【手続補正書】
【提出日】平成19年6月12日(2007.6.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  へパリン結合、へパリン中和、内皮細胞増殖阻害または抗脈管形成特性のうちの少なくとも１つを有する、長さが８〜１５アミノ酸部分のペプチドベースの構築物であって、以下の式：
α−χ−χ−α−χ−β−χ−α−Ｒ
を有する配列を含み、ここで、
αは、リジン、アルギニン、ヒスチジン、オルニチン、ジアミノ酪酸、シトルリンまたはパラ−アミノフェニルアラニンのうちのいずれか１つである、親水性の塩基性アミノ酸部分であり；
βは、アスパラギン、グルタミン、セリン、トレオニン、チロシン、ヒドロキシプロリンまたは７−ヒドロキシテトラヒドロイソキノリンカルボン酸のうちのいずれか１つである、親水性の中性アミノ酸部分であり；
χは、アラニン、ナフチルアラニン、ビフェニルアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン、メチオニン、グリシン、シクロヘキシルアラニン、アミノイソ酪酸、ノルバリン、ノルロイシン、ｔｅｒｔ−ロイシン、テトラヒドロイソキノリンカルボン酸、ピペコリン酸、フェニルグリシン、ホモフェニルアラニン、シクロヘキシルグリシン、デヒドロロイシン、２，２−ジエチルグリシン、１−アミノ−１−シクロペンタンカルボン酸、１−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸、アミノ−安息香酸、アミノ−ナフトエ酸、γ−アミノ酪酸、β−アラニン、ジフルオロフェニルアラニン、フルオロフェニルアラニン、ニペコチン酸、α−アミノ酪酸、チエニル−アラニンまたはｔ−ブチル−グリシンのうちのいずれか１つである、疎水性のアミノ酸部分であり；そして
Ｒは、−χ、−χ−α−、−χ−α−χ、χ−α−χ−β、−χ−α−χ−β−χ、−χ−α−χ−β−χ−α、−χ−α−χ−β−χ−α−χ、−χ−α−χ−χ−α−χ、−ＮＨ２、−χ−ＮＨ２、−χ−α−ＮＨ２、−χ−α−χ−ＮＨ２、−χ−α−χ−β−ＮＨ２、−χ−α−χ−β−χ−ＮＨ２、−χ−α−χ−β−χ−α−ＮＨ２、−χ−α−χ−β−χ−α−χ−ＮＨ２、または−χ−α−χ−χ−α−χ−ＮＨ２のうちのいずれか１つである、アミノ酸部分である、ペプチドベースの構築物。
【請求項２】  ペプチド結合によって連続して連結された８〜１５アミノ酸部分の組成物であって、該組成物は、１以上のへパリン結合特性を有し、そして以下の式：
ＫＬＦＲ（ｎａｐｈ−Ａ）ＱＡＲ３
の配列を含み、
ここで、Ｒ３は、Ｋ、Ｋ（ｎａｐｈ−Ａ）、Ｋ（ｎａｐｈ−Ａ）Ｋ、Ｋ（ｎａｐｈ−Ａ）ＫＧ、Ｋ（ｎａｐｈ−Ａ）ＫＧＳ、Ｋ（ｎａｐｈ−Ａ）ＫＧＳＩ、Ｋ（ｎａｐｈ−Ａ）ＫＧＳＩＫもしくはＫ（ｎａｐｈ−Ａ）ＫＧＳＩＫＩのうちのいずれか１つであるか；または
ここで、カルボキシル末端基は、アミド化されているかまたはアミド化されておらず、
そして必要に応じて、アミノ酸部分の少なくとも１つの保存的置換を含む、組成物。
【請求項３】  アミノ酸部分の２以上の保存的置換を含む、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】  ヘパリン中和特性を有する、請求項１に記載の構築物または請求項２に記載の組成物。
【請求項５】  内皮細胞増殖阻害特性を有する、請求項１に記載の構築物または請求項２に記載の組成物。
【請求項６】  抗脈管形成特性を有する、請求項１に記載の構築物または請求項２に記載の組成物。
