【手続補正書】
【提出日】平成18年12月1日(2006.12.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
組成物であって、以下：
（ａ）アポトーシス誘導性抗癌剤；
（ｂ）以下の式（Ａ）の化合物であって、
【化１】
2006524186.tif 000001
ここで、Ｒ１およびＲ２の各々は、水素；−ＣＦ３；−（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖アルキルまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）−分岐アルキル；−（Ｃ２〜Ｃ６）−直鎖アルケニルもしくは−（Ｃ２〜Ｃ６）−直鎖アルキニルまたは−（Ｃ２〜Ｃ６）−分岐アルケニルもしくは−（Ｃ２〜Ｃ６）−分岐アルキニル；−（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖アルキル−Ｒ７または−（Ｃ１〜Ｃ６）−分岐アルキル−Ｒ７；−［（Ｃ２〜Ｃ６）−直鎖アルケニル］−Ｒ７もしくは−［（Ｃ２〜Ｃ６）−直鎖アルキニル］−Ｒ７または−［（Ｃ２〜Ｃ６）−分岐アルケニル］−Ｒ７もしくは−［（Ｃ２〜Ｃ６）−分岐アルキニル］−Ｒ７あるいは−Ｒ７から独立して選択され；そして、Ｒ１またはＲ２のうちの少なくとも１個は、−（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖アルキル−Ｒ７または−（Ｃ１〜Ｃ６）−分岐アルキル−Ｒ７；−［（Ｃ２〜Ｃ６）−直鎖アルケニル］−Ｒ７もしくは−［（Ｃ２〜Ｃ６）−直鎖アルキニル］−Ｒ７または−［（Ｃ２〜Ｃ６）−分岐アルケニル］−Ｒ７もしくは−［（Ｃ２〜Ｃ６）−分岐アルキニル］−Ｒ７あるいは−Ｒ７から独立して選択され、
ここで、該アルキル、アルケニル、またはアルキニルのいずれかにおける４個までの水素原子は、必要に応じておよび独立してＲ３によって置き換えられ；そして
Ｒ１またはＲ２の１個または両方は、必要に応じてエステル化されてプロドラッグを形成するか；あるいは、
Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、テトラヒドロフラニルを形成し、ここで、Ｒ９が、水素、（Ｒ）−メチル、（Ｒ）−エチルまたは（Ｒ）−ヒドロキシメチルである場合、該テトラヒドロフランの中の１個の水素原子は、−ＯＲ６または−Ｒ７によって置き換えられ、そしてここで、Ｒ９が、（Ｓ）−メチル、（Ｓ）−エチルまたは（Ｓ）−ヒドロキシメチルである場合、該テトラヒドロフランの中の１個の水素原子は、必要に応じて−ＯＲ６または−Ｒ７によって置き換えられ；
ここで、Ｒ９が水素、（Ｒ）−メチル、（Ｒ）−エチルまたは（Ｒ）−ヒドロキシメチルであり、そしてＲ１およびＲ２の各々が、独立して、水素、非置換−（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖アルキルまたは非置換−（Ｃ１〜Ｃ６）−分岐アルキル、あるいは非置換−（Ｃ２〜Ｃ６）−直鎖アルケニルもしくは非置換−（Ｃ２〜Ｃ６）−直鎖アルキニルまたは非置換−（Ｃ２〜Ｃ６）−分岐アルケニルまたは−（Ｃ２〜Ｃ６）−分岐アルキニルである場合、−ＣＨ（Ｒ１）Ｒ２によって表される該化合物の部分は、Ｃ５〜Ｃ１２直鎖アルキル、Ｃ５〜Ｃ１２直鎖アルケニル、もしくはＣ５〜Ｃ１２直鎖アルキニルまたはＣ５〜Ｃ１２分岐アルキル、Ｃ５〜Ｃ１２分岐アルケニル、もしくはＣ５〜Ｃ１２分岐アルキニルであり；
各Ｒ３は、独立して、ハロ、ＣＮ、−ＯＲ４、または−Ｎ（Ｒ５）２から選択され；
Ｒ４は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖アルキルまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）−分岐アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）−直鎖アルケニルもしくは−（Ｃ２〜Ｃ６）−直鎖アルキニルまたは−（Ｃ２〜Ｃ６）−分岐アルケニルもしくは−（Ｃ２〜Ｃ６）−分岐アルキニル、−［（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖アルキル］−Ｒ７または−［（Ｃ１〜Ｃ６）−分岐アルキル］−Ｒ７、−［（Ｃ２〜Ｃ６）−直鎖アルケニル］−Ｒ７もしくは−［（Ｃ２〜Ｃ６）−直鎖アルキニル］−Ｒ７または−［（Ｃ２〜Ｃ６）−分岐アルケニル］−Ｒ７もしくは−［（Ｃ２〜Ｃ６）−分岐アルキニル］−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−［（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖アルキル］または−Ｃ（Ｏ）−［（Ｃ１〜Ｃ６）−分岐アルキル］、−Ｃ（Ｏ）−［（Ｃ２〜Ｃ６）−直鎖アルケニル］もしくは−Ｃ（Ｏ）−［（Ｃ２〜Ｃ６）−直鎖アルキニル］または−Ｃ（Ｏ）−［（Ｃ２〜Ｃ６）−分岐アルケニル］もしくは−Ｃ（Ｏ）−［（Ｃ２〜Ｃ６）−分岐アルキニル］、−Ｃ（Ｏ）−［（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖アルキル］−Ｎ（Ｒ８）２または−Ｃ（Ｏ）−［（Ｃ１〜Ｃ６）−分岐アルキル］−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）−［（Ｃ２〜Ｃ６）−直鎖アルケニル］−Ｎ（Ｒ８）２もしくは−Ｃ（Ｏ）−［（Ｃ２〜Ｃ６）−直鎖アルキニル］−Ｎ（Ｒ８）２または−Ｃ（Ｏ）−［（Ｃ２〜Ｃ６）−分岐アルケニル］−Ｎ（Ｒ８）２もしくは−Ｃ（Ｏ）−［（Ｃ２〜Ｃ６）−分岐アルキニル］−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）（Ｒ８）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、−［（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖アルキル］−ＣＮまたは−［（Ｃ１〜Ｃ６）−分岐アルキル］−ＣＮ、あるいは−［（Ｃ２〜Ｃ６）−直鎖アルケニル］−ＣＮもしくは−［（Ｃ２〜Ｃ６）−直鎖アルキニル］−ＣＮまたは−［（Ｃ２〜Ｃ６）−分岐アルケニル］−ＣＮもしくは−［（Ｃ２〜Ｃ６）−分岐アルキニル］−ＣＮから選択され；
