【手続補正書】
【提出日】平成19年4月27日(2007.4.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
プラスミノーゲン活性化因子の使用であって、該プラスミノーゲン活性化因子の活性が、脳梗塞を治療するための静脈内適用可能な薬物を製造するためにフィブリン存在下で少なくとも６５０倍増強され、ここで、該プラスミノーゲンは６２．５〜２３０μｇ／ｋｇの投薬量で投与される、プラスミノーゲン活性化因子の使用。
【請求項２】
Ｄｅｓｍｏｄｕｓ  ｒｏｔｕｎｄｕｓのプラスミノーゲン活性化因子（ＤＳＰＡ）またはその薬学的に受容可能な塩の使用を特徴とする、請求項１に記載のプラスミノーゲン活性化因子の使用。
【請求項３】
前記投薬量が、６２．５〜９０μｇ／ｋｇである、請求項１に記載のプラスミノーゲン活性化因子の使用。
【請求項４】
前記プラスミノーゲン活性化因子が、アスパラギン酸残基とともに、シモゲントライアドの少なくとも一部を形成する、少なくとも１つのヒスチジン残基またはセリン残基を含む、請求項１に記載のプラスミノーゲン活性化因子の使用。
【請求項５】
前記セリン残基が、ｔ−ＰＡの２９２位と少なくとも部分的に相同な位置に位置し、前記ヒスチジン残基が、ｔ−ＰＡの３０５位と少なくとも部分的に相同な位置に位置し、そして前記アスパラギン酸残基が、ｔ−ＰＡの４４７位と少なくとも部分的に相同な位置に位置している、請求項４に記載のプラスミノーゲン活性化因子の使用。
【請求項６】
前記プラスミノーゲン活性化因子が、以下のｔ−ＰＡ変異体：ｔ−ＰＡ／Ｒ２７５Ｅ；ｔ−ＰＡ／Ｒ２７５Ｅ，Ｆ３０５Ｈ；ｔ−ＰＡ／Ｒ２７５Ｅ，Ｆ３０５Ｈ，Ａ２９２Ｓの群から選択される、請求項５に記載のプラスミノーゲン活性化因子の使用。
【請求項７】
前記プラスミノーゲン活性化因子が、Ａｓｐ１９４または相同な位置にあるアスパラギン酸の点変異を有し、該点変異が、フィブリンの非存在下でプラスミノーゲン活性化因子の触媒活性立体構造の安定性を低下させる、請求項１に記載のプラスミノーゲン活性化因子の使用。
【請求項８】
Ａｓｐ１９４が、グルタミン酸またはアスパラギンによって置換されている、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
ＡＳＰ１９４の、Ｇｌｕ１９４またはＡｓｎ１９４による置換を含む、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
前記プラスミノーゲン活性化因子が、その自己分解ループの中に少なくとも１つの変異を含み、該変異が、フィブリンの非存在下でプラスミノーゲンとプラスミノーゲン活性化因子との間の機能的な相互作用を低下させる、請求項１に記載のプラスミノーゲン活性化因子の使用。
【請求項１１】
前記自己分解ループにおける少なくとも１つの変異が、野生型ｔ−ＰＡのアミノ酸位置４２０〜４２３または相同な位置に影響を与える、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
前記変異が、以下の変異体：Ｌ４２０Ａ、Ｌ４２０Ｅ、Ｓ４２１Ｇ、Ｓ４２１Ｅ、Ｐ４２２Ａ、Ｐ４２２Ｇ、Ｐ４２２Ｅ、Ｆ４２３ＡおよびＦ４２３Ｅからなる群から選択される、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
前記プラスミノーゲン活性化因子が、プラスミンによる触媒を防げる少なくとも１つの点変異を含むシモゲンである、請求項１に記載のプラスミノーゲン活性化因子の使用。
【請求項１４】
前記点変異が、ｔ−ＰＡの１５位もしくは２７５位、またはそれと相同な位置に位置する、請求項１３に記載のプラスミノーゲン活性化因子の使用。
【請求項１５】
グルタミン酸が、前記１５位または２７５位に位置する、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
前記プラスミノーゲン活性化が、Ｈｉｓ４２０、Ａｓｎ４２１、Ａｌａ４２２およびＣｙｓ４２３を含む自己分解ループを含む、請求項１に記載の使用。
【請求項１７】
前記プラスミノーゲン活性化因子が、フィブリンの非存在下で該プラスミノーゲン活性化因子の触媒活性立体構造の安定性を低下させる１９４位における点変異を特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項１８】
