(57)【要約】  集団内の個体の遺伝子配列変異情報と関連する特定の計算を行うことにより、薬物又は薬物群の安全性を評価するため、コンピューターにより実施される薬物評価方法及びシステムを提供する。該システムは、集団内の個体に対して様々なスコアを計算し、最終的には、該集団にわたる薬物の安全性の判定においてスコアを結び付ける。該薬物評価方法及びシステムは、薬物又は薬物群に対して副作用のリスクが高い個体を同定するために更に構成され得る。該薬物評価は、各薬物の特定の遺伝子マーカーを同定する必要のない、遺伝子配列変異情報に基づく普遍的な薬物安全性情報を提供する。【選択図】図２
2019505934.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
コンピューターにより実施される薬物の安全性を評価する方法であって、
評価システムによって、集団内の複数の個体の各々に対する遺伝子配列変異情報を得る工程であって、前記遺伝子配列変異情報が、前記薬物の薬力学又は薬物動態と関連する１以上の遺伝子に関する、工程、
前記評価システムによって、前記遺伝子配列変異情報を使用して前記集団内の前記複数の個体の各々に対するタンパク質損傷スコアを計算する工程、
前記評価システムによって、個体薬物安全性スコアのセットを生成するため、前記タンパク質損傷スコアに基づいて前記集団内の前記複数の個体の各々に対する個体薬物安全性スコアを計算する工程、及び
前記評価システムによって、前記個体薬物安全性スコアのセットに基づいて前記集団に対する前記薬物の安全性を判定する工程、
を含む、方法。
【請求項２】
前記薬物の安全性を判定する工程が、前記個体薬物安全性スコアのセットを表す曲線を得ることを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記薬物の安全性を判定する工程が、曲線下面積（ＡＵＣ）、標準化曲線下面積（Ｓ−ＡＵＣ）、曲線上面積（ＡＵＰＣ）、又は標準化曲線上面積（Ｓ−ＡＵＰＣ）を計算することを更に含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
以下の等式、
【数１】
2019505934.tif 000021
（式中、Ｓｐは前記集団に対する集団薬物安全性スコアであり、ｄ１−ｎは前記集団内のｉ番目の個体（１〜ｎ）の個体薬物安全性スコアであり、ＡＵＣｄは薬物ｄに対する曲線下面積であり、ＡＵＰＣｄは薬物ｄに対する曲線上面積であり、
Ｎ又はｎは前記集団内の個体の数である）
を使用して、前記集団薬物安全性スコアを計算する工程を更に含む、請求項２又は３に記載の方法。
【請求項５】
前記薬物の安全性を判定する工程が、閾値未満の、又は閾値を上回る個体薬物安全性スコアを有する個体を同定することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記閾値（Ｔ）が、等式
【数２】
2019505934.tif 000022
（式中、Ｔは０＜Ｔ＜１を満たす有理数であり、ｄｉは、前記集団内のｉ番目の個体（１〜ｎ）の個体薬物安全性スコアであり、ｎは前記集団内の個体の数であり、κは０ではない有理数であり、μは（ｉ）前記個体薬物安全性スコアのセットの平均であるか、又は（ｉｉ）前記個体薬物安全性スコアのセットの曲線下面積のいずれかである）
によって計算される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記閾値（Ｔ）が、前記曲線の形状に基づいて決定される、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記閾値（Ｔ）が、前記曲線の勾配の変化に基づいて計算される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記閾値（Ｔ）が、前記曲線と、同様の薬力学又は薬物動態を有する異なる薬物、又は以前に安全でないと同定された異なる薬物に対応する異なる曲線とを比較することによって決定される、請求項５に記載の方法。
【請求項１０】
前記閾値（Ｔ）が、０．１〜０．５、０．２〜０．４、又は０．２５〜０．３５の範囲であるか、又は０．３である、請求項５〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
閾値未満の、又は閾値を上回る個体薬物安全性スコアを有する前記個体のリストを提供する工程を更に含む、請求項５〜１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
前記薬物の安全性を判定する工程が、前記集団内において、前記閾値未満の個体薬物安全性スコアを有する個体の数又は比率を計算することを更に含む、請求項５〜１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
前記集団の集団薬物安全性スコアを計算する工程を更に含み、前記集団薬物安全性スコアが、前記集団内において、前記閾値未満の薬物安全性スコアを有する個体の数又は比率に関する、請求項５〜１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
前記薬物の安全性を判定する工程が、前記集団内の複数の個体の個体薬物安全性スコアの平均を計算することを含み、前記平均が、幾何平均、算術平均、調和平均、算術幾何平均、算術調和平均、幾何調和平均、ピタゴラス平均、ヘロン平均、逆調和平均、平均二乗偏差、重心平均、四分平均、平方平均、トリム平均、ウィンザー化平均、加重平均、加重幾何平均、加重算術平均、加重調和平均、関数の平均、パワー平均、一般化されたｆ−平均、百分位数、最大値、最小値、最頻値、中央値、中点値、代表値、単純積、加重積、又はそれらの組み合わせからなる群から選択される１以上のアルゴリズムを使用して計算される、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
以下の等式、
【数３】
2019505934.tif 000023
（式中、Ｓｐは前記集団薬物安全性スコアであり、ｄｉ又はＳｄは、前記集団内の個体（ｉは１〜ｎである）の個体薬物安全性スコアであり、ｎ又はＮは、個体薬物安全性スコアが得られる前記集団内の個体の数である）
によって計算される、前記集団の集団薬物安全性スコアを提供する工程を更に含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記遺伝子配列変異情報が、前記遺伝子のエクソン内のヌクレオチドの置換、付加、又は欠失に関する情報である、請求項１〜１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
前記ヌクレオチドの置換、付加、又は欠失が、染色体の切断、欠失、複製、逆位、又は転座をもたらす、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
ＳＩＦＴ（Ｓｏｒｔｉｎｇ  Ｉｎｔｏｌｅｒａｎｔ  Ｆｒｏｍ  Ｔｏｌｅｒａｎｔ）、ＰｏｌｙＰｈｅｎ、ＰｏｌｙＰｈｅｎ−２（Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  Ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｎｇ）、ＭＡＰＰ（Ｍｕｌｔｉｖａｒｉａｔｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ）、Ｌｏｇｒｅ（Ｌｏｇ  Ｒ  Ｐｆａｍ  Ｅ−ｖａｌｕｅ）、Ｍｕｔａｔｉｏｎ  Ａｓｓｅｓｓｏｒ、Ｃｏｎｄｅｌ、ＧＥＲＰ（Ｇｅｎｏｍｉｃ  Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｙ  Ｒａｔｅ  Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ）、ＣＡＤＤ（Ｃｏｍｂｉｎｅｄ  Ａｎｎｏｔａｔｉｏｎ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｄｅｐｌｅｔｉｏｎ）、ＭｕｔａｔｉｏｎＴａｓｔｅｒ、ＭｕｔａｔｉｏｎＴａｓｔｅｒ２、ＰＲＯＶＥＡＮ、ＰＭｕｉｔ、ＣＥＯ（Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ  Ｅｎｔｒｏｐｙ  Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ）、ＳＮＰｅｆｆｅｃｔ、ｆａｔｈｍｍ、ＭＳＲＶ（Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  Ｒｕｌｅ  Ｖｏｔｉｎｇ）、Ａｌｉｇｎ−ＧＶＧＤ、ＤＡＮＮ、Ｅｉｇｅｎ、ＫＧＧＳｅｑ、ＬＲＴ（Ｌｉｋｅｌｉｈｏｏｄ  Ｒａｔｉｏ  Ｔｅｓｔ）、ＭｅｔａＬＲ、ＭｅｔａＳＶＭ、ＭｕｔＰｒｅｄ、ＰＡＮＴＨＥＲ、Ｐａｒｅｐｒｏ、ｐｈａｓｔＣｏｎｓ、ＰｈＤ−ＳＮＰ、ｐｈｙｌｏＰ、ＰＯＮ−Ｐ、ＰＯＮ−Ｐ２、ＳｉＰｈｙ、ＳＮＡＰ、ＳＮＰｓ＆ＧＯ、ＶＥＰ（Ｖａｒｉａｎｔ  Ｅｆｆｅｃｔ  Ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ）、ＶＥＳＴ（Ｖａｒｉａｎｔ  Ｅｆｆｅｃｔ  Ｓｃｏｒｉｎｇ  Ｔｏｏｌ）、ＳＮＡＰ２、ＣＡＲＯＬ、ＰａＰＩ、Ｇｒａｎｔｈａｍ、ＳＩｎＢａＤ、ＶＡＡＳＴ、ＲＥＶＥＬ、ＣＨＡＳＭ（Ｃａｎｃｅｒ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｈｉｇｈ−ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  Ａｎｎｏｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｏｍａｔｉｃ  Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ）、ｍＣｌｕｓｔｅｒ、ｎｓＳＮＰＡｎａｙｚｅｒ、ＳＡＡＰｐｒｅｄ、ＨａｎＳａ、ＣａｎＰｒｅｄｉｃｔ、ＦＩＳ、及びＢＯＮＧＯ（Ｂｏｎｄｓ  ＯＮ  Ｇｒａｐｈｓ）からなる群から選択される１以上のアルゴリズムを使用して、前記遺伝子配列変異情報から遺伝子配列変異スコアを得る工程を更に含む、請求項１〜１７のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
前記遺伝子配列変異スコアが、前記タンパク質損傷スコア又は前記個体薬物安全性スコアを計算するため使用される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記遺伝子配列変異情報から複数の遺伝子配列変異スコアを得る工程を更に含み、前記遺伝子配列変異情報が、前記遺伝子内の複数のヌクレオチドの置換、付加又は欠失に関する、請求項１〜１９のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
前記タンパク質損傷スコアが、前記複数の遺伝子配列変異スコアの平均として計算される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記平均が、幾何平均、算術平均、調和平均、算術幾何平均、算術調和平均、幾何調和平均、ピタゴラス平均、ヘロン平均、逆調和平均、平均二乗偏差、重心平均、四分平均、平方平均、トリム平均、ウィンザー化平均、加重平均、加重幾何平均、加重算術平均、加重調和平均、関数の平均、パワー平均、一般化されたｆ−平均、百分位数、最大値、最小値、最頻値、中央値、中点値、代表値、単純積、及び加重積からなる群から選択される１以上のアルゴリズムを使用して計算される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記タンパク質損傷スコアが、以下の等式、
【数４】
2019505934.tif 000024
（式中、Ｓｇは遺伝子ｇによってコードされるタンパク質のタンパク質損傷スコアであり、ｎは複数の遺伝子配列変異スコアに対応する複数のヌクレオチドの数であり、ｖｉはｉ番目の遺伝子配列変異に対応する遺伝子配列変異スコアであり、ｐは０でない実数である）
によって計算される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
前記タンパク質損傷スコアが、以下の等式、
【数５】
2019505934.tif 000025
（式中、Ｓｇは前記遺伝子ｇによってコードされるタンパク質のタンパク質損傷スコアであり、ｎは複数の遺伝子配列変異スコアに対応する複数のヌクレオチドの数であり、ｖｉはｉ番目の遺伝子配列変異に対応する遺伝子配列変異スコアであり、ｗｉはｉ番目の遺伝子配列変異の遺伝子配列変異スコアｖｉに割り当てられた重み付けである）
によって計算される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】
タンパク質損傷スコアを得る工程を更に含み、前記タンパク質損傷スコアの各々が、前記薬物の薬力学又は薬物動態に関与する複数のタンパク質の各々に相当する、請求項１〜２４のいずれかに記載の方法。
【請求項２６】
前記個体薬物安全性スコアが、前記タンパク質損傷スコアの平均として計算される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記平均が、幾何平均、算術平均、調和平均、算術幾何平均、算術調和平均、幾何調和平均、ピタゴラス平均、ヘロン平均、逆調和平均、平均二乗偏差、重心平均、四分平均、平方平均、トリム平均、ウィンザー化平均、加重平均、加重幾何平均、加重算術平均、加重調和平均、関数の平均、パワー平均、一般化されたｆ−平均、百分位数、最大値、最小値、最頻値、中央値、中点値、代表値、単純積、及び加重積からなる群から選択される１以上のアルゴリズムを使用して計算される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記個体薬物安全性スコアが以下の等式、
【数６】
2019505934.tif 000026
（式中、Ｓｄは薬物ｄの個体薬物安全性スコアであり、ｎは薬物ｄの薬力学又は薬物動態に関与する１以上の遺伝子によってコードされるタンパク質の数であり、ｇｉは薬物ｄの薬力学又は薬物動態に関与する１以上の遺伝子によってコードされるタンパク質のタンパク質損傷スコアであり、ｐは０ではない実数である）
によって計算される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
前記個体薬物安全性スコアが、以下の等式、
【数７】
2019505934.tif 000027
（式中、Ｓｄは薬物ｄの薬物スコアであり、ｎは薬物ｄの薬力学又は薬物動態に関与する１以上の遺伝子によってコードされるタンパク質の数であり、ｇｉは薬物ｄの薬力学又は薬物動態に関与する１以上の遺伝子によってコードされるタンパク質のタンパク質損傷スコアであり、ｗｉは薬物ｄの薬力学又は薬物動態に関与する１以上の遺伝子によってコードされるタンパク質のタンパク質損傷スコアｇｉに割り当てられる重み付けである）
によって計算される、請求項２５に記載の方法。
【請求項３０】
薬物群の安全性を評価するコンピューターにより実施される方法であって、
前記薬物群に属する薬物を同定する工程、
前記薬物の各々に対して集団薬物安全性スコアを得ることにより集団薬物安全性スコアのセットを生成する工程であって、前記集団薬物安全性スコアが請求項４、請求項１３、及び請求項１５のいずれかに記載の方法によって計算される、工程、並びに
前記集団薬物安全性スコアのセットを分析する工程、
を含む、方法。
【請求項３１】
上記分析に基づいて前記薬物間の優先順位を決定する工程を更に含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記集団薬物安全性スコアのセットを分析する工程が、
前記集団薬物安全性スコアのセットの平均を計算することを含み、前記平均が、幾何平均、算術平均、調和平均、算術幾何平均、算術調和平均、幾何調和平均、ピタゴラス平均、ヘロン平均、逆調和平均、平均二乗偏差、重心平均、四分平均、平方平均、トリム平均、ウィンザー化平均、加重平均、加重幾何平均、加重算術平均、加重調和平均、関数の平均、パワー平均、一般化されたｆ−平均、百分位数、最大値、最小値、最頻値、中央値、中点値、代表値、単純積、加重積、又はそれらの組み合わせからなる群から選択される１以上のアルゴリズムを使用して計算される、
