(57)【要約】  本発明は、ピリジン並びに５員芳香環系化合物、その製造方法及び使用を提供する。本発明の化合物は、野生型及び／または突然変異型ＥＺＨ２に対して阻害作用を有し、新規の抗腫瘍剤または自己免疫疾患の治療剤として期待される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉに示されるような化合物、その薬学的に許容される塩、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、多形体またはプロドラッグであって、
2019530740.tif 000227
式中、Ｘ１は、ＣＲ４またはＮであり、
Ｘ２は、ＣＲ５またはＮであり、
Ｘ３は、ＣＲ６またはＮであり、且つＸ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの最大１つはＮであり、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン（ｈａｌｏｇｅｎ）、置換または未置換のＣ１−Ｃ６アルキル基（ａｌｋｙｌ  ｇｒｏｕｐ）から選択され、
Ｒ５またはＲ６は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＯＯＨ、−ＣＮ、置換または未置換の５−８員アリール基（ａｒｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、置換または未置換の５−８員ヘテロアリール基（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、置換または未置換の５−８員アリール基並びに置換または未置換の５−８員複素環基（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｇｒｏｕｐ）、置換または未置換の５−８員ヘテロアリール基並びに置換または未置換の５−８員複素環基、置換または未置換の５−８員アリール基並びに置換または未置換の５−８員炭素環基（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃ  ｇｒｏｕｐ）、置換または未置換の５−８員ヘテロアリール基並びに置換または未置換の５−８員炭素環基、置換または未置換の４−８員飽和または不飽和の炭素環基、置換または未置換の４−８員飽和または不飽和の複素環基、置換または未置換のＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル基（ａｌｋｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（置換または未置換のＣ１−Ｃ６アルキル基）、−Ｃ（Ｏ）（ＮＲａＲｂ）、置換または未置換の−（ＣＨ２）ｍＮＲａＲｂ、置換または未置換のＣ１−Ｃ６アルキル基、ホウ酸基（ｂｏｒｉｃ  ａｃｉｄ  ｇｒｏｕｐ）、置換または未置換のＣ２−Ｃ８アルケニル基（ａｌｋｅｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、置換または未置換のＣ２−Ｃ８アルキニル基（ａｌｋｙｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ）から選択され、ここで、上記したヘテロアリール基または複素環基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐから選択される１−３つのヘテロ原子（ｈｅｔｅｒｏ  ａｔｏｍ）を含み、ｍは、０−５の整数であり、そして上記した「置換」は、Ａ群から選択される１つまたは複数（例えば、１つ、２つ、３つまたは４つ）の置換基を有することを指し、
ここで、Ｒａ、Ｒｂは、それぞれ独立的にＨ、ハロゲン、置換または未置換のＣ１−Ｃ６アルキル基、置換または未置換の５−８員炭素環、置換または未置換の５−８員複素環から選択され、またはＲａとＲｂが、Ｎと結合して置換または未置換の４−８員複素環を形成し、ここで、上記した複素環は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐから選択される１−３つのヘテロ原子を含み、
Ｒ１は、
2019530740.tif 000228
または
2019530740.tif 000229
から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、置換または未置換のＣ１−Ｃ６アルキル基、置換または未置換のアリール基から選択され、
Ｒ３は、
2019530740.tif 000230
または
2019530740.tif 000231
から選択され、且つＲ１が
2019530740.tif 000232
である場合、Ｒ３が
2019530740.tif 000233
であり、
ここで、Ｒ７は、Ｈ、置換または未置換のＣ１−Ｃ６アルキル基から選択され、
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立的にＨ、置換または未置換のＣ１−Ｃ６アルキル基から選択され、
Ｙは、
2019530740.tif 000234
から選択され、
ここで、Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立的にＨ、置換または未置換のＣ１−Ｃ４アルキル基から選択され、
Ｒ１４及びＲ１５は、それぞれ独立的にＨ、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＦ３、置換または未置換のＣ１−Ｃ４アルキル基、置換または未置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ基（ａｌｋｏｘｙ  ｇｒｏｕｐ）、置換または未置換の（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄから選択され、またはＲ１４とＲ１５とが結合して置換または未置換の５−６員飽和複素環を形成し、またはＲ１４とＲ１５とが結合して置換または未置換の５−６員芳香環（ａｒｏｍａｔｉｃ  ｒｉｎｇ）を形成し、ｎは、０−４の整数であり、
Ｒ１６は、Ｈ、置換または未置換のＣ１−Ｃ４アルキル基であり、
Ｒ１７及びＲ１９は、それぞれ独立的にＨ、置換または未置換のＣ１−Ｃ４アルキル基、置換または未置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ基、−（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄから選択され、ここで、ｎは、０−４の整数であり、
Ｒ１８は、Ｈ、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＮＯ２、置換または未置換のＣ１−Ｃ４アルキル基、置換または未置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ基、置換または未置換の（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄから選択され、ここで、ｎは、０−４の整数であり、
Ｒ２０及びＲ２１は、それぞれ独立的にＨ、置換または未置換のＣ１−Ｃ４アルキル基から選択され、
Ｒ２２は、Ｈ、置換または未置換のＣ１−Ｃ４アルキル基、
2019530740.tif 000235
、置換または未置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ基から選択され、
ここで、Ｒｃ、Ｒｄは、それぞれ独立的にＨ、置換または未置換のＣ１−Ｃ４アルキル基から選択され、
Ｚは、ＮまたはＣＨから選択され、
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立的に、Ｈ、−ＯＨ、置換または未置換のＣ１−Ｃ６アルキル基、−ＯＲｅ、置換または未置換の４−８員複素環基、置換または未置換の４−８員炭素環基、置換または未置換の５−８員アリール基、−ＮＲｆＲｇから選択され、ここで、上記した複素環は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐから選択される１−３つのヘテロ原子を含み、そして上記した「置換」は、Ｂ群から選択される１つまたは複数（例えば、１つ、２つ、３つまたは４つ）の置換基を有することを指し、
ここで、Ｒｅは、Ｈ、置換または未置換のＣ１−Ｃ６アルキル基、置換または未置換のＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換または未置換のＣ２−Ｃ６アルキニル基、置換または未置換の飽和または不飽和の４−８員炭素環、置換または未置換の飽和または不飽和の４−８員複素環、置換または未置換の５−８員アリール基、置換または未置換の５−８員ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｐ（置換または未置換の５−８員アリール基）、−（ＣＨ２）ｐ（置換または未置換の５−８員ヘテロアリール基）から選択され、ここで、上記した複素環またはヘテロアリール基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐから選択される１−３つのヘテロ原子を含み、ｐは、０−３の整数であり、そして上記した「置換」は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、−ＮＯ２、−ＮＲｓＲｔから選択される１つまたは複数（例えば、１つ、２つ、３つまたは４つ）の置換基を指し、
ここで、Ｒｆ及びＲｇは、それぞれ独立的にＨ、置換または未置換のＣ１−Ｃ６アルキル基から選択され、ここで、上記した置換基は−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、または−ＮＲｓＲｔであり、
Ａ群の置換基は、Ｈ、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＮＲｓＲｔ、ハロゲン、置換または未置換のＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基（ａｌｋｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、置換または未置換のＣ１−Ｃ６アルキル基、置換または未置換の４−８員複素環基、置換または未置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ基からなる群から選択され、ここで、上記した複素環基は、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＰから選択される１−３つのヘテロ原子を含み、
Ｂ群の置換基は、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、置換または未置換のＣ１−Ｃ６アルキル基、−ＮＲｓＲｔ、−ＮＯ２、置換または未置換のＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、置換または未置換のＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基（ａｌｋｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、置換または未置換のＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル基、置換または未置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換または未置換の４−６員複素環基、置換または未置換のＣ５−Ｃ８ヘテロアリール基、Ｂｏｃ、ベンジル基（ｂｅｎｚｙｌ  ｇｒｏｕｐ）からなる群から選択され、ここで、上記したヘテロアリール基は、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＰから選択される１−３つのヘテロ原子を含み、
そして、前記Ａ群とＢ群の置換基及びＲａ、Ｒｂにおいて、前記「置換」は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、−ＮＲｓＲｔ、５−８員アリール基、４−８員複素環基、Ｂｏｃ、Ｃ１−Ｃ４アシル基（ａｃｙｌ  ｇｒｏｕｐ）のＣ群から選択される１つまたは複数（例えば、１つ、２つ、３つまたは４つ）の置換基を有することを指し、そして上記した「置換」は、１つまたは複数（例えば、１つ、２つ、３つまたは４つ）の置換基であり、
そして、前記Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒｃ、Ｒｄにおいて、前記「置換」は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基（ｈａｌｏａｌｋｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、ニトロ基（ｎｉｔｒｏ  ｇｒｏｕｐ）、−ＯＨ、アミノ基（ａｍｉｎｏ  ｇｒｏｕｐ）のＤ群から選択される１つまたは複数（例えば、１つ、２つ、３つまたは４つ）の置換基を有することを指し、
Ｒｓ及びＲｔは、それぞれ独立的にＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基から選択される
前記式Ｉに示されるような化合物、その薬学的に許容される塩、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、多形体またはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ１０は、置換または未置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ基、置換または未置換のＣ１−Ｃ４アルキル基であることを特徴とする
請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、多形体またはプロドラッグ。
【請求項３】
Ｒ１１は、−ＯＨ、
2019530740.tif 000236
、−ＯＲｅ、−ＮＲｆＲｇ、
2019530740.tif 000237
からなる群から選択され、
ここで、Ｒｅは、置換または未置換のＣ１−Ｃ４アルキル基、アリル基（ａｌｌｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、イソブチレン基（ｉｓｏｂｕｔｙｌｅｎｅ  ｇｒｏｕｐ）、プロパルギル基（ｐｒｏｐａｒｇｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、シクロヘキサン基（ｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｅ  ｇｒｏｕｐ）、シクロヘキセニル基（ｃｙｃｌｏｈｅｘｅｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、
2019530740.tif 000238
から選択され、
ここで、Ｒｅ１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基から選択され、且つＲｅ１は１−３つであり、Ｒｅ２は、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２から選択され、Ｒｅ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲｓＲｔ、置換または未置換のＣ１−Ｃ４アルキル基（好ましくは、メチル基）から選択され、
Ｒｆは、Ｈ、置換または未置換のＣ１−Ｃ４アルキル基であり、
Ｒｇは、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基または−ＮＲｓＲｔで置換されたＣ１−Ｃ４アルキル基であり、
Ｒｈは、Ｈ、ハロゲンから選択され、
Ｒｉは、Ｈ、置換または未置換のＣ１−Ｃ４アルキル基、置換または未置換のＣ１−Ｃ４アルキルカルボニル基、置換または未置換のＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、置換または未置換のＣ１−Ｃ４アルキルスルホニル基、トリフルオロメチルＣ１−Ｃ２アルキル基（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ  Ｃ１−Ｃ２  ａｌｋｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、ジフルオロメチルＣ１−Ｃ２アルキル基（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ  Ｃ１−Ｃ２  ａｌｋｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、−ＮＲｓＲｔ、
2019530740.tif 000239
から選択され、ここで、Ｒｈ１は、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル基から選択され、
Ｒｊは、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、−ＮＲｓＲｔ、
2019530740.tif 000240
から選択され、ここで、Ｒｊ１は、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基（好ましくは、メトキシ（ｍｅｔｈｏｘｙ））から選択され、
Ｒｊ’は、Ｈまたはハロゲンから選択され、
且つＲｊがハロゲンである場合、Ｒｊ’がハロゲンであり、
Ｒｋは、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基から選択され、
Ｒｌは、Ｈ、−ＮＲｓＲｔ、好ましくは、Ｈまたはジメチルアミノ基（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ  ｇｒｏｕｐ）から選択され、
Ｒｍは、Ｈ、−ＮＲｓＲｔ、好ましくは、Ｈまたはジメチルアミノ基から選択され、
Ｒｎは、トリフルオロメチルＣ１−Ｃ４アルキル基、好ましくは、ＣＦ３ＣＨ２−から選択されることを特徴とする
請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、多形体またはプロドラッグ。
【請求項４】
Ｒ５またはＲ６は、それぞれ独立的にＨ、置換または未置換のＣ１−Ｃ４アルキル基、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル基、Ｒ５１（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）カルボニル基、Ｒ５２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（ＮＲａＲｂ）、
2019530740.tif 000241
Ｒ５７（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアルキニル基から選択され、
ここで、Ｒ５１は、ジメチルアミノ基、
2019530740.tif 000242
から選択され、ここで、Ｒｂ’は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｂｏｃ、Ｃ１−Ｃ４アシル基から選択され、
Ｒ５２は、
2019530740.tif 000243
から選択され、
Ｒａは、Ｈ、置換または未置換のＣ１−Ｃ４アルキル基から選択され、
Ｒｂは、Ｈ、置換または未置換のＣ１−Ｃ４アルキル基、
2019530740.tif 000244
、シクロペンチル基（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、Ｒｂ’’（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から選択され、ここで、Ｘは、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子であり、
Ｒ５５は、Ｈ、Ｒ５５１Ｃ１−Ｃ４アルキル基、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＨ−、（Ｒ５５１Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｏ−、ジメチルアミノ基、−ＣＨ２（Ｍｅ）２、
2019530740.tif 000245
、Ｒ５５１（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＯＣ（Ｏ）−、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（ＮＲａＲｂ）からなる群から選択される１−３つの置換基であり、ここで、Ｒ５５１は、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、アミノ基、ジメチルアミノ基、メチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、エチルアミノ基、
2019530740.tif 000246
であり、ここで、Ｒ５４１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル基から選択され、
Ｒ５７は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、
2019530740.tif 000247
、ジメチルアミノ基から選択され、
Ｒｂ’’は、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、ジメチルアミノ基、
2019530740.tif 000248
から選択されることを特徴とする
請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、多形体またはプロドラッグ。
【請求項５】
前記式Ｉの化合物は、以下の式Ｉａのような構造を有し、
式Ｉａ：
2019530740.tif 000249
、
ここで、上記したＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、上記したようであることを特徴とする
請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、多形体またはプロドラッグ。
【請求項６】
上記した化合物は、
2019530740.tif 000250
2019530740.tif 000251
2019530740.tif 000252
2019530740.tif 000253
2019530740.tif 000254
2019530740.tif 000255
2019530740.tif 000256
からなる群から選択されることを特徴とする
請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、多形体またはプロドラッグ。
【請求項７】
請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、前記式Ｉの化合物の構造は式Ｉ−１に示されるようであり、以下のようなステップを含み、
2019530740.tif 000257
（１）還元剤の存在下で、化合物ｄは還元反応を行って化合物ｅを生成し、前記還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）、水素化ホウ素リチウム（ｌｉｔｈｉｕｍ  ｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）、水素化ホウ素カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）、またはそれらの組み合わせからなる群から選択され、
（２）塩基の存在下で、化合物ｅは、対応するヒドロカルビル化（ｈｙｄｒｏｃａｒｂｙｌａｔｉｏｎ）試薬と反応して化合物ｆを生成し、前記塩基は、水素化ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｈｙｄｒｉｄｅ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｔｅｒｔ−ｂｕｔｏｘｉｄｅ）、水酸化ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）、水酸化カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）、Ｎ−ブチルリチウム（Ｎ−ｂｕｔｙｌｌｉｔｈｉｕｍ）、リチウムジイソプロピルアミド（ｌｉｔｈｉｕｍｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌａｍｉｄｅ）、リチウムヘキサメチルジシラジド（ｌｉｔｈｉｕｍ  ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｄｉｓｉｌａｚｉｄｅ）、ヘキサメチルジシラジドナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｄｉｓｉｌａｚｉｄｅ）、ヘキサメチルジシラジドカリウム（ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｄｉｓｉｌａｚｉｄｅ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ）、炭酸カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｃａｒｂｏｎａｔｅ）、炭酸セシウム（ｃｅｓｉｕｍ  ｃａｒｂｏｎａｔｅ）、炭酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｃａｒｂｏｎａｔｅ）、またはそれらの組み合わせからなる群から選択され、前記ヒドロカルビル化試薬は、ハロゲン化炭化水素（ｈａｌｏｇｅｎａｔｅｄ  ｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎ）、メシレート（ｍｅｓｙｌａｔｅ）、ｐ−トルエンスルホネート（ｐ−ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、トリフルオロアセテート（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔａｔｅ）、トリフレート（ｔｒｉｆｌａｔｅ）、またはそれらの組み合わせからなる群から選択され、
（３）化合物ｆは、加水分解して化合物ｇを生成し、
（４）化合物ｇは、アミン化合物と縮合反応して、化合物Ｉ−１を生成し、
ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｔ１、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＹの定義は、上記した通りであり、且つＲｋは、Ｃ１−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル基であり、
及び／または
請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、前記式Ｉの化合物の構造は式Ｉ−２に示されるようであり、以下のようなステップを含み、
2019530740.tif 000258
（ｉ）不活性溶媒において、還元剤存在下で、化合物ｄは化合物ｆと反応して化合物ｉを生成し、
（ｉｉ）化合物ｉは、加水分解反応して化合物ｊを生成し、
（ｉｉｉ）化合物ｇは、アミン化合物と縮合反応を行って、化合物Ｉ−２を生成し、
ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｋ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＹの定義は、上記した通りであり、
及び／または
請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、前記式Ｉの化合物の構造は式Ｉ−３に示されるようであり、以下のようなステップを含み、
2019530740.tif 000259
（ａ）不活性溶媒において、還元剤存在下で、化合物ｋは還元反応して化合物ｌを生成し、
（ｂ）ヒドロカルビル化試薬の存在下で、化合物ｌは反応して化合物ｍを生成し、前記ヒドロカルビル化試薬は、Ｘ−Ｒ１０’、ＨＳＯ４−Ｒ１０’、ＨＯ−Ｒ１０’、Ｒ１０’−Ｏ−Ｒ１０’、またはそれらの組み合わせからなる群から選択され、
ここで、Ｘは、ハロゲンであり、Ｒ１０’は、置換または未置換のＣ１−Ｃ６アルキル基、置換または未置換のＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換または未置換のＣ２−Ｃ６アルキニル基、置換または未置換の飽和または不飽和の４−８員複素環基、置換または未置換の飽和または不飽和の４−８員炭素環基、置換または未置換の５−８員アリール基、飽和または不飽和であり、ここで、上記した複素環は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐから選択される１−３つのヘテロ原子を含み、そして上記した「置換」は、請求項１に記載のＢ群から選択される１つまたは複数（例えば、１つ、２つ、３つまたは４つ）の置換基を有することを指し、
（ｃ）化合物ｍは、加水分解して化合物ｎを生成し、
（ｄ）化合物ｎは、アミン化合物と縮合反応を行って、化合物Ｉ−３を生成し、
ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｋ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＹの定義は、上記したようである
前記請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造方法。
【請求項８】
医薬組成物であって、
（１）請求項１に記載の式Ｉの化合物、その薬学的に許容される塩、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、多形体またはプロドラッグ、及び
（２）薬学的に許容可能な担体を含む
前記医薬組成物。
【請求項９】
請求項１に記載の式Ｉの化合物、その薬学的に許容される塩、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、多形体またはプロドラッグの使用であって、
（ａ）ＥＺＨ２突然変異、活性または発現に関連する疾患を予防または治療するための医薬を製造することと、
（ｂ）インビトロ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）で非治療的にＥＺＨ２及びその突然変異体の活性を阻害すること、及び／または
（ｃ）インビトロで非治療的に腫瘍細胞の増殖を阻害することからなる群から選択される
前記請求項１に記載の式Ｉの化合物、その薬学的に許容される塩、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、多形体またはプロドラッグの使用。
【請求項１０】
前記ＥＺＨ２突然変異、活性または発現に関連する疾患は、腫瘍または自己免疫疾患からなる群から選択されることを特徴とする
請求項９に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物化学分野に属する。具体的に、本発明は、ピリジン並びに５員芳香環（ｐｙｒｉｄｉｎｏ  ｆｉｖｅ  ｍｅｍｂｅｒｅｄ  ａｒｏｍａｔｉｃ  ｒｉｎｇ）系化合物またはその薬学的に許容される塩、製造方法及びその応用に関し、本発明の化合物は、ショウジョウバエｚｅｓｔｅ遺伝子エンハンサーホモログ２（ＥＺＨ２）に関連する疾患、例えば、悪性腫瘍等を治療することに用いられる。
【背景技術】
【０００２】
エピジェネティクス（ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ）とは、遺伝子のヌクレオチド配列は変化しないが、遺伝子発現は継承可能な変更を発生する現象を指し、それは細胞増殖、分化、生存及びアポトーシス（ａｐｏｐｔｏｓｉｓ）等を調製する過程において重要な役割を果たす。エピジェネティクスの調整の一重要なメカニズムは、ヒストン（ｈｉｓｔｏｎｅ）共有結合修飾である。真核細胞では、ＤＮＡがヒストンの周りを囲んでクロマチン（ｃｈｒｏｍａｔｉｎ）の基本構造のヌクレオソーム（ｎｕｃｌｅｏｓｏｍｅ）を形成する。ヌクレオソーム中のそれぞれには、各２分子のＨ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３及びＨ４がヒストン八量体を形成する。それぞれのヒストンのＮ端アミノ基酸末端に様々な共有結合修飾、例えば、メチル化、アセチル化、リン酸化、ユビキチン（ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ）化等が発生することにより、遺伝子の発現を制御する。ヒストンのメチル化を触媒する酵素は、ヒストンメチルトランスフェラーゼ（Ｈｉｓｔｏｎｅｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅｓ；ＨＭＴｓ）と言われる。
【０００３】
ポリコームタンパク質ＰＲＣ２は、ヒストンＨ３の２７位リジン（Ｌｙｓｉｎｅ）（Ｈ３Ｋ２７）のメチル化を触媒する機能を有することにより、関連遺伝子のサイレンシング（ｇｅｎｅ  ｓｉｌｅｎｃｉｎｇ）を引き起こす多タンパク質複合体である。ＰＲＣ２の触媒サブユニットは、ＥＺＨ１またはＥＺＨ２であり、ＥＺＨ１またはＥＺＨ２単独では触媒機能がなく、必ずＥＥＤとＳＵＺ１２とに結合された後こそトランスメチル化機能を発揮する。ＥＺＨ２は、様々な腫瘍（例えば、乳がん、大腸癌、子宮内膜腫瘍、胃がん、肝がん、腎臓がん、肺がん、黒色腫、卵巣がん、膵がん、前立腺がん及び膀胱がん等）細胞で高度に発現され、腫瘍細胞の増殖、浸潤、薬剤耐性、遊走等の過程と密接に関連する。
【０００４】
近年、非ホジキンリンパ腫の８−２４％において、ＥＺＨ２が、例えば、Ｙ６４１Ｆ、Ｙ６４１Ｎ、Ｙ６４１Ｓ、Ｙ６４１Ｈ、Ａ６７７Ｇ、Ａ６８７Ｖ等の突然変異を引き起こした。これらの突然変異体は、野生型のＥＺＨ２に比べて、ヒストンＨ３の２７位リジンに対するジメチル化及びトリメチル化の触媒機能を増強される。ＥＺＨ２の過剰発現または突然変異とも、Ｈ３の２７位リジントリメチル化生成物（Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３）のレベルを上昇させ、高レベルのＨ３Ｋ２７ｍｅ３は、腫瘍細胞の増殖と生存に対して重要な役割を果たす。異常なＥＺＨ２活性は、腫瘍の発生、発展に繋がり、ＥＺＨ２調整の複数の標的遺伝子は、腫瘍抑制遺伝子であり、腫瘍抑制遺伝子のサイレンシングはその中のある重要なメカニズムである可能性がある。ｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡを介してＥＺＨ２を下方制御したり、またはＳＡＨヒドロラーゼ（ｈｙｄｒｏｌａｓｅ）阻害剤３−ｄｅａｚａｎｅｐｌａｎｏｃｉｎＡ（３−ＤＺＮｅｐ）でＥＺＨ２を間接的阻害することは、腫瘍細胞のインビトロ増殖と浸潤及び体内腫瘍の増殖を有意に低下させることができる。
【０００５】
ＥＺＨ２は、Ｔ細胞の分化プロセスにおいても重要な役割を果たす。ＥＺＨ２は、例えばＩＦＮ−γ、ＩＬ−４、ＩＬ−５等のＴｈ１／Ｔｈ２サイトカインの発現を低下させ、Ｔｈ１／Ｔｈ２依存性Ｔ細胞の遊走を阻害し、制御性Ｔ細胞を活性化する。腫瘍の微小環境において、ＥＺＨ２は、例えばＣＸＣＬ９及びＣＸＣＬ１０等のＴｈ１ケモカインを阻害し、腫瘍の免疫回避の一重要なメカニズムである。
【０００６】
要約すると、現在、本技術分野において野生型及び／または突然変異型のＥＺＨ２を阻害することができる有効な薬物を開発することが本技術分野において急務である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、ピリジン並びに５員芳香環系化合物、製造方法及びＥＺＨ２阻害剤としての応用を提供することを目的とする。本発明に関する化合物は、明確な構造活性相関を有し、野生型及び／または突然変異型のＥＺＨ２に対して阻害作用を有することで、新規の抗腫瘍剤または自己免疫疾患の治療剤として期待される。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の第１の態様において、式Ｉに示されるような化合物、その薬学的に許容される塩、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、多形体またはプロドラッグを提供し、
2019530740.tif 000002
式中、Ｘ１は、ＣＲ４またはＮであり、
Ｘ２は、ＣＲ５またはＮであり、
Ｘ３は、ＣＲ６またはＮであり、且つＸ１、Ｘ２、Ｘ３のうちの最大１つはＮであり、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン（ｈａｌｏｇｅｎ）、置換または未置換のＣ１−Ｃ６アルキル基（ａｌｋｙｌ  ｇｒｏｕｐ）から選択され、
Ｒ５またはＲ６は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＯＯＨ、−ＣＮ、置換または未置換の５−８員アリール基（ａｒｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、置換または未置換の５−８員ヘテロアリール基（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、置換または未置換の５−８員アリール基並びに置換または未置換の５−８員複素環基（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｇｒｏｕｐ）、置換または未置換の５−８員ヘテロアリール基並びに置換または未置換の５−８員複素環基、置換または未置換の５−８員アリール基並びに置換または未置換の５−８員炭素環基（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃ  ｇｒｏｕｐ）、置換または未置換の５−８員ヘテロアリール基並びに置換または未置換の５−８員炭素環基、置換または未置換の４−８員飽和または不飽和の炭素環基、置換または未置換の４−８員飽和または不飽和の複素環基、置換または未置換のＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル基（ａｌｋｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（置換または未置換のＣ１−Ｃ６アルキル基）、−Ｃ（Ｏ）（ＮＲａＲｂ）、置換または未置換の−（ＣＨ２）ｍＮＲａＲｂ、置換または未置換のＣ１−Ｃ６アルキル基、ホウ酸基（ｂｏｒｉｃ  ａｃｉｄ  ｇｒｏｕｐ）、置換または未置換のＣ２−Ｃ８アルケニル基（ａｌｋｅｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、置換または未置換のＣ２−Ｃ８アルキニル基（ａｌｋｙｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ）から選択され、ここで、上記したヘテロアリール基または複素環基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐから選択される１−３つのヘテロ原子（ｈｅｔｅｒｏ  ａｔｏｍ）を含み、ｍは、０−５の整数であり、そして上記した「置換」は、Ａ群から選択される１つまたは複数（例えば、１つ、２つ、３つまたは４つ）の置換基を有することを指し、
ここで、Ｒａ、Ｒｂは、それぞれ独立的にＨ、ハロゲン、置換または未置換のＣ１−Ｃ６アルキル基、置換または未置換の５−８員炭素環、置換または未置換の５−８員複素環から選択され、またはＲａとＲｂが、Ｎと結合して置換または未置換の４−８員複素環を形成し、ここで、上記した複素環は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐから選択される１−３つのヘテロ原子を含み、
Ｒ１は、
2019530740.tif 000003
または
2019530740.tif 000004
から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、置換または未置換のＣ１−Ｃ６アルキル基、置換または未置換のアリール基から選択され、
Ｒ３は、
2019530740.tif 000005
または
2019530740.tif 000006
から選択され、且つＲ１が
2019530740.tif 000007
である場合、Ｒ３が
2019530740.tif 000008
であり、
ここで、Ｒ７は、Ｈ、置換または未置換のＣ１−Ｃ６アルキル基から選択され、
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立的にＨ、置換または未置換のＣ１−Ｃ６アルキル基から選択され、
Ｙは、
2019530740.tif 000009
から選択され、
ここで、Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立的にＨ、置換または未置換のＣ１−Ｃ４アルキル基から選択され、
Ｒ１４及びＲ１５は、それぞれ独立的にＨ、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＦ３、置換または未置換のＣ１−Ｃ４アルキル基、置換または未置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ基（ａｌｋｏｘｙ  ｇｒｏｕｐ）、置換または未置換の（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄから選択され、またはＲ１４とＲ１５とが結合して５−６員飽和複素環を形成し、またはＲ１４とＲ１５とが結合して５−６員芳香環（ａｒｏｍａｔｉｃ  ｒｉｎｇ）を形成し、ｎは、０−４の整数であり、
Ｒ１６は、Ｈ、置換または未置換のＣ１−Ｃ４アルキル基であり、
Ｒ１７及びＲ１９は、それぞれ独立的にＨ、置換または未置換のＣ１−Ｃ４アルキル基、置換または未置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ基、−（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄから選択され、ここで、ｎは、０−４の整数であり、
Ｒ１８は、Ｈ、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＮＯ２、置換または未置換のＣ１−Ｃ４アルキル基、置換または未置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ基、置換または未置換の（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄから選択され、ここで、ｎは、０−４の整数であり、
Ｒ２０及びＲ２１は、それぞれ独立的にＨ、置換または未置換のＣ１−Ｃ４アルキル基から選択され、
Ｒ２２は、Ｈ、置換または未置換のＣ１−Ｃ４アルキル基、
2019530740.tif 000010
、置換または未置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ基から選択され、
ここで、Ｒｃ、Ｒｄは、それぞれ独立的にＨ、置換または未置換のＣ１−Ｃ４アルキル基から選択され、
Ｚは、ＮまたはＣＨから選択され、
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立的に、Ｈ、−ＯＨ、置換または未置換のＣ１−Ｃ６アルキル基、−ＯＲｅ、置換または未置換の４−８員複素環基、置換または未置換の４−８員炭素環基、置換または未置換の５−８員アリール基、−ＮＲｆＲｇから選択され、ここで、上記した複素環は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐから選択される１−３つのヘテロ原子を含み、そして上記した「置換」は、Ｂ群から選択される１つまたは複数（例えば、１つ、２つ、３つまたは４つ）の置換基を有することを指し、
ここで、Ｒｅは、Ｈ、置換または未置換のＣ１−Ｃ６アルキル基、置換または未置換のＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換または未置換のＣ２−Ｃ６アルキニル基、置換または未置換の飽和または不飽和の４−８員炭素環、置換または未置換の飽和または不飽和の４−８員複素環、置換または未置換の５−８員アリール基、置換または未置換の５−８員ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｐ（置換または未置換の５−８員アリール基）、−（ＣＨ２）ｐ（置換または未置換の５−８員ヘテロアリール基）から選択され、ここで、上記した複素環またはヘテロアリール基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐから選択される１−３つのヘテロ原子を含み、ｐは、０−３の整数であり、そして上記した「置換」は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、−ＮＯ２、−ＮＲｓＲｔから選択される１つまたは複数（例えば、１つ、２つ、３つまたは４つ）の置換基を指し、
ここで、Ｒｆ及びＲｇは、それぞれ独立的にＨ、置換または未置換のＣ１−Ｃ６アルキル基から選択され、ここで、上記した置換基は、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、または−ＮＲｓＲｔであり、
Ａ群の置換基は、Ｈ、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＮＲｓＲｔ、ハロゲン、置換または未置換のＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基（ａｌｋｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、置換または未置換のＣ１−Ｃ６アルキル基、置換または未置換の４−８員複素環基、置換または未置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ基からなる群から選択され、ここで、上記した複素環基は、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＰから選択される１−３つのヘテロ原子を含み、
Ｂ群の置換基は、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、置換または未置換のＣ１−Ｃ６アルキル基、−ＮＲｓＲｔ、−ＮＯ２、置換または未置換のＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、置換または未置換のＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基（ａｌｋｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、置換または未置換のＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル基、置換または未置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換または未置換の４−６員複素環基、置換または未置換のＣ５−Ｃ８ヘテロアリール基、Ｂｏｃ、ベンジル基（ｂｅｎｚｙｌ  ｇｒｏｕｐ）からなる群から選択され、ここで、上記したヘテロアリール基は、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＰから選択される１−３つのヘテロ原子を含み、
そして、前記Ａ群とＢ群の置換基及びＲａ、Ｒｂにおいて、前記「置換」は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、−ＮＲｓＲｔ、５−８員アリール基、４−８員複素環基、Ｂｏｃ、Ｃ１−Ｃ４アシル基（ａｃｙｌ  ｇｒｏｕｐ）のＣ群から選択される１つまたは複数（例えば、１つ、２つ、３つまたは４つ）の置換基を有することを指し、そして上記した「置換」は、１つまたは複数（例えば、１つ、２つ、３つまたは４つ）の置換基であり、
そして、前記Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒｃ、Ｒｄにおいて、前記「置換」は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基（ｈａｌｏａｌｋｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、ニトロ基（ｎｉｔｒｏ  ｇｒｏｕｐ）、−ＯＨ、アミノ基（ａｍｉｎｏ  ｇｒｏｕｐ）のＤ群から選択される１つまたは複数（例えば、１つ、２つ、３つまたは４つ）の置換基を有することを指し、
Ｒｓ及びＲｔは、それぞれ独立的にＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基から選択される。
他の好ましい例において、Ｒ１０は、置換または未置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ基、置換または未置換のＣ１−Ｃ４アルキル基である。
他の好ましい例において、Ｒ１０は、メチル基またはエチル基から選択される。
【０００９】
他の好ましい例において、Ｒ１１は、−ＯＨ、
2019530740.tif 000011
、−ＯＲｅ、−ＮＲｆＲｇ、
2019530740.tif 000012
からなる群から選択され、
ここで、Ｒｅは、置換または未置換のＣ１−Ｃ４アルキル基、アリル基（ａｌｌｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、イソブチレン基（ｉｓｏｂｕｔｙｌｅｎｅ  ｇｒｏｕｐ）、プロパルギル基（ｐｒｏｐａｒｇｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、シクロヘキサン基（ｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｅ  ｇｒｏｕｐ）、シクロヘキセニル基（ｃｙｃｌｏｈｅｘｅｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、
2019530740.tif 000013
から選択され、
ここで、Ｒｅ１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、フェニル基（ｐｈｅｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ）から選択され、且つＲｅ１は、１−３つであり、Ｒｅ２は、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２から選択され、Ｒｅ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲｓＲｔ、置換または未置換のＣ１−Ｃ４アルキル基（好ましくは、メチル基）から選択され、
Ｒｆは、Ｈ、置換または未置換のＣ１−Ｃ４アルキル基であり、
Ｒｇは、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基または−ＮＲｓＲｔで置換されたＣ１−Ｃ４アルキル基、またはシクロペンチル基（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ  ｇｒｏｕｐ）であり、
Ｒｈは、Ｈ、ハロゲンから選択され、
Ｒｉは、Ｈ、置換または未置換のＣ１−Ｃ４アルキル基、置換または未置換のＣ１−Ｃ４アルキルカルボニル基、置換または未置換のＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、置換または未置換のＣ１−Ｃ４アルキルスルホニル基、トリフルオロメチルＣ１−Ｃ２アルキル基（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ  Ｃ１−Ｃ２  ａｌｋｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、ジフルオロメチルＣ１−Ｃ２アルキル基（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ  Ｃ１−Ｃ２  ａｌｋｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、−ＮＲｓＲｔ、
2019530740.tif 000014
から選択され、ここで、Ｒｈ１は、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル基から選択され、
Ｒｊは、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、−ＮＲｓＲｔ、
2019530740.tif 000015
から選択され、ここで、Ｒｊ１は、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基（好ましくは、ジメチルアミノ基（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ  ｇｒｏｕｐ）、−ＯＨ、−ＮＨ２、メトキシ（ｍｅｔｈｏｘｙ））から選択され、
Ｒｊ’は、Ｈまたはハロゲンから選択され、
且つＲｊがハロゲンである場合、Ｒｊ’がハロゲンであり、
Ｒｋは、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基から選択され、
Ｒｌは、Ｈ、−ＮＲｓＲｔ、好ましくは、Ｈまたはジメチルアミノ基から選択され、
Ｒｍは、Ｈ、−ＮＲｓＲｔ、好ましくは、Ｈまたはジメチルアミノ基から選択され、
Ｒｎは、トリフルオロメチルＣ１−Ｃ４アルキル基、好ましくは、ＣＦ３ＣＨ２−から選択される。
他の好ましい例において、Ｒ５またはＲ６は、それぞれ独立的にＨ、置換または未置換のＣ１−Ｃ４アルキル基、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル基、Ｒ５１（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）カルボニル基、Ｒ５２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（ＮＲａＲｂ）、
2019530740.tif 000016
Ｒ５７（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアルキニル基から選択され、
ここで、Ｒ５１は、ジメチルアミノ基、
2019530740.tif 000017
から選択され、ここで、Ｒｂ’は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｂｏｃ、Ｃ１−Ｃ４アシル基から選択され、
Ｒ５２は、
2019530740.tif 000018
から選択され、
Ｒａは、Ｈ、置換または未置換のＣ１−Ｃ４アルキル基から選択され、
Ｒｂは、Ｈ、置換または未置換のＣ１−Ｃ４アルキル基、
2019530740.tif 000019
、シクロペンチル基（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、Ｒｂ’’（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から選択され、ここで、Ｘは、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子であり、
Ｒ５５は、Ｈ、Ｒ５５１Ｃ１−Ｃ４アルキル基、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、（Ｒ５５１Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＨ−、（Ｒ５５１Ｃ１−Ｃ４アルキル基）Ｏ−、ジメチルアミノ基、−ＣＨ２（Ｍｅ）２、
2019530740.tif 000020
、Ｒ５５１（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＯＣ（Ｏ）−、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（ＮＲａＲｂ）からなる群から選択される１−３つの置換基であり、ここで、Ｒ５５１は、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、アミノ基、ジメチルアミノ基、メチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、エチルアミノ基、
2019530740.tif 000021
であり、ここで、Ｒ５４１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル基から選択され、
Ｒ５７は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、
2019530740.tif 000022
、ジメチルアミノ基から選択され、
Ｒｂ’’は、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、ジメチルアミノ基、
2019530740.tif 000023
から選択される。
他の好ましい例において、前記式Ｉの化合物は、以下の式Ｉａのような構造を有し、
式Ｉａ：
2019530740.tif 000024
、
ここで、上記したＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、上記したようである。
他の好ましい例において、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ７−Ｒ９、Ｒ１２−Ｒ２２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル基、トリフルオロメチル、アミノ基、ニトロ基、−ＯＨからなる群から選択される置換基によって置換される。
他の好ましい例において、Ｒ７は、Ｈである。
他の好ましい例において、Ｒ８＝Ｒ９＝Ｈである。
他の好ましい例において、ＺはＣＨである。
他の好ましい例において、Ｒ２は、メチル基である。
他の好ましい例において、前記化合物は、
2019530740.tif 000025
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2019530740.tif 000035
からなる群から選択される。
他の好ましい例において、前記式Ｉの化合物は、化合物１−化合物１５１から選択される。
【００１０】
本発明の第２の態様において、本発明の第１の態様に記載の式Ｉの化合物の製造方法を提供し、前記式Ｉの化合物の構造は式Ｉ−１に示されるようであり、以下のようなステップを含み、
2019530740.tif 000036
（１）還元剤の存在下で、化合物ｄは還元反応を行って化合物ｅを生成し、前記還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）、水素化ホウ素リチウム（ｌｉｔｈｉｕｍ  ｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）、水素化ホウ素カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）、またはそれらの組み合わせからなる群から選択され、
（２）塩基の存在下で、化合物ｅは、対応するヒドロカルビル化（ｈｙｄｒｏｃａｒｂｙｌａｔｉｏｎ）試薬と反応して化合物ｆを生成し、ここで、
前記塩基は、水素化ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｈｙｄｒｉｄｅ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｔｅｒｔ−ｂｕｔｏｘｉｄｅ）、水酸化ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）、水酸化カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）、Ｎ−ブチルリチウム（Ｎ−ｂｕｔｙｌｌｉｔｈｉｕｍ）、リチウムジイソプロピルアミド（ｌｉｔｈｉｕｍ  ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌａｍｉｄｅ）、リチウムヘキサメチルジシラジド（ｌｉｔｈｉｕｍ  ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｄｉｓｉｌａｚｉｄｅ）、ヘキサメチルジシラジドナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｄｉｓｉｌａｚｉｄｅ）、ヘキサメチルジシラジドカリウム（ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｄｉｓｉｌａｚｉｄｅ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ）、炭酸カリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｃａｒｂｏｎａｔｅ）、炭酸セシウム（ｃｅｓｉｕｍ  ｃａｒｂｏｎａｔｅ）、炭酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｃａｒｂｏｎａｔｅ）、またはそれらの組み合わせからなる群から選択され、
前記ヒドロカルビル化試薬は、ハロゲン化炭化水素（ｈａｌｏｇｅｎａｔｅｄ  ｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎ）、メシレート（ｍｅｓｙｌａｔｅ）、ｐ−トルエンスルホネート（ｐ−ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、トリフルオロアセテート（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔａｔｅ）、トリフレート（ｔｒｉｆｌａｔｅ）、またはそれらの組み合わせからなる群から選択され、
（３）化合物ｆは、加水分解して化合物ｇを生成し、
（４）化合物ｇは、アミン化合物と縮合反応を行って、化合物Ｉ−１を生成し、
ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｔ１、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＹの定義は、上記した通りであり、且つＲｋは、Ｃ１−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル基である。
【００１１】
他の好ましい例において、前記ステップ（１）の前に、ステップ（１−１）をさらに含み、不活性溶媒において、触媒存在下で、化合物ａはｂと反応して、化合物ｄを生成し、
2019530740.tif 000037
。
【００１２】
他の好ましい例において、前記ステップ（１−１）において、前記不活性溶媒は、イソプロパノール（ｉｓｏｐｒｏｐａｎｏｌ）、エタノール（ｅｔｈａｎｏｌ）、メタノール（ｍｅｔｈａｎｏｌ）、テトラヒドロフラン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ）、クロロホルム（ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（Ｎ，Ｎ−ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（Ｎ，Ｎ−ｄｉｍｅｔｈｙｌａｃｅｔａｍｉｄｅ）、ジメチルスルホキシド（ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００１３】
他の好ましい例において、前記ステップ（１−１）で、前記触媒は、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、リン酸カリウム、トリエチルアミン（ｔｒｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）、１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン（１，８−ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏｕｎｄｅｃ−７−ｅｎｅ）等の塩基または酢酸アンモニウム（ａｍｍｏｎｉｕｍ  ａｃｅｔａｔｅ）、酢酸ピペリジン塩（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ  ａｃｅｔａｔｅ）、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００１４】
他の好ましい例において、前記ステップ（１）の前に、ステップ（１−１’）をさらに含み、不活性溶媒において、塩基性条件下で、化合物ａは、化合物ｃとマイケル付加反応を行って、化合物ｄを生成し、
2019530740.tif 000038
。
【００１５】
他の好ましい例において、前記ステップ（１−１’）で、前記溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００１６】
他の好ましい例において、前記ステップ（１−１’）で、前記塩基は、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、リン酸カリウム、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００１７】
本発明の第３の態様において、本発明の第１の態様に記載の式Ｉの化合物の製造方法を提供し、前記式Ｉの化合物の構造は、式Ｉ−２に示されるようであり、以下のようなステップを含み、
2019530740.tif 000039
。
（ｉ）不活性溶媒において、還元剤存在下で、化合物ｄは、化合物ｆと反応して化合物ｉを生成し、
（ｉｉ）化合物ｉは加水分解反応して、化合物ｊを生成し、
（ｉｉｉ）化合物ｊは、アミン化合物と縮合反応を行って、化合物Ｉ−２を生成し、
ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｋ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＹの定義は、上記した通りである。
他の好ましい例において、前記ステップ（ｉ）で、前記不活性溶媒は、テトライソプロポキシチタン（ｔｅｔｒａｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ  ｔｉｔａｎｉｕｍ）、テトラヒドロフラン、酢酸、トリフルオロ酢酸（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００１８】
他の好ましい例において、前記ステップ（ｉ）で、前記還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｃｙａｎｏｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｔｒｉａｃｅｔｏｘｙｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００１９】
本発明の第４の態様において、本発明の第１の態様に記載の式Ｉの化合物の製造方法を提供し、前記式Ｉの化合物の構造は式Ｉ−３に示されたようであり、以下のようなステップを含み、
2019530740.tif 000040
。
【００２０】
（ａ）不活性溶媒において、還元剤存在下で、化合物ｋは還元反応して化合物ｌを生成し、
（ｂ）ヒドロカルビル化試薬の存在下で、化合物ｌは反応して化合物ｍを生成し、前記ヒドロカルビル化試薬は、Ｘ−Ｒ１０’、ＨＳＯ４−Ｒ１０’、ＨＯ−Ｒ１０’、Ｒ１０’−Ｏ−Ｒ１０’、またはそれらの組み合わせからなる群から選択され、
ここで、Ｘは、ハロゲンであり、Ｒ１０’は、置換または未置換のＣ１−Ｃ６アルキル基、置換または未置換のＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換または未置換のＣ２−Ｃ６アルキニル基、置換または未置換の飽和または不飽和の４−８員複素環基、置換または未置換の飽和または不飽和の４−８員炭素環基、置換または未置換の５−８員アリール基、飽和または不飽和であり、ここで、上記した複素環は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐから選択される１−３つのヘテロ原子を含み、そして上記した「置換」は、本発明の第１の態様に記載のＢ群から選択される１つまたは複数（例えば、１つ、２つ、３つまたは４つ）の置換基を有することを指し、
（ｃ）化合物ｍは、加水分解して化合物ｎを生成し、
（ｄ）化合物ｎは、アミン化合物と縮合反応を行って、化合物Ｉ−３を生成し、
【００２１】
ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｋ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＹの定義は、上記したようである。
【００２２】
本発明の第５の態様において、医薬組成物を提供し、前記医薬組成物は、
（１）本発明の第１の態様に記載の式Ｉの化合物、その薬学的に許容される塩、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、多形体またはプロドラッグ、及び
（２）薬学的に許容可能な担体を含む。
【００２３】
本発明の第６の態様において、本発明の第１の態様に記載の式Ｉの化合物、その薬学的に許容される塩、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、多形体またはプロドラッグの使用を提供し、前記使用は、
（ａ）ＥＺＨ２突然変異、活性または発現に関連する疾患を予防または治療するための医薬を製造することと、
（ｂ）インビトロ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）で非治療的にＥＺＨ２及びその突然変異体の活性を阻害すること、及び／または
（ｃ）インビトロで非治療的に腫瘍細胞の増殖を阻害することからなる群から選択される。
他の好ましい例において、前記ＥＺＨ２突然変異、活性または発現に関連する疾患は、腫瘍または自己免疫疾患からなる群から選択される。
他の好ましい例において、前記ＥＺＨ２突然変異、活性または発現に関連する疾患は、Ｂ細胞リンパ腫、悪性横紋筋肉腫、滑膜肉腫、乳がん、大腸癌、子宮内膜腫瘍、胃がん、肝がん、腎臓がん、肺がん、黒色腫、卵巣がん、膵がん、前立腺がん、または膀胱がんからなる群から選択される。
【００２４】
本発明の範囲内で、本発明の前記の各技術的特徴と、以下（例えば、実施例）で具体的に記述する各技術的特徴との間にはお互いに組み合わせることができることにより、新しいまたは好ましい技術的解決案を形成することを理解されたい。スペースに限りがあるため、ここでは繰り返さない。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本発明者は、広範囲で且つ徹底的な研究を経て研究、ピリジン並びに５員芳香環系化合物、その製造方法及び使用を予想外に初めて発見し、本発明の化合物は、野生型及び／または突然変異型のＥＺＨ２に対して阻害作用を有する。これに基づいて、本発明を完成した。
【００２６】
用語の説明
特に定義のない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、当業者にとって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。
本明細書で使用されるように、具体的に列挙された数値中の使用に言及される場合、用語「約」は、当該値が列挙された値から１％以下で変動し得ることを意味する。例えば、本明細書に使用されるように、「約１００」の表現は、９９と１０１との間のすべての値（例えば、９９．１、９９．２、９９．３、９９．４等）を含む。
【００２７】
本明細書に使用されるように、用語「含有」または「含む（含む）」は、開放型、半閉鎖型及び閉鎖型であり得る。言い換えれば、前記用語は、「基本的に…からなる」、または「…からなる」も含む。
【００２８】
定義
参考文献（ＣａｒｅｙａｎｄＳｕｎｄｂｅｒｇ  “ＡＤＶＡＮＣＥＤＯＲＧＡＮＩＣＣＨＥＭＩＳＴＲＹ４ＴＨＥＤ．”  Ｖｏｌｓ．Ａ（２０００）  ａｎｄ  Ｂ（２００１），Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，ＮｅｗＹｏｒｋを含む）から標準化学用語の定義を検索する。特に明記しない限り、質量分析、ＮＭＲ、ＩＲ及びＵＶ／ＶＩＳ分光法並びに薬理学的方法等の本技術分野の技術範囲内の従来の方法が使用される。具体的に定義されない限り、分析化学、有機合成化学並びに薬物及び薬物化学に関連する本明細書の説明において使用される用語は本技術分野において公知である。化学合成、化学分析、薬物製造、製剤化及び送達、並びに患者の治療に標準的な技術を使用することができる。例えば、キットの使用のための製造業者の使用説明を利用したり、または本技術分野の公知の方法または本発明の説明に従って反応を実施して精製することができる。一般的に、本説明書において引用及び議論された複数の要約及びより具体的な文献中の記載を通じて、本技術分野で周知の従来の方法に従って前記技術と方法を実施することができる。本説明書において、安定な構造部分と化合物を提供するために、当業者によってラジカル及びその置換基を選択することができる。
【００２９】
左から右に書かれた従来の化学式によって置換基を記述する場合、当該置換基も、構造式が右から左に書かれた場合に得られた化学的に同一な置換基を含む。一例として、−ＣＨ２Ｏ−は、−ＯＣＨ２−と同等である。
【００３０】
本明細書で使用される章の見出しは、ただ文章を整理することを目的とし、前記主題に対する限定として解釈されるべきではない。本出願で引用されたすべての文献または文献の部分は、特許、特許出願、文章、書籍、操作マニュアル及び論文を含むがこれらに限定されなく、その全体が引用により本明細書に組み込まれる。
【００３１】
本明細書で定義されたある化学ラジカルの前方に簡略化記号を介して当該ラジカルに存在する総炭素原子数を表示する。例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキル基は、合計１つ乃至６つの炭素原子を有する、以下のように定義されたアルキル基を指す。簡略化記号中の総炭素原子数は、前記ラジカルの置換基中に存在し得る炭素を含まない。
【００３２】
上記に加えて、本出願の説明書及び及特許請求の範囲に使用される時、他に特に示されない限り、以下の用語は、以下に示される意味を有する。
本出願において、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。
【００３３】
「ヒドロキシル基（ｈｙｄｒｏｘｙｌ  ｇｒｏｕｐ）」は、−ＯＨラジカルを指す。
「ヒドロキシルアルキル基（ｈｙｄｒｏｘｙｌ  ａｌｋｙｌ  ｇｒｏｕｐ）」は、ヒドロキシル（−ＯＨ）によって置換された、以下のように定義されたアルキル基を指す。
「カルボニル基」は、−Ｃ（＝Ｏ）−ラジカルを指す。
「ニトロ基」は、−ＮＯ２を指す。
「シアノ基」は、−ＣＮを指す。
「アミノ基」は、−ＮＨ２を指す。
【００３４】
「置換のアミノ基」は、１つまたは２つの以下のように定義されたアルキル基、アルキルカルボニル基、アラルキル基（ａｒａｌｋｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、ヘテロアラルキル基（ｈｅｔｅｒｏ  ａｒａｌｋｙｌ  ｇｒｏｕｐ）置換のアミノ基、例えば、モノアルキル基アミノ基、ジアルキル基アミノ基、アルキルアミド基、アラルキルアミノ基、ヘテロアラルキルアミノ基を指す。
「カルボキシル基（ｃａｒｂｏｘｙｌ  ｇｒｏｕｐ）」は、−ＣＯＯＨを指す。
【００３５】
本出願において、ラジカルまたは他のラジカルの一部（例えば、ハロゲン置換のアルキル基等のラジカルに用いられる）として、用語「アルキル基」は、炭素原子と水素原子のみからなる完全飽和の直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖基を指し、例えば、１つ乃至１２つ（好ましくは、１つ乃至８つであり、より好ましくは、１つ乃至６つである）炭素原子からなり、且つ単結合を介して分子の他の部分に結合され、例えば、メチル基、エチル基、Ｎ−プロピル基、イソプロピル基、Ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、Ｎ−ペンチル基、２−メチルブチル基、２，２−ジメチルプロピル基、Ｎ−ヘキシル基、ヘプチル基、２−メチルヘキシル基、３−メチルヘキシル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等を含むが、これらに限定されない。本発明において、用語「アルキル基」は、１つ乃至６つの炭素原子を含むアルキル基を指す。
【００３６】
本出願において、ラジカルまたは他のラジカルの一部として、用語「アルケニル基」は、少なくとも１つの二重結合を含む炭素原子と水素原子のみからなり、例えば、２つ乃至１４つ（好ましくは、２つ乃至１０つであり、よく好ましくは、２つ乃至６つである）炭素原子を有し、且つ単結合を介して分子の他の部分に結合される直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖ラジカル、例えば、ビニール基、プロピレン基、アリル基、ブト−１−エニル基、ブト−２−エニル基、ペント−１−エニル、ペント−１，４−ジエニル基等を有するが、これらに限定されない。
【００３７】
本出願において、ラジカルまたは他のラジカルの一部として、用語「シクロアルキル基」は、炭素原子と水素原子のみからなる安定な非芳香族単環式または多環式アルキル基を意味し、それは、縮合環系、架橋環系またはスピロ環系を含むことができ、３つ乃至１５つ炭素原子を有し、好ましくは、３つ乃至１０つの炭素原子を有し、より好ましくは、３つ乃至８つの炭素原子を有し、且つそれは飽和または不飽和であり、そしていずれの適切な炭素原子を介して単結合により分子の他の部分に結合されることができる。本説明書に特に明記しない限り、シクロアルキル基中の炭素原子は任意に酸化されることができる。シクロアルキル基の具現例は、シクロプロピル基（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、シクロブチル基（ｇｒｏｕｐ）、シクロペンチル基（ｇｒｏｕｐ）、シクロペンテニル基（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｅｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、シクロヘキシル基（ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、シクロヘキセニル基（ｇｒｏｕｐ）、シクロヘキサジエニル基（ｃｙｃｌｏｈｅｘａｄｉｅｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、シクロヘプチル基（ｃｙｃｌｏｈｅｐｔｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、シクロオクチル基（ｃｙｃｌｏｏｃｔｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、１Ｈ−インデニル基（１Ｈ−ｉｎｄｅｎｙｌ）、２，３−ジヒドロ化インデニル基（２，３−インダン）、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル基（１，２，３，４−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−ｎａｐｈｔｈｙｌ）、５，６，７，８−テトラヒドロナフチル基（５，６，７，８−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｎａｐｈｔｈｙｌ）、８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−イル（８，９−ｄｉｈｙｄｒｏ−７Ｈ−ｂｅｎｚｏｃｙｃｌｏｈｅｐｔｅｎ−６−ｙｌ）、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテニル（６，７，８，９−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−５Ｈ−ｂｅｎｚｏｃｙｃｌｏｈｅｐｔｅｎｙｌ）、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ベンゾシクロオクテニル（５，６，７，８，９，１０−ｈｅｘａｈｙｄｒｏ−ｂｅｎｚｏｃｙｃｌｏｏｃｔｅｎｙｌ）、フルオレニル（Ｆｌｕｏｒｅｎｙｌ）、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル基（ｂｉｃｙｃｌｏ［２．２．１］ｈｅｐｔｙｌ）、７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル基（７，７−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−ｂｉｃｙｃｌｏ［２．２．１］ｈｅｐｔｙｌ）、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル（ｂｉｃｙｃｌｏ［２．２．１］ｈｅｐｔｅｎｙｌ）、ビシクロ［２．２．２］オクチル基（ｂｉｃｙｃｌｏ［２．２．２］ｏｃｔｙｌ）、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル基（ｂｉｃｙｃｌｏ［３．１．１］ｈｅｐｔｙｌ）、ビシクロ［３．２．１］オクチル基（ｂｉｃｙｃｌｏ［３．２．１］ｏｃｔｙｌ）、ビシクロ［２．２．２］オクテニル（ｂｉｃｙｃｌｏ［２．２．２］ｏｃｔｅｎｙｌ）、ビシクロ［３．２．１］オクテニル（ｂｉｃｙｃｌｏ［３．２．１］ｏｃｔｅｎｙｌ）、アダマンチル（ａｄａｍａｎｔｙｌ）、オクタヒドロ−４，７−メチレン−１Ｈ−インデニル（ｏｃｔａｈｙｄｒｏ−４，７−ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ−１Ｈ−ｉｎｄｅｎｙｌ）及びオクタヒドロ−２，５−メチレン−シクロペンタジエニル（ｏｃｔａｈｙｄｒｏ−２，５−ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ−ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａｄｉｅｎｙｌ）等を含むが、これらに限定されない。
【００３８】
本出願において、ラジカルまたは他のラジカルの一部として、用語「複素環基」は、２つ乃至１４つの炭素原子及び窒素、りん、酸素及び硫黄から選択される１つ乃至６つのヘテロ原子からなる安定な３員乃至２０員の非芳香族環式ラジカルを意味する。本説明書に特に明記しない限り、複素環基は、単環式、二環式、三環式またはそれ以上の環式の環系であることができ、それは、縮合環系、架橋環系またはスピロ環系を含むことができ、その複素環基中の窒素、炭素または硫黄原子は、任意に選択的に酸化されることができ、窒素原子任意に選択的に四級化されてもよく、また複素環基は、部分的または完全飽和であることができる。複素環基は、炭素原子またはヘテロ原子を通じて、また単結合を介して分子の他の部分に結合され得る。縮合環を含む複素環基において、分子の他の部分の結合点は非芳香族環原子である条件で、１つまたは複数の環は以下で定義されたアリール基またはヘテロアリール基であることができる。本発明の目的において、複素環基は、好ましくは、窒素、酸素及び硫黄から選択される１つ乃至３つのヘテロ原子を含む安定な４員乃至１１員の非芳香性単環式、二環式、架橋環またはスピロ環ラジカルであり、より好ましくは、窒素、酸素及び硫黄から選択される１つ乃至３つのヘテロ原子を含む安定な４員乃至８員非芳香性単環式、二環式、架橋環またはスピロ環ラジカルである。複素環基の具現例は、ピロリジニル（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｙｌ）、モルホリニル（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｙｌ）、ピペラジニル（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ）、高ピペラジニル（ｈｉｇｈｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ）、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、チオモルホリニル（ｔｈｉｏｍｏｒｐｈｏｌｉｎｙｌ）、２，７−ジアザ−スピロ［３．５］デカン−７−イル（２，７−ｄｉａｚａ−ｓｐｉｒｏ［３．５］ｄｅｃａｎ−７−ｙｌ）、２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン−６−イル（２−ｏｘａ−６−ａｚａ−ｓｐｉｒｏ［３．３］ｈｅｐｔａｎ−６−ｙｌ）、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル（２，５−ｄｉａｚａ−ｂｉｃｙｃｌｏ［２．２．１］ｈｅｐｔａｎ−２−ｙｌ）、アゼチジニル（ａｚｅｔｉｄｉｎｙｌ）、ピラニル（ｐｙｒａｎｙｌ）、テトラヒドロピラニル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒａｎｙｌ）、チアニル（ｔｈｉａｎｙｌ）、テトラヒドロフラン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ）、オキサジニル（ｏｘａｚｉｎｙｌ）、ジオキソシクロペンチル（ｄｉｏｘｏｃｙｌｏｐｅｎｔｙｌ）、テトラヒドロイソキノリニル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｙｌ）、デカヒドロイソキノリニル（ｄｅｃａｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｙｌ）、イミダゾリニル（ｉｍｉｄａｚｏｌｉｎｙｌ）、イミダゾリジニル（ｉｍｉｄａｚｏｌｉｄｉｎｙｌ）、キナゾジニル（ｑｕｉｎａｚｏｚｉｎｙｌ）、チアゾリジニル（ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｙｌ）、イソチアゾリジニル（ｉｓｏｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｙｌ）、イソオキサゾリジニル（ｉｓｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｙｌ）、ジヒドロインデニル（ｄｉｈｙｄｒｏｉｎｄｅｎｙｌ）、オクタヒドロインデニル（ｏｃｔａｈｙｄｒｏｉｎｄｅｎｙｌ）、オクタヒドロイソデシル（ｏｃｔａｈｙｄｒｏｉｓｏｄｅｃｙｌ）、ピロリジニル（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｙｌ）、ピラゾリジン（ｐｙｒａｚｏｌｉｄｉｎｅ）、フタル酸イミド（ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｅ）等を含むが、これらに限定されない。
【００３９】
本出願において、ラジカルまたは他のラジカルの一部として、用語「アリール基」は、６つ乃至１８つの炭素原子（好ましくは、６つ乃至１０つの炭素原子）を有する共役炭化水素環系ラジカルを意味する。本発明の目的において、アリール基が芳香環上の原子を介して単結合により分子の他の部分に結合される条件で、アリール基は、単環式、二環式、三環またはそれ以上の環の環系であることができ、上記に定義されたシクロアルキル基または複素環基に縮合してもよい。アリール基の具現例は、フェニル基、ナフチル基（ｎａｐｈｔｈｙｌ）、アントリル（ａｎｔｈｒｙｌ）、フェナントリル（ｐｈｅｎａｎｔｈｒｙｌ）、フルオレニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール（２，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｉｓｏｉｎｄｏｌｅ）、２−ベンゾオキサゾリノン（２−ｂｅｎｚｏｏｘａｚｏｌｉｎｏｎｅ）、２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン−７−イル（２Ｈ−１，４−ｂｅｎｚｏｘａｚｉｎ−３（４Ｈ）−ｏｎｅ−７−ｙｌ）等を含むが、これらに限定されない。
【００４０】
本出願において、用語「アリールアルキル基」は、上記に定義されたアリール基によって置換された上記に定義されたようなアルキル基を指す。
【００４１】
本出願において、ラジカルまたは他のラジカルの一部として、用語「ヘテロアリール基」は、環内に１つ乃至１５つ炭素原子（好ましくは、１つ乃至１０つの炭素原子）及び窒素、酸素及び硫黄から選択される１つ乃至６つのヘテロ原子を有する５員乃至１６員共役環系ラジカルを意味する。本説明書に特に明記しない限り、ヘテロアリール基は、ヘテロアリール基が芳香環上の原子を介して単結合により分子の他の部分に結合する条件で、単環式、二環式、三環またはそれ以上の環の環系であることができ、さらに上記に定義されたシクロアルキル基または複素環基と縮合することができる。ヘテロアリール基中の窒素、炭素または硫黄原子は、任意に選択的に酸化されることができ、窒素原子は、任意に選択的に四級化されることができる。本発明の目的において、ヘテロアリール基は、好ましくは、窒素、酸素及び硫黄から選択される１つ乃至５つのヘテロ原子を含む安定な５員乃至１２員芳香性ラジカルであり、より好ましくは、窒素、酸素及び硫黄から選択される１つ乃至４つのヘテロ原子を含む安定な５員乃至１０員芳香性ラジカルであったり、または窒素、酸素及び硫黄から選択される１つ乃至３つのヘテロ原子を含む５員乃至６員芳香性ラジカルであることができる。ヘテロアリール基の具現例は、チエニル（ｔｈｉｅｎｙｌ）、イミダゾリル（ｉｍｉｄａｚｏｌｙｌ）、ピラゾリル（ｐｙｒａｚｏｌｙｌ）、チアゾリル（ｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、オキサゾリル（ｏｘａｚｏｌｙｌ）、オキサジアゾール（ｏｘａｄｉａｚｏｌｅ）、イソオキサゾリル（ｉｓｏｘａｚｏｌｙｌ）、ピリジン、ピリミジニル（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｙｌ）、ピラジニル（ｐｙｒａｚｉｎｙｌ）、ピリダジニル（ｐｙｒｉｄａｚｉｎｙｌ）、ベンズイミダゾリル（ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｙｌ）、ベンゾピラゾリル（ｂｅｎｚｏｐｙｒａｚｏｌｙｌ）、インドール（Ｉｎｄｏｌｅ）、フラニル（ｆｕｒａｎｙｌ）、ピロリル（ｐｙｒｒｏｌｙｌ）、トリアゾリル（ｔｒｉａｚｏｌｙｌ）、テトラゾリル（ｔｅｔｒａｚｏｌｙｌ）、トリアジニル（ｔｒｉａｚｉｎｙｌ）、ピリダジニル（ｐｙｒｉｄａｚｉｎｙｌ）、イソインドール（ｉｓｏｉｎｄｏｌｅ）、インダゾリル、イソインダゾリル（ｉｓｏｉｎｄａｚｏｌｙｌ）、プリニル（ｐｕｒｉｎｙｌ）、キノリル（ｑｕｉｎｏｌｙｌ）、イソキノリニル（ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｙｌ）、ジアゾナフチル（ｄｉａｚｏｎａｐｈｔｈｙｌ）、ナフチリジニル（ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｙｌ）、キノキサリン（ｑｕｉｎｏｘａｌｉｎｅ）、プテリジニル（ｐｔｅｒｉｄｉｎｅ）、カルバゾリル（ｃａｒｂａｚｏｌｙｌ）、カルボリン（ｃａｒｂｏｌｉｎ）、フェナントリジニル（ｐｈｅｎａｎｔｈｒｉｄｉｎｙｌ）、フェナントロリン（ｐｈｅｎａｎｔｈｒｏｌｉｎｅ）、アクリジン（ａｃｒｉｄｉｎｅ）、フェナジニル（ｐｈｅｎａｚｉｎｙｌ）、イソチアゾリル（ｉｓｏｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、ベンゾチアゾリル（ｂｅｎｚｏｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、ベンゾチオフェニル（ｂｅｎｚｏｔｈｉｏｐｈｅｎｙｌ）、オキシトリアゾール（ｏｘｙｔｒｉａｚｏｌｅ）、ポルフィリン（ｐｏｒｐｈｙｒｉｎ）、キナゾリニル（ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎｙｌ）、フェニルチオ（ｐｈｅｎｙｌｔｈｉｏ）、インドリジン（ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ）、フェナントロリン（ｐｈｅｎａｎｔｈｒｏｌｉｎｅ）、イソキサゾリル（ｉｓｏｘａｚｏｌｙｌ）、フェノキサジン（ｐｈｅｎｏｘａｚｉｎｅ）、フェノチアジン（ｐｈｅｎｏｔｈｉａｚｉｎｅ）、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエニル（４，５，６，７−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏ［ｂ］ｔｈｉｅｎｙｌ）、ナフトピリジニル（ｎａｐｈｔｈｏｐｙｒｉｄｉｎｙｌ）、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３−ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎｅ）、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３−ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅ）、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン（［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３−ｃ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ）、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３−ａ］ｐｙｒｉｄｉｎｅ）、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（ｉｍｉｄａｚｏ［１，２−ａ］ｐｙｒｉｄｉｎｅ）、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（ｉｍｉｄａｚｏ［１，２−ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎｅ）、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（ｉｍｉｄａｚｏ［１，２−ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅ）等を含むが、これらに限定されない。
