(57)【要約】  本発明は、油中水型乳剤、ならびにスキンケア製品、特に高齢者の皮膚用の化粧品および（皮膚科用）医薬としてのその使用に関する。乳剤は、α−ヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ６−カルボン酸を含む分散／内部水相、連続／外部油相、ならびにポリリシノレイン酸ポリグリセリル−３、オレイン酸ソルビタンおよびポリステアリン酸スクロースを含む乳化剤系を含み、乳剤はｐＨ１〜５を有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）α−ヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ６−カルボン酸を含む分散／内部水相；
ｂ）連続／外部油相、ならびに
ｃ）ポリリシノレイン酸ポリグリセリル−３、オレイン酸ソルビタンおよびポリステアリン酸スクロースを含む乳化剤系
を含む油中水型乳剤であって、前記油中水型乳剤がｐＨ１〜５を有する、油中水型乳剤。
【請求項２】
α−ヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ６−カルボン酸が、グリコール酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、リンゴ酸およびそれらの混合物からなる群から選択され、好ましくはグリコール酸である、請求項１に記載の油中水型乳剤。
【請求項３】
前記乳剤が、ｐＨ２．５〜４．５、好ましくは３．５〜４．５を有する、請求項１および／または請求項２に記載の油中水型乳剤。
【請求項４】
塩基性ｐＨ調整剤、好ましくは水酸化アンモニウムをさらに含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の油中水型乳剤。
【請求項５】
油相がイソヘキサデカンを含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の油中水型乳剤。
【請求項６】
前記乳剤が、前記乳剤の総重量に基づいて０．５〜３．０ｗｔ％、好ましくは１．０〜２．０ｗｔ％のα−ヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ６−カルボン酸を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の油中水型乳剤。
【請求項７】
前記乳剤が、前記乳剤の総重量に基づいて１．０〜５．０ｗｔ％のポリリシノレイン酸ポリグリセリル−３、２．０〜１０．０ｗｔ％のオレイン酸ソルビタンおよび０．５〜３．０ｗｔ％のポリステアリン酸スクロースを含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の油中水型乳剤。
【請求項８】
前記乳剤が、前記乳剤の総重量に基づいて１．０〜２．０ｗｔ％のポリリシノレイン酸ポリグリセリル−３、３．０〜５．０ｗｔ％のオレイン酸ソルビタンおよび１．０〜１．５ｗｔ％のポリステアリン酸スクロースを含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の油中水型乳剤。
【請求項９】
前記乳剤が、前記乳剤の総重量に基づいて１．０〜１．５ｗｔ％のポリリシノレイン酸ポリグリセリル−３、３．０〜３．５ｗｔ％のオレイン酸ソルビタンおよび１．０〜１．５ｗｔ％のポリステアリン酸スクロースを含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の油中水型乳剤。
【請求項１０】
前記乳化剤系中のポリリシノレイン酸ポリグリセリル−３対オレイン酸ソルビタン対ポリステアリン酸スクロースの重量比が、（１．０〜１．５）対（３．０〜３．５）対（１．０〜１．５）、好ましくは１．５対３．５対１．０である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の油中水型乳剤。
【請求項１１】
