(57)【要約】  臭化グリコピロニウム、ホルモテロール又はその塩、及びジプロピオン酸ベクロメタゾンを含むエアロゾル製剤は、中等度/重度慢性閉塞性肺疾患の予防又は治療に有用である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療の前年に複数回の増悪を起こしたCOPD患者の亜群における中等度/重度COPDの増悪率を低下させる際に使用するための、
ヒドロフルオロアルカン(HFA)噴射剤及び共溶媒に全て完全に溶解した、
(a)臭化グリコピロニウム;
(b)ホルモテロール又はその溶媒和物塩;及び
(c)ジプロプリオン酸ベクロメタゾン
:の固定組合せを含む、吸入用医薬エアロゾル製剤であって、安定剤としての無機酸も含む;前記吸入用医薬エアロゾル製剤。
【請求項２】
単一のLAMAが臭化チオトロピウムである、請求項1記載の使用のための吸入用医薬エアロゾル製剤。
【請求項３】
LABAがフマル酸ホルモテロールであり、ICSがジプロピオン酸ベクロメタゾンである、請求項1又は2記載の使用のための吸入用医薬エアロゾル製剤。
【請求項４】
(i)前記単一のLAMAが吸入用臭化チオトロピウム乾燥粉末(好ましくは、Spiriva Handihaler DPI)であり、(ii)前記LABA＋ICSがヒドロフルオロアルカン(HFA)噴射剤及び共溶媒に溶解したフマル酸ホルモテロール＋ジプロピオン酸ベクロメタゾン(安定剤としての無機酸をさらに含む) (好ましくは、Foster pMDI)、請求項2又は3記載の使用のための吸入用医薬エアロゾル製剤。
【請求項５】
吸入医薬組成物が、1日2回(b.i.d.)、2作動で投与される、87.82％w/wのHFA 134a、12％w/wの無水エタノール、及び作動当たり13.44μgの1M HClに完全に溶解した作動当たり100μgのジプロピオン酸ベクロメタゾン(BDP)、作動当たり6μgのフマル酸ホルモテロール(FF)二水和物、及び作動当たり12.5μgの臭化グリコピロニウム(GB)の固定組合せからなり、かつ比較吸入療法が、1日1回の作動当たり18μgの吸入用臭化チオトロピウム乾燥粉末(Spiriva Handihaler DPI)及び1日2回、2作動で投与される、HFA 134a、無水エタノール及び安定化量の1M HClに溶解している、作動当たり6μgのFF二水和物＋BDPの固定用量組合せの即時非固定3剤組合せ(Foster 100/6 pMDI)からなる、請求項4記載の使用のための吸入用医薬エアロゾル製剤。
【請求項６】
前記治療の前年に複数回の増悪を起こしたCOPD患者の亜群が、スクリーニングの2カ月前まで、ICS＋LABAもしくはICS＋LAMAもしくはLABA＋LAMAによる2剤吸入療法又はLAMAによる単一吸入療法を受けていた、請求項1〜5のいずれか一項記載の使用のための吸入用医薬エアロゾル製剤。
【請求項７】
前記治療の前年に複数回の増悪を起こしたCOPD患者の亜群が、スクリーニングの2カ月前まで、
−BDP＋ホルモテロール;ブデソニド＋ホルモテロール、又はフルチカゾン＋サルメテロールの固定組合せ、或いは
−BDP、ブデソニド、シクレソニド、もしくはフルチカゾン＋ホルモテロール、インダカテロール、もしくはサルメテロールの自由(非固定)組合せ、又は
−BDP、ブデソニド、シクレソニド、もしくはフルチカゾン＋臭化グリコピロニウムもしくはチオトロピウムの自由(非固定)組合せ、又は
−ホルモテロール、インダカテロール、もしくはサルメテロール＋臭化グリコピロニウムもしくはチオトロピウムの自由(非固定)組合せ
:を含む2剤吸入療法、或いは
−臭化グリコピロニウム又はチオトロピウムから選択される単一のLAMA
を受けていた、請求項1〜6のいずれか一項記載の使用のための吸入用医薬エアロゾル製剤。
【請求項８】
前記患者における中等度/重度COPDの増悪率が、単一のLAMA及びLABA＋ICSの固定用量組合せの即時非固定3剤組合せを含む比較吸入療法と比較して、20％を超えて低下する、請求項1〜7のいずれか一項記載の使用のための吸入用医薬エアロゾル製剤。
【請求項９】
前記患者における中等度/重度COPDの増悪率が約29％低下する、請求項8記載の使用のための吸入用医薬エアロゾル製剤。
【請求項１０】
作動時に、アンダーセンカスケードインパクターのステージS3からAFに集められる総微粒子用量に対する、該インパクターのステージS6〜AFの含有量によって規定される、直径1.1ミクロン以下の放出粒子の30％以上の割合を提供することができる、請求項1〜9のいずれか一項記載の使用のための吸入用医薬エアロゾル製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(発明の背景)
(発明の分野)
本発明は、中等度/重度慢性閉塞性肺疾患(COPD)を含む呼吸器障害の予防及び治療方法、並びにCOPDを治療する際に使用するための医薬エアロゾル製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
(背景の考察)
臭化グリコピロニウム(別名、グリコピロレート)は、特定の麻酔薬の投与と関連する唾液分泌を減少させるために使用される、M3サブタイプのコリン作動性受容体に対するアンタゴニストとして及び消化性潰瘍の補助療法として特に活性がある、長時間作用性抗ムスカリン剤(LAMA)である。これは、喘息症状の治療において有効であることも報告されている(引用により完全に本明細書中に組み込まれる、Hanselらの文献、Chest, 2005; 128:1974-1979)。
【０００３】
引用により完全に本明細書中に組み込まれるWO 2005/107873号は、小児喘息の治療のためのグリコピロレートの使用を開示している。
【０００４】
引用により完全に本明細書中に組み込まれるWO 01/76575号は、グリコピロレートの肺送達のための制御放出製剤を開示している。この製剤は、呼吸器疾患、特に、慢性閉塞性肺疾患(COPD)の治療における使用を意図している。この出願は、乾燥粉末吸入器(DPI)による送達に好適な乾燥粉末製剤に焦点を当てている。
【０００５】
引用により完全に本明細書中に組み込まれるWO 2005/074918号は、グリコピロレートとグルココルチコイド薬との組合せ、及び気道の疾患を治療するためのその使用を開示している。
【０００６】
引用により完全に本明細書中に組み込まれるWO 2005/110402号は、炎症性又は閉塞性気道疾患の治療のためのグリコピロレート及びインダン類又はベンゾチアゾール-2-オン誘導体の長時間作用性β2アゴニスト(LABA)の組合せを開示している。
【０００７】
引用により完全に本明細書中に組み込まれるWO 2006/105401号は、呼吸性、炎症性、又は閉塞性気道疾患の予防又は治療のためのLAMA、吸入コルチコステロイド(ICS)、及びLABAの組合せを開示している。抗コリン薬は、任意に、グリコピロレートである。
【０００８】
どちらも引用により完全に本明細書中に組み込まれるWO 2007/057223号及びWO 2007/057222号によると、臭化グリコピロニウムと、それぞれ、抗炎症性ICS、特に、フロ酸モメタゾンとの組合せは、炎症性及び閉塞性気道疾患の治療において治療的利益をもたらす。
