【手続補正書】
【提出日】平成19年11月5日(2007.11.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
インターα阻害タンパク質（ＩαＩ）及びプレαタンパク質（ＰαＩ）が生理学的割合で存在する、ＩαＩ及びＰαＩを含有する血漿分画物を、血漿から単離すること、及び
血漿分画物を精製して、ＩαＩｐの純度が約８５％〜約１００％の範囲にあるＩαＩｐ組成物を得ること、
からなるＩαＩ及びＰαＩを生理学的割合で含む、血漿由来のＩαＩｐ組成物を製造する方法。
【請求項２】
単離が、固相抽出又はクロマトグラフィー処理を含むものである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
固相抽出が、ＤＥＡＥセファデックスによるものである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
クロマトグラフィーが、アニオン交換クロマトグラフィーによるものである、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
アニオン交換クロマトグラフィーが、粒子に基づいたものである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
粒子が、ＤＥＡＥセファロース、ＤＥＡＥセファデックスＡ５０、トヨパールＤＥＡＥ、ＴＭＡＥフラクトゲル、ＤＥＡＥフラクトゲル又はＱセファロースのような固定化アニオン交換基を含有する、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
血漿をクロマトグラフィー処理することが、モノリシック支持体によって行われる、請求項２又は４に記載の方法。
【請求項８】
モノリシック支持体が、ＤＥＡＥ−ＣＩＭ又はＱ−ＣＩＭのような固定化されたアニオン交換リガンドを有するＣＩＭである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
血漿分画物が、凝固因子ＩＸの精製から得られる副分画物、プロトロンビン複合体濃縮物の精製からの副分画物、血漿の低温沈降反応から生じる低温沈降上清、又はクリオプア血漿を含むものである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
血漿分画物が、ヒト、霊長類、ウシ、ブタ、ネコ又はイヌに由来する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
凝固因子ＩＸの精製から得られる副分画物を得る工程、プロトロンビン複合体濃縮物の精製からの副分画物を得る工程、血漿の低温沈降反応から生じる低温沈降上清を得る工程、又はクリオプア血漿を得る工程をさらに含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
精製が、ヒドロキシルアパタイトクロマトグラフィーによるものである請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
精製が、アフィニティクロマトグラフィーによるものである項１〜１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
アフィニティクロマトグラフィーがヘパリンを用いるものである請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
精製が、イオン交換クロマトグラフィー及びヒドロキシルアパタイトクロマトグラフィーによるものである請求項１〜１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
血漿分画物に存在するＩαＩ及びＰαＩが、約６０，０００〜約２８０，０００ｋＤａの見かけの分子量を有するものである請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
精製が、ヘパリンアフィニティカラムに通すこと、及び素通り（非結合）画分を集めることによるものである請求項１〜１６のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
