(57)【要約】  本開示は、約２重量％〜約６重量％のクロモリンナトリウムおよびイオン性浸透圧剤を含む医薬組成物を、ネブライザーを用いて対象に投与することを含む、特発性肺線維症（ＩＰＦ）を有する対象における慢性咳の治療方法を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
約２重量％〜約６重量％のクロモリンナトリウムおよびイオン性浸透圧剤を含む医薬組成物を、吸入装置を用いて対象に投与することを含む、特発性肺線維症（ＩＰＦ）を有する前記対象における慢性咳の治療方法。
【請求項２】
前記吸入装置がネブライザーである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記医薬組成物が約２重量％のクロモリンナトリウムを含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記医薬組成物が約４重量％のクロモリンナトリウムを含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項５】
前記医薬組成物が約６重量％のクロモリンナトリウムを含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項６】
前記イオン性浸透圧剤が塩化ナトリウムを含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記イオン性浸透圧剤が塩化ナトリウムからなる、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記医薬組成物が０．２重量％の前記イオン性浸透圧剤を含む、請求項６または７に記載の方法。
【請求項９】
前記医薬組成物がキレート剤をさらに含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記キレート剤がエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記医薬組成物が０．０２重量％のキレート剤を含む、請求項９または１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記医薬組成物が０．０１重量％のキレート剤を含む、請求項９または１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記医薬組成物が非イオン性浸透圧剤をさらに含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記非イオン性浸透圧剤がマンニトールを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記非イオン性浸透圧剤がマンニトールからなる、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記医薬組成物が非イオン性浸透圧剤を含まない、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記非イオン性浸透圧剤がマンニトールでない、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
前記非イオン性浸透圧剤が糖アルコールを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１９】
前記非イオン性浸透圧剤がプロピレングリコールを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項２０】
前記非イオン性浸透圧剤がプロピレングリコールでない、請求項１３に記載の方法。
【請求項２１】
前記医薬組成物が注射用精製水を含む、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記注射用精製水が適量（ｑ．ｓ．）で提供される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記医薬組成物が１００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜２００ｍＯｓｍ／ｋｇ（端点を含める）の重量オスモル濃度を有する、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記医薬組成物が１２５ｍＯｓｍ／ｋｇ〜１３５ｍＯｓｍ／ｋｇ（端点を含める）の重量オスモル濃度を有する、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記医薬組成物が約０．１ｍＬ〜約５ｍＬの充填容量を有する溶液の形態である、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記医薬組成物が約５ｍｇ〜約８０ｍｇ（端点を含める）のクロモリンナトリウムを含む、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記医薬組成物が約３６ｍｇ〜約４４ｍｇ（端点を含める）のクロモリンナトリウムを含む、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記ネブライザーが、少なくとも約３０％の３．３μｍ以下吸入性画分および少なくとも約６５％の５μｍ以下吸入性画分を有するエアロゾルを提供する、請求項２に記載の方法。
【請求項２９】
前記ネブライザーが、少なくとも約４５％の３．３μｍ以下吸入性画分および少なくとも約７５％の５μｍ以下吸入性画分を有するエアロゾルを提供する、請求項２に記載の方法。
【請求項３０】
前記医薬組成物のネブライザーを用いた投与が、約２００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える前記クロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−∞）、約８０ｎｇ／ｍＬを超える前記クロモリンナトリウムのＣｍａｘ、および約４ｍｇを超えるクロモリンナトリウムの肺沈着量を前記対象においてもたらす、請求項２６に記載の方法。
【請求項３１】
前記医薬組成物のネブライザーを用いた投与が、約３３０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える前記クロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−∞）、約１５０ｎｇ／ｍＬを超える前記クロモリンナトリウムのＣｍａｘ、および約４ｍｇを超える前記クロモリンナトリウムの肺沈着量を前記対象においてもたらす、請求項２６に記載の方法。
【請求項３２】
前記医薬組成物のネブライザーを用いた投与が、約１００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える前記クロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−∞）、約４０ｎｇ／ｍＬを超える前記クロモリンナトリウムのＣｍａｘ、および約４ｍｇを超える前記クロモリンナトリウムの肺沈着量を前記対象においてもたらす、請求項２６に記載の方法。
【請求項３３】
約４０ｍｇのクロモリンナトリウムを含む前記医薬組成物の前記吸入装置を用いた投与が、約１２０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ〜約３５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの前記クロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−∞）を前記対象においてもたらす、請求項２６に記載の方法。
【請求項３４】
約４０ｍｇのクロモリンナトリウムを含む前記医薬組成物の前記吸入装置を用いた投与が、約３４０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの８０％〜１２５％以内の前記クロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−∞）を前記対象においてもたらす、請求項２６に記載の方法。
【請求項３５】
約４０ｍｇのクロモリンナトリウムを含む前記医薬組成物の前記吸入装置を用いた投与が、約１２０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ〜約３５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの前記クロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−６）を前記対象においてもたらす、請求項２６に記載の方法。
【請求項３６】
約４０ｍｇのクロモリンナトリウムを含む前記医薬組成物の前記吸入装置を用いた投与が、約２３７ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの８０％〜１２５％以内の前記クロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−６）を前記対象においてもたらす前記吸入装置を前記対象においてもたらし得る、請求項２６に記載の方法。
【請求項３７】
約４０ｍｇのクロモリンナトリウムを含む前記医薬組成物の前記吸入装置を用いた投与が、約４０ｎｇ／ｍＬ〜約１５０ｎｇ／ｍＬの前記クロモリンナトリウムのＣｍａｘを前記対象においてもたらす、請求項２６に記載の方法。
【請求項３８】
約４０ｍｇのクロモリンナトリウムを含む前記医薬組成物の前記吸入装置を用いた投与が、約８５ｎｇ／ｍＬ、または約７５ｎｇ／ｍＬ、または約８２ｎｇ／ｍＬ、または約９３ｎｇ／ｍＬの８０％〜１２５％以内の前記クロモリンナトリウムのＣｍａｘを前記対象においてもたらす、請求項２６に記載の方法。
【請求項３９】
約６０ｍｇのクロモリンナトリウムを含む前記医薬組成物の前記吸入装置を用いた投与が、約２５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ〜約１０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの前記クロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−∞）を前記対象においてもたらす、請求項２６に記載の方法。
【請求項４０】
約６０ｍｇのクロモリンナトリウムを含む前記医薬組成物の前記吸入装置を用いた投与が、約５４２ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの８０％〜１２５％以内の前記クロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−∞）を前記対象においてもたらす、請求項２６に記載の方法。
【請求項４１】
約６０ｍｇのクロモリンナトリウムを含む前記医薬組成物の前記吸入装置を用いた投与が、約２００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ〜約７００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの前記クロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−６）を前記対象においてもたらす、請求項２６に記載の方法。
【請求項４２】
約６０ｍｇのクロモリンナトリウムを含む前記医薬組成物の前記吸入装置を用いた投与が、約３８９ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの８０％〜１２５％以内の前記クロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−６）を前記対象においてもたらす、請求項２６に記載の方法。
【請求項４３】
約６０ｍｇのクロモリンナトリウムを含む前記医薬組成物の前記吸入装置を用いた投与が、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約２５０ｎｇ／ｍＬの前記クロモリンナトリウムのＣｍａｘを前記対象においてもたらす、請求項２６に記載の方法。
【請求項４４】
約６０ｍｇのクロモリンナトリウムを含む前記医薬組成物の前記吸入装置を用いた投与が、約１３４ｎｇ／ｍＬ、または約１１９ｎｇ／ｍＬ、または約１４８ｎｇ／ｍＬ、または約１５７ｎｇ／ｍＬの８０％〜１２５％以内の前記クロモリンナトリウムのＣｍａｘを前記対象においてもたらす、請求項２６に記載の方法。
【請求項４５】
約８０ｍｇのクロモリンナトリウムを含む前記医薬組成物の前記吸入装置を用いた投与が、約３００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ〜約８００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの前記クロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−∞）を前記対象においてもたらす、請求項２６に記載の方法。
【請求項４６】
約８０ｍｇのクロモリンナトリウムを含む前記医薬組成物の前記吸入装置を用いた投与が、約５２６ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの８０％〜１２５％以内の前記クロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−∞）を前記対象においてもたらす、請求項２６に記載の方法。
【請求項４７】
約８０ｍｇのクロモリンナトリウムを含む前記医薬組成物の前記吸入装置を用いた投与が、約９０ｎｇ／ｍＬ〜約４５０ｎｇ／ｍＬの前記クロモリンナトリウムのＣｍａｘを前記対象においてもたらす、請求項２６に記載の方法。
【請求項４８】
約２重量％〜約６重量％のクロモリンナトリウムを含む医薬組成物を、ドライパウダー吸入器を用いて対象に投与することを含む、特発性肺線維症（ＩＰＦ）を有する前記対象における慢性咳の治療方法。
【請求項４９】
医薬組成物が約２重量％のクロモリンナトリウムを含む、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
医薬組成物が約４重量％のクロモリンナトリウムを含む、請求項４８に記載の方法。
【請求項５１】
医薬組成物が約６重量％のクロモリンナトリウムを含む、請求項４８に記載の方法。
【請求項５２】
前記医薬組成物が約５ｍｇ〜約８０ｍｇ（端点を含める）のクロモリンナトリウムを含む、請求項４８〜５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
前記医薬組成物の投与が、約２００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える前記クロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−∞）、約８０ｎｇ／ｍＬを超える前記クロモリンナトリウムのＣｍａｘ、および約４ｍｇを超えるクロモリンナトリウムの肺沈着量を前記対象においてもたらす、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記医薬組成物の投与が、約３３０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える前記クロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−∞）、約１５０ｎｇ／ｍＬを超える前記クロモリンナトリウムのＣｍａｘ、および約４ｍｇを超えるクロモリンナトリウムの肺沈着量を前記対象においてもたらす、請求項５２に記載の方法。
【請求項５５】
前記医薬組成物の投与が、約１００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える前記クロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−∞）、約４０ｎｇ／ｍＬを超える前記クロモリンナトリウムのＣｍａｘ、および約４ｍｇを超えるクロモリンナトリウムの肺沈着量を前記対象においてもたらす、請求項５２に記載の方法。
【請求項５６】
約４０ｍｇのクロモリンナトリウムを含む前記医薬組成物の前記ドライパウダー吸入器を用いた投与が、約１２０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ〜約３５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの前記クロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−∞）を前記対象においてもたらす、請求項５２に記載の方法。
【請求項５７】
約４０ｍｇのクロモリンナトリウムを含む前記医薬組成物の前記ドライパウダー吸入器を用いた投与が、約３４０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの８０％〜１２５％以内の前記クロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−∞）を前記対象においてもたらす、請求項５２に記載の方法。
【請求項５８】
約４０ｍｇのクロモリンナトリウムを含む前記医薬組成物の前記ドライパウダー吸入器を用いた投与が、約１２０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ〜約３５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの前記クロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−６）を前記対象においてもたらす、請求項５２に記載の方法。
【請求項５９】
約４０ｍｇのクロモリンナトリウムを含む前記医薬組成物の前記ドライパウダー吸入器を用いた投与が、約２３７ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの８０％〜１２５％以内の前記クロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−６）を前記対象においてもたらす、請求項５２に記載の方法。
【請求項６０】
約４０ｍｇのクロモリンナトリウムを含む前記医薬組成物の前記ドライパウダー吸入器を用いた投与が、約４０ｎｇ／ｍＬ〜約１５０ｎｇ／ｍＬの前記クロモリンナトリウムのＣｍａｘを前記対象においてもたらす、請求項５２に記載の方法。
【請求項６１】
約４０ｍｇのクロモリンナトリウムを含む前記医薬組成物の前記ドライパウダー吸入器を用いた投与が、約８５ｎｇ／ｍＬ、または約７５ｎｇ／ｍＬ、または約８２ｎｇ／ｍＬ、または約９３ｎｇ／ｍＬの８０％〜１２５％以内の前記クロモリンナトリウムのＣｍａｘを前記対象においてもたらす、請求項５２に記載の方法。
【請求項６２】
約６０ｍｇのクロモリンナトリウムを含む前記医薬組成物の前記ドライパウダー吸入器を用いた投与が、約２５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ〜約１０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの前記クロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−∞）を前記対象においてもたらす、請求項５２に記載の方法。
【請求項６３】
約６０ｍｇのクロモリンナトリウムを含む前記医薬組成物の前記ドライパウダー吸入器を用いた投与が、約５４２ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの８０％〜１２５％以内の前記クロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−∞）を前記対象においてもたらす、請求項５２に記載の方法。
【請求項６４】
約６０ｍｇのクロモリンナトリウムを含む前記医薬組成物の前記ドライパウダー吸入器を用いた投与が、約２００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ〜約７００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの前記クロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−６）を前記対象においてもたらす、請求項５２に記載の方法。
【請求項６５】
約６０ｍｇのクロモリンナトリウムを含む前記医薬組成物の前記ドライパウダー吸入器を用いた投与が、約３８９ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの８０％〜１２５％以内の前記クロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−６）を前記対象においてもたらす、請求項５２に記載の方法。
【請求項６６】
約６０ｍｇのクロモリンナトリウムを含む前記医薬組成物の前記ドライパウダー吸入器を用いた投与が、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約２５０ｎｇ／ｍＬの前記クロモリンナトリウムのＣｍａｘを前記対象においてもたらす、請求項５２に記載の方法。
【請求項６７】
約６０ｍｇのクロモリンナトリウムを含む前記医薬組成物の前記ドライパウダー吸入器を用いた投与が、約１３４ｎｇ／ｍＬ、または約１１９ｎｇ／ｍＬ、または約１４８ｎｇ／ｍＬ、または約１５７ｎｇ／ｍＬの８０％〜１２５％以内の前記クロモリンナトリウムのＣｍａｘを前記対象においてもたらす、請求項５２に記載の方法。
【請求項６８】
約８０ｍｇのクロモリンナトリウムを含む前記医薬組成物の前記ドライパウダー吸入器を用いた投与が、約３００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ〜約８００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの前記クロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−∞）を前記対象においてもたらす、請求項５２に記載の方法。
【請求項６９】
約８０ｍｇのクロモリンナトリウムを含む前記医薬組成物の前記ドライパウダー吸入器を用いた投与が、約５２６ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの８０％〜１２５％以内の前記クロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−∞）を前記対象においてもたらす、請求項５２に記載の方法。
【請求項７０】
約８０ｍｇのクロモリンナトリウムを含む前記医薬組成物の前記ドライパウダー吸入器を用いた投与が、約９０ｎｇ／ｍＬ〜約４５０ｎｇ／ｍＬの前記クロモリンナトリウムのＣｍａｘを前記対象においてもたらす、請求項５２に記載の方法。
【請求項７１】
前記医薬組成物が前記対象に１日１回〜５回投与される、請求項１〜７０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７２】
前記医薬組成物が前記対象に１日３回投与される、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
約２重量％〜約６重量％のクロモリンナトリウムおよび浸透圧剤を含む薬学的に許容される溶液であって、前記薬学的に許容される溶液から作られるエアロゾルが、特発性肺線維症による慢性咳を有する対象による吸入に適している、溶液。
【請求項７４】
前記薬学的に許容される溶液が、約２重量％のクロモリンナトリウムを含む、請求項７３に記載の溶液。
【請求項７５】
前記薬学的に許容される溶液が、約４重量％のクロモリンナトリウムを含む、請求項７３に記載の溶液。
【請求項７６】
前記薬学的に許容される溶液が、約６重量％のクロモリンナトリウムを含む、請求項７３に記載の溶液。
【請求項７７】
前記イオン性浸透圧剤が塩化ナトリウムを含む、請求項７３〜７６のいずれか一項に記載の溶液。
【請求項７８】
前記イオン性浸透圧剤が塩化ナトリウムからなる、請求項７３〜７６のいずれか一項に記載の溶液。
【請求項７９】
前記塩化ナトリウムが０．２重量％の濃度で前記薬学的に許容される溶液中に存在する、請求項７７または７８に記載の溶液。
【請求項８０】
前記塩化ナトリウムが０．１重量％の濃度で前記薬学的に許容される溶液中に存在する、請求項７７または７８に記載の溶液。
【請求項８１】
前記薬学的に許容される溶液がキレート剤をさらに含む、請求項７３〜８０のいずれか一項に記載の溶液。
【請求項８２】
前記キレート剤がエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）を含む、請求項８１に記載の溶液。
【請求項８３】
前記キレート剤が０．０１重量％の濃度で前記薬学的に許容される溶液中に存在する、請求項８１または８２に記載の溶液。
【請求項８４】
前記キレート剤が０．０２重量％の濃度で前記薬学的に許容される溶液中に存在する、請求項８１または８２に記載の溶液。
【請求項８５】
前記薬学的に許容される溶液が非イオン性浸透圧剤をさらに含む、請求項７３〜８４のいずれか一項に記載の溶液。
【請求項８６】
前記非イオン性浸透圧剤がマンニトールを含む、請求項８５に記載の溶液。
【請求項８７】
前記非イオン性浸透圧剤がマンニトールからなる、請求項８６に記載の溶液。
【請求項８８】
前記薬学的に許容される溶液が非イオン性浸透圧剤を含まない、請求項７３〜８４のいずれか一項に記載の溶液。
【請求項８９】
前記薬学的に許容される溶液が糖アルコールを含まない、請求項７３〜８４のいずれか一項に記載の溶液。
【請求項９０】
薬学的に許容される溶液がプロピレングリコールを含まない、請求項７３〜８４のいずれか一項に記載の溶液。
【請求項９１】
前記薬学的に許容される溶液が注射用精製水を含む、請求項７３〜９０のいずれか一項に記載の溶液。
【請求項９２】
前記注射用精製水が適量（ｑ．ｓ．）で提供される、請求項９１に記載の溶液。
【請求項９３】
前記薬学的に許容される溶液が１００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜２００ｍＯｓｍ／ｋｇ（端点を含める）の重量オスモル濃度を有する、請求項７３〜９２のいずれか一項に記載の溶液。
【請求項９４】
前記薬学的に許容される溶液が１２５ｍＯｓｍ／ｋｇ〜１３５ｍＯｓｍ／ｋｇ（端点を含める）の重量オスモル濃度を有する、請求項７３〜９２のいずれか一項に記載の溶液。
【請求項９５】
前記薬学的に許容される溶液が約０．１ｍＬ〜約５ｍＬの充填容量を有する、請求項７３〜９４のいずれか一項に記載の溶液。
【請求項９６】
前記薬学的に許容される溶液が約５ｍｇ〜約８０ｍｇ（端点を含める）のクロモリンナトリウムを含む、請求項７３〜９５のいずれか一項に記載の溶液。
【請求項９７】
前記薬学的に許容される溶液が約３６ｍｇ〜約４４ｍｇ（端点を含める）のクロモリンナトリウムを含む、請求項７３〜９５のいずれか一項に記載の溶液。
【請求項９８】
前記薬学的に許容される溶液から生成されるエアロゾルが、ＵＳＰ＜１６０１＞による測定で少なくとも約３０％の吸入性画分（３．３μｍ以下）を有する、請求項７３〜９７のいずれか一項に記載の溶液。
【請求項９９】
前記薬学的に許容される溶液から生成されるエアロゾルが、ＵＳＰ＜１６０１＞による測定で少なくとも約３０％の吸入性画分（３．３μｍ以下）およびＵＳＰ＜１６０１＞による測定で少なくとも約７５％の吸入性画分（５μｍ以下）を有する、請求項７３〜９７のいずれか一項に記載の溶液。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願との相互参照
本出願は、２０１６年８月３１日に出願された米国仮特許出願第６２／３８１，９１４号、および２０１６年１１月４日に出願された６２／４１７，８９８号の優先権を主張し、この両方は参照によりその全てが本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は医学分野、特に特発性肺線維症による慢性咳の治療のためのクロモリンを含む組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
本分野において、特発性肺線維症（ＩＰＦ）による慢性咳の効果的な治療につき、長年満たされていない必要性が存在しており、これは、症状を有する個体の大多数が現在利用可能な治療に応答しないためである。本開示は、この長年満たされていない必要性に対する解決策を提供する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本開示は、ＩＰＦによる慢性咳の治療のための組成物および方法を提供する。本開示において提供される組成物および製剤で治療された対象は、プラセボを受けた対象と比較して、１４日間の治療後に客観的咳率の統計的に有意で医学的に関連した改善を示す。これらの対象は、ＩＰＦに関連した難治性慢性咳を有しており、現在利用可能な治療（本明細書に開示される組成物または方法を含まない）で軽減を見出すことができない。
【０００５】
具体的には、本開示は、約１重量％〜約１０重量％のクロモリンナトリウムおよびイオン性浸透圧剤を含む医薬組成物を、ネブライザーを用いて対象に投与することを含む、特発性肺線維症（ＩＰＦ）を有する対象における慢性咳の治療方法を提供する。ある実施形態において、医薬組成物は、約１重量％、約２重量％、約３重量％、約４重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、または約１０重量％のクロモリンナトリウムを含む。ある実施形態において、医薬組成物は、約２重量％のクロモリンナトリウムを含む。ある実施形態において、医薬組成物は、約４重量％のクロモリンナトリウムを含む。ある実施形態において、医薬組成物は、約６重量％のクロモリンナトリウムを含む。
【０００６】
本開示は、（ｉ）約２重量％〜約６重量％のクロモリンナトリウム、ならびに（ｉｉ）（ａ）約０．１重量％〜約０．５重量％（端点を含める）の塩化ナトリウム、および（ｂ）任意でエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）の塩を含む、容量オスモル濃度調節剤、を含む水性溶液の液滴を含む、特発性肺線維症（ＩＰＦ）を有する対象における慢性咳の治療のための薬学的に許容されるエアロゾルを提供し、ここで、前記エアロゾルは、ＵＳＰ＜１６０１＞による測定で少なくとも約３０％の吸入性画分（３．３μｍ以下）を有し、前記対象における前記慢性咳の前記治療は、前記対象が前記薬学的に許容されるエアロゾルを経口的に吸入することにより、治療有効量のクロモリンナトリウムを対象の肺に送達することによって、達成される。
【０００７】
本開示は、（ｉ）約２重量％〜約６重量％のクロモリンナトリウム、ならびに（ｉｉ）（ａ）約０．１重量％〜約０．５重量％（端点を含める）の塩化ナトリウム、および（ｂ）任意でエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）の塩からなる、容量オスモル濃度調節剤、からなる水性溶液の液滴からなる、特発性肺線維症（ＩＰＦ）を有する対象における慢性咳の治療のための薬学的に許容されるエアロゾルを提供し、ここで、前記エアロゾルは、ＵＳＰ＜１６０１＞による測定で少なくとも約３０％の吸入性画分（３．３μｍ以下）を有し、前記対象における前記慢性咳の前記治療は、前記対象が前記薬学的に許容されるエアロゾルを経口的に吸入することにより、治療有効量のクロモリンナトリウムを対象の肺に送達することによって、達成される。
【０００８】
本開示は、約１重量％〜約１０重量％のクロモリンナトリウムおよび浸透圧剤を含む薬学的に許容される溶液を提供し、ここで、薬学的に許容される溶液から作られるエアロゾルは、特発性肺線維症による慢性咳を有する対象による吸入に適している。ある実施形態において、エアロゾルは、ＵＳＰ＜１６０１＞による測定で少なくとも約３０％の吸入性画分（３．３μｍ以下）を有する。ある実施形態において、エアロゾルは、ＵＳＰ＜１６０１＞による測定で少なくとも約３０％の吸入性画分（３．３μｍ以下）およびＵＳＰ＜１６０１＞による測定で少なくとも約７５％の吸入性画分（５μｍ以下）を有する。
【０００９】
本開示は、
（ａ）（ｉ）約２重量％〜約６重量％のクロモリンナトリウム、ならびに（ｉｉ）（Ａ）約０．１％〜約０．５％（端点を含める）の塩化ナトリウム；および（Ｂ）任意でＥＤＴＡの塩；からなる容量オスモル濃度調節剤、を含む水性医薬組成物、ならびに（ｂ）前記医薬組成物のエアロゾルを形成する吸入装置であって、前記エアロゾルが、ＵＳＰ＜１６０１＞による測定で少なくとも約６０％の前記医薬組成物の吸入性画分（５μｍ以下）を示す、吸入装置、
を含む、特発性肺線維症（ＩＰＦ）を有する対象における慢性咳の治療のための投与形態を提供する。ある実施形態において、医薬組成物は精製水およびＥＤＴＡナトリウムをさらに含む。ある実施形態において、医薬組成物は、約５ｍｇ〜約８０ｍｇのクロモリンナトリウムを含む。ある実施形態において、医薬組成物は、約３６ｍｇ〜約４４ｍｇのクロモリンナトリウムを含む。ある実施形態において、エアロゾルは、ＵＳＰ＜１６０１＞による測定で少なくとも約３０％の吸入性画分（３．３μｍ以下）を有する。ある実施形態において、エアロゾルは、ＵＳＰ＜１６０１＞による測定で少なくとも約３０％の吸入性画分（３．３μｍ以下）およびＵＳＰ＜１６０１＞による測定で少なくとも約７５％の吸入性画分（５μｍ以下）を有する。ある実施形態において、容量オスモル濃度調節剤は、０．１％〜０．２％（端点を含める）の塩化ナトリウムからなる。
【００１０】
用語「医薬組成物」、「組成物」、「溶液」、および「製剤」は、本開示を通して互換的に使用される。
【００１１】