請求項３０又は３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記薬物群に属する薬物を同定する工程が、（ｉ）既知の薬物分類法、（ｉｉ）前記薬物によって治療可能であることが知られている症状、（ｉｉｉ）前記薬物の化学的特性、（ｉｖ）前記薬物の吸収若しくは排泄の機構、又は（ｖ）前記薬物の標的に基づいて行われる、請求項３０〜３２のいずれかに記載の方法。
【請求項３４】
被験体に対する薬物の安全性を評価する方法であって、
前記被験体の遺伝子配列変異情報を得る工程であって、前記遺伝子配列変異情報は、前記薬物の薬力学又は薬物動態と関連する１以上の遺伝子に関する工程、
前記遺伝子配列変異情報を使用して、前記被験体のタンパク質損傷スコアを得る工程、
前記タンパク質損傷スコアに基づいて前記被験体の被験体薬物安全性スコアを得る工程、及び
前記被験体薬物安全性スコアと、請求項１に記載の方法によって得られた前記個体薬物安全性スコアのセットとを比較することにより、前記被験体に対する前記薬物の安全性を判定する工程、
を含む、方法。
【請求項３５】
前記被験体に対する前記薬物の安全性を判定する工程が、前記個体薬物安全性スコアのセット内における前記被験体薬物安全性スコアの位置を判定する工程、を含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記被験体に対する前記薬物の安全性を判定する工程が、
前記個体薬物安全性スコアのセットにより曲線を引く工程、
曲線下面積（ＡＵＣ）、標準化曲線下面積（Ｓ−ＡＵＣ）、曲線上面積（ＡＵＰＣ）、又は標準化曲線上面積（Ｓ−ＡＵＰＣ）を得る工程、及び
前記被験体薬物安全性スコアと、ＡＵＣ、Ｓ−ＡＵＣ、ＡＵＰＣ、又はＳ−ＡＵＰＣとを比較する工程、
を含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
前記被験体に対する前記薬物の安全性を判定する工程が、
前記個体薬物安全性スコアのセットに対応する閾値（Ｔ）を得る工程であって、前記閾値（Ｔ）が等式、
【数８】
2019505934.tif 000028
（式中、ｄｉは前記集団内のｉ番目の個体（１〜ｎ）の個体薬物安全性スコアであり、ｎは前記集団内の個体の数であり、κは０ではない有理数であり、μは（ｉ）前記個体薬物安全性スコアのセットの平均であるか、又は（ｉｉ）前記個体薬物安全性スコアのセットの曲線下面積のいずれかである）
によって計算される工程、及び
前記被験体薬物安全性スコアと前記閾値（Ｔ）とを比較する工程、
を含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項３８】
前記被験体に対する前記薬物の安全性を判定する工程が、等式、
【数９】
2019505934.tif 000029
（式中、Ｓｄは前記集団の集団薬物安全性スコアであり、ｄｉは前記集団内のｉ番目の個体（１〜ｎ）の個体薬物安全性スコアであり、ｎは前記集団内の個体の数である）
によって計算される前記集団の前記集団薬物安全性スコアを得る工程、及び
前記被験体薬物安全性スコアと前記集団薬物安全性スコア（Ｓｄ）とを比較する工程
を含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項３９】
前記被験体に対する前記薬物の安全性に基づいて、前記薬物を処方する工程を更に含む、請求項３４〜３８のいずれかに記載の方法。
【請求項４０】
記憶した指示を含むコンピューター可読媒体であって、前記指示が、プロセッサーによって実行される場合に、前記プロセッサーに請求項１〜３９のいずれかに記載の方法を行わせる、コンピューター可読媒体。
【請求項４１】
前記指示が、前記プロセッサーに前記薬物の安全性、前記被験体に対する前記薬物群の安全性又は前記薬物の安全性に関するレポートを提供させる、請求項４０に記載コンピューター可読媒体。
【請求項４２】
薬物の安全性を評価するシステムであって、
請求項４１に記載のコンピューター可読媒体、及び
前記薬物の安全性に関するレポートを提供する出力ユニット
を備える、システム。
【請求項４３】
前記出力ユニットが、電子メール、ＳＭＳメッセージ通信、ウェブ投稿、通話、電子メッセージ通信、アップロード、又はダウンロードによって前記レポートを提供する、請求項４２に記載のシステム。
【請求項４４】
前記薬物の薬力学又は薬物動態と関連する１以上の遺伝子に関する情報を探索する又は検索するためのデータベースを更に備える、請求項４２又は４３に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
１．相互参照
本出願は、２０１５年１２月１２日付出願の米国仮出願第６２／２６６，５７８号の利益を主張し、該仮出願はその全体が参照により本明細書に援用される。
【０００２】
本発明は、概して、コンピューターにより実施される薬物安全性評価に関し、より具体的には、個体の集団にわたる薬物安全性のコンピューターにより実施される評価に関する。
【背景技術】
【０００３】
臨床研究は、通常、集団における薬物の吸収、代謝、作用、及び排泄と関連する遺伝子に著しい変異がないという仮定に基づいて行われる。その結果、遺伝薬理学的リスクの高い亜集団は、２０００名〜３０００名の被験体を含む小規模臨床研究では過小評価される可能性があり、薬物の全ての副作用が臨床研究を通して発見されない場合がある。実際、一旦市場にリリースされたものの、臨床研究を通じて発見されなかった副作用のため、その後撤退した薬物が多く存在する。以前は、臨床研究を実施する又は分析する場合、高リスク亜集団は通常同定されていなかった。
【０００４】
遺伝子分析は、薬物又は化学物質に対する反応の予測を可能にする。例えば、遺伝的差異（例えば薬物代謝に関与する酵素の遺伝子多型）は、多くの薬物の効能又は副作用と関連している。薬物代謝が個体の特定の遺伝的変異に応じてより遅くなる、又はより速くなる場合があるため、薬物の効能又は副作用は個体間で異なる可能性がある。
【０００５】
研究者らは、遺伝的変異と関連する薬物反応を同定するため、気候又は食品等の患者に対する環境要因と共に、治療される疾患の重症度、薬物−薬物相互作用、また患者の年齢、栄養状態、及び肝臓／腎臓機能の同定に加えて、この点に関して研究を行った。例えば、研究者らは、薬物に対する患者の反応に関して選択した候補遺伝子中の多型の影響を評価することにより、慢性症状を有する患者において、特定の薬物の効能を検討した。さらに、マーカー及び薬物反応／副作用等としての一塩基変異多型（ＳＮＰ）等のゲノム情報間の相関関係に関する薬理遺伝学又はゲノム薬理学に基づく研究が行われた。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、各薬物に対する反応の予測を可能にする各薬物に関するかかる遺伝標識を見つけことは難しかった。薬物に対する反応は、通常、個体のゲノム配列中の遺伝的変異、薬物、及び制御又は同定されるのが難しい様々な他の要因間の複雑な相互作用に起因する。関連する遺伝子のより大きな変異性と関連する薬物は、種々の薬物反応を引き起こす可能性がより高い。先の研究成果は、一塩基変異多型等のマーカーを使用する集団の観察研究に基づく方法を超えて、様々な亜集団に関する有用で確実な薬物情報を提供しない。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
コンピューターによって実施される薬物安全性評価は、遺伝標識の識別を必要とすることなく、薬物の安全性を予測するため使用される。薬物安全性評価システムは、個体の遺伝子配列変異情報の分析によりタンパク質損傷を推測する。幾つかの実施形態では、上記システムは、それに基づいて個体の薬物安全性スコアを算定する。該評価システムは、所与の集団内の各個体の遺伝子配列変異情報、及び個体薬物安全性スコアを分析することにより薬物安全性を評価する方法を更に提供する。さらに、幾つかの実施形態では、該システムは、集団に対する薬物安全性を示す集団薬物安全性スコアを計算する。したがって、該システムは、遺伝標識を同定することを必要とすることなく、薬物に対する集団の反応の予測を可能とする。上記システムは、薬物に対して副作用リスクが高い亜集団の予測を更に可能とする。
【０００８】
本発明の評価手段及びシステムは、薬力学又は薬物動態に関与するタンパク質情報が、薬物の代謝、作用、副作用等に関して得ることができる、薬物の全範囲に対して適用可能である。従来の薬理ゲノミクス研究では、各薬物−遺伝子対に対して研究を行うことを必要とするが、その対の数が薬物の数及び遺伝子マーカーの数の生成物に比例して増加するため、多数の薬物遺伝子対を全て研究することは実質上できない。したがって、これらの従来の研究は、十分なデータを提供することができず、研究被験体の選択及び集団群間の差から高い統計学的誤差が生じる。対照的に、本明細書で記載される評価システム及び方法は、カスタマイズされた薬物療法に対して直接適用可能であるため、ほぼ全ての薬物−遺伝子対のデータを取得することができる。さらに、該方法は、集団薬物安全性スコア及び個体薬物安全性スコア分布曲線を計算する場合、集団群間の差を適用することによって適用され得る。
【０００９】
本発明の幾つかの実施形態では、（１）評価システムによって、集団内の複数の個体の各々に対する遺伝子配列変異情報を得る工程であって、遺伝子配列変異情報が、薬物の薬力学又は薬物動態と関連する１以上の遺伝子に関する工程、（２）評価システムによって、遺伝子配列変異情報を使用して、集団内の複数の個体の各々に対するタンパク質損傷スコアを計算する工程、（３）評価システムによって、個体薬物安全性スコアのセットを生成するためにタンパク質損傷スコアに基づいて集団内の複数の個体の各々に対する個体薬物安全性スコアを計算する工程、及び（４）評価システムによって、個体薬物安全性スコアのセットに基づいて集団に対する薬物の安全性を判定する工程、を含む、薬物の安全性を評価するコンピューターによって実施される方法に関する。
【００１０】
幾つかの実施形態では、薬物の安全性を判定する工程が、個体薬物安全性スコアのセットを表す曲線を得ることを含む。幾つかの実施形態では、上記工程が、曲線下面積（ＡＵＣ）、標準化曲線下面積（Ｓ−ＡＵＣ）、曲線上面積（ＡＵＰＣ）、又は標準化曲線上面積（Ｓ−ＡＵＰＣ）を計算することを更に含む。
【００１１】
幾つかの実施形態では、薬物の安全性を評価する方法が、以下の等式
【数１】
2019505934.tif 000003
（式中、Ｓｐは集団に対する集団薬物安全性スコアであり、ｄ１−ｎは集団内のｉ番目の個体（１〜ｎ）の個体薬物安全性スコアであり、ＡＵＣｄは薬物ｄに対する曲線下面積であり、ＡＵＰＣｄは薬物ｄに対する曲線上面積であり、Ｎ又はｎは集団内の個体の数である）
を使用して、集団薬物安全性スコアを計算する工程を更に含む。
【００１２】
幾つかの実施形態では、薬物の安全性を判定する工程が、閾値未満の又は閾値を上回る個体薬物安全性スコアを有する個体を同定することを含む。幾つかの実施形態では、閾値（Ｔ）は、等式、
【数２】
2019505934.tif 000004
（式中、Ｔは、０＜Ｔ＜１を満たす有理数であり、ｄｉは、集団内のｉ番目の個体（１〜ｎ）の個体薬物安全性スコアであり、ｎは集団内の個体の数であり、κは０ではない有理数であり、μは（ｉ）個体薬物安全性スコアのセットの平均であるか、又は（ｉｉ）個体薬物安全性スコアのセットの曲線下面積のいずれかである）
によって計算される。
【００１３】
幾つかの実施形態では、閾値（Ｔ）は曲線の形状に基づいて決定される。幾つかの実施形態では、閾値（Ｔ）は曲線の勾配の変化に基づいて計算される。幾つかの実施形態では、閾値（Ｔ）は、上記曲線と、同様の薬力学又は薬物動態を有する異なる薬物、又は以前に安全でないと同定された異なる薬物に対応する異なる曲線とを比較することによって決定される。
【００１４】
幾つかの実施形態では、閾値（Ｔ）は、０．１〜０．５、０．２〜０．４、又は０．２５〜０．３５の範囲であるか、又は０．３である。幾つかの実施形態では、薬物の安全性を評価する方法は、閾値未満の又は閾値を上回る個体薬物安全性スコアを有する個体のリストを提供する工程を更に含む。
【００１５】
幾つかの実施形態では、薬物の安全性を判定する工程が、集団内で閾値未満の個体薬物安全性スコアを有する個体の数又は比率を計算することを更に含む。幾つかの実施形態では、上記方法は、集団の集団薬物安全性スコアを計算する工程を更に含み、該集団薬物安全性スコアは、集団内の閾値未満の薬物安全性スコアを有する個体の数又は比率に関する。
【００１６】
幾つかの実施形態では、薬物の安全性を判定する工程が、集団内の複数の個体の個体薬物安全性スコアの平均を計算することを含み、該平均は、幾何平均、算術平均、調和平均、算術幾何平均、算術調和平均、幾何学調和平均、ピタゴラス平均、ヘロン平均、逆調和平均、平均二乗偏差、重心平均、四分平均、平方平均、トリム平均、ウィンザー化平均、加重平均、加重幾何平均、加重算術平均、加重調和平均、関数の平均、パワー平均、一般化されたｆ−平均、百分位数、最大値、最小値、最頻値、中央値、中点値、代表値、単純積、加重積、又はそれらの組み合わせからなる群から選択される１以上のアルゴリズムを使用して計算される。
【００１７】
幾つかの実施形態では、薬物の安全性を評価する方法は、以下の等式
【数３】
2019505934.tif 000005
（式中、Ｓｄは集団薬物安全性スコアであり、ｄｉ又はｄ１−ｎは、集団内の個体（１〜ｎ）の個体薬物安全性スコアであり、ｎは個体薬物安全性スコアが得られる集団内の個体の数である）
によって計算される集団の集団薬物安全性スコアを提供する工程を更に含む。
【００１８】
幾つかの実施形態では、遺伝子配列変異情報は、遺伝子のエクソン内のヌクレオチドの置換、付加、又は欠失に関する情報である。幾つかの実施形態では、ヌクレオチドの置換、付加、又は欠失は、染色体の切断、欠失、複製、逆位、又は転座に起因する。
【００１９】
幾つかの実施形態では、薬物の安全性を評価する方法は、ＳＩＦＴ（Ｓｏｒｔｉｎｇ  Ｉｎｔｏｌｅｒａｎｔ  Ｆｒｏｍ  Ｔｏｌｅｒａｎｔ）、ＰｏｌｙＰｈｅｎ、ＰｏｌｙＰｈｅｎ−２（Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  Ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｎｇ）、ＭＡＰＰ（Ｍｕｌｔｉｖａｒｉａｔｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ）、Ｌｏｇｒｅ（Ｌｏｇ  Ｒ  Ｐｆａｍ  Ｅ−ｖａｌｕｅ）、Ｍｕｔａｔｉｏｎ  Ａｓｓｅｓｓｏｒ、Ｃｏｎｄｅｌ、ＧＥＲＰ（Ｇｅｎｏｍｉｃ  Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｙ  Ｒａｔｅ  Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ）、ＣＡＤＤ（Ｃｏｍｂｉｎｅｄ  Ａｎｎｏｔａｔｉｏｎ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｄｅｐｌｅｔｉｏｎ）、ＭｕｔａｔｉｏｎＴａｓｔｅｒ、ＭｕｔａｔｉｏｎＴａｓｔｅｒ２、ＰＲＯＶＥＡＮ、ＰＭｕｉｔ、ＣＥＯ（Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ  Ｅｎｔｒｏｐｙ  Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ）、ＳＮＰｅｆｆｅｃｔ、ｆａｔｈｍｍ、ＭＳＲＶ（Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  Ｒｕｌｅ  Ｖｏｔｉｎｇ）、Ａｌｉｇｎ−ＧＶＧＤ、ＤＡＮＮ、Ｅｉｇｅｎ、ＫＧＧＳｅｑ、ＬＲＴ（Ｌｉｋｅｌｉｈｏｏｄ  Ｒａｔｉｏ  Ｔｅｓｔ）、ＭｅｔａＬＲ、ＭｅｔａＳＶＭ、ＭｕｔＰｒｅｄ、ＰＡＮＴＨＥＲ、Ｐａｒｅｐｒｏ、ｐｈａｓｔＣｏｎｓ、ＰｈＤ−ＳＮＰ、ｐｈｙｌｏＰ、ＰＯＮ−Ｐ、ＰＯＮ−Ｐ２、ＳｉＰｈｙ、ＳＮＡＰ、ＳＮＰｓ＆ＧＯ、ＶＥＰ（Ｖａｒｉａｎｔ  Ｅｆｆｅｃｔ  Ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ）、ＶＥＳＴ（Ｖａｒｉａｎｔ  Ｅｆｆｅｃｔ  Ｓｃｏｒｉｎｇ  Ｔｏｏｌ）、ＳＮＡＰ２、ＣＡＲＯＬ、ＰａＰＩ、Ｇｒａｎｔｈａｍ、ＳＩｎＢａＤ、ＶＡＡＳＴ、ＲＥＶＥＬ、ＣＨＡＳＭ（Ｃａｎｃｅｒ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｈｉｇｈ−ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  Ａｎｎｏｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｏｍａｔｉｃ  Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ）、ｍＣｌｕｓｔｅｒ、ｎｓＳＮＰＡｎａｙｚｅｒ、ＳＡＡＰｐｒｅｄ、ＨａｎＳａ、ＣａｎＰｒｅｄｉｃｔ、ＦＩＳ、及びＢＯＮＧＯ（Ｂｏｎｄｓ  ＯＮ  Ｇｒａｐｈｓ）からなる群から選択される１以上のアルゴリズムを使用して、遺伝子配列変異情報から遺伝子配列変異スコアを得る工程を更に含む。
