(57)【要約】  本発明は、３−（（ヘテロ−）アリール）−８−アミノ−２−オキソ−１，３−ジアザ−スピロ−［４．５］−デカン誘導体、その調製、及びその医学における使用、特に疼痛の治療における使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の化合物
【化１】
2019501937.tif 000257
（式中、
Ｒ１及びＲ２は互いに独立して、
−Ｈ；
−Ｃ１−Ｃ６アルキル（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換であるか、または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、及び−ＣＯ２ＣＨ３からなる群から選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で互いに独立して置換されている）；
３〜１２員シクロアルキル部分（飽和または不飽和であり、非置換であるか、または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、及び−ＣＯ２ＣＨ３からなる群から選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で互いに独立して置換されている）であって、任意選択により、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換である）を介して接続している、前記３〜１２員シクロアルキル部分；または
３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分（飽和または不飽和であり、非置換であるか、または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、及び−ＣＯ２ＣＨ３からなる群から選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で互いに独立して置換されている）であって、任意選択により、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換である）を介して接続している、前記３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分；
を意味し、
あるいは、
Ｒ１及びＲ２は、それらが結びついている窒素原子と共に環を形成し、またＲ１及びＲ２は、−（ＣＨ２）３−６−；−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−；または−（ＣＨ２）２−ＮＲＡ−（ＣＨ２）２−を意味し、式中、ＲＡは、−Ｈまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキル（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換であるか、または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、及び−Ｉからなる群から互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている）を意味し、
Ｒ３は、
−Ｃ１−Ｃ６アルキル（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）；
３〜１２員シクロアルキル部分（飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）であって、任意選択により、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）を介して接続している、前記３〜１２員シクロアルキル部分；
３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分（飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）であって、任意選択により、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）を介して接続している、前記３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分；
６〜１４員アリール部分（非置換、一置換、または多置換である）であって、任意選択により、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）を介して接続している、前記６〜１４員アリール部分；または
５〜１４員ヘテロアリール部分（非置換、一置換、または多置換である）であって、任意選択により、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）を介して接続している、前記５〜１４員ヘテロアリール部分；
を意味し、
Ｒ４は、
−Ｈ；
−Ｃ１−Ｃ６アルキル（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）であって、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、または−Ｓ（＝Ｏ）２−を介して接続している、前記−Ｃ１−Ｃ６アルキル；
３〜１２員シクロアルキル部分（飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）であって、任意選択により、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）を介して接続している、または、任意選択により、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、もしくは−Ｓ（＝Ｏ）２−を介して接続している、前記３〜１２員シクロアルキル部分；
３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分（飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）であって、任意選択により、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）を介して接続している、または、任意選択により、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、もしくは−Ｓ（＝Ｏ）２−を介して接続している、前記３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分；
６〜１４員アリール部分（非置換、一置換、または多置換である）であって、任意選択により、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）を介して接続している、または、任意選択により、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、もしくは−Ｓ（＝Ｏ）２−を介して接続している、前記６〜１４員アリール部分；あるいは
５〜１４員ヘテロアリール部分（非置換、一置換、または多置換である）であって、任意選択により、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）を介して接続している、または−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、または−Ｓ（＝Ｏ）２−を介して接続している、前記５〜１４員ヘテロアリール部分；
を意味し、
Ｒ５は、
６〜１４員アリール部分（非置換、一置換、または多置換である）；または
５〜１４員ヘテロアリール部分（非置換、一置換、または多置換である）；
を意味し、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０は、互いに独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、または、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）を意味し、
ここで「一置換または多置換」とは、１つ以上の水素原子が、互いに独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）１−３０−ＣＨ３、−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）１−３０−Ｈ、−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）１−３０−ＣＨ３、＝Ｏ、−ＯＲ２１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＯ２、−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１−（ＣＨ２）１−６−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、−ＮＲ２１−（ＣＨ２）１−６−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、−ＮＲ２３−（ＣＨ２）１−６−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、−ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２２、−ＮＲ２３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−ＳＲ２１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ２１、及び−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２１Ｒ２２からなる群から選択される置換基によって置き換えられることを意味し、
式中、
Ｒ２１、Ｒ２２、及びＲ２３は、互いに独立して、
−Ｈ；
−Ｃ１−Ｃ６アルキル（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換であるか、または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、及び−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている）；
３〜１２員シクロアルキル部分（飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）であって、任意選択により、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換であるか、または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、及び−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている）を介して接続している、前記３〜１２員シクロアルキル部分；
３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分（飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）であって、任意選択により、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換であるか、または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、及び−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている）を介して接続している、前記３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分；
６〜１４員アリール部分（非置換、一置換、または多置換である）であって、任意選択により、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換であるか、または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、及び−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている）を介して接続している、前記６〜１４員アリール部分；
５〜１４員ヘテロアリール部分（非置換、一置換、または多置換である）であって、任意選択により、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換であるか、または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、及び−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている）を介して接続している、前記５〜１４員ヘテロアリール部分；
を意味し、
あるいは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２３−（ＣＨ２）１−６−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２１Ｒ２２内のＲ２１及びＲ２２は、それらが結びついている窒素原子と共に環を形成し、またＲ２１及びＲ２２は、−（ＣＨ２）３−６−；−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−；−（ＣＨ２）２−Ｓ（＝Ｏ）２−（ＣＨ２）２−、または−（ＣＨ２）２−ＮＲＢ−（ＣＨ２）２−を意味し、式中、ＲＢは、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、または−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６アルキルを意味し、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルは、直鎖状または分枝状であり、非置換であるか、または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２からなる群から互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されており；前記環は、非置換であるか、または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、及び−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている）、
またはその生理学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０が、互いに独立して、−Ｈ、−Ｆ、−ＯＨ、または−Ｃ１−Ｃ６アルキルを意味する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が−Ｈを意味し、Ｒ２が−Ｃ１−Ｃ６アルキル（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）を意味する、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が−ＣＨ３を意味し、Ｒ２が−Ｃ１−Ｃ６アルキル（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）を意味する、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が−Ｈまたは−ＣＨ３を意味し、Ｒ２が、−ＣＨ２−シクロアルキル、−ＣＨ２−シクロブチル、−ＣＨ２−シクロペンチル、−ＣＨ２−オキセタニル、または−ＣＨ２−テトラヒドロフラニルを意味する、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１及びＲ２が、それらが結びついている窒素原子と共に環を形成し、またＲ１及びＲ２が、−（ＣＨ２）３−６−を意味する、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）を意味する、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、６〜１４員アリール部分（非置換、一置換、または多置換である）を意味する、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、５〜１４員ヘテロアリール部分（非置換、一置換、または多置換である）を意味する、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が−Ｈを意味する、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４が、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）を意味する、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４が、３〜１２員シクロアルキル部分（飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）であって、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）を介して接続している前記３〜１２員シクロアルキル部分を意味する、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４が、３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分（飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）であって、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）を介して接続している前記３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分を意味する、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４が、６〜１４員アリール部分（非置換、一置換、または多置換である）であって、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）を介して接続している前記６〜１４員アリール部分を意味する、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４が、５〜１４員ヘテロアリール部分（非置換、一置換、または多置換である）であって、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）を介して接続している前記５〜１４員へテロアリール部分を意味する、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ５が、−フェニル（非置換、一置換、または多置換である）を意味する、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ５が、単環式５〜６員ヘテロアリール部分（非置換、一置換、または多置換である）を意味する、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ５が、二環式９〜１０員ヘテロアリール部分（非置換、一置換、または多置換である）を意味する、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ５が、−１，２−ベンゾジオキソール、−ピラジニル、−ピリダジニル、−ピリジニル、−ピリミジニル、−チエニル、−イミダゾリル、−ベンゾイミダゾリル、−チアゾリル、−１，３，４−チアジアゾリル、−ベンゾチアゾリル、−オキサゾリル、−ベンゾオキサゾリル、−ピラゾリル、−キノリニル、−イソキノリニル、−キナゾリニル、−インドリル、−インドリニル、−ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾリル、−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、または−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル（各場合において、非置換、一置換、または多置換である）を意味する、請求項１７または１８に記載の化合物。
【請求項２０】
一般式（ＩＩ−Ａ）〜（ＶＩＩＩ−Ｃ）のいずれかの構造を有する、先行請求項のいずれかに記載の化合物
【化２】
2019501937.tif 000258
2019501937.tif 000259
2019501937.tif 000260
（式中、各場合において、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、先行請求項のいずれかで定義のとおりであり、
ＲＣは、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−ＣＮ、または−Ｃ１−Ｃ４アルキルを意味し、
ＲＤは、−Ｈまたは−Ｆを意味する）、
またはその生理学的に許容される塩。
【請求項２１】
Ｒ５が以下からなる群から選択される、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【化３】
2019501937.tif 000261
2019501937.tif 000262
2019501937.tif 000263
2019501937.tif 000264
2019501937.tif 000265
2019501937.tif 000266
2019501937.tif 000267
2019501937.tif 000268
2019501937.tif 000269
2019501937.tif 000270
2019501937.tif 000271
2019501937.tif 000272
2019501937.tif 000273
2019501937.tif 000274
2019501937.tif 000275
2019501937.tif 000276
2019501937.tif 000277
2019501937.tif 000278
【請求項２２】
先行請求項のいずれかに記載の化合物であって、
Ｒ１が、−Ｈまたは−ＣＨ３を意味し、
Ｒ２が、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（直鎖状または分枝状であり、飽和であり、非置換である）；−ＣＨ２−を介して接続しているシクロプロピル；または−ＣＨ２−を介して接続しているテトラヒドロピラニルを意味し、
Ｒ３が、−フェニル、ベンジル、−チエニル、または−ピリジニル（各場合において、非置換であるか、または−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、ＳＯＣＨ３、及びＳＯ２ＣＨ３からなる群から互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている）を意味し、あるいは
Ｒ４が、
−Ｈ；
−Ｃ１−Ｃ６アルキル（直鎖状または分枝状であり、飽和であり、非置換であるか、または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ’からなる群から互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されており、式中、Ｒ及びＲ’は、それらが結びついている窒素原子と共に環を形成し、またＲ及びＲ’は、−（ＣＨ２）３−５−を意味する）；
３〜６員シクロアルキル（非置換であるか、または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキルからなる群から互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている）であって、−Ｃ１−Ｃ６アルキレンを介して接続している、前記３〜６員シクロアルキル；
３〜６員ヘテロシクロアルキル（非置換であるか、または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキルからなる群から互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている）であって、−Ｃ１−Ｃ６アルキレンを介して接続している、前記３〜６員ヘテロシクロアルキル；
−フェニル（非置換であるか、または−ＯＣＨ３で一置換されている）であって、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−を介して接続している、前記−フェニル；あるいは
−ピリジル（非置換、一置換、または多置換である）であって、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−を介して接続している、−ピリジル；
を意味し、
Ｒ５が、
−フェニル、−１，２−ベンゾジオキソール、−ピラジニル、−ピリダジニル、−ピリジニル、−ピリミジニル、−チエニル、−イミダゾリル、−ベンゾイミダゾリル、−チアゾリル、−１，３，４−チアジアゾリル、−ベンゾチアゾリル、−オキサゾリル、−ベンゾオキサゾリル、−ピラゾリル、−キノリニル、−イソキノリニル、−キナゾリニル、−インドリル、−インドリニル、−ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾリル、−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、または−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニルを意味し、各場合において、これらは非置換であるか、または
−Ｆ；−Ｃｌ；−Ｂｒ；−Ｉ；
−ＣＮ；−Ｃ１−Ｃ４アルキル；−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ；−ＣＦ３；−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＣＦ３；−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２；−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ６アルキル；−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２；−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ４アルキル；
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ）；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ）；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１−３０−ＣＨ３；
−ＮＨ２；−ＮＨＣ１−Ｃ４アルキル；−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２；−ＮＨＣ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ；−ＮＣＨ３Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ；−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２；−ＮＣＨ３−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２；−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキル；−ＮＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキル；
−ＯＨ；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル；−ＯＣＦ３；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＣＯ２Ｈ；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＣＯＮＨ２；
−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−Ｃ４アルキル；及び−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２；
−３〜１２員シクロアルキル（飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）であって、任意選択により、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＣＨ３−、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−３−、−ＮＣＨ３（ＣＨ２）１−３−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）１−３−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＣＨ３−（ＣＨ２）１−３−を介して接続している、前記−３〜１２員シクロアルキル；
−３〜１２員ヘテロシクロアルキル（飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）であって、任意選択により、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＣＨ３−、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−３−、−ＮＣＨ３（ＣＨ２）１−３−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）１−３−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＣＨ３−（ＣＨ２）１−３−を介して接続している、前記−３〜１２員ヘテロシクロアルキル；
−６〜１４員アリール（非置換、一置換、または多置換である）であって、任意選択により、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＣＨ３−、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−３−、−ＮＣＨ３（ＣＨ２）１−３−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）１−３−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＣＨ３−（ＣＨ２）１−３−を介して接続している、前記−６〜１４員アリール；あるいは
−５〜１４員ヘテロアリール（非置換、一置換、または多置換である）であって、任意選択により、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＣＨ３−、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−３−、−ＮＣＨ３（ＣＨ２）１−３−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）１−３−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＣＨ３−（ＣＨ２）１−３−を介して接続している、前記−５〜１４員ヘテロアリール；
からなる群から互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されており；
また、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０が−Ｈを意味する、前記化合物。
【請求項２３】
一般式（Ｉ’）の構造
【化４】
2019501937.tif 000279
（式中、Ｒ１〜Ｒ５、Ｒ１１〜Ｒ２０は、先行請求項のいずれかで定義のとおりである）、
またはその生理学的に許容される塩を有する、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
一般式（ＩＸ）または（Ｘ）の構造を有する、先行請求項のいずれかに記載の化合物
【化５】
2019501937.tif 000280
（式中、
Ｒ２が、−Ｈまたは−ＣＨ３を意味し、
Ｒ３は、−フェニルまたは−３−フルオロフェニルを意味し、
ＲＣは、−Ｈまたは−ＯＨを意味し、
ＲＥは、−Ｈ、−ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−シクロプロピル、−アジリジニル、−ＯＨ；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル；−ＯＣＦ３；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＣＯ２Ｈ；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル；または−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＣＯＮＨ２を意味し、
ＲＦは、
−ＣＦ３、−シクロプロピル、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、
−ＮＨ２；−ＮＨＣ１−Ｃ４アルキル；−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２；−ＮＨＣ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ；−ＮＣＨ３Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ；−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２；−ＮＣＨ３−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２；−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキル；−ＮＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキル；
−６〜１４員アリール（非置換、一置換、または多置換である）；または
−５〜１４員ヘテロアリール（非置換、一置換、または多置換である）；
を意味し、
Ｕは、＝ＣＨ−または＝Ｎ−を意味し、
Ｖは、＝ＣＨ−または＝Ｎ−を意味する）、
またはその生理学的に許容される塩。
【請求項２５】
一般式（ＸＩ）の構造
【化６】
2019501937.tif 000281
（式中、
Ｒ２が、−Ｈまたは−ＣＨ３を意味し、
Ｒ３は、−フェニルまたは−３−フルオロフェニルを意味し、
ＲＨは、
−ＣＮ；−Ｃ１−Ｃ４アルキル；−ＣＦ３；−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２；−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ）；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ）；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１−３０−ＣＨ３；
−３〜１２員シクロアルキル（飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）であって、任意選択により、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−ＮＣＨ３−、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−３−、−ＮＣＨ３（ＣＨ２）１−３−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）１−３−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＣＨ３−（ＣＨ２）１−３−を介して接続している、前記−３〜１２員シクロアルキル；または
−３〜１２員ヘテロシクロアルキル（飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）；６〜１４員アリール（非置換、一置換、または多置換である）（ここで、前記３〜１２員ヘテロシクロアルキルは、任意選択により、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−ＮＣＨ３−、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−３−、−ＮＣＨ３（ＣＨ２）１−３−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）１−３−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＣＨ３−（ＣＨ２）１−３−を介して接続している）
を意味し、
ＲＧは、
−ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３；
−ＮＨ２；−ＮＨＣ１−Ｃ４アルキル；−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２；−ＮＨＣ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ；−ＮＣＨ３Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ；−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２；−ＮＣＨ３−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２；−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキル；−ＮＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキル；
−３〜１２員シクロアルキル（飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）であって、任意選択により、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−ＮＣＨ３−、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−３−、−ＮＣＨ３（ＣＨ２）１−３−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）１−３−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＣＨ３−（ＣＨ２）１−３−を介して接続している、前記−３〜１２員シクロアルキル；または
−３〜１２員ヘテロシクロアルキル（飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）；６〜１４員アリール（非置換、一置換、または多置換である）（ここで、前記３〜１２員ヘテロシクロアルキルは、任意選択により、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−ＮＣＨ３−、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−３−、−ＮＣＨ３（ＣＨ２）１−３−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）１−３−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＣＨ３−（ＣＨ２）１−３−を介して接続している）
を意味する）、
またはその生理学的に許容される塩を有する、請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物。
【請求項２６】
以下からなる群から選択される、先行請求項のいずれかに記載の化合物：
シス−５−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−ピリミジン−２−カルボニトリル；
シス−５−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−ピラジン−２−カルボニトリル；
シス−５−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−４−メトキシ−ピリミジン−２−カルボニトリル；
シス−５−［８−ジメチルアミノ−１−（２−メトキシ−エチル）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−ピリミジン−２−カルボニトリル；
シス−５−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−ピリミジン−２−カルボン酸アミド；
シス−５−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−２−メチルスルホニル−ピリミジン−４−カルボニトリル；
シス−５−［１−（２−メトキシ−エチル）−８−メチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−ピリミジン−２−カルボニトリル；
シス−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−５−メチルスルホニル−ベンゾニトリル；
シス−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−ベンズアミド；
シス−３−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−ベンズアミド；
シス−５−［８−ジメチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−ピリミジン−２−カルボン酸アミド；
シス−５−［１−（シクロブチル−メチル）−８−メチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−４−メトキシ−ピリミジン−２−カルボニトリル；
シス−５−［８−ジメチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−ピリミジン−２−カルボニトリル；
シス−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−ピリミジン−５−カルボニトリル；
シス−８−ジメチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−３−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−ピリミジン−５−カルボン酸アミド；
シス−４−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
シス−５−（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１−プロピル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−ピリミジン−２−カルボニトリル；
シス−５−［８−ジメチルアミノ−１−（３−メトキシ−プロピル）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−ピリミジン−２−カルボニトリル；
シス−５−［１−（シクロプロピル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−ピリミジン−２−カルボニトリル；
シス−４−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−ベンズアミド；
シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−３−［２−（トリフルオロメチル）−ピリミジン−５−イル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−３−（２−ヒドロキシ−ピリミジン−５−イル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−５−［８−ジメチルアミノ−１−（２−メチル−プロピル）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−ピリミジン−２−カルボニトリル；
シス−５−［８−ジメチルアミノ−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−ピリミジン−２−カルボニトリル；
シス−５−［１−（シクロブチル−メチル）−８−メチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−４−メチル−ピリジン−２−カルボニトリル；
シス−１−（シクロブチル−メチル）−３−（５−メトキシ−ピラジン−２−イル）−８−メチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−４−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；
シス−４−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンズアミド；
シス−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−メチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−５−メチルスルホニル−ベンゾニトリル；
シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−メチルアミノ−３−［２−メチルスルホニル−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−４−［１−（シクロブチル−メチル）−８−メチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−ベンゼンスルホン酸アミド；
シス−４−［１−（シクロブチル−メチル）−８−（エチル−メチル−アミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−ベンゾニトリル；
シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−（エチル−メチル−アミノ）−８−フェニル−３−［２−（トリフルオロメチル）−ピリミジン−５−イル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−５−［１−（シクロブチル−メチル）−８−（エチル−メチル−アミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−ピリミジン−２−カルボニトリル；
シス−５−［８−ジメチルアミノ−１−［（１−メチル−シクロブチル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−ピリミジン−２−カルボニトリル；
シス−２−［３−（２−シアノ−ピリミジン−５−イル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド；
シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−メチルアミノ−８−フェニル−３−［２−（トリフルオロメチル）−ピリミジン−５−イル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−５−［８−ジメチルアミノ−８−（３−フルオロフェニル）−１−（４−メトキシ−ブチル）−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−ピリミジン−２−カルボニトリル；
シス−５−［８−ジメチルアミノ−１−（３−メトキシ−プロピル）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−４−メトキシ−ピリミジン−２−カルボニトリル；
シス−５−［１−［（１−シアノ−シクロブチル）−メチル］−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−ピリミジン−２−カルボニトリル；
シス−Ｎ−（シクロブチル−メチル）−５−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−ピリミジン−２−カルボン酸アミド；
シス−５−［１−（３−メトキシ−プロピル）−８−メチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−ピリミジン−２−カルボニトリル；
シス−５−［８−ジメチルアミノ−８−（３−フルオロフェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−ピリミジン−２−カルボニトリル；
シス−４−メトキシ−５−［１−（３−メトキシ−プロピル）−８−メチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−ピリミジン−２−カルボニトリル；
シス−４−［８−ジメチルアミノ−１−（２−メトキシ−エチル）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−ピリミジン−２−カルボニトリル；
シス−５−［８−ジメチルアミノ−１−（２−メトキシ−エチル）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−４−メトキシ−ピリミジン−２−カルボニトリル；
シス−４−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−ピリミジン−２−カルボニトリル；
シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−３−（６−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−２−［３−（２−シアノ−ピリミジン−４−イル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド；
シス−６−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−ピリミジン−４−カルボニトリル；
シス−２−（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−３，８−ジフェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド；
シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−３，８−ジフェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−２−［８−ジメチルアミノ−１−（２−メトキシ−エチル）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−ピリミジン−５−カルボニトリル；
シス−８−ジメチルアミノ−１−（２−メトキシ−エチル）−３，８−ジフェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−５−［８−ジメチルアミノ−１−（２−メトキシ−エチル）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−４−メチル−ピリジン−２−カルボニトリル；
シス−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（８−メチルアミノ−２−オキソ−３，８−ジフェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−アセトアミド；
シス−５−［１−［（１−シアノ−シクロブチル）−メチル］−８−メチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−ピリミジン−２−カルボニトリル；
シス−５−［１−［（１−シアノ−シクロブチル）−メチル］−８−（エチル−メチル−アミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−ピリミジン−２−カルボニトリル；
シス−４−［８−ジメチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−ベンゾニトリル；
シス−３−［８−ジメチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−ベンゾニトリル；
シス−５−［１−［（１−シアノ−シクロブチル）−メチル］−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−ピリジン−２−カルボニトリル；
シス−２−［３−（２−シアノ−ピリミジン−５−イル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル］−Ｎ−プロピル−アセトアミド；
シス−５−［１−（シクロブチル−メチル）−８−（エチル−メチル−アミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−４−メトキシ−ピリミジン−２−カルボニトリル；
シス−４−［１−（シクロブチル−メチル）−８−メチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−３−メトキシ−ベンゾニトリル；
シス−５−［８−ジメチルアミノ−１−（３−メトキシ−プロピル）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−６−メトキシ−ピリジン−２−カルボニトリル；
シス−４−［８−ジメチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−ベンズアミド；
シス−５−［８−ジメチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−ピリジン−２−カルボニトリル；
シス−５−［８−ジメチルアミノ−１−（［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−ピリジン−２−カルボン酸アミド；
シス−２−［８−ジメチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−ベンゾニトリル；
シス−３−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−ベンゾニトリル；
シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−３−［２−（トリフルオロメチル）−ピリミジン−５−イル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−５−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−４−メチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−３−（５−メトキシ−ピラジン−２−イル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−３−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−４−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−ベンゾニトリル；
シス−５−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−４−メチル−ピリジン−２−カルボニトリル；
シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−３−（５−フルオロ−ピリミジン−２−イル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−４−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−３−メトキシ−ベンゾニトリル；
シス−４−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−安息香酸メチルエステル；
シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−３−（２−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−４−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−３−（５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−３−［２−メチルスルホニル−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−３−［６−（トリフルオロメチル）−ピリジン−３−イル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−１−（シクロブチル−メチル）−３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−４−メチルスルホニル−ベンゾニトリル；
シス−５−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル；
シス−４−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−ベンゼンスルホン酸アミド；
シス−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−ベンゾニトリル；
シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−３−（２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−３−（４−メチルスルホニル−フェニル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−５−メトキシ−ベンゾニトリル；
シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−３，８−ジフェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−３−ピラジン−２−イル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−３−（２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−５−イル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−イル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−８−メチルアミノ−３−（２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−５−イル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−８−フェニル−３−（２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−５−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン塩酸塩；
シス−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−８−メチルアミノ−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−イル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−８−メチルアミノ−８−フェニル−３−（２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−５−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン二塩酸塩；
シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−３−［４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−ピリジン−３−イル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−メチルアミノ−３−［４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−ピリジン−３−イル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−１−（シクロプロピル−メチル）−８−ジメチルアミノ−３−（４−メチルスルホニル−フェニル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−１−（シクロプロピル−メチル）−８−メチルアミノ−３−（４−メチルスルホニル−フェニル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−１−（シクロプロピル−メチル）−８−ジメチルアミノ−３−（２−フルオロ−４−メチルスルホニル−フェニル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−２−［８−ジメチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−ベンズアミド；ギ酸；
シス−２−［８−ジメチルアミノ−１−［２−（１−メトキシ−シクロブチル）−エチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−ベンズアミド；
シス−８−ジメチルアミノ−１−［２−（１−メトキシ−シクロブチル）−エチル］−３−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−５−［１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−８−メチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−ピリミジン−２−カルボニトリル；
シス−２−［１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−８−メチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−ベンゾニトリル；
シス−４−［１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−８−メチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−３−メトキシ−ベンゾニトリル；
シス−４−［８−エチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−３−メトキシ−ベンゾニトリル；
シス−２−［８−エチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−ベンゾニトリル；
シス−５−［１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−８−メチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−４−メトキシ−ピリミジン−２−カルボニトリル；
シス−２−［８−ジメチルアミノ−１−（オキセタン−３−イル−メチル）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−ベンズアミド；
シス−４−メトキシ−５−（８−メチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−ピリミジン−２−カルボニトリル；
シス−２−（８−メチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−ベンズアミド；
シス−８−ジメチルアミノ−３−［２−（３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−イル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−３−（２−シクロプロピル−ピリミジン−５−イル）−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
シス−８−ジメチルアミノ−３−［４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−ピリジン−３−イル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−３−（２−メチルスルホニル−フェニル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−３−（２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−５−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
トランス−２−（８−エチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−ベンズアミド；
シス−２−（８−エチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−ベンズアミド；
シス−２−（８−エチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−ベンゾニトリル；
