【手続補正書】
【提出日】平成19年4月24日(2007.4.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３３】
式Ａの化合物の有利なサブグループには、Ｒ101 がＨでありそしてＲ100 が−ＣＨ3 、フェニル、−ＣＨ＝Ｏ、場合によってはアセチル、トリフルオロアセチルまたは＝Ｏで置換されたＣ2 〜Ｃ6 −モノ−またはポリヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1 〜Ｃ4 −アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2 、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ1 〜Ｃ4 −アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル）2 、−ＣＨ2 （ＣＨ2 ）0.1 −ＯＨ、−ＣＨ2 （ＣＨ2 ）0.1 −ＮＨ2 、−ＣＨ2 （ＣＨ2 ）0.1 −ＮＨ−Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキルまたは−ＣＨ（Ｒ104 ）−（Ｒ105 ）−ｐ−Ｃ6 Ｈ4 −Ｃ（Ｏ）−Ｒ106 を意味し、
Ｒ104 はＨ、メチルまたはエチルであり、
Ｒ105 は直接結合、−ＣＨ2 −、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＣＨ3 −、−Ｎ［ＨＣ（Ｏ）］−、−Ｎ［ＣＨ3 Ｃ（Ｏ）］−、−Ｎ［ＣＦ3 Ｃ（Ｏ）］−、−ＮＨＣ（Ｏ）−または−ＯＣ（Ｏ）−を意味し、そして
Ｒ106 は−ＯＨ、−ＮＨ2 、−ＮＨＣＨ3 、−Ｎ（ＣＨ3 ）2 または−ＮＨＲ107 であり、ただしＲ107 はα−炭素原子に結合した天然または合成のアミノ酸の、または２〜１２のアミノ酸単位を有する天然または合成のアミノ酸よりなるペプチドのα−炭素原子に結合した残基である。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７３】
本発明において水性反応媒体は、水だけ、または有機溶剤との混合物の状態の水である。水の割合は少なくとも３０容量％、好ましくは少なくとも５０容量％、特に好ましくは少なくとも７０容量％である。中でも特に好ましい場合は、反応媒体が水だけを含有する。適する溶剤は例えばアルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、エチレングリコール、およびエチレングリコールモノメチルエーテル；エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソブチルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサン；スルホキシドおよびスルホン、例えばジメチルスルホキシド、ジメチルスルホン、テトラメチレンスルホン；およびＮ−置換カルボン酸アミドおよびラクタム、例えばＮ−メチルピロリドンおよびジメチルホルムアミドがある。溶剤が水と混合できない場合には、二段階水素化を行なう。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９７】
アキラルなおよびキラルなジホスフィンの特に有利な群は下記式Ｖ〜XXIII で表されるものである: 
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０１】
Ｒ10およびＲ11は互いに無関係に水素原子、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキルまたは非置換のまたは１〜３個のＣ1 〜Ｃ4 −アルキルまたはＣ1 〜Ｃ4 −アルコキシで置換されたベンジルまたはフェニルを意味し、
Ｒ12およびＲ13は互いに無関係に水素原子、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル、フェニルまたはベンジルを意味し、
Ｒ14およびＲ15は互いに無関係に水素原子、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルコキシまたは非置換のまたは１〜３個のＣ1 〜Ｃ4 −アルキルまたはＣ1 〜Ｃ4 −アルコキシで置換されたベンジルまたはフェニルを意味し、
Ｒ16は水素原子、Ｃ1 〜Ｃ12−アルキル、非置換のまたは１〜３個のＣ1 〜Ｃ4 −アルキルまたはＣ1 〜Ｃ4 −アルコキシで置換されたベンジルまたはフェニル、Ｃ1 〜Ｃ12−アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−、非置換のまたは１〜３個のＣ1 〜Ｃ4 −アルキルまたはＣ1 〜Ｃ4 −アルコキシで置換されたフェニル−Ｃ（Ｏ）−またはベンジル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ1 〜Ｃ12−アルキル−ＮＨ−ＣＯ−、または非置換のまたは１〜３個のＣ1 〜Ｃ4 −アルキルまたはＣ1 〜Ｃ4 −アルコキシで置換されたフェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−またはベンジル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、
ｎは０、１または２であり、
Ｒ17およびＲ18はＣ1 〜Ｃ4 −アルキルまたはＣ1 〜Ｃ4 −アルコキシであるかまたは一緒にオキサジメチレンを意味し、
Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23およびＲ24は互いに無関係に水素原子、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルコキシ、Ｃ5 −またはＣ6 −シクロアルキルまたは−アルコキシ、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン、ＯＨ、−（ＣＨ2 ）3 −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル、−（ＣＨ2 ）3 −Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル）2 または−Ｎ（Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル）2 であるかまたはＲ19およびＲ21、および／またはＲ17およびＲ21、および／またはＲ20およびＲ22、および／またはＲ18およびＲ22、またはＲ21およびＲ23、および／またはＲ22およびＲ24はそれぞれ融合して５−または６−員環、モノ−または二環式炭化水素環でもよく、そして
