(57)【要約】  本発明は、膀胱癌に対する光線力学的療法（ＰＤＴ）の方法、及び膀胱癌の治療におけるアジュバント療法またはネオアジュバント療法としてのその使用に関する。本発明は、膀胱癌に対する光線力学的治療の方法における使用のためのヘキシル５−ＡＬＡエステル（ＨＡＬ）またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を提供し、前記組成物は、そのような治療が必要な患者の膀胱へと注入され、前記膀胱内部が、１．５〜１２．５ｍＷ／ｃｍ２のフルエンシー率を有する青色光に対して曝露される、組成物を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
膀胱癌に対する光線力学的療法の方法における使用のためのヘキシル５−ＡＬＡエステル（ＨＡＬ）またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物であって、前記組成物が、そのような治療が必要な患者の膀胱へと注入され、前記膀胱内部が、１．５〜１２．５ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する青色光に曝露される、組成物。
【請求項２】
前記青色光が、０．２〜１５．０Ｊ／ｃｍ2の光照射量で提供される、請求項１に記載の使用のための組成物。
【請求項３】
前記膀胱内部が、２．５〜７．０ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する青色光に曝露される、請求項１または２に記載の使用のための組成物。
【請求項４】
前記青色光が、０．３〜８．０Ｊ／ｃｍ2の光照射量で提供される、請求項３に記載の使用のための組成物。
【請求項５】
前記膀胱内部が、３．０〜２２．０ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する白色光にさらに曝露される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
【請求項６】
前記白色光が、０．４〜２６．５Ｊ／ｃｍ2の光照射量で提供される、請求項５に記載の使用のための組成物。
【請求項７】
前記膀胱内部が、５．０〜１２．５ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する白色光に曝露される、請求項５に記載の使用のための組成物。
【請求項８】
前記白色光が、０．６〜１５．０Ｊ／ｃｍ2の光照射量で提供される、請求項７に記載の使用のための組成物。
【請求項９】
前記組成物が、ＨＡＬ水溶液であり、好ましくは緩衝水溶液中のＨＡＬ溶液であり、より好ましくは、リン酸緩衝液中のＨＡＬ溶液である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
【請求項１０】
前記組成物のｐＨが、４．５〜７．５の範囲であり、好ましくは、５．７〜７．２の範囲である、請求項９に記載の使用のための組成物。
【請求項１１】
前記組成物が、リン酸二ナトリウム無水物、リン酸二水素カリウム、塩化ナトリウム、塩酸、水酸化ナトリウム、及び水を含む緩衝水溶液中の２ｍｇ／ｍｌのＨＡＬ塩酸塩溶液である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
【請求項１２】
前記膀胱内部が、最初に白色光に曝露され、次いで青色光に曝露される、請求項５〜１１のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
【請求項１３】
青色光膀胱鏡が、青色光または前記青色光及び白色光を提供するための光源として使用される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
【請求項１４】
前記青色光膀胱鏡が、市販の青色光膀胱鏡である、請求項１３に記載の使用のための組成物。
【請求項１５】
前記膀胱内部が、２〜２０分の期間、青色光に、または青色光及び白色光に曝露される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
【請求項１６】
前記光線力学的療法の方法が、アジュバント療法として使用される、膀胱癌を治療する方法における使用のための請求項１〜１５のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
【請求項１７】
前記膀胱癌が、ＮＭＩＢＣであり、前記光線力学的療法の方法が、ＮＭＩＢＣの経尿道的切除と同時に実施される、請求項１６に記載の使用のための組成物。
【請求項１８】
前記膀胱癌が、ＮＭＩＢＣであり、前記光線力学的療法の方法が、ＮＭＩＢＣの経尿道的切除を受けた患者において実施される、請求項１６に記載の使用のための組成物。
【請求項１９】
前記光線力学的療法の方法が、他のアジュバント療法に取って代わるか、または部分的に取って変わる、請求項１６〜１８に記載の使用のための組成物。
【請求項２０】
前記他のアジュバント療法が、化学療法及び／または免疫療法、好ましくはＢＣＧ治療である、請求項１９に記載の使用のための組成物。
【請求項２１】
前記光線力学的療法の方法が、ＢＣＧ不応患者において実施される、請求項１９に記載の使用のための組成物。
【請求項２２】
前記光線力学的療法の方法が、ネオアジュバント療法として使用される、膀胱癌を治療する方法における使用のための請求項１〜１５のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
【請求項２３】
前記膀胱癌が、ＭＩＢＣである、請求項２２に記載の使用のための組成物。
【請求項２４】
前記光線力学的療法の方法が、膀胱摘除術の前に実施される、請求項２３に記載の使用のための組成物。
【請求項２５】
前記膀胱摘除術が、光線力学的療法の方法の直後に実施される、請求項２４に記載の使用のための組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、膀胱癌に対する光線力学的療法（ＰＤＴ）の方法、及び膀胱癌の治療におけるアジュバント療法またはネオアジュバント療法としてのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
膀胱癌は、世界で９番目に多い癌の診断であり、毎年３３万件以上の新規症例があり、年に１３万件超の死亡例がある。いずれの時点においても、２７０万人が膀胱癌の病歴を有している。
【０００３】
膀胱癌の診断は、膀胱の膀胱鏡による検査（膀胱鏡検査）及び切除された組織の組織学的評価に最終的に依存する。一般に、膀胱鏡検査は、最初は可撓性の装置を用いて、診察室で行われる。膀胱癌の初期診断において、７０％の症例が筋層非浸潤性膀胱癌（ＮＭＩＢＣ）として診断され、約３０％の症例が筋層浸潤性膀胱癌（ＭＩＢＣ）として診断されている。
【０００４】
膀胱鏡検査中に膀胱腫瘍が検出された場合、患者は、経尿道的切除術（ＴＵＲ）、すなわち膀胱が尿道経由で視覚化され、腫瘍及び病変が切除される手術を受ける。ＮＭＩＢＣの場合、そのような切除術は、完全に腫瘍を除去する。ＭＩＢＣの場合、そのような切除は、対症療法的な性質を有する。腫瘍の切除とは別に、ＴＵＲは、切除された腫瘍／腫瘍生検の検査に基づく病理学者による膀胱癌の正確な組織学的診断を可能にするために実施される。
【０００５】
標準的な処置として、膀胱鏡検査及びＴＵＲは、白色光を用いて行われる。しかしながら、白色光の使用は、存在するが見えない病変の見逃しを招く可能性があるので、ＰＤＤ（光線力学的診断）がこのような処置においてしばしば使用される。一般的に、ＰＤＤは、対象領域への光増感剤またはその前駆体（すなわち「感光剤」）の投与を含む。光増感剤またはその前駆体は、細胞内へと取り込まれ、そこで、光増感剤の前駆体が、活性増感剤へと転換される。対象領域の適切な波長の光へ曝露の後、光増感剤は励起され、その基底状態への緩和の際に、蛍光を生じ、検出される。
【０００６】
ヘキシル５−ＡＬＡエステル（ヘキサアミノレブリネート、ＨＡＬ）及びその塩は、そのような感光剤である。ＨＡＬは、好ましくは、例えば腫瘍細胞のような急速に増殖する細胞に浸透し、そこで、光増感剤及び蛍光化合物であるプロトポルフィリンＩＸ（ＰｐＩＸ）のようなポルフィリン類へと変換される。その後、青色光照射下で、ポルフィリンは赤色光を放出し、これにより腫瘍の特異的かつ正確な可視化を可能にする。Ｈｅｘｖｉｘ（登録商標）、米国に及びカナダにおいてＣｙｓｖｉｅｗ（登録商標）（Ｐｈｏｔｏｃｕｒｅ  ＡＳＡ／Ｐｈｏｔｏｃｕｒｅ  Ｉｎｃ／Ｉｐｓｅｎ  ＳＡ）は、ＨＡＬを含む市販の承認診断薬である。白色光に加えて、Ｈｅｘｖｉｘ（登録商標）は、膀胱鏡検査及びＴＵＲ手術の膀胱癌の光線力学的検出において、青色光と共に使用される（例えば、Ｃｙｓｖｉｅｗ（登録商標）、Ｈｉｇｈｌｉｇｈｔｓ  ｏｆ  Ｐｒｅｓｃｒｉｂｉｎｇ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ、２０１１を参照）。そのような光線力学的検出は、膀胱癌の全体的な管理、すなわちこの状態の診断及び治療の重要な部分となっている（例えば、Ｔｈｏｍａｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｕｒｏｌｏｇｙ  ６８，Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ，２００６，２０６を参照）。
【０００７】
ＮＭＩＢＣの患者において、ＨＡＬ誘導型膀胱鏡検査及びＴＵＲは、乳頭状腫瘍と扁平上皮内癌（ＣＩＳ）の病変の両方の検出を向上させたが、後者は白色光単独では検出が困難である。ＮＭＩＢＣの患者における膀胱癌のＨＡＬ誘導型ＴＵＲは、そのような手術後の残存腫瘍率をさらに低下させ、白色光ＴＵＲ単独と比較して、より優れた無再発生存（ＲＦＳ）率及び長いＲＦＳ期間をもたらした（Ｒｉｎｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ  Ｕｒｏｌ  ４（６４），２０１３，６２４を参照）。膀胱癌のＨＡＬ誘導型ＴＵＲを実施した患者における、より優れたＲＦＳ率は、他では検出されなかった腫瘍の検出率及び切除の改善によるものであると考えられている（Ｂｕｒｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｅｕｒ  Ｕｒｏｌ  ５（６４），２０１３，８４６−８５４）。ＮＭＩＢＣに関する既存の欧州のガイドライン及びいくつかの専門家グループの合意声明では、ＮＭＩＢＣの管理の様々な状況においてＨＡＬ誘導型ＴＵＲの使用を推奨しており、一部は、初期のＴＵＲにおいて全てのＮＭＩＢＣの患者におけるその使用さえも推奨している（Ｗｉｔｊｅｓ  ｅｔ  ａｌ、Ｅｕｒ  Ｕｒｏｌ  １  ６６）、２０１４、８６３）。
【０００８】
ＴＵＲ中の全ての腫瘍病変の検出、及びＭＩＢＣの患者における膀胱内の残存腫瘍率は問題ではなく、膀胱はその全体が除去される。したがって、ＭＩＢＣの患者におけるＴＵＲは、通常、白色光単独で行われ、そのようなＴＵＲでのＨＡＬ誘導型を使用するガイドラインの推奨はない。しかし、ＨＡＬ誘導型ＴＵＲは、膀胱摘除術を受けた患者における無再発生存にも影響を与えると思われる：膀胱摘除術を受けた２６８人の継続患者において、膀胱摘除前の患者がＨＡＬ誘導型ＴＵＲを受けたかどうか、またはＴＵＲが白色光単独で実施されたかどうかについて遡及的に調査された。カプラン・マイヤー法を使用して、無再発生存（ＲＦＳ）率及び全生存（ＯＳ）率を推定した。ＨＡＬ誘導型ＴＵＲを受けた患者における３年無再発生存率は６９．８％であり、白色光ＴＵＲ単独を受けた患者においては５８．２％であった。ＨＡＬ誘導型ＴＵＲを受けた患者における３年全生存率は６５．０％であり、そして白色光ＴＵＲ単独を受けた患者においては５６．６％であった。これらの結果は、ＭＩＢＣの患者における膀胱摘除術後において、ＨＡＬ誘導型ＴＵＲが、ＲＦＳの向上と関連していることを示す（Ｇａｋｉｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｕｒｏｌｏｇｙ  Ｖｏｌ．８２，Ｉｓｓｕｅ  ３，Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ，２０１３，Ｕｎｍｏｄｅｒａｔｅｄ  Ｐｏｓｔｅｒｓ，ＵＰ．０４６）。
【０００９】
ＰＤＤとしてのＰＤＴは、対象領域への光増感剤またはその前駆体（すなわち「感光剤」）の投与を含む。ＰＤＴの治療効果は、光毒性反応に基づく：光増感剤またはその前駆体は、細胞内へと取り込まれ、そこで、光増感剤の前駆体が、活性な光増感剤へと転換される。好適な波長の光への関心領域の曝露の際、光増感剤は、基底一重項状態から励起一重項状態に励起される。その後、項間交差を経て、より安定な励起三重項状態になる。基底三重項状態を有する組織中に存在する少数の化学種の１つは、酸素分子である。光増感剤及び酸素分子が近接しているとき、光増感剤をその基底一重項状態に緩和し、励起一重項状態の酸素分子を生成することを可能にするエネルギー移動が起こり得る。一重項酸素は非常に積極的な化学種であり、近くの生体分子と急速に反応する。最終的に、それらの反応は、細胞、すなわち癌細胞を殺滅する。
【００１０】
ＰＤＴは、以前に膀胱癌の治療として提案されており、そのような治療の有効性及び安全性を調査するための臨床研究が行われてきた。
【００１１】
Ｂｅｒｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｕｒｏｌ  ２００３，６１（２），３３８−３４１は、ＰＤＴを膀胱癌患者において一次治療として使用している。前駆体５−アミノレブリン酸（５−ＡＬＡ）を溶液として膀胱に注入した。ＰＤＴを、レーザシステムによる赤外線（６３３ｎｍ）、及び膀胱内部全体が同一の光照射量を確実に受けるように膀胱の中央に配置されたプローブによって実施した。３０Ｊ／ｃｍ2及び５０Ｊ／ｃｍ2の光照射量を１６〜３２分の期間（平均照射時間２１分）にわたって提供した。前述の光照射量において、平均フルエンス率（光照射量を時間［ｓ］で割って計算される）は、２３．８及び３９．７ｍＷ／ｃｍ2であった。全ての患者において刺激性泌尿器症状の形態の副作用が生じ、１３％の患者において、２週間より前にこれらの症状が解消しなかった。
【００１２】
Ｗａｉｄｅｌｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ，Ｕｒｏｌ  ２００３，６１（２），３３２−３３７もまた、５−ＡＬＡを使用したが、キセノン球からの白色光による照射を選択した。光は、膀胱鏡の作業チャネルに挿入されたガラスファイバを介して膀胱に伝達された。経尿道灌注カテーテルに基づく処置のために特別に設計されたバルーンカテーテルでの補助によって、ファイバの先端のセンタリングを実施した。ファイバの先端までの位置を超音波で監視した。ＰＤＴを全身麻酔下で実施し、６０〜１５０分にわたって１００Ｊ／ｃｍ2の光照射量（すなわち１１．１〜２７．７ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率）を提供した。治療された１２人の患者のうち、全ての患者が頻尿及び尿意切迫感を訴え、医学的治療を受けた。７人の患者において、症状は１週間以内に治まったが、５人の患者において、それらは３週間持続した。
【００１３】
Ｓｋｙｒｍｅ  ｅｔ  ａｌ，ＢＪＵ  Ｉｎｔ  ２００５，９５（５），１２０６−１２１０は、マイトマイシンによる膀胱内化学療法に対するアジュバント膀胱癌治療としてＰＤＴを使用した。マイトマイシン治療に続いて、膀胱鏡の作業チャネルに挿入されたディフューザを先端に付けたレーザファイバを介して膀胱内に伝達される赤色レーザ光照射（６３５ｎｍ）によって、全身麻酔または脊髄麻酔下において５−ＡＬＡのＰＤＴを実施した。しかしながら、センタリングは難易度が高いことが判明し、超音波による視覚化が困難であることが判明し、ファイバ先端と膀胱壁との間に減圧も接触もないことを確実にするために治療を５分間隔で中断する必要があった。この治療のために、１０、１５、及び２５Ｊ／ｃｍ2の光照射量が、１８ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率で提供された。２５Ｊ／ｃｍ2の光照射量は、副作用の観点から、この療法の耐容性の上限である考えられた。
【００１４】
ＨＡＬもまた、膀胱癌のＰＤＴにおいて使用されてきた。Ｂａｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｕｒｏｌ．Ｏｎｃｏｌ．Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ａｎｄ  Ｏｒｉｇｉｎａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎｓ  ３１，２０１３，１１７８−１１８３は、ＨＡＬ（８ｍＭ及び１６ｍＭ）溶液を使用し、膀胱鏡の作業チャネルに挿入されたガラスファイバを介して膀胱に透過させたキセノン球からの白色光の照射を実施した。患者は、６週間ごとに３回の全身麻酔下で実施するＨＡＬのＰＤＴを受けた。１００Ｊ／ｃｍ2  の光照射量が提供されたが、一部の患者は、第１の治療において２５Ｊ／ｃｍ2  、第２の治療において５０Ｊ／ｃｍ2、第３の治療において１００Ｊ／ｃｍ2を受けた。これらの患者はまた、全身麻酔の代わりに局所麻酔を受けた。照射は５２〜１００分の期間にわたって実施され、すなわち光照射量と照射時間から算出されるフルエンス率の範囲が、４ｍＷ／ｃｍ2（２５Ｊ／ｃｍ2で１００分間）〜３２ｍＷ／ｃｍ2（１００Ｊ／ｃｍ2で５２分間）であった。各々のＰＤＴ処置の前に標準的なＨＡＬのＴＵＲを実施し、この時点で観察された全ての乳頭腫瘍をＰＤＴの前に切除した。ＰＤＴ後、膀胱を青色光によって再度検査した。１７人の患者（約８８％）において、１２８例の副作用が報告され、４人（２３．５％）の患者において７例の重篤な副作用が報告され、そのうちの２例がＰＤＴに関連すると考えられた。含まれる１７人の患者のうち、９人が６ヶ月において無腫瘍であり（５２．９％）、４人が９ヶ月において無腫瘍であり（２３．５％）、２人が２１ヶ月で無腫瘍であった（１１．８％）。
【００１５】
上述の方法の欠点は、ＰＤＴを実施するために市販されていない特別に設計された装置が必要であることである。さらに、光ファイバの使用及び前記光ファイバの先端を膀胱の中心に配置することは複雑で煩雑であり、ファイバ先端の位置を超音波検査によって確認する必要があるか、またはＰＤＴ処置を中断して、ファイバの先端が依然として中心にあり、損傷を起こす可能性のある膀胱壁への接触がないことを確実にする必要がある。さらに、使用されるＰＤＴのパラメータによっては副作用が頻繁に発生し、解消するまでに時間がかかることがある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
したがって、膀胱癌の光線力学的療法の新規かつ改善された方法に対する必要性が存在する。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
第１の実施形態において、本発明は、膀胱癌に対する光線力学的療法の方法であって、そのような治療が必要な患者の膀胱へのヘキシル５−ＡＬＡエステル（ＨＡＬ）またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物の注入と、前記膀胱内部の、１．５〜１２．５ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する青色光への曝露とを含む、方法を提供する。第１の好ましい実施形態において、本発明は、膀胱癌に対する光線力学的療法の方法であって、そのような治療が必要な患者の膀胱へのヘキシル５−ＡＬＡエステル（ＨＡＬ）またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物の注入と、前記膀胱内部の、１．５〜１２．５ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する青色光への曝露とを含み、前記青色光が、０．２〜１５Ｊ／ｃｍ2の光照射量で提供される、方法を提供する。
【００１８】
代替的な第１の実施形態において、本発明は、膀胱癌に対する光線力学的療法の方法における使用のためのヘキシル５−ＡＬＡエステル（ＨＡＬ）またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物であって、前記組成物はそのような治療が必要な患者の膀胱へと注入され、前記膀胱内部が、１．５〜１２．５ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する青色光に曝露される、組成物を提供する。好ましい代替的な第１の実施形態において、本発明は、膀胱癌に対する光線力学的療法の方法における使用のためのヘキシル５−ＡＬＡエステル（ＨＡＬ）またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物であって、前記組成物はそのような治療が必要な患者の膀胱へと注入され、前記膀胱内部が、１．５〜１２．５ｍＷ／ｃｍ２のフルエンス率を有する青色光に曝露され、前記青色光が、０．２〜１５Ｊ／ｃｍ2の光照射量で提供される、組成物を提供する。
【００１９】
この理論に拘束されることを望まないが、本発明による光線力学的療法は、異なるレベルの膀胱癌に影響を及ぼすようである：本発明の方法がＴＵＲと共に実施される場合、上述のような光毒性反応のために、残存腫瘍細胞、すなわち、ＴＵＲの間に除去されない腫瘍細胞、及び／または再付着した腫瘍細胞、すなわちＴＵＲの間に脱着したが、不十分な洗浄により膀胱内に残存している腫瘍細胞は殺滅される。一方で、本発明による光線力学的療法は患者の免疫系を刺激して、膀胱癌と闘うと考えられる。本願の実施例３を参照されたい。本発明による光線力学的療法は、市販の装置によって実施することができ（以下を参照されたい）、ほんのわずかで一過性の有害事象のみで非常に良好に耐容される（Ｆｒａｄｅｔ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｕｒｏｌ．２００７，１７８，６８−７３を参照）。
【００２０】
本発明の文脈において、膀胱癌は、筋層浸潤性膀胱癌（ＭＩＢＣ）または筋層非浸潤性膀胱癌（ＮＭＩＢＣ）のいずれかである。第１の実施形態の文脈において、膀胱癌は好ましくはＮＭＩＢＣであり、乳頭腫瘍及び平坦病変（上皮内癌、ＣＩＳ）として現れる。
【００２１】
「ヘキシル５−ＡＬＡエステル」（ＨＡＬ）という用語は、ｎ−ヘキシルアミノレブリン酸、すなわち、ｎ−ヘキシル５−アミノ−４−オキソ−ペンタノエートを指す。
【００２２】
「薬学的に許容可能な塩」という用語は、例えば、安全性、生物学的利用率、及び耐容性に関連する要求に好適であり、かつそれを満たす塩を指す（例えば、Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ  ｅｔ  ａｌ．（ｅｄｓ．）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ  Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２を参照）。
【００２３】
ヘキシル５−ＡＬＡエステルの合成は、当該技術分野において既知である。例えば、参照によりその全ての内容を本明細書に組み入れるＷＯ９６／２８４１２に記載されるように、それを調製してもよい。要約すると、ヘキシル５−ＡＬＡエステルは、例えば酸のような触媒の存在下における５−ＡＬＡのヘキサノールとの反応により調製することができる。さらに、ヘキシル５−ＡＬＡエステル塩酸塩は、例えば、Ｈｅｘｖｉｘ（登録商標）（例えばＰｈｏｔｏｃｕｒｅ  ＡＳＡ）、またはＣｙｓｖｉｅｗ（登録商標）（例えばＰｈｏｔｏｃｕｒｅ  Ｉｎｃ．）の形態で市販される。
【００２４】
本発明における使用のためのヘキシル５−ＡＬＡエステルは好ましくは、薬学的に許容可能な塩の形態である。そのような塩は好ましくは、薬学的に許容可能な有機または無機の酸を有する酸付加塩である。好適な酸は、例えば、塩酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、スルホン酸、及びスルホン酸誘導体を含み、ＡＬＡエステル及び後者の酸の塩は、参照によりその全ての内容を本明細書に組み入れるＷＯ２００５／０９２８３８に記載される。好ましい酸は、塩酸、ＨＣｌである。塩形成のための合成手順は、当該技術分野において慣用的であり、例えばＷＯ２００５／０９２８３８に記載される。
【００２５】
本発明における使用のための組成物中のＨＡＬの濃度は、組成物の全重量の０．１〜５重量％の範囲またはＨＡＬの薬学的に許容可能な塩の当量濃度であり、好ましくは０．１５〜３．５％であり、最も好ましくは０．１７％であり、これは例えば、０．２％のＨＡＬ塩酸塩（８ｍＭ）に相当する。
【００２６】
本発明における使用のための組成物は、薬学的に許容可能な担体、賦形剤、または安定剤を含んでもよい。本発明における使用のための組成物は、好ましくは液体組成物であり、より好ましくは懸濁液であり、またはさらにより好ましくは、液体担体中のＨＡＬ溶液である。好ましい液体担体は、水または水溶液であり、最も好ましい液体担体は、緩衝水溶液である。
【００２７】
好ましい実施形態において、本発明における使用のための組成物は、ＨＡＬ水溶液であり、最も好ましくは、好ましくはリン酸緩衝液である緩衝水溶液中のＨＡＬ溶液である。特に好ましい実施形態において、本発明における使用のための組成物は、リン酸二ナトリウム無水物、リン酸二水素カリウム、塩化ナトリウム、塩酸、水酸化ナトリウム、及び水を含むリン酸緩衝水溶液を液体担体として含む。
【００２８】
好ましい実施形態において、ＨＡＬまたはその薬学的に許容可能な塩は凍結乾燥形態で提供され、使用前に液体担体、好ましくは水または水溶液、最も好ましくは緩衝水溶液中で再構成される。
【００２９】
本発明における使用のための組成物が水を含む液体組成物である場合、前記組成物のｐＨは好ましくは、４．５〜７．５の範囲であり、より好ましくは、５．７〜７．２の範囲のｐＨである。
【００３０】
特に好ましい実施形態において、本発明の使用のための組成物は、Ｈｅｘｖｉｘ（登録商標）、すなわちリン酸二ナトリウム無水物、リン酸二水素カリウム、塩化ナトリウム、塩酸、水酸化ナトリウム、及び水を含む緩衝水溶液中のＨＡＬ塩酸塩溶液（２ｍｇ／ｍｌ；８ｍＭ）である。
【００３１】
膀胱内に注入される組成物の量は、膀胱の容量及びサイズによって変動し得る。一般的に、かつＨｅｘｖｉｘ（登録商標）の使用において見られるように、０．２％のＨＡＬ塩酸塩（８ｍＭ）を含む組成物の約５０ｍｌの容量が好適かつ十分である。
【００３２】
本発明における使用のための組成物は好ましくは、カテーテルを介して空の膀胱に注入され、約２０分〜約３時間、より好ましくは約３０分〜約２時間、最も好ましくは約１時間以上、膀胱内に放置される。膀胱内部を光に曝露する前に、膀胱を空にする。患者が約１時間組成物を保持することができない場合、組成物の膀胱への注入から膀胱内部の光への曝露の開始まで少なくとも約１時間経過するようにすべきである。
【００３３】
好ましい実施形態において、Ｈｅｘｖｉｘ（登録商標）が、カテーテルを介して膀胱へと注入され、膀胱内に約１時間放置される。次いで、膀胱内部を光に曝露する前に膀胱を空にする。患者が約一時間組成物を保持することができない場合、Ｈｅｘｖｉｘ（登録商標）の注入から膀胱内部の光への曝露の開始まで少なくとも約１時間経過するようにされる。
【００３４】
本発明の方法において、膀胱内部が、１．５〜１２．５ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する青色光へと曝露される。好ましい実施形態において、膀胱内部は、２．５〜７．０ｍＷ／ｃｍ2、例えば、５．５、６．０、もしくは６．５ｍＷ／ｃｍ2、または５．５〜８．５ｍＷ／ｃｍ2、例えば６．０、６．５、７．０、７．５、もしくは８．０ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する青色光へと曝露される。
【００３５】
好ましい本発明の方法において、膀胱内部は、１．５〜１２．５ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する青色光へと曝露され、前記青色光は、０．２〜１５Ｊ／ｃｍ2の光照射量で提供される。より好ましい実施形態において、膀胱内部は、１．５〜１２．５ｍＷ／ｃｍ2、のフルエンス率を有する青色光へと曝露され、前記青色光が０．３〜８．０Ｊ／ｃｍ2、例えば６．５、７．０、または７．５Ｊ／ｃｍ2の光照射量で提供される。
【００３６】
