノ-５-(６-ベンズアミド-９Ｈ-プリン-９−イル)-４-[(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ]オキソラン-２−イル]メトキシ}(２-シアノエトキシ)スルファニリデン-λ５-ホスファニル)アミノ]-５-(６-ベンズアミド-９Ｈ-プリン-９−イル)-４-[(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ]オキソラン-２−イル]メチル Ｏ-２-シアノエチルホスホノチオエート(１６２)
Ｏ-[(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-５-(６-ベンズアミド-９Ｈ-プリン-９−イル)-３-[({[(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-５-(６-ベンズアミド-９Ｈ-プリン-９−イル)-４-[(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ]-３-[(トリフェニルメチル)アミノ]オキソラン-２−イル]メトキシ}(２-シアノエトキシ)スルファニリデン-λ５-ホスファニル)アミノ]-４-[(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ]オキソラン-２−イル]メチル Ｏ-２-シアノエチルホスホノチオエート(１６１, ５３０ｍｇ, ０.３６ｍｍｏｌ, 先の工程からのアイソマーＡ)/ジクロロメタン(７.２ｍＬ)の溶液に、ジクロロ酢酸(４６０ｍｇ, ３.５９ｍｍｏｌ)および水(３２ｍｇ, １.８０ｍｍｏｌ)を加えた。得られる溶液を、３０分間周囲温度で攪拌した。完了時に、この反応を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(３０ｍＬ)の添加によりクエンチした。得られる混合物を、ジクロロメタン(３ x ３０ｍＬ)で抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後に、濾液を、減圧濃縮して、表題化合物１６２を得て、これをさらなる精製をせずに次工程に使用した。
【化１５０】
2019501204.tif 000158
【０３９３】
Ｎ-{９-[(１Ｒ,６Ｓ,８Ｒ,９Ｒ,１０Ｒ,１５Ｓ,１７Ｒ,１８Ｒ)-１７-(６-ベンズアミド-９Ｈ-プリン-９−イル)-９,１８-ビス[(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ]-３,１２−ビス(２-シアノエトキシ)-３,１２-ジスルファニリデン-４,７,１３,１６-テトラオキサ-２,１１-ジアザ-３λ５,１２λ５-ジホスファトリシクロ[１３.３.０.０６,１０]オクタデカン-８−イル]-９Ｈ-プリン-６-イル}ベンズアミド(１６３)
上記粗製化合物１６２/アセトニトリル(７２ｍＬ)の溶液に、トリエチルアミン(１.４４ｍＬ)および四塩化炭素(１.４４ｍＬ)を加えた。得られる溶液を、１０分間周囲温度で攪拌した。完了時に、得られる溶液を、減圧濃縮して、粗製表題化合物１６３を得て、これをさらなる精製をせずに次工程に使用した。
【化１５１】
2019501204.tif 000159
【０３９４】
[(１Ｒ,６Ｓ,８Ｒ,９Ｒ,１０Ｒ,１５Ｓ,１７Ｒ,１８Ｒ)-８,１７−ビス(６-アミノ-９Ｈ-プリン-９−イル)-９,１８-ビス[(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ]-３,１２-ジオキソ-１２-スルファニジル-４,７,１３,１６-テトラオキサ-２,１１-ジアザ-３λ５,１２λ５-ジホスファトリシクロ[１３.３.０.０６,１０]オクタデカン-３−イル]スルファニド；ビス(メタンアミニウム)(１６４)
上記粗製化合物を、メチルアミン/エタノール(１６３、１４.４ｍＬ，３０％ｗ/ｗ)の溶液で、３０分間周囲温度にて処理した。完了時に、得られる溶液を、減圧濃縮して、表題化合物１６４を無色固体として得て、これをさらなる精製をせずに次工程に使用した。
【化１５２】
2019501204.tif 000160
【０３９５】
ジアンモニウム[(１Ｓ,６Ｓ,８Ｒ,９Ｒ,１０Ｓ,１５Ｓ,１７Ｒ,１８Ｒ)-８,１７−ビス(６-アミノ-９Ｈ-プリン-９−イル)-９,１８-ジヒドロキシ-３,１２-ジオキソ-１２-スルファニジル-４,７,１３,１６-テトラオキサ-２,１１-ジアザ-３λ５,１２λ５-ジホスファトリシクロ[１３.３.０.０６,１０]オクタデカン-３−イル]スルファニド(７４)
上記粗製化合物１６４/ピリジン(３.６ｍＬ)の溶液に、トリエチルアミン(１ｍＬ)およびトリエチルアミントリヒドロフルオリド(２.８９ｇ, １７.９５ｍｍｏｌ)を加えた。得られる溶液を、２時間６０℃で攪拌した。周囲温度まで冷却した後に、アセトン(２００ｍＬ)を加えて、粗生成物を沈殿させて、これを以下の条件を用いてＰｒｅｐ-ＨＰＬＣにより精製した：カラム：XBridge Prep C18 OBD Column 19*150 mm, 5 um；移動相Ａ：水 (＋２０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３)；移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ/分；グラジエント：１％Ｂ〜１５％Ｂ/１１分；検出器：２５４/２２０ｎｍ；１つのアイソマー(より速く溶出するピーク、保持時間は７.５２分、本明細書では７４-〇Ａ１と呼ぶ)を無色固体として得た(４０.２ｍｇ,４工程に対して１６.３％)：１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ, Ｄ２Ｏ) δ ８.４９ (ｓ, １Ｈ), ８.４１ (ｓ, １Ｈ), ８.１４-８.０２ (ｍ, １Ｈ), ７.９６-７.８６ (ｍ, １Ｈ), ６.０８ (ｓ, １Ｈ), ６.０５ (ｓ, １Ｈ), ４.８２ (ｄ, Ｊ = ４.１Ｈｚ, １Ｈ), ４.４０-４.２８ (ｍ, ２Ｈ), ４.２６-３.９３ (ｍ, ５Ｈ), ３.７５ (ｄ, Ｊ = １０.６Ｈｚ, ２Ｈ)；３１Ｐ ＮＭＲ (１２１ＭＨｚ, Ｄ２Ｏ) δ ５７.７４, ５４.７３；ＬＣ/ＭＳ(ＥＳＩ, ｍ/ｚ)：[(Ｍ−２ＮＨ３−１)]- = ６８６.９.  別のアイソマー(より遅く溶出するピーク、保持時間は９.７７分、本明細書で７４−０Ａ２と呼ぶ)を無色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ, Ｄ２Ｏ＋ＤＭＳＯ-ｄ６) δ ８.５０ (ｓ, ２Ｈ), ８.０２ (ｓ, ２Ｈ), ６.０９ (ｓ, ２Ｈ), ４.５０-４.２７ (ｍ, ４Ｈ), ４.１３ (ｄ, Ｊ = １０.５Ｈｚ, ２Ｈ), ３.９８ (ｄｄ, Ｊ = １１.９、５.４Ｈｚ, ２Ｈ), ３.８５ (ｓ, ２Ｈ)；３１Ｐ ＮＭＲ (１２１ＭＨｚ, Ｄ２Ｏ＋ＤＭＳＯ-ｄ６)δ ５２.３９；ＬＣ/ＭＳ(ＥＳＩ, ｍ/ｚ)：[(Ｍ−２ＮＨ３−１)]- = ６８６.９.
【０３９６】
上記工程６〜９を、工程５において得たアイソマーＢに対して行い、別の２つのアイソマーおよび混在するリン酸塩/チオリン酸塩を製造した：それらを、以下の条件を用いてＰｒｅｐ-ＨＰＬＣにより精製した：XBridge Prep C18 OBD Column 19 * 150 mm, 5 um；移動相Ａ：水(＋２０ ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３)；移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ/分；グラジエント：１％Ｂ〜４０％Ｂ／１０分；検出器：２５４/２２０ｎｍ；混在するリン酸塩、チオリン酸塩、ジアンモニウム塩７４-０Ｂ０(シングルアイソマー)[(１Ｓ,６Ｓ,８Ｒ,９Ｒ,１０Ｓ,１５Ｓ,１７Ｒ,１８Ｒ)-８,１７−ビス(６-アミノ-９Ｈ-プリン-９−イル)-９,１８-ジヒドロキシ-１２-オキシド-３,１２-ジオキソ-４,７,１３,１６-テトラオキサ-２,１１-ジアザ-３λ５,１２λ５-ジホスファトリシクロ[１３.３.０.０６,１０]オクタデカン-３−イル]スルファニド(５.６ｍｇ, 保持時間は４.５７分)を無色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ, Ｄ２Ｏ) δ ８.７２-８.４９ (ｍ, ２Ｈ), ８.１６-７.９５ (ｍ, ２Ｈ), ６.２４-６.０９ (ｍ, ２Ｈ), ４.８４ (ｑ, Ｊ = ５.８、５.０Ｈｚ, １Ｈ), ４.４８-４.３８ (ｍ, １Ｈ), ４.３３-４.２１ (ｍ, ２Ｈ), ４.２１-４.０２ (ｍ, ４Ｈ), ３.９４-３.７２ (ｍ, ２Ｈ)；３１Ｐ ＮＭＲ (１６２ＭＨｚ, Ｄ２Ｏ) δ ５７.８０, ６.２５；ＬＣ/ＭＳ(ＥＳＩ, ｍ/ｚ)：[(Ｍ−２ＮＨ３−１)]- = ６７０.９．１つのアイソマーを、本明細書では７４-０Ｂ１と呼び、これを無色固体として得た(１６.４ｍｇ, ４工程かけて６％、保持時間は５.２３分)：１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ６)δ ８.６４ (ｓ, ２Ｈ), ８.１３ (ｓ, ２Ｈ), ５.９７ (ｓ, ２Ｈ), ４.３７-４.２９ (ｍ, ２Ｈ), ４.１１-４.００ (ｍ, ２Ｈ), ４.０２-３.８８ (ｍ, ４Ｈ)；３１Ｐ ＮＭＲ (１２１ＭＨｚ, ＤＭＳＯ)δ ５７.５４. ＬＣ/ＭＳ(ＥＳＩ, ｍ/ｚ)：[(Ｍ−２ＮＨ３−１)]- = ６８６.９．もう一方のアイソマーを、本明細書では７４−０Ｂ２と呼び、これを無色固体として得た(３５ｍｇ, ４工程かけて１３％, 保持時間は８.８０分)、これは７４−０Ａ１と同じ特徴を有していた。アイソマー７４−０Ａ１、７４-０Ａ２、７４−０Ｂ１および７４−０Ｂ２は、リン原子で立体化学の立体配置が変わると考えられる。
【０３９７】
ジアンモニウム(１Ｓ,６Ｓ,８Ｒ,９Ｒ,１０Ｓ,１５Ｓ,１７Ｒ,１８Ｒ)-８,１７−ビス(２-アミノ-６-オキソ-６,９-ジヒドロ-１Ｈ-プリン-９−イル)-９,１８-ジヒドロキシ-３,１２-ジオキソ-４,７,１３,１６-テトラオキサ-２,１１-ジアザ-３λ５,１２λ５-ジホスファトリシクロ[１３.３.０.０６,１０]オクタデカン-３,１２−ビス(オレート)
【化１５３】
2019501204.tif 000161
【化１５４】
2019501204.tif 000162
【化１５５】
2019501204.tif 000163
【０３９８】
((２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-４-((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)-５-(２-イソブチルアミド-６-オキソ-１Ｈ-プリン-９(６Ｈ)−イル)-３-(トリチルアミノ)テトラヒドロフラン-２−イル)メチル (２-シアノエチル)((２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-４-((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)-２-(ヒドロキシメチル)-５-(２-イソブチルアミド-６-オキソ-１Ｈ-プリン-９(６Ｈ)−イル)テトラヒドロフラン-３−イル)ホスホロアミダート(１６５)