シス−２−（８−エチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−ベンゾニトリル；
シス−３−［５−（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−ベンゾニトリル；
シス−８−ジメチルアミノ−３−［２−（４−メチルスルホニル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−イル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−３−［５−（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−ベンズアミド
シス−８−［（シクロプロピル−メチル）−メチル−アミノ］−８−フェニル−３−［２−（トリフルオロメチル）−ピリミジン−５−イル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピリミジン−５−イル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
トランス−４−（８−エチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−３−メトキシ−ベンゾニトリル；
シス−４−（８−エチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−３−メトキシ−ベンゾニトリル；
シス−３−［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−イル］−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−３−（２−ピリジン−４−イル−ピリミジン−５−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−３−（２−ピリジン−３−イル−ピリミジン−５−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−５−（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−２−カルボン酸アミド；
シス−５−（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−ピリミジン−２−カルボン酸アミド；
シス−８−ジメチルアミノ−３−［２−モルホリン−４−イル−４−（トリフルオロメチル）−ピリミジン−５−イル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−４−［５−（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−ベンゾニトリル；
シス−５−（８−エチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−４−メトキシ−ピリミジン−２−カルボニトリル；
トランス−５−（８−エチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−４−メトキシ−ピリミジン−２−カルボニトリル；
シス−８−ジメチルアミノ−３−［２−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリミジン−５−イル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−２−［４−［５−（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル］−酢酸メチルエステル；
シス−８−ジメチルアミノ−３−［２−（メチルスルホニル−メチル）−フェニル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−３−（４−メチル−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−５−イル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−３−［２−（１，１−ジオキソ−［１，４］チアジナン−４−イル）−ピリミジン−５−イル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−３−（４−フルオロ−ピリジン−３−イル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−５−（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−Ｎ−メチル−ピリミジン−２−カルボン酸アミド；
シス−５−（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−２−モルホリン−４−イル−イソニコチノニトリル；
シス−４−（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−ベンズアミド；
シス−８−ジメチルアミノ−３−（２−フルオロ−４−メチルスルホニル−フェニル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−４−（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−３−フルオロ−ベンゾニトリル；
シス−４−（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−３，５−ジフルオロ−ベンゾニトリル；
シス−８−ジメチルアミノ−３−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−３−［２−（ベンジルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−３−［２−（４−フルオロフェニル）−ピリミジン−５−イル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
トランス−８−ベンジル−８−ジメチルアミノ−３−（２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−５−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ベンジル−８−ジメチルアミノ−３−（２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−５−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−３−（２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−５−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−４−（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−３，５−ジフルオロ−ベンズアミド；
シス−４−（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−３−フルオロ−ベンズアミド；
シス−８−ベンジル−８−ジメチルアミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）−ピリミジン−５−イル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
トランス−８−ベンジル−８−ジメチルアミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）−ピリミジン−５−イル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−８−チオフェン−２−イル−３−［２−（トリフルオロメチル）−ピリミジン−５−イル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
トランス−８−ジメチルアミノ−８−チオフェン−２−イル−３−［２−（トリフルオロメチル）−ピリミジン−５−イル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−２−［２−（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−フェノキシ］−酢酸；
シス−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−３−（２−ピペリジン−１−イル−ピリミジン−５−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−３−（２−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−５−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−３−（２−ピリミジン−５−イル−ピリミジン−５−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−３−［２−（ピペラジン−１−カルボニル）−ピリミジン−５−イル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
トランス−８−ベンジル−８−ジメチルアミノ−３−［４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−ピリジン−３−イル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−５−（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−２−モルホリン−４−イル−ピリジン−４−カルボン酸アミド；
シス−８−ジメチルアミノ−３−［２−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−ピリミジン−５−イル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−３−［２−（ベンゾチアゾール−６−イル）−ピリミジン−５−イル］−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−３−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−３−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−３−（２−フェニル−チアゾール−４−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−３−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−３−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−５−イル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−３−（４−フェニル−チアゾール−２−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−３−［２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−ピリミジン−５−イル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−３−［２−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−３−ｏ−トリル−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−３−ｍ−トリル−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−３−ｐ−トリル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−３−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−３−［３−（トリフルオロメチルオキシ）−フェニル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−３−［４−（トリフルオロメチルオキシ）−フェニル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−２−（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−安息香酸メチルエステル；
シス−３−（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−安息香酸メチルエステル；
シス−４−（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−安息香酸メチルエステル；
シス−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−３−キノリン−５−イル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−５−（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−４−メチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
シス−８−ジメチルアミノ−３−（６−メトキシ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−３−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−３−（３−メトキシ−ピリジン−２−イル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−３−［５−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−５−（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−ニコチノニトリル；
シス−８−ジメチルアミノ−３−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−３−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−３−［２−（２−オキソ−１，３−ジヒドロ−インドール−４−イル）−ピリミジン−５−イル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−３−［２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン−５−イル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−３−［２−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−５−イル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−３−［２−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−５−イル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−３−［２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−イル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−２−［４−［５−（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル］−酢酸；
シス−８−ジメチルアミノ−３−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ピリミジン−５−イル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ベンジル−８−ジメチルアミノ−３−［４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−ピリジン−３−イル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
トランス−８−ジメチルアミノ−３−［４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−ピリジン−３−イル］−８−チオフェン−２−イル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−３−［４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−ピリジン−３−イル］−８−チオフェン−２−イル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−３−［２−（１，１−ジオキソ−［１，４］チアジナン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）−ピリミジン−５−イル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−８−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−［２−（トリフルオロメチル）−ピリミジン−５−イル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−８−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−［４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−ピリジン−３−イル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−３−［２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−３−［２−（ベンジル−メチル−アミノ）−ピリミジン−５−イル］−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−５−（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−［２−［２−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ］−エチル］−ピリミジン−２−カルボン酸アミド；
シス−８−ジメチルアミノ−３−［２−（１Ｈ−インダゾール−１−イル）−ピリミジン−５−イル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−３−［２−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ピリミジン−５−イル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−３−（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−ベンズアミド；
シス−８−ジメチルアミノ−３−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−３−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−３−（５−フルオロ−ピリミジン−４−イル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−３−（５−フルオロ−ピリミジン−２−イル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−３−ピラジン−２−イル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−３−（［２，１，３］ベンゾオキサジアゾール−５−イル）−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−２−［２−（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−フェノキシ］−アセトアミド；
シス−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−３−（５−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−２−［２−（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−フェノキシ］−酢酸メチルエステル；
シス−８−ジメチルアミノ−３−（２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−３−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−２−［５−（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−ベンゾニトリル；
シス−３−（２−アミノ−ピリミジン−５−イル）−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−Ｎ−［５−（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸アミド；
シス−２−［４−［５−（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル］−アセトアミド；
シス−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−３−（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−３−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−３−［２−（１，１−ジオキソ−［１，４］チアジナン−４−イル）−４−メチル−ピリミジン−５−イル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−３−［２−（トリフルオロメチル）−ピリミジン−５−イル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−２−［８−ジメチルアミノ−１−（３−メトキシ−プロピル）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−ピリミジン−５−カルボニトリル；
シス−８−ジメチルアミノ−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−イル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−８−フェニル−３−［２−（トリフルオロメチル）−ピリミジン−５−イル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−２−［１−（３−メトキシ−プロピル）−８−メチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−ピリミジン−５−カルボニトリル；
シス−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−３−［６−（トリフルオロメチル）−ピリジン−３−イル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−５−（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−ピリジン−２−カルボニトリル；
シス−８−ジメチルアミノ−３−（２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−５−イル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−３−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−１−［（２−メトキシフェニル）−メチル］−３−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−８−メチルアミノ−８−フェニル−３−［２−（トリフルオロメチル）−ピリミジン−５−イル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−３−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−８−メチルアミノ−８−フェニル−３−ピリミジン−５−イル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−５−（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−４−メチル−ピリジン−２−カルボニトリル；
シス−８−ジメチルアミノ−３−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−８−フェニル−１−（ピリジン−２−イル−メチル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−３−ピリミジン−５−イル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−８−フェニル−３−ピリミジン−５−イル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−アミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−８−フェニル−３−［２−（トリフルオロメチル）−ピリミジン−５−イル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−３−（３−フルオロフェニル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−３−（３−メチルスルホニル−フェニル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−３−（４−メチルスルホニル−フェニル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−３−ピリダジン−３−イル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−３−メトキシ−４−（８−メチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−ベンゾニトリル；
シス−８−ジメチルアミノ−３−（２−フルオロフェニル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−３−（２−フェニル−ピリミジン−５−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−メチルアミノ−１−（オキセタン−３−イル−メチル）−８−フェニル−３−［２−（トリフルオロメチル）−ピリミジン−５−イル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−１−（シクロプロピル−メチル）−８−メチルアミノ−８−フェニル−３−［２−（トリフルオロメチル）−ピリミジン−５−イル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−４−（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−ベンゾニトリル；
シス−８−ジメチルアミノ−３−（４−フルオロフェニル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−２−（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−ベンゾニトリル；
シス−８−エチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−８−フェニル−３−［２−（トリフルオロメチル）−ピリミジン−５−イル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−８−メチルアミノ−３−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−３−［２−（モルホリン−４−イル−メチル）−ピリミジン−５−イル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−３−［２−（メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル−アミノ）−ピリミジン−５−イル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−５−［８−ジメチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−［２−［２−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ］−エチル］−ピリミジン−２−カルボン酸アミド；
シス−１−（シクロプロピル−メチル）−３−（２−フルオロ−４−メチルスルホニル−フェニル）−８−メチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−２−［［５−（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−メチル−アミノ］−アセトアミド；
シス−２−［［５−（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］アミノ］−アセトアミド；
シス−１−（シクロプロピル−メチル）−８−メチルアミノ−３−［４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−ピリジン−３−イル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−１−（シクロプロピル−メチル）−８−ジメチルアミノ−３−［４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−ピリジン−３−イル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−Ｎ−［５−（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸アミド；
シス−Ｎ−［５−（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−ベンズアミド；
シス−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−３−（５−フェニル−チオフェン−２−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−１−（シクロプロピル−メチル）−８−ジメチルアミノ−３−［２−（メチルスルホニル−メチル）−フェニル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−１−（シクロプロピル−メチル）−８−メチルアミノ−３−［２−（メチルスルホニル−メチル）−フェニル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−８−（３−フルオロフェニル）−３−［２−（メチルスルホニル−メチル）−フェニル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−８−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（メチルスルホニル−メチル）−フェニル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−［メチル−（テトラヒドロ−フラン−３−イル−メチル）−アミノ］−８−フェニル−３−［２−（トリフルオロメチル）−ピリミジン−５−イル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（鏡像異性体１）；
シス−８−［メチル−（テトラヒドロ−フラン−３−イル−メチル）−アミノ］−８−フェニル−３−［２−（トリフルオロメチル）−ピリミジン−５−イル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（鏡像異性体２）；
シス−８−ジメチルアミノ−８−（３−フルオロフェニル）−３−（４−メチル−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−５−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−３−［６−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−４−メチル−ピリジン−３−イル］−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−３−［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−４−メチル−ピリミジン−５−イル］−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−３−（４−メチル−６−ピリジン−４−イル−ピリジン−３−イル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−３−［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）−ピリミジン−５−イル］−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−３−［２−（３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）−ピリミジン−５−イル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−３−イソキノリン−４−イル−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−３−イソキノリン−５−イル−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−３−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−［メチル−（テトラヒドロ−フラン−３−イル−メチル）−アミノ］−３−（２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−５−イル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（鏡像異性体１）；
シス−８−［メチル−（テトラヒドロ−フラン−３−イル−メチル）−アミノ］−３−（２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−５−イル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（鏡像異性体２）；
シス−３−［２−（アゼチジン−１−イル）−ピリミジン−５−イル］−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−３−［２−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリミジン−５−イル］−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−３−［６−モルホリン−４−イル−５−（トリフルオロメチル）−ピリジン−３−イル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−メチルアミノ−３−［６−モルホリン−４−イル−５−（トリフルオロメチル）−ピリジン−３−イル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−３−［５−（トリフルオロメチルオキシ）−ピリジン−２−イル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−３−（５−メチルスルホニル−ピリジン−２−イル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−６−（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−ニコチノニトリル；
シス−３−［２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−ピリミジン−５−イル］−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−３−［４−メチル−２−（３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−イル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−５−（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−ピリミジン−２−カルボン酸アミド；
シス−３−［４−（アゼチジン−１−イル）−２−メチル−ピリミジン−５−イル］−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−２−（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−ベンズアミド；
シス−８−ジメチルアミノ−３−［２−（メチルスルホニル−メチル）−フェニル］−８−チオフェン−２−イル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−８−（３−フルオロフェニル）−３−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−３−（４−メチル−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−５−イル）−８−チオフェン−２−イル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−３−（６−メチルスルホニル−ピリジン−３−イル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−Ｎ−［５−（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−アセトアミド；
シス−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−イル］−８−［メチル−（テトラヒドロ−フラン−３−イル−メチル）−アミノ］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（鏡像異性体１）；
シス−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−イル］−８−［メチル−（テトラヒドロ−フラン−３−イル−メチル）−アミノ］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（鏡像異性体２）；
シス−８−ジメチルアミノ−３−（４，６−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−５−イル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−３−（２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−５−イル）−８−チオフェン−２−イル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−６−（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド；
シス−８−ジメチルアミノ−３−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−８−チオフェン−２−イル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−３−［２−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ピリミジン−５−イル］−８−チオフェン−２−イル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−３−［２−（２−オキソ−１，３−ジヒドロ−インドール−４−イル）−ピリミジン−５−イル］−８−チオフェン−２−イル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−３−［４−メチル−６−（３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−３−（４−メチル−６−ピリジン−２−イル−ピリジン−３−イル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−３−（４−メチルスルホニル−ピリジン−３−イル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−３−（ベンゾチアゾール−７−イル）−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−８−（４−フルオロフェニル）−３−（４−メチル−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−５−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−２−［８−ジメチルアミノ−３−［４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−ピリジン−３−イル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド；
シス−８−ジメチルアミノ−３−［２−（２−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−４−イル）−ピリミジン−５−イル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−２−［［５−（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−２−メチル−ピリミジン−４−イル］アミノ］−アセトアミド；
シス−２−［３−（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−ピリジン−４−イル］−アセトアミド；
シス−８−ジメチルアミノ−３−［４−（メチルスルホニル−メチル）−ピリジン−３−イル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−３−［６−（４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−３−（２，４−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−３−［２−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−４−イル）−ピリミジン−５−イル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；２，２，２−トリフルオロ−酢酸；
シス−８−ジメチルアミノ−３−［６−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−ピリジン−３−イル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−３−［２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ピリミジン−５−イル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−３−［２−（４−イソプロピル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−ピリミジン−５−イル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−３−［６−（１，１−ジオキソ−［１，４］チアジナン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−５−（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−２−モルホリン−４−イル−ニコチノニトリル；
シス−８−ジメチルアミノ−３−（１−メチルスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−３−（１Ｈ−インドール−４−イル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−３−（２−ヒドロキシ−ベンゾオキサゾール−７−イル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−３−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチルオキシ）−フェニル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−４−［５−（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−ベンズアミド；２，２，２−トリフルオロ−酢酸；
シス−８−ジメチルアミノ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−３−（１−アセチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−６−（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−５−メチル−ニコチノニトリル；
シス−６−（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−５−フルオロ−ニコチノニトリル；
シス−８−ジメチルアミノ−３−［４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−ピリジン−３−イル］−１−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−６−（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−５−メチル−ピリジン−３−カルボン酸アミド；
シス−６−（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−５−フルオロ−ピリジン−３−カルボン酸アミド；
シス−８−ジメチルアミノ−３−［４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−ピリジン−３−イル］−８−ｍ−トリル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−３−（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−イソニコチノニトリル；
シス−８−ジメチルアミノ−３−［３−フルオロ−５−（２−オキソ−１，３−ジヒドロ−インドール−４−イル）−ピリジン−２−イル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−３−［４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−ピリジン−３−イル］−８−［３−（トリフルオロメチルオキシ）−フェニル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−３−［４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−ピリジン−３−イル］−８−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−８−（３−メトキシフェニル）−３−［４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−ピリジン−３−イル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−８−ジメチルアミノ−３−［４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−ピリジン−３−イル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−８−（３−フルオロフェニル）−３−［４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−ピリジン−３−イル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−３−（２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−８−ジメチルアミノ−３−（４−メチル−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−５−イル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−Ｎ−［５−（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−Ｎ−メチル−シクロプロパンカルボン酸アミド；
シス−Ｎ−［５−（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−Ｎ，２，５−トリメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド；
シス−３−［４，６−ビス（トリフルオロメチル）−ピリジン−３−イル］−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−３−［２−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−キナゾリン−６−イル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−３−（２−モルホリン−４−イル−キナゾリン−６−イル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−［メチル−（オキセタン−３−イル−メチル）−アミノ］−８−フェニル−３−［２−（トリフルオロメチル）−ピリミジン−５−イル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−３−（１−アセチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−３−キナゾリン−６−イル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−５−（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−２−（２−オキソ−１，３−ジヒドロ−インドール−４−イル）−イソニコチノニトリル；
シス−Ｎ−［５−（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−Ｎ−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸アミド；
シス−Ｎ−［５−（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−Ｎ，２，２−トリメチル−プロパンアミド；
シス−８−ジメチルアミノ−３−［２−（１−メチル−２−オキソ−１，３−ジヒドロ−インドール−４−イル）−ピリミジン−５−イル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−３−（２−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−８−（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）−３−［４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−ピリジン−３−イル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−３−［６−（２−オキソ−１，３−ジヒドロ−インドール−４−イル）−ピリジン−３−イル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−８−（３−ヒドロキシフェニル）−３−［４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−ピリジン−３−イル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−３−［６−（アゼチジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−ピリジン−３−イル］−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−３−［１−（シクロプロピル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−イソニコチノニトリル；
シス−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル］−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
シス−８−ジメチルアミノ−３−（５−フルオロ−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−（３−クロロフェニル）−８−ジメチルアミノ−３−［４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−ピリジン−３−イル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−３−［５−（２−オキソ−１，３−ジヒドロ−インドール−４−イル）−ピリジン−２−イル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−３−［５−（トリフルオロメチル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−３−（２−オキソ−１，３−ジヒドロ−インドール−４−イル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−３−［２−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−３−（５−メチル−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−１−（シクロプロピル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−（３−フルオロフェニル）−３−（５−メチルスルホニル−ピリジン−２−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−１−（シクロプロピル−メチル）−８−（３−フルオロフェニル）−８−メチルアミノ−３−（５−メチルスルホニル−ピリジン−２−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−（３−フルオロフェニル）−８−メチルアミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）−ピリミジン−５−イル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−１−（シクロプロピル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−（３−フルオロフェニル）−３−［２−（トリフルオロメチル）−ピリミジン−５−イル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−１−（シクロプロピル−メチル）−８−（３−フルオロフェニル）−８−メチルアミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）−ピリミジン−５−イル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−８−（３−フルオロフェニル）−３−［２−（トリフルオロメチル）−ピリミジン−５−イル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−１−（シクロプロピル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−（３−フルオロフェニル）−３−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
シス−１−（シクロプロピル−メチル）−８−（３−フルオロフェニル）−８−メチルアミノ−３−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−メチルアミノ−３−（４−メチル−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−５−イル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−３−［５−（アゼチジン−１−イル）−３−メチル−ピリジン−２−イル］−８−ジメチルアミノ−８−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−ジメチルアミノ−８−（３−フルオロフェニル）−３−（５−メチルスルホニル−ピリジン−２−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−３−（６−（アゼチジン−１−イル）−４−フルオロピリジン−３−イル）−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−３−（６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−８−（ジメチルアミノ）−８−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−３−（１−（シクロプロパンカルボニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−８−（ジメチルアミノ）−８−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−（ジメチルアミノ）−８−（３−フルオロフェニル）−３−（１−（２−ヒドロキシエチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−３−（１−（シクロプロピルメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−８−（ジメチルアミノ）−８−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−（ジメチルアミノ）−８−（３−フルオロフェニル）−３−（１−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−１−（シクロプロピルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−８−（３−フルオロフェニル）−３−（１−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−２−（５−（８−（ジメチルアミノ）−８−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
シス−２−（５−（１−（シクロプロピルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−８−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
シス−８−（ジメチルアミノ）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−（ジメチルアミノ）−３−（３−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−３−（２−（ピリダジン−４−イル）ピリミジン−５−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−（ジメチルアミノ）−３−（２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピリミジン−５−イル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−（ジメチルアミノ）−８−（３−フルオロフェニル）−３−（１−メチル−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−（ジメチルアミノ）−８−（３−フルオロフェニル）−３−（１−メチル−３−モルホリノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−３−（４−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−（メチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−３−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−８−（メチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−（ジメチルアミノ）−８−（３−フルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−（ジメチルアミノ）−３−（１−エチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−８−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−３−（１−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−８−（ジメチルアミノ）−８−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−（ジメチルアミノ）−８−（３−フルオロフェニル）−３−（１−（オキセタン−３−イルメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−（ジメチルアミノ）−８−（３−フルオロフェニル）−３−（１−（２−（メチルスルホニル）エチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−（ジメチルアミノ）−８−（３−フルオロフェニル）−３−（４−メチル−２−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−３−（２−シクロプロポキシ−４−メチルピリミジン−５−イル）−８−（ジメチルアミノ）−８−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−Ｎ−（５−（８−（ジメチルアミノ）−８−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−４−メチルピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド；
シス−Ｎ−（５−（８−（ジメチルアミノ）−８−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−４−メチルピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルピバルアミド；
シス−３−（４−アゼチジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−８−（ジメチルアミノ）−８−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−８−（ジメチルアミノ）−８−（３−フルオロフェニル）−３−（４−（オキセタン−３−イルメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−３−（２−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−５−イル）−８−（ジメチルアミノ）−８−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−３−（２−シクロプロピル−４−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）ピリミジン−５−イル）−８−（ジメチルアミノ）−８−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
及びその生理学的に許容される塩。
【請求項２７】
疼痛の治療で使用するための、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項２８】
