(57)【要約】  ＮＭＤＡ受容体活性の修飾において効力を有する化合物が開示されている。このような化合物は、うつ病および関連する障害などの状態の処置に用いることが可能である。経口的に送達される配合物、および、静脈内配合物を含む他の薬学的に許容可能な送達形態の化合物もまた開示されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2019528259.tif 000067
（式中：
Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３１、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３２、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−フェニル、フェニルおよび−ＣＨ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９からなる群から選択され；ここで、フェニルは、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシルおよびハロゲンから各々独立して選択される１、２または３個の置換基によって任意に置換されており；
Ｒ２は、各出現について、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよび−Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、各出現について、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよび−Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルからなる群から各々独立して選択され；または、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している隣接する炭素と一緒になって、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂおよび−ＮＲａＲｂからなる群から独立して選択される１もしくは２個の置換基により任意に置換されている３員炭素環を形成し；
Ｒ５ａは、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−フェニル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＲａＲｂおよび−ＮＲａＣＨ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１からなる群から選択され；ここで、Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲａＲｂ、−ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、フェニル、ヒドロキシルおよびハロゲンから各々独立して選択される１、２または３個の置換基によって任意に置換されており；ならびに、フェニルは、各出現について独立して、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＲａＲｂ、ヒドロキシル、シアノおよびハロゲンから各々独立して選択される１、２または３個の置換基によって任意に置換されており；
Ｒ５ｂは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよび−Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルからなる群から選択され；または
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは一緒になってオキソ基を形成し；
Ｒ８およびＲ１０はＨおよび−Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＲａＲｂ、−ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ヒドロキシルおよびハロゲンから各々独立して選択される１、２または３個の置換基によって任意に置換されており；
Ｒ９およびＲ１１は、ヒドロキシル、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよび−ＮＲａＲｂからなる群から独立して選択され；
Ｒ３１は、水素、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびフェニルからなる群から選択され；
Ｒ３２は、水素、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ベンジルおよびフェニルからなる群から選択され；ならびに
ＲａおよびＲｂは、各出現について、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−フェニル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ヘテロシクロアルキルおよび−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ヘテロアリールからなる群から各々独立して選択され、ここで、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２または３個の環原子を含み、ならびに、フェニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシから選択される１、２または３個の置換基によって任意に置換されており；または
ＲａおよびＲｂは、これらが結合している窒素と一緒になって、４〜６員ヘテロシクロアルキルまたは５〜８員ヘテロアリールを形成する）
を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩および／もしくは立体異性体。
【請求項２】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７の各出現がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、各出現について、Ｈおよびメチルからなる群から独立して選択される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２の各出現がＨである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が：
【化２】
2019528259.tif 000068
からなる群から選択され、式中、ＲａおよびＲｂは、各出現について、水素および−Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から各々独立して選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、Ｈ、４−メトキシベンジルおよび−ＣＨ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９からなる群から選択され；
Ｒ８がＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択され、ならびに、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＲａＲｂ、−ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシルおよびハロゲンから各々独立して選択される１、２または３個の置換基によって任意に置換されていてもよく；ならびに
Ｒ９が、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよび−ＮＲａＲｂからなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ８が、Ｈおよび−Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＲａＲｂ、−ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシルおよびハロゲンから各々独立して選択される１もしくは２個の置換基によって任意に置換される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ８が、Ｈおよび−Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびヒドロキシルから各々独立して選択される１もしくは２個の置換基によって任意に置換される、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ８がＣ１〜Ｃ４アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３およびヒドロキシルから選択される１個の置換基によって任意に置換され得る、請求項６に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ８が、Ｈ、メチル、
【化３】
2019528259.tif 000069
からなる群から選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ８が、Ｈ、メチル、
【化４】
2019528259.tif 000070
からなる群から選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ８が
【化５】
2019528259.tif 000071
である、請求項６に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ９が−ＮＲａＲｂである、請求項６〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ９が、−ＮＨ２、
【化６】
2019528259.tif 000072
からなる群から選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ９がＮＨ２である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ５ｂがＨおよびハロゲンから選択される、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ５ｂがＨおよびＦから選択される、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ５ｂがＨである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ５ａが、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−フェニル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＲａＲｂおよび−ＮＲａＣＨ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１からなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲａＲｂ、−ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシル、フェニルおよびハロゲンから各々独立して選択される１もしくは２個の置換基によって任意に置換されており、ならびに、ここで、フェニルは、各出現について独立して、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびハロゲンから各々独立して選択される１もしくは２個の置換基によって任意に置換されている、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ５ａが、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨＲｂおよび−ＮＲａＣＨ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１からなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲａＲｂ、−ＳＨ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシルおよびハロゲンから各々独立して選択される１もしくは２個の置換基によって任意に置換されている、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ５ａが、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、メチル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよび−ＮＲａＣＨ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１からなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、ヒドロキシルおよびハロゲンから各々独立して選択される１もしくは２個の置換基によって任意に置換されており；
Ｒ１０がＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＲａＲｂ、−ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ヒドロキシルおよびハロゲンから各々独立して選択される１もしくは２個の置換基によって任意に置換されており；ならびに
Ｒ１１が、ヒドロキシル、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよび−ＮＲａＲｂからなる群から選択される、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ５ｂがＨであり；および
Ｒ５ａが、ヒドロキシル、ハロゲン、メチル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ、−ＮＨ２、
【化７】
2019528259.tif 000073
からなる群から選択される、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ５ｂがＨであり；および
Ｒ５ａが、ヒドロキシル、ハロゲン、メチル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ、−ＮＨ２、
【化８】
2019528259.tif 000074
からなる群から選択される、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ５ａが、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−フェニル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＲａＲｂおよび−ＮＲａＣＨ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１からなる群から選択され、ここで、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキルである各Ｒ５ａは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲａＲｂ、−ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシルおよびハロゲンから各々独立して選択される１もしくは２個の置換基によって任意に置換されていてもよく；
Ｒ１０がＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＲａＲｂ、−ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシルおよびハロゲンから各々独立して選択される１もしくは２個の置換基によって任意に置換され；
Ｒ１１が、ヒドロキシル、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよび−ＮＲａＲｂからなる群から選択され；
Ｒ５ｂがＨであり；および
Ｒ１がＨである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ５ａが、ヒドロキシル、ハロゲン、メチル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ、−ＮＨ２、
【化９】
2019528259.tif 000075
からなる群から選択される、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ５ａが、ヒドロキシル、ハロゲン、メチル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ、−ＮＨ２、
【化１０】
2019528259.tif 000076
からなる群から選択される、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２７】
式：
【化１１】
2019528259.tif 000077
（式中：
Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−フェニルおよび−ＣＨ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９からなる群から選択され；ここで、フェニルは、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシルおよびハロゲンから各々独立して選択される１、２または３個の置換基によって任意に置換されており；ならびに
Ｒ５ａは、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−フェニル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＲａＲｂおよび−ＮＲａＣＨ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１からなる群から選択され；ここで、Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲａＲｂ、−ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシルおよびハロゲンから各々独立して選択される１、２または３個の置換基によって任意に置換されており；ならびに、フェニルは、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＲａＲｂ、ヒドロキシルおよびハロゲンから各々独立して選択される１、２または３個の置換基によって任意に置換されており；
Ｒ５ｂは、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよび−Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルからなる群から選択され；または
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは一緒になってオキソ基を形成し；
Ｒ８およびＲ１０は、Ｈおよび−Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＲａＲｂ、−ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ヒドロキシルおよびハロゲンから各々独立して選択される１、２または３個の置換基によって任意に置換されており；
Ｒ９およびＲ１１は、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよび−ＮＲａＲｂからなる群から独立して選択され；ならびに
ＲａおよびＲｂは、各出現について、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−フェニル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ヘテロシクロアルキルおよび−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ヘテロアリールからなる群から各々独立して選択され、ここで、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２または３個の環原子を含み、ならびに、フェニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシから選択される１、２または３個の置換基によって任意に置換されており；または
ＲａおよびＲｂは、これらが結合している窒素と一緒になって、４〜６員ヘテロシクロアルキルまたは５〜８員ヘテロアリールを形成する）
を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩および／もしくは立体異性体。
【請求項２８】
Ｒ１が、Ｈまたは−ＣＨ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９であり；
Ｒ８が、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択され、ここで、−Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＳＨ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＯＯＨおよびヒドロキシルから各々独立して選択される１もしくは２個の置換基によって任意に置換されており；ならびに
Ｒ９が、ヒドロキシル、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよび−ＮＲａＲｂからなる群から独立して選択されている、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ８が、Ｈ、メチル、
【化１２】
2019528259.tif 000078
からなる群から選択される、請求項２７または２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１がＨである、請求項２７〜２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ５ａが、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、メチル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよび−ＮＲａＣＨ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１からなる群から選択され；ここで、Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、ヒドロキシルおよびハロゲンから各々独立して選択される１もしくは２個の置換基によって任意に置換されており；ならびに
Ｒ５ｂがＨまたはハロゲンである、請求項２７〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ５ｂがＨまたはハロゲンであり；ならびに
Ｒ５ａが、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、メチル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ、−ＮＨ２、
【化１３】
2019528259.tif 000079
からなる群から選択される、請求項２７〜３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ５ｂがＨまたはハロゲンであり；ならびに
Ｒ５ａが、ヒドロキシル、ハロゲン、メチル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ、−ＮＨ２、
【化１４】
2019528259.tif 000080
からなる群から選択される、請求項２７〜３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ１がＨであり；
Ｒ５ｂがＨであり；ならびに
Ｒ５ａが
【化１５】
2019528259.tif 000081
からなる群から選択される、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
式：
【化１６】
2019528259.tif 000082
（式中：
Ｒ５ａは、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよび−ＮＲａＣＨ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１からなる群から選択され；ここで、Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、ヒドロキシルおよびハロゲンから各々独立して選択される１もしくは２個の置換基によって任意に置換されており；
Ｒ５ｂはＨまたはハロゲンであり；
Ｒ８およびＲ１０は、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＲａＲｂ、−ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ヒドロキシルおよびハロゲンから各々独立して選択される１、２または３個の置換基によって任意に置換されていてもよく；ならびに
Ｒ９およびＲ１１は、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよび−ＮＲａＲｂからなる群から独立して選択され；ならびに
ＲａおよびＲｂは、各出現について、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−フェニル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ヘテロシクロアルキルおよび−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ヘテロアリールからなる群から各々独立して選択され、ここで、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２または３個の環原子を含み、ならびに、フェニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシから選択される１、２または３個の置換基によって任意に置換されており；または
ＲａおよびＲｂは、これらが結合している窒素と一緒になって、４〜６員ヘテロシクロアルキルまたは５〜８員ヘテロアリールを形成する）
を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩および／もしくは立体異性体。
【請求項３６】
Ｒ５ａが、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、メチル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよび−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、ヒドロキシルおよびハロゲンから各々独立して選択される１もしくは２個の置換基によって任意に置換されている、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ５ａが、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、メチル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ、−ＮＨ２、
【化１７】
2019528259.tif 000083
からなる群から選択される、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ５ｂがＨまたはハロゲンであり；ならびに
Ｒ５ａが、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、メチル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ、−ＮＨ２、
【化１８】
2019528259.tif 000084
からなる群から選択される、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ８が、Ｈ、メチル、
【化１９】
2019528259.tif 000085
からなる群から選択される、請求項３５〜３８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ９が−ＮＨ２である、請求項３５〜３９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４１】
【化２０】
2019528259.tif 000086
2019528259.tif 000087
2019528259.tif 000088
2019528259.tif 000089
からなる群から選択される化合物、または、その薬学的に許容可能な塩および／もしくは立体異性体。
【請求項４２】
前記化合物が、表１中に記載されている化合物、または、その薬学的に許容可能な塩および／もしくは立体異性体から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４３】
請求項１〜４２のいずれか一項に記載の化合物；および、薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項４４】
経口投与、非経口投与、局所投与、膣内投与、直腸内投与、舌下投与、点眼投与、経皮投与または鼻噴投与に好適である、請求項４３に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
うつ病、アルツハイマー病、注意欠陥障害、統合失調症または不安の処置を、それを必要とする患者において行う処置方法であって、有効量の請求項１〜４２のいずれか一項に記載の化合物、または、請求項４３または４４に記載の医薬組成物を前記患者に投与するステップを含む方法。
【請求項４６】
偏頭痛の処置を、それを必要とする患者において行う方法であって、有効量の請求項１〜４２のいずれか一項に記載の化合物、または、請求項４３または４４に記載の医薬組成物を前記患者に投与するステップを含む方法。
【請求項４７】
神経障害性疼痛の処置を、それを必要とする患者において行う方法であって、有効量の請求項１〜４２のいずれか一項に記載の化合物、または、請求項４３または４４に記載の医薬組成物を前記患者に投与するステップを含む方法。
【請求項４８】
シナプス機能不全に関連する神経発達障害の処置を、それを必要とする患者において行う方法であって、治療的有効量の請求項１〜４２のいずれか一項に記載の化合物、または、請求項４３または４４に記載の医薬組成物を前記患者に投与するステップを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年６月２２日に出願の米国仮特許出願第６２／５２３，４１３号明細書、および、２０１６年８月１日に出願の米国仮特許出願第６２／３６９，４６５号明細書の優先権および利益を主張するものであり；その各々の内容は、その全体が本明細書において参照によりここに援用される。
【背景技術】
【０００２】
Ｎ−メチル−ｄ−アスパルテート（「ＮＭＤＡ」）受容体は、とりわけ、興奮性アミノ酸であるグルタメートおよびグリシンならびに合成化合物ＮＭＤＡに応答性であるシナプス後イオンチャンネル型受容体である。ＮＭＤＡ受容体は、受容体チャネル（ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｃｈａｎｎｅｌ）を介したシナプス後神経細胞に対する二価および一価のイオンの両方の流れを制御する（Ｆｏｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  １９８７，３２９：３９５−３９６；Ｍａｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１９９０，１１：２５４−２６０）。ＮＭＤＡ受容体は、発達中における神経構造およびシナプス結合の特定に関与しており、ならびに、経験依存的シナプス修飾に関与している可能性がある。加えて、ＮＭＤＡ受容体はまた、長期増強および中枢神経障害に関与していると考えられている。
ＮＭＤＡ受容体は、記憶獲得、記憶および学習などの多くのより高次の認知機能、ならびに、特定の認知経路および疼痛の知覚の基礎をなすシナプス可塑性において重要な役割を果たす（Ｃｏｌｌｉｎｇｒｉｄｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  ＮＭＤＡ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，１９９４）。加えて、ＮＭＤＡ受容体の一定の特性は、これらが、意識そのものの基礎をなす脳内における情報処置に関与し得ることを示唆している。
ＮＭＤＡ受容体は、幅広い範囲のＣＮＳ障害に関与していると見られているために特に関心を集めている。例えば、脳卒中または外傷性傷害によって引き起こされる脳虚血の最中に、過剰量の興奮性アミノ酸であるグルタメートが、損傷を受けたニューロンまたは酸素が欠乏しているニューロンから放出される。この過剰量のグルタメートがＮＭＤＡ受容体に結合するとリガンド依存性イオンチャネルが開口し；次いで、カルシウム流入によって細胞内のカルシウムレベルが高まって生化学カスケードが活性化され、これにより、タンパク質の分解および細胞死がもたらされる。興奮毒性として知られるこの現象はまた、低血糖症および心停止から癲癇等の他の障害に付随する神経損傷の原因であると考えられている。加えて、ハンチントン病、パーキンソン病、ならびに、ジスキネジアおよびＬドーパ誘発ジスキネジアおよびアルツハイマー病などのパーキンソン関連疾患の慢性神経変性における同様の関与を示す一次報告が存在している。ＮＭＤＡ受容体の活性化が脳卒中後痙攣の原因であることが分かっており、癲癇の一定のモデルにおいては、ＮＭＤＡ受容体の活性化が発作の発生に必要であることが分かっている。動物麻酔薬ＰＣＰ（フェンシクリジン）によるＮＭＤＡ受容体Ｃａ＋＋チャネルの遮断が統合失調症に似た精神病性状態をヒトにおいてもたらすために、ＮＭＤＡ受容体の神経精神医学的な関与もまた認識されている（Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｋ．ａｎｄ  Ｊｏｎｅｓ，Ｓ．，１９９０においてレビューされている）。さらに、ＮＭＤＡ受容体はまた、一定のタイプの空間学習に関連付けられている。
ＮＭＤＡ受容体は、シナプス後膜に埋まった数々のタンパク質鎖からなると考えられている。これまでに発見されたサブユニットの最初の２つのタイプは、おそらくほとんどのアロステリック結合部位を含有する大きな細胞外領域、Ｃａ＋＋が透過可能である孔またはチャネルを形成するようにループおよび折りたたみ構造とされた数々の膜貫通領域、ならびに、カルボキシル末端領域を形成する。チャネルの開閉は、細胞外表面に存在するタンパク質のドメイン（アロステリック部位）に対する種々のリガンドの結合によって制御される。リガンドの結合は、タンパク質の全体的構造における立体構造変化に影響を与え、これが最終的に、チャネルの開口、部分開口、部分閉口または閉口に反映されると考えられている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
ＮＭＤＡ受容体を修飾し、および、薬学的利益を提供することが可能である、新規であると共に、より特異的および／または強力な化合物に対する要求が、本技術分野において継続して存在している。加えて、医学技術分野においては、このような化合物の経口による送達が可能な形態に対する要求が継続して存在している。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本開示は、ＮＭＤＡ修飾因子であることが可能である化合物を含む。より具体的には、本開示は、式：
【化１】
2019528259.tif 000002
を有する化合物、または、その立体異性体および／もしくは薬学的に許容可能な塩を提供するものであり、式中：
Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３１、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３２、フェニルおよび−ＣＨ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９からなる群から選択され；ここで、フェニルは、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシルおよびハロゲンから各々独立して選択される１、２または３個の置換基によって任意に置換されており；
Ｒ２は、各出現について、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよび−Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、各出現について、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよび−Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルからなる群から各々独立して選択され；または、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している隣接する炭素と一緒になって、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂおよび−ＮＲａＲｂからなる群から独立して選択される１もしくは２個の置換基により任意に置換されている３員炭素環を形成し；
Ｒ５ａは、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−フェニル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＲａＲｂおよび−ＮＲａＣＨ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１からなる群から選択され；ここで、Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲａＲｂ、−ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、フェニル、ヒドロキシルおよびハロゲンから各々独立して選択される１、２または３個の置換基によって任意に置換されており；ならびに、フェニルは、各出現について独立して、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＲａＲｂ、ヒドロキシル、シアノおよびハロゲンから各々独立して選択される１、２または３個の置換基によって任意に置換されており；
Ｒ５ｂは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよび−Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルからなる群から選択され；または
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは一緒になってオキソ基を形成し；
Ｒ８およびＲ１０はＨおよび−Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＲａＲｂ、−ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ヒドロキシルおよびハロゲンから各々独立して選択される１、２または３個の置換基によって任意に置換されており；