[(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-４-[(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ]-５-[２-(２-メチルプロパンアミド)-６-オキソ-６,９-ジヒドロ-１Ｈ-プリン-９−イル]-３-[(トリフェニルメチル)アミノ]オキソラン-２−イル]メチル ２-シアノエチルホスホネート(１.０ｇ, １.２１ｍｍｏｌ)およびＮ-(９-((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)-４-アミノ-３-(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)-５-(ヒドロキシメチル)-テトラヒドロフラン-２−イル)-６-オキソ-６,９-ジヒドロ-１Ｈ-プリン-２−イル)イソブチルアミド(１３３，０.５６ｇ, １.２１ｍｍｏｌ)/アセトニトリル(１２ｍＬ)の混合液に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.３８ｍＬ，２.４２ｍｍｏｌ)および四塩化炭素(０.４７ｍＬ，４.８４ｍｍｏｌ)を加えた。得られる混合物を、３０分間周囲温度で攪拌した。完了時に、得られる混合物を、逆相Ｃ１８カラムに重層して、７０％〜９５％(２５分)アセトニトリル/水で溶出して、表題化合物１６５(４４０ｍｇ, ４３％)を無色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ６)δ １２.１２ (ｓ, ２Ｈ), １１.４６ (ｔ, Ｊ = １１.１Ｈｚ, ２Ｈ), ８.２３ (ｓ, １Ｈ), ８.１８ (ｓ, １Ｈ), ７.４８ (ｄｄ, Ｊ = ６.３，２.９Ｈｚ, ６Ｈ), ７.４０-７.３１ (ｍ, ６Ｈ), ７.２５ (ｄｔ, Ｊ = ９.４，７.５Ｈｚ, ３Ｈ), ６.２２ (ｄｄ, Ｊ = １７.５，６.５Ｈｚ, １Ｈ), ５.７７ (ｄｄ, Ｊ = ２６.０，４.５Ｈｚ, １Ｈ), ５.１９-４.８８ (ｍ, ２Ｈ), ４.５７-４.４５ (ｍ, １Ｈ), ４.３５ (ｄ, Ｊ = ６.９Ｈｚ, １Ｈ), ４.１９-３.３９ (ｍ, ６Ｈ), ３.２７ (ｄｄ, Ｊ = １７.９，２.３Ｈｚ, １Ｈ), ２.８９-２.７０ (ｍ, ５Ｈ), １.１３ (ｄｔ, Ｊ = ６.６，３.２Ｈｚ, １２Ｈ), ０.７２ (ｄ, Ｊ = ３２.６Ｈｚ, １８Ｈ), ０.０５--０.２２ (ｍ, ９Ｈ), -０.４３ (ｄ, Ｊ = １９.３Ｈｚ, ３Ｈ)；３１Ｐ ＮＭＲ (１６２ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ６)δ ８.９８，８.８２；ＬＣ/ＭＳ(ＥＳＩ, ｍ/ｚ)：[(Ｍ＋１)]+ = １３０８.５.
【化１５６】
2019501204.tif 000164
【０３９９】
((２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-４-((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)-５-(２-イソブチルアミド-６-オキソ-１Ｈ-プリン-９(６Ｈ)−イル)-３-(トリチルアミノ)テトラヒドロフラン-２−イル)メチル (２-シアノエチル)((２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-４-((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)-２-((((２-シアノエトキシ)(ジイソプロピルアミノ)ホスフィノ)オキシ)メチル)-５-(２-イソブチルアミド-６-オキソ-１Ｈ-プリン-９(６Ｈ)−イル)テトラヒドロフラン-３−イル)ホスホロアミダート(１６６)
((２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-４-(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)-５-(２-イソブチルアミド-６-オキソ-１,６-ジヒドロプリン-９−イル)-３-(トリチルアミノ)-テトラヒドロフラン-２−イル)メチル ２-シアノエチル(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-４-(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)-２-(ヒドロキシメチル)-５-(２-イソブチルアミド-６-オキソ-１,６-ジヒドロプリン-９−イル)-テトラヒドロフラン-３-イルホスホロアミダート(１６５，１.０ｇ, ０.７７ｍｍｏｌ)の溶液に、３-(ビス[ビス(プロパン-２−イル)アミノ]ホスファニルオキシ)プロパンニトリル(２２４ｍｇ, ０.７４ｍｍｏｌ)およびピリジニウムトリフルオロアセテート(２２４ｍｇ, １.１６ｍｍｏｌ)を加えた。得られる混合物を、周囲温度で４５分間攪拌して、更なる精製をせずに次工程に直接使用した。
【化１５７】
2019501204.tif 000165
【０４００】
((２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-４-(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)-５-(２-イソブチルアミド-６-オキソ-１,６-ジヒドロプリン-９−イル)-３-(トリチルアミノ)-テトラヒドロフラン-２−イル)メチル ２-シアノエチル (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-４-(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)-２-(((２-シアノエトキシ)ヒドロホスホリルオキシ)メチル)-５-(２-イソブチルアミド-６-オキソ-１,６-ジヒドロプリン-９−イル)-テトラヒドロフラン-３-イルホスホロアミダート(１６７)
上記溶液に、水(１４４ｍｇ, ７.９９ｍｍｏｌ)およびピリジニウムトリフルオロアセテート (２２４ｍｇ, １.１６ｍｍｏｌ)を加えた。得られる溶液を、４５分間周囲温度で攪拌した。完了時に、得られる溶液を、逆相Ｃ１８カラムに重層して、７０％〜９５％(２５分)アセトニトリル/水で溶出して、表題化合物１６７(８００ｍｇ, ７３％)を無色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ６) δ １２.０７ (ｔ, Ｊ = ８.４Ｈｚ, ２Ｈ), １１.４０ (ｓ, ２Ｈ), ８.２３-８.０３ (ｍ, ２Ｈ), ７.５１-７.１５ (ｍ, １５Ｈ), ６.１７ (ｄｄ, Ｊ = １２.４，６.４Ｈｚ, １Ｈ), ５.８０-５.６５ (ｍ, ２Ｈ), ４.６６-４.５５ (ｍ, １Ｈ), ４.２５ (ｄ, Ｊ = ７.０Ｈｚ, １Ｈ), ４.１９-３.９４ (ｍ, ５Ｈ), ３.９６-３.７６ (ｍ, ３Ｈ), ３.６０ (ｓ, １Ｈ), ３.４１ (ｄｑ，J = １８.４, ６.９Ｈｚ, １Ｈ), ３.２２ (ｄ, Ｊ = １６.２Ｈｚ, １Ｈ), ２.８４ (ｑ, Ｊ = ６.０Ｈｚ, ５Ｈ), １.０９ (ｄｔ, Ｊ = ６.８, ３.４Ｈｚ, １２Ｈ), ０.７３ (ｄ, Ｊ = ２.３Ｈｚ, １５Ｈ), ０.６３ (ｄ, Ｊ = １.９Ｈｚ, ３Ｈ), -０.０８ (ｄ, Ｊ = ２.３Ｈｚ, ２Ｈ), -０.１２--０.２７ (ｍ, ７Ｈ), -０.４０--０.５１ (ｍ, ３Ｈ)；３１Ｐ ＮＭＲ (１６２ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ６)δ ９.７５，９.７１，９.２３，９.１４，８.４９，８.３４；ＬＣ/ＭＳ(ＥＳＩ, ｍ/ｚ)：[(Ｍ＋１)]+ = １４０７.５.
【化１５８】
2019501204.tif 000166
【０４０１】
((２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-３-アミノ-４-(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)-５-(２-イソブチルアミド-６-オキソ-１,６-ジヒドロプリン-９−イル)-テトラヒドロフラン-２−イル)メチル ２-シアノエチル(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-４-(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)-２-(((２-シアノエトキシ)ヒドロホスホリルオキシ)メチル)-５-(２-イソブチルアミド-６-オキソ-１,６-ジヒドロプリン-９−イル)-テトラヒドロフラン-３-イルホスホロアミダート(１６８)
((２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-４-(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)-５-(２-イソブチルアミド-６-オキソ-１,６-ジヒドロプリン-９−イル)-３-(トリチルアミノ)-テトラヒドロフラン-２−イル)メチル ２-シアノエチル(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-４-(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)-２-(((２-シアノエトキシ)ヒドロホスホリルオキシ)メチル)-５-(２-イソブチルアミド-６-オキソ-１,６-ジヒドロプリン-９−イル)-テトラヒドロフラン-３-イルホスホロアミダート(１６７, ８００ｍｇ, ０.５７ｍｍｏｌ)/ジクロロメタン(１５ｍＬ)の溶液に、水(０.５１ｍＬ)およびジクロロ酢酸(０.４７ｍＬ，５.７ｍｍｏｌ)を加えた。得られる溶液を、１０分間周囲温度で攪拌して、完了時に、反応を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(３０ｍＬ)によりクエンチした。得られる混合物を、ジクロロメタン(３ x ３０ｍＬ)で抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後に、濾液を、減圧濃縮して、表題化合物１６８を得て、これをさらなる精製をせずに次工程に使用した：ＬＣ/ＭＳ(ＥＳＩ, ｍ/ｚ)：[(Ｍ＋１)]+ = １１６５.４.