先行請求項のいずれかに記載の化合物を含む、薬品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３−（（ヘテロ−）アリール）−８−アミノ−２−オキソ−１，３−ジアザ−スピロ−［４．５］−デカン誘導体、その調製及び医学における使用、とりわけ、以下に限定するものではないが、疼痛、神経変性障害、神経炎症障害、精神神経障害、物質乱用／依存を含めた、様々な神経性障害における使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
オピオイド受容体は、人体に広く分布するＧｉ／ｏタンパク質共役受容体の一群である。現在、オピオイド受容体は４つの主要なクラス、すなわち３つの古典的オピオイド受容体であるミューオピオイド（ＭＯＰ）受容体、カッパオピオイド（ＫＯＰ）受容体、及びデルタオピオイド（ＤＯＰ）受容体に加えて、前述の古典的オピオイド受容体とのその高い相同性に基づいて近年発見されたオピオイド受容体様（ＯＲＬ−１）受容体に細分されている。１９９５年に組織抽出物から単離された高塩基性１７アミノ酸ペプチドであり、ノシセプチン／オルファニンＦＱとして知られるＯＲＬ−１受容体の内在性リガンドが特定されてから、ＯＲＬ−１受容体は「ノシセプチンオピオイドペプチド受容体」と改名され、「ＮＯＰ受容体」という略称となった。
【０００３】
古典的オピオイド受容体（ＭＯＰ、ＫＯＰ、及びＤＯＰ）、そしてＮＯＰ受容体は、脳、脊髄、末梢感覚ニューロン、及び腸管を含めた人体内に広く分散／発現し、分散のパターンは様々な受容体クラス間で異なる。
【０００４】
ノシセプチンは、オピオイドとほぼ同じように、分子レベル及び細胞レベルで作用する。しかし、ノシセプチンの薬理学的効果は、場合によってはこういったオピオイドとは異なり、また対抗することもある。ＮＯＰ受容体が活性化することで疼痛調節における複雑な薬理学につながり、投与経路、疼痛モデル、及び関与する種に応じて、痛覚促進活性または抗痛覚活性がもたらされる。さらに、ＮＯＰ受容体系は、慢性疼痛状態下で上方制御される。選択的なＮＯＰ受容体アゴニストの全身投与は、急性炎症性疼痛の非ヒト霊長類モデルにおいて、副作用の不在下で強力かつ有効な痛覚消失を発揮することが見いだされた。ＮＯＰ受容体の活性化は、げっ歯類及び非ヒト霊長類におけるオピオイド介在報酬の効果を強化するのではなく阻害することが実証されている（概説：Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２０１４；１７１（１６）：３７７７−３８００、及び当該文献中の参考文献）。
【０００５】
ＮＯＰ受容体の痛覚への関与に加え、前臨床実験から得られた結果は、ＮＯＰ受容体アゴニストがとりわけ精神神経障害の治療に有用であり得ることを示唆している（Ｗｉｔｋｉｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１４１（２０１４）２８３−２９９；Ｊｅｎｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９４，１９９７，１４８５４−１４８５８）。注目すべきことには、ＤＯＰ受容体も疼痛の調節だけでなく精神神経障害の調節にも関係している（Ｍａｂｒｏｕｋ  ｅｔ  ａｌ，２０１４；Ｐｒａｄｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１）。
【０００６】
ＭＯＰ受容体部位で作用する強力なオピオイドは、重症の急性及び慢性疼痛の調節処置に広く使用されている。しかし、強力なオピオイドの治療範囲は、嘔気及び嘔吐、便秘、めまい、傾眠、呼吸抑制、身体依存、及び乱用のような重い副作用によって制約される。さらに、ＭＯＰ受容体アゴニストは、慢性及び神経障害性疼痛の状態下で単なる効果の減少を示すことが知られている。
【０００７】
上述の強力なオピオイドの副作用のいくつかは中枢神経系内での古典的オピオイド受容体の活性化によって媒介されることが知られている。さらに、末梢のオピオイド受容体は、活性化すると、臨床研究及び動物研究の両方で示されている痛覚シグナルの送信を阻害する可能性がある（Ｇｕｐｔａ  ｅｔ  ａｌ．，２００１；Ｋａｌｓｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００２；Ｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００３；Ｚｏｌｌｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００８）。
【０００８】
したがって、全身投与後のＣＮＳ介在有害作用を回避するための１つのアプローチは、血液脳関門を容易に横断しないため中枢神経系にほとんど分配されない、末梢的に制限されたオピオイド受容体リガンドを提供することである（例えば、ＷＯ２０１５／１９２０３９を参照）。このような末梢的に作用する化合物により、効果的な痛覚消失と限定的な副作用との組合せがもたらされ得る。
【０００９】
別のアプローチは、ＮＯＰ受容体及びＭＯＰ受容体の両方と相互作用する化合物を提供することである。このような化合物は、例えばＷＯ２００４／０４３９６７、ＷＯ２０１２／０１３３４３、及びＷＯ２００９／１１８１６８に記載されている。
【００１０】
さらなるアプローチは、２つ以上のオピオイド受容体サブタイプを調節するマルチオピオイド受容体鎮痛薬を提供して、相加的もしくは相乗的な痛覚消失、及び／または乱用傾向もしくは耐性のような副作用の減少をもたらすことである。
【００１１】
一方では、ＮＯＰ受容体系に選択的に作用し、古典的オピオイド受容体系、特にＭＯＰ受容体系に対し顕著ではない鎮痛薬を提供することが望ましいと考えられ、一方中枢神経活性及び末梢神経活性を識別することが望ましいと考えられる。他方では、ＮＯＰ受容体系に作用し、さらに均衡の取れた程度でＭＯＰ受容体系にも作用する鎮痛薬を提供することが望ましいと考えられ、一方中枢神経活性及び末梢神経活性を識別することが望ましいと考えられる。
【００１２】
疼痛の治療に有効であり、かつ従来技術の化合物に対する利点を有する薬物が必要とされている。可能な場合、このような薬物は低用量の活性成分を含有し、許容できない治療で発現する有害事象が生じることなく十分な疼痛治療を保証できるようにするべきである。
【発明の概要】
【００１３】
本発明の目的は、従来技術に対する利点を有する薬理学的に活性の化合物、好ましくは鎮痛薬を提供することである。
【００１４】
この目的は、特許請求項の主題によって達成された。
【００１５】
本発明の第１の態様は、一般式（Ｉ）の３−（（ヘテロ−）アリール）−８−アミノ−２−オキソ−１，３−ジアザ−スピロ−［４．５］−デカン誘導体
【００１６】
【化１】
2019501937.tif 000002
（式中、
Ｒ１及びＲ２は互いに独立して、
−Ｈ；
−Ｃ１−Ｃ６アルキル（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換であるか、または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、及び−ＣＯ２ＣＨ３からなる群から互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている）；
３〜１２員シクロアルキル部分（飽和または不飽和であり、非置換であるか、または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、及び−ＣＯ２ＣＨ３からなる群から互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている）であって、任意選択により、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換である）を介して接続している、３〜１２員シクロアルキル部分；または
３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分（飽和または不飽和であり、非置換であるか、または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、及び−ＣＯ２ＣＨ３からなる群から互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている）であって、任意選択により、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換である）を介して接続している、３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分；
を意味し、あるいは、
Ｒ１及びＲ２は、それらが結びついている窒素原子と共に環を形成し、またＲ１及びＲ２は−（ＣＨ２）３−６−；−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−；または−（ＣＨ２）２−ＮＲＡ−（ＣＨ２）２−を意味し、式中、ＲＡは、−Ｈまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキル（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換、または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、及び−Ｉからなる群から互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている）を意味し、
好ましくは、Ｒ１及びＲ２が同時に−Ｈを意味しないことを条件とし、
Ｒ３は、
−Ｃ１−Ｃ６アルキル（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）；
３〜１２員シクロアルキル部分（飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）であって、任意選択により、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）を介して接続している、３〜１２員シクロアルキル部分；
３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分（飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）であって、任意選択により、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）を介して接続している、３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分；
６〜１４員アリール部分（非置換、一置換、または多置換である）であって、任意選択により、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）を介して接続している、６〜１４員アリール部分；または
５〜１４員ヘテロアリール部分（非置換、一置換、または多置換である）であって、任意選択により、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）を介して接続している、５〜１４員ヘテロアリール部分；
を意味し、
Ｒ４は、
−Ｈ；
−Ｃ１−Ｃ６アルキル（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）であって、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、または−Ｓ（＝Ｏ）２−を介して接続している、−Ｃ１−Ｃ６アルキル；
３〜１２員シクロアルキル部分（飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）であって、任意選択により、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）を介して接続している、または、任意選択により、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、もしくは−Ｓ（＝Ｏ）２−を介して接続している、３〜１２員シクロアルキル部分；
３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分（飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）であって、任意選択により、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）を介して接続している、または、任意選択により、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、もしくは−Ｓ（＝Ｏ）２−を介して接続している、３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分；
６〜１４員アリール部分（非置換、一置換、または多置換である）であって、任意選択により、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）を介して接続している、または、任意選択により、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、もしくは−Ｓ（＝Ｏ）２−を介して接続している、６〜１４員アリール部分；あるいは
５〜１４員ヘテロアリール部分（非置換、一置換、または多置換である）であって、任意選択により、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）を介して接続している、または−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、または−Ｓ（＝Ｏ）２−を介して接続している、５〜１４員ヘテロアリール部分；
を意味し、
Ｒ５は、
６〜１４員アリール部分（非置換、一置換、または多置換である）；または
５〜１４員ヘテロアリール部分（非置換、一置換、または多置換である）；
を意味し、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０は、互いに独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、または−Ｃ１−Ｃ６アルキル（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）を意味し、
ここで「一置換または多置換」とは、１つ以上の水素原子が、互いに独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）１−３０−ＣＨ３、−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）１−３０−Ｈ、−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）１−３０−ＣＨ３、＝Ｏ、−ＯＲ２１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＯ２、−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１−（ＣＨ２）１−６−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、−ＮＲ２１−（ＣＨ２）１−６−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、−ＮＲ２３−（ＣＨ２）１−６−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、−ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２２、−ＮＲ２３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−ＳＲ２１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ２１、及び−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２１Ｒ２２からなる群から選択される置換基によって置き換えられることを意味し、
式中、
Ｒ２１、Ｒ２２、及びＲ２３は、互いに独立して、
−Ｈ；
−Ｃ１−Ｃ６アルキル（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換であるか、または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、及び−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている）；
３〜１２員シクロアルキル部分（飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）であって、任意選択により、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換であるか、または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、及び−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている）を介して接続している、３〜１２員シクロアルキル部分；
３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分（飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）であって、任意選択により、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換であるか、または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、及び−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている）を介して接続している、３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分；
６〜１４員アリール部分（非置換、一置換、または多置換である）であって、任意選択により、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換であるか、または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、及び−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている）を介して接続している、６〜１４員アリール部分；
５〜１４員ヘテロアリール部分（非置換、一置換、または多置換である）であって、任意選択により、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換であるか、または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、及び−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている）を介して接続している、５〜１４員ヘテロアリール部分；
を意味し、
あるいは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２３−（ＣＨ２）１−６−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２１Ｒ２２内のＲ２１及びＲ２２は、それらが結びついている窒素原子と共に環を形成し、またＲ２１及びＲ２２は、−（ＣＨ２）３−６−；−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−；−（ＣＨ２）２−Ｓ（＝Ｏ）２−（ＣＨ２）２−、または−（ＣＨ２）２−ＮＲＢ−（ＣＨ２）２−を意味し、式中、ＲＢは、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、または−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６アルキルを意味し、当該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換であるか、または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２からなる群から互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されており；当該環は、非置換であるか、または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、及び−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている）、
またはその生理学的に許容される塩に関する。
【００１７】
「（ヘテロ）アリール」は、「ヘテロアリールまたはアリール」を意味する。好ましくは、アリールとしては、以下に限定するものではないが、フェニル及びナフチルが挙げられる。好ましくは、ヘテロアリールとしては、以下に限定するものではないが、−１，２−ベンゾジオキソール、−ピラジニル、−ピリダジニル、−ピリジニル、−ピリミジニル、−チエニル、−イミダゾリル、−ベンゾイミダゾリル、−チアゾリル、−１，３，４−チアジアゾリル、−ベンゾチアゾリル、−オキサゾリル、−ベンゾオキサゾリル、−ピラゾリル、−キノリニル、−イソキノリニル、−キナゾリニル、−インドリル、−インドリニル、−ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾリル、−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、または−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニルが挙げられる。好ましくは、シクロアルキルとしては、以下に限定するものではないが、−シクロプロピル、−シクロブチル、−シクロペンチル、及び−シクロヘキシルが挙げられる。好ましくは、ヘテロシクロアルキルとしては、以下に限定するものではないが、−アジリジニル、−アゼチジニル、−ピロリジニル、−ピペリジニル、−ピペラジニル、−モルホリニル、−スルファモルホリニル、−オキシリジニル、−オキセタニル、−テトラヒドロピラニル、及び−ピラニルが挙げられる。
【００１８】
ある部分が、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−または−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−のような非対称な基を介して接続している場合、前記非対称な基は、いずれの方向にも配置され得る。例えば、Ｒ４が−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−を介してコア構造に接続している場合、配置は、Ｒ４−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−コア、またはコア−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ４のいずれであってもよい。
【００１９】
本発明における化合物の好ましい実施形態において、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０は、互いに独立して、−Ｈ、−Ｆ、−ＯＨ、または−Ｃ１−Ｃ６アルキルを意味し、好ましくは−Ｈを意味する。
【００２０】
本発明における化合物の好ましい一実施形態において、Ｒ１は−Ｈを意味し、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）を意味する。好ましくは、Ｒ１は−Ｈを意味し、Ｒ２は−ＣＨ３を意味する。
【００２１】
本発明における化合物の別の好ましい実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ３を意味し、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）を意味する。好ましくは、Ｒ１は−ＣＨ３を意味し、Ｒ２は−ＣＨ３を意味する。
【００２２】
本発明における化合物のさらに別の好ましい実施形態において、Ｒ１及びＲ２はそれらが結びついている窒素原子と共に環を形成し、かつＲ１及びＲ２は−（ＣＨ２）３−６−を意味する。好ましくは、Ｒ１及びＲ２はそれらが結びついている窒素原子と共に環を形成し、かつＲ１及びＲ２は−（ＣＨ２）３−を意味する。
【００２３】
また別の好ましい実施形態において、
・Ｒ１は、−Ｈまたは−ＣＨ３を意味し、
・Ｒ２は、３〜１２員シクロアルキル部分（飽和または不飽和であり、非置換である）を意味し、前記３〜１２員シクロアルキル部分は、非置換の−ＣＨ２−、好ましくは−ＣＨ２−シクロアルキル、−ＣＨ２−シクロブチル、または−ＣＨ２−シクロペンチルを介して接続し、あるいはＲ２は、３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分（飽和または不飽和であり、非置換である）を意味し、前記３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分は、非置換の−ＣＨ２−、好ましくは−ＣＨ２−オキセタニルまたは−ＣＨ２−テトラヒドロフラニルを介して接続している。
【００２４】
本発明における化合物の好ましい一実施形態において、Ｒ３は、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）を意味する。好ましくは、Ｒ３は、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換であるか、または−ＯＣＨ３で一置換されている）を意味する。
【００２５】
本発明における化合物の別の好ましい実施形態において、Ｒ３は、６〜１４員アリール部分（非置換、一置換、または多置換、任意選択により、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換である）を介して接続している）を意味する。好ましい一実施形態において、Ｒ３は、−フェニル（非置換、一置換、または多置換である）を意味する。より好ましくは、Ｒ３は、−フェニル（非置換であるか、または−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、もしくは−ＯＣＨ２ＯＣＨ３、好ましくは−Ｆ、で一置換もしくは二置換されている）を意味する。別の好ましい実施形態において、Ｒ３は、−ベンジル（非置換、一置換、または多置換である）を意味する。より好ましくは、Ｒ３は、−ベンジル（非置換であるか、または−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、もしくは−ＯＣＨ２ＯＣＨ３、好ましくは−Ｆ、で一置換もしくは二置換されている）を意味する。
【００２６】
本発明における化合物のさらに別の好ましい実施形態において、Ｒ３は、５〜１４員ヘテロアリール部分（非置換、一置換、または多置換である）を意味する。好ましくは、Ｒ３は、−チエニルまたは−ピリジニル（各場合において、非置換、一置換、または多置換である）を意味する。より好ましくは、Ｒ３は、−チエニル、−ピリジニル、−イミダゾリル、またはベンズイミダゾリル（各場合において、非置換であるか、または−Ｆ、−Ｃｌ、もしくは−ＣＨ３で一置換されている）を意味する。
【００２７】
本発明における化合物の好ましい一実施形態において、Ｒ４は−Ｈを意味する。
【００２８】
本発明における化合物の別の好ましい実施形態において、Ｒ４は、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）を意味する。好ましくは、Ｒ４は、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換であるか、あるいは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＣＦ３、−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）１−３０−Ｈ、−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）１−３０−ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ４アルキレン−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ４アルキレン−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２；−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、及び−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択される置換基；または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２（式中、Ｒ２１及びＲ２２は、それらが結びついている窒素原子と共に環を形成し、またＲ２１及びＲ２２は、−（ＣＨ２）３−６−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−、または−（ＣＨ２）２−ＮＲＢ−（ＣＨ２）２−を意味し、式中、ＲＢは、−Ｈまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキルを意味する）；または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−３〜１２員シクロアルキル（飽和または不飽和であり、非置換であるか、または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、もしくは−ＯＨで一置換されている）、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−３〜１２員ヘテロシクロアルキル（飽和または不飽和であり、非置換であるか、または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、もしくは−ＯＨで一置換されている）で一置換されている）を意味する。より好ましくは、Ｒ４は、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換であるか、または−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキルもしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２で一置換されている）を意味する。
【００２９】
本発明における化合物のさらに別の好ましい実施形態において、Ｒ４は、３〜１２員シクロアルキル部分（飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）であって、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）を介して接続している３〜１２員シクロアルキル部分を意味する。好ましくは、Ｒ４は、３〜１２員シクロアルキル部分（飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）であって、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−を介して接続している３〜１２員シクロアルキル部分を意味する。より好ましくは、Ｒ４は、３〜１２員シクロアルキル部分（飽和または不飽和であり、非置換であるか、または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、及び−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−Ｃ４アルキルからなる群から互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている）であって、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−を介して接続している３〜１２員シクロアルキル部分を意味する。
【００３０】
本発明における化合物の好ましい一実施形態において、Ｒ４は、３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分（飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）であって、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）を介して接続している３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分を意味する。好ましくは、Ｒ４は、３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分（飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）であって、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−を介して接続している３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分を意味する。より好ましくは、Ｒ４は、−オキセタニル、−テトラヒドロフラニル、または−テトラヒドロピラニル（各場合において、非置換であるか、または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、及び−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−Ｃ４アルキルからなる群から互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている）であって、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−を介して接続している−オキセタニル、−テトラヒドロフラニル、または−テトラヒドロピラニルを意味する。
【００３１】
本発明における化合物のまた別の好ましい実施形態において、Ｒ４は、６〜１４員アリール部分（非置換、一置換、または多置換である）であって、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）を介して接続している６〜１４員アリール部分を意味する。好ましくは、Ｒ４は、−フェニル（非置換、一置換、または多置換である）であって、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−を介して接続している−フェニルを意味する。より好ましくは、Ｒ４は、−フェニル（非置換であるか、または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、及び−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−Ｃ４アルキルからなる群から互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている）であって、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−を介して接続している−フェニルを意味する。
【００３２】
本発明における化合物のさらに好ましい一実施形態において、Ｒ４は、５〜１４員ヘテロアリール部分（非置換、一置換、または多置換である）であって、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−（直鎖状または分枝状であり、飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）を介して接続している５〜１４員ヘテロアリール部分を意味する。好ましくは、Ｒ４は、５〜１４員へテロアリール部分（非置換、一置換、または多置換である）を意味し、当該−フェニルは、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−を介して接続している。より好ましくは、Ｒ４は、−ピリジニル、−ピリミジニル、−ピラジニル、または−ピラゾリニル（各場合において、非置換であるか、または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、及び−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−Ｃ４アルキルからなる群から互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている）であって、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−を介して接続している−ピリジニル、−ピリミジニル、−ピラジニル、または−ピラゾリニルを意味する。
【００３３】
本発明における化合物の好ましい一実施形態において、Ｒ５は、−フェニル（非置換、一置換、または多置換である）を意味する。好ましくは、Ｒ５は、−フェニル（非置換であるか、または−Ｆ；−Ｃｌ；−Ｂｒ；−Ｉ；−ＣＮ；−ＯＨ；−Ｃ１−Ｃ４アルキル；−ＣＦ３；−３〜１２員シクロアルキル（飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）；好ましくは−シクロプロピル（飽和であり、非置換である）；−３〜１２員ヘテロシクロアルキル（飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）；好ましくは−ピロリジニル、−ピペリジニル、−モルホリニル、−ピペラジニル、−チオモルホリニル、または−チオモルホリニルジオキシド（各場合において、飽和であり、非置換であるか、または−Ｃ１−Ｃ４アルキルで一置換されている）；−６〜１４員アリール（非置換、一置換、または多置換である）；好ましくは−フェニル（非置換である）；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル；−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ）；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）１−３−３〜１２員シクロアルキル（飽和または不飽和であり、非置換であるか、または−ＯＨで一置換されている）；好ましくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）１−３シクロブチル（飽和または不飽和であり、非置換であるか、または−ＯＨで一置換されている）；−Ｃ（＝Ｏ）−３〜１２員ヘテロシクロアルキル（飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）；好ましくは−Ｃ（＝Ｏ）−モルホリニル（飽和であり、非置換である）；−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−Ｃ４アルキル；及び−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２からなる群から互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている）を意味する。
【００３４】
本発明における化合物の別の好ましい実施形態において、Ｒ５は、−１，２−ベンゾジオキソール、−ピラジニル、−ピリダジニル、−ピリジニル、−ピリミジニル、−チエニル、−イミダゾリル、−ベンゾイミダゾリル、−チアゾリル、−１，３，４−チアジアゾリル、−ベンゾチアゾリル、−オキサゾリル、−ベンゾオキサゾリル、−ピラゾリル、−キノリニル、−イソキノリニル、−キナゾリニル、−インドリル、−インドリニル、−ベンゾ［ｃ］［１．２．５］オキサジアゾリル、−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、または−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル（各場合において、非置換、一置換、または多置換である）を意味し、好ましくは−ピラジニル、−ピリダジニル、−ピリジニル、−ピリミジニル、または−チエニル（各場合において、非置換、一置換、または多置換である）を意味する。好ましくは、Ｒ５は、−ピラジニル、−ピリダジニル、−ピリジニル、−ピリミジニル、または−チエニルを意味し、各場合において、これらは非置換であるか、または、−Ｆ；−Ｃｌ；−Ｂｒ；−Ｉ；−ＣＮ；−ＯＨ；−Ｃ１−Ｃ４アルキル；−ＣＦ３；−３〜１２員シクロアルキル（飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）；好ましくは−シクロプロピル（飽和であり、非置換である）；−３〜１２員ヘテロシクロアルキル（飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）；好ましくは−ピロリジニル、−ピペリジニル、−モルホリニル、−ピペラジニル、−チオモルホリニル、または−チオモルホリニルジオキシド（各場合において、飽和であり、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ４アルキルで一置換されている）；−６〜１４員アリール（非置換、一置換、または多置換である）；好ましくは−フェニル（非置換である）；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル；−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ）；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）１−３−３〜１２員シクロアルキル（飽和または不飽和であり、非置換であるか、または−ＯＨで一置換されている）；好ましくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）１−３シクロブチル（飽和または不飽和であり、非置換であるか、または−ＯＨで一置換されている）；−Ｃ（＝Ｏ）−３〜１２員ヘテロシクロアルキル（飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）；好ましくは−Ｃ（＝Ｏ）−モルホリニル（飽和であり、非置換である）；−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−Ｃ４アルキル；及び−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２からなる群から互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている。
【００３５】
本発明における化合物のさらに別の好ましい実施形態において、Ｒ５は、二環式９〜１０員ヘテロアリール部分（非置換、一置換、または多置換である）を意味する。好ましくは、Ｒ５は、イミダゾール［１，２−ａ］ピラジン（非置換であるか、またはＣ１−Ｃ４アルキルで一置換されている）を意味する。
【００３６】
好ましくは、Ｒ５は、−フェニル、−１，２−ベンゾジオキソール、−ピラジニル、−ピリダジニル、−ピリジニル、−ピリミジニル、−チエニル、−イミダゾリル、−ベンゾイミダゾリル、−チアゾリル、−１，３，４−チアジアゾリル、−ベンゾチアゾリル、−オキサゾリル、−ベンゾオキサゾリル、−ピラゾリル、−キノリニル、−イソキノリニル、−キナゾリニル、−インドリル、−インドリニル、−ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾリル、−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、または−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニルを意味し、各場合において、これらは非置換であるか、または、
−Ｆ；−Ｃｌ；−Ｂｒ；−Ｉ；
−ＣＮ；−Ｃ１−Ｃ４アルキル；−ＣＦ３；−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２；−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ４アルキル；
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ）；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ）；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１−３０−ＣＨ３；
−ＮＨ２；−ＮＨＣ１−Ｃ４アルキル；−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２；−ＮＨＣ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ；−ＮＣＨ３Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ；−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２；−ＮＣＨ３−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２；−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキル；−ＮＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキル；
−ＯＨ；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル；−ＯＣＦ３；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＣＯ２Ｈ；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＣＯＮＨ２；
−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−Ｃ４アルキル；及び−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２；
−３〜１２員シクロアルキル（飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）であって、任意選択により、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−ＮＣＨ３−、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−３−、−ＮＣＨ３（ＣＨ２）１−３−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）１−３−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＣＨ３−（ＣＨ２）１−３−を介して接続している、−３〜１２員シクロアルキル；
−３〜１２員ヘテロシクロアルキル（飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）であって、任意選択により、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−ＮＣＨ３−、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−３−、−ＮＣＨ３（ＣＨ２）１−３−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）１−３−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＣＨ３−（ＣＨ２）１−３−を介して接続している、−３〜１２員ヘテロシクロアルキル；
−６〜１４員アリール（非置換、一置換、または多置換である）であって、任意選択により、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−ＮＣＨ３−、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−３−、−ＮＣＨ３（ＣＨ２）１−３−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）１−３−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＣＨ３−（ＣＨ２）１−３−を介して接続している、−６〜１４員アリール；あるいは
−５〜１４員ヘテロアリール（非置換、一置換、または多置換である）であって、任意選択により、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−ＮＣＨ３−、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−３−、−ＮＣＨ３（ＣＨ２）１−３−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）１−３−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＣＨ３−（ＣＨ２）１−３−を介して接続している、−５〜１４員ヘテロアリール；
からなる群から互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている。
【００３７】
好ましい実施形態において、本発明における化合物は、一般式（ＩＩ−Ａ）〜（ＶＩＩＩ−Ｃ）のいずれかの構造：
【００３８】
【化２】
2019501937.tif 000003
2019501937.tif 000004
2019501937.tif 000005
（式中、各場合において、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、上で定義のとおりであり；
ＲＣは、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−ＣＮ、または−Ｃ１−Ｃ４アルキル、好ましくは−Ｈまたは−ＯＨを意味し、
ＲＤは、−Ｈまたは−Ｆを意味する）、
またはその生理学的に許容される塩を有する。
【００３９】
好ましくは、一般式（Ｉ）の化合物または一般式（ＩＩ−Ａ）〜（ＶＩＩＩ−Ｃ）の化合物のいずれかにおいて、Ｒ５は、以下からなる群から選択される。
【００４０】
【化３】
2019501937.tif 000006
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【００４１】
本発明における化合物の特に好ましい一実施形態において、
Ｒ１は、−Ｈまたは−ＣＨ３を意味し、
Ｒ２は、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（直鎖状または分枝状であり、飽和であり、非置換である）；−ＣＨ２−を介して接続しているシクロプロピル；または−ＣＨ２−を介して接続しているテトラヒドロピラニルを意味し、
Ｒ３は、−フェニル、ベンジル、−チエニル、または−ピリジニル（各場合において、非置換であるか、または−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、ＳＯＣＨ３、及びＳＯ２ＣＨ３からなる群から互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている）を意味し、あるいは
Ｒ４は、
−Ｈ；
−Ｃ１−Ｃ６アルキル（直鎖状または分枝状であり、飽和であり、非置換であるか、または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ’からなる群から互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されており、式中、Ｒ及びＲ’は、それらが結びついている窒素原子と共に環を形成し、またＲ及びＲ’は、−（ＣＨ２）３−５−を意味する）；
３〜６員シクロアルキル（非置換であるか、または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキルからなる群から互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている）であって、−Ｃ１−Ｃ６アルキレンを介して接続している、３〜６員シクロアルキル；
３〜６員ヘテロシクロアルキル（非置換であるか、または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキルからなる群から互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている）であって、−Ｃ１−Ｃ６アルキレンを介して接続している、３〜６員ヘテロシクロアルキル；
−フェニル（非置換であるか、または−ＯＣＨ３で一置換されている）であって、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−を介して接続している、−フェニル；あるいは
−ピリジル（非置換、一置換、または多置換である）であって、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−を介して接続している、−ピリジル；
を意味し、
Ｒ５は、
−フェニル、−１，２−ベンゾジオキソール、−ピラジニル、−ピリダジニル、−ピリジニル、−ピリミジニル、−チエニル、−イミダゾリル、−ベンゾイミダゾリル、−チアゾリル、−１，３，４−チアジアゾリル、−ベンゾチアゾリル、−オキサゾリル、−ベンゾオキサゾリル、−ピラゾリル、−キノリニル、−イソキノリニル、−キナゾリニル、−インドリル、−インドリニル、−ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾリル、−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、または−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニルを意味し、各場合において、これらは非置換であるか、または
−Ｆ；−Ｃｌ；−Ｂｒ；−Ｉ；
−ＣＮ；−Ｃ１−Ｃ４アルキル；−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ；−ＣＦ３；−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＣＦ３；−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２；−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ６アルキル；−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２；−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ４アルキル；
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ）；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ）；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１−３０−ＣＨ３；
−ＮＨ２；−ＮＨＣ１−Ｃ４アルキル；−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２；−ＮＨＣ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ；−ＮＣＨ３Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ；−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２；−ＮＣＨ３−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２；−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキル；−ＮＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキル；
−ＯＨ；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル；−ＯＣＦ３；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＣＯ２Ｈ；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＣＯＮＨ２；
−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−Ｃ４アルキル；及び−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２；
−３〜１２員シクロアルキル（飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）であって、任意選択により、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＣＨ３−、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−３−、−ＮＣＨ３（ＣＨ２）１−３−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）１−３−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＣＨ３−（ＣＨ２）１−３−を介して接続している、−３〜１２員シクロアルキル；
−３〜１２員ヘテロシクロアルキル（飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）であって、任意選択により、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＣＨ３−、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−３−、−ＮＣＨ３（ＣＨ２）１−３−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）１−３−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＣＨ３−（ＣＨ２）１−３−を介して接続している、−３〜１２員ヘテロシクロアルキル；
−６〜１４員アリール（非置換、一置換、または多置換である）であって、任意選択により、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＣＨ３−、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−３−、−ＮＣＨ３（ＣＨ２）１−３−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）１−３−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＣＨ３−（ＣＨ２）１−３−を介して接続している、−６〜１４員アリール；あるいは
−５〜１４員ヘテロアリール（非置換、一置換、または多置換である）であって、任意選択により、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＣＨ３−、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−３−、−ＮＣＨ３（ＣＨ２）１−３−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）１−３−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＣＨ３−（ＣＨ２）１−３−を介して接続している、−５〜１４員ヘテロアリール；
からなる群から互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されており；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０は、−Ｈを意味する。
【００４２】
本発明における化合物の特に好ましい一実施形態において、
Ｒ１は、−Ｈまたは−ＣＨ３を意味し、及び／または
Ｒ２は、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（直鎖状または分枝状であり、飽和であり、非置換である）を意味し、好ましくは、Ｒ２は、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３を意味し、より好ましくは、Ｒ１及びＲ２は、いずれも−ＣＨ３を意味し、及び／または
Ｒ３は、−フェニル、−チエニル、または−ピリジニル（各場合において、非置換であるか、または−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、ＳＯＣＨ３、及びＳＯ２ＣＨ３からなる群から互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている）を意味し、好ましくは、Ｒ３は、−フェニル、−チエニル、または−ピリジニル（各場合において、非置換であるか、または−Ｆで置換されている）を意味し、より好ましくは、Ｒ３は、フェニル（非置換である）を意味し、及び／または
Ｒ４は、
−Ｈ；
−Ｃ１−Ｃ６アルキル（直鎖状または分枝状であり、飽和であり、非置換であるか、または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキルからなる群から互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている）；あるいは
３〜６員シクロアルキル（非置換であるか、または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキルからなる群から互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている）であって、−Ｃ１−Ｃ６アルキレンを介して接続している、３〜６員シクロアルキルを意味し、好ましくは、Ｒ４は、３〜６員シクロアルキル（非置換であるか、または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキルからなる群から互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されている）であって、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−を介して接続している、３〜６員シクロアルキルを意味し、より好ましくは、Ｒ４は、−シクロブチル（非置換であるか、または−ＯＨで一置換されている）であって、−ＣＨ２−を介して接続している、−シクロブチルを意味し、及び／または
Ｒ５は、−フェニル、−ピラジニル、−ピリダジニル、−ピリジニル、−ピリミジニル、−チエニル、またはイミダゾ［１，２−ａ］ピラジンを意味し、各場合において、これらは非置換であるか、または、−Ｆ；−Ｃｌ；−Ｂｒ；−Ｉ；−ＣＮ；−ＯＨ；−Ｃ１−Ｃ４アルキル；−ＣＦ３；−３〜１２員シクロアルキル（飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）；好ましくはシクロプロピル（飽和であり、非置換である）；−３〜１２員ヘテロシクロアルキル（飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）；好ましくは−ピロリジニル、−モルホリニル、−ピペラジニル、−チオモルホリニル、または−チオモルホリニルジオキシド（各場合において、飽和であり、非置換であるか、または−Ｃ１−Ｃ４アルキルで一置換されている）；−６〜１４員アリール（非置換、一置換、または多置換である）；好ましくは−フェニル（非置換である）；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル；−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ）；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）１−３−３〜１２員シクロアルキル（飽和または不飽和であり、非置換であるか、または−ＯＨで一置換されている）；好ましくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）１−３シクロブチル（飽和または不飽和であり、非置換であるか、または−ＯＨで一置換されている）；−Ｃ（＝Ｏ）−３〜１２員ヘテロシクロアルキル（飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）；好ましくは−Ｃ（＝Ｏ）−モルホリニル（飽和であり、非置換である）；−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−Ｃ４アルキル；及び−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２からなる群から互いに独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で置換されており；及び／または
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０は、−Ｈを意味する。
【００４３】
好ましくは、本発明における化合物は、以下からなる群：
【００４４】
【表１】
2019501937.tif 000024
2019501937.tif 000025
2019501937.tif 000026
2019501937.tif 000027
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2019501937.tif 000030
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2019501937.tif 000039
2019501937.tif 000040
2019501937.tif 000041
2019501937.tif 000042
2019501937.tif 000043
及びその生理学的に許容される塩から選択される。
【００４５】