【００４２】
本出願において、用語「ヘテロアリール基アルキル基」は、上記に定義されたヘテロアリール基によって置換された上記に定義されたアルキル基を意味する。
【００４３】
本出願において、「選択的に」または「選択的に」は、後述する事件または情況が発生してもしなくてもよいことを意味し、また当該記述は、同時に当該事件または情況が発生及び未発生の状況を含む。例えば、「選択的に置換されたアリール基」は、アリール基が置換または未置換されることを意味し、また当該記述は、同時に置換されたアリール基と未置換されたアリール基を含む。本発明の特許請求の範囲及び説明書の部分に記載の「選択的に」の置換基は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン、ハロアルキル基、ハロアルケニル基、ハロアルキニル基、シアノ基、ニトロ基、任意に置換されたアリール基、任意に置換されたヘテロアリール基、任意に置換されたシクロアルキル基、任意に置換されたヘテロシクロアルキル基から選択される。
【００４４】
本明細書に使用される用語「部分」、「構造部分」、「化学部分」、「ラジカル」、「化学ラジカル」は、分子中の特定のフラグメントまたは官能基を指す。化学部分は、一般的に、分子に埋め込まれたり、または結合されたりする化学実体として知られている。
「立体異性体」は、同じ結合を介して結合されるが、異なる三次元構造を有する同じ原子からなる化合物を指す。本発明は、様々な立体異性体及びその混合物を網羅する。
本発明の化合物にオレフィン性二重結合を含有する場合、特に明記しない限り、本発明の化合物は、Ｅ−及びＺ−幾何異性体を含むことを意図する。
「互変異性体」は、プロトン（ｐｒｏｔｏｎ）が分子の１つの原子から同じ分子の別の原子へ移動して形成された異性体を指す。本発明の化合物のすべての互変異性型も本発明の範囲内に含まれる。
【００４５】
本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩は、１つまたは複数のキラル炭素原子を含むことができるため、エナンチオマー、ジアステレオマー及びその他の立体異性型を生成し得る。各キラル炭素原子は、立体化学に基づいて、（Ｒ）−または（Ｓ）−として定義されることができる。本発明は、すべての可能な異性体、及びそのラセミ体和光学的に純粋な形態を含むことを意図している。本発明の化合物の製造は、原料または中間体として、ラセミ体、ジアステレオマーまたはエナンチオマーを選択することができる。光学活性の異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して製造したり、または結晶化及びキラルクロマトグラフィー等の従来の技術を使用して分割することができる。
【００４６】
個々の異性体の製造／分割のための従来の技術には、適切な光学的に純粋な前駆体によってキラル合成したり、または例えばキラル高速液体クロマトグラフィー等を使用してラセミ体（または塩または誘導体のラセミ体）を分割することを含み、例えば、Ｇｅｒａｌｄ  ＧuｂｉｔｚａｎｄＭａｒｔｉｎ  Ｇ．Ｓｃｈｍｉｄ（Ｅｄｓ．），ＣｈｉｒａｌＳｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，ＭｅｔｈｏｄｓａｎｄＰｒｏｔｏｃｏｌｓ，ＭｅｔｈｏｄｓｉｎＭｏｌｅｃｕｌａｒＢｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２４３，２００４；Ａ．Ｍ．Ｓｔａｌｃｕｐ，ＣｈｉｒａｌＳｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．３：３４１−６３，２０１０；Ｆｕｍｉｓｓｅｔａｌ．（ｅｄｓ．），ＶＯＧＥＬ’ＳＥＮＣＹＣＬＯＰＥＤＩＡＯＦＰＲＡＣＴＩＣＡＬＯＲＧＡＮＩＣＣＨＥＭＩＳＴＲＹ５．ｓｕｐ．ＴＨＥＤ．，ＬｏｎｇｍａｎＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃａｎｄＴｅｃｈｎｉｃａｌＬｔｄ．，Ｅｓｓｅｘ，１９９１，８０９−８１６；Ｈｅｌｌｅｒ，Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１９９０，２３，１２８を参照することができる。
【００４７】
本出願において、用語「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容可能な酸付加塩及び薬学的に許容可能な塩基付加塩を含む。
「薬学的に許容可能な酸付加塩」は、他の副作用なしに遊離塩基のバイオアベイラビリティー（不ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）を保持する無機酸または有機酸と形成された塩を意味する。無機酸塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などを含むが、これらに限定されなく、有機酸塩としては、ギ酸塩、酢酸塩、２，２−ジクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、ヘキサン酸塩、オクタン酸塩、クエン酸塩、ウンデシレン酸塩、グリコレート、葡糖酸塩、乳酸塩、セバシン酸塩、アジピン酸塩、グルタル酸塩、マロン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、オレイン酸塩、ケイ皮酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、グルタミン酸塩、ピログルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホネート、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩、４−アミノサリチル酸塩、ナフタレンジスルホン酸塩等などを含むが、これらに限定されない。これらの塩は、当技術分野において公知の方法によって製造することができる。
【００４８】
「薬学的に許容可能な塩基付加塩」は、他の副作用なしに遊離酸のバイオアベイラビリティーを保持することができる無機塩基または有機塩基と形成される塩を指す。無機塩基から誘導される塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、アルミニウム塩等を含むが、これらに限定されない。好ましい無機塩は、アンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩である。有機塩基から誘導される塩は、一級アミン系、二級アミン系及び三級アミン系、そして天然の置換のアミン系、環状アミン系及び塩基性イオン交換樹脂を含む置換のアミン系、例えば、アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジメチルエタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン（ａｒｇｉｎｉｎｅ）、ヒスチジン（ｈｉｓｔｉｄｉｎｅ）、カフェイン（ｃａｆｆｅｉｎｅ）、プロカイン（ｐｒｏｃａｉｎｅ）、コリン（ｃｈｏｌｉｎｅ）、ベタイン（ｂｅｔａｉｎｅ）、エチレンジアミン（ｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｍｉｎｅ）、グルコサミン（ｇｌｕｃｏｓａｍｉｎｅ）、メチルグルコサミン、テオブロミン（ｔｈｅｏｂｒｏｍｉｎｅ）、プリン（ｐｕｒｉｎｅ）、ピペラジン（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ）、ピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂等を含むが、これらの塩に限定されない。好ましい有機塩基としては、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン及びカフェインを含む。これらの塩は、当技術分野において公知の方法によって製造することができる。
【００４９】
本出願において、「医薬組成物」は、本発明の化合物と、生物学的活性化合物を哺乳動物（例えば、ヒト）へ送達するための、本技術分野において一般的に許容される媒体の製剤を指す。当該媒体は、薬学的に許容可能な担体を含む。医薬組成物の目的は、生物体の投与を促進し、活性成分の吸収に有利であるため、生物学的活性を発揮することである。
本明細書に使用される用語「薬学的に許容可能な」は、本発明の化合物の生物学的活性または特性に影響を与えない物質（例えば、担体または希釈剤）を指し、そして比較的に無毒であり、即ち、当該物質が、不良な生物反応を引き起こさずに、又は組成物に含まれる任意の組成と不良な方法で相互作用をしないように、個体に投与することができる。
本出願において、「薬学的に許容可能な賦形剤」は、ヒトまたは家畜への使用を許容するように関連政府当局によって承認されたサプリメントが挙げられるが、この中には、任意のアジュバント、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、保存剤、染料／着色剤、香味剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、安定剤、等張剤、溶媒または乳化剤を含むが、これらに限定されない。
【００５０】
本発明に記載の「腫瘍」は、神経膠腫、肉腫、黒色腫、関節軟骨腫、胆管瘤、白血病、消化管間質腫瘍、組織球性リンパ腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、膵がん、肺扁平上皮癌、肺腺癌、乳がん、前立腺がん、肝がん、皮膚がん、上皮細胞癌、子宮頸がん、卵巣がん、腸がん、上咽頭がん、脳腫瘍、骨がん、食道がん、黒色腫、腎臓がん、口腔がん等の疾患を含むが、これらに限定されない。
【００５１】
本明細書に使用される用語「予防的」、「予防する」及び「防止する」は、患者にとって疾患または病症の発生または悪化の可能性を低下させることを含む。
【００５２】
本明細書に使用される用語「治療」及び他の類似した同義語は、以下の意味を含む。
（ｉ）特に、このような哺乳動物が当該疾患または病症にかけやすいが、まだ当該疾患または病症に既にかけたと診断されていない場合に、疾患または病症が哺乳動物において発生するのを予防すること、
（ｉｉ）疾患または病症を抑え、即ち、その発展を抑えること、
（ｉｉｉ）疾患または病症を緩和し、即ち、当該疾患または病症の状態を和らげること、または
（ｉｖ）当該疾患または病症による症状を軽減させること。
【００５３】
本明細書に使用される用語「有効量」、「治療有効量」または「薬学的有効量」は、服用後、治療した疾患または病症の１つまたは複数の症状をある程度で十分に緩和させる少なくとも一つの薬剤または化合物の量を指す。その結果は、徴候、症状または病因の軽減及び／または緩和であったり、または生物学的システムにおける他の所望のいずれの変化であることができる。例えば、治療のための「有効量」は、臨床において有意な病症緩和効果に必要とする、本明細書に開示された化合物の組成物的量である。用量漸増試験等のような技術を用いて、いずれの個体の病例に適した有効量を測定することができる。
【００５４】
本明細書に使用される用語「服用する」、「施用する」、「投与する」等は、化合物または組成物を生物学的作用を行う所望の部位に送達する方法を指す。これらの方法は、経口経路、十二指腸経路、非経口注射（皮下、腹腔内、筋肉内、動脈内注射または注入を含む）、局所投与及び直腸投与を含むが、これらに限定されない。本明細書に記載の化合物及び方法の実施技術は、当業者にとっては周知であり、例えば、Ｇｏｏｄｍａｎａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ，ＴｈｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢａｓｉｓｏｆＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ｃｕｒｒｅｎｔｅｄ．；Ｐｅｒｇａｍｏｎ；ａｎｄＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ，ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ（ｃｕｒｒｅｎｔｅｄｉｔｉｏｎ），ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａにおいて議論されたものである。好ましい実施形態において、本明細書で論じられた化合物及び組成物は、経口で投与される。
【００５５】
本明細書に使用される用語「薬物の組み合わせ」、「薬物の組み合わせ」、「組み合わせて投与する」、「他の治療を実施する」、「他の治療剤を投与する」等は、複数の活性成分を混合したり、または組み合わせることによって得られる薬物的治療を指し、それは、活性成分の固定及び非固定の組み合わせを含む。用語「固定の組み合わせ」は、単一の実体または単一の剤型の形で、患者に少なくとも１つの本明細書に記載の化合物及び少なくとも１つの相乗的製剤を同時に投与することを指す。用語「非固定の組み合わせ」は、別々の実体の形で、患者に少なくとも１つの本明細書に記載の化合物及び少なくとも１つの相乗的製剤を同時に投与したり、合わせて投与したり、または可変的な時間間隔で順次に投与することを指す。これらは、例えば、３種またはそれ以上の種類の活性成分を投与するなどのカクテル療法にも適用される。
【００５６】
以下に記載された方法において、中間体化合物の官能基は、適切な保護基によって保護する必要があり得ることもさらに当業者にとって理解されるであろう。このような官能基は、ヒドロキシル、アミノ基、チオール基及びカルボン酸を含む。適切なヒドロキシル保護基は、トリアルキルシリル（ｔｒｉａｌｋｙｌｓｉｌｙｌ）またはジアリールアルキルシリル（ｄｉａｒｙｌａｌｋｙｌｓｉｌｙｌ）（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｐｈｅｎｙｌｓｉｌｙｌ）またはトリメチルシリル（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ））、テトラヒドロピラニル、ベンジル等を含む。適切なアミノ基、アミジン（ａｍｉｄｉｎｅ）基及グアニジル（Ｇｕａｎｉｄｙｌ）基の保護基は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ｔｅｒｔ−Ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）基、ベンジルオキシカルボニル（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）基等を含む。適切なチオール基保護基は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’’（ここで、Ｒ’’は、アルキル基、アリール基またはアラルキル基である）、ｐ−メトキシベンジル（ｐ−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）基、トリフェニルメチル（ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌ）基等を含む。適切なカルボキシル基保護基は、アルキル基、アリール基またはアラルキルエステル系を含む。
【００５７】
保護基は、当業者にとって周知のもの本明細書に記載の標準技術に従って導入及び除去され得る。保護基の使用は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，（１９９９），４ｔｈＥｄ．，Ｗｉｌｅｙに詳しく記述されている。保護基は、ポリマー樹脂であってもよい。
【００５８】
本発明の主な利点は、下記の内容を含む。
１．式Ｉに示されるような化合物を提供する。
２．ＥＺＨ２突然変異に関連する疾患の予防及び治療のための構造の新しい医薬組成物を提供する。
【００５９】
以下には、具体的な実施例に合わせて、本発明をさらに説明する。これらの実施例は、本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、本発明を説明するためであることを理解すべきである。以下の実施例において、具体的な条件を特定しない実験方法は、通常は慣用の条件、または製造業者によって推奨される条件に従って行われる。特に明記しない限り、パーセンテージと部は、重量％と重量部である。
【００６０】
特に明記しない限り、以下の実施例で使用される実験材料と試薬は、すべて市販の供給元から入手可能である。
【００６１】
各実施例において、１Ｈ  ＮＭＲは、Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ−３００型またはＶａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ−４００型の核磁気共鳴装置により記録し、１３Ｃ  ＮＭＲは、Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ−４００またはＶａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ−５００型またはＶａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ−６００型の核磁気共鳴装置により記録し、化学シフトはδ（ｐｐｍ）で表示し、質量分析は、Ｆｉｎｎｉｇａｎ／ＭＡＴ−９５（ＥＩ）とＦｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱ／ＤＥＣＡ  ａｎｄ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｕｌｔｒａ  Ｑ−ＴＯＦ  （ＥＳＩ）型質量分析計によって記録し、逆相分取ＨＰＬＣ分離用シリカゲルは、２００−３００メッシュである。
【００６２】
ここで、化学式または英語のアルファベットの略語で表される試薬の中国語名称表は、以下のようである。
ｉＰｒＯＨ：イソプロパノール、ＥｔＯＨ：エタノール、ＤＣＭ：ジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）、ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸、ＭｅＯＨ：メタノール、ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム、ＨＣｌ：塩化水素、ＴＥＡ：トリエチルアミン、ＲａｎｅｙＮｉ：ラネーニッケル、１，４−ｄｉｏｘａｎｅ：１，４−ジオキサン、ＮａＨ：水素化ナトリウム、Ｈ２Ｏ：水、Ｐｄ／Ｃ：パラジウム／カーボン、Ｈ２：水素、ＨＡＴＵ：２−（７−オキソベンゾトリアゾール）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、Ｂｏｃ２Ｏ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート、ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド、ＮＣＳ：Ｎ−クロロスクシンイミド、ＮＩＳ：Ｎ−ヨードスクシンイミド、ＭｅＣＮ：アセトニトリル、ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＮａＢＨ４：水素化ホウ素ナトリウム、ＡｃＯＨ：酢酸、ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ：酢酸エチル、ＮａＢＨ３ＣＮ：シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｋ２ＣＯ３：炭酸カリウム、Ｃｓ２ＣＯ３：炭酸セシウム、ｎＢｕＬｉ：Ｎ−ブチルリチウム、ＬｉＡｌＨ４：水素化アルミニウムリチウム、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２：［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウム、ＫＯＡｃ：酢酸カリウム。Ｆｕｍａｒｏｎｉｔｒｉｌｅ：フマロニトリル、Ｐ（ｎＢｕ）３：トリ−Ｎ−ブチルホスフィン、ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド、ＬｉＯＨ：水酸化リチウム、ＭｅＩ：ヨウ化メチル、ＥｔＩ：ヨウ化エチル、（ＣＨ２Ｏ）ｎ：パラホルムアルデヒド、ＨＣＯ２Ｈ：ギ酸、ＣＨ３ＣＯＣｌ：塩化アセチル。
【００６３】
実施例１：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（１−メトキシエチル）−６−メチルインドリジン−７−ホルムアミド（Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−５−（１−ｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：
2019530740.tif 000041
ステップ１：１−（２−オキソプロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒドの製造：化合物１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒド（１５ｇ、１５８ｍｍｏｌ）を乾燥した窒素ガスの保護下での２５０ｍＬの一口フラスコの中で１００ｍＬのＤＭＦに溶解し、この溶液に炭酸カリウム（４３．６ｇ、３１６ｍｍｏｌ）及びブロモアセトン（５３．７ｇ、３９５ｍｍｏｌ）を順次に加えて、室温で一晩攪拌しながら反応させ、反応液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した後、水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから、ろ過し、濃縮して粗製品を獲得した。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）によって精製して、褐色の固体（７ｇ、収率：３０％）を取得した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ９．４９（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｂｒｓ，１Ｈ），６．３２−６．３１（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）。
ステップ２：５−アセチル−６−メチルインドリジン−７−カルボン酸エチル（ｅｔｈｙｌ５−ａｃｅｔｙｌ−６−ｍｅｔｈｙｌｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）の製造：
方法Ａ：乾燥した窒素ガスの保護下での２５０ｍＬの一口フラスコの中で、化合物１−（２−オキソプロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒド（７．０ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬのＤＭＦに溶解し、アセト酢酸エチル（１７．９ｇ、１３８ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（９．５２ｇ、６９ｍｍｏｌ）を順次に加えて、２時間加熱還流反応し、反応液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した後、水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄してから、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから、ろ過し、濃縮して粗製品を獲得した。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）によって精製して、黄色の油性物を取得し、放置して固体化（５．４ｇ、収率：４８％）させた。
方法Ｂ：乾燥した窒素ガスの保護下での１００ｍＬの一口フラスコで、化合物１−（２−オキソプロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒド（７．０ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＤＭＦに溶解し、２−ブチノエート（６．３ｇ、５６ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（２２．７ｇ、６９ｍｍｏｌ）を順次に加えて、５０℃まで昇温させて４〜５時間攪拌反応し、反応液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した後、水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄してから、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから、ろ過し、濃縮して粗製品を獲得した。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）によって精製して、黄色の油性物を取得し、放置して固体化（１．４ｇ、収率：１２．４％）させた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ９．２０（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ３：５−（１−ヒドロキシエチル）−６−メチルインドリジン−７−カルボン酸エチルの製造：乾燥した窒素ガスの保護下での１００ｍＬの一口フラスコに化合物５−アセチル−６−メチルインドリジン−７−カルボン酸エチル（１ｇ、４．１ｍｍｏｌ）と５０ｍＬメタノールを加えて、０℃に冷却した後、バッチで水素化ホウ素ナトリウム（３１０．２ｍｇ、８．２ｍｍｏｌ）を入れた。室温で３〜４時間攪拌反応し、反応液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した後、水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから、ろ過し、濃縮して粗製品を獲得した。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝８：１）によって精製して、黄色の油性物を取得（６５０ｍｇ、収率：６５％）した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ８．０９（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７５−５．７３（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ４：５−（１−メトキシエチル）−６−メチルインドリジン−７−カルボン酸エチルの製造：乾燥した窒素ガスの保護下での５０ｍＬの一口フラスコに化合物５−（１−ヒドロキシエチル）−６−メチルインドリジン−７−カルボン酸エチル（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）と１５ｍＬのＤＭＦを加えて、０℃に冷却した後水素化ナトリウム（１６．２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を入れた。室温で３０ｍｉｎ攪拌反応した後、ヨウ化メチル（３４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌しながら反応させて、反応液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した後、水で（５０ｍＬ×２）洗浄し、飽和食塩水（５０ｍＬ）洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから、ろ過し、濃縮して粗製品を獲得した。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）によって精製して、黄色の油性物を取得（２０ｍｇ、収率：４７．６％）した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ８．４０（ｓ，２Ｈ），６．８２（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ５：５−（１−メトキシエチル）−６−メチルインドリジン−７−カルボン酸の製造：窒素ガス保護下での２５ｍＬの一口フラスコに化合物５−（１−メトキシエチル）−６−メチルインドリジン−７−カルボン酸エチル（２０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）と５ｍＬメタノールを順次に入れ、水酸化ナトリウム（１２．４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）は５ｍＬ水に溶解してから、反応系に加え、室温で一晩攪拌しながら反応させた後、反応液を希塩酸でｐＨ５になるまで中和させ、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した後、水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄してから、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して淡い黄色の油性物（１８ｍｇ、収率：１００％）を取得した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ８．０５（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ６：Ｎ-（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（１−メトキシエチル）−６−メチルインドリジン−７−ホルムアミド（Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−５−（１−ｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：窒素ガス保護下での２５ｍＬの一口フラスコに５−（１−メトキシエチル）−６−メチルインドリジン−７−カルボン酸（１８ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、３−（アミノメチル）−４，６−ルチジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（２３．５ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）（その合成方法は、文献：ＷＯ２０１５０２３９１５を参照する）、ＨＡＴＵ（４４ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２９．９ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ２０ｍＬを順次に入れて、室温で３０分間攪拌反応した後、反応液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出して、水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、飽和食塩水（５０ｍＬ）洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから、ろ過し、濃縮して粗製品を獲得した。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製して、白色の固体（２０ｍｇ、収率：７１％）を取得した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），６．８４−６．７８（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｂｒｓ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６４】
実施例２：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（１−エトキシエチル）−６−メチルインドリジン−７−ホルムアミド（Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−５−（１−ｅｔｈｏｘｙｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：
2019530740.tif 000042
ステップ１：５−（１−エトキシエチル）−６−メチルインドリジン−７−カルボン酸エチルの製造：ヨウ化エチルを使用したことに加えて、実施例１中のステップ４と類似な方法で５−（１−エトキシエチル）−６−メチルインドリジン−７−カルボン酸エチルを製造し、収率は１５％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：５−（１−エトキシエチル）−６−メチルインドリジン−７−カルボン酸の製造：実施例１中のステップ５と類似な方法で５−（１−エトキシエチル）−６−メチルインドリジン−７−カルボン酸を製造し、収率は９５％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（１−エトキシエチル）−６−メチルインドリジン−７−ホルムアミドの製造：実施例１中のステップ６類似な方法でＮ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（１−エトキシエチル）−６−メチルインドリジン−７−ホルムアミドを製造し、収率は３５％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．０２（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），５．３４（ｂｒｓ，１Ｈ），５．２０（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｂｒｓ，２Ｈ），３．３６−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．２１（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６５】
実施例３：５−（１−（アリルオキシ）エチル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチルインドリジン−７−ホルムアミド（５−（１−（Ａｌｌｙｌｏｘｙ）ｅｔｈｙｌ）−Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：
2019530740.tif 000043
ステップ１：５−（１−（アリルオキシ）エチル）−６−メチルインドリジン−７−カルボン酸エチルの製造：塩化アリルを使用したことに加えて、実施例１中のステップ４と類似な方法で５−（１−（アリルオキシ）エチル）−６−メチルインドリジン−７−カルボン酸エチルを製造し、収率は４９％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：５−（１−（アリルオキシ）エチル）−６−メチルインドリジン−７−カルボン酸の製造：実施例１中のステップ５と類似な方法で５−（１−（アリルオキシ）エチル）−６−メチルインドリジン−７−カルボン酸を製造し、収率は９８％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：５−（１−（アリルオキシ）エチル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチルインドリジン−７−ホルムアミドの製造：実施例１中のステップ６と類似な方法で５−（１−（アリルオキシ）エチル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチルインドリジン−７−ホルムアミドを製造し、収率は５３％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．０１（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），５．９１−５．８３（ｍ，１Ｈ），５．２３−５．１４（ｍ，３Ｈ），４．５４−４．５２（ｍ，２Ｈ），３．８６−３．７３（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６６】
実施例４：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）エチル）インドリジン−７−ホルムアミド（Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−５−（１−（ｐｒｏｐ−２−ｙｎ−１−ｙｌｏｘｙ）ｅｔｈｙｌ）iｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：
2019530740.tif 000044
ステップ１：６−メチル−５−（１−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）エチル）インドリジン−７−カルボン酸エチルの製造：３−ブロモプロプ−１−インを使用したことに加えて、実施例１中のステップ４と類似な方法で６−メチル−５−（１−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）エチル）インドリジン−７−カルボン酸エチルを製造し、収率は３５％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：６−メチル−５−（１−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）エチル）インドリジン−７−カルボン酸の製造：実施例１中のステップ５と類似な方法で６−メチル−５−（１−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）エチル）インドリジン−７−カルボン酸を製造し、収率は１００％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）エチル）インドリジン−７−ホルムアミドの製造：実施例１中のステップ６と類似な方法でＮ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）エチル）インドリジン−７−ホルムアミドを製造し、収率は２０％である。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ８．１９（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），５．４６−５．４４（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．２７（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６７】
実施例５：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−（（２−メチルアリル）オキシ）エチル）インドリジン−７−ホルムアミドの製造：
2019530740.tif 000045
ステップ１：６−メチル−５−（１−（（２−メチルアリル）オキシ）エチル）インドリジン−７−カルボン酸エチルの製造：３−クロロ−２−メチルプロプ−１−エンを使用したことに加えて、実施例１中のステップ４と類似な方法で６−メチル−５−（１−（（２−メチルアリル）オキシ）エチル）インドリジン−７−カルボン酸エチルを製造し、収率は４４％である。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ８．１０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ２：６−メチル−５−（１−（（２−メチルアリル）オキシ）エチル）インドリジン−７−カルボン酸（６−ｍｅｔｈｙｌ−５−（１−（（２−ｍｅｔｈｙｌａｌｌｙｌ）ｏｘｙ）ｅｔｈｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）の製造：実施例１中のステップ５と類似な方法で６−メチル−５−（１−（（２−メチルアリル）オキシ）エチル）インドリジン−７−カルボン酸を製造し、収率は９４％である。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７５（ｂｒｓ，１Ｈ），５．３２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップ３：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−（（２−メチルアリル）オキシ）エチル）インドリジン−７−ホルムアミド（Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−５−（１−（（２−ｍｅｔｈｙｌａｌｌｙｌ）ｏｘｙ）ｅｔｈｙｌ）iｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：実施例１中のステップ６と類似な方法でＮ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−（（２−メチルアリル）オキシ）エチル）インドリジン−７−ホルムアミドを製造し、収率は１８％である。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）８．０２（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．３０（ｂｒｓ，１Ｈ），５．２０（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｑ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．７０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６８】
実施例６：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（１−イソブチルオキシエチル）−６−メチルインドリジン−７−ホルムアミド（Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−５−（１−ｉｓｏｂｕｔｙｌｏｘｙｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：
2019530740.tif 000046
ステップ１：５−（１−イソブチルオキシエチル）−６−メチルインドリジン−７−カルボン酸エチル（ｅｔｈｙｌ５−（１−ｉｓｏｂｕｔｙｌｏｘｙｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）の製造：２５ｍＬの一口フラスコに６−メチル−５−（１−（（２−メチルアリル）オキシ）エチル）インドリジン−７−カルボン酸エチル（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＲａｎｅｙＮｉ（６ｍｇ）及び１０ｍｌメタノールを順次に入れて、水素で置換し、室温で２時間攪拌反応してから、ろ過した。有機相を濃縮して黄色の油性の産物（５０ｍｇ、収率：８６％）を取得した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：５−（１−イソブチルオキシエチル）−６−メチルインドリジン−７−カルボン酸（５−（１−ｉｓｏｂｕｔｙｌｏｘｙｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）の製造：実施例１中のステップ５と類似な方法で５−（１−イソブチルオキシエチル）−６−メチルインドリジン−７−カルボン酸を製造し、収率は８９％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（１−イソブチルオキシエチル）−６−メチルインドリジン−７−ホルムアミド（Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−５−（１−ｉｓｏｂｕｔｙｌｏｘｙｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：実施例１中のステップ６と類似な方法でＮ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（１−イソブチルオキシエチル）−６−メチルインドリジン−７−ホルムアミドを製造し、収率は２０％である。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ８．１７（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｂｒｓ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），５．２０（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｂｒｓ，２Ｈ），３．２０−３．１６（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．６９−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８２−０．７９（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６９】
実施例７：５−（１−（シクロヘキシル−２−エン−１−イルオキシ）エチル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチルインドリジン−７−ホルムアミド（５−（１−（ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ−２−ｅｎ−１−ｙｌｏｘｙ）ｅｔｈｙｌ）−Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：
2019530740.tif 000047
ステップ１：５−（１−（シクロヘキシル−２−エン−１−イルオキシ）エチル）−６−メチルインドリジン−７−カルボン酸エチル（ｅｔｈｙｌ５−（１−（ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ−２−ｅｎ−１−ｙｌｏｘｙ）ｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）の製造：３−ブロモ−２−シクロヘキシル−１−エンを使用したことに加えて、実施例１中のステップ４と類似な方法で５−（１−（シクロヘキシル−２−エン−１−イルオキシ）エチル）−６−メチルインドリジン−７−カルボン酸エチルを製造し、収率は３８％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：５−（１−（シクロヘキシル−２−エン−１−イルオキシ）エチル）−６−メチルインドリジン−７−カルボン酸（５−（１−（ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ−２−ｅｎ−１−ｙｌｏｘｙ）ｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）の製造：実施例１中のステップ５と類似な方法で５−（１−（シクロヘキシル−２−エン−１−イルオキシ）エチル）−６−メチルインドリジン−７−カルボン酸を製造し、収率は６６％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３００［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：５−（１−（シクロヘキシル−２−エン−１−イルオキシ）エチル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチルインドリジン−７−ホルムアミド（５−（１−（ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ−２−ｅｎ−１−ｙｌｏｘｙ）ｅｔｈｙｌ）−Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：実施例１中のステップ６と類似な方法で５−（１−（シクロヘキシル−２−エン−１−イルオキシ）エチル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチルインドリジン−７−ホルムアミドを製造し、収率は１９％である。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），５．８４−５．６９（ｍ，１Ｈ），５．４２−５．３２（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．６７（ｓ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．９７−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｓ，１Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４７−１．４６（ｍ，１Ｈ），１．３６−１．３５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７０】
実施例８：５−（１−（シクロヘキシルオキシ）エチル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチルインドリジン−７−ホルムアミド（５−（１−（ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｏｘｙ）ｅｔｈｙｌ）−Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：
2019530740.tif 000048
ステップ１：５−（１−（シクロヘキシルオキシ）エチル）−６−メチルインドリジン−７−カルボン酸エチル（ｅｔｈｙｌ５−（１−（ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｏｘｙ）ｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）の製造：実施例６中のステップ１と類似な方法で５−（１−（シクロヘキシルオキシ）エチル）−６−メチルインドリジン−７−カルボン酸エチルを製造し、収率は８０％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：５−（１−（シクロヘキシルオキシ）エチル）−６−メチルインドリジン−７−カルボン酸（５−（１−（ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｏｘｙ）ｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）の製造：実施例１中のステップ５と類似な方法で５−（１−（シクロヘキシルオキシ）エチル）−６−メチルインドリジン−７−カルボン酸を製造し、収率は８２％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：５−（１−（シクロヘキシルオキシ）エチル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチルインドリジン−７−ホルムアミド（５−（１−（ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｏｘｙ）ｅｔｈｙｌ）−Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：実施例１中のステップ６と類似な方法で５−（１−（シクロヘキシルオキシ）エチル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチルインドリジン−７−ホルムアミドを製造し、収率は５％である。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ８．１８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），５．３５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｓ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．９９−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｓ，１Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３３−１．１２（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７１】
実施例９：５−（１−（ベンジルオキシ）エチル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチルインドリジン−７−ホルムアミド（５−（１−（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）ｅｔｈｙｌ）−Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：
2019530740.tif 000049
ステップ１：５−（１−（ベンジルオキシ）エチル）−６−メチルインドリジン−７−カルボン酸エチルの製造：臭化ベンジルを使用したことに加えて、実施例１中のステップ４と類似な方法で５−（１−（ベンジルオキシ）エチル）−６−メチルインドリジン−７−カルボン酸エチルを製造し、収率は６４％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：５−（１−（ベンジルオキシ）エチル）−６−メチルインドリジン−７−カルボン酸の製造：実施例１中のステップ５と類似な方法で５−（１−（ベンジルオキシ）エチル）−６−メチルインドリジン−７−カルボン酸を製造し、収率は９２％である。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ８．３１（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３４−７．２４（ｍ，５Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ）、１．６７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップ３：５−（１−（ベンジルオキシ）エチル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチルインドリジン−７−ホルムアミドの製造：実施例１中のステップ６と類似な方法で５−（１−（ベンジルオキシ）エチル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチルインドリジン−７−ホルムアミドを製造し、収率は１０％である。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ１１．４８（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．２４（ｍ，５Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３７−４．３４（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．２２（ｍ，３Ｈ），２．１９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ）、１．５８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７２】
実施例１０：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（１−（（４−フルオロベンジル）オキシ）エチル）−６−メチルインドリジン−７−ホルムアミド（Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−５−（１−（（４−ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）ｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：
2019530740.tif 000050
実施例９と類似な方法でＮ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（１−（（４−フルオロベンジル）オキシ）エチル）−６−メチルインドリジン−７−ホルムアミドを製造する。
ステップ１：５−（１−（（４−フルオロベンジル）オキシ）エチル）−６−メチルインドリジン−７−カルボン酸エチルの製造：収率は６３％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：５−（１−（（４−フルオロベンジル）オキシ）エチル）−６−メチルインドリジン−７−カルボン酸の製造：収率は８８％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（１−（（４−フルオロベンジル）オキシ）エチル）−６−メチルインドリジン−７−ホルムアミドの製造：収率は３０％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１１．５（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．００−６．９６（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），５．２４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７３】
実施例１１：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（１−（（２−フルオロベンジル）オキシ）エチル）−６−メチルインドリジン−７−ホルムアミド（Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−５−（１−（（２−ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）ｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：
2019530740.tif 000051
実施例９と類似な方法でＮ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（１−（（２−フルオロベンジル）オキシ）エチル）−６−メチルインドリジン−７−ホルムアミドを製造する。
ステップ１：５−（１−（（２−フルオロベンジル）オキシ）エチル）−６−メチルインドリジン−７−カルボン酸エチルの製造：収率は６３％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：５−（１−（（２−フルオロベンジル）オキシ）エチル）−６−メチルインドリジン−７−カルボン酸の製造：収率は８４％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（１−（（２−フルオロベンジル）オキシ）エチル）−６−メチルインドリジン−７−ホルムアミドの製造：収率は４％である。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ８．１９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．１８−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），５．４５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２８−４．２５（ｍ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７４】
実施例１２：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（１−（（３−フルオロベンジル）オキシ）エチル）−６−メチルインドリジン−７−ホルムアミド（Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−５−（１−（（３−ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）ｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：
2019530740.tif 000052
実施例９と類似な方法でＮ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（１−（（３−フルオロベンジル）オキシ）エチル）−６−メチルインドリジン−７−ホルムアミドを製造する。
ステップ１：５−（１−（（３−フルオロベンジル）オキシ）エチル）−６−メチルインドリジン−７−カルボン酸エチルの製造：収率は６６％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：５−（１−（（３−フルオロベンジル）オキシ）エチル）−６−メチルインドリジン−７−カルボン酸の製造：収率は８７％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（１−（（３−フルオロベンジル）オキシ）エチル）−６−メチルインドリジン−７−ホルムアミドの製造：収率は１１％である。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ１２．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．９６−６．８２（ｍ，３Ｈ），６．７５（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７５】
実施例１３：５−（１−（（２，６−ジフルオロベンジル）オキシ）エチル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチルインドリジン−７−ホルムアミド（５−（１−（（２，６−ｄｉｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）ｅｔｈｙｌ）−Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：
2019530740.tif 000053
実施例９と類似な方法で５−（１−（（２，６−ジフルオロベンジル）オキシ）エチル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチルインドリジン−７−ホルムアミドを製造する。
ステップ１：５−（１−（（２，６−ジフルオロベンジル）オキシ）エチル）−６−メチルインドリジン−７−カルボン酸エチルの製造：収率は７０％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：５−（１−（（３−フルオロベンジル）オキシ）エチル）−６−メチルインドリジン−７−カルボン酸の製造：収率は７８％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：５−（１−（（２，６−ジフルオロベンジル）オキシ）エチル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチルインドリジン−７−ホルムアミドの製造：収率は１６％である。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ１２．４０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．１８（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ３Ｈ），６．６７（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７６】
実施例１４：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（１−（（３−メトキシベンジル）オキシ）エチル）−６−メチルインドリジン−７−ホルムアミド（Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−５−（１−（（３−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）ｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：
2019530740.tif 000054
実施例９と類似な方法でＮ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（１−（（３−メトキシベンジル）オキシ）エチル）−６−メチルインドリジン−７−ホルムアミドを製造する。
ステップ１：５−（１−（（２，６−ジフルオロベンジル）オキシ）エチル）−６−メチルインドリジン−７−カルボン酸エチルの製造：収率は６５％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：５−（１−（（３−フルオロベンジル）オキシ）エチル）−６−メチルインドリジン−７−カルボン酸の製造：収率は６９％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：５−（１−（（２，６−ジフルオロベンジル）オキシ）エチル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチルインドリジン−７−ホルムアミドの製造：収率は１３％である。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ８．１７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｂｒｓ，２Ｈ），６．８４−６．７９（ｍ，４Ｈ），６．５１（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３４−４．２１（ｍ，４Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７７】
実施例１５：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−（ピリジン−２−イルメトキシ）エチル）インドリジン−７−ホルムアミド（Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−５−（１−（ｐｙｒｉｄｉｎ−２−ｙｌｍｅｔｈｏｘｙ）ｅｔｈｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：
2019530740.tif 000055
実施例９と類似な方法でＮ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−（ピリジン−２−イルメトキシ）エチル）インドリジン−７−ホルムアミドを製造する。
ステップ１：６−メチル−５−（１−（ピリジン−２−イルメトキシ）エチル）インドリジン−７−カルボン酸エチルの製造：収率は３０％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：６−メチル−５−（１−（ピリジン−２−イルメトキシ）エチル）インドリジン−７−カルボン酸の製造：収率は９０％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−（ピリジン−２−イルメトキシ）エチル）インドリジン−７−ホルムアミドの製造：収率は２０％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．６２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９１−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），５．３６（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５７−４．４９（ｍ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７８】
実施例１６：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−（ピリジン−４−イルメトキシ）エチル）インドリジン−７−ホルムアミド（Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−５−（１−（ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌｍｅｔｈｏｘｙ）ｅｔｈｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：
2019530740.tif 000056
実施例９と類似な方法でＮ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−（ピリジン−４−イルメトキシ）エチル）インドリジン−７−ホルムアミドを製造する。
ステップ１：６−メチル−５−（１−（ピリジン−４−イルメトキシ）エチル）インドリジン−７−カルボン酸エチルの製造：収率は３７％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：６−メチル−５−（１−（ピリジン−４−イルメトキシ）エチル）インドリジン−７−カルボン酸の製造：収率は８５％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−（ピリジン−４−イルメトキシ）エチル）インドリジン−７−ホルムアミドの製造：収率は６％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．６１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６６−４．４６（ｍ，４Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７９】
実施例１７：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−（チオフェン−２−イルメトキシ）エチル）インドリジン−７−ホルムアミド（Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−５−（１−（ｔｈｉｏｐｈｅｎ−２−ｙｌｍｅｔｈｏｘｙ）ｅｔｈｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：
2019530740.tif 000057
実施例９と類似な方法でＮ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−（チオフェン−２−イルメトキシ）エチル）インドリジン−７−ホルムアミドを製造する。
ステップ１：６−メチル−５−（１−（チオフェン−２−イルメトキシ）エチル）インドリジン−７−カルボン酸エチルの製造：収率は３９％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：６−メチル−５−（１−（チオフェン−２−イルメトキシ）エチル）インドリジン−７−カルボン酸の製造：収率は８２％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−（チオフェン−２−イルメトキシ）エチル）インドリジン−７−ホルムアミドの製造：収率は８％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．４０（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７−６．８１（ｍ，３Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５５−４．５２（ｍ，３Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８０】
実施例１８：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−（チアゾール−２−イルメトキシ）エチル）インドリジン−７−ホルムアミド（Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−５−（１−（ｔｈｉａｚｏｌ−２−ｙｌｍｅｔｈｏｘｙ）ｅｔｈｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：
2019530740.tif 000058
実施例９と類似な方法でＮ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−（チアゾール−２−イルメトキシ）エチル）インドリジン−７−ホルムアミドを製造する。
ステップ１：６−メチル−５−（１−（チアゾール−２−イルメトキシ）エチル）インドリジン−７−カルボン酸エチルの製造：収率は４５％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：６−メチル−５−（１−（チアゾール−２−イルメトキシ）エチル）インドリジン−７−カルボン酸の製造：収率は８９％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−（チアゾール−２−イルメトキシ）エチル）インドリジン−７−ホルムアミドの製造：収率は１１％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１２．１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．２１（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８１】
実施例１９：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−（チオフェン−３−イルメトキシ）エチル）インドリジン−７−ホルムアミド（Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−５−（１−（ｔｈｉｏｐｈｅｎ−３−ｙｌｍｅｔｈｏｘｙ）ｅｔｈｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：
2019530740.tif 000059
実施例９と類似な方法でＮ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−（チオフェン−３−イルメトキシ）エチル）インドリジン−７−ホルムアミドを製造する。
ステップ１：６−メチル−５−（１−（チオフェン−３−イルメトキシ）エチル）インドリジン−７−カルボン酸エチルの製造：収率は３４％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：６−メチル−５−（１−（チオフェン−３−イルメトキシ）エチル）インドリジン−７−カルボン酸の製造：収率は７１％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−（チオフェン−３−イルメトキシ）エチル）インドリジン−７−ホルムアミドの製造：収率は１３％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１２．３０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），５．２４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８２】
実施例２０：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）エチル）インドリジン−７−ホルムアミド（Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−５−（１−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ）ｅｔｈｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：
2019530740.tif 000060
実施例９と類似な方法でＮ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）エチル）インドリジン−７−ホルムアミドを製造する。
ステップ１：６−メチル−５−（１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）エチル）インドリジン−７−カルボン酸エチルの製造：収率は４３％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：６−メチル−５−（１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）エチル）インドリジン−７−カルボン酸の製造：収率は８２％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）エチル）インドリジン−７−ホルムアミドの製造：収率は１６％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１２．５１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．２３（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｂｒｓ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８３】
実施例２１：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）エチル）インドリジン−７−ホルムアミド（Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−５−（１−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌ−５−ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ）ｅｔｈｙｌ）iｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：
2019530740.tif 000061
実施例９と類似な方法でＮ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）エチル）インドリジン−７−ホルムアミドを製造する。
ステップ１：６−メチル−５−（１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）エチル）インドリジン−７−カルボン酸エチルの製造：収率は３３％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：６−メチル−５−（１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）エチル）インドリジン−７−カルボン酸の製造：収率は８１％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）エチル）インドリジン−７−ホルムアミドの製造：収率は１３％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１３．０８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｂｒｓ，１Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），５．２９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４１−４．２６（ｍ，４Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８４】
実施例２２：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（１−（４−（ジメチルアミノ）フェニルオキシ）エチル）−６−メチルインドリジン−７−ホルムアミド（Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−５−（１−（４−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｙｌｏｘｙ）ｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：
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ステップ１：６−メチル−５−（１−（４−ニトロフェニルオキシ）エチル）インドリジン−７−カルボン酸エチルの製造：ｐ−ニトロフルオロベンゼンを使用したことに加えて、実施例１中のステップ４と類似な方法で６−メチル−５−（１−（４−ニトロフェニルオキシ）エチル）インドリジン−７−カルボン酸エチルを製造し、収率は６５％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：５−（１−（４−アミノフェニルオキシ）エチル）−６−メチルインドリジン−７−カルボン酸エチルの製造：２５ｍＬの一口フラスコに６−メチル−５−（１−（４−ニトロフェニルオキシ）エチル）インドリジン−７−カルボン酸エチル（１２５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＲａｎｅｙＮｉ（１０ｍｇ）及び１０ｍｌメタノールを順次に入れて、水素で置換し、室温で４時間攪拌反応した後、ろ過した。有機相を濃縮して、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）によって、黄色の油性の産物（１００ｍｇ、収率：８７％）を取得した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：５−（１−（４−ジメチルアミノフェニルオキシ）エチル）−６−メチルインドリジン−７−カルボン酸エチルの製造：２５ｍＬの一口フラスコ中に、５−（１−（４−アミノフェニルオキシ）エチル）−６−メチルインドリジン−７−カルボン酸エチル（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）が溶解されたＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１０４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）とヨウ化メチル（９４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を順次に入れて、室温で２時間攪拌反応した後、反応液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出して、水で（５０ｍＬ×２）洗浄し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから、ろ過し、濃縮して粗製品を獲得した。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）によって精製して、白色の固体（４０ｍｇ、収率：３６％）を取得した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：５−（１−（４−ジメチルアミノフェニルオキシ）エチル）−６−メチルインドリジン−７−カルボン酸の製造：実施例１中のステップ５と類似な方法で５−（１−（４−ジメチルアミノフェニルオキシ）エチル）−６−メチルインドリジン−７−カルボン酸を製造し、収率は８９％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（１−（４−（ジメチルアミノ）フェニルオキシ）エチル）−６−メチルインドリジン−７−ホルムアミドの製造：実施例１中のステップ６と類似な方法でＮ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（１−（４−（ジメチルアミノ）フェニルオキシ）エチル）−６−メチルインドリジン−７−ホルムアミドを製造し、収率は６％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．４９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２１（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｂｒｓ，２Ｈ），６．９３−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｓ，６Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８５】
実施例２３：５−（（４−ブロモフェニル）（ヒドロキシル）メチル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチルインドリジン−７−ホルムアミドの製造：
2019530740.tif 000063
ステップ１：５−（４−ブロモベンゾイル）−６−メチルインドリジン−７−カルボン酸エチルの製造：乾燥した窒素ガスの保護下での１００ｍＬの三口フラスコに１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒド（２．５ｇ，２６ｍｍｏｌ）、２，４−ジブロモアセトフェノン（７．２３ｇ、２６ｍｍｏｌ）、２−ブチノエート（３．５ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（７．１８ｇ、５２ｍｍｏｌ）及び５０ｍＬのＤＭＦを順次に入れて、９０℃で５時間攪拌反応した後、室温に冷却して、反応液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから、ろ過し、濃縮して粗製品を獲得した。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）によって精製して、黄色の油性物を（２．０ｇ、収率：２０％）取得した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ８．２９（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ２：５−（（４−ブロモフェニル）（ヒドロキシル）メチル）−６−メチルインドリジン−７−カルボン酸エチルの製造：実施例１中のステップ３と類似な方法で５−（（４−ブロモフェニル）（ヒドロキシル）メチル）−６−メチルインドリジン−７−カルボン酸エチルを製造し、収率は８６％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：５−（（４−ブロモフェニル）（ヒドロキシル）メチル）−６−メチルインドリジン−７−カルボン酸の製造：実施例１中のステップ５と類似な方法で５−（（４−ブロモフェニル）（ヒドロキシル）メチル）−６−メチルインドリジン−７−カルボン酸を製造し、収率は８３％である。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．６１−６．５５（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ）。
ステップ４：５−（（４−ブロモフェニル）（ヒドロキシル）メチル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチルインドリジン−７−ホルムアミド（５−（（４−ｂｒｏｍｏｐｈｅｎｙｌ）（ｈｙｄｒｏｘｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：実施例１中のステップ６と類似な方法で５−（（４−ブロモフェニル）（ヒドロキシル）メチル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチルインドリジン−７−ホルムアミドを製造し、収率は１０％である。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ１１．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２５（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８６】
実施例２４：５−（（４−ブロモフェニル）（メトキシ）メチル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチルインドリジン−７−ホルムアミド（５−（（４−ｂｒｏｍｏｐｈｅｎｙｌ）（ｍｅｔｈｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）−Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：
