【手続補正書】
【提出日】平成19年5月1日(2007.5.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2006525367.tif 000001
式中、
Ａ1は単結合又は二重結合であり；
Ａ2は単結合、二重結合又は三重結合であり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立に、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4デューテロアルキル、ヒドロキシアルキル又はハロアルキルであり；
Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、それぞれ独立に、ヒドロキシル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ4アルキル、ＯＣ（Ｏ）ヒドロキシアルキル又はＯＣ（Ｏ）ハロアルキルであり；
Ｃ20における立体配置はＲ又はＳであり；
Ｘ1はＨ2又はＣＨ2であり；
Ｚは、Ｒ1及びＲ2の少なくとも１つがＣ1−Ｃ4デューテロアルキルであり、且つ、Ｒ3及びＲ4の少なくとも１つがハロアルキルの場合、又はＲ1及びＲ2の少なくとも１つがハロアルキルであり、且つ、Ｒ3及びＲ4の少なくとも１つがＣ1−Ｃ4デューテロアルキルの場合、水素であり；又はＺは、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＳＨ又は−ＮＨ2である；
で表されるビタミンＤ3化合物、及び薬学的に許容されるそのエステル、塩及びプロドラッグ。
【請求項２】
Ａ1が、単結合である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａ2が、単結合である請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａ2が、三重結合である請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ5が、ヒドロキシルである請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ6及びＲ7が、ヒドロキシルである請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ6及びＲ7が、ＯＣ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ4アルキルである請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ6及びＲ7が、アセチルオキシである請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が、それぞれ独立にＣ1−Ｃ4デューテロアルキル又はハロアルキルである請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ1及びＲ2がそれぞれＣ1−Ｃ4デューテロアルキルであり、Ｒ3及びＲ4がそれぞれハロアルキルである請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｚが、水素である請求項９又は１０に記載の化合物。
【請求項１２】
ハロアルキルが、フルオロアルキルである請求項９〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
フルオロアルキルが、フルオロメチル又はトリフルオロメチルである請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ1及びＲ2が、それぞれデューテロメチルであり、そしてＲ3及びＲ4がそれぞれトリフルオロメチルである請求項９〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
当該化合物が、次式、
【化２】
2006525367.tif 000002
で表される１，２５−ジヒドロキシ−２１−（３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−４−トリフルオロ−ブチニル）−２６，２７−ヘキサデューテロ−１９−ノル−２０Ｓ−コレカルシフェロール：又は、
次式、
【化３】
2006525367.tif 000003
で表される１，２５−ジヒドロキシ−２１−（３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−４−トリフルオロ−ブチニル）−２６，２７−ヘキサデューテロ−２０Ｓ−コレカルシフェロール：
のいずれかである請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が、それぞれ独立にメチル又はエチルである請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が、それぞれメチルである請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｚが、−ＯＨ又は＝Ｏである請求項１６又は１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｃ20の立体配置が、Ｒ又はＳである請求項１６〜１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
当該化合物が、次式、
【化４】
2006525367.tif 000004
で表される１，２５−ジヒドロキシ−２１−（２Ｒ，３−ジヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−２０Ｒ−コレカルシフェロール： 
次式、
【化５】
2006525367.tif 000005
で表される１，２５−ジヒドロキシ−２１−（２Ｒ，３−ジヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−２０Ｓ−コレカルシフェロール：
次式、
【化６】
2006525367.tif 000006
で表される１，２５−ジヒドロキシ−２１−（２Ｒ，３−ジヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−２０Ｓ−１９−ノル−コレカルシフェロール：
次式、
【化７】
2006525367.tif 000007
で表される１，２５−ジヒドロキシ−２０Ｓ−２１−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−２４−ケト−１９−ノル−コレカルシフェロール：又は、
次式、
【化８】
