(57)【要約】      （修正有）【課題】３−アミノ−４，５二置換ピラゾール誘導体の製造方法およびこの化合物を用いて有用な中間体を提供する。【解決手段】下式で示すように、クロロフェニルエタノンとアミノ保護基を有するチオセミカルバジドを反応させて、３アミノ−４，５二置換ピラゾールを製造する。該化合物はＣＢ−１アンタゴニストの製造に使用できる。2006342162.tif 000031【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2006342162.tif 000018
［式中、Ｒ０ａ、Ｒ０ｂ、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ独立して、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロで置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または、シアノであり；および、ｎおよびｍは、それぞれ独立して、０、１または２である］
で示される化合物を製造する方法であって；
（ｉ）酸の存在下で、式（１ａ）で示される化合物と、式（１ｂ）で示される化合物とを反応させる工程
【化２】
2006342162.tif 000019
［式中、Ｒ０ａ、Ｒ０ｂ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、ｎおよびｍは、上記で式（Ｉ）で示される化合物について定義された通りであり、Ｐｇは、アミノ保護基である］；および、
（ｉｉ）保護基（Ｐｇ）を除去して、式（Ｉ）で示される化合物を製造する工程、
を含む、上記方法。
【請求項２】
Ｐｇが、ベンジル、アリル、および、ベンズヒドリルからなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｐｇが、ベンズヒドリルであり、工程（ｉ）および（ｉｉ）は、シングルポット反応で達成される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ０ａ、Ｒ０ｂ、Ｒ１ａおよびＲ１ｂが、それぞれ独立して、クロロ、フルオロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フルオロで置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）、および、シアノからなる群より選択され；および、ｎおよびｍは、それぞれ独立して、０または１である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ０ａおよびＲ１ｂがいずれも、クロロであり；および、ｎおよびｍはいずれも、０である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
式（ＩＩ）：
【化３】
2006342162.tif 000020
［式中、Ｒ０ａ、Ｒ０ｂ、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ独立して、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロで置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または、シアノであり；ｎおよびｍは、それぞれ独立して、０、１または２であり；および、Ｒ３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロで置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシである］
で示される化合物を製造する方法であって；
式（Ｉ）：
【化４】
2006342162.tif 000021
［式中、Ｒ０ａ、Ｒ０ｂ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、ｎおよびｍは、上記で定義された通り］
で示される化合物を、式（ＩＩ）で示される化合物に変換する工程を含む、上記方法。
【請求項７】
前記式（Ｉ）で示される化合物が、請求項１に記載の方法によって製造される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ０ａ、Ｒ０ｂ、Ｒ１ａおよびＲ１ｂが、それぞれ独立して、クロロ、フルオロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フルオロで置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）、および、シアノからなる群より選択され；および、ｎおよびｍは、それぞれ独立して、０または１である、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ０ａおよびＲ１ｂがいずれも、クロロであり；および、ｎおよびｍはいずれも、０である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
式（ＩＩＩ）で示される化合物を製造する方法であって：
【化５】
2006342162.tif 000022
［式中、
Ｒ０ａ、Ｒ０ｂ、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ独立して、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロで置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または、シアノであり；
ｎおよびｍは、それぞれ独立して、０、１または２であり；
Ｒ３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロで置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシであり；および、
Ｒ４は、式（ＩＡ）を有する基である：
【化６】
2006342162.tif 000023
［式中、
Ｒ４ｂおよびＲ４ｂ’は、それぞれ独立して、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−であるか、または、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アシルオキシ、アシル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２アミノ−、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、３〜６員環の部分的または完全に飽和した複素環、および、３〜６員環の部分的または完全に飽和した炭素環からなる群より選択される化学部分であり、ここで、前記部分は、場合により、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、
あるいは、Ｒ４ｂまたはＲ４ｂ’のいずれかは、Ｒ４ｅ、Ｒ４ｅ’、Ｒ４ｆまたはＲ４ｆ’と一緒になって、結合、メチレン架橋、または、エチレン架橋を形成しており；
Ｘは、結合、−ＣＨ２ＣＨ２−、または、−Ｃ（Ｒ４ｃ）（Ｒ４ｃ’）−であり、ここで、Ｒ４ｃおよびＲ４ｃ’は、それぞれ独立して、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−であるか、または、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アシルオキシ、アシル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、３〜６員環の部分的または完全に飽和した複素環、および、３〜６員環の部分的または完全に飽和した炭素環からなる群より選択される化学部分であり、ここで、前記部分は、場合により、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、
あるいは、Ｒ４ｃまたはＲ４ｃ’のいずれかは、Ｒ４ｅ、Ｒ４ｅ’、Ｒ４ｆまたはＲ４ｆ’と一緒になって、結合、メチレン架橋、または、エチレン架橋を形成しており；
Ｙは、酸素、硫黄、−Ｃ（Ｏ）−、または、−Ｃ（Ｒ４ｄ）（Ｒ４ｄ’）−であり、ここで、Ｒ４ｄおよびＲ４ｄ’は、それぞれ独立して、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−であるか、または、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アシルオキシ、アシル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、３〜６員環の部分的または完全に飽和した複素環、および、３〜６員環の部分的または完全に飽和した炭素環からなる群より選択される化学部分であり、ここで、前記部分は、場合により、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、
あるいは、Ｒ４ｄおよびＲ４ｄ’は、一緒になって、３〜６員環の部分的または完全に飽和した複素環、５〜６員環のラクトン環、または、４〜６員環のラクタム環を形成し、ここで、前記複素環、前記ラクトン環および前記ラクタム環は、場合により、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、前記ラクトン環および前記ラクタム環は、場合により、酸素、窒素または硫黄から選択される追加のヘテロ原子を含み、あるいは、
Ｙは、-ＮＲ４ｄ’’−であり、ここで、Ｒ４ｄ’’は、水素であるか、または、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルスルホニル−、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノスルホニル−、ジ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノスルホニル−、アシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、アリール、および、ヘテロアリールからなる群より選択される化学部分であり、ここで、前記部分は、場合により、１個またはそれ以上の置換基で置換されており；
Ｚは、結合、-ＣＨ２ＣＨ２−、または、−Ｃ（Ｒ４ｅ）（Ｒ４ｅ’）−であり、ここで、Ｒ４ｅおよびＲ４ｅ’は、それぞれ独立して、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−であるか、または、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アシルオキシ、アシル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、３〜６員環の部分的または完全に飽和した複素環、および、３〜６員環の部分的または完全に飽和した炭素環からなる群より選択される化学部分であり、ここで、前記部分は、場合により、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、
あるいは、Ｒ４ｅまたはＲ４ｅ’のいずれかは、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｂ’、Ｒ４ｃまたはＲ４ｃ’と一緒になって、結合、メチレン架橋、または、エチレン架橋を形成しており；および、
Ｒ４ｆおよびＲ４ｆ’は、それぞれ独立して、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−であるか、または、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アシルオキシ、アシル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、３〜６員環の部分的または完全に飽和した複素環、および、３〜６員環の部分的または完全に飽和した炭素環からなる群より選択される化学部分であり、ここで、前記部分は、場合により、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、
あるいは、Ｒ４ｆまたはＲ４ｆ’のいずれかは、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｂ’、Ｒ４ｃまたはＲ４ｃ’と一緒になって、結合、メチレン架橋、または、エチレン架橋を形成する］］
（ｉ）酸の存在下で、式（１ａ）で示される化合物と、式（１ｂ）で示される化合物とを反応させる工程
【化７】
2006342162.tif 000024