2019530740.tif 000064
ステップ１：５−（（４−ブロモフェニル）（メトキシ）メチル）−６−メチルインドリジン−７−カルボン酸エチルの製造：実施例１中のステップ４と類似な方法で５−（（４−ブロモフェニル）（メトキシ）メチル）−６−メチルインドリジン−７−カルボン酸エチルを製造し、収率は８０％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：５−（（４−ブロモフェニル）（メトキシ）メチル）−６−メチルインドリジン−７−カルボン酸の製造：実施例１中のステップ５と類似な方法で５−（（４−ブロモフェニル）（メトキシ）メチル）−６−メチルインドリジン−７−カルボン酸を製造し、収率は８３％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：５−（（４−ブロモフェニル）（メトキシ）メチル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチルインドリジン−７−ホルムアミドの製造：実施例１中のステップ６と類似な方法で５−（（４−ブロモフェニル）（メトキシ）メチル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチルインドリジン−７−ホルムアミドを製造し、収率は１４％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｂｒｓ，１Ｈ），６．６０（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８７】
実施例２５：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−フェニルエチル）インドリジン−７−ホルムアミド（Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−５−（１−ｐｈｅｎｙｌｅｔｈｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：
2019530740.tif 000065
ステップ１：５−（１−（４−ブロモフェニル）ビニル）−６−メチルインドリジン−７−カルボン酸エチルの製造：乾燥した窒素ガスの保護下での１００ｍｌの一口フラスコにトリフェニルメチルホスホニウムブロミド（３２９ｍｇ、０．８５６ｍｍｏｌ）及び１０ｍＬテトラヒドロフランを入れて、−７８℃に冷却した後、徐々にｎＢｕＬｉのテトラヒドロフラン溶液（０．５ｍＬ、１．６Ｍ）を滴下した。室温に昇温して３０分間攪拌した後、５−（４−ブロモベンゾイル）−６−メチルインドリジン−７−カルボン酸エチル（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えてから、５０℃に昇温させて３〜４時間攪拌し、アイスバスで徐々に５０ｍＬ水を滴下して消光してから、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を保留して、濃縮してから粗製品を取得した。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）によって精製して黄色の粘性液体（８５ｍｇ、収率：５７％）を取得した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：６−メチル−５−（１−フェニルエチル）インドリジン−７−カルボン酸エチルの製造：２５ｍＬの一口フラスコに５−（１−（４−ブロモフェニル）ビニル）−６−メチルインドリジン−７−カルボン酸エチル（８５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）及び１０ｍｌメタノールを順次に入れて、水素で置換し、室温で４８時間攪拌反応した後、ろ過した。有機相を濃縮して黄色の油性の産物（６５ｍｇ、収率：９７％）を取得した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：６−メチル−５−（１−フェニルエチル）インドリジン−７−カルボン酸の製造：実施例１中のステップ５と類似な方法で６−メチル−５−（１−フェニルエチル）インドリジン−７−カルボン酸を製造し、収率は９０％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−フェニルエチル）インドリジン−７−ホルムアミドの製造：実施例１中のステップ６と類似な方法でＮ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−フェニルエチル）インドリジン−７−ホルムアミドを製造し、収率は１７％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１０．７８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．２２（ｍ，５Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），５．０４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８８】
実施例２６：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）インドリジン−７−ホルムアミドの製造：
2019530740.tif 000066
ステップ１：６−メチル−５−（１−モルホリニルビニル）インドリジン−７−カルボン酸イソプロピルエステルの製造：乾燥した窒素ガスの保護下での１０ｍＬマイクロ波管に５−アセチル−６−メチルインドリジン−７−カルボン酸エチル（２００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、モルホリン（１．０ｍＬ）及び２．０ｍＬテトライソプロポキシチタンを順次に入れて、６０℃に昇温させて一晩攪拌反応した後、反応系に１０ｍＬ水を入れて、１０分間攪拌してから濃縮して水を除去した。固体をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を濃縮して直接的に次のステップの反応に使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０９（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝４．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｓ，１Ｈ），３．７２-３．５９（ｍ，４Ｈ），２．９９-２．８０（ｍ，４Ｈ），２．４６（ｓ，４Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）インドリジン−７−カルボン酸イソプロピルエステルの製造：アイスバスで、６−メチル−５−（１−モルホリニルビニル）インドリジン−７−カルボン酸イソプロピルエステル（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶解された酢酸溶液に、バッチで水素化ホウ素ナトリウム（１１４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた後、室温に移して攪拌を４時間続けて、減圧下で濃縮して大部分の酢酸を除去し、残留物はジクロロメタンで抽出（５０ｍＬ×３）して、水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから、ろ過し、濃縮して粗製品を獲得した。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）で精製して、淡い黄色の油性物（３５ｍｇ、収率：７３％）を取得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５０（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），５．２１（ｄｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１７-４．０６（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｂｒｓ，４Ｈ），２．６６（ｂｒｓ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｂｒｓ，２Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）インドリジン−７−カルボン酸の製造：実施例１中のステップ５と類似な方法で６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）インドリジン−７−カルボン酸を製造し、収率は６３％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２０２［Ｍ-８７＋Ｈ］＋。
ステップ４：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）インドリジン−７−ホルムアミドの製造：実施例１中のステップ６と類似な方法でＮ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）インドリジン−７−ホルムアミドを製造し、収率は６８％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．５３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２２（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７７（ｂｒｓ，１Ｈ），６．４７（ｂｒｓ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｂｒｓ，４Ｈ），３．４８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｂｒｓ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｂｒｓ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｂｒｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８９】
実施例２７：１−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）インドリジン−７−ホルムアミドの製造：
2019530740.tif 000067
ステップ１：１−クロロ−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）インドリジン−７−カルボン酸イソプロピルエステルの製造：乾燥した１００ｍＬの一口フラスコに６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）インドリジン−７−カルボン酸イソプロピルエステル（４５０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、ＮＣＳ（１８３ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）及び１０ｍｌアセトニトリルを順次に入れて、室温で３０分間攪拌反応した。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）で精製して、淡い黄色の油性物（３０ｍｇ、収率：６３％）を取得した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８４（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６６-３．５６（ｍ，４Ｈ），２．６３-２．５２（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．２３-２．１０（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：１−クロロ−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）インドリジン−７−カルボン酸の製造：実施例１中のステップ５と類似な方法で１−クロロ−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）インドリジン−７−カルボン酸を製造し、収率は７５％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：１−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）インドリジン−７−ホルムアミドの製造：実施例１中のステップ６と類似な方法で１−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）インドリジン−７−ホルムアミドを製造し、収率は６８％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．３３（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），４．２６−４．２０（ｑｍ，４Ｈ），３．６３（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．８６−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９０】
実施例２８：（Ｓ）−１−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）インドリジン−７−ホルムアミド（（Ｓ）−１−ｃｈｌｏｒｏ−Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−５−（１−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｙｌｅｔｈｙｌ）iｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）または（Ｒ）−１−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）インドリジン−７−ホルムアミド（（Ｒ）−１−ｃｈｌｏｒｏ−Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−５−（１−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｙｌｅｔｈｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：１−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）インドリジン−７−ホルムアミドは、キラル分取液相分離によって化合物２８及び化合物２９を取得した。
分離条件は、以下のようである。カラムタイプ：ＡＤ−Ｈ、カラムサイズ：０．４６ｃｍＩ．Ｄ．×１５ｃｍＬ、注入容量：５μＬ；移動相：Ｈｅｐ／ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝６０／４０（ｖ／ｖ）；流速：０．５ｍｌ／ｍｉｎ；検出条件：ＵＶλ＝２５４ｎｍ、カラム温度：２５℃。
化合物２８：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．３３（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），４．２６−４．２０（ｑｍ，４Ｈ），３．６３（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．８６−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５７［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３．８４９ｍｉｎ。
化合物２９：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．３３（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），４．２６−４．２０（ｑｍ，４Ｈ），３．６３（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．８６−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５７［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝４．３０９ｍｉｎ。
【００９１】
実施例２９：２−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）インドリジン−７−ホルムアミド（２−ｂｒｏｍｏ−Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−５−（１−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｙｌｅｔｈｙｌ）iｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：
2019530740.tif 000068
ステップ１：４−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒドの製造：文献（Ｏｕｔｌａｗ，ｅｔａｌ．，ＯｒｇＬｅｔｔ，２０１５，１７，１８２２−５．）を参照する。収率：８０％である。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１０．３（ｂｒｓ，１Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：４−ブロモ−１−（２−オキソプロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒドの製造：実施例１中のステップ１と類似な方法で４−ブロモ−１−（２−オキソプロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒドを製造し、収率は７５％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２０２［Ｍ−２８＋Ｈ］＋。
ステップ３：５−アセチル−２−ブロモ−６−メチルインドリジン−７−カルボン酸エチルの製造：実施例１中のステップ２の方法Ａと類似な方法で５−アセチル−２−ブロモ−６−メチルインドリジン−７−カルボン酸エチルを製造し、収率は５０％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０９（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：２−ブロモ−６−メチル−５−（１−モルホリニルビニル）インドリジン−７−カルボン酸イソプロピルエステルの製造：実施例２６中のステップ１と類似な方法で２−ブロモ−６−メチル−５−（１−モルホリニルビニル）インドリジン−７−カルボン酸イソプロピルエステルを製造し、直接的に次のステップの反応に進入した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：２−ブロモ−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）インドリジン−７−カルボン酸イソプロピルエステルの製造：実施例２６中のステップ２と類似な方法で２−ブロモ−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）インドリジン−７−カルボン酸イソプロピルエステルを製造し、２つのステップにおいての総収率は８４％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：２−ブロモ−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）インドリジン−７−カルボン酸の製造：実施例１中のステップ５と類似な方法で２−ブロモ−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）インドリジン−７−カルボン酸を製造し、収率は９５％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７：２−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）インドリジン−７−ホルムアミドの製造：実施例１中のステップ６と類似な方法で２−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）インドリジン−７−ホルムアミドを製造し、収率は５６％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４．３７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｂｒｓ，１Ｈ），６．５１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｂｒｓ，４Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９２】
実施例３０：２−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−６−メチルインドリジン−７−ホルムアミド（ｂｒｏｍｏ−Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−５−（１−（４−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ  ｇｒｏｕｐ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌｉｎｄｏｌｉｚｉｎ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：
2019530740.tif 000069
ステップ１：２−ブロモ−５−（１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）ビニル）−６−メチルインドリジン−７−カルボン酸イソプロピルエステルの製造：実施例２６中のステップ１と類似な方法で２−ブロモ−５−（１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）ビニル）−６−メチルインドリジン−７−カルボン酸イソプロピルエステルを製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：２−ブロモ−５−（１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−６−メチルインドリジン−７−カルボン酸イソプロピルエステルの製造：実施例２６中のステップ２と類似な方法で２−ブロモ−５−（１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−６−メチルインドリジン−７−カルボン酸イソプロピルエステルを製造し、収率は８０％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：２−ブロモ−５−（１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−６−メチルインドリジン−７−カルボン酸の製造：実施例１中のステップ５と類似な方法で２−ブロモ−５−（１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−６−メチルインドリジン−７−カルボン酸を製造し、収率は５６％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：２−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−６−メチルインドリジン−７−ホルムアミドの製造：実施例１中のステップ６と類似な方法で２−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−６−メチルインドリジン−７−ホルムアミドを製造し、収率は３０％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．４９（ｂｒｓ，１Ｈ），９．３７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｂｒｓ，１Ｈ），６．６１（ｂｒｓ，１Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４７-３．３４（ｍ，２Ｈ），３．１８-３．０２（ｍ，２Ｈ），２．８０-２．６９（ｍ，６Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．０４-１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８８-１．８０（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９３】
実施例３１：２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）インドリジン−７−ホルムアミド（２−（ｂｅｎｚｏ［ｄ］［１，３］ｄｉｏｘｏｌ−５−ｙｌ）−Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−５−（１−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｙｌｅｔｈｙｌ）iｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：
2019530740.tif 000070
ステップ１：５−アセチル−２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−６−メチルインドリジン−７−カルボン酸エチルの製造：在乾燥した窒素ガスの保護下での１００ｍＬの三口フラスコに５−アセチル−２−ブロモ−６−メチルインドリジン−７−カルボン酸エチル（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、３，４−ジエチレンジオキシフェニルボロン酸ピナコールエステル（２００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０ｍｇ）、酢酸カリウム（１８２ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）及び１０ｍｌｄｉｏｘａｎｅ／２ｍｌ水を順次に入れて、還流して一晩攪拌反応し、反応液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した後、水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから、ろ過し、濃縮して粗製品を獲得した。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）によって精製して、黄色の油性物（１４０ｍｇ、収率：６２％）を取得した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：２−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルビニル）インドリジン−７−カルボン酸イソプロピルエステルの製造：与施例２６中のステップ１と類似な方法で２−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルビニル）インドリジン−７−カルボン酸イソプロピルエステルの粗製品を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：２−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）インドリジン−７−カルボン酸イソプロピルエステルの製造：実施例２６中のステップ２と類似な方法で２−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）インドリジン−７−カルボン酸イソプロピルエステルを製造し、２つのステップの収率は５７％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：２−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）インドリジン−７−カルボン酸の製造：実施例１中のステップ５と類似な方法で２−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）インドリジン−７−カルボン酸の粗製品を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）インドリジン−７−ホルムアミドの製造：実施例１中のステップ６と類似な方法で２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）インドリジン−７−ホルムアミドを製造し、収率は２０％である。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．５４（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｂｒｓ，３Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ）、６．１６（ｓ，１Ｈ），５．９７（ｓ，３Ｈ），４．４８（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｂｒｓ，４Ｈ），３．２３−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｂｒｓ，９Ｈ），２．２６（ｂｒｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９４】
実施例３２：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）−２−（４−モルホリニルフェニル）インドリジン−７−ホルムアミド（Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−５−（１−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｙｌｅｔｈｙｌ）−２−（４−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｙｌｐｈｅｎｙｌ）iｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：
2019530740.tif 000071
実施例３１と類似な方法でＮ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）−２−（４−モルホリニルフェニル）インドリジン−７−ホルムアミドを製造した。
ステップ１：５−アセチル−６−メチル−２−（４−モルホリニルフェニル）インドリジン−７−カルボン酸エチルの製造：収率１２％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：６−メチル−２−（４−モルホリニルフェニル）−５−（１−モルホリニルビニル）インドリジン−７−カルボン酸イソプロピルエステルの製造：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）−２−（４−モルホリニルフェニル）インドリジン−７−カルボン酸イソプロピルエステルの製造：２つのステップの収率は８３％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）−２−（４−モルホリニルフェニル）インドリジン−７−カルボン酸の製造：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）−２−（４−モルホリニルフェニル）インドリジン−７−ホルムアミドの製造：２つのステップの収率は２０％である。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．６８−７．６６（ｍ，３Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．１３−７．１１（ｍ，３Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．８９−３．８３（ｍ，１０Ｈ），３．２６（ｓ，６Ｈ），２．３８（ｓ，９Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．８１−１．７６（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９５】
実施例３３：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）−２−（ピリジン−３−イル）インドリジン−７−ホルムアミド（Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−５−（１−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｙｌｅｔｈｙｌ）−２−（ｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：
2019530740.tif 000072
実施例３１と類似な方法でＮ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）−２−（ピリジン−３−イル）インドリジン−７−ホルムアミドを製造した。
ステップ１：５−アセチル−６−メチル−２−（ピリジン−３−イル）インドリジン−７−カルボン酸エチルの製造：収率３９％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：６−メチル−５−（１−モルホリニルビニル）−２−（ピリジン−３−イル）インドリジン−７−カルボン酸イソプロピルエステルの製造：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）−２−（ピリジン−３−イル）インドリジン−７−カルボン酸イソプロピルエステルの製造：２つのステップの収率は８３％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）−２−（ピリジン−３−イル）インドリジン−７−カルボン酸の製造。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）−２−（ピリジン−３−イル）インドリジン−７−ホルムアミドの製造：２つのステップの収率は２０％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１１．４８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｂｒｓ，４Ｈ），２．６６（ｂｒｓ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．１６（ｍ，５Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９６】
実施例３４：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）−２−（ピリジン−４−イル）インドリジン−７−ホルムアミド（Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−５−（１−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｙｌｅｔｈｙｌ）−２−（ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：
2019530740.tif 000073
実施例３１と類似な方法でＮ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）−２−（ピリジン−４−イル）インドリジン−７−ホルムアミドを製造した。
ステップ１：５−アセチル−６−メチル−２−（ピリジン−４−イル）インドリジン−７−カルボン酸エチルの製造：収率３４％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：６−メチル−５−（１−モルホリニルビニル）−２−（ピリジン−４−イル）インドリジン−７−カルボン酸イソプロピルエステルの製造。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）−２−（ピリジン−４−イル）インドリジン−７−カルボン酸イソプロピルエステルの製造：２つのステップの収率は８２％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）−２−（ピリジン−４−イル）インドリジン−７−カルボン酸の製造。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）−２−（ピリジン−３−イル）インドリジン−７−ホルムアミドの製造：２つのステップの収率は２０％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．８７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｂｒｓ，４Ｈ），２．６６−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．１７（ｍ，５Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９７】
実施例３５：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）−２−フェニルインドリジン−７−ホルムアミド（Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−５−（１−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｙｌｅｔｈｙｌ）−２−ｐｈｅｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ  Ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：
2019530740.tif 000074
実施例３１と類似な方法でＮ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）−２−フェニルインドリジン−７−ホルムアミドを製造した。
ステップ１：５−アセチル−６−メチル−２−フェニルインドリジン−７−カルボン酸エチルの製造：収率４０％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：６−メチル−５−（１−モルホリニルビニル）−２−フェニルインドリジン−７−カルボン酸イソプロピルエステルの製造。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）−２−フェニルインドリジン−７−カルボン酸イソプロピルエステルの製造：２つのステップの収率は４２％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）−２−フェニルインドリジン−７−カルボン酸の製造。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）−２−フェニルインドリジン−７−ホルムアミドの製造：２つのステップの収率は３９％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．４７（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２８−７．２２（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｂｒｓ，４Ｈ），２．６６−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）２．２０−２．１７（ｍ，５Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９８】
実施例３６：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）−２−（３−モルホリニルフェニル）インドリジン−７−ホルムアミド（Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−５−（１−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｙｌｅｔｈｙｌ）−２−（３−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｙｌｐｈｅｎｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：
2019530740.tif 000075
実施例３１と類似な方法でＮ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）−２−（３−モルホリニルフェニル）インドリジン−７−ホルムアミドを製造した。
ステップ１：５−アセチル−６−メチル−２−（３−モルホリニルフェニル）インドリジン−７−カルボン酸エチルの製造：収率５６％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：６−メチル−５−（１−モルホリニルビニル）−２−（３−モルホリニルフェニル）インドリジン−７−カルボン酸イソプロピルエステルの製造。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）−２−（３−モルホリニルフェニル）インドリジン−７−カルボン酸イソプロピルエステルの製造：２つのステップの収率は８３％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）−２−（３−モルホリニルフェニル）−７−カルボン酸の製造。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）−２−（３−モルホリニルフェニル）インドリジン−７−ホルムアミドの製造：２つのステップの収率は３９％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．５０（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．２６（ｍ，２Ｈ），６．８８−６．８５（ｍ，２Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８９−３．８３（ｍ，８Ｈ），３．２５−３．１８（ｍ，４Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．４５−２．２０（ｍ，４Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９９】
実施例３７：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）インドリジン−７−ホルムアミド（Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−５−（１−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｙｌｅｔｈｙｌ）−２−（３，４，５−ｔｒｉｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：
2019530740.tif 000076
実施例３１と類似な方法でＮ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）インドリジン−７−ホルムアミドを製造した。
ステップ１：５−アセチル−６−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）インドリジン−７−カルボン酸エチルの製造：収率４７％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：６−メチル−５−（１−モルホリニルビニル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）インドリジン−７−カルボン酸イソプロピルエステルの製造。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）インドリジン−７−カルボン酸イソプロピルエステルの製造：２つのステップの収率は８１％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）インドリジン−７−カルボン酸の製造。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）インドリジン−７−ホルムアミドの製造：２つのステップの収率は６９％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．４８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，２Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｂｒｓ，４Ｈ），２．７５−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，５Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１００】
実施例３８：２−（２，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）インドリジン−７−ホルムアミド（２−（２，４−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−５−（１−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｙｌｅｔｈｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：
2019530740.tif 000077
実施例３１と類似な方法で２−（２，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）インドリジン−７−ホルムアミドを製造した。
ステップ１：５−アセチル−２−（２，４−ジメトキシフェニル）−６−メチルインドリジン−７−カルボン酸エチルの製造：収率４７％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：２−（２，４−ジメトキシフェニル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルビニル）インドリジン−７−カルボン酸イソプロピルエステルの製造。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：２−（２，４−ジメトキシフェニル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）インドリジン−７−カルボン酸イソプロピルエステルの製造：２つのステップの収率は６５％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：２−（２，４−ジメトキシフェニル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）インドリジン−７−カルボン酸の製造。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：２−（２，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）インドリジン−７−ホルムアミドの製造：２つのステップの収率は１８％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．４６（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．６４−６．５９（ｍ，２Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｂｒｓ，４Ｈ），２．６４−２．５９（ｍ，２Ｈ）．２．２４（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．１６−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０１】
実施例３９：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）−２−（４−（モルホリンメチル）フェニル）インドリジン−７−ホルムアミド（Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−５−（１−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｙｌｅｔｈｙｌ）−２−（４−（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）iｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：
2019530740.tif 000078
実施例３１と類似な方法でＮ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）−２−（４−（モルホリンメチル）フェニル）インドリジン−７−ホルムアミドを製造した。
ステップ１：５−アセチル−６−メチル−２−（４−（モルホリンメチル）フェニル）インドリジン−７−カルボン酸エチルの製造：収率６２％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：６−メチル−２−（４−（モルホリンメチル）フェニル）−５−（１−モルホリニルビニル）インドリジン−７−カルボン酸イソプロピルエステルの製造。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）−２−（４−（モルホリンメチル）フェニル）インドリジン−７−カルボン酸イソプロピルエステルの製造：２つのステップの収率は４１％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）−２−（４−（モルホリンメチル）フェニル）インドリジン−７−カルボン酸の製造。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）−２−（４−（モルホリンメチル）フェニル）インドリジン−７−ホルムアミドの製造：２つのステップの収率は４３％である。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ７．８４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４９−７．４５（ｍ，２Ｈ），６．１４（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），４．０６−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．８８−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．７４（ｍ，３Ｈ），３．４１−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．２１（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．３４（ｍ，８Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ），１．８０（ｂｒｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０２】
実施例４０：７−シアノ−５−（７−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）インドリジン−２−イル）インドリン−１−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７−ｃｙａｎｏ−５−（７−（（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｃａｒｂａｍｏｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−５−（１−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｙｌｅｔｈｙｌ）Ｉｎｄｏｌｉｚｉｎ−２−ｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｎｅ−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ  １−ｃａｒｂａｍａｔｅ）の製造：
2019530740.tif 000079
実施例３１と類似な方法で７−シアノ−５−（７−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）インドリジン−２−イル）インドリン−１−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを製造した。
ステップ１：５−（５−アセチル−７−（エトキシカルボニル）−６−メチルインドリジン−２−イル）−７−シアノインドリン−１−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造：収率６６％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：７−シアノ−５−（７−（イソプロポキシカルボニル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルビニル）インドリジン−２−イル）インドリン−１−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：７−シアノ−５−（７−（イソプロポキシカルボニル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）インドリジン−２−イル）インドリン−１−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造：２つのステップの収率は３０％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−７−シアノインドリン−５−イル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）インドリジン−７−カルボン酸の製造。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：７−シアノ−５−（７−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）インドリジン−２−イル）インドリン−１−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造：２つのステップの収率は３５％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．４８（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０９−４．０５（ｍ，３Ｈ），３．１５−３．１１（ｍ，４Ｈ），２．２９（ｂｒｓ，２Ｈ），２．２１（ｓ，６Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ），１．２４（ｂｒｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０３】
実施例４１：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（１−モルホリニルエチル）インドリジン−７−ホルムアミド（Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−２−（１−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌ−５−ｙｌ）−５−（１−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｙｌｅｔｈｙｌ）iｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：
2019530740.tif 000080
実施例３１と類似な方法でＮ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（１−モルホリニルエチル）インドリジン−７−ホルムアミドを製造した。
ステップ１：５−アセチル−６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）インドリジン−７−カルボン酸エチルの製造：収率５５％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（１−モルホリニルビニル）インドリジン−７−カルボン酸イソプロピルエステルの製造：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（１−モルホリニルエチル）インドリジン−７−カルボン酸イソプロピルエステルの製造：２つのステップの収率は５４％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（１−モルホリニルエチル）インドリジン−７−カルボン酸の製造：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（１−モルホリニルエチル）インドリジン−７−ホルムアミドの製造：２つのステップの収率は３２％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．４８（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ）、６．４６（ｓ，１Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．８４（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｂｒｓ，４Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０４】
実施例４２：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１−モルホリニルエチル）インドリジン−７−ホルムアミド（Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−２−（１−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌ−４−ｙｌ）−５−（１−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｙｌｅｔｈｙｌ）iｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：
2019530740.tif 000081
実施例３１と類似な方法でＮ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１−モルホリニルエチル）インドリジン−７−ホルムアミドを製造した。
ステップ１：５−アセチル−６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリジン−７−カルボン酸エチルの製造：収率７４％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１−モルホリニルビニル）インドリジン−７−カルボン酸イソプロピルエステルの製造：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１−モルホリニルエチル）インドリジン−７−カルボン酸イソプロピルエステルの製造：２つのステップの収率は３０％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１−モルホリニルエチル）インドリジン−７−カルボン酸の製造：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１−モルホリニルエチル）インドリジン−７−ホルムアミドの製造：２つのステップの収率は１１％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ）、６．４６（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．４５（ｂｒｓ，２Ｈ）、４．０７（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｂｒｓ，４Ｈ），２．７０−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，２Ｈ），２．２４−２．１９（ｍ，６Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０５】
実施例４３：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）インドリジン−７−ホルムアミド（Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−２−（２−ｆｌｕｏｒｏ−４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−５−（１−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｙｌｅｔｈｙｌ）iｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：
2019530740.tif 000082
実施例３１と類似な方法でＮ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）インドリジン−７−ホルムアミドを製造した。
ステップ１：５−アセチル−２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−メチルインドリジン−７−カルボン酸エチルの製造：収率７０％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルビニル）インドリジン−７−カルボン酸イソプロピルエステルの製造：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）インドリジン−７−カルボン酸イソプロピルエステルの製造：２つのステップの収率は７２％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）インドリジン−７−カルボン酸の製造：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）インドリジン−７−ホルムアミドの製造：２つのステップの収率は２８％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．５３（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），６．９９−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｂｒｓ，４Ｈ），２．７１−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２８−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０６】
実施例４４：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）−２−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリジン−７−ホルムアミド（Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−５−（１−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｙｌｅｔｈｙｌ）−２−（１−（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌ−４−ｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：
2019530740.tif 000083
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）−２−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリジン−７−ホルムアミドを製造する前の５つのステップの方法は、実施例３１と類似する。
ステップ１：５−アセチル−２−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−メチルインドリジン−７−カルボン酸エチルの製造：収率８７％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：２−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルビニル）インドリジン−７−カルボン酸イソプロピルエステルの製造：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：２−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）インドリジン−７−カルボン酸イソプロピルエステルの製造：２つのステップの収率は１２％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：２−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）インドリジン−７−カルボン酸の製造：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：４−（４−（７−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）インドリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造：２つのステップの収率は３７％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）−２−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリジン−７−ホルムアミドの製造：乾燥した５０ｍＬの一口フラスコに、化合物４−（４−（７−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）インドリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を５．０ｍＬ酢酸エチルに溶解して、酢酸エチル／塩酸（５ｍＬ、３Ｍ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液用重炭酸ナトリウム溶液でｐＨ＝７に調整し、直接的に逆相ＨＰＬＣで分離精製し、減圧下で蒸留して溶媒を除去し、凍結乾燥して白色の固体（１７ｍｇ、４０％）を取得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．４８（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），４．２６−４．２４（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｂｒｓ，４Ｈ），３．０７−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）２．１２−２．１０（ｍ，５Ｈ），１．９８−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．４３（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０７】
実施例４５：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）−２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）インドリジン−７−ホルムアミド（Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−５−（１−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｙｌｅｔｈｙｌ）−２−（１，２，３，６−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）iｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：
2019530740.tif 000084
実施例４４と類似な方法でＮ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）−２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）インドリジン−７−ホルムアミドを製造した。
ステップ１：５−アセチル−２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−６−メチルインドリジン−７−カルボン酸エチルの製造：収率６５％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルビニル）インドリジン−７−カルボン酸イソプロピルエステルの製造：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）インドリジン−７−カルボン酸イソプロピルエステルの製造：２つのステップの収率は５４％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）インドリジン−７−カルボン酸の製造：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：４−（７−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）インドリジン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造：２つのステップの収率は３３％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）−２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）インドリジン−７−ホルムアミドの製造：収率は４０％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ７．３６（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，４Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），２．８４（ｓ，４Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，５Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０８】
実施例４６：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）−２−（ピペリジン−４−イル）インドリジン−７−ホルムアミド（Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−５−（１−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｙｌｅｔｈｙｌ）−２−（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：
2019530740.tif 000085
ステップ１：２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）インドリジン−７−カルボン酸イソプロピルエステルの製造：２５ｍＬの一口フラスコに２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）インドリジン−７−カルボン酸イソプロピルエステル（９５ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）及び１０ｍｌメタノールを順次に入れて、水素で置換し、室温で２時間攪拌反応し、ろ過した。有機相を濃縮して黄色の油性の産物（９０ｍｇ、収率：９５％）を取得した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）インドリジン−７−カルボン酸の製造：実施例１中のステップ５と類似な方法で２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）インドリジン−７−カルボン酸を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：４−（７−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）インドリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造：実施例１中のステップ６と類似な方法で４−（７−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）インドリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを製造し、２つのステップの収率は３２％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）−２−（ピペリジン−４−イル）インドリジン−７−ホルムアミドの製造：実施例４４中のステップ６と類似な方法でＮ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）−２−（ピペリジン−４−イル）インドリジン−７−ホルムアミドを製造し、収率は４７％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ７．３６（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｓ，４Ｈ），３．４９−３．４９（ｍ，３Ｈ），３．２３−３．１６（ｍ，７Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，５Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ），１．９４−１．８５（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０９】
実施例４７：２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）インドリジン−７−ホルムアミド（２−（３，６−ｄｉｈｙｄｒｏ−２Ｈ−ｐｙｒａｎ−４−ｙｌ）−Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−５−（１−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｙｌｅｔｈｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：
2019530740.tif 000086
実施例３１と類似な方法で２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）インドリジン−７−ホルムアミドを製造した。
ステップ１：５−アセチル−２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−メチルインドリジン−７−カルボン酸エチルの製造：収率６２％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルビニル）インドリジン−７−カルボン酸イソプロピルエステルの製造：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）インドリジン−７−カルボン酸イソプロピルエステルの製造：２つのステップの収率は４１％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）インドリジン−７−カルボン酸の製造：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）インドリジン−７−ホルムアミドの製造：２つのステップの収率は４３％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ７．４６（ｓ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），３．９３−３．８４（ｍ，７Ｈ），２．５４（ｓ，２Ｈ），２．３９−２．３８（ｍ，８Ｈ），２．３８−２．３５（ｍ，６Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１０】
実施例４８：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）インドリジン−７−ホルムアミド（Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−５−（１−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｙｌｅｔｈｙｌ）−２−（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−２Ｈ−ｐｙｒａｎ−４−ｙｌ）iｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：
2019530740.tif 000087
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）インドリジン−７−ホルムアミドを製造する方法は、実施例４６の前の３つのステップの操作と類似する。
ステップ１：６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）インドリジン−７−カルボン酸イソプロピルエステルの製造：収率は９４％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）インドリジン−７−カルボン酸の製造：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）インドリジン−７−ホルムアミドの製造：２つのステップの収率は６５％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ７．４２（ｓ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８７−３．８２（ｍ，４Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２０−３．０１（ｍ，２Ｈ），３．００−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．３３（ｍ，６Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．９４−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．７５（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１１】
実施例４９：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−６−メチル−２−（ピリジン−３−イル）インドリジン−７−ホルムアミド（Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−５−（１−（４−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−２−（ｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：
2019530740.tif 000088
実施例３１と類似な方法でＮ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−６−メチル−２−（ピリジン−３−イル）インドリジン−７−ホルムアミドを製造した。
ステップ１：５−（１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）ビニル）−６−メチル−２−（ピリジン−３−イル）インドリジン−７−カルボン酸イソプロピルエステルの製造：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：５−（１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−６−メチル−２−（ピリジン−３−イル）インドリジン−７−カルボン酸イソプロピルエステルの製造：２つのステップの収率は５２％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：５−（１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−６−メチル−２−（ピリジン−３−イル）インドリジン−７−カルボン酸の製造：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−６−メチル−２−（ピリジン−３−イル）インドリジン−７−ホルムアミドの製造：２つのステップの収率は２７％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．４６（ｂｒｓ，１Ｈ），９．６０（ｂｒｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），３．６９−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｓ，１Ｈ），２．７４（ｓ，６Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．８９−１．８１（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｂｒｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１２】
実施例５０：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）−２−（チアゾール−２−イル）インドリジン−７−ホルムアミド（Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−５−（１−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｙｌｅｔｈｙｌ）−２−（ｔｈｉａｚｏｌ−２−ｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：
2019530740.tif 000089
ステップ１：５−アセチル−６−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキソランボラン−２−イル）インドリジン−７−カルボン酸エチルの製造：乾燥した５０ｍＬの三口フラスコに５−アセチル−２−ブロモ−６−メチルインドリジン−７−カルボン酸エチル（２．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４５４ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３．１５ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１．２２ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を順次に入れて１．４−ジオキサン（５０ｍＬ）に溶解し、１１０℃で一晩攪拌した。反応終了後、反応液を酢酸エチルで抽出（１００ｍＬ×３）し、水で（３０ｍＬ×２）洗浄し、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから、ろ過し、濃縮して粗製品を獲得した。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）によって精製して、５−アセチル−６−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキソランボラン−２−イル）インドリジン−７−カルボン酸エチル（１．６０ｇ、収率：７０％）を取得した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：５−アセチル−６−メチル−２−（チアゾール−２−イル）インドリジン−７−カルボン酸エチルの製造：操作ステップは、実施例３１中のステップ１と同じである。収率は３２％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：６−メチル−５−（１−モルホリニルビニル）−２−（チアゾール−２−イル）インドリジン−７−カルボン酸イソプロピルエステルの製造：実施例２６中のステップ１と類似な方法で６−メチル−５−（１−モルホリニルビニル）−２−（チアゾール−２−イル）インドリジン−７−カルボン酸イソプロピルエステルを製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）−２−（チアゾール−２−イル）インドリジン−７−カルボン酸イソプロピルエステルの製造：実施例２６中のステップ２と類似な方法で６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）−２−（チアゾール−２−イル）インドリジン−７−カルボン酸イソプロピルエステルを製造し、２つのステップの収率は６３％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）−２−（チアゾール−２−イル）インドリジン−７−カルボン酸の製造：実施例１中のステップ５と類似な方法で６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）−２−（チアゾール−２−イル）インドリジン−７−カルボン酸の粗製品を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）−２−（チアゾール−２−イル）インドリジン−７−ホルムアミドの製造：実施例１中のステップ６と類似な方法でＮ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）−２−（チアゾール−２−イル）インドリジン−７−ホルムアミドを製造し、収率は１５％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．４８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），４．１４−４．１２（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．５７（ｍ，４Ｈ），２．６７−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．３６（ｍ，５Ｈ）．２．１１（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｂｒｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１３】
実施例５１：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）−２−（ピリジン−２−イル）インドリジン−７−ホルムアミド（Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−５−（１−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｙｌｅｔｈｙｌ）−２−（ｐｙｒｉｄｉｎ−２−ｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：
2019530740.tif 000090
実施例５０と類似な方法でＮ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）−２−（ピリジン−２−イル）インドリジン−７−ホルムアミドを製造した。
ステップ１：５−アセチル−６−メチル−２−（ピリジン−２−イル）インドリジン−７−カルボン酸エチルの製造：収率は３７％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：６−メチル−５−（１−モルホリニルビニル）−２−（ピリジン−２−イル）インドリジン−７−カルボン酸イソプロピルエステルの製造：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）−２−（ピリジン−２−イル）インドリジン−７−カルボン酸イソプロピルエステルの製造：２つのステップの収率は４０％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）−２−（ピリジン−２−イル）インドリジン−７−カルボン酸の製造：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）−２−（ピリジン−２−イル）インドリジン−７−ホルムアミドの製造：収率は２８％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．８７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｂｒｓ，４Ｈ），２．６７−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．２０（ｍ，５Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１４】
実施例５２：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−（１−モルホリニルエチル）インドリジン−７−ホルムアミド（Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−２−（１−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｉｍｉｄａｚｏｌ−４−ｙｌ）−５−（１−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｙｌｅｔｈｙｌ）iｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：
