【手続補正書】
【提出日】平成19年10月10日(2007.10.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
家族性英国型認知症、及び家族性デンマーク型認知症からなる群から選択される疾患の治療用薬剤の調剤のための、グルタミニルシクラーゼ(QC)インヒビターの使用であって、Glu1-ADan, 及びGlu1-ABriから選択される少なくとも1つのQC-基質のN-末端で、グルタミン酸のピログルタミン酸残基への転換を阻害することを特徴とする、前記使用。
【請求項２】
該QCインヒビターが、下記一般式１を有し、その全ての医薬として許容し得る塩、及び立体異性体を含む、請求項１記載の使用：
【化１】
2007508347.tif 000001
（式中、R1-R6は、独立して、H、若しくは、分岐又は非分岐アルキル鎖、分岐又は非分岐アルケニル鎖、分岐又は非分岐アルキニル鎖、炭素環、アリール、ヘテロアリール、複素環、アザ-アミノ酸、アミノ酸又はその類似物、ペプチド又はその類似物であり；上記残基の全ては、任意に置換されており、かつnは0, 又は2であり得る。）。
【請求項３】
ヘリコバクターピロリの感染を伴う、又は伴なわない十二指腸癌、結腸直腸癌、及びゾリンジャー-エリソン症候群からなる群から選択される疾患の治療用薬剤の調剤のための、QCインヒビターの使用であって、Gln1-ガストリン（１７、及び３４）から選択される少なくとも1つのQC-基質のN-末端で、グルタミンのピログルタミン酸残基への転換を阻害することを特徴とする、前記使用。
【請求項４】
該QCインヒビターが、下記一般式１を有し、その全ての医薬として許容し得る塩、及び立体異性体を含む、請求項３記載の使用：
【化２】
2007508347.tif 000002
（式中、R1-R6は、独立して、H、若しくは、分岐又は非分岐アルキル鎖、分岐又は非分岐アルケニル鎖、分岐又は非分岐アルキニル鎖、炭素環、アリール、ヘテロアリール、複素環、アザ-アミノ酸、アミノ酸又はその類似物、ペプチド又はその類似物であり；上記残基の全ては、任意に置換されており、かつnは0, 1, 又は2とすることができるが、
但し、下記化合物WR1065は除く：
【化３】
2007508347.tif 000003
。）。
【請求項５】
該QCインヒビターが、下記から選択された化合物である、請求項１〜４のいずれか１項記載の使用：
【化４】
2007508347.tif 000004
。
【請求項６】
該QCインヒビターが、少なくとも1つの従来の担体、及び/又は賦形剤と組み合わせて使用される、請求項１〜５のいずれか１項記載の使用。
【請求項７】
該QCインヒビターが、DP IVインヒビターと組合せて使用される、請求項１〜６のいずれか１項記載の使用。
【請求項８】
該DP IVインヒビターが、下記からなる群から選択されたものである、請求項１〜７のいずれか１項記載の使用：L-トレオ-イソロイシルチアゾリジン、L-アロ-イソロイシルチアゾリジン、L-トレオ-イソロイシルピロリジン、L-アロ-イソロイシルピロリジン、NVP-DPP728A（1-[[[2-[{5-シアノピリジン-2-イル}アミノ]エチル]アミノ]アセチル]-2-シアノ-（S）-ピロリジン）、LAF-237（1-[（3-ヒドロキシ-アダマント-1-イルアミノ）-アセチル]-ピロリジン-2（S）-カルボニトリル）；TSL-225（トリプトフィル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸）、FE-999011、N-バリルプロリル、O-ベンゾイルヒドロキシルアミン、アラニルピロリジン、H-Asn-ピロリジン、H-Asn-チアゾリジン、H-Asp-ピロリジン、H-Asp-チアゾリジン、H-Asp（NHOH）-ピロリジン、H-Asp（NHOH）-チアゾリジン、H-Glu-ピロリジン、H-Glu-チアゾリジン、H-Glu（NHOH）-ピロリジン、H-Glu（NHOH）-チアゾリジン、H-His-ピロリジン、H-His-チアゾリジン、H-Pro-ピロリジン、H-Pro-チアゾリジン、H-Ile-アジジジン、H-Ile-ピロリジン、H-L-アロ-Ile-チアゾリジン、H-Val-ピロリジン、及びH-Val-チアゾリジン、2-アミノオクタン酸-Pro