【誤訳訂正書】
【提出日】平成19年10月31日(2007.10.31)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【書類名】  明細書
【発明の名称】  カスパーゼのアクチベーターおよびアポトーシスのインデューサーとしての置換４Ｈクロメンおよびアナログ、ならびにその使用
【特許請求の範囲】
【請求項１】  アポトーシスの誘導に対して応答性の障害を有する動物において、該障害を処置するための組成物であって、該組成物は、有効量の式Ｉの化合物であって：
【化１】
2003513967.tif 000001
ここで、
Ｘは、ＯもしくはＳであり；
Ｙは、ＣＮ、ＣＯＲ7、ＣＯ2Ｒ7もしくはＣＯＮＲxＲyであり、ここで、Ｒ7、ＲxおよびＲyが、独立して、水素、Ｃ1〜10アルキル、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環式基、複素環式基、ヘテロアリール基、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキルもしくはアミノアルキルであるか；または
ＲxおよびＲyは、窒素と一緒になって複素環を形成し；
Ｚは、ＮＲ8Ｒ9、ＮＨＣＯＲ8、Ｎ（ＣＯＲ8）2、Ｎ（ＣＯＲ8）（ＣＯＲ9）、Ｎ＝ＣＨＯＲ8もしくはＮ＝ＣＨＲ8であり、ここで、Ｒ8およびＲ9は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜4アルキルもしくはアリールであるか、またはＲ8およびＲ9は、これらに結合する基と一緒に組み合わせて複素環を形成し；
Ｒ5が、水素もしくはＣ1〜10アルキルであり；
Ａが、必要に応じて置換され、アリール、ヘテロアリール、飽和炭素環式、部分飽和炭素環式、飽和複素環式、部分飽和複素環式もしくはアリールアルキルであり；そして
Ｂが、必要に応じて置換される芳香族環もしくは必要に応じて置換される複素環式芳香族環である、化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグを含み、投与に適する、組成物。
【請求項２】  請求項１に記載の組成物であって、但し、前記化合物が、４Ｈ−ナフトピラン、４Ｈ−キノピランおよび４Ｈ−イソキノピランからなる群より選択され、そしてＡが、フェニル、ナフチル、チエニル、ピリジル、ベンゾチエニル、キノリニル、ベンゾフラニルまたはベンズイミダゾリルである場合、Ａは、３つ以上の位置において、水素以外によって置換される、組成物。
【請求項３】  請求項１に記載の組成物であって、Ｂが、必要に応じて置換され、そしてベンゾ、ナフト、インドロ、キノ、およびイソキノからなる群より選択される、組成物。
【請求項４】  ＸがＯである、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】  請求項１に記載の組成物であって、Ａが、必要に応じて置換され、そしてフェニル、ナフチル、キノリル、イソキノリル、ピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、２−フェニルエチルおよびシクロヘキシルからなる群より選択される、組成物。
【請求項６】  請求項１に記載の組成物であって、前記化合物が、式ＩＩ：
【化２】
2003513967.tif 000002
ここで、
Ｒ1〜Ｒ4が、独立して、水素、ハロ、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環式基、複素環式基、ヘテロアリール基、Ｃ1〜10アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、アシルアミド、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、メチレンジオキシ、カルボニルアミドもしくはアルキルチオールであるか；またはＲ1およびＲ2、もしくはＲ2およびＲ3、もしくはＲ3およびＲ4は、それらが結合する原子と一緒になって、アリール、ヘテロアリール、部分飽和炭素環式基、もしくは部分飽和複素環式基を形成し、ここで、該基が必要に応じて置換される、化合物、あるいは、その薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグを有する、組成物。
【請求項７】  請求項６に記載の組成物であって、Ａが、必要に応じて置換され、そしてフェニル、ナフチル、キノリル、イソキノリル、ピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、２−フェニルエチルおよびシクロヘキシルからなる群より選択される、組成物。
【請求項８】  請求項６に記載の組成物であって、但し、前記化合物が、４Ｈ−ナフトピラン、４Ｈ−キノピランおよび４Ｈ−イソキノピランからなる群より選択され、そしてＡが、フェニル、ナフチル、チエニル、ピリジル、ベンゾチエニル、キノリニル、ベンゾフラニルまたはベンズイミダゾリルである場合、Ａは、３つ以上の位置において、水素以外によって置換される、組成物。
【請求項９】  請求項６に記載の組成物であって、Ｒ1およびＲ2、またはＲ2およびＲ3、またはＲ3およびＲ4は、一緒になって、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−、−ＣＨ2Ｎ（Ｒ）ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（Ｒ）ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｎ（Ｒ）ＣＨ2ＣＨ2−、−Ｎ（Ｒ）−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−および−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−からなる群より選択される構造を形成し、ここで、Ｒが、水素、Ｃ1〜10アルキル、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環式基、複素環式基、ヘテロアリール基、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアミノアルキルである、組成物。
【請求項１０】  請求項６に記載の組成物であって、Ｒ1およびＲ2、またはＲ2およびＲ3、またはＲ3およびＲ4は、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−からなる群より選択される構造を形成する、組成物。
【請求項１１】  請求項６に記載の組成物であって、前記化合物が、クロメン、ナフトピラン、キノピラン、イソキノピランまたはインドロピランである、組成物。
【請求項１２】  ＸがＯである、請求項６に記載の組成物。
【請求項１３】  ＸがＯであり、ＹがＣＮであり、そしてＺがＮＨ2である、請求項６に記載の組成物。
【請求項１４】  Ｒ5が水素である、請求項６に記載の組成物。
【請求項１５】  請求項６に記載の組成物であって、ここで、Ｒ1〜Ｒ4が、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1〜10アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、アミノ、アシルアミド、アシルオキシ、アルコキシ、メチレンジオキシまたはアルキルチオールである、組成物。
【請求項１６】  請求項６に記載の組成物であって、ここで、Ａが、
【化３】
2003513967.tif 000003
であり、Ｒ10〜Ｒ14が、独立して、水素、ハロ、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環式基、複素環式基、ヘテロアリール基、Ｃ1〜10アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、アシルアミド、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、メチレンジオキシ、カルボニルアミドまたはアルキルチオールであるか；あるいは
Ｒ10およびＲ11、またはＲ11およびＲ12は、それらが結合する原子と一緒になって、アリール、ヘテロアリール、必要に応じて置換される炭素環式基、または必要に応じて置換される複素環式基を形成し、ここで、該基が必要に応じて置換される、組成物。
【請求項１７】  請求項１６に記載の組成物であって、但し、前記化合物が、４Ｈ−ナフトピラン、４Ｈ−キノピランおよび４Ｈ−イソキノピランからなる群より選択され、そして該化合物が、フェニル、ナフチル、ベンゾチエニル、キノリニル、ベンゾフラニルまたはベンズイミダゾリルであるアリール基またはヘテロアリール基でピランの４位を置換される場合、該アリール基またはヘテロアリール基は、３つ以上の位置において、水素以外によって置換される、組成物。
【請求項１８】  請求項１６に記載の組成物であって、Ｒ1およびＲ2、またはＲ2およびＲ3、またはＲ3およびＲ4は、一緒になって、−ＯＣＨ2Ｏ−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ−、−ＣＨ2Ｎ（Ｒ）ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（Ｒ）ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｎ（Ｒ）ＣＨ2ＣＨ2−、−Ｎ（Ｒ）−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−および−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−からなる群より選択される構造を形成し、ここで、Ｒが、水素、Ｃ1〜10アルキル、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環式基、複素環式基、ヘテロアリール基、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアミノアルキルである、組成物。
【請求項１９】  請求項１６に記載の組成物であって、Ｒ1およびＲ2、またはＲ2およびＲ3、またはＲ3およびＲ4は、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−からなる群より選択される構造を形成する、組成物。
【請求項２０】  請求項１６に記載の組成物であって、ここで、Ｒ10およびＲ11、またはＲ11およびＲ12が、一緒になって、−ＯＣＨ2Ｏ−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ−、−ＣＨ2Ｎ（Ｒ）ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（Ｒ）ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｎ（Ｒ）ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ（Ｒ）−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−、−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−および−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−からなる群より選択される構造を形成し、ここで、Ｒが、水素、Ｃ1〜10アルキル、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環式基、複素環式基、ヘテロアリール基、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアミノアルキルである、組成物。
【請求項２１】  請求項１６に記載の組成物であって、Ｒ1およびＲ2が、一緒に、必要に応じて置換される環を形成し、ここで、該環が、ベンゾ、ピリド、フロ、チエノ、ピロロ、イミダゾロおよびピラゾからなる群より選択される、組成物。
【請求項２２】  請求項２１に記載の組成物であって、但し、前記化合物が、４Ｈ−ナフトピラン、４Ｈ−キノピランおよび４Ｈ−イソキノピランからなる群より選択され、そして該化合物が、フェニル、ナフチル、ベンゾチエニル、キノリニル、ベンゾフラニルまたはベンズイミダゾリルであるアリール基またはヘテロアリール基でピランの４位を置換される場合、該アリール基またはヘテロアリール基は、３つ以上の位置において、水素以外によって置換される、組成物。
【請求項２３】  請求項２１に記載の組成物であって、前記化合物が、ナフトピラン、キノピラン、イソキノピランまたはインドロピランである、組成物。
【請求項２４】  請求項２１に記載の組成物であって、ここで、Ｒ10およびＲ11、またはＲ11およびＲ12が、一緒になって、−ＯＣＨ2Ｏ−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ−、−ＣＨ2Ｎ（Ｒ）ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（Ｒ）ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｎ（Ｒ）ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ（Ｒ）−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−、−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−および−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−からなる群より選択される構造を形成し、ここで、Ｒが、水素、Ｃ1〜10アルキル、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環式基、複素環式基、ヘテロアリール基、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアミノアルキルである、組成物。
【請求項２５】  請求項２１に記載の組成物であって、ここで、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5がそれぞれ水素である、組成物。
【請求項２６】  請求項１に記載の組成物であって、ここで、前記化合物が、以下：
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−メトキシ−４，５−メチレン−ジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（１−ナフチル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（２−ナフチル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−ブロモ−４，６−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アセトアミド−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−ジ（エトキシカルボニル）アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（２−クロロ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジエチルアミノ−４−（３−ピリジル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３，４−ジメチルフェニル）−４Ｈ−クロメン；
３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（４，５−メチレンジオキシフェニル）−２−プロピオンアミド−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３，５−ジメチルフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジエチルアミノ−４−（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−フェニル−４Ｈ−クロメン；
２−ベンジリデンアミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−フェニル−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−シクロヘキシル−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−ニトロフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−ピリジル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−６，７−メチレンジオキシ−４−（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−エチルアミノ−４−（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３，４−ジフルオロメチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３，４−ジフルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（５−ニトロ−２−フリル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（５−ニトロ−２−チエニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−クロロ−６−ニトロフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−フェノキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（２−ピリジル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（２−フェニルエチル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−フルオロ−６−ニトロフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（４−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（２，３−ジフルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２，７−ジアミノ−３−シアノ−４−（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（４−ピリジル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−（４−メトキシフェノキシ）フェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３，５−ジクロロフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−フルオロ−６−トリフルオロメチルフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−キノリル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（２−キノリル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−フェニルメチル−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（４−カルボキシアルデヒドフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（４−ブロモ−３，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−７−アセトアミド−３−シアノ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２，７−ジアミノ−３−シアノ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−４−（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノ［５，６−ｂ］ピラン；
２−アミノ−３−シアノ−４−（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−インドロ［４，５−ｂ］ピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７−エチルアミノ−６−メチル−４−（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２，７−ジアミノ−３−シアノ−８−メチル−４−（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−７−クロロアセトアミド−３−シアノ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−４−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−インドロ［４，５−ｂ］ピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−ブロモフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３，５−ジブロモフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−シアノフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−メチルフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−クロロフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］ピラン；
２−アミノ−３−シアノ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−インドロ［４，５−ｂ］ピラン；
２−アミノ−３−シアノ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−８−メチル−４Ｈ−インドロ［４，５−ｂ］ピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−メトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４Ｈ−インドロ［４，５−ｂ］ピラン；
２−アミノ−３−シアノ−４−（３−ニトロフェニル）−４Ｈ−インドロ［４，５−ｂ］ピラン；
２−アミノ−３−シアノ−４−（３−シアノフェニル）−４Ｈ−インドロ［４，５−ｂ］ピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−４−（３，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−インドロ［４，５−ｂ］ピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−ブロモ−５−メトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−４−（４−ブロモ−３，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］ピラン；
２−アミノ−３−シアノ−４−（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］ピラン；
２−アミノ−３−シアノ−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］ピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（４−クロロメチルフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−クロロメチルフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−ニトロ−４−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−ブロモ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−メトキシ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−トリフルオロメチルチオフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−ジフルオロメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−ヒドロキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−メチルアミノフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−ジメチルアミノフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−ヨード−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］ピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−ヨード−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（４−アセトキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（４−アセトキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］ピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（５−メチル−３−ピリジル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−クロロ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−クロロアセトアミド−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アクリルアミド−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
３−シアノ−７−ジメチルアミノ−２−スクシンイミド−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
３−シアノ−７−ジメチルアミノ−２−フェニルウレイド−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
９−アセトアミド−２−アミノ−３−シアノ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−インドロ［４，５−ｂ］ピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（５−ブロモ−３−ピリジル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（６−メチル−３−ピリジル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（６−メチル−２−ピリジル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（２−ブロモ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−ナフト［２，１−ｂ］ピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−キノ［５，６−ｂ］ピラン；
２−アミノ−３−シアノ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−イソキノ［５，６−ｂ］ピラン；
２−アミノ−３−シアノ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−キノ［８，７−ｂ］ピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７−エトキシ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−４Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］ピラン；
２−アミノ−３−シアノ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−７，８−ジメチル−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４Ｈ−キノ［５，６−ｂ］ピラン；
２−アミノ−３−シアノ−４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−４Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］ピラン；
２−アミノ−６−クロロ−３−シアノ−４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−４Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］ピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７−メトキシ−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−メトキシ−４−（３，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−メトキシ−４−（３−メトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−メトキシ−４−（３−シアノフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−メトキシ−４−（３−クロロフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−メトキシ−４−（３−ニトロフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−メトキシ−４−（３−ブロモフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−メトキシ−４−（５−メチル−３−ピリジル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−メトキシ−４−（５−メトキシ−３−ピリジル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−メトキシ−４−（５−メチルチオ−３−ピリジル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−メトキシ−４−（５−クロロ−３−ピリジル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−メトキシ−４−（５−ブロモ−３−ピリジル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−メチル−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−クロロ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ブロモ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ブロモ−４−（５−メチル−３−ピリジル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−クロロ−４−（５−メチル−３−ピリジル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−エチルアミノ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−エチルアミノ−４−（５−メチル−３−ピリジル）−４Ｈ−クロメン；および、
２−アミノ−３−シアノ−７−ヒドロキシ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン、
からなる群より選択される、組成物。
【請求項２７】  請求項１に記載の組成物であって、前記障害が、癌である、組成物。
【請求項２８】  請求項２７に記載の組成物であって、前記癌が、ホジキン病、非ホジキン病リンパ腫、急性および慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、乳癌、卵巣癌、肺癌、ウィルムス腫瘍、子宮頚癌、精巣癌、軟部組織肉腫、慢性リンパ性白血病、原発性マクログロブリン血症、膀胱癌、慢性顆粒球性白血病、原発性脳癌、悪性黒色腫、小細胞肺癌、胃癌、結腸癌、悪性膵臓インスリノーマ、悪性カルチノイド癌、悪性黒色腫、絨毛癌、菌状息肉腫、頭部および頚部癌、骨原性肉腫、膵臓癌、急性顆粒球性白血病、ヘアリーセル白血病、神経芽細胞腫、横紋筋肉腫、カポージ肉腫、尿生殖器癌、甲状腺癌、食道癌、悪性高カルシウム血症、頚部過形成、腎細胞癌、子宮内膜癌、真性赤血球増加症、本態性血小板減少症、副腎皮質癌、皮膚癌および前立腺癌からなる群より選択される、組成物。
【請求項２９】  請求項２７に記載の組成物であって、但し、前記化合物が、４Ｈ−ナフトピラン、４Ｈ−キノピランおよび４Ｈ−イソキノピランからなる群より選択され、そしてＡが、フェニル、ナフチル、チエニル、ピリジル、ベンゾチエニル、キノリニル、ベンゾフラニルまたはベンズイミダゾリルである場合、Ａは、３つ以上の位置において、水素以外によって置換される、組成物。
【請求項３０】  請求項２７に記載の組成物であって、前記癌が、薬物耐性癌である、組成物。
【請求項３１】  請求項３０に記載の組成物であって、但し、前記化合物が、４Ｈ−ナフトピラン、４Ｈ−キノピランおよび４Ｈ−イソキノピランからなる群より選択され、そしてＡが、フェニル、ナフチル、チエニル、ピリジル、ベンゾチエニル、キノリニル、ベンゾフラニルまたはベンズイミダゾリルである場合、Ａは、３つ以上の位置において、水素以外によって置換される、組成物。
【請求項３２】  請求項２７または３０に記載の組成物であって、さらに、少なくとも１つの公知の癌化学療法剤、または該薬剤の薬学的に受容可能な塩を含む、組成物。
【請求項３３】  請求項３２に記載の組成物であって、前記公知の癌化学療法剤が、ブスルファン、シスプラチン、マイトマイシンＣ、カルボプラチン、コルヒチン、ビンブラスチン、パクリタキセル、ドセタキセル、カンプトセシン、トポテカン、ドキソルビシン、エトポシド、５−アザシチジン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、５−フルオロ−２’−デオキシ−ウリジン、ａｒａ−Ｃ、ヒドロキシ尿素、チオグアニン、メルファラン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、ビンクリスチン、ミトグアゾン、エピルビシン、アクラルビシン、ブレオマイシン、ミトザントロン、エリプチニウム、フルダラビン、オクトレオチド、レチン酸、タモキシフェン、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ、Ｒｉｔｕｘａｎおよびアラノシンからなる群より選択される、組成物。
【請求項３４】  請求項２７または３０に記載の組成物であって、さらに、放射線療法と組み合わせての使用に適する、組成物。
【請求項３５】  請求項２７または３０に記載の組成物であって、ここで、前記化合物を含む組成物が、癌についての外科的処置の後の投与に適する、組成物。
【請求項３６】  請求項１に記載の組成物であって、ここで、前記障害が、自己免疫疾患である、組成物。
【請求項３７】  請求項１に記載の組成物であって、ここで、前記障害が、慢性関節リウマチである、組成物。
【請求項３８】  請求項１に記載の組成物であって、ここで、前記障害が、炎症または炎症性腸疾患である、組成物。
【請求項３９】  請求項１に記載の組成物であって、ここで、前記障害が、乾癬である、組成物。
【請求項４０】  請求項１に記載の組成物であって、ここで、前記障害が、皮膚疾患である、組成物。
【請求項４１】  薬学的組成物であって、薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアならびに式Ｉの化合物であって：
【化４】
2003513967.tif 000004
ここで、
Ｘは、ＯもしくはＳであり；
Ｙは、ＣＮ、ＣＯＲ7、ＣＯ2Ｒ7もしくはＣＯＮＲxＲyであり、ここで、Ｒ7、ＲxおよびＲyが、独立して、水素、Ｃ1〜10アルキル、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環式基、複素環式基、ヘテロアリール基、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキルもしくはアミノアルキルであるか；またはＲxおよびＲyは、それらが結合する窒素と一緒になって複素環を形成し；
Ｚは、ＮＲ8Ｒ9、ＮＨＣＯＲ8、Ｎ（ＣＯＲ8）2、Ｎ（ＣＯＲ8）（ＣＯＲ9）、Ｎ＝ＣＨＯＲ8もしくはＮ＝ＣＨＲ8であり、ここで、Ｒ8およびＲ9は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜4アルキルもしくはアリールであるか、またはＲ8およびＲ9は、これらに結合する基と一緒に組み合わせて複素環を形成し；
Ｒ5が、水素もしくはＣ1〜10アルキルであり；
Ａが、必要に応じて置換され、アリール、ヘテロアリール、飽和炭素環式、部分飽和炭素環式、飽和複素環式、部分飽和複素環式もしくはアリールアルキルであり；そして
Ｂが、必要に応じて置換される芳香族環もしくは必要に応じて置換される複素環式芳香族環であり、
但し、該化合物が、４Ｈ−ナフトピラン、４Ｈ−キノピランおよび４Ｈ−イソキノピランからなる群より選択され、そしてＡが、フェニル、ナフチル、チエニル、ピリジル、ベンゾチエニル、キノリニル、ベンゾフラニルまたはベンズイミダゾリルである場合、Ａは、３つ以上の位置において、水素以外によって置換される化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグ、
を含む、薬学的組成物。
【請求項４２】  請求項４１に記載の薬学的組成物であって、ここで、Ｂが、必要に応じて置換され、そしてベンゾ、ナフト、インドロ、キノ、およびイソキノからなる群より選択され、そしてＡが、必要に応じて置換され、そしてフェニル、ナフチル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、チエニル、フリル、ピロリル、２−フェニルエチルおよびシクロヘキシルからなる群より選択される、薬学的組成物。
【請求項４３】  請求項４１に記載の薬学的組成物であって、ここで、ＸがＯである、薬学的組成物。
【請求項４４】  請求項４１に記載の薬学的組成物であって、ここで、ＸがＯであり、ＹがＣＮであり、そしてＺがＮＨ2である、薬学的組成物。
【請求項４５】  請求項４１に記載の薬学的組成物であって、ここで、Ｒ5が水素である、薬学的組成物。
【請求項４６】  請求項４１に記載の薬学的組成物であって、該薬学的組成物が、薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアならびに式ＩＩの化合物であって：
【化５】
2003513967.tif 000005
ここで、
Ｒ1〜Ｒ4が、独立して、水素、ハロ、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環式基、複素環式基、ヘテロアリール基、Ｃ1〜10アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、アシルアミド、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、メチレンジオキシ、カルボニルアミドもしくはアルキルチオールであるか；または
Ｒ1およびＲ2、もしくはＲ2およびＲ3、もしくはＲ3およびＲ4は、それらが結合する原子と一緒になって、アリール、ヘテロアリール、部分飽和炭素環式基、もしくは部分飽和複素環式基を形成し、ここで、該基が必要に応じて置換され；
Ｘは、ＯもしくはＳであり；
Ｙは、ＣＮ、ＣＯＲ7、ＣＯ2Ｒ7もしくはＣＯＮＲxＲyであり、ここで、Ｒ7、ＲxおよびＲyが、独立して、水素、Ｃ1〜10アルキル、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環式基、複素環式基、ヘテロアリール基、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキルもしくはアミノアルキルであるか；またはＲxおよびＲyは、それらが結合する窒素と一緒になって複素環を形成し；
Ｚは、ＮＲ8Ｒ9、ＮＨＣＯＲ8、Ｎ（ＣＯＲ8）2、Ｎ（ＣＯＲ8）（ＣＯＲ9）、Ｎ＝ＣＨＯＲ8もしくはＮ＝ＣＨＲ8であり、ここで、Ｒ8およびＲ9は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜4アルキルもしくはアリールであるか、またはＲ8およびＲ9は、これらに結合する基と一緒に組み合わせて複素環を形成し；
Ｒ5が、水素もしくはＣ1〜10アルキルであり；そして
Ａが、必要に応じて置換され、アリール、ヘテロアリール、飽和炭素環式、部分飽和炭素環式、飽和複素環式、部分飽和複素環式もしくはアリールアルキルであり、
但し、該化合物が、４Ｈ−ナフトピラン、４Ｈ−キノピランおよび４Ｈ−イソキノピランからなる群より選択され、そしてＡが、フェニル、ナフチル、チエニル、ピリジル、ベンゾチエニル、キノリニル、ベンゾフラニルまたはベンズイミダゾリルである場合、Ａは、３つ以上の位置において、水素以外によって置換される化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグ、
を含む、薬学的組成物。
【請求項４７】  請求項４６に記載の薬学的組成物であって、ここで、Ｒ1およびＲ2、またはＲ2およびＲ3、またはＲ3およびＲ4は、一緒になって、−ＯＣＨ2Ｏ−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ−、−ＣＨ2Ｎ（Ｒ）ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（Ｒ）ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｎ（Ｒ）ＣＨ2ＣＨ2−、−Ｎ（Ｒ）−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−および−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−からなる群より選択される構造を形成し、ここで、Ｒが、水素、Ｃ1〜10アルキル、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環式基、複素環式基、ヘテロアリール基、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアミノアルキルである、薬学的組成物。
【請求項４８】  請求項４６に記載の薬学的組成物であって、ここで、Ｒ1およびＲ2、またはＲ2およびＲ3、またはＲ3およびＲ4は、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−からなる群より選択される構造を形成する、薬学的組成物。
【請求項４９】  請求項４６に記載の薬学的組成物であって、ここで、ＸがＯである、薬学的組成物。
【請求項５０】  請求項４６に記載の薬学的組成物であって、ここで、ＸがＯであり、ＹがＣＮであり、そしてＺがＮＨ2である、薬学的組成物。
【請求項５１】  請求項４６に記載の薬学的組成物であって、ここで、Ｒ5が水素である、薬学的組成物。
【請求項５２】  請求項４６に記載の薬学的組成物であって、ここで、Ｒ1〜Ｒ4が、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1〜10アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、アミノ、アシルアミド、アシルオキシ、アルコキシ、メチレンジオキシまたはアルキルチオールである、薬学的組成物。
【請求項５３】  請求項４６に記載の薬学的組成物であって、ここで、前記化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグを含み、ここで、Ａが、
【化６】
2003513967.tif 000006
であり、Ｒ10〜Ｒ14が、独立して、水素、ハロ、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環式基、複素環式基、ヘテロアリール基、Ｃ1〜10アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、アシルアミド、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、メチレンジオキシ、カルボニルアミドまたはアルキルチオールであるか；あるいは
Ｒ10およびＲ11、またはＲ11およびＲ12は、それらが結合する原子と一緒になって、アリール、ヘテロアリール、必要に応じて置換される炭素環式基、または必要に応じて置換される複素環式基を形成し、ここで、該基が必要に応じて置換される、薬学的組成物。