［式中、Ｒ０ａ、Ｒ０ｂ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、ｎおよびｍは、上記で式（ＩＩＩ）で示される化合物について定義された通りであり、Ｐｇは、アミノ保護基である］；および、
（ｉｉ）保護基（Ｐｇ）を除去して、式（Ｉ）：
【化８】
2006342162.tif 000025
［式中、Ｒ０ａ、Ｒ０ｂ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、ｎおよびｍは、上記で前記式（ＩＩＩ）で示される化合物について定義された通り］
で示される化合物を製造する工程；
（ｉｉｉ）前記式（Ｉ）で示される化合物を、式（ＩＩ）：
【化９】
2006342162.tif 000026
［式中、Ｒ０ａ、Ｒ０ｂ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ３は、上記で前記式（ＩＩＩ）で示される化合物について定義された通り］
で示される化合物に変換する工程；
（ｉｖ）前記式（ＩＩ）で示される化合物のカルボニル基を、脱離基に変換する工程；
（ｖ）前記脱離基と、アミノ化合物Ｒ４−Ｈ［式中、Ｒ４は、前記式（ＩＩＩ）で示される化合物に関するものと同じ意味を有する］とを反応させ、前記式（ＩＩＩ）で示される化合物を製造する工程、
を含む、上記方法。
【請求項１１】
Ｒ０ａ、Ｒ０ｂ、Ｒ１ａおよびＲ１ｂが、それぞれ独立して、クロロ、フルオロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フルオロで置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）、および、シアノからなる群より選択され；および、ｎおよびｍは、それぞれ独立して、０または１である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ０ａおよびＲ１ｂがいずれも、クロロであり；および、ｎおよびｍはいずれも、０である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ４が、３−エチルアミノ−アゼチジン−３−カルボン酸アミドである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
式（ＩＶ）：
【化１０】
2006342162.tif 000027
［式中、Ｒ０ａ、Ｒ０ｂ、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ独立して、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロで置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または、シアノであり；ｎおよびｍは、それぞれ独立して、０、１または２であり；Ｒ３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロで置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシであり；および、Ｒ５は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、３〜８員環の部分的または完全に飽和した炭素環、または、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである］
で示される化合物を製造する方法であって；
（ｉ）酸の存在下で、式（１ａ）で示される化合物と、式（１ｂ）で示される化合物とを反応させる工程
【化１１】
2006342162.tif 000028
［式中、Ｒ０ａ、Ｒ０ｂ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、ｎおよびｍは、上記で前記式（ＩＶ）で示される化合物について定義された通りであり、Ｐｇは、アミノ保護基である］；および、
（ｉｉ）保護基（Ｐｇ）を除去して、式（Ｉ）：
【化１２】
2006342162.tif 000029
［式中、Ｒ０ａ、Ｒ０ｂ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、ｎおよびｍは、上記で前記式（ＩＶ）で示される化合物について定義された通り］
で示される化合物を製造する工程；
（ｉｉｉ）前記式（Ｉ）で示される化合物を、式（ＩＩ）：
【化１３】
2006342162.tif 000030
［式中、Ｒ０ａ、Ｒ０ｂ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ３は、上記で前記式（ＩＶ）で示される化合物について定義された通り］
で示される化合物に変換する工程；および、
（ｉｖ）前記式（ＩＩ）で示される化合物をＮ−アルキル化して、前記式（ＩＶ）で示される化合物を形成する工程、
を含む、上記方法。
【請求項１５】
Ｒ０ａ、Ｒ０ｂ、Ｒ１ａおよびＲ１ｂが、それぞれ独立して、クロロ、フルオロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フルオロで置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）、および、シアノからなる群より選択され；および、ｎおよびｍは、それぞれ独立して、０または１である、請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、３−アミノ−４，５二置換ピラゾール誘導体、特に、３−アミノ−４，５−ジフェニル−ピラゾール誘導体を製造する方法、および、有用なＣＢ−１アンタゴニストである中間体および化合物を製造するための、それらの使用に関する。
【０００２】
背景
７，８−ジアリール置換ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル−アミノ化合物は、有用なカンナビノイド−１受容体（ＣＢ−１）アンタゴニストであることが示されている。例えば、米国特許公報番号２００４／０１５７８３９、および、ＰＣＴ公報番号ＷＯ２００５／０４９６１５を参照。ＵＳ２００４／０１５７８３９、および、ＷＯ２００５／０４９６１５において、これらのＣＢ−１アンタゴニスト合成で用いられるピラゾロトリアジノン中間体は、出発原料の５−置換ピラゾール−３−イルアミン（例えば、５−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン）から製造される。この製造でも優れた収率での妥当な合成経路が提供されるが、より大きな製造規模の反応には、さらに合理的で操作上扱いやすい合成が必要である。
【０００３】
要約
本発明は、式（Ｉ）：
【０００４】
【化１】
2006342162.tif 000002
【０００５】
［式中、Ｒ０ａ、Ｒ０ｂ、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ独立して、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロで置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または、シアノであり（好ましくは、Ｒ０ａおよびＲ１ａはいずれも、クロロである）；および、ｎおよびｍは、それぞれ独立して、０、１または２である（好ましくは、ｎおよびｍはいずれも、０である）］
で示される中間体化合物を製造する方法を提供するものである。本方法は、
（ｉ）酸（好ましくはプロトン酸）の存在下で、式（１ａ）で示される化合物と、式（１ｂ）で示される化合物とを反応させる工程、
【０００６】
【化２】
2006342162.tif 000003
【０００７】
［式中、Ｒ０ａ、Ｒ０ｂ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、ｎおよびｍは、上記で式（Ｉ）で示される化合物について定義された通りであり、Ｐｇは、アミノ保護基であり（好ましくは、ベンジル、アリル、または、ベンズヒドリル）］；および、
（ｉｉ）保護基（Ｐｇ）を除去して、式（Ｉ）で示される化合物を製造する工程、
を含む。好ましい実施形態において、工程（ｉ）および（ｉｉ）は、ワンポット反応で達成される。
【０００８】
その他の本発明の実施形態において、式（ＩＩ）：
【０００９】
【化３】
2006342162.tif 000004
【００１０】
で示される化合物を製造する方法が提供され、ここで、式中、Ｒ０ａ、Ｒ０ｂ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、ｎおよびｍは、上記で式（Ｉ）で示される化合物について定義された通りであり、Ｒ３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロで置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシである。本方法は、式（Ｉ）で示される化合物を、式（ＩＩ）で示される化合物に変換する工程を含む。
【００１１】
さらにその他の本発明の実施形態において、式（ＩＩＩ）：
【００１２】
【化４】
2006342162.tif 000005
【００１３】
で示される化合物を製造する方法が提供され、ここで、式中、Ｒ０ａ、Ｒ０ｂ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、ｎおよびｍは、上記で式（Ｉ）で示される化合物について定義された通りであり；Ｒ３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロで置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシであり；および、Ｒ４は、式（ＩＡ）：
【００１４】
【化５】
2006342162.tif 000006
【００１５】
を有する基であり、ここで、式中、Ｒ４ｂおよびＲ４ｂ’は、それぞれ独立して、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−であるか、または、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アシルオキシ、アシル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２アミノ−、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、３〜６員環の部分的または完全に飽和した複素環、および、３〜６員環の部分的または完全に飽和した炭素環からなる群より選択される化学部分であり、ここで、前記部分は、場合により、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、
あるいは、Ｒ４bまたはR４b’のいずれかは、Ｒ４e、 R４e’、 R４fまたはR４f’と一緒になって、結合、メチレン架橋、または、エチレン架橋を形成しており；
Ｘは、結合、−ＣＨ２ＣＨ２−、または、−Ｃ（Ｒ４ｃ）（Ｒ４ｃ’）−であり、ここで、Ｒ４ｃおよびＲ４ｃ’は、それぞれ独立して、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−であるか、または、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アシルオキシ、アシル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、３〜６員環の部分的または完全に飽和した複素環、および、３〜６員環の部分的または完全に飽和した炭素環からなる群より選択される化学部分であり、ここで、前記部分は、場合により、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、
あるいは、Ｒ４ｃまたはＲ４ｃ’のいずれかは、Ｒ４ｅ、Ｒ４ｅ’、Ｒ４ｆまたはＲ４ｆ’と一緒になって、結合、メチレン架橋、または、エチレン架橋を形成しており；
Ｙは、酸素、硫黄、−Ｃ（Ｏ）−、または、−Ｃ（Ｒ４ｄ）（Ｒ４ｄ’）−であり、ここで、Ｒ４ｄおよびＲ４ｄ’は、それぞれ独立して、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−であるか、または、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アシルオキシ、アシル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、３〜６員環の部分的または完全に飽和した複素環、および、３〜６員環の部分的または完全に飽和した炭素環からなる群より選択される化学部分であり、ここで、前記部分は、場合により、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、
