(57)【要約】  支柱または支柱パターンを必要とせずに直径拡大を受け入れ、生体管路を一時的に支持する、拡大により再構成できるポリマー繊維の生体吸収性ネットワークから構成されるステントが提供される。さらに、その拡張した状態の再構成した繊維ネットワークが細胞浸潤のための足場として機能し、自己組織形成を促進することができるステントが提供される。【選択図】図１
2019505347.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体吸収性の繊維ネットワークから作られた拡張可能な管状導管を含み、
前記繊維ネットワークが、
（ｉ）第１の繊維分散および第１の主角度の差、および第１の平均繊維直径によって特徴付けられる第１の繊維方向によって決定される管状導管の第１の直径で、第１の状態を識別し、
（ｉｉ）第２の繊維分散および第２の主角度の差、および第２の平均繊維直径によって特徴付けられる第２の繊維方向によって決定される管状導管の第２の直径で、第２の状態を識別し、
前記管状導管の第１の直径は、前記管状導管の第２の直径より小さく、
前記第１の状態から前記第２の状態への転移が、前記繊維ネットワーク内の繊維の再配置によってのみ調整され、かつ支柱パターンに依存せず、
前記第２の状態の繊維ネットワークが生体管路を機械的に支持し、
前記第２の状態の繊維ネットワークが細胞浸潤を可能にし、足場として作用して自己組織形成を誘導し得ることを特徴とする生体管路への移植用ステント。
【請求項２】
第１の繊維方向はランダムな繊維の配列であり、第１の繊維分散は第２の繊維分散より大きい請求項１に記載の生体管路への移植用ステント。
【請求項３】
第１の繊維方向は制御された繊維の配列であり、第１の主角度の差は第２の主角度の差以上である請求項１に記載の生体管路への移植用ステント。
【請求項４】
第１の繊維の直径は第２の繊維の直径以上である請求項１に記載の生体管路への移植用ステント。
【請求項５】
前記第１の状態から前記第２の状態への前記繊維ネットワークの再配置が、前記繊維ネットワーク内の繊維の伸縮によって達成される請求項１に記載の生体管路への移植用ステント。
【請求項６】
前記繊維ネットワークの再配置が、前記繊維ネットワークの繊維の相互接続のスライド、破壊、またはそれらの組み合わせによって達成される請求項１に記載の生体管路への移植用ステント。
【請求項７】
前記繊維ネットワークの再配置が、前記繊維ネットワークの湿潤性に作用して、前記第１の状態から前記第２の状態への転移を調整することによって促進することができる請求項１に記載の生体管路への移植用ステント。
【請求項８】
管状構築物が１つ以上の層から構成され得る請求項１に記載の生体管路への移植用ステント。
【請求項９】
管状構築物が、形状または開口の変化を誘導するように成形される請求項１に記載の生体管路への移植用ステント。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ステントおよび再生医療に関する。特に、本発明は、侵襲を最小限にして送達可能な細胞浸潤のための足場として機能し、患者自身の細胞を用いて組織の生産を引き起こす拡大によるステント留置術の能力を持つ繊維管状導管に関する。
【背景技術】
【０００２】
ステントは、支柱または棒状腕と通常呼ばれる構造要素の管状ネットワークとして一般に定義され、拡大が個々の構造要素の動きとして表現される。管状構造体上に支柱パターンを作製する方法としては、レーザー切断、ダイス打ち抜き、化学的なエッチングなどが挙げられる。拡大により、ステント支柱は、互いから離れ、直径拡大を引き起こす。バルーンで拡張可能であり、自己で拡張するステントは、侵襲を最小限にして展開される支柱の存在と、移植ツールおよび宿主組織によって発揮される力に耐えるような基材材料の機械的特性に依存する。
【０００３】
再生医療の分野での技術の進歩は、繊維移植片が自己組織形成を誘導できることを示している。生体吸収性ポリマーから作られている管状繊維構造体が埋め込まれて、組織形成を導く一時的な足場として機能できる。しかしながら、再生能力を持つ移植片は、ステントとして機能できない。それらの支持能力の欠如により、それらは外科的介入を必要とするか、または埋め込まれるステントなどの追加の支持デバイスと組み合わせなければならない。
【０００４】
ＰＬＡなどの高い機械的特性を持つ生体吸収性ポリマーは、脆性破壊を示すという不都合な点をもつ。脆いポリマーから作られている繊維は、それらの破壊点に到達する前に少ない変形を示す。それにもかかわらず、同じ材料から作られている波状繊維は、最初に真っ直ぐになり得、最終的には、最初に弾性的に、後に塑性的に伸び、変形する。さらに、これらの繊維内の相互接続の存在によって、伸縮によるこれらの相互接続の解消の可能性が生じる。繊維の相互接続したネットワークから作られている管状構築物が、その完全性を損なわず、拡大による構造的な機能を発揮する能力をもたらすことなく構築物の拡大を達成するように表現されたメカニズムにより利益を得ることを可能にする。
【０００５】
本発明は、繊維ネットワークの再配置によって、支柱パターンを使用することなく展開できる支持デバイスに向かって、現在の欠点の少なくとも一部を解消することによって、当分野を進歩させる。さらに、本発明は、自己組織形成を促進する能力をこの支持デバイスに与え、再生ステントとして機能することによって当分野を進歩させる。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、生体適合性であり、生体吸収性であるステント提供する。ステントは、再配置することができ、支柱パターンに依存せずに移植部位での直径拡大をもたらすことが可能な繊維のネットワークから構成される管状構築物である。さらに、拡張した構成での管状構築物は、宿主組織への構造的な支持をもたらすことができ、侵襲が最小限な固定を可能にし、再生、復元、増殖および／または修復の能力をもつ足場となり、要求される場合には、細胞浸潤／接着／増殖および新しい組織形成を可能にする。
【０００７】
「繊維ネットワーク」は、繊維がフィラメント糸の形を取り、２つのタイプの相互接続を定めることができる相互接続した繊維の配列を指す。繊維は、隣接して、または互いの上に位置することができ、結合していない相互接続した繊維として定義される。繊維は、隣接しながら、または互いの上に位置しながら融合でき、物理的に結合した相互接続した繊維として定義される。
【０００８】
繊維管状ネットワークは、侵襲が最小限な移植後に生体管路に構造的な支持をもたらすことができるという意味ではステントとして機能することができるが、ステント支柱の輪郭で定められる顕微鏡上の空隙に依存せずに直径拡大に適合する点で他のステントとは異なる。しかしながら、繊維管状ネットワークは、代わりにその繊維ネットワークの再配置に十分に依存する。
【０００９】
ステントは、移植片を構造的に支持するか、かつ／または宿主組織中に移植片をつなぐことを可能とし、移動を防ぐように、追加の医療デバイス（すなわち補完のステント）を必要とすることなく侵襲が最小限な移植を可能とすることから、他の血管の移植片とは異なる。
【００１０】
本発明は、ステントであると共に組織工学の足場でもあり、再生能力を有する繊維生体吸収性ステントを定義するか、または要するに再生ステントと定義される。
