(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）［式中、Ｒ１、Ｘ、Ｚ１〜Ｚ５、Ｌ、ｎ、Ａ環及びＢ環は、本明細書に記載されたとおりである］を有する新規な化合物、この化合物を含む医薬組成物及びこの化合物を使用する方法を提供する。化合物（Ｉ）は、ＲＩＰ１キナーゼの阻害剤として作用する。2019530726.tif 000135
2019530726.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１１１】
2019530726.tif 000128
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びＣ１〜Ｃ４ハロアルキルからなる群より選択され、
Ａ環は、テトラゾリル又は窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５もしくは６員のヘテロアリールであり、ここで、Ａ環は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ及びシアノからなる群より選択される１〜２個の置換基により場合により置換されており、ここで、Ａ環における窒素原子が置換されている場合、置換基は、ハロゲン、シアノ又は窒素原子に直接結合している酸素もしくは硫黄原子を有するＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシもしくはＣ１〜Ｃ６チオアルキルではなく、
Ｂ環は、フェニル、５又は６員のヘテロアリール、３〜７員のシクロアルキル及び４〜７員のヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、Ｂ環は、
（ａ）ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、シアノ、フェニル、ベンジル、ＣＨ２−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）及びＣＨ２ＣＨ２−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）からなる群より選択される１〜４個の置換基、ここで、Ｃ環における窒素原子が置換されている場合、置換基は、ハロゲン、シアノ又は窒素原子に直接結合している酸素もしくは硫黄原子を有するＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシもしくはＣ１〜Ｃ６チオアルキルではなく、
（ｂ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ＣＨ２−（４〜６員のヘテロシクリル）、ＣＨ２ＣＨ２−（４〜６員ヘテロシクリル）及び非置換で５又は６員のヘテロアリールからなる群より選択される１〜２個の置換基；又は
（ｃ）フェニル、５もしくは６員のヘテロアリール、４〜６員のヘテロシクリル又はＣ４〜Ｃ６シクロアルキルを共に形成する２つの隣接している置換基
により場合により置換されており、
Ｌは、結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＣＨ３、（ＣＨ２）ｍ、ＣＨ（ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）２、ＣＦ２、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２Ｓ、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ２ＮＨ及びＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）からなる群より選択され又はＬが存在しないため、Ａ環とＢ環とが縮合しており、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２、ＣＦ２及びＣＨＣＦ３からなる群より選択され、
Ｚ１〜Ｚ４は、それぞれ独立して、ＣＲ２、ＮＲ３及びＣ＝Ｏからなる群より選択され、
Ｚ５は、Ｃ又はＮであり、
ここで、Ｚ１〜Ｚ４のうちの１つのみが、Ｃ＝Ｏであり、
（ｉ）Ｚ１がＣ＝Ｏであり、かつＺ５がＮである場合には、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４はそれぞれ、ＣＲ２であり、Ｘは、ＣＨ２であり、
（ｉｉ）Ｚ１がＣ＝Ｏであり、かつＺ２がＮである場合には、Ｚ３及びＺ４はそれぞれ、ＣＲ２であり、Ｚ５は、Ｃであり、
（ｉｉｉ）Ｚ２がＣ＝Ｏであり、かつＺ１がＮＲ３である場合には、Ｚ３及びＺ４はそれぞれ、ＣＲ２であり、Ｚ５は、Ｃであり、
（ｉｖ）Ｚ２がＣ＝Ｏであり、かつＺ３がＮＲ３である場合には、Ｚ１及びＺ４はそれぞれ、ＣＲ２であり、Ｚ５は、Ｃであり、
（ｖ）Ｚ３がＣ＝Ｏであり、かつＺ２がＮＲ３である場合には、Ｚ１及びＺ４はそれぞれ、ＣＲ２であり、Ｚ５は、Ｃであり、
（ｖｉ）Ｚ３がＣ＝Ｏであり、かつＺ４がＮＲ３である場合には、Ｚ１及びＺ２はそれぞれ、ＣＲ２であり、Ｚ５は、Ｃであり、
（ｖｉｉ）Ｚ４がＣ＝Ｏであり、かつＺ３がＮＲ３である場合には、Ｚ１及びＺ２はそれぞれ、ＣＲ２であり、Ｚ５は、Ｃであり、
ｎは、１又は２であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群より選択され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ（Ｒ４）２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、４〜６員のヘテロシクリル及び−Ｃ（Ｒ４）２−（４〜６員のヘテロシクリル）からなる群より選択され、
各Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群より独立して選択され、
ただし、Ｂ環がテトラゾリルである場合、Ｌは、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）２、ＣＦ２からなる群より選択され、Ｃ環は、フェニルであるという条件である］
で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
該化合物が、
【化１１２】
2019530726.tif 000129
［式中、
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びＣ１〜Ｃ４ハロアルキルからなる群より選択され、
Ａ環が、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を有するテトラゾリル又は５もしくは６員のヘテロアリールであり、ここで、Ａ環が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ及びシアノからなる群より選択される１〜２個の置換基により場合により置換されており、ここで、Ａ環における窒素原子が置換されている場合、置換基が、ハロゲン、シアノ又は窒素原子に直接結合している酸素もしくは硫黄原子を有するＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシもしくはＣ１〜Ｃ６チオアルキルではなく、
Ｂ環が、フェニル、５又は６員のヘテロアリール、３〜７員のシクロアルキル及び４〜７員のヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、Ｂ環が、
（ａ）ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、シアノ、フェニル、ベンジル、ＣＨ２−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）及びＣＨ２ＣＨ２−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）からなる群より選択される１〜４個の置換基、ここで、Ｃ環における窒素原子が置換されている場合、置換基は、ハロゲン、シアノ又は窒素原子に直接結合している酸素もしくは硫黄原子を有するＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシもしくはＣ１〜Ｃ６チオアルキルではなく、
（ｂ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ＣＨ２−（４〜６員のヘテロシクリル）、ＣＨ２ＣＨ２−（４〜６員ヘテロシクリル）及び非置換で５又は６員のヘテロアリールからなる群より選択される１〜２個の置換基；又は
（ｃ）フェニル、５もしくは６員のヘテロアリール、４〜６員のヘテロシクリル又はＣ４〜Ｃ６シクロアルキルを共に形成する２つの隣接している置換基
により場合により置換されており、
Ｌが、結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＣＨ３、（ＣＨ２）ｍ、ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＦ２、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２Ｓ、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ２ＮＨ及びＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）からなる群より選択され又はＬが存在せずＡ環及びＢ環が縮合し、
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ（Ｒ４）２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、４〜６員のヘテロシクリル及び−Ｃ（Ｒ４）２−（４〜６員のヘテロシクリル）からなる群より選択され、
各Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群より独立して選択される］
からなる群より選択される、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｈ、メチル、エチル及びイソプロピルからなる群より選択される、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、Ｈ、メチル、エチル及び−ＣＨ２−シクロプロピルからなる群より選択される、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
Ｌが、（ＣＨ２）ｍであり、ｍが、１又は２である、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
Ａ環が、環中に１〜３個の窒素原子を有する５又は６員のヘテロアリールである、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
Ｌが、（ＣＨ２）ｍであり、ｍが、１であり、Ｂ環が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びＣ１〜Ｃ４アルコキシからなる群より選択される１つ又は２つの置換基により置換されているフェニルである、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
Ｌが存在せずＡ環及びＢ環が縮合し、
Ａ環が、環中に１〜３個の窒素原子を有する５又は６員のヘテロアリールであり、
Ｂ環が、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される０〜１個のヘテロ原子を含有する、５〜７員のヘテロシクリルである、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
【化１１３】
2019530726.tif 000130
が、
【化１１４】
2019530726.tif 000131
［式中、
Ｒ１２が、ハロゲン及びメチルからなる群から選択され、
ｔが、０、１又は２である］
からなる群より選択される、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
【化１１５】
2019530726.tif 000132
式中、Ｒ１２が、フルオロであり、ｔが、０、１又は２である、請求項１〜７及び９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
【化１１６】
2019530726.tif 000133
が、
【化１１７】
2019530726.tif 000134
［式中、Ｒ６ａが、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、フェニル及びフルオロフェニルからなる群より選択される］
からなる群より選択される、
請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ６ａが、フェニル、フルロフェニル又はジフルオロフェニルである、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
該化合物が、表１から選択される、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
治療活性物質としての使用のための、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物と、治療上不活性な担体とを含む、
医薬組成物。
【請求項１６】
過敏性腸障害（ＩＢＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、心筋梗塞、脳卒中、外傷性脳傷害、アテローム動脈硬化症、腎臓、肝臓及び肺の虚血−再灌流傷害、シスプラチン誘発腎傷害、敗血症、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、膵炎、乾癬、網膜色素変性、網膜変性、慢性腎疾患、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の予防からなる群より選択される疾患又は障害の治療又は予防のための、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１７】
過敏性腸障害（ＩＢＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、心筋梗塞、脳卒中、外傷性脳傷害、アテローム動脈硬化症、腎臓、肝臓及び肺の虚血−再灌流傷害、シスプラチン誘発腎傷害、敗血症、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、膵炎、乾癬、網膜色素変性、網膜変性、慢性腎疾患、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）からなる群より選択される疾患又は障害の処置用の医薬の製造のための、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１８】
過敏性腸障害（ＩＢＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、心筋梗塞、脳卒中、外傷性脳傷害、アテローム動脈硬化症、腎臓、肝臓及び肺の虚血−再灌流傷害、シスプラチン誘発腎傷害、敗血症、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、膵炎、乾癬、網膜色素変性、網膜変性、慢性腎疾患、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）からなる群より選択される疾患又は障害の治療又は予防のための、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１９】
ヒトにおける疾患又は障害の治療又は予防のための方法であって、
有効量の請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物のヒトへの投与を含み、ここで、該疾患又は障害は、過敏性腸障害（ＩＢＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、心筋梗塞、脳卒中、外傷性脳傷害、アテローム動脈硬化症、腎臓、肝臓及び肺の虚血−再灌流傷害、シスプラチン誘発腎傷害、敗血症、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、膵炎、乾癬、網膜色素変性、網膜変性、慢性腎疾患、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）からなる群より選択される、
方法。
【請求項２０】
ヒトにおける疾患又は障害の処置のための方法であって、
有効処置量の請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物のヒトへの投与を含み、ここで、該疾患又は障害は、過敏性腸障害（ＩＢＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、心筋梗塞、脳卒中、外傷性脳傷害、アテローム動脈硬化症、腎臓、肝臓及び肺の虚血−再灌流傷害、シスプラチン誘発腎傷害、敗血症、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、膵炎、乾癬、網膜色素変性、網膜変性、慢性腎疾患、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）からなる群より選択される、
方法。
【請求項２１】
本明細書で上記された発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連技術の相互参照
本願は、２０１６年１０月１７日に出願された、米国仮出願第６２／４０９，２１４号の優先権を主張する。同仮出願の開示は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、ほ乳類における治療及び／又は予防に有用な有機化合物に関し、特に、炎症、細胞死等に関連する疾患及び障害を処置するのに有用なＲＩＰ１キナーゼの阻害剤に関する。
【０００３】
発明の背景
レセプター共役タンパク質−１（「ＲＩＰ１」）キナーゼは、セリン／スレオニンタンパク質キナーゼである。ＲＩＰ１は、中でも、プログラムされた細胞死経路、例えば、ネクロトーシスの媒介に関与する細胞シグナル伝達のレギュレーターである。ネクロトーシス細胞死の最もよく研究されている形態は、ＴＮＦα（腫瘍壊死因子）により開始されるが、ネクロトーシスは、ＴＮＦα死リガンドファミリーの他のメンバー（Ｆａｓ及びＴＲＡＩＬ／Ａｐｏ２Ｌ）、インターフェロン、Ｔｏｌｌ様レセプター（ＴＬＲ）シグナル伝達及びＤＮＡセンサーＤＡＩ（インターフェロンレギュラトリー因子のＤＮＡ依存性アクチベーター）を介するウイルス感染によっても誘引される場合がある［１〜３］。ＴＮＦＲ１（ＴＮＦレセプター１）へのＴＮＦαの結合により、ＴＮＦＲ１の三量体化及び細胞内複合体であるＣｏｍｐｌｅｘ−Ｉの形成が促進される。ＴＲＡＤＤ（ＴＮＦレセプター関連死ドメインタンパク質）は、ＴＮＦＲ１の細胞内死ドメインに結合し、両タンパク質に存在する死ドメインを介してタンパク質キナーゼＲＩＰ１（レセプター共役タンパク質１）をリクルートする［４］。ＴＮＦＲ１関連シグナル伝達複合体への最初のリクルートに続いて、ＲＩＰ１は、二次細胞質複合体であるＣｏｍｐｌｅｘ−ＩＩに移行する［５〜７］。Ｃｏｍｐｌｅｘ−ＩＩは、死ドメイン含有タンパク質ＦＡＤＤ（Ｆａｓ関連タンパク質）、ＲＩＰ１、カスパーゼ−８及びｃＦＬＩＰにより形成される。カスパーゼ−８が完全に活性化されないか又はその活性が遮断されると、タンパク質キナーゼＲＩＰ３は、複合体にリクルートされ、ネクロソームを形成し、壊死性細胞死の開始をもたらすであろう［８〜１０］。一旦ネクロソームが形成されると、ＲＩＰ１及びＲＩＰ３は、壊死性細胞死に必須である一連の自己及び交差リン酸化イベントに関与する。ネクロトーシスは、２つのキナーゼのいずれかにおけるキナーゼ不活性化変異により又はＲＩＰ１キナーゼ阻害剤（ネクロスタチン）もしくはＲＩＰ３キナーゼ阻害剤により化学的に、のいずれかにより完全に遮断することができる［１１〜１３］。ＲＩＰ３のリン酸化により、ネクロトーシス細胞死の重要な成分であるシュードキナーゼＭＬＫＬ（混合系統キナーゼドメイン様）の結合及びリン酸化が可能となる［１４、１５］。
【０００４】
ネクロトーシスは、心筋梗塞、脳卒中、アテローム動脈硬化症、虚血−再潅流傷害、炎症性腸疾患、網膜変性及び多くの他の一般的な臨床障害において重要な病態生理学的関連性を有する［１６］。したがって、ＲＩＰ１キナーゼ活性の選択的阻害剤は、この経路により媒介され、炎症及び／又はネクロトーシス細胞死に関連する疾患の有望な処置として望まれる。
【０００５】
ＲＩＰ１キナーゼの阻害剤は、以前から記載されている。最初に公表されたＲＩＰ１キナーゼ活性の阻害剤は、ネクロスタチン１（Ｎｅｃ−１）であった［１７］。この最初の発見に続いて、ＲＩＰ１キナーゼ活性を遮断する種々の能力を有するＮｅｃ−１の改良版が発見された［１１、１８］。近年、ネクロスタチンクラスの化合物とは構造的に異なる、更なるＲＩＰ１キナーゼ阻害剤が記載されている［１９、２０、２１］。
【０００６】
上記引用された参考文献はそれぞれ、その全体が参照により組み入れられる。
【表１】
2019530726.tif 000003
2019530726.tif 000004
2019530726.tif 000005
【０００７】
発明の概要
本明細書において、式Ｉ：
【化１】
2019530726.tif 000006
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びＣ１〜Ｃ４ハロアルキルからなる群より選択され、
Ａ環は、テトラゾリル又は窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５もしくは６員のヘテロアリールであり、ここで、Ａ環は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ及びシアノからなる群より選択される１〜２個の置換基により場合により置換されており、ここで、Ａ環における窒素原子が置換されている場合、置換基は、ハロゲン、シアノ又は窒素原子に直接結合している酸素もしくは硫黄原子を有するＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシもしくはＣ１〜Ｃ６チオアルキルではなく、
Ｂ環は、フェニル、５又は６員のヘテロアリール、３〜７員のシクロアルキル及び４〜７員のヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、Ｂ環は、
（ａ）ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、シアノ、フェニル、ベンジル、ＣＨ２−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）及びＣＨ２ＣＨ２−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）からなる群より選択される１〜４個の置換基、ここで、Ｃ環における窒素原子が置換されている場合、置換基は、ハロゲン、シアノ又は窒素原子に直接結合している酸素もしくは硫黄原子を有するＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシもしくはＣ１〜Ｃ６チオアルキルではなく、
（ｂ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ＣＨ２−（４〜６員のヘテロシクリル）、ＣＨ２ＣＨ２−（４〜６員ヘテロシクリル）及び非置換で５又は６員のヘテロアリールからなる群より選択される１〜２個の置換基；又は
（ｃ）フェニル、５もしくは６員のヘテロアリール、４〜６員のヘテロシクリル又はＣ４〜Ｃ６シクロアルキルを共に形成する２つの隣接している置換基
により場合により置換されており、
Ｌは、結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＣＨ３、（ＣＨ２）ｍ、ＣＨ（ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）２、ＣＦ２、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２Ｓ、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ２ＮＨ及びＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）からなる群より選択され又はＬが存在しないため、Ａ環とＢ環とが縮合しており、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２、ＣＦ２及びＣＨＣＦ３からなる群より選択され、
Ｚ１〜Ｚ４は、それぞれ独立して、ＣＲ２、ＮＲ３及びＣ＝Ｏからなる群より選択され、
Ｚ５は、Ｃ又はＮであり、
ここで、Ｚ１〜Ｚ４のうちの１つのみが、Ｃ＝Ｏであり、
（ｉ）Ｚ１がＣ＝Ｏであり、かつＺ５がＮである場合には、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４はそれぞれ、ＣＲ２であり、Ｘは、ＣＨ２であり、
（ｉｉ）Ｚ１がＣ＝Ｏであり、かつＺ２がＮである場合には、Ｚ３及びＺ４はそれぞれ、ＣＲ２であり、Ｚ５は、Ｃであり、
（ｉｉｉ）Ｚ２がＣ＝Ｏであり、かつＺ１がＮＲ３である場合には、Ｚ３及びＺ４はそれぞれ、ＣＲ２であり、Ｚ５は、Ｃであり、
（ｉｖ）Ｚ２がＣ＝Ｏであり、かつＺ３がＮＲ３である場合には、Ｚ１及びＺ４はそれぞれ、ＣＲ２であり、Ｚ５は、Ｃであり、
（ｖ）Ｚ３がＣ＝Ｏであり、かつＺ２がＮＲ３である場合には、Ｚ１及びＺ４はそれぞれ、ＣＲ２であり、Ｚ５は、Ｃであり、
（ｖｉ）Ｚ３がＣ＝Ｏであり、かつＺ４がＮＲ３である場合には、Ｚ１及びＺ２はそれぞれ、ＣＲ２であり、Ｚ５は、Ｃであり、
（ｖｉｉ）Ｚ４がＣ＝Ｏであり、かつＺ３がＮＲ３である場合には、Ｚ１及びＺ２はそれぞれ、ＣＲ２であり、Ｚ５は、Ｃであり、
ｎは、１又は２であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群より選択され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ（Ｒ４）２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、４〜６員のヘテロシクリル及び−Ｃ（Ｒ４）２−（４〜６員のヘテロシクリル）からなる群より選択され、
各Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群より独立して選択され、
ただし、Ａ環がテトラゾリルである場合、Ｌは、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）２、ＣＦ２からなる群より選択され、Ｃ環は、フェニルであるという条件である］
で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩
が提供される。
【０００８】
下記説明では、式Ｉに対する全ての言及は、式Ｉのサブ実施態様（すなわち、式１ａ、１ｂ等）も含む。
【０００９】
また、本明細書において、式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、１つ以上の薬学的に許容し得る担体又は賦形剤とを含む、医薬組成物も提供される。具体的な実施態様は、静脈内又は経口送達に適した医薬組成物を含む。
【００１０】
また、本明細書において、式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、経口送達に適した１つ以上の薬学的に許容し得る担体又は賦形剤との、経口製剤が提供される。
【００１１】
また、本明細書において、式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、非経口送達に適した経口送達に適した１つ以上の薬学的に許容し得る担体又は賦形剤との、非経口製剤が提供される。
【００１２】
一部の実施態様では、本明細書において、疾患及び障害の処置のための、式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用が提供される。一部の実施態様では、処置される疾患及び障害は、過敏性腸障害（ＩＢＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、心筋梗塞、脳卒中、外傷性脳傷害、アテローム動脈硬化症、腎臓、肝臓及び肺の虚血−再灌流傷害、シスプラチン誘発腎傷害、敗血症、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、膵炎、乾癬、網膜色素変性、網膜変性、慢性腎疾患、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）からなる群より選択される
【００１３】
一部の実施態様では、処置される疾患及び障害は、炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む）、乾癬、網膜剥離、網膜色素変性、黄斑変性、膵炎、アトピー性皮膚炎、関節炎（関節リウマチ、骨関節炎、脊椎関節炎、痛風、全身性発症若年性特発性関節炎（ＳｏＪＩＡ）、乾癬性関節炎を含む）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群、全身性強皮症、抗リン脂質症候群（ＡＰＳ）、血管炎、肝臓傷害／疾患（非アルコール性脂肪性肝炎、アルコール性脂肪性肝炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性肝胆道疾患、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、アセトアミノフェン毒性、肝毒性）、腎臓損傷／傷害（腎炎、腎移植、外科手術、腎毒性薬剤、例えば、シスプラチンの投与、急性腎傷害（ＡＫＩ））、セリアック病、自己免疫性特発性血小板減少性紫斑病、移植拒絶、固体臓器の虚血再灌流傷害、敗血症、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、脳血管発作（ＣＶＡ、脳卒中）、心筋梗塞（ＭＩ）、アテローム動脈硬化症、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、アレルギー性疾患（喘息及びアトピー性皮膚炎を含む）、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病、ウェーゲナー肉芽腫症、肺サルコイドーシス、ベーチェット病、インターロイキン１変換酵素（ＩＣＥ、カスパーゼ−１としても公知）関連熱症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、腫瘍壊死因子レセプター関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、歯周炎、ＮＥＭＯ−欠損症候群（Ｆ−カッパ−Ｂ必須モデュレーター遺伝子（ＩＫＫガンマ又はＩＫＫＧとしても公知）欠損症候群）、ＨＯＩＬ−１欠損（ＲＢＣＫ１としても公知）ヘム酸化ＩＲＰ２ユビキチンリガーゼ−１欠損）、直鎖ユビキチンアセンブリ複合体（ＬＵＢＡＣ）欠損症候群、血液及び固体臓器の悪性腫瘍、細菌感染及びウイルス感染（例えば、結核及びインフルエンザ）並びにリソソーム蓄積疾患（特に、ゴーシェ病及びＧＭ２ガングリオシドーシス、アルファ−マンノシドーシス、アスパルチルグルコサミン尿症、コレステリルエステル蓄積症、慢性ヘキソサミニダーゼＡ欠乏症、膀胱症、ダノン病、ファブリー病、ファーバー病、フコシドーシス、ガラクトシアリドーシス、ＧＭ１ガングリオシドーシス、ムコリピドーシス、乳児性遊離シアル酸蓄積症、若年性ヘキソサミニダーゼＡ欠乏症、クラベ病、リソソーム酸リパーゼ欠乏症、メタクロマチックロイコジストロフィー、ムコ多糖症、多発性スルファターゼ欠乏症、ニーマン−ピック病、神経セロイドリポフスチン症、ポンペ病、濃化異骨症、サンドホフ病、シンドラー病、シアル酸蓄積症、テイ−サックス病及びウォルマン病）からなる群より選択される。
【００１４】
一部の実施態様では、処置される疾患及び障害は、過敏性腸障害（ＩＢＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、心筋梗塞、脳卒中、外傷性脳傷害、アテローム動脈硬化症、腎臓、肝臓及び肺の虚血−再灌流傷害、シスプラチン誘発腎傷害、敗血症、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、膵炎、乾癬、網膜色素変性及び網膜変性からなる群より選択される。
【００１５】
一部の実施態様では、本明細書において、治療上有効量の式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩による疾患又は障害の治療又は予防のための方法であり、該疾患又は障害は、炎症及び／又はネクロトーシスに関連する、方法が提供される。一部の実施態様では、前記疾患又は障害は、本明細書で列挙された特定の疾患及び障害から選択される。
【００１６】
一部の実施態様では、本明細書において、細胞を式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩と接触させることにより、ＲＩＰ１キナーゼ活性を阻害する方法が提供される。
【００１７】
発明の詳細な説明
定義
本明細書で提供されているように、全ての化学式及び一般的な化学構造は、当業者により理解されているように、適切な原子価及び原子間の化学的に安定な結合を提供すると解釈されるべきである。必要に応じて、置換基は、２つ以上の隣接する原子に結合していることができる（例えば、アルキルは、２つの結合が存在するメチレンを含む）。
【００１８】
本明細書で提供された化学式において、「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素及び臭素（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）を指す。
【００１９】
アルキルは、特に断りない限り、場合により置換されている直鎖又は分枝鎖のＣ１〜Ｃ１２アルキル基を指す。一部の実施態様では、アルキルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を指す。例示的なアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル及びｎ−オクチルを含む。本明細書で提供された置換されているアルキル基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２及びＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群より選択される１つ以上の置換基により置換されている。一部の実施態様では、置換されているアルキル基は、１つ又は２つの置換基を有する。一部の実施態様では、アルキル基は置換されていない。
【００２０】
シクロアルキルは、特に断りない限り、場合により置換されているＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル基を指し、縮合、スピロ環状及び架橋二環式基を含み、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２及びＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群より選択される。一部の実施態様では、シクロアルキルは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基を指す。一部の実施態様では、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基は、１〜３個のハロゲン原子により場合により置換されている。一部の実施態様では、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基は、１〜３個のフッ素原子により場合により置換されている。例示的なＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを含む。例示的なＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル基は、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプチル、スピロ［４．２］ヘプチル、シクロオクチル、スピロ［４．３］オクチル、スピロ［５．２］オクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、アダマンタニル、デカリニル及びスピロ［５．４］デカニルを更に含む。必要に応じて、シクロアルキル基は、シクロアルキル基と別の環系（例えば、式ＩのＣ環）との間に複数の化学結合が存在するように、他の基に縮合していることができる。一部の実施態様では、シクロアルキル基は置換されていない。
【００２１】
ハロアルキルは、特に断りない限り、１つ以上の水素原子がハロゲンにより置き換えられている、直鎖又は分枝鎖のＣ１〜Ｃ１２アルキル基を指す。一部の実施態様では、ハロアルキルは、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基を指す。一部の実施態様では、ハロアルキル基の１〜３個の水素原子が、ハロゲンにより置き換えられている。一部の実施態様では、ハロアルキル基の全ての水素原子が、ハロゲンにより置き換えられている（例えば、トリフルオロメチル）。一部の実施態様では、ハロアルキルは、本明細書で定義されたとおりであり、ここで、各場合におけるハロゲンは、フッ素である。例示的なハロアルキル基は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル及びペンタフルオロエチルを含む。
【００２２】
