(57)【要約】  外部溶液（２）において液滴（１）を含むエマルションを製造するための方法であって、液滴は流体（３）を含む。流体は第１の主チャネル（１１）に沿って移動され、第１の主チャネル内を移動する流体の一部は、第１の主チャネルと外部溶液で満たされた第２の主チャネル（１２）との間で平行に位置決めされる複数のマイクロチャネル（１３）を介して回収され、液滴は、流体が各マイクロチャネルから第２の主チャネルに渡る場合に、流体力学的集束によって形成される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
外部溶液（２）においてエマルションの液滴（１）を備え、前記液滴が流体（３）を含むエマルションを製造するためのマイクロ流体方法であって、
−前記流体（３）は第１の主チャネル（１１）に沿って移動され、
−前記第１の主チャネル（１１）内を移動する前記流体（３）の一部は、それぞれが前記第１の主チャネル（１１）と個別に連通し、それぞれが外部溶液（２）で満たされた空間（１２）内に個別に出現する、前記第１の主チャネル（１１）に沿って位置決めされる複数のマイクロチャネル（１３）を介して回収され、前記第１の主チャネル（１１）は外部溶液で満たされた前記空間（１２）よりも高い圧力に維持され、前記第１の主チャネル（１１）は各マイクロチャネル（１３）よりも少なくとも５倍大きい通路断面を有し、
−前記液滴は、前記流体が各マイクロチャネル（１３）から外部溶液（２）で満たされた前記空間（１２）に渡る場合に形成され、
前記流体（３）は、第１の圧力及び前記第１の圧力とは異なる第２の圧力でそれぞれ過剰圧力に維持される第１のタンク（１６）と第２のタンク（１７）との間で前記第１の主チャネル（１１）に沿って移動され、前記第１及び第２の圧力は大気圧よりも高く、且つ、前記流体（３）は交互に反対方向に前記第１の主チャネル（１１）に沿って移動され、前記第１及び第２の圧力は、前記第１の圧力が前記第２の圧力よりも交互に高いか低いように変動される、
マイクロ流体方法。
【請求項２】
外部溶液（２）で満たされた前記空間は第２の主チャネル（１２）であり、且つ、前記外部溶液（２）は前記第２の主チャネル（１２）に沿って移動され、前記第２の主チャネル（１２）は各マイクロチャネル（１３）よりも少なくとも５倍大きい通路断面を有する、請求項１に記載のマイクロ流体方法。
【請求項３】
前記外部溶液（２）は、第３の圧力及び前記第３の圧力とは異なる第４の圧力でそれぞれ過剰圧力に維持される第３のタンク（２０）と第４のタンク（２１）との間で前記第２の主チャネル（１２）に沿って移動され、前記第３及び第４の圧力は大気圧よりも高く、且つ、前記外部溶液（２）は交互に反対方向に前記第２の主チャネル（１２）に沿って移動され、前記第３及び第４の圧力は、前記第３の圧力が前記第４の圧力よりも交互に高いか低いように変動される、請求項２に記載のマイクロ流体方法。
【請求項４】
前記液滴（１）は２０μｍ未満の直径（Ｄ）を有し、前記流体（３）は５μｍ未満の直径を有するナノ液滴を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載のマイクロ流体方法。
【請求項５】
前記外部溶液（２）は界面活性剤を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載のマイクロ流体方法。
【請求項６】
外部溶液（２）においてエマルションの液滴（１）を備え、前記液滴が流体（３）を含むエマルションを製造するためのマイクロ流体装置であって、
−流体（３）で満たされ、第１のタンク（１６）と第２のタンク（１７）とを共に接続する第１の主チャネル（１１）と、
−流体（３）を前記第１の主チャネル（１１）に沿って移動させるための手段と、
−外部溶液（２）で満たされる空間（１２）と、
