【手続補正書】
【提出日】平成19年1月12日(2007.1.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
マトリックス材料ならびに該マトリックス材料の内側および／または外側表面上に吸着された形態形成タンパク質を含んでなる骨誘導材料であって、タンパク質を安定させかつ溶液中に溶解して保つために好適な条件下でマトリックス材料と形態形成タンパク質を接触させ、それによりマトリックス材料が形態形成タンパク質により均一にコーティングされるようにすることにより得ることができ、前記好適な条件が
(a)  コーティング過程におけるpHを4.5未満または10.3より大きく維持し得るバッファーまたは溶媒を使用するか、または
(b)  100mmol/l以下のイオン濃度を有し、コーティング過程におけるpHを5.2未満または9.5より大きく維持し得るバッファーまたは溶媒を使用するという条件から選択される骨誘導材料。
【請求項２】
形態形成タンパク質が少なくともTGF-βスーパーファミリータンパク質の特徴である7システイン領域を含有する、請求項１に記載の骨誘導材料。
【請求項３】
形態形成タンパク質が成熟タンパク質またはその生物学的活性部分もしくは変異体である、請求項１または２に記載の骨誘導材料。
【請求項４】
形態形成タンパク質がTGF-β-ファミリー、BMP-ファミリー、GDF-ファミリー、アクチビン-ファミリーまたはGDNF-ファミリーに属する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の骨誘導材料。
【請求項５】
形態形成タンパク質が二量体タンパク質である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の骨誘導材料。
【請求項６】
形態形成タンパク質がBMP2、BMP7、BMP12、BMP13、MP52（GDF5）またはその生物学的活性部分もしくは変異体である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の骨誘導材料。
【請求項７】
形態形成タンパク質がそれぞれの天然タンパク質の二量体形成に関与するシステイン残基を欠くタンパク質である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の骨誘導材料。
【請求項８】
形態形成タンパク質が
式I：C(Y)25-29CYYYC(Y)25-35XC(Y)27-34CYCまたは
式II：C(Y)28CYYYC(Y)30-32XC(Y)31CYC
［式中、Cはシステインを表し、Yはいずれかのアミノ酸を表しそしてXはシステインを除くいずれかのアミノ酸を表す］
で表されるコンセンサス配列を含有する、請求項１〜４および７のいずれか１項に記載の骨誘導材料。
【請求項９】
タンパク質がMP52の単量体型である、請求項１〜４、７および８のいずれか１項に記載の骨誘導材料。
【請求項１０】
タンパク質がMP52-Ala83またはその生物学的活性部分もしくは変異体である、請求項９に記載の骨誘導材料。
【請求項１１】
マトリックス材料が生体適合性材料である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の骨誘導材料。
【請求項１２】
マトリックス材料が天然材料、改変された天然材料または合成材料である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の骨誘導材料。
【請求項１３】
マトリックス材料が多孔質材料である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の骨誘導材料。
【請求項１４】
マトリックス材料が少なくとも次の物質：a）コラーゲン、b）Ca(OH)2、c）ポリラクチドまたはポリラクチド誘導体、d）ヒアルロン酸、e）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンコポリマー、f）リン酸カルシウム、g）ヒドロキシアパタイトとコラーゲンの組合わせ、h）ポリグリコール酸とポリ乳酸もしくはポリラクチド誘導体の組合わせ、の１つを含んでなる、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の骨誘導材料。
【請求項１５】
コーティングに使用されるバッファーまたは溶媒が80mmol/l以下、40mmol/l以下、20mmol/l以下、10mmol/l以下、または5mmol/lのイオン濃度を有する、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の骨誘導材料。
【請求項１６】
コーティングに使用されるバッファーまたは溶媒がさらに糖類を含有する、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の骨誘導材料。
【請求項１７】
コーティングに使用されるバッファーまたは溶媒がさらにアルコールまたは他の有機溶媒を含有する、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の骨誘導材料。
【請求項１８】
コーティングに使用されるバッファーまたは溶媒がさらに石鹸または合成洗剤を含有する、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の骨誘導材料。