アルコキシは、特に断りない限り、１つ以上の酸素原子が各場合において２個の炭素原子の間に存在する、直鎖又は分枝鎖のＣ１〜Ｃ１２アルキル基を指す。一部の実施態様では、アルコキシは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基を指す。一部の実施態様では、本明細書で提供されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ基は、１つの酸素原子を有する。例示的なアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＯＣ（ＣＨ３）３、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３及びＣＨ２ＯＣＨ２ＯＣＨ２ＯＣＨ３を含む。
【００２３】
シクロアルコキシは、特に断りない限り、基が環状であり、１つの酸素原子を含有する、上記定義されたＣ４〜Ｃ１０又はＣ４〜Ｃ６アルコキシ基を指す。例示的なシクロアルコキシ基は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルを含む。
【００２４】
ハロアルコキシは、特に断りない限り、１つ又は２つの酸素原子が各場合において２個の炭素原子の間に存在する、上記定義されたＣ１〜Ｃ６ハロアルキル基を指す。一部の実施態様では、本明細書で提供されたＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシ基は、１つの酸素原子を有する。例示的なハロアルコキシ基は、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２及びＣＨ２ＯＣＦ３を含む。
【００２５】
チオアルキルは、特に断りない限り、酸素原子が硫黄原子により置き換えられている、上記定義されたＣ１〜Ｃ１２又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ基を指す。一部の実施態様では、チオアルキル基は、１つ又は２つの酸素原子により置換されている硫黄原子を含むことができる（すなわち、アルキルスルホン及びアルキルスルホキシド）。例示的なチオアルキル基は、各酸素原子が各場合において硫黄原子により置き換えられている、上記アルコキシの定義において例示されたものである。
【００２６】
チオシクロアルキルは、特に断りない限り、基が環状であり、１つの硫黄原子を含有する、上記定義されたＣ４〜Ｃ１０又はＣ４〜Ｃ６チオアルキル基を指す。一部の実施態様では、チオシクロアルキル基の硫黄原子は、１つ又は２つの酸素原子により置換されている（すなわち、環状スルホン又はスルホキシド）。例示的なチオシクロアルキル基は、チエタニル、チオラニル、チアニル、１，１−ジオキソチオラニル及び１，１−ジオキソチアニルを含む。
【００２７】
ヘテロシクリルは、特に断りない限り、環中に炭素以外の少なくとも１つの原子を有し、該原子が酸素、窒素及び硫黄からなる群より選択される、単一の飽和又は部分不飽和の４〜８員環を指す。また、この用語は、少なくとも１つのこのような飽和又は部分不飽和の環を有する多縮合環系も含み、同多縮合環系は、７〜１２個の原子を有し、以下に更に記載されている。このため、この用語は、環中に約１〜７個の炭素原子と、酸素、窒素及び硫黄からなる群より選択される約１〜４個のヘテロ原子の単一の飽和又は部分不飽和の環（例えば、３、４、５、６、７又は８員環）を含む。該環は、Ｃ−分枝鎖である（すなわち、Ｃ１〜Ｃ４アルキルにより置換されている）ことができる。該環は、１つ以上（例えば、１、２又は３）のオキソ基により置換されていることができ、硫黄及び窒素原子は、それらの酸化形態で存在することもできる。例示的な複素環は、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル及びピペリジニルを含むが、これらに限定されない。多縮合環系の環は、原子価要求により許容される場合、縮合、スピロ及び架橋結合を介して互いに連結することができる。多縮合環系の個々の環は、互いに対して任意の順序で連結することができると、理解されたい。また、（複素環について上記定義された）多縮合環系の付着点は、多縮合環系の任意の位置にあることができることも、理解されたい。また、複素環又は複素環の多縮合環系のための付着点は、炭素原子及び窒素原子を含むヘテロシクリル基の任意の適切な原子にあることができることも、理解されたい。例示的な複素環は、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロオキサゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、ベンゾキサジニル、ジヒドロオキサゾリル、クロマニル、１，２−ジヒドロピリジニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル、スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドリニル］−３’−オン、イソインドリニル−１−オン、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、イミダゾリジン−２−オン、Ｎ−メチルピペリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、１，４−ジオキサン、チオモルホリン、チオモルホリン−Ｓ−オキシド、チオモルホリン−Ｓ，Ｓ−オキシド、ピラン、３−ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロチオフェン、キヌクリジン、トロパン、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン、（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、（１ｓ，４ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタン及びピロリジン−２−オンを含むが、これらに限定されない。
【００２８】
一部の実施態様では、ヘテロシクリルは、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を有するＣ４〜Ｃ１０ヘテロシクリルである。一部の実施態様では、ヘテロシクリル基は、二環式でもスピロ環式でもない。一部の実施態様では、ヘテロシクリルは、１〜３個のヘテロ原子を有し、ここで、３個のヘテロ原子が存在する場合、少なくとも２つが窒素である、Ｃ５〜Ｃ６ヘテロシクリルである。
【００２９】
アリールは、特に断りない限り、環の少なくとも１つが芳香族である、単一の全炭素芳香環又は多縮合全炭素環系を指し、ここで、アリール基は、６〜２０個の炭素原子、６〜１４個の炭素原子、６〜１２個の炭素原子又は６〜１０個の炭素原子を有する。アリールは、フェニル基を含む。また、アリールは、約９〜２０個の炭素原子を有する多縮合環系（例えば、２、３又は４個の環を含む環系）を含み、同多縮合環系において、少なくとも１つの環は芳香族であり、ここで、他の環は、芳香族であることができ又は芳香族でない（すなわち、炭素環）ことができる。このような多縮合環系は、多縮合環系の任意の炭素環部分において１つ以上（例えば、１、２又は３）のオキソ基により場合により置換されている。多縮合環系の環は、原子価要求により許容される場合、縮合、スピロ及び架橋結合を介して互いに連結することができる。上記定義された多縮合環系の付着点は、該環の芳香族又は炭素環部分を含む環系の任意の位置にあることができると、理解されたい。例示的なアリール基は、フェニル、インデニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、アントラセニル等を含む。
【００３０】
ヘテロアリールは、特に断りない限り、環中に炭素以外の少なくとも１つの原子を有し、ここで、該原子が酸素、窒素及び硫黄からなる群より選択される、５〜６員の芳香環を指し、また、「ヘテロアリール」は、少なくとも１つのこのような芳香環を有する８〜１６個の原子を有する多縮合環系も含み、同多縮合環系は、以下に更に記載されている。このため、「ヘテロアリール」は、約１〜６個の炭素原子と、酸素、窒素及び硫黄からなる群より選択される約１〜４個のヘテロ原子との単一の芳香環を含む。また、硫黄及び窒素原子も、環が芳香族であるという条件で、酸化形態で存在することができる。例示的なヘテロアリール環系は、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリル又はフリルを含むが、これらに限定されない。また、「ヘテロアリール」は、上記定義されたヘテロアリール基がヘテロアリール（例えば、ナフチリジニル、例えば、１，８−ナフチリジニルを形成する）、複素環（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフチリジニル、例えば、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジニルを形成する）、炭素環（例えば、５，６，７，８−テトラヒドロキノリルを形成する）及びアリール（例えば、インダゾリルを形成する）から選択される１つ以上の環と縮合して、多縮合環系を形成している、多縮合環系（例えば、２つ又は３つの環を含む環系）も含む。このため、ヘテロアリール（単一の芳香環又は多縮合環系）は、ヘテロアリール環内に１〜１５個の炭素原子と、約１〜６個のヘテロ原子とを有する。このような多縮合環系は、縮合環の炭素環又は複素環部分における１つ以上（例えば、１、２、３又は４つ）のオキソ基により場合により置換されていることができる。多縮合環系の環は、原子価要求により許容される場合、縮合、スピロ及び架橋結合を介して互いに連結することができる。多縮合環系の個々の環は、互いに対して任意の順序で連結することができると、理解されたい。また、（ヘテロアリールについて上記定義された）多縮合環系の付着点は、多縮合環系のヘテロアリール、複素環、アリール又は炭素環部分を含む多縮合環系の任意の位置にあることができることも、理解されたい。また、ヘテロアリール又はヘテロアリール多縮合環系の付着点は、炭素原子及びヘテロ原子（例えば、窒素）を含むヘテロアリール又はヘテロアリール多縮合環系の任意の適切な原子にあることができることも、理解されたい。例示的なヘテロアリールは、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、チエニル、インドリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、フリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、インダゾリル、キノキサリル、キナゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、チアナフテニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、キナゾリニル−４（３Ｈ）−オン、トリアゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール及び３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロ−ペンタ［１，２−ｃ］ピラゾールを含むが、これらに限定されない。
【００３１】
本明細書で使用する場合、「キラル」という用語は、鏡像パートナーの重ね合わせることのできない特性を有する分子を指し、一方、「アキラル」という用語は、それらの鏡像パートナーにおいて重ね合わせることのできる分子を指す。
【００３２】
本明細書で使用する場合、「立体異性体」という用語は、同一の化学構成を有するが、原子又は基の空間配置に関して異なる化合物を指す。
【００３３】
本明細書で使用する場合、化学構造において結合と交差する波線
【化２】
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は、波状結合が化学構造において分子の残り部分と交差する結合の付着点を示す。
【００３４】
本明細書で使用する場合、「Ｃ結合」という用語は、その用語が記載する基が環炭素原子を介して分子の残り部分に付着していることを意味する。
【００３５】
本明細書で使用する場合、「Ｎ結合」という用語は、その用語が記載する基が環窒素原子を介して分子の残り部分に付着していることを意味する。
【００３６】
「ジアステレオマー」は、２つ以上のキラル中心を有し、それらの分子が互いの鏡像ではない立体異性体を指す。ジアステレオマーは、異なる物理的特性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性及び反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、高分解能分析法、例えば、電気泳動及びクロマトグラフィー下で分離することができる。
【００３７】
「エナンチオマー」は、互いの重ね合わせることのできない鏡像である化合物の２つの立体異性体を指す。
【００３８】
本明細書で使用される立体化学定義及び慣例は、一般的には、S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York及びEliel, E. and Wilen, S., 「Stereochemistry of Organic Compounds」, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994に従う。本発明の化合物は、不斉中心又はキラル中心を含有することができるため、異なる立体異性体形態で存在することができる。ジアステレオマー、エナンチオマー及びアトロプ異性体並びにそれらの混合物、例えば、ラセミ混合物を含むがこれらに限定されない、本発明の化合物の全ての立体異性体形態が、本発明の一部を形成することが意図される。多くの有機化合物は、光学活性形態で存在し、すなわち、それらは、平面偏光の面を回転させる能力を有する。光学活性化合物の説明において、接頭辞Ｄ及びＬ又はＲ及びＳは、そのキラル中心について分子の絶対配置を示すのに使用される。接頭辞ｄ及びｌ又は（＋）及び（−）は、化合物による平面偏光の回転の符号を指定するのに利用され、（−）又はｌは、化合物が左旋性であることを意味する。接頭辞（＋）又はｄを有する化合物は右旋性である。所定の化学構造に関し、これらの立体異性体は、それらが互いの鏡像であること以外は同一である。特定の立体異性体は、エナンチオマーと呼ぶこともでき、このような異性体の混合物は、多くの場合、エナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体と呼ばれ、化学反応又はプロセスにおいて立体選択性又は立体特異性がない場合に生じる場合がある。「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」という用語は、光学活性を欠いた２つのエナンチオマー種の等モル混合物を指す。
【００３９】
本明細書での化合物式における結合が非立体化学的な様式（例えば、平坦）で描かれている場合、結合が付着している原子は、全ての立体化学的な可能性を含む。本明細書での化合物式における結合が定義された立体化学的様式（例えば、太字、太字−くさび、破線又は破線−くさび）で描かれている場合、立体化学的結合が付着している原子は、特に断りない限り、示された絶対立体異性体に富むと、理解されたい。一実施態様では、該化合物は、少なくとも５１％ 示された絶対立体異性体であることができる。別の実施態様では、該化合物は、少なくとも８０％ 示された絶対立体異性体であることができる。別の実施態様では、該化合物は、少なくとも９０％ 示された絶対立体異性体であることができる。別の実施態様では、該化合物は、少なくとも９５％ 示された絶対立体異性体であることができる。別の実施態様では、該化合物は、少なくとも９７％ 示された絶対立体異性体であることができる。別の実施態様では、該化合物は、少なくとも９８％ 示された絶対立体異性体であることができる。別の実施態様では、該化合物は、少なくとも９９％ 示された絶対立体異性体であることができる。
【００４０】
本明細書で使用する場合、「互変異性体」又は「互変異性形態」という用語は、低エネルギー障壁を介して相互変換可能な異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピック互変異性体としても公知）は、プロトン移動による相互変換、例えば、ケト−エノール及びイミン−エナミン異性化を含む。原子価互変異性体は、幾つかの結合電子の再編成による相互変換を含む。
【００４１】
本明細書で使用する場合、「溶媒和物」という用語は、１つ以上の溶媒分子と本発明の化合物との会合又は複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例は、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸及びエタノールアミンを含むが、これらに限定されない。「水和物」という用語は、溶媒分子が水である複合体を指す。
【００４２】
本明細書で使用する場合、「保護基」という用語は、化合物における特定の官能基をブロックし又は保護するのに一般的に利用される置換基を指す。例えば、「アミノ保護基」は、化合物におけるアミノ官能基をブロックし又は保護するアミノ基に付着している置換基である。適切なアミノ保護基は、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）を含む。同様に、「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ官能基をブロックし又は保護するヒドロキシ基の置換基を指す。適切な保護基は、アセチル及びシリルを含む。「カルボキシ保護基」は、カルボキシ官能基をブロックし又は保護するカルボキシ基の置換基を指す。一般的なカルボキシ保護基は、フェニルスルホニルエチル、シアノエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）−エチル、ニトロエチル等を含む。保護基及びその使用の一般的な説明については、P.G.M. Wuts and T.W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis 4th edition, Wiley-Interscience, New York, 2006を参照のこと。
【００４３】
本明細書で使用する場合、「ほ乳類」という用語は、ヒト、マウス、ラット、モルモット、サル、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ及びヒツジを含むが、これらに限定されない。
【００４４】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容し得る塩」という用語は、本明細書に記載された化合物において見出される特定の置換基に応じて、比較的非毒性の酸又は塩基により調製される活性化合物の塩を含むことを意味する。本発明の化合物が比較的酸性の官能性を含有する場合、塩基付加塩を、中性形態のこのような化合物を十分な量の所望の塩基とそのまま又は適切な不活性溶媒中でのいずれかで接触させることにより得ることができる。薬学的に許容し得る無機塩基から得られる塩の例は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等を含む。薬学的に許容し得る有機塩基から得られる塩は、置換アミン、環状アミン、天然アミン等を含む第一級、第二級及び第三級アミン、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等の塩を含む。本発明の化合物が比較的塩基性の官能性を含有する場合、酸付加塩を、中性形態のこのような化合物を十分な量の所望の酸とそのまま又は適切な不活性溶媒中でのいずれかで接触させることにより得ることができる。薬学的に許容し得る酸付加塩の例は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｃａｒｂｏｎｉｃ）、リン酸、一水素リン酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ）、二水素リン酸（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ）、硫酸、一水素硫酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｓｕｌｆｕｒｉｃ）、ヨウ化水素酸又は亜リン酸等から得られるもの並びに比較的非毒性の有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸等から得られる塩を含む。また、アミノ酸、例えば、アルギン酸等の塩及び有機酸、例えば、グルクロン酸又はガラクツロン酸等の塩も含まれる（例えば、Berge, S. M., et al., 「Pharmaceutical Salts」, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19を参照のこと）。本発明の特定の具体的な化合物は、該化合物が塩基又は酸付加塩のいずれかに変換されるのを可能にする、塩基性及び酸性両方の官能性を含有する。
【００４５】
中性形態の化合物は、塩を塩基又は酸と接触させ、従来の方法で親化合物を単離することにより再生させることができる。化合物の親形態は、特定の物理的特性、例えば、極性溶媒への溶解度において種々の塩形態とは異なるが、しかしながらその他の点では、塩は、本発明の目的で化合物の親形態と同等である。
【００４６】
塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態にある化合物を提供する。本明細書で使用する場合、「プロドラッグ」という用語は、生理学的条件下で容易に化学変化を受けて、本発明の化合物を提供する化合物を指す。加えて、プロドラッグは、ｅｘ  ｖｉｖｏ環境において、化学的又は生化学的方法により本発明の化合物に変換することができる。例えば、プロドラッグは、適切な酵素又は化学試薬を有する経皮パッチ貯留部中に配置された場合、本発明の化合物にゆっくり変換することができる。
【００４７】
本発明のプロドラッグは、アミノ酸残基又は２つ以上（例えば、２、３又は４個）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖がアミド又はエステル結合を介して本発明の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ又はカルボン酸基に共有結合している化合物を含む。アミノ酸残基は、３文字記号により一般的に指定される２０種の天然アミノ酸を含むが、これらに限定されず、ホスホセリン、ホスホスレオニン、ホスホチロシン、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、ガンマ−カルボキシグルタマート、馬尿酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、スタチン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、ペニシラミン、オルニチン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、メチル−アラニン、パラ−ベンゾイルフェニルアラニン、フェニルグリシン、プロパルギルグリシン、サルコシン、メチオニン、スルホン及びtert−ブチルグリシンも含む。
【００４８】
更なる種類のプロドラッグも包含される。例えば、本発明の化合物の遊離カルボキシル基は、アミド又はアルキルエステルとして誘導体化することができる。別の例として、遊離ヒドロキシ基を含む本発明の化合物は、Fleisher, D. et al., (1996) Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews, 19:115に概説されているように、ヒドロキシ基をリン酸エステル、ヘミスクシナート、ジメチルアミノアセタート又はホスホリルオキシメチルオキシカルボニル基等（には限定されない）の基に変換することによりプロドラッグとして誘導体化することができる。また、ヒドロキシ基及びアミノ基のカルバマートプロドラッグも含まれ、例えば、ヒドロキシ基のカーボネートプロドラッグ、スルホン酸エステル及び硫酸エステルである。（アシルオキシ）メチル及び（アシルオキシ）エチルエーテルとしてのヒドロキシ基の誘導体化も包含され、ここで、アシル基は、エーテル、アミン及びカルボン酸官能基を含むがこれらに限定されない基により場合により置換されているアルキルエステルであることができ又はアシル基は上記されたアミノ酸エステルである。この種のプロドラッグは、J. Med. Chem., （1996）, 39:10に記載されている。より具体的な例は、アルコール基の水素原子を（Ｃ１−６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−６）アルカノイル、アルファ−アミノ（Ｃ１−４）アルカノイル、アリールアシル及びアルファ−アミノアシル又はアルファ−アミノアシル−アルファ−アミノアシル（ここで、各アルファ−アミノアシル基は、天然のＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−６）アルキル）２又はグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基を除去することにより生じる基）から独立して選択される））等の基により置き換えることを含む。
【００４９】
プロドラッグ誘導体の更なる例については、例えば、ａ）Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985)及びMethods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985)；ｂ）A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 「Design and Application of Prodrugs,」 by H. Bundgaard p. 113-191 (1991)；ｃ）H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992)；ｄ）H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988)並びにｅ）N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984)を参照のこと。これらの文献はそれぞれ、参照により本明細書に具体的に組み入れられる。
【００５０】
加えて、本発明は、本発明の化合物の代謝産物を提供する。本明細書で使用する場合、「代謝産物」は、特定の化合物又はその塩の体内での代謝により産生される生成物を指す。このような生成物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的開裂等により生じることができる。
【００５１】
代謝産物は、典型的には、本発明の化合物の放射性ラベルされた（例えば、１４Ｃ又は３Ｈ）同位体を調製し、それを検出可能な投与量（例えば、約０．５mg/kg超）で、動物、例えば、ラット、マウス、モルモット、サル又はヒトに非経口的に投与し、充分な時間（典型的には約３０秒〜３０時間）代謝を起こさせ、その変換生成物を尿、血液又は他の生体サンプルから単離することにより特定される。これらの生成物は、それらが標識されているために容易に単離される（他のものは、代謝産物中の有効なエピトープに結合可能な抗体の使用により単離される）。代謝産物の構造は、従来の様式で、例えば、ＭＳ、ＬＣ／ＭＳ又はＮＭＲ分析により決定される。一般的には、代謝産物の分析は、当業者に周知の慣例的な薬物代謝研究と同じ方法で行われる。代謝産物は、それらがｉｎ  ｖｉｖｏで何らかの方法で見出されない限り、本発明の化合物の治療用量のための診断アッセイにおいて有用である。
【００５２】
本発明の特定の化合物は、非溶媒和形態及び溶媒和形態（水和形態を含む）で存在することができる。一般的には、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲内に包含されることが意図される。本発明の特定の化合物は、複数の結晶形態又は非晶質形態で存在することができる。一般的には、全ての物理的形態は、本発明により企図される使用において同等であり、本発明の範囲内であることが意図される。
【００５３】
本発明の特定の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）又は二重結合を有し、ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体、位置異性体及び個々の異性体（例えば、分離されたエナンチオマー）は全て、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【００５４】
本明細書で使用する場合、「組成物」という用語は、特定成分を特定量で含む製品及び特定成分の特定量での組み合わせから直接又は間接的に生じる任意の製品を包含することが意図される。「薬学的に許容し得る」は、担体、希釈剤又は賦形剤が製剤の他の成分と適合性でなければならず、そのレシピエントに有害でないことを意味する。
【００５５】
「処置する」及び「処置」という用語は、治療的処置及び／又は予防的処置もしくは予防的手段の両方を指し、ここで、その目的は、望ましくない生理学的変化又は障害、例えば、ガンの発生又は広がり等を予防し又は遅延させる（緩和する）ことである。本発明の目的で、有益な又は所望の臨床結果は、検出可能であるか又は検出不可能であるかどうかにかかわらず、症候の緩和、疾患又は障害の程度の減少、疾患又は障害の状態の安定化（すなわち、悪化させない）、疾患の進行の遅延又は緩和、疾患状態又は障害の改善又は緩和及び寛解（部分的又は全体的であるかどうかにかかわらず）を含むが、これらに限定されない。また、「処置」は、処置を受けない場合に期待される生存と比較して、生存を延長させることも意味することができる。処置を必要とするものは、既に疾患もしくは障害を有するもの及び疾患もしくは障害を有する傾向があるもの又は疾患又は障害が予防されるべきものを含む。
【００５６】
「治療上有効量」又は「有効量」という語句は、（ｉ）特定の疾患、状態もしくは障害を治療しもしくは予防する、（ｉｉ）特定の疾患、状態もしくは障害の１つ以上の症候を減弱し、改善しもしくは排除する又は（ｉｉｉ）本明細書に記載された特定の疾患、状態もしくは障害の１つ以上の症候の開始を予防しもしくは遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。ガン治療について、効力は、例えば、疾患進行に対する時間（ＴＴＰ）を評価すること及び／又は応答速度（ＲＲ）を決定することにより測定することができる。
【００５７】
「バイオアベイラビリティ」という用語は、患者に投与される所定量の薬剤の全身利用性（すなわち、血液レベル／血漿レベル）を指す。バイオアベイラビリティは、投与された剤形から全身循環に到達する薬剤の時間（速度）及び総量（程度）の両方の測定値を示す絶対項である。
【００５８】
ＲＩＰ１キナーゼの阻害剤
本発明は、一般式Ｉ：
【化３】
2019530726.tif 000008
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びＣ１〜Ｃ４ハロアルキルからなる群より選択され、
Ａ環は、テトラゾリル又は窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５もしくは６員のヘテロアリールであり、ここで、Ａ環は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ及びシアノからなる群より選択される１〜２個の置換基により場合により置換されており、ここで、Ａ環における窒素原子が置換されている場合、置換基は、ハロゲン、シアノ又は窒素原子に直接結合している酸素もしくは硫黄原子を有するＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシもしくはＣ１〜Ｃ６チオアルキルではなく、
Ｂ環は、フェニル、５又は６員のヘテロアリール、３〜７員のシクロアルキル及び４〜７員のヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、Ｂ環は、
（ａ）ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、シアノ、フェニル、ベンジル、ＣＨ２−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）及びＣＨ２ＣＨ２−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）からなる群より選択される１〜４個の置換基、ここで、Ｃ環における窒素原子が置換されている場合、置換基は、ハロゲン、シアノ又は窒素原子に直接結合している酸素もしくは硫黄原子を有するＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシもしくはＣ１〜Ｃ６チオアルキルではなく、
（ｂ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ＣＨ２−（４〜６員のヘテロシクリル）、ＣＨ２ＣＨ２−（４〜６員ヘテロシクリル）及び非置換で５又は６員のヘテロアリールからなる群より選択される１〜２個の置換基；又は
（ｃ）フェニル、５もしくは６員のヘテロアリール、４〜６員のヘテロシクリル又はＣ４〜Ｃ６シクロアルキルを共に形成する２つの隣接している置換基
により場合により置換されており、
Ｌは、結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＣＨ３、（ＣＨ２）ｍ、ＣＨ（ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）２、ＣＦ２、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２Ｓ、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ２ＮＨ及びＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）からなる群より選択され又はＬが存在しないため、Ａ環とＢ環とが縮合しており、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２、ＣＦ２及びＣＨＣＦ３からなる群より選択され、
Ｚ１〜Ｚ４は、それぞれ独立して、ＣＲ２、ＮＲ３及びＣ＝Ｏからなる群より選択され、
Ｚ５は、Ｃ又はＮであり、
ここで、Ｚ１〜Ｚ４のうちの１つのみが、Ｃ＝Ｏであり、
（ｉ）Ｚ１がＣ＝Ｏであり、かつＺ５がＮである場合には、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４はそれぞれ、ＣＲ２であり、Ｘは、ＣＨ２であり、
（ｉｉ）Ｚ１がＣ＝Ｏであり、かつＺ２がＮである場合には、Ｚ３及びＺ４はそれぞれ、ＣＲ２であり、Ｚ５は、Ｃであり、
（ｉｉｉ）Ｚ２がＣ＝Ｏであり、かつＺ１がＮＲ３である場合には、Ｚ３及びＺ４はそれぞれ、ＣＲ２であり、Ｚ５は、Ｃであり、
（ｉｖ）Ｚ２がＣ＝Ｏであり、かつＺ３がＮＲ３である場合には、Ｚ１及びＺ４はそれぞれ、ＣＲ２であり、Ｚ５は、Ｃであり、
（ｖ）Ｚ３がＣ＝Ｏであり、かつＺ２がＮＲ３である場合には、Ｚ１及びＺ４はそれぞれ、ＣＲ２であり、Ｚ５は、Ｃであり、
（ｖｉ）Ｚ３がＣ＝Ｏであり、かつＺ４がＮＲ３である場合には、Ｚ１及びＺ２はそれぞれ、ＣＲ２であり、Ｚ５は、Ｃであり、
（ｖｉｉ）Ｚ４がＣ＝Ｏであり、かつＺ３がＮＲ３である場合には、Ｚ１及びＺ２はそれぞれ、ＣＲ２であり、Ｚ５は、Ｃであり、
ｎは、１又は２であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群より選択され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ（Ｒ４）２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、４〜６員のヘテロシクリル及び−Ｃ（Ｒ４）２−（４〜６員のヘテロシクリル）からなる群より選択され、
各Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群より独立して選択され、
ただし、Ａ環がテトラゾリルである場合、Ｌは、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）２、ＣＦ２からなる群より選択され、Ｂ環は、フェニルであるという条件である］
を有する新規な化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００５９】
また、本明細書において、式：
【化４】
2019530726.tif 000009
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、環Ａ、環Ｂ及びＬは、本明細書で定義されたとおりである］
を有する、式（Ｉ）で示される化合物も提供される。
【００６０】
一部の実施態様では、Ｒ１は、Ｈ、メチル、エチル及びイソプロピルからなる群より選択される。一部の実施態様では、Ｒ１は、Ｈである。一部の実施態様では、Ｒ１は、メチルである。
【００６１】
一部の実施態様では、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、４〜６員のヘテロシクリル及び−ＣＨ２−（４〜６員のヘテロシクリル）からなる群より選択される。一部の実施態様では、Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル及び−ＣＨ２−シクロプロピルからなる群より選択される。一部の実施態様では、Ｒ３は、Ｈである。一部の実施態様では、Ｒ３は、メチルである。
【００６２】
一部の実施態様では、各Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、メチル、モノ−、ジ−及びトリ−フルオロメチルからなる群より独立して選択される。一部の実施態様では、各Ｒ４は、Ｈである。
【００６３】
一部の実施態様では、Ｘは、ＣＨ２である。一部の実施態様では、Ｘは、ＣＦ２である。一部の実施態様では、Ｘは、Ｏである。
【００６４】
