【手続補正書】
【提出日】平成19年4月5日(2007.4.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
2006526048.tif 000001
の化合物であって、
式中、
Ｒ１はＨもしくはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２はＣ１４〜Ｃ２２で、直鎖のもしくは枝分かれの、アシル、アルキルまたはアルケニルであって、そこではアシル、アルキルもしくはアルケニルは、以下のもの；ハロゲン、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、カルバモイル(Ｃ１〜Ｃ４)アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メルカプト、ニトロ、アミノ、(Ｃ１〜Ｃ４)アルキルアミノ、フェニル、ナフチル、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、(Ｃ１〜Ｃ４)アルキルチオ、もしくは(Ｃ１〜Ｃ４)アルキルスルフィニル、から個別に選択される一つまたはそれ以上の置換基で任意にさらに置換され得て；
Ｒ３はエチレン、プロピレンもしくは枝分かれプロピレンであり；
ｘは２〜１８であり；
ｙは１〜１７であり；
そして(ｘ＋ｙ)の和は３〜１９であり、ならびに
ｚは２５〜４５５である、
化合物。
【請求項２】
Ｒ１がＨもしくはＣ１〜Ｃ２アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物であって、
ｘが２〜１５であり；
ｙが４〜１７であり；
そして(ｘ＋ｙ)の和が６〜１９である、
化合物。
【請求項４】
ｚが２５〜２２８である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物であって、
Ｒ１がＨもしくはＣ１〜Ｃ２アルキルであり；
Ｒ２がＣ１４〜Ｃ２２で、直鎖のもしくは枝分かれの、アシル、アルキルまたはアルケニルであって、そこではアシル、アルキルもしくはアルケニルが、以下のもの；ハロゲン、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、カルバモイル(Ｃ１〜Ｃ４)アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メルカプト、ニトロ、アミノ、(Ｃ１〜Ｃ４)アルキルアミノ、フェニル、ナフチル、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、(Ｃ１〜Ｃ４)アルキルチオ、もしくは(Ｃ１〜Ｃ４)アルキルスルフィニル、から個別に選択される一つもしくはそれ以上の置換基で任意にさらに置換され得て；
Ｒ３がエチレン、プロピレンもしくは枝分かれプロピレンであり；
ｘが２〜１５であり；
ｙが４〜１７であり；
そして(ｘ＋ｙ)の和が６〜１９であり、ならびに
ｚが２５〜２２８である、
化合物。
【請求項６】
Ｒ１がＨである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１がＣ１〜Ｃ２アルキルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物であって、
ｘが２〜１２であり；
ｙが７〜１７であり；
そして(ｘ＋ｙ)の和が９〜１９である、
化合物。
【請求項９】
ｚが２５〜５７である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項５に記載の化合物であって、
Ｒ１がＨもしくはＣ１〜Ｃ２アルキルであり；
Ｒ２がＣ１４〜Ｃ２２で、直鎖のもしくは枝分かれの、アシル、アルキルまたはアルケニルであって、そこではアシル、アルキルもしくはアルケニルが、以下のもの；ハロゲン、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、カルバモイル(Ｃ１〜Ｃ４)アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メルカプト、ニトロ、アミノ、(Ｃ１〜Ｃ４)アルキルアミノ、フェニル、ナフチル、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、(Ｃ１〜Ｃ４)アルキルチオ、もしくは(Ｃ１〜Ｃ４)アルキルスルフィニル、から個別に選択される一つもしくはそれ以上の置換基で任意にさらに置換され得て；