あるいは、Ｒ４ｄおよびＲ４ｄ’は、一緒になって、３〜６員環の部分的または完全に飽和した複素環、５〜６員環のラクトン環、または、４〜６員環のラクタム環を形成し、ここで、前記複素環、前記ラクトン環および前記ラクタム環は、場合により、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、前記ラクトン環および前記ラクタム環は、場合により、酸素、窒素または硫黄から選択される追加のヘテロ原子を含み、あるいは、
Ｙは、-ＮＲ４ｄ’’−であり、ここで、Ｒ４ｄ’’は、水素であるか、または、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルスルホニル−、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノスルホニル−、ジ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノスルホニル−、アシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、アリール、および、ヘテロアリールからなる群より選択される化学部分であり、ここで、前記部分は、場合により、１個またはそれ以上の置換基で置換されており；
Ｚは、結合、-ＣＨ２ＣＨ２−、または、−Ｃ（Ｒ４ｅ）（Ｒ４ｅ’）−であり、ここで、Ｒ４ｅおよびＲ４ｅ’は、それぞれ独立して、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−であるか、または、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アシルオキシ、アシル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、３〜６員環の部分的または完全に飽和した複素環、および、３〜６員環の部分的または完全に飽和した炭素環からなる群より選択される化学部分であり、ここで、前記部分は、場合により、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、
あるいは、Ｒ４ｅまたはＲ４ｅ’のいずれかは、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｂ’、Ｒ４ｃまたはＲ４ｃ’と一緒になって、結合、メチレン架橋、または、エチレン架橋を形成しており；および、
Ｒ４ｆおよびＲ４ｆ’は、それぞれ独立して、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−であるか、または、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アシルオキシ、アシル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、３〜６員環の部分的または完全に飽和した複素環、および、３〜６員環の部分的または完全に飽和した炭素環からなる群より選択される化学部分であり、ここで、前記部分は、場合により、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、
あるいは、Ｒ４ｆまたはＲ４ｆ’のいずれかは、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｂ’、Ｒ４ｃまたはＲ４ｃ’と一緒になって、結合、メチレン架橋、または、エチレン架橋を形成する。
【００１６】
本方法は、式（ＩＩ）で示される化合物のカルボニル基を脱離基に変換する工程、および、この脱離基を、アミノ化合物Ｒ４−Ｈ（式中、Ｒ４は、上記と同じ意味を有する）と反応させる工程を含む。好ましくは、Ｒ４は、３−エチルアミノ−アゼチジン−３−カルボン酸アミドである。
【００１７】
好ましい式（ＩＩＩ）で示される化合物は、以下で示される一種か、それらの製薬上許容できる塩、本化合物または塩のプロドラッグ、または、本化合物、塩またはプロドラッグの溶媒化合物または水和物である：
式中、Ｒ４ｂおよびＲ４ｂ’は、それぞれ独立して、水素、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−であるか、または、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アシル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、アリール、ヘテロアリール、部分的または完全に飽和した３〜６員環の複素環、および、部分的または完全に飽和した３〜８員環の炭素環からなる群より選択される化学部分であり、ここで、前記部分は、場合により、置換されているか、または、Ｒ４ｂまたはＲ４ｂ’は、Ｒ４ｅ、Ｒ４ｅ’、Ｒ４ｆまたはＲ４ｆ’と一緒になって、結合、メチレン架橋、または、エチレン架橋を形成しており；
Ｘは、結合、−ＣＨ２ＣＨ２−、または、−Ｃ（Ｒ４ｃ）（Ｒ４ｃ’）−であり、ここで、Ｒ４ｃは、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−であるか、または、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アシルオキシ、アシル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２アミノ−、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、部分的または完全に飽和した３〜６員環の複素環、および、部分的または完全に飽和した３〜８員環の炭素環からなる群より選択される化学部分であり、ここで、前記部分は、場合により、置換されているか、または、Ｒ４ｃは、Ｒ４ｅ、Ｒ４ｅ’、Ｒ４ｆまたはＲ４ｆ’と一緒になって、結合、メチレン架橋、または、エチレン架橋を形成し、Ｒ４ｃ’は、水素、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−であるか、または、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アシル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、アリール、ヘテロアリール、部分的または完全に飽和した３〜６員環の複素環、および、部分的または完全に飽和した３〜８員環の炭素環からなる群より選択される化学部分であり、ここで、前記部分は、場合により、置換されているか、または、Ｒ４ｃ’は、Ｒ４ｅ、Ｒ４ｅ’、Ｒ４ｆまたはＲ４ｆ’と一緒になって、結合、メチレン架橋、または、エチレン架橋を形成しており；
Ｙは、酸素、硫黄、−Ｃ（Ｏ）−、または、−Ｃ（Ｒ４ｄ）（Ｒ４ｄ’）−であり、ここで、Ｒ４ｄは、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−であるか、または、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アシルオキシ、アシル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２アミノ−、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、部分的または完全に飽和した３〜６員環の複素環、および、部分的または完全に飽和した３〜８員環の炭素環からなる群より選択される化学部分であり、ここで、前記部分は、場合により、置換されており、Ｒ４ｄ’は、水素、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−であるか、または、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アシル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、アリール、ヘテロアリール、部分的または完全に飽和した３〜６員環の複素環、および、部分的または完全に飽和した３〜８員環の炭素環からなる群より選択される化学部分であり、ここで、前記部分は、場合により、置換されているか、または、Ｒ４ｄおよびＲ４ｄ’は、一緒になって、部分的または完全に飽和した３〜６員環の複素環、５または６員環のラクトン環、または、４〜６員環のラクタム環を形成し、ここで、前記複素環、ラクトン環およびラクタム環は、場合により、置換されており、前記ラクトン環およびラクタム環は、場合により、酸素、窒素または硫黄から選択される追加のヘテロ原子を含み、あるいは、
Ｙは、-ＮＲ４ｄ’’−であり、ここで、Ｒ４ｄ’’は、水素であるか、または、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルスルホニル−、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノスルホニル−、ジ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノスルホニル−、アシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、アリール、および、ヘテロアリールからなる群より選択される化学部分であり、ここで、前記部分は、場合により、置換されており；
Ｚは、結合、-ＣＨ２ＣＨ２−、または、−Ｃ（Ｒ４ｅ）（Ｒ４ｅ’）−であり、ここで、Ｒ４ｅは、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−であるか、または、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アシルオキシ、アシル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２アミノ−、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、部分的または完全に飽和した３〜６員環の複素環、および、部分的または完全に飽和した３〜８員環の炭素環からなる群より選択される化学部分であり、ここで、前記部分は、場合により、置換されているか、または、Ｒ４ｅは、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｂ’、Ｒ４ｃまたはＲ４ｃ’と一緒になって、結合、メチレン架橋、または、エチレン架橋を形成し、Ｒ４ｅ’は、水素、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−であるか、または、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アシル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、アリール、ヘテロアリール、部分的または完全に飽和した３〜６員環の複素環、および、部分的または完全に飽和した３〜８員環の炭素環からなる群より選択される化学部分であり、ここで、前記部分は、場合により、置換されているか、または、Ｒ４ｅ’は、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｂ’、Ｒ４ｃまたはＲ４ｃ’と一緒になって、結合、メチレン架橋、または、エチレン架橋を形成しており；および、
Ｒ４ｆおよびＲ４ｆ’は、それぞれ独立して、水素、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−であるか、または、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アシル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、アリール、ヘテロアリール、部分的または完全に飽和した３〜６員環の複素環、および、部分的または完全に飽和した３〜８員環の炭素環からなる群より選択される化学部分であり、ここで、前記部分は、場合により、置換されているか、または、Ｒ４ｆまたはＲ４ｆ’は、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｂ’、Ｒ４ｃまたはＲ４ｃ’と一緒になって、結合、メチレン架橋、または、エチレン架橋を形成する。
【００１８】
