(57)【要約】  【課題】ＰＰＡＲγモデュレーター活性を有する新規な縮合二環式ピリジン誘導体又はその薬理学上許容される塩を提供する。  【解決手段】  一般式（１）  【化１】2006342114.tif 000081で表される縮合二環式ピリジン誘導体又はその塩［具体例：７−ベンジルアミノ−５−（ベンジルチオ）チエノ［３，２−ｂ］ピリミジン−６−カルボン酸］に優れたＰＰＡＲγモジュレータ作用を見出した。本発明化合物及びその塩は、ＰＰＡＲγが関与する種々の病態（糖尿病、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高インスリン血症、インスリン耐性、肥満、高脂血症、動脈硬化症、退行期骨粗鬆症等）の治療、予防又は抑制に対する医薬として有用である。 【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）
【化１】
2006342114.tif 000073
（式中、
【化２】
2006342114.tif 000074
は、
【化３】
2006342114.tif 000075
又は
【化４】
2006342114.tif 000076
を示し；
Ｗ１及びＷ２は同一又は異なってＯ、Ｓ又はＮＨを示し；
Ｙ１及びＹ２は同一又は異なって単結合又はＣ1〜Ｃ6アルキレン鎖を示し；
Ａ１及びＡ２は同一又は異なって、アリール基、シクロアルキル基又は複素環基（当該Ａ１及びＡ２は同一又は異なって、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていても良いＣ1〜Ｃ6アルキル基、アリール基、ニトロ基、１個又は２個の同一又は異なったＣ1〜Ｃ6アルキル基で置換されていても良いアミノスルホニル基、アミノ基、モノ又はジ置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ基、オキソ基、水酸基又はハロゲン原子で置換されていても良いＣ1〜Ｃ6アルコキシ基の中からそれぞれ独立して選ばれた１〜３個の置換基（隣接する２個の置換基が互いに結合して環を形成していてもよい）を有していてもよい）を示し；
Ｒ１は、ＯＨ又はＮＲ６Ｒ７を示し；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は同一又は異なって、水素原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、アリール基又はアラルキル基を示し；
Ｒ５は、水素原子又はＣ1〜Ｃ6アルキルチオ基を示し；
Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なって、水素原子又はカルボキシル基で置換されていても良いＣ1〜Ｃ6アルキル基を示す。）で表される縮合二環式ピリジン誘導体又はその塩。
【請求項２】
前記一般式（１）において、Ｒ１がＯＨ又はＮＨ２である請求項１に記載の縮合二環式ピリジン誘導体又はその塩。
【請求項３】
前記一般式（１）において、Ｗ１及びＷ２の少なくとも一方が硫黄原子であり、Ｒ１がＯＨ又はＮＨ２である請求項１に記載の縮合二環式ピリジン誘導体又はその塩。
【請求項４】
前記一般式（１）において、Ｗ１及びＷ２の少なくとも一方が硫黄原子であり、Ｙ１及びＹ２は同一又は異なってメチレン鎖又はエチレン鎖であり、Ｒ１がＯＨ又はＮＨ２である請求項１に記載の縮合二環式ピリジン誘導体又はその塩。
【請求項５】
下記一般式（１ａ）
【化５】
2006342114.tif 000077
（式中、Ｗ１、Ｗ２、Ｙ１、Ｙ２、Ａ１、Ａ２及びＲ１は上記に同じ。）で表される請求項１に記載の縮合二環式ピリジン誘導体又はその塩。
【請求項６】
前記一般式（１ａ）において、Ｒ１がＯＨ又はＮＨ２である請求項５に記載の縮合二環式ピリジン誘導体又はその塩。
【請求項７】
前記一般式（１ａ）において、Ｗ１及びＷ２の少なくとも一方が硫黄原子であり、Ｒ１がＯＨ又はＮＨ２である請求項５に記載の縮合二環式ピリジン誘導体又はその塩。
【請求項８】
前記一般式（１ａ）において、Ｗ１及びＷ２の少なくとも一方が硫黄原子であり、Ｙ１及びＹ２は同一又は異なってメチレン鎖又はエチレン鎖であり、Ｒ１がＯＨ又はＮＨ２である請求項５に記載の縮合二環式ピリジン誘導体又はその塩。
【請求項９】
下記一般式（１ｂ）
【化６】
2006342114.tif 000078
（式中、Ｗ１、Ｗ２、Ｙ１、Ｙ２、Ａ１、Ａ２及びＲ１は上記に同じ。）で表される請求項１に記載の縮合二環式ピリジン誘導体又はその塩。
【請求項１０】
前記一般式（１ｂ）において、Ｒ１がＯＨ又はＮＨ２である請求項９に記載の縮合二環式ピリジン誘導体又はその塩。
【請求項１１】
前記一般式（１ｂ）において、Ｗ１及びＷ２の少なくとも一方が硫黄原子であり、Ｒ１がＯＨ又はＮＨ２である請求項９に記載の縮合二環式ピリジン誘導体又はその塩。
【請求項１２】
前記一般式（１ｂ）において、Ｗ１及びＷ２の少なくとも一方が硫黄原子であり、Ｙ１及びＹ２は同一又は異なってメチレン鎖又はエチレン鎖であり、Ｒ１がＯＨ又はＮＨ２である請求項９に記載の縮合二環式ピリジン誘導体又はその塩。
【請求項１３】
下記一般式（１ｃ）
【化７】
2006342114.tif 000079
（式中、Ｗ１、Ｗ２、Ｙ１、Ｙ２、Ａ１、Ａ２、Ｒ１及びＲ２は上記に同じ。）で表される請求項１に記載の縮合二環式ピリジン誘導体又はその塩。
【請求項１４】
前記一般式（１ｃ）において、Ｒ１がＯＨ又はＮＨ２である請求項１３に記載の縮合二環式ピリジン誘導体又はその塩。
【請求項１５】
前記一般式（１ｃ）において、Ｗ１及びＷ２の少なくとも一方が硫黄原子であり、Ｒ１がＯＨ又はＮＨ２である請求項１３に記載の縮合二環式ピリジン誘導体又はその塩。
【請求項１６】
前記一般式（１ｃ）において、Ｗ１及びＷ２の少なくとも一方が硫黄原子であり、Ｙ１及びＹ２は同一又は異なってメチレン鎖又はエチレン鎖であり、Ｒ１がＯＨ又はＮＨ２である請求項１３に記載の縮合二環式ピリジン誘導体又はその塩。
【請求項１７】
下記一般式（１ｄ）
【化８】
2006342114.tif 000080
（式中、Ｗ１、Ｗ２、Ｙ１、Ｙ２、Ａ１、Ａ２、Ｒ１及びＲ３は上記に同じ。）で表される請求項１に記載の縮合二環式ピリジン誘導体又はその塩。
【請求項１８】
前記一般式（１ｄ）において、Ｒ１がＯＨ又はＮＨ２である請求項１７に記載の縮合二環式ピリジン誘導体又はその塩。
【請求項１９】
前記一般式（１ｄ）において、Ｗ１及びＷ２の少なくとも一方が硫黄原子であり、Ｒ１がＯＨ又はＮＨ２である請求項１７に記載の縮合二環式ピリジン誘導体又はその塩。
【請求項２０】
前記一般式（１ｄ）において、Ｗ１及びＷ２の少なくとも一方が硫黄原子であり、Ｙ１及びＹ２は同一又は異なってメチレン鎖又はエチレン鎖であり、Ｒ１がＯＨ又はＮＨ２である請求項１７に記載の縮合二環式ピリジン誘導体又はその塩。
【請求項２１】
請求項１〜２０のいずれか１項に記載の縮合二環式ピリジン誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とするインスリン非依存性糖尿病発病の治療、予防又は抑制剤。
【請求項２２】
請求項１〜２０のいずれか１項に記載の縮合二環式ピリジン誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする肥満の治療、予防又は抑制剤。
【請求項２３】
請求項１〜２０のいずれか１項に記載の縮合二環式ピリジン誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする高血糖症の治療、予防又は抑制剤。
【請求項２４】
請求項１〜２０のいずれか１項に記載の縮合二環式ピリジン誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする高脂血症の治療、予防又は抑制剤。
【請求項２５】
請求項１〜２０のいずれか１項に記載の縮合二環式ピリジン誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする高コレステロール血症の治療、予防又は抑制剤。
【請求項２６】
請求項１〜２０のいずれか１項に記載の縮合二環式ピリジン誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする高トリグリセリド血症の治療、予防又は抑制剤。
【請求項２７】
請求項１〜２０のいずれか１項に記載の縮合二環式ピリジン誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とするインスリン耐性の治療、予防又は抑制剤。
【請求項２８】
請求項１〜２０のいずれか１項に記載の縮合二環式ピリジン誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする高インスリン血症の治療、予防又は抑制剤。
【請求項２９】
請求項１〜２０のいずれか１項に記載の縮合二環式ピリジン誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする動脈硬化症の治療、予防又は抑制剤。
【請求項３０】
請求項１〜２０のいずれか１項に記載の縮合二環式ピリジン誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする退行性骨粗鬆症の治療、予防又は抑制剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＰＰＡＲγモデュレーター活性を有する新規な縮合二環式ピリジン誘導体又はその薬理学上許容される塩及びその医薬用途に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ペルオキシソームプロリフェレータ活性化受容体（peroxisome proliferator