【請求項５４】  請求項５３に記載の薬学的組成物であって、ここで、Ｒ1およびＲ2、またはＲ2およびＲ3、またはＲ3およびＲ4は、一緒になって、−ＯＣＨ2Ｏ−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ−、−ＣＨ2Ｎ（Ｒ）ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（Ｒ）ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｎ（Ｒ）ＣＨ2ＣＨ2−、−Ｎ（Ｒ）−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−および−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−からなる群より選択される構造を形成し、ここで、Ｒが、水素、Ｃ1〜10アルキル、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環式基、複素環式基、ヘテロアリール基、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアミノアルキルである、薬学的組成物。
【請求項５５】  請求項５３に記載の薬学的組成物であって、ここで、Ｒ1およびＲ2、またはＲ2およびＲ3、またはＲ3およびＲ4は、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−からなる群より選択される構造を形成する、薬学的組成物。
【請求項５６】  請求項５３に記載の薬学的組成物であって、ここで、Ｒ10およびＲ11、またはＲ11およびＲ12が、一緒になって、−ＯＣＨ2Ｏ−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ−、−ＣＨ2Ｎ（Ｒ）ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（Ｒ）ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｎ（Ｒ）ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ（Ｒ）−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−、−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−および−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−からなる群より選択される構造を形成し、ここで、Ｒが、水素、Ｃ1〜10アルキル、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環式基、複素環式基、ヘテロアリール基、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアミノアルキルである、薬学的組成物。
【請求項５７】  請求項５３に記載の薬学的組成物であって、ここで、Ｒ1およびＲ2が、一緒に、必要に応じて置換される環を形成し、ここで、該環が、ベンゾ、ピリド、フロ、チエノ、ピロロ、イミダゾおよびピラゾからなる群より選択される、薬学的組成物。
【請求項５８】  請求項５７に記載の薬学的組成物であって、ここで、前記環が、ベンゾ、ピリドおよびピロロからなる群より選択される、薬学的組成物。
【請求項５９】  請求項５７に記載の薬学的組成物であって、ここで、Ｒ10およびＲ11、またはＲ11およびＲ12が、一緒になって、−ＯＣＨ2Ｏ−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ−、−ＣＨ2Ｎ（Ｒ）ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（Ｒ）ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｎ（Ｒ）ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ（Ｒ）−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−、−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−および−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−からなる群より選択される構造を形成し、ここで、Ｒが、水素、Ｃ1〜10アルキル、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環式基、複素環式基、ヘテロアリール基、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアミノアルキルである、薬学的組成物。
【請求項６０】  請求項５７に記載の薬学的組成物であって、ここで、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5がそれぞれ水素である、薬学的組成物。
【請求項６１】  請求項４６に記載の薬学的組成物であって、ここで、前記化合物が、以下：
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−メトキシ−４，５−メチレン−ジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（１−ナフチル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（２−ナフチル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−ブロモ−４，６−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アセトアミド−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−ジ（エトキシカルボニル）アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（２−クロロ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジエチルアミノ−４−（３−ピリジル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３，４−ジメチルフェニル）−４Ｈ−クロメン；
３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（４，５−メチレンジオキシフェニル）−２−プロピオンアミド−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３，５−ジメチルフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジエチルアミノ−４−（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−フェニル−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−シクロヘキシル−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−ニトロフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−ピリジル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−６，７−メチレンジオキシ−４−（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−エチルアミノ−４−（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３，４−ジフルオロメチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３，４−ジフルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（５−ニトロ−２−フリル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（５−ニトロ−２−チエニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−クロロ−６−ニトロフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−フェノキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（２−ピリジル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（２−フェニルエチル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−フルオロ−６−ニトロフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（４−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（２，３−ジフルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２，７−ジアミノ−３−シアノ−４−（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（４−ピリジル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−（４−メトキシフェノキシ）フェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３，５−ジクロロフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−フルオロ−６−トリフルオロメチルフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−キノリル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（２−キノリル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−フェニルメチル−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（４−カルボキシアルデヒドフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（４−ブロモ−３，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−７−アセトアミド−３−シアノ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２，７−ジアミノ−３−シアノ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−エチルアミノ−６−メチル−４−（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２，７−ジアミノ−３−シアノ−８−メチル−４−（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−７−クロロアセトアミド−３−シアノ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−ブロモフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３，５−ジブロモフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−シアノフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−メチルフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−クロロフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−メトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−ブロモ−５−メトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（４−クロロメチルフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−クロロメチルフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−ニトロ−４−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−ブロモ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−メトキシ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−トリフルオロメチルチオフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−ジフルオロメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−ヒドロキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−メチルアミノフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−ジメチルアミノフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−ヨード−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（４−アセトキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（５−メチル−３−ピリジル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−クロロ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−クロロアセトアミド−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アクリルアミド−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
３−シアノ−７−ジメチルアミノ−２−スクシンイミド−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
３−シアノ−７−ジメチルアミノ−２−フェニルウレイド−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（５−ブロモ−３−ピリジル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（６−メチル−３−ピリジル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（６−メチル−２−ピリジル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（２−ブロモ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−エトキシ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−７，８−ジメチル−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−メトキシ−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−メトキシ−４−（３，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−メトキシ−４−（３−メトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−メトキシ−４−（３−シアノフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−メトキシ−４−（３−クロロフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−メトキシ−４−（３−ニトロフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−メトキシ−４−（３−ブロモフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−メトキシ−４−（５−メチル−３−ピリジル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−メトキシ−４−（５−メトキシ−３−ピリジル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−メトキシ−４−（５−メチルチオ−３−ピリジル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−メトキシ−４−（５−クロロ−３−ピリジル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−メトキシ−４−（５−ブロモ−３−ピリジル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−メチル−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−クロロ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ブロモ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ブロモ−４−（５−メチル−３−ピリジル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−クロロ−４−（５−メチル−３−ピリジル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−エチルアミノ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−エチルアミノ−４−（５−メチル−３−ピリジル）−４Ｈ−クロメン；および、
２−アミノ−３−シアノ−７−ヒドロキシ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン、
からなる群より選択される、薬学的組成物。
【請求項６２】  請求項５７に記載の薬学的組成物であって、ここで、前記化合物が、以下：
２−アミノ−３−シアノ−４−（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノ［５，６−ｂ］ピラン；
２−アミノ−３−シアノ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］ピラン；
２−アミノ−３−シアノ−４−（４−ブロモ−３，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］ピラン；
２−アミノ−３−シアノ−４−（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］ピラン；
２−アミノ−３−シアノ−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］ピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−ヨード−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］ピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（４−アセトキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］ピラン；
２−アミノ−３−シアノ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−ナフト［２，１−ｂ］ピラン；
２−アミノ−３−シアノ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−キノ［５，６−ｂ］ピラン；
２−アミノ−３−シアノ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−イソキノ［５，６−ｂ］ピラン；
２−アミノ−３−シアノ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−キノ［８，７−ｂ］ピラン；
２−アミノ−３−シアノ−４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−４Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］ピラン；
２−アミノ−６−クロロ−３−シアノ−４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−４Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］ピラン；
２−アミノ−３−シアノ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−４Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］ピラン；および
２−アミノ−３−シアノ−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４Ｈ−キノ［５，６−ｂ］ピラン、
からなる群より選択される、薬学的組成物。
【請求項６３】  請求項５７に記載の薬学的組成物であって、ここで、前記化合物が、以下：
２−アミノ−３−シアノ−４−（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−インドロ［４，５−ｂ］ピラン；
２−アミノ−３−シアノ−４−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−インドロ［４，５−ｂ］ピラン；
２−アミノ−３−シアノ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−インドロ［４，５−ｂ］ピラン；
２−アミノ−３−シアノ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−８−メチル−４Ｈ−インドロ［４，５−ｂ］ピラン；
２−アミノ−３−シアノ−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４Ｈ−インドロ［４，５−ｂ］ピラン；
２−アミノ−３−シアノ−４−（３−ニトロフェニル）−４Ｈ−インドロ［４，５−ｂ］ピラン；
２−アミノ−３−シアノ−４−（３−シアノフェニル）−４Ｈ−インドロ［４，５−ｂ］ピラン；
２−アミノ−３−シアノ−４−（３，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−インドロ［４，５−ｂ］ピラン；および
９−アセトアミド−２−アミノ−３−シアノ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−インドロ［４，５−ｂ］ピラン、
からなる群より選択される、薬学的組成物。
【請求項６４】  請求項４１に記載の薬学的組成物であって、さらに、少なくとも１つの公知の癌化学療法剤、または該薬剤の薬学的に受容可能な塩を含む、薬学的組成物。
【請求項６５】  請求項６４に記載の薬学的組成物であって、前記公知の癌化学療法剤が、ブスルファン、シスプラチン、マイトマイシンＣ、カルボプラチン、コルヒチン、ビンブラスチン、パクリタキセル、ドセタキセル、カンプトセシン、トポテカン、ドキソルビシン、エトポシド、５−アザシチジン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、５−フルオロ−２’−デオキシ−ウリジン、ａｒａ−Ｃ、ヒドロキシ尿素、チオグアニン、メルファラン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、ビンクリスチン、ミトグアゾン、エピルビシン、アクラルビシン、ブレオマイシン、ミトザントロン、エリプチニウム、フルダラビン、オクトレオチド、レチン酸、タモキシフェン、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ、Ｒｉｔｕｘａｎおよびアラノシンからなる群より選択される、薬学的組成物。
【請求項６６】  請求項４１に記載の薬学的組成物であって、前記賦形剤またはキャリアが、サッカリド、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、セルロース調製物、リン酸カルシウム、およびポリビニルピロリドンからなる群より選択される、薬学的組成物。
【請求項６７】  請求項６６に記載の薬学的組成物であって、前記賦形剤またはキャリアが、ラクトース、スクロース、マニトールおよびソルビトールからなる群より選択されるサッカリドである、薬学的組成物。
【請求項６８】  請求項４１に記載の薬学的組成物であって、前記賦形剤またはキャリアが、親油性溶媒である、薬学的組成物。
【請求項６９】  請求項６８に記載の薬学的組成物であって、前記親油性溶媒が、脂肪オイル、脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールおよびパラフィン炭化水素からなる群より選択される、薬学的組成物。
【請求項７０】  請求項６９に記載の薬学的組成物であって、前記親油性溶媒が、ゴマ油、オレイン酸エチル、トリグリセリド、ポリエチレングリコール−４００、ｃｒｅｍｏｐｈｏｒおよびシクロデキストリンからなる群より選択される、薬学的組成物。
【請求項７１】  請求項４１に記載の薬学的組成物であって、前記賦形剤またはキャリアが、植物油、鉱油、白色ワセリン、分枝鎖脂肪、分枝鎖オイル、動物脂肪および高分子量アルコール（Ｃ12より大きい）からなる群より選択される、薬学的組成物。
【請求項７２】  請求項４１に記載の薬学的組成物であって、前記賦形剤またはキャリアが、生理食塩水溶液である、薬学的組成物。
【請求項７３】  クロメンであって、以下：
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（２−ナフチル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アセトアミド−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−ジ（エトキシカルボニル）アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（２−クロロ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（４−メチル３−ニトロフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３，４−ジメチルフェニル）−４Ｈ−クロメン；
３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（４，５−メチレンジオキシフェニル）−２−プロピオンアミド−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３，５−ジメチルフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジエチルアミノ−４−（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−フェニル−４Ｈ−クロメン；
２−ベンジリデンアミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−フェニル−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−シクロヘキシル−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−ニトロフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−ピリジル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−６，７−メチレンジオキシ−４−（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−エチルアミノ−４−（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３，４−ジフルオロメチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３，４−ジフルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（５−ニトロ−２−フリル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（５−ニトロ−２−チエニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−クロロ−６−ニトロフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−フェノキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（２−ピリジル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（２−フェニルエチル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−フルオロ−６−ニトロフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（４−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（２，３−ジフルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２，７−ジアミノ−３−シアノ−４−（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（４−ピリジル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−（４−メトキシフェノキシ）フェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３，５−ジクロロフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−フルオロ−６−トリフルオロメチルフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−キノリル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（２−キノリル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−フェニルメチル−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（４−カルボキシアルデヒドフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（４−ブロモ−３，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−７−アセトアミド−３−シアノ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２，７−ジアミノ−３−シアノ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−エチルアミノ−６−メチル−４−（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２，７−ジアミノ−３−シアノ−８−メチル−４−（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−７−クロロアセトアミド−３−シアノ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−ブロモフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３，５−ジブロモフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−シアノフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−メチルフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−クロロフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−メトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−ブロモ−５−メトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（４−クロロメチルフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−クロロメチルフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−ニトロ−４−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−ブロモ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−メトキシ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−トリフルオロメチルチオフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−ジフルオロメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−ヒドロキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−メチルアミノフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−ジメチルアミノフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−ヨード−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（４−アセトキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（５−メチル−３−ピリジル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−クロロ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−クロロアセトアミド−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アクリルアミド−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
３−シアノ−７−ジメチルアミノ−２−スクシンイミド−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
３−シアノ−７−ジメチルアミノ−２−フェニルウレイド−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（５−ブロモ−３−ピリジル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（６−メチル−３−ピリジル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（６−メチル−２−ピリジル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（２−ブロモ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−エトキシ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−７，８−ジメチル−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−メトキシ−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−メトキシ−４−（３，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−メトキシ−４−（３−メトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−メトキシ−４−（３−シアノフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−メトキシ−４−（３−クロロフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−メトキシ−４−（３−ニトロフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−メトキシ−４−（３−ブロモフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−メトキシ−４−（５−メチル−３−ピリジル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−メトキシ−４−（５−メトキシ−３−ピリジル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−メトキシ−４−（５−メチルチオ−３−ピリジル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−メトキシ−４−（５−クロロ−３−ピリジル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−メトキシ−４−（５−ブロモ−３−ピリジル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−メチル−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−クロロ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ブロモ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ブロモ−４−（５−メチル−３−ピリジル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−クロロ−４−（５−メチル−３−ピリジル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−エチルアミノ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−エチルアミノ−４−（５−メチル−３−ピリジル）−４Ｈ−クロメン；および、
２−アミノ−３−シアノ−７−ヒドロキシ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン、
からなる群より選択される、クロメン。
【請求項７４】  ナフトピラン、キノピランまたはイソキノピランであって、以下：
２−アミノ−３−シアノ−４−（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノ［５，６−ｂ］ピラン；
２−アミノ−３−シアノ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］ピラン；
２−アミノ−３−シアノ−４−（４−ブロモ−３，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］ピラン；
２−アミノ−３−シアノ−４−（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］ピラン；
２−アミノ−３−シアノ−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］ピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−ヨード−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］ピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（４−アセトキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］ピラン；
２−アミノ−３−シアノ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−ナフト［２，１−ｂ］ピラン；
２−アミノ−３−シアノ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−キノ［５，６−ｂ］ピラン；
２−アミノ−３−シアノ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−イソキノ［５，６−ｂ］ピラン；
２−アミノ−３−シアノ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−キノ［８，７−ｂ］ピラン；
２−アミノ−３−シアノ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−４Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］ピラン；および
２−アミノ−３−シアノ−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４Ｈ−キノ［５，６−ｂ］ピラン、
からなる群より選択される、
ナフトピラン、キノピランまたはイソキノピラン。
【請求項７５】  式Ｉのインドロピラン：
【化７】
2003513967.tif 000007
あるいは、その薬学的に受容可能な塩またはプロドラックであって、ここで：
Ｂは、必要に応じて置換されるインドロであり；
Ｘは、Ｏであり；
Ｙは、ＣＮ、ＣＯＲ7、ＣＯ2Ｒ7もしくはＣＯＮＲxＲyであり、ここで、Ｒ7、ＲxおよびＲyが、独立して、水素、Ｃ1〜10アルキル、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環式基、複素環式基、ヘテロアリール基、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキルもしくはアミノアルキルであるか；またはＲxおよびＲyは、それらが結合する窒素と一緒になって複素環を形成し；
Ｚは、ＮＲ8Ｒ9、ＮＨＣＯＲ8、Ｎ（ＣＯＲ8）2、Ｎ（ＣＯＲ8）（ＣＯＲ9）、Ｎ＝ＣＨＯＲ8もしくはＮ＝ＣＨＲ8であり、ここで、Ｒ8およびＲ9は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜4アルキルもしくはアリールであるか、またはＲ8およびＲ9は、これらに結合する基と一緒に組み合わせて複素環を形成し；
Ｒ5が、水素もしくはＣ1〜10アルキルであり；
Ａが、必要に応じて置換され、アリール、ヘテロアリール、飽和炭素環式、部分飽和炭素環式、飽和複素環式、部分飽和複素環式もしくはアリールアルキルである、インドロピラン。
【請求項７６】  請求７５に記載の化合物であって、ここで、前記化合物が、必要に応じて置換された４Ｈ−インドロ［４，５−ｂ］ピランである、化合物。
【請求項７７】  請求７６に記載の化合物であって、ここで、Ａが、必要に応じて置換されたフェニルである、化合物。
【請求項７８】  請求７７に記載の化合物であって、ここで、前記化合物が、以下：
２−アミノ−３−シアノ−４−（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−インドロ［４，５−ｂ］ピラン；
２−アミノ−３−シアノ−４−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−インドロ［４，５−ｂ］ピラン；
２−アミノ−３−シアノ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−インドロ［４，５−ｂ］ピラン；
２−アミノ−３−シアノ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−８−メチル−４Ｈ−インドロ［４，５−ｂ］ピラン；
２−アミノ−３−シアノ−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４Ｈ−インドロ［４，５−ｂ］ピラン；
２−アミノ−３−シアノ−４−（３−ニトロフェニル）−４Ｈ−インドロ［４，５−ｂ］ピラン；
２−アミノ−３−シアノ−４−（３−シアノフェニル）−４Ｈ−インドロ［４，５−ｂ］ピラン；
２−アミノ−３−シアノ−４−（３，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−インドロ［４，５−ｂ］ピラン；および
９−アセトアミド−２−アミノ−３−シアノ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−インドロ［４，５−ｂ］ピラン、
からなる群より選択される、化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、医療化学の分野にある。詳細には、本発明は、置換４Ｈクロメンおよびアナログ、およびこれらの化合物が、カスパーゼのアクチベーターおよびアポトーシスのインデューサーであるという発見に関する。本発明はまた、これら化合物の治療的に有効な抗癌剤としての使用に関する。
【０００２】
（背景技術の記載）
生物は、所望されない細胞を、調節された細胞死、プログラム化された細胞死またはアポトーシスとして多様に知られたプロセスにより放出する。このような細胞死は、動物発生、および組織ホメオスタシスおよび加齢の正常な局面として生じる（Ｇｌｕｃｋｓｍａｎｎ、Ａ．、Ｂｉｏｌ．Ｒｅｖ．Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｐｈｉｌｏｓ．Ｓｏｃ．２６：５９−８６（１９５１）；Ｇｌｕｃｋｓｍａｎｎ、Ａ．、Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｄｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｅ  ７６：４１９−４３７（１９６５））；Ｅｌｌｉｓら、Ｄｅｖ．１１２；５９１−６０３（１９９１）；Ｖａｕｘら、Ｃｅｌｌ  ７６：７７７−７７９（１９９４））。アポトーシスは細胞数を調節し、形態形成を促進し、有害またはそうでなければ異常細胞を取り除き、そしてそれらの機能を既に実施した細胞を放出する。さらに、アポトーシスは、低酸素症または虚血（ＰＣＴ公開されたＷＯ９６／２０７２１）のような種々の生理学的ストレスに応答して生じる。