好ましくは、Ｒ４ｂは、水素、場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであるか、または、Ｒ４ｅ、Ｒ４ｅ’、Ｒ４ｆまたはＲ４ｆ’と一緒になって、結合、メチレン架橋、または、エチレン架橋を形成しており；Ｒ４ｂ’は、水素、場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであるか、または、Ｒ４ｅ、Ｒ４ｅ’、Ｒ４ｆまたはＲ４ｆ’と一緒になって、結合、メチレン架橋、または、エチレン架橋を形成しており；Ｒ４ｆは、水素、場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであるか、または、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｂ’、Ｒ４ｃまたはＲ４ｃ’と一緒になって、結合、メチレン架橋、または、エチレン架橋を形成しており；および、Ｒ４ｆ’は、水素、場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであるか、または、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｂ’、Ｒ４ｃまたはＲ４ｃ’と一緒になって、結合、メチレン架橋、または、エチレン架橋を形成し、さらにより好ましくは、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｂ’、Ｒ４ｆおよびＲ４ｆ’は、全て水素である。
【００１９】
Ｙが-ＮＲ４ｄ’’−である場合、Ｒ４ｄ’’は、好ましくは、水素であるか、または、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノスルホニル、アシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、アリール、および、ヘテロアリールからなる群より選択される化学部分であり、ここで、前記部分は、場合により、置換されている（より好ましくは、Ｒｄ’’は、水素であるか、または、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノスルホニル、アシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、および、ヘテロアリールからなる群より選択される化学部分であり、ここで、前記部分は、場合により、置換されている（好ましくは、前記（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノスルホニル、アシル、および、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−は、場合により、１〜３個のフッ素で置換されており、前記ヘテロアリールは、場合により、１〜２個の置換基（独立して、クロロ、フルオロ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、および、フルオロで置換された（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル）からなる群より選択される）で置換されている）；
Ｘは、−Ｃ（Ｒ４ｃ）（Ｒ４ｃ’）−であり、ここで、Ｒ４ｃおよびＲ４ｃ’は、それぞれ独立して、水素、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、または、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−であるか、または、Ｒ４ｃまたはＲ４ｃ’のいずれかは、Ｒ４ｅ、Ｒ４ｅ’、Ｒ４ｆまたはＲ４ｆ’と一緒になって、結合、メチレン架橋、または、エチレン架橋を形成しており；および、
Ｚは、−Ｃ（Ｒ４ｅ）（Ｒ４ｅ’）−であり、ここで、Ｒ４ｅおよびＲ４ｅ’は、それぞれ独立して、水素、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、または、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−であるか、または、Ｒ４ｅまたはＲ４ｅ’のいずれかは、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｂ’、Ｒ４ｃまたはＲ４ｃ’と一緒になって、結合、メチレン架橋、または、エチレン架橋を形成する。
【００２０】
Ｙが、−Ｃ（Ｒ４ｄ）（Ｒ４ｄ’）−である場合、Ｒ４ｄは、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−であるか、または、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アシルオキシ、アシル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２アミノ−、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、部分的または完全に飽和した３〜６員環の複素環、および、部分的または完全に飽和した３〜８員環の炭素環からなる群より選択される化学部分であり、ここで、前記部分は、場合により、置換されており（好ましくは、Ｒ４ｄは、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルアミノ、アシルアミノ、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、または、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノであり、より好ましくは、Ｒ４ｄは、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルアミノである）、および、
Ｒ４ｄ’は、水素、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−であるか、または、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アシル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、アリール、ヘテロアリール、部分的または完全に飽和した３〜６員環の複素環、および、部分的または完全に飽和した３〜８員環の炭素環からなる群より選択される化学部分であり、ここで、前記部分は、場合により、置換されている（好ましくは、Ｒ４ｄ’は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、または、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、または、アリールであり、より好ましくは、Ｒ４ｄ’は、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、または、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−である）、
あるいは、Ｒ４ｄおよびＲ４ｄ’は、一緒になって、部分的または完全に飽和した３〜６員環の複素環、５〜６員環のラクトン環、または、４〜６員環のラクタム環を形成し、ここで、前記複素環、ラクトン環およびラクタム環は、場合により、置換されており、前記ラクトン環およびラクタム環は、場合により、酸素、窒素または硫黄から選択される追加のヘテロ原子を含む；
Ｘは、結合、または、−Ｃ（Ｒ４ｃ）（Ｒ４ｃ’）−であり、ここで、Ｒ４ｃおよびＲ４ｃ’はそれぞれ、水素であり；および、Ｚは、結合、または、−Ｃ（Ｒ４ｅ）（Ｒ４ｅ’）−であり、ここで、Ｒ４ｅおよびＲ４ｅ’はそれぞれ、水素である。
【００２１】
その他の好ましい式（ＩＩＩ）で示される化合物は、以下で示されるもの一種である：Ｙは、
−Ｃ（Ｒ４ｄ）（Ｒ４ｄ’）−であり、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｂ’、Ｒ４ｆおよびＲ４ｆ’は、全て水素であり；Ｒ４ｄは、水素、ヒドロキシ、アミノであるか、または、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アシルオキシ、アシル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−、および、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−からなる群より選択される化学部分であり、ここで、前記部分は、場合により、置換されている（好ましくは、Ｒ４ｄは、水素、ヒドロキシ、アミノであるか、または、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−、および、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−からなる群より選択される化学部分である）；および、Ｒ４ｄ’は、水素であるか、または、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、および、ヘテロアリールからなる群より選択される化学部分であり、ここで、前記部分は、場合により、置換されている（好ましくは、Ｒ４ｄ’は、水素であるか、または、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および、アリールからなる群より選択される化学部分であり、ここで、前記部分は、場合により、置換されている）。この実施形態において、Ｘは、好ましくは、−Ｃ（Ｒ４ｃ）（Ｒ４ｃ’）−であり、ここで、Ｒ４ｃおよびＲ４ｃ’は、それぞれ独立して、水素、または、場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、または、Ｒ４ｃまたはＲ４ｃ’のいずれかは、Ｒ４ｅまたはＲ４ｅ’と一緒になって、結合、メチレン架橋、または、エチレン架橋を形成し（好ましくは、Ｒ４ｃおよびＲ４ｃ’はそれぞれ、水素であるか、または、Ｒ４ｃまたはＲ４ｃ’のいずれかは、Ｒ４ｅまたはＲ４ｅ’と一緒になって、結合を形成する）；および、Ｚは、好ましくは、−Ｃ（Ｒ４ｅ）（Ｒ４ｅ’）−であり、ここで、Ｒ４ｅおよびＲ４ｅ’は、それぞれ独立して、水素、または、場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、または、Ｒ４ｅまたはＲ４ｅ’のいずれかは、Ｒ４ｃまたはＲ４ｃ’と一緒になって、結合、メチレン架橋、または、エチレン架橋を形成する（好ましくは、Ｒ４ｅおよびＲ４ｅ’はそれぞれ、水素であるか、または、Ｒ４ｅまたはＲ４ｅ’のいずれかは、Ｒ４ｃまたはＲ４ｃ’と一緒になって、結合を形成する）。
【００２２】
さらにその他の好ましい式（ＩＩＩ）で示される化合物は、以下で示されるもの一種である：Ｙは、
−Ｃ（Ｒ４ｄ）（Ｒ４ｄ’）−、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｂ’、Ｒ４ｆおよびＲ４ｆ’は、全て水素であり；および、Ｒ４ｄおよびＲ４ｄ’は、一緒になって、部分的または完全に飽和した３〜６員環の複素環、５〜６員環のラクトン環、または、４〜６員環のラクタム環を形成し、ここで、前記複素環、ラクトン環およびラクタム環は、場合により、置換されており、前記ラクトン環またはラクタム環は、場合により、酸素、窒素または硫黄から選択される追加のヘテロ原子を含む（好ましくは、Ｒ４ｄおよびＲ４ｄ’は、一緒になって、５〜６員環のラクタム環を形成し、ここで、前記ラクタム環は、場合により、置換されており、さらに、場合により、窒素または酸素から選択される追加のヘテロ原子を含む）。この実施形態において、Ｘは、好ましくは結合、-ＣＨ２ＣＨ２−、または、−Ｃ（Ｒ４ｃ）（Ｒ４ｃ’）−であり、ここで、Ｒ４ｃおよびＲ４ｃ’は、それぞれ独立して、水素、または、場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、または、Ｒ４ｃまたはＲ４ｃ’のいずれかは、Ｒ４ｅまたはＲ４ｅ’と一緒になって、結合、メチレン架橋、または、エチレン架橋を形成する（より好ましくは、Ｘは、結合、または、−Ｃ（Ｒ４ｃ）（Ｒ４ｃ’）−であり、ここで、Ｒ４ｃおよびＲ４ｃ’はそれぞれ、水素である）；および、Ｚは、好ましくは結合、-ＣＨ２ＣＨ２−、または、−Ｃ（Ｒ４ｅ）（Ｒ４ｅ’）−であり、ここで、Ｒ４ｅおよびＲ４ｅ’は、それぞれ独立して、水素、または、場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、または、Ｒ４ｅまたはＲ４ｅ’のいずれかは、Ｒ４ｃまたはＲ４ｃ’と一緒になって、結合、メチレン架橋、または、エチレン架橋を形成する（より好ましくは、Ｚは、結合、または、−Ｃ（Ｒ４ｅ）（Ｒ４ｅ’）−であり、ここで、Ｒ４ｅおよびＲ４ｅ’はそれぞれ、水素である）。
【００２３】
さらにその他の本発明の実施形態において、式（ＩＶ）
【００２４】
【化６】
2006342162.tif 000007
【００２５】
