(57)【要約】      （修正有）【課題】  新規なフェニルピラゾール誘導体又はその塩、この化合物の製造方法、この化合物を含む抗酸化薬、並びに該抗酸化薬を含む、腎疾患、脳血管疾患、循環器疾患、脳梗塞の治療薬、網膜の酸化障害の抑制薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、及び２０−ＨＥＴＥシンターゼ阻害薬の提供。【解決手段】  式（１）2006342133.tif 000077で表されるフェニルピラゾール誘導体又はその塩、この化合物の製造方法、この化合物を含む抗酸化薬、該抗酸化薬を含む、腎疾患等の治療薬、網膜の酸化障害の抑制薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、及び２０−ＨＥＴＥシンターゼ阻害薬。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
2006342133.tif 000062
｛式中、Ｒ１、Ｒ２は、式（２）
【化２】
2006342133.tif 000063
〔式中、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素原子、シアノ基、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ２−６アルキニルオキシ基、アシルオキシ基、又はＧ１で置換されていてもよい（Ｃ３−８シクロアルキル基、若しくはフェニル基）を表し、
Ｇ１は、シアノ基、ホルミル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、又はＣ１−６アルコキシカルボニル基を表す。
ｋは０〜１５の整数を表す。ｋが２以上のとき、Ｒ１０同士及びＲ１１同士は、それぞれ同一であっても相異なっていてもよい。
Ｚは、少なくとも置換基としてＧ２を有する（クロマン−２−イル基、クロマン−４−イル基、２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル基、２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル基、チオクロマン−２−イル基、２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−２−イル基、又は１，３−ベンゾキサチオラン−２−イル基）を表し、
Ｇ２は、式：ＮＨＲ１２〔式中、Ｒ１２は、水素原子、ホルミル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、又は（シアノ基、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、若しくはＣ１−６アルコキシカルボニル基）で置換されていてもよいベンゾイル基を表す。〕で表される基、又は式：ＯＲ１３〔式中、Ｒ１３は、水素原子、ホルミル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、又は（シアノ基、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、若しくはＣ１−６アルコキシカルボニル基）で置換されていてもよいベンゾイル基を表す。〕で表される基を表す。但し、Ｒ１が前記式（２）で表される基であるとき、Ｒ２が存在することはなく、Ｒ２が前記式（２）で表される基であるとき、Ｒ１が存在することはない。
Ｒ３は、水素原子、Ｇ３で置換されていてもよい（Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルバモイル基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、フェニル基、若しくはヘテロアリール基）、カルボキシル基、水酸基、又はシアノ基を表し、
Ｇ３は、シアノ基、ホルミル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、又はＣ１−６アルコキシカルボニル基を表す。
Ｒ４は、水素原子、又はＧ４で置換されていてもよい（Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、フェニル基、若しくはヘテロアリール基）を表し、
Ｇ４は、シアノ基、ホルミル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、又はＣ１−６アルコキシカルボニル基を表す。
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、シアノ基、水酸基、ハロゲン原子、Ｇ５で置換されていてもよい（Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ２−６アルキニルオキシ基、アシルオキシ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、若しくはジＣ１−６アルキルアミノ基）、又はＧ６で置換されていてもよい（ピペラジル基、ピペリジル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、フェニル基、若しくはヘテロアリール基）を表し、
Ｇ５は、シアノ基、ホルミル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、又はＣ１−６アルコキシカルボニル基を表し、
Ｇ６は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、シアノ基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、又はＣ１−６アルコキシカルボニル基を表す。
また、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９のうち、隣接する２つの基が一緒になって、環を形成していてもよく、Ｒ４とＲ５とが一緒になって環を形成していてもよい。｝
で表されるフェニルピラゾール誘導体又はその塩。
【請求項２】
前記Ｚが、下記の（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）又は（Ｅ）
【化３】
2006342133.tif 000064
（式中、Ｇ２は前記と同じ意味を表し、＊はキラルな炭素原子を表し、Ｙ１は酸素原子又は硫黄原子を表し、Ｒ１４〜Ｒ３４は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキル基を表す。）で表されるいずれかの基であることを特徴とする請求項１記載のフェニルピラゾール誘導体又はその塩。
【請求項３】
式（ａ）
【化４】
2006342133.tif 000065
（式中、Ｒ３〜Ｒ９は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物と、式（ｂ）
【化５】
2006342133.tif 000066
〔式中、Ｒ１０、Ｒ１１及びｋは前記と同じ意味を表し、Ｚ１は、少なくとも置換基としてニトロ基又はアシルオキシ基を有する（クロマン−２−イル基、クロマン−４−イル基、２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル基、２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル基、チオクロマン−２−イル基、２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−２−イル基、若しくは１，３−ベンゾキサチオラン−２−イル基）を表し、
Ｌは脱離基を表す。〕
で示される化合物とを反応させることを特徴とする、式（１ａ−１）
【化６】
2006342133.tif 000067
又は式（１ｂ−１）
【化７】
2006342133.tif 000068
（式中、Ｒ３〜Ｒ１１、ｋ及びＺ１は前記と同じ意味を表す。）で示されるフェニルピラゾール誘導体の製造方法。
【請求項４】
式（ｃ）
【化８】
2006342133.tif 000069
（式中、Ｒ３〜Ｒ９は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物と、式（ｄ）
【化９】
2006342133.tif 000070
（式中、Ｒ１０、Ｒ１１、ｋ及びＺ１は、前記と同じ意味を表す。）で示される化合物とを反応させることを特徴とする、式（１ａ−１）
【化１０】
2006342133.tif 000071
又は式（１ｂ−１）
【化１１】
2006342133.tif 000072
（式中、Ｒ３〜Ｒ１１、ｋ及びＺ１は前記と同じ意味を表す。）で示されるフェニルピラゾール誘導体の製造方法。
【請求項５】
式（ｅ）
【化１２】
2006342133.tif 000073
（式中、Ｒ３〜Ｒ９は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物と、式（ｄ）
【化１３】
2006342133.tif 000074
（式中、Ｒ１０、Ｒ１１、ｋ及びＺ１は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物とを反応させることを特徴とする、式（１ａ−１）
【化１４】
2006342133.tif 000075
又は式（１ｂ−１）
【化１５】
2006342133.tif 000076
（式中、Ｒ３〜Ｒ１１、ｋ及びＺ１は前記と同じ意味を表す。）で示されるフェニルピラゾール誘導体の製造方法。
【請求項６】
請求項１又は２に記載のフェニルピラゾール誘導体又はその塩の、１種又は２種以上を含有することを特徴とする抗酸化薬。
【請求項７】
請求項６に記載の抗酸化薬を含むことを特徴とする腎疾患、脳血管疾患又は循環器疾患の治療薬。
【請求項８】
請求項６に記載の抗酸化薬を含むことを特徴とする脳梗塞の治療薬。
【請求項９】
請求項６に記載の抗酸化薬を含むことを特徴とする網膜の酸化障害の抑制薬。
【請求項１０】
前記網膜の酸化障害が、黄斑浮腫、加齢性黄斑変性症あるいは糖尿病性網膜症であることを特徴とする請求項９に記載の抑制薬。
【請求項１１】
請求項６に記載の抗酸化薬を含むことを特徴とするリポキシゲナーゼ阻害薬。
【請求項１２】
請求項６に記載の抗酸化薬を含むことを特徴とする２０−ヒドロキシエイコサテトラエン酸シンターゼ阻害薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なフェニルピラゾール誘導体又はその塩、その製造方法、前記誘導体又はその塩を含有する抗酸化薬、及びこの抗酸化薬を含む、腎疾患、脳血管疾患、循環器疾患、脳梗塞の治療薬、網膜の酸化障害抑制薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、２０−ヒドロキシエイコサテトラエン酸シンターゼ阻害薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、生体内での過酸化脂質の生成とそれに付随したラジカル反応が、膜障害や細胞障害等を介して、生体に種々の悪影響を及ぼすことが明らかになってきた。それに伴い、抗酸化薬や過酸化脂質生成抑制薬（抗酸化薬等）の研究開発が盛んに行なわれている（非特許文献１等）。
【０００３】