−それぞれが前記第１の主チャネル（１１）と個別に連通し、それぞれが外部溶液（２）で満たされた前記空間（１２）内に個別に出現する、前記第１の主チャネル（１１）に沿って位置決めされる複数のマイクロチャネル（１３）であって、前記マイクロチャネルは外部溶液で満たされた前記空間（１２）内で前記液滴（１）を形成するために調整され、前記第１の主チャネル（１１）は各マイクロチャネル（１３）よりも少なくとも５倍大きい通路断面を有する、マイクロチャネル（１３）と、
−前記第１の主チャネル（１１）を外部溶液で満たされた前記空間（１２）よりも高い圧力で維持するための加圧手段（２２〜２６）であって、前記加圧手段（２２〜２６）は、第１の圧力及び前記第１の圧力とは異なる第２の圧力でそれぞれ過剰圧力に前記第１のタンク（１６）及び前記第２のタンク（１７）を維持するために調整され、前記第１及び第２の圧力は大気圧よりも高く、且つ、前記加圧手段（２２〜２６）は、前記流体（３）を交互に反対方向に前記第１の主チャネル（１１）に沿って移動させるために設けられ、前記第１及び第２の圧力は、前記第１の圧力が前記第２の圧力よりも交互に高いか低いように変動される、加圧手段（２２〜２６）と、を備える、
マイクロ流体装置。
【請求項７】
外部溶液（２）で満たされた前記空間は第２の主チャネル（１２）であり、且つ、前記マイクロ流体装置は前記外部溶液（２）を前記第２の主チャネル（１２）に沿って移動させるための手段（２２、２５、２６）を備え、前記第２の主チャネル（１２）は各マイクロチャネル（１３）よりも少なくとも５倍大きい通路断面を有する、請求項６に記載のマイクロ流体装置。
【請求項８】
前記第２の主チャネル（１２）は第３のタンク（２０）と第４のタンク（２１）とを共に接続し、前記マイクロ流体装置は、第３の圧力及び前記第３の圧力とは異なる第４の圧力でそれぞれ過剰圧力に前記第３のタンク（２０）及び前記第４のタンク（２１）を維持するための加圧手段（２２〜２６）を備え、前記第３及び第４の圧力は大気圧よりも高く、且つ、前記加圧手段（２２〜２６）は、前記外部溶液（２）を交互に反対方向で前記第２の主チャネル（１２）に沿って移動させるために設けられ、前記第３及び第４の圧力は、前記第３の圧力が前記第４の圧力よりも交互に高いか低いように変動される、請求項７に記載のマイクロ流体装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エマルションの製造方法及び装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
エマルション、例えば、マイクロ又はナノエマルションは、特に、医学的用途において広く用いられている。例として、超音波によって活性化することができるエマルションが使用され、そのエマルションは、例えば、薬剤又はマーカーを、それを標的部位において局所的に活性化させるために、人間の体内に輸送することを目的としている。文献国際公開第２０１１００７０８２Ａ１号パンフレットは、特に効果のあるかかるエマルションの一例を提示している。
【０００３】
残念ながら、今日まで用いられているエマルションの製造方法は完全に満足の行くものではない。用いられる方法は、例えば、流体力学的集束によって操作する単一のマイクロチャネルが用いられる場合に概して遅い。
【０００４】
生産を向上させるための試みが行われてきたが（例えば、Ｃｏｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｐａｒａｌｌｅｌｉｓｅｄ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｆｉｎｅ  ａｎｄ  ｃａｌｉｂｒａｔｅｄ  ｅｍｕｌｓｉｏｎｓ  ｂｙ  ｃｏｕｐｌｉｎｇ  ｆｌｏｗ−ｆｏｃｕｓｉｎｇ  ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ  ａｎｄ  ｐａｒｔｉａｌ  ｗｅｔｔｉｎｇ  ｐｈｅｎｏｍｅｎｏｎ」，Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ  ａｎｄ  Ｎａｎｏｆｌｕｉｄｉｃｓ，１７，Ｎｏ．５（２０１４），９５９〜９６６を参照）、これらの試みは、あまり信頼性がなく、閉塞されやすいマイクロ流体装置をもたらす結果に終わった。
