【手続補正書】
【提出日】平成19年2月5日(2007.2.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の一般式（ＩＢ）：
四級窒素原子を有する窒素含有芳香環−（ＮＲ3）ｐ−ＣＯ−分配剤−（ＣＯ）ｍ−
（ＮＲ’3）ｑ−Ｘ−芳香環または非芳香環          （ＩＢ）
［式中、ｍ、ｐおよびｑは、同一または異なり、整数０または１を示し、
●四級原子を有する窒素含有芳香環は、以下を示す：
◆場合により以下で置換されたキノリン；
−少なくとも１つの基Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）［ここにおいて、ＲａおよびＲｂは、同一または異なり、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基を示す］、または、
−少なくとも１つの短鎖のＣ１〜Ｃ４アルキルまたはアルコキシ基、
であり、または、
◆ここにおいて、該窒素原子は、場合により、各アルキル基に関して、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、または、Ｃ１〜Ｃ４ジアルキルアミノ基で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル
鎖で四級化されており、
●芳香環または非芳香環は、以下を示す：
◆場合により以下で置換されたキノリン、
−少なくとも１つの基Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）［ここにおいて、ＲａおよびＲｂは、同一または異なり、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基を示す］、または、
−少なくとも１つの短鎖のＣ１〜Ｃ４アルキルまたはアルコキシ基、または、
◆四級窒素原子を有するキノリン、または、
◆ベンズアミジン、または、
◆ピリジン、または、
◆フェニル核、ここにおいて、該フェニル核は、場合により、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、シアノ基、カルボニルアミノ基（場合により、各アルキル基に関して、１またはそれ以上のＣ１〜Ｃ４アルキル基、グアニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ４ジアルキルアミノ基で置換されている）、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンアミノ基、または、Ｃ２〜Ｃ４アルケニレンアミノ基で置換されており、または、
◆一環または二環または三環式の、芳香族または非芳香族の複素環式の核、ここにおいて、環１つあたり０〜２個のヘテロ原子を含み（ただし、少なくとも１個のヘテロ原子が、少なくとも１個の環に存在する）、該複素環式の核は、場合により、１またはそれ以上のＣ１〜Ｃ４アルキル基、または、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンもしくはＣ２〜Ｃ４アルケニレン基で置換されており、該ヘテロ原子は、窒素原子を示す場合、場合により四級形態であってもよく、
●Ｒ3およびＲ’3は、同一または異なり、互いに独立して、水素、または、Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはアラルキル基を示し、ここにおいて該アルキル部分はＣ１〜Ｃ４であり、●Ｘは、単結合、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル基またはフェニル基を示し、
●分配剤は、以下を示す：
◆硫黄、酸素または窒素原子１個を含む５または６員の複素環式基、
◆フェニル基、または、
◆ジアジンまたはトリアジン基、
該複素環式、フェニル、ジアジンまたはトリアジンの基は、場合により、ハロゲン原子、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、および、チオ、オキシまたはアミノ基（これらは、それ自体、場合により、１またはそれ以上の１〜４個の炭素原子
を含む短鎖のアルキル鎖で置換されている）から選択される１またはそれ以上の基で置換されており、
Ｘが単結合を示す式（ＩＢ）の化合物に関して、該分配剤が、場合によりＮＨ2で置換
されたフェニルを示し、ｍ、ｐおよびｑは、１を示し、Ｒ3およびＲ’3は、水素を示す場合、該窒素含有芳香環および芳香環が両方とも、窒素原子において非置換であるか、または、窒素原子上で１〜６個の炭素原子を含むアルキル基で置換されたキノリンまたはその塩のいずれか一種を示さず、そして、該分配剤がトリアジンを示し、ｐおよびｑはいずれも、整数１を示す場合、ｍは整数０を示さないものとする］