従来、抗酸化薬としては、（ａ）特定のキノン誘導体を含有する炎症、感染等に基づくエンドトキシンショックの治療及び予防に用いる医薬組成物（特許文献１）、（ｂ）細胞増殖抑制作用、血管新生抑制作用を有する自己免疫疾患の治療及び予防に用いるヒドロキサム酸誘導体（特許文献２）、（ｃ）抗酸化剤、ラジカルスカベンジャーとして有用な２，３−ジヒドロベンゾフラン誘導体（特許文献３〜５）、（ｄ）抗高脂血症作用を有し、動脈硬化症の治療及び予防に有用なイミダゾール系化合物（特許文献６）、（ｅ）抗関節炎活性を有するベンゾチアジンカルボキサミド（特許文献７）、（ｆ）カルボニルアミノフェニルイミダゾール誘導体（特許文献８〜１０）、（ｇ）動脈硬化、肝疾患、脳血管障害等の種々の疾患の予防・治療剤として有用な過酸化脂質生成抑制作用を有するアミノジヒドロベンゾフラン誘導体（特許文献１１）、（ｈ）ベンゾイソキサゾール化合物等を含有する抗高脂血症薬（特許文献１２）、（ｉ）抗酸化防御系が不十分なときに生じる酸化ストレスの結果生じる脂質、タンパク質、炭水化物およびＤＮＡの損傷を有意に改善するジヒドロベンゾフラン誘導体（特許文献１３）、（ｊ）脳卒中および頭部外傷に伴う脳機能障害の改善、治療及び予防に有効である光学活性アミノジヒドロベンゾフラン誘導体（特許文献１４）等が知られている。
【０００４】
脳は、エネルギー需要が大きいにもかかわらず、その供給が循環血液に依存していることから、脳は虚血に対して極めて脆弱である。脳血流が種々の原因により途絶え脳虚血に陥ると、ミトコンドリア障害や神経細胞内のカルシウム上昇などが引き金となって活性酸素種が発生し、また、虚血後の血流再開時には酸素ラジカルが爆発的に発生することが知られている。これらの活性酸素種が最終的には脂質、蛋白質、核酸などに対して作用し、それぞれを酸化させ細胞死を引き起こすといわれている。このような病態に対する治療薬として抗酸化薬があり、日本ではエダラボンが脳保護薬として認可され、用いられている。
【０００５】
また、アラキドン酸に代表される不飽和脂肪酸へ酸素を添加するリポキシゲナーゼ（ＬＯ）としては、酸素添加部位により、５−ＬＯ、８−ＬＯ、１２−ＬＯ及び１５−ＬＯ等が知られている。５−ＬＯは、強力な炎症メディエーターであるロイコトリエンを合成する初発酵素である。ロイコトリエン類は、喘息、リュウマチ性関節炎、炎症性大腸炎、乾癬等種々の炎症性疾患に関与しており、その制御は、これらの疾患の治療に有用である。１２−ＬＯや１５−ＬＯは、アラキドン酸以外にも、リノール酸やコレステロールエステル、リン脂質、低比重リポタンパク質（ＬＤＬ）とも反応し、その不飽和脂肪酸に酸素添加をすることが知られている（非特許文献２）。
【０００６】
マクロファージは、スカベンジャー受容体を介して、酸化修飾されたＬＤＬを無制限に取りこんで泡沫細胞となる。これが動脈硬化巣形成の最初のステップとなることが、広く知られている。１２−ＬＯ及び１５−ＬＯは、マクロファージに高レベルで発現しており、ＬＤＬの酸化修飾の引き金として必須であることも明らかにされている（非特許文献３）。これらの制御は、動脈硬化に起因する各種疾患の治療に有用である（特許文献１５）。
【０００７】
前駆体脂肪酸であるアラキドン酸は、細胞膜のリン脂質から切り離されると、２０−ヒドロキシエイコサテトラエン酸（以下、「２０−ＨＥＴＥ」と略記することがある。）シンターゼにより２０−ＨＥＴＥとなる。２０−ＨＥＴＥは、腎臓、脳血管等の主要臓器において微小血管を収縮又は拡張させることや細胞増殖を惹起することが知られており、生体内で重要な生理作用に関わり、腎疾患、脳血管疾患、循環器疾患等の病態に深く関与していることが示唆されている（非特許文献４〜６）。更に、フェニルアゾール誘導体が、２０−ＨＥＴＥシンターゼの阻害作用を有することが報告されている（特許文献１６〜１８）。
【０００８】
また、老化に伴って多発する白内障や黄班変性症などの眼疾患の多くは、フリーラジカル・活性酸素が関連する酸化的ストレスがその発症要因の一つとして考えられている（非特許文献７〜９）。
眼組織中で、網膜は水晶体とともに老化の影響を受けやすい組織として知られている（非特許文献１０）。網膜は高級不飽和脂肪酸を多く含むこと、網膜血管及び脈絡膜血管の両方から栄養を受けており、酸素消費が多いこと等から種々のフリーラジカルの影響を受けやすく、例えば太陽光など生涯に亘って受ける光は網膜にとっての酸化ストレスの代表的なものである。地上に到達する太陽光の大部分が可視光線と赤外線とで占められ、そのうち数％含まれる紫外線は可視光線や赤外線に比べ生体との相互作用が強く健康に与える影響が大きい。
また、近年においては、環境破壊が原因と考えられるオゾンホールの出現により、地球に到達する紫外線量が増加し、南半球では紫外線が関連する皮膚障害や皮膚がんが急増していることからも、網膜障害が今後ますます増えると考えられている。
【０００９】
眼疾患の中で、加齢性黄斑変性症は失明度の高い網膜障害であり、アメリカでは１０００万人が軽度の症状を呈しており、４５万人以上がこの疾病による視覚障害をもっているとされている（非特許文献１１）。
黄斑変性症の発症のメカニズムは不明な点が多いが、この病変の進行には網膜での光吸収による過酸化反応が関与しているとの指摘がある（非特許文献１２、１３）。また、その発症前期にはドルーゼと言われるリポフスチン様蛍光物質の出現が認められており、リポフスチンは、過酸化脂質の二次的分解産物であるアルデヒドとタンパク質の結合により生成することから、紫外線や可視光線による網膜での脂質過酸化反応が、この網膜障害を誘起する可能性がある。
【００１０】
このような抗酸化作用による網膜疾患の予防、治療に有用な薬としては、特定のジヒドロフラン誘導体を含有する網膜疾患治療剤（特許文献１９〜２２）や、プロピオニル−Ｌ−カルニチン又はその塩と、カロテノイドを含有する、網膜の黄斑変性を含む視力及び網膜変化の薬剤（特許文献２３）が知られている。しかしながら、既存の抗酸化薬の効力は十分ではないというのが現状である。
【００１１】
【特許文献１】特開昭６１−４４８４０号公報
【特許文献２】特開平１−１０４０３３号公報
【特許文献３】特開平２−１２１９７５号公報
【特許文献４】欧州特許出願公開第３４５５９３号明細書
【特許文献５】欧州特許出願公開第４８３７７２号明細書
【特許文献６】国際公開第９５／２９１６３号パンフレット
【特許文献７】独国特許出願公開第ＤＥ３，４０７，５０５号明細書
【特許文献８】特開昭５５−６９５６７号公報
【特許文献９】欧州特許出願公開第３２４３７７号明細書
【特許文献１０】欧州特許出願公開第４５８０３７号明細書
【特許文献１１】特開平５−１４０１４２号公報
【特許文献１２】国際公開第００／００６５５０号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第９６／２８４３７号パンフレット
【特許文献１４】特開平６−２２８１３６号公報
【特許文献１５】特開平２−７６８６９号公報
【特許文献１６】国際公開第００／０１６８６１０号パンフレット
【特許文献１７】特開２００４−０１０５１３号公報
【特許文献１８】国際公開第０３／０２２８２１号パンフレット
【特許文献１９】特開平６−２８７１３９号公報
【特許文献２０】国際公開第０４／０９２１５３号パンフレット
【特許文献２１】国際公開第０４／０９２１６３号パンフレット
【特許文献２２】国際公開第００／０９２１７９号パンフレット
【特許文献２３】国際公開第００／０７５８１号パンフレット
【非特許文献１】Ｊ．Ａｍｅｒ．ＯｉｌＣｈｅｍｉｓｔｓ，Ｓｏｃ．、第５１巻、第２００頁、１９７４年
【非特許文献２】Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ、第１３０４巻、第６５２項、１９９６年
【非特許文献３】Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、第１０３巻、第１５９７２項、１９９９年
【非特許文献４】Ｊ．Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第３２巻、第７９項、１９９５年
【非特許文献５】Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、第２７７巻、第６０７項、１９９９年
【非特許文献６】Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．、第８２巻、第１３１項、２００２年
【非特許文献７】Ａｎｄｅｒｓｏｎ  Ｒ．Ｅ．，Ｋｒｅｔｚｅｒ  Ｆ．Ｌ．，Ｒａｐｐ  Ｌ．Ｍ．「フリーラジカルと眼の疾患」Ａｄｖ．  Ｅｘｐ．  Ｍｅｄ．  Ｂｉｏｌ．、第３６６巻、第７３頁、１９９４年
【非特許文献８】Ｎｉｓｈｉｇｏｒｉ  Ｈ．，Ｌｅｅ  Ｊ．Ｗ．，Ｙａｍａｕｃｈｉ  Ｙ．，Ｉｗａｔｓｕｒｕ  Ｍ．「発芽鶏胚のグルコチコイド誘発白内障における過酸化脂質変性とアスコルビン酸の効果」Ｃｕｒｒ．Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．、第５巻、第３７頁、１９８６年
【非特許文献９】Ｔｒｕｓｃｏｔｔ  Ｒ．Ｊ．Ｗ．，Ａｕｇｕｓｔｅｙｎ  Ｒ．Ｃ．「正常又は白内障のヒト水晶体におけるメルカプト基の作用」Ｅｘｐ．Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．、第２５巻、第１３９項、１９７７年
【非特許文献１０】Ｈｉｒａｍｉｔｓｕ  Ｔ．，Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ  Ｄ．「網膜における脂質過酸化反応に対する抗酸化剤の予防効果」Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第２３巻、第１９６頁、１９９１年
【非特許文献１１】ビタミン広報センター（東京）ＶＩＣニュースレター、第１０５巻、第４頁、２００２年
【非特許文献１２】幸村定昭「白内障と活性酸素・フリーラジカル、活性酸素・フリーラジカル」第３巻、第４０２頁、１９９２年
【非特許文献１３】Ｓｏｌｂａｃｈ  Ｕ．，Ｋｅｉｌｈａｕｅｒ  Ｃ．，Ｋｎａｂｂｅｎ  Ｈ．，Ｗｏｌｆ  Ｓ．「加齢性黄斑変性症における網膜自己蛍光像」Ｒｅｔｉｎａ、第１７巻、第３８５頁、１９９７年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は、このような従来技術の実情に鑑みてなされたものであり、新規なフェニルピラゾール誘導体又はその塩、この化合物を含有する抗酸化薬、並びにこの抗酸化薬を含有する、腎疾患、脳血管疾患、循環器疾患、又は脳梗塞の治療薬、網膜の酸化障害の抑制薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、及び２０−ヒドロキシエイコサテトラエン酸シンターゼ阻害薬を提供することを課題とする。
【００１３】
本発明者らは、既存の抗酸化薬の効力が十分でない原因は、薬剤が標的部位に到達しないか、標的部位到達前に活性を失活してしまうためであると考えた。そして、臓器移行性、特に血液脳関門又は血液網膜関門をより通過しやすい抗酸化薬の開発を目的として鋭意研究を重ねた。その結果、後述する式（１）で示されるフェニルピラゾール誘導体が、投与経路によらず優れたｉｎ  ｖｉｖｏ抗酸化作用を有することを見出した。
【００１４】
さらに、網膜障害抑制について検討を行ったところ、強い抗酸化能を有する後述の式（１）で示されるフェニルピラゾール誘導体が、経口投与により網膜に短時間で移行し、酸化による網膜障害の改善、特に、老化に伴って増加する網膜の加齢性黄斑変性症の進行や症状の軽減に有効であることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１５】