本開示の組成物および製剤のある実施形態において、イオン性浸透圧剤は、イオン性浸透圧剤を含み得るか、またはそれからなり得る。本開示の組成物および製剤のある実施形態において、イオン性浸透圧剤は、塩化ナトリウムを含み得るか、またはそれからなり得る。本開示の組成物のイオン性浸透圧剤は、組成物の重量の０．１％〜０．７％（端点を含める）を含み得る。ある実施形態において、本開示の組成物は、組成物の重量の０．１％〜０．２％（端点を含める）のイオン性浸透圧剤を含み得る。ある実施形態において、本開示の組成物は、組成物の重量の０．２％のイオン性浸透圧剤を含み得る。
【００１２】
本開示の組成物および製剤は、キレート剤をさらに含み得る。ある実施形態において、キレート剤は、組成物の重量の約０．０１％、または約０．０２％、または約０．０３％、または約０．０４％、または約０．０５％、または約０．０６％、または約０．０７％、または約０．０８％、または０．０９％、または約０．１％、または約０．２％、または約０．３％、または約０．４％、または約０．５％、または約０．６％、または約０．７％、または約０．８％または約０．９％、または約１％を含み得る。ある実施形態において、キレート剤は、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ＥＤＴＡナトリウム、またはクエン酸ナトリウムを含む。ある実施形態において、キレート剤はＥＤＴＡを含む。ある実施形態において、キレート剤はＥＤＴＡナトリウムを含む。ある実施形態において、キレート剤はクエン酸ナトリウムを含む。
【００１３】
本開示の組成物および製剤は、非イオン性浸透圧剤をさらに含んでもよく、好ましくは、非イオン性浸透圧剤はマンニトールを含むかまたはそれからなる。
【００１４】
本開示の組成物および製剤は、非イオン性浸透圧剤を排除してもよく、または非イオン性浸透圧剤を含まなくてもよい。ある実施形態において、本開示の組成物は、マンニトール、糖アルコールおよび／またはプロピレングリコールを含むかまたはそれらからなる非イオン性浸透圧剤を含まなくてもよい。ある実施形態において、本開示の組成物は、プロピレングリコールの潜在的な機能的役割にかかわらず、プロピレングリコールを含まない。
【００１５】
本開示の組成物および製剤は、非イオン性浸透圧剤を排除してもよく、または非イオン性浸透圧剤を含まなくてもよい。ある実施形態において、本開示の組成物は、マンニトール、任意の他の糖アルコールおよび／またはプロピレングリコールを含むかまたはそれらからなる非イオン性浸透圧剤を含まなくてもよい。ある実施形態において、本開示の組成物は、当業者に公知のマンニトール、任意の他の糖アルコールおよび／またはプロピレングリコールの潜在的な機能的役割、化学的性質または用途にかかわらず、マンニトール、任意の他の糖アルコールおよび／またはプロピレングリコールを含まない。
【００１６】
本開示の組成物および製剤は、細気管支および肺胞を含む、主に末梢肺領域における組成物の沈着、浸透または保持に有効な表面張力を有し得る。ある実施形態において、本開示の組成物および製剤は、それまたは水と同様またはそれ以上の範囲の表面張力を有し得る。ある実施形態において、本開示による組成物および製剤は、約３０ｍＮ／ｍ〜約７５ｍＮ／ｍ、または約５０ｍＮ／ｍ〜約７５ｍＮ／ｍ、または約７０ｍＮ／ｍ〜約７５ｍＮ／ｍの範囲内など、少なくとも約３０ｍＮ／ｍ、または少なくとも約４０ｍＮ／ｍ、または少なくとも約５０ｍＮ／ｍ、または少なくとも約６０ｍＮ／ｍ、または少なくとも約７０ｍＮ／ｍの表面張力を有する。
【００１７】
本開示の組成物および製剤は、界面活性剤を排除してもよく、または界面活性剤を含まなくてもよい。ある実施形態において、本開示の組成物は、いかなる分散剤、可溶化剤、または展着剤も含まなくてもよい。本組成物および製剤から排除される界面活性剤のいくつかの例としては、ＰＥＧ（ポリエチレングリコール）４００；商品名Ｓｐａｎ（登録商標）（２０−４０−６０など）で入手可能なラウリル硫酸ナトリウムソルビタンラウレート、ソルビタンパルミテート、ソルビタンステアレート；Ｔｗｅｅｎ（ポリソルベート、２０−４０−６０など）の商品名で入手可能なポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート；チロキサポール；プロピレングリコール；塩化ベンザルコニウム；ビタミンＴＰＧＳおよびレシチン、（Ｅｘｏｓｕｒｆ（登録商標）、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、界面活性剤タンパク質が挙げられる。ある実施形態において、本組成物および製剤から除外される界面活性剤は、組成物の表面張力を低下させる任意の化合物または薬剤を含む。
【００１８】
本開示の組成物および製剤は、注射用精製水をさらに含み得る。水の量は、例えば、使用される特定の高効率ネブライザーに必要とされる充填容量に応じて変わり得る。ある実施形態において、本開示の組成物は、適量（ｑ．ｓ．）の注射用精製水を含む。
【００１９】
本開示の組成物および製剤は、約１００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約２００ｍＯｓｍ／ｋｇ（端点を含める）の重量オスモル濃度を有し得る。本開示の組成物および製剤は、約１２５ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１３５ｍＯｓｍ／ｋｇ（端点を含める）の重量オスモル濃度を有し得る。本開示の組成物および製剤は、約１００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１２５ｍＯｓｍ／ｋｇ（端点を含める）の重量オスモル濃度を有し得る。本開示の組成物および製剤は、約１００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１３５ｍＯｓｍ／ｋｇ（端点を含める）の重量オスモル濃度を有し得る。本開示の組成物および製剤は、約１００ｍＯｓｍ／ｋｇの重量オスモル濃度を有し得る。本開示の組成物および製剤は、約約１２５ｍＯｓｍ／ｋｇの重量オスモル濃度を有し得る。本開示の組成物および製剤は、約１３５ｍＯｓｍ／ｋｇの重量オスモル濃度を有し得る。本開示の組成物および製剤は、約２００ｍＯｓｍ／ｋｇの重量オスモル濃度を有し得る。
【００２０】
本開示の組成物および製剤は、約０．１ｍＬ〜約５ｍＬの充填容量を有する溶液の形態であり得る。本開示の組成物および製剤は、約０．１ｍＬ、約０．５ｍＬ、約１ｍＬ、約１．５ｍＬ、約２ｍＬ、約２．５ｍＬ、約３ｍＬ、約３．５ｍＬ、約４ｍＬ、約４．５ｍＬ、または約５ｍＬの充填容量を有する水性（ａｑｅｕｏｕｓ）溶液の形態であり得る。
【００２１】
本開示の組成物および製剤は、約５ｍｇ〜約８０ｍｇ（端点を含める）のクロモリンナトリウムを含み得る。本開示の組成物および製剤は、約３６ｍｇ〜約４４ｍｇ（端点を含める）のクロモリンナトリウムを含み得る。
【００２２】
本開示の組成物または製剤を投与するネブライザーは、ＵＳＰ＜１６０１＞による測定で少なくとも約３０％の３．３μｍ以下吸入性画分およびＵＳＰ＜１６０１＞による測定で少なくとも約６５％の５μｍ以下吸入性画分を有するエアロゾルを提供し得る。本開示の組成物または製剤を投与するネブライザーは、ＵＳＰ＜１６０１＞による測定で少なくとも約４５％の３．３μｍ以下吸入性画分およびＵＳＰ＜１６０１＞による測定で少なくとも約７５％の５μｍ以下吸入性画分を有するエアロゾルを提供し得る。
【００２３】
本開示の方法によれば、ネブライザーを用いた本開示の医薬組成物の投与は、投与されたエアロゾルの、主に肺沈着、および他の気道への最小限の沈着をもたらし得る。ある実施形態において、沈降はエアロゾルの沈着の主なメカニズムである。ある実施形態において、ネブライザーを用いた本開示の医薬組成物の投与は、名目用量の組成物に基づいて少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、約２０％〜約４０％、約２５％〜約３５％、約２５％〜約３０％、約２５％〜約７５％、約３０％〜約５０％、約３５％〜約９０％、約４０％〜約８０％、約４０％〜約６０％、約５０％〜約６０％、約５０％〜約７０％、または約６０％〜約７５％の肺沈着（肺沈着量）を提供する。
【００２４】
本開示の方法によれば、本開示の医薬組成物のネブライザーを用いた投与は、約１５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超えるクロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−∞）、約５０ｎｇ／ｍＬを超えるクロモリンナトリウムのＣｍａｘ、および約４ｍｇを超えるクロモリンナトリウムの肺沈着量を対象においてもたらし得る。本開示の方法によれば、本開示の医薬組成物のネブライザーを用いた投与は、約１７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超えるクロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−∞）、約６０ｎｇ／ｍＬを超えるクロモリンナトリウムのＣｍａｘ、および約４ｍｇを超えるクロモリンナトリウムの肺沈着量を対象においてもたらし得る。本開示の方法によれば、本開示の医薬組成物のネブライザーを用いた投与は、約１００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超えるクロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−∞）、約４０ｎｇ／ｍＬを超えるクロモリンナトリウムのＣｍａｘ、および約４ｍｇを超えるクロモリンナトリウムの肺沈着量を対象においてもたらし得る。
【００２５】
肺沈着率
本開示の方法によれば、約４０ｍｇのクロモリンナトリウムを含む本開示の医薬組成物のネブライザーを用いた投与は、約１２０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ〜約３５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬのクロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−∞）を対象においてもたらし得る。
【００２６】
本開示の方法によれば、約４０ｍｇのクロモリンナトリウムを含む本開示の医薬組成物のネブライザーを用いた投与は、約３４０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの８０％〜１２５％以内のクロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−∞）を対象においてもたらし得る。
【００２７】
本開示の方法によれば、約４０ｍｇのクロモリンナトリウムを含む本開示の医薬組成物のネブライザーを用いた投与は、約１２０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ〜約３５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬのクロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−６）を対象においてもたらし得る。
【００２８】
本開示の方法によれば、約４０ｍｇのクロモリンナトリウムを含む本開示の医薬組成物のネブライザーを用いた投与は、約２３７ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの８０％〜１２５％以内のクロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−６）を対象においてもたらし得る。
【００２９】
本開示の方法によれば、約４０ｍｇのクロモリンナトリウムを含む本開示の医薬組成物のネブライザーを用いた投与は、約４０ｎｇ／ｍＬ〜約１５０ｎｇ／ｍＬのクロモリンナトリウムのＣｍａｘを対象においてもたらし得る。
【００３０】
本開示の方法によれば、約４０ｍｇのクロモリンナトリウムを含む本開示の医薬組成物のネブライザーを用いた投与は、約８５ｎｇ／ｍＬ、または約７５ｎｇ／ｍＬ、または約８２ｎｇ／ｍＬ、または約９３ｎｇ／ｍＬの８０％〜１２５％以内のクロモリンナトリウムのＣｍａｘを対象においてもたらし得る。
【００３１】
本開示の方法によれば、約６０ｍｇのクロモリンナトリウムを含む本開示の医薬組成物のネブライザーを用いた投与は、約２５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ〜約１０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬのクロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−∞）を対象においてもたらし得る。
【００３２】
本開示の方法によれば、約６０ｍｇのクロモリンナトリウムを含む本開示の医薬組成物のネブライザーを用いた投与は、約５４２ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの８０％〜１２５％以内のクロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−∞）を対象においてもたらし得る。
【００３３】
本開示の方法によれば、約６０ｍｇのクロモリンナトリウムを含む本開示の医薬組成物のネブライザーを用いた投与は、約２００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ〜約７００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬのクロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−６）を対象においてもたらし得る。
【００３４】
本開示の方法によれば、約６０ｍｇのクロモリンナトリウムを含む本開示の医薬組成物のネブライザーを用いた投与は、約３８９ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの８０％〜１２５％以内のクロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−６）を対象においてもたらし得る。
【００３５】
本開示の方法によれば、約６０ｍｇのクロモリンナトリウムを含む本開示の医薬組成物のネブライザーを用いた投与は、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約２５０ｎｇ／ｍＬのクロモリンナトリウムのＣｍａｘを対象においてもたらし得る。
【００３６】
本開示の方法によれば、約６０ｍｇのクロモリンナトリウムを含む本開示の医薬組成物のネブライザーを用いた投与は、約１３４ｎｇ／ｍＬ、または約１１９ｎｇ／ｍＬ、または約１４８ｎｇ／ｍＬ、または約１５７ｎｇ／ｍＬの８０％〜１２５％以内のクロモリンナトリウムのＣｍａｘを対象においてもたらし得る。
【００３７】
本開示の方法によれば、約８０ｍｇのクロモリンナトリウムを含む本開示の医薬組成物のネブライザーを用いた投与は、約３００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ〜約８００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬのクロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−∞）を対象においてもたらし得る。
【００３８】
本開示の方法によれば、約８０ｍｇのクロモリンナトリウムを含む本開示の医薬組成物のネブライザーを用いた投与は、約５２６ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの８０％〜１２５％以内のクロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−∞）を対象においてもたらし得る。
【００３９】
本開示の方法によれば、約８０ｍｇのクロモリンナトリウムを含む本開示の医薬組成物のネブライザーを用いた投与は、約９０ｎｇ／ｍＬ〜約４５０ｎｇ／ｍＬのクロモリンナトリウムのＣｍａｘを対象においてもたらし得る。
【００４０】
本開示の方法によれば、本開示の医薬組成物のドライパウダー吸入器を用いた投与は、約１５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超えるクロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−∞）、約５０ｎｇ／ｍＬを超えるクロモリンナトリウムのＣｍａｘ、および４ｍｇを超えるクロモリンナトリウムの肺沈着量を対象においてもたらし得る。
【００４１】
本開示の方法によれば、本開示の医薬組成物のネブライザーを用いた投与は、約１７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超えるクロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−∞）、約６０ｎｇ／ｍＬを超えるクロモリンナトリウムのＣｍａｘ、および４ｍｇを超えるクロモリンナトリウムの肺沈着量を対象においてもたらし得る。
【００４２】
本開示の方法によれば、本開示の医薬組成物のネブライザーを用いた投与は、約１００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超えるクロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−∞）、約４０ｎｇ／ｍＬを超えるクロモリンナトリウムのＣｍａｘ、および約４ｍｇを超えるクロモリンナトリウムの肺沈着量を対象においてもたらし得る。
【００４３】
本開示の方法によれば、約４０ｍｇのクロモリンナトリウムを含む本開示の医薬組成物のドライパウダー吸入器を用いた投与は、約１２０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ〜約３５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬのクロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−∞）を対象においてもたらし得る。
【００４４】
本開示の方法によれば、約４０ｍｇのクロモリンナトリウムを含む本開示の医薬組成物のドライパウダー吸入器を用いた投与は、約３４０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの８０％〜１２５％以内のクロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−∞）を対象においてもたらし得る。
【００４５】
本開示の方法によれば、約４０ｍｇのクロモリンナトリウムを含む本開示の医薬組成物のドライパウダー吸入器を用いた投与は、約１２０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ〜約３５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬのクロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−６）を対象においてもたらし得る。
【００４６】
本開示の方法によれば、約４０ｍｇのクロモリンナトリウムを含む本開示の医薬組成物のドライパウダー吸入器を用いた投与は、約２３７ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの８０％〜１２５％以内のクロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−６）を対象においてもたらし得る。
【００４７】
本開示の方法によれば、約４０ｍｇのクロモリンナトリウムを含む本開示の医薬組成物のドライパウダー吸入器を用いた投与は、約４０ｎｇ／ｍＬ〜約１５０ｎｇ／ｍＬのクロモリンナトリウムのＣｍａｘを対象においてもたらし得る。
【００４８】
本開示の方法によれば、約４０ｍｇのクロモリンナトリウムを含む本開示の医薬組成物のドライパウダー吸入器を用いた投与は、約８５ｎｇ／ｍＬ、または約７５ｎｇ／ｍＬ、または約８２ｎｇ／ｍＬ、または約９３ｎｇ／ｍＬの８０％〜１２５％以内のクロモリンナトリウムのＣｍａｘを対象においてもたらし得る。
【００４９】
本開示の方法によれば、約６０ｍｇのクロモリンナトリウムを含む本開示の医薬組成物のドライパウダー吸入器を用いた投与は、約２５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ〜約１０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬのクロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−∞）を対象においてもたらし得る。
【００５０】
本開示の方法によれば、約６０ｍｇのクロモリンナトリウムを含む本開示の医薬組成物のドライパウダー吸入器を用いた投与は、約５４２ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの８０％〜１２５％以内のクロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−∞）を対象においてもたらし得る。
【００５１】
本開示の方法によれば、約６０ｍｇのクロモリンナトリウムを含む本開示の医薬組成物のドライパウダー吸入器を用いた投与は、約２００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ〜約７００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬのクロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−６）を対象においてもたらし得る。
【００５２】
本開示の方法によれば、約６０ｍｇのクロモリンナトリウムを含む本開示の医薬組成物のドライパウダー吸入器を用いた投与は、約３８９ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの８０％〜１２５％以内のクロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−６）を対象においてもたらし得る。
【００５３】
本開示の方法によれば、約６０ｍｇのクロモリンナトリウムを含む本開示の医薬組成物のドライパウダー吸入器を用いた投与は、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約２５０ｎｇ／ｍＬのクロモリンナトリウムのＣｍａｘを対象においてもたらし得る。
【００５４】
本開示の方法によれば、約６０ｍｇのクロモリンナトリウムを含む本開示の医薬組成物のドライパウダー吸入器を用いた投与は、約１３４ｎｇ／ｍＬ、または約１１９ｎｇ／ｍＬ、または約１４８ｎｇ／ｍＬ、または約１５７ｎｇ／ｍＬの８０％〜１２５％以内のクロモリンナトリウムのＣｍａｘを対象においてもたらし得る。
【００５５】
本開示の方法によれば、約８０ｍｇのクロモリンナトリウムを含む本開示の医薬組成物のドライパウダー吸入器を用いた投与は、約３００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ〜約８００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬのクロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−∞）を対象においてもたらし得る。
【００５６】
本開示の方法によれば、約８０ｍｇのクロモリンナトリウムを含む本開示の医薬組成物のドライパウダー吸入器を用いた投与は、約５２６ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの８０％〜１２５％以内のクロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−∞）を対象においてもたらし得る。
【００５７】
本開示の方法によれば、約８０ｍｇのクロモリンナトリウムを含む本開示の医薬組成物のドライパウダー吸入器を用いた投与は、約９０ｎｇ／ｍＬ〜約４５０ｎｇ／ｍＬのクロモリンナトリウムのＣｍａｘを対象においてもたらし得る。
【００５８】
本開示の方法によれば、約８０ｍｇのクロモリンナトリウムを含む本開示の医薬組成物のドライパウダー吸入器を用いた投与は、約２３６ｎｇ／ｍＬの８０％〜１２５％以内のクロモリンナトリウムのＣｍａｘを対象においてもたらし得る。
【００５９】
本開示の方法によれば、ある実施形態において、医薬組成物は毎日投与される。ある実施形態において、医薬組成物は１日１回投与される。ある実施形態において、医薬組成物は１日２回投与される。ある実施形態において、医薬組成物は１日３回投与される。ある実施形態において、医薬組成物は１日４回投与される。ある実施形態において、医薬組成物は１日５回投与される。
【００６０】
本開示の方法によれば、ある実施形態において、医薬組成物は少なくとも７日間、１日３回投与される。ある実施形態において、医薬組成物は少なくとも１４日間、１日３回投与される。ある実施形態において、医薬組成物は、毎日の維持療法として（例えば、治療の全長に対する制限なく、少なくとも７日間または少なくとも１４日間）、１日３回投与される。
【００６１】
本開示の方法によれば、ある実施形態において、医薬組成物は、対象におけるＩＰＦの診断に関連する、またはその診断による、慢性咳の治療のための任意の他の治療用組成物との併用療法として投与され得る。
【図面の簡単な説明】
【００６２】
【図１】ＰＡ１０１による治療または２つのプラセボ治療のうちの１つによる治療後の実施例１における各対象の日中咳の平均数を示す一連のグラフである。
【図２】ＰＡ１０１による治療または２つのプラセボ治療のうちの１つによる治療後の実施例１における各対象の日中咳の総数を示す一連のグラフである。
【図３】実施例１に記載の治療群のそれぞれについて、肺機能（努力呼気１秒量（ＦＥＶ１）として測定される）を時間の関数として示すグラフである。
【図４】実施例４に記載の第ＩＩ相試験の設計の概略図である。
【図５】実施例４に記載の試験のベースライン、第７日、および第１４日における、プラセボ治療（ｎ＝２１）およびＰＡ１０１治療対象（ｎ＝２３）の両方における日中咳の平均数（咳／時間）を時間の関数として示すグラフである。１時間当たりの日中咳の平均数は、この第ＩＩ相試験の第一の有効性評価項目である。
【図６】実施例４に記載の試験のベースライン、第７日、および第１４日における、プラセボ治療およびＰＡ１０１治療対象の両方における日中咳の１時間当たりの平均数のベースラインからの平均変化を時間の関数として示すグラフである。第７日および第１４日において、ＰＡ１０１治療群（黒丸）におけるベースラインからの平均変化は統計的に有意であった（ｐ＝０．０３）。第１４日において、ＰＡ１０１治療群（黒丸）におけるベースラインからの平均変化は統計的に有意であった（ｐ＝０．０４）。
【図７】実施例４に記載の試験のプラセボ対ＰＡ１０１治療対象について、第１４日の日中平均咳／時間のベースラインからのパーセント変化として表される、咳のプラセボ調整減少（左側グラフ）、および実施例４に記載の試験のプラセボ対ＰＡ１０１治療対象について、第１４日の対数変換値による日中平均咳／時間の変化として表される、この咳の減少に対するＰＡ１０１／プラセボＬＳ平均比率（９５％ＣＩ）（右側グラフ）を示す一対のグラフである。第１４日において、ＰＡ１０１治療群における対数変換値による日中平均咳／時間の変化は統計的に有意であった（ｐ＝０．０２）。
【図８】第７日および第１４日における、ＰＡ１０１治療対象における日中咳の減少についてのＰＡ１０１／プラセボＬＳ平均比率（９５％ＣＩ）を示すグラフである（実施例４参照）。第７日において、ＰＡ１０１治療群における対数変換値による日中平均咳／時間の変化は統計的に有意であった（ｐ＝０．０３）。第１４日において、ＰＡ１０１治療群における対数変換値による日中平均咳／時間の変化は統計的に有意であった（ｐ＝０．０２）。
【図９】実施例４に記載の試験のベースラインまたは第１４日のいずれかにおける、プラセボ治療群およびＰＡ１０１治療群のそれぞれにおける各対象についての１時間当たりの平均日中咳を示す一対のグラフである。
【図１０】ベースラインと比較した日中平均咳／時間の減少割合（％）を経験した、実施例４に記載の研究における対象の割合（％）として表された日中咳に対するレスポンダー分析の結果を提供するグラフである。３０％超のレスポンダー：ＰＡ１０１でｎ＝８（１つまたは複数の他のＩＰＦ治療を併用投与されていない５人の対象に対し、１つまたは複数の他のＩＰＦ治療を併用して受けている３人の対象）、およびプラセボでｎ＝４（１つまたは複数の他のＩＰＦ治療を併用投与されていない３人の対象に対し、１つまたは複数の他のＩＰＦ治療を併用して受けている１人の対象）。「併用して受けている」または「併用投与」とは、特定の対象が、クロモリンナトリウムを含む本明細書に開示される少なくとも１つの製剤を投与されながら、ピルフェニドンまたはニンテダニブエシレートなどの１つまたは複数の他のＩＰＦ治療を投与されていることを意味する。
【図１１】ベースラインと比較した２４時間の平均咳／時間の減少割合（％）を経験した、実施例４に記載の研究における対象の割合（％）として表された２４時間の咳に対するレスポンダー分析の結果を提供するグラフである。３０％超のレスポンダー：ＰＡ１０１でｎ＝８（１つまたは複数の他のＩＰＦ治療を併用投与されていない５人の対象に対し、１つまたは複数の他のＩＰＦ治療を併用して受けている３人の対象）、およびプラセボでｎ＝４（１つまたは複数の他のＩＰＦ治療を併用投与されていない３人の対象に対し、１つまたは複数の他のＩＰＦ治療を併用して受けている１人の対象）。「併用して受けている」または「併用投与」とは、特定の対象が、クロモリンナトリウムを含む本明細書に開示される少なくとも１つの製剤を投与されながら、ピルフェニドンまたはニンテダニブエシレートなどの１つまたは複数の他のＩＰＦ治療を投与されていることを意味する。
【図１２】実施例４に記載の試験のベースライン、第７日、および第１４日における、プラセボ治療およびＰＡ１０１治療対象の両方における１時間当たりの夜間平均咳（咳／時間）を時間の関数として示すグラフである。１時間当たりの夜間咳の平均数は、この第ＩＩ相試験の第二の有効性評価項目である。
【図１３】実施例４に記載の試験の第１４日における、プラセボ治療およびＰＡ１０１治療対象の両方における夜間咳の１時間当たりの平均数のベースラインからの平均変化を時間の関数として示すグラフである。
【図１４】実施例４に記載の試験のベースライン、第７日、および第１４日における、プラセボ治療およびＰＡ１０１治療対象の両方における２４時間咳の平均数（咳／時間）を時間の関数として示すグラフである。２４時間の１時間当たりの咳の平均数は、この第ＩＩ相試験の第二の有効性評価項目である。
【図１５】実施例４に記載の試験のプラセボ対ＰＡ１０１治療対象について、第７日および第１４日の２４時間中の平均咳／時間のベースラインからのパーセント変化として表される、２４時間中の咳のプラセボ調整減少を示すグラフである。
【図１６】実施例４に記載の試験のプラセボ対ＰＡ１０１治療対象について、第７日および第１４日の２４時間中の平均咳／時間の対数変換値による変化として表される、咳のプラセボ調整減少に対するＰＡ１０１／プラセボＬＳ平均比率（９５％ＣＩ）を示すグラフである。第７日において、ＰＡ１０１治療群における対数変換値による２４時間中の平均咳／時間の変化は統計的に有意であった（ｐ＝０．０１６）。第１４日において、ＰＡ１０１治療群における対数変換値による２４時間中の平均咳／時間の変化は統計的に有意であった（ｐ＝０．０２５）。
【図１７】実施例４に記載の試験のプラセボ対ＰＡ１０１治療対象について、第１４日の２４時間平均咳／時間のベースラインからのパーセント変化として表される、咳のプラセボ調整減少（左側グラフ）、および実施例４に記載の試験のプラセボ対ＰＡ１０１治療対象について、第１４日の対数変換値による２４時間平均咳／時間の変化として表される、この咳の減少に対するＰＡ１０１／プラセボＬＳ平均比率（９５％ＣＩ）（右側グラフ）を示す一対のグラフである。第１４日において、ＰＡ１０１治療群における対数変換値による２４時間平均咳／時間の変化は統計的に有意であった（ｐ＝０．０２５）。
【図１８】実施例４に記載の第ＩＩ相試験の一部として、プラセボまたはＰＡ１０１のいずれかを受けているＩＰＦによる慢性咳を有する対象についての２４時間咳プロファイルを示す一対のグラフである。
【図１９】実施例４からのレスポンダー分析の結果を示す一対のグラフである。ベースラインおよびＰＡ１０１による治療の第１４日に、この試験からのレスポンダーにおけるＬＣＱおよびＶＡＳスコアを比較した。
【図２０】実施例５に記載の試験の設計の概略図である。
【図２１】実施例５に記載の試験のベースラインまたは第１４日のいずれかにおける、プラセボ治療群およびＰＡ１０１治療群のそれぞれにおける各対象についての１時間当たりの平均日中咳を示す一対のグラフである。
【図２２】実施例５に記載の試験のベースライン、第７日、および第１４日における、プラセボ治療およびＰＡ１０１治療対象の両方における２４時間咳の平均数（咳／時間）を時間の関数として示すグラフである。１時間当たりの２４時間咳の平均数は、この第ＩＩ相試験の第二の有効性評価項目である。
【図２３】第７日および第１４日における、ＰＡ１０１治療対象における日中咳の減少についてのＰＡ１０１／プラセボＬＳ平均比率（９５％ＣＩ）を示すグラフである（実施例５参照）。第７日において、ＰＡ１０１治療群における対数変換値による日中平均咳／時間の変化は統計的に有意であった（ｐ＝０．０３８）。第１４日において、ＰＡ１０１治療群における対数変換値による日中平均咳／時間の変化は統計的に有意でなかった（ｐ＝０．３３）。