Ｒ３がエチレン、プロピレンもしくは枝分かれプロピレンであり；
ｘが２〜１２であり；
ｙが７〜１７であり；
そして(ｘ＋ｙ)の和が９〜１９であり、ならびに
ｚが２５〜５７である、
化合物。
【請求項１１】
Ｒ１がＣ１〜Ｃ２アルキルである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１がＨである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１がメチルである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の可溶化化合物および可溶化を必要とする化合物を含む製剤。
【請求項１５】
可溶化を必要とする化合物が水中で３３ｍｇ／ｍｌ以下の溶解度を有する化合物である、請求項１４に記載の製剤。
【請求項１６】
医薬的に活性な成分と一緒に、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物を含む、請求項１４もしくは１５に記載の製剤。
【請求項１７】
医薬品として使用のための、請求項１６に記載の製剤。
【請求項１８】
請求項１４もしくは１５に記載の製剤の中の、または請求項１６に記載の医薬製剤の中の、界面活性剤として、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
ポリオキシアルキレングリコール(ＰＯＡＧ)エステルを作成するための製造法であって、エステルがポリ(オキシアルキレン)グリコール鎖もしくはＣ１〜Ｃ４アルキル誘導体化ポリ(オキシアルキレン)グリコール鎖(ここで、これらの鎖は２５〜４５５個の反復単量体ユニットを有する)を有することをならびに、第一工程として、ヒドロキシ脂肪酸を塩化アシルでエステル化し、その後の工程として、任意のアシル、アルキルもしくはアルケニル基をヒドロキシ脂肪酸またはヒドロキシ脂肪酸Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステルに結合する結合との如何なる反応を触媒すること無しにＰＯＡＧもしくはＰＯＡＧモノアルキルエーテルおよびＯ−アシル化、Ｏ−アルキル化もしくはＯ−アルケニル化ヒドロキシ脂肪酸またはＣ１〜Ｃ４アルキルエステルのカルボン酸基とのエステル形成を触媒する加水分解酵素を利用することを特徴とする、製造法。
【請求項２０】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の、式(Ｉ)を持つ化合物を作成するための請求項１９に記載の製造法であって、第一工程として、ヒドロキシ脂肪酸を塩化アシルでエステル化し、その後の工程として、任意のアシル、アルキルもしくはアルケニル基をヒドロキシ脂肪酸またはヒドロキシ脂肪酸Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステルに結合する結合との如何なる反応を触媒すること無しにＰＯＡＧもしくはＰＯＡＧモノアルキルエーテルおよびＯ−アシル化、Ｏ−アルキル化もしくはＯ−アルケニル化ヒドロキシ脂肪酸またはＣ１〜Ｃ４アルキルエステルのカルボン酸基とのエステル形成、酵素的ＰＯＡＧ化、を触媒する加水分解酵素を利用することを特徴とする、製造法。
【請求項２１】
請求項２０に記載の酵素的ＰＯＡＧ化工程が、如何なる有機溶媒の存在無しに、即ち無溶媒反応工程で実施される、製造法。
【請求項２２】
それが請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物を与えることを、そしてそれがカンジダ・アンタークチカ(Candida antarctica)からの加水分解酵素リパーゼＢを利用することを特徴とする、請求項２０に記載の製造法。
【請求項２３】
加水分解酵素がカンジダ・アンタークチカからの固定化リパーゼＢである、請求項２０に記載の製造法。
【請求項２４】
本明細書に記載の任意の新規な特性または新規な特性の組合せ。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００２】
選択性への高い要求と一緒に初期の医薬品の発見におけるＨＴＳ方法(高処理スクリーニング)の導入は、低水溶性を持つ候補医薬品の数を最近増加させてきている。投与量を最少にしかつ高い生物学的利用能を得るためには、適当な製剤が開発されるときに、医薬製剤者がそれらの化合物の溶解性を増加させる能力を有することは、大きい実用的重要性を持つ。これらの製剤は、新薬の開発の間のヒトにおける医学的効果の評価および動物での安全性試験、ならびに市販製品のための最終の医薬製剤としての両方で意図され得る。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００４】