2006525367.tif 000008
で表される１，２５−ジヒドロキシ−２０Ｓ−２１−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−２４−ケト−コレカルシフェロール：
いずれかである請求項１８又は１９に記載の化合物。
【請求項２１】
次式ＩＩ： 
【化９】
2006525367.tif 000009
式中、
Ａ1は単結合又は二重結合であり；
Ａ2は単結合、二重結合又は三重結合であり；
Ａ3は単結合、Ｅ−二重結合、Ｚ−二重結合又は三重結合であり、ただし、Ａ3が三重結合の場合、Ｚは存在せず；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立に、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4デューテロアルキル、ヒドロキシアルキル又はハロアルキルであり；又はＲ1及びＲ2は、Ｃ25と共にＣ1−Ｃ4シクロアルキル又はシクロハロアルキルを形成し；又はＲ3及びＲ4は、Ｃ25と共にＣ1−Ｃ4シクロアルキル又はシクロハロアルキルを形成し；
Ｒ5、Ｒ7及びＲ8は、それぞれ独立に、ヒドロキシル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ4アルキル、ＯＣ（Ｏ）ヒドロキシアルキル又はＯＣ（Ｏ）ハロアルキルであり；
Ｒ６は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ＯＣ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ4アルキル、ＯＣ（Ｏ）ヒドロキシアルキル又はＯＣ（Ｏ）ハロアルキルであり；
Ｘ1は、Ｈ2又はＣＨ2であり；
Ｚは、水素、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＳＨ又は−ＮＨ2である；
で表されるジェミニビタミンＤ3化合物、並びに薬学的に許容されるそのエステル、塩及びプロドラッグの有効量を含有してなるビタミンＤ3に関連した症状の治療・予防のための医薬組成物。
【請求項２２】
当該ハロアルキル、シクロハロアルキル及びハロゲンが、それぞれフルオロアルキル、シクロフルオロアルキル及びフッ素である、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
式ＩＩの化合物が以下の化合物：
【化１０】
2006525367.tif 000010
のいずれかである、請求項２１又は２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
式ＩＩの化合物が、１，２５−ジヒドロキシ−２１−（２Ｒ，３−ジヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−２０Ｒ−コレカルシフェロール、１，２５−ジヒドロキシ−２１−（２Ｒ，３−ジヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−２０Ｓ−コレカルシフェロール、１，２５−ジヒドロキシ−２１−（２Ｒ，３−ジヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−２０Ｓ−１９−ノル−コレカルシフェロール、１，２５−ジヒドロキシ−２０Ｓ−２１−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−２４−ケト−１９−ノル−コレカルシフェロール、１，２５−ジヒドロキシ−２０Ｓ−２１−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−２４−ケト−コレカルシフェロール、１，２５−ジヒドロキシ−２１−（３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−４−トリフルオロ−ブチニル）−２６，２７−ヘキサデューテロ−１９−ノル−２０Ｓ−コレカルシフェロール、又は１，２５−ジヒドロキシ−２１−（３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−４−トリフルオロ−ブチニル）−２６，２７−ヘキサデューテロ−２０Ｓ−コレカルシフェロールである、請求項２１〜２３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２５】
化合物が、１，２５−ジヒドロキシ−２１−（２Ｒ，３−ジヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−２０Ｒ−コレカルシフェロール、又は１，２５−ジヒドロキシ−２１−（２Ｒ，３−ジヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−２０Ｓ−コレカルシフェロールである、請求項２１〜２４のいずれかに記載の医薬組成物。  
【請求項２６】
式ＩＩのジェミニビタミンＤ3化合物を得ることを更に含む、請求項２１〜２５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２７】
医薬組成物が、レニンの発現を抑制するためのものである、請求項２１〜２６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２８】
請求項１〜２０のいずれかに記載のビタミンＤ3化合物の有効量を含有してなる、ビタミンＤ3に関連した症状の治療・予防のための医薬組成物。
【請求項２９】
当該ビタミンＤ3に関連した症状が、ビタミンＤ3応答細胞の異常活性によって特徴づけられる障害である、請求項２１〜２８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項３０】
当該ビタミンＤ3に関連した症状が、免疫グロブリン様転写物（ＩＬＴ３）に関連した障害であり、当該障害が、乾癬、基底細胞癌及び角化症から選択される高増殖性皮膚細胞の異常活性を含むものであり；副甲状腺ホルモンのプロセシング及び／又は分泌である内分泌細胞の異常活性を含むものであり；二次性副甲状腺機能亢進症であり；骨粗鬆症、骨異栄養症、老人性骨粗鬆症、骨軟化症、くる病、嚢胞性線維性骨炎及び腎性骨形成異常症から選択される骨細胞の異常活性を含むものであり；肝硬変若しくは慢性腎疾患であり；白血病、リンパ腫、メラノーマ、骨肉腫、大腸癌、直腸癌、前立腺癌、膀胱癌、及び肺、乳腺、胃腸系、泌尿生殖器の悪性腫瘍からなる群から選択される腫瘍性疾患；アルツハイマー病、ピック病、パーキンソン病、血管の疾病、ハンチントン病及び加齢性記憶障害からなる群から選択される神経細胞脱落；又はビタミンＤ3応答性平滑筋細胞の異常活性によって特徴づけられるものである、請求項２１〜２９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項３１】