activated receptor: ＰＰＡＲ）は核内レセプターファミリーの一員である。
【０００３】
一般に核内レセプター群には、アゴニスト、アンタゴニスト以外に部分的アゴニスト或いは部分的アンタゴニスト（これらは、総称して「モジュレーター」と言われる）が存在することが知られている。他の核内レセプターファミリーのモジュレーターの例としては、エストロゲンレセプターに対する部分的アゴニスト或いは部分的アンタゴニストであるラロキシフェンやタモキシフェンが知られている。部分的アゴニストはアゴニストに比較して、転写活性量が小さいという性質がある。又、部分的アンタゴニストはアゴニスト存在時に同時に存在させると、アゴニストによる転写活性化を抑制するが、その抑制の程度がアンタゴニストに比べて小さいことが特徴である。又、一般的に部分的アゴニストは部分的アンタゴニストの性質を示すことが多い。
【０００４】
これら部分的アゴニスト及び部分的アンタゴニストは、アゴニスト及びアンタゴニストが示す組織特異的な望ましくない作用を抑制し、組織特異的な望ましい作用を引き出すことを意図して作製される場合が多い。
【０００５】
ところで、種々のチアゾリジンジオン誘導体は、インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ:
non-insulin-dependent diabetes mellitus）のモデル動物で血糖低下作用を示し、インスリン抵抗性解除作用を有する新しいＮＩＤＤＭとして期待されている。これらチアゾリジンジオン誘導体はまた、ＰＰＡＲγモジュレーターとして作用し、ＰＰＡＲγを特異的に活性化することが最近の研究で明らかとなった（非特許文献１）。このようなチアゾリジンジオン誘導体のＰＰＡＲγ活性化能と遺伝性肥満マウスにおける血糖低下作用には強い相関が見られることから、ＰＰＡＲγがチアゾリジンジオン誘導体の薬理作用の標的分子であろうと考えられている（非特許文献２）。
【０００６】
又、ＰＰＡＲγは脂肪細胞分化に深く関与する因子であるとされている（非特許文献３、非特許文献４）。
【０００７】
更に、ＰＰＡＲγは細胞分化及び脂質代謝を転写レベルで調節し（非特許文献５、文献６）、又ＰＰＲＥ（Peroxisomal
Proliferator-activated receptor Responsive Element（ＰＰＡＲが認識するＤＮＡ配列））はａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  Ａ−１（非特許文献７）遺伝子やｌｉｐｉｐｒｏｔｅｉｎ  ｌｉｐａｓｅ（非特許文献８、非特許文献９）等であり、血清脂質プロファイルに影響を及ぼす脂質代謝関連遺伝子プロモータである。
【０００８】
これらの知見から、ＰＰＡＲγは、糖尿病、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高インスリン血症、インスリン耐性、肥満、高脂血症、動脈硬化症、退行期骨粗鬆症などの病態に深く関与していると考えられる。従って、上記のような種々の病態の予防及び治療薬として、優れたＰＰＡＲγのモジュレーター作用を有し、かつ副作用の少ない等、医薬として優れた性質を有する新規化合物の開発が望まれている。
【０００９】
現在、ＰＰＡＲγのモジュレーター作用を有する化合物として次の化合物等が開示されている。
【００１０】
（１）特許文献１の明細書には式：
【００１１】
【化１】
2006342114.tif 000002
【００１２】
（式中、Ｒ1及びＲ2は独立してＨ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル及びＣ1−Ｃ10アルコキシ；Ａｒ1及びＡｒ2はアリール及びヘテロアリール；Ｘ，Ｗ1及びＷ2は単結合、Ｙ又はＹ（ＣＨ2）nＹ1；Ｙ及びＹ1は単結合、Ｏ，Ｓ，ＳＯ，ＳＯ2及びＮＲ；ＲはＨ，Ｃ1−Ｃ3アルキル及びＣ2−Ｃ3アルケニルを示す。）で表される化合物等が開示されている。
【００１３】
（２）特許文献２の明細書には式：
【００１４】
【化２】
2006342114.tif 000003
【００１５】
（式中、置換可アリール基を示し、Ｂは置換可アリール基、置換可シクロアルキル基又は置換可複素環基を示し、ＲaはＨ又はアルキル基を示し、Ｘは結合手、Ｏ、Ｓ、ＣＨ2、ＣＯ、ＮＨ、ＳＯ2ＮＨ、ＮＨＳＯ2、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ又はＯＣＨ2基を示し、ｎは０又は１を示す。）で表される化合物等が開示されている。
【００１６】
（３）特許文献３の明細書には式：
【００１７】
【化３】
2006342114.tif 000004
【００１８】
（式中、Ｒ1は置換されていてもよい炭化水素基又は置換されていてもよい複素環基を；
Ｘ及びＹは同一または異なって結合手等を；Ｑは炭素数ｑ乃至２０の２価の炭化水素残基を；環Ａは１乃至３個の置換基をさらに有していてもよい含窒素５員複素環を；Ｗは炭素数１乃至２０の２価の炭化水素残基を；Ｖは結合手等を；Ｒ2は置換されていてもよい複
素環基等を示す。）で表される化合物等が開示されている。
【００１９】
（４）特許文献４の明細書には式：
【００２０】
【化４】
2006342114.tif 000005
【００２１】
（式中、ＸはＯ又はＳ；Ｒ1，Ｒ2及びＲ3は水素原子、カルボキシル基等；Ａｒは芳香環
又はヘテロ環；Ｒ4はＨ等；Ｒ5はＨ等；Ｒ6はＨ等；Ｒ7はＨ等；Ｙは酸素原子又は窒素原子；ｎは１〜４を示す。）で表される化合物等が開示されている。
【００２２】
しかしながら、上記の公報のいずれにも、縮合二環式ピリジン誘導体に関する具体的開示はない。
【００２３】
一方、特許文献５の明細書にはＣＲＦ（Corticotropin releasing factor）拮抗作用を有する化合物として式：
【００２４】
【化５】
2006342114.tif 000006
【００２５】
（式中、ＡはＮ又はＣＲ６；ＢはＮＲ１Ｒ２等；Ｒ１は置換基を有していても良い（アルキル／アルケン／アルキン）キル基；Ｒ２は置換基を有していても良いアルキル基等；Ｒ３はアルキルチオ基等；Ｒ４は水素原子等；Ｒ５は置換基を有していても良いフェニル基等；Ｒ６は水素原子等；Ｒ７はＲ６又はアルコキシカルボニル基等を示す。）で表される化合物等が開示されていが、本特許記載化合物の具体的開示はなく、更にＰＰＡＲモジュレーター作用については何ら記載も示唆もない。
【００２６】
特許文献６の明細書にはカリウムチャンネルオープナー作用を有する化合物として式：
【００２７】
【化６】
2006342114.tif 000007
【００２８】
（式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ＺはＣＨ又はＮ；Ｒ１はアルキルカルボニル基等；Ｒ２及びＲ３は、水素原子等を示す。）で表される化合物等が開示されていが、本特許記載化合物の具体的開示はなく、更にＰＰＡＲモジュレーター作用については何ら記載も示唆もない。
【００２９】
特許文献７の明細書にはＭＣＰ−１（Monocyte
chemoattractant protein-1）拮抗作用を有する化合物として式：
【００３０】
【化７】
2006342114.tif 000008
【００３１】
（式中、Ｗ、Ｘ、Ｙは独立してＯ、Ｓ、ＣＲ６Ｒ７又はＮＲ７；ＺはＮ又はＣＲ８；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ８は独立してＳＲ９、ＮＲ９Ｒ１０等；Ｒ９、Ｒ１０はアラルキル基等；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７は独立して水素原子等を示す。）で表される化合物等が開示されていが、本特許記載化合物の具体的開示はなく、更にＰＰＡＲモジュレーター作用については何ら記載も示唆もない。
【特許文献１】ＷＯ０１／３０３４３号パンフレット
【特許文献２】ＷＯ０３／０３５６０２号パンフレット
【特許文献３】ＷＯ０３／０００６８５号パンフレット
【特許文献４】ＷＯ９９／０８５０１号パンフレット
【特許文献５】ＷＯ９５／３４５６３号パンフレット
【特許文献６】ＵＳ２００４１９２６９７号パンフレット
【特許文献７】ＷＯ０２／８１４６３号パンフレット
【非特許文献１】Lehmannら、Journalof Biological Chemistry, 1995年、第270巻、p. 12953-12956．
【非特許文献２】Willsonら、Journal ofMedicinal Chemistry, 1996年、第39巻、p. 665-668．
【非特許文献３】Tontonozら、Genesand Development、 1994年、第8巻、p. 1224-1234．
【非特許文献４】Tontonozら、Cell、 1994年、第79巻、p. 1147-1156.
【非特許文献５】Spiegelman, Eur. J. Med. Res., 1997年、第2巻、p. 457-464．
【非特許文献６】Tontonoz & Nagy, Curr. Opin. Lipidol,1999年、第10巻、p.485-490．
【非特許文献７】Steal, Atherosclerosis, 1998年、第137巻（suppulo）、S19-S23.