医薬として、好ましくは皮膚の生理的ｐＨを回復させるための皮膚科用薬剤として使用するための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の油中水型乳剤。
【請求項１２】
微生物による皮膚感染症、皮膚炎、赤むけした皮膚、乾燥皮膚、皮膚かぶれ、かゆみ、掻痒症、アレルギー、乾癬、乾癬性関節炎、湿疹、強皮症、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、全身性エリテマトーデス、円形脱毛症、にきび、および接触アレルギーに対する感受性からなる群から選択される皮膚疾患の治療的および／または予防的処置のための、請求項１１に記載の使用のための油中水型乳剤。
【請求項１３】
化粧品としての、好ましくは皮膚の生理的ｐＨを回復させるための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の油中水型乳剤の非治療的使用。
【請求項１４】
表皮バリア機能および表皮バリアの完全性を改善するための、皮膚の外見を改善するための、ならびに／または皮膚の水分含量を増加させるための、請求項１３に記載の非治療的使用。
【請求項１５】
赤むけした皮膚、乾燥皮膚、皮膚かぶれ、かゆみおよび掻痒症からなる群から選択される皮膚の美容上の状態の治療のための、ならびに皮膚感染症および接触アレルギーに対する感受性を予防するための、請求項１３および／または請求項１４に記載の非治療的使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、油中水型乳剤、ならびにその、スキンケア製品、特に、とりわけ高齢者の皮膚用の化粧品および（皮膚科用）医薬品としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚のｐＨは、皮膚の生理機能にとって極めて重要である。高齢者の皮膚のｐＨおよび患部皮膚のｐＨは、若者の皮膚および健康な皮膚のｐＨと比較して高い（すなわち、皮膚表面および／または角質層の酸性度が低下する）ことが知られており、そのため皮膚の生理機能が損なわれる可能性がある。この問題に対抗するため、スキンケア製品を高齢者の皮膚用により低いｐＨで製剤化することが提案された。このことにより、加齢に関連する皮膚のｐＨ増大が正常化され、皮膚の生理機能が維持されると考えられている（Ｓｃｈｒｅｍｌら、ＥＭＪ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．  ２０１４；  ２：８６〜９４）。
【０００３】
高齢者の皮膚は、若者の皮膚よりも容易に水分含量を失いもするため、高齢者の皮膚が皮膚の脱水、すなわち乾燥を予防するように、水分を放出する成分がスキンケア製品に添加される。特に適切な１つの対策は、油中水型（Ｗ／Ｏ）乳剤の形態の製品を製剤化することであり、それは、これらが通常、皮膚において水中油型乳剤（Ｏ／Ｗ）よりもはるかに長く続く水分放出効果を有するためである（Ｄａｎｉｅｌｓら、Ｇａｌｅｎｉｋ  ｄｅｒ  Ｄｅｒｍａｔｉｋａ  −  Ｇｒｕｎｄｌａｇｅｎ、Ｅｉｇｅｎｓｃｈａｆｔｅｎ、Ｆｒｅｉｓｅｔｚｕｎｇ  ［Ｇａｌｅｎｉｃａｌ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  −  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ、Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｒｅｌｅａｓｅ］；  Ｊ．  Ｄｔｓｃｈ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｇｅｓ  ２００７；  ５：３６７〜３８３）。
【０００４】