かくして本発明の第１によれば、下記（１）又は（２）のフェニルピラゾール誘導体又はその塩が提供される。
（１）式（１）
【００１６】
【化１】
2006342133.tif 000002
｛式中、Ｒ１、Ｒ２は、式（２）
【００１７】
【化２】
2006342133.tif 000003
【００１８】
〔式中、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素原子、シアノ基、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ２−６アルキニルオキシ基、アシルオキシ基、又はＧ１で置換されていてもよい（Ｃ３−８シクロアルキル基、若しくはフェニル基）を表し、
Ｇ１は、シアノ基、ホルミル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、又はＣ１−６アルコキシカルボニル基を表す。
ｋは０〜１５の整数を表す。ｋが２以上のとき、Ｒ１０同士およびＲ１１同士は、それぞれ同一であっても相異なっていてもよい。
Ｚは、少なくとも置換基としてＧ２を有する（クロマン−２−イル基、クロマン−４−イル基、２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル基、２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル基、チオクロマン−２−イル基、２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−２−イル基、又は１，３−ベンゾキサチオラン−２−イル基）を表し、
Ｇ２は、式：ＮＨＲ１２〔式中、Ｒ１２は、水素原子、ホルミル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、又は（シアノ基、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、若しくはＣ１−６アルコキシカルボニル基）で置換されていてもよいベンゾイル基を表す。〕で表される基、又は式：ＯＲ１３〔式中、Ｒ１３は、水素原子、ホルミル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、又は（シアノ基、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、若しくはＣ１−６アルコキシカルボニル基）で置換されていてもよいベンゾイル基を表す。〕で表される基を表す。但し、Ｒ１が前記式（２）で表される基であるとき、Ｒ２が存在することはなく、Ｒ２が前記式（２）で表される基であるとき、Ｒ１が存在することはない。
【００１９】
Ｒ３は、水素原子、Ｇ３で置換されていてもよい（Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルバモイル基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、フェニル基、若しくはヘテロアリール基）、カルボキシル基、水酸基、又はシアノ基を表し、
Ｇ３は、シアノ基、ホルミル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、又はＣ１−６アルコキシカルボニル基を表す。
【００２０】
Ｒ４は、水素原子、又はＧ４で置換されていてもよい（Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、フェニル基、若しくはヘテロアリール基）を表し、
Ｇ４は、シアノ基、ホルミル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、又はＣ１−６アルコキシカルボニル基を表す。
【００２１】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、シアノ基、水酸基、ハロゲン原子、Ｇ５で置換されていてもよい（Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ２−６アルキニルオキシ基、アシルオキシ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、若しくはジＣ１−６アルキルアミノ基）、又はＧ６で置換されていてもよい（ピペラジル基、ピペリジル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、フェニル基、若しくはヘテロアリール基）を表し、
Ｇ５は、シアノ基、ホルミル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、又はＣ１−６アルコキシカルボニル基を表し、
Ｇ６は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、シアノ基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、又はＣ１−６アルコキシカルボニル基を表す。
【００２２】
また、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９のうち、隣接する２つの基が一緒になって、環を形成していてもよく、Ｒ４とＲ５とが一緒になって環を形成していてもよい。｝
で表されるフェニルピラゾール誘導体又はその塩。
【００２３】
（２）前記Ｚが、下記の（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）又は（Ｅ）
【００２４】
【化３】
2006342133.tif 000004
【００２５】
（式中、Ｇ２は前記と同じ意味を表し、＊はキラルな炭素原子を表し、Ｙ１は酸素原子又は硫黄原子を表し、Ｒ１４〜Ｒ３４は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキル基を表す。）で表されるいずれかの基であることを特徴とする（１）のフェニルピラゾール誘導体又はその塩。
本発明の第２によれば、下記（３）〜（８）のフェニルピラゾール誘導体の製造方法が提供される。
（３）式（ａ）
【００２６】
【化４】
2006342133.tif 000005
【００２７】
（式中、Ｒ３〜Ｒ９は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物と、式（ｂ）
【００２８】
【化５】
2006342133.tif 000006
【００２９】
〔式中、Ｒ１０、Ｒ１１及びｋは前記と同じ意味を表し、Ｚ１は、少なくとも置換基としてニトロ基又はアシルオキシ基を有する（クロマン−２−イル基、クロマン−４−イル基、２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル基、２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル基、チオクロマン−２−イル基、２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−２−イル基、若しくは１，３−ベンゾキサチオラン−２−イル基）を表し、
Ｌは脱離基を表す。〕
で示される化合物とを反応させることを特徴とする、式（１ａ−１）
【００３０】
【化６】
2006342133.tif 000007
【００３１】
又は式（１ｂ−１）
【００３２】
【化７】
2006342133.tif 000008
【００３３】
（式中、Ｒ３〜Ｒ１１、ｋ及びＺ１は前記と同じ意味を表す。）で示されるフェニルピラゾール誘導体の製造方法。
（４）式（ｃ）
【００３４】
【化８】
2006342133.tif 000009
【００３５】
（式中、Ｒ３〜Ｒ９は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物と、式（ｄ）
【００３６】
【化９】
2006342133.tif 000010
【００３７】
（式中、Ｒ１０、Ｒ１１、ｋ及びＺ１は、前記と同じ意味を表す。）で示される化合物とを反応させることを特徴とする、式（１ａ−１）
【００３８】
【化１０】
2006342133.tif 000011
【００３９】
又は式（１ｂ−１）
【００４０】
【化１１】
2006342133.tif 000012
【００４１】
（式中、Ｒ３〜Ｒ１１、ｋ及びＺ１は前記と同じ意味を表す。）で示されるフェニルピラゾール誘導体の製造方法。
（５）式（ｅ）
【００４２】
【化１２】
2006342133.tif 000013
【００４３】
（式中、Ｒ３〜Ｒ９は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物と、式（ｄ）
【００４４】
【化１３】
2006342133.tif 000014
（式中、Ｒ１０、Ｒ１１、ｋ及びＺ１は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物とを反応させることを特徴とする、式（１ａ−１）
【００４５】
【化１４】
2006342133.tif 000015
又は式（１ｂ−１）
【００４６】
【化１５】
2006342133.tif 000016
【００４７】
（式中、Ｒ３〜Ｒ１１、ｋ及びＺ１は前記と同じ意味を表す。）で示されるフェニルピラゾール誘導体の製造方法。
【００４８】
本発明の第３によれば、下記（６）の抗酸化薬が提供される。
（６）（１）又は（２）のフェニルピラゾール誘導体又はその塩の、１種又は２種以上を含有することを特徴とする抗酸化薬。
【００４９】
本発明の第４によれば、下記（７）、（８）の治療薬が提供される。
（７）（６）の抗酸化薬を含むことを特徴とする腎疾患、脳血管疾患又は循環器疾患の治療薬。
（８）（６）の抗酸化薬を含むことを特徴とする脳梗塞の治療薬。
【００５０】
本発明の第５によれば、下記（９）、（１０）の抑制薬が提供される。
（９）（６）の抗酸化薬を含むことを特徴とする網膜の酸化障害の抑制薬。
（１０）前記網膜の酸化障害が、黄斑浮腫、加齢性黄斑変性症あるいは糖尿病性網膜症であることを特徴とする（９）の抑制薬。
【００５１】
本発明の第６によれば、下記（１１）、（１２）の阻害薬が提供される。
（１１）（６）の抗酸化薬を含むことを特徴とするリポキシゲナーゼ阻害薬。
（１２）（６）の抗酸化薬を含むことを特徴とする２０−ヒドロキシエイコサテトラエン酸シンターゼ阻害薬。
【発明の効果】
【００５２】
本発明のフェニルピラゾール誘導体又はその塩は、抗酸化活性を有し、動脈硬化症をはじめ心筋梗塞、脳梗塞等の虚血性臓器障害の治療、腎疾患等の酸化的細胞障害による疾病の治療、網膜の光等による酸化障害の抑制等に有効である。
本発明の製造方法によれば、本発明のフェニルピラゾール誘導体を簡便に製造することができる。
本発明の抗酸化薬は、腎疾患、脳血管疾患、循環器疾患、脳梗塞疾患の治療薬等として、また、副作用が少ない網膜の酸化障害抑制薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、及び２０−ＨＥＴＥシンターゼ阻害薬として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５３】
以下、本発明を、１）式（１）で表されるフェニルピラゾール誘導体又はその塩、２）式（１）で表されるフェニルピラゾール誘導体の製造方法、３）抗酸化薬、及び４）治療薬、抑制薬及び阻害薬に項分けして詳細に説明する。
【００５４】
１）式（１）で表されるフェニルピラゾール誘導体又はその塩