Ｒ９およびＲ１１は、ヒドロキシル、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよび−ＮＲａＲｂからなる群から独立して選択され；
Ｒ３１は、水素、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびフェニルからなる群から選択され；
Ｒ３２は、水素、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ベンジルおよびフェニルからなる群から選択され；ならびに
ＲａおよびＲｂは、各出現について、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−フェニル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ヘテロシクロアルキルおよび−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ヘテロアリールからなる群から各々独立して選択され、ここで、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２または３個の環原子を含み、ならびに、フェニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシから選択される１、２または３個の置換基によって任意に置換されており；または
ＲａおよびＲｂは、これらが結合している窒素と一緒になって、４〜６員ヘテロシクロアルキルまたは５〜８員ヘテロアリールを形成する。
【０００５】
種々の実施形態において、本開示は、式：
【化２】
2019528259.tif 000003
を有する化合物、または、その立体異性体および／もしくは薬学的に許容可能な塩を提供するものであり、式中：
Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−フェニルおよび−ＣＨ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９からなる群から選択され；ここで、フェニルは、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシルおよびハロゲンから各々独立して選択される１、２または３個の置換基によって任意に置換されており；ならびに
Ｒ５ａは、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−フェニル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＲａＲｂおよび−ＮＲａＣＨ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１からなる群から選択され；ここで、Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲａＲｂ、−ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシルおよびハロゲンから各々独立して選択される１、２または３個の置換基によって任意に置換されており；ならびに、フェニルは、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＲａＲｂ、ヒドロキシルおよびハロゲンから各々独立して選択される１、２または３個の置換基によって任意に置換されており；
Ｒ５ｂは、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよび−Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルからなる群から選択され；または
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは一緒になってオキソ基を形成し；
Ｒ８およびＲ１０は、Ｈおよび−Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＲａＲｂ、−ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ヒドロキシルおよびハロゲンから各々独立して選択される１、２または３個の置換基によって任意に置換されており；
Ｒ９およびＲ１１は、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよび−ＮＲａＲｂからなる群から独立して選択され；ならびに
ＲａおよびＲｂは、各出現について、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−フェニル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ヘテロシクロアルキルおよび−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ヘテロアリールからなる群から各々独立して選択され、ここで、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２または３個の環原子を含み、ならびに、フェニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシから選択される１、２または３個の置換基によって任意に置換されており；または
ＲａおよびＲｂは、これらが結合している窒素と一緒になって、４〜６員ヘテロシクロアルキルまたは５〜８員ヘテロアリールを形成する。
【０００６】
いくつかの実施形態において、本開示は、式：
【化３】
2019528259.tif 000004
を有する化合物、または、その立体異性体および／もしくは薬学的に許容可能な塩を提供するものであり、式中：
Ｒ５ａは、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよび−ＮＲａＣＨ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１からなる群から選択され；ここで、Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、ヒドロキシルおよびハロゲンから各々独立して選択される１もしくは２個の置換基によって任意に置換されており；
Ｒ５ｂはＨまたはハロゲンであり；
Ｒ８およびＲ１０は、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＲａＲｂ、−ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ヒドロキシルおよびハロゲンから各々独立して選択される１、２または３個の置換基によって任意に置換されていてもよく；ならびに
Ｒ９およびＲ１１は、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよび−ＮＲａＲｂからなる群から独立して選択され；ならびに
ＲａおよびＲｂは、各出現について、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−フェニル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ヘテロシクロアルキルおよび−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ヘテロアリールからなる群から各々独立して選択され、ここで、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２または３個の環原子を含み、ならびに、フェニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシから選択される１、２または３個の置換基によって任意に置換されており；または
ＲａおよびＲｂは、これらが結合している窒素と一緒になって、４〜６員ヘテロシクロアルキルまたは５〜８員ヘテロアリールを形成する。
【０００７】
本明細書においてはまた、開示の化合物、および、薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物が提供されている。このような組成物は、患者に対する、経口投与、非経口投与、局所投与、膣内投与、直腸内投与、舌下投与、点眼投与、経皮投与または鼻噴投与に好適であることが可能である。
【０００８】
種々の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、一定のＮＲ２サブタイプを発現するＮＭＤＡ受容体に結合する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は１種のＮＲ２サブタイプのみに結合し、他のものには結合しない。開示の化合物は、他のタンパク質目標および／または他のＮＭＤＡ受容体タイプに結合し得ることが認識されている。
【０００９】
他の態様においては、処置を必要とする患者において、自閉症、不安、うつ病、双極性障害、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、精神病性障害、精神病性症状、引きこもり、強迫性障害、恐怖症、心的外傷後ストレス症候群、行動障害、衝動制御傷害、物質乱用障害、睡眠障害、記憶障害、学習障害、尿失禁、多系統萎縮症、進行性核上性麻痺、フリードライヒ病、ダウン症、脆弱Ｘ症候群、結節性硬化症、オリーブ橋小脳萎縮症、レット症候群、脳性麻痺、薬物誘発性視神経炎、静脈鬱血性網膜症、糖尿病性網膜症、緑内障、認知症、エイズ認知症、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、痙性麻痺、間代性筋痙攣、筋痙攣、トゥレット症候群、癲癇、幼児痙攣、脳虚血、脳卒中、脳腫瘍、外傷性脳損傷、心停止、脊髄症、脊髄傷害、末梢神経障害、線維筋痛症、急性神経障害性疼痛および慢性神経障害性疼痛からなる群から選択される状態を処置する方法が提供されている。このような方法は、患者に、薬学的に有効な量の開示の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、Ｎ−オキシドおよび水和物を投与するステップを含み得る。
【００１０】
いくつかの実施形態において、開示の方法は神経障害性疼痛の処置を含み、ここで、神経障害性疼痛は、ヘルペス、ＨＩＶ、外傷性神経損傷、脳卒中、後虚血、慢性的背痛、帯状疱疹後神経痛、線維筋痛症、反射性交感神経性ジストロフィ、複合性局所疼痛症候群、脊髄傷害、座骨神経痛、幻肢痛、糖尿病ニューロパシーおよびがん化学療法誘発性神経障害性疼痛からなる群から選択される。
【００１１】
いくつかの実施形態において、開示の方法は、うつ病の処置を含む。例えば、うつ病は、大うつ病性障害、気分変調性障害、精神病性うつ病、分娩後うつ病、季節性感情障害、双極性障害、気分障害、または、慢性な医学的状態によって引き起こされるうつ病の１種以上を含み得る。他の実施形態において、開示の方法は統合失調症を処置し得る。このような統合失調症は、例えば、妄想型統合失調症、解体型統合失調症、緊張病型統合失調症、未分化型統合失調症、残存型統合失調症、統合失調症後抑うつまたは単純な統合失調症であり得る。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本開示は一般に、例えば、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、アゴニスト、または、部分アゴニスト等のＮＭＤＡ受容体を修飾可能である化合物、ならびに、本開示の化合物を用いる組成物および／または方法に関する。本開示の化合物は、他のタンパク質目標および／または特異的ＮＭＤＡ受容体サブタイプを修飾し得ることが認識されるべきである。
【００１３】
本明細書において用いられる、「アルキル」という用語は、本明細書において、それぞれＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ３アルキルと称される１〜６、１〜４または１〜３個の炭素原子の直鎖または分岐鎖基などの、飽和直鎖または分岐鎖炭化水素を指す。例えば、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖飽和炭化水素を指す。Ｃ１〜Ｃ６アルキル基の例としては、これらに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチルおよびネオペンチルが挙げられる。他の例において、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」とは、１〜４個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖飽和炭化水素を指す。Ｃ１〜Ｃ４アルキル基の例としては、これらに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。例示的なアルキル基としては、これらに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、３−メチル−２−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびヘキシルが挙げられる。
【００１４】
本明細書において用いられる、「アルコキシ」という用語は、酸素原子に結合したアルキル基（アルキル−Ｏ−）を指す。アルコキシ基は、１〜６個または２〜６個の炭素原子を有していることが可能であり、本明細書においては、それぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびＣ２〜Ｃ６アルコキシと称される。例示的なアルコキシ基としては、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロポキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられる。
【００１５】
本明細書において用いられる、「ハロアルキル」という用語は、アルキル基の１個以上の水素原子が１個以上の独立して選択されるハロゲンで置換されているアルキル基を指す。ハロアルキル基は、１〜１０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ１０ハロアルキル基）、例えば、１〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基）を有していることが可能である。ハロアルキル基の例としては、−ＣＦ３、−Ｃ２Ｆ５、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＣｌ３、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨＦＣＨ２Ｃｌおよび−Ｃ２Ｃｌ５が挙げられる。パーハロアルキル基（すなわち、すべての水素原子がハロゲン原子で置換されているアルキル基（例えば、−ＣＦ３および−Ｃ２Ｆ５））は、「ハロアルキル」の定義に包含されている。
【００１６】
本明細書において用いられる、「カルボニル」という用語は、ラジカル−Ｃ（Ｏ）−またはＣ＝Ｏを指す。
本明細書において用いられる、「シアノ」という用語は、ラジカル−ＣＮを指す。
本明細書において用いられる、「炭素環」という句は、すべての環原子が炭素である炭化水素環系を指す。例示的な炭素環はシクロアルキルおよびフェニルを含む。
本明細書において用いられる、「シクロアルキル」という用語は、単環式飽和または部分不飽和炭化水素環（炭素環）系であって、例えば、各環が完全に飽和されているか、または、１つ以上の不飽和単位を含有しているが、環が芳香族ではないものを指す。シクロアルキルはその環系中に３〜６個または４〜６個の炭素原子を有していることが可能であり、本明細書において、それぞれ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣ４〜Ｃ６シクロアルキルと称される。例示的なシクロアルキル基としては、これらに限定されないが、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロブチルおよびシクロプロピルが挙げられる。
【００１７】
本明細書において用いられる、「ハロ」および「ハロゲン」という用語は、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）および／またはヨード（Ｉ）を指す。
本明細書において用いられる、「ヘテロ原子」という用語は、炭素または水素以外のいずれかの元素の原子を指し、例えば、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、ケイ素（Ｓｉ）、硫黄（Ｓ）、リン（Ｐ）およびセレニウム（Ｓｅ）が挙げられる。
本明細書において用いられる、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、技術分野において認識されており、飽和または部分不飽和３〜８員環構造であって、環系が、窒素、酸素および／または硫黄などの１、２または３個のヘテロ原子を含むものを指す。ヘテロシクロアルキルは、１つ以上のフェニル、部分不飽和または飽和環に縮合していることが可能である。ヘテロシクロアルキルの例としては、これらに限定されないが、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびピペラジニルが挙げられる。
本明細書において用いられる、「ヘテロアリール」という用語は、１個以上のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素および硫黄などの１〜３個のヘテロ原子を含有する単環式芳香族５〜８員環系を指す。可能である場合には、ヘテロアリールは、炭素または窒素を介して隣接するラジカルに結合していることが可能である。ヘテロアリールの例としては、これらに限定されないが、フラン、チオフェン、ピロール、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピリジンおよびピリミジンが挙げられる。
本明細書において用いられる、「ヒドロキシ」および「ヒドロキシル」という用語は、ラジカル−ＯＨを指す。
本明細書において用いられる、「オキソ」という用語は、ラジカル＝Ｏ（二重結合酸素）を指す。
本明細書において用いられる、「アミノ酸」という用語は、以下のαアミノ酸のいずれか１種を含む：イソロイシン、アラニン、ロイシン、アスパラギン、リシン、アスパルテート、メチオニン、システイン、フェニルアラニン、グルタメート、スレオニン、グルタミン、トリプトファン、グリシン、バリン、プロリン、アルギニン、セリン、ヒスチジンおよびチロシン。アミノ酸はまた、βアミノ酸などの他の技術分野において認識されているアミノ酸を含むことが可能である。
本明細書において用いられる、「化合物」という用語は、記載の文脈に基づく別段の理解がない限り、または、１種の特定の形態の化合物、すなわち、化合物自体、その特定の立体異性体および／もしくは同位体標識化化合物、もしくは、薬学的に許容可能な塩、水和物、エステルもしくはＮ−オキシドに明確に限定されていない限り、化合物自体、および、その薬学的に許容可能な塩、水和物、エステルおよびＮ−オキシド（その種々の立体異性体およびその同位体標識化形態を含む）を指す。化合物は、化合物の立体異性体および／もしくは同位体標識化化合物の薬学的に許容可能な塩、または、水和物、エステルもしくはＮ−オキシドを指すことが可能であることが理解されるべきである。
本明細書において用いられる、「部分」という用語は、化合物または分子の部分を指す。
【００１８】
本開示の化合物は１つ以上のキラル中心および／または二重結合を含有していることが可能であり、従って、幾何異性体および鏡像異性体またはジアステレオマーなどの立体異性体として存在することが可能である。「立体異性体」という用語は、本明細書において用いられる場合、化合物のすべての幾何異性体、鏡像異性体および／またはジアステレオマーから構成される。例えば、化合物が特定のキラル中心と共に示されている場合、化合物の同じキラル中心および他のキラル中心についてこのようなキラリティーを伴わずに示されている化合物であって、すなわち、例えばべた塗りまたは点線のくさび形の結合で三次元的に示されているのではなく、「平坦」または「直線」の結合で二次元的に示されている化合物は、本開示の範囲に含まれる。立体特異的化合物は、不斉炭素原子を中心とした置換基の立体配置に応じて符号「Ｒ」または「Ｓ」によって示され得る。本開示は、これらの化合物の種々の立体異性体のすべておよびその混合物を包含する。鏡像異性体またはジアステレオマーの混合物は、命名において「（±）」と示されることが可能であるが、構造はキラル中心を暗示的に示すことが可能であることを、当業者は認識するであろう。例えば包括的な化学構造等の化学構造の図示は、別段の記載がない限り、特定されている化合物のすべての立体異性形態を包含することが理解される。
【００１９】
本開示の化合物の個々の鏡像異性体およびジアステレオマーは、不斉もしくはステレオジエン中心を含む市販されている出発材料から合成により調製可能であり、または、ラセミ混合物の調製、これに続く当業者に周知である分割方法によって調製可能である。これらの分割方法は以下により例示される：（１）鏡像異性体の混合物の不斉補助基への結合、得られるジアステレオマー混合物の再結晶またはクロマトグラフィによる分離、および、助剤からの光学的に純粋な生成物の遊離；（２）光学的に活性な分割剤による塩形成；（３）キラル液体クロマトグラフィカラムにおける光学鏡像異性体混合物の直接的な分離；または、（４）立体選択的化学物質または酵素試薬を用いる速度論的分割。ラセミ混合物はまた、キラル−フェーズガスクロマトグラフィまたはキラル溶剤中における化合物の結晶化などの周知の方法によって、構成成分である鏡像異性体に分割が可能である。新しい立体中心の形成中に、または、既存の立体中心の転移中に単一の反応体において立体異性体の一様ではない混合物が形成される化学反応または酵素反応である立体選択的合成が、技術分野において周知である。立体選択的合成は、エナンチオ選択的およびジアステレオ選択的形質転換の両方を含む。例えば、Ｃａｒｒｅｉｒａ  ａｎｄ  Ｋｖａｅｒｎｏ，Ｃｌａｓｓｉｃｓ  ｉｎ  Ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，２００９を参照のこと。
【００２０】
炭素−炭素二重結合周囲の置換基の配列、または、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル周囲の置換基の配列からもたらされる幾何異性体もまた、本開示の化合物中において存在可能である。符号
【化４】
2019528259.tif 000005
は、本明細書に記載されているとおり単結合、二重結合または三重結合であり得る結合を示す。炭素−炭素二重結合周囲の置換基は「Ｚ」または「Ｅ」立体配置として示され、ここで、「Ｚ」および「Ｅ」という用語は、ＩＵＰＡＣ基準に従って用いられる。別段の規定がある場合を除き、二重結合を示す構造は、「Ｅ」および「Ｚ」異性体の両方を含む。
あるいは、炭素−炭素二重結合周囲の置換基は「シス」または「トランス」と称することが可能であり、ここで、「シス」は二重結合の同一側にある置換基を表し、および、「トランス」は二重結合の反対側にある置換基を表す。炭素環周囲の置換基の配列はまた、「シス」または「トランス」と示すことが可能である。「シス」という用語は環面の同一側にある置換基を表し、および、「トランス」という用語は環面の反対側にある置換基を表す。環面の同一側および反対側の両方に置換基が位置されている化合物の混合物は、「シス／トランス」と示されている。
【００２１】
本開示はまた、自然界において通常見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって１個以上の原子が置換されていることを除き、本明細書において言及されている化合物と同等である同位体標識化化合物を包含する。本明細書に記載の化合物に取り入れることが可能である同位体の例としては、それぞれ、２Ｈ（「Ｄ」）、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が挙げられる。例えば、本明細書に記載の化合物は、１個以上のＨ原子が重水素で置換されていることが可能である。
【００２２】
一定の同位体標識化化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識化されたもの）は、化合物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用であることが可能である。三重水素化（すなわち、３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体が、調製および検出性の容易さから特に好ましい可能性がある。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性（例えば、インビボ半減期の増加または要求投与量の低減）によって一定の治療的利点をもたらす可能性があり、従って、ある状況下においては好ましい可能性がある。同位体標識化化合物は一般に、同位体標識化試薬を非同位体標識化試薬の代わりに置換することによる、例えば実施例の項におけるもの等の本明細書に開示のものと同様の手法に従うことによって調製することが可能である。
【００２３】
本明細書において用いられる、「薬学的に許容可能な」および「薬理学的に許容可能な」という句は、動物またはヒトに適切に投与された場合に、悪影響を及ぼす、アレルギー性等の有害反応をもたらすことがない化合物、分子化合物、組成物、材料および／または剤形を指す。ヒトへの投与については、調製物は、ＦＤＡ生物学的製剤基準局（ＦＤＡ  Ｏｆｆｉｃｅ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）基準によって要求されている無菌性、発熱原性、一般的な安全性、および、純度基準を満たすべきである。
本明細書において用いられる、「薬学的に許容可能なキャリア」および「薬学的に許容可能な賦形剤」という句は、薬学的投与に適合する溶剤、分散媒体、コーティング、等張剤および吸収遅延剤等のいずれかおよびすべてを指す。薬学的に許容可能なキャリアとしては、リン酸緩衝生理食塩水溶液、水、エマルジョン（例えば、油／水または水／油エマルジョンなど）、および、種々のタイプの湿潤剤を挙げることが可能である。組成物はまた安定剤および防腐剤を含んでいることが可能である。
本明細書において用いられる、「医薬組成物」という句は、１種以上の薬学的に許容可能なキャリアと一緒に配合された本明細書に開示の少なくとも１種の化合物を含む組成物を指す。医薬組成物はまた、補足的、追加的、または、増強的な治療機能を提供する他の有効な化合物を含有していることが可能である。
本明細書において用いられる、「個体」、「患者」および「被検体」という用語は、同義的に用いられ、好ましくはマウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマまたは霊長類、および、より好ましくはヒト等の哺乳動物を含むいずれかの動物を含む。本開示に記載されている化合物は、ヒトなどの哺乳動物に投与可能であるが、例えば、飼育動物（例えば、イヌ、ネコ等）、家畜（例えば、雌ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ等）および実験動物（例えば、ラット、マウス、テンジクネズミ等）獣医学的処置が必要とされる動物などの他の哺乳動物にも投与可能である。本開示に記載の方法で処置される哺乳動物は、好ましくは、例えば疼痛またはうつ病の処置が所望される哺乳動物である。
【００２４】
本明細書において用いられる、「処置」という用語は、その１種以上の症状を含む状態、疾病、障害等の向上をもたらす、例えば緩和、軽減、修飾、寛解または排除等のいずれかの効果を含む。処置は、障害の治癒、改善、または、少なくとも部分的な寛解であることが可能である。
「障害」という用語は、別段の定めがある場合を除き、用語「疾病」、「状態」または「疾患」と同義的に称され、また、用いられる。
本明細書において用いられる、「修飾」という用語は、拮抗作用（例えば、阻害）、アゴニズム、部分的拮抗作用および／または部分的アゴニズムを指し、また、含む。
本明細書において用いられる、「治療的有効量」という句は、研究者、獣医師、医師または他の臨床医によって求められている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発させることとなる化合物（例えば開示の化合物）の量を指す。本開示に記載の化合物は、疾病を処置するために治療的有効量で投与可能である。化合物の治療的有効量は、うつ病などの疾病症状の緩和をもたらす量などの所望の治療的および／または予防的効果を達成するために必要とされる量であることが可能である。
【００２５】
本明細書において用いられる、「薬学的に許容可能な塩」という句は、本開示の化合物および／または本開示の組成物において用いられる化合物中に存在していることが可能である酸性基または塩基性基の塩を指す。本開示の化合物の薬学的に許容可能な塩（例えば、酸または塩基）は、患者への投与に際して、本発明の化合物またはその活性代謝産物もしくは残渣を提供することが可能である。
【００２６】
塩基性の性質である本組成物中に含まれる化合物は、種々の無機酸および有機酸と広く多様な塩を形成することが可能である。このような塩基性化合物の薬学的に許容可能な酸付加塩の調製に用いられることが可能である酸は、無毒性の酸付加塩、すなわち、特にこれらに限定されないが、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、塩化物塩、臭化物塩、ヨウ化物塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））を含む、薬理学的に許容可能なアニオンを含有する塩を形成するものである。
【００２７】
酸性の性質である本組成物中に含まれる化合物は、種々の薬理学的に許容可能なカチオンと塩基塩を形成することが可能である。このような塩の例としては、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、ならびに、特にカルシウム塩、マグネシウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩、亜鉛塩、カリウム塩および鉄塩が挙げられる。
塩基性または酸性部分を含む本組成物中に含まれる化合物はまた、種々のアミノ酸と薬学的に許容可能な塩を形成することが可能である。本開示の化合物は、例えば、１個のアミノおよび１個のカルボン酸基等の酸性基および塩基性基の両方を含有可能である。このような事例において、化合物は、酸付加塩、双性イオンまたは塩基塩として存在可能である。
【００２８】
本明細書に開示の化合物は、水、エタノール等などの薬学的に許容可能な溶剤と溶媒和形態ならびに非溶媒和形態で存在することが可能であり、本開示は、溶媒和および非溶媒和形態の両方を包含することが意図されている。いくつかの実施形態において、化合物はアモルファスである。一定の実施形態において、化合物は単一の異形体である。種々の実施形態において、化合物は異形体の混合物である。特定の実施形態において、化合物は結晶形態である。
【００２９】
本明細書において用いられる、「プロドラッグ」という用語は、インビボで形質転換されて、開示の化合物、または、化合物の薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物をもたらす化合物を指す。形質転換は、種々のメカニズム（エステラーゼ、アミダーゼ、脱リン酸化酵素、酸化性および／または還元性新陳代謝によるものなど）によって、種々の場所（腸管腔中、または、腸、血液もしくは肝臓への移動中など）で生じることが可能である。プロドラッグは技術分野において周知である（例えば、Ｒａｕｔｉｏ，Ｋｕｍｐｕｌａｉｎｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２００８，７，２５５を参照のこと）。例えば、本明細書に記載の化合物、または、化合物の薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物がカルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル（β−ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、ピペリジノ−（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル、ピロリジノ−（Ｃ２〜Ｃ３）アルキルまたはモルホリノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキルなどの基によるカルボン酸基の水素原子の置換によって形成されるエステルであることが可能である。
同様に、本明細書に記載の化合物がアルコール官能基を含有する場合、プロドラッグは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノイル、アリールアシルおよびα−アミノアシルまたはα−アミノアシル−α−アミノアシル（ここで、各α−アミノアシル基は、天然Ｌ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態の水酸基の除去により得られるラジカル）から独立して選択される）などの基によるアルコール基の水素原子の置換によって形成されることが可能である。
本明細書に記載の化合物にアミン官能基が組み込まれている場合には、プロドラッグは、例えば、アミドまたはカルバメート、Ｎ−アシルオキシアルキル誘導体、（オキソジオキソレニル）メチル誘導体、Ｎ−マンニッヒ塩基、イミンまたはエナミンの形成によって形成されることが可能である。加えて、第二級アミンは代謝的に開裂されて生理的に活性な第一級アミンを生成することが可能であり、または、第三級アミンは代謝的に開裂されて生理的に活性な第一級もしくは第二級アミンを生成することが可能である。例えば、Ｓｉｍｐｌｉｃｉｏ，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ２００８，１３，５１９、および、引用されている文献を参照のこと。
【００３０】
別段の定義がない限り、本明細書において用いられているすべての技術用語および科学用語は、本開示が関連する技術分野における当業者によって通例理解されるものと同じ意味を有する。
本明細書を通して、組成物およびキットが特定のコンポーネントを有する、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）、もしくは、含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）と記載されている場合、または、プロセスおよび方法が特定のステップを有する、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）、もしくは、含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）と記載されている場合、追加的に、言及されているコンポーネントから基本的に構成されている、または、構成されている本開示の組成物およびキットが存在しており、ならびに、言及されているプロセスステップから基本的に構成されている、または、構成されている本開示に係るプロセスおよび方法が存在していることが意図されている。
【００３１】
本出願において、エレメントもしくはコンポーネントが、列挙されているエレメントもしくはコンポーネントのリストに含まれている、および／または、このリストから選択されると記載されている場合、このエレメントもしくはコンポーネントは、列挙されているエレメントもしくはコンポーネントのいずれか１つであることが可能であり、または、エレメントもしくはコンポーネントは、列挙されているエレメントもしくはコンポーネントの２つ以上からなる群から選択されることが可能であると理解されるべきである。
【００３２】
さらに、本明細書に記載の組成物または方法のエレメントおよび／または特性は、本明細書において明示的であっても暗示的であっても、本開示の趣旨および範囲から逸脱しない範囲で多様に組み合わせることが可能であると理解されるべきである。例えば、特定の化合物が参照されている場合、文脈から別段の理解がされない限りにおいては、この化合物は、本開示の組成物の種々の実施形態において、および／または、本開示の方法において用いられることが可能である。換言すると、本出願においては、実施形態は、明解かつ簡潔な適用が記載および図示可能であるよう記載および描写されているが、実施形態は、本教示および開示から逸脱することなく様々に組み合わされ、または、分離されることが可能であるよう意図され、および、認識されることとなる。例えば、本明細書において記載および描写されているすべての特性は、本明細書において記載および描写された本開示のすべての態様に適用可能であることが認識されるであろう。
【００３３】
冠詞物品「ａ」および「ａｎ」は、文脈が不適切でない限り、本開示において、その冠詞に係る１つまたは２つ以上（すなわち、少なくとも１つ）の文法上の目的語を指すために用いられる。一例として、「１つの（ａｎ）エレメント」は、１つのエレメントまたは２つ以上のエレメントを意味する。
「および／または」という用語は、本開示において、別段の記載がない限り、「および」または「または」を意味するために用いられる。
「少なくとも１つの」という表記は、文脈および使用から別段の理解がなされない限り、表記後の言及されている対象の各々の個々に含むと共に、２つ以上の言及されている対象の種々の組み合わせを含むと理解されるべきである。３つ以上の言及されている対象に関連する「および／または」という表記は、文脈から別段の理解がなされない限り、同一の意味を有すると理解されるべきである。
「を含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「を含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「を有する（ｈａｖｅ）」、「を有する（ｈａｓ）」、「を有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「を含有する（ｃｏｎｔａｉｎ）」、「を含有する（ｃｏｎｔａｉｎｓ）」または「を含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」という用語であって、これらと文法的に等しい語を含むものの使用は一般に、文脈より別段の特定的な規定または理解がなされない限り、例えば、言及されていない追加のエレメントまたはステップを排除しないオープンエンド形式であり、および、非限定的であるとして理解されるべきである。
【００３４】
「約」という用語が定量値に先行して用いられている場合には、本開示はまた、別段の特定的な規定がない限りは、特定の定量値自体を含む。本明細書において用いられる、「約」という用語は、別段の定めまたは推論がある場合を除き、公称値から±１０％の偏差を指す。
【００３５】
組成物中のコンポーネントまたは材料の量に関して割合が記載されている場合、別段の定めがある場合を除き、または、文脈から別段の理解がある場合を除き、割合は、重量を基準とした割合であると理解されるべきである。
例えばポリマーの分子量が記載されており、これが絶対値ではない場合、別段の定めがある場合を除き、または、文脈から別段の理解がある場合を除き、分子量は、平均分子重量であると理解されるべきである。
ステップの順番または一定の動作を行う順番は、本開示が実施可能であり続ける限りにおいては重要ではないと理解されるべきである。しかも、２つ以上のステップまたは動作は同時に実施可能である。