【非特許文献８】Schhnjans, EMBO J., 1996年、第15巻（suppulo）、p.5536-5548．
【非特許文献９】Lefebvre, Arterio Thrombo Vasc. Biol., 1997年、第17巻、p.17    56-1764．
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００３２】
現在、前記した種々の病態に対する予防又は治療薬のような種々の病態の予防及び治療薬として、優れたＰＰＡＲγのモジュレーター作用を有し、かつ副作用が少ない等の点からも十分に満足できる医薬品となり得る化合物は見出されていない。
【００３３】
本発明の目的は、ＰＰＡＲγのモジュレーター作用を有する新規な化合物を見出し、ＰＰＡＲγが関与する種々の病態（糖尿病、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高インスリン血症、インスリン耐性、肥満、高脂血症、動脈硬化症、退行期骨粗鬆症等）に対する予防又は治療剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００３４】
本発明者らは、鋭意研究を行った結果、縮合二環式ピリジン誘導体がＰＰＡＲγモジュレーター作用を有することを見出し、ＰＰＡＲγが関与する種々の病態（糖尿病、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高インスリン血症、インスリン耐性、肥満、高脂血症、動脈硬化症、退行期骨粗鬆症等）の治療、予防又は抑制に対して有用であることを見出し、本発明を完成した。
【００３５】
即ち、本発明は、
１）下記一般式（１）
【００３６】
【化８】
2006342114.tif 000009
【００３７】
（式中、
【００３８】
【化９】
2006342114.tif 000010
【００３９】
は、  
【００４０】
【化１０】
2006342114.tif 000011
【００４１】
又は  
【００４２】
【化１１】
2006342114.tif 000012
【００４３】
を示し；
Ｗ１及びＷ２は同一又は異なってＯ、Ｓ又はＮＨを示し；
Ｙ１及びＹ２は同一又は異なって単結合又はＣ1〜Ｃ6アルキレン鎖を示し；
Ａ１及びＡ２は同一又は異なって、アリール基、シクロアルキル基又は複素環基（当該Ａ1及びＡ２は同一又は異なって、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていても良いＣ1〜Ｃ6アルキル基、アリール基、ニトロ基、１個又は２個の同一又は異なったＣ1〜Ｃ6アルキル基で置換されていても良いアミノスルホニル基、アミノ基、モノ又はジ置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ基、オキソ基、水酸基又はハロゲン原子で置換されていても良いＣ1〜Ｃ6アルコキシ基の中からそれぞれ独立して選ばれた１〜３個の置換基（隣接する２個の置換基が互いに結合して環を形成していてもよい）を有していてもよい）を示し；
Ｒ１は、ＯＨ又はＮＲ６Ｒ７を示し；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は同一又は異なって、水素原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、アリール基又はアラルキル基を示し；
Ｒ５は、水素原子又はＣ1〜Ｃ6アルキルチオ基を示し；
Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なって、水素原子又はカルボキシル基で置換されていても良いＣ1〜Ｃ6アルキル基を示す。）で表される縮合二環式ピリジン誘導体又はその塩、
【００４４】
２） 前記一般式（１）において、Ｒ１がＯＨ又はＮＨ２である前記１）に記載の縮合二環式ピリジン誘導体又はその塩、
【００４５】
３）  前記一般式（１）において、Ｗ１及びＷ２の少なくとも一方が硫黄原子であり、Ｒ１がＯＨ又はＮＨ２である前記１）に記載の縮合二環式ピリジン誘導体又はその塩、
【００４６】
４）前記一般式（１）において、Ｗ１及びＷ２の少なくとも一方が硫黄原子であり、Ｙ１及びＹ２は同一又は異なってメチレン鎖又はエチレン鎖であり、Ｒ１がＯＨ又はＮＨ２である前記１）に記載の縮合二環式ピリジン誘導体又はその塩、
【００４７】
５）下記一般式（１ａ）
【００４８】
【化１２】
2006342114.tif 000013
【００４９】
（式中、Ｗ１、Ｗ２、Ｙ１、Ｙ２、Ａ１、Ａ２及びＲ１は上記に同じ。）で表される前記１）に記載の縮合二環式ピリジン誘導体又はその塩、
【００５０】
５）前記一般式（１ａ）において、Ｒ１がＯＨ又はＮＨ２である前記５）に記載の縮合二環式ピリジン誘導体又はその塩、
【００５１】
６） 前記一般式（１ａ）において、Ｗ１及びＷ２の少なくとも一方が硫黄原子であり、Ｒ１がＯＨ又はＮＨ２である前記５）に記載の縮合二環式ピリジン誘導体又はその塩、
【００５２】
７）  前記一般式（１ａ）において、Ｗ１及びＷ２の少なくとも一方が硫黄原子であり、Ｙ１及びＹ２は同一又は異なってメチレン鎖又はエチレン鎖であり、Ｒ１がＯＨ又はＮＨ２である前記５）に記載の縮合二環式ピリジン誘導体又はその塩、
【００５３】
８）下記一般式（１ｂ）
【００５４】
【化１３】
2006342114.tif 000014
【００５５】
（式中、Ｗ１、Ｗ２、Ｙ１、Ｙ２、Ａ１、Ａ２及びＲ１は上記に同じ。）で表される前記１）に記載の縮合二環式ピリジン誘導体又はその塩、
【００５６】
１０）前記一般式（１ｂ）において、Ｒ１がＯＨ又はＮＨ２である前記９）に記載の縮合二環式ピリジン誘導体又はその塩、
【００５７】
１１）前記一般式（１ｂ）において、Ｗ１及びＷ２の少なくとも一方が硫黄原子であり、Ｒ１がＯＨ又はＮＨ２である前記９）に記載の縮合二環式ピリジン誘導体又はその塩、
【００５８】
１２）前記一般式（１ｂ）において、Ｗ１及びＷ２の少なくとも一方が硫黄原子であり、Ｙ１及びＹ２は同一又は異なってメチレン鎖又はエチレン鎖であり、Ｒ１がＯＨ又はＮＨ２である前記９）に記載の縮合二環式ピリジン誘導体又はその塩、
【００５９】
１３）下記一般式（１ｃ）
【００６０】
【化１４】
2006342114.tif 000015
【００６１】
（式中、Ｗ１、Ｗ２、Ｙ１、Ｙ２、Ａ１、Ａ２、Ｒ１及びＲ２は上記に同じ。）で表される前記１）に記載の縮合二環式ピリジン誘導体又はその塩、
【００６２】
１４）前記一般式（１ｃ）において、Ｒ１がＯＨ又はＮＨ２である前記１３）に記載の縮合二環式ピリジン誘導体又はその塩、
【００６３】
１５）前記一般式（１ｃ）において、Ｗ１及びＷ２の少なくとも一方が硫黄原子であり、Ｒ１がＯＨ又はＮＨ２である前記１３）に記載の縮合二環式ピリジン誘導体又はその塩、
【００６４】
１６）前記一般式（１ｃ）において、Ｗ１及びＷ２の少なくとも一方が硫黄原子であり、Ｙ１及びＹ２は同一又は異なってメチレン鎖又はエチレン鎖であり、Ｒ１がＯＨ又はＮＨ２である前記１３）に記載の縮合二環式ピリジン誘導体又はその塩、
【００６５】
１７）下記一般式（１ｄ）
【００６６】
【化１５】
2006342114.tif 000016
【００６７】
（式中、Ｗ１、Ｗ２、Ｙ１、Ｙ２、Ａ１、Ａ２、Ｒ１及びＲ３は上記に同じ。）で表される前記１）に記載の縮合二環式ピリジン誘導体又はその塩、
【００６８】
１８）前記一般式（１ｄ）において、Ｒ１がＯＨ又はＮＨ２である前記１７）に記載の縮合二環式ピリジン誘導体又はその塩、
【００６９】
１９）前記一般式（１ｄ）において、Ｗ１及びＷ２の少なくとも一方が硫黄原子であり、Ｒ１がＯＨ又はＮＨ２である前記１７）に記載の縮合二環式ピリジン誘導体又はその塩、
【００７０】
２０）前記一般式（１ｄ）において、Ｗ１及びＷ２の少なくとも一方が硫黄原子であり、Ｙ１及びＹ２は同一又は異なってメチレン鎖又はエチレン鎖であり、Ｒ１がＯＨ又はＮＨ２である前記１７）に記載の縮合二環式ピリジン誘導体又はその塩、
【００７１】
２１）前記１）〜２０）のいずれかに記載の縮合二環式ピリジン誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とするインスリン非依存性糖尿病発病の治療、予防又は抑制剤、
【００７２】
２２）前記１）〜２０）のいずれかに記載の縮合二環式ピリジン誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする肥満の治療、予防又は抑制剤、
【００７３】
２３）前記１）〜２０）のいずれかに記載の縮合二環式ピリジン誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする高血糖症の治療、予防又は抑制剤、
【００７４】
２４）前記１）〜２０）のいずれかに記載の縮合二環式ピリジン誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする高脂血症の治療、予防又は抑制剤、
【００７５】
２５）前記１）〜２０）のいずれかに記載の縮合二環式ピリジン誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする高コレステロール血症の治療、予防又は抑制剤、
【００７６】
２６）前記１）〜２０）のいずれかに記載の縮合二環式ピリジン誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする高トリグリセリド血症の治療、予防又は抑制剤、
【００７７】
２７）前記１）〜２０）のいずれかに記載の縮合二環式ピリジン誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とするインスリン耐性の治療、予防又は抑制剤、
【００７８】
２８）前記１）〜２０）のいずれかに記載の縮合二環式ピリジン誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする高インスリン血症の治療、予防又は抑制剤、
【００７９】
２９）前記１）〜２０）のいずれかに記載の縮合二環式ピリジン誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする動脈硬化症の治療、予防又は抑制剤、
【００８０】
３０）前記１）〜２０）のいずれかに記載の縮合二環式ピリジン誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする退行性骨粗鬆症の治療、予防又は抑制剤、に関する。
【発明の効果】
【００８１】
本発明は新規な縮合二環式ピリジン誘導体又はその塩に、優れたＰＰＡＲγモジュレーター作用を有することを見出したものである。
【００８２】
さらに又、本発明化合物及びその塩は、毒性も低く安全である。従って、本発明化合物及びその塩は、ＰＰＡＲγが関与する種々の病態（糖尿病、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高インスリン血症、インスリン耐性、肥満、高脂血症、動脈硬化症、退行期骨粗鬆症等）の治療、予防又は抑制に対して高い有用性を有するものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００８３】
以下に、本発明を詳細に説明する。
【００８４】
Ｑ１、Ｑ２及びＱ３について
【００８５】
【化１６】
2006342114.tif 000017
【００８６】
は、  
【００８７】
【化１７】
2006342114.tif 000018
【００８８】
又は
【００８９】
【化１８】
2006342114.tif 000019
【００９０】
を示す。
【００９１】
好ましい
【００９２】
【化１９】
2006342114.tif 000020
【００９３】
として、
【００９４】
【化２０】
2006342114.tif 000021
【００９５】
及び
【００９６】
【化２１】
2006342114.tif 000022
【００９７】
が挙げられる。
【００９８】
Ｗ１及びＷ２について
Ｗ１及びＷ２は同一又は異なってＳ又はＮＨを示す。Ｗ１とＷ２の好ましい組み合わせは、Ｗ１がＳのとき、Ｗ２がＮＨであるのが好ましい。
【００９９】
Ｙ１及びＹ２について
Ｙ１及びＹ２は同一又は異なって、単結合又はＣ１〜Ｃ６アルキレン鎖を示す。ここで、「Ｃ１〜Ｃ６アルキレン鎖」としては、メチレン鎖、エチレン鎖、プロピレン鎖、ブチレン鎖、ペンチレン鎖、ヘキシレン鎖等が挙げられる。好ましいＹ１及びＹ２として、単結合、メチレン鎖、エチレン鎖及びプロピレン鎖が挙げられる。更に好ましいＹ１及びＹ２として、単結合及びメチレン鎖が挙げられる。
【０１００】
Ａ１及びＡ２について
前記一般式（１）中、Ａ１及びＡ２は同一又は異なって、アリール基、シクロアルキル基又は複素環基を示す。Ａ１及びＡ２は同一又は異なって、置換基を有していてもよい。置換基は、環のうち置換可能ないずれの位置に置換していてもよく、その個数は１〜３個程度であっても良い。又、隣接する２個の置換基が互いに結合して環を形成していてもよい。Ａ１及びＡ２の置換基としては、例えば、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていても良いＣ1〜Ｃ6アルキル基、アリール基、ニトロ基、１個又は２個の同一又は異なったＣ1〜Ｃ6アルキル基で置換されていても良いアミノスルホニル基、アミノ基、モノ又はジ置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ基、オキソ基、水酸基、及びハロゲン原子で置換されていても良いＣ1〜Ｃ6アルコキシ基等が挙げられる。
【０１０１】
ここで、「アリール基」としては、例えば、フェニル基、インデニル基、ナフチル基、フェナンスレニル基、アントラセニル基のような炭素数５〜１４個の芳香族炭化水素基等が挙げられる。
【０１０２】
「シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ノルボルニル基、アダマンチル基のような縮環していても良い３〜１０員の飽和炭化水素基等を挙げることができる。
【０１０３】
「複素環基」としては、硫黄原子、酸素原子、窒素原子の中から選ばれた１〜４個の原子を含む５〜７員複素環基を示し、例えば、フリル基、チエニル基、ピロリル基、アゼピニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、１，２，３−オキサジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、チアジアゾリル基、ピラニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、等の芳香族複素環基、及びモルホニル基、チオモルホリニル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、等の基を挙げることができる。なお、上記「複素環基」は他の環式基と縮環していてもよく、例えば、イソベンゾフラニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、クロメニル基、クロマノニル基、キサンテニル基、フェノキサチイニル基、インドリジニル基、イソインドリジニル基、インドリル基、インダゾリル基、プリニル基、キノリジニル基、イソキノリル基、キノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、カルバゾリル基、カルボリニル基、アクリジニル基、イソインドリニル基等を挙げることができる。
【０１０４】
「ハロゲン原子」には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
【０１０５】
「ハロゲン原子で置換されていても良いＣ1〜Ｃ6アルキル基」としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基、１−フルオロエチル基、１−クロロエチル基、２−クロロエチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基等が挙げられる。
【０１０６】
「１個又は２個の同一又は異なったＣ1〜Ｃ6アルキル基で置換されていても良いアミノスルホニル基」としては、アミノスルホニル基、メチルアミノスルホニル基、エチルアミノスルホニル基、ジメチルアミノスルホニル基等が挙げられる。
【０１０７】
「モノ又はジ置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ基」としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、ヘキシルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジペンチルアミノ基、ジヘキシルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、エチルメチルアミノ基、メチルプロピルアミノ基、メチルブチルアミノ基、メチルペンチルアミノ基、メチルヘキシルアミノ基、２−ヒドロキシエチルアミノ基、３−ヒドロキシプロピルアミノ基、４−ヒドロキシブチルアミノ基、２−メトキシエチルアミノ基、３−メトキシプロピルアミノ基、４−メトキシブチルアミノ基、２−アミノエチルアミノ基、３−アミノプロピルアミノ基、４−アミノブチルアミノ基、メトキシカルボニルメチルアミノ基、カルボキシメチルアミノ基等が挙げられる。
【０１０８】
「ハロゲン原子で置換されていても良いＣ1〜Ｃ6のアルコキシ基」としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、フルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ブロモメトキシ基、ヨードメトキシ基、１−フルオロエトキシ基、１−クロロエトキシ基、２−クロロエトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基等が挙げられる。
【０１０９】
「隣接する２個の置換基が結合して互いに形成していてもよい環」としては、環を形成する２個の置換基が共に同一の炭素上に存在する場合、例えば、
【０１１０】
【化２２】
2006342114.tif 000023
【０１１１】
等が挙げられ、環を形成する２個の置換基が互いに隣同士に存在する場合、例えば、
【０１１２】
【化２３】
2006342114.tif 000024
【０１１３】
等が挙げられる。
【０１１４】
好ましいＡ１として、例えば、フェニル基、ピリジル基、フリル基、チエニル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。さらに好ましいＡ１として、フェニル基等が挙げられる。
【０１１５】
好ましいＡ２として、例えば、フェニル基、ピリジル基、フリル基、チエニル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。さらに好ましいＡ２として、フェニル基等が挙げられる。
【０１１６】
Ｒ１について
Ｒ1は、ＯＨ又はＮＲ６Ｒ７を示す。好ましいＲ１として、ＯＨが挙げられる。
【０１１７】
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４について
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は同一又は異なって、水素原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、アリール基又はアラルキル基を示す。ここで、「アリール基」としては、前記と同様である。
【０１１８】
「Ｃ1〜Ｃ6のアルキル基」としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基等が挙げられる。
【０１１９】
「アラルキル基」としては、ベンジル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基、α−メチルベンジル基等が挙げられる。
【０１２０】
Ｒ５について
Ｒ２は、水素原子又はＣ1〜Ｃ6アルキルチオ基を示す。ここで、「Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、ブチルチオ基、ペンチルチオ基、ヘキシルチオ基等が挙げられる。
【０１２１】
Ｒ６及びＲ７について
Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なって、水素原子又はカルボキシル基で置換されていても良いＣ1〜Ｃ6アルキル基を示す。
Ｒ６及びＲ７は共に水素原子であるのが好ましい。
【０１２２】
本発明の好ましい化合物として、例えば、
７−ベンジルアミノ−５−（ベンジルチオ）チエノ［３，２−ｂ］ピリミジン−６−カルボン酸、
５−ベンジルチオ−７−（４−クロロベンジルアミノ）チエノ［３，２−ｂ］ピリミジン−６−カルボン酸、
５−ベンジルチオ−７−（４−フルオロベンジルアミノ）チエノ［３，２−ｂ］ピリミジン−６−カルボン酸、
５−ベンジルチオ−７−（３−フルオロベンジルアミノ）チエノ［３，２−ｂ］ピリミジン−６−カルボン酸、
５−ベンジルチオ−７−（２−フルオロベンジルアミノ）チエノ［３，２−ｂ］ピリミジン−６−カルボン酸、
５−ベンジルチオ−７−（４−メトキシベンジルアミノ）チエノ［３，２−ｂ］ピリミジン−６−カルボン酸、
５−ベンジルチオ−７−（４−メチルベンジルアミノ）チエノ［３，２−ｂ］ピリミジン−６−カルボン酸、
５−ベンジルチオ−７−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミノ］チエノ［３，２−ｂ］ピリミジン−６−カルボン酸、
５−ベンジルチオ−７−（２−フェネチルアミノ）チエノ［３，２−ｂ］ピリミジン−６−カルボン酸、
５−ベンジルチオ−７−［４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ］チエノ［３，２−ｂ］ピリミジン−６−カルボン酸、
５−ベンジルチオ−７−（シクロヘキシルメチルアミノ）チエノ［３，２−ｂ］ピリミジン−６−カルボン酸、
５−ベンジルチオ−７−（３−ピリジルメチルアミノ）チエノ［３，２−ｂ］ピリミジン−６−カルボン酸、
５−ベンジルチオ−７−（２−ピリジルメチルアミノ）チエノ［３，２−ｂ］ピリミジン−６−カルボン酸、
７−アニリノ−５−（ベンジルチオ）チエノ［３，２−ｂ］ピリミジン−６−カルボン酸、
５−ベンジルチオ−（３−メトキシベンジルアミノ）チエノ［３，２−ｂ］ピリミジン−６−カルボン酸、
５−ベンジルチオ−（２−メトキシベンジルアミノ）チエノ［３，２−ｂ］ピリミジン−６−カルボン酸、
４−ベンジルアミノ−６−ベンジルチオ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリミジン−５−カルボン酸
等が例示できる。
【０１２３】
塩について
本発明化合物が塩を形成する場合、薬学上許容な非毒性塩基又は酸（例えば無機又は有機塩基及び無機又は有機酸）との塩を意味する。薬学上許容な非毒性塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第一鉄、第二鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、亜マンガン酸、カリウム及びナトリウム等の無機塩基との塩（特に好ましくは、アンモニウム、カルシウム、マンガン、カリウム及びナトリウム塩が挙げられる。）、又は、第一、第二、第三アミン、置換アミン（例えば天然に存在する置換アミン）、環状アミン並びに塩基性イオン交換樹脂等の有機塩基（例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ‘−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等）との塩が例示できる。非毒性酸から誘導される塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸等の無機酸、又は酢酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、パルミチン酸等の有機酸との薬学上許容な塩が例示できる。
【０１２４】
さらに本発明化合物又はその塩は、水和物又は溶媒和物として存在することもある。上記に具体的に記載した好ましい化合物を含めて、前記一般式（１）で表される縮合二環式ピリジン誘導体又はその塩が形成する任意の水和物及び溶媒和物は、いずれも本発明の範囲に包含される。溶媒和物を形成し得る溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、酢酸エチル、塩化メチレン、ジイソプロピルエーテル等が挙げられる。
【０１２５】
本発明化合物又はその塩には、ラセミ体の他に光学活性体、立体異性体又は回転異性体も含まれる。
【０１２６】
本発明化合物は、種々の合成法によって製造することができる。次に、本発明化合物及びその塩の代表的な製造法について説明する。
【０１２７】
（Ａ法）
【０１２８】
【化２４】
2006342114.tif 000025
【０１２９】
（第一工程）
本工程は、化合物（ａ）のクロロ原子を化合物（ｂ）で置換して化合物（ｃ）を製造する工程である。本工程は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ＤＢＵ等の有機塩基または炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム等の無機塩基の存在下又は非存在下でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、キシレン、メシチレン、ピリジン、キノリン、ジクロロメタン等の溶媒中で実施することができる。本反応は、０℃から溶媒を用いた場合にはその溶媒の沸点までの温度で円滑に進行する。
【０１３０】
化合物（ａ）は、例えばジャーナル  オブ  ケミカル  リサーチ  （Journal of
Chemical Research），１９８２年，６巻，１５８頁等に記載の方法、或いはこれに準ずる方法によって製造することができる。
【０１３１】
（第二工程）
本工程は、化合物（ｃ）のクロロ原子を化合物（ｄ）で置換して化合物（ｅ）を製造する工程である。本工程は、前記第一工程に準じて行うことができる。
【０１３２】
（第三工程）
本工程は、化合物（ｈ）のエステル基を加水分解することにより化合物（ｆ）を製造する工程である。
【０１３３】
本工程は、定法に従い、塩基存在下、適当な溶媒中で行われる。塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属塩が挙げられる。本反応に用いる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、水等が挙げられる。反応温度は、通常、約０〜約１５０℃である。反応時間は、通常、約０．５〜約４８時間である。
【０１３４】
（B法）
【０１３５】
【化２５】
2006342114.tif 000026
【０１３６】
（第一工程）
本工程は、化合物（ｇ）のクロロ原子を化合物（ｂ）で置換して化合物（ｈ）を製造する工程である。本工程は、前記Ａ法第一工程に準じて行うことができる。
【０１３７】
化合物（ｇ）は、例えばジャーナル  オブ  ケミカル  リサーチ  （Journal of
Chemical Research），１９８５年，７巻，２１４頁等に記載の方法、或いはこれに準ずる方法によって製造することができる。
【０１３８】
（第二工程）
