【手続補正書】
【提出日】平成19年7月12日(2007.7.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
親インスリンのＢ鎖のＮ-末端アミノ酸残基のα-アミノ基に結合した側鎖、又は該Ｂ鎖に存在するLys残基のε-アミノ基に結合した側鎖を有し、該側鎖が一般式
−W−X−Y−Z
である、天然のインスリン又はそのアナログであるインスリン誘導体、及びそれらの任意のZn2+ 錯体：
ここにおいて、Ｗは、
・側鎖にカルボン酸基を有するα-アミノ酸残基であり、該残基は、そのカルボン酸基の一つによって、親インスリンのB鎖のN-末端アミノ酸残基のα-アミノ基と共に或いは該B鎖に存在するLys残基のε-アミノ基と共にアミド基を形成する；
・アミド結合を介して互いに結合した２、３又は４のα-アミノ酸残基で構成される鎖であって、該鎖は−アミド結合を介して−親インスリンのB鎖のN-末端アミノ酸残基のα-アミノ基或いは該B鎖に存在するLys残基のε-アミノ基と結合し、Ｗが側鎖にカルボン酸基を有するアミノ酸残基を少なくとも一つ有するように、該Ｗのアミノ酸残基は、中性の側鎖を有するアミノ酸残基及び側鎖にカルボン酸基を有するアミノ酸残基の群から選択される；又は
・Ｘと、親インスリンのB鎖のN-末端アミノ酸残基のα-アミノ基或いは該B鎖に存在するLys残基のε-アミノ基との共有結合；
であり：
Ｘは、
・−CO−;
・−CH(COOH)CO−; 
・−N(CH2COOH)CH2CO−;
・−N(CH2COOH)CH2CON(CH2COOH)CH2CO−;
・−N(CH2CH2COOH)CH2CH2CO−;
・−N(CH2CH2COOH)CH2CH2CON(CH2CH2COOH)CH2CH2CO−; 
・−NHCH(COOH)(CH2)4NHCO− ;
・−N(CH2CH2COOH)CH2CO−; 又は
・−N(CH2COOH)CH2CH2CO−
であり、
a) Wがアミノ酸残基又はアミノ酸残基の鎖であるとき、下線のカルボニル炭素からの結合を介してWのアミノ基とアミド結合を形成する、又は
b) Wが共有結合であるとき、下線のカルボニル炭素からの結合を介して、親インスリンのB鎖のN-末端α-アミノ基或いは該B鎖に存在するLys残基のε-アミノ基とアミド結合を形成する；
Ｙは、
・−(CH2)m−、ここでmは6〜32の範囲の整数である;
・１，２又は３の−CH=CH−基及び鎖中の炭素原子の総数を10〜32の範囲で与えるのに十分な数の−CH2−基含む二価の炭化水素鎖；
・式−(CH2)vC6H4(CH2)W−の二価の炭化水素鎖、ここでv 及び wは、v 及び wの和が6〜30の範囲になるように、整数であるか又はそれらの一つがゼロである；
であり：及び、
Ｚは、
・−COOH;
・−CO−Asp;
・−CO−Glu;
・−CO−Gly;
・−CO−Sar;
・−CH(COOH)2;
・−N(CH2COOH)2;
・−SO3H; 又は
・−PO3H;
であり、
Ｗが共有結合でありＸが−CO−であれば、Ｚは−COOHとは異なる。
【請求項２】
前記側鎖−W-X-Y-Zが親インスリンのB鎖のN-末端アミノ酸残基のα-アミノ基に結合している、請求項１に記載のインスリン誘導体。
【請求項３】
前記側鎖−W-X-Y-Zが親インスリンの該B鎖に存在するLys残基のε-アミノ基に結合している、請求項１に記載のインスリン誘導体。
【請求項４】
前記Ｗが共有結合である、請求項１〜３の何れか一項に記載のインスリン誘導体。
【請求項５】
前記Ｗが4〜10の炭素原子を有するα-アミノ酸残基である、請求項１〜３の何れか一項に記載のインスリン誘導体。
【請求項６】
前記Ｗがα-Asp, β-Asp, α-Glu, γ-Glu, α-hGlu 及び δ-hGluから成る群から選択される、請求項５に記載のインスリン誘導体。
【請求項７】
前記Ｗが二つのα-アミノ酸残基から成る鎖であり、その残基の一方が4〜10の炭素原子及び遊離のカルボン酸基を有し、他方が2〜11の炭素原子を有するが遊離のカルボン酸基を有さないことを特徴とする、請求項１〜３の何れか一項に記載のインスリン誘導体。
【請求項８】
前記Ｗがα-Asp-Gly; Gly-α-Asp; β-Asp-Gly; Gly-β-Asp; α-Glu-Gly; Gly-α-Glu; γ-Glu-Gly; Gly-γ-Glu; α-hGlu-Gly; Gly-α-hGlu; δ-hGlu-Gly; 及び Gly-δ-hGluから成る群から選択される、請求項７に記載のインスリン誘導体。