【０００３】
調節された細胞死を経験する細胞によって共有される多くの形態学的変化があり、これには、原形質および核膜小疱形成、細胞収縮（核質および細胞質の凝縮）、細胞小器官再局在化および圧密、クロマチン凝縮およびアポトーシス体の産生（細胞内材料を含む膜で囲われた粒子）が含まれる（Ｏｒｒｅｎｉｕｓ、Ｓ．、Ｊ．Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２３７：５２９−５３６（１９９５））。
【０００４】
アポトーシスは、細胞自殺の内因性機構を通じて達成される（Ｗｙｌｌｉｅ、Ａ．Ｈ．、Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  ｉｎ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ、ＢｏｗｅｎおよびＬｏｃｋｓｈｉｎ、編、ＣｈａｐｍａｎおよびＨａｌｌ（１９８１）、９−３４頁）。細胞は、内部または外部シグナルのいずれかの結果として、その内部にコードされた自殺プログラムを活性化する。この自殺プログラムは、注意深く調節された遺伝子プログラムの活性化により実行される（Ｗｙｌｌｉｅら、Ｉｎｔ．Ｒｅｖ．Ｃｙｔ．６８：２５１（１９８０）；Ｅｌｌｉｓら、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏ．７：６６３（１９９１））。アポトーシス細胞およびアポトーシス体は、通常、溶解前に隣接細胞またはマクロファージにより認識され、および排除される。このクリアランス機構のため、非常に多くの細胞のクリアランスにかかわらず、炎症は誘導されない（Ｏｒｒｅｎｉｕｓ、Ｓ．、Ｊ．Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２３７：５２９−５３６（１９９５）。
【０００５】
一群のプロテアーゼがアポトーシスにおける鍵となるエレメントであることが見出されている（例えば、Ｔｈｏｒｎｂｅｒｒｙ、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ５：Ｒ９７−Ｒ１０３（１９９８）；Ｔｈｏｒｎｂｅｒｒｙ、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｍｅｄ．Ｂｕｌｌ．５３：４７８−４９０（１９９６））。線虫Ｃａｅｎｏｒｈａｂｄｉｔｉｓ  ｅｌｅｇａｎｓにおける遺伝子研究は、アポトーシス細胞死が、少なくとも１４の遺伝子を含み、そのうち２つがプロアポトーシス性（死滅促進性）ｃｅｄ（細胞死異常）遺伝子であるｃｅｄ−３およびｃｅｄ−４であることを示した。ＣＥＤ−３は、インターロイキン１β転換酵素であるシステインプロテアーゼと相同であり、これは、現在、カスパーゼ１と呼ばれている。これらのデータを最終的に哺乳動物に適用し、そしてさらなる広範な調査の際、哺乳動物アポトーシス系は、カスパーゼのカスケード、またはカスパーゼのカスケードのように挙動する系を含むようである。現在、システインプロテアーゼのカスパーゼファミリーは、１４の異なるメンバーを含み、そしてより多くが将来発見されるかも知れない。すべての既知のカスパーゼは、活性酵素を形成する前にアスパルチル残基における切断を必要とするチモーゲンとして合成される。従って、カスパーゼは、カスケードを増幅する様式で、その他のカスバーゼを活性化し得る。
【０００６】
アポトーシスおよびカスパーゼは、癌の発症に重要であると考えられている（Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、Ｈｉｃｋｍａｎ  ａｎｄ  Ｄｉｖｅ、編、Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ（１９９９））。癌細胞は、カスパーゼを含むが、カスパーゼカスケードを活性化する分子機構の部分を欠いていることの増大する証拠がある。これは、癌細胞にそれらの細胞自殺を行う能力を失わせ、そして細胞は不死になり−それらは癌性になる。アポトーシスプロセスの場合、活性化に至る介入の点を表す制御ポイントが存在することが知られている。これらの制御点は、ＣＥＤ−９−ＢＬＣ様およびＣＥＤ−３−ＩＣＥ様遺伝子ファミリー産物を含み、それぞれ、細胞が生存するかまたは死滅するかの決定を調節し、そしてそれ自身細胞死プロセスの一部を行う固有のタンパク質である（Ｓｃｈｍｉｔｔら、Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．７５：３０１−３１４（１９９７））。ＢＣＬ様タンパク質は、ＢＣＬ−ｘＬおよびＢＡＸαを含み、これらは、カスパーゼ活性化上流で機能するようである。ＢＣＬ−ｘＬは、アポトーシスプロテアーゼカスケードの活性化を防ぐようであり、その一方、ＢＡＸαは、アポトーシスプロテアーゼカスケードの活性化を加速する。
【０００７】
化学療法（抗癌）薬物は、休止状態のカスパーゼカスケードを活性化することにより癌細胞が自殺を行う引き金となり得ることが示されている。これは、すべてではないにしても、大部分の既知の抗癌薬物の作用の様式の重要な局面であり得る（Ｌｏｓら、Ｂｌｏｏｄ  ９０：３１１８−３１２９（１９９７）；Ｆｒｉｅｓｅｎら、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２：５７４（１９９６））。現在の抗新生物薬物の作用の機構は、しばしば、細胞周期の特定フェーズにおける攻撃をしばしば含む。簡単に述べれば、この細胞周期は、それを通じて、細胞がそれらの寿命の間に正常に進行するステージをいう。正常には、細胞は、Ｇ0と呼ばれる休止ステージに存在する。複製の間、細胞は、Ｓと称されるＤＮＡ合成が起こるステージに進行する。後に、Ｍと呼ばれるフェーズで、細胞分裂、または有糸分裂が起こる。シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、６−メルカプトプリン、およびメトトレキセートのような抗新生物薬物は、Ｓフェーズ特異的てあり、その一方、ビンクリスチン、ビンブラスチン、およびパクリタキセルのような抗新生物薬物は、Ｍフェーズ特異的である。多くの遅延増殖腫瘍、例えば、結腸癌は、主にＧ0フェーズに存在し、その一方、急速に増殖する正常組織、例えば、骨髄は、主にＳまたはＭフェーズに存在する。従って、６−メルカプトプリンのような薬物は、遅延増殖腫瘍には非効果的でありながら、骨髄毒性を生じ得る。新生物疾患の化学療法のさらなる局面は当業者に公知である（例えば、Ｈａｒｄｍａｎら、編、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第９版、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９６）、１２２５−１２８７頁）。従って、カスパーゼカスケードの活性化の可能性が、そのようにするその正確な機構は現在の時点では明確ではないが存在する。カスパーゼカスケードの不十分な活性、およびその結果のアポトーシス事象が種々のタイプの癌に関与することも等しく明瞭である。カスパーゼカスケードのアクチベーターおよびアポトーシスのインデューサーの開発は、治療的に有効な抗新生物薬剤の開発の高度に所望されるゴールである。さらに、自己免疫疾患および特定の変性疾患もまた、異常細胞の増殖を含むので、これら疾患の治療的処置もまた、適切なカスパーゼカスケードのアクチベーターおよびアポトーシスのインデューサーの投与によるアポトーシスプロセスの増強を含み得る。
【０００８】
ＥＰ５３７９４９は、抗増殖剤として以下の４Ｈ−ナフトイル［１，２−ｂ］ピランの誘導体を含む：
【０００９】
【化８】
2003513967.tif 000008
ここで、各Ｒ1は、独立して、ハロ、トリフルオロメチル、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルチオ、ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-4アルコキシ、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、−ＣＯＯＲ5ここでＲ5は、エステル基、−ＣＯＮＲ6Ｒ7または−ＮＲ6Ｒ7ここでＲ6およびＲ7は各々水素またはＣ1-4アルキルであり；
Ｒ2は、フェニル、ナフチル、またはチオエニル、ピリジル、ベンゾチエニル、キノリニル、ベンゾフラニルまたはベンズイミダゾリルから選択されるヘテロアリールであって、ここでこのフェニル、ナフチルおよびヘテロアリール基は必要に応じて置換されているか、またはＲ2は、必要に応じてＣ1-4アルキルで置換されたフラニルであり；
Ｒ3は、ニトリル、カルボキシ、−ＣＯＯＲ8ここでＲ8はエステル基、−ＣＯＮＲ9Ｒ10ここでＲ9およびＲ10は各々水素またはＣ1-4アルキルまたはＲ11ＳＯ2ここでＲ11はＣ1-4アルキルまたは必要に応じて置換されたフェニルであり；
Ｒ4は、−ＮＲ12Ｒ13、−ＮＨＣＯＲ12、−Ｎ（ＣＯＲ12）2または−Ｎ＝ＣＨＯＣＨ2Ｒ12ここでＲ12およびＲ13は各々水素または必要に応じてカルボキシで置換されたＣ1-4アルキルであるか、またはＲ4は、
【００１０】
【化９】
2003513967.tif 000009
でありここでＸはＣ2-4アルキレン、またはＲ4は、−ＮＨＳＯ2Ｒ14ここでＲ14はＣ1-4アルキルまたは必要に応じて置換されたフェニルであり；そしてｎは０−２である。
【００１１】
ＵＳ５２８１６１９は、糖尿病合併症の治療のための以下のナフトピランを開示する：
【００１２】
【化１０】
2003513967.tif 000010
ここで、Ｒ1は、Ｃ1-4アルコキシ、ＯＨまたはＣＯＯＨであり；
Ｒ2は、必要に応じて置換されたフェニルであり；
Ｒ3は、ニトリルであるか、またはＲ3は、カルボキシまたは−ＣＯＯＲ8ここでＲ2が３−ニトロまたは３−トリフルオロメチルで置換されたフェニルであり、そしてＲ8はエステル基であり；
Ｒ4は、−ＮＲ12Ｒ13、−ＮＨＣＯＲ12、−Ｎ（ＣＯＲ12）2または−Ｎ＝ＣＨＯＣＨ2Ｒ12ここでＲ12およびＲ13は各々水素またはＣ1-4アルキルであり；そしてｎは０−２である。
【００１３】
ＥＰ５９９５１４は、細胞増殖のインヒビターとして以下のピラノキノリン誘導体の調製を記載する：
【００１４】
【化１１】
2003513967.tif 000011
ここで、Ｒ1は、必要に応じて置換されたフェニル、またはチエニル、ピリジル、ベンゾチエニル、キノリニル、ベンゾフラニルまたはベンズイミダゾリルから選択される必要に応じて置換されたヘテロアリールであるか、またはＲ1は、必要に応じてＣ1-4アルキルで置換されたフラニルであり；Ｒ2は、ニトリル、カルボキシ、−ＣＯ2Ｒ4ここでＲ4はエステル基、−ＣＯＮ（Ｒ5）Ｒ6ここでＲ5およびＲ6は独立してＨまたはＣ1-4アルキル、またはＲ7ＳＯ2ここでＲ7はＣ1-4アルキルまたは必要に応じて置換されたフェニルであり；
Ｒ3は、−ＮＲ8Ｒ9、−ＮＨＣＯＲ8、−Ｎ（ＣＯ2Ｒ8）2、−Ｎ＝ＣＨＯＲ8、ここでＲ8およびＲ9は独立してＨまたはＣ1-4アルキル、または−ＮＨＳＯ2Ｒ10ここでＲ10はＣ1-4アルキルまたは必要に応じて置換されたフェニルであるかまたは必要に応じて置換されたフェニルである、または
【００１５】
【化１２】
2003513967.tif 000012
であり、ここでＸはＣ2-4アルキレンである；および
環Ｐは、ベンゾピラン核に融合したピリジンを表す。
【００１６】
ＥＰ６１８２０６は、免疫抑制剤および細胞増殖インヒビターとして以下のナフトピランおよびピラノキノリンの調製を開示する：
【００１７】
【化１３】
2003513967.tif 000013
ここで、Ａ−ＢはＣＨ2ＣＨ2またはＣＨ＝ＣＨであり；
各Ｒ1は、独立に、ハロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-4アルコキシ、窒素含有ヘテロ環、ニトロ、トリフルオロメトキシ、−ＣＯＯＲ5ここでＲ5はエステル基、−ＣＯＲ6、−ＣＯＮＲ6Ｒ7または−ＮＲ6Ｒ7ここでＲ6およびＲ7は各々水素またはＣ1-4アルキルであり；
Ｒ2は、フェニル、ナフチル、またはチオエニル、ピリジル、ベンゾチオエニル、キノリニル、ベンゾフラニルまたはベンズイミダゾリルから選択されるヘテロアリールであり、ここで前記フェニル、ナフチルおよびヘテロアリール基は必要に応じて置換されているか、またはＲ2は、必要に応じてＣ1-4アルキルで置換されたフラニルであり；
Ｒ3は、ニトリル、カルボキシ、−ＣＯＯＲ8ここでＲ8はエステル基、−ＣＰＮＲ9Ｒ10ここでＲ9およびＲ10は各々水素またはＣ1-4アルキル、または−ＳＯ2Ｒ11ここでＲ11はＣ1-4アルキルまたは必要に応じて置換されたフェニル−Ｃ1-4アルキルであり；
Ｒ4は、１−ピロリル、１−イミダゾリルまたは１−ピラゾリル、その各々は必要に応じて１つまたは２つのＣ1-4アルキル、カルボキシル、ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキルまたは−ＣＨＯ基で置換されるか、またはＲ4は、１−（１，２，４−トリアゾリル）、１−（１，３，４−トリアゾリル）または２−（１，２，３−トリアゾリル）、その各々は必要に応じてＣ1-4アルキルまたはＣ１−４過フルオロアルキル基により置換されるか、またはＲ4は、必要に応じてＣ1-4アルキルにより置換された１−テトラゾリルであり；
Ｘは、ピリジンまたはベンゼン環であり；そして
ｎは０−２である。
【００１８】
ＥＰ６１９３１４は、以下の４−フェニル−４Ｈ−ナフト（２，１−ｂ）ピラン誘導体：
【００１９】
【化１４】
2003513967.tif 000014
を開示する。ここで、Ｒ1およびＲ2は、独立して、ハロ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、ヒドロキシ−Ｃ1−Ｃ4アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、−ＣＯＯＲ8ここでＲ8はエステル基、−ＣＯＲ9、−ＣＯＮＲ9Ｒ10ここでＲ9およびＲ10は各々水素またはＣ1−Ｃ4アルキルであり；Ｒ3は、ニトリル、カルボキシまたは−ＣＯ2Ｒ11ここでＲ11はエステル基であり；Ｒ4は−ＮＲ12Ｒ13、−ＮＲ12ＣＯＲ13、−Ｎ（ＣＯＲ12）2または−Ｎ＝ＣＨＯＣＨ2Ｒ12、ここでＲ12およびＲ13は各々水素またはＣ1-4アルキルであるか、またはＲ4は、
【００２０】
【化１５】
2003513967.tif 000015
であって、ここでＸはＣ2−Ｃ4アルキレンであるか、またはＲ4は、必要に応じて置換された１−ピロリルであり；そしてｍおよびｎはそれぞれ独立して０−２である。
【００２１】
これらの化合物は、再狭窄、免疫疾患、およひ糖尿病合併症の処置に有用であるといわれている。
【００２２】
Ｓｍｉｔｈら（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．５：２７８３−２７８８（１９９５））は、一連の２，４−ジ−置換−４Ｈナフトール［１，２−ｂ］ピラン−３−カルボニトリルの抗リウマチ能力を報告している。彼らは、以下の４−（３−ニトロフェニル）−２−（Ｎ−スクシンイミド）−４Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］ピラン−３−カルボニトリルが酸安定性であり、そしてなお生物学的活性を保持することを証明した：
【００２３】
【化１６】
2003513967.tif 000016
Ｂｉｒｃｈら（Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ４５：６４２−６５０（１９９６））は、糖尿病で誘導される血管機能障害のインヒビターであるＬＹ２９０１８１が、ホルボール応答エレメントへの転写因子結合の阻害により、プロテインキナーゼＣで刺激された転写活性化をブロックすることを報告した。
【００２４】
【化１７】
2003513967.tif 000017
Ｐａｎｄａら（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：７６８１−７６８７（１９９７））は、ＬＹ２９０１８１による微小管ダイナミクスの抑制を報告し、これは、その抗増殖作用の可能な機構であり得る。
【００２５】
Ｗｏｏｄら（Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５２：４３７−４４４（１９９７））は、ＬＹ２９０１８１が、直接チューブリン結合により、有糸分裂および微小管機能を阻害したことを報告した。
【００２６】
ＰＣＴ公開特許出願ＷＯ９８２４４２７は、炎症性疾患を処置または予防する抗微小管組成物および方法を開示した。ＬＹ２９０１８１は、抗微小管薬剤として列挙された。
【００２７】
（発明の要旨）
本発明は、式Ｉで表されるような、置換された４Ｈ−クロメンおよびアナログが、カスパーゼカスケードのアクティベーターおよびアポトーシスのインデューサーであるという発見に関する。従って、本発明の１つの局面は、式Ｉの化合物のアポトーシスのインデューサーとしての使用に関する。
【００２８】
本発明の第２の局面は、式Ｉの化合物を、そのような処置を必要とする哺乳動物に投与することにより、新生物形成および癌を処置し、予防し、または改善する方法を提供することである。
【００２９】
本発明の範囲内の多くの化合物は新規化合物である。従って、本発明の第３の局面は、式Ｉの新規化合物を提供することであり、そしてまた新生物形成および癌を処置し、予防し、または改善するためのこれら新規化合物の使用を提供することである。
【００３０】
本発明の第４の局面は、有効量の式Ｉの化合物を、１つ以上の薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤との混合物で含む、アポトーシスの誘導に応答性の障害を処置するために有用な薬学的化合物を提供することである。
【００３１】
本発明の第５の局面は、式Ｉの新規化合物の調製のための方法に関する。
【００３２】
（発明の詳細な説明）
本発明は、式（Ｉ）で表される、置換４Ｈ−クロメンおよびアナログが、強力かつ高度に効率的な、カスパーゼのアクチベーターおよびアポトーシスのインデューサーであるという発見から生じる。従って、式Ｉの化合物は、アポトーシスの誘導に応答性の障害を処置するのに有用である。
【００３３】
詳細には、本発明のこの局面に有用な化合物が、式Ｉ：
【００３４】
【化１８】
2003513967.tif 000018
あるいは、その薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグによって表され、ここで：
Ｘは、Ｏ、ＳもしくはＮＲ6であり、ここで、Ｒ6は、水素、または必要に応じて置換されたアルキルであり；
Ｙは、ＣＮ、ＣＯＲ7、ＣＯ2Ｒ7もしくはＣＯＮＲxＲyであり、ここで、Ｒ7、ＲxおよびＲyが、独立して、水素、Ｃ1〜10アルキル、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環式基、複素環式基、ヘテロアリール基、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキルもしくはアミノアルキルであるか；またはＲxおよびＲyは、それらが結合する窒素と一緒になって複素環を形成し；
Ｚは、ＮＲ8Ｒ9、ＮＨＣＯＲ8、Ｎ（ＣＯＲ8）2、Ｎ（ＣＯＲ8）（ＣＯＲ9）、Ｎ＝ＣＨＯＲ8もしくはＮ＝ＣＨＲ8であり、ここで、Ｒ8およびＲ9は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜4アルキルもしくはアリールであるか、またはＲ8およびＲ9は、これらに結合する基と一緒に組み合わせて複素環を形成し；
Ｒ5が、水素もしくはＣ1〜10アルキルであり；
Ａが、必要に応じて置換され、アリール、ヘテロアリール、飽和炭素環式、部分飽和炭素環式、飽和複素環式、部分飽和複素環式、アリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキルであり；そして
Ｂが、必要に応じて置換される芳香族環もしくは必要に応じて置換される複素環式芳香族環である。
【００３５】
式Ｉの好ましい化合物は、Ａが、フェニル、ナフチル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、チエニル、フリル、ピロリル、２−フェニルエチル、またはシクロヘキシル（これらの任意が必要に応じて置換される）である化合物を含む。
【００３６】
好ましくは、Ｂは、必要に応じて置換され、そしてベンゾ、ナフト、インドロ、キノ、およびイソキノからなる群より選択される。好ましくは、Ｒ5は、水素である。好ましくは、Ｘは、ＯまたはＳである。もっとも好ましくは、Ｘは、Ｏである。好ましくは、Ｚは、ＮＨ2である。好ましくは、Ｙは、ＣＮである。
【００３７】
式Ｉの好ましい構造は、式ＩＩ〜ＩＶによって表される置換４Ｈ−クロメンおよびアナログである。特に、好ましい実施形態は、式ＩＩ：
【００３８】
【化１９】
2003513967.tif 000019
あるいは、その薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグによって表され、ここで：
Ｒ5、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＡは、式Ｉについて先に規定されたとおりであり；そしてＲ1〜Ｒ4が、独立して、水素、ハロ、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環式基、複素環式基、ヘテロアリール基、Ｃ1〜10アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、アシルアミド、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、メチレンジオキシ、カルボニルアミドもしくはアルキルチオールであるか；またはＲ1およびＲ2、もしくはＲ2およびＲ3、もしくはＲ3およびＲ4は、それらが結合する原子と一緒になって、アリール、ヘテロアリール、部分飽和炭素環式基、もしくは部分飽和複素環式基を形成し、ここで、この基は必要に応じて置換される。
【００３９】
Ｒ1およびＲ2、またはＲ2およびＲ3、またはＲ3およびＲ4は、一緒になって、−ＯＣＨ2Ｏ−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ−、−ＣＨ2Ｎ（Ｒ）ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（Ｒ）ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｎ（Ｒ）ＣＨ2ＣＨ2−、−Ｎ（Ｒ）−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−および−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−からなる群より選択される構造を形成し、ここで、Ｒが、水素、Ｃ1〜10アルキル、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環式基、複素環式基、ヘテロアリール基、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアミノアルキルである、式ＩＩの化合物が好ましい。
【００４０】
Ｒ1およびＲ2、またはＲ2およびＲ3、またはＲ3およびＲ4は、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−からなる群より選択される構造を形成する、式ＩＩの化合物もまた好ましい。
【００４１】
式ＩＩの範囲の好ましい化合物は、Ｒ1〜Ｒ4が、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1〜10アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、アミノ、アシルアミド、アシルオキシ、アルコキシ、メチレンジオキシまたはアルキルチオールである、化合物を含む。好ましくは、Ｒ5は、水素であり；Ｘは、Ｏであり；Ｚは、ＮＨ2でありそしてＹはＣＮである。好ましくは、Ａは、必要に応じて置換される、フェニル、ナフチル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、チエニル、フリル、ピロリル、２−フェニルエチル、またはシクロヘキシルである。
【００４２】
別の好ましい実施形態は、式ＩＩＩ：
【００４３】
【化２０】
2003513967.tif 000020
あるいは、その薬学的の受容可能な塩またはプロドラッグによって表され、ここで、Ｒ1〜Ｒ5は、式ＩおよびＩＩに関して先に規定されるとおりであり；そしてＲ10〜Ｒ14が、独立して、水素、ハロ、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環式基、複素環式基、ヘテロアリール基、Ｃ1〜10アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、アシルアミド、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、メチレンジオキシ、カルボニルアミドまたはアルキルチオールであるか；あるいは
Ｒ10およびＲ11、またはＲ11およびＲ12は、それらが結合する原子と一緒になって、アリール、ヘテロアリール、部分飽和炭素環式基、または部分飽和複素環式基を形成し、ここで、この基が必要に応じて置換される。
【００４４】
Ｒ10およびＲ11、またはＲ11およびＲ12が、一緒になって、−ＯＣＨ2Ｏ−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ−、−ＣＨ2Ｎ（Ｒ）ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（Ｒ）ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｎ（Ｒ）ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ（Ｒ）−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−、−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−および−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−からなる群より選択される構造を形成し、ここで、Ｒが、水素、Ｃ1〜10アルキル、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環式基、複素環式基、ヘテロアリール基、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアミノアルキルである、式ＩＩＩの化合物が好ましい。
【００４５】
式ＩＩＩの範囲に入る好ましい化合物は、Ｒ1〜Ｒ4が、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1〜10アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、アミノ、アシルアミド、アシルオキシ、アルコキシ、メチレンジオキシまたはアルキルチオールである、化合物を含む。好ましくは、Ｒ5は、水素である。
【００４６】
別の好ましい実施形態は、式ＩＶ：
【００４７】
【化２１】
2003513967.tif 000021
あるいは、その薬学的の受容可能な塩またはプロドラッグによって表され、ここで、Ｒ3〜Ｒ4は、独立して、水素、ハロ、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環式基、複素環式基、ヘテロアリール基、Ｃ1〜10アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、アシルアミド、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、メチレンジオキシ、カルボニルアミドまたはアルキルチオールであり；
Ｒ5は、水素またはＣ1〜10アルキルであり；
Ｒ10〜Ｒ14は、独立して、水素、ハロ、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環式基、複素環式基、ヘテロアリール基、Ｃ1〜10アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、アシルアミド、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、メチレンジオキシ、カルボニルアミドまたはアルキルチオールであるか；あるいは
Ｒ10およびＲ11、またはＲ11およびＲ12は、それらが結合する原子と一緒になって、アリール、ヘテロアリール、部分飽和炭素環式基、または部分飽和複素環式基を形成し、ここで、この基が必要に応じて置換され；そしてＤが、必要に応じて置換された芳香族環または必要に応じて置換された複素環式芳香族環である。
【００４８】
式ＩＶの範囲に入る好ましい化合物は、Ｒ3〜Ｒ4が水素である化合物を含む。好ましくは、Ｒ5は水素である。好ましい化合物の別の基は、Ｒ10およびＲ14が水素である化合物である。好ましくは、Ｄは、ベンゾ、ピリド、フロ、チエノ、ピロロ、イミダゾロおよびピラゾからなる群より選択される、必要に応じて置換された芳香族環または必要に応じて置換された複素環式芳香族環である。
【００４９】
本発明の方法において用いられ得る例示的な好ましい化合物は、以下を含むがこれに限定されない：
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−メトキシ−４，５−メチレン−ジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（１−ナフチル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（２−ナフチル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−ブロモ−４，６−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アセトアミド−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−ジ（エトキシカルボニル）アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（２−クロロ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジエチルアミノ−４−（３−ピリジル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３，４−ジメチルフェニル）−４Ｈ−クロメン；
３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（４，５−メチレンジオキシフェニル）−２−プロピオンアミド−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３，５−ジメチルフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジエチルアミノ−４−（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−フェニル−４Ｈ−クロメン；
２−ベンジリデンアミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−フェニル−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−シクロヘキシル−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−ニトロフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−ピリジル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−６，７−メチレンジオキシ−４−（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−エチルアミノ−４−（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３，４−ジフルオロメチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３，４−ジフルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（５−ニトロ−２−フリル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（５−ニトロ−２−チエニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−クロロ−６−ニトロフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−フェノキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（２−ピリジル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（２−フェニルエチル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−フルオロ−６−ニトロフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（４−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（２，３−ジフルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２，７−ジアミノ−３−シアノ−４−（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（４−ピリジル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−（４−メトキシフェノキシ）フェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３，５−ジクロロフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−フルオロ−６−トリフルオロメチルフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−キノリル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（２−キノリル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−フェニルメチル−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（４−カルボキシアルデヒドフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（４−ブロモ−３，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−７−アセトアミド−３−シアノ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２，７−ジアミノ−３−シアノ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−４−（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノ［５，６−ｂ］ピラン；
２−アミノ−３−シアノ−４−（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−インドロ［４，５−ｂ］ピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７−エチルアミノ−６−メチル−４−（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２，７−ジアミノ−３−シアノ−８−メチル−４−（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−７−クロロアセトアミド−３−シアノ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−４−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−インドロ［４，５−ｂ］ピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−ブロモフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３，５−ジブロモフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−シアノフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−メチルフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−クロロフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］ピラン；
２−アミノ−３−シアノ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−インドロ［４，５−ｂ］ピラン；
２−アミノ−３−シアノ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−８−メチル−４Ｈ−インドロ［４，５−ｂ］ピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−メトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４Ｈ−インドロ［４，５−ｂ］ピラン；
２−アミノ−３−シアノ−４−（３−ニトロフェニル）−４Ｈ−インドロ［４，５−ｂ］ピラン；
２−アミノ−３−シアノ−４−（３−シアノフェニル）−４Ｈ−インドロ［４，５−ｂ］ピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−４−（３，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−インドロ［４，５−ｂ］ピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−ブロモ−５−メトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−４−（４−ブロモ−３，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］ピラン；
２−アミノ−３−シアノ−４−（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］ピラン；
２−アミノ−３−シアノ−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］ピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（４−クロロメチルフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−クロロメチルフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−ニトロ−４−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−ブロモ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−メトキシ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−トリフルオロメチルチオフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−ジフルオロメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−ヒドロキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−メチルアミノフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−ジメチルアミノフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−ヨード−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］ピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−ヨード−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（４−アセトキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（４−アセトキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］ピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（５−メチル−３−ピリジル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−クロロ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−クロロアセトアミド−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アクリルアミド−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
３−シアノ−７−ジメチルアミノ−２−スクシンイミド−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
３−シアノ−７−ジメチルアミノ−２−フェニルウレイド−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
９−アセトアミド−２−アミノ−３−シアノ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−インドロ［４，５−ｂ］ピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（５−ブロモ−３−ピリジル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（６−メチル−３−ピリジル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（６−メチル−２−ピリジル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（２−ブロモ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−ナフト［２，１−ｂ］ピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−キノ［５，６−ｂ］ピラン；
２−アミノ−３−シアノ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−イソキノ［５，６−ｂ］ピラン；
２−アミノ−３−シアノ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−キノ［８，７−ｂ］ピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７−エトキシ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−４Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］ピラン；
２−アミノ−３−シアノ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−７，８−ジメチル−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４Ｈ−キノ［５，６−ｂ］ピラン；
２−アミノ−３−シアノ−４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−４Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］ピラン；