【０００５】
文献国際公開第２００６／０３９５６８号パンフレット及び欧州特許出願公開第１１９７２６２Ａ２号明細書は、同じ困難に曝されるマイクロ流体装置を提示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２０１１／００７０８２号
【特許文献２】国際公開第２００６／０３９５６８号
【特許文献３】欧州特許出願公開第１１９７２６２号明細書
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｃｏｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｐａｒａｌｌｅｌｉｓｅｄ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｆｉｎｅ  ａｎｄ  ｃａｌｉｂｒａｔｅｄ  ｅｍｕｌｓｉｏｎｓ  ｂｙ  ｃｏｕｐｌｉｎｇ  ｆｌｏｗ−ｆｏｃｕｓｉｎｇ  ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ  ａｎｄ  ｐａｒｔｉａｌ  ｗｅｔｔｉｎｇ  ｐｈｅｎｏｍｅｎｏｎ」，Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ  ａｎｄ  Ｎａｎｏｆｌｕｉｄｉｃｓ，１７，Ｎｏ．５（２０１４），９５９〜９６６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
従って、より大量のエマルションを生産することができ、信頼性のあるエマルションの製造方法を提供することが本発明の主題である。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
この目的を達成するために、本発明は、外部溶液においてエマルション内の液滴を備え、液滴が流体を含むエマルションを製造するためのマイクロ流体方法であって、
−流体は第１の主チャネルに沿って移動され、
−第１の主チャネル内を移動する流体の一部は、それぞれが前記第１の主チャネルと個別に連通し、それぞれが外部溶液で満たされた空間内に個別に出現する、第１の主チャネルに沿って位置決めされる複数のマイクロチャネルを介して回収され、第１の主チャネルは外部溶液で満たされた前記空間よりも高い圧力に維持され、第１の主チャネルは各マイクロチャネルよりも少なくとも５倍大きい通路断面を有し、
−液滴は、流体が各マイクロチャネルから外部溶液で満たされた前記空間に渡る場合に形成され、方法において、流体は、第１の圧力及び第１の圧力とは異なる第２の圧力でそれぞれ過剰圧力に維持される第１のタンクと第２のタンクとの間で第１の主チャネルに沿って移動され、第１及び第２の圧力は大気圧よりも高く、且つ、流体は交互に反対方向に第１の主チャネルに沿って移動され、第１及び第２の圧力は、第１の圧力が第２の圧力よりも交互に高いか低いように変動される、マイクロ流体方法を提供する。
【００１０】
これらの編成により、第１の主チャネルは、マイクロ流体の意味でのストリームを構成しており、これは第１の主チャネル内のマイクロチャネルの口を断続的に洗浄し、従って、想定されるゴミ等によってマイクロチャネルの閉塞を防いでいる。
【００１１】
本発明による方法の様々な実施形態において、以下の編成のうちの１つ及び／又は他を追加として用いることが任意選択的に可能である。
−外部溶液で満たされる前記空間は第２の主チャネルであり、且つ、外部溶液は前記第２の主チャネルに沿って移動され、第２の主チャネルは各マイクロチャネルよりも少なくとも５倍大きい通路断面を有する。この編成は、また、第２の主チャネル内のマイクロチャネルの出口を断続的に洗浄することが可能である。
