(57)【要約】  本発明は、ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン化合物（式Ｉによって表される化合物）を調製するための方法、及び対応する中間体に関する。
2019505531.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉで示される化合物を調製するためのプロセスであって、式ＶＩで示される化合物を脱ヒドロキシル化して、式Ｉで示される化合物を得ること
【化１】
2019505531.tif 000029
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、Ｃ１−４アルキルからなる群より独立して選択されるか、又は
Ｒ１及びＲ２は、これらに結合しているＮ原子と一緒になって、４〜８員ヘテロシクロアルキルを形成する（ここで、ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシからなる群より独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されている）］
を含む、プロセス。
【請求項２】
請求項１に記載のプロセスであって、以下の工程：
（ａ）塩基の存在下、式ＩＩで示される化合物を式ＩＩＩで示される化合物と反応させて、式ＩＶで示される化合物を得ること、
【化２】
2019505531.tif 000030
（ｂ）還元剤の存在下、式ＩＶで示される化合物を式Ｖで示される化合物と反応させて、式ＶＩで示される化合物を得ること、
【化３】
2019505531.tif 000031
（ｃ）式ＶＩで示される化合物を脱ヒドロキシル化して、式Ｉで示される化合物を得ること、
【化４】
2019505531.tif 000032
を含む、プロセス。
【請求項３】
請求項２に記載のプロセスであって、式Ｖで示される化合物が、下記：
【化５】
2019505531.tif 000033
から選択される、プロセス。
【請求項４】
請求項１に記載のプロセスであって、以下の工程：
（ａ’）塩基の存在下、式ＩＩで示される化合物を式ＩＩＩ’で示される化合物と反応させて、式ＶＩで示される化合物を得ること、
【化６】
2019505531.tif 000034
（ｂ’）式ＶＩで示される化合物を脱ヒドロキシル化して、式Ｉで示される化合物を得ること、
【化７】
2019505531.tif 000035
を含む、プロセス。
【請求項５】
脱ヒドロキシル化が、トリエチルシラン及びトリフルオロ酢酸の存在下で行われる、請求項１〜４のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項６】
式ＶＩで示される化合物対トリエチルシランのモル比が、１：１〜１０、好ましくは１：２〜８、より好ましくは１：５であり；
式ＶＩで示される化合物対トリフルオロ酢酸のモル比が、１：２〜２０、好ましくは１：５〜１５、より好ましくは１：１０〜１２である、請求項５に記載のプロセス。
【請求項７】
式Ｉで示される化合物が、下記：
【化８】
2019505531.tif 000036
から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項８】
式ＶＩ：
【化９】
2019505531.tif 000037
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、Ｃ１−４アルキルからなる群より独立して選択されるか、又は
Ｒ１及びＲ２は、これらに結合しているＮ原子と一緒になって、４〜８員ヘテロシクロアルキルを形成する（ここで、ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されている）］
で示される化合物。
【請求項９】
下記：
【化１０】
2019505531.tif 000038
2019505531.tif 000039
から選択される、請求項８に記載の式ＶＩで示される化合物。
【請求項１０】
式ＩＩ：
【化１１】
2019505531.tif 000040
で示される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬化学の分野に関し、そして、具体的にはピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン化合物を調製するためのプロセス及びその中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
Ｔｏｌｌ様受容体は、種々の免疫細胞により発現され、高度に保存された構造モチーフ：微生物病原体により発現される病原体関連分子パターン（Pathogen Associated Molecular Pattern）（ＰＡＭＰ）又は死細胞により放出される損傷関連分子パターン（Damage Associated Molecular Patterns）（ＤＡＭＰ）を認識する。ＰＡＭＰ又はＤＡＭＰは、Ｔｏｌｌ様受容体を刺激して、ＡＰ−１、ＮＦ−κＢ及びインターフェロン調節因子のような転写因子の活性化を誘導するシグナルカスケードを誘発する（パルス応答機能）。これが、インターフェロン類、炎症促進性サイトカイン類及びエフェクターサイトカイン類の産生を含む種々の細胞応答をもたらし、それにより、免疫反応が生じる。これまでに、１３種類のＴｏｌｌ様受容体が哺乳動物において発見されている。Ｔｏｌｌ様受容体１、２、４、５及び６は、主として細胞表面上で発現され、一方、Ｔｏｌｌ様受容体３、７、８及び９は、エンドソームにおいて発現される。異なるＴｏｌｌ様受容体は、異なる病原体由来のリガンドを認識する。