【図２４】ベースラインと比較した日中平均咳／時間の減少割合（％）を経験した、実施例５に記載の研究における対象の割合（％）として表された日中咳に対するレスポンダー分析の結果を提供するグラフである。
【図２５】第７日および第１４日における、ＰＡ１０１治療対象における２４時間の咳の減少についてのＰＡ１０１／プラセボＬＳ平均比率（９５％ＣＩ）を示すグラフである（実施例５参照）。
【図２６】慢性特発性咳（ＣＩＣ）を有する対象（実施例５）に対するＩＰＦによる慢性咳を有する対象（実施例４）の日中平均咳／時間に対するレスポンダー分析を示す一対のグラフである。
【図２７】慢性特発性咳（ＣＩＣ）を有する対象（実施例５）に対するＩＰＦによる慢性咳を有する対象（実施例４）の２４時間平均咳／時間に対するレスポンダー分析を示す一対のグラフである。
【図２８】慢性特発性咳（ＣＩＣ）を有する対象（実施例５）に対するＩＰＦによる慢性咳を有する対象（実施例４）の対数変換値による日中平均咳／時間を示すグラフである。
【図２９】慢性特発性咳（ＣＩＣ）を有する対象（実施例５）に対するＩＰＦによる慢性咳を有する対象（実施例４）の対数変換値による２４時間平均咳／時間を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００６３】
クロモリンナトリウムおよびイオン性浸透圧剤を含む本開示の組成物は、ＩＰＦによる慢性咳の治療に安全かつ効果的である。本開示において提供される組成物および製剤で治療された対象は、プラセボを受けた対象と比較して、１４日間の治療後に客観的咳率の統計的に有意で医学的に関連した改善を示す。これらの対象は、ＩＰＦに関連した難治性慢性咳を有しており、その各対象は、現在利用可能な治療（本開示の製剤および方法を含まない）で軽減を見出すことができなかった。
【００６４】
慢性咳
米国では、咳が、対象が医師の診察を求める最も一般的な不満であり、一般健康診断の２番目に一般的な理由であり、年間２６００万以上の来診を占めている（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ．Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｍｂｕｌａｔｏｒｙ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃａｒｅ  Ｓｕｒｖｅｙ：２００８）。上気道感染症（すなわち、風邪）が咳の圧倒的に最も一般的な原因であるが、感染後の咳、原因不明の慢性咳、および喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、および肺がんなどの肺疾患による咳も一般的である。
【００６５】
咳は、過剰な粘液、刺激物、または浮腫液や膿などの異常な物質を気道から除去することによって潜在的に有益な目的を果たす。湿性咳は有用な機能を果たし得るが、咳をすることはまた、疲労（５７％）、自己感覚、意識（５５％）、不眠症（４５％）、生活習慣の変化（４５％）、筋骨格痛（４５％）、嗄声（４３％）、過度の発汗（４２％）、および尿失禁（３９％）を含む、様々な問題を引き起こす可能性がある。これらの問題は、慢性咳対急性咳の設定においてより顕著になる可能性が高い。結果として、慢性咳は最大３８％の肺外来対象の来診の原因となる。咳を有する個人および社会にとって、例えば、仕事を休んで生産性を失うなど、重大な経済的コストが存在する。
【００６６】
咳は、その細胞体が頸静脈節および結節神経節にある有髄咳受容体および無髄Ｃ線維の活性化から生じる。大量のＣ線維末端が気道上皮の下に見られ、一方咳受容体末端は上皮と平滑筋との間の粘膜で終端する。脱顆粒肥満細胞はＣ線維を活性化することができるメディエーターを放出し、サブスタンスＰ、ヒスタミン、セロトニン、およびプロテアーゼの放出を引き起こすので、肥満細胞は咳において重要な役割を果たす。サブスタンスＰの放出は、炎症、血管拡張、神経の感作、および過活動性咳反射をもたらす。
【００６７】
特発性肺線維症（ＩＰＦ）
ＩＰＦは、解剖学的に肺の瘢痕化によって、および症候的に労作性呼吸困難によって特徴付けられる、進行性の生命を脅かす疾患である。その病因は不明であり、その開始および進行に関与する病原性メカニズムは十分に理解されていない。ＩＰＦは、肺線維芽細胞の蓄積および細胞外マトリックス沈着を特徴とし、最終的には損傷した組織構造および肺機能能力をもたらす。ＩＰＦの臨床的特徴には、乾性咳、息切れ、制限呼吸生理、吸気終末湿性ラ音、酸素化の減少、ばち状指が挙げられる。高解像度コンピュータ断層撮影（ＨＲＣＴ）は、疾患の後期に胸膜下陰影およびハニカム線維症の特徴的なパターンを示す。
【００６８】
ＩＰＦにおける慢性咳（ＩＰＦにおける難治性慢性咳とも称される）
ＩＰＦは、米国でおよそ１３５，０００人に影響を与える未知の病因のまれな肺疾患である。ＩＰＦの１つの共通の特徴は、線維症を引き起こす異常な創傷治癒であると考えられる。本開示の日現在、根治的療法は存在しない。ＩＰＦを有する対象の生存期間中央値は３〜５年である。
【００６９】
本明細書において使用される場合、ＩＰＦに関連する慢性咳は、標準的ケアによる治療にもかかわらず、８週間を超えて持続する乾性の非湿性咳（１時間当たり最大１００回の咳）として定義され得る。ＩＰＦに関連する慢性咳は、クオリティー・オブ・ライフに大きな影響を及ぼし、例えば、頭痛、めまい、発汗、失禁、肋骨の骨折、喉頭の外傷、嘔吐、呼吸器疾患の悪化、睡眠不足、疲労、および不安のうちの１つまたは複数をもたらす。さらに、ＩＰＦに関連する慢性咳は、失業、公共の行事への参加の躊躇、および抑うつを含むがこれらに限定されない心理社会的要因に重大な影響を及ぼす。
【００７０】
ＩＰＦに関連する慢性咳は、ＩＰＦ疾患進行の独立した予測因子であり得る。ＩＰＦの対象のおよそ８０％が慢性咳を有する。その８０％のうち、その対象の約４０％は利用可能な治療（利用可能な治療は本開示の製剤、組成物または方法を含まない）に抵抗性である形態の慢性咳を有する。
【００７１】
咳に対する利用可能な治療の選択肢には大きな限界がある。市販薬は無視できるほどの効果しか提供しない。処方薬はオピオイドを基にしたもので、偶にのみ効果的であるが、頻繁に、便秘、眠気、呼吸抑制、そして依存症の危険性と関連する。過去５０年間に、咳に対して承認された新しい非オピオイド製品はない。
【００７２】
ＩＰＦによる慢性咳を有する人は、比較的少ない夜間咳を伴い、日中に頻繁な咳を有し得る。咳率は広範囲にわたり得、対象の年齢または性別に影響を受けないようである。
【００７３】
クロモリン、ならびにその類似体、誘導体、および薬学的に許容される塩
本明細書で使用されるとき、クロモリンは、５，５’−（２−ヒドロキシプロパン−１，３−ジイル）ビス（オキシ）ビス（４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボキシレート）二ナトリウムを指し、以下の構造を有する。
【化１】
2019528320.tif 000003
【００７４】
クロモリンは、クロモリンナトリウム、クロモグリク酸、二ナトリウムクロモグリケート（ＤＳＣＧ）、ナトリウムクロモグリケート、およびクロモグリケートとしても知られている。クロモリンの薬学的に許容される塩は、クロモリンナトリウム、クロモリンリシナート、アンモニウムクロモグリケート、およびマグネシウムクロモグリケートが挙げられるが、これらに限定されない。クロモリンナトリウムは、５，５’−［（２−ヒドロキシトリメチレン）ジオキシ］ビス［４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキシレート］二ナトリウムとしても知られている。
【００７５】
本明細書に記載のクロモリンおよび薬学的に許容される塩は、プロドラッグとして調製され得る。「プロドラッグ」は、インビボで親薬物へと変換される薬剤を指す。プロドラッグは、薬物の代謝安定性もしくは輸送特徴を変更する、副作用もしくは毒性をマスクする、薬物の香味を改善する、または薬物の他の特徴もしくは特性を変更するように設計することができる。ある実施形態において、プロドラッグは、親薬物と比べて改善されたバイオアベイラビリティを有する。ある実施形態において、プロドラッグは、親薬物と比べて医薬組成物中における改善された溶解性を有する。ある実施形態において、プロドラッグは、部位特異的組織への薬物輸送を向上させるための修飾物質としての使用のために、可逆的薬物誘導体として設計され得る。ある実施形態において、クロモリンのプロドラッグはクロモリンのエステルであり、これは親化合物であるカルボン酸へと加水分解される。ある実施形態において、プロドラッグは、酸基へ結合された短鎖ペプチド（ポリアミノ酸）を含み、ここで、ペプチドはインビボで代謝され、親薬物が現れる。ある実施形態において、インビボ投与で、プロドラッグは、クロモリンの生物学的、薬学的または治療的に活性な形態へと化学的に変換される。ある実施形態において、プロドラッグは、１つまたは複数のステップまたはプロセスによって親化合物へと酵素的に代謝される。ある実施形態において、クロモリンのプロドラッグが使用される。特定の実施形態において、クロモリンのプロドラッグはクロモグリケートリセチルである。
【００７６】
プロドラッグを製造するために、薬学的に活性なクロモリンは、活性化合物がインビボ投与で再生成されるように、修飾される。ある実施形態において、クロモリンのプロドラッグは、インビボでの薬力学的プロセスおよび薬物代謝の知識によって設計される。例えば、Ｎｏｇｒａｄｙ（１９８５）Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ａ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐａｇｅｓ  ３８８−３９２；Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ（１９９２），Ｔｈｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｃｔｉｏｎ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ｐａｇｅｓ  ３５２−４０１，Ｓａｕｌｎｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９４），Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．４，ｐ．１９８５；Ｒｏｏｓｅｂｏｏｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，５６：５３−１０２，２００４；Ｍｉｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｖｏｌ．４６，ｎｏ．２４，５０９７−５１１６，２００３；Ａｅｓｏｐ  Ｃｈｏ，“Ｒｅｃｅｎｔ  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｏｒａｌ  Ｐｒｏｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ”，Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．４１，３９５−４０７，２００６を参照。
【００７７】
ある実施形態において、本明細書に開示されるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩は、１つまたは複数の原子が、自然において通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられている事実を除けば、本明細書に記載されているものと同一である、同位体標識化合物を含む。本化合物中へ組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素および塩素の同位体、それぞれ、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌが挙げられる。本明細書に記載されている同位体標識化合物（例えば、重水素、すなわち２Ｈなどの同位体を有するもの）は、例えば、増加したインビボ半減期および減少した投与量要求などの、より大きな代謝安定性から生じる治療的利点を与えることができる。ある実施形態において、同位体標識クロモリンが同時投与される。いくつかでは、クロモリンナトリウムなどのクロモリンの薬学的に許容される塩は同位体標識されている。ある実施形態において、クロモリンの薬学的に許容される塩は重水素標識クロモリンナトリウムである。
【００７８】
ある実施形態において、本明細書に記載のクロモリンおよびその薬学的に許容される塩はペグ化されており、１つまたは複数のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ポリマーがクロモリンまたはその薬学的に許容される塩に共有結合している。ある実施形態において、ペグ化は、体内におけるペグ化化合物の半減期を増加させる。ある実施形態において、ペグ化は、ペグ化化合物の流体力学的サイズを増大させ、腎クリアランスを減少させる。ある実施形態において、ペグ化は、ペグ化化合物の溶解性を増加させる。ある実施形態において、ペグ化化合物をタンパク質分解から保護する。
【００７９】
クロモリン、ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および付加物は、当技術分野において公知の方法によって作製され得る。
【００８０】
本明細書に開示される方法において、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩は、当業者によって決定される適切な用量または名目用量で投与され得る。ある実施形態において、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩を、１回の投与当たり、約１ｍｇ未満、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１２０ｍｇ、約５ｍｇ〜約８０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約６０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約５０ｍｇ、または約１００ｍｇ超の投与量または名目投与量で投与する。ある実施形態において、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩を、約１ｍｇ未満、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、または約１０００ｍｇの用量で投与する。ある実施形態において、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩は、約３０ｍｇで投与される。ある実施形態において、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩は、約４０ｍｇで投与される。ある実施形態において、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩は、約５０ｍｇで投与される。ある実施形態において、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩は、約６０ｍｇで投与される。ある実施形態において、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩は、約７０ｍｇで投与される。ある実施形態において、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩は、約８０ｍｇで投与される。
【００８１】
本明細書に開示される方法のある実施形態において、クロモリンナトリウムを、１回の投与当たり、約１ｍｇ未満、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１２０ｍｇ、約５ｍｇ〜約８０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約６０ｍｇ、もしくは約３０ｍｇ〜約５０ｍｇ、または約１００ｍｇ超の投与量または名目投与量で投与する。他の実施形態において、クロモリンナトリウムを、約１ｍｇ未満、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、または約１０００ｍｇの用量で投与する。ある実施形態において、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩は、約３０ｍｇで投与される。ある実施形態において、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩は、約４０ｍｇで投与される。ある実施形態において、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩は、約５０ｍｇで投与される。ある実施形態において、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩は、約６０ｍｇで投与される。ある実施形態において、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩は、約７０ｍｇで投与される。ある実施形態において、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩は、約８０ｍｇで投与される。
【００８２】
製剤
ＤＳＣＧは、その抗アレルギー性、抗炎症性、および免疫調節特性、ならびにその優れた安全性プロファイルのために、長年使用されてきた。しかしながら、入手可能なＤＳＣＧの製剤は不十分な送達効率および非常に低いバイオアベイラビリティ（およそ１％）によってあまりに制限されているため、ＤＳＣＧの利用可能な製剤（本開示の組成物を含まない）は、ＩＰＦに関連する慢性咳における使用には適していない。
【００８３】
本開示の組成物および製剤は、バイオアベイラビリティを高め、ＩＰＦに関連する慢性咳の衰弱性症状の効果的な治療を提供する。本開示の組成物および製剤は、現在利用可能な製剤よりも有意に高い肺分布および末梢分布を達成し、このパラメータはいずれもＩＰＦに関連する慢性咳の治療における効能に必要とされるものである。
【００８４】
表１ａは、本開示の組成物の例示的で非限定的な製剤を提供し、ここで、製剤の各成分の量は製剤の総重量の重量パーセントとして表される。
【００８５】
【表１】
2019528320.tif 000004
【００８６】
表１ｂは、さらなる本開示の組成物の例示的で非限定的な製剤を提供し、ここで、製剤の各成分の量は製剤の総重量の重量パーセントとして表される。
【００８７】
【表２】
2019528320.tif 000005
【００８８】
４重量％および６重量％のＰＡ１０１Ｂ製剤はそれぞれ、電子ネブライザーによる送達に最適化された、二ナトリウムクロモグリケートの高濃度、高耐容性、室温安定性の製剤である。
【００８９】
ある実施形態において、本開示の組成物は、イオン性容量オスモル濃度または重量オスモル濃度調節剤を含み得るが、非イオン性容量オスモル濃度または重量オスモル濃度調節剤を含まない。イオン性容量オスモル濃度または重量オスモル濃度調節剤は、例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩などのアルカリ金属塩から選択することができる。そのような塩の例としては、塩化ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、ピルビン酸ナトリウム、および塩化カリウムが挙げられるが、これらに限定されない。塩化ナトリウムなどの単一のイオン性張度調整剤、またはそのような薬剤の混合物を使用することが可能である。塩は、添加されるかまたは塩形成プロセスによりインサイチュで形成され得る。しかしながら、本開示の特定の実施形態において、非イオン性容量オスモル濃度または重量オスモル濃度調節剤はマンニトールである。非イオン性容量オスモル濃度または重量オスモル濃度調節剤は、例えば炭水化物の群から選択することができる。等張化（ｉｓｏｔｏｎｉｓａｔｉｏｎ）に使用することができる炭水化物の例には、グルコース、ラクトース、スクロースおよびトレハロースなどの糖、ならびにマンニトール、キシリトール、ソルビトール、およびイソマルトールなどの糖アルコールが挙げられるが、これらに限定されない。しかしながら、本開示の特定の実施形態において、非イオン性容量オスモル濃度または重量オスモル濃度調節剤は、プロピレングリコール、シクロデキストリンまたはマンニトールではない。
【００９０】
本開示は、（ｉ）約２重量％〜約６重量％のクロモリンナトリウム、ならびに（ｉｉ）（ａ）約０．１重量％〜約０．５重量％（端点を含める）の塩化ナトリウム、および（ｂ）任意でエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）の塩を含む、容量オスモル濃度調節剤、を含む水性溶液の液滴を含む、特発性肺線維症（ＩＰＦ）を有する対象における慢性咳の治療のための薬学的に許容されるエアロゾルを提供し、ここで、前記エアロゾルは、ＵＳＰ＜１６０１＞による測定で少なくとも約３０％の吸入性画分（３．３μｍ以下）を有し、前記対象における前記慢性咳の前記治療は、前記対象が前記薬学的に許容されるエアロゾルを経口的に吸入することにより、治療有効量のクロモリンナトリウムを対象の肺に送達することによって、達成される。ある実施形態において、薬学的に許容されるエアロゾルは、ＥＤＴＡの塩を含む水性溶液の液滴を含み、ここで、塩はＥＤＴＡナトリウムから選択される。ある実施形態において、薬学的エアロゾルであり、ここで、水性溶液は約５ｍｇ〜約８０ｍｇのクロモリンナトリウムを含有する。ある実施形態において、薬学的エアロゾルであり、ここで、水性溶液は約３６ｍｇ〜約４４ｍｇのクロモリンナトリウムを含有する。ある実施形態において、薬学的エアロゾルであり、ここで、水性溶液は、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３１ｍｇ、約３２ｍｇ、約３３ｍｇ、約３４ｍｇ、約３５ｍｇ、約３６ｍｇ、約３７ｍｇ、約３８ｍｇ、約３９ｍｇ、約４０ｍｇ、約４１ｍｇ、約４２ｍｇ、約４３ｍｇ、約４４ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ。約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、または約８０ｍｇのクロモリンナトリウムを含有する。ある実施形態において、薬学的に許容されるエアロゾルは、ＵＳＰ＜１６０１＞による測定で少なくとも約７５％の吸入性画分（５μｍ以下）を有する。ある実施形態において、薬学的に許容されるエアロゾルであり、ここで、前記塩化ナトリウムは、０．１重量％〜０．２重量％（端点を含める）の濃度である。
【００９１】
本開示は、（ｉ）約２重量％〜約６重量％のクロモリンナトリウム、ならびに（ｉｉ）（ａ）約０．１重量％〜約０．５重量％（端点を含める）の塩化ナトリウム、および（ｂ）任意でエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）の塩からなる、容量オスモル濃度調節剤、からなる水性溶液の液滴からなる、特発性肺線維症（ＩＰＦ）を有する対象における慢性咳の治療のための薬学的に許容されるエアロゾルを提供し、ここで、前記エアロゾルは、ＵＳＰ＜１６０１＞による測定で少なくとも約３０％の吸入性画分（３．３μｍ以下）を有し、前記対象における前記慢性咳の前記治療は、前記対象が前記薬学的に許容されるエアロゾルを経口的に吸入することにより、治療有効量のクロモリンナトリウムを対象の肺に送達することによって、達成される。ある実施形態において、薬学的に許容されるエアロゾルは、ＥＤＴＡの塩を含む水性溶液の液滴を含み、ここで、塩はＥＤＴＡナトリウムから選択される。ある実施形態において、薬学的エアロゾルであり、ここで、水性溶液は約５ｍｇ〜約８０ｍｇのクロモリンナトリウムを含有する。ある実施形態において、薬学的エアロゾルであり、ここで、水性溶液は約３６ｍｇ〜約４４ｍｇのクロモリンナトリウムを含有する。ある実施形態において、薬学的エアロゾルであり、ここで、水性溶液は、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３１ｍｇ、約３２ｍｇ、約３３ｍｇ、約３４ｍｇ、約３５ｍｇ、約３６ｍｇ、約３７ｍｇ、約３８ｍｇ、約３９ｍｇ、約４０ｍｇ、約４１ｍｇ、約４２ｍｇ、約４３ｍｇ、約４４ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ。約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、または約８０ｍｇのクロモリンナトリウムを含有する。ある実施形態において、薬学的に許容されるエアロゾルは、ＵＳＰ＜１６０１＞による測定で少なくとも約７５％の吸入性画分（５μｍ以下）を有する。ある実施形態において、薬学的に許容されるエアロゾルであり、ここで、前記塩化ナトリウムは、０．１重量％〜０．２重量％（端点を含める）の濃度である。
【００９２】
ある実施形態において、薬学的に許容されるエアロゾルを経口吸入によって前記対象に投与することを含む、特発性肺線維症（ＩＰＦ）を有する対象における慢性咳の治療のための投与形態が提供され、許容される前記薬学的に許容されるエアロゾルは、（ｉ）約２重量％〜約６重量％のクロモリンナトリウム、（ｉｉ）約０．１重量％〜約０．５重量％（端点を含める）の塩化ナトリウム、および（ｉｉｉ）任意でエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）の塩、からなる水性溶液の液滴からなる。ある実施形態において、薬学的に許容されるエアロゾルであり、ここで、前記エアロゾルは、ＵＳＰ＜１６０１＞による測定で少なくとも約３０％の吸入性画分（３．３μｍ以下）を有する。ある実施形態において、薬学的に許容されるエアロゾルであり、ここで、前記エアロゾルは、ＵＳＰ＜１６０１＞による測定で少なくとも約７５％の吸入性画分（５μｍ以下）を有する。ある実施形態において、薬学的に許容されるエアロゾルは、ＥＤＴＡの塩を含む水性溶液の液滴を含み、ここで、塩はＥＤＴＡナトリウムから選択される。ある実施形態において、薬学的エアロゾルであり、ここで、水性溶液は約５ｍｇ〜約８０ｍｇのクロモリンナトリウムを含有する。ある実施形態において、薬学的エアロゾルであり、ここで、水性溶液は約３６ｍｇ〜約４４ｍｇのクロモリンナトリウムを含有する。ある実施形態において、薬学的エアロゾルであり、ここで、水性溶液は、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３１ｍｇ、約３２ｍｇ、約３３ｍｇ、約３４ｍｇ、約３５ｍｇ、約３６ｍｇ、約３７ｍｇ、約３８ｍｇ、約３９ｍｇ、約４０ｍｇ、約４１ｍｇ、約４２ｍｇ、約４３ｍｇ、約４４ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ。約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、または約８０ｍｇのクロモリンナトリウムを含有する。ある実施形態において、薬学的に許容されるエアロゾルは、ＵＳＰ＜１６０１＞による測定で少なくとも約７５％の吸入性画分（５μｍ以下）を有する。ある実施形態において、薬学的に許容されるエアロゾルであり、ここで、前記塩化ナトリウムは、０．１重量％〜０．２重量％（端点を含める）の濃度である。
【００９３】
ある実施形態において、本明細書に開示される方法で投与される製剤は、製剤の対象への投与後に、約１００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約１１０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約１２０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約１３０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約１４０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約１５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約１６０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約１７０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約１８０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約１９０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約２００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約２２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約２５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約２７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約３００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約３２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約３５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約３７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約４００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約４２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約４５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約４７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約５００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約５２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約５５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約５７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約６００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約６２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約６５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約６７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約７００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約７２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約７５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約７７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約８００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約８２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約８５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約８７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約９００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約９２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約９５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約９７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、または約１０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のＡＵＣ（０−∞）を対象においてもたらす。ある実施形態において、本明細書に開示される方法で投与される製剤は、製剤の対象または対象への投与後に、約１００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約１１０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約１２０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約１３０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約１４０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約１５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約１６０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約１７０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約１８０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約１９０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約２００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約２２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約２５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約２７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約３００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約３２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約３５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約３７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約４００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約４２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約４５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約４７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約５００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約５２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約５５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約５７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約６００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約６２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約６５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約６７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約７００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約７２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約７５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約７７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約８００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約８２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約８５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約８７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約９００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約９２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約９５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約９７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、または約１０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のＡＵＣ（０−∞）を対象においてもたらす。
