【手続補正書】
【提出日】平成19年6月7日(2007.6.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  式Ｉ
【化１】
2003505374.tif 000001
の化合物またはその製薬上許容され得る塩またはエナンチオマー。
【請求項２】  以下の工程からなる、式Ｉ
【化２】
2003505374.tif 000002
の化合物または製薬上許容され得る塩の製造方法：
ａ）化合物７
【化３】
2003505374.tif 000003
〔ここでＲ1はＳｉ(Ｒ4)3：およびＲ4はＣ1-4アルキルである〕の保護されたフェノールとアルキルリチウムをエーテル性溶媒中で反応させ、次にＮ−保護ピペリジンアミド８
【化４】
2003505374.tif 000004
（ここでＲ2はアラルキル、Ｃ1-2アルキルまたはＣＯＯＲ5であり、Ｒ5はＣ1-6アルキル、アリールまたはアラルキルである）と反応させて、化合物９
【化５】
2003505374.tif 000005
を製造し、  
ｂ）その窒素を脱保護して化合物１０
【化６】
2003505374.tif 000006
を製造し；
ｃ）有機塩基および極性非プロトン性溶媒の存在下で化合物１０と化合物１１
【化７】
2003505374.tif 000007
（ここでＸは適切な脱離基である）を反応させて、化合物１２
【化８】
2003505374.tif 000008
を製造し；
ｄ）化合物１２と適切な脱シリル化試薬を反応させて、化合物１３
【化９】
2003505374.tif 000009
を製造し；
ｅ）化合物１３と適切な硫酸化試薬を有機溶媒中で反応させて、化合物１４
【化１０】
2003505374.tif 000010
を製造し；
ｆ）プロトン性溶媒中で化合物１４と適切な還元剤を反応させて化合物１５
【化１１】
2003505374.tif 000011
を製造し；
ｇ）場合により、化合物１５を無機酸または有機酸と反応させて、製薬上許容され得る酸付加塩を製造する。
【請求項３】  式II
【化１２】
2003505374.tif 000012
の化合物またはその製薬上許容され得る塩。
【請求項４】  以下の工程からなる、式II
【化１３】
2003505374.tif 000013
の化合物またはその製薬上許容され得る塩の製造方法：
ａ）脱保護された化合物２
【化１４】
2003505374.tif 000014
（ここでＰｇは適切な保護基を意味する）を水性プロトン性溶媒中でアルカリ重炭酸塩と反応させて、化合物３
【化１５】
2003505374.tif 000015
を製造し；
ｂ）化合物３を適切な硫酸化試薬と有機溶媒中で反応させて、化合物４
【化１６】
2003505374.tif 000016
を製造し；
ｃ）化合物４をアルカリ炭酸塩を用いて水性プロトン性溶媒中で脱保護して、化合物５
【化１７】
2003505374.tif 000017
を得；次いで
ｄ）場合により、化合物５と無機酸または有機酸を反応させて、製薬上許容され得る酸付加塩を得る。
【請求項５】  式III
【化１８】
2003505374.tif 000018
の化合物またはその製薬上許容され得る塩。
【請求項６】  以下の工程からなる、式III
【化１９】
2003505374.tif 000019
の化合物またはその製薬上許容され得る塩の製造方法：
ａ）脱保護された化合物２
【化２０】
2003505374.tif 000020
（ここでＰｇは適切な保護基を意味する）とアルカリ重炭酸塩を水性プロトン性溶媒中で反応させて、化合物３
【化２１】
2003505374.tif 000021
を製造し；
ｂ）化合物３を適切な硫酸化試薬と有機溶媒中で反応させて、化合物４
【化２２】
2003505374.tif 000022
を製造し；
ｃ）化合物４をアルカリ炭酸塩を用いて水性プロトン性溶媒中で脱保護して、化合物５
【化２３】
2003505374.tif 000023
を製造し；次いで
ｄ）場合により化合物５と無機酸または有機酸を反応させて、製薬上許容され得る酸付加塩を製造する。
【請求項７】  式Ｖ
【化２４】
2003505374.tif 000024
の化合物、その立体異性体またはその製薬上許容され得る塩。
上記式中、
Ｒ1はＨ、Ｓｉ(Ｒ4)3、またはＣＯＣ1-6アルキル（ここでＲ4はアルキルである）、
Ｒ2は場合により置換されたアラルキル、ＣＯＯＲ5またはＨ（ここで場合により置換されたアラルキルは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ＣＦ3、Ｃ1-6アルコキシまたはヒドロキシから各々独立に選択される１、２または３つの置換基で適切に置換された部分を意味し、Ｒ5はＣ1-6アルキル、アリールまたはアラルキルである）、
ＱはＣ＝ＯまたはＣＨＯＲ6（ここでＲ6はＨまたはＣＯＣ1-6アルキルである）を示す。
（ただし、式Ｖａ
【化２５】
2003505374.tif 000025
の化合物は除く）
【請求項８】  Ｒ1がＳｉ(Ｒ4)3、ＱがＣ＝Ｏおよび、Ｒ2がＣＯＯＲ5、Ｈまたは場合により置換されたアラルキルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】  Ｒ1がＨまたはＣＯＣ1-6アルキル、ＱがＣＨ2ＯＲ6、Ｒ2は場合により置換されたアラルキルであり、そしてＲ6はＣＯＣ1-6アルキルである、請求項７に記載の化合物。  