で示される化合物を製造する方法が提供され、ここで、式中、Ｒ０ａ、Ｒ０ｂ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、ｎおよびｍは、上記で式（Ｉ）で示される化合物について定義された通りであり；Ｒ３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロで置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシであり；および、Ｒ５は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、３〜８員環の部分的または完全に飽和した炭素環、または、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである。本方法は、式（ＩＩ）で示される化合物をＮ−アルキル化し、式（ＩＶ）で示される化合物を形成する工程を含む。
【００２６】
定義
本明細書で用いられる用語「場合により置換された」は、非置換でもよいし、または、１個またはそれ以上の置換基（好ましくは、１〜３個の置換基、ただし、ペルクロロまたはペルフルオロアルキルのようなハロゲン置換基の場合を除く）で置換されていてもよい部分を意味する。このような置換基は、同一または異なっていてもよい。用語「置換された」は、具体的には、当業界において一般的な１またはそれ以上の置換を想定しており、それらを考慮に入れている。しかしながら、当業者であれば一般的に理解されるように、このような置換基は、本化合物の薬理学的特徴に逆影響を与えないように、または、本医薬品の使用に不利に干渉しないように選択されるべきである。
【００２７】
用語「アルキル」は、一般式ＣｎＨ２ｎ＋１で示される炭化水素のラジカルを意味する。アルカンのラジカルは、直鎖状でもよいし、または、分岐状でもよい。例えば、用語「（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル」は、１〜４個の炭素原子を含む１価の直鎖状または分岐状の脂肪族基を意味する（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、および、ｔ−ブチル）。アルコキシ基のアルキル部分も同じ意味を有する。置換されている場合、アルカンのラジカルまたはアルキル部分は、好ましくは、１〜３個のフルオロ置換基で置換されているか、または、独立して、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ３）アルケニル、アリール、ヘテロアリール、３〜６員環の複素環、クロロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、アミノカルボキシラート（すなわち、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−）、ヒドロキシ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキルアミノ、または、ケト（オキソ）から選択される１または２個の置換基で置換されているか、より好ましくは１〜３個のフルオロ基、または、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ６）アリール、６員環の−ヘテロアリール、３〜６員環の複素環、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、または、ジ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノから選択される１個の置換基で置換されている。
【００２８】
用語「ハロで置換されたアルキル」は、１個またはそれ以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基を意味する（例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペルフルオロエチルなど）。
【００２９】
用語「ハロ」は、クロロ、ブロモ、フルオロ、または、ヨード基を意味する（例えば、放射標識したハロゲン原子など）。
用語「部分的または完全に飽和した炭素環」（また、「部分的または完全に飽和したシクロアルキル」とも称される）は、部分的または完全に水素化されている非芳香環を意味し、これらは、単環、二環、または、らせん環（spiral ring）として存在していてもよい。特に他の規定がない限り、上記炭素環は、一般的に、３〜８員環（好ましくは、３〜６員環）である。例えば、部分的または完全に飽和した炭素環（またはシクロアルキル）としては、例えば、シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、ノルボルニル（ビシクロ［２．２．１］ヘプチル）、ノルボルネニル、ビシクロ［２．２．２］オクチルなどの基が挙げられる。「場合により置換された」と指定された場合、部分的に飽和した、または、完全に飽和したシクロアルキル基は、非置換でもよいし、または、独立して、「置換された」に関する定義で以下に列挙された置換基群から選択される１個またはそれ以上の置換基（典型的には、１〜３個の置換基）で置換されていてもよい。また、置換された炭素環としては、炭素環がフェニル環に縮合した基も挙げられる（例えば、インダニル）。このような炭素環式基は、炭素環系内の炭素原子のいずれか一つを介して、化学物質または部分に結合していてもよい。置換されている場合、このような炭素環式基は、好ましくは、独立して、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ３）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキリデニル、アリール、ヘテロアリール、３〜６員環の複素環、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、アミノカルボキシラート（すなわち、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−）、ヒドロキシ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキルアミノ、または、ケト（オキソ）から選択される１または２個の置換基で置換されており、より好ましくは、独立して、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、３〜６員環の複素環、フルオロ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、または、ジ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノから選択される１または２個の置換基で置換されている。同様に、基のあらゆるシクロアルキル部分（例えば、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアミノなど）は、上記と同じ定義を有する。
【００３０】
用語「部分的に飽和した、または、完全に飽和した複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｒｉｎｇ）」（また、「部分的に飽和した、または、完全に飽和した複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）とも称される」）は、部分的または完全に水素化されている非芳香環を意味し、これらは、単環、二環、または、らせん環（spiral ring）として存在していてもよい。特に他の規定がない限り、複素環は、一般的に、独立して、硫黄、酸素または窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子（好ましくは１または２個のヘテロ原子）を含む３〜６員環である。部分的に飽和した、または、完全に飽和した複素環としては、エポキシ、アジリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピリジニル、ピロリジニル、Ｎ−メチルピロリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラゾリジニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、２Ｈ−クロメニル、オキサジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル１，１−二酸化物などのような基が挙げられる。「場合により置換された」と指定された場合、部分的に飽和した、または、完全に飽和した複素環基は、置換されていなくてもよいし、または、独立して、「置換された」に関する定義で以下に列挙された置換基群から選択される１個またはそれ以上の置換基（典型的には、１〜３個の置換基）で置換されていてもよい。置換された複素環としては、複素環が、アリールまたはヘテロアリール環に縮合した基が挙げられる（例えば、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロインドリル、２，３−ジヒドロベンゾチオフェニル、２，３−ジヒドロベンゾチアゾリルなど）。置換されている場合、複素環基は、好ましくは、独立して、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、アリール、ヘテロアリール、３〜６員環の複素環、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ、アミノカルボキシラート（すなわち、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−）、または、ケト（オキソ）から選択される１または２個の置換基で置換されており、より好ましくは、独立して、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ６）アリール、６員環のヘテロアリール、３〜６員環の複素環、または、フルオロから選択される１または２個の置換基で置換されている。ヘテロ環式基は、複素環系内の環原子のいずれか一つを介して化学物質または化学部分に結合していてもよい。同様に、基のあらゆる複素環部分（例えば、複素環で置換されたアルキル、複素環カルボニルなど）は、上記と同じ定義を有する。
【００３１】
用語「アリール」または「芳香族炭素環」は、単環系（例えば、フェニル）、または、縮合環系（例えば、ナフタレン、アントラセン、フェナントレンなど）を有する芳香族部分を意味する。典型的なアリール基は、６〜１０員環の芳香族炭素環である。「場合により置換された」と指定された場合、アリール基は、非置換でもよいし、または、独立して、「置換された」に関する定義で以下に列挙された置換基群から選択される１個またはそれ以上の置換基（好ましくは、３個以下の置換基）で置換されていてもよい。置換されたアリール基としては、芳香族部分の鎖が挙げられる（例えば、ビフェニル、テルフェニル、フェニルナフタリルなど）。置換されている場合、このような芳香族部分は、好ましくは、独立して、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ３）アルケニル、アリール、ヘテロアリール、３〜６員環の複素環、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ、または、アミノカルボキシラート（すなわち、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−）から選択される１または２個の置換基で置換されており、より好ましくは、独立して、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、または、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシから選択される１または２個の置換基で置換されている。このようなアリール基は、芳香環系内の炭素原子のいずれか一つを介して化学物質または部分に結合していてもよい。同様に、アロイルまたはアロイルオキシ（すなわち、（アリール）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−）のアリール部分（すなわち、芳香族部分）は、上記と同じ定義を有する。
【００３２】