【００１１】
具体的には、ステントは、生体管路への移植のために提供される。ステントは、繊維ネットワークから作られている拡張可能な管状構築物である。繊維ネットワークは、第１の状態を、第１の繊維方向によって決定される管状導管の第１の直径で識別する。第１の繊維方向は、第１の繊維分散および第１の主角度の差、および第１の平均繊維直径によって特徴付けられる。繊維ネットワークはさらに、第２の状態を、第２の繊維方向によって決定される管状導管の第２の直径で識別する。第２の繊維方向は、第２の繊維分散および第２の主角度の差、および第２の平均繊維直径によって特徴付けられる。管状導管の第１の直径は、管状導管の第２の直径より小さい。
【００１２】
第１の状態から第２の状態への転移は、繊維ネットワーク内の繊維の再配置のみによって調整され、支柱パターンに依存しない。第１の状態から第２の状態への繊維ネットワークの再配置が、（ｉ）繊維ネットワーク内の繊維の伸縮、（ｉｉ）繊維ネットワークの繊維の相互接続のスライド、破壊、またはそれらの組み合わせによって達成され、繊維ネットワークの湿潤性、または（ｉ）および（ｉｉ）の組み合わせに影響を与えることによって促進することができる。
【００１３】
第２の状態の繊維ネットワークは、生体管路を機械的に支持する。第２の状態の繊維ネットワークは、細胞浸潤を可能にし、足場として機能して自己組織形成を誘導する。
【００１４】
１つの変形例では、第１の繊維方向はランダムな繊維の配列であり、この配列では、第１の繊維分散は、第２の繊維分散より大きい。
【００１５】
別の変形例では、第１の繊維方向は制御された繊維の配列であり、この配列では、第１の主角度の差は第２の主角度の差以上である。
【００１６】
さらに別の変形例では、第１の繊維の直径は第２の繊維の直径以上である。
【００１７】
さらに別の変形例では、繊維ネットワークの再配置は、繊維ネットワークの湿潤性に作用して、状態１から状態２への転移を調整することによって促進することができる。
【００１８】
さらに別の変形例では、管状構築物は、１つ以上の層から構成され得る。
【００１９】
さらに別の変形例では、管状構築物は、形状または開口の変化を誘導するように成形される。
【００２０】
別の実施形態では、本発明は、生体吸収性繊維を有するステントの製造方法に関する。該方法は、管状の型を用意するステップと、金型で繊維ポリマーネットワークを定めるステップと、金型から材料を分離するステップと、を含む。繊維ネットワークは、必然ではないが、電界紡糸によって製造される。
【００２１】
さらに別の実施形態では、本発明は、弁付きステントの製造方法に関する。該方法は、ステントに弁尖構造を設ける（弁尖を接合するか、または内側に曲がることができるより少ない密度の繊維ネットワークによって弁尖を成形するか、定めることによって）ステップを含む。
【００２２】
さらに別の実施形態では、本発明は、閉塞性疾患の侵襲が最小限な緩和方法に関する。該方法は、必要としている閉塞した血管または他の管状導管を特定するステップと、前記血管または前記導管に管状構築物を挿入するステップと、を含む。組成物は、必然ではないが、新しい組織形成を可能にし得る。
【００２３】
さらに別の実施形態では、本発明は、血管のための組織設計の足場の侵襲が最小限な送達方法に関する。該方法は、組織修復または設計を必要とする血管を特定するステップと、血管に管状構築物を挿入するステップと、を含む。血液のための新しい通路が自己の動脈の内側に設計される。
【００２４】
さらに別の実施形態では、本発明は、心臓血管疾患の患者の侵襲が最小限な治療方法に関する。該方法は、閉塞緩和または組織設計を必要とする患者の血管を特定するステップと、血管に管状構築物を挿入するステップと、を含む。
【００２５】
さらに別の実施形態では、本発明は、動脈瘤の動脈の侵襲が最小限な治療方法に関する。該方法は、動脈瘤を有する血管を特定するステップと、血管に管状構築物を挿入するステップと、を含む。血液のための新しい通路が、自己の動脈内に設計される
【００２６】
さらに別の実施形態では、本発明は、成長している患者の先天性心臓疾患の侵襲が最小限な治療方法に関する。該方法は、患者の血管を特定するステップと、血管に管状構築物を挿入するステップと、を含む。血液のための新しい通路が、自己の動脈内に設計され、体細胞増殖を妨げない。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】図１Ａ〜図１Ｃは、発明の典型的な実施形態に従い、閉塞した血管内への構築物の移植（図１Ａ）、構築物の拡大、繊維の再編成および血液からの細胞の繊維メッシュへの浸潤（図１Ｂ）を示し、細胞が新しい組織を合成する一方で、時間とともに繊維が安全に分解し、その後、新しく形成された血管が残ること（図１Ｃ）を示す。
【図２】発明の典型的な実施形態に従い、構築物それぞれの繊維への方向の定義（図２）を示す。
【図３】図３Ａ〜図３Ｂは、発明の典型的な実施形態に従い、構築物が電界紡糸を用いてどのようにして製造でき、ランダムな繊維方向（図３Ａ）および制御した繊維方向（図３Ｂ）がどのようにして得ることができたのかの例を示す。
【図４】図４Ａ〜図４Ｂは、発明の典型的な実施形態に従い、状態１から状態２の拡大された直径になる構築物でのランダムな繊維方向の状況で繊維がどのように再編成するか（図４Ａ）、状態１から状態２の拡大された直径になる構築物での制御された繊維方向の状況で繊維がどのように再編成するか（図４Ｂ）を示す。
【図５】図５Ａ〜図５Ｂは、発明の典型的な実施形態に従い、顕微鏡で得られた画像での画像分析後に、構築物の主角度および分散が、ランダムな繊維方向の状況で状態１から状態２になる際にどのように変化するかを示す。ここでは、所定の主パラメータが再配置指数Ｉσである（図５Ａ）。制御された繊維方向の状況の場合、２つの明らかなピークが画像分析処理後に同定でき、この場合、所定の主パラメータは再配向指数ＩΔαである（図５Ｂ）。
【図６】発明の典型的な実施形態に従い、状態１から状態２への転移に適用可能である、再配置指数（Ｉσ）および再配向指数（ＩΔα）の範囲を示す（図６）。
【図７】図７Ａ〜図７Ｆは、発明の典型的な実施形態に従い、繊維構築物が製造され、直径が拡張されて状態１から状態２へ転移すること（図７Ａ）を示す。この場合、状態１の１２９９μｍから状態２の４０９９μｍになるように直径が拡大される（図７Ｂ）。構築物が状態１および状態２であるときの繊維の顕微鏡写真を走査電子顕微鏡を用いて得た（図７Ｃ〜図７Ｄ）。画像を、画像分析ソフトウェア（Ｆｉｊｉ，ＩｍａｇｅＪ）を用いて分析し、σ１＝２６．２４°の値およびσ２＝１４．００°の値を決定した（図７Ｅ〜図７Ｆ）。これは、再配置指数Ｉσ＝０．５３をもたらし、繊維の再編成が確認された。
【図８】発明の典型的な実施形態に従い、エタノール溶液中に浸漬したＰＬＡ系電界紡糸足場での状態２への転移後にどのようにして同時の直径拡大および荷重負担能力が同時に得られて、後のアルコールの蒸発後にストレッチ性および破砕力の評価を向上させることができるのかを示す。