本発明の第１は、前記式（１）で表されるフェニルピラゾール誘導体（以下、「フェニルピラゾール誘導体（１）」ともいう。）、又はその塩である。
前記式（１）において、Ｒ１、Ｒ２は、式（２）で示される基を表す。但し、Ｒ１が前記式（２）で表される基であるとき、Ｒ２が存在することはなく、Ｒ２が前記式（２）で表される基であるとき、Ｒ１が存在することはない。
【００５５】
式（２）中、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素原子、シアノ基、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ２−６アルキニルオキシ基、アシルオキシ基、又はＧ１で置換されていてもよい（Ｃ３−８シクロアルキル基、若しくはフェニル基）を表す。
Ｇ１は、シアノ基、ホルミル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基を表す。
なお、Ｃ１−６アルキルカルボニル基のＣ１−６は、アルキル基の炭素数を表し、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基のＣ１−６は、アルコキシ基の炭素数を表す(以下同様)。
【００５６】
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｇ１のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
Ｒ１０、Ｒ１１のＣ１−６アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル等が挙げられる。
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｇ１のＣ１−６アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔ−ブトキシ基等が挙げられる。
【００５７】
Ｒ１０、Ｒ１１のＣ２−６アルケニル基としては、ビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、１−メチル−２−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル基、１−メチル−２−ブテニル基、２−メチル−２−ブテニル基、１−ヘキセニル基、２−ヘキセニル基、３−ヘキセニル基、４−ヘキセニル基、５−ヘキセニル基等が挙げられる。
【００５８】
Ｒ１０、Ｒ１１のＣ２−６アルキニル基としては、エチニル基、１−プロピニル基、プロパルギル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、１−メチル−２−プロピニル基、２−メチル−３−ブチニル基、１−ペンチニル基、２−ペンチニル基、３−ペンチニル基、４−ペンチニル基、１−メチル−２−ブチニル基、２−メチル−３−ペンチニル基、１−ヘキシニル基、１，１−ジメチル−２−ブチニル基等が挙げられる。
【００５９】
Ｒ１０、Ｒ１１のＣ２−６アルケニルオキシ基としては、アリルオキシ基、２−プロペニルオキシ基、２−ブテニルオキシ基、２−メチル−３−プロペニルオキシ等が挙げられる。
Ｒ１０、Ｒ１１のＣ２−６アルキニルオキシ基としては、２−プロピニルオキシ基、２−ブチニルオキシ基、１−メチル−２−プロピニルオキシ等が挙げられる。
Ｒ１０、Ｒ１１のアシルオキシ基としては、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、ベンゾイルオキシ基等が挙げられる。
Ｒ１０、Ｒ１１のＣ３−８シクロアルキル基としては、シクロプロピル基、１−メチルシクロプロピル基、２−メチルシクロプロピル基、２，２−ジメチルシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル等が挙げられる。
【００６０】
Ｇ１のＣ１−６アルキルカルボニル基としては、アセチル基、プロピオニル基、プロピルカルボニル基、バレリル基、ピバロイル基等が挙げられる。
Ｇ１のＣ１−６アルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基等が挙げられる。
【００６１】
Ｇ１のモノＣ１−６アルキルアミノ基としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、ｓ−ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｔ−ブチルアミノ基、ｎ−ペンチルアミノ基、ｎ−ヘキシルアミノ基等が挙げられる。
Ｇ１のジＣ１−６アルキルアミノ基としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジｎ−プロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジｎ−ブチルアミノ基、ジイソブチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、メチルｎ−プロピルアミノ基等が挙げられる。
【００６２】
これらの中でも、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素原子、メチル基又はフェニル基であるのが好ましい。
【００６３】
ｋは０〜１５の整数を表し、０〜６の整数が好ましい。ｋが２以上のとき、Ｒ１０同士およびＲ１１同士は、それぞれ同一であっても相異なっていてもよい。
【００６４】
Ｚは、少なくとも置換基としてＧ２を有する（クロマン−２−イル基、クロマン−４−イル基、２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル基、２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル基、チオクロマン−２−イル基、２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−２−イル基、又は１，３−ベンゾキサチオラン−２−イル基）を表す。
【００６５】
Ｇ２は、式：ＮＨＲ１２、又はＯＲ１３で表される基を表す。
式：ＮＨＲ１２中、Ｒ１２は、水素原子、ホルミル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、又は（シアノ基、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基）で置換されていてもよいベンゾイル基を表す。
式：ＯＲ１３中、Ｒ１３は、水素原子、ホルミル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、又は（シアノ基、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基）で置換されていてもよいベンゾイル基を表す。
【００６６】
かかるＺとしては、前記の（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）又は（Ｅ）で表されるいずれかの基であるのが好ましい。
前記式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）及び（Ｅ）中、Ｇ２は前記と同じ意味を表し、＊はキラルな炭素原子を表し、Ｙ１は酸素原子又は硫黄原子を表す。
Ｒ１４〜Ｒ３４はそれぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキル基を表す。
Ｒ１４〜Ｒ３４のＣ１−６アルキル基としては、前記Ｒ１０、Ｒ１１のＣ１−６アルキル基として列挙したものと同様のものが挙げられる。
【００６７】
前記式（１）中、Ｒ３は、水素原子、Ｇ３で置換されていてもよい（Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルバモイル基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、フェニル基、又はヘテロアリール基）、カルボキシル基、水酸基、又はシアノ基を表す。
Ｇ３は、Ｇ１と同様の、シアノ基、ホルミル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基を表す。
【００６８】
Ｒ３のＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基としては、前記Ｒ１０、Ｒ１１のＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基として列挙したものと同様のものが挙げられる。
Ｒ３のＣ１−６アルコキシカルボニル基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基としては、前記Ｇ１のＣ１−６アルコキシカルボニル基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基として列挙したものと同様のものが挙げられる。
Ｒ３のＣ１−６アルキルカルバモイル基としては、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、プロピルカルバモイル基、イソプロピルカルバモイル基、ブチルカルバモイル基、ｓ−ブチルカルバモイル基、イソブチルカルバモイル基、ｔ−ブチルカルバモイル基等が挙げられる。
Ｒ３のヘテロアリール基としては、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基等が挙げられる。
【００６９】
前記式(１)中、Ｒ４は、水素原子、Ｇ４で置換されていてもよい（Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、フェニル基、又はヘテロアリール基）を表し、
Ｇ４は、Ｇ１と同様の、シアノ基、ホルミル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基を表す。
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、シアノ基、水酸基、ハロゲン原子、Ｇ５で置換されていてもよい（Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ２−６アルキニルオキシ基、アシルオキシ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基）、Ｇ６で置換されていてもよい（ピペラジル基、ピペリジル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、フェニル基、又はヘテロアリール基）を表す。
【００７０】
Ｇ５は、Ｇ１と同様の、シアノ基、ホルミル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基を表す。
Ｇ６は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、シアノ基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基を表す。
【００７１】
また、前記Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９のうち、隣接する２つの基が一緒になって、環を形成していてもよい。そのようなフェニルピラゾール誘導体（１）としては、例えば、式（３）
【００７２】
【化１６】