【請求項７】  アミノ末端の最初から２つのアミノ酸部分がＤ−アミノ酸部分であり、そしてカルボキシ末端の最後から２つのアミノ酸部分がＤ−アミノ酸部分である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の構築物または組成物。
【請求項８】  外因性ヘパリン化合物を投与された哺乳動物におけるヘパリンを中和するための、該外因性ヘパリン化合物の抗凝固効果を中和するに有効な量の、請求項１に記載の構築物または請求項２に記載の組成物。
【請求項９】  前記哺乳動物の凝固時間が、正常に戻る、請求項８に記載の構築物または組成物。
【請求項１０】  内皮細胞増殖の阻害を必要とする哺乳動物における該内皮細胞増殖を阻害するための、該内皮細胞増殖を阻害するに有効な量の、請求項１に記載の構築物または請求項２に記載の組成物。
【請求項１１】  血管新生を阻害する必要がある哺乳動物において該血管新生を阻害するための、該血管新生を阻害するに有効な量の、請求項１に記載の構築物または請求項２に記載の組成物。
【請求項１２】  前記血管新生が、眼においてである、請求項１１に記載の構築物または組成物。
【請求項１３】  血管新生を含む障害に罹患した哺乳動物を処置するための、該血管新生を阻害するに有効な量の、請求項１に記載の構築物または請求項２に記載の組成物。
【請求項１４】  血管新生を含む前記障害が、慢性の炎症性疾患である、請求項１３に記載の構築物または組成物。
【請求項１５】  前記慢性の炎症性疾患が、慢性関節リウマチまたは反応性関節炎である、請求項１４に記載の構築物または組成物。
【請求項１６】  血管新生を含む前記障害が、腫瘍細胞の増殖または転移である、請求項１３に記載の構築物または組成物。
【請求項１７】  へパリン結合、へパリン中和、内皮細胞増殖阻害または抗脈管形成特性を有する、長さが８〜１５アミノ酸部分の誘導体化されたペプチドベースの構築物であって、以下の式：
Ｒ１−α−χ−χ−α−χ−β−χ−α−Ｒ
を有する配列を含み、ここで、
αは、リジン、アルギニン、ヒスチジン、オルニチン、ジアミノ酪酸、シトルリンまたはパラ−アミノフェニルアラニンのうちのいずれか１つである、親水性の塩基性アミノ酸部分であり；
βは、アスパラギン、グルタミン、セリン、トレオニン、チロシン、ヒドロキシプロリンまたは７−ヒドロキシテトラヒドロイソキノリンカルボン酸のうちのいずれか１つである、親水性の中性アミノ酸部分であり；
χは、アラニン、ナフチルアラニン、ビフェニルアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン、メチオニン、グリシン、シクロヘキシルアラニン、アミノイソ酪酸、ノルバリン、ノルロイシン、ｔｅｒｔ−ロイシン、テトラヒドロイソキノリンカルボン酸、ピペコリン酸、フェニルグリシン、ホモフェニルアラニン、シクロヘキシルグリシン、デヒドロロイシン、２，２−ジエチルグリシン、１−アミノ−１−シクロペンタンカルボン酸、１−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸、アミノ−安息香酸、アミノ−ナフトエ酸、γ−アミノ酪酸、β−アラニン、ジフルオロフェニルアラニン、フルオロフェニルアラニン、ニペコチン酸、α−アミノ酪酸、チエニル−アラニンまたはｔ−ブチル−グリシンのうちのいずれか１つである、疎水性のアミノ酸部分であり；
