【手続補正書】
【提出日】平成19年7月19日(2007.7.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
(a)ペプチドが少なくとも4つの連続(consecutive)するα-D-アミノ酸残基の配列からなるペプチドのβ鎖形成部分を含み、当該残基の全てがペプチドのβ鎖形成部分がβ鎖を形成することを立体的に許容し;
(b)ペプチドのβ鎖形成部分における連続(consecutive)するα-D-アミノ酸残基のそれぞれが側鎖を有し;
(c)ペプチドのβ鎖形成部分が、第1の縁及び第2の縁、という2つの縁を持つ伸長リボンの形態を取るペプチドバックボーンを有するβ鎖を形成し、それによって、バックボーンペプチド基のNHおよびCO成分はリボンの2つの縁に沿って存在し、かつ、そこでは第1の縁が異なるペプチド含有分子によって形成される標的β鎖と会合し、連続(consecutive)するα-D-アミノ酸残基の側鎖が当該異なるペプチド含有分子によって形成される標的β鎖の隣接側鎖と好ましい非共有結合相互作用を形成することができ;
(d)β鎖のペプチドバックボーンの中の当該連続(consecutive)するα-D-アミノ酸残基の少なくとも一つがNα置換であり、それによって、当該Nα置換基が上記第2の縁のみに沿って存在し、当該第2の縁が他のβ鎖と会合するのを立体的に妨害し;かつ、
(e)β鎖のペプチドバックボーンの中の任意の2つの連続(successive)するNα置換α-D-アミノ酸残基が奇数の連続(consecutive)するNα非置換α-D-アミノ酸残基によって分離される、
当該ペプチドを含む化学的化合物または組成物。
【請求項2】
ペプチドのβ鎖形成部分中の2つの連続(successive)するNα置換アミノ酸残基は3つを超える連続(consecutive)するNα非置換アミノ酸残基によって分離されていない、請求項1記載の化学的化合物または組成物。
【請求項3】
ペプチドのβ鎖形成部分中の連続(successive)するNα置換α-D-アミノ酸残基が1つのNα非置換α-D-アミノ酸残基によって互いに分離されていて、それによってペプチドのβ鎖形成部分がNα置換およびNα非置換α-D-アミノ酸残基が交互になった配列を含むようになっている、請求項1または2に記載の化学的化合物または組成物。
【請求項4】
ペプチドのβ鎖形成部分中の各Nα置換α-D-アミノ酸残基のNα置換基により、ペプチドのβ鎖形成部分がβ鎖を立体的に形成できるようにするか、または促進し、そのβ鎖の前記第2の縁と他のβ鎖の会合を立体的に阻害する、請求項1から3に記載の化学的化合物または組成物。
【請求項5】
ペプチドのβ鎖形成部分中の各Nα置換α-D-アミノ酸残基のNα置換基は、
(a) フッ素原子またはOH基; 
(b) その中の酸素原子によってNα原子と連結する基; 
(c) その中のCH2部分基によってNα原子と連結する基; 
(d) メチル基もしくはエチル基またはある他のアルキル基または脂肪族基; 
(e) 置換もしくは非置換ベンジル基またはある他のアリールメチル基; 
(f) アセチル化またはアシル化2-ヒドロキシベンジル(AcHmb)基; および 
(g) アシル化または非アシル化2-ヒドロキシ-4-メトキシベンジル(AcHb/Hb)基、
からなる群から選択される、請求項1から4に記載の化学的化合物または組成物。
【請求項6】
ペプチドのβ鎖形成部分中の各α-D-アミノ酸残基の側鎖により、ペプチドのβ鎖形成部分がβ鎖を形成できるようにするか、またはβ鎖の形成を促進する、請求項1から5に記載の化学的化合物または組成物。
【請求項7】
ペプチドのβ鎖形成部分中の1つまたは複数のα-D-アミノ酸残基の側鎖は、1.00を超えるβシート傾向(sheet propensity)を有するアミノ酸残基の側鎖である、請求項1から6に記載の化学的化合物または組成物。