【００９４】
ある実施形態において、本明細書に開示される方法で投与される製剤は、製剤の対象への投与後に、約１００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１１０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１２０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１３０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１４０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１６０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１７０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１８０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１９０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約２００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約２２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約２５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約２７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約３００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約３２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約３５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約３７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約４００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約４２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約４５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約４７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約５００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約５２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約５５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約５７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約６００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約６２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約６５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約６７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約７００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約７２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約７５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約７７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約８００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約８２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約８５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約８７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約９００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約９２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約９５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約９７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、または約１０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬのクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のＡＵＣ（０−∞）を対象においてもたらす。ある実施形態において、本明細書に開示される方法で投与される製剤は、製剤の対象または対象への投与後に、約１００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１１０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１２０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１３０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１４０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１６０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１７０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１８０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１９０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約２００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約２２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約２５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約２７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約３００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約３２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約３５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約３７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約４００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約４２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約４５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約４７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約５００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約５２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約５５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約５７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約６００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約６２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約６５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約６７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約７００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約７２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約７５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約７７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約８００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約８２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約８５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約８７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約９００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約９２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約９５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約９７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、または約１０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬのクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のＡＵＣ（０−∞）を対象においてもたらす。
【００９５】
ある実施形態において、本明細書に開示される方法で投与される製剤は、製剤の対象への投与後に、約１００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約１１０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約１２０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約１３０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約１４０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約１５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約１６０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約１７０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約１８０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約１９０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約２００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約２２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約２５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約２７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約３００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約３２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約３５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約３７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約４００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約４２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約４５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約４７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約５００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約５２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約５５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約５７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約６００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約６２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約６５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約６７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約７００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約７２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約７５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約７７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約８００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約８２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約８５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約８７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約９００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約９２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約９５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約９７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、または約１０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超えるクロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−∞）を対象においてもたらす。ある実施形態において、本明細書に開示される方法で投与される製剤は、製剤の対象または対象への投与後に、約１００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約１１０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約１２０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約１３０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約１４０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約１５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約１６０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約１７０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約１８０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約１９０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約２００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約２２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約２５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約２７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約３００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約３２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約３５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約３７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約４００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約４２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約４５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約４７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約５００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約５２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約５５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約５７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約６００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約６２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約６５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約６７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約７００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約７２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約７５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約７７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約８００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約８２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約８５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約８７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約９００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約９２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約９５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約９７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、または約１０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超えるクロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−∞）を対象においてもたらす。
【００９６】
ある実施形態において、本明細書に開示される方法で投与される製剤は、製剤の対象への投与後に、約１００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１１０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１２０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１３０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１４０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１６０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１７０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１８０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１９０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約２００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約２２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約２５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約２７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約３００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約３２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約３５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約３７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約４００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約４２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約４５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約４７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約５００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約５２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約５５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約５７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約６００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約６２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約６５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約６７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約７００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約７２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約７５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約７７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約８００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約８２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約８５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約８７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約９００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約９２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約９５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約９７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、または約１０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬのクロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−∞）を対象においてもたらす。ある実施形態において、本明細書に開示される方法で投与される製剤は、製剤の対象への投与後に、約１００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１１０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１２０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１３０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１４０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１６０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１７０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１８０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１９０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約２００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約２２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約２５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約２７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約３００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約３２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約３５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約３７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約４００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約４２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約４５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約４７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約５００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約５２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約５５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約５７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約６００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約６２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約６５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約６７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約７００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約７２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約７５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約７７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約８００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約８２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約８５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約８７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約９００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約９２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約９５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約９７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、または約１０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬのクロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−∞）を対象においてもたらす。
