(57)【要約】  ビクテグラビルと、2つの異なる成熟阻害剤のうちの1つとの組み合わせを使用して、ヒトにおいてHIVを治療する方法が開示され、同様に、そのような化合物を含有する組成物が提供される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ビクテグラビル(式I):
【化１】
2019528304.tif 000027
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、
式II:
【化２】
2019528304.tif 000028
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩とを含む、組み合わせ。
【請求項２】
請求項１に記載の組み合わせを、そのための1つ以上の薬学的に許容可能な担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項３】
医学療法に使用するための、請求項１又は２に記載の組み合わせ。
【請求項４】
HIVの治療のための、請求項１、２、又は３に記載の組み合わせ。
【請求項５】
ヒトにおいてヒト免疫不全ウイルス(HIV)を治療する方法であって、治療有効量のビクテグラビル(式I):
【化３】
2019528304.tif 000029
又はその薬学的に許容可能な塩と、
治療有効量の式II:
【化４】
2019528304.tif 000030
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩とをヒトに投与することを含む、方法。
【請求項６】
ビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、式IIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩とが、別々の剤形で同時投与される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
ビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、式IIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩とが、単一の剤形で同時投与される、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
エムトリシタビン及びラミブジンから選択される薬剤を投与することをさらに含む、請求項５、６、又は７に記載の方法。
【請求項９】
ヒトにおいてヒト免疫不全ウイルス(HIV)を予防する方法であって、治療有効量のビクテグラビル(式I):
【化５】
2019528304.tif 000031
又はその薬学的に許容可能な塩と、
治療有効量の式II:
【化６】
2019528304.tif 000032
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩とをヒトに投与することを含む、方法。
【請求項１０】
ビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、式IIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩とが、別々の剤形で同時投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
ビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、式IIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩とが、単一の剤形で同時投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
エムトリシタビン及びラミブジンから選択される薬剤を投与することをさらに含む、請求項９、１０、又は１１に記載の方法。
【請求項１３】
治療有効量のビクテグラビル(式I):
【化７】
2019528304.tif 000033
又はその薬学的に許容可能な塩と、
治療有効量の式II:
【化８】
2019528304.tif 000034
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体とを含む、医薬組成物。
【請求項１４】
任意選択でリトナビルを含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
エムトリシタビン及びラミブジンから選択される薬剤をさらに含む、請求項１３又は１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
(1)ビクテグラビルを含む、組成物;
(2)式IIの化合物を含む、組成物; 及び
(3)それらの同時投与のための説明書
を含む、キット。
【請求項１７】
ビクテグラビル(式I):
【化９】
2019528304.tif 000035
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、
式III:
【化１０】
2019528304.tif 000036
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩とを含む、組み合わせ。
【請求項１８】
請求項１７に記載の組み合わせを、そのための1つ以上の薬学的に許容可能な担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項１９】
医学療法に使用するための、請求項１７又は１８に記載の組み合わせ。
【請求項２０】
HIVの治療のための、請求項１７、１８、又は１９に記載の組み合わせ。
【請求項２１】
ヒトにおいてヒト免疫不全ウイルス(HIV)を治療する方法であって、治療有効量のビクテグラビル(式I):
【化１１】
2019528304.tif 000037
又はその薬学的に許容可能な塩と、
治療有効量の式III:
【化１２】
2019528304.tif 000038
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩とをヒトに投与することを含む、方法。
【請求項２２】
ビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、式IIIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩とが、別々の剤形で同時投与される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
ビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、式IIIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩とが、単一の剤形で同時投与される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
エムトリシタビン及びラミブジンから選択される薬剤を投与することをさらに含む、請求項２１、２２、又は２３に記載の方法。
【請求項２５】
ヒトにおいてヒト免疫不全ウイルス(HIV)を予防する方法であって、治療有効量のビクテグラビル(式I):
【化１３】
2019528304.tif 000039
又はその薬学的に許容可能な塩と、
治療有効量の式III:
【化１４】
2019528304.tif 000040
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩とをヒトに投与することを含む、方法。
【請求項２６】
ビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、式IIIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩とが、別々の剤形で同時投与される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
ビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、式IIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩とが、単一の剤形で同時投与される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
エムトリシタビン及びラミブジンから選択される薬剤を投与することをさらに含む、請求項２５、２６、又は２７に記載の方法。
【請求項２９】
治療有効量のビクテグラビル(式I):
【化１５】
2019528304.tif 000041
又はその薬学的に許容可能な塩と、
治療有効量の式III:
【化１６】
2019528304.tif 000042
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体とを含む、医薬組成物。
【請求項３０】
任意選択でリトナビルを含む、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
エムトリシタビン及びラミブジンから選択される薬剤をさらに含む、請求項２９又は３０に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
(1)ビクテグラビルを含む、組成物;
(2)式IIIの化合物を含む、組成物; 及び
(3)それらの同時投与のための説明書
を含む、キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
ビクテグラビルと、2つの異なる成熟阻害剤のうちの少なくとも1つとの組み合わせを使用して、ヒトにおいてHIVを治療する方法、及びそのような化合物を含む組成物が開示される。
【背景技術】
【０００２】
ヒト免疫不全ウイルス感染症及び関連疾患は、世界中で主要な公衆衛生問題である。ヒト免疫不全ウイルス1型(HIV-1)は、ウイルス複製に必要とされる3つの酵素、すなわち、逆転写酵素、プロテアーゼ、及びインテグラーゼをコードする。逆転写酵素及びプロテアーゼを標的とする薬物は広く使用されており、特に組み合わせて使用した場合に有効性を示しているが、毒性、及び耐性株の発達は、それらの有用性を制限している(非特許文献１(Palella, et al., N. Engl. J. Med. (1998) 338:853-860); 非特許文献２(Richman, Nature (2001) 410:995-1001))。
【０００３】
抗レトロウイルス療法の目的は、HIVに感染したヒトにおいてウイルス抑制を達成することである。米国保健福祉省によって公表された治療ガイドラインは、ウイルス抑制の達成には、併用療法、すなわち、少なくとも2つ以上の薬物クラスからのいくつかの薬物の使用が必要であると規定する(非特許文献３(PANEL ON ANTIRETROVIRAL GUIDELINES FOR ADULTS AND ADOLESCENTS: GUIDELINES FOR THE USE OF ANTIRETROVIRAL AGENTS IN HIV-1-INFECTED ADULTS AND ADOLESCENTS. Department of Health and Human Services. http://aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL.pdfにて利用可能。2013年3月14日にアクセスしたセクション))。さらに、HIVに感染したヒトの治療に関する決定は、ヒトが他の医学的状態のための治療を必要とする場合、複雑である。同上、E-12にて。標準治療は、HIVを抑制するための、及びヒトが経験している可能性がある他の状態を治療するための複数の異なる薬物の使用を必要とするため、薬物相互作用の可能性は、薬物レジメンの選択についての基準である。そのため、減少した薬物相互作用の可能性を有し、さらにより治療効力がある抗レトロウイルス療法に対する必要性が存在する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Palella, et al., N. Engl. J. Med. (1998) 338:853-860
【非特許文献２】Richman, Nature (2001) 410:995-1001
【非特許文献３】PANEL ON ANTIRETROVIRAL GUIDELINES FOR ADULTS AND ADOLESCENTS: GUIDELINES FOR THE USE OF ANTIRETROVIRAL AGENTS IN HIV-1-INFECTED ADULTS AND ADOLESCENTS. Department of Health and Human Services. http://aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL.pdfにて利用可能。2013年3月14日にアクセスしたセクション
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
抗レトロウイルス薬の様々な組み合わせが、HIVの治療のために開発されているが、さらに多くの効力又は使いやすさのため、さらなるHIV治療レジメンに対する必要性が依然として存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の概要
本発明者らは、以前に知られている薬剤及び組み合わせを超える利点を有する、治療剤の組み合わせ、その使用、及び関連する治療方法を同定した。
【０００７】
一実施形態では、本発明は、ビクテグラビル(式I):
【０００８】
【化１】
2019528304.tif 000002
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、成熟阻害剤である式II:
【０００９】
【化２】
2019528304.tif 000003
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩とを含む、組み合わせを提供する。
【００１０】
別の実施形態では、本発明は、ビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、式IIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩との組み合わせを、そのための1つ以上の治療的に許容可能な担体と共に含む、医薬組成物を提供する。
【００１１】
さらなる実施形態では、本発明は、医学療法に使用するための、ビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、式IIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩との組み合わせを提供する。
【００１２】
本発明のさらなる実施形態は、ヒトにおいてヒト免疫不全ウイルス(HIV)を治療する方法であって、治療有効量のビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、治療有効量の式IIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩とをヒトに投与することを含む、方法を提供する。