一部の実施態様では、Ｌは、（ＣＨ２）ｍであり、ｍは、１又は２である。一部の実施態様では、Ｌは、（ＣＨ２）ｍであり、ｍは、１である。一部の実施態様では、Ｌが存在しないため、Ａ環とＢ環とが縮合している。
【００６５】
一部の実施態様では、ｎは、１である。
【００６６】
一部の実施態様では、Ａ環は、環において１〜３個の窒素原子を有する５又は６員のヘテロアリールである。一部の実施態様では、Ａ環は、環において１〜２個の窒素原子及び０〜１個の酸素又は硫黄原子を有する５又は６員のヘテロアリールである。一部の実施態様では、Ａ環は、フラニル、ピロリル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル及びトリアゾリルからなる群より選択される。一部の実施態様では、Ａ環は、ピラゾリルである。一部の実施態様では、Ａ環は、イミダゾリルである。一部の実施態様では、Ａ環は、オキサゾリルである。一部の実施態様では、Ａ環は、チアゾリルである。一部の実施態様では、Ａ環は、トリアゾリルである。一部の実施態様では、Ａ環は、オキサジアゾリルである。一部の実施態様では、Ａ環は、ピリジニル又はピリミジニルである。この段落の一部の実施態様では、Ａ環は置換されていない。
【００６７】
Ｌが存在する一部の実施態様では、Ｂ環は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びＣ１〜Ｃ４アルコキシからなる群より選択される１つ又は２つの置換基により置換されているフェニルである。Ｌが存在する他の実施態様では、Ｂ環は、モノ−又はジフルオロ置換されているフェニルである。Ｌが存在する他の実施態様では、Ｂ環は、置換されていないフェニルである。
【００６８】
一部の実施態様では、Ｌは、ＣＨ２であり、Ａ環は、トリアゾリルであり、Ｂ環は、置換又は非置換のフェニルである。一部の実施態様では、Ｌは、ＣＨ２であり、Ａ環は、トリアゾリルであり、Ｂ環は、置換されていないフェニルである。一部の実施態様では、Ｌは、ＣＨ２であり、Ａ環は、トリアゾリルであり、Ｂ環は、モノ−又はジフルオロ置換されているフェニルである。
【００６９】
Ｌが存在しないため、Ａ環とＢ環とが縮合している一部の実施態様では、Ａ環は、環において１〜３個の窒素原子を有する５又は６員のヘテロアリールであり、Ｂ環は、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される０〜１個のヘテロ原子を含有する５〜７員のヘテロシクリルである。Ｌが存在しないため、Ａ環とＢ環とが縮合している他の実施態様では、Ａ環は、環において１〜３個の窒素原子を有する５又は６員のヘテロアリールであり、Ｂ環は、５〜７員のシクロアルキルである。Ｌが存在しないため、Ａ環とＢ環とが縮合している他の実施態様では、Ａ環は、トリアゾリルであり、Ｂ環は、窒素、５〜７員のシクロアルキルである。この段落の一部の実施態様では、Ｂ環は、フェニルにより置換されており、前記フェニルは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はＣ１〜Ｃ４アルコキシにより場合により置換されている。この段落の一部の実施態様では、Ｂ環は置換されていない。
【００７０】
一部の実施態様では、本明細書において、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ又はＩｄ
［式中、
【化５】
2019530726.tif 000010
は、
【化６】
2019530726.tif 000011
（式中、
Ｒ１２は、ハロゲン及びメチルからなる群より選択され、
ｔは、０、１又は２である）
からなる群より選択される］
で示される化合物が提供される。
【００７１】
一部の実施態様では、Ｒ１２は、フルオロであり、ｔは、１又は２である。一部の実施態様では、ｔは、０である。
【００７２】
一部の実施態様では、本明細書において、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ又はＩｄ
［式中、
【化７】
2019530726.tif 000012
ここで、Ｒ１２及びｔは、上記定義されたとおりである］
で示される化合物が提供される。一部の実施態様では、各Ｒ１２は、フルオロ及びクロロである。一部の実施態様では、各Ｒ１２は、Ｆであり、ｔは、１又は２である。
【００７３】
一部の実施態様では、本明細書において、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ又はＩｄ
［式中、
【化８】
2019530726.tif 000013
は、
【化９】
2019530726.tif 000014
（式中、Ｒ６ａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、フェニル及びフルオロフェニルからなる群より選択される）
からなる群より選択される］
で示される化合物が提供される。一部の実施態様では、Ｒ６ａは、フェニルである。一部の実施態様では、Ｒ６ａは、モノ−又はジフルオロフェニルである。
【００７４】
一部の実施態様では、本明細書において、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ又はＩｄ
［式中、
【化１０】
2019530726.tif 000015
は、
【化１１】
2019530726.tif 000016
2019530726.tif 000017
2019530726.tif 000018
2019530726.tif 000019
（式中、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ２からなる群より選択され、
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、それぞれ独立して、Ｎ又はＣＨであり、ここで、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３のうちの１つ又は２つは、Ｎであり、
Ｘ４及びＸ５は、それぞれ独立して、Ｎ又はＣＨであり、
Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、フェニル、ベンジル、−ＣＨ２（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）及び５又は６員のヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それらが付着している炭素と共に、１つもしくは２つのフルオロにより場合により置換されている３〜５員のシクロアルキル又は４〜５員のシクロアルコキシを形成していることができ、
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、フェニル、ハロフェニル、ベンジル、−ＣＨ２（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）及び５又は６員のヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、それらが付着している炭素と共に、１つもしくは２つのフルオロにより場合により置換されている３〜５員のシクロアルキル又は４〜５員のシクロアルコキシを形成していることができ、
ここで、Ｒ５ａ及びＲ６ａがそれぞれＨである場合、Ｒ５ｂ及びＲ６ｂは共に、３又は４員のシクロアルキルを形成していることができ、
ここで、各場合において、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ及びＲ６ｂのうちの２つのみが、Ｈ以外であることができ、
Ｒ７は、Ｈ、非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びＣ４〜Ｃ６シクロアルコキシからなる群より選択され、
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、フェニル及びベンジルからなる群より選択され、
Ｒ１１は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びＣ１〜Ｃ４ハロアルキルからなる群より選択される）
からなる群より選択される］
で示される化合物が提供される。
【００７５】
一部の実施態様では、Ｙは、Ｏである。
【００７６】
一部の実施態様では、Ｒ５ａ及びＲ５ｂはそれぞれ、Ｈである。
【００７７】
一部の実施態様では、Ｒ５ａ及びＲ５ｂはそれぞれ、Ｈであり、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。一部の実施態様では、Ｒ５ａ及びＲ５ｂはそれぞれ、Ｈであり、Ｒ６ａは、Ｈであり、Ｒ６ｂは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル又はフェニルである。一部の実施態様では、Ｒ５ａ及びＲ５ｂはそれぞれ、Ｈであり、Ｒ６ａは、メチルであり、Ｒ６ｂは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はＣ３〜Ｃ４シクロアルキルである。一部の実施態様では、Ｒ５ａ及びＲ５ｂはそれぞれ、Ｈであり、Ｒ６ａは、メチルであり、Ｒ６ｂは、フェニルである。
【００７８】
一部の実施態様では、Ｒ５ａ及びＲ６ａはそれぞれ、Ｈであり、Ｒ５ｂ及びＲ６ｂは共に、シクロプロピル又はシクロブチルを形成しており、Ｙは、Ｏである。
【００７９】
一部の実施態様では、Ｒ７は、Ｈ又はメチルである。
【００８０】
一部の実施態様では、Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、フェニル及びベンジルからなる群より選択される。
【００８１】
一部の実施態様では、Ｒ１１は、Ｈ、ハロゲン、メチル及びトリフルオロメチルからなる群より選択される。
【００８２】
一部の実施態様では、本明細書において、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ又はＩｄ
［式中、
【化１２】
2019530726.tif 000020
は、
【化１３】
2019530726.tif 000021
（式中、Ｒ６ａ及びＲ１１は、上記定義されたとおりである）からなる群より選択される］
で示される化合物である。一部の実施態様では、Ｒ６ａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、フェニル又はハロフェニルである。一部の実施態様では、Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル又はフェニルである。
【００８３】
また、本明細書において、上記されたもののそれぞれに対応する実施態様も提供され、ここで、各置換基は、該実施態様で明示的に提供されない限り、置換されていない。
【００８４】
別の実施態様では、本明細書において、以下の表１で示される化合物から選択される化合物が提供される。
【００８５】
一実施態様では、本明細書において、
（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（１，５−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］アゼピン−７−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１，５−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］アゼピン−７−イル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−ベンジル−Ｎ−［（３Ｓ）−１−メチル−２，７−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−［（２−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−［（３Ｓ）−１−メチル−２，７−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−ベンジル−Ｎ−［（３Ｓ）−１，７−ジメチル−２，８−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］アゼピン−３−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−［（２−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−［（３Ｓ）−１，７−ジメチル−２，８−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］アゼピン−３−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（１，８−ジメチル−２，７−ジオキソ−２，３，４，５，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］アゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１，８−ジメチル−２，７−ジオキソ−２，３，４，５，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］アゼピン−３−イル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１，８−ジメチル−２，７−ジオキソ−２，４，５，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］アゼピン−３−イル）−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド；及び
（５Ｓ）−５−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−１，７−ジメチル−２，８−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］アゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド
からなる群より選択される化合物である。
【００８６】
また、本明細書において、ヒトにおける疾患又は障害の治療又は予防のための方法であって、有効量の本明細書で提供された化合物のヒトへの投与を含み、ここで、該疾患又は障害は、過敏性腸障害（ＩＢＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、心筋梗塞、脳卒中、外傷性脳傷害、アテローム動脈硬化症、腎臓、肝臓及び肺の虚血−再灌流傷害、シスプラチン誘発腎傷害、敗血症、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、膵炎、乾癬、網膜色素変性、網膜変性、慢性腎疾患、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）からなる群より選択される、方法も提供される。
【００８７】
また、本明細書において、ヒトにおける疾患又は障害の処置のための方法であって、有効処置量の本明細書で提供された化合物のヒトへの投与を含み、ここで、該疾患又は障害は、過敏性腸障害（ＩＢＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、心筋梗塞、脳卒中、外傷性脳傷害、アテローム動脈硬化症、腎臓、肝臓及び肺の虚血−再灌流傷害、シスプラチン誘発腎傷害、敗血症、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、膵炎、乾癬、網膜色素変性、網膜変性、慢性腎疾患、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）からなる群より選択される、方法も提供される。
【００８８】
医薬組成物及び投与
本明細書において、本発明の化合物（又は立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、同位体、薬学的に許容し得る塩もしくはそれらのプロドラッグ）と、治療上不活性な担体、希釈剤又は賦形剤とを含有する、医薬組成物又は医薬並びに本発明の化合物を使用して、このような組成物及び医薬を製造する方法が提供される。一例では、式Ｉで示される化合物は、周囲温度、適切なｐＨ及び所望の純度で、生理学的に許容し得る担体、すなわち、ガレヌス投与形態で利用される投与量及び濃度でレシピエントに対して非毒性である担体と混合することにより製剤化することができる。製剤のｐＨは、主に特定の用途及び化合物の濃度により決まるが、好ましくは、約３〜約８の範囲のどこかにある。一例では、式Ｉで示される化合物は、ｐＨ５の酢酸バッファー中において製剤化される。別の実施態様では、式Ｉで示される化合物は無菌である。該化合物は、例えば、固体又は非晶質組成物として、凍結乾燥製剤として又は水溶液として保存することができる。
【００８９】
組成物は、グッド・メディカル・プラクティスと一致する様式で処方され、投薬され、投与される。この文脈において考慮される要因は、処置される特定の障害、処置される特定のほ乳類、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与のスケジューリング及び医師に知られている他の要因を含む。一部の実施態様では、投与される化合物の「有効量」は、このような考慮により管理され、処置されるほ乳類において治療効果を提供するために、ＲＩＰ１キナーゼ活性を阻害するために必要な最少量である。加えて、このような有効量は、正常細胞又はほ乳類に対して全体として毒性である量を下回ることができる。
【００９０】
一例では、静脈内又は非経口的に投与される本発明の化合物の薬学的に有効な量は、約０．１〜１００mg/kg、代替的には、患者の体重１kgあたり１日あたりに約０．１〜２０mgあるいは約０．３〜１５mg/kg/日の用量範囲にあるであろう。
【００９１】
別の実施態様では、経口単位剤型、例えば、錠剤及びカプセル剤は、好ましくは、約１〜約１０００mg（例えば、１mg、５mg、１０mg、１５mg、２０mg、２５mg、３０mg、４０mg、５０mg、１００mg、２００mg、２５０mg、４００mg、５００mg、６００mg、７００mg、８００mg、９００mg又は１０００mg） 本発明の化合物を含有する。特定の実施態様では、１日用量は、１日１回用量として又は１日に２〜６回に分割した用量で又は徐放形態で与えられる。７０kgの成人の場合、１日の総用量は、一般的には、約７mg〜約１，４００mgであるであろう。この投与計画は、最適な治療応答を提供するように調節することができる。該化合物は、１日あたり１〜４回、好ましくは、１日あたり１回又は２回の計画で投与することができる。
【００９２】
一部の実施態様では、低用量の本発明の化合物は、有害作用を最少化し又は防止しながら、治療的利益を提供するために投与される。
【００９３】
本発明の化合物は、経口、局所（頬側及び舌下を含む）、直腸、膣、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内及び硬膜外及び鼻腔内並びに局所処置のために所望される場合、病変内投与を含む、任意の適切な手段により投与することができる。非経口注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内又は皮下投与を含む。特定の実施態様では、式Ｉで示される化合物は、経口投与される。他の特定の実施態様では、式Ｉで示される化合物は、静脈内投与される。
【００９４】
本発明の化合物は、任意の都合の良い投与形態、例えば、錠剤、散剤、カプセル剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチ剤等で投与することができる。このような組成物は、医薬調製物において慣例的な成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味料、増量剤及び更なる活性剤を含有することができる。
【００９５】
典型的な製剤は、本発明の化合物と担体又は賦形剤とを混合することにより調製される。適切な担体及び賦形剤は、当業者に周知であり、例えば、Ansel, Howard C., et al., Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004；Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000及びRowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005に詳細に記載されている。また、製剤は、薬剤（すなわち、本発明の化合物又はその医薬組成物）の優れた提示を提供するため又は医薬製品（すなわち、医薬）の製造を支援するために、１つ以上のバッファー、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、酸化防止剤、乳白剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、香料、香味剤、希釈剤及び他の公知の添加剤も含むことができる。
【００９６】
適切な担体、希釈剤及び賦形剤は、当業者に周知であり、例えば、炭水化物、ロウ、水溶性及び／又は膨潤性ポリマー、親水性又は疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水等の材料を含む。使用される特定の担体、希釈剤又は賦形剤は、本発明の化合物が適用される手段及び目的により決まるであろう。溶媒は、一般的には、ほ乳類に投与されるのに安全である（ＧＲＡＳ）として当業者により認識される溶媒に基づいて選択される。一般的には、安全な溶媒は、非毒性の水性溶媒、例えば、水及び水に可溶性又は混和性である他の非毒性溶媒である。適切な水性溶媒は、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）等及びそれらの混合物を含む。また、製剤は、薬剤（すなわち、本発明の化合物又はその医薬組成物）の優れた提示を提供するため又は医薬製品（すなわち、医薬）の製造を支援するために、１つ以上のバッファー、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、酸化防止剤、乳白剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、香料、香味剤及び他の公知の添加剤も含むことができる。
【００９７】
許容し得る希釈剤、担体、賦形剤及び安定剤は、利用される用量及び濃度でレシピエントに対して非毒性であり、バッファー、例えば、リン酸、クエン酸及び他の有機酸；アスコルビン酸及びメチオニンを含む酸化防止剤；保存剤（例えば、塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチル又はベンジルアルコール；アルキルパラベン、例えば、メチル又はプロピルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール及びｍ−クレゾール；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；タンパク質、例えば、血清アルブミン、ゼラチン又は免疫グロブリン；親水性ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン；アミノ酸、例えば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン又はリシン；グルコース、マンノース又はデキストリンを含む単糖類、二糖類及び他の炭水化物；キレート剤、例えば、ＥＤＴＡ；糖類、例えば、スクロース、マンニトール、トレハロース又はソルビトール；塩形成対イオン、例えば、ナトリウム；金属錯体（例えば、Ｚｎ−タンパク質錯体）；並びに／又は非イオン性界面活性剤、例えば、TWEEN（商標）、PLURONICS（商標）又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む。また、本発明の活性医薬成分（例えば、式Ｉで示される化合物又はその実施態様）は、例えば、コアセルベーション技術により又は界面重合により調製されたマイクロカプセル、例えば、ヒドロキシメチルセルロース又はゼラチン−マイクロカプセル及びポリ（メチルメタクリラート）マイクロカプセルそれぞれ、コロイド状薬剤送達システム（例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子及びナノカプセル）又はマクロエマルジョン中に捕捉することもできる。このような技術は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy: Remington the Science and Practice of Pharmacy (2005) 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philidelphia, PAに開示されている。
【００９８】
本発明の化合物（例えば、式Ｉで示される化合物又はその実施態様）の徐放性調製物を調製することができる。徐放性調製物の適切な例は、式Ｉで示される化合物又はその実施態様を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスを含み、同マトリックスは、成形物品、例えば、フィルム又はマイクロカプセルの形態にある。徐放性マトリックスの例は、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリラート）又はポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（ＵＳ第３，７７３，９１９号）、Ｌ−グルタミン酸とガンマ−エチル−Ｌ−グルタマートとのコポリマー（Sidman et al., Biopolymers 22:547, 1983）、非分解性エチレン−酢酸ビニル（Langer et al., J. Biomed. Mater. Res. 15:167, 1981）、分解性乳酸−グリコール酸コポリマー、例えば、LUPRON DEPOT（商標）（乳酸−グリコール酸コポリマー及び酢酸リュープロリドから構成される注射可能なミクロスフェア）及びポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸（ＥＰ第１３３，９８８号）を含む。また、徐放性組成物は、それ自体公知の方法により調製することができるリポソーム捕捉化合物も含む（Epstein et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 82:3688, 1985；Hwang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 77:4030, 1980；ＵＳ第４，４８５，０４５号及び同第４，５４４，５４５号；並びにＥＰ第１０２，３２４号）。通常、リポソームは、小さな（約２００〜８００オングストローム）単層型のものであり、脂質含量は、約３０mol％超 コレステロールであり、選択される割合は、最適な治療のために調節される。
【００９９】
一例では、式Ｉで示される化合物又はその実施態様は、周囲温度、適切なｐＨ及び所望の純度で、生理学的に許容し得る担体、すなわち、ガレヌス投与形態で利用される投与量及び濃度でレシピエントに対して非毒性である担体と混合することにより製剤化することができる。製剤のｐＨは、主に、特定の用途及び化合物の濃度により決まるが、好ましくは、約３〜約８の範囲のどこかにある。一例では、式Ｉで示される化合物（又はその実施態様）は、ｐＨ５の酢酸バッファー中において製剤化される。別の実施態様では、式Ｉで示される化合物又はその実施態様は無菌である。該化合物は、例えば、固体又は非晶質組成物として、凍結乾燥製剤として又は水溶液として保存することができる。
【０１００】
本明細書で提供された適切な経口剤型の例は、約１〜約５００mg（例えば、約１mg、５mg、１０mg、２５mg、３０mg、５０mg、８０mg、１００mg、１５０mg、２５０mg、３００mg及び５００mg） 本発明の化合物を、適切な量の無水ラクトース、クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０及びステアリン酸マグネシウムと配合して含有する錠剤である。粉末化成分が、まず一緒に混合され、ついで、ＰＶＰの溶液と混合される。得られた組成物を乾燥させ、顆粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、従来の装置を使用して錠剤形態に圧縮することができる。
【０１０１】
本発明の化合物（例えば、式Ｉで示される化合物又はその実施態様）の製剤は、無菌の注射可能な調製物、例えば、無菌の注射可能な水性又は油性懸濁液の形態にあることができる。この懸濁液は、上記言及された適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を使用して、公知の技術に従って製剤化することができる。また、無菌の注射可能な調製物は、非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤もしくは溶媒、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液における無菌の注射可能な溶液もしくは縣濁液であることもでき又は凍結乾燥粉末として調製することもできる。中でも、利用することができる許容し得る媒体及び溶媒は、水、リンゲル液及び等張性塩化ナトリウム溶液である。加えて、無菌の不揮発性油を、溶媒又は懸濁媒体として慣用的に利用することができる。この目的のために、合成モノ−又はジグリセリドを含む、任意の無刺激性の不揮発性油を利用することができる。加えて、脂肪酸、例えば、オレイン酸を、注射剤の調製に同様に使用することができる。
【０１０２】
単一の剤形を製造するために担体材料と組み合わせることができる有効成分の量は、処置されるホスト及び特定の投与モードに応じて変化するであろう。例えば、ヒトへの経口投与を意図した徐放性製剤は、組成物全体の約５〜約９５％（重量：重量）で変化させることができる適切かつ都合の良い量の担体材料と配合された約１〜１０００mg 活性材料を含有することができる。医薬組成物は、投与のために容易に計測可能な量を提供するように調製することができる。例えば、静脈内注入を意図した水溶液は、約３０mL/hrの速度での適切な容量の注入を起こさせるように、溶液１ミリリットル当たり約３〜５００μg 有効成分を含有することができる。
【０１０３】
非経口投与に適した製剤は、酸化防止剤、バッファー、静菌剤及び製剤を意図するレシピエントの血液と等張にする溶質を含有することができる水性及び非水性の無菌注射溶液；並びに懸濁化剤及び増粘剤を含むことができる水性及び非水性の無菌懸濁液を含む。
【０１０４】
製剤は、ユニットドーズ又はマルチドーズ容器、例えば、密封アンプル及びバイアルに包装することができ、使用直前に注射するために、無菌の液体担体、例えば、水の添加のみを必要とする凍結乾燥（凍結乾燥）状態で保存することができる。即時調製用の注射溶液及び懸濁液は、先に記載された種類の無菌散剤、顆粒剤及び錠剤から調製される。
【０１０５】
したがって、実施態様は、式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を含む、医薬組成物を含む。更なる実施態様は、式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を、薬学的に許容し得る担体又は賦形剤と共に含む、医薬組成物を含む。
【０１０６】
結合ターゲットが脳に位置する場合、本発明の特定の実施態様は、血液脳関門を通過する、式Ｉで示される化合物（又はその実施態様）を提供する。これらの実施態様では、本明細書で提供された化合物は、神経疾患における潜在的な治療剤として十分な脳浸透を示す。一部の実施態様では、脳浸透は、げっ歯類におけるｉｎ  ｖｉｖｏ薬物動態学研究で測定された遊離脳／血漿比（Ｂｕ／Ｐｕ）を評価することにより又は当業者に公知の他の方法（例えば、Liu, X. et al., J. Pharmacol. Exp. Therap., 325:349-56, 2008を参照のこと）により評価される。
【０１０７】
特定の神経疾患は、血液脳関門の透過性の増加に関連し、これにより、式Ｉで示される化合物（又はその実施態様）を、脳に容易に導入することができる。血液脳関門がインタクトなままである場合、物理的方法、脂質ベースの方法並びにレセプター及びチャネルベースの方法を含むがこれらに限定されない、血液脳関門を通して分子を輸送するための幾つかの当技術分野において公知のアプローチが存在する。式Ｉで示される化合物（又はその実施態様）を、血液脳関門を通して輸送する物理的方法は、血液脳関門を完全に迂回すること又は血液脳関門に開口を形成することを含むが、これらに限定されない。
【０１０８】
迂回法は、脳への直接注射（例えば、Papanastassiou et al., Gene Therapy 9:398-406, 2002を参照のこと）、間質注入／対流増強送達（例えば、Bobo et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91 :2076-2080, 1994を参照のこと）及び送達装置の脳への埋込み（例えば、Gill et al., Nature Med. 9:589-595, 2003；及びGliadel Wafers（商標）, Guildfordを参照のこと）を含むが、これらに限定されない。
【０１０９】
該関門に開口を形成する方法は、超音波（例えば、ＵＳ第２００２／００３８０８６号を参照のこと）、浸透圧（例えば、高張マンニトールの投与による（Neuwelt, E. A., Implication of the Blood-Brain Barrier and its Manipulation, Volumes 1 and 2, Plenum Press, N.Y., 1989））及び例えば、ブラジキニン又は透過剤Ａ−７による透過処理（例えば、ＵＳ第５，１１２，５９６号、同第５，２６８，１６４号、同第５，５０６，２０６号及び同第５，６８６，４１６号を参照を参照こと）を含むが、これらに限定されない。
【０１１０】
血液脳関門を通過する式Ｉで示される化合物（又はその実施態様）を輸送する脂質ベースの方法は、血液脳関門の血管内皮上のレセプターに結合する抗体結合フラグメントに結合するリポソーム中に式Ｉ又はＩ−Ｉで示される化合物（又はその実施態様）をカプセル化すること（例えば、ＵＳ第２００２／００２５３１３号を参照のこと）及び低密度リポタンパク質粒子（例えば、ＵＳ第２００４／０２０４３５４号を参照のこと）又はアポリポタンパク質Ｅ（例えば、ＵＳ第２００４／０１３１６９２号を参照のこと）中に式Ｉで示される化合物（又はその実施態様）を被覆することを含むが、これらに限定されない。
【０１１１】
式Ｉで示される化合物（又はその実施態様）を、血液脳関門を通して輸送するレセプター及びチャネルベースの方法は、グルココルチコイドブロッカーを使用して、血液脳関門の透過性を増加させること（例えば、ＵＳ第２００２／００６５２５９号、同第２００３／０１６２６９５号及び同第２００５／０１２４５３３号を参照のこと）；カリウムチャネルを活性化させること（例えば、ＵＳ第２００５／００８９４７３号を参照のこと）；ＡＢＣ薬剤輸送体を阻害すること（例えば、ＵＳ第２００３／００７３７１３号を参照のこと）；式Ｉ又はＩ−Ｉで示される化合物（又はその実施態様）をトランスフェリンで被覆し、１つ以上のトランスフェリンレセプターの活性をモデュレーションすること（例えば、ＵＳ第２００３／０１２９１８６号を参照のこと）；及び抗体をカチオン化すること（例えば、ＵＳ第５，００４，６９７号を参照のこと）を含むが、これらに限定されない。
【０１１２】
特定の実施態様では、脳内使用のために、該化合物は、ＣＮＳの流体貯留部への注入により連続的に投与することができるが、ボーラス注射を許容することができる。阻害剤は、脳室に投与することができ又は何らかの方法でＣＮＳもしくは脊髄液に導入することができる。投与は、インドウェリングカテーテル及び持続投与手段、例えば、ポンプの使用により行うことができ又は徐放性媒体の埋込み、例えば、脳内埋込みにより投与することができる。とりわけ、阻害剤は、慢性的に埋め込まれたカニューレを通して注射することができ又は浸透圧ミニポンプの助けにより慢性的に注入することができる。タンパク質を小さなチューブを通して大脳室に送達する皮下ポンプを利用可能である。高度に精巧なポンプは、皮膚を通して再充填することができ、それらの送達速度は、外科的介在なしに設定することができる。皮下ポンプ装置又は完全に埋め込まれた薬剤送達システムを介する連続脳室内注入を含む適切な投与プロトコール及び送達システムの例は、Harbaugh, J. Neural Transm. Suppl. 24:271, 1987及びDeYebenes et al., Mov. Disord. 2: 143, 1987に記載されているように、アルツハイマー病患者へのドーパミン、ドーパミンアゴニスト及びコリン作動性アゴニストの投与並びにパーキンソン病の動物モデルに使用されるものである。
【０１１３】
適応症及び処置方法
本発明の化合物は、ＲＩＰ１キナーゼ活性を阻害する。したがって、本発明の化合物は、この経路により媒介され、炎症及び／又は壊死性細胞死に関連する疾患及び障害の処置に有用である。したがって、本発明の化合物は、過敏性腸障害（ＩＢＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、心筋梗塞、脳卒中、外傷性脳傷害、アテローム動脈硬化症、腎臓、肝臓及び肺の虚血−再灌流傷害、シスプラチン誘発腎傷害、敗血症、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、膵炎、乾癬、網膜色素変性、網膜変性、慢性腎疾患、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）からなる群より選択される疾患及び障害の治療又は予防に有用である。
【０１１４】