さらに別の好ましい実施形態において、膀胱内部は、２．５〜７．０ｍＷ／ｃｍ2、例えば５．５、６．０、もしくは６．５ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する青色光、または５．５〜８．５ｍＷ／ｃｍ2、例えば６．０、６．５、７．０、７．５、もしくは８．０ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する青色光へと曝露され、前記青色光が、０．２〜１５Ｊ／ｃｍ2の光照射量で提供される。より好ましい実施形態において、膀胱内部は、２．５〜７．０ｍＷ／ｃｍ2、例えば５．５、６．０、もしくは６．５ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する青色光、または５．５〜８．５ｍＷ／ｃｍ2、例えば６．０、６．５、７．０、７．５、もしくは８．０ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する青色光へと曝露され、前記青色光が、０．７〜１０．２Ｊ／ｃｍ2の光照射量で提供される。別のより好ましい実施形態において、膀胱内部は、２．５〜７．０ｍＷ／ｃｍ2、例えば５．５、６．０、もしくは６．５ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する青色光、または５．５〜８．５ｍＷ／ｃｍ2、例えば６．０、６．５、７．０、７．５、もしくは８．０ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する青色光へと曝露され、前記青色光が、０．３〜８．０Ｊ／ｃｍ2、例えば６．５、７．０、または７．５Ｊ／ｃｍ2の光照射量で提供される。
【００３７】
さらに別の好ましい実施形態において、膀胱内部は、２．５〜７．０ｍＷ／ｃｍ2、例えば５．５、６．０、または６．５ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する青色光へと曝露され、前記青色光が０．３〜８．０Ｊ／ｃｍ2、例えば６．５、７．０、または７．５Ｊ／ｃｍ2の光照射量で提供される。さらに別の好ましい実施形態において、膀胱内部は、５．５〜８．５ｍＷ／ｃｍ2、例えば６．０、６．５、７．０、７．５、または８．０ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する青色光へと曝露され、前記青色光が０．７〜１０．２．０Ｊ／ｃｍ2の光照射量で提供される。
【００３８】
別の実施形態において、本発明は、膀胱癌に対する光線力学的療法の方法であって、そのような治療が必要な患者の膀胱へのヘキシル５−ＡＬＡエステル（ＨＡＬ）またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物の注入と、前記膀胱内部の、３．０〜２２．０ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する白色光、及び１．５〜１２．５ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する青色光への曝露とを含む、方法を提供する。好ましい実施形態において、本発明は、膀胱癌に対する光線力学的療法の方法であって、そのような治療が必要な患者の膀胱へのヘキシル５−ＡＬＡエステル（ＨＡＬ）またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物の注入と、前記膀胱内部の、３．０〜２２．０ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する白色光、及び１．５〜１２．５ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する青色光への曝露とを含み、前記白色光が、０．４〜２６．５Ｊ／ｃｍ2の光照射量で提供され、前記青色光が０．２〜１５Ｊ／ｃｍ2の光照射量である、方法を提供する。
【００３９】
代替的な実施形態において、本発明は、膀胱癌に対する光線力学的療法の方法における使用のためのヘキシル５−ＡＬＡエステル（ＨＡＬ）またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物であって、前記組成物がそのような治療が必要な患者の膀胱へと注入され、前記膀胱内部が、３．０〜２２．０ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する白色光、及び１．５〜１２．５ｍＷ／ｃｍ2を有する青色光に曝露される、組成物を提供する。好ましい代替的な実施形態において、本発明は、膀胱癌に対する光線力学的療法の方法における使用のためのヘキシル５−ＡＬＡエステル（ＨＡＬ）またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物であって、前記組成物がそのような治療が必要な患者の膀胱へと注入され、前記膀胱内部が、３．０〜２２．０ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する白色光、及び１．５〜１２．５ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する青色光に曝露され、前記白色光が、０．４〜２６．５Ｊ／ｃｍ２の光照射量で提供され、前記青色光が、０．２〜１５Ｊ／ｃｍ2の光照射量で提供される、組成物を提供する。
【００４０】
好ましい実施形態において、膀胱内部は、５．０〜１２．５ｍＷ／ｃｍ2、例えば７．０、９．０、または１１．０ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する白色光、及び２．５〜７．０ｍＷ／ｃｍ2、例えば５．５、６．０、または６．５ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する青色光へと曝露される。
【００４１】
さらに好ましい実施形態において、膀胱内部は、５．０〜１２．５ｍＷ／ｃｍ2、例えば７．０、９．０、または１１．０ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する白色光、及び２．５〜７．０ｍＷ／ｃｍ2、例えば５．５、６．０、または６．５ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する青色光へと曝露され、前記青色光が、０．３〜８．０Ｊ／ｃｍ2、例えば６．５、７．０、または７．５Ｊ／ｃｍ2の光照射量で提供され、前記白色光が、０．６〜１５．０Ｊ／ｃｍ2、例えば１０．０、１１．５、または１３．０Ｊ／ｃｍ2の光照射量で提供される。
【００４２】
一般的に、照射、すなわち膀胱内部の青色光または白色光及び青色光への曝露は、２〜２０分の期間実施される。
【００４３】
膀胱内部の光への曝露のために、青色光、すなわち約３６０ｎｍ〜約４５０ｎｍの波長が使用される。別の実施形態において、白色光、すなわち、約３５０ｎｍ〜約７００ｎｍの波長の可視光、及び青色光、すなわち約３６０ｎｍ〜約４５０ｎｍの波長が使用される。青色光と白色光の両方の曝露に関して、膀胱内部は、最初に白色光、次いで青色光に曝露されてもよく、またはその逆であってもよい。好ましい実施形態において、膀胱内部は、最初に白色光、次いで青色光に曝露される。
【００４４】
光源はランプまたはレーザであってよい。好ましい実施形態において、（例えば、Ｋａｒｌ  Ｓｔｏｒｚ、Ｏｌｙｍｐｕｓ、Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｗｏｌｆから）市販される硬性または軟性の青色光膀胱鏡が、本発明の光線力学的療法の方法において光源として使用される。そのような青色光膀胱鏡は、白色光と青色光の両方の照射を可能にし、本発明の方法においてそのような膀胱鏡を使用するために、光ファイバまたはディフューザの先端のような修正を一切必要としない。市販の膀胱鏡は、例えば白色光を発するキセノンアークランプのようなランプと、例えば青色光以外の全ての他の波長を遮断するフィルタシステムのような青色光を提供する手段とを備える。
【００４５】
第２の実施形態において、本発明は、膀胱癌に対する光線力学的療法の方法であって、患者の膀胱への、緩衝水溶液中のＨＡＬ塩酸塩溶液の注入と、前記膀胱内部の、１．５〜１２．５ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する青色光への曝露とを含む、方法を提供する。好ましい第２の実施形態において、前記青色光は、０．２〜１５．０Ｊ／ｃｍ2の光照射量で提供される。別の好ましい第２の実施形態において、前記膀胱内部は、３．０〜２２．０ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する白色光、及び１．５〜１２．５ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する青色光へと曝露される。さらに別の好ましい第２の実施形態において、前記膀胱内部は、３．０〜２２．０ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する白色光、及び１．５〜１２．５ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する青色光へと曝露され、前記白色光が、０．４〜２６．５Ｊ／ｃｍ2の光照射量で提供され、前記青色光が、０．２〜１５．０Ｊ／ｃｍ2の光照射量である。
【００４６】
第２の実施形態及び全ての好ましい第２の実施形態において、溶液は２ｍｇ／ｍｌのＨＡＬ塩酸塩を含む。青色光に関する好ましいフルエンス率及び／または光照射量は、以前に開示されており、この第２の実施形態において、好ましく使用される。さらに、白色光に関する好ましいフルエンス率及び／または光照射量は、以前に開示されており、この第２の実施形態において、好ましく使用される。また、青色光に関するフルエンス率及び／または光照射量と、白色光に関するフルエンス率及び／または光照射量の好ましい組み合わせは、以前に開示されており、この第２の実施形態において、好ましく使用される。
【００４７】
第３の実施形態において、本発明は、膀胱癌に対する光線力学的療法の方法であって、患者の膀胱への、緩衝水溶液中のＨＡＬ塩酸塩溶液の注入と、前記膀胱内部の、２．５〜７．０ｍＷ／ｃｍ2、例えば５．５、６．０、もしくは６．５ｍＷ／ｃｍ2、または５．５〜８．５ｍＷ／ｃｍ2、例えば６．０、６．５、７．０、７．５、もしくは８．０ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する青色光への曝露とを含む、方法を提供する。    好ましい第３の実施形態において、前記青色光は、０．７〜１０．２Ｊ／ｃｍ2または０．３〜８．０Ｊ／ｃｍ2、例えば６．５、７．０もしくは７．５Ｊ／ｃｍ2の光照射量で提供される。別の好ましい第３の実施形態において、前記膀胱内部は、５．０〜１２．５ｍＷ／ｃｍ2、例えば７．０、９．０、または１１．０ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する白色光、及び２．５〜７．０ｍＷ／ｃｍ2、例えば５．５、６．０、または６．５ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する青色光へと曝露される。さらに別の好ましい実施形態において、前記膀胱内部は、５．０〜１２．５ｍＷ／ｃｍ2、例えば７．０、９．０、または１１．０ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する白色光、及び２．５〜７．０ｍＷ／ｃｍ2、例えば５．５、６．０、または６．５ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する青色光へと曝露され、前記白色光が、０．６〜１５．０Ｊ／ｃｍ2、例えば１０．０、１１．５、または１３．５Ｊ／ｃｍ2の光照射量で提供され、前記青色光が、０．３〜８．０Ｊ／ｃｍ2、例えば６．５、７．０、または７．５Ｊ／ｃｍ2の光照射量である。
【００４８】
第３の実施形態及び全ての好ましい第３の実施形態において、溶液は２ｍｇ／ｍｌのＨＡＬ塩酸塩を含む。青色光に関する好ましいフルエンス率及び／または光照射量は、以前に開示されており、この第３の実施形態において、好ましく使用される。さらに、白色光に関する好ましいフルエンス率及び／または光照射量は、以前に開示されており、この第３の実施形態において、好ましく使用される。また、青色光に関するフルエンス率及び／または光照射量と、白色光に関するフルエンス率及び／または光照射量の好ましい組み合わせは、以前に開示されており、この第３の実施形態において、好ましく使用される。
【００４９】
第４の実施形態において、本発明は、膀胱癌に対する光線力学的療法の方法であって、患者の膀胱への、リン酸二ナトリウム無水物、リン酸二水素カリウム、塩化ナトリウム、塩酸、水酸化ナトリウム、及び水を含む緩衝水溶液中のＨＡＬ塩酸塩溶液の注入と、前記膀胱内部の、１．５〜１２．５ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する青色光への曝露とを含む、方法を提供する。好ましい第４の実施形態において、前記青色光は、０．２〜１５．０Ｊ／ｃｍ2の光照射量で提供される。別の好ましい第４の実施形態において、前記膀胱内部は、３．０〜２２．０ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する白色光、及び１．５〜１２．５ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する青色光へと曝露される。さらに別の好ましい第４の実施形態において、前記膀胱内部は、３．０〜２２．０ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する白色光、及び１．５〜１２．５ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する青色光へと曝露され、前記白色光が、０．４〜２６．５Ｊ／ｃｍ2の光照射量で提供され、前記青色光が、０．２〜１５．０Ｊ／ｃｍ2の光照射量である。
【００５０】
第４の実施形態及び全ての好ましい第４の実施形態において、溶液は２ｍｇ／ｍｌのＨＡＬ塩酸塩を含む。青色光に関する好ましいフルエンス率及び／または光照射量は、以前に開示されており、この第４の実施形態において、好ましく使用される。さらに、白色光に関する好ましいフルエンス率及び／または光照射量は、以前に開示されており、この第４の実施形態において、好ましく使用される。また、青色光に関するフルエンス率及び／または光照射量と、白色光に関するフルエンス率及び／または光照射量の好ましい組み合わせは、以前に開示されており、この第４の実施形態において、好ましく使用される。
【００５１】