本発明において、別段に明記されていない限り、「−Ｃ１−Ｃ４アルキル」、「−Ｃ１−Ｃ６アルキル」、及び任意の他のアルキル残基は、直鎖状であっても分枝状であってもよく、飽和であっても不飽和であってもよい。直鎖状飽和アルキルとしては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、及びｎ−ヘキシルが挙げられる。分枝状飽和アルキルの例としては、以下に限定するものではないが、イソ−プロピル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。直鎖状不飽和アルキルの例としては、以下に限定するものではないが、ビニル、プロペニル、アリル、及びプロパルギルが挙げられる。
【００４６】
本発明において、別段に明記されていない限り、「−Ｃ１−Ｃ４アルキル」、「−Ｃ１−Ｃ６アルキル」、及び任意の他のアルキル残基は、非置換であっても、一置換であっても、または多置換であってもよい。置換アルキルの例としては、以下に限定するものではないが、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、及び−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２が挙げられる。
【００４７】
本発明において、別段に明記されていない限り、「−Ｃ１−Ｃ６アルキレン」、「−Ｃ１−Ｃ４アルキレン」、及び任意の他のアルキレン残基は、非置換であっても、一置換であっても、または多置換であってもよい。飽和アルキレンの例としては、以下に限定するものではないが、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）−、Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、及び−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−が挙げられる。不飽和アルキレンの例としては、以下に限定するものではないが、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、及び−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ≡Ｃ−が挙げられる。
【００４８】
本発明において、別段に明記されていない限り、「−Ｃ１−Ｃ６アルキレン」、「−Ｃ１−Ｃ４アルキレン」、及び任意の他のアルキレン残基は、非置換であっても、一置換であっても、または多置換であってもよい。置換−Ｃ１−Ｃ６アルキレンの例としては、以下に限定するものではないが、−ＣＨＦ−、−ＣＦ２−、−ＣＨＯＨ−、及び−Ｃ（＝Ｏ）−が挙げられる。
【００４９】
本発明において、部分は−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−を介して接続していてもよく、すなわち、当該部分は、一般式（Ｉ）の化合物のコア構造に直接結合せずに、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−リンカーを介して一般式（Ｉ）の化合物のコア構造またはその周辺に接続していてもよい。
【００５０】
本発明において、「３〜１２員シクロアルキル部分」とは、非芳香族の、単環式、二環式、または三環式の部分であって、３〜１２個の環炭素原子を含むが環内にヘテロ原子を含まない部分を意味する。本発明における好ましい飽和３〜１２員シクロアルキル部分の例としては、以下に限定するものではないが、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、ヒドリンダン、及びデカリンが挙げられる。本発明における好ましい不飽和３〜１２員シクロアルキル部分の例としては、以下に限定するものではないが、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロペンタジエン、シクロヘキセン、１，３−シクロヘキサジエン、及び１，４−シクロヘキサジエンが挙げられる。本発明における化合物の周辺の、本発明における化合物に結合している３〜１２員シクロアルキル部分は、任意選択により、３〜１２員へテロシクロアルキル部分（飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）；及び／または６〜１４員アリール部分（非置換、一置換、または多置換である）；及び／または５〜１４員へテロアリール部分（非置換、一置換、または多置換である）と縮合していてもよい。これらの状況下で、縮合部分の環原子は、３〜１２員シクロアルキル部分の３〜１２個の環原子に含まれない。３〜１２員へテロシクロアルキル部分と縮合した３〜１２員シクロアルキル部分の例としては、以下に限定するものではないが、オクタヒドロ−１Ｈ−インドール、デカヒドロキノリン、デカヒドロイソキノリン、オクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン、及びデカヒドロキノキサリンが挙げられ、これらは各場合において３〜１２員シクロアルキル部分を介して接続している。６〜１４員アリール部分と縮合した３〜１２員シクロアルキル部分の例としては、以下に限定するものではないが、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン及びテトラリンが挙げられ、これらは各場合において３〜１２員シクロアルキル部分を介して接続している。５〜１４員へテロアリール部分と縮合した３〜１２員シクロアルキル部分の例としては、以下に限定するものではないが、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン及び５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリンが挙げられ、これらは各場合において３〜１２員シクロアルキル部分を介して接続している。
【００５１】
本発明において、３〜１２員シクロアルキル部分は、任意選択により、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−を介して接続していてもよく、すなわち、当該３〜１２員シクロアルキル部分は、一般式（Ｉ）の化合物に直接結合せずに、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−リンカーを介して一般式（Ｉ）の化合物に接続していてもよい。例としては、以下に限定するものではないが、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロブチル、−ＣＨ２−シクロペンチル、−ＣＨ２−シクロヘキシル、−ＣＨ２ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２−シクロブチル、−ＣＨ２ＣＨ２−シクロペンチル、及び−ＣＨ２ＣＨ２−シクロヘキシルが挙げられる。
【００５２】
本発明において、別段に明記されていない限り、３〜１２員シクロアルキル部分は、非置換であっても、一置換であっても、多置換であってもよい。置換３〜１２員シクロアルキル部分の例としては、以下に限定するものではないが、ＣＨ２−１−ヒドロキシ−シクロブチルが挙げられる。
【００５３】
本発明において、「３〜１２員へテロシクロアルキル部分」とは、３〜１２個の環原子を含む、非芳香族の、単環式、二環式、または三環式の部分を意味し、各環は互いに独立して、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から互いに独立して選択される１個、２個、３個、４個、またはそれ以上のヘテロ原子を含み、硫黄は酸化していてもよく（Ｓ（＝Ｏ）またはＳ（＝Ｏ）２）、残りの環原子は炭素原子であり、二環式または三環式系は、共通のヘテロ原子（複数可）を共有してもよい。本発明における好ましい飽和３〜１２員へテロシクロアルキル部分の例としては、以下に限定するものではないが、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、トリアゾリジン、テトラゾリジン、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、チイラン、チエタン、テトラヒドロチオフェン、ジアゼパン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、チアジアゾリジン、モルホリン、チオモルホリンが挙げられる。本発明における好ましい不飽和３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分の例としては、以下に限定するものではないが、オキサゾリン、ピラゾリン、イミダゾリン、イソオキサゾリン、チアゾリン、イソチアゾリン、及びジヒドロピランが挙げられる。本発明における化合物の周辺の、本発明における化合物に結合している３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分は、任意選択により、３〜１２員シクロアルキル部分（飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）；及び／または６〜１４員アリール部分（非置換、一置換、または多置換である）；及び／または５〜１４員へテロアリール部分（非置換、一置換、または多置換である）と縮合していてもよい。これらの状況下で、縮合部分の環原子は、３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分の３〜１２個の環原子に含まれない。３〜１２員シクロアルキル部分と縮合した３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分の例としては、以下に限定するものではないが、オクタヒドロ−１Ｈ−インドール、デカヒドロキノリン、デカヒドロイソキノリン、オクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン、及びデカヒドロキノキサリンが挙げられ、これらは各場合において３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分を介して接続している。６〜１４員アリール部分と縮合した３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分の例としては、以下に限定するものではないが、１，２，３，４−テトラヒドロキノリンが挙げられ、これは３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分を介して接続している。５〜１４員へテロアリール部分と縮合した３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分の例としては、以下に限定するものではないが、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジンが挙げられ、これは３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分を介して接続している。
【００５４】
本発明において、３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分は、任意選択により、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−を介して接続していてもよく、すなわち、当該３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分は、一般式（Ｉ）の化合物に直接結合せずに、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−リンカーを介して一般式（Ｉ）の化合物に接続していてもよい。当該リンカーは、３〜１２員へテロシクロアルキル部分の炭素環原子またはヘテロ環原子に接続していてもよい。例としては、以下に限定するものではないが、−ＣＨ２−オキセタン、−ＣＨ２−ピロリジン、−ＣＨ２−ピペリジン、−ＣＨ２−モルホリン、−ＣＨ２ＣＨ２−オキセタン、−ＣＨ２ＣＨ２−ピロリジン、−ＣＨ２ＣＨ２−ピペリジン、及び−ＣＨ２ＣＨ２−モルホリンが挙げられる。
【００５５】
本発明において、別段に明記されていない限り、３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分は、非置換であっても、一置換であっても、または多置換であってもよい。置換３〜１２員へテロシクロアルキル部分の例としては、以下に限定するものではないが、２−カルボキサミド−Ｎ−ピロリジニル−、３，４−ジヒドロキシ−Ｎ−ピロリジニル、３−ヒドロキシ−Ｎ−ピリミジニル、３，４−ジヒドロキシ−Ｎ−ピリミジニル、３−オキソ−Ｎ−ピペラジニル、−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニルジオキシド及びチオモルホリニルジオキシドが挙げられる。
【００５６】
本発明において、「６〜１４員アリール部分」とは、芳香族の、単環式、二環式、または三環式の部分であって、６〜１４個の環炭素原子を含むが環内にヘテロ原子を含まない部分を意味する。本発明における好ましい６〜１４員アリール部分の例としては、以下に限定するものではないが、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、及びフェナントレンが挙げられる。本発明における化合物の周辺の、本発明における化合物に結合している６〜１４員アリール部分は、任意選択により、３〜１２員シクロアルキル部分（飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）；及び／または３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分（飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）；及び／または５〜１４員へテロアリール部分（非置換、一置換、または多置換である）と縮合していてもよい。これらの状況下で、縮合部分の環原子は、６〜１４員ヘテロシクロアルキル部分の６〜１４個の環炭素原子に含まれない。３〜１２員シクロアルキル部分と縮合した６〜１４員アリール部分の例としては、以下に限定するものではないが、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン及びテトラリンが挙げられ、これらは各場合において６〜１４員アリール部分を介して接続している。３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分と縮合した６〜１４員アリール部分の例としては、以下に限定するものではないが、１，２，３，４−テトラヒドロキノリンが挙げられ、これは６〜１４員アリール部分を介して接続している。５〜１４員へテロアリール部分と縮合した６〜１４員アリール部分の例としては、以下に限定するものではないが、キノリン、イソキノリン、フェナジン、及びフェノキサシンが挙げられ、これらは各場合において６〜１４員アリール部分を介して接続している。
【００５７】
本発明において、６〜１４員アリール部分は、任意選択により、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−を介して接続していてもよく、すなわち、当該６〜１４員アリール部分は、一般式（Ｉ）の化合物に直接結合せずに、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−リンカーを介して一般式（Ｉ）の化合物に接続していてもよい。当該リンカーは、６〜１４員アリール部分の炭素環原子またはヘテロ環原子に接続していてもよい。例としては、以下に限定するものではないが、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５、及び−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ６Ｈ５が挙げられる。
【００５８】
本発明において、別段に明記されていない限り、６〜１４員アリール部分は、非置換であっても、一置換であっても、または多置換であってもよい。置換６〜１４員アリール部分の例としては、以下に限定するものではないが、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２−メトキシフェニル、及び３−メトキシフェニルが挙げられる。
【００５９】
本発明において、「５〜１４員へテロアリール部分」とは、６〜１４個の環原子を含む、芳香族の、単環式、二環式、または三環式の部分を意味し、各環は互いに独立して、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から互いに独立して選択される１個、２個、３個、４個、またはそれ以上のヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素原子であり、二環式または三環式系は、共通のヘテロ原子（複数可）を共有してもよい。本発明における好ましい５〜１４員ヘテロアリール部分の例としては、以下に限定するものではないが、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、インドリシン、９Ｈ−チノリシン、１，８−ナフチリジン、プリン、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、及びプテリジンが挙げられる。本発明における化合物の周辺の、本発明における化合物に結合している５〜１４員ヘテロアリール部分は、任意選択により、３〜１２員シクロアルキル部分（飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）；及び／または３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分（飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）；及び／または６〜１４員アリール部分（非置換、一置換、または多置換である）と縮合していてもよい。これらの状況下で、縮合部分の環原子は、６〜１４員ヘテロシクロアルキル部分の６〜１４個の環炭素原子に含まれない。３〜１２員シクロアルキル部分と縮合した５〜１４員ヘテロアリール部分の例としては、以下に限定するものではないが、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン及び５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリンが挙げられ、これらは各場合において５〜１４員ヘテロアリール部分を介して接続している。３〜１２員へテロシクロアルキル部分と縮合した５〜１４員ヘテロアリール部分の例としては、以下に限定するものではないが、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジンが挙げられ、これは５〜１４員ヘテロアリール部分を介して接続している。６〜１４員アリール部分と縮合した５〜１４員ヘテロアリール部分の例としては、以下に限定するものではないが、キノリン、イソキノリン、フェナジン、及びフェノキサシンが挙げられ、これらは各場合において５〜１４員ヘテロアリール部分を介して接続している。
【００６０】
本発明において、５〜１４員ヘテロアリール部分は、任意選択により、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−を介して接続していてもよく、すなわち、当該５〜１４員ヘテロアリール部分は、一般式（Ｉ）の化合物に直接結合せずに、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−リンカーを介して一般式（Ｉ）の化合物に接続していてもよい。当該リンカーは、５〜１４員ヘテロアリール部分の炭素環原子またはヘテロ環原子に接続していてもよい。例としては、以下に限定するものではないが、−ＣＨ２−オキサゾール、−ＣＨ２−イソオキサゾール、−ＣＨ２−イミダゾール、−ＣＨ２−ピリジン、−ＣＨ２−ピリミジン、−ＣＨ２−ピリダジン、−ＣＨ２ＣＨ２−オキサゾール、−ＣＨ２ＣＨ２−イソオキサゾール、−ＣＨ２ＣＨ２−イミダゾール、−ＣＨ２ＣＨ２−ピリジン、−ＣＨ２ＣＨ２−ピリミジン、及び−ＣＨ２ＣＨ２−ピリダジンが挙げられる。
【００６１】
本発明において、別段に明記されていない限り、５〜１４員ヘテロアリール部分は、非置換であっても、一置換であっても、または多置換であってもよい。５〜１４員へテロアリール部分の例としては、以下に限定するものではないが、２−メトキシ−４−ピリジニル、２−メトキシ−５−ピリジニル、３−メトキシ−４−ピリジニル、３−メトキシ−６−ピリジニル、４−メトキシ−２−ピリジニル、２−メチルスルホニル−５−ピリジニル、３−メチルスルホニル−６−ピリジニル、３−メトキシ−６−ピリダジニル、２−ニトリロ−５−ピリミジニル、４−ヒドロキシ−２−ピリミジニル、４−メトキシ−ピリミジニル、及び２−メトキシ−６−ピラジニルが挙げられる。
【００６２】
好ましくは、本発明における化合物は、一般式（Ｉ’）の構造
【００６３】
【化４】
2019501937.tif 000044
（式中、Ｒ１〜Ｒ５、Ｒ１１〜Ｒ２０は、上で定義のとおりである）、
またはその生理学的に許容される塩を有する。
【００６４】
好ましい一実施形態において、シス−異性体と称されるものの過剰分は、少なくとも５０％ｄｅ、より好ましくは少なくとも７５％ｄｅ、さらにより好ましくは少なくとも９０％ｄｅ、最も好ましくは少なくとも９５％ｄｅ、特に少なくとも９９％ｄｅである。
【００６５】
好ましい一実施形態において、本発明の化合物は、一般式（ＩＸ）または（Ｘ）の構造：
【００６６】
【化５】
2019501937.tif 000045
（式中、
Ｒ２は、−Ｈまたは−ＣＨ３を意味し、
Ｒ３は、−フェニルまたは−３−フルオロフェニルを意味し、
ＲＣは、−Ｈまたは−ＯＨを意味し、
ＲＥは、−Ｈ、−ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−シクロプロピル、−アジリジニル、−ＯＨ；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル；−ＯＣＦ３；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＣＯ２Ｈ；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル；または−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＣＯＮＨ２を意味し、
ＲＦは、
−ＣＦ３、−シクロプロピル、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、
−ＮＨ２；−ＮＨＣ１−Ｃ４アルキル；−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２；−ＮＨＣ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ；−ＮＣＨ３Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ；−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２；−ＮＣＨ３−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２；−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキル；−ＮＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキル；
−６〜１４員アリール（非置換、一置換、または多置換である）；または
−５〜１４員ヘテロアリール（非置換、一置換、または多置換である）；
を意味し、
Ｕは、＝ＣＨ−または＝Ｎ−を意味し、
Ｖは、＝ＣＨ−または＝Ｎ−を意味する）、
またはその生理学的に許容される塩を有する。
【００６７】
好ましい一実施形態において、本発明における化合物は、一般式（ＸＩ）の構造：
【００６８】
【化６】
2019501937.tif 000046
（式中、
Ｒ２は、−Ｈまたは−ＣＨ３を意味し、
Ｒ３は、−フェニルまたは−３−フルオロフェニルを意味し、
ＲＨは、
−ＣＮ；−Ｃ１−Ｃ４アルキル；−ＣＦ３；−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２；−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ）；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ）；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１−３０−ＣＨ３；
−３〜１２員シクロアルキル（飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）であって、任意選択により、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−ＮＣＨ３−、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−３−、−ＮＣＨ３（ＣＨ２）１−３−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）１−３−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＣＨ３−（ＣＨ２）１−３−を介して接続している、−３〜１２員シクロアルキル；または
−３〜１２員ヘテロシクロアルキル（飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）；６〜１４員アリール（非置換、一置換、または多置換である）（ここで、３〜１２員ヘテロシクロアルキルは、任意選択により、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−ＮＣＨ３−、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−３−、−ＮＣＨ３（ＣＨ２）１−３−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）１−３−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＣＨ３−（ＣＨ２）１−３−を介して接続している）
を意味し、
ＲＧは、
−ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３；
−ＮＨ２；−ＮＨＣ１−Ｃ４アルキル；−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２；−ＮＨＣ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ；−ＮＣＨ３Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ；−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２；−ＮＣＨ３−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２；−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキル；−ＮＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキル；
−３〜１２員シクロアルキル（飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）であって、任意選択により、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−ＮＣＨ３−、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−３−、−ＮＣＨ３（ＣＨ２）１−３−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）１−３−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＣＨ３−（ＣＨ２）１−３−を介して接続している、−３〜１２員シクロアルキル；または
−３〜１２員ヘテロシクロアルキル（飽和または不飽和であり、非置換、一置換、または多置換である）；６〜１４員アリール（非置換、一置換、または多置換である）（ここで、３〜１２員ヘテロシクロアルキルは、任意選択により、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−ＮＣＨ３−、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−３−、−ＮＣＨ３（ＣＨ２）１−３−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）１−３−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＣＨ３−（ＣＨ２）１−３−を介して接続している）
を意味する）、
またはその生理学的に許容される塩を有する。
【００６９】
好ましい一実施形態において、本発明における化合物は、遊離塩基の形態をとる。
【００７０】
別の好ましい実施形態において、本発明における化合物は、生理学的に許容される塩の形態をとる。
【００７１】
説明の目的に関し、「塩」は、イオン形態を想定している、または荷電し対イオン（カチオンまたはアニオン）と結合している、または溶解している、任意の形態の化合物であるものと理解されたい。当該用語は、化合物と他の分子及びイオンとの複合体、特にイオン相互作用により会合する複合体を意味するものとしても理解されたい。好ましい塩は生理学的に許容されるものであり、特にアニオンもしくは酸による生理学的に許容される塩であり、または生理学的に許容される酸により形成された塩でもある。
【００７２】
アニオンまたは酸による生理学的に許容される塩は、該当する特定の化合物と、特にヒト及び／または哺乳類で使用する場合に生理学的に許容される無機酸または有機酸との塩である。特定の酸の生理学的に許容される塩の例としては、以下に限定するものではないが、塩酸、硫酸、及び酢酸の塩が挙げられる。
【００７３】
また、本発明は、本発明における化合物の少なくとも１個の原子が自然界で支配的に存在する異性体とは異なる対応原子の同位体で置き換えられている同位体異性体や、このような化合物の同位体異性体の任意の混合物も含む。好ましい同位体は、２Ｈ（ジュウテリウム）、３Ｈ（トリチウム）、１３Ｃ、及び１４Ｃである。
【００７４】
本発明におけるあるいくつかの化合物は、１つ以上のオピオイド受容体（ミュー、デルタ、カッパ、ＮＯＰ／ＯＲＬ−１）からの薬力学的応答を中枢的もしくは末梢的に、またはその両方において調節するのに有用である。薬力学的応答は、この１つ以上の受容体を刺激（アゴナイズ）または阻害（アンタゴナイズ）する化合物に起因し得る。本発明におけるあるいくつかの化合物は、１つのオピオイド受容体をアンタゴナイズし、その一方で１つ以上の他の受容体をアゴナイズすることもできる。アゴニスト活性を有する本発明における化合物は、完全なアゴニストでも部分的なアゴニストでもあり得る。
【００７５】
本明細書において、受容体に結合し、内在性リガンドの調整効果を模倣する化合物は、「アゴニスト」として定義される。受容体に結合するが、調整効果をもたらさずに受容体に対するリガンドの結合をブロックする化合物は、「アンタゴニスト」として定義される。
【００７６】
あるいくつかの実施形態において、本発明における化合物は、ミューオピオイド（ＭＯＰ）及び／またはカッパオピオイド（ＫＯＰ）及び／またはデルタオピオイド（ＤＯＰ）及び／またはノシセプチンオピオイド（ＮＯＰ／ＯＲＬ−１）受容体におけるアゴニストである。
【００７７】
本発明における化合物は、ＭＯＰ及び／またはＫＯＰ及び／またはＤＯＰ及び／またはＮＯＰ受容体に強力に結合する。
【００７８】
本発明における化合物は、ＭＯＰ及び／またはＫＯＰ及び／またはＤＯＰ及び／またはＮＯＰ受容体における調節物質であり得るため、本発明における化合物は、疼痛の治療、緩和、または予防に使用／投与することができる。
【００７９】
一部の実施形態において、本発明における化合物は、１つ以上のオピオイド受容体のアゴニストである。一部の実施形態において、本発明における化合物は、ＭＯＰ及び／またはＫＯＰ及び／またはＤＯＰ及び／またはＮＯＰ受容体のアゴニストである。
【００８０】
一部の実施形態において、本発明における化合物は、１つ以上のオピオイド受容体のアンタゴニストである。一部の実施形態において、本発明における化合物は、ＭＯＰ及び／またはＫＯＰ及び／またはＤＯＰ及び／またはＮＯＰ受容体のアンタゴニストである。
【００８１】
一部の実施形態において、本発明における化合物は、（ｉ）ＮＯＰ受容体におけるアゴニスト活性、及び（ｉｉ）ＭＯＰ、ＫＯＰ、及びＤＯＰ受容体のうち１つ以上におけるアゴニスト活性の両方を有する。
【００８２】
一部の実施形態において、本発明における化合物は、（ｉ）ＮＯＰ受容体におけるアゴニスト活性、及び（ｉｉ）ＭＯＰ、ＫＯＰ、及びＤＯＰ受容体のうち１つ以上におけるアンタゴニスト活性の両方を有する。
【００８３】
一部の実施形態において、本発明における化合物は、（ｉ）ＮＯＰ受容体におけるアンタゴニスト活性、及び（ｉｉ）ＭＯＰ、ＫＯＰ、及びＤＯＰ受容体のうち１つ以上におけるアゴニスト活性の両方を有する。
【００８４】
一部の実施形態において、本発明における化合物は、（ｉ）ＮＯＰ受容体におけるアンタゴニスト活性、及び（ｉｉ）ＭＯＰ、ＫＯＰ、及びＤＯＰ受容体のうち１つ以上におけるアンタゴニスト活性の両方を有する。
【００８５】
一部の実施形態において、好ましくは末梢神経系の受容体に対し、本発明における化合物は、ＮＯＰ受容体における選択的なアゴニスト活性を有する。一部の実施形態において、好ましくは末梢神経系の受容体に対し、本発明における化合物は、
・ＮＯＰ受容体におけるアゴニスト活性を有するが、ＭＯＰ受容体における顕著な活性を有しない；
・ＮＯＰ受容体におけるアゴニスト活性を有するが、ＫＯＰ受容体における顕著な活性を有しない；
・ＮＯＰ受容体におけるアゴニスト活性を有するが、ＤＯＰ受容体における顕著な活性を有しない；
・ＮＯＰ受容体におけるアゴニスト活性を有するが、ＭＯＰ受容体における顕著な活性を有さず、さらにＫＯＰ受容体における顕著な活性も有しない；
・ＮＯＰ受容体におけるアゴニスト活性を有するが、ＭＯＰ受容体における顕著な活性を有さず、さらにＤＯＰ受容体における顕著な活性も有しない；または
・ＮＯＰ受容体におけるアゴニスト活性を有するが、ＭＯＰ受容体における顕著な活性を有さず、さらにＫＯＰ受容体における顕著な活性も有さず、さらにＤＯＰ受容体における顕著な活性も有しない。
【００８６】
一部の実施形態において、好ましくは末梢神経系の受容体に対し、本発明における化合物は、ＮＯＰ受容体及びＭＯＰ受容体における均衡の取れたアゴニスト活性を有する。一部の実施形態において、好ましくは末梢神経系の受容体に対し、本発明における化合物は、
・ＮＯＰ受容体におけるアゴニスト活性及びＭＯＰ受容体におけるアゴニスト活性を有する；
・ＮＯＰ受容体におけるアゴニスト活性、及びＭＯＰ受容体におけるアゴニスト活性、ならびにＫＯＰ受容体におけるアゴニスト活性を有する；
・ＮＯＰ受容体におけるアゴニスト活性、及びＭＯＰ受容体におけるアゴニスト活性、ならびにＤＯＰ受容体におけるアゴニスト活性を有する；
・オピオイドパンアゴニストとしてみなすことができる、すなわち、ＮＯＰ受容体におけるアゴニスト活性、及びＭＯＰ受容体におけるアゴニスト活性、及びＫＯＰ受容体におけるアゴニスト活性、ならびにＤＯＰ受容体におけるアゴニスト活性を有する。
・ＮＯＰ受容体におけるアゴニスト活性及びＭＯＰ受容体におけるアゴニスト活性を有するが、ＫＯＰ受容体における顕著な活性を有しない；
・ＮＯＰ受容体におけるアゴニスト活性及びＭＯＰ受容体におけるアゴニスト活性を有するが、ＤＯＰ受容体における顕著な活性を有しない；または
・ＮＯＰ受容体におけるアゴニスト活性及びＭＯＰ受容体におけるアゴニスト活性を有するが、ＫＯＰ受容体における顕著な活性を有さず、さらにＤＯＰ受容体における顕著な活性も有しない。
【００８７】
一部の実施形態において、好ましくは末梢神経系の受容体に対し、本発明における化合物は、ＮＯＰ受容体及びＫＯＰ受容体における均衡の取れたアゴニスト活性を有する。一部の実施形態において、好ましくは末梢神経系の受容体に対し、本発明における化合物は、
・ＮＯＰ受容体におけるアゴニスト活性及びＫＯＰ受容体におけるアゴニスト活性を有する；
・ＮＯＰ受容体におけるアゴニスト活性、及びＫＯＰ受容体におけるアゴニスト活性、ならびにＭＯＰ受容体におけるアゴニスト活性を有する；
・ＮＯＰ受容体におけるアゴニスト活性、及びＫＯＰ受容体におけるアゴニスト活性、ならびにＤＯＰ受容体におけるアゴニスト活性を有する；
・ＮＯＰ受容体におけるアゴニスト活性及びＫＯＰ受容体におけるアゴニスト活性を有するが、ＭＯＰ受容体における顕著な活性を有しない；
・ＮＯＰ受容体におけるアゴニスト活性及びＫＯＰ受容体におけるアゴニスト活性を有するが、ＤＯＰ受容体における顕著な活性を有しない；または
・ＮＯＰ受容体におけるアゴニスト活性及びＫＯＰ受容体におけるアゴニスト活性を有するが、ＭＯＰ受容体における顕著な活性を有さず、さらにＤＯＰ受容体における顕著な活性も有しない。
【００８８】
一部の実施形態において、好ましくは末梢神経系の受容体に対し、本発明における化合物は、ＮＯＰ受容体及びＤＯＰ受容体における均衡の取れたアゴニスト活性を有する。一部の実施形態において、好ましくは末梢神経系の受容体に対し、本発明における化合物は、
・ＮＯＰ受容体におけるアゴニスト活性及びＤＯＰ受容体におけるアゴニスト活性を有する；
・ＮＯＰ受容体におけるアゴニスト活性及びＤＯＰ受容体におけるアゴニスト活性を有するが、ＭＯＰ受容体における顕著な活性を有しない；
・ＮＯＰ受容体におけるアゴニスト活性及びＤＯＰ受容体におけるアゴニスト活性を有するが、ＫＯＰ受容体における顕著な活性を有しない；または
・ＮＯＰ受容体におけるアゴニスト活性及びＤＯＰ受容体におけるアゴニスト活性を有するが、ＭＯＰ受容体における顕著な活性を有さず、さらにＫＯＰ受容体における顕著な活性も有しない。
【００８９】
一部の実施形態において、好ましくは末梢神経系の受容体に対し、本発明における化合物は、ＫＯＰ受容体における選択的なアゴニスト活性を有する。一部の実施形態において、好ましくは末梢神経系の受容体に対し、本発明における化合物は、
・ＫＯＰ受容体におけるアゴニスト活性を有するが、ＭＯＰ受容体における顕著な活性を有しない；
・ＫＯＰ受容体におけるアゴニスト活性を有するが、ＮＯＰ受容体における顕著な活性を有しない；
・ＫＯＰ受容体におけるアゴニスト活性を有するが、ＤＯＰ受容体における顕著な活性を有しない；
・ＫＯＰ受容体におけるアゴニスト活性を有するが、ＭＯＰ受容体における顕著な活性を有さず、さらにＮＯＰ受容体における顕著な活性も有しない；
・ＫＯＰ受容体におけるアゴニスト活性を有するが、ＭＯＰ受容体における顕著な活性を有さず、さらにＤＯＰ受容体における顕著な活性も有しない；または
・ＫＯＰ受容体におけるアゴニスト活性を有するが、ＭＯＰ受容体における顕著な活性を有さず、さらにＮＯＰ受容体における顕著な活性も有さず、さらにＤＯＰ受容体における顕著な活性も有しない。
【００９０】
一部の実施形態において、好ましくは末梢神経系の受容体に対し、本発明における化合物は、ＭＯＰ受容体におけるアゴニスト活性、ＫＯＰ受容体におけるアゴニスト活性、及びＤＯＰ受容体におけるアンタゴニスト活性を有する。一部の実施形態において、好ましくは末梢神経系の受容体に対し、本発明における化合物は、
・ＭＯＰ受容体におけるアゴニスト活性、及びＫＯＰ受容体におけるアゴニスト活性、ならびにＤＯＰ受容体におけるアンタゴニスト活性を有する；
・ＭＯＰ受容体におけるアゴニスト活性、及びＫＯＰ受容体におけるアゴニスト活性、及びＤＯＰ受容体におけるアンタゴニスト活性、ならびにＮＯＰ受容体におけるアゴニスト活性を有する；
・ＭＯＰ受容体におけるアゴニスト活性、及びＫＯＰ受容体におけるアゴニスト活性、及びＤＯＰ受容体におけるアンタゴニスト活性、ならびにＮＯＰ受容体におけるアンタゴニスト活性を有する；または
・ＭＯＰ受容体におけるアゴニスト活性、及びＫＯＰ受容体におけるアゴニスト活性、ならびにＤＯＰ受容体におけるアンタゴニスト活性を有し、ＮＯＰ受容体における顕著な活性を有しない。
【００９１】
一部の実施形態において、好ましくは中枢神経系の受容体に対し、本発明における化合物は、ＮＯＰ受容体における選択的なアゴニスト活性を有する。一部の実施形態において、好ましくは中枢神経系の受容体に対し、本発明における化合物は、
・ＮＯＰ受容体におけるアゴニスト活性を有するが、ＭＯＰ受容体における顕著な活性を有しない；
・ＮＯＰ受容体におけるアゴニスト活性を有するが、ＫＯＰ受容体における顕著な活性を有しない；
・ＮＯＰ受容体におけるアゴニスト活性を有するが、ＤＯＰ受容体における顕著な活性を有しない；
・ＮＯＰ受容体におけるアゴニスト活性を有するが、ＭＯＰ受容体における顕著な活性を有さず、さらにＫＯＰ受容体における顕著な活性も有しない；
・ＮＯＰ受容体におけるアゴニスト活性を有するが、ＭＯＰ受容体における顕著な活性を有さず、さらにＤＯＰ受容体における顕著な活性も有しない；または
・ＮＯＰ受容体におけるアゴニスト活性を有するが、ＭＯＰ受容体における顕著な活性を有さず、さらにＫＯＰ受容体における顕著な活性も有さず、さらにＤＯＰ受容体における顕著な活性も有しない。
【００９２】
一部の実施形態において、好ましくは中枢神経系の受容体に対し、本発明における化合物は、ＮＯＰ受容体における選択的なアンタゴニスト活性を有する。一部の実施形態において、好ましくは中枢神経系の受容体に対し、本発明における化合物は、
・ＮＯＰ受容体におけるアンタゴニスト活性を有するが、ＭＯＰ受容体における顕著な活性を有しない；
・ＮＯＰ受容体におけるアンタゴニスト活性を有するが、ＫＯＰ受容体における顕著な活性を有しない；
・ＮＯＰ受容体におけるアンタゴニスト活性を有するが、ＤＯＰ受容体における顕著な活性を有しない；
・ＮＯＰ受容体におけるアンタゴニスト活性を有するが、ＭＯＰ受容体における顕著な活性を有さず、さらにＫＯＰ受容体における顕著な活性も有しない；
・ＮＯＰ受容体におけるアンタゴニスト活性を有するが、ＭＯＰ受容体における顕著な活性を有さず、さらにＤＯＰ受容体における顕著な活性も有しない；または
・ＮＯＰ受容体におけるアンタゴニスト活性を有するが、ＭＯＰ受容体における顕著な活性を有さず、さらにＫＯＰ受容体における顕著な活性も有さず、さらにＤＯＰ受容体における顕著な活性も有しない。
【００９３】
一部の実施形態において、好ましくは中枢神経系の受容体に対し、本発明における化合物は、ＮＯＰ受容体におけるアンタゴニスト活性及びＤＯＰ受容体におけるアゴニスト活性を有する。一部の実施形態において、好ましくは中枢神経系の受容体に対し、本発明における化合物は、
・ＮＯＰ受容体におけるアンタゴニスト活性及びＤＯＰ受容体におけるアゴニスト活性を有する；
・ＮＯＰ受容体におけるアンタゴニスト活性及びＤＯＰ受容体におけるアゴニスト活性を有するが、ＭＯＰ受容体における顕著な活性を有しない；
・ＮＯＰ受容体におけるアンタゴニスト活性及びＤＯＰ受容体におけるアゴニスト活性を有するが、ＫＯＰ受容体における顕著な活性を有しない；または
・ＮＯＰ受容体におけるアンタゴニスト活性及びＤＯＰ受容体におけるアゴニスト活性を有するが、ＭＯＰ受容体における顕著な活性を有さず、さらにＫＯＰ受容体における顕著な活性も有しない。
【００９４】
本明細書の目的に関し、「顕著な活性がない」とは、当該受容体における所与の化合物の活性（アゴニスト／アンタゴニスト）が、他のオピオイド受容体のうち１つ以上における所与の化合物の活性（アゴニスト／アンタゴニスト）に比べて１０００倍以上低いことを意味する。
【００９５】
本発明のさらなる態様は、薬物としての本発明における化合物に関する。
【００９６】
本発明のさらなる態様は、疼痛の治療で使用するための本発明における化合物に関する。本発明のさらなる態様は、疼痛を治療する方法であって、疼痛緩和量の本発明における化合物を、それを必要とする対象、好ましくはヒトに投与することを含む方法に関する。当該疼痛は、好ましくは急性または慢性である。当該疼痛は、好ましくは痛覚性または神経障害性である。
【００９７】
本発明のさらなる態様は、神経変性障害、神経炎症障害、精神神経障害、及び物質乱用／依存の治療で使用するための本発明における化合物に関する。本発明のさらなる態様は、前述の障害、疾患、または状態のいずれか１つを治療する方法であって、治療有効量の本発明における化合物を、それを必要とする対象、好ましくはヒトに投与することを含む方法に関する。
【００９８】
本発明の別の態様は、生理学的に許容される担体及び少なくとも１種の本発明における化合物を含有する医薬組成物に関する。
【００９９】
好ましくは、本発明における組成物は、固形状、液状、もしくはペースト状であり、及び／または、本発明における化合物を組成物の総重量に基づいて０．００１〜９９重量％、好ましくは１．０〜７０重量％の量で含有する。
【０１００】
本発明における医薬組成物は、任意選択により、好適な添加剤及び／または補助剤、及び／または任意選択によりさらなる活性成分を含有してもよい。
【０１０１】
好適な生理学的に許容される担体、添加剤、及び／または補助剤の例は、充填剤、溶媒、希釈剤、着色剤、及び／または結合剤である。これらの物質は当業者に公知である（Ｈ．Ｐ．Ｆｉｅｄｌｅｒ，Ｌｅｘｉｋｏｎ  ｄｅｒ  Ｈｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅ  ｆｕｒ  Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，Ｋｏｓｍｅｔｉｋ  ａｎｄ  ａｎｇｒｅｎｚｅｎｄｅ  Ｇｅｂｉｅｔｅ，Ｅｄｉｔｉｏ  Ｃａｎｔｏｒ  Ａｕｌｅｎｄｏｆｆを参照）。
【０１０２】
本発明における医薬組成物は、本発明における化合物を、医薬組成物の総重量に基づいて、好ましくは０．００１〜９９重量％、より好ましくは０．１〜９０重量％、さらにより好ましくは０．５〜８０重量％、最も好ましくは１．０〜７０重量％、特に２．５〜６０重量％の量で含有する。
【０１０３】
本発明による医薬組成物は、好ましくは全身、局所、または局部投与用であり、好ましくは経口投与用である。
【０１０４】
本発明の別の態様は、本発明における医薬組成物を含有する医薬剤形に関する。
【０１０５】
好ましい一実施形態において、本発明における医薬剤形は、１日２回の投与用、１日１回の投与用、または１日１回より低頻度の投与用に生成される。投与は全身的、特に経口であることが好ましい。
【０１０６】
本発明における医薬剤形は、例えば、注射溶液、ドロップ、もしくはジュースの形態での液体剤形として、または顆粒、タブレット、ペレット、パッチ、カプセル、プラスター／スプレー式プラスター、もしくエアロゾルの形態での半固体剤形として、投与することができる。補助剤等の選択及びその使用量は、投与形態が、経口的に（ｏｒａｌｌｙ）、経口的に（ｐｅｒｏｒａｌｌｙ）、非経口的に、静脈内に、腹腔内に、皮内に、筋肉内に、鼻腔内に、頬側に、直腸内に、または局部的に（例えば、皮膚、粘膜に対し、もしくは目の中に）投与されるかに依存する。
【０１０７】
タブレット、ドラジェ、カプセル、顆粒、ペレット、ドロップ、ジュース、及びシロップの形態の医薬剤形は経口投与に好適であり、溶液、懸濁液、容易に再構成可能な乾燥調製物、及びスプレーは、非経口、局所的、及び吸入投与に好適である。デポー、溶解形態、またはプラスター形態での、任意選択により皮膚浸透を促進する薬剤を添加した本発明における化合物は、好適な経皮投与調製物である。
【０１０８】
本発明における化合物の患者に投与する量は、患者の体重、投与のタイプ、徴候、及び疾患の重症度に応じて変動する。通常は、少なくとも１種の本発明における化合物の０．００００５ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．００１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇが投与される。
【０１０９】
本発明の別の態様は、本発明における化合物の調製プロセスに関する。本発明における化合物を合成するための好適なプロセスは、原則として当業者に公知である。
【０１１０】
好ましい合成経路を以下に記載する。
【０１１１】
本発明における化合物は、異なる合成経路を介して得ることができる。合成経路に応じて異なる中間体を調製し、続いてさらなる反応を行う。
【０１１２】
好ましい一実施形態において、本発明における化合物の合成は、一般式（ＩＩＩａ）：
【０１１３】
【化７】
2019501937.tif 000047
による中間体の調製を含む合成経路を介して進行し、
式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は上で定義のとおりである。
【０１１４】
別の好ましい実施形態において、本発明における化合物の合成は、一般式（ＩＩＩｂ）：
【０１１５】
【化８】
2019501937.tif 000048
による中間体の調製を含む合成経路を介して進行し、
式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は上で定義のとおりであり、ＰＧは保護基である。
【０１１６】
好ましくは、当該保護基はｐ−メトキシベンジルである。そのため、別の好ましい実施形態において、本発明における化合物の合成は、一般式（ＩＩＩｃ）：
【化９】
2019501937.tif 000049
による中間体の調製を含む合成経路を介して進行し、
式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は上で定義のとおりである。
【０１１７】
既に示したように、一般式（ＩＩＩｃ）におけるｐ−メトキシベンジル部分は、合成経路の過程で切断され得る保護基を表す。
【０１１８】
また別の好ましい実施形態において、本発明における化合物の合成は、
・一般式（ＩＩＩａ）及び一般式（ＩＩＩｂ）による中間体；または
・一般式（ＩＩＩａ）及び一般式（ＩＩＩｃ）による中間体；または
・一般式（ＩＩＩｂ）及び一般式（ＩＩＩｃ）による中間体；または
・一般式（ＩＩＩａ）、一般式（ＩＩＩｂ）、及び一般式（ＩＩＩｃ）による中間体
の調製を含む合成経路を介して進行する。
【０１１９】
以下の実施例は、本発明をさらに例示するが、その範囲を制限すると解釈されるべきではない。
【０１２０】
実施例
【０１２１】
「室温（ＲＴ）」とは、室温（２３±７℃）を意味し、「Ｍ」は、ｍｏｌ／ｌでの濃度を示すものであり、「水性（ａｑ．）」とは水性を意味し、「飽和（ｓａｔ．）」とは飽和していることを意味し、「溶液（ｓｏｌ．）」とは溶液を意味し、「濃（ｃｏｎｃ．）」とは濃縮されていることを意味する。
【０１２２】
さらなる略語：
ブライン  飽和塩化ナトリウム水溶液
ＣＣ  カラムクロマトグラフィー
ｃＨｅｘ  シクロヘキサン
ｄｂａ  ジベンジリデンアセトン
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ  Ｎ，Ｎ−ジイソピルエチルアミン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
Ｅｔ  エチル
エーテル  ジエチルエーテル
ＥＥ  酢酸エチル
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＥｔＯＨ  エタノール
ｈ  時間（複数可）
Ｈ２Ｏ  水
ＨＡＴＵ  Ｏ−（７−アザ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＬＤＡ  リチウムジイソプロピルアミド
Ｍｅ  メチル
ｍ／ｚ  質量電荷比
ＭｅＯＨ  メタノール
ＭｅＣＮ  アセトニトリル
ｍｉｎ  分（複数可）
ＭＳ  質量分析
ＮＢＳ  Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＩＳ  Ｎ−ヨードスクシンイミド
ＮＥｔ３  トリエチルアミン
ＰＥ  石油エーテル（６０〜８０℃）
ＲＭ  反応混合物
ＲＴ  室温
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
Ｔ３Ｐ  ２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−トリオキシド
ｔＢＭＥ  ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ｖ／ｖ  体積比
ｗ／ｗ  重量比
キサントホス  ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
【０１２３】
調製した化合物の収率は、最適化を行わなかった。全ての温度は補正されていない。
【０１２４】
明確に記載されていない全ての開始材料は、市販されている（例えば、Ａｃｒｏｓ、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｂａｃｈｅｍ、Ｂｕｔｔ  ｐａｒｋ、Ｅｎａｍｉｎｅ、Ｆｌｕｋａ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、Ｍｅｒｃｋ、Ｓｉｇｍａ、ＴＣＩ、Ｏａｋｗｏｏｄなどの供給業者の詳細は、例えば、それぞれ、ＭＤＬ，Ｓａｎ  Ｒａｍｏｎ，ＵＳのＳｙｍｙｘ（登録商標）Ａｖａｉｌａｂｌｅ  ＣｈｅｍｉｃａｌｓデータベースまたはＡＣＳ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  ＤＣ，ＵＳのＳｃｉＦｉｎｄｅｒ（登録商標）データベースで見ることができる）か、またはそれらの合成は既に、専門文献に詳細に記載されている（実験ガイドラインは、例えば、それぞれ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，ＮＬのＲｅａｘｙｓ（登録商標）データベースまたはＡＣＳ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  ＤＣ，ＵＳのＳｃｉＦｉｎｄｅｒ（登録商標）データベースで見ることができる）、または当業者に既知の従来の方法を使用して調製され得る。
【０１２５】
クロマトグラフィー用の溶媒または溶離剤の混合比をｖ／ｖで指定する。
【０１２６】
全ての中間生成物及び例示的な化合物は、質量分析（ＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］＋についてのｍ／ｚ）によって分析的に特徴づけられた。加えて、全ての例示的な化合物及び選択した中間生成物に対し、１Ｈ−ＮＭＲ及び１３Ｃ分光法を実施した。
【０１２７】
立体化学に関する注釈
【０１２８】
シスは、以下の例示的な構造で説明されるように、双方の窒素原子がシクロヘキサン環の同じ面に描かれる、本明細書に記載の化合物の相対的な立体配置を指す。二通りの図が考えられる。
【０１２９】
【化１０】
2019501937.tif 000050
【０１３０】
トランスは、以下の例示的な構造で説明されるように、双方の窒素原子がシクロヘキサン環の対向面にある化合物を指す。二通りの図が考えられる。
【０１３１】
【化１１】
2019501937.tif 000051
【０１３２】
中間体の合成
【０１３３】
ＩＮＴ−６００の合成：５−（シス−８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）ピリミジン−２−カルボニトリル
【０１３４】
【化１２】
2019501937.tif 000052
【０１３５】
Ｃｓ２ＣＯ３（１．１ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を、シス−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９７６）（０．５ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．１５８ｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０８３ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、及び５−ブロモピリミジン−２−カルボニトリル（０．５２ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中溶液に、アルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物を９０℃で１６時間攪拌し、次に室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に懸濁させ、セライトのプラグで濾過した。濾過液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−（シス−８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）ピリミジン−２−カルボニトリル（ＩＮＴ−６００）（０．４ｇ）を白色の固体として得た。
【０１３６】
ＩＮＴ−７９９の合成：シス−８−ジメチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０１３７】
【化１３】
2019501937.tif 000053
【０１３８】
ステップ１：シス−１−（（１−（ベンジルオキシ）シクロブチル）メチル）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０１３９】
ＮａＯＨ（１．４２ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）を、シス−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−７９４）（３ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（９０ｍＬ）中溶液にアルゴン雰囲気下で添加し、反応混合物を８０℃で３０分間攪拌した。（（１−（ブロモメチル）シクロブトキシ）メチル）ベンゼン（５．４ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌を８０℃で２日間継続した。反応完了をＴＬＣにより監視した。反応混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（４×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル；溶離剤として石油エーテル中６５−７０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、２．５ｇ（５９％）のシス−１−（（１−（ベンジルオキシ）シクロブチル）メチル）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンを得た（ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ；Ｒｆ：０．８）。
【０１４０】
ステップ２：シス−８−ジメチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０１４１】
ＴＦＡ（１２ｍＬ）を、シス−１−（（１−（ベンジルオキシ）シクロブチル）メチル）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（２．５ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）に０℃で添加し、得られた混合物を７０℃で６時間攪拌した。反応完了をＬＣＭＳにより監視した。反応混合物を減圧下にて濃縮した。残渣に飽和水性ＮａＨＣＯ３を（ｐＨ１０になるまで）添加し、有機生成物をＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル；溶離剤としてＤＣＭ中５％のＭｅＯＨ）により精製して、５００ｍｇ（３３％）のシス−８−ジメチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−７９９）を得た（ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ；Ｒｆ：０．５）。［Ｍ＋Ｈ］＋  ３５８．２
【０１４２】
ＩＮＴ−９５１の合成：シス−１−［（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−メチル］−シクロブタン−１−カルボニトリル
【０１４３】
【化１４】
2019501937.tif 000054
【０１４４】
ステップ１：１−（（シス−８−（ジメチルアミノ）−３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）メチル）シクロブタンカルボニトリル
【０１４５】
ＮａＨ（鉱油中５０％）（２．４４ｇ、５０．８９ｍｍｏｌ）を、シス−８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９７５）（５ｇ、１２．７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中溶液に、０℃で１０分にわたり少しずつ添加した。１−（ブロモメチル）シクロブタンカルボニトリル（４．４ｇ、２５．４４ｍｍｏｌ）を、１０分にわたり０℃で滴下添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌し、次に水でクエンチし、有機生成物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して５ｇ（粗製）の１−（（シス−８−（ジメチルアミノ）−３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）メチル）シクロブタン−カルボニトリルをゴム状の褐色の液体として得た。この材料をさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０１４６】
ステップ２：１−（（シス−８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）メチル）シクロブタンカルボキサミド
【０１４７】
ＴＦＡ（１００ｍＬ）を１−（（シス−８−（ジメチルアミノ）−３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）メチル）シクロブタンカルボニトリル（５ｇ、１０．２８ｍｍｏｌ）に０℃で添加し、混合による反応混合物を室温で２日間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣に飽和水性ＮａＨＣＯ３を（ｐＨ１０になるまで）添加し、有機生成物をジクロロメタン（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して３．５ｇ（粗製）の１−（（シス−８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）メチル）シクロブタンカルボキサミドを得た。この材料をさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０１４８】
ステップ３：１−（（シス−８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）メチル）シクロブタンカルボニトリル
【０１４９】
塩化チオニル（３５ｍＬ）を１−（（シス−８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）メチル）シクロブタンカルボキサミド（３．５ｇ、９．１１ｍｍｏｌ）に室温で添加し、得られた混合物を還流しながら２時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣に飽和水性ＮａＨＣＯ３を（ｐＨ１０になるまで）添加し、有機生成物をジクロロメタン（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．３ｇ（３ステップ後に３４％）のシス−１−［（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−メチル］−シクロブタン−１−カルボニトリル（ＩＮＴ−９５１）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６７．２．
【０１５０】
ＩＮＴ−９５２の合成：シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０１５１】
【化１５】
2019501937.tif 000055
【０１５２】
シス−８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−８−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９７５）（１０ｇ、２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中溶液に、ＫＯｔＢｕ（７．１ｇ、６３ｍｍｏｌ）を５０℃で添加した。反応混合物を加熱還流し、シクロブチルメチルブロミド（１１．３ｇ、７６ｍｍｏｌ）を一度に添加し、還流しながら１２時間攪拌を継続した。ＫＯｔＢｕ（７．１ｇ）及びシクロブチルメチルブロミド（１１．３ｇ）を再び添加した。反応混合物をさらに２時間還流しながら攪拌し、次に室温に冷却し、水（１５０ｍＬ）で希釈し、層を分割した。水層をＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、次に真空中で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１９／１ｖ／ｖ）混合物を用いてシリカゲルのプラグで濾過した。濾過液を真空中で濃縮し、得られた固体を高温のエタノールから再結晶化して、７．８ｇのシス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９５２）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６１．３．
【０１５３】
ＩＮＴ−９５３の合成：シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−（メチル−（２−メチル−プロピル）−アミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０１５４】
【化１６】
2019501937.tif 000056
【０１５５】
ステップ１：１−シクロブチルメチル−３−（４−メトキシ−ベンジル）−９，１２−ジオキサ−１，３−ジアザ−ジスピロ［４．２．４．２］テトラデカン−２−オン
【０１５６】