【化１５９】
2019501204.tif 000167
【０４０２】
Ｎ-{９-[(１Ｒ,６Ｓ,８Ｒ,９Ｒ,１０Ｒ,１５Ｓ,１７Ｒ,１８Ｒ)-９,１８-ビス[(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ]-３,１２−ビス(２-シアノエトキシ)-１７-[２-(２-メチルプロパンアミド)-６-オキソ-６,９-ジヒドロ-１Ｈ-プリン-９−イル]-３,１２-ジオキソ-４,７,１３,１６-テトラオキサ-２,１１-ジアザ-３λ５,１２λ５-ジホスファトリシクロ[１３.３.０.０６,１０]オクタデカン-８−イル]-６-オキソ-６,９-ジヒドロ-１Ｈ-プリン-２-イル}-２-メチルプロパンアミド(１６９)
上記粗製化合物１６８/アセトニトリル(８０ｍＬ)の溶液に、トリエチルアミン(１.４ｍＬ)および四塩化炭素(１.４ｍＬ)を加えた。得られる溶液を、１０分間周囲温度で攪拌した。完了時に、得られる溶液を、減圧濃縮して、粗製表題化合物１６９を得て、これをさらなる精製をせずに次工程に使用した：ＬＣ/ＭＳ(ＥＳＩ, ｍ/ｚ)：[(Ｍ＋１)]+ = １１６３.５.
【化１６０】
2019501204.tif 000168
【０４０３】
(１Ｒ,６Ｓ,８Ｒ,９Ｒ,１０Ｒ,１５Ｓ,１７Ｒ,１８Ｒ)-８,１７−ビス(２-アミノ-６-オキソ-６,９-ジヒドロ-１Ｈ-プリン-９−イル)-９,１８-ビス[(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ]-３,１２-ジヒドロキシ-４,７,１３,１６-テトラオキサ-２,１１-ジアザ-３λ５,１２λ５-ジホスファトリシクロ[１３.３.０.０６,１０]オクタデカン-３,１２-ジオン(１７０)
上記粗製化合物を、３０分間周囲温度でメチルアミン/エタノール(１４ｍＬ，３０％，ｗ/ｗ)の溶液で処理した。完了時に、得られる溶液を、減圧濃縮して、表題化合物１７０を無色固体として得て、これをさらなる精製をせずに次工程に使用した：ＬＣ/ＭＳ(ＥＳＩ, ｍ/ｚ)：[(Ｍ−２ＭｅＮＨ２＋１)]+ = ９１７.７.
【化１６１】
2019501204.tif 000169
【０４０４】
ジアンモニウム(１Ｓ,６Ｓ,８Ｒ,９Ｒ,１０Ｓ,１５Ｓ,１７Ｒ,１８Ｒ)-８,１７−ビス(２-アミノ-６-オキソ-６,９-ジヒドロ-１Ｈ-プリン-９−イル)-９,１８-ジヒドロキシ-３,１２-ジオキソ-４,７,１３,１６-テトラオキサ-２,１１-ジアザ-３λ５,１２λ５-ジホスファトリシクロ[１３.３.０.０６,１０]オクタデカン-３,１２−ビス(オレエート)(７５)
上記粗製化合物/ピリジン(３ｍＬ)の溶液に、トリエチルアミン(０.４２ｍＬ)およびトリエチルアミントリヒドロフルオリド(１.１８ｇ, １４.００ｍｍｏｌ)を加えた。得られる溶液を、２時間６０℃で攪拌した。周囲温度まで冷却した後に、アセトン(３０ｍＬ)を加えて、粗生成物を沈殿させて、これを以下の条件を用いてＰｒｅｐ-ＨＰＬＣにより精製して：カラム：Atlantis Prep T３ OBD Column, 19 * 250 mm, 10 um；移動相Ａ：水 (＋２０ｍｍｏｌ/ＬであるＮＨ４ＨＣＯ３)、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ/分；グラジエント：０％Ｂ〜１２％Ｂ/１０分；検出器：２５４/２２０ｎｍ；保持時間：９.３５分、表題化合物７５を無色固体として得た(５０.７ｍｇ, １５％)。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ, Ｄ２Ｏ) δ ８.０６ (ｓ, ２Ｈ), ５.７４ (ｓ, ２Ｈ), ４.４７ (ｓ, ２Ｈ), ４.１９ (ｄ, Ｊ = １１.８Ｈｚ, ２.３Ｈ), ４.０９-３.９８ (ｍ, ６.５Ｈ)；３１Ｐ ＮＭＲ (１６２ＭＨｚ, Ｄ２Ｏ δ ６.９７；ＬＣ/ＭＳ(ＥＳＩ, ｍ/ｚ)：[(Ｍ−２ＮＨ３−１)]- = ６８７.１.
【０４０５】
ジアンモニウム [(１Ｓ,６Ｓ,８Ｒ,９Ｒ,１０Ｓ,１５Ｓ,１７Ｒ,１８Ｒ)-８,１７−ビス(２-アミノ-６-オキソ-６,９-ジヒドロ-１Ｈ-プリン-９−イル)-９,１８-ジヒドロキシ-３,１２-ジオキソ-１２-スルファニジル-４,７,１３,１６-テトラオキサ-２,１１-ジアザ-３λ５,１２λ５-ジホスファトリシクロ[１３.３.０.０６,１０]オクタデカン-３−イル]スルファニド
【化１６２】
2019501204.tif 000170
【化１６３】
2019501204.tif 000171
【化１６４】
2019501204.tif 000172
【化１６５】
2019501204.tif 000173
【０４０６】
Ｏ-(((２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-４-((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)-５-(２-イソブチルアミド-６-オキソ-１Ｈ-プリン-９(６Ｈ)−イル)-３-(トリチルアミノ)テトラヒドロフラン-２−イル)メチル)Ｏ-(２-シアノエチル)((２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-４-((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)-２-(ヒドロキシメチル)-５-(２-イソブチルアミド-６-オキソ-１Ｈ-プリン-９(６Ｈ)−イル)テトラヒドロフラン-３−イル)ホスホロアミドチオエート(１７１)
[(３Ｓ,５Ｒ)-４-[(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ]-５-[２-(２-メチルプロパンアミド)-６-オキソ-６,９-ジヒドロ-１Ｈ-プリン-９−イル]-３-[(トリフェニルメチル)アミノ]オキソラン-２−イル]メチル ２-シアノエチル スルファニリデンホスホナイト(１４２，１.２０ｇ, １.４２ｍｍｏｌ)およびＮ-９-[(２Ｒ,４Ｓ)-４-アミノ-３-[(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ]-５-(ヒドロキシメチル)オキソラン-２−イル]-６-オキソ-６,９-ジヒドロ-１Ｈ-プリン-２−イル−２-メチルプロパンアミド(０.６７ｇ, １.４２ｍｍｏｌ)/アセトニトリル(１５ｍＬ)の混合液に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.４８ｍＬ，２.８４ｍｍｏｌ)および四塩化炭素(０.６０ｍＬ，５.６８ｍｍｏｌ)を加えた。得られる溶液を、３０分間周囲温度で攪拌した。完了時に、得られる混合物を、逆相Ｃ１８カラムに重層して、７５％〜９９％(２５分)アセトニトリル/水を用いて溶出して、表題化合物１７１(２つのアイソマー：アイソマーＡおよびアイソマーＢ)を無色固体として得た：アイソマーＡ(９５％アセトニトリルで溶出されたより速く溶出する区分)(３２５ｍｇ, １８％)：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ６)δ １２.１０ (ｓ, ２Ｈ), １１.４５ (ｄ, Ｊ = １５.３Ｈｚ, ２Ｈ), ８.１９ (ｄ, Ｊ = ２.６Ｈｚ, ２Ｈ), ７.５４-７.４７ (ｍ, ６Ｈ), ７.３７ (ｔ, Ｊ = ７.７Ｈｚ, ６Ｈ), ７.３１-７.２２ (ｍ, ３Ｈ), ６.２３ (ｄ, Ｊ = ６.６Ｈｚ, １Ｈ), ５.７５ (ｄ, Ｊ = ４.９Ｈｚ, １Ｈ), ５.３３ (ｄｄ, Ｊ = １１.２, ７.３Ｈｚ, １Ｈ), ５.００ (ｔ, Ｊ = ５.３Ｈｚ, １Ｈ), ４.８２ (ｓ, １Ｈ), ４.５２ (ｔ, Ｊ = ５.３Ｈｚ, １Ｈ), ４.０５ (ｑ, Ｊ = ９.８Ｈｚ, １Ｈ), ３.９８-３.８０ (ｍ, ５Ｈ), ３.６９ (ｔ, Ｊ = ９.３Ｈｚ, １Ｈ), ３.５５ (ｄｄ, Ｊ = １１.５, ５.０Ｈｚ, １Ｈ), ３.４６-３.３３ (ｍ, １Ｈ), ３.２７ (ｄ, Ｊ = ２.２Ｈｚ, １Ｈ), ２.７９ (ｄｔｄ, J = １９.７, ６.３, ４.４Ｈｚ, ５Ｈ), １.２５ (ｄ, Ｊ = ３.１Ｈｚ, ２Ｈ), １.１７-１.０９ (ｍ, １０Ｈ), ０.７５ (ｓ, ９Ｈ), ０.６７ (ｓ, ９Ｈ), -０.０９--０.２４ (ｍ, ９Ｈ), -０.３９ (ｓ, ３Ｈ)；３１Ｐ ＮＭＲ (１６２ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ６)δ ７３.６３；ＬＣ/ＭＳ(ＥＳＩ, ｍ/ｚ)：[(Ｍ＋１)]+ = １３０６.５.
アイソマーＢ(９９％アセトニトリルで溶出されたより遅く溶出する区分)(４５２ｍｇ, ２５％)：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ６) δ １２.１４ (ｄ, Ｊ = ７.５Ｈｚ, ２Ｈ), １１.４８ (ｄ, Ｊ = １８.３Ｈｚ, ２Ｈ), ８.１８ (ｓ, １Ｈ), ８.１１ (ｓ, １Ｈ), ７.５１-７.４４ (ｍ, ６Ｈ), ７.３３ (ｔ, Ｊ = ７.７Ｈｚ, ６Ｈ), ７.２３ (ｄｄ, Ｊ = ８.２、６.４Ｈｚ, ３Ｈ), ６.１４ (ｄ, Ｊ = ５.７Ｈｚ, １Ｈ), ５.８２ (ｄ, Ｊ = ４.７Ｈｚ, １Ｈ), ５.５６ (ｄ, Ｊ = ９.９Ｈｚ, １Ｈ), ５.１１ (ｔ, Ｊ = ５.２Ｈｚ, １Ｈ), ４.５０ (ｔ, Ｊ = ５.２Ｈｚ, １Ｈ), ４.２２ (ｓ, １Ｈ), ３.９５ (ｄｄ, Ｊ = １３.６、７.２Ｈｚ, ６Ｈ), ３.７９ (ｄ, Ｊ = ９.４Ｈｚ, １Ｈ), ３.６４ (ｓ, １Ｈ), ３.４８ (ｓ, １Ｈ), ３.２１ (ｓ, １Ｈ), ２.９０-２.７５ (ｍ, ４Ｈ), １.１４ (ｄｄｄ, J = １０.０, ６.８, １.６Ｈｚ, １２Ｈ), ０.７５ (ｄ, Ｊ = ５.０Ｈｚ, １８Ｈ), -０.０５ (ｓ, ３Ｈ), -０.１４ (ｄ, Ｊ = ２.６Ｈｚ, ６Ｈ), -０.３５ (ｓ, ３Ｈ)；３１Ｐ ＮＭＲ (１６２ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ６)δ ７３.２１；ＬＣ/ＭＳ(ＥＳＩ, ｍ/ｚ)：[(Ｍ＋１)]+ = １３０６.５．アイソマーＡおよびアイソマーＢを、独立して、工程の残りを実施した(工程２〜工程７).