前記プラスミノーゲン活性化因子が、Ｐｈｅ１９４を特徴とする、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
前記プラスミノーゲン活性化因子が、プラスミンによる触媒を防げる少なくとも１つの点変異を特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項２０】
前記プラスミノーゲン活性化因子がＧｌｕ２７５を含む、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
前記プラスミノーゲン活性化因子が、配列番号１に記載のアミノ酸配列を含む、請求項１に記載の使用。
【請求項２２】
前記プラスミノーゲン活性化因子が、Ｖａｌ４２０，Ｔｈｒ４２１，Ａｓｐ４２２およびＳｅｒ４２３を含む自己分解ループを有するウロキナーゼである、請求項１に記載の使用。
【請求項２３】
前記ウロキナーゼが、フィブリンの非存在下でウロキナーゼの触媒活性立体構造の安定性を低下させる１９４位における点変異を特徴とする、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
前記ウロキナーゼが、Ｇｌｕ１９４を含む、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
前記ウロキナーゼが、プラスミンによる触媒を防げる少なくとも１つの点変異を特徴とする、請求項２２〜２４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２６】
前記プラスミノーゲン活性剤が、配列番号２に記載の配列を含む、請求項１に記載の使用。
【請求項２７】
点滴を特徴とする、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２８】
ボーラス注射を特徴とする、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２９】
単回ボーラス注射を特徴とする、請求項２５に記載の使用。
【請求項３０】
脳梗塞を治療するための薬物を製造するためのＩＬＥ２７５を含むウロキナーゼの使用であって、該ウロキナーゼが静脈内注射される、使用。
【請求項３１】
脳梗塞発症の少なくとも３時間後に、ヒトにおいて脳梗塞を治療的処置するための、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３２】
脳梗塞発症の少なくとも６時間後に、ヒトにおいて脳梗塞を治療的処置するための、請求項１〜３１の少なくとも一項に記載のプラスミノーゲン活性化因子の使用。
【請求項３３】
脳梗塞発症の少なくとも９時間後に、ヒトにおいて脳梗塞を治療的処置するための、請求項１〜３２の少なくとも一項に記載のプラスミノーゲン活性化因子の使用。
【請求項３４】
前記脳梗塞の発症が時間的には正確に決められない脳梗塞患者を治療的処置するための、請求項１〜３３の少なくとも一項に記載のプラスミノーゲン活性化因子の使用。
【請求項３５】
野生型ｔ−ＰＡの神経毒性を回避しつつ脳梗塞を治療するための、請求項１〜３４の少なくとも一項に記載のプラスミノーゲン活性化因子の使用。
【請求項３６】
請求項１〜３５の少なくとも一項に記載のプラスミノーゲン活性化因子、および少なくとも１つのさらなる薬学的活性成分またはその薬学的に受容可能な塩を含有する薬学的組成物。
【請求項３７】
神経保護剤を特徴とする、請求項３６に記載の薬学的組成物。
【請求項３８】
グルタミン酸レセプターアンタゴニストを特徴とする、請求項３７に記載の薬学的組成物。
【請求項３９】
競合的アンタゴニストまたは非競合的アンタゴニストを特徴とする、請求項３８に記載の薬学的組成物。
【請求項４０】
以下の物質：トロンボモジュリン、トロンボモジュリンアナログ、トリアビン、パリジピン、またはソルリンの群から優先的に選択される、少なくとも１つのトロンビンインヒビターを特徴とする、請求項３６に記載の薬学的組成物。
【請求項４１】
以下の抗凝血剤：ヒルジン、ヘパリン、アセチルサリチル酸またはアンクロドの群から優先的に選択される、少なくとも１つの抗凝血剤を特徴とする、請求項３６に記載の薬学的組成物。
【請求項４２】
抗炎症物質を特徴とする、請求項３６に記載の薬学的組成物。
【請求項４３】
抗生剤を特徴とする、請求項３６に記載の薬学的組成物。
【請求項４４】
シチコリンを特徴とする、請求項３６に記載の薬学的組成物。