３−（４−メトキシ−ベンジル）−９，１２−ジオキサ−１，３−ジアザ−ジスピロ［４．２．４．２］テトラデカン−２−オン（４ｇ、１２．０４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（６０ｍｌ）中攪拌溶液に、ＮａＨ（１．３８ｇ、油中６０％分散体、３６．１４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１０分間攪拌し、ブロモメチルシクロブタン（３ｍｌ、２６．５ｍｍｏｌ）を滴下添加し、攪拌を５０時間継続した。ＴＬＣ分析からは、出発材料の完全な消費が示された。反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（中性酸化アルミニウム、ＥｔＯＡｃ−石油エーテル（２：８））で精製して、１−シクロブチルメチル−３−（４−メトキシ−ベンジル）−９，１２−ジオキサ−１，３−ジアザ−ジスピロ［４．２．４．２］テトラデカン−２−オン（２．４ｇ、５０％、白色の固体）を得た。ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ−石油エーテル（６：４）、Ｒｆ＝０．４８。
【０１５７】
ステップ２：１−シクロブチルメチル−３−（４−メトキシ−ベンジル）−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２，８−ジオン
【０１５８】
１−シクロブチルメチル−３−（４−メトキシ−ベンジル）−９，１２−ジオキサ−１，３−ジアザ−ジスピロ［４．２．４．２］テトラデカン−２−オン（１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７ｍｌ）中攪拌溶液に、１０％の水性ＨＣｌ（８ｍｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温に温め、１６時間攪拌した。ＴＬＣ分析からは、出発材料の完全な消費が示された。反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（３０ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２３０〜４００メッシュ、ＥｔＯＡｃ−石油エーテル（１：３）→（３：７））で精製して、１−シクロブチルメチル−３−（４−メトキシ−ベンジル）−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２，８−ジオン（６５０ｍｇ、７３％、無色の粘性固体）を得た。ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ−石油エーテル（６：４）、Ｒｆ＝０．４０。
【０１５９】
ステップ３：１−（シクロブチルメチル）−８−（イソブチル（メチル）アミノ）−３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル
【０１６０】
Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミン（１．３４ｍｌ、１１．２３ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（８ｍｌ、１：１、ｖ／ｖ）の攪拌溶液に４Ｎの水性ＨＣｌ（１．５ｍｌ）を添加し、反応混合物を０℃（氷浴）で１０分間攪拌した。１−シクロブチルメチル−３−（４−メトキシ−ベンジル）−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２，８−ジオン（１ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７ｍｌ）中溶液及びＫＣＮ（５４８ｍｇ、８．４２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４５℃で２０時間攪拌した。ＴＬＣ分析からは、出発材料の完全な消費が示された。反応混合物を水（３０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、１−（シクロブチルメチル）−８−（イソブチル（メチル）アミノ）−３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（１．３ｇ、粘性の黄色の油）を得た。ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ−石油エーテル（１：１）、Ｒｆ＝０．４５。この生成物を、さらに精製することなく次のステップで使用した。
【０１６１】
ステップ４：シス−１−（シクロブチルメチル）−８−（イソブチル（メチル）アミノ）−３−（４−メトキシベンジル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０１６２】
１−（シクロブチルメチル）−８−（イソブチル（メチル）アミノ）−３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（１．３ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコを氷浴中で冷却し（約０℃）、フェニルマグネシウムブロミド（２６ｍｌ、ＴＨＦ中約２Ｍ）の溶液を０℃〜５℃でゆっくりと添加した。氷浴を除去し、反応混合物を３０分間攪拌し、次に飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２５ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、淡い黄色の粘性の油を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２３０〜４００メッシュ、溶離剤：ＥｔＯＡｃ−石油エーテル（１５：８５）→（２：４））で精製して、シス−１−（シクロブチルメチル）−８−（イソブチル（メチル）アミノ）−３−（４−メトキシベンジル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−ジオン（１３５ｍｇ、１０％、白色の固体）を得た。ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ−石油エーテル（１：１）、Ｒｆ＝０．６。
【０１６３】
ステップ５：シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−（メチル−（２−メチル−プロピル）−アミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０１６４】
シス−１−（シクロブチルメチル）−８−（イソブチル（メチル）アミノ）−３−（４−メトキシベンジル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（１３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコを氷浴中で冷却し、ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（２．６ｍｌ、１：１ｖ／ｖ）を０℃〜５℃でゆっくりと添加した。反応混合物を室温に温め、２０時間攪拌し、次にメタノール性ＮＨ３（１０ｍｌ、ＭｅＯＨ中約１０％）でクエンチし、減圧下で濃縮して、淡い黄色の粘性の油を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２３０〜４００メッシュ、溶離剤：ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３（１：９９）→（２：９８））で２回精製して、シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−（メチル−（２−メチル−プロピル）−アミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９５３）（６５ｍｇ、６６％、白色の固体）を得た。ＴＬＣシステム：ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３（５：９５）；Ｒｆ＝０．２５；［Ｍ＋Ｈ］＋  ３８４．３
【０１６５】
ＩＮＴ−９５８の合成：４−オキソ−１−ピリジン−２−イル−シクロヘキサン−１−カルボニトリル
【０１６６】
【化１７】
2019501937.tif 000057
【０１６７】
ステップ１：エチル  ５−シアノ−２−オキソ−５−（ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキシレート
【０１６８】
ＫＯｔＢｕ（５７．０ｇ、５０８．４ｍｍｏｌ）を、２−（ピリジン−２−イル）アセトニトリル（５０．０ｇ、４２３．７ｍｍｏｌ）及びアクリル酸エチル（８９．０ｇ、８８９．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中溶液に０℃で添加し、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、６８．０ｇ（６０％；粗製）のエチル  ５−シアノ−２−オキソ−５−（ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキシレートを褐色の液体として得た（ＴＬＣシステム：石油エーテル中５０％の酢酸エチル；Ｒｆ：０．６５）。
【０１６９】
ステップ２：４−オキソ−１−ピリジン−２−イル−シクロヘキサン−１−カルボニトリル
【０１７０】
エチル  ５−シアノ−２−オキソ−５−（ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキシレート（６８．０ｇ、２５０．０ｍｍｏｌ）の溶液を、水性濃塩酸及び氷酢酸（１７０ｍＬ／５１０ｍＬ）の混合物に０℃で添加した。反応混合物を１００℃に１６時間加熱した。全ての揮発物を減圧下で蒸発させた。残渣を飽和水性ＮａＨＣＯ３で希釈し、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、４４．０ｇ（８８％）の４−オキソ−１−ピリジン−２−イル−シクロヘキサン−１−カルボニトリル  ＩＮＴ−９５８を褐色の固体として得た（ＴＬＣシステム：石油エーテル中５０％の酢酸エチル；Ｒｆ：０．４５）。［Ｍ＋Ｈ］＋  ２０１．１
【０１７１】
ＩＮＴ−９６１の合成：４−ジメチルアミノ−４−ピリジン−２−イル−シクロヘキサン−１−オン
【０１７２】
【化１８】
2019501937.tif 000058
【０１７３】
ステップ１：８−（ピリジン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル
【０１７４】
４−オキソ−１−ピリジン−２−イル−シクロヘキサン−１−カルボニトリル（ＩＮＴ−９５８）（４４．０ｇ、２２０．０ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（２７．０ｇ、４４０．０ｍｍｏｌ）、及びＰＴＳＡ（４．２ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）のトルエン（４５０ｍＬ）中溶液を、ディーン・スターク装置を用いて１２０℃に１６時間加熱した。全ての揮発物を減圧下で蒸発させた。残渣を飽和水性ＮａＨＣＯ３で希釈し、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、４５．０ｇ（８５％）の８−（ピリジン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリルを薄い褐色の固体として得た（ＴＬＣシステム：石油エーテル中５０％の酢酸エチル；Ｒｆ：０．５５）。
【０１７５】
ステップ２：８−（ピリジン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド
【０１７６】
炭酸カリウム（５０．０ｇ、３６８．８４ｍｍｏｌ）及び３０％の水性Ｈ２Ｏ２（２１０．０ｍＬ、１８４４．２ｍｍｏｌ）を、８−（ピリジン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（４５．０ｇ、１８４．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４５０ｍＬ）中溶液に０℃で添加し、得られた混合物を室温で１４時間攪拌した。反応混合物を水（１．５Ｌ）で希釈し、１時間攪拌した。沈殿した固体を濾過により分離し、水、石油エーテルで洗浄し、減圧下で乾燥して、３２．０ｇ（６６％）の８−（ピリジン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミドを白色の固体として得た（ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ；Ｒｆ：０．３５）。
【０１７７】
ステップ３：メチル  ８−（ピリジン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルカルバメート
【０１７８】
８−（ピリジン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド（２５．０ｇ、９５．４１ｍｍｏｌ）、次亜塩素酸ナトリウム（５重量％水溶液、７００ｍＬ、４７７．０９ｍｍｏｌ）、及びＫＦ−Ａｌ２Ｏ３（１２５．０ｇ）のメタノール（５００ｍＬ）中混合物を８０℃に１６時間加熱した。反応混合物をセライトで濾過し、固体残渣をメタノールで洗浄した。合わせた濾過液を減圧下で濃縮した。残渣を水で希釈し、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、１８．０ｇ（６６％）のメチル  ８−（ピリジン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルカルバメートを薄い褐色の固体として得た。（ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨ；Ｒｆ：０．５２）
【０１７９】
ステップ４：８−（ピリジン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミン
【０１８０】
メチル  ８−（ピリジン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルカルバメート（１８．０ｇ、６１．６４ｍｍｏｌ）の１０重量％の水性ＮａＯＨ（２００ｍＬ）中懸濁液を１００℃に２４時間加熱した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、固体残渣を水で洗浄し、合わせた濾過液をＥｔＯＡｃ（４×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、１２．５ｇ（８８％）の８−（ピリジン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミンを薄い褐色の半固体として得た。（ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨ；Ｒｆ：０．２２）
【０１８１】
ステップ５：４−ジメチルアミノ−４−ピリジン−２−イル−シクロヘキサン−１−オン
【０１８２】
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１３．７ｇ、０．２１３ｍｏｌ）を、８−（ピリジン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミン（１２．５ｇ、５３．４１８ｍｍｏｌ）及び３５重量％の水性ホルムアルデヒド（４５ｍＬ、０．５３４ｍｏｌ）のアセトニトリル（１３０ｍＬ）中溶液に、０℃で少しずつ添加した。反応混合物を室温に温め、１６時間攪拌した。反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を水に溶解し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、１０．５ｇ（７２％）の４−ジメチルアミノ−４−ピリジン−２−イル−シクロヘキサン−１−オン（ＩＮＴ−９６１）を薄い褐色の固体として得た。（ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨ；Ｒｆ：０．３２）［Ｍ＋Ｈ］＋  ２１９．１
【０１８３】
ＩＮＴ−９６５の合成：４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキサン−１−オン
【０１８４】
【化１９】
2019501937.tif 000059
【０１８５】
ステップ１：８−（ジメチルアミノ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル
【０１８６】
ジメチルアミン塩酸塩（５２ｇ、０．６４５ｍｏｌ）を、１，４−ジオキサスピロ−［４．５］−デカン−８−オン（３５ｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３５ｍＬ）中溶液に、アルゴン雰囲気下、室温で添加した。この溶液を１０分間攪拌し、４０重量％の水性ジメチルアミン（２８０ｍＬ、２．５ｍｏｌ）及びＫＣＮ（３２ｇ、０．４９２ｍｏｌ）を順次添加した。反応混合物を室温で４８時間攪拌し、次に水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、４４ｇの８−（ジメチルアミノ）−１，４−ジオキサスピロ−［４．５］−デカン−８−カルボニトリル（９３％）を白色の固体として得た。
【０１８７】
ステップ２：Ｎ，Ｎ−ジメチル−８−フェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミン
【０１８８】
ＴＨＦ（３５０ｍＬ）中の８−（ジメチルアミノ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（３５ｇ、０．１６７ｍｏｌ）を３Ｍ  フェニルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル（５５６ｍＬ、１．６７ｍｏｌ）中溶液に、アルゴン雰囲気下、−１０℃で滴下添加した。反応混合物を−１０℃〜０℃で４時間攪拌し、次に室温で１８時間攪拌した。反応完了をＴＬＣにより監視した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×６００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、６０ｇのＮ，Ｎ−ジメチル−８−フェニル−１，４−ジオキサスピロ−［４．５］−デカン−８−アミンを液体として得た。
【０１８９】
ステップ３：４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキサノン
【０１９０】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−８−フェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミン（３２ｇ、０．１２３ｍｏｌ）の６Ｎの水性ＨＣｌ（３２０ｍＬ）中溶液を、０℃で２時間攪拌し、次に室温で１８時間攪拌した。反応完了をＴＬＣにより監視した。反応混合物をＤＣＭ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。水層を固体ＮａＯＨでｐＨ１０に塩基性化し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。固体残渣をヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥して、７ｇの４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキサン−１−オン（ＩＮＴ−９６５）（２ステップかけて２５％）を褐色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋  ２１８．１
【０１９１】
ＩＮＴ−９６６の合成：３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジオン
【０１９２】
【化２０】
2019501937.tif 000060
【０１９３】
ステップ１：９，１２−ジオキサ−２，４−ジアザジスピロ［４．２．４＾｛８｝．２＾｛５｝］テトラデカン−１，３−ジオン
【０１９４】
ＫＣＮ（９３．８ｇ、１４４１．６ｍｍｏｌ）及び（ＮＨ４）２ＣＯ３（２７１．８ｇ、１７２９．９ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサスピロ−［４．５］−デカン−８−オン（１５０ｇ、９６１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（１：１ｖ／ｖ）（１．９２Ｌ）中溶液に、アルゴン雰囲気下、室温で添加した。反応混合物を６０℃で１６時間攪拌した。反応完了をＴＬＣにより監視した。反応混合物を０℃に冷却し、沈殿した固体を濾去し、真空中で乾燥して、１２０ｇ（５５ｇ）の９，１２−ジオキサ−２，４−ジアザジスピロ［４．２．４＾｛８｝．２＾｛５｝］テトラデカン−１，３−ジオンを得た。濾過液をＤＣＭ（２×１．５Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、さらに３０ｇ（１４％）の９，１２−ジオキサ−２，４−ジアザジスピロ［４．２．４＾｛８｝．２＾｛５｝］テトラデカン−１，３−ジオンを得た（ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中１０％メタノール；Ｒｆ：０．４）。
【０１９５】
ステップ２：２−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−９，１２−ジオキサ−２，４−ジアザジスピロ［４．２．４＾｛８｝．２＾｛５｝］テトラデカン−１，３−ジオン
【０１９６】
Ｃｓ２ＣＯ３（２５８．７ｇ、７９６．１ｍｍｏｌ）を、７３ａ（１５０ｇ、６６３．４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１．５Ｌ）中溶液にアルゴン雰囲気下で添加し、反応混合物を３０分間攪拌した。ｐ−メトキシベンジルブロミド（９６ｍＬ、６６３．４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温で４８時間攪拌した。反応完了をＴＬＣにより監視した。反応混合物を飽和水性ＮａＨ４Ｃｌ（１．０Ｌ）でクエンチし、有機生成物をＥｔＯＡｃ（２×１．５Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥して、１５１ｇ（６５％）の２−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−９，１２−ジオキサ−２，４−ジアザジスピロ［４．２．４＾｛８｝．２＾｛５｝］テトラデカン−１，３−ジオンをオフホワイト色の固体として得た（ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ；Ｒｆ：０．６）。
【０１９７】
ステップ３：２−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−９，１２−ジオキサ−２，４−ジアザジスピロ［４．２．４＾｛８｝．２＾｛５｝］テトラデカン−３−オン
【０１９８】
ＡｌＣｌ３（１４４．３ｇ、１０８２．６ｍｍｏｌ）を、ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中２Ｍ）のＴＨＦ（４．５Ｌ）中溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で添加し、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。２−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−９，１２−ジオキサ−２，４−ジアザジスピロ［４．２．４＾｛８｝．２＾｛５｝］テトラデカン−１，３−ジオン（１５０ｇ、４３３．０５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応完了をＴＬＣにより監視した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（５００ｍＬ）でクエンチし、セライトパッドで濾過した。濾過液をＥｔＯＡｃ（２×２．０Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、１２０ｇ（８４％）の２−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−９，１２−ジオキサ−２，４−ジアザジスピロ［４．２．４＾｛８｝．２＾｛５｝］テトラデカン−３−オンをオフホワイト色の固体として得た。（ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ；Ｒｆ：０．５）
【０１９９】
ステップ４：３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジオン
【０２００】
２−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−９，１２−ジオキサ−２，４−ジアザジスピロ［４．２．４＾｛８｝．２＾｛５｝］テトラデカン−３−オン（１２０ｇ、３６１．０３ｍｍｏｌ）の６Ｎの水性ＨＣｌ（２．４Ｌ）中溶液を、０℃で２時間攪拌し、次に室温で１８時間攪拌した。反応完了をＴＬＣにより監視した。反応混合物をＤＣＭ（２×２．０Ｌ）で抽出した。水層を５０％の水性ＮａＯＨでｐＨ１０に塩基性化し、次にＤＣＭ（２×２．０Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。固体残渣をヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥して、９０ｇの３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジオン（ＩＮＴ−９６６）をオフホワイト色の固体として得た。（ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ；Ｒｆ：０．４）［Ｍ＋Ｈ］＋２８９．１１．
【０２０１】
ＩＮＴ−９７１の合成：シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−（３−ヒドロキシフェニル）−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０２０２】
【化２１】
2019501937.tif 000061
【０２０３】
ステップ１：シス−８−（ジメチルアミノ）−１−イソブチル−３−（４−メトキシベンジル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０２０４】
ＩＮＴ−９５１のステップ１に記載されている方法と同様にして、シス−８−ジメチルアミノ−８−［３−（メトキシメチルオキシ）−フェニル］−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９６８）を、シス−１−（シクロブチルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−３−（４−メトキシベンジル）−８−（３−（メトキシメトキシ）フェニル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンに変換した。
【０２０５】
ステップ２：シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−（３−ヒドロキシフェニル）−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０２０６】
ＴＦＡ（０．２ｍＬ）を、シス−１−（シクロブチルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−３−（４−メトキシベンジル）−８−（３−メトキシフェニル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（３００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）中溶液に０℃で添加した。反応混合物を０℃で３時間攪拌した。反応完了をＴＬＣにより監視した。反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、有機生成物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（移動相としてＤＣＭ中３％のＭｅＯＨ）により精製して、５０ｍｇ（１８％）のシス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−（３−ヒドロキシフェニル）−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９７１）をオフホワイト色の固体として得た。（ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ；Ｒｆ：０．２０）［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７８．３．
【０２０７】
ＩＮＴ−９７４の合成：シス−８−ジメチルアミノ−８−（３−フルオロフェニル）−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０２０８】
【化２２】
2019501937.tif 000062
【０２０９】
ステップ１：８−（ジメチルアミノ）−３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル
【０２１０】
ジメチルアミン塩酸塩（７６．４ｇ、９３６．４ｍｍｏｌ）を、３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジオン（ＩＮＴ−９６６）（９０ｇ、３１２．１３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１８０ｍＬ）中溶液に、アルゴン雰囲気下、室温で添加した。この溶液を１５分間攪拌し、４０重量％の水性ジメチルアミン（７８０ｍＬ）及びＫＣＮ（４８．７６ｇ、７４９．１１ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応混合物を４８時間攪拌し、反応完了をＮＭＲにより監視した。反応混合物を水（１．０Ｌ）で希釈し、有機生成物を酢酸エチル（２×２．０Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して９０ｇ（８５％）の８−（ジメチルアミノ）−３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリルをオフホワイト色の固体として得た（ＴＬＣシステム：ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ；Ｒｆ：０．３５、０．３０）。
【０２１１】
ステップ２：シス−８−ジメチルアミノ−８−（３−フルオロフェニル）−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０２１２】
３−フルオロフェニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１Ｍ）（２２０ｍＬ、２１９．１７ｍｍｏｌ）を８−（ジメチルアミノ）−３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（１５ｇ、４３．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中溶液にアルゴン雰囲気下、０℃で滴下添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応完了をＴＬＣにより監視した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）でクエンチし、有機生成物をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。反応を４バッチ（１５ｇ×２及び５ｇ×２）で行い、これらのバッチを精製のために合わせた。粗生成物をシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し（２回）（ＤＣＭ中０−２０％メタノール）溶離剤、次にペンタンで洗浄することにより、５．６ｇ（１１％）のシス−８−ジメチルアミノ−８−（３−フルオロフェニル）−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９７４）をオフホワイト色の固体として得た。（ＴＬＣシステム：アンモニア存在下でＤＣＭ中５％のＭｅＯＨ；Ｒｆ：０．１）。［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１２．２
【０２１３】
ＩＮＴ−９７５の合成：シス−８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０２１４】
【化２３】
2019501937.tif 000063
【０２１５】
ＫＯｔＢｕ（ＴＨＦ中１Ｍ）（２９．３０ｍＬ、２９．３０ｍｍｏｌ）を、シス−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン  ＩＮＴ−９７６（８．０ｇ、２９．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６０ｍＬ）中溶液にアルゴン下で添加し、反応混合物を３０分間攪拌した。４−メトキシベンジルブロミド（４．２３ｍＬ、２９．３０ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌を室温で４時間継続した。反応完了をＴＬＣにより監視した。反応混合物を飽和水性ＮａＨ４Ｃｌ（１５０ｍＬ）で希釈し、有機生成物をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。反応を２バッチ（８ｇ×２）で行い、これらのバッチを精製のために合わせた。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０−１０％メタノール）により精製し、次にペンタンで洗浄することにより、１１ｇ（４７％）のシス−８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９７５）を白色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋  ３９４．２
【０２１６】
ＩＮＴ−９７６の合成：シス−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０２１７】
【化２４】
2019501937.tif 000064
【０２１８】
ステップ１：８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４，５］デカン−２，４−ジオン
【０２１９】
封止管中で４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキサン−１−オン（ＩＮＴ−９６５）（２ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１ｖ／ｖ）に、アルゴン雰囲気下、室温で懸濁させた。（ＮＨ４）２ＣＯ３（３．６２ｇ、２３．０４ｍｍｏｌ）及びＫＣＮ（０．６ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１８時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、氷水で希釈し、ガラスフィルターで濾過した。固体残渣を減圧下で乾燥して、８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４，５］デカン−２，４−ジオン（１．８ｇ、８６％）をオフホワイト色の結晶性固体として得た（ＴＬＣ：ヘキサン中８０％のＥｔＯＡｃ；Ｒｆ：０．２５）。
【０２２０】
ステップ２：８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン
【０２２１】
ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中２Ｍ）（７０ｍＬ、１３９．４ｍｍｏｌ）を８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４，５］デカン−２，４−ジオン（１０ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｅｔ２Ｏ（２：１ｖ／ｖ）（４００ｍＬ）中溶液にアルゴン雰囲気下、０℃で添加した。反応混合物を６０℃で４時間攪拌した。反応完了をＴＬＣにより監視した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和Ｎａ２ＳＯ４溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、セライトパッドで濾過した。濾過液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、５．７ｇ（５９％）の８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オンをオフホワイト色の固体として得た。（ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ；Ｒｆ：０．３）
【０２２２】
ステップ３：シス−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０２２３】
シス−及びトランス−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（８ｇ、２９．３０ｍｍｏｌ）を分取キラルＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＳ−Ｈ、６０％のＣＯ２、４０％（ＭｅＯＨ中０．５％のＤＥＡ））により精製して、５ｇのシス−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９７６）を白色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋  ２７４．２．
【０２２４】
ＩＮＴ−９７７の合成：シス−２−（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−酢酸；２，２，２−トリフルオロ−酢酸塩
【０２２５】
【化２５】
2019501937.tif 000065
【０２２６】
ステップ１：シス−２−［８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２２７】
シス−８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９７５）（５．０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、ＬＤＡ溶液（ＴＨＦ／ヘプタン／エーテル中２Ｍ、２５．４ｍＬ、５０．８ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を３０分かけて室温に温めた。次に溶液を再び０℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチル−ブロモアセテート（５．６３ｍＬ、３８．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、水でクエンチし、ＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、シス−２−［８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．４ｇ）を得た。
【０２２８】
ステップ２：シス−２−（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−酢酸トリフルオロ酢酸塩
【０２２９】
シス−２−［８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（５ｍＬ）に溶解し、一晩加熱還流した。室温に冷却後、全ての揮発物を真空中で除去する。残渣をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶かし、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）に滴下添加した。得られた沈殿物を濾去し、減圧下で乾燥して、シス−２−（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−酢酸；２，２，２−トリフルオロ−酢酸塩（ＩＮＴ−９７７）（１１９ｍｇ）を白色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋  ３３２．２
【０２３０】
ＩＮＴ−９７８の合成：シス−２−（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド
【０２３１】
【化２６】
2019501937.tif 000066
【０２３２】
シス−２−（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−酢酸（ＩＮＴ−９７７）トリフルオロ酢酸塩（１１９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（０．５４ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）、及びＴ３Ｐ（０．６３ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次に１Ｍの水性Ｎａ２ＣＯ３（５ｍＬ）で希釈した。水層をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、シス−２−（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（ＩＮＴ−９７８）（３９ｍｇ）を白色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋  ３５９．２
【０２３３】
ＩＮＴ−９８２の合成：シス−８−ジメチルアミノ−１−［（１−メチル−シクロブチル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０２３４】
【化２７】
2019501937.tif 000067
【０２３５】
ステップ１：シス−８−（ジメチルアミノ）−３−（４−メトキシベンジル）−１−（（１−メチルシクロブチル）メチル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０２３６】
ＮａＯＨ（２．８５ｇ、７１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２５ｍＬ）中溶液を室温で１０分間攪拌し、シス−８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９７５）（７．００ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌を１５分間継続した。１−（ブロモ−メチル）−１−メチル−シクロブタン（８．７ｇ、５３．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を６０℃に１６時間加熱した。室温に冷却後、水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（７０ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、シス−８−（ジメチルアミノ）−３−（４−メトキシベンジル）−１−（（１−メチルシクロブチル）メチル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（６．５ｇ）を薄い黄色の固体として得た。
【０２３７】
ステップ２：シス−８−ジメチルアミノ−１−［（１−メチル−シクロブチル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０２３８】
シス−８−ジメチルアミノ−１−［（１−メチル−シクロブチル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（６．６６ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６５ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（６５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）及び水（６０ｍＬ）に溶かし、２Ｍの水性ＮａＯＨでｐＨ１０に塩基性化した。有機層を分離し、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡＣから結晶化させて、シス−８−ジメチルアミノ−１−［（１−メチル−シクロブチル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９８２）（３．４１ｇ）をオフホワイト色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋  ３５６．３
【０２３９】
ＩＮＴ−９８４の合成：シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−（エチル−メチル−アミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０２４０】
【化２８】
2019501937.tif 000068
【０２４１】
ステップ１：シス−８−（ジメチルアミノ）−１−イソブチル−３−（４−メトキシベンジル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０２４２】
ＩＮＴ−９５１のステップ１に記載されている方法と同様にして、シス−８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９７５）を、シス−８−（ジメチルアミノ）−１−イソブチル−３−（４−メトキシベンジル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンに変換した。
【０２４３】
ステップ２：シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−（エチル−メチル−アミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０２４４】
ＩＮＴ−９８２のステップ２に記載されている方法と同様にして、シス−８−（ジメチルアミノ）−１−イソブチル−３−（４−メトキシベンジル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンを、シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−（エチル−メチル−アミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９８４）に変換した。
【０２４５】
ＩＮＴ−９８６の合成：シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−（エチル−メチル−アミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０２４６】
【化２９】
2019501937.tif 000069
【０２４７】
ステップ１：シス−３−ベンジル−１−（シクロブチルメチル）−８−（メチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０２４８】
Ｎ−ヨードスクシンイミド（３．１１ｇ、１３．９２ｍｍｏｌ）をシス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−３−［フェニル−メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９５０）（４ｇ、９．２８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル及びＴＨＦの混合物（１：１ｖ／ｖ、８０ｍＬ）中溶液に添加し、得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を２Ｎの水性ＮａＯＨでｐＨ約１０に塩基性化し、有機生成物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、１０重量％の水性クエン酸（５ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）の混合物と共に室温で１０分間激しく攪拌した。反応混合物を５Ｎの水性ＮａＯＨでｐＨ約１０に塩基性化し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、３．５ｇ（粗製）のシス−３−ベンジル−１−（シクロブチルメチル）−８−（メチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンを半固体として得た（ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ；Ｒｆ：０．６０）。
【０２４９】
ステップ２：シス−３−ベンジル−１−（シクロブチルメチル）−８−（エチル（メチル）アミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０２５０】
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．５６ｇ、２５．１７ｍｍｏｌ、３当量）を、シス−３−ベンジル−１−（シクロブチルメチル）−８−（メチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（３．５ｇ、８．３９ｍｍｏｌ）、アセトアルデヒド（７３８ｍｇ、１６．７８ｍｍｏｌ、２当量）、及び酢酸（０．５ｍＬ）のメタノール（２０ｍＬ）中溶液に添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌し、次に飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、有機生成物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。シリカゲル（２３０〜４００メッシュ）上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中２０−２５％の酢酸エチル）により精製して、２．３ｇ（６２％）のシス−３−ベンジル−１−（シクロブチルメチル）−８−（エチル（メチル）アミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンを固体として得た。（ＴＬＣシステム：石油エーテル中５０％のＥｔＯＡｃ；Ｒｆ：０．６５）。
【０２５１】
ステップ３：シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−（エチル−メチル−アミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９８６）
【０２５２】
金属ナトリウム（１．１８ｇ、５１．６８ｍｍｏｌ、１０当量）を液体アンモニア（約２５ｍＬ）に−７８℃で添加した。得られた混合物を−７８℃で１０分間攪拌した。シス−３−ベンジル−１−（シクロブチルメチル）−８−（エチル（メチル）アミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（２．３ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液を−７８℃で添加した。反応混合物を１５分間攪拌し、次に飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、室温に温め、１時間攪拌した。有機生成物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、減圧下で濃縮して１．３０ｇ（７２％）のシス−１−（シクロブチルメチル）−８−（エチル（メチル）アミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９８６）をオフホワイト色の固体として得た。（ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ；Ｒｆ：０．１５）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３５６．３
【０２５３】
ＩＮＴ−９８７の合成：シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０２５４】
【化３０】
2019501937.tif 000070
【０２５５】
ＩＮＴ−９８２のステップ２に記載されている方法と同様にして、シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９５２）を、シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９８７）に変換した。
【０２５６】
ＩＮＴ−９８８の合成：シス−８−（ジメチルアミノ）−１−（２−（１−メトキシシクロブチル）エチル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０２５７】
【化３１】
2019501937.tif 000071
【０２５８】
ステップ１：シス−８−（ジメチルアミノ）−１−［２−（１−メトキシシクロブチル）エチル］−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０２５９】
水酸化ナトリウム（７８．０６ｍｇ、４．０当量）をＤＭＳＯ（３．５ｍＬ）に懸濁させ、１０分間攪拌し、８−（ジメチルアミノ）−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９７５）（１９２．０ｍｇ、１．０当量）を添加し、反応混合物を５分間攪拌した後に、ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中２−（１−メトキシシクロブチル）エチル  ４−メチルベンゼンスルホネート（４１６．２ｍｇ、３．０当量）を添加した。得られた混合物を５０℃で一晩攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣（２８３ｍｇの黄色の油）をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離剤ＤＣＭ／ＥｔＯＨ  ９８／２から９６／４）により精製して、８−（ジメチルアミノ）−１−［２−（１−メトキシシクロブチル）エチル］−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン１６３ｍｇ（６６％）を得た。
【０２６０】
ステップ２：シス−８−（ジメチルアミノ）−１−（２−（１−メトキシシクロブチル）エチル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９８８）
【０２６１】
ＩＮＴ−９８２のステップ２に記載されている方法と同様にして、シス−８−（ジメチルアミノ）−１−［２−（１−メトキシシクロブチル）エチル］−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンを、シス−８−（ジメチルアミノ）−１−（２−（１−メトキシシクロブチル）エチル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９８８）に変換した。質量：（ｍ／ｚ）３８６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６２】
ＩＮＴ−９８９の合成：シス−３−（２−クロロピリミジン−５−イル）−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０２６３】
【化３２】
2019501937.tif 000072
【０２６４】
シス−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９７６）（１２５０ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン（１．５当量、６．７ｍｍｏｌ、１３２７ｍｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２当量、９．１５ｍｍｏｌ、２９８０ｍｇ）、キサントホス（０．１５当量、０．６９ｍｍｏｌ、３９７ｍｇ）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０５当量、０．２３ｍｍｏｌ、２０９ｍｇ）を、窒素雰囲気下で乾燥１，４−ジオキサン（１２０当量、５４９ｍｍｏｌ、４７ｍＬ）に溶解し、９０℃で一晩攪拌した。反応混合物を冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×７０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣（２．８ｇ）を１０ｍＬのＤＣＭに懸濁させ、１０分間攪拌した。得られた沈殿物を濾去し、少量のＤＣＭで洗浄して、１２１３ｍｇのシス−３−（２−クロロピリミジン−５−イル）−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９８９）を白色の固体として得た。母液を減圧下で濃縮し（１４２８ｍｇ）、３ｍＬのＤＣＭに懸濁させ、３ｍＬのペンタンをゆっくりと添加し、混合物を３０分間攪拌した。沈殿物を濾去し、少量のペンタン及びＤＣＭで洗浄して、第２の部分のＩＮＴ−９８９（２１５ｍｇ）を薄い黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．９４（ｓ，２Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．３３（ｍ，４Ｈ），７．２７（ｔｔ，１Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），２．４９−２．３２（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｓ，６Ｈ），１．８７−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．４７（ｍ，２Ｈ）．質量：（ｍ／ｚ）３８６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６５】
ＩＮＴ−９９１の合成：リチウム  シス−５−（８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）ピリミジン−２−カルボキシレート
【０２６６】
【化３３】
2019501937.tif 000073
【０２６７】
メチル  シス−５−（８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）ピリミジン−２−カルボキシレート（ＩＮＴ−９９０）（９５０ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１４０当量、３２５ｍｍｏｌ、１３ｍＬ）及びＴＨＦ（７０当量、１６２ｍｍｏｌ、１３ｍＬ）の混合物に懸濁させた。水酸化リチウム２Ｍ水溶液（１．３ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で５日攪拌した。追加の１．３ｍＬの水酸化リチウム２Ｍ水溶液を添加し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中に懸濁させ、一晩攪拌した。沈殿物を濾去し（１．０７ｇ）、ＤＣＭ（３ｍＬ）、ペンタンで洗浄し、減圧下で乾燥した。ＩＮＴ−９９０及び残留リチウム塩を含有する得られた固体（９６０ｍｇ）を直接次のステップで使用した。質量：ｍ／ｚ３９４．２（Ｍ−Ｌｉ）−。
【０２６８】
ＩＮＴ−１００８の合成：シス−８−エチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン
【０２６９】
【化３４】
2019501937.tif 000074
【０２７０】
ステップ１及びステップ２：エチル−（８−フェニル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−アミン塩酸塩（ＩＮＴ−１００４）
１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オン（２５．０ｇ、１６０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＥｔＮＨ２のＴＨＦ中２Ｍ溶液（２００ｍｌ、２．５当量、４００．６４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍｌ）中混合物を室温で４８時間攪拌した。反応混合物をアルゴン雰囲気下で濃縮し、残渣をエーテル（６０ｍｌ）で希釈し、新たに調製したＰｈＬｉ溶液［ＴＨＦ中２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（７０．５ｍｌ、１．１当量、１７６．２７ｍｍｏｌ）をブロモベンゼン（２７．６７５ｇ、１．１当量、１７６．２７５ｍｍｏｌ）のエーテル（１００ｍｌ）中溶液に−３０℃で添加し、室温で１時間攪拌することにより調製］を添加した。反応混合物を室温で１．５時間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍｌ）により０℃でクエンチし、酢酸エチル（２×７５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×３５０ｍｌ）、ブライン（３００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をメチルエチルケトン（１００ｍｌ）に溶解し、トリメチルシリルクロリド（３７．５ｍｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。沈殿した固体を濾去し、アセトンで洗浄した後にＴＨＦで洗浄して、エチル−（８−フェニル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−アミン塩酸塩をオフホワイト色の固体として得た。この反応を２５ｇスケールの２バッチで行った。合わせた２つのバッチについての収率を示す。収率：１８％（１７．１ｇ、５７．５７５ｍｍｏｌ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２６２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７１】
ステップ３：４−エチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキサノン（ＩＮＴ−１００５）
【０２７２】
エチル−（８−フェニル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−アミン塩酸塩（１０．１ｇ、３４．０ｍｍｏｌ、１当量）の水（３７．５ｍｌ）中溶液に、水性濃ＨＣｌ（６２．５ｍｌ）を０℃で添加し、得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を水性ＮａＯＨにより０℃で塩基性化し（ｐＨ約１４）、ＤＣＭ（２×７５０ｍｌ）で抽出した。有機層を水（４００ｍｌ）、ブライン（４００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して得られた４−エチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキサノンを、さらに精製することなく次のステップで使用した。この反応を１５．１ｇスケールのもう１つのバッチで行った。合わせた２つのバッチについての収率を示す。収率：９２％（１７．０ｇ、７８．３４ｍｍｏｌ）。
【０２７３】
ステップ４：８−エチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（ＩＮＴ−１００６及びＩＮＴ−１００７）のシス及びトランス混合物
【０２７４】
４−エチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキサノン（１７ｇ、７８．３４１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＨ（２５０ｍｌ）及び水（２００ｍｌ）中溶液に、（ＮＨ４）２ＣＯ３（１８．８ｇ、１９５．８５ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加し、反応混合物を室温で１５分間攪拌した。ＫＣＮ（５．０９ｇ、７８．３４１ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、攪拌を６０℃で１８時間継続した。反応混合物を室温に冷却した。沈殿した固体を濾去し、水（２５０ｍｌ）、ＥｔＯＨ（３００ｍｌ）、ヘキサン（２００ｍｌ）で洗浄し、減圧下で乾燥して、８−エチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオンのシス及びトランス混合物（１３．０ｇ、４５．２９ｍｍｏｌ、５８％）を白色の固体として得た。収率：５８％（１３ｇ、４５．２９６ｍｍｏｌ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ［Ｍ＋１］＋＝２８８．２．
【０２７５】
ステップ５：シス−８−エチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（ＩＮＴ−１００６）
【０２７６】
