【手続補正書】
【提出日】平成18年11月14日(2006.11.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  次式（I）：
【化１】
2002530384.tif 000001
［ここで、
Ｒ1及びＲ2は、それぞれが互いに独立して水素原子又は１〜６個の炭素原子を有する非置換の若しくはＲ3で置換されたアルキル基を表わすか、或いはＲ1とＲ2とが一緒になって２〜９個の炭素原子を有する飽和又は不飽和二価アルキレン基を形成するかのいずれかであり、
前記二価アルキレン基は、非置換であってもよく、又はハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ5〜Ｃ14)−ヘテロアリール、(Ｃ5〜Ｃ14)−ヘテロアリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル及びオキソから選択される１種以上の基で置換されていてもよく、
前記二価アルキレン基は、５〜７員の炭素環又は１若しくは２個の窒素原子を含有する５〜７員のヘテロ環に炭素−炭素結合において結合することができ、これら炭素環及びヘテロ環は、飽和であっても不飽和であってもよく、非置換であっても又は１若しくは２個のＲ3基で置換されていてもよく、
Ｒ3は(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルコキシ、(Ｃ5〜Ｃ14)−アリール、(Ｃ5〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、ハロゲン、トリフルオルメチル、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、ＮＨ−((Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル)、Ｎ((Ｃ1〜Ｃ4)アルキル)2、ＮＨＣＯ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル又はＣＯ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル基を表わし、
Ｒ4は、水素原子、又は非置換の若しくはヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ4) −アルキル−ＳＯ2、ＮＲ9Ｒ9'及びＮ+Ｒ9Ｒ9'Ｒ9''Ｑ-（ここで、Ｒ9、Ｒ9'及びＲ9''は互いに独立して水素、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ5〜Ｃ14)−アリール若しくは(Ｃ5〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル基を表わし、Ｑ-は生理学上許容できるアニオンである）から選択される基で置換された(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＣＯ−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル若しくは(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル基、又は次の基の内の１種：
【化２】
2002530384.tif 000002
（ここで、破線は結合の位置を表わす）
を表わし、
Ｒ5は水素原子又はＣＯＲ6、ＣＯ2Ｒ6、ＳＯ2Ｒ6、ＳＯ2ＮＨＲ6、ＳＯ2ＮＨＣＯＲ6、ＳＯ2ＮＨＣＯ2Ｒ6、ＣＯＮＨ2及びＣＯＮＨＲ6（ここで、Ｒ6は(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ5〜Ｃ14)−ヘテロアリール、(Ｃ5〜Ｃ14)−ヘテロアリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ20)(モノ−、ビ−若しくはトリ−)−シクロアルキル又は(Ｃ3〜Ｃ20)(モノ−、ビ−若しくはトリ−)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルを表わし、これらアリール又はヘテロアリール基は非置換であっても又は１、２若しくは３個のＲ3基で置換されていてもよい）から選択される基を表わし、
Ｒ7は水素原子、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｏ−ＣＯ−、ヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−又はニトロを表わし、
Ｒ8は水素原子、ハロゲン又は１〜６個の炭素原子を有するアルキルオキシ基を表わし、
ｍは０、１、２又は３であり、
ｎは整数１、２又は３である］