しかしＷ／Ｏ乳剤は、Ｏ／Ｗ乳剤と比較していくつかの本質的な欠点を有する。理論的には、例えば、Ｗ／Ｏ乳剤は、内部水相に存在し最終的に皮膚のｐＨに影響を与えるプロトン（Ｈ＋）を、プロトンが外部／連続相に存在するＯ／Ｗ乳剤よりもゆっくりと放出する。その結果、急速かつ確実なｐＨ低下が望ましい高齢者の皮膚の治療のためにより低いｐＨを有する上記の有力なスキンケア製品用として、Ｏ／Ｗ乳剤がＷ／Ｏ乳剤よりもはるかに適切であるはずである。さらに、Ｗ／Ｏ乳剤は通常、Ｏ／Ｗ製剤と比較して、特に低いｐＨで安定性が低い。問題は、その他の事項の中で、酸性条件下における従来の乳化剤系の不十分な安定性にある。多くの乳化剤は低いｐＨで加水分解に対し抵抗性でなく、それにより、まず第１に乳化剤効果が低下し、第２に望ましくない副産物が生じうる。
【０００５】
最近公表された研究において、健康な患者で、１日２〜４回のＷ／Ｏ乳剤（ｐＨ４）での２８日間の治療により、皮膚のｐＨが有意に低下しうることが判明した。しかし、この研究はＷ／Ｏ乳剤の正確な組成を明らかにしなかった。さらに、この研究ではＷ／Ｏ乳剤の安定性も考慮に入れられず、皮膚のｐＨを低下させることに関してＯ／Ｗ乳剤との直接の比較も行われなかった（Ｂｅｈｍら、Ｓｋｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２０１５；  ２８：２９０〜２９５）。
【０００６】
したがって、低いｐＨでも安定で、迅速かつ決定的に皮膚のｐＨを低下させることができ、高齢者のまたは患部皮膚の治療のため皮膚に対し長期間水分を放出するスキンケア製品として適切なＷ／Ｏ乳剤の需要がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
したがって、本発明が基にする目的は、酸性ｐＨ範囲で安定であり、加齢に関連するか疾患により誘導される皮膚機能においての障害を有効に矯正するＷ／Ｏ乳剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
驚くべきことに、この目的は本発明の主題に従って実現された。
【０００９】
本発明は、分散（すなわち内部）水相、連続（すなわち外部）油相および特定の乳化剤系を含む油中水型乳剤（一般的にＷ／Ｏ乳剤とも呼ばれる）に関する。本発明による乳剤の１つの必須成分はまた、その溶解性により主に水相に存在し、かつ、本発明による乳剤のｐＨを１〜５に調整する、α−ヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ６−カルボン酸である。特定の乳化剤系は本質的に３つの成分、すなわち、ポリリシノレイン酸ポリグリセリル−３、オレイン酸ソルビタンおよびポリステアリン酸スクロース、およびそれらの各誘導体を含む。
【００１０】
驚くべきことに、本発明によるＷ／Ｏ乳剤が、特定の乳化剤系に起因する、低いｐＨでの極めて良好な安定性を有することが判明した。同時に、本発明によるＷ／Ｏ乳剤を使用することにより、皮膚表面のｐＨ（ｐＨＳＳ）および角質層のｐＨ（ｐＨＳＣ）が有効に低下しうる。したがって、本発明によるＷ／Ｏ乳剤は、皮膚表面および／または角質層の酸性度が低下している、特に高齢者のおよび／または患部皮膚の生理的特性（表皮バリア機能およびバリアの完全性など）を有効に回復させることを可能にする。対応する水中油型乳剤（Ｏ／Ｗ）と比較して、本発明による皮膚表面および角質層のｐＨ低下は、当業者にとって予想に基づくと、予想外に急速かつ明確に実現される。結果として、驚くべきことに、皮膚における医療上および美容上の複数の適応症が、本発明によるＷ／Ｏ乳剤で有効に治療されうることが判明した。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明の好ましい実施形態は、以下でより詳細に記載される。
【００１２】
本発明によるＷ／Ｏ乳剤の水相は、主に溶媒としての水、および任意選択で、短鎖アルコール（例えば、エタノール、プロパノールまたはグリセロール）などのさらなる水溶性／親水性の補助的な溶媒を含む。水は、好ましくは水相における唯一の溶媒である。Ｗ／Ｏ乳剤全体に対する水相（すなわち溶媒のみ、そこに溶解されるα−ヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ６−カルボン酸などのその他の成分は含まない）の量は、それぞれ乳剤の総重量に基づいて好ましくは５０〜８０ｗｔ％、特に好ましくは６０〜７０ｗｔ％の範囲である。