2019530740.tif 000091
実施例５０と類似な方法でＮ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−（１−モルホリニルエチル）インドリジン−７−ホルムアミドを製造した。
ステップ１：５−アセチル−６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリジン−７−カルボン酸エチルの製造：収率は５３％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−（１−モルホリニルビニル）インドリジン−７−カルボン酸イソプロピルエステルの製造：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−（１−モルホリンエチル）インドリジン−７−カルボン酸イソプロピルエステルの製造：２つのステップの収率は５５％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−（１−モルホリンエチル）インドリジン−７−カルボン酸の製造：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−（１−モルホリニルエチル）インドリジン−７−ホルムアミドの製造：収率は５％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ８．８７（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．８８−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｂｒｓ，４Ｈ），３．２３−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２８−２．２６（ｍ，５Ｈ），１．６４−１．６２（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１５】
実施例５３：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）−２−（４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）インドリジン−７−ホルムアミド（Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−５−（１−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｙｌｅｔｈｙｌ）−２−（４，５，６，７−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｔｈｉａｚｏｌｏ［５，４−ｃ］ｐｙｒｉｄｉｎｅ−２−ｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：
2019530740.tif 000092
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）−２−（４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）インドリジン−７−ホルムアミドの製造方法の前の５つのステップは、実施例５０と類似する操作に従い、最後の一歩の脱保護基方法は、実施例４４中のステップ６と同じである。
ステップ１：２−（５−アセチル−７−（エトキシカルボニル）−６−メチルインドリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造：収率は２６％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：２−（７−（イソプロポキシカルボニル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルビニル）インドリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：２−（７−（イソプロポキシカルボニル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）インドリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造：２つのステップの収率は４４％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：２−（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−６−メチル−５−（１−モルホリンエチル）インドリジン−７−カルボン酸の製造：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：２−（７−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）インドリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造：収率は４９％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）−２−（４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）インドリジン−７−ホルムアミドの製造：収率は４９％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．４７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．７８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２１（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｂｒｓ，４Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｂｒｓ，２Ｈ），２．６６−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．１７（ｍ，５Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１６】
実施例５４：１−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）インドリジン−７−ホルムアミド（１−ｂｒｏｍｏ−Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−５−（１−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｙｌｅｔｈｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：
2019530740.tif 000093
ステップ１：５−アセチル−１−ブロモ−６−メチルインドリジン−７−カルボン酸エチルの製造：乾燥した１００ｍＬの一口フラスコの中で、５−アセチル−６−メチルインドリジン−７−カルボン酸エチル（５００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を２０ｍＬテトラヒドロフランに溶解し、０℃でバッチでブロモブチルイミド（３２０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加え，混合物は、０℃で２０ｍｉｎ攪拌し、減圧で蒸留して溶媒を除去して粗品を取得し、粗品は、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）によって分離して、黄色の油性物１４１ｍｇを取得し、収率は２６％である。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ８．１５（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝１４Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝１４Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ２：１−ブロモ−６−メチル−５−（１−モルホリニルビニル）インドリジン−７−カルボン酸イソプロピルエステルの製造：実施例２６中のステップ１と類似な方法で１−ブロモ−６−メチル−５−（１−モルホリニルビニル）インドリジン−７−カルボン酸イソプロピルエステルを製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：１−ブロモ−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）インドリジン−７−カルボン酸イソプロピルエステルの製造：実施例２６中のステップ２と類似な方法で１−ブロモ−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）インドリジン−７−カルボン酸イソプロピルエステルを製造した。２つのステップの収率は５０％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２３［Ｍ−８７＋Ｈ］＋。
ステップ４：１−ブロモ−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）インドリジン−７−カルボン酸の製造：実施例２６中のステップ３と類似な方法で１−ブロモ−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）インドリジン−７−カルボン酸を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８０［Ｍ−８７＋Ｈ］＋。
ステップ５：１−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）インドリジン−７−ホルムアミドの製造：実施例２６中のステップ４と類似な方法で１−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）インドリジン−７−ホルムアミドを製造し、２つのステップの収率は２５％である。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１１．５２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｂｒｓ，４Ｈ），２．６２−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）２．１７−２．１１（ｍ，５Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１７】
実施例５５：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）インドリジン−７−ホルムアミド（Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−５−（ｍｅｔｈｙｌ（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−２Ｈ−ｐｙｒａｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：
2019530740.tif 000094
ステップ１：（Ｅ）−２−（（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）スクシノニトリルの製造：乾燥した１００ｍＬの丸底フラスコに室温下でピロール−２−カルバルデヒド（３ｇ，３１．５ｍｍｏｌ）、フマロニトリル（３．１ｇ，３９．４ｍｍｏｌ）、トリブチルホスフィン（５．８ｍｌ，３７．８ｍｍｏｌ）及び無水テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）を順次に入れた。窒素ガス保護下で加熱還流し、８時間攪拌した。ＴＬＣプレートの検出反応が終了した後、減圧下で濃縮し、３０ｍＬ水を入れて、酢酸エチルで抽出（４０ｍＬ×３）してから、有機相を混ぜ合わせた。飽和食塩水（３０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、ろ液を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー方法（純粋なジクロロメタン）で精製して残留物を取得し、黄色の固体１．８５ｇを得て、収率は３７％である。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ７．４９（１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ）。
ステップ２：５−アミノ−６−メチルインドリジン−７−ニトリルの製造：室温下で、乾燥した１００ｍＬの丸底フラスコに（Ｅ）−２−（（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）スクシノニトリル（１．８ｇ，１１．７ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（６０ｍＬ）を入れ、−７８℃でＬＤＡ（１１．７ｍＬ、２３．４ｍｍｏｌ）を加えてからこの温度を維持しながら３０分間攪拌した後、ヨウ化メチル（１．６ｇ，１１．７ｍｍｏｌ）を加え、０℃に昇温してから３０分間攪拌を続け、その後、飽和塩化アンモニウム水溶液で消光反応し、酢酸エチルで抽出（４０ｍＬ×３）してから、有機相を混ぜ合わせ、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、ろ液を減圧濃縮し、残留物をＤＭＦ（６０ｍＬ）に溶かして炭酸カリウム（６．４ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）を入れた後、７０℃に加熱し、反応を７０℃に維持しながら１６時間攪拌した。反応終了後、３０ｍＬ水を入れ、酢酸エチルで抽出（４０ｍＬ×３）し、有機相を混ぜ合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、ろ液を減圧濃縮して、黄色の固体（１．７６ｇ、収率は８８％）を取得した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ７．５１（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）。
ステップ３：６−メチル−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）インドリジン−７−ニトリルの製造：室温下で、乾燥した５０ｍＬの丸底フラスコに５−アミノ−６−メチルインドリジン−７−ニトリル（３００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロピロン（３５０ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）及び酢酸（３ｍＬ）を順次に入れた。５０℃に加熱し、１時間攪拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３３０ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ）を入れて続いて５０℃を維持しながら攪拌した。ＴＬＣ検出反応の終了後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和した後、２０ｍＬ×３酢酸エチルを入れて抽出し、飽和食塩水で（１０ｍＬ）洗浄してから、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、ろ液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー方法（純粋なジクロロメタン）で精製して残留物を得て、黄色の固体（１４０ｍｇ、収率は３１％）を取得した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ７．６３（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｂｒｓ，１Ｈ），６．６９（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３９−３．３６（ｍ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．９１−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．６３（ｍ，３Ｈ）。
ステップ４：６−メチル−５−（メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）インドリジン−７−ニトリルの製造：室温下で、乾燥した２５ｍＬの丸底フラスコに６−メチル−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）インドリジン−７−ニトリル（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（１１１ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２ｍｌ）を順次に入れ、窒素ガスで３回置換した。攪拌しながら８０℃に加熱して、１６時間反応した。ＴＬＣ検出反応の終了後、１０ｍＬ飽和食塩水を入れて、酢酸エチルで抽出（１０ｍＬ×３）し、有機相を混ぜ合わせた。飽和食塩水（１０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム乾燥し、ろ過して、ろ液を減圧濃縮して生成物４の粗品（５０ｍｇ、黄色の粘性液体）得て、直接に次のステップの反応に使用することができ、収率は４７％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：６−メチル−５−（メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）インドリジン−７−カルボン酸の製造：室温下で、乾燥した２５ｍＬの丸底フラスコに化合物６−メチル−５−（メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）インドリジン−７−ニトリル（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（４００ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）及びエタノール／水１：１の混合溶媒（１ｍＬ）を順次に入れた。１００℃に加熱して、１６時間攪拌した。ＴＬＣ検出反応の終了後、６Ｎ塩酸でｐＨ＝１に調整し、酢酸エチルで抽出（１０ｍＬ×３）し、有機相を混ぜ合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、ろ液を減圧濃縮し、粗生成物（４２ｍｇ、深緑色固体）を得て、直接に次のステップの反応に使用することができ、収率は８１％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）インドリジン−７−ホルムアミドの製造：実施例１中のステップ６と類似な方法でＮ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）インドリジン−７−ホルムアミドを製造し、収率は６％である。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ７．４０（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），４．５２−４．４９（ｍ，２Ｈ），３．９５−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．７７−１．５４（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１８】
実施例５６：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）インドリジン−７−ホルムアミド（Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−５−（ｅｔｈｙｌ（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−２Ｈ−ｐｙｒａｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：
2019530740.tif 000095
実施例５５と類似な方法でＮ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）インドリジン−７−ホルムアミドを製造した。
ステップ１：５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−６−メチルインドリジン−７−ニトリルの製造：収率は４６％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−６−メチルインドリジン−７−カルボン酸の製造：収率は７８％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）インドリジン−７−ホルムアミドの製造：収率は８％である。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），４．４５−４．４４（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．１９（ｍ，４Ｈ），３．１４−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．７４−１．７１（ｍ，４Ｈ），０．９０−０．８７（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１９】
実施例５７：２−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）インドリジン−７−ホルムアミド（２−ｂｒｏｍｏ−Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−５−（ｍｅｔｈｙｌ（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−２Ｈ−ｐｙｒａｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：
2019530740.tif 000096
実施例５５と類似な方法で２−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）インドリジン−７−ホルムアミドを製造した。
ステップ１：（Ｅ）−２−（（４−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）スクシノニトリルの製造：収率は４１％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：５−アミノ−２−ブロモ−６−メチルインドリジン−７−ニトリルの製造：収率は９４％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：２−ブロモ−６−メチル−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）インドリジン−７−ニトリルの製造：収率は７２％である。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０３−３．９７（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．３５（ｍ，３Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ），１．９０−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．６３（ｍ，２Ｈ）。
ステップ４：２−ブロモ−６−メチル−５−（メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）インドリジン−７−ニトリルの製造：収率は５３％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：２−ブロモ６−メチル−５−（メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）インドリジン−７−カルボン酸の製造：収率は８１％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：２−ブロモＮ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）インドリジン−７−ホルムアミドの製造：収率は１８％である。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ１１．３１（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．９８−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．３０（ｍ，３Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．７８−１．５９（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２０】
実施例５８：２−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−６−メチルインドリジン−７−ホルムアミド（２−ｂｒｏｍｏ−Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−５−（ｅｔｈｙｌ（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−２Ｈ−ｐｙｒａｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ）−６−ｍｅｔｈｙｌｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：
2019530740.tif 000097
実施例５５と類似な方法で２−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−６−メチルインドリジン−７−ホルムアミドを製造した。
ステップ１：２−ブロモ−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−６−メチルインドリジン−７−ニトリルの製造：収率は４６％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：２−ブロモ５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−６−メチルインドリジン−７−カルボン酸の製造：収率は７９％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：２−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−６−メチルインドリジン−７−ホルムアミドの製造：収率は２７％である。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ１１．１０（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．９３−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．３４（ｍ，３Ｈ），３．２５−３．１７（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．７６−１．６２（ｍ，４Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２１】
実施例５９：２−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（オキセタン−３−イル）アミノ）−６−メチルインドリジン−７−ホルムアミドの製造：
2019530740.tif 000098
ステップ１：５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−６−メチルインドリジン−７−ニトリルの製造：乾燥した５０ｍＬの三口フラスコに５−アミノ−２−ブロモ−６−メチルインドリジン−７−ニトリル（３００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及びオキセタノン（０．６ｍＬ）を順次に入れてテトライソプロピルオキシチタン（２ｍＬ）に溶解させた。６５℃で一晩攪拌した。反応終了後、１０ｍＬジクロロメタンを入れ、また少量の水を入れて、反応液に大量のフロックが析出すると、再び減圧濃縮した。固体は、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、有機溶媒を減圧濃縮させた。得られた残留物を再び氷酢酸（１０ｍＬ）に溶解し、０℃の条件下で、徐々に水素化ホウ素ナトリウム（１２１ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）を入れ、室温に移して続いて１時間攪拌し、水及び重炭酸ナトリウムを加えてｐＨ＝７に調整し、酢酸エチルで抽出（３０ｍＬ×３）し、有機相を混ぜ合わせ、水で洗浄（１０ｍＬ×２）して、飽和食塩水で洗浄（１０ｍＬ）し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、ろ液を減圧濃縮し、黄色の油性物を取得（１６０ｍｇ、収率は７％）した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：２−ブロモ−５−（エチル（オキセタン−３−イル）アミノ）−６−メチルインドリジン−７−ニトリルの製造：操作方法は実施例５５中のステップ４と同じである。収率は５１％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：２−ブロモ−５−（エチル（オキセタン−３−イル）アミノ）−６−メチルインドリジン−７−カルボン酸の製造：操作方法は実施例５５中のステップ５と同じである。収率は６８％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：２−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（オキセタン−３−イル）アミノ）−６−メチルインドリジン−７−ホルムアミドの製造：操作方法は実施例５５中のステップ６と同じである。収率は２２％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．２４（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），５．９２（ｓ，１Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），４．７３−４．６７（ｍ，３Ｈ），４．６５−４．４７（ｍ，３Ｈ），３．２９−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｍ，３Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２２】
実施例６０：５−（アゼチジン−３−イル（エチル）アミノ）−２−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチルインドリジン−７−ホルムアミド（５−（Ａｚｅｔｉｄｉｎ−３−ｙｌ（ｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ）−２−ｂｒｏｍｏ−Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：
2019530740.tif 000099
５−（アゼチジン−３−イル（エチル）アミノ）−２−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチルインドリジン−７−ホルムアミドの製造の前の４つのステップの操作は、実施例５９と同じである。
ステップ１：３−（（２−ブロモ−７−シアノ−６−メチルインドリジン−５−イル）アミノ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造：収率は４９％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：３−（（２−ブロモ−７−シアノ−６−メチルインドリジン−５−イル）（エチル）アミノ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造：収率は７７％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：２−ブロモ−５−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）（エチル）アミノ）−６−メチルインドリジン−７−カルボン酸の製造：収率は７４％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：３−（（２−ブロモ−７−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−６−メチルインドリジン−５−イル）（エチル）アミノ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造：収率は３１％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：５−（アゼチジン−３−イル（エチル）アミノ）−２−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチルインドリジン−７−ホルムアミドの製造：乾燥した５０ｍＬの三口フラスコに３−（（２−ブロモ−７−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−６−メチルインドリジン−５−イル）（エチル）アミノ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を順次に入れてジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解した。室温で１時間反応した。直接に濃縮した後、逆相ＨＰＬＣの精製によって黄色の油性物（４ｍｇ、収率は２５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ７．５８（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），４．６２−４．６１（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），４．１６−４．１４（ｍ，２Ｈ），４．０４−３．９４（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．０５−１．０１（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２３】
実施例６１：２−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（ピペリジン−４−イル）アミノ）−６−メチルインドリジン−７−ホルムアミド（２−ｂｒｏｍｏ−Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−５−（ｅｔｈｙｌ（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ）−６−ｍｅｔｈｙｌｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：
2019530740.tif 000100
実施例６０と類似な方法で２−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（ピペリジン−４−イル）アミノ）−６−メチルインドリジン−７−ホルムアミドを製造した。
ステップ１：４−（（２−ブロモ−７−シアノ−６−メチルインドリジン−５−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造：収率は２８％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：４−（（２−ブロモ−７−シアノ−６−メチルインドリジン−５−イル）（エチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造：収率は５９％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：２−ブロモ−５−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）（エチル）アミノ）−６−メチルインドリジン−７−カルボン酸の製造：収率は６４％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−６−メチルインドリジン−５−イル）（エチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造：収率は４３％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：２−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（ピペリジン−４−イル）アミノ）−６−メチルインドリジン−７−ホルムアミドの製造：収率は３５％である。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ７．５５（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），３．１０−２．９８（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ），２．１０−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．３０（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２４】
実施例６２：５−（（１−アセチルピペリジン−４−イル）（エチル）アミノ）−２−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチルインドリジン−７−ホルムアミド（５−（（１−ａｃｅｔｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）（ｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ）−２−ｂｒｏｍｏ−Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：
2019530740.tif 000101
ステップ１：２−ブロモ−５−（エチル（ピペリジン−４−イル）アミノ）−６−メチルインドリジン−７−カルボン酸の製造：室温下で、乾燥した５０ｍＬの丸底フラスコに２−ブロモ−５−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）（エチル）アミノ）−６−メチルインドリジン−７−カルボン酸（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を順次に入れた。室温で１時間攪拌し、ＴＬＣ検出反応の終了後、減圧濃縮した後、粗品を直接に次のステップの反応に使用することができる。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：５−（（１−アセチルピペリジン−４−イル）（エチル）アミノ）−２−ブロモ−６−メチルインドリジン−７−カルボン酸の製造：室温下で、乾燥した２５ｍＬの丸底フラスコに２−ブロモ−５−（エチル（ピペリジン−４−イル）アミノ）−６−メチルインドリジン−７−カルボン酸（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、塩化アセチル（０．２ｍＬ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）を順次に入れ、室温で１時間攪拌した。ＴＬＣ検出反応の終了後、１０ｍＬ飽和重炭酸ナトリウムを入れ、酢酸エチルで抽出（１０ｍＬ×３）し、有機相を混ぜ合わせた。飽和食塩水（１０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、ろ液を減圧濃縮して黄色の粘性液体４０ｍｇを取得し、直接に次のステップの反応に使用することができる。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：５−（（１−アセチルピペリジン−４−イル）（エチル）アミノ）−２−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチルインドリジン−７−ホルムアミドの製造：実施例１中のステップ６と類似な方法で５−（（１−アセチルピペリジン−４−イル）（エチル）アミノ）−２−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチルインドリジン−７−ホルムアミドを製造し、収率は８％である。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ７．４０（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），４．６２−４．５４（ｍ，３Ｈ），３．７８−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．０４−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．９８−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．３１（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２５】
実施例６３：Ｎ−（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−６−メチル−２−フェニルインドリジン−７−ホルムアミド（Ｎ−（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−５−（ｅｔｈｙｌ（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−２Ｈ−ｐｙｒａｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−２−ｐｈｅｎｙｌ  ｇｒｏｕｐｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：
2019530740.tif 000102
ステップ１：５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−６−メチル−２−フェニルインドリジン−７−ニトリルの製造：操作は、実施例３１中のステップ１と同じである。収率は４５％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−６−メチル−２−フェニルインドリジン−７−カルボン酸の製造：操作は、実施例５５中のステップ５と同じである。収率は６８％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：Ｎ−（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−６−メチル−２−フェニルインドリジン−７−ホルムアミドの製造：実施例１中のステップ６と類似な方法でＮ−（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−６−メチル−２−フェニルインドリジン−７−ホルムアミドを製造し、収率は１４％である。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ１１．３５（ｓ，１Ｈ），７．６９−７．６４（ｍ，３Ｈ），７．３８−７．３３（ｍ，４Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），３．９９−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．２３（ｍ，４Ｈ），３．２２−３．１７（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．６０−１．４５（ｍ，４Ｈ），０．８７−０．８３（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２６】
実施例６４：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−６−メチル−２−（４−モルホリンフェニル）インドリジン−７−ホルムアミド（Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−５−（ｅｔｈｙｌ（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−２Ｈ−ｐｙｒａｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−２−（４−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｐｈｅｎｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：
2019530740.tif 000103
実施例６３と類似な方法でＮ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−６−メチル−２−（４−モルホリンフェニル）インドリジン−７−ホルムアミドを製造した。
ステップ１：５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−６−メチル−２−（４−モルホリンフェニル）インドリジン−７−ニトリルの製造：収率は５４％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−６−メチル−２−（４−モルホリンフェニル）インドリジン−７−カルボン酸の製造：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−６−メチル−２−（４−モルホリンフェニル）インドリジン−７−ホルムアミドの製造：２つのステップの収率は３１％である。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ１１．３０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｂｒｓ，２Ｈ），３．９３−３．８８（ｍ，６Ｈ），３．４１−３．３１（ｍ，４Ｈ），３．２４−３．１８（ｍ，５Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．６７−１．６１（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２７】
実施例６５：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）インドリジン−７−ホルムアミド（Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−５−（ｅｔｈｙｌ（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−２Ｈ−ｐｙｒａｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−２−（１−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌ−５−ｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：
2019530740.tif 000104
実施例６３と類似な方法でＮ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）インドリジン−７−ホルムアミドを製造した。
ステップ１：５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）インドリジン−７−ニトリルの製造：収率は５５％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）インドリジン−７−カルボン酸の製造：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）インドリジン−７−ホルムアミドの製造：２つのステップの収率は２３％である。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ１１．５３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｓ，３Ｈ），３．９５−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．３６（ｍ，３Ｈ），３．２６−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｓ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．５３−１．７８（ｍ，４Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２８】
実施例６６：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリジン−７−ホルムアミドの製造：
2019530740.tif 000105
実施例６３と類似な方法でＮ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリジン−７−ホルムアミドを製造した。
ステップ１：５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリジン−７−ニトリルの製造：収率は３８％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリジン−７−カルボン酸の製造：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリジン−７−ホルムアミドの製造：２つのステップの収率は５３％である。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ１２．３１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），３．９３−３．９０（ｍ，５Ｈ），３．３９−３．１６（ｍ，５Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．８１−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．３３−１．２５（ｍ，３Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２９】
実施例６７：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−６−メチル−２−（チアゾール−２−イル）インドリジン−７−ホルムアミド（Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−５−（ｅｔｈｙｌ（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−２Ｈ−ｐｙｒａｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−２−（ｔｈｉａｚｏｌ−２−ｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：
2019530740.tif 000106
ステップ１：５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−６−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）インドリジン−７−ニトリルの製造：操作は、実施例５０中のステップ１と同じである。収率は４８％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−６−メチル−２−（チアゾール−２−イル）インドリジン−７−ニトリルの製造：操作は、実施例３１中のステップ１と同じである。収率は６６％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−６−メチル−２−（チアゾール−２−イル）インドリジン−７−カルボン酸の製造：操作は、実施例５５中のステップ５と同じである。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−６−メチル−２−（チアゾール−２−イル）インドリジン−７−ホルムアミドの製造：操作は、実施例１中のステップ６と同じである。２つのステップの収率は２１％である。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），３．９６−３．８８（ｍ，３Ｈ），３．４１−３．１９（ｍ，４Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ），１．７８−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．５７（ｍ，３Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３０】
実施例６８：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−７−ホルムアミド（Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−５−（ｍｅｔｈｙｌ（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−２Ｈ−ｐｙｒａｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｉｍｉｄａｚｏ［１，５−ａ］ｐｙｒｉｄｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：
2019530740.tif 000107
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−７−ホルムアミドの製造方法は、実施例５５の製造方法と類似する。
ステップ１：（Ｅ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチレン）スクシノニトリルの製造：収率は５１％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：５−アミノ−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−７−ニトリルの製造：収率は３８％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：６−メチル−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−７−ニトリルの製造：収率は７％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：６−メチル−５−（メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−７−ニトリルの製造：乾燥した２５ｍＬの三口フラスコに６−メチル−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−７−ニトリル（８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（９３ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を順次に入れてギ酸（２ｍＬ）で溶解した。３時間加熱還流した。反応終了後、薄層クロマトグラフィープレートで黄色の固体３０ｍｇを取得し、収率は３６％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：６−メチル−５−（メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボン酸の製造：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−７−ホルムアミドの製造：２つのステップの収率は９％である。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ１１．６５（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．３７（ｍ，２Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｓ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．３９−３．２９（ｍ，３Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．７８−１．５９（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３１】
実施例６９：２−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）インドリジン−７−ホルムアミド（２−Ｃｈｌｏｒｏ−Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−５−（１−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｙｌｅｔｈｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：
2019530740.tif 000108
実施例２９と類似な方法で２−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）インドリジン−７−ホルムアミドを製造した。
ステップ１：４−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒドの製造：収率は３４％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：４−クロロ−１−（２−オキソプロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒドの製造：収率は５６％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：５−アセチル−２−クロロ−６−メチルインドリジン−７−カルボン酸エチルの製造：収率は５８％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：２−クロロ−６−メチル−５−（１−モルホリニルビニル）インドリジン−７−カルボン酸イソプロピルエステルの製造：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：２−クロロ−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）インドリジン−７−カルボン酸イソプロピルエステルの製造：２つのステップの総収率は５０％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：２−クロロ−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）インドリジン−７−カルボン酸の製造：収率は７５％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７：２−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）インドリジン−７−ホルムアミドの製造：収率は２５％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３３（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｓ，８Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３２】
実施例７０：２−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−６−メチルインドリジン−７−ホルムアミド（２−Ｃｈｌｏｒｏ−Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−５−（１−（４−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌｉｎｄｏｌｉｚｉｎ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：
2019530740.tif 000109
２−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−６−メチルインドリジン−７−ホルムアミドの製造は、実施例２９と同じである。
ステップ１：２−クロロ−５−（１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）ビニル）−６−メチルインドリジン−７−カルボン酸イソプロピルエステルの製造：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：２−クロロ−５−（１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−６−メチルインドリジン−７−カルボン酸イソプロピルエステルの製造：収率は３６％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：２−クロロ−５−（１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−６−メチルインドリジン−７−カルボン酸の製造：収率は９７％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：２−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−６−メチルインドリジン−７−ホルムアミドの製造：収率は１５％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５０（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｍ，３Ｈ），４．０３（ｓ，１Ｈ），３．４１（ｓ，１Ｈ），３．０９（ｓ，１Ｈ），２．７４（ｍ，８Ｈ），２．４５（ｓ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，６Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３３】
実施例７１：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−７−ホルムアミド（Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−５−（１−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｙｌｅｔｈｙｌ）ｉｍｉｄａｚｏ［１，５−ａ］ｐｙｒｉｄｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：
2019530740.tif 000110
実施例２６と類似な方法でＮ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−７−ホルムアミドを製造し、中間体５−アセチル−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボン酸エチルの製造は、実施例１中のステップ２の方法Ａを参照する。
ステップ１：１−（２−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒドの製造：収率は８％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：５−アセチル−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボン酸エチルの製造：収率は３１％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：６−メチル−５−（１−モルホリニルビニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボン酸イソプロピルエステルの製造：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボン酸イソプロピルエステルの製造：２つのステップの総収率は３２％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボン酸の製造：収率は６６％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−７−ホルムアミドの製造：収率は１８％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５４（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．０４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５０（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｂｒｓ，４Ｈ），２．６６（ｂｒｓ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３４】
実施例７２：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−ホルムアミド（Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）６−ｍｅｔｈｙｌ−５−（１−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｙｌｅｔｈｙｌ）ｉｍｉｄａｚｏ［１，２−ａ］ｐｙｒｉｄｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：
2019530740.tif 000111
実施例７２と類似な方法でＮ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−ホルムアミドを製造した。
ステップ１：１−（２−オキソプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒドの製造：収率は１０％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：５−アセチル−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸エチルの製造：収率は１７％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：６−メチル−５−（１−モルホリニルビニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸イソプロピルエステルの製造：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸イソプロピルエステルの製造：２つのステップの総収率は５０％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸の製造：収率は８２％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−ホルムアミドの製造：収率は１８％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．９７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６２（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｓ，８Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３５】
実施例７３：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリジン−７−ホルムアミド（Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−５−（ｅｔｈｙｌ（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−２Ｈ−ｐｙｒａｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−２−（１−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｉｍｉｄａｚｏｌ−４−ｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：
2019530740.tif 000112
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリジン−７−ホルムアミドの製造は、実施例６７と同じである。
ステップ１：５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリジン−７−ニトリルの製造：収率は４３％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリジン−７−カルボン酸の製造：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリジン−７−ホルムアミドの製造：２つのステップの収率は２１％である。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ８．８６（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．８９−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．４０（ｍ，４Ｈ），３．２５−３．２１（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，６Ｈ），２．２５−２．２０（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．６７（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３６】
実施例７４：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−（（ジメチルアミン）メチル）フェニル）−６−メチル−５−（１−モルホリンエチル）インドリジン−７−アミド（Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−２−（３−（（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−５−（１−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅｔｈｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ａｍｉｄｅ）の製造：
2019530740.tif 000113
ステップ１：２−（３−ホルミルフェニル）−６−メチル−５−（１−モルホリンエチル）インドリジン−７−イソプロピルホルメートの製造：実施例３１中のステップ１と類似し、収率は２５％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：２−（３−（（ジメチルアミン）メチル）フェニル）−６−メチル−５−（１−モルホリンエチル）インドリジン−７−イソプロピルホルメートの製造：室温下で、乾燥した５０ｍＬの丸底フラスコに２−（３−ホルミルフェニル）−６−メチル−５−（１−モルホリノエチル）インドリジン−７−イソプロピルホルメート（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン塩酸塩（５６ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ），トリエチルアミン（６９ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ），シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（５ｍｌ）を順次に入れた。室温で３時間攪拌し、ＴＬＣプレート検出反応の終了後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を入れて中和した後、２０ｍＬ×３酢酸エチルを入れて抽出し、飽和食塩水１０ｍＬで洗浄してから、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、ろ液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー方法（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって精製して残留物を取得し、生成物２−（３−（（ジメチルアミン）メチル）フェニル）−６−メチル−５−（１−モルホリンエチル）インドリジン−７−イソプロピルホルメートが得られ、収率５２％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：２−（３−（（ジメチルアミン）メチル）フェニル）−６−メチル−５−（１−モルホリンエチル）インドリジン−７−ギ酸の製造：実施例３１中のステップ４と類似する。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−（（ジメチルアミン）メチル）フェニル）−６−メチル−５−（１−モルホリンエチル）インドリジン−７−アミドの製造：実施例３１中のステップ５と類似し、２つのステップの収率は１８％である。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１１．４７（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．１７−７．１８（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），４．２６−４．２８（ｍ，２Ｈ），４．０６−４．０７（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．１８−２．２２（ｍ，１１Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．４５−１．４７（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３７】
実施例７５：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−６−メチル−５−（１−モルホリノエチル）インドリジン−７−ホルムアミド（Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−２−（４−（（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−５−（１−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｅｔｈｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：
2019530740.tif 000114
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−６−メチル−５−（１−モルホリノエチル）インドリジン−７−ホルムアミドの製造は、実施例７４と同じである。
ステップ１：２−（４-ホルミルフェニル）−６−メチル−５−（１−モルホリノエチル）インドリジン−７−イソプロピルホルメートの製造：収率は３４％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４８［Ｍ＋Ｈ］＋。ステップ２：２−（４-（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−６−メチル−５−（１−モルホリノエチル）インドリジン−７−イソプロピルホルメートの合成：収率４７％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：２−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−６−メチル−５−（１−モルホリノエチル）インドリジン−７−ギ酸の合成、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：Ｎ-（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−６−メチル−５−（１−モルホリノエチル）インドリジン−７−ホルムアミドの合成：２つのステップの収率は１１％である。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．９１（ｓ，２Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），３．９１−３．８６（ｍ，４Ｈ），３．８７−３．８５（ｍ，１Ｈ），２．９９−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｓ，６Ｈ），２．４１（ｓ，６Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．９６−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．３８−１．３２（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３８】
実施例７６：２−（７−シアノインドール−５−イル）−Ｎ-（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリノエチル）インドリジン−７−ホルムアミド（２−（７−ｃｙａｎｏｉｎｄｏｌ−５−ｙｌ）−Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−５−（１−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｅｔｈｙｌ）iｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：
2019530740.tif 000115
２−（７−シアノインドール−５−イル）−Ｎ-（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリノエチル）インドリジン−７−ホルムアミドは、実施例３１と同じである。
ステップ１：５−アセチル−２−（７−シアノインドール−５−イル）−６−メチルインドリジン−７−ギ酸エチルの合成：収率は５２％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：イソプロピル２−（７−シアノインドール−５−イル）−６−メチル−５−（１−モルホリンビニル）インドリジン−７−ギ酸エチルの合成：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：イソプロピル２−（７−シアノインドール−５−イル）−６−メチル−５−（１−モルホリノエチル）インドリジン−７−ギ酸エチルの合成：２つのステップの収率は６９％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：２−（７−シアノインドール−５−イル）−６−メチル−５−（１−モルホリン）インドリジン−７−ギ酸の合成：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：２−（７−シアノインドール−５−イル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリノエチル）インドリジン−７−ホルムアミドの合成、２つのステップの収率は１０％である。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１２．１９（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），４．５３−４．５２（ｍ，２Ｈ），４．０６−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．６９（ｍ，６Ｈ），３．１７−３．１３（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．１８（ｍ，５Ｈ），１．５０−１．４９（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３９】
実施例７７：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）インドリジン−７−ホルムアミド（Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−５−（１−（４−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−２−（１−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌ−３−ｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：
2019530740.tif 000116
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）インドリジン−７−ホルムアミドの製造は、実施例５０と類似する。
ステップ１：５−アセチル−６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）インドリジン−７−ギ酸エチルの合成、収率５１％である。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：５−（１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）ビニル）−６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）インドリジン−７−イソプロピルホルメートの合成：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：５−（１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）インドリジン−７−イソプロピルホルメートの合成、２つのステップの収率は５６％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：５−（１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）インドリジン−７−ギ酸の合成：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）インドリジン−７−ホルムアミドの合成、２つのステップの収率：４％である。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．７５（ｓ，１Ｈ），７．７３−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），４．５２−４．５０（ｍ，２Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．３７−３．３５（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．３６−２．３５（ｍ，２Ｈ）．２．２５−２．２３（ｍ，６Ｈ），２．２２−２．２１（ｍ，３Ｈ），２．２０−２．１７（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．９４（ｍ，４Ｈ），１．４９−１．４５（ｍ，３Ｈ），０．９９−０．９６（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４０】
実施例７８：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリンエチル）−１−（３−シアノフェニル）インドリジン−７−アミド（Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｙｌ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−５−（１−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅｔｈｙｌ）−１−（３−ｃｙａｎｏｐｈｅｎｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎ−７−ａｍｉｄｅ）の製造：
2019530740.tif 000117
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリンエチル）−１−（３−シアノフェニル）インドリジン−７−アミドの製造は、実施例３１と類似する。
ステップ１：５−アセチル−６−メチル−２−（３−シアノフェニル）インドリジン−７−ギ酸エチルの製造：収率は５２％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：６−メチル−５−（１−モルホリンビニル）−１−（３−シアノフェニル）インドリジン−７−イソプロピルホルメートの製造：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：６−メチル−５−（１−モルホリンエチル）−１−（３−シアノフェニル）インドリジン−７−イソプロピルホルメートの製造：２つのステップの収率は７２％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：６−メチル−５−（１−モルホリンエチル）−１−（３−シアノフェニル）インドリジン−７−ギ酸の製造：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリンエチル）−１−（３−シアノフェニル）インドリジン−７−アミドの製造：２つのステップの収率は１８％である。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１１．０７（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８５−７．８３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），４．５３−４．５２（ｍ，２Ｈ），４．０９−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｍ，４Ｈ），２．６８（ｓ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．２８−２．２４（ｍ，５Ｈ），１．５２−１．５０（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４１】
実施例７９：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−（１−モルホリノエチル）インドリジン−７−ホルムアミド（Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−２−（１−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｉｍｉｄａｚｏｌ−２−ｙｌ）−５−（１−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｅｔｈｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：
2019530740.tif 000118
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−（１−モルホリノエチル）インドリジン−７−ホルムアミドは、実施例５０と類似する。
ステップ１：５−アセチル−６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）インドリジン−７−ギ酸エチルの合成、収率４９％である。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：イソプロピル−６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−（１−モルホリンビニル）インドリジン−７−ギ酸エチルの合成、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：イソプロピル−６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−（１−モルホリノエチル）インドリジン−７−ギ酸エチルの合成、収率６５％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−（１−モルホリノエチル）インドリジン−７−ギ酸の合成：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：Ｎ-（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−（１−モルホリノエチル）インドリジン−７−ホルムアミド、収率２２％である。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１１．４８（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．３１−８．２８（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．０９−７．０７（ｍ，１Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），４．２４−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｓ，３Ｈ），３．６３−３．５８（ｍ，４Ｈ），２．６７−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．１７（ｍ，６Ｈ），２．１５−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．４８−１．４７（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４２】