の化合物（この式（I）の化合物は、単独の若しくは任意の比の混合物状のすべての可能な異性体の形にあり、フェニルに隣接したアシルグアニジン基は酸素のパラ位若しくはメタ位にある）又はそれらの生理学上許容できる塩又はそれらのプロ薬剤（プロドラッグ）。
【請求項２】  次式（I'）：
【化３】
2002530384.tif 000003
［ここで、
Ｒ1及びＲ2は、水素原子を表わすか又は一緒になって２〜５個の炭素原子を有する飽和若しくは不飽和二価アルキレン基を形成するかのいずれかであり、
前記アルキレン基は、非置換であってもよく、又はハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ5〜Ｃ14)−ヘテロアリール、(Ｃ5〜Ｃ14)−ヘテロアリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル及びオキソから選択される１個の基若しくは２個の同一の若しくは異なる基で置換されていてもよく、
前記アルキレン基は、５〜７員の炭素環又は１若しくは２個の窒素原子を含有する５〜７員のヘテロ環に炭素−炭素結合において結合することができ、これら炭素環及びヘテロ環は、飽和であっても不飽和であってもよく、非置換であっても又は１若しくは２個のＲ3基で置換されていてもよく、
Ｒ3は１〜６個の炭素原子を有するアルキル又はアルキルオキシ基を表わし、
Ｒ4は、水素原子、又は１〜６個の炭素原子を有する非置換の若しくは(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ4) −アルキル−ＳＯ2及びＮＲ9Ｒ9'（ここで、Ｒ9及びＲ9'は互いに独立して水素若しくは(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルを表わす）から選択される基で置換されたアルキル基を表わし、
Ｒ5は水素原子、ＣＯ2Ｒ6、ＳＯ2Ｒ6、ＳＯ2ＮＨＲ6又はＳＯ2ＮＨＣＯ2Ｒ6基
｛ここで、Ｒ6は(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル又は非置換の若しくはＲ3で置換されたナフチル基、３〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキル基又は(Ｃ3〜Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル又は次式（II）：
【化４】
2002530384.tif 000004
（ここで、Ｒ3基は同一であっても異なっていてもよく、フェニル基の任意の位置に配置されることができ、ｑ及びｑ'は０又は１である）
の基である｝
を表わし、
ｍは０、１、２又は３であり、
ｎは整数１、２又は３であり、
この式（I'）の化合物は、単独の若しくは任意の比の混合物状のすべての可能な異性体の形にあり、フェニルに隣接したアシルグアニジン基は酸素のパラ位若しくはメタ位にある］
に相当する請求項１に記載の式（I）の化合物又はそれらの生理学上許容できる塩又はそれらのプロドラッグ。
【請求項３】  Ｒ1及びＲ2が水素原子を表わすか又は一緒になって２〜４個の炭素原子を有する飽和若しくは不飽和二価アルキレン基を形成するかのいずれかであり、
前記アルキレン基は、非置換であってもよく、又はハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ5〜Ｃ14)−ヘテロアリール、(Ｃ5〜Ｃ14)−ヘテロアリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル及びオキソから選択される１個の基若しくは２個の同一の若しくは異なる基で置換されていてもよく、
前記アルキレン基は、５〜７員の炭素環又は１若しくは２個の窒素原子を含有する５〜７員のヘテロ環に炭素−炭素結合において結合することができ、これら炭素環及びヘテロ環は、飽和であっても不飽和であってもよく、非置換であっても又は１若しくは２個のＲ3基で置換されていてもよく、
Ｒ3は１〜６個の炭素原子を有するアルキル又はアルキルオキシ基を表わし、
Ｒ4は水素原子又は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を表わし、
Ｒ5は水素原子、ＣＯ2Ｒ6、ＳＯ2Ｒ6、ＳＯ2ＮＨＲ6又はＳＯ2ＮＨＣＯ2Ｒ6基
｛ここで、Ｒ6は(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル又は非置換の若しくはＲ3で置換されたナフチル基、３〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキル基又は(Ｃ3〜Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル又は次式（II）：
【化５】
2002530384.tif 000005
（ここで、Ｒ3基は同一であっても異なっていてもよく、フェニル基の任意の位置に配置されることができ、ｑ及びｑ'は０又は１である）
の基である｝
