【手続補正書】
【提出日】平成19年5月28日(2007.5.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iで示されるキナゾリン誘導体
【化１】
2007505878.tif 000001
〔式中、
nは0、1、2、または3であり;
各R5は、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、スルファモイル、トリフルオロメチル、(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、またはC(O)NR6R7(式中、R6とR7は、水素、置換されていてもよい(1-6C)アルキル、置換されていてもよい(3-8C)シクロアルキル、または置換されていてもよいアリールから独立的に選択されるか、あるいはR6とR7が、それらが結合している窒素と一緒になって、さらなるヘテロ原子を含有してよい置換されていてもよい複素環を形成する)から独立的に選択され;
X1は、直接結合またはOであり;
R1は水素と(1-6C)アルキルから選択され、このとき(1-6C)アルキル基は、ヒドロキシとハロゲノから選択される、同一であっても異なっていてもよい1つ以上の置換基で、および/または、アミノ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、ハロゲノ、(1-6C)アルコキシ、ヒドロキシ(1-6C)アルコキシ、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、カルバモイル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、スルファモイル、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ、およびN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノから選択される置換基で置換されていてもよく;
R2は、(1-6C)アルキル、(2-6C)アルケニル、または(2-6C)アルキニルであって、これらのいずれかが、フルオロ、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、または下位の式(sub-formula)(i)
【化２】
2007505878.tif 000002
で示される基で置換されていてもよく;
mは0、1、2、または3であり;
R3とR4は、水素または(1-6C)アルキルから独立的に選択されるか、あるいはR3とR4が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、O、S、SO、SO2、またはNR8(式中、R8は、水素、(1-6C)アルキル、(2-6C)アルケニル、(2-6C)アルキニル、(1-6C)アルキルスルホニル、または(1-6C)アルキルカルボニルである)から選択されるさらなるヘテロ原子を含有してもよい5員もしくは6員の飽和複素環を形成する〕
または前記キナゾリン誘導体の医薬として許容されうる塩；
但し、前記キナゾリン誘導体は
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[1-(tert-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イル-オキシ]-7-メトキシ-キナゾリン；
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[1-(イソプロピルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イル-オキシ]-7-メトキシ-キナゾリン；
4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-[1-(tert-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イル-オキシ]-7-メトキシ-キナゾリン；または
6-{[(1-tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]オキシ}-4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-メトキシキナゾリン、ではない。
【請求項２】
R2が、(1-6C)アルキル、(2-6C)アルケニル、または(2-6C)アルキニルであって、これらのいずれかが、フルオロ、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、または下位の式(i)
【化３】
2007505878.tif 000003
で示される基で置換されていてもよく;
mは1、2、または3であり;
R3とR4は、水素または(1-6C)アルキルから独立的に選択されるか、あるいはR3とR4が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、O、S、SO、SO2、またはNR8(式中、R8は、水素、(1-6C)アルキル、(2-6C)アルケニル、(2-6C)アルキニル、(1-6C)アルキルスルホニル、または(1-6C)アルキルカルボニルである)から選択されるさらなるヘテロ原子を含有してもよい5員もしくは6員の飽和複素環を形成する;
請求項1に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項３】
nが1、2、または3である、請求項1または請求項2に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項４】
nが2または3である、請求項3に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項５】
nが2である、請求項4に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項６】
nが3である、請求項4に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項７】
各R5基がハロゲノ基である、請求項1〜6のいずれか一項に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項８】