【００２０】
幾つかの実施形態では、遺伝子配列変異スコアを使用して、タンパク質損傷スコア又は個体薬物安全性スコアを計算する。
【００２１】
幾つかの実施形態では、薬物の安全性を評価する方法は、遺伝子配列変異情報から複数の遺伝子配列変異スコアを得る工程を更に含み、該遺伝子配列変異情報は、遺伝子内の複数のヌクレオチドの置換、付加又は欠失に関する。幾つかの実施形態では、タンパク質損傷スコアは、複数の遺伝子配列変異スコアの平均として計算される。幾つかの実施形態では、上記平均は、幾何平均、算術平均、調和平均、算術幾何平均、算術調和平均、幾何調和平均、ピタゴラス平均、ヘロン平均、逆調和平均、平均二乗偏差、重心平均、四分平均、平方平均、トリム平均、ウィンザー化平均、加重平均、加重幾何平均、加重算術平均、加重調和平均、関数の平均、パワー平均、一般化されたｆ−平均、百分位数、最大値、最小値、最頻値、中央値、中点値、代表値、単純積、及び加重積からなる群から選択される１以上のアルゴリズムを使用して計算される。
【００２２】
幾つかの実施形態では、タンパク質損傷スコアは、以下の等式、
【数４】
2019505934.tif 000006
（式中、Ｓｇは、遺伝子ｇによってコードされるタンパク質のタンパク質損傷スコアであり、ｎは複数の遺伝子配列変異スコアに対応する複数のヌクレオチドの数であり、ｖｉはｉ番目の遺伝子配列変異に対応する遺伝子配列変異スコアであり、ｐは０ではない実数である）
によって計算される。
【００２３】
幾つかの実施形態では、タンパク質損傷スコアは、以下の等式、
【数５】
2019505934.tif 000007
（式中、Ｓｇは遺伝子ｇによってコードされるタンパク質のタンパク質損傷スコアであり、ｎは複数の遺伝子配列変異スコアに対応する複数のヌクレオチドの数であり、ｖｉはｉ番目の遺伝子配列変異に対応する遺伝子配列変異スコアであり、ｗｉはｉ番目の遺伝子配列変異の遺伝子配列変異スコアｖｉに割り当てられた重み付けである）
によって計算される。
【００２４】
幾つかの実施形態では、安全性を評価する方法は、タンパク質損傷スコアを得る工程を更に含み、各々のタンパク質損傷スコアは、薬物の薬力学又は薬物動態に関与する複数のタンパク質の各々に対応する。幾つかの実施形態では、個体薬物安全性スコアはタンパク質損傷スコアの平均として計算される。幾つかの実施形態では、平均は、幾何平均、算術平均、調和平均、算術幾何平均、算術調和平均、幾何調和平均、ピタゴラス平均、ヘロン平均、逆調和平均、平均二乗偏差、重心平均、四分平均、平方平均、トリム平均、ウィンザー化平均、加重平均、加重幾何平均、加重算術平均、加重調和平均、関数の平均、パワー平均、一般化されたｆ−平均、百分位数、最大値、最小値、最頻値、中央値、中点値、代表値、単純積、及び加重積からなる群から選択される１以上のアルゴリズムを使用して計算される。
【００２５】
幾つかの実施形態では、以下の等式、
【数６】
2019505934.tif 000008
（式中、Ｓｄは薬物ｄの個体薬物安全性スコアであり、ｎは薬物ｄの薬力学又は薬物動態に関与する１以上の遺伝子によってコードされるタンパク質の数であり、ｇｉは薬物ｄの薬力学又は薬物動態に関与する１以上の遺伝子によってコードされるタンパク質のタンパク質損傷スコアであり、ｐは０ではない実数である）
によって、個体薬物安全性スコアを計算する。
【００２６】
幾つかの実施形態では、以下の等式、
【数７】
2019505934.tif 000009
（式中、Ｓｄは薬物ｄの薬物スコアであり、ｎは薬物ｄの薬力学又は薬物動態に関与する１以上の遺伝子によってコードされるタンパク質の数であり、ｇｉは薬物ｄの薬力学又は薬物動態に関与する１以上の遺伝子によってコードされるタンパク質のタンパク質損傷スコアであり、ｗｉは薬物ｄの薬力学又は薬物動態に関与する１以上の遺伝子によってコードされるタンパク質のタンパク質損傷スコアｇｉに割り当てられた重み付けである）
によって個体薬物安全性スコアを計算する。
【００２７】
本発明の幾つかの実施形態は、（１）薬物群に属する薬物を同定する工程、（２）各々の薬物について集団薬物安全性スコアを得ることにより、集団薬物安全性スコアのセットを生成する工程であって、該集団薬物安全性スコアは上に記載される方法によって計算される工程、及び（３）集団薬物安全性スコアのセットを分析する工程、を含む、薬物群の安全性を評価するコンピューターによって実施される方法に関する。
【００２８】
幾つかの実施形態では、薬物群の安全性を評価する方法は、分析に基づく薬物間の優先順位を決定する工程を更に含む。
【００２９】
幾つかの実施形態では、集団薬物安全性スコアのセットを分析する工程は、集団薬物安全性スコアのセットの平均を計算することを含み、該平均は、幾何平均、算術平均、調和平均、算術幾何平均、算術調和平均、幾何調和平均、ピタゴラス平均、ヘロン平均、逆調和平均、平均二乗偏差、重心平均、四分平均、平方平均、トリム平均、ウィンザー化平均、加重平均、加重幾何平均、加重算術平均、加重調和平均、関数の平均、パワー平均、一般化されたｆ−平均、百分位数、最大値、最小値、最頻値、中央値、中点値、代表値、単純積、加重積、又はそれらの組み合わせからなる群から選択される１以上のアルゴリズムを使用して計算される。
【００３０】
幾つかの実施形態では、薬物群に属する薬物を同定する工程は、（ｉ）既知の薬物分類法、（ｉｉ）薬物によって治療可能であることが知られている症状、（ｉｉｉ）薬物の化学的性質、（ｉｖ）薬物の吸収若しくは排泄の機構、又は（ｖ）薬物の標的に基づいて行われる。
【００３１】
本発明の幾つかの実施形態は、（１）被験体の遺伝子配列変異情報を得る工程であって、該遺伝子配列変異情報が薬物の薬力学又は薬物動態と関連する１以上の遺伝子に関する工程、（２）遺伝子配列変異情報を使用して、被験体のタンパク質損傷スコアを得る工程、（３）タンパク質損傷スコアに基づいて被験体の被験体薬物安全性スコアを得る工程、及び（４）被験体薬物安全性スコアと、上に記載される方法のいずれかによって得られる個体薬物安全性スコアのセットとを比較することにより、被験体に対する薬物の安全性を判定する工程、を含む、被験体に対する薬物の安全性を評価する方法に関する。
【００３２】
幾つかの実施形態では、被験体に対する薬物の安全性を判定する工程は、個体薬物安全性スコアのセット内の被験体薬物安全性スコアの位置を判定する工程を含む。
【００３３】
幾つかの実施形態では、被験体に対する薬物の安全性を判定する工程は、（１）個体薬物安全性スコアのセットにより曲線を引く工程、（２）曲線下面積（ＡＵＣ）、標準化曲線下面積（Ｓ−ＡＵＣ）、曲線上面積（ＡＵＰＣ）、又は標準化曲線上面積（Ｓ−ＡＵＰＣ）を得る工程、及び（３）被験体薬物安全性スコアと、ＡＵＣ、Ｓ−ＡＵＣ、ＡＵＰＣ、又はＳ−ＡＵＰＣとを比較する工程、を含む。
【００３４】
幾つかの実施形態では、被験体に対する薬物の安全性を判定する工程が、（１）個体薬物安全性スコアのセットに対応する閾値（Ｔ）を得る工程であって、該閾値（Ｔ）が等式、
【数８】
2019505934.tif 000010
（式中、ｄｉは集団内のｉ番目の個体（１〜ｎ）の個体薬物安全性スコアであり、ｎは集団内の個体の数であり、κは０ではない有理数であり、μは（ｉ）個体薬物安全性スコアのセットの平均であるか、又は（ｉｉ）個体薬物安全性スコアのセットの曲線下面積のいずれかである）
によって計算される工程、及び（２）被験体薬物安全性スコアと閾値（Ｔ）とを比較する工程、を含む。
【００３５】
幾つかの実施形態では、被験体に対する薬物の安全性を判定する工程は、（１）等式
【数９】
2019505934.tif 000011
（式中、Ｓｄは集団の集団薬物安全性スコアであり、ｄｉは、集団内のｉ番目の個体（１〜ｎ）の個体薬物安全性スコアであり、ｎは集団内の個体の数である）
によって計算される集団の集団薬物安全性スコアを得る工程、及び（２）被験体薬物安全性スコアと集団薬物安全性スコア（Ｓｄ）とを比較する工程、を含む。
【００３６】
幾つかの実施形態では、被験体に対する薬物の安全性を評価する方法は、被験体に対する薬物の安全性に基づいて薬物を処方する工程を更に含む。
【００３７】
また、本発明の幾つかの実施形態は、記憶された指示を含むコンピューター可読媒体に関し、該指示は、プロセッサーによって実行される場合、上に記載されるいずれかの方法をプロセッサーに実施させる。幾つかの実施形態では、上記指示は、上記プロセッサーに、薬物の安全性、薬物群の安全性、又は被験体に対する薬物の安全性に関するレポートを更に提供させる。
【００３８】
本発明の幾つかの実施形態は、（１）上に記載されるコンピューター可読媒体と、（２）薬物の安全性に関するレポートを提供する出力ユニットと、を備える、薬物の安全性の評価するシステムに関する。幾つかの実施形態では、出力ユニットは、電子メール、ＳＭＳメッセージ通信、ウェブ投稿、通話、電子メッセージ通信、アップロード、又はダウンロードによるレポートを提供する。幾つかの実施形態では、該システムは、薬物の薬力学又は薬物動態と関連する１以上の遺伝子に関する情報を探索するか、又は検索するデータベースを更に備える。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１】本発明の例示的な実施形態による集団内の個体の遺伝子配列変異を使用して薬物安全性情報を提供するシステムを含む、電算環境の概略図である。
【図２】本発明の例示的な実施形態による集団内の個体の遺伝子配列変異を使用して薬物安全性を評価する様々な方法の各工程を説明するフローチャートである。
【図３】遺伝子配列変異スコア（Ｖ１〜１３）、遺伝子１−ｄ（Ｓｇ（ａ）、Ｓｇ（ｂ）、Ｓｇ（ｃ）、Ｓｇ（ｄ）、…）に対応するタンパク質損傷スコア、個体薬物安全性スコア（Ｓｄ（ｋ）、Ｓｄ（ｊ）、…）、及び集団薬物安全性スコア（Ｓｐ）を計算する方法を概略的に説明する図である。図３は、個体の薬物安全性スコア（Ｈ１に対してＳｄ（ｋ）、Ｈ１に対してＳｄ（ｊ））と、各薬物に対応する個体薬物安全性スコア分布曲線との比較により、個体に対する薬物安全性を予測する方法を更に記載する。
【図４Ａ】２５０４名の個体（１０００ゲノムプロジェクト、第ＩＩＩ相によって提供された）による個体薬物安全性スコアの３つの分布曲線であり、各々、以前にＤｒｕｇＢａｎｋ、国連（ＵＮ）及び欧州医薬品庁（ＥＭＡ）により市場から撤退した薬物に対応する（それぞれ、ジソイラミドに対する一番上の三角の線、プロカインアミドに対する中間の丸の線；及びキニジンに対する一番下の長方形の線）。
【図４Ｂ】各薬物に対する曲線下面積（ＡＵＣ）を表す棒グラフである。ジソピラミドに対するＡＵＣは１−αとして測定され、プロカインアミドに対するＡＵＣは１−（α＋β）として測定され、キニジンに対するＡＵＣは１−（α＋β＋γ）として測定される。
【図４Ｃ】各々、個体薬物安全性スコアの分布曲線の下３０％又は７０％に対応する個体薬物安全性スコアを表す３本の棒グラフである。
【図５Ａ】様々な薬物の集団薬物安全性スコアに基づくそれらの撤退率を提示するヒストグラムである。Ｘ軸は、０〜１の集団薬物安全性スコアの種々の範囲に対する１０個のスコアセクションを提供し、ｙ軸は各スコアセクションに対応する薬物の平均撤退率を提供する。
【図５Ｂ】様々な薬物の集団薬物安全性スコアに基づくそれらの撤退率を提示するヒストグラムである。Ｘ軸は、０〜１の集団薬物安全性スコアの種々の範囲に対する１０個のスコアセクションを提供し、ｙ軸は各スコアセクションに対応する薬物の平均撤退率を提供する。
【図５Ｃ】様々な薬物の集団薬物安全性スコアに基づくそれらの撤退率を提示するヒストグラムである。Ｘ軸は、０〜１の集団薬物安全性スコアの種々の範囲に対する１０個のスコアセクションを提供し、ｙ軸は各スコアセクションに対応する薬物の平均撤退率を提供する。
【図５Ｄ】様々な薬物の集団薬物安全性スコアに基づくそれらの撤退率を提示するヒストグラムである。Ｘ軸は、０〜１の集団薬物安全性スコアの種々の範囲に対する１０個のスコアセクションを提供し、ｙ軸は各スコアセクションに対応する薬物の平均撤退率を提供する。
【図５Ｅ】様々な薬物の集団薬物安全性スコアに基づくそれらの撤退率を提示するヒストグラムである。Ｘ軸は、０〜１の集団薬物安全性スコアの種々の範囲に対する１０個のスコアセクションを提供し、ｙ軸は各スコアセクションに対応する薬物の平均撤退率を提供する。
【図５Ｆ】様々な薬物の集団薬物安全性スコアに基づくそれらの撤退率を提示するヒストグラムである。Ｘ軸は、０〜１の集団薬物安全性スコアの種々の範囲に対する１０個のスコアセクションを提供し、ｙ軸は各スコアセクションに対応する薬物の平均撤退率を提供する。
【図５Ｇ】様々な薬物の集団薬物安全性スコアに基づくそれらの撤退率を提示するヒストグラムである。Ｘ軸は、０〜１の集団薬物安全性スコアの種々の範囲に対する１０個のスコアセクションを提供し、ｙ軸は各スコアセクションに対応する薬物の平均撤退率を提供する。
【図５Ｈ】様々な薬物の集団薬物安全性スコアに基づくそれらの撤退率を提示するヒストグラムである。Ｘ軸は、０〜１の集団薬物安全性スコアの種々の範囲に対する１０個のスコアセクションを提供し、ｙ軸は各スコアセクションに対応する薬物の平均撤退率を提供する。
【図５Ｉ】様々な薬物の集団薬物安全性スコアに基づくそれらの撤退率を提示するヒストグラムである。Ｘ軸は、０〜１の集団薬物安全性スコアの種々の範囲に対する１０個のスコアセクションを提供し、ｙ軸は各スコアセクションに対応する薬物の平均撤退率を提供する。
【図６Ａ】ロスバスタチンに対する個体薬物安全性スコアの分布曲線であり、矢印は、個体薬物安全性スコアとして０．３の個体のランキングをし、５つ全ての人種群の組み合わせに関する。
【図６Ｂ】アメリカ人（ＡＭＲ）に関する、ロスバスタチンに対する個体薬物安全性スコアの分布曲線であり、矢印は、個体薬物安全性スコアが同じランキング（３０）の個体の個体薬物安全性スコアを示す。
【図６Ｃ】ヨーロッパ人（ＥＵＲ）に関する、ロスバスタチンに対する個体薬物安全性スコアの分布曲線であり、矢印は、個体薬物安全性スコアが同じランキング（３０）の個体の個体薬物安全性スコアを示す。
【図６Ｄ】東アジア人（ＥＡＳ）に関する、ロスバスタチンに対する個体薬物安全性スコアの分布曲線であり、矢印は、個体薬物安全性スコアが同じランキング（３０）の個体の個体薬物安全性スコアを示す。
【図６Ｅ】アフリカ人（ＡＦＲ）に関する、ロスバスタチンに対する個体薬物安全性スコアの分布曲線であり、矢印は、個体薬物安全性スコアが同じランキング（３０）の個体の個体薬物安全性スコアを示す。
【図６Ｆ】南アジア（ＳＡＳ）人に関する、ロスバスタチンに対する個体薬物安全性スコアの分布曲線であり、矢印は、個体薬物安全性スコアが同じランキング（３０）の個体の個体薬物安全性スコアを示す。
【図７Ａ】ＷＨＯによって提供される解剖治療化学（ＡＣＴ）分類法によって抗精神病薬として分類される６つの異なる薬物に対する個体薬物安全性スコアの分布曲線であり、オキサゼパムに関する。
【図７Ｂ】ＷＨＯによって提供される解剖治療化学（ＡＣＴ）分類法によって抗精神病薬として分類される６つの異なる薬物に対する個体薬物安全性スコアの分布曲線であり、ブロマゼパムに関する。
【図７Ｃ】ＷＨＯによって提供される解剖治療化学（ＡＣＴ）分類法によって抗精神病薬として分類される６つの異なる薬物に対する個体薬物安全性スコアの分布曲線であり、フルジアゼパムに関する。
【図７Ｄ】ＷＨＯによって提供される解剖治療化学（ＡＣＴ）分類法によって抗精神病薬として分類される６つの異なる薬物に対する個体薬物安全性スコアの分布曲線であり、ケタゾラムに関する。