実施例８０：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（１−モルホリン−１−エチル）−６−メチル−２−（３−（モルホリンメチレン）フェニル）インドリジン−７−アミド（Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−５−（１−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ−１−ｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−２−（３−（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅｍｅｔｈｙｌｅｎｅ）ｐｈｅｎｙｌ）iｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ａｍｉｄｅ）の製造：
2019530740.tif 000119
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（１−モルホリン−１−エチル）−６−メチル−２−（３−（モルホリンメチレン）フェニル）インドリジン−７−アミドの製造は、実施例３１と同じである。
ステップ１：５−アセチル−６−メチル−２−（３−（モルホリンメチレン）フェニル）インドリジン−７−ギ酸エチルの製造：収率は４６％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：５−（１−モルホリン−１−ビニル）−６−メチル−２−（３−（モルホリンメチレン）フェニル）インドリジン−７−イソプロピルホルメートの製造：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：５−（１−モルホリン−１−エチル）−６−メチル−２−（３−（モルホリンメチレン）フェニル）インドリジン−７−イソプロピルホルメートの製造：２つのステップの収率は８０％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：５−（１−モルホリン−１−エチル）−６−メチル−２−（３−（モルホリンメチレン）フェニル）インドリジン−７−ギ酸の製造：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（１−モルホリン−１−エチル）−６−メチル−２−（３−（モルホリンメチレン）フェニル）インドリジン−７−アミドの製造：２つのステップの収率は１９％である。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．６７（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．４８（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），７．３１−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），４．４６−４．４４（ｍ，２Ｈ），３．４０−４．３９（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，４Ｈ），３．６４（ｓ，４Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），２．６１（ｓ，２Ｈ），２．５０（ｓ，４Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．４６−１．４４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６２０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０１４３】
実施例８１：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−１−（１−メチル−１オキソ−ピラゾール−５−イル）−５−（１−モルホリンエチル）インドリジン−７−アミド（Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−１−（１−ｍｅｔｈｙｌ−１−ｐｙｒａｚｏｌ−５−ｙｌ）−５−（１−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅｔｈｙｌ）iｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ａｍｉｄｅ）製造：
2019530740.tif 000120
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（１−モルホリンエチル）インドリジン−７−アミドの製造は、実施例３１と同じである。
ステップ１：５−アセチル−６−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）インドリジン−７−ギ酸エチルの製造：収率は３３％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：６−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（１−モルホリンビニル）インドリジン−７−イソプロピルホルメートの製造：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：６−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（１−モルホリンエチル）インドリジン−７−イソプロピルホルメートの製造：２つのステップの収率は３０％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：６−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（１−モルホリンエチル）インドリジン−７−ギ酸の製造：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（１−モルホリンエチル）インドリジン−７−アミドの製造：２つのステップの収率は１６％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．４６（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．０３−７．０２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），４．２５−４．２４（ｍ，２Ｈ），４．０９−４．０７（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｍ，４Ｈ），２．６７−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１８−２．１４（ｍ，５Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．４５−１．４３（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４４】
実施例８２：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリンエチル）−１−フェニルインドリジン−７−アミド（Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−５−（１−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅｔｈｙｌ）−１−ｐｈｅｎｙｌｉｎｄｏｌｉｚｉｎ−７−ａｍｉｄｅ）の製造：
2019530740.tif 000121
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリンエチル）−１−フェニルインドリジン−７−アミドの製造は、実施例３１と同じである。
ステップ１：５−アセチル−６−メチル−１−フェニルインドリジン−７−ギ酸エチルの製造：収率は１４％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：６−メチル−５−（１−モルホリンビニル）−１−フェニルインドリジン−７−イソプロピルホルメートの製造：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：６−メチル−５−（１−モルホリンエチル）−１−フェニルインドリジン−７−イソプロピルホルメートの製造：２つのステップの収率は３８％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：６−メチル−５−（１−モルホリンエチル）−１−フェニルインドリジン−７−ギ酸の製造：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリンエチル）−１−フェニルインドリジン−７−アミド：の製造：２つのステップの収率は１７。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１１．４６（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．２７−８．３０（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．５９（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．０１−７．０２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），４．２６−４．２７（ｍ，２Ｈ），４．０３−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｂｒｓ，４Ｈ），２．５８−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．１１−２．１７（ｍ，５Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．３９−１．４１（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４５】
実施例８３：Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５-（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ホルムアミド（Ｎ−（（４−ｍｅｔｈｏｘｙ−６−ｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−２−（１−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌ−５−ｙｌ）−５−（１−（４−（２，２，２−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：
2019530740.tif 000122
ステップ１：５−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）ビニル）−６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）インドリジン−７−ギ酸イソプロピルの合成：実施例３１中のステップ２と同じである。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：５−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）インドリジン−７−イソプロピルホルメートの合成：実施例３１中のステップ３と同じである。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（１−（ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−イソプロピルホルメートの合成：乾燥した１００ｍＬの一口フラスコで５−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）インドリジン−７−ギ酸イソプロピル（３６０ｍｇ（ｃｒｕｄｅ）、０．７ｍｍｏｌ）を２ｍＬジクロロメタンに溶解し、０℃下でトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を加え、混合物は室温で２時間攪拌し、薄層クロマトグラフィーで確認反応終了後、ＮａＨＣＯ３溶液を入れ、ジクロロメタン（５０×３ｍＬ）で抽出し、有機相を混ぜ合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過後、減圧蒸留することにより溶媒を除去して粗品を取得し、精製して黄色の油性物を得て、精製なしに直接に次のステップの反応に使用する。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ギ酸イソプロピルの合成：乾燥した１００ｍＬの一口フラスコで６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（１−（ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−イソプロピルホルメート（３００ｍｇ（ｃｒｕｄｅ）、０．７３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、２，２，２−トリフルオロエチルトリフレート（１７２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２０６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物は６０℃で４時間攪拌した後、水を加えて、酢酸エチル（５０×３ｍＬ）で抽出し、有機相を混ぜ合わせてから、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧蒸留によって溶媒を除去して黄色の油性物を取得し、カラム（酢酸エチル：石油エーテル＝１：３）を経て２１０ｍｇの純正品（収率＝５８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ギ酸の合成：実施例３１中のステップ４と同じである。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ホルムアミドの合成：実施例３１中のステップ５と同じである。２つのステップの収率は９％である。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ８．５１（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），４．６２−４．６１（ｍ，２Ｈ），４．４８−４．４６（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．３１−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．１４（ｍ，２Ｈ），３．０７−２．９１（ｍ，４Ｈ），２．６８−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４６】
実施例８４：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ホルムアミド（Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−２−（１−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌ−５−ｙｌ）−５−（１−（４−（２，２，２−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：
2019530740.tif 000123
ステップ１：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ホルムアミドの合成：実施例３１中のステップ５と同じである。収率８％である。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．５１（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．５７−６．５３（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．２１（ｍ，４Ｈ），２．９４（ｍ，４Ｈ），２．６９（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４７】
実施例８５：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（１−モルホリン）インドリジン−７−ホルムアミド（Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−２−（１−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌ−３−ｙｌ）−５−（１−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：
2019530740.tif 000124
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（１−モルホリン）インドリジン−７−ホルムアミドの製造は、実施例５０と同じである。
ステップ１：５−アセチル−６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）インドリジン−７−ギ酸エチルの製造：収率３９％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（１−モルホリンビニル）インドリジン−７−イソプロピルホルメートの製造：
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（１−モルホリノエチル）インドリジン−７−イソプロピルホルメートの製造：２つのステップの収率は３７％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（１−モルホリノエチル）インドリジン−７−ギ酸の製造、収率は８４％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（１−モルホリノエチル）インドリジン−７−ホルムアミドの製造、収率は７％である。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）：７．５７（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），４．０８−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．３４−３．３０（ｍ，４Ｈ），２．６９−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．１８（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．２８（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４８】
実施例８６：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−（１−モルホリノエチル）インドリジン−７−ホルムアミド（Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−２−（１−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｉｍｉｄａｚｏｌ−５−ｙｌ）−５−（１−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｅｔｈｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：実施例５０と同じである。
2019530740.tif 000125
ステップ１：５−アセチル−６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）インドリジン−７−ギ酸エチルの合成、収率は８０％である。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−（１−モルホリンビニル）インドリジン−７−イソプロピルホルメートの合成：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−（１−モルホリノエチル）インドリジン−７−イソプロピルホルメートの合成、収率は４８％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−（１−モルホリノエチル）インドリジン−７−ギ酸の合成：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−（１−モルホリノエチル）インドリジン−７−ホルムアミド、収率は１０％である。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１１．４８（ｓ，１Ｈ），９．１７−９．１５（ｍ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９５−７．９３（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），６．８６−６．８５（ｍ，１Ｈ），５．９０−５．８８（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），３．９９−３．９７（ｍ，３Ｈ），３．７７−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．５９（ｍ，４Ｈ），２．７０−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．４１（ｍ，３Ｈ），２．３９−２．３４（ｍ，５Ｈ），２．１４−２．１２（ｍ，３Ｈ），１．５４−１．４８（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４９】
実施例８７：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリノエチル）−２−（チアゾール−５−イル）インドリジン−７−ホルムアミド（Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−５−（１−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｅｔｈｙｌ）−２−（ｔｈｉａｚｏｌ−５−ｙｌ）iｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：実施例５０と同じである。
2019530740.tif 000126
ステップ１：５−メチル−６−メチル−２−（チアゾール−５−イル）インドリジン−７−ギ酸エチルの合成、収率は３３％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：６−メチル−５−（１−モルホリノエチル）−２−（チアゾール−５−イル）インドリジン−７−イソプロピルホルメートの合成：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：６−メチル−５−（１−モルホリノエチル）−２−（チアゾール−５−イル）インドリジン−７−イソプロピルホルメートの合成、２つのステップの収率は６３％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：６−メチル−５−（１−モルホリノエチル）−２−（チアゾール−５−イル）インドリジン−７−ギ酸の合成：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリノエチル）−２−（チアゾール−５−イル）インドリジン−７−ホルムアミド、２つのステップの収率は１７％である。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１１．８３（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，２Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．３０（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），４．５３−４．５２（ｍ，２Ｈ），４．０６−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．６８（ｍ，４Ｈ），２．６５−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．３４（ｍ，６Ｈ），２．２６−２．２３（ｍ，５Ｈ）．１．５０−１．４９（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５０】
実施例８８：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリンエチル）−２−（チアゾール−４−イル）インドリジン−７−アミド（Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−５−（１−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅｔｈｙｌ）−２−（ｔｈｉａｚｏｌ−４−ｙｌ）iｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ａｍｉｄｅ）の製造：実施例５０と同じである。
2019530740.tif 000127
ステップ１：５−アセチル−６−メチル−２−（チアゾール−４−イル）インドリジン−７−ギ酸エチルの製造：収率は３８％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：６−メチル−５−（１−モルホリンビニル）−２−（チアゾール−４−イル）インドリジン−７−イソプロピルホルメートの製造：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：６−メチル−５−（１−モルホリンエチル）−２−（チアゾール−４−イル）インドリジン−７−イソプロピルホルメートの製造：２つのステップの収率は３５％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：６−メチル−５−（１−モルホリンエチル）−２−（チアゾール−４−イル）インドリジン−７−ギ酸の製造：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリンエチル）−２−（チアゾール−４−イル）インドリジン−７−アミドの製造：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．４７（ｓ，１Ｈ），９．１４−９．１３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．２０−８．１７（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），４．２７−４．２６（ｍ，２Ｈ），４．０６−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｍ，４Ｈ），２．６３（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．１５（ｍ，５Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．４６−１．４４（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５１】
実施例８９：２−（６−アミンピリジン−３−イル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリンエチル）インドリジン−７−アミド（２−（６−ａｍｉｎｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）−Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−５−（１−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅｔｈｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ａｍｉｄｅ）の製造：実施例３１と同じである。
2019530740.tif 000128
ステップ１：５−アセチル−２−（６−アミンピリジン−３−イル）−６−メチルインドリジン−７−ギ酸エチルの製造：収率は７１％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：２−（６−アミンピリジン−３−イル）−６−メチル−５−（１−モルホリンビニル）インドリジン−７−イソプロピルホルメートの製造：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：２−（６−アミンピリジン−３−イル）−６−メチル−５−（１−モルホリンエチル）インドリジン−７−イソプロピルホルメートの製造：２つのステップの収率は５０％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：２−（６−アミンピリジン−３−イル）−６−メチル−５−（１−モルホリンエチル）インドリジン−７−ギ酸の製造：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：２−（６−アミンピリジン−３−イル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリンエチル）インドリジン−７−アミドの製造：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．４７（ｓ，１Ｈ），８．６９−８．６７（ｓ，１Ｈ），８．３２−８．２６（ｍ，２Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，２Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．０７−７．０５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），４．２７−４．２６（ｍ，２Ｈ），４．０７−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｍ，４Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．３３−２．２０（ｍ，５Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．４８−１．４６（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５２】
実施例９０：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリノエチル）−２−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）インドリジン−７−ホルムアミド（Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−５−（１−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｅｔｈｙｌ）−２−（６−（ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：実施例４４と同じである。
2019530740.tif 000129
ステップ１：５−アセチル−２−（６−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−メチルインドリジン−７−ギ酸エチルの合成、収率は６５％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：２−（６−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−５−（１−モルホリンビニル）インドリジン−７−イソプロピルホルメートの合成：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：２−（６−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−５−（１−モルホリノエチル）インドリジン−７−イソプロピルホルメートの合成：２つのステップの収率は５４％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：２−（６−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−５−（１−モルホリノエチル）インドリジン−７−ギ酸の合成：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（７−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−６−メチル−５−（１−モルホリノエチル）インドール−２−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−ギ酸の合成：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリノエチル）−２−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）インドリジン−７−ホルムアミドの合成、３つのステップの収率は６％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５３】
実施例９１：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−２−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−５−（１−モルホリノエチル）インドリジン−７−ホルムアミド（Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−２−（６−（４−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）−５−（１−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｅｔｈｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：
2019530740.tif 000130
ステップ１：６−メチル−２−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−５−（１−モルホリノエチル）インドリジン−７−イソプロピルホルメートの合成：乾燥した窒素ガスの保護下での１００ｍｌの一口フラスコ中に６−メチル−５−（１−モルホリン）−２−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）インドリジン−７−イソプロピルホルメート（１２０ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）を入れて、０℃に降温させた後、ＮａＨ（２４．４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌反応してから、ヨウ化メチル（３８．２ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）、室温で１０分間攪拌反応して、反応系に２０ｍｌ酢酸エチルと１０ｍｌ水を加えた。有機相を分離し、濃縮して粗製品（９０ｍｇ）を取得し、直接に次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：６−メチル−２−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−５−（１−モルホリノエチル）インドリジン−７−ギ酸の合成：実施例３１中のステップ４と同じである。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−２−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−５−（１−モルホリノエチル）インドリジン−７−ホルムアミドの合成：実施例３１中のステップ５と同じである。３つのステップの収率は３％である。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５４】
実施例９２：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−６−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−インドリジン−７−ホルムアミド（Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−５−（１−（４−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−２−（３，４，５−ｔｒｉｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：実施例３１と同じである。
2019530740.tif 000131
ステップ１：５−（１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）ビニル）−６−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−インドリジン−７−イソプロピルホルメートの合成：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：５−（１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−６−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−インドリジン−７−イソプロピルホルメートの合成：２つのステップの収率は６０％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：５−（１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−６−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−インドリジン−７−ギ酸の合成：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−６−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−インドリジン−７−ホルムアミドの合成、２つのステップの収率は２９％である。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１２．３９（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．２７（ｍ，２Ｈ），６．８２−６．７９（ｍ，２Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），４．０４−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，６Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｓ，１Ｈ），２．７３−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｓ，６Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）．２．３７（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｍ，３Ｈ），２．１８−２．１６（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．５２（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５５】
実施例９３：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−６−メチル−２−（ピリジン−４−イル）インドリジン−７−ホルムアミド（Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−５−（１−（４−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−２−（ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：実施例３１と同じである。
2019530740.tif 000132
ステップ１：５−（１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）ビニル）−６−メチル−２−（ピリジン−４−イル）インドリジン−７−イソプロピルホルメートの合成：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：５−（１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−６−メチル−２−（ピリジン−４−イル）インドリジン−７−イソプロピルホルメートの合成、２つのステップの収率は５２％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：５−（１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−６−メチル−２−（ピリジン−４−イル）インドリジン−７−ギ酸の合成
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−６−メチル−２−（ピリジン−４−イル）インドリジン−７−ホルムアミドの合成、２つのステップの収率は３７％である。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）：９．１４（ｓ，１Ｈ），８．６６−８．６４（ｍ，２Ｈ），８．３５−８．３３（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．８２−３．８１（ｓ，１Ｈ），２．９９−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．８１（ｍ，８Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）．２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２９−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．２２（ｍ，６Ｈ），２．１１−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．６９（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５６】
実施例９４：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリンエチル）−１−（３，５−ジメチルフェニル）インドリジン−７−アミド（Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−５−（１−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅｔｈｙｌ）−１−（３，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）iｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ａｍｉｄｅ）の製造：実施例３１と同じである。
2019530740.tif 000133
ステップ１：５−アセチル−６−メチル−２−（３，５−ジメチルフェニル）インドリジン−７−ギ酸エチルの製造、収率は６０％である。Ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ａｍｉｄｅＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：６−メチル−５−（１−モルホリンビニル）−１−（３，５−ジメチルフェニル）インドリジン−７−イソプロピルホルメートの製造
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：６−メチル−５−（１−モルホリンエチル）−１−（３，５−ジメチルフェニル）インドリジン−７−イソプロピルホルメートの製造、２つのステップの収率は５５％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：６−メチル−５−（１−モルホリンエチル）−１−（３，５−ジメチルフェニル）インドリジン−７−ギ酸の製造：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリンエチル）−１−（３，５−ジメチルフェニル）インドリジン−７−アミドの製造、２つのステップの収率は６％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．５６（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．４５（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｓ，２Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），４．４５−４．４４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０３−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，６Ｈ），３．６２（ｓ，４Ｈ），２．５８（ｓ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．１３（ｍ，５Ｈ），１．４３−１．４１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５７】
実施例９５：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリンエチル）−１−（３，４−ジメチルフェニル）インドリジン−７−アミド（Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−５−（１−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅｔｈｙｌ）−１−（３，４−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）iｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ａｍｉｄｅ）の製造：実施例３１と同じである。
2019530740.tif 000134
ステップ１：５−アセチル−６−メチル−２−（３，４−ジメチルフェニル）インドリジン−７−ギ酸エチルの製造、収率は４２％である。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：６−メチル−５−（１−モルホリンビニル）−１−（３，４−ジメチルフェニル）インドリジン−７−イソプロピルホルメートの製造。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：６−メチル−５−（１−モルホリンエチル）−１−（３，４−ジメチルフェニル）インドリジン−７−イソプロピルホルメートの製造：２つのステップの収率は５５％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：６−メチル−５−（１−モルホリンエチル）−１−（３，４−ジメチルフェニル）インドリジン−７−ギ酸の製造：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリンエチル）−１−（３，４−ジメチルフェニル）インドリジン−７−アミドの製造、２つのステップの収率は１３％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．０８（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１５−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．８６−６．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），４．４５−４．４４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０１−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．１５（ｍ，５Ｈ），１．４４−１．４２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５８】
実施例９６：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−メトキシフェニル）−６−メチル−５−（１−モルホリン）インドリジン−７−ホルムアミド（Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−２−（３−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−５−（１−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ）iｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：実施例３１と同じである。
2019530740.tif 000135
ステップ１：５−アセチル−２−（３−メトキシフェニル）−６−メチルインドリジン−７−ギ酸エチルの合成：収率は７２％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：２−（３−メトキシフェニル）−６−メチル−５−（１−モルホリンビニル）インドリジン−７−イソプロピルホルメートの合成：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：２−（３−メトキシフェニル）−６−メチル−５−（１−モルホリンエチル）インドリジン−７−イソプロピルホルメートの合成：２つのステップの収率は５２％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：２−（３−メトキシフェニル）−６−メチル−５−（１−モルホリンエチル）インドリジン−７−ギ酸の合成：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−メトキシフェニル）−６−メチル−５−（１−モルホリンエチル）インドリジン−７−ホルムアミドの合成、収率は５０％である。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）：１１．４８（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．３５−７．２３（ｍ，４Ｈ）、６．８５（ｍ，２Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ）、４．２８−４．２７（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｓ，６Ｈ）、３．６０（ｍ、５Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）、１．５５−１．５４（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５９】
実施例９７：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−５−（１−モルホリノエチル）インドリジン−７−ホルムアミド（Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−２−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−５−（１−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｅｔｈｙｌ）iｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：実施例３１と同じである。
2019530740.tif 000136
ステップ１：５−アセチル−２−（４−メトキシフェニル）−６−メチルインドリジン−７−ギ酸エチルの合成、収率は６０％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：２−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルビニル）インドリジン−７−イソプロピルホルメートの合成：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：２−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）インドリジン−７−イソプロピルホルメートの合成、２つのステップの収率は４１％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：２−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）インドリジン−７−ギ酸の合成：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−５−（１−モルホリノエチル）インドリジン−７−ホルムアミドの合成、２つのステップの収率は７％である。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：１１．６９（ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．６７−７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ），６．９６−６．９４（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ）、５．９４（ｓ，１Ｈ）、４．５２（ｍ、２Ｈ）、４．０９（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．６０（ｍ，４Ｈ）、２．６７（ｓ，２Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｍ、５Ｈ）、１．５２（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６０】
実施例９８：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−（４−メチルピペラジン）−１−エチル）−２−ブロモインドリジン−７−ホルムアミド（Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−５−（１−（４−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ）−１−ｅｔｈｙｌ）−２−ｂｒｏｍｏｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：実施例３０と同じである。
2019530740.tif 000137
ステップ１：６−メチル−５−（１−（４−メチルピペラジン）−１−ビニル）−２ブロモインドリジン−７−イソプロピルホルメートの製造：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：６−メチル−５−（１−（４−メチルピペラジン）−１−エチル）−２−ブロモインドリジン−７−イソプロピルホルメートの製造、２つのステップの収率は８７％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：６−メチル−５−（１−（４−メチルピペラジン）−１−エチル）−２−ブロモインドリジン−７−ギ酸の製造：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−（４−メチルピペラジン）−１−エチル）−２−ブロモインドリジン−７−ホルムアミドの製造、収率は８％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．２３（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），４．５０−４．３５（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．２２（ｄ，Ｊ＝５．６ＨＺ，２Ｈ），３．６４−３．５８（ｍ，４Ｈ），３．０８−３．０２（ｍ，４Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．４８−１．４４（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６１】
実施例９９：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−（４−エチルピペラジン）−１−エチル）−２−ブロモインドリジン−７−ホルムアミド（Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−５−（１−（４−ｔｅｒｔｉａｒｙｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ）−１−ｅｔｈｙｌ）−２−ｂｒｏｍｏｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：実施例３０と同じである。
2019530740.tif 000138
ステップ１：６−メチル−５−（１−（４−エチルピペラジン）−１−ビニル）−２ブロモインドリジン−７−イソプロピルホルメートの製造：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：６−メチル−５−（１−（４−エチルピペラジン）−１−エチル）−２−ブロモインドリジン−７−イソプロピルホルメートの製造、２つのステップの収率は９９％である。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：６−メチル−５−（１−（４−エチルピペラジン）−１−エチル）−２−ブロモインドリジン−７−ギ酸の製造：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−（４−エチルピペラジン）−１−エチル）−２−ブロモインドリジン−７−ホルムアミドの製造、２つのステップの収率は６０％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．３５（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），４．２２−４．１７（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．６３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５８−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．３７（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２５−３．１９（ｍ，４Ｈ），２．４５−２．３８（ｍ，５Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．５５−１．５３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３４−１．３１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６２】
実施例１００：２−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−（ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ホルムアミド（２−ｂｒｏｍｏ−Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−５−（１−（ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：
2019530740.tif 000139
ステップ１：２−ブロモ−５−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）ビニル）−６−メチルインドリジン−７−イソプロピルホルメートの製造：実施例３０中のステップ１と同じである。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：２−ブロモ−５−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−６−メチルインドリジン−７−イソプロピルホルメートの製造：実施例３０中のステップ２と同じである。２つのステップの収率は３３％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：２−ブロモ−５−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−６−メチルインドリジン−７−ギ酸：実施例３０中のステップ３と同じである。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：４−（１−（２−ブロモ−７−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）アミノ基カルボニル）−６−メチルインドリジン−５−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：実施例３０中のステップ４と同じである。２つのステップの収率は４０％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６００［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：２−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−（ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ホルムアミドの合成、実施例６０中のステップ５と同じである。収率は５３％である。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．３４（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．１９−４．１８（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．１７（ｍ，４Ｈ），２．９３−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６３】
実施例１０１：５−（１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−２−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチルインドリジン−７−ホルムアミド（５−（１−（４−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）−２−ｂｒｏｍｏ−Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：
2019530740.tif 000140
ステップ１：５−（１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−２−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチルインドリジン−７−ホルムアミドの製造：乾燥した５０ｍＬの一口フラスコで、化合物２−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−（ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７ホルムアミド（３８ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を３．０ｍＬジクロロメタンに溶解し、化合物である塩化アセチル（１４０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１８０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間攪拌した。反応液は直接に製造を介して分取精製し、減圧蒸留によって溶媒を除去し、凍結乾燥をすることにより白色の固体化合物（３２ｍｇ、収率：７８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．３７（ｂｒ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），４．５４−４．５２（ｍ，２Ｈ），４．０２−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．３６（ｍ，３Ｈ），２．９３−２．８４（ｍ，４Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６４】
実施例１０２：２−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（１−（４−（２−ヒドロキシアセチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−６−メチルインドリジン−７−ホルムアミド（２−ｂｒｏｍｏ−Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−５−（１−（４−（２−ｈｙｄｒｏｘｙａｃｅｔｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：
2019530740.tif 000141
ステップ１：２−ブロモ−５−（１−（４−（２−ヒドロキシルアセチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−６−メチルインドリジン−７−イソプロピルホルメートの製造：実施例１０２中のステップ１と同じであり、収率は４８％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：２−ブロモ−５−（１−（４−（２−ヒドロキシルアセチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−６−メチルインドリジン−７−ギ酸の製造：実施例３１中のステップ４と同じである。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：２−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（１−（４−（２−ヒドロキシアセチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−６−メチルインドリジン−７−ホルムアミドの製造：実施例３１中のステップ５と同じであり、収率は５％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．４１（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｓ，１Ｈ），３．５８−３．７１（ｍ，３Ｈ），３．１９−３．２４（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．２８−２．２０（ｍ，８Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．３７−１．３２（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６５】
実施例１０３：２−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ホルムアミド（２−ｂｒｏｍｏ−Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−５−（１−（４−（ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：実施例１０２と同じである。
2019530740.tif 000142
ステップ１：２−ブロモ−６−メチル−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−イソプロピルホルメートの合成：収率は９１％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：２−ブロモ−６−メチル−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ギ酸の合成、収率は８７％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：２−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ホルムアミドの合成、収率は２９％である。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：８．２８（ｓ，１Ｈ），８．２４−８．２１（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），４．２７−４．２６（ｍ，２Ｈ），４．１１−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．１１（ｍ，４Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．８９−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．２１（ｍ，５Ｈ）．２．２１−２．２０（ｍ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．４４−１．４２（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６６】
実施例１０４：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−（４−エチルスルホニルピペラジン）−１−エチル）−２ブロモインドリジン−７−ホルムアミド（Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−５−（１−（４−ｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ  ｇｒｏｕｐｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ）−１−ｅｔｈｙｌ）−２  ｂｒｏｍｏｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：実施例１０２と同じである。
2019530740.tif 000143
ステップ１：６−メチル−５−（１−（４−エチルスルホニルピペラジン）−１−エチル）−２ブロモインドリジン−７−イソプロピルホルメートの製造：収率は８８％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５００［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：６−メチル−５−（１−（４−エチルスルホニルピペラジン）−１−エチル）−２ブロモインドリジン−７−ギ酸の製造、収率は７６％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−（４−エチルスルホニルピペラジン）−１−エチル）−２ブロモインドリジン−７−ホルムアミドの製造、収率は８８％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｓ，１Ｈ），３．１０−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｓ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｍ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．３８−１．３４（ｍ，７Ｈ），１．３３−１．２９（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６７】
実施例１０５：２−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ホルムアミド（２−ｂｒｏｍｏ−Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−５−（１−（４−（３，３，３−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｐｒｏｐｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ−１−ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：
2019530740.tif 000144
ステップ１：２−ブロモ−６−メチル−５−（１−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ギ酸エチルの製造、乾燥した１００ｍＬの一口フラスコの中で２−ブロモ−６−メチル−５−（１−（ピペラジン−１−エチル）エチル）インドリジン−７−カルボン酸イソプロピルエステル塩酸塩（１７０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、１，１，１−トリフルオロ−３−ヨウ素プロパン（１７０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１５７ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で２時間マイクロ波攪拌し、水を加えて、酢酸エチル（５０×３ｍＬ）で抽出し、有機相を混ぜ合わせてから、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧蒸留によって溶媒を除去してから精製して、黄色の油性物を取得（１２０ｍｇ、６３％）し、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：２−ブロモ−６−メチル−５−（１−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ギ酸の製造：実施例１０２中のステップ２と同じである。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：２−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ホルムアミドの製造：実施例１０２中のステップ３と同じである。収率は５６％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．４７（ｓ，１Ｈ），８．２４−８．２０（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），４．２７−４．２６（ｍ，２Ｈ），４．１５−４．１３（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｍ，３Ｈ），３．４８−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．３３−２．８１（ｍ，４Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．４５−１．４４（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６８】
実施例１０６：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）インドリジン−７−ホルムアミド（Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−５−（１−（４−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−２−（１−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌ−５−ｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：実施例３１と同じである。
2019530740.tif 000145
ステップ１：５−（１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）ビニル）−６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）インドリジン−７−ギ酸乙イソプロピルエステルの合成：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：５−（１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）インドリジン−７−イソプロピルホルメートの合成：２つのステップの収率は５１％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：５−（１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）インドリジン−７−ギ酸の合成：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）インドリジン−７−ホルムアミドの合成、２つのステップの収率は２０％である。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１１．５４（ｓ，１Ｈ），９．４５−９．４４（ｍ，１Ｈ），８．６８−８．６７（ｍ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．３２（ｍ，２Ｈ），６．７８−６．７５（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），４．２８−４．２６（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｍ，３Ｈ），３．４３−３．４２（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．７３（ｍ，８Ｈ），２．３８−２．３６（ｍ，３Ｈ），２．２６−２．２１（ｍ，５Ｈ）．２．１６−２．１４（ｍ，６Ｈ），１．９６−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．７３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６９】
実施例１０７：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−２−イル）インドリジン−７−ホルムアミド（Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−５−（１−（４−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−２−（１−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌ−２−ｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：実施例５０と同じである。
2019530740.tif 000146
ステップ１：５−（１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）ビニル）−６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−２−イル）インドリジン−７−イソプロピルホルメートの合成：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：５−（１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−２−イル）インドリジン−７−イソプロピルホルメートの合成：２つのステップの収率は４５％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：５−（１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−２−イル）インドリジン−７−ギ酸の合成：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−２−イル）インドリジン−７−ホルムアミドの合成、２つのステップの収率は５５％である。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）：８．９６（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，２Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．６９−３．６７（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｓ，６Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．２８−２．２６（ｍ，５Ｈ）．１．９８−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．６７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７０】
実施例１０８：５−（１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）インドリジン−７−ホルムアミド（５−（１−（４−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）−Ｎ−（（４−ｍｅｔｈｏｘｙ−６−ｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−２−（１−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｉｍｉｄａｚｏｌ−２−ｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：実施例３１中のステップ５と同じであり、ここで必要である３−（アミノメチル）−４−メトキシ−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの合成は、文献（ＷＯ２０１５０２３９１５）を参照する。
2019530740.tif 000147
ステップ１：５−（１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）インドリジン−７−ホルムアミドの合成、収率は５５％である。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）：８．９６（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．６９−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｓ，６Ｈ），２．７８−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，６Ｈ），２．２６−２．２３（ｍ，２Ｈ）．１．９６−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．６３（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７１】
実施例１０９：実施例Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ホルムアミド（Ｎ−（（４−ｍｅｔｈｏｘｙ−６−ｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−２−（１−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｉｍｉｄａｚｏｌ−２−ｙｌ）−５−（１−（４−（２，２，２−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：実施例８３と同じである。
2019530740.tif 000148
ステップ１：５−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）ビニル）−６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）インドリジン−７−イソプロピルホルメートの合成：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：５−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）インドリジン−７−イソプロピルホルメートの合成：２つのステップの収率は４５％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（１−（ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−イソプロピルホルメートの合成：収率は８７％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−イソプロピルホルメートの合成、収率は６３％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ギ酸の合成：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ホルムアミドの合成、２つのステップの収率は４％である。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．８２（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．５７（ｍ，４Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．２４−３．１２（ｍ，６Ｈ），２．９８−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，２Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７２】
実施例１１０：Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ホルムアミド（Ｎ−（（４−ｍｅｔｈｏｘｙ−６−ｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−２−（１−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｉｍｉｄａｚｏｌ−２−ｙｌ）−５−（１−（４−（２，２，２−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：実施例３１中のステップ５と同じである。
2019530740.tif 000149
ステップ１：Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ホルムアミドの合成、収率は４％である。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．８６（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．５４（ｓ，４Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．８６−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．１２（ｍ，６Ｈ），２．９８−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７３】
実施例１１１：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）インドリジン−７−ホルムアミド（Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−５−（１−（４−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−２−（１−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｉｍｉｄａｚｏｌ−２−ｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：実施例５０と同じである。
2019530740.tif 000150