Ｔｏｌｌ様受容体７（ＴＬＲ７）は、主として形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）により発現され、リガンドを介して認識されて、インターフェロンα（ＩＦＮ−α）の分泌を誘導する。Ｔｏｌｌ様受容体７（ＴＬＲ７）及びＴｏｌｌ様受容体８（ＴＬＲ８）は、高度に相同性があり、よって、ＴＬＲ７のリガンドは、多くの場合ＴＬＲ８のリガンドでもある。ＴＬＲ８刺激は、主として腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）のようなサイトカイン類及びケモアトラクタントの産生を誘導する。インターフェロンαは、慢性Ｂ型肝炎又はＣ型肝炎を処置するための医薬のうちの１つであり、一方、ＴＮＦ−αは、炎症促進性サイトカインであり、その過剰分泌は重度の副作用をもたらす。イミキモド（imiquimod）（非特許文献１）、レシキモド（resiquimod）（非特許文献２）、ＧＳ−９６２０（非特許文献３）のような、幾つかのＴＬＲ７アゴニストが報告されている。それにもかかわらず、より良好な選択性、活性及び安全性を有する新規なＴＬＲ７アゴニストを手にすることが望ましい。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】British Journal of Dermatology, 2003; 149 (Suppl. 66): 5-8
【非特許文献２】Antiviral Research, 64, (2004), 79-83
【非特許文献３】Gastroenterology, (2013), 144(7), 1508-1517
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
中国特許出願第２０１４１０４０５１３６．０号明細書（その全体が参照により本明細書中に援用される）は、ＴＬＲ７アゴニストとして一連のピロロピリミジン化合物を開示している。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
要約
ある態様において、式Ｉ：
【化１】
2019505531.tif 000003
で示される化合物を調製するためのプロセスが提供され、該プロセスは、式ＶＩで示される化合物を脱ヒドロキシル化して、式Ｉで示される化合物を得ること：
【化２】
2019505531.tif 000004
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、Ｃ１−４アルキルからなる群より独立して選択されるか、又は
Ｒ１及びＲ２は、これらに結合しているＮ原子と一緒になって、４〜８員ヘテロシクロアルキルを形成する（ここで、ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシからなる群より独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されている）］
を含む。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
詳細な説明
定義
別段の記載がない限り、本明細書中に使用される用語及び語句は、以下の意味を有する。具体的な用語又は語句が明確に定義されていない場合、それを不明確又は定義されていないと考慮すべきではない。それは、一般的な意味で理解されるべきである。本明細書中に使用される商品名は、対応する製品又は活性成分を指す。
【０００７】
そうではないと具体的に定義されない限り、割合（百分率を含む）又は部分は、本明細書中の重量に基づいて計算される。
【０００８】
可変数値と共に使用される場合、「およそ」又は「約」という用語は、通常、変数の値、及び実験誤差内（例えば、平均の９５％信頼区間内）若しくは具体的な値の±１０％内の、又はそれより広い範囲の変数の全ての値を指す。
【０００９】
「含む（comprise）」又はその同義語である「含有する（contain）」、「含有する（include）」、「有する」などという表現は、非限定的（open-ended）なものであり、記載のない任意の要素、工程又は成分を除外するものではない。「〜からなる（consist of）」という表現は、記載のない任意の要素、工程又は成分を除外する。「実質的に〜からなる」という表現は、クレームされる主題の基本的かつ新規な特徴に実質的に影響を与えない、オプションの要素、工程又は構成要素と一緒になった、所与の範囲内の具体的な要素、工程又は成分を指す。当然のことながら、「含む」という表現は、「実質的に〜からなる」及び「〜からなる」という表現を包含する。
【００１０】
「オプションの」又は「場合により」という用語は、その後に記載される事象が起こってもよいし、起こらなくてもよいことを意味する。この用語は、事象が起こる場合と起こらない場合を包含する。
【００１１】
本明細書中で使用されるＣｍ−ｎという表現は、それがｍ〜ｎ個の炭素原子を有することを意味する。例えば、「Ｃ１−４アルキル」は、該アルキルが１〜４個の炭素原子を有することを意味する。
【００１２】
本明細書中の数値範囲は、その中の各整数、及び整数によって形成される部分範囲のことを指す。例えば、「Ｃ１−４」は、該基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子又は４個の炭素原子を有し得ることを意味する。したがって、「Ｃ１−４アルキル」は、「Ｃ２−３アルキル」、「Ｃ１−３アルキル」、「Ｃ２−４アルキル」、並びにＣ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキルなどを包含する。
【００１３】
「置換されている」という用語は、特定の原子の原子価が正常であり、かつ置換後の化合物が安定である限り、所与の原子上の１個以上の水素原子が置換基により置き換えられていることを意味する。
【００１４】