【請求項１０】  場合により置換されたアラルキルが場合により置換されたフェニルエチルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１１】  化合物が４−（２−メトキシ−３−トリイソプロピルシラニルオキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１２】  化合物が４−（２−メトキシ−３−トリイソプロピルシラニルオキシ−ベンゾイル）−ピペリジンである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１３】  化合物が｛１−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（２−メトキシ−３−トリイソプロピルシラニルオキシ−フェニル）−メタノンである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１４】  化合物が酢酸（３−アセトキシ−２−メトキシフェニル）−｛１−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−メチルエステルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１５】  化合物が酢酸｛１−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（３−ヒドロキシ−２−メトキシ−フェニル）−メチルエステルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１６】  以下の工程からなる、適切な試料から式Ｉ
【化２６】
2003505374.tif 000026
の化合物またはそのエナンチオマーを単離する方法：
ａ）治療上十分な量の（＋）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールを投与した患者からの試料を集めること、および
ｂ）場合により式Ｉの化合物またはそれのエナンチオマーを単離するための試料を調製すること、および
ｃ）その試料から式Ｉの化合物または少なくとも１つのエナンチオマーを単離する。
【請求項１７】  試料が血漿または尿であり、単離がクロマトグラフィーによるものである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】  以下の工程からなる、硫酸モノ−（＋）−［３−（｛１−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−ヒドロキシ−メチル）−２−メトキシ−フェニル］エステルの単離方法：
ａ）治療上十分な量の（＋）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールを投与した患者からの試料を集めること；および
ｂ）場合により硫酸モノ−（＋）−［３−（｛１−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−ヒドロキシ−メチル）−２−メトキシ−フェニル］エステルを単離するための試料を調製すること；および
ｃ）試料から硫酸モノ−（＋）−［３−（｛１−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−ヒドロキシ−メチル）−２−メトキシ−フェニル］エステルを単離すること。
【請求項１９】  以下の工程よりなる、硫酸モノ−（−）−［３−（｛１−［２−（４−フルオロ−フェニル）エチル］−ピペリジン−イル｝ヒドロキシ−メチル）−２−メトキシ−フェニル］エステルを試料から単離する方法：
ａ）治療上十分な量の（−）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールを投与した患者からの試料を集めること；および
ｂ）場合により硫酸モノ−（−）−［３−（｛１−［２−（４−フルオロ−フェニル）エチル］−ピペリジン−イル｝ヒドロキシ−メチル）−２−メトキシ−フェニル］エステルを単離するための試料を調製すること；および
ｃ）試料から硫酸モノ−（−）−［３−（｛１−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−ヒドロキシ−メチル）−２−メトキシ−フェニル］エステルを単離すること。
【請求項２０】  製薬上活性な化合物として使用するための、請求項１、３および５のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】  請求項１、３および５のいずれかに記載の化合物ならびに製薬上許容され得るキャリアーを含む医薬組成物。
【請求項２２】  患者の５ＨＴ2a受容体でセロトニンの作用を拮抗することにより治療可能な病状の治療に使用するための請求項１、３および５のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２３】  精神分裂病、不安、異型狭心症、神経性食欲不振症、レーノー症候群、間欠性跛行、冠動脈痙攣または末梢血管痙攣、フィブリン血症、不整脈、塞栓疾患、錐体外路症状、うつ病、双極性障害、強迫疾患、不眠症および睡眠時無呼吸から成る群から選択される病態を治療するのに使用される請求項１、３および５のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２４】  精神分裂病の治療に使用するための請求項１、３および５のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２５】  フィブリン血症の治療に使用するための請求項１、３および５のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２６】  錐体外路症状の治療に使用するための請求項１、３および５のいず
れかに記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２７】  うつ病の治療に使用するための請求項１、３および５のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２８】  双極性障害の治療に使用するための請求項１、３および５のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２９】  不眠症の治療に使用するための請求項１、３および５のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項３０】  睡眠時無呼吸症の治療に使用するための請求項１、３および５のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。