【図９】図９Ａ〜図９Ｄは、発明の典型的な実施形態に従い、ＰＬＡ系固体表面と接触した異なるアルコール水溶液（図９Ａ〜図９Ｄ）が、ポリマー表面の湿潤性にどのように影響を与えるかを示す。湿潤性を決定するために、ＰＬＡ表面上のアルコール液滴の接触角を計算した。アルコールがない純水の接触角は８５°であり、水を２５％メタノールと混合することによって接触角が６０°に低下し、２５％エタノールと混合することによって４５°に低下し、２５％１−プロパノールと混合することによって２０°に低下した。ここでは、より長い鎖のアルコールを用いる方法が、実験設定でＰＬＡ構築物のストレッチ性を増加させるのに使用される。
【図１０】発明の典型的な実施形態に従い、ＰＬＡ系繊維導管の機械的特性に対するポリマー繊維表面の湿潤性の調整の効果を示す。メタノールを含めると、純水と比較して２．５倍破断時の伸張が増加した一方で、エタノールは３．６７倍の増加を示し、１−プロパノールは、環破裂を防いだ。これによって、繊維ネットワークを含むポリマー繊維表面の湿潤性の増加が、破断時の伸張の増加に転換されることが確認された。
【図１１】発明の典型的な実施形態に従い、ＰＬＡ系繊維管状導管の機械的特性に対する、エタノールなどのアルコールを用いる繊維ネットワークを含む繊維表面の湿潤性の一時的な調整の効果を示す。試験は、ｉ）乾燥した電界紡糸した環、ｉｉ）純水に浸漬した環、ｉｉｉ）２５％エタノール溶液に浸漬した環およびｉｉｉ）エタノールを水での多数の洗浄ステップによって枯渇させた２５％エタノール溶液に浸漬した環で実施した。これは、エタノールが、枯渇後に機械的特性がほぼ十分に回復した一時的な効果を有することを示す。
【図１２】発明の典型的な実施形態に従い、純水中に現れたＰＬＡ系繊維管状導管の機械的特性に対するひずみ速度の効果を示す。ひずみ速度を低くすることで、繊維の再編成が改善され、構築物の伸縮能力を向上させる。
【図１３】例Ａで、支柱パターンに基づいたステント拡大の従来のコンセプトを示す。固体壁チューブの外へ、支柱パターンが埋め込まれて、構造物をステントとして機能させる。状態１から状態２への拡大が、支柱パターンの幾何学的な調整によって可能であり、確立した開いた空隙がより大きくなる。例Ｂは、発明の典型的な実施形態に従い、ステント拡大を可能にする繊維の再編成を用いるコンセプトを示す。状態１から状態２への拡大は、繊維ネットワーク内の繊維の再編成によってのみ可能であり、このため、支柱パターンに依存しない。状態２の構造的な支持が、シリコンを模倣する管で達成される維持された直径拡大によって示される。
【図１４】図１４Ａは、発明の典型的な実施形態に従い、バルーンカテーテルに設置された侵襲が最小限なアプローチを用いて挿入されるデバイスを示す。図１４Ｂは、デバイスがステント配置による状態１から状態２への転移を行い、それによってデバイスが動脈に固定されるのを示す。図１４Ｃは、バルーンカテーテルの除去後、デバイスが機械的支持を維持して狭窄領域の開きを保つことを示す。図１４Ｄは、多孔質構造が繊維ネットワークを構成する積み重ねられた繊維の層から完全に構成されることを明らかにする構築物の壁の拡大を示す。図１４Ｅは、多孔質メッシュを浸潤する宿主細胞の能力を示す。例では、血流からの細胞が、内側の繊維に加えて腔側の繊維に同時に付着する。図１４Ｆは、繊維ネットワークが、細胞が繊維メッシュの内側の空隙を埋める新しい組織を合成するときに、繊維ネットワークが体に再吸収されることを示す。
【図１５】発明の典型的な実施形態に従い、参照点１に最初に位置し、構築物の拡大により再配置される、スライドする結合していない相互接続（ｉ）を示す。
【図１６】発明の典型的な実施形態に従い、個別の繊維１および２が無傷なままである、物理的に結合した繊維の相互接続ｉの完全な破断を示す。
【図１７】発明の典型的な実施形態に従い、繊維の１つ、すなわち繊維１を破壊する、物理的に結合した繊維１および２の相互接続ｉの部分的な破断を示す。
【図１８】図１８Ａ〜図１８Ｃは、発明の典型的な実施形態に従い、ラットの腹部大動脈の内側に埋め込まれた再生ステントを示す。図１８Ａは、動物モデルでの再生ステントの侵襲が最小限な移植の生体内の証拠を示す。また、図１８Ａは、開存し、開いた動脈を提示することによって、移植後、動脈を構造的に支持するステントを示す。図１８Ｂは、ラットの腹部大動脈での移植から２週間後の実施形態の外植片での組織構造を示す。細胞が、自己の動脈とステントの両方に存在する。宿主由来細胞の一様な浸潤に、個別の細胞を表す強調表示された点で印を付けている。図１８Ｃでは、組織構造写真が、ラットの腹部大動脈の内側のステントの一部を示す。自己の動脈が右上に示され、実施形態は左下に示されている。ステントを通しての新しい組織形成の兆候は、既に移植から２週間後に、黒く染色された組織成分の存在によって証明される。
【図１９】発明の典型的な実施形態に従い、再生ステントが使用できる異なる種類の臨床的に関連する血管の適用を示す。
【図２０】図２０Ａ〜図２０Ｅは、発明の典型的な実施形態に従い、弁付きステントを製造する方法を示す。弁付きステントは、ステントとして機能する、厚さＴ１および長さＬ１の繊維ポリマー管状導管（１）（図２０Ａ）と、弁の足場として機能する、厚さＴ２および長さＬ１の繊維ポリマーチューブ（２）（図２０Ｂ）とを有する。弁の足場は、ステントの内側または外側に配置できる（図２０Ｃ）。弁の足場は内側に反転して、ステントの内側に弁を作製する（図２０Ｄ）。生体吸収性縫合糸などの束縛、または挿入物を足場に設置することができ、弁尖を定めることができる（図２０Ｅ）。この場合、三葉弁状のステントが生じた。
【図２１】図２１Ａ〜図２１Ｄは、発明の典型的な実施形態に従い、移植後に、繊維導管を分岐または他の開口の前に位置づけることができることを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
「管状」は、円柱に近い形状に関し、円すい形状または湾曲、側枝、分岐、洞、楕円、凹状および凸状に成形した部分などの他の変形例を含むことができる。
【００２９】
「生体管路」は、動脈、静脈および毛細血管に関連した、心臓血管系（肺循環および体循環、すなわち冠状動脈管および末梢血管系などの心臓に関連した血管系）、神経血管系、およびリンパ系を含む循環系の一部、消化器系の一部（消化管を含む）、泌尿器系の一部、またはそれらのいずれの関連した臓器または管が定義でき、本発明の実施形態に従うステントを受け入れるのに適した生体の系のいずれの他の一部を指す。
【００３０】
「構造的な支持」は、生体管路を開いて直径を増加させるか、または反跳後に生体管路の元の直径を維持し、崩壊を防ぐか、かつ／または開存性を維持する能力を指す。構造的な支持能力を評価する一つの方法は、垂直方向または半径方向の圧縮後の力を決定することである。
【００３１】
「足場」は、細胞および／または組織を浸潤するか、付着するか、かつ／または育てることをできるようにする構造体を指す。
【００３２】
「ステント」は、自己拡大またはバルーン拡大による生体管路を構造的に支持する構造体を指す。
【００３３】
「構築物」は、足場またはステントとして機能することができる管状形状を指す。例えば、足場は、必ずしも構造的な支持をもたらすものではない構築物として定義できる。
【００３４】
「再生ステント」は、足場およびステントとして同時に機能する管状繊維構築物を指す。
【００３５】