−外部溶液は、第３の圧力及び第３の圧力とは異なる第４の圧力でそれぞれ過剰圧力に維持される第３のタンクと第４のタンクとの間で第２の主チャネルに沿って移動され、第３及び第４の圧力は大気圧よりも高く、且つ、外部溶液は交互に反対方向に第２の主チャネルに沿って移動され、第３及び第４の圧力は、第３の圧力が第４の圧力よりも交互に高いか低いように変動される。この編成は、第３及び第４のタンクを開放することなく、過剰圧力でエマルションが製造されるため、生産されるエマルションの汚染が無いことを保証することを可能にする。
−液滴は２０μｍ未満の直径を有し、流体は５μｍ未満の直径を有するナノ液滴を含む。
−外部溶液は界面活性剤を含む。
【００１２】
更に、本発明の別の主題は、外部溶液においてエマルション内の液滴を備え、液滴が流体を含むエマルションを製造するためのマイクロ流体装置であって、
−流体で満たされ、第１のタンクと第２のタンクとを共に接続する第１の主チャネルと、
−流体を第１の主チャネルに沿って移動させるための手段と、
−外部溶液で満たされる空間と、
−それぞれが前記第１の主チャネルと個別に連通し、それぞれが外部溶液（２）で満たされた前記空間内に個別に出現する、第１の主チャネルに沿って位置決めされる複数のマイクロチャネルであって、前記マイクロチャネルは外部溶液で満たされた空間内で液滴を形成するために調整され、第１の主チャネルは各マイクロチャネルよりも少なくとも５倍大きい通路断面を有する、マイクロチャネルと、
−第１の主チャネルを外部溶液で満たされた前記空間よりも高い圧力で維持するための加圧手段と、を備え、
加圧手段は、第１の圧力及び第１の圧力とは異なる第２の圧力でそれぞれ過剰圧力に第１のタンク及び第２のタンクを維持するために調整され、第１及び第２の圧力は大気圧よりも高く、且つ、加圧手段は、流体を交互に反対方向に第１の主チャネルに沿って移動させるために設けられ、第１及び第２の圧力は、第１の圧力が第２の圧力よりも交互に高いか低いように変動される、マイクロ流体装置である。
【００１３】
本発明によるマイクロ流体装置の様々な実施形態において、以下の編成のうちの１つ及び／又は他を追加として用いることが任意選択的に可能である。
−外部溶液で満たされた前記空間は第２の主チャネルであり、且つ、マイクロ流体装置は外部溶液を前記第２の主チャネルに沿って移動させるための手段を備え、第２の主チャネルは各マイクロチャネルよりも少なくとも１０倍大きい通路断面を有する。
−第２の主チャネルは第３のタンクと第４のタンクとを共に接続し、マイクロ流体装置は、第３の圧力及び第３の圧力とは異なる第４の圧力でそれぞれ過剰圧力に第３のタンク及び第４のタンクを維持するための加圧手段を備え、第３及び第４の圧力は大気圧よりも高く、且つ、加圧手段は、外部溶液を交互に反対方向で第２の主チャネルに沿って移動させるために設けられ、第３及び第４の圧力は、第３の圧力が第４の圧力よりも交互に高いか低いように変動される。
【００１４】
本発明の他の特徴及び利点は、非限定的な実施例として与えられ、添付図面を考慮する実施形態のうちの１つの以下の説明において明らかとなるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】図１は、本発明の一実施形態による方法によって得ることができる水溶液中のエマルション内のマイクロ粒子の線図である。
【図２】図２は、本発明の一実施形態によるマイクロ流体装置の一実施例の線図である。
【図３】図３は、図２の詳細な図である。
【図４】図４は、図２及び３の装置に用いられる開始流体中のエマルション内のナノ粒子を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
異なる図面において、同じ参照は同一又は類似の要素を示している。
【００１７】
本発明はエマルションを生産するための方法及び装置を提供する。
【００１８】
例として、本発明の方法及び装置は、図１に図示するようなダブルエマルションを生産することに特に適しているが、本発明の方法及び装置は、また、他の種類のエマルション、特に単純なエマルションを製造するためにも用いることができる。
【００１９】