本工程は、化合物（ｈ）のクロロ原子を化合物（ｄ）で置換して化合物（ｉ）を製造する工程である。本工程は、前記Ａ法第二工程に準じて行うことができる。
【０１３９】
（第三工程）
本工程は、化合物（ｉ）のエステル基を加水分解することにより化合物（ｊ）を製造する工程である。本工程は、前記Ａ法第三工程に準じて行うことができる。
【０１４０】
（C法）
【０１４１】
【化２６】
2006342114.tif 000027
【０１４２】
（第一工程）
本工程は、化合物（ｋ）の水酸基又はオキソ基をクロル原子に変換して、化合物（ｌ）を製造する工程である。本工程は、塩化チオニル、オキシ塩化リン、五塩化リン又はオキザリルクロライド等を用いて行われる。溶媒を用いる場合には、反応に関与しない不活性な溶媒、例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、スルホラン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、トルエン、ピリジン等が用いられる。本反応は、室温からクロル化剤の沸点又は溶媒を用いた場合にはその溶媒の沸点までの温度で円滑に進行する。又、添加剤として、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン等の３級アミン、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド等の４級アンモニウム塩等を加えることもできる。
【０１４３】
化合物（ｋ）は、例えばバイオオーガニック  アンド  メディシナル  ケミストリー  （Bioorganic
& Medicinal Chemistry），２００３年，１１巻，２９９１頁等に記載の方法、或いはこれに準ずる方法によって製造することができる。
【０１４４】
（第二工程）
本工程は、化合物（ｌ）のクロロ原子を化合物（ｂ）で置換して化合物（ｍ）を製造する工程である。本工程は、前記Ａ法第一工程に準じて行うことができる。
【０１４５】
（第三工程）
本工程は、化合物（ｍ）のクロロ原子を化合物（ｄ）で置換して化合物（ｎ）を製造する工程である。本工程は、前記Ａ法第二工程に準じて行うことができる。
【０１４６】
（第四工程）
本工程は、化合物（ｎ）のエステル基を加水分解することにより化合物（ｏ）を製造する工程である。本工程は、前記Ａ法第三工程に準じて行うことができる。
【０１４７】
【化２７】
2006342114.tif 000028
【０１４８】
（第一工程）
本工程は、化合物（ｐ）と化合物（ｑ）を反応させて、化合物（ｒ）を製造する工程である。本反応は、化合物（ｐ）に対して化合物（ｑ）を１〜５０当量、好適には５〜２０当量用いて、溶媒の存在下或いは非存在下で、０〜３００℃、好適には５０〜２００℃で行われる。溶媒を用いる場合には、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、１、４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、キシレン、メシチレン、ニトロベンゼン、ジフェニルエーテル等が用いられる。
【０１４９】
化合物（ｐ）は、例えばケミカル  アンド  ファーマシューティカル  ブルティン  （Chemical
& Pharmaceutical Bulletin），１９９５年，４３巻，７８８頁等に記載の方法、或いはこれに準ずる方法によって製造することができる。
【０１５０】
（第二工程）
本工程は、化合物（ｑ）を分子内で環化させて、化合物（ｒ）を製造する工程である。本反応は、適当な塩基存在下で−５０〜２００℃、好適には０〜１００℃で行われる。溶媒を用いる場合には、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、１、４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、キシレン、メシチレン、ニトロベンゼン、ジフェニルエーテル等が用いられる。本工程に用いられる塩基には、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド等のアルカリ金属とのアルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム等が例示できる。
【０１５１】
（第三工程）
本工程は、化合物（ｒ）の水酸基又はオキソ基をクロル原子に変換して、化合物（ｓ）を製造する工程である。本工程は、前記Ａ法第一工程に準じて行うことができる。
【０１５２】
（第四工程）
本工程は、化合物（ｌ）のクロロ原子を化合物（ｂ）で置換して化合物（ｍ）を製造する工程である。本工程は、前記Ａ法第一工程に準じて行うことができる。
【０１５３】
（第五工程）
本工程は、化合物（ｍ）のクロロ原子を化合物（ｄ）で置換して化合物（ｎ）を製造する工程である。本工程は、前記Ａ法第二工程に準じて行うことができる。
【０１５４】
（第六工程）
本工程は、化合物（ｎ）のエステル基を加水分解することにより化合物（ｏ）を製造する工程である。本工程は、前記Ａ法第三工程に準じて行うことができる。
【０１５５】
本発明化合物（１）は通常の分離手段（例えば抽出、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）によって単離、精製することができる。又、得られた化合物が塩を形成する様な場合には、通常の方法あるいはそれに準ずる方法（例えば中和等）によって各種の塩を製造することができる。  本発明化合物（１）もしくはその塩は、単独で、又は適宜の薬理学的に許容される、賦形剤、希釈剤と混合し、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等の製剤として経口的に、又は注射剤若しくは座剤等の製剤として非経口的に医薬組成物として投与することができる。これらの製剤は、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。
【０１５６】
賦形剤は、有機系賦形剤又は無機系賦形剤でありうる。有機系賦経済は、例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニトール、ソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α澱粉、デキストリンのようなデンプン誘導体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；又はプルラン等でありうる。無機賦形剤は、例えば、軽質無機珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；リン酸水素カルシウムのようなリン酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；又は硫酸カルシウムのような硫酸塩等であり得る。
【０１５７】
滑沢剤は、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーガムのようなワックス類；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬ−ロイシン；脂肪酸ナトリウム；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；又は上記デンプン誘導体であり得る。
【０１５８】
結合剤は、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、又は上記賦形剤と同様の化合物であり得る。
【０１５９】
崩壊剤は、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；又はカルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類であり得る。
【０１６０】
安定剤は、例えば、メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラヒドロキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなクレゾール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；又はソルビン酸であり得る。
【０１６１】
矯味矯臭剤は、例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料であり得る。
【０１６２】
投与量は本発明化合物（１）又はその塩の種類、投与ルート、患者の年齢、症状等により異なるが、例えば人を含む哺乳動物に対して本発明化合物（１）又はその塩として０．００１〜５００ｍｇ／ｋｇ／日である。投与は例えば１日１回又は数回に分割して投与する。
【実施例】
【０１６３】
以下、実施例、参考例及び試験例に基づいて本発明をより詳細に説明する。また、本発明化合物（１）の製造に用いる原料化合物の中にも新規化合物が含まれているので、原料化合物の製造例についても参考例として説明する。本発明化合物は、下記実施例に記載の化合物に限定されるものではなく、本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させても良い。
【０１６４】
＜実施例１＞
【化２８】
2006342114.tif 000029
【０１６５】
７−ベンジルアミノ−５−（ベンジルチオ）チエノ［３，２−ｂ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル（参考例１の化合物；５１．０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）溶液に、３ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウム水溶液（０．５ｍＬ）を加え、５時間加熱還流した。反応混合物に水及び２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてｐＨ＝１とした後、析出した結晶をろ取すると、７−ベンジルアミノ−５−（ベンジルチオ）チエノ［３，２−ｂ］ピリミジン−６−カルボン酸が得られた（２９．６ｍｇ、６２％）。
MS(FAB+)m/z:407(M+H+)
HRMS(FAB+):C22H19N2O2S2として計算値:407.0888
実測値:408.0883
【０１６６】
＜実施例２＞
【化２９】
2006342114.tif 000030
【０１６７】
実施例１と同様の方法により、５−ベンジルチオ−７−（４−クロロベンジルアミノ）チエノ［３，２−ｂ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル（参考例２の化合物；１１９ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）から、５−ベンジルチオ−７−（４−クロロベンジルアミノ）チエノ［３，２−ｂ］ピリミジン−６−カルボン酸が得られた（１１１ｍｇ、９９％）。
MS(FAB+)m/z:441(M+H+)
HRMS(FAB+):C22H18ClN2O2S2として計算値:441.0498
実測値:441.0504
【０１６８】
＜実施例３＞
【化３０】
2006342114.tif 000031
【０１６９】
実施例１と同様の方法により、５−ベンジルチオ−７−（４−フルオロベンジルアミノ）チエノ［３，２−ｂ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル（参考例３の化合物；３０．０ｍｇ、６６．３μｍｏｌ）から、５−ベンジルチオ−７−（４−フルオロベンジルアミノ）チエノ［３，２−ｂ］ピリミジン−６−カルボン酸が得られた（１８．５ｍｇ、６６％）。
MS(FAB+)m/z:425(M+H+)
HRMS(FAB+):C22H18FN2O2S2として計算値:425.0794
実測値:425.0797
【０１７０】
＜実施例４＞
【化３１】
2006342114.tif 000032
【０１７１】
実施例１と同様の方法により、５−ベンジルチオ−７−（３−フルオロベンジルアミノ）チエノ［３，２−ｂ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル（参考例４の化合物；７２．５ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）から、５−ベンジルチオ−７−（３−フルオロベンジルアミノ）チエノ［３，２−ｂ］ピリミジン−６−カルボン酸が得られた（５２．３ｍｇ、７７％）。
MS(FAB+)m/z:425(M+H+)
HRMS(FAB+):C22H18FN2O2S2として計算値:425.0797
【０１７２】
＜実施例５＞
【化３２】
2006342114.tif 000033
【０１７３】
実施例１と同様の方法により、５−ベンジルチオ−７−（２−フルオロベンジルアミノ）チエノ［３，２−ｂ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル（参考例５の化合物；９８．４ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）から、５−ベンジルチオ−７−（２−フルオロベンジルアミノ）チエノ［３，２−ｂ］ピリミジン−６−カルボン酸が得られた（８８．５ｍｇ、９６％）。
MS(FAB+)m/z:425(M+H+)
HRMS(FAB+):C22H18FN2O2S2として計算値:425.0797
実測値:425.0789
【０１７４】
＜実施例６＞
【化３３】
2006342114.tif 000034
【０１７５】