血漿分画物及び／又は精製されたＩαＩｐを、ウイルス不活性化する工程をさらに含む、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
ウイルス不活性化することが、溶媒／界面活性剤処理又は熱不活性化によって実施される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
熱不活性化が、約５５℃〜約６５℃の温度であるか、又は７０℃〜１２０℃における乾熱処理である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
安定化剤の添加をさらに含む、請求項１８〜２０のいずれかに記載の方法。
【請求項２２】
精製されたＩαＩｐを、さらにアニオン交換クロマトグラフィー処理する工程を含む、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
アニオン交換クロマトグラフィーが、ＤＥＡＥセファロースによるものである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
ＩαＩｐ組成物が、１時間又は５時間を超える半減期を有するものである、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
ＩαＩｐ組成物が、トリプシン阻害の高い比活性を有するものである、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
トリプシン阻害の比活性が、約１０００〜約２０００ＩＵ／ｍｇである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
インターα阻害タンパク質（ＩαＩ）及びプレαタンパク質（ＰαＩ）が生理学的割合で存在している混合物を含有してなるＩαＩｐ含有組成物。
【請求項２８】
インターα阻害タンパク質（ＩαＩ）及びプレαタンパク質（ＰαＩ）が生理学的割合で存在し、その純度が約８５％〜約１００％であるＩαＩ及びＰαＩの混合物を含有してなる請求項２７に記載のＩαＩｐ含有組成物。
【請求項２９】
ＩαＩｐ含有組成物が、トリプシン阻害の高い比活性を有するものである請求項２７又は２８に記載のＩαＩｐ含有組成物。
【請求項３０】
ＩαＩｐ含有組成物が、１時間を超える半減期を有するものである請求項２７〜２９のいずれかに記載のＩαＩｐ含有組成物。
【請求項３１】
ＩαＩｐ含有組成物が、３つの重鎖（Ｈ１、Ｈ２及びＨ３）のうちの少なくとも１つと会合したインターα阻害タンパク質の軽鎖を含むものである請求項２７〜３０のいずれかに記載のＩαＩｐ含有組成物。
【請求項３２】
ＩαＩｐ含有組成物が、４つの重鎖（Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３及びＨ４）のうちの少なくとも１つと会合したインターα阻害タンパク質の軽鎖を含むものである請求項２７〜３１のいずれかに記載のＩαＩｐ含有組成物。
【請求項３３】
ＩαＩｐ含有組成物が、請求項１〜２６のいずれかに従って製造されるものである請求項２７〜３２のいずれかに記載のＩαＩｐ含有組成物。
【請求項３４】
ＩαＩｐが、約６０％〜約８０％のＩαＩ及び約４０％〜約２０％のＰαＩを含む、請求項２７〜３３のいずれかに記載のＩαＩｐ含有組成物。
【請求項３５】
生理学的割合が、ヒト血漿において自然の状態で現れるＩαＩ対ＰαＩの比率である、請求項２７〜３４のいずれかに記載のＩαＩｐ含有組成物。
【請求項３６】
ＩαＩｐ含有組成物が、ヒト疾患を治療するための医薬組成物である請求項２７〜３５のいずれかに記載のＩαＩｐ含有組成物。
【請求項３７】
医薬組成物が、急性炎症性疾患、敗血症、重篤なショック、敗血症性ショック、リウマチ様関節炎、ガン、ガン転移、外傷／傷害、感染性疾患及び早期陣痛の治療にためのものである、請求項３６に記載のＩαＩｐ含有組成物。
【請求項３８】
安定化剤をさらに含む、請求項２７〜３７のいずれかに記載のＩαＩｐ含有組成物。
【請求項３９】
安定化剤が、アルブミン、ポリエチレングリコール、α，α−トレハロース、アミノ酸、塩、グリセロール、ω−アミノ酸、糖、又はそれらの組合せである、請求項３８に記載のＩαＩｐ含有組成物。
【請求項４０】