に対応することを特徴とする、ＤＮＡまたはＲＮＡのＧ四重鎖構造に結合する化合物、その全ての可能性のある異性体の形態、並びに式（ＩＢ）の化合物の無機酸もしくは有機酸、または、無機塩基もしくは有機塩基との付加塩。
【請求項２】
請求項１で定義された一般式に対応することを特徴とする、テロマーのＧ四重鎖構造に結合する化合物。
【請求項３】
請求項１で定義された一般式に対応することを特徴とする、Ｇ四重鎖ＤＮＡに高度に特異的なリガンドとしての化合物。
【請求項４】
分配剤として選択することができる複素環式基は、チエニルおよびピリジル基であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
分配剤は、請求項１で定義されたピリジルまたはチエニルの複素環式基、フェニル基、ジアジンもしくはトリアジンから選択されることを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
ジアジン基はピラジンであることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
分配剤は、請求項１で定義された、基「四級窒素原子を有する窒素含有芳香環−（ＮＲ3）ｐ−ＣＯ」と、基「（ＣＯ）ｍ−（ＮＲ’3）ｑ−芳香環または非芳香環」でメタ位で二置換されており、該分配剤はさらに、場合により、ハロゲン原子で置換されていることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
四級複素環は、キノリンであることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
分配剤は、基「四級形態の四級窒素原子を有する窒素含有芳香環−（ＮＲ3）ｐ−ＣＯ
」と、基「（ＣＯ）ｍ−（ＮＲ’3）ｑ−芳香環または非芳香環」とで、２，６位で二置
換されたピリジン、または、２，６位で二置換されたピリダジンを示し、ここにおいて、四級化された複素環はＮ−メチルキノリニウムであり、該分配剤はさらに、場合により、ハロゲン原子で置換されていることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
ｐおよびｑは、整数１を示すことを特徴とする、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
ｍ、ｐおよびｑは、整数１を示すことを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
式（Ｉａ）：
【化１】
2006518726.tif 000001
［式中、ｍ、ｐおよびｑは、同一または異なり、整数０または１を示し、
●Ａは、以下を示す：
◆硫黄、酸素または窒素原子１個を含む５−または６員の複素環式基、
◆フェニル基、または、
◆ジアジンまたはトリアジン基、
該複素環式、フェニル、ジアジンまたはトリアジンの基は、場合により、ハロゲン原子、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、および、チオ、オキシまたはアミノ基（これらは、それ自体、場合により、１またはそれ以上の１〜４個の炭素原子を含む短鎖のアルキル鎖で置換されている）から選択される１またはそれ以上の基で置換されており、
−Ａｒ1およびＡｒ2は、同一でも異なってもよく、
Ａｒ1およびＡｒ2が同一の場合、Ａｒ1およびＡｒ2は、キノリンで代表される四級原子を有する窒素含有芳香環を示し、該キノリンは、場合により、以下で置換されている；
−少なくとも１つの基Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）［ここにおいて、ＲａおよびＲｂは、同一または異なり、水素、または、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基を示す］、または、
−少なくとも１つの短鎖のＣ１〜Ｃ４アルキルまたはアルコキシ基、または、
◆ここにおいて、該窒素原子は、場合により、各アルキル基に関して、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、または、Ｃ１〜Ｃ４ジアルキルアミノ基で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル鎖で四級化されており、
Ａｒ1およびＡｒ2が異なる場合、Ａｒ1は、上記の可能な選択肢のいずれか１つを示し、Ａｒ2は、以下を示す：
＊フェニル核、ここにおいて、該フェニル核は、場合により、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、シアノ基、カルボニルアミノ基（場合により、各アルキル基に関して、１またはそれ以上のＣ１〜Ｃ４アルキル基、グアニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ４ジアルキルアミノ基で置換されている）、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンアミノ基、または、Ｃ２〜Ｃ４アルケニレンアミノ基で置換されており、または、