本発明は、相互接続した繊維の層を有する生体吸収性繊維ネットワークから構成される管状構築物に関する。構築物は、生体管路へ侵襲を最小限にして送達できる。介入位置で一度（図１Ａ）、構築物は、状態１（図１４Ａ）から状態２（図１４Ｂ）への転移を受け、繊維を誘導して拡大による円周方向への再配置を向上させ（図２）、構築物の直径拡大を可能にする。構築物は、状態２の生体管路を構造的に支持することができ、拡大を可能にするのに支柱パターンに依存しないステントとして機能する（図１４Ｃ）。その繊維の性質のため、孔が構造内に定められ（図１４Ｄ）、血液および隣接した組織から細胞が構築物に浸潤できる（図１Ｂおよび図１４Ｅ）。浸潤した細胞が新しい組織を合成することができる（図１４Ｆ）。時間とともに、繊維ネットワークは体内で安全に分解できる。これは、最終的に再構築した組織を生じる（図１Ｃ）。心臓血管の用途にとってのさらなる利点は、一致した多孔質構造により、構築物の段階的および一様な崩壊が期待でき、内皮化が軽減され、炎症および血栓形成のリスクが減ることである。さらに、ステント外形での支柱パターンがないことから、激しい乱流を防ぐことが期待される。
【００３６】
再生足場の利点と共に、繊維ネットワークから構成される十分に生分解性のステントの利点を合わせることによって、このデバイスは、侵襲が最小限な送達、大きい拡大比、膨張による構造的な支持、一時的な支持、増大した吸収、内部の漏れ防止、十分な損傷の被覆、細胞浸潤、天然の組織形成、構築物の短縮防止、一様な内皮化、乱流防止、薄型の構築物、増大した柔軟性、疾患退縮、生体管路の回復した機能および生体管路の自然の成長またはそれらの組み合わせを可能にし得る。
【００３７】
一部の実施形態では、直径拡大は、繊維の円周方向の整列を促進する。これは、ステントの荷重負担能力を向上させ、天然様の組織形成に利益をもたらす。細胞は、構築物の繊維に沿って並ぶことができ、天然の構成に似ているコラーゲンなどの組織成分を同じ方向で製造できる。
【００３８】
一部の実施形態では、繊維ネットワークの再配置は、繊維伸縮をもたらすことができる。これによって、繊維は、拡大による構築物の不全を引き起こす脆い挙動を生じることなく伸張できる。繊維伸縮は、繊維の補強効果を生じ得るポリマー鎖を整列することによって、分子レベルでの局所の機械的繊維特性に利益をもたらし得る。
【００３９】
製造方法
典型的な実施形態では、繊維管状導管は、電界紡糸技術を用いて製造し得る。生分解性ポリマーを溶媒に溶解して、ポリマー溶液を得ることができる。この溶液は、単一のポリマーまたは多数のポリマーのいずれかをブレンド中に含有し得る。ポリマー溶液は、電界紡糸設備のノズルに向かって導入される。回転マンドレルが、ノズルの前に規定の距離で位置づけられる。電圧の差がノズルおよびマンドレルにわたって適用され、それによって、テイラーコーンがノズルの前に形成される。このテイラーコーンから、連続したポリマー噴射がマンドレルに向けて放出される。マンドレルが回転することから、ポリマー繊維が標的の外側に巻かれる。ノズルを後方および前方に標的の長さにわたって移動させることによって、電界紡糸足場の長さを定めることができる（図３Ａ）。
【００４０】
標的上での繊維の方向を制御するために、配列した構成に向かってランダムから、電界紡糸の設定を調整できる。この状態に到達する多数の可能なパラメータの組み合わせがある。一例は、マンドレルの回転速度を増加させ、それによって繊維を標的上のより周方向に整列させることである（図３Ｂ）。標的の対称軸に対する繊維の角度を制御するために、整列した繊維を回転させながらノズルの移動速度を調整できる。マンドレルの回転速度を定めることによって、制御された繊維角度に達するように、ノズルの適切な移動速度が計算できる。前方および後方の両方で、１つまたは複数の主の繊維角度を生じるように、移動速度を別々に設定できる。好ましい場合、複数のノズルを同じ標的上で異なる条件の下で回転させて、複数のポリマー材料を同時に使用できる。また、ランダムな繊維および整列した繊維の両方を、複数のノズルからの個別の条件を変えることによって、１つの標的上へ同時に紡糸し得る。回転時間を設定することによって、足場の壁の厚さを制御できる。電界紡糸の設定、溶媒の組成およびポリマー溶液の濃度を調整して、繊維の直径および孔径を制御することができる。
【００４１】
同様の繊維構築物を製造する他の製造方法は、エマルジョン電界紡糸、同軸電界紡糸、溶融電界紡糸、静電延伸、編組、製織、編成、付加製造、３Ｄ印刷、バイオプリンティング、電子スプレー、ポリマー噴射、射出成形、鋳造またはいずれの他の繊維製造方法またはそれらの組み合わせであり得る。
【００４２】
製造後、繊維ネットワークは、焼きなましステップを必要とし得る。焼きなましは、材料の物理的およびまたは化学的特性を変化させることができる加熱処理である。一部のケースでは、繊維ネットワークはＴｇを超えて加熱される。焼きなまし温度は、定められた時間維持され、その後、冷却段階が続く。焼きなましはいくつかのステップで実施でき、各ステップは、周期の間および繰り返しの間に、様々な繰り返しおよび持続時間を有することができる。
【００４３】
構築物の製造に最適な材料は、挿入される生体管路および治療される疾患の性質に依存する。生体適合性材料としては、
・生体吸収性ポリマー（ポリ乳酸（ＰＬＡ）など。ポリ乳酸としては、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）に加えて、ポリグリコリド酸（ＰＧＡ）、ポリカプロラクトン、ポリジオキサノン、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（４−ヒドロキシブチレート）、ポリ（エステルアミド）（ＰＥＡ）、ポリウレタン、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリビニルピロリドン、およびそれらのコポリマーが挙げられる）、
・非生体吸収性材料（ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリテトラフルオロエチレン、ポリアリールエーテルケトン、ナイロン、フッ素化エチレンプロピレン、ポリブトエステル、およびシリコーン、またはそれらのコポリマーなど）、
・生体成分（ヒアルロン酸、コラーゲン、ゼラチン、キトサン、アルギン酸、アロエ／ペクチン、セルロース、または自己、アレルギー性または異種起源のいずれか由来の組織からの他の生体材料など）、
・またはそれらの組み合わせ
が挙げられる。
【００４４】
ポリマーは、Ｄ−アイソフォーム、Ｌ−アイソフォーム、または両方の混合のものであり得る。多数のポリマーおよびコポリマーを異なる比率にて混合し、ブレンドできる。ポリマー繊維は架橋できる。一部の実施形態は、構造または部分をつなぐ超分子ポリマーを含む超分子化学を含み得る。一部の実施形態は、形状記憶ポリマーを含み得る。
【００４５】
一部の実施形態では、密度が異なる多数の繊維層を組み合わせることができる。細胞浸潤、およびこの故に組織形成は、防ぐことができるか、または繊維層の多孔性を調整することによって可能になる。繊維の間隔および／または繊維の直径および層の厚さを調整することで、細胞浸潤の条件を変えることができる。このように、細胞浸潤および移動を、構築物の外側および／または腔側のいずれかに面している高密度構造の層で制御できる。
【００４６】
例えば、損傷または管を閉じる必要があるために、密に詰められた繊維、表面張力が高い多孔質構造または非多孔質ネットワークのいずれかに基づいて不透層を追加でき、流体漏れを防ぐことができる。