【図７Ｅ】ＷＨＯによって提供される解剖治療化学（ＡＣＴ）分類法によって抗精神病薬として分類される６つの異なる薬物に対する個体薬物安全性スコアの分布曲線であり、プラゼパムに関する。
【図７Ｆ】ＷＨＯによって提供される解剖治療化学（ＡＣＴ）分類法によって抗精神病薬として分類される６つの異なる薬物に対する個体薬物安全性スコアの分布曲線であり、トフィソパムに関する。
【図８Ａ】ＷＨＯによって提供される解剖治療化学（ＡＣＴ）分類法によって脂質改質剤として分類される６つの異なる薬物に対する個体薬物安全性スコアの分布曲線であり、シンバスタチンに関する。
【図８Ｂ】ＷＨＯによって提供される解剖治療化学（ＡＣＴ）分類法によって脂質改質剤として分類される６つの異なる薬物に対する個体薬物安全性スコアの分布曲線であり、フルバスタチンに関する。
【図８Ｃ】ＷＨＯによって提供される解剖治療化学（ＡＣＴ）分類法によって脂質改質剤として分類される６つの異なる薬物に対する個体薬物安全性スコアの分布曲線であり、アトルバスタチンに関する。
【図８Ｄ】ＷＨＯによって提供される解剖治療化学（ＡＣＴ）分類法によって脂質改質剤として分類される６つの異なる薬物に対する個体薬物安全性スコアの分布曲線であり、プラバスタチンに関する。
【図８Ｅ】ＷＨＯによって提供される解剖治療化学（ＡＣＴ）分類法によって脂質改質剤として分類される６つの異なる薬物に対する個体薬物安全性スコアの分布曲線であり、ロスバスタチンに関する。
【図８Ｆ】ＷＨＯによって提供される解剖治療化学（ＡＣＴ）分類法によって脂質改質剤として分類される６つの異なる薬物に対する個体薬物安全性スコアの分布曲線であり、ピタバスタチンに関する。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
図は、解説目的で本発明の様々な実施形態を表すに過ぎない。当業者は、以下の考察より、本明細書に記載される発明の原理から逸脱することなく、本明細書に解説される構造及び方法の代替的な実施形態が利用され得ることを、容易に認識するであろう。
【００４１】
６．１．定義
別段の定義がない限り、本明細書に使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解される意味を有する。本明細書で使用される以下の用語は、以下のものに帰する意味を有する。
【００４２】
本発明で使用される「薬物動態（ＰＫ）又は薬物動態学的パラメーター」の用語は、特定の期間にわたって体内で薬物の吸収、移入、分布、転換、及び排泄に関与する薬物の性質を指し、薬物の分布容積（Ｖｄ）、クリアランス率（ＣＬ）、バイオアベイラビリティ（Ｆ）、及び吸収速度係数（ｋａ）、又は最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）、最高血中濃度到達時間（Ｔｍａｘ）、一定時間の血漿濃度の変化に関する曲線下面積（ＡＵＣ）等を含む。本発明で使用される「薬力学又は薬力学的パラメーター」は、身体及びその機構、すなわち、薬物によって引き起こされる体内での反応又は影響に関して、薬物の生理学的及び生化学的な挙動に関与する性質を指す。
【００４３】
本発明で使用される「薬物の酵素タンパク質の薬物動態学的パラメーター」の用語は、Ｖｍａｘ、Ｋｍ、Ｋｃａｔ／Ｋｍ等を含む。Ｖｍａｘは、基質濃度が非常に高い場合の最大酵素反応速度であり、Ｋｍは反応を１／２Ｖｍａｘに到達させる基質濃度である。Ｋｍは対応する酵素と対応する基質との間の親和性と見なされ得る。Ｋｍが減少するとともに、対応する酵素と対応する基質と間の結合力が増加される。酵素の代謝回転数と称されるＫｃａｔは、酵素が最高速度で活性化される場合の各酵素活性部位における１秒間で代謝される基質分子の数を指し、実際に酵素反応がどれくらい速く生じるかを意味する。
【００４４】
本発明で使用される「配列変異情報」の用語は、遺伝子中のヌクレオチドの置換、付加、又は欠失に関する情報を指す。置換、付加、又は欠失は、遺伝子のエクソン若しくはイントロン、又は他の調節配列に位置し得る。
【００４５】
本発明で使用される「遺伝子配列変異スコア」の用語は、遺伝子によってコードされるタンパク質のアミノ酸配列変異（置換、付加、又は欠失）、又は転写調節における変異を引き起こし、それによりタンパク質発現の著しい変化をもたらす遺伝子配列変異が、タンパク質をコードする遺伝子のエクソン領域で見られる場合の個々の遺伝子配列変異の程度の数値スコアを指す。遺伝子配列変異スコアは、ゲノム配列中のアミノ酸の進化的保存の程度、対応するタンパク質の構造又は機能に対する改変アミノ酸の物理的性質の影響の程度等を考慮することで計算され得る。
【００４６】
本発明で使用される「タンパク質損傷スコア」の用語は、遺伝子配列変異スコアに基づいて計算されたスコアを指す。タンパク質をコードする遺伝子領域における単一の著しい配列変異が存在する場合、遺伝子配列変異スコアはタンパク質損傷スコアと同一である。タンパク質をコードする２以上の遺伝子配列変異が存在する場合、タンパク質損傷スコアは、各変動について計算される遺伝子配列変異スコアの平均として計算される。
【００４７】
本発明で使用される「個体薬物安全性スコア」の用語は、薬物代謝、輸送体タンパク質、又は担体タンパク質に関与する酵素タンパク質等の１以上の標的タンパク質が薬物の薬力学又は薬物動態に関与することを見出すことにより、特定の薬物及び個体に関して計算される値を指す。個体薬物安全性スコアは、個体に関して薬物の薬力学又は薬物動態に関与するタンパク質をコードする１以上の遺伝子のタンパク質損傷スコアに基づいて計算され得る。
【００４８】
本発明で使用される「集団薬物安全性スコア」の用語は、薬物に対する特定の集団に属する個体の個体薬物安全性スコアに基づいて計算された値を指す。集団薬物安全性スコアは、個体薬物安全性スコア分布曲線の曲線下面積（ＡＵＣ）を計算し、集団を構成する個体の数でＡＵＣを除することにより（Ｓ−ＡＵＣ）を得ることができる。同様に、個体薬物安全性スコア分布曲線上面積を、集団を構成する個体の数で除することによって得られる値は、標準化曲線上面積（Ｓ−ＡＵＰＣ）と称され、それを集団薬物安全性スコアとして使用することができる。幾つかの実施形態では、特定の集団に属する個体の個体薬物安全性スコアの平均を計算することにより、集団薬物安全性スコアを得ることができる。
【００４９】
本発明で使用される「個体薬物安全性スコア分布曲線」又は「個体薬物安全性スコアの分布曲線」の用語は、特定の集団内の個体の個体薬物安全性スコアの分布のプロットを指す。これらの用語は、より低いスコアからより高いスコアに個体薬物安全性スコアをプロットすることによって得られる線グラフ、密度推定関数を使用してプロットされた濃度曲線、ヒストグラム等を含むが、それらに限定されない。
【００５０】
本発明で使用される「薬物安全性閾値スコア」の用語は、集団内の個体の個体薬物安全性スコア又はそれらの分布曲線を使用して、高リスク亜集団を特定することを可能とする特定の薬物安全性スコアを指す。特定の薬物に対する閾値スコア未満の個体薬物安全性スコアを有する個体は、閾値スコアを超える個体薬物安全性スコアを有する個体よりも薬物の薬力学又は薬物動態と関連するタンパク質における損傷を引き起こす、より多くの変異を有する。
【００５１】
６．２．他の解釈上の慣例
本明細書に列挙される範囲は、列挙される終点を含む、その範囲内の全ての値の簡略表記であると理解される。例えば、１〜５０の範囲は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、及び５０からなる群に由来する任意の数、その群に由来する数の組み合わせ、又はその群に由来する部分範囲を含むと理解される。
【００５２】
別段の指示がない限り、１以上の立体中心がある化合物に対する言及は、各立体異性体及びそれらの立体異性体の全ての組み合わせを意図する。
【００５３】
６．３．発明を実施する方法
６．３．１．薬物安全性を評価するシステム
図１は、本発明の例示的な実施形態による集団内の個体の遺伝子配列変異情報を使用して、薬物安全性を評価するシステムを含む、電算環境の概略図である。電算環境は、１以上のクライアント装置３１０、１以上のサーバー３１５、及び薬物安全性評価システム１０を含み、これらはいずれもネットワーク３２０を通して接続される。
【００５４】
クライアント装置３１０は、ネットワーク３２０を介してデータを送信及び／又は受信すると同様に、ユーザー入力を受信することができる算定装置である。或る１つの実施形態では、クライアント装置３１０は、デスクトップコンピューター又はラップトップコンピューター等の従来のコンピューターシステムである。代替的には、クライアント装置３１０は、携帯情報端末（ＰＤＡ）、携帯電話、スマートフォン、又は別の好適な装置等の電算機能性を有する装置であってもよい。クライアント装置３１０は、ネットワーク３２０を介して通信するように構成される。或る１つの実施形態では、クライアント装置３１０は、クライアント装置３１０のユーザーが薬物安全性評価システム１０と情報交換することを可能にするアプリケーションを実行する。例えば、クライアント装置３１０は、ネットワーク３２０を介してクライアント装置３１０と薬物安全性評価システム１０との間の情報交換を可能とするためのアプリケーションを実行する。幾つかの実施形態では、クライアント装置３１０は、ユーザーが薬物安全性評価１０に入力を提供することを可能とし、またユーザーはクライアント装置３１０のユーザーインタフェースに表示される薬物安全性評価システム１０から情報を受信することができる。一例として、クライアント装置３１０は、研究を行う又は目的の集団において目的の特定の薬物に対する薬物安全性に関する情報を得ることに関心のある製薬会社又は研究施設によって操作され得る。この例では、会社又は研究施設は、薬物安全性評価を要求するためにクライアント装置３１０を使用し、場合によっては、薬物安全性評価システム１０に薬物及び集団に関するデータを提供する。幾つかの実施形態では、クライアント装置３１０は、目的の集団内の多くの個体に対する遺伝子配列情報を提供するために使用される。薬物安全性評価システム１０は評価を行い、集団に対する薬物の安全性に関してクライアント装置３１０に結果を提供する。結果はユーザーインタフェースにおいてクライアント装置３１０に表示され得る。
【００５５】
ネットワーク３２０は、有線及び／又は無線の両方の通信システムを使用する、ローカルエリア及び／又は広域のネットワークの任意の組み合わせを含む。或る１つの実施形態では、ネットワーク３２０は標準的な通信技術及び／又はプロトコルを使用する。例えば、ネットワーク３２０として、イーサネット、８０２．１１、ワールドワイド・インターオペラビリティ・フォー・マイクロウェーブ・アクセス（ＷｉＭＡＸ）、３Ｇ、４Ｇ、符号分割多元接続（ＣＤＭＡ）、デジタル加入者線（ＤＳＬ）等の技術を使用する通信リンクが挙げられる。ネットワーク３２０を介する通信に使用されるネットワーキングプロトコルの例として、マルチプロトコル・ラベル・スイッチング（ＭＰＬＳ）、伝送制御プロトコル／インターネット・プロトコル（ＴＣＰ／ＩＰ）、ハイパーテキスト転送プロトコル（ＨＴＴＰ）、シンプルメール転送プロトコル（ＳＭＴＰ）、及びファイル転送プロトコル（ＦＴＰ）が挙げられる。ネットワーク３２０に対して交換されるデータは、ハイパーテキスト・マークアップ言語（ＨＴＭＬ）、又は拡張マークアップ言語（ＸＭＬ）等の任意の好適なフォーマットを使用して表され得る。幾つかの実施形態では、ネットワーク３２０の通信リンクの全て又は一部は、任意の好適な（１又は複数の）技術を使用して暗号化され得る。
【００５６】
サーバー３１５は、ネットワーク３２０を介してデータを送信及び／又は受信することができる電算装置である。また、サーバー３１５はサーバーの集合であってもよい。サーバー３１５を、薬物安全性評価システム１０と関連させることができ、それは記憶装置として働くことができるか、又はシステムからデータを送信／受信することができる。幾つかの実施形態では、サーバー３１５は、システム１０にデータを送受信する薬物安全性評価システム１０から分離された外部システムであってもよい。例えば、サーバー３１５は、システム１０に患者の配列情報を送る検査室によって所有され得る。幾つかの実施形態では、サーバーは、薬物、遺伝子変異、又は薬物−タンパク質の関係に関してデータベースに対するアクセスを提供するための手段であり、多種類の情報を交換するように、通信モジュール５００によって薬物安全性評価システム１０に接続される。幾つかの実施形態では、１以上のサーバー３１５は、目的の集団及び薬物に関心のある、又はそれらに対して薬物安全性評価を要求する当事者によって操作される。
【００５７】
薬物安全性評価システム１０は、配列変異モジュール４１０、タンパク質損傷スコアモジュール４２０、個体薬物安全性スコアモジュール４３０、個体薬物安全性スコア分布モジュール４４０、集団薬物安全性モジュール４５０、高リスク亜集団モジュール４６０、被験体薬物安全性モジュール４７０、及び薬物群安全性モジュール４８０を有する計算ユニット４００を含む様々なモジュール／構成要素を含み得る。また、薬物安全性評価システム１０は、通信モジュール５５０、ユーザー入力モジュール５１０、ディスプレイモジュール５２０、及び記憶装置モジュール６００を含み得る。他の実施形態では、システム１０は、各種用途に対する追加のモジュール、より少数のモジュール、又は異なるモジュールを含み得る。計算ユニット４００中の多くのモジュールは、薬物安全性評価に関連する特定のスコアの算定のため構成される。モジュールは、簡潔には最初に導入され、スコアはこの導入後に、より詳細に記載される。
【００５８】
計算ユニット４００の配列変異モジュール４１０は、患者に対して、薬物又は薬物群の薬力学又は薬物動態と関与する１以上の遺伝子配列変異を計算するように構成される。これらの算定された配列変異は、薬物安全性を評価するために使用される。幾つかの実施形態では、配列変異モジュール４１０は、単に、集団内の個体に対するこの個体配列変異情報を得るか、又は受信する。個体は、個体がアクセスする配列変異情報を直接提供することができ、臨床研究を行う製薬メーカー又は製薬会社等の配列変異情報を有する第三者は、配列変異情報を提供することができ、又はこの情報をモジュール５００によって、個体の配列変異を決定するために配列差異分析を行った検査室から受信することができる。幾つかの場合には、配列の生データは、モジュール５００に対して提供され、該モジュールが変異を特定する。
【００５９】
或る１つの実施形態では、以下に詳述される、配列変異モジュール４１０が遺伝子配列変異スコアを計算する。遺伝子配列変異スコアは、目的の集団内の各個体に対して計算され得る。スコアは、ゲノム配列変異がタンパク質をコードする遺伝子のエクソン領域で発見される場合に、遺伝子によってコードされるタンパク質のアミノ酸配列変異（置換、付加、又は欠失）、又は転写調節変異を引き起こして、タンパク質の構造及び／又は機能に著しい変更又は損傷をもたらす個体ゲノム配列変異の程度を示す。
【００６０】
計算ユニット４００のタンパク質損傷スコアモジュール４２０は、個体の遺伝子配列変異情報に基づいて個体に対する個々のタンパク質損傷スコアを計算するように構成される。タンパク質損傷スコアは、配列変異に起因する個体のタンパク質の損傷又は改変の指標を得るため、遺伝子配列変異スコアを要約すること、又は組み合わせること（そうでなければ、遺伝子配列変異の別の定量化を組み合わせること）により計算される。タンパク質損傷スコアがない実施形態では、このモジュールは存在しなくてもよいか、又は使用されなくてもよい。
【００６１】
計算ユニット４００の個体薬物安全性スコアモジュール４３０は、個体タンパク質損傷スコアと薬物−タンパク質の関係とを関連づけることにより、薬物に対する個体薬物安全性スコアを計算するように構成される。薬物安全性スコアがない実施形態では、このモジュールは存在しなくてもよいか、又は使用されなくてもよい。
【００６２】
計算ユニット４００の個体薬物安全性スコア分布モジュール４４０は、個体薬物安全性スコアの分布曲線を提供するように構成される。個体薬物安全性スコア曲線がない実施形態では、このモジュールは存在しなくてもよく、又は使用されなくてもよい。
【００６３】
計算ユニット４００の集団薬物安全性モジュール４５０は、集団に対する薬物の安全性を評価するように構成される。幾つかの実施形態では、モジュール４５０が、以下に詳述される集団薬物安全性スコアを計算する。
【００６４】