【００１３】
本発明によるＷ／Ｏ乳剤の油相は、従来のＷ／Ｏ乳剤から当業者にとって馴染みのある任意の親油性成分を本質的に含んでいてよい。これらには、特にグリセリド（モノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリド）、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、炭化水素、シリコン油およびその他の合成油脂が含まれる。各種植物油および植物性脂肪、特に水添植物油（オリーブ油またはヒマワリ油など）、長鎖炭化水素（パラフィン、ワセリン、セレシン、オゾケライトまたはイソヘキサデカンなど）または脂肪酸エステル（イソノナン酸セテアリル、ステアリン酸エチルヘキシル、オレイン酸デシル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸グリセリルなど）およびそれらの混合物が、本発明による適切な例として挙げられる。適切な油相は、望ましい製品に応じて、当業者により既知の物質から選択されうる。しかし、本発明によれば、油相は好ましくはイソヘキサデカンを含み、特に好ましくは１つまたは複数の脂肪酸エステル（イソノナン酸セテアリル、ステアリン酸エチルヘキシルおよび／またはオレイン酸デシルなど）ならびに／または１つまたは複数の植物油および／もしくは植物性脂肪（水添植物油など）ならびに／または合成油もしくは合成脂肪（ジカプリリルエーテルなど）と組み合わせたイソヘキサデカンを含む。油相にイソヘキサデカンが存在する状態で、乳剤の特に高い安定性が本発明に従って実現される。Ｗ／Ｏ乳剤全体に対する油相（すなわち溶媒のみ、そこに溶解されるその他の成分なし）の量は、それぞれ乳剤の総重量に基づいて好ましくは１０〜３０ｗｔ％、特に好ましくは１５〜２５ｗｔ％、最も好ましくは１８〜２０ｗｔ％の範囲である。油相におけるイソヘキサデカン単独の量は、それぞれ乳剤の総重量に基づいて好ましくは１〜１０ｗｔ％、特に５〜８ｗｔ％である。
【００１４】
本発明によるＷ／Ｏ乳剤は、主に乳剤のｐＨを調整して、最終的に、治療を行った皮膚および／または角質層のｐＨを低下させる働きをするα−ヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ６−カルボン酸も含む。本発明によるＷ／Ｏ乳剤は、ｐＨ１〜５、好ましくは１超〜５未満、特に好ましくは２〜５、特に最も好ましくは２．５〜４．５、さらにより好ましくは３．５〜４．５を有する。ｐＨは最も好ましくは４である。本発明によれば、治療を行った皮膚表面および角質層における急速かつ確実なｐＨ低下に関しての最良の結果が、乳剤のこれらのｐＨ範囲で、同時にＷ／Ｏ乳剤の最大の安定性とともに実現されうる。
【００１５】
本発明によれば、α−ヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ６−カルボン酸は、好ましくはグリコール酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、リンゴ酸およびそれらの混合物からなる群から特に選択されるフルーツ酸である。グリコール酸が特に好ましい。鎖長がＣ６を上回ると、角質層への酸の透過の確実な低下が検出され、その結果、皮膚表面および内部におけるＷ／Ｏ乳剤のｐＨ低下効果が不十分となる。
【００１６】
Ｗ／Ｏ乳剤中のα−ヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ６−カルボン酸の量は、望ましいｐＨに従って当業者により容易に調節されうる。これは好ましくは、乳剤の総重量に基づいて０．５〜３．０ｗｔ％、好ましくは１．０〜２．０ｗｔ％のα−ヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ６−カルボン酸という量となる。
【００１７】