【化１６６】
2019501204.tif 000174
【０４０７】
Ｏ-(((２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-４-((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)-５-(２-イソブチルアミド-６-オキソ-１Ｈ-プリン-９(６Ｈ)−イル)-３-(トリチルアミノ)テトラヒドロフラン-２−イル)メチル)Ｏ-(２-シアノエチル)((２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-４-((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)-２-((((２-シアノエトキシ)(ジイソプロピルアミノ)ホスフィノ)オキシ)メチル)-５-(２-イソブチルアミド-６-オキソ-１Ｈ-プリン-９(６Ｈ)−イル)テトラヒドロフラン-３−イル)ホスホロアミドチオエート(１７２)
Ｏ-(((２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-４-((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)-５-(２-イソブチルアミド-６-オキソ-１Ｈ-プリン-９(６Ｈ)−イル)-３-(トリチルアミノ)テトラヒドロフラン-２−イル)メチル)Ｏ-(２-シアノエチル)((２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-４-((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)-２-(ヒドロキシメチル)-５-(２-イソブチルアミド-６-オキソ-１Ｈ-プリン-９(６Ｈ)−イル)テトラヒドロフラン-３−イル)ホスホロアミドチオエート(１７１アイソマーＡ，３２５ｍｇ, ０.２５ｍｍｏｌ)/アセトニトリル(２ｍＬ)の溶液に、３-(ビス[ビス(プロパン-２−イル)アミノ]ホスファニルオキシ)プロパンニトリル(１５０ｍｇ, ０.５０ｍｏｌ)およびピリジニウムトリフルオロアセテート(７２ｍｇ, ０.３７ｍｍｏｌ)を加えた。得られる混合物を、周囲温度で５０分間攪拌して、直接次工程に使用した。
【化１６７】
2019501204.tif 000175
【０４０８】
Ｏ-[(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-４-[(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ]-３-[({[(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-４-[(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ]-５-[２-(２-メチルプロパンアミド)-６-オキソ-６,９-ジヒドロ-１Ｈ-プリン-９−イル]-３-[(トリフェニルメチル)アミノ]オキソラン-２−イル]メトキシ}(２-シアノエトキシ)スルファニリデン-λ５-ホスファニル)アミノ]-５-[２-(２-メチルプロパンアミド)-６-オキソ-６,９-ジヒドロ-１Ｈ-プリン-９−イル]オキソラン-２−イル]メチル Ｏ-２-シアノエチルホスホノチオエート(１７３)
上記溶液に、１分間、硫化水素を吹き込んで、次いでピリジニウムトリフルオロアセテート(７２ｍｇ, ０.３７ｍｍｏｌ)を加えた。３０分間周囲温度で攪拌した後に、得られる溶液を、逆相Ｃ１８カラムに重層して、７５％〜９９％(２５分)アセトニトリル/水を用いて溶出して、目的の化合物(２７８ｍｇ，２工程に対して８０％)を無色固体として得た：ＬＣ/ＭＳ(ＥＳＩ, ｍ/ｚ)：[(Ｍ＋１)]+ = １４３９.９. 
【化１６８】
2019501204.tif 000176
【０４０９】
Ｏ-[(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-３-[({[(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-３-アミノ-４-[(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ]-５-[２-(２-メチルプロパンアミド)-６-オキソ-６,９-ジヒドロ-１Ｈ-プリン-９−イル]オキソラン-２−イル]メトキシ}(２-シアノエトキシ)スルファニリデン-λ５-ホスファニル)アミノ]-４-[(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ]-５-[２-(２-メチルプロパンアミド)-６-オキソ-６,９-ジヒドロ-１Ｈ-プリン-９−イル]オキソラン-２−イル]メチル Ｏ-２-シアノエチルホスホノチオエート(１７４)
Ｏ-[(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-４-[(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ]-３-[({[(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-４-[(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ]-５-[２-(２-メチルプロパンアミド)-６-オキソ-６,９-ジヒドロ-１Ｈ-プリン-９−イル]-３-[(トリフェニルメチル)アミノ]オキソラン-２−イル]メトキシ}(２-シアノエトキシ)スルファニリデン-λ５-ホスファニル)アミノ]-５-[２-(２-メチルプロパンアミド)-６-オキソ-６,９-ジヒドロ-１Ｈ-プリン-９−イル]オキソラン-２−イル]メチル Ｏ-２-シアノエチルホスホノチオエート(１７３, ２７８ｍｇ, ０.１９ｍｍｏｌ)/ジクロロメタン(４ｍＬ)の溶液に、ジクロロ酢酸(２４７ｍｇ, １.１０ｍｍｏｌ)および水(１７.４ｍｇ, ０.９７ｍｍｏｌ)を加えた。得られる溶液を、２０分間周囲温度で攪拌した。完了時に、この反応を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(３０ｍＬ)によりクエンチした。得られる混合物を、ジクロロメタン(３ x ３０ｍＬ)で抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後に、濾液を減圧濃縮して、表題化合物１７４を得て、これをさらなる精製をせずに次工程に使用した。
【化１６９】
2019501204.tif 000177
【０４１０】
Ｎ-{９-[(１Ｒ,６Ｓ,８Ｒ,９Ｒ,１０Ｒ,１５Ｓ,１７Ｒ,１８Ｒ)-９,１８-ビス[(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ]-３,１２−ビス(２-シアノエトキシ)-１７-[２-(２-メチルプロパンアミド)-６-オキソ-６,９-ジヒドロ-１Ｈ-プリン-９−イル]-３,１２-ジスルファニリデン-４,７,１３,１６-テトラオキサ-２,１１-ジアザ-３λ５,１２λ５-ジホスファトリシクロ[１３.３.０.０６,１０]オクタデカン-８−イル]-６-オキソ-６,９-ジヒドロ-１Ｈ-プリン-２-イル}-２-メチルプロパンアミド(１７５)
上記粗製化合物１７４/アセトニトリル(３８.６ｍＬ)の溶液に、トリエチルアミン(０.７７ｍＬ)および四塩化炭素(０.７７ｍＬ)を加えた。得られる溶液を、１０分間周囲温度で攪拌した。完了時に、得られる溶液を、減圧濃縮して、粗製表題化合物１７５を得て、これをさらなる精製をせずに次工程に使用した。
【化１７０】
2019501204.tif 000178
【０４１１】
[(１Ｒ,６Ｓ,８Ｒ,９Ｒ,１０Ｒ,１５Ｓ,１７Ｒ,１８Ｒ)-８,１７−ビス(２-アミノ-６-オキソ-６,９-ジヒドロ-１Ｈ-プリン-９−イル)-９,１８-ビス[(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ]-３,１２-ジオキソ-１２-スルファニジル-４,７,１３,１６-テトラオキサ-２,１１-ジアザ-３λ５,１２λ５-ジホスファトリシクロ[１３.３.０.０６,１０]オクタデカン-３−イル]スルファニド；ビス(メタンアミニウム)(１７６)
上記粗製化合物１７５を、周囲温度で３０分間、メチルアミン/エタノール(１４.４ｍＬ，３０％ｗ/ｗ)の溶液を用いて処理した。完了時に、得られる溶液を、減圧濃縮して、表題化合物１７６を無色固体として得て、これをさらなる精製をせずに次工程に使用した。
【化１７１】
2019501204.tif 000179
【０４１２】
ジアンモニウム [(１Ｓ,６Ｓ,８Ｒ,９Ｒ,１０Ｓ,１５Ｓ,１７Ｒ,１８Ｒ)-９,１８-ジヒドロキシ-８,１７-ビス[２-(２-メチルプロパンアミド)-６-オキソ-６,９-ジヒドロ-１Ｈ-プリン-９−イル]-３,１２-ジオキソ-１２-スルファニジル-４,７,１３,１６-テトラオキサ-２,１１-ジアザ-３λ５,１２λ５-ジホスファトリシクロ[１３.３.０.０６,１０]オクタデカン-３−イル]スルファニド(７６)
上記粗製化合物１７６/ピリジン(２.７６ｍＬ)の溶液に、トリエチルアミン(０.４１ｍＬ)およびトリエチルアミントリヒドロフルオリド(２.２ｍＬ)を加えた。得られる溶液を、２時間６０℃で攪拌した。周囲温度まで冷却した後に、アセトン(５５ｍＬ)を加えて、粗生成物を沈殿させて、これをＰｒｅｐ-ＨＰＬＣにより以下の条件：column：Atlantis Prep T３ OBD column, 19 x 250 mm, 10 um；移動相Ａ：水(＋１０ ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３)；移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ/分；グラジエント：１％Ｂ〜１２％Ｂ/２６分；検出器：２５４/２２０ｎｍを用いて精製して、混在するリン酸/チオリン酸ジアンモニウム塩の[(１Ｓ,６Ｓ,８Ｒ,９Ｒ,１０Ｓ,１５Ｓ,１７Ｒ,１８Ｒ)-８,１７−ビス(２-アミノ-６-オキソ-６,９-ジヒドロ-１Ｈ-プリン-９−イル)-９,１８-ジヒドロキシ-１２-オキシド-３,１２-ジオキソ-４,７,１３,１６-テトラオキサ-２,１１-ジアザ-３λ５,１２λ５-ジホスファトリシクロ[１３.３.０.０６,１０]オクタデカン-３−イル]スルファニド(最初に溶出するピーク, 保持時間は１４.６５分、本明細書では７６-０Ａ１と呼ぶ)を、無色固体として得た(３.６ｍｇ, １.４％)：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ, Ｄ２Ｏ) δ ７.９７ (ｄ, Ｊ = １１.２Ｈｚ, ２Ｈ), ５.７９ (ｄ, Ｊ = ５.１Ｈｚ, ２Ｈ), ４.５１ (ｓ, １Ｈ), ４.４４ (ｓ, １Ｈ), ４.３６ (ｄ, Ｊ = １２.０Ｈｚ, １Ｈ), ４.２９-３.９８ (ｍ, ７Ｈ)；３１Ｐ ＮＭＲ (１６２ＭＨｚ, Ｄ２Ｏ) δ ５７.９２, ５６.０１, ５４.６５, ７.０９；ＬＣ/ＭＳ(ＥＳＩ, ｍ/ｚ)：[(Ｍ−１)]- = ７０３.０. １つのアイソマー(第二の溶出ピーク, 保持時間は１４.９７分, 本明細書では７６-０Ａ２と呼ぶ)を無色固体として得た(１４.６ｍｇ, ５.７％)：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ, Ｄ２Ｏ) δ ８.２８ (ｓ, １Ｈ), ８.１０ (ｓ, １Ｈ), ５.９４ (ｓ, ２Ｈ), ４.４１-４.２８ (ｍ, ２Ｈ), ４.２３-３.９１ (ｍ, ８Ｈ)；３１Ｐ ＮＭＲ (１６２ＭＨｚ, Ｄ２Ｏ) δ ５８.１０, ５４.４７；ＬＣ/ＭＳ(ＥＳＩ, ｍ/ｚ)：[(Ｍ−１)]- = ７１８.９５.  別のアイソマー(第三の溶出ピーク、保持時間は２２.７５分であり、本明細書では７６-０Ａ３と呼ぶ)を無色固体として得た(２２.８ｍｇ, ８.９％)：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ, Ｄ２Ｏ) δ １０.３３ (ｓ, ２Ｈ), ７.９６ (ｓ, ２Ｈ), ６.３６ (ｍ, ４Ｈ), ６.２４ (ｍ, ２Ｈ), ６.０３ (ｍ, ３Ｈ)；３１Ｐ ＮＭＲ (１６２ＭＨｚ, Ｄ２Ｏ) δ ５６.８１；ＬＣ/ＭＳ(ＥＳＩ, ｍ/ｚ)：[(Ｍ−１)]− = ７１８.９.