当該ＩＬＴ３に関連した障害が、免疫障害である請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
当該免疫障害が、自己免疫障害である請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
当該自己免疫障害が、１型インスリン依存性糖尿病、成人呼吸窮迫症候群、炎症性腸疾患、皮膚炎、髄膜炎、血栓性血小板減少性紫斑病、シェーグレン症候群、脳炎、ブドウ膜炎、白血球吸着異常症、慢性関節リウマチ、リウマチ熱、ライター症候群、乾癬性関節炎、進行性全身性硬化症、原発性胆汁閉塞性肝硬変、天疱瘡、類天疱瘡、壊死性血管炎、重症筋無力症、多発性硬化症、エリテマトーデス、多発性筋炎、サルコイドーシス、肉芽腫症、血管炎、悪性貧血、ＣＮＳ炎症性疾患、抗原抗体複合体媒介疾患、自己免疫性溶血性貧血、橋本病、グレーヴズ病、習慣性自然流産、ルナール症候群、糸球体腎炎、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、セリアック病、エイズの自己免疫合併症、萎縮性胃炎、強直性脊椎炎及びアジソン病からなる群から選択されるものである請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
当該免疫障害が、移植拒絶である請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
当該ビタミンＤ3応答性平滑筋細胞の異常活性によって特徴づけられる障害が、高血圧誘発血管リモデリング、血管再狭窄及びアテローム性動脈硬化からなる群から選択される高増殖性血管疾病である請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
当該ビタミンＤ3応答性平滑筋細胞の異常活性によって特徴づけられる障害が、動脈性高血圧である請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
請求項１〜２０のいずれかに記載のビタミンＤ3化合物の有効量を含有してなる、間質性膀胱炎、良性前立腺肥大又は膀胱肥大の存在によって特徴づけられる泌尿生殖器障害の治療・予防のための医薬組成物。
【請求項３８】
請求項１〜２０のいずれかに記載のビタミンＤ3化合物の有効量を含有してなる、固形臓器の移植、膵臓のランゲルハンス島の移植又は骨髄移植から選ばれる移植拒絶を阻害するための医薬組成物。
【請求項３９】
請求項１〜２０のいずれかに記載のビタミンＤ3化合物の有効量を含有してなる、高血圧症の治療・予防のための医薬組成物。
【請求項４０】
ビタミンＤ3化合物がレニンの発現を阻害するものである請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
請求項１〜２０のいずれかに記載のビタミンＤ3化合物の有効量を含有してなる、カルシウム及びリン代謝の脱制御を改善するための医薬組成物。
【請求項４２】
カルシウム及びリン代謝の脱制御が、骨粗鬆症である請求項４１に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
請求項１〜２０のいずれかに記載のビタミンＤ3化合物の有効量を含有してなる、抗原提示細胞と接触してＩＬＴ３表面分子の発現を調節させることにより抗原提示細胞による免疫抑制活性を調節するための医薬組成物。
【請求項４４】
当該抗原提示細胞が、樹状細胞、単球及びマクロファージからなる群から選択される請求項４３に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
次式ＩＩ： 
【化１１】
2006525367.tif 000011
式中、
Ａ1は単結合又は二重結合であり；
Ａ2は単結合、二重結合又は三重結合であり；
Ａ3は単結合、Ｅ−二重結合、Ｚ−二重結合又は三重結合であり、ただし、Ａ3が三重結合の場合、Ｚは存在せず；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立に、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4デューテロアルキル、ヒドロキシアルキル又はハロアルキルであり；又はＲ1及びＲ2は、Ｃ25と共にＣ1−Ｃ4シクロアルキル又はシクロハロアルキルを形成し；又はＲ3及びＲ4は、Ｃ25と共にＣ1−Ｃ4シクロアルキル又はシクロハロアルキルを形成し；
Ｒ5、Ｒ7及びＲ8は、それぞれ独立に、ヒドロキシル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ4アルキル、ＯＣ（Ｏ）ヒドロキシアルキル又はＯＣ（Ｏ）ハロアルキルであり；
Ｒ６は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ＯＣ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ4アルキル、ＯＣ（Ｏ）ヒドロキシアルキル又はＯＣ（Ｏ）ハロアルキルであり；
Ｘ1は、Ｈ2又はＣＨ2であり；
Ｚは、水素、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＳＨ又は−ＮＨ2である；
で表されるジェミニビタミンＤ3化合物、並びに薬学的に許容されるそのエステル、塩及びプロドラッグの有効量を含有してなる；間質性膀胱炎、良性前立腺肥大又若しくは膀胱肥大の存在によって特徴づけられる泌尿生殖器障害；固形臓器の移植、膵臓のランゲルハンス島の移植若しくは骨髄移植から選ばれる移植拒絶；高血圧症；カルシウム及びリン代謝の脱制御に起因する疾患；又は、抗原提示細胞と接触してＩＬＴ３表面分子の発現を調節させることにより抗原提示細胞による免疫抑制活性の異常；を治療・予防するための医薬組成物。
【請求項４６】
医薬組成物が、有効量のビタミンＤ3化合物の持続的送達を投与後少なくとも４週間持続できる製剤である請求項２８〜４５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項４７】
医薬組成物が、経口投与製剤、静脈内投与製剤又は局所投与製剤である請求項２８〜４５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項４８】
細胞（ヒトを除く）における免疫グロブリン様転写物３（ＩＬＴ３）表面分子の発現を調節するのに有効な量の、請求項１〜２０のいずれかに記載のビタミンＤ3化合物と当該細胞を、接触させることを含む、細胞における免疫グロブリン様転写物３（ＩＬＴ３）表面分子の発現を調節する方法。