【手続補正書】
【提出日】平成19年4月12日(2007.4.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
a)  粒子のそれぞれがマトリックス内に分散した有害薬剤、好ましくはオピオイド拮抗薬を含有する複数個の押出成形した粒子; 及び
b)  前記押出成形した粒子の周囲に配置した層を含有し、前記マトリックス及び前記層が無傷剤型内の有害薬剤を隔離する医薬製品。
【請求項２】
粒子のそれぞれがマトリックス内に分散した活性物質、好ましくはオピオイド作動薬を含有する第２の複数個の薬剤的に許容できる粒子を任意選択でさらに含有し、
前記第１の複数個の粒子のマトリックスが第１疎水性物質を含有し、
前記層が第２疎水性物質、好ましくは押出成形した粒子の重量の約５％〜約３０％、約１６％〜約３０％、約２０％〜約２９％または約２２％〜約２８％の量の第２疎水性物質を含有し、かつ
前記第２の複数個の粒子のマトリックスが第３疎水性物質を含有し、
前記粒子は好ましくは押出成形によって形成されたものである請求項１に記載の医薬製品。
【請求項３】
前記第１、第２及び第３疎水性物質が、セルロースポリマー、アクリル重合体及び共重合体、メタクリル酸重合体及び共重合体、セラック、ゼイン、硬化ヒマシ油、硬化植物油、及び前述した物質のいずれかの混合物からなる群より選択され、
前記第１疎水性物質と前記第２疎水性物質とが好ましくは同じであるか、前記第１疎水性物質、第２疎水性物質及び第３疎水性物質が好ましくは同じであるか、前記第１疎水性物質と前記第３疎水性物質とが好ましくは同じあるか、あるいは前記第２疎水性物質と前記第３疎水性物質とが好ましくは同じある請求項１または２に記載の医薬製品。
【請求項４】
前記オピオイド作動薬が、存在する場合、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキシトロモルアミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルホン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチラート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、エトルフィン、ジヒドロエトルプリン(dihydroetorpliine)、フェンタニール及び誘導体、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン(levophenacylmorphan)、ロフェンタニル、メペリジン、メプラジノール (meptazinol)、メタゾシン、メサドン、メトポン、モルヒネ、ミロプリン(myropliine)、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメサドン、ナロルフィン、ナルブフェン(nalbuphene)、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム (papaveretum)、ペンタゾシン、フェナドキソン(phenadoxone)、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン(propheptazine)、プロメドール (promedol)、プロペリジン、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドル、これらの薬剤的に許容できる塩、及び前述した物質のいずれかの混合物から選択され、前記作動薬は好ましくはオキシコドン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシモルホンまたはモルヒネより選択され、かつ／又は、
前記オピオイド拮抗薬がナルトレキソン、ナロキソン、ナルメフェン、シクラザシン(cyclazacine)、レバロルファン、これらの薬剤的に許容できる塩及び前述した物質のいずれかの混合物からなる群より選択される請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬製品。
【請求項５】
前記マトリックスが前記層なしで拮抗薬を隔離する能力を持ち、前記層が隔離機能を高めるか、または前記層が前記マトリックスなしで拮抗薬を隔離する能力を持ち、前記マトリックスが隔離機能を高めるか、または前記マトリックスが前記層なしで拮抗薬を隔離する能力を持たず、前記層が前記マトリックスなしで拮抗薬を隔離する能力を持たず、前記マトリックス及び前記層が組み合わさると拮抗薬を隔離する能力を持つ請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬製品。
【請求項６】
50 rpm、37 ℃ で USP ２型 (パドル) 装置を用いる 700 ml の SGF 中で剤型の 1、2、4、12、24 または 36 時間での溶出に基づいた、改変後に剤型から放出される拮抗薬量の、無傷剤型から放出される拮抗薬量に対する比率が約 20:1 以上、約 50:1 以上、約 100:1 以上、約 150:1 以上または約 1000:1 以上となるように、剤型内のオピオイド拮抗薬を隔離するマトリックス及び層、及び／又は
50 rpm、37 ℃ で USP ２型 (パドル) 装置を用いる 700 ml の SGF 中で剤型の 1 時間での溶出に基づいた、無傷剤型から放出される拮抗薬の重量百分率が 1.0 重量% 未満; 0.5 重量% 未満; 0.2 重量% 未満; または0.1 重量% 未満となるように、剤型内のオピオイド拮抗薬を隔離するマトリックス及び層、及び／又は