【０４１３】
工程２〜７を、工程１において得たアイソマーＢに対して行い、最終の目的とする生成物を製造して、これを明細書では７６−０Ｂ１と呼び、以下の条件を用いるＰｒｅｐ-ＨＰＬＣにより精製した：column：XBridge Prep C18 OBD column 19 × 150 mm, 5 um；移動相Ａ：水 (＋２０ ｍｍｍｏｌ/ＬのＮＨ４ＨＣＯ３)；移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ/分；グラジエント：１％Ｂ〜９％Ｂ/８分；検出器：２５４/２２０ｎｍ；保持時間は６.８５分(７.３ｍｇ，５工程に対する収量は３.８％である)：１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ, Ｄ２Ｏ) δ ８.２４ (ｓ, １Ｈ), ８.０４ (ｓ, １Ｈ), ５.８８ (ｓ, ２Ｈ), ４.３７-４.２１ (ｍ, ２Ｈ), ４.２０-３.８６ (ｍ, ８Ｈ)；３１Ｐ ＮＭＲ (１２１ＭＨｚ, Ｄ２Ｏ) δ ５８.０３、５４.４４；ＬＣ/ＭＳ(ＥＳＩ, ｍ/ｚ)：[(Ｍ−１)]- = ７１９.０．アイソマー７６−０Ａ２、７６−０Ａ３および７６−０Ｂ１は、リン原子で立体化学の立体配置が変わると考えられる。
【０４１４】
ジアンモニウム [(１Ｒ,６Ｒ,８Ｒ,９Ｒ,１０Ｒ,１５Ｒ,１７Ｒ,１８Ｒ)-８,１７−ビス(６-アミノ-９Ｈ-プリン-９−イル)-９,１８-ジフルオロ-３,１２-ジオキソ-１２-スルファニジル-２,７,１１,１６-テトラオキサ-４,１３-ジアザ-３λ５,１２λ５-ジホスファトリシクロ[１３.３.０.０６,１０]オクタデカン-３−イル]スルファニド
【化１７２】
2019501204.tif 000180
【化１７３】
2019501204.tif 000181
【化１７４】
2019501204.tif 000182
【化１７５】
2019501204.tif 000183
【０４１５】
(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)-５-(６-ベンズアミド-９Ｈ-プリン-９−イル)-４-フルオロ-２-((トリチルアミノ)メチル)テトラヒドロフラン-３-イル (２-シアノエチル)ジイソプロピルホスホロアミダイト(１７７)
Ｎ-(９-((２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-３-フルオロ-４-ヒドロキシ-５-((トリチルアミノ)メチル)テトラヒドロフラン-２−イル)-９Ｈ-プリン-６−イル)ベンズアミド(ＩＮＴ-Ｅ，０.８０ｇ, １.３１ｍｍｏｌ)/アセトニトリル(５ｍＬ)の溶液に、ピリジニウムトリフルオロアセテート(０.３８ｇ, １.９１ｍｍｏｌ)および３-(ビス[ビス(プロパン-２−イル)アミノ]ホスファニルオキシ)プロパンニトリル(０.７８ｇ, ２.６０ｍｍｏｌ)を加えた。得られる溶液を、２時間周囲温度で攪拌した。完了時に、得られる溶液を、逆相Ｃ１８カラムに重層して、７０％〜９５％ (２５分)アセトニトリル/水で溶出して、表題化合物１７７(０.８ｇ, ７５％)を無色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ６)δ １１.２５ (ｓ, １Ｈ), ８.６７ (ｄ, Ｊ = ２.５Ｈｚ, １Ｈ), ８.４０-８.３２ (ｍ, １Ｈ), ８.０７ (ｄ, Ｊ = ７.５Ｈｚ, ２Ｈ), ７.７４-７.０８ (ｍ, １８Ｈ), ６.４４ (ｄｄｄ, J = １９.５, １１.７, ２.９Ｈｚ, １Ｈ), ５.８９ (ｄｑ、J = ５２.９, ３.８Ｈｚ, １Ｈ), ５.３８-５.０９ (ｍ, １Ｈ), ４.３６-４.２０ (ｍ, １Ｈ), ３.９７-３.７８ (ｍ, １Ｈ), ３.７８-３.４８ (ｍ, ３Ｈ), ３.０９-２.６３ (ｍ, ３Ｈ), ２.４３ (ｄ, Ｊ = ５.３Ｈｚ, １Ｈ), １.３１-０.９６ (ｍ, １２Ｈ)；１９Ｆ ＮＭＲ (２８２ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ６)δ -２００.７７、-２００.７９, -２０１.３１, -２０１.３６；３１Ｐ ＮＭＲ (１２１ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ６)δ １４９.５９, １４９.５０, １４９.４５；ＬＣ/ＭＳ(ＥＳＩ, ｍ/ｚ)：[(Ｍ＋１)]+ = ７８７.０.
【化１７６】
2019501204.tif 000184
【０４１６】
Ｏ−((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)-５-(６-ベンズアミド-９Ｈ-プリン-９−イル)-４-フルオロ-２-((トリチルアミノ)メチル)テトラヒドロフラン-３−イル)Ｏ-(２-シアノエチル)ホスホノチオエート(１７８)
乾燥アセトニトリル(５ｍＬ)中の(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)-５-(６-ベンズアミド-９Ｈ-プリン-９−イル)-４-フルオロ-２-((トリチルアミノ)メチル)テトラヒドロフラン-３-イル (２-シアノエチル)ジイソプロピルホスホロアミダイト(１７７, ０.８０ｇ, ０.９８ｍｍｏｌ)および１Ｈ-１,２,３,４-テトラゾール(６９ｍｇ, ０.９８ｍｍｏｌ)/乾燥アセトニトリル(５ｍＬ)の混合物に、硫化水素を、周囲温度で１分間吹き込んだ。得られる溶液を密封して、周囲温度で更に1時間攪拌した。完了時に、得られる溶液を、逆相Ｃ１８カラムに重層して、７０％〜９５％(２５分)アセトニトリル/水で溶出して、表題化合物１７８(０.７０ｇ, ９５％)を無色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ６)δ １１.２６ (ｓ, １Ｈ), ８.６６-８.６５ (ｍ, １Ｈ), ８.４１ (ｓ, １Ｈ), ８.０８-８.０４ (ｍ, ２Ｈ), ７.７０-７.２０ (ｍ, １８Ｈ), ６.４６ (ｄｄ, Ｊ = １８.２、２.６Ｈｚ, １Ｈ), ６.１６-５.２４ (ｍ, ２Ｈ), ４.６５-４.５０ (ｍ, １Ｈ), ４.３７-３.８３ (ｍ, ４Ｈ), ３.１１-２.９３ (ｍ, １Ｈ), ２.９３-２.７２ (ｍ, ３Ｈ)；１９Ｆ ＮＭＲ (３７６ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ６) δ-２０１.２０、-２０３.２２；３１Ｐ ＮＭＲ (１６２ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ６) δ-２.６４；ＬＣ/ＭＳ(ＥＳＩ, ｍ/ｚ)：[(Ｍ＋１)]+ = ７４８.０.