各R5基がクロロとフルオロから選択される、請求項1〜7のいずれか一項に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項９】
ベンゼン環上のオルト位すなわち2-位に位置するR5基を含む、請求項1〜8のいずれか一項に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項１０】
オルト位すなわち2-位に位置するR5基がフルオロである、請求項9に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項１１】
式Iにおける下位の式(ii)
【化４】
2007505878.tif 000004
の基が下位の式(iii)
【化５】
2007505878.tif 000005
で示される基であり、このとき(a)R10とR12の一方が水素であり、他方がハロゲノであり、そしてR11がハロゲノであるか、あるいは(b)R10がハロゲノであり、R11がハロゲノであり、そしてR12が水素またはハロゲノから選択されるか、あるいは(c)R10がフルオロであり、R11がクロロであり、そしてR12が水素またはフルオロから選択される、請求項1〜10のいずれか一項に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項１２】
R10とR12の一方が水素であって、他方がフルオロであり、R11がクロロである、請求項11に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項１３】
R10がフルオロであり、R11がクロロであり、R12が水素である、請求項11に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項１４】
R10がフルオロであり、R11がクロロであり、R12がフルオロである、請求項11に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項１５】
X1がOである、請求項1〜14のいずれか一項に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項１６】
R1が、水素、(1-6C)アルキル、および(1-6C)アルコキシ(1-6C)アルキルから選択され、R1中のいずれかの(1-6C)アルキル基が1つ以上のヒドロキシ置換基またはハロゲノ置換基を有していてもよい、請求項1〜15のいずれか一項に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項１７】
R1が、1つ以上のヒドロキシ置換基またはハロゲノ置換基を有していてもよい(1-6C)アルキルから選択される、請求項16に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項１８】
R1-X1-が、水素、メトキシ、エトキシ、および2-メトキシエトキシから選択される、請求項1〜17のいずれか一項に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項１９】
R1-X1-がメトキシである、請求項18に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項２０】
式IA
【化６】
2007505878.tif 000006
(式中、R2は、請求項1に記載の通りであり、R10、R11、およびR12は、請求項11〜14のいずれか一項に記載の通りであり、R13は、水素、メトキシ、エトキシ、および2-メトキシエトキシから選択される)で示される、請求項1に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項２１】
式IB
【化７】
2007505878.tif 000007
(式中、R2は、請求項1に記載の通りであり、R13は、水素、メトキシ、エトキシ、および2-メトキシエトキシから選択される)で示される、請求項1に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項２２】
式IC
【化８】
2007505878.tif 000008
(式中、R2は、請求項1に記載の通りであり、R13は、水素、メトキシ、エトキシ、および2-メトキシエトキシから選択される)で示される、請求項1に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項２３】
R13がメトキシである、請求項20〜22のいずれか一項に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項２４】
R2が(1-6C)アルキル基であって、前記(1-6C)アルキル基が、フルオロ、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、または請求項1もしくは請求項2に記載の下位の式(i)の基で置換されていてもよい、請求項1〜23のいずれか一項に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項２５】
R2が(1-3C)アルキル基であって、前記(1-3C)アルキル基が、フルオロ、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、または請求項1もしくは請求項2に記載の下位の式(i)の基で置換されていてもよい、請求項1〜24のいずれか一項に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項２６】
R2が(1-6C)アルキル基であって、前記(1-6C)アルキル基が、請求項1もしくは請求項2に記載の下位の式(i)の基で置換されていてもよい、請求項1〜25のいずれか一項に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項２７】
R2が(1-3C)アルキル基であって、前記(1-3C)アルキル基が、請求項1もしくは請求項2に記載の下位の式(i)の基で置換されていてもよい、請求項1〜26のいずれか一項に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項２８】