【請求項8】
ペプチドのβ鎖形成部分中の1つまたは複数のα-D-アミノ酸残基の側鎖は、 
(a)前記ペプチドのβ鎖形成部分がβ鎖として標的β鎖と会合することにより安定したβシート複合体を形成できるようにするまたは促進する原子または基; および 
(b)標的β鎖およびペプチドのβ鎖形成部分を含むβシート複合体中の標的β鎖の隣接側鎖と疎水性または静電気的相互作用、水素結合、または他の好ましい非共有結合相互作用を形成する原子または基、
からなる群から選択される、請求項6に記載の化学的化合物または組成物。
【請求項9】
ペプチドのβ鎖形成部分中の1つまたは複数のα-D-アミノ酸残基の側鎖は、 
(a) 疎水性基または多数の疎水性部分を有する基; 
(b) 分岐または非分岐アルキル基または脂肪族基; 
(c) 連結β炭素原子で分岐している基; 
(d) 芳香族基; 
(e) 酸性または塩基性基; および 
(f) アミドまたは水酸基を含む基、
からなる群から選択される、請求項6から8に記載の化学的化合物または組成物。
【請求項10】
ペプチドのβ鎖形成部分中のいずれか1つまたは複数のα-D-アミノ酸残基の側鎖は、βシートのスタッキングを防止する、請求項1から9に記載の化学的化合物または組成物。
【請求項11】
ペプチドのβ鎖形成部分中の1つまたは複数のα-D-アミノ酸残基の側鎖は、β鎖中の隣接側鎖を越えて伸長する、請求項1から10に記載の化学的化合物または組成物。
【請求項12】
ペプチドのβ鎖形成部分中の1つまたは複数のα-D-アミノ酸残基の側鎖により化合物または組成物を追跡または検出可能である、請求項1から11に記載の化学的化合物または組成物。
【請求項13】
ペプチドのβ鎖形成部分中の1つまたは複数のα-D-アミノ酸残基の側鎖は、 
(a) 放射性または磁気活性核を含む原子または基; 
(b) 芳香環上で置換された1つまたは複数の放射性または磁気活性ヨウ素または他のハロゲン原子を含むフェニルアラニンまたはチロシンである上記の原子または基; 
(c) 蛍光、有色、または他の分光学的に検出可能な基; 
(d) 不対電子を含み、それによってスピンラベルとして作用する基; 
(e) 2,2,5,5-テトラメチル-1-ピロリジニルオキシ(PROXYL)基を含む基; および 
(f) 2,2,6,6-テトラメチル-1-ピペリジニルオキシ(TEMPO)基を含む基、
からなる群から選択される、請求項1から12に記載の化学的化合物または組成物。
【請求項14】
ペプチドのβ鎖形成部分中の1つまたは複数のα-D-アミノ酸残基の側鎖は、 
(a) 天然に存在するα-Lアミノ酸またはその合成誘導体; 
(b) グリシン; 
(c) アラニン; 
(d) セリン; 
(e) システイン; 
(f) トレオニン; 
(g) バリン; 
(h) ロイシン; 
(i) イソロイシン; 
(j) メチオニン; 
(k) フェニルアラニン; 
(l) チロシン; 
(m) トリプトファン; 
(n) グルタミン; 
(o) アスパラギン; 
(p) グルタミン酸; 
(q) アスパラギン酸; 
(r) ヒスチジン; 
(s) リジン; 
(t) アルギニン; および 
(u) tert-ロイシンまたはβ-ヒドロキシバリン、
からなる群から選択される、請求項1から13に記載の化学的化合物または組成物。
【請求項15】
標的β鎖はアルツハイマーのAβペプチドによって形成され、ペプチドのβ鎖形成部分は、β鎖として標的β鎖内のKLVFFAE配列の一部または全部に平行方向で特異的に結合し、それにより当該ペプチドのβ鎖形成部分の連続(consecutive)する残基が同一の順序でKLVFFAE配列の反対の連続(consecutive)する残基に斜めに向き合っている平行βシート複合体を形成する、請求項1から14に記載の化学的化合物または組成物。