【００９７】
ある実施形態において、本明細書に開示される方法で投与される製剤は、製剤の対象への投与後に、約４０ｎｇ／ｍＬを超える、約５０ｎｇ／ｍＬを超える、約６０ｎｇ／ｍＬを超える、約７０ｎｇ／ｍＬを超える、約８０ｎｇ／ｍＬを超える、約９０ｎｇ／ｍＬを超える、約１００ｎｇ／ｍＬを超える、約１１０ｎｇ／ｍＬを超える、約１２０ｎｇ／ｍＬを超える、約１３０ｎｇ／ｍＬを超える、約１４０ｎｇ／ｍＬを超える、約１５０ｎｇ／ｍＬを超える、約１６０ｎｇ／ｍＬを超える、約１７０ｎｇ／ｍＬを超える、約１８０ｎｇ／ｍＬを超える、約１９０ｎｇ／ｍＬを超える、約２００ｎｇ／ｍＬを超える、約２１０ｎｇ／ｍＬを超える、約２２０ｎｇ／ｍＬを超える、約２３０ｎｇ／ｍＬを超える、約２４０ｎｇ／ｍＬを超える、約２５０ｎｇ／ｍＬを超える、約２６０ｎｇ／ｍＬを超える、約２７０ｎｇ／ｍＬを超える、約２８０ｎｇ／ｍＬを超える、約２９０ｎｇ／ｍＬを超える、約３００ｎｇ／ｍＬを超える、約３１０ｎｇ／ｍＬを超える、約３２０ｎｇ／ｍＬを超える、約３３０ｎｇ／ｍＬを超える、約３４０ｎｇ／ｍＬを超える、約３５０ｎｇ／ｍＬを超える、約３６０ｎｇ／ｍＬを超える、約３７０ｎｇ／ｍＬを超える、約３８０ｎｇ／ｍＬを超える、約３９０ｎｇ／ｍＬを超える、または約４００ｎｇ／ｍＬを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のＣｍａｘを対象においてもたらす。ある実施形態において、本明細書に開示される方法で投与される製剤は、製剤の対象または対象への投与後に、約４０ｎｇ／ｍＬを超える、約５０ｎｇ／ｍＬを超える、約６０ｎｇ／ｍＬを超える、約７０ｎｇ／ｍＬを超える、約８０ｎｇ／ｍＬを超える、約９０ｎｇ／ｍＬを超える、約１００ｎｇ／ｍＬを超える、約１１０ｎｇ／ｍＬを超える、約１２０ｎｇ／ｍＬを超える、約１３０ｎｇ／ｍＬを超える、約１４０ｎｇ／ｍＬを超える、約１５０ｎｇ／ｍＬを超える、約１６０ｎｇ／ｍＬを超える、約１７０ｎｇ／ｍＬを超える、約１８０ｎｇ／ｍＬを超える、約１９０ｎｇ／ｍＬを超える、約２００ｎｇ／ｍＬを超える、約２１０ｎｇ／ｍＬを超える、約２２０ｎｇ／ｍＬを超える、約２３０ｎｇ／ｍＬを超える、約２４０ｎｇ／ｍＬを超える、約２５０ｎｇ／ｍＬを超える、約２６０ｎｇ／ｍＬを超える、約２７０ｎｇ／ｍＬを超える、約２８０ｎｇ／ｍＬを超える、約２９０ｎｇ／ｍＬを超える、約３００ｎｇ／ｍＬを超える、約３１０ｎｇ／ｍＬを超える、約３２０ｎｇ／ｍＬを超える、約３３０ｎｇ／ｍＬを超える、約３４０ｎｇ／ｍＬを超える、約３５０ｎｇ／ｍＬを超える、約３６０ｎｇ／ｍＬを超える、約３７０ｎｇ／ｍＬを超える、約３８０ｎｇ／ｍＬを超える、約３９０ｎｇ／ｍＬを超える、または約４００ｎｇ／ｍＬを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のＣｍａｘを対象においてもたらす。
【００９８】
ある実施形態において、本明細書に開示される方法で投与される製剤は、製剤の対象への投与後に、約５０ｍｇ／ｍＬ、約６０ｎｇ／ｍＬ、約７０ｎｇ／ｍＬ、約８０ｎｇ／ｍＬ、９０ｎｇ／ｍＬ、約１００ｎｇ／ｍＬ、約１１０ｎｇ／ｍＬ、約１２０ｎｇ／ｍＬ、約１３０ｎｇ／ｍＬ、約１４０ｎｇ／ｍＬ、約１５０ｎｇ／ｍＬ、約１６０ｎｇ／ｍＬ、約１７０ｎｇ／ｍＬ、約１８０ｎｇ／ｍＬ、約１９０ｎｇ／ｍＬ、約２００ｎｇ／ｍＬ、約２１０ｎｇ／ｍＬ、約２２０ｎｇ／ｍＬ、約２３０ｎｇ／ｍＬ、約２４０ｎｇ／ｍＬ、約２５０ｎｇ／ｍＬ、２６０ｎｇ／ｍＬ、約２７０ｎｇ／ｍＬ、約２８０ｎｇ／ｍＬ、約２９０ｎｇ／ｍＬ、約３００ｎｇ／ｍＬ、約３１０ｎｇ／ｍＬ、約３２０ｎｇ／ｍＬ、約３３０ｎｇ／ｍＬ、約３４０ｎｇ／ｍＬ、約３５０ｎｇ／ｍＬ、約３６０ｎｇ／ｍＬ、約３７０ｎｇ／ｍＬ、約３８０ｎｇ／ｍＬ、約３９０ｎｇ／ｍＬ、または約４００ｎｇ／ｍＬのクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のＣｍａｘを対象においてもたらす。ある実施形態において、本明細書に開示される方法で投与される製剤は、製剤の対象または対象への投与後に、約５０ｍｇ／ｍＬ、約６０ｎｇ／ｍＬ、約７０ｎｇ／ｍＬ、約８０ｎｇ／ｍＬ、９０ｎｇ／ｍＬ、約１００ｎｇ／ｍＬ、約１１０ｎｇ／ｍＬ、約１２０ｎｇ／ｍＬ、約１３０ｎｇ／ｍＬ、約１４０ｎｇ／ｍＬ、約１５０ｎｇ／ｍＬ、約１６０ｎｇ／ｍＬ、約１７０ｎｇ／ｍＬ、約１８０ｎｇ／ｍＬ、約１９０ｎｇ／ｍＬ、約２００ｎｇ／ｍＬ、約２１０ｎｇ／ｍＬ、約２２０ｎｇ／ｍＬ、約２３０ｎｇ／ｍＬ、約２４０ｎｇ／ｍＬ、約２５０ｎｇ／ｍＬ、２６０ｎｇ／ｍＬ、約２７０ｎｇ／ｍＬ、約２８０ｎｇ／ｍＬ、約２９０ｎｇ／ｍＬ、約３００ｎｇ／ｍＬ、約３１０ｎｇ／ｍＬ、約３２０ｎｇ／ｍＬ、約３３０ｎｇ／ｍＬ、約３４０ｎｇ／ｍＬ、約３５０ｎｇ／ｍＬ、約３６０ｎｇ／ｍＬ、約３７０ｎｇ／ｍＬ、約３８０ｎｇ／ｍＬ、約３９０ｎｇ／ｍＬ、または約４００ｎｇ／ｍＬのクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のＣｍａｘを対象においてもたらす。
【００９９】
ある実施形態において、本明細書に開示される方法で投与される製剤は、製剤の対象への投与後に、約４０ｎｇ／ｍＬを超える、約５０ｎｇ／ｍＬを超える、約６０ｎｇ／ｍＬを超える、約７０ｎｇ／ｍＬを超える、約８０ｎｇ／ｍＬを超える、約９０ｎｇ／ｍＬを超える、約１００ｎｇ／ｍＬを超える、約１１０ｎｇ／ｍＬを超える、約１２０ｎｇ／ｍＬを超える、約１３０ｎｇ／ｍＬを超える、約１４０ｎｇ／ｍＬを超える、約１５０ｎｇ／ｍＬを超える、約１６０ｎｇ／ｍＬを超える、約１７０ｎｇ／ｍＬを超える、約１８０ｎｇ／ｍＬを超える、約１９０ｎｇ／ｍＬを超える、約２００ｎｇ／ｍＬを超える、約２１０ｎｇ／ｍＬを超える、約２２０ｎｇ／ｍＬを超える、約２３０ｎｇ／ｍＬを超える、約２４０ｎｇ／ｍＬを超える、約２５０ｎｇ／ｍＬを超える、約２６０ｎｇ／ｍＬを超える、約２７０ｎｇ／ｍＬを超える、約２８０ｎｇ／ｍＬを超える、約２９０ｎｇ／ｍＬを超える、約３００ｎｇ／ｍＬを超える、約３１０ｎｇ／ｍＬを超える、約３２０ｎｇ／ｍＬを超える、約３３０ｎｇ／ｍＬを超える、約３４０ｎｇ／ｍＬを超える、約３５０ｎｇ／ｍＬを超える、約３６０ｎｇ／ｍＬを超える、約３７０ｎｇ／ｍＬを超える、約３８０ｎｇ／ｍＬを超える、約３９０ｎｇ／ｍＬを超える、または約４００ｎｇ／ｍＬを超えるクロモリンナトリウムのＣｍａｘを対象においてもたらす。ある実施形態において、本明細書に開示される方法で投与される製剤は、製剤の対象または対象への投与後に、約４０ｎｇ／ｍＬを超える、約５０ｎｇ／ｍＬを超える、約６０ｎｇ／ｍＬを超える、約７０ｎｇ／ｍＬを超える、約８０ｎｇ／ｍＬを超える、約９０ｎｇ／ｍＬを超える、約１００ｎｇ／ｍＬを超える、約１１０ｎｇ／ｍＬを超える、約１２０ｎｇ／ｍＬを超える、約１３０ｎｇ／ｍＬを超える、約１４０ｎｇ／ｍＬを超える、約１５０ｎｇ／ｍＬを超える、約１６０ｎｇ／ｍＬを超える、約１７０ｎｇ／ｍＬを超える、約１８０ｎｇ／ｍＬを超える、約１９０ｎｇ／ｍＬを超える、約２００ｎｇ／ｍＬを超える、約２１０ｎｇ／ｍＬを超える、約２２０ｎｇ／ｍＬを超える、約２３０ｎｇ／ｍＬを超える、約２４０ｎｇ／ｍＬを超える、約２５０ｎｇ／ｍＬを超える、約２６０ｎｇ／ｍＬを超える、約２７０ｎｇ／ｍＬを超える、約２８０ｎｇ／ｍＬを超える、約２９０ｎｇ／ｍＬを超える、約３００ｎｇ／ｍＬを超える、約３１０ｎｇ／ｍＬを超える、約３２０ｎｇ／ｍＬを超える、約３３０ｎｇ／ｍＬを超える、約３４０ｎｇ／ｍＬを超える、約３５０ｎｇ／ｍＬを超える、約３６０ｎｇ／ｍＬを超える、約３７０ｎｇ／ｍＬを超える、約３８０ｎｇ／ｍＬを超える、約３９０ｎｇ／ｍＬを超える、または約４００ｎｇ／ｍＬを超えるクロモリンナトリウムのＣｍａｘを対象においてもたらす。
【０１００】
ある実施形態において、本明細書に開示される方法で投与される製剤は、製剤の対象への投与後に、約５０ｍｇ／ｍＬ、約６０ｎｇ／ｍＬ、約７０ｎｇ／ｍＬ、約８０ｎｇ／ｍＬ、９０ｎｇ／ｍＬ、約１００ｎｇ／ｍＬ、約１１０ｎｇ／ｍＬ、約１２０ｎｇ／ｍＬ、約１３０ｎｇ／ｍＬ、約１４０ｎｇ／ｍＬ、約１５０ｎｇ／ｍＬ、約１６０ｎｇ／ｍＬ、約１７０ｎｇ／ｍＬ、約１８０ｎｇ／ｍＬ、約１９０ｎｇ／ｍＬ、約２００ｎｇ／ｍＬ、約２１０ｎｇ／ｍＬ、約２２０ｎｇ／ｍＬ、約２３０ｎｇ／ｍＬ、約２４０ｎｇ／ｍＬ、約２５０ｎｇ／ｍＬ、２６０ｎｇ／ｍＬ、約２７０ｎｇ／ｍＬ、約２８０ｎｇ／ｍＬ、約２９０ｎｇ／ｍＬ、約３００ｎｇ／ｍＬ、約３１０ｎｇ／ｍＬ、約３２０ｎｇ／ｍＬ、約３３０ｎｇ／ｍＬ、約３４０ｎｇ／ｍＬ、約３５０ｎｇ／ｍＬ、約３６０ｎｇ／ｍＬ、約３７０ｎｇ／ｍＬ、約３８０ｎｇ／ｍＬ、約３９０ｎｇ／ｍＬ、または約４００ｎｇ／ｍＬのクロモリンナトリウムのＣｍａｘを対象においてもたらす。ある実施形態において、本明細書に開示される方法で投与される製剤は、製剤の対象または対象への投与後に、約５０ｍｇ／ｍＬ、約６０ｎｇ／ｍＬ、約７０ｎｇ／ｍＬ、約８０ｎｇ／ｍＬ、９０ｎｇ／ｍＬ、約１００ｎｇ／ｍＬ、約１１０ｎｇ／ｍＬ、約１２０ｎｇ／ｍＬ、約１３０ｎｇ／ｍＬ、約１４０ｎｇ／ｍＬ、約１５０ｎｇ／ｍＬ、約１６０ｎｇ／ｍＬ、約１７０ｎｇ／ｍＬ、約１８０ｎｇ／ｍＬ、約１９０ｎｇ／ｍＬ、約２００ｎｇ／ｍＬ、約２１０ｎｇ／ｍＬ、約２２０ｎｇ／ｍＬ、約２３０ｎｇ／ｍＬ、約２４０ｎｇ／ｍＬ、約２５０ｎｇ／ｍＬ、２６０ｎｇ／ｍＬ、約２７０ｎｇ／ｍＬ、約２８０ｎｇ／ｍＬ、約２９０ｎｇ／ｍＬ、約３００ｎｇ／ｍＬ、約３１０ｎｇ／ｍＬ、約３２０ｎｇ／ｍＬ、約３３０ｎｇ／ｍＬ、約３４０ｎｇ／ｍＬ、約３５０ｎｇ／ｍＬ、約３６０ｎｇ／ｍＬ、約３７０ｎｇ／ｍＬ、約３８０ｎｇ／ｍＬ、約３９０ｎｇ／ｍＬ、または約４００ｎｇ／ｍＬのクロモリンナトリウムのＣｍａｘを対象においてもたらす。
【０１０１】
クロモリンまたはその薬学的に許容される塩は、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて本明細書に開示される方法で対象に投与され得る。
【０１０２】
クロモリンまたはその薬学的に許容される塩は、エアロゾル、水性経口分散液、自己乳化分散液、リポソーム分散液、ペグ化リポソーム、液体、エリキシル剤、分散剤、エアロゾル、放出制御製剤、凍結乾燥製剤、粉末、遅延放出製剤、延長放出製剤、多粒子製剤または混合即時放出製剤を含むが、これらに限定されない、任意の好適な投与形態へ製剤化され得る。そのような製剤は、従来の様式で、例えば、ほんの一例として、従来の混合、溶解、または造粒プロセスによって、製造され得る。
【０１０３】
ある実施形態において、本明細書に開示される製剤は、適切な製剤特性を提供する１つまたは複数の不活性成分または薬学的賦形剤を含み得る。そのような不活性成分は１つまたは複数の以下のクラスを含み得る。
【０１０４】
「アルブミン」は、球状タンパク質のファミリーを指し、そのうち最も一般的なものは血清アルブミンである。アルブミンは血漿中に一般的に見られ、血液の膠質浸透圧を調節するように機能する。血漿中に見いだされるアルブミンタンパク質は、いくつかの医薬化合物と結合して複合体を形成する。医薬化合物（例えば、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩）とのアルブミンの複合体化は、複合体化化合物の代謝および／または排出を妨げることによって体内での薬学的化合物の血漿半減期および／または生物学的半減期に影響を与え得る。ある実施形態において、本明細書に開示される組成物は、アルブミンおよびクロモリンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、クロモリンナトリウム）を含む。
【０１０５】
「消泡剤」は、水性分散液の凝固、完成フィルム中の泡を生じさせ得るか、または一般にプロセシングを害し得る、プロセシング中の発泡を減少させる。例示的な消泡剤としては、シリコンエマルジョンまたはソルビタンセスキオレアートが挙げられる。
【０１０６】
「酸化防止剤」としては、例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウムおよびトコフェロールが挙げられる。ある実施形態において、抗酸化剤は必要に応じて化学的安定性を高める。
【０１０７】
「結合剤」は、粘着性を与え、例えば、アルギン酸およびその塩；セルロース誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標））、エチルセルロース（例えば、Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、および微結晶性セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標））；微結晶性デキストロース；アミロース；ケイ酸アルミニウムマグネシウム；多糖酸；ベントナイト；ゼラチン；ポリビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体；クロスポビドン；ポビドン；デンプン；アルファ化デンプン；トラガカント、デキストリン、糖、例えば、スクロース（例えば、Ｄｉｐａｃ（登録商標））、グルコース、デキストロース、糖蜜、マンニトール、ソルビトール、キシリトール（例えば、Ｘｙｌｉｔａｂ（登録商標））、およびラクトース；天然または合成ゴム、例えば、アカシア、トラガカント、ガティガム、イサポール殻（ｉｓａｐｏｌ  ｈｕｓｋ）の粘液、ポリビニルピロリドン（例えば、Ｐｏｌｙｖｉｄｏｎｅ（登録商標）ＣＬ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）ＸＬ−１０）、ラーチ・アラボガラクタン（ｌａｒｃｈ  ａｒａｂｏｇａｌａｃｔａｎ）、Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）、ポリエチレングリコール、ろう、アルギン酸ナトリウムなどを含む。
【０１０８】
「担体」または「担体材料」としては、医薬において一般的に使用される任意の賦形剤が挙げられ、これらは、特定のクロモリンまたはその薬学的に許容される塩との適合性および所望の投与形態の放出プロファイル特性に基づいて選択されるべきである。例示的な担体材料としては、例えば、結合剤、懸濁化剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定剤、滑沢剤、湿潤剤、希釈剤などが挙げられる。「薬学的に適合性の担体材料」としては、アカシア、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、マルトデキストリン、グリセリン、ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、コレステロール、コレステロールエステル、カゼイン酸ナトリウム、大豆レシチン、タウロコール酸、ホスファチジルコリン、塩化ナトリウム、リン酸三カルシウム、リン酸二カリウム、セルロースおよびセルロースコンジュゲート、糖類  ステアロイルラクチル酸ナトリウム、カラゲナン、モノグリセリド、ジグリセリド、アルファ化デンプンなどが挙げられ得るが、これらに限定されない。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）を参照。
【０１０９】
「分散剤」および／または「粘度調整剤」としては、液体媒体または造粒法もしくはブレンド法によって薬物の拡散および均質性を制御する材料が挙げられる。ある実施形態において、これらの薬剤はまた、コーティングまたは浸食性マトリックスの有効性を促進する。例示的な拡散促進剤／分散剤としては、例えば、親水性ポリマー、電解質、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０もしくは８０、ＰＥＧ、Ｔｙｌｏｘａｐｏｌ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ；Ｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）として商業的に公知）、および炭水化物系分散剤、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、ＨＰＣ、ＨＰＣ−ＳＬ、およびＨＰＣ−Ｌ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、ＨＰＭＣ  Ｋ１００、ＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍ、ＨＰＭＣ  Ｋ１５Ｍ、およびＨＰＭＣ  Ｋ１００Ｍ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート（ＨＰＭＣＡＳ）、非結晶性セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体（Ｓ６３０）、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドとの４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノールポリマー（チロキサポールとしても公知）、ポロキサマー（例えば、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのブロック共重合体である、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ  Ｆ６８（登録商標）、Ｆ８８（登録商標）、およびＦ１０８（登録商標））；およびポロキサミン（例えば、エチレンジアミンへのプロピレンオキシドおよびエチレンオキシドの逐次付加から誘導された四官能性ブロック共重合体である、Ｐｏｌｏｘａｍｉｎｅ  ９０８（登録商標）としても公知の、Ｔｅｔｒｏｎｉｃ  ９０８（登録商標）（ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，Ｎ．Ｊ．））、ポリビニルピロリドンＫ１２、ポリビニルピロリドンＫ１７、ポリビニルピロリドンＫ２５、またはポリビニルピロリドンＫ３０、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体（Ｓ−６３０）、ポリエチレングリコール、例えば、ポリエチレングリコールは約３００〜約６０００、または約３３５０〜約４０００、または約７０００〜約５４００の分子量を有し得る；カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリソルベート−８０、アルギン酸ナトリウム、ゴム、例えば、トラガカントゴムおよびアカシアゴム、グアーゴム、キサンタン（キサンタンゴムを含む）、糖類、セルロース誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリソルベート−８０、アルギン酸ナトリウム、ポリエトキシル化ソルビタンモノラウレート、ポリエトキシル化ソルビタンモノラウレート、ポビドン、カルボマー、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、アルギネート、キトサンおよびそれらの組み合わせが挙げられる。セルロースまたはトリエチルセルロースなどの可塑剤も分散剤として使用され得る。リポソーム分散液および自己乳化分散液において特に��用な分散剤は、ジミリストイルホスファチジルコリン、卵由来の天然ホスファチジルコリン、卵由来の天然ホスファチジルグリセロール、コレステロール、およびミリスチン酸イソプロピルである。
【０１１０】
「希釈剤」は、送達前に目的の化合物（すなわち、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩）を希釈するために使用される化合物を指す。希釈剤はまた、より安定な環境を提供することができるため、化合物を安定させるために使用され得る。リン酸緩衝食塩水を含むがこれに限定されない、緩衝液中に溶解された塩は、当技術分野において希釈剤として利用され、ｐＨの制御または維持を提供することもできる。ある実施形態において、希釈剤は、組成物の嵩を増加させ、圧縮を容易にし、またはカプセル剤充填のための均質なブレンドについて十分な嵩を作り出す。そのような化合物としては、例えば、ラクトース、デンプン、マンニトール、ソルビトール、デキストロース、微結晶性セルロース、例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）；第二リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム二水和物；リン酸三カルシウム、リン酸カルシウム；無水ラクトース、噴霧乾燥ラクトース；アルファ化デンプン、圧縮可能な糖、例えば、Ｄｉ−Ｐａｃ（登録商標）（Ａｍｓｔａｒ）；マンニトール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート、スクロース系希釈剤、粉砂糖；第一硫酸カルシウム一水和物、硫酸カルシウム二水和物；乳酸カルシウム三水和物、デキストレート；加水分解穀物固体、アミロース；粉末セルロース、炭酸カルシウム；グリシン、カオリン；マンニトール、塩化ナトリウム；イノシトール、ベントナイトなどが挙げられる。
【０１１１】
本明細書に記載されている製剤において有用な「矯味矯臭剤」および／または「甘味剤」としては、例えば、アカシアシロップ、アセスルファムＫ、アリターム、アニス、アップル、アスパルテーム、バナナ、ババロア、ベリー、クロフサスグリ、バタースコッチ、クエン酸カルシウム、樟脳、キャラメル、チェリー、チェリークリーム、チョコレート、シナモン、バブルガム、シトラス、シトラスポンチ、シトラスクリーム、コットンキャンディー、ココア、コーラ、クールチェリー、クールシトラス、シクラメート、シラメート（ｃｙｌａｍａｔｅ）、デントミント（ｄｅｎｔｏｍｉｎｔ）、デキストロース、ユーカリ、オイゲノール、フルクトース、フルーツポンチ、ショウガ、グリシルレチネート、カンゾウ（リコリス）シロップ、ブドウ、グレープフルーツ、ハチミツ、イソマルト、レモン、ライム、レモンクリーム、グリチルリチン酸モノアンモニウム（ＭａｇｎａＳｗｅｅｔ（登録商標））、マルトール、マンニトール、メープル、マシュマロ、メントール、ミントクリーム、ミックスベリー、ネオヘスペリジンＤＣ、ネオテーム、オレンジ、セイヨウナシ、ピーチ、ペパーミント、ペパーミントクリーム、Ｐｒｏｓｗｅｅｔ（登録商標）Ｐｏｗｄｅｒ、ラズベリー、ルートビヤ、ラム、サッカリン、サフロール、ソルビトール、スペアミント、スペアミントクリーム、ストロベリー、ストロベリークリーム、ステビア、スクラロース、スクロース、サッカリンナトリウム、サッカリン、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、マンニトール、タリン、シリトール（ｓｙｌｉｔｏｌ）、スクラロース、ソルビトール、Ｓｗｉｓｓクリーム、タガトース、タンジェリン、タウマチン、トゥッティフルッティ、バニラ、クルミ、スイカ、ワイルドチェリー、ウインターグリーン、キシリトール、またはこれらの矯味矯臭成分の任意の組み合わせ、例えば、アニス−メントール、チェリー−アニス、シナモン−オレンジ、チェリー−シナモン、チョコレート−ミント、ハチミツ−レモン、レモン−ライム、レモン−ミント、メントール−ユーカリ、オレンジ−クリーム、バニラ−ミント、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０１１２】
「滑沢剤」および「滑剤」は、材料の付着または摩擦を防ぐ、減らす、または抑制する化合物である。例示的な滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸、水酸化カルシウム、タルク、フマル酸ステアリルナトリウム、炭化水素（例えば鉱油）、または硬化植物油（例えば硬化ダイズ油（Ｓｔｅｒｏｔｅｘ（登録商標）））、高級脂肪酸ならびにそれらのアルカリ金属およびアルカリ土類金属塩、例えば、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、グリセロール、タルク、ろう、Ｓｔｅａｒｏｗｅｔ（登録商標）、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ−４０００）またはメトキシポリエチレングリコール、例えば、Ｃａｒｂｏｗａｘ（商標）、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸マグネシウムもしくはラウリル硫酸ナトリウム、コロイダルシリカ、例えば、Ｓｙｌｏｉｄ（商標）、Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（登録商標）、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン）、シリコーン油、界面活性剤などが挙げられる。
【０１１３】
「可塑剤」は、マイクロカプセル化材料またはフィルムコーティングを軟化させ、脆性を低下させるために使用される化合物である。好適な可塑剤としては、例えば、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ  ３００、ＰＥＧ  ４００、ＰＥＧ  ６００、ＰＥＧ  １４５０、ＰＥＧ  ３３５０、およびＰＥＧ  ８００）、ステアリン酸、プロピレングリコール、オレイン酸、トリエチルセルロース、ならびにトリアセチンが挙げられる。ある実施形態において、可塑剤は分散剤または湿潤剤としても機能し得る。
【０１１４】
ある実施形態において、本明細書に提供される組成物はまた、微生物活性を阻害するために１つまたは複数の保存剤を含み得る。好適な保存剤としては、水銀含有物質（例えば、メルフェン（ｍｅｒｆｅｎ）およびチオメルサール）；安定化二酸化塩素；オクテニジン；ならびに第四級アンモニウム化合物（例えば、塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウムおよび塩化セチルピリジニウム）が挙げられる。
【０１１５】
「可溶化剤」としては、トリアセチン、トリエチルシトレート、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクサートナトリウム、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、ポリソルベート（Ｔｗｅｅｎ）  ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−ヒドロキシエチルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、エタノール、ｎ−ブタノール、イソプロピルアルコール、コレステロール、胆汁酸塩、ポリエチレングリコール２００〜６００、グリコフロール、トランスクトール、プロピレングリコール、およびジメチルイソソルビドなどのような化合物が挙げられる。
【０１１６】
「安定剤」としては、任意の抗酸化剤、例えば、クエン酸、ＥＤＴＡおよびその薬学的に許容される塩、緩衝剤、酸、保存剤などのような化合物が挙げられる。
【０１１７】
「懸濁化剤」としては、ポリビニルピロリドン、例えば、ポリビニルピロリドンＫ１２、ポリビニルピロリドンＫ１７、ポリビニルピロリドンＫ２５、またはポリビニルピロリドンＫ３０、ビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体（Ｓ６３０）、ポリエチレングリコール、例えば、ポリエチレングリコールは約３００〜約６０００、または約３３５０〜約４０００、または約７０００〜約５４００の分子量を有し得る；カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースアセテートステアレート、ポリソルベート−８０、ヒドロキシエチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゴム、例えば、トラガカントゴムおよびアカシアゴム、グアーゴム、キサンタン（キサンタンゴムを含む）、糖類、セルロース誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリソルベート−８０、アルギン酸ナトリウム、ポリエトキシル化ソルビタンモノラウレート、ポリエトキシル化ソルビタンモノラウレート、ポビドンなどのような化合物が挙げられる。
【０１１８】
「界面活性剤」としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクサートナトリウム、Ｔｗｅｅｎ  ６０もしくは８０、トリアセチン、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、ソルビタンモノオレアート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート、ポリソルベート、ポロキサマー、胆汁酸塩、モノステアリン酸グリセリン、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドの共重合体、例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）（ＢＡＳＦ）などのような化合物が挙げられる。いくつかの他の界面活性剤としては、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリドおよび植物油、例えば、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油；ならびにポリオキシエチレンアルキルエーテルおよびアルキルフェニルエーテル、例えば、オクトキシノール１０、オクトキシノール４０が挙げられる。ある実施形態において、界面活性剤は、物理的安定性を高めるためにまたは他の目的のために含まれ得る。
