(57)【要約】【課題】ほとんど除去不可能な副生成物の形成および工業的製造コストの上昇を回避しつつ、アルキン結合を水和して対応するケト化合物を得る方法を提供すること。【解決手段】フェキソフェナジンの調製において中間体として有用な、４−［１−オキソ−４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］ブチル］−α，α−ジメチルベンゼン酢酸を、４−｛［４−（４−ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１−ブチニル｝−α，α−ジメチルベンゼン酢酸と硫酸水溶液との間の、酸化水銀（ＩＩ）の存在下でのＣ1〜Ｃ4アルカノール中における反応により調製する方法を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
2006001931.tif 000009
の調製方法であって、式（ＩＩ）
【化２】
2006001931.tif 000010
の化合物と硫酸水溶液との間の、酸化水銀（ＩＩ）の存在下でのＣ1〜Ｃ4アルカノール中における反応を含む方法。
【請求項２】
アルカノールがメタノールまたはエタノールである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
アルカノール中の式（ＩＩ）の化合物の濃度が１０〜３０重量％／体積の範囲にある、
請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
硫酸水溶液の濃度が３０〜５０重量％／体積の範囲にある、請求項１または３に記載の方法。
【請求項５】
式（ＩＩ）の化合物に対する、硫酸のモル量が０．８〜１．２の範囲にある、請求項１または４に記載の方法。
【請求項６】
式（ＩＩ）の化合物に対する、硫酸のモル量が０．９〜１．１の範囲にある、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
式（ＩＩ）の化合物に対する、酸化水銀（ＩＩ）のモル量が０．０１〜０．０５の範囲にある、請求項１または６に記載の方法。
【請求項８】
式（ＩＩ）の化合物に対する、酸化水銀（ＩＩ）のモル量が０．０２〜０．０４の範囲にある、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
結晶形態の４−｛［４−（４−ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１−オキソブチル｝−α，α−ジメチルベンゼン酢酸。
【請求項１０】
式（Ｉ）のケト化合物
【化３】
2006001931.tif 000011
の還元、および所望により、その塩への変換を含む、フェキソフェナジン、または薬剤として許容されるその塩の調製方法であって、式（Ｉ）の化合物は、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法により、式（ＩＩ）の化合物と
【化４】
2006001931.tif 000012
硫酸水溶液との間の、酸化水銀（ＩＩ）の存在下でのＣ1〜Ｃ4アルカノール中における反応により得られること、を特徴とする調製方法。
【請求項１１】
フェキソフェナジン塩が塩酸塩である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
実質上図に報告された通りのＸＲＰＤスペクトルを有する、請求項９に記載の酸の結晶形態。
【請求項１３】
より強い回折ピークが、２θで１０．０５、１２．０３、１５．３３、１５．７８、１７．３４、１７．６４、２０．１３および２３．６７において認められるＸＲＰＤスペクトルを有する、請求項１２に記載の結晶形態。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４−［１−オキソ−４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］ブチル］−α，α−ジメチルベンゼン酢酸の新規な調製方法、およびフェキソフェナジンの調製におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
いくつかのフェキソフェナジンの調製方法、例えば、多数の工程で特徴付けられる、ＷＯ９３／２１１５６、ＷＯ９７／２２３４４およびＷＯ９７／２３２１３に開示のものが知られている。この知られている方法には、収束性のあるアプローチはなく、α，α−ジメチルベンゼン酢酸から出発して、様々な官能基の段階的な導入による分子の構成が含まれている。代替経路がＫａｗａｉ  Ｓ．らにより、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９４、５９、２６２０〜２６２２で記載されているが、これは、その工業的適用を防げるいくつかの欠点を有する。前記合成経路中の鍵となる工程は、実際は、式（Ａ）のカルボキシメチルエステル中のアルキン結合を水和させて、式（Ｂ）の対応するケト誘導体を得ることである。