【請求項16】
標的β鎖はアルツハイマーのAβペプチドによって形成され、ペプチドのβ鎖形成部分は、β鎖として標的β鎖内のKLVFFAE配列の一部または全部に逆平行方向で特異的に結合し、それにより当該ペプチドのβ鎖形成部分の連続(consecutive)する残基が逆の順序でKLVFFAE配列の反対の連続(consecutive)する残基に斜めに向き合っている逆平行βシート複合体を形成する、請求項1から15に記載の化学的化合物または組成物。
【請求項17】
ペプチドのβ鎖形成部分が細胞膜および血液-脳障壁などの生物学的障壁を通過できるようにするペプチドの区別可能な膜貫通部分の前であるか、後であるか、またはそれに結合している、請求項1から16に記載の化学的化合物または組成物。
【請求項18】
ペプチドの膜貫通部分中の各残基の側鎖は、
(a) 塩基性基または疎水性基; および 
(b) アラニン; 
(c) バリン; 
(d) ロイシン; 
(e) イソロイシン; 
(f) メチオニン; 
(g) フェニルアラニン; 
(h) チロシン; 
(i) トリプトファン; 
(j) プロリン; 
(k) ヒスチジン; 
(l) リジン; または 
(m) アルギニン、の側鎖
からなる群から選択される、請求項17に記載の化学的化合物または組成物。
【請求項19】
ペプチドのβ鎖形成部分は、遊離もしくはアシル化N末端および遊離、アミド化、もしくはエステル化C末端を有するか、または遊離もしくはアシル化N末端および遊離、アミド化、もしくはエステル化C末端を有するより大きなペプチド部分を形成する、請求項1から18に記載の化学的化合物または組成物。
【請求項20】
ペプチドのβ鎖形成部分は別の官能性成分と結合している、請求項1から19に記載の化学的化合物または組成物。
【請求項21】
官能性成分は、
(a) ペプチドのβ鎖形成部分の標的β鎖への結合を強化する成分; 
(b) ペプチドのβ鎖形成部分の標的β鎖への会合特異性を向上させる成分; 
(c) ペプチドのβ鎖形成部分が細胞膜および血液-脳障壁などの生物学的障壁を通過できるようにする成分; 
(d) 化合物/組成物を特定の器官、細胞、または分子に標的させる成分; 
(e) 化合物/組成物を追跡または検出できるようにする成分; 
(f) 放射性または磁気活性核を含む原子または基; 
(g) 蛍光、有色、または他の分光学的に検出可能な基; 
(h) 不対電子を含み、それによってスピンラベルとして作用する基; 
(i) 2,2,5,5-テトラメチル-1-ピロリジニルオキシ(PROXYL)基; 
(j) または2,2,6,6-テトラメチル-1-ピペリジニルオキシ(TEMPO)基を含む基; 
(k) 固体マトリクス、樹脂、または支持体; 
(l) 酵素、ホルモン、抗体、転写因子、または他のタンパク質分子; 
(m) 特定のタンパク質に特異的に結合する基; および 
(n) 細胞傷害性分子、
からなる群から選択される、請求項20に記載の化学的化合物または組成物。
【請求項22】
官能性基成分へのペプチドのβ鎖形成部分の結合は、全長ペプチドのC末端カルボキシル基もしくはN末端アミノ基を用いてまたは全長ペプチド内の側鎖のカルボキシル基、アミノ基、または水酸基を用いてアミドまたはエステル結合によって形成されるか、または全長ペプチド内の側鎖のチオール基を用いてジスルフィド結合によって形成される、請求項20または21に記載の化学的化合物または組成物。
【請求項23】
ペプチドのβ鎖形成部分は、5〜10個のアミノ酸残基からなり、および/またはアミノ酸配列FFVLK(配列番号3)に相同であるか、もしくは一致する側鎖配列を含む請求項1から22に記載の化学的化合物または組成物。