実施例１と同様の方法により、５−ベンジルチオ−７−（４−メトキシベンジルアミノ）チエノ［３，２−ｂ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル（参考例６の化合物；９６．７ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）から、５−ベンジルチオ−７−（４−メトキシベンジルアミノ）チエノ［３，２−ｂ］ピリミジン−６−カルボン酸が得られた（８８．２ｍｇ、９７％）。
MS(FAB+)m/z:437(M+H+)
HRMS(FAB+):C23H21N2O3S2として計算値:437.0994
実測値:437.1018
【０１７６】
＜実施例７＞
【化３４】
2006342114.tif 000035
【０１７７】
実施例１と同様の方法により、５−ベンジルチオ−７−（４−メチルベンジルアミノ）チエノ［３，２−ｂ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル（参考例７の化合物；５７．９ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）から、５−ベンジルチオ−７−（４−メチルベンジルアミノ）チエノ［３，２−ｂ］ピリミジン−６−カルボン酸が得られた（５０．６ｍｇ、９３％）。
MS(FAB+)m/z:421(M+H+)
HRMS(FAB+):C23H21N2O2S2として計算値:421.1044
実測値:421.1078
【０１７８】
＜実施例８＞
【化３５】
2006342114.tif 000036
【０１７９】
実施例１と同様の方法により、５−ベンジルチオ−７−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミノ］チエノ［３，２−ｂ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル（参考例８の化合物；５８．５ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）から、５−ベンジルチオ−７−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミノ］チエノ［３，２−ｂ］ピリミジン−６−カルボン酸が得られた（５３．５ｍｇ、９７％）。
MS(FAB+)m/z:491(M+H+)
HRMS(FAB+):C23H18F3N2O3S2として計算値:491.0711
実測値:491.0744
【０１８０】
＜実施例９＞
【化３６】
2006342114.tif 000037
【０１８１】
５−クロロ−７−（２−フェネチルアミノ）チエノ［３，２−ｂ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル（参考例９の化合物；７４．３ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、フェニルメタンチオール（２４μＬ、０．２０７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２８．５ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）を加えて１００℃で８時間過熱攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製した。続いて、得られた残渣のエタノール（１ｍＬ）溶液に、３ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウム水溶液（０．５ｍＬ）を加え、５時間加熱還流した。反応混合物に水及び２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてｐＨ＝１とした後、析出した結晶をろ取することにより、５−ベンジルチオ−７−（２−フェネチルアミノ）チエノ［３，２−ｂ］ピリミジン−６−カルボン酸が得られた（１１．７ｍｇ、１４％）。
MS(FAB+)m/z:421(M+H+)
HRMS(FAB+):C23H22N2O2S2として計算値:421.1044
実測値:421.1057
【０１８２】
＜実施例１０＞
【化３７】
2006342114.tif 000038
【０１８３】
実施例９と同様の方法により、５−クロロ−７−［４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ］チエノ［３，２−ｂ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル（参考例１０の化合物；１４２ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）及びフェニルメタンチオール（５０μＬ、０．４１０ｍｍｏｌ）から、５−ベンジルチオ−７−［４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ］チエノ［３，２−ｂ］ピリミジン−６−カルボン酸が得られた（４１．１ｍｇ、２５％）。
MS(FAB+)m/z:475(M+H+)
HRMS(FAB+):C23H18F3N2O2S2として計算値:475.0762
実測値:475.0791
【０１８４】
＜実施例１１＞
【化３８】
2006342114.tif 000039
【０１８５】
実施例９と同様の方法により、５−クロロ−７−（シクロヘキシルメチルアミノ）チエノ［３，２−ｂ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル（参考例１１の化合物；４７．１ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）及びフェニルメタンチオール（１９μＬ、０．１６０ｍｍｏｌ）から、５−ベンジルチオ−７−（シクロヘキシルメチルアミノ）チエノ［３，２−ｂ］ピリミジン−６−カルボン酸が得られた（３．２ｍｇ、６％）。
MS(FAB+)m/z:413(M+H+)
HRMS(FAB+):C22H25N2O2S2として計算値:413.1357
実測値:413.1385
【０１８６】
＜実施例１２＞
【化３９】
2006342114.tif 000040
【０１８７】
実施例９と同様の方法により、５−クロロ−７−（３−ピリジルメチルアミノ）チエノ［３，２−ｂ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル（参考例１２の化合物；７１．７ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）及びフェニルメタンチオール（２９μＬ、０．２４７ｍｍｏｌ）から、５−ベンジルチオ−７−（３−ピリジルメチルアミノ）チエノ［３，２−ｂ］ピリミジン−６−カルボン酸が得られた（１２．８ｍｇ、１５％）。
MS(FAB+)m/z:408(M+H+)
HRMS(FAB+):C21H18N3O2S2として計算値:408.0840
実測値:408.0860
【０１８８】
＜実施例１３＞
【化４０】
2006342114.tif 000041
【０１８９】
実施例９と同様の方法により、５−クロロ−７−（２−ピリジルメチルアミノ）チエノ［３，２−ｂ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル（参考例１３の化合物；１２３ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）及びフェニルメタンチオール（５０μＬ、０．３８７ｍｍｏｌ）から、５−ベンジルチオ−７−（２−ピリジルメチルアミノ）チエノ［３，２−ｂ］ピリミジン−６−カルボン酸が得られた（２５．０ｍｇ、２４％）。
MS(FAB+)m/z:408(M+H+)
HRMS(FAB+):C21H18N3O2S2として計算値:408.0840
実測値:408.0875
【０１９０】
＜実施例１４＞
【化４１】
2006342114.tif 000042
【０１９１】
５，７−ジクロロチエノ［３，２−ｂ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル（参考例２４の化合物；３１０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、アニリン（０．１０ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１５５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加えて１００℃で８時間過熱攪拌した。反応液をエーテルで希釈した後、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製した。得られた残渣のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、フェニルメタンチオール（７６μＬ、０．６２０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２０２ｍｇ、０．６２０ｍｍｏｌ）を加えて１００℃で８時間過熱攪拌した。反応液をエーテルで希釈した後、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製した。続いて、得られた残渣のエタノール（１ｍＬ）溶液に、３ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウム水溶液（０．５ｍＬ）を加え、５時間加熱還流した。反応混合物に水及び２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてｐＨ＝１とした後、析出した結晶をろ取すると、７−アニリノ−５−（ベンジルチオ）チエノ［３，２−ｂ］ピリミジン−６−カルボン酸が得られた（１５．２ｍｇ、３％）。
MS(FAB+)m/z:393(M+H+)
HRMS(FAB+):C21H17N2O2S2として計算値:393.0731
実測値:393.0774
【０１９２】
＜実施例１５＞
【化４２】
2006342114.tif 000043
【０１９３】
実施例１４と同様の方法により、５，７−ジクロロチエノ［３，２−ｂ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル（参考例２４の化合物；２９３ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、３−メトキシベンジルアミン（０．１４ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）及びフェニルメタンチオール（０．１３ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）から、５−ベンジルチオ−（３−メトキシベンジルアミノ）チエノ［３，２−ｂ］ピリミジン−６−カルボン酸が得られた（１５．１ｍｇ、４％）。
MS(FAB+)m/z:437(M+H+)
HRMS(FAB+):C23H21N2O3S2として計算値:437.0994
実測値:437.0993
【０１９４】
＜実施例１６＞
【化４３】
2006342114.tif 000044
【０１９５】
実施例１４と同様の方法により、５，７−ジクロロチエノ［３，２−ｂ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル（参考例２４の化合物；２９３ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、２−メトキシベンジルアミン（０．１４ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）及びフェニルメタンチオール（０．１３ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）から、５−ベンジルチオ−（２−メトキシベンジルアミノ）チエノ［３，２−ｂ］ピリミジン−６−カルボン酸が得られた（２８．５ｍｇ、６％）。
MS(FAB+)m/z:437(M+H+)
HRMS(FAB+):C23H21N2O3S2として計算値:437.0994
実測値:437.1023
【０１９６】
＜実施例１７＞
【化４４】
2006342114.tif 000045
【０１９７】
実施例１と同様の方法により、４−ベンジルアミノ−６−ベンジルチオ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリミジン−５−カルボン酸エチル（参考例２２の化合物；２２．０ｍｇ、５０．９μｍｏｌ）から、４−ベンジルアミノ−６−ベンジルチオ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリミジン−５−カルボン酸が得られた（２０．０ｍｇ、９７％）。
MS(FAB+)m/z:405(M+H+)
HRMS(FAB+):C22H21N4O2Sとして計算値:405.1385
実測値:405.1393
【０１９８】
＜参考例１＞
【化４５】
2006342114.tif 000046
【０１９９】
７−ベンジルアミノ−５−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル（参考例１４の化合物；６９．４ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液に、フェニルメタンチオール（２５．０ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２７．７ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）を加えて１００℃で８時間加熱攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製すると、７−ベンジルアミノ−５−（ベンジルチオ）チエノ［３，２−ｂ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルが得られた（５３．０ｍｇ、６１％）。