【０００３】
【化１】
2006001931.tif 000002
【０００４】
しかし、これには副生成物の形成が伴い、これを最終生成物から除去することが困難である。Ｋａｗａｉ  Ｓ．らの論文には、実際はシリカゲルクロマトグラフィーによる式（Ｂ）のケトンの後続の精製法が記載されている。この技法は大量の生成物の製造にはほとんど適していないことがよく知られているので、この方法は工業的に適用し得ない。副生成物の形成の問題が、ＥＰ１２６０５０５により解決され、ここでは水和は、任意選択でリガンドの存在下で、白金、パラジウムまたはルテニウムをベースとする触媒を用いて実施される。しかし、これらの触媒の非常に高いコストが最終コストに負の影響を及ぼす。
【特許文献１】ＷＯ９３／２１１５６
【特許文献２】ＷＯ９７／２２３４４
【特許文献３】ＷＯ９７／２３２１３
【特許文献４】ＥＰ１２６０５０５
【非特許文献１】Ｋａｗａｉ  Ｓ．ｅｔ  ａｌ．；  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９４、５９、２６２０〜２６２２
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって、ほとんど除去不可能な副生成物の形成および工業的製造コストの上昇を回避して、アルキン結合を水和し対応するケト化合物を得る問題がなお存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
驚くべきことには、遊離カルボン酸の形態の式（Ａ）のアルキンと、ＨｇＯのＨ2ＳＯ4中の溶液との間の反応により、高価な触媒、ならびに複雑で時間のかかる精製操作を必要とせずに、対応するケト誘導体が工業的な収率で提供されることを見出した。
【０００７】
本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物
【０００８】
【化２】
2006001931.tif 000003
【０００９】
の調製方法の提供であって、その方法は、式（ＩＩ）の化合物と
【００１０】
【化３】
2006001931.tif 000004
【００１１】
硫酸水溶液との間の、酸化水銀（ＩＩ）の存在下でのＣ1〜Ｃ4アルカノール中における反応を含む方法である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
Ｃ1〜Ｃ4アルカノールは、アルキル部分が直鎖または分枝であることができ、好ましくはメタノールまたはエタノール、特にメタノールである。
【００１３】
式（ＩＩ）のアルキンは、ほぼ１０〜３０％、好ましくは１５〜２５重量％／体積の濃度で、上記で定義のＣ1〜Ｃ4アルカノール中の溶液の形態で反応する。
【００１４】
硫酸水溶液は、典型的にはほぼ３０〜５０％、好ましくは３５〜４５重量％／体積の溶液である。
【００１５】
この反応は、式（ＩＩ）のアルキンのアルカノール溶液を硫酸水溶液と、式（ＩＩ）のアルキンに対する硫酸のモル量ほぼ０．８〜１．２、好ましくは０．９〜１．１の範囲で接触させて実施する。得られた溶液にＨｇＯを、式（ＩＩ）のアルキンに対してほぼ０．０１〜０．０５、好ましくは０．０２〜０．０４のモル量の範囲で加える。反応は、ほぼ２０〜６０℃、好ましくは３０〜５０℃の範囲の温度で実施する。
【００１６】
反応の完了後、反応混合物を水酸化ナトリウムのメタノール性溶液でアルカリ化し、得られた式（Ｉ）のケトンのナトリウム塩は、塩酸、硫酸またはリン酸などの無機酸、あるいは有機酸、例えば酢酸、メタンスルホン酸またはシュウ酸での処理により対応する遊離酸に変換する。
【００１７】
得られた式（Ｉ）のケトン、４−｛［４−（４−ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１−オキソブチル｝−α，α−ジメチルベンゼン酢酸は、実質上図に報告された通りのＸ線回折スペクトル（Ｘ線粉末回折、ＸＲＰＤ）を有する結晶構造を有し、より強い回折ピークが、２θで１０．０５、１２．０３、１５．３３、１５．７８、１７．３４、１７．６４、２０．１３および２３．６７において認められ、このことは本発明の他の目的でもある。ＸＲＰＤスペクトルは、粉末および液体用のＡＰＤ  ２０００  ａｕｔｏｍａｔｉｃ  ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ  θ／θ（Ｉｔａｌ−Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ社から入手可能）を用いて、以下の操作条件：｛ＣｕＫα線（λ＝１．５４１８Å）、１秒間に０．０３°の移動角度の走査｝で記録した。