【０１１９】
「増粘剤」としては、例えば、メチルセルロース、キサンタンゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボマー、ポリビニルアルコール、アルギネート、アカシア、キトサン、およびそれらの組み合わせが挙げられる。
【０１２０】
「湿潤剤」としては、オレイン酸、モノステアリン酸グリセリン、ソルビタンモノオレアート、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレアート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ドクサートナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクサートナトリウム、トリアセチン、Ｔｗｅｅｎ  ８０、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、アンモニウム塩などのような化合物が挙げられる。
【０１２１】
不活性成分のクラス間でかなりの重複があることが理解されるべきである。従って、上記に列挙される成分は、本明細書に記載されている製剤中に含まれ得る不活性成分のタイプを例示するに過ぎず、これらに限定されないと見なされるべきである。そのような不活性成分の量は、所望の特定の特性に従って、当業者によって容易に決定することができる。
【０１２２】
液体経口製剤
経口投与用の液体製剤投与形態は、薬学的に許容される水性経口分散液、乳剤、液剤、エリキシル剤、ゲル剤、およびシロップ剤を含むが、これらに限定されない群より選択される水性懸濁剤であり得る。例えば、Ｓｉｎｇｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２ｎｄ  Ｅｄ．，ｐｐ．７５４−７５７（２００２）を参照。クロモリンまたはその薬学的に許容される塩の粒子に加えて、液体投与形態は、（ａ）崩壊剤；（ｂ）分散剤；（ｃ）湿潤剤；（ｄ）少なくとも１つの保存剤；（ｅ）増粘剤；（ｆ）少なくとも１つの甘味剤；および（ｇ）少なくとも１つの矯味矯臭剤、などの添加剤を含み得る。ある実施形態において、水性分散液は、結晶化阻害剤をさらに含み得る。ある実施形態において、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩の全身有効量は、液体経口製剤中に透過促進剤を含めることによって、液体経口製剤で達成される。
【０１２３】
水性懸濁剤および分散液中において使用するための崩壊剤の例としては、デンプン、例えば、天然デンプン、例えば、トウモロコシデンプンまたはジャガイモデンプン、アルファ化デンプン、例えば、Ｎａｔｉｏｎａｌ  １５５１もしくはＡｍｉｊｅｌ（登録商標）、またはグリコール酸デンプンナトリウム、例えば、Ｐｒｏｍｏｇｅｌ（登録商標）もしくはＥｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）；セルロース、例えば、木製品、メチル結晶性セルロース、例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０５、Ｅｌｃｅｍａ（登録商標）Ｐ１００、Ｅｍｃｏｃｅｌ（登録商標）、Ｖｉｖａｃｅｌ（登録商標）、Ｍｉｎｇ  Ｔｉａ（登録商標）、およびＳｏｌｋａ−Ｆｌｏｃ（登録商標）、メチルセルロース、クロスカルメロース、または架橋セルロース、例えば、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標））、架橋カルボキシメチルセルロース、または架橋クロスカルメロース；架橋デンプン、例えば、グリコール酸デンプンナトリウム；架橋ポリマー、例えば、クロスポビドン；架橋ポリビニルピロリドン；アルギネート、例えば、アルギン酸またはアルギン酸の塩、例えば、アルギン酸ナトリウム；粘土、例えば、Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）ＨＶ（ケイ酸アルミニウムマグネシウム）；ゴム、例えば、寒天、グアー、ローカストビーン、Ｋａｒａｙａ、ペクチン、またはトラガカント；グリコール酸デンプンナトリウム；ベントナイト；海綿；界面活性剤；樹脂、例えば、陽イオン交換樹脂；シトラスパルプ；ラウリル硫酸ナトリウム；デンプンと組み合わされたラウリル硫酸ナトリウム；などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２４】
ある実施形態において、本明細書に記載されている水性懸濁剤および分散液に適した分散剤としては、例えば、親水性ポリマー、電解質、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０もしくは８０、ＰＥＧ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ；Ｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）として商業的に公知）、および炭水化物系分散剤、例えば、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースエーテル（例えば、ＨＰＣ、ＨＰＣ−ＳＬ、およびＨＰＣ−Ｌ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル（例えば、ＨＰＭＣ  Ｋ１００、ＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍ、ＨＰＭＣ  Ｋ１５Ｍ、およびＨＰＭＣ  Ｋ１００Ｍ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート、非結晶性セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体（Ｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）、例えば、Ｓ−６３０）、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドとの４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノールポリマー（チロキサポールとしても公知）、ポロキサマー（例えば、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのブロック共重合体である、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ  Ｆ６８（登録商標）、Ｆ８８（登録商標）、およびＦ１０８（登録商標））；およびポロキサミン（例えば、エチレンジアミンへのプロピレンオキシドおよびエチレンオキシドの逐次付加から誘導された四官能性ブロック共重合体である、Ｐｏｌｏｘａｍｉｎｅ  ９０８（登録商標）としても公知の、Ｔｅｔｒｏｎｉｃ  ９０８（登録商標）（ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，Ｎ．Ｊ．））が挙げられる。他の実施形態において、分散剤は以下の薬剤のうちの１つを含まない群より選択される：親水性ポリマー；電解質；Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０もしくは８０；ＰＥＧ；ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）；ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースエーテル（例えば、ＨＰＣ、ＨＰＣ−ＳＬ、およびＨＰＣ−Ｌ）；ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル（例えば、ＨＰＭＣ  Ｋ１００、ＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍ、ＨＰＭＣ  Ｋ１５Ｍ、ＨＰＭＣ  Ｋ１００Ｍ、およびＰｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）ＵＳＰ  ２９１０（Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ））；カルボキシメチルセルロースナトリウム；メチルセルロース；ヒドロキシエチルセルロース；ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート；ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート；非結晶性セルロース；ケイ酸アルミニウムマグネシウム；トリエタノールアミン；ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）；エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドとの４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノールポリマー；ポロキサマー（例えば、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのブロック共重合体である、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ  Ｆ６８（登録商標）、Ｆ８８（登録商標）、およびＦ１０８（登録商標��、）；またはポロキサミン（例えば、Ｐｏｌｏｘａｍｉｎｅ  ９０８（登録商標）としても公知の、Ｔｅｔｒｏｎｉｃ  ９０８（登録商標））。
【０１２５】
本明細書に記載されている水性懸濁剤および分散液に適した湿潤剤としては、セチルアルコール、グリセロールモノステアレート、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、市販のＴｗｅｅｎ（登録商標）、例えば、Ｔｗｅｅｎ  ２０（登録商標）およびＴｗｅｅｎ  ８０（登録商標）（ＩＣＩ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ））、およびポリエチレングリコール（例えば、Ｃａｒｂｏｗａｘｓ  ３３５０（登録商標）および１４５０（登録商標）、およびＣａｒｂｏｐｏｌ  ９３４（登録商標）（Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅ））、オレイン酸、モノステアリン酸グリセリン、ソルビタンモノオレアート、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレアート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクサートナトリウム、トリアセチン、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、タウロコール酸ナトリウム、シメチコン、ホスファチジルコリンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２６】
本開示の組成物および製剤は、細気管支および肺胞を含む、主に末梢肺領域における組成物の沈着、浸透または保持に有効な表面張力を有し得る。ある実施形態において、本開示の組成物および製剤は、それまたは水と同様またはそれ以上の範囲の表面張力を有し得る。ある実施形態において、本開示による組成物および製剤は、少なくとも約３０ｍＮ／ｍ、または少なくとも約４０ｍＮ／ｍ、または少なくとも約５０ｍＮ／ｍ、または少なくとも約６０ｍＮ／ｍ、または少なくとも約７０ｍＮ／ｍの表面張力を有する。いくつかの実施形態において、組成物および製剤は、約３０ｍＮ／ｍ〜約７５ｍＮ／ｍ、約５０ｍＮ／ｍ〜約７５ｍＮ／ｍ、または約７０ｍＮ／ｍ〜約７５ｍＮ／ｍの範囲の表面張力を有する。
【０１２７】
本開示の組成物および製剤は、界面活性剤を排除してもよく、または界面活性剤を含まなくてもよい。ある実施形態において、本開示の組成物は、いかなる分散剤、可溶化剤、または展着剤も含まなくてもよい。本組成物および製剤から排除される界面活性剤のいくつかの例としては、ＰＥＧ（ポリエチレングリコール）４００；商品名Ｓｐａｎ（登録商標）（２０−４０−６０など）で入手可能なラウリル硫酸ナトリウムソルビタンラウレート、ソルビタンパルミテート、ソルビタンステアレート；Ｔｗｅｅｎ（ポリソルベート、２０−４０−６０など）の商品名で入手可能なポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート；チロキサポール；プロピレングリコール；塩化ベンザルコニウム；ビタミンＴＰＧＳおよびレシチン、（Ｅｘｏｓｕｒｆ（登録商標）、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、界面活性剤タンパク質が挙げられる。ある実施形態において、本組成物および製剤から除外される界面活性剤は、組成物の表面張力を低下させる任意の化合物または薬剤を含む。
【０１２８】
吸入療法
「吸入装置」は、本明細書において使用される場合、対象の呼吸気道へ薬物製剤を投与することができる任意の装置を指す。吸入装置としては、従来の吸入装置、例えば、ネブライザー、定量吸入器（ＭＤＩ）、ドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）、ジェットネブライザー、超音波ネブライザー、熱気化器、およびソフトミスト吸入器が挙げられる。吸入装置としてネブライザーも挙げられる。ネブライザー、定量吸入器、およびソフトミスト吸入器は、容易に吸入され得る液滴サイズを含むエアロゾルを形成することによって、医薬を送達する。エアロゾルは吸入療法の範囲内で対象によって使用され得、それによって、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩は、吸入時に対象の気道に到達する。ある実施形態において、本明細書に開示される方法は、ネブライザーなどの吸入装置により、名目用量のクロモリンまたはその薬学的に許容される塩を対象に投与する工程を含む。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置は気管支鏡ではない。
【０１２９】
本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー、ドライパウダー吸入器、定量吸入器、温熱エアロゾル吸入器、または電気流体力学に基づく溶液噴霧吸入器）を用いてクロモリンまたはその薬学的に許容される塩（例えばクロモリンナトリウム）を含む組成物を対象に投与することは、ＩＰＦによる慢性咳の治療または予防に有効であり、これは、全身有効量のクロモリンまたはその薬学的に許容される塩および高い肺沈着量のクロモリンまたはその薬学的に許容される塩の両方が対象において達成されるためである。従って、本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー、ドライパウダー吸入器、定量吸入器、温熱エアロゾル吸入器、または電気流体力学に基づく溶液噴霧吸入器）を用いてクロモリンまたはその薬学的に許容される塩（例えばクロモリンナトリウム）を含む組成物を対象に投与することは、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩による治療または予防に感受性であるとは考えられていないであろうＩＰＦによる慢性咳の治療または予防に有効であり、これは、全身有効量のクロモリンまたはその薬学的に許容される塩および高い肺沈着量のクロモリンまたはその薬学的に許容される塩の両方が対象において達成されるためである。さらに、吸入装置（例えば、ネブライザー、ドライパウダー吸入器、定量吸入器、温熱エアロゾル吸入器、または電気流体力学に基づく溶液噴霧吸入器）を用いてクロモリンまたはその薬学的に許容される塩を対象に投与するある実施形態において、本明細書に開示される方法は、ＩＰＦによる慢性咳の治療または予防について、全身有効量のクロモリンまたはその薬学的に許容される塩の異なる投与経路（例えば、非経口または経口）による投与と比べて改善された効能を提供し、これは、吸入装置（例えば、ネブライザー、ドライパウダー吸入器、定量吸入器、温熱エアロゾル吸入器、または電気流体力学に基づく溶液噴霧吸入器）を用いてクロモリンまたはその薬学的に許容される塩を投与することにより、全身有効量のクロモリンまたはその薬学的に許容される塩および高い肺沈着量のクロモリンまたはその薬学的に許容される塩の両方が対象において提供されるためである。ある実施形態において、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩の全身有効量は、３．０〜４．０μｍのＭＭＤおよび１．５〜１．８のＧＳＤを有する液滴を生成する振動メッシュネブライザーによって発生されるエアロゾルでクロモリンまたはその薬学的に許容される塩を送達することによって達成される。本明細書に開示される方法のある実施形態において、エアロゾルは、ネブライザーのマウスピースを介して通常の一回の呼吸（ｔｉｄａｌ  ｂｒｅａｔｈｉｎｇ）により投与される。
【０１３０】
吸入装置の特性評価
特定の吸入装置の効率は、多くの異なる方法で、特に、例えば、薬物動態特性、肺沈着（肺沈着量）、吸入量（ＲＤ）、送達量（ＤＤ）、吸入性画分（ＲＦ）、吸入薬送達速度（ＲＤＤＲ）、体積または質量中央径（ＶＭＤまたはＭＭＤ）、空気動力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）と幾何標準偏差（ＧＳＤ）の組み合わせ、および総出力速度（ＴＯＲ）によって特性評価することができる。ＭＭＡＤおよびＧＳＤは、米国薬局方（ＵＳＰ＜１６０１＞）に記載されているようにカスケードインパクターを使用して測定することができる。ＤＤは、ＵＳＰ＜１６０１＞に記載されているように呼吸シミュレーション装置を使用して測定することができる。
【０１３１】
ＲＦは、特定のカットオフ粒子サイズを有するカスケードインパクタープレート上に沈着した薬物の量を測定することにより得られ、カスケードインパクタープレート上、誘導ポート上およびフィルター上に沈着した総量の割合として表される。従って、ＲＦは、特定のサイズの粒子に含有されるエアロゾルの総質量または体積の割合を示すエアロゾルの粒子の分布を指す。吸入性（ｒｅｓｉｐｉｒａｂｌｅ）画分（ＲＦ）として表されるそのような質量／体積分布は、ある粒径を有するエアロゾル中の粒子の総数の割合に基づく分布とは異なる。
【０１３２】
多数の小粒子の質量または体積と等しくあるのに必要な大粒子の数はより少ないため、エアロゾルに含有される粒子の数分布は、同じエアロゾル中の同じ粒子の質量分布とは著しく異なり得る。単純化した数値例として、サイズ（直径）において、３個の１μｍ粒子、３個の２μｍ粒子、および３個の３μｍ粒子の合計９個の粒子を含有するエアロゾルを検討する。これらの粒子の数分布を作成すると、各粒子サイズが合計の３分の１を占める分布が生成される。しかし、同じ粒子について質量分布を作成すると、エアロゾルの全質量／体積の７５％が３μｍ粒子に由来し、３％未満が１μｍ粒子に由来する分布が生成される。これは以下のように決定される：直径ｄの球形粒子の体積は４／３×π×（ｄ／２）３である。従って、１μｍ、２μｍおよび３μｍの粒子の体積は、０．５２μ３、４．２μ３、１４．１３μ３となる。全ての粒子の単位密度を想定すると、これらの数値は粒子の質量も表す。従って、３μｍ粒子は全質量の１００×１４．１３／（０．５２＋４．２＋１４．１３）＝７４．９６％を構成するであろう。同様に、２μｍ粒子は全質量の２２．３％を構成し、１μｍ粒子は全質量の２．８％である。
【０１３３】
ＲＤは、ＤＤにＲＦを掛けることによって計算される。ＴＯＲは、噴霧化前と噴霧化完了後のネブライザーの重量差を噴霧時間で割ることによって測定される。ＶＭＤまたはＭＭＤは、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｓｐｒａｙｔｅｃなどの標準レーザー光散乱装置で測定することができる。
【０１３４】
対象における薬物動態は、原薬の取り込み、分布、代謝および排出に関係している。薬物動態プロファイルは、対象における原薬の吸収、分布、代謝および排出を測定するように設計された１つまたは複数の生物学的測定を含む。薬物動態プロファイルを視覚化する一つの方法は、対象における血漿濃度曲線によるものであり、これは、Ｙ軸に活性成分の平均血漿濃度、Ｘ軸に時間（通常、時間）を示すグラフである。血漿濃度曲線によって視覚化され得るいくつかの薬物動態パラメータとしては、ＡＵＣｌａｓｔ、ＡＵＣ（０−∞）、Ｃｍａｘ、Ｔ１／２、およびＴｍａｘが挙げられる。対象における薬物動態プロファイルの向上は、ＡＵＣｌａｓｔ、ＡＵＣ（０−∞）、ＣｍａｘもしくはＴ１／２の増加、Ｔｍａｘの減少、またはＴｍａｘの増加によって示され得る。対象の血漿中のクロモリンまたはその薬学的に許容される塩の増強されたレベルは、ＩＰＦによる慢性咳のより良い制御または改善された症状をもたらし得る。
【０１３５】
対象の肺沈着量は、名目用量における、肺内に沈着したものの割合として表され得る。例えば、３０％の肺沈着は、名目用量の３０％が対象の肺内に沈着したことを意味する。同様に、６０％の肺沈着は、名目用量の６０％が対象の肺内に沈着したことを意味するなどである。肺沈着（肺沈着量）は、シンチグラフィーまたはデコンボリューションの方法を使用して決定することができる。
【０１３６】
クロモリンナトリウムは体内で代謝されず、吸収されたクロモリンの約５０％が尿中に排泄されるため（Ａｕｔｙ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｒ．Ｊ  Ｄｉｓ．Ｃｈｅｓｔ  Ｖｏｌ．８１，Ｎｏ．４，１９８７，３７１−３８０）、また、その経口バイオアベイラビリティは非常に低いため（約１％）、吸入中のクロモリンの肺沈着量はまた、尿中のクロモリンナトリウム含有量を測定し、その数を２倍することによって決定することができる。
【０１３７】
ＲＦ、ＤＤ、ＲＤ、およびＲＤＤＲは、吸入装置の効率についての技術的次元を提供するインビトロデータに基づいて計算されたパラメータである。ＲＦは、送達されたエアロゾルまたは吸入されたものにおける、肺のガス交換領域内に浸透するものの割合を示す。ＲＦは、カスケードインパクターまたはレーザー回析装置を用いて測定され得る。本明細書において、ＲＦは、吸入装置を用いて送達されたエアロゾルにおける特定の粒子径または粒子径範囲を有するものの割合として表される。例えば、用語「ＲＦ（３．３μｍ以下）」は、本明細書において使用される場合、吸入装置を用いて送達されたエアロゾルにおける、粒子径が３．３μｍ以下のものの割合を指す。同様に、用語「ＲＦ（１〜５μｍ）」および「ＲＦ（５μｍ以下）」は、本明細書において使用される場合、吸入装置を用いて送達されたエアロゾルにおける、それぞれ１μｍ〜５μｍの範囲内または５μｍ未満の粒子径を有するものの割合を指す。ＤＤは、装置のマウスピースから実際に放出される名目用量の部分または割合である。名目用量とＤＤとの差異は、主として残留物として失われた薬物の量、すなわち、投与後に吸入装置中に残留しているかまたは呼気中にエアロゾル形態で失われた薬物の量である。ＲＤは、吸入装置（例えば、ＤＰＩ、ＭＤＩ、またはネブライザー）から放出される、対象の肺内に浸透するのに十分に小さい直径を有する液滴または粒子中に含有される、送達される薬物の質量を表す。ＲＤは、ＤＤにＲＦを掛けることによって決定される。ＲＤＤＲは、吸入量の薬物が対象の肺に送達される速度である。ｇ／分またはｍｇ／分の関数として測定されるＲＤＤＲは、ＲＤを吸入に必要な時間量で割ることによって決定される。吸入に必要な時間量は、ネブライザー、ＤＰＩ、またはＭＤＩからの放出された液滴または粉末の投与の最初の瞬間から、吸入可能な直径の放出または送達された液滴または粉末が肺に送達されるまでの、時間量として測定される。
【０１３８】
エアロゾル粒子／液滴サイズは、気道におけるエアロゾル薬物の沈着を決定する一つの因子である。エアロゾル粒子／液滴サイズの分布は、ＶＭＤ／ＭＭＡＤおよびＧＳＤのうちの１つまたは複数によって表され得る。ＧＳＤは、ＶＭＤ、ＭＭＤ、およびＭＭＡＤなどの特性を評価する項に関連する液滴サイズ分布曲線の無次元指標である。一般に、特定の粒子サイズ分布についてのＧＳＤが小さいほど、分布曲線は狭い。
【０１３９】
吸入装置
吸入装置は、機械的または電気的であり得、例えば、ジェットネブライザーおよび超音波ネブライザーを含む。ジェットネブライザーは、一般に、コンプレッサーを用いて圧縮空気を発生させ、これにより液体薬剤を吸入可能な小さな液滴へと壊し、これによりエアロゾル化（霧状）ミストが形成される。ある実施形態において、対象が息を吸うと、上部のバルブが開き、次いでこれにより空気が装置中へ通され、それによってミスト発生が加速し；対象が息を吐くと、上部バルブが閉じ、それによってミスト発生が減速し、同時に、対象がマウスピースフラップの開口部から息を吐くことが可能となる。いくつかのネブライザーは、連続モードで（例えば、ＰＡＲＩ  Ｐｈａｒｍａ  Ｓｔａｒｎｂｅｒｇ製のｅＦｌｏｗ）、呼吸強化モードによって（例えば、ＰＡＲＩ  Ｓｔａｒｎｂｅｒｇ製のＰＡＲＩ  ＬＣ  ＰｌｕｓまたはＳｐｒｉｎｔ）、対象の呼吸パターンに依存する呼吸作動モードによって（例えば、Ｔｒｕｄｅｌｌ，Ｃａｎａｄａ製のＡｅｒｏＥｃｌｉｐｓｅ、またはＰｈｉｌｉｐｓ  Ｒｅｓｐｉｒｏｎｉｃｓ製のＩ−Ｎｅｂ）、または所定の吸入プロファイルに従って（例えば、Ａｃｔｉｖａｅｒｏ，Ｇｍｕｅｎｄｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ製のＡｋｉｔａ）、エアロゾルを提供し得る。
【０１４０】
いくつかの従来の吸入装置が、米国特許第６，５１３，７２７号明細書、同第６，５１３，５１９号明細書、同第６，１７６，２３７号明細書、同第６，０８５，７４１号明細書、同第６，０００，３９４号明細書、同第５，９５７，３８９号明細書、同第５，７４０，９６６号明細書、同第５，５４９，１０２号明細書、同第５，４６１，６９５号明細書、同第５，４５８，１３６号明細書、同第５，３１２，０４６号明細書、同第５，３０９，９００号明細書、同第５，２８０，７８４号明細書、および同第４，４９６，０８６号明細書に開示されており、これらの各々は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。市販の従来の吸入装置は以下から入手可能である：ＰＡＲＩ（Ｇｅｒｍａｎｙ）、商標ＰＡＲＩ  ＬＣ  Ｐｌｕｓ（登録商標）、ＬＣ  Ｓｔａｒ（登録商標）、およびＰＡＲＩ−Ｊｅｔ（登録商標）；Ａ＆Ｈ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．（Ｔｕｌｓａ，ＯＫ）、商標ＡｑｕａＴｏｗｅｒ（登録商標）；Ｈｕｄｓｏｎ  ＲＣＩ（Ｔｅｍｅｃｕｌａ，ＣＡ）、商標ＡＶＡ−ＮＥＢ（登録商標）；Ｉｎｔｅｒｓｕｒｇｉｃａｌ，Ｉｎｃ．（Ｌｉｖｅｒｐｏｏｌ，ＮＹ）、商標Ｃｉｒｒｕｓ（登録商標）；Ｓａｌｔｅｒ  Ｌａｂｓ（Ａｒｖｉｎ，ＣＡ）、商標Ｓａｌｔｅｒ  ８９００（登録商標）；Ｒｅｓｐｉｒｏｎｉｃｓ（Ｍｕｒｒｙｓｖｉｌｌｅ，ＰＡ）、商標Ｓｉｄｅｓｔｒｅａｍ（登録商標）；Ｂｕｎｎｅｌｌ（Ｓａｌｔ  Ｌａｋｅ  Ｃｉｔｙ，ＵＴ）、商標Ｗｈｉｓｐｅｒ  Ｊｅｔ（登録商標）；Ｓｍｉｔｈｓ−Ｍｅｄｉｃａｌ（Ｈｙｔｈ  Ｋｅｎｔ，ＵＫ）、商標Ｄｏｗｎｄｒａｆｔ（登録商標）、ならびにＤｅＶｉｌｂｉｓｓ（Ｓｏｍｅｒｓｅｔ，ＰＡ）、商標ＤｅＶｉｌｂｉｓｓ（登録商標）；またはＴｒｕｄｅｌｌ，Ｃａｎａｄａ、商標ＡｅｒｏＥｃｌｉｐｓｅ（登録商標）。
【０１４１】
本明細書に開示される方法のある実施形態において、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物を、ドライパウダー吸入器を用いて投与する。本明細書に開示される方法のある実施形態において、ドライパウダー吸入器を用いて投与される組成物は、ナノ粒子、噴霧乾燥材料、小さい質量中央径を有するが大きい幾何学的直径を有する改変多孔性粒子、リポソーム、およびステルス（またはＰＥＧ化）リポソームのうちの１つまたは複数を含む。ある実施形態において、本明細書に開示される方法において投与されるドライパウダー吸入器によって投与される組成物は、中性または塩基性ｐＨではマイクロメートルサイズの粒子に凝集するが、肺内で遭遇するｐＨではナノ粒子へ解離する、ナノ粒子クラスターを含む。ある実施形態において、ナノ粒子クラスターはフマリルジケトピペラジンを含む。ある実施形態において、ドライパウダー吸入器を用いて投与される組成物は、ラクトースを含む。ある実施形態において、ドライパウダー吸入器を用いて投与される組成物は、ラクトースを含まない。ある実施形態において、ドライパウダー吸入器を用いて投与される組成物は、２〜４μｍのＭＭＡＤ、１．５〜２．５μｍのＧＳＤ、および３０％〜８０％のＲＦ（５μｍ以下）を有する。ある実施形態において、本明細書に開示される方法において吸入製剤を投与するために使用されるドライパウダー吸入器は、粉末が予め充填されたカプセルを含む、予め計量された用量を含む（例えば、Ｐｌａｓｔｉａｐｅ  Ｍｏｎｏｄｏｓｅ吸入器）。ある実施形態において、本明細書に開示される方法において吸入製剤を投与するために使用されるドライパウダー吸入器は、粉末を格納するためのリザーバおよび各用量を分配するためのツイスティングトップを含む、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｐｌｏｕｇｈによって販売されるＴｗｉｓｔｈａｌｅｒなどの、装置計量システムを有する。ドライパウダー吸入器での投与のための吸入製剤は、自由流動性球状凝集体を形成するために、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、クロモリンナトリウム）とラクトースとをブレンドすることによって、またはクロモリンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、クロモリンナトリウム）を噴霧乾燥することによって、またはクロモリンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、クロモリンナトリウム）をペレット化することによって、作製され得る。
【０１４２】
本明細書に開示される方法のある実施形態において、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物を、定量吸入器を用いて投与する。ある実施形態において、本明細書に開示される方法において定量吸入器を用いて投与される組成物は、ナノ粒子、噴霧乾燥材料、小さい質量中央径を有するが大きい幾何学的直径を有する改変多孔性粒子、リポソーム、およびステルス（またはＰＥＧ化）リポソームのうちの１つまたは複数を含む。
【０１４３】
本明細書に開示される方法のある実施形態において、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物を、温熱エアロゾル吸入器を用いて投与する。いくつかの実施形態において、温熱エアロゾル吸入器中のエアロゾルは、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩（例えばクロモリンナトリウム）の固体薄膜を直接加熱し気化させることによって、または、プロピレングリコールおよび／またはグリセロールならびに水などの溶媒中のクロモリンまたはその薬学的に許容される塩（例えばクロモリンナトリウム）の溶液を加熱し気化させることによって、発生する。
【０１４４】
本明細書に開示される方法のある実施形態において、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物を電気流体力学に基づく溶液噴霧吸入器を用いて投与する。ある実施形態において、電気流体力学に基づく溶液噴霧吸入器中のエアロゾルは、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩（例えばクロモリンナトリウム）の溶液、またはクロモリンまたはその薬学的に許容される塩（例えばクロモリンナトリウム）を含むリポソームもしくはペグ化リポソームを、静電エネルギーによって電気流体力学的力へ供することによって、発生する。
【０１４５】
ネブライザー
ネブライザーは、微細孔膜（ｍｉｃｒｏ−ｐｅｒｆｏｒａｔｅｄ  ｍｅｍｂｒａｎｅ）を備える吸入装置であり、これによって液体溶液が、電気的または機械的手段によって吸入に適したエアロゾル液滴へと変換される。ネブライザーは、充填された用量の大部分を対象へと送達することができる。ある実施形態において、ネブライザーはまた、１つまたは複数の能動的または受動的に振動する（ｖｉｂｒａｔｉｎｇ）微細孔膜を用いる。ある実施形態において、ネブライザーは、１つまたは複数の振動膜（ｏｓｃｉｌｌａｔｉｎｇ  ｍｅｍｂｒａｎｅ）を含有する。ある実施形態において、ネブライザーは、複数の開口を有する振動メッシュまたはプレート、および任意で、エアロゾル混合チャンバを有する振動発生器を含有する。いくつかのそのような実施形態において、混合チャンバは、エアロゾル発生器からエアロゾルを収集する（またはステージする）ように機能する。ある実施形態において、吸入段階中に混合チャンバ内への周囲空気の流入を可能にするために吸入バルブも使用され、これは、呼気段階中は混合チャンバからのエアロゾルの流出を防ぐために閉じられる。いくつかのそのような実施形態において、呼気バルブがマウスピースに配置されており、これは混合チャンバに着脱可能に取り付けられており、これを介して対象は混合チャンバからエアロゾルを吸入する。なおさらに、ある実施形態において、ネブライザーは、パルス振動式の膜を含有する。ある実施形態において、ネブライザーは連続的に作動する。
【０１４６】