MS(FAB+)m/z:434(M+)
HRMS(FAB+):C24H22N2O2S2として計算値:434.1123
実測値:434.1081
【０２００】
＜参考例２＞
【化４６】
2006342114.tif 000047
【０２０１】
参考例１と同様の方法により、５−クロロ−７−（４−クロロベンジルアミノ）チエノ［３，２−ｂ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル（参考例１５の化合物；３７５ｍｇ、０．９８２ｍｍｏｌ）及びフェニルメタンチオール（０．１３９ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）から、５−ベンジルチオ−７−（４−クロロベンジルアミノ）チエノ［３，２−ｂ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルが得られた（１９９ｍｇ、４３％）。
MS(FAB+)m/z:469(M+H+)
HRMS(FAB+):C24H22ClN2O2S2として計算値:469.0811
実測値:469.0815
【０２０２】
＜参考例３＞
【化４７】
2006342114.tif 000048
【０２０３】
参考例１と同様の方法により、５−クロロ−７−（４−フルオロベンジルアミノ）チエノ［３，２−ｂ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル（参考例１６の化合物；１８９ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）及びフェニルメタンチオール（７０μＬ、０．６２１ｍｍｏｌ）から、５−ベンジルチオ−７−（４−フルオロベンジルアミノ）チエノ［３，２−ｂ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルが得られた（４１．０ｍｇ、１７％）。
MS(EI)m/z:452(M+)
HRMS(EI):C24H22FN2O2S2として計算値:452.1028
実測値:452.1063
【０２０４】
＜参考例４＞
【化４８】
2006342114.tif 000049
【０２０５】
参考例１と同様の方法により、５−クロロ−７−（３−フルオロベンジルアミノ）チエノ［３，２−ｂ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル（参考例１７の化合物；２８２ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）及びフェニルメタンチオール（０．１１ｍＬ、０．９２９ｍｍｏｌ）から、５−ベンジルチオ−７−（３−フルオロベンジルアミノ）チエノ［３，２−ｂ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルが得られた（８２．０ｍｇ、２３％）。
MS(EI)m/z:452(M+)
HRMS(EI):C24H22FN2O2S2として計算値:452.1028
実測値:452.0984
【０２０６】
＜参考例５＞
【化４９】
2006342114.tif 000050
【０２０７】
参考例１と同様の方法により、５−クロロ−７−（２−フルオロベンジルアミノ）チエノ［３，２−ｂ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル（参考例１８の化合物；２６２ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）及びフェニルメタンチオール（０．１０ｍＬ、０．８６０ｍｍｏｌ）から、５−ベンジルチオ−７−（２−フルオロベンジルアミノ）チエノ［３，２−ｂ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルが得られた（１１２ｍｇ、３４％）。
MS(EI)m/z:452(M+)
HRMS(EI):C24H22FN2O2S2として計算値:452.1028
実測値:452.1055
【０２０８】
＜参考例６＞
【化５０】
2006342114.tif 000051
【０２０９】
参考例１と同様の方法により、５−クロロ−７−（４−メトキシベンジルアミノ）チエノ［３，２−ｂ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル（参考例１９の化合物；２５４ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）及びフェニルメタンチオール（０．１０ｍＬ、０．８６０ｍｍｏｌ）から、５−ベンジルチオ−７−（４−メトキシベンジルアミノ）チエノ［３，２−ｂ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルが得られた（１０８ｍｇ、３４％）。
MS(EI)m/z:464(M+)
HRMS(EI):C25H24N2O3S2として計算値:464.1228
実測値:464.1213
【０２１０】
＜参考例７＞
【化５１】
2006342114.tif 000052
【０２１１】
参考例１と同様の方法により、５−クロロ−７−（４−メチルベンジルアミノ）チエノ［３，２−ｂ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル（参考例２０の化合物；１５７ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）及びフェニルメタンチオール（６０μＬ、０．５２１ｍｍｏｌ）から、５−ベンジルチオ−７−（４−メチルベンジルアミノ）チエノ［３，２−ｂ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルが得られた（１１８ｍｇ、６０％）。
MS(EI)m/z:448(M+)
HRMS(EI):C25H24N2O2S2として計算値:448.1279
実測値:448.1292
【０２１２】
＜参考例８＞
【化５２】
2006342114.tif 000053
【０２１３】
参考例１と同様の方法により、５−クロロ−７−［４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ］チエノ［３，２−ｂ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル（参考例２１の化合物；２３４ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）及びフェニルメタンチオール（８０μＬ、０．７０６ｍｍｏｌ）から、５−ベンジルチオ−７−［４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ］チエノ［３，２−ｂ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルが得られた（６７．２ｍｇ、２２％）。
MS(EI)m/z:518 (M+)
HRMS(EI):C25H21F3N2O3S2として計算値:518.0946
実測値:518.0910
【０２１４】
＜参考例９＞
【化５３】
2006342114.tif 000054
【０２１５】
参考例１と同様の方法により、５，７−ジクロロチエノ［３，２−ｂ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル（参考例２４の化合物；１０４ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）及びフェネチルアミン（９４μＬ、０．７４７ｍｍｏｌ）から、５−クロロ−７−（２−フェネチル）チエノ［３，２−ｂ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルが得られた（８５．８ｍｇ、６３％）。
MS(FAB+)m/z:361(M+H+)
HRMS(FAB+):C18H18ClN2O2Sとして計算値:361.0778
実測値:361.0770
【０２１６】
＜参考例１０＞
【化５４】
2006342114.tif 000055
【０２１７】
参考例１と同様の方法により、５，７−ジクロロチエノ［３，２−ｂ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル（参考例２４の化合物；１０４ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）及び４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（５０μＬ、０．３７６ｍｍｏｌ）から、５−クロロ−７−［４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ］チエノ［３，２−ｂ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルが得られた（３３．０ｍｇ、２１％）。
MS(EI)m/z:414(M+)
HRMS(EI):C18H14ClF3N2O2Sとして計算値:414.0417
実測値:414.0455
【０２１８】
＜参考例１１＞
【化５５】
2006342114.tif 000056
【０２１９】
参考例１と同様の方法により、５，７−ジクロロチエノ［３，２−ｂ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル（参考例２４の化合物；１７９ｍｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）及びシクロヘキシルメチルアミン（８４μＬ、０．６４７ｍｍｏｌ）から、５−クロロ−７−（シクロヘキシルメチルアミノ）チエノ［３，２−ｂ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルが得られた（５１．１ｍｇ、２２％）。
MS(EI)m/z:352(M+)
HRMS(EI):C17H21ClN2O2Sとして計算値:352.1012
実測値:352.1045
【０２２０】
＜参考例１２＞
【化５６】
2006342114.tif 000057
【０２２１】
参考例１と同様の方法により、５，７−ジクロロチエノ［３，２−ｂ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル（参考例２４の化合物；１５４ｍｇ、０．５５７ｍｍｏｌ）及び３−ピリジルメチルアミン（６０μＬ、０．５５７ｍｍｏｌ）から、５−クロロ−７−（３−ピリジルメチルアミノ）チエノ［３，２−ｂ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルが得られた（７４．７ｍｇ、３９％）。
MS(EI)m/z:347(M+)
HRMS(EI):C16H14ClN3O2Sとして計算値:347.0495
実測値:347.0476
【０２２２】
＜参考例１３＞
【化５７】
2006342114.tif 000058
【０２２３】
参考例１と同様の方法により、５，７−ジクロロチエノ［３，２−ｂ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル（参考例２４の化合物；１９５ｍｇ、０．７０５ｍｍｏｌ）及び２−ピリジルメチルアミン（６０μＬ、０．５５７ｍｍｏｌ）から、５−クロロ−７−（２−ピリジルメチルアミノ）チエノ［３，２−ｂ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルが得られた（１２５ｍｇ、５１％）。
MS(EI)m/z:347(M+)
HRMS(EI):C16H14ClN3O2Sとして計算値:347.0495
実測値:347.0493
【０２２４】
＜参考例１４＞
【化５８】
2006342114.tif 000059
【０２２５】
参考例１と同様の方法により、５，７−ジクロロチエノ［３，２−ｂ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル（参考例２４の化合物；７４．０ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）及びベンジルアミン（１４５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）から、７−ベンジルアミノ−５−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルが得られた（６７．０ｍｇ、７２％）。
MS(FAB+)m/z:347(M+H+)
HRMS(FAB+):C17H16ClN2O2Sとして計算値:347.0621
実測値:347.0620
【０２２６】
＜参考例１５＞
【化５９】
2006342114.tif 000060
【０２２７】
参考例１と同様の方法により、５，７−ジクロロチエノ［３，２−ｂ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル（参考例２４の化合物；１１０ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）及び４−クロロベンジルアミン（６０μＬ、０．５５７ｍｍｏｌ）から、５−クロロ−７−（４−クロロベンジルアミノ）チエノ［３，２−ｂ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルが得られた（７６．３ｍｇ、５０％）。
MS(EI)m/z:380(M+)
HRMS(EI):C17H14Cl2N2O2Sとして計算値:380.0153
実測値:380.0115
【０２２８】
＜参考例１６＞
【化６０】
2006342114.tif 000061
