【誤訳訂正書】
【提出日】平成19年1月22日(2007.1.22)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【書類名】  明細書
【発明の名称】試料サンプルを混合及び処理するための改善された方法
【特許請求の範囲】
【請求項１】  その試料容器内にカバー及び分散部材を有する試料容器内のサンプルを混合及び処理するための方法であって、前記サンプルが流体内の粒子状物質を含み、前記分散部材が前記カバーに対して固定され、前記カバーが前記試料容器に対して回転可能であり、前記方法が、
混合装置上の受容器内に前記試料容器を置くステップと、
前記試料容器に対して相対的に回転するように前記カバーを係合するステップと、
混合装置を作動させて、前記試料容器を前記カバーに対して回転させ、これにより、前記粒子状物質が、前記分散部材の相対的な回転により前記サンプル全体にわたり分散されるようにするステップと、
前記混合装置を作動解除するステップと、
分散された前記粒子状物質を含む前記サンプルを、前記カバー上のハウジング内に設けられたフィルタ組立体を通過させて、これにより、前記粒子状物質が捕集表面上に実質的に単一の層で捕捉されるステップと、
前記ハウジングを開いて捕集表面上の前記粒子状物質の層を曝露するステップと、
前記粒子状物質の暴露層を顕微鏡スライドに接触させ、これにより、前記捕捉された粒子状物質が、前記捕集場所から前記顕微鏡スライドへ移動されるステップとを含む方法。
【請求項２】  前記カバーが、前記試料容器に対して回転可能な第１の部分と、前記試料容器に対して固定可能な第２の部分と、前記第１の部分と前記第２の部分との間の破壊可能な密封とを含み、前記方法がさらに、前記受容器内に前記試料容器を置く前に前記密封を破壊して、前記第１の部分と前記第２の部分とを互いに対して回転可能にするステップを含む請求項１に記載の方法。
【請求項３】  前記カバーが、前記試料容器内の前記サンプルと流体的に連通するポンプを含み、前記分散された粒子状物質を含むサンプルをフィルタ組立体に通過させるステップが、前記ポンプを作動させて前記試料容器内に吸引させるステップを含む請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】  前記ポンプが注射器を含み、前記サンプルを引張るステップが注射器のプランジャを引張るステップを含む請求項３に記載の方法。
【請求項５】  前記混合装置を作動解除した後、前記混合装置から前記試料容器及び前記カバーを取り外すステップをさらに含む請求項１から請求項４のうちのいずれか一に記載の方法。
【請求項６】  前記フィルタ組立体を第２のフィルタ組立体と置換するステップと、
前記第２のフィルタ組立体を通過させて、分散された粒子状物質を含むサンプルを引張り、これにより、前記粒子状物質が第２の捕集表面上に捕捉されるステップと、
前記第２の捕集表面を第２の顕微鏡スライドに接触させ、これにより、前記捕捉された粒子状物質が、前記第２の捕集場所から前記第２の顕微鏡スライドへ移動されるステップと
をさらに含む請求項１に記載の方法。
【請求項７】  前記捕捉された粒子状物質を、前記顕微鏡スライドに固定するステップをさらに含む請求項１から請求項６のうちのいずれか一に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
＜発明の背景＞
１．発明の分野
本発明は、改善された細胞学的プロトコルで使用するのに適した、体液から細胞の均一な層を捕集するための、改善された装置及び方法に関する。
【０００２】
２．関連技術の説明
様々な技術において、流体から、通常は粒子状物質である物質を分離する能力および／または容易性は、流体内の物質の存在を求めて試験する能力における重要な要素である。サンプルの調製に伴う干渉により、プロセスが充分に高い信頼性を得られない程度にまで、標的細胞が不鮮明となることがあまりにも多かったり、またはコストがかかりすぎたりする。干渉を低減することは、しばしば、粘液様凝集塊及び細胞凝集体を適切に分離及び分散させることの要因の１つである。
【０００３】
同様の状況は、環境的試験、放射線調査、癌スクリーニング、細胞学的試験、微生物学的試験、及び危険な廃棄物汚染などを含む検出および／または診断を含む多数の他の分野に適用される。
【０００４】
サンプルの細胞学的試験に要求されるすべては、細胞のサンプルが、患者から採取されるが、そのサンプルは、通常、頸管サンプルの場合のように領域を掻爬または綿棒により払拭採取することにより行われるか、または、胸腔、膀胱、脊柱管から得られた体液などの体液を捕集することにより、または、微小針吸引法により行うことが可能である。従来の手作業の細胞学的試験において、流体内の細胞は、次いで、観察のためにガラススライド上に移動される。従来の自動化細胞学的試験において、フィルタ組立体は、懸濁液内に置かれ、フィルタ組立体は、細胞を分散し、かつ、フィルタ上に細胞を捕捉し、フィルムは、取外され、取外され、顕微鏡スライドと接触される。
【０００５】
これらの試みのすべてにおいて、サンプル調製プロトコルにおける制限要因は、固体物質を、固体物質の液体基質（例えば、生理学的、生物学的及び環境的などの様々な流体）から、適切に分離し、顕微鏡検査に容易に使用可能な形で固体物質を捕集及び濃縮することにある。様々なタイプの生物学的流体、特に喀痰などの粘液様凝集塊を破砕し、細胞凝集体を破砕するための様々な処理ステップは、流体内の細胞を均一に分配し、このようにして、流体の一部の顕微鏡検査が流体内の粒子状物質内のすべての細胞の代表的なサンプルを提供するようにデザインされている。
【０００６】
従来技術には、流体内の細胞を分散させるための多数の方法、装置、及び構造が含まれる。例えば、米国特許第5,143,627号明細書では、サンプル容器が開かれ、分散部材が懸濁液内に挿入され、分散部材が数分間にわたり回転される。従来技術の別の１つの例では、Saccomanno法が、喀痰を処理するのに使用されるが、この処理は時間がかかり、多数の処理ステップを含む。
【０００７】
新鮮な細胞を得るために尿を迅速に処理することは、従来、定量培養の結果や、尿分析及び顕微鏡検査の精度を保証するために推奨された。新鮮な細胞は、保存された尿からの細胞に比して、大幅に良好にガラススライドに付着する傾向を有し、これにより、細胞が、ガラス体上によりなめらかに伸ばされることが可能となる。処理における遅延、入院患者または外来患者における怠慢な処置、冷凍の欠如により、最適でないスライド調製が発生することもある。遅延問題に対する１つの公知の解決法は、尿に化学的保存料を使用することにある。尿試料内に液体保存料が存在することにより、例えばスライド顕微鏡検査などの従来の様々なタイプの定量分析における、尿の潜在的有用性が制限されることもある。
【０００８】
尿または生物学的流体容器の蓋を取り外さずに、液状生物学的サンプルを試験できるように、多数の尿試料容器または他の生物学的流体試料容器が開発されている。従来技術のいずれも、均一層内の細胞を検査のためにスライドに移し、同時に、細胞を採取する流体を保存する問題を解決しなかった。
【０００９】
現在、体液サンプルは、特別の容器を使用して、細胞学的試験のために捕集される。これらの容器は、通常、捕集場所から細胞学的実験室への輸送の間、細胞学的試料を保存するための保存溶液を含む。さらに、綿棒使用払拭採取、塗抹、液体洗浄使用採取、ブラシ使用採取を使用して、体腔から捕集された細胞学的試料は、細胞を染色または試験のためにスライドまたは膜上に移行する前に、定着薬（例えばアルコールまたはアセトン定着薬）を有する特別の容器内にも保存される。
【００１０】
診断的微生物学および／または細胞学は、特に臨床病理学の分野において、細胞の顕微鏡検査及び他の顕微鏡的分析を診断の基礎とする。診断の精度と、最適に解釈可能な試料の調製とは、通常、適切なサンプル調製に依存する。免疫細胞化学及び画像解析などの最近の方法は、再現可能で、迅速で、生物学的な危険無しで安価な調製を必要とする。本発明の異なる細胞調製技術は、不均一な細胞密度、不均一な細胞分布及び空気乾燥の人為的結果の問題に対処する。これらの調製により、細胞は均一に分布され、これにより、優れた形態が得られ、これにより、光学顕微鏡の視覚化が改善され、画像血球計算装置の使用が可能となる。
【００１１】