【０００９】
どちらも引用により完全に本明細書中に組み込まれるWO 2007/057221号及びWO 2007/057219号は、グリコピロニウム塩とインダニル誘導体LABA(又は類似体)との、及びそれぞれ、抗炎症性ステロイド、特に、フロ酸モメタゾンとの組合せを開示している。
【００１０】
ホルモテロールは、速やかな作用開始を示し、気管支の平滑筋を弛緩させ、気道を広げて、喘鳴状態を軽減することができるLABAである。これは、喘息及び他の呼吸器疾患の管理において一般に使用される。
【００１１】
フマル酸ホルモテロール及びICSのジプロピオン酸ベクロメタゾン(BDP)を含む効果的な組合せ療法は、Foster(登録商標)という商標名で利用可能になっている。Foster(登録商標)は、加圧式定量吸入器(pMDI)を用いて、エアロゾルにより肺に送達されるように設計されている。フマル酸ホルモテロールのエアロゾル溶液は比較的不安定であり、準最適な条件下で貯蔵されたときに貯蔵期間が短いことが以前から知られている。Foster(登録商標)製剤は、ホルモテロール成分を安定化させるために、好適な量の無機酸を組み込んでいる(引用により完全に本明細書中に組み込まれるEP 1157689号に記載されている)。
【００１２】
単独の又はLABAのマレイン酸インダカテロールと組み合わせた臭化グリコピロニウムの乾燥粉末吸入(DPI)製剤が承認されており、COPD患者における気流閉塞の長期維持治療で数年間市販されている。ごく最近では、臭化グリコピロニウム(作動当たり10.4μg)固形粒子及びフマル酸ホルモテロール(作動当たり4.8μg)固形粒子と1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DSPC)及び塩化カルシウムの多孔質粒子とのpMDI共懸濁液製剤も同じ適応で承認されている。
【００１３】
引用により完全に本明細書中に組み込まれるUS 2011/0150782号は、臭化グリコピロニウム、ホルモテロール又はその塩及びジプロプリオン酸ベクロメタゾン(BDP)の組合せの安定なpMDI溶液製剤を開示している。
【００１４】
どちらも引用により完全に本明細書中に組み込まれるUS 2015/0182450号及びUS 2015/0182459号は、特定の容器閉鎖系で貯蔵された後に、ホルモテロールと臭化グリコピロニウムの相互作用による特定の分解産物のレベルが最小限に抑えられる、臭化グリコピロニウム、ホルモテロール又はその塩、及びBDPの組合せのpMDI溶液製剤を開示している。
【００１５】
しかしながら、単一の吸入器において、気管支拡張薬のホルモテロール及び臭化グリコピロニウムの治療的利益をジプロピオン酸ベクロメタゾンの抗炎症作用と組み合わせることが、中等度/重度COPDの治療に、とりわけ、ICS＋LABA、ICS＋LAMA、及びLABA＋LAMAを含む2剤吸入療法で又は吸入による単一のLAMAで治療を受けた患者であって、直近1年間に複数回の増悪を経験した患者における増悪のレベルを軽減する際に、特に有効である、臨床的に有用なエアロゾル製品を提供することが望ましいであろう。
【００１６】
慢性閉塞性肺疾患に対するグローバルイニシアチブ(GOLD)のガイドライン(2015)に定義されているCOPDの増悪は、正常な日内変動を超えていて、かつ投薬の変更をもたらす患者の呼吸症状の悪化を特徴とする急性イベントである。
【発明の概要】
【００１７】
(発明の概要)
したがって、呼吸器障害の新規の予防及び治療方法を提供することが本発明の1つの目的である。
【００１８】
COPDを含む呼吸器障害の新規の予防及び治療方法を提供することが本発明の別の目的である。
【００１９】
中等度/重度COPDを含む呼吸器障害の新規の予防及び治療方法を提供することが本発明の別の目的である。
【００２０】
直近1年間で複数回の増悪を経験した患者の中等度/重度COPDを含む呼吸器障害の新規の予防及び治療方法を提供することが本発明の別の目的である。
【００２１】
特に、前年に複数回の増悪を経験した患者の中等度/重度COPDを含むCOPDを含む呼吸器障害の予防及び治療における使用のための医薬エアロゾル製剤を提供することが本発明の別の目的である。
【００２２】
これらの及びその他の目的は、以下の詳細な説明において明らかになるが、それらは、ヒドロフルオロアルカン(HFA)噴射剤及び共溶媒に溶解した、
(a)臭化グリコピロニウム;
(b)ホルモテロール又はその塩もしくは溶媒和物;及び
(c)ジプロプリオン酸ベクロメタゾン
:の固定組合せを含み、安定剤としての無機酸も含む、医薬エアロゾル製剤が、直近1年間で複数回の増悪を経験した患者の中等度/重度COPDを含む呼吸器障害の予防及び治療に有用であるという本発明者らの発見によって達成されている。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
(図面の簡単な説明)
【図１】図1は、本発明による製品療法1 pMDIと比較療法3(BDP＋FF pMDI＋チオトロピウムDPI)で52週間治療した後の治療の前年に複数回の増悪を起こしたCOPD患者の亜群における中等度〜重度COPDの増悪率の低下を示している(ITT＝治療意図による解析)。
【図２】図2は、本発明による製品療法1 pMDIと比較療法2−臭化チオトロピウムDPIで52週間治療した後の全患者における中等度〜重度COPDの増悪率の低下を示している。(ITT＝治療意図による解析; PP＝プロトコルに準拠した解析)。
【図３】図3は、製品療法1 pMDIと比較療法2−臭化チオトロピウムDPIで52週間治療した後の治療の前年に1回以上の増悪を起こした患者の亜群における中等度〜重度COPDの増悪率の低下を示している(ITT＝治療意図による解析)。
【図４】図4は、製品療法1、比較療法(2)(左)、及び比較療法(3)(右)で52週間治療した後の治療の前年に複数回の増悪を起こしたCOPD患者の亜群における中等度〜重度COPDの増悪率の低下を示している。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
(好ましい実施態様の詳細な説明)
3-[(シクロペンチルヒドロキシフェニルアセチル)オキシ]-1,1-ジメチルピロリジニウムブロミドと化学的に定義される臭化グリコピロニウムは、(3R,2'R)、(3S,2'R)、(3R,2'S)、及び(3S,2'S)という立体配置を有する4つの潜在的な異なる立体異性体に対応する2つのキラル中心を有する。これらの純粋なエナンチオマーもしくはジアステレオマー又はこれらの任意の組合せのいずれかの形態の臭化グリコピロニウムを、本発明を実施する際に使用することができる。本発明の一実施態様において、グリコピロレートとしても知られる、(3S,2'R),(3R,2'S)-3-[(シクロペンチルヒドロキシフェニルアセチル)オキシ]-1,1-ジメチルピロリジニウムブロミドのラセミ混合物が好ましい。臭化グリコピロニウムは、製剤中に、0.005〜0.14％(w/w)、好ましくは、0.010〜0.13％(w/w)、より好ましくは、0.015〜0.04％(w/w)の範囲の量で存在し、ここで、％(w/w)は、組成物の総重量に対するパーセントとして表される、重量成分量を意味する。