【００４７】
一部の実施形態では、生体内吸収の速度を、ポリマーの分子量に影響を与えるか、異なる固有の生体内吸収率を有するポリマーを組み合わせるか、かつ／または繊維ネットワークの多孔性、繊維直径および／または積み重ねられた繊維の層の数を改変することによって、変えることができる。
【００４８】
試験／評価方法
繊維ネットワークからの繊維の繊維分布および方向を評価するために、例えば走査電子顕微鏡を用いて、顕微鏡画像を得ることができる。顕微鏡写真を得た後、画像分析ソフトウェアを使用して、得られた繊維分布および方向を計算できる。フリーの画像分析ソフトウェアの一例はＦｉｊｉ（ＩｍａｇｅＪ）である。指向性プラグインを使用することによって、繊維方向および分布が、フーリエ成分を用いるか、または局所の勾配方向を計算して画像を分析することによって計算される。ソフトウェアは、標準構成でガウス分布である数学的分布をデータに適合させる。このように、繊維分散（σ）と主の繊維角度（α）の両方を得ることができ、繊維角度が中心であり、ガウス分布の分散、標準偏差が適合する。
【００４９】
侵襲が最小限な移植および構築物の固定を可能にするために、直径が、生体管路の内側の望ましい位置に位置づけられると拡大されることが必要である。構築物の直径拡大が、構築物が構成される繊維ネットワークの繊維の再編成を使用することで促進される。
【００５０】
初期状態と拡張した状態とを区別するために、状態１を製造後の構築物と定義し、状態２を直径拡大後の同じ構築物と定義する。構築物は、状態２に達した際にステントとして機能することができる。直径拡大を可能にするために、状態１と状態２との間の繊維の再編成を誘導する必要がある。状態１の構築物の繊維ネットワークは、ランダムな繊維組織（状況Ａ）または制御された繊維組織（状況Ｂ）、またはそれらの組み合わせを有し得る。
【００５１】
状況Ａ：ランダムな繊維方向
状態１：状態１は、繊維をランダムに配向させた足場として定義される（図４Ａ）。指向性ヒストグラムは、むしろ平らなガウスフィッティング曲線を定める高い強度のいくつかの最大値を有する幅広いピーク領域を表す（図５Ａ）。これは繊維分散σの比較的高い値によって捕捉される。この場合、繊維角度αは、実際の物理的関連性がないガウス曲線の中心を単に表す。
【００５２】
状態２：状態１からの足場の直径は拡大され、状態２を生じ、繊維の再配置を引き起こす（図４Ａ）。指向性ヒストグラムは、１つの好ましい方向を囲む狭いピーク領域を表す（図５Ａ）。これは、σの低下した値およびαの値によって捕捉され、９０°に近づき、ここでは円周方向と定義される（図２）。
【００５３】
ここでの関連するパラメータはσである。繊維の整列を明確に示すために、繊維分散の程度を、状態１からのσ（σ１）と状態２からのσ（σ２）とを比較し、再配置指数（Ｉσ＝σ２÷σ１として定義される）を得ることによって定量し、整列なし（Ｉσ＝１）または完全な整列（Ｉσ＝０）の間のいずれの範囲を表すことができる。Ｉσ＜１のいずれも、繊維の再編成が誘導されて、状態１から状態２への転移を可能にすることを確認する（図６）。
【００５４】
明確にするために、再配置の程度が小さいことは、拡大を可能にするために肉願で見える空隙に通常依存する従来のステントとは異なり支柱パターンを必要とせずに直径拡大を可能にすることから極めて重要である。ここでは、再配置指数の値がより低いことが、望ましい機械的特性を有すると期待される。
【００５５】
状況Ｂ：制御された繊維方向
状態１：状態１は、１つ以上の主な方向に分配された繊維を有する足場として定義される。この例の指向性ヒストグラムは、主角度α１およびα２を定める２つの狭いピークによって２つの主な方向を表す。繊維分散σ１およびσ２は低い（両方の方向での繊維の整列の高い程度に一致）。
【００５６】
状態２：状態１からの足場の直径が拡大されて、状態２を生じ、繊維の再配向を引き起こす。指向性ヒストグラムは、円周の整列を示す９０°により近くなる２つの狭いピークを表す。明らかに、ここでの関連するパラメータはαである。しかしながら、主角度の差（Δα）は、繊維の２つのファミリーの存在を表し、状態の間のΔαの低下は、整列を表す。再配向指数は、ＩΔα＝Δα２÷Δα１と定義され、再配向なし（ＩΔα＝１）または完全な再配向（ＩΔα＝０）の間のいずれの範囲も表すことができる。ＩΔα＜１のいずれも、繊維再配向が誘導されて、状態１から状態２への転移が可能になることを確認する（図６）。
【００５７】
構築物は、バルーン拡張可能であり得る。ここでは、管状構築物は、状態１を満たすように製造できる。構築物は、バルーンカテーテルのバルーンにわたって設置される。構築物は、バルーンにわたって焼き鈍しされて、構築物の適切な固化を促進する。移植により、バルーンが膨張され、構築物が生体管路に配置される。バルーンの収縮により、構築物が状態２に到達する。
【００５８】
構築物は、自己拡張可能であり得る。ここでは、構築物は、より大きい直径で製造でき、状態１に到達するように捲縮できる。ステントは、遮蔽されたカテーテル装置に装填される。移植により、シールドが除去され、ステントが、状態２に到達するように生体管路に配置される。
【００５９】
本発明の一実施形態では、繊維は、拡大により周方向応力に曝される。繊維は、周方向に延伸され、相互接続が解消され、脆い挙動を示すことなく構造の直径拡大を生じさせる。このように、繊維ネットワークは再構成されて、直径拡大を可能にする。状態２では、拡大された構築物が、それが埋め込まれてステントとして機能する生体管路の負荷を支持し、これは、構造の崩壊を防ぐ材料および機械的特性の適した選択によって可能となる。
比較
【００６０】
当分野の現在のステントでの繊維は、再配向および／または再配置していないか、または再配向および／または再配置されるものではなく、ステント直径の拡大により、延伸および／または真っ直ぐにされていないか、または延伸および／または真っ直ぐにされるものではない。それらの繊維は、支柱パターンの開きによって回転により方向を変化させる可能性がある。しかしながら、それらの繊維が状態１でランダムに配向していた場合、状態２でランダムのままである。これはＩσ＝１をもたらす。さらに、それらの繊維が、状態１で制御されたて配向していた（円周方向に整列した）場合、状態２であまり周方向に整列されない。そのような場合、ＩΔα＞１である。
【００６１】
相互接続の解消
上記の通り、繊維管状導管は、侵襲を最小限にして埋め込まれて、生体管路を支持する。拡大により、繊維の再編成が、構築物の完全性を損なうことなく直径拡大を達成するのに必須であり、その後、再配向した繊維が、構築物の適切な固定および生体管路の開存性を保証する必要がある。このため、単繊維の機械的挙動だけでなく、繊維の間の相互作用も考慮する必要がある。
【００６２】
繊維は、繊維の相互接続によって結び付けられており、管状構築物を形成することができる。繊維は、互いに隣接して、または互いの上に位置することができ、これは、結合していない相互接続した繊維と定義される。繊維は、互いに隣接するか、または互いの上にありながら、結合することができ、これは、物理的に結合した相互接続した繊維と定義される。直径拡大による繊維の再配置を軽減するために、繊維の相互接続を解消できる。直径拡大中の繊維の相互接続の解消は、繊維の可動性を向上させることができ、それらを真っ直ぐにし、再配向させ、伸張させ、かつ／またはスライドさせることを可能にし、管状構築物のストレッチ性を向上させることができる。