50 rpm、37 ℃ で USP ２型 (パドル) 装置を用いる 700 ml の SGF 中で1時間、その後に900 ml の SIF に切り替える条件で、剤型の 2 時間での溶出に基づいた、無傷剤型から放出される拮抗薬の重量百分率が、2.0 重量% 未満; 1.0 重量% 未満; 0.5 重量% 未満; または0.25 重量% 未満となるように、剤型内のオピオイド拮抗薬を隔離するマトリックス及び層、及び／又は
50 rpm、37 ℃ で USP ２型 (パドル) 装置を用いる 700 ml の SGF 中で1時間、その後に900 ml の SIF に切り替える条件で、剤型の 4 時間での溶出に基づいた、無傷剤型から放出される拮抗薬の重量百分率が、2.2 重量% 未満; 1.5 重量% 未満; 1.0 重量% 未満; または 0.75 重量% 未満となるように、剤型内のオピオイド拮抗薬を隔離するマトリックス及び層、及び／又は
50 rpm、37 ℃ で USP ２型 (パドル) 装置を用いる 700 ml の SGF 中で12時間で900 ml の SIF に切り替える条件で、剤型の 12 時間での溶出に基づいた、無傷剤型から放出される拮抗薬の重量百分率が、3.0 重量% 未満; 1.8 重量% 未満; 1.25 重量% 未満; または0.3 重量% 未満となるように、剤型内のオピオイド拮抗薬を隔離するマトリックス及び層、及び／又は
50 rpm、37 ℃ で USP ２型 (パドル) 装置を用いる 700 ml の SGF 中で1時間、その後に900 ml の SIF に切り替える条件で、剤型の 24 時間での溶出に基づいた、無傷剤型から放出される拮抗薬の重量百分率が 、4.8 重量% 未満; 2.5 重量% 未満; 1.8 重量% 未満; または 0.4 重量% 未満となるように、剤型内のオピオイド拮抗薬を隔離するマトリックス及び層、及び／又は
50 rpm、37 ℃ で USP ２型 (パドル) 装置を用いる 700 ml の SGF 中で1時間、その後に900 ml の SIF に切り替える条件で、剤型の 36 時間での溶出に基づいた、無傷剤型から放出される拮抗薬の重量百分率が、7.0 重量% 未満; 6.5 重量% 未満; 3.0 重量% 未満; または1.5 重量% 未満となるように、剤型内のオピオイド拮抗薬を隔離するマトリックス及び層、及び／又は
50 rpm、37 ℃ で USP ２型 (パドル) 装置を用いる 700 ml の SGF 中で最初の 1 時間、その後に900 ml の SIF に切り替える条件で、剤型の溶出に基づいて、無傷剤型が 1.0% 以下の拮抗薬を 1 時間で、2.0% 以下の拮抗薬を 2 時間で、2.2% 以下の拮抗薬を 4 時間で、3.0% 以下の拮抗薬を 12 時間で、4.8% 以下の拮抗薬を 24 時間で、及び 7.0% 以下の拮抗薬を 36 時間で放出するように、剤型内のオピオイド受容体拮抗薬を隔離するマトリックス及び層、及び／又は
50 rpm、37 ℃ で USP ２型 (パドル) 装置を用いる 700 ml の SGF 中で最初の 1 時間、その後に900 ml の SIF に切り替える条件で、剤型の溶出に基づいて、無傷剤型が 0.5% 以下の拮抗薬を 1 時間で、1.0% 以下の拮抗薬を 2 時間で、1.5% 以下の拮抗薬を 4 時間で、1.8% 以下の拮抗薬を 12 時間で、2.5% 以下の拮抗薬 24 時間で及び 6.5% 以下の拮抗薬 36 時間で放出するように、剤型内のオピオイド受容体拮抗薬を隔離するマトリックス及び層、及び／又は
50 rpm、37 ℃ で USP ２型 (パドル) 装置を用いる 700 ml の SGF 中で最初の1 時間、その後に900ml の SIF に切り替える条件で、剤型の溶出に基づいて、無傷剤型が 0.2% 以下の拮抗薬を 1 時間で、0.5% 以下の拮抗薬を 2 時間で、1.0% 以下の拮抗薬を 4 時間で、1.25% 以下の拮抗薬を 12 時間で、及び 1.8% 以下の拮抗薬を 24 時間で、及び 3.0% 以下の拮抗薬 36 時間で放出するように、剤型内のオピオイド受容体拮抗薬を隔離するマトリックス及び層、及び／又は
50 rpm、37 ℃ で USP ２型 (パドル) 装置を用いる 700 ml の SGF 中で最初の 1 時間、その後に900 ml の SIF に切り替える条件で、剤型の溶出に基づいて、無傷剤型が 0.1% 以下の拮抗薬を 1 時間で、0.25% 以下の拮抗薬を 2 時間で、0.75% 以下の拮抗薬を 4 時間で、0.3% 以下の拮抗薬を 12 時間で、0.4% 以下の拮抗薬を 24 時間で、及び 1.5% 以下の拮抗薬 36 時間で放出するように、剤型内のオピオイド受容体拮抗薬を隔離するマトリックス及び層を含有し、かつ／又は
改変剤型から放出される作動薬の重量百分率が、存在する場合、50 rpm、37 ℃ で USP ２型 (パドル) 装置を用いる 700 ml の SGF 中で剤型の 1 時間での溶出に基づいて 50 重量% 未満; 40 重量% 未満; または35 重量% 未満であり、かつ／又は
改変剤型を患者集団に単回投与した後に得られる拮抗薬の平均 Cmax の、無傷剤型を患者集団に単回投与した後に得られる拮抗薬の平均 Cmax に対する比率が約 20:1、約 100:1、約 125:1、約 150:1 またはそれ以上であり、かつ／又は
改変剤型を患者集団に単回投与した後に得られる拮抗薬の平均 AUC の、無傷剤型を患者集団に単回投与した後に得られる拮抗薬の平均 AUC に対する比率が約 5:1 または約 25:1、または約 75:1 または約 200:1 またはそれ以上である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬製品：
【請求項７】