【請求項１９】
形態形成タンパク質がポリエチレングリコールと共有結合または非共有結合で結合している、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の骨誘導材料。
【請求項２０】
酸性コーティングに使用されるバッファーまたは溶媒がHClまたは酢酸ナトリウムを含有する、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の骨誘導材料。
【請求項２１】
塩基性コーティングに使用されるバッファーまたは溶媒がNaOHまたは炭酸ナトリウム／炭酸水素ナトリウムを含有する、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の骨誘導材料。
【請求項２２】
マトリックス材料を少なくとも１つの形態形成タンパク質の溶液と接触させるステップを含んでなる請求項１〜２０のいずれか１項に記載の骨誘導材料を生産する方法であって、上記溶液に含有される物質がマトリックス材料と接触したときでも溶液のpHを5.2より低く調節できるように選択されることを特徴とする上記方法。
【請求項２３】
マトリックス材料を少なくとも１つの形態形成タンパク質の溶液と接触させるステップを含んでなる請求項１〜１９および２１のいずれか１項に記載の骨誘導材料を生産する方法であって、上記溶液に含有される物質がマトリックス材料と接触したときでも溶液のpHを9.5より高く調節できるように選択されることを特徴とする上記方法。
【請求項２４】
単量体または二量体形態形成タンパク質が有用であることが証明されている適応症に対して使用される医薬の製造のための、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の骨誘導材料の使用。
【請求項２５】
骨誘導材料を軟骨、骨、腱および／または靱帯を含む結合組織、歯周または歯組織、神経組織、感覚系の組織、肝臓、膵臓、心臓、血管、腎臓、子宮および甲状腺組織、皮膚、粘膜、内皮、または上皮の疾患または異常な症状の症候群または症状を予防、軽減または治療するために使用する、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
神経増殖、組織修復および再生、脈管形成、潰瘍、火傷、外傷または植皮を含む創傷治癒の促進または誘導、結合組織と骨の間の機能的結合を再生させるため、前駆細胞または骨髄細胞の増殖の誘導、軟骨修復、骨粗しょう症または骨関節炎の治療、非結合骨折、後天性もしくは先天性の頭蓋顔面、骨格または歯科異常を矯正するため、形成または再建手術における非骨格組織置換えのための、請求項２４または２５に記載の使用。
【請求項２７】
疾患または異常な症状が虚血または外傷傷害、変性疾患、心筋症、アテローム血栓性または心塞栓卒中、潰瘍形成、肝硬変、肺気腫、細胞老化または静止により引き起こされる、請求項２４〜２６のいずれか１項による骨誘導材料の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１７】
本発明による骨誘導材料は、形態形成タンパク質を適用することが好都合である全ての場合に有用であり、特に、形態形成タンパク質をマトリックス材料と一緒に適用して、タンパク質の緩慢なかつ持続した放出を提供しおよび／または細胞増殖および組織再生をさらに促進しかつ増強する環境を提供する場合である。本発明による骨誘導材料は、例えば、軟骨、骨、腱および／または靱帯を含む結合組織、歯周または歯組織、神経組織、感覚系の組織、肝臓、膵臓、心臓、血管、腎臓、子宮および甲状腺組織、皮膚、粘膜、内皮または上皮の疾患の症候群もしくは症状または異常な症状を予防し、軽減しまたは治療するために用いることができる。本材料は、限定されるものでないが、神経増殖、組織修復および再生、脈管形成、潰瘍、火傷、外傷または植皮を含む創傷治癒の促進または誘導、結合組織と骨の間の機能的結合を再生させるため、前駆細胞または骨髄細胞の増殖の誘導、軟骨修復、骨粗しょう症または骨関節炎の治療、非結合骨折、後天性もしくは先天性の頭蓋顔面、骨格または歯科異常を矯正するため、形成または再建手術における非骨格組織置換えに使用することができる。さらに、骨誘導材料により治療する疾患または異常な症状は、虚血または外傷傷害、変性疾患、心筋症、アテローム血栓性または心塞栓卒中、潰瘍形成、肝硬変、肺気腫、細胞老化または静止によって引き起こされるものであってもよい。さらに、骨形成材料を、炎症性応答をモジュレートすることおよびそれに関連する組織破壊効果を軽減するためにならびに損傷したまたは傷害を受けた組織の生存度を向上するために用いることができる。さらに線維症の軽減または瘢痕組織形成を避けることができ、そして本材料を好都合なように用いて虚血修復癒合傷害を治療することができ、例えば、心停止、肺閉塞、動脈閉塞、冠動脈閉塞または閉塞卒中に関連する傷害、手術または他の必要な血流の中断に関連する傷害、または脳梗塞、心筋梗塞、仮死または心肺停止に関連する傷害が挙げられる。さらに可能性のある適応症は、例えばWO 96/39169に記載された結合組織取付けの治癒および修復である。本発明による骨形成材料を使用することができる適応症は、単なる例示であってそれに本発明を限定しようとするものではない。本発明による骨誘導材料は、最大用量の形態形成タンパク質を生物学的に活性かつ有効な形態で好ましくは多孔質のマトリックス材料の内部および／または表面に含有する。