第５の実施形態において、本発明は、膀胱癌に対する光線力学的療法の方法であって、患者の膀胱への、リン酸二ナトリウム無水物、リン酸二水素カリウム、塩化ナトリウム、塩酸、水酸化ナトリウム、及び水を含む緩衝水溶液中のＨＡＬ塩酸塩溶液の注入と、前記膀胱内部の、２．５〜７．０ｍＷ／ｃｍ2、例えば５．５、６．０、もしくは６．５ｍＷ／ｃｍ2、または５．５〜８．５ｍＷ／ｃｍ2、例えば６．０、６．５、７．０、７．５、もしくは８．０ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する青色光への曝露とを含む、方法を提供する。好ましい第５の実施形態において、前記青色光は、０．７〜１０．２Ｊ／ｃｍ2または０．３〜８．０Ｊ／ｃｍ2、例えば６．５、７．０もしくは７．５Ｊ／ｃｍ2の光照射量で提供される。別の好ましい第５の実施形態において、前記膀胱内部は、５．０〜１２．５ｍＷ／ｃｍ2、例えば７．０、９．０、または１１．０ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する白色光、及び２．５〜７．０ｍＷ／ｃｍ2、例えば５．５、６．０、または６．５ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する青色光へと曝露される。さらに別の好ましい第５の実施形態において、前記膀胱内部は、５．０〜１２．５ｍＷ／ｃｍ2、例えば７．０、９．０、または１１．０ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する白色光、及び２．５〜７．０ｍＷ／ｃｍ2、例えば５．５、６．０、または６．５ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する青色光へと曝露され、前記白色光が、０．６〜１５．０Ｊ／ｃｍ2、例えば１０．０、１１．５、または１３．５Ｊ／ｃｍ2の光照射量で提供され、前記青色光が、０．３〜８．０Ｊ／ｃｍ2、例えば６．５、７．０、または７．５Ｊ／ｃｍ2の光照射量である。
【００５２】
第５の実施形態及び全ての好ましい第５の実施形態において、溶液は２ｍｇ／ｍｌのＨＡＬ塩酸塩を含む。青色光に関する好ましいフルエンス率及び／または光照射量は、以前に開示されており、この第５の実施形態において、好ましく使用される。さらに、白色光に関する好ましいフルエンス率及び／または光照射量は、以前に開示されており、この第５の実施形態において、好ましく使用される。また、青色光に関するフルエンス率及び／または光照射量と、白色光に関するフルエンス率及び／または光照射量の好ましい組み合わせは、以前に開示されており、この第５の実施形態において、好ましく使用される。
【００５３】
第６の実施形態において、本発明は、膀胱癌に対する光線力学的療法の方法であって、患者の膀胱への、緩衝水溶液中のＨＡＬ塩酸塩溶液の注入と、前記膀胱内部の、１．５〜１２．５ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する青色光への曝露とを含み、前記青色光が、０．２〜１５．０Ｊ／ｃｍ2の光照射量で提供される、方法を提供する。好ましい第６の実施形態において、前記膀胱内部は、３．０〜２２．０ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する白色光、及び１．５〜１２．５ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する青色光へと曝露され、前記白色光が、０．４〜２６．５Ｊ／ｃｍ2の光照射量で提供され、前記青色光が、０．２〜１５．０Ｊ／ｃｍ2の光照射量である。
【００５４】
第６の実施形態及び好ましい第６の実施形態において、溶液は２ｍｇ／ｍｌのＨＡＬ塩酸塩を含む。青色光に関する好ましいフルエンス率及び／または光照射量は、以前に開示されており、この第６の実施形態において、好ましく使用される。さらに、白色光に関する好ましいフルエンス率及び／または光照射量は、以前に開示されており、この第６の実施形態において、好ましく使用される。また、青色光に関するフルエンス率及び／または光照射量と、白色光に関するフルエンス率及び／または光照射量の好ましい組み合わせは、以前に開示されており、この第６の実施形態において、好ましく使用される。
【００５５】
第７の実施形態において、本発明は、膀胱癌に対する光線力学的療法の方法であって、患者の膀胱への、緩衝水溶液中のＨＡＬ塩酸塩溶液の注入と、前記膀胱内部の、２．５〜７．０ｍＷ／ｃｍ2、例えば５．５、６．０、もしくは６．５ｍＷ／ｃｍ2、または５．５〜８．５ｍＷ／ｃｍ2、例えば６．０、６．５、７．０、７．５、もしくは８．０ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する青色光への曝露とを含み、前記青色光が、０．７〜１０．２Ｊ／ｃｍ2または０．３〜８．０Ｊ／ｃｍ2、例えば６．５、７．０もしくは７．５Ｊ／ｃｍ2の光照射量で提供される、方法を提供する。    好ましい第７の実施形態において、前記膀胱内部は、５．０〜１２．５ｍＷ／ｃｍ2、例えば７．０、９．０、または１１．０ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する白色光、及び２．５〜７．０ｍＷ／ｃｍ2、例えば５．５、６．０、または６．５ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する青色光へと曝露され、前記白色光が、０．６〜１５．０Ｊ／ｃｍ2、例えば１０．０、１１．５、または１３．５Ｊ／ｃｍ2の光照射量で提供され、前記青色光が、０．３〜８．０Ｊ／ｃｍ2、例えば６．５、７．０、または７．５Ｊ／ｃｍ2の光照射量である。
【００５６】
第７の実施形態及び好ましい第７の実施形態において、溶液は２ｍｇ／ｍｌのＨＡＬ塩酸塩を含む。青色光に関する好ましいフルエンス率及び／または光照射量は、以前に開示されており、この第７の実施形態において、好ましく使用される。さらに、白色光に関する好ましいフルエンス率及び／または光照射量は、以前に開示されており、この第７の実施形態において、好ましく使用される。また、青色光に関するフルエンス率及び／または光照射量と、白色光に関するフルエンス率及び／または光照射量の好ましい組み合わせは、以前に開示されており、この第７の実施形態において、好ましく使用される。
【００５７】
第８の実施形態において、本発明は、膀胱癌に対する光線力学的療法の方法であって、患者の膀胱への、リン酸二ナトリウム無水物、リン酸二水素カリウム、塩化ナトリウム、塩酸、水酸化ナトリウム、及び水を含む緩衝水溶液中のＨＡＬ塩酸塩溶液の注入と、前記膀胱内部の、１．５〜１２．５ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する青色光への曝露とを含み、前記青色光が、０．２〜１５．０Ｊ／ｃｍ2の光照射量で提供される、方法を提供する。好ましい第８の実施形態において、前記膀胱内部は、３．０〜２２．０ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する白色光、及び１．５〜１２．５ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する青色光へと曝露され、前記白色光が、０．４〜２６．５Ｊ／ｃｍ2の光照射量で提供され、前記青色光が、０．２〜１５．０Ｊ／ｃｍ2の光照射量である。
【００５８】
第８の実施形態及び好ましい第８の実施形態において、溶液は２ｍｇ／ｍｌのＨＡＬ塩酸塩を含む。青色光に関する好ましいフルエンス率及び／または光照射量は、以前に開示されており、この第８の実施形態において、好ましく使用される。さらに、白色光に関する好ましいフルエンス率及び／または光照射量は、以前に開示されており、この第８の実施形態において、好ましく使用される。また、青色光に関するフルエンス率及び／または光照射量と、白色光に関するフルエンス率及び／または光照射量の好ましい組み合わせは、以前に開示されており、この第８の実施形態において、好ましく使用される。
【００５９】
第９の実施形態において、本発明は、膀胱癌に対する光線力学的療法の方法であって、患者の膀胱への、リン酸二ナトリウム無水物、リン酸二水素カリウム、塩化ナトリウム、塩酸、水酸化ナトリウム、及び水を含む緩衝水溶液中のＨＡＬ塩酸塩溶液の注入と、前記膀胱内部の、２．５〜７．０ｍＷ／ｃｍ2、例えば５．５、６．０、もしくは６．５ｍＷ／ｃｍ2、または５．５〜８．５ｍＷ／ｃｍ2、例えば６．０、６．５、７．０、７．５、もしくは８．０ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する青色光への曝露とを含み、前記青色光が、０．７〜１０．２Ｊ／ｃｍ2または０．３〜８．０Ｊ／ｃｍ2、例えば６．５、７．０もしくは７．５Ｊ／ｃｍ2の光照射量で提供される、方法を提供する。好ましい第９の実施形態において、前記膀胱内部は、５．０〜１２．５ｍＷ／ｃｍ2、例えば７．０、９．０、または１１．０ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する白色光、及び２．５〜７．０ｍＷ／ｃｍ2、例えば５．５、６．０、または６．５ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する青色光へと曝露され、前記白色光が、０．６〜１５．０Ｊ／ｃｍ2、例えば１０．０、１１．５、または１３．５Ｊ／ｃｍ2の光照射量で提供され、前記青色光が、０．３〜８．０Ｊ／ｃｍ2、例えば６．５、７．０、または７．５Ｊ／ｃｍ2の光照射量である。
【００６０】
第９の実施形態及び好ましい第９の実施形態において、溶液は２ｍｇ／ｍｌのＨＡＬ塩酸塩を含む。青色光に関する好ましいフルエンス率及び／または光照射量は、以前に開示されており、この第９の実施形態において、好ましく使用される。さらに、白色光に関する好ましいフルエンス率及び／または光照射量は、以前に開示されており、この第９の実施形態において、好ましく使用される。また、青色光に関するフルエンス率及び／または光照射量と、白色光に関するフルエンス率及び／または光照射量の好ましい組み合わせは、以前に開示されており、この第９の実施形態において、好ましく使用される。
【００６１】
前記第２から第９の実施形態において、光源は好ましくは、青色光の照射を可能にするか、または青色光及び白色光の照射のためのものである、市販の青色光の膀胱鏡である。
【００６２】
前記第２から第９の実施形態において、前記ＨＡＬ塩酸塩溶液は、カテーテルを介して膀胱へと注入され、好ましくは膀胱内に約１時間放置される。好ましい第２から第９の実施形態において、膀胱内部を光に曝露する前に膀胱を空にする。患者が約１時間組成物を保持することができない場合、溶液の注入から膀胱内部の光への曝露の開始まで少なくとも約１時間経過するようにされる。
【００６３】
本発明による膀胱癌に対する光線力学的療法の方法は、独立型の膀胱癌治療として使用することができる。代替的に、それは、膀胱癌の治療におけるアジュバント療法として、すなわち、膀胱癌に対する、一次／主治療に加えて使用することができる。
【００６４】
したがって、第１０の実施形態において、本発明は、膀胱癌を治療する方法であって、光線力学的療法の方法がアジュバント療法として使用され、前記光線力学的療法の方法が患者の膀胱へのヘキシル５−ＡＬＡエステル（ＨＡＬ）またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物の注入と、前記膀胱内部の、１．５〜１２．５ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する青色光への曝露とを含む、方法を提供する。好ましい第１０の実施形態において、前記青色光は、０．２〜１５．０Ｊ／ｃｍ2の光照射量で提供される。別の好ましい第１０の実施形態において、前記膀胱内部は、３．０〜２２．０ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する白色光、及び１．５〜１２．５ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する青色光へと曝露される。さらに別の好ましい第１０の実施形態において、前記膀胱内部は、３．０〜２２．０ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する白色光、及び１．５〜１２．５ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する青色光へと曝露され、前記白色光が、０．４〜２６．５Ｊ／ｃｍ2の光照射量で提供され、前記青色光が、０．２〜１５．０Ｊ／ｃｍ2の光照射量である。
【００６５】
第１１の実施形態において、本発明は、膀胱癌を治療する方法であって、光線力学的療法の方法がアジュバント療法として使用され、前記光線力学的療法の方法が患者の膀胱へのヘキシル５−ＡＬＡエステル（ＨＡＬ）またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物の注入と、前記膀胱内部の、２．５〜７．０ｍＷ／ｃｍ2、例えば５．５、６．０、もしくは６．５ｍＷ／ｃｍ2、または５．５〜８．５ｍＷ／ｃｍ2、例えば６．０、６．５、７．０、７．５、もしくは８．０ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する青色光への曝露とを含む、方法を提供する。    好ましい第１１の実施形態において、前記青色光は、０．７〜１０．２Ｊ／ｃｍ2または０．３〜８．０Ｊ／ｃｍ2、例えば６．５、７．０もしくは７．５Ｊ／ｃｍ2の光照射量で提供される。別の好ましい第１１の実施形態において、前記膀胱内部は、５．０〜１２．５ｍＷ／ｃｍ2、例えば７．０、９．０、または１１．０ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する白色光、及び２．５〜７．０ｍＷ／ｃｍ2、例えば５．５、６．０、または６．５ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する青色光へと曝露される。さらに別の好ましい第１１の実施形態において、前記膀胱内部は、５．０〜１２．５ｍＷ／ｃｍ2、例えば７．０、９．０、または１１．０ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する白色と、及び２．５〜７．０ｍＷ／ｃｍ2、例えば５．５、６．０、または６．５ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する青色光へと曝露され、前記白色光が、０．６〜１５．０Ｊ／ｃｍ2、例えば１０．０、１１．５、または１３．５Ｊ／ｃｍ2の光照射量で提供され、前記青色光が、０．３〜８．０Ｊ／ｃｍ2、例えば６．５、７．０、または７．５Ｊ／ｃｍ2の光照射量である。