前記オピオイド拮抗薬の粒子が平均直径約０．１〜約６．０ｍｍを有し、前記複数個の粒子が好ましくは平均直径約０．１〜約３ｍｍを有し、かつ／又は改変剤型の摂取後に放出されるオピオイド拮抗薬量がオピオイド作動薬の陶酔効果を遮断するのに効果的である請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬製品。
【請求項８】
前記作動薬粒子と前記拮抗薬粒子とが類似しているか、あるいは外観、質感、臭い、味、硬度、形状、サイズまたはその組み合わせからなる群より選択される特質において実質的に識別できない、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬製品。
【請求項９】
マトリックス内に分散した約 2 mg のナルトレキソンまたは薬剤的に許容できる塩を含有する複数個の押出成形した粒子; 及び前記粒子の周囲に配置した層を含有し、前記マトリックス及び前記層は、50 rpm、37 ℃ で USP ２型 (パドル) 装置を用いる 700 ml の SGF 中で 1 時間、次いで 900 ml の SIF 中での剤型の溶出に基づいて、無傷剤型が 0.065 mg以下、好ましくは 0.04 mg 以下の拮抗薬を 36 時間で放出するように剤型内のナルトレキソンまたはその塩を隔離するか、あるいは
マトリックス内に分散した約 8 mg のナルトレキソンまたは薬剤的に許容できる塩を含有する複数個の押出成形した粒子; 及び前記粒子の周囲に配置した層を含有し、前記マトリックス及び前記層は、50 rpm、37 ℃ で USP ２型 (パドル) 装置を用いる700 ml の SGF 中で 1 時間、次いで 900 ml の SIF 中での剤型の溶出に基づいて、無傷剤型が 0.12 mg 以下、好ましくは 0.08 mg 以下の拮抗薬を 36 時間で放出するように剤型内のナルトレキソンまたはその塩を隔離する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬製品。
【請求項１０】
a)  アクリル樹脂、ステアリルアルコール、ステアリン酸及びこれらの混合物からなる群より選択される第１疎水性物質内に分散した塩酸ナルトレキソンを含有する押出成形した粒子; 及び
b)  前記粒子の周囲に配置したアルキルセルロース、アクリル樹脂及びこれらの混合物からなる群より選択される第２疎水性物質を含有する層を含有し、前記マトリックス及び前記層は無傷剤型内の塩酸ナルトレキソンを隔離し、さらに任意選択で、
c)  アクリル樹脂、ステアリルアルコール、ステアリン酸及びこれらの混合物からなる群より選択される第３疎水性物質内に分散したオキシコドン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン及びその薬剤的に許容できる塩からなる群より選択されるオピオイド作動薬を含有する複数個の粒子; 及び
d)  前記複数個のオピオイド作動薬粒子及び前記複数個の塩酸ナルトレキソン粒子を含むカプセルを含有する請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬製品。
【請求項１１】
前記塩酸ナルトレキソンの量が約２ｍｇ〜約１２ｍｇまたは約２ｍｇ〜約８ｍｇであり、かつ／又は塩酸ナルトレキソン粒子が９０％を超え、好ましくは９５％を超える疎水性物質を含有する請求項１０に記載の医薬製品。
【請求項１２】
前記層が実質的に拮抗薬を欠いているか、かつ／又は剤型が即放性拮抗薬を欠いているか、かつ／又はオピオイド拮抗薬の粒子の平均の長さが約０．１〜約６．０ｍｍである請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬製品。
【請求項１３】
前記層が二層 (bilaminar) 配列でアクリル重合体及びセルロースポリマーを含有する請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬製品。
【請求項１４】
前記オピオイド拮抗薬の粒子が下記の工程によって形成される請求項１〜１３のいずれか一項に記載の医薬製品：
a)  オピオイド拮抗薬と第１疎水性物質をブレンドして混合物を形成する工程; 
b)  少なくとも前記混合物を軟化するのに充分な温度に前記混合物を加熱する工程; 
c)  前記混合物を押出成形してストランドを形成する工程; 及び
d)  前記ストランドを粒子に切断する工程。
【請求項１５】
下記の工程を含有する請求項１〜１４のいずれか一項に記載の医薬製品の調製方法：
オピオイド作動薬を含有する複数個の粒子を調製する工程; 
オピオイド拮抗薬を含有する複数個の粒子を調製する工程; 
前記オピオイド作動薬粒子と前記オピオイド拮抗薬粒子とが類似しているか、または外観は実質的に識別できないように、層を前記オピオイド作動薬の粒子及び前記オピオイド受容体拮抗薬の粒子に適用する工程。
【請求項１６】
a)  押出成形で粒子を形成することによってオピオイド拮抗薬を第１疎水性物質内に分散させる工程; 及び
b)  前記マトリックス及び前記層が無傷剤型内のオピオイド拮抗薬を隔離するように、粒子重量の約５％〜約３０％の量の第２疎水性物質を含有する層を前記粒子の周囲に配置する工程を含有し、さらに任意選択で
c)  オピオイド作動薬を第３疎水性物質内に分散させ、複数個の粒子を形成する工程; 及び
d)  カプセル内に前記複数個のオピオイド作動薬粒子及び前記複数個のオピオイド拮抗薬粒子を含ませる工程を含む請求項１〜１４のいずれか一項に記載の医薬製品の調製方法。
【請求項１７】
疼痛治療用経口剤型医薬品である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の医薬製品。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２７４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２７４】