８−エチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオンのシス及びトランス混合物（１２ｇ）のＭｅＯＨ−ＤＣＭ（１：１、９６０ｍｌ）中溶液に、Ｌ−酒石酸のＭｅＯＨ（２５ｍｌ）中溶液を添加し、得られた混合物を室温で２時間攪拌し、次に冷却機内に１６時間保管した。沈殿した固体を濾去し、ＭｅＯＨ−ＤＣＭ（１：５、５０ｍｌ）で洗浄して、８−エチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオンの酒石酸塩（７．５ｇ）を白色の固体として得た。この固体に、飽和水性ＮａＨＣＯ３を添加し（ｐＨ約８）、得られた混合物を２５％のＭｅＯＨ−ＤＣＭ（２×８００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（３００ｍｌ）、ブライン（３００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を２０％のＤＣＭ−ヘキサンで粉砕し、得られた固体を減圧下で乾燥して、シス−８−エチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオンを白色の固体として得た。このステップを２バッチ（１２ｇ及び２．４ｇ）で行った。合わせた２つのバッチについての収率を示す。収率：３１．２％（５．０ｇ、１７．４２１ｍｍｏｌ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ［Ｍ＋１］＋＝２８８．０．
【０２７７】
ステップ６：シス−８−エチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−１００８）
【０２７８】
ＬｉＡｌＨ４（７９３ｍｇ、２０．９１ｍｍｏｌ、３．０当量）のＴＨＦ（１５ｍｌ）中スラリーに、シス−８−エチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（２．０ｇ、６．９７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（６０ｍｌ）中懸濁液を０℃で添加し、反応混合物を６５℃に１６時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和水性Ｎａ２ＳＯ４（２０ｍｌ）でクエンチし、室温で１時間攪拌し、セライトパッドで濾過した。残渣を１５％のＭｅＯＨ−ＤＣＭ（５００ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾過液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して得た粗生成物を１５％のＤＣＭ−ヘキサンで粉砕して、シス−８−エチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−１００８）（１．６ｇ、５．８６ｍｍｏｌ、８４％）を白色の固体として得た。収率：８４％（１．６ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ［Ｍ＋１］＋＝２７４．２．
【０２７９】
ＩＮＴ−１０２６の合成：シス−８−（メチル（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）アミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０２８０】
【化３５】
2019501937.tif 000075
【０２８１】
ステップ１：２−メチル−Ｎ−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イリデン）プロパン−２−スルフィンアミド
【０２８２】
チタンエトキシド（５８．４５ｇ、２５６．４ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（２０ｇ、１２８．２０ｍｍｏｌ）及び２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１５．５１ｇ、１２８．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液に室温で添加し、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（５００ｍＬ）を３０分かけて滴下添加することによりクエンチした。有機生成物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、１０ｇ（粗製）の２−メチル−Ｎ−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イリデン）プロパン−２−スルフィンアミドを白色の固体として得た（ＴＬＣシステム：ヘキサン中３０％の酢酸エチル；Ｒｆ：０．３０）。
【０２８３】
ステップ２：２−メチル−Ｎ−（８−フェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）プロパン−２−スルフィンアミド
【０２８４】
フェニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１Ｍ、１１６ｍＬ、１１６ｍｍｏｌ）を２−メチル−Ｎ−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イリデン）プロパン−２−スルフィンアミド（１０ｇ、３８．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中溶液にアルゴン雰囲気下、−１０℃で滴下添加した。反応混合物を−１０℃から０℃で２時間攪拌した。反応完了をＴＬＣにより監視した。反応混合物を飽和水性ＮａＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）により０℃でクエンチし、有機生成物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ；ヘキサン中４０−６０％の酢酸エチル）により精製して、６．０ｇ（４６％）の２−メチル−Ｎ−（８−フェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）プロパン−２−スルフィンアミドを液体として得た（ＴＬＣシステム：ヘキサン中７０％の酢酸エチル；Ｒｆ：０．３０）。
【０２８５】
ステップ３：８−フェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミン塩酸塩
【０２８６】
ＨＣｌのジエチルエーテル中２Ｎ溶液（１７．８０ｍＬ、３５．６０ｍｍｏｌ）を、２−メチル−Ｎ−（８−フェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）プロパン−２−スルフィンアミド（６．０ｇ、１７．８０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中溶液に０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで洗浄して、３ｇ（粗製）の８−フェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミン塩酸塩を褐色の固体として得た（ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨ；Ｒｆ：０．１０）。
【０２８７】
ステップ４：８−フェニル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミン
【０２８８】
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．１７ｇ、３３．４５ｍｍｏｌ）を、８−フェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミン塩酸塩（３．０ｇ、１１．１５ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン−３−カルバルデヒド（４．４６ｍＬ、２２．３０ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．０５ｍＬ）のメタノール（３０ｍＬ）中溶液に、０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を真空中３０℃で濃縮し、残渣に飽和水性ＮａＨＣＯ３を添加した。有機生成物をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で濃縮して、３ｇ（粗製）の８−フェニル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミンを半固体として得た（ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ；Ｒｆ：０．２２）。
【０２８９】
ステップ５：Ｎ−メチル−８−フェニル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミン
【０２９０】
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．７６ｇ、２８．３９ｍｍｏｌ）を、８−フェニル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミン（３．０ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）、水中３７％のホルムアルデヒド（７．７０ｍＬ、９４．６０ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．０５ｍＬ）のメタノール（３０ｍＬ）中溶液に、０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣に飽和水性ＮａＨＣＯ３を添加した。有機生成物をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ；ＤＣＭ中５−６％のＭｅＯＨ）により精製して、２．５０ｇ（８３％）のＮ−メチル−８−フェニル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミンを半固体として得た（ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ；Ｒｆ：０．２５）。
【０２９１】
ステップ６：４−（メチル（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）アミノ）−４−フェニルシクロヘキサノン
【０２９２】
水中５％の硫酸（２５ｍＬ）を、Ｎ−メチル−８−フェニル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミン（２．５０ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）に０℃で添加し、得られた混合物を室温で２４時間攪拌した。反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、有機生成物をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、２．０ｇ（粗製）の４−（メチル（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）アミノ）−４−フェニルシクロヘキサノンを濃厚な液体として得た（ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ；Ｒｆ：０．２０）。
【０２９３】
ステップ７：８−（メチル（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）アミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
【０２９４】
４−（メチル（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）アミノ）−４−フェニルシクロヘキサノン（１．５０ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（１：１ｖ／ｖ）にアルゴン雰囲気下、室温で懸濁させた。（ＮＨ４）２ＣＯ３（１．９ｇ、１３．０５ｍｍｏｌ）及びＫＣＮ（０．３４ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃に１６時間加熱した。反応混合物を氷水で希釈し、有機生成物をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、１．０ｇ（粗製）の８−（メチル（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）アミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオンを固体として得た（ＴＬＣシステム：ヘキサン中７０％の酢酸エチル；Ｒｆ：０．１８）。
【０２９５】
ステップ８：シス−８−（メチル（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）アミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
【０２９６】
８−（メチル（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）アミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオンのジアステレオマー混合物（１．０ｇ）を逆相分取ＨＰＬＣにより分離して、４００ｍｇの異性体１（シス−８−（メチル（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）アミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン）及び６０ｍｇの異性体２（トランス−８−（メチル（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）アミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン）及び３００ｍｇの両異性体の混合物を得た。逆相分取ＨＰＬＣ条件：移動相：Ｈ２Ｏ／アセトニトリル中１０ｍＭの重炭酸アンモニウム、カラム：Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ−Ｃ１８（１５０＊３０）、５μｍ、グラジエント（Ｔ／Ｂ％）：０／３５、８／５５、８．１／９８、１０／９８、１０．１／３５、１３／３５、流量：２５ｍｌ／分、希釈剤：移動相＋ＴＨＦ。
【０２９７】
ステップ９：シス−８−（メチル（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）アミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−１０２６）
【０２９８】
ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１Ｍ）（４．４８ｍＬ、４．４８ｍｍｏｌ）をシス−８−（メチル（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）アミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（異性体−１）（０．４ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：Ｅｔ２Ｏ（２：１ｖ／ｖ）（１５ｍＬ）中溶液にアルゴン雰囲気下、０℃で添加した。反応混合物を６５℃で１６時間攪拌した。混合物を０℃に冷却し、飽和水性Ｎａ２ＳＯ４（１０００ｍＬ）でクエンチし、セライトパッドで濾過した。濾過液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ；ＤＣＭ中５−６％のＭｅＯＨ）により精製して、０．３ｇ（７８％）のシス−８−（メチル（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）アミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−１０２６）をオフホワイト色の固体として得た。（ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ、Ｒｆ：０．２）ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ［Ｍ＋１］＋＝３４４．２．
【０２９９】
ＩＮＴ−１０３１の合成：シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０３００】
【化３６】
2019501937.tif 000076
【０３０１】
ステップ１：シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−（３−フルオロフェニル）−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０３０２】
ＩＮＴ−９５２に記載されている方法と同様にして、シス−８−ジメチルアミノ−８−（３−フルオロフェニル）−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９７４）を、シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−（３−フルオロフェニル）−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンに変換した。
【０３０３】
ステップ２：シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０３０４】
ＩＮＴ−９８２のステップ２に記載されている方法と同様にして、１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−（３−フルオロフェニル）−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンを、１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−１０３１）に変換した。
【０３０５】
ＩＮＴ−１０３７の合成：８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル
【０３０６】
【化３７】
2019501937.tif 000077
【０３０７】
ステップ１：９，１２−ジオキサ−２，４−ジアザジスピロ［４．２．４＾｛８｝．２＾｛５｝］テトラデカン−３−オン
【０３０８】
水素化リチウムアルミニウム（２．２当量、２９２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４００ｍＬ）に懸濁させ、懸濁液を０℃に冷却した。８−（ジメチルアミノ）−８−（ｍ−トリル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（Ｂ、７５ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）（ＩＮＴ−９６５のステップ１）を０℃で少しずつ添加した。反応混合物を０℃で１．５時間攪拌し、次に室温で一晩攪拌し、次に４０℃で２時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和水性Ｎａ２ＳＯ４で慎重にクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）を添加し、得られた混合物を２時間攪拌し、次に攪拌せずに室温で２時間放置した。沈殿物を濾去し、ＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨで洗浄した。得られた固体残渣をメタノールに懸濁させ、室温で一晩攪拌した。沈殿物を濾去し、処理した。濾過液を減圧下で濃縮し、残渣を水（５０ｍＬ）に４０℃で十分に懸濁させ、沈殿物を濾去し、減圧下で乾燥して、９，１２−ジオキサ−２，４−ジアザジスピロ［４．２．４＾｛８｝．２＾｛５｝］テトラデカン−３−オン（１１．４ｇ、４１％）を得た。質量：（ｍ／ｚ）２１３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０９】
ステップ２：１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジオン
【０３１０】
ＩＮＴ−１００３のステップ３に記載されている方法と同様にして、９，１２−ジオキサ−２，４−ジアザジスピロ［４．２．４＾｛８｝．２＾｛５｝］テトラデカン−３−オンを水性濃ＨＣｌで処理して、１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジオンに変換した。質量：（ｍ／ｚ）１６９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１１】
ステップ３：８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（ＩＮＴ−１０３７）
【０３１２】
ＩＮＴ−９６５のステップ１に記載されている方法と同様にして、１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジオンをジメチルアミン及びシアン化カリウムで処理して、８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（ＩＮＴ−１０３７）に変換した。質量：（ｍ／ｚ）２２３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１３】
ＩＮＴ−１０３８の合成：シス−８−（ジメチルアミノ）−８−（ｍ−トリル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０３１４】
【化３８】
2019501937.tif 000078
【０３１５】
８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（２００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の室温のＴＨＦ（４ｍＬ）中懸濁液に、ＴＨＦ中１Ｍのブロモ（ｍ−トリル）マグネシウム（４当量、３．６ｍｍｏｌ、３．６ｍＬ）を滴下添加し、反応混合物を室温で１時間攪拌した。追加分のＴＨＦ中１Ｍのブロモ（ｍ−トリル）マグネシウム（１当量、０．８ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次にメタノール／水でクエンチした。固体ＮＨ４Ｃｌ及びＤＣＭを反応混合物に添加し、沈殿物を濾去した。濾過液の有機相を分離し、水相をＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／０から６５／３５）により精製して、シス−８−（ジメチルアミノ）−８−（ｍ−トリル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−１０３８）（８１ｍｇ、３１％）を得た。質量：（ｍ／ｚ）２８８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１６】
ＩＮＴ−１０５９の合成：トランス−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０３１７】
【化３９】
2019501937.tif 000079
【０３１８】
ステップ１：トランス−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４，５］デカン−２，４−ジオン
【０３１９】
４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキサノン（２５０．０ｇ、１．１５ｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＨ（２．５Ｌ）及び水（２．１Ｌ）中攪拌溶液に、（ＮＨ４）２ＣＯ３（２７６．２ｇ、２．８７ｍｏｌ、２．５当量）を添加し、反応混合物を室温で１５分間攪拌した。ＫＣＮ（７４．９２ｇ、１．１５ｍｏｌ、１．０当量）を添加した。反応混合物を６０℃で１８時間攪拌し、次に高温条件下で濾過して得た白色の固体を水（２．５Ｌ）、エタノール（１Ｌ）、及びヘキサン（２．５Ｌ）で洗浄した。得られた固体を減圧下で乾燥して、シス−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４，５］デカン−２，４−ジオン（２２３ｇ、０．７７６ｍｏｌ、６５％）を白色の固体として得た。シス及びトランス異性体の混合物を含有する複数のバッチ（約４５０ｇ）から濾過液を収集した。濾過液を減圧下で濃縮し、得られた固体を濾過し、水（１Ｌ）及びヘキサン（１Ｌ）で洗浄した。固体材料を減圧下で乾燥して、約１００ｇのシス及びトランス（主）異性体の混合物を得た。粗製材料を高温のＭｅＯＨ（６００ｍＬ）に部分的に溶解し、室温に冷却し、焼結漏斗で濾過し、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）で洗浄し、次にエーテル（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、トランス−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４，５］デカン−２，４−ジオン（５０ｇ、０．１７４ｍｍｏｌ、約９〜１０％）を得た。
【０３２０】
ステップ２：トランス−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−１０５９）
【０３２１】
ＩＮＴ−９７６のステップ２に記載されている方法と同様にして、トランス−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４，５］デカン−２，４−ジオンをＬｉＡｌＨ４で処理して、トランス−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−１０５９）に変換した。質量：（ｍ／ｚ）２７４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２２】
ＩＮＴ−１０６８及びＩＮＴ−１０６９の合成：シス及びトランス−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０３２３】
【化４０】
2019501937.tif 000080
【０３２４】
ステップ１：１−アミノ−４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキサンカルボニトリル
【０３２５】
４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキサノン（５０ｇ、２３０．０９６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４００ｍＬ）中攪拌溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（２４．６ｇ、４６０．８ｍｍｏｌ）、次にＮＨ４ＯＨ（４００ｍＬ）を室温で添加し、反応混合物を１５分間攪拌した。ＮａＣＮ（２２．５ｇ、４６０．８３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（３×７５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（７５０ｍＬ）、ブライン（７５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ヘキサンで粉砕して、オフホワイト色の固体として得た粗製の１−アミノ−４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキサンカルボニトリル（５０ｇ、９０％）を、さらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４４．２（ＭＷ計算値２４４．０９）．
【０３２６】
ステップ２：Ｎ−（１−シアノ−４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキシル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【０３２７】
１−アミノ−４−ジメチルアミノ−フェニル−シクロヘキサンカルボニトリル（５．０ｇ、２０．５７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１００ｍｌ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（１０．７２ｍｌ、６１．７１ｍｍｏｌ、３．０当量）、トリフルオロ酢酸（１．８９ｍｌ、２４．６９ｍｍｏｌ、１．２当量）、及びＴ３Ｐ（１８．２ｍｌ、３０．８５ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、次に水（１００ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（２×２５０ｍＬ）中１０％のＭｅＯＨで抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して粗製のＮ−（１−シアノ−４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキシル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを薄い黄色の粘着性材料として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝３３９．９（ＭＷ計算値３３９．３６）．
【０３２８】
ステップ３：１−アミノメチル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−４−フェニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン
【０３２９】
ＬｉＡｌＨ４（４．０３ｇ、１０６．１９ｍｍｏｌ、６．０当量）の乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中懸濁液に、乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中Ｎ−（１−シアノ−４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキシル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（６．０ｇ、１７．６９ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で滴下添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、次に飽和水性Ｎａ２ＳＯ４により０℃でクエンチし、過剰なＴＨＦを添加し、得られた混合物を室温で２時間攪拌した。得られた懸濁液をセライトで濾過し、濾過ケークをＤＣＭ（１５０ｍＬ）中１０％のＭｅＯＨで洗浄した。合わせた濾過液を減圧下で濃縮して、粗製の１−アミノメチル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−４−フェニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン（４．２ｇ、粗製）を薄い黄色の粘着性材料として得、これをさらに精製することなく直接次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝３３０．０（ＭＷ計算値３２９．４０）．
【０３３０】
ステップ４：シス及びトランス−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−１０６８及びＩＮＴ−１０６９）
【０３３１】
１−アミノメチル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−４−フェニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン（４．２ｇ、１２．７６ｍｍｏｌ、１．０当量）のトルエン（６０ｍｌ）中溶液に、水（１２０ｍｌ）中ＫＯＨ（４．２９ｇ、７６．５６ｍｍｏｌ、６．０当量）を０℃で添加し、その後にＣＯＣｌ２（１５．６ｍｌ、４４．６６ｍｍｏｌ、３．０当量、トルエン中２０％）を０℃で添加し、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化し、ＤＣＭ（２×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して得た粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、シス−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−１０６８）（１．５ｇ）（主異性体、ＴＬＣにおける極性スポット）及び副異性体としてのトランス−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−１０６９）（ＴＬＣにおける非極性スポット）（ＨＰＬＣにより１２０ｍｇ、９２．９３％）をオフホワイト色の固体として得た。シス異性体：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝３５６．２（ＭＷ計算値３５５．４０）．ＨＰＬＣ：９８．５３％、カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８（１００×４．６）、５μ、希釈剤：ＭｅＯＨ、移動相：Ａ）水中０．０５％のＴＦＡ、Ｂ）ＡＣＮ、流量：１ｍｌ／分、Ｒｔ＝５．１７分。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）＝７．４３−７．２７（ｍ，５Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），３．３０−３．２５（ｍ，４Ｈ），２．６６−２．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．７２Ｈｚ），１．８９（ｓ，６Ｈ），１．５８−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．３３−１．２３（ｍ，２Ｈ）．
【０３３２】
さらなる中間体について、先に記載した方法と同様の合成を以下の表に示す。ビルディングブロック及び中間体の合成は、本出願中で先に記載されているか、または本明細書に記載の方法と同様にもしくは当業者に知られている方法により、実施することができる。当業者であれば、どのビルディングブロックや中間体を各例示化合物の合成に選ぶ必要があるか理解することになる。
【０３３３】
【表２】
2019501937.tif 000081
2019501937.tif 000082
2019501937.tif 000083
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2019501937.tif 000089
2019501937.tif 000090
2019501937.tif 000091
【０３３４】
例示的化合物の合成
【０３３５】
ＳＣ＿３０１３の合成：シス−５−［８−ジメチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−ピリミジン−２−カルボニトリル
【０３３６】
【化４１】
2019501937.tif 000092
【０３３７】
ＮａＨ（鉱油中６０％、０．０７６ｇ、３．１９ｍｍｏｌ、３当量）を５−（シス−８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）ピリミジン−２−カルボニトリル  ＩＮＴ６００（０．４ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に０℃で添加した。混合物を室温で３０分間攪拌し、次に０℃に冷却した。（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロブチル）メチル−４−メチルベンゼン−スルホネート（１．１８ｇ、３．１９ｍｍｏｌ、３当量）を５分かけて滴下添加し、反応混合物を室温に温め、さらに７０℃に１６時間加熱した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空中で除去した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、シス−５−［８−ジメチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−ピリミジン−２−カルボニトリル（０．２５ｇ）を得た。
【０３３８】
ＳＣ＿３０１４の合成：シス−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−ピリミジン−５−カルボニトリル
【０３３９】
【化４２】
2019501937.tif 000093
【０３４０】
シス−１−（シクロブチルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン２−オン  ＩＮＴ９８７（５００ｍｇ、１．４６４ｍｍｏｌ）、２−クロロピリミジン−５−カルボニトリル（４０９ｍｇ、２．９２８ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（９５４ｍｇ、２．９２８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６ｍｌ）中溶液を窒素雰囲気下、１０５℃で１８時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、２Ｎの水性ＮａＯＨ溶液（３ｍｌ）を添加し、攪拌を１０分間継続した。混合物をまずＥｔＯＡｃで抽出し、次にＤＣＭ（３０ｍｌ）及びメタノール（５ｍｌ）のブレンドで抽出した。有機層を１つに合わせ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃグラジエントによる溶離）により精製して、シス−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−ピリミジン−５−カルボニトリル、ＳＣ＿３０１４（５７ｍｇ）を得た。
【０３４１】
ＳＣ＿３０１６の合成：シス−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−ピリミジン−５−カルボン酸アミド
【０３４２】
【化４３】
2019501937.tif 000094
【０３４３】
シス−２−［１−（シクロブチルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］ピリミジン−５−カルボニトリル、ＳＣ＿３０１４（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１．２ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（２５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び過酸化水素（３０％、０．１３ｍＬ、１．２６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、次に２ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、シス−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−ピリミジン−５−カルボン酸アミド、ＳＣ＿３０１６（４０ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０３４４】
ＳＣ＿３０２２の合成：シス−１−（シクロブチルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−３−［２−（トリフルオロメチル）−ピリミジン−５−イル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０３４５】
【化４４】
2019501937.tif 000095
【０３４６】
シス−１−（シクロブチルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン  ＩＮＴ−９８７（２４０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、第２世代Ｐｄ−ＸＰｈｏｓ（１３８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４５７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、及び５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（３１９ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で無水１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に懸濁させ、得られた混合物を１００℃で一晩攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（３ｍＬ）を添加した。水層をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。強カチオン交換樹脂を用いた最終精製により、シス−１−（シクロブチルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−３−［２−（トリフルオロメチル）−ピリミジン−５−イル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン、ＳＣ＿３０２２（１４５ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０３４７】
ＳＣ＿３０２８の合成：シス−４−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
【０３４８】
【化４５】
2019501937.tif 000096
【０３４９】
ステップ１：リチウム  ４−（シス−１−（シクロブチルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）ベンゾエート
【０３５０】
メチル  ４−（シス−１−（シクロブチルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）ベンゾエート、ＳＣ＿３０８１（４００ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した。水酸化リチウム溶液（水１ｍＬ中２Ｍ）を添加し、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。全ての揮発物を真空中で除去して、リチウム  ４−（シス−１−（シクロブチルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）ベンゾエート（４０３ｍｇ）を得た。
【０３５１】
ステップ２：シス−４−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（ＳＣ＿３０２８）
【０３５２】
リチウム  ４−（シス−１−（シクロブチルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）ベンゾエート（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に懸濁させ、トリエチルアミン（０．２３ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ溶液、０．１７ｍＬ）及びＴ３Ｐ（０．２０ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を順次添加した。得られた混合物を室温で１８時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、シス−４−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド、ＳＣ＿３０２８（２８ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０３５３】
ＳＣ＿３０４５の合成：シス−４−メトキシ−５−［１−（３−メトキシプロピル）−８−（メチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］ピリミジン−２−カルボニトリル
【０３５４】
【化４６】
2019501937.tif 000097
【０３５５】
Ｎ−ヨードスクシンイミド（１５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）をシス−５−［８−（ジメチルアミノ）−１−（３−メトキシプロピル）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−４−メトキシ−ピリミジン−２−カルボニトリル、ＳＣ＿３０４０（２１４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル／ＴＨＦ（２／１ｖ／ｖ、１０ｍＬ）中懸濁液に添加し、得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を２ＮのＮａＯＨ溶液でｐＨ約１０に塩基性化し、有機生成物をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空中で除去し、残渣を分取フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、シス−４−メトキシ−５−［１−（３−メトキシプロピル）−８−（メチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］ピリミジン−２−カルボニトリル、ＳＣ＿３０４５（８１ｍｇ）を固体として得た。
【０３５６】
ＳＣ＿３０６４の合成：シス−２−［３−（２−シアノ−ピリミジン−５−イル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル］−Ｎ−プロピル−アセトアミド
【０３５７】
【化４７】
2019501937.tif 000098
【０３５８】
水酸化ナトリウム（５１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＳＯ（４．５ｍＬ）に添加し、室温で１０分間攪拌した。シス−５−［８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］ピリミジン−２−カルボニトリル  ＩＮＴ＿６００（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で５分間攪拌し、次に５０℃に加熱した。２−ブロモ−Ｎ−プロピル−アセトアミド（１５３ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌を５０℃で１時間継続した。反応混合物を水（２５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、シス−２−［３−（２−シアノ−ピリミジン−５−イル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル］−Ｎ−プロピル−アセトアミド、ＳＣ＿３０６４（２２ｍｇ）を固体として得た。
【０３５９】
ＳＣ＿３０６５の合成：５−（シス−１−（シクロブチルメチル）−８−（エチル（メチル）アミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−４−メトキシピリミジン−２−カルボニトリル
【０３６０】
【化４８】
2019501937.tif 000099
【０３６１】
Ｃｓ２ＣＯ３（２７４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を、シス−１−（シクロブチルメチル）−８−（エチル（メチル）アミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン  ＩＮＴ−９８６（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、キサントホス（３６ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１９ｍｇ、０．０２１１ｍｍｏｌ）、及び５−ブロモ−４−メトキシピリミジン−２−カルボニトリル（１３５ｍｇ、０．６３３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に、アルゴン雰囲気下で添加した。混合物を再びアルゴンで５分間フラッシュし、反応混合物を９０℃で５時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、有機生成物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル  １／９）により精製して得た白色の固体（０．１５ｇ）をさらにｎ−ペンタンで洗浄して、０．１ｇの５−（シス−１−（シクロブチルメチル）−８−（エチル（メチル）アミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−４−メトキシピリミジン−２−カルボニトリル、ＳＣ＿３０６５を得た。
【０３６２】
ＳＣ＿３００８の合成：シス−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−５−メチルスルホニル−ベンゾニトリル
【０３６３】
【化４９】
2019501937.tif 000100
【０３６４】
シス−２−［１−（シクロブチルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−５−メチルスルファニル−ベンゾニトリル（３２０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、ＳＣ＿３０２２と同様に２−ヨード−５−（メチルチオ）ベンゾニトリル及びＩＮＴ−９８７から調製）を、メタノール（９ｍＬ）及び水（８ｍＬ）の混合物に溶解した。オキソン（登録商標）（８０７ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を室温で１８時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、シス−２−［１−（シクロブチルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−５−メチルスルホニル−ベンゾニトリル、ＳＣ＿３００８（６６ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０３６５】
ＳＣ＿３０２３の合成：シス−８−ジメチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−３−（２−ヒドロキシ−ピリミジン−５−イル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０３６６】
【化５０】
2019501937.tif 000101
【０３６７】
三臭化ホウ素（ＤＣＭ中１Ｍ、０．３８ｍＬ、０．３８７ｍｍｏｌ）をシス−８−ジメチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−３−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン、ＳＣ＿３０１５（１８０ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に０℃で添加した。反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、次に室温で１６時間攪拌し、メタノール（２ｍＬ）でクエンチし、溶媒を減圧下で除去し、残渣を順相分取ＨＰＬＣにより精製して、シス−８−ジメチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−３−（２−ヒドロキシ−ピリミジン−５−イル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン、ＳＣ＿３０２３（６０ｍｇ、３４％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））：δ８．４３（ｓ，２Ｈ），７．３５−７．２５（ｍ，５Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｓ，２Ｈ），２．６９−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．１０（ｍ，４Ｈ），１．９８−１．８５（ｍ，８Ｈ），１．６８−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．３９（ｍ，５Ｈ）．
【０３６８】
ＳＣ＿３０２５の合成：シス−５−［８−ジメチルアミノ−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−ピリミジン−２−カルボニトリル
【０３６９】
【化５１】
2019501937.tif 000102
【０３７０】
ステップ１：５−（シス−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）ピリミジン−２−カルボニトリル
【０３７１】
ＮａＨ（鉱油中６０％、６３．８ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を０℃で、５−（シス−８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）ピリミジン−２−カルボニトリル  ＩＮＴ−６００（０．２ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中溶液に１０分間０℃で添加した。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。（３−ブロモプロポキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（２５２ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を５分かけて０℃で滴下添加し、混合物を室温でさらに１６時間攪拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−（シス−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）ピリミジン−２−カルボニトリル（１００ｍｇ、３４％）を白色の固体として得た。
【０３７２】
ステップ２：シス−５−［８−ジメチルアミノ−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−ピリミジン−２−カルボニトリル（ＳＣ＿３０２５）
【０３７３】
ＴＨＦ中１ＭのＴＢＡＦ溶液（０．３６ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中５−（シス−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）ピリミジン−２−カルボニトリル（０．１ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）に０℃で添加した。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和水性ＮａＨＣＯ３、水、及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を分取ＴＬＣにより精製し（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝４５：５５）、次にｎ−ペンタン（５ｍＬ）で洗浄して、シス−５−［８−ジメチルアミノ−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−ピリミジン−２−カルボニトリル（７０ｍｇ、８０％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））：δ９．１８（ｓ，２Ｈ），７．３８−７．２６（ｍ，５Ｈ），４．８４（ｔ，１Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．５５−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．００（ｓ，６Ｈ），１．５７−１．４３（ｍ，４Ｈ）．
【０３７４】
ＳＣ＿３０９７の合成：シス−８−ジメチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−３−（２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−５−イル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０３７５】
【化５２】
2019501937.tif 000103
これより本項の最後に至るまで、全ての手順を加えた
【０３７６】
ステップ１：４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）モルホリン
【０３７７】
Ｋ２ＣＯ３（１４．２ｇ、１０３ｍｍｏｌ）をモルホリン（９．０ｇ、１０３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（９００ｍＬ）中溶液に添加し、得られた懸濁液を室温で１時間攪拌した。５−ブロモ−２−クロロピリミジン（２０ｇ、１０３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を８０℃で１６時間攪拌し、次に室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈した。有機生成物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中２０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、１８．０ｇ（７１％）の４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）モルホリンをオフホワイト色の固体として得た（ＴＬＣシステム：石油エーテル中３０％のＥｔＯＡｃ；Ｒｆ：０．６）。
【０３７８】
ステップ２：シス−８−ジメチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−３−（２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−５−イル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＳＣ＿３０９７）
【０３７９】
Ｋ２ＣＯ３（０．５３ｇ、３．８５ｍｍｏｌ、２．５当量）を、シス−８−（ジメチルアミノ）−１−（（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−７９９）（０．５５ｇ、１．５４ｍｍｏｌ、１当量）及び４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）モルホリン（０．３７ｇ、１．５４ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（２０ｍＬ）中懸濁液に添加し、得られた懸濁液を窒素で５分間パージした。ヨウ化銅（Ｉ）（０．２９ｇ、１．５４ｍｍｏｌ、１当量）及びトランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン（０．３５ｇ、３．０８５ｍｍｏｌ、２当量）を順次添加し、反応容器を密封し、反応混合物を１３０℃で４時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及び水性アンモニア（１０ｍＬ）で希釈した。有機生成物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中６０−７０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、０．３５ｇ（４８％）のシス−８−（ジメチルアミノ）−１−（（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−３−（２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−５−イル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＳＣ＿３０９７）をオフホワイト色の固体として得た（ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ：０．７）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６０（ｓ，２Ｈ），７．３６−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．２７−７．２４（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．６２−３．６１（ｍ，８Ｈ），３．２１（ｓ，２Ｈ），２．７０−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．１１（ｍ，４Ｈ），１．９８（ｓ，６Ｈ），１．９３−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．４２（ｍ，５Ｈ）．質量：（ｍ／ｚ）５２１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８０】
ＳＣ＿３０９９の合成：シス−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−８−メチルアミノ−３−（２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−５−イル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０３８１】
【化５３】
2019501937.tif 000104
【０３８２】
Ｎ−ヨードスクシンイミド（１６２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を、シス−８−（ジメチルアミノ）−１−（（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−３−（２−モルホリノピリミジン−５−イル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＳＣ＿３０９７）（２５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８．０ｍＬ）及びＴＨＦ（８．０ｍＬ）中溶液に０℃で添加し、得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）に溶解し、有機層を２Ｎの水性ＮａＯＨ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、０．１２ｇ（４９％）のシス−１−（（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−８−（メチルアミノ）−３−（２−モルホリノピリミジン−５−イル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＳＣ＿３０９９）をオフホワイト色の固体として得た（ＴＬＣシステム、ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨ、Ｒｆ：０．５）。分取逆相ＨＰＬＣ条件：カラム：Ｌｕｎａ−Ｐｈｅｎｙｌ−Ｈｅｘｙｌ−Ｃ１８（１５０＊１９ｍｍ）  ５μｍ；移動相：１０ｍＭの重炭酸アンモニウム／アセトニトリル、グラジエント（Ｔ／％Ｂ）：０／５０、７／８５、７．１／９８、９／９８、９．１／５０、１２／５０；流量：２５ｍｌ／分；希釈剤：移動相＋ＴＨＦ。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６３（ｓ，２Ｈ），７．４９−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．３０（ｔ，２Ｈ），７．２１−７．１７（ｍ，１Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．６４−３．６２（ｍ，８Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．２０（ｍ，３Ｈ），２．１２−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．８８（ｍ，７Ｈ），１．７９−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．４４（ｍ，３Ｈ）．質量：（ｍ／ｚ）５０７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８３】
ＳＣ＿３１００の合成：シス−８−ジメチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−８−フェニル−３−（２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−５−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン塩酸塩
【０３８４】
【化５４】
2019501937.tif 000105
【０３８５】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０３８６】
ＳＣ＿３０９７のステップ１に記載されている方法と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル  ピペラジン−１−カルボキシレートを５−ブロモ−２−クロロピリミジンと反応させて、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートに変換した。