本発明の固体物質調製技術は、不均一な物質密度、不均一な物質分布、及び、サンプル調製に関与する処理ステップの数に起因するサンプル損失に対処する。本発明の調製により、固体の均一な分布が達成され、これにより、優れた形態が得られ、視覚化が改善され、これらの調製サンプルは、サンプルをさらに操作または調製する必要性なしに、光吸収分析のために容易に位置決めされ、利用されることが可能である。
【００１２】
＜発明の概要＞
本発明は、検出、分析、定量化、および／または視覚化のために、物質を捕集するための装置及び方法に関する。本発明の装置及び方法は、特に、生物学的、生理学的、及び環境的流体から物質を分離するのに適し、細胞学的検査のために、改善された方法で粒子状物質を提供する。本発明の装置及び方法は、特に、喀痰または他の高度に粘液様の内容物の流体に適する。
【００１３】
本発明は、捕集容器のカバーの一部と係合するための構造、及び、捕集容器を回転させるための１つ以上の構造を含む装置に関する。本装置は、単一のサンプル容器または２つ以上のサンプル容器を処理することが可能であり、手動、半自動、または自動で操作されることが可能である。
【００１４】
本発明のいくつかの実施例では、カバーは、外側定置カバー及び内側回転可能カバーを含む。本発明の１つの好ましい実施例では、内側及び外側カバーは、第１の位置では、互いに対して回転可能でなく、第２の位置では、互いに対して自由に回転可能である。
【００１５】
本発明の装置は、サンプル容器を回転させるための構造または部材と、例えばカバーの一部などのサンプル容器の一部と係合し、前記一部を適所に保持するための別の１つの構造または部材とを含む。
【００１６】
本発明は、スライドに適用するために捕集容器から除去可能に取外されることが可能である、細胞学的捕集装置またはアッセイモジュール内の尿または他の生物学的流体から細胞の均一層を捕集するための装置及び方法に関する。捕集物を扱う患者または医療関係者は、この別個の容器を密封することが可能である。細胞学的捕集装置内に細胞を捕集することにより、保存料、作業者または外部物質により細胞が汚染されることなしに、均一な細胞スライドを得ることが可能となる。捕集容器から細胞学的捕集装置への移動は、捕集された試料を注いだりピペット処理することなしに、実施することが可能である。好ましくは、いったんサンプルが捕集されると、本発明の装置は、流体から粒子状物質を分離するために開かれる必要がない。すなわち、本発明の装置は、閉鎖系であり、粒子状物質を閉鎖系を使用して捕集することが可能である。
【００１７】
本発明は、サンプルが捕集された時間から、粒子状物質が捕集場所上に捕捉されるまで、閉鎖されている細胞捕集及び配分装置に関する。いったんサンプルが処理され、すなわち、サンプルが捕集され、流体内の粒子状物質は分散され、流体内の粒子状物質は、捕集場所上に粒子状物質を捕集することにより、流体から分離されると、本装置は、好ましくは、解体され、これにより、顕微鏡検査のために、本装置からスライドへ細胞が、差し向かいで移動されることが可能となる。本発明は、顕微鏡スライドへ移動されることが可能である細胞単層を捕集するための改善された装置及び方法を提供する。
【００１８】
本発明の装置により、熟練技術者が、サンプル基質を適切に調製する必要性が除去される。このようにして、時間、価格、及び専門知識及び専門技術が、サンプル調製プロトコルにおける要因として見なされる必要性が除去または低減される。
【００１９】
本発明の装置及び方法は、サンプル調製における利点も提供する、何故ならば本発明の装置及び方法は、新鮮で未処理の細胞、改変されていない細胞で使用するのに適し、特に、（約４０ミクロン以上までの）固体物質の均一薄層を提供することが可能である。本発明は、特に、例えば、パップ塗抹サンプルのめに細胞を捕集するために、及び、流体内に粘液様凝集塊を有する喀痰などの流体を処理するために、婦人科学的処理で有用である。
【００２０】
本発明は、前述の細胞学的捕集装置を含む細胞学的捕集及び試験キットとにも関する。細胞学的捕集キットは、細胞学的検査において通常使用される、交換フィルタ、交換使い捨て部品、および／または他の構成部品及び溶液も含む。
【００２１】
本発明の装置及び方法は、従来の微生物学及び血液学のための多数の利点を有する。捕集された細胞は、所定の領域内にあり、本発明のいくつかの実施例では、放射光源と波長吸光度計とに容易に接近可能である。細胞は、単層を成して濃縮されているので、細胞は、ほぼ常に、１つの焦点面内にあり、このようにして、他の粒子による干渉を除去及び低減し、適切な読取りを確立するのに必要な技術者の時間及び専門知識及び専門技術をほぼ不要にする。物質の重畳を最小化することが達成されたことにより、重要な物質が重畳する固体または壊死組織片の凝集塊により不鮮明にされることがほとんどなく、すべての物質を容易に検査することが可能である。本発明の装置により、所与の個体数での任意の固体物質を検出及び分析するために、自動化装置を使用することさえも可能にする。本発明の装置により、さらに、物質の化学的組成の詳細な分析が可能となる。
【００２２】
さらに、サンプル内へ攪拌機構を挿入することなしに、回転可能な部分を有する容器カバーによって、粒子状物質を攪拌または分散することができるのであれば、現在市販の装置の悩みである汚染源を除去することができる。
【００２３】
添付図面は、前述の目的及び他の目的、新規の特徴及び利点が容易に明白となる本発明の例示的な実施例を示す。
【００２４】
＜好ましい実施例の詳細な説明＞
本発明の装置は、少なくとも１つのサンプル容器を位置決めし回転させるための容器支持部材と、分散部材と連通する、容器の部分と係合し固定するためのスリーブまたはクランプとを含む。本発明の１つの好ましい実施例では、スリーブは内側カバーと係合する。
【００２５】
本発明の１つの実施例は、サンプル容器を含み、前記サンプル容器は、カバーを有し、前記カバーは、部材部材と連通する第１の部分を有し、前記第１の部分は、前記カバーの第２の部分にかみあい係合され、前記第２の部分は、前記サンプル容器と連通し、前記第１の部分に対して回転可能であり、さらに、前記サンプル容器と係合し回転させるための容器支持部材を有し、さらに、前記カバーの前記第２の部分と係合し固定するためのスリーブを有する。
【００２６】
容器および／または容器内のサンプルに対して撹拌器を回転させるための構造及び手段を提供することも重要である。以下により詳細に説明されるように、本発明の例示的な装置は、カバー内のカバーを含み、撹拌器は、定置内側カバーに固定され、容器及び外側カバーは自由に回転する。このような送達運動により撹拌器は、サンプルに対して動かされ、これにより、流体内の粒子状物質が、分散される。
【００２７】
本発明の装置は、好ましくは、新鮮なサンプルバイアル瓶、未使用フィルタ組立体、各個別の細胞試料のための各１つの未使用顕微鏡スライドを採用する。さらに、比較的簡単な操作と、装置が行う多機能とにより、作業者の現場作業及び現場時間の必要性が最小化され、保守及び準備が最小化される。本発明の１つの好ましい実施例では、サンプル容器は、処理全期間にわたり閉鎖され、サンプル内の粒子状物質が捕集場所上に捕集されると、初めて開放される。
【００２８】
本発明は、生物学的、生理学的、または環境的流体などの流体を捕集し、遠心分離無しに流体から所望の物質を除去し、物質を診断及び試験するための装置及び方法も含む。本発明の１つの好ましい実施例では、粒子状物質が、捕集場所上に捕集される。本発明の１つの最も好ましい実施例では、粒子状物質は、単層を成して、所定の空間的配置で捕集される。
【００２９】
本発明は、粒子状物質を含む流体を処理するための改善された装置及び方法も含む。本発明の装置及び方法は、好ましくは、固定された撹拌器などを中心としてサンプル容器を回転させることにより、サンプル内の粒子状物質を分散させることを含む。本装置は、サンプル容器と係合し回転させるための１つ以上の構造と、撹拌器または分散部材と連通するかまたは撹拌器または分散部材を含む、サンプル部材のカバーの部分と係合し固定するための１つ以上の構造とを含む。
【００３０】
本発明は、通常は生物学的流体である流体を捕集及び処理するための改善された装置であり、前記装置は、捕集場所と、流体から粒子状物質を分離する膜と、多孔質支持部材と、多孔質支持部材であって、この多孔質支持部材は、少なくとも１つの貫通穴を有し、好ましくは、貫通穴は、前記多孔質支持部材の周縁の近傍に配置され、前記貫通穴は、ハウジングを開いて更なる処理のためにフィルタ膜を曝すと、フィルタ膜が多孔質支持部材上に保持されるように付加的な表面張力を付与するものである多孔質支持部材と、捕集チャンバを通過する少なくとも２つの流体流路を確立する多孔配置部と、捕集した粒子状物質を所定のパターンに形成する多孔配置座部と、同心チャネルを有する捕集チャンバと、１つ以上の弾性部材を有するチャネルと、１つ以上の弾性部材を有するチャンバ座部と、柱を有するチャンバ座部または基部と、１つ以上の所定の表面改質部を有するチャンバ座部と、捕集場所上の粒子状物質の所定の空間的配置を促進する１つ以上の部材を有する座部と、チャンバを貫流する流体の流れを促進する構造とのうちから、１つ以上のものを有する粒子状物質捕集チャンバを含む。