本明細書における種々の箇所で、置換基は群または範囲で開示されている。記載は、このような群および範囲の構成要素の個々のサブコンビネーションの各々およびすべてを含むことが特定的に意図されている。例えば、「Ｃ１〜６アルキル」という用語は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１〜Ｃ６、Ｃ１〜Ｃ５、Ｃ１〜Ｃ４、Ｃ１〜Ｃ３、Ｃ１〜Ｃ２、Ｃ２〜Ｃ６、Ｃ２〜Ｃ５、Ｃ２〜Ｃ４、Ｃ２〜Ｃ３、Ｃ３〜Ｃ６、Ｃ３〜Ｃ５、Ｃ３〜Ｃ４、Ｃ４〜Ｃ６、Ｃ４〜Ｃ５およびＣ５〜Ｃ６アルキルを個々に開示することが特定的に意図されている。他の例として、０〜４０の範囲内の整数は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９および４０を個々に開示することが特定的に意図され、ならびに、１〜２０の範囲内の整数は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９および２０を個々に開示することが特定的に意図されている。追加の例では、「１〜５個の置換基で任意に置換され」という句は、０、１、２、３、４、５、０〜５、０〜４、０〜３、０〜２、０〜１、１〜５、１〜４、１〜３、１〜２、２〜５、２〜４、２〜３、３〜５、３〜４および４〜５個の置換基を含んでいることが可能である化学基を個々に開示することを特定的に意図していることが包含されている。
【００３６】
例のいずれかおよびすべて、または、例えば「などの」もしくは「を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」等の本明細書における例示的な言語の使用は単に本開示のより良い例示を意図するものであり、特許請求されていない限りにおいては本開示の範囲について限定を提起するものではない。本明細書における言語はいずれも、いずれかの特許請求されていない構成要素を本開示の実施に必須であると示すものと理解されるべきではない。
さらに、可変要素に定義が付随していない場合には、この可変要素は、文脈から別段の異なる理解がない限り、本開示における他の箇所に見出されるとおり定義される。加えて、いずれかの構造または化合物中において複数出現している場合、可変要素および／または置換基（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ２、Ｒｂ、ｗ等）の各々の定義は、同一の構造または化合物中における他の箇所の定義からは独立している。
本明細書における式および／または化合物中の可変要素および／または置換基の定義は、複数の化学基を含む。本開示は、以下の実施形態を含む：例えば、ｉ）可変要素および／または置換基の定義は本明細書に記載の化学基から選択される単一の化学基であり；ｉｉ）定義は、本明細書に記載されているものから選択される２つ以上の化学基の集合であり；ならびに、ｉｉｉ）化合物は、可変要素および／または置換基であって、（ｉ）または（ｉｉ）によって定義されている可変要素および／または置換基の組み合わせにより定義される。
【００３７】
本開示の種々の態様が明確にするために表題下および／または項中に本明細書に記載されているが；しかしながら、特定の一つの項に記載されている本開示のすべての態様、実施形態または特性はその特定の項に限定されるべきではなく、むしろ、本開示の態様、実施形態または特性のいずれかに適用可能であることが理解される。
【００３８】
化合物
開示の化合物は、式：
【化５】
2019528259.tif 000006
を有する化合物、または、その立体異性体および／もしくは薬学的に許容可能な塩を含み、式中：
Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３１、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３２、フェニルおよび−ＣＨ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９からなる群から選択され；ここで、フェニルは、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシルおよびハロゲンから各々独立して選択される１、２または３個の置換基によって任意に置換されており；
Ｒ２は、各出現について、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよび−Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、各出現について、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよび−Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルからなる群から各々独立して選択され；または、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している隣接する炭素と一緒になって、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂおよび−ＮＲａＲｂからなる群から独立して選択される１もしくは２個の置換基により任意に置換されている３員炭素環を形成し；
Ｒ５ａは、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−フェニル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＲａＲｂおよび−ＮＲａＣＨ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１からなる群から選択され；ここで、Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲａＲｂ、−ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、フェニル、ヒドロキシルおよびハロゲンから各々独立して選択される１、２または３個の置換基によって任意に置換されており；ならびに、フェニルは、各出現について独立して、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＲａＲｂ、ヒドロキシル、シアノおよびハロゲンから各々独立して選択される１、２または３個の置換基によって任意に置換されており；
Ｒ５ｂは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよび−Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルからなる群から選択され；または
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは一緒になってオキソ基を形成し；
Ｒ８およびＲ１０はＨおよび−Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＲａＲｂ、−ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ヒドロキシルおよびハロゲンから各々独立して選択される１、２または３個の置換基によって任意に置換されており；
Ｒ９およびＲ１１は、ヒドロキシル、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよび−ＮＲａＲｂからなる群から独立して選択され；
Ｒ３１は、水素、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびフェニルからなる群から選択され；
Ｒ３２は、水素、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ベンジルおよびフェニルからなる群から選択され；ならびに
ＲａおよびＲｂは、各出現について、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−フェニル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ヘテロシクロアルキルおよび−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ヘテロアリールからなる群から各々独立して選択され、ここで、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２または３個の環原子を含み、ならびに、フェニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシから選択される１、２または３個の置換基によって任意に置換されており；または
ＲａおよびＲｂは、これらが結合している窒素と一緒になって、４〜６員ヘテロシクロアルキルまたは５〜８員ヘテロアリールを形成する。
【００３９】
一定の実施形態において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７の各々はＨである。
一定の実施形態において、Ｒ２は、各出現について、Ｈおよびメチルからなる群から独立して選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ２はＨである。
一定の実施形態において、Ｒ１は：
【化６】
2019528259.tif 000007
からなる群から選択され、式中、ＲａおよびＲｂは、各出現について、水素および−Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から各々独立して選択される。
【００４０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、４−メトキシベンジルおよび−ＣＨ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９からなる群から選択され；ここで、Ｒ８は、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＲａＲｂ、−ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシルおよびハロゲンから各々独立して選択される１、２または３個の置換基によって任意に置換されており；ならびに、Ｒ９は、ヒドロキシル、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよび−ＮＲａＲｂからなる群から選択される。
【００４１】
種々の実施形態において、Ｒ８は、Ｈおよび−Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＲａＲｂ、−ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシルおよびハロゲンから各々独立して選択される１もしくは２個の置換基によって任意に置換される。
【００４２】
いくつかの実施形態において、Ｒ８は、Ｈおよび−Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびヒドロキシルから各々独立して選択される１もしくは２個の置換基によって任意に置換されている。
【００４３】
一定の実施形態において、Ｒ８は−Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、これは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３およびヒドロキシルから選択される１個の置換基によって任意に置換される。
【００４４】
一定の実施形態において、Ｒ８は、Ｈ、メチル、
【化７】
2019528259.tif 000008
からなる群から選択される。
【００４５】
いくつかの実施形態において、Ｒ８は、Ｈ、メチル、
【化８】
2019528259.tif 000009
からなる群から選択される。
【００４６】
特定の実施形態において、Ｒ８は
【化９】
2019528259.tif 000010
である。
【００４７】
いくつかの実施形態において、Ｒ９は−ＮＲａＲｂである。
一定の実施形態において、Ｒ９は、ＮＨ２、
【化１０】
2019528259.tif 000011
からなる群から選択される。
種々の実施形態において、Ｒ９はＮＨ２である。
【００４８】
いくつかの実施形態において、Ｒ５ｂは、Ｈおよびハロゲンからなる群から選択される。
一定の実施形態において、Ｒ５ｂは、ＨおよびＦからなる群から選択される。
特定の実施形態において、Ｒ５ｂはＨである。
【００４９】
いくつかの実施形態において、Ｒ５ａは、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−フェニル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＲａＲｂおよび−ＮＲａＣＨ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１からなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲａＲｂ、−ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシル、フェニルおよびハロゲンから各々独立して選択される１もしくは２個の置換基によって任意に置換されており、ならびに、ここで、フェニルは、各出現について独立して、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびハロゲンから各々独立して選択される１もしくは２個の置換基によって任意に置換されている。
【００５０】
いくつかの実施形態において、Ｒ５ａは、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨＲｂ、および−ＮＲａＣＨ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１からなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲａＲｂ、−ＳＨ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシルおよびハロゲンから各々独立して選択される１もしくは２個の置換基によって任意に置換されている。
【００５１】
いくつかの実施形態において、Ｒ５ａは、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、メチル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよび−ＮＲａＣＨ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１からなる群から選択され；ここで、Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、ヒドロキシルおよびハロゲンから各々独立して選択される１もしくは２個の置換基によって任意に置換されており；Ｒ１０は、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＲａＲｂ、−ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ヒドロキシルおよびハロゲンから各々独立して選択される１もしくは２個の置換基によって任意に置換されており；ならびに、Ｒ１１は、ヒドロキシル、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよび−ＮＲａＲｂからなる群から選択される。
【００５２】
いくつかの実施形態において、Ｒ５ｂはＨであり；および、Ｒ５ａは、ヒドロキシル、ハロゲン、メチル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ、−ＮＨ２、
【化１１】
2019528259.tif 000012
からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ５ｂはＨであり；およびＲ５ａは、ヒドロキシル、ハロゲン、メチル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ、−ＮＨ２、
【化１２】
2019528259.tif 000013
からなる群から選択される。
【００５３】
いくつかの実施形態において、Ｒ５ａは、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−フェニル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＲａＲｂおよび−ＮＲａＣＨ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１からなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲａＲｂ、−ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシルおよびハロゲンから各々独立して選択される１もしくは２個の置換基によって任意に置換されて；Ｒ１０は、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＲａＲｂ、−ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシルおよびハロゲンから各々独立して選択される１もしくは２個の置換基によって任意に置換されており；Ｒ１１は、ヒドロキシル、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよび−ＮＲａＲｂからなる群から選択され；Ｒ５ｂはＨであり；ならびに、Ｒ１はＨである。
【００５４】
いくつかの実施形態において、Ｒ５ａは、ヒドロキシル、ハロゲン、メチル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ、ＮＨ２、
【化１３】
2019528259.tif 000014
からなる群から選択される。
【００５５】
いくつかの実施形態において、Ｒ５ａは、ヒドロキシル、ハロゲン、メチル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ、ＮＨ２、
【化１４】
2019528259.tif 000015
からなる群から選択される。
【００５６】
一定の実施形態において、Ｒ１および／またはＲ５ａは、独立して、アミノ酸、または、例えば、Ｈ２Ｎ−ＣＨ（アミノ酸側鎖）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２によって表されるα「アミノアミド」等のアミノ酸の誘導体であることが可能である。一定の実施形態において、アミノ酸またはアミノ酸誘導体のアミノ基の窒素原子は、本明細書に記載の化学式中の環窒素である。このような実施形態において、アミノ酸のカルボン酸またはアミノアミド（アミノ酸誘導体）のアミド基は、環構造中にはなく、すなわち、環原子ではない。一定の実施形態において、アミノ酸またはアミノ酸誘導体のカルボン酸基は、本明細書に開示の化学式中の環窒素とアミド結合を形成し、これにより、アミノアミドのアミノ基が環構造中にはない、すなわち、環原子ではないアミノアミドが提供される。種々の実施形態において、アミノ酸またはアミノ酸の誘導体は、適切に、かつ、当業者によって理解されるとおり、そのアミノ基、アミド基、カルボン酸基またはそのメチレンまたはより高級のアルキレン基を介して、環炭素と結合可能である。一定の実施形態において、Ｒ１および／またはＲ５ａは、独立して、αアミノ酸、αアミノ酸誘導体、および／または、βアミノ酸もしくはβアミノ酸誘導体（例えばβアミノアミド）などの他のアミノ酸もしくはアミノ酸誘導体であることが可能である。
【００５７】
開示の化合物は、式：
【化１５】
2019528259.tif 000016
を有する化合物、または、その立体異性体および／もしくは薬学的に許容可能な塩を含んでいることが可能であり、式中：
Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−フェニルおよび−ＣＨ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９からなる群から選択され；ここで、フェニルは、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシルおよびハロゲンから各々独立して選択される１、２または３個の置換基によって任意に置換されており；ならびに
Ｒ５ａは、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−フェニル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＲａＲｂおよび−ＮＲａＣＨ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１からなる群から選択され；ここで、Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲａＲｂ、−ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシルおよびハロゲンから各々独立して選択される１、２または３個の置換基によって任意に置換されており；ならびに、フェニルは、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＲａＲｂ、ヒドロキシルおよびハロゲンから各々独立して選択される１、２または３個の置換基によって任意に置換されており；
Ｒ５ｂは、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよび−Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルからなる群から選択され；または
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは一緒になってオキソ基を形成し；
Ｒ８およびＲ１０は、Ｈおよび−Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＲａＲｂ、−ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ヒドロキシルおよびハロゲンから各々独立して選択される１、２または３個の置換基によって任意に置換されており；
Ｒ９およびＲ１１は、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよび−ＮＲａＲｂからなる群から独立して選択され；ならびに
ＲａおよびＲｂは、各出現について、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−フェニル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ヘテロシクロアルキルおよび−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ヘテロアリールからなる群から各々独立して選択され、ここで、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２または３個の環原子を含み、ならびに、フェニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシから選択される１、２または３個の置換基によって任意に置換されており；または
ＲａおよびＲｂは、これらが結合している窒素と一緒になって、４〜６員ヘテロシクロアルキルまたは５〜８員ヘテロアリールを形成する。
【００５８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｈまたは−ＣＨ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９であり；Ｒ８は、Ｈおよび−Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＳＨ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびヒドロキシルから各々独立して選択される１もしくは２個の置換基によって任意に置換されており；ならびに、Ｒ９は、ヒドロキシル、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよび−ＮＲａＲｂからなる群から独立して選択されている。
【００５９】
いくつかの実施形態において、Ｒ８は、Ｈ、メチル、
【化１６】
2019528259.tif 000017
からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＨである。
いくつかの実施形態において、Ｒ５ａは、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、メチル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよび−ＮＲａＣＨ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１からなる群から選択され；ここで、Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、ヒドロキシルおよびハロゲンから各々独立して選択される１もしくは２個の置換基によって任意に置換されており；ならびに、Ｒ５ｂはＨまたはハロゲンである。
【００６０】
いくつかの実施形態において、Ｒ５ｂはＨまたはハロゲンであり；およびＲ５ａは、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、メチル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ、−ＮＨ２、
【化１７】
2019528259.tif 000018
からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ５ｂはＨまたはハロゲンであり；およびＲ５ａは、ヒドロキシル、ハロゲン、メチル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ、−ＮＨ２、
【化１８】
2019528259.tif 000019
からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＨであり；Ｒ５ｂはＨであり；およびＲ５ａは、
【化１９】
2019528259.tif 000020
からなる群から選択される。
【００６１】
開示の化合物は、式：
【化２０】
2019528259.tif 000021
を有する化合物、または、その立体異性体および／もしくは薬学的に許容可能な塩を含んでいることが可能であり、式中：
Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−フェニルおよび−ＣＨ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９からなる群から選択され；ここで、フェニルは、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシルおよびハロゲンから各々独立して選択される１、２または３個の置換基によって任意に置換されており；ならびに
Ｒ５ａは、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−フェニル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＲａＲｂおよび−ＮＲａＣＨ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１からなる群から選択され；ここで、Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲａＲｂ、−ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシルおよびハロゲンから各々独立して選択される１、２または３個の置換基によって任意に置換されており；ならびに、フェニルは、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＲａＲｂ、ヒドロキシルおよびハロゲンから各々独立して選択される１、２または３個の置換基によって任意に置換されており；
Ｒ５ｂは、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよび−Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルからなる群から選択され；または
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは一緒になってオキソ基を形成し；
Ｒ８およびＲ１０は、Ｈおよび−Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＲａＲｂ、−ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ヒドロキシルおよびハロゲンから各々独立して選択される１、２または３個の置換基によって任意に置換されており；
Ｒ９およびＲ１１は、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよび−ＮＲａＲｂからなる群から独立して選択され；ならびに
ＲａおよびＲｂは、各出現について、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−フェニル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ヘテロシクロアルキルおよび−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ヘテロアリールからなる群から各々独立して選択され、ここで、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２または３個の環原子を含み、ならびに、フェニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシから選択される１、２または３個の置換基によって任意に置換されており；または
ＲａおよびＲｂは、これらが結合している窒素と一緒になって、４〜６員ヘテロシクロアルキルまたは５〜８員ヘテロアリールを形成する。
【００６２】
いくつかの実施形態において、Ｒ５ａは、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、メチル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよび−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択され；ここで、Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、ヒドロキシルおよびハロゲンから各々独立して選択される１もしくは２個の置換基によって任意に置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｒ５ａは、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、メチル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ、−ＮＨ２、
【化２１】
2019528259.tif 000022
からなる群から選択される。
【００６３】
いくつかの実施形態において、Ｒ５ｂはＨまたはハロゲンであり；およびＲ５ａは、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、メチル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ、−ＮＨ２、
【化２２】
2019528259.tif 000023
からなる群から選択される。
【００６４】
いくつかの実施形態において、Ｒ８は、Ｈ、メチル、
【化２３】
2019528259.tif 000024
からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ９は−ＮＨ２である。
いくつかの実施形態において、開示の化合物は、実施例または表１に記載されている化合物から選択され、ならびに、その薬学的に許容可能な塩および／または立体異性体を含む。
【００６５】
いくつかの実施形態において、開示の化合物は：
【化２４】
2019528259.tif 000025
2019528259.tif 000026
2019528259.tif 000027
またはその立体異性体および／もしくは薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される。
【００６６】
本開示の化合物およびその配合物は複数のキラル中心を有していてもよい。各キラル中心は独立して、Ｒ、Ｓであり得、または、ＲおよびＳのいずれかの混合物であり得る。例えば、いくつかの実施形態において、キラル中心は、約１００：０〜約５０：５０（「ラセミ体」）、約１００：０〜約７５：２５、約１００：０〜約８５：１５、約１００：０〜約９０：１０、約１００：０〜約９５：５、約１００：０〜約９８：２、約１００：０〜約９９：１、約０：１００〜５０：５０、約０：１００〜約２５：７５、約０：１００〜約１５：８５、約０：１００〜約１０：９０、約０：１００〜約５：９５、約０：１００〜約２：９８、約０：１００〜約１：９９、約７５：２５〜２５：７５、および、約５０：５０のＲ：Ｓ比を有し得る。１種以上の異性体（すなわち、Ｒおよび／またはＳ）に係る大きな比を含む本開示の化合物の配合物は、開示の化合物または化合物の混合物のラセミ配合物に対して高い治療的特徴を有し得る。いくつかの事例において、化学式は、べた塗りまたは点線のくさびにさらに結合している記述子「−（Ｒ）−」または「−（Ｓ）−」を含有する。この記述子は、３個の他の置換基に結合しており、および、示されているＲまたはＳ立体配置を有するメチン炭素（ＣＨ）を示すことが意図されている。
【００６７】
開示の化合物は、ＮＭＤＡ受容体における効率的なカチオンチャネル開口をもたらし得、例えば、ＮＭＤＡ受容体のグルタメート部位またはグリシン部位または他の修飾部位に結合または会合してカチオンチャネルの開口を補助する。本開示の化合物は、アゴニストまたはアンタゴニストとしての作用を介してＮＭＤＡ受容体の制御（活性化または不活性化）に用いられ得る。
本明細書に記載の化合物は、いくつかの実施形態において、特定のＮＭＤＡ受容体サブタイプに結合し得る。例えば、開示の化合物は１種のＮＭＤＡサブタイプに結合し、他のものには結合しなくてもよい。他の実施形態において、開示の化合物は、１種または２種以上のＮＭＤＡサブタイプに結合し得、および／または、一定の他のＮＭＤＡサブタイプに対して有する結合活性は実質的に少なくてもよい（または、実質的になくてもよい）。
本明細書に記載の化合物はＮＭＤＡ受容体に結合し得る。開示の化合物は、ＮＭＤＡ受容体に結合して一定の投薬範囲にわたってアゴニスト様活性（促進）をもたらし得、および／または、ＮＭＤＡ受容体に結合して一定の投薬範囲にわたってアンタゴニスト様活性（阻害）をもたらし得る。いくつかの実施形態において、開示の化合物は、既存のＮＭＤＡ受容体修飾因子の活性の１０倍以上の効力を有し得る。
本開示の化合物は高い治療指数を有し得る。本明細書において用いられる、治療指数とは、個体群の５０％に毒性をもたらす投与量（すなわち、ＴＤ５０）と個体群の５０％に最小限の効果をもたらす投与量（すなわち、ＥＤ５０）との比を指す。それ故、治療指数＝（ＴＤ５０）：（ＥＤ５０）。いくつかの実施形態において、開示の化合物は、少なくとも約１０：１、少なくとも約５０：１、少なくとも約１００：１、少なくとも約２００：１、少なくとも約５００：１または少なくとも約１０００：１の治療指数を有し得る。
【００６８】
組成物
他の態様においては、開示の化合物および任意に薬学的に許容可能な賦形剤を含む薬学配合物または医薬組成物が提供されている。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、１種以上の本開示の化合物のラセミ混合物、または、様々な立体異性混合物を含む。
【００６９】
配合物は、薬学技術分野において公知である、投与を必要とし得る患者に活性薬剤を投与するためのものなどの、使用のための多様な形態のいずれかで調製可能である。例えば、本開示の医薬組成物は、以下に適用するものを含む固体または液体形態における投与のために配合可能である：（１）例えば水薬（水性または非水溶液または懸濁液）、錠剤（例えば、口腔吸収、舌下吸収および／または体内吸収を目的とするもの）、ボーラス、粉末、顆粒、および、舌への適用のためのペースト等の経口投与；（２）例えば無菌溶液または懸濁液または持効性配合物としての例えば皮下、筋肉内、腹腔内、静脈内または硬膜外注射による非経口投与；（３）例えば、皮膚に適用されるクリーム、軟膏剤または徐放パッチまたはスプレーとしての局所投与；（４）例えば膣座薬、クリームまたはフォームとしての膣内または直腸内投与；（５）舌下投与；（６）点眼投与；（７）経皮投与；または、（８）鼻噴投与。
【００７０】
例えば、本開示の医薬組成物は、眼、すなわち、眼球への送達に好適であることが可能である。関連する方法は、薬学的に有効な量の開示の化合物、または、開示の化合物を含む医薬組成物を、必要としている患者であって、例えば患者の眼に投与するステップを含むことが可能であり、ここで、投与は、局所的、結膜下に、テノン嚢下、硝子体内、眼球後、眼球周囲、前房内および／または全身的であることが可能である。
【００７１】
配合物中の本明細書に記載の開示の化合物の量は、個々の疾病状態、年齢、性別および体重などの要因に応じて様々であり得る。投与計画は、最適な治療応答がもたらされるよう調節し得る。例えば、単一ボーラスで投与し得、経時的に複数回に分けた投与量で投与し得、または、投与量は、治療状況の緊急性によって示されるとおり比例的に低減もしくは増加させ得る。投与の容易さ、および、投与量の均一性のために、投与量単位形態の非経口組成物を配合することが特に有利である。本明細書において用いられる、投与量単位形態とは、処置されるべき哺乳類の被検体への単一投与量として好適である物理的に分離した単位を指し；各単位は、必要とされる薬学キャリアと共に所望の治療効果がもたらされるよう算出された所定の量の有効な化合物を含有する。
【００７２】
投与量単位形態の内訳は、（ａ）選択される化合物の固有の特徴および達成されるべき特定の治療効果、ならびに、（ｂ）個体における感受性の処置のためのこのような有効な化合物に係る調剤技術分野における固有の限界によって指定され、および、これらに直接的に応じる。
【００７３】
治療的組成物は、典型的には、製造および保管の条件下で無菌および安定でなければならない。組成物は、溶液、マイクロエマルジョン、リポソーム、または、高薬物濃度に好適な他の秩序構造として配合可能である。キャリアは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール等）、および、これらの好適な混合物を含有する分散体媒体、または、溶剤であることが可能である。適切な流動度は、例えば、レシチンなどのコーティングを用いることにより、分散体の場合には要求される粒径の管理を行うことにより、および、界面活性剤を用いることにより維持可能である。多くの事例において、例えば、糖質、マンニトールやソルビトールなどのポリアルコールまたは塩化ナトリウム等の等張剤が組成物に含まれていることが好ましいであろう。注射組成物の持続的な吸収は、例えばモノステアリン酸塩およびゼラチン等の吸収を遅らせる薬剤を組成物中に含有させることによってもたらすことが可能である。
【００７４】
化合物は、例えば緩効性ポリマーを含む組成物中における、持続放出型配合物で投与可能である。この化合物は、急速な放出から化合物を保護することとなるキャリアと共に調製可能であり（徐放性配合物など）、移植およびマイクロカプセル送達系が含まれる。エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、ポリ乳酸およびポリ乳酸、ポリグリコールコポリマー（ＰＬＧ）などの生分解性、生体適合性ポリマーを用いることが可能である。このような配合物を調製するための多くの方法が当業者に一般に公知である。