ＩαＩｐ含有組成物が、少なくとも５時間又は１０時間の半減期を有する、請求項２７〜３９のいずれかに記載のＩαＩｐ含有組成物。
【請求項４１】
医薬組成物が、追加の治療剤をさらに含む、請求項３６〜４０のいずれかに記載のＩαＩｐ含有組成物。
【請求項４２】
追加の治療剤が、抗ガン剤、抗炎症剤、抗凝固剤又は免疫調節剤である、請求項４１に記載の組成物。
【請求項４３】
医薬組成物が、炎症関連障害、ガン又は感染性疾患を治療するためのものである請求項３６〜４２のいずれかに記載のＩαＩｐ含有組成物。
【請求項４４】
ＩαＩｐが、患者から単離されたものである請求項３６〜４３のいずれかに記載のＩαＩｐ含有組成物。
【請求項４５】
患者が、ヒト、ウシ、ブタ、ヤギ又は霊長類である、請求項４４に記載のＩαＩｐ含有組成物。
【請求項４６】
ＩαＩｐが、錠剤、カプセル又は注射剤として投与されるものである、請求項３６〜４５のいずれかに記載のＩαＩｐ含有組成物。
【請求項４７】
ＩαＩｐが、少なくとも８５％の純度である、請求項２７〜４６のいずれかに記載のＩαＩｐ含有組成物。
【請求項４８】
ＩαＩｐが、約８５％〜約１００％の純度である、請求項４７に記載のＩαＩｐ含有組成物。
【請求項４９】
ＩαＩｐが、約６０％〜約８０％のＩαＩ及び約４０％〜約２０％のＰαＩを含む、請求項４７又は４９に記載のＩαＩｐ含有組成物。
【請求項５０】
医薬組成物が、
（ａ）患者において、下記：
（ｉ）      ＩαＩのレベル；
（ｉｉ）    ＰαＩのレベル；
（ｉｉｉ）  ＩαＩｐのレベル；
（ｉｖ）    Ｈ３のレベル；
（ｖ）      Ｈ４のレベル；
（ｖｉ）    Ｈ１のレベル；
（ｖｉｉ）  Ｈ２のレベル；及び
（ｖｉｉｉ）ＬＣのレベル
の１つ又はそれ以上の処置前レベルを決定した後に投与されるものである請求項３６〜４９のいずれかに記載のＩαＩｐ含有組成物。
【請求項５１】
医薬組成物が、その投与後に、
（ｃ）ＩαＩｐによる初期処置の後の、処置後のレベルの１つ又はそれ以上を決定することをさらに含み、ＩαＩｐのレベルの調節が、治療が好ましい臨床的応答を生じさせている指標により投与されるされるものである請求項３６〜５０のいずれかに記載のＩαＩｐ含有組成物。
【請求項５２】
調節が、ＩαＩｐのレベルに於いて増大することである、請求項５１に記載のＩαＩｐ含有組成物。
【請求項５３】
ＩαＩ、ＰαＩ、ＩαＩｐ、Ｈ３、Ｈ４、Ｈ１、Ｈ２及びＬＣのレベルが免疫学的方法によって決定されるものである請求項５０〜５２のいずれかに記載のＩαＩｐ含有組成物。
【請求項５４】
処置前レベルを決定処置の期間が、定常状態の血漿中ＩαＩｐ濃度に到達するのに要する時間である、請求項５０〜５３のいずれかに記載のＩαＩｐ含有組成物。
【請求項５５】
ＩαＩｐ療法に対して好ましい応答をする患者を特定することを含む、ＩαＩｐ療法に対する応答を予測するために、患者から取得したサンプルを採取し、当該サンプルをアッセイして、
下記：
（ｉ）      ＩαＩ；
（ｉｉ）    ＰαＩ；
（ｉｉｉ）  ＩαＩｐ；
（ｉｖ）    Ｈ３；
（ｖ）      Ｈ４；
（ｖｉ）    Ｈ１；
（ｖｉｉ）  Ｈ２；及び
（ｖｉｉｉ）ＬＣ
の１つ又はそれ以上のレベルを検出する方法。
【請求項５６】
検出されたレベルが、ＩαＩ及びＰαＩのレベルに於いて減少しているものである、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
ＩαＩｐによる処置後の患者に於けるレベルが増大することが、患者がＩαＩｐによる治療に対して好ましい臨床的応答を有しそうであるということを示すものである、ＩαＩｐ療法を受けている患者の進行をモニターするために、患者からサンプルを採取して、当該サンプルをアッセイして、
（ａ）下記：
（ｉ）      ＩαＩのレベル；
（ｉｉ）    ＰαＩのレベル；
（ｉｉｉ）  ＩαＩｐのレベル；
（ｉｖ）    Ｈ３のレベル；
（ｖ）      Ｈ４のレベル；
（ｖｉ）    Ｈ１のレベル；
（ｖｉｉ）  Ｈ２のレベル；及び
（ｖｉｉｉ）ＬＣのレベル；
の１つ又はそれ以上のレベルを検出する方法。
【請求項５８】
請求項５５〜５７のいずれかに記載される検出方法に使用するための請求項２７〜５４のいずれかに記載のＩαＩｐ含有組成物、及び説明書、を含むキット。