用語「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香環」は、５〜１０員環の芳香環系中に少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、酸素、硫黄、窒素、またはそれらの組み合わせ）を含む芳香族部分を意味する（例えば、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、インドリル、インタゾリル、チエニル、フラニル、ベンゾフラニル、オキサゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、ピリミジル、ピラジニル、チアゾリル、プリニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリルなど）。このようなヘテロ芳香族部分は、単環系または縮合環系からなっていてもよい。典型的な単環ヘテロアリール環は、独立して、酸素、硫黄および窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員環であり、典型的な縮合ヘテロアリール環系は、独立して、酸素、硫黄および窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む９〜１０員環の環系である。「場合により置換された」と指定された場合、ヘテロアリール基は、非置換でもよいし、または、独立して、「置換された」に関する定義で以下に列挙された置換基群から選択される１個またはそれ以上の置換基（好ましくは、３個以下の置換基）で置換されていてもよい。置換されている場合、ヘテロ芳香族部分は、好ましくは、独立して、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ３）アルケニル、アリール、ヘテロアリール、３〜６員環の複素環、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ、または、アミノカルボキシラート（すなわち、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−）から選択される１または２個の置換基で置換されており、より好ましくは、独立して、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、または、ジ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノから選択される１または２個の置換基で置換されている。このようなヘテロアリール基は、芳香環系内の原子のいずれか一つを介して化学物質または部分に結合していてもよい（例えば、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、イミダゾール−５−イル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、ピリド−５−イル、または、ピリド−６−イル）。同様に、ヘテロアロイルまたはヘテロアロイルオキシ（すなわち、（ヘテロアリール）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−）のヘテロアリール部分（すなわち、ヘテロ芳香族部分）は、上記と同じ定義を有する。
【００３３】
用語「アシル」は、アルキル、部分的に飽和した、または、完全に飽和したシクロアルキル、部分的に飽和した、または、完全に飽和した複素環、アリール、および、ヘテロアリールで置換されたカルボニル基を意味する。例えば、アシルとしては、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル（例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、カプロイル、ｔ−ブチルアセチルなど）、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルカルボニル（例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニルなど）、複素環式のカルボニル（例えば、ピロリジニルカルボニル、ピロリド−２−オン−５−カルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、テトラヒドロフラニルカルボニルなど）、アロイル（例えば、ベンゾイル）、および、ヘテロアロイル（例えば、チオフェニル−２−カルボニル、チオフェニル−３−カルボニル、フラニル−２−カルボニル、フラニル−３−カルボニル、１Ｈ−ピロリル−２−カルボニル、１Ｈ−ピロリル−３−カルボニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル−２−カルボニルなど）のような基が挙げられる。加えて、このようなアシル基のアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、および、ヘテロアリール部分は、上記のそれぞれの定義で説明されたような基のいずれか一つであってもよい。「場合により置換された」と指定された場合、このようなアシル基は、非置換でもよいし、または、場合により、独立して、以下に「置換された」に関する定義で列挙された置換基の群から選択される１個またはそれ以上の置換基（典型的には、１〜３個の置換基）で置換されていてもよいし、または、このようなアシル基のアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリール部分は、それぞれ、好ましい置換基の例、および、より好ましい置換基の例で記載されたように置換されていてもよい。
【００３４】
用語「保護基」または「Ｐｇ」は、特定の官能基を、化合物に存在する他の官能基とは反応しつつブロックまたは保護するために一般的に用いられる置換基を意味する。例えば、「アミノ保護基」は、アミノ基に結合した、化合物中のアミノ官能基をブロックまたは保護する置換基である。適切なアミノ保護基としては、ベンジル、アリル、および、ベンズヒドリルが挙げられる。
【００３５】
用語「プロトン酸」は、他の化合物に少なくとも１つの水素イオン（Ｈ＋）を供与する化合物を意味する。典型的なプロトン性の酸（ｐｒｏｔｉｃ  ａｃｉｄ）としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、酢酸などの酸が挙げられる。
【００３６】
詳細な説明
本明細書で説明される方法で用いられる出発原料は、一般的に、アルドリッチ・ケミカルズ（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，ミルウォーキー，ウィスコンシン州）のような商業的な供給源より入手可能であり、または、当業者既知の既知の方法を用いて簡単に製造される（例えば、一般的に、Ｌｏｕｉｓ  Ｆ．ＦｉｅｓｅｒおよびＭａｒｙ  Ｆｉｅｓｅｒ，Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｖ．１〜１９，ワイリー（Ｗｉｌｅｙ），ニューヨーク（１９６７年〜１９９９年編集）、または、Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎｓ  Ｈａｎｄｂｕｃｈ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ，４，Ａｕｆｌ．編．スプリンガー・フェルラーク（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ），ベルリン（別冊も含む）で説明されている方法で製造される（また、Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎオンラインデータベース）によっても利用可能である））。
【００３７】
以下のスキームＩは、本発明の方法、同様に、主要な中間体を要約したものである。個々の反応工程のより詳細な説明のために、以下の実施例の章を参照すること。具体的な出発原料および試薬をスキームに示し、さらに以下で考察するが、多種多様な誘導体を提供するために、その他の出発原料および試薬で容易に置き換えることができる。
【００３８】
【化７】
2006342162.tif 000008
【００３９】
α−ブロモ−ベンジルケトン出発原料（１ａ）は、望ましいｐ−Ｒ１ａで置換された臭化ベンジル（すなわち、臭化ｐ−クロロベンジル）、および、望ましいｏ−Ｒ０ａで置換された塩化ベンゾイル（例えば、塩化ｏ−クロロベンゾイル）から、穏和な条件下でＺｎとパラジウム触媒とを併用し、続いて従来の当業者周知のα−臭素化手順（例えば、塩化メチレン／酢酸混合物のような弱酸性溶媒中で臭素で処理すること）を用いて臭素化することによって製造してもよい。チオセミカルバジド出発原料（１ｂ）は、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，４５，２１９４（１９１２）に記載の手法に類似した手法を用いて製造してもよい。例えば、望ましいアミノが保護されたイソチオシアネートを、極性プロトン性溶媒（例えば、エタノール）中、室温で、またはほぼ室温で、ヒドラジン水和物と反応させてもよい。
【００４０】
α−ブロモ−ベンジルケトン出発原料（１ａ）と、チオセミカルバジド出発原料（１ｂ）とを、プロトン酸（例えば、塩酸、臭化水素酸および酢酸）の存在下で、極性プロトン性または非プロトン性溶媒（例えば、エタノール、メタノール、イソプロパノール、および、アセトニトリル）中で縮合させる。環状生成物に縮合したら、次に、用いられる特定の保護基に応じた従来の方法を用いて保護基を除去する。アミノが保護された環状化合物は、保護基（例えば、Ｐｇがベンジルまたはアリルの化合物）の除去の前に単離してもよいし、または、アミノが保護された化合物（例えば、Ｐｇがベンズヒドリル）を単離しないで除去してもよい。ベンジル保護基は、Ｐｄ／Ｃの存在下で、水素添加によって除去してもよい。アリル保護基は、Ｊａｉｍｅ−Ｆｉｇｕｅｒｏａ等によってＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３９，１３１３（１９９８年）で説明されている手法を用いて除去してもよく、例えば、同量のメタンスルホン酸を含む沸騰するエタノール中で、触媒的に有効な量の１０％Ｐｄ／Ｃで処理することである。ベンズヒドリル保護基は、シングルポット反応で、プロトン酸の存在下で（例えば、臭化水素水溶液および／または塩化水素水溶液）、縮合反応混合物を高温に加熱することによって除去してもよい。
【００４１】
スキームＩで上述された方法は、７，８−ジアリール置換ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル−アミノ化合物の製造で用いることができる中間体を提供し、これは、ピラゾロトリアジノン中間体の形成の前に第二のアリール基をピラゾール環に組み込み、米国特許第２００４／０１５７８３９号に記載のヨウ素化とスズキ（Ｓｕｚｕｋｉ）プロセス工程を省略することによってさらに合理化されている。スキームＩＩは、上記のスキームＩからの二置換されたピラゾール化合物を用いた、ピラゾロトリアジノン中間体製造の改善された方法を説明する。
【００４２】
【化８】
2006342162.tif 000009
【００４３】
アミジン（２ａ）は、反応不活性溶媒（例えば、アセトニトリル、塩化メチレン、クロロホルム）中で、酸の存在下または非存在下で、３−アミノピラゾール（Ｉ）のアルキルイミダート（Ｒ３Ｃ（＝ＮＨ）Ｏアルキル）での縮合から形成することもできる。好ましいアルキルイミダートとしては、エチルアセトイミダート、メチルアセトイミダート、および、エチルホルムイミダートが挙げられる。酸としては、アルカン酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸）、スルホン酸（例えば、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硫酸）、および、塩酸が挙げられる。アミジン（２ａ）の酢酸塩としての単離が特に好ましい。
【００４４】
ピラゾロトリアジノン（ＩＩ）は、塩基（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド）の存在下で、適切な溶媒（例えば、メタノール、エタノール）中で、約３０℃〜１５０℃の反応温度で、アミジン（２ａ）を、ジアルキルカーボネート（例えば、ジエチルカーボネート、ジメチルカーボネート）、または、ジアルキルジチオカーボネートで処理することによって形成されてもよい。あるいは、ピラゾロトリアジノン（ＩＩ）は、アミジン（２ａ）を、例えばホスゲン、トリホスゲンまたはカルボニルジイミダゾールのような試薬で、塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、イミダゾール）の存在下または非存在下で、反応不活性溶媒（例えば、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、および、アセトニトリル）中で、約−４０℃〜１００℃の反応温度で処理することによって形成されてもよい。
【００４５】
あるいは、ピラゾロトリアジノン（ＩＩ，Ｒ３＝Ｈ）は、Ｃ．Ｋ．Ｃｈｕ等のＮｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｃｈｅｍ．，４，１９〜２３（１９９１年）によって説明された手法に従って、強塩基（例えば、ナトリウムエトキシド）の存在下で、３−アミノピラゾール（Ｉ）を、１，３−ジメチル−５−アザウラシルで処理することによって形成することもできる。