【０３８７】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（５−（（シス）−８−（ジメチルアミノ）−１−（（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【０３８８】
Ｋ２ＣＯ３（０．３８ｇ、２．８ｍｍｏｌ、２．５当量）を、シス−８−（ジメチルアミノ）−１−（（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（０．４ｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１当量）（ＩＮＴ−７９９）及びｔｅｒｔ−ブチル  ４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．３８ｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（２５ｍＬ）中懸濁液に添加し、得られた混合物を窒素で５分間パージした。ヨウ化銅（Ｉ）（０．２１ｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１当量）及びトランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン（０．２５ｇ、２．２４ｍｍｏｌ、２当量）を順次添加し、反応容器を密封し、反応混合物を１３０℃で１０時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及び水性アンモニア（１０ｍＬ）で希釈した。有機生成物をｅ  ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中６０−７０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、０．５ｇ（７２％）のｔｅｒｔ−ブチル  ４−（５−（（シス）−８−（ジメチルアミノ）−１−（（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートをオフホワイト色の固体として得た（ＴＬＣシステム：１：１  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、Ｒｆ：０．３）。
【０３８９】
ステップ３：シス−８−（ジメチルアミノ）−１−（（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−８−フェニル−３−（２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン塩酸塩（ＳＣ＿３１００）
【０３９０】
ジオキサン（２ｍＬ）中４ＮのＨＣｌを、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（５−（（シス）−８−（ジメチルアミノ）−１−（（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．１５ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を０℃で６時間攪拌し、次に減圧下で濃縮して得た淡い黄色の固体をｎ−ペンタンで粉砕し、水で１６時間凍結乾燥して、０．１４ｇのシス−８−（ジメチルアミノ）−１−（（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−８−フェニル−３−（２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン塩酸塩（ＳＣ＿３１００）を淡い黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．４２（ｂｒｓ，１Ｈ），９．３４（ｂｒｓ，２Ｈ），８．６３（ｓ，２Ｈ），７．７０−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．５０（ｍ，３Ｈ），３．８８−３．８６（ｍ，４Ｈ），３．７７（ｍ，４Ｈ），３．１６−３．１１（ｍ，６Ｈ），２．５２−２．４９（ｍ，６Ｈ），２．４７（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．００−１．９５（ｔ，２Ｈ），１．８７−１．８１（ｍ，３Ｈ），１．７０−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ）．質量：（ｍ／ｚ）５２０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９１】
ＳＣ＿３１０３の合成：シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−３−［４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−ピリジン−３−イル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０３９２】
【化５５】
2019501937.tif 000106
【０３９３】
Ｃｓ２ＣＯ３（２ｇ、６．４５１ｍｍｏｌ）を、シス−１−（シクロブチルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９８７）（１．１ｇ、３．２２５ｍｍｏｌ、１当量）、キサントホス（２７９ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ、０．１５当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２９５ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ、０．１当量）、及び５−ブロモ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（７７４ｍｇ、３．２２５ｍｍｏｌ、１当量）の１，４−ジオキサン（５５ｍＬ）中アルゴンパージ溶液に添加した。混合物を１５分間アルゴンで再パージした。反応混合物を９０℃で１８時間攪拌し、次に室温に冷却し、セライトで濾過し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で洗浄した。濾過液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（中性アルミナ、ＤＣＭ中０−３％のメタノール）により精製して、０．６ｇ（３７％）のシス−１−（シクロブチルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−３−（４−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＳＣ＿３１０３）をオフホワイト色の固体として得た。（ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨ；Ｒｆ：０．５）１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５６（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．２４（ｍ，５Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．１７（ｄ，２Ｈ），２．７０−２．５６（ｍ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．１７−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．００（ｍ，８Ｈ），１．８２−１．７３（ｍ，４Ｈ），１．５４−１．４１（ｍ，４Ｈ）．質量：（ｍ／ｚ）５０１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９４】
ＳＣ＿３１０５の合成：シス−１−（シクロプロピル−メチル）−８−ジメチルアミノ−３−（４−メチルスルホニル−フェニル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０３９５】
【化５６】
2019501937.tif 000107
【０３９６】
ＮａＨ（鉱油中６０％）（３６．８０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を、シス−８−（ジメチルアミノ）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、ＩＮＴ＿９７６及び１−ブロモ−４−（メチルスルホニル）ベンゼンからＳＣ＿３１０３と同様に調製）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液にアルゴン雰囲気下、０℃で少しずつ添加し、得られた混合物を１０分間攪拌した。（ブロモメチル）シクロプロパン（１２２ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加し、氷浴を除去し、反応混合物を室温で４時間さらに攪拌した。反応経過をＴＬＣにより監視した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、沈殿した固体を濾過した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ、溶離剤としてヘキサン中５０−６０％の酢酸エチル）により精製して、８０ｍｇ（３５％）のシス−１−（シクロプロピルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＳＣ＿３１０５）をオフホワイト色の固体として得た（ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ；Ｒｆ：０．７０）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８５−７．８３（ｄ，２Ｈ），７．７３−７．７１（ｄ，２Ｈ），７．３９−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．２７（ｍ，３Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｄ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．７５−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｓ，６Ｈ），１．５７（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ），１．１１−１．０６（ｍ，１Ｈ），０．５９−０．５４（ｍ，２Ｈ），０．４１−０．３７（ｍ，２Ｈ）．質量：（ｍ／ｚ）４８２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９７】
ＳＣ＿３１０９の合成：シス−２−［８−ジメチルアミノ−１−［２−（１−メトキシ−シクロブチル）−エチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−ベンズアミド
【０３９８】
【化５７】
2019501937.tif 000108
【０３９９】
ステップ１：シス−２−（８−（ジメチルアミノ）−１−（２−（１−メトキシシクロブチル）エチル）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）ベンゾニトリル
【０４００】
ＳＣ＿３１０３に記載されている方法と同様にして、シス−８−（ジメチルアミノ）−１−（２−（１−メトキシシクロブチル）エチル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンを２−ブロモベンゾニトリルと反応させて、シス−２−（８−（ジメチルアミノ）−１−（２−（１−メトキシシクロブチル）エチル）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）ベンゾニトリルに変換した。
【０４０１】
ステップ２：シス−２−［８−ジメチルアミノ−１−［２−（１−メトキシ−シクロブチル）−エチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−ベンズアミド、ＳＣ＿３１０９
【０４０２】
シス−２−［８−（ジメチルアミノ）−１−［２−（１−メトキシシクロブチル）エチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］ベンゾニトリル（５７．０ｍｇ、１．０当量）を、ＤＭＳＯ（１．６ｍＬ）に溶解し、過酸化水素（０．１６７ｍＬ、１４．０当量、水溶液中３０質量％）及びＫ２ＣＯ３（３２．４ｍｇ、２．０当量）を添加し、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。次に反応混合物を１０ｍＬの水でクエンチし、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した（２４ｍｇの粗生成物）。水相を濃縮乾固し（９１ｍｇ）、ＤＣＭに懸濁させ、沈殿物を濾去し、有機溶液を減圧下で濃縮して、さらに５６ｍｇの粗生成物を得た。合わせた粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＨ  ９５／５）により精製して、３７ｍｇ（６２％）のシス−２−［８−ジメチルアミノ−１−［２−（１−メトキシ−シクロブチル）−エチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−ベンズアミド（ＳＣ＿３１０９）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．５２−７．４８（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．３１（ｍ，７Ｈ），７．２９−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２２（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．１８（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．６５（ｓ，３Ｈ），３．１３−３．１０（ｓ，２Ｈ），３．０９−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．０９−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．９８（ｓ，６Ｈ），１．９７−１．８６（ｍ，４Ｈ），１．７７−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．５２（ｍ，３Ｈ），１．４４−１．３６（ｔｄ，２Ｈ）．質量：（ｍ／ｚ）５０５．３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０３】
ＳＣ＿３１１２の合成：シス−２−（１−（（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−８−（メチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）ベンゾニトリル
【０４０４】
【化５８】
2019501937.tif 000109
【０４０５】
ステップ１：シス−２−（８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）ベンゾニトリル
【０４０６】
ＳＣ＿３１０３に記載されている方法と同様にして、１−ブロモ−２−シアノベンゼンを、シス−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９７６）と反応させて、シス−２−（８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）ベンゾニトリルに変換した。
【０４０７】
ステップ２：シス−２−（８−（ジメチルアミノ）−１−（（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）ベンゾニトリル
【０４０８】
シス−２−（８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）ベンゾニトリル（５００ｍｇ、１．３３６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＳＯ（１６ｍｌ）中溶液に、水酸化ナトリウム（２１３ｍｇ、５．３３４ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加し、混合物を６０℃で３０分間攪拌した。１−オキサ−スピロ［２．３］ヘキサン（２３７ｍｇ、６．６８ｍｍｏｌ、５．０当量）のＤＭＳＯ（４ｍｌ）中溶液を室温で添加し、反応混合物を５５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で抽出した。有機層を水（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、７／３）により精製して、シス−２−（８−（ジメチルアミノ）−１−（（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）ベンゾニトリル（２００ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ、３２％）をオフホワイト色の固体として得た。質量：（ｍ／ｚ）４５９．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４０９】
ステップ３：シス−２−（１−（（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−８−（メチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）ベンゾニトリル（ＳＣ＿３１１２）
【０４１０】
ＳＣ＿３０９９に記載されている方法と同様にして、シス−２−（８−（ジメチルアミノ）−１−（（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）ベンゾニトリルをＮ−ヨードスクシンイミドと反応させて、シス−２−（１−（（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−８−（メチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）ベンゾニトリル（ＳＣ＿３１１２）に変換した。収率：２９％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）＝７．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７６Ｈｚ，１．１６Ｈｚ），７．７０−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ），７．４４−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．１７−７．１５（ｍ，１Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．３２（ｓ，２Ｈ），２．２９−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．２３（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｂｓ，６Ｈ），１．７３−１．４６（ｍ，６Ｈ）．質量：（ｍ／ｚ）４４５．２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１１】
ＳＣ＿３１２０の合成：シス−８−（ジメチルアミノ）−３−（２−（３−オキソピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０４１２】
【化５９】
2019501937.tif 000110
【０４１３】
シス−３−（２−クロロピリミジン−５−イル）−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９８９）（１００ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）をマイクロ波反応器用反応バイアル（５ｍＬ）に入れ、バイアルを窒素でフラッシュし、無水ｎ−ブタノール（５０当量、１３．０ｍｍｏｌ、１．２ｍＬ）、ジイソピルエチルアミン（５当量、１．３０ｍｍｏｌ、０．２２４ｍＬ）、及びピペラジン−２−オン（１．２当量、０．３１１ｍｍｏｌ、３１ｍｇ）を添加し、バイアルを密封し、反応混合物を１４０℃（通常加熱）で２．５時間攪拌した。反応混合物を冷却し、一ツ口フラスコに移し、減圧下で濃縮した。得られた残渣（１２８ｍｇ）を酸化アルミニウム（中性）上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、グラジエント１００／０から９７／３）により精製して、６５ｍｇ（５６％）のシス−８−（ジメチルアミノ）−３−（２−（３−オキソピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＳＣ＿３１２０）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．６０（ｓ，２Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．２７（ｔｄ，１Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．９１−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．２５（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｓ，６Ｈ），１．９３−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．４１（ｍ，２Ｈ）．質量：（ｍ／ｚ）４３７．２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１４】
ＳＣ＿３１２９の合成：シス−３−（５−（８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）ピリミジン−２−イル）ベンゾニトリル
【０４１５】
【化６０】
2019501937.tif 000111
【０４１６】
シス−３−（２−クロロピリミジン−５−イル）−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９８９）（１当量、０．４７ｍｍｏｌ、１８０ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１当量、０．０４７ｍｍｏｌ、５４ｍｇ）、及び（３−シアノフェニル）ボロン酸（１．５当量、０．７０ｍｍｏｌ、１０３ｍｇ）を、脱気した乾燥テトラヒドロフラン（９．５ｍＬ）に溶解し、炭酸ナトリウム１Ｍ水溶液（１．９当量、０．８９ｍｍｏｌ、０．８９ｍＬ）を添加した。得られた透明な反応混合物を７０℃で一晩攪拌した。追加分のＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１当量、０．０４７ｍｍｏｌ、５４ｍｇ）を添加し、反応物を７０℃でさらに１２時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、１０分間攪拌し、沈殿物を濾去し、濾過液を減圧下で濃縮した。得られた残渣（２８５ｍｇ）をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（グラジエント、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／０から８０／２０）により精製して、１３０ｍｇ（６２％）のシス−３−（５−（８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）ピリミジン−２−イル）ベンゾニトリル（ＳＣ＿３１２９）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．１３（ｓ，２Ｈ），８．６０（ｄｐ，２Ｈ），７．９３（ｄｔ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，１Ｈ），７．４２−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），２．０１−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｓ，１０Ｈ），１．５７−１．４８（ｍ，２Ｈ）．質量：（ｍ／ｚ）４５３．２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１７】
ＳＣ＿３１３０の合成：シス−８−（ジメチルアミノ）−３−（２−（４−メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０４１８】
【化６１】
2019501937.tif 000112
【０４１９】
シス−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−３−（２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＳＣ＿３１２４）（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５０当量、３４ｍｍｏｌ、２．２ｍＬ）に窒素雰囲気下で溶解した。得られた溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（０．０５当量、０．０１２ｍｍｏｌ、１．４ｍｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（３当量、０．６７ｍｍｏｌ、０．１１９ｍＬ）を添加し、混合物を０℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド（２当量、０．４６ｍｍｏｌ、０．０３６ｍＬ）を添加し、氷浴を除去し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、得られた褐色の懸濁液をガラスフィルターで濾過し、濾過液を分液漏斗に移し、有機相を分離し、水相をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣（８１ｍｇ）を酸化アルミニウム上でのフラッシュクロマトグラフィー（グラジエント、ＤＣＭ／ＥｔＯＨ、９７／３から９６／４）により精製して、５１ｍｇ（４３％）のシス−８−（ジメチルアミノ）−３−（２−（４−メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ−［４．５］デカン−２−オン（ＳＣ＿３１３０）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．５９（ｓ，２Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｓ，３Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），３．７９−３．７４（ｍ，４Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），３．１８−３．１３（ｍ，４Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．４３−２．３２（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｓ，６Ｈ），１．９２−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．４１（ｍ，２Ｈ）．質量：（ｍ／ｚ）５１４．２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２０】
ＳＣ＿３１３２の合成：シス−８−（（シクロプロピルメチル）（メチル）アミノ）−８−フェニル−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０４２１】
【化６２】
2019501937.tif 000113
【０４２２】
ステップ１：シス−８−（メチルアミノ）−８−フェニル−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０４２３】
ＳＣ＿３０９９に記載されている方法と同様にして、シス−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＳＣ＿３２４５）をＮ−ヨードスクシンイミドと反応させて、シス−８−（メチルアミノ）−８−フェニル−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンに変換した。
【０４２４】
ステップ２：シス−１−（４−メトキシベンジル）−８−（メチルアミノ）−８−フェニル−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０４２５】
ＮａＨ（鉱油中６０％）（２９６．３ｍｇ、７．４０７ｍｍｏｌ、１．５当量）を、シス−８−（メチルアミノ）−８−フェニル−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（２ｇ、４．９３８ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液にアルゴン雰囲気下、０℃で少しずつ添加し、得られた混合物を１０分間攪拌した。１−（ブロモメチル）−４−メトキシベンゼン（１．０９２ｇ、５．４３２ｍｍｏｌ、１．１当量）を滴下添加した。反応混合物を室温に温め、１６時間攪拌した。反応経過をＬＣＭＳにより監視した。反応混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、有機生成物をＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ；０−４％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、２ｇ（７７％）のシス−１−（４−メトキシベンジル）−８−（メチルアミノ）−８−フェニル−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンをオフホワイト色の固体として得た（ＴＬＣシステム、ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨ、Ｒｆ：０．５５）。
【０４２６】
ステップ３：シス−８−（（シクロプロピルメチル）（メチル）アミノ）−１−（４−メトキシベンジル）−８−フェニル−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０４２７】
（ブロモメチル）シクロプロパン（０．４６１ｍＬ、４．７６２ｍｍｏｌ、５当量）を、シス−１−（４−メトキシベンジル）−８−（メチルアミノ）−８−フェニル−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（５００ｍｇ、０．９５２ｍｍｏｌ、１当量）及びＫ２ＣＯ３（６５７ｍｇ、４．７６２ｍｍｏｌ、５当量）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中混合物に、アルゴン雰囲気下、室温で滴下添加した。反応容器を密封し、混合物を９５℃で２４時間攪拌した。反応経過をＬＣＭＳにより監視した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、有機生成物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ；０−４０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、２２０ｍｇ（３９％）のシス−８−（（シクロプロピルメチル）（メチル）アミノ）−１−（４−メトキシベンジル）−８−フェニル−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンをオフホワイト色の固体として（ＴＬＣ、石油エーテル中５０％のＥｔＯＡｃ、Ｒｆ：０．６５）、また２３０ｍｇの未反応の出発材料を得た。
【０４２８】
ステップ４：シス−８−（（シクロプロピルメチル）（メチル）アミノ）−８−フェニル−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＳＣ＿３１３２）
【０４２９】
ＴＦＡ（４．２ｍＬ）を、シス−８−（（シクロプロピルメチル）（メチル）アミノ）−１−（４−メトキシベンジル）−８−フェニル−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（２１０ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．０５ｍＬ）中溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で滴下添加した。反応混合物を室温に温め、１６時間攪拌した。反応経過をＬＣＭＳにより監視した。過剰なＴＦＡを減圧下で蒸発させ、残存量のＴＦＡをＤＣＭ（２×５ｍＬ）との共沸混合物として除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、１０５ｍｇ（６３％）のシス−８−（（シクロプロピルメチル）（メチル）アミノ）−８−フェニル−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＳＣ＿３１３２）をオフホワイト色の固体として得た（ＴＬＣシステム、石油エーテル中５０％のＥｔＯＡｃ、Ｒｆ：０．３５）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１７（ｓ，２Ｈ），８．１０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３５−７．３３（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．２２（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），２．４３（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．９７−１．８２（ｍ，６Ｈ），１．４９（ｍ，２Ｈ），０．７５−０．７１（ｍ，１Ｈ），０．４１−０．３９（ｍ，２Ｈ），０．０６−０．０１（ｍ，２Ｈ）．質量：（ｍ／ｚ）４６０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３０】
ＳＣ＿３１３３の合成：シス−８−ジメチルアミノ−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピリミジン−５−イル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０４３１】
【化６３】
2019501937.tif 000114
【０４３２】
１−メチルピペラジン（２当量、０．５ｍｍｏｌ、５５μＬ）及び［５−［８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］ピリミジン−２−カルボニル］オキシリチウム（ＩＮＴ−９９０）（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．６ｍＬ）に懸濁させ、トリエチルアミン（１０当量、２．５ｍｍｏｌ、３３６μＬ）及びプロピルホスホン酸無水物（酢酸エチル中＞５０重量％溶液）（２当量、０．５ｍｍｏｌ、２９７μＬ）を順次添加し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。得られた混合物を２Ｍの水性ＮａＯＨ（２ｍＬ）でクエンチし、有機相を分離し、水相をジクロロメタン（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣（８８ｍｇ）を３ｍＬのＤＣＭに溶解し、６ｍＬのペンタンをゆっくりと添加した。得られた混合物を３０分攪拌した。沈殿物を濾去し、減圧下で乾燥して、６９ｍｇ（５８％）のシス−８−ジメチルアミノ−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピリミジン−５−イル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＳＣ＿３１３３）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．０３（ｓ，２Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．３４（ｍ，５Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｄｄ，２Ｈ），３．１７−３．１２（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｔ，２Ｈ），２．２５−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．９８−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｓ，６Ｈ），１．５６−１．４６（ｍ，２Ｈ）．質量：（ｍ／ｚ）４７８．２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３３】
ＳＣ＿３１４６の合成：シス−５−（８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）ピリミジン−２−カルボキサミド
【０４３４】
【化６４】
2019501937.tif 000115
【０４３５】
メチル  シス−５−（８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）ピリミジン−２−カルボキシレート（ＩＮＴ−９９０）（１００ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）を、マイクロ波反応器バイアル中のメタノール中７ＮのＮＨ３（２５当量ＮＨ３、０．９ｍＬ）に溶解した。反応容器を密封し、反応混合物を室温で５日間攪拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣を中性酸化アルミニウム上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＨ、グラジエント９０／１０から７４／２６）により精製して、３８ｍｇ（３９％）のシス−５−（８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）ピリミジン−２−カルボキサミド（ＳＣ＿３１４０）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．０７（ｓ，２Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，４Ｈ），７．２８（ｄｄｄ，１Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），２．４９−２．３７（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．９２（ｍ，８Ｈ），１．８８−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．４５（ｍ，２Ｈ）．質量：（ｍ／ｚ）３９５．２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３６】
ＳＣ＿３１４６の合成：メチル  シス−２−（４−（５−（８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アセテート
【０４３７】
【化６５】
2019501937.tif 000116
【０４３８】
シス−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−３−（２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＳＣ＿３１２４）（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリル（５ｍＬ）に窒素雰囲気下で溶解し、Ｋ２ＣＯ３（１．２当量、０．５５ｍｍｏｌ、７６ｍｇ）及びメチル−２−クロロアセテート（１．５当量、０．６９ｍｍｏｌ、０．０６ｍＬ）を順次添加し、反応混合物を５時間還流しながら攪拌した。新たな分のメチル−２−クロロアセテート（１．５当量、０．６９ｍｍｏｌ、０．０６ｍＬ）を添加し、反応混合物を一晩還流しながら攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭに懸濁させ、沈殿物を濾去し、ＤＣＭで洗浄した。合わせた濾過液を減圧下で濃縮して、１０６ｍｇの粗生成物を得た。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤ＤＣＭ／ＥｔＯＨ、グラジエント９８／２から９６／４）により、１６８ｍｇ（７２％）のメチル  シス−２−（４−（５−（８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アセテート（ＳＣ＿３１４６）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．５４（ｓ，２Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｍ，４Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｔ，７Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），３．２７（ｓ，２Ｈ），２．５４（ｔ，４Ｈ），２．４５−２．３０（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｓ，６Ｈ），１．９３−１．８３（ｍ，４Ｈ），１．５２−１．４２（ｍ，２Ｈ）．質量：（ｍ／ｚ）５０８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３９】
ＳＣ＿３１６２の合成：シス−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−３−（２−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−５−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０４４０】
【化６６】
2019501937.tif 000117
【０４４１】
シス−３−（２−クロロピリミジン−５−イル）−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９８９）（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、トリブチル（２−ピリジル）スタンナン（１．５当量、０．７８ｍｍｏｌ、２８６ｍｇ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１当量、０．０５２ｍｍｏｌ、６０ｍｇ）を、脱気した無水ＤＭＦ（１５０当量、７７．７ｍｍｏｌ、６ｍＬ）に窒素雰囲気下で溶解した。フッ化セシウム（２．２当量、１．１４ｍｍｏｌ、１７３ｍｇ）を添加し、反応混合物を９０℃で一晩攪拌した。得られた懸濁液を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ）、次にＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出し、ＤＣＭ相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、３２０ｍｇの粗生成物を得た。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中０．１ＮのＮＨ３、グラジエント９５／５から７０／３０）により、７２ｍｇ（３３％）のシス−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−３−（２−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−５−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＳＣ＿３１６２）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．１３（ｓ，２Ｈ），８．７１−８．６７（ｍ，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｔｄ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，１Ｈ），７．４３−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．３１−７．２５（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），２．４８−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．００−１．７８（ｍ，１０Ｈ），１．５７−１．４７（ｍ，２Ｈ）．質量：（ｍ／ｚ）４２９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４２】
ＳＣ＿３１６９の合成：シス−２−（２−（８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）フェノキシ）酢酸
【０４４３】
【化６７】
2019501937.tif 000118
【０４４４】
ステップ１：シス−２−（２−（８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）フェノキシ）アセトニトリル
【０４４５】
ＳＣ＿３１０３に記載されている方法と同様にして、シス−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９７６）を、２−（２−ブロモフェノキシ）アセトニトリルと反応させて、シス−２−（２−（８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）フェノキシ）アセトニトリルに変換した。
【０４４６】
ステップ２：シス−２−（２−（８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）フェノキシ）酢酸（ＳＣ＿３１６９）
【０４４７】
シス−２−（２−（８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）フェノキシ）アセトニトリル（１３４ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）を水性濃ＨＣｌ（１．４ｍＬ、５０等量）に溶解した。反応混合物を１００℃に２時間加熱し、室温に冷却した。沈殿物を濾去し、水（２×）で洗浄し、減圧下で乾燥して、３１ｍｇ（２２％）のシス−２−（２−（８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）フェノキシ）酢酸（ＳＣ＿３１６９）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．７５−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．４８（ｍ，４Ｈ），７．２７（ｄｄ，１Ｈ），７．１５（ｄｄｄ，１Ｈ），６．９７−６．９０（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），２．７０（ｄ，２Ｈ），２．５６（ｓ，６Ｈ），２．３１（ｔ，２Ｈ），１．９３−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．３３−１．２２（ｍ，２Ｈ）．質量：（ｍ／ｚ）４２４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４８】
ＳＣ＿３１７３の合成：シス−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−３−（２−（ピペラジン−１−カルボニル）ピリミジン−５−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０４４９】
【化６８】
2019501937.tif 000119
【０４５０】
ステップ１：シス−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（５−（８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）ピリミジン−２−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【０４５１】
ＳＣ＿３１３３に記載されている方法と同様にして、リチウム  シス−５−（８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）ピリミジン−２−カルボキシレート（ＩＮＴ−９９０）を、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジンと反応させて、シス−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（５−（８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）ピリミジン−２−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシレートに変換した。
【０４５２】
ステップ２：シス−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−３−（２−（ピペラジン−１−カルボニル）ピリミジン−５−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＳＣ＿３１７３）
【０４５３】
シス−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（５−（８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）ピリミジン−２−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２３０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（２．２ｍＬ、２８．６ｍｍｏｌ、７０等量）に溶解した。反応混合物を室温で２．５時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解し、水性飽和Ｎａ２ＣＯ３を（ｐＨ１０になるまで）添加した。有機相を分離し、水相をＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。ＤＣＭ／ペンタンから残渣を再結晶化して、１０５ｍｇ（５６％）のシス−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−３−（２−（ピペラジン−１−カルボニル）ピリミジン−５−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＳＣ＿３１７３）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．０４（ｓ，２Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．３１−７．２６（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｔ，２Ｈ），３．２１（ｔ，２Ｈ），２．９０（ｔ，２Ｈ），２．７９−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，２Ｈ），１．９８（ｓ，９Ｈ），１．８９−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．４７（ｍ，２Ｈ）．質量：（ｍ／ｚ）４６４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５４】
ＳＣ＿３１８２の合成：シス−８−（ジメチルアミノ）−３−（２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０４５５】
【化６９】
2019501937.tif 000120
【０４５６】
Ｅｔ３Ｎ（０．３９ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）を、シス−３−（２−クロロピリミジン−５−イル）−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９８９）（０．５ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）及びピペリジン−４−オール（０．３２ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に室温で添加した。反応混合物を１３０℃で１６時間攪拌し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を１０％の水性ＮａＯＨで希釈し、有機生成物を１／９ｖ／ｖのＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、溶離剤として１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いた分取ＴＬＣにより精製して、１３０ｍｇのシス−８−（ジメチルアミノ）−３−（２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＳＣ＿３１８２）をオフホワイト色の固体として得た（ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ；Ｒｆ：０．１）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５０（ｓ，２Ｈ），７．３９−７．２６（ｍ，６Ｈ），４．６８（ｄ，１Ｈ），４．１９−４．１６（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），３．１４（ｔ，２Ｈ），２．３３（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．７１（ｍ，１２Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．２３（ｍ，２Ｈ）．質量：（ｍ／ｚ）４５１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５７】
ＳＣ＿３１８６の合成：シス−８−（ジメチルアミノ）−３−（３−メチルピリジン−２−イル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０４５８】
【化７０】
2019501937.tif 000121
【０４５９】
化合物を並列アレイ内で合成した。アルゴンでフラッシュした、乾いたセプタム付き反応容器に、ＩＮＴ−９７６（０．１Ｍ、１ｍＬ）及び１−ブロモ−２−メチルベンゼン（０．１５Ｍ、１ｍＬ）のジオキサン中溶液を装填した。得られた混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（２００μｍｏｌ）、キサントホス（１０μｍｏｌ）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（５μｍｏｌ）を添加した。反応容器をアルゴンでもう一度フラッシュし、密封し、反応混合物を１００℃で一晩振とうした。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を３ｍＬのジクロロメタン及び３ｍＬの水に溶かし、有機相を分離し、水相をジクロロメタン（２×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣにより精製して、シス−８−（ジメチルアミノ）−３−（３−メチルピリジン−２−イル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＳＣ＿３１８６）を得た。質量：（ｍ／ｚ）３６３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６０】
ＳＣ＿３２０８の合成：シス−４−（５−（８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）ピリミジン−２−イル）インドリン−２−オン
【０４６１】
【化７１】
2019501937.tif 000122
【０４６２】
シス−３−（２−クロロピリミジン−５−イル）−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９８９）（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（０．１当量、０．０２ｍｍｏｌ、１０ｍｇ）、及び４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン（２当量、０．７８ｍｍｏｌ、２０１ｍｇ）を、脱気した無水ＴＨＦ（８０当量、３１ｍｍｏｌ、２．５ｍＬ）に溶解し、１Ｍの水性Ｎａ２ＣＯ３（５．５当量、２．１４ｍｍｏｌ、２．１４ｍＬ）を添加した。得られた混合物を６０℃で８時間攪拌し、次に室温で一晩攪拌した。反応混合物を、沈殿物が生じるまで水で希釈した。沈殿物を濾去し、３０ｍＬのＤＣＭに懸濁させ、再び濾去し、ペンタン（５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥して、１４３ｍｇ（７６％）のシス−４−（５−（８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）ピリミジン−２−イル）インドリン−２−オン（ＳＣ＿３２０８）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．４５（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，２Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．８４−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄ，５Ｈ），７．２９（ｄｔ，２Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），２．４１（ｄ，２Ｈ），２．０３−１．７４（ｍ，９Ｈ），１．６０−１．４４（ｍ，３Ｈ）．質量：（ｍ／ｚ）４８４．２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６３】
ＳＣ＿３２２１の合成：シス−８−（ジメチルアミノ）−３−（２−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピリミジン−５−イル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０４６４】
【化７２】
2019501937.tif 000123
【０４６５】
ステップ１：シス−８−（ジメチルアミノ）−３−（２−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリミジン−５−イル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０４６６】
ＳＣ＿３１０３に記載されている方法と同様にして、２−メトキシエタンアミンを、シス−３−（２−クロロピリミジン−５−イル）−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９８９）と反応させて、シス−８−（ジメチルアミノ）−３−（２−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリミジン−５−イル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンに変換した。
【０４６７】
ステップ２：シス−８−（ジメチルアミノ）−３−（２−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピリミジン−５−イル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＳＣ＿３２２１）
【０４６８】
ＢＢｒ３（ＤＣＭ中１Ｍ）（２．２ｍＬ、２．２２ｍｍｏｌ）を、シス−８−（ジメチルアミノ）−３−（２−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリミジン−５−イル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（０．５５ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、−７８℃で１５分かけて添加した。反応混合物を室温で４時間攪拌し、次に水でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、８２ｍｇ（１９％）のシス−８−（ジメチルアミノ）−３−（２−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピリミジン−５−イル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＳＣ＿３２２１）を得た（ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ（アンモニア雰囲気）；Ｒｆ：０．３）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４１（ｓ，２Ｈ），７．３９−７．２４（ｍ，６Ｈ），６．７０（ｔ，１Ｈ），４．６４（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），３．５０−３．４５（ｍ，４Ｈ），３．２８−３．２５（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｂｒｍ，２Ｈ），１．９４−１．８６（ｍ，１０Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ）．質量：（ｍ／ｚ）４１１．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４６９】
ＳＣ＿３２２４の合成：シス−３−（２−（１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−５−イル）−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０４７０】
【化７３】
2019501937.tif 000124
【０４７１】
Ｋ２ＣＯ３（０．５３ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）を、シス−３−（２−クロロピリミジン−５−イル）−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（５００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）及び１Ｈ−インダゾール（３０６ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に添加した。反応混合物を１４０℃で４８時間攪拌し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過し、濾過液を減圧下で濃縮した。残渣を、中性アルミナを用いたフラッシュクロマトグラフィー（０−１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、次に逆相ＨＰＬＣにより精製して、７７ｍｇ（１３％）のシス−３−（２−（１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−５−イル）−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＳＣ＿３２２４）をオフホワイト色の固体として得た（ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ；Ｒｆ：０．６）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１０（ｓ，２Ｈ），８．５７−８．５５（ｄ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．８９−７．８７（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５７−７．５３（ｔ，１Ｈ），７．３９−７．２８（ｍ，６Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．９３（ｍ，１０Ｈ），１．５２（ｍ，２Ｈ）．質量：（ｍ／ｚ）４６８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７２】
ＳＣ＿３２３５の合成：シス−メチル−２−（２−（８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）フェノキシ）アセテート
【０４７３】
【化７４】
2019501937.tif 000125
【０４７４】