【００７５】
無菌注射溶液は、化合物を、必要とされる量で、上記に列挙された処方成分の１種またはその組み合わせと共に適切な溶剤中において混和させ、必要に応じて、その後ろ過滅菌を行うことにより調製可能である。一般に、分散体は、有効な化合物を、基本的な分散体媒体、および、上記に列挙された必要とされる他の処方成分を含有する無菌ビヒクルに混和させることにより調製される。無菌注射溶液を調製するための無菌粉末の場合には、好ましい調製方法は、活性処方成分と、既述のその無菌−ろ過溶液からのいずれかの追加の所望される処方成分との粉末をもたらす真空乾燥および凍結乾燥である。
【００７６】
代替的な態様によれば、化合物は、化合物の溶解度を高める１種以上の追加の化合物と配合され得る。
治療的に効果的な投与量の本明細書に記載の化合物を投与することによる処置を必要とする患者における状態を処置する方法が提供されている。いくつかの実施形態において、状態は、精神的な状態であり得る。例えば、精神病を処置し得る。他の態様において、神経系状態を処置し得る。例えば、中枢神経系、末梢神経系、および／または、眼に影響を及ぼす状態を処置し得る。いくつかの実施形態においては、神経変性疾病を処置し得る。
【００７７】
いくつかの実施形態において、この方法は、自閉症、不安、うつ病、双極性障害、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、精神病性障害、精神病性症状、引きこもり、強迫性障害（ＯＣＤ）、恐怖症、心的外傷後ストレス症候群、行動障害、衝動制御傷害、物質乱用障害（例えば、禁断症状、アヘン剤中毒、ニコチン中毒およびエタノール中毒）、睡眠障害、記憶障害（例えば、欠損、喪失、または、新しい記憶の形成能力の低下）、学習障害、尿失禁、多系統萎縮症、進行性核上性麻痺、フリードライヒ病、ダウン症、脆弱Ｘ症候群、結節性硬化症、オリーブ橋小脳萎縮症、脳性麻痺、薬物誘発性視神経炎、静脈鬱血性網膜症、糖尿病性網膜症、緑内障、認知症、エイズ認知症、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、痙性麻痺、間代性筋痙攣、筋痙攣、幼児痙攣、トゥレット症候群、癲癇、脳虚血、脳卒中、脳腫瘍、外傷性脳損傷、心停止、脊髄症、脊髄傷害、末梢神経障害、急性神経障害性疼痛、および慢性神経障害性疼痛を患う患者を処置するために化合物を投与するステップを含む。
【００７８】
いくつかの実施形態においては、加齢、統合失調症、特別学習障害、発作、脳卒中後痙攣、脳虚血、低血糖症、心停止、癲癇、レヴィー小体痴呆、偏頭痛、エイズ認知症、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、初期アルツハイマー病およびアルツハイマー病に伴う記憶障害を処置するための方法が提供されている。
【００７９】
一定の実施形態においては、統合失調症を処置する方法が提供されている。例えば、妄想型統合失調症、解体型統合失調症（すなわち、破瓜型統合失調症）、緊張病型統合失調症、未分化型統合失調症、残存型統合失調症、統合失調症後抑うつ、および、単純な統合失調症を本明細書に開示の方法および組成物を用いて処置し得る。統合失調感情障害、妄想障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、および、妄想または幻覚を伴う精神病性障害などの精神病性障害もまた、本明細書に開示の化合物および組成物を用いて処置し得る。
【００８０】
妄想型統合失調症は、妄想または幻聴が存在するが、思考障害、解体行動または情動の平板化が伴わないと特徴付けられ得る。妄想は被害妄想および／または誇大妄想であり得るが、これらに追加して、嫉妬、狂信または身体化などの他のテーマも存在し得る。解体型統合失調症は、思考障害および平坦な情動が一緒に存在すると特徴付けられ得る。緊張病型統合失調症は、患者が、ほぼ不動であるか、または、興奮した無意味な行動を示すと特徴付けられ得る。症状は、緊張病性昏迷およびろう屈症を含むことが可能である。未分化型統合失調症は、精神病性症状が存在するが、妄型想、解体型または緊張型に係る判断基準には満たしていないと特徴付けられ得る。残存型統合失調症は、陽性症状が低レベルでのみ存在すると特徴付けられ得る。統合失調症後抑うつは、いくらかの低レベルの統合失調症状がいまだ存在し得る統合失調症疾患の後遺症において、うつ病エピソードが生じると特徴付けられ得る。単純統合失調症は、精神病性エピソードの履歴を伴わない、顕著な陰性症状の潜行性で進行性の発生と特徴付けられ得る。
【００８１】
いくつかの実施形態においては、特にこれらに限定されないが、双極性障害、境界人格障害、薬物中毒症および薬物誘発性精神病を含む他の精神障害に存在し得る精神病性症状を処置するための方法が提供されている。種々の実施形態においては、例えば妄想障害に存在し得る妄想（例えば、「奇異でない妄想」）を処置するための方法が提供されている。
種々の実施形態においては、特にこれらに限定されないが、社交不安障害、回避性人格障害および統合失調症型人格障害を含む状態における引きこもりを処置するための方法が提供されている。
【００８２】
いくつかの実施形態において、本開示は、処置を必要としている患者におけるシナプス機能不全に関連する神経発達障害を処置するための方法を提供し、ここで、この方法は一般的に、患者に、治療的有効量の開示の化合物、または、開示の化合物を含む医薬組成物を投与するステップを含む。一定の実施形態において、シナプス機能不全に関連する神経発達障害は、脳萎縮性高アンモニア血症（ｃｅｒｅｂｒｏａｔｒｏｐｈｉｃ  ｈｙｐｅｒａｍｍｏｎｅｍｉａ）としても知られているレット症候群、ＭＥＣＰ２重複症候群（例えば、ＭＥＣＰ２障害）、ＣＤＫＬ５症候群、脆弱Ｘ症候群（例えば、ＦＭＲ１障害）、結節性硬化症（例えば、ＴＳＣ１障害および／またはＴＳＣ２障害）、神経線維腫症（例えばＮＦ１障害）、アンゲルマン症候群（例えばＵＢＥ３Ａ障害）、ＰＴＥＮ過誤腫症候群、フェラン−マクダーミド症候群（例えばＳＨＡＮＫ３障害）または幼児痙攣であることが可能である。特定の実施形態において、神経発達障害は、ニューロリジン（例えば、ＮＬＧＮ３障害および／またはＮＬＧＮ２障害）および／またはニューレキシン（例えば、ＮＲＸＮ１障害）における突然変異によって引き起こされる可能性がある。
【００８３】
いくつかの実施形態においては、神経障害性疼痛を処置するための方法が提供されている。神経障害性疼痛は急性または慢性的であることが可能である。いくつかの場合において、神経障害性疼痛は、ヘルペス、ＨＩＶ、外傷性神経損傷、脳卒中、後虚血、慢性的背痛、帯状疱疹後神経痛、線維筋痛症、反射性交感神経性ジストロフィ、複合性局所疼痛症候群、脊髄傷害、座骨神経痛、幻肢痛、糖尿病末梢神経障害（「ＤＰＮ」）などの糖尿病ニューロパシーおよびがん化学療法誘発性神経障害性疼痛などの状態に関連していることが可能である。一定の実施形態において、疼痛緩和を高め、および、患者に鎮痛をもたらす方法もまた提供されている。
【００８４】
種々の実施形態において、本開示の方法は、必要としている患者における自閉症および／または自閉症スペクトラム障害を処置する方法であって、有効量の化合物を患者に投与するステップを含む方法を含む。いくつかの実施形態において、必要としている患者における自閉症の症状を低減するための方法が提供されており、この方法は、有効量の開示の化合物を患者に投与するステップを含む。例えば、投与に際して、化合物は、アイコンタクトの回避、社会化の失敗、注意欠陥、不機嫌、多動性、異常な音に対する感受性、不相応な発語、睡眠の中断および固執などの自閉症の１つ以上の症状の発生率を低減させ得る。このような発生率の低減は、未処置の個体における発生率に対して計測され得る。
【００８５】
また、本明細書においては、細胞における自閉症目的遺伝子発現の修飾方法であって、細胞に有効量の本明細書に記載の化合物を接触させるステップを含む方法が提供されている。自閉症遺伝子発現は、例えばＡＢＡＴ、ＡＰＯＥ、ＣＨＲＮＡ４、ＧＡＢＲＡ５、ＧＦＡＰ、ＧＲＩＮ２Ａ、ＰＤＹＮおよびＰＥＮＫから選択され得る。一定の実施形態においては、シナプス可塑性関連障害を患っている患者におけるシナプス可塑性を修飾する方法であって、患者に有効量の化合物を投与するステップを含む方法が提供されている。
【００８６】
いくつかの実施形態において、必要としている患者において、アルツハイマー病を処置する方法、または、例えば、初期アルツハイマー病を例えば伴う記憶喪失を処置する方法であって、化合物を投与するステップを含む方法が提供されている。また、本明細書においては、アルツハイマー病アミロイドタンパク質（例えば、βアミロイドペプチド、例えばアイソフォームＡβ１−４２）をインビトロまたはインビボ（例えば細胞内）で修飾する方法であって、タンパク質を有効量の化合物と接触させるステップを含む方法が開示されている。例えば、いくつかの実施形態において、化合物は、このようなアミロイドタンパク質の能力をブロックして、海馬切片ならびにアポトーシス神経細胞死における長期の強化作用を阻害し得る。いくつかの実施形態において、開示の化合物は、必要としているアルツハイマー患者に神経保護特性を提供し得、例えば、後期のアルツハイマー関連神経細胞死に治療効果をもたらし得る。
【００８７】
一定の実施形態において、開示の方法は、脳卒中、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳまたはルー・ゲーリッグ病）、多発性硬化症、外傷性脳損傷、アルツハイマー病、認知症および／またはパーキンソン病などの他の状態によって誘発される精神病または情動調節障害（「ＰＢＡ」）を処置するステップを含む。このような方法は、本開示の他の方法と同様に、薬学的に有効な量の開示の化合物を必要としている患者に対する投与を含む。
【００８８】
いくつかの実施形態において、方法本明細書に記載の化合物を投与するステップを含むうつ病の処置方法が提供されている。いくつかの実施形態において、この処置は、挙動または運動協調性に影響を与えることなく、かつ、発作活性を誘発または促進させることなく、うつ病またはうつ病の症状を緩和させ得る。本態様によって処置されることが予期される例示的なうつ病状態としては、これらに限定されないが、大うつ病性障害、気分変調性障害、精神病性うつ病、分娩後うつ病、月経前症候群、月経前不快気分障害、季節性感情障害（ＳＡＤ）、双極性障害（ｂｉｐｏｌａｒ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）（または双極性障害（ｍａｎｉｃ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ））、気分障害、ならびに、がんまたは慢性疼痛などの慢性的医学的状態、化学療法、慢性的ストレスおよび心的外傷後ストレス障害によって引き起こされるうつ病が挙げられる。加えて、いずれかの形態のうつ病を患う患者は、度々不安を経験する。不安に関連する種々の症状としては、とりわけ、不安、パニック、心臓の動悸、息切れ、疲労、吐き気および頭痛が挙げられる。不安またはそのいずれかの症状は、本明細書に記載の化合物を投与することにより処置し得る。
【００８９】
また、本明細書においては、処置抵抗性の患者であって、例えば、少なくとも１種、または、少なくとも２種の他の化合物または療法の適切な過程に対して応答を示さない、および／または、応答を示していない精神的または中枢神経系状態を患っている患者における状態を処置するための方法が提供されている。例えば、本明細書においては、処置抵抗性の患者におけるうつ病を処置する方法が提供されており、この方法は、ａ）任意に、患者を処置抵抗性と識別するステップ、および、ｂ）有効な投与量の化合物を前記患者に投与するステップを含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、患者の急性治療に用いられ得る。例えば、化合物は、本明細書に開示されている状態の特定のエピソード（例えば重篤なエピソード）を処置するために患者に投与され得る。
【００９０】
また、本明細書においては、１種以上の他の活性薬剤との組み合わせで化合物を含む併用治療が提供されている。例えば、化合物は、三環系抗うつ剤（ＭＡＯ−Ｉ、ＳＳＲＩ）、ならびに、二重および三重取り込み阻害剤および／または抗不安薬などの１種以上の抗うつ剤と組み合わされ得る。化合物との組み合わせで用いられ得る例示的な薬物としては、Ａｎａｆｒａｎｉｌ、Ａｄａｐｉｎ、Ａｖｅｎｔｙｌ、Ｅｌａｖｉｌ、Ｎｏｒｐｒａｍｉｎ、Ｐａｍｅｌｏｒ、Ｐｅｒｔｏｆｒａｎｅ、Ｓｉｎｅｑｕａｎ、Ｓｕｒｍｏｎｔｉｌ、Ｔｏｆｒａｎｉｌ、Ｖｉｖａｃｔｉｌ、Ｐａｒｎａｔｅ、Ｎａｒｄｉｌ、Ｍａｒｐｌａｎ、Ｃｅｌｅｘａ、Ｌｅｘａｐｒｏ、Ｌｕｖｏｘ、Ｐａｘｉｌ、Ｐｒｏｚａｃ、Ｚｏｌｏｆｔ、Ｗｅｌｌｂｕｔｒｉｎ、Ｅｆｆｅｘｏｒ、Ｒｅｍｅｒｏｎ、Ｃｙｍｂａｌｔａ、Ｄｅｓｙｒｅｌ（トラゾドン）およびＬｕｄｉｏｍｉｌｌが挙げられる。他の例において、化合物は、抗精神病薬と組み合わされ得る。抗精神病薬の非限定的な例としては、ブチロフェノン、フェノチアジン、チオキサンテン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、ジプラシドン、アミスルプリド、アセナピン、パリペリドン、イロペリドン、ゾテピン、セルチンドール、ルラシドンおよびアリピプラゾールが挙げられる。化合物と、１種以上の上記の療法との組み合わせを、いずれかの好適な状態の処置に用い得、および、抗うつ剤または抗精神病薬としての使用に限定はされないことが理解されるべきである。
【実施例】
【００９１】
以下の実施例は、単なる例示を目的として提供されており、本開示の範囲を限定することは意図されていない。
以下の略語が本明細書において用いられており、表記されている定義を有する：Ａｃはアセチル（−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）であり、ＡＩＤＳは後天性免疫不全症候群であり、ＢｏｃおよびＢＯＣはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、Ｂｏｃ２Ｏは二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｂｎはベンジルであり、ＢＯＭ−Ｃｌはベンジルオキシメチルクロリドであり、ＣＡＮは硝酸セリウムアンモニウムであり、Ｃｂｚはカルボキシベンジルであり、ＤＣＭはジクロロメタンであり、ＤＩＡＤはジイソプロピルアゾジカルボキシレートであり、ＤＩＰＥＡはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンであり、ＤＭＡＰは４−ジメチルアミノピリジンであり、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり、ＥＤＣおよびＥＤＣＩは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリドであり、ＥＳＩは電気スプレー電離であり、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルであり、Ｇｌｙはグリシンであり、ｈは時間であり、ＨＡＴＵは２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸であり、ＨＩＶはヒト免疫不全ウイルスであり、ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィであり、ＬＣＭＳは液体クロマトグラフィ／質量分光測定であり、ＬｉＨＭＤＳはヘキサメチルジシラザンリチウムであり、ＭＴＢＥはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルであり、ＮＭＤＡＲはＮ−メチル−ｄ−アスパラ銀酸受容体であり、ＮＭＰはＮ−メチル−２−ピロリドンであり、ＮＭＲは核磁気共嗚であり、Ｐｄ／Ｃはパラジウム炭素であり、ＰＭＢはｐ−メトキシベンジルであり、ＲＴは室温（例えば約２０℃〜約２５℃）であり、ＴＢＳおよびＴＢＤＭＳはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルであり、ＴＥＡはトリエチルアミンであり、ＴＬＣは薄層クロマトグラフィであり、ＴＦＡトリフルオロ酢酸であり、ＴＨＦはテトラヒドロフランであり、ＴＭＳはトリメチルシリルであり、ＴＭＳＣＮはトリメチルシリルシアニドであり、および、ＴＰＰはトリフェニルホスフィンである。
【００９２】
実施例１：化合物ＡＡの合成
【化２５】
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シクロヘキサンカルボン酸エチル（１）の合成：
シクロヘキサンカルボン酸（ＳＭ−１）（２０ｇ、１５６．２ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍＬ）中の溶液に、硫酸（８．５ｍＬ、１５６．２ｍｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下に添加し、５分間撹拌した。反応混合物を１２時間で８０℃に加熱した。反応をＲＴに冷却し、揮発物を減圧下で濃縮した。粗混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）および塩水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して化合物１（１５ｇ、６１％）を無色の液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ４．０３（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２９−２．２４（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．５６（ｍ，３Ｈ），１．３７−１．１６（ｍ，８Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  １５７．３  ［Ｍ＋］
【００９３】
エチル１−（（ベンジルオキシ）メチル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート（２）の合成：
ジイソプロピルアミン（６．７ｍＬ、４７．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ＴＨＦ中の１．６Ｍ溶液、３０ｍＬ、４８．１ｍｍｏｌ）を−７０℃で滴下した。反応混合物を−２０℃に温め、３０分間撹拌した。−７０℃に再度冷却し、化合物１（５ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）を添加し、−５０℃に温め、３０分間撹拌した。これにＢＯＭ−クロリド（８．４ｍＬ、６３．６ｍｍｏｌ）を−７０℃で添加し、−５０℃に温め、３０分間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応をＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）、続いて、塩水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗化合物を得、これを、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出するカラムクロマトグラフィにより精製して化合物２（７ｇ、粗化合物）を明るい黄色のシロップ剤として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．３７−７．２４（ｍ，５Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），４．０９−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），１．９８−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，２Ｈ），１．３０−１．１２（ｍ，９Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２７７．４  ［（Ｍ＋＋１）］
【００９４】
１−（（ベンジルオキシ）メチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸（３）の合成：
化合物２（７ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ：ＴＨＦ（４０ｍＬ、１：１）中の撹拌溶液に、ＮａＯＨ溶液（２０ｍＬ  Ｈ２Ｏ中に１０ｇ）をＲＴで添加した。反応混合物を８０℃に加熱し、１２時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、揮発物を減圧下で蒸発させ、粗化合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で抽出した。分離した水性層を、２Ｎ  ＨＣｌ溶液（ｐＨ約２〜３）を用いて酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗化合物を得、これを、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出するカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物３（２．５ｇ、４０％）を粘性のシロップ剤として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．０８（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．２５（ｍ，５Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），１．９２−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．４７（ｍ，３Ｈ），１．３５−１．２３（ｍ，５Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２４７．２  ［Ｍ＋−１］
【００９５】
１−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸（４）の合成：
化合物３（２．５ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、含水率５０％の１０％Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）をＲＴで添加し、Ｈ２雰囲気下（風船圧力）で１２時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、パッドをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。得られたろ液を減圧下で濃縮して、化合物４（１．３ｇ、８１％）をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．０４（ｓ，１Ｈ），３．３６（ｓ，２Ｈ），１．８８−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．４８（ｍ，３Ｈ），１．３２−１．１５（ｍ，５Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  １５７．０  ［Ｍ＋−１］
【００９６】
ベンジルＯ−ベンジル−Ｎ−（１−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサン−１−カルボニル）−Ｌ−トレオニネート（５）の合成：
化合物４（１ｇ、６．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（３．２ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３．６ｇ、９．４ｍｍｏｌ）およびＩｎｔ−Ｄ（２．５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下に添加した。反応混合物をＲＴに温め、１２時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、２Ｎ  ＨＣｌ溶液および塩水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これを２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出するカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物５（１ｇ、４７％）を粘性のシロップ剤として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．５１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２０（ｍ，１０Ｈ），５．１６（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．５５−４．４９（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４０−１．２３（ｍ，１０Ｈ），１．１８−１．１３（ｍ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４０．５  ［Ｍ＋＋１］
【００９７】
ベンジル（２Ｓ，３Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−２−（１−オキソ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ブタノエート（６）の合成：
ＴＰＰ（８６４ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＡＤ（６９０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）をＲＴで窒素雰囲気下に添加し、反応混合物を２０分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＲＴに温めたＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物５（１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加し、４時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、揮発物を減圧下で濃縮して粗化合物を得、これを１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物６（１．４ｇ、粗化合物）を粘性のシロップ剤として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．３１−７．２１（ｍ，１０Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．２９−４．２６（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．１６（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．２８（ｍ，２Ｈ），１．３６−１．１２（ｍ，１３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４２２．４  ［（Ｍ＋＋１）］
【００９８】
（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（１−オキソ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ブタン酸（７）の合成：
化合物６（１．４ｇ、３．３ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）中の撹拌溶液に、含水率５０％の１０％Ｐｄ／Ｃ（６００ｍｇ）をＲＴで添加し、Ｈ２雰囲気下（風船圧力）で１２時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、メタノール（５０ｍＬ）で洗浄した。得られたろ液を減圧下で濃縮して、化合物７（７００ｇ、粗化合物）を粘着性のシロップ剤として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ４．８９−４．７３（ｍ，２Ｈ），４．１８−４．１６（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｓ，２Ｈ），１．２３−１．０８（ｍ，１３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２４２．２  ［Ｍ＋＋１］
【００９９】
（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（１−オキソ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ブタンアミド（ＡＡ）の合成：
化合物７（７００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．５ｍＬ、８．７ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（３８８ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．６５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下に添加した。反応混合物をＲＴで１２時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を氷冷水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた粗材料を５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、ＡＡ（８０ｍｇ、１１．４％）を粘性のシロップ剤として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．４５（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９８−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３１−３．２３（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．６０（ｍ，６Ｈ），１．４７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．３７−１．２３（ｍ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２４１．１  ［Ｍ＋＋１］
ＨＰＬＣ：９８．８９％
【０１００】
（２Ｓ，３Ｒ）−ベンジル２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）ブタノエート（中間体Ｄ）の合成：
化合物Ｃ（２９０ｇ、０．７４ｍｏｌ）のジエチルエーテル（５００ｍＬ）中の撹拌溶液に、ジエチルエーテル（１Ｌ）中の２Ｍ  ＨＣｌを０℃で添加し、ＲＴで１０時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗材料をジエチルエーテル／ｎ−ペンタン（１００ｍＬ／１００ｍＬ）で倍散させ、減圧下で乾燥させて化合物Ｄ（１８７ｇ、８６％）を白色の固体（ＨＣｌ塩）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．５９（ｓ，２Ｈ），７．５０−７．２５（ｍ，１０Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１２−４．０９（ｍ，１Ｈ），４．０９−３．９９（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）
質量（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２９９．４［Ｍ＋＋１］
【０１０１】
実施例２：化合物ＡＢの合成
【化２６】
2019528259.tif 000029
シクロヘキサンカルボン酸エチル（１）の合成：
シクロヘキサンカルボン酸（ＳＭ−１）（１０ｇ、７８．１ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）中の溶液に、硫酸（４．２ｍＬ、７８．１ｍｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下に添加し、５分間撹拌した。次いで、８０℃に１６時間かけて加熱した。反応混合物をＲＴに冷却し、揮発物を減圧下で濃縮した。粗混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）および塩水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、化合物１（７ｇ、６１％）を無色の液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ４．０３（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２９−２．２５（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．５６（ｍ，３Ｈ），１．３７−１．１６（ｍ，８Ｈ）．
【０１０２】
２−アザスピロ［３．５］ノナン−１−オン（ＡＢ）の合成：
化合物１（２ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、パラホルムアルデヒド（４６０ｍｇ、１５．３ｍｍｏｌ）をＲＴで添加し、５分間撹拌した。反応混合物を−７０℃に冷却し、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液）（３８．４ｍＬ、３８．４ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＴに温め、１２時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、水（２０ｍＬ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（１０ｍＬ）、続いて、塩水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗化合物を得、これを、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出するカラムクロマトグラフィにより精製し、分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、ＡＢ（２００ｍｇ、１１％）をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．６２（ｓ，１Ｈ），２．９４（ｓ，２Ｈ），１．６７−１．５４（ｍ，６Ｈ），１．４８−４．４６（ｍ，１Ｈ），１．３５−１．２６（ｍ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  １４０．０  ［（Ｍ＋＋１）］
【０１０３】
実施例３−化合物ＡＣの合成
【化２７】
2019528259.tif 000030
２−（４−メトキシベンジル）−７−メチル−２−アザスピロ［３．５］ノナン−１−オン（ＡＣ）の合成：
４−メチルシクロヘキサン−１−カルボン酸（ＳＭ−１）（５００ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の溶液に、塩化オキサリル（０．６ｍＬ、６９．９ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＦを０℃で窒素雰囲気下に添加し、ＲＴに温め、２時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、揮発物を減圧下で濃縮した。得られた粗材料をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中に溶解し、Ｅｔ３Ｎ（２．２ｍＬ、１７．６ｍｍｏｌ）を−４０℃でゆっくりと添加し、１０分間撹拌した。他のフラスコ中に、Ｉｎｔ−Ａ（６２０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の溶液にＢＦ３．ＯＥｔ２（０．４６ｍＬ、３．５２ｍｍｏｌ）をＲＴで滴下し、３０分間撹拌した。次いで、この混合物に粗材料−Ｅｔ３Ｎ混合物を−４０℃で添加し、温度をゆっくりとＲＴに昇温させ、３時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗材料を得、これを２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出するカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物ＡＣ（６００ｍｇ、６６％）を粘性のシロップ剤として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．１７−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．９４−６．８９（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｓ，２Ｈ），１．８７−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．４９（ｍ，４Ｈ），１．４５−１．３４（ｍ，３Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２７４．３８  ［Ｍ＋＋１］
ＨＰＬＣ：９９．１０％
キラルＨＰＬＣ：１００．００％
【０１０４】
実施例４−化合物ＡＤの合成
【化２８】
2019528259.tif 000031
４−メチルシクロヘキサン−１−塩化カルボニル（１）の合成：
４−メチルシクロヘキサン−１−カルボン酸（ＳＭ１）（２ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、塩化オキサリル（２．４８ｍＬ、２８．１ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＦ（０．２ｍＬ）を０℃で添加し；ＲＴに温め、３時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、揮発物を減圧下で濃縮して粗化合物１（２ｇ）を白色の固体として得、これをさらなる精製をまったく行わずに次のステップで用いた。
【０１０５】
２−（３，４−ジメチルベンジル）−７−メチル−２−アザスピロ［３．５］ノナン−１−オン（２）の合成：
粗化合物１（２ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（７．２ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）を−４０℃でゆっくりと添加し、１０分間撹拌した。他のフラスコ中に、Ｉｎｔ−Ａ（２．２１ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の溶液に、ＢＦ３．ＯＥｔ２（３．５ｍＬ、２５．０ｍｍｏｌ）をＲＴで滴下し、１５分間撹拌した。次いで、この混合物を化合物１混合物に−４０℃で添加し、温度をゆっくりとＲＴに昇温させ、１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を１Ｎ  ＨＣｌ溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗材料を得、これを２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出するカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物２（１ｇ、２６％）を無色のシロップ剤として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３０４．３  ［（Ｍ＋＋１）］