【００４６】
以下のスキームＩＩＩで説明されるように、ピラゾロトリアジノン（ＩＩ）は、式ＩＩＩで示されるＣＢ−１アンタゴニスト（これは、米国特許公報番号２００４／０１５７８３９で説明されており、この参照により開示に含まれる（ＵＳ２００４／０１５７８３９ＡのスキームＩ、および、それに関連した原文を参照））、または、式ＩＶで示されるＣＢ−１アンタゴニスト（ＰＣＴ公報番号ＷＯ２００５／０４９６１５で説明されており、これは、この参照により開示に含まれる（ＷＯ２００５／０４９６１５のスキームＩ、および、それに関連した原文を参照））に、そこで説明されている手法（以下にそれを再掲する）を用いて変換されてもよい。
【００４７】
【化９】
2006342162.tif 000010
【００４８】
ピラゾロトリアジノン（ＩＩ）の、７−ハロピラゾロトリアジン（（３ａ），Ｘ＝Ｃｌ，Ｂｒ）への変換は、塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン）の存在下または非存在下で、反応不活性溶媒（例えば、トルエン、キシレン、ジオキサン）の存在または非存在下で、約−４０℃〜２００℃の範囲の温度での、ハロゲン化剤（例えば、ＳＯＣｌ２、ＰＯＣｌ３、ＰＣｌ３、ＰＣｌ５、ＰＯＢｒ３、ＰＢｒ３、ＰＢｒ５、または、ＰＰｈ３／ＮＢＳ）での処理によって達成することもできる（類似の変換については、以下を参照：ＷＯ０２／０７２２０２、および、Ｏ．Ｓｕｇｉｍｏｔｏ等，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，４０，７４７７〜７４７８（１９９９年））。好ましい実施例において、ピラゾロトリアジノン（ＩＩ）は、トルエンを還流させながら、トリアルキルアミン塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下で、オキシ塩化リンで処理され、それに対応する７−クロロピラゾロトリアジン（３ａ）を得ることができる。あるいは、ピラゾロトリアジノン（ＩＩ）は、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、または、コリジン）の存在下で、反応不活性溶媒（例えば、塩化メチレン）中での、メタンスルホン酸無水物、塩化メタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、または、塩化ｐ−トルエンスルホニルのような試薬での処理によって活性化されていてもよい（（３ａ），Ｘ＝脱離基）。
【００４９】
置換基Ｒ４（式中、Ｒ４は、アミノ基、または、１個またはそれ以上の置換基で置換されたアミノ基である）は、中間体（３ａ）と、それに対応するアミノ化合物（Ｒ４−Ｈ）との間のカップリング反応を介して導入してもよく、それにより、式ＩＩＩで示される化合物を製造することができる。例えば、中間体（３ａ）は一般的に、望ましいアミン（Ｒ４−Ｈ）と共に撹拌される。このアミンは、溶媒として作用する場合もあり（例えば、ブチルアミン、モルホリン、または、ピロリジン）、または、溶媒（例えば、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水、または、ジメトキシエタン）を、反応物の可溶化を補助するために、および／または、置換を完了させるのに適した還流温度を有する媒体を提供するために添加してもよい。この反応は、この方法を促進するために加熱してもよい。適切な反応温度は、約−４０℃〜１００℃の範囲であり、好ましくは約３０℃で行われる。加えて、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン、または、ジイソプロピルエチルアミン）を用いて、この方法で生産された酸をクエンチしてもよい。適切なアミノ化合物は、市販品を購入してもよいし、または、当業者周知の標準的な手法を用いて簡単に製造することもできる。好ましいアミノ化合物（Ｒ４−Ｈ）としては、４−アルキルアミノピペリジン−４−カルボキサミド、および、３−アルキルアミノアゼチジン−３−カルボキサミドが挙げられる。
【００５０】
式ＩＶで示される化合物は、望ましいアルキル化剤（例えばヨウ化アルキル、アルキルトリフレート、または、置換された臭化ベンジル、および、塩基、好ましくは炭酸セシウムまたは炭酸カリウム）を用いて、極性非プロトン性溶媒（例えばＤＭＦまたはＴＨＦ）中で、約３７℃〜約１５０℃の範囲の温度で（好ましくは、約２０℃〜４０℃）、ピラゾロトリアジノン（ＩＩ）をＮ−アルキル化することによって製造してもよい。
【００５１】
当業者既知の分離および精製の従来方法および／または技術を用いて、様々な中間体を単離することができる。このような技術は当業者周知と予想され、例えば、あらゆるタイプのクロマトグラフィー（高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、シリカゲルのような一般的な吸着剤を用いたカラムクロマトグラフィー、および、薄層クロマトグラフィー）、再結晶、および、示差（すなわち、液体−液体）抽出技術が挙げられる。
【００５２】
本発明の中間体および化合物を、様々な互変異性型で存在させることが可能であり、このような形態は全て、本発明の範囲に含まれる。用語「互変異性体」または「互変異性型」は、低いエネルギー障壁によって相互に変換可能な異なるエネルギーの構造異性体を意味する。例えば、プロトンの互変異性体（また、プロトトロピーの互変異性体としても知られている）としては、プロトンの移動による相互変換が挙げられ、例えば、ケト−エノール、および、イミン−エナミンの異性化である。プロトンの互変異性体の具体例は、２つの環の窒素間をプロトンが移動することが可能なピラゾール部分である。
【００５３】
以下の実施例で、本発明の実施形態を説明する。しかしながら、本発明の実施形態は、それらのその他の変化形が当業者既知であるか、または、当業者であれば本発明の開示から明白であると予想されるため、これらの実施例の具体的な詳細に限定されないと理解することとする。
【００５４】
実施例
特に他の規定がない限り、出発原料は一般的に商業的な供給源より入手可能であり、例えば、アルドリッチ・ケミカルズ社（ミルウォーキー，ウィスコンシン州）、ランカスター・シンセシス社（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃ．）（ウィンダム，ニューハンプシャー州）、アクロス・オーガニクス（Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ，フェアローン，ニュージャージー州）、メイブリッジ・ケミカル・カンパニー社（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｌｔｄ．）（コーンウォール州，英国）、および、タイガー・サイエンティフィック（Ｔｙｇｅｒ  ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，プリンストン，ニュージャージー州）より入手可能である。
【００５５】
一般的な実験手法
ＮＭＲスペクトルを、バリアン・ユニティ（Ｖａｒｉａｎ  ＵｎｉｔｙＴＭ）４００または５００（バリアン社（Ｖａｒｉａｎ  Ｉｎｃ．，パロアルト、ＣＡ）より入手可能）で、室温で、それぞれ４００および５００ＭＨｚ１Ｈで記録した。化学シフトは、内部標準としての残留溶媒に対する１００万分の１（δ）で示された。ピークの形状は、以下のように示す：ｓ，一重項；ｄ，二重項；ｔ，三重項；ｑ，四重項；ｍ，多重項；ｂｒ  ｓ，幅広の一重項；ｖ  ｂｒ  ｓ，極めて幅広の一重項；ｂｒ  ｍ，幅広の多重項；２ｓ，２つの一重項。場合によっては代表的な１Ｈ  ＮＭＲピークのみを示す。
【００５６】
マススペクトルを、正および負の大気圧化学イオン化（ＡＰｃＩ）のスキャンモードを用いた直接的なフロー分析で記録した。ギルソン２１５（Ｇｉｌｓｏｎ）液体操作システムを備えたウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）のＡｐｃＩ／ＭＳモデルＺＭＤマススペクトロメーターを用いて、実験を実施した。
【００５７】
また、マススペクトロメトリー解析も、クロマトグラフィー分離のためのＲＰ−ＨＰＬＣ勾配法により得られた。分子量の同定を、正および負のエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）のスキャンモードによって記録した。ウォーターズ／マイクロマス（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）ＥＳＩ／ＭＳモデルＺＭＤ、または、ギルソン２１５液体操作システムとＨＰ１１００ＤＡＤを備えたＬＣＺマススペクトロメーターを用いて、実験を実施した。
【００５８】
塩素または臭素を含むイオンの強度が説明されている場合、予想される強度比を観察し（３５Ｃｌ／３７Ｃｌを含むイオンの場合、約３：１、および、７９Ｂｒ／８１Ｂｒを含むイオンの場合、１：１）、より低い質量のイオンだけを示した。全ての実施例に関して、ＭＳピークを報告した。
【００５９】
カラムクロマトグラフィーは、低い窒素圧下で、ガラス製カラム、または、バイオタージ（ＢｉｏｔａｇｅＴＭ）カラム（ＩＳＣ，Ｉｎｃ．，シェルトン，コネチカット州）中の、ベーカー（ＢａｋｅｒＴＭ）シリカゲル（４０μｍ；Ｊ．Ｔ．ベーカー（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ），フィリップスバーグ，ニュージャージー州）、または、シリカゲル５０（ＥＭサイエンス（ＥＭ  ＳｃｉｅｎｃｅｓＴＭ），ギブスタウン，ニュージャージー州）のいずれかを用いて行われた。円形クロマトグラフィーを、クロマトトロン（ＣｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎＴＭ）（ハリソン・リサーチ（Ｈａｒｒｉｓｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ））を用いて行った。
【００６０】
出発原料の製造
２−ブロモ−１−（２−クロロ−フェニル）−２−（４−クロロ−フェニル）−エタノン（ＳＭ−１ａ）の製造：
【００６１】
【化１０】
2006342162.tif 000011
【００６２】
１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ，５０ｍｌ）中の、亜鉛（３０メッシュ，１７．９８ｇ，２７５ｍｍｏｌ）、および、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．００ｇ，１．７３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化ｏ−クロロベンゾイル（２３．８ｇ，１３６．４ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（５０ｍｌ）溶液を、室温で、Ｎ２雰囲気下で添加した。この混合物に、臭化ｐ−クロロベンジル（２８．２５ｇ，１３７．５ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１００ｍｌ）溶液を、氷槽で冷却しながら滴下して添加した。この反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。不溶性材料をセライトでろ過して除去し、ろ液を真空中で濃縮した。残留物を２００ｍｌのＥｔＯＡｃに再溶解させた。有機層を、１００ｍｌの２ＮのＨＣｌとブラインで洗浄した。有機溶媒を、真空中で蒸発させることによって除去した。残留物を２００ｍｌのヘキサン中でスラリー化し、沈殿を、ろ過によって回収し、２８ｇ（７８％）の１−（２−クロロ−フェニル）−２−（４−クロロ−フェニル）−エタノンを得て、これを、それ以上精製しないで次の工程に用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．２６（ｓ，２Ｈ），７．２０〜７．４４（ｍ，８Ｈ）。
【００６３】
１−（２−クロロ−フェニル）−２−（４−クロロ−フェニル）−エタノン（２１．１２ｇ，８０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）溶液に、Ｂｒ２（１４．３ｇ，８９．６ｍｍｏｌ）の酢酸（２００ｍｌ）溶液を添加し、この混合物を室温で一晩撹拌した。この反応液を、２００ｍｌの水で希釈し、二つの層を分離した。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍｌ）で抽出し、混合されたＣＨ２Ｃｌ２を、Ｈ２Ｏで洗浄した。溶媒を除去し、残留物をヘキサン（２５０ｍｌ）中でスラリー化した。わずかに黄色の固体をろ過によって回収し、２０ｇ（７３％）の表題の化合物（ＳＭ−１ａ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．２４  （ｓ，１Ｈ），７．２０〜７．４４（ｍ，８Ｈ）。