【０２２９】
参考例１と同様の方法により、５，７−ジクロロチエノ［３，２−ｂ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル（参考例２４の化合物；１２０ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）及び４−フルオロベンジルアミン（６０μＬ、０．５５７ｍｍｏｌ）から、５−クロロ−７−（４−フルオロベンジルアミノ）チエノ［３，２−ｂ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルが得られた（５０．８ｍｇ、３２％）。
MS(EI)m/z:364(M+)
HRMS(EI):C17H14ClFN2O2Sとして計算値:364.0449
実測値:364.0446
【０２３０】
＜参考例１７＞
【化６１】
2006342114.tif 000062
【０２３１】
参考例１と同様の方法により、５，７−ジクロロチエノ［３，２−ｂ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル（参考例２４の化合物；１１３ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）及び３−フルオロベンジルアミン（６０μＬ、０．５５７ｍｍｏｌ）から、５−クロロ−７−（３−フルオロベンジルアミノ）チエノ［３，２−ｂ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルが得られた（３０．０ｍｇ、２０％）。
MS(EI)m/z:364(M+)
HRMS(EI):C17H14ClFN2O2Sとして計算値:364.0449
実測値:364.0452
【０２３２】
＜参考例１８＞
【化６２】
2006342114.tif 000063
【０２３３】
参考例１と同様の方法により、５，７−ジクロロチエノ［３，２−ｂ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル（参考例２４の化合物；１２７ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）及び２−フルオロベンジルアミン（５０μＬ、０．４６０ｍｍｏｌ）から、５−クロロ−７−（２−フルオロベンジルアミノ）チエノ［３，２−ｂ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルが得られた（１２１ｍｇ、７２％）。
MS(EI)m/z:364(M+)
HRMS(EI):C17H14ClFN2O2Sとして計算値:364.0449
実測値:364.0468
【０２３４】
＜参考例１９＞
【化６３】
2006342114.tif 000064
【０２３５】
参考例１と同様の方法により、５，７−ジクロロチエノ［３，２−ｂ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル（参考例２４の化合物；１０７ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）及び４−メトキシベンジルアミン（５０μＬ、０．３８９ｍｍｏｌ）から、５−クロロ−７−（４−メトキシベンジルアミノ）チエノ［３，２−ｂ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルが得られた（６５．３ｍｇ、４４％）。
MS(EI)m/z:376(M+)
HRMS(EI):C18H17ClN2O3Sとして計算値:376.0648
実測値:376.0642
【０２３６】
＜参考例２０＞
【化６４】
2006342114.tif 000065
【０２３７】
参考例１と同様の方法により、５，７−ジクロロチエノ［３，２−ｂ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル（参考例２４の化合物；１０２ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）及び４−メチルベンジルアミン（９０μＬ、０．７３４ｍｍｏｌ）から、５−クロロ−７−（４−メチルベンジルアミノ）チエノ［３，２−ｂ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルが得られた（４１．２ｍｇ、３１％）。
MS(FAB+)m/z:361(M+H+)
HRMS(FAB+):C18H18ClN2O2Sとして計算値:361.0778
実測値:361.0736
【０２３８】
＜参考例２１＞
【化６５】
2006342114.tif 000066
【０２３９】
参考例１と同様の方法により、５，７−ジクロロチエノ［３，２−ｂ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル（参考例２４の化合物；１０７ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）及び４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミン（６０μＬ、０．３８６ｍｍｏｌ）から、５−クロロ−７−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミノ］チエノ［３，２−ｂ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルが得られた（２６．６ｍｇ、１６％）。
MS(EI)m/z:430(M+)
HRMS(EI):C18H14ClF3N2O3Sとして計算値:430.0366
実測値:430.0350
【０２４０】
＜参考例２２＞
【化６６】
2006342114.tif 000067
【０２４１】
参考例１と同様の方法により、４−ベンジルアミノ−６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリミジン−５−カルボン酸エチル（参考例２３の化合物；８０．０ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）及びフェニルメタンチオール（３０．０ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）から、４−ベンジルアミノ−６−ベンジルチオ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリミジン−５−カルボン酸エチルが得られた（５０．５ｍｇ、５０％）。
MS(FAB+)m/z:433 (M+H+)
HRMS(FAB+):C24H25N4O2Sとして計算値:433.1698
実測値:433.1707
【０２４２】
＜参考例２３＞
【化６７】
2006342114.tif 000068
【０２４３】
参考例１と同様の方法により、４，６−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリミジン−５−カルボン酸エチル（参考例２６の化合物；１００ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）及びフェニルメタンチオール（３０．０ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）から、４−ベンジルアミノ−６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリミジン−５−カルボン酸エチルが得られた（１１３ｍｇ、９０％）。
MS(FAB+)m/z:345 (M+H+)
HRMS(FAB+):C17H18ClN4O2として計算値:345.1118
実測値:345.1083
【０２４４】
＜参考例２４＞
【化６８】
2006342114.tif 000069
【０２４５】
７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル（参考例２７の化合物；２０．０ｇ、８３．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２８０ｍＬ）懸濁液に、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（７６．２ｇ、０．３３４ｍｏｌ）及びオキシ塩化リン（３６ｍＬ、０．３８４ｍｏｌ）を加えて、４０℃で３０分、続いて５時間加熱還流した。反応液に水を加えて一晩放置した後、析出した結晶を取り除き、濾液を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製すると、５，７−ジクロロチエノ［３，２−ｂ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルが得られた（７．８７ｇ、３４％）。
【０２４６】
＜参考例２５＞
【化６９】
2006342114.tif 000070
【０２４７】
４−クロロ−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリミジン−５−カルボン酸エチル（参考例２５の化合物；３．８２ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（１５．０ｍＬ、０．１６１ｍｏｌ）及びジメチルアニリン（１．９０ｍＬ、１５，０ｍｍｏｌ）に懸濁して、５時間加熱還流した。氷に反応液を加えて室温で1時間攪拌した後、炭酸カリウムを加えてｐＨ＝１０とした。酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製すると、４，６−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリミジン−５−カルボン酸エチルが得られた（２０５ｍｇ、５％）。
MS(FAB+)m/z:274 (M+H+)
HRMS(FAB+):C10H10Cl2N3O2として計算値:274.0150
実測値:274.0131
【０２４８】
＜参考例２６＞
【化７０】
2006342114.tif 000071
【０２４９】
ナトリウムエトキシド（２．４０ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）溶液に、３−アミノチオフェン−２−カルボン酸メチル（１．５８ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を加えて室温で３０分攪拌した後、マロン酸ジエチル（５．６６ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）を加えて、６時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却後、水で希釈して酢酸エチルで洗浄した後、３ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてｐＨ＝１として、析出した結晶を濾取すると、７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルが得られた（１．０６ｇ、４４％）。
MS(EI)m/z:239(M+)
HRMS(EI):C10H9NO4Sとして計算値:239.0252
実測値:239.0266
【０２５０】
次に本発明化合物について、有用性を裏付ける成績を試験例によって示す。
【０２５１】
＜試験例１＞
ＰＰＡＲγモジュレーター活性の評価
ヒトペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体（ＰＰＡＲ）γに対する転写活性化試験
10％ウシ胎児血清を含むHam's F12培地で培養したCHO-K１細胞に、酵母転写因子GAL4のDNA結合領域とヒト型PPARγのリガンド結合領域（Biochemistry, 1993, 32, 5598）との融合タンパク質を発現する受容体プラスミド（pM-hPPARγLBD）及びそのレポータープラスミド（STRATAGENE社、ホタルルシフェラーゼレポータープラスミド）、及び内部標準用のウミシイタケルシフェラーゼプラスミド（Promega社）を、リポフェクトアミン（インビトロジェン社）を用いて無血清状態にて３７℃で２時間コトランスフェクトした。その後10%脱脂牛血清を含むHam's F12培地中で被験化合物を添加し、37℃で20時間培養後、両ルシフェラーゼ活性を測定し、内部標準により補正した値を用いて、用量依存曲線を描いた。被験化合物のEC50値及びME値は次のように定義する。ポジティブコントロール群（添加濃度１μｍｏｌ/Ｌのロシグリタゾン単独処理）のＰＰＡＲγ転写活性値を１００％、コントロール群のＰＰＡＲγ転写活性値を０％としたとき、被験化合物単独でのＰＰＡＲγ転写活性値の最大値をME(%)とする。このとき、ME/2の値を示す被験化合物の濃度をEC50値として算出する。このようにして算出されたEC50値及びME値の結果をＰＰＡＲγモジュレーター活性の評価に用いた。測定結果を表１に示す。
【０２５２】
【表１】
2006342114.tif 000072
【０２５３】
表１より、本発明化合物（１）又はその塩が、優れたＰＰＡＲγモジュレーター活性を示すことが分かる。
【産業上の利用可能性】
【０２５４】
本発明は新規な縮合二環式ピリジン誘導体又はその塩に、優れたＰＰＡＲγモジュレーター作用を有することを見出したものである。
【０２５５】
さらにまた、本発明化合物及びその塩は、毒性も低く安全である。従って、本発明化合物及びその塩は、ＰＰＡＲγが関与する種々の病態（糖尿病、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高インスリン血症、インスリン耐性、肥満、高脂血症、動脈硬化症、退行期骨粗鬆症等）の治療、予防又は抑制に対して有効な、有用性の高い医薬を提供するものである。