【請求項24】
ペプチドのβ鎖形成部分は、アミノ酸配列KLVFF(配列番号1)からなる標的β鎖と会合する請求項1から23に記載の化学的化合物または組成物。
【請求項25】
ペプチドのβ鎖形成部分の1つまたはそれ以上のバックボーンペプチド基(CONH)は、以下の基:CSNH(チオアミド)、COO(エステル)、CSO、COS、CSS(チオエステル)、COCH2(ケトン)、CSCH2(チオケトン)、SO2NH(スルホンアミド)、SOCH2(スルホキシド)、SO2CH2(スルホン)、SO2O(スルホネート)のうちの1つで置換され、および/またはペプチドのβ鎖形成部分の1つ以上のN置換バックボーンペプチド基は、下記の基:CSNH(チオアミド)、COCH2(ケトン)、CSCH2(チオケトン)、SO2NH(スルホンアミド)、SOCH2(スルホキシド)、SO2CH2(スルホン)のうちの1つのN置換体もしくはC置換体により置換される請求項24に記載の化学的化合物または組成物。
【請求項26】
標的β鎖のβシートもしくはβ繊維への結合を抑制するか、または逆行させるための薬剤の製造における請求項1から25に記載の化学的化合物または組成物の使用方法。
【請求項27】
タンパク質もしくはペプチドの凝集を抑制するか、または逆行させるための薬剤の製造における請求項1から25に記載の化学的化合物または組成物の使用方法。
【請求項28】
変性もしくは凝集したタンパク質またはペプチドの再折りたたみを補助するための薬剤の製造における請求項1から25に記載の化学的化合物または組成物の使用方法。
【請求項29】
タンパク質もしくはペプチドの凝集により引き起こされる疾患の診断、研究または治療のための組成物の調製における請求項1から25に記載の化学的化合物または組成物の使用方法。
【請求項30】
タンパク質サブユニットのオリゴマー形成または会合を抑制するための薬剤の製造における請求項1から25に記載の化学的化合物または組成物の使用方法。
【請求項31】
試験試料を、検出可能な部分を含む請求項1から25に記載の化学的化合物または組成物にさらすことを含む、β鎖、βシートもしくはβ繊維の存在または位置を示す方法。
【請求項32】
β鎖、βシートもしくはβ繊維の存在または位置を示すための作用物質の製造における、検出可能な部分を含む請求項1から25に記載の化学的化合物または組成物の使用方法。
【請求項33】
請求項1から25に記載の化学的化合物または組成物を、固体マトリックス、樹脂、または支持体に共有結合的に結合する工程と、試験試料をカラムに通す工程と、前記カラムから所望の処理生成物を分離する工程とを含む、アフィニティクロマトグラフィーまたはタンパク質再生クロマトグラフィー方法。
【請求項34】
請求項1から25に記載の化学的化合物または組成物を含む組合せライブラリ。
【請求項35】
請求項1から25に記載の化学的化合物または組成物からなる薬学的化合物。
【請求項36】
疾患は、
(a) アルツハイマー病(AD); 
(b) パーキンソン病(PD); 
(c) 痴呆; 
(d) レーヴィ小体を伴う痴呆(DLB); 
(e) プリオン関連脳障害; 
(f) ウシ海綿状脳症(BSE); 
(g) クロイツフェルト-ヤコブ病(CJD); 
(h) クールー; 
(i) 優性遺伝神経変性疾患; 
(j) ハンティングトン病(HD); 
(k) X連球脊髄性筋萎縮症(SBMA); 
(l) 歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症(DRPLA); 
(m) 脊髄小脳性運動失調; 
(n) II型糖尿病; 
(o) 家族性アミロイド性多発性ニューロパシー; 
(p) 老人性全身性アミロイドーシス; および 
(q) 透析関連アミロイドーシス、
から選択される、請求項29に記載の方法。