別段の記載がない限り、「ヘテロ」という用語は、ヘテロ原子又はヘテロ基（即ち、ヘテロ原子を含有する基）、即ち、炭素原子及び水素原子以外の原子、又はそのような原子を含有する基を意味する。好ましくは、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓなどからなる群より独立して選択される。２個以上のヘテロ原子が関与する実施態様において、２個以上のヘテロ原子が同じであってもよいし、２個以上のヘテロ原子の一部若しくは全部が異なっていてもよい。
【００１５】
「アルキル」という用語は、単結合を介して分子の残りに結合している、炭素原子及び水素原子からなる直鎖又は分岐鎖の飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。Ｃ１−４アルキルの非限定的な例は、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなどを含む。
【００１６】
「Ｃ１−４アルコキシ」という用語は、「−Ｏ−」を介して分子の残りに結合している「Ｃ１−４アルキル」を指し、ここで、「Ｃ１−４アルキル」は上記に定義されるとおりである。
【００１７】
「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを指す。
【００１８】
「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨ基を指す。
【００１９】
「Ｒ１及びＲ２は、これらに結合しているＮ原子と一緒になって」という表現中のＮ原子は、式中の下記：
【化３】
2019505531.tif 000005
の部分におけるＮ原子を指す。
【００２０】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、環原子の一部がＮ、Ｏ、Ｓからなる群より選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである、飽和の単環又は多環系基を指す。したがって、「４〜８員ヘテロシクロアルキル」という用語は、１個以上の環原子がＮ、Ｏ、Ｓからなる群より選択されるヘテロ原子である、系中に４〜８個の環原子を含むヘテロシクロアルキルを指す。「４〜８員ヘテロシクロアルキル」は、「４〜７員」、「４〜６員」、「５〜７員」ヘテロシクロアルキル（例えば、限定されるものではないが、４、５、６、７、８員ヘテロシクロアルキル）を包含する。４員ヘテロシクロアルキルの例は、限定されるものではないが、アゼチジニルを含み；５員ヘテロシクロアルキルの例は、限定されるものではないが、ピロリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニルを含み；６員ヘテロシクロアルキルの例は、限定されるものではないが、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニルを含み；そして、７員ヘテロシクロアルキルの例は、限定されるものではないが、アザシクロヘプタニル、オキサアザビシクロ［２．２．１］ヘプチルなどを含む。
【００２１】
「１個以上」という用語は、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、又はそれ以上を指す。
【００２２】
本明細書中において、以下の略語を使用する：ＳＥＭ：２−（トリメチルシリル）エトキシメチル；ＳＥＭ−Ｃｌ：２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド；ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ｎ−ＢｕＯＨ：ｎ−ブタノール。
【００２３】
式Ｉで示される化合物を調製するためのプロセス
ある態様において、式Ｉで示される化合物を調製するためのプロセスが提供され、該プロセスは、式ＶＩで示される化合物を脱ヒドロキシル化して、式Ｉで示される化合物を得ること：
【化４】
2019505531.tif 000006
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、Ｃ１−４アルキルからなる群より独立して選択されるか、又は
Ｒ１及びＲ２は、これらに結合しているＮ原子と一緒になって、４〜８員ヘテロシクロアルキルを形成する（ここで、ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシからなる群より独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されている）］
を含む。
【００２４】
ある実施態様において、本発明による式Ｉで示される化合物を調製するためのプロセスは、以下の工程：
（ａ）塩基の存在下、式ＩＩで示される化合物を式ＩＩＩで示される化合物と反応させて、式ＩＶで示される化合物を得ること、
【化５】
2019505531.tif 000007
（ｂ）還元剤の存在下、式ＩＶで示される化合物を式Ｖで示される化合物と反応させて、式ＶＩで示される化合物を得ること、
【化６】
2019505531.tif 000008
（ｃ）式ＶＩで示される化合物を脱ヒドロキシル化して、式Ｉで示される化合物を得ること：
【化７】
2019505531.tif 000009
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、Ｃ１−４アルキルからなる群より独立して選択されるか、又は
Ｒ１及びＲ２は、これらに結合しているＮ原子と一緒になって、４〜８員ヘテロシクロアルキルを形成する（ここで、ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシからなる群より独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されている）］