別の実施態様では、本発明の化合物は、上記疾患及び障害の１つ以上の症候の処置に有用である。一部の実施態様では、該疾患又は障害は、過敏性腸障害である。一部の実施態様では、該疾患又は障害は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、クローン病又は潰瘍性大腸炎である。一部の実施態様では、該疾患又は障害は、腎臓、肝臓及び肺の虚血−再潅流傷害である。一部の実施態様では、該疾患又は障害は、慢性腎疾患である。一部の実施態様では、該疾患又は障害は、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）である。一部の実施態様では、該疾患又は障害は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である。
【０１１５】
一部の実施態様では、処置される疾患又は障害は、炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む）、乾癬、網膜剥離、網膜色素変性、黄斑変性、膵炎、アトピー性皮膚炎、関節炎（関節リウマチ、骨関節炎、脊椎関節炎、痛風、全身性発症若年性特発性関節炎（ＳｏＪＩＡ）、乾癬性関節炎を含む）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群、全身性強皮症、抗リン脂質症候群（ＡＰＳ）、血管炎、肝臓傷害／疾患（非アルコール性脂肪性肝炎、アルコール性脂肪性肝炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性肝胆道疾患、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、アセトアミノフェン毒性、肝毒性）、腎臓損傷／傷害（腎炎、腎移植、外科手術、腎毒性薬剤、例えば、シスプラチンの投与、急性腎傷害（ＡＫＩ））、セリアック病、自己免疫性特発性血小板減少性紫斑病、移植拒絶、固体臓器の虚血再灌流傷害、敗血症、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、脳血管発作（ＣＶＡ、脳卒中）、心筋梗塞（ＭＩ）、アテローム動脈硬化症、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、アレルギー性疾患（喘息及びアトピー性皮膚炎を含む）、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病、ウェーゲナー肉芽腫症、肺サルコイドーシス、ベーチェット病、インターロイキン１変換酵素（ＩＣＥ、カスパーゼ−１としても公知）関連熱症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、腫瘍壊死因子レセプター関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、歯周炎、ＮＥＭＯ−欠損症候群（Ｆ−カッパ−Ｂ必須モデュレーター遺伝子（ＩＫＫガンマ又はＩＫＫＧとしても公知）欠損症候群）、ＨＯＩＬ−１欠損（ＲＢＣＫ１としても公知）ヘム酸化ＩＲＰ２ユビキチンリガーゼ−１欠損）、直鎖ユビキチンアセンブリ複合体（ＬＵＢＡＣ）欠損症候群、血液及び固体臓器の悪性腫瘍、細菌感染及びウイルス感染（例えば、結核及びインフルエンザ）並びにリソソーム蓄積疾患（特に、ゴーシェ病及びＧＭ２ガングリオシドーシス、アルファ−マンノシドーシス、アスパルチルグルコサミン尿症、コレステリルエステル蓄積症、慢性ヘキソサミニダーゼＡ欠乏症、膀胱症、ダノン病、ファブリー病、ファーバー病、フコシドーシス、ガラクトシアリドーシス、ＧＭ１ガングリオシドーシス、ムコリピドーシス、乳児性遊離シアル酸蓄積症、若年性ヘキソサミニダーゼＡ欠乏症、クラベ病、リソソーム酸リパーゼ欠乏症、メタクロマチックロイコジストロフィー、ムコ多糖症、多発性スルファターゼ欠乏症、ニーマン−ピック病、神経セロイドリポフスチン症、ポンペ病、濃化異骨症、サンドホフ病、シンドラー病、シアル酸蓄積症、テイ−サックス病及びウォルマン病）からなる群より選択される。
【０１１６】
また、本明細書において、治療における本発明の化合物の使用も提供される。一部の実施態様では、本明細書において、上記疾患及び障害の治療又は予防のための、本発明の化合物の使用が提供される。また、本明細書において、上記疾患及び障害の治療又は予防用の医薬の製造における、本発明の化合物の使用も提供される。
【０１１７】
また、本明細書において、疾患又は障害の処置を必要とするほ乳類において、同疾患又は障害を処置する方法であって、前記疾患又は障害は、過敏性腸障害（ＩＢＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、心筋梗塞、脳卒中、外傷性脳傷害、アテローム動脈硬化症、腎臓、肝臓及び肺の虚血−再灌流傷害、シスプラチン誘発腎傷害、敗血症、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、膵炎、乾癬、網膜色素変性、網膜変性、慢性腎疾患、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）からなる群より選択され、ここで、治療上有効量の式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を前記ほ乳類に投与することを含む、方法も提供される。
【０１１８】
また、本明細書において、疾患又は障害の処置を必要とするほ乳類において、同疾患又は障害の症候を処置する方法であって、前記疾患又は障害は、過敏性腸障害（ＩＢＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、心筋梗塞、脳卒中、外傷性脳傷害、アテローム動脈硬化症、腎臓、肝臓及び肺の虚血−再灌流傷害、シスプラチン誘発腎傷害、敗血症、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、膵炎、乾癬、網膜色素変性、網膜変性、慢性腎疾患、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）からなる群より選択され、ここで、治療上有効量の式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を前記ほ乳類に投与することを含む、方法も提供される。
【０１１９】
また、本明細書において、疾患又は障害の処置を必要とするほ乳類において、同疾患又は障害を処置する方法であって、前記疾患又は障害は、過敏性腸障害（ＩＢＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、クローン病及び潰瘍性大腸炎からなる群より選択され、ここで、治療上有効量の式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を経口的に許容し得る医薬組成物として前記ほ乳類に経口投与することを含む、方法も提供される。
【０１２０】
併用療法
本発明の化合物は、本明細書で提供された疾患及び障害の処置において、本発明の１つ以上の他の化合物又は１つ以上の他の治療剤と、それらの任意の組み合わせとして組み合わせることができる。例えば、本発明の化合物は、上記列記されたものから選択される疾患又は障害の処置に有用であることが知られている他の治療剤と組み合わせて、同時に、連続して又は別々に投与することができる。
【０１２１】
一部の実施態様では、本明細書で提供された化合物は、ＷＯ第２０１６／０２７２５３号に列記されているような別の治療活性剤と組み合わせることができ、同文献の内容は、その全体が参照により組み入れられる。このような実施態様では、ＷＯ第２０１６／０２７２５３号に列記されている組み合わせにおいてＲＩＰ１キナーゼを阻害する化合物は、本開示の式Ｉで示される化合物により置き換えられる。
【０１２２】
本明細書で使用する場合、「組合せ」は、本発明の１つ以上の化合物と、本発明の１つ以上の他の化合物又は１つ以上の更なる治療剤との任意の混合物又は交換を指す。特に断りない限り、「組合せ」は、本発明の化合物と１つ以上の治療剤との同時又は連続的な送達を含むことができる。特に断りない限り、「組合せ」は、本発明の化合物と別の治療剤との剤型を含むことができる。特に断りない限り、「組合せ」は、本発明の化合物と別の治療剤との投与経路を含むことができる。特に断りない限り、「組合せ」は、本発明の化合物と別の治療剤との製剤を含むことができる。剤型、投与経路及び医薬組成物は、本明細書に記載されたものを含むが、これらに限定されない。
【０１２３】
実施例
本発明は、以下の実施例を参照することにより、より完全に理解されるであろう。ただし、それらは、本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。
【０１２４】
これらの実施例は、本発明の化合物、組成物及び方法を調製し、使用するためのガイダンスを当業者に提供するのに役立つ。本発明の特定の実施態様を説明されるが、当業者であれば、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、種々の変更及び修正を行うことができることを理解するのであろう。
【０１２５】
記載された実施例における化学反応は、本発明の数多くの他の化合物を調製するのに容易に適合させることができ、本発明の化合物を調製するための代替的な方法は、本発明の範囲内であると考えられる。例えば、本発明の例示されていない化合物の合成は、当業者に明らかな修飾により、例えば、妨げになる基を適切に保護することにより、当技術分野において公知の他の適切な試薬を利用することにより、例えば、記載されたもの以外で当技術分野において公知の他の適切な試薬を利用することにより妨げになる基を適切に保護することにより及び／又は反応条件のルーチンな修飾を行うことにより、首尾よく行うことができる。
【０１２６】
以下の実施例において、特に断りない限り、温度は全て、摂氏で説明される。市販の試薬をAldrich Chemical Company、Lancaster、TCI又はMaybridge等の供給元から購入し、特に断りない限り、更に精製することなく使用した。以下で説明される反応を一般的には、窒素もしくはアルゴンの陽圧下で又は無水溶媒中の乾燥チューブ（特に断りない限り）を使用して行い、反応フラスコに、典型的には、シリンジを介して基質及び試薬を導入するためのゴム隔壁を取り付けた。ガラス器具をオーブン乾燥させ及び／又は加熱乾燥させた。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを重水素化ＣＤＣｌ３、ｄ６−ＤＭＳＯ、ＣＨ３ＯＤ又はｄ６−アセトン溶媒溶液（ｐｐｍで報告）中において又はトリメチルシラン（ＴＭＳ）もしくは残留非重水素化溶媒ピークを基準として使用して得た。ピーク多重度が報告される場合、下記略語が使用される：ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｍ（マルチプレット）、ｂｒ（ブロード）、ｄｄ（ダブレットのダブレット）、ｄｔ（トリプレットのダブレット）。結合定数が与えられる場合、Ｈｚ（ヘルツ）で報告される。
【０１２７】
以下の実施例において、ＬＣＭＳ法を下記条件に従って１０又は３０分間行った。
【０１２８】
Agilent１０分ＬＣＭＳ法：実験を、イオン化源としてＥＳＩを使用するAgilent MSD（6140）質量分光計と連結させたAgilent 1290 UHPLCで行った。ＬＣ分離には、流速０．４ml/分で、Phenomenex XB-C18、１．７mm、５０×２．１mmカラムを使用した。溶媒Ａは、０．１％ ＦＡを含む水とし、溶媒Ｂは、０．１％ ＦＡを含むアセトニトリルとする。勾配は、７分にわたる２〜９８％ 溶媒Ｂ、１．５分間の平衡化後、１．５分間の９８％ Ｂ保持からなった。ＬＣカラム温度は、４０℃とした。ＵＶ吸光度を２２０nm及び２５４nmで収集し、質量スペクトルフルスキャンを全ての実験に適用した。
【０１２９】
Agilent３０分ＬＣＭＳ法：実験を、イオン化源としてＥＳＩを使用するＡgilent MSD質量分光計と連結させたAgilent 1100 HPLCで行った。ＬＣ分離には、流速０．７ml/分で、Agilent Eclipse XDB-C18、３．５mm、１００×３．０mmカラムを使用した。溶媒Ａは、０．１％ ＦＡを含む水とし、溶媒Ｂは、０．１％ ＦＡを含むアセトニトリルとする。勾配は、２５．５分にわたる２〜９８％ 溶媒Ｂ、１．５分間の平衡化後、２．５分間の９８％ Ｂ保持からなった。ＵＶ吸光度を２２０nm及び２５４nmで収集し、質量スペクトルフルスキャンを全ての実験に適用した。
【０１３０】
試薬、反応条件又は装置を説明するのに使用される全ての略語は、略語の下記リストで説明される定義と一致することが意図される。本発明の個々の化合物の化学名は、典型的には、ChemDraw命名プログラムの構造命名機構を使用して得た。
【０１３１】
略語
ＡＣＮ      アセトニトリル
Ｂｏｃ      tert−ブトキシカルボニル
ＤＭＦ      Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド
ＨＰＬＣ    高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ    液体クロマトグラフィー質量分光法
ＲＰ        逆相
ＲＴ又はＲＴ  保持時間
ＳＥＭ      ２−（トリメチルシリル）エトキシメチル
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン
【０１３２】
実施例１：合成法＃１
【化１４】
2019530726.tif 000022
１−ベンジル−Ｎ−［（７Ｓ）−１，５−ジメチル−２，６−ジオキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］アゼピン−７−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド及び１−ベンジル−Ｎ−［（７Ｒ）−１，５−ジメチル−２，６−ジオキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］アゼピン−７−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
【０１３３】
【化１５】
2019530726.tif 000023
工程１：２−ブロモ−６−メトキシ−ピリジン−３−アミン
エタノール（１００mL）及び水（１００mL）中の２−ブロモ−６−メトキシ−３−ニトロ−ピリジン（１５．０ｇ、６４．３７mmol）の溶液に、鉄（１８．０ｇ、３２１．８６mmol）及び塩化アンモニウム（１７．２ｇ、３２１．８６mmol）をＮ２雰囲気下で加えた。添加後、この混合物を６０℃で５時間撹拌し、ついで、ろ過した。ろ液を水（２００mL）で希釈し、ジクロロメタン（３×２００mL）で抽出した。合わせた有機層を水（１００mL）、ブライン（１００mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜１０％ 酢酸エチル）により精製して、２−ブロモ−６−メトキシ−ピリジン−３−アミン（１２．０ｇ、９２％）を黄色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.72 (br. s, 2H)。
【０１３４】
【化１６】
2019530726.tif 000024
工程２：tert−ブチル  （Ｅ）−４−（３−アミノ−６−メトキシ−２−ピリジル）ブタ−３−エノアート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００mL）中の３−アミノ−２−ブロモ−６−メトキシピリジン（４．０ｇ、１９．７mmol）、tert−ブチル  ３−ブテノアート（８．４ｇ、５９．１mmol）、重炭酸ナトリウム（５．０ｇ、５９．１mmol）、ジシクロヘキシル−［２−（２，４，６−トリイソプロピル−３−フェニル−フェニル）フェニル］ホスファンジクロロパラジウム（２５３mg、０．２mmol）の混合物を１００℃、Ｎ２雰囲気下で１２時間加熱した。冷却後、この混合物をろ過した。ろ液を水（４０mL）で希釈し、酢酸エチル（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（１０mL）、ブライン（１０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜１０％ 酢酸エチル）により精製して、tert−ブチル  （Ｅ）−４−（３−アミノ−６−メトキシ−２−ピリジル）ブタ−３−エノアート（２．６ｇ、５０％）黄色の油状物として与えた。これを更に精製することなく次の工程で使用した。
【０１３５】
【化１７】
2019530726.tif 000025
工程３：tert−ブチル  ４−（３−アミノ−６−メトキシ−２−ピリジル）ブタノアート
酢酸エチル（１００mL）中のtert−ブチル  （Ｅ）−４−（３−アミノ−６−メトキシ−２−ピリジル）ブタ−３−エノアート（２．６ｇ、９．８４mmol）及びパラジウム（１０％炭素担持、３．１ｇ、２．９５mmol）の混合物を２５℃で２時間水素添加した（１５psi）。この混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、粗製のtert−ブチル  ４−（３−アミノ−６−メトキシ−２−ピリジル）ブタノアート（２．５ｇ、９５％）を黄色の油状物として与えた。これを更に精製することなく次の工程で使用した。
【０１３６】
【化１８】
2019530726.tif 000026
工程４：４−（３−アミノ−６−メトキシ−２−ピリジル）ブタン酸塩酸塩
１，４−ジオキサン（２０mL）及び水（１０mL）中のｔert−ブチル  ４−（３−アミノ−６−メトキシ−２−ピリジル）ブタノアート（２．５ｇ、９．３９mmol）の溶液に、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中の４．０M、２０mL、８０mmol）を加えた。この混合物を２５℃で１２時間撹拌し、減圧下で濃縮して、粗製の４−（３−アミノ−６−メトキシ−２−ピリジル）ブタン酸塩酸塩（２．３ｇ、９９％）を黄色の油状物として与えた。これを更に精製することなく次の工程で使用した。
【０１３７】
【化１９】
2019530726.tif 000027
工程５：２−メトキシ−５，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］アゼピン−６−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０mL）中の４−（３−アミノ−６−メトキシ−２−ピリジル）ブタン酸塩酸塩（２．３ｇ、９．３２mmol）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート（５．３ｇ、１３．９９mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．６ｇ、２７．９７mmol）の混合物を２５℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜５０％ 酢酸エチル）により精製して、２−メトキシ−５，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］アゼピン−６−オン（１．２ｇ、６７）を黄色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (br. s, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.96 - 2.93 (m, 2H), 2.40 - 2.32 (m, 4H)。
【０１３８】
【化２０】
2019530726.tif 000028
工程６：２−メトキシ−５−メチル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］アゼピン−６−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０mL）中の２−メトキシ−５，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］アゼピン−６−オン（１．２ｇ、６．２４mmol）の溶液に、炭酸セシウム（４．１ｇ、１２．４９mmol）及びヨードメタン（０．９ｇ、６．２４mmol）を加えた。この混合物を２５℃で２時間撹拌し、ついで、水（４０mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（１０mL）、ブライン（１０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の２−メトキシ−５−メチル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］アゼピン−６−オン（１．２ｇ、９３％）を黄色の固体として与えた。これを更に精製することなく次の工程で使用した。
【０１３９】
【化２１】
2019530726.tif 000029
工程７：５−メチル−１，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］アゼピン−２，６−ジオン
アセトニトリル（３０mL）中の２−メトキシ−５−メチル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］アゼピン−６−オン（１．０５ｇ、５．０９mmol）の溶液に、ヨウ化カリウム（１．６９ｇ、１０．１８mmol）及びクロロトリメチルシラン（０．７９mL、１０．１８mmol）を加えた。この混合物を６０℃で３時間撹拌し、冷却し、水（３０mL）の添加によりクエンチした。この溶液を酢酸エチル（２×１０mL）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物をメタノール及びジクロロメタンの混合物（２０mL、１０：１）に加え、３０分間撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、粗製の５−メチル−１，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］アゼピン−２，６−ジオン（０．９ｇ、９２％）を黄色の固体として与えた。これを更に精製することなく次の工程で使用した。
【０１４０】
【化２２】
2019530726.tif 000030
工程８：１，５−ジメチル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］アゼピン−２，６−ジオン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０mL）中の５−メチル−１，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］アゼピン−２，６−ジオン（０．８５ｇ、４．４２mmol）及び炭酸セシウム（２．８８ｇ、８．８４ mmol）の混合物に、ヨードメタン（０．７５ｇ、５．３１mmol）を加えた。この混合物を２５℃で１２時間撹拌し、ついで、水（３０mL）の添加によりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（２×１０mL）で洗浄して、位置異性体である（２−メトキシ−５−メチル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］アゼピン−６−オン）を除去した。水層を減圧下で濃縮した。残留物をメタノール及びジクロロメタンの混合物（３０mL、１０：１）に加え、３０分間撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、粗製の１，５−ジメチル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］アゼピン−２，６−ジオン（９００mg、９８．７％）を黄色の固体として与えた。これを更に精製することなく次の工程で使用した。
【０１４１】
【化２３】
2019530726.tif 000031
工程９：７−ヨード−１，５−ジメチル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］アゼピン−２，６−ジオン
ジクロロメタン（１００mL）中の１，５−ジメチル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］アゼピン−２，６−ジオン（９００mg、４．３６mmol）の撹拌溶液に、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−テトラメチルエタン−１，２−ジアミン（６．０８ｇ、５２．３７mmol）及びヨードトリメチルシラン（１０．５０ｇ、５２．３７mmol）を−１５℃で加えた。この混合物を−１５℃で１．５時間撹拌し、ヨウ素（６．６５ｇ、２６．１８mmol）を加えた。この混合物を更に３時間撹拌し、ついで、チオ硫酸ナトリウム水溶液（５０％、１００mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物をジクロロメタン（３×８０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中の０〜１０％ メタノール）により精製して、７−ヨード−１，５−ジメチル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］アゼピン−２，６−ジオン（８５０mg、５９％）を黄色の固体として与えた。これを次の工程でそのまま使用した。
【０１４２】
【化２４】
2019530726.tif 000032
工程１０：７−アジド−１，５−ジメチル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］アゼピン−２，６−ジオン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５mL）中の７−ヨード−１，５−ジメチル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］アゼピン−２，６−ジオン（８５０mg、２．５６mmol）及びアジ化ナトリウム（３３２．７mg、５．１２mmol）の混合物を２５℃で１２時間撹拌した。この反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、粗製の７−アジド−１，５−ジメチル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］アゼピン−２，６−ジオン（６１０mg、９６％）を与えた。これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝１．２５８分、ｍ／ｚ＝２４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（３分にわたる水中の０〜６０％ アセトニトリル＋０．０５％ 水酸化アンモニウム）保持時間１．２５８分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝２４８．１。
【０１４３】
【化２５】
2019530726.tif 000033
工程１１：７−アミノ−１，５−ジメチル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］アゼピン−２，６−ジオン
テトラヒドロフラン（１０mL）及び水（２mL）中の７−アジド−１，５−ジメチル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］アゼピン−２，６−ジオン（６１０mg、２．４７mmol）の溶液に、８０％ ポリマー結合トリフェニルホスフィン（１．９４ｇ）を加えた。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、７−アミノ−１，５−ジメチル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］アゼピン−２，６−ジオン（５００mg、９２％）を黄色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝０．９８８分、ｍ／ｚ＝２２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（３分にわたる水中の０〜６０％ アセトニトリル＋０．０５％ 水酸化アンモニウム）保持時間０．９８８分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝２２２．１。
【０１４４】
【化２６】
2019530726.tif 000034
工程１２：１−ベンジル−Ｎ−［（７Ｓ）−１，５−ジメチル−２，６−ジオキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］アゼピン−７−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド及び１−ベンジル−Ｎ−［（７Ｒ）−１，５−ジメチル−２，６−ジオキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］アゼピン−７−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１mL）中の７−アミノ−１，５−ジメチル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］アゼピン−２，６−ジオン（２０mg、０．０９mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２６mg、０．１４mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１８．３mg、０．１４mmol）及び１−ベンジル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（２２mg、０．１１mmol）の混合物を２５℃で１２時間撹拌した。この混合物を減圧下に濃縮した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中のアセトニトリル ２０〜５０％／０．０５％ 水酸化アンモニウム）により精製して、ラセミ物質（３０mg）を与えた。これをキラルＳＦＣにより分離して、任意に割り当てられた：
白色の固体としての１−ベンジル−Ｎ−［（７Ｒ）−１，５−ジメチル−２，６−ジオキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］アゼピン−７−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク１、保持時間２．３８分）（８．１mg、２５％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.56 (s, 1H), 7.58 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.34 (m, 5H), 6.57 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.67 - 4.62 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.06 - 3.05 (m, 1H), 2.88 - 2.84 (m, 1H), 2.75 - 2.72 (m, 1H), 2.27 - 2.22 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝０．６９５分、ｍ／ｚ＝４０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（１．５分にわたる水中の５〜９５％ アセトニトリル＋０．０３％ トリフルオロ酢酸）保持時間０．６９５分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４０７．１、
白色の固体としての１−ベンジル−Ｎ−［（７Ｓ）−１，５−ジメチル−２，６−ジオキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］アゼピン−７−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク２、保持時間３．６３９分）（５．３mg、１７％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.56 (s, 1H), 7.58 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.37 - 7.33 (m, 5H), 6.57 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.67 - 4.62 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.10 - 3.05 (m, 1H), 2.88 - 2.86 (m, 1H), 2.75 - 2.72 (m, 1H), 2.27 - 2.22 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝１．２０２分、ｍ／ｚ＝４０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（３分にわたる水中の１０〜８０％ アセトニトリル＋０．０５％ 水酸化アンモニウム）保持時間１．２０２分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４０７．２
を与えた。
ＳＦＣ条件：カラム：Chiralpak AD-3  １００×４．６mm  I.D、３um、移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：メタノール（０．０５% ＤＥＡ）、勾配：５分での５％から４０％ Ｂ、２．５分間４０％ Ｂ、ついで、２．５分間５％ Ｂを保持。流速２．８mL/分。カラム温度：４０℃。
【０１４５】
実施例２：方法＃２
【化２７】
2019530726.tif 000035
１−［（２−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−［（７Ｒ）−１，５−ジメチル−２，６−ジオキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］アゼピン−７−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
アミドカップリングを方法＃１と同様の方法で調製した。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の１３〜４３％ アセトニトリル／０．０５％ 水酸化アンモニウム）により精製して、ラセミ物質（４０mg）を与えた。これを続けて、キラルＳＦＣにより分離して、任意に割り当てられた：
白色の固体としての１−［（２−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−［（７Ｒ）−１，５−ジメチル−２，６−ジオキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］アゼピン−７−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク１、保持時間２．１８６分）（１２．６mg、３１．２％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.58 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.40 - 7.38 (m, 2H), 7.22 - 7.15 (m, 2H), 6.57 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.66 - 4.62 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.08 - 3.04 (m, 1H), 2.88 - 2.84 (m, 1H), 2.74 - 2.71 (m, 1H), 2.23 -2.22 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝０．７０２分、ｍ／ｚ＝４２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（１．５分にわたる水中の５〜９５％ アセトニトリル＋０．０３％ トリフルオロ酢酸）保持時間０．７０２分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４２５．１、
白色の固体としての１−［（２−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−［（７Ｓ）−１，５−ジメチル−２，６−ジオキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］アゼピン−７−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク２、保持時間３．０７９分）（１２．３mg、３０．４％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.58 (s, 1H), 7.58 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 2H), 7.22 - 7.15 (m, 2H), 6.57 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.66 - 4.62 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.08 - 3.04 (m, 1H), 2.88 - 2.84 (m, 1H), 2.74 - 2.71 (m, 1H), 2.24 - 2.21 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝０．７１０分、ｍ／ｚ＝４２５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（１．５分にわたる水中の５〜９５％ アセトニトリル＋０．０３％ トリフルオロ酢酸）保持時間０．７１０分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４２５．０