Ｒは、−χ、−χ−α−、−χ−α−χ、χ−α−χ−β、−χ−α−χ−β−χ、−χ−α−χ−β−χ−α、−χ−α−χ−β−χ−α−χ、−χ−α−χ−χ−α−χ、−ＮＨ２、−χ−ＮＨ２、−χ−α−ＮＨ２、−χ−α−χ−ＮＨ２、−χ−α−χ−β−ＮＨ２、−χ−α−χ−β−χ−ＮＨ２、−χ−α−χ−β−χ−α−ＮＨ２、−χ−α−χ−β−χ−α−χ−ＮＨ２、または−χ−α−χ−χ−α−χ−ＮＨ２のうちのいずれか１つである、アミノ酸部分であり；そして
ここで、
Ｒ１は、Ｒ２−ＣＨ２−、Ｒ２−ＣＨ２−ＣＯ−、Ｒ２−ＣＯ−、Ｒ２−ＳＯｙ−またはＲ２−ＰＯ２−のいずれか１つであり；
ここで、ｙ＝０〜３、ｚ＝１〜４であり；
Ｒ２は、少なくとも３つの炭素原子を有する環式分子、少なくとも３つの原子を有する複素環式分子、少なくとも３つの炭素原子を有する官能化された環式分子または少なくとも３つの原子を有する官能化された複素環式分子のうちのいずれか１つである疎水性部分である、誘導体化されたペプチドベースの構築物。
【請求項１８】  ペプチド結合によって連続して連結された８〜１５アミノ酸部分の組成物であって、該組成物は、１以上のへパリン結合特性を有し、そして以下の式：
Ｒ１ＫＬＦＲ（ｎａｐｈ−Ａ）ＱＡＲ３
の配列を含み、
Ｒ１は、Ｒ２−ＣＨ２−、Ｒ２−ＣＨ２−ＣＯ−、Ｒ２ＣＯ、Ｒ２ＳＯｙ−またはＲ２−ＰＯ２−のうちのいずれか１つであり；
ここで、ｙ＝０〜３、
ｚ＝１〜４であり；
Ｒ２は、少なくとも３つの炭素原子を有する環式分子、少なくとも３つの原子を有する複素環式分子、少なくとも３つの炭素原子を有する官能化された環式分子または少なくとも３つの原子を有する官能化された複素環式分子のうちのいずれか１つである疎水性部分であり；
ここで、Ｒ３は、Ｋ、Ｋ（ｎａｐｈ−Ａ）、Ｋ（ｎａｐｈ−Ａ）Ｋ、Ｋ（ｎａｐｈ−Ａ）ＫＧ、Ｋ（ｎａｐｈ−Ａ）ＫＧＳ、Ｋ（ｎａｐｈ−Ａ）ＫＧＳＩ、Ｋ（ｎａｐｈ−Ａ）ＫＧＳＩＫもしくはＫ（ｎａｐｈ−Ａ）ＫＧＳＩＫＩのうちのいずれか１つであり；
ここで、カルボキシル末端基は、アミド化されているかまたはアミド化されておらず、
そして必要に応じて、アミノ酸部分の少なくとも１つの保存的置換を含む、組成物。
【請求項１９】  アミノ酸部分の２以上の保存的置換を含む、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】  ヘパリン中和特性を有する、請求項１７に記載の構築物または請求項１８に記載の組成物。
【請求項２１】  内皮細胞増殖阻害特性を有する、請求項１７に記載の構築物または請求項１８に記載の組成物。
【請求項２２】  抗脈管形成特性を有する、請求項１７に記載の構築物または請求項１８に記載の組成物。
【請求項２３】  アミノ末端の最初から２つのアミノ酸部分がＤ−アミノ酸部分であり、そしてカルボキシ末端の最後から２つのアミノ酸部分がＤ−アミノ酸部分である、請求項１７〜２２のいずれか１項に記載の構築物または組成物。
【請求項２４】  外因性ヘパリン化合物を投与された哺乳動物におけるヘパリンを中和するための、該外因性ヘパリン化合物の抗凝固効果を中和するに有効な量の、請求項１７に記載の構築物または請求項１８に記載の組成物。
【請求項２５】  前記哺乳動物の凝固時間が、正常に戻る、請求項２４に記載の構築物または組成物。
【請求項２６】  内皮細胞増殖の阻害を必要とする哺乳動物における内皮細胞増殖を阻害するための、内皮細胞増殖を阻害するに有効な量の、請求項１７に記載の構築物または請求項１８に記載の組成物。
【請求項２７】  血管新生を阻害する必要がある哺乳動物において血管新生を阻害するための、血管新生を阻害するに有効な量の、請求項１７に記載の構築物または請求項１８に記載の組成物。
【請求項２８】  前記血管新生が、眼においてである、請求項２７に記載の構築物または組成物。
