【手続補正書】
【提出日】平成19年10月23日(2007.10.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式を有する化合物、またはそれらの立体異性体、互変異性体、薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグ：
【化１】
2007512368.tif 000001
ここで、
Ｘは、ＯまたはＳである；
Ｒ１は、以下からなる群から選択される：
（１）水素、
（２）置換または非置換アルキル、
（３）置換または非置換アルケニル、
（４）置換または非置換アルキニル、
（５）置換または非置換アリール、
（６）置換または非置換ヘテロアリール、
（７）置換または非置換ヘテロシクリル、
（８）置換または非置換アルキルスルホニル、および
（９）置換または非置換アリールスルホニル；
Ｒ２は、以下からなる群から選択される：
（１）水素、
（２）置換または非置換アルキル、
（３）置換または非置換アルケニル、および
（４）置換または非置換アルキニル；
Ｒ３は、以下からなる群から選択される：
（１）ＣＯ２Ｒ１０、
（２）ＣＯＲ１０、
（３）ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、
（４）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１３、および
（５）ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５；または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３員〜７員炭素環または複素環を形成する；
但し、Ｒ４およびＲ５が一緒になって５員〜１２員複素環を形成するとき、Ｒ３は、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２であるか、またはＲ２およびＲ３は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３員〜７員炭素環または複素環を形成する；
Ｒ４は、以下からなる群から選択される：
（１）水素、
（２）置換または非置換アルキル、
（３）置換または非置換アルケニル、
（４）置換または非置換アルキニル、
（５）置換または非置換アリール、
（６）置換または非置換ヘテロアリール、および
（７）置換または非置換ヘテロシクリル；
Ｒ５は、以下からなる群から選択される：
（１）水素、
（２）置換または非置換アルキル、
（３）置換または非置換アルコキシ、
（４）置換または非置換アリール、
（５）置換または非置換ヘテロアリール、
（６）置換または非置換ヘテロシクリル、
（７）ＣＯＲ１７、
（８）ＣＯ２Ｒ１８、
（９）ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、および
（１０）ＳＯ２Ｒ２１；または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環を形成し、ここで、該ヘテロアリール環は、１個または２個の環ヘテロ原子を含有し、ここで、該ヘテロシクリル環は、１個または２個の環ヘテロ原子を含有し、ここで、該ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環は、必要に応じて、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、アミノカルボニル、カルボニルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、炭素環またはヘテロアリールアルキル基で置換されている；但し、Ｒ４およびＲ５がそれらが結合する窒素原子と一緒になって５員複素環を形成するとき、該複素環は、２，４−ジオキソ−３−オキサゾリジニル環、２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル環または２，４，５−トリオキソ−１−イミダゾリジニル環ではない；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、別個に、以下からなる群から選択される：
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシ、
（４）ニトロ、
（５）アミノ、
（６）シアノ、
（７）アルコキシ、
（８）アルキルチオ、
（９）メチレンジオキシ、
（１０）ハロアルコキシ、
（１１）ＣＯ２Ｒ１０、
（１２）ＣＯＲ１０、
（１３）ＯＲ１０、
（１４）ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、
（１５）置換または非置換アルキル、
（１６）置換または非置換アリール、
（１７）置換または非置換ヘテロアリール、
（１８）置換または非置換アルキルアミノ、
（１９）置換または非置換ジアルキルアミノ、
（２０）置換または非置換アルキルスルホニル、
（２１）置換または非置換アリールスルホニル、
（２２）置換または非置換アルキルカルボキシ、
（２３）置換または非置換カルボキサミド、
（２４）置換または非置換カルボキシアミノ、
（２５）置換または非置換アミノカルボキシ、
（２６）置換または非置換アミノカルボニル、および
（２７）置換または非置換アルキルスルホンアミド；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１８、Ｒ２０およびＲ２１は、別個に、以下からなる群から選択される：
（１）水素、
（２）置換または非置換アルキル、
（３）置換または非置換アルケニル、
（４）置換または非置換アルキニル、
（５）置換または非置換アリール、
（６）置換または非置換ヘテロアリール、および
（７）置換または非置換ヘテロシクリル；または
Ｒ１１およびＲ１２、Ｒ１４およびＲ１５、またはＲ１９およびＲ２０は、一緒になって、３員〜７員炭素環または複素環を形成する；そして
ｍ＝０、１または２である、
化合物。
【請求項２】
前記置換アルキルが、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルまたはスルホンアミドアルキルを含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが、Ｏである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、置換または非置換アリールアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、ベンジルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、置換ベンジルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、ハロ−置換ベンジルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、３−クロロベンジルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、３−フルオロベンジルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、３−メトキシベンジルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、３−トリフルオロメチルベンジルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が、３−トリフルオロメトキシベンジルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、３，５−ジメチルベンジルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、２−ナフチルメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２が、水素であり、そしてＲ３が、ＣＯ２Ｒ１０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１０が、アルキルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２が、水素であり、そしてＲ３が、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１１およびＲ１２が、アルキルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１１およびＲ１２が、メチルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１１およびＲ１２が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３員〜７員複素環を形成する、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ４が、アミノ−置換アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ４が、３−アミノプロピルである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ５が、水素、アルキル、アリールまたはＣＯＲ１７である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ５が、ＣＯＲ１７である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１７が、アリール、アリールアルキル、アルキル−置換アリールまたはハロゲン−置換アリールである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
前記アリールが、フェニルである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ６、Ｒ８およびＲ９が、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ７が、ハロゲンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
（３−ベンジル−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）｛（４−ブロモベンゾイル）［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝酢酸エチル；
［（３−アミノプロピル）（４−メチルベンゾイル）アミノ］（３−ベンジル−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）酢酸エチル；
（３−ベンジル−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）［［３−（ジメチルアミノ）プロピル］（４−メチルベンゾイル）アミノ］酢酸イソプロピル；
［（３−アミノプロピル）（４−ブロモベンゾイル）アミノ］（３−ベンジル−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）酢酸イソプロピル；