各Ｒ５は、独立して、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖アルキルまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）−分岐アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）−直鎖アルケニルもしくは−（Ｃ２〜Ｃ６）−直鎖アルキニルまたは−（Ｃ２〜Ｃ６）−分岐アルケニルもしくは−（Ｃ２〜Ｃ６）−分岐アルキニル、−［（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖アルキル］−Ｒ７または−［（Ｃ１〜Ｃ６）−分岐アルキル］−Ｒ７、−［（Ｃ２〜Ｃ６）−直鎖アルケニル］−Ｒ７もしくは−［（Ｃ２〜Ｃ６）−直鎖アルキニル］−Ｒ７または−［（Ｃ２〜Ｃ６）−分岐アルケニル］−Ｒ７もしくは−［（Ｃ２〜Ｃ６）−分岐アルキニル］−Ｒ７、−［（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖アルキル］−ＣＮ、−［（Ｃ２〜Ｃ６）−直鎖アルケニル］−ＣＮもしくは−［（Ｃ２〜Ｃ６）−直鎖アルキニル］−ＣＮまたは−［（Ｃ２〜Ｃ６）−分岐アルケニル］−ＣＮもしくは−［（Ｃ２〜Ｃ６）−分岐アルキニル］−ＣＮ、−［（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖アルキル］−ＯＲ４または−［（Ｃ１〜Ｃ６）−分岐アルキル］−ＯＲ４、−［（Ｃ２〜Ｃ６）−直鎖アルケニル］−ＯＲ４もしくは−［（Ｃ２〜Ｃ６）−直鎖アルキニル］−ＯＲ４または−［（Ｃ２〜Ｃ６）−分岐アルケニル］−ＯＲ４もしくは−［（Ｃ２〜Ｃ６）−分岐アルキニル］−ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−分岐アルキル、−Ｃ（Ｏ）−［（Ｃ２〜Ｃ６）−直鎖アルケニル］もしくは−Ｃ（Ｏ）−［（Ｃ２〜Ｃ６）−直鎖アルキニル］または−Ｃ（Ｏ）−［（Ｃ２〜Ｃ６）−分岐アルケニル］もしくは−Ｃ（Ｏ）−［（Ｃ２〜Ｃ６）−分岐アルキニル］、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−分岐アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−［（Ｃ２〜Ｃ６）−直鎖アルケニル］もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−［（Ｃ２〜Ｃ６）−直鎖アルキニル］または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−［（Ｃ２〜Ｃ６）−分岐アルケニル］もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−［（Ｃ２〜Ｃ６）−分岐アルキニル］、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖アルキルまたは−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）−分岐アルキル、あるいは−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ７から選択され；あるいは、２個のＲ５部分は、同一の窒素原子に結合する場合、該窒素原子と一緒になって、３〜７員の複素環を形成し、ここで、該複素環は、必要に応じてＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２から独立して選択される１〜３個のさらなるヘテロ原子を含み；
Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ｔＢｕ、−ＣＨ２−ＣＮ、または−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨから選択され；
各Ｒ７は、単環式環系または二環式環系であり、ここで該環系において；
ｉ．各環は、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される３〜７個の環原子を含み
ｉｉ．４個以下の環原子が、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択され；
ｉｉｉ．任意のＣＨ２は、必要に応じて、Ｃ（Ｏ）で置き換えられ；
ｉｖ．任意のＳは、必要に応じて、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２で置き換えられ；
各Ｒ８は、水素または−［Ｃ１〜Ｃ４］−直鎖アルキルまたは−［Ｃ１〜Ｃ４］−分岐アルキルから独立して選択され；
ここで、該化合物中の任意の環系において、該環原子に結合した３個までの水素原子は、必要に応じて、および独立して、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）−直鎖アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ４）−分岐アルキル；Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）−直鎖アルキルまたはＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）−分岐アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）−直鎖アルケニルもしくは（Ｃ２〜Ｃ４）−直鎖アルキニルまたは（Ｃ２〜Ｃ４）−分岐アルケニルもしくは（Ｃ２〜Ｃ４）−分岐アルキニル、あるいはＯ−（Ｃ２〜Ｃ４）−直鎖アルケニルもしくはＯ−（Ｃ２〜Ｃ４）−直鎖アルキニルまたはＯ−（Ｃ２〜Ｃ４）−分岐アルケニルもしくはＯ−（Ｃ２〜Ｃ４）−分岐アルキニルで置き換えられ；ならびに