【００６６】
代替的な第１０の実施形態において、本発明は、膀胱癌を治療する方法における使用のためのヘキシル５−ＡＬＡエステル（ＨＡＬ）またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物であって、光線力学的療法の方法が、アジュバント療法として使用され、前記光線力学的療法の方法が、そのような治療が必要な患者の膀胱への組成物の注入と、前記膀胱内部の、１．５〜１２．５ｍＷ／ｃｍ2を有する青色光への曝露とを含む、組成物を提供する。好ましい代替的な第１０の実施形態において、前記青色光は、０．２〜１５．０Ｊ／ｃｍ2の光照射量で提供される。別の好ましい代替的な第１０の実施形態において、前記膀胱内部は、３．０〜２２．０ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する白色光、及び１．５〜１２．５ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する青色光へと曝露される。さらに別の好ましい代替的な第１０の実施形態において、前記膀胱内部は、３．０〜２２．０ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する白色光、及び１．５〜１２．５ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する青色光へと曝露され、前記白色光が、０．４〜２６．５Ｊ／ｃｍ2の光照射量で提供され、前記青色光が、０．２〜１５．０Ｊ／ｃｍ2の光照射量である。
【００６７】
代替的な第１１の実施形態において、本発明は、膀胱癌を治療する方法における使用のためのヘキシル５−ＡＬＡエステル（ＨＡＬ）またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物であって、光線力学的療法の方法が、アジュバント療法として使用され、前記光線力学的療法の方法が、そのような治療が必要な患者の膀胱への組成物の注入と、前記膀胱内部の、２．５〜７．０ｍＷ／ｃｍ2、例えば５．５、６．０、もしくは６．５ｍＷ／ｃｍ2、または５．５〜８．５ｍＷ／ｃｍ2、例えば６．０、６．５、７．０、７．５、もしくは８．０ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する青色光への曝露とを含む、組成物を提供する。好ましい代替的な第１１の実施形態において、前記青色光は、０．７〜１０．２Ｊ／ｃｍ2または０．３〜８．０Ｊ／ｃｍ2、例えば６．５、７．０もしくは７．５Ｊ／ｃｍ2の光照射量で提供される。別の好ましい代替的な第１１の実施形態において、前記膀胱内部は、５．０〜１２．５ｍＷ／ｃｍ2、例えば７．０、９．０、または１１．０ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する白色光、及び２．５〜７．０ｍＷ／ｃｍ2、例えば５．５、６．０、または６．５ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する青色光へと曝露される。さらに別の好ましい代替的な第１１の実施形態において、前記膀胱内部は、５．０〜１２．５ｍＷ／ｃｍ2、例えば７．０、９．０、または１１．０ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する白色光、及び２．５〜７．０ｍＷ／ｃｍ2、例えば５．５、６．０、または６．５ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する青色光へと曝露され、前記白色光が、０．６〜１５．０Ｊ／ｃｍ2、例えば１０．０、１１．５、または１３．５Ｊ／ｃｍ2の光照射量で提供され、前記青色光が、０．３〜８．０Ｊ／ｃｍ2、例えば６．５、７．０、または７．５Ｊ／ｃｍ2の光照射量である。
【００６８】
好ましい第１０または第１１の実施形態において、または好ましい代替的な第１０または第１１の実施形態において、本方法における使用のための組成物は、ＨＡＬ水溶液であり、最も好ましくは、好ましくはリン酸緩衝液である緩衝水溶液中のＨＡＬ溶液である。特に好ましい実施形態において、本方法における使用のための組成物は、リン酸二ナトリウム無水物、リン酸二水素カリウム、塩化ナトリウム、塩酸、水酸化ナトリウム、及び水を含む水性リン酸緩衝水溶液を液体担体として含む。
【００６９】
前記第１０または第１１の実施形態において、または前記好ましい代替的な第１０または第１１の実施形態において、膀胱癌はＮＭＩＢＣまたはＭＩＢＣであってよい。
【００７０】
通常、ＮＭＩＢＣに対して、主治療は、ＴＵＲ、すなわち、膀胱が尿道を介して視覚化され、腫瘍及び病変が切除される処置である。ＴＵＲは、しばしば免疫療法及び／または化学療法が後に続く。
【００７１】
本発明の光線力学的療法の方法は、好ましくは、そのような治療の必要な患者、すなわち、ＮＭＩＢＣと診断された患者またはＮＭＩＢＣを有する疑いのある患者におけるＴＵＲに対するアジュバント療法として実施される。
【００７２】
本発明のアジュバント療法は、ＴＵＲと同時に、またはＴＵＲの後に実施してもよい。
同時に実施されるとき、ＮＭＩＢＣを治療する方法は、それゆえに、そのような治療を必要とする患者の膀胱へのヘキシル５−ＡＬＡエステル（ＨＡＬ）またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物の注入、目視検査のための白色光への前記膀胱内部の曝露、次いで蛍光検出及び病変の治療のための青色光への転換により開始してもよい。次いで、前記病変は、例えば白色光の下で切除される。切除の完全性は、青色光の使用によって監視される。前記方法において、膀胱内部が、１．５〜１２．５ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する青色光へと曝露される。好ましい実施形態において、前記白色光は、３．０〜２２．０ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する。好ましい実施形態において、前記青色光は、０．２〜１５．０Ｊ／ｃｍ2の光照射量で提供される。さらに好ましい実施形態において、前記白色光は、０．４〜２６．５Ｊ／ｃｍ2の光照射量で提供される。照射／光曝露は、２（小さい及び／または数少ない病変のため）〜２０分（大きい及び／または多数の病変のため）の期間実施される。
【００７３】
したがって、第１２の実施形態において、本発明は、アジュバント療法とＮＭＩＢＣの経尿道的切除を同時に実施することによるＮＭＩＢＣの治療方法を提供し、前記方法は、ａ）ヘキシル５−ＡＬＡエステル（ＨＡＬ）またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物の、そのようなＮＭＩＢＣの治療を必要とする患者の膀胱への注入と、ｂ）前記膀胱内部の、目視検査のための白色光への曝露、後に続く、前記内部の、蛍光検出及び病変の治療のための青色光への曝露と、ｃ）前記病変の切除と、ｄ）前記内部を残存するＮＭＩＢＣの蛍光検出のための青色光に曝露させることによる切除の完全性の任意の監視とを含み、青色光が１．５〜１２．５ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する。
【００７４】
好ましい第１２の実施形態において、前記青色光は、０．２〜１５．０Ｊ／ｃｍ2の光照射量で提供される。好ましくは、照射／光曝露は、２（小さい及び／または数少ない病変のため）〜２０分（大きい及び／または多数の病変のため）の期間実施される。
【００７５】
さらに好ましい第１２の実施形態において、本発明は、アジュバント療法とＮＭＩＢＣの経尿道的切除を同時に実施することによるＮＭＩＢＣの治療方法を提供し、前記方法は、ａ）ヘキシル５−ＡＬＡエステル（ＨＡＬ）またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物の、そのようなＮＭＩＢＣの治療を必要とする患者の膀胱への注入と、ｂ）前記膀胱内部の、目視検査のための白色光への曝露、後に続く、前記内部の、蛍光検出及び病変の治療のための青色光への曝露と、ｃ）前記病変の切除と、ｄ）前記内部を、残存するＮＭＩＢＣの蛍光検出のための青色光に曝露させることによる切除の完全性の任意の監視とを含み、白色光が３．０〜２２．０ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有し、青色光が１．５〜１２．５ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する。
【００７６】
よりさらに好ましい実施形態において、前記白色光は、０．４〜２６．５Ｊ／ｃｍ2の光照射量で提供され、前記青色光は、０．２〜１５．０Ｊ／ｃｍ2の光照射量で提供される。好ましくは、照射／光曝露は、２（小さい及び／または数少ない病変のため）〜２０分（大きい及び／または多数の病変のため）の期間実施される。
【００７７】
ＮＭＩＢＣを治療する方法の様々な実施形態及び好ましい実施形態、すなわち第１〜第１１の実施形態は、上述され、この第１２の実施形態において使用することができる。
【００７８】
代替的な第１２の実施形態において、本発明は、アジュバント療法とＮＭＩＢＣの経尿道的切除を同時に実施することによるＮＭＩＢＣの治療方法における使用のための、ヘキシル５−ＡＬＡエステル（ＨＡＬ）またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を提供し、ａ）前記組成物は、そのようなＮＭＩＢＣの治療を必要とする患者の膀胱へと注入され、ｂ）前記膀胱内部が、目視検査のための白色光に曝露され、前記内部の、蛍光検出及び病変の治療のための青色光への曝露が後に続き、ｃ）前記病変が切除され、ｄ）前記内部を、残存するＮＭＩＢＣの蛍光検出のための青色光に曝露させることによって切除の完全性が任意に監視され、青色光が１．５〜１２．５ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する。
【００７９】
好ましい代替的な第１２の実施形態において、前記青色光は、０．２〜１５．０Ｊ／ｃｍ2の光照射量で提供される。好ましくは、照射／光曝露は、２（小さい及び／または数少ない病変のため）〜２０分（大きい及び／または多数の病変のため）の期間実施される。
【００８０】
さらに好ましい代替的な第１２の実施形態において、本発明は、ＮＭＩＢＣの治療方法における使用のための、ヘキシル５−ＡＬＡエステル（ＨＡＬ）またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を提供し、ＮＭＩＢＣの治療方法はアジュバント療法とＮＭＩＢＣの経尿道的切除を同時に実施することによるものであり、ａ）前記組成物は、そのようなＮＭＩＢＣの治療を必要とする患者の膀胱へと注入され、ｂ）前記膀胱内部が、目視検査のための白色光に曝露され、前記内部の、蛍光検出及び病変の治療のための青色光への曝露が後に続き、ｃ）前記病変が切除され、ｄ）前記内部を、残存するＮＭＩＢＣの蛍光検出のための青色光に曝露させることによって切除の完全性が任意に監視され、白色光が３．０〜２２．０ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有し、青色光が１．５〜１２．５ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する。
【００８１】
よりさらに好ましい第１２の実施形態において、前記白色光は、０．４〜２６．５Ｊ／ｃｍ2の光照射量で提供され、前記青色光は、０．２〜１５．０Ｊ／ｃｍ2の光照射量で提供される。好ましくは、照射／光曝露は、２（小さい及び／または数少ない病変のため）〜２０分（大きい及び／または多数の病変のため）の期間実施される。
【００８２】
ＮＭＩＢＣを治療する方法における使用のための、５−ＡＬＡエステル（ＨＡＬ）またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物の様々な実施形態及び好ましい実施形態、すなわち第１〜第１１の実施形態は上述され、この代替的な第１２の実施形態において使用することができる。
【００８３】
ＴＵＲの後に実施されるとき、ＮＭＩＢＣを治療するためのアジュバント療法は、ＴＵＲを受けた患者の膀胱へのヘキシル５−ＡＬＡエステル（ＨＡＬ）またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物の注入、及び前記膀胱内部の、１．５〜１２．５ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する青色光への曝露により開始してもよい。
【００８４】
したがって、第１３の実施形態において、本発明は、ＮＭＩＢＣを治療するためのアジュバント療法であって、ＴＵＲを受けた患者の膀胱へのヘキシル５−ＡＬＡエステル（ＨＡＬ）またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物の注入と、前記膀胱内部の、１．５〜１２．５ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する青色光への曝露とを含む、アジュバント療法を提供する。
【００８５】
好ましい第１３の実施形態において、前記青色光は、０．２〜１５．０Ｊ／ｃｍ2の光照射量で提供される。好ましくは、照射／光曝露は、２（小さい及び／または数少ない病変のため）〜２０分（大きい及び／または多数の病変のため）の期間実施される。
【００８６】
さらに好ましい第１３の実施形態において、本発明は、ＮＭＩＢＣを治療するためのアジュバント療法であって、ＴＵＲを受けた患者の膀胱へのヘキシル５−ＡＬＡエステル（ＨＡＬ）またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物の注入と、前記膀胱内部の、３．０〜２２．０ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する白色光、及び１．５〜１２．５ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する青色光への曝露とを含む、アジュバント療法を提供する。
【００８７】
よりさらに好ましい第１３の実施形態において、前記白色光は、０．４〜２６．５Ｊ／ｃｍ2の光照射量で提供され、前記青色光は、０．２〜１５．０Ｊ／ｃｍ2の光照射量で提供される。好ましくは、照射／光曝露は、２（小さい及び／または数少ない病変のため）〜２０分（大きい及び／または多数の病変のため）の期間実施される。