ミセル系での主な有利性は、広い組成範囲にわたる安定性、調製の簡易性、低粘度およびミセル系が光学的に澄明である熱力学的に安定な単一相である事実である。界面活性剤は、それらの化学的性質にしたがって、陰イオン性、例えば硫酸ラウリルナトリウム、陽イオン性、例えば臭化セチルトリメチルアンモニウム、双性イオン性、例えばアルキルベタイン、および非イオン性界面活性剤、例えばエトキシル化ソルビタンオレイン酸塩、に分割されることができる。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
例えば、医薬製剤に利用可能な市販の非イオン性界面活性剤は、これらの製品の特性化を非常に困難にする、異なる分子の複雑な混合物であって、適切な品質(とりわけ医薬品の応用のための)を保証するために高価でかつ面倒な分析処理法を与える。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
ＵＳ  ６,３６５,６３７は、ヒドロキシル化カルボン酸のエステルもしくはアミドの、とりわけ医薬の目的のための、可溶化剤としての使用をクレームしている。これらの化合物は全て短いＰＥＧ鎖を有する。さらに、合成における単量体の、二量体の、三量体のおよび高級の重合酸を含む市販品質の、ＵＳ  ６,３６５,６３７に記載されたような、二量化脂肪酸の任意使用は、高純度の化合物を得ることを望むときには、欠点である。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
或る副作用は市販製品の中の不純物により引き起こされると信じられているので、そして使用される非イオン性界面活性剤は異なる分子の非常に複雑な混合物であるので、現存の製品を精製することは可能でない(“新規な界面活性剤”(“Novel Surfactants”). Holmberg editor. Marcel Dekker 1988. p. 279-97、の中でVulfsson。)。それ故に、低溶解性の医薬品分子の溶解剤としての使用のために、高度の可溶化能力を有する新しい“無毒の”かつ明確に規定される界面活性剤の必要性がある。そのような化合物は、医薬および他の分野の両方で使用を有し得る。
界面活性剤を高純度の化合物として製造できる、合成方法もまた必要である。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
さらに、一般的に製剤での使用のために、しかし特に医薬製剤での使用のために、副作用に関して改良されたプロフィールを持ち、そして界面活性剤として高度の可溶化能力を有する化合物の必要性がある。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１６】
ポリオキシアルキレングリコール(ＰＯＡＧ)もしくはモノアルキル化ＰＯＡＧ[そこでは、ＰＯＡＧ(もしくはその誘導体)は特定の平均鎖長を有する]でエステル化された、Ｏ−アシル化もしくはＯ−アルキル化／Ｏ−アルケニル化ヒドロキシ脂肪酸(ヒドロキシ脂肪酸は以下でまた“ＨＦＡ”と言う)である化合物は、特に低溶血活性および上皮細胞(ＣＡＣＯ−２細胞)との相互作用の欠如に関して、従来の技術の化合物より良好な耐容性を有することが今や驚くべきことに見出されている。さらに、それらは明確に規定される化合物として作成され得て、それらは可溶化剤として非常に有効である。そのような化合物は、錠剤、カプセル、散剤、分散剤、乳剤、坐剤のような直腸製剤のようなとりわけ医薬製剤においておよびまた液剤において有利に使用され得る。加えて、それらは、例えば、固体分散剤を作成するための媒体、吸着エンハンサー、乳剤およびマイクロエマルジョンでの乳化剤、固体分散剤での分散薬剤、自己乳化系での乳化剤、錠剤打錠での滑沢剤、顆粒化製造法での湿潤剤、噴霧乾燥組成物でのビークル等として使用され得て、また本発明で意図される、任意の特定の投与経路に限定されない、使用である。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１７】