計算ユニット４００の高リスク亜集団モジュール４６０は、薬物が亜集団において副作用を引き起こすという高リスク等の薬物による高リスクを有する個体を同定するように構成される。高リスク亜集団の同定がない実施形態では、このモジュールは存在しなくてもよく、又は使用されなくてもよい。
【００６５】
計算ユニット４００の被験体薬物安全性モジュール４７０は、被験体に対する薬物の安全性を評価するように構成される。例えば、モジュール４６０は、個体の集団に対立するものとして単独の個体に薬物の評価を提供することができる。幾つかの実施形態では、該モジュールは、被験体に対する薬物安全性を評価するため、個体薬物安全性スコアモジュール４３０、個体薬物安全性スコア分布モジュール４４０、及び集団薬物安全性スコアモジュール４９０等の計算ユニット４００の異なるモジュールにデータを伝達する。被験体に対する薬物の安全性の評価がない実施形態では、このモジュールは存在しなくてもよく、又は使用されなくてもよい。
【００６６】
計算ユニット４００の薬物群安全性モジュール４８０は、薬物群の安全を評価するように構成される。幾つかの実施形態では、モジュール４８０は、薬物又は薬物群に関する情報へのアクセスを有する。この情報は、評価システムと関連する記憶装置からアクセスされてもよく、又はクライアント装置又はサーバー等の別の実体によって提供されてもよい。薬物群の安全性の評価がない実施形態では、このモジュールは存在しなくてもよく、又は使用されなくてもよい。
【００６７】
ユーザー入力モジュール５１０は、薬物又は薬物群に関する入力情報としてユーザーから受信するように構成されるか、又は特定の疾患の治療に有効な薬物又は薬物群に関する情報を記憶し、関連する情報を抽出する、記憶装置６００にアクセスするように構成され、それによって、これを薬物の個体及び集団の薬物安全性スコアを計算し提供するために使用することができる。また、ユーザー入力モジュール５１０は、人種、性別、年齢、罹患した疾患、又は症状等の集団に関する情報等のユーザーからの他の入力を受信することができる。また、ユーザー入力モジュール５１０は、薬物安全性の評価に使用することができる他の情報を得ることができる。
【００６８】
ディスプレイモジュール５２０は、計算又は判定の根拠として薬物安全性及び情報を判定するための各モジュール又は計算プロセスによって計算された値を表示するように構成されるか、又は値を表示ためクライアント装置に対して提供される。
【００６９】
通信モジュール５００は、薬物安全性評価システム１０と、ネットワーク３２０にわたる通信等の外部実体との間の通信を制御する。例えば、モジュール５００は、配列変異情報を受信するため、検査室との通信を管理することができる。
【００７０】
記憶装置６００は、任意のデータベース若しくはデータ記憶装置（又は知識ベース）であってもよく、又はシステム１０の構成要素によってアクセスされ得る情報を記憶することができるデータベース集合であってもよい。データベースは直接サーバーにインストールされてもよく、また目的に応じてインターネットを介してアクセス可能な様々なライフサイエンスデータベースに接続されてもよい。本発明によるシステムでは、アクセス情報、計算された情報、及びそれに接続されるユーザーインタフェースを含むデータベース又はサーバーは、互いに連結されて使用され得る。
【００７１】
幾つかの実施形態では、薬物−タンパク質の関係に関する新たな薬理学的／生化学的な情報がもたらされる場合、上記システムを、直ちに薬物選択の更に改善されたパーソナライズ化に使用されるように更新することができる。例示的な実施形態では、データベース又は知識ベースが更新される場合、それぞれのモジュールに記憶される遺伝子配列変異情報、遺伝子配列変異スコア、タンパク質損傷スコア、個体薬物安全性スコア、集団薬物安全性スコア、及びその計算の根拠となる情報が更新される。
【００７２】
本発明による方法は、ハードウェア、ファームウェア、ソフトウェア、又はそれらの組み合わせによって実行され得る。上記方法がソフトウェアによって実行される場合、記憶媒体は、コンピューター等の装置によって読み取り可能な任意の記憶媒体又は送信媒体を備えてもよい。例えば、コンピューター可読媒体は、ＲＯＭ（読み出し専用メモリ）、ＲＡＭ（ランダムアクセスメモリ）、磁気ディスク記憶媒体、光記憶媒体、フラッシュメモリ装置、及び他の電気信号、光学信号、又は音波信号の送信媒体を含み得る。
【００７３】
幾つかの実施形態では、本発明はプロセッサーを実行する実行モジュールを備えるコンピューター可読媒体を提供し、該プロセッサーは、個体のゲノム配列情報から、特定の（１又は複数の）薬物の薬力学又は薬物動態と関連する１以上の遺伝子配列変異情報を取得する工程、遺伝子配列変異情報を使用して、個体のタンパク質損傷スコアを計算する工程、並びに個体に対する個体薬物安全性スコア及び集団に対する集団薬物安全性スコアを計算する工程、を含む操作を行う。プロセッサーは、上記の個体薬物安全性スコア及び／又は集団薬物安全性スコアを使用することにより個体に適用可能な薬物間の優先順位を決定すること、又は上記の個体薬物安全性スコア及び／又は集団薬物安全性スコアを使用することにより個体に適用可能な薬物を使用するかどうかを判定すること、を更に含み得る。
【００７４】
別の態様では、本発明は、個体に適用される（１又は複数の）薬物に関連する遺伝子又はタンパク質と関連する情報を探索する、又は検索するためのデータベースと、データベースにアクセスすることができる通信ユニットと、情報に基づいて（１又は複数の）薬物の薬力学又は薬物動態と関連する１以上の遺伝子配列変異情報を計算する配列変異モジュールと、遺伝子配列変異情報を使用して個体のタンパク質損傷スコアを計算するタンパク質損傷スコアモジュールと、個体の個体薬物安全性スコアを計算する個体薬物安全性スコアモジュール、及び集団薬物安全性スコアを計算する集団薬物安全性スコアモジュールと、上記計算モジュールによって計算された値を表示するディスプレイユニットとを備える、集団内の個体の遺伝子配列変異情報を使用して、薬物安全性情報を提供するシステムに関する。本発明では、モジュールは、ハードウェアと、本発明の技術的な趣旨を実行するハードウェアを駆動するソフトウェアの機能的又は構造的な組み合わせを意味し得る。例えば、モジュールは、予め定義されるコード、及び予め定義されるコードが実行されるハードウェアリソースの論理ユニットであってもよい。モジュールは、必ずしも物理的に接続されたコード、又は１種類のハードウェアを意味しないことは当業者にとって明らかである。
【００７５】
計算ユニット４００における各「モジュール」は、遺伝子配列変異スコア、タンパク質損傷スコア、個体薬物安全性スコア、集団薬物安全性スコア、及び薬物及び本発明による分析対象の遺伝子に関してその計算の根拠となる情報に基づいて各スコアを計算する、予め定義されるコード、及び該予め定義されるコードが実行されるハードウェアリソースの論理ユニットを指すが、物理的に接続されるコード又は１種類のハードウェアを必ずしも意味しない。
【００７６】
図２は、本発明の例示的な実施形態による、集団の遺伝子配列変異情報を使用して、薬物安全性情報を提供し、高リスク亜集団を同定する、様々な方法の各工程を説明する。本発明の幾つかの実施形態では、薬物安全性情報を提供する方法は、（１）集団における個体の遺伝子配列変異情報を受信すること又は入力されること（Ｓ１００）、（２）特定の（１又は複数の）薬物に関する情報を受信すること又は入力されること（Ｓ１１０）、（３）個体の遺伝子配列変異情報を決定すること（Ｓ１２０）、（４）特定の（１又は複数の）薬物に関して個体のタンパク質損傷スコアを計算すること（Ｓ１３０）、及び（５）特定の（１又は複数の）薬物に関して個体薬物安全性スコアを計算すること（Ｓ１４０）、の順に行われる。集団内の個体の個体薬物安全性スコアを使用して、（１）集団に対する薬物の安全性を評価すること（Ｓ１５０）、（２）薬物群の安全性を評価すること（Ｓ１６０）、（３）集団薬物安全性スコアを計算すること（Ｓ１７０）、（４）高リスク亜集団を同定すること（Ｓ１８０）、又は（５）被験体に対する薬物の安全性を評価することができる。
【００７７】
工程Ｓ１００の一例として、薬物安全性評価システムは、薬物評価を要求する製薬会社若しくは研究施設から、又は配列決定検査室から集団の複数の個体のゲノム配列情報を受信することがあり、このデータをネットワーク上に提供することができる。Ｓ１１０で提供される情報は、評価されている薬物に関するデータ、及び（１又は複数の）薬物の薬力学又は薬物動態と関係する遺伝子に関する可能性のあるデータを含む場合がある。複数の個体のゲノム配列情報、及び（１又は複数の）薬物と関連する情報は、遺伝子配列変異情報を決定するために、Ｓ１２０で使用され得る。遺伝子配列変異情報は、薬物と関連する遺伝子によってコードされる各タンパク質に対するタンパク質損傷スコアを計算するために、工程Ｓ１３０で使用され得る。タンパク質損傷スコアは、個体薬物安全性スコアを計算するために、工程Ｓ１４０で使用され得る。複数の遺伝子が薬物と関連する場合、個体薬物安全性スコアは、それぞれが複数の遺伝子のうちの１つに対応する複数のタンパク質損傷スコアの平均として計算され得る。個体薬物安全性スコアは、個体薬物安全性スコアのセットを生成するため、所与の集団内の複数の個体の各々について計算される。
【００７８】
個体薬物安全性スコアのセットをＳ１５０で使用して、集団に対する薬物の安全性を評価することができる。幾つかの実施形態では、Ｓ１７０で集団薬物安全性スコアを受信することにより、評価が行われる。集団薬物安全性スコアは、Ｓ１７０で個体薬物安全性スコアのセットに基づいて計算され得る。幾つかの実施形態では、個体薬物安全性スコアのセットの平均を計算することにより、又は個体薬物安全性スコアのセットの曲線下面積を測定することにより、集団薬物安全性スコアを得る。集団薬物安全性スコア及び個体薬物安全性スコアのセットは、Ｓ１９０で被験体に対する薬物の安全性を評価するために使用され得る。幾つかの場合では、被験体に対する薬物安全性は、被験体の個体薬物安全性スコアと、集団薬物安全性スコアとを比較することにより、又は個体薬物安全性スコアの分布及び被験体の個体薬物安全性スコアの比較により、特定され得る。
【００７９】
幾つかの実施形態では、個体薬物安全性スコア又は集団薬物安全性スコアのセットを使用して、薬物群の安全性を評価することができる（Ｓ１６０）。薬物群を、ＷＨＯの解剖治療化学（ＡＣＴ）分類法、同一の症状に使用される薬物、同様の化学的特性を有する薬物、経路を共有する薬物、同一の吸収又は排泄の機構を有する薬物、同一の標的を有する薬物等の既知の薬物分類法に基づいて特定してもよいが、それらに限定されない。薬物群の安全性は、薬物群内の薬物に対する集団薬物スコアの平均として計算することができる。幾つかの実施形態では、個体薬物安全性スコアのセット及び集団薬物安全性スコアを、薬物に対して副作用を有する可能性の高い亜集団を同定するために使用することができる（Ｓ１８０）。閾値スコア未満の個体薬物安全性スコアを有する個体を同定することにより、高リスク亜集団を同定することができる。
【００８０】
図３は、本発明の例示的な実施形態による集団内の個体の遺伝子配列変異を使用して、集団薬物安全性スコアを計算し、個体の薬物安全性ランクを計算する方法を概略的に説明する。幾つかの実施形態では、上記方法は、薬物（ｄ（ｋ）又はｄ（ｊ））の薬力学及び薬物動態と関連する遺伝子（遺伝子ａ、ｂ、ｃ及びｄ）に対応する遺伝子配列変異情報（Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、…Ｖ１２、Ｖ１３）を同定することを含む。これは、個体Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３、Ｈ４、…Ｈｎ等の集団の複数の個体の各々にわたって、又は集団の全ての個体にわたって行われる。遺伝子配列変異情報（Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、…Ｖ１２、Ｖ１３）を使用して、各個体に対して、又は遺伝子ａ、ｂ、ｃ、及びｄの各々に対して、タンパク質損傷スコア（Ｓｇ（ａ）、Ｓｇ（ｂ）、Ｓｇ（ｃ）及びＳｇ（ｄ））を計算する。個体に対するタンパク質損傷スコアは、各個体に対する個体薬物安全性スコア（Ｓｄ（ｋ）又はＳｄ（ｊ））を計算するために使用される。図３の下に説明されるように、個体薬物安全性スコアを、０〜１の範囲の個体薬物安全性スコアにより分布曲線としてプロットすることができる。個体（例えばＨ１）の薬物安全性ランクは、分布曲線内の最低のものから最高のものまで個体の個体薬物安全性スコアを等級付けることにより計算され得る。集団に対する集団薬物安全性スコア（Ｓｐ）は、分布曲線下面積又は集団における個体薬物安全性スコア（Ｓｄ）の平均として計算することができるため、これは、全集団スコアとしての個体スコアの統合表示である。
【００８１】
以下、本発明を、下記実施例を参照してより詳細に記載する。以下の実施例は、本発明を詳細に説明するため提供されるが、本発明の範囲を限定しない。
【００８２】
６．３．２．遺伝子配列変異情報
本発明は、集団内の個体の遺伝子配列変異情報を分析することにより、薬物安全性を評価することが可能であるという知見に基づく。その全体が参照により援用される、ＰＣＴ／ＫＲ２０１４／００７６８５Ａは、個体の遺伝子配列変異情報を分析すること、及びそれに基づいて個体の薬物安全性スコアを計算することによりタンパク質損傷を推測する方法を提示する。出願ＰＣＴ／ＫＲ２０１４／００７６８５Ａに開示される遺伝子配列変異情報を得る方法、計算する方法、及び使用する方法は、本明細書に開示される方法に適合され得る。
【００８３】
或る態様では、本発明は、個体の遺伝子配列情報から、特定の（１又は複数の）薬物の薬力学又は薬物動態と関連する１以上の遺伝子配列変異情報を特定する工程、遺伝子配列変異情報を使用して、個体のタンパク質損傷スコアを計算する工程、及び個体のタンパク質損傷スコアを（１又は複数の）薬物とタンパク質との間の相関関係と関連づけることによって、個体の個体薬物安全性スコア及び集団の集団薬物安全性スコアを計算する工程を含む、薬物安全性スコアを計算し、集団の遺伝子配列変異を使用して高リスク亜集団を同定する方法に関する。
【００８４】
遺伝子配列変異情報は、個体の遺伝子配列変異又は多型に関する情報を指す。本発明では、遺伝子配列変異又は多型は、特に、（１又は複数の）薬物の薬力学又は薬物動態に関与するタンパク質をコードする遺伝子のエクソン領域に生じるが、それに限定されない。
【００８５】
本発明で使用される「配列変異情報」の用語は、遺伝子中のヌクレオチドの置換、付加、又は欠失に関する情報を指す。置換、付加、又は欠失は多くの原因に起因し得る。例えば、置換、付加、又は欠失は、染色体の切断、欠失、複製、逆位及び／又は転座を含む構造的異常に起因し得る。
【００８６】
別の態様では、配列の多型は個体間のゲノム中に存在する配列中の相違を指す。配列の多型では、一塩基変異多型（ＳＮＰ）は最も頻繁な形態である。ＳＮＰは、Ａ、Ｔ、Ｃ及びＧからなる配列の１塩基の相違を指す。ＳＮＰを含む配列多型は、ＳＮＶ（単一ヌクレオチド変動：ｓｉｎｇｌｅ  ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  ｖａｒｉａｔｉｏｎ）、ＳＴＲＰ（短鎖縦列反復配列多型：ｓｈｏｒｔ  ｔａｎｄｅｍ  ｒｅｐｅａｔ  ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ）、又はＶＮＴＲ（可変数タンデムリピート：ｖａｒｉａｂｌｅ  ｎｕｍｂｅｒ  ｔａｎｄｅｍ  ｒｅｐｅａｔ）及びＣＮＶ（コピー数変動：ｃｏｐｙ  ｎｕｍｂｅｒ  ｖａｒｉａｔｉｏｎ）を含む多数体（ｐｏｌｙａｌｌｅｉｃ）変異として発現され得る。
【００８７】
本発明の方法では、個々のゲノムで見られる配列変異又は多型の情報は、特定の（１又は複数の）薬物の薬力学又は薬物動態に関与するタンパク質と関連して収集される。すなわち、本発明で使用される配列変異情報は、特に、特定の疾患の治療に有効な特定の（１又は複数の）薬物の薬力学又は薬物動態に関与する１以上の遺伝子、例えば、得られた個体のゲノム配列情報のうち、薬物に関連する標的タンパク質、薬物代謝に関与する酵素タンパク質、輸送体タンパク質及び担体タンパク質をコードする遺伝子のエクソン領域に見られる変異情報であるが、それらに限定されない。
【００８８】