【００６３】
本願での「相互接続の解消」は、以下を意味する。
ａ）相互接続が再配置される結合していない繊維のスライド。図１５に示すように、２つの繊維が、相互接続が円（ｉ）で示される点（１）で最初に相互接続されている。最初は、（１）および（ｉ）は一致している。繊維ネットワークが広がると、相互接続（ｉ）が異なる位置にスライドし、点（１）に対して位置が異なる。
ｂ）結合した相互接続を事前に定めた破壊点として見ることができる結合した繊維の相互接続の破壊。この場合、圧力が相互接続に蓄積し、該相互接続が最終的に破断する：
ｂ１）完全に：両方の繊維が無傷のままである。図１６に示すように、２つの繊維（１）および（２）が相互接続（ｉ）で結合している。繊維ネットワークが広がると、相互接続が消失し、繊維が独立する；
ｂ２）部分的に：繊維のうちの１つの分割。図１７に示すように、２つの繊維（１）および（２）は相互接続（ｉ）で結合している。繊維ネットワークが広がると、相互接続が破壊され、繊維（１）が２つの断片に分離される。
【００６４】
相互接続の再配置は、拡張した繊維移植片の機械的完全性を確保するのに必須である。
【００６５】
湿潤性
湿潤性は、水性環境の繊維ネットワークの再配置能力に影響を与えることができる重要な因子である。繊維ネットワークの湿潤性を調整することで、機械的特性および生物学的な相互作用、および繊維の崩壊速度に加えて相互接続に影響を与えることができ、それによって、繊維ネットワークの再配置を軽減できる。繊維構造の湿潤性は、繊維ネットワークに存在する繊維の直径拡大による再配置を可能にするように調整する必要があるが、再構成した繊維ネットワークが生体管路で適用される機械的負荷を維持できるようにすることをさらに必要とする。
【００６６】
繊維の水準で、湿潤性の調整は、以下のものに影響を与え得る（これらに限定されない）；
・ポリマーに浸透する水の能力。このため、以下に影響を与え得る：
・（コ）ポリマーのＴｇおよびＴｍ。それによって機械的特徴を変え得る。
・バルク加水分解によって引き起こされるポリマーの崩壊速度
・生体物質（限定されないが、細胞、タンパク質および酵素など）が繊維に付着する能力または付着を制限するか、または防いで汚染がない表面として機能する能力；
・表面加水分解によって引き起こされるポリマーの崩壊速度。
【００６７】
繊維の相互接続の水準で、湿潤性の調整は以下のものに影響を与え得る（これらに限定されない）：
・非物理的に結合した繊維のスライド能力。それによって、繊維の間の摩擦が変化して、滑剤として機能し、個別の繊維の可動性を好む。
・疎水性表面の間の引力によって引き起こされる非物理的に結合した繊維のスライド能力。
・繊維の相互接続に浸潤する水の能力。このため、水が可塑剤／溶媒として機能し、それによって、物理的に結合した繊維を解消し得る。
【００６８】
結合していない相互接続の再配置または新しい物理的に結合した相互接続の生成は、移植の前、移植時または移植後のいずれかにおいて、機械的支持を改善し、例えば洞、凸／凹状形状、湾曲、および／または側枝などへのアクセスを可能にする空隙の成形を含む成形に有益であり得る。さらに、これは、心臓弁形状などの他のタイプの繊維構造を予め成形するのに魅力的な方法である。成形は、望ましい形状を誘導する追加の拘束を必要とし得、追加の焼きなましステップを必要とし得る。新しい相互接続の再配置または生成は、熱処理、化学処理、光活性化または超音波活性化などの生体内または生体外でのいくつかの手段によって達成できるが、これらに限定されない。
【００６９】
本発明は、さらに、繊維ネットワークの湿潤性を調整し、繊維の再配置を促進する方法に関する。
【００７０】
繊維ネットワークの再配置を促進する方法
表面処理
繊維ネットワークは、プラズマ、紫外線または放射線などの高エネルギー表面処理を受けて、ポリマー表面上に化学的および物理的なレベルでの改変を引き起こすことができる。これは、水性環境に曝される際に表面湿潤性を増加させる。これは、繊維ネットワークの再配置を軽減する。
【００７１】
表面コーティング
表面処理に加えて、繊維を親水性材料でコーティングしても、水性環境に曝される際に湿潤性を増加させることができる。コーティングを適用することで、繊維導管の機械的完全性に大きな影響を与えることができ、繊維移植片用途に適用される際にコーティングが滑剤または粘着剤として機能し得ることを考慮すべきである。
【００７２】
温度上昇
繊維導管の直径拡大が起きる環境の温度も、ポリマー繊維表面上での水溶液の湿潤性に影響を与え、より高い温度が、この効果を向上させる。水溶液は、水または血液であり得、アルコールと混合してもしなくてもよい。湿潤性への温度の効果は、高いアルコール濃度および長鎖アルコールと比較して、低いアルコール濃度および短鎖アルコールにより高い影響を与える。それ故に、移植側の温度を一時的に上昇させることで、繊維ネットワークの再配置を軽減する。
【００７３】
水溶液への添加剤としてのアルコール
アルコールは、水溶液中の疎水性ポリマー表面の湿潤性を増加させる良好な添加剤である。より長いアルコール鎖は、水溶液の表面張力を低下させるか、かつ／または繊維の欠陥へアルコール分子が結合することによって、この効果を次第に向上させ得る。すなわち、アルコールを水溶液に添加することによって、溶媒フィルムが繊維の表面にわたって形成され、繊維の可動性を向上させ、繊維の再配置を軽減し、導管の直径拡大を促進する。好ましい直径に達した際に、媒体を置き換えるか、または媒体からアルコールを激減させて、この効果を逆転させ得る。
【００７４】
エタノールなどのアルコールの使用は、数種のポリマーの表面での膨張効果を有し、それによって、ひずみ付加の前または付加の間に、結合した繊維の接合を破壊する。これは、繊維可動性を改善し得、繊維ネットワークの再配置を軽減し得、互いにわたってスライドすることを可能にし、構築物のストレッチ性のかなりの増加に変換されるべきである。水溶液からのアルコールの除去後、膨張は元に戻り、繊維の結合を回復し得、これは、溶媒の蒸発、並びに固定部位での溶媒和したポリマー鎖の間の同時の接着および相互作用によって引き起こされる。このように、繊維導管のストレッチ性が、直径拡大の間に一時的に増加し得、媒体からのアルコールの除去後に構造的な支持が回復され得る。
【００７５】
さらに、アルコールの使用は、ガラス転移温度（Ｔｇ）および／または融点（Ｔｍ）および個別の溶融エンタルピー（ΔＨｍ）に影響することによって、材料に対する可塑化効果を有し得る。これは繊維の柔軟性を向上し得、構築物をより拡張できるようにするのに貢献し得る。
【００７６】
アルコールは、移植片をアルコール水溶液に浸漬することによって、またはアルコールゲルを構造内に組み込むことによって、繊維管状構築物の内側に組み入れ得る。そのようなゲルは、ベースの材料繊維（すなわちＰＬＡ）に加えて、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）系ポリマー（ヒドロゲルを形成する能力を有する）から別個の繊維を回転させ、構築物をアルコール水溶液に浸漬させて、移植前にゲルを形成することによって製造し得る。アルコールゲルの利点は、移植中に構築物内で特定の期間にわたって安定した状態を保ち、構造体のストレッチ性を促進して直径拡大を可能にすることである。最終の直径で、ゲルの分解によって、構造体は、その耐荷重機能を回復する。