【００２５】
グリコピロレートは市販されており、例えば、どちらも引用により完全に本明細書中に組み込まれる、米国特許第2,956,062号又はFranko BV及びLunsford CDの文献、J. Med. Pharm. Chem., 2(5), 523-540, 1960に記載されているプロセスに従って合成することができる。
【００２６】
ホルモテロールは、当技術分野で周知の様々な方法に従って調製されるLABAである。その分子は2つのキラル中心を有し、4つの独立した立体異性体として合成することができる。通常、市販品では、(R,R)-ホルモテロールエナンチオマー、又はより一般的には、(R,R)-ホルモテロールと(S,S)-ホルモテロールのラセミ混合物が使用される。本発明において、本発明者らは、個々のエナンチオマー形態の各々及び同様にそのラセミ混合物も含めることができる。本発明による製剤の好ましいホルモテロール成分は、遊離塩基の(R,R)-及び(S,S)ラセミ混合物、もしくは当技術分野で公知のものを含む、その塩、又はこれらの溶媒和物である。好ましくは、ホルモテロール塩は、フマル酸ホルモテロールの形態で、より好ましくは、フマル酸ホルモテロール二水和物として知られる、その水溶媒和物として提供される。フマル酸ホルモテロール二水和物は、例えば、製剤中に、0.005〜0.07％w/w、好ましくは、0.01〜0.02％w/wの量で利用されることができ、ここで、％(w/w)は、組成物の総重量に対するパーセントとして表される、重量成分量を意味する。
【００２７】
本発明の組成物は、フマル酸ホルモテロール及び臭化グリコピロニウム成分の他に、ICSのジプロピオン酸ベクロメタゾン(BDP)も活性剤として含む。当技術分野で周知の方法に従って調製することができるBDPは、製剤中に、好ましくは、0.07〜0.41％w/w、好ましくは、0.1〜0.3％w/wの量で存在し、ここで、％(w/w)は、組成物の総重量に対するパーセントとして表される、重量成分量を意味する。
【００２８】
組成物の噴射剤成分は、任意の圧力液化噴射剤であってもよく、好ましくは、ヒドロフルオロアルカン(HFA)又は様々なHFAの混合物、より好ましくは、HFA 134a(1,1,1,2-テトラフルオロエタン)、HFA 227(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン)、及びこれらの混合物からなる群から選択される。好ましいHFAは、HFA 134aである。HFAは、製剤中に、75〜95％(w/w)、好ましくは、85〜90％(w/w)の範囲の量で存在し得、ここで、％(w/w)は、組成物の総重量に対するパーセントとして表される、重量成分量を意味する。
【００２９】
本発明の製剤に組み込まれる共溶媒は、噴射剤の極性よりも高い極性を有し、医薬として許容し得るアルコール、特に、エタノール、又はポリオール、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、もしくはグリセロールなどの1以上の物質を含み得る。
【００３０】
有利には、共溶媒は、エタノール及びイソプロピルアルコールなどの低級分岐又は直鎖アルキル(C1-C4)アルコールの群から選択される。好ましくは、共溶媒は、無水エタノールである。
【００３１】
共溶媒の濃度は、製剤中の活性成分の最終濃度に応じて及び噴射剤の種類に応じて異なる。例えば、エタノールは、噴射剤中の活性成分を完全に溶解させるのに好適な濃度で使用することができ、これは、5〜25％(w/w)、好ましくは、8〜20％(w/w)、より好ましくは、10〜15％(w/w)の範囲で含まれ、ここで、％(w/w)は、組成物の総重量に対するパーセントとして表される、重量成分量を意味する。好ましい実施態様の1つにおいて、エタノールの濃度は、12％(w/w)である。
【００３２】
製剤中の噴射剤と共溶媒の比は、75:25〜95:5(w/w)の範囲内にある。
【００３３】
さらに、製剤に安定剤として添加される無機酸は、製剤1μl当たり0.1〜0.6μg、好ましくは、製剤1μl当たり0.15〜0.54μg、より好ましくは、製剤1μl当たり0.18〜0.43μg、さらにより好ましくは、製剤1μl当たり0.213〜0.427μgの1M塩酸(HCl)と等しい量の酸であるということが想定される。最も好ましくは、1M HClの量は、製剤1μl当たり0.213μg、0.269μg、0.427μg、及び0.538μgから選択される。
【００３４】
異なるモル濃度のHCl又は別の無機酸(鉱酸)は、本発明の製剤中の1M HClの代わりになり得る。別の酸は、おそらく、医薬として許容し得る一塩基酸又は多塩基酸、例えば(限定されないが):ハロゲン化水素(臭化水素酸、ヨウ化水素酸など)、リン酸、硝酸、硫酸、及びハロゲンオキソ酸を含み得る。
【００３５】
組成物の医薬活性成分は、噴射剤と共溶媒の混合物に実質的に完全にかつ均一に溶解している、すなわち、したがって、組成物は、溶液製剤と称することができる。
【００３６】
任意に、溶液製剤組成物は、当技術分野で公知の他の医薬賦形剤又は添加剤を含み得る。特に、本発明の組成物は、1以上の低揮発性成分を含み得る。低揮発性成分は、吸入器の作動時のエアロゾル粒子の空気力学的質量中央径(MMAD)を増大させるために及び/又は噴射剤/共溶媒混合物中の活性成分の溶解度を向上させるために有用である。
【００３７】
存在する場合、低揮発性成分は、0.1kPaよりも低い、好ましくは、0.05kPaよりも低い、25℃での蒸気圧を有する。低揮発性成分の例は、エステル、例えば、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸アスコルビル、トコフェロールエステル;グリコール、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール;及び表面活性剤、例えば、飽和有機カルボン酸(例えば、ラウリン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸)又は不飽和カルボン酸(例えば、オレイン酸もしくはアスコルビン酸)である。
【００３８】
存在する場合、低揮発性成分の量は、0.1〜10％w/w、好ましくは、0.5〜5％(w/w)、より好ましくは、1〜2％(w/w)と様々であり得、ここで、％(w/w)は、組成物の総重量に対するパーセントとして表される、重量成分量を意味する。
【００３９】
一実施態様において、製剤は、吸入器の作動時のエアロゾル粒子のMMADを増大させないように及び/又は噴射剤/共溶媒混合物中の活性成分の溶解度を向上させないように(例えば、エアロゾル粒子のMMAD及び活性成分の溶解度がミリスチン酸イソプロピルなどの低揮発性成分の非存在下で好適である場合、典型的には、エアロゾル粒子の比較的低いMMADを達成することが望ましい場合)、低揮発性成分(例えば、ミリスチン酸イソプロピル)を欠く。