本発明で使用される個体のゲノム配列情報は、公知の配列決定方法を使用することにより決定されてもよい。さらに、商業化されたサービスを提供する、Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｇｅｎｏｍｉｃｓ、ＢＧＩ（Ｂｅｉｊｉｎｇ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、Ｋｎｏｍｅ、Ｍａｃｒｏｇｅｎ、ＤＮＡＬｉｎｋ等によって提供されるもの等の商業的に入手可能なサービスを使用してもよいが、それらに限定されない。
【００８９】
本発明では、様々な方法を使用することにより、個体のゲノム配列の中に存在する遺伝子配列変異情報が抽出され得るものであり、また配列を参照群、例えばＨＧ１９のゲノム配列と比較する、ＡＮＮＯＶＡＲ（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０１０；３８（１６）：ｅ１６４）、ＳＶＡ（ＳｅｑｕｅｎｃｅＶａｒｉａｎｔＡｎａｌｙｚｅｒ）（Ｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ，２０１１；２７（１４）：１９９８−２０００）、ＢｒｅａｋＤａｎｃｅｒ（Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，２００９  Ｓｅｐ；６（９）：６７７−８１）等のアルゴリズムを使用することにより配列比較分析を通じて取得され得る。
【００９０】
遺伝子配列変異情報は、様々な手段によって取得され得る。幾つかの実施形態では、遺伝子配列変異情報はコンピューターシステムによって情報を受信／取得することにより得られる。この態様では、本発明の方法は、コンピューターシステムによって遺伝子配列変異情報を受信する工程を更に含み得る。幾つかの実施形態では、遺伝子配列変異情報は記憶装置又はデータベースから得られる。幾つかの実施形態では、遺伝子配列変異情報はゲノム配列を分析することにより得られる。
【００９１】
本発明で使用されるコンピューターシステムは、特定の（１又は複数の）薬物の薬力学又は薬物動態に関与する遺伝子、例えば、薬物に関連する標的タンパク質、薬物代謝に関与する酵素タンパク質、輸送体タンパク質、担体タンパク質等をコードする遺伝子に関する情報を含む１以上のデータベースを備え得るか、又はそれにアクセスし得る。これらのデータベースとして、例えばＤｒｕｇＢａｎｋ（ｈｔｔｐ：／／ｄｒｕｇｂａｎｋ．ｃａ／）、ＫＥＧＧ  ＤＲＵＧ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｏｍｅ．ｊｐ／ｋｅｇｇ／ｄｒｕｇ／）、ＰｈａｒｍＧＫＢ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｐｈａｒｍｇｋｂ．ｏｒｇ／）等を含む、遺伝子／タンパク質／薬物−タンパク質相互作用等に関する情報を提供する、公的又は非公的データベース又は知識ベースが挙げられるが、それらに限定されない。
【００９２】
本発明では、特定の（１又は複数の）薬物は、ユーザーによる情報入力、処方箋からの情報入力、又は特定の疾患の治療に有効な薬物に関する情報を含むデータベースからの情報入力であってもよい。処方箋として、電子処方が挙げられ得るが、それに限定されない。
【００９３】
本発明で使用される「遺伝子配列変異スコア」の用語は、遺伝子によってコードされるタンパク質のアミノ酸配列変異（置換、付加又は欠失）を引き起こす、タンパク質をコードする遺伝子のエクソン領域に遺伝子配列変異が見出されるか、又は転写調節における変異のためタンパク質発現に著しい変化を引き起こす場合の個体遺伝子配列変異の程度の数値スコアを指す。遺伝子配列変異スコアを、ゲノム配列中のアミノ酸の進化的保存の程度、対応するタンパク質の構造又は機能に対する改変アミノ酸の物理的性質の影響の程度等を考慮して計算することができる。
【００９４】
本発明の例示的な実施形態では、ＳＩＦＴ（Ｓｏｒｔｉｎｇ  Ｉｎｔｏｌｅｒａｎｔ  Ｆｒｏｍ  Ｔｏｌｅｒａｎｔ）アルゴリズムは、個体遺伝子配列変異スコアを計算するために使用される。ＳＩＦＴアルゴリズムの場合、遺伝子配列変異が、例えばＶＣＦ（Ｖａｒｉａｎｔ  Ｃａｌｌ  Ｆｏｒｍａｔ）ファイルの形態で入力され、対応する遺伝子に対して各遺伝子配列変異によって引き起こされた損傷の程度が採点される。ＳＩＦＴアルゴリズムの場合には、計算スコアは０付近であるため、対応する遺伝子によってコードされるタンパク質は激しく損傷されると考えられることから、その機能が損傷され、計算スコアが１付近であるから、対応する遺伝子によってコードされるタンパク質は、その正常な機能を維持すると考えられる。
【００９５】
別のアルゴリズムであるＰｏｌｙＰｈｅｎ−２の場合、より高い計算スコアは、対応する遺伝子によってコードされるタンパク質の機能がより損傷されているとされる。
【００９６】
最近、ＳＩＦＴ、ＰｏｌｙＰｈｅｎ−２、ＭＡＰＰ、Ｌｏｇｒｅ及び  Ｍｕｔａｔｉｏｎ  Ａｓｓｅｓｓｏｒを比較し、組み合わせることにより、Ｃｏｎｄｅｌアルゴリズムを示唆する研究が報告された（Ｇｏｎｚａｌｅｚ−Ｐｅｒｅｚ，Ａ．＆Ｌｏｐｅｚ−Ｂｉｇａｓ，Ｎ．，Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ  ｔｈｅ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｏｕｔｃｏｍｅ  ｏｆ  ｎｏｎｓｙｎｏｎｙｍｏｕｓ  ＳＮＶｓ  ｗｉｔｈ  ａ  ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ  ｄｅｌｅｔｅｒｉｏｕｓｎｅｓｓ  ｓｃｏｒｅ，Ｃｏｎｄｅｌ．Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ２０１１；８８：４４０−４４９）。この研究では、タンパク質を損傷する遺伝子変異、及びより影響が少ない遺伝子配列変異に関連する既知のデータセットとして、上記の５つのアルゴリズムをＨｕｍＶａｒ及びＨｕｍＤｉｖを使用することにより比較する（Ａｄｚｈｕｂｅｉ，ＩＡ  ｅｔ  ａｌ．，Ａ  ｍｅｔｈｏｄ  ａｎｄ  ｓｅｒｖｅｒ  ｆｏｒ  ｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇ  ｄａｍａｇｉｎｇ  ｍｉｓｓｅｎｓｅ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，２０１０；７（４）：２４８−２４９）。その結果、９７．９％のタンパク質を損傷する遺伝子配列変異、及び９７．３％のより影響の少ないＨｕｍＶａｒによる遺伝子配列変異は、上記５つのアルゴリズムの少なくとも３つによって同じく検出され、９９．７％のタンパク質を損傷する遺伝子配列変異、及び９８．８％のより影響の少ないＨｕｍＤｉｖによる遺伝子配列変異は、上記５つのアルゴリズムの少なくとも３つによって同じく検出された。さらに、５つのアルゴリズムの計算結果の正確さを示すＲＯＣ（受信者動作曲線）を引いた結果、またＨｕｍＤｉｖ及びＨｕｍＶａｒを利用するアルゴリズムを組み合わせた結果、ＡＵＣ（受信者動作曲線下面積）の一貫性がかなり高いこと（６９％〜８８．２％）が確認された。すなわち、上記アルゴリズムは計算方法が異なるが、計算された遺伝子配列変異スコアは、互いに著しく相関する。したがって、上記アルゴリズムのうちのいずれかによって計算された遺伝子配列変異スコア適用すること、又は本発明による個体タンパク質損傷スコア及び個体薬物安全性スコアを計算する工程にアルゴリズムのいずれかを採用する方法は、本発明の範囲に含まれる。
【００９７】
６．３．３．タンパク質損傷スコア
遺伝子配列変異スコアを、個体のタンパク質損傷スコアの計算に使用することができる。例えば、タンパク質損傷スコアは、ＳＩＦＴ（Ｓｏｒｔｉｎｇ  Ｉｎｔｏｌｅｒａｎｔ  Ｆｒｏｍ  Ｔｏｌｅｒａｎｔ、Ｐａｕｌｉｎｅ  Ｃ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓ．２００１  Ｍａｙ；１１（５）：８６３−８７４、Ｐａｕｌｉｎｅ  Ｃ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓ．２００２  Ｍａｒｃｈ；１２（３）：４３６−４４６、Ｊｉｎｇ  Ｈｕｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｏｍｅ  Ｂｉｏｌ．２０１２；１３（２）：Ｒ９）、ＰｏｌｙＰｈｅｎ、ＰｏｌｙＰｈｅｎ−２（Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  Ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｎｇ、Ｒａｍｅｎｓｋｙ  Ｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２００２  Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  １；３０（１７）：３８９４−３９００）、Ａｄｚｈｕｂｅｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ７（４）：２４８−２４９  （２０１０））、ＭＡＰＰ  （Ｅｒｉｃ  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｕｌｔｉｖａｒｉａｔｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ，Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２００５；１５：９７８−９８６）、Ｌｏｇｒｅ（Ｌｏｇ  Ｒ  Ｐｆａｍ  Ｅ−ｖａｌｕｅ，Ｃｌｉｆｆｏｒｄ  Ｒ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  ２００４；２０：００６−１０１４）、Ｍｕｔａｔｉｏｎ  Ａｓｓｅｓｓｏｒ（Ｒｅｖａ  Ｂ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｏｍｅ  Ｂｉｏｌ．２００７；８：Ｒ２３２、ｈｔｔｐ：／／ｍｕｔａｔｉｏａｓｓｅｓｓｏｒ．ｏｒｇ／）、Ｃｏｎｄｅｌ（Ｇｏｎｚａｌｅｚ−Ｐｅｒｅｚ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ２０１１；８８：４４０−４４９、ｈｔｔｐ：／／ｂｇ．ｕｐｆ．ｅｄｕ／ｆａｎｎｓｄｂ／）、ＧＥＲＰ（Ｃｏｏｐｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｏｍｉｃ  Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｙ  Ｒａｔｅ  Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ，Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓ．２００５；１５；９０１−９１３、ｈｔｔｐ：／／ｍｅｎｄｅｌ．ｓｔａｎｄｆｏｒｄ．ｅｄｕ／ＳｉｄｏｗＬａｂ／ｄｏｗｎｌｏａｄｓ／ｇｅｒｐ／）、ＣＡＤＤ（Ｃｏｍｂｉｎｅｄ  Ａｎｎｏｔａｔｉｏｎ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｄｅｐｌｅｔｉｏｎ、ｈｔｔｐ：／／ｃａｄｄ．ｇｓ．ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ．ｅｄｕ／）、Ｍｕ
ｔａｔｉｏｎＴｅｓｔｅｒ，ＭｕｔａｔｉｏｎＴｅｓｔｅｒ２（Ｓｃｈｗａｒｚ  ｅｔ  ａｌ．，ＭｕｔａｔｉｏｎＴｅｓｔｅｒ２：ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｄｅｅｐ−ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ  ａｇｅ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２０１４；１１：３６１−３６２、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｍｕｔａｔｉｏｎｔｅｓｔｅｒ．ｏｒｇ／）、ＰＲＯＶＥＡＮ（Ｃｈｏｉ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ２０１２；７（１０）：ｅ４６６８８）、ＰＭｕｔ（Ｆｅｒｒｅｒ−Ｃｏｓｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ２００４；５７（４）：８１１−８１９、ｈｔｔｐ：／／ｍｍｂ．ｐｃｂ．ｕｂ．ｅｓ／ＰＭｕｔ／）、ＣＥＯ（Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ  Ｅｎｔｒｏｐｙ  Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ，Ｒｅｖａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｏｍｅ  Ｂｉｏｌ．２００７；８（１１）：Ｒ２３２）、ＳＮＰｅｆｆｅｃｔ（Ｒｅｕｍｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  ２００６；２２（１７）：２１８３−２１８５、ｈｔｔｐ：／／ｓｎｐｅｆｆｅｃｔ．ｖｉｂ．ｂｅ）、ＦＡＴＨＭＭ（Ｓｈｉｈａｂ  ｅｔ  ａｌ．，Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  Ｈｉｄｄｅｎ  Ｍａｒｋｏｖ  Ｍｏｄｅｌｓ，Ｈｕｍ  Ｍｕｔａｔ  ２０１３；３４：５７−６５、ｈｔｔｐ：／／ｆａｔｈｍｍ．ｂｉｏｃｏｍｐｕｔｅ．ｏｒｇ．ｕｋ／）等のアルゴリズムを使用することにより、遺伝子配列変異情報から計算され得るが、それらに限定されない。
【００９８】
上記アルゴリズムは、各遺伝子配列変異が、タンパク質機能に対してどれくらい影響を有するのか、又は任意の他の影響があるかどうかを同定するように構成される。これらのアルゴリズムは、基本的には、対応する遺伝子によってコードされるタンパク質のアミノ酸配列、及び個々の遺伝子配列変異によって引き起こされる関連する影響を考慮するように構成されることにより、対応するタンパク質の構造及び／又は機能に対する影響を判定するという点で共通の態様を有する。
【００９９】
本発明で使用される「タンパク質損傷スコア」の用語は、単一のタンパク質が２以上の遺伝子配列変異スコアを有するように、２以上の著しい配列変異が単一のタンパク質をコードする遺伝子で見られる場合に遺伝子配列変異スコアに基づいて計算されるスコアを指す。タンパク質をコードする遺伝子領域中に単一の著しい配列変異がある場合、遺伝子配列変異スコアはタンパク質損傷スコアと同一である。タンパク質をコードする２以上の遺伝子配列変異がある場合、タンパク質損傷スコアは、各変異に対して計算された遺伝子配列変異スコアの平均として計算される。かかる平均は、例えば、幾何平均、算術平均、調和平均、算術幾何平均、算術調和平均、幾何調和平均、ピタゴラス平均、四分平均、平方平均、トリム平均、ウィンザー化平均、加重平均、加重幾何平均、加重算術平均、加重調和平均、関数の平均、パワー平均、一般化されたｆ−平均、百分位数、最大値、最小値、最頻値、中央値、中点値、代表値、単純積、若しくは加重積として、又は計算値の関数演算によって計算され得るが、それらに限定されない。
【０１００】
本発明の例示的な実施形態では、タンパク質損傷スコアは以下の等式１によって計算される。以下の等式１は、様々な方法で改変され得るが、本発明はそれらに限定されない。
【０１０１】
［等式１］
【数１０】
2019505934.tif 000012
【０１０２】
等式１では、Ｓｇは遺伝子ｇによってコードされるタンパク質のタンパク質損傷スコアであり、ｎは遺伝子ｇの配列変異間の分析に対する標的配列変異の数であり、ｖｉはｉ番目の遺伝子配列変異の遺伝子配列変異スコアであり、ｐは０以外の実数である。等式１では、ｐの値が１である場合、タンパク質損傷スコアは算術平均となり、ｐの値が−１である場合、タンパク質損傷スコアは調和平均となり、ｐの値が限界０に接近する場合、タンパク質損傷スコアは幾何平均となる。
【０１０３】