【００８８】
ＮＭＩＢＣを治療する方法の様々な実施形態及び好ましい実施形態、すなわち第１〜第１１の実施形態は、上述され、この第１３の実施形態において使用することができる。
【００８９】
代替的な第１３の実施形態において、本発明は、ＮＭＩＢＣを治療するためのアジュバント療法における使用のためのヘキシル５−ＡＬＡエステル（ＨＡＬ）またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物であって、前記組成物がＴＵＲを受けた患者の膀胱へと注入され、前記膀胱内部が、１．５〜１２．５ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する青色光に曝露される、組成物を提供する。
【００９０】
好ましい代替的な第１３の実施形態において、前記青色光は、０．２〜１５．０Ｊ／ｃｍ2の光照射量で提供される。好ましくは、照射／光曝露は、２（小さい及び／または数少ない病変のため）〜２０分（大きい及び／または多数の病変のため）の期間実施される。
【００９１】
さらに好ましい代替的な第１３の実施形態において、本発明は、ＮＭＩＢＣを治療するためのアジュバント療法における使用のためのヘキシル５−ＡＬＡエステル（ＨＡＬ）またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物であって、前記組成物がＴＵＲを受けた患者の膀胱へと注入され、前記膀胱内部が、３．０〜２２．０ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する白色光、及び１．５〜１２．５ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する青色光に曝露される、組成物を提供する。
【００９２】
よりさらに好ましい代替的な第１３の実施形態において、前記白色光は、０．４〜２６．５Ｊ／ｃｍ2の光照射量で提供され、前記青色光は、０．２〜１５．０Ｊ／ｃｍ2の光照射量で提供される。好ましくは、照射／光曝露は、２（小さい及び／または数少ない病変のため）〜２０分（大きい及び／または多数の病変のため）の期間実施される。
【００９３】
このＮＭＩＢＣに対するアジュバント療法における使用のための、５−ＡＬＡエステル（ＨＡＬ）またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物の様々な実施形態及び好ましい実施形態、すなわち第１〜第１１の実施形態は上述され、この代替的な第１３の実施形態において使用することができる。
【００９４】
本発明によるＮＭＩＢＣを治療する方法は、１回、または繰り返して、例えば２回以上、例えば３、４、５、または６回、例えば４日間から４週間、例えば１、２、または３週間の治療間の期間において実施することができる。
【００９５】
本発明によるＮＭＩＢＣに対するアジュバント療法は、１回、または繰り返して、例えば２回以上、例えば３、４、５、または６回、例えば４日間から４週間、例えば１、２、または３週間の治療間の期間において、ＴＵＲと共に、例えばＴＵＲの後または単独のいずれかで実施することができる。
【００９６】
本発明のＮＭＩＢＣを治療するためのアジュバント療法は、例えば、シスプラチン、メトトレキセート、ビンブラスチン、バルルビシン、アドリアマイシンまたはマイトマイシンＣのようなＮＭＩＢＣのための好適な化学療法剤の全身または膀胱内投与のような化学療法と共に、及び／または、抗癌ワクチンの全身投与またはカルメット・ゲラン桿菌（ＢＣＧ）の膀胱内投与のような、ＮＭＩＢＣのための好適な免疫療法剤と共に使用することができる。
【００９７】
代替的に、本発明によるＮＭＩＢＣを治療するためのアジュバント療法は、化学療法及び／または免疫療法のような他のアジュバント療法に取って代わってもよいか、または部分的に取って代わってもよい。好ましい実施形態において、本発明によるアジュバント療法は、例えばマイトマイシン及び／またはＢＣＧのような膀胱内投与される他のアジュバント療法に取って代わるか、または部分的に取って代わる。特に好ましい実施形態において、本発明によるＮＭＩＢＣを治療するためのアジュバント療法は、ＢＣＧに部分的にまたは完全に取って代わる。ＢＣＧ治療は通常、ＮＭＩＢＣの経尿道的切除の数週間後に開始し、６週間の間、週に１回施される。本発明によるアジュバント療法は、そのようなＢＣＧ治療の１、２、３、４、５回または６回全てに取って代わってもよい。
【００９８】
ＮＭＩＢＣの患者の４０％までは、膀胱内ＢＣＧ治療が失敗するであろう。大部分の低悪性度ＮＭＩＢＣは再発する傾向があるが、ほとんど進行しない。これらの患者における膀胱内ＢＣＧ治療後の失敗は、通常は表面的で低悪性度であり、そのような患者は、繰り返されるＢＣＧ、ＢＣＧに加えてサイトカイン、膀胱内化学療法、熱化学療法または新しい免疫療法様式を含む膀胱内投与計画で処置することができる。対極的に、高リスクＴ１膀胱癌及び／または上皮内癌におけるＢＣＧへの応答の失敗は、それらの腫瘍がしばしば筋肉浸潤に進行する可能性を有するため、より問題が多い。これらの場合において、根治的膀胱摘除術がＢＣＧ失敗の後の主力として残される。したがって、ＢＣＧ不応の膀胱癌患者のための新しい治療的選択肢を見出す必要があり、本発明によるＮＭＩＢＣを治療するためのアジュバント療法は、この必要性を満たす。
【００９９】
本発明によるアジュバント療法によってＢＣＧに完全に取って代わることは、好ましくは、ＢＣＧ不応のＮＭＩＢＣ患者、すなわち、ＢＣＧ療法が、所望の治療成功をもたらさなかった患者において使用される。
【０１００】
したがって、第１４の実施形態において、本発明は、ＢＣＧ不応患者においてＮＭＩＢＣを治療するためのアジュバント療法であって、ＢＣＧ不応患者の膀胱へのヘキシル５−ＡＬＡエステル（ＨＡＬ）またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物の注入と、前記膀胱内部の、１．５〜１２．５ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する青色光への曝露とを含む、アジュバント療法を提供する。
【０１０１】
好ましい第１４の実施形態において、前記青色光は、０．２〜１５．０Ｊ／ｃｍ2の光照射量で提供される。好ましくは、照射／光曝露は、２（小さい及び／または数少ない病変のため）〜２０分（大きい及び／または多数の病変のため）の期間実施される。
【０１０２】
さらに好ましい第１４の実施形態において、本発明は、ＢＣＧ不応患者においてＮＭＩＢＣを治療するためのアジュバント療法であって、ＢＣＧ不応患者の膀胱へのヘキシル５−ＡＬＡエステル（ＨＡＬ）またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物の注入と、前記膀胱内部の、３．０〜２２．０ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する白色光、及び１．５〜１２．５ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する青色光への曝露とを含む、アジュバント療法を提供する。
【０１０３】
よりさらに好ましい第１４の実施形態において、前記白色光は、０．４〜２６．５Ｊ／ｃｍ2の光照射量で提供され、前記青色光は、０．２〜１５．０Ｊ／ｃｍ2の光照射量で提供される。好ましくは、照射／光曝露は、２（小さい及び／または数少ない病変のため）〜２０分（大きい及び／または多数の病変のため）の期間実施される。
【０１０４】
ＢＣＧ不応患者においてＮＭＩＢＣを治療するためのアジュバント療法の様々な実施形態及び好ましい実施形態、すなわち第１〜第１１の実施形態は、上述され、この第１４の実施形態において使用することができる。
【０１０５】
代替的な第１４の実施形態において、本発明は、ＢＣＧ不応患者においてＮＭＩＢＣを治療するためのアジュバント療法における使用のためのヘキシル５−ＡＬＡエステル（ＨＡＬ）またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物であって、前記組成物がＢＣＧ不応患者の膀胱へと注入され、前記膀胱内部が、１．５〜１２．５ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する青色光に曝露される、組成物を提供する。
【０１０６】
好ましい代替的な第１４の実施形態において、前記青色光は、０．２〜１５．０Ｊ／ｃｍ2の光照射量で提供される。好ましくは、照射／光曝露は、２（小さい及び／または数少ない病変のため）〜２０分（大きい及び／または多数の病変のため）の期間実施される。
【０１０７】
さらに好ましい代替的な第１４の実施形態において、本発明は、ＢＣＧ不応患者においてＮＭＩＢＣを治療するためのアジュバント療法における使用のためのヘキシル５−ＡＬＡエステル（ＨＡＬ）またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物であって、前記組成物がＢＣＧ不応患者の膀胱へと注入され、前記膀胱内部が、３．０〜２２．０ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する白色光、及び１．５〜１２．５ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する青色光に曝露される、組成物を提供する。
【０１０８】
よりさらに好ましい代替的な第１４の実施形態において、前記白色光は、０．４〜２６．５Ｊ／ｃｍ2の光照射量で提供され、前記青色光は、０．２〜１５．０Ｊ／ｃｍ2の光照射量で提供される。好ましくは、照射／光曝露は、２（小さい及び／または数少ない病変のため）〜２０分（大きい及び／または多数の病変のため）の期間実施される。
【０１０９】
このＢＣＧ不応患者においてＮＭＩＢＣを治療するためのアジュバント療法における使用のための、５−ＡＬＡエステル（ＨＡＬ）またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物の様々な実施形態及び好ましい実施形態、すなわち第１〜第１１の実施形態は上述され、この好ましい代替的な第１４の実施形態において使用することができる。
【０１１０】
ＭＩＢＣの患者にとって、主治療は根治的膀胱摘除術、すなわち膀胱及び隣接する器官、すなわち男性の前立腺及び精嚢、ならびに女性の子宮及び付属器の除去であり、局所リンパ節の切開を含む。
【０１１１】
膀胱切除術はまた、進行のリスクが高いＮＭＩＢＣの患者、すなわち、複数の再発高悪性度腫瘍もしくは高悪性度Ｔ１腫瘍または同時発生の上皮内癌（ＣＩＳ）を伴う高悪性度の腫瘍を有する患者においても推奨されている。さらに、膀胱摘除術は、ＢＣＧ免疫療法を受けたが、そのような治療が失敗したＮＭＩＢＣの患者において推奨されている。
【０１１２】
本発明の光線力学的療法の方法は、膀胱摘除術に対するネオアジュバント療法として、すなわち、そのような膀胱摘除術の前に、そのような治療を必要とする患者、すなわちＭＩＢＣと診断された患者において実施される。
【０１１３】
したがって、第１５の実施形態において、本発明は、膀胱摘除術の前のＭＩＢＣを治療するためのネオアジュバント療法の方法であって、ａ）前記治療が必要な患者の膀胱へのヘキシル５−ＡＬＡエステル（ＨＡＬ）またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物の注入と、ｂ）前記膀胱内部の、１．５〜１２．５ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する青色光への曝露とを含む、方法を提供する。
【０１１４】
好ましい第１５の実施形態において、前記青色光は、０．２〜１５．０Ｊ／ｃｍ2の光照射量で提供される。別の好ましい第１５の実施形態において、前記膀胱内部は、３．０〜２２．０ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する白色光、及び１．５〜１２．５ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する青色光へと曝露される。さらに別の好ましい第１５の実施形態において、前記膀胱内部は、３．０〜２２．０ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する白色光、及び１．５〜１２．５ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する青色光へと曝露され、前記白色光が、０．４〜２６．５Ｊ／ｃｍ2の光照射量で提供され、前記青色光が、０．２〜１５．０Ｊ／ｃｍ2の光照射量である。
【０１１５】
このＭＩＢＣを治療するためのネオアジュバント療法の方法の様々な実施形態及び好ましい実施形態、すなわち第１〜第１１の実施形態は、上述され、この第１５の実施形態において使用することができる。
【０１１６】
代替的な第１４の実施形態において、本発明は、ＭＩＢＣを治療するためのネオアジュバント療法の方法における使用のためのヘキシル５−ＡＬＡエステル（ＨＡＬ）またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物であって、前記方法が、ａ）前記治療が必要な患者の膀胱への組成物の注入と、ｂ）前記膀胱内部の、１．５〜１２．５ｍＷ／ｃｍ2を有する青色光への曝露とを含む、組成物を提供する。
【０１１７】
好ましい代替的な第１５の実施形態において、前記青色光は、０．２〜１５．０Ｊ／ｃｍ2の光照射量で提供される。別の好ましい代替的な第１５の実施形態において、前記膀胱内部は、３．０〜２２．０ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する白色光、及び１．５〜１２．５ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する青色光へと曝露される。さらに別の好ましい代替的な第１５の実施形態において、前記膀胱内部は、３．０〜２２．０ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する白色光、及び１．５〜１２．５ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する青色光へと曝露され、前記白色光が、０．４〜２６．５Ｊ／ｃｍ2の光照射量で提供され、前記青色光が、０．２〜１５．０Ｊ／ｃｍ2の光照射量である。
【０１１８】