ある実施形態において、ネブライザーは、圧縮ガスを必要とせずに液滴のプルームを発生させる先細りノズルの振動微細孔膜を含有する。これらの実施形態において、微細孔膜ネブライザー内の溶液は膜と接触しており、その反対側は空気に開かれている。膜は、噴霧ヘッドの多数のノズルオリフィスによって穿孔されている。溶液中、膜付近にて交番音圧が構築され、膜の液体側の流体がノズルを介して均一なサイズの液滴として放出される場合に、エアロゾルが作られる。
【０１４７】
ある実施形態のネブライザーは、パッシブなノズル膜、および膜を刺激する個別の圧電変換器を使用する。対照的に、いくつかのネブライザーは、アクティブなノズル膜を用い、これは、ネブライザー内の音圧を使用して、ノズル膜の高周波振動によって溶液の非常に微細な液滴を発生させる。
【０１４８】
いくつかのネブライザーは共振システムを含有する。いくつかのそのようなネブライザーにおいて、膜は、膜の中心での振動移動の振幅が特に大きい周波数によって駆動され、ノズル付近で集中した音圧が生じ；共振周波数は約１００ｋＨｚであり得る。噴霧ヘッドの機械的周囲への振動エネルギーの不要な損失を最小限に抑えるために、フレキシブルな取り付けが用いられる。ある実施形態において、ネブライザーの振動膜は、電鋳によってニッケル・パラジウム合金から、またはステンレス鋼から、作製され得る。
【０１４９】
ある実施形態において、ネブライザーは、ＩＰＦによる慢性咳の治療用のクロモリンまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物の単回用量を含有するアンプルまたはバイアルなどの単位投与形態と共に作動するのに適しているかまたは適応可能であり得る。単位投与形態は、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩（例えばクロモリンナトリウム）を含む吸入製剤を含有する容器を含む。容器は、対象への名目用量の吸入製剤の投与を可能にするような方法でネブライザー装置と連携するのに適している。ある実施形態において、ネブライザーおよび単位投与形態は、他の装置または投与形態と共にではなく、それらが一緒に使用可能であるように、構成されている。いくつかの特定の実施形態において、単位投与形態は、ネブライザーの鍵穴様構造に適合するように構成されているが、他のネブライザー装置と共には作動しない。そのような実施形態において、ネブライザーは、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩を含有する単位投与形態を受け入れ、これと共に適切に作動するように構成されているが、他の投与形態と共には作動しない。
【０１５０】
市販の高効率ネブライザーは以下から入手可能である：ＰＡＲＩ（Ｇｅｒｍａｎｙ）、商標ｅＦｌｏｗ（登録商標）；Ａｅｒｏｇｅｎ，Ｌｔｄ．（Ｉｒｅｌａｎｄ）、商標ＡｅｒｏＮｅｂ（登録商標）ＧｏおよびＡｅｒｏＮｅｂ（登録商標）Ｐｒｏ、ＡｅｒｏＮｅｂ（登録商標）Ｓｏｌｏ、およびＯｎＱ（登録商標）ネブライザー技術を用いる他のネブライザー；Ｒｅｓｐｉｒｏｎｉｃｓ（Ｍｕｒｒｙｓｖｉｌｌｅ，ＣＡ）、商標Ｉ−Ｎｅｂ（登録商標）；Ｏｍｒｏｎ（Ｂａｎｎｏｃｋｂｕｒｎ，ＩＬ）、商標Ｍｉｃｒｏ−Ａｉｒ（登録商標）；Ａｃｔｉｖａｅｒｏ（Ｇｅｒｍａｎｙ）、商標Ａｋｉｔａ（登録商標）、ならびにＡｅｒｏｖｅｃｔＲｘ（Ａｔｌａｎｔａ，ＧＡ）、商標ＡｅｒｏｖｅｃｔＲｘ（登録商標）。
【０１５１】
ある実施形態において、本明細書に開示される方法は、ネブライザーを用いた名目用量のクロモリンまたはその薬学的に許容される塩の対象への投与する工程を含み、ここで、名目用量のクロモリンまたはその薬学的に許容される塩の対象への投与は、以下の利点のうちの１つまたは複数を提供する：（１）経口液剤の投与と比較して増強された薬物動態プロファイル；（２）経口液剤の投与と比較して増強された治療効果；（３）シンチグラフィーまたはデコンボリューションによって証明される、または他のクロモリンナトリウム組成物で使用されるいくつかの吸入装置を用いた投与と比較して、増強されたＲＤ、ＲＤＤＲ、ＲＦ、およびより低いＧＳＤなどの適切なインビトロ指標から導かれる、他のクロモリンナトリウム組成物で使用されるいくつかの吸入装置と比較して、増強された肺沈着（肺沈着量）；（４）いくつかの他の製剤および吸入装置を用いた投与と比較して、減少した投与時間、期間、および／または容量；（５）クロモリンまたはその薬学的に許容される塩の経口製剤に関連する、胃腸刺激感などの有害な副作用の減少；および（６）経口液剤または他の吸入装置を用いた他のクロモリンナトリウムの製剤を使用する吸入製剤の投与と比較して、より長期間の治療効果。
【０１５２】
ある実施形態において、本明細書に開示される方法においてネブライザーを用いて投与される名目用量のクロモリンまたはその薬学的に許容される塩の割合として表されるＤＤは、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、約６５％、約７０％、約３０％〜約９０％、約４０％〜約８０％、約４５％〜約７５％、約５０％〜約７０％、約３０％〜約７５％、約４０％〜約７０％、約４５％〜約６０％、または約６０％〜約７０％である。
【０１５３】
ＴＯＲは、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩を含有する液体が吸入装置から投与される速度である。ある実施形態において、ネブライザーによるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩の投与は、ネブライザーなどの従来の吸入装置で達成可能なＴＯＲの少なくとも約２倍、３倍または４倍のＴＯＲを提供する。例えば、ある実施形態において、ＴＯＲは、少なくとも約１５０ｍｇ／分、少なくとも約２００ｍｇ／分、少なくとも約２５０ｍｇ／分、少なくとも３００ｍｇ／分、少なくとも３５０ｍｇ／分、少なくとも４００ｍｇ／分、少なくとも５００ｍｇ／分、または２００〜約７００ｍｇ／分である。
【０１５４】
ある実施形態において、本明細書に開示される方法におけるネブライザーの使用は、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩を含む溶液のエアロゾルを提供し、ここで、エアロゾルは、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、約２０％〜約９５％、約３５％〜約９０％、約４０％〜約８０％、約４０％〜約９０％、約４０％〜約９５％、約４５％〜約９０％、約４５％〜約９５％、約５０％〜約９０％、約６５％〜約９０％、約６０％〜約９５％、約６５％〜約９５％、約７０％〜約９０％、または約５５％〜約９０％のＲＦ（３．３μｍ以下）を示す。ある実施形態において、本明細書に開示される方法におけるネブライザーの使用は、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩を含む溶液のエアロゾルを提供し、ここで、エアロゾルは、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、約２０％〜約９５％、約３５％〜約９０％、または約４０％〜約８０％、約４０％〜約９０％、約４０％〜約９５％、約４５％〜約９０％、約４５％〜約９５％、約５０％〜約９０％、約６５％〜約９０％、約６０％〜約９５％、約６５％〜約９５％、約７０％〜約９０％、約５５％〜約９０％、約４０％〜約５０％、約３５％〜約４５％、約３５％〜約５０％、約３０％〜約５０％、約４４％、または約３６％のクロモリンナトリウムのＲＦ（３．３μｍ以下）を示す。ある実施形態において、溶液は塩化ナトリウムを含む浸透圧剤を含む。ある実施形態において、溶液は塩化ナトリウムからなる浸透圧剤を含む。ある実施形態において、溶液の重量オスモル濃度は、約１００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１７５ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１７０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１６５ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１６０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約約１１０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１１０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１４０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１１５ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１４０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１２０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１４０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１２０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１３０ｍＯｓｍ／ｋｇである。ある実施形態において、溶液の重量オスモル濃度は、約１２０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１２５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１３０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１３５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１４０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１４５ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１５０ｍＯｓｍ／ｋｇである。
【０１５５】
ある実施形態において、本開示の溶液は、界面活性剤を排除してもよく、または界面活性剤を含まなくてもよい。ある実施形態において、本開示の溶液は、いかなる分散剤、可溶化剤、または展着剤も含まなくてもよい。本組成物および製剤から排除される界面活性剤のいくつかの例としては、ＰＥＧ（ポリエチレングリコール）４００；商品名Ｓｐａｎ（登録商標）（２０−４０−６０など）で入手可能なラウリル硫酸ナトリウムソルビタンラウレート、ソルビタンパルミテート、ソルビタンステアレート；Ｔｗｅｅｎ（ポリソルベート、２０−４０−６０など）の商品名で入手可能なポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート；チロキサポール；プロピレングリコール；塩化ベンザルコニウム；ビタミンＴＰＧＳおよびレシチン、（Ｅｘｏｓｕｒｆ（登録商標）、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、界面活性剤タンパク質が挙げられる。ある実施形態において、本溶液から除外される界面活性剤は、組成物の表面張力を低下させる任意の化合物または薬剤を含む。
【０１５６】
ある実施形態において、本明細書に開示される方法におけるネブライザーの使用は、細気管支および肺胞を含む、主に末梢肺領域における組成物の沈着、浸透または保持に適した表面張力を有する粒子を含むエアロゾルを提供する。ある実施形態において、本明細書に開示される方法におけるネブライザーの使用は、それまたは水と同様またはそれ以上の範囲の表面張力を有する粒子を含む溶液のエアロゾルを提供する。ある実施形態において、本明細書に開示される方法におけるネブライザーの使用は、少なくとも約３０ｍＮ／ｍ、または少なくとも約４０ｍＮ／ｍ、または少なくとも約５０ｍＮ／ｍ、または少なくとも約６０ｍＮ／ｍ、または少なくとも約７０ｍＮ／ｍの表面張力を有する粒子を含む溶液のエアロゾルを提供する。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される方法におけるネブライザーの使用は、約３０ｍＮ／ｍ〜約７５ｍＮ／ｍ、または約５０ｍＮ／ｍ〜約７５ｍＮ／ｍ、または約７０ｍＮ／ｍ〜約７５ｍＮ／ｍの範囲の表面張力を有する粒子を含む溶液のエアロゾルを提供する。
【０１５７】
ある実施形態において、本明細書に開示される方法におけるネブライザーの使用は、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩を含む溶液のエアロゾルを提供し、ここで、エアロゾルは、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、約２０％〜約９５％、約３５％〜約９０％、または約４０％〜約８０％、約４０％〜約９０％、約４０％〜約９５％、約４５％〜約９０％、約４５％〜約９５％、約５０％〜約９０％、約６５％〜約９０％、約６０％〜約９５％、約６５％〜約９５％、約７０％〜約９０％、または約５５％〜約９０％のクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のＲＦ（１〜５μｍ）を示す。ある実施形態において、本明細書に開示される方法におけるネブライザーの使用は、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩を含む溶液のエアロゾルを提供し、ここで、エアロゾルは、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、約２０％〜約９５％、約３５％〜約９０％、または約４０％〜約８０％、約４０％〜約９０％、約４０％〜約９５％、約４５％〜約９０％、約４５％〜約９５％、約５０％〜約９０％、約６５％〜約９０％、約６０％〜約９５％、約６５％〜約９５％、約７０％〜約９０％、または約５５％〜約９０％のＲＦ（１〜５μｍ）を示す。ある実施形態において、溶液は塩化ナトリウムを含む浸透圧剤を含む。ある実施形態において、溶液は塩化ナトリウムからなる浸透圧剤を含む。ある実施形態において、溶液は塩化ナトリウムを含む浸透圧剤を含む。ある実施形態において、溶液は塩化ナトリウムからなる浸透圧剤を含む。ある実施形態において、溶液の重量オスモル濃度は、約１００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１７５ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１７０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１６５ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１６０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約約１１０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１１０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１４０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１１５ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１４０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１２０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１４０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１２０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１３０ｍＯｓｍ／ｋｇである。ある実施形態において、溶液の重量オスモル濃度は、約１２０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１２５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１３０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１３５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１４０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１４５ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１５０ｍＯｓｍ／ｋｇである。
【０１５８】
ある実施形態において、本開示の溶液は、界面活性剤を排除してもよく、または界面活性剤を含まなくてもよい。ある実施形態において、本開示の溶液は、いかなる分散剤、可溶化剤、または展着剤も含まなくてもよい。本組成物および製剤から排除される界面活性剤のいくつかの例としては、ＰＥＧ（ポリエチレングリコール）４００；商品名Ｓｐａｎ（登録商標）（２０−４０−６０など）で入手可能なラウリル硫酸ナトリウムソルビタンラウレート、ソルビタンパルミテート、ソルビタンステアレート；Ｔｗｅｅｎ（ポリソルベート、２０−４０−６０など）の商品名で入手可能なポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート；チロキサポール；プロピレングリコール；塩化ベンザルコニウム；ビタミンＴＰＧＳおよびレシチン、（Ｅｘｏｓｕｒｆ（登録商標）、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、界面活性剤タンパク質が挙げられる。ある実施形態において、本溶液から除外される界面活性剤は、組成物の表面張力を低下させる任意の化合物または薬剤を含む。
【０１５９】
ある実施形態において、本明細書に開示される方法におけるネブライザーの使用は、細気管支および肺胞を含む、主に末梢肺領域における組成物の沈着、浸透または保持に適した表面張力を有する粒子を含むエアロゾルを提供する。ある実施形態において、本明細書に開示される方法におけるネブライザーの使用は、それまたは水と同様またはそれ以上の範囲の表面張力を有する粒子を含む溶液のエアロゾルを提供する。ある実施形態において、本明細書に開示される方法におけるネブライザーの使用は、少なくとも約３０ｍＮ／ｍ、または少なくとも約４０ｍＮ／ｍ、または少なくとも約５０ｍＮ／ｍ、または少なくとも約６０ｍＮ／ｍ、または少なくとも約７０ｍＮ／ｍの表面張力を有する粒子を含む溶液のエアロゾルを提供する。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される方法におけるネブライザーの使用は、約３０ｍＮ／ｍ〜約７５ｍＮ／ｍ、または約５０ｍＮ／ｍ〜約７５ｍＮ／ｍ、または約７０ｍＮ／ｍ〜約７５ｍＮ／ｍの範囲の表面張力を有する粒子を含む溶液のエアロゾルを提供する。
【０１６０】
ある実施形態において、本明細書に開示される方法におけるネブライザーの使用は、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩を含む溶液のエアロゾルを提供し、ここで、エアロゾルは、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、約２０％〜約９５％、約３５％〜約９０％、約４０％〜約８０％、約４０％〜約９０％、約４０％〜約９５％、約４５％〜約９０％、約４５％〜約９５％、約５０％〜約９０％、約６５％〜約９０％、約６０％〜約９５％、約６５％〜約９５％、約７０％〜約９０％、約５５％〜約９０％、約７０％〜約８０％、または約７５％のクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のＲＦ（５μｍ以下）を示す。ある実施形態において、本明細書に開示される方法におけるネブライザーの使用は、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩を含む溶液のエアロゾルを提供し、ここで、エアロゾルは、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、約２０％〜約９５％、約３５％〜約９０％、約４０％〜約８０％、約４０％〜約９０％、約４０％〜約９５％、約４５％〜約９０％、約４５％〜約９５％、約５０％〜約９０％、約６５％〜約９０％、約６０％〜約９５％、約６５％〜約９５％、約７０％〜約９０％、約５５％〜約９０％、約７０％〜約８０％、約６５％〜約７５％、約６５％〜約８０％、約６０％〜約８０％、約６６％、または約７５％のクロモリンナトリウムのＲＦ（５μｍ以下）を示す。ある実施形態において、溶液は塩化ナトリウムを含む浸透圧剤を含む。ある実施形態において、溶液は塩化ナトリウムからなる浸透圧剤を含む。ある実施形態において、溶液の重量オスモル濃度は、約１００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１７５ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１７０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１６５ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１６０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約約１１０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１１０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１４０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１１５ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１４０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１２０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１４０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１２０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１３０ｍＯｓｍ／ｋｇである。ある実施形態において、溶液の重量オスモル濃度は、約１２０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１２５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１３０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１３５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１４０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１４５ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１５０ｍＯｓｍ／ｋｇである。
【０１６１】
ある実施形態において、本開示の溶液は、界面活性剤を排除してもよく、または界面活性剤を含まなくてもよい。ある実施形態において、本開示の溶液は、いかなる分散剤、可溶化剤、または展着剤も含まなくてもよい。本組成物および製剤から排除される界面活性剤のいくつかの例としては、ＰＥＧ（ポリエチレングリコール）４００；商品名Ｓｐａｎ（登録商標）（２０−４０−６０など）で入手可能なラウリル硫酸ナトリウムソルビタンラウレート、ソルビタンパルミテート、ソルビタンステアレート；Ｔｗｅｅｎ（ポリソルベート、２０−４０−６０など）の商品名で入手可能なポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート；チロキサポール；プロピレングリコール；塩化ベンザルコニウム；ビタミンＴＰＧＳおよびレシチン、（Ｅｘｏｓｕｒｆ（登録商標）、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、界面活性剤タンパク質が挙げられる。ある実施形態において、本溶液から除外される界面活性剤は、組成物の表面張力を低下させる任意の化合物または薬剤を含む。
【０１６２】
ある実施形態において、本方法またはネブライザーによって提供されるエアロゾルは、細気管支および肺胞を含む、主に末梢肺領域における組成物の沈着、浸透または保持に適した表面張力を有する粒子を含む。ある実施形態において、本方法またはネブライザーによって提供されるエアロゾルは、それまたは水と同様の範囲またはそれ以上の表面張力を有する粒子を含む。ある実施形態において、本方法またはネブライザーによって提供されるエアロゾルは、少なくとも約３０ｍＮ／ｍ、または少なくとも約４０ｍＮ／ｍ、または少なくとも約５０ｍＮ／ｍ、または少なくとも約６０ｍＮ／ｍ、または少なくとも約７０ｍＮ／ｍの表面張力を有する粒子を含む。いくつかの実施形態において、本方法またはネブライザーによって提供されるエアロゾルは、約３０ｍＮ／ｍ〜約７５ｍＮ／ｍ、または約５０ｍＮ／ｍ〜約７５ｍＮ／ｍ、または約７０ｍＮ／ｍ〜約７５ｍＮ／ｍの範囲の表面張力を有する粒子を含む。
【０１６３】
本開示は、約１重量％〜約１０重量％のクロモリンナトリウム、浸透圧剤を含む薬学的に許容される溶液を提供し、ここで、浸透圧剤は塩化ナトリウムからなり、ここで、薬学的に許容される溶液から作られるエアロゾルは、特発性肺線維症による慢性咳を有する対象による吸入に適している。ある実施形態において、エアロゾルは、ＵＳＰ＜１６０１＞による測定で少なくとも約３０％の吸入性画分（３．３μｍ以下）を有する。ある実施形態において、エアロゾルは、ＵＳＰ＜１６０１＞による測定で少なくとも約３０％の吸入性画分（３．３μｍ以下）およびＵＳＰ＜１６０１＞による測定で少なくとも約７５％の吸入性画分（５μｍ以下）を有する。ある実施形態において、薬学的に許容される溶液は、約１重量％、または約２重量％、または約３重量％、または約４重量％、または約５重量％、または約６重量％、または約７重量％、または約８重量％、または約９重量％、または約１０重量％のクロモリンナトリウムを含む。ある実施形態において、浸透圧剤はイオン性浸透圧剤を含み、任意の非イオン性浸透圧剤を排除する。ある実施形態において、浸透圧剤は塩化ナトリウムからなる。ある実施形態において、溶液の重量オスモル濃度は、約１００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１７５ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１７０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１６５ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１６０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約約１１０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１１０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１４０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１１５ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１４０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１２０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１４０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１２０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１３０ｍＯｓｍ／ｋｇである。ある実施形態において、溶液の重量オスモル濃度は、約１２０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１２５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１３０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１３５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１４０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１４５ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１５０ｍＯｓｍ／ｋｇである。
【０１６４】
ある実施形態において、本開示の薬学的に許容される溶液は、界面活性剤を排除してもよく、または界面活性剤を含まなくてもよい。ある実施形態において、本開示の薬学的に許容される溶液は、いかなる分散剤、可溶化剤、または展着剤も含まなくてもよい。本組成物および製剤から排除される界面活性剤のいくつかの例としては、ＰＥＧ（ポリエチレングリコール）４００；商品名Ｓｐａｎ（登録商標）（２０−４０−６０など）で入手可能なラウリル硫酸ナトリウムソルビタンラウレート、ソルビタンパルミテート、ソルビタンステアレート；Ｔｗｅｅｎ（ポリソルベート、２０−４０−６０など）の商品名で入手可能なポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート；チロキサポール；プロピレングリコール；塩化ベンザルコニウム；ビタミンＴＰＧＳおよびレシチン、（Ｅｘｏｓｕｒｆ（登録商標）、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、界面活性剤タンパク質が挙げられる。ある実施形態において、薬学的に許容される本溶液から除外される界面活性剤は、組成物の表面張力を低下させる任意の化合物または薬剤を含む。
【０１６５】
ある実施形態において、薬学的に許容される溶液は、細気管支および肺胞を含む、主に末梢肺領域における組成物の沈着、浸透または保持に適した表面張力を有する。ある実施形態において、薬学的に許容される溶液は、それまたは水と同様の範囲またはそれ以上の表面張力を有する。薬学的に許容される溶液は、少なくとも約３０ｍＮ／ｍ、または少なくとも約４０ｍＮ／ｍ、または少なくとも約５０ｍＮ／ｍ、または少なくとも約６０ｍＮ／ｍ、または少なくとも約７０ｍＮ／ｍの表面張力を有する。薬学的に許容される溶液は、約３０ｍＮ／ｍ〜約７５ｍＮ／ｍ、約５０ｍＮ／ｍ〜約７５ｍＮ／ｍ、または約７０ｍＮ／ｍ〜約７５ｍＮ／ｍの範囲の表面張力を有する。
【０１６６】