また、先に形成されたＯ−アシルＨＦＡもしくはＯ−アルキルＨＦＡ／Ｏ−アルケニルＨＦＡ(またはそのようなＨＦＡのエステルもしくはそれらの誘導体)をＰＯＡＧもしくはアルキルＰＯＡＧ(例えば、平均分子量の１２００を持つポリエチレングリコールモノメチルエーテルとしてまた知られる、ＭｅＰＥＧ１２００)と加水分解酵素を用いて結合する酵素工程を伴う製造法があって、当該酵素は、Ｏ−アシル／アルキル／アルケニル−ＨＦＡ(もしくは相当する誘導体)上の現存するエステルまたはエーテル結合との如何なる反応を触媒すること無しに、ＨＦＡ誘導体のカルボキシル基およびＰＯＡＧもしくはＰＯＡＧ誘導体の末端ヒドロキシル基との間のエステル形成を、触媒する能力を有することが見出されている。例として、カンジダ・アンタークチカ(Candida antarctica)からのリパーゼＢもしくは同等体を使用することができる。この酵素はさらに均一な反応生成物を得るために使用されることに特に有益である。もう一つの利点は、有機溶媒の無いこのエステル化工程のための反応を使用することを可能にすることである。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２１】
用語のＰＯＡＧは、とりわけＰＥＧ類として普通に知られている、ポリ(オキシエチレン)グリコールおよび、ＰＰＧ類として普通に知られている、ポリ(オキシプロピレン)グリコールを含む。オキシプロピレン単位は直鎖もしくは枝分かれであり得る。
かくして、Ｒ３はエチレン、プロピレンもしくは枝分かれプロピレンの中で選ばれる。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３６】
この生成物の精製は、抽出により例えば為され得る。適当には、生成物を弱酸性溶液、例えば１％硫酸で先ず洗浄して、次いで、弱塩基性溶液、例えば飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄する。必要であれば、さらなる精製を、クロマトグラフ方法、例えば分取シリカゲルクロマトグラフィーを用いて為し得る。
当分野で公知の他の方法を用いて、脂肪酸のヒドロキシル基のエステル化を同様に達成することができる。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３９】
第二の工程は、アルコールのトルエン−４−スルホン酸エステルをヒドロキシ脂肪酸エステルと、溶媒、塩基および触媒の適当な系の中で、例えば、アルコールのトルエン−４−スルホン酸エステルに関して、１当量の炭酸カリウムおよび０.０５当量のヨウ化ナトリウムを含有するアセトニトリルの中で、反応させることから成り得る。生成したアルキルオキシ酸エステルの精製は、抽出により例えば為され得る。適当には、生成物を、次いで、弱酸性溶液、例えば１％硫酸で洗浄する。必要であれば、さらなる精製を、クロマトグラフ方法、例えば分取シリカゲルクロマトグラフィーを用いて為し得る。
当分野で公知の他の方法を用いて、脂肪酸のヒドロキシル基のエーテル化を同様に達成することができる。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４３】
［製剤］
本発明の化合物を、製剤中に異なる目的のために組み込んで、それにより上述のようなそれらの利益を利用し得る。
そのような目的には、界面活性剤、可溶化剤、洗剤、分散液のための分散剤、固体の分散剤、乳化剤、担体、凍結乾燥添加剤、噴霧乾燥添加剤および湿潤剤；としての使用が含まれる。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４５】
［医薬製剤］
本発明の化合物を、当分野で既知の任意の目的のために医薬製剤中に組み込んで、それにより上述のようなそれらの利益を利用し得る。そのような目的には、限定するものではないが、界面活性剤、可溶化剤、乳化剤、担体、固体の分散剤、分散液のための分散剤、湿潤剤、滑沢剤、凍結乾燥添加剤、噴霧乾燥添加剤等；としてそれらを使用することが含まれる。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８７】
溶血性活性
化合物の溶血性活性を評価するための静的方法を用いた。手短に言えば、イヌの血液を赤血球の懸濁液に加工して、次いで、それを種々の濃度の界面活性剤でインキュベート(３７℃で４０分間)する。インキュベーションを遠心分離により終了させて、その後に、今や異なる量のヘモグロビンを含有する血漿を除去して、分析することができる。基準物質(Tween 80)と比較して、種々のＭｅＰＥＧ−およびＰＥＧモノ−１２−アシルオキシ−ステアリン酸エステルについて得られた結果を、表３〜４に要約している。