２−アミノ−６−クロロ−３−シアノ−４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−４Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］ピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７−メトキシ−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−メトキシ−４−（３，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−メトキシ−４−（３−メトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−メトキシ−４−（３−シアノフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−メトキシ−４−（３−クロロフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−メトキシ−４−（３−ニトロフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−メトキシ−４−（３−ブロモフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−メトキシ−４−（５−メチル−３−ピリジル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−メトキシ−４−（５−メトキシ−３−ピリジル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−メトキシ−４−（５−メチルチオ−３−ピリジル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−メトキシ−４−（５−クロロ−３−ピリジル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−メトキシ−４−（５−ブロモ−３−ピリジル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−メチル−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−クロロ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ブロモ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ブロモ−４−（５−メチル−３−ピリジル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−クロロ−４−（５−メチル−３−ピリジル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−エチルアミノ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−エチルアミノ−４−（５−メチル−３−ピリジル）−４Ｈ−クロメン；および、
２−アミノ−３−シアノ−７−ヒドロキシ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン。
【００５０】
本発明はまた、式Ｉ〜ＩＶの範囲内で新規な化合物に関する。
【００５１】
本発明の例示的な好ましい新規化合物は、以下を含むがこれに限定されない：
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（２−ナフチル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アセトアミド−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−ジ（エトキシカルボニル）アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（２−クロロ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（４−メチル３−ニトロフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３，４−ジメチルフェニル）−４Ｈ−クロメン；
３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（４，５−メチレンジオキシフェニル）−２−プロピオンアミド−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３，５−ジメチルフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジエチルアミノ−４−（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−フェニル−４Ｈ−クロメン；
２−ベンジリデンアミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−フェニル−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−シクロヘキシル−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−ニトロフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−ピリジル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−６，７−メチレンジオキシ−４−（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−エチルアミノ−４−（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３，４−ジフルオロメチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３，４−ジフルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（５−ニトロ−２−フリル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（５−ニトロ−２−チエニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−クロロ−６−ニトロフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−フェノキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（２−ピリジル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（２−フェニルエチル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−フルオロ−６−ニトロフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（４−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（２，３−ジフルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２，７−ジアミノ−３−シアノ−４−（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（４−ピリジル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−（４−メトキシフェノキシ）フェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３，５−ジクロロフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−フルオロ−６−トリフルオロメチルフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−キノリル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（２−キノリル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−フェニルメチル−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（４−カルボキシアルデヒドフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（４−ブロモ−３，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−７−アセトアミド−３−シアノ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２，７−ジアミノ−３−シアノ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−４−（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノ［５，６−ｂ］ピラン；
２−アミノ−３−シアノ−４−（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−インドロ［４，５−ｂ］ピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７−エチルアミノ−６−メチル−４−（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２，７−ジアミノ−３−シアノ−８−メチル−４−（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−７−クロロアセトアミド−３−シアノ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−４−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−インドロ［４，５−ｂ］ピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−ブロモフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３，５−ジブロモフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−シアノフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−メチルフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−クロロフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］ピラン；
２−アミノ−３−シアノ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−インドロ［４，５−ｂ］ピラン；
２−アミノ−３−シアノ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−８−メチル−４Ｈ−インドロ［４，５−ｂ］ピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−メトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４Ｈ−インドロ［４，５−ｂ］ピラン；
２−アミノ−３−シアノ−４−（３−ニトロフェニル）−４Ｈ−インドロ［４，５−ｂ］ピラン；
２−アミノ−３−シアノ−４−（３−シアノフェニル）−４Ｈ−インドロ［４，５−ｂ］ピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−４−（３，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−インドロ［４，５−ｂ］ピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−ブロモ−５−メトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−４−（４−ブロモ−３，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］ピラン；
２−アミノ−３−シアノ−４−（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］ピラン；
２−アミノ−３−シアノ−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］ピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（４−クロロメチルフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−クロロメチルフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−ニトロ−４−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−ブロモ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−メトキシ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−トリフルオロメチルチオフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−ジフルオロメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−ヒドロキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−メチルアミノフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−ジメチルアミノフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−ヨード−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］ピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−ヨード−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（４−アセトキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（４−アセトキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］ピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（５−メチル−３−ピリジル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−クロロ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−クロロアセトアミド−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アクリルアミド−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
３−シアノ−７−ジメチルアミノ−２−スクシンイミド−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
３−シアノ−７−ジメチルアミノ−２−フェニルウレイド−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
９−アセトアミド−２−アミノ−３−シアノ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−インドロ［４，５−ｂ］ピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（５−ブロモ−３−ピリジル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（６−メチル−３−ピリジル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（６−メチル−２−ピリジル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（２−ブロモ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−ナフト［２，１−ｂ］ピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−キノ［５，６−ｂ］ピラン；
２−アミノ−３−シアノ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−イソキノ［５，６−ｂ］ピラン；
２−アミノ−３−シアノ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−キノ［８，７−ｂ］ピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７−エトキシ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−４Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］ピラン；
２−アミノ−３−シアノ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−７，８−ジメチル−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４Ｈ−キノ［５，６−ｂ］ピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７−メトキシ−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−メトキシ−４−（３，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−メトキシ−４−（３−メトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−メトキシ−４−（３−シアノフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−メトキシ−４−（３−クロロフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−メトキシ−４−（３−ニトロフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−メトキシ−４−（３−ブロモフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−メトキシ−４−（５−メチル−３−ピリジル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−メトキシ−４−（５−メトキシ−３−ピリジル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−メトキシ−４−（５−メチルチオ−３−ピリジル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−メトキシ−４−（５−クロロ−３−ピリジル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−メトキシ−４−（５−ブロモ−３−ピリジル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−メチル−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−クロロ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ブロモ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−ブロモ−４−（５−メチル−３−ピリジル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−クロロ−４−（５−メチル−３−ピリジル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−エチルアミノ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン；
２−アミノ−３−シアノ−７−エチルアミノ−４−（５−メチル−３−ピリジル）−４Ｈ−クロメン；および、
２−アミノ−３−シアノ−７−ヒドロキシ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン。
【００５２】
有用なアルキル基として、直鎖および分枝鎖のＣ1〜10アルキル基が挙げられ、より好ましくは、Ｃ1〜6アルキル基が挙げられる。代表的なＣ1〜10アルキル基として、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、３−ペンチル基、ヘキシル基およびオクチル基が挙げられ、これらは必要に応じて、置換され得る。
【００５３】
有用なアルコキシ基として、上記のＣ1〜10アルキル基のうちの１つによって置換された酸素が挙げられ、これらは、必要に応じて置換され得る。
【００５４】
有用なアルキルチオ基として、上記のＣ1〜10アルキル基のうちの１つによって置換されたイオウが挙げられ、これらは、必要に応じて置換され得る。このようなアルキルチオ基のスルホキシドおよびスルホンも挙げられる。
【００５５】
有用なアミノ基として、−ＮＨ2、−ＮＨＲ15および−ＮＲ15Ｒ16が挙げられ、ここで、Ｒ15およびＲ16は、Ｃ1〜10アルキル基もしくはシクロアルキル基であるか、またはＲ15およびＲ16は、Ｎと結合してピペリジンのような環構造を形成するか、またはＲ15およびＲ16は、Ｎおよび他の基と結合してピペラジンのような環を形成する。このアルキル基は、必要に応じて置換され得る。
【００５６】
アルキル基の任意の置換基として、１種以上の、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6アシルアミノ、Ｃ1〜Ｃ6アシルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、Ｃ6〜Ｃ10アリール、Ｃ4〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ6〜Ｃ10アリール（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、Ｃ6〜Ｃ10アリール（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、飽和および不飽和の複素環式またはヘテロアリールが挙げられる。アリール基、アラルキル基およびヘテロアリール基の任意の置換基として、１種以上の、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ6〜Ｃ10アリール、Ｃ4〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ6〜Ｃ10アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｃ6〜Ｃ10アリール（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、Ｃ6〜Ｃ10アリール（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル、ニトロ、アミノ、ウレイド、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6アシルアミノ、ヒドロキシ、チオール、Ｃ1〜Ｃ6アシルオキシ、アジド、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシまたはカルボキシが挙げられる。
【００５７】
有用なアリール基として、Ｃ6〜Ｃ14アリールが挙げられ、好ましくは、Ｃ6〜10アリールが挙げられる。代表的なＣ6〜14アリール基として、フェニル基、ナフチル基、フェナントレニル基、アントラセニル基、インデニル基、アズレニル基、ビフェニル基、ビフェニレニル基およびフルオレニル基が挙げられる。
【００５８】
有用なシクロアルキル基は、Ｃ3〜8シクロアルキルである。代表的なシクロアルキル基として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。
【００５９】
有用な飽和または部分飽和の炭素環式基は、上記のようなシクロアルキル基、ならびにシクロペンテニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルのようなシクロアルケニル基である。
【００６０】
有用なハロ基またはハロゲン基として、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。
【００６１】
有用なアリールアルキル基として、上記のＣ6〜Ｃ14アリール基のいずれかによって置換された上記のＣ1〜10アルキル基のいずれかが挙げられる。好ましくは、アリールアルキル基は、ベンジル、フェネチルまたはナフチルメチルである。
【００６２】
有用なハロアルキル基として、１種以上の、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子によって置換されたＣ1〜10アルキル基が挙げられ、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、１，１−ジフルオロエチル基、クロロメチル基、クロロフルオロメチル基およびトリクロロメチル基が挙げられる。
【００６３】
有用なアシルアミノ（アシルアミド）基は、アミノ窒素に結合した任意のＣ1〜6アシル（アルカノイル）（例えば、アセトアミド、クロロアセトアミド、プロピオンアミド、ブタノイルアミド、ペンタノイルアミドおよびヘキサノイルアミド）、ならびにアリール置換Ｃ1〜6アシルアミノ基（例えば、ベンゾイルアミドおよびペンタフルオロ−ベンゾイルアミド）である。
【００６４】
有用なアシルオキシ基は、オキシ（−Ｏ−）基に結合した任意のＣ1〜6アシル（アルカノイル）（例えば、ホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオンオイルオキシ、ブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシおよびヘキサノイルオキシ）である。
【００６５】
有用な飽和または部分飽和の複素環式基として、テトラヒドロフラニル基、ピラニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、キヌクリジニル基、モルホリニル基、イソクロマニル基、クロマニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、テトロノイル基およびテトラモイル基が挙げられる。
【００６６】
有用なヘテロアリール基として、チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、チアントレニル（ｔｈｉａｎｔｈｒｅｎｙｌ）、フリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサンチイニル（ｐｈｅｎｏｘａｎｔｈｉｉｎｙｌ）、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタルジニル、ナフチリジニル、キノザリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリンジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、イソキサゾリル、フラザニル、フェノキサジニル、１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−アミノイソクマリン、ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、１，２−ベンゾイソキサゾル−３−イル、ベンズイミダゾリル、２−オキシインドリルおよび２−オキソベンズイミダゾリルが挙げられる。ヘテロアリール基が環内に窒素原子を含む場合、このような窒素原子は、Ｎ−オキシド（例えば、ピリジルＮ−オキシド、ピラジニルＮ−オキシドおよびピリミジニルＮ−オキシド）の形態であり得る。
【００６７】
本発明の特定の化合物は、光学異性体を含む立体異性体として存在し得る。本発明は、全ての立体異性体およびこのような立体異性体のラセミ混合物の両方ならびに当業者に周知である方法に従って分離され得る個々のエナンチオマーを含む。
【００６８】
薬学的に受容可能な付加塩の例として、無機および有機の酸付加塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩およびシュウ酸塩）；ならびに塩基（例えば、水酸化ナトリウム、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ、トロメタン）およびＮ−メチル−グルカミン）を有する無機および有機の塩基付加塩が挙げられる。
【００６９】
本発明の化合物のプロドラッグの例として、カルボン酸含有化合物の単純なエステル（例えば、当該分野で公知の方法に従って、Ｃ1〜4アルコールとの縮合によって得られるエステル）；ヒドロキシ含有化合物のエステル（例えば、当該分野に公知の方法に従って、Ｃ1〜4カルボン酸、Ｃ3〜6二酸またはそれらの無水物（例えば、コハク酸無水物およびフマル酸無水物）との縮合によって得られるエステル）；アミノ含有化合物のイミン（例えば、当該分野で公知の方法に従って、Ｃ1〜4アルデヒドまたはケトンとの縮合によって得られるイミン）；アミノ含有化合物のカルバメート（例えば、Ｌｅｕら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４２：３６２３−３６２８（１９９９））およびＧｒｅｅｎｗａｌｄら、（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４２：３６５７−３６６７（１９９９））によって記載されるカルバメート）；およびアルコール含有化合物のアセタールおよびケタール（例えば、当該分野で公知の方法に従って、クロロメチルメチルエーテルまたはクロロメチルエチルエーテルとの縮合によって得られるアセタールおよびケタール）が挙げられる。
【００７０】
本発明の化合物は、当業者に公知の方法または本発明の新規の方法を使用して調製され得る。具体的には、式Ｉ−ＩＶを有する本発明の化合物は、スキームＩの例示的な反応によって例示されるように、調製され得る。塩基（例えば、ピペリジンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）の存在下における、フェノールとベンズアルデヒドおよびマロノニトリルとの反応は、置換されたクロメンを生じた。この反応はまた、最初に、ピペラジンのような塩基の存在下で、アルデヒドをマロノニトリルと反応させることによって実施され得、次いで、この中間体は、スキーム２の例示的な反応によって示されるように、フェノールと処理され、環化されて最終生成物を得る。２−アミノ基は、スキーム３の例示的な反応によって示されるように、アシル化によって修飾され得、アミドを得る。
【００７１】
【化２２】
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本発明の重要な局面は、式Ｉ−ＩＶを有する化合物が、カスパーゼのアクチベーターであり、アポトーシスのインデューサ−であるという発見である。従って、これらの化合物は、癌の場合のように非調節細胞増殖および異常細胞の拡散が存在する種々の臨床状態において有用であることが期待される。
【００７２】
本発明の別の重要な局面は、式Ｉ−ＩＶを有する化合物は、強力であり、非常に有効な、胸部および前立腺癌細胞のような薬物耐性癌細胞におけるカスパーゼのアクチベーターおよびアポトーシスのインデューサーであるという発見であり、この局面により、これらの化合物はこれらの薬物耐性癌細胞を殺傷し得る。対照的に、ほとんどの標準的な抗癌剤は、同じ条件下で、薬物耐性癌細胞を殺傷するのに有効ではない。従って、本発明の化合物は、動物における薬物耐性癌の処置に有用であることが期待される。
【００７３】
本発明は、インビボのアポトーシスまたはインビボの腫瘍性疾患を調節するのに有用な治療方法を含み、この方法は、このような処置を必要とする被験体に、カスパーゼカスケードアクチベーターおよびアポトーシスのインデューサーとして機能する、式Ｉ−ＩＶの化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグの有効量を投与する工程を包含する。
【００７４】
本発明はまた、動物に、式Ｉ−ＩＶの化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグの有効量を投与する工程を包含する治療方法を含み、ここで、この治療方法は、癌を処置するのに有用であり、これは、異常細胞の非調節増殖および拡散によって特徴付けられる疾患の群である。このような疾患として、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、急性および慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、乳癌、卵巣癌、肺癌、ウィルムス腫瘍、子宮頚癌、精巣癌、軟部組織肉腫、慢性リンパ性白血病、原発性マクログロブリン血症、膀胱癌、慢性顆粒球性白血病、原発性脳癌、悪性黒色腫、小細胞肺癌、胃癌、結腸癌、悪性膵臓インスリノーマ、悪性カルチノイド癌、悪性黒色腫、絨毛癌、菌状息肉腫、頭部および頚部癌、骨原性肉腫、膵臓癌、急性顆粒球性白血病、ヘアリーセル白血病、神経芽細胞腫、横紋筋肉腫、カポージ肉腫、尿生殖器癌、甲状腺癌、食道癌、悪性高カルシウム血症、頚部過形成、腎細胞癌、子宮内膜癌、真性赤血球増加症、本態性血小板減少症、副腎皮質癌、皮膚癌および前立腺癌が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７５】
治療方法を実施する際に、カスパーゼカスケード媒介生理学的応答が関与している腫瘍性疾患および他の疾患の処置に対して、経口適用、静脈内適用および局所（ｌｏｃａｌ  ａｎｄ  ｔｏｐｉｃａｌ）適用の場合に処方される治療的に有効濃度の化合物を含む組成物の有効量が、これらの障害の１種以上の症状を示す個体に投与される。この量は、これらの障害の１種以上の症状を改善または排除するのに有効である。特定の疾患を処置するための化合物の有効量は、疾患に関連する症状を改善するのに十分な量、またはある様式で軽減するのに十分な量である。このような量は、単回用量として投与され得るか、またはレジメンに従って投与され得、それによってその量は有効である。この量は、疾患を治癒し得るが、代表的には、この疾患を改善するために投与される。代表的には、繰り返し投与が、症状の所望の改善を達成するのに必要とされる。
【００７６】
別の実施形態において、式Ｉ−ＩＶの化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩を含む薬学的組成物は、提供される薬学的に受容可能なビヒクルと組み合わせて、カスパーゼカスケードアクチベータ−およびアポトーシスのインデューサーとして機能する。
【００７７】
本発明の別の実施形態は、式Ｉ−ＩＶの化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを含む、腫瘍を阻害するのに有効な組成物に関し、これは、少なくとも１種の公知の癌化学療法剤、またはその薬剤の薬学的に受容可能な塩と組み合わせて、カスパーゼカスケードアクチベータ−およびアポトーシスのインデューサーとして機能する。組み合わせ療法のために使用され得る公知の抗癌剤の例として、アルキル化剤（例えば、ブスルファン、シスプラチン、マイトマイシンＣ、およびカルボプラチン）；抗有糸分裂剤（例えば、コルヒチン、ビンブラスチン、パクリタキセル、およびドキセタキセル）；ｔｏｐｏＩインヒビター（カンプトセシンおよびトポテカン）；ｔｏｐｏＩＩインヒビター（例えば、ドキソルビシンおよびエトポシド）；ＲＮＡ／ＤＮＡ代謝拮抗物質（例えば、５−アザシチジン、５−フルオロウラシルおよびメトトレキサート）；ＤＮＡ代謝拮抗物質（例えば、５−フルオロ−２’−デオキシ−ウリジン、ａｒａ−Ｃ、ヒドロキシ尿素およびチオグアニン）；抗体（例えば、ＨｅｒｃｅｐｔｉｎおよびＲｉｔｕｘａｎ）が挙げられるが、これらに限定されない。組み合わせ療法のために使用され得る他の公知の抗癌剤として、メルファラン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、ビンクリスチン、ミトグアゾン、エピルビシン、アクラルビシン、ブレオマイシン、ミトザントロン、エリプチニウム、フルダラビン、オクトレオチド、レチン酸、タモキシフェンおよびアラノシンが挙げられる。
【００７８】
本発明の方法を実施する際に、本発明の化合物は、単一の薬学的組成物の一部として少なくとも１種の公知の化学療法剤と一緒に投与され得る。あるいは、本発明の化合物は、少なくとも１種の公知の化学療法剤と間隔をおいて投与され得る。１実施形態において、本発明の化合物および少なくとも１種の公知の癌化学療法剤は、実質的に同時に投与され、すなわち、それらの化合物は、それらの化合物が同時に血中の治療レベルに達する限り、同時にまたは一方が他方の後に、投与される。１つの別の実施形態において、本発明の化合物および少なくとも１種の公知の癌化学療法剤は、それの化合物が血中の治療レベルに達する限り、それらの個別の投与スケジュールに従って投与される。
【００７９】
本発明の別の実施形態は、上記の式Ｉ〜ＩＶの化合物の生体結合体（ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ）を含む、新形成を阻害するのに効果的な組成物に関し、これは、少なくとも１種の公知の治療的に有用な抗体（例えば、ＨｅｒｃｅｐｔｉｎまたはＲｉｔｕｘａｎ）、成長因子（例えば、ＤＧＦ、ＮＧＦ）、サイトカイン（例えば、ＩＬ−２、ＩＬ−４）または細胞表面に結合する任意の分子と生体結合体化して、カスパーゼカスケードアクチベータ−およびアポトーシスのインデューサーとして作用する。これらの抗体およびその他の分子は、式Ｉ〜Ｖの化合物をその標的に送達し、そしてそれらの化合物を抗癌剤として有効にする。これらの生体結合体はまた、治療的に有用な抗体（例えば、ＨｅｒｃｅｐｔｉｎまたはＲｉｔｕｘａｎ）の抗癌効果を増強し得る。
【００８０】
同様に、本発明の別の実施形態は、新形成を阻害するのに有効な組成物に関し、この組成物は、上記の式Ｉ〜ＩＶの化合物またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグを含み、放射線治療と組み合わせてカスパーゼカスケードアクチベータ−およびインデューサーとして作用する。この実施形態において、本発明の化合物は、放射線治療が施されるのと同時に投与されても、異なる時点で投与されてもよい。
【００８１】
本発明のなお別の実施形態は、癌の手術後処置に有効な組成物に関し、この組成物は、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを含み、カスパーゼカスケードアクチベータ−およびアポトーシスのインデューサーとして作用する。本発明はまた、癌を手術により除去し、次いでその動物を本明細書中に記載される薬学的組成物の１つで処置して癌を処置する方法に関する。
【００８２】
広範な免疫機構は、感染因子への曝露の後迅速に機能する。感染の型に依存して、Ｔリンパ球およびＢリンパ球の急速なクローン性増殖が起こり、感染と戦う。感染後のエフェクター細胞の減少は、免疫ホメオスタシスを維持する主要な機構の１つである。反応性細胞のこの欠失は、アポトーシスとして知られる現象により調節されることが示された。自己免疫疾患は、後に非調節細胞死の結果として同定された。特定の自己免疫疾患において、免疫系は、特殊化細胞（例えば、多発性硬化症における稀突起神経膠細胞、真性糖尿病における膵臓のβ細胞、および橋本甲状腺炎における甲状腺細胞（ｔｈｙｒｏｃｙｔｅ））に対してその強力な細胞傷害性エフェクター機構を指向する（Ｏｈｓａｋｏ，Ｓ．およびＥｌｋｏｎ，Ｋ．Ｂ．，Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  Ｄｉｆｆｅｒ，６：１３−２１（１９９９））。リンパ球アポトーシスレセプターＦａｓ／ＡＰＯ−Ｉ／ＣＤ９５をコードする遺伝子の変異は、リンパ球アポトーシス不全および自己免疫リンパ増殖症候群（ＡＬＰＳ）に関連すると報告され、これは、慢性組織学的良性巨脾腫症および全身性リンパ節腫、高γグロブリン血症、ならびにに自己抗体形成により特徴付けられる（Ｉｎｆａｎｔｅ，Ａ．Ｊ．ら、Ｊ．Ｐｅｄｉａｔｒ．１３３：６２９−６３３（１９９８）およびＶａｉｓｈｎａｗ，Ａ．Ｋ．ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ，Ｉｎｖｅｎｓｔ．１０３：３５５−３６３（１９９９））。Ｔ細胞依存性同時刺激性（ｃｏｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｙ）シグナルの存在下で、トランスジェニックマウスのＢ細胞を発生させる際に、Ｂｃｌ−２（抗アポトーシス活性を有するプログラムされた細胞死調節因子のｂｃｌ−２遺伝子ファミリーのメンバー）の過剰発現が、改変されたＢ細胞レパートリーの生成、および病原性自己抗体の産生を生じることが報告された（Ｌｏｐｅｚ−Ｈｏｙｏｓ，Ｍら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．１：４７５−４８３（１９９８））。従って、多くの型の自己免疫疾患が、アポトーシスプロセスの欠損により引き起こされ、そして１つの処置ストラテジーが自己免疫疾患を引き起こしているリンパ球におけるアポトーシスを開始させるということが明らかである。（Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙ，Ｌ．Ａ．およびＳｔｒａｓｓｅｒ，Ａ．，Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｒｅｓ．４８：５−２１（１９９９））。
【００８３】
Ｆａｓ−Ｆａｓリガンド（ＦａｓＬ）相互作用は、免疫ホメオスタシスの維持のために必要であることが公知である。実験的自己免疫性甲状腺炎（ＥＡＴ）（自己反応性Ｔ細胞応答およびＢ細胞応答ならびに顕著な甲状腺のリンパ球浸潤により特徴付けられる）は、ＦａｓＬの治療効果を研究するための良好なモデルである。Ｂａｔｔｅｕｘ，Ｆ．ら（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６２：６０３−６０８（１９９９））は、ＦａｓＬをコードするＤＮＡ発現ベクターの炎症した甲状腺への直接注射により、甲状腺のリンパ球浸潤の発生が阻害され、そして浸潤したＴ細胞死の誘発が観察されたことを報告した。これらの結果は、甲状腺細胞でのＦａｓＬ発現が、病原性自己反応性浸潤Ｔリンパ球の死を誘導することにより、進行中のＥＡＴに対する治療効果を有し得ることを示す。
【００８４】
ビスインドリルマレイミドＶＩＩＩは、ヒト神経膠星状細胞腫１３２１Ｎ１細胞およびＭｏｌｔ−４Ｔ細胞（これらの両方は、ビスインドリルマレイミドＶＩＩＩの非存在下で抗Ｆａｓ抗体に誘導されるアポトーシスに対して抵抗性である）におけるＦａｓ媒介アポトーシスを増強することが公知である。ビスインドリルマレイミドＶＩＩＩによるＦａｓ媒介アポトーシスの増強は、非活性化Ｔ細胞よりも活性化Ｔ細胞に選択的であることが報告され、そしてこれはＦａｓ依存性であった。Ｚｈｏｕ  Ｔら（Ｎａｔ．Ｍｅｄ．５：４２−４８（１９９９））は、自己抗原刺激中のラットへのビスインドリルマレイミドＶＩＩＩの投与が、２つのモデル（実験的アレルギー性脳炎のＬｅｗｉｓラットモデルおよびＬｅｗｉｓアジュバント関節炎モデル）においてＴ細胞媒介自己免疫疾患の症状の発症を防止することを報告した。従って、ビスインドリルマレイミドＶＩＩＩのようなＦａｓ依存性アポトーシスエンハンサーの適用は、有害な細胞のより有効な排除およびＴ細胞媒介自己免疫疾患の阻害に、治療的に有用であり得る。従って、カスパーゼカスケードアクチベータ−およびアポトーシスのインデューサーとして作用する、有効量の、式Ｉ〜ＩＶの化合物またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグは、自己免疫疾患の有効な処置である。
【００８５】
乾癬は、鱗屑を伴う赤色斑により特徴付けられる慢性の皮膚病である。ソラレンおよび紫外線Ａ波（ＰＵＶＡ）は、尋常性乾癬に広く使用されそして有効な処置であり、そしてＣｏｖｅｎら、Ｐｈｏｔｏｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｐｈｏｔｏｉｍｍｕｎｏｌ．Ｐｈｏｔｏｍｅｄ，１５：２２−２７（１９９９）は、ソラレン８−ＭＯＰまたはＴＭＰおよびＵＶＡで処置されたリンパ球が、アポトーシス細胞死に典型的なＤＮＡ変性パターンを示すことを報告した。Ｏｚａｗａら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８９：７１１−７１８（１９９９）は、Ｔ細胞アポトーシスの誘導が、３１２ｎｍのＵＶＢが乾癬皮膚病変を消散する主要な機構であり得ることを報告した。低用量のメトトレキサートを使用して、乾癬を処置し、臨床的に正常な皮膚を回復させ得る。Ｈｅｅｎｅｎら、Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｒｅｓ．２９０：２４０−２４５（１９９８）は、低用量のメトトレキサートが、アポトーシスを誘導し得、そしてこの作用様式が、メトトレキサートでの乾癬の処置の間の上皮過形成の減少を説明し得ることを報告した。従って、カスパーゼカスケードアクチベータ−およびアポトーシスのインデューサーとして作用する、有効量の、式Ｉ−ＩＶの化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグは、乾癬の有効な処置である。
【００８６】
滑膜細胞過形成は、慢性関節リウマチ（ＲＡ）を有する患者の特徴である。ＲＡ滑膜細胞の過剰増殖ならびに滑膜細胞死の欠陥は、滑膜細胞過形成の原因であり得る。Ｗａｋｉｓａｋａら、Ｃｋｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１４：１１９−１２８（１９９８）は、ＲＡ滑膜細胞がＦａｓ／ＦａｓＬ経路によるアポトーシスを介して死滅し得るが、滑膜細胞のアポトーシスは、滑膜内に存在する炎症性サイトカインにより阻害されることを見出し、そして炎症性サイトカインによるアポトーシスの阻害が、滑膜細胞の増加に寄与し得、かつＲＡを有する患者におけるパンヌスの形成および関節の破壊をもたらし得ることを示唆した。従って、カスパーゼカスケードアクチベータ−およびアポトーシスのインデューサーとして作用する、有効量の、式Ｉ−ＩＶの化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグは、慢性関節リウマチの有効な処置である。
【００８７】