を表わし、
ｍは０、１、２又は３であり、
ｎは整数１、２又は３である、
請求項２に記載の式（I'）の化合物（この式（I'）の化合物は、単独の若しくは任意の比の混合物状のすべての可能な異性体の形にあり、フェニルに隣接したアシルグアニジン基は酸素のパラ位若しくはメタ位にある）又はそれらの生理学上許容できる塩又はそれらのプロドラッグ。
【請求項４】  Ｒ1及びＲ2が水素原子を表わすか又は一緒になって２〜３個の炭素原子を有する飽和若しくは不飽和二価アルキレン基を形成するかのいずれかであり、
前記アルキレン基は、非置換であってもよく、又はハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ5〜Ｃ14)−ヘテロアリール、(Ｃ5〜Ｃ14)−ヘテロアリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル及びオキソから選択される１個の基若しくは２個の同一の若しくは異なる基で置換されていてもよく、
前記アルキレン基は、５〜７員の炭素環又は１若しくは２個の窒素原子を含有する５〜７員のヘテロ環に炭素−炭素結合において結合することができ、これら炭素環及びヘテロ環は、飽和であっても不飽和であってもよく、非置換であっても又は１若しくは２個のＲ3基で置換されていてもよく、
Ｒ3は１〜６個の炭素原子を有するアルキル又はアルキルオキシ基を表わし、
Ｒ4は水素原子又は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を表わし、
Ｒ5は水素原子、ＣＯ2Ｒ6、ＳＯ2Ｒ6、ＳＯ2ＮＨＲ6又はＳＯ2ＮＨＣＯ2Ｒ6基
｛ここで、Ｒ6は(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル又は非置換の若しくはＲ3で置換されたナフチル基、３〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキル基又は(Ｃ3〜Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル又は次式（II）：
【化６】
2002530384.tif 000006
（ここで、Ｒ3基は同一であっても異なっていてもよく、フェニル基の任意の位置に配置されることができ、ｑ及びｑ'は０又は１である）
の基である｝
を表わし、
ｍは整数１又は２であり、
ｎは整数２である、
請求項２又は３に記載の式（I'）の化合物（この式（I'）の化合物は、単独の若しくは任意の比の混合物状のすべての可能な異性体の形にあり、フェニルに隣接したアシルグアニジン基は酸素のパラ位若しくはメタ位にある）又はそれらの生理学上許容できる塩又はそれらのプロドラッグ。
【請求項５】  Ｒ1及びＲ2が一緒になって形成する二価アルキレン基が直鎖状アルキレン基であり、
該直鎖状アルキレン基は、非置換であってもよく、又はハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ5〜Ｃ14)−ヘテロアリール、(Ｃ5〜Ｃ14)−ヘテロアリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル及びオキソから選択される１個又は２個の同一の若しくは異なる基で置換されていてもよく、
前記二価アルキレン基は、５〜７員の炭素環又は１若しくは２個の窒素原子を含有する５〜７員のヘテロ環に炭素−炭素結合において結合することができ、これら炭素環及びヘテロ環は、飽和であっても不飽和であってもよく、非置換であっても又は１若しくは２個のＲ3基で置換されていてもよい、請求項１〜４のいずれかに記載の式（I）若しくは（I'）の化合物（この式（I）若しくは（I'）の化合物は、単独の若しくは任意の比の混合物状のすべての可能な異性体の形にあり、フェニルに隣接したアシルグアニジン基は酸素のパラ位若しくはメタ位にある）又はそれらの生理学上許容できる塩又はそれらのプロドラッグ。
【請求項６】  Ｒ5がＣＯ2Ｒ6基であり、Ｒ6が請求項１に記載の通りである、請求項１〜５のいずれかに記載の式（I）若しくは（I'）の化合物（この式（I）若しくは（I'）の化合物は、単独の若しくは任意の比の混合物状のすべての可能な異性体の形にあり、フェニルに隣接したアシルグアニジン基は酸素のパラ位若しくはメタ位にある）又はそれらの生理学上許容できる塩又はそれらのプロドラッグ。
【請求項７】  Ｒ5がＳＯ2Ｒ6基であり、Ｒ6が請求項１に記載の通りである、請求項１〜５のいずれかに記載の式（I）若しくは（I'）の化合物（この式（I）若しくは（I'）の化合物は、単独の若しくは任意の比の混合物状のすべての可能な異性体の形にあり、フェニルに隣接したアシルグアニジン基は酸素のパラ位若しくはメタ位にある）又はそれらの生理学上許容できる塩又はそれらのプロドラッグ。