［（３−アミノプロピル）（４−メチルベンゾイル）アミノ］（３−ベンジル−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）酢酸イソプロピル；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−ベンジル−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２−（ジエチルアミノ）−２−オキソエチル］−４−ブロモベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−ベンジル−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２−（ジエチルアミノ）−２−オキソエチル］−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−ベンジル−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル］−４−ブロモベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−ベンジル−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル］−４−クロロベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−ベンジル−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−４−ブロモベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−ベンジル−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−４−クロロベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−ベンジル−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−４−ブロモベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−ベンジル−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−４−クロロベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−ベンジル−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル］−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−ベンジル−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−［７−クロロ−３−（３−クロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル］−２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−［７−クロロ−３−（３−フルオロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル］−２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−［７−クロロ−３−（３−メチルベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル］−２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−｛７−クロロ−４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル｝−２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−［７−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル］−２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−［７−クロロ−３−（３−メトキシベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル］−２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−［７−クロロ−３−（２−ナフチルメチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル］−２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−｛７−クロロ−４−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル｝−２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−｛７−クロロ−４−オキソ−３−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル｝−２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−［７−クロロ−３−（３−ヒドロキシベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル］−２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−［７−クロロ−３−（３，５−ジメチルベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル］−２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−［３−（１，１’−ビフェニル−３−イルメチル）−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル］−２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−［７−クロロ−３−（３−シアノベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル］−２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−［７−クロロ−３−（３−ニトロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル］−２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−［７−クロロ−３−（３，４−ジクロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル］−２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−｛１−（３−ベンジル−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２−［エチル（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−｛１−［７−クロロ−３−（３，５−ジメチルベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル］−２−［エチル（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−｛１−［７−クロロ−３−（３，５−ジメチルベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル］−２−［エチル（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−｛１−［７−クロロ−３−（３−メトキシベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル］−２−［エチル（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−［７−クロロ−３−（３，５−ジフルオロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル］−２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−｛７−クロロ−３−［（６−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル｝−２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−｛７−クロロ−３−［（２−クロロピリジン−４−イル）メチル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル｝−２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−４−メチルベンズアミド；および
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−［７−クロロ−４−オキソ−３−（キノリン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル］−２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−４−メチルベンズアミド。
【請求項３０】
薬学的に受容可能な担体と、投与したときにヒトまたは動物被験体におけるＫＳＰ活性を阻害するのに有効な量の請求項１に記載の化合物とを含有する、組成物。
【請求項３１】
さらに、癌を治療するための少なくとも１種の追加薬剤を含有する、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３２】
前記癌を治療するための少なくとも１種の追加薬剤が、イリノテカン、トポテカン、ゲミシタビン、グリーベック、ハーセプチン、５−フルオロウラシル、ロイコボリン、カルボプラチン、シスプラチン、タキサン、テザシタビン、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド、イマチニブ、アントラサイクリン、リツキシマブおよびトラスツズマブから選択される、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３３】
ＫＳＰタンパク質活性の調節により状態を処置するための組成物であって、請求項１に記載の化合物の有効量を含む、組成物。
【請求項３４】
前記化合物が、細胞増殖アッセイにおいて、約５０μＭ未満のＩＣ５０値を有する、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３５】
前記状態が、癌である、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３６】
ヒトまたは動物被験体におけるＫＳＰ活性を阻害するための組成物であって、該ヒトまたは動物被験体におけるＫＳＰ活性を阻害するのに有効な量の請求項１に記載の化合物を含有する、組成物。
【請求項３７】
ヒトまたは動物被験体における癌障害を処置するための組成物であって、該ヒトまたは動物被験体におけるＫＳＰ活性を阻害するのに有効な量の請求項１に記載の化合物を含有する、組成物。
【請求項３８】
さらに、癌を処置するための少なくとも１種の追加薬剤を含む、請求項３７に記載の組成物。
【請求項３９】
前記癌を処置するための少なくとも１種の追加薬剤が、イリノテカン、トポテカン、ゲミシタビン、グリーベック、ハーセプチン、５−フルオロウラシル、ロイコボリン、カルボプラチン、シスプラチン、タキサン、テザシタビン、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド、イマチニブ、アントラサイクリン、リツキシマブおよびトラスツズマブから選択される、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４０】
癌を処置する際に使用する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４１】
癌を処置する医薬を製造する際の、請求項１に記載の化合物の使用。