【００３１】
本発明の装置は、捕集チャンバ内に捕集された試料を混合するように形状形成および／または順応されている構造も含む。例示的な構造は、回転可能カバー、または回転する、カバーの部分と、捕集容器内に延びる管などで、前記管は、試料を混合する１つ以上の部材を含む管とを含むが、これらに制限されない。カバーは、流体密密封でカバーの一部とぴったりと係合する部分も含むこともある。カバーは、液体密であるが流体密ではない密封でカバーの一部とぴったりと係合する部分を含むこともある。
【００３２】
本発明の装置は、ポンプまたは注射器部分を含むこともあり、前記部分は、選択的に、ポンプまたは注射器内に流体の所定量を流入させることを可能にする１つ以上の部材を含む。本発明の装置は、フィルタ組立体を貫流させて引張るための真空ポンプなどと連通することが可能である構造を含むこともある。
【００３３】
本発明の装置及び方法は、手持ち手動システムまたは構造、半自動化システムまたは構造、または全自動化システム又は構造に形成されることも可能である。
【００３４】
本発明の装置及び方法は、生物学的流体などの流体から、細胞などの粒子状物質を除去するための初めて完全に閉鎖されている系である。本発明では、いったんサンプルが、サンプル容器内に捕集され、カバーが、（詳細に後述する）第１の位置に動かされると、容器またはシステムは、粒子状物質が捕集場所上に捕集され、顕微鏡スライドへ移動される準備完了となるまで、開かれる必要がない。
【００３５】
本発明は、本発明の装置を使用して流体を処理することにより、顕微鏡検査のために流体を調製することと、本装置内の捕集場所上に粒子状物質を捕集することも含む。
【００３６】
本発明は、捕集容器内にサンプルを捕集することと、捕集部材上に物質を捕集することと、捕集部材上の捕集物質を、顕微鏡スライドなどに移動させることを含む、物質を分析するための方法も含む。好ましくは、双方の捕集ステップは、同一のハウジング内で行われる。
【００３７】
本発明の装置は、１つ以上の分離可能な部材を含むこともある。本発明の１つの好ましい実施例では、本装置は、分離可能な多孔配置ハウジングを含む。本発明の１つの最も好ましい実施例では、本装置は、多孔配置部の少なくとも一部を係止することが可能である、ハウジングの頂部を有する多孔配置ハウジングを含む。
【００３８】
本発明は、本発明の物質捕集部材と、流体試料カップと、流体がアッセイモジュールを貫流するようにするためのポンプとを含む、アッセイモジュールを有するキットも含む。
【００３９】
本発明に１つの好ましい実施例では、試料カップは、液体試料を捕集するためのチャンバと、チャンバと流体的に連通する、流体内の粒子状物質を分離し、捕集ゾーン内に分離された粒子状物質を捕集するための粒子状物質分離チャンバまたはモジュールとを含む。本発明の１つの最も好ましい実施例では、分離された粒子状物質は、捕集ゾーン内に単層を成して捕集される。本発明の１つの好ましい実施例では、粒子状物質分離チャンバと流体的に連通する中空管も含む。より好ましくは、中空管は、試料を混合するおよび／または試料内の粒子状物質を分散させるための手段を含む。例示的な手段は、撹拌器、フィン、ブラシ、綿棒、ほうき、スパチュラなどを含むが、これらに制限されない。
【００４０】
本発明の別の１つの実施例では、本装置は、試料容器と、前述の粒子状物質分離チャンバと、ポンプまたは注射器などとを含む。本発明のこの実施例では、様々な構造が、試料容器から、粒子状物質分離チャンバを貫流して、注射器内に流入する流体流路を提供する。
【００４１】
本願明細書において、「サンプル」とは、例えば粒子状物質などの固体物質と組合せての任意の流体であって、前記流体から粒子成分を捕集してサンプルを調整して、サンプル内の前記粒子成分の正体及び存在が確認される流体のことである。通常、サンプルの流体成分は、液体である。しかし、流体は、空気またはガスであることもある。例として、例えば尿などの生物学的流体内の癌細胞またはある特定の蛋白質の存在を同定する場合がある。別の１つの例では、電子工業で使用される超純水内の、汚染物質分子などの汚染物の性質を評価する場合がある。１つの例示的な流体は、例えば血液、脊髄液、または羊水などの体液、気管支洗浄液、喀痰、微小針吸引液、工業処理液、及び電子的または医療的透析液などを含むが、これらに制限されない。本発明は、処理される流体のタイプにより制限されないことが意図される。
【００４２】
本願明細書において、「粒子状物質」とは、捕集され、好ましくは細胞学的検査により評価されることが可能である流体内の任意の物質のことである。例示的な粒子状物質は、細胞または細胞断片、蛋白質、分子、重合体、ゴム、安定剤、抗酸化剤、促進剤、シリコーン、アルキド、チオコール、パラフィン、熱可塑剤、細菌、農薬、及び殺草薬を含むが、これらに制限されない。特定の例示的重合体物質は、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリイソブチレン、ポリアクリロニトリル、ポリエチレングリコール、ポリ塩化ビニル、ポリスチレン、ポリスルフィド、ポリメチルメタクリレート、ポリエチレンテレフタレート、ビスフェノールＡ（通常の環境汚染因子）、エチルセルロース、ニトロセルロース、ポリウレタン、ナイロンなどを含むが、これらに制限されない。特定の例示的な生物学的物質は、癌細胞を含み、転移性癌細胞と通常の癌細胞との間の区別を含み、蛋白質、核酸、抗体などを含む。本発明は、処理される物質のタイプにより制限されないことが意図される。
【００４３】
本発明の細胞学的捕集装置は、任意の生物学的流体に使用されることが可能であるが、特に、尿及びパプ塗抹サンプルのための尿関連細胞、または喀痰からの試験サンプルを調製するのに有用である。細胞学における細胞変化の視覚化のために最も広く使用される染色は、パパニコロー染色手順である。婦人科学的または婦人科学的でない用途の双方に使用されるこの染色法は、基本的に、ブルーの核と、オレンジ、赤色緑の細胞質対比染色から成る。核染色は、正常及び異常の細胞に関連する色彩パターンを示し、細胞質染色は、細胞の起源を示すのを支援する。この手順の成功は、核の詳細及び細胞分化の鮮明度を含む多数の要因を観察する能力に帰着されることが可能である。この染色手順により、目にやさしく、目の緊張を緩和する多色調製が得られる。
【００４４】
本発明は、処理される物質のタイプにより制限されないことが意図される。本発明の１つの最も好ましい実施例では、流体は、尿であり、粒子状物質は細胞である。
【００４５】
本発明の粒子状物質処理装置により、いったん細胞が、適切な緩衝液により均一化されると、ＤＮＡ鑑定及び染色体分析を実施するために、生物学的流体から、新鮮な細胞および／または微生物が単離及び捕集されることが可能となる。
【００４６】
本願明細書において、「連通することが可能である」、「連通する」などは、当業者によく知られているように、システムを貫流する流体流を確立するための任意の手段、構造、または方法に関する。例示的な構造は、図に示されている。例えば、導管は、別の導管上のかみあわされている接続部品を収容するまたはこの接続管に接続することが可能である接続部品を有することもある。本願明細書において、接続管とは、別の部品への接合部を形成するか、または別の部品に自身を楔合するのに使用される任意の構造のことである。これらの接続部品または接続管は、装置、組立、またはシステムの様々な構成要素を貫流する流体流路を確立する。典型的は接続部品は、一緒に結合される、ルーアータイプ、ねじタイプ、摩擦タイプのかみあい接続部品または接続管を含むが、これらに制限されない。
【００４７】