を含む。
【００２５】
ある実施態様において、塩基は、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化バリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ピペリジン、Ｎ−メチルピペリジン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、及びそれらの任意の組合せ（好ましくは、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム 、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、及びそれらの任意の組合せ、最も好ましくは、炭酸カリウム）からなる群より選択される。
【００２６】
ある実施態様において、工程（ａ）は、溶媒中で行われる。好ましい実施態様において、溶媒は、イソプロパノール、又はイソプロパノールと水との混合物である。
【００２７】
ある実施態様において、式ＩＩで示される化合物対塩基のモル比は、１．０：１．０〜３．０、好ましくは１．０：１．０〜１．５、より好ましくは１．０：１．２である。
【００２８】
ある実施態様において、式ＩＩで示される化合物対式ＩＩＩで示される化合物のモル比は、１．０：１．０〜３．０、好ましくは１．０：１．０〜１．５、より好ましくは１．０：１．２〜１．５である。
【００２９】
ある実施態様において、工程（ｂ）は、酸の存在下で行われる。別の実施態様において、酸は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、コハク酸、サリチル酸、マレイン酸、トリフルオロ酢酸、及びそれらの任意の組合せ（好ましくは、酢酸）からなる群より選択される。
【００３０】
ある実施態様において、工程（ｂ）で、式ＩＶで示される化合物対酸のモル比は、１．０：１．０〜３．０、好ましくは１．０：１．２〜２．０、より好ましくは１．０：１．５である。
【００３１】
ある実施態様において、工程（ｂ）は、溶媒中で行われる。好ましい実施態様において、溶媒は、イソプロパノール、又はイソプロパノールと水との混合物である。
【００３２】
ある実施態様において、還元剤は、ＢＨ３、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ３ＣＮ、ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３、及びそれらの任意の組合せ（好ましくは、ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３）からなる群より選択される。
【００３３】
ある実施態様において、式ＩＶで示される化合物対還元剤のモル比は、１．０：１．０〜３．０、好ましくは１．０：１．２〜２．０、より好ましくは１．０：１．５である。
【００３４】
好ましい実施態様において、脱ヒドロキシル化は、トリエチルシラン及びトリフルオロ酢酸の存在下で行われる。
【００３５】
別の好ましい実施態様において、式ＶＩで示される化合物対トリエチルシランのモル比は、１：１〜１０、好ましくは１：２〜８、より好ましくは１：５である。
【００３６】
別の好ましい実施態様において、式ＶＩで示される化合物対トリフルオロ酢酸のモル比は、１：２〜２０、好ましくは１：５〜１５、より好ましくは１：１０〜１２である。
【００３７】
ある実施態様において、工程（ｃ）は、溶媒中で行われる。好ましい実施態様において、溶媒は、ジクロロメタンである。
【００３８】
別の実施態様において、本発明による式Ｉで示される化合物を調製するためのプロセスは、以下の工程：
（ａ’）塩基の存在下、式ＩＩで示される化合物を式ＩＩＩ’で示される化合物と反応させて、式ＶＩで示される化合物を得ること、
【化８】
2019505531.tif 000010
（ｂ’）式ＶＩで示される化合物を脱ヒドロキシル化して、式Ｉで示される化合物を得ること：
【化９】
2019505531.tif 000011
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、Ｃ１−４アルキルからなる群より独立して選択されるか、又は
Ｒ１及びＲ２は、これらに結合しているＮ原子と一緒になって、４〜８員ヘテロシクロアルキルを形成する（ここで、ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシからなる群より独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されている）］
を含む。
【００３９】
ある実施態様において、塩基は、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化バリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ピペリジン、Ｎ−メチルピペリジン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、及びそれらの任意の組合せ（好ましくは、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム 、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、及びそれらの任意の組合せ、最も好ましくは、炭酸カリウム）からなる群より選択される。
【００４０】
ある実施態様において、工程（ａ’）は、溶媒中で行われる。好ましい実施態様において、溶媒は、メタノール、又はメタノールと水との混合物である。
【００４１】