このＭＩＢＣを治療するためのネオアジュバント療法の方法における使用のための、５−ＡＬＡエステル（ＨＡＬ）またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物の様々な実施形態及び好ましい実施形態、すなわち第１〜第１１の実施形態は上述され、この代替的な第１５の実施形態において使用することができる。
【０１１９】
したがって、第１６の実施形態において、本発明は、ＭＩＢＣを治療する方法を提供し、前記方法がａ）ネオアジュバント療法と、ｂ）後に続く膀胱摘除術とを含み、ＭＩＢＣを治療する方法が、ａ）前記治療が必要な患者の膀胱へのヘキシル５−ＡＬＡエステル（ＨＡＬ）またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物の注入と、前記膀胱内部の、１．５〜１２．５ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する青色光への曝露とｂ）膀胱摘除術の実施とを含む。
【０１２０】
好ましい第１６の実施形態において、前記青色光は、０．２〜１５．０Ｊ／ｃｍ2の光照射量で提供される。別の好ましい第１６の実施形態において、前記膀胱内部は、３．０〜２２．０ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する白色光、及び１．５〜１２．５ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する青色光へと曝露される。さらに別の好ましい第１５の実施形態において、前記膀胱内部は、３．０〜２２．０ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する白色光、及び１．５〜１２．５ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する青色光へと曝露され、前記白色光が、０．４〜２６．５Ｊ／ｃｍ2の光照射量で提供され、前記青色光が、０．２〜１５．０Ｊ／ｃｍ2の光照射量である。
【０１２１】
このＭＩＢＣを治療する方法の様々な実施形態及び好ましい実施形態、すなわち第１〜第１１の実施形態は、上述され、この第１６の実施形態において使用することができる。
【０１２２】
代替的な第１６の実施形態において、本発明は、ＭＩＢＣを治療する方法における使用のためのヘキシル５−ＡＬＡエステル（ＨＡＬ）またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物であって、前記方法がａ）ネオアジュバント療法と、ｂ）後に続く膀胱摘除術とを含み、ＭＩＢＣを治療する方法が、ａ）前記治療が必要な患者の膀胱への組成物の注入と、前記膀胱内部の、１．５〜１２．５ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する青色光への曝露とｂ）膀胱摘除術の実施とを含む、組成物を提供する。
【０１２３】
好ましい代替的な第１６の実施形態において、前記青色光は、０．２〜１５．０Ｊ／ｃｍ2の光照射量で提供される。別の好ましい第１６の実施形態において、前記膀胱内部は、３．０〜２２．０ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する白色光、及び１．５〜１２．５ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する青色光へと曝露される。さらに別の好ましい第１５の実施形態において、前記膀胱内部は、３．０〜２２．０ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する白色光、及び１．５〜１２．５ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する青色光へと曝露され、前記白色光が、０．４〜２６．５Ｊ／ｃｍ2の光照射量で提供され、前記青色光が、０．２〜１５．０Ｊ／ｃｍ2の光照射量である。
【０１２４】
このＭＩＢＣを治療する方法における使用のための、５−ＡＬＡエステル（ＨＡＬ）またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物の様々な実施形態及び好ましい実施形態、すなわち第１〜第１１の実施形態は上述され、この代替的な第１６の実施形態において使用することができる。
【０１２５】
上述の本発明のネオアジュバント療法と膀胱摘除術の間の期間は、変動し得るが、好ましくはゼロ〜６週間であり、例えば、ゼロから４、３、２または１週間である。「ゼロ」は、膀胱摘除術がネオアジュバント療法の直後すなわち、膀胱内部の光照射／光曝露が終了した直後に実施されることを意味する。
【０１２６】
ネオアジュバント療法は、膀胱摘除術の前に繰り返して、例えば２回以上、例えば３、４、５、または６回、例えば４日間から４週間、例えば１、２、または３週間の治療間の期間において実施することができる。
【０１２７】
ネオアジュバント療法は、ネオアジュバント放射線療法及び／またはネオアジュバント化学療法と組み合わせて実施することができる。
【０１２８】
根治的膀胱切除術は、ＭＩＢＣ治療の基準療法であり、特定のタイプのＮＭＩＢＣ患者に推奨されているが、患者の約５０％の５年生存率を提供するのみである。これらの不十分な結果を改善するために、１９８０年代よりネオアジュバント療法の使用が調査されている。
【０１２９】
ネオアジュバント放射線療法が使用されており、放射線療法後に癌のステージを下げるには約４〜６週間かかる。しかしながら、局所進行性膀胱癌患者における９０日を超える手術の遅延は、膀胱外疾患における有意な増加を引き起こすことが示されている（８１対５２％）。手術可能なＭＩＢＣに対するネオアジュバント放射線療法が生存を増加させることを裏付けるデータが存在しないため、ネオアジュバント放射線療法は、現在の欧州のガイドラインによるとＭＩＢＣに推奨されていない。
【０１３０】
ネオアジュバント化学療法は、微小転移性疾患の負担が低いと予想される最も早い時点で化学療法が行われること、化学療法の耐容性が、膀胱摘出後よりもむしろ膀胱摘除術前においてより良好であると予想されること、ならびに微小転移性疾患を有すると仮定される患者がネオアジュバント療法に応答する可能性があり、主に陰性のリンパ節状態及び陰性の切除縁によって決定される好ましい病的状態を明らかにする可能性があることを含む、多くの利点を有している。ネオアジュバントシスプラチン含有化学療法は、生存率を有意に改善すること（５年生存率において５％の絶対的改善）が示されている。しかしながら、上述のように、遅延した膀胱摘除術は、化学療法に感受性ではない患者における結果を損なう可能性があり、かつ一般的に、術前貧血及び神経障害は、膀胱摘除術の前にネオアジュバント化学療法を受けている患者においてより一般的である。ＭＩＢＣに関する現在の欧州のガイドラインは、「ネオアジュバント化学療法は、患者の選択、現在の外科技術の発展、及び現在の化学療法の組み合わせに関する制限を有する」と主張する。したがって、膀胱摘除術を実施する必要のある膀胱癌患者のためのネオアジュバント療法の改善の余地が存在する。
【０１３１】
吐き気、嘔吐、疲労、貧血、上皮細胞の損傷、腸の不快感／胃腸ストレス、腎毒性、神経毒性、腫脹、免疫系の低下及び不妊症が公知かつ一般的な副作用である、ネオアジュバント放射線療法、（ネオ）アジュバント化学療法、及び（ネオ）アジュバント免疫療法と比較して、本発明の方法によるアジュバント療法またはネオアジュバント療法は、いくつかの利点を有する。これとは対照的に、ＨＡＬ（Ｈｅｘｖｉｘ（登録商標）／Ｃｙｓｖｉｅｗ（登録商標）の形態）について最も報告された副作用は、一過性で軽度から中等度であった。Ｈｅｘｖｉｘ（登録商標）／Ｃｙｓｖｉｅｗ（登録商標）の臨床研究において最も頻繁に報告された副作用は、２．４％の患者で報告される膀胱痙攣、１．８％での排尿障害、１．７％での膀胱痛、及び１．７％の患者での血尿であった。
【０１３２】
さらに、ＨＡＬは、例えばシスプラチンのような化学療法剤と比較して非常に好ましい代謝プロファイルを有する。ＨＡＬは、生体自身のヘム生合成経路に干渉し、かつ光活性ポルフィリン、特にヘム合成の最後の中間体であるプロトポルフィリンＩＸ（ＰｐＩＸ）の蓄積を導く。そのような光活性ポルフィリンは生体に天然に存在する化合物であるため、分解されたヘムを分解（代謝）及び排泄するための「天然プロセス」が生体内に存在する。
【実施例】
【０１３３】
実施例１
同所性ラット膀胱腫瘍モデル
Ｆｒａｎｃｏｉｓ，ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｕｒｏｌ．１９０（２），２０１３，７３１−７３６に記載されるように、体重１５０〜１７５ｇのＦｉｓｃｈｅｒラットのメスにおいて表面膀胱腫瘍を確立し、ラット膀胱癌細胞株を得た。動物は、腫瘍細胞播種の５日後に実験で使用した。
【０１３４】
ラットの膀胱におけるＰＤＴ
凍結乾燥ＨＡＬ（Ｈｅｘｖｉｘ（登録商標）粉末）を、最終濃度が２ｍｇ／ｍｌ（８ｍＭ）となるようにＰＢＳに溶解した。０．５ｍｌの溶液をラットの膀胱に注入し、約１時間膀胱内に放置した。ＨＡＬ溶液の排出後、０．５ｍｌのＰＢＳを膀胱へ注入し、円筒形ディフューザ（１×５ｍｍ）モデルＲＤ０５／５００／８００（Ｍｅｄｌｉｇｈｔ，Ｅｃｕｂｌｅｎｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を備えたファイバに結合されている４０１ｎｍの波長の光を放出する１７０ｍＷ  ＭｏｄｕｌｉｇｈｔレーザモデルＭＬ  ６５００−４０５を膀胱の中央位置に配置し、３．５〜７．０ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率の青色光を膀胱全体に照射した。ラットは、４．０Ｊ／ｃｍ2（フルエンス率３．５ｍＷ／ｃｍ2）または７．５Ｊ／ｃｍ2（フルエンス率７．０ｍＷ／ｃｍ2）の青色光の光照射量を受けた。
【０１３５】
対照として、Ｈｅｘｖｉｘを注入せず、上述のフルエンス率／光照射量で青色光のみの照射が実施された。
【０１３６】
ＰＤＴ後の手順
ラットは照射の４８時間後に過量のペントバルビタールによって安楽死させた。膀胱をホルムアルデヒド（４％）で満たし、動物から取り出し、ホルムアルデヒド（４％）が入ったバイアルに移し、最低４時間おいた。次いで、膀胱を顕微鏡を見ながら４分割し、４８時間固定した。エタノール及びキシレンの濃度勾配による脱水を異なるサイクルで実施した、膀胱組織をパラフィンに包埋した。パラフィン包埋切片を５μｍに切断し、ヘマトキシリン・エオシン染色により染色した。
【０１３７】
結果
対照群における動物の膀胱（ｎ＝２の各々のフルエンス率／光照射量））は、炎症を示さなかった（ＰＤＴ効果の指標）が、持続性及び絨毛膜浸潤性腫瘍については、フルエンス率／光照射量の両方を示した。
【０１３８】
３．５ｍＷ／ｃｍ2／４Ｊ／ｃｍ2群（ｎ＝２）における１の動物（５０％）の膀胱は、炎症、持続性及び絨毛膜浸潤性腫瘍を示さず、一方で、他の動物（５０％）の膀胱における腫瘍は、よりコンパクトに見え、前記腫瘍の表面層が破壊されていた。
【０１３９】
７．０ｍＷ／ｃｍ2／７．５Ｊ／ｃｍ2群（ｎ＝２）における動物の膀胱は、組織厚／炎症（両方ともＰＤＴ効果の指標）の増加、及び崩壊／よりコンパクトな腫瘍組織を示した。
【０１４０】
実施例２
ＨＡＬ／青色光群
ＨＡＬ（Ｈｅｘｖｉｘ（登録商標））溶液が、カテーテルを介して患者の膀胱へと注入され、膀胱内に約１時間放置された。患者が約１時間組成物を保持することができなかった場合、Ｈｅｘｖｉｘ（登録商標）の注入から膀胱内部の光への曝露の開始まで少なくとも約１時間経過するようにされた。Ｈｅｘｖｉｘ（登録商標）の排出後、市販の青色光膀胱鏡を膀胱に挿入し、膀胱内部を目視検査のための白色光に曝露し、後に続いて膀胱癌病変の蛍光検出のための青色光に曝露し、検出された病変を白色光下で切除し、青色光の使用によって切除の完全性を監視することによってＴＵＲを実施した。青色光は、１．５〜１２．５ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率、及び０．２〜１５．０Ｊ／ｃｍ2の光照射量で提供され、一方で、白色光は、３．０〜２２．０ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率、及び０．４〜２６．５Ｊ／ｃｍ2の光照射量で提供された。
【０１４１】
切除した膀胱腫瘍を、当該技術分野に既知の方法によって処理し、培地中の適切な条件下で前記患者由来腫瘍から初代細胞培養を確立した。前記切除した膀胱腫瘍からインビトロ初代細胞培養をまったく確立することができなかった。
【０１４２】
ＨＡＬなし／白色光群
市販の白色光膀胱鏡を患者の膀胱に挿入し、膀胱内部を目視検査、検出、前記病変の切除、及び切除の完全性の監視のための白色光に曝露することによってＴＵＲを実施した。
【０１４３】
切除された膀胱腫瘍を、ＨＡＬ／青色光群におけるものと同様に処理した。そのような切除された膀胱腫瘍のインビトロ初代細胞培養を確立することができた。
【０１４４】
ＨＡＬ／青色光患者群において切除された膀胱腫瘍からインビトロ初代細胞培養が確立することができなかったという事実は、光毒性効果、すなわち腫瘍細胞が適用されたＴＵＲ処置において殺滅されたことを指摘する。
【０１４５】
実施例３
筋層非浸潤性乳頭膀胱癌（ＮＭＩＢＣ）の患者において、前向き研究として、多施設でフェーズ３の無作為化比較対照試験を実施した。試験集団は５５１人の患者を含み、２つの群に無作為に分けられた（以下を参照）。群は、年齢、性別、人種、膀胱癌の病歴、及び以前の膀胱内治療において同様であった。
【０１４６】
ＨＡＬ群：２７１人の患者。本発明の方法は次のように実施された：ＨＡＬ（Ｈｅｘｖｉｘ（登録商標））の溶液が、カテーテルを介して患者の膀胱へと注入され、膀胱内に約１時間放置された。患者が約一時間組成物を保持することができなかった場合、Ｈｅｘｖｉｘ（登録商標）の注入から膀胱内部の光への曝露の開始まで少なくとも約１時間経過するようにされた。
【０１４７】
Ｈｅｘｖｉｘ（登録商標）の排出後、膀胱鏡検査を市販の膀胱鏡（青色光及び白色光）によって実施した。膀胱内部は、最初に白色光に曝露されて目視検査され、膀胱内の癌病変を検出するための青色光への曝露が後に続いた。検出された病変の経尿道的切除（ＴＵＲ）は、白色光下で実施され、切除の完全性を青色光の下で調査した。
【０１４８】
白色光群：２８０人の患者。白色光単独での膀胱癌の膀胱鏡検査及びＴＵＲ、ＨＡＬなし。
組織学的に確認されたＴａまたはＴ１病変を有する両方の群からの患者を、３、６、及び９ヶ月の後に白色光膀胱鏡検査によって追跡した。９ヶ月の追跡期間における全ての腫瘍再発が組織学的に確認された。
【０１４９】