【請求項２９】  血管新生を含む障害に罹患した哺乳動物を処置するための、血管新生を阻害するに有効な量の、請求項１７に記載の構築物または請求項１８に記載の組成物。
【請求項３０】  血管新生を含む前記障害が、慢性の炎症性疾患である、請求項２９に記載の構築物または組成物。
【請求項３１】  前記慢性の炎症性疾患が、慢性関節リウマチまたは反応性関節炎である、請求項３０に記載の構築物または組成物。
【請求項３２】  血管新生を含む前記障害が、腫瘍細胞の増殖または転移である、請求項２９に記載の構築物または組成物。
【請求項３３】  前記Ｒ２が、（ａ）飽和または部分的もしくは完全に不飽和の、３〜８、好ましくは５または６の炭素原子を含む、必要に応じて置換された炭素環式環；（ｂ）飽和または部分的もしくは完全に不飽和の、３〜８、好ましくは５または６の原子を含む、必要に応じて置換された複素環式環であって、ここで、少なくとも１つの原子が、酸素、窒素または硫黄のうちのいずれか１つであるヘテロ原子である、複素環式環；あるいは（ｃ）必要に応じて置換された二環式環：
【化１】
2003507470.tif 000001
であって、ここで縮合環ＡおよびＢは独立して、飽和または部分的もしくは完全に不飽和の、５員環または６員環であり、そして炭素原子を含み、必要に応じて、酸素、硫黄または窒素から選択される１〜３のヘテロ原子を含み；ここで、１より多くのヘテロ原子が存在する場合、各々は、同じであっても異なっていてもよい、二環式環、のうちのいずれか１つである疎水性部分である、請求項１７に記載の構築物または請求項１８に記載の組成物。
【請求項３４】  前記Ｒ２が、ビオチン、２−ビフェニレン、２−アントラキノン、２−ベンゾフラン、２−インドール、１−イソキノリン、ヒドロキシフェニル、２−キノリン、１−［３−（３，４−ジヒドロキシシンナモイル）−１，３，４，５−テトラヒドロキシシクロヘキシル］、１−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニル）、１−（３，５−ジヨード−２−ヒドロキシフェニル）、１−（３，５−ジニトロ−２−ヒドロキシフェニル）、１−（４−アジド−２−ヒドロキシフェニル）、４−ビフェニル、２−ビフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、３−アミノ−２−ナフチル、３−クロロ−２−ニトロフェニル、３，４−ジヒドロキシフェニル、３，４，５−トリヒドロキシフェニル、２−クロロ−３−ニトロフェニル、５−アジド−２−ニトロフェニル、３−アミノ−２−ピラジル、２−ベンジルオキシカルボニル−エチル、２−チエニル、２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチレン、５−ブロモ−３−インドールメチレン、２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）エチレン、２−（３−クロロフェニル）エチレン、２−ピラジル、４−イミダゾリル、２−イミノ−１−イミダゾリジル、ピリジル、３−ピペリジル、４−ピペリジル、フルオレセイン、２−（４−アミノ−３，５，６−トリクロロ−ピリジル）、３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−メチルイソキサゾリルまたは４−アジド−フェニルのうちのいずれか１つである疎水性部分である、請求項１７に記載の構築物または請求項１８に記載の組成物。
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