ある実施態様において、式ＩＩで示される化合物対塩基のモル比は、１．０：１．０〜３．０、好ましくは１．０：１．０〜１．５、より好ましくは１．０：１．２である。
【００４２】
ある実施態様において、式ＩＩで示される化合物対式ＩＩＩ’で示される化合物のモル比は、１．０：１．０〜３．０、好ましくは１．０：１．０〜１．５、より好ましくは１．０：１．２〜１．５である。
【００４３】
好ましい実施態様において、脱ヒドロキシル化は、トリエチルシラン及びトリフルオロ酢酸の存在下で行われる。
【００４４】
別の好ましい実施態様において、式ＶＩで示される化合物対トリエチルシランのモル比は、１：１〜１０、好ましくは１：２〜８、より好ましくは１：５である。
【００４５】
別の好ましい実施態様において、式ＶＩで示される化合物対トリフルオロ酢酸のモル比は、１：２〜２０、好ましくは１：５〜１５、より好ましくは１：１０〜１２である。
【００４６】
ある実施態様において、工程（ｂ’）は、溶媒中で行われる。好ましい実施態様において、溶媒は、ジクロロメタンである。
【００４７】
ある実施態様において、式Ｖで示される化合物は、下記：
【化１０】
2019505531.tif 000012
から選択される。
【００４８】
好ましい実施態様において、式Ｉで示される化合物は、下記：
【化１１】
2019505531.tif 000013
で番号付けされた化合物から選択される。
【００４９】
中間体化合物及び調製
中間体として、式ＩＩで示される化合物及び式ＶＩで示される化合物：
【化１２】
2019505531.tif 000014
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、Ｃ１−４アルキルからなる群より独立して選択されるか、又は
Ｒ１及びＲ２は、これらに結合しているＮ原子と一緒になって、４〜８員ヘテロシクロアルキルを形成する（ここで、ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシからなる群より独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されている）］
が提供される。
【００５０】
ある実施態様において、式ＶＩで示される化合物は、下記：
【化１３】
2019505531.tif 000015
2019505531.tif 000016
から選択される。
【００５１】
本発明による式ＩＩで示される化合物は、以下のプロセス：
【化１４】
2019505531.tif 000017
を通して調製され得、ここで、
式ＶＩＩで示される化合物をＳＥＭ−Ｃｌと反応させて、式ＶＩＩＩで示される化合物（好ましくは、ＤＭＦ中）を得；
式ＶＩＩＩで示される化合物をアンモニア水と反応させて、式ＩＸで示される化合物（好ましくは、イソプロパノール中）を得；
式ＩＸで示される化合物をナトリウムｎ−ブトキシドとの置換反応に付して、式Ｘで示される化合物（好ましくは、ｎ−ＢｕＯＨ中）を形成し；そして
ＴＦＡの作用の下、式Ｘで示される化合物からＳＥＭを脱離して、式ＩＩで示される化合物（好ましくは、ＴＦＡ中）を得る。
【００５２】
有益な効果
本発明による調製プロセスは、穏やかな反応条件を有しており、例えば、この反応は、大気圧（例えば、約１気圧）下で行ってもよく、そして、反応温度についての要求は、通常である。本発明による調製プロセスはまた、高いコスト及び高いリスクを有する試薬の使用を回避することができ、工業的生産に特に好適である。
【実施例】
【００５３】
本発明をよりよく理解するために、以下の実施例を参照して、更なる説明が以下に与えられよう。しかし、具体例は、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【００５４】
調製例１
式Ｉで示される化合物の調製例：
２−ブトキシ−７−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１番の式Ｉで示される化合物）の調製
【００５５】
４−（（４−アミノ−２−ブトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ヒドロキシメチル）ベンズアルデヒド（式ＩＶで示される化合物）の調製
【化１５】
2019505531.tif 000018
【００５６】
３口フラスコに、テレフタルアルデヒド（７９０．６４mg、５．８２mmol）及びイソプロパノール（１０mL）を添加し、続いて、２−ブトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１．００ｇ、４．８５mmol）を撹拌しながら添加した。系を０℃まで冷却した後、１０分間撹拌を行った。精製水（１０mL）及び炭酸カリウム（８０４．１７mg、５．８２mmol）を添加して、ＬＣＭＳによるモニターをしながら、原料が枯渇するまで２５℃で１６時間反応を行った。反応完了後、固体が析出した。濾過を行い、固体を精製水（２０ml）及び（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン＝１／２０）（３０ml）で連続的にスラリー化した。濾過を行い、乾燥を行って、黄色固体として標題化合物（１．５０ｇ、４．４１mmol、収率 ９０．９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.94 (s, 1 H), 7.86 (d, J = 8.16 Hz, 2 H), 7.72 (d, J = 8.16 Hz, 2 H), 7.12 - 7.17 (m, 1 H), 6.19 (s, 1 H), 4.28 (t, J=6.53 Hz, 2 H), 1.68 - 1.77 (m, 2 H), 1.44 - 1.54 (m, 2 H), 0.97 (t, J=7.34 Hz, 3 H).