白色光群と本発明によるＨＡＬ群の患者における腫瘍再発の比較
９ヶ月追跡期間において腫瘍再発が、白色光群において２８０人中１５７人の患者（５６．１％）で、ＨＡＬ群において２７１人中１２８人の患者（４２．７％）で観察された。腫瘍再発率における相違は統計的に有意であり、ＨＡＬ群における改善された腫瘍検出及びより完全な切除によって説明されている（Ｓｔｅｎｚｌ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｕｒｏｌ  １８４，２０１０，１９０７−１９１４）。
【０１５０】
ＢＣＧ膀胱内療法を受けた／受けてない患者における腫瘍再発の比較
ＨＡＬ群における５０人の患者（１８．５％）及び白色光群における５５人の患者（１９．６％）が、９か月の追跡期間においてＢＣＧ治療を受けた。ＢＣＧ（カルメット・ゲラン桿菌）は、膀胱癌の治療のための免疫療法剤である。それは通常、膀胱へ繰り返し注入される。両方の患者群における腫瘍再発率が決定され、結果を表１に示す。
【０１５１】
【表１】
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【０１５２】
上述のように、９ヶ月追跡期間において、白色光群において２８０人中１５７人の患者（５６．１％）で、ＨＡＬ群において２７１人中１２８人の患者（４７．２％）で再発を確認した（表１、右コラム）。この相違は、主に、ＢＣＧを受けていない患者によってもたらされた（白色光群における６１．８％対ＨＡＬ群における４９．３％）。ＢＣＧを受けた患者に対する腫瘍再発の相違は、はるかにより少なく顕著ではなかった（白色光群における３２．７％対ＨＡＬ群における３８．０％）。
【０１５３】
白色光群において、ＢＣＧを受けた患者とＢＣＧを受けていない患者の間の再発率の相違はｐ値＜０．００１（３２．７％対６１．８％）で統計的に有意であり、ＢＣＧの膀胱癌再発の予防におけるＢＣＧの有効性を実証した。
【０１５４】
しかしながら、ＨＡＬ群において、ＢＣＧを受けた患者とＢＣＧを受けていない患者の間の再発率の相違が統計的に有意でない（ｐ値＝０．１４８、３８．０％対４９．３％）ために、ＢＣＧ治療の有効性を実証することができなかった。有意なＢＣＧの効果のこの不存在は、主に、ＢＣＧを受けていない患者における顕著に低下した腫瘍再発率（４９．３％対６１．８％）によるものであり、この腫瘍再発における低下は、腫瘍癌再発の予防をもたらすＨＡＬ（ＨＡＬ  ＰＤＴ効果）の治療効果によって説明することができる可能性がある。
【０１５５】
ＢＣＧ及び／またはマイトマイシンの膀胱内療法を受けた／受けてない患者における腫瘍再発率の比較
マイトマイシンは、膀胱癌の治療のための化学療法剤である。それは、例えば、腫瘍細胞の膀胱壁への播種、すなわち切除中に転移した腫瘍細胞の膀胱壁への再付着を防ぐために、ＴＵＲ後に注入してもよい（単一の注入）。マイトマイシンを、ＨＡＬ群の１６人の患者（５．９％）、及び白色光群の２０人の患者（７．１％）において、ＴＵＲ後に投与した。
【０１５６】
両方の患者群における腫瘍再発率が決定され、結果を表２に示す。
【０１５７】
【表２】
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【０１５８】
白色光群において、ＢＣＧ及び／またはマイトマイシンを受けた患者とＢＣＧ及び／またはマイトマイシンを受けていない患者との間の再発率の相違はｐ−値＜０．００１（３６．５％対６３．１％）で統計的に有意であり、ＢＣＧの膀胱癌再発の予防におけるＢＣＧ及び／またはマイトマイシンの有効性を実証した。
【０１５９】
しかしながら、ＨＡＬ群において、ＢＣＧ及び／またはマイトマイシンを受けた患者とＢＣＧ及び／またはマイトマイシンを受けていない患者のと間の再発率の相違が統計的に有意でない（ｐ値＝０．２９１、４１．５％対４９．０％）ために、これらの治療の有効性を実証することができなかった。有意なＢＣＧ及び／またはマイトマイシン治療の効果の不存在は、主に、ＢＣＧ及び／またはマイトマイシンを受けていない患者における顕著に低下した腫瘍再発率（４９．０％対６３．１％）によるものであり、この腫瘍再発における低下は、腫瘍癌再発の予防をもたらすＨＡＬ（ＨＡＬ  ＰＤＴ効果）の治療効果によって説明することができる可能性がある。
【０１６０】
本発明の様々な実施形態は、以下のとおりである：
実施形態１：膀胱癌に対する光線力学的療法の方法における使用のためのヘキシル５−ＡＬＡエステル（ＨＡＬ）またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物であって、前記組成物が、そのような治療が必要な患者の膀胱へと注入され、前記膀胱内部が、１．５〜１２．５ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する青色光に曝露される、組成物。
【０１６１】
実施形態２：前記青色光が、０．２〜１５．０Ｊ／ｃｍ2の光照射量で提供される、実施形態１に記載の使用のための組成物。
【０１６２】
実施形態３：前記膀胱内部が、２．５〜７．０ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する青色光に曝露される、実施形態１または２に記載の使用のための組成物。
【０１６３】
実施形態４：前記青色光が、０．３〜８．０Ｊ／ｃｍ2の光照射量で提供される、実施形態３に記載の使用のための組成物。
【０１６４】
実施形態５：前記膀胱内部が、３．０〜２２．０ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する白色光にさらに曝露される、実施形態１〜４のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０１６５】
実施形態６：前記白色光が、０．４〜２６．５Ｊ／ｃｍ2の光照射量で提供される、実施形態５に記載の使用のための組成物。
【０１６６】
実施形態７：前記膀胱内部が、５．０〜１２．５ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する白色光に曝露される、実施形態５に記載の使用のための組成物。
【０１６７】
実施形態８：前記白色光が、０．６〜１５．０Ｊ／ｃｍ2の光照射量で提供される、実施形態７に記載の使用のための組成物。
【０１６８】
実施形態９：前記組成物が、ＨＡＬ水溶液であり、好ましくは緩衝水溶液中のＨＡＬ溶液であり、より好ましくは、リン酸緩衝液中のＨＡＬ溶液である、実施形態１〜８のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０１６９】
実施形態１０：前記組成物のｐＨが、４．５〜７．５の範囲であり、好ましくは、５．７〜７．２の範囲である、実施形態９に記載の使用のための組成物。
【０１７０】
実施形態１１：前記組成物が、リン酸二ナトリウム無水物、リン酸二水素カリウム、塩化ナトリウム、塩酸、水酸化ナトリウム、及び水を含む緩衝水溶液中の２ｍｇ／ｍｌのＨＡＬ塩酸塩溶液である、実施形態１〜１０のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０１７１】
実施形態１２：前記膀胱内部が、最初に白色光に、次いで青色光に曝露される、実施形態５〜１１のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０１７２】
実施形態１３：青色光膀胱鏡が、青色光または前記青色光及び白色光を提供するための光源として使用される、実施形態１〜１２のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０１７３】
実施形態１４：前記青色光膀胱鏡が市販の青色光膀胱鏡である、実施形態１３に記載の使用のための組成物。
【０１７４】
実施形態１５：前記膀胱内部が、２〜２０分の期間、青色光または青色光及び白色光に曝露される、実施形態１〜１４のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０１７５】
実施形態１６：前記光線力学的療法の方法が、アジュバント療法として使用される、膀胱癌を治療する方法における使用のための実施形態１〜１５のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０１７６】
実施形態１７：前記膀胱癌がＮＭＩＢＣであり、前記光線力学的療法の方法が、ＮＭＩＢＣの経尿道的切除と同時に実施される、実施形態１６に記載の使用のための組成物。
【０１７７】
実施形態１８：前記膀胱癌がＮＭＩＢＣであり、前記光線力学的療法の方法が、ＮＭＩＢＣの経尿道的切除を受けた患者において実施される、実施形態１６に記載の使用のための組成物。
【０１７８】
実施形態１９：前記光線力学的療法の方法が、他のアジュバント療法に取って代わるか、または部分的に取って変わる、実施形態１６〜１８に記載の使用のための組成物。
【０１７９】
実施形態２０：前記他のアジュバント療法が、化学療法及び／または免疫療法、好ましくはＢＣＧ治療である、実施形態１９に記載の使用のための組成物。
【０１８０】
実施形態２１：前記光線力学的療法の方法が、ＢＣＧ不応患者において実施される、実施形態１９に記載の使用のための組成物。
【０１８１】
実施形態２２：前記光線力学的療法の方法が、ネオアジュバント療法として使用される、膀胱癌を治療する方法における使用のための実施形態１〜１５のいずれかに記載の使用のための組成物。
【０１８２】
実施形態２３：前記膀胱癌がＭＩＢＣである、実施形態２２に記載の使用のための組成物。
【０１８３】
実施形態２４：前記光線力学的療法の方法が、膀胱摘除術の前に実施される、実施形態２３に記載の使用のための組成物。
【０１８４】
実施形態２５：前記膀胱摘除術が、光線力学的療法の方法の直後に実施される、実施形態２４に記載の使用のための組成物。
【０１８５】
実施形態２６：膀胱癌に対する光線力学的療法の方法であって、そのような治療が必要な患者の膀胱へのヘキシル５−ＡＬＡエステル（ＨＡＬ）またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物の注入と、前記膀胱内部の、１．５〜１２．５ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する青色光への曝露とを含む、方法。
【０１８６】
実施形態２７：前記青色光が、０．２〜１５．０Ｊ／ｃｍ2の光照射量で提供される、実施形態２６に記載の方法。
【０１８７】
実施形態２８：前記膀胱内部が、２．５〜７．０ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する青色光に曝露される、実施形態２６または２７に記載の方法。
【０１８８】
実施形態２９：前記青色光が、０．３〜８．０Ｊ／ｃｍ2の光照射量で提供される、実施形態２８に記載の方法。
【０１８９】
実施形態３０：前記膀胱内部が、３．０〜２２．０ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する白色光にさらに曝露される、実施形態２６〜２９のいずれかに記載の方法。
【０１９０】
実施形態３１：前記白色光が、０．４〜２６．５Ｊ／ｃｍ2の光照射量で提供される、実施形態３０に記載の方法。
【０１９１】
実施形態３２：前記膀胱内部が、５．０〜１２．５ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を有する白色光に曝露される、実施形態３０に記載の方法。
【０１９２】
実施形態３３：前記白色光が、０．６〜１５．０Ｊ／ｃｍ2の光照射量で提供される、実施形態３２に記載の使用のための組成物。
【０１９３】
実施形態３４：前記組成物が、ＨＡＬ水溶液であり、好ましくは緩衝水溶液中のＨＡＬ溶液であり、より好ましくは、リン酸緩衝液中のＨＡＬ溶液である、実施形態２６〜３３のいずれかに記載の方法。
【０１９４】
実施形態３５：前記組成物のｐＨが、４．５〜７．５の範囲であり、好ましくは、５．７〜７．２の範囲である、実施形態３４に記載の方法。
【０１９５】
実施形態３６：前記組成物が、リン酸二ナトリウム無水物、リン酸二水素カリウム、塩化ナトリウム、塩酸、水酸化ナトリウム、及び水を含む緩衝水溶液中の２ｍｇ／ｍｌのＨＡＬ塩酸塩溶液である、実施形態２６〜３５のいずれかに記載の方法。
【０１９６】
実施形態３７：前記膀胱内部が、最初に白色光に曝露され、次いで青色光に曝露される、実施形態３０〜３６のいずれかに記載の方法。
【０１９７】
実施形態３８：青色光膀胱鏡が、青色光または前記青色光及び白色光を提供するための光源として使用される、実施形態２６〜３７のいずれかに記載の方法。
【０１９８】
実施形態３９：前記青色光膀胱鏡が市販の青色光膀胱鏡である、実施形態３８に記載の方法。
【０１９９】
実施形態４０：前記膀胱内部が、２〜２０分の期間、青色光または青色光及び白色光に曝露される、実施形態２６〜３９のいずれかに記載の方法。
【０２００】
実施形態４１：前記光線力学的療法の方法が、アジュバント療法として使用される、膀胱癌を治療する方法における使用のための実施形態２６〜４０のいずれかに記載の方法。
【０２０１】
実施形態４２：前記膀胱癌がＮＭＩＢＣであり、前記光線力学的療法の方法が、ＮＭＩＢＣの経尿道的切除と同時に実施される、実施形態４１に記載の方法。
【０２０２】
実施形態４３：前記膀胱癌がＮＭＩＢＣであり、前記光線力学的療法の方法が、ＮＭＩＢＣの経尿道的切除を受けた患者において実施される、実施形態４１に記載の方法。
【０２０３】
実施形態４４：前記光線力学的療法の方法が、他のアジュバント療法に取って代わるか、または部分的に取って変わる、実施形態４１〜４３に記載の方法。
【０２０４】
実施形態４５：前記他のアジュバント療法が、化学療法及び／または免疫療法、好ましくはＢＣＧ治療である、実施形態４４に記載の方法。
【０２０５】
実施形態４６：前記光線力学的療法の方法が、ＢＣＧ不応患者において実施される、実施形態４４に記載の方法。
【０２０６】
実施形態４７：前記光線力学的療法の方法が、ネオアジュバント療法として使用される、膀胱癌を治療する方法における使用のための実施形態２６〜４０のいずれかに記載の方法。
【０２０７】
実施形態４８：前記膀胱癌がＭＩＢＣである、実施形態４７に記載の方法。
【０２０８】
実施形態４９：前記光線力学的療法の方法が、膀胱摘除術の前に実施される、実施形態４８に記載の方法。
【０２０９】
実施形態５０：膀胱摘除術が、光線力学的療法の方法の直後に実施される、実施形態４９に記載の方法。
【国際調査報告】
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