【００１３】
さらに別の実施形態では、ビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、式IIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩とは、別々の剤形で同時投与される。
【００１４】
代替の実施形態では、ビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、式IIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩とは、単一の剤形で同時投与される。
【００１５】
さらに別の実施形態では、この方法は、エムトリシタビン及びラミブジンから選択される薬剤を投与することをさらに含む。
【００１６】
一実施形態では、本発明は、ビクテグラビル(式I):
【００１７】
【化３】
2019528304.tif 000004
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、
成熟阻害剤である式III:
【００１８】
【化４】
2019528304.tif 000005
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩とを含む、組み合わせを提供する。
【００１９】
別の実施形態では、本発明は、ビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、式IIIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩との組み合わせを、そのための1つ以上の治療的に許容可能な担体と共に含む、医薬組成物を提供する。
【００２０】
さらなる実施形態では、本発明は、医学療法に使用するための、ビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、式IIIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩との組み合わせを提供する。
【００２１】
本発明のさらなる実施形態は、ヒトにおいてヒト免疫不全ウイルス(HIV)を治療する方法であって、治療有効量のビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、治療有効量の式IIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩とをヒトに投与することを含む、方法を提供する。
【００２２】
さらに別の実施形態では、ビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、式IIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩とは、別々の剤形で同時投与される。
【００２３】
代替の実施形態では、ビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、式IIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩とは、単一の剤形で同時投与される。
【００２４】
さらに別の実施形態では、この方法は、エムトリシタビン及びラミブジンから選択される薬剤を投与することをさらに含む。
【００２５】
本発明のさらなる実施形態は、ヒトにおいてヒト免疫不全ウイルス(HIV)を治療する方法であって、治療有効量のビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、治療有効量の式IIIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩とをヒトに投与することを含む、方法を提供する。
【００２６】
さらに別の実施形態では、ビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、式IIIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩とは、別々の剤形で同時投与される。
【００２７】
代替の実施形態では、ビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、式IIIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩とは、単一の剤形で同時投与される。
【００２８】
さらに別の実施形態では、この方法は、エムトリシタビン及びラミブジンから選択される薬剤を投与することをさらに含む。
【００２９】
別の実施形態では、本発明は、ビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、式IIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩との組み合わせを、そのための1つ以上の治療的に許容可能な担体と共に含む、医薬組成物であって、エムトリシタビン及びラミブジンから選択される薬剤をさらに含む、医薬組成物を提供する。
【００３０】
さらに別の実施形態では、本発明は、治療有効量の、ビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、式IIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩との組み合わせを含む医薬組成物であって、エムトリシタビン及びリトナビルをさらに含む、医薬組成物を提供する。
【００３１】
さらに別の実施形態では、本発明は、治療有効量の、ビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、式IIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩との組み合わせを含む医薬組成物であって、エムトリシタビン及びコビシスタットをさらに含む、医薬組成物を提供する。
【００３２】
さらに別の実施形態では、本発明は、治療有効量の、ビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、式IIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩との組み合わせを含む医薬組成物であって、ラミブジンをさらに含む、医薬組成物を提供する。
【００３３】
さらに別の実施形態では、本発明は、治療有効量の、ビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、式IIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩との組み合わせを含む医薬組成物であって、ラミブジン及びリトナビルをさらに含む、医薬組成物を提供する。
【００３４】
さらに別の実施形態では、本発明は、治療有効量の、ビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、式IIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩との組み合わせを含む医薬組成物であって、ラミブジン及びコビシスタットをさらに含む、医薬組成物を提供する。
【００３５】
さらなる実施形態では、本発明は、医学療法に使用するための、ビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、式IIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩との組み合わせを提供する。
【００３６】
さらなる実施形態では、本発明は、ヒトにおいてヒト免疫不全ウイルス(HIV)を予防する方法であって、治療有効量のビクテグラビル(式I):
【００３７】
【化５】
2019528304.tif 000006
又はその薬学的に許容可能な塩と、
治療有効量の式II:
【００３８】
【化６】
2019528304.tif 000007
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩とをヒトに投与することを含む、方法を提供する。
【００３９】
さらに別の実施形態では、ビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩は、その安全性及び忍容性を評価するために経口的に投与され、安全性及び忍容性における問題が見出されないか、又は安全性及び忍容性における少ない問題が見出される場合(「経口-リード法」(oral-lead method)と呼ばれる)、ビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩は、経口的に投与され、式IIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、非経口的に投与される。
【００４０】
さらなる実施形態では、本発明は、ヒトにおいてヒト免疫不全ウイルス(HIV)を予防する方法であって、治療有効量のビクテグラビル(式I):
【００４１】
【化７】
2019528304.tif 000008
又はその薬学的に許容可能な塩と、
治療有効量の式III:
【００４２】
【化８】
2019528304.tif 000009
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩とをヒトに投与することを含む、方法を提供する。
【００４３】
さらに別の実施形態では、ビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩は、その安全性及び忍容性を評価するために経口的に投与され、安全性及び忍容性における問題が見出されないか、又は安全性及び忍容性における少ない問題が見出される場合(「経口-リード法」と呼ばれる)、ビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩は、経口的に投与されるが、式IIIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、非経口的に投与される。
【００４４】
別の実施形態では、本発明は、治療有効量のビクテグラビル(式I):
【００４５】
【化９】
2019528304.tif 000010
又はその薬学的に許容可能な塩と、
治療有効量の式II:
【００４６】
【化１０】
2019528304.tif 000011
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩とを、少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体、及び任意選択でリトナビルと組み合わせて含む、医薬組成物を提供する。
【００４７】
さらに別の実施形態では、本発明は、治療有効量の、ビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、式IIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩との組み合わせを含む医薬組成物であって、エムトリシタビン及びラミブジンから選択される薬剤をさらに含む、医薬組成物を提供する。
【００４８】
別の実施形態では、本発明は、治療有効量のビクテグラビル(式I):
【００４９】
【化１１】
2019528304.tif 000012
又はその薬学的に許容可能な塩と、
治療有効量の式III:
【００５０】
【化１２】
2019528304.tif 000013
【００５１】
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩とを、少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体、及び任意選択でリトナビルと組み合わせて含む、医薬組成物を提供する。
【００５２】
さらに別の実施形態では、本発明は、治療有効量の、ビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、式IIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩との組み合わせを含む医薬組成物であって、エムトリシタビン及びラミブジンから選択される薬剤をさらに含む、医薬組成物を提供する。
【００５３】
さらに別の実施形態では、本発明は、治療有効量の、ビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、式IIIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩との組み合わせを含む医薬組成物であって、エムトリシタビン及びリトナビルをさらに含む、医薬組成物を提供する。
【００５４】
さらに別の実施形態では、本発明は、治療有効量の、ビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、式IIIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩との組み合わせを含む医薬組成物であって、エムトリシタビン及びコビシスタットをさらに含む、医薬組成物を提供する。
【００５５】
さらに別の実施形態では、本発明は、治療有効量の、ビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、式IIIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩との組み合わせを含む医薬組成物であって、ラミブジンをさらに含む、医薬組成物を提供する。
【００５６】
さらに別の実施形態では、本発明は、治療有効量の、ビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、式IIIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩との組み合わせを含む医薬組成物であって、ラミブジン及びリトナビルをさらに含む、医薬組成物を提供する。
【００５７】
さらに別の実施形態では、本発明は、治療有効量の、ビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、式IIIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩との組み合わせを含む医薬組成物であって、ラミブジン及びコビシスタットをさらに含む、医薬組成物を提供する。
【００５８】
代替の実施形態では、本発明は、
(1)ビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩を含む、組成物;
(2)式IIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む、組成物; 及び
(3)それらの同時投与のための説明書
を含む、キットを提供する。
【００５９】
さらに別の実施形態では、本発明は、