を与えた。
ＳＦＣ条件：カラム：Chiralpak AD-3  １００×４．６mm  I.D、３um、移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：メタノール（０．０５% ＤＥＡ）、勾配：５分での５％から４０％ Ｂ、２．５分間４０％ Ｂ、ついで、２．５分間５％ Ｂを保持。流速２．８mL/分。カラム温度：４０℃。
【０１４６】
実施例３：方法＃３
【化２８】
2019530726.tif 000036
１−ベンジル−Ｎ−［（３Ｓ）−１−メチル−２，７−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド及び１−ベンジル−Ｎ−［（３Ｒ）−１−メチル−２，７−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
【０１４７】
【化２９】
2019530726.tif 000037
工程１：６−メトキシ−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン
２−クロロ−６−メトキシピリジン（１２．０ｇ、８５．６mmol）及びメタンアミン水溶液（４０％、２４mL）の混合物を密封チューブ中において、１７０℃で７時間撹拌した。冷却後、この混合物を水（５０mL）で希釈し、ついで、ジクロロメタン（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（１００mL）、ブライン（１００mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中の０〜５％ メタノール）により精製して、６−メトキシ−Ｎ−メチル−ピリジン−２−アミン（２．７ｇ、３１％）を淡黄色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.39 (br. s, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.90 (s, 3H)。
【０１４８】
【化３０】
2019530726.tif 000038
工程２：４−クロロ−Ｎ−（６−メトキシピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルブタンアミド
ジクロロメタン（３０mL）中の２−メトキシ−６−メチルアミノピリジン（２．５ｇ、１８．１mmol）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（５．５ｇ、５４．３mmol）、続けて、４−クロロブタノイルクロリド（３．１ｇ、２１．７mmol）をゆっくり加えた。添加後、この反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（３０mL）の添加によりゆっくりクエンチした。得られた混合物をジクロロメタン（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（１００mL）、ブライン（１００mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中の０〜５％ メタノール）により精製して、表記化合物である４−クロロ−Ｎ−（６−メトキシ−２−ピリジル）−Ｎ−メチル−ブタンアミド（３．１ｇ、７１％）を黄色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝０．６９６分、ｍ／ｚ＝２４２．８［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（１．５分にわたる水中の５〜９５％ アセトニトリル＋０．０３％ トリフルオロ酢酸）保持時間０．６９６分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝２４２．８。
【０１４９】
【化３１】
2019530726.tif 000039
工程３：４−クロロ−Ｎ−（６−ヒドロキシピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルブタンアミド
アセトニトリル（３０mL）中の４−クロロ−ｎ−（６−メトキシ−２−ピリジル）−ｎ−メチル−ブタンアミド（２．４ｇ、９．９mmol）及びヨウ化カリウム（４．９ｇ、２９．７mmol）の懸濁液に、クロロトリメチルシラン（３．２ｇ、２９．７mmol）を２５℃でゆっくり加えた。添加後、この混合物を８０℃で２時間加熱し、ついで、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（３０mL）の添加によりゆっくりクエンチした。得られた混合物をジクロロメタン（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（１００mL）、ブライン（１００mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中の０〜５％ メタノール）により精製して、４−クロロ−Ｎ−（６−ヒドロキシ−２−ピリジル）−Ｎ−メチル−ブタンアミド（１．８ｇ、８０％）を黄色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝１．３５６分、ｍ／ｚ＝２２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（３．０分にわたる水中の０〜６０％ アセトニトリル＋０．０３％ トリフルオロ酢酸）保持時間１．３５６分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝２２９．１。
【０１５０】
【化３２】
2019530726.tif 000040
工程４：１−メチル−４，５−ジヒドロピリド［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−２，７（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０mL）中の４−クロロ−Ｎ−（６−ヒドロキシ−２−ピリジル）−Ｎ−メチル−ブタンアミド（１．６ｇ，７．０mmol）の溶液に、炭酸セシウム（４．６ｇ、１４．２mmol）を加えた。この混合物を２５℃で１２時間撹拌し、ついで、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中の０〜５％ メタノール）により精製して、１−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−２，７−ジオン（０．９ｇ、５９％）を黄色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.47 (dd, J = 7.6, 8.8 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.79 (br. s, 1H), 3.33 - 3.30 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.30 - 2.27 (m, 2H), 2.03 - 2.01 (m, 2H)。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝１．１７１分、ｍ／ｚ＝１９３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（３．０分にわたる水中の０〜６０％ アセトニトリル＋０．０３％ トリフルオロ酢酸）保持時間１．１７１分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝１９３．０。
【０１５１】
【化３３】
2019530726.tif 000041
工程５：３−ヨード−１−メチル−４，５−ジヒドロピリド［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−２，７（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
ジクロロメタン（２０mL）中の１−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−２，７−ジオン（５５０mg、２．９mmol）の溶液をＮ１，Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−テトラメチルエタン−１，２−ジアミン（３．３ｇ、２８．６mmol）により、−１５℃、窒素雰囲気下で処理し、続けて、ヨードトリメチルシラン（４mL）を加えた。この反応混合物を−１５℃で１．５時間撹拌し、続けて、ヨウ素（２．２ｇ、８．６mmol）を加えた。この反応混合物を３５℃で６時間撹拌し、チオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液（５０mL）の添加によりゆっくりクエンチした。得られた混合物をろ過し、ろ液をジクロロメタン（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（５０mL）、ブライン（５０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中の０〜５％ メタノール）により精製して、３−ヨード−１−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−２，７−ジオン（３１０mg、３４％）を淡黄色の油状物として与えた。これを次の工程でそのまま使用した。
【０１５２】
【化３４】
2019530726.tif 000042
工程６：３−アジド−１−メチル−４，５−ジヒドロピリド［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−２，７（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中の３−ヨード−１−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−２，７−ジオン（３１０mg、１．０mmol）及びアジ化ナトリウム（２７６mg、４．３mmol）の混合物を２５℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を１０％ 水酸化ナトリウム水溶液（１５mL）の添加によりクエンチし、酢酸エチル（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０mL）で洗浄し、減圧下で濃縮して、粗製の３−アジド−１−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−２，７−ジオン（２００mg、８８％）を黄色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝１．２３分、ｍ／ｚ＝２３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（３．０分にわたる水中の０〜６０％ アセトニトリル＋０．０３％ トリフルオロ酢酸）保持時間１．２３分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝２３４．２。
【０１５３】
【化３５】
2019530726.tif 000043
工程７：３−アミノ−１−メチル−４，５−ジヒドロピリド［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−２，７（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
テトラヒドロフラン（１０mL）及び水（２mL）中の３−アジド−１−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−２，７−ジオン（２００mg、０．９mmol）の溶液に、８０％ ポリマー結合トリフェニルホスフィン（１．２７ｇ、４．８mmol）を加えた。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌し、ついで、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、粗製の３−アミノ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−２，７−ジオン（１６０mg、９０％）を淡黄色の油状物として与えた。これを次の工程でそのまま使用した。
【０１５４】
【化３６】
2019530726.tif 000044
工程８：１−ベンジル−Ｎ−［（３Ｓ）−１−メチル−２，７−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド及び１−ベンジル−Ｎ−［（３Ｒ）−１−メチル−２，７−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中の１−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（３２mg、０．１６mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２８mg、０．１４mmol）、３−アミノ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−３ｈ−ピリド［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−２，７−ジオン（２５mg、０．１２mmol）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２０mg、０．１４mmol）の混合物を２５℃で１２時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物を逆相クロマトグラフィー（水中の１０〜４０％ アセトニトリル／０．０５％ 水酸化アンモニウム）により精製して、１−ベンジル−Ｎ−（１−メチル−２，７−ジオキソ−１，２，３，４，５，７−ヘキサヒドロピリド［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（３０mg、６３％）を白色の固体として与えた。このラセミ物質をＳＦＣにより更に精製して、任意に割り当てられた：
白色の固体としての１−ベンジル−Ｎ−［（３Ｓ）−１−メチル−２，７−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク１、保持時間＝５．１８０分）（１２mg、４０％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.64 - 7.56 (m, 1H), 7.47 - 7.25 (m, 5H), 6.53 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.07 - 5.03 (m, 1H), 4.61 - 4.55 (m, 1H), 3.71 - 3.63 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.68 - 2.60 (m, 1H), 2.19 - 2.12 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝１．１７７分、ｍ／ｚ＝３９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（３．０分にわたる水中の１０〜８０％ アセトニトリル＋０．０３％ 重炭酸アンモニウム）保持時間１．１７７分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝３９３．２、
白色の固体としての１−ベンジル−Ｎ−［（３Ｒ）−１−メチル−２，７−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク２、保持時間＝６．６１６分）（８mg、２６％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.56 (s, 1H), 7.63 - 7.57 (m, 1H), 7.43 - 7.25 (m, 5H), 6.52 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.06 - 5.01 (m, 1H), 4.59 - 4.56 (m, 1H), 3.69 - 3.62 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.68 - 2.60 (m, 1H), 2.19 - 2.12 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝１．１７９分、ｍ／ｚ＝３９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（３．０分にわたる水中の１０〜８０％ アセトニトリル＋０．０３％ 重炭酸アンモニウム）保持時間１．１７９分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝３９３．１
を与えた。
ＳＦＣ条件：カラム：chiralcel OD-3  １００×４．６mm  I.D.、３um、移動相：Ａ：ＣＯ２；Ｂ：エタノール（０．０５% ＤＥＡ）、勾配：１分間５％保持、ついで、４．５分での５％から４０％、２．５分間４０％ Ｂ、ついで、１．０分間５％ Ｂを保持。流速２．８mL/分。カラム温度：４０℃。
【０１５５】
実施例４：方法＃４
【化３７】
2019530726.tif 000045
１−［（２−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−［（３Ｓ）−１−メチル−２，７−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
アミドカップリングを方法＃３と同様の方法で調製した。粗製物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の１０〜４０％ アセトニトリル／０．０５％ 水酸化アンモニウム）により精製して、１−［（２−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（１−メチル−２，７−ジオキソ−１，２，３，４，５，７−ヘキサヒドロピリド［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（４０mg、５１％）を白色の固体として与えた。このラセミ物質をＳＦＣにより更に精製して、任意に割り当てられた：
白色の固体としての１−［（２−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−［（３Ｓ）−１−メチル−２，７−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク１、保持時間＝４．７１０分）（１４mg、３５％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.62 - 7.57 (m, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 2H), 7.22 - 7.12 (m, 2H), 6.52 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.06 - 5.01 (m, 1H), 4.60 - 4.55 (m, 1H), 3.69 - 3.62 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.67 - 2.59 (m, 1H), 2.19 - 2.11 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝１．２０１分、ｍ／ｚ＝４１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（３．０分にわたる水中の１０〜８０％ アセトニトリル＋０．０３％ 重炭酸アンモニウム）保持時間１．２０１分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４１１．１、
白色の固体としての１−［（２−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−［（３Ｒ）−１−メチル−２，７−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ピーク２、保持時間＝５．７６５分）（１１mg、２７％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.62 - 7.57 (m, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 2H), 7.22 - 7.12 (m, 2H), 6.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.06 - 5.01 (m, 1H), 4.60 - 4.55 (m, 1H), 3.69 - 3.62 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.67 - 2.60 (m, 1H), 2.19 - 2.11 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝１．２０１分、ｍ／ｚ＝４１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（３．０分にわたる水中の１０〜８０％ アセトニトリル＋０．０３％ 重炭酸アンモニウム）保持時間１．２０１分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４１１．１
を与えた。
ＳＦＣ（カラム：Chiralcel AD-3  １００×４．６mm  I.D.、３um、移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：エタノール（０．０５% 酢酸ジエチル）、勾配：４．５分での５％から４０％ Ｂ、２．５分間４０％ Ｂ、ついで、１分間５％ Ｂを保持。流速２．８mL/分。カラム温度：４０℃）。
【０１５６】
実施例５：方法＃５
【化３８】
2019530726.tif 000046
１−ベンジル−Ｎ−［（３Ｓ）−１，７−ジメチル−２，８−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］アゼピン−３−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボサミド
【０１５７】
【化３９】
2019530726.tif 000047
工程１：メチル  ５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボキシラート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０mL）中のメチル  ５−ブロモ−２−ヒドロキシ−ピリジン−４−カルボキシラート（２．３２ｇ、１０．００mmol）の溶液に、ヨードメタン（２．１３ｇ、１５．００mmol）及び炭酸セシウム（６．５２ｇ、２０．００mmol）を加えた。この反応混合物を２５℃で６時間撹拌し、水（５０mL）で希釈した。この混合物を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（３０mL）、ブライン（３０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製のメチル  ５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−ピリジン−４−カルボキシラート（２．３０ｇ、９４％）を黄色ｍｐ固体として与えた。これを更に精製することなく次の工程を使用した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.04 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.56 (s, 3H)。
【０１５８】
【化４０】
2019530726.tif 000048
工程２：５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−ピリジン−４−カルボン酸
テトラヒドロフラン（２０mL）／水（２０mL）中のメチル  ５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−ピリジン−４−カルボキシラート（２．３０ｇ、９．３５mmol）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（１．９６ｇ、４６．７４mmol）を加えた。この反応混合物を２５℃で３時間撹拌し、ついで、減圧濃縮した。残留物を塩酸（３M、１０mL）の添加により、ｐＨ＝５に調節した。この固体生成物をろ過により集め、減圧下で乾燥させて、粗製の５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−ピリジン−４−カルボン酸（２．００ｇ、９２％）を黄色の固体として与えた。これを更に精製することなく次の工程で使用した。
【０１５９】
【化４１】
2019530726.tif 000049
工程３：tert−ブチル  Ｎ−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−４−ピリジル）カルバマート
tert−ブタノール（５０mL）中の５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−ピリジン−４−カルボン酸（２．００ｇ、８．６２mmol）の溶液に、トリエチルアミン（１．３１ｇ、１２．９３mmol）及びジフェニルホスホリルアジド（２．８５ｇ、１０．３４mmol）を加えた。この反応混合物を８０℃で１６時間加熱し、ついで、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜８０％ 酢酸エチル）により精製して、tert−ブチル  Ｎ−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−４−ピリジル）カルバマート（２．００ｇ、７７％）を黄色の固体として精製した。
【０１６０】
【化４２】
2019530726.tif 000050
工程４：tert−ブチル  Ｎ−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−４−ピリジル）−Ｎ−メチル−カルバマート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０mL）中のtert−ブチル  Ｎ−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−４−ピリジル）カルバマート（１．６０ｇ、５．２８mmol）の溶液に、炭酸セシウム（３．４４ｇ、１０．５６mmol）及びヨードメタン（２．１１ｇ、１４．８７mmol）を加えた。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、ついで、水（３０mL）で希釈した。この混合物を酢酸エチル（３×４０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（３０mL）、ブライン（３０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製のtert−ブチル  Ｎ−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−４−ピリジル）−Ｎ−メチル−カルバマート（１．３０ｇ、７８％）を黄色の油状物として与えた。これを次の工程でそのまま使用した。
【０１６１】
【化４３】
2019530726.tif 000051
工程５：tert−ブチル  （Ｅ）−４−［４−［tert−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジル］ブタ−３−エノアート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０mL）中のtert−ブチル  Ｎ−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−４−ピリジル）−Ｎ−メチル−カルバマート（１．３０ｇ、４．１０mmol）、重炭酸ナトリウム（１．０３ｇ、１２．３０mmol）、tert−ブチル  ブタ−３−エノアート（１．７５ｇ、１２．３０mmol）及びジシクロヘキシル−［２−（２，４，６−トリイソプロピル−３−フェニル−フェニル）フェニル］ホスファンジクロロパラジウム（２６３mg、０．２０mmol）の混合物を１１０℃、窒素下で１２時間加熱した。冷却後、この混合物を水（４０mL）で希釈し、酢酸エチル（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（３０mL）、ブライン（３０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜２０％ 酢酸エチル）により精製して、tert−ブチル  （Ｅ）−４−［４−［tert−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジル］ブタ−３−エノアート（１．００ｇ、６５％）を黄色の油状物として与えた。これを更に精製することなく次の工程でそのまま使用した。
【０１６２】
【化４４】
2019530726.tif 000052
工程６：tert−ブチル  ４−［４−［tert−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジル］ブタノアート
酢酸エチル（５０mL）中のtert−ブチル  （Ｅ）−４−［４−［tert−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジル］ブタ−３−エノアート（１．００ｇ、２．６４mmol）及びパラジウム（１０％炭素担持、５６２mg、０．５３mmol）の混合物を２５℃で２時間水素化し（１５psi）、続けて、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、粗製のtert−ブチル  ４−［４−［tert−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジル］ブタノアート（１．００ｇ、１００％）を黄色の油状物として与えた。
【０１６３】
【化４５】
2019530726.tif 000053
工程７：４−［１−メチル−４−（メチルアミノ）−６−オキソ−３−ピリジル］ブタン酸
１，４−ジオキサン（２０mL）中のtert−ブチル  ４−［４−［tert−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジル］ブタノアート（１．００ｇ、２．６３mmol）の溶液に、塩酸（ジオキサン中の４．０N、３０mL、１２０．０mmol）を加えた。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、減圧下で濃縮して、粗製の４−［１−メチル−４−（メチルアミノ）−６−オキソ−３−ピリジル］ブタン酸（５５０mg、９３％）を黄色の油状物として与えた。これを更に精製することなく次工程で使用した。
【０１６４】
【化４６】
2019530726.tif 000054
工程８：１，７−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］アゼピン−２，８−ジオン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０mL）中の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（７０５mg、３．６８mmol）及び４−［１−メチル−４−（メチルアミノ）−６−オキソ−３−ピリジル］ブタン酸（５５０mg、２．４５mmol）の混合物を２５℃で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中の０〜５％ メタノール）により精製して、１，７−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］アゼピン−２，８−ジオン（２００mg、４０％）を白色の固体として与えた。これを更に精製することなく次工程で使用した。
【０１６５】
【化４７】
2019530726.tif 000055
工程９：３−ヨード−１，７−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］アゼピン−２，８−ジオン
ジクロロメタン（２０mL）中の１，７−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］アゼピン−２，８−ジオン（１８０mg、０．８８mmol）の溶液に、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−テトラメチルエタン−１，２−ジアミン（４０６mg、３．４９mmol）、続けて、ヨードトリメチルシラン（６９９mg、３．４９mmol）を−１５℃で加えた。添加後、この混合物を−１５℃で１時間撹拌し、ヨウ素（３３２mg、１．３１mmol）を加えた。この混合物を−１５℃で更に２時間撹拌し、チオ硫酸ナトリウム水溶液（５０％、２０mL）の添加によりクエンチした。この混合物をジクロロメタン（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２０mL）、ブライン（２０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中の０〜１０％ メタノール）により精製して、３−ヨード−１，７−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］アゼピン−２，８−ジオン（１６０mg、５５％）を白色の固体として与えた。これを次の工程でそのまま使用した。
【０１６６】
【化４８】
2019530726.tif 000056
工程１０：３−アジド−１，７−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］アゼピン−２，８−ジオン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の３−ヨード−１，７−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］アゼピン−２，８−ジオン（１６０mg、０．４８mmol）の溶液に、アジ化ナトリウム（６３mg、０．９６mmol）を加えた。この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌し、ついで、水（２０mL）で希釈した。得られた混合物をジクロロメタン（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２０mL）、ブライン（２０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の３−アジド−１，７−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］アゼピン−２，８−ジオン（１１０mg、９２％）を黄色の油状物として与えた。これを更に精製することなく次工程で使用した。
【０１６７】
【化４９】
2019530726.tif 000057
工程１１：３−アミノ−１，７−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］アゼピン−２，８−ジオン
テトラヒドロフラン（５mL）及び水（１mL）中の３−アジド−１，７−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］アゼピン−２，８−ジオン（１１０mg、０．４４mmol）の溶液に、８０％ ポリマー結合トリフェニルホスフィン（２３３mg）を加えた。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、ついで、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、３−アミノ−１，７−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］アゼピン−２，８−ジオン（９５mg、９７％）を白色の固体として与えた。これを更に精製することなく次の工程で使用した。
【０１６８】
【化５０】
2019530726.tif 000058
工程１２：（Ｓ）−３−アミノ−１，７−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］アゼピン−２，８（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン
３−アミノ−１，７−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］アゼピン−２，８−ジオン（９５mg、０．４３mmol）をキラルＳＦＣにより分離し、任意に割り当てられた：
両方とも黄色の油状物としての（Ｓ）−３−アミノ−１，７−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］アゼピン−２，８（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン（ピーク１、保持時間＝４．１０５分、４５mg、４７％）及び（Ｒ）−３−アミノ−１，７−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］アゼピン−２，８（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン（ピーク２、保持時間＝５．８４１分、４５mg、４７％）
を与えた。