【００５７】
（４−アミノ−２−ブトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）（４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）メタノール（式ＶＩ−１で示される化合物）の調製
【化１６】
2019505531.tif 000019
【００５８】
３０Ｌクレーブに、上で得られた式ＩＶで示される化合物である４−（（４−アミノ−２−ブトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ヒドロキシメチル）ベンズアルデヒド（４５０．０ｇ、１．３２mol）及びイソプロパノール（４．５Ｌ）を添加した。５分間撹拌した後、氷酢酸（１１９．０ｇ、１．９８mol）を添加した。系が０〜１０℃まで冷却されるまで、系を撹拌した。ピロリジン（１１２．４ｇ、１．５８mol）を滴下し、その間、系の温度を１０℃未満に保持した。添加後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３）（４２０．０ｇ、１．９８mol）を何回かに分けて添加した。液体クロマトグラフィーによるモニターをしながら、原料が枯渇するまで１０〜２０℃で３時間反応を行った。反応完了後、精製水（５Ｌ）を添加し、溶液の温度を約−１０℃まで下げた。１５％アンモニア水（１２Ｌ）を添加し、その間、溶液の温度を０℃未満に保持した。撹拌下で固体が析出した。濾過を行い、固体を水（２Ｌ）及び酢酸エチル（２Ｌ×２）で連続的にスラリー化した。濾過を行い、４０℃、減圧下で１２時間乾燥を行い、黄色固体として標題化合物（４６５．０ｇ、１．１８mol、収率 ８９．４％、水分 ０．９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.46 (d, J=7.91 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 4.29 (t, J = 6.53 Hz, 2 H), 3.60 (s, 2 H), 2.52 (br. s., 4 H), 1.66 - 1.83 (m, 6 H), 1.49 (d, J = 7.53 Hz, 2 H), 0.98 (t, J = 7.40 Hz, 3 H).
【００５９】
式ＶＩ−１で示される化合物はまた、以下のプロセスにより調製することができる：
【００６０】
（４−アミノ−２−ブトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）（４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）メタノール（式ＶＩ−１で示される化合物）の調製
【化１７】
2019505531.tif 000020
【００６１】
２−ブトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３．００ｇ、１４．５５mmol）、４−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンズアルデヒド（４．１３ｇ、２１．８２mmol）、メタノール（３０mL）及び水（３０mL）の混合物に、撹拌しながら炭酸カリウム（２．４１ｇ、１７．４６mmol）を添加した。次に、薄層クロマトグラフィーによるモニターをしながら、２５℃で１２時間撹拌を行い、原料を枯渇させた。反応完了後に固体が析出した。水（３０mL）を添加して、固体を濾過し、乾燥して、白色固体として標題化合物（３．５０ｇ、８．８５mmol、収率：６０．８２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.46 (d, J=7.91 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 4.29 (t, J = 6.53 Hz, 2 H), 3.60 (s, 2 H), 2.52 (br. s., 4 H), 1.66 - 1.83 (m, 6 H), 1.49 (d, J = 7.53 Hz, 2 H), 0.98 (t, J = 7.40 Hz, 3 H).
【００６２】
２−ブトキシ−７−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１番の式Ｉで示される化合物）の調製
【化１８】
2019505531.tif 000021
【００６３】
２０Ｌクレーブに、上で得られた式ＶＩ−１で示される化合物である（４−アミノ−２−ブトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）（４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）メタノール（４４０．０ｇ、１．１１mol）及びジクロロメタン（７．０Ｌ）を添加した。系が−１５℃未満まで冷却されるまで、系を撹拌した。トリエチルシラン（８８０mL、５．５５mol）を滴下し、続いて、トリフルオロ酢酸（８８０mL、１１．８４mol）を滴下し、その間、系の温度を−１０℃未満に保持した。添加後、液体クロマトグラフィーによるモニターをしながら、０℃で２時間、原料点（raw material point）が消失するまで反応を行った。反応完了後、反応液を濃縮乾固し、酢酸エチル（２．２Ｌ）を添加し、撹拌しながら系を０℃未満まで冷却した。飽和炭酸ナトリウム溶液を添加してｐＨを９〜１０に調整し、その間、温度を１０℃未満に保持した。濾過を行い、得られた濾滓（filter cake）を水（２．２Ｌ）でスラリー化した。減圧下で乾燥を行い、白色固体として２−ブトキシ−７−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（標題化合物のトリフルオロ酢酸塩）（５５０ｇ）を得た。得られた白色固体をアルカリ条件下で脱塩して、標題化合物を得たが、これは、例えば、従来のプロセスにより実施してもよい。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 4.32 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.55 - 2.52 (m, 4H), 1.85 - 1.71 (m, 6H), 1.55-1.48 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