＊ベンズアミジン、
＊ピリジル核、
＊一環または二環または三環式の、芳香族または非芳香族の複素環式の核、ここにおいて、環１つあたり０〜２個のヘテロ原子を含み（ただし、少なくとも１個のヘテロ原子が、少なくとも１個の環に存在する）、該複素環式の核は、場合により、１またはそれ以上のＣ１〜Ｃ４アルキル基、または、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンもしくはＣ２〜Ｃ４アルケニレン基で置換されており、
●Ｒ3およびＲ’3は、同一または異なり、互いに独立して、水素、または、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基もしくはアラルキル基を示し、ここにおいて、該アルキル基はＣ１〜Ｃ４であり、
●Ｘは、単結合、または、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルもしくはアルキニル基またはフェニル基を示す］
で示されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、その全ての可能性のある異性体の形態、並びに、式（Ｉａ）の化合物の無機酸もしくは有機酸、または、無機塩基もしくは有機塩基との付加塩。
【請求項１３】
Ｘは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基を示し、式（Ｉａ）の化合物のその他の置換基は、請求項１２で示されたものから選択される請求項１２で定義された式（Ｉａ）の化合物、その全ての可能性のある異性体の形態、並びに、式（Ｉａ）の生成物の無機酸もしくは有機酸、または、無機塩基もしくは有機塩基との付加塩。
【請求項１４】
Ａは、請求項１で定義されたピリジルまたはチエニルの複素環式基、フェニル基、ジアジンもしくはトリアジンから選択されることを特徴とする、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ａが示すことができるジアジン基はピラジンであることを特徴とする、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ａは、請求項１で定義された基「四級窒素原子を有する窒素含有芳香環−（ＮＲ3）ｐ
−ＣＯ」と、基「（ＣＯ）ｍ−（ＮＲ’3）ｑ−芳香環または非芳香環」でメタ位で二置
換されており、Ａは、さらに、場合により、ハロゲン原子で置換されていることを特徴とする、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
四級複素環は、キノリンであることを特徴とする、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ａは、基「四級形態の四級窒素原子を有する窒素含有芳香環−（ＮＲ3）ｐ−ＣＯ」と
、基「（ＣＯ）ｍ−（ＮＲ’3）ｑ−芳香環または非芳香環」とで、２，６位で二置換さ
れたピリジン、または、２，６位で二置換されたピリダジンを示し、ここにおいて、四級化された複素環は、Ｎ−メチルキノリニウムであり、そして、Ａは、さらに、場合により、ハロゲン原子で置換されていることを特徴とする、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
ｍ、ｐおよびｑは、整数１を示すことを特徴とする、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
ｐおよびｑは、整数１を示すことを特徴とする、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ａｒ2は、以下の基：４−アミノ−もしくは４−メチルアミノ−、４−ジメチルアミノ
−または４−アルコキシ−キノリルもしくは−キノリニウム、ここにおいて、キノリニウム核は、場合により、１または２個のメチル基で置換されている；から選択される基を示すことを特徴とする、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ3およびＲ’3は、水素を示すことを特徴とする、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
以下：
−ビス［（１−メチルキノリニオ−６−イル）アミド］−２，６−ピリジンジカルボン酸二ヨウ化物、
−２−［（１−メチルキノリニオ−６−イル）アミド］−６−［（４−ジメチルアミノ−１−メチルキナルジニオ−６−イル）アミド］−２，６−ピリジンジカルボン酸二ヨウ化物、
−ビス［（１−メチルキノリニオ−６−イル）アミド］−２，６−ピラジンジカルボン酸二ヨウ化物、
−ビス［（１−メチルキノリニオ−６−イル）アミド］−１，３−ベンゼンジカルボン酸二ヨウ化物、