(1)ビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩を含む、組成物;
(2)式IIIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む、組成物; 及び
(3)それらの同時投与のための説明書
を含む、キットを提供する。
【発明を実施するための形態】
【００６０】
発明の詳細な説明
米国特許第9,216,996号は、現在HIVの治療及び予防のために開発されている、(2R,5S,13aR)-8-ヒドロキシ-7,9-ジオキソ-N-[(2,4,6-トリフルオロフェニル)メチル]-2,3,4,5,7,9,13,13a-オクタヒドロ-2,5-メタノピリド[1',2':4,5]ピラジノ[2,1-b][1,3]オキサゼピン-10-カルボキサミドのHIVインテグラーゼ阻害剤のクラスを記載する。それらの中にビクテグラビルと呼ばれる薬剤がある。ビクテグラビルは、下記式Iの構造を有する:
【００６１】
【化１３】
2019528304.tif 000014
【００６２】
ビクテグラビルの調製方法は、米国特許第9,216,996号に記載される。
【００６３】
ベツリン酸の特定の誘導体は、現在、HIV成熟阻害剤として強力な抗HIV活性を示すことが示されている。HIVの治療のための新生のクラスの化合物である成熟阻害剤は、HIV成熟阻害剤(MI)と呼ばれる。特に、本明細書では、HIVの治療及び予防のための潜在的候補であり、下記式IIの構造を有する、この米国特許が開示する1つのそのようなMI阻害剤に言及する:
【００６４】
【化１４】
2019528304.tif 000015
【００６５】
式IIの化合物は、(1R)-4-[(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-{[2-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)エチル]アミノ}-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(1-プロペン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル]-1-(フルオロメチル)-3-シクロヘキセン-1-カルボン酸である。式IIの化合物の調製方法は、WO 2015/157483に記載される。
【００６６】
現在HIVの治療及び予防のための臨床試験を受けている、別のそのようなMI阻害剤である、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)エチル)アミノ)-1-イソプロペニル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1Hシクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸は、式IIIの構造を有する:
【００６７】
【化１５】
2019528304.tif 000016
【００６８】
式IIIの化合物の調製方法は、米国特許第8,846,647号に記載される。
【００６９】
ビクテグラビル及び/又は式II若しくは式IIIの化合物は、1つ以上のキラル原子を含有してもよく、又はシクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸であってもよい。他の状態では鏡像異性体として存在することが可能な化合物の調製方法。したがって、本発明の化合物は、鏡像異性体の混合物、及び精製した鏡像異性体、又は鏡像異性的に富化された混合物を含む。また、全ての互変異性体、及び互変異性体の混合物が、ビクテグラビル並びに式II若しくは式IIIの化合物の範囲内に含まれることは理解される。
【００７０】
本発明の一実施形態は、ヒトにおいてHIV感染症を治療する方法であって、治療有効量の式I:
【００７１】
【化１６】
2019528304.tif 000017
の化合物(ビクテグラビル)又はその薬学的に許容可能な塩と、治療有効量の式II:
【００７２】
【化１７】
2019528304.tif 000018
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩とをヒトに投与することを含む、方法を提供する。
【００７３】
本発明の別の実施形態は、ヒトにおいてHIV感染症を治療する方法であって、治療有効量の式I:
【００７４】
【化１８】
2019528304.tif 000019
の化合物(ビクテグラビル)又はその薬学的に許容可能な塩と、治療有効量の式III:
【００７５】
【化１９】
2019528304.tif 000020
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩とをヒトに投与することを含む、方法を提供する。
【００７６】
本発明の別の実施形態は、ヒトにおいてHIV感染症を予防する方法であって、治療有効量の式I:
【００７７】
【化２０】
2019528304.tif 000021
の化合物(ビクテグラビル)又はその薬学的に許容可能な塩と、
治療有効量の式II:
【００７８】
【化２１】
2019528304.tif 000022
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩とをヒトに投与することを含む、方法を提供する。
【００７９】
別の実施形態では、ビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、式IIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩とは、別々の剤形で同時投与される。
【００８０】
別の実施形態では、ビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、式IIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩とは、単一の剤形で同時投与される。
【００８１】
さらに別の実施形態では、ビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩は、その安全性及び忍容性を評価するために経口的に投与され、安全性及び忍容性における問題が見出されないか、又は安全性及び忍容性における少ない問題が見出される場合(「経口-リード法」と呼ばれる)、ビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩は、筋肉内又は皮下に投与されるが、式IIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、経口的に投与される。
【００８２】
さらに別の実施形態では、ビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩は、その安全性及び忍容性を評価するために経口的に投与され、安全性及び忍容性における問題が見出されないか、又は安全性及び忍容性における少ない問題が見出される場合(「経口-リード法」と呼ばれる)、ビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩は、経口的に投与されるが、式IIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、非経口的に投与される。
【００８３】
さらに別の実施形態では、ビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩は、経口的に投与され、式IIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、非経口的に投与される。一実施形態では、式IIの化合物は、長期作用性の、及び/又は埋め込み可能な製剤で投与される。
【００８４】
さらなる実施形態では、ビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、式IIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩とは、両方とも経口的に投与される。
【００８５】
さらに別の実施形態では、ビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩は、経口的に投与され、式IIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、非経口的に投与される。
【００８６】
さらなる実施形態では、ビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、式IIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩とは、両方とも、一緒に又は別々にのいずれかで、非経口的に投与される。一実施形態では、非経口投与は、長期作用性の非経口投与である。
【００８７】
さらに別の実施形態では、ビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、式IIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩とは、両方とも、非経口的に投与される。
【００８８】
さらに別の実施形態では、ビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩は、その安全性及び忍容性を評価するために経口的に投与され、安全性及び忍容性における問題が見出されないか、又は安全性及び忍容性における少ない問題が見出される場合(「経口-リード法」と呼ばれる)、ビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩は、筋肉内又は皮下に投与されるが、式IIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、経口的に投与される。
【００８９】
さらに別の実施形態では、ビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩は、その安全性及び忍容性を評価するために経口的に投与され、安全性及び忍容性における問題が見出されないか、又は安全性及び忍容性における少ない問題が見出される場合(「経口-リード法」と呼ばれる)、ビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩は、経口的に投与されるが、式IIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、非経口的に投与される。
【００９０】
本発明の別の実施形態は、ヒトにおいてHIV感染症を予防する方法であって、治療有効量の式I:
【００９１】
【化２２】
2019528304.tif 000023
の化合物(ビクテグラビル)又はその薬学的に許容可能な塩と、
治療有効量の式III:
【００９２】
【化２３】
2019528304.tif 000024
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩とをヒトに投与することを含む、方法を提供する。
【００９３】
別の実施形態では、ビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、式IIIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩とは、別々の剤形で同時投与される。
【００９４】
別の実施形態では、ビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、式IIIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩とは、単一の剤形で同時投与される。
【００９５】
さらに別の実施形態では、ビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩は、非経口的に投与され、式IIIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、経口的に投与される。さらなる実施形態では、ビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、式IIIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩とは、両方とも、非経口的に投与される。
【００９６】
さらなる実施形態では、ビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、式IIIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩とは、両方とも経口的に投与される。
【００９７】
さらに別の実施形態では、ビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩は、その安全性及び忍容性を評価するために経口的に投与され、安全性及び忍容性における問題が見出されないか、又は安全性及び忍容性における少ない問題が見出される場合(「経口-リード法」と呼ばれる)、ビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩は、筋肉内又は皮下に投与されるが、式IIIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、経口的に投与される。
【００９８】
さらに別の実施形態では、ビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩は、その安全性及び忍容性を評価するために経口的に投与され、安全性及び忍容性における問題が見出されないか、又は安全性及び忍容性における少ない問題が見出される場合(「経口-リード法」と呼ばれる)、ビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩は、経口的に投与されるが、式IIIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、非経口的に投与される。
【００９９】
さらに別の実施形態では、ビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩は、経口的に投与され、式IIIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、非経口的に投与される。一実施形態では、式IIIの化合物は、長期作用性の非経口的な、及び/又は埋め込み可能な製剤で投与される。
【０１００】
さらなる実施形態では、ビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、式IIIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩とは、両方とも、一緒に又は別々にのいずれかで、非経口的に投与される。一実施形態では、非経口投与は、長期作用性の非経口投与である。
【０１０１】