本願明細書において、「係合することが可能である」、「係合」などの用語は、互いに異なって位置合せ、かみあい、または近傍に位置する、当接して位置することが可能である補足的構造に関する。例示的な構造は、前述の接続部品を含む。 本発明の１つの最も好ましい実施例では、試料すなわちサンプルは、以下に説明されるデザイン及び機能を有するサンプル容器内に捕集される。サンプル容器は、通常、カバーされ、フィルタ組立体と係合するのに適する部分を有する。本発明の１つの好ましい実施例では、容器またはカバーはフィルタ組立体を収容することが可能である中央凹部を含む。本発明のいくつかの実施例では、中央凹部も、試料容器内に延びる中空管と連通するまたは係合する。選択的に、中空管の一部は、撹拌部材、部材部材、または撹拌器を含む。
【００４８】
図１に本発明の例示的な実施例を示す。本発明は、粒子状物質分離装置１０を含み、この装置１０は、捕集チャンバ２３を形成する試料捕集容器２０と、多孔配置部３３のためのハウジングを形成する粒子状物質分離ハウジング３０と、ポンプ４０とを含む。図１の本発明の実施例は、分散部材５１を備えた中空管５０も含む。図３に、完全な混合組立体を示す。この混合組立体は、混合装置８０を含み、この混合装置８０は、容器２０の底部を収容することが可能である回転可能な容器支持部材４１を有する。容器２０は、カバーを備えており、このカバーは、好ましくは、容器２０と一緒に回転可能な第１の部分７１と、固定されている第２の部分７２とを含む。カバーの第２の部分７２は、容器２０内に延びる中空管５０を含むかこれと係合または連通し、多孔配置ハウジングの下部３２を含む。図示のように、第２の部分７２は、ポンプ４０の端部と一体的に形成されているかまたはこれと係合することが可能である。本発明の装置は、注射器（ポンプ）と容器の組立体をカバーするスリーブ６４などを含む。スリーブ６４などは、好ましくは、容器支持部材上の容器と注射器との間の位置合せを維持することが可能である。スリーブ６４は、好ましくは、スリーブ内に注射器（ポンプ）４０を係合させ位置決めするためのガスケット６１などを含む。選択的に、スリーブ６４は、カバー６２を含むこともある。１つの好ましい実施例では、スリーブ内のガスケットは、カバーの一部と係合する。
【００４９】
本発明の１つの代替実施例では、試料を捕集及び処理する組立体１０は、複数の容器、複数の容器支持部材、複数のスリーブ、または、複数のガスケットを有する単一のスリーブとともに使用することが可能である。
【００５０】
本発明の１つの好ましい実施例では、試料カップは、液体試料を捕集するためのチャンバと、流体から粒子状物質を分離し、捕集場所に粒子状物質を捕集するためのフィルタ組立体とを含む。本発明の最も好ましい実施例では、分離された粒子状物質は、本発明に従って膜上に単層を成して捕集される。本発明の好ましい実施例は、サンプルとフィルタ組立体との間の流体的連通を確立する中空管を有するカバーも含む。より好ましくは、中空管は、試料を混合するおよび／または試料内の粒子状物質を分散するための手段を含む。
【００５１】
これらの部材のそれぞれについて、以下、より詳細に説明する。
【００５２】
本発明では、容器支持部材４１は、軸線を中心として回転可能である。支持部材の運動を促進するベアリングが設けられ、ベルト駆動装置、歯車装置などの動力伝達装置により回転可能であり、ステッピングモータなどを使用して垂直に可動である。
【００５３】
混合装置８０は、プラットフォーム（容器支持部材）４１を含み、このプラットフォームは、試料容器２０の底部を収容することが可能な、好ましくは１つの及び任意選択的により複数のソケット４２を有する。試料容器２０は、ソケット４２内にぴたりと嵌るか、または、ソケット４２は、適所に試料容器を位置決めし保持する様々な弾性部材のうちの任意のものを含むこともある。例示的な弾性部材は、Ｏリングまたはゴムガスケットを含む。
【００５４】
試料容器は、本発明の装置内でさらに処理するために、容器支持部材上に手動によりまたは機械的に位置決めすることが可能である。容器支持部材は、好ましくは、ほぼ平面的なプラットフォーム、ディスク、シート、棚、トレイなどである。本発明の好ましい実施例では、サンプル容器は、１つ以上の試料容器を位置決めするおよび／または係止するのに適する案内部材を含む。本発明のより好ましい実施例では、容器支持部材は、サンプル容器の少なくとも１つのサイズに対応することが可能である１つ以上の凹部または空洞を含む。本発明の１つの最も好ましい実施例では、容器支持部材は、好ましくは可動、すなわち、軸線を中心として回転することが可能であり、これにより、試料容器を回転させる。
【００５５】
図３に示すように、プラットフォーム４１は、ハウジング４４の一部上に載置するかまたはこれを形成する。ハウジング４４は、中心に配置されている駆動装置、太陽歯車、電動機４３などを包囲する。電動機４３は、ソケット４２または容器２０と連通するかまたはこれに対応することが可能である複数の遊星歯車と係合することが可能である。ソケットの一部は、プラットフォーム４１が回転可能であるように、ベルトなどを係合することが可能である歯車または歯部を含むこともある。前述のように、このベルト駆動回転運動は、試料容器に伝達され、このようにして、容器内に延びる撹拌器は、サンプルを撹拌する。本発明の１つの好ましい実施例では、連接棒４５の回転運動は、ソケット４２を回転させ、これにより、ソケット４２は、フィン（分散部材）５１に対して容器２０を回転させる。代替的に、連接棒４５は、フィン５１と係合し回転させる部材を含む。
【００５６】
本発明では、試料容器２０は、流体好ましくは生物学的流体を保持するのに適する任意の容器を含む。典型的な容器は、側壁２１及び底部壁２２を含み、側壁２１及び底部壁２２は、組合せで、流体を捕集、保持、または貯蔵するための開放端２４を有するチャンバ２３を提供する。典型的な流体は、体液などの生物学的流体、排水流体などを含むが、これらに制限されない。典型的な体液は、尿または他の生物学的流体例えば血液、脳脊髄液（ＣＳＦ）、気管支洗浄液、喀痰または微小針吸引液を含む。
【００５７】
容器（及び、本発明の装置を形成する部材の任意のもの）を形成するのに使用される形態及び材料は、様々な材料、形状、及びサイズのうちの任意のものでよい。例えば、カップは、処理する流体と相容性を有する任意の材料から形成することが可能である。容器と、底部壁への側壁の組立体は、任意の従来の組立体とすることが可能である。本発明の１つの好ましい実施例では、底部壁２２は、図１に示すように、円錐形部材である。選択的に、底部壁２２または側壁２１は、チャンバ内に延びる１つ以上のフィンなど（図示せず）を含むこともある。このようなフィンは、容器内のサンプルが、容器の回転により混合される、以下に詳細に説明される本発明の実施例において望ましい。
【００５８】
図１〜３に示すように、本発明の装置は、カバーまたは蓋３１も含む。本発明の１つの好ましい実施例では、カバーは、多孔配置ハウジングの下部３２を収容することが可能である。カバー３１は、容器２０の側壁２１と係合することが可能である、下方に延びる部材７１を含むこともある。カバー３１は、容器２０の開放端２４を閉鎖するまたは密封する任意の形態または形状であることが可能である。
【００５９】
カバーは、多孔配置ハウジングの下部３２を収容することが可能である開口を有する部分を含む。この部分と下部３２との間の係合は、様々に形成することが可能であるにもかかわらず、下部３２は、好ましくは、この部分からの突出部５４を収容することが可能である溝５５を含む。本発明の１つの最も好ましい実施例では、係合は、スナップフィットであり、多孔配置ハウジング部分３２と、突出部５４との間の係合により、ハウジング部分３２は回転することが可能である。この形態は、好ましくは、液体密であり、本発明の１つの最も好ましい実施例では、密封は、液体密であるが、流体密（例えば空気密）でない。
【００６０】
カバー３１の１つの代替的形態が、図２に示されている。カバーは、所望の機能を達成するように様々な形成されることが可能である。本発明のこの実施例では、カバー３１は、カバーの外側部分が内側部分に対して動くことを可能にする構造及び手段を含む。図示のように、カバー３１は、外側カバー７１及び内側カバー７２を含む。内側カバー７２は、好ましくは、管５０に固定されるかまたはこれと流体的に連通されている。本発明の１つの好ましい実施例では、カバー７１は、容器に締付け固定されると、内側カバー７２及び管５０を中心として回転する。外側カバー７１と内側カバー７２との間のこのような相対運動により、容器２３内のサンプルは、撹拌器５１に対して動かされる。
【００６１】