【化１７７】
2019501204.tif 000185
【０４１７】
Ｏ-((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-５-(６-ベンズアミド-９Ｈ-プリン-９−イル)-４-フルオロ-２-((トリチルアミノ)メチル)テトラヒドロフラン-３−イル)Ｏ-(２-シアノエチル)(((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-５-(６-ベンズアミド-９Ｈ-プリン-９−イル)-４-フルオロ-３-ヒドロキシテトラヒドロフラン-２−イル)メチル)ホスホロアミドチオエート(１７９)
Ｏ-((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)-５-(６-ベンズアミド-９Ｈ-プリン-９−イル)-４-フルオロ-２-((トリチルアミノ)メチル)テトラヒドロフラン-３−イル)Ｏ-(２-シアノエチル)ホスホノチオエート(１７８, ０.７０ｇ, ０.９４ｍｍｏｌ)/Ｎ-メチルピロリドン(５ｍＬ)の溶液に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.４８ｇ, ３.７６ｍｍｏｌ)、Ｎ-(９-((２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-５-(アミノメチル)-３-フルオロ-４-ヒドロキシテトラヒドロフラン-２−イル)-９Ｈ-プリン-６−イル)ベンズアミド(３４９ｍｇ, ０.９４ｍｍｏｌ)および四塩化炭素(０.５８ｍｇ, ３.７６ｍｍｏｌ)を周囲温度で加えた。得られる溶液を、２時間周囲温度で攪拌した。完了時に、得られる溶液を、逆相Ｃ１８カラムに重層して、７０％〜９５％(２５分)アセトニトリル/水で溶出して、表題化合物１７９(０.７０ｇ, ６７％)を無色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ６)δ １１.２６ (ｓ, ２Ｈ), ８.７８ (ｄ, Ｊ = ４.０Ｈｚ, １Ｈ), ８.７４-８.５９ (ｍ, ２Ｈ), ８.１５-７.９６ (ｍ, ５Ｈ), ７.７３-７.０６ (ｍ, ２２Ｈ), ６.５３-６.２５ (ｍ, ３Ｈ), ６.１３ (ｄｑ, J = ５１.３, ４.８Ｈｚ, １Ｈ), ５.９５-５.４６ (ｍ, ３Ｈ), ４.７５-４.３４ (ｍ, ２Ｈ), ４.２２-３.９５ (ｍ, ３Ｈ), ３.５５-３.１０ (ｍ, ３Ｈ), ２.９２ (ｔ, Ｊ = ５.９Ｈｚ, １Ｈ), ２.５５ (ｄ, Ｊ = １３.５Ｈｚ, １Ｈ), ２.３２ (ｄｔ, Ｊ = １１.３, ６.６Ｈｚ, １Ｈ)；１９Ｆ ＮＭＲ(２８２ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ６)δ -２０４.０１、-２０４.０３、-２０４.３３、-２０４.４０；３１Ｐ ＮＭＲ (１２１ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ６) δ ７４.３５, ７４.０１；ＬＣ/ＭＳ(ＥＳＩ, ｍ/ｚ)：[(Ｍ＋１)]+ = １１１８.０.
【化１７８】
2019501204.tif 000186
【０４１８】
Ｏ-((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-５-(６-ベンズアミド-９Ｈ-プリン-９−イル)-４-フルオロ-２-((トリチルアミノ)メチル)テトラヒドロフラン-３−イル)Ｏ-(２-シアノエチル)(((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-５-(６-ベンズアミド-９Ｈ-プリン-９−イル)-３-(((２-シアノエトキシ)(ジイソプロピルアミノ)ホスフィノ)オキシ)-４-フルオロテトラヒドロフラン-２−イル)メチル)ホスホロアミドチオエート(１８０)
Ｏ-((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-５-(６-ベンズアミド-９Ｈ-プリン-９−イル)-４-フルオロ-２-((トリチルアミノ)メチル)テトラヒドロフラン-３−イル)Ｏ-(２-シアノエチル)(((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-５-(６-ベンズアミド-９Ｈ-プリン-９−イル)-４-フルオロ-３-ヒドロキシテトラヒドロフラン-２−イル)メチル)ホスホロアミドチオエート(１７９，０.７０ｇ, ０.６３ｍｍｏｌ)/アセトニトリル(５ｍＬ)の溶液に、ピリジニウムトリフルオロアセテート(０.１８ｇ, ０.９４ｍｍｏｌ)および３-([ビス[ビス(プロパン-２−イル)アミノ]ホスファニル]オキシ)プロパンニトリル(０.３８ｇ, １.２５ｍｏｌ)を加えた。得られる溶液を、２時間周囲温度で攪拌した。完了時に、得られる溶液を、逆相Ｃ１８カラムに重層して、７０％〜９５％(２５分)アセトニトリル/水で溶出して、表題化合物１８０(０.７ｇ, ８５％)を無色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ６)δ １１.２７ (ｓ, ２Ｈ), ８.８０-８.６１ (ｍ, ３Ｈ), ８.１１-８.０４ (ｍ, ５Ｈ), ７.７０-７.０７ (ｍ, ２２Ｈ), ６.５７-６.２６ (ｍ, ３Ｈ), ６.２６-５.９８ (ｍ, １Ｈ), ５.９５-５.５８ (ｍ, ２Ｈ), ４.９７ (ｄｔｔ, J = ２２.５, １０.９, ６.８Ｈｚ, １Ｈ), ４.４２ (ｄｔ, Ｊ = １３.３, ４.０Ｈｚ, １Ｈ), ４.３３-３.９６ (ｍ, ３Ｈ), ３.８３ (ｄｔｄ, J = １４.６, ６.１, ３.８Ｈｚ, ２Ｈ), ３.７６-３.５７ (ｍ, ２Ｈ), ３.３２-３.１３ (ｍ, ２Ｈ), ２.９６-２.６７ (ｍ, ４Ｈ), ２.５４ (ｄ, Ｊ = ９.３Ｈｚ, １Ｈ), ２.４０-２.２３ (ｍ, １Ｈ), １.２２-１.１７ (ｍ, １２Ｈ)；１９Ｆ ＮＭＲ (２８２ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ６) δ -２００.７１, -２００.７４, -２０１.１６, -２０１.２１, -２０１.６４, -２０１.６７, -２０１.７７, -２０１.８１, -２０１.９９, -２０２.０１, -２０４.１６, -２０４.３３, -２０４.４４, -２０４.６１；３１Ｐ ＮＭＲ (１２１ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ６)δ １４９.９９, １４９.９３, １４９.８８, １４９.８５, １４９.７５, １４９.６４, １４９.５４, ７４.７２, ７４.５２, ７４.１４, ７４.１１；ＬＣ/ＭＳ(ＥＳＩ, ｍ/ｚ)：[(Ｍ＋１)]+ = １３１８.０.
【化１７９】
2019501204.tif 000187
【０４１９】
Ｏ-(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-５-(６-ベンズアミド-９Ｈ-プリン-９−イル)-２-{[({[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-５-(６-ベンズアミド-９Ｈ-プリン-９−イル)-４-フルオロ-２-{[(トリフェニルメチル)アミノ]メチル}オキソラン-３−イル]オキシ}(２-シアノエトキシ)スルファニリデン-λ５-ホスファニル)アミノ]メチル}-４-フルオロオキソラン-３-イル Ｏ-２-シアノエチルホスホノチオエート(１８１)
Ｏ-((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-５-(６-ベンズアミド-９Ｈ-プリン-９−イル)-４-フルオロ-２-((トリチルアミノ)メチル)テトラヒドロフラン-３−イル)Ｏ-(２-シアノエチル)(((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-５-(６-ベンズアミド-９Ｈ-プリン-９−イル)-３-(((２-シアノエトキシ)(ジイソプロピルアミノ)ホスフィノ)オキシ)-４-フルオロテトラヒドロフラン-２−イル)メチル)ホスホロアミドチオエート(１８０, ０.７０ｇ, ０.５３ｍｍｏｌ)および１Ｈ-１,２,３,４-テトラゾール(３７.２ｍｇ, ０.５３ｍｍｏｌ)/アセトニトリル(５ｍＬ)の混合物に、硫化水素を１分間吹き込んだ。得られる溶液を密封して、２時間周囲温度で攪拌した。完了時に、得られる溶液を、逆相Ｃ１８カラムに重層して、７０％〜９５％ (２５分)アセトニトリル/水で溶出して、表題化合物１８１(５８０ｍｇ, ８７％)を無色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ６) δ １１.２４ (ｓ, ２Ｈ), ８.８７-８.５５ (ｍ, ３Ｈ), ８.２０-７.９０ (ｍ, ５Ｈ), ７.７５-６.９８ (ｍ, ２１Ｈ), ６.５７-５.４４ (ｍ, ８Ｈ), ４.７２-４.３２ (ｍ, ２Ｈ), ４.２８-３.８７ (ｍ, ３Ｈ), ３.４２ (ｓ, １Ｈ), ３.２５ (ｄ, Ｊ = ２７.１Ｈｚ, ３Ｈ), ２.８５ (ｄｔ, Ｊ = ５１.９, ５.８Ｈｚ, ２Ｈ), ２.３１ (ｓ, １Ｈ)；１９Ｆ ＮＭＲ (２８２ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ６)δ -２０２.８７, -２０３.１２, -２０３.３４, -２０３.７１, -２０３.９５, -２０４.０２, -２０４.３５；３１Ｐ ＮＭＲ (１２１ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ６)δ ７４.４３, ７４.０７, ４.６２、４.６２, -１.５９, -１.６７, -２.５４, -２.７１, -２.８７；ＬＣ/ＭＳ(ＥＳＩ, ｍ/ｚ)：[(Ｍ＋１)]+ = １２５１.０.
【化１８０】
2019501204.tif 000188
【０４２０】
Ｏ-(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-２-{[({[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-２-(アミノメチル)-５-(６-ベンズアミド-９Ｈ-プリン-９−イル)-４-フルオロオキソラン-３−イル]オキシ}(２-シアノエトキシ)スルファニリデン-λ?-ホスファニル)アミノ]メチル}-５-(６-ベンズアミド-９Ｈ-プリン-９−イル)-４-フルオロオキソラン-３-イル Ｏ-２-シアノエチルホスホノチオエート(１８２)
Ｏ-(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-５-(６-ベンズアミド-９Ｈ-プリン-９−イル)-２-{[({[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-５-(６-ベンズアミド-９Ｈ-プリン-９−イル)-４-フルオロ-２-{[(トリフェニルメチル)アミノ]メチル}オキソラン-３−イル]オキシ}(２-シアノエトキシ)スルファニリデン-λ５-ホスファニル)アミノ]メチル}-４-フルオロオキソラン-３-イル Ｏ-２-シアノエチルホスホノチオエート(１８１，０.５８ｇ, ０.４６ｍｍｏｌ)/ジクロロメタン(１０ｍＬ)の溶液を、ジクロロ酢酸(０.２４ｇ, １.０５ｍｍｏｌ)を用いて３０分間周囲温度で処理した。得られる溶液を、いずれの後処理もせずに次工程に使用した：ＬＣ/ＭＳ(ＥＳＩ, ｍ/ｚ)：[(Ｍ＋１)]+ = １００９.２.
【化１８１】
2019501204.tif 000189
【０４２１】
Ｎ-{９-[(１Ｒ,６Ｒ,８Ｒ,９Ｒ,１０Ｒ,１５Ｒ,１７Ｒ,１８Ｒ)-１７-(６-ベンズアミド-９Ｈ-プリン-９−イル)-３,１２−ビス(２-シアノエトキシ)-９,１８-ジフルオロ-３,１２-ジスルファニリデン-２,７,１１,１６-テトラオキサ-４,１３-ジアザ-３λ５,１２λ５-ジホスファトリシクロ[１３.３.０.０６,１０]オクタデカン-８−イル]-９Ｈ-プリン-６-イル}ベンズアミド(１８３)
上記反応溶液に、アセトニトリル(１００ｍＬ)に続いて、トリエチルアミン(２０ｍＬ)および四塩化炭素(２０ｍＬ)を加えた。得られる溶液を、１時間周囲温度で攪拌した。完了時に、得られる溶液を、減圧濃縮して、粗製表題化合物１８３を得て、これを更なる精製をせずに次工程に直接使用した。：ＬＣ/ＭＳ(ＥＳＩ, ｍ/ｚ)：[(Ｍ＋１)]+ = １００７.２.
