【手続補正書】
【提出日】平成19年5月24日(2007.5.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト対象における疾患を治療する薬物の調製のための使用であって、阻害性受容体を遮断し、もしくはＮＫ細胞の活性化受容体を刺激する化合物およびＣＤ１６によって結合されうる治療抗体の使用。
【請求項２】
前記治療抗体がヒトＩｇＧ１またはＩｇＧ３Ｆｃ部分を有する、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記化合物が抗体であり、またはその抗原結合フラグメントを含んで成る、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
前記治療抗体がモノクローナル抗体であり、またはその抗原結合フラグメントを含んで成る、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５】
前記治療抗体が放射性または毒性部分と抱合していない、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６】
前記化合物がＮＫ細胞の阻害性受容体を阻害する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７】
前記化合物がＮＫ細胞の活性化受容体を刺激する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８】
前記化合物がヒト、ヒト化、またはキメラ抗体であり、またはその抗原結合フラグメントを含んで成る、請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９】
前記治療抗体がヒト、ヒト化、またはキメラ抗体であり、またはその抗原結合フラグメントを含んで成る、請求項１〜８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０】
前記治療抗体がリツキシマブまたはキャンパスである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１１】
前記抗体がリツキシマブであり、かつ前記抗体が１週間に３７５ｍｇ／ｍ２未満の用量で投与される、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
前記抗体がキャンパスであり、かつ前記抗体が１週間に９０ｍｇ未満の用量で投与される、請求項１０に記載の使用。
【請求項１３】
前記化合物が、ＮＫＧ２、ＫＩＲ２ＤＬ、またはＫＩＲ３ＤＬヒト受容体の少なくとも１つに結合し、かつＮＫ細胞の細胞毒の関連性ＮＫＧ２、ＫＩＲ２ＤＬ−、またはＫＩＲ３ＤＬ介在阻害を阻害する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１４】
前記化合物が、ＫＩＲ２ＤＬ１、ＫＩＲ２ＤＬ２／３、ＫＩＲ２ＤＬ４、ＫＩＲ２ＤＬ５Ａ、ＫＩＲ２ＤＬ５Ｂ、ＫＩＲ３ＤＬ１、ＫＩＲ３ＤＬ２、ＫＩＲ３ＤＬ３、ＬＩＬＲＢ１、ＮＫＧ２Ａ、ＮＫＧ２ＣＮＫＧ２Ｅ、およびＬＩＬＲＢ５より成る群から選択されるＮＫ細胞の阻害性受容体を遮断する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１５】
前記化合物が、ＫＩＲ２ＤＬヒト受容体の共通の決定基に結合し、かつＮＫ細胞の細胞毒性のＫＩＲ２ＤＬ介在阻害を阻害する、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１６】
前記化合物が、ＫＩＲ２ＤＬ１、ＫＩＲ２ＤＬ２、およびＫＩＲ２ＤＬ３ヒト受容体の共通の決定基に結合し、かつＮＫ細胞の細胞毒性のＫＩＲ２ＤＬ１−、ＫＩＲ２ＤＬ２−、およびＫＩＲ２ＤＬ３介在阻害を阻害する、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
前記化合物が、８０位にＬｙｓ残基を有するＨＬＡ−Ｃ対立遺伝子分子のヒトＫＩＲ２ＤＬ１への結合、および８０位でＡｓｎ残基を有するＨＬＡ−Ｃ対立遺伝子分子のヒトＫＩＲ２ＤＬ２、およびＫＩＲ２ＤＬ３受容体への結合を阻害する、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
前記化合物が、ハイブリドーマＤＦ２００によって生成されるモノクローナル抗体ＤＦ２００、またはモノクローナル抗体ＥＢ６と同じエピトープに結合する、請求項１３に記載の使用。
【請求項１９】
前記化合物が、ヒトＮＫ細胞の表面でＫＩＲ受容体に結合するために、ハイブリドーマＤＦ２００によって生成されるモノクローナル抗体ＤＦ２００、またはモノクローナル抗体ＥＢ６と競合する、請求項１３〜１７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２０】