本発明の別の例示的な実施形態では、タンパク質損傷スコアは以下の等式２によって計算される。
【０１０４】
［等式２］
【数１１】
2019505934.tif 000013
【０１０５】
等式２では、Ｓｇは遺伝子ｇによってコードされるタンパク質のタンパク質損傷スコアであり、ｎは遺伝子ｇの配列変異間の分析に対する標的配列変異の数であり、ｖｉはｉ番目の遺伝子配列変異の遺伝子配列変異スコアであり、ｗｉはｖｉに割り当てられた重み付けである。全ての重み付けｗｉが同じ値を有する場合、タンパク質損傷スコアＳｇは遺伝子配列変異スコアｖｉの幾何平均となる。重み付けは、対応するタンパク質のクラス、対応するタンパク質の薬力学又は薬物動態学の分類、対応する薬物の酵素タンパク質の薬物動態学的パラメーター、集団群、又は人種分布を考慮して割り当てられ得る。
【０１０６】
６．３．４．個体薬物安全性スコア
本発明の方法によれば、個体薬物安全性スコアは、上記タンパク質損傷スコアと薬物−タンパク質の関係とを関連づけることにより計算される。
【０１０７】
或る１つの実施形態では、特定の（１又は複数の）薬物の薬力学又は薬物動態において関与する２つ以上のタンパク質が損傷される場合、薬物安全性スコアはタンパク質損傷スコアの平均として計算される。かかる平均は、例えば、幾何平均、算術平均、調和平均、算術幾何平均、算術調和平均、幾何学調和平均、ピタゴラス平均、四分平均、平方平均、トリム平均、ウィンザー化平均、加重平均、加重幾何平均、加重算術平均、加重調和平均、関数の平均、パワー平均、一般化されたｆ−平均、百分位数、最大値、最小値、最頻値、中央値、中点値、代表値、単純積、又は加重積として、又は計算値の関数演算によって計算され得るが、それらに限定されない。
【０１０８】
個体薬物安全性スコアは、対応する薬物の薬力学又は薬物動態に関与する標的タンパク質、薬物代謝に関与する酵素タンパク質、薬理学的性質の考慮における輸送体タンパク質又は担体タンパク質の重み付けを調整することによって計算されてもよく、重み付けは、対応する薬物の酵素タンパク質の薬物動態学パラメーター、集団群、人種分布等を考慮して割り当てられてもよい。さらに、対応する薬物と直接相互作用しないが、対応する薬物の前駆物質、及び対応する薬物の代謝産物と相互作用するタンパク質、例えば薬理学的経路に関与するタンパク質を考慮してもよく、そのタンパク質損傷スコアを組み合わせて個体薬物安全性スコアを計算してもよい。またさらに、対応する薬物の薬力学又は薬物動態に関与するタンパク質と著しく相互作用するタンパク質のタンパク質損傷スコアは、個体薬物安全性スコアを計算するために考慮され組み合わせられ得る。薬理学的経路においてタンパク質と著しく相互作用するか、又はそのシグナル伝送経路に関与する、対応する薬物の薬理学的な経路に関与するタンパク質に関する情報は、ＰｈａｒｍＧＫＢ（Ｗｈｉｒｌ−Ｃａｒｒｉｌｌｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ＆Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ２０１２；９２（４）：４１４−４１７１）、ｔｈｅ  ＭＩＰＳ  Ｍａｍｍａｌｉａｎ  Ｐｒｏｔｅｉｎ−Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  Ｄａｔａｂａｓｅ（Ｐａｇｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  ２００５；２１（６）：８３２−８３４）、ＢＩＮＤ（Ｂａｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  Ｎｅｔｗｏｒｋ  Ｄａｔａｂａｓｅ，Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２００３  Ｊａｎ．１；３１（１）：２４８−５０）、Ｒｅａｃｔｏｍｅ（Ｊｏｓｈｉ−Ｔｏｐｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２００５  Ｊａｎ．１；３３（Ｄａｔａｂａｓｅ  ｉｓｓｕｅ）：Ｄ４２８−３２）等の公知の生物学的データベースで検索され得る。
【０１０９】
本発明の例示的な実施形態では、個体薬物安全性スコアは以下の等式３によって計算される。以下の等式３は、様々な方法で改変され得るため、本発明はそれに限定されない。
【０１１０】
［等式３］
【数１２】
2019505934.tif 000014
【０１１１】
等式３では、Ｓｄは薬物ｄの個体薬物安全性スコアであり、ｎは薬物ｄの薬力学若しくは薬物動態に直接関与する、又は対応する薬物の前駆物質若しくは対応する薬物の代謝産物と相互作用するタンパク質、例えば薬理学的経路に関与する遺伝子群から選択される１以上の遺伝子によってコードされるタンパク質の数であり、ｇｉは薬物ｄの薬力学若しくは薬物動態に直接関与する、又は対応する薬物の前駆物質若しくは対応する薬物の代謝産物と相互作用するタンパク質、例えば薬理学的経路に関与する遺伝子群から選択される１以上の遺伝子によってコードされるタンパク質のタンパク質損傷スコアであり、ｐは０以外の実数である。等式３では、ｐの値が１である場合、薬物安全性スコアは算術平均となり、ｐの値が−１である場合、薬物安全性スコアは調和平均となり、ｐの値が限界０に接近する場合、個体薬物安全性スコアは幾何平均となる。
【０１１２】
本発明の更に別の例示的な実施形態では、個体薬物安全性スコアは、以下の等式４によって計算される。
【０１１３】
［等式４］
【数１３】
2019505934.tif 000015
【０１１４】
等式４では、Ｓｄは薬物ｄの個体薬物安全性スコアであり、ｎは薬物ｄの薬力学又は薬物動態に直接関与するタンパク質、又は対応する薬物の前駆物質若しくは対応する薬物の代謝産物と相互作用するタンパク質、例えば薬理学的経路に関与する遺伝子群から選択される１以上の遺伝子によってコードされるタンパク質の数であり、ｇｉは、薬物ｄの薬力学又は薬物動態に直接関与するタンパク質、又は対応する薬物の前駆物質若しくは対応する薬物の代謝産物と相互作用するタンパク質、例えば薬理学的な経路に関与する遺伝子群から選択される１以上の遺伝子によってコードされるタンパク質のタンパク質損傷スコアであり、ｗｉはｇｉに割り当てられた重み付けである。全ての重み付けｗｉが同じ値を有する場合、個体薬物安全性スコアＳｄはタンパク質損傷スコアｇｉの幾何平均となる。重み付けは、タンパク質の種類、タンパク質の薬力学若しくは薬物動態学の分類、対応する薬物の酵素タンパク質の薬物動態学的パラメーター、集団群、又は人種分布を考慮して割り当てられ得る。
【０１１５】
本発明の例示的な実施形態で使用される幾何平均の計算方法の場合では、重み付けは、薬物−タンパク質関係の性質にかかわらず均等に割り当てられる。しかしながら、更に別の例示的な実施形態に記載される薬物−タンパク質関係の各性質を考慮して重み付けを割り当てることにより、薬物安全性スコアを計算することができる。例えば、異なるスコアは、薬物の標的タンパク質、及び薬物と関係する輸送体タンパク質に割り当てられ得る。さらに、対応する薬物の酵素タンパク質に対して、重み付けとしての薬物動態学的パラメーターＫｍ、Ｖｍａｘ、及びＫｃａｔ／Ｋｍを割り当てることにより、個体薬物安全性スコアを計算することができる。さらに、例えば、標的タンパク質は、薬理作用の点で輸送体タンパク質よりも重要とされることから、その有効性が濃度に影響されやすい薬物に関して、標的タンパク質により高い重み付けを割り当てられ得るか、又は輸送体タンパク質若しくは担体タンパク質に高い重み付けが割り当てられ得るが、本発明はそれらに限定されない。重み付けは、薬物と薬物に関係するタンパク質との関係の性質、及び薬物とタンパク質との間の相互作用の性質に従って、綿密に調整され得る。薬物とタンパク質との間の相互作用の性質を考慮して重み付けを割り当てるように構成された精巧なアルゴリズムを使用することができる。例えば、標的タンパク質及び輸送体タンパク質は、それぞれ２ポイント及び１ポイント割り当てられ得る。
【０１１６】
上の記載では、直接薬物と相互作用するタンパク質のみを例示した。しかしながら、本発明の例示的な実施形態におけるように、対応する薬物の前駆物質又は対応する薬物の代謝産物と相互作用するタンパク質、対応する薬物の薬力学又は薬物動態に関与するタンパク質と著しく相互作用するタンパク質、及びそれらのシグナル伝送経路に関与するタンパク質に関する情報を使用することによって、上記の等式の予測能力が改善され得る。すなわち、タンパク質−タンパク質相互作用ネットワーク又は薬理学的経路に関する情報を使用することにより、それに関連する様々なタンパク質に関する情報を使用することができる。すなわち、薬物と直接相互作用するタンパク質において著しい変異が見られない場合であっても、このようにタンパク質に関して計算されるタンパク質損傷スコアがないか、又は損傷が存在せず（例えば、ＳＩＦＴアルゴリズムが適用される場合、１．０ポイント）、タンパク質と相互作用するか又はタンパク質の同じシグナル伝達経路に関与するタンパク質のタンパク質損傷スコアの平均（例えば幾何平均）は、個体薬物安全性スコアの計算に使用されるように、タンパク質のタンパク質損傷スコアとして使用され得る。
【０１１７】
個体薬物安全性スコアを、１以上の関連タンパク質に関する情報を得ることができる全ての薬物、又は複数の薬物から選択された幾つかの薬物に関して、計算することができる。さらに、個体薬物安全性スコアをランクに変換することができる。
【０１１８】
６．３．５．集団薬物安全性スコア
本発明の幾つかの実施形態では、集団薬物安全性スコアは個体薬物安全性スコアを使用して計算される。
【０１１９】
本発明で使用される「集団薬物安全性スコア」の用語は、薬物に対する特定の集団に属する個体の個体薬物安全性スコアの平均を指す。集団薬物安全性スコアは、集団に属する個体の薬物安全性スコアをより低いスコアからより高いスコアにプロットすることによって得られる曲線である、個体薬物安全性スコア分布曲線の曲線下面積（ＡＵＣ）を計算し、上記集団を構成する個体の数でＡＵＣを除することによって取得され得る。これは標準化曲線下面積（Ｓ−ＡＵＣ）と称される。集団における薬物安全性スコアがいずれも１である場合、すなわち、タンパク質の機能的な異常を引き起こす薬物関連遺伝子中の変異が存在しない場合、曲線下面積は集団を構成する個体の数と等しい。同様に、個体薬物安全性スコア分布曲線上面積を、集団を構成する個体の数で除することによって得られる値は、標準化曲線上面積（Ｓ−ＡＵＰＣ）と称され、集団薬物安全性スコアとして使用することができる。また、Ｓ−ＡＵＣと等しい１−（Ｓ−ＡＵＰＣ）も、集団薬物安全性スコアとして使用可能である。
【０１２０】
集団薬物安全性スコアは、薬物の性質を考慮して個々の薬物又は薬物群について計算され得る。薬物群は、ＷＨＯの解剖治療化学（ＡＣＴ）分類法、同一の症状に使用される薬物、同様の化学的特性を有する薬物、経路を共有する薬物、同一の吸収又は排泄の機構を有する薬物、同一標的を有する薬物等の既知の薬物分類法に基づいて決定され得るが、それらに限定されない。
【０１２１】
本発明の例示的な実施形態では、集団薬物安全性スコアは等式５によって計算される。しかしながら、等式５は様々に改変されてもよく、本発明はそれに限定されない。
【０１２２】
［等式５］
【数１４】
2019505934.tif 000016
【０１２３】
等式５では、ＳＰは、集団内の個体の個体薬物安全性スコアの平均として計算される集団薬物安全性スコアであり、Ｎ又はｎは、個体薬物安全性スコアｄが個々の遺伝的変異分析によって計算される、個体の数であり、Ｓｄは、被験個体の個体薬物安全性スコアである。集団は、性別、年齢、人種、疾患群、薬物治療群等に基づいて多様に定義され得るが、それらに限定されない。集団薬物安全性スコアは、異なる集団間で異なり得る。
【０１２４】
［等式６］
【数１５】
2019505934.tif 000017
【０１２５】
等式６では、ＳＰは、集団内の個体の個体薬物安全性スコアｄ１−ｎの平均として計算される集団薬物安全性スコアであり、ＡＵＣｄは、集団に対する個体薬物安全性スコア分布曲線下面積であり、ＡＵＰＣｄは、集団に対する個体薬物安全性スコア分布曲線上面積であり、Ｎは個体薬物安全性スコアｄが個々の遺伝的変異分析によって計算される個体の数である。集団に属する個体の数でＡＵＣを除することにより得られる値は、標準化曲線下面積である。集団に属する個体の数でＡＵＰＣを除することにより得られる値は、標準化曲線上面積である。集団は、性別、年齢、人種、疾患群、薬物治療群等に基づいて多様に定義され得るが、それらに限定されない。集団薬物安全性スコアは、異なる集団間で異なり得る。
【０１２６】
本発明で使用される「個体薬物安全性スコア分布曲線」又は「個体薬物安全性スコアの分布曲線」の用語は、特定の集団内の個体の個体薬物安全性スコアの分布のプロットを指す。上記用語は、より低いスコアからより高いスコアに個体薬物安全性スコアをプロットすることによって得られる線グラフ、密度概算関数を使用してプロットされた濃度曲線、ヒストグラム等を含むが、それらに限定されない。さらに、本明細書で集団は、性別、年齢、人種、疾患群、薬物療法群等に基づいて多様に定義され得るが、それらに限定されない。集団薬物安全性スコアは、異なる集団及び薬物に関して異なり得る。
【０１２７】
６．３．６．適用
６．３．６．１．高リスク亜集団の同定
本発明の例示的な実施形態では、高リスクの亜集団を同定するための薬物安全性閾値スコアは、等式７によって計算される。しかしながら、等式７は改変されてもよく、本発明はそれに限定されない。
【０１２８】
［等式７］
【数１６】
2019505934.tif 000018
【０１２９】
等式７では、Ｔは個体薬物安全性スコア分布曲線に由来するＳ−ＡＵＣに基づいて計算される薬物安全性閾値スコアであるか、又は集団の個体薬物安全性スコアｄの算術平均である。Ｔは０＜Ｔ＜１を満たす有理数である。Ｎは、個々の遺伝的変異分析によって個体薬物安全性スコアｄが計算される個体の数であり、ｄｉはｉ番目の個体の個体薬物安全性スコアであり、μは算術平均又は個体薬物安全性スコア分布曲線下標準化面積として計算される集団薬物安全性スコアであり、κは０ではない有理数である。κが１である場合、Ｔは、個体薬物安全性スコアの標準偏差によって減算された集団薬物安全性スコアμに対応するスコアとなる。κが２である場合、個体薬物安全性スコアの標準偏差の２倍減算された集団薬物安全性スコアμに対応するスコアとなる。κは、集団内の個体薬物安全性スコアの分布に応じて変化し得る。集団は、性別、年齢、人種、疾患群、薬物治療群等に基づいて多様に定義され得るが、それらに限定されない。薬物安全性閾値スコアは、異なる集団及び薬物に対して異なり得る。
【０１３０】
本発明で使用される「高リスク亜集団」の用語は、薬物安全性閾値スコア以下の薬物安全性スコアを有する個体のセットを指す。該用語は、対応する薬物の薬力学又は薬物動態と関連するタンパク質の損傷を引き起こし、薬物に対して脆弱な、多くの変異を有する亜集団を指す。薬物安全性閾値スコアは、個体薬物安全性スコア分布曲線のパターンに基づいて決定され得る。すなわち、薬物の個体薬物安全性スコア分布曲線において著しく低いスコア分布により島を形成する亜集団がある場合、薬物安全性閾値スコアは、その島を定義する個体薬物安全性スコアとして計算され得る。
【０１３１】
［等式８］
【数１７】
2019505934.tif 000019
【０１３２】
等式８では、Ｒは集団における薬物安全性閾値スコア未満のスコアを有する高リスク亜集団の比率又は割合であり、ｘは薬物安全性閾値スコア未満の個体薬物安全性スコア（ｄ）を有する個体である。集団は、性別、年齢、人種、疾患群、薬物治療群等に基づいて多様に定義され得るが、それらに限定されない。薬物安全性閾値スコアは、異なる集団及び薬物に対して異なり得る。
【０１３３】
本発明の別の例示的な実施形態では、閾値スコアは、市場から撤退しているか、又はその使用が制限されている薬物に対応する薬物安全性スコアの分析によって推定され得る。
【０１３４】
［等式９］
【数１８】
2019505934.tif 000020
【０１３５】
等式９では、Ｒは集団において薬物安全性閾値スコア未満のスコアを有する高リスク亜集団の比率又は割合であり、ｘは薬物安全性閾値スコア未満の個体薬物安全性スコアを有する個体であり、ｄは個体薬物安全性スコアである。幾つかの実施形態では、Ｔｗは、市場から撤退したか、又はその使用が制限されている薬物に基づいて計算される０．３である。集団は、性別、年齢、人種、疾患群、薬物治療群等に基づいて多様に定義され得るが、それらに限定されない。薬物安全性閾値スコアは、異なる集団及び薬物に対して異なることがあり、０．３に限定されない。