−ビス［（１−メチルキナルジニオ−６−イル）アミド］−２，６−ピリジンジカルボン酸二ヨウ化物、
-２-[（１-メチルキノリニオ-６-イル）アミド]-６-[（４-アミノキナルジニオ-６-イ
ル）アミド]-２，６-ピリジンジカルボン酸ヨウ化物、イミノ互変異性型で単離された以
下の化合物：
−ビス［（１−メチルキナルジニオ−６−イル）アミド］−２，６−ベンゼンジカルボン酸二ヨウ化物、
−ビス［（１−メチルキノリン−６−イル）アミド］−２，４−ピリジンジカルボン酸二ヨウ化物、
−２−［（１−メチルキノリニオ−６−イル）アミド］−６−［（１−メチルキノリニオ−３−イル）アミド］−２，６−ピリジンジカルボン酸ヨウ化物、
−２−［（１−メチルキノリニオ−６−イル）アミド］−６−［（１−メチルキノリニオ−５−イル）アミド］−２，６−ピリジンジカルボン酸ヨウ化物、
−ビス［（１−メチルキノリニオ−３−イル）アミド］−２，６−ピリジンジカルボン酸二ヨウ化物、
−２−［（１−メチルキノリニオ−６−イル）アミド］−６−［２（−１−メチルピペ
リジニオ−１−イル）エチルアミド］−２，６−ピリジンジカルボン酸二ヨウ化物、
−２−［（１−メチルキノリニオ−３−イル）アミド］−６−［キノリン−３−イル）アミド］−２，６−ピリジンジカルボン酸ヨウ化物、
−２−［（１−メチルキノリニオ−３−イル）アミド］−６−［１−（２−ヒドロキシエチル）キノリニオ−３−イル）アミド］−２，６−ピリジンジカルボン酸二ヨウ化物、
−ビス［（１−メチルキノリニオ−３−イル）アミド］−４−ブロモ−２，６−ピリジンジカルボン酸二ヨウ化物、または、
上記化合物の塩もしくはその他の塩、
から選択される請求項１に記載の式（ＩＢ）の化合物、その全ての可能性のある異性体の形態、並びに、式（ＩＢ）の化合物の無機酸もしくは有機酸、または、無機塩基もしくは有機塩基との付加塩。
【請求項２４】
以下：
−ビス［（１−メチルキノリニオ−６−イル）アミド］−２，６−ピリジンジカルボン酸二ヨウ化物、
−２−［（１−メチルキノリニオ−６−イル）アミド］−６−［（４−ジメチルアミノ−１−メチルキナルジニオ−６−イル）アミド］−２，６−ピリジンジカルボン酸二ヨウ化物、
−ビス［（１−メチルキノリニオ−６−イル）アミド］−２，６−ピラジンジカルボン酸二ヨウ化物、
−ビス［（１−メチルキノリニオ−６−イル）アミド］−１，３−ベンゼンジカルボン酸二ヨウ化物、
−ビス［（１−メチルキナルジニオ−６−イル）アミド］−２，６−ピリジンジカルボン酸二ヨウ化物、
−２−［（１−メチルキノリニオ−６−イル）アミド］−６−［（４−アミノキナルジニオ−６−イル）アミド］−２，６−ピリジンジカルボン酸ヨウ化物、イミノ互変異性型で単離された以下の化合物：
−ビス［（１−メチルキナルジニオ−６−イル）アミド］−２，６−ベンゼンジカルボン酸二ヨウ化物、
−ビス［（１−メチルキノリン−６−イル）アミド］−２，４−ピリジンジカルボン酸二ヨウ化物、
−２−［（１−メチルキノリニオ−６−イル）アミド］−６−［（１−メチルキノリニオ−３−イル）アミド］−２，６−ピリジンジカルボン酸ヨウ化物、
−２−［（１−メチルキノリニオ−６−イル）アミド］−６−［（１−メチルキノリニオ−５−イル）アミド］−２，６−ピリジンジカルボン酸ヨウ化物、
−ビス［（１−メチルキノリニオ−３−イル）アミド］−２，６−ピリジンジカルボン酸二ヨウ化物、または、これらの化合物の塩もしくはその他の塩
−２−［（１−メチルキノリニオ−３−イル）アミド］−６−［キノリン−３−イル）アミド］−２，６−ピリジンジカルボン酸ヨウ化物、
−２−［（１−メチルキノリニオ−３−イル）アミド］−６−［１−（２−ヒドロキシエチル）キノリニオ−３−イル］アミド］−２，６−ピリジンジカルボン酸二ヨウ化物、
−ビス［（１−メチルキノリニオ−３−イル）アミド］−４−ブロモ−２，６−ピリジンジカルボン酸二ヨウ化物、
から選択される、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物、その全ての可能性のある異性体の形態、並びに、式（ＩＢ）の化合物の無機酸もしくは有機酸、または、無機塩基もしくは有機塩基との付加塩。
【請求項２５】
２−[（１−メチルキノリニオ−６−イル）アミド]−６−[２（−１−メチルピペリジ
ニオ−１−イル）エチルアミド]−２，６−ピリジンジカルボン酸二ヨウ化物である、請求項１に記載の式（ＩＢ）の化合物、その全ての可能性のある異性体の形態、並びに、無
機酸もしくは有機酸、または、無機塩基もしくは有機塩基との付加塩。
【請求項２６】
活性成分として、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物の少なくとも１つを含む医薬組成物。
【請求項２７】
ガンに対するその他の化学療法用医薬品の活性成分をさらに含む、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