2006342133.tif 000017
【００７３】
で表される化合物、式（４）
【００７４】
【化１７】
2006342133.tif 000018
【００７５】
で表される化合物等が挙げられる。
式（３）、（４）中、Ｒ１〜Ｒ４は前記と同じ意味を表す。
式（３）中、Ｒ３５、Ｒ３６はそれぞれ独立して、水素原子又はＧ７で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表す。Ｇ７は、Ｇ１と同様の、シアノ基、ホルミル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基を表す。
【００７６】
式（４）中、Ｘは、式：−ＮＲａ−、又は−ＣＲｂＲｃ−で表される基を表す。式中、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立して、水素原子又はＧ７で置換されていてもよい（Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、ベンジル基、ベンゾイル基）、又はホルミル基を表し、Ｇ７は前記と同じ意味を表す。ｌは１又は２を表す。
【００７７】
さらに、前記Ｒ４とＲ５とが一緒になって、環を形成していてもよい。そのようなフェニルピラゾール誘導体（１）としては、例えば、式（５）
【００７８】
【化１８】
2006342133.tif 000019
【００７９】
で表される化合物等が挙げられる。
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６〜Ｒ９は前記と同じ意味を表す。Ｅは、式：−ＣＨ２−、−ＮＲｄ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ（Ｒｄ）ＣＨ２−、−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＮＲｄ−、−ＣＨ＝Ｎ−（式中、Ｒｄは、水素原子、Ｇ７で置換されていてもよい（Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、ベンゾイル基、ベンジル基）、又はホルミル基を表し、Ｇ７は前記と同じ意味を表す。
【００８０】
なお、フェニルピラゾール誘導体（１）又はその塩には、いくつかの光学活性体及び互変異性体が存在し得る。これらは、すべて本発明の範囲に含まれる。
【００８１】
本発明のフェニルピラゾール誘導体（１）又はその塩は、優れた抗酸化作用を有するので、後述するように抗酸化薬等として有用である。
【００８２】
２）フェニルピラゾール誘導体（１）の製造方法
本発明のフェニルピラゾール誘導体（１）は、例えば、以下に示す製造方法１〜７により製造することができる。これらの方法によれば、本発明のフェニルピラゾール誘電体（１）又はその製造中間体を、効率よく製造することができる。
製造方法１
【００８３】
【化１９】
2006342133.tif 000020
【００８４】
製造方法１は、式（ａ）で表されるピラゾール誘導体と式（ｂ）で表される化合物とを反応させることにより、本発明のフェニルピラゾール誘導体（１）の一種又はその製造中間体である、式（１ａ−１）若しくは（１ｂ−１）で表される化合物を得るものである。
【００８５】
上記式中、Ｒ３〜Ｒ１１及びｋは、前記と同じ意味を表す。
Ｌは脱離基を表す。脱離基としては、例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；メチルスルホニルオキシ基等のアルキルスルホニルオキシ基；４−メチルフェニルスルホニルオキシ基等のアリールスルホニルオキシ基；トリフルオロメチルスルホニルオキシ基等のハロアルキルスルホニルオキシ基；等が挙げられる。
【００８６】
Ｚ１は、少なくとも置換基としてニトロ基又はアシルオキシ基を有する（クロマン−２−イル基、クロマン−４−イル基、２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル基、２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル基、チオクロマン−２−イル基、２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−２−イル基、若しくは１，３−ベンゾキサチオラン−２−イル基）を表す。
【００８７】
すなわち、式（ａ）で表されるピラゾール誘導体に、有機溶媒中、塩基の存在下に、式（ｂ）で表される化合物を反応させることで、式（１ａ−１）又は（１ｂ−１）で表される化合物を得ることができる。
【００８８】
この反応において、式（ｂ）で表される化合物の使用量は、用いる化合物の種類にもよるが、化合物（ａ）１モルに対して、通常０．５〜３倍モルである。
【００８９】
この反応に用いる塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］７−ウンデセエン（ＤＢＵ）等のアミン類；カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド等の金属アルコキシド；炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の金属炭酸塩；水酸化ナトリウム等の金属水酸化物；水素化ナトリウム、水素化カルシウム等の金属水素化物；等が挙げられる。
塩基の使用量は、式（ｂ）で表される化合物に対して、通常１〜３倍モルである。
【００９０】
用いる有機溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば特に制約はない。例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキシン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等のホルムアミド類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等のスルホキシド類；等が挙げられる。これらの溶媒は一種単独で、あるいは二種以上を組み合わせて用いることができる。
【００９１】
反応温度は、通常、−１５℃から用いる溶媒の沸点までの温度範囲、好ましくは−１０℃〜＋８０℃である。
反応時間は、反応規模にもよるが、通常数分から数十時間である。
【００９２】
式（ａ）で表される化合物には、上記式中に示すように、互変異性体が存在する。従って、この製造方法おいては、式（１ａ−１）及び（１ｂ−１）で表される反応生成物が得られる。
製造方法２
【００９３】
【化２０】
2006342133.tif 000021
【００９４】
製造方法２は、式（ｃ）で表される化合物と式（ｄ）で表される化合物とを反応させることにより、本発明のフェニルピラゾール誘導体（１）の一種又はその製造中間体である、式（１ａ−１）又は（１ｂ−１）で表される化合物を得るものである。
上記式中、Ｒ３〜Ｒ１１、ｋ及びＺ１は、前記と同じ意味を表す。
【００９５】
すなわち、式（ｃ）で表される化合物と式（ｄ）で表される化合物とを、適当な有機溶媒中で反応させることで、式（１ａ−１）又は（１ｂ−１）で表される化合物を得ることができる。
【００９６】
用いる有機溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば特に制約はない。例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｓ−ブタノール、ｔ−ブタノール等のアルコール類；酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸；等が挙げられる。これらの溶媒は一種単独で、あるいは二種以上を組み合わせて用いることができる。
【００９７】
反応温度は、通常、０℃から用いる溶媒の沸点までの温度範囲、好ましくは１５℃から用いる溶媒の沸点までの温度範囲である。
反応時間は、反応規模にもよるが、通常数分から数十時間である。
用いる式（ｄ）で表される化合物の使用量は、用いる化合物の種類にもよるが、式（ｃ）で表される化合物に対して、通常０．５〜３倍モルである。
【００９８】
式（ｃ）で表される化合物には、上記式中に示すように、互変異性体が存在する。従って、この製造方法においては、式（１ａ−１）及び（１ｂ−１）で表される反応生成物が得られる。
製造方法３
【００９９】
【化２１】
2006342133.tif 000022
【０１００】
製造方法３は、式（ｅ）で表される化合物と式（ｄ）で表される化合物とを反応させることにより、本発明のフェニルピラゾール誘導体（１）の一種又はその製造中間体である、式（１ａ−１）又は（１ｂ−１）で表される化合物を得るものである。
上記式中、Ｒ３〜Ｒ１１、ｋ及びＺ１は、前記と同じ意味を表す。
【０１０１】
すなわち、式（ｅ）で表される化合物と式（ｄ）で表される化合物とを、適当な有機溶媒中で反応させることで、式（１ａ−１）又は（１ｂ−１）で表される化合物を得ることができる。
【０１０２】
式（ｄ）で表される化合物の使用量は、用いる化合物の種類にもよるが、式（ｅ）で表される化合物に対して、通常０．５〜３倍モルである。
用いる有機溶媒としては、前記製造方法２で例示した有機溶媒と同様のものが挙げられる。
【０１０３】
反応温度は、通常、０℃から用いる溶媒の沸点までの温度範囲、好ましくは１５℃から用いる溶媒の沸点までの温度範囲である。
反応時間は、反応規模にもよるが、通常数分から数十時間である。
この製造方法においては、式（１ａ−１）及び（１ｂ−１）で表される反応生成物が得られる。
製造方法４
【０１０４】
【化２２】
2006342133.tif 000023
【０１０５】
製造方法４は、式（ｆ）又は式（ｇ）で表される化合物を加水分解することにより、本発明のフェニルピラゾール誘導体（１）の一種又はその製造中間体である式（１ａ−２）又は（１ｂ−２）で表される化合物を得るものである。
【０１０６】
上記式中、Ｒ４〜Ｒ１１、ｋ及びＺ１は前記と同じ意味を表し、Ｒｅは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基等のＣ１−６アルキル基を表す。
【０１０７】
Ｚ２は、少なくとも置換基として、ニトロ基、アシルオキシ基又は水酸基を有する（クロマン−２−イル基、クロマン−４−イル基、２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル基、２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル基、チオクロマン−２−イル基、２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−２−イル基、又は１，３−ベンゾキサチオラン−２−イル基）を表す。
【０１０８】
すなわち、式（ｆ）又は式（ｇ）で表される化合物を、酸又は塩基の存在下、溶媒中で撹拌することにより、ピラゾール環に結合するアルコキシカルボニル基（ＣＯＯＲｅ）を加水分解してカルボキシル基に変換し、式（１ａ−２）又は（１ｂ−２）で表される化合物を得ることができる。また、この場合において、Ｚ１がアシルオキシ基を有する化合物を用いる場合には、ＣＯＯＲｅ基が加水分解されるのと同時に該アシルオキシ基も加水分解されて水酸基に変換された反応生成物が得られることがある。
【０１０９】
用いる酸としては、塩酸、硫酸等の無機酸等が挙げられる。
用いる塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の金属炭酸塩；等が挙げられる。