本発明によるＷ／Ｏ乳剤は、塩基性ｐＨ調整剤、好ましくは水酸化アンモニウムも含んでいてよい。量は、乳剤にとって望ましい正確なｐＨによって決まり、したがって当業者により調節されうる。
【００１８】
本発明によるＷ／Ｏ乳剤の別の成分は、驚くべきことに低いｐＨでも乳剤の高い安定性を確実にし、同時に、乳剤を皮膚に施用した後に皮膚表面および角質層のｐＨの急速かつ確実な低下を促進する特定の乳化剤系である。乳化剤系は本質的に、ポリリシノレイン酸ポリグリセリル−３（ｐｏｌｙｇｌｙｃｅｒｙｌ−３−ｐｏｌｙｒｉｃｉｎｏｌｅａｔｅ）、オレイン酸ソルビタンおよびポリステアリン酸スクロースを含む。本発明によれば、これらの誘導体も含まれる。別々に考慮されるこれら３つの成分は、そのようなものとして市販される既知の物質である。ポリリシノレイン酸ポリグリセリル−３（ポリグリセロール−ポリリシノレエート（ｐｏｌｙｇｌｙｃｅｒｏｌ−ｐｏｌｙｒｉｃｉｎｏｌｅａｔｅ）；ＰＧＰＲ；Ｅ４７６；Ｄｅｒｍｏｆｅｅｌ（登録商標）ＰＲとしても知られる）は、オリゴマーのグリセロールと高分子リシノール酸のカルボン酸エステルである。オレイン酸ソルビタン（ソルビタンモノオレエート；ＳＰＡＮ８０としても知られる）は、オレイン酸とソルビタンのモノエステルである。ポリステアリン酸スクロースは、ステアリン酸のスクロース脂肪酸ポリエステルである。
【００１９】
本発明によるＷ／Ｏ乳剤は、好ましくは、それぞれ乳剤の総重量に基づいて１．０〜５．０ｗｔ％のポリリシノレイン酸ポリグリセリル−３、２．０〜１０．０ｗｔ％のオレイン酸ソルビタンおよび０．５〜３．０ｗｔ％のポリステアリン酸スクロースを含む。本発明の乳剤は、特に好ましくは、それぞれ乳剤の総重量に基づいて１．０〜２．０ｗｔ％のポリリシノレイン酸ポリグリセリル−３、３．０〜５．０ｗｔ％のオレイン酸ソルビタンおよび１．０〜１．５ｗｔ％のポリステアリン酸スクロースを含む。本発明の乳剤は、特に最も好ましくは、それぞれ乳剤の総重量に基づいて１．０〜１．５ｗｔ％のポリリシノレイン酸ポリグリセリル−３、３．０〜３．５ｗｔ％のオレイン酸ソルビタンおよび１．０〜１．５ｗｔ％のポリステアリン酸スクロースを含む。言い換えれば、乳化剤系中のポリリシノレイン酸ポリグリセリル−３対オレイン酸ソルビタン対ポリステアリン酸スクロースの重量比は、好ましくは（１．０〜１．５）対（３．０〜３．５）対（１．０〜１．５）（すなわち、（１．０〜１．５）：（３．０〜３．５）：（１．０〜１．５））、特に１．５対３．５対１．０（すなわち、１．５：３．５：１．０）となる。安定性、ならびに皮膚表面および角質層のｐＨ低下に関する本発明の効果は、好ましい量範囲で特に明確に実現される。これは、従来使用される乳化剤と比較して小さい量であるため驚くべきことである。さらに、乳化剤系の好ましい比の３つの成分により特に優れた安定性が実現可能であり、同時に、これらを使用することにより皮膚ｐＨの有効な低下が実現可能であることを予測することができなかった。乳化剤系は、好ましくはポリリシノレイン酸ポリグリセリル−３、オレイン酸ソルビタンおよびポリステアリン酸スクロースからなる、すなわち、本発明によるＷ／Ｏ乳剤は、好ましくはこれら３つの成分以外の乳化剤を含まない。
【００２０】
本発明によるＷ／Ｏ乳剤は、通常の医薬品添加剤および化粧品添加剤も含んでいてよい。これらには特に、抗酸化剤、保存料、安定剤、軟化剤および香料が含まれる。抗酸化剤には、例えば、トコフェロールまたは酢酸トコフェロール、特にトコフェロールが含まれる。安定剤には、例えば、硫酸マグネシウム、アクリル酸ポリマー、カルボマー、デンプンおよびキサンタンガムが含まれる。適切な軟化剤には、パルミチン酸アルキル化合物（例えば、パルミチン酸イソプロピル）およびパラフィンおよびイソパラフィンが含まれる。クエン酸およびクエン酸ナトリウムなどの緩衝系も任意選択で含まれていてよい。
【００２１】