【００１８】
以下の表に報告されている比較データは、本発明の方法によって提供される利点を、Ｋａｗａｉ  Ｓ．らにより記載された方法と比較して示すものである。
【００１９】
【表１】
2006001931.tif 000005
【００２０】
形成した副生成物は除去が困難なので、反応がＫａｗａｉ  Ｓ．らの方法に従って実施される場合は、式（Ｂ）のケトンの精製は、前述の論文中に記載されている通り、シリカゲルクロマトグラフィーで実施する（１：２→３：１の酢酸エチル／ヘキサン、次いで１５：１のＣＨ2Ｃｌ2／メタノール、体積／体積）。他方、式（Ｉ）のケト化合物の方は、後処理後に単純な沈殿で分離される。さらに、本発明の方法で使用したＨｇＯの量は、Ｋａｗａｉ  Ｓ．らによって使用されたものの約１／１０であり、これにより環境への影響は低減される。
【００２１】
続いて、式（ＩＩＩ）のフェキソフェナジン
【００２２】
【化４】
2006001931.tif 000006
【００２３】
を得るために、式（Ｉ）のケト化合物を、知られている手順により、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールなどの適したアルカノール中、またはこれらと水との混合物中、約０℃から反応混合物の還流温度の範囲の温度で、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素テトラメチルアンモニウムなどの還元剤による還元を含む方法によって、還元することができる。所望により、次いでフェキソフェナジンは、知られている方法に従って塩、例えば塩酸塩に変換され得る。
【００２４】
したがって、本発明はまた、式（Ｉ）のケト化合物
【００２５】
【化５】
2006001931.tif 000007
【００２６】
の還元、および所望により、塩酸塩などその塩への変換を含む、フェキソフェナジンまたは薬剤として許容されるその塩の調製方法であって、本明細書で記載の通り、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物と
【００２７】
【化６】
2006001931.tif 000008
【００２８】
硫酸水溶液との間の、酸化水銀（ＩＩ）の存在下でのＣ1〜Ｃ4アルカノール中における反応により得られることを特徴とする方法に関する。
【００２９】
以下の実施例により、本発明を例示する。
【実施例】
【００３０】
４−｛［４−（４−ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１−オキソブチル｝−α，α−ジメチルベンゼン酢酸；（Ｉ）の合成
攪拌機、温度計、冷却器を備え、窒素下に置かれた、４首の３リットルフラスコに、３５３ｇの４−｛［４−（４−ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１−ブチニル｝−α，α−ジメチルベンゼン酢酸および１７９０ｍｌのメタノールを充填する。５００ｍｌフラスコ中で、７２ｇの９６重量％／重量硫酸の１８５ｇ水中の溶液を調製し、攪拌下で４．１ｇの酸化水銀（ＩＩ）を加える。得られた４−｛［４−（４−ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１−ブチニル｝−α，α−ジメチルベンゼン酢酸のメタノール中懸濁液に、上記で調製された硫酸水銀水溶液を加える。得られた溶液を攪拌下約４０℃に加熱し、この温度を反応の完了まで保持する。（ここで、収率は９０％を超えている）。水酸化ナトリウムスケール（８６ｇ）のメタノール４３０ｍｌ中溶液を調製し、室温で反応混合物を加える。温度が自然に上昇して、懸濁液を得る。混合物を還流し、６６ｇの氷酢酸をその中に滴下する。酸のほぼ３０％を加えた後に、予め得られた純粋なケト化合物（Ｉ）と共に結晶化が開始し、そして添加が完了する。その後、混合物を約１５〜２０分間還流し、次いでほぼ２時間２５〜３０℃で冷却する。混合物をほぼ１時間この温度で放置し、そして固体をろ過し、メタノール（２×１００ｍｌ）で洗浄する。９５０ｍｌの水中で熱粉砕し、６０〜６５℃でろ過することにより、得られた固体を無機塩からさらに精製する。１００ｍｌ×２の水での洗浄および１００ｍｌ×２のメタノールでの洗浄後、生成物を乾燥する。実質上図に報告された通りのＸＲＰＤスペクトルを有する結晶形態の化合物（Ｉ）２８１ｇが得られる（９９．５％を超えた純度；収率８２％）。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】本発明の実施例で得られた結晶形態の４−｛［４−（４−ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１−オキソブチル｝−α，α−ジメチルベンゼン酢酸のＸＲＰＤスペクトル
【図１】
2006001931.tif 000013