用いる溶媒としては、水；水−メタノール、水−エタノール等の含水アルコール；等が挙げられる。
反応温度は、通常０〜１００℃であり、反応時間は、反応規模にもよるが、通常数分から数時間である。
製造方法５
【０１１０】
【化２３】
2006342133.tif 000024
【０１１１】
製造方法５は、式（ｈ）又は式（ｉ）で表される化合物を脱炭酸っすることにより、本発明のフェニルピラゾール誘導体（１）の一種又はその製造中間体である式（１ａ−３）又は（１ｂ−３）で表される化合物を得るものである。
式中、Ｒ４〜Ｒ１１、ｋ及びＺ２は、前記と同じ意味を表す。
【０１１２】
すなわち、式（ｈ）又は式（ｉ）で表される化合物を、溶媒中又は無溶媒で、所望により酸の存在下、所定温度で撹拌して、ピラゾール環に結合するカルボキシル基（ＣＯＯＨ）を脱炭酸することにより、式（１ａ−３）又は（１ｂ−３）で表される化合物を得ることができる。
【０１１３】
用いる溶媒としては、ニトロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジエチルアニリン等の高沸点溶媒が挙げられる。
用いる酸としては、塩酸、硫酸等の無機酸が挙げられる。
反応温度は、通常５０〜３００℃の範囲であり、反応時間は、反応規模にもよるが、通常数分から数時間である。
製造方法６
【０１１４】
【化２４】
2006342133.tif 000025
【０１１５】
製造方法６は、式（ｊ）又は式（ｋ）で表される化合物を還元することにより、本発明のフェニルピラゾール誘導体（１）の一種又はその製造中間体である、式（１ａ−４）又は（１ｂ−４）で表される化合物を得るものである。
【０１１６】
式中、Ｒ３〜Ｒ１１及びｋは、前記と同じ意味を表す。
Ｚ３は、少なくとも置換基としてニトロ基を有する（クロマン−２−イル基、クロマン−４−イル基、２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル基、２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル基、チオクロマン−２−イル基、２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−２−イル基、又は１，３−ベンゾキサチオラン−２−イル基）を表す。
Ｚ４は、少なくとも置換基としてアミノ基を有する（クロマン−２−イル基、クロマン−４−イル基、２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル基、２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル基、チオクロマン−２−イル基、２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−２−イル基、又は１，３−ベンゾキサチオラン−２−イル基）を表す。
【０１１７】
すなわち、式（ｊ）又は式（ｋ）で表される化合物を、有機溶媒中、水素添加触媒の存在下に水素添加を行うか、あるいは還元剤を用いて還元して、前記Ｚ３のニトロ基をアミノ基に変換することにより、式（１ａ−４）又は（１ｂ−４）で表される化合物を得ることができる。
【０１１８】
用いる水素添加触媒としては、パラジウム炭素、水酸化パラジウム、二酸化白金、ラネーニッケル等が挙げられる。
【０１１９】
水素添加反応を行うときに用いる有機溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコール類；ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン、シクロヘキサン等の炭化水素類；ＤＭＦ等のアミド類；ギ酸、酢酸等の有機酸類；酢酸エチル等のエステル類；及びこれらの混合溶媒等を用いることができる。
【０１２０】
還元剤を用いて還元する方法としては、メタノール、エタノール等のアルコール中、塩酸と塩化第一スズを用いる方法や、アセトン、メチルエチルケトン等の有機溶媒と水との混合溶媒中、酢酸と鉄を用いる方法等が挙げられる。
反応温度は、通常、０℃から用いる溶媒の沸点までの温度範囲であり、反応時間は、反応規模にもよるが、通常数分から数時間である。
製造方法７
【０１２１】
【化２５】
2006342133.tif 000026
【０１２２】
製造方法７は、式（ｌ）又は式（ｍ）で表される化合物を加水分解することにより、本発明のフェニルピラゾール誘導体（１）の一種又はその製造中間体である式（１ａ−５）又は（１ｂ−５）で表される化合物を得るものである。
【０１２３】
式中、Ｒ３〜Ｒ１１及びｋは、前記と同じ意味を表す。
Ｚ５は、少なくとも置換基としてアシルオキシ基を有する（クロマン−２−イル基、クロマン−４−イル基、２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル基、２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル基、チオクロマン−２−イル基、２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−２−イル基、又は１，３−ベンゾキサチオラン−２−イル基）を表す。
Ｚ６は、少なくとも置換基として水酸基を有する（クロマン−２−イル基、クロマン−４−イル基、２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル基、２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル基、チオクロマン−２−イル基、２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−２−イル基、又は１，３−ベンゾキサチオラン−２−イル基）を表す。
【０１２４】
すなわち、式（ｌ）又は式（ｍ）で表される化合物を、溶媒中、酸又は塩基の存在下に撹拌して、前記Ｚ５のアシルオキシ基を加水分解して水酸基に変換することにより、式（１ａ−５）又は（１ｂ−５）で表される化合物を得ることができる。また、この場合において、Ｒ３がアルコキシカルボニル基である化合物を用いる場合には、Ｚ５のアシルオキシ基が加水分解されるのと同時に該アルコキシカルボニル基も加水分解されてカルボキシル基に変換された反応生成物が得られることがある。
【０１２５】
用いる溶媒としては、水；水−メタノール、水−エタノール等の含水アルコール等が挙げられる。
用いる酸としては、塩酸、硫酸などの無機酸等が挙げられる。
用いる塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の金属炭酸塩；等が挙げられる。
反応温度は、通常０〜１００℃の範囲であり、反応時間は、反応規模にもよるが、通常数分から数時間である。
【０１２６】
上述した製造方法１〜７のいずれの方法においても、反応終了後は、有機合成化学における通常の後処理操作、精製操作を行なうことにより、目的物を単離することができる。
また、製造方法１〜７で得られる本発明のフェニルピラゾール誘導体の製造中間体から、有機合成化学における通常の方法により、本発明のフェニルピラゾール誘導体に導くことができる。
【０１２７】
本発明の塩としては、本発明のフェニルピラゾール誘導体（１）の塩であれば特に制限されない。具体例としては、塩酸、硫酸、硝酸、燐酸等の無機酸の塩；酢酸、プロピオン酸、乳酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、サリチル酸、ニコチン酸、ヘプタグルコン酸等の有機酸の塩；が挙げられる。
【０１２８】
これらの塩は、本発明のフェニルピラゾール誘導体（１）から、常法に従い容易に製造することができる。
【０１２９】
以上のようにして得られる本発明のフェニルピラゾール誘導体又はその塩の構造は、ＩＲスペクトル、ＮＭＲスペクトル及びＭＳスペクトルの測定、元素分析等から確認・同定することができる。
【０１３０】
３）抗酸化薬
本発明の抗酸化薬は、本発明のフェニルピラゾール誘導体又はその塩（以下、「本発明化合物」ということがある。）を有効成分として含有することを特徴とする。
【０１３１】
本発明の抗酸化薬は、種々の活性酸素や過酸化脂質を除去し、虚血病変部の組織障害を防ぐことができるため、虚血臓器障害の治療薬として有用である。
【０１３２】
本発明の抗酸化薬は、酸化作用に基づく各種疾病、例えば、腎疾患、脳血管疾患、循環器疾患、脳梗塞、動脈硬化、老化痴呆性疾患、心臓病、癌、糖尿病、熱傷、眼疾患等の治療薬としても有用である。脳梗塞や心筋梗塞等の虚血性臓器疾患では、虚血部位の血液再灌流時に種々の活性酸素が発生し、脂質過酸化反応による細胞膜破壊等により組織障害が増悪される。例えば、動脈硬化病変の発生、進展は、低比重リポ蛋白（Ｌｏｗ  ｄｅｎｓｉｔｙ  ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ、以下「ＬＤＬ」と略記する。）の酸化的変性を防ぐことによって阻止することができるので、本発明の抗酸化薬は、動脈硬化の治療薬に適用することができる。
【０１３３】
本発明の抗酸化薬は、リポキシゲナーゼ阻害作用及び２０−ＨＥＴＥシンターゼ阻害作用を有する。リポキシゲナーゼの作用を阻害することにより、アラキドン酸をＨＰＥＴＥに変換されるのを抑制し、また、２０−ＨＥＴＥシンターゼを阻害することにより２０−ＨＥＴＥが産生されるのを抑制することができる。
また、本発明化合物の中には、ドーパミン放出抑制作用が少なく、パーキンソン様等の副作用を伴う可能性が少ない化合物も含まれる。
【０１３４】
本発明の抗酸化薬は、有効成分（本発明化合物）、及び慣用の医薬用担体又は賦形剤の他、他の薬剤、アジュバント等を他の成分と反応しない範囲で含有する組成物とすることができる。かかる組成物は、投与様式に応じて、有効成分を１〜９９重量％、適当な医薬用担体又は賦形剤を９９〜１重量％含有するものとすることができ、好ましくは、有効成分を５〜７５重量％、残部を適当な医薬用担体又は賦形剤とすることができる。
【０１３５】
本発明の抗酸化薬には、投与様式に拘わらず、所望により、少量の補助物質、例えば、湿潤剤、乳化剤、ｐＨ緩衝剤、抗酸化剤等、他の成分と反応しない範囲で、例えば、クエン酸、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、ブチル化ヒドロキシトルエン等を添加することもできる。
【０１３６】
本発明の抗酸化薬は、上記疾病の医薬として、任意の様式で、例えば、経口、経鼻、非経口、局所、経皮又は経直腸で投与することができる。
また、その剤形も、固体、半固体、凍結乾燥粉末又は液体の剤形、例えば、錠剤、坐薬、丸薬、軟質及び硬質カプセル、散薬、液剤、注射剤、懸濁剤、エアゾル剤、持続放出製剤等とすることができ、正確な投与量を処方でき、かつ、簡便に投与することができる適当な剤形とすることができる。
【０１３７】
本発明の抗酸化薬の好ましい投与経路は経口であり、経口用の抗酸化薬に適用される賦形剤としては、任意の通常用いられる賦形剤、例えば、医薬用のマニトール、乳糖、デンプン、ゼラチン化デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロースエーテル誘導体、グルコース、ゼラチン、スクロース、クエン酸塩、没食子酸プロピル等を挙げることができる。
【０１３８】