-Ile、Abu-Pro-Ile、Aib-Pro-Ile、Aze-Pro-Ile、Cha-Pro-Ile、Ile-Hyp-Ile、Ile-Pro-アロ-Ile、Ile-Pro-t-ブチル-Gly、Ile-Pro-Val、Nle-Pro-Ile、Nva-Pro-Ile、Orn-Pro-Ile、Phe-Pro-Ile、Phg-Pro-Ile、Pip-Pro-Ile、Ser（Bzl）-Pro-Ile、Ser（P）-Pro-Ile、Ser-Pro-Ile、t-ブチル-Gly-Pro-D-Val、t-ブチル-Gly-Pro-Gly、t-ブチル-Gly-Pro-Ile、t-ブチル-Gly-Pro-Ile-アミド、t-ブチル-Gly-Pro-t-ブチル-Gly、t-ブチル-Gly-Pro-Val、Thr-Pro-Ile、Tic-Pro-Ile、Trp-Pro-Ile、Tyr（P）-Pro-Ile、Tyr-Pro-アロ-Ile、Val-Pro-アロ-Ile、Val-Pro-t-ブチル-Gly、Val-Pro-Val、又はこれらの医薬として許容し得る塩。
【請求項９】
該DP IV-インヒビターが、下記からなる群から選択されたものである、請求項１〜８のいずれか１項記載の使用：2-メチルカルボニル-1-N-[（L）-アラニル-（L）-バリニル]-（2S）-ピロリジン臭化水素酸塩、2-メチルカルボニル-1-N-[（L）-バリニル-（L）-プロリル-（L）-バリニル]-（2S）-ピロリジン臭化水素酸塩、2-[（アセチル-オキシ-メチル）カルボニル]-1-N-[（L）-アラニル-（L）-バリニル]-（2S）-ピロリジン臭化水素酸塩、2-[（ベンゾイル-オキシ-メチル）カルボニル]-1-N-[{（L）-アラニル}-（L）-バリニル]-（2S）-ピロリジン臭化水素酸塩、2-{[（2,6-ジクロロベンジル）チオメチル]カルボニル}-1-N-[{（L）-アラニル}-（L）-バリニル]-（2S）-ピロリジン、2-[（ベンゾイル-オキシ-メチル）カルボニル]-1-N-[グリシル-（L）-バリニル]-（2S）-ピロリジン臭化水素酸塩、2-[（[1,3]-チアゾールチアゾール-2-イル）カルボニル]-1-N-[{（L）-アラニル}-（L）-バリニル]-（2S）-ピロリジントリフルオロ酢酸塩、2-[（ベンゾチアゾールチアゾール-2-イル）カルボニル]-1-N-[N-{（L）-アラニル}-（L）-バリニル]-（2S）-ピロリジントリフルオロ酢酸塩、2-[（ベンゾチアゾールチアゾール-2-イル）カルボニル]-1-N-[{（L）-アラニル}-グリシル]-（2S）-ピロリジントリフルオロ酢酸塩、2-[（ピリジン-2-イル）カルボニル]-1-N-[N-{（L）-アラニル}-（L）-バリニル]-（2S）-ピロリジントリフルオロ酢酸塩、1-シクロペンチル-3-メチル-1-オキソ-2-ペンタンアミニウムクロライド、1-シクロペンチル-3-メチル-1-オキソ-2-ブタンアミニウムクロライド、1-シクロペンチル-3,3-ジメチル-1-オキソ-2-ブタンアミニウムクロライド、1-シクロヘキシル-3,3-ジメチル-1-オキソ-2-ブタンアミニウムクロライド、3-（シクロペンチルカルボニル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニウムクロライド、及びN-（2-シクロペンチル-2-オキソエチル）シクロヘキサンアミニウムクロライド、又はこれらの医薬として許容し得る塩。
【請求項１０】
前記QCインヒビターがDP  IV‐様酵素のインヒビターと組み合わせて使用され、かつ該DP  IV‐様酵素が下記からなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか１項記載の使用：繊維芽活性化タンパク質α、ジペプチジルペプチダーゼIV β、ジペプチジルアミノペプチダーゼ様タンパク質、N-アセチル化α結合型酸性ジペプチダーゼ、休止細胞プロリンジペプチダーゼ、ジペプチジルペプチダーゼII、アトラクチン、ジペプチジルペプチダーゼIV 関連タンパク質（DPP 8）、DPL1（DPX、DP6）、DPL2、DPP 9、及びジペプチジルペプチダーゼ10。
【請求項１１】
該QCインヒビターが、競合的インヒビターである、請求項１〜１０のいずれか１項記載の使用。
【請求項１２】