さらに別の実施形態では、ビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、式IIIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩とは、両方とも、非経口的に投与される。一実施形態では、ビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、式IIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体、希釈剤、又は賦形剤とを含む、医薬組成物が提供される。
【０１０２】
一実施形態では、ビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、式IIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体、希釈剤、又は賦形剤とから本質的になる、医薬組成物が提供される。
【０１０３】
一実施形態では、ビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、式IIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、1つ以上の薬学的に許容可能な担体、希釈剤、又は賦形剤とからなる、医薬組成物が提供される。
【０１０４】
さらに別の実施形態では、ビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、式IIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩とを含む、組み合わせが提供される。
【０１０５】
さらに別の実施形態では、ビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、式IIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩とから本質的になる、組み合わせが提供される。
【０１０６】
さらに別の実施形態では、ビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、式IIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、1つ以上の薬学的に許容可能な担体、希釈剤、又は賦形剤とからなる、組み合わせが提供される。
【０１０７】
別の実施形態は、少なくとも1つの抗レトロウイルス化合物のさらなる投与を提供する。
【０１０８】
別の実施形態では、ビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、式IIIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体、希釈剤、又は賦形剤とを含む、医薬組成物が提供される。
【０１０９】
一実施形態では、ビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、式IIIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体、希釈剤、又は賦形剤とから本質的になる、医薬組成物が提供される。
【０１１０】
一実施形態では、ビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、式IIIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、1つ以上の薬学的に許容可能な担体、希釈剤、又は賦形剤とからなる、医薬組成物が提供される。
【０１１１】
さらに別の実施形態では、ビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、式IIIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩とを含む、組み合わせが提供される。
【０１１２】
さらに別の実施形態では、ビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、式IIIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩とから本質的になる、組み合わせが提供される。
【０１１３】
さらに別の実施形態では、ビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、式IIIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、1つ以上の薬学的に許容可能な担体、希釈剤、又は賦形剤とからなる、組み合わせが提供される。
【０１１４】
別の実施形態は、少なくとも1つの抗レトロウイルス化合物のさらなる投与を提供する。
【０１１５】
特定の実施形態では、治療有効量のビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、式IIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩とを、治療有効量の1つ以上(例えば、1、2、3、1若しくは2、又は1〜3個)の追加の治療剤と組み合わせて、ヒトに投与することを含む、ヒトにおいてHIV感染症を治療する方法。
【０１１６】
本発明の一実施形態は、ヒトにおいてHIV感染症を予防する方法であって、治療有効量のビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、治療有効量の式IIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩とを、治療有効量の、HIV感染症の治療に適した1つ以上の追加の治療剤と組み合わせて、ヒトに投与することを含む、方法を提供する。
【０１１７】
別の実施形態では、本開示は、HIV感染症を予防する方法であって、治療有効量のビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、式IIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩とを、治療有効量の、HIV感染症の治療に適した1つ以上の追加の治療剤と組み合わせて、ヒトに投与することを含む、方法を提供する。
【０１１８】
特定の実施形態では、治療有効量のビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、式IIIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩とを、治療有効量の1つ以上(例えば、1、2、3、1若しくは2、又は1〜3個)の追加の治療剤と組み合わせて、ヒトに投与することを含む、ヒトにおいてHIV感染症を治療する方法。
【０１１９】
本発明の一実施形態は、ヒトにおいてHIV感染症を予防する方法であって、治療有効量のビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、治療有効量の式IIIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩とを、治療有効量の、HIV感染症の治療に適した1つ以上の追加の治療剤と組み合わせて、ヒトに投与することを含む、方法を提供する。
【０１２０】
一実施形態では、ビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、式IIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩とを、1つ以上(例えば、1、2、3、1若しくは2、又は1〜3個)の追加の治療剤、並びに治療的に許容可能な担体、希釈剤、若しくは賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物が提供される。
【０１２１】
さらなる実施形態では、ビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、式IIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩とを、経口的及び/若しくは注射可能、又は非経口的剤形において含む、キットが提供される。特定のそのようなキットは、シリンジ剤形、錠剤剤形、又は注射可能形態におけるビクテグラビルと、シリンジ剤形又は錠剤剤形における式IIの化合物とを含む。
【０１２２】
別の実施形態に従って、HIVの治療のための、ビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、式IIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩とを含む、組み合わせの使用が提供される。
【０１２３】
一実施形態では、ビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、式IIIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩とを、1つ以上(例えば、1、2、3、1若しくは2、又は1〜3個)の追加の治療剤、並びに治療的に許容可能な担体、希釈剤、若しくは賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物が提供される。
【０１２４】
さらなる実施形態では、ビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、式IIIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩とを、経口的及び/若しくは注射可能、又は非経口的剤形において含む、キットが提供される。特定のそのようなキットは、シリンジ剤形、錠剤剤形、又は注射可能剤形におけるビクテグラビルと、シリンジ剤形又は錠剤剤形における式IIIの化合物とを含む。
【０１２５】
別の実施形態に従って、HIVの治療のための、ビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、式IIIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩とを含む、組み合わせの使用が提供される。
【０１２６】
上記実施形態では、追加の治療剤は、抗HIV剤であってもよい。例えば、いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、以下から選択される: HIVプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のHIV非ヌクレオシド又は非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のMK-8591(EFdA)HIVヌクレオシド又はヌクレオチド阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、HIV非触媒部位(又はアロステリック)インテグラーゼ阻害剤、HIV侵入阻害剤(例えば、コンビネクチン(combinectin)、CCR5阻害剤、gp41阻害剤(すなわち、融合阻害剤)及びCD4付着阻害剤)、CXCR4阻害剤、gp120阻害剤、G6PD及びNADH-オキシダーゼ阻害剤、HIVワクチン、潜伏逆転剤(latency reversing agent)(例えば、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、プロテアソーム阻害剤、プロテインキナーゼC(PKC)活性化剤、及びBRD4阻害剤)、HIVカプシドを標的とする化合物(「カプシド阻害剤」; 例えば、カプシド重合阻害剤又はカプシド破壊化合物、HIVヌクレオカプシドp7(NCp7)阻害剤、HIV p24カプシドタンパク質阻害剤)、薬物動態エンハンサー、免疫ベースの療法、例えば、免疫チェックポイント阻害剤又はアゴニスト、Pd-1調節剤、Pd-L1調節剤、CTLA4調節剤、ICOS調節剤、OX40調節剤など、トル様受容体(toll-like receptor)調節剤、IL-15アゴニスト、HIV抗体、二重特異性抗体及び「抗体様」治療タンパク質(例えば、DARTs(登録商標)、DUOBODIES(登録商標)、BITES(登録商標)、XmAbs(登録商標)、TandAbs(登録商標)、Fab誘導体)、例えば、HIV gp120又はgp41を標的とするもの、HIVのための組み合わせ薬物、HIV p17マトリックスタンパク質阻害剤、IL-13アンタゴニスト、ペプチジルプロリルシス-トランスイソメラーゼA調節剤、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ阻害剤、補体C5a受容体アンタゴニスト、DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤、HIV vif遺伝子調節剤、Vif二量体化アンタゴニスト、HIV-1ウイルス感染因子(HIV-1 viral infectivity factor)阻害剤、TATタンパク質阻害剤、HIV-1 Nef調節剤、Hckチロシンキナーゼ調節剤、混合系統キナーゼ-3(MLK-3)阻害剤、HIV-1スプライシング阻害剤、Revタンパク質阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、核タンパク質阻害剤、スプライシング因子調節剤、COMMドメイン含有タンパク質1調節剤、HIVリボヌクレアーゼH阻害剤、レトロサイクリン調節剤、CDK-9阻害剤、樹状突起ICAM-3結合非インテグリン1(dendritic ICAM-3 grabbing nonintegrin 1)阻害剤、HIV GAGタンパク質阻害剤、HIV POLタンパク質阻害剤、補体H因子調節剤、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、プロタンパク質転換酵素PC9刺激剤、ATP依存性RNAヘリカーゼDDX3X阻害剤、逆転写酵素プライミング複合体阻害剤、HIV遺伝子療法、PI3K阻害剤、化合物、例えば、WO 2013/006738(Gilead Sciences(登録商標))、US 2013/0165489(University of Pennsylvania(登録商標))、WO 2013/091096Al(Boehringer Ingelheim(登録商標))、WO 2009/062285(Boehringer Ingelheim(登録商標))、US20140221380(Japan Tobacco(登録商標))、US 20140221378(Japan Tobacco(登録商標))、WO 2010/130034(Boehringer Ingelheim(登録商標))、WO 2013/159064(Gilead Sciences(登録商標))、WO 2012/145728(Gilead Sciences(登録商標))、WO2012/003497(Gilead Sciences(登録商標))、WO2014/100323(Gilead Sciences(登録商標))、WO2012/145728(Gilead Sciences(登録商標))、WO 2013/159064(Gilead Sciences(登録商標))及びWO 2012/003498(Gilead Sciences(登録商標))及びWO 2013/006792(Pharma Resources(登録商標))に開示されているもの、並びにHIVを治療するための他の薬物、��びにそれらの組み合わせ。