本発明の実施形態としては、下記の医薬製品及びその調製方法等が含まれる。
［１］下記を含有する医薬製品：
a) 第１疎水性物質内に分散したオピオイド拮抗薬を含有する押出成形した粒子；及び
b) 粒子の周囲に配置した第２疎水性物質を含有する層であって、該第２疎水性物質が押出成型された粒子の約５％〜約３０％の重量を有する層。
［２］下記を含有する医薬製品：
a) 第１疎水性物質内に分散したオピオイド拮抗薬を含有する押出成形した粒子、及び押出成形した粒子それぞれの周囲に配置した第２疎水性物質を含有する層であって、該第２疎水性物質が、たとえば、押出成形した粒子重量の約５％〜約３０％を含有する複数の粒子；
b) 第３疎水性物質内に分散したオピオイド作動薬を含有する複数の粒子；及び
c) 複数個のオピオイド作動薬粒子及び複数個のオピオイド拮抗薬の押出成形した粒子を含むカプセル。
［３］その粒子のそれぞれにマトリックス内に分散したオピオイド拮抗薬を含有する複数の押出成形した粒子；及び押出成形した粒子の周囲に配置した層；無傷剤型内のオピオイド拮抗薬を隔離するマトリックス及び層を含有する医薬製品。
［４］オピオイド作動薬粒子が押出成形によって形成された［２］の医薬製品。
［５］オピオイド拮抗薬の粒子が下記の工程によって形成される［１］〜［３］の任意の一項に係る医薬製品。
a) オピオイド拮抗薬と第１疎水性物質をブレンドしてブレンド物を形成する工程；
b) 少なくとも混合物を軟化するのに充分な温度にブレンド物を加熱する工程；
c) 混合物を押出成形してストランドを形成する工程；及び
d) ストランドを粒子に切断する工程。
［６］オピオイド拮抗薬の粒子が平均直径約０．１〜約６．０ｍｍである［５］の医薬製品。
［７］オピオイド作動薬粒子が下記の工程によって形成される［４］の医薬製品。
a) オピオイド作動薬及び第３疎水性物質をブレンドし、混合物を形成する工程；
b) 混合物を少なくとも混合物を軟化するのに充分な温度に加熱する工程；
c) 混合物を押出成形してストランドを形成する工程；及び
d) ストランドを粒子に切断する工程。
［８］マトリックスが第１疎水性物質を含有する［３］の医薬製品。
［９］層が第２疎水性物質を含有する［８］の医薬製品。
［１０］第１疎水性物質が、セルロースポリマー、アクリル重合体及び共重合体、メタクリル酸重合体及び共重合体、セラック、ゼイン、硬化ヒマシ油、硬化植物油、及び前述した物質のいずれかの混合物からなる群より選択される［１］、［２］または［８］の医薬製品。
［１１］第２疎水性物質が、セルロースポリマー、アクリル重合体及び共重合体、メタクリル酸重合体及び共重合体、セラック、ゼイン、硬化ヒマシ油、硬化植物油、及び前述した物質のいずれかの混合物からなる群より選択される［９］の医薬製品。
［１２］第１疎水性物質及び第２疎水性物質が同じである［９］の医薬製品。
［１３］第３疎水性物質内に分散したオピオイド作動薬をそのそれぞれに含有する薬剤的に許容できる第２の複数個の粒子をさらに含有する［９］の医薬製品。
［１４］第３疎水性物質が、セルロースポリマー、アクリル重合体及び共重合体、メタクリル酸重合体及び共重合体、セラック、ゼイン、硬化ヒマシ油、硬化植物油、及び前述した物質のいずれかの混合物からなる群より選択される［１３］の医薬製品。
［１５］第１疎水性物質、第２疎水性物質及び第３疎水性物質が同じである［１３］の医薬製品。
［１６］第１疎水性物質及び第３疎水性物質が同じである［１３］の医薬製品。
［１７］第２疎水性物質及び第３疎水性物質が同じである［１３］の医薬製品。
［１８］改変された剤型の摂取後に放出されるオピオイド拮抗薬量がオピオイド作動薬の陶酔効果を遮断するのに効果的である［２］の医薬製品。
［１９］改変された剤型の摂取後に放出されるオピオイド拮抗薬量がオピオイド作動薬の陶酔効果を遮断するのに効果的である［１３］の医薬製品。
［２０］複数粒子が平均直径約０．１〜約３ｍｍを持つ［１］〜［３］の任意の一項の医薬製品。
［２１］オピオイド作動薬が、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキシトロモルアミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルホン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチラート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、フェンタニール及び誘導体、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メサドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメサドン、ナロルフィン、ナルブフェン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドル、これらの薬剤的に許容できる塩類、及び前述した物質のいずれかの混合物からなる群より選択される［２］または［１３］の医薬製品。
［２２］オピオイド作動薬が、ヒドロコドン、モルヒネ、ヒドロモルホン、オキシコドン、コデイン、レボルファノール、メペリジン、メサドン、オキシモルホン、ブプレノルフィン、フェンタニール及びその誘導体、ジピパノン、ヘロイン、トラマドル、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、ブトルファノール、レボルファノール、それらの薬剤的に許容できる塩類、前述した物質のいずれかの混合物からなる群より選択される［２］または［１３］の医薬製品。