【００６４】
調製例２：式ＩＩで示される化合物 ２，４−ジクロロ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化１９】
2019505531.tif 000022
【００６５】
ＤＭＦ（２０．００Ｌ）中に２，４−ジクロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（４．００kg、２１．２８mol）を溶解し、ＤＩＰＥＡ（２．５８kg、２０．００mol）を室温（２５℃）で何回かに分けて添加し、続いて、３０分間撹拌を行った。反応液を氷浴で０℃まで冷却した。次に、ＳＥＭ−Ｃｌ（４．００kg、２４．００mol）を５時間かけて１〜２滴／秒の速度でゆっくり滴下した。添加後、撹拌しながら０℃で４時間反応を行い、反応が完了するまで、反応をＨＰＬＣによりモニターした。反応液をクエンチして、水（７０Ｌ）で希釈し、酢酸エチル（１５Ｌ×３）で抽出した。合わせた有機相を１M 塩酸水溶液（５Ｌ×２）及び飽和したブライン（７Ｌ×２）で連続して洗浄した。減圧下、蒸留により溶媒を留去して、標題化合物（６．４０kg、２０．１１mol、収率 ９４．５０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 - 8.35 (m, 1 H),6.70 - 6.85 (m, 1 H),5.77 (s, 2 H),3.45 - 3.57 (m, 2 H),0.74 - 0.86 (m, 2 H),0.00 (s, 9 H).
【００６６】
２−クロロ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２０】
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【００６７】
１０Ｌオートクレーブ内で、イソプロパノール（１．６０Ｌ）中に２，４−ジクロロ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（１．６０kg、５．０３mol）を溶解した。アンモニア水（４Ｌ）を室温（２５℃）で一度に添加した。反応混合物を９５℃で７時間撹拌し、反応が完了するまでＨＰＬＣによりモニターした。反応液を室温まで放冷させ、ブフナー漏斗を通して濾過して、暗褐色固体を得た。固体を酢酸エチル／ｎ−ヘプタン（１／１、５Ｌ×２）及び酢酸エチル（４Ｌ）で連続的にスラリー化して、褐色固体として標題化合物（１．２５kg、４．１８mol、収率 ８３．１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.61 - 7.77 (m, 1 H), 6.97 - 7.19 (m, 2 H),6.28 - 6.38 (m, 1 H),5.54 - 5.67 (m, 2 H),3.43 - 3.53 (m, 2 H),0.76 - 0.91 (m, 2 H),0.07 (s, 9 H).
【００６８】
２−ブトキシ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２１】
2019505531.tif 000024
【００６９】
ｎ−ＢｕＯＨ（１７．０Ｌ）に、窒素雰囲気下で金属ナトリウム（５２５．０５ｇ、２２．８４mol）を何回かに分けてゆっくりと添加した。添加後、系を６０℃まで加熱し、金属ナトリウムが完全に溶解するまで、該温度で撹拌し続けた。系を２５℃まで冷却して、２−クロロ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１．９５kg、６．５３mol）を何回かに分けて添加した。撹拌しながら均質混合した後、反応物を９０℃で８時間撹拌し、反応が完了するまでＨＰＬＣによりモニターした。反応液を２５℃まで放冷させ、飽和塩化アンモニウム水溶液（３０Ｌ）にゆっくりと注ぎ入れ、酢酸エチル（１５Ｌ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和したブライン（２０Ｌ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過後、減圧下、蒸留により溶媒を留去し、残渣をｎ−ヘプタン（４Ｌ）中でスラリー化した。濾過を行い、固体を得た。次に、固体を酢酸エチル（５Ｌ）でスラリー化して、黄白色固体として標題化合物（１．５３kg、４．５５mol、６９．７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.49 - 7.54 (m, 1 H),6.54 - 6.62 (m, 2 H),6.15 - 6.20 (m, 1 H),5.54 (s, 2 H),4.10 - 4.22 (m, 2 H),3.42 - 3.55 (m, 2 H),1.58 - 1.73 (m, 2 H),1.35 - 1.47 (m, 2 H),0.90 - 0.96 (m, 3 H),0.83 - 0.89 (m, 2 H),0.05 (s, 9 H).