【化１８２】
2019501204.tif 000190
【０４２２】
ジアンモニウム [(１Ｒ,６Ｒ,８Ｒ,９Ｒ,１０Ｒ,１５Ｒ,１７Ｒ,１８Ｒ)-８,１７−ビス(６-アミノ-９Ｈ-プリン-９−イル)-９,１８-ジフルオロ-３,１２-ジオキソ-１２-スルファニジル-２,７,１１,１６-テトラオキサ-４,１３-ジアザ-３λ５,１２λ５-ジホスファトリシクロ[１３.３.０.０６,１０]オクタデカン-３−イル]スルファニド(７７)
上記残留物を、２０分間周囲温度で、３０％のメタンアミン/エタノール溶液(５ｍＬ)で処理した。揮発性の有機化合物を、減圧下にて留去した。残留物を、以下の条件：カラム：Atlantis Prep T3 OBD Column, 19 x 250 mm 10 um；移動相Ａ：水(＋１０ｍｍｏｌ/ＬのＮＨ4ＨＣＯ３)、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ/分；グラジエント：２％Ｂ〜６％Ｂ/１０分；検出器：２５４/２１０ｎｍを用いてＰｒｅｐ-ＨＰＬＣにより精製して、最初の化合物７７(１０.６ｍｇ, 保持時間：７.４２分)のジアステレオマーを無色固体として得た：
１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ, Ｄ２Ｏ) δ ８.１５ (ｓ, ２Ｈ), ８.０６ (ｓ, ２Ｈ), ６.３３ (ｄ, Ｊ = ２２.２Ｈｚ, ２Ｈ), ５.８０ (ｄｄ, Ｊ = ５１.２, ４.８Ｈｚ, ２Ｈ), ５.６５-５.４９ (ｍ, ２Ｈ), ４.３２ (ｄ, Ｊ = ９.６Ｈｚ, ２Ｈ), ３.４９-３.３２ (ｍ, ２Ｈ), ３.１３-２.９９ (ｍ, ２Ｈ)；１９Ｆ ＮＭＲ (２８２ＭＨｚ, Ｄ２Ｏ) δ，-１９５.７３；３１Ｐ ＮＭＲ (１２１ＭＨｚ, Ｄ２Ｏ) δ ５７.００；ＬＣ/ＭＳ(ＥＳＩ, ｍ/ｚ)：[(Ｍ−２ＮＨ３−１)]- = ６９０.９. また、８.２５分の時点のより遅いピークは、７７の２つのアイソマーの混合物であり、これを無色固体として得た(１２.１ｍｇ)：１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ, Ｄ２Ｏ) δ ８.３７ (ｓ, ０.３４Ｈ), ８.１４ (ｓ, １.７Ｈ), ７.９２ (ｓ, １Ｈ), ７.８６ (ｓ, １Ｈ), ６.２６-５.９１ (ｍ, ３Ｈ), ５.７１ -５.１９ (ｍ, ３Ｈ), ５.４７-５.１９ (ｍ, ２Ｈ), ４.３７ (ｄｄ, Ｊ = ２７.２、９.７Ｈｚ, ３Ｈ), ３.５４-３.３８ (ｍ, ２Ｈ), ３.１４-２.９２ (ｍ, ２Ｈ)；１９Ｆ ＮＭＲ (２８２ＭＨｚ, Ｄ２Ｏ) δ -１９５.７８、-１９７.３５；３１Ｐ ＮＭＲ (１２１ＭＨｚ, Ｄ２Ｏ) δ ５９.３２, ５７.５９；ＬＣ/ＭＳ(ＥＳＩ, ｍ/ｚ)：[(Ｍ−２ＮＨ３−１)]- = ６９０.９.
【０４２３】
ジアンモニウム(１Ｒ,６Ｓ,８Ｒ,９Ｒ,１０Ｒ,１５Ｓ,１７Ｒ,１８Ｒ)-８,１７−ビス(６-アミノ-９Ｈ-プリン-９−イル)-９,１８-ジフルオロ-３,１２-ジオキソ-４,７,１３,１６-テトラオキサ-２,１１-ジアザ-３λ５,１２λ５-ジホスファトリシクロ[１３.３.０.０６,１０]オクタデカン-３,１２−ビス(オレート):
【化１８３】
2019501204.tif 000191
【化１８４】
2019501204.tif 000192
【化１８５】
2019501204.tif 000193
【化１８６】
2019501204.tif 000194
【０４２４】
(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)-５-(６-ベンズアミド-９Ｈ-プリン-９−イル)-４-フルオロ-２-((トリチルアミノ)メチル)テトラヒドロフラン-３-イル(２-シアノエチル)ホスホネート(１８３)
Ｎ-(９-((２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-３-フルオロ-４-ヒドロキシ-５-((トリチルアミノ)メチル)テトラヒドロフラン-２−イル)-９Ｈ-プリン-６−イル)ベンズアミド(ＩＮＴ−Ｅ，１.００ｇ, １.６３ｍｍｏｌ)/アセトニトリル(５ｍＬ)の溶液に、ピリジニウムトリフルオロアセテート(０.４７ｇ, ２.４５ｍｍｏｌ)および３-(ビス[ビス(プロパン-２−イル)アミノ]ホスファニルオキシ)プロパンニトリル(０.９８ｇ, ３.２６ｍｍｏｌ)を周囲温度で加えた。２時間攪拌した後に、ピリジニウムトリフルオロアセテート(０.６３ｇ, ３.２６ｍｍｏｌ)のもう１つのバッチを加えて、次いで水(０.２９ｍＬ，１６.３ｍｍｏｌ)を加えた。得られる溶液を、１時間周囲温度で攪拌した。完了時に、得られる溶液を、逆相Ｃ１８カラムに重層して、５％〜８０％(３０分)アセトニトリル/水で溶出して、表題化合物１８３(０.５８ｇ, ２６％)を無色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ６)δ １１.２６-１１.２３ (ｍ, １Ｈ), ８.７５-８.５７ (ｍ, １Ｈ), ８.４１-８.３１ (ｍ, １Ｈ), ８.１６-８.００ (ｍ, ２Ｈ), ７.７０ −７.５６ (ｍ, ３Ｈ), ７.４３-７.３９ (ｍ, ６Ｈ), ７.３３-７.２３ (ｍ, ６Ｈ), ７.１９-７.１６ (ｍ, ３Ｈ), ６.５５-６.３２ (ｍ, １Ｈ), ６.２４-５.６４ (ｍ, ２Ｈ), ４.４３-４.４１ (ｍ, １Ｈ), ４.３２-４.２４ (ｍ, ２Ｈ), ３.２５-２.９１ (ｍ, ２Ｈ), ２.５３-２.５１ (ｍ, １Ｈ), ２.４２-２.２７ (ｍ, １Ｈ)；１９Ｆ ＮＭＲ (３７６ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ６)δ -２０３.１８；３１Ｐ ＮＭＲ (１６２ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ６)δ ８.８９；ＬＣ/ＭＳ(ＥＳＩ, ｍ/ｚ)：[(Ｍ＋１)]+ = ８１５.０.
【化１８７】
2019501204.tif 000195
【０４２５】
(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-５-(６-ベンズアミド-９Ｈ-プリン-９−イル)-４-フルオロ-２-((トリチルアミノ)メチル)テトラヒドロフラン-３-イル (２-シアノエチル)(((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-５-(６-ベンズアミド-９Ｈ-プリン-９−イル)-４-フルオロ-３-ヒドロキシテトラヒドロフラン-２−イル)メチル)ホスホロアミダート(１８４)
(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)-５-(６-ベンズアミド-９Ｈ-プリン-９−イル)-４-フルオロ-２-((トリチルアミノ)メチル)テトラヒドロフラン-３-イル(２-シアノエチル)ホスホネート(１００ｍｇ, ０.１４ｍｍｏｌ)およびＮ-(９-((２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-５-(アミノメチル)-３-フルオロ-４-ヒドロキシテトラヒドロフラン-２−イル)-９Ｈ-プリン-６−イル)ベンズアミド(１８３, ５１ｍｇ, ０.１４ｍｍｏｌ)/Ｎ-メチルピロリドン(１ｍＬ)の混合液に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(４５ｍｇ, ０.３５ｍｍｏｌ)および四塩化炭素(５３ｍｇ, ０.３４ｍｍｏｌ)を加えた。得られる溶液を、周囲温度で４時間攪拌した。完了時に、得られる溶液を、シリカゲルカラムに重層して、１％〜３０％ メタノール/ジクロロメタンで溶出して、表題化合物１８４(１１３ｍｇ, ７５％)を無色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ６)δ １１.２１ (ｓ, ２Ｈ), ８.７８-８.５７ (ｍ, ３Ｈ), ８.２４-８.２０ (ｍ, １Ｈ), ８.１２-７.９６ (ｍ, ４Ｈ), ７.７１-７.４６ (ｍ, ７Ｈ), ７.４７-７.２８ (ｍ, ６Ｈ), ７.３３-７.０３ (ｍ, ９Ｈ), ６.４８ −６.２５ (ｍ, ２Ｈ), ６.１８-５.４５ (ｍ, ４Ｈ), ４.６０-４.４５ (ｍ, １Ｈ), ４.３８-４.３０ (ｍ, １Ｈ), ４.１５-３.９６ (ｍ, ４Ｈ), ３.４０-３.００ (ｍ, ２Ｈ), ２.９１-２.６９ (ｍ, ２Ｈ)；３１Ｐ ＮＭＲ (１６２ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ６)δ ９.９８, ９.９３, ６.７８；ＬＣ/ＭＳ(ＥＳＩ, ｍ/ｚ)：[(Ｍ＋１)]+ = １１０２.０.