【０１２７】
特定の実施形態では、追加の治療剤は、以下から選択される: HIVプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のHIV非ヌクレオシド又は非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオシド又はヌクレオチド阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、HIV非触媒部位(又はアロステリック)インテグラーゼ阻害剤、薬物動態エンハンサー、及びそれらの組み合わせ。
【０１２８】
特定の実施形態では、ビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、式IIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩とは、HIVを治療するのに有用な1つ以上の他の化合物を任意選択で含有し得る錠剤として製剤化される。特定の実施形態では、錠剤は、HIVを治療するための別の活性成分、例えば、HIVプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のHIV非ヌクレオシド又は非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオシド又はヌクレオチド阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、HIV非触媒部位(又はアロステリック)インテグラーゼ阻害剤、薬物動態エンハンサー、及びそれらの組み合わせを含有することができる。特定の実施形態では、そのような錠剤は、1日1回の投与に適している。
【０１２９】
特定の実施形態では、ビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、式IIIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩とは、HIVを治療するのに有用な1つ以上の他の化合物を任意選択で含有し得る錠剤として製剤化される。特定の実施形態では、錠剤は、HIVを治療するための別の活性成分、例えば、HIVプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のHIV非ヌクレオシド又は非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオシド又はヌクレオチド阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、HIV非触媒部位(又はアロステリック)インテグラーゼ阻害剤、薬物動態エンハンサー、及びそれらの組み合わせを含有することができる。特定の実施形態では、そのような錠剤は、1日1回の投与に適している。
【０１３０】
他の実施形態では、追加の治療剤は、以下のうちの1つ以上から選択してもよい:
【０１３１】
(1)ATRIPLA(登録商標)(エファビレンツ+テノホビルジソプロキシルフマル酸塩+エムトリシタビン)、COMPLERA(登録商標)(EVIPLERA(登録商標)、リルピビリン+テノホビルジソプロキシルフマル酸塩+エムトリシタビン)、STRIBILD(登録商標)(エルビテグラビル+コビシスタット+テノホビルジソプロキシルフマル酸塩+エムトリシタビン)、ラミブジン+ネビラピン+ジドブジン、アタザナビル硫酸塩+コビシスタット、ダルナビル+コビシスタット、エファビレンツ+ラミブジン+テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、Vacc-4x+ロミデプシン、APH-0812、ラルテグラビル+ラミブジン、KALETRA(登録商標)(ALUVIA(登録商標)、ロピナビル+リトナビル)、アタザナビル硫酸塩+リトナビル、COMBIVIR(登録商標)(ジドブジン+ラミブジン、AZT+3TC)、EPZICOM(登録商標)(KIVEXA(登録商標)、アバカビル硫酸塩+ラミブジン、ABC+3TC)、TRIZIVIR(登録商標)(アバカビル硫酸塩+ジドブジン+ラミブジン、ABC+AZT+3TC)、TRUVADA(登録商標)(テノホビルジソプロキシルフマル酸塩+エムトリシタビン、TDF+FTC)、テノホビル+ラミブジン、アタザナビル+コビシスタット、ドラビリン+ラミブジン+テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、ドラビリン+ラミブジン+テノホビルジソプロキシル及びラミブジン+テノホビルジソプロキシルフマル酸塩から選択される、組み合わせ薬物;
【０１３２】
(2)アンプレナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、ホスアンプレナビルカルシウム、インジナビル、インジナビル硫酸塩、ロピナビル、リトナビル、ネルフィナビル、ネルフィナビルメシル酸塩、サキナビル、サキナビルメシル酸塩、チプラナビル、ブレカナビル、ダルナビル、DG-17、TMB-657(PPL-100)、TMC-310911、及びTMB-657から選択される、HIVプロテアーゼ阻害剤;
【０１３３】
(3)デラビルジン、デラビルジンメシル酸塩、ネビラピン、(+)、エトラビリン、ダピビリン、ドラビリン、エファビレンツ、KM023、VM-1500、レンチナン、AIC-292、EFdA(4'-エチニル-2-フルオロ-2'-デオキシアデノシン、又は別名MK-8591)、ENDURANT(登録商標)(リルピビリン)、レンチナン、AIC-292、及びKM-023から選択される、逆転写酵素のHIV非ヌクレオシド又は非ヌクレオチド阻害剤;
【０１３４】
(4)VIDEX(登録商標)及びVIDEX(登録商標)EC(ジダノシン、ddl)、ジドブジン、エムトリシタビン、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、ラミブジン、センサブジン、アバカビル、アバカビル硫酸塩、アムドキソビル、エルブシタビン、アロブジン、ホスファジド、ホジブジンチドキシル(fozivudine tidoxil)、アプリシタビン、アムドキソビル、KP-1461、ホサルブジンチドキシル(fosalvudine tidoxil)、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、アデホビル、アデホビルジピボキシル、フェスチナビル、及びMK-8591(EFdA)から選択される、逆転写酵素のHIVヌクレオシド又はヌクレオチド阻害剤;
【０１３５】
(5)ラルテグラビル、エリテグラビル(elitegravir)、カボテグラビル、及びドルテグラビル(TIVICAY(登録商標))から選択される、HIVインテグラーゼ阻害剤;
【０１３６】
(6)CX-05168、CX-05045及びCX-14442から選択される、HIV非触媒部位、又はアロステリック、インテグラーゼ阻害剤(NCINI);
【０１３７】
(7)エンフビルチド、シフビルチド(sifuvirtide)及びアルブビルチド(albuvirtide)から選択される、HIV gp41阻害剤;
【０１３８】
(8)コンビネクチン(combinectin)などの、HIV侵入阻害剤;
【０１３９】
(9)ラドハ(Radha)-108(レセプトール(Receptol))及びBMS-663068から選択される、HIV gp120阻害剤;
【０１４０】
(10)アプラビロク、ビクリビロク、マラビロク、セニクリビロク、PRO-140、アダプタビル(Adaptavir)(RAP-101)、ニフェビロク(nifeviroc)(TD-0232)、TD-0680、TBR-220(TAK-220)、及びvMIP(ハイミプ(Haimipu))から選択される、CCR5阻害剤;
【０１４１】
(11)イバリズマブなどの、CD4付着阻害剤;
【０１４２】
(12)プレリキサホル、ALT-1188、vMIP及びハイミプ(Haimipu)から選択される、CXCR4阻害剤;
【０１４３】
(13)コビシスタット(TYBOST(登録商標))、リトナビル(NORVIR(登録商標))、及びSPI-452から選択される、薬物動態エンハンサー又はブースト剤;
【０１４４】
(14)デルマビル(dermaVir)、インターロイキン-7、レクスジェンルーセル(lexgenleucel)-T(VRX-496)、プラケニル(ヒドロキシクロロキン)、プロロイキン(アルデスロイキン、IL-2)、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ-2b、インターフェロンアルファ-n3、ペグ化インターフェロンアルファ、インターフェロンガンマ、ヒドロキシ尿素、ミコフェノール酸モフェチル(MPA)及びそのエステル誘導体ミコフェノール酸モフェチル(MMF)、WF-10、リバビリン、IL-2、IL-2 XL、IL-12、ポリマーポリエチレンイミン(PEI)、ゲポン(Gepon)、VGV-1、MOR-22、トル様受容体調節剤(tlr1、tlr2、tlr3、tlr4、tlr5、tlr6、tlr7、tlr8、tlr9、tlr10、tlr11、tlr12及びtlr13)、BMS-936559、リンタトリモド、及びIR-103から選択される、免疫ベースの療法;
【０１４５】
(15)ペプチドワクチン、組換えサブユニットタンパク質ワクチン、生ベクターワクチン、DNAワクチン、ウイルス様粒子ワクチン(偽ウイルス粒子ワクチン)、CD4由来ペプチドワクチン、ワクチンの組み合わせ、rgp120(AIDSVAX(登録商標))、ALVAC HIV(vCP1521)/AIDSVAX B/E(gp120)(RV144)、Remune(登録商標)、ITV-1、カントレビル(Cantre Vir)、Ad5-ENVA-48、DCVax-001(CDX-2401)、PEP-6409、Vacc-4x、Vacc-C5、VAC-3S、マルチクレードのDNA組換えアデノウイルス-5(rAdS)、Pennvax-G、YRC-HIV MAB060-00-AB、AVX-101、Tat Oyiワクチン、AVX-201、HIV-LAMP-vax、Ad35、Ad35-GRIN、NAcGM3NSSP ISA-51、ポリ-ICLCアジュバント化ワクチン、TatImmune、GTU-マルチ-HIV(FIT-06)、AGS-004、gp140[デルタ]V2.TVI+MF-59、rVSVIN HIV-1 gagワクチン、SeV-Gagワクチン、AT-20、DNK-4、Ad35-GRIN/ENV、TBC-M4、HIVAX、HIVAX-2、NYVAC-HIV-PT1、NYVAC-HIV-PT4、DNA-HIV-PT123、VIChREPOL(登録商標)、rAAV1-PG9DP、GOVX-B11、GOVX-B21、ThV-01、TUTI-16、VGX-3300、TVI-HIV-1、Ad-4(Ad4-envクレードC+Ad4-mGag)、EN41-FPA2、PreVaxTat、TL-01、SAV-001、AE-H、MYM-V101、CombiHIVvac、ADVAX、MYM-V201、単量体gp120 HIV-1サブタイプCワクチン(Novartis(登録商標))、MVA-CMDR、MVATG-17401、ETV-01、CDX-1401、rcAd26.MOS1.HIV-Env、及びDNA-Ad5 gag/pol/nef/nev(HVTN505)から選択される、HIVワクチン;
【０１４６】
(16)BMS-936559、TMB-360、並びにHIV gp120若しくはgp41を標的とするものを含む、HIV抗体、二重特異性抗体及び「抗体様」治療タンパク質(例えば、DARTs(登録商標)、Duo-bodies(登録商標)、Bites(登録商標)、XmAbs(登録商標)、TandAbs(登録商標)、Fab誘導体)（バビツキシマブ、UB-421、C2F5、C2G12、C4E10、C2F5+C2G12+C4E10、3-BNC-117、KD-247、PGT145、PGT121、MDX010(イピリムマブ)、A32、7B2、VRC01(WO 2011/038290に開示される)、VRC01-LS(WO 2012/106578に開示される)、VRC-07(WO 2013/086533に開示される)、及びVRC07-523(WO 2015/048770に開示される)から選択される）;
【０１４７】
(17)ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、例えば、ロミデプシン、ボリノスタット、パノビノスタット; プロテアソーム阻害剤、例えば、VELCADE(登録商標); プロテインキナーゼC(PKC)活性化剤、例えば、インドラクタム、プロストラチン、インゲノールB及びDAG-ラクトン、ロノマイシン、GSK-343、PMA、SAHA、BRD4阻害剤、IL-15、JQ1、アムホテリシンB、及びジスルフラム(disulfram)から選択される、潜伏逆転剤、
【０１４８】
(18)アゾジカルボンアミドなどの、HIVヌクレオカプシドp7(NCp7)阻害剤;
【０１４９】
(19)イデラリシブ、AZD-8186、ブパルリシブ、CLR-457、ピクチリシブ、ネラチニブ、リゴセルチブ、リゴセルチブナトリウム、EN-3342、TGR-1202、アルペリシブ、デュベリシブ、UCB-5857、タセリシブ、XL-765、ゲダトリシブ、VS-5584、コパンリシブ、CAIオロト酸塩、ペリホシン、RG-7666、GSK-2636771、DS-7423、パヌリシブ(panulisib)、GSK-2269557、GSK-2126458、CUDC-907、PQR-309、INCB-040093、ピララリシブ(pilaralisib)、BAY-1082439、プキチニブ(puquitinib)メシル酸塩、SAR-245409、AMG-319、RP-6530、ZSTK-474、MLN-1117、SF-1126、RV-1729、ソノリシブ(sonolisib)、LY-3023414、SAR-260301、及びCLR-1401から選択される、PI3K阻害剤;
【０１５０】
(20)WO 2004/096286(Gilead Sciences)、WO 2006/110157(Gilead Sciences(登録商標))、WO 2006/015261(Gilead Sciences(登録商標))、WO 2013/006738(Gilead Sciences(登録商標))、US 2013/0165489(University of Pennsylvania(登録商標))、US20140221380(Japan Tobacco(登録商標))、US20140221378(Japan Tobacco(登録商標))、WO 2013/006792(Pharma Resources(登録商標))、WO 2009/062285(Boehringer Ingelheim(登録商標))、WO 2010/130034(Boehringer Ingelheim(登録商標))、WO 2013/091096Al(Boehringer Ingelheim(登録商標))、WO 2013/159064(Gilead Sciences)、WO 2012/145728(Gilead Sciences(登録商標))、WO2012/003497(Gilead Sciences(登録商標))、WO2014/100323(Gilead Sciences(登録商標))、WO2012/145728(Gilead Sciences(登録商標))、WO2013/159064(Gilead Sciences(登録商標))、及びWO 2012/003498(Gilead Sciences(登録商標))に開示される化合物; 及び