【００４０】
有利には、本発明の製剤は、共溶媒、噴射剤、及び安定化量の酸以外の賦形剤(例えば、界面活性剤又は低揮発性成分)を含まない。
【００４１】
本発明の組成物は、当業者に公知の任意の好適な加圧式MDI装置から吸入することができる。製剤の個々の医薬活性成分の望ましい用量は、成分の内容、並びに病状の種類及び重症度によって決まるが、好ましくは、活性成分の治療量が1回又は2回の作動で送達されるようなものである。一般的に言えば、活性成分の用量は、作動当たり約55〜500μg、例えば、作動当たり約58〜450μgの範囲であり、具体的な実施態様において、作動当たり59.25、118.5、218.5、237、及び437μgから選択される。当業者は、各々の個々の医薬活性成分の適切な投薬量をどのように決定するかということに精通している。
【００４２】
フマル酸ホルモテロール二水和物に関して、好ましい投薬量は、作動当たり約0.5〜50μg、好ましくは、作動当たり約1〜25μg、より好ましくは、作動当たり約3〜15μgである。具体的な実施態様において、フマル酸ホルモテロールの用量は、作動当たり3、6、又は12μgである。
【００４３】
臭化グリコピロニウムに関して、好ましい投薬量は、作動当たり約0.5〜100μg、好ましくは、作動当たり約1〜40μg、より好ましくは、作動当たり約5〜26μgである。具体的な実施態様において、臭化グリコピロニウムの用量は、作動当たり約6.25、12.5、又は25μgである。
【００４４】
ジプロピオン酸ベクロメタゾンに関して、好ましい投薬量は、作動当たり約10〜2000μg、より好ましくは、作動当たり約20〜1000μg、より好ましくは、作動当たり約50〜250μgである。具体的な実施態様において、ジプロピオン酸ベクロメタゾンの用量は、作動当たり約50、100、200、又は400μgである。
【００４５】
それゆえ、本発明による例示的な3剤組合せにおいて、フマル酸ホルモテロール二水和物/臭化グリコピロニウム/BDPという3つの活性成分の作動当たりの好ましい投薬量(単位はμg)は、それぞれ、3/6.25/50、6/12.5/100、6/12.5/200、12/25/200、及び12/25/400の群から選択される。
【００４６】
本発明の医薬製剤は、当技術分野で公知のpMDI装置に充填される。該装置は、計量バルブを備えたキャニスターを含む。計量バルブの作動により、スプレー製品のわずかで正確な1回分量の放出が可能になる。
【００４７】
キャニスターの一部又は全ては、金属、例えば、アルミニウム、アルミニウム合金、ステンレス鋼、又は陽極酸化アルミニウム製であってもよい。或いは、キャニスターは、プラスチック缶又はプラスチックコーティングされたガラス容器であってもよい。
【００４８】
金属キャニスターは、その内部表面の一部又は全てが不活性な有機コーティングでライニングされていてもよい。好ましいコーティングの例は、エポキシ-フェノール樹脂、パーフルオロ化ポリマー、例えば、パーフルオロアルコキシアルカン、パーフルオロアルコキシアルキレン、パーフルオロアルキレン、例えば、ポリ-テトラフルオロエチレン(Teflon)、フルオロ化エチレン-プロピレン(FEP)、ポリエーテルスルホン(PES)、もしくはフルオロ化エチレン-プロピレンポリエーテルスルホン(FEP-PES)混合物、又はこれらの組合せである。他の好適なコーティングは、ポリアミド、ポリイミド、ポリアミドイミド、ポリフェニレンスルフィド、又はこれらの組合せであってもよい。
【００４９】
ある実施態様において、その内部表面がFEP、FEP-PES、又はTeflonでライニングされたキャニスターを使用してもよい。
【００５０】
好ましい実施態様において、組成物は、フルオロ化エチレン-プロピレン(FEP)樹脂もしくはフルオロ化エチレン-プロピレンポリエーテルスルホン(FEP-PES)樹脂、又はこれらの混合物もしくは組合せを含む樹脂を含む樹脂によって内部がコーティングされているアルミニウム缶に貯蔵される。
【００５１】
好適な缶は、例えば、3M、Presspart、及びPressteckなどの製造業者から入手可能である。
【００５２】
他の特定の実施態様において、ステンレス鋼製のキャニスターを使用してもよい。
【００５３】
容器は、活性成分の1日の治療有効用量を送達するための計量バルブで閉止されている。通常、計量バルブアセンブリは、その中に開口部が形成された口金、計量チャンバーを収納する、口金に取り付けられた本体成形物、コア及びコア伸長部からなるステム、計量チャンバー周囲の内側及び外側シール、コア周囲のスプリング、並びにバルブからの噴射剤の漏れを防ぐガスケットを含む。
【００５４】
ガスケットシール及び計量バルブ周囲のシールは、EPDM、クロロブチルゴム、ブロモブチルゴム、ブチルゴム、又はネオプレンなどのエラストマー材料を含み得る。EPDMゴムが特に好ましい。計量チャンバー、コア、及びコア伸長部は、ステンレス鋼、ポリエステル(例えば、ポリブチレンテレフタレート(PBT))、又はアセタールなどの好適な材料を用いて製造される。スプリングは、チタンを最終的に含むステンレス鋼で製造される。口金は、金属、例えば、アルミニウム、アルミニウム合金、ステンレス鋼、又は陽極酸化アルミニウム製であってもよい。好適なバルブは、Valois、Bespak plc、及び3M-Neotechnic Ltdなどの製造業者から入手可能である。
【００５５】
別の好ましい実施態様において、計量バルブは、少なくともブチルゴムガスケットを含む。ブチルゴムの中では、クロロブチルゴム及びブロモブチルゴムが好ましく、クロロブチルゴムが特に好ましい。最も好ましい計量バルブは、全てのシールがEPDMエラストマー又はブチルゴムから選択される同じエラストマー材料で作られており、特に、ブチルゴムは、クロロブチル又はブロモブチルゴムから選択される。そのようなバルブの具体例としては、VARI、Rexam、及びCoster製のブチルゴムバルブ、並びにブロモ-ブチリックバルブBespak(BK357) が挙げられる。
【００５６】
pMDIは、25〜100μlの容量の製剤を送達することができる計量バルブによって作動する。好ましい具体的な実施態様において、計量バルブは、作動当たり約25、50、63、又は100μlの容量を送達する。
【００５７】
表1では、各々の活性成分の望ましい量に応じた及び使用される計量バルブ容量に応じた、本発明による固定組合せのpMDI溶液製剤の安定化に必要とされる1M HClの具体的な量が報告されている。
表1.各々の活性成分の望ましい量に応じた及び使用される計量バルブ容量に応じた固定組合せのpMDI溶液製剤を安定化させるための1M HClの具体的な量。
【表１】
2019528316.tif 000002
【００５８】
特に、作動当たり3〜12μgの範囲のフマル酸ホルモテロール二水和物を含む、本発明による固定3剤組合せについて、作動当たり6.72〜26.9μgの範囲の量の1M塩酸が必要とされ、好ましくは、作動当たり6μgのフマル酸ホルモテロール二水和物、作動当たり12.5μgの臭化グリコピロニウム、及び作動当たり100μgのジプロピオン酸ベクロメタゾンを含む固定3剤組合せについて、必要とされる1M塩酸の量は、作動当たり13.449μgである。