アポトーシスが、急性炎症性応答の消散を促進する際に主要な役割を果たすということの説得力のある証拠が蓄積されてきた。好中球は、アポトーシスを受けるように構成的にプログラムされており、従って、その炎症促進性能力を制限し、そしてマクロファージおよび半専門的（ｓｅｍｉ−ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ）食細胞による迅速な特異的かつ非炎症性の認識をもたらす（Ｓａｖｉｌｌ，Ｊ．，Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ．Ｂｉｏｌ５１：３７５−３８０（１９９７））。Ｂｏｉｒｉｖａｎｔら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １１６：５５７：５６５（１９９９）は、クローン病、潰瘍性大腸炎、および他の炎症状態の炎症領域から単離された粘膜固有層のＴ細胞が、ＣＤ２経路誘導アポトーシスを減少させること、および炎症性クローン病組織由来の細胞の研究が、この欠陥は、上昇したＢｃｌ−２レベルを伴うことを示した。従って、カスパーゼカスケードアクチベータ−およびアポトーシスのインデューサーとして作用する、有効量の、式Ｉ−ＩＶの化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグは、炎症および炎症性腸疾患の有効な処置である。
【００８８】
本発明の範囲内の組成物は、本発明の化合物がその意図される目的を達成するために有効な量で含有される全ての組成物を含む。個々の必要性は変化するが、各成分の有効量の最適範囲の決定は、当該分野の技術内である。代表的には、化合物は、哺乳動物（例えば、ヒト）に、１日あたりアポトーシス媒介障害について処置される哺乳動物の体重１ｋｇあたり０．００２５〜５０ｍｇの用量、または等量のその薬学的に受容可能な塩で経口投与され得る。好ましくは、約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇが、このような障害を処置または予防するために経口投与される。筋肉内投与について、用量は、一般的に経口用量の約２分の１である。例えば、適切な筋肉内用量は、約０．００２５〜約２５ｍｇ／ｋｇ、および最も好ましくは、約０．０１〜約５ｍｇ／ｋｇである。公知の癌化学療法剤がまた投与される場合、その意図される目的を達成するために有効な量で投与される。癌に対して有効なこのような公知の癌化学療法剤の量は、当業者に周知である。
【００８９】
単位経口用量は、約０．０１〜約５０ｍｇ、好ましくは約０．１〜約１０ｍｇの本発明の化合物を含み得る。単位用量は、各々が約０．１〜約１０、都合よく約０．２５〜５０ｍｇの化合物またはその溶媒和物を含む１つ以上の錠剤として、毎日１回以上投与され得る。
【００９０】
局所処方物において、この化合物は、キャリア１ｇあたり約０．０１〜１００ｍｇの濃度で存在し得る。
【００９１】
未加工の化学物質として化合物を投与することに加えて、本発明の化合物は、薬学的調製物の一部として投与され得、この調製物は、化合物の調製物中への処理を促進する薬学的に使用され得る賦形剤および補助剤を含む適切な薬学的に受容可能なキャリアを含む。好ましくは、調製物、特に経口投与され得る調製物および好ましい型の投与に使用され得る調製物（例えば、錠剤、糖剤、およびカプセル）、およびまた直腸投与され得る調製物（例えば、坐剤）、ならびに注射または経口投与のために適切な溶液は、約０．０１〜９９パーセント、好ましくは約０．２５〜７５パーセントの活性化合物（単数または複数）を、賦形剤と共に含む。
【００９２】
本発明の化合物の非毒性の薬学的に受容可能な塩もまた本発明の範囲内に含まれる。酸付加塩は、本発明の特定のアポトーシスインデューサーの溶液を、薬学的に受容可能な非毒性酸（例えば、塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸、シュウ酸など）の溶液と混合することにより形成される。塩基性塩は、本発明の特定のアポトーシスインデューサーの溶液を、薬学的に受容可能な非毒性の塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウム、Ｔｒｉｓ、Ｎ−メチル−グルカミンなど）の溶液と混合することにより形成される。
【００９３】
本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物の有益な効果を経験し得る任意の動物に投与され得る。このような動物の中で最も主要なものは哺乳動物（例えば、ヒト）および脊椎動物であるが、本発明はこのように限定されることを意図されない。
【００９４】
本発明の薬学的組成物は、その意図された目的を達成する任意の手段により投与され得る。例えば、投与は、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮、口内、硬膜下腔内、頭蓋内、鼻腔内または局所経路であり得る。あるいは、または同時に、投与は、経口経路であり得る。投与される投薬量は、患者の年齢、健康状態、および体重、存在する場合同時処置の種類、処置の頻度、ならびに所望の効果の性質に依存する。
【００９５】
本発明の薬学的調製物は、それ自体公知である手段、例えば、従来の混合プロセス、顆粒化プロセス、糖剤作製プロセス、溶解プロセスまたは凍結乾燥プロセスにより製造される。従って、経口用途のための薬学的調製物は、活性化合物を固体賦形剤と混合し、所望の場合または必要な場合、適切な補助剤を添加した後、必要に応じて生じた混合物を粉砕し、そして顆粒の混合物を処理して、錠剤または糖剤コアを得ることにより得られ得る。
【００９６】
適切な賦形剤は、特に、糖質（例えば、ラクトースまたはスクロース、マンニトールまたはソルビトール、セルロース調製物）および／またはリン酸カルシウム類（例えば、リン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム）のようなフィラー、ならびに、（例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドンを使用する）デンプンペーストのような結合剤である。所望の場合、崩壊剤が添加され得る（例えば、上述のデンプンおよびまたカルボキシメチル−デンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムのようなその塩）。補助剤は、上記の全ての流動性調節剤および潤滑剤（例えば、シリカ、滑石、ステアリン酸もしくはその塩（例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム）および／またはポリエチレングリコール）である。糖剤コアは、所望の場合胃液に耐性である適切なコーティングを備える。この目的のために、濃糖質溶液（これは、必要に応じてアラビアゴム、滑石、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタンを含み得る）、ラッカー溶液および適切な有機溶媒もしくは溶媒混合物が使用され得る。胃液に耐性のコーティングを生成するために、適切なセルロース調製物（例えば、アセチルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチル（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｍｅｔｈｙｌ）−セルロースフタレート）の溶液が使用される。色素原料または染料が、例えば、活性化合物用量の組合せを同定するため、または特徴付けするために、錠剤または糖剤コーティングに添加され得る。
【００９７】
経口で使用され得る他の薬学的調製物としては、ゼラチンから作製されるプッシュフィット（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ）カプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤（例えば、グリセロールまたはソルビトール）から作製される軟質密閉カプセルが挙げられる。プッシュフィットカプセルは、顆粒の形態で活性化合物を含み得、この顆粒は、ラクトースのようなフィラー、デンプンのような結合剤、および／または滑石もしくはステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、ならびに必要に応じて安定剤と混合され得る。軟質カプセルにおいて、活性化合物は、好ましくは適切な液体（例えば、脂肪油、または流動パラフィン）に溶解されるかまたは懸濁される。さらに、安定剤が添加され得る。
【００９８】
結腸で使用され得る可能な薬学的調製物としては、例えば、坐剤が挙げられる、これは、１つ以上の活性化合物と坐剤基剤との組合せからなる。適切な坐剤基材は、例えば、天然トリグリセリドもしくは合成トリグリセリド、またはパラフィン炭化水素である。さらに、ゼラチン結腸カプセルを使用することも可能であり、これは、活性化合物と基材との組合せからなる。可能な基剤材料としては、例えば、液体トリグリセリド、ポリエチレングリコール、またはパラフィン炭化水素が挙げられる。
【００９９】
非経口投与に適切な処方物としては、水溶性形態の活性化合物（例えば、水溶性塩）の水溶液およびアルカリ性溶液が挙げられる。さらに、適切な油状注射懸濁液のような活性化合物の懸濁液が投与され得る。適切な親油性溶媒またはビヒクルとしては、脂肪油（例えば、ゴマ油）または合成脂肪酸エステル（例えば、オレイン酸エチルまたはトリグリセリド）またはポリエチレングリコール−４００（これらの化合物はＰＥＧ−４００に可溶である）またはｃｒｅｍｏｐｈｏｒ、またはシクロデキストリンが挙げられる。水性注射懸濁液は、懸濁液の粘性を増大させる物質を含み得、これらとしては、例えば、カルボキシメチルセルロース、ソルビトール、および／またはデキストランが挙げられる。必要に応じて、懸濁液はまた安定剤を含み得る。
【０１００】
本発明の１つの局面に従って、本発明の化合物は、局所処方物および非経口処方物で使用され、そして皮膚癌の処置に使用される。
【０１０１】
本発明の局所組成物は、好ましくは油状物、クリーム、ローション、軟膏などとして、適切なキャリアの選択により処方される。適切なキャリアとしては、植物油もしくは鉱油、白色ワセリン（白色軟質パラフィン）、分岐鎖脂肪または油、動物脂肪および高分子量アルコール（Ｃ12より大きい）が挙げられる。好ましいキャリアは、活性成分が可溶であるキャリアである。乳化剤、安定剤、湿潤剤および補助剤、ならびに所望の場合色または芳香を付与する薬剤もまた含まれ得る。さらに、経皮浸透増強剤が、これらの局所処方物で使用され得る。このような増強剤の例は、米国特許第３，９８９，８１６号および同第４，４４４，７６２号に見出される。
【０１０２】
クリームは、好ましくは鉱油、自己乳化蜜蝋および水の混合物から処方され、この混合物中で、扁桃油のような少量の油に溶解した活性成分が混合される。このようなクリームの代表例は、約４０部の水、約２０部の蜜蝋、約４０部の鉱油および約１部の扁桃油を含むクリームである。
【０１０３】
軟膏は、植物油（例えば、扁桃油）中の活性成分の溶液を、温かい軟質パラフィンと混合し、この混合物を冷却することにより処方され得る。このような軟膏の代表例は、約３０重量％の扁桃油および約７０重量％の白色軟質パラフィンを含む軟膏である。
【０１０４】
以下の実施例は、本発明の方法および組成物の例（しかし、限定しない）である。種々の条件およびパラメーターの他の適切な改変および適合が、臨床治療において通常遭遇し、そしてこれれらが本発明の精神および範囲内であることは、当業者に明らかである。
【０１０５】
（実施例）
（実施例１）
（２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメン）
エタノール（２０ｍｌ）中の３−ジメチルアミノフェノール（４８９ｍｇ，３．５６ｍｍｏｌ）、ピペロナール（５３５ｍｇ，３．５６ｍｍｏｌ）およびマロノニトリル（２３３ｍｇ，３．５３ｍｍｏｌ）の混合物に、ピペリジン（０．７０ｍｌ，７．１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温にて２時間攪拌し、そして得られた固体を濾過により収集し、メタノールで洗浄し、そして減圧化で乾燥させて黄色固体（９４０ｍｇ，２．８０ｍｍｏｌ，７９％）として表題の化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：６．８３−６．７７（ｍ，４Ｈ），６．６６−６．６４（ｍ，２Ｈ），６．４７−６．４４（ｍ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｓ，１Ｈ），２．８５（ｓ，６Ｈ）。
【０１０６】
（実施例２）
（２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（２−ナフチル）−４Ｈ−クロメン）
表題の化合物を、実施例１に記載されるように、７３％収率で２−ナフチルアルデヒドから黄褐色固体として調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：７．８９−７．８１（ｍ，３Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．２０（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｓ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），６．４３−６．４０（ｍ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），４．７６（ｓ，１Ｈ），２．８４（ｓ，６Ｈ）。
【０１０７】
（実施例３）
（３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２−プロピオンアミド−４Ｈ−クロメン）
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメン（１０２ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５ｍｌ）に、０℃にてピリジン（０．７ｍｌ）、続いてプロピオニルクロリド（０．３ｍｌ）を添加した。次いで、この混合物を、室温にて４時間攪拌し、１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８０ｍｌ）で希釈し、水、２Ｎ  ＨＣｌ、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧化で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（４：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、黄色固体として表題の化合物（１６ｍｇ，１４％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：６．８５−６．７６（ｍ，４Ｈ），６．５１−６．４８（ｍ，１Ｈ），６．３１（ｍ，１Ｈ），６．００−５．９５（ｍ，２Ｈ），４．８０（ｓ，１Ｈ），２．９５（ｓ，６Ｈ），２．３１（ｑ，Ｊ＝７．５，２Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．５，３Ｈ）。
【０１０８】
（実施例４）
（２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−４Ｈ−クロメン）
表題の化合物を、実施例１に記載されるように６０％収率で４−メチル−３−ニトロベンズアルデヒドから灰色固体として調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．７８（ｄ，Ｊ＝２．１，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝２．１，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝２．１，１Ｈ），６．７５−６．７２（ｍ，１Ｈ），６．４４−６．４０（ｍ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝２．１，１Ｈ），４．７２（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｂｓ，２Ｈ），２．９４（ｓ，６Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ）。
【０１０９】
（実施例５）
（２−アミノ−３−シアノ−７−ジエチルアミノ−４−（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメン）
表題の化合物を、実施例１に記載されるように、５−メトキシピペロナールおよび３−（ジエチルアミノ）フェノールから黄色固体として調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：６．７９−６．７６（ｍ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝１．２，１Ｈ），６．３９−６．３６（ｍ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝２．７，１Ｈ），５．９３−５．９１（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｑ，Ｊ＝７．２，４Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．２，６Ｈ）。
【０１１０】
（実施例６）
（２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（４−カルボキシフェニル）−４Ｈ−クロメン）
表題の化合物を、実施例１に記載されるように、４−カルボキシベンズアルデヒドから褐色固体として調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ），６．８６（ｓ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ），６．４７−６．４３（ｍ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），４．６３（ｓ，１Ｈ），２．８６（ｓ，６Ｈ）。
【０１１１】
（実施例７）
（２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（４−Ｎ−オキシド−ピリジル）−４Ｈ−クロメン）
表題の化合物を、実施例１に記載されるように、４−ピリジンカルボキシアルデヒドから褐色固体として調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．１４（ｄ，Ｊ＝７．２，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．２，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝９．０，１Ｈ），６．４８−６．４４（ｍ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝２．７），４．６９（ｓ，２Ｈ），４．６７（ｓ，１Ｈ），２．９６（ｓ，６Ｈ）。
【０１１２】
（実施例８）
（２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（２−イミダゾリル）−４Ｈ−クロメン）
表題の化合物を、実施例１に記載されるように、イミダゾール−２−カルボキシアルデヒドＮ−オキシドから灰色固体として調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：６．９６（ｓ，１Ｈ），６．８６−６．８４（ｍ，３Ｈ），６．７４（ｓ，ｌＨ），６．４８−６．４４（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），４．７４（ｓ，１Ｈ），２．８５（ｓ，６Ｈ）。
【０１１３】
（実施例９）
（２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−ピリジニル）−４Ｈ−クロメン）
表題の化合物を、実施例１に記載されるように、３−ピリジンカルボキシアルデヒドから褐色固体として調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．４９−８．４７（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．２２（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８：７，１Ｈ），６．４５−６．４１（ｍ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），２．９３（ｓ，６Ｈ）。
【０１１４】
（実施例１０）
（２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン）
表題の化合物を、実施例１に記載されるように、５−ブロモベラトルアルデヒド（ｂｒｏｍｏｖｅｒａｔｒａｌｄｅｈｙｄｅ）からオフホワイトの固体として調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：６．８９（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ），６．４６−６．４３（ｍ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝２．７，１Ｈ），４．５８（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｓ，６Ｈ）。
【０１１５】
（実施例１１）
（２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメン）
表題の化合物を、実施例１に記載されるように、１，４−ベンゾジオキサン−６−カルボキシアルデヒドから灰色固体として調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：６．８３−６．７７（ｍ，２Ｈ），６．７１−６．６７（ｍ，２Ｈ），６．４５−６．４１（ｍ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），４．５４（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｓ，４Ｈ），２．９２（ｓ，６Ｈ）。
【０１１６】
（実施例１２）
（２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン）
表題の化合物を、実施例１に記載されるように、３，４−ジメトキシベンズアルデヒドからオフホワイトの固体として調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：６．８１（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ），６．４５−６．４（ｍ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝３．０，１Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｓ，６Ｈ）。
【０１１７】
（実施例１３）
２−アミノ−３−シアノ−５，７−ジメトキシ−４−（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメン）
表題の化合物を、実施例１に記載されるように、５−メトキシピペロナールおよび３，５−ジメトキシフェノールから黄色固体として調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：６．４３（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），６．２０（ｓ，２Ｈ），５．９２−５．９０（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ）。
【０１１８】
（実施例１４）
（２−アミノ−３−シアノ−４−（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−６，７−メチレンジオキシ−４Ｈ−クロメン）
表題の化合物を、実施例１に記載されるように、５−メトキシピペロナールおよびセサモールから明黄色固体として調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：６．５１（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝１．２，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝０．６，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），５．９５−５．９１（ｍ，４Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）。
【０１１９】
（実施例１５）
（２−アミノ−３−シアノ−６，７−ジメトキシ−４−（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメン）
表題の化合物を、実施例１に記載されるように、５−メトキシピペロナールおよび３，４−ジメトキシフェノールから明黄色固体として調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：６．５４（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ），５．９５−５．９４（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ）。
【０１２０】
（実施例１６）
（２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（２−クロロ−３−キノリル）−４Ｈ−クロメン）
表題の化合物を、実施例１に記載されるように、２−クロロ−３−キノリンカルボキシアルデヒドから黄色固体として調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．７７−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．５０（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９．０，１Ｈ），６．４１−６．３９（ｍ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ），２．９３（ｓ，６Ｈ）。
【０１２１】
（実施例１７）
（２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−４Ｈ−クロメン）
表題の化合物を、実施例１に記載されるように、５−クロロ−２−ニトロベンズアルデヒドから黄色固体として調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：７．９５（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），７．５９−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝２．１，１Ｈ），７．０５（ｓ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），６．５０−６．４６（ｍ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝３．０，１Ｈ），５．１９（ｓ，１Ｈ），２．８９（ｓ，６Ｈ）。
【０１２２】
（実施例１８）
（２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）−４Ｈ−クロメン）
表題の化合物を、実施例１に記載されるように、２−クロロ−５−ニトロベンズアルデヒドから黄色固体として調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．０３−８．００（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝９．６，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），６．４２−６．３９（ｍ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），５．４１（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｓ，６Ｈ）。
【０１２３】
（実施例１９）
（２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメン）
エタノール（２０ｍｌ）中の３−ジメチルアミノフェノール（７６１ｍｇ，５．５ｍｍｏｌ）、５−メトキシピペロナール（１．０ｇ，５．５ｍｍｏｌ）およびマロノニトリル（３６７ｍｇ，５．５ｍｍｏｌ）の混合物に、ピペリジン（１．２ｍｌ，１１．１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温にて一晩攪拌し、そして溶媒をエバポレートした。得られた固体を濾過により収集し、そしてジエチルエーテルで洗浄した。この固体をＤＭＳＯ／水中で再結晶し、明褐色固体として表題の化合物（１．５ｇ，４．１ｍｍｏｌ，７４％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：６．８５（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，２Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），６．４９−６．４５（ｍ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝２．７，１Ｈ），５．９４（ｄ，Ｊ＝６．３，２Ｈ），４．５４（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｓ，６Ｈ）。
【０１２４】
（実施例２０）
（２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン）
表題の化合物を、実施例１９に記載されるように、６−ブロモベラトルアルデヒドから調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：７．１０（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝９．０，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），６．４７−６．４３（ｍ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），５．０３（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｓ，６Ｈ）。
【０１２５】
（実施例２１）
（２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（２−クロロ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメン）
表題の化合物を、実施例１に記載されるように、６−クロロピペロナールから調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：７．０３（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．４８−６．４４（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），５．０４（ｓ，１Ｈ），２．８６（ｓ，６Ｈ）。
【０１２６】
（実施例２２）
（２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（２，４，５−トリメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン）
表題の化合物を、実施例１９に記載されるように、２，４，５−トリメトキシベンズアルデヒドから調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：６．８０（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），６．７１（ｓ，２Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．４４−６．４０（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），４．８８（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝３．９，６Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｓ，６Ｈ）。
【０１２７】
（実施例２３）
（２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（２，３，４−トリメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン）
表題の化合物を、実施例１９に記載されるように、２，３，４−トリメトキシベンズアルデヒドから調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：６．７３−６．７１（ｍ，５４），６．４５−６．４１（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），４．７４（ｓ，１Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝５．１，６Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｓ，６Ｈ）。
【０１２８】
（実施例２４）
（２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン）
表題の化合物を、実施例１に記載されるように、３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒドから７８％の収率で調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：６．９０−６．８４（ｍ，３Ｈ），６．４８−６．４６（ｍ，３Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｓ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｓ，６Ｈ）。
【０１２９】
（実施例２５）
（２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（２，３−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン）
表題の化合物を、実施例１９に記載されるように、２，３−ジメトキシベンズアルデヒドから調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：６．９８（ｔ，Ｊ＝７．２，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），６．７７（ｓ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝７．２，１Ｈ），６．４４−６．４０（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ），４．８６（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｓ，６Ｈ）。
【０１３０】
（実施例２６）
（２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（２，４−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン）
表題の化合物を、実施例１９に記載されるように、２，４−ジメトキシベンズアルデヒドから調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：６．８５（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），６．７１（ｓ，２Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），６．４７−６．４０（ｍ，２Ｈ），６．（ｄ，Ｊ＝２．１，１Ｈ），４．８８（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｓ，６Ｈ）。
【０１３１】
（実施例２７）
（２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４Ｈ−クロメン）
表題の化合物を、実施例１に記載されるように、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアルデヒドから収率５０％で調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：７．３１（ｄ，Ｊ＝８．１，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），６．８２（ｓ，２Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．４７−６．４６（ｍ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝２．１，１Ｈ），４．５５（ｓ，１Ｈ），２．８６（ｓ，６Ｈ），１．２４（ｓ，９Ｈ）。
【０１３２】
（実施例２８）
（２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３，４−ジメチルフェニル）−４Ｈ−クロメン）
表題の化合物を、実施例１に記載されるように、３，４−ジメチルベンズアルデヒドから収率２９％で調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：７．０４（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），６．９０−６．８６（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝３．３，２Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．４５−６．４２（ｍ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝２．７，１Ｈ），４．５０（ｓ，１Ｈ），２．８５（ｓ，６Ｈ），２．１６（ｓ，６Ｈ）。
【０１３３】
（実施例２９）
（２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３，５−ジメチルフェニル）−４Ｈ−クロメン）
表題の化合物を、実施例１９に記載されるように、３，５−ジメチルベンズアルデヒドから調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：６．８２−６．７５（ｍ，６Ｈ），６．４６−６．４２（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），４．５０（ｓ，１Ｈ），２．８６（ｓ，６Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ）。
【０１３４】
（実施例３０）
（２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン）
表題の化合物を、２−フルオロ−５−メトキシ−ベンズアルデヒドから調製した。得られた反応溶液を、カラムクロマトグラフィーにより精製して表題の化合物を明黄色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：７．０７（ｔ，Ｊ＝９．９，１Ｈ），６．９０（ｓ，２Ｈ），６．８４−６．７８（ｍ，２Ｈ），６．７１−６．６８（ｍ，１Ｈ），６．４８−６．４５（ｍ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｓ，６Ｈ）。
【０１３５】
（実施例３１）
（２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−フェニル−４Ｈ−クロメン）
表題の化合物を、実施例１に記載されるように、ベンズアルデヒドから収率７４％で調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：７．３２−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．１４（ｍ，３Ｈ），６．８２（ｓ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），６．４７−６．４３（ｍ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），４．５９（ｓ，１Ｈ），２．８６（ｓ，６Ｈ）。
【０１３６】
（実施例３２）
（２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−４Ｈ−クロメン）
表題の化合物を、実施例３０に記載されるように、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを用いて２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドから調製し、そして収率８４％で淡黄色固体として単離した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：７．６６（ｔ，Ｊ＝７．２，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．２，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．２，１Ｈ），６．９９（ｓ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），６．５０−６．４６（ｍ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），５．０２（ｓ，１Ｈ），２．８８（ｓ，６Ｈ）。
【０１３７】
（実施例３３）
（２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−４Ｈ−クロメン）
表題の化合物を、実施例３２に記載されるように、４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドから収率４％で明黄色固体として調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：７．５９（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），７．５０−７．４４（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｓ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），６．４９−６．４６（ｍ，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝２．１，１Ｈ），４．８３（ｓ，１Ｈ），２．８７（ｓ，６Ｈ）。
【０１３８】
（実施例３４）
（２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン）
表題の化合物を、実施例３２に記載されるように、２，４，５−トリフルオロベンズアルデヒドから収率１４％で淡黄色固体として調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：７．５５−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．２５（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），６．４９−６．４５（ｍ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），４．８７（ｓ，１Ｈ），２．８７（ｓ，６Ｈ）。
【０１３９】
（実施例３５）
（２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン）
表題の化合物を、実施例３２に記載されるように、２，３，４−トリフルオロベンズアルデヒドから収率１４％で白色固体として調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：７．３２−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．０２（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｓ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），６．４９−６．４６（ｍ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），４．９４（ｓ，１Ｈ），２．８７（ｓ，６Ｈ）。
【０１４０】
（実施例３６）
（２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４，Ｈ−クロメン）
表題の化合物を、実施例３２に記載されるように、２−フルオロ−５−ニトロベンズアルデヒドから収率１３％で黄色固体として調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．２３−８．１７（ｍ，１Ｈ），８．１３−８．１０（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝９．９，１Ｈ），７．０４（ｓ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），６．４９−６．４５（ｍ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），５．０７（ｓ，１Ｈ），２．８８（ｓ，６Ｈ）。
【０１４１】
（実施例３７）
（２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−４Ｈ−クロメン）
表題の化合物を、実施例１に記載されるように、４−クロロ−３−ニトロベンズアルデヒドから収率２５％で黄色固体として調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．６５（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝９．１，１Ｈ），７．４２−７．３８（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），６．４５−６．４２（ｍ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｓ，６Ｈ）。