【０１５１】
(21)REP 9、シトリン(cytolin)、CYT-107、アリスポリビル、BanLec、MK-8507、AG-1105、TR-452、MK-8591、REP 9、NOV-205、IND-02、メトエンケファリン(metenkefalin)、PGN-007、アセマンナン(Acemannan)、ガミムン(Gamimune)、SCY-635、プロラスチン、1,5-ジカフェオイルキナ酸、BIT-225、RPI-MN、VSSP、Hlviral、IMO-3100、SB-728-T、RPI-MN、VIR-576、HGTV-43、MK-1376、rHIV7-shl-TAR-CCR5RZ、MazF遺伝子療法、ブロックエイド(BlockAide)、ABX-464、SCY-635、ナルトレキソン、AAV-eCD4-Ig遺伝子療法、TEV-90110、TEV-90112、デフェリプロン、及びPA-1050040(PA-040)から選択される、HIVを治療するための他の薬物。
【０１５２】
特定の実施形態では、ビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、式IIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩とは、1、2、3、4個、又はそれを超える追加の治療剤と組み合わされる。1、2、3、4個、又はそれを超える追加の治療剤は、同じクラスの治療剤から選択される異なる治療剤であることができ、及び/又はそれらは、異なるクラスの治療剤から選択することができる。
【０１５３】
特定の実施形態では、ビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、式IIIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩とは、1、2、3、4個、又はそれを超える追加の治療剤と組み合わされる。1、2、3、4個、又はそれを超える追加の治療剤は、同じクラスの治療剤から選択される異なる治療剤であることができ、及び/又はそれらは、異なるクラスの治療剤から選択することができる。
【０１５４】
特定の実施形態では、ビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩は、以下から選択される1、2、3、4個、又はそれを超える追加の治療剤と組み合わされる: ラルテグラビル、TRUVADA(登録商標)(テノホビルジソプロキシルフマル酸塩+エムトリシタビン、TDF+FTC)、マラビロク、エンフビルチド、EPZICOM(登録商標)(KIVEXA(登録商標)、アバカビル硫酸塩+ラミブジン、ABC+3TC)、TRIZIVIR(登録商標)(アバカビル硫酸塩+ジドブジン+ラミブジン、ABC+AZT+3TC)、アデホビル、アデホビルジピボキシル、STRIBILD(登録商標)(エルビテグラビル+コビシスタット+テノホビルジソプロキシルフマル酸塩+エムトリシタビン)、ラルテグラビル+ラミブジン、COMPLERA(登録商標)(EVIPLERA(登録商標)、リルピビリン+テノホビルジソプロキシルフマル酸塩+エムトリシタビン)、コビシスタット、ATRIPLA(登録商標)(エファビレンツ+テノホビルジソプロキシルフマル酸塩+エムトリシタビン)、アタザナビル硫酸塩+コビシスタット、アタザナビル+コビシスタット、ダルナビル+コビシスタット、アタザナビル、アタザナビル硫酸塩、エルビテグラビル、ALUVIA(登録商標)(KALETRA(登録商標)、ロピナビル+リトナビル)、リトナビル、エムトリシタビン、アタザナビル硫酸塩+リトナビル、ダルナビル、ラミブジン、プロラスチン、ホスアンプレナビル、ホスアンプレナビルカルシウム、エファビレンツ、COMBIVIR(登録商標)(ジドブジン+ラミブジン、AZT+3TC)、エトラビリン、ネルフィナビル、ネルフィナビルメシル酸塩、インターフェロン、ジダノシン、スタブジン、インジナビル、インジナビル硫酸塩、テノホビル+ラミブジン、ジドブジン、ネビラピン、サキナビル、サキナビルメシル酸塩、アルデスロイキン、ザルシタビン、チプラナビル、アンプレナビル、デラビルジン、デラビルジンメシル酸塩、ラドハ(Radha)-108(RECEPTOL(登録商標))、リビラ(Rivira)、ラミブジン+テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、エファビレンツ+ラミブジン+テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、ホスファジド、ラミブジン+ネビラピン+ジドブジン、アバカビル、アバカビル硫酸塩、テノホビル、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、及びテノホビルジソプロキシルフマル酸塩。
【０１５５】
一実施形態では、ビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、式IIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩とは、エムトリシタビン及びラミブジンから選択されるいずれかの薬剤と共に投与される。特定の実施形態では、ビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、式IIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩とが、上記の1つ以上の追加の治療剤と組み合わされる場合、組成物の成分は、同時又は逐次的レジメンとして投与される。逐次的に投与される場合、いずれの組み合わせも、2つ以上の投与で投与してよい。
【０１５６】
特定の実施形態では、ビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、式IIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩とは、ヒトへの同時投与のための単一剤形(unitary dosage form)において、例えば、経口投与のための固体剤形として、1つ以上の追加の治療剤と組み合わされる。特定の実施形態では、ビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、式IIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩とは、1つ以上の追加の治療剤と共に投与される。ビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、式IIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩とを、1つ以上の追加の治療剤と同時投与することは、一般に、治療有効量の、本明細書に開示される化合物及び1つ以上の追加の治療剤が、両方ともヒトの体内に存在するように、本明細書に開示される化合物及び1つ以上の追加の治療剤を同時又は逐次的に投与することを指す。
【０１５７】
同時投与は、単位投与量の1つ以上の追加の治療剤の投与の前又は後に、単位投与量のビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、式IIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩とを投与すること、例えば、1つ以上の追加の治療剤の投与の数秒、数分、又は数時間以内にビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、式IIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩とを投与することを含む。例えば、いくつかの実施形態では、単位用量のビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、式IIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩とが、最初に投与され、続いて数秒又は数分以内に、単位用量の1つ以上の追加の治療剤が、投与される。あるいは、他の実施形態では、単位用量の1つ以上の追加の治療剤が、最初に投与され、続いて数秒又は数分以内に、単位用量のビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、式IIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩とが、投与される。いくつかの実施形態では、単位用量のビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、式IIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩とが、最初に投与され、続いて数時間(例えば、1〜12時間)後に、単位用量の1つ以上の追加の治療剤が、投与される。他の実施形態では、単位用量の1つ以上の追加の治療剤が、最初に投与され、続いて数時間(例えば、1〜12時間)後に、単位用量のビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、式IIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩とが、投与される。
【０１５８】
特定の実施形態では、ビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、式IIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩とは、経口的に投与される。
【０１５９】
別の実施形態では、ビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、式IIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩との組み合わせは、1日に1回、ヒトに投与される。
【０１６０】
別の実施形態では、ビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、式IIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩との組み合わせは、1日に2回、ヒトに投与される。
【０１６１】
別の実施形態では、ビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩は、ヒトに、約5mg、約10mg、約25mg、約30mg、約35mg、約40mg、約45mg用量、約50mg、約55mg、約60mg、約65mg、約70mg、約75mg、約80mg、約85mg、約90mg、約95mg、又は約100mgで、1日に1回、2回、又は3回投与される。
【０１６２】
別の実施形態では、ビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩は、ヒトに、約5mg、約10mg、約25mg〜100mg、約25mg〜75mg、約35mg〜65mg、又は約45mg〜55mgで、1日に1回又は2回投与される。別の実施形態では、ビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩は、ヒトに、約50mgで、1日に1回又は2回投与される。
【０１６３】
さらなる実施形態では、式IIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、ヒトに、約1mg、約5mg、約10mg、約15mg、約20mg、約25mg用量、約30mg、約35mg、約40mg、約45mg、約50mg、約60mg、約100mg、約120mg、約200mg、約250mg、約300mg、約350mg、約400mg、約450mg、又は約500mgで、1日に1回、2回、又は3回投与される。別の実施形態では、式IIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、ヒトに、約1mg〜50mg又は約5mg〜25mgで、1日に1回投与される。別の実施形態では、式IIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、ヒトに、約5mgで、1日に1回投与される。別の実施形態では、式IIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、ヒトに、約10mgで、1日に1回投与される。別の実施形態では、式IIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、ヒトに、約25mgで、1日に1回投与される。さらなる実施形態では、式IIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、ヒトに、約5mg、約10mg、約25mg、約50mg、約75mg、約100mg、約125mg、約150mg、約175mg、又は約200mgで、任意選択でブースト剤NORVIR(登録商標)と組み合わせて投与される。
【０１６４】
別の実施形態では、本発明は、ビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、式IIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩とを含む、組み合わせに関する。
【０１６５】
別の実施形態では、本発明は、医学療法に使用するための上記組み合わせに関する。
【０１６６】
別の実施形態では、本発明は、HIVの治療に使用するための上記組み合わせに関する。
【０１６７】
さらに別の実施形態では、本発明は、ビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、式IIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩とを含む組み合わせを含む、医薬組成物に関する。
【０１６８】
別の実施形態では、本発明は、ビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、式IIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩とを含む組み合わせを、そのための1つ以上の薬学的に許容可能な担体と共に含む、医薬組成物に関する。
【０１６９】
さらなる実施形態では、本発明は、HIVの治療のための医薬の製造のための、ビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、式IIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩との使用を提供する。
【０１７０】