［２３］オピオイド拮抗薬が、ナルトレキソン、ナロキソン、ナルメフェン、シクラザシン、レバロルファン、それらの薬剤的に許容できる塩類、及び前述した物質のいずれかの混合物からなる群より選択される［１］〜［３］の任意の一項の医薬製品。
［２４］オピオイド拮抗薬がナルトレキソンまたはその薬剤的に許容できる塩類である［１］〜［３］の任意の一項の医薬製品。
［２５］マトリックスが層なしで拮抗薬を隔離する能力を持ち、その層が隔離機能を高める［３］の医薬製品。
［２６］層がマトリックスなしで拮抗薬を隔離する能力を持ち、そのマトリックスが隔離機能を高める［３］の医薬製品。
［２７］マトリックスが層なしで拮抗薬を隔離する能力を持たず、層がマトリックスなしで拮抗薬を隔離する能力を持たず、マトリックス及び層が組み合わさると拮抗薬を隔離する能力を持つ［３］の医薬製品。
［２８］マトリックス内に分散したオピオイド拮抗薬をそれぞれの粒子に含有する複数の押出成形した粒子；及び粒子の周囲に配置した層；50 rpm、37 ℃ で USP ２型 (パドル) 装置を用いる 700 ml の SGF 中で剤型の 1 時間での溶出に基づいて、改変後に剤型から放出される拮抗薬量の、無傷剤型から放出される拮抗薬量に対する比率が 約 20:1 以上；約 50:1 以上；約 100:1 以上；約 150:1 以上；または約 1000:1 以上となるように剤型内のオピオイド拮抗薬を隔離するマトリックス及び層を含有する医薬製品。
［２９］50 rpm、37 ℃ で USP ２型 (パドル) 装置を用いる 700 ml の SGF 中で1 時間、その後に 900 ml の SIF に切り替える条件で、剤型の 2 時間での溶出に基づいた、改変後に剤型から放出される拮抗薬量の、無傷剤型から放出される拮抗薬量に対する比率が、約 20:1 以上；約 50:1 以上；約 100:1 以上；約 150:1 以上；または約 1000:1 以上である［２８］の医薬製品。
［３０］50 rpm、37 ℃ で USP ２型 (パドル) 装置を用いる 700 ml の SGF 中で1 時間、その後に 900 ml の SIF に切り替える条件で、剤型の 4 時間での溶出に基づいた、改変後に剤型から放出される拮抗薬量の、無傷剤型から放出される拮抗薬量に対する比率が、約 20:1 以上；約 50:1 以上；約 100:1 以上；約 150:1 以上；または約 1000:1 以上である［２８］の医薬製品。
［３１］50 rpm、37 ℃ で USP ２型 (パドル) 装置を用いる 700 ml の SGF 中で 1 時間 で 900 ml の SIF に切り替える条件で、剤型の 12 時間での溶出に基づいた、改変後に剤型から放出される拮抗薬量の、無傷剤型から放出される拮抗薬量に対する比率が、約 20:1 以上；約 50:1 以上；約 100:1 以上；約 150:1 以上；または約 1000:1 以上である［２８］の医薬製品。
［３２］50 rpm、37 ℃ で USP ２型 (パドル) 装置を用いる 700 ml の SGF 中で1 時間、その後に 900 ml の SIF に切り替える条件で、剤型の 24 時間での溶出に基づいた、改変後に剤型から放出される拮抗薬量の、無傷剤型から放出される拮抗薬量に対する比率が、約 20:1 以上；約 50:1 以上；約 100:1 以上；約 150:1 以上；または約 1000:1 以上である［２８］の医薬製品。
［３３］50 rpm、37 ℃ で USP ２型 (パドル) 装置を用いる700 ml の SGF 中で 1 時間、その後 900 ml の SIF に切り替える条件で、剤型の 36 時間での溶出に基づいた、改変後に剤型から放出される拮抗薬量の、無傷剤型から放出される拮抗薬量に対する比率が、約 20:1 以上；約 50:1 以上；約 100:1 以上；約 150:1 以上；または約 1000:1 以上である［２８］の医薬製品。
［３４］マトリックス内に分散したオピオイド拮抗薬をそれぞれの粒子に含有する複数の押出成形した粒子；及び粒子の周囲に配置した層；50 rpm、37 ℃ で USP ２型 (パドル) 装置を用いる 700 ml の SGF 中で剤型の 1 時間での溶出に基づいた無傷剤型から放出される拮抗薬の重量百分率が1.0 重量％未満；0.5 重量％未満；0.2 重量％；または0.1 重量％未満となるように剤型内のオピオイド拮抗薬を隔離するマトリックス及び層を含有する医薬製品。
［３５］50 rpm、37 ℃ で USP ２型 (パドル) 装置を用いる 700 ml の SGF 中で1 時間、その後に 900 ml の SIF に切り替える条件で、剤型の 2 時間での溶出に基づいた無傷剤型から放出される拮抗薬の重量百分率が、2.0 重量％未満；1.0 重量％未満；0.5 重量％未満；または 0.25 重量％未満である［３４］の医薬製品。
［３６］50 rpm、37 ℃ で USP ２型 (パドル) 装置を用いる 700 ml の SGF 中で 1 時間、その後に 900 ml の SIF に切り替える条件で、剤型の 4 時間での溶出に基づいた無傷剤型から放出される拮抗薬の重量百分率が、2.2 重量％未満；1.5 重量％未満；1.0 重量％未満；または0.75 重量％未満である［３４］の医薬製品。
［３７］50 rpm、37 ℃ で USP ２型 (パドル) 装置を用いる 700 ml の SGF 中で 12 時間で 900 ml の SIF に切り替える条件で、剤型の 12 時間での溶出に基づいた無傷剤型から放出される拮抗薬の重量百分率が、3.0 重量％未満；1.8 重量％未満；1.25 重量％未満；または0.3 重量％未満である［３４］の医薬製品。