ガンの化学療法に用いられることを特徴とする、請求項２６または２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
請求項１に記載の化合物と、その他の抗ガン化合物とからなる治療の組合せ。
【請求項３０】
抗ガン化合物は、アルキル化剤、白金誘導体、抗生物質、抗微小管剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩ型およびＩＩ型、フルオロピリミジン、シチジン類似体、アデノシン類似体、様々な酵素および化合物、例えばＬ−アスパラギナーゼ、ヒドロキシ尿素、トランス−レチノイン酸、スラミン、イリノテカン、トポテカン、デクスラゾキサン、アミフォスチン、ハーセプチン、エストロゲン、アンドロゲンホルモン、および、抗血管作用のある物質から選択されることを特徴とする、請求項２９に記載の組合せ。
【請求項３１】
請求項１に記載の化合物と、放射線とからなる治療の組合せ。
【請求項３２】
化合物または治療はそれぞれ、同時に、別々に、または、連続して投与されることを特徴とする、請求項２９〜３１のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項３３】
ガン、遺伝病または多毛症を治療するための医薬品を製造するための、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の式（ＩＢ）の化合物の、または、式（ＩＢ）の化合物の製薬上許容できる塩の使用。
【請求項３４】
ガンを治療するための医薬品を製造するための、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の式（ＩＢ）の化合物の、または、式（ＩＢ）の化合物の製薬上許容できる塩の使用。
【請求項３５】
遺伝病（例えば、ブルーム症候群、ウェルナー症候群、ロートムンド−トムソン症候群、または、運動失調末梢血管拡張症候群）を治療することを目的とした医薬品を製造するための、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の式（ＩＢ）の化合物の、または、式（ＩＢ）の化合物の製薬上許容できる塩の使用。
【請求項３６】
多毛症を治療することを目的とした医薬品を製造するための、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の式（ＩＢ）の化合物の、または、式（ＩＢ）の化合物の製薬上許容できる塩の使用。
【請求項３７】
乳ガン、胃ガン、結腸ガン、肺ガン、卵巣ガン、子宮ガン、脳ガン、腎臓ガン、喉頭ガン、リンパ系のガン、甲状腺ガン、尿生殖路のガン、管系のガン（例えば膀胱および前立腺）、骨および膵臓ガン、黒色腫ガンなどのガンを治療することを目的とした医薬品を製造するための、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の式（ＩＢ）の化合物の、または、式（ＩＢ）の化合物の製薬上許容できる塩の使用。
【請求項３８】
治療する病気は、乳ガン、結腸ガンまたは肺ガンである、請求項３７に記載の式（ＩＢ）の化合物の使用。
【請求項３９】
ガンの化学療法を目的とした医薬品を製造するための、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の式（ＩＢ）の化合物の、または、式（ＩＢ）の化合物の製薬上許容できる塩の使用。
【請求項４０】
単独で、または、組合せて用いられる、ガンの化学療法を目的とした医薬品を製造するための、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の式（ＩＢ）の化合物の、または、式（ＩＢ）の化合物の製薬上許容できる塩の使用。
【請求項４１】
単独で、または、化学療法もしくは放射線治療と組合せて、または、その他の治療剤と組合せて用いることを目的とした医薬品を製造するための、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の式（ＩＢ）の化合物の、または、式（ＩＢ）の化合物の製薬上許容できる塩の使用。
【請求項４２】
治療剤は、一般的に用いられる抗ガン剤である、請求項４１に記載の式（ＩＢ）の化合物の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４８】
工程２；この手順は、実施例２の工程２と同様に行われるが、エタノール２０ｍｌと、１Ｍ水酸化カリウム水溶液１．１９ｍｌ中の、上記で得られた６−［（４−アミノキナルジン−６−イル）アミド］−２，６−ピリジンジカルボン酸のｎ−ブチルエステル４５０ｍｇで開始したことを除く。従って、６−［（４−アミノキナルジン−６−イル）アミド］−２，６−ピリジンジカルボン酸２４３ｍｇが、ベージュ色の固体の形態で得られ、これを次の工程でそのまま用いた。