【０１０６】
７−メチル−２−アザスピロ［３．５］ノナン−１−オン（ＡＤ）の合成：
化合物２（５００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）のＡＣＮ：Ｈ２Ｏ（１６ｍＬ、１：１）中の撹拌溶液に、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ（４ｍＬ、１：１）中のＣＡＮ（１．８ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、同一の温度で１時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗化合物を得、これを、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィにより精製して、ラセミ化合物ＡＤ（４５ｍｇ、１８％）をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．８６（ｓ，２Ｈ），１．９３−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．５２（ｍ，４Ｈ），１．４７−１．３６（ｍ，３Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  １５４．３  ［Ｍ＋＋１］
ＨＰＬＣ：９４．１７％
【０１０７】
Ｉｎｔ−Ａの調製
１，３，５−トリス（３，４−ジメチルベンジル）−１，３，５−トリアジナン（Ｉｎｔ−Ａ）の合成：
（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（１０ｇ、５９．８ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）中の撹拌溶液に、ホルマリン溶液（６ｍＬ）をＲＴで添加し、２時間撹拌を継続した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、揮発物を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に溶解し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。粗材料をＥｔＯＨ：ｎ−ヘキサン（１：１）で倍散させ、乾燥させてＩｎｔ−Ａ（１０ｇ、９３％）をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），６．４４−６．３７（ｍ，６Ｈ），３．８０（ｓ，９Ｈ），３．７７（ｓ，９Ｈ），３．７０−３．６０（ｍ，６Ｈ），３．４８（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５３７．６６  ［Ｍ＋＋１］
ＨＰＬＣ：９３．４％．
【０１０８】
実施例５−化合物ＡＥ、ＡＦ、ＡＧおよびＡＨの合成
【化２９】
2019528259.tif 000032
メチル４−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボキシレート（１）の合成：
４−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸（ＳＭ−１）（１５ｇ、１０４．１ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）中の撹拌懸濁液に、硫酸（０．９ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）を室温で窒素雰囲気下に滴下し、ＲＴで５時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応を水（５０ｍＬ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液および塩水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して化合物１（１３．５ｇ、８２％）を液体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ４．３８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．３２（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．７４（ｍ，４Ｈ），１．５５−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．２８（ｍ，１Ｈ），１．２０−１．０９（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１５９．１  ［Ｍ＋＋１］
【０１０９】
メチル４−（ベンジルオキシ）シクロヘキサン−１−カルボキシレート（２）の合成：
化合物１（６ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）のヘキサン：クロロホルム（４５ｍＬ、２：１）中の撹拌溶液に、０℃で、ベンジルトリクロロアセトイミデート（１１．０４ｍＬ、５６．９ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、トリフリック酸（０．５ｍＬ、５．６９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物をＲＴに温め、２４時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および塩水溶液で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これを１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出するカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物２（６．５ｇ、６９％）を液体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．３９−７．２１（ｍ，５Ｈ），４．５１−４．４４（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．５２（ｍ，４Ｈ），２．４  −２．３７（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．６７（ｍ，３Ｈ），１．６５−１．４８（ｍ，３Ｈ），１．４３−１．１８（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２４９．１  ［（Ｍ＋＋１）
【０１１０】
７−（ベンジルオキシ）−２−（４−メトキシベンジル）−２−アザスピロ［３．５］ノナン−１−オン（ＡＥ、ＡＦ）の合成：
化合物２（２ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中に１．０Ｍ）（１６ｍＬ、１６．１ｍｍｏｌ）を−５０℃で、窒素雰囲気下に添加した。１時間撹拌した後、Ｉｎｔ−Ａ（１．４ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）を−５０℃で添加し、ＲＴに温め、６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応を氷水（２０ｍＬ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水溶液（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗化合物を得、これを、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出するカラムクロマトグラフィにより精製して化合物ＡＥ（１ｇの異性体混合物）を得、および、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して化合物ＡＦ（５００ｍｇの異性体混合物）をオフホワイトの固体として得、（５００ｍｇ、異性体混合物）を順相ＨＰＬＣ精製によるさらなる精製に供して、１６０ｍｇのＡＥおよび２５０ｍｇのＡＦを白色の固体として得た。
ＡＥ：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．３６−７．２２（ｍ，５Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．４４−３．３４（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｓ，２Ｈ），２．０４−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．３８−１．２５（ｍ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３６６．１  ［Ｍ＋＋１］；
ＨＰＬＣ：９２．３０％
キラルＨＰＬＣ：９１．２０％
ＡＦ：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．３８−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．３０−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９５−６．８９（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．５０−３．４６（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｓ，２Ｈ），１．９３−１．７５（ｍ，４Ｈ），１．６９−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．４３（ｍ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３６６．１  ［Ｍ＋＋１］；
ＨＰＬＣ：９５．７２％
キラルＨＰＬＣ：９８．２７％
【０１１１】
７−ヒドロキシ−２−（４−メトキシベンジル）−２−アザスピロ［３．５］ノナン−１−オン（ＡＨ）の合成：
ＡＦ（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）をＲＴで、Ｎ２雰囲気下に添加した。次いで、反応混合物をＨ２雰囲気下で１時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、ＡＨ（６０ｍｇ、７９％）を粘性のシロップ剤として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．５８−３．５３（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｓ，２Ｈ），１．９２−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．５１（ｍ，４Ｈ），１．４９−１．４４（ｍ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２７５．９  ［Ｍ＋＋１］；
ＨＰＬＣ：９９．４１％
キラルＨＰＬＣ：９９．３１％
【０１１２】
実施例６−化合物ＡＩ、ＡＪ、ＡＫおよびＡＬの合成
【化３０】
2019528259.tif 000033
メチル４−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボキシレート（１）の合成：
４−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸（ＳＭ−１）（１５ｇ、１０４．１ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）中の撹拌懸濁液に、硫酸（０．９ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）をＲＴで滴下し、５時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応を水（５０ｍＬ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液および塩水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物１（１３．５ｇ、８２％）を液体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ４．３８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．３２（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．７４（ｍ，４Ｈ），１．５５−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．２８（ｍ，１Ｈ），１．２０−１．０９（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１５９．２  ［Ｍ＋＋１］
【０１１３】
メチル４−（ベンジルオキシ）シクロヘキサン−１−カルボキシレート（２）の合成：
化合物１（６ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）のヘキサン：クロロホルム（４５ｍＬ、２：１）中の撹拌溶液に、０℃で、ベンジルトリクロロアセトイミデート（１１．０４ｍＬ、５６．９ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、トリフリック酸（０．５ｍＬ、５．６９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物をＲＴに温め、２４時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および塩水溶液で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これを１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出するカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物２（６．５ｇ、６９％）を液体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．３９−７．２１（ｍ，５Ｈ），４．５１−４．４４（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．５２（ｍ，４Ｈ），２．４  −２．３７（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．６７（ｍ，３Ｈ），１．６５−１．４８（ｍ，３Ｈ），１．４３−１．１８（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２４９．１  ［（Ｍ＋＋１）
【０１１４】
７−（ベンジルオキシ）−２−アザスピロ［３．５］ノナン−１−オン（ＡＩおよびＡＪ）の合成：
化合物２（５ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、パラホルムアルデヒド（６６５ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）およびＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中に１．０Ｍ）（６０ｍＬ、６０．４ｍｍｏｌ）を−５０℃で窒素雰囲気下に添加した。反応混合物をＲＴとし、６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応を氷水（２０ｍＬ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水溶液（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗化合物を得、これを、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出するカラムクロマトグラフィにより精製してラセミＡＩ、ＡＪ（６００ｍｇ、１２％）をオフホワイトの固体として得、これを順相ＨＰＬＣ精製により分離して１２０ｍｇのＡＩおよび２２２ｍｇのＡＪを白色の固体として得た。
ＡＩ：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３７−７．２３（ｍ，５Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），３．４３−３．３４（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｓ，２Ｈ），２．０４−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．３８−１．２５（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２４６．０  ［Ｍ＋＋１］；
ＨＰＬＣ：９６．１６％
ＡＪ：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３８−７．２４（ｍ，５Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．５１−３．４７（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｓ，２Ｈ），１．９３−１．７６（ｍ，４Ｈ），１．６９−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．４６（ｍ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２４６．０  ［Ｍ＋＋１］；
ＨＰＬＣ：９８．０９％
キラルＨＰＬＣ：９７．１５％
【０１１５】
７−ヒドロキシ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−１−オン（ＡＫ）の合成：
ＡＩ（５５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）をＲＴでＮ２雰囲気下に添加した。次いで、反応混合物をＨ２雰囲気下（風船圧力）で１時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して粗化合物を得、これを２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２により溶出するカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物ＡＫ（２８ｍｇ、８０％）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．６６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４４−３．３５（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｓ，２Ｈ），１．８５−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．７４−１６８（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．２１−１．１０（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  １５６．３  ［Ｍ＋＋１］；
ＨＰＬＣ：９４．５３％
【０１１６】
７−ヒドロキシ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−１−オン（ＡＬ）の合成：
ＡＪ（１４０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（７５ｍｇ）をＲＴでＮ２雰囲気下に添加した。次いで、反応混合物をＨ２雰囲気下（風船圧力）で１時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して粗化合物を得、これを５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２により溶出するカラムクロマトグラフィにより精製して、ＡＬ（３８ｍｇ、４３％）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．６１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５９−３．５１（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｓ，２Ｈ），１．９２−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．５２（ｍ，４Ｈ），１．５１−１．４３（ｍ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  １５６．２  ［Ｍ＋＋１］；
ＨＰＬＣ：９９．６３％
【０１１７】
実施例７−化合物ＡＭの合成
【化３１】
2019528259.tif 000034
メチル４−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボキシレート（１）の合成：
４−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸（ＳＭ−１）（２５ｇ、１７３．６ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）中の撹拌溶液に、触媒量の硫酸（１．５ｍＬ、２６．１ｍｍｏｌ）をＲＴで添加した。反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水で失活させ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液および塩水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、ｎ−ペンタンで倍散させて、化合物１（２２．５ｇ、８０％）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ４．３８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．３２（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．７４（ｍ，４Ｈ），１．５５−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．２８（ｍ，１Ｈ），１．２０−１．０９（ｍ，１Ｈ）．
【０１１８】
メチル４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボキシレート（２）の合成：
化合物１（１０ｇ、６３．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、イミダゾール（１０．７ｇ、１５８ｍｍｏｌ）およびＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（１０．６ｇ、７０．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物をＲＴに温め、１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応を氷水（５０ｍＬ）で失活させ、ジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をクエン酸溶液および塩水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これを１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出するカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物２（１２ｇ、６９％）を油状の液体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．６１（ｓ，３Ｈ），３．５９−３．５４（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．７１（ｍ，３Ｈ），１．６０−１．４６（ｍ，５Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ），０．０２（ｓ，６Ｈ）．
【０１１９】
メチル１−（（ベンジルオキシ）メチル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボキシレート（３）の合成：
化合物２（１１ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中に１．０Ｍ）（８０ｍＬ、８０．８ｍｍｏｌ）を−５０℃で窒素雰囲気下に添加し、１時間撹拌した。次いで、ＢＯＭ−クロリド（８．３ｍＬ、６０．６ｍｍｏｌ）を−５０℃で滴下した）。反応混合物をＲＴとし、１時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応を氷水（１０ｍＬ）で失活させ、ジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗化合物を得、これを、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出するカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物３（１４ｇ、８８％）を液体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．３６−７．２４（ｍ，５Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．５８−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），２．０８−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．２８−１．１６（ｍ，４Ｈ），０．８４（ｓ，９Ｈ），０．０１（ｓ，６Ｈ）．
【０１２０】
１−（（ベンジルオキシ）メチル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボン酸（４）の合成：
化合物３（６．５ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ、２：１）中の撹拌溶液に、ＮａＯＨ溶液（６．６ｇ、１６５．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を４８時間で８０℃に加熱した。反応混合物をＲＴとし、揮発物を減圧下で蒸発させた。粗材料を水（２０ｍＬ）および塩水溶液で希釈した。水性層のｐＨをクエン酸溶液で４に調節し、エーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、化合物４（５ｇ、８８％）を液体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．３６−７．２１（ｍ，５Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），３．６２−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），２．０７−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．３１−１．１８（ｍ，４Ｈ），０．８２（ｓ，９Ｈ），０．００（ｓ，６Ｈ）．
【０１２１】
４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸（５）の合成：
化合物４（５ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、含水率５０％の１０％Ｐｄ／Ｃ（２．５ｇ）をＲＴで窒素雰囲気下に添加し、次いで、Ｈ２雰囲気下（風船圧力）で１２時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。得られたろ液を減圧下で濃縮して、化合物５（１．３ｇ、３４％）をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．４３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．３６−３．２７（ｍ，３Ｈ），１．９８−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．２３−１．０７（ｍ，４Ｈ），０．８４（ｓ，９Ｈ），０．０１（ｓ，６Ｈ）．
【０１２２】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−オキソブタン−２−イル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（６）の合成：
化合物５（１．３ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｉｎｔ  Ａ（１．０４ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．０５ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．６ｍＬ、９．０２ｍｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下に添加した。反応混合物をＲＴに温め、１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これを４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出するカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物６（８００ｍｇ、３５％）を液体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．３０（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４４−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４６−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０９−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．１９（ｍ，６Ｈ），１．１０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ），０．８２０（ｓ，９Ｈ），０．０４（ｓ，６Ｈ），−０．０１（ｓ，６Ｈ）．
【０１２３】
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（７−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−オキソ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ブタンアミド（７）の合成：
ＤＩＡＤ（１．６５ｍＬ、８．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＰＰ（２．２ｍｇ、８．３４ｍｍｏｌ）をＲＴで窒素雰囲気下に添加し、反応混合物を１０分間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物６（２．８ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）をＲＴで添加し、６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、水（２ｍＬ）を反応混合物に添加し、減圧下で濃縮して粗材料を得、これを５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物７（１．２ｇ、４４％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．２９（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），４．３６−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９７−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．４５（ｍ，６Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），０．８４（ｓ，９Ｈ），０．８２（ｓ，９Ｈ），０．０３（ｓ，６Ｈ），０．００（ｓ，６Ｈ）．
【０１２４】
（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（７−ヒドロキシ−１−オキソ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ブタンアミド（ＡＭ）の合成
化合物７（６００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＮＩＳ（１４０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）をＲＴで添加し、３日間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗混合物をＥｔＯＡｃ／エーテルで倍散させて、ＡＭ（１２０ｍｇ、３７％）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．４４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．８７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９８−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．２４−３．１５（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．３９（ｍ，６Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２５７．２  ［Ｍ＋＋１］；
ＨＰＬＣ：９５．９２％
【０１２５】
実施例８−化合物ＡＮの合成
【化３２】
2019528259.tif 000035
メチル４−メチルシクロヘキサン−１−カルボキシレート（１）の合成：
４−メチルシクロヘキサン−１−カルボン酸（ＳＭ−１）（５ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍＬ）中の溶液に、塩化チオニル（５．１ｍＬ、７０．３ｍｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下に添加し、次いで、室温で１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、揮発物を減圧下で蒸発させた。粗混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）および塩水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、化合物１（４．５ｇ、８３％）を無色の液体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．５７（ｓ，３Ｈ），２．２４−２．１８（ｔｔ，Ｊ＝３．６，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８９−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．３８−１．２４（ｍ，３Ｈ），０．９８−０．８８（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１５７．１２  ［Ｍ＋＋１］
【０１２６】
メチル１−（（ベンジルオキシ）メチル）−４−メチルシクロヘキサン−１−カルボキシレート（２）の合成：
ジイソプロピルアミン（４．７ｍＬ、３４．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ＴＨＦ中に１．６Ｍ、２１ｍＬ、３４．６ｍｍｏｌ）を−７８℃で窒素雰囲気下に滴下した。反応混合物を−４０℃に温め、１時間撹拌した。−７８℃に再度冷却し、化合物１（４．５ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）を添加し、同一の温度で１時間撹拌した。次いで、ＢＯＭ−クロリド（５．１ｍＬ、３７．４ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、１時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応をＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）で失活させ、Ｅｔ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）、続いて、塩水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗化合物を得、これを、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出するカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物２（６．３ｇ、７９％）をシロップ剤として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．３７−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．２２（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），２．０９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），１．５８−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．３３−１．２５（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｄｔ，Ｊ＝３．６，１３．３Ｈｚ，２Ｈ），０．９７−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．８２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２７７．０  ［Ｍ＋＋１］
【０１２７】
１−（（ベンジルオキシ）メチル）−４−メチルシクロヘキサン−１−カルボン酸（３）の合成：