［３８］50 rpm、37 ℃ で USP ２型 (パドル) 装置を用いる 700 ml の SGF 中で1 時間、その後に 900 ml の SIF に切り替える条件で、剤型の 24 時間での溶出に基づいた無傷剤型から放出される拮抗薬の重量百分率が、4.8 重量％未満；2.5 重量％未満；1.8 重量％未満；または0.4 重量％未満である［３４］の医薬製品。
［３９］50 rpm、37 ℃ で USP ２型 (パドル) 装置を用いる 700 ml の SGF 中で1 時間、その後に 900 ml の SIF に切り替える条件で、剤型の 36 時間での溶出に基づいた無傷剤型から放出される拮抗薬の重量百分率が、7.0 重量％未満；6.5 重量％未満；3.0 重量％；または未満1.5 重量％である［３４］の医薬製品。
［４０］マトリックス内に分散したオピオイド拮抗薬をそれぞれの粒子に含有する複数の押出成形した粒子；及び粒子の周囲に配置した層；50 rpm、37 ℃ で USP ２型 (パドル) 装置を用いる 700 ml の SGF 中で剤型の溶出に基づいて 1 時間、継いで、900 ml の SIF に切り替えた条件で無傷剤型が、1.0% 以下の拮抗薬を 1 時間で、2.0％以下の拮抗薬を２時間で、2.2％以下の拮抗薬を４時間で、3.0％以下の拮抗薬を１２時間で、4.8％以下の拮抗薬を２４時間で、及び 7.0％以下の拮抗薬を３６時間で放出するように剤型内のオピオイド拮抗薬を隔離するマトリックス及び層を含有する医薬製品。
［４１］50 rpm、37 ℃ で USP ２型 (パドル) 装置を用いる 700 ml の SGF 中で剤型の溶出に基づいて 1 時間、継いで、900 ml の SIF に切り替えた条件で、無傷剤型が 0.5% 以下の拮抗薬を 1 時間で、1.0％以下の拮抗薬を 2 時間で、1.5％以下の拮抗薬を 4 時間で、1.8％以下の拮抗薬を 12 時間で、2.5％以下の拮抗薬を 24 時間で及び 6.5％以下の拮抗薬を 36 時間で放出する［４０］の医薬製品。
［４２］50 rpm、37 ℃ で USP ２型 (パドル) 装置を用いる 700 ml の SGF 中で剤型の溶出に基づいて 1 時間、継いで、900 ml の SIF に切り替えた条件で、無傷剤型が 02％以下の拮抗薬を 1 時間で、0.5％以下の拮抗薬を 2 時間で、1.0％以下の拮抗薬を 4 時間で、1.25％以下の拮抗薬を 12 時間で、及び 1.8％以下の拮抗薬を 24 時間で、及び 3.0％以下の拮抗薬を 36 時間で放出する［４０］の医薬製品。
［４３］50 rpm、37 ℃ で USP ２型 (パドル) 装置を用いる 700 ml の SGF 中で剤型の溶出に基づいて 1 時間、継いで、900 ml の SIF に切り替えた条件で、無傷剤型が 0.1％以下の拮抗薬を 1 時間で、0.25％以下の拮抗薬を 2 時間で、0.75％以下の拮抗薬を 4 時間で、0.3％以下の拮抗薬を 12 時間で、0.4％以下の拮抗薬を 24 時間で、及び 1.5％以下の拮抗薬を 36 時間で放出する［４０］の医薬製品。
［４４］50 rpm、37 ℃ で USP ２型 (パドル) 装置を用いる 700 ml の SGF 中で剤型の 1 時間での溶出に基づいて、改変後剤型から放出される作動薬の重量百分率が、50 重量％未満；40 重量％未満；または35 重量％未満である［２］の医薬製品。
［４５］50 rpm、37 ℃ で USP ２型 (パドル) 装置を用いる 700 ml の SGF 中で剤型の 1 時間での溶出に基づいて、改変後剤型から放出される作動薬の重量百分率が、50 重量％未満；40 重量％未満；または35 重量％未満である［１３］の医薬製品。
［４６］50 rpm、37 ℃ で USP ２型 (パドル) 装置を用いる 700 ml の SGF 中で剤型の 1 時間での溶出に基づいて、改変後剤型から放出される作動薬の重量百分率が、50 重量％未満；40 重量％未満；または35 重量％未満である［２２］の医薬製品。
［４７］オピオイド拮抗薬の粒子の平均直径約０．１〜約６．０ｍｍである［７］及び［２８］〜［４６］の任意の一項の医薬製品。
［４８］オピオイド拮抗薬の粒子が a) オピオイド拮抗薬と第１疎水性物質をブレンドして混合物を形成すること；b) 少なくとも混合物を軟化するのに充分な温度に混合物を加熱すること；c) 混合物を押出成形してストランドを形成すること；及びd) ストランドを粒子に切断することによって形成される［２８］〜［４６］の任意の一項の医薬製品。
［４９］オピオイド拮抗薬の粒子の平均直径が約０．１〜約６．０ｍｍである［４８］の医薬製品。
［５０］作動薬粒子と拮抗薬粒子が、外観、質感、臭い、味、硬度、形状、サイズまたはその組み合わせからなる群より選択される特質において類似しているような、オピオイド作動薬及びオピオイド作動薬の周囲に配置した層を含有する複数の粒子；及び複数のオピオイド拮抗薬の粒子及びオピオイド拮抗薬の粒子の周囲に配置した層を含有する医薬製品。
［５１］作動薬粒子と拮抗薬粒子が、外観、質感、臭い、味、硬度、形状、サイズまたはその組み合わせからなる群より選択される特質において実質的に識別できないような、オピオイド作動薬及びオピオイド作動薬の周囲に配置した層を含有する複数の粒子；及び複数のオピオイド拮抗薬の粒子及びオピオイド拮抗薬の粒子の周囲に配置した層を含有する医薬製品。
［５２］オピオイド作動薬を含有する複数の粒子を調製すること；オピオイド拮抗薬を含有する複数の粒子を調製すること；オピオイド作動薬粒子とオピオイド拮抗薬の粒子が類似する外観を持つように、層をオピオイド作動薬粒子及びオピオイド拮抗薬の粒子に適用することを含有する医薬製品の調製方法。
［５３］オピオイド作動薬を含有する複数の粒子を調製すること；オピオイド拮抗薬を含有する複数の粒子を調製すること；オピオイド作動薬粒子及びオピオイド拮抗薬の粒子の外観が実質的に識別できないように、層をオピオイド作動薬粒子及びオピオイド拮抗薬の粒子に適用することを含有する医薬製品の調製方法。