本発明の最も好ましい実施例は、内側部分または内側カバーと外側部分または外側カバーとを有するカバーを含むものである。このカバーを閉じたり、自由に回転可能な内側または外側の部分もしくはカバーのうちの１つを取外したりすることは、複数のステップの手順で行われる。内側カバーと外側カバーを容器の密封に使用する場合は、内側カバーと外側カバーを互いに自由に回転させないようにすることが好ましい。双方のカバーは、第１の位置で容器を密封する。第２の位置で、例えば外側カバーを付加的にねじり、外側カバーを、内側カバーとの接続から解放することで、止め部材または密封部材などが破断される。第２の位置で、外側カバーは、内側カバーに対して自由に回転する。
【００６２】
図５は、スロットを有するカバーに関する本発明の別の１つの実施例も示す。このスロットを経て撹拌器またはブラシが容器内に挿入される。本発明の１つの好ましい実施例では、カバー内のスロットまたは開口は、容器が使用のために準備完了するまで、汚染から容器の内部を保護する、取外し可能または貫通可能なカバリングによりカバーすることが可能である。例えば、ブラシなどを、頸管サンプルの捕集に使用し、カバリングをカバーから取外し、このブラシを容器内に挿入することが可能である。
【００６３】
本発明では、本発明の装置は、様々に形成することが可能である粒子状物質分離ハウジングを含む。多孔配置部３３を収容することが可能である任意のハウジングを、使用することが可能である。
【００６４】
図１に示すように、粒子状物質分離ハウジング３０は、好ましくは、頂部（上部）５３と底部（下部）３２により形成される、１つの二部品構成ハウジングである。本発明の１つの好ましい実施例では、頂部５３は、底部３２と取外し可能に係合する。多孔配置部３３にアクセスを提供する任意のハウジング形態または組立体が好ましい。頂部４１と底部３２とは、液体密の密封または流体密の密封例えば（ねじ付またはねじ無の）ルーアータイプ、ねじタイプ、摩擦タイプ、先細りかみ合い接続または（図示の）スナップフィットなどを提供する任意のかみ合い接続または手段により、互いに接続するまたは締付け固定することが可能である。
【００６５】
底部３２は、多孔配置部３３を着座させるのに適する側壁及び底部壁を含む。底部３２は、中空管５０と連通する中央孔または開口３４を含むこともある。本発明の１つの好ましい実施例では、中空管５０は、試料容器２０内に延びる。本発明の１つの好ましい実施例では、底部３２は、カバー３１内で回転可能である別個の構造であることもある。液体密の組立体を維持しつつ、遠心分離回転を容易にすることを達成するために、底部３２は、トングまたは溝配置（図１及び３）により、カバー３１とかみあい係合することが可能である。代替的に、カバーは、内側カバー及び外側カバー（図２及び４）を含むこともあり、または、互いに対して可動である部分を含むこともある。
【００６６】
本発明の１つの実施例では、多孔配置ハウジングの底部３２は、底部壁または座部３９を含む。図６に示すように、座部３９は、１つ以上の互いから間隔を置いて配置されているリブまたは突出部６０を含むこともある。突出部６０は、好ましくは、多孔配置部３３が、座部３９と面一に接続することを阻止するのに充分な形態、サイズ、及び形状を有する。図６の実施例では、突出部６０は、同心のリングである。
【００６７】
代替的形態を、より詳細に以下に説明する。本発明の１つの好ましい実施例では、突出部６０は、以下のうちの１つ以上の機能を有する。すなわち、使用中に、多孔配置部３３を座部３９から引き離す場合に、多孔配置部３３が座部３９との接触を維持しないように、多孔配置部３３と座部３９との間の表面張力を破壊する機能、突出部６０がハウジング内の多孔配置部の圧力を均一に配分する機能、突出部６０が多孔配置部の圧縮を阻止または抑圧する機能、及び、突出部６０が、捕集した物質を所定の形態または空間的分布で、配分することが可能な機能である。
【００６８】
本発明では、座部３９の表面は、多孔配置部が自身を座部から解放する能力を促進し、捕集場所上の粒子状物質の所定の空間的分布を促進し、および／または、多孔配置部の圧縮を阻止または抑圧する、１つ以上の構造、形態、または表面テクスチャーを含む。本発明の１つの実施例は、前述の突出部６０などの同心の突出部を含む。本発明の１つの最も好ましい実施例では、座部の表面は、日時計または時計面構造内に組込まれる。これらの実施例の双方とも、及び、本願明細書に開示されている他の表面形態は、所定の空間的配置内の捕集場所上の粒子状物質の捕集を促進する。他の形態は、格子、網状線、同心の正方形または方形、または一連の連続的または別々の構造、結節、隆起部、顆粒などを含むが、これらに制限されない。座部の表面にテクスチャーを与える任意の構成要素、構造、または化学薬品が、本発明での使用に適するであろう。
【００６９】
本発明の別の１つの実施例では、座部３９および／または下部３２は、選択的に、チャネルなどを含む。本発明の１つの好ましい実施例では、座部３９は、チャネルへ向かって外方へ向かって僅かに傾斜する。座部とチャネルとの僅かな傾斜は、ハウジングを確立する流体流を促進し、座部の表面張力を低減し、これら双方により、多孔配置部が、多孔配置ハウジングの下部３２から自身を係合解除する多孔配置部の能力を促進する。本発明のこの態様は、多孔配置部の解放を促進する別の構造である。
【００７０】
本発明では、粒子状物質分離ハウジング３０は、粒子状物質を含む流体がハウジング３０を通過する際、粒子状物質を捕集することが可能である粒子状物質捕集場所３６を有する多孔配置部３３を収容することが可能である。
【００７１】
図７に示すように、捕集場所（第１の多孔質媒体）３６、例えばフィルタ膜を、第２の多孔質媒体３７に係止することを保証するために、１つ以上の貫通孔７３を、第２の多孔質媒体３７内に配置することが可能である。
【００７２】
物質を捕集することが可能である捕集場所を有する多孔配置部３３は、流体流路を横断して配置されることが可能であり、この場合、捕集場所３６は、中空管５０と連通する。物質分離ハウジング内の多孔配置部３３は、好ましくは、第１の分岐及び第２の分岐を有する少なくとも１つの流体流路を形成することが可能であり、この場合、第１の分岐は、捕集場所３６を通り抜けて延び、第２の分岐は、捕集場所３６を迂回する。
【００７３】
多孔質媒体を形成するのに使用される物質の性質、互いに対する及び処理する液体に対する、多孔質媒体のために選択された物質の相容性は、所与の用途のための多孔質媒体のための特定の物質を選択する際に考慮されるべきすべての要因である。
【００７４】
１つの好ましい実施例では、本発明は、第１の多孔質媒体３６であって、物質が第１の多孔質媒体３６を通過することを阻止するのに適する第１の多孔質媒体３６と、第２の多孔質媒体３７であって、流体が第２の多孔質媒体３７を貫流するのを可能にする第２の多孔質媒体３７とを含む。第２の多孔質媒体は、流体から粒子状物質を除去することが可能であることもあり、可能でないこともあり、これは、特定の装置の必要性に従ってのデザインの選択に依存する。１つの好ましい実施例では、第１の多孔質媒体は、粒子状物質を捕捉または捕集するのに適し、より好ましくは、均一のまたは単一の層を成して、固体を捕捉または捕集するのに適する。１つの好ましい実施例は、第１の多孔質媒体のためのサポートとして適する第２の多孔質媒体も含む。
【００７５】
１つの好ましい実施例では、多孔配置部は、多孔質ポリカーボネート膜であって、細胞がこの膜を通過することを阻止するのに適する多孔質ポリカーボネート膜から成る第１の多孔質媒体を含む。多孔配置部は、さらに、デプスフィルタを形成する第２の多孔質媒体を含む。デプスフィルタは、ポリプロピレンまたは高密度ポリエチレンテレフタレートＰＯＲＥＸR多孔質プラスチックから形成することが可能である。部分６３は、多孔配置部が多孔配置ハウジング内に配置されると、多孔配置部の圧縮を低減または軽減する構造及び形態とすることが意図されるものである。
【００７６】
様々なタイプの多孔配置部が、本発明の実施例の多孔配置部と相互交換的に使用できることに注意されたい。ポリカーボネート膜は、本発明の細胞学的捕集装置での使用に適するが、他の多孔質膜も使用に適する。例示的な多孔質膜は、当該技術分野で良く知られており、米国特許第5,471,994号明細書及び米国特許第5,301,685号明細書に開示されている。
【００７７】
多孔質膜は、好ましくは、約０．２２〜約８ミクロン、より好ましくは約１〜約６ミクロン、最も好ましくは約２ミクロンの孔径を有し、これにより、多孔質膜は、３ミクロンのサイズより大きい細胞を捕捉することが可能となる。多孔質膜は、流体流が、多孔質膜を貫流し、一方、粒子状物質の通過を阻止することを可能にするのに適する。第２の多孔質媒体は、流体が第２の多孔質媒体を貫流するのに適し、流体から粒子状物質を除去することが可能であることもある。第２の多孔質媒体の孔径は、約５〜６０ミクロン、より好ましくは約１５〜約４５ミクロン、最も好ましくは約３５ミクロンである。