前記化合物が、ハイブリドーマＤＦ２００もしくはそのフラグメントまたは誘導体、あるいはモノクローナル抗体ＥＢ６もしくはそのフラグメントまたは誘導体である、請求項１３〜１７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２１】
前記化合物が抗体であり、またはその抗原結合フラグメントを含んで成る、請求項７に記載の使用。
【請求項２２】
前記化合物が、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ４６、およびＮＫＧ２Ｄより成る群から選択される受容体に結合する、請求項７または２１に記載の使用。
【請求項２３】
前記化合物が、ＡＺ２０、Ａ７６、Ｚ２５、Ｚ２３１、およびＢＡＢ２８１より成る群から選択されるモノクローナル抗体から誘導され、またはこれらと競合する、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
前記治療抗体および前記化合物が、前記対象へ同時に投与される、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２５】
前記化合物が、前記治療抗体の投与の１週間以内に前記対象に投与される、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２６】
前記疾患が癌、感染性または免疫疾患である、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２７】
前記患者におけるＮＫ細胞の活性または数を前記化合物の投与の前またはその後に評価することをさらに含む、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２８】
前記さらなるＮＫ細胞の活性または数を評価することが、
ｉ）前記化合物の存在または非存在下に、前記治療抗体によって認識される１つもしくはそれ以上の標的細胞の存在下に前記投与の前に前記対象から得られた前記ＮＫ細胞をインキュベートすること、および
ｉｉ）前記標的細胞を枯渇させる前記ＮＫ細胞の能力に対する前記化合物の効果を評価すること
を含み、前記化合物が前記標的細胞を枯渇させる前記ＮＫ細胞の能力を増強させるという検出が、前記化合物が前記方法における使用に適切であり、前記方法が前記対象での使用に適切であることを示す、請求項２７に記載の使用。
【請求項２９】
（ａ）ＣＤ１６によって結合されうる治療抗体と、（ｂ）阻害性受容体を遮断し、またはＮＫ細胞の活性化受容体を刺激する化合物と、（ｃ）医薬的に許容可能な担体と
を含んで成る医薬組成物。
【請求項３０】
前記治療抗体がヒトＩｇＧ１またはＩｇＧ３Ｆｃ部分を有する、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３１】
前記化合物が抗体であり、またはその抗原結合フラグメントを含んで成る、請求項２９または３０に記載の組成物。
【請求項３２】
前記化合物がモノクローナル抗体であり、またはその抗原結合フラグメントを含んで成る、請求項２９または３０に記載の組成物。
【請求項３３】
前記化合物がヒト、ヒト化、またはキメラ抗体であり、またはその抗原結合フラグメントを含んで成る、請求項２９〜３２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３４】
前記治療抗体がモノクローナル抗体であり、またはその抗原結合フラグメントを含んで成る、請求項２９〜３３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３５】
前記治療抗体がヒト、ヒト化、またはキメラ抗体であり、またはその抗原結合フラグメントを含んで成る、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
前記抗体が放射性または毒性部分と抱合していない、請求項３４または３５に記載の組成物。
【請求項３７】
前記化合物がＮＫ細胞の阻害性受容体を阻害する、請求項２９〜３６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３８】
前記化合物がＮＫ細胞の活性化受容体を刺激する、請求項２９〜３６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３９】
前記治療抗体がリツキシマブまたはキャンパスである、請求項２９〜３８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４０】