一実施形態では、ビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、式IIIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩とは、エムトリシタビン及びラミブジンから選択される薬剤と共に投与される。特定の実施形態では、ビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、式IIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩とが、上記の1つ以上の追加の治療剤と組み合わされる場合、組成物の成分は、同時又は逐次的レジメンとして投与される。逐次的に投与される場合、いずれの組み合わせも、2つ以上の投与で投与してよい。
【０１７１】
特定の実施形態では、ビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、式IIIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩とは、ヒトへの同時投与のための単一剤形において、例えば、経口投与のための固体剤形として、1つ以上の追加の治療剤と組み合わされる。特定の実施形態では、ビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、式IIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩とは、1つ以上の追加の治療剤と共に投与される。ビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、式IIIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩とを、1つ以上の追加の治療剤と同時投与することは、一般に、治療有効量の、本明細書に開示される化合物及び1つ以上の追加の治療剤が、両方ともヒトの体内に存在するように、本明細書に開示される化合物及び1つ以上の追加の治療剤を同時又は逐次的に投与することを指す。
【０１７２】
同時投与は、単位投与量の1つ以上の追加の治療剤の投与の前又は後に、単位投与量のビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、式IIIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩とを投与すること、例えば、1つ以上の追加の治療剤の投与の数秒、数分、又は数時間以内にビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、式IIIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩とを投与することを含む。例えば、いくつかの実施形態では、単位用量のビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、式IIIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩とが、最初に投与され、続いて数秒又は数分以内に、単位用量の1つ以上の追加の治療剤が、投与される。あるいは、他の実施形態では、単位用量の1つ以上の追加の治療剤が、最初に投与され、続いて数秒又は数分以内に、単位用量のビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、式IIIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩とが、投与される。いくつかの実施形態では、単位用量のビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、式IIIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩とが、最初に投与され、続いて数時間(例えば、1〜12時間)後に、単位用量の1つ以上の追加の治療剤が、投与される。他の実施形態では、単位用量の1つ以上の追加の治療剤が、最初に投与され、続いて数時間(例えば、1〜12時間)後に、単位用量のビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、式IIIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩とが、投与される。
【０１７３】
特定の実施形態では、ビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、式IIIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩とは、経口的に投与される。
【０１７４】
別の実施形態では、ビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、式IIIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩との組み合わせは、1日に1回、ヒトに投与される。
【０１７５】
別の実施形態では、ビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、式IIIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩との組み合わせは、1日に2回、ヒトに投与される。
【０１７６】
さらなる実施形態では、式IIIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、ヒトに、約1mg、約5mg、約10mg、約15mg、約20mg、約25mg用量、約30mg、約35mg、約40mg、約45mg、約50mg、約60mg、約100mg、約120mg、約200mg、約250mg、約300mg、約350mg、約400mg、約450mg、又は約500mgで、1日に1回、2回、又は3回投与される。別の実施形態では、式IIIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、ヒトに、約1mg〜50mg又は約5mg〜25mgで、1日に1回投与される。別の実施形態では、式IIIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、ヒトに、約5mgで、1日に1回投与される。別の実施形態では、式IIIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、ヒトに、約10mgで、1日に1回投与される。別の実施形態では、式IIIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、ヒトに、約25mgで、1日に1回投与される。さらなる実施形態では、式IIIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、ヒトに、約5mg、約10mg、約25mg、約50mg、約75mg、約100mg、約125mg、約150mg、約175mg、又は約200mgで、任意選択でブースト剤NORVIR(登録商標)と組み合わせて投与される。
【０１７７】
別の実施形態では、本発明は、ビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、式IIIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩とを含む、組み合わせに関する。
【０１７８】
別の実施形態では、本発明は、医学療法に使用するための上記組み合わせに関する。
【０１７９】
別の実施形態では、本発明は、HIVの治療に使用するための上記組み合わせに関する。
【０１８０】
さらに別の実施形態では、本発明は、ビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、式IIIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩とを含む組み合わせを含む、医薬組成物に関する。
【０１８１】
別の実施形態では、本発明は、ビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、式IIIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩とを含む組み合わせを、そのための1つ以上の薬学的に許容可能な担体と共に含む、医薬組成物に関する。
【０１８２】
さらなる実施形態では、本発明は、HIVの治療のための医薬の製造のための、ビクテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、式IIIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩との使用を提供する。
【０１８３】
定義
本明細書で使用される場合、用語「同時投与する」とは、例えば、臨床治療レジメンの一部としての、互いに24時間以内の2つ以上の薬剤の投与を指す。他の実施形態では、「同時投与する」とは、互いに2時間以内の2つ以上の薬剤の投与を指す。他の実施形態では、「同時投与する」とは、互いに30分以内の2つ以上の薬剤の投与を指す。他の実施形態では、「同時投与する」とは、互いに15分以内の2つ以上の薬剤の投与を指す。他の実施形態では、「同時投与する」とは、単一の製剤の一部として、又は同じ若しくは異なる経路によって投与される複数の製剤としてのいずれかで、同時に投与することを指す。
【０１８４】
「ビクテグラビル」、式I、は以下である:
【０１８５】
【化２４】
2019528304.tif 000025
【０１８６】
ビクテグラビルの調製方法は、米国特許第8,129,385号に記載される。ビクテグラビルは、現在、HIVの治療及び予防のための臨床試験中である。
【０１８７】
「エムトリシタビン」又は「FTC」は、(2R,5S,シス)-4-アミノ-5-フルオロ-l-(2-ヒドロキシメチル-1,3-オキサチオラン-5-イル)(1H)-ピリミジン-2-オンを指す。
【０１８８】
「薬学的に許容可能な塩」は、薬学的に許容可能で、親化合物の所望の薬理学的活性を有する(又は有する形態に変換することができる)化合物の塩を指す。本明細書に開示される化合物の「薬学的に許容可能な塩」の例としては、適切な塩基、例えば、アルカリ金属(例えば、ナトリウム)、アルカリ土類金属(例えば、マグネシウム)、アンモニウム及びNX4+(XはC1〜C4アルキルである)から誘導される塩が挙げらる。窒素原子又はアミノ基の薬学的に許容可能な塩としては、例えば、有機カルボン酸、例えば、酢酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、乳酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、マロン酸、リンゴ酸、マンデル酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、コハク酸、2-ナフタレンスルホン酸、オレイン酸、パルミチン酸、プロピオン酸、ステアリン酸、及びトリメチル酢酸; 有機スルホン酸、例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、及びp-トルエンスルホン酸; 並びに無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、及びスルファミン酸、の塩が挙げられる。ヒドロキシ基の化合物の薬学的に許容可能な塩は、Na+及びNX4+(Xは、独立して、H又はC1〜C4アルキル基から選択される)などの適切なカチオンと組み合わせた前記化合物のアニオンを含む。薬学的に許容可能な塩はまた、親化合物中に存在する酸性プロトンが、いずれかの金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、又はアルミニウムイオンによって置き換えられる場合、又は有機塩基、例えば、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、N-メチルグルカミンなどと配位結合する場合、形成される塩を含む。この定義には、アンモニウム並びに置換若しくは四級化アンモニウム塩も含まれる。薬学的に許容可能な塩の代表的な非限定的リストは、Berge, et al., J. Pharma Sci., 66(1), 1-19 (1977)、及びREMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY, R. HENDRICKSON, ed., 21st edition, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa., (2005), at p. 73
2, Table 38-5に見出すことができる。
【０１８９】
治療的使用のためには、本明細書に開示される化合物の活性成分の塩は、典型的には、薬学的に許容可能であり、すなわち、それらは生理学的に許容可能な酸又は塩基から誘導される塩である。しかし、薬学的に許容可能ではない酸又は塩基の塩もまた、例えばビクテグラビル又は本発明の別の化合物の調製又は精製において、用途を見出すことができる。生理学的に許容可能な酸又は塩基に由来するかどうかにかかわらず、全ての塩は、本発明の範囲内である。
【０１９０】
金属塩は、典型的には、金属水酸化物を本発明の化合物と反応させることによって調製される。このようにして調製される金属塩の例は、Li+、Na+、及びK+を含有する塩である。溶解度のより低い金属塩は、適切な金属化合物を添加することにより、溶解度のより高い塩の溶液から沈殿させることができる。
【０１９１】
さらに、塩は、塩基性中心、典型的にはアミンへの、特定の有機酸及び無機酸、例えばHCl、HBr、H2SO4、H3PO4又は有機スルホン酸の酸付加から形成されてもよい。最後に、本明細書の組成物は、本明細書に開示される化合物を、それらの非イオン化形態、及び双性イオン性形態において、並びに水和物におけるように化学量論量の水との組み合わせにおいて含むことを理解されたい。
【０１９２】
別の例では、双性イオン性化合物は、その双性イオン性形態で明示的に命名されていなくても、双性イオンを形成することが知られている化合物に言及することによって本明細書に包含される。双性イオン(単数及び複数)、及びそれらの同義語である双性イオン性化合物(複数可)などの用語は、周知の、かつ定義された科学名の標準セットの一部である、標準IUPAC承認名である。これに関して、双性イオンという名称には、分子実体のChemical Entities of Biological Interest(ChEBI)辞書によって、名称識別情報CHEBI:27369が割り当てられる(例えば、http://www.ebi.ac.uk/chebi/init.doのそのオンライン版を参照)。一般に周知であるように、双性イオン又は双性イオン性化合物は、反対符号の形式単位電荷を有する中性化合物である。時にはこれらの化合物は「分子内塩」という用語で言及される。他の情報源は、これらの化合物を「二極性イオン」と称するが、後者の用語は、さらに他の情報源によって誤称と見なされている。具体例として、アミノエタン酸(アミノ酸グリシン)は、式H2NCH2COOHを有し、それは双性イオン+H3NCH2COO-の形でいくつかの媒体(この場合は中性媒体)中に存在する。これらの用語の公知の及び十分に確立された意味における双性イオン、双性イオン性化合物、分子内塩、及び二極性イオンは、いずれにせよ当業者によって認識されるように、本発明の範囲内である。当業者によって認識されるであろう、ありとあらゆる実施形態を挙げる必要はないので、本発明の化合物に関連する双性イオン性化合物の構造は、本明細書において明示的に与えられていない。しかし、それらは本発明の実施形態の一部である。所与の媒体におけるこれらの相互作用及び変換は当業者に公知であるので、これに関するさらなる例は、本明細書に提供されない。