ここで、任意の環系は、必要に応じてベンゾ縮合され；
Ｒ９は、水素、（Ｒ）−メチル、（Ｓ）−メチル、（Ｒ）−エチル、（Ｓ）−エチル、（Ｒ）−ヒドロキシメチルまたは（Ｓ）−ヒドロキシメチルから選択され；
Ｒ１０は、−Ｃ≡Ｎまたは５−オキサゾリルから選択され；および
Ｒ１１は、ハロ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３）直鎖アルキル、または−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ３）直鎖アルケニルもしくはアルキニルから選択される、化合物；
（ｃ）薬学的に受容可能なキャリア
を含む、組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の組成物であって、該化合物は、以下の式（Ｉ）を有し、
【化２】
2006524186.tif 000002
ここで、Ｒ１およびＲ２は、請求項１において定義されているとおりである、組成物。
【請求項３】
請求項１に記載の組成物であって、該化合物は、以下の式（ＩＡ）を有し：
【化３】
2006524186.tif 000003
ここで、Ｒ９は、（Ｒ）−メチル、（Ｓ）−メチル、（Ｒ）−エチル、（Ｓ）−エチル、（Ｒ）−ヒドロキシメチルまたは（Ｓ）−ヒドロキシメチルから選択され；そして
Ｒ１およびＲ２は、請求項１において定義されているとおりである、組成物。
【請求項４】
Ｒ９が、（Ｓ）−メチル、（Ｓ）−エチル、または（Ｓ）−ヒドロキシメチルメチルから選択される、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
Ｒ９が、（Ｓ）−メチルである、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
Ｒ１１は、Ｏ−メチル、Ｏ−エチルまたはＯ−イソプロピルから選択される、請求項３に記載の組成物。
【請求項７】
請求項１に記載の組成物であって、ここで：
Ｒ１またはＲ２の少なくとも１個が、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔーブチル、ｎ−ペンチル、フェニル、ピリジル、
【化４】
2006524186.tif 000004
から選択され、ここで、ｎは０または１である、組成物。
【請求項８】
Ｒ１およびＲ２が、一緒になって、５位が−ＯＲ６によって置換された３−テトラヒドロフラニル部分を形成する、請求項２に記載の組成物。
【請求項９】
Ｒ１またはＲ２のうちの１個が、水素、エチル、またはフェニルから選択され；そしてＲ１またはＲ２のうちの他方が、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮまたはＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２から選択され；あるいはここで、Ｒ１およびＲ２が、一緒になって、３−テトラヒドロフラニル部分を形成する、請求項３に記載の組成物。
【請求項１０】
前記化合物が、表１の化合物１〜１８７の任意の１個から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
前記化合物が、表１の化合物１、２３、２６、２７、２９、３２、７６、８０、８７、８９、９８、１０１、１０３、１０４、１０６、１０８、１１０、１５７、１６３、１６９、１７１、１８１、１８５、１８６または１８７のうちの任意の１個から選択される、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記アポトーシス誘導性抗癌剤が、代謝拮抗物質である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記代謝拮抗物質が、シタラビン、フルダラビン、５−フルロ（ｆｌｕｒｏ）−２’−デオキシウリジン、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、またはメトトレキサートから選択される、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記代謝拮抗物質が、シタラビン、フルダラビン、または５−フルロ−２’−デオキシウリジンから選択される、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記代謝拮抗物質が、フルダラビンまたはシタラビンから選択される、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記代謝拮抗物質が、フルダラビンである、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記代謝拮抗物質が、ヒドロキシ尿素またはメトトレキサートである、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１８】
前記代謝拮抗物質が、メトトレキサートである、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
前記化合物が、化合物番号１６９および１８１から選択される、請求項１２〜１８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２０】
哺乳動物において、腫瘍および癌を抑制するための、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２１】
前記組成物が、リンパ腫、白血病および関連する障害、骨髄異形成症候群、転移性耳下腺炎、ならびに癌の他の形態を処置または予防するために有用である、請求項２０に記載の組成物。