［５４］下記を含有する医薬製品の調製方法：
a) 押出成形で粒子を形成することによってオピオイド拮抗薬を第１疎水性物質内に分散させること；及び
b) 粒子重量の約５％〜約３０％を持つ第２疎水性物質を含有する層を粒子の周辺に配置すること。
［５５］下記を含有する医薬製品の調製方法：
a) 押出成型で複数の粒子を形成することによってオピオイド拮抗薬を第１疎水性物質内に分散させること、及び粒子重量の約５％〜約３０％の量を持つ第２疎水性物質を含有する層を粒子のそれぞれの周辺に配置すること；
b) 第３疎水性物質内のオピオイド作動薬を分散させ、複数の粒子を形成すること；及び
c) カプセル内に複数個のオピオイド作動薬粒子及び複数個のオピオイド拮抗薬の粒子を含むこと。
［５６］下記を含有する医薬製品の調製方法：
押出成型で複数の薬剤的に許容できる粒子を形成することによって、マトリックス中にオピオイド拮抗薬を分散させること及び該マトリックス及び層が無傷剤型内のオピオイド拮抗薬を隔離するようにそれぞれの粒子に該層を配置すること。
［５７］マトリックス内に分散したオピオイド拮抗薬をそれぞれの粒子に含有する複数の押出成形した粒子；及び該粒子の周囲に配置した層；無傷剤型内のオピオイド拮抗薬を隔離するマトリックスを含有する医薬製品。
［５８］改変剤型を患者集団に単回投与した後に得られる拮抗薬の平均 Cmax の、無傷剤型を患者集団に単回投与した後に得られる拮抗薬の平均 Cmax に対する比率が約 20:1 以上である［１］〜［３］の任意の一項の医薬製品。
［５９］改変剤型を患者集団に単回投与した後に得られる拮抗薬の平均 Cmax の、無傷剤型を患者集団に単回投与した後に得られる拮抗薬の平均 Cmax に対する比率が約 100:1 以上である［５８］の医薬製品。
［６０］改変剤型を患者集団に単回投与した後に得られる拮抗薬の平均 Cmax の、無傷剤型を患者集団に単回投与した後に得られる拮抗薬の平均 Cmax に対する比率が約 125:1 以上である［５８］の医薬製品。
［６１］改変剤型を患者集団に単回投与した後に得られる拮抗薬の平均 Cmax の、無傷剤型を患者集団に単回投与した後に得られる拮抗薬の平均 Cmax に対する比率が約 150:1 以上である［５８］の医薬製品。
［６２］改変が粉砕による粉末化によって行われる、［２８］〜［３３］、［４４］〜［４６］または［５８］〜［６１］の任意の一項の医薬製品。
［６３］粉砕が乳鉢及び乳棒によって行われる、［６２］の医薬製品。
［６４］マトリックス内に分散した約 2 mg のナルトレキソンまたは薬剤的に許容できる塩類を含有する複数の押出成形した粒子；及び該粒子周囲に配置した層；50 rpm、37 ℃ で USP ２型 (パドル) 装置を用いる剤型の溶出に基づいて、700 ml の SGF 中で 1 時間、次いで 900 ml の SIF 中で無傷剤型が 0.065 mg 以下の拮抗薬が 36 時間で放出するように剤型内のナルトレキソンまたはその塩類を隔離するマトリックス及び層を含有する医薬製品。
［６５］50 rpm、37 ℃ でUSP ２型 (パドル) 装置を用いる 700 ml の SGF 中で 1 時間、次いで 900 ml の SIF に切り替える条件で、無傷剤型が 0.04 mg 以下の拮抗薬を 36 時間で放出する、［６４］の医薬製品。
［６６］マトリックス内に分散した約 8 mg のナルトレキソンまたは薬剤的に許容できる塩類を含有する複数の押出成形した粒子; 及び該粒子周囲に配置した層; 50 rpm、37 ℃ で USP ２型 (パドル) 装置を用いる剤型の溶出に基づいて、700 ml の SGF 中で 1 時間、次いで 900 ml の SIF 中で無傷剤型が 0.08 mg 以下の拮抗薬が 36 時間で放出するように剤型内のナルトレキソンまたはその塩類を隔離するマトリックス及び層を含有する医薬製品。
［６７］50 rpm、37 ℃ でUSP ２型 (パドル) 装置を用いる 700 ml の SGF 中で 1 時間、次いで 900 ml の SIF に切り替える条件で、無傷剤型が 0.12 mg 以下の拮抗薬を 36 時間で放出する、［６４］の医薬製品。
［６８］下記を含有する医薬製品：
a) アクリル樹脂、ステアリルアルコール、ステアリン酸及びその混合物からなる群より選択される第１疎水性物質に分散する塩酸ナルトレキソンを含有する押出成形した粒子；及び
b) 該粒子の周囲に配置した第２疎水性物質で、アルキルセルロース、アクリル樹脂、及びその混合物からなる群より選択される第２疎水性物質を含有する層。
［６９］a) アクリル樹脂、ステアリルアルコール、ステアリン酸及びその混合物からなる群より選択される第１疎水性物質に分散する塩酸ナルトレキソンを含有する複数の押出成形した粒子及びアルキルセルロース、アクリル樹脂、及びその混合物からなる群より選択される第２疎水性物質を含有し、それぞれの粒子の周囲に配置された層；b) アクリル樹脂、ステアリルアルコール、ステアリン酸及びその混合物からなる群より選択される第３疎水性物質内に分散したオキシコドン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン及びその薬剤的に許容できる塩類からなる群より選択されるオピオイド作動薬を含有する複数の粒子；及び c) 複数個のオピオイド作動薬粒子及び複数個の塩酸ナルトレキソン粒子を含むカプセルを含有する医薬製品。
［７０］それぞれの粒子が、アクリル樹脂、ステアリルアルコール、ステアリン酸及びその混合物からなる群より選択される疎水性物質を含有するマトリックス内に分散した塩酸ナルトレキソンを含有する、複数の押出成形した粒子；及びアルキルセルロース、アクリル樹脂及び粒子の周囲に配置したその混合物からなる群より選択される材料を含有する層；無傷剤型内の塩酸ナルトレキソンを隔離するマトリックス及び層を含有する医薬製品。