【００７０】
２−ブトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２２】
2019505531.tif 000025
【００７１】
ＴＦＡ（５．５０Ｌ）中に２−ブトキシ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１．１０kg、３．２７mol）を溶解した。反応液を２５℃で１６時間撹拌し、反応が完了するまでＨＰＬＣによりモニターした。減圧下、蒸留によりＴＦＡを留去した。残渣をメタノール（１．２Ｌ）及び氷水（１．２Ｌ）中に溶解し、一定撹拌下、濃アンモニア水を用いてｐＨを１２に調整し、そして、２時間撹拌を行った。沈殿物を溶液から連続的に析出させた。濾過後、濾滓は白色固体であり、これを１５％アンモニア水（１．２Ｌ×３）及び酢酸エチル（４Ｌ）で連続的にスラリー化して、白色固体として標題化合物（５５０．００ｇ、２．６７mol、８１．７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.37 (d, J=2.89 Hz, 1 H),6.29 (d, J=3.01 Hz, 1 H),4.27 (t, J=6.53 Hz, 2 H),1.75 (d, J=7.91 Hz, 2 H),1.44 - 1.61 (m, 2 H),1.00 (t, J=7.40 Hz, 3 H).
【００７２】
医薬活性の実施例
効能実施例１：Ｔｏｌｌ様受容体７及びＴｏｌｌ様受容体８のインビトロ受容体結合活性スクリーニング
【００７３】
試薬：
ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ ｈＴＬＲ７細胞及びＨＥＫ−Ｂｌｕｅ ｈＴＬＲ８細胞（InvivoGenから入手可能）
ＤＭＥＭ培地
熱非働化ウシ胎児血清
抗マイコプラズマ試薬 Ｎｏｒｍｏｃｉｎ（商標）
ブレオマイシン
ブラストサイジン
【００７４】
使用されたＧＳ−９６２０及びＲ８４８の構造は以下のとおりであるが、ＧＳ−９６２０の調製は、米国特許出願公開第２０１０／０１４３３０１号明細書に開示されたプロセスを参照することができ；Ｒ８４８は、ＡＢＧＥＮＴ（ＩＭＧ−２２０８、仕様：０．５mg）から市販されていた。
【化２３】
2019505531.tif 000026
【００７５】
スキーム：
１．９６ウェル化合物プレートの調製：
１０mmol/Lの濃度で開始して、液体ワークステーションＰＯＤを用いて化合物をＤＭＳＯで３倍に勾配希釈し、１０点希釈した（第２カラム〜第１１カラム、各点はデュプリケイト）。第１２カラムでは、５mg/mL 陽性化合物Ｒ８４８（１μL）を陽性対照として添加した；そして、第１カラムでは、ＤＭＳＯ（１μL）を陰性対照として添加した。各ウェルは、ＤＭＳＯ（１μL）を含有していた。
２．培養フラスコ中の細胞を収集し、細胞密度を２５０，０００細胞／mLに希釈した。
３．調製した化合物プレートに細胞懸濁液（５０，０００細胞／ウェル）（２００μL）を添加し、各ウェル中のＤＭＳＯの最終濃度を０．５％とした。
４．細胞及び化合物を含有する培養プレートを、ＣＯ２インキュベーター中、３７℃、５％ ＣＯ２で２４時間インキュベートした。
５．２４時間のインキュベーション後、上清（２０μL）を各ウェルから９６ウェル透明アッセイプレートへと取り出した。アッセイプレートの各ウェルにＱｕａｎｔｉ−Ｂｌｕｅ試薬（１８０μL）を添加して、プレートをインキュベーター中、３７℃、５％ ＣＯ２で１時間インキュベートした。
６．１時間後、Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ ＯＤ６５０を用いて上清（２０μL）中のアルカリホスファターゼの含量を測定した。
７．Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いて各化合物のＥＣ５０を得た。
結果を表１に示した：
【００７６】
【表１】
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【００７７】
化合物１及び対照試料のＴｏｌｌ様受容体７アゴニストであるＧＳ−９６２０の結果を表２に示した。
【００７８】
【表２】
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【００７９】
本発明による化合物は、対照（Ｔｏｌｌ様受容体７アゴニスト ＧＳ−９６２０）よりも高いＴｏｌｌ様受容体７に対するインビトロ受容体結合活性、及び対照（Ｔｏｌｌ様受容体７アゴニスト ＧＳ−９６２０）よりも低いＴｏｌｌ様受容体８に対するインビトロ受容体結合活性を示した。本発明の化合物は、様々な受容体に関して選択性の明白な差を有しており、その効果は先行技術より優れている。
【国際調査報告】
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