【請求項９】
前記Ｗが、独立して4〜10の炭素原子を有し、何れも遊離のカルボン酸基を有する、二つのアミノ酸残基から成る鎖である、請求項１〜３の何れか一項に記載のインスリン誘導体。
【請求項１０】
前記Ｗが、α-Asp−α-Asp; α-Asp−α-Glu; α-Asp−α-hGlu; α-Asp−β-Asp; α-Asp−γ-Glu; α-Asp−δ-hGlu; β-Asp−α-Asp; β-Asp−α-Glu; β-Asp−α-hGlu; β-Asp−β-Asp; β-Asp−γ-Glu; β-Asp−δ-hGlu; α-Glu−α-Asp; α-Glu−α-Glu; α-Glu−α-hGlu; α-Glu−β-Asp; α-Glu−γ-Glu; α-Glu−δ-hGlu; γ-Glu−α-Asp; γ-Glu−α-Glu; γ-Glu−α-hGlu; γ-Glu−β-Asp; γ-Glu−γ-Glu; γ-Glu−δ-hGlu; α-hGlu−α-Asp; α-hGlu−α-Glu; α-hGlu−α-hGlu; α-hGlu−β-Asp; α-hGlu−γ-Glu; α-hGlu−δ-hGlu; δ-hGlu−α-Asp; δ-hGlu−α-Glu; δ-hGlu−α-hGlu; δ-hGlu−β-Asp; δ-hGlu−γ-Glu; 及びδ-hGlu−δ-hGluから成る群から選択される、請求項９に記載のインスリン誘導体。
【請求項１１】
前記Ｘが−CO−又は−CH(COOH)CO−である、請求項１〜１０の何れか一項に記載のインスリン誘導体。
【請求項１２】
前記Ｘが、
・−N(CH2COOH)CH2CO−;
・−N(CH2COOH)CH2CON(CH2COOH)CH2CO−;
・−N(CH2CH2COOH)CH2CH2CO−; 
・−N(CH2CH2COOH)CH2CH2CON(CH2CH2COOH)CH2CH2CO−
・−N(CH2CH2COOH)CH2CO−; 又は
・−N(CH2COOH)CH2CH2CO−
である、請求項１〜１０の何れか一項に記載のインスリン誘導体。
【請求項１３】
前記Ｙが−(CH2)m−であり、mが6〜32、8〜20、12〜20、又は12〜16の範囲の整数である、請求項１〜１２の何れか一項に記載のインスリン誘導体。
【請求項１４】
前記Ｚが−COOHである、請求項１〜１３の何れか一項に記載のインスリン誘導体。
【請求項１５】
前記Ｚが−CH(COOH)2である、請求項１〜１３の何れか一項に記載のインスリン誘導体。
【請求項１６】
前記Ｚが−N(CH2COOH)2である、請求項１〜１３の何れか一項に記載のインスリン誘導体。
【請求項１７】
前記Ｚが−SO3Hである、請求項１〜１３の何れか一項に記載のインスリン誘導体。
【請求項１８】
前記Ｚが−PO3Hである、請求項１〜１３の何れか一項に記載のインスリン誘導体。
【請求項１９】
前記親インスリンがAsn又はGlyを位置A21に有する、請求項１〜１８の何れか一項に記載のインスリン誘導体。
【請求項２０】
前記親インスリンがdes(B1)アナログである、請求項１〜１８の何れか一項に記載のインスリン誘導体。
【請求項２１】
前記親インスリンがdes(B30)アナログである、請求項１〜１８の何れか一項に記載のインスリン誘導体。
【請求項２２】
前記親インスリンの位置B29が、Cys, Met, Arg及びLysを除く任意のコード可能なアミノ酸であり、位置B30のアミノ酸がLysである、請求項１〜１８の何れか一項に記載のインスリン誘導体。
【請求項２３】
前記親インスリンが位置B29にThrを有し、位置B30にLysを有する、請求項１〜１８の何れか一項に記載のインスリン誘導体。
【請求項２４】
前記親インスリンが、ヒトインスリン; des(B1)ヒトインスリン; des(B30)ヒトインスリン; GlyA21ヒトインスリン; GlyA21 des(B30)ヒトインスリン; AspB28ヒトインスリン; porcine インスリン; LysB28ProB29ヒトインスリン; GlyA21ArgB31ArgB32ヒトインスリン; 及び LysB3GluB29ヒトインスリンから成る群から選択される、請求項１〜１８の何れか一項に記載のインスリン誘導体。
【請求項２５】