化合物２（６．３ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ：ＴＨＦ（４０ｍＬ、１：１）中の撹拌溶液に、ＮａＯＨ溶液（２０ｍＬ  Ｈ２Ｏ中に２．７ｇ）をＲＴで添加した。反応混合物を６０℃に加熱し、１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、揮発物を減圧下で蒸発させ、粗化合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。水性層を６Ｎ  ＨＣｌ溶液（ｐＨ約２〜３）を用いて酸性化し、ＣＨ２ＣＬ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物３（４．１ｇ、６９％）をシロップ剤として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２６１．１６［Ｍ＋−１］
【０１２８】
１−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサン−１−カルボン酸（４）の合成：
化合物３（５ｇ、１９．０６ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、含水率５０％の１０％Ｐｄ／Ｃ（２．５ｇ）をＲＴで窒素雰囲気下に添加した。反応混合物をＲＴでＨ２雰囲気下に１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、パッドをメタノール（２０ｍＬ）で洗浄した。得られたろ液を減圧下で濃縮して、化合物４（３ｇ、９１％）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．８４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），１．９８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｂｒ  ｄ，Ｊ  ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝３．８，７．２，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），１．０９（ｄｔ，Ｊ＝３．２，１３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．００−０．８９（ｍ，２Ｈ），０．８２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  １７３．２２  ［Ｍ＋＋１］
【０１２９】
ベンジルＯ−ベンジル−Ｎ−（１−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサン−１−カルボニル）−Ｌ−トレオニネート（５）の合成：
化合物４（３ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２ＣＬ２（３０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（６．２ｍＬ、３４．８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７．９ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）およびＩｎｔ  Ｄ（５．２ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下に添加した。反応混合物をＲＴとし、１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（２０ｍＬ）で失活させ、ＣＨ２ＣＬ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を２Ｎ  ＨＣｌ溶液および塩水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これを２０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンにより溶出するカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物５（４．３ｇ、５４％）を粘性のシロップ剤として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．３４−７．１７（ｍ，１０Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），５．０１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５８−４．４７（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０９−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｓ，１Ｈ），２．０１−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．２４−１．２１（ｍ，１Ｈ），１．１９−１．０７（ｍ，７Ｈ），０．７６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４５４．５８  ［Ｍ＋＋１］
【０１３０】
ベンジル（２Ｓ，３Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−２−（７−メチル−１−オキソ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ブタノエート（６）の合成：
ＴＰＰ（３．２ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＡＤ（２．４ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）をＲＴで窒素雰囲気下に添加し、反応混合物を１０分間撹拌した。反応混合物を５℃に冷却し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物５（４．３ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）をＲＴで添加し、２時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を氷で失活させ、揮発物を減圧下で濃縮した。得られた粗材料を１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物６（１．６ｇ、３９％）を無色の粘性のシロップ剤として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．３４−７．２９（ｍ，６Ｈ），７．２８−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），５．１５（ｑ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５８−４．５１（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝３．３，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９０−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．４７（ｍ，４Ｈ），１．３６−１．３１（ｍ，３Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４３６．５（Ｍ＋＋１］
【０１３１】
（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（７−メチル−１−オキソ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ブタン酸（７）の合成：
化合物６（１．６ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、含水率５０％の１０％Ｐｄ／Ｃ（８００ｍｇ）をＲＴで窒素雰囲気下に添加した。反応混合物をＲＴでＨ２雰囲気下に（風船雰囲気）１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、パッドをメタノール（５０ｍＬ）で洗浄した。得られたろ液を減圧下で濃縮し、生成物をジエチルエーテルで倍散させて、化合物７（８００ｇ、８５％）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ４．２１−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９４−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．５２（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２５６．１５  ［Ｍ＋＋１］
【０１３２】
（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（７−メチル−１−オキソ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ブタンアミド（ＡＮ）の合成：
化合物７（５００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．８ｍＬ、４．９０ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（２０９ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（８９４ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下に添加した。反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（２０ｍＬ）で失活させ、ＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた粗材料を５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２ＣＬ２で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、ラセミ化合物ＡＮ（１８０ｍｇ、３６％）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．４６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９８−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．１３（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．４８（ｍ，４Ｈ），１．３９−１．３４（ｍ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２５５．１６  ［Ｍ＋＋１］；
ＨＰＬＣ：９８．８０％
【０１３３】
中間体合成
（２Ｓ，３Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシ酪酸（Ａ）の合成：
ＳＭ−２（３００ｇ、２．５２ｍｏｌ）の水（２Ｌ）中の撹拌溶液に、ＮａＨＣＯ３（８０１ｇ、３．７８ｍｏｌ）をＲＴで数回に分けて添加し、３０分間撹拌した。次いで、１，４−ジオキサン（１Ｌ）添加し、０℃に冷却した。Ｂｏｃ−無水物（８６７ｍＬ、３．７８ｍｏｌ）を反応混合物に滴下し、ＲＴで１６時間撹拌を継続した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を水（２００ｍＬ）で希釈し、４Ｎ  ＨＣｌを用いて酸性化した（ｐＨ約２）。水性層をＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水（１×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、化合物Ａ（４８０ｇ、８６％）を粘性のシロップ剤として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．０５−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．８６（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）；
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２１８．１  ［Ｍ＋−１］
【０１３４】
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタン酸（Ｂ）の合成：
化合物Ａ（２５０ｇ、１．４４ｍｏｌ）のＤＭＦ（１Ｌ）中の撹拌溶液に、６０％ＮａＨ（６８ｇ、２．８５ｍｏｌ）を−２０℃でＮ２雰囲気下に数回に分けて添加し、２時間撹拌した。これに、臭化ベンジル（１６７ｍＬ、１．３６ｍｏｌ）を滴下し、反応混合物をＲＴで３時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を氷冷水で失活させ、ジエチルエーテル（２×２５０ｍＬ）で洗浄した。分離した水性層を、クエン酸溶液を用いて酸性化し（ｐＨ約２）、ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物Ｂ（３２０ｇ、９０％）を粘性のシロップ剤として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．６４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３４−７．２５（ｍ，５Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．００−３．９８（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）；
【０１３５】
（２Ｓ，３Ｒ）−ベンジル３−（ベンジルオキシ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタノエート（Ｃ）の合成：
化合物Ｂ（２９０ｇ、０．９３ｍｏｌ）のＤＭＦ（１．４Ｌ）中の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３８８ｇ、２．８１ｍｏｌ）を０℃でＮ２雰囲気下に添加し、３０分間撹拌した。これに、臭化ベンジル（１３８ｍＬ、１．１２ｍｏｌ）を０℃で滴下し、ＲＴで１６時間撹拌した。反応混合物を氷冷水で失活させ、ジエチルエーテル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗材料を２０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物Ｃ（３１９ｇ、８５％）を粘性のシロップ剤として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．３７−７．１８（ｍ，１０Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２５−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．０１−３．９８（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．
質量（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３９９．４［Ｍ＋］；
【０１３６】
（２Ｓ，３Ｒ）−ベンジル２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）ブタノエート（Ｄ）の合成：
化合物Ｃ（２９０ｇ、０．７４ｍｏｌ）のジエチルエーテル（５００ｍＬ）中の撹拌溶液に、２Ｍジエチルエーテル．ＨＣｌ（１Ｌ）を０℃で添加し、ＲＴで１０時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗材料をジエチルエーテル／ｎ−ペンタン（１００ｍＬ／１００ｍＬ）で倍散させ、減圧下で乾燥させて、化合物Ｄ（１８７ｇ、８６％）を白色の固体（ＨＣｌ塩）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．５９（ｓ，２Ｈ），７．５０−７．２５（ｍ，１０Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１２−４．０９（ｍ，１Ｈ），４．０９−３．９９（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
質量（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３３６．１４［Ｍ＋＋１］；
【０１３７】
実施例９−化合物ＡＯの合成
【化３３】
2019528259.tif 000036
エチル４−オキソシクロヘキサン−１−カルボキシレート（１）の合成：
４−オキソシクロヘキサン−１−カルボン酸（ＳＭ−１）（１ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中の溶液に、塩化チオニル（０．５６ｍＬ、７．６９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し；ＲＴに温め、３時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、揮発物を減圧下で蒸発させた。得られた粗材料をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中に溶解し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、化合物１（１ｇ、８４％）を茶色の液体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ４．１６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７７−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１７１．３  ［Ｍ＋＋１］
【０１３８】
エチル４，４−ジフルオロシクロヘキサン−１−カルボキシレート（２）の合成：
化合物１（３ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（４５ｍＬ）中の溶液に、ＤＡＳＴ（４．６ｍＬ、３５．２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、次いで、ＲＴで５時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を氷水で０℃で失活させ、Ｅｔ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して化合物２（２．８ｇ、粗化合物）を得、これをさらなる精製をまったく行わずに次のステップで用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ４．１６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５６−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．７１（ｍ，３Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１９２．１  ［Ｍ＋＋１］
【０１３９】
エチル１−（（ベンジルオキシ）メチル）−４，４−ジフルオロシクロヘキサン−１−カルボキシレート（３）の合成：
粗化合物２（２．８ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中に１Ｍ）（２１．８ｍＬ、２１．８ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、１時間撹拌した。これに、ＢＯＭ−クロリド（２．４２ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下し；ＲＴに温め、ＲＴで４時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応をＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、化合物３（２．５ｇ、５５％）を無色の液体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４０−７．２１（ｍ，５Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），４．２２−４．０９（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｓ，１Ｈ），３．４５（ｓ，１Ｈ），２．３３−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．１９−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３１３．２  ［Ｍ＋＋１］
【０１４０】
１−（（ベンジルオキシ）メチル）−４，４−ジフルオロシクロヘキサン−１−カルボン酸（４）の合成：
化合物３（２．５ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ：ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１３ｍＬ、５：３：５）中の溶液に、ＮａＯＨ（１．６ｇ、４０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＴで１０分間撹拌した。反応混合物を７０℃に加熱し、３時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をＲＴとし、揮発物を蒸発させた。粗材料を水（２０ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で抽出した。分離した水性層を、１Ｎ  ＨＣｌ溶液を用いて酸性化し（ｐＨ約３）、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して化合物４（２ｇ、８８％）を無色の液体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．５８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３４−７．２５（ｍ，５Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），２．２３−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．８８（ｍ，４Ｈ），１．８８−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．４６（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２８４．１  ［（Ｍ＋＋１）
【０１４１】
４，４−ジフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸（５）の合成：
化合物４（２ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）のメタノール（８０ｍＬ）中の撹拌溶液に、含水率５０％の１０％Ｐｄ−Ｃ（６００ｍｇ）をＲＴで添加し、Ｈ２雰囲気下（風船圧力）で５時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、パッドをＣＨ３ＯＨ（２５ｍＬ）で洗浄した。得られたろ液を減圧下で濃縮して、化合物５（１．２ｇ、８８％）を無色の液体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６−Ｄ２Ｏ  Ｅｘｃ）：δ  ３．４２−３．３０（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．８８（ｍ，３Ｈ），１．８７−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．２６−１．１６（ｍ，１Ｈ）．
【０１４２】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−オキソブタン−２−イル）−４，４−ジフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（６）の合成：
化合物５（１．２ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）およびＩｎｔ−Ｅ（１．７ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）のＣＨ２ＣＬ２（６０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（３．４ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３．５ｇ、９．２７ｍｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下に添加した。反応混合物をＲＴとし、１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を５％クエン酸溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これを１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２ＣＬ２により溶出するカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物６（１．８ｇ、７２％）をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．２９−７．０９（ｍ，３Ｈ），５．５２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄｄ，Ｊ＝１．７，６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．３８（ｍ，２Ｈ），２．０６−１．７５（ｍ，６Ｈ），１．５９−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．３５（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），０．８４（ｓ，９Ｈ），０．０３（ｓ，３Ｈ），０．０１（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４０９．４  ［Ｍ＋＋１］
【０１４３】
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（７，７−ジフルオロ−１−オキソ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ブタンアミド（７）の合成：
トリフェニルホスフィン（１．７ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＡＤ（１．３ｍＬ、６．６１ｍｍｏｌ）をＲＴで窒素雰囲気下に滴下し、５分間撹拌した。これに、ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液中の化合物６（１．８ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）を滴下し、ＲＴで４時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、揮発物を減圧下で蒸発させた。得られた粗材料を７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物７（１．２ｇ、７０％）をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．３４（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝３．５，６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１７−１．７９（ｍ，８Ｈ），１．２６−１．０７（ｍ，４Ｈ），０．８４（ｓ，９Ｈ），０．０５（ｓ，３Ｈ），０．０３（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３９１  ［Ｍ＋＋１］
【０１４４】
（２Ｓ，３Ｒ）−２−（７，７−ジフルオロ−１−オキソ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−３−ヒドロキシブタンアミド（ＡＯ）の合成：
化合物７（５００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）およびＣｓＦ（１９５ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中に１Ｍ）（０．１２ｍＬ、０．１２８ｍｍｏｌ）をＲＴで窒素雰囲気下に添加した。反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させた。得られた粗材料を５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ、続いて、分取ＨＰＬＣ精製により精製し、ＡＯ（７０ｍｇ、２０％）を粘性のシロップ剤として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ４．１８−４．０７（ｍ，２Ｈ），４．４５−４．３９（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．８７（ｍ，６Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（Ｍ／Ｚ）ｍ／ｚ：２７７．１３  ［Ｍ＋＋１］
ＨＰＬＣ：９９．０％
【０１４５】
（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタンアミド（Ｉｎｔ−Ｅ）の合成：
（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシブタンアミド（７ｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（７０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＥＡ（１２ｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）およびＴＢＳ−Ｃｌ（１３．３４ｇ、０．０８８９モル）を０℃で添加し、１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＲＭを減圧下で蒸発させ、これを３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出するカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物Ｉｎｔ−Ｅ（５．９ｇ、４２．８％）をオフホワイトの固体として得た。
質量（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２３４．２［Ｍ＋＋１］
【０１４６】
実施例１０−化合物ＡＰおよびＡＱの合成
【化３４】
2019528259.tif 000037
メチル４−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボキシレート（１）の合成：
４−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸（ＳＭ）（２５ｇ、０．１７３ｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）中の撹拌懸濁液に、硫酸（１．５ｍＬ、０．２６ｍｏｌ）を室温で滴下した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応を水（１００ｍＬ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液および塩水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物１（２０ｇ、７３％）を液体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ４．３８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．３２（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．７４（ｍ，４Ｈ），１．５５−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．２８（ｍ，１Ｈ），１．２０−１．０９（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１５９．２０  ［Ｍ＋＋１］
【０１４７】
７−ヒドロキシ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−１−オン（２）の合成：
化合物１（１０ｇ、０．０６３ｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の撹拌溶液に、パラホルムアルデヒド（２ｇ、０．０６３ｍｏｌ）およびＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中に１．０Ｍ）（１９０ｍＬ、０．１８９ｍｏｌ）を−５０℃で窒素雰囲気下に添加した。反応混合物をＲＴに温め、１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応を氷水（５０ｍＬ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水溶液（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗化合物を得、これを、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２により溶出するカラムクロマトグラフィ、続いて、ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈクロマトグラフィにより精製して、化合物２（３．７ｇ、３７％）をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．６１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．４６−４．４２（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．５３（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｓ，２Ｈ），１．６９−１．４２（ｍ，８Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  １５６．２０  ［Ｍ＋＋１］；
【０１４８】
２−アザスピロ［３．５］ノナン−１，７−ジオン（３）の合成：
化合物２（３．７ｇ、０．０２３ｍｏｌ）のＣＨ２ＣＬ２（１００ｍＬ）中の撹拌溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（１２．１４ｇ、０．０２８ｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下に数回に分けて添加した。得られた反応混合物を室温で４時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２ＣＬ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）および塩水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗化合物を得、これを、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２ＣＬ２により溶出するカラムクロマトグラフィ、続いて、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈクロマトグラフィにより精製して、化合物３（１．２ｇ、３３％）を液体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．１７（ｓ，２Ｈ），２．４５−２．３１（ｍ，４Ｈ），２．０５−１．９６（ｍ，４Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  １５３．３８  ［Ｍ＋＋１］；
【０１４９】
（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（（１−オキソ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）アミノ）ブタンアミド（ＡＰおよびＡＱ）の合成：
化合物３（７００ｍｇ、４．５７ｍｍｏｌ）およびＩｎｔ−Ａ（６５０ｍｇ、５．４９ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中の撹拌混合物に、ＮａＣＮＢＨ３（５７４ｍｇ、９．１５ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（ｃａｔ．）（０．０１ｍＬ）を０℃で窒素雰囲気下に添加した。得られた反応混合物を室温で２４時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を減圧下で濃縮して粗化合物を得、これを逆相カラムクロマトグラフィ、続いて、キラルカラムクロマトグラフィにより精製して、ＡＰ（１３４ｍｇ、１１％）およびＡＱ（１１５ｍｇ、１０％）を白色の固体として得た。
ＡＰ：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．６６（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｓ，２Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３４−２．２５（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．６６（ｍ，３Ｈ），１．５３−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．１６−０．９３（ｍ，５Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２５６．２  ［Ｍ＋＋１］；
ＨＰＬＣ：９６．９３％
キラルＨＰＬＣ：９９．０２％
ＡＱ：
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．６０（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｓ，２Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４２−２．３７（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．４４（ｍ，６Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２５６．２  ［Ｍ＋＋１］；
ＨＰＬＣ：９１．０６％
キラルＨＰＬＣ：９８．１８％。
【０１５０】
実施例１１−化合物ＡＳおよびＡＴの合成：
【化３５】
2019528259.tif 000038
シクロヘキサンカルボン酸エチル（１）の合成：