ステップ１：５−メチル−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−６−メチルインドリジン−７−ギ酸エチルの合成、収率８９％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：５−（１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）ビニル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−６−メチルインドリジン−７−イソプロピルホルメートの合成：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：５−（１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−６−メチルインドリジン−７−イソプロピルホルメートの合成：２つのステップの収率は５５％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：５−（１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−６−メチルインドリジン−７−ギ酸の合成：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）インドリジン−７−ホルムアミドの合成、２つのステップの収率は１３％である。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）：９．１３（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．４７（ｍ，４Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），４．２６−４．２５（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，４Ｈ），３．２３−３．２１（ｍ，２Ｈ），２．９１−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）．２．１９（ｓ，３Ｈ），１．６１−１．５９（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７４】
実施例１１２：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリノエチル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）インドリジン−７−ホルムアミド（Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−５−（１−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｅｔｈｙｌ）−２−（１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌ−５−ｙｌ）iｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：実施例３１と同じである。
2019530740.tif 000151
ステップ１：５−アセチル−６−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）インドリジン−７−ギ酸エチルの合成、収率は３１％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：６−メチル−５−（１−モルホリンビニル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）インドリジン−７−イソプロピルホルメートの合成：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：６−メチル−５−（１−モルホリノエチル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）インドリジン−７−イソプロピルホルメートの合成、２つのステップの収率は５３％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：６−メチル−５−（１−モルホリノエチル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）インドリジン−７−ギ酸の合成：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリノエチル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）インドリジン−７−ホルムアミドの合成、収率は１４％である。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）：７．９０（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．８９−３．８８（ｍ，４Ｈ），３．２１−３．１９（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．４２（ｍ，６Ｈ），２．３０−２．２６（ｍ，５Ｈ），１．９４−１．９２（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７５】
実施例１１３：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリンエチル）−２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール）インドリジン−７−ホルムアミド（Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−５−（１−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅｔｈｙｌ）−２−（１−ｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｅ）iｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：実施例３１と同じである。
2019530740.tif 000152
ステップ１：５−アセチル−６−メチル−２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール）インドリジン−７−ギ酸エチルの製造：収率は４３％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：６−メチル−５−（１−モルホリンビニル）−２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール）インドリジン−７−イソプロピルホルメートの製造：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：６−メチル−５−（１−モルホリンエチル）−２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール）インドリジン−７−イソプロピルホルメートの製造：２つのステップの収率は４０％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：６−メチル−５−（１−モルホリンエチル）−２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール）インドリジン−７−ギ酸の製造：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリンエチル）−２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール）インドリジン−７−ホルムアミドの製造：２つのステップの収率は４２％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．５２（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），４．２７−４．３２（ｍ，９Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，２Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７６】
実施例１１４：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリノエチル）−２−（４，５，６，７−テトラヒドロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）インドリジン−７−ホルムアミド（Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−５−（１−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｅｔｈｙｌ）−２−（４，５，６，７−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ［２，３−ｃ］ｐｙｒｉｄｉｎ−２−ｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：前の４つのステップは、実施例３１中の前の４つのステップと類似する。
2019530740.tif 000153
ステップ１：５−アセチル−６−メチル−２−（４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）インドリジン−７−ギ酸エチルの合成、収率は５３％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：イソプロピル−６−メチル−５−（１−モルホリンビニル）−２−（４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）インドリジン−７−ギ酸エチルの合成：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：イソプロピル−６−メチル−５−（１−モルホリノエチル）−２−（４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）インドリジン−７−ギ酸エチルの合成：２つのステップの収率は６８％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：６−メチル−５−（１−モルホリノエチル）−２−（４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）インドリジン−７−ギ酸の合成：収率は６３％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−６−メチル−５−（１−モルホリノエチル）インドリジン−７−ギ酸の合成：乾燥した２５ｍＬの三口フラスコ中で、粗品である６−メチル−５−（１−モルホリノエチル）−２−（４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）インドリジン−７−ギ酸（１２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１２３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（２２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を順次に１．４−ジオキサン／水（１：１）（３ｍＬ）に溶解させた。室温で２時間攪拌した。反応終了後、反応液に１Ｎの希塩酸を加えてＰＨ＝７に調整し、酢酸エチルで抽出して生成物（１３０ｍｇ、黄色の固体）を取得し、収率：８８％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−６−メチル−５−（１−モルホリノエチル）インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−ｔｅｒｔ−ブチルホルメートの合成：実施例３１中のステップ５と同じである。収率は２４％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリノエチル）−２−（４，５，６，７−テトラヒドロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）インドリジン−７−ホルムアミドの合成：実施例４４中のステップ６と同じである。収率は７４％である。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）：８．７４（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．４５−４．４２（ｍ，４Ｈ），４．１０−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，４Ｈ），３．５４−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．０３−３．００（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．５１−１．４９（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７７】
実施例１１５：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリノエチル）−２−（４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）インドリジン−７−ホルムアミド（Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−５−（１−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｅｔｈｙｌ）−２−（４，５，６，７−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｃ］ｐｙｒｉｄｉｎ−２−ｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：実施例５３と同じである。
2019530740.tif 000154
ステップ１：２−（５−アセチル−７−（エトキシカルボニル）−６−メチルインドリジン−２−イル）−６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−ｔｅｒｔ−ブチルホルメートの合成、収率は２９％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：２−（７−（イソプロポキシカルボニル）−６−メチル−５−（１−モルホリノエチル）インドリジン−２−イル）−６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−ｔｅｒｔ−ブチルホルメートの合成、２つのステップの収率は７２％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：２−（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−６−メチル−５−（１−モルホリノエチル）インドリジン−７−ギ酸の合成、収率は７２％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリノエチル）−２−（４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）インドリジン−７−ホルムアミドの合成、２つのステップの収率は６％である。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．３６（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，１Ｈ），３．７１（ｓ，４Ｈ），３．５８−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｓ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７８】
実施例１１６：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−（３−（ジメチルアミン）フェニル）−６−メチル−５−（１−モルホリンエチル）インドリジン−７−ホルムアミド（Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−１−（３−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）ｐｈｅｎｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−５−（１−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅｔｈｙｌ）iｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：実施例３１と同じである。
2019530740.tif 000155
ステップ１：５−アセチル−１−（３−（ジメチルアミン）フェニル）−６−メチルインドリジン−７−ギ酸エチルの製造：収率は２５％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：１−（３−（ジメチルアミン）フェニル）−６−メチル−５−（１−モルホリンビニル）インドリジン−７−イソプロピルホルメートの製造：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：１−（３−（ジメチルアミン）フェニル）−６−メチル−５−（１−モルホリンエチル）インドリジン−７−イソプロピルホルメートの製造：２つのステップの収率は４２％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：１−（３−（ジメチルアミン）フェニル）−６−メチル−５−（１−モルホリンエチル）インドリジン−７−ギ酸の製造：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−（３−（ジメチルアミン）フェニル）−６−メチル−５−（１−モルホリンエチル）インドリジン−７−ホルムアミドの製造：収率は２７％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１１．４７（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．２４−８．２６（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．１９−７．２３（ｍ，１Ｈ），６．９７−６．９８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｍ，２Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），４．２５−４．２６（ｍ，２Ｈ），４．０５−４．０７（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｍ，４Ｈ），２．８８（ｓ，６Ｈ），２．６３−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．１１−２．１７（ｍ，５Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．４３−１．４４（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７９】
実施例１１７：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリンエチル）−１−（３−モルホリンフェニル）インドリジン−７−ホルムアミド（Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−５−（１−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅｔｈｙｌ）−１−（３−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｐｈｅｎｙｌ）iｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：実施例３１と同じである。
2019530740.tif 000156
ステップ１：５−アセチル−６−メチル−１−（３−モルホリンフェニル）インドリジン−７−ギ酸エチルの製造：収率は２１％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：６−メチル−１−（３−モルホリンフェニル）−５−（１−モルホリンビニル）インドリジン−７−イソプロピルホルメートの製造：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：６−メチル−１−（３−モルホリンフェニル）−５−（１−モルホリンエチル）インドリジン−７−イソプロピルホルメートの製造：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：６−メチル−１−（３−モルホリンフェニル）−５−（１−モルホリンエチル）インドリジン−７−ギ酸の製造：２つのステップの収率は４６％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリンエチル）−１−（３−モルホリンフェニル）インドリジン−７−ホルムアミドの製造：収率は４０％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１１．４４（ｓ，１Ｈ），８．４２−８．４１（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），７．０３−６．９９（ｍ，２Ｈ），６．８２−６．８０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），４．２７−４．２６（ｍ，２Ｈ），４．０８−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．５８−３．４９（ｍ，４Ｈ），３．１９−３．１３（ｍ，４Ｈ），２．６８−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．１８−２．１４（ｍ，５Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．４５−１．４４（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８０】
実施例１１８：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−（４−（ジメチルアミン）フェニル）−６−メチル−５−（１−モルホリンエチル）インドリジン−７−ホルムアミド（Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−１−（４−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）ｐｈｅｎｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−５−（１−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅｔｈｙｌ）iｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：実施例３１と同じである。
2019530740.tif 000157
ステップ１：５−アセチル−１−（４−（ジメチルアミン）フェニル）−６−メチルインドリジン−７−ギ酸エチルの製造：収率は５％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：１−（４−（ジメチルアミン）フェニル）−６−メチル−５−（１−モルホリンビニル）インドリジン−７−イソプロピルホルメートの製造：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：１−（４−（ジメチルアミン）フェニル）−６−メチル−５−（１−モルホリンエチル）インドリジン−７−イソプロピルホルメートの製造：２つのステップの収率は２５％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：１−（４−（ジメチルアミン）フェニル）−６−メチル−５−（１−モルホリンエチル）インドリジン−７−ギ酸の製造：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−（４−（ジメチルアミン）フェニル）−６−メチル−５−（１−モルホリンイソオキシ）インドリジン−７−ホルムアミドの製造：収率は３８％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．４５（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．３９（ｍ，２Ｈ），６．８７−６．８４（ｍ，１Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．１０−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｍ，４Ｈ），２．９４（ｓ，６Ｈ），２．６９−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．２３（ｍ，５Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．５２−１．５０（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８１】
実施例１１９：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリンエチル）−１−（４−モルホリンフェニル）インドリジン−７−ホルムアミド（Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−５−（１−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅｔｈｙｌ）−１−（４−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｐｈｅｎｙｌ）iｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：実施例３１と同じである。
2019530740.tif 000158
ステップ１：５−アセチル−６−メチル−１−（４−モルホリンフェニル）インドリジン−７−ギ酸エチルの製造：収率は１９％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：６−メチル−１−（４−モルホリンフェニル）−５−（１−モルホリンビニル）インドリジン−７−イソプロピルホルメートの製造：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：６−メチル−１−（４−モルホリンフェニル）−５−（１−モルホリンエチル）インドリジン−７−イソプロピルホルメートの製造：２つのステップの収率は４６％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：６−メチル−１−（４−モルホリンフェニル）−５−（１−モルホリンエチル）インドリジン−７−ギ酸の製造：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリンエチル）−１−（４−モルホリンフェニル）インドリジン−７−ホルムアミドの製造：２つのステップの収率は１４％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．５０（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．０１−７．０４（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），４．０７−４．１２（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．８６（ｍ，４Ｈ），３．６７（ｍ，４Ｈ），３．１４−３．１７（ｍ，４Ｈ），２．６８−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．２７−２．３１（ｍ，５Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．５０−１．５２（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８２】
実施例１２０：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリンエチル）−１−（３−メトキシフェニル）インドリジン−７−ホルムアミド（Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−５−（１−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅｔｈｙｌ）−１−（３−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：実施例３１と同じである。
2019530740.tif 000159
ステップ１：５−アセチル−６−メチル−２−（３−メトキシフェニル）インドリジン−７−ギ酸エチルの製造：収率は１４％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：６−メチル−５−（１−モルホリンビニル）−１−（３−メトキシフェニル）インドリジン−７−イソプロピルホルメートの製造：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：６−メチル−５−（１−モルホリンエチル）−１−（３−メトキシフェニル）インドリジン−７−イソプロピルホルメートの製造：２つのステップの収率は７９％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：６−メチル−５−（１−モルホリンエチル）−１−（３−メトキシフェニル）インドリジン−７−ギ酸の製造：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリンエチル）−１−（３−メトキシフェニル）インドリジン−７−ホルムアミドの製造：２つのステップの収率は９％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１１．１６（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．０４（ｍ，２Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．６７−６．６５（ｍ，１Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ），４．４４−４．４２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０２−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，４Ｈ），２．５８（ｓ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．４３−１．４１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８３】
実施例１２１：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリンエチル）−１−（４−メトキシフェニル）インドリジン−７−ホルムアミド（Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−５−（１−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅｔｈｙｌ）−１−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：
2019530740.tif 000160
ステップ１：５−アセチル−６−メチル−２−（４−メトキシフェニル）インドリジン−７−ギ酸エチルの製造：収率は１１％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：６−メチル−５−（１−モルホリンビニル）−１−（４−メトキシフェニル）インドリジン−７−イソプロピルホルメートの製造：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：６−メチル−５−（１−モルホリンエチル）−１−（４−メトキシフェニル）インドリジン−７−イソプロピルホルメートの製造：収率は７８％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：６−メチル−５−（１−モルホリンエチル）−１−（４−メトキシフェニル）インドリジン−７−ギ酸の製造：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリンエチル）−１−（４−メトキシフェニル）インドリジン−７−ホルムアミドの製造：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．３８（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．６８−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１１−７．０９（ｍ，１Ｈ），６．８７−６．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７９−６．７８（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．４２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０３−４．０１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，４Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．１７−２．１３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９７−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．４４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８４】
実施例１２２：２−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−（ピロール−１−イル）エチル）インドリジン−７−ホルムアミド（２−ｂｒｏｍｏ−Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−５−（１−（ｐｙｒｒｏｌｅ−１−ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：実施例３０と同じである。
2019530740.tif 000161
ステップ１：２−ブロモ−６−メチル−５−（１−（ピロール−１−イル）ビニル）インドリジン−７−イソプロピルホルメートの製造：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：２−ブロモ−６−メチル−５−（１−（ピロール−１−イル）エチル）インドリジン−７−イソプロピルホルメートの製造：２つのステップの収率は５９％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：２−ブロモ−６−メチル−５−（１−（ピロール−１−イル）エチル）インドリジン−７−ギ酸の製造：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：２−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−（ピロール−１−イル）エチル）インドリジン−７−ホルムアミドの製造：２つのステップの収率は４％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．４７（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｍ，２Ｈ），４．０５−４．０４（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．２９−２．１９（ｍ，５Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．７８−１．７７（ｍ，４Ｈ），１．４９−１．４７（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８５】
実施例１２３：２−ブロモ−５−（１−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチルインドリジン−７−ホルムアミド（２−ｂｒｏｍｏ−５−（１−（４，４−ｄｉｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）−Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：実施例３０と同じである。
2019530740.tif 000162
ステップ１：２−ブロモ−５−（１−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ビニル）−６−メチルインドリジン−７−イソプロピルホルメートの合成：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：２−ブロモ−５−（１−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）−６−メチルインドリジン−７−イソプロピルホルメートの合成：２つのステップの収率は７％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：２−ブロモ−５−（１−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）−６−メチルインドリジン−７−ギ酸の合成：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：２−ブロモ−５−（１−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチルインドリジン−７−ホルムアミドの合成、２つのステップの収率は：５１％である。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）：７．３６（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｓ，１Ｈ），２．９６−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．０３−２．０２（ｍ，４Ｈ）．１．６０−１．５８（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８６】
実施例１２４：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−６−メチル−５−（１−モルホリノエチル）インドリジン−７−ホルムアミド（Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−２−（２−ｆｌｕｏｒｏ−５−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−５−（１−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｅｔｈｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：実施例３１と同じである。
2019530740.tif 000163
ステップ１：５−アセチル−２−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−６−メチルインドリジン−７−ギ酸エチルの合成、収率は６６％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：２−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−６−メチル−５−（１−モルホリンビニル）インドリジン−７−イソプロピルホルメートの合成。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：２−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−６−メチル−５−（１−モルホリノエチル）インドリジン−７−イソプロピルホルメートの合成：２つのステップの収率は６５％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：２−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−６−メチル−５−（１−モルホリノエチル）インドリジン−７−ギ酸の合成：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−６−メチル−５−（１−モルホリノエチル）インドリジン−７−ホルムアミドの合成、２つのステップの収率は３２％である。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１２．７８（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，２Ｈ），７．１８−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．０３（ｍ，１Ｈ），６．７４−６．７２（ｍ，２Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），４．５４−４．５２（ｍ，２Ｈ），４．０７−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．６９−３．６８（ｍ，４Ｈ），２．６５−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２７−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．５０−１．４８（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８７】
実施例１２５：７−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−６−メチル−５−（１−モルホリノエチル）インドリジン−２−ギ酸メチル（７−（（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｃａｒｂａｍｏｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−５−（１−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｅｔｈｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−２−ｆｏｒｍａｔｅ）の製造：
2019530740.tif 000164
ステップ１：７−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−６−メチル−５−（１−モルホリノエチル）インドリジン−２−ギ酸メチルの合成：ＣＯ保護下の２５ｍＬの一口フラスコ中に２−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリン）インドリジン−７−ホルムアミド（１７０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１７ｍｇ）、トリエチルアミン（６９ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及びメタノール３０ｍｌを順次に入れて、還流して一晩攪拌反応し、反応系に５０ｍｌ酢酸エチルと２０ｍｌ水を加える。有機相を分離し、濃縮により粗製品を取得した。カラムクロマトグラフィー精製（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）して、黄色の固体（１３ｍｇ、収率：８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）：１１．４８（ｓ，１Ｈ）、８．７７（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．４８−７．４７（ｍ、１Ｈ）、６．８５（ｍ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），４．３９−４．３７（ｍ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｍ、５Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，５Ｈ），２．１９（ｓ，５Ｈ），１．５５−１．５４（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８８】
実施例１２６：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−２−（モルホリン−４−カルボニル）−５−（１−モルホリノエチル）インドリジン−７−ホルムアミド（Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−２−（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ−４−ｃａｒｂｏｎｙｌ）−５−（１−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｅｔｈｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：
2019530740.tif 000165
ステップ１：７−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−６−メチル−５−（１−モルホリノエチル）インドリジン−２−ギ酸の製造：５０ｍＬの一口フラスコに７−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−６−メチル−５−（１−モルホリノエチル）インドリジン−２−ギ酸メチル（５０ｍｇ（ｃｒｕｄｅ）、０．１０４ｍｍｏｌ）と水酸化リチウム（１７．５ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）及び２０ｍｌＴＨＦ／１５ｍｌ水を入れて、還流して一晩攪拌反応し、２Ｎ塩酸でＰＨを６−７に調整した後、反応系に１００ｍｌ酢酸エチルを加える。有機相を分離し、濃縮により粗製品（５０ｍｇ）を取得して、直接に次のステップに使用した。
ステップ２：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−２−（モルホリン−４−カルボニル）−５−（１−モルホリノエチル）インドリジン−７−ホルムアミドの合成、収率は２１％である。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ、４００ＭＨｚ）：８．４７（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ）、６．７８（ｓ，１Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ）、４．４７（ｓ，３Ｈ）、３．７９−３．７２（ｍ、１３Ｈ）、３．２８（ｍ、２Ｈ）、２．３９（ｓ，６Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８９】
実施例１２７：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（４−ジメチルアミノピペリジンエチル）−１−フェニルインドリジン−７−ホルムアミド（Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−５−（４−ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅｔｈｙｌ）−１−ｐｈｅｎｙｌｉｎｄｏｌｉｄｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：実施例３１と同じである。
2019530740.tif 000166
ステップ１：６−メチル−５−（４−ジメチルアミノピペリジンビニル）−１−フェニルインドリジン−７−イソプロピルホルメートの製造：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：６−メチル−５−（４−ジメチルアミノピペリジンビニル）−１−フェニルインドリジン−７−イソプロピルホルメートの製造：２つのステップの収率は９１％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２０［Ｍ＋Ｈ−Ｃ７Ｈ１６Ｎ２］＋。
ステップ３：６−メチル−５−（４−ジメチルアミノピペリジンビニル）−１−フェニルインドリジン−７−ギ酸の製造：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（４−ジメチルアミノピペリジンエチル）−１−フェニルインドリジン−７−ホルムアミドの製造：２つのステップの収率は２７％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ７．７３（ｓ，１Ｈ），７．５４７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２３６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，１Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｓ，２Ｈ），２．８８（ｓ，６Ｈ），２．３８−２．３６（ｍ，６Ｈ），２．３０（ｓ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．００（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９０】
実施例１２８：Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（４−ジメチルアミノピペリジンエチル）−１−フェニルインドリジン−７−ホルムアミド（Ｎ−（（４−ｍｅｔｈｏｘｙ−６−ｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−５−（４−ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅｔｈｙｌ）−１−ｐｈｅｎｙｌｉｎｄｏｌｉｄｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：実施例１０８と同じである。
2019530740.tif 000167
ステップ１：Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（４−ジメチルアミノピペリジンビニル）−１−フェニルインドリジン−７−ホルムアミドの製造：収率は３１％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ１１．４４（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２４−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），４．１１−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｓ，６Ｈ），２．６０−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，４Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９１】
実施例１２９：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（１−（４−（ジメチルアミン）ピペリジン−１−イル）エチル）−６−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）インドリジン−７−ホルムアミド（Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−５−（１−（４−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−１−（１−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌ−５−ｙｌ）iｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：
2019530740.tif 000168
ステップ１：５−（１−（４−（ジメチルアミン）ピペリジン−１−イル）ビニル）−６−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）インドリジン−７−イソプロピルホルメートの製造：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：５−（１−（４−（ジメチルアミン）ピペリジン−１−イル）エチル）−６−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）インドリジン−７−イソプロピルホルメートの製造：２つのステップの収率は３５％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：５−（１−（４−（ジメチルアミン）ピペリジン−１−イル）エチル）−６−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）インドリジン−７−ギ酸の製造：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８２［Ｍ＋Ｈ−Ｃ７Ｈ１６Ｎ２］＋。
ステップ４：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（１−（４−（ジメチルアミン）ピペリジン−１−イル）エチル）−６−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）インドリジン−７−ホルムアミドの製造：２つのステップの収率は１６％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．４８（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），４．２５−４．２４（ｍ，２Ｈ），４．０３−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．０２（ｍ，１３Ｈ），１．９９−１．８６（ｍ，５Ｈ），１．６１−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．４１−１．３９（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９２】
実施例１３０：２−クロロ−５−（１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチルインドリジン−７−ホルムアミド（２−Ｃｈｌｏｒｏ−５−（１−（４−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）−Ｎ−（（４−ｍｅｔｈｏｘｙ−６−ｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：実施例１０８と同じである。
2019530740.tif 000169
ステップ１：２−クロロ−５−（１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチルインドリジン−７−ホルムアミドの合成：収率は１２％である。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：１１．４８（ｓ，１Ｈ）、９．５０（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、６．５８（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ）、４．２２−４．２１（ｍ、２Ｈ）、３．９９（ｓ，６Ｈ）、３．２０（ｍ、２Ｈ）、２．７７−２．７６（ｍ、８Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．２１−２．１９（ｍ、７Ｈ）、１．５５−１．５４（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９３】
実施例１３１：Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリンエチル）−１−フェニルインドリジン−７−ホルムアミド（Ｎ−（（４−ｍｅｔｈｏｘｙ−６−ｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−５−（１−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅｔｈｙｌ）−１−ｐｈｅｎｙｌｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：実施例１０８と同じである。
2019530740.tif 000170
ステップ１：Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリンエチル）−１−フェニルインドリジン−７−ホルムアミドの製造：収率は２４％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４３９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８８−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，４Ｈ），３．２３−３．１８（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９４】
実施例１３２：Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−１−（１−メチル−１オキソ−ピラゾール−５−イル）−５−（１−モルホリンエチルｌ）インドリジン−７−ホルムアミド（Ｎ−（（４−ｍｅｔｈｏｘｙ−６−ｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−１−（１−ｍｅｔｈｙｌ−１−ｏｘｏ−ｐｙｒａｚｏｌ−５−ｙｌ）−５−（１−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅｔｈｙｌｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：実施例１０８と同じである。
2019530740.tif 000171
ステップ１：Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−１−（１−メチル−１オキソ−ピラゾール−５−イル）−５−（１−モルホリンエチルｌ）インドリジン−７−ホルムアミドの製造：収率は２１％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１１．４０（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．０５−８．０６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），４．１９−４．２０（ｍ，２Ｈ），４．０５−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｍ，４Ｈ），２．６３−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．００（ｍ，５Ｈ），１．４５−１．４４（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９５】
実施例１３３：Ｎ−（（４Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−（１−モルホリノエチル）インドリジン−７−ホルムアミド（Ｎ−（（４Ｎ−（（４−ｍｅｔｈｏｘｙ−６−ｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−２−（１−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｉｍｉｄａｚｏｌ−５−ｙｌ）−５−（１−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｅｔｈｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：実施例１０８と同じである。
2019530740.tif 000172
ステップ１：Ｎ−（（４Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−（１−モルホリノエチル）インドリジン−７−ホルムアミドの合成、収率は３７％である。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）：８．９１（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．０３−３．９７（ｍ，６Ｈ），３．８５−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，４Ｈ），３．２３−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，６Ｈ），１．７６−１．７５（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９６】
実施例１３４：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）インドリジン−７−ホルムアミド（Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−５−（１−（４−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−２−（１−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｉｍｉｄａｚｏｌ−５−ｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：実施例３１と同じである。
2019530740.tif 000173
ステップ１：５−（１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）ビニル）−６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）インドリジン−７−イソプロピルホルメートの合成：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：５−（１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）インドリジン−７−イソプロピルホルメートの合成：２つのステップの収率は２９％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：５−（１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）インドリジン−７−ギ酸の合成：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）インドリジン−７−ホルムアミドの合成：２つのステップの収率は４０％である。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）：８．６９（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），４．５２−４．４６（ｓ，２Ｈ），４．１７−４．１３（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．５８−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｓ，４Ｈ），２．８４（ｓ，６Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）２．１０−２．０７（ｍ，２Ｈ）．１．９８−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．５４（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９７】
実施例１３５：５−（１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）インドリジン−７−ホルムアミド（５−（１−（４−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）−Ｎ−（（４−ｍｅｔｈｏｘｙ−６−ｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−２−（１−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｉｍｉｄａｚｏｌ−５−ｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：実施例１０８と同じである。
2019530740.tif 000174
ステップ１：５−（１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）インドリジン−７−ホルムアミドの合成：収率は３２％である。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．５９（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），４．５６−４．５５（ｍ，２Ｈ），４．０１−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．３７−３．３４（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．３７−２．３６（ｍ，３Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ），２．０２−１．９４（ｍ，４Ｈ）．１．６３−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．４７（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９８】
実施例１３６：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ホルムアミド（Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−２−（１−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｉｍｉｄａｚｏｌ−５−ｙｌ）−５−（１−（４−（２，２，２−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）iｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：実施例８３と同じである。
2019530740.tif 000175
ステップ１：５−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）ビニル）−６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）インドリジン−７−イソプロピルホルメートの合成：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：５−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）ビニル）−６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）インドリジン−７−イソプロピルホルメートの合成：２つのステップの収率は３５％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−（１−（ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−イソプロピルホルメートの合成：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−イソプロピルホルメートの合成：収率は３３％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ギ酸酸の合成：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ホルムアミドの合成：２つのステップの収率は７０％である。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）：８．９６（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．３５−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．０５−２．９９（ｍ，４Ｈ），２．９４−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．３８（ｍ，６Ｈ），２．２９−２．２７（ｍ，５Ｈ）．１．８７−１．８５（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９９】
実施例１３７：Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ホルムアミド（Ｎ−（（４−ｍｅｔｈｏｘｙ−６−ｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−２−（１−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｉｍｉｄａｚｏｌ−５−ｙｌ）−５−（１−（４−（２，２，２−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）iｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：
2019530740.tif 000176
ステップ１：Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ホルムアミドの合成：収率は６２％である。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．９６（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），４．０１−３．９９（ｍ，６Ｈ），３．３１−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．０７−３．０４（ｍ，４Ｈ），２．９４−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．３９（ｍ，８Ｈ），１．８９−１．８６（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６００．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２００】
実施例１３８：Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリノエチル）−２−（チアゾール−５−イル）インドリジン−７−ホルムアミド（Ｎ−（（４−ｍｅｔｈｏｘｙ−６−ｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−５−（１−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｅｔｈｙｌ）−２−（ｔｈｉａｚｏｌｅ−５−ｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：実施例５０と同じである。
2019530740.tif 000177
ステップ１：５−アセチル−６−メチル−２−（チアゾール−５−イル）インドリジン−７−ギ酸エチルの合成：収率は６８％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：６−メチル−５−（１−モルホリンビニル）−２−（チアゾール−５−イル）インドリジン−７−イソプロピルホルメートの合成：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：６−メチル−５−（１−モルホリノエチル）−２−（チアゾール−５−イル）インドリジン−７−イソプロピルホルメートの合成：２つのステップの収率は４７％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：６−メチル−５−（１−モルホリノエチル）−２−（チアゾール−５−イル）インドリジン−７−ギ酸の合成：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリノエチル）−２−（チアゾール−５−イル）インドリジン−７−ホルムアミドの合成：２つのステップの収率は２４％である。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ、４００ＭＨｚ）：８．９６（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、６．４９（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｓ，１Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、３．８７−３．８６（ｍ，４Ｈ），３．２４−３．２０（ｍ，４Ｈ）、２．４１−２．３９（ｍ，６Ｈ）、１．８３（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０１】
実施例１３９：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−６−メチル−２−（チアゾール−５−イル）インドリジン−７−ホルムアミド（Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−５−（１−（４−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−２−（ｔｈｉａｚｏｌ−５−ｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：実施例３１と同じである。
2019530740.tif 000178
ステップ１：５−（１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）ビニル）−６−メチル−２−（チアゾール−５−イル）インドリジン−７−イソプロピルホルメートの合成：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：５−（１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−６−メチル−２−（チアゾール−５−イル）インドリジン−７−イソプロピルホルメートの合成：２つのステップの収率は４４％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：５−（１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−６−メチル−２−（チアゾール−５−イル）インドリジン−７−ギ酸の合成：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−６−メチル−２−（チアゾール−５−イル）インドリジン−７−ホルムアミドの合成、２つのステップの収率は１０％である。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ、４００ＭＨｚ）：８．８９（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、６．７７（ｓ，１Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ）、４．４７（ｓ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，２Ｈ）、２．９２（ｓ，１Ｈ），２．８５（ｓ，６Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．２８−２．２５（ｍ、５Ｈ）、１．６０−１．５９（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０２】
実施例１４０：５−（１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−２−（チアゾール−５−イル）インドリジン−７−ホルムアミド（５−（１−（４−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）−Ｎ−（（４−ｍｅｔｈｏｘｙ−６−ｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−２−（ｔｈｉａｚｏｌ−５−ｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：実施例１０８と同じである。
2019530740.tif 000179
ステップ１：５−（１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−２−（チアゾール−５−イル）インドリジン−７−ホルムアミドの合成、収率は１１％である。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ、４００ＭＨｚ）：８．８９（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、６．７４（ｓ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ）、４．４４（ｓ，２Ｈ）、４．１６−４．１４（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．６２−３．５９（ｓ，１Ｈ）、３．２２（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｓ，６Ｈ），２．６９−２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．１７（ｓ，６Ｈ）、２．２５−２．２８（ｍ，６Ｈ）、１．６０−１．５９（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０３】
実施例１４１：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−２−（チアゾール−５−イル）−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ホルムアミド（Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−２−（ｔｈｉａｚｏｌ−５−ｙｌ）−５−（１−（４−（２，２，２−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：実施例８３と同じである。
2019530740.tif 000180
ステップ１：５−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）ビニル）−６−メチル−２−（チアゾール−５−イル）インドリジン−７−イソプロピルホルメートの合成：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：５−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−６−メチル−２−（チアゾール−５−イル）インドリジン−７−イソプロピルホルメートの合成：２つのステップの収率は３４％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：６−メチル−５−（１−（ピペラジン−１−イル）エチル）−２−（チアゾール−５−イル）インドリジン−７−イソプロピルホルメート塩酸塩の合成：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：６−メチル−２−（チアゾール−５−イル）−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−イソプロピルホルメートの合成：２つのステップの収率は２５％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：６−メチル−２−（チアゾール−５−イル）−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ギ酸の合成：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−２−（チアゾール−５−イル）−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ホルムアミドの合成、２つのステップの収率は４６％である。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ、４００ＭＨｚ）：８．９２（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、６．１３（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｓ，３Ｈ）、３．２６−３．２２（ｍ，６Ｈ），２．９４（ｍ，４Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、１．７７−１．７６（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０４】
実施例１４２：Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−２−（チアゾール−５−イル）−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ホルムアミド（Ｎ−（（４−ｍｅｔｈｏｘｙ−６−ｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−２−（ｔｈｉａｚｏｌ−５−ｙｌ）−５−（１−（４−（２，２，２−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ−１−ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：実施例１０８と同じである。
2019530740.tif 000181
ステップ１：Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−２−（チアゾール−５−イル）−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ホルムアミドの合成、収率は３８．７％である。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ、４００ＭＨｚ）：８．９３（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、６．３４（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）、３．２６−３．２２（ｍ，６Ｈ），２．９４（ｍ，４Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、１．７７−１．７６（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０５】
実施例１４３：２−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−（４−メトキシピペリジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ホルムアミド（２−ｂｒｏｍｏ−Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−５−（１−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：実施例３０と同じである。
2019530740.tif 000182
ステップ１：２−ブロモ−６−メチル−５−（１−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ビニル）インドリジン−７−イソプロピルホルメートの製造：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：２−ブロモ−６−メチル−５−（１−（４−メトキシピペリジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−イソプロピルホルメートの製造：２つのステップの収率は７４％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：２−ブロモ−６−メチル−５−（１−（４−メトキシピペリジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ギ酸の製造：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：２−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−（４−メトキシピペリジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ホルムアミドの製造：２つのステップの収率は５７％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δｐｐｍ７．５４（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），５．１８−５．１４（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｓ，１Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｓ，４Ｈ），２．３８−２．３７（ｍ，６Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．１３−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２９（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０６】
実施例１４４：２−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（１−（４−ヒドロキシルピペリジン−１−イル）エチル）−６−インドリジン−７−ホルムアミド（２−ｂｒｏｍｏ−Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−５−（１−（４−ｈｙｄｒｏｘｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）−６−ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：実施例３０と同じである。
2019530740.tif 000183
ステップ１：２−ブロモ−５−（１−（４−ヒドロキシルピペリジン−１−イル）ビニル）−６−メチルインドリジン−７−イソプロピルホルメートの製造：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：２−ブロモ−５−（１−（４−ヒドロキシルピペリジン−１−イル）エチル）−６−メチルインドリジン−７−イソプロピルホルメートの製造：２つのステップの収率は４１％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：２−ブロモ−５−（１−（４−ヒドロキシルピペリジン−１−イル）エチル）−６−メチルインドリジン−７−ギ酸の製造：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：２−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（１−（４−ヒドロキシルピペリジン−１−イル）エチル）−６−インドリジン−７−ホルムアミドの製造、２つのステップの収率は２３％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．４５（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．２１−８．２０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），４．５６−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．２５（ｍ，２Ｈ），３．９７−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．２８（ｍ，６Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．０１−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．４４（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０７】
実施例１４５：２−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ホルムアミド（２−ｂｒｏｍｏ−Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−５−（１−（４−（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）iｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：実施例３０と同じである。
2019530740.tif 000184
ステップ１：２−ブロモ−６−メチル−５−（１−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ビニル）インドリジン−７−イソプロピルホルメートの合成：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：２−ブロモ−６−メチル−５−（１−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−イソプロピルホルメートの合成：２つのステップの収率は６９％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：２−ブロモ−６−メチル−５−（１−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ギ酸の合成：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：２−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ホルムアミドの合成：２つのステップの収率は１２％である。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ、４００ＭＨｚ）：８．０７（ｓ，１Ｈ）、６．８３（ｓ，１Ｈ）、３．６８−３．６１（ｍ，４Ｈ）、３．１２−３．０８（ｍ，５Ｈ）、２．８１（ｓ，２Ｈ）、２．５７（ｓ，４Ｈ）、２．４７−２．４２（ｍ，２Ｈ）、２．３９（ｍ，５Ｈ）、２．０８（ｍ，５Ｈ），１．５５−１．５４（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０８】