また、経口用の抗酸化薬には、希釈剤として、例えば、乳糖、スクロース、リン酸二カルシウム等を、崩壊剤として、例えば、クロスカルメロースナトリウム又はその誘導体等を、結合剤として、例えば、ステアリン酸マグネシウム等を、滑沢剤として、例えば、デンプン、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、セルロースエーテル誘導体等を含有させることができる。
【０１３９】
本発明の抗酸化薬を注射剤とする場合には、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含することが好ましい。水性の溶液剤、懸濁剤の希釈剤としては、例えば注射剤用蒸留水及び生理食塩水を用いることができる。
【０１４０】
非水溶性の溶液剤、懸濁剤の希釈剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート（商品名）等を用いることができる。
【０１４１】
このような注射剤は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤（例えば、ラクトース）、可溶化ないし溶解補助剤のような添加剤を含んでもよい。これらは、例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。
【０１４２】
また、本発明の抗酸化薬を坐剤とする場合には、担体として体内で徐々に溶解する担体、例えば、ポリオキシエチレングリコール又はポリエチレングリコール（以下ＰＥＧと略記する）、具体的には、ＰＥＧ１０００（９６％）又はＰＥＧ４０００（４％）を使用し、かかる担体に式（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩０．５〜５０重量％を分散したものを挙げることができる。
【０１４３】
本発明の抗酸化薬を液剤とする場合は、担体として水、食塩水、デキストロース水溶液、グリセロール、エタノール等を使用し、かかる担体に式（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩を０．５〜５０重量％と共に、任意の医薬アジュバントを溶解、分散させる等の処理を行い、溶液又は懸濁液としたものが好ましい。
【０１４４】
このような製剤は、通常の方法、例えば、レミントン・ファルマスーテイカル・サイエンス（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）第１８版，マック・パブリシング・カンパニー，イーストン，ペンシルバニア（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）１９９０年刊等に教示される記載に従って製造することができる。
【０１４５】
本発明の抗酸化薬において、本発明化合物の治療有効量は、個人及び処置される疾病の病状により変動される。通常、治療有効１日用量は、体重１ｋｇあたり、本発明化合物０．１４ｍｇ〜１４．３ｍｇ／日とすることができ、好ましくは、体重１ｋｇあたり０．７ｍｇ〜１０ｍｇ／日、より好ましくは、体重１ｋｇあたり１．４ｍｇ〜７．２ｍｇ／日とすることができる。
【０１４６】
例えば、体重７０ｋｇのヒトに投与する場合、本発明化合物の用量範囲は、１日１０ｍｇ〜１．０ｇ、好ましくは、１日５０ｍｇ〜７００ｍｇ、より好ましくは、１日１００ｍｇ〜５００ｍｇとなるが、これは飽く迄目安であって、処置の病状によってはこの範囲以外の用量とすることができる。
【０１４７】
４）治療薬、抑制薬及び阻害薬
本発明の腎疾患、脳血管疾患、循環器疾患、脳梗塞の治療薬、網膜の酸化障害抑制薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、２０−ＨＥＴＥシンターゼ阻害薬は、本発明の抗酸化薬を含むことを特徴とする。これらの治療薬、抑制薬及び阻害薬の投与様式、投与形態、投与量も上記抗酸化薬と同様の様式、形態、投与量とすることができる。
【０１４８】
また、本発明の治療薬、抑制薬及び阻害薬には、上記抗酸化薬と同様の製剤用成分、担体、アジュバント等を包含させることができ、賦形剤、崩壊剤、結合剤等や、有効成分と反応しない他の酸化障害抑制薬の１種又は２種以上を適宜加えてもよい。また、上記の他に、他の薬効を有する成分を適宜含有させてもよい。
【０１４９】
（網膜の酸化障害抑制薬）
本発明の網膜の酸化障害の抑制薬は、網膜の酸化障害に起因する疾病；糖尿病、高血圧症、動脈硬化症、貧血症、白血病、全身性エリテマトーデスや強皮症等の結合組織疾患、テイ−ザックス（Ｔａｙ−Ｓａｃｋｓ）病、フォークト−シュピールマイヤー（Ｖｏｇｔ−Ｓｐｉｅｌｍｅｙｅｒ）病等の先天代謝異常等の全身疾患に起因する網膜の血管障害；炎症性及び変性病変、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症、網膜静脈周囲炎等の網膜血管の障害；網膜剥離や外傷に由来する網膜の炎症や変性；加齢性黄斑変性症等の加齡に伴う網膜の変性疾患；先天的な網膜変性疾患；等の網膜局所の疾患の予防および治療に用いることができる。特に光酸化障害により発症する黄斑浮腫、加齢性黄斑変性症、又は糖尿病性網膜症の疾患の治療薬として有用である。
【０１５０】
また、投与形態としては、上記抗酸化薬における場合と同様の投与形態の他、点眼剤、眼軟膏剤とすることができる。
【０１５１】
本発明の網膜の酸化障害抑制薬を点眼剤とする場合は、本発明化合物を通常使用される基剤溶媒に加え水溶液又は懸濁液とし、ｐＨを４〜１０、好ましくは５〜９に調整することができる。
【０１５２】
点眼剤は、無菌製品とするため滅菌処理を行なうことが好ましく、かかる滅菌処理は製造工程のいずれの段階においても行うことができる。点眼剤中の本発明化合物の濃度は、０．００１〜３％（Ｗ／Ｖ）、好ましくは０．０１〜１％（Ｗ／Ｖ）であり、投与量も症状の程度、患者の体質等の種々の状態により１日１〜４回、各数滴等とすることができる。上記投与量は飽く迄目安であり、この範囲を超えて投与することもできる。
【０１５３】
上記点眼剤には、本発明化合物と反応しない範囲の緩衝剤、等張化剤、防腐剤、ｐＨ調整剤、増粘剤、キレート剤、可溶化剤等の各種添加剤を適宜、添加してもよい。
【０１５４】
かかる緩衝剤としては、例えば、クエン酸塩緩衝剤、酒石酸緩衝剤、酢酸塩緩衝剤、アミノ酸等を挙げることができる。等張化剤としては、例えば、ソルビトール、グルコース、マンニトール等の糖類、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等の多価アルコール類、塩化ナトリウム等の塩類等を挙げることができる。また、防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸メチル基、パラオキシ安息香酸エチル等のパラオキシ安息香酸エステル類、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、ソルビン酸又はその塩等を挙げることができる。
【０１５５】
ｐＨ調整剤としては、例えば、リン酸、水酸化ナトリウム等を挙げることができる。
増粘剤としては、例えば、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースやその塩等を挙げることができる。
キレート剤としては、例えば、エデト酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、縮合リン酸ナトリウム等を挙げることができ、可溶化剤としては、例えば、エタノール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等を挙げることができる。
【０１５６】
また、本発明の網膜の酸化障害抑制薬を眼軟膏剤とする場合、本発明化合物を通常使用される眼軟膏基剤、例えば、精製ラノリン、白色ワセリン、マクロゴール、プラスチベース、流動パラフィン等と混合したものとすることができ、無菌製品とするため滅菌処理をしたものが好ましい。
【０１５７】
眼軟膏剤における本発明化合物の濃度は、０．００１〜３％（Ｗ／Ｗ）、好ましくは０．０１〜１％（Ｗ／Ｗ）であり、投与量も症状の程度、患者の体質等の種々の状態により１日１〜４回等とすることができる。上記投与量は飽く迄目安であり、この範囲を超えて投与することもできる。
【実施例】
【０１５８】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明する。本発明はこれらの実施例になんら限定されるものではない。
【０１５９】
（実施例１）
工程１：５−ニトロ−２，４，６，７−テトラメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イルメチルトリフルオロメタンスルホネートの製造
【０１６０】
【化２６】
2006342133.tif 000027
【０１６１】
トリフルオロメタンスルホン酸無水物６．７ｇのジクロロメタン５０ｍｌ溶液に、２−ヒドロキシメチル−２，４，６，７−テトラメチルベンゾフラン５．０ｇ及びトリエチルアミン２．４ｇのジクロロメタン５０ｍ溶液を、０℃、３０分間で滴下した。滴下終了後、０℃で１時間撹拌後、室温に昇温し、さらに１．５時間撹拌した。
反応終了後、反応溶液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥してろ過した。ろ液から溶媒を減圧留去して得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１（容積比））で精製し、目的物を７．３ｇ得た。
【０１６２】
工程２：１−（５’−ニトロ−２’，４’，６’，７’−テトラメチル−２'，３'−ジヒドロベンゾフラン−２’−イルメチル）−３−フェニルピラゾールの製造
【０１６３】
【化２７】
2006342133.tif 000028
【０１６４】
（式中、Ｔｆは、トリフルオロメタンスルホニル基を表す。）
３−フェニルピラゾール０．２２ｇのＤＭＦ５ｍｌ溶液中に、６０重量％水素化ナトリウム０．０６ｇを加え、室温で１時間撹拌した。この反応溶液に、５−ニトロ−２，４，６，７−テトラメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イルメチルトリフルオロメタンスルホネート０．５０ｇを加え、室温で１８時間撹拌した。
反応溶液を減圧濃縮し、クロロホルムを加え、有機層を４回水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液から溶媒を減圧濃縮して得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１（容積比））で精製し、目的物を０．４９ｇ得た。
【０１６５】
工程３：１−（５’−アミノ−２’，４’，６’，７’−テトラメチル−２'，３'−ジヒドロベンゾフラン−２’−イルメチル）−３−フェニルピラゾールの製造
【０１６６】
【化２８】
2006342133.tif 000029
【０１６７】
エタノール１０ｍｌに、１−（５’−ニトロ−２’，４’，６’，７’−テトラメチル−２’，３’−ジヒドロベンゾフラン−２’−イルメチル）−３−フェニルピラゾール０．４９ｇ、塩化第一スズ・二水和物０．８８g、及び濃塩酸４ｍｌを加え、全容を２時間還流した。反応溶液を減圧濃縮し、残留物を水にあけ、水酸化ナトリウム溶液で中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１(容積比)）で精製し、目的物を０．３０ｇ得た（アモルファス）。
【０１６８】
（実施例２）
工程１：２−オキソ−３−ベンゾイルプロピオン酸エチルの製造
【０１６９】
【化２９】