【０１９３】
「治療有効量」は、状態を予防するか、又は治療される障害の症状の1つ以上をある程度まで低減する、投与される化合物の量を指す。本明細書での使用に適した医薬組成物は、活性成分が、意図される目的を達成するのに十分な量で含有される組成物を含む。治療有効量の決定は、特に本明細書に提供される詳細な開示に照らして、十分に当業者の能力の範囲内である。
【０１９４】
本明細書で使用される場合、「予防」は、前もって治療されていない危険性の高いヒトにおいて、感染、又はそのような感染の徴候若しくは症状を示すこと、の危険性を低減することを指す。
【０１９５】
本明細書で使用される場合、「治療」は、疾患の阻害、低減、排除、又は軽減を指す。
【０１９６】
組み合わせ及び治療方法
疾患、障害、及び状態の治療方法又は予防方法が、本明細書に提供される。疾患、障害、又は状態の例としては、以下に限定されないが、レトロウイルス感染症、又はレトロウイルス感染症に関連する疾患、障害、若しくは状態が挙げられる。レトロウイルスは、RNAウイルスであり、一般に、アルファレトロウイルス、ベータレトロウイルス、デルタレトロウイルス、イプシロンレトロウイルス、ガンマレトロウイルス、レンチウイルス、及びスプマウイルス科に分類される。レトロウイルスの例としては、以下に限定されないが、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)が挙げられる。
【０１９７】
開示される併用療法の活性薬剤は、任意の従来の方法でヒトに投与してよい。活性薬剤を化合物として投与することは可能であるが、それらは、好ましくは、イオン性塩の形態で、又はイオンを共有することなく塩基若しくは酸と接触してのいずれかで(すなわち、コフォーマー(co-former))、酸又は塩基との接触を含み得る医薬組成物として投与される。塩、酸若しくは塩基コフォーマー、担体、又は希釈剤は、他の成分と相溶性があり、そのレシピエントに有害ではないという意味で許容可能であるべきである。経口投与用の担体又は希釈剤の例としては、以下に限定されないが、コーンスターチ、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、微結晶セルロース、ステアリン酸、ポビドン、クロスポビドン、二塩基性リン酸カルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース(例えば、低置換ヒドロキシプロピルセルロース)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910)、ラウリル硫酸ナトリウム、マンニトール、フマル酸ステアリルナトリウム、及びタルクが挙げられる。塩並びに酸若しくは塩基コフォーマーの例としては、フマル酸塩、ヘミフマル酸塩、ナトリウム、及び塩酸塩が挙げられる。
【０１９８】
医薬組成物は、任意の適切な方法、例えば、薬学の分野で周知の方法、例えば、Gennaro, et al., REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES (18th ed., Mack Publishing Co., 1990)、特に"Part 8: Pharmaceutical Preparations and their Manufacture"に記載される方法によって調製してもよい。そのような方法は、化合物を、担体又は希釈剤、及び任意選択で1つ以上の補助成分と会合させる工程を含む。そのような補助成分としては、以下に限定されないが、充填剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、香味剤、甘味剤、保存剤(例えば、抗微生物保存剤)、懸濁剤、増粘剤、乳化剤、及び/又は湿潤剤が挙げられる。
【０１９９】
実際には、投与されるべき各化合物の量は、体重1kgあたり約0.001〜100mgの範囲であり、そのような総用量は、一度に又は分割用量で与えられる。各化合物は、1つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤と共に製剤として投与される。あるいは、両化合物は、組み合わされて、1つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤と共に製剤として投与される。賦形剤の選択は、大部分は、特定の投与様式、溶解度及び安定性に対する賦形剤の効果、並びに剤形の性質などの要因に依存する。そのような組成物及びそれらの調製方法は、例えば、REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES (19th Edition, Mack Publishing Company, 1995)に見出され得る。
【０２００】
実施例の以下の記載において、本発明を実施することができる具体的な実施形態が記載される。これらの実施形態は、当業者が本発明を実施することを可能にするのに十分詳細に記載される。本発明の範囲から逸脱することなく、他の実施形態を利用してもよく、論理的な及び他の変更を加えてもよい。したがって、以下の詳細な説明は、限定的な意味で解釈されるべきではなく、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲、及びそのような特許請求の範囲が権利を有する均等物の全範囲によってのみ定義される。
【実施例】
【０２０１】
実施例1: HIV細胞株アッセイ
Kobayashi, et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 55: 814-815 (2011)によって教示されたHIV細胞株実験に従い、ビクテグラビル及び式IIの化合物、又はビクテグラビル及び式IIの化合物の開示され、特許請求される組み合わせの抗ウイルス能力を、各化合物単独の抗ウイルス能力と比較して、試験する。
【０２０２】
ビクテグラビル(式Iの化合物)、式IIの化合物、及び式IIIの化合物は全て、GlaxoSmithKline(登録商標)及びViiV Healthcare Co(登録商標)によって、又はそれらに代わって合成される。これらの化合物のそれぞれの構造は、上に示されている。
【０２０３】
実施例2: 細胞及びウイルス
MT-4の細胞(ヒトT細胞白血病ウイルス1型(HTLV-1)で形質転換されたヒトT細胞株)を、以前に記載されたように維持する[12]。293T細胞を、10％ウシ胎児血清(FBS)を含有するダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)-F-12培地中で維持する。末梢血単核細胞(PBMC)は、HIV陰性ドナーから得られた全血サンプルに由来する。PBMCを、Ficoll-Paque Plus(登録商標)(GE Healthcare(登録商標), Waukesha, WI)を用いた密度勾配遠心分離によって、製造業者の説明書に従って、全血から分離し、20U/mlのインターロイキン-2(IL-2)又は10％の天然T細胞増殖因子(ZeptoMetrix(登録商標), Buffalo, NY)のいずれかに加え、5〜10μg/mlのフィトヘマグルチニン(PHA)の添加によって刺激する。HIV-1 IIIBに持続的に感染したMolt-4細胞、及びMT-2細胞[16]を、S.Harada(Kumamoto University, Kumamoto, Japan)から入手する。HIV-1の長い末端反復(LTR)駆動型β-ガラクトシダーゼレポーター遺伝子を含有するHeLa-CD4細胞は、以前に記載されている[20]。MAGI-CCR5細胞は、以前に記載されている[9]。HIV-1株IIIBは、慢性感染細胞株H93B(H9/HTLV-IIIB)の培養物の無細胞上清に由来する。HIV-1株Ba-Lを、Advanced Biotechnologies Inc.(登録商標)(Columbia, MD)から購入し、PHA活性化PBMC中で増殖させ、一方、HIV-1 NL432[1]を、A. Adachi(Tokushima University, Tokushima, Japan)から入手する。ルシフェラーゼを発現する複製欠損HIVレンチウイルスベクターを含有するプラスミドpGJ3-Luci[21]は、Christian Jassoy(University of Leipzig)からライセンスを受け、これを使用して、プラスミドpVSV-G(Clontech(登録商標))と共にCIP4細胞(プラスチックへの付着を改善するためにマクロファージスカベンジャー受容体SRA-Iを発現する293Tヒト腎上皮細胞株の誘導体)に共トランスフェクションし、無細胞上清を採取することによって、水疱性口内炎ウイルス糖タンパク質G(VSV-G)偽型化自己不活性化偽HIV(PHIV)レンチウイルスベクターのストックを作製する。
【０２０４】
実施例3: MT-4細胞における抗ウイルスアッセイ  
5×105又は6×105/mlの密度で指数関数的に増殖させた実施例2で生成されたMT-4細胞に、0.001のウイルス感染多重度、又は4〜10の50％組織培養感染量で、HIV-1株IIIBを感染させる。次いで、細胞を、様々な濃度の化合物の存在下で、96ウェルプレートに等分する。4又は5日間インキュベートした後、抗ウイルス活性を、CellTiter-Glo(登録商標)発光試薬(Promega Corporation(登録商標), Madison, WI)で生物発光を測定するか、又は黄色テトラゾリウムMTT試薬[3-(4,5-ジメチル-2-チアゾリル)-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロミド]を用いて560及び690nmで吸光度を測定するかのいずれかの細胞生存アッセイによって決定する。
【０２０５】
実施例4: 偽HIVアッセイ
ビクテグラビル単独、式IIの化合物単独、及び式IIIの化合物単独、並びに(1)ビクテグラビルと式IIの化合物、及び(2)ビクテグラビルと式IIIの化合物の組み合わせの抗ウイルス活性を、自己不活性化PHIVレンチウイルスベクターを用いたシングルラウンドアッセイで測定する。約50,000相対光単位を生成するのに十分な量のPHIVに感染させたCIP4細胞(2×104個/ウェル)を、96ウェル黒色透明底プレートに添加し、様々な濃度の3つ全ての化合物と2日間インキュベートした。感染細胞を、Steady-Glo(登録商標)試薬(Promega Corporation(登録商標))を用いて照度計でルシフェラーゼ活性の関数として測定する。
【０２０６】
実施例5: PBMCにおける抗ウイルスアッセイ
96ウェル培養プレート1枚に、PHA及びIL-2で刺激されたPBMC(4×105個/ウェル)を、各化合物単独と共にプレインキュベートし、次いで、上記化合物の組み合わせについて1時間プレインキュベートし、一方、HIV-1株Ba-Lを、第2のプレート中で同じ化合物と混合する。次いで、Ba-L-化合物混合物のアリコートを、PBMC-化合物混合物に移し、7日間インキュベートする。このインキュベーションの後、以前に記載されたように[15]、上清を、ウイルス複製を測定するため[メチル-3H]dTTPの組み込みによって逆転写酵素(RT)活性についてアッセイする。
【０２０７】
実施例6: ヒト血清及び血清タンパク質の効果
ヒト血清アルブミン(HSA; 20又は40mg/ml)、α1-酸性糖タンパク質(AAG; 2mg/ml)、又はヒト血清(HS; 最大30％又は50％が使用され、結果は最大100％まで外挿された)の存在による、ビクテグラビル、式IIの化合物、及び式IIIの化合物のそれぞれの抗ウイルス活性に対する効果を、PHIV及びMT-4アッセイシステムで評価する。タンパク質結合における倍数シフトの効果を推定するために、抗ウイルス活性を、以前に記載されたように[15]、MT-4細胞におけるHIV-1 IIIB複製アッセイ混合物に様々な濃度のヒト血清を添加して試験する。タンパク質調整半最大有効濃度(PA-EC50)を、PBMCにおけるEC50に、倍数シフト値を掛けることによって推定する。同じ実験を、(1)ビクテグラビルと式IIの化合物、及び(2)ビクテグラビルと式IIIの化合物の組み合わせを用いて実施する。
【０２０８】
実施例7: MT-4細胞における組み合わせ抗ウイルス活性アッセイ
(1)ビクテグラビル単独、(2)式IIの化合物単独、(3)式IIIの化合物単独、並びに(1)ビクテグラビルと式IIの化合物、及び(2)ビクテグラビルと式IIIの化合物の組み合わせのインビトロ組み合わせ活性関係を、以前に記載されたように[39]、決定する。複数濃度の化合物を、承認された抗HIV薬であるアデホビル又はリバビリンの希釈物の存在下及び非存在下で、チェッカーボード希釈方式で試験する。このアッセイは、HIV-1 IIIB感染MT-4細胞を使用し、化合物の組み合わせの相互作用を、用量的相加性(dose-wise additivity)に基づく計算によって分析して、50％レベルでの用量的相加性からの偏差を定量する。組み合わせ効果が、使用された薬物によるものであり、単に毒性によるものではないことを示すために、それ自体で最高濃度の化合物を含有するウェルを、2つの化合物の組み合わせのそれぞれの最高濃度を有するウェルと比較する。MT-4システムフォーマットを用いたアッセイを、以前に記載されたように実施する[15]。0.1〜0.2の範囲の分別阻害濃度(FIC)値は、弱い相乗効果を示し; 0.5に近い値は、強い相乗効果を示し; 及び0.1〜0.2の正の値は、弱い拮抗作用を示す。抗B型肝炎ウイルス(抗HBV)及び抗HCV剤アデホビル及びリバビリンによる、(1)ビクテグラビル単独、(2)式IIの化合物単独、並びに(1)ビクテグラビルと式IIの化合物、及び(2)ビクテグラビルと式IIIの化合物の組み合わせに対する効果を、以前に記載されたように[41]、線形回帰を用いて調べる。HIV-1 IIIB MT-4システムは、CXCR4ベースであるため、CCR5阻害剤マラビロクを、化学発光エンドポイントについてGal Screen試薬(Tropix(登録商標), Bedford, MA)と共にMAGI-CCR5細胞を用いたチェッカーボード希釈形式で評価し、データを、Prichard and Shipmanによって記載されるように[37]、MacSynergy II(登録商標)プログラムを用いて分析する。-50〜50の範囲の相乗効果量は、相加性を定義し; ＜-50の範囲の相乗効果量は、拮抗作用を定義し; ＞50の範囲の相乗効果量は、相乗効果を定義する。
【０２０９】
参考文献1
2019528304.tif 000026
【０２１０】
1この実施例で使用した参考文献番号は、Kobayashi, et al.,上記で使用したものと同じである。
【国際調査報告】
2019528304.tif 000043
2019528304.tif 000044
2019528304.tif 000045