R2がメチルである、請求項1〜27のいずれか一項に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項２９】
R2が、請求項1もしくは請求項2に記載の下位の式(i)の置換基を含有する、請求項1〜28のいずれか一項に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項３０】
mが1または2である、請求項29に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項３１】
mが2である、請求項30に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項３２】
mが1である、請求項30に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項３３】
R3とR4が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、利用可能な窒素原子上が(1-3C)アルキルで置換されていてもよいピロリジン環、モルホリン環、ピペリジン環、またはピペラジン環を形成する、請求項29〜32のいずれか一項に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項３４】
R3とR4が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、利用可能な窒素原子上がメチルで置換されていてもよいピロリジン環、モルホリン環、ピペリジン環、またはピペラジン環を形成する、請求項33に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項３５】
R3とR4が、それらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン環を形成する、請求項33または請求項34に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項３６】
R3とR4が(1-3C)アルキルから独立的に選択される、請求項29〜32のいずれか一項に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項３７】
R2が、メチル、2-(ピロリジン-1-イル)エチル、2-(ジメチルアミノ)エチル、2-(ジエチルアミノ)エチル、2-(ピペリジニル)エチル、2-(モルホリン-4-イル)エチル、および2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチルから選択される、請求項1〜36のいずれか一項に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項３８】
R2が2-(ピロリジン-1-イル)エチルである、請求項37に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項３９】
4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-メトキシ-6-{[1-(メトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]オキシ}キナゾリン;
4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-メトキシ-6-{[1-{2-(ピロリジン-1-イル)エトキシカルボニル}ピペリジン-4-イル]オキシ}キナゾリン;
4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-メトキシ-6-{[1-(2-(N,N,-ジメチルアミノ)エトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]オキシ}キナゾリン;
4-(3-クロロ-4-フルオロアニリノ)-7-メトキシ-6-{[1-{2-(ピロリジン-1-イル)エトキシカルボニル}ピペリジン-4-イル]オキシ}キナゾリン;
4-(3-クロロアニリノ)-7-メトキシ-6-{[1-{2-(ピロリジン-1-イル)エトキシカルボニル}ピペリジン-4-イル]オキシ}キナゾリン;
4-(3-クロロ-2,4-ジフルオロアニリノ)-7-メトキシ-6-{[1-(メトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]オキシ}キナゾリン;
4-(3-クロロ-2,4-ジフルオロアニリノ)-7-メトキシ-6-{[1-{2-(ピロリジン-1-イル)エトキシカルボニル}ピペリジン-4-イル]オキシ}キナゾリン;
4-(3-クロロ-2,4-ジフルオロアニリノ)-7-メトキシ-6-{[1-{2-(ピペリジン-1-イル)エトキシカルボニル}ピペリジン-4-イル]オキシ}キナゾリン;
4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-メトキシ-6-{[1-{2-(ピペリジン-1-イル)エトキシカルボニル}ピペリジン-4-イル]オキシ}キナゾリン;
4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ)-6-{[1-{2-(ジエチルアミノ)エトキシカルボニル}ピペリジン-4-イル]オキシ}-7-メトキシキナゾリン;
4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-メトキシ-6-{[1-{2-(モルホリン-4-イル)エトキシカルボニル}ピペリジン-4-イル]オキシ}キナゾリン;および
4-(3-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-メトキシ-6-{[1-{2-(4-メチルピペリジン-1-イル)エトキシカルボニル}ピペリジン-4-イル]オキシ}キナゾリン;
の1種以上から選択される請求項1記載のキナゾリン誘導体、または前記誘導体の医薬として許容されうる塩。
【請求項４０】
方法(a)  式II
【化９】
2007505878.tif 000009
(式中、R1、X1、R5、およびnは、必要に応じていずれかの官能基が保護されていること以外は、請求項1に記載の意味のいずれかを有する)の化合物と、式III