ＳＦＣ条件：カラム：Lux Cellulose-2  １５０×４．６mm  I.D.、３μm、移動相：ＣＯ２中の４０％ メタノール（０．０５% ＤＥＡ）、流速：２．５mL/分、カラム温：４０℃。
【０１６９】
【化５１】
2019530726.tif 000059
工程１３：１−ベンジル−Ｎ−［（３Ｓ）−１，７−ジメチル−２，８−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］アゼピン−３−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中の（３Ｓ）−３−アミノ−１，７−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］アゼピン−２，８−ジオン（１５mg、０．０７mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１１mg、０．０８mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１６mg、０．０８mmol）及び１−ベンジル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（１７mg、０．０８mmol）の混合物を２５℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物をＨＰＬＣ逆相クロマトグラフィー（水中の１７〜４７％ アセトニトリル／０．０５％ ＮＨ４ＯＨ）により精製して、任意に割り当てられた１−ベンジル−Ｎ−［（３Ｓ）−１，７−ジメチル−２，８−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］アゼピン−３−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（１６．６mg、６０％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 5H), 6.46 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.64 - 4.59 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 2.67 - 2.61 (m, 2H), 2.45 - 2.41 (m, 1H), 2.10 - 2.06 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝０．５８２分、ｍ／ｚ＝４０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（１．５分にわたる水中の５〜９５％ アセトニトリル＋０．１％ ギ酸）保持時間０．５８２分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４０７．１。
【０１７０】
実施例６：方法＃６
【化５２】
2019530726.tif 000060
１−［（２−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−［（３Ｓ）−１，７−ジメチル−２，８−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］アゼピン−３−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中の（３Ｓ）−３−アミノ−１，７−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］アゼピン−２，８−ジオン（１５mg、０．０７mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１１mg、０．０８mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１６mg、０．０８mmol）及び１−［（２−フルオロフェニル）メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（１８mg、０．０８mmol）の混合物を２５℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物を逆相クロマトグラフィー（水中の１６〜４６％ アセトニトリル／０．０５％ ＮＨ４ＯＨ）により精製して、任意に割り当てられた１−［（２−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−［（３Ｓ）−１，７−ジメチル−２，８−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］アゼピン−３−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（１６．５mg、５７％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 2H), 7.22 - 7.15 (m, 2H), 6.46 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.64 - 4.59 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 2.67 - 2.61 (m, 2H), 2.45 - 2.41 (m, 1H), 2.10 - 2.06 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝０．５８７分、ｍ／ｚ＝４２５［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（１．５分にわたる水中の５〜９５％ アセトニトリル＋０．１％ ギ酸）保持時間０．５８７分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４２５。
【０１７１】
実施例７：方法＃７
【化５３】
2019530726.tif 000061
１−ベンジル−Ｎ−［（３Ｓ）−１，８−ジメチル−２，７−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］アゼピン−３−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
【０１７２】
【化５４】
2019530726.tif 000062
工程１：tert−ブチル  Ｎ−（６−フルオロ−３−ピリジル）カルバマート
ジクロロメタン（１０mL）中の６−フルオロ−３−ピリジニルアミン（１８．０ｇ、１６０．５６mmol）の溶液に、ピリジン（２５．４ｇ、３２１．１１mmol）及びジ−tert−ブチルジカーボナート（４２．１ｇ、１９２．６７mmol）を加えた。この反応混合物を２０℃で２時間撹拌し、続けて、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜１０％ 酢酸エチル）により精製して、tert−ブチル  Ｎ−（６−フルオロ−３−ピリジル）カルバマート（１９．０ｇ、５６％）を白色の固体として与えた。これを次の工程でそのまま使用した。
【０１７３】
【化５５】
2019530726.tif 000063
工程２：tert−ブチル  Ｎ−（４−ブロモ−６−フルオロ−３−ピリジル）カルバマート
テトラヒドロフラン（１００mL）中のtert−ブチル  Ｎ−（６−フルオロ−３−ピリジル）カルバマート（８．０ｇ、３７．７mmol）の水溶液に、tert−ブチルリチウム（ヘキサン中の１．３M、１２０mL、１５６．０mmol）を−７８℃、窒素雰囲気下で加えた。この反応混合物を−４０℃で１時間撹拌し、続けて、１，２−ジブロモエタン（３５．４１ｇ、１８８．５mmol）を加えた。得られた混合物を−７８℃で２時間撹拌し、１６時間にわたって２５℃に温めた。この反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液（３００mL）の添加によりクエンチし、酢酸エチル（３×１５０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（１５０mL）、ブライン（１５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜１０％ 酢酸エチル）により精製して、tert−ブチル  Ｎ−（４−ブロモ−６−フルオロ−３−ピリジル）カルバマート（３．０ｇ、２７％）を黄色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.95 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.68 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H)。
【０１７４】
【化５６】
2019530726.tif 000064
工程３：tert−ブチル  Ｎ−（４−ブロモ−６−メトキシ−３−ピリジル）カルバマート
メタノール（５mL）中のtert−ブチル  Ｎ−（４−ブロモ−６−フルオロ−３−ピリジル）カルバマート（２．５ｇ、８．５９mmol）の溶液に、ナトリウムメトキシド（２．３ｇ、４２．９４mmol）を添加した。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌し、ついで、水（５０mL）の添加によりクエンチした。この混合物を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（５０mL）、ブライン（５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製のtert−ブチル  Ｎ−（４−ブロモ−６−メトキシ−３−ピリジル）カルバマート（２．５ｇ、９６％）を黄色の油状物として与えた。これを更に精製することなく次の工程で使用した。
【０１７５】
【化５７】
2019530726.tif 000065
工程４：tert−ブチル  Ｎ−（４−ブロモ−６−メトキシ−３−ピリジル）−Ｎ−メチル−カルバマート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０mL）中のｔ−ブチル  Ｎ−（４−ブロモ−６−メトキシ−３−ピリジル）カルバマート（２．５ｇ、８．２５mmol）の溶液に、ヨードメタン（３．３ｇ、２３．１８mmol）及び炭酸セシウム（５．４ｇ、１６．４９mmol）を加えた。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、ついで、水（２０mL）で希釈した。この混合物を酢酸エチル（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２０mL）、ブライン（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製のtert−ブチル  Ｎ−（４−ブロモ−６−メトキシ−３−ピリジル）−Ｎ−メチル−カルバマート（２．５ｇ、９６％）を黄色の油状物として与えた。これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝０．８７３分、ｍ／ｚ＝３０２．８［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（１．５分にわたる水中の５〜９５％ アセトニトリル＋０．１％ ギ酸）保持時間０．８７３分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝３０２．８。
【０１７６】
【化５８】
2019530726.tif 000066
工程５：tert−ブチル  （Ｅ）−４−［５−［tert−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−２−メトキシ−４−ピリジル］ブタ−３−エノアート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中のtert−ブチル  Ｎ−（４−ブロモ−６−メトキシ−３−ピリジル）−Ｎ−メチル−カルバマート（２．５ｇ、７．８８mmol）、tert−ブチル  ブタ−３−エノアート（２．２４ｇ、１５．７６mmol）、重炭酸ナトリウム（２．０ｇ、２３．６５mmol）及びジシクロヘキシル−［２−（２，４，６−トリイソプロピル−３−フェニル−フェニル）フェニル］ホスファンジクロロパラジウム（１．０ｇ、０．７９mmol）の混合物を１００℃で３時間加熱した。冷却後、この混合物を水（４０mL）で希釈し、酢酸エチル（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２０mL）、ブライン（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製のtert−ブチル  （Ｅ）−４−［５−［tert−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−２−メトキシ−４−ピリジル］ブタ−３−エノアート（２．０ｇ、６７％）を黄色の油状物として与えた。これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝０．９０６分、ｍ／ｚ＝３７９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（１．５分にわたる水中の５〜９５％ アセトニトリル＋０．１％ ギ酸）保持時間０．９０６分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝３７９．０。
【０１７７】
【化５９】
2019530726.tif 000067
工程６：tert−ブチル  ４−［５−［tert−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−２−メトキシ−４−ピリジル］ブタノアート
酢酸エチル（６０mL）中のtert−ブチル  （Ｅ）−４−［５−［tert−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−２−メトキシ−４−ピリジル］ブタ−３−エノアート（２．０ｇ、５．２８mmol）及びパラジウム（１０％炭素担持、５６２mg）の混合物を２５℃で１６時間水素化し（１５psi）、続けて、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、粗製のtert−ブチル  ４−［５−［tert−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−２−メトキシ−４−ピリジル］ブタノアート（２．０ｇ、９９．５％）を黄色の油状物として与えた。これを更に精製することなく次の工程で使用した。
【０１７８】
【化６０】
2019530726.tif 000068
工程７：４−［２−メトキシ−５−（メチルアミノ）−４−ピリジル］ブタン酸
１，４−ジオキサン（１０mL）中のｔ−ブチル  ４−［５−［tert−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−２−メトキシ−４−ピリジル］ブタノアート（２．０ｇ、５．２６mmol）の溶液に、塩酸（ジオキサン中の４．０M、４０mL、１６mmol）を加えた。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、減圧下で濃縮して、粗製の４−［２−メトキシ−５−（メチルアミノ）−４−ピリジル］ブタン酸（１．１５ｇ、９８％）を黄色の油状物として与えた。これを更に精製することなく次の工程で使用した。
【０１７９】
【化６１】
2019530726.tif 000069
工程８：７−メトキシ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］アゼピン−２−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００mL）中の４−［２−メトキシ−５−（メチルアミノ）−４−ピリジル］ブタン酸（１．１５ｇ、５．１３mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６６３mg、５．１３mmol）及び２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（１．９５ｇ、５．１３mmol）を加えた。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、ついで、水（１００mL）で希釈した。この混合物を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（５０mL）、ブライン（５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜３０％ 酢酸エチル）により精製して、７−メトキシ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］アゼピン−２−オン（８００mg、７６％）を黄色の固体として与えた。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝０．６０１分、ｍ／ｚ＝２０７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（１．５分にわたる水中の５〜９５％ アセトニトリル＋０．１％ ギ酸）保持時間０．６０１分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝２０７．０。
【０１８０】
【化６２】
2019530726.tif 000070
工程９：１−メチル−３，４，５，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］アゼピン−２，７−ジオン
アセトニトリル（２０mL）中の７−メトキシ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］アゼピン−２−オン（４００mg、１．９４mmol）の溶液に、ヨウ化カリウム（９６６mg、５．８２mmol）及びクロロトリメチルシラン（６３２mg、５．８２mmol）を加えた。この反応混合物を７０℃で３時間加熱し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中の０〜１０％ メタノール）により精製して、１−メチル−３，４，５，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］アゼピン−２，７−ジオン（３５０mg、９４％）を黄色の油状物として与えた。これを次の工程でそのまま使用した。
【０１８１】
【化６３】
2019530726.tif 000071
工程１０：１，８−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］アゼピン−２，７−ジオン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５mL）中の１−メチル−３，４，５，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］アゼピン−２，７−ジオン（３５０mg、１．８２mmol）の溶液に、ヨードメタン（３８８mg、２．７３mmol）及び炭酸セシウム（１．１９ｇ、３．６４mmol）を加えた。この反応混合物を２５℃で３時間撹拌し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中の０〜１０％ メタノール）により精製して、１，８−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］アゼピン−２，７−ジオン（３００mg、８０％）を黄色の固体として与えた。これを次の工程でそのまま使用した。
【０１８２】
【化６４】
2019530726.tif 000072
工程１１：３−ヨード−１，８−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］アゼピン−２，７−ジオン
ジクロロメタン（１５mL）中の１，８−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］アゼピン−２，７−ジオン（１５０mg、０．７３mmol）の溶液に、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−テトラメチルエタン−１，２−ジアミン（８４５mg、７．２７mmol）及びヨードトリメチルシラン（１．４８ｇ、７．２７mmol）を−１５℃で加えた。添加後、この混合物を−１５℃で2時間撹拌し、ついで、ヨウ素（７３８mg、２．９１mmol）を加えた。この反応混合物を０℃に温め、２時間撹拌した。この混合物をチオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液（１０mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物をジクロロメタン（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２０mL）、ブライン（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中の０〜５％ メタノール）により精製して、３−ヨード−１，８−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］アゼピン−２，７−ジオン（２２０mg、９１％）を黄色の油状物として与えた。これを次の工程でそのまま使用した。
【０１８３】
【化６５】
2019530726.tif 000073
工程１２：３−アジド−１，８−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］アゼピン−２，７−ジオン
ジクロロメタン（１５mL）中の３−ヨード−１，８−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］アゼピン−２，７−ジオン（２２０mg、０．６６mmol）の溶液に、アジ化ナトリウム（２．６５ｇ、４０．７６mmol）を加えた。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、ついで、水（２０mL）で希釈した。この混合物をジクロロメタン（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２０mL）、ブライン（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、３−アジド−１，８−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］アゼピン−２，７−ジオン（１５０mg、９２％）を黄色の油状物として与えた。これを更に精製することなく次の工程で使用した。
【０１８４】
【化６６】
2019530726.tif 000074
工程１３：３−アミノ−１，８−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］アゼピン−２，７−ジオン
メタノール（１５mL）中の３−アジド−１，８−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］アゼピン−２，７−ジオン（１５０mg、０．７３mmol）及びパラジウム（１０％炭素担持、１５５mg）の混合物を２５℃で２時間水素化し（１５psi）、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、粗製の３−アミノ−１，８−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］アゼピン−２，７−ジオン（１２０mg、７５％）を無色の油状物として与えた。これを更に精製することなく次の工程で使用した。
【０１８５】
【化６７】
2019530726.tif 000075
工程１４：（３Ｓ）−３−アミノ−１，８−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］アゼピン−２，７−ジオン及び（３Ｒ）−３−アミノ−１，８−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］アゼピン−２，７−ジオン
３−アミノ−１，８−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］アゼピン−２，７−ジオン（１２０mg、０．５４mmol）をキラルＳＦＣにより分離し、任意に割り当てられた（３Ｒ）−３−アミノ−１，８−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］アゼピン−２，７−ジオン（ピーク１、保持時間３．５２８分）（４５mg、３８％）及び（３Ｓ）−３−アミノ−１，８−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］アゼピン−２，７−ジオン（ピーク２、保持時間４．９９９分）（４５mg、３８％）（４５mg、３８％）を黄色の油状物として与えた。
ＳＦＣ条件：カラム：Chiralpak AS-3  １５０×４．６mm  I.D.、３μm  移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：メタノール（０．０５% ＤＥＡ）、勾配：５分での５％〜４０％ Ｂ、２．５分間４０％、ついで、２．５分間５％ Ｂを保持、流速：２．５mL／分、カラム温度：３５℃。
【０１８６】
【化６８】
2019530726.tif 000076
工程１５：（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（１，８−ジメチル−２，７−ジオキソ−２，３，４，５，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］アゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中の（３Ｓ）−３−アミノ−１，８−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］アゼピン−２，７−ジオン（１５mg、０．０７mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１６mg、０．０８mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１１mg、０．０８mmol）及び１−ベンジル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（１７mg、０．０８mmol）の混合物を２５℃で２時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の２０〜５０％ アセトニトリル／０．０５％ 水酸化アンモニウム）により精製して、任意に割り当てられた（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（１，８−ジメチル−２，７−ジオキソ−２，３，４，５，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］アゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（２２．２mg、７８％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8.56 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.37 - 7.33 (m, 5H), 6.49 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.71 - 4.65 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 2.74 - 2.68 (m, 2H), 2.45 - 2.38 (m, 1H), 2.13 - 2.08 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝０．６９７分、ｍ／ｚ＝４０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（１．５分にわたる水中の５〜９５％ アセトニトリル＋０．１％ ギ酸）保持時間０．６９７分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４０７．１。
【０１８７】
実施例８：方法＃８
【化６９】
2019530726.tif 000077
工程１：（Ｒ）−１−ベンジル−Ｎ−（１，８−ジメチル−２，７−ジオキソ−２，３，４，５，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］アゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中の（３Ｒ）−３−アミノ−１，８−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］アゼピン−２，７−ジオン（１５mg、０．０７mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１１mg、０．０８mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１６mg、０．０８mmol）及び１−ベンジル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（１７mg、０．０８mmol）の混合物を２５℃で２時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の２０〜５０％ アセトニトリル／０．０５％ 水酸化アンモニウム）により精製して、任意に割り当てられた（Ｒ）−１−ベンジル−Ｎ−（１，８−ジメチル−２，７−ジオキソ−２，３，４，５，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］アゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（２１．２mg、７６％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8.56 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.37 - 7.33 (m, 5H), 6.49 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.71 - 4.65 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 2.74 - 2.69 (m, 2H), 2.45 - 2.38 (m, 1H), 2.13 - 2.08 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝０．７０２分、ｍ／ｚ＝４０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（１．５分にわたる水中の５〜９５％ アセトニトリル＋０．１％ ギ酸）保持時間０．７０２分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４０７．１。
【０１８８】
実施例９：方法＃９
【化７０】
2019530726.tif 000078
（Ｓ）−Ｎ−（１，８−ジメチル−２，７−ジオキソ−２，３，４，５，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］アゼピン−３−イル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
アミドカップリングを方法＃１と同様の方法で調製した。粗製物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の１８〜４８％ アセトニトリル／０．０５％ 水酸化アンモニウム）により精製して、任意に割り当てられた（Ｓ）−Ｎ−（１，８−ジメチル−２，７−ジオキソ−２，３，４，５，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］アゼピン−３−イル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（１２．３mg、４３％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8.57 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 2H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 6.49 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.71 - 4.65 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 2.74 - 2.69 (m, 2H), 2.45 - 2.38 (m, 1H), 2.13 - 2.08 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝０．７０８分、ｍ／ｚ＝４２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（１．５分にわたる水中の５〜９５％ アセトニトリル＋０．１％ ギ酸）保持時間０．７０８分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４２５．１。
【０１８９】
実施例１０：方法＃１０
【化７１】
2019530726.tif 000079
（Ｒ）−Ｎ−（１，８−ジメチル−２，７−ジオキソ−２，３，４，５，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］アゼピン−３−イル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
アミドカップリングを方法＃２と同様の方法で調製した。粗製物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の１８〜４８％ アセトニトリル／０．０５％ 水酸化アンモニウム）により精製して、任意に割り当てられた（Ｒ）−Ｎ−（１，８−ジメチル−２，７−ジオキソ−２，３，４，５，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］アゼピン−３−イル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（１４．４mg、４９％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8.57 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 2H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 6.49 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.71 - 4.65 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 2.74 - 2.69 (m, 2H), 2.45 - 2.38 (m, 1H), 2.13 - 2.08 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝０．７０２分、ｍ／ｚ＝４２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（１．５分にわたる水中の５〜９５％ アセトニトリル＋０．１％ ギ酸）保持時間０．７０２分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４２５．１。
【０１９０】
実施例１１：方法＃１１
【化７２】
2019530726.tif 000080
（５Ｓ）−５−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−１，８−ジメチル−２，７−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］アゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド
【０１９１】
【化７３】
2019530726.tif 000081
工程１：メチル  ４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−オキソブタノアート
１，２−ジクロロエタン（３００mL）中の１−ブロモ−３−フルオロベンゼン（２２ｇ、１２５．７１mmol）の溶液に、塩化アルミニウム（６７ｇ、５０２．８６mmol）を少量ずつ、続けて、メチル  ４−クロロ−４−オキソブチラート（３８ｇ、２５１．４３mmol）を２５℃で加えた。この混合物を７０℃で１２時間撹拌し、ついで、水酸化ナトリウム水溶液（１０％、１５０mL）の添加によりクエンチした。形成された固体をろ過により除去し、ろ液を酢酸エチル（３×２００mL）で抽出した。合わせた有機層を水（１５０mL）、ブライン（１５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜６％ 酢酸エチル）により精製して、メチル  ４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−ブタノアート（１２．５ｇ、３４％）を黄色の固体として与えた。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.79 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.31 - 3.27 (m, 2H), 2.75 (t, J = 6.4 Hz, 2H)。