【００５９】
各々の充填式キャニスターは、好都合には、患者の肺に薬剤を投与するための定量吸入器を形成するように、使用前に好適なチャネリング装置内に嵌められる。好適なチャネリング装置は、例えば、バルブアクチュエーター及び円筒状又は円錐状の通路、例えば、マウスピースアクチュエーターを含み、この通路を通って、薬剤が充填式キャニスターから計量バルブを経て患者の口に送達され得る。典型的な配置において、バルブステムは、膨張チャンバーに通じるオリフィスを有するノズルブロック内に据え付けられる。膨張チャンバーは、マウスピース内へ伸びる出口オリフィスを有する。0.15〜0.45mmの範囲の直径及び0.30〜1.7mmの長さを有するアクチュエーター(出口)オリフィスが通常好適である。好ましくは、0.2〜0.44mm、例えば、0.22、0.25、0.30、0.33、又は0.42mmの直径を有するオリフィスが使用される。
【００６０】
本発明のある実施態様において、0.10〜0.22mm、特に、0.12〜0.18mmの範囲に及ぶ直径を有するアクチュエーターオリフィス、例えば、引用により完全に本明細書中に組み込まれるWO 03/053501号に記載されているものを利用することが有用である場合がある。該微細なオリフィスの使用は、雲の発生の持続期間を増大させることができ、それゆえ、雲の発生と患者のゆっくりした吸気との協調を促すことができる。
【００６１】
製剤中への水の浸入を回避するために、MDI製品は、水の浸入に抵抗することができる柔軟なパッケージで上包みすることができる。キャニスターに進入する全ての水分又はキャニスターから漏出する可能性のある全ての噴射剤及び共溶媒を吸着することができるパッケージング内材料(例えば、モレキュラーシーブ)を組み込むことが望ましい場合もある。
【００６２】
任意に、本発明の製剤が充填されたMDI装置は、吸入器の正しい使用を促す好適な補助装置と一緒に使用することができる。該補助装置は市販されており、その形状及び大きさに応じて、「スペーサー」、「リザーバー」、又は「膨張チャンバー」として知られている。例えば、Volumatic(商標)は、最も広く知られ、使用されているリザーバーの1つであり、一方、Aerochamber(商標)は、最も広く使用され、知られているスペーサーの1つである。好適な膨張チャンバーは、例えば、引用により完全に本明細書中に組み込まれるWO 01/49350号に報告されている。
【００６３】
本発明の製剤は、一般的な加圧式呼吸活性化型吸入器、例えば、Easi-Breathe(商標)及びAutohaler(商標)という登録名で知られる吸入器とともに使用することもできる。
【００６４】
さらに、本発明の組成物は、外部からアクチュエーターの上部に取り付けられるか又は内部でアクチュエーターに統合されることができる当技術分野で公知の機械式又は電子式用量カウンター又は用量インジケーターが備え付けられたアクチュエーターを通して投与することができる。そのような用量カウンター又は用量インジケーターは、それぞれ、投与される用量数もしくは範囲及び/又は缶の中に残っている用量数もしくは範囲を示すことができる。
【００６５】
MDI装置の有効性は、肺の適切な部位に沈着した用量の関数である。沈着は、いくつかのパラメータによってインビトロで特徴付けることができる製剤の空気力学的粒径分布によって影響を受ける。
【００６６】
本発明の製剤の空気力学的粒径分布は、欧州薬局方(European Pharmacopoeia)、第6版、2009(6.5)、パート2.09.18に記載されている手順に従って、カスケードインパクターを用いて特徴付けることができる。30l/分〜100l/分の流量範囲で稼働する装置E又は28.3l/分の流量で稼働する装置D−アンダーセンカスケードインパクター(ACI)−。各々のACIプレート上への薬物の沈着は、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)によって決定される。
【００６７】
加圧式MDIによって放出される粒子の以下のパラメータを決定することができる:
i)空気力学的質量中央径(MMAD)は、放出粒子の空気力学的質量直径がその直径を中心にして均等に分布される直径である;
ii)送達用量は、実験1回当たりの作動数で除した、ACIにおける累積沈着から算出される;
iii)呼吸性用量(微粒子用量＝FPD)は、実験1回当たりの作動数で除した、直径4.7ミクロン以下の粒子に相当する、ACIのステージ3(S3)からフィルター(AF)までの沈着から得られる;
iv)呼吸性用量と送達用量のパーセント比である呼吸性画分(微粒子画分＝FPF);及び
v)「超微細」用量は、実験1回当たりの作動数で除した、直径1.1ミクロン以下の粒子に相当する、ステージ6(S6)からフィルターまでの沈着から得られる。
【００６８】
本発明の溶液は、該溶液が含まれるpMDI装置の作動時に、40％よりも高い、好ましくは、50％よりも高い、より好ましくは、60％よりも高い、総FPFを提供することができる。
【００６９】
さらに、本発明の製剤は、作動時に、アンダーセンカスケードインパクターのステージS3からAFに集められた総微粒子用量に対する、該インパクターのステージS6〜AFの含有量によって規定される、直径1.1ミクロン以下の放出粒子の30％以上の割合を提供することができる。好ましくは、直径1.1ミクロン以下の放出粒子の割合は、40％以上、より好ましくは、50％以上、さらにより好ましくは、60％以上、最も好ましくは、70％以上である。これらの実施態様のうちのいくつかにおいて、製剤は、低揮発性成分(例えば、ミリスチン酸イソプロピル)を欠く。
【００７０】
本発明のさらなる態様によると、本発明の組成物をエアロゾル吸入器に充填する方法が提供される。医薬エアロゾル製造業の専門家に周知の従来のバルク製造法及び機械装置を、充填式キャニスターの商業用生産のための大規模バッチの調製に利用することができる。
【００７１】
第一の方法は:
a)臭化グリコピロニウム、フマル酸ホルモテロール、及びジプロピオン酸ベクロメタゾンの溶液を、任意の共溶媒(例えば、エタノール)、鉱酸、HFAを含む噴射剤、及び任意に、低揮発性成分中、製剤が蒸発しない-50〜-60℃の温度で調製すること;
b)調製された溶液を吸入器に冷却充填すること;並びに
c)バルブを空の缶の上に配置し、圧着すること
を含む。
【００７２】
別の方法は:
a)臭化グリコピロニウム、フマル酸ホルモテロール、及びジプロピオン酸ベクロメタゾンの溶液を、共溶媒(例えば、エタノール)、鉱酸、及び任意に、低揮発性成分中で調製すること;
b)バルク溶液を蓋なしの缶に充填すること;
c)バルブを缶の上に配置し、圧着すること;並びに
d)バルブを通して缶にHFA噴射剤を圧力充填すること
を含む。
【００７３】
さらなる別の方法は:
a)臭化グリコピロニウム、フマル酸ホルモテロール、及びジプロピオン酸ベクロメタゾン、並びに鉱酸の溶液を、加圧容器を用いて、任意の共溶媒(例えば、エタノール)、任意の低揮発性成分、及びHFA噴射剤中で調製すること;