実施例１４６：２−ブロモ−５−（１−（４−シアノピペリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６メチルインドリジン−７−ホルムアミド（２−ｂｒｏｍｏ−５−（１−（４−ｃｙａｎｏｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）−Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６ｍｅｔｈｙｌｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：実施例３０と同じである。
2019530740.tif 000185
ステップ１：２−ブロモ−５−（１−（４−シアノピペリジン−１−イル）ビニル）−６−メチルインドリジン−７−イソプロピルホルメートの合成：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：２−ブロモ−５−（１−（４−シアノピペリジン−１−イル）エチル）−６−メチルインドリジン−７−イソプロピルホルメートの合成：２つのステップの収率は５０％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：２−ブロモ−５−（１−（４−シアノピペリジン−１−イル）エチル）−６−メチルインドリジン−７−ギ酸の合成：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：２−ブロモ−５−（１−（４−シアノピペリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチルインドリジン−７−ホルムアミドの合成、２つのステップの収率は７％である。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）：７．３９（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），２．９２−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．９４−１．９３（ｍ，２Ｈ）．１．９１−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．６１（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０９】
実施例１４７：２−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（１−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）エチル）−６−メチルインドリジン−７−ホルムアミド（２−ｂｒｏｍｏ−Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−５−（１−（３−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：実施例３０と同じである。
2019530740.tif 000186
ステップ１：２−ブロモ−５−（１−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ビニル）−６−メチルインドリジン−７−イソプロピルホルメートの合成：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：２−ブロモ−５−（１−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）エチル）−６−メチルインドリジン−７−イソプロピルホルメートの合成：２つのステップの収率は８％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：２−ブロモ−５−（１−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）エチル）−６−メチルインドリジン−７−ギ酸の合成：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：２−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（１−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）エチル）−６−メチルインドリジン−７−ホルムアミドの合成、２つのステップの収率は６５％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１０】
実施例１４８：２−（３，５ジメトキシ−４−（モルホリンメチル）フェニル）−Ｎ−（（４，５-ジメチル−２−オキソ−１，２-ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリンエチル）インドリジン−７−ホルムアミド（２−（３，５ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ−４−（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ−（（４，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−５−（１−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅｔｈｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：実施例７４と同じである。
2019530740.tif 000187
ステップ１：５−アセチル−２−（４−ホルミル−３，５−ジメトキシフェニル）−６−メチルインドリジン−７−カルボン酸エチルの製造：収率は５３％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：５−アセチル−２−（３，５−ジメトキシ−４−（モルホリンメチル）フェニル）−６−メチルインドリジン−７−カルボン酸エチルの製造：収率は８４％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９４［Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ９ＮＯ］＋。
ステップ３：２−（３，５−ジメトキシ−４−（（モルホリンメチル）フェニル）−６−メチル−５−（１−モルホリン代ビニル）インドリジン−７−カルボン酸イソプロピルエステルの製造：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：２−（３，５−ジメトキシ−４−（（モルホリンメチル）フェニル）−６−メチル−５−（１−モルホリノエチル）インドリジン−７−カルボン酸イソプロピルエステルの製造：収率は９７％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７９［Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ９ＮＯ］＋。
ステップ５：２−（３，５−ジメトキシ−４−（（モルホリンメチル）フェニル）−６−メチル−５−（１−モルホリノエチル）インドリジン−７−カルボン酸の製造：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：２−（３，５ジメトキシ−４−（モルホリンメチル）フェニル）−Ｎ−（（４，５-ジメチル−２−オキソ−１，２-ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリノエチル）インドリジン−７−ホルムアミドの製造：収率は５％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．４９（ｓ，１Ｈ），９．４７（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，２Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，６Ｈ），３．８９（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７７-３．５０（ｍ，８Ｈ），３．３６-３．２２（ｍ，２Ｈ），３．１９-３．０３（ｍ，２Ｈ），２．３５-２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．５３-１．５０（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７１［Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ９ＮＯ］＋。
【０２１１】
実施例１４９：２−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−７−（１−モルホリニルプロピル）インドリジン−５−ホルムアミド（２−ｂｒｏｍｏ−Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−７−（１−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｙｌｐｒｏｐｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−５−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：実施例２９と同じである。
2019530740.tif 000188
ステップ１：４−ブロモ−１−（２−オキシブチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒドの製造：収率は８６％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２１６［Ｍ＋Ｈ−ＣＯ］＋。
ステップ２：２−ブロモ−６−メチル−７−プロピオニルインドリジン−５−ギ酸エチルの製造：収率は４６％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：（Ｚ）ｏｒ（Ｅ）−２−ブロモ−６−メチル−７−（１−モルホリニル−１−プロピレン−１−イル）インドリジン−５−イソプロピルホルメートの製造：収率は７５％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：２−ブロモ−６−メチル−７−（１−モルホリニルプロピル）インドリジン−５−イソプロピルホルメートの製造：収率は８１％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：２−ブロモ−６−メチル−７−（１−モルホリニルプロピル）インドリジン−５−ギ酸の製造：収率は９１％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：２−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−７−（１−モルホリニルプロピル）インドリジン−５−ホルムアミドの製造：収率は９９％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．９３（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，４Ｈ），３．６７（ｓ，６Ｈ），２．７５（ｓ，２Ｈ），２．６５（ｓ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｍ，２Ｈ），０．６２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１２】
実施例１５０：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−７−（１−メトキシメチル）−６−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）インドリジン−５−ホルムアミド（Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−７−（１−ｍｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−２−（３，４，５−ｔｒｉｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−５−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：実施例１と同じである。
2019530740.tif 000189
ステップ１：７−（１−ヒドロキシルエチル）−６−メチル２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）インドリジン−５−ギ酸エチルの製造：収率は９１％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：７−（１−メトキシメチル）−６−メチル２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）インドリジン−５−ギ酸エチルの製造：収率は９５％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：７−（１−メトキシメチル）−６−メチル２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）インドリジン−５−ギ酸の製造：収率は８３％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４００［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−７−（１−メトキシメチル）−６−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）インドリジン−５−ホルムアミドの製造：収率は９２％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．００（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，２Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｓ，２Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１３】
実施例１５１：生物学的活性測定
１、ＰＲＣ２複合体（ＥＺＨ２Ｙ６４１Ｆ）に対する化合物の活性測定：
検出方法：均一系時間分解蛍光測定（ＨｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓＴｉｍｅ−ＲｅｓｏｌｖｅｄＦｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ，ＨＴＲＦ）
材料：実験に使用されたＰＲＣ２複合体（ＥＺＨ２Ｙ６４１Ｆ／ＥＥＤ／ＳＵＺ１２／ＲｂＡｐ４８／ＡＥＢＰ２）ヒストンメチルトランスフェラーゼ（Ｈｉｓｔｏｎｅ  ｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ）は、Ｃｉｓｂｉｏ社から購入し、基質Ｈ３（１−５０）Ｋ２７ｍｅ１は、ＧＬＢｉｏｃｈｅｍ社の製品であり、メチル供与体Ｓ−（５’−Ａｄｅｎｏｓｙｌ）−Ｌ−ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅｃｈｌｏｒｉｄｅｄｉｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（ＳＡＭ）は、Ｓｉｇｍａ−ａｌｄｒｉｃｈ社から購入し、ＥｕマークのＨ３Ｋ２７ｍｅ３、Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ−ＸＬ６６５及び反応に必要な緩衝液は、Ｃｉｓｂｉｏから購入した。
実験方法：各ウェルにＰＲＣ２複合体（ＥＺＨ２Ｙ６４１Ｆ／ＥＥＤ／ＳＵＺ１２／ＲｂＡｐ４８／ＡＥＢＰ２）、Ｈ３（１−５０）ｍｅ１基質、メチル供与体ＳＡＭ及び化合物を加え、全反応系が１０μＬとし、暗所にて室温で４時間反応させた。各ウェルに５uｌＥｕ標識のＨ３Ｋ２７Ｍｅ３抗体及び５uｌＳｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ−ＸＬ６６５を加え、均質に混合し、室温で１時間インキュベートした後、マルチラベルマイクロプレートアッセイシステム（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒＥｎｖｉｓｉｏｎ）を用いて６２０ｎｍ及び６６５ｎｍでの蛍光値を測定し、そして各ウェルのＨＴＲＦシグナル比（６６５ｎｍ／６２０ｎｍ）を計算する。ＳｏｆｔＭａｘＰｒｏ５．４．１ソフトウェアを用いて化合物のＩＣ５０値を計算する。
２、ＰＲＣ２複合体（ＥＺＨ２  ｗｉｌｄ  ｔｙｐｅ）に対する化合物の活性測定：
検出方法：酵素免疫測定法（Ｅｎｚｙｍｅ−ｌｉｎｋｅｄ  ｉｍｍｕｎｏｓｏｒｂｅｎｔ  ａｓｓａｙ，ＥＬＩＳＡ）
材料：実験に使用されるＰＲＣ２複合体（ＥＺＨ２／ＥＥＤ／ＳＵＺ１２／ＲｂＡｐ４８／ＡＥＢＰ２）ヒストンメチルトランスフェラーゼは、ＢＰＳ社から購入し、基質ＢｉｏｔｉｎＨ３（２１−４４）ｍｅ０は、ＡｎａＳｐｅｃ社の製品であり、ＳＡＭは、Ｓｉｇｍａから購入し、ＧＬＢｉｏｃｈｅｍ社の製品であり、メチル供与体ＳＡＭは、Ｓｉｇｍａ−ａｌｄｒｉｃｈから購入し、Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３抗体は、ＢＰＳから購入した。
実験方法：９６ウェルプレートを最終濃度が１００ｎＭであるニュートラアビジン１００μＬ／ウェルでコーティングし、湿った箱に入れて振盪機上で一晩振動した後、各ウェルに１００μＬの３％ＢＳＡを加えてから室温で１ｈブロックした。うまくブロックされた９６ウェルプレートにおいて、各ウェルにＰＲＣ２複合体（ＥＺＨ２／ＥＥＤ／ＳＵＺ１２／ＲｂＡｐ４８／ＡＥＢＰ２）、Ｈ３（２１−４４）ｍｅ０基質、メチル供体ＳＡＭ及び化合物を加えて、全反応系が１００μＬであり、湿った箱内に入れて、振盪機上で室温で１時間反応させた。ＴＢＳ−Ｔ［２０ｍＭｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．２−７．４、室温）、１５０ｍＭＮａＣｌ、０．１％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ−２０］プレートを３回洗浄し、３％ＢＳＡで１０分間ブロックし、抗Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３抗体を加えて、室温で振盪機で振とうしながら１時間インキュベーターさせた。再びにＴＢＳ−Ｔを用いてプレートを３回洗浄し、各ウェルを３％ＢＳＡで１０分間ブロックした。続いて、西洋ワサビペルオキシダーゼ標識の二次抗体を添加して、室温で湿った箱の中で１時間反応させた。最後に、ＴＢＳ−Ｔを３回洗浄し、２ｍｇ／ｍｌのＯＰＤ発色溶液（１００μＬ／ウェル）を加えて発色させ、２ＭのＨ２ＳＯ４（５０μＬ／ウェル）を用いて反応停止させ、マイクロプレートリーダーを用いて４９０ｎｍにおける値を読み取り、化合物のＩＣ５０値をＳｏｆｔＭａｘＰｒｏ５．４．１のソフトウェアで計算した。
その結果は、以下のようである。
本発明の一部化合物のＩＣ５０値を表１に示した。
アルファベットＡは、ＩＣ５０≦１００ｎｍを表し、
アルファベットＢは、ＩＣ５０が、＞１００ｎｍ乃至≦１０００ｎｍであることを表し、
アルファベットＣは、ＩＣ５０が、＞１ｕＭ乃至≦１０ｕＭであることを表し、
アルファベットＤは、ＩＣ５０が、＞１０ｕＭであることを表し、
2019530740.tif 000190
2019530740.tif 000191
2019530740.tif 000192
注：「／」は、未測定を表示する。
【０２１４】
実施例１５２：Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリジン−７−ホルムアミド（Ｎ−（（４−ｍｅｔｈｏｘｙ−６−ｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−５−（１−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｙｌｅｔｈｙｌ）−１−（１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｅ−４−ｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：実施例３１と同じである。
2019530740.tif 000193
ステップ１：５−アセチル−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−メチルインドリジン−７−カルボン酸エチルの製造：収率は４３％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：６−メチル−５−（１−モルホリニルビニル）−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリジン−７−カルボン酸イソプロピルエステルの製造：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリジン−７−カルボン酸イソプロピルエステルの製造：２つのステップの収率は４９％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリジン−７−カルボン酸の製造：収率は４３％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリジン−７−ホルムアミドの製造：収率は５０％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．４３（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），４．６２−４．５１（ｍ，２Ｈ），４．０９−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，４Ｈ），２．８５（ｓ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．２７−２．２３（ｍ，５Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１５】
実施例１５３：Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）−１−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）インドリジン−７−ホルムアミド（Ｎ−（（４−ｍｅｔｈｏｘｙ−６−ｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−５−（１−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｙｌｅｔｈｙｌ）−１−（１Ｈ−Ｐｙｒａｚｏｌ−５−ｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：実施例３１と同じである。
2019530740.tif 000194
ステップ１：５−アセチル−６−メチル−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）インドリジン−７−カルボン酸エチルの製造：収率８２％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：６−メチル−５−（１−モルホリニルビニル）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）インドリジン−７−カルボン酸イソプロピルエステルの製造：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）インドリジン−７−カルボン酸イソプロピルエステルの製造：２つのステップの収率は４４％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）−１−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）インドリジン−７−カルボン酸の製造：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−モルホリニルエチル）−１−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）インドリジン−７−ホルムアミドの製造：２つのステップの収率は１０％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１２．６０（ｓ，１Ｈ），１１．４３（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），４．３０−４．２４（ｍ，２Ｈ），４．０５−４．０２（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．６３−３．４４（ｍ，４Ｈ），２．６６−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．１１（ｍ，８Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１６】
実施例１５４：Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−１−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ホルムアミド（Ｎ−（（４−ｍｅｔｈｏｘｙ−６−ｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−１−（１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌ−５−ｙｌ）−５−（１−（４−（２，２，２−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：実施例３１と同じである。
2019530740.tif 000195
ステップ１：６−メチル−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）ビニル）インドリジン−７−カルボン酸イソプロピルエステルの製造：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：６−メチル−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−カルボン酸イソプロピルエステルの製造：２つのステップの収率は３２％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：６−メチル−１−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ギ酸の製造：収率は７７％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−１−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ホルムアミドの製造：収率は２５％である。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１１．４６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．１６−３．１１（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｂｒｓ，６Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．１９−２．１８（ｍ，５Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１７】
実施例１５５：（Ｓ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−１−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ホルムアミド（（Ｓ）−Ｎ−（（４−ｍｅｔｈｏｘｙ−６−ｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−１−（１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌ−５−ｙｌ）−５−（１−（４−（２，２，２−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ−１−ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）または（Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−１−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ホルムアミド（（Ｒ）−Ｎ−（（４−ｍｅｔｈｏｘｙ−６−ｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−１−（１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌ−５−ｙｌ）−５−（１−（４−（２，２，２−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ−１−ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：化合物１５４は、キラル分取液相分離によって化合物１５５及び化合物１５６を取得する。
分離条件は、以下のようである。カラムタイプ：ＯＤ−Ｈ、カラムサイズ：０．４６ｃｍＩ．Ｄ．×１５ｃｍＬ、注入容量：２μＬ、移動相：Ｈｅｐ／ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝６０／４０（ｖ／ｖ）、流速：０．５ｍｌ／ｍｉｎ、検出条件：ＵＶλ＝２５４ｎｍ、カラム温度：２５℃。
化合物１５５：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１１．４６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．１６−３．１１（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｂｒｓ，６Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．１９−２．１８（ｍ，５Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５８６［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝４．３９８ｍｉｎ。
化合物１５６：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１１．４６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．１６−３．１１（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｂｒｓ，６Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．１９−２．１８（ｍ，５Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５８６［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝４．８０６ｍｉｎ。
【０２１８】
実施例１５６：１−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ホルムアミド（１−（６−ａｍｉｎｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）−Ｎ−（（４−ｍｅｔｈｏｘｙ−６−ｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−５−（１−（４−（２，２，２−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：実施例８３と類似する。
2019530740.tif 000196
ステップ１：５−アセチル−１−（６−アミノピリジン−３−イル）−６−メチルインドリジン−７−カルボン酸エチルの製造：収率は６７％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：１−（６−アミノピリジン−３−イル）−６−メチル−５−（１−（ピペラジン−１−イル）ビニル）インドリジン−７−カルボン酸イソプロピルエステルの製造：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：１−（６−アミノピリジン−３−イル）−６−メチル−５−（１−（ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−カルボン酸イソプロピルエステルの製造：２つのステップの収率は９９％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：１−（６−アミノピリジン−３−イル）−６−メチル−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−カルボン酸イソプロピルエステルの製造：収率は６７％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：１−（６−アミノピリジン−３−イル）−６−メチル−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ギ酸の製造：収率は９５％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：１−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ホルムアミドの製造：収率は４２％である。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ１１．４３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），５．８３（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．１６−３．１３（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｓ，６Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，５Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６３４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０２１９】
実施例１５７：１−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ホルムアミド（１−（６−Ａｍｉｎｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）−Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）５−（１−（４−（２，２，２−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ−１−ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：実施例１５６と類似する。
2019530740.tif 000197
ステップ１：１−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ホルムアミドの製造：収率は２８％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１２．１０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｂｒｓ，２Ｈ），４．５３−４．４４（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｑ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６８−２．６３（ｍ，８Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６１８［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０２２０】
実施例１５８：（Ｓ）−１−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ホルムアミド（（Ｓ）−１−（６−ａｍｉｎｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）−Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−５−（１−（４−（２，２，２−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）または（Ｒ）−１−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ホルムアミド（（Ｒ）−１−（６−ａｍｉｎｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）−Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−５−（１−（４−（２，２，２−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：化合物１５８は、キラル分取液相分離によって化合物１５９及び化合物１６０を取得する。
分離条件は、以下のようである。カラムタイプ：ＯＤ−Ｈ、カラムサイズ：０．４６ｃｍＩ．Ｄ．×１５ｃｍＬ、注入容量：２μＬ、移動相：Ｈｅｐ／ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝６０／４０（ｖ／ｖ）、流速：０．５ｍｌ／ｍｉｎ、検出条件：ＵＶλ＝２５４ｎｍ、カラム温度：２５℃。
化合物１５９：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１２．１０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｂｒｓ，２Ｈ），４．５３−４．４４（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｑ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６８−２．６３（ｍ，８Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６１８［Ｍ＋Ｎａ］＋；ｔＲ＝４．５８６ｍｉｎ。
化合物１６０：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１２．１０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｂｒｓ，２Ｈ），４．５３−４．４４（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｑ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６８−２．６３（ｍ，８Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６１８［Ｍ＋Ｎａ］＋；ｔＲ＝４．９４８ｍｉｎ。
【０２２１】
実施例１５９：１−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ホルムアミド（１−（３，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−４−ｙｌ）−Ｎ−（（４−ｍｅｔｈｏｘｙ−６−ｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−５−（１−（４−（２，２，２−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ−１−ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：実施例８３と類似する。
2019530740.tif 000198
ステップ１：１−ブロモ−６−メチル−５−（１−（ピペラジン−１−イル）ビニル）インドリジン−７−カルボン酸イソプロピルエステルの製造：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：１−ブロモ−６−メチル−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）ビニル）インドリジン−７−カルボン酸イソプロピルエステルの製造：２つのステップの収率は９９％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：１−ブロモ−６−メチル−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−カルボン酸イソプロピルエステルの製造：収率は９１％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：１−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−６−メチル−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−カルボン酸イソプロピルエステルの製造：収率は７０％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：１−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−６−メチル−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ギ酸の製造：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：１−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ホルムアミドの製造：収率は３２％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．４２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｂｒｓ，２Ｈ），４．０６（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．１６−３．１３（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｂｒｓ，６Ｈ），２．２９（ｂｒｓ，６Ｈ），２．２４−２．２１（ｍ，９Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２２】
実施例１６０：１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ホルムアミド（１−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ−（（４−ｍｅｔｈｏｘｙ−６−ｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−５−（１−（４−（２，２，２−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：実施例１５９と類似する。
2019530740.tif 000199
ステップ１：１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−カルボン酸イソプロピルエステルの製造：収率は５６％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３８［Ｍ−Ｃ６Ｈ１１Ｆ３Ｎ２＋Ｈ］＋。
ステップ２：１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ギ酸の製造：収率は７３％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ホルムアミドの製造：収率は５６％である。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ７．５７−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．１７−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．０４−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．６６（ｍ，６Ｈ），２．３３−２．３０（ｍ，９Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２３】
実施例１６１：Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−１−（６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル）−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ホルムアミド（Ｎ−（（４−ｍｅｔｈｏｘｙ−６−ｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−１−（６−（ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）−５−（１−（４−（２，２，２−Ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：実施例１５９と類似する。
2019530740.tif 000200
ステップ１：６−メチル−１−（６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル）−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−カルボン酸イソプロピルエステルの製造：収率は３３％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：６−メチル−１−（６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル）−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ギ酸の製造：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−１−（６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル）−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ホルムアミドの製造：２つのステップの収率は３４％である。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ８．４４（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｑ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．６８−２．６６（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．２９（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２４】
実施例１６２：（Ｓ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−１−（６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル）−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ホルムアミド（（Ｓ）−Ｎ−（（４−ｍｅｔｈｏｘｙ−６−ｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−１−（６−（ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）−５−（１−（４−（２，２，２−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）または（Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−１−（６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル）−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ホルムアミド（（Ｒ）−Ｎ−（（４−ｍｅｔｈｏｘｙ−６−ｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−１−（６−（ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）−５−（１−（４−（２，２，２−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：化合物１６３は、キラル分取液相分離によって化合物１６４及び化合物１６５を取得する。
分離条件としては、以下のようである。カラムタイプ：ＡＤ−Ｈ、カラムサイズ：０．４６ｃｍＩ．Ｄ．×１５ｃｍＬ、注入容量：２μＬ、移動相：Ｈｅｐ／ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝６０／４０（ｖ／ｖ）、流速：０．５ｍｌ／ｍｉｎ、検出条件：ＵＶλ＝２５４ｎｍ、カラム温度：２５℃。
化合物１６４：１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ８．４４（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｑ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．６８−２．６６（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．２９（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６２６［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝２．３１９ｍｉｎ。
化合物１６５：１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ８．４４（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｑ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．６８−２．６６（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．２９（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６２６［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝６．４９０ｍｉｎ。
【０２２５】
実施例１６３：Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−１−（２−メチルピリジン−３−イル）−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ホルムアミド（Ｎ−（（４−ｍｅｔｈｏｘｙ−６−ｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−１−（２−ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）−５−（１−（４−（２，２，２−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：実施例１５９と類似する。
2019530740.tif 000201
ステップ１：６−メチル−１−（２−メチルピリジン−３−イル）−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−カルボン酸イソプロピルエステルの製造：収率は４４％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：６−メチル−１−（２−メチルピリジン−３−イル）−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ギ酸の製造：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−１−（２−メチルピリジン−３−イル）−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ホルムアミドの製造：２つのステップの収率は３５％である。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ８．５５（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｑ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７４−２．６７（ｍ，６Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．３４−２．３０（ｍ，６Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２６】
実施例１６４：１−（２−クロロピリジン−４−イル）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ホルムアミド（１−（２−ｃｈｌｏｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）−Ｎ−（（４−ｍｅｔｈｏｘｙ−６−ｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−５−（１−（４−（２，２，２−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ）の製造：実施例１５９と類似する。
2019530740.tif 000202
ステップ１：１−（２−クロロピリジン−４−イル）−６−メチル−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−カルボン酸イソプロピルエステルの製造：収率は３５％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：１−（２−クロロピリジン−４−イル）−６−メチル−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ギ酸の製造：収率は９７％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：１−（２−クロロピリジン−４−イル）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ホルムアミドの製造：収率は３０％である。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ８．４９（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６７−２．６１（ｍ，６Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．２９−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２７】
実施例１６５：（Ｓ）−１−（２−クロロピリジン−４−イル）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ホルムアミド（（Ｓ）−１−（２−ｃｈｌｏｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）−Ｎ−（（４−ｍｅｔｈｏｘｙ−６−ｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−５−（１−（４−（２，２，２−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）または（Ｒ）−１−（２−クロロピリジン−４−イル）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ホルムアミド（（Ｒ）−１−（２−ｃｈｌｏｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）−Ｎ−（（４−ｍｅｔｈｏｘｙ−６−ｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−５−（１−（４−（２，２，２−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：化合物１６７は、キラル分取液相分離によって化合物１６８及び化合物１６９を取得する。
分離条件としては、以下のようである。カラムタイプ：ＡＤ−Ｈ、カラムサイズ：０．４６ｃｍＩ．Ｄ．×１５ｃｍＬ、注入容量：２μＬ、移動相：Ｈｅｐ／ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝６０／４０（ｖ／ｖ）、流速：０．５ｍｌ／ｍｉｎ、検出条件：ＵＶλ＝２５４ｎｍ、カラム温度：２５℃。
化合物１６８：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ８．４９（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６７−２．６１（ｍ，６Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．２９−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６３１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３．４６１ｍｉｎ。
化合物１６９：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ８．４９（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６７−２．６１（ｍ，６Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．２９−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６３１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝５．２５５ｍｉｎ。
【０２２８】
実施例１６６：１−（２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ホルムアミド（１−（２−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）−Ｎ−（（４−ｍｅｔｈｏｘｙ−６−ｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−５−（１−（４−（２，２，２−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：実施例１５９と類似する。
2019530740.tif 000203
ステップ１：１−（２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル）−６−メチル−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−カルボン酸イソプロピルエステルの製造：収率は４９％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：１−（２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル）−６−メチル−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ギ酸の製造：収率は８８％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：１−（２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ホルムアミドの製造：収率は２４％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．４４（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）８．０６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｂｒｓ，２Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｑ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｓ，６Ｈ），２．６３−２．５１（ｍ，６Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，６Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２９】
実施例１６７：（Ｓ）−１−（２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ホルムアミド（（Ｓ）−１−（２−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）−Ｎ−（（４−ｍｅｔｈｏｘｙ−６−ｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−５−（１−（４−（２，２，２−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）または（Ｒ）−１−（２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ホルムアミド（（Ｒ）−１−（２−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）−Ｎ−（（４−ｍｅｔｈｏｘｙ−６−ｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−５−（１−（４−（２，２，２−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：化合物１７０は、キラル分取液相分離によって化合物１７１及び化合物１７２を取得する。
分離条件としては、以下のようである。カラムタイプ：ＩＣ−Ｈ；カラムサイズ：０．４６ｃｍＩ．Ｄ．×１５ｃｍＬ；注入容量：２μＬ、移動相：Ｈｅｐ／ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝６０／４０（ｖ／ｖ）、流速：０．５ｍｌ／ｍｉｎ、検出条件：ＵＶλ＝２５４ｎｍ、カラム温度：２５℃。
化合物１７１：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．４４（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）８．０６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｂｒｓ，２Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｑ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｓ，６Ｈ），２．６３−２．５１（ｍ，６Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，６Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６４０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝２４．８１１ｍｉｎ。
化合物１７２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．４４（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）８．０６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｂｒｓ，２Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｑ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｓ，６Ｈ），２．６３−２．５１（ｍ，６Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，６Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６４０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３０．９９４ｍｉｎ。
【０２３０】
実施例１６８：１−（２，６−ルチジン−４−イル）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ホルムアミド（１−（２，６−ｌｕｔｉｄｉｎ−４−ｙｌ）−Ｎ−（（４−ｍｅｔｈｏｘｙ−６−ｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−５−（１−（４−（２，２，２−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：実施例１５９と類似する。
2019530740.tif 000204
ステップ１：１−（２，６−ルチジン−４−イル）−６−メチル−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−カルボン酸イソプロピルエステルの製造：収率は６０％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：１−（２，６−ルチジン−４−イル）−６−メチル−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ギ酸の製造：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：１−（２，６−ルチジン−４−イル）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ホルムアミドの製造：２つのステップの収率は６％である。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ８．５４（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｂｒｓ，２Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｑ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７８−２．６７（ｍ，６Ｈ），２．５０（ｓ，６Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．９２−２．３０（ｍ，５Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３１】
実施例１６９：（Ｓ）−１−（２，６−ルチジン−４−イル）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ホルムアミド（（Ｓ）−１−（２，６−ｌｕｔｉｄｉｎ−４−ｙｌ）−Ｎ−（（４−ｍｅｔｈｏｘｙ−６−ｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−５−（１−（４−（２，２，２−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）または（Ｒ）−１−（２，６−ルチジン−４−イル）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ホルムアミド（（Ｒ）−１−（２，６−ｌｕｔｉｄｉｎ−４−ｙｌ）−Ｎ−（（４−ｍｅｔｈｏｘｙ−６−ｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−５−（１−（４−（２，２，２−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：化合物１７３は、キラル分取液相分離によって化合物１７４及び化合物１７５を取得する。
分離条件としては、以下のようである。カラムタイプ：ＩＣ−Ｈ；カラムサイズ：０．４６ｃｍＩ．Ｄ．×１５ｃｍＬ；注入容量：２μＬ、移動相：Ｈｅｐ／ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝６０／４０（ｖ／ｖ）、流速：０．５ｍｌ／ｍｉｎ、検出条件：ＵＶλ＝２５４ｎｍ、カラム温度：２５℃。
化合物１７４：１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ８．５４（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｂｒｓ，２Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｑ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７８−２．６７（ｍ，６Ｈ），２．５０（ｓ，６Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．９２−２．３０（ｍ，５Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６２５［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝９．６８１ｍｉｎ。
化合物１７５：１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ８．５４（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｂｒｓ，２Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｑ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７８−２．６７（ｍ，６Ｈ），２．５０（ｓ，６Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．９２−２．３０（ｍ，５Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６２５［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１１．６９４ｍｉｎ。
【０２３２】
実施例１７０：１−（２，６−ルチジン−３−イル）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ホルムアミド（１−（２，６−ｌｕｔｉｄｉｎ−３−ｙｌ）−Ｎ−（（４−ｍｅｔｈｏｘｙ−６−ｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−５−（１−（４−（２，２，２−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：実施例１５９と類似する。
2019530740.tif 000205
ステップ１：１−（２，６−ルチジン−３−イル）−６−メチル−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−カルボン酸イソプロピルエステルの製造：収率は２５％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：１−（２，６−ルチジン−３−イル）−６−メチル−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ギ酸の製造：収率は６８％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：１−（２，６−ルチジン−３−イル）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ホルムアミドの製造：収率は１８％である。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ８．４２（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．２６（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６８−２．５８（ｍ，６Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．３７−２．３１（ｍ，５Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３３】
実施例１７１：（Ｓ）−１−（２，６−ルチジン−３−イル）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ホルムアミド（（Ｓ）−１−（２，６−ｌｕｔｉｄｉｎ−３−ｙｌ）−Ｎ−（（４−ｍｅｔｈｏｘｙ−６−ｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−５−（１−（４−（２，２，２−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）または（Ｒ）−１−（２，６−ルチジン−３−イル）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ホルムアミド（（Ｒ）−１−（２，６−ｌｕｔｉｄｉｎ−３−ｙｌ）−Ｎ−（（４−ｍｅｔｈｏｘｙ−６−ｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−５−（１−（４−（２，２，２−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：化合物１７６は、キラル分取液相分離によって化合物１７７及び化合物１７８を取得する。
分離条件としては、以下のようである。カラムタイプ：ＩＣ−Ｈ；カラムサイズ：０．４６ｃｍＩ．Ｄ．×１５ｃｍＬ；注入容量：２μＬ；移動相：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝１００；流速：０．５ｍｌ／ｍｉｎ；検出条件：ＵＶλ＝２５４ｎｍ、カラム温度：２５℃。
化合物１７７：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ８．４２（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．２６（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６８−２．５８（ｍ，６Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．３７−２．３１（ｍ，５Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６２５［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１２．４５０ｍｉｎ。
化合物１７８：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ８．４２（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．２６（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６８−２．５８（ｍ，６Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．３７−２．３１（ｍ，５Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６２５［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１７．８２０ｍｉｎ。
【０２３４】
実施例１７２：１−（２−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ホルムアミド（１−（２−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）−Ｎ−（（４−ｍｅｔｈｏｘｙ−６−ｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−５−（１−（４−（２，２，２−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：
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ステップ１：１−（２−フルオロピリジン−３−イル）−６−メチル−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−カルボン酸イソプロピルエステルの製造：実施例１６０ステップ１と同じである。収率は４３％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３９［Ｍ−Ｃ６Ｈ１１Ｆ３Ｎ２＋Ｈ］＋。
ステップ２：１−（２−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−カルボン酸イソプロピルエステルの製造：乾燥した２５ｍＬのシーリングチューブの中で、化合物１−（２−フルオロピリジン−３−イル）−６−メチル−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−カルボン酸イソプロピルエステル（３３０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン水溶液（２５ｍｌ）を順次に入れて、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解させ、８５℃で２日間反応させ、反応液をジクロロメタンで（２００ｍＬ）抽出した後、水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄してから、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し、濃縮して粗製品を獲得した。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）を用いて精製して、黄色の油性物２８０ｍｇを取得し、収率は８１％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：１−（２−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−メチル−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ギ酸の製造：実施例１６０中のステップ２と同じである。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：１−（２−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ホルムアミドの製造：実施例１６０中のステップ３と同じである。２つのステップの収率は８％である。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ８．４５（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｑ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６８−２．６６（ｍ，６Ｈ），２．６４（ｓ，６Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３５】
実施例１７３：Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−１−（２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル）−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ホルムアミド（Ｎ−（（４−ｍｅｔｈｏｘｙ−６−ｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−１−（２−（ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）−５−（１−（４−（２，２，２−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：実施例１７２と同じである。
2019530740.tif 000207
ステップ１：１−（２−フルオロピリジン−４−イル）−６−メチル−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−カルボン酸イソプロピルエステルの製造：収率は６５％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：６−メチル−１−（２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル）−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−カルボン酸イソプロピルエステルの製造：収率は３９％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：６−メチル−１−（２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル）−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ギ酸の製造：収率は６３％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−１−（２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル）−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ホルムアミドの製造：収率は１５％である。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ８．５５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｓ，３Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｑ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．６８−２．６４（ｍ，６Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３４−２．３２（ｍ，６Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３６】
実施例１７４：（Ｓ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−１−（２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル）−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ホルムアミド（（Ｓ）−Ｎ−（（４−ｍｅｔｈｏｘｙ−６−ｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−１−（２−（ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）−５−（１−（４−（２，２，２−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）または（Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−１−（２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル）−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ホルムアミド（（Ｒ）−Ｎ−（（４−ｍｅｔｈｏｘｙ−６−ｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−１−（２−（ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）−５−（１−（４−（２，２，２−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：化合物１８０は、キラル分取液相分離によって化合物１８１及び化合物１８２を取得する。
分離条件としては、以下のようである。カラムタイプ：ＡＤ−Ｈ、カラムサイズ：０．４６ｃｍＩ．Ｄ．×１５ｃｍＬ、注入容量：２μＬ、移動相：Ｈｅｐ／ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝６０／４０（ｖ／ｖ）、流速：０．５ｍｌ／ｍｉｎ、検出条件：ＵＶλ＝２５４ｎｍ、カラム温度：２５℃。
化合物１８１：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ８．４４（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｑ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７５−２．６６（ｍ，６Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．３７−２．３１（ｍ，５Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６２６［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６２６［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１０．４３２ｍｉｎ。
化合物１８２：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ８．４４（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｑ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７５−２．６６（ｍ，６Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．３７−２．３１（ｍ，５Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６２６［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１７．４４０ｍｉｎ。
【０２３７】
実施例１７５：Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ホルムアミド（Ｎ−（（４−ｍｅｔｈｏｘｙ−６−ｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−１−（１−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−１，２，４−ｔｒｉａｚｏｌ−５−ｙｌ）−５−（１−（４−（２，２，２−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：実施例５０と類似する。
2019530740.tif 000208
ステップ１：５−アセチル−６−メチル−１−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキソランボラン−２−イル）インドリジン−７−カルボン酸エチルの製造：収率は４１％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：５−アセチル−６−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）インドリジン−７−カルボン酸エチルの製造：収率は５０％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：６−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５−（１−（ピペラジン−１−イル）ビニル）インドリジン−７−カルボン酸イソプロピルエステルの製造：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：６−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５−（１−（ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−カルボン酸イソプロピルエステルの製造：２つのステップの収率は５０％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：６−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−カルボン酸イソプロピルエステルの製造：収率は１９％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：６−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ギ酸の製造：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７：Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ホルムアミドの製造：２つのステップの収率は３３％である。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ８．５０（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｑ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６８−２．６４（ｍ，６Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３１−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６０１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０２３８】