【００７７】
ポリマー組成物の調整
繊維ネットワークの再配置は、ポリマー組成物に作用することによって軽減できる。異なる機械的特性（破断時の伸張または弾性係数など）を有する成分を含むことで、伸縮挙動を向上させることができる。
【００７８】
さらに、ポリマーを異なる疎水性または親水性の特性の成分とブレンドするか、混合するか、または該成分とのコポリマーを製造することによって、該特性を組み入れて、繊維の湿潤性を改変し、構築物の構造的な能力を損なうことなく繊維の再配置を軽減することができる。この方法は、拡大によるアルコールの添加があまり好ましくない生体内の状況とより一致する。
【００７９】
繊維ネットワークの湿潤性に影響を与えることなく繊維ネットワークの再配置を軽減する他の方法は、移植中、導管の直径拡大の間にひずみ速度を低下させることである。ひずみ速度の低下は、繊維ネットワークの再配置を軽減する
【００８０】
試験／評価方法
湿潤の程度は、固体表面上の液滴の接触角（Θ）を分析することによって測定できる。高い接触角は、表面が疎水性であることを意味する。低い接触角は、表面が親水性であることを意味し、液体に対する表面の良好な湿潤性を示す。液滴を固体表面上に置くことによって、Θは顕微鏡で視覚化でき、画像化によって定量できる。ストレッチ性の改善は、一軸引張試験などの機械的分析を用いて評価できる。ストレッチ性の向上によって、破断時の伸張が増大し、繊維構造を伸張するのに必要とされる力を減少させることが期待される。さらに、構築物の適した性能および機能が、動物モデルにおける移植とその後の経過観察によって評価でき、構築物が、侵襲を最小限に送達できるステントとしての能力があり、組織形成を誘導することができ、それ故に再生ステントとして機能できる足場としての能力があることが判明しなければならない。
【実施例】
【００８１】
実施例１
２ｍｍの電界紡糸したＰＬＡ系管状移植片をエタノール溶液中に浸漬し、その後バルーンで拡張し、その直径を２倍にした。チューブを乾燥してアルコールを蒸発させ、構造体は、文献にて報告されている類似の寸法の金属ステント代替手段に匹敵する荷重負担能力を示した（図８）
【００８２】
実施例２
水性環境中のＰＬＡの湿潤性に対するアルコールの影響を評価するために、鎖の長さを増加させた複数種のアルコールを含む溶液を作製し、固体のＰＬＡ表面にわたって形成された、生じた接触角を純水と比較した。ＰＬＡ基材上への純水の添加は、８５°の接触角を生じ（図９Ａ）、５％メタノールを含んだ後では６０°まで低くなり（図９Ｂ）、２５％エタノールでは４５°（図９Ｃ）、２５％１−プロパノールでは２０°まで低くなった（図９Ｄ）。
【００８３】
実施例３
ＰＬＡ系繊維管状導管のストレッチ性に対するアルコールの効果を、室温で一軸引張試験によって評価した。０．５ｍｍ幅の環が、１時間回転後の２０ｍｍ電界紡糸ＰＬＡチューブから得られた。試料を純水および所定のアルコールの２５％溶液中に浸漬し、２．３３ｍｍ／ｓのひずみ速度で試験した。メタノールの添加によって、破断時の伸張が純水と比較して２．５倍増加した一方で、エタノールは３．６７倍の増加を示し、１−プロパノールは環破裂を防いだ（図１０）。
【００８４】
実施例４
アルコール枯渇後のＰＬＡ系繊維管状導管の機械的特性に対するアルコールの効果を、一軸引張試験を用いて室温で調べた。試験を、ｉ）乾燥した電界紡糸環、ｉｉ）純水に浸漬した環、ｉｉｉ）２５％エタノール溶液に浸漬した環およびｉｉｉ）水中での多数の洗浄工程によってエタノールを枯渇させた、２５％エタノール溶液に浸漬した環で実施した。本実施例は、エタノールがＰＬＡ系繊維管状導管の機械的特性に影響し、ある程度可逆的であることを示す（図１１）。乾燥したＰＬＡ系の環の試験は、ストレッチ性にとっての電界紡糸技術の利点の証拠となる。バルクＰＬＡの破断時の伸張と比較して、電界紡糸したＰＬＡは、２つの桁の増加を示す。サンプルを水中に浸漬した際に力が低下し、エタノール溶液中に浸漬した際には、より大きく低下した。エタノールの枯渇後、力が水への浸漬に匹敵する値まで回復した。
【００８５】
実施例５
ひずみ速度が、ＰＬＡ系足場の機械的挙動に重要な役割を果たす。ＰＬＡ系環の一軸引張試験を繰り返し、伸縮速度を０．０２３ｍｍ／ｓまで低下させた（図１２）。ひずみ速度の低下は、繊維の再編成を可能にし得、構築物の伸縮能力の改善を緩和し得る。
【００８６】
実施例６
再生ステントでは、アルコールの水溶液への添加によって構築物のストレッチ性が増大し、構築物が拡張した（図７Ａ）。構築物は、拡大によりその完全性を損なうことなく状態１から状態２へ転移できる（図７Ａ）。バルーン膨張により達成された直径の拡大は、図７Ｂに示されている。両方の状態に対応する繊維分散およびヒストグラムを図７Ｃ、図７Ｄ、図７Ｅおよび図７Ｆに示す。
【００８７】
実施例７
再生ステントでは、構築物のストレッチ性がポリマー組成物に作用することによって増大し、バルーン拡大によってラットの腹部大動脈に侵襲を最小限に送達される（図１８Ａ〜図１８Ｃ）。本実施例は、我々の発明の一実施形態によって、血管疾患を治療する方法を例証する。ステントは、侵襲が最小限な方法で自己の動脈内にうまく配置された（図１８Ａ）。さらに、細胞が、構築物に浸潤することができ、既に移植から２週間後に組織の生産を開始する（図１８Ｂ〜図１８Ｃ）。再生ステントは、支柱パターンに依存することなく拡張され、移植後にその完全性を損なうことなくその支持能力を維持した。
【００８８】
使用方法
種々の臨床的適応が、支柱パターンが存在しない再生ステントおよび生体吸収性ステントにより高い利益を得ることができる（図１９）。それぞれの特定の適応は独特の特徴、および明らかにするために個別に評価すべきである考慮すべき要件を有し、いくつかの例でさらに明らかにする。
【００８９】
例１
アテローム性動脈硬化は、コレステロールなどの脂肪質が動脈に堆積することで血管の壁が硬くなり、動脈が狭くなることにより発症する疾患である。アテローム性動脈硬化の要因および進行は、低密度脂質（ＬＤＬ）粒子の保持と関連した血管壁の内皮細胞および／または平滑筋細胞の炎症プロセスに関連していると考えられる。現在の仮説は、被覆する薄皮膜繊維性粥腫が、プラーク退縮および被覆する組織の厚いシールドの形成を誘導することを示唆する。再生ステントが繊維被膜の上で組織層の形成を開始すると、プラーク退縮を促進し得る。
【００９０】
例２
動脈瘤は、外側に突出する血管中の局所的に弱くなった領域である。血液で膨らみ、連続した周期的圧力を受けると、動脈瘤が成長し、時間とともにより弱くなり、最終的に破裂し得、内出血をもたらす。再生ステントは、動脈瘤を十分に遮蔽することができ、動脈の負荷を引き受ける。動脈瘤の内側の血流が妨げられると、血栓が形成されて、空洞を満たし得る。時間とともに新しい動脈が生成される一方で、血栓が再吸収されることから動脈瘤が安全に退縮する。一部の実施形態は、分流デバイスとして機能することができる繊維ネットワークを含有することができる。
【００９１】
変形例