【０１９２】
【化７４】
2019530726.tif 000082
工程２：tert−ブチル（２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−１−イル）カルバマート
酢酸（６０mL）及びテトラヒドロフラン（１２０mL）中のメチル  ４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−ブタノアート（１２．０ｇ、４１．５２mmol）の溶液に、tert−ブチル  ヒドラジンカルボキシラート（２４．７ｇ、１８６．７９mmol）を加えた。この混合物を５３℃で１６時間撹拌した。２５℃に冷却した後、この反応混合物に、ナトリウムシアノボロハイドライド（１１．７ｇ、１８６．７９mmol）を加え、５３℃で更に７時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物に重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（３００mL）を加えた。得られた混合物を酢酸エチル（２×２００mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜３０％ 酢酸エチル）により精製して、tert−ブチル  Ｎ−［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−１−イル］カルバマート（１８．８ｇ、８６％、純度７０％）を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝０．８７１分、ｍ／ｚ＝３１８．８［Ｍ−５６］＋。ＬＣＭＳ（１．５分にわたる水中の５〜９５％ アセトニトリル＋０．０３％ トリフルオロ酢酸）保持時間０．８７１分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ−５６］＝３１８．８。
【０１９３】
【化７５】
2019530726.tif 000083
工程３：tert−ブチル  （２−（２−フルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−１−イル）カルバマート
メタノール（３００mL）中のtert−ブチル  Ｎ−［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−１−イル］カルバマート（１５．１ｇ、４０．４７mmol）及びパラジウム（１０％炭素担持、４．３ｇ）の混合物を２５℃で６時間水素化し（１５psi）、続けて、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、粗製のtert−ブチル  Ｎ−［２−（２−フルオロフェニル）−５−オキソ−ピロリジン−１−イル］カルバマート（１１．７６ｇ、９８％）を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝０．７９７分、ｍ／ｚ＝２３８．９［Ｍ−５６］＋。
ＬＣＭＳ（１．５分にわたる水中の５〜９５％ アセトニトリル＋０．０３％ トリフルオロ酢酸）保持時間０．７９７分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ−５６］＝２３８．９。
【０１９４】
【化７６】
2019530726.tif 000084
工程４：１−アミノ−５−（２−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン
酢酸エチル（３０mL）中のtert−ブチル  Ｎ−［２−（２−フルオロフェニル）−５−オキソ−ピロリジン−１−イル］カルバマート（１１．４ｇ、３８．７４mmol）の溶液に、塩酸（酢酸エチル中の４．０M、５０mL、２００mmol）をゆっくり加えた。この混合物を２５℃で５時間撹拌し、ろ過した。集めた固体を酢酸エチル（３０mL）で洗浄し、水（２０mL）に溶解した。この溶液を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（５０mL）の添加によりｐＨ＝１０に調節した。得られた混合物をジクロロメタン（４×５０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の１−アミノ−５−（２−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン（６．６ｇ、８８％）を白色の固体として与えた。これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝１．３４９分、ｍ／ｚ＝１９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（３．０分にわたる水中の０〜６０％ アセトニトリル＋０．０３％ トリフルオロ酢酸）保持時間１．３４９分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝１９５．２。
【０１９５】
【化７７】
2019530726.tif 000085
工程５：エチル  （２Ｚ）−２−アミノ−２−［２−（２−フルオロフェニル）−５−オキソ−ピロリジン−１−イル］イミノ−アセタート
エタノール（５０mL）中の１−アミノ−５−（２−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン（６．６ｇ、３３．９８mmol）の溶液に、エチル  ２−エトキシ−２−イミノ−アセタート（２４．７ｇ、１６９．９２mmol）を加えた。この混合物を９０℃で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮して、粗製のエチル  （２Ｚ）−２−アミノ−２−［２−（２−フルオロフェニル）−５−オキソ−ピロリジン−１−イル］イミノアセタート（９．０ｇ、９０％）を褐色の油状物として与えた。これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝１．４９８分、ｍ／ｚ＝２９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（３．０分にわたる水中の０〜６０％ アセトニトリル＋０．０３％ トリフルオロ酢酸）保持時間１．４９８分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝２９４．２。
【０１９６】
【化７８】
2019530726.tif 000086
工程６：エチル  ５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート
オキシ塩化リン（３５mL）中のエチル  （２Ｚ）−２−アミノ−２−［２−（２−フルオロフェニル）−５−オキソ−ピロリジン−１−イル］イミノアセタート（８．６ｇ、２９．３３mmol）の混合物を１２０℃で１時間加熱し、ついで、注意深く水（２００mL）に注いだ。得られた混合物をジクロロメタン（４×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム（８０mL）、ブライン（５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中の０〜３％ メタノール）により精製して、エチル  ５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（７．１ｇ、８８％）を褐色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝１．６８２分、ｍ／ｚ＝２７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（３．０分にわたる水中の０〜６０％ アセトニトリル＋０．０３％ トリフルオロ酢酸）保持時間１．６８２分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝２７６．２。
【０１９７】
【化７９】
2019530726.tif 000087
工程７：（Ｒ）−エチル  ５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート及び（Ｓ）−エチル  ５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート
ラセミ体のエチル  ５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（７．１ｇ、２５．７９mmol）をキラルＳＦＣで分離して、任意に割り当てられた：
黄色の油状物としての（Ｒ）−エチル  ５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（ピーク１、保持時間＝３．３２５分）（３．０ｇ、４２％）、
黄色の油状物としての（Ｓ）−エチル  ５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（ピーク２、保持時間＝３．５６０分）（２．８ｇ、３９％）
を与えた。
ＳＦＣ条件：カラム：ChiralPak AD-3  １５０×４．６mm  I.D.、３μm  移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：エタノール（０．０５% ＤＥＡ）、勾配：５．５分での５％〜４０％ Ｂ、３分間４０％、ついで、１．５分間５％ Ｂを保持、流速：２．５mL/分、カラム温度：４０℃。
【０１９８】
【化８０】
2019530726.tif 000088
工程８:（Ｓ）−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸
テトラヒドロフラン（５０mL）及び水（１０mL）中のエチル  （５Ｓ）−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（２．０ｇ、７．２７mmol）の溶液に、水酸化リチウム水和物（１．７ｇ、７２．６５mmol）を加えた。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌し、続けて、減圧下で濃縮した。残留物を氷水（２０mL）で希釈し、塩酸水溶液（４M）の添加によりｐＨ＝３に調節した。固体生成物をろ過により収集し、水（２０mL）で洗浄し、減圧下で乾燥して、（５Ｓ）−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸（１．６ｇ、８９％）を白色の固体として与えた。更に精製することなく次の工程で使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ13.19 (br s, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 1H), 7.31 - 7.20 (m, 3H), 5.80 - 5.76 (m, 1H), 3.25 - 3.17 (m, 1H), 3.11 - 2.97 (m, 2H), 2.64 - 2.58 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝０．５８６分、ｍ／ｚ＝２４８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（１．５分にわたる水中の５〜９５％ アセトニトリル＋０．０３％ トリフルオロ酢酸）保持時間０．５８６分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝２４８．０。
【０１９９】
【化８１】
2019530726.tif 000089
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１，８−ジメチル−２，７−ジオキソ−２，３，４，５，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］アゼピン−３−イル）−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド
アミドカップリングを方法＃１と同様の方法で調製した。粗製物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の２５〜５５％ アセトニトリル／０．０５％ 水酸化アンモニウム）により精製して、任意に割り当てられた（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１，８−ジメチル−２，７−ジオキソ−２，３，４，５，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］アゼピン−３−イル）−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド（２０．２mg、６４％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) 7.87 (s, 1H), 7.43 - 7.39 (m, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 3H), 6.49 (s, 1H), 5.79 - 5.75 (m, 1H), 4.69 - 4.64 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.35 - 3.29 (m, 4H), 3.14 - 3.07 (m, 2H), 2.74 - 2.68 (m, 3H), 2.42 - 2.36 (m, 1H), 2.13 - 2.07 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝０．７２７分、ｍ／ｚ＝４５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（１．５分にわたる水中の５〜９５％ アセトニトリル＋０．１％ギ酸）保持時間０．７２７分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４５１．１。
【０２００】
実施例１２：方法＃１２
【化８２】
2019530726.tif 000090
工程９：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１，８−ジメチル−２，７−ジオキソ−２，３，４，５，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］アゼピン−３−イル）−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド
アミドカップリングを方法＃２と同様の方法で調製した。粗製物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の２５〜５５％ アセトニトリル／０．０５％ 水酸化アンモニウム）により精製して、任意に割り当てられた（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１，８−ジメチル−２，７−ジオキソ−２，３，４，５，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］アゼピン−３−イル）−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド（８．８mg、２８％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) 7.87 (s, 1H), 7.43 - 7.39 (m, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 3H), 6.49 (s, 1H), 5.79 - 5.75 (m, 1H), 4.69 - 4.64 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.35 - 3.29 (m, 4H), 3.14 - 3.07 (m, 2H), 2.74 - 2.68 (m, 3H),2.42 - 2.36 (m, 1H), 2.13 - 2.07 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝０．７２９分、ｍ／ｚ＝４５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（１．５分にわたる水中の５〜９５％ アセトニトリル＋０．１％ ギ酸）保持時間０．７２９分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４５１．１。
【０２０１】
実施例１３：方法＃１３
【化８３】
2019530726.tif 000091
（５Ｓ）−５−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−１，７−ジメチル−２，８−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３‐ｂ］アゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の（３Ｓ）−３−アミノ−１，７−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］アゼピン−２，８−ジオン（１５mg、０．０７mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１３mg、０．０７mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９mg、０．０７mmol）及び（５Ｓ）−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸（１７mg、０．０７mmol）の混合物を２５℃で２時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の２１〜５１％ アセトニトリル／０．０５％ 水酸化アンモニウム）により精製して、任意に割り当てられた（５Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−１，７−ジメチル−２，８−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］アゼピン−３−イル］−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド（１１．５mg、３７％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 7.62 (s, 1H), 7.43 - 7.39 (m, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 3H), 6.46 (s, 1H), 5.79 - 5.75 (m, 1H), 4.66 - 4.60 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.35 - 2.29 (m, 4H), 3.14 - 3.07 (m, 2H), 2.65 - 2.59 (m, 3H), 2.43 - 2.38 (m, 1H), 2.10 - 2.05 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝０．７４３分、ｍ／ｚ＝４５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（１．５分にわたる水中の５〜９５％ アセトニトリル＋０．１％ ギ酸）保持時間０．７４３分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４５１．１。
【０２０２】
実施例１４〜２３：以下で提供された方法に従って調製した。
【０２０３】
方法＃１４
【化８４】
2019530726.tif 000092
（５Ｓ）−５−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−７−（シクロプロピルメチル）−１−メチル−２，８−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］アゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド
【０２０４】
【化８５】
2019530726.tif 000093
工程１：メチル  ５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジン−４−カルボキシラート
トルエン（２００mL）中のメチル  ５−ブロモ−２−ヒドロキシ−ピリジン−４−カルボキシラート（２０．０ｇ、８６．２mmol）の溶液に、炭酸銀（３０．９ｇ、１１２．１mmol）及びヨードメタン（１８．４ｇ、１２９．３mmol）を加えた。この反応混合物を５０℃で１５時間撹拌し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜３０％酢酸エチル）により精製して、メチル  ５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジン−４−ボキシラート（１６．４ｇ、７７％）を白色の固体として与えた。これを次の工程でそのまま使用した。
【０２０５】
【化８６】
2019530726.tif 000094
工程２：５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジン−４−カルボン酸
テトラヒドロフラン（３０mL）/水（６mL）中の水酸化リチウム一水和物（１３．９８ｇ、３３３．２５mmol）及びメチル  ５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジン−４−カルボキシラート（１６．４０ｇ、６６．６５mmol）の混合物を２５℃で２時間撹拌した。この混合物を減圧下に濃縮した。水性残留物を水（１０mL）で希釈し、塩酸（２M、８０mL）の添加によりｐＨ＝４に調節した。この混合物を酢酸エチル（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジン−４−カルボン酸（９．６２ｇ、６２％）を褐色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝０．４４８分、ｍ／ｚ＝２３１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（１．５分にわたる５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％ トリフルオロ酢酸）保持時間０．４４８分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝２３１．９。
【０２０６】
【化８７】
2019530726.tif 000095
工程３：tert−ブチル  Ｎ−（５−ブロモ−２−メトキシ−４−ピリジル）カルバマート
ジフェニルホスホリルアジド（６５５mg、２．３７mmol）を２−ブタノール（９０mL）中の５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジン−４−カルボン酸（８．４ｇ、３６．２mmol）及びトリエチルアミン（３．７ｇ、３６．２mmol）の溶液に８０℃でゆっくりと加えた。添加後、この混合物を１２時間加熱還流させ、ついで、氷水（２００mL）にゆっくり加えた。得られた混合物をジクロロメタン（３×２００mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜３０％ 酢酸エチル）により精製して、tert−ブチル  Ｎ−（５−ブロモ−２−メトキシ−４−ピリジル）カルバマート（６．９０ｇ、６３％）を淡黄色の固体として与えた。これを次の工程でそのまま使用した。
【０２０７】
【化８８】
2019530726.tif 000096
工程４：tert−ブチル  Ｎ−（５−ブロモ−２−メトキシ−４−ピリジル）−Ｎ−メチル−カルバマート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７０mL）中のtert−ブチル  Ｎ−（５−ブロモ−２−メトキシ−４−ピリジル）カルバマート（６．９ｇ、２２．７６mmol）の溶液に、炭酸セシウム（１４．８ｇ、４５．５２mmol）及びヨードメタン（３．９ｇ、３７．３１mmol）を加えた。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、ついで、水（３０mL）で希釈した。この混合物を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２０mL）、ブライン（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜１０％ 酢酸エチル）により精製して、tert−ブチル  Ｎ−（５−ブロモ−２−メトキシ−４−ピリジル）−Ｎ−メチル−カルバマート（６．５ｇ、９０％）を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ:ＲＴ＝０．８５８分、ｍ／ｚ＝３１８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（１．５分にわたる水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％ トリフルオロ酢酸）保持時間０．８５８分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝３１８．９。
【０２０８】
【化８９】
2019530726.tif 000097
工程５：tert−ブチル  （Ｅ）−４−［４−［tert−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−６−メトキシ−３−ピリジル］ブタ−３−エノアート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０mL）中のtert−ブチル  Ｎ−（５−ブロモ−２−メトキシ−４−ピリジル）−Ｎ−メチル−カルバマート（６．４ｇ、２０．１８mmol）、tert−ブチル  ３−ブテノアート（５．７ｇ、４０．３６mmol）、ビス（トリ−tert−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１．２ｇ、２．２８mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０．０mL、６０．５３mmol）の混合物を１３０℃、窒素雰囲気下で１９時間加熱した。冷却後、この反応物を水（４０mL）で希釈し、酢酸エチル（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２０mL）、ブライン（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜１０％ 酢酸エチル）により精製して、tert−ブチル  （Ｅ）−４−［４−［tert−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−６−メトキシ−３−ピリジル］ブタ−３−エノアート（４．８ｇ、６３％）を白色の固体を与えた。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝０．９２０分、ｍ／ｚ＝３７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（１．５分にわたる水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％ トリフルオロ酢酸）保持時間０．９２０分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝３７９．１。
【０２０９】
【化９０】
2019530726.tif 000098
工程６：tert−ブチル  ４−［４−［tert−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−６−メトキシ−３−ピリジル］ブタノアート
酢酸エチル（２００mL）中のtert−ブチル  （Ｅ）−４−［４−［tert−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−６−メトキシ−３−ピリジル］ブタ−３−エノアート（４．８ｇ、１２．６８mmol）及びパラジウム（１０％炭素担持、２．９７ｇ）の混合物を２５℃で５時間水素化し（１５psi）、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、粗製のtert−ブチル  ４−［４−［tert−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−６−メトキシ−３−ピリジル］ブタノアート（４．４ｇ、９１％）を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝０．９０３分、ｍ／ｚ＝３８１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（１．５分にわたる水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％ トリフルオロ酢酸）保持時間０．９０３分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝３８１．０。
【０２１０】
【化９１】
2019530726.tif 000099
工程７：４−（６−メトキシ−４−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル）ブタン酸塩酸塩
１，４−ジオキサン（５０mL）中のtert−ブチル  ４−［４−［tert−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−６−メトキシ−３−ピリジル］ブタノアート（４．３ｇ、１１．３mmol）の溶液に、塩酸（１，４−ジオキサン中の４M、５０mL、２００mmol）を加えた。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、減圧下で濃縮して、粗製の４−（６−メトキシ−４−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル）ブタン酸塩酸塩（２．９ｇ、１００％）を黄色の油状物として与えた。
【０２１１】
【化９２】
2019530726.tif 000100
工程８：８−メトキシ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］アゼピン−２−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中の４−（６−メトキシ−４−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル）ブタン酸塩酸塩（２．９０ｇ、１１．１５mmol）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３．０１ｇ、１５．７５mmol）の混合物を２５℃で１５時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜１０％ 酢酸エチル）により精製して、８−メトキシ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］アゼピン−２−オン（６５０mg、２４％）を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝０．５３３分、ｍ／ｚ＝２０７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（１．５分間にわたる水中の５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％ トリフルオロ酢酸）保持時間０．５３３分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝２０７．０。
【０２１２】
【化９３】
2019530726.tif 000101
工程９：１−メチル−３，４，５，７−テトラヒドロピリド［４，３−ｂ］アゼピン−２，８−ジオン
アセトニトリル（６mL）中の８−メトキシ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］アゼピン−２−オン（５５０mg、２．６７mmol）の溶液に、ヨウ化カリウム（１．７７ｇ、１０．６７mmol）及びクロロトリメチルシラン（１．１６ｇ、１０．６７mmol）を加えた。この反応混合物を８０℃で３時間加熱し、減圧下で濃縮して、粗生成物を与えた。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中の０〜１０％ メチルアルコール）により精製して、１−メチル−３，４，５，７−テトラヒドロピリド［４，３−ｂ］アゼピン−２，８−ジオン（４７５mg、９３％）を黄色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ ＲＴ＝１．０２０分、ｍ／ｚ＝１９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（３．０分にわたる水中の０〜６０％ アセトニトリル＋０．０３％ 重炭酸アンモニウム）保持時間１．０２０分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝１９３．１。
【０２１３】
【化９４】
2019530726.tif 000102
工程１０：７−（シクロプロピルメチル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］アゼピン−２，８（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中の１−メチル−３，４，５，７−テトラヒドロピリド［４，３−ｂ］アゼピン−２，８−ジオン（２００mg、１．０４mmol）の溶液に、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中の１M、１．２５mL、１．２５mmol）及びシクロプロピルメチルブロミド（１６９mg、１．２５mmol）を加えた。この混合物を２５℃で１６時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中の０〜５％ メチルアルコール）により精製して、７−（シクロプロピルメチル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］アゼピン−２，８（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン（１３０mg、５１％）を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝０．７７６分、ｍ／ｚ＝２４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（２．０分にわたる水中の１０〜８０％ アセトニトリル＋０．０３％ トリフルオロ酢酸）保持時間０．７７６分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝２４７．３。
【０２１４】
【化９５】
2019530726.tif 000103
工程１１：７−（シクロプロピルメチル）−３−ヨード−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］アゼピン−２，８（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン
ジクロロメタン（１０mL）中の７−（シクロプロピルメチル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］アゼピン−２，８−ジオン（１２０mg、０．４９mmol）の溶液に、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−テトラメチルエタン−１，２−ジアミン（１１３２mg、９．７４mmol）及びヨードトリメチルシラン（１１７０mg、５．８５mmol）を−１５℃で加えた。この混合物を−１５℃で１．５時間撹拌し、ヨウ素（７４２mg、２．９２mmol）を加えた。得られた混合物を３時間撹拌し、チオ硫酸ナトリウム水溶液（５０％、１０mL）の添加によりクエンチした。この混合物をジクロロメタン（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、７−（シクロプロピルメチル）−３−ヨード−１−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］アゼピン−２，８−ジオン（１００mg、５５％）を褐色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝０．９３３分、ｍ／ｚ＝３７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（２．０分にわたる水中の１０〜８０％ アセトニトリル＋０．０３％ トリフルオロ酢酸）保持時間０．９３３分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝３７３．２。
【０２１５】
【化９６】
2019530726.tif 000104