2006342133.tif 000030
【０１７０】
ベンゼン３７ｍｌにナトリウムメトキシド３．６１ｇとシュウ酸ジエチル１４．７ｍｌを加え、室温で３０分間撹拌した。反応溶液を氷冷し、これにベンゼン５５ｍｌに溶解したアセトフェノン３．００ｇを１時間で滴下し、室温で３時間撹拌した。
反応溶液を氷冷し、冷却した１０重量％硫酸水溶液を加えて反応溶液を中和し、ベンゼンで抽出した後、有機層を水洗した。その後、２Ｎ炭酸カリウム水溶液で２回逆抽出し、水層を１０％硫酸水溶液で中和した後にベンゼンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、目的物を５．０７ｇ得た。
【０１７１】
工程２：５−ニトロ−２，４，６，７−テトラメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イルメチルヒドラジンの製造
【０１７２】
【化３０】
2006342133.tif 000031
【０１７３】
ヒドラジン・一水和物７．８１ｇのエタノール５ｍｌ溶液に、５−ニトロ−２，４，６，７−テトラメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イルメチルトリフルオロメタンスルホネート４．００ｇのエタノール５ｍｌ溶液を、室温下、２０分間で滴下し、室温で１時間、４０℃で１．５時間さらに撹拌した。
反応溶液を減圧濃縮し、得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１（容積比））で精製し、目的物を２．９４ｇ得た。
【０１７４】
工程３：１−（５’−ニトロ−２’，４’，６’，７’−テトラメチル−２’，３’−ジヒドロベンゾフラン−２’−イルメチル）−５−フェニルピラゾール−３−カルボン酸エチルの製造
【０１７５】
【化３１】
2006342133.tif 000032
【０１７６】
エタノール１０ｍｌに２−オキソ−３−ベンゾイルプロピオン酸エチル１．１０ｇ及び５−ニトロ−２，４，６，７−テトラメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イルメチルヒドラジン１．４６ｇを加え、全容を２時間還流した。反応溶液を減圧濃縮し、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１（容積比））で精製し、目的物を１．０９ｇ得た。
【０１７７】
工程４：１−（５’−ニトロ−２’，４’，６’，７’−テトラメチル−２’，３’−ジヒドロベンゾフラン−２’−イルメチル）−５−フェニルピラゾール−３−カルボン酸の製造
【０１７８】
【化３２】
2006342133.tif 000033
【０１７９】
メタノール１５ｍｌ、水９ｍｌの混合溶液に１−（５’−ニトロ−２’，４’，６’，７’−テトラメチル−２’，３’−ジヒドロベンゾフラン−２’−イルメチル）−５−フェニルピラゾール−３−カルボン酸エチル０．５０ｇ、水酸化ナトリウム０．３８ｇ加え、５０℃で２時間撹拌した。
反応溶液に酢酸エチルを加え、水層を分液し、塩酸で中和後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、得られたろ液を減圧濃縮して目的物を０．３３ｇ得た。
【０１８０】
工程５：１−（５’−ニトロ−２’，４’，６’，７’−テトラメチル−２’，３’−ジヒドロベンゾフラン−２’−イルメチル）−５−フェニルピラゾールの製造
【０１８１】
【化３３】
2006342133.tif 000034
【０１８２】
１−（５’−ニトロ−２’，４’，６’，７’−テトラメチル−２’，３’−ジヒドロベンゾフラン−２’−イルメチル）−５−フェニルピラゾール−３−カルボン酸０．３３ｇを２００℃で６時間撹拌した。このものを冷却し、水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝９：１（容積比））で精製し、目的物を０．１４ｇ得た。
【０１８３】
工程６：１−（５’−アミノ−２’，４’，６’，７’−テトラメチル−２’，３’−ジヒドロベンゾフラン−２’−イルメチル）−５−フェニルピラゾールの製造
【０１８４】
【化３４】
2006342133.tif 000035
【０１８５】
エタノール１０ｍｌに、１−（５’−ニトロ−２’，４’，６’，７’−テトラメチル−２’，３’−ジヒドロベンゾフラン−２’−イルメチル）−５−フェニルピラゾール０．１４ｇ、塩化第一スズ・二水和物０．２５g、及び濃塩酸３ｍｌを加え、全容を２時間還流した。その後、塩化第一スズ・二水和物０．５０gと濃塩酸３ｍｌを追加し、さらに１時間還流した。
反応溶液を冷却し、水にあけ水酸化ナトリウム溶液で中和し、クロロホルムで２回抽出した。有機層を集め、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１（容積比））で精製し、目的物を０．１３ｇ得た。
融点：８４−８７℃
【０１８６】
以上のようにして製造される本発明のフェニルピラゾール誘導体の具体例を、第１表〜第６表に示す。表中の物理恒数の欄にＮＭＲと記載した化合物については、表の後にＮＭＲデータを示す。
表中、Ｚ欄のｈ１〜ｈ８は下記に示す基を表す。また、表中、ＮＡｃのＡｃは、アセチル基を表す。
【０１８７】
【化３５】
2006342133.tif 000036
【０１８８】
【表１】
2006342133.tif 000037
【０１８９】
【表２】
2006342133.tif 000038
【０１９０】
【表３】
2006342133.tif 000039
【０１９１】
【表４】
2006342133.tif 000040
【０１９２】
【表５】
2006342133.tif 000041
【０１９３】
【表６】
2006342133.tif 000042
【０１９４】
【表７】
2006342133.tif 000043
【０１９５】
【表８】
2006342133.tif 000044
【０１９６】
【表９】
2006342133.tif 000045
【０１９７】
【表１０】
2006342133.tif 000046
【０１９８】
【表１１】
2006342133.tif 000047
【０１９９】
【表１２】
2006342133.tif 000048
【０２００】
【表１３】
2006342133.tif 000049
【０２０１】
【表１４】
2006342133.tif 000050
【０２０２】
【表１５】
2006342133.tif 000051
【０２０３】
【表１６】
2006342133.tif 000052
【０２０４】
【表１７】
2006342133.tif 000053
【０２０５】
【表１８】
2006342133.tif 000054
【０２０６】
【表１９】
2006342133.tif 000055
【０２０７】
【表２０】
2006342133.tif 000056
【０２０８】
【表２１】
2006342133.tif 000057
【０２０９】
【表２２】
2006342133.tif 000058
【０２１０】
【表２３】
2006342133.tif 000059
【０２１１】
（実施例３）抗酸化薬の製造
本発明化合物を含有する製剤を以下の方法により調製した。
経口剤（有効成分１０ｍｇ錠）
本発明化合物                                  １０ｍｇ
乳糖                                      ８１．４ｍｇ
コーンスターチ                                ２０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                    ４ｍｇ
カルボキシメチルセルロースカルシウム            ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                    ０．６ｍｇ
―――――――――――――――――――――――――――
合計                                １２０ｍｇ
【０２１２】
上記のような組成となるように、本発明化合物５０ｇ、乳糖４０７ｇ及びコンスターチ１００ｇを、流動造粒コーティング装置（大川原製作所社製）を使用して、均一に混合した。これに、１０重量％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液２００ｇを噴霧して造粒した。乾燥後、２０メッシュの篩を通し、これに、カルボキシメチルセルロースカルシウム２０ｇ、ステアリン酸マグネシウム３ｇを加え、ロータリー打錠機（畑鉄工所社製）で７ｍｍ×８．４Ｒの臼杵を使用して、一錠当たり１２０ｍｇの錠剤を得た。
【０２１３】
[Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ過酸化脂質生成抑制作用]
本発明化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ過酸化脂質生成抑制作用試験を、Ｍａｌｖｙらの方法（Ｍａｌｖｙ，Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ），１９８０，第９５巻，７３４〜７３７頁）に準じて行った。臓器は、ブタ眼球から分離した後、−８０℃にて保存している網膜を用いた。使用時に５倍量のリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）を加え、マイクロホモジナイザー（ＰＨＹＳＣＯＴＲＯＮ、ＮＩＴＩ−ＯＮ）にてホモジナイズした。このブタ網膜ホモジネートに０．１５Ｍ  ＫＣｌ、本発明化合物、５００μＭシステイン、５μＭ  ＦｅＳ０４を加えて、３７℃、３０分間インキュベートした。過酸化脂質の分解で生じたマロンジアルデヒドをチオバルビツール酸法にて測定した。測定値から本発明化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を求めた。結果を第８表に示す。本発明化合物は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ過酸化脂質生成抑制作用を有していることが分かった。
【０２１４】
【表２４】
2006342133.tif 000060
【０２１５】
［組織移行性］
本発明化合物の組織移行性は、ｅｘ  ｖｉｖｏ過酸化脂質生成抑制作用を測定することにより評価した。本発明化合物をＤＭＳＯ（終濃度２０％）に溶解し、０．１Ｎ塩酸生理食塩水あるいは１％ポリエチレン硬化ヒマシ油（ＮＩＫＯＬ  ＨＣＯ−６０，日光ケミカル社製）に溶解あるいは懸濁させた。この溶液を１群３匹のＳＤ系雄性ラット（日本ＳＬＣ、６週齢）に経口投与した。投与１時間後に麻酔後脳及び眼球を取り出した。脳及び眼球より分離した網膜は、［ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  過酸化脂質生成抑制作用］の項に記した方法により、各組織ホモジネートの過酸化脂質量を測定した。本発明化合物の各組織における阻害率は、対照群（２０％ＤＭＳＯ−０．１Ｎ塩酸生理食塩水／１％ポリエチレン硬化ヒマシ油群）と、本発明化合物投与群の過酸化脂質生成量から求めた。各投与量における阻害率から５０％阻害する投与量（ＩＣ５０）を求めた。結果を第９表に示す。結果から、本発明化合物は組織移行性が高いことが明らかになった。
【０２１６】
【表２５】
2006342133.tif 000061