本発明によるＷ／Ｏ乳剤は、Ｗ／Ｏ乳剤に従来使用される調製方法を用いて調製可能である。例えば、油相および水相を互いに独立に加熱し、次いで混合することができる。混合前に、さらなる成分（すなわち、乳化剤系、α−ヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ６−カルボン酸およびもしあればその他の添加剤）を油相および／または水相に添加してよい。あるいは、その他の成分を添加する直前に２つの相を組み合わせてもよい。乳化剤系は好ましくは油相を混合する前に添加され、α−ヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ６−カルボン酸は通常水相に添加される。調製のための典型的な温度は４０℃〜９５℃、好ましくは８０℃〜９０℃を含む。混合はホモジナイザーで、通常撹拌速度３００〜２０００ｒｐｍで５〜２５分以内行われる。次いで乳剤が室温まで冷却される。
【００２２】
本発明によるＷ／Ｏ乳剤は、医薬品（医薬）として、好ましくは皮膚科用薬剤として、医薬機器としてまたは化粧品として使用することができる。本発明の使用は、表皮バリア機能および表皮バリアの完全性の確実な改善、皮膚の外見の改善、ならびに皮膚の水分含量の増加をもたらす。これは、角質層の接着および皮膚バリアの恒常性の増大と関連し、最終的に感染症（微生物による疾患）に対する防御の改善をもたらす。
【００２３】
医療における使用には、皮膚疾患の治療的および予防的処置の両方が本発明により含まれる。これらの疾患には、好ましくは、微生物による皮膚感染症、皮膚炎、赤むけした皮膚（ｒａｗ  ｓｋｉｎ）、乾燥皮膚、皮膚かぶれ、かゆみ、掻痒症、アレルギー、乾癬、乾癬性関節炎、湿疹、強皮症、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、全身性エリテマトーデス、円形脱毛症、にきび、および接触アレルギーに対する感受性が含まれる。
【００２４】
非治療上の（すなわち美容上の）使用には、特に、赤むけした皮膚、乾燥皮膚、皮膚かぶれ、かゆみおよび掻痒症から特に選択される皮膚の美容上の適応症の治療、ならびに皮膚感染症の予防、ならびに接触アレルギーに対する皮膚の感受性を低下させることが含まれる。
【００２５】
本発明によるＷ／Ｏ乳剤は、各種医薬品（皮膚科用）および／または化粧品の形態で存在してよい。本発明によるＷ／Ｏ乳剤は、リンスオフ製品またはリーブオン製品に基本的に適している。リーブオン製品が好ましい。適切な製品形態は、例えば、クリーム、ローション、軟膏、メイクアップ用品、マスカラまたは口紅、特に顔用クリームおよび体用ローションである。
【００２６】
本発明によるＷ／Ｏ乳剤の好ましい使用は、特定の製品形態、ならびに治療される医療上および／または美容上の適応症によって決まる。毛髪、皮膚および／または粘膜への局所施用が特に好ましく、（顔の）皮膚への施用が最も好ましい。施用頻度は、適応症の種類および重症度によって決まる。Ｗ／Ｏ乳剤は、好ましくは１週間に１回〜１日数回、特に１日１回〜１日数回（例えば、１日２回または３回）施用される。
【００２７】
以下の実施例により、本発明が例示される。
【実施例１】
【００２８】
ｐＨ４のクリームの形態のＷ／Ｏ乳剤を以下の成分から調製した。
【００２９】
【表１】
2019501934.tif 000002
【００３０】
組成物を以下の通り調製した：乳化剤系を含む油相の成分（すなわち、ポリリシノレイン酸ポリグリセリル−３、オレイン酸ソルビタン、イソノナン酸セテアリル、イソヘキサデカン、ジカプリリルエーテル、ポリステアリン酸スクロース、水添植物油、トコフェロール（７０％））を加熱可能な容器に入れ、８５℃まで加熱し、融解させて混合した。香料を除く残りの成分を精製水中で溶解させ、水相を８５℃まで加熱した。水相を油相に添加し、次いでホモジナイズおよび冷却した。最後に、４５℃で香料を添加した。
【００３１】
本発明によるＷ／Ｏ乳剤がわずか４という低いｐＨにもかかわらず調製および保存中安定なままである、すなわち、相分離または沈殿が観察されなかったことが判明した。代わりに、乳剤は視覚的に変化しないままであり、このことが、本発明による乳化剤系の加水分解抵抗性を実証している。
【実施例２】
【００３２】
ｐＨ４の溶液の形態のＷ／Ｏ乳剤を以下の成分から調製した。
【００３３】
【表２】
2019501934.tif 000003