【０１３６】
一旦高リスク亜集団が同定されると、薬物の製造業者、臨床研究を実施する会社、又は薬を開発する、臨床研究計画する、若しくは特定の集団を標的とする薬物を販売する他の製薬会社は上記結果を使用することができる。また、医師が特定の薬物を処方すべきかどうかを決定する場合に、医師によって上記結果が使用され得る。また、患者が特定の薬物を使用すべきかどうかを決定する場合にも、患者によって上記結果が使用され得る。
【０１３７】
６．３．６．２．被験体に対する薬物安全性の評価
幾つかの実施形態では、被験体に対する薬物の安全性を評価するために、個体薬物安全性スコア分布曲線を使用することができる。例えば、被験体の個体薬物安全性スコアを、集団内の複数の個体の個体薬物安全性スコア又はスコアの分布曲線と比較することができる。被験体が、上に記載される閾値スコアよりも低い個体薬物安全性スコアを有するか、又は集団における大多数の個体よりも低い個体薬物安全性スコアを有する場合、その被験体は、薬物の薬力学及び薬物動態学と関連する遺伝子中に変異を有する可能性が高く、薬物に対して望ましくない副作用を示す可能性が高い。同様の分析を、薬物群内で最も安全に使用される薬物を同定するために薬物群内の多くの薬物について行うことができる。
【０１３８】
分析による結果を、被験体又は被験体に対する医師に提供することができる。医師は、例えば薬物の投与量を調整することにより、薬物を処方するために結果に依拠してもよい。したがって、本発明の方法は、薬物の副作用を防止する目的で行われ得るが、それに限定されない。
【０１３９】
６．４．実施例
以下の実施例は、非限定的な解説により提供される。
【０１４０】
６．４．１．実施例１：
本発明で開示される方法の有効性は、市場から撤退した薬物の薬力学又は薬物動態学に関与する遺伝子に見られる配列変異情報の分析により判断される。
【０１４１】
ＦＤＡによって承認され、市場で販売されるいずれの薬物も、広く使用される間に市販後調査（ＰＭＳ）の結果に従い、市場から撤退するように命じられる場合がある。かかる薬物の市場からの撤退は、医学的に重大な案件である。厳密な臨床試験の全過程の後に承認された薬物でさえも、生命及び経済的な損失の莫大な犠牲を伴って、実際の適用段階で予測されない副作用を引き起こす可能性があり、そのために撤退する場合がある。大規模臨床試験によっても見つけることができない個体反応の差は、市場から薬物を撤退させる原因の１つとされる。本発明による高リスク亜集団を同定する方法は、高リスク亜集団及び低リスク亜集団によって薬物を別々に試験して、特定の亜集団に対する薬物標的を承認し、高リスク群又は低リスク群に属する被験体かどうかに応じて薬物を処方する、又は薬物の投薬量を調整する方法を提供する。
【０１４２】
検証のため、市場から撤退するか、又は使用が制限された薬物を含む１０４１種の薬物について２５０４名の個体の遺伝子配列変異情報を分析した。市場から撤退した薬物の総合リストを構築するため、ＥＭＡからの撤退した薬物のリスト、及びＵＮによって発行された世界的な市場から撤退した薬物に関する最も包括的なデータとして”Ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｅｄ  Ｌｉｓｔ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｗｈｏｓｅ  Ｃｏｎｓｕｍｐｔｉｏｎ  ａｎｄ／ｏｒ  Ｓａｌｅ  Ｈａｖｅ  Ｂｅｅｎ  Ｂａｎｎｅｄ，Ｗｉｔｈｄｒａｗｎ，Ｓｅｖｅｒｅｌｙ  Ｒｅｓｔｒｉｃｔｅｄ，ｏｒ  Ｎｏｔ  Ａｐｐｒｏｖｅｄ  ｂｙ  Ｇｏｖｅｒｎｍｅｎｔｓ：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ”  Ｖｅｒｓｉｏｎｓ  ８、１０、１２及び１４を、ＤｒｕｇＢａｎｋデータベースによる市場から撤退した薬物のリストに既に含まれていたものに加えて、全体的に再検討した。最後に、少なくとも１つの国から撤退した５７８種の薬物のリストを構築し、そのうち１５４種の薬物が上記の１０４１種の薬物に含まれたことを確認した。さらに、市場から撤退しなかったが、使用が厳しく制限される薬物として、米老年医学会によって２００３年から発行されている高齢者での使用が不適切な可能性のある薬物治療（Ｐｏｔｅｎｔｉａｌｌｙ  Ｉｎａｐｐｒｏｐｒｉａｔｅ  Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ  Ｕｓｅ  ｉｎ  Ｏｌｄｅｒ  Ａｄｕｌｔｓ）に対してビアーズ基準による１３７種の薬物を含む２６０種の薬物、また薬物標識に関する薬理遺伝学情報を記録するように米国ＦＤＡによって命じられた１４８種の薬物を警戒薬物として含んだ。１０４１種の薬物に含まれている、２６０種の薬物のうち１６５種の薬物に対して分析を行った。２５０４名のゲノム配列変異に基づくＳＩＦＴアルゴリズムを使用して遺伝子配列変異スコアを計算することにより、また遺伝子配列変異スコアから計算された２５０４個の個体薬物安全性スコアの算術平均を取得することにより、各薬物の集団薬物安全性スコアを得た。その結果、撤退した群の集団薬物安全性スコア、制限された群（ビアーズ基準及びＦＤＡ薬理遺伝学データベースから制限された薬物）と、その他の群とは、それぞれ、０．５５８±０．１７、０．５４９±０．１５、０．５４２±０．１５及び０．６３５±０．１９であり、一元配置分散分析の結果、それらの差は有意であった（Ｆ＝１７．５４、ｐ＜０．００１）。さらに、ｐｏｓｔ−Ｔｕｋｅｙ分析の結果、撤退した薬物とその他の薬物との間のｐ値及び制限された薬物とその他の薬物との間のｐ値は、ｐ＜０．００１の統計学的有意差を示した。撤退した薬物と制限された薬物との間で有意差は見られなかった（撤退した薬物対ＦＤＡ薬理遺伝学の薬物のｐ値＝０．８８９；撤退した薬物対ビアーズ基準薬物のｐ値＝０．９７８；ＦＤＡ薬理遺伝学の薬物対ビアーズ基準薬物のｐ値＝０．９９４）。すなわち、研究された集団群において、より低い集団薬物安全性スコアを有する薬物は、市場から撤退するか、又は使用が制限される可能性が著しく高いことが分かった。
【０１４３】
６．４．２．実施例２：
個体薬物安全性スコアは、薬物関連遺伝子に見られる個々の遺伝的変異の多様性に応じて、最低スコア０から最高スコア１の幅広い分布を示す。特定の集団群における薬物の薬力学又は薬物動態と関連する遺伝子に機能的な変異がない場合、全ての薬物安全性スコアは１となる。したがって、個体薬物安全性スコア分布曲線下面積は１となり、薬物の効果は予想通りに達成されるであろう。
【０１４４】
図４Ａ〜図４Ｃは、上に記載されるように計算された個体薬物安全性スコアを使用して、薬物安全性を評価する方法を実証するグラフを提示する。図４Ａは、２５０４名の個体に由来する個体薬物安全性スコアを表す３つの分布曲線を示し（１０００ゲノムプロジェクト、第ＩＩＩ相によって提供された）、各々、ＡＴＣ分類法によりＣ０１ＢＡ抗不整脈薬に属する３種の薬物、すなわちジソピラミド、プロカインアミド及びキニジンのうちの１種に対応する。薬物は、ＤｒｕｇＢａｎｋ、ＵＮ、及びＥＭＡに従って市場から撤退している。上部の曲線（三角形による）はジソピラミドに対応し、中間の曲線（円による）はプロカインアミドに対応し、下部の曲線（長方形による）はキニジンに対応する。分布曲線は、各薬物に対応する個体薬物安全性スコアが異なる形状及びパターンを有することを示す。図４Ｂは、各薬物に対する曲線下面積（ＡＵＣ）を各々表す棒グラフを提供する。グラフの右側に示されるように、ジソピラミドに対するＡＵＣは１−αとして測定され、プロカインアミドに対するＡＵＣは１−（α＋β）として測定され、キニジンに対するＡＵＣは１−（α＋β＋γ）として測定される。図４Ｃは、各薬物に対する個体薬物安全性スコアの分布における下３０％又は７０％に対応する個体薬物安全性スコアを表す３本の棒グラフを提供する。上部２本の棒グラフはジソピラミドに関し、中間の２本の棒グラフはプロカインアミドに関し、下部の２本の棒グラフはキニジンに関する。
【０１４５】
６．４．３．実施例３：
２５０４個の個体薬物安全性スコアの曲線下面積（ＡＵＣ）として、様々な薬物の集団薬物安全性スコアを計算し、図５Ａ〜図５Ｉの相対頻度ヒストグラムに可視化した。各薬物を、その集団薬物スコアに基づいて０〜１の１０のスコアセクションのうちの１つにそれぞれ割り当て（ｘ軸、「集団有害性スコア」とも称される）、その後、それぞれのスコアセクションに対応する薬物の撤退率をｙ軸上に提示する（「薬物撤退の相対頻度」）。撤退率を、ＤｒｕｇＢａｎｋ、ＵＮ、及びＥＭＡのデータベースを含む様々なデータベースから入手可能な情報に基づいて計算する。
【０１４６】
図５Ａは、少なくとも２つのデータベース（ｎ＝３０、最も濃い色）に基づく、ＤｒｕｇＢａｎｋ（２番目に濃い色、ｎ＝２０）に基づく、ＵＮ（ｎ＝６３、３番目に濃い色）に基づく、及びＥＭＡに基づく（ｎ＝４１、最も薄い色）薬物撤退率を提供する。図５Ｂは、ＵＮ及びＥＭＡに基づく（ｎ＝２、最も濃い色）、ＵＮのみに基づく（ｎ＝４３、２番目に濃い色）、ＥＭＡのみに基づく（ｎ＝４８、最も薄い色）薬物撤退率を提供する。図５Ｃは、ＵＮ及びＤｒｕｇ  Ｂａｎｋに基づく（ｎ＝２８、最も濃い色）、ＤｒｕｇＢａｎｋのみに基づく（ｎ＝２０、２番目に濃い色）、及びＵＮのみに基づく（ｎ＝６５、最も薄い色）薬物撤退率を提供する。図５Ｄは、ＥＭＡのみに基づく（ｎ＝４３、より濃い色）、ＤｒｕｇＢａｎｋのみに基づく（ｎ＝４８、より薄い色）薬物撤退率を提供する。図５Ｅは、ＵＮに基づく薬物撤退率を提供する（ｎ＝９３）。図５Ｆは、ＥＭＡに基づく薬物撤退率を提供する（ｎ＝４３）。図５Ｇは、ＤｒｕｇＢａｎｋに基づく薬物撤退率を提供する（ｎ＝４８）。図５Ｈは、ＦＤＡ薬理ゲノミクス薬物に基づく薬物撤退率を提供する（ｎ＝９６）。図５Ｉは、ビアーズ基準に基づく薬物撤退率を提供する（ｎ＝９０）。
【０１４７】
図５Ａは、３つの異なる薬物、すなわち０〜０．１の集団薬物安全性スコアを有する第１の薬物、０．４〜０．５の集団薬物安全性スコアを有する第２の薬物、及び０．８〜０．９の集団薬物安全性スコアを有する第３の薬物に対して、個体薬物安全性スコアの３つの分布曲線を更に提供する。
【０１４８】
この分析は、より低い集団薬物安全性スコアを有する薬物が、市場から撤退されるか、又は使用を制限される可能性がより高いことを示す。特に、０．３未満の集団薬物安全性スコアを有する薬物は、市場から撤退されるか、又は使用を制限される可能性が非常に高い。
【０１４９】
６．４．４．実施例４：
本出願人は、図６Ａ〜図６Ｆに示されるように、個体薬物安全性スコアの分布が、異なる集団に対して異なるパターンを有することを更に実証した。図６Ａ〜図６Ｆは、ロスバスタチンに対する個体薬物安全性スコアの分布曲線を各々表すグラフを提供する。グラフは、それぞれ、５つの人種のうちの１つ−アメリカ人（ＡＭＲ）に対して図６Ｂ、ヨーロッパ人（ＥＵＲ）に対して図６Ｃ、東アジア人（ＥＡＳ）に対して図６Ｄ、アフリカ人（ＡＦＲ）に対して図６Ｅ、南アジア人（ＳＡＳ）に対して図６Ｆ、及び５つ全ての人種群の組み合わせに対して図６Ａに対応する。図６Ａ中の矢印は、対応する集団内の個体薬物安全性スコアとして０．３を有する個体のランキングを表す。図６Ｂ〜図６Ｆ中の矢は、対応する人種群における個体薬物安全性スコアの同じランキング（３０）を有する個体を表す。この分析は、各集団群がロスバスタチンの薬力学及び薬物動態と関係する遺伝子に異なる遺伝的変異を有すること、またその差異が本発明の方法によって同定され得ることを実証する。
【０１５０】
６．４．５．実施例５：
個体は、同じ薬物群内の異なる薬物に対して異なる反応を有する場合がある。例えば、図７Ａ〜図７Ｆで実証されるように、解剖治療化学（ＡＣＴ）分類法によって抗精神病薬として分類されるＮ０５ＢＡ薬物（ベンゾジアゼピン誘導体）は、異なる個体薬物安全性スコア分布パターンを示す。図８Ａ〜図８Ｆで提示されるように、ＷＨＯによって提供される解剖治療化学（ＡＣＴ）分類法によって脂質改質剤として分類されるＣ１０ＡＡ薬物（ＨＭＧ  ＣｏＡリダクターゼ阻害剤）もまた、異なる個体薬物安全性スコア分布パターンを示した。
【０１５１】
各薬物に対する被験体の個体薬物安全性スコア分布曲線内のランキングを同定することにより、個体薬物安全性スコアのこれらの分布曲線を、被験体に最も安全な薬物を選択するため使用することができる。例えば、被験体は、第２の薬物に対して高リスクの亜集団ではなく、第１の薬物に対して高リスクの亜集団に含まれ得る。かかる場合、被験体は第２の薬物に代えて第１の薬物を選択することができる。
【０１５２】
また、グラフを、薬物群に対する集団薬物安全性スコアの計算に使用することができる。本発明の幾つかの実施形態では、薬物群内の複数の薬物の集団薬物安全性スコアの平均は、薬物群の安全性を評価するために計算され得る。
【０１５３】
６．４．６．その他：
本発明の例示的な実施形態が詳細に記載されているが、本発明の権利範囲はそれらに限定されない。添付の特許請求の範囲に定義される本発明の基本概念を使用して、当業者によってなされる様々な変更及び改善もまた、本発明の権利範囲に含まれる。
【０１５４】
７．参照による援用
本出願で引用される全ての出版物、特許、特許出願、及び他の文献は、個々の出版物、特許、特許出願、又は他の文献が各々、全ての目的のために参照により個別に援用されることが示されるのと同じ程度に、全ての目的のために、全体が参照により本明細書に援用される。
【０１５５】
８．均等物
本開示は、集団内の個体の遺伝子配列変異情報と関連する特定の算定を行うことにより、薬物又は薬物群の安全性を評価するコンピューターにより実施される方法及びシステムを提供する。様々な特定の実施形態が説明され、記載されたが、上記の明細書は限定的ではない。（１又は複数の）本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、様々な変更を行うことができることが理解されるであろう。多くの変形が、本明細書の検討により当業者に明白となるであろう。
【図１】
2019505934.tif 000030
【図２】
2019505934.tif 000031
【図３】
2019505934.tif 000032
【図４Ａ】
2019505934.tif 000033
【図４Ｂ】
2019505934.tif 000034
【図４Ｃ】
2019505934.tif 000035
【図５Ａ】
2019505934.tif 000036
【図５Ｂ】
2019505934.tif 000037
【図５Ｃ】
2019505934.tif 000038
【図５Ｄ】
2019505934.tif 000039
【図５Ｅ】
2019505934.tif 000040
【図５Ｆ】
2019505934.tif 000041
【図５Ｇ】
2019505934.tif 000042
【図５Ｈ】
2019505934.tif 000043
【図５Ｉ】
2019505934.tif 000044
【図６Ａ】
2019505934.tif 000045
【図６Ｂ】
2019505934.tif 000046
【図６Ｃ】
2019505934.tif 000047
【図６Ｄ】
2019505934.tif 000048
【図６Ｅ】
2019505934.tif 000049
【図６Ｆ】
2019505934.tif 000050
【図７Ａ】
2019505934.tif 000051
【図７Ｂ】
2019505934.tif 000052
【図７Ｃ】
2019505934.tif 000053
【図７Ｄ】
2019505934.tif 000054
【図７Ｅ】
2019505934.tif 000055
【図７Ｆ】
2019505934.tif 000056
【図８Ａ】
2019505934.tif 000057
【図８Ｂ】
2019505934.tif 000058
【図８Ｃ】
2019505934.tif 000059
【図８Ｄ】
2019505934.tif 000060
【図８Ｅ】
2019505934.tif 000061
【図８Ｆ】
2019505934.tif 000062
【国際調査報告】
2019505934.tif 000063
2019505934.tif 000064