実施例１７６：１−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（２，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ホルムアミド（１−（６−ａｍｉｎｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）−Ｎ−（（２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−ｏｘｏ−１，４−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−５−（１−（４−（２，２，２−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：操作ステップは、実施例１０８と同じである。必要とする３−（アミノメチル）−２，６−ルチジン−４（１Ｈ）−オン塩酸塩の合成は、文献（ＷＯ２０１５２００６５０）を参照する。
2019530740.tif 000209
ステップ１：１−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（２，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ホルムアミドの製造：収率は１２％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．４１（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｑ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｂｒｓ，６Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｂｒｓ，５Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６１８［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０２３９】
実施例１７７：１−（６−アミノピリジン−３−イル）−６−メチル−Ｎ−（（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ホルムアミド（１−（６−アミノピリジン−３−イル）−６−メチル−Ｎ−（（６−メチル−２−オキソ−４−ｐｒｏｐｙｌ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−５−（１−（４−（２，２，２−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：操作ステップは、実施例１０８と同じである。必要とする３−（アミノメチル）−６−メチル−４−プロピルピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の合成参照文献（ＷＯ２０１４１７７９８２）。
2019530740.tif 000210
ステップ１：１−（６−アミノピリジン−３−イル）−６−メチル−Ｎ−（（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ホルムアミドの製造：収率は２７％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．４６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），５．８１（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｑ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６６−２．６２（ｍ，６Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．１１（ｍ，５Ｈ），１．４６（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４０】
実施例１７８：１−（６−アミノピリジン−３−イル）−６−メチル−Ｎ−（（６−メチル−２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ホルムアミド（１−（６−ａｍｉｎｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−Ｎ−（（６−ｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−４−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−５−（１−（４−（２，２，２−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：操作ステップは、実施例１０８と同じである。必要とする３−（アミノメチル）−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の合成は、文献（ＷＯ２０１４１７７９８２）を参照する。
2019530740.tif 000211
ステップ１：１−（６−アミノピリジン−３−イル）−６−メチル−Ｎ−（（６−メチル−２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ホルムアミドの製造：収率は３７％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．３７（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１７−３．１１（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．５９（ｍ，６Ｈ），２．６５−２．２０（ｍ，８Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４１】
実施例１７９：１−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−メトキシ−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ホルムアミド（１−（６−ａｍｉｎｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）−Ｎ−（（５−ｍｅｔｈｏｘｙ−１−ｍｅｔｈｙｌ−３−ｏｘｏ−２，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−５−（１−（４−（２，２，２−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：操作ステップは、実施例１０８と同じである。必要とする４−（アミノメチル）−５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン塩酸塩の合成は、文献（ＷＯ２０１５０１００４９）を参照する。
2019530740.tif 000212
ステップ１：１−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−メトキシ−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ホルムアミドの製造：収率は１９％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ８．４９（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．０６−３．０１（ｍ，６Ｈ），２．６７−２．３３（ｍ，５Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４２】
実施例１８０：１−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−イソブチル−１−メチル−３−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ホルムアミド（１−（６−ａｍｉｎｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）−Ｎ−（（７−ｉｓｏｂｕｔｙｌ−１−ｍｅｔｈｙｌ−３−ｏｘｏ−２，３，５，６，７，８−ｈｅｘａｈｙｄｒｏ−２，７−ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−５−（１−（４−（２，２，２−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：操作ステップは、実施例１０８と同じである。必要とする４−（アミノメチル）−７−イソブチル−１−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−３（２Ｈ）−オン塩酸塩の合成は、文献（ＷＯ２０１５１１０９９９）を参照する。
2019530740.tif 000213
ステップ１：１−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−イソブチル−１−メチル−３−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ホルムアミドの製造：収率は２０％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．５４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２１−３．１０（ｍ，６Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６７−２．６２（ｍ，６Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７１５［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０２４３】
実施例１８１：１−（６−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−）−６−メチル−Ｎ−（（１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロイソキノリン−４−イル）メチル）−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ホルムアミド（１−（６−（４−ａｍｉｎｏｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎｅ−３−）−６−ｍｅｔｈｙｌ−Ｎ−（（１−ｍｅｔｈｙｌ−３−ｏｘｏ−２，３−ｄｉｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−５−（１−（４−（２，２，２−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：操作ステップは、実施例１５６と類似する。必要とする（１−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキソランボラン−２−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成は、文献（ＷＯ２００８０９０１８１）を参照し、４−（アミノメチル）−１−メチルイソキノリン−３（２Ｈ）−オン塩酸塩の合成は、文献（ＷＯ２０１５０７７１９３）を参照する。
2019530740.tif 000214
ステップ１：１−（６−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−カルボン酸イソプロピルエステルの製造：収率は２５％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：１−（６−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−メチル−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ギ酸の製造：収率は７７％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：（１−（５−（６−メチル−７−（（（１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロイソキノリン−４−イル）メチル）カルバモイル）−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：１−（６−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−）−６−メチル−Ｎ−（（１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロイソキノリン−４−イル）メチル）−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ホルムアミドの製造：２つのステップの収率は１８％である。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ８．５２−８．３９（ｍ，４Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１４−８．１０（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．７９−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），４．４２−４．３８（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．３１（ｍ，４Ｈ），２．３０−２．２９（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．２１（ｍ，２Ｈ），２．９７−２．９４（ｍ，４Ｈ），２．８９−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．３１−２．２５（ｍ，３Ｈ），１．９３−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．８２（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４４】
実施例１８２：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ホルムアミド（Ｎ−（（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−１−（１−（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−２Ｈ−ｐｙｒａｎ−４−ｙｌ）−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌ−４−ｙｌ）−５−（１−（４−（２，２，２−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ−１−ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：実施例８３と類似する。
2019530740.tif 000215
ステップ１：５−アセチル−６−メチル−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリジン−７−カルボン酸エチルの製造：収率は２７％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：６−メチル−５−（１−（ピペラジン−１−イル）ビニル）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリジン−７−カルボン酸イソプロピルエステルの製造：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：６−メチル−５−（１−（ピペラジン−１−イル）エチル）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリジン−７−カルボン酸イソプロピルエステルの製造：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：６−メチル−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−カルボン酸イソプロピルエステルの製造：３つのステップの収率は３７％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：６−メチル−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ギ酸の製造：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ホルムアミドの製造：２つのステップの収率は４３％である。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ８．４６（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），４．４６−４．４５（ｍ，３Ｈ），４．１１−４．０９（ｍ，３Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７２−２．６７（ｍ，６Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）．２．２８−２．２４（ｍ，５Ｈ），２．１６−２．０９（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４５】
実施例１８３：Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−１−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（１−（チアゾール−２−イルメトキシ）エチル）インドリジン−７−ホルムアミド（Ｎ−（（４−ｍｅｔｈｏｘｙ−６−ｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−１−（１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌ−５−ｙｌ）−５−（１−（ｔｈｉａｚｏｌｅ−２−ｙｌｍｅｔｈｏｘｙ）ｅｔｈｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：
2019530740.tif 000216
ステップ１：１−ブロモ−５−（１−ヒドロキシルエチル）−６−メチルインドリジン−７−ギ酸エチルの製造：乾燥した窒素ガスの保護下での５０ｍＬの一口フラスコに化合物５−アセチル−１−ブロモ−６−メチルインドリジン−７−ギ酸エチル（６００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）及び１０ｍＬメタノールを入れ、０℃に冷却した後、バッチで水素化ホウ素ナトリウム（１０５４ｍｇ、２７．８６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間攪拌反応し、反応液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、水で（５０ｍＬ×２）洗浄し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから、ろ過し、濃縮して粗製品を獲得した。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）を用いて精製して、黄色の固体（４７８ｍｇ、収率：７９％）を取得した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：１−ブロモ−６−メチル−５−（１−（チアゾール−２−イルメトキシ）エチル）インドリジン−７−ギ酸エチルの製造：窒素ガス保護下での２５ｍＬの一口フラスコに化合物１−ブロモ−５−（１−ヒドロキシルエチル）−６−メチルインドリジン−７−ギ酸エチル（４７８ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（５３ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を順次に入れて３ｍＬのＤＭＦに溶解させ、アイスバス下で１５分間攪拌した後、２−ブロモメチルチアゾール（３１２ｍｇ、１．４７６ｍｍｏｌ）を加えて、室温で４時間攪拌し、反応液をアンモニアで消光し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、水（５０ｍＬ×２）で洗浄してから、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した後、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから、ろ過し、濃縮して粗製品を獲得した。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）を用いて精製して、黄色の固体（４８０ｍｇ、収率：７７％）を取得した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：６−メチル−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（１−（チアゾール−２−イルメトキシ）エチル）インドリジン−７−ギ酸エチルの製造：乾燥した窒素ガスの保護下での１００ｍＬの一口フラスコ中で、化合物１−ブロモ−６−メチル−５−（１−（チアゾール−２−イルメトキシ）エチル）インドリジン−７−ギ酸エチル（４８０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキソボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（６３０ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）、［２−（ジシクロヘキシルリン）−３，６−メトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）ベンゼン］クロロ化パラジウム（４５ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７３８ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を６ｍＬトルエン：ＤＭＦ＝１０：１に入れた。窒素ガスを数回交換し、窒素ガスを満たした風船とお互いに通して、１１０℃の油浴中で一晩攪拌した。反応液は、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出して、水（５０ｍＬ×２）で洗浄してから、飽和食塩水（５０ｍＬ）洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから、ろ過し、濃縮して粗製品を獲得した。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）を用いて精製して、イエローグリーンの固体（２２３ｍｇ、収率：４０％）を取得した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：６−メチル−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（１−（チアゾール−２−イルメトキシ）エチル）インドリジン−７−ギ酸の製造：窒素ガス保護下での２５ｍＬの一口フラスコに化合物６−メチル−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（１−（チアゾール−２−イルメトキシ）エチル）インドリジン−７−ギ酸エチル（２２３ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）、２．５ｍＬテトラヒドロフラン及び２．５ｍＬメタノールを順次に入れ、過量の水酸化ナトリウムを２．５ｍＬの水に溶かしてから、反応系に加え、６０℃に昇温させて徹夜で攪拌還流し、反応液を希塩酸でｐＨが５になるように中和し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した後、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して淡い黄色の固体（１４０ｍｇ、収率：８１％）を取得した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−１−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（１−（チアゾール−２−イルメトキシ）エチル）インドリジン−７−ホルムアミドの製造：窒素ガス保護下での２５ｍＬの一口フラスコに６−メチル−１−（１−（テトラヒドロ化−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（１−（チアゾール−２−イルメトキシ）エチル）インドリジン−７−ギ酸（７０ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）、３−（アミノメチル）−４−メトキシ−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（３７ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９３ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（４９ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ２ｍＬを順次に入れ、室温で一晩攪拌しながら反応させた。製造により精製して、黄色の固体（１ｍｇ、収率：１％）を取得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１２．１１（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），５．８４（ｓ，１Ｈ），５．４５（ｑ，Ｊ＝１３．２，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４６】
実施例１８４：Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−１−（６−メチルピリジン−３−イル）−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ホルムアミド（Ｎ−（（４−ｍｅｔｈｏｘｙ−６−ｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−１−（６−ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）−５−（１−（４−（２，２，２−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：実施例１５９と類似する。
2019530740.tif 000217
ステップ１：６−メチル−１−（６−メチルピリジン−３−イル）−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−カルボン酸イソプロピルエステルの製造：収率は３３％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：６−メチル−１−（６−メチルピリジン−３−イル）−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ギ酸の製造：収率は８７％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−１−（６−メチルピリジン−３−イル）−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ホルムアミドの製造：収率は１７％である。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｑ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６８−２．５８（ｍ，６Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４７】
実施例１８５：Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−（２−メトキシピリジン−４−イル）−６−メチル−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ホルムアミド（Ｎ−（（４−ｍｅｔｈｏｘｙ−６−ｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−１−（２−ｍｅｔｈｏｘｙｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−５−（１−（４−（２，２，２−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：実施例１５９と類似する。
2019530740.tif 000218
ステップ１：１−（２−メトキシピリジン−４−イル）−６−メチル−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−カルボン酸イソプロピルエステルの製造：収率は８０％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：１−（２−メトキシピリジン−４−イル）−６−メチル−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ギ酸の製造：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−（２−メトキシピリジン−４−イル）−６−メチル−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ホルムアミドの製造：２つのステップの収率は５３％である。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ１２．１３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝６．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｑ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６８−２．５８（ｍ，６Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３３−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４８】
実施例１８６：（Ｓ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−（２−メトキシピリジン−４−イル）−６−メチル−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ホルムアミド（（Ｓ）−Ｎ−（（４−ｍｅｔｈｏｘｙ−６−ｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）−１−（２−ｍｅｔｈｏｘｙｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−５−（１−（４−（２，２，２−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）または（Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−（２−メトキシピリジン−４−イル）−６−メチル−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ホルムアミド（（Ｒ）−Ｎ−（（４−ｍｅｔｈｏｘｙ−６−ｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）−１−（２−ｍｅｔｈｏｘｙｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−５−（１−（４−（２，２，２−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：化合物１９３は、キラル分取液相分離によって化合物１９４及び化合物１９５を取得する。
分離条件としては、以下のようである。カラムタイプ：ＩＣ−Ｈ；カラムサイズ：０．４６ｃｍＩ．Ｄ．×１５ｃｍＬ；注入容量：２μＬ；移動相：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）；流速：０．５ｍｌ／ｍｉｎ；検出条件：ＵＶλ＝２５４ｎｍ、カラム温度：２５℃。
化合物１９４：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ１１．４８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝６．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｑ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６８−２．５８（ｍ，６Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３３−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６２７［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１０．５４３ｍｉｎ。
化合物１９５：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ１２．５１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝６．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｑ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６８−２．５８（ｍ，６Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３３−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６２７［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１２．３８４ｍｉｎ。
【０２４９】
実施例１８７：Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ホルムアミド（Ｎ−（（４−ｍｅｔｈｏｘｙ−６−ｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−１−（２−ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−５−ｙｌ）−５−（１−（４−（２，２，２−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：実施例１５９と類似する。
2019530740.tif 000219
ステップ１：６−メチル−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−カルボン酸イソプロピルエステルの製造：収率は８２％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：６−メチル−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ギ酸の製造：収率は７８％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ホルムアミドの製造：収率は３０％である。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ８．８３（ｓ，２Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．６２（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７８−２．２３（ｍ，８Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．３３−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５０】
実施例１８８：（Ｓ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ホルムアミド（（Ｓ）−Ｎ−（（４−ｍｅｔｈｏｘｙ−６−ｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−１−（２−ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−５−ｙｌ）−５−（１−（４−（２，２，２−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）または（Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ホルムアミド（（Ｒ）−Ｎ−（（４−ｍｅｔｈｏｘｙ−６−ｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−１−（２−ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−５−ｙｌ）−５−（１−（４−（２，２，２−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：化合物１９６は、キラル分取液相分離によって化合物１９７及び化合物１９８を取得した。
分離条件としては、以下のようである。カラムタイプ：ＩＣ−Ｈ；カラムサイズ：０．４６ｃｍＩ．Ｄ．×１５ｃｍＬ；注入容量：２μＬ；移動相：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）；流速：０．５ｍｌ／ｍｉｎ；検出条件：ＵＶλ＝２５４ｎｍ、カラム温度：２５℃。
化合物１９７：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ８．８３（ｓ，２Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．６２（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７８−２．２３（ｍ，８Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．３３−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６１２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１０．９２１ｍｉｎ。
化合物１９８：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ８．８３（ｓ，２Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．６２（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７８−２．２３（ｍ，８Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．３３−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６１２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１２．２５９ｍｉｎ。
【０２５１】
実施例１８９：Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ホルムアミド（Ｎ−（（４−ｍｅｔｈｏｘｙ−６−ｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−１−（６−ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄａｚｉｎ−３−ｙｌ）−５−（１−（４−（２，２，２−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：実施例５０と類似する。
2019530740.tif 000220
ステップ１：５−アセチル−６−メチル−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）インドリジン−７−カルボン酸エチルの製造：収率は４８％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：６−メチル−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）−５−（１−（ピペラジン−１−イル）ビニル）インドリジン−７−カルボン酸イソプロピルエステルの製造：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：６−メチル−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）ビニル）インドリジン−７−カルボン酸イソプロピルエステルの製造：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：６−メチル−１−（６−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−カルボン酸イソプロピルエステルの製造：３つのステップの収率は５５％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：６−メチル−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ギ酸の製造：収率は６８％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ホルムアミドの製造：収率は５２％である。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ８．６５（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６２−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｑ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６８−２．６３（ｍ，９Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５２】
実施例１９０：（Ｓ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ホルムアミド（（Ｓ）−Ｎ−（（４−ｍｅｔｈｏｘｙ−６−ｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−１−（６−ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄａｚｉｎ−３−ｙｌ）−５−（１−（４−（２，２，２−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）または（Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ホルムアミド（（Ｒ）−Ｎ−（（４−ｍｅｔｈｏｘｙ−６−ｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−１−（６−ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄａｚｉｎ−３−ｙｌ）−５−（１−（４−（２，２，２−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：化合物１９９は、キラル分取液相分離によって化合物２００及び化合物２０１を取得した。
分離条件としては、以下のようである。カラムタイプ：ＡＤ−Ｈ、カラムサイズ：０．４６ｃｍＩ．Ｄ．×１５ｃｍＬ、注入容量：２μＬ、移動相：Ｈｅｐ／ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝６０／４０（ｖ／ｖ）、流速：０．５ｍｌ／ｍｉｎ、検出条件：ＵＶλ＝２５４ｎｍ、カラム温度：２５℃。
化合物２００：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ８．６５（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６２−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｑ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６８−２．６３（ｍ，９Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６１２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝５．０７７ｍｉｎ。
化合物２０１：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ８．６５（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６２−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｑ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６８−２．６３（ｍ，９Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６１２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝８．６１７ｍｉｎ。
【０２５３】
実施例１９１：Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（メチル（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−１−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）インドリジン−７−ホルムアミド（Ｎ−（（４−ｍｅｔｈｏｘｙ−６−ｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−５−（ｍｅｔｈｙｌ（ｌ−（２，２，２−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ）−１−（１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌ−５−ｙｌ）iｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：
2019530740.tif 000221
ステップ１：１−ブロモ−５−クロロ−６−メチルインドリジン−７−ギ酸エチルの製造：１００ｍＬの一口フラスコ中に化合物４，４−二クロロ−３−メチル−２−クロトン酸エチル（２．０ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）（その製造は、文献：Ｏｗｕｓｕ−Ａｎｓａｈ，Ｅ．；Ｄｕｒｏｗ，Ａ．Ｃ．；Ｈａｒｄｉｎｇ，Ｊ．Ｒ．；Ｊｏｒｄａｎ，Ａ．Ｃ．；Ｏ’Ｃｏｎｎｅｌｌ，Ｓ．Ｊ．，ａｎｄ  Ｗｉｌｌｉｓ，Ｃ．Ｌ．，ＳｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆｄｙｓｉｄｅａｐｒｏｌｉｎｅＥｕｓｉｎｇｏｒｇａｎｏｃａｔａｌｙｓｉｓ．Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２０１１，９，２６５−２７２．）、３−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒド（１．５ｇ、８．５ｍｍｏｌを参照）（その製造は、文献：ＷＯ２０１２０２９９４２を参照）、炭酸カリウム（２．５ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）及び１０ｍＬのＤＭＦを入れて、６５℃の油浴中で一晩攪拌した。反応液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出して、水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから、ろ過し、濃縮して粗製品を獲得した。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１）を用いて精製して、白色の固体（１．６ｇ、収率：６１％）を取得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．０９（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：５−クロロ−６−メチル−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）インドリジン−７−ギ酸エチルの製造：乾燥した窒素ガスの保護下での５０ｍＬの一口フラスコ中で、化合物１−ブロモ−５−クロロ−６−メチルインドリジン−７−ギ酸エチル（１．５３ｇ，４．８５ｍｍｏｌ）、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキソボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２．７０ｇ、９．７１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６６６ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．３４ｇ，９．７１ｍｍｏｌ）を６ｍＬの１，４−ジオキサン及び５滴の水に入れた。窒素ガスを３回交換し、在１１０℃油浴中一晩攪拌。反応液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出して、水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから、ろ過し、濃縮して粗製品を獲得した。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１）を用いて精製して、白色の固体（６３４ｍｇ、収率：３４％）を取得した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０４［Ｍ−ＴＨＰ＋Ｈ］＋。
ステップ３：５−（（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）アミノ）−６−メチル−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）インドリジン−７−ギ酸エチルの製造：乾燥した窒素ガスの保護下での１００ｍＬの一口フラスコ中で、化合物５−クロロ−６−メチル−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）インドリジン−７−ギ酸エチル（６３４ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−アミノピペリジン（１．６４ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１５０ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔ−ｐｈｏｓ（９５ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１０６９ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬトルエンに入れた。窒素ガスを３回交換し、１１０℃油浴中で一晩攪拌した。反応液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出して、水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから、ろ過し、濃縮して粗製品を獲得した。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）を用いて精製して、黄色の固体（４４３ｍｇ、収率：４９％）を取得した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：５−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−６−メチル−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）インドリジン−７−ギ酸エチルの製造：マイクロ波管中で、化合物５−（（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）アミノ）−６−メチル−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）インドリジン−７−ギ酸エチル（４００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（５８ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＭＦに入れ、アイスバス下で３０分間攪拌した後、ヨウ化メチル（５１５ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）を加え、室温に移して一晩攪拌し、反応液は水で消光させ、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した後、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過してから、濃縮して粗製品を獲得した。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）を用いて精製して、黄色の固体（１５４ｍｇ、収率：３７％）を取得した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：６−メチル−５−（メチル（ピペリジン−４−イル）アミノ）−１−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）インドリジン−７−ギ酸エチルの製造：乾燥した５０ｍＬの一口フラスコに化合物５−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−６−メチル−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）インドリジン−７−ギ酸エチル（１５４ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）、２ｍＬジクロロメタン及び０．５ｍＬトリフルオロ酢酸を順次に入れ、室温下で１時間攪拌した。その後、飽和重炭酸ナトリウム溶液を入れて中和させ、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出し、水（２５ｍＬ×２）で洗浄し、飽和食塩水（２５ｍＬ）洗浄した後、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから、ろ過し、濃縮して粗製品を獲得して、黄色の固体（１２１ｍｇ、収率：９９％）を取得した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：６−メチル−５−（メチル（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−１−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）インドリジン−７−ギ酸エチルの製造：乾燥した５０ｍＬの一口フラスコ中で、化合物６−メチル−５−（メチル（ピペリジン−４−イル）アミノ）−１−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）インドリジン−７−ギ酸エチル（１２１ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホン酸塩（１１０ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４８ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）を２ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、室温で一晩攪拌した。反応液水で消光し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した後、水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから、ろ過し、濃縮して粗製品を獲得して、黄色の固体（１０３ｍｇ、収率：７０％）を取得した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７：６−メチル−５−（メチル（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−１−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）インドリジン−７−ギ酸の製造：窒素ガス保護下での２５ｍＬの一口フラスコ中で、化合物６−メチル−５−（メチル（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−１−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）インドリジン−７−ギ酸エチル（１０３ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）、２．５ｍＬテトラヒドロフラン及び２．５ｍＬメタノールを順次に入れ、５０ｍｇ水酸化ナトリウムを２．５ｍＬ水に溶かしてから反応系に入れ、６０℃に昇温して５時間攪拌還流し、反応液は希塩酸でｐＨが５になるように中和させ、ろ過し、濃縮してから逆相カラムを経て、黄色の固体（２５ｍｇ、収率：２３％）を取得した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ８：Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（メチル（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−１−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）インドリジン−７−ホルムアミドの製造：マイクロ波管に６−メチル−５−（メチル（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−１−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）インドリジン−７−ギ酸（２５ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、３−（アミノメチル）−４−メトキシ−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（１５ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３３ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１８ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ２ｍＬを順次に入れ、室温で一晩攪拌しながら反応させた。製造により精製して、黄色の固体（１０ｍｇ、収率：２９％）を取得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），５．８４（ｓ，１Ｈ），４．６５−４．４４（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．２１−３．０７（ｍ，２Ｈ），３．００−２．８５（ｍ，７Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．２９−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．０７−１．９５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５４】
実施例１９２：１−（２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル）−５−（エチル（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチルインドリジン−７−ホルムアミド（１−（２−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）−５−（ｅｔｈｙｌ（１−（２，２，２−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ）−Ｎ−（（４−ｍｅｔｈｏｘｙ−６−ｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：実施例１９１と類似する。
2019530740.tif 000222
ステップ１：５−クロロ−１−（２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル）−６−メチルインドリジン−７−ギ酸エチルの製造：収率は４４％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：５−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ピペリジン−４−イル）アミノ）−１−（２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル）−６−メチルインドリジン−７−ギ酸エチルの製造：収率は４１％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：１−（２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル）−６−メチル−５−（ピペリジン−４−イルアミノ）インドリジン−７−ギ酸エチルの製造：収率は９７％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：１−（２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル）−６−メチル−５−（（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）インドリジン−７−ギ酸エチルの製造：収率は５９％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：１−（２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル）−５−（エチル（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−６−メチルインドリジン−７−ギ酸エチルの製造：収率は２２％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：１−（２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル）−５−（エチル（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−６−メチルインドリジン−７−ギ酸の製造：収率は７９％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７：１−（２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル）−５−（エチル（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチルインドリジン−７−ホルムアミドの製造：収率は２６％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．２９−３．１０（ｍ，３Ｈ），３．０９−２．８２（ｍ，１２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），０．９８（ｂｒｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５５】
実施例１９３：１−（２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル）−５−（エチル（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−７−ホルムアミド（１−（２−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）−５−（ｅｔｈｙｌ（１−（２，２，２−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ）−Ｎ−（（４−ｍｅｔｈｏｘｙ−６−ｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌｉｍｉｄａｚｏ［１，５−ａ］ｐｙｒｉｄｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：
2019530740.tif 000223
ステップ１：５−クロロ−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−７−ギ酸エチルの製造：１００ｍＬの一口フラスコ中に化合物４，４−二クロロ−３−メチル−２−クロトン酸エチル（１．５３ｇ，７．８２ｍｍｏｌ）、１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒド（５００ｍｇ、５．２１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．１６ｇ、１５．６２ｍｍｏｌ）及び１５ｍＬのＤＭＦを入れ、６０℃の油浴中で一晩攪拌した。反応液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出して、水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから、ろ過し、濃縮して粗製品を獲得した。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）を用いて精製して、黄色の固体（６４８ｍｇ、収率：５２％）を取得した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：１−ブロモ−５−クロロ−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−７−ギ酸エチルの製造：５０ｍＬの一口フラスコ中で、化合物５−クロロ−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−７−ギ酸エチル（４４２ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を２５ｍＬアセトニトリルに溶解させて、アイスバスに移してから１０ｍｉｎ攪拌し、３回分けてＮＢＳ（３３０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を加え、アイスバス下で１時間攪拌した。アセトニトリルをロータリーエバポレーターでスピンドライさせて、残留物はジクロロメタン（３０ｍＬ）で抽出し、水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから、ろ過し、濃縮して粗製品を獲得した。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）を用いて精製して、黄色の固体（５５２ｍｇ、収率：９０％）を取得した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：５−クロロ−１−（２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル）−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−７−ギ酸エチルの製造：乾燥した窒素ガスの保護下での５０ｍＬの一口フラスコ中で、化合物１−ブロモ−５−クロロ−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−７−ギ酸エチル（５０４ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキソボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（３９６ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．０４ｇ，３．１９ｍｍｏｌ）を６ｍＬトルエン：ＤＭＦ＝３：１に入れた。窒素ガスを３回交換し、１００℃の油浴中で一晩攪拌した。反応液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出して、水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから、ろ過し、濃縮して粗製品を獲得した。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）を用いて精製して、白色の固体（２１７ｍｇ、収率：３８％）を取得した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：５−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−１−（２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル）−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−７−ギ酸エチルの製造：マイクロ波管中で、化合物５−クロロ−１−（２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル）−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−７−ギ酸エチル（２１７ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−アミノピペリジン（３６４ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２１ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、Ｒｕ−ｐｈｏｓ（４３ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３９５ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を４ｍＬのトルエン中に入れた。窒素ガスを３回交換し、１３０℃油浴中で２日間攪拌した。反応液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出して、水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから、ろ過し、濃縮して粗製品を獲得した。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）を用いて精製して、黄色の固体（２５１ｍｇ、収率：７９％）を取得した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：５−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）（エチル）アミノ）−１−（２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル）−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−７−ギ酸エチルの製造：在マイクロ波管に化合物５−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−１−（２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル）−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−７−ギ酸エチル（２５１ｍｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（３９ｍｇ、０．９６２ｍｍｏｌ）を順次に入れて２ｍＬのＤＭＦに溶解させ、アイスバス下で３０分間攪拌した後、ヨウ化エチル（３．７５ｇ、２４．０４ｍｍｏｌ）を加えて、アイスバス下で３時間攪拌し、その後、室温に移して一晩攪拌した。反応液は水で消光させ、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した後、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから、ろ過し、濃縮して粗製品を獲得した。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）を用いて精製して、黄色の固体（１６９ｍｇ、収率：６４％）を取得した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：１−（２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル）−５−（エチル（ピペリジン−４−イル）アミノ）−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−７−ギ酸エチルの製造：乾燥した５０ｍＬの一口フラスコに化合物５−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）（エチル）アミノ）−１−（２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル）−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−７−ギ酸エチル（１６９ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）、２ｍＬジクロロメタン及び０．５ｍＬトリフルオロ酢酸を順次に入れて、室温下で１時間攪拌した。その後、飽和重炭酸ナトリウム溶液を入れて中和し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出し、水（２５ｍＬ×２）で洗浄し、飽和食塩水（２５ｍＬ）で洗浄した後、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから、ろ過し、濃縮して粗製品を獲得して、黄色の固体（１４８ｍｇ、収率：９１％）を取得した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７：１−（２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル）−５−（エチル（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−７−ギ酸エチルの製造：乾燥した５０ｍＬの一口フラスコに化合物１−（２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル）−５−（エチル（ピペリジン−４−イル）アミノ）−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−７−ギ酸エチル（１６９ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホン酸塩（１３１ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５７ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）を順次に入れて２ｍＬテトラヒドロフランに溶解させ、室温で一晩攪拌した。反応液は水で消光し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出し、水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した後、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから、ろ過し、濃縮して粗製品を獲得して、黄色の固体（１４８ｍｇ、収率：７４％）を取得した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ８：１−（２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル）−５−（エチル（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−７−ギ酸の製造：窒素ガス保護下での２５ｍＬの一口フラスコに化合物１−（２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル）−５−（エチル（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−７−ギ酸エチル（１４８ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）、２．５ｍＬテトラヒドロフラン及び２．５ｍＬメタノールを順次に入れて、５０ｍｇ水酸化ナトリウムを２．５ｍＬ水に溶かしてから、反応系に入れ、６０℃に昇温して５時間攪拌還流し、反応液は、希塩酸でｐＨ５になるように中和し、ろ過し、濃縮してから逆相カラムを経て、黄色の固体（６６ｍｇ、収率：４７％）を取得した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ９：１−（２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル）−５−（エチル（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−７−ホルムアミドの製造：マイクロ波管中に１−（２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル）−５−（エチル（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−７−ギ酸（６６ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）、３−（アミノメチル）−４−メトキシ−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（３２ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７５ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（４０ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ１．５ｍＬを順次に入れて、室温で一晩攪拌しながら反応させた。製造により精製して、黄色の固体（２５ｍｇ、収率：２９％）を取得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１２．７０（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），４．６４-４．５１（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．３４-３．１８（ｍ，２Ｈ），３．１７-３．０９（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｓ，６Ｈ），２．９０（ｑ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４０-２．２６（ｍ，５Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５６】
実施例１９４：１−（２−エチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ホルムアミド（１−（２−ｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）−Ｎ−（（４−ｍｅｔｈｏｘｙ−６−ｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−５−（１−（４−（２，２，２−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：実施例１５９と類似する。
2019530740.tif 000224
ステップ１：１−（２−エチルピリジン−４−イル）−６−メチル−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−カルボン酸イソプロピルエステルの製造：収率は３１％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：１−（２−エチルピリジン−４−イル）−６−メチル−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ギ酸の製造：収率は９３％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：１−（２−エチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ホルムアミドの製造：収率は４４％である。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ８．４６（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．２０（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．７８−２．０５（ｍ，８Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３１−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５７】
実施例１９５：１−（２−イソプロピルピリジン−４−イル）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ホルムアミド（１−（２−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）−Ｎ−（（４−ｍｅｔｈｏｘｙ−６−ｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−５−（１−（４−（２，２，２−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：実施例５０と類似する。
2019530740.tif 000225
ステップ１：５−アセチル−１−（２−イソプロピルピリジン−４−イル）−６−メチルインドリジン−７−カルボン酸エチルの製造：収率は５４％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：１−（２−イソプロピルピリジン−４−イル）−６−メチル−５−（１−（ピペラジン−１−イル）ビニル）インドリジン−７−カルボン酸イソプロピルエステルの製造：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：１−（２−イソプロピルピリジン−４−イル）−６−メチル−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）ビニル）インドリジン−７−カルボン酸イソプロピルエステルの製造：２つのステップの収率は３９％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：１−（２−イソプロピルピリジン−４−イル）−６−メチル−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−カルボン酸イソプロピルエステルの製造：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：１−（２−イソプロピルピリジン−４−イル）−６−メチル−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ギ酸の製造：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：１−（２−イソプロピルピリジン−４−イル）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ホルムアミドの製造：３つのステップの収率は３４％である。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ８．４７（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．０１−２．９０（ｍ，３Ｈ），２．７０−２．６１（ｍ，６Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．２８−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５８】
実施例１９６：１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ホルムアミド（１−（２，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｐｙｒｒｏｌｅ［２，３−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）−Ｎ−（（４−ｍｅｔｈｏｘｙ−６−ｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−ｍｅｔｈｙｌ−５−（１−（４−（２，２，２−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の製造：実施例５０と類似する。
2019530740.tif 000226
ステップ１：４−（５−アセチル−７−（エトキシル炭素）−６−メチルインドリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造：収率は３０％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：４−（７−（イソプロポキシカルボニル）−６−メチル−５−（１−（ピペラジン−１−イル）ビニル）インドリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：４−（７−（イソプロポキシカルボニル）−６−メチル−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）ビニル）インドリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：４−（７−（イソプロポキシカルボニル）−６−メチル−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造：３つのステップの収率は２７％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：１−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ギ酸の製造：収率は６８％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：４−（７−（（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−６−メチル−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造：収率は２６％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７：１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−５−（１−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリジン−７−ホルムアミドの製造：収率は９５％である。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ８．４５（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），５．５５−５．３０（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．０，１３．６，６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８０−２．６０（ｍ，６Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３８−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
各文献が参照として別々に引用されるように、本発明で言及されたすべての文献が本出願において参照により引用される。なお、当業者は、本発明の上記した教示内容を読んだ後に本発明に対して様々な修正または変更を実施することができ、これらの同等の形態も同じく本出願に添付された特許請求の範囲によって限定された範囲に含まれることを理解されたい。
【国際調査報告】
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