NεB29−(Nα-(HOOC(CH2)14CO)-γ-Glu) des(B30)ヒトインスリン; NεB29−(Nα-(HOOC(CH2)15CO)-γ-Glu) des(B30)ヒトインスリン;  NεB29−(Nα-(HOOC(CH2)16CO)-γ-Glu) des(B30)ヒトインスリン; NεB29−(Nα-(HOOC(CH2)17CO)-γ-Glu) des(B30)ヒトインスリン; NεB29−(Nα-(HOOC(CH2)18CO)-γ-Glu) des(B30)ヒトインスリン; NεB29−(Nα-(HOOC(CH2)16CO)-γ-Glu-N-(γ-Glu)) des(B30)ヒトインスリン; NεB29−(Nα-(Asp-OC(CH2)16CO)-γ-Glu) des(B30)ヒトインスリン; NεB29−(Nα-(Glu-OC(CH2)14CO)-γ-Glu) des(B30)ヒトインスリン; NεB29−(Nα-(Glu-OC(CH2)14CO-) des(B30)ヒトインスリン; NεB29−(Nα-(Asp-OC(CH2)16CO-) des(B30)ヒトインスリン; NεB29−(Nα-(HOOC(CH2)16CO)-α-Glu-N-(β-Asp)) des(B30)ヒトインスリン; NεB29−(Nα-(Gly-OC(CH2)13CO)-γ-Glu) des(B30)ヒトインスリン; NεB29−(Nα-(Sar-OC(CH2)13CO)-γ-Glu) des(B30)ヒトインスリン; NεB29−(Nα-(HOOC(CH2)13CO)-γ-Glu) des(B30)ヒトインスリン; (NεB29−(Nα-(HOOC(CH2)13CO)-β-Asp) des(B30)ヒトインスリン; NεB29−(Nα-(HOOC(CH2)13CO)-α-Glu) des(B30)ヒトインスリン; NεB29−(Nα-(HOOC(CH2)16CO)-γ-D-Glu) des(B30)ヒトインスリン; NεB29−(Nα-(HOOC(CH2)14CO)-β-D-Asp) des(B30)ヒトインスリン NεB29−(Nα-(HOOC(CH2)14CO)-β-D-Asp) des(B30)ヒトインスリン; NεB29−(N-HOOC(CH2)16CO-β-D-Asp) des(B30)ヒトインスリン; NεB29−(N-HOOC(CH2)14CO-IDA) des(B30)ヒトインスリン; NεB29−[N-(HOOC(CH2)16CO)-N-(カルボキシエチル)-Gly] des(B30)ヒトインスリン; NεB29−[N-(HOOC(CH2)14CO)-N-(カルボキシエチル)-Gly] des(B30)ヒトインスリン;及びNεB29−[N-(HOOC(CH2)14CO)-N-(カルボキシメチル)-β-Ala] des(B30)ヒトインスリンから成る群から選択される、請求項１に記載のインスリン誘導体。
【請求項２６】
各インスリン六量体が２亜鉛イオン、３亜鉛イオン又は４亜鉛イオンを結合する、請求項１〜２５の何れか一項に記載のインスリン誘導体の亜鉛錯体。
【請求項２７】
請求項１に記載のインスリン誘導体の治療的有効量を、薬学的に許容される担体と共に含む、糖尿病の治療を必要とする患者における糖尿病の治療のための薬学的組成物。
【請求項２８】
請求項１に記載のインスリン誘導体の治療的有効量を、作用の急速な開始を有するインスリン又はインスリンアナログとの混合物中に、薬学的に許容される担体と共に含む、糖尿病の治療を必要とする患者における糖尿病の治療のための薬学的組成物。
【請求項２９】
糖尿病の治療を必要とする患者において糖尿病を肺性治療するための薬学的組成物であって、請求項１〜２５又は２６に記載のインスリン誘導体の治療的有効量を含む薬学的組成物。
【請求項３０】
糖尿病の治療を必要とする患者において糖尿病を治療する方法であって、請求項１に記載のインスリン誘導体の治療的有効量を、薬学的に許容される担体と共に該患者に投与することを含む方法。
【請求項３１】
糖尿病の治療を必要とする患者において糖尿病を治療する方法であって、作用の急速な開始を有するインスリン又はインスリンアナログとの混合物中の請求項１に記載のインスリン誘導体の治療的有効量を、薬学的に許容される担体と共に該患者に投与することを含む方法。
【請求項３２】
糖尿病の治療を必要とする患者において糖尿病を治療する方法であって、請求項１〜２５又は請求項２６に記載のインスリン誘導体の治療的有効量を、該患者に投与することを含み、該インスリン誘導体が肺に投与されることを特徴とする方法。