【００７８】
当業者には自明なように、捕集する物質のタイプおよび／またはサイズに従って、多孔質膜及び多孔質デプスフィルタの孔径を調整することにより、物質が、捕集場所３６上に捕集されることが可能となる。本発明の１つの好ましい実施例では、孔径は、物質の均一層、好ましくは物質の単層が、捕集場所上に形成されるために選択される。例えば、約３μｍ〜約４０μｍが、効果的であることが示されたが、本発明は、ある特定の領域の孔径に制限されないことが意図される。
【００７９】
本発明の別の１つの実施例では、ハウジング下部３２、管５０、及びフィン５１が、一体的ユニットを形成する。この一体的構造は、カバー３１から分離できるようにすることで、容器２０からの取外しが容易になる。本発明のこの実施例の１つの例示的な構造を、図５に示す。
【００８０】
本発明では、試料容器１０はポンプ４０を含む。本発明の１つの好ましい実施例では、ポンプ４０は、本装置内の差圧を変化させるための注射器であり、これにより、流体は試料容器を貫流することができる。
【００８１】
本発明では、ポンプは、様々に形成される。本発明の１つの好ましい実施例では、ポンプ４０は、多孔配置ハウジングの頂部５３を形成する端部を含む。頂部５３は、多孔配置部３３の下流部分と係合することが可能である座部などを含む。本発明の１つの実施例では、座部は、ハウジング内に多孔配置部３３を位置決めし、このようにして、多孔配置部３３が、使用中、動かないようにする。本発明の１つの最も好ましい実施例では、座部は、粒子状物質捕集ハウジング３０内に多孔配置部を位置決めし、多孔配置部に対する圧力をほぼ均一に配分することを促進し、多孔配置部を貫流する流体流を妨害する、多孔配置部の圧縮を低減または阻止するようなサイズ、形状、及び数の複数の突出部または柱を含む。
【００８２】
本発明の１つの好ましい実施例では、頂部５３は、多孔配置ハウジングを形成するために、底部３２と取外し可能に係合する。頂部５３は、頂部５３が底部３２と係合解除することを可能にする任意の方法及び任意の構造で、底部３２と係合することが可能である。図１の本発明の１つの好ましい実施例では、頂部５３は、フランジなどを有する下方へ延びる側壁を含み、この側壁は、底部３２の肩部と取外し可能におよび／または弾性的に係合することが可能である。
【００８３】
例えばGenex Corporationにより製造されているオートバイアルスパンガラスフィルタ（autovial spunglass filter）などの任意の適切なポンプタイプ装置を使用することが可能である。流体が細胞学的捕集装置を貫流して注射器内に強制的に流入するように絞ることが可能である、例えば試料容器などの可撓性コラプス形容器の使用も、本発明の範囲内に含まれる。
【００８４】
流体が本システムを貫流する際の動きは、流体源と、流体の目的の場所との間の圧力差を維持することにより実現可能である。この圧力差を確立する例示的な手段は、ハウジングの入口側（例えば捕集カップ）で本システムの任意の部分に圧力を加えることによるもの、ハウジングの出口側（例えば注射器）で本システムの任意の部分を真空にすることによるもの、任意の形式のポンプ例えば（Genex Corporationにより製造される）オートバイアルスパンガラスフィルタ(autovial spunglass filter)、重力ヘッド、または（流体が物質捕集装置を貫流して注射器内に強制的に流入するよう絞ることが可能である）可撓性コラプス形容器例えば試料容器などがある。本発明の１つの好ましい実施例では、注射器は、捕集カップから流体を吸引して、ハウジングを貫流させる。
【００８５】
本発明の１つの好ましい実施例では、試料容器１０は、流体を捕集チャンバ２３から引出して、粒子状物質分離ハウジング３０内に流入させるための管５０などを含む。通常、管５０は、中空であり、両端で開放状態または開放可能である。管５０は捕集チャンバ２３の底部の近傍で開放端を含み、管５０内へ連通する１つ以上の開口５２を含む。開放端および／または開口５２により、流体が捕集チャンバから引出され、これにより、異なる流体層及び沈降物を同時に試験することが可能となる。本発明の１つの好ましい実施例では、管と内側カバーとの間の接続は、接続を密封するワッシャ、ガスケットなどにより密封することが可能である。代替的に、密封部材は、管の周りで閉じる管密封ダイヤフラムから成ることもある。
【００８６】
改善された本発明の別の１つの実施例では、中空管５０は、図１に示すように、少なくとも１つの撹拌器突出部またはフィン５１などを含む。本発明の１つの好ましい実施例では、中空管５０は、回転可能であり、撹拌器５１は、液体試料を撹拌し、１つの最も好ましい実施例では、細胞および／または粒子状物質を分散させ、および／または、粘液様体などの任意の大きい粒子状物質を破断する。撹拌器は、管から独立し、サンプルを撹拌するために、磁界または電界により誘導されるボディも含むこともある。
【００８７】
本発明の１つの代替実施例では、撹拌器５１は、繊維、ブラシ、綿棒、またはほうきなどから成ることもある。好ましくは、このような繊維またはブラシは、サンプルが、撹拌器、ブラシ、またはほうきに対して渦になる場合、容器内の粒子状物質を分散させるのに適する。本発明の１つの最も好ましい実施例では、ブラシまたはほうきは、患者から粒子状物質を捕集するのに使用するのに適し、例えば頸管ブラシまたはほうきなどがある。ブラシは、カバーの一部に固定することが可能である。また、カバーは、ブラシの他端でハンドルの一部とかみあい係合するためにスロットなどを含むこともある。
【００８８】
本発明の１つの最も好ましい実施例では、中空管５０及び下部３２は、単体構造であり、下部３２、管５０、及びフィン５１は、回転可能な試料容器２０に対して定置である。例えば、容器が回転すると、容器の側壁および／または底部壁内の選択的なフィンは、容器内のサンプルに同心的な運動を発生させ、この運動は、フィン５１の存在により乱される。代替的に、下部３２、管５０、及びフィン５１は、定置の容器内で回転することもある。
【００８９】
本発明の好ましい実施例の混合装置は、混合装置のそれぞれの容器内の各サンプルを撹拌するための撹拌器を含むこともある。前述のように、各ヘッドは、サンプル内に延びる撹拌部材と係合する部分を含む。各ヘッドのこの部分は、各ヘッドの当該部分を回転させる運動伝達装置例えばベルトを回転させる電動機などに接続することが可能である。運動伝達装置は、単一ヘッドと係合することが可能であるか、または、好ましくは、すべてのヘッドと係合することが可能である。運動伝達装置のベルトは、代替的に、軸線を中心として試料容器支持部材が回転することにより作動することもある。
【００９０】
当業者には自明なように、回転速度及び回転持続時間は、サンプル内の分散量及び凝集塊または粘液様体の妥当性に影響する。回転速度が高いほど、持続時間は短いことが知られている。本願明細書に記載の装置及び固定溶液を使用して、本発明者らは、高速度回転を使用することにより、サンプル内の細胞分布が最適化されることを発見した。本発明の１つの好ましい実施例では、回転速度は、２０００〜１００００ｒｐｍでなければならず、持続時間は、僅か１分間でよい。１つの最も好ましい実施例では、高粘度の粘液様体を有するサンプル例えば喀痰において、回転速度は約３０００ｒｐｍであり、持続時間は、約５分間である。勿論、より容易に分散される粘液様体を有するサンプルは、所与の回転速度において、より短い持続時間でよい。
【００９１】
本発明は、粒子状物質捕集及び試験キットにも関し、このキットは、一体的ユニットとして捕集装置１０を含む。以下により詳細に説明するように、キットは、少なくとも１つの試料容器、少なくとも１つの粒子状物質分離組立体、少なくとも１つのポンプ、及び少なくとも１つの多孔配置部を含むこともある。本発明のキットは、交換フィルタ、交換使い捨て部品、または、粒子状物質試験または検査手順例えば細胞学的検査の間に通常使用される、他の構成要素または溶液も含むこともある。例えば、キットは、洗浄溶液、固定溶液、および／または緩衝溶液も含むこともある。頸管キットは、ブラシまたはほうき、及び、ブラシ上の粒子状物質がフィルタ組立体により処理されるまで、使用ブラシを貯蔵するのに適する流体を含むこともある。
【００９２】