【０１４２】
（実施例３８）
（２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−ニトロフェニル）−４Ｈ−クロメン）
表題の化合物を、実施例１に記載されるように、３−ニトロベンズアルデヒドから収率４６％で黄色固体として調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．１０（ｄ，Ｊ＝７．２，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｓ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），６．４９−６．４６（ｍ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝２．１，１Ｈ），４．８９（ｓ，１Ｈ），２．８７（ｓ，６Ｈ）。
【０１４３】
（実施例３９）
（２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−シクロヘキシル−４Ｈ−クロメン）
表題の化合物を、実施例３０に記載されるように、シクロヘキサンカルボキシアルデヒドから収率３１％で淡黄色固体として調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），６．７２（ｓ，２Ｈ），６．５３−６．４９（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝３．３，１Ｈ），２．８７（ｓ，６Ｈ），２．８２（ｓ，１Ｈ），１．６５−０．８６（ｍ，１０Ｈ）。
【０１４４】
（実施例４０）
（２−アミノ−７−ジメチルアミノ−３−エトキシカルボニル−４−（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシ）フェニル−４Ｈ−クロメン）
表題の化合物を、実施例１に記載されるように、エチルシアノアセテートから収率２５％で黄褐色固体として調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：６．９４（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），６．４５−６．２３（ｍ，６Ｈ），５．８８−５．８６（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝７．０，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｓ，６Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．０，３Ｈ）。
【０１４５】
（実施例４１）
（２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４Ｈ−クロメン）
表題の化合物を、実施例１９に記載されるように、３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドから黄色固体として調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：７．７５（ｔ，Ｊ＝７．６５，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝１１．４，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），７．０２（ｓ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），６．５０−６．４６（ｍ，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），２．８７（ｓ，６Ｈ）。
【０１４６】
（実施例４２）
（２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３，４−ジフルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−４Ｈ−クロメン）
表題の化合物を、実施例１に記載されるように、３，４−ジフルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドから白色固体として収率５０％で調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：７．６５−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝５．１，１Ｈ），７．０５（ｓ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），６．５１−６．４７（ｍ，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝２．７，１Ｈ），４．８６（ｓ，１Ｈ），２．８８（ｓ，６Ｈ）。
【０１４７】
（実施例４３）
（２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−４Ｈ−クロメン）
表題の化合物を、実施例１に記載されるように、２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドから明桃色固体として収率２２％で調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：７．７１−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），２．８７（ｓ，６Ｈ）。
【０１４８】
（実施例４４）
（２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３，４−ジベンジルオキシフェニル）−４Ｈ−クロメン）
表題の化合物を、実施例１に記載されるように、３，４−ジベンジルオキシベンズアルデヒドから白色固体として収率３８％で調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：７．４４−７．３１（ｍ，１０Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝９．０，１Ｈ），６．６９−６．６５（ｍ，１Ｈ），６．４４−６．４０（ｍ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），５．０６−５．０５（ｍ，４Ｈ），４．５２（ｓ，１Ｈ），２．８６（ｓ，６Ｈ）。
【０１４９】
（実施例４５）
（２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−フェノキシフェニル）−４Ｈ−クロメン）
表題の化合物を、実施例３０に記載されるように、３−フェノキシベンズアルデヒドから黄色固体として収率１０％で調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6：７．４１−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），７．１７−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０１−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），６．８６（ｓ，３Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），６．７９−６．７６（ｍ，１Ｈ），６．５０−６．４６（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝２．７，１Ｈ），４．６２（ｓ，１Ｈ），２．８７（ｓ，６Ｈ）。
【０１５０】
（実施例４６）
（２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（４−ｎ−オクチルオキシフェニル）−４Ｈ−クロメン）
表題の化合物を、実施例１に記載されるように、４−ｎ−オクチルオキシベンズアルデヒドから白色固体として収率１４％で調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：７．０５（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），６．７７（ｓ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝９．０，１Ｈ），６．４７−６．４３（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），４．５３（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝６．６，２Ｈ），２．８６（ｓ，６Ｈ），１．７０−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．３８−１．２６（ｍ，１０Ｈ），０．８５４（ｔ，Ｊ＝６．６，３Ｈ）。
【０１５１】
（実施例４７）
（２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（４−ｎ−ドデシルオキシフェニル）−４Ｈ−クロメン）
表題の化合物を、実施例１に記載されるように、４−ｎ−ドデシルオキシベンズアルデヒドから黄色固体として収率６５％で調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：７．０４（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ），６．８５−６．７４（ｍ，５Ｈ），６．４６−６．４３（ｍ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝２．１，１Ｈ），４．５３（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝６．３，２Ｈ），２．８５（ｓ，６Ｈ），１．６７−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｓ，１８Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝３．６，３Ｈ）。
【０１５２】
（実施例４８）
（２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−４Ｈ−クロメン）
表題の化合物を、実施例３０に記載されるように、５−フルオロ−２−ニトロベンズアルデヒドから黄色固体として収率７％で調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．０５−８．００（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．０４（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｓ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），６．５０−６．４６（ｍ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），２．８８（ｓ，６Ｈ）。
【０１５３】
（実施例４９）
（２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（４−（４−フルオロベンジルオキシ）−３−ニトロフェニル）−４Ｈ−クロメン）
表題の化合物を、実施例３０に記載されるように、４−（４−フルオロベンジルオキシ）−３−ニトロ−ベンズアルデヒドから黄色固体として収率３１％で調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：７．６９（ｄ，Ｊ＝２．１，１Ｈ），７．５２−７．３９（ｍ，４Ｈ），７．２７−７．２１（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｓ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝９．０，１Ｈ），６．４９−６．４６（ｍ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），４．７４（ｓ，１Ｈ），２．８７（ｓ，６Ｈ）。
【０１５４】
（実施例５０）
（２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−４Ｈ−クロメン）
表題化合物を、４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドから、実施例１に記載されるように、白色固体として、収率４６％で調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），６．９８（ｓ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），６．４９−６．４６（ｍ，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝２．７，１Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），２．８７（ｓ，６Ｈ）。
【０１５５】
（実施例５１）
（２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（２，３−ジフルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４Ｈ−クロメン）
表題化合物を、２，３−ジフルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドから、実施例１９に記載されるように、茶色固体として、収率９２％で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：７．６０（ｔ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．２，１Ｈ），７．０６（ｓ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），６．５０−６．４６（ｍ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），５．０７（ｓ，１Ｈ），２．８８（ｓ，６Ｈ）。
【０１５６】
（実施例５２）
（２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（２−カルボキシフェニル）−４Ｈ−クロメン）
表題化合物を、２−カルボキシベンズアルデヒドから、実施例１に記載されるように、白色固体として、収率５２％で調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：７．５７（ｄ，Ｊ＝６．９，１Ｈ），７．２１−７．１４  （ｍ，２Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝６．９，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），６．６６（ｓ，２Ｈ），６．４０−６．３６（ｍ，１Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝２．１，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），２．８３（ｓ，６Ｈ）。
【０１５７】
（実施例５３）
（２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−カルボキシフェニル）−４Ｈ−クロメン）
表題化合物を、３−カルボキシベンズアルデヒドから、実施例１に記載されるように、黄色固体として、収率８０％で調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：７．７２−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．２５（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｓ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝９．０，１Ｈ），６．４７−６．４３（ｍ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝２．７，１Ｈ），４．６２（ｓ，１Ｈ），２．８６（ｓ，６Ｈ）。
【０１５８】
（実施例５４）
（２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３，５−ジベンジルオキシフェニル）−４Ｈ−クロメン）
表題化合物を、３，５−ジベンジルオキシベンズアルデヒドから、実施例１に記載されるように、白色固体として、収率５８％で調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：７．４５−７．３２（ｍ，１０Ｈ），６．８３−６．８０（ｍ，３Ｈ）  ６．５４−６．５３（ｍ，１Ｈ），６．４６−６．４１（ｍ，３Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝２．７，１Ｈ），５．０２（ｓ，４Ｈ），４．５２（ｓ，１Ｈ），２．８６（ｓ，６Ｈ）。
【０１５９】
（実施例５５）
（２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−（４−メトキシフェノキシ）フェニル）−４Ｈ−クロメン）  
表題化合物を、３−（４−メトキシフェノキシ）−ベンズアルデヒドから、実施例３０に記載されるように、白色固体として、収率１２％で調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：７．２４（ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），７．０１−６．９３（ｍ，４Ｈ），６．８６−６．７８（ｍ，５Ｈ），６．６８−６．６４（ｍ，１Ｈ），６．５０−６．４６（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），４．５９（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｓ，６Ｈ）。
【０１６０】
（実施例５６）
（２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン）
表題化合物を、３，５−ジメトキシベンズアルデヒドから、実施例１に記載されるように、白色固体として、収率３８％で調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：６．８５（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），６．８１（ｓ，２Ｈ），６．４８−６．４４（ｍ，１Ｈ），６．３６−６．３４（ｍ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝２．１，２Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），４．５２（ｓ，１Ｈ），３．７０（ｓ，６Ｈ），２．８６（ｓ，６Ｈ）。
【０１６１】
（実施例５７）
（２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３，５−ジロロフェニル）−４Ｈ−クロメン）
表題化合物を、３，５−ジクロロベンズアルデヒドから、実施例１９に記載されるように、砂状固体として、収率２４％で調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：７．４７（ｔ，Ｊ＝１．８，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝２．１，２Ｈ），６．９８（ｓ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），６．５１−６．４７（ｍ，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），２．８８（ｓ，６Ｈ）。
【０１６２】
（実施例５８）
（２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−ベンジルオキシフェニル）−４Ｈ−クロメン）
表題化合物を、３−ベンジルオキシベンズアルデヒドから、実施例１に記載されるように、収率７６％で調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：７．４６−７．３３（ｍ，５Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），６．８７−６．７４（ｍ，６Ｈ），６．４６−６．４３（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝２．１，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｓ，１Ｈ），２．８６（ｓ，６Ｈ）。
【０１６３】
（実施例５９）
（２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル）−４Ｈ−クロメン）
表題化合物を、５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドから、実施例１９に記載されるように、茶色固体として、収率２１％で調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：７．８４−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｓ，２Ｈ），６．９８−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝９．０，１Ｈ），６．４９−６．４５（ｍ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），４．９５（ｓ，１Ｈ），２．８８（ｓ，６Ｈ）。
【０１６４】
（実施例６０）
（２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−ドデシルオキシフェニル）−４Ｈ−クロメン）
表題化合物を、３−ドデシルオキシベンズアルデヒドから、実施例１に記載されるように、白色固体として、収率５４％で調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：７．１９（ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），６．８３−６．６９（ｍ，６Ｈ），６．４７−６．４３（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝２．７，１Ｈ），４．５５（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝６．３，２Ｈ），２．８６（ｓ，６Ｈ），１．７０−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．３８−１．２４（ｍ，１８Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝６．６，３Ｈ）。
【０１６５】
（実施例６１）
（２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（４−カルボキシアルデヒドフェニル）−４Ｈ−クロメン）
表題化合物を、テレフタルジカルボキシアルデヒドから、実施例３０に記載されるように、黄色固体として、収率２％で調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：９．９６（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．１，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．８，２Ｈ），６．９３（ｓ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），６．４８−６．４４（ｍ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝２．７，１Ｈ），４．７５（ｓ，１Ｈ），２．８７（ｓ，６Ｈ）。
【０１６６】
（実施例６２）
（２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（２−キノリル）−４Ｈ−クロメン）
表題化合物を、２−キノリンカルボキシアルデヒドから、実施例１に記載されるように、薄桃色固体として、収率３１％で調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．２９（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），６．４４−６．４０（ｍ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），４．８９（ｓ，１Ｈ），２．８６（ｓ，６Ｈ）。
【０１６７】
（実施例６３）
（２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−キノリル）−４Ｈ−クロメン）
表題化合物を、３−キノリンカルボキシアルデヒドから、実施例１に記載されるように、黄色固体として、収率６９％で調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．７１（ｄ，Ｊ＝２．１，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝２．１，１Ｈ），８．０１−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．７６−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），６．９９（ｓ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），６．４８−６．４４（ｍ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），６．４８−６．４４（ｍ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），４，９１（ｓ，１Ｈ），２．８７（ｓ，６Ｈ）。
【０１６８】
（実施例６４）
（２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（フェニルメチル）−４Ｈ−クロメン）
表題化合物を、フェニルアセトアルデヒドから、実施例３０に記載されるように、黄色固体として、収率３０％で調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：７．１５−７．１２（ｍ，３Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），６．８６−６．８３（ｍ，２Ｈ），６．５６（ｓ，２Ｈ），６．５０−６．４７（ｍ，１Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝４．８，１Ｈ），２．９４−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｓ，６Ｈ），２．８０−２．７４（ｍ，１Ｈ）。
（実施例６５）
（３−シアノ−２，７−ジアミノ−４−（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメン）
表題化合物を、３−アミノフェノールおよび５−メトキシピペロナールから、実施例１９に記載されるように、黄−茶色固体として、収率２９％で調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：６．７９（ｓ，２Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝１．２，１Ｈ），６．２９−６．２５（ｍ，２Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），５．９４（ｄ，Ｊ＝５．１，２Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）。
【０１６９】
（実施例６６）
（２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（２−ピリジル）−４Ｈ−クロメン）
表題化合物を、２−ピリジンカルボキシアルデヒドから、実施例１９に記載されるように、赤−茶色固体として、収率３５％で調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．４８−８．４５（ｍ，１Ｈ）  ７．７６−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．２０（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝９．０，１Ｈ），６．４６−６．４２（ｍ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝３．０，１Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ），２．８５（ｓ，６Ｈ）。
【０１７０】
（実施例６７）
（２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（２−フェニルエチル）−４Ｈ−クロメン）
表題化合物を、ヒドロシンナムアルデヒドから、実施例３０に記載されるように、黄色固体として、収率１７％で調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：７．３６−７．０８（ｍ，６Ｈ），６．７５（ｓ，２Ｈ），６．５８−６．５４（ｍ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝６．９，１Ｈ），２．８７（ｓ，６Ｈ），２．３４−２．２４（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．７９（ｍ，２Ｈ）。
【０１７１】
（実施例６８）
（２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（４−メトキシカルボニルフェニル）−４Ｈ−クロメン）
表題化合物を、メチル４−ホルミルベンゾエートから、実施例１に記載されるように、薄桃色固体として、収率７３％で調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：７．９１（ｄ，Ｊ＝８．１，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．１，２Ｈ），６．９３（ｓ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），６．４８−６．４４（ｍ，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｓ，６Ｈ）。
【０１７２】
（実施例６９）
（２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３，４−ジフルオロメチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメン）
表題化合物を、２，２−ジフルオロ−５−ホルミルベンゾジオキソールおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから、実施例１に記載されるように、白色固体として、収率２９％で調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：７．３４（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ），７．０４−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｓ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），６．４８−６．４５（ｍ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ），２．８６（ｓ，６Ｈ）。
【０１７３】
（実施例７０）
（２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（５−ニトロ−２−チエニル）−４Ｈ−クロメン）
表題化合物を、５−ニトロ−２−チオフェン−カルボキシアルデヒドおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから、実施例３０に記載されるように調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．００（ｄ，Ｊ＝５．１，１Ｈ），７．１９（ｓ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝４．２，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），６．５６−６．５３（ｍ，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），５．１１（ｓ，１Ｈ），２．８９（ｓ，６Ｈ）。
【０１７４】
（実施例７１）
（２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（５−ニトロ−２−フリル）−４Ｈ−クロメン）
表題化合物を、５−ニトロ−２−フラルデヒド（ｆｕｒａｌｄｅｈｙｄｅ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから、実施例３０に記載されるように、茶色固体として調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：７．６３（ｄ，Ｊ＝３．６，１Ｈ），７．１５（ｓ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝３．６，１Ｈ），６．５６−６．５３（ｍ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝２．７，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），２．８９（ｓ，６Ｈ）。
【０１７５】
（実施例７２）
（２−アミノ−３−シアノ−７−エチルアミノ−４−（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメン）
表題化合物を、３−エチルアミノフェノールおよび５−メトキシピペロナールから、実施例３０に記載されるように、薄黄色固体として、収率３４％で調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：６．７９（ｓ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝９．０，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），６．３１−６．２８（ｍ，２Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝２．１，１Ｈ），５．９５−５．９３（ｍ，２Ｈ），５．７７−５．７４（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．９９−２．９５（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ）。
【０１７６】
（実施例７３）
（２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（４−ブロモ−３，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン）
表題化合物を、４−ブロモ−３，５−ジメトキシ−ベンズアルデヒドから、実施例１に記載されるように、白色固体として、収率４８％で調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：６．８９−６．８６（ｍ，３Ｈ），６．５７（ｓ，２Ｈ），６．４８−６．４４（ｍ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝２．７，１Ｈ），４．６６（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ），２．８６（ｓ，６Ｈ）。
【０１７７】
（実施例７４）
（２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（４−ピリジニル）−４Ｈ−クロメン）
表題化合物を、４−ピリジン−カルボキサアルデヒドから、実施例１に記載されるように、茶色固体として調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．５４−８．５２（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），６．４５−６．４２（ｍ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝２．７，１Ｈ），４．６４（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｓ，６Ｈ）。
【０１７８】
（実施例７５）
（２−アミノ−３−シアノ−４−（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−５−メチル−ピラゾ［５，４−ｂ］−４Ｈ−ピラン）
エタノール（１０ｍｌ）中の５−メトキシピペロナール（１８０．２  ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、マロノニトリル（６６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間攪拌し、次いで３−メチル−３−ピラゾリン−５−オンを添加した。これを、１時間還流するために加熱し、濃縮し、そして残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１）によって精製して、２０１ｍｇ（６１％）の表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．１（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，２Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），５．９７（ｄ，２Ｈ），４．５４（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ）。
【０１７９】
（実施例７６）
（２−イミノ−３−ベンゾイル−７−ジメチルアミノ−４−（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−クロマン（ｃｈｒｏｍａｎｅ））
エタノール（８ｍｌ）中の５−メトキシピペロナール（１８０．２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ベンゾイルアセトニトリル（６６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間攪拌し、次いで３−ジメチルアミノフェノールをこの溶液に添加した。この溶液を室温で１８時間攪拌し、濃縮し、そして残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１）によって精製して、３０５ｍｇ（６８％）の表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．８０−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．４２（ｍ，３Ｈ），６．８８−６．３０（ｍ，５Ｈ），５．９５−５．９４（ｍ，２Ｈ），４．７３（ｄ），４．４５（ｄ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｄ），３．０５（ｄ，１Ｈ），２．８６（ｓ，６Ｈ）。
【０１８０】
（実施例７７）
（２−アミノ−３−ベンゾイル−７−ジメチルアミノ−４−（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメン）
エタノール（５ｍｌ）中の２−イミノ−３−ベンゾイル−７−ジメチルアミノ−４−（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−クロマン（２６ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１ｍｌ）の溶液を、１２時間還流した。この溶液を、濃縮し、そして残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：５）によって精製して、１８ｍｇ（７２％）の表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．４０−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ），６．５０−６．３４（ｍ，２Ｈ），６．００（ｄ，１Ｈ），５．８５−５．８１（ｍ，２Ｈ），５．７３（ｄ，１Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｓ，６Ｈ）。
【０１８１】
（実施例７８）
（２−イミノ−３−（２，２−ジメチルプロパノイル）−７−ジメチルアミノ−４−（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−クロマン）
エタノール（８ｍｌ）中の５−メトキシピペロナール（１８０．２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、４，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリル（１２５．２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５５．１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３時間攪拌し、次いで、３−ジメチルアミノフェノールを、この溶液に添加した。この溶液を、室温で２４時間攪拌し、濃縮し、そして残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１）によって精製して、１０１ｍｇ（２４％）の表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：６．６４−６．１６（ｍ，５Ｈ），５．９８（ｓ，２Ｈ），４．７０（ｄ）および４．３０（ｄ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｄ）および３．０２（ｑ，１Ｈ），２．９１（ｓ，６Ｈ），１，３０（ｓ，９Ｈ）。
【０１８２】
（実施例７９）
（２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−４Ｈ−クロメン）
表題化合物を、２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドから、実施例３０に記載されるように、橙色固体として、収率５６％で調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：７．７３−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝９．４５，１Ｈ），６．９９（ｓ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），６．４８−６．４５（ｍ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝２．７，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），２．８７（ｓ，６Ｈ）。
【０１８３】
（実施例８０）
（２−アセトアミド−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（メチレンジオキシ）フェニル−４Ｈ−クロメン）
ピリジン（１ｍｌ）中の２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（メチレンジオキシ）フェニル−４Ｈ−クロメン（４３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、無水酢酸（０．２５ｍｌ、２．６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この混合物を、室温で３日間攪拌し、次いで、１：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）で希釈し、水、２Ｎ  ＨＣ１、水、２Ｎ  ＮａＯＨ、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー（３：２  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、表題化合物を黄色固体として得た（４ｍｇ、８％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：６．８４−６．７３（ｍ，４Ｈ），６．５０−６．４  （ｍ，１Ｈ），６．３１（ｍ，１Ｈ），５．９５，５．９４（２ｓ，２Ｈ），４．７９（ｓ，１Ｈ），２．９４（ｓ，６Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）。
【０１８４】
（実施例８１）
（３−シアノ−２−ジ（エトキシカルボニル）アミノ−７−ジメチルアミノ−４−（メチレンジオキシ）フェニル−４Ｈ−クロメン）