非経口、経腸、又は経口投与のための、請求項１〜１１のいずれか１項記載の使用。
【請求項１３】
経口投与のための、請求項１〜１２のいずれか１項記載の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
国際公開第99／61431号に記載された該DP IVインヒビターは、アミノ酸残基、及びチアゾリジン、又はピロリジン群、及びその塩、特にL-トレオ-イソロイシルチアゾリジン、L-アロ-イソロイシルチアゾリジン、L-トレオ-イソロイシルピロリジン、L-アロ-イソロイシルチアゾリジン、L-アロ-イソロイシルピロリジン、及びその塩を含む。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
本発明は、Glu1-ABri, Glu1-ADan, Gln3- Aβ(3-40/42), 及びGln1-ガストリン(17、及び34)からなる群から選択された哺乳動物ＱＣの新規生理学的基質、並びにＱＣ活性の調節によって治療可能な病態、好ましくは、哺乳動物におけるヘリコバクターピロリの感染を伴う、又は伴なわない十二指腸癌、結腸直腸癌、ゾリンジャー-エリソン症候群(Zolliger-Ellison Syndrome)、家族性英国型認知症、及び家族性デンマーク型認知症からなる群から選択される病態の治療のための、ＱＣエフェクターの使用、及びＱＣエフェクターを含む医薬組成物を提供する。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４２】
DP IVインヒビターは、国際公開第99／61431号において開示されている。特に、アミノ酸残基、及びチアゾリジン、又はピロリジン群、及びその塩を含むDP IVインヒビターが開示されており、特にL-トレオ-イソロイシルチアゾリジン、L-アロ-イソロイシルチアゾリジン、L-トレオ-イソロイシルピロリジン、L-アロ-イソロイシルチアゾリジン、L-アロ-イソロイシルピロリジン、及びその塩である。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４９】
本発明に従ってＱＣのエフェクターと組合せて使用でき、さらに好ましいDP IVインヒビターは、ペプチジルケトンである。例を挙げると、下記化合物、及びその医薬として許容し得るその塩である：
2-メチルカルボニル-1-N-[（L）-アラニル-（L）-バリニル]-（2S）-ピロリジン臭化水素酸塩、2-メチルカルボニル-1-N-[（L）-バリニル-（L）-プロリル-（L）-バリニル]-（2S）-ピロリジン臭化水素酸塩、
2-[（アセチル-オキシ-メチル）カルボニル]-1-N-[（L）-アラニル-（L）-バリニル]-（2S）-ピロリジン臭化水素酸塩、
2-[（ベンゾイル-オキシ-メチル）カルボニル]-1-N-[{（L）-アラニル}-（L）-バリニル]-（2S）-ピロリジン臭化水素酸塩、
2-{[（2,6-ジクロロベンジル）チオメチル]カルボニル}-1-N-[{（L）-アラニル}-（L）-バリニル]-（2S）-ピロリジン、
2-[（ベンゾイル-オキシ-メチル）カルボニル]-1-N-[グリシル-（L）-バリニル]-（2S）-ピロリジン臭化水素酸塩、
2-[（[1,3]-チアゾールチアゾール-2-イル）カルボニル]-1-N-[{（L）-アラニル}-（L）-バリニル]-（2S）-ピロリジントリフルオロ酢酸塩、
2-[（ベンゾチアゾールチアゾール-2-イル）カルボニル]-1-N-[N-{（L）-アラニル}-（L）-バリニル]-（2S）-ピロリジントリフルオロ酢酸塩、
2-[（ベンゾチアゾールチアゾール-2-イル）カルボニル]-1-N-[{（L）-アラニル}-グリシル]-（2S）-ピロリジントリフルオロ酢酸塩、
2-[（ピリジン-2-イル）カルボニル]-1-N-[N-{（L）-アラニル}-（L）-バリニル]-（2S）-ピロリジントリフルオロ酢酸塩である。これらの化合物は、国際公開第03／033524号に開示されている。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６８】