Ｒ25はＣ1 〜Ｃ4 −アルキルである。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１６】
骨格基は式
−Ｘ5 −Ｒ41−
［式中、Ｘ5 は直接結合、Ｏ、ＮＨ、Ｓｉ（ＣＨ3 ）2 、Ｎ（Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル）、ＮＨ−ＣＯ、Ｎ（Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル）ＣＯ、ＣＯ−ＮＨ、ＣＯＮ（Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル）、ＮＨ−ＣＯ−Ｏ、Ｎ（Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル）ＣＯ−Ｏ、Ｏ−ＣＯ−ＮＨ、Ｏ−ＣＯＮ（Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル）、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ、Ｎ（Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル）ＣＯ−ＮＨまたはＮ（Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル）ＣＯ−Ｎ（Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル）であり、そしてＲ41はＸ5 に対して上記で規定した様なヘテロ原子またはヘテロ基で一カ所以上中断されていてもよい炭素原子数１〜４０、好ましくは１〜３０、特に好ましくは１〜２０の１〜４価炭化水素残基である。炭化水素残基の例には直鎖状のまたは分岐したＣ1 〜Ｃ18−アルキレン、Ｃ5 −またはＣ6 −シクロアルキレン、Ｃ5 −またはＣ6 −シクロアルキレン−Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキレン、Ｃ5 −またはＣ1 〜Ｃ6 −アルキレン−Ｃ6 −シクロアルキレン−Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキレン、フェニレン、フェントリイル(phentriyl) 、Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキレン−Ｃ6 Ｈ4 −、Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキレン−Ｃ6 Ｈ4 −Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキレン、（Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキレン）3 −Ｃ6 Ｈ3 −である。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１９】
［式中、Ｘ6 は−ＳＯ3 Ｍ1 、−ＣＯ2 Ｍ1 、−Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキレン−ＳＯ3 Ｍ1 、−Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキレン−ＣＯ2 Ｍ1 、−Ｎ（Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル）2 または+ Ｎ（Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル）2 Ｘ4 - であり、Ｍ1 はＨ、ＮａまたはＫを意味しそしてＸ4 はＣｌ、ＢｒまたはＩである。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２２】
式XLIII のジホスフィンの特に有利なサブグループには式XLIIIa
（M1O2C-CH2CH2-O-CH2)3C-NH-CO-R43         (XLIIIａ) 
［式中、Ｍ1 は上述の意味を有しそしてＲ43は下記式で表される残基を意味する：］
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５５】
光学的収率または（６Ｓ，αＳ）−と（６Ｒ，αＳ）−ジアステレオマーとの比あるいは（６Ｓ，αＲ）−と（６Ｒ，αＲ）−ジアステレオマーとの比は，以下の様に高圧液体クロマトグラフィーを（ＨＰＬＣ）用いて反応混合物において直接的に測定する：
１５ｍｇの反応溶液を、６．８ｇのβ−シクロデキストリンおよび２７０ｍＬの３７％濃度ホルムアルデヒドから１０００ｍＬの水中で製造される１ｍＬの溶剤に溶解する。分離はＭａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ社の５ｍｍ、２４０×４ｍｍのカラムＮｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ−８および以下の様に製造された移動溶媒によって行なった：６．８ｇのβ−シクロデキストリンを８．５ｍＬのトリエチルアミン、８５０ｍＬの水および１５０ｍＬのアセトニトリルよりなる混合物に溶解する。この溶液のｐＨ値を醋酸の添加によって７．５のｐＨに調整し、更に２７０ｍＬの３７％濃度ホルムアルデヒドを添加する。両方のジアステレオマーの検出は３００n ｍの波長で行なった。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６３】
【実施例】
Ａ  葉酸エステル塩の製造
実施例Ａ１：（αＳ）葉酸ジメチルエステル−ベンゼンスルホナートの製造    ８００ｇの（αＳ）−葉酸二水和物（１．６８ｍｏｌ）を、５３０ｇのベンゼンスルホン酸（３．３５ｍｍｏｌ）および２０Ｌの水不含メタノールよりなる溶液に４０℃で窒素ガス雰囲気で最初に導入する。この混合物を３０分間還流下に加熱し、冷却しそして５Ｌの容量に濃縮する。析出する生成物を吸引濾過によって濾別し、１Ｌのメタノールで洗浄しそして乾燥室で４０℃、２０ｍｂａｒで乾燥する。９６６ｇの（αＳ）−葉酸ジメチルエステル−ベンゼンスルホナート（１．４５ｍｍｏｌ、理論収量の８６％）が得られる。この生成物は２６．２％のベンゼンスルホン酸、１．６７％の水および２．２６％のメタノールを含有している。