シス−２−（２−（８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）フェノキシ）酢酸（１２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をメタノール（１．４ｍＬ、１２５当量）に溶解し、塩化チオニル（４当量、１．１３ｍｍｏｌ、８３μＬ）を滴下添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、水性飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣（１１２ｍｇ）をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（グラジエント、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９７／３から８８／１２）により精製して、９２ｍｇ（７４％）のシス−メチル−２−（２−（８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）フェノキシ）アセテート（ＳＣ＿３２３５）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．４０−７．３３（ｍ，４Ｈ），７．２９（ｄｄ，１Ｈ），７．２８−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｔｄ，１Ｈ），６．９９−６．９１（ｍ，２Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），２．４５−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｓ，２Ｈ），１．９８（ｓ，６Ｈ），１．９４−１．７５（ｍ，４Ｈ），１．５２−１．４５（ｍ，２Ｈ）．質量：（ｍ／ｚ）４３８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７５】
ＳＣ＿３２３８の合成：シス−２−（５−（８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）ピリミジン−２−イル）ベンゾニトリル
【０４７６】
【化７５】
2019501937.tif 000126
【０４７７】
シス−３−（２−クロロピリミジン−５−イル）−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９８９）（２４０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（０．０５当量、０．０２８ｍｍｏｌ、２３ｍｇ）、及び（２−シアノフェニル）ボロン酸（１．１２５当量、０．６３ｍｍｏｌ、９２ｍｇ）を、脱気した１，２−ジメトキシエタン（１００当量、５６ｍｍｏｌ、５．８ｍＬ）に溶解し、水（１７５当量、９８ｍｍｏｌ、１．８ｍＬ）中Ｃｓ２ＣＯ３（３．３当量、１．８４ｍｍｏｌ、６００ｍｇ）を添加した。得られた透明な反応混合物を６０℃で３日間攪拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣（３５５ｍｇ）をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（グラジエント、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９５／５から７０／３０）により精製して得た６０ｍｇの生成物を、ＨＰＬＣによりさらに精製して、１５．４ｍｇ（６％）のシス−２−（５−（８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）ピリミジン−２−イル）ベンゾニトリル（ＳＣ＿３２３８）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．１７（ｓ，２Ｈ），８．２７（ｄｄ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，１Ｈ），７．８１（ｔｄ，１Ｈ），７．６５（ｔｄ，１Ｈ），７．４２−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．２８（ｄｄｔ，１Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），２．４９−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．００−１．７６（ｍ，１１Ｈ），１．５５−１．５１（ｍ，２Ｈ）．質量：（ｍ／ｚ）４５３．２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７８】
ＳＣ＿３２３９の合成：シス−３−（２−アミノピリミジン−５−イル）−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０４７９】
【化７６】
2019501937.tif 000127
【０４８０】
マイクロ波反応器バイアルにシス−３−（２−クロロピリミジン−５−イル）−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９８９）（２５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を装填し、窒素でフラッシュし、メタノール中ＮＨ３の７Ｎ溶液（１０８当量、７０ｍｍｏｌ、１０ｍＬ）、及びジオキサン（３７当量、２４ｍｍｏｌ、２ｍＬ）を添加し、バイアルを密封し、マイクロ波反応器内で反応混合物を１１５℃で１２時間攪拌した。次に反応混合物を４℃に一晩冷却した。沈殿物を濾去し、ＤＣＭ（少量）、水（２×）、エーテル（２×）で洗浄し、減圧下で乾燥して、１８０ｍｇ（７６％）のシス−３−（２−アミノピリミジン−５−イル）−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＳＣ＿３２３９）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．３９（ｓ，２Ｈ），７．４０−７．３２（ｍ，５Ｈ），７．２６（ｔｔ，１Ｈ），６．２５（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），２．３７（ｓ，２Ｈ），２．０７（ｓ，２Ｈ），１．９６（ｓ，６Ｈ），１．９４−１．６８（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｄ，２Ｈ）．質量：（ｍ／ｚ）３６７．２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８１】
ＳＣ＿３２４０の合成：シス−Ｎ−（５−（８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）ピリミジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０４８２】
【化７７】
2019501937.tif 000128
【０４８３】
シス−３−（２−アミノピリミジン−５−イル）−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＳＣ＿３２３９）（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１．３当量、０．１８ｍｍｏｌ、２２ｍｇ）を、乾燥ピリジン（２００当量、２７ｍｍｏｌ、２．２ｍＬ）に窒素雰囲気下で溶解した。シクロプロパンカルボニルクロリド（１．３当量、０．１８ｍｍｏｌ、１６μＬ）を一度に添加し、反応混合物を室温で３時間攪拌した。追加分のシクロプロパンカルボニルクロリド（３当量、０．４２ｍｍｏｌ、３７μＬ）を添加し、反応混合物を９０℃で１時間攪拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）及び水性飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を３ｍＬのＤＣＭに十分に懸濁させ、沈殿物を濾去し、エーテルで洗浄し、減圧下で乾燥して、４７ｍｇ（７９％）のシス−Ｎ−（５−（８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）ピリミジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（ＳＣ＿３２４０）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．６６（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．３３（ｍ，４Ｈ），７．３１−７．２１（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），２．４５−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｔｄ，１Ｈ），１．９６（ｓ，６Ｈ），１．９３−１．７８（ｍ，３Ｈ），１．５２−１．４７（ｍ，２Ｈ），０．８２−０．７２（ｍ，４Ｈ）．質量：（ｍ／ｚ）４３５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８４】
ＳＣ＿３２４２の合成：シス−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−３−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０４８５】
【化７８】
2019501937.tif 000129
【０４８６】
ステップ１：４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペラジン
【０４８７】
ＳＣ＿３０９７のステップ１に記載されている方法と同様にして、５−ブロモ−２−クロロ−ピリジンをピペラジンと反応させて、４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペラジンに変換した。
【０４８８】
ステップ２：シス−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−３−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＳＣ＿３２４２）
【０４８９】
シス−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９７６）（８０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペラジン（２当量、０．５６ｍｍｏｌ、１４２ｍｇ）、及びリン酸カリウム（４当量、１．１７ｍｍｏｌ、２４８ｍｇ）を、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（１８当量、５．２７ｍｍｏｌ、０．６ｍＬ）に窒素雰囲気下で懸濁した。反応混合物を８０℃で２時間撹拌し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相が含有する沈殿物を濾去し、イソプロパノールで洗浄し、減圧下で乾燥して、７９ｍｇ（６２％）のシス−８−（ジメチル−アミノ）−８−フェニル−３−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＳＣ＿３２４２）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．１５（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，１Ｈ），７．４１−７．３３（ｍ，４Ｈ），７．３２−７．２３（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），３．３０−３．２５（ｍ，４Ｈ），２．７８−２．７３（ｍ，４Ｈ），２．４３−２．３１（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｓ，６Ｈ），１．９３−１．７９（ｍ，４Ｈ），１．５０−１．４２（ｍ，２Ｈ）．質量：（ｍ／ｚ）４３５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９０】
ＳＣ＿３２７５の合成：シス−８−（エチルアミノ）−１−（（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−８−フェニル−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０４９１】
【化７９】
2019501937.tif 000130
【０４９２】
シス−８−アミノ−１−（（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−８−フェニル−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（３．８ｍＬ）に窒素雰囲気下で溶解した。酢酸（０．１当量、０．０１５ｍｍｏｌ、０．８μＬ）及びアセトアルデヒド（１．１当量、０．１６ｍｍｏｌ、９μＬ）を順次添加し、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２当量、０．２９ｍｍｏｌ、６２ｍｇ）を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌し、次に５０℃で５時間攪拌した。追加量のアセトアルデヒド（１．１当量、０．１６ｍｍｏｌ、９μＬ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２当量、０．２９ｍｍｏｌ、６２ｍｇ）を添加し、反応混合物を５０℃でさらに２４時間攪拌した。得られた混合物を室温に冷却し、水性飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ＞７になるまでクエンチし、水で希釈し、ＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣（７０ｍｇ）をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＨ、グラジエント９９／１から９５／５）により精製して、４３ｍｇ（５８％）のシス−８−（エチルアミノ）−１−（（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−８−フェニル−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＳＣ＿３２７５）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．２６（ｓ，２Ｈ），７．５５−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｔ，２Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），２．３８（ｔｄ，２Ｈ），２．１７−２．０６（ｍ，３Ｈ），２．００−１．８７（ｍ，４Ｈ），１．８１（ｔｄ，２Ｈ），１．７２−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．４３（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｔ，３Ｈ）．質量：（ｍ／ｚ）５０４．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４９３】
ＳＣ＿３２９２及びＳＣ＿３２９３の合成：シス−８−（メチル（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）アミノ）−８−フェニル−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの鏡像異性体１及び鏡像異性体２
【０４９４】
【化８０】
2019501937.tif 000131
【０４９５】
Ｃｓ２ＣＯ３（０．８５ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を、シス−８−（メチル（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）アミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−１０２６）（０．３ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、キサントホス（４５ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、及び５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（０．２９ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中アルゴンバージ溶液に添加した。混合物を５分間アルゴンでパージし、９０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過し、濾過液を減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ；ＤＣＭ中３％のＭｅＯＨ）により精製して得た化合物を、さらに逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、０．１ｇ（２３％）のシス−８−（メチル（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）アミノ）−８−フェニル−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ；Ｒｆ：０．４）を鏡像異性体の混合物として得た。逆相分取ＨＰＬＣ条件：移動相：Ｈ２Ｏ／アセトニトリル中１０ｍＭの重炭酸アンモニウム、カラム：Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ−Ｃ１８（１５０＊１９）、５μｍ；移動相グラジエント（分／％Ｂ）：０／３０、８／８２、８．１／１００、１０／１００、１０．１／３０、１２／３０、流量：１９ｍｌ／分；希釈剤：移動相＋ＴＨＦ。シス−８−（メチル（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）アミノ）−８−フェニル−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの鏡像異性体混合物（１００ｍｇ）をキラルＳＦＣにより分離して、３５ｍｇの鏡像異性体１（ＳＣ＿３２９２）及び４０ｍｇの鏡像異性体２（ＳＣ＿３２９３）をオフホワイト色の固体として得た。分取ＳＦＣ条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ（２５０×３０）ｍｍ、５μｍ；％ＣＯ２：５０．０％；％共溶媒：５０．０％（１００％のメタノール）；総流量：７０．０ｇ／分；背圧：１００．０バール；ＵＶ：２５６ｎｍ；スタックタイム：１３．５分；装填／注入：９．５ｍｇ；注入数：１１。ＳＣ−３２９２：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１５（ｓ，２Ｈ），８．２３（幅広のｓ，１Ｈ），７．３７−７．２５（ｍ，５Ｈ），３．６８−３．５８（ｍ，５Ｈ），３．３７−３．３６（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｍ，３Ｈ），２．１３−１．８９（ｍ，１０Ｈ），１．４７（ｍ，３Ｈ）．ＳＣ−３２９３：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１５（ｓ，２Ｈ），８．２３（幅広のｓ，１Ｈ），７．３７−７．３６（ｍ，４Ｈ），７．２６−７．２４（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．５６（ｍ，５Ｈ），３．３７−３．３６（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．２８（ｍ，３Ｈ），２．１３−１．８６（ｍ，１０Ｈ），１．４８（ｍ，３Ｈ）．質量：（ｍ／ｚ）４９０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９６】
ＳＣ＿３３１３の合成：シス−３−（２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−５−イル）−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０４９７】
【化８１】
2019501937.tif 000132
【０４９８】
ステップ１：５−ブロモ−２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリミジン
２−アジド−５−ブロモ−ピリミジン（４００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）及びエチニルシクロプロパン（１．３当量、２．５２２ｍｍｏｌ、０．２１ｍＬ）をｔｅｒｔ−ブタノール（５ｍＬ）に溶解した。アスコルビン酸ナトリウム（０．１当量、０．１９４ｍｍｏｌ、３８ｍｇ）の水（２．５ｍＬ）中溶液及び硫酸銅（ＩＩ）五水和物（０．１当量、０．１９４ｍｍｏｌ、４８ｍｇ）の水（２．５ｍＬ）中溶液を順次添加した。反応混合物を周囲条件下で１８時間撹拌し、次に２０ｍＬの１Ｍの水性ＮＨ４ＯＨで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物（５１０ｍｇ）をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＨ  ９９／１）により精製して、１４３ｍｇの５−ブロモ−２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリミジンを白色の固体として得た。質量：（ｍ／ｚ）２６６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９９】
ステップ２：シス−３−（２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−５−イル）−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＳＣ＿３３１３）
【０５００】
ＳＣ＿３１０３に記載されている方法と同様にして、シス−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９７６）を、５−ブロモ−２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリミジンと反応させて、シス−３−（２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−５−イル）−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＳＣ＿３３１３）に変換した。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．０９（ｄ，２Ｈ），８．５０（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｓ，３Ｈ），７．３１−７．２５（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），２．４８−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．７７（ｍ，１０Ｈ），１．５８−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．００−０．９１（ｍ，２Ｈ），０．８４（ｔｔ，２Ｈ）．質量：（ｍ／ｚ）４５９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０１】
ＳＣ＿３３１９の合成：シス−８−（メチル−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）アミノ）−８−フェニル−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０５０２】
【化８２】
2019501937.tif 000133
【０５０３】
Ｃｓ２ＣＯ３（１４５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、２当量）、シス−８−（ジメチルアミノ）−８−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−１０２４）（６５ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ、１当量）、キサントホス（１９ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、０．１５当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、０．０５当量）、及び５−ブロモ−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール（１０２ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ、２当量）をマイクロ波反応器バイアル（２〜５ｍＬ）に装填し、バイアルを密封し、窒素（３×）でフラッシュした。１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）をシリンジを介して添加し、マイクロ波反応器内で反応混合物を１１０℃で１０時間攪拌した。得られた混合物を室温に冷却し、キサントホス（１９ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、０．１５当量）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、０．０５当量）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中溶液を添加し、マイクロ波反応器内で反応混合物を１３０℃でさらに１０時間攪拌した。得られた懸濁液を室温に冷却し、水でクエンチし、ＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（グラジエント、ＤＣＭ中０％から１６％のＭｅＯＨ）により精製して、４１ｍｇ（４２％）のシス−８−（メチル−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）アミノ）−８−フェニル−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＳＣ＿３３１９）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．７１（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｑ，１Ｈ），７．２１−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｔｄ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），２．４２−２．２７（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．８９（ｍ，８Ｈ），１．８８−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．４９（ｍ，２Ｈ）．質量：（ｍ／ｚ）４４０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０４】
ＳＣ＿３３４０の合成：シス−２−（３−（８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）ピリジン−４−イル）アセトアミド
【０５０５】
【化８３】
2019501937.tif 000134
【０５０６】
ステップ１：シス−２−（３−（８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）ピリジン−４−イル）アセトニトリル
【０５０７】
ＳＣ＿３０９７のステップ２に記載されている方法と同様にして、シス−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９７６）を、（３−ブロモ−ピリジン−４−イル）−アセトニトリルと反応させて、シス−２−（３−（８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）ピリジン−４−イル）アセトニトリルに変換した。
【０５０８】
ステップ２：シス−２−（３−（８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）ピリジン−４−イル）アセトアミド（ＳＣ＿３３４０）
【０５０９】
シス−２−（３−（８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）ピリジン−４−イル）アセトニトリル（６００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＨ（５０ｍｌ）中溶液に、ＮａＯＨ（２４７ｍｇ、６．１６ｍｍｏｌ、４．０等量）を添加した。反応混合物を１６時間還流しながら攪拌し、次に減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（中性アルミナ、ＤＣＭ中４％のＭｅＯＨ）により精製し、最後に分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ  ＮＸ−Ｃ１８（５０×４．６）、３μｍ、希釈剤：ＤＭＳＯ、移動相：グラジエント、水／ＡＣＮ中０．０５％のＨＣＯＯＨ、流量：１ｍｌ／分）により精製して、シス−２−（３−（８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）ピリジン−４−イル）アセトアミド（ＳＣ＿３３４０）（４０ｍｇ、０，０９８ｍｍｏｌ、２ステップ後に４％の収率）をオフホワイト色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ８．４０（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９２Ｈｚ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．２４（ｍ，７Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），３．４９−３．４６（ｍ，４Ｈ），２．３２（ｂｓ，２Ｈ），１．９４−１．７７（ｍ，１０Ｈ），１．５２（ｂｓ，２Ｈ）．質量：（ｍ／ｚ）４０８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１０】
ＳＣ＿３３５２の合成：シス−８−（ジメチルアミノ）−３−（２−ヒドロキシベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０５１１】
【化８４】
2019501937.tif 000135
【０５１２】
ステップ１：シス−７−（８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン
【０５１３】
ＳＣ＿３１０３に記載されている方法と同様にして、シス−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９７６）を７−ブロモ−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（標準的な手順に従って、７−ブロモベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン及びトリメチルシリルエトキシメチルクロリドから調製）と反応させて、シス−７−（８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オンに変換した。質量：（ｍ／ｚ）５３７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１４】
ステップ２：シス−８−（ジメチルアミノ）−３−（２−ヒドロキシベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＳＣ＿３３５２）
【０５１５】
シス−７−［８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−３−イル］−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（３５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中溶液に、ジオキサン（６ｍＬ）中４ＭのＨＣｌを０℃で滴下添加した。反応混合物を室温で４８時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（２００ｍＬ）中に取り込み、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して得た粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（中性アルミナ；２％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、シス−７−（８−（ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−３−イル）−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（ＳＣ＿３３５２）（８５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、３２％）をオフホワイト色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ（１００℃）），δ（ｐｐｍ）＝１１．１９（ｂｓ，１Ｈ），７．３７−７．２３（ｍ，６Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０６），６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ），３．６９（ｓ，２Ｈ），２．３８−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．７６（ｍ，１０Ｈ），１．５６−１．５１（ｍ，２Ｈ）．質量：（ｍ／ｚ）４０７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１６】
ＳＣ＿３３５４の合成：シス−４−（５−（８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）ピリミジン−２−イル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
【０５１７】
【化８５】
2019501937.tif 000136
【０５１８】
３−（２−クロロピリミジン−５−イル）−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９８９）（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１当量）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（１２９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、０．２当量）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘ−Ｐｈｏｓ）（９９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、０．４当量）をマイクロ波反応器容器に装填し、窒素（２×）でフラッシュした。無水１，４−ジオキサン（９ｍＬ）及び炭酸ナトリウム（２１３ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、４当量）を順次添加した。マイクロ波反応器内で反応混合物を１２０℃で８時間攪拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／水（１／１、ｖ／ｖ）に懸濁させ、ガラスフィルターで濾過した。固体残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ／ＴＦＡに溶解し、セライトパッドで濾過し、濾過液を減圧下で濃縮して、７５ｍｇ（２５％）のシス−４−（５−（８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）ピリミジン−２−イル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩（ＳＣ＿３３５４）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．０５（ｓ，２Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，２Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，２Ｈ），７．７４−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｔ，２Ｈ），７．５６−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），２．７０（ｄ，２Ｈ），２．６０（ｓ，６Ｈ），２．２５（ｔ，２Ｈ），１．９１（ｄ，２Ｈ），１．３９（ｔ，２Ｈ）．質量：（ｍ／ｚ）４７１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１９】
ＳＣ＿３３５７の合成：シス−８−（ジメチルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０５２０】
【化８６】
2019501937.tif 000137
【０５２１】
ステップ１：シス−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−３−（１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０５２２】
ＳＣ＿３１０３のステップ１に記載されている方法と同様にして、シス−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９７６）を３−ブロモ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドールと反応させて、シス−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−３−（１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンに変換した。質量：（ｍ／ｚ）５４３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２３】
ステップ２：シス−８−（ジメチルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＳＣ＿３３５７）
【０５２４】
８−ジメチルアミノ−８−フェニル−３−［１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン（２７５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＨ（２４ｍＬ）中溶液に、１０Ｎの水性ＮａＯＨ（１．２ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を１．５時間加熱還流し、次に濃縮し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（中性アルミナ；２％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、シス−８−ジメチルアミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン（ＳＣ＿３３５７）（１３０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、６５％）を薄い褐色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ（１００℃）），δ（ｐｐｍ）＝１０．５５（ｂｓ，１Ｈ），７．６２−７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９６Ｈｚ），７．３７−７．２３（ｍ，７Ｈ），７．０４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ），６．９２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４４Ｈｚ），６．７１（ｂｓ，１Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），２．３８−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．８２（ｍ，１０Ｈ），１．５９−１．５４（ｍ，２Ｈ）．質量：（ｍ／ｚ）３８９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２５】
ＳＣ＿３３７９の合成：シス−３−（１−アセチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０５２６】
【化８７】
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【０５２７】
８−ジメチルアミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン（ＳＣ＿３３５７）（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（６ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（３９ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、２．５当量）及びＢｕ４ＮＨＳＯ４（１２９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で添加し、反応混合物を３０分間攪拌し、次に塩化アセチル（５４μｌ、０．７６ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、次にＤＣＭ（１５０ｍｌ）で希釈し、水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（中性アルミナ；１％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、次に分取ＨＰＬＣにより精製して、３−（１−アセチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン（ＳＣ＿３３７９）をオフホワイト色の固体として得た。注：同じ反応に２バッチ実施し、それに従って収率を計算した。収率：１３％（４５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ（１００℃）），δ（ｐｐｍ）＝８．３４−８．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ），７．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３６Ｈｚ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．１０（ｍ，８Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．３８−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．８８（ｍ，１０Ｈ），１．６１−１．５９（ｍ，２Ｈ）．質量：（ｍ／ｚ）４３１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２８】
ＳＣ＿３３８８の合成：シス−８−（ジメチルアミノ）−８−（３−ヒドロキシフェニル）−３−（４−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０５２９】
【化８８】
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【０５３０】
シス−８−（ジメチルアミノ）−８−（３−メトキシフェニル）−３−［４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＳＣ＿３３６８）（４２ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、溶液を０℃に冷却した。三臭化ホウ素（ＤＣＭ中１Ｍの溶液、４当量、０．３６ｍｍｏｌ、０．３６ｍＬ）を一度に添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次にメタノールでクエンチし、水で希釈した。得られた混合物をＤＣＭ（２×）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤グラジエント、ＤＣＭ／ＥｔＯＨ）により精製して、１６ｍｇ（３９％）のシス−８−（ジメチルアミノ）−８−（３−ヒドロキシフェニル）−３−（４−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＳＣ＿３３８８）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．５７（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｔ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，１Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．３１−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．０１−１．８９（ｍ，８Ｈ），１．８８−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｔ，２Ｈ）．質量：（ｍ／ｚ）４４９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３１】
ＳＣ＿３３９６の合成：シス−４−（８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）インドリン−２−オン
【０５３２】
【化８９】
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【０５３３】
ステップ１：シス−４−（８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−１−（４−メトキシベンジル）インドリン−２，３−ジオン
【０５３４】
ＳＣ＿３２４２に記載されている方法と同様にして、シス−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９７６）を、４−ブロモ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンと反応させて、シス−４−（８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−１−（４−メトキシベンジル）インドリン−２，３−ジオンに変換した。質量：（ｍ／ｚ）５３９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３５】
ステップ２：シス−４−（８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−１−（４−メトキシベンジル）インドリン−２−オン
【０５３６】
シス−４−（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−３−イル）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（６００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＨ（９ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン水和物（９ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を１６時間還流しながら攪拌し、次に濃縮し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（中性アルミナ；０．５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、８−ジメチルアミノ−３−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル］−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン（２７５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、４７％）を褐色の固体として得た。質量：（ｍ／ｚ）５２５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３７】
ステップ３：シス−４−（８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）インドリン−２−オン（ＳＣ＿３３９６）
シス−８−ジメチルアミノ−３−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル］−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン（２７５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＦＡ（４ｍＬ）中溶液を密封管内で９０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、水（５０ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（中性アルミナ；ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨ）により精製して、シス−８−ジメチルアミノ−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン（ＳＣ＿３３９６）（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、２８％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ，１００℃）：δ（ｐｐｍ）＝９．９８（ｂｓ，１Ｈ），７．３６−７．２２（ｍ，５Ｈ），７．０９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９４Ｈｚ），６．９５−６．８８（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），２．３６−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｓ，６Ｈ），１．９７−１．８５（ｍ，４Ｈ），１．５５−１．５１（ｍ，２Ｈ）．質量：（ｍ／ｚ）４０５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３８】
同様にして、また先に記載した方法を組み合わせることにより、以下の化合物を調製した。
【０５３９】
【表３】
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【０５４０】
全実施例の化学構造
【０５４１】
【化９０】
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【０５４２】
薬理学的研究
【０５４３】
ヒトミューオピオイド受容体（ｈＭＯＰ）、ヒトカッパオピオイド受容体（ｈＫＯＰ）、ヒトデルタオピオイド受容体（ｈＤＯＰ）、及びヒトノシセプチン／オルファニンＦＱペプチド受容体（ｈＮＯＰ）における機能的研究
【０５４４】
ヒトミューオピオイドペプチド（ｈＭＯＰ）受容体結合アッセイ
【０５４５】
ｈＭＯＰ受容体結合アッセイを、均一ＳＰＡアッセイ（シンチレーション近接アッセイ）として、０．０５２ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏ．．Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ．ＭＯ）を追加した５０ｍＭのトリス−ＨＣｌのアッセイ緩衝液（ｐＨ７．４）を用いて実施した。最終アッセイ容量（２５０μｌ／ウェル）には、リガンドとしての１ｎＭの［Ｎ−アリル−２．３−３Ｈ］ナロキソン（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．Ｉｎｃ．Ｂｏｓｔｏｎ．ＭＡ．ＵＳＡ）と、希釈系列の試験化合物または非特異的結合を決定するための２５μＭの非標識ナロキソンのいずれかとが含まれた。試験化合物をＨ２Ｏ中２５％のＤＭＳＯで希釈して０．５％の最終ＤＭＳＯ濃度を得、これをそれぞれのビヒクル対照としても用いた。ｈＭＯＰ受容体膜（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．Ｉｎｃ．Ｂｏｓｔｏｎ．ＭＡ．ＵＳＡ）をプリロードしておいたコムギ胚芽凝集素コーティングＳＰＡビーズ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  ＵＫ  Ｌｔｄ．．Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｍｓｈｉｒｅ．ＵＫ）を添加することにより、アッセイを開始した。室温での９０分間のインキュベート及び５００ｒｐｍでの２０分間の遠心処理の後、１４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘ  β−ｃｏｕｎｔｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ／Ｗａｌｌａｃ．Ｔｕｒｋｕ．Ｆｉｎｌａｎｄ）により、シグナル速度を測定した。［３Ｈ］ナロキソン特異的受容体結合の５０％置換を反映する最大半量阻害濃度（ＩＣ５０）の値を非線形回帰分析により算出し、Ｋｉ値をチェン−プルソフ式（Ｃｈｅｎｇ  ａｎｄ  Ｐｒｕｓｏｆｆ．１９７３）の使用により算出した。
【０５４６】
ヒトカッパオピオイドペプチド（ｈＫＯＰ）受容体結合アッセイ
【０５４７】
ｈＫＯＰ受容体結合アッセイを、均一ＳＰＡアッセイ（シンチレーション近接アッセイ）として、０．０７６ｍｇ／ｍｌのＢＳＡを追加した５０ｍＭのトリス−ＨＣｌのアッセイ緩衝液（ｐＨ７．４）を用いて実行する。最終アッセイ容量のウェル当たり２５０μｌには、リガンドとしての２ｎＭの［３Ｈ］Ｕ６９，５９３と、希釈系列の試験化合物または非特異的結合を決定するための１００μＭの非標識ナロキソンのいずれかとが含まれる。試験化合物をＨ２Ｏ中２５％のＤＭＳＯで希釈して０．５％の最終ＤＭＳＯ濃度を得、これをそれぞれのビヒクル対照としても用いる。ｈＫＯＰ受容体膜（ウェル当たり１４．８μｇ／２５０μｌの最終アッセイ容量）を室温で１５分間プリロードしておいたコムギ胚芽凝集素コーティングＳＰＡビーズ（ウェル当たり１ｍｇＳＰＡビーズ／２５０μｌの最終アッセイ容量）を添加することにより、アッセイを開始する。小型振とう機における短時間の混合後、マイクロタイタープレートを蓋で覆い、アッセイプレートを室温で９０分間インキュベートする。このインキュベートの後、マイクロタイタープレートをトップシールで密封し、５００ｒｐｍで２０分間遠心処理する。５分という短い遅延の後、シグナル速度を１４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘ  β−ｃｏｕｎｔｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ／Ｗａｌｌａｃ，Ｔｕｒｋｕ，Ｆｉｎｌａｎｄ）により測定する。［３Ｈ］Ｕ６９．５９３特異的受容体結合の５０％置換を反映する最大半量阻害濃度（ＩＣ５０）の値を非線形回帰分析により算出し、Ｋｉ値をチェン−プルソフ式（Ｃｈｅｎｇ  ａｎｄ  Ｐｒｕｓｏｆｆ．１９７３）の使用により算出する。
【０５４８】
ヒトデルタオピオイドペプチド（ｈＤＯＰ）受容体結合アッセイ
【０５４９】
ｈＫＯＰ受容体結合アッセイを、均一ＳＰＡアッセイとして、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、５ｍＭのＭｇＣｌ２のアッセイ緩衝液（ｐＨ７．４）を用いて実行する。最終アッセイ容量（２５０μｌ／ウェル）には、リガンドとしての１ｎＭの［チロシル−３，５−３Ｈ］２−Ｄ−Ａｌａ−デルトルフィンＩＩと、希釈系列の試験化合物または非特異的結合を決定するための１０μＭの非標識ナロキソンのいずれかとが含まれる。試験化合物をＨ２Ｏ中２５％のＤＭＳＯで希釈して０．５％の最終ＤＭＳＯ濃度を得、これをそれぞれのビヒクル対照としても用いる。ｈＤＯＰ受容体膜（ウェル当たり１５．２μｇ／２５０μｌの最終アッセイ容量）を室温で１５分間プリロードしておいたコムギ胚芽凝集素コーティングＳＰＡビーズ（ウェル当たり１ｍｇＳＰＡビーズ／２５０μｌの最終アッセイ容量）を添加することにより、アッセイを開始する。小型振とう機における短時間の混合後、マイクロタイタープレートを蓋で覆い、アッセイプレートを室温で１２０分間インキュベートし、５００ｒｐｍで２０分間遠心処理する。シグナル速度を１４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘ  β−ｃｏｕｎｔｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ／Ｗａｌｌａｃ，Ｔｕｒｋｕ，Ｆｉｎｌａｎｄ）により測定する。［チロシル−３，５−３Ｈ］２−Ｄ−Ａｌａ−デルトルフィンＩＩ特異的受容体結合の５０％置換を反映する最大半量阻害濃度（ＩＣ５０）の値を非線形回帰分析により算出し、Ｋｉ値をチェン−プルソフ式（Ｃｈｅｎｇ  ａｎｄ  Ｐｒｕｓｏｆｆ．１９７３）の使用により算出する。
【０５５０】
ヒトノシセプチン／オルファニンＦＱペプチド（ｈＮＯＰ）受容体結合アッセイ
【０５５１】
ｈＮＯＰ受容体結合アッセイを、均一ＳＰＡアッセイ（シンチレーション近接アッセイ）として、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＤＴＡのアッセイ緩衝液（ｐＨ７．４）を用いて実行した。最終アッセイ容量（２５０μｌ／ウェル）には、リガンドとしての０．５ｎＭの［ロイシル−３Ｈ］ノシセプチン（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．Ｉｎｃ．Ｂｏｓｔｏｎ．ＭＡ．ＵＳＡ）と、希釈系列の試験化合物または非特異的結合を決定するための１μＭの非標識ノシセプチンのいずれかとが含まれた。試験化合物をＨ２Ｏ中２５％のＤＭＳＯで希釈して０．５％の最終ＤＭＳＯ濃度を得、これをそれぞれのビヒクル対照としても用いた。ｈＭＯＰ受容体膜（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．Ｉｎｃ．Ｂｏｓｔｏｎ．ＭＡ．ＵＳＡ）をプリロードしておいたコムギ胚芽凝集素コーティングＳＰＡビーズ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  ＵＫ  Ｌｔｄ．．Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｍｓｈｉｒｅ．ＵＫ）を添加することにより、アッセイを開始した。室温での６０分間のインキュベート及び５００ｒｐｍでの２０分間の遠心処理の後、１４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘ  β−ｃｏｕｎｔｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ／Ｗａｌｌａｃ．Ｔｕｒｋｕ．Ｆｉｎｌａｎｄ）により、シグナル速度を測定した。［３Ｈ］ノシセプチン特異的受容体結合の５０％置換を反映する最大半量阻害濃度（ＩＣ５０）の値を非線形回帰分析により算出し、Ｋｉ値をチェン−プルソフ式（Ｃｈｅｎｇ  ａｎｄ  Ｐｒｕｓｏｆｆ．１９７３）の使用により算出した。
【０５５２】
【表４】
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【０５５３】
［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ機能ＮＯＰ／ＭＯＰ／ＫＯＰ／ＤＯＰアッセイのプロトコル
【０５５４】
ヒトＭＯＰ受容体（Ａｒｔ．−Ｎｏ．ＲＢＨＯＭＭ）またはヒトＤＯＰ受容体（Ａｒｔ．−Ｎｏ．ＲＢＨＯＤＭ）をトランスフェクトしたＣＨＯ−Ｋ１細胞及び、ヒトＮＯＰ受容体（Ａｒｔ．−Ｎｏ．ＲＢＨＯＲＬＭ）またはヒトＫＯＰ受容体（Ａｒｔ．−Ｎｏ．６１１０５５８）をトランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞の細胞膜調製物は、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）から市販されている。ヒトノシセプチン／オルファニンＦＱペプチド（ｈＮＯＰ）受容体（Ａｒｔ．−Ｎｏ．９３−０２６４Ｃ２、ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｆｒｅｅｍｏｎｔ，ＣＡ）をトランスフェクトしたＣＨＯ−Ｋ１細胞由来の膜も使用する。［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（Ａｒｔ．−Ｎｏ．ＮＥＧ０３０Ｈ；Ｌｏｔ−Ｎｏ．＃０１１２，＃０９１３，＃１１１３、４６．２５ＴＢｑ／ｍｍｏｌに校正）は、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）から市販されている。
【０５５５】
［３５Ｓ］ＧＴＰγＳアッセイは、本質的にＧｉｌｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ（２０００）に記載されるとおりに行う。これを、均一シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）として、各ウェルに１．５ｍｇのＷＧＡコーティングＳＰＡビーズを収容したマイクロタイター蛍光プレートで実行する。ＣＨＯ−Ｋ１細胞またはＨＥＫ２９３細胞由来の細胞膜を発現する組換えｈＮＯＰ、ｈＭＯＰ、ｈＤＯＰ、及びｈＫＯＰ受容体における試験化合物のアゴニスト活性を試験するため、アッセイ当たり１０μｇまたは５μｇの膜タンパク質を０．４ｎＭの［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ及び系列濃度の受容体特異的アゴニストと共に、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４、１００ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのジチオスレイトール、１．２８ｍＭのＮａＮ３、及び１０μＭのＧＤＰを含有する緩衝液中で、室温で４５分間インキュベートする。次に、マイクロタイタープレートを８３０で１０分間遠心処理して、ＳＰＡビーズを沈降させる。マイクロタイタープレートを密封し、１５分の遅延後の結合放射活性［ｃｐｍ］を１４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）により決定する。
【０５５６】
非刺激基底結合活性（ＵＢＳｏｂｓ［ｃｐｍ］）を１２の非刺激インキュベートから決定し、これを１００％基底結合として設定する。効力及び有効性を決定するため、受容体特異的アゴニスト（すなわち、Ｎ／ＯＦＱ、ＳＮＣ８０、ＤＡＭＧＯ、またはＵ６９，５９３）により刺激された全てのインキュベート（二重反復）について観察される総［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合（ＴＢｏｂｓ［ｃｐｍ］）の算術平均を、基底結合活性（すなわち、１００％結合）に対するパーセント総結合（ＴＢｏｂｓ［％］）に変換する。それぞれのアゴニストの効力（ＥＣ５０）、及びアゴニストの算出基底結合（ＵＢＳｃａｌｃ［％］）を上回る最大達成可能総［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合（ＴＢｃａｌｃ［％］）を、各個別の濃度系列に対するＸＬ  ｆｉｔを用いた非線形回帰分析により、変換データ（ＴＢｏｂｓ［％］）から決定する。次に、算出された非刺激［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合（ＵＢＳｃａｌｃ［％］）と、各試験アゴニストによる最大達成可能総［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合（ＴＢｃａｌｃ［％］）との差を決定する（すなわち、Ｂ１ｃａｌｃ［％］）。所与のアゴニストによる［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合に対する最大達成可能強化の測定としてのこの差（Ｂ１ｃａｌｃ［％］）は、受容体特異的全アゴニストによる最大達成可能強化、例えば、ｈＮＯＰ受容体の１００％相対有効性として設定されるＮ／ＯＦＱ（Ｂ１ｃａｌｃ−Ｎ／ＯＦＱ［％］）、に対する試験化合物の相対的有効性を算出するのに使用する。同様に、ｈＤＯＰ、ｈＭＯＰ、またはｈＫＯＰ受容体における試験化合物のパーセント有効性を、全アゴニストによる［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合の算出最大強化、ＳＮＣ８０（Ｂ１ｃａｌｃ−ＳＮＣ８０［％］）、ＤＡＭＧＯ（Ｂ１ｃａｌｃ−ＤＡＭＧＯ［％］）、及びＵ６９，５９３（Ｂ１ｃａｌｃ−Ｕ６９，５９３［％］）（それぞれ、各受容体における１００％相対有効性として設定される）に対して決定する。
【０５５７】
上記の説明及び実施例は、単に本発明を例示するために示したものであり、限定的であることを意図するものではない。本発明の趣旨及び実体を組み込んでいる、記載の実施形態に対する変更形態は、当業者に想起され得るものであるから、本発明は、添付の特許請求の範囲及びその等価物の範囲内にある全てのバリエーションを含むように、広く解釈されるべきである。
【国際調査報告】
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