シクロヘキサンカルボン酸（ＳＭ、５０ｇ、３９０．６ｍｍｏｌ）のエタノール（５００ｍＬ）中の溶液に、硫酸（３８ｇ、３９０．６ｍｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下に滴下した。反応混合物を８０℃に加熱し、１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応をＲＴとし、揮発物を減圧下で濃縮した。粗混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、水（２×５００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）および塩水溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物１（４１ｇ、６７％）を無色の液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ４．０３（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２９−２．２４（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．５６（ｍ，３Ｈ），１．３７−１．１６（ｍ，８Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  １９８．０  ［（Ｍ＋＋１＋ＡＣＮ）］
【０１５１】
エチル１−（（ベンジルオキシ）メチル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート（２）の合成：
ジイソプロピルアミン（５３．９ｍＬ、３９４．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ＴＨＦ中に１Ｍ、３９４ｍＬ、３９４．２ｍｍｏｌ）を−７８℃で窒素雰囲気下に滴下した。反応混合物を−５０℃に温め、３０分間撹拌した。−７８℃に再度冷却し、ＴＨＦ（２１０ｍＬ）中の化合物１（４１ｇ、２６２．８ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した。次いで、ＢＯＭ−クロリド（５４．８ｍＬ、３９４．２ｍｍｏｌ）を添加し、−５０℃に温め、３０分間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応を水性ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（２００ｍＬ）、続いて、塩水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これを１０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンにより溶出するカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物２（７０ｇ、粗化合物）を茶色のシロップ剤として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．３７−７．２４（ｍ，５Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），４．０９−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），１．９８−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，２Ｈ），１．３０−１．１２（ｍ，９Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２７７．４  ［Ｍ＋＋１］
【０１５２】
１−（（ベンジルオキシ）メチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸（３）の合成：
粗化合物２（７０ｇ、２５３．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（７０ｍＬ）：ＴＨＦ（２４０ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｈ２Ｏ（７０ｍＬ）中のＮａＯＨ溶液（５０．７ｇ、１２６８．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を７０℃に加熱し、１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、揮発物を減圧下で蒸発させ、粗化合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（２×２００ｍＬ）で洗浄した。水性層を２Ｎ  ＨＣｌ溶液を用いて酸性化し（ｐＨ約２〜３）、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物３（９２ｇ、粗化合物）を粘性のシロップ剤として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．０９（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．２１（ｍ，５Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），１．９０−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．４５（ｍ，３Ｈ），１．３１−１．１７（ｍ，５Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２４７．０  ［Ｍ＋−１］
【０１５３】
１−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸（４）の合成：
粗化合物３（１２ｇ、４８．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２４０ｍＬ）中の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（含水率５０％、６ｇ）をＲＴで添加し、Ｈ２雰囲気下で１２時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、パッドをＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。得られたろ液を減圧下で濃縮して粗化合物を得、これをペンタンで倍散させて、化合物４（６ｇ、７８％）をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．９３（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｓ，１Ｈ），３．３５（ｓ，１Ｈ），１．８６−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．４１（ｍ，３Ｈ），１．２７−１．２０（ｍ，２Ｈ），１．１８−１．０７（ｍ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  １５７．０  ［Ｍ＋−１］
【０１５４】
ベンジルＯ−ベンジル−Ｎ−（１−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサン−１−カルボニル）−Ｌ−セリネート（５）の合成：
化合物４（１０ｇ、６３．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１６．５ｍＬ、９４．９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３６ｇ、９４．９ｍｍｏｌ）およびベンジルＯ−ベンジル−Ｌ−セリネートヒドロクロリド（Ｄ、２０ｇ、６３．２ｍｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下に添加した。反応混合物をＲＴとし、１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これを４０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンにより溶出するカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物５（１９ｇ、７０％）を粘性のシロップ剤として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．８１−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．５．２３（ｍ，１０Ｈ），５．１７−５．０８（ｍ，２Ｈ），４．９３−４．８８（ｍ，１Ｈ），４．６６−４．５７（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），４．８２−４．７６（ｍ，１Ｈ），４．６８−４．６６（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．３２（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．２３（ｍ，８Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４２４．５  ［Ｍ＋−１］
【０１５５】
ベンジル３−（ベンジルオキシ）−２−（１−オキソ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）プロパノエート（６−Ｆ１および６−Ｆ２）の合成：
Ｐｈ３Ｐ（１７．１ｇ、６５．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＡＤ（１２．８２ｍＬ、６５．２ｍｍｏｌ）をＲＴで窒素雰囲気下に添加し、反応混合物を２０分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の化合物５（１８．５ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）、および、ＲＴで４時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗材料を１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物６−Ｆ１および６−Ｆ２を混合物（１５ｇ、８４％）として、粘性のシロップ剤として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．３６−７．５．２２（ｍ，１０Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．６７−４．６２（ｍ，１Ｈ），４．５６−４．４２（ｍ，２Ｈ），３．８７−４．７６（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．０７（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．７６（ｍ，６Ｈ），１．４４−１．３７（ｍ，１Ｈ），１．２９−１．０７（ｍ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４３０．１  ［Ｍ＋＋Ｎａ］
【０１５６】
３−ヒドロキシ−２−（１−オキソ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）プロパン酸（７−Ｆ１および７−Ｆ２）の合成：
化合物６−Ｆ１および６−Ｆ２（１５ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（含水率５０％、７．５ｇ）をＲＴで添加し、Ｈ２雰囲気下で１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、パッドをＭｅＯＨ（５００ｍＬ）で洗浄した。得られたろ液を減圧下で濃縮して粗化合物を得、これをペンタンで倍散させて、化合物７−Ｆ１および７−Ｆ２（９ｇ、粗化合物）を白色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．０７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．２４−４．１８（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｓ，２Ｈ），１．７７−１．６４（ｍ，６Ｈ），１．４７−１．４３（ｍ，１Ｈ），１．２５−１．１６（ｍ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ：（ｍ／ｚ）２２８．２  ［Ｍ＋＋１］
【０１５７】
３−ヒドロキシ−２−（１−オキソ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）プロパンアミド（ＡＳおよびＡＴ）の合成：
粗化合物７−Ｆ１および７−Ｆ２（５ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１２．５ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下に添加した。１０分間撹拌した後、ＤＩＰＥＡ（１１．５ｍＬ、６６．０ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（２．９４ｇ、５５．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を氷水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた粗材料を５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、ラセミＡＳおよびＡＴ（２ｇ）を茶色のシロップ剤として得、これを先ずは逆相精製により、続いて、キラル分取ＨＰＬＣ精製により精製して、ＡＳ（２１０ｍｇ）およびＡＴ（１９０ｍｇ）を白色の固体として得た。
ＡＳ
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ  ４．３４−４．２６（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｓ，２Ｈ），１．６８−１．５５（ｍ，６Ｈ），１．４９−１．４２（ｍ，１Ｈ），１．２８−１．１５（ｍ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２２７．０  ［Ｍ＋＋１］
ＨＰＬＣ：９９．０３％
キラルＨＰＬＣ：＞９９％
ＳＯＲ：−８．２５（Ｃ＝ＭｅＯＨ中に０．５％）
ＡＴ
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ  ４．４５−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．０３−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），１．７８−１．６７（ｍ，６Ｈ），１．５９−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．４３−１．２６（ｍ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２２７．０  ［Ｍ＋＋１］
ＨＰＬＣ：９９．１５％
キラルＨＰＬＣ：９７．３９％
ＳＯＲ：＋１２．９６（ｃ＝ＭｅＯＨ中に０．５％）。
【０１５８】
実施例１２−化合物ＢＣの合成：
【化３６】
2019528259.tif 000039
ホルムアルデヒドＯ−ベンジルオキシム（Ｉｎｔ−Ａ）の合成
ＳＭ−１（１５．０ｇ、９４．０ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）中の溶液に、パラホルムアルデヒド（５．２ｇ、１８０ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＴで２時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮してＩｎｔ−Ａ（１２．０ｇ、７５％）を得、これを、精製をまったく行わずに次のステップでそのまま用いた。
【０１５９】
２−（ベンジルオキシ）−７−メチル−２−アザスピロ［３．５］ノナン−１−オン（１）の合成：
ＳＭ−２（５．０ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、５０ｍＬ、４８．０ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、室温で３０分間撹拌した。Ｉｎｔ−Ａ（４．７５ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）を反応混合物に−５０℃で添加し、ＲＴで２時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（１５０ｍＬ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して１（２．２ｇ、３０％）を得た。粗化合物を、精製をまったく行わずに次のステップでそのまま用いた。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２６０  ［Ｍ＋＋１］
【０１６０】
７−メチル−２−アザスピロ［３．５］ノナン−１−オン（２）の合成：
１（０．６ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の撹拌溶液にラネーＮｉ（０．７ｇ、９．２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１２時間、Ｈ２雰囲気下で撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライトを通してろ過し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィにより精製して２（０．４ｇ、４２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  １５４  ［Ｍ＋＋１］
【０１６１】
エチル２−（７−メチル−１−オキソ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）アセテート（３）の合成：
２（１．５ｇ、９．４０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３．８ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、エチル２−ブロモ酢酸（１．７８ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物の温度をＲＴに温め、１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して３（２．０ｇ、粗化合物）をシロップ剤として得、これを、精製をまったく行わずに次のステップでそのまま用いた。
【０１６２】
２−（７−メチル−１−オキソ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）アセトアミド（ＢＣ）の合成：
化合物３（２．０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の撹拌溶液中に、０℃で飽和するまで約２０分間アンモニアガスをパージし、ＲＴで１０時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を蒸発させて残渣を得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製して、ＢＣ（０．３ｇ、１７．８％）を薄い黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．３９（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），３．００（ｓ，２Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ  ＝１１．２，Ｈｚ，２Ｈ），１．５５−１．５３（ｍ，４Ｈ），１．３７−１．３５（ｍ，３Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ  ＝４．４，Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２１１  ［Ｍ＋＋１］
ＨＰＬＣ：９８．２％
【０１６３】
実施例１３−化合物ＢＥおよびＢＦの合成：
【化３７】
2019528259.tif 000040
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−グルタミン酸（Ａ）の合成：
ＳＭ−１（１００ｇ、６８０ｍｍｏｌ）の１、４ジオキサン／Ｈ２Ｏ（４００ｍＬ／３００ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（８１．６ｇ、２．０４ｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（１７８ｇ、８１６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を２Ｎ  ＨＣｌで酸性化し（ｐＨ約４）、ＥｔＯＡｃ（５×５００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、Ｉｎｔ  Ａ（７５ｇ、４４．６％）を黄色のシロップ剤として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ５．３４−５．２９（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．１７（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｔｄ，Ｊ＝２．４，７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２８−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：（ｍ／ｚ）２４６．０  ［Ｍ−１］−
【０１６４】
ジベンジル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−グルタメート（Ｂ）の合成：
Ｉｎｔ  Ａ（７５．０ｇ、３０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５００ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１２５ｇ、９１０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、臭化ベンジル（１１４ｇ、６６８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物の温度をＲＴに温め、１２時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を冷やした水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、ジエチルエーテル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（３×２５０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮してＩｎｔ  Ｂ（６０ｇ、４６％）を茶色のシロップ剤として得、これを、精製をまったく行わずに次のステップでそのまま用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３８−７．３０（ｍ，１０Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４９−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｄｄ，Ｊ＝６．２，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．０２−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）．
【０１６５】
ジベンジルＬ−グルタメートヒドロクロリド（Ｉｎｔ−Ｃ）の合成：
Ｉｎｔ  Ｂ（６０．０ｇ、１４０ｍｍｏｌ）のエーテル中の撹拌溶液に、ＨＣｌ（２５０ｍＬ）を０℃で添加し、ＲＴで１２時間撹拌した。得られた沈殿物をろ過し、ジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）およびヘキサン（３×２００ｍＬ）で倍散させた。ろ過した化合物を減圧下で乾燥させて、Ｉｎｔ−Ｃ（３０ｇ、５８．８％）を白色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．６６（ｓ，２Ｈ），７．４１−７．３０（ｍ，１０Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６４−  ２．４８（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．１６（ｍ，２Ｈ）．
【０１６６】
メチル４−メチルシクロヘキサン−１−カルボキシレート（１）の合成：
４−メチルシクロヘキサン−１−カルボン酸（５０．０ｇ、３５２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中の撹拌溶液に、塩化チオニル（５０．６ｍＬ、７０４ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を減圧下で濃縮して、１（５２ｇ、粗化合物）を粘性の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ３．６８（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０−１．９６（ｍ，４Ｈ），１．２３−１．２０（ｍ，４Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．４，Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１６７】
メチル１−（（ベンジルオキシ）メチル）−４−メチルシクロヘキサン−１−カルボキシレート（２）の合成：
１（５．０ｇ、３２．０５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、７０．５ｍＬ、７０．５ｍｍｏｌ）を−４５℃で添加し、同一の温度で２時間撹拌した。ベンジルオキシメチルクロリド（７．５ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物をＲＴで２時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（３００ｍＬ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製して、２（７．０ｇ、７９％）を粘性の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２７７．１５  ［Ｍ＋＋１］
【０１６８】
１−（（ベンジルオキシ）メチル）−４−メチルシクロヘキサン−１−カルボン酸（３）の合成：
２（７．０ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦおよびＭｅＯＨ（５：１、３０ｍＬ）中の撹拌溶液に、水（５ｍＬ）中のＮａＯＨ（３．１ｇ、７７．５）を添加し、８０℃で１６時間加熱した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ溶液でｐＨ４〜５に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、３（５．２５ｇ、粗化合物）を粘性の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２６１  ［Ｍ−１］−．
【０１６９】
４−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（４）の合成：
３（５．２ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（含水率５０％、１．０ｇ）を室温で添加し、Ｈ２雰囲気下で（風船）１２時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をｎ−ペンタンによる倍散により精製して、４（３．２ｇ、粗化合物）を無色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．２（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．３２−３．３１（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），１．１２−１．０６（ｍ，１Ｈ），１．０２−  ０．９８（ｍ，２Ｈ），０．９６−０．８１（ｍ，５Ｈ）．
【０１７０】
ジベンジル（１−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサン−１−カルボニル）−Ｌ−グルタメート（５）の合成：
４（１．５ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｉｎｔ−Ｃ（３．３ｇ、９．１５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４．４ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４．６ｍＬ、２６．１ｍｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下に添加し、室温で１２時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（１００ｍＬ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィにより精製して、５（２．３ｇ、５５％）をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４８２  ［Ｍ＋＋１］
【０１７１】
ジベンジル２−（７−メチル−１−オキソ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ペンタンジオエート（６−Ｆ１および６−Ｆ２）の合成：
トリフェニルホスフィン（０．９２ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＤＩＡＤ（０．７ｍＬ、３．５１ｍｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下に滴下し、１５分間撹拌した。得られる反応混合物に、５（１．３ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液を滴下し、ＲＴで４時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（１５０ｍＬ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィにより精製して、６−Ｆ１および６−Ｆ２（１．０ｇ、８４％）を粘性の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４６４  ［Ｍ＋＋１］
【０１７２】
２−（７−メチル−１−オキソ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ペンタン二酸（７−Ｆ１および７−Ｆ２）の合成：
６−Ｆ１および６−Ｆ２（０．９ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（含水率５０％、０．４ｇ）を室温で添加し、Ｈ２雰囲気下で（風船）１２時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をｎ−ペンタンによる倍散により精製して、７−Ｆ１および７−Ｆ２（０．６３ｇ、粗固体）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２８４  ［Ｍ＋＋１］
【０１７３】
２−（７−メチル−１−オキソ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ペンタンジアミド（ＢＥおよびＢＦ）の合成：
７−Ｆ１および７−Ｆ２（０．６２ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＨＯＢｔ（０．８９ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．２ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（０．７ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．２ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下に添加し、ＲＴで１２時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（１００ｍＬ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物の混合物（ＢＥおよびＢＦ）（０．４ｇ）を無色の固体として得た。混合物を分取ＨＰＬＣ、続いて、キラルＨＰＬＣにより精製して、ＢＥ（８２ｍｇ）およびＢＦ（１９０ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。
ＢＥ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝９．６，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１１−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．５４（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，４Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２８２  ［Ｍ＋＋１］
ＨＰＬＣ：９９．７％
ＢＦ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝９．６，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１１−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．５４（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，４Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２８２  ［Ｍ＋＋１］
ＨＰＬＣ：９９．９％
【０１７４】
実施例１４−化合物ＥＭおよびＥＮの合成：
【化３８】
2019528259.tif 000041
（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸（Ａ）の合成：
ＳＭ−２（７６ｇ、７２３ｍｍｏｌ）の１、４ジオキサン／Ｈ２Ｏ（３５０ｍＬ／３００ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（６１ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（１９０ｍＬ、８６８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を２Ｎ  ＨＣｌで酸性化し（ｐＨ約４）、ＥｔＯＡｃ（５×５００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、Ｉｎｔ  Ａ（１００ｇ、６７．５％）を黄色のシロップ剤として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ６．５４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．３５−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．８４（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
【０１７５】
（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（Ｂ）の合成：
Ｉｎｔ  Ａ（５０ｇ、２４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＮａＨ（６０％）（２３ｇ、５６３ｍｍｏｌ）を−１５℃で添加し、２時間撹拌した。臭化ベンジル（３２．８ｍＬ、２６９ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した後、反応混合物をＲＴに温め、１２時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を冷やした水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、ジエチルエーテル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。水性層をクエン酸（ｐＨ約４）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（３×２５０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、Ｉｎｔ  Ｂ（５４ｇ、７５％）を茶色のシロップ剤として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３２−７．２６（ｍ，５Ｈ），５．４３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７０−４．４６（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），４．１３−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．７０（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）
【０１７６】
（Ｓ）−ベンジル３−（ベンジルオキシ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（Ｃ）の合成：
Ｉｎｔ  Ｂ（３６ｇ、１２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（２０ｇ、１８３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、臭化ベンジル（１８ｍＬ、１４６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物の温度をＲＴに温め、１２時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を冷やした水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、ジエチルエーテル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（３×２５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮してＩｎｔ  Ｃ（４２ｇ、９１％）を茶色のシロップ剤として得、これを、精製をまったく行わずに次のステップでそのまま用いた。