図１に図示するように、このダブルエマルションは、文献国際公開第２０１１００７０８２Ａ１号パンフレットにおいてより詳細に説明されており、水溶液２内に二次エマルションのマイクロ液滴１を含んでおり、これらのマイクロ粒子１は２０μｍ未満の直径Ｄを有している。１つだけのマイクロ粒子１を、簡略化のために図１に示す。
【００２０】
微小液滴１は、第１の乳化剤、特に、例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ６８（登録商標）等の界面活性剤によって生じる略球形の外壁４を備えている。
【００２１】
この外壁４は、５μｍ未満、好ましくは０．３〜１μｍの直径を有する一次エマルションのナノ液滴５を含む超音波によって気化することができるガス前駆体液３（又はより一般的には、超音波によって活性化できる化合物）を封入している。ガス前駆体は、フッ素化オイル、特にペルフルオロカーボン、例えば、ペルフルオロヘキサン又はペルフルオロペンタンであってもよい。
【００２２】
これらのナノ粒子５はそれぞれ、第２の乳化剤、例えば、ポリ（ペルフルオロプロピレングリコール）カルボキシレート（ブランドＫｒｙｔｏｘ  １５７  ＦＳＨ（登録商標）の下でＤｕ  Ｐｏｎｔが販売）等のフッ素化界面活性剤によって形成される略球形の外壁７を呈している。
【００２３】
外壁７は、活性剤、特に、標識剤又は薬剤を含む内部液体６、例えば、水又はより一般的には水溶液を封入している。
【００２４】
より詳細には、活性剤は、
−特に、光学色素（例えば、フルオレセイン）及び医用画像化のための造影剤（特に、ＭＲＩ、Ｘ線、超音波、又はその他のための造影剤）から選択される標識剤、
−治療薬のための標的として作用することを目的とする標識剤、
−特に、癌化学療法薬剤、抗血管薬剤、毒素及びメッセンジャーＲＮＡ、ＤＮＡ、等から選択される治療薬、であってもよい。
【００２５】
このダブルエマルションは、図２〜４のマイクロ流体装置１０を用いて製造することができ、他の種類のエマルション、特に、外部溶液２におけるエマルション内の液滴１を含む任意のエマルションを生産するために用いることもでき、液滴は流体３（液体又はガス）を含んでいる。
【００２６】
マイクロ流体装置１０は、
−流体３で満たされた第１の主チャネル１１（マイクロ流体の言葉において「ストリーム」とも呼ばれる）と、
−圧力差を生じることによって、流体３を第１の主チャネル１１に沿って移動させるための手段２２〜２４と、
−外部溶液２で満たされる空間１２と、
−それぞれが個別に前記第１の主チャネル１１と連通し、それぞれが個別に外部溶液２で満たされた前記空間１２内に出現する、第１の主チャネル１１に沿って位置決めされる複数のマイクロチャネル１３と、
−第１の主チャネル１１を外部溶液で満たされた前記空間１２よりも高い圧力で維持するための加圧手段２２〜２６と、を備えている。
【００２７】
第１の主チャネル１１及びマイクロチャネル１３は、例えば、ガラス、ポリジメチルシロキサン、又はその他からできた閉鎖シートで被覆される１枚のガラス、ポリジメチルシロキサン、又はその他のシートに、エッチングされてもよい。
【００２８】
第１の主チャネル１１の流体３は、上記のダブルエマルションが形成される場合にナノ液滴５が添加される。
【００２９】
外部溶液２は、流体３が外部溶液で満たされた空間１２へのその到達時にマイクロチャネルの出口において液滴１を形成するように、界面活性剤が添加されてもよい。
【００３０】
マイクロチャネル１３は、第１の主チャネル１１よりもはるかに小さい、例えば、第１の主チャネル１１の断面の２０％未満の断面を有している。マイクロチャネルは、概して、１０μｍ未満の幅及び１０μｍ未満の深さを有する。
【００３１】
極めて多くの、例えば、１００を超える、実際には、数百のマイクロチャネル１３でさえも存在している（これらのマイクロチャネルのうちの一部のみを図２及び３に示している）。
【００３２】
第１の主チャネル１１内の流体の移動により、マイクロチャネル１３の閉塞、特にナノ液滴によるものが制限又は防止される。
【００３３】