［７１］塩酸ナルトレキソンの量が約２ｍｇ〜約１２ｍｇである［６８］〜［７０］の任意の一項の医薬製品。
［７２］塩酸ナルトレキソンの量が約２ｍｇ〜約８ｍｇである［７１］の医薬製品。
［７３］塩酸ナルトレキソン粒子が９０％を超える疎水性物質を含有する［６８］〜［７０］の任意の一項の医薬製品。
［７４］塩酸ナルトレキソン粒子が９５％超える疎水性物質を含有する［７３］の医薬製品。
［７５］層の量が塩酸ナルトレキソン粒子の重量の約５％〜約３０％である［６８］〜［７０］の任意の一項の医薬製品。
［７６］粒子のそれぞれにマトリックス内に分散したオピオイド拮抗薬を含有する複数の押出成形した粒子；及び該粒子の周囲に配置した層；無傷剤型内のオピオイド拮抗薬を隔離するマトリックス及び層を含有し、層が二層配列 (bilaminar arraignment) にアクリル重合体及びセルロースポリマーを含有する、医薬製品。
［７７］アクリル重合体が拮抗薬の粒子の周囲に配置され、セルロースポリマーがアクリル重合体層状拮抗薬の粒子の周囲に配置された［７６］の医薬製品。
［７８］第２疎水性物質の量が粒子重量の約１６％〜約３０％である［１］または［２］の医薬製品。
［７９］第２疎水性物質の量が粒子重量の約２０％〜約２９％である［１］または［２］の医薬製品。
［８０］第２疎水性物質の量が粒子重量の約２２％〜約２８％である［１］または［２］の医薬製品。
［８１］層が実質的に拮抗薬を欠いている［１］〜［３］の任意の一項の医薬製品。
［８２］剤型が即放性拮抗薬を欠いている［１］〜［３］の任意の一項の医薬製品。
［８３］前記粉砕が２４ストロークの乳鉢及び乳棒で行われる［６３］の医薬製品。
［８４］下記を含有する医薬製品：
a) 第１疎水性物質内に分散した有害薬剤または拮抗薬を含有する押出成形した粒子；及び
b) 粒子の周囲に配置した第２疎水性物質を含有する層であって、該第２疎水性物質が粒子の約５％〜約３０％の重量を有する層。
［８５］下記を含有する医薬製品：
a) 第１疎水性物質内に分散した有害薬剤または拮抗薬を含有する押出成形した粒子、及び粒子それぞれの周囲に配置した第２疎水性物質を含有する層であって、該第２疎水性物質が、たとえば、粒子重量の約５％〜約３０％を含有する複数の粒子；
b) 第３疎水性物質内に分散した作用薬を含有する複数の粒子；及び
c) 複数個の作用薬粒子及び複数個の有害薬剤または拮抗薬の粒子を含むカプセル。
［８６］複数の押出成形した粒子であって、そのそれぞれにマトリックス内に分散した有害薬剤または拮抗薬を含有する粒子；及び粒子の周囲に配置した層；無傷剤型内の有害薬剤または拮抗薬を隔離するマトリックス及び層を含有する医薬製品。
［８７］オピオイド拮抗薬の粒子の長さが約０．１〜約６．０ｍｍである［６］の医薬製品。
［８８］オピオイド拮抗薬の粒子の長さが約０．１〜約６．０ｍｍである［４７］の医薬製品。
［８９］オピオイド拮抗薬の粒子の長さが約０．１〜約６．０ｍｍである［４９］の医薬製品。
［９０］改変剤型を患者集団に単回投与した後に得られる拮抗薬の平均 AUC の、無傷剤型を患者集団に単回投与した後に得られる拮抗薬の平均 AUC に対する比率が約 5:1 以上である［１］〜［３］の医薬製品。
［９１］改変剤型を患者集団に単回投与した後に得られる拮抗薬の平均 AUC の、無傷剤型を患者集団に単回投与した後に得られる拮抗薬の平均 AUC に対する比率が約 25:1 以上である［９０］の医薬製品。
［９２］改変剤型を患者集団に単回投与した後に得られる拮抗薬の平均 AUC の、無傷剤型を患者集団に単回投与した後に得られる拮抗薬の平均 AUC に対する比率が約 75:1 以上である［９０］の医薬製品。
［９３］改変剤型を患者集団に単回投与した後に得られる拮抗薬の平均 AUC の、無傷剤型を患者集団に単回投与した後に得られる拮抗薬の平均 AUC に対する比率が約 200:1 以上である［９０］の医薬製品。
［９４］オピオイド作動薬がオキシコドンまたはその薬剤的に許容できる塩類である［２］の医薬製品。
［９５］オピオイド作動薬がヒドロモルホンまたはその薬剤的に許容できる塩類である［２］の医薬製品。
［９６］オピオイド作動薬がヒドロコドンまたは薬剤的にその許容できる塩類である［２］の医薬製品。
［９７］オピオイド作動薬がオキシモルホンまたはその薬剤的に許容できる塩類である［２］の医薬製品。
［９８］オピオイド作動薬がモルヒネまたはその薬剤的に許容できる塩類である［２］の医薬製品。
［９９］［２］〜［１３］の任意の一項の医薬製品をそれを必要とする患者に経口で投与する工程を含有する疼痛治療の方法。
［１００］［１］または［２］の任意の一項の医薬製品をそれを必要とする患者に経口投与することを含有する投与の方法。
［１０１］下記を含有する医薬製品：
a) 第１疎水性物質内に分散したオピオイド拮抗薬を含有する粒子；及び
b) 粒子の周囲に配置した第２疎水性物質を含有し、改変剤型を患者集団に単回投与した後に得られる拮抗薬の平均 AUC の、無傷剤型を患者集団に単回投与した後に得られる拮抗薬の平均 AUC に対する比率が約 5:1 以上である層。
［１０２］下記を含有する医薬製品：
a) 第１疎水性物質内に分散したオピオイド拮抗薬を含有する粒子；及び
b) 粒子の周囲に配置した第２疎水性物質を含有し、改変剤型を患者集団に単回投与した後に得られる拮抗薬の平均 AUC の、無傷剤型を患者集団に単回投与した後に得られる拮抗薬の平均 AUC に対する比率が約 20:1 以上である層。
本明細書中で開示した本発明は特有の実施形態及びアプリケーションを用いて説明したが、当業者であれば幾多の変更形態及び改変は本発明の精神及び範囲から逸脱することなく行い得る。そのような変更形態は特許請求の範囲内であるものと見なされる。