前記化合物が、ＫＩＲ２ＤＬ１、ＫＩＲ２ＤＬ２／３、ＫＩＲ２ＤＬ４、ＫＩＲ２ＤＬ５Ａ、ＫＩＲ２ＤＬ５Ｂ、ＫＩＲ３ＤＬ１、ＫＩＲ３ＤＬ２、ＫＩＲ３ＤＬ３、ＬＩＬＲＢ１、ＮＫＧ２Ａ、ＮＫＧ２ＣＮＫＧ２Ｅ、およびＬＩＬＲＢ５より成る群から選択されるＮＫ細胞の阻害性受容体を遮断する、請求項２９〜３７または３９に記載の組成物。
【請求項４１】
前記化合物が、ＫＩＲ２ＤＬヒト受容体の共通の決定基に結合し、かつＮＫ細胞の細胞毒性のＫＩＲ２ＤＬ介在阻害を阻害する、請求項２９に記載の組成物。
【請求項４２】
前記化合物が、ＫＩＲ２ＤＬ１、ＫＩＲ２ＤＬ２、およびＫＩＲ２ＤＬ３ヒト受容体の共通の決定基に結合し、かつＮＫ細胞の細胞毒性のＫＩＲ２ＤＬ１−、ＫＩＲ２ＤＬ２−、およびＫＩＲ２ＤＬ３介在阻害を阻害する、請求項４１に記載の組成物。
【請求項４３】
前記化合物が、８０位にＬｙｓ残基を有するＨＬＡ−Ｃ対立遺伝子分子のヒトＫＩＲ２ＤＬ１への結合、および８０位でＡｓｎ残基を有するＨＬＡ−Ｃ対立遺伝子分子のヒトＫＩＲ２ＤＬ２およびＫＩＲ２ＤＬ３受容体への結合を阻害する、請求項４１に記載の組成物。
【請求項４４】
前記化合物が、ハイブリドーマＤＦ２００によって生成されるモノクローナル抗体ＤＦ２００、モノクローナル抗体ＮＫＶＳＦ１、またはモノクローナル抗体ＥＢ６と同じエピトープに結合する、請求項２９または４０〜４３に記載の組成物。
【請求項４５】
前記化合物が、ヒトＮＫ細胞の表面でＫＩＲ受容体に結合するために、ハイブリドーマＤＦ２００によって生成されるモノクローナル抗体ＤＦ２００、モノクローナル抗体ＮＫＶＳＦ１、またはモノクローナル抗体ＥＢ６と競合する、請求項２９または４０〜４３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４６】
前記化合物が、ハイブリドーマＤＦ２００もしくはそのフラグメントまたは誘導体によって生成されるモノクローナル抗体ＤＦ２００、モノクローナル抗体ＮＫＶＳＦ１もしくはそのフラグメントまたは誘導体、あるいはモノクローナル抗体ＥＢ６もしくはそのフラグメントまたは誘導体である、請求項２９または４０〜４３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４７】
前記化合物が、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ４６、およびＮＫＧ２Ｄより成る群から選択される受容体に結合する、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４８】
治療抗体とともに投与するための化合物を選択する方法であって、前記方法が、
ｉ）阻害性受容体を阻害し、またはＮＫ細胞上の活性化受容体を刺激する試験化合物を提供する工程と、
ｉｉ）ＮＫ細胞の存在下、および前記試験化合物の存在または非存在下に、前記治療抗体によって特異的に認識される標的細胞で前記治療抗体をインキュベートする工程と、
ｉｉｉ）前記標的細胞を枯渇させる前記ＮＫ細胞の能力に対する前記化合物の効果を評価する工程を含み、前記化合物が前記標的細胞を枯渇させる前記ＮＫ細胞の能力を増強させるという検出が、前記方法における使用に適切であることを示す方法。
【請求項４９】
前記化合物が前記標的細胞を破壊する前記治療抗体の能力を３０％増強する、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記化合物が前記標的細胞を破壊する前記治療抗体の能力を５０％増強する、請求項４８に記載の方法。
【請求項５１】
前記化合物が、抗体、抗体フラグメント、モノクローナル抗体、モノクローナル抗体のフラグメント、ヒト化抗体、キメラ抗体、およびヒト化抗体より成る群から選択される、請求項４８〜５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
前記標的細胞が、癌細胞、ウイルス感染細胞、または自己免疫疾患の基礎を成す細胞である、請求項４８〜５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
前記治療抗体がリツキシマブまたはキャンパスである、請求項４８〜５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
対象におけるＣＤ１６によって結合されうる治療抗体の投与を含む治療の有効性を増大させる方法であって、前記方法が、前記治療抗体の投与前、投与と同時に、または投与後に、阻害性受容体を遮断し、またはＮＫ細胞の活性化受容体を刺激する化合物の治療有効量を前記対象に投与する工程を含んで成る方法。
【請求項５５】
前記化合物が前記対象におけるＡＤＣＣを増強することによって前記治療の有効性を増大させることを特徴とする請求項５４に記載の方法。