【化１０】
2007505878.tif 000010
(式中、R2は、必要に応じていずれかの官能基が保護されていること以外は、前記した意味のいずれかを有し、Lgは置換可能な基である)の化合物とを反応させる、という方法;
方法(b)  必要に応じていずれかの官能基が保護されていること以外は、前記した式Iの別のキナゾリン誘導体または前記誘導体の医薬として許容されうる塩中の置換基を変える、あるいは必要に応じていずれかの官能基が保護されていること以外は、前記した式Iの別のキナゾリン誘導体または前記誘導体の医薬として許容されうる塩中に置換基を導入する、という方法;
方法(c)  式IV
【化１１】
2007505878.tif 000011
(式中、R1、X1、R5、およびnは、式Iに関して記載した通りである)の化合物と、式V
【化１２】
2007505878.tif 000012
(式中、R2は前記した通りであり、Lgは置換可能な基であって、たとえばクロロやブロモ等のハロゲノである)の化合物とを反応させる、という方法;
方法(d)  式Iのキナゾリン誘導体または前記誘導体の医薬として許容されうる塩から保護基を除去する、という方法;
方法(e)  前記した式IIの化合物と、LgがOHであること以外は前記した式IIIの化合物とをミツノブ条件(Mitsunobu conditions)下で反応させる、という方法;
方法(f)  R1-X1がヒドロキシ基である場合の式Iの化合物の製造に対しては、R1-X1が(1-6C)アルコキシ基である場合の式Iのキナゾリン誘導体を開裂させる、という方法;
方法(g)  X1がOである場合の式Iの化合物の製造に対しては、式VI
【化１３】
2007505878.tif 000013
(式中、R2、R5、およびnは、必要に応じていずれかの官能基が保護されていること以外は請求項1に記載の意味のいずれかを有する)の化合物と、式R1-Lg(式中、R1は、必要に応じていずれかの官能基が保護されていること以外は、前記した意味のいずれかを有し、Lgは置換可能な基である)の化合物とを反応させる、という方法;
方法(h)  R1が、(1-6C)アルコキシ基、置換(1-6C)アルコキシ基、(1-6C)アルキルアミノ基、または置換(1-6C)アルキルアミノ基を含有する場合の式Iの化合物の製造に対しては、R1が、必要に応じてヒドロキシ基、第一アミノ基、または第二アミノ基を含有する場合の式Iのキナゾリン誘導体をアルキル化する、という方法;
方法(i)  R1が基Tで置換されていて、Tが、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(2-6C)アルカノイルアミノ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、および(1-6C)アルキルスルホニルから選択されるという場合の式Iの化合物の製造に対しては、式VII
【化１４】
2007505878.tif 000014
(式中、R2、R5、X1、n、およびmは、必要に応じていずれかの官能基が保護されていること以外は、請求項1に記載の意味のいずれかを有し、R1’は、いずれかのT基がLgで置換されていること以外は前記した基R1であり、Lgは置換可能な基、たとえばクロロやブロモである)の化合物と、式TH(式中、Tは、必要に応じていずれかの官能基が保護されていること以外は前記した通りである)の化合物とを反応させる、という方法;
方法(j)  式VIII
【化１５】
2007505878.tif 000015
(式中、R1、R2、X1、およびmは、必要に応じていずれかの官能基が保護されていること以外は、請求項1に記載の意味のいずれかを有し、Lgは、前記した置換可能な基である)の化合物と、式IX
【化１６】
2007505878.tif 000016
(式中、R5は、必要に応じていずれかの官能基が保護されていること以外は前記した意味、すなわち本方法(j)に関して上記した意味のいずれかを有する)のアニリンとを反応させる、という方法;
方法(k)  式X
【化１７】
2007505878.tif 000017
(式中、R5、X1、R1、およびnは、必要に応じていずれかの官能基が保護されていること以外は請求項1に記載した通りであり、Lgは離脱基である)の化合物と、式R2-OH(式中、R2は請求項1に記載した通りである)のアルコールとを反応させる、という方法;または
方法(l)  R2が下位の式(i)の基を含む化合物に対しては、式XI
【化１８】
2007505878.tif 000018
(式中、R1、X1、R5、およびnは前記した通りであり、R15は(1-6C)アルキレン基であり、Lgは離脱基である)の化合物と、式R3R4NH(式中、R3とR4は、上記の下位の式(i)に関して前記した通りである)の化合物とを反応させる、という方法;
を含み、前記方法のいずれかの後に、保護基が存在する場合は保護基を除去する、請求項1〜39のいずれか一項に記載のキナゾリン誘導体の製造法。
【請求項４１】
請求項1〜39のいずれか一項に記載の式Iのキナゾリン誘導体または前記誘導体の医薬として許容されうる塩を、医薬として許容されうる希釈剤またはキャリヤーと関連させて含んだ医薬組成物。
【請求項４２】
医薬として使用するための、請求項1〜39のいずれか一項に記載の式Iのキナゾリン誘導体、または前記誘導体の医薬として許容されうる塩。
【請求項４３】
請求項1〜39のいずれか一項に記載の式Iのキナゾリン誘導体、または前記誘導体の医薬として許容されうる塩の、温血動物において抗増殖作用を生じさせるのに使用するための医薬の製造における使用。
【請求項４４】
請求項1〜39のいずれか一項に記載の式Iのキナゾリン誘導体、または前記誘導体の医薬として許容されうる塩を温血動物に投与することを含む、抗増殖作用の生起を必要とする温血動物において抗増殖作用を生じさせる方法。
【請求項４５】
請求項40に記載の式VI、VII、X、またはXIの化合物、または前記化合物の塩。
【請求項４６】
請求項1〜39のいずれか一項に記載の式Iのキナゾリン誘導体、または前記誘導体の医薬として許容されうる塩の、癌の治療に使用するための医薬の製造における使用。
【請求項４７】
請求項1〜39のいずれか一項に記載の式Iのキナゾリン誘導体、または前記誘導体の医薬として許容されうる塩の、腫瘍の治療に使用するための医薬の製造における使用。