【請求項８】  Ｒ5がＳＯ2ＮＨＲ6又はＳＯ2ＮＨＣＯ2Ｒ6基であり、Ｒ6が請求項１に記載の通りである、請求項１〜５のいずれかに記載の式（I）若しくは（I'）の化合物（この式（I）若しくは（I'）の化合物は、単独の若しくは任意の比の混合物状のすべての可能な異性体の形にあり、フェニルに隣接したアシルグアニジン基は酸素のパラ位若しくはメタ位にある）又はそれらの生理学上許容できる塩又はそれらのプロドラッグ。
【請求項９】  名称が
・Ｏ−［４−［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］−３−オキソプロピル］フェニル］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］ホモセリン、
・Ｏ−［４−［３−オキソ−３−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］プロピル］フェニル］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］ホモセリン、
・Ｏ−［４−［３−オキソ−３−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］プロピル］フェニル］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］ホモセリンのエチルエステル、
・Ｏ−［４−［３−オキソ−３−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］プロピル］フェニル］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］ホモセリンの（１−メチル）エチルエステル、
・Ｏ−［４−［３−オキソ−３−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］プロピル］フェニル］−Ｎ−［［（１−トリシクロ［３．３．１．１3,7］デシル）メトキシ］カルボニル］ホモセリン、
・Ｏ−［４−［３−オキソ−３−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］プロピル］フェニル］−Ｎ−［（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニル］ホモセリン、
・Ｏ−［４−［３−オキソ−３−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］プロピル］フェニル］−Ｎ−［（１−ナフタレニル）スルホニル］ホモセリン、
・Ｏ−［３−［３−オキソ−３−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］プロピル］フェニル］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］ホモセリン、又は
・５−［３−［３−オキソ−３−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］プロピル］フェノキシ］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］ノルバリン
である請求項１〜８のいずれかに記載の式（I）若しくは（I'）の化合物又はそれらの生理学上許容できる塩又はそれらのプロドラッグ。
【請求項１０】  式（I）の化合物の逆合成によって誘導することができる２種以上のフラグメントを結合させることを含む、請求項１〜９のいずれかに記載の式（I）の化合物の製造方法。
【請求項１１】  次式（III）：
【化７】
2002530384.tif 000007
（ここで、Ｒ4、Ｒ5、ｎ及びｍは請求項１に記載の通りであり、官能基は適宜に前駆体の形又は保護された形にある）
のカルボン酸又はカルボン酸誘導体を次式（IV）：
【化８】
2002530384.tif 000008
（ここで、Ｒ1、Ｒ2及びＲ7は請求項１に記載の通りであり、官能基は適宜に前駆体の形又は保護された形にある）
のグアニジン又はグアニジン誘導体と反応させ、前記の随意に前駆体の形又は保護された形で存在する官能基を次いで式（I）の化合物中に存在する基に転化させる、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】  請求項１〜９のいずれかに記載の式（I）の化合物及び／又はその生理学上許容できる塩及び／又はそのプロドラッグから成る、ビトロネクチン受容体拮抗用薬剤。
【請求項１３】  請求項１〜９のいずれかに記載の式（I）の化合物及び／又はその生理学上許容できる塩及び／又はそのプロドラッグから成る、骨吸収阻害用又は骨粗鬆症の治療若しくは予防用の薬剤。
【請求項１４】  請求項１〜９のいずれかに記載の式（I）の化合物及び／又はその生理学上許容できる塩及び／又はそのプロドラッグ並びに１種以上の製薬上不活性な担体及び適宜に１種以上の通常の添加剤を含む、骨粗鬆症の予防又は治療用の製薬組成物。