有利には、外部溶液２で満たされる前記空間は第２の主チャネル１２（マイクロ流体の言葉において「ストリーム」とも呼ばれる）であってもよく、マイクロ流体装置は外部溶液２を前記第２の主チャネル１２に沿って移動させるための手段２２、２５、２６を備え、また、マイクロチャネル１３の閉塞を防ぐことにも寄与している。
【００３４】
第２の主チャネル１２は、例えば、閉鎖ガラスシートで被覆される上記のガラスシートにエッチングされてもよい。
【００３５】
第２の主チャネル１２は、また、各マイクロチャネル１３の断面よりも少なくとも５倍大きい通路断面を有していてもよい。
【００３６】
有利には、第１の主チャネル１１は、第１の密閉型タンク１６と第２の密閉型タンク１７とを共に接続し、加圧手段２２〜２６は第１及び第２のタンク１６、１７をそれぞれ大気圧よりも高い異なる第１及び第２の圧力Ｐ１、Ｐ２で過剰圧力に維持するために調整される。問題の圧力は、流体３を交互に反対方向で第１の主チャネル１１に沿って移動させるために提供され、第１及び第２の圧力は、第１の圧力Ｐ１が第２の圧力Ｐ２よりも交互に高いか低いように変動される。
【００３７】
有利には、第２の主チャネル１２は、第３のタンク２０と第４のタンク２１とを共に接続でき、マイクロ流体装置は、大気圧よりも高いが、上記の第１及び第２の圧力Ｐ１、Ｐ２より低いそれぞれ異なる第３及び第４の圧力Ｐ３、Ｐ４で過剰圧力に第３及び第４の密閉型タンク２０、２１を維持するための加圧手段２２〜２６を備え、加圧手段２２〜２６は、外部溶液２を交互に反対方向で第２の主チャネル１２に沿って移動させるために設けられ、第３及び第４の圧力は、第３の圧力Ｐ３が第４の圧力Ｐ４よりも交互に高いか低いように変動される。
【００３８】
タンク内の上記の圧力は、特に、多重経路圧力発生システム２２〜２６、例えば、Ｆｌｕｉｇｅｎｔ（登録商標）によって販売されるＭＦＣＳ（登録商標）−ＥＺタイプによって発生させることができる。かかるシステムは、それぞれタンク１６、１７、２０、２１に接続され、それぞれ圧力Ｐ１〜Ｐ４を生じる幾つかの独立した圧力源２３〜２６を備えている。これらの圧力源は中央ユニット２２、例えば、コンピュータ又はその他によって制御される。
【００３９】
装置の動作は以下の通りである。
【００４０】
エマルションの製造方法の開始において、例えば、第１のタンク１６は、例えば、ナノ液滴５を含む流体３で満たされており、第３のタンク２０は、例えば、界面活性剤が添加されている外部溶液２で満たされている。中央ユニット２２は、次いで、Ｐ１＞Ｐ２＞Ｐ３＞Ｐ４にするために圧力源２３〜２６を制御し、そのため、流体３は第１の主チャネル１１を通って矢印１１ａ（図２）の方向に移動し、外部溶液２は第２の主チャネル１２を通って矢印１２ａの方向に移動する。この間に、第２及び第４のタンク１７、２１は次第に満たされ、流体３の一部はマイクロ液滴の形態で外部溶液２に渡る。
【００４１】
第１のタンク１６が空の場合、圧力Ｐ１、Ｐ２はＰ２＞Ｐ１にするために変更され、流れが矢印１１ａとは反対方向に確立される。Ｐ１及びＰ２は第２の主チャネル１２内の至る点における圧力よりも高いままである。
【００４２】
同様に、第３のタンク２０が空の場合、圧力Ｐ３、Ｐ４はＰ４＞Ｐ３にするために変更され、流れが矢印１２ａとは反対方向に確立される。Ｐ３及びＰ４は第１の主チャネル１１内の至る点における圧力よりも低いままである。
【００４３】
これらの交互の動きが行われている一方で、第１のタンク１６内に最初に存在している流体３の全てはエマルション内でマイクロ液滴の形態で外部溶液２に渡り、タンクは方法全体を通して開放されないため、これは外部不純物により生じるエマルションを汚染する危険性がなく、急速にそして確実に生じる。
【００４４】
任意選択的に、液滴１は外部溶液２よりも密度が高くてもよく、その場合、それらは第３及び第４のタンク２０、２１の底部に堆積する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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