【化１８８】
2019501204.tif 000196
【０４２６】
(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-５-(６-ベンズアミド-９Ｈ-プリン-９−イル)-２-{[({[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-５-(６-ベンズアミド-９Ｈ-プリン-９−イル)-４-フルオロ-２-{[(トリフェニルメチル)アミノ]メチル}オキソラン-３−イル]オキシ}(２-シアノエトキシ)ホスホリル)アミノ]メチル}-４-フルオロオキソラン-３-イル ２-シアノエチルホスホネート(１８５)
(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-５-(６-ベンズアミド-９Ｈ-プリン-９−イル)-４-フルオロ-２-((トリチルアミノ)メチル)テトラヒドロフラン-３-イル (２-シアノエチル)(((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-５-(６-ベンズアミド-９Ｈ-プリン-９−イル)-４-フルオロ-３-ヒドロキシテトラヒドロフラン-２−イル)メチル)ホスホロアミダート(１８４, ２００ｍｇ, ０.１８ｍｍｏｌ)/アセトニトリル(１ｍＬ)の溶液に、３-([ビス[ビス(プロパン-２−イル)アミノ]ホスファニル]オキシ)プロパンニトリル(１０９ｍｇ, ０.３６ｍｍｏｌ)およびピリジニウムトリフルオロアセテート(５３ｍｇ, ０.２７ｍｍｏｌ)を、周囲温度で加えた。得られる溶液を、さらに２時間攪拌して、次いで第二のバッチのピリジニウムトリフルオロアセテート(１０６ｍｇ, ０.５５ｍｍｏｌ)および水(３２.７ｍｇ, １.８ｍｍｏｌ)を加えた。得られる溶液を、３０分間周囲温度で攪拌して、これを逆相Ｃ１８カラムに重層して、０〜６５％(３０分)アセトニトリル/水で溶出して、表題化合物１８５(１５３ｍｇ, ６９％)を無色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ６) δ １１.２８-１１.２３ (ｍ, ２Ｈ), ８.８２-８.６１ (ｍ, ３Ｈ), ８.３１-８.１９ (ｍ, １Ｈ), ８.１２-７.９９ (ｍ, ４Ｈ), ７.７２-７.０６ (ｍ, ２２Ｈ), ６.６３-６.２３ (ｍ, ２Ｈ), ６.２５-５.３１ (ｍ, ４Ｈ), ４.４６-３.９０ (ｍ, ６Ｈ), ３.５０-３.０５ (ｍ, ４Ｈ), ３.０５-２.７０ (ｍ, ４Ｈ)；１９Ｆ ＮＭＲ (２８２ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ６)δ -２０２.９２, -２０２.９３, -２０２.９６, -２０２.９７, -２０３.１２, -２０３.１３, -２０３.６８, -２０３.７０, -２０３.７３, -２０３.９３, -２０３.９６, -２０４.０３；３１Ｐ ＮＭＲ (１２１ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ６)δ ９.９８, ９.９２, ９.８９, ９.８４, ９.７８, ９.０４, ８.９１, ８.８４；ＬＣ/ＭＳ(ＥＳＩ, ｍ/ｚ)：[(Ｍ＋１)]+ = １２１９.４.
【化１８９】
2019501204.tif 000197
【０４２７】
(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-２-{[({[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-２-(アミノメチル)-５-(６-ベンズアミド-９Ｈ-プリン-９−イル)-４-フルオロオキソラン-３−イル]オキシ}(２-シアノエトキシ)ホスホリル)アミノ]メチル}-５-(６-ベンズアミド-９Ｈ-プリン-９−イル)-４-フルオロオキソラン-３-イル ２-シアノエチルホスホネート(１８６)
(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-５-(６-ベンズアミド-９Ｈ-プリン-９−イル)-２-{[({[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-５-(６-ベンズアミド-９Ｈ-プリン-９−イル)-４-フルオロ-２-{[(トリフェニルメチル)アミノ]メチル}オキソラン-３−イル]オキシ}(２-シアノエトキシ)ホスホリル)アミノ]メチル}-４-フルオロオキソラン-３-イル ２-シアノエチルホスホネート(１８５，２６０ｍｇ, ０.２１ｍｍｏｌ)/ジクロロメタン(１０ｍＬ)の溶液を、２時間周囲温度で、２,２-ジクロロ酢酸(１０９.３ｍｇ, ０.８５ｍｍｏｌ)を用いて処理した。完了時に、得られる溶液を、減圧濃縮して、残留物をさらなる精製をせずに次工程に使用した：ＬＣ/ＭＳ(ＥＳＩ, ｍ/ｚ)：[(Ｍ＋１)]+ = ９７７.１.
【化１９０】
2019501204.tif 000198
【０４２８】
Ｎ-{９-[(１Ｒ,６Ｓ,８Ｒ,９Ｒ,１０Ｒ,１５Ｓ,１７Ｒ,１８Ｒ)-１７-(６-ベンズアミド-９Ｈ-プリン-９−イル)-３,１２−ビス(２-シアノエトキシ)-９,１８-ジフルオロ-３,１２-ジオキソ-４,７,１３,１６-テトラオキサ-２,１１-ジアザ-３λ５,１２λ５-ジホスファトリシクロ[１３.３.０.０６,１０]オクタデカン-８−イル]-９Ｈ-プリン-６-イル}ベンズアミド(１８７)
化合物１８６/アセトニトリル(４０ｍＬ)の溶液に、トリエチルアミン(０.７５ｍＬ，５.３４ｍｍｏｌ)および四塩化炭素(０.８２ｇ, ５.３４ｍｍｏｌ)を周囲温度で加えた。２時間の攪拌した後、得られる溶液を、減圧濃縮して、残留物をさらなる精製をせずに次工程に使用した：ＬＣ/ＭＳ(ＥＳＩ, ｍ/ｚ)：[(Ｍ＋１)]+ = ９７５.５.
【化１９１】
2019501204.tif 000199
【０４２９】
ジアンモニウム(１Ｒ,６Ｓ,８Ｒ,９Ｒ,１０Ｒ,１５Ｓ,１７Ｒ,１８Ｒ)-８,１７−ビス(６-アミノ-９Ｈ-プリン-９−イル)-９,１８-ジフルオロ-３,１２-ジオキソ-４,７,１３,１６-テトラオキサ-２,１１-ジアザ-３λ５,１２λ５-ジホスファトリシクロ[１３.３.０.０６,１０]オクタデカン-３,１２−ビス(オレエート)(７８)
上記粗製化合物１８７を、３０分間周囲温度でメチルアミン/エタノール(１０ｍＬ，３０％、ｗ/ｗ)の溶液で処理した。完了時に、得られる溶液を、減圧濃縮して、残留物を、以下の条件：カラム：Atlantis Prep T３ OBD Column, 19 x 250 mm, 10 um；移動相Ａ：水(＋２０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３)、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ/分；グラジエント：０％Ｂ〜１４％Ｂ/２０分；検出器：２５４/２２０ｎｍ；保持時間：１１.５０分；を用いてＰｒｅｐ-ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物７８(３.７ｍｇ, ３％)を無色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ, Ｄ２Ｏ) δ ８.１２ (ｓ, ２Ｈ), ７.６５ (ｓ, ２Ｈ), ６.２３ (ｄ, Ｊ = ２０.７Ｈｚ, ２Ｈ), ５.５２-５.２２ (ｍ, ４Ｈ), ４.３６ (ｄ, Ｊ = ９.３Ｈｚ, ２Ｈ), ３.４７ (ｄｄ, Ｊ = １３.９、３.３Ｈｚ, ２Ｈ), ３.０８ (ｄｄ, Ｊ = １３.８、７.３Ｈｚ, ２Ｈ)；１９Ｆ ＮＭＲ (２８２ＭＨｚ, Ｄ２Ｏ) δ -１９６.７９； ３１Ｐ ＮＭＲ (１２１ＭＨｚ, Ｄ２Ｏ) δ ７.９８；ＬＣ/ＭＳ(ＥＳＩ, ｍ/ｚ)：[(Ｍ−２ＮＨ３−１)]- = ６５９.０.
【０４３０】
生物学的アッセイ
本明細書に記載の化合物によるＳＴＩＮＧ経路の活性化は、THP１−Dualtm細胞を用いて測定された。この細胞は、ＮＦκＢ経路(分泌型胎児性アルカリフォスファターゼ(SEAP)発現を誘導することによる)およびＩＲＦ経路(分泌型ルシフェラーゼ(LUCIA)を誘導することによる)に対するリポーターとして存在するように改変されているＴＨＰ１単球である。これらの双方の経路は、細胞中のＳＴＩＮＧアゴニストにより活性化される。
【０４３１】
THP１ Dualtm細胞(Invivogenから入手)は、細胞増殖培地中[Roswell Park Memorial Institute培地(RPMI)、１０％胎児子ウシ血清(FCS)、１００Ｕ／ｍｌ Pen／Strep、２ｍＭ L−glut、１０ｍＭ Hepesおよび１ｍＭ ピルビン酸ナトリウムを含む］中で保持される。アッセイの前に、細胞をアッセイ培地(RPMI、５％ FCS、１００Ｕ／ｍｌ Pen／Strep、２ｍＭ L-glut、１０ｍＭ Hepesおよび１ｍＭ ピルビン酸ナトリウムを含む)に移した。次いで、細胞を計測して、トリパンブルー色素排除アッセイにより生存性を評価した。
【０４３２】
化合物を、水またはＤＭＳＯ(例えば、水またはＤＭＳＯへのその溶解度に依存して)に溶解した。次いで、化合物を、アッセイ培地で希釈して、２５μＬの分量にて３８４ウェル組織培養プレートのウェルに入れた。次いで、細胞を、最終細胞濃度が８０,０００細胞/ウェルとなるように、２５μＬのアッセイ培地に加えた。
【０４３３】
各化合物の一組として、２つのプレートを調製した：１つのプレートは２４時間のアッセイ期間とし、１つのプレートは８時間アッセイのアッセイ期間とする。このプレートを、各アッセイ期間中、３７℃で５％ＣＯ2にてインキュベートした。
【０４３４】
分泌型胎児性アルカリフォスファターゼリポーターアッセイを行なうために、細胞懸濁液(１０μL)の上清を、平底３８４ウェルプレートにおいてQUANTI-Blue(９０μL)と共に混合した。プレートを、３７℃で１〜２時間インキュベートした。ＳＥＡＰ活性を、６２０ｎｍに設定した分光光度計を使用して測定した。分泌型ルシフェラーゼ(即ち、Lucia)アッセイにおいては、１０μＬのTHP１-Blue(登録商標)WASG 細胞上清を播種して、次いで５０μＬのQuanti LUC 溶液を加えた。その後、ウェルの発光を測定した。
【０４３５】
以下の表２は、上記方法を用いてアッセイした化合物の生物学的データを示している。
【表２】
2019501204.tif 000200
【０４３６】
化合物を、例えば、ＷＯ ２０１５/０７７３５４に記述した方法を用いてもアッセイすることができる。
本発明の多くの実施態様が記述している。しかし、本発明の精神および範囲から逸脱せずに、様々な改変を行ない得ることは理解されよう。従って、その他の実施態様は、後記特許請求の範囲内である。
【国際調査報告】
2019501204.tif 000252
2019501204.tif 000253
2019501204.tif 000254
2019501204.tif 000255