b)バルブを空の缶の上に配置し、圧着すること;並びに
c)バルブを通して缶に最終溶液製剤を圧力充填すること
を含む。
【００７４】
本発明の一実施態様において、ホルモテロール成分を、特により高い酸濃度でさらに安定化させるために、酸素が、従来の技法を用いて、エアロゾルキャニスターのヘッドスペースから実質的に除去される。これは、容器に充填する方法に応じて、様々な方法で達成することができる。パージングは、例えば、真空圧着によるか又は噴射剤の使用により達成することができる。好ましい実施態様において、上記の第二の充填方法は、真空圧着による酸素パージを工程(c)に組み込むように改変される。
【００７５】
本発明のパッケージングされた製剤は、通常の温度及び湿度条件下で貯蔵されたとき、長期間安定である。好ましい実施態様において、パッケージングされた製剤は、25℃及び60％RHで少なくとも6カ月間、より好ましくは、少なくとも1年間、最も好ましくは、少なくとも2年間安定である。安定性は、残留活性成分の含有量を測定することにより評価される。本明細書で定義される「安定な」製剤は、HPLC-UV VISによって測定したとき、所定の時点で、各々の活性成分の残留含有量の少なくとも約85％、好ましくは、少なくとも約90％、最も好ましくは、少なくとも約95％を保持する製剤を意味する。
【００７６】
最適化された安定な製剤は、薬物登録を目的とした医薬品の安定性試験に関連する、引用により完全に本明細書中に組み込まれるICHガイドラインQ1B又はCPMP/QWP/122/02 Rev.1によって必要とされる仕様を満たす。
【００７７】
本発明の組合せ製品組成物は、予防目的もしくは治療目的で又は広範な疾病の症状緩和のために使用することができ、それゆえ、一態様において、本発明は、これらの医薬組成物のいずれかの薬剤としての使用に関する。特に、本発明の組合せ製品は、多くの呼吸器障害、例えば、全種類の喘息及び慢性閉塞性肺疾患(COPD)の予防又は治療において有用である。
【００７８】
固定組合せ中の本製剤は、スクリーニングの少なくとも2カ月前まで、ICS＋LABA、ICS＋LAMA、LABA＋LAMAのクラスに属する薬物の固定もしくは自由(非固定)2剤組合せによるか、又は単一のLAMA薬による吸入療法を受け、かつ前年に複数回の増悪を経験した患者における中等度/重度COPDの増悪率を(例えば、約30％)低下させるのに特に有効である。
【００７９】
したがって、本発明は、それを必要としている対象に、ヒドロフルオロアルカン(HFA)噴射剤及び共溶媒に全て完全に溶解した、
(a)臭化グリコピロニウム;
(b)ホルモテロール又はその溶媒和物塩;及び
(c)ジプロプリオン酸ベクロメタゾン
:の固定組合せを含む吸入医薬組成物の治療有効量を投与することにより、治療の前年に複数回の増悪を起こしたCOPD患者の亜群における中等度/重度COPDの増悪率を低下させる方法を提供するものであり、ここで、該製剤は、安定剤としての無機酸も含み、好ましくは、該中等度/重度COPDの増悪率は、単一のLAMA及びLABA＋ICSの固定用量組合せの即時(extemporaneous)非固定3剤組合せの吸入療法に対して、20％を超えて、特に、約29％低下する。
【００８０】
好ましい実施態様において、本発明は、それを必要としている対象に、ヒドロフルオロアルカン(HFA)噴射剤及び共溶媒に全て完全に溶解した、
(a)臭化グリコピロニウム;
(b)ホルモテロール又はその溶媒和物塩;及び
(c)ジプロプリオン酸ベクロメタゾン
:の固定組合せを含む吸入医薬組成物の治療有効量を投与することにより、治療の前年に複数回の増悪を起こしたCOPD患者の亜群における中等度/重度COPDの増悪率を低下させる方法を提供するものであり、ここで、該製剤は、安定剤としての無機酸も含み、好ましくは、該中等度/重度COPDの増悪率は、単一のLAMA及びLABA＋ICSの固定用量組合せの即時非固定3剤組合せの吸入療法に対して、20％を超えて、特に、約29％低下し、ここで、該単一のLAMAは臭化チオトロピウムである。
【００８１】
より好ましい実施態様において、本発明は、それを必要としている対象に、ヒドロフルオロアルカン(HFA)噴射剤及び共溶媒に全て完全に溶解した、
(a)臭化グリコピロニウム;
(b)ホルモテロール又はその溶媒和物塩;及び
(c)ジプロプリオン酸ベクロメタゾン
:の固定組合せを含む吸入医薬組成物の治療有効量を投与することにより、治療の前年に複数回の増悪を起こしたCOPD患者の亜群における中等度/重度COPDの増悪率を低下させる方法を提供するものであり、ここで、該製剤は、安定剤としての無機酸も含み、好ましくは、該中等度/重度COPDの増悪率は、単一のLAMA及びLABA＋ICSの固定用量組合せの即時非固定3剤組合せの吸入療法に対して、20％を超えて、特に、約29％低下し、ここで、該LABAはフマル酸ホルモテロールであり、該ICSはジプロピオン酸ベクロメタゾンである。
【００８２】
さらにより好ましい実施態様において、本発明は、それを必要としている対象に、HFA 134a噴射剤及び共溶媒に全て完全に溶解した、
(a)臭化グリコピロニウム;
(b)フマル酸ホルモテロール二水和物;及び
(c)ジプロプリオン酸ベクロメタゾン
:の固定組合せを含む吸入医薬組成物の治療有効量を投与することにより、治療の前年に複数回の増悪を起こしたCOPD患者の亜群における中等度/重度COPDの増悪率を低下させる方法を提供するものであり、ここで、該製剤は、安定剤としての1M HClも含み、好ましくは、該中等度/重度COPDの増悪率は、単一のLAMA及びLABA＋ICSの固定用量組合せの即時非固定3剤組合せの吸入療法に対して、20％を超えて、特に、約29％低下し、ここで、該単一のLAMAは吸入用臭化チオトロピウム乾燥粉末(Spiriva Handihaler DPI)であり、該LABA＋ICSは、ヒドロフルオロアルカン(HFA)噴射剤及び共溶媒に溶解したフマル酸ホルモテロール＋ジプロピオン酸ベクロメタゾンであり、ここで、該製剤は、安定剤としての無機酸も含む(Foster pMDI)。
【００８３】
したがって、別の態様において、本発明は、治療の前年に複数回の増悪を起こしたCOPD患者の亜群における中等度/重度COPDの増悪率を低下させる際に使用するための、
ヒドロフルオロアルカン(HFA)噴射剤及び共溶媒に全て完全に溶解した、
(a)臭化グリコピロニウム;
(b)ホルモテロール又はその塩;及び
(c)ジプロプリオン酸ベクロメタゾン
:の固定組合せを含む吸入用医薬エアロゾル製剤に関するものであり、ここで、該製剤は、安定剤としての無機酸も含み;
好ましくは、該中等度/重度COPDの増悪率は、単一のLAMA及びLABA＋ICSの固定用量組合せの即時非固定3剤組合せの吸入療法と比べて、20％を超えて、好ましくは、約29％低下する。
【００８４】
別の好ましい態様において、本発明は、治療の前年に複数回の増悪を起こしたCOPD患者の亜群における中等度/重度COPDの増悪率を低下させる際に使用するための、
ヒドロフルオロアルカン(HFA)噴射剤及び共溶媒に全て完全に溶解した、