工程１２：３−アジド−７−（シクロプロピルメチル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］アゼピン−２，８（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５mL）中の７−（シクロプロピルメチル）−３−ヨード−１−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］アゼピン−２，８−ジオン（１００mg、０．２７mmol）及びアジ化ナトリウム（３５mg、０．５４mmol）の混合物を２５℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を水（１０mL）で希釈し、ジクロロメタン（２×６mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製の７−アジド−１，５−ジメチル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］アゼピン−２，６−ジオン（７０mg、９１％）を褐色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝０．５３２分、ｍ／ｚ＝２８８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（１．５分にわたる水中の５〜９５％ アセトニトリル＋０．０３％ トリフルオロ酢酸）保持時間０．５３２分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝２８８．０。
【０２１６】
【化９７】
2019530726.tif 000105
工程１３：（Ｓ）−３−アミノ−７−（シクロプロピルメチル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］アゼピン−２，８（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン及び（Ｒ）−３−アミノ−７−（シクロプロピルメチル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］アゼピン−２，８（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン
テトラヒドロフラン（１０mL）及び水（２mL）中の７−アジド−１，５−ジメチル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］アゼピン−２，６−ジオン（７０mg、０．２４mmol）の溶液に、トリフェニルホスフィン（１２８mg、０．４９mmol）を加えた。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を調製用ＴＬＣ（ジクロロメタン中の１０％ メタノール、Ｒｆ＝０．２）により精製して、３−アミノ−７−（シクロプロピルメチル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］アゼピン−２，８（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン（３７mg、５６％）を白色の固体として与えた。
【０２１７】
ラセミ体（３７mg、０．１４mmol）をキラルＳＦＣにより更に分離して、任意に割り当てられた：
黄色の油状物としての（３Ｓ）−３−アミノ−７−（シクロプロピルメチル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］アゼピン−２，８−ジオン（ピーク１、保持時間＝４．１０５分）（１８mg、４９％）、黄色の油状物としての（３Ｒ）−３−アミノ−７−（シクロプロピルメチル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］アゼピン−２，８−ジオン（ピーク２、保持時間＝５．４３０分）（１９mg、５１％）
を与えた。
ＳＦＣ条件：カラム  Chiralcel OD-3  １５０×４．６mm  I.D.、３um  移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：エタノール（０．０５% ＤＥＡ）、勾配：５分での５％〜４０％ Ｂ、２．５分間４０％、ついで、２．５分間５％ Ｂを保持、流速：２．５mL/分、カラム温度：３５℃。
【０２１８】
【化９８】
2019530726.tif 000106
工程１４：（５Ｓ）−５−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−７−（シクロプロピルメチル）−１−メチル−２，８−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］アゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の（５Ｓ）−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸（８．５mg、０．０３mmol）、（３Ｓ）−３−アミノ−７−（シクロプロピルメチル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］アゼピン−２，８−ジオン（１０mg、０．０３mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１０mg、０．０５mmol）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５mg、０．０４mmol）の混合物を２５℃で１８時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の２６〜５６％ アセトニトリル／０．０５％ 水酸化アンモニウム）により精製して、任意に割り当てられた（５Ｓ）−５−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−７−（シクロプロピルメチル）−１−メチル−２，８−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］アゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド（７．３mg、４４％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.67 (s, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 3H), 6.46 (s, 1H), 5.80 - 5.74 (m, 1H), 4.68 - 4.63 (m, 1H), 3.87 - 3.82 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.30 - 3.26 (m, 1H), 3.13 - 3.06 (m, 2H), 2.70 - 2.61 (m, 3H), 2.44 - 2.41 (m, 1H), 2.10 - 2.07 (m, 1H), 1.33 - 1.30 (m, 1H), 0.62 - 0.56 (m, 2H), 0.48 - 0.43 (m, 2H)。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝０．８０６分、ｍ／ｚ＝４９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（１．５分にわたる水中の５〜９５％ アセトニトリル＋０．１％ ギ酸）保持時間０．８０６分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４９１．２。
【０２１９】
方法＃１５
【化９９】
2019530726.tif 000107
１−［（２−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−［（３Ｓ）−７−（シクロプロピルメチル）−１−メチル−２，８−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］アゼピン−３−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
アミドカップリングを方法＃１４と同様の方法で調製した。粗製物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の２５〜５５％ アセトニトリル／０．０５％ 水酸化アンモニウム）により精製して、任意に割り当てられた１−［（２−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−［（３Ｓ）−７−（シクロプロピルメチル）−１−メチル−２，８−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］アゼピン−３−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（７．５mg、４５％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 2H), 7.23 - 7.12 (m, 2H), 6.46 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.68 - 4.64 (m, 1H), 3.91- 3.79 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.71 - 2.62 (m, 2H), 2.45 - 2.38 (m, 1H), 2.15 - 2.03 (m, 1H), 1.38 - 1.26 (m, 1H), 0.63 - 0.56 (m, 2H), 0.49 - 0.41 (m, 2H)。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝０．７８２分、ｍ／ｚ＝４６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（１．５分にわたる水中の５〜９５％ アセトニトリル＋０．１％ ギ酸）保持時間０．７８２分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４６５．１。
【０２２０】
方法＃１６
【化１００】
2019530726.tif 000108
（５Ｓ）−５−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−７−エチル−１−メチル−２，８−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］アゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド
【０２２１】
【化１０１】
2019530726.tif 000109
工程１：７−エチル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］アゼピン−２，８（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン
テトラヒドロフラン（１０mL）中の１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］アゼピン−２，８（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン（１００mg、０．５２mmol）の溶液に、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中の１M、０．６２mL、０．６２mmol）及びヨードエタン（９７mg、０．６２mmol）を加えた。得られた混合物を２５℃で１８時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中の０〜５％ メタノール）により精製して、７−エチル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］アゼピン−２，８（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン（７１mg、６２％）を白色の固体として与えた。これを次の工程でそのまま使用した。
【０２２２】
【化１０２】
2019530726.tif 000110
工程２：７−エチル−３−ヨード−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］アゼピン−２，８（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン
ジクロロメタン（３mL）中の７−エチル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］アゼピン−２，８（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン（７１mg、０．３２mmol）の溶液に、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−テトラメチルエタン−１，２−ジアミン（４５６mg、３．９２mmol）及びヨードトリメチルシラン（６５４mg、３．２７mmol）を０℃、窒素雰囲気下で加えた。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、ヨウ素（４１５mg、１．６３mmol）を加えた。この混合物を０℃で更に２時間撹拌し、ついで、チオ硫酸ナトリウム水溶液（５０％、１０mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物をジクロロメタン（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の７−エチル−３−ヨード−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］アゼピン−２，８（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン（１００mg、８８％）を褐色の油状物として与えた。これを次の工程でそのまま使用した。
【０２２３】
【化１０３】
2019530726.tif 000111
工程３：３−アジド−７−エチル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］アゼピン−２，８（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の７−エチル−３−ヨード−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］アゼピン−２，８（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン（１００mg、０．２９mmol）及びアジ化ナトリウム（３８mg、０．５８mmol）の混合物を２５℃で６時間撹拌し、ついで、水（１０mL）で希釈した。この混合物をジクロロメタン（２×６mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の３−アジド−７−エチル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］アゼピン−２，８（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン（７０mg、９３％）を褐色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝０．７２２分、ｍ／ｚ＝２６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（２．０分にわたる水中の１０〜８０％ アセトニトリル＋０．０３％ トリフルオロ酢酸）保持時間０．７２２分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝２６６．２。
【０２２４】
【化１０４】
2019530726.tif 000112
工程４：（Ｓ）−３−アミノ−７−エチル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］アゼピン−２，８（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン及び（Ｒ）−３−アミノ−７−エチル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］アゼピン−２，８（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン
水（１mL）及びテトラヒドロフラン（５mL）中の３−アジド−７−エチル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］アゼピン−２，８（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン（７０mg、０．２７mmol）の溶液に、トリフェニルホスフィン（１４１mg、０．５４mmol）を加えた。この反応混合物を２５℃で１８時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残留物を調製用ＴＬＣ（ジクロロメタン中の１０％ メタノール、Ｒｆ＝０．２）により精製して、３−アミノ−７−エチル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］アゼピン−２，８（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン（４０mg、５５％）を褐色の油状物として与えた。
【０２２５】
ラセミ体（４０mg、０．１７mmol）をキラルＳＦＣにより更に分離し、任意に割り当てられた:
黄色の油状物としての（Ｓ）−３−アミノ−７−エチル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］アゼピン−２，８（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン（ピーク１、保持時間＝２．８４６分）（１７mg、４１％）及び黄色の油状物としての（Ｒ）−３−アミノ−７−エチル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］アゼピン−２，８（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン（ピーク２、保持時間＝４．００９分）（２３mg、４８％）
を与えた。
ＳＦＣ条件：カラム：Chiralcel OD-3  １００×４．６mm  I.D.、３μm、移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：エタノール（０．０５% ＤＥＡ）、勾配：４．５分での５％〜４０％ Ｂ、２．５分間４０％、ついで、１分間５％ Ｂを保持。流速：２．８mL/分。カラム温度：４０℃。
【０２２６】
【化１０５】
2019530726.tif 000113
工程５：（５Ｓ）−５−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−７−エチル−１−メチル−２，８−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］アゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の（５Ｓ）−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸（９mg、０．０４mmol）、（３Ｓ）−３−アミノ−７−エチル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］アゼピン−２，８−ジオン（９mg、０．０４mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１１mg、０．０５mmol）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５mg、０．０４mmol）の混合物を２５℃で１８時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の１０〜４０％ アセトニトリル／０．０５％ 水酸化アンモニウム）により精製して、任意に割り当てられた（５Ｓ）−５−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−７−エチル−１−メチル−２，８−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］アゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド（４．６mg、２６％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.64 (s, 1H), 7.45 - 7.36 (m, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 3H), 6.45 (s, 1H), 5.81 - 5.763(m, 1H), 4.66 - 4.62 (m, 1H), 4.06 - 4.00 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.26 (s, 1H), 3.18 - 3.10(m, 2H), 2.75 - 2.61 (m, 3H), 2.50 - 2.34 (m, 1H), 2.15 - 2.01 (m, 1H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝０．９６７分、ｍ／ｚ＝４６５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（２．０分にわたる水中の１０〜８０％ アセトニトリル＋０．１％ ギ酸）保持時間０．９６７分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４６５．３。
【０２２７】
方法＃１７
【化１０６】
2019530726.tif 000114
１−［（２−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−［（３Ｓ）−７−エチル−１−メチル−２，８−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］アゼピン−３−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
アミドカップリングを方法＃１６と同様の方法で調製した。粗製物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の２０〜５０％ アセトニトリル／０．０５％ 水酸化アンモニウム）により精製して、任意に割り当てられた１−［（２−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−［（３Ｓ）−７−エチル−１−メチル−２，８−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］アゼピン−３−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（１．９２mg、１２％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 2H), 7.23 - 7.11 (m, 2H), 6.45 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.66 - 4.63 (m, 1H), 4.06 - 4.01 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.70 - 2.60 (m, 2H), 2.51 - 2.35 (m, 1H), 2.15 - 1.97 (m, 1H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝０．９２０分、ｍ／ｚ＝４３９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（２分にわたる水中の１０〜８０％ アセトニトリル＋０．１％ ギ酸）保持時間０．９２０分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４３９．３。
【０２２８】
方法＃１８
【化１０７】
2019530726.tif 000115
（５Ｓ）−５−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ）−７−（シクロプロピルメチル）−１−メチル−２，８−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］アゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド
アミドカップリングを方法＃１４と同様の方法で調製した。粗製物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の２５〜５５％ アセトニトリル／０．０５％ 水酸化アンモニウム）により精製して、任意に割り当てられた（５Ｓ）−５−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ）−７−（シクロプロピルメチル）−１−メチル−２，８−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］アゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド（６．２mg、３３％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.67 (s, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 3H), 6.46 (s, 1H), 5.79 - 5.76 (m, 1H), 4.68 - 4.63 (m, 1H), 3.89 - 3.82 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.30 - 3.25 (m, 1H), 3.19 - 3.05 (m, 2H), 2.74 - 2.59 (m, 3H), 2.48 - 2.37 (m, 1H), 2.08 - 2.06 (m, 1H), 1.35 - 1.26 (m, 1H), 0.61 - 0.55 (m, 2H), 0.50 - 0.42 (m, 2H)。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝０．８１１分、ｍ／ｚ＝４９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（１．５分にわたる水中の５〜９５％ アセトニトリル＋０．１％ ギ酸）保持時間０．８１１分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４９１．２。
【０２２９】
方法＃１９
【化１０８】
2019530726.tif 000116
１−［（２−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−［（３Ｒ）−７−（シクロプロピルメチル）−１−メチル−２，８−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］アゼピン−３−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
アミドカップリングを方法＃１４と同様の方法で調製した。粗製物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の２５〜５５％ アセトニトリル／０．０５％ 水酸化アンモニウム）により精製して、任意に割り当てられた１−［（２−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−［（３Ｒ）−７−（シクロプロピルメチル）−１−メチル−２，８−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］アゼピン−３−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（７．５mg、４３％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 2H), 7.22 - 7.10 (m, 2H), 6.45 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.67 - 4.62 (m, 1H), 3.90 - 3.78 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.69 - 2.59 (m, 2H), 2.44 - 2.42 (m, 1H), 2.09 - 2.07 (m, 1H), 1.33 - 1.31 (m, 1H), 0.61 - 0.55 (m, 2H), 0.46 - 0.42 (m, 2H)。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝０．７８９分、ｍ／ｚ＝４６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（１．５分にわたる水中の５〜９５％ アセトニトリル＋０．１％ ギ酸）保持時間０．７８９分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４６５．１。
【０２３０】
方法＃２０
【化１０９】
2019530726.tif 000117
（５Ｓ）−５−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ）−７−エチル−１−メチル−２，８−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］アゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド
アミドカップリングを方法＃１６と同様の方法で調製した。粗製物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の２０〜５０％ アセトニトリル／０．０５％ 水酸化アンモニウム）により精製して、任意に割り当てられた（５Ｓ）−５−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ）−７−エチル−１−メチル−２，８−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］アゼピン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド（３．６mg、２０％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.63 (s, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 3H), 6.44 (s, 1H), 5.82 - 5.74(m, 1H), 4.66 - 4.62 (m, 1H), 4.06 - 4.00 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.30 - 3.26 (m, 1H), 3.20 - 3.03 (m, 2H), 2.75 - 2.61 (m, 3H), 2.49 - 2.36 (m, 1H), 2.13 - 2.01 (m, 1H), 1.35(t, J = 7.2 Hz, 3H)。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝０．９５４分、ｍ／ｚ＝４６５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（２分にわたる水中の１０〜８０％ アセトニトリル＋０．１％ ギ酸）保持時間０．９５４分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４６５．３。
【０２３１】
方法＃２１
【化１１０】
2019530726.tif 000118
１−［（２−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−［（３Ｒ）−７−エチル−１−メチル−２，８−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］アゼピン−３−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
アミドカップリングを方法＃１６と同様の方法で調製した。粗製物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の２５〜５５％ アセトニトリル／０．０５％ 水酸化アンモニウム）により精製して、任意に割り当てられた１−［（２−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−［（３Ｒ）−７−エチル−１−メチル−２，８−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］アゼピン−３−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（７．５５mg、４６％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.56 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 2H), 7.20 - 7.10 (m, 2H), 6.43 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.64 - 4.61 (m, 1H), 4.04 - 3.98 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.68 - 2.57 (m, 2H), 2.47 - 2.36 (m, 1H), 2.11 - 2.02 (m, 1H), 1.35 - 1.33 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝０．９１７分、ｍ／ｚ＝４３９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（２．０分にわたる水中の１０〜８０％ アセトニトリル＋０．１％ ギ酸）保持時間０．９１７分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４３９．３。
【０２３２】
実施例２４：ＲＩＰ１キナーゼ阻害アッセイ（生化学アッセイ）
本発明の化合物を、以下に記載されているように、ＲＩＰ１Ｋ活性を阻害するそれらの能力について試験した。
【０２３３】
酵素アッセイ：アデノシン−５’−三リン酸（ＡＴＰ）の加水分解を触媒するレセプター共役プロテインキナーゼ（ＲＩＰＫ１）の能力を、Transcreener ADP(アデノシン−５’−二リン酸）アッセイ（BellBrook Lａbs）を使用してモニタリングする。バキュロウイルス感染昆虫細胞発現系から得られた精製ヒトＲＩＰ１キナーゼドメイン（２〜３７５）（５０nM）を試験化合物と、３０mM  ＭｇＣｌ２、１mM  ジチオスレイトール、５０μM  ＡＴＰ、０．００２％  Brij-35及び０．５％ ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を含有する、５０mM Ｈｅｐｅｓバッファー（ｐＨ７．５）中において２時間インキュベーションする。反応を１２mM ＥＤＴＡ及び５５μg/mL ＡＤＰ２抗体及び４nM ADP-AlexaFluor（登録商標）633トレーサーを更に含有する１×Bell Brooks StopバッファーＢ（２０mM Ｈｅｐｅｓ(ｐＨ７．５）、４０mM エチレンジアミン四酢酸及び０．０２％ Brij-35）の添加によりクエンチする。この抗体に結合したトレーサーは、ＲＩＰ１Ｋ反応の間に生成されたＡＤＰにより置き換えられ、同置換えにより、ＦＰマイクロプレートリーダーＭ１０００による６３３nmでのレーザー励起により測定される蛍光偏光の減少が生じる。活性割合を試験物質濃度に対してプロットした。Genedata Screenerソフトウェア(Genedata；Basel, Switzerland)を使用して、データを強い結合の見かけの阻害定数（Ｋｉａｐｐ）Ｍｏｒｒｉｓｏｎ方程式［Williams, J.W. and Morrison, J. F. (1979) The kinetics of reversible tight-binding inhibition. Methods Enzymol 63: 437-67］に当て嵌めた。下記方程式を使用して、活性割合及びＫｉａｐｐを計算した。
【０２３４】
【数１】
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式中、［Ｅ］Ｔ及び［Ｉ］Ｔは、活性酵素及び試験物質それぞれの総濃度である。
【０２３５】
本発明の例示的な化合物をそれらの生理化学的特性及びｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ＲＩＰ１キナーゼ阻害活性データと共に下記表に提供する。各表の第１欄における「方法」は、上記実施例に示された各化合物を調製するのに使用された合成法を指す。特定の例では、キラルカラム保持時間（分）は、特定の立体異性体について提供される。
【０２３６】
【表２】
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【０２３７】
本明細書で参照された米国特許、米国特許出願公開公報、米国特許出願、外国特許、外国特許出願及び非特許刊行物は全て、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０２３８】
前述の発明は、理解を容易にするためにいくらか詳細に説明されているが、特定の変更及び修正が、添付の特許請求の範囲内で実施することができることは明らかであろう。したがって、説明された実施態様は、例示的であって限定的ではないとみなされるべきであり、本発明は、本明細書で与えられた詳細に限定されるべきではなく、添付の特許請求の範囲及び均等物の範囲内で修正することができる。
【国際調査報告】
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