【０１７７】
（Ｓ）−ベンジル２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）プロパノエートヒドロクロリド（Ｄ）の合成：
Ｉｎｔ  Ｃ（１０ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）のエーテル中の撹拌溶液に、ＨＣｌ（５０ｍＬ）を０℃で添加し、ＲＴで１２時間撹拌した。得られた沈殿物をろ過し、ジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で倍散させた。ろ過した化合物を減圧下で乾燥させて、Ｉｎｔ  Ｄ（５ｇ、６０％）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．６６（ｓ，２Ｈ），７．３８−７．２７（ｍ，１０Ｈ），５．２９−５．２２（ｍ，２Ｈ），４．５７−４．４４（ｍ，３Ｈ），３．９１−３．８１（ｍ，２Ｈ）．
【０１７８】
メチル４−メチルシクロヘキサン−１−カルボキシレート（１）の合成：
４−メチルシクロヘキサン−１−カルボン酸（５０．０ｇ、３５２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中の撹拌溶液に、塩化チオニル（５０．６ｍＬ、７０４ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を減圧下で濃縮して、１（５２ｇ、粗化合物）を粘性の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ３．６８（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０−１．９６（ｍ，４Ｈ），１．２３−１．２０（ｍ，４Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．４，Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１７９】
メチル１−（（ベンジルオキシ）メチル）−４−メチルシクロヘキサン−１−カルボキシレート（２）の合成：
１（５．０ｇ、３２．０５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、７０．５ｍＬ、７０．５ｍｍｏｌ）を−４５℃で添加し、同一の温度で２時間撹拌した。ベンジルオキシメチルクロリド（７．５ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（３００ｍＬ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製して、２（７．０ｇ、７９％）を粘性の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２７７．１５  ［Ｍ＋＋１］
【０１８０】
１−（（ベンジルオキシ）メチル）−４−メチルシクロヘキサン−１−カルボン酸（３）の合成：
２（７．０ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦおよびＭｅＯＨ（５：１、３０ｍＬ）中の撹拌溶液に、水（５ｍＬ）中のＮａＯＨ（３．１ｇ、７７．５）を添加し、８０℃で１６時間加熱した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ溶液でｐＨ４〜５に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して３（５．２５ｇ、粗化合物）を粘性の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２６１  ［Ｍ＋−１］
【０１８１】
４−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（４）の合成：
３（５．２ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（含水率５０％、１．０ｇ）を室温で添加し、Ｈ２雰囲気下で（風船）１２時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をｎ−ペンタンによる倍散により精製して、４（３．２ｇ、粗化合物）を無色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．２（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．３２−３．３１（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），１．１２−１．０６（ｍ，１Ｈ），１．０２−  ０．９８（ｍ，２Ｈ），０．９６−０．８１（ｍ，５Ｈ）．
【０１８２】
ベンジルＯ−ベンジル−Ｎ−（１−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサン−１−カルボニル）−Ｌ−セリネート（５）の合成：
４（１．６ｇ、９．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｉｎｔ  Ｄ（３．３ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４．６ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４．８ｍＬ、２７．９ｍｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下に添加し、ＲＴで１２時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（１００ｍＬ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィにより精製して、５（３．０ｇ、７５％）をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４４０  ［Ｍ＋＋１］
【０１８３】
ベンジル（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−２−（７−メチル−１−オキソ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）プロパノエート（６−Ｆ１および６−Ｆ２）の合成：
トリフェニルホスフィン（２．１２ｇ、８．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＤＩＡＤ（１．６ｍＬ、８．０９ｍｍｏｌ）を室温で窒素雰囲気下に滴下し、１５分間撹拌した。５（３．０ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液を滴下し、ＲＴで４時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（１５０ｍＬ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィにより精製して、６−Ｆ１および６−Ｆ２混合物（２．６３ｇ、９１％）を粘性の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４２２［Ｍ＋＋１］
【０１８４】
３−ヒドロキシ−２−（７−メチル−１−オキソ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）プロパン酸（ＥＭおよびＥＮ）の合成：
６−Ｆ１および６−Ｆ２（２．６ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（含水率５０％、５２０ｍｇ）を室温で添加し、Ｈ２雰囲気下で（風船）１２時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物ＥＭおよびＥＮの混合物（１．４３ｇ）を無色の固体として得た。混合物を分取ＨＰＬＣにより、続いて、キラルＨＰＬＣにより精製して、ＥＭ（３０７ｍｇ）およびＥＮ（２００ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。
ＥＭ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．８８（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝５．４，２．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１５−３．０２（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），１．５６−１．５５（ｍ，４Ｈ），１．４６−１．３１（ｍ，３Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２４２  ［Ｍ＋＋１］
ＨＰＬＣ：９７．１％
ＥＮ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．９１（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝５．４，２．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１５−３．０２（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５６−１．５５（ｍ，４Ｈ），１．４６−１．３１（ｍ，３Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２４２  ［Ｍ＋＋１］
ＨＰＬＣ：９３．７％
【０１８５】
実施例１５−化合物ＥＱの合成：
【化３９】
2019528259.tif 000042
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−グルタミン酸（Ａ）の合成：
ＳＭ−２（１００ｇ、６８０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３００ｍＬ）中の溶液に、ＮａＯＨ（８１．６ｇ、２．０４ｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（１７８ｇ、８１６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水性２Ｎ  ＨＣｌで酸性化し（ｐＨ約４）、ＥｔＯＡｃ（５×５００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、Ｉｎｔ  Ａ（７５ｇ、４４．６％）を黄色のシロップ剤として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ５．３４−５．２９（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．１７（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｔｄ，Ｊ＝２．４，７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２８−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：（ｍ／ｚ）２４６．０  ［Ｍ＋−１］−
【０１８６】
ジベンジル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−グルタメート（Ｂ）の合成：
Ｉｎｔ  Ａ（７５．０ｇ、３０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５００ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１２５ｇ、９１０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、臭化ベンジル（１１４ｇ、６６８ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物の温度を室温で１２時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を冷やした水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、ジエチルエーテル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（３×２５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、Ｉｎｔ  Ｂ（６０ｇ、４６％）を茶色のシロップ剤として得た。粗化合物を、精製をまったく行わずに次のステップで用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３８−７．３０（ｍ，１０Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４９−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｄｄ，Ｊ＝６．２，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．０２−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）．
【０１８７】
ジベンジルＬ−グルタメートヒドロクロリド（Ｃ）の合成：
Ｉｎｔ  Ｂ（６０．０ｇ、１４０ｍｍｏｌ）のエーテル（２５０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌを０℃で添加し、室温で１２時間撹拌した。得られた沈殿物をろ過し、ジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）およびヘキサン（３×２００ｍＬ）で倍散させた。残渣を減圧下で乾燥させて、Ｃ（３０ｇ、５８．８％）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６６（ｓ，２Ｈ），７．４１−７．３０（ｍ，１０Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６４−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．１６（ｍ，２Ｈ）．
【０１８８】
メチル４−メチルシクロヘキサン−１−カルボキシレート（１）の合成：
４−メチルシクロヘキサン−１−カルボン酸（５０．０ｇ、３５２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中の溶液に、塩化チオニル（５０．６ｍＬ、７０４ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を減圧下で濃縮して、１（５２ｇ、粗化合物）を粘性の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ３．６８（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０−１．９６（ｍ，４Ｈ），１．２３−１．２０（ｍ，４Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．４，Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１８９】
メチル１−（（ベンジルオキシ）メチル）−４−メチルシクロヘキサン−１−カルボキシレート（２）の合成：
１（５．０ｇ、３２．０５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、７０．５ｍＬ、７０．５ｍｍｏｌ）を−４５℃で添加し、同一の温度で２時間撹拌した。ベンジルオキシメチルクロリド（７．５ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（３００ｍＬ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製して、２（７．０ｇ、７９％）を粘性の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２７７．１５  ［Ｍ＋＋１］
【０１９０】
１−（（ベンジルオキシ）メチル）−４−メチルシクロヘキサン−１−カルボン酸（３）の合成：
２（７．０ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦおよびＭｅＯＨ（５：１、３０ｍＬ）中の溶液に、水（５ｍＬ）中のＮａＯＨ（３．１ｇ、７７．５）を添加し、８０℃で１６時間加熱した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ溶液でｐＨ４〜５に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、３（５．２５ｇ、粗化合物）を粘性の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２６１  ［Ｍ−１］−．
【０１９１】
４−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（４）の合成：
３（５．２ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（含水率５０％、１．０ｇ）を室温で添加し、Ｈ２雰囲気下で（風船）１２時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をｎ−ペンタンによる倍散により精製して、４（３．２ｇ、粗化合物）を無色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．２（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．３２−３．３１（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），１．１２−１．０６（ｍ，１Ｈ），１．０２−０．９８（ｍ，２Ｈ），０．９６−０．８１（ｍ，５Ｈ）．
【０１９２】
ジベンジル（１−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサン−１−カルボニル）−Ｌ−グルタメート（５）の合成：
４（１．５ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中の溶液に、Ｉｎｔ−Ｃ（３．３ｇ、９．１５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４．４ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４．６ｍＬ、２６．１ｍｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下に添加し、室温で１２時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（１００ｍＬ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィにより精製して、５（２．３ｇ、５５％）をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４８２  ［Ｍ＋＋１］
【０１９３】
ジベンジル（Ｓ）−２−（７−メチル−１−オキソ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ペンタンジオエート（６）の合成：
トリフェニルホスフィン（０．９２ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＡＤ（０．７ｍＬ、３．５１ｍｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下に滴下し、１５分間撹拌した。５（１．３ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液を反応混合物に滴下し、室温で４時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（１５０ｍＬ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィにより精製して、６（１．０ｇ、８４％）を粘性の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４６４  ［Ｍ＋＋１］
【０１９４】
（Ｓ）−２−（７−メチル−１−オキソ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ペンタン二酸（ＥＱ）の合成：
６（０．８ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（含水率５０％、０．１ｇ）を室温で添加し、Ｈ２雰囲気下で（風船）１２時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルおよびｎ−ペンタンによる倍散で精製してＥＱ（０．４６ｇ、９４．２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．６０−１２．４０（ｍ，２Ｈ），４．１７−４．１３（ｍ，１Ｈ），３．００−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０２−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．７１（ｍ，３Ｈ），１．５３−１．５１（ｍ，４Ｈ），１．３１−１．２９（ｍ，３Ｈ），１．１５−１．０１（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２８３．９５  ［Ｍ＋＋１］
ＨＰＬＣ：９７．０１％
【０１９５】
実施例１６−
上記の手法に従って、以下の化合物を調製した（または、調製する）。第１の欄中の化合物は、第２の欄中の化合物由来の異なる立体異性体、例えば異なる鏡像異性体および／または異なるジアステレオマーであることが認識されるべきである。
【表１】
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【０１９６】
実施例１７
この実施例は、ポジティブ情動性学習（ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｅｍｏｔｉｏｎａｌ  ｌｅａｒｎｉｎｇ）（ＰＥＬ）テストを実証する。実験は、Ｂｕｒｇｄｏｒｆ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｂｒｅｅｄｉｎｇ  ｆｏｒ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｒａｔｅｓ  ｏｆ  ５０−ｋＨｚ  ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ  ｖｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎｓ  ｏｎ  ｅｍｏｔｉｏｎａｌ  ｂｅｈａｖｉｏｒ  ｉｎ  ｒａｔｓ，”Ｄｅｖｅｌ．Ｐｓｙｃｈｏｂｉｏｌ．，５１：３４−４６（２００９）に記載のとおり実施した。ラットの５０ｋＨｚ超音波発声（快不快尺度ＵＳＶ）は、ポジティブ情動状態の研究について有効性が立証されたモデルであり、遊び（ｒｏｕｇｈ−ａｎｄ−ｔｕｍｂｌｅ  ｐｌａｙ）によってもっとも誘発される。５０ｋＨｚ超音波発声はラットの報酬性および欲求社会的行動に正に相関しており、ならびに、ポジティブ情動状態を反映することが既に分かっている。
【０１９７】
ＰＥＬアッセイは、社会的刺激、異種特異的な遊び（ｒｏｕｇｈ−ａｎｄ−ｔｕｍｂｌｅ  ｐｌａｙ）刺激に対する、ポジティブな（快不快尺度）５０ｋＨｚ超音波発声（ＵＳＶ）の取得を計測する。異種特異的な遊び（ｒｏｕｇｈ−ａｎｄ−ｔｕｍｂｌｅ  ｐｌａｙ）刺激は実験者の右手で与えた。テスト化合物またはビヒクル陰性対照（０．９５無菌生理食塩水中の０．５％カルボキシルメチルセルロースナトリウム）を投与した１時間後に、動物には３分間の異種特異的な遊び（ｒｏｕｇｈ−ａｎｄ−ｔｕｍｂｌｅ  ｐｌａｙ）を与え、これは、交互する１５秒間ブロックの異種特異的な遊びと、１５秒間の無刺激とみなされる。高周波超音波発声（ＵＳＶ）を記録し、Ｂｕｒｇｄｏｒｆ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｅｍｏｔｉｏｎａｌ  ｌｅａｒｎｉｎｇ  ｉｓ  ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍｅｄｉａｌ  ｐｒｅｆｒｏｎｔａｌ  ｃｏｒｔｅｘ  ｂｙ  ＧｌｕＮ２Ｂ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ＮＭＤＡ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，”Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，１９２：５１５−５２３（２０１１）によって既に記載されているとおり、Ａｖａｓｏｆｔ  ＳＡＳｌａｂ  Ｐｒｏ（Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いてソノグラムにより分析した。各無刺激期間の最中に生じた周波数変調５０ｋＨｚ  ＵＳＶを定量化してＰＥＬを計測した。動物は、テスト以前には遊び刺激に対して習慣化していなかった。ポジティブ情動性学習は、くすぐり無条件刺激（ＵＣＳ）治験に先行する条件刺激（ＣＳ）治験中に計測した。動物に、６回のＣＳおよび６回のＵＣＳ治験（各々が１５秒間の治験）（合計で３分間）を与えた。
【０１９８】
以下の表に所見を要約する。各実験にはそれ自体のビヒクル群が含まれているため、例示的（典型的）ビヒクルスコアを示す。最大の効果（１５秒間当たりの５０ｋＨｚ  ＵＳＶの平均数）は、＾：＜６．０；＊：６〜１０．９；＊＊：１１〜１６．９；＊＊＊：１７〜２２と報告されている。
【表２】
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【０１９９】
実施例１８
アッセイを、Ｍｏｓｋａｌ  ｅｔ  ａｌ．，“ＧＬＹＸ−１３：ａ  ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｙ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｔｈａｔ  ａｃｔｓ  ａｓ  ａｎ  Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−Ｄ−ａｓｐａｒｔａｔｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒ，”Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，４９，１０７７−８７，２００５に記載のとおり実施した。これらの研究は、［３Ｈ］ＭＫ−８０１結合の増加による計測で、ＮＭＤＡＲ２Ａ、ＮＭＤＡＲ２Ｂ、ＮＭＤＡＲ２ＣまたはＮＭＤＡＲ２Ｄ発現ＨＥＫ細胞膜におけるＮＭＤＡＲ活性化を促進するようテスト化合物が作動するかを測定するよう設計した。
このアッセイにおいて、３００μｇのＮＭＤＡＲ発現ＨＥＫ細胞膜抽出タンパク質を、飽和濃度のグルタメート（５０μＭ）および様々な濃度のテスト化合物（１×１０−１５Ｍ〜１×１０−７Ｍ）または１ｍＭのグリシンの存在下に、１５分間、２５℃でプレインキュベートした。０．３μＣｉの［３Ｈ］ＭＫ−８０１（２２．５Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を添加した後、再度、反応を１５分間、２５℃でインキュベートした（非平衡状態）。結合および遊離［３Ｈ］ＭＫ−８０１を、Ｂｒａｎｄｅｌ製の装置を用いる急速ろ過により分離した。
【０２００】
データの分析において、フィルタ上に残った［３Ｈ］ＭＫ−８０１のＤＰＭ（崩壊／分間）を、テスト化合物の各濃度について、または、１ｍＭのグリシンについて計測した。リガンドの各濃度（Ｎ＝２）についてのＤＰＭ値を平均化した。ＧｒａｐｈＰａｄプログラムを用いてモデル化したＤＰＭ値の最良適合曲線からベースライン値を決定し、次いで、対数（アゴニスト）対応答（３種のパラメータ）アルゴリズムを、データセット中のすべての点から差し引いた。次いで、％最大［３Ｈ］ＭＫ−８０１結合を、１ｍＭのグリシンのものと比較して算出した：すべてのベースラインを差し引いたＤＰＭ値を、１ｍＭのグリシンに係る平均値により除した。次いで、ＥＣ５０および％最大活性を、ＧｒａｐｈＰａｄプログラムを用いてモデル化した最大［３Ｈ］ＭＫ−８０１結合データの最良適合曲線、および、対数（アゴニスト）対応答（３種のパラメータ）アルゴリズムから得た。
【０２０１】
以下の表に、野生型ＮＭＤＡＲアゴニストＮＭＤＡＲ２Ａ、ＮＭＤＡＲ２Ｂ、ＮＭＤＡＲ２ＣおよびＮＭＤＡＲ２Ｄに係る結果、ならびに、化合物が、アゴニストではない（−）か、アゴニストである（＋）か、または、強アゴニストである（＋＋）かを要約する。ここで、欄Ａは１ｍＭのグリシンに比した％最大［３Ｈ］ＭＫ−８０１結合に基づいており（−＝０；＜１００％＝＋；および、＞１００％＝＋＋）；および、欄Ｂはｌｏｇ  ＥＣ５０値に基づいていた（０＝−；≧１×１０−９Ｍ（例えば−８）＝＋；および、＜１×１０−９Ｍ（例えば−１０）＝＋＋）。
【表３】
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【表４】
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【０２０２】
実施例１９
スプラーグドーリーラットに、以下の表中に示した化合物を２ｍｇ／ｋｇで含有する通常生理食塩水配合物を用いて、静脈内投薬した（５％ＮＭＰ、５％Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳおよび９０％通常生理食塩水配合物で送達した、アスタリスク（「＊」）を付した化合物を除く）。以下の表にＩＶ薬物動態学の結果を要約する。
【０２０３】
【表５】
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【０２０４】
他の実験において、スプラーグドーリーラットに、以下の表に示した化合物を１０ｍｇ／ｋｇで含有する通常生理食塩水配合物を用いて、経口投与で投薬した（５％ＮＭＰ、５％Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳおよび９０％通常生理食塩水配合物で送達した、アスタリスク（「＊」）を付した化合物を除く）。血漿、脳およびＣＳＦサンプルを、種々の時点で２４時間の期間にわたって分析した。以下の表に経口薬物動態学の結果を要約する。
【０２０５】
【表６】
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【０２０６】
実施例２０
機械的鎮痛に係るＢｅｎｎｅｔｔモデルを用い、肢逃避反応閾値による計測で化合物の鎮痛効果を評価した。Ｂｅｎｎｅｔｔ  ＧＪ，Ｘｉｅ  ＹＫ，“Ａ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｍｏｎｏｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ  ｉｎ  ｒａｔ  ｔｈａｔ  ｐｒｏｄｕｃｅｓ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｏｆ  ｐａｉｎ  ｓｅｎｓａｔｉｏｎ  ｌｉｋｅ  ｔｈｏｓｅ  ｓｅｅｎ  ｉｎ  ｍａｎ，”Ｐａｉｎ  ３３：８７−１０７，１９８８。坐骨神経絞扼性神経損傷手術を動物に行い、手術から回復したが、ｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントの適用後に肢逃避反応を未だ低閾値で示す動物に鎮痛反応テストを行う。ビヒクル動物に手術を施し、次いで、テスト化合物ではなくビヒクルを与える。動物を、テスト化合物またはビヒクル投与から１時間、２４時間および１週間後にテストした。
オスの２〜３月齢のスプラーグドーリーラットを用いた。Ｈａｒｌａｎがすべての研究に対するサプライヤであった。ラットは、ハコヤナギのチップを敷いたＬｕｃｉｔｅのケージ中に入れ、１２：１２明暗サイクル（午前５時に点灯）で飼育し、ならびに、研究を通して、Ｐｕｒｉｎａ  ｌａｂ  ｃｈｏｗ（米国）および水道水を無制限に与えた。
【０２０７】
ラットはイソフルラン（２．５％）を吸入させて麻酔下とした。坐骨神経絞扼性神経損傷手術を既述のとおり行った（Ｂｅｎｎｅｔｔ  ａｎｄ  Ｘｉｅ，１９８８）。右後肢背面側の皮膚にメスの刃で、大腿骨に対して平行および後部に切開（約１．５ｃｍ長）を行った。小型の尖った止血鉗子を用いて、大腿二頭筋と表在殿筋とを分離した。湾曲した先の鈍い鉗子を用いて、総坐骨神経を単離して露出させた。機械鎮痛研究のために、坐骨神経全体を結紮した。止血鉗子／鉗子およびクロミックガット（５−０）を用いて、神経をこま結びで緩く結紮した；３本の結紮糸を１ｍｍ間隔で神経に配置した。結紮糸を、縫合によって神経が上下にずれない程度まで締めた。このプロトコルで神経の部分的な機能欠損をもたらした。テストは手術後およそ２週間で行った。
【０２０８】
テスト中、ラットは、吊り下げたワイヤ網状格子（１ｃｍ×１ｃｍ、ワイヤは直径０．３ｃｍ）の表面に１５〜２０分間順応させた。Ｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントの各々をもっとも細いものから開始して、わずかに曲がるまで患部側（同側）の後肢の足底面に対して直角に押し付け、次いで、６秒間保持した。フィラメントを引いた直後に明らかな後方への逃避反応またはしり込みする挙動が観察されなかった場合には、次に太いフィラメントを同様に用いた。応答があった場合には、より細いフィラメントを用いた。これを６回の応答が収集されるまで繰り返した。
【０２０９】
すべての研究について、動物を、異痛症テストの研究開始に先だってベースライン化した（５未満の肢逃避反応閾値と定義）。動物のサブセットをガバペンチン（１５０ｍｇ／ｋｇ、ＰＯ）でテストして少なくとも５０％の鎮痛を保証した。研究開始に動物の準備ができたことを確認したら、動物を複数のグループ間でバランスをとった。すべての研究の研究者は処置条件を知らされていなかった。動物に０．１、１または１０ｍｇ／ｋｇのテスト化合物を強制経口投与（ＰＯ）で投薬し、対照群の動物には、ガバペンチン（１５０ｍｇ／ｋｇ、ＰＯ）またはビヒクル（０．９％無菌生理食塩水中の０．５％Ｎａ−ＣＭＣ、ＰＯ）を投薬した。テストは投薬から１時間後に行い、動物を投薬から２４時間および１週間後に再度テストした。各動物に係る鎮痛率の計算を以下の式を用いて行った：％鎮痛＝［（ｌｏｇ（ｘ）−ｙ）／（（ｌｏｇ（ｚ）−ｙ）］×１００、式中、ｘ＝薬物処置動物に係る肢逃避反応閾値（グラム）、ｙ＝ビヒクル処置群に対するｌｏｇ（ｘ）値の平均、および、ｚ＝無処置の動物に対する肢逃避反応閾値（グラム）（１５の履歴値を用いた）。
【０２１０】
結果を以下の表に示すが、ここで、鎮痛率は、化合物の投与から１時間、２４時間および１週間後に計測されている。各研究にはそれ自体のガバペンチン対照群が含まれていたため、ガバペンチン対照値の例が示されている。すべての研究について、ガバペンチンは効果的であることが確認された（投与後１時間で少なくとも５０％の鎮痛を実証）。ガバペンチンとビヒクルに差異はなく、投与から２４時間および１週間後に鎮痛をもたらさなかった（＜５％）。
【表７】
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【表８】
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【０２１１】
実施例２１
非臨床インビボ薬理学研究（ポーソルトアッセイ）を行って抗うつ剤様効果を計測した。陰性対照（０．９％無菌生理食塩水ビヒクル中の０．５％カルボキシルメチルセルロースナトリウム）および陽性対照（フルオキセチン）をテスト化合物に対する比較に示す。本研究では、５分間の水泳テストの最中におけるラットの応答（無動時間の短縮）による評価で、ポーソルト強制水泳テストにおける各化合物の効果の評価を行った。
オスの２〜３月齢のスプラーグドーリーラットを用いた（Ｈａｒｌａｎ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）。ラットは、ハコヤナギのチップを敷いたＬｕｃｉｔｅのケージ中に入れ、１２：１２明暗サイクル（午前５時に点灯）で飼育し、ならびに、研究を通して、Ｐｕｒｉｎａ  ｌａｂ  ｃｈｏｗ（米国）および水道水を無制限に与えた。
【０２１２】
ポーソルト強制水泳テストのラットにおける使用への適応は、以下に記載されているとおり行った：Ｂｕｒｇｄｏｒｆ  ｅｔ  ａｌ．，（Ｔｈｅ  ｌｏｎｇ−ｌａｓｔｉｎｇ  ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｒａｐａｓｔｉｎｅｌ  （ＧＬＹＸ−１３）ａｒｅ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ａ  ｍｅｔａｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ  ｐｒｏｃｅｓｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍｅｄｉａｌ  ｐｒｅｆｒｏｎｔａｌ  ｃｏｒｔｅｘ  ａｎｄ  ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ３０８：２０２−２１１，２０１５）。第１日目（習慣化）に、動物を３０ｃｍまで水道水（２３±１℃）で満たした高さ４６ｃｍ×直径２０ｃｍの透明なガラスチューブ中に１５分間入れ、その後のテスト日には５分間入れた。テスト前に、陽性対照フルオキセチンを３回（２４時間、５時間および１時間）投薬した。動物を、投薬から１時間または２４時間後にテスト化合物またはビヒクルでテストした。動物に、５分間テストの１日前に１５分間の習慣化のセッションを受けさせた。投薬から１時間後にテストした化合物サブセットを、投薬から１週間後に、同一の動物群で再度テストした。動物１匹毎に換水した。動物を動画で記録し、動物の頭を水面上に維持するために必要とされる最低限の量の労力と定義される浮いている時間を、高い検者間信頼性（ピアソンのｒ＞．９）を有する条件を知らされていない実験者によってオフラインでスコア化した。
【０２１３】
テスト化合物に対する結果を以下の表に示す。投与量レベルでテストした各化合物を示す。各実験に係る有意性対ビヒクル群にマークを付す。「Ｙｅｓ」とした化合物は、示されている投与量レベルでビヒクルと比して統計的に有意（ｐ≦０．０５）であることが見出された。「Ｎｏ」とした化合物は、ビヒクルと比して統計的に有意ではなかった。データをテスト化合物およびビヒクル群（群当たりＮおよそ８）について平均化した。ビヒクルで処置した群に比したテスト化合物で処置した群に係る浮遊の減少率を示す。
【表９】
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均等性
当業者は、単に日常的な実験を利用することで、本明細書に記載の本発明の特定の実施形態に対する多くの均等性を認識することとなるか、または、確認することが可能となる。このような均等性は以下の特許請求の範囲によって包含されていることが意図されている。
参照による援用
本明細書において言及されているすべての特許、公開特許出願、ウェブサイトおよび他の文献の全内容は、その全体が参照により、本明細書において明確に援用されている。
【国際調査報告】
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