(a)臭化グリコピロニウム;
(b)ホルモテロール又はその溶媒和物塩;及び
(c)ジプロプリオン酸ベクロメタゾン
:の固定組合せを含む吸入用医薬エアロゾル製剤に関するものであり、ここで、該製剤は、安定剤としての無機酸も含み;
好ましくは、該中等度/重度COPDの増悪率は、単一のLAMA及びLABA＋ICSの固定用量組合せの即時非固定3剤組合せの吸入療法と比べて、20％を超えて、好ましくは、約29％低下し、ここで、該単一のLAMAは臭化チオトロピウムである。
【００８５】
別のより好ましい態様において、本発明は、治療の前年に複数回の増悪を起こしたCOPD患者の亜群における中等度/重度COPDの増悪率を低下させる際に使用するための、
ヒドロフルオロアルカン(HFA)噴射剤及び共溶媒に全て完全に溶解した、
(a)臭化グリコピロニウム;
(b)ホルモテロール又はその溶媒和物塩;及び
(c)ジプロプリオン酸ベクロメタゾン
:の固定組合せを含む吸入用医薬エアロゾル製剤に関するものであり、ここで、該製剤は、安定剤としての無機酸も含み;
好ましくは、該中等度/重度COPDの増悪率は、単一のLAMA及びLABA＋ICSの固定用量組合せの即時非固定3剤組合せの吸入療法と比べて、20％を超えて、好ましくは、約29％低下し、ここで、該LABAはフマル酸ホルモテロールであり、該ICSはジプロピオン酸ベクロメタゾンである。
【００８６】
別のさらにより好ましい態様において、本発明は、治療の前年に複数回の増悪を起こしたCOPD患者の亜群における中等度/重度COPDの増悪率を低下させる際に使用するための、
HFA 134a 噴射剤及び共溶媒に全て完全に溶解した、
(a)臭化グリコピロニウム;
(b)フマル酸ホルモテロール二水和物;及び
(c)ジプロプリオン酸ベクロメタゾン
:の固定組合せを含む吸入用医薬エアロゾル製剤に関するものであり、ここで、該製剤は、安定剤としての1M HClも含み;
好ましくは、該中等度/重度COPDの増悪率は、単一のLAMA及びLABA＋ICSの固定用量組合せの即時非固定3剤組合せの吸入療法と比べて、20％を超えて、好ましくは、約29％低下し、ここで、(i)該単一のLAMAは、吸入用臭化チオトロピウム乾燥粉末(好ましくは、Spiriva Handihaler DPI)であり、(ii)該LABA＋ICSは、ヒドロフルオロアルカン(HFA)噴射剤及び共溶媒に溶解したフマル酸ホルモテロール＋ジプロピオン酸ベクロメタゾンであり、かつ安定剤としての無機酸をさらに含む(好ましくは、Foster pMDI)。
【００８７】
慢性閉塞性肺疾患に対するグローバルイニシアチブ(「GOLD 2015」)は:
軽度のCOPD(GOLD 1)を予測値の80％以上のFEV1を特徴とするものと定義し;
中等度のCOPD(GOLD 2)を予測値の50％以上80％未満のFEV1を特徴とするものと定義し;
重度のCOPD(GOLD 3)を予測値の30％以上50％未満のFEV1を特徴とするものと定義し;
極めて重度のCOPD(GOLD 4)を予測値の30％未満のFEV1を特徴とするものと定義している。
【００８８】
FEV1は、1秒間努力呼気容量である。
【００８９】
GOLDは、COPDの増悪を、正常な日内変動を超えていて、かつ投薬の変更をもたらす患者の呼吸症状の悪化を特徴とする急性イベントと定義している。
【００９０】
下の実施例に示されているように、臭化グリコピロニウム、ホルモテロール、及びジプロピオン酸ベクロメタゾンの固定組合せは、単一のLAMA及びLABA＋ICSの固定組合せの非固定3剤組合せと比較して、重度から極めて重度のCOPDを有する患者のサブセットにおける増悪の頻度を低下させた。下記の試験は、1年間(これは、増悪に対する様々な療法の効果を評価するのに最も適切であると規制当局及び臨床コミュニティにより認識されている時間枠である)にわたって実施され、治療間の違いを観察する力が十分にあった。
【００９１】
COPDの増悪は、大きな罹病率及び死亡率と関連する。それゆえ、増悪の頻度は、個々の患者の将来のリスクの評価の重要な構成要素であり、増悪の予防は、治療の第一の目的である。本発明の固定組合せは、チオトロピウムのみと比較して、中等度及び重度の増悪を低下させるのに効果があった。興味深いことに、効果の大きさは、1回の増悪と比較して2回以上の増悪の既往を前年に有する患者でより大きかった。チオトロピウム単剤＋ホルモテロール及びジプロピオン酸ベクロメタゾンの固定組合せによる治療と比較して、本発明の固定組合せは、特に、前年に2回以上の増悪を起こした対象における増悪の有意な減少をもたらした。
【００９２】
下記の試験デザインは、患者が従前の3剤療法を止めないようにするものであった。患者は全て、LAMA、LAMA/LABA、ICS/LABA、又はICS及びLAMAによる治療を受けていたが、前年に1回以上の増悪を経験した。それゆえ、試験には、重度COPD、すなわち、高レベルの増悪の症状及びリスクを有する患者の特定のサブセットが登録された。したがって、前年に2回以上の増悪を起こしたCOPD患者の群は、例えば、Haughneyらの文献、Eur. Resp. J. 2014, 43:993-1002に記載されているような、全COPD患者の約20％に相当する明確に定義されたサブセットである。
【００９３】
下記の試験は、既存の療法と比較した、中等度/重度の増悪の低下をもたらす単一吸入器3剤療法の利益の補強証拠を提供する。本発明の固定組合せについて、単剤としてのチオトロピウム＋ジプロピオン酸ベクロメタゾン＋ホルモテロールの固定組合せと比較して、増悪率の全体的な違いはなかったが、前者の治療について、前年に2回以上の増悪の既往を有する患者で、より大きい効果があった。この好都合な違いは極めて予想外である。順守レベルが通常高い臨床試験では、コンプライアンスが大きい問題となる可能性が低いので、本発明の固定組合せによる改善された療法は、組合せそれ自体の特色であり、非固定組合せと比較したコンプライアンスの違いによるものではない。しかしながら、単一吸入器3剤療法の使用は、現実の生活(すなわち、非治験)の臨床環境において、さらなる潜在的利点を有しており、この場合、コンプライアンスは、個別の吸入器の使用と比較して、より高い可能性がある。
【００９４】
本発明の他の特色は、本発明の例示のために与えられ、かつその限定となることが意図されない、以下の例示的な実施態様の説明の過程で明らかになるであろう。
【実施例】
【００９５】
(実施例)
(実施例1.固定3剤組合せエアロゾル溶液製剤の調製)
フマル酸ホルモテロール二水和物(FF)、ジプリオピオン酸ベクロメタゾン(BDP)、及び臭化グリコピロニウム(GB)の組成物を表2に示されているように調製し、63μl計量チャンバーとともにEPDMバルブを備えたFEPコーティングされたアルミニウム缶にパッケージングした。
表2.フマル酸ホルモテロール(FF)二水和物、臭化グリコピロニウム(GB)、及びジプロピオン酸ベクロメタゾン(BDP)の固定3剤組合せのエアロゾル溶液組成物の組成。含有量％w/wは、組成物の総重量に対する各成分の重量パーセント含有量を意味する。
【表２】
2019528316.tif 000003