第五の実施態様において、本発明は、胃腸管細胞増殖、特に、胃粘膜細胞及び上皮細胞の増殖、酸産生壁細胞、及びヒスタミン分泌クロム親和性様（ECL）細胞の分化、及びECL細胞内のヒスタミン生合成、及び貯蔵に関連した遺伝子の発現を刺激し、かつ、活性型 [pGlu1]ガストリンの濃度を維持、又は上昇させることによる、哺乳動物における急性酸分泌を刺激するための、ＱＣの活性上昇エフェクターの使用を提供する。
第六の実施態様において、本発明は、不活性型Gln1-ガストリンの活性型[pGlu1]-ガストリンへの転換率を低下させることによる、哺乳動物におけるヘリコバクターピロリの感染を伴う、又は伴なわない十二指腸潰瘍疾患、胃癌、結腸直腸癌、及びゾリンジャー-エリソン症候群(Zolliger-Ellison Syndrome)の治療のための、ＱＣの活性低下エフェクターの使用を提供する。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８０】
【表３】
2007508347.tif 000005
2007508347.tif 000006
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１００
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１００】
ＱＣ活性のエフェクターを哺乳動物に投与することによって、アルツハイマー病、ダウン症、家族性英国型認知症(Familial British Dementia) (FBD)、家族性デンマーク型認知症(Familial Danish Dementia)(FDD)、ヘリコバクターピロリの感染を伴う、又は伴わない、潰瘍性疾患、及び胃癌、結腸直腸癌、ゾリンジャー-エリソン症候群、病原性精神病的状態、統合失調病、不妊症、新生組織形成、炎症性宿主反応、癌、乾癬、関節リウマチ、アステローム性動脈硬化、体液性及び細胞性免疫反応障害、内皮における白血球接着及び遊走プロセス、摂食障害、睡眠覚醒、エネルギー代謝の恒常性調節障害、自律機能障害、ホルモンバランス障害、及び体液調節障害から、選択される病態を、予防、又は緩和、又は治療し得る。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４５】
（実施例６）：ＱＣ基質の合成
（オリゴペプチド）
ペプチドを、既に記載されたように、ペプチド合成機（ラボーテックSP650（Labortec SP650）、Bachem社、スイス）を使用し、0.5 mmolスケールで半自動的に合成した（Schilling, S.らの論文、2002 Biochemistry 41, 10849-10857）。長鎖ペプチドは、記載されたように、自動化シンフォニーペプチド合成機（Symphony peptide synthesizer）（Rainin Instrument社）を使用し、25μmolスケールで合成した（Manhart, S.らの論文、2003 Biochemistry 42, 3081-3088）。すべてのペプチド結合において、2-（1H-ベンゾトリアゾール-1-イル）-1,1,3,3,-テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸（TBTU；Novabiochem社）／塩基（ジイソプロピルエチルアミン、又はN-メチル- モルホリン；Merck社）を使用する、改質した固相ペプチド合成のFmocプロトコルを採用し、又は困難な結合の場合は、N-[（ジメチルアミノ）-1H-1,2,3,-トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-1-イルメチレン]-N-メチルメタンアミニウムヘキサフルオロリン酸N-オキシド（4,5）（HATU；Applied Biosystems社）／ジイソプロピルエチルアミンを活性化剤として使用した。カクテルを含むトリフルオロ酢酸（TFA；Merck社）によるレジンからの開裂の後、粗ペプチドは無酸性溶媒の分取用HPLCにより精製し、Ｎ末端グルタミンのさらなる環化反応を回避した。250-21ルナ（Luna）RP18カラム（Phenomenex社）におけるアセトニトリル（Merck社）水溶液リニアグラジエント（40分間を通して、5〜40％、又は65％アセトニトリル）で分取HPLCを行った。ペプチド精度と同定を裏付けるために、分析用HPLC、及びESI-MSを使用した。