一部の実施形態では、マーカーを組み入れて、移植前、移植中または移植後のデバイスの画像化を通じての追跡可能性を向上させ得る。一部の実施形態では、造営剤が含まれ得る。一部の実施形態では、デバイスは、腔側、繊維メッシュの内側、または外側のいずれかに細胞捕捉部を含むことによって機能化され得る。
【００９２】
一部の実施形態では、薬または治療薬のような薬剤を組み入れることができ、該薬剤は、免疫調節抗炎症剤（ステロイドなど）、抗増殖剤（エベロリムスなど）、または治療薬、予防薬、または診断薬である薬剤であり得る。薬剤は、抗腫瘍剤、抗血小板剤、抗凝固剤、抗フィブリン剤、抗血栓剤、抗有糸分裂剤、抗生物質、抗アレルギー剤、酸化防止剤、抗感染剤、および細胞増殖抑制剤であり得る。
【００９３】
一部の実施形態では、薬剤は、生体プロセスに影響を与え得る。該プロセスは、限定されないが、生物起源または合成起源のいずれかに由来する、サイトカイン、ケモカインまたは他の酵素またはそれらのペプチドなどの生体化合物全体からの生物活性剤を含む。
【００９４】
一部の実施形態では、構築物は、薬剤の賦形剤として使用できる。薬剤は、製造を行う前にポリマー溶液に混合することによって組み入れることができる。薬剤は、製造を行った後に、繊維の表面上で被覆できる。薬剤は、繊維ネットワークに化学的に結合できる。薬剤は、超分子化学を用いて化学的に結合できる。
【００９５】
一部の実施形態では、移植により薬剤が放出される。繊維が吸収されるか、かつ／または繊維上のコーティングが時間とともに吸収する際に、薬剤を放出できる。薬の分泌速度は、ポリマー／コーティングの崩壊速度を調整することによって制御できる。また、含まれる薬剤の濃度を変えることで、放出プロフィールに影響を与える。薬剤が化学的に結合される場合、薬剤は、化学的なリンカーが壊れたときに放出できる。破壊する化学結合は、温度、ｐＨ、超音波、添加剤、または細胞によって放出されたサイトカインによって破壊できる。化学結合の破壊は、さらなる干渉なしで起こることができるか、または化学結合の破壊を開始する引き金を特異的に誘導することによって制御できる。
【００９６】
一部の実施形態では、薬剤を実施形態に組み入れて、細胞浸潤、細胞接着、組織形成、組織組成、選択的な細胞動員、内膜組織形成、内皮細胞接着、マクロファージ分極化、細胞活性化、血管新生誘導、アテローム領域のプラーク退縮誘導、細胞収縮活性化、および／または組織崩壊誘導に作用することができる。
【００９７】
繊維導管は、移植後、分岐または他の開口の前に位置付けることができ、生体成分の通路を妨げることができる。閉塞した領域に対する開存性を促進するために、繊維構築物の壁は調整し得る。一部の実施形態では、医療デバイスは、分岐に到達するように、内側から外側へ壁に浸透することができる（図２１Ａ）。医療デバイスは、膨張が可能であり、分岐の位置での局所の繊維ネットワークの再配置を誘導できるバルーンカテーテルであり得る（図２１Ｂ）。医療デバイスの除去後、分岐は開存したままである。別の実施形態では、小さいホールが、移植前または移植後のいずれかにて繊維ネットワークの壁の内側に作製される。ホールが分岐の前に位置づけられ、開存をもたらす。このホールは、好ましい場合、バルーンカテーテルなどの類似の医療デバイスによって再形成できる。
【００９８】
典型的な実施形態では、２つの構築物を、バルーンカテーテル上に設置することができ、別のものと分離している（図２１Ｃ）。ステントの移植後、この分離部は、分岐前に位置づけることができ、開存したままであることができる（図２１Ａ）。さらに別の実施形態では、２つの構築物を、バルーンカテーテル上に設置することができ、別のものと分離しており、速吸収性材料の層が、分離を覆うように含むことができる。ステントの移植後、速吸収性材料によって分離が覆われた部分を、分岐の前に位置づけることができ、速吸収性の層が吸収後の分岐に対して開存したままであり得る。
【００９９】
ステントは追加の実施形態を含み得る。
【０１００】
追加実施形態１：
ステントは、弁構築物を含み得る。弁は、１つ、２つ、３つまたは多数の弁尖を含み得る。弁は、機械的、生物学的、または合成のものであり得る。合成の弁は、繊維ネットワークを含み得る。生物学的な心臓弁は、同種移植片、自己移植片または異種移植片であり得る。ステントと弁を組み合わせた実施形態を使用して、心臓などの弁構造または静脈を、侵襲を最小限に置き換えることができる。典型的な弁付きステントの構成要素を図２０Ａ〜図２０Ｅに示す。弁付きステントは、１つ以上の層から構成され得、弁尖を成形するのに特別なマンドレルおよび金型の使用を必要とし得るのに加えて、表面処理および焼きなましステップを必要とし得る。
【０１０１】
追加実施形態２：
ステントは、横断面の膜を含み得る。膜は、生物学的、金属または合成のものであり得る。膜は、透過性または不透性であり得る。膜は、流体交換を促進できるか、または防ぐことができる。膜は、細胞の移動を促進できるか、または防ぐことができるか、または選択的に濾過することができる。濾過は、膜の孔サイズを調整することによって可能となり得る。細胞、酵素またはタンパク質に選択的に付着する部分を膜に含めることができる。膜は、組織形成を引き起こし得る。ステントと膜を組み合わせた実施形態を使用して、フィルターとして機能するか、管を閉じるか、または生体管路の閉塞を誘導することができる。
【図１】
2019505347.tif 000003
【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【図１４Ｃ】
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【図１４Ｄ】
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【図１４Ｅ】
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【図１４Ｆ】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０Ａ】
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【図２０Ｂ】
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【図２０Ｃ】
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【図２０Ｄ】
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【図２０Ｅ】
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【図２１Ａ】
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【図２１Ｂ】
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【図２１Ｃ】
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【図２１Ｄ】
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【国際調査報告】
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