本発明の好ましい実施例では、本装置は、自動化装置の構成要素を選択的に動かし位置決めするため、本装置の作動を開始及び中断するため、または、本装置の操作の進行を開始するための１つ以上の制御器を含むこともある。１つの好ましい制御器の１つの例は、コンピュータ及びコンピュータプログラムである。制御器の他の使用法は、当業者に自明であり、本発明に含まれる。
【００９３】
本発明の装置は、ベルト、電動機、プーリ、減摩構成要素、リフタ、搬送装置、及び支持部材、及び導管、そそぎまたは洗浄ヘッド及びそそぎ液または洗浄液の供給源（例えば容器）、固定剤アプリケータ及び固定溶液の供給源（例えば容器）、及び本装置の構成要素の動作を実現するものなどを含む、様々な運動伝達装置も含むこともある。他の付加的または置換構造は、当業者に自明であり、本発明に含まれる。
【００９４】
本装置の様々な構成要素の説明から、様々な作動方法を使用することが可能であることが分かる。動作の例示的なモードを以下に説明するが、ステップの性質、シーケンス、及び数は例示である。
【００９５】
それぞれのサンプルを含む試料容器の群が、手作業で、またはローダーにより、容器支持部材上に配置される。本発明のいくつかの実施例では、技術者が、各試料容器に対して次のパラメーターのうちの１つ以上を制御器に入力する。すなわち、試料タイプ（例えば喀痰、血液、尿、脊髄液など）混合率、混合時間、溶液レベル、吸引時間、固定剤（例えば入れるか又は入れないかの値）、及び乾燥時間である。適切なパラメーターが、装置にロードされた後、装置は、サンプル試料を開始する。本発明の１つの好ましい実施例では、バーコード読取り機が、各容器上のバーコードを検出し、制御器が、各容器上のバーコードを基礎として、適切なパラメーターを選択する。
【００９６】
動作中、技術者は、容器内２０に液体サンプルを置くかまたは捕集し、カバー３１とポンプ４０の組立体により容器を閉じる。容器２０の底部を、次いで、ソケット４２内に配置する。技術者は、次いで、太陽歯車を回転させる電動機４３などを作動させ、これにより、太陽歯車が遊星歯車を回転させ、これにより、遊星歯車が軸線を中心に容器２０を回転させる。混合が完成したら、プランジャをポンプボディ内で引く。このプランジャの動きにより、容器２０内のサンプルは、引っ張られて、粒子状物質分離ハウジングを通過し、多孔配置部を通過し、ポンプ４０内のチャンバ内に入る。これらのステップのそれぞれは、望ましい回数だけ繰り返される。
【００９７】
本発明は、流体から粒子状物質を除去し、粒子状物質例えば細胞を顕微鏡スライドへ移動させるための手段も含む。現在使用可能な方法と対照的に、膜濾過の使用は、最少の重畳で、顕微鏡スライド全体にわたり均一に細胞を配置する方法を提供する。これにより、明瞭な観察と、最適な診断精度が可能となる。
【００９８】
１つの方法は、捕集容器２０内の粒子状物質を含む流体サンプルを捕集することを含む。容器２０は、次のもののうちの１つ以上を含む組立体により閉じる。すなわち、カバー３１、粒子状物質分離ハウジング３０、及びポンプ４０である。ポンプ４０は、例えば、注射器内でピストンを引くことにより、流体が容器２０から引き出され、粒子状物質分離チャンバ３０を通過してポンプ４０内に流入するように、作動する。
【００９９】
内側カバー及び外側カバーを含む、本発明の実施例では、好ましくは、内側カバー及び外側カバーは、互いに係合する。容器にカバーを最終的に閉じるまで、それぞれのカバーは回転しない。少なくとも最初に、それぞれのカバーは、単体カバーとして機能する。カバーは所定の位置に固定するが、外側カバーに対して適所に内側カバーを保持する任意の構造を破断するかまたは取り外すと、内側カバーと外側カバーは、互いに自由に回転する。このような形態は、当該技術分野で良く知られ、例えば、第１の部分的に開いている位置まで開くカバーであって、次いで、付加的圧力により、カバーを、第２のすなわち完全に自由な位置に動かすことができるというカバーがある。
【０１００】
流体を捕集カップ２０から引き出して、ポンプへ流すと、流体は、多孔配置部３３を貫流し、粒子状物質の単層が、捕集場所３６上に形成される。いったん細胞単層が形成されると、流体の流れは、多孔配置部３３の中心部で低減し、多孔配置部のエッジに向かって増加する。これは、細胞が、多孔配置部の表面上で単層を形成する際、捕集細胞により流体の流れを遮断することに起因するからかもしれない。単層が、多孔配置部の表面の大部分をカバーすると、流体の流れは、第１の多孔質媒体を迂回し、第２の多孔質媒体の延長された側面領域を通過する。このようにして、頂部の周辺の端部壁を越えて延びる第２の多孔質媒体の領域は、細胞が単層よりも厚く堆積するかまたは捕集されることを阻止する（流体に対して小さい抵抗を有する）ベントとして機能する。流体は、望ましい回数だけ、多孔配置部を往復して通過させることができる。
【０１０１】
ポンプ４０を、次いで、カバー３１から接続解除することにより、多孔配置部３３が曝される。いったん多孔配置部３３をハウジング下部３２から取り外せば、第１の多孔質媒体３６に対する容易なアクセスが得られる。代替的に、ポンプ４０から頂部５３を取り外すことが、ハウジング下部３２から多孔配置部３３を取り外すことを含むようにしてもよい。
【０１０２】
第１の多孔質媒体を、次いで、顕微鏡スライドに対して押し付ける。これにより、捕集場所上に捕集された粒子状物質を、スライド上で捕集されたように移動することができる。これにより、細胞学的検査を、膜内の孔の干渉や、処理上の要求に起因する遅延無しに、実施者により、細胞上で行うことが可能となる。
【０１０３】
細胞の構造は、固定に依存するので、細胞は、スライド上に置いた直後に固定するのが好ましい。調製と固定との間の遅延が長すぎると、細胞は、乾燥に曝され、これは、細胞構造にとって不利である。さらに、空気乾燥といった人為的な行いは、後続の染色結果に不利に影響する。１つの例外は、細胞がライト・ギムザ染色法により染色される場合である。この方法では、空気乾燥が固定ステップとして使用される。
【０１０４】
本発明の別の１つの実施例では、細胞の単層を、捕集場所に直接に固定することが可能である。これは、まず初めに、前述のように、細胞学的捕集装置の捕集場所上に細胞の単層を配置し、次いで、アルコールまたはアセトンなどの固定剤を含む溶液が、細胞学的捕集装置を通過するようにすることにより、実施することが可能である。
【０１０５】
本発明のプロセスは、次のステップのうちの１つ以上のステップを含む。
１．  患者に、試料容器及びカバーを提供する。カバーは、輸送用カバー、すなわち、容器を密封するが、いかなる回転可能な部分も含まないカバーであるか、または、前述のように、第１の回転可能な部分と第２の部分として有用であるカバーであることもある。
【０１０６】
２．  患者は、試料容器内にサンプルを入れ、輸送用カバーが提供される場合、カバーを閉じる。本願明細書に記載の二部品構造カバーが提供される場合、カバーは、第１の位置で閉じる。
【０１０７】
３．  密封したサンプル容器を、次いで、実験室へ送る。
【０１０８】
４．  サンプル容器が、輸送用カバーを含む場合、カバーを、技術者が取り外し、回転可能な部分と定置の部分として有用であるカバーに換える。サンプル容器が二部品構造カバーを含む場合、技術者は、外側カバーを第２の位置へ動かして、回転可能なカバーと、定置のカバーとの間の密封を破断する。
【０１０９】
５．  カバーをしたサンプル容器は、次いで、混合装置上のサンプル容器受容器内に置き、スリーブを、注射器、内側カバー、及び分散部材を適所に保持するために、注射器の周りに配置する。
【０１１０】
６．  混合装置を、ターンオンすなわち作動して、試料容器を、部材部材に対して回転させる。この回転は、サンプル内の凝集塊及び粘液を分散させ、サンプル全体にわたり細胞を分散させるのに充分な、技術者が選択した速度及び時間で行う。
【０１１１】
７．  所定の時間で、混合装置を、ターンオフすなわち作動解除し、粒子状物質分離組立体を、混合装置から取り外すことができる。
【０１１２】
８．  注射器のプランジャを、次いで、引き、これにより、粒子状物質を含む流体が、フィルタ組立体を通過して引っ張られる。このステップは、所望により、繰り返すことができる。
【０１１３】
９．  いったん粒子状物質を捕集表面上で捕捉すれば、ポンプ組立体の係合を解き、これにより、捕集場所を曝す。
【０１１４】
１０．  捕集場所を、次いで、顕微鏡スライドに接触させてもよい。捕集場所上の任意の粒子状物質は、次いで、顕微鏡スライドに移され、従来の細胞学的または組織学的技術を使用して、固定などを行う。