【００９６】
(実施例2.比較療法(2)及び比較療法(3)に対する本発明による製品(1)の投与の比較)
製品療法(1):これは、1日2回(b.i.d.)、2作動で投与される、作動当たり100μgのジプロピオン酸ベクロメタゾン(BDP)、作動当たり6μgのフマル酸ホルモテロール(FF)二水和物、及び作動当たり12.5μgの臭化グリコピロニウム(GB)の3剤組合せからなる、実施例1の固定用量pMDI溶液製剤である。
【００９７】
比較療法(2):これは、1日1回、1作動で投与される、作動当たり18μgの臭化チオトロピウム(Tio)(Spiriva Handihaler)のDPI製剤である。
【００９８】
比較療法(3):これは、1日2回(b.i.d.)、2作動で投与される、作動当たり100μgのBDP及び作動当たり6μgのFFの2剤組合せの固定用量pMDI溶液製剤＋1日1回、1作動で投与される、作動当たり18μgの臭化チオトロピウムのDPI製剤の即時3剤組合せである。
【００９９】
製品療法の有効性(1)を比較療法(2)の有効性及び比較療法(3)の有効性と比較した。
【０１００】
患者を、慢性閉塞性肺疾患に対するグローバルイニシアチブ(GOLD、2014年)分類方式に従って、1年に2回以上の増悪を起こすか又は入院に至る1回以上の増悪を起こす患者である、気流制限、重度/極めて重度の機能的制限のリスクが高く、かつ増悪を発症するリスクが高い有症状患者(CATスコア≧10)(全体としてGOLD分類のクラスC及びD)に分類した。
【０１０１】
主な対象基本特性:
1.サルブタモール後、予測される正常値の50％未満のFEV1及び0.7未満のFEV1/FVC;
2.先立つこと12カ月で少なくとも1回の増悪の既往;並びに
3. CATスコア≧10(COPD評価試験CAT(http://www.catestonline.org/)による)及びBDI病巣スコア≦10(Mahler DAらの文献、Chest 85, 751-758, 1984によるベースライン呼吸困難指数)を有する有症状患者を重度/極めて重度のCOPD患者であると特定した。
【０１０２】
二重盲検二重ダミー無作為化多国籍多施設3群並行群間実薬対照試験を実施した。この試験には、1週間のプレスクリーニング期間、2週間の導入期間、及び52週間の治療期間が含まれた。導入期間中、対象は、18μgのTio DPI(Spiriva Handihaler)を1日1回受け、一方、治療期間中、ある群(第1群)は、400μgのBDP、24μgのFF、及び50μgのGBの1日総用量として、製品療法(1)の2回の吸入を受け、別の群(第2群)は、18μgの1日総用量として、比較療法(2)を受け、他の群(第3群)は、400μgのBDP、24μgのFF、及び18μgのTioの1日総用量として、比較療法(3)を受けた。
【０１０３】
最初のスクリーニングには3433人の対象が含まれ、そのうち、2691人の対象を3つの群に無作為に割り付け、第1群は1078人の対象、第2群は1075人の対象、第3群は538人の対象とした。第1群では、986人(91.5％)の対象が試験を終了し、第2群では、914人(85.0％)が試験を終了し、一方、第3群では、496人(92.2％)の対象が試験を終了した。
【０１０４】
全ての患者は、スクリーニングの2カ月前まで、ICS＋LABAもしくはICS＋LAMAもしくはLABA＋LAMAによる2剤吸入療法又はLAMAによる単一吸入療法を受けていた。
【０１０５】
スクリーニングの2カ月前まで患者によって行われた吸入療法は全て、普通に市販されており、表3に詳細に記載された活性成分を含む2剤組合せ又は単一LAMA製品からなる製品である。
表3.スクリーニングの2カ月前まで患者によって行われた吸入療法。
【表３】
2019528316.tif 000004
【０１０６】
本発明による製品療法(1)で治療された第1群の患者では、全患者と治療の前年に1回の増悪を経験した患者の亜群の両方において、(比較療法2で治療された)第2群と比較して、中等度/重度COPDの増悪率の約20％の統計的に有意な低下が見られた(図2及び3参照)。第1群の患者では、治療の前年に複数回の増悪を経験した患者において、(比較療法2で治療された)第2群と比較して、中等度/重度COPDの増悪率の約28％の統計的に有意な低下も見られた(図2参照)。
【０１０７】
本発明による製品療法(1)で治療された第1群の患者では、治療の前年に複数回の増悪を起こしたCOPD患者の亜群において、(比較療法(3)で治療された)第3群と比較して、中等度/重度COPDの増悪率の約30％への低下に統計的に有意でかつ臨床的に意義のある優位性も見られた(図1参照)。
【０１０８】
吸入療法の前年に複数回の増悪を起こした集団が表4に報告されており、そこでは、各々の治療群(1、2、又は3)について、患者の数及びスクリーニングの2カ月前まで受けた前治療の種類が報告されている。
表4.治療群1、2、及び3に属する治療の前年に複数回の増悪を起こした患者の数、並びにスクリーニングの2カ月前まで受けた前治療の種類。
【表４】
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【０１０９】
1日2回のBDP＋FF＋GBの固定用量3剤pMDI組合せ(製品療法1で治療された、第1群)は、1日1回のLAMA単剤療法(Tio) DPI(比較療法2で治療された、第2群)と比べて、統計的に有意な優位性を示したが、非常に驚くことに、第1群は、1日2回のBDP＋FF pMDIの2剤組合せ＋1日1回のTio DPIの即時3剤組合せ(比較療法3で治療された、第3群)に対してさえも統計的に有意に優位であった。
【０１１０】
図4に示されているように、前年に複数回の増悪を起こした患者の亜群では、比較療法(2)を受けた第2群(図4、左側を参照)及び比較療法(3)を受けた第3群(図4、右側を参照)と比較したとき、製品療法(1)で治療された第1群における中等度から重度の増悪の割合の低下が大きかった。特に、固定組合せBDP/FF/GBのpMDI溶液製剤は、粒径分布におけるその性能のために、前年に2回以上の増悪を起こした患者の亜群において、比較療法(3)を受けた第3群と比較して、増悪を29％有意に低下させた。
【０１１１】
数値限度又は範囲が本明細書中に記述されている場合、終点が含まれる。また、数値限度又は範囲内の全ての値及び部分範囲は、あたかも明示的に書き出されているかのように具体的に含まれる。
【０１１２】
上記の教示を考慮すれば、本発明の多数の変更及びバリエーションが可能であることが明白である。それゆえ、添付の特許請求の範囲の範囲において、本発明は、本明細書中に具体的に記載されているのとは異なるように実施することができることが理解されるべきである。
【０１１３】
上記の特許及び他の参考文献は全て、詳細に記載されている場合と同じように、引用により完全に本明細書中に組み込まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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