【００６４】
４−ベンズヒドリルチオセミカルバジド（ＳＭ−１ｂ−１）の製造：
【００６５】
【化１１】
2006342162.tif 000012
【００６６】
ヒドラジン水和物（５５％，２．５ｍｌ，約４４ｍｍｏｌ）を、ベンズヒドリルイソチオシアネート（９．５ｇ，４２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１２０ｍｌ）溶液に室温で添加した。この溶液を温めたところ、わずかに黄色になった。この溶液を室温で２時間撹拌した。得られた白色の結晶質固体をろ過した、ＥｔＯＨで洗浄した、および、乾燥させ、９ｇ（８３％）の４−ベンズヒドリル−チオセミカルバジド（ＳＭ−１ｂ−１）を得た（融点＝１４４〜１４６℃）。
【００６７】
４−アリルチオセミカルバジド（ＳＭ−１ｂ−２）：４−アリルチオセミカルバジドを、ＳＭ−１ｂ−１に関して上述された手法を用いて（ただし、ベンズヒドリルイソチオシアネートの代わりに、アリルイソチオシアネートを用いたことを除く）製造した（融点＝９８〜９９℃）。
【００６８】
４−ベンジルチオセミカルバジド（ＳＭ−１ｂ−３）：４−ベンジルチオセミカルバジドを、ＳＭ−１ｂ−１に関して上述された手法を用いて（ただし、ベンズヒドリルイソチオシアネートの代わりに、ベンジルイソチオシアネートを用いたことを除く）製造した（融点＝１５０〜１５１℃）。
【００６９】
実施例１は、ベンズヒドリルで保護されたチオセミカルバジドを用いた、４，５−二置換１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンの製造を説明する。
実施例１
４−（４−クロロ−フェニル）−５−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（１Ａ）の製造：
【００７０】
【化１２】
2006342162.tif 000013
【００７１】
２−ブロモ−１−（２−クロロ−フェニル）−２−（４−クロロ−フェニル）−エタノン（ＳＭ−１ａ：３．４２ｇ，１０ｍｍｏｌ）、および、４−ベンズヒドリルチオセミカルバジド（ＳＭ−１ｂ−１：２．５８ｇ，１０ｍｍｏｌ）を、１２０ｍｌのエタノールに０℃で懸濁した。この混合物を室温に温め、一晩撹拌した。２ｍｌの４８％臭化水素酸水溶液を添加した後に、得られたスラリーを、８０℃で４時間加熱し、次に、透明な黄色の溶液（少量の不溶性材料を含む）として室温まで冷却した。この黄色の溶液を、１０ｍｌの６ＮのＨＣｌを添加した後に、再度、８０℃で１６時間加熱し、室温に冷却した。得られた懸濁液を濃縮し、残留物を、５０ｍｌの２ＮのＮａＯＨと、１００ｍｌの酢酸エチルとで分配した。不溶性材料をろ過し、二つの層を分離した。有機相を濃縮して粗生成物にし、次に、シリカゲルクロマトグラフィー（４：１の酢酸エチル：ヘキサン）で精製し、表題の化合物（Ｉ）をわずかに黄褐色の固体として得た（２．１ｇ，７０％）。
【００７２】
ＨＰＬＣ（３．０×５０ｍｍのルナ（Ｌｕｎａ）製のフェニルヘキシルカラム、１０分間かけて（２分間保持してから切り替え）、３０℃、０．７ｍｌ／分で、３μｍの９０／１０〜１０／９０の０．１％トリエチルアミン（ｐＨ＝７）／アセトニトリルの濃度勾配）、保持時間：６．８０８分間、
ＬＣＭＳ（５０／５０のＭｅＣＮ−０．０２％ギ酸、ゾルバックス（Ｚｏｒｂａｘ）ＳＢ−ＣＮ４．６×１５０ｍｍ，１．０ｍｌ／分）、保持時間：３．６３１、
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．０８〜７．４３（ｍ，８Ｈ）。
【００７３】
実施例２は、ベンジルで保護されたチオセミカルバジドを用いた４，５−二置換１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンの製造を説明する。
実施例２
４−（４−クロロ−フェニル）−５−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（１Ａ）の製造：
【００７４】
【化１３】
2006342162.tif 000014
【００７５】
２−ブロモ−１−（２−クロロ−フェニル）−２−（４−クロロ−フェニル）−エタノン（ＳＭ−１ａ：１．７ｇ，５ｍｍｏｌ）、および、４−ベンジルチオセミカルバジド（ＳＭ−１ｂ−３）（０．９０５ｇ，５ｍｍｏｌ）を、６０ｍｌのエタノールに０℃で懸濁した。この混合物を室温に温め、一晩撹拌した。１ｍｌの４８％臭化水素酸水溶液を添加した後に、得られたスラリーを、８０℃で４時間加熱し、次に、透明な黄色の溶液（少量の不溶性材料を含む）として室温まで冷却した。この黄色の溶液を、５ｍｌの６ＮのＨＣｌを添加した後に、再度、８０℃で１６時間加熱し、室温に冷却した。得られた懸濁液を濃縮し、残留物を、２５ｍｌの２ＮのＮａＯＨと、５０ｍｌの酢酸エチルとで分配した。不溶性材料をろ過し、二つの層を分離した。有機相を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（４：１の酢酸エチル：ヘキサン）で精製し、ベンジルで保護された表題の化合物（Ｉ）をわずかに黄褐色の固体として得た（１．７ｇ，８７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．５（ｄ，２Ｈ）７．１４〜７．４７（ｍ，１３Ｈ）。
【００７６】
実施例３は、アリルで保護されたチオセミカルバジドを用いた４，５−二置換１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンの製造を説明する。
実施例３
４−（４−クロロ−フェニル）−５−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（１Ａ）の製造：
【００７７】
【化１４】
2006342162.tif 000015
【００７８】
２−ブロモ−１−（２−クロロ−フェニル）−２−（４−クロロ−フェニル）−エタノン（ＳＭ−１ａ：３．４１ｇ，１０ｍｍｏｌ）、および、４−アリルチオセミカルバジド（ＳＭ−１ｂ−２）（１．３１ｇ，１０ｍｍｏｌ）を、１２０ｍｌのエタノールに０℃で懸濁した。この混合物を室温に温め、一晩撹拌した。２ｍｌの４８％臭化水素酸水溶液を添加した後に、得られたスラリーを、８０℃で４時間加熱し、次に、透明な黄色の溶液（少量の不溶性材料を含む）として室温まで冷却した。この黄色の溶液を、１０ｍｌの６ＮのＨＣｌを添加した後に、再度、８０℃で１６時間加熱し、室温に冷却した。得られた懸濁液を濃縮し、残留物を、５０ｍｌの２ＮのＮａＯＨと、１００ｍｌの酢酸エチルとで分配した。不溶性材料をろ過し、二つの層を分離した。有機相を濃縮し、粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（４：１の酢酸エチル：ヘキサン）で精製し、アリルで保護された表題の化合物（Ｉ）をわずかに黄褐色の固体として得た（２．８ｇ，８２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）５．１３〜５．２８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２，５０Ｈｚ）７．０１〜７．４３（ｍ，８Ｈ）。脱アリル化を、同量のメタンスルホン酸を含む沸騰するエタノール中で、触媒的な量の１０％パラジウムを担持した活性炭を用いて達成した（〜３０％収率，最適化せず）。
【００７９】
実施例４は、アミノ保護基を有さないチオセミカルバジドを用いた４，５−二置換１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンの製造を説明する。
実施例４（比較）
４−（４−クロロ−フェニル）−５−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（１Ａ）の製造：
【００８０】
【化１５】
2006342162.tif 000016
【００８１】
２−ブロモ−１−（２−クロロ−フェニル）−２−（４−クロロ−フェニル）−エタノン（ＳＭ−１ａ：３．４１ｇ，１０ｍｍｏｌ）、および、チオセミカルバジド（０．９１ｇ，１０ｍｍｏｌ）を、１２０ｍｌのエタノールに０℃で懸濁した。この混合物を室温に温め、一晩撹拌した。２ｍｌの４８％臭化水素酸水溶液を添加した後に、得られたスラリーを、８０℃で４時間加熱し、次に、透明な黄色の溶液（少量の不溶性材料を含む）として室温まで冷却した。この黄色の溶液を、１０ｍｌの６ＮのＨＣｌを添加した後に、再度、８０℃で１６時間加熱し、室温に冷却した。得られた懸濁液を濃縮し、残留物を、５０ｍｌの２ＮのＮａＯＨと、１００ｍｌの酢酸エチルとで分配した。不溶性材料をろ過し、二つの層を分離した。有機相を濃縮して粗生成物にし、次に、シリカゲルクロマトグラフィー（４：１の酢酸エチル：ヘキサン）で精製し、表題の化合物（Ｉ）を得た（約１５％収率，測定はＨＰＬＣによる）。
【００８２】
実施例５
７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−３Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−オン（ＩＩ）の製造：
【００８３】
【化１６】
2006342162.tif 000017
【００８４】
２−ブロモ−１−（２−クロロ−フェニル）−２−（４−クロロ−フェニル）−エタノン（ＳＭ−１ａ：１０．２６ｇ，３０ｍｍｏｌ）を、３６０ｍｌの温かいエタノールに溶解させ、０℃に冷却した。この濁った溶液に、４−ベンズヒドリルチオセミカルバジド（ＳＭ−１ｂ−１：８．１ｇ，３１．５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を室温に温め、一晩撹拌した。６ｍｌの４８％臭化水素酸水溶液を添加した後に、得られたスラリーを、８０℃で４時間加熱し、次に、室温に冷却した。この濁った溶液を、３０ｍｌの６ＮのＨＣｌを添加した後に、再度、８０℃で２４時間加熱し、室温に冷却した。この溶液を室温に冷却し、不溶性材料をろ過した。ろ液を濃縮し、水をトルエン（約４００ｍｌ）で共沸させて除いた。得られた塩をろ過し、トルエンで洗浄した。その塩の塩基を、１００ｍｌの２ＮのＮａＯＨ／１００ｍｌの２−メチル−テトラヒドロフラン（２−ＭｅＴＨＦ）で遊離させた。ＮａＯＨ層を、２−ＭｅＴＨＦ（１００ｍｌ）で１回より多く抽出した。混合した２−ＭｅＴＨＦ溶液を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、約８ｇの発泡性の固体４−（４−クロロ−フェニル）−５−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（１Ａ）を得た。上記の８ｇの未精製の固体４−（４−クロロ−フェニル）−５−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（１Ａ）を、１３０ｍｌのエタノールに溶解させ、０℃に冷却した。この溶液に、Ｓ−２−ナフチルメチルチオアセトアミド臭化水素酸塩（７．４７ｇ，２５．２ｍｍｏｌ）を添加した。氷槽を除去し、得られた混合物を室温に温め、一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を、２５ｍｌのメタノールに溶解させた。このメタノール溶液を、２５０ｍｌのイソプロピルエーテルに添加し、得られた固体をろ過し、乾燥させた。その塩の塩基を、１００ｍｌの２ＮのＮａＯＨ／１００ｍｌの２−ＭｅＴＨＦで遊離させた。ＮａＯＨ層を、２−ＭｅＴＨＦ（１００ｍｌ）で１回より多く抽出した。混合した２−ＭｅＴＨＦ溶液を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、未精製の固体を得た。上記の未精製の固体を、１００ｍｌのＤＭＳＯに溶解させ、室温で１，１’−カルボニルジイミダゾール（２３ｍｍｏｌ，３．７３ｇ）で処理した。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。このＤＭＳＯ溶液を、５００ｍｌの１ＮのＨＣｌ溶液に添加した。得られた沈殿をろ過し、水で洗浄し、ヘキサン中で撹拌し、一晩乾燥させた。５．９ｇ（５３％）の７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−３Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−オン（ＩＩ）が得られた。
【００８５】
ＨＰＬＣ：ゾルバックス（Ｚｏｒｂａｘ）ＳＢ−８で、１０％ＣＨ３ＣＮ／ａq〜９０％ＣＨ３ＣＮ／ａqで１０分間、続いて、１０％ＣＨ３ＣＮ／ａqに戻して４分間。
ａｑ＝２ｍｌのＨ３ＰＯ４、および、１ｇのＳＤＳ／Ｌ、
保持時間：７．４８分間。
【外国語明細書】
2006342162000001.pdf