【０１１５】
１１．  所望の場合、別の１つの顕微鏡スライドを、新しいフィルタ組立体を使用して、同一の試料サンプルを使用して、調製することが可能である。
【０１１６】
本発明者らは、流体から粒子状物質を濾過することなしに、サンプルを調製するために、１５分間かかるSaccomannoプロセスに比して、約２分間でステップＥ〜Ｋを実施した。
【０１１７】
本発明の別の１つの態様では、物質捕集装置は、流体を処理するための、取り外し可能なまたは一体的な付加的なモジュールも含む。例えば、流体は、壊死組織片除去モジュール、クロマトグラフィーモジュール、及びアッセイモジュール、またはこれら及び他の装置との組合せと組合せて、物質捕集モジュールにより処理することが可能である。これら及び他のモジュールまたは処理プロトコルは、本発明のサンプル調製装置内に組込むことが望ましい特徴を提供する。
【０１１８】
前述の物質捕集装置またはモジュールは、他の適切な濾過または処理装置と組合せて、使用することが可能である。例示的な装置は、ハウジング１０に取付けることが可能である他の壊死組織片および／またはアッセイ装置またはモジュールを含む。通常、これらの付加的なモジュールは、入口及び出口を有するハウジングを含み、ハウジング内の流体流路を横断して配置される濾過構成要素、アッセイ構成要素、または検出構成要素を含む。例えば、本装置は、入口と出口との間の流路を形成する入口及び出口ポートを含むハウジングと、流路を横断して配置されるフィルタと、フィルタの出口側に配置される、可動なクロマトグラフィー／アッセイ構成要素例えば基質ビードとを具備することもある。クロマトグラフィー／アッセイ構成要素は、流体内の物質と自由に混合し、物質を捕捉し、通電、物質の存在を求めて、検定することが可能である。適切な装置は、米国特許第4,953,561号明細書、米国特許第5,224,489号明細書、米国特許第5,016,644号明細書、米国特許第5,139,031号明細書、米国特許第5,301,685号明細書、米国特許第5,042,502号明細書、及び米国特許第5,137,031号明細書に開示されているものを含む。
【０１１９】
本発明の範囲内には、患者サンプルから単一のスライドを形成すること、単一の患者サンプルから複数のスライドを形成すること、または、複数の患者サンプルから複数のスライドを形成することが含まれる。患者サンプルは、単一の注射量、バッチ、または連続的方法で処理することが可能であることが意図される。他の染色用途のための付加的なスライドは、容易に調製することが可能である。例えば、免疫細胞化学またはin situハイブリッド形成などの新規の方法による、ヒトパピローマウイルス試験は、付加的なスライド上で実施することが可能である。癌遺伝子の産物や他の免疫細胞化学的試験が開発されると、より多数のスライドが、必要であることもある。これらの試験が必要とする異なる固定法は、手順に組込まれる。何故ならば調製は、スライドを、ただ１つの方法で固定することを要求しないからである。
【０１２０】
この同一のスライド調製手順は、ほぼすべての形式の細胞学で使用することが可能である。さらに、完全に含まれている使い捨て構成要素の使用は、バイオハザードに関する心配に対処する。最後に、改善された細胞学的解釈をもたらす、細胞の向上された提示は、より一貫的で高信頼性の患者診断を提供することにより、細胞学の役割を広げることが可能である。
【０１２１】
細胞学における、細胞変化の視覚化のめたの、最も広く使用される染色法は、パパニコロー染色手順である。婦人科学的及び非婦人科学的の双方に使用されるこの染色法は、基本的に、青色核と、オレンジ、赤色及び緑色細胞質対比染色から成る。核染色は、正常細胞及び異常細胞に関連する色彩パターンを示し、一方、細胞質染色は、細胞起源を示すことを支援する。この手順の成功は、核詳細及び細胞分化の鮮明度を含む多数の要因を観察する能力に帰着される。この染色手順により、審美的であり、おそらく目の緊張を軽減する多色調製が得られる。
【０１２２】
捕捉された微生物は、培地内で培養することが可能である。細胞の単層が、細胞学的捕集装置内で捕集された後、流体は、捕集場所をバックフラッシュするのに使用することが可能であり、これにより、任意の捕集した微生物を、捕集場所から移動する。
【０１２３】
細菌試験において、第１の多孔質媒体が、特定の細菌コロニーの存在を決定するために、Qualture装置（図示せず）により培養するのに使用することが可能である。Qualture装置は、フィルタ膜と、脱水した選択的な培地の４つの栄養物パッドとを含むプラスチックカプセルである。
【０１２４】
Qualture技術は、寒天培地法より感受性がより高く、仮定的診断を決定するのにより迅速である。本装置は、大部分は４〜６時間で、１つのステップで、分離細菌をスクリーニング、分離及び仮定的診断する。試験は、５０ミリリットルの流体からの回収が、すばらしく感受性が高いことを示した。
【０１２５】
この同一のスライド調製手順は、ほぼすべての形式の細胞学で使用することが可能である。さらに、完全に含まれている使い捨て構成要素の使用は、生物学的危険に関する心配に対処する。最後に、改善された細胞学的解釈をもたらす、細胞の向上された提示は、より一貫的で高信頼性の患者診断を提供することにより、細胞学の役割を広げることが可能である。
【０１２６】
本発明では、本発明の装置及び方法が、喀痰を処理するために、及び、特に、喀痰を処理する、複雑で時間のかかるSaccomanno法の代りの役割を果たすのに使用することが可能である。本発明の装置及び方法は、このようにして、肺癌サンプル及び婦人科学的サンプルをスクリーニングするのに適する。
【０１２７】
本発明の１つの実施例では、試料サンプルを処理するのに固定溶液を使用することが望ましいこともある。任意の市販の固定溶液を、本発明の装置及び方法で使用することが可能である。本発明の好ましい固定剤組成は、１つ以上の溶液、好ましくは、約３５〜約４５体積％のアルカノール、約２〜約３体積％のケトン、約０．２〜約４体積％の架橋剤好ましくはアルデヒド、約０．０１〜約０．０５体積％の１つ以上の洗浄剤および／または分散剤好ましくは非イオン性の分散剤、及び、約４５〜約６５体積％の緩衝剤を含む。本発明の１つの好ましい実施例では、組成のｐＨは、約４〜７である。
【０１２８】
表１は、本発明の固定剤製剤の組成の領域及び好ましい濃度を示す。
【０１２９】
【表１】
2002519692.tif 000001
【０１３０】
本発明で有用な固定剤製剤の生成の例示的な組成は、約４０％体積％のアルコール（例えばイソプロパノール及びメタノール）、約２〜３％のアセトン、約１．０〜３．０％のポリエチレングリコール、約２体積％のホルムアルデヒド（例えば市販のホルマリンの３〜３７％ｖ／ｖ水溶液、ときおりメチルアルコールを含む）、及び約５８体積％の緩衝剤（例えばTris）を含む。この製剤の好ましいｐＨは、約５．０±０．５である。
【０１３１】
別の１つの有用な組成は、４０％のアルコール（メタノール及びイソプロパノール）、２．２％のアセトン、１．８％のポリエチレングリコール（PEG）、０．７％ホルムアルデヒド、１％のグリセロール、０．０２％のNonidet P40、及び、５４％のTris Buffer(ｐＨ７．４〜７．８）である。すべての量は、体積％での近似値である。
【０１３２】
本発明は、特定の好ましい実施例を用いて説明しているが、本発明は、これらの実施例に制限されない。本発明の範囲内の代替的な実施例、例、及び変更が、特に前述の教示に従って、当業者により実現することが可能である。
【図面の簡単な説明】
【図１】
本発明の１つの実施例の横断面図である。
【図２】
本発明の１つの実施例の容器カバーの横断面図である。
【図３】
本発明の混合装置の横断面図である。
【図４】
本発明の試料容器及び代替カバーの横断面図である。
【図５】
取り外されたハウジング下部、中空管、及び容器の横断面図である。
【図６】
フィルタ組立体収容座部の平面図、及び、いくつかの実施例では、内側カバーの平面図である。
【図７】
本発明の代替的な多孔配置部の平面図及び横断面図である。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】図面
【訂正対象項目名】全図
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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