塩化メチレン（３ｍｌ）中の２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（メチレンジオキシ）フェニル−４Ｈ−クロメン（５３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（０．０６ｍｌ、０．７４ｍｍｏｌ）、次いでエチルクロロホルメート（０．０４５ｍｌ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、１：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４５ｍｌ）で希釈し、水、２Ｎ  ＨＣＩ、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで希釈し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー（３：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、表題化合物を黄色固体として得た（５ｍｇ、７％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：６．８４−６．６１（ｍ，４Ｈ），６．４９−６．４２（ｍ，１Ｈ），６．３０（ｍ，１Ｈ），５．９３，５．９２（２ｓ，２Ｈ），４．７４（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｍ，４Ｈ），２．９３（ｓ，６Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２，６Ｈ）。  
【０１８５】
（実施例８２）
（２，７−ジアミノ−３−シアノ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン）
表題化合物を、５−ブロモベラトルアルデヒド（ｖｅｒａｔｒａｌｄｅｈｙｄｅ）から、実施例１９に記載される手順と類似の手順によって、白色固体として、収率３７％で調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：６．９２（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ），６．８５（ｓ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ），６．３１−６．２７（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝２．１，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝０．６，３Ｈ）。
【０１８６】
（実施例８３）
（２−アミノ−７−クロロアセトアミド−３−シアノ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン）
ジクロロメタン（２ｍｌ）中の２，７−ジアミノ−３−シアノ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン（５０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエタンアミン（０．０４３ｍｌ、０．２４７ｍｍｏｌ）を添加した。このフラスコを、氷水中で冷却し、そしてジクロロメタン（１ｍｌ）中の塩化クロロアセチル（１４ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この反応混合物を、３時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、次いで、水、ブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてエバポレートした。得られた固体を、少量のジクロロメタンで洗浄して、表題化合物を白色固体として、収率２４％で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１０．４５（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．１４−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，２Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝０．９，１Ｈ），４．７４（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）。
【０１８７】
（実施例８４）
（２−アミノ−３−シアノ−７−フェニルアミノ−４−（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメン）
表題化合物を、５−メトキシピペロナールおよび３−ヒドロキシジフェニルアミンから、実施例３０に記載される手順と類似の手順によって、黄色固体として調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．３１（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝１０．５，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．８，２Ｈ），６．９１−６．８８（ｍ，４Ｈ），６．７７−６．７３（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝２．７，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝４．５，２Ｈ），４．５７（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）。
【０１８８】
（実施例８５）
（２−アミノ−３−シアノ−７−エチルアミノ−６−メチル−４−（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメン）
表題化合物を、５−メトキシピペロナールおよび３−エチルアミノ−ｐ−クレゾールから、実施例３０に記載される手順と類似の手順によって、明るい黄色固体として、収率２１％で調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：６．７５（ｓ，２Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝１．２，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝．２，１Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），５．９４（ｄ，Ｊ＝５．１，２Ｈ），４．９４（ｔ，Ｊ＝５．１，１Ｈ），４．４６（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．０７−３．０１（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），１．１７０（ｔ，Ｊ＝６．９，３Ｈ）。
【０１８９】
（実施例８６）
（３−シアノ−２，７−ジアミノ−８−メチル−４−（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメン）
表題化合物を、５−メトキシピペロナールおよび３−アミノ−ｏ−クレゾールから、実施例３０に記載される手順と類似の手順によって、黄色固体として、収率１８％で調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：６．８０（ｓ，２Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），５．９３（ｄ，Ｊ＝４．８，２Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ）。
【０１９０】
（実施例８７）
（２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−ブロモフェニル）−４Ｈ−クロメン）
表題化合物を、３−ブロモベンズアルデヒドから、実施例３０に記載される手順と類似の手順によって、黄色固体として、収率６２％で調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：７．４３−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝１．８，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝１０．２，１Ｈ），７．２０−７．１７（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｓ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），６．４９−６．４５（ｍ，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝．７，１Ｈ），４．６６（ｓ，１Ｈ），２．８７（ｓ，６Ｈ）。
【０１９１】
（実施例８８）
（２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−エチル−４Ｈ−クロメン）
表題化合物を、ピロピオンアルデヒドから、実施例３０に記載される手順と類似の手順によって、粘着性の黄色固体として、収率５％で調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：７．０２（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），６．６７（ｓ，２Ｈ），６．５５−６．５１（ｍ，１Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝４．５，１Ｈ），２．８７（ｓ，６Ｈ），１．６３−１．５７（ｍ，２Ｈ），０．６６（ｔ，Ｊ＝７．５，３Ｈ）。
【０１９２】
（実施例８９）
（２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３，５−ジブロモフェニル）−４Ｈ−クロメン）
表題化合物を、３，５−ジブロモベンズアルデヒドから、実施例１９に記載される手順と類似の手順によって、黄色固体として、収率９％で調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：７．７０（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１．２，２Ｈ），７．００（ｓ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），６．５１−６．４７（ｍ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝２．７，１Ｈ），４．７１（ｓ，１Ｈ），２．８８（ｓ，６Ｈ）。
【０１９３】
（実施例９０）
（２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−シアノフェニル）−４Ｈ−クロメン）
表題化合物を、３−シアノベンズアルデヒドから、実施例３０に記載される手順と類似の手順によって、黄色固体として、収率２５％で調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：７．７０（ｄ，Ｊ＝．５，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．５０（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｓ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），６．４９−６．４５（ｍ，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），４．７５（ｓ，１Ｈ），２．８７（ｓ，６Ｈ）。
【０１９４】
（実施例９１）
（２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−メトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン）
表題化合物を、ｍ−アニサルデヒド（ｍ−ａｎｉｓａｌｄｅｈｙｄｅ）から、実施例３０に記載される手順と類似の手順によって、黄色固体として、収率１９％で調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．１９（ｔ，Ｊ＝０．６，１Ｈ），６．８２−６．７２（ｍ，４Ｈ），６．４４−６．４０（ｍ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝２．７，１Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｓ，６Ｈ）。
【０１９５】
（実施例９２）
（２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−クロロフェニル）−４Ｈ−クロメン）
表題化合物を、３−クロロベンズアルデヒドから、実施例３０に記載される手順と類似の手順によって、黄色固体として、収率３３％で調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：７．３５（ｔ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），７．２９−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝１．８，１Ｈ），７．１６−７．１３（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｓ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），６．４９−６．４５（ｍ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝２．７，１Ｈ），４．６６（ｓ，１Ｈ），２．８７（ｓ，６Ｈ）。
【０１９６】
（実施例９３）
（２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−メチルフェニル）−４Ｈ−クロメン）
表題化合物を、ｍ−トルアルデヒドから、実施例１に記載される手順と類似の手順によって、白色固体として、収率２４％で調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：７．１８（ｔ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．２，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝２．１，２Ｈ），６．８０（ｓ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），６．４６−６．４３（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），４．５４（ｓ，１Ｈ），２．８６（ｓ，６Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）。
【０１９７】
（実施例９４）
（２−アミノ−３−シアノ−４−（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−インドロ［４，５−ｂ］ピラン）  
表題化合物を、５−メトキシピペロナールおよび４−ヒドロキシインドールから、実施例３０に記載される手順と類似の手順によって、明るい黄色固体として調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．３４（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝２．７，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝１．２，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝５．７，２Ｈ），４．７４（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）。
【０１９８】
（実施例９５）
（２−アミノ−３−シアノ−４−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−インドロ［４，５−ｂ］ピラン）
表題化合物を、６−ブロモベラトルアルデヒドおよび４−ヒドロキシインドールから、実施例３０に記載される手順と類似の手順によって、黄色固体として、収率３８％で調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１１．３１（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝２．７，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝９．６，１Ｈ），６．９４（ｓ，２Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ）。
（実施例９６）
（２−アミノ−３−シアノ−４−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−８−メチル−４Ｈ−インドロ［４，５ｂ］ピラン）
表題化合物を、６−ブロモベラトルアルデヒドおよび４−ヒドロキシ−２−メチルインドールから実施例１に記載される手順と同一の手順によって調製した（収率５３％の黄色の固体）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１１．１３（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），６．９０（ｓ，２Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），５．２０（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）。
（実施例９７）
（２−アミノ−３−シアノ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−インドロ［４，５−ｂ］ピラン）
表題化合物を、５−ブロモベラトルアルデヒドおよび４−ヒドロキシインドールから実施例１９に記載される手順と同一の手順によって調製した（収率１０％の淡黄色の固体）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１１．３３（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），７．００（ｓ，２Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），４．８０（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ）。
（実施例９８）
（２−アミノ−３−シアノ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−８−メチル−４Ｈ−インドロ［４，５−ｂ］ピラン）
表題化合物を、５−ブロモベラトルアルデヒドおよび４−ヒドロキシ−２−メチルインドールから実施例１に記載される手順と同一の手順によって調製した（収率４８％の白色の固体）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１１．１５（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），４．７７（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）。
（実施例９９）
（２−アミノ−３−シアノ−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４Ｈ−インドロ［４，５−ｂ］ピラン）
表題化合物を３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒドおよび４−ヒドロキシインドールから実施例１に記載される手順と同一の手順によって調製した（収率４３％の白色の固体）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１１．２９（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝２．７，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝９．０，１Ｈ），６．９０（ｓ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），６．５２（ｓ，２Ｈ），６．４６−６．４５（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），３．７０（ｓ，６Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ）。
（実施例１００）
（２−アミノ−３−シアノ−４−（３−ニトロフェニル）−４Ｈ−インドロ［４，５−ｂ］ピラン）
表題化合物を３−ニトロベンズアルデヒドおよび４−ヒドロキシインドールから実施例３０に記載される手順と同一の手順によって調製した（収率１７％の黄色の固体）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．３０（ｓ，１Ｈ），８．１２−８．０８（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｔ，Ｊ＝２．１，１Ｈ），７．６４−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２．７，１Ｈ），７．１３−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．６９−６．６６（ｍ，２Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ）。
（実施例１０１）
（２−アミノ−３−シアノ−４−（３，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−インドロ［４，５−ｂ］ピラン）
表題化合物を３，５−ジメトキシベンズアルデヒドおよび４−ヒドロキシインドールから実施例３０に記載される手順と同一の手順によって調製した（収率１７％の黄色の固体）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１１．３０（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝２．７，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），６．９１（ｓ，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｓ，３Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｓ，６Ｈ）。
（実施例１０２）
（２−アミノ−３−シアノ−４−（３−シアノフェニル）−４Ｈ−インドロ［４，５−ｂ］ピラン）
表題化合物を３−シアノベンズアルデヒドおよび４−ヒドロキシインドールから実施例３０に記載される手順と同一の手順によって調製した（収率３３％の淡黄色の固体）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１１．３４（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝３．９，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），７．０４（ｓ，２Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），４．９３（ｓ，１Ｈ）。
（実施例１０３）
（２−アミノ−３−シアノ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］ピラン）
表題化合物を５−ブロモベラトルアルデヒドおよび１−ナフトールから実施例１に記載される手順と同一の手順によって調製した（収率２０％の白色の固体）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．２３（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ），７．６７−７．５９（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｓ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ），４．９３（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）。
（実施例１０４）
（２−アミノ−３−シアノ−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］ピラン）
表題化合物を３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒドおよび１−ナフトールから実施例１９に記載される手順と同一の手順によって調製した（収率８％の白色の固体）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．２３（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），７．６６−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），７．１５（ｓ，２Ｈ），６．５８（ｓ，２Ｈ），４．８７（ｓ，１Ｈ），３．７１（ｓ，６Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ）。
（実施例１０５）
（２−アミノ−３−シアノ−４−（４−ブロモ−３，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］ピラン）
表題化合物を４−ブロモ−３，５−ジメトキシ−ベンズアルデヒドおよび１
−ナフトールから実施例１に記載される手順と同一の手順によって調製した（収率３２％の白色の固体）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．２４（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），７．６７−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｓ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），６．６７（ｓ，２Ｈ），４．９７（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ）。
（実施例１０６）
（２−アミノ−３−シアノ−４−（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］ピラン）
表題化合物を５−メトキシピペロナールおよび１−ナフトールから実施例３０に記載される手順と同一の手順によって調製した（白色の固体）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．２２（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ），７．６６−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），７．１５（ｓ，２Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），５．９４（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）。
（実施例１０７）
（２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン）
表題化合物を３，５−ジフルオロベンズアルデヒドから実施例１９に記載される手順と同一の手順によって調製した（収率２１％の淡黄色の固体）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：７．１２−７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｓ，２Ｈ），６．９０−６．８３（ｍ，３Ｈ），６．５０−６．４６（ｍ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝２．７，１Ｈ），４．７２（ｓ，１Ｈ），２．８７（ｓ，６Ｈ）。
（実施例１０８）
（２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４Ｈ−クロメン）
表題化合物を３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドから実施例１９に記載される手順と同一の手順によって調製した（収率１３％の白色の固体）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，２Ｈ），７．０６（ｓ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），６．５１−６．４８（ｍ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝２．１，１Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ），２．８８（ｓ，６Ｈ）。
（実施例１０９）
（２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−ブロモ−５−メトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン）
表題化合物を３−ブロモ−５−メトキシ−ベンズアルデヒドから実施例１に記載される手順と同一の手順によって調製した（収率５０％の白色の固体）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：６．９９（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．４９−６−４６（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｓ，６Ｈ）。
（実施例１１０）
（２−アミノ−３−シアノ−４−（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−６，７，８，９，１０，ｌｌ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノ［５，６−ｂ］ピラン）
表題化合物を８−ヒドロキシジュロリジン（ｊｕｌｏｌｉｄｉｎｅ）および５−メトキシピペロナールから実施例１９に記載される手順と同一の手順によって調製した（黄色の固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）：６．４３（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），５．９３−５．９１（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．１１−３．０６（ｍ，４Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝６．６，２Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝６．６，２Ｈ），２．０１−１．８６（ｍ，４Ｈ）。
（実施例１１１）
（２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（４−クロロメチルフェニル）−４Ｈ−クロメン）
表題化合物を４−クロロメチルベンズアルデヒドから実施例３０に記載される手順と同一の手順によって調製した（黄色の固体）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：７．３６（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），６．８４（ｓ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），６．４７−６．４３（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝２．７，１Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），４．６２（ｓ，１Ｈ），２．８６（ｓ，６Ｈ）。
（実施例１１２）
（２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−クロロメチルフェニル）−４Ｈ−クロメン）
表題化合物を３−クロロメチルベンズアルデヒドから実施例３０に記載される手順と同一の手順によって調製した（黄色の固体）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：７．３１（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝６．９，１Ｈ），６．８５（ｓ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），６．４７−６．４４（ｍ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｓ，１Ｈ），２．８６（ｓ，６Ｈ）。
（実施例１１３）
（２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン）
表題化合物を２−フルオロ−５−ホルミルベンゾニトリルから実施例３０に記載される手順と同一の手順によって調製した（黄色の固体）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：７．７８−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝９．０，１Ｈ），６．９３（ｓ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝９．０，１Ｈ），６．４９−６．４５（ｍ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝２．７，１Ｈ），４．７７（ｓ，１Ｈ），２．８７（ｓ，６Ｈ）。
（実施例１１４）
（２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−ニトロ−４−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン）
表題化合物を３−ニトロ−４−フルオロベンズアルデヒドから実施例３０に記載される手順と同一の手順によって調製した（黄色の固体）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：７．９７−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１１．４，１Ｈ），７．００（ｓ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），６．５０−６．４６（ｍ，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），４．８６（ｓ，１Ｈ），２．８７（ｓ，６Ｈ）。
（実施例１１５）
（２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−ブロモ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメン）
表題化合物を５−ブロモピペラナールから実施例１に記載される手順と同一の手順によって調製した（薄茶色の固体）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：６．８７（ｓ，２Ｈ），６．８４−６．８０（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝１．２，１Ｈ），６．５０−６．４６（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝６．９，２Ｈ），４．５８（ｓ，１Ｈ），２．８７（ｓ，６Ｈ）。
（実施例１１６）
（２−アミノ−３−シアノ−７−メトキシ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン）
表題化合物を３−メトキシフェノールおよび５−ブロモベラトルアルデヒドから実施例３０に記載される手順と同一の手順によって調製した（黄色の固体）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：７．０２（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），７．００（ｓ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ），６．７１−６．６８（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），４．７１（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝０．６，３Ｈ）。
（実施例１１７）
（２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−トリフルオロメチルチオフェニル）−４Ｈ−クロメン）
表題化合物を３−トリフルオロメチルチオ−ベンズアルデヒドから実施例３０に記載される手順と同一の手順によって調製した（黄色の固体）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：７．５８−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），６．９２（ｓ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝９．０，１Ｈ），６．４９−６．４５（ｍ，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），４．７５（ｓ，１Ｈ），２．８７（ｓ，６Ｈ）。
（実施例１１８）
（２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン）
表題化合物を３−フルオロベンズアルデヒドから実施例３０に記載される手順と同一の手順によって調製した（白色の固体）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：７．３９−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．０６−６．９５（ｍ，３Ｈ），６．８９（ｓ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），６．４８−６．４５（ｍ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝２．１，１Ｈ），４．６６（ｓ，１Ｈ），２．８６（ｓ，６Ｈ）。
（実施例１１９）
（２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−ジフルオロメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン）
表題化合物を３−（ジフルオロメトキシ）−ベンズアルデヒドから実施例３０に記載される手順と同一の手順によって調製した（白色の固体）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：７．３６（ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），７．０５−６．９１（ｍ，３Ｈ），６．８８（ｓ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝９．０，１Ｈ），６．８４−６．４５（ｍ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），４．６６（ｓ，１Ｈ），２．８６（ｓ，６Ｈ）。
（実施例１２０）
（２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−ヒドロキシフェニル）−４Ｈ−クロメン）
表題化合物を３−アセトキシベンズアルデヒドから実施例３０に記載される手順と同一の手順によって調製した（白色の固体）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：９．３１（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），６．７９（ｔ，Ｊ＝４．５，１Ｈ），６．６４−６．５５（ｍ，２Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），６．４８−６．４４（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），４．４８（ｓ，１Ｈ），２．８６（ｓ，６Ｈ）。
（実施例１２１）
（２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン）
表題化合物を３−（トリフルオロメトキシ）−ベンズアルデヒドから実施例３０に記載される手順と同一の手順によって調製した（黄色の固体）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：７．４５（ｔ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），７．２１−７．１５（ｍ，３Ｈ），６．９２（ｓ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），６．４９−６．４６（ｍ，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝２．７，１Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），２．８７（ｓ，６Ｈ）。
【０１９９】
（実施例１２２）
（２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−メチルアミノフェニル）−４Ｈ−クロメン）
表題化合物を３−メチルアミノベンズアルデヒドから実施例３０に記載される手順と同一の手順によって調製した（黄色の固体）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：６．９９（ｔ，Ｊ＝８．１，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），６．７４（ｓ，２Ｈ），６．４７−６．４３（ｍ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝７．２，２Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），５．６４−５．５９（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｓ，１Ｈ），２．８５（ｓ，６Ｈ），２．６２（ｄ，Ｊ＝５．１，３Ｈ）。
【０２００】
（実施例１２３）
（２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−ジメチルアミノフェニル）−４Ｈ−クロメン）
表題化合物を３−ジメチルアミノベンズアルデヒドから実施例３０に記載される手順と同一の手順によって調製した（黄色の固体）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：７．０７（ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），６．７６（ｓ，２Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．５５−６．５２（ｍ，１Ｈ），６．４６−６．４３（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），４．４９（ｓ，１Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝３．９，１２Ｈ）。
【０２０１】
（実施例１２４）
（２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−ヨード−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］ピラン）
表題化合物を３−ヨード−４，５−ジメトキシ−ベンズアルデヒドから実施例３０に記載される手順と同一の手順によって調製した（白色の固体）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．２４（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），７．６７−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｓ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝１．２，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），４．９０（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ）。
【０２０２】
（実施例１２５）
（２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−ヨード−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン）
表題化合物を３−ヨード−４，５−ジメトキシベンズアルデヒドから実施例１に記載される手順と同一の手順によって調製した（白色の固体）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：７．０２（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），６．４９−６．４６（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），４．５９（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｓ，６Ｈ）。