【００３４】
調製は以下の通り行った：乳化剤系を含む油相の成分（すなわち、ポリリシノレイン酸ポリグリセリル−３、オレイン酸ソルビタン、ステアリン酸エチルヘキシル、イソヘキサデカン、オレイン酸デシル、ポリステアリン酸スクロース、トコフェロール（７０％））を加熱可能な容器に添加して８５℃まで加熱し、融解させて混合した。香料を除く残りの成分を精製水中で溶解させ、水相を８５℃まで加熱した。水相を油相に添加し、次いで混合物をホモジナイズおよび冷却した。最後に、４５℃で香料を添加した。
【００３５】
本発明によるＷ／Ｏ乳剤がわずか４という低いｐＨにもかかわらず調製および保存中安定なままである、すなわち、相分離または沈殿が観察されなかったことが判明した。代わりに、乳剤は視覚的に変化しないままであり、このことが、本発明による乳化剤系の加水分解安定性を実証している。
【実施例３】
【００３６】
（比較実施例）
ｐＨ４のクリームの形態のＯ／Ｗ乳剤を以下の成分から調製した。
【００３７】
【表３】
2019501934.tif 000004
【００３８】
組成物を以下の通り調製した：油相の成分（すなわち、ＰＰＧ−１５−ステアリルエーテル、ステアレス−２、イソヘキサデカン、ステアレス−２１、セテアリルアルコール、ジメチコン、ステアリン酸）を加熱可能な容器で７０℃まで加熱し、融解させて混合した。残りの成分を精製水中で溶解または膨潤（キサンタン）させ、水相を７０℃まで加熱した。脂肪相を水相に添加し、次いでホモジナイズおよび冷却した。
【００３９】
予想通り、Ｏ／Ｗ乳剤が調製および保存中安定なままであった、すなわち、相分離または沈殿が観察されなかったことが判明した。
【実施例４】
【００４０】
動態研究
２種類の試験乳剤を前腕の内側にそれぞれ４０μＬの量でそれぞれ約２０ｃｍ２の面積に施用し、試験乳剤を指で塗布した平均年齢６５歳（±５歳）のボランティア１２名を含む動態研究を、実施例２のＷ／Ｏ乳剤および実施例３のＯ／Ｗ乳剤で行った。次いで、皮膚ｐＨメーターｐＨ９００ＰＣ（Ｃｏｕｒａｇｅ＆Ｋｈａｚａｋａ、Ｃｏｌｏｇｎｅ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して、時間の関数として皮膚のｐＨを測定した（Ｂ：実施例２による治療；Ｃ：実施例３による治療；Ａ：未治療の皮膚）。未治療の皮膚のｐＨは比較に使用した。
【００４１】
結果を以下の表１に提示する。
【００４２】
【表４】
2019501934.tif 000005
【００４３】
治療ＢおよびＣはともに、未治療の皮膚Ａと比較して、２、４、６および８時間後に皮膚のｐＨを確実に低下させた；治療Ｂ（本発明による；実施例２）の場合、３０〜６０分後で既に同じ結果が測定された。しかし、治療Ｂ（本発明による；実施例２）を治療Ｃ（本発明によらない；実施例３）と比較すると、本発明の治療Ｂの場合ではるかに急速なｐＨ低下が見られ、これは驚くべきことである。実施例３のＯ／Ｗ乳剤は外部／連続水相からプロトン（Ｈ＋）を放出することができるが、本発明による実施例２のＷ／Ｏ乳剤は内部／分散相からプロトンを放出しなければならないため、正反対の事象であれば想定されうる。実施例３のＯ／Ｗ乳剤の酸濃度は７倍大きいため、この結果はさらにより驚くべきことである。
【００４４】
要約すれば、驚くべきことに、本発明によるＷ／Ｏ乳剤は、低いｐＨで優れた安定性を有するだけでなく、皮膚のｐＨを迅速かつ確実に低下させ、対応するＯ／Ｗ乳剤よりも予想外に急速に皮膚のｐＨを低下させることもできると結論付けられる。したがって、本発明によるＷ／Ｏ乳剤は、加齢に関連するか疾患に関連する皮膚機能障害を急速かつ有効に回復させることができ、その結果、皮膚の医療上および美容上の治療に非常に適している。本発明によるＷ／Ｏ乳剤に使用される特定の乳化剤系は、好ましく使用される３つの成分の低い濃度および比であっても、驚くべきことにその効果を現すことから、これらの効果は、この乳化剤系に起因する可能性がある。
【国際調査報告】
2019501934.tif 000006
2019501934.tif 000007