【０２０３】
（実施例１２６）
（２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（４−アセトキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン）
表題化合物を４−アセトキシ−３，５−ジメトキシ−ベンズアルデヒドから実施例３０に記載される手順と同一の手順によって調製した（黄色の固体）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：６．９２（ｄ，Ｊ＝９．０，１Ｈ），６．８６（ｓ，２Ｈ），６．５６（ｓ，２Ｈ），６．５０−６．４６（ｍ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），４．６３（ｓ，１Ｈ），３．７０（ｓ，６Ｈ），２．８７（ｓ，６Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）。
【０２０４】
（実施例１２７）
（２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（４−アセトキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］ピラン）
表題化合物を４−アセトキシ−３，５−ジメトキシ−ベンズアルデヒドから実施例１に記載される手順と同一の手順によって調製した（白色の固体）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．２４（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），７．６６−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），７．２０（ｓ，２Ｈ），６．６６（ｓ，２Ｈ），４．９４（ｓ，１Ｈ），３．７０（ｓ，６Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）。
【０２０５】
（実施例１２８）
（２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（５−メチル−３−ピリジル）−４Ｈ−クロメン）
（工程１．５−メチル−３−ピリジンメタノール）
メチル５−メチル−３−ピリジンカルボキシレート（０．９５ｇ，６．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＬｉＡｌＨ4（３００ｍｇ，７．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を室温で２時間攪拌し、水でクエンチし、そして１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で抽出した。この有機相を水およびブラインで洗浄し．Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして減圧下で濃縮し、表題化合物を油状物として得た（４００ｍｇ，３．２ｍｍｏｌ，５１％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）：８．４０（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。
【０２０６】
（工程２．５−メチル−３−ピリジンカルボキシアルデヒド）
５−メチル−３−ピリジンメタノール（１０６ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）と活性ＭｎＯ2（３７６ｍｇ）との塩化メチレン（１０ｍＬ）混合物を、室温で一晩攪拌した。ＭｎＯ2の黒色固体を、濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮して油状物として表題化合物を得た（１００ｍｇ，８５％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）：１０．１０（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）。
【０２０７】
（工程３．２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（５−メチル−３−ピリジル）−４Ｈ−クロメン）
表題化合物を５−メチル−３−ピリジンカルボキシアルデヒドから実施例１に記載される手順と同一の手順によって調製した（収率４％の白色の固体）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．２２（ｄ，Ｊ＝６．７，１Ｈ），７．２９（ｓ，Ｈ），６．９８（ｓ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝６．７，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｓ，１Ｈ），２．８４（ｓ，６Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）。
【０２０８】
（実施例１２９）
（２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−クロロ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン）
表題化合物を３−クロロ−４，５−ジメトキシ−ベンズアルデヒドから実施例１に記載される手順と同一の手順によって調製した（黄色の固体）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）：６．８２−６．６９（ｍ，３Ｈ），６．４８−６．４４（ｍ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝２．７，１Ｈ），４．５９（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｓ，６Ｈ）。
【０２０９】
（実施例１３０）
（２−クロロアセタミド−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン）
表題化合物を２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチル−アミノ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメンおよびクロロアセチルクロリドから実施例８０に記載される手順と同一の手順によって調製した（収率４％の黄色の固体）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）：８．２６（ｓ，１Ｈ），６．９７−６．８０（ｍ，３Ｈ），６．５０−６．４６（ｍ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），４．７３（ｓ，３Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｓ，６Ｈ）。
【０２１０】
（実施例１３１）
（２−アクリルアミド−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン）
表題化合物を２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチル−アミノ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメンおよびアクリロイルクロリドから実施例８０に記載される手順と同一の手順によって調製した（黄色の固体）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）：６．９６−６．２３（ｍ，７Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝１０．２，１Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｓ，６Ｈ）。
【０２１１】
（実施例１３２）
（３−シアノ−７−ジメチルアミノ−２−スクシンイミド−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−Ｍ−クロメン）
表題化合物を２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチル−ラミノ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメンおよびスクシニルクロリドから実施例８０に記載される手順と同一の手順によって調製した（黄色の固体）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）：７．１２（ｄ，Ｊ＝１．９，１Ｈ），６．８９−６．８５（ｍ，２Ｈ），６．４７（ｍ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝２．７，１Ｈ），４．７９（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｓ，４Ｈ），２．９２（ｓ，６Ｈ）。
【０２１２】
（実施例１３３）
（３−シアノ−７−ジメチルアミノ−２−フェニルウレイド−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン）
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン（９２ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）とフェニルイソシアネート（０．１ｍＬ）とのピリジン混合物（４ｍＬ）を室温で６時間攪拌した。次いで、この混合物を、１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈して、次いで、水、２ＮのＨＣｌ、水およびブラインで洗浄した。この溶液をＮａ2ＳＯ4で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を黄色の固体として得た（２６ｍｇ，０．０５  ｍｍｏｌ，２３％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）：７．６６（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．３３（ｍ，５Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．８２−６．７３（ｍ，２Ｈ），６．５２−６．４７（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，１Ｈ），２．９６（ｓ，６Ｈ）。
【０２１３】
（実施例１３４）
（９−アセトアミド−２−アミノ−３−シアノ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−インドロ［４，５−ｂ］ピラン）
表題化合物を実施例１に記載される手順と同一の手順によって黄色の固体（収率６％）として調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１１．０７（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．１，Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ），４．７（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．６６−３．６５（ｍ，１Ｈ）。
【０２１４】
（実施例１３５）
（２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（５−ブロモ−３−ピリジル）−４Ｈ−クロメン）
表題化合物を実施例１２８に記載される手順と同一の手順によって薄茶色の固体として調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．５４（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，２Ｈ），６．８２−６．７７（ｍ，２Ｈ），６．４８−６．４６（ｍ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｓ，１Ｈ），２．８４（ｓ，６Ｈ）。
【０２１５】
（実施例１３６）
（２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（６−メチル−３−ピリジル）−４Ｈ−クロメン）
表題化合物を実施例１２８に記載される手順と同一の手順によって黄褐色の固体として調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．２５（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．１８（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｓ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），６．４６−６．４３（ｍ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｓ，１Ｈ），２．８３（ｓ，６Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）。
【０２１６】
（実施例１３７）
（２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（６−メチル−２−ピリジル）−４Ｈ−クロメン）
表題化合物を実施例１に記載される手順と同一の手順によって黄褐色の固体として調製した（収率６６％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．４９（ｔ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），７．００−６．９３（ｍ，３Ｈ），６．４３−６．３９（ｍ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），２．９１（ｓ，６Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ）。
【０２１７】
（実施例１３８）
（２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（２−ブロモ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメン）
この表題化合物を実施例１に記載される手順と同一の手順によって黄色の固体として調製した（収率９％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：７．１６（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝９．０，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｄｄ，Ｊ＝２．１，９．０，１Ｈ），６．２（ｄ，Ｊ＝２．１，１Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），５．０６（ｓ，１Ｈ），２．８６（ｓ，６Ｈ）。
【０２１８】
（実施例１３９）
（２−アミノ−３−シアノ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−ナフト［２，１−ｂ］ピラン）
表題化合物を実施例１に記載される手順と同一の手順によって黄色の固体として調製した（収率１％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：７．９８−７．８９（ｍ，３Ｈ），７．５３−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝９．３，１Ｈ），７．０８−７．０６（ｍ，３Ｈ），６．７６（ｍ，１Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，６Ｈ）。
【０２１９】
（実施例１４０）
（２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）−４Ｈ−クロメン）
表題化合物を実施例１に記載される手順と同一の手順によって黄色の固体として調製した（収率５％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．０３（ｄ，Ｊ＝２．１，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．７，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．７，Ｈ），７．０３（ｓ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．７，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝２．１，１Ｈ），５．０８（ｓ，１Ｈ），２．８８（ｓ，６Ｈ）。
【０２２０】
（実施例１４１）
（２−アミノ−３−シアノ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−キノ［５，６−ｂ］ピラン）
５−ブロモベラトルアルデヒド（２４５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とマロノニトリル（６６ｍｇ，１ｍｍｏｌ）とのエタノール混合液（２ｍｌ）を、ピペリジン（０．１ｍｌ、１ｍｍｏｌ）に添加した。この混合物を室温で１５分間攪拌し、次いで、１時間還流し、そして室温まで冷却した。この混合物に、ピペリジン（０．１ｍｌ、１ｍｍｏｌ）および５−ヒドロキシキノリン（１４５ｍｇ，１ｍｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１時間還流し、そしてこの溶媒をエバポレートした。この残基を、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，１：２）のクロマトフラフィーによって精製し、表題化合物（５０ｍｇ，１１％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）：８．９５（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝９．０，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝９．０，１Ｈ），７．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．８２（ｂｒｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，６Ｈ）。
【０２２１】
（実施例１４２）
（２−アミノ−３−シアノ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−イソキノ［５，６−ｂ］ピラン）
表題化合物を５−ヒドロキシイソキノリンから実施例１４１に記載される手順と同一の手順によって調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）：９．２３（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝６．０，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝５．７，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ），４．８５（ｍ，３Ｈ），３．８４（ｓ，６Ｈ）。
【０２２２】
（実施例１４３）
（２−アミノ−３−シアノ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−キノ［８，７−ｂ］ピラン）
表題化合物を８−ヒドロキシキノリンから実施例１４１に記載される手順と同一の手順によって調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）：９．０１（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．８６（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，６Ｈ）。
【０２２３】
（実施例１４４）
（２−アミノ−３−シアノ−７−エトキシ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン）
５−ブロモベラトルアルデヒド（２４５ｍｇ，１ｍｍｏｌ）とマロノニトリル（６６ｍｇ，１ｍｍｏｌ）とのエタノール混合物（２ｍｌ）にピペリジン（０．１ｍｌ，１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１５分間攪拌し、次いで、３−エトキシフェノール（１３８ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこれを一晩攪拌した。この溶媒を、エバポレートして、そしてこの残渣をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，１：２）のクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＮ4Ｒ（ＣＤＣ１3）：６．８４−６．８２（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．６１−６．６５（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１１１），４．６２（ｍ，３Ｈ），４．０（ｑ，Ｊ＝６．０，２Ｈ），３．８２（ｓ，６Ｈ），１．４（ｔ，Ｊ＝６．０，３Ｈ）。
【０２２４】
（実施例１４５：２−アミノ−３−シアノ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−４Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］ピラン）
工程１：エタノール中の５−ブロモベラトルアルデヒド（２４５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびマロノニトリル（６６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物にピペリジン（０．１ｍｌ、１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１５分間攪拌して、生成物３，４−ジメトキシ−５−ブロモベンジリデンマロノニトリルを黄色沈澱物として得た。
【０２２５】
工程２：エタノール（４ｍｌ）中の３，４−ジメトキシ−５−ブロモベンジリデン−マロノニトリル（２９３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフトール（１４８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の攪拌した懸濁物に、ピペリジン（０．１ｍｌ、１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を２時間にわたって還流した。溶媒をエバポレートし、そして残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：２）によって精製して、表題化合物（６ｍｇ、１．４％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．８９（ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ）、６．８０−６．６９（ｍ，３Ｈ）、４．６３（ｓ，３Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、２．７２（ｍ，４Ｈ）、１．８（ｍ，４Ｈ）。
【０２２６】
（実施例１４６：２−アミノ−３−シアノ−４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−７，８−ジメチル−４Ｈ−クロメン）
表題化合物を、実施例１４５について記載された手順と類似の手順によって、２，３−ジメチルフェノールから調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：６．８７（ｍ，２Ｈ）、６．７１（ｍ，２Ｈ）、４．６４（ｂｒｓ，３Ｈ）、３．８５−３．８２（ｍ，６１１）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）。
【０２２７】
（実施例１４７：２−アミノ−３−シアノ−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４Ｈ−キノ［５，６−ｂ］ピラン）
表題化合物を、実施例１４５について記載された手順と類似の手順によって、３，４，５−トリメトキシベンジリデンマロノニトリル（２４４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および５−ヒドロキシキノリンから調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．９６（ｍ，１Ｈ）、８．５２（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝９．０，１Ｈ）、７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ）、６．４３（ｓ，２Ｈ）、４．８３（ｍ，３Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）。
【０２２８】
（実施例１４８：２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメンおよびアナログの、固形腫瘍細胞におけるカスパーゼカスケードアクチベーターおよびアポトーシスインデューサーとしての同定）
ヒト乳癌細胞株Ｔ−４７ＤおよびＺＲ−７５−１を、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎによって指定された培地成分混合物＋１０％  ＦＣＳ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．）によって、５％  ＣＯ2−９５％湿度のインキュベーター中で３７℃にて増殖させた。Ｔ−４７Ｄ細胞およびＺＲ−７５−１細胞を、３０％コンフルエンシーと８０％コンフルエンシーとの間の細胞密度で、０．１〜０．６×１０6細胞／ｍｌの細胞密度で維持した。細胞を６００×ｇで収集し、そして適切な培地＋１０％  ＦＣＳ中に０．６５×１０6細胞／ｍｌで再懸濁した。４５μｌの細胞アリコートを、０．１６μＭ〜１０μＭの２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメン（実施例１９）または他の試験化合物（０．０１６μＭ〜１μＭ最終）を含むＲＰＭＩ−１６４０培地溶液中に５μｌの１０％  ＤＭＳＯを含む、９６ウェルマイクロタイタープレートのウェルに添加した。４５μｌの細胞アリコートを、コントロールサンプルとして、試験化合物を含まないＲＰＭＩ−１６４０培地溶液中に５μｌの１０％  ＤＭＳＯを含む９６ウェルマイクロタイタープレートのウェルに添加した。このサンプルを攪拌によって混合し、次いで５％  ＣＯ2−９５％湿度のインキュベーター中で３７℃で２４時間にわたってインキュベートした。インキュベーション後、このサンプルをインキュベーターから取り出し、そして２０μＭのＮ−（Ａｃ−ＤＥＶＤ）−Ｎ’−エトキシカルボニル−Ｒ１１０蛍光原基質（Ｃｙｔｏｖｉａ，Ｉｎｃ．；ＷＯ９９／１８８５６）、２０％スクロース（Ｓｉｇｍａ）、２０ｍＭ  ＤＴＴ（Ｓｉｇｍａ）、２００ｍＭ  ＮａＣｌ（Ｓｉｇｍａ）、４０ｍＭ  Ｎａ  ＰＩＰＥＳ緩衝液ｐＨ７．２（Ｓｉｇｍａ）および５００μｇ／ｍｌリゾレシチン（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）を含む５０μｌの溶液を添加した。このサンプルを攪拌によって混合し、そして室温でインキュベートした。蛍光プレートリーダー（Ｍｏｄｅｌ  １４２０  Ｗａｌｌａｃ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いて、最初の読み取り（Ｔ＝０）を、４８５ｎｍでの励起および５３０ｎｍでの発光を用いてこの基質溶液の添加の約１分後〜約２分後に行って、このコントロールサンプルのバックグラウンド蛍光を決定した。３時間のインキュベーション後、このサンプルを上記の通りに蛍光について読み取った（Ｔ＝３時間）。
【０２２９】
計算：
相対蛍光単位値（ＲＦＵ）を用いて、サンプルの読み取り値を以下の通りに計算した：
ＲＦＵ(T=3時間)−コントロールＲＦＵ(T=0)＝正味のＲＦＵ(T=3時間)。
【０２３０】
カスパーゼカスケード活性化の活性を、２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメンまたは他の試験化合物についての正味のＲＦＵ値の、コントロールサンプルの正味のＲＦＵ値に対する比によって決定した。ＥＣ50（ｎＭ）を、Ｓ字状用量−応答計算（Ｐｒｉｓｍ  ２．０，ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｉｎｃ．）によって決定した。カスパーゼ活性（比）および効力（ＥＣ50）を表Ｉにまとめる：
【０２３１】
【表１】
2003513967.tif 000023
従って、２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシ−フェニル）−４Ｈ−クロメン（実施例１９）およびアナログは、固形腫瘍細胞における強力なカスパーゼカスケードアクチベーターおよびアポトーシスのインデューサーとして同定される。
【０２３２】
（実施例１４９：２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメンおよびアナログの、細胞増殖の阻害（ＧＩ50）を示す抗腫瘍性化合物としての同定）
Ｔ−４７Ｄ細胞およびＺＲ−７５−１細胞を、実施例１４８においての通りに増殖させ、そして収集した。９０μｌの細胞アリコート（２．２×１０4細胞／ｍｌ）を、１ｎＭ〜１００μＭの２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメン（実施例１９）または他の試験化合物（０．１ｎＭ〜１０μＭ最終）を含むＲＰＭＩ−１６４０培地溶液中の１０μｌの１０％  ＤＭＳＯを含む９６ウェルマイクロタイタープレートのウェルに添加した。９０μｌの細胞アリコートを、最大細胞増殖（Ａmax）についてのコントロールサンプルとして、化合物を含まないＲＰＭＩ−１６４０培地溶液中に１０μｌの１０％  ＤＭＳＯを含む、９６ウェルマイクロタイタープレートのウェルに添加した。このサンプルを攪拌によって混合し、次いで５％  ＣＯ2−９５％湿度のインキュベーター中で３７℃で４８時間にわたってインキュベートした。インキュベーション後、このサンプルをこのインキュベーターから取り出し、そして２０μｌのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  ９６  ＡＱUEOUS  Ｏｎｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｃｅｌｌ  ＰｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎTM試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を添加した。このサンプルを攪拌によって混合し、そして５％  ＣＯ2−９５％湿度のインキュベーター中で３７℃で２時間〜４時間にわたってインキュベートした。吸光度プレートリーダー（Ｍｏｄｅｌ  １４２０  Ｗａｌｌａｃ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いて、最初の読み取り（Ｔ＝０）を、この溶液の添加の約１分後〜約２分後に、４９０ｎｍでの吸光度を用いて行った。これによって、この試験化合物の、あり得るバックグラウンド吸光度を決定する。２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメンまたはそのアナログについて４９０ｎｍで吸光度は見出されなかった。２時間〜４時間のインキュベーション後、このサンプルを、上記の通りに吸光度について読み取った（Ａ試験）。
【０２３３】
最初の細胞数のＧＩ50（５０％細胞増殖阻害についての用量）についてのベースラインを、ＲＰＭＩ−１６４０培地溶液中に１０μｌの１０％  ＤＭＳＯを含む、９６ウェルマイクロタイタープレートのウェルに、９０μｌの細胞アリコートまたは９０μｌの培地アリコートをそれぞれ添加することによって決定した。このサンプルを攪拌によって混合し、次いで５％  ＣＯ2−９５％湿度のインキュベーター中で３７℃にて０．５時間インキュベートした。インキュベーション後、このサンプルをこのインキュベーターから取り出し、そして２０μｌのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  ９６  ＡＱUEOUS  Ｏｎｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｃｅｌｌ  ＰｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎTM試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を添加した。このサンプルを攪拌によって混合し、そして５％  ＣＯ2−９５％湿度のインキュベーター中で３７℃で２時間〜４時間インキュベートした。吸光度を上記の通りに読み取り（ＡT=0）、ＧＩ50決定においてベースラインとして用いられる最初の細胞数について吸光度を規定した。
【０２３４】
計算：
ＧＩ50（５０％細胞増殖阻害についての用量）
５０＝１００×［（ＡＴ試験−ＡT=0）／（Ａmax−ＡTm=0）］
ＧＩ50（ｎＭ）を、表ＩＩにまとめる：
【０２３５】
【表２】
2003513967.tif 000024
従って、２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−メトキシ−４，５−メチレン−ジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメン（実施例１９）および２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチル−アミノ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメン（実施例１）は、細胞増殖を阻害する強力な抗腫瘍化合物として同定される。
【０２３６】
（実施例１５０  ２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメンは、Ｊｕｒｋａｔ細胞における核断片化を誘導する）
２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメンが核断片化を誘導する能力を、試験化合物によるＪｕｒｋａｔ細胞の処理、続いて蛍光ＤＮＡ色素であるＳｙｔｏ１６による核の染色によって試験した。ＤＭＳＯビヒクルで処理したＪｕｒｋａｔ細胞の核は、Ｓｙｔｏ  １６で軽く染色されたクロマチンが分散しており、丸形である（図１Ａ）。対照的に、１００ｎＭ以上の２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメンで２４時間にわたって処理したＪｕｒｋａｔ細胞は、縮んで断片化した核を有した（図１Ｂ）。縮んで断片化した核は、カスパーゼ媒介アポトーシスの顕著な特徴である。これらの結果は、２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメンがアポトーシスの重要な細胞マーカーを誘導し得ることを示すことによってカスパーゼ誘導アッセイの確証となる。
【０２３７】
（実施例１５１  ２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメンは、Ｊｕｒｋａｔ細胞におけるＰＡＲＰ切断を誘導する）
広範な範囲の天然の基質は、アポトーシスの間にカスパーゼによって切断される。これらのうちの１つは、ポリ（ＡＤＰ）リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）であり、これは、ゲノムサーベイランスにおいて重要な酵素である。２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメンがＰＡＲＰ切断を誘導する能力を、２．５μＭの濃度でこの化合物によってＪｕｒｋａｔ細胞を５時間、１５時間および３０時間にわたって処理することによって試験した。コントロールの培養物を、ＤＭＳＯビヒクルまたは公知のアポトーシスインデューサーであるスタウロスポリンで処理した。図２に例示するように、２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメンは、１５時間で開始してＰＡＲＰ切断を誘導し、そして３０時間までに実質的に全てのＰＡＲＰがその切断形態へと変換された。これらの結果は、２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメンが、インタクトな培養細胞においてカスパーゼ媒介アポトーシスを誘導するというさらなる証拠を提供する。
【０２３８】
（実施例１５２  ２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメンは、Ｊｕｒｋａｔ細胞において有糸分裂停止を誘導する）
Ｊｕｒｋａｔ細胞を、正常な増殖条件下で、ある範囲の濃度の２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメン（０．０２μＭ〜５μＭ）とともに６時間にわたってインキュベートした；コントロールの培養物をＤＭＳＯビヒクルで処理した。次いで、細胞を８００ｎＭのＳｙｔｏ  １６で２０分間処理した。次いで、サイトスピン（Ｃｙｔｏｓｐｉｎ）調製物を調製し、そしてサンプルを、フルオレセインフィルターセットを用いて蛍光顕微鏡法によって調べた。各濃度の試験化合物に関して、有糸分裂像の数を数え、そして細胞の総数の百分率として表す。各条件からの３つの視野を評価し、そして平均およびＳＥＭを計算し、そして薬物濃度の関数としてプロットした（図３）。この結果は、２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−メトキシ−４，５−メチレン−ジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメンが、Ｊｕｒｋａｔ細胞における有糸分裂停止の極めて有効なインデューサーであり、約１２５ｎＭのＥＣ50を有することを示す。
【０２３９】
（実施例１５３  ２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメンでの処理は、Ｔ白血病および固形腫瘍細胞株において細胞周期の停止を導く）
Ｔ４７Ｄ（ＺＲ−７５−１乳癌細胞株）およびＰＣ−３（アンドロゲン依存性前立腺癌細胞株）を、実施例１４８において記載された通りに維持し、そして収集した。Ｊｕｒｋａｔ  Ｔ白血病細胞を、ＲＰＭＩ  １６４０培地（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．）＋１０％  ＦＣＳ（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）中で５％  ＣＯ2−９５％湿度のインキュベーター中で３７℃にて増殖させ、そして４×１０5細胞／ｍｌと８×１０5細胞／ｍｌとの間の細胞密度で維持した。１×１０6細胞を、１μＭの２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメンまたは２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３，４−メチレンジオキシ−フェニル）−４Ｈ−クロメンを用いて１８時間にわたって３７℃で誘導した。コントロールとして、細胞をまた、ＤＭＳＯとともにインキュベートした。細胞を１２００ｒｐｍで収集し、そして５ｍＭ  ＥＤＴＡ／ＰＢＳで２回洗浄した。次いで、細胞を３００μｌ  ＥＤＴＡ／ＰＢＳ＋７００ｍｌの１００％エタノール中に再懸濁し、ボルテックスにかけ、そして室温で１時間にわたってインキュベートした。サンプルを１２０００ｒｐｍで５分間にわたってスピンダウンし、そして上清を除去した。１００μｇ／ｍｌのヨウ化プロピジウムおよび１ｍｇ／ｍｌのＲＮＡｓｅ  Ａ（新鮮）を含む溶液をこのサンプルに添加し、そして室温で１時間にわたってインキュベートした。次いで、サンプルを１２×７５ｍｍのポリスチレンチューブに移し、そしてフローサイトメーターで分析した。全てのフローサイトメトリー分析を、Ｃｅｌｌ  Ｑｕｅｓｔ分析ソフトウェアを用いてＦＡＣＳｃａｌｉｂｕｒ（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）で行った。図４Ａ〜図４Ｂは、２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメンがＪｕｒｋａｔ細胞において細胞周期の停止を誘導することを示す。図５Ａ〜図５Ｃは、２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメンおよび２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメンがＴ４７Ｄ細胞において細胞周期の停止を誘導することを示す。図６Ａ〜図６Ｃは、２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメンおよび２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメンがＰＣ−３細胞において細胞周期の停止を誘導することを示す。
【０２４０】
ここで本発明を完全に記載したが、本発明の範囲またはその任意の実施形態に影響を及ぼすことなく、条件、処方物および他のパラメーターの広範なおよび均等な範囲において本発明が行われ得ることが当業者によって理解される。本明細書中に引用される全ての特許、特許出願および刊行物は、その全体が本明細書中に参考として完全に援用される。
【図面の簡単な説明】
【図１Ａ】
図１Ａおよび図１Ｂは、コントロールとして、および薬物で処理され、かつ蛍光ＤＮＡプローブＳｙｔｏ１６で染色された、Ｊｕｒｋａｔ細胞の蛍光顕微鏡写真を示す。図１Ａは、コントロール細胞を示す。
【図１Ｂ】
図１Ａおよび図１Ｂは、コントロールとして、および薬物で処理され、かつ蛍光ＤＮＡプローブＳｙｔｏ１６で染色された、Ｊｕｒｋａｔ細胞の蛍光顕微鏡写真を示す。図１Ｂは、１００ｎＭの２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメンで２４時間処理した細胞を示し、収縮かつフラグメント化した核を示す。
【図２】
図２のａ〜ｅは、Ｊｕｒｋａｔ細胞における、薬物誘導ポリ（ＡＤＰ）リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）切断のウェスタンブロットを示す。図２のａ：ＤＭＳＯ処置コントロール細胞。図２のｂ：１μＭのスタウロスポリンで３時間処理した細胞。図２のｃ：２．５μＭの２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメンで５時間処理した細胞。図２のｄ：２．５μＭの２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメンで１５時間処理した細胞。図２のｅ：２．５μＭの２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメンで３０時間処理した細胞である。
【図３】
図３は、異なる濃度の２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメンで６時間処理したＪｕｒｋａｔ細胞中の有糸分裂停止を示すグラフである。図３は、１．０μＭの濃度まで増加する薬物濃度による増加する有糸分裂停止％を示す。
【図４Ａ】
図４Ａおよび図４Ｂは、Ｊｕｒｋａｔ細胞における薬物誘導細胞周期停止を示すグラフである。図４Ａ：大部分の細胞がＧ１にあることを示すコントロール細胞を示す図である。
【図４Ｂ】
図４Ａおよび図４Ｂは、Ｊｕｒｋａｔ細胞における薬物誘導細胞周期停止を示すグラフである。進行およびＳ／Ｇ２／Ｍにおける停止を示す、１μＭの２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメンで１８時間処理した細胞を示す図である。
【図５Ａ】
図５Ａ〜図５Ｃは、Ｔ４７Ｄ細胞における薬物誘導細胞周期停止を示すグラフである。図５Ａは、大部分の細胞がＧ１であることを示すコントロール細胞を示す図である。
【図５Ｂ】
図５Ａ〜図５Ｃは、Ｔ４７Ｄ細胞における薬物誘導細胞周期停止を示すグラフである。進行およびＧ２／Ｍにおける停止を示す、１μＭの２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメンで１８時間処理した細胞を示す図である。
【図５Ｃ】
図５Ａ〜図５Ｃは、Ｔ４７Ｄ細胞における薬物誘導細胞周期停止を示すグラフである。進行およびＧ２／Ｍにおける停止を示す、１μＭの２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメンで１８時間処理した細胞を示す図である。
【図６Ａ】
図６Ａ〜図６Ｃは、ＰＣ−３細胞における薬物誘導細胞周期停止を示すグラフである。図６Ａは、大部分の細胞がＧ１であることを示すコントロール細胞を示す図である。
【図６Ｂ】
図６Ａ〜図６Ｃは、ＰＣ−３細胞における薬物誘導細胞周期停止を示すグラフである。図６Ｂは、進行およびＧ２／Ｍにおける停止を示す、１μＭの２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメンで１８時間処理した細胞を示す図である。
【図６Ｃ】
図６Ａ〜図６Ｃは、ＰＣ−３細胞における薬物誘導細胞周期停止を示すグラフである。図６Ｃは、進行およびＧ２／Ｍにおける停止を示す、１μＭの２−アミノ−３−シアノ−７−ジメチルアミノ−４−（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−４Ｈ−クロメンで１８時間処理した細胞を示す図である。