本開示は、薬学的に許容される溶液が約２５０ｍＯｓｍ／ｋｇ未満、または約２２５ｍＯｓｍ／ｋｇ未満、または約２００ｍＯｓｍ／ｋｇ未満、または約１９０ｍＯｓｍ／ｋｇ未満、または約１８０ｍＯｓｍ／ｋｇ未満、または約１７５ｍＯｓｍ／ｋｇ未満、または約１７０ｍＯｓｍ／ｋｇ未満、または約１６５ｍＯｓｍ／ｋｇ未満、または約１６０ｍＯｓｍ／ｋｇ未満、または約１５５ｍＯｓｍ／ｋｇ未満、または約１５０ｍＯｓｍ／ｋｇ未満、または約１４５ｍＯｓｍ／ｋｇ未満、約１４０ｍＯｓｍ／ｋｇ未満、または約１３５ｍＯｓｍ／ｋｇ未満、または約１３０ｍＯｓｍ／ｋｇ未満、または約１２５ｍＯｓｍ／ｋｇ未満、または約１２０ｍＯｓｍ／ｋｇ未満、または約１１５ｍＯｓｍ／ｋｇ未満、または約１１０ｍＯｓｍ／ｋｇ未満、または約１０５ｍＯｓｍ／ｋｇ未満、または約１００ｍＯｓｍ／ｋｇ未満の重量オスモル濃度を有する、本明細書に開示される方法または薬学的に許容される溶液のいずれかを提供する。特定の実施形態において、薬学的に許容される溶液は、約７０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約２００ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約７０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１９０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約７０〜約１８０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約７０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１７０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約７０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１６０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約７０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約７０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１４０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約８０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約２００ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約８０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１９０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約９０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１８０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約９０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１７５ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約９０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１７０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約９０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１６０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１１０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１６０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１６０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１１０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１４５ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１１０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１４０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１１０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１３５ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１２０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１４０ｍＯｓｍ／ｋｇの重量オスモル濃度を有する。ある実施形態において、薬学的に許容される溶液の重量オスモル濃度は、約１００ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１１０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１１５ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１２０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１２５ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１３０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１３５ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１４０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１４５ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１５５ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１６０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１６５ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１７０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１７５ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１８０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１８５ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１９０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１９５ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約２００ｍＯｓｍ／ｋｇである。
【０１６７】
本開示は、本明細書に開示される方法または薬学的に許容される溶液のいずれかを提供し、ここで、薬学的に許容される溶液は界面活性剤を排除してもよく、または界面活性剤を含まなくてもよい。ある実施形態において、本開示の薬学的に許容される溶液は、いかなる分散剤、可溶化剤、または展着剤も含まなくてもよい。本組成物および製剤から排除される界面活性剤のいくつかの例としては、ＰＥＧ（ポリエチレングリコール）４００；商品名Ｓｐａｎ（登録商標）（２０−４０−６０など）で入手可能なラウリル硫酸ナトリウムソルビタンラウレート、ソルビタンパルミテート、ソルビタンステアレート；Ｔｗｅｅｎ（ポリソルベート、２０−４０−６０など）の商品名で入手可能なポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート；チロキサポール；プロピレングリコール；塩化ベンザルコニウム；ビタミンＴＰＧＳおよびレシチン、（Ｅｘｏｓｕｒｆ（登録商標）、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、界面活性剤タンパク質が挙げられる。ある実施形態において、薬学的に許容される本溶液から除外される界面活性剤は、組成物の表面張力を低下させる任意の化合物または薬剤を含む。
【０１６８】
本開示は、本明細書に開示される方法または薬学的に許容される溶液のいずれかを提供し、ここで、薬学的に許容される溶液は、細気管支および肺胞を含む、主に末梢肺領域における組成物の沈着、浸透または保持に適した表面張力を有する。ある実施形態において、薬学的に許容される溶液は、それまたは水と同様の範囲またはそれ以上の表面張力を有する。薬学的に許容される溶液は、少なくとも約３０ｍＮ／ｍ、または少なくとも約４０ｍＮ／ｍ、または少なくとも約５０ｍＮ／ｍ、または少なくとも約６０ｍＮ／ｍ、または少なくとも約７０ｍＮ／ｍの表面張力を有する。いくつかの実施形態において、薬学的に許容される溶液は、約３０ｍＮ／ｍ〜約７５ｍＮ／ｍ、約５０ｍＮ／ｍ〜約７５ｍＮ／ｍ、または約７０ｍＮ／ｍ〜約７５ｍＮ／ｍの範囲の表面張力を有する。
【０１６９】
本開示は、約２重量％〜約６重量％のクロモリンナトリウムおよび塩化ナトリウムからなる容量オスモル濃度調節剤を含む薬学的に許容される溶液を提供し、ここで、薬学的に許容される溶液から作られるエアロゾルは、それを必要とする対象による吸入に適している。ある実施形態において、エアロゾルは、ＵＳＰ＜１６０１＞による測定で、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、または少なくとも約８０％のＲＦ（３．３μｍ以下）を示す。ある実施形態において、エアロゾルは、ＵＳＰ＜１６０１＞による測定で、少なくとも約３０％、または少なくとも約３５％、または少なくとも約４０％、または少なくとも約４５％、または少なくとも約５０％、または少なくとも約５５％、または少なくとも約６０％、または少なくとも約６５％、または少なくとも約７５％、または少なくとも約８０％、または少なくとも約８５％、または少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％のＲＦ（５μｍ以下）を示す。
【０１７０】
ある実施形態において、本開示の薬学的に許容される溶液は、界面活性剤を排除してもよく、または界面活性剤を含まなくてもよい。ある実施形態において、本開示の薬学的に許容される溶液は、いかなる分散剤、可溶化剤、または展着剤も含まなくてもよい。本組成物および製剤から排除される界面活性剤のいくつかの例としては、ＰＥＧ（ポリエチレングリコール）４００；商品名Ｓｐａｎ（登録商標）（２０−４０−６０など）で入手可能なラウリル硫酸ナトリウムソルビタンラウレート、ソルビタンパルミテート、ソルビタンステアレート；Ｔｗｅｅｎ（ポリソルベート、２０−４０−６０など）の商品名で入手可能なポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート；チロキサポール；プロピレングリコール；塩化ベンザルコニウム；ビタミンＴＰＧＳおよびレシチン、（Ｅｘｏｓｕｒｆ（登録商標）、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、界面活性剤タンパク質が挙げられる。ある実施形態において、薬学的に許容される本溶液から除外される界面活性剤は、組成物の表面張力を低下させる任意の化合物または薬剤を含む。
【０１７１】
ある実施形態において、薬学的に許容される溶液は、細気管支および肺胞を含む、主に末梢肺領域における組成物の沈着、浸透または保持に適した表面張力を有する。ある実施形態において、薬学的に許容される溶液は、それまたは水と同様の範囲またはそれ以上の表面張力を有する。薬学的に許容される溶液は、少なくとも約３０ｍＮ／ｍ、または少なくとも約４０ｍＮ／ｍ、または少なくとも約５０ｍＮ／ｍ、または少なくとも約６０ｍＮ／ｍ、または少なくとも約７０ｍＮ／ｍの表面張力を有する。薬学的に許容される溶液は、約３０ｍＮ／ｍ〜約７５ｍＮ／ｍ、約５０ｍＮ／ｍ〜約７５ｍＮ／ｍ、または約７０ｍＮ／ｍ〜約７５ｍＮ／ｍの範囲の表面張力を有する。
【０１７２】
本開示は、約１重量％〜約１０重量％のクロモリンナトリウムおよび塩化ナトリウムからなる容量オスモル濃度調節剤を含む溶液の液滴を含む、薬学的に許容されるエアロゾルを提供する。ある実施形態において、エアロゾルは、ＵＳＰ＜１６０１＞による測定で、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、または少なくとも約８０％のＲＦ（３．３μｍ以下）を示す。ある実施形態において、エアロゾルは、ＵＳＰ＜１６０１＞による測定で、少なくとも約３０％、または少なくとも約３５％、または少なくとも約４０％、または少なくとも約４５％、または少なくとも約５０％、または少なくとも約５５％、または少なくとも約６０％、または少なくとも約６５％、または少なくとも約７５％、または少なくとも約８０％、または少なくとも約８５％、または少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％のＲＦ（５μｍ以下）を示す。ある実施形態において、溶液の重量オスモル濃度は、約１００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１７５ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１７０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１６５ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１６０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約約１１０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１１０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１４０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１１５ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１４０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１２０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１４０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１２０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１３０ｍＯｓｍ／ｋｇである。ある実施形態において、溶液の重量オスモル濃度は、約１２０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１２５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１３０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１３５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１４０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１４５ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１５０ｍＯｓｍ／ｋｇである。
【０１７３】
ある実施形態において、本開示の薬学的に許容される溶液は、界面活性剤を排除してもよく、または界面活性剤を含まなくてもよい。ある実施形態において、本開示の薬学的に許容される溶液は、いかなる分散剤、可溶化剤、または展着剤も含まなくてもよい。本組成物および製剤から排除される界面活性剤のいくつかの例としては、ＰＥＧ（ポリエチレングリコール）４００；商品名Ｓｐａｎ（登録商標）（２０−４０−６０など）で入手可能なラウリル硫酸ナトリウムソルビタンラウレート、ソルビタンパルミテート、ソルビタンステアレート；Ｔｗｅｅｎ（ポリソルベート、２０−４０−６０など）の商品名で入手可能なポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート；チロキサポール；プロピレングリコール；塩化ベンザルコニウム；ビタミンＴＰＧＳおよびレシチン、（Ｅｘｏｓｕｒｆ（登録商標）、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、界面活性剤タンパク質が挙げられる。ある実施形態において、薬学的に許容される本溶液から除外される界面活性剤は、組成物の表面張力を低下させる任意の化合物または薬剤を含む。
【０１７４】
ある実施形態において、薬学的に許容されるエアロゾルの液滴は、細気管支および肺胞を含む、主に末梢肺領域における組成物の沈着、浸透または保持に適した表面張力を有する。ある実施形態において、薬学的に許容されるエアロゾルの液滴は、それまたは水と同様の範囲またはそれ以上の表面張力を有する。ある実施形態において、薬学的に許容されるエアロゾルの液滴は、少なくとも約３０ｍＮ／ｍ、または少なくとも約４０ｍＮ／ｍ、または少なくとも約５０ｍＮ／ｍ、または少なくとも約６０ｍＮ／ｍ、または少なくとも約７０ｍＮ／ｍの表面張力を有する。いくつかの実施形態において、ある実施形態において、薬学的に許容されるエアロゾルの液滴は、約３０ｍＮ／ｍ〜約７５ｍＮ／ｍ、約５０ｍＮ／ｍ〜約７５ｍＮ／ｍ、または約７０ｍＮ／ｍ〜約７５ｍＮ／ｍの範囲の表面張力を有する。
【０１７５】
本開示は、約２重量％〜約６重量％のクロモリンナトリウムおよび塩化ナトリウムからなる浸透圧剤を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、治療有効量のクロモリンナトリウムを、それを必要とする対象に投与する方法を提供し、ここで、医薬組成物は、ＵＳＰ  ＜１６０１＞による測定で少なくとも約６０％のＲＦ（５μｍ以下）を示すエアロゾルの形態で吸入により対象に投与される。ある実施形態において、エアロゾルは、ＵＳＰ＜１６０１＞による測定で少なくとも約３０％のＲＦ（３．３μｍ以下）を示す。ある実施形態において、エアロゾルは、ＵＳＰ＜１６０１＞による測定で、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、または少なくとも約８０％のＲＦ（３．３μｍ以下）を示す。ある実施形態において、エアロゾルは、ＵＳＰ＜１６０１＞による測定で、少なくとも約３０％、または少なくとも約３５％、または少なくとも約４０％、または少なくとも約４５％、または少なくとも約５０％、または少なくとも約５５％、または少なくとも約６０％、または少なくとも約６５％、または少なくとも約７５％、または少なくとも約８０％、または少なくとも約８５％、または少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％のＲＦ（５μｍ以下）を示す。ある実施形態において、医薬組成物の重量オスモル濃度は、約１００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１７５ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１７０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１６５ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１６０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約約１１０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１１０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１４０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１１５ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１４０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１２０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１４０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１２０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１３０ｍＯｓｍ／ｋｇである。ある実施形態において、医薬組成物の重量オスモル濃度は、約１２０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１２５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１３０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１３５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１４０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１４５ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１５０ｍＯｓｍ／ｋｇである。
【０１７６】
ある実施形態において、本開示の薬学的に許容される溶液または組成物は、界面活性剤を排除してもよく、または界面活性剤を含まなくてもよい。ある実施形態において、本開示の薬学的に許容される溶液は、いかなる分散剤、可溶化剤、または展着剤も含まなくてもよい。本組成物および製剤から排除される界面活性剤のいくつかの例としては、ＰＥＧ（ポリエチレングリコール）４００；商品名Ｓｐａｎ（登録商標）（２０−４０−６０など）で入手可能なラウリル硫酸ナトリウムソルビタンラウレート、ソルビタンパルミテート、ソルビタンステアレート；Ｔｗｅｅｎ（ポリソルベート、２０−４０−６０など）の商品名で入手可能なポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート；チロキサポール；プロピレングリコール；塩化ベンザルコニウム；ビタミンＴＰＧＳおよびレシチン、（Ｅｘｏｓｕｒｆ（登録商標）、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、界面活性剤タンパク質が挙げられる。ある実施形態において、薬学的に許容される本溶液から除外される界面活性剤は、組成物の表面張力を低下させる任意の化合物または薬剤を含む。
【０１７７】
ある実施形態において、薬学的に許容されるエアロゾルの液滴は、細気管支および肺胞を含む、主に末梢肺領域における組成物の沈着、浸透または保持に適した表面張力を有する。ある実施形態において、薬学的に許容されるエアロゾルの液滴は、それまたは水と同様の範囲またはそれ以上の表面張力を有する。ある実施形態において、薬学的に許容されるエアロゾルの液滴は、少なくとも約３０ｍＮ／ｍ、または少なくとも約４０ｍＮ／ｍ、または少なくとも約５０ｍＮ／ｍ、または少なくとも約６０ｍＮ／ｍ、または少なくとも約７０ｍＮ／ｍの表面張力を有する。いくつかの実施形態において、ある実施形態において、薬学的に許容されるエアロゾルの液滴は、約３０ｍＮ／ｍ〜約７５ｍＮ／ｍ、約５０ｍＮ／ｍ〜約７５ｍＮ／ｍ、または約７０ｍＮ／ｍ〜約７５ｍＮ／ｍの範囲の表面張力を有する。
【０１７８】
本開示は、（ａ）約２重量％〜約６重量％のクロモリンナトリウムおよび塩化ナトリウムからなる容量オスモル濃度調節剤を含む医薬組成物；および（ｂ）医薬組成物のエアロゾルを形成する吸入装置であって、エアロゾルが、ＵＳＰ＜１６０１＞による測定で少なくとも約６０％の医薬組成物の吸入性画分（５μｍ以下）を示す、吸入装置、を含む投与形態を提供する。ある実施形態において、エアロゾルは、ＵＳＰ＜１６０１＞による測定で少なくとも約３０％のＲＦ（３．３μｍ以下）を示す。ある実施形態において、エアロゾルは、ＵＳＰ＜１６０１＞による測定で、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、または少なくとも約８０％のＲＦ（３．３μｍ以下）を示す。ある実施形態において、エアロゾルは、ＵＳＰ＜１６０１＞による測定で、少なくとも約３０％、または少なくとも約３５％、または少なくとも約４０％、または少なくとも約４５％、または少なくとも約５０％、または少なくとも約５５％、または少なくとも約６０％、または少なくとも約６５％、または少なくとも約７５％、または少なくとも約８０％、または少なくとも約８５％、または少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％のＲＦ（５μｍ以下）を示す。ある実施形態において、医薬組成物の重量オスモル濃度は、約１００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１７５ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１７０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１６５ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１６０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約約１１０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１１０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１４０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１１５ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１４０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１２０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１４０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１２０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１３０ｍＯｓｍ／ｋｇである。ある実施形態において、医薬組成物の重量オスモル濃度は、約１２０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１２５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１３０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１３５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１４０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１４５ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１５０ｍＯｓｍ／ｋｇである。
【０１７９】
ある実施形態において、本開示の薬学的に許容される投与形態は、界面活性剤を排除してもよく、または界面活性剤を含まなくてもよい。ある実施形態において、本開示の薬学的に許容される溶液は、いかなる分散剤、可溶化剤、または展着剤も含まなくてもよい。本組成物および製剤から排除される界面活性剤のいくつかの例としては、ＰＥＧ（ポリエチレングリコール）４００；商品名Ｓｐａｎ（登録商標）（２０−４０−６０など）で入手可能なラウリル硫酸ナトリウムソルビタンラウレート、ソルビタンパルミテート、ソルビタンステアレート；Ｔｗｅｅｎ（ポリソルベート、２０−４０−６０など）の商品名で入手可能なポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート；チロキサポール；プロピレングリコール；塩化ベンザルコニウム；ビタミンＴＰＧＳおよびレシチン、（Ｅｘｏｓｕｒｆ（登録商標）、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、界面活性剤タンパク質が挙げられる。ある実施形態において、薬学的に許容される本溶液から除外される界面活性剤は、組成物の表面張力を低下させる任意の化合物または薬剤を含む。
【０１８０】
ある実施形態において、薬学的に許容されるエアロゾルの液滴は、細気管支および肺胞を含む、主に末梢肺領域における組成物の沈着、浸透または保持に適した表面張力を有する。ある実施形態において、薬学的に許容されるエアロゾルの液滴は、それまたは水と同様の範囲またはそれ以上の表面張力を有する。ある実施形態において、薬学的に許容されるエアロゾルの液滴は、少なくとも約３０ｍＮ／ｍ、または少なくとも約４０ｍＮ／ｍ、または少なくとも約５０ｍＮ／ｍ、または少なくとも約６０ｍＮ／ｍ、または少なくとも約７０ｍＮ／ｍの表面張力を有する。いくつかの実施形態において、ある実施形態において、薬学的に許容されるエアロゾルの液滴は、約３０ｍＮ／ｍ〜約７５ｍＮ／ｍ、約５０ｍＮ／ｍ〜約７５ｍＮ／ｍ、または約７０ｍＮ／ｍ〜約７５ｍＮ／ｍの範囲の表面張力を有する。
【０１８１】
本開示は、（ａ）約２重量％〜約６重量％のクロモリンナトリウムおよび塩化ナトリウムからなる容量オスモル濃度調節剤を含む医薬組成物；および（ｂ）医薬組成物のエアロゾルを生成する手段であって、エアロゾルが、ＵＳＰ＜１６０１＞による測定で少なくとも約６０％の医薬組成物の吸入性画分（５μｍ以下）を示す、手段、を含む投与形態を提供する。ある実施形態において、エアロゾルは、ＵＳＰ＜１６０１＞による測定で少なくとも約３０％のＲＦ（３．３μｍ以下）を示す。ある実施形態において、エアロゾルは、ＵＳＰ＜１６０１＞による測定で、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、または少なくとも約８０％のＲＦ（３．３μｍ以下）を示す。ある実施形態において、エアロゾルは、ＵＳＰ＜１６０１＞による測定で、少なくとも約３０％、または少なくとも約３５％、または少なくとも約４０％、または少なくとも約４５％、または少なくとも約５０％、または少なくとも約５５％、または少なくとも約６０％、または少なくとも約６５％、または少なくとも約７５％、または少なくとも約８０％、または少なくとも約８５％、または少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％のＲＦ（５μｍ以下）を示す。ある実施形態において、医薬組成物の重量オスモル濃度は、約１００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１７５ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１７０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１６５ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１６０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約約１１０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１１０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１４０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１１５ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１４０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１２０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１４０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１２０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１３０ｍＯｓｍ／ｋｇである。ある実施形態において、医薬組成物の重量オスモル濃度は、約１２０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１２５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１３０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１３５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１４０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１４５ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１５０ｍＯｓｍ／ｋｇである。
【０１８２】
ある実施形態において、本開示の薬学的に許容される投与形態は、界面活性剤を排除してもよく、または界面活性剤を含まなくてもよい。ある実施形態において、本開示の薬学的に許容される溶液は、いかなる分散剤、可溶化剤、または展着剤も含まなくてもよい。本組成物および製剤から排除される界面活性剤のいくつかの例としては、ＰＥＧ（ポリエチレングリコール）４００；商品名Ｓｐａｎ（登録商標）（２０−４０−６０など）で入手可能なラウリル硫酸ナトリウムソルビタンラウレート、ソルビタンパルミテート、ソルビタンステアレート；Ｔｗｅｅｎ（ポリソルベート、２０−４０−６０など）の商品名で入手可能なポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート；チロキサポール；プロピレングリコール；塩化ベンザルコニウム；ビタミンＴＰＧＳおよびレシチン、（Ｅｘｏｓｕｒｆ（登録商標）、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、界面活性剤タンパク質が挙げられる。ある実施形態において、薬学的に許容される本溶液から除外される界面活性剤は、組成物の表面張力を低下させる任意の化合物または薬剤を含む。
【０１８３】
ある実施形態において、薬学的に許容されるエアロゾルの液滴は、細気管支および肺胞を含む、主に末梢肺領域における組成物の沈着、浸透または保持に適した表面張力を有する。ある実施形態において、薬学的に許容されるエアロゾルの液滴は、それまたは水と同様の範囲またはそれ以上の表面張力を有する。ある実施形態において、薬学的に許容されるエアロゾルの液滴は、少なくとも約３０ｍＮ／ｍ、または少なくとも約４０ｍＮ／ｍ、または少なくとも約５０ｍＮ／ｍ、または少なくとも約６０ｍＮ／ｍ、または少なくとも約７０ｍＮ／ｍの表面張力を有する。いくつかの実施形態において、ある実施形態において、薬学的に許容されるエアロゾルの液滴は、約３０ｍＮ／ｍ〜約７５ｍＮ／ｍ、約５０ｍＮ／ｍ〜約７５ｍＮ／ｍ、または約７０ｍＮ／ｍ〜約７５ｍＮ／ｍの範囲の表面張力を有する。ある実施形態において、本明細書に開示される方法におけるネブライザーの使用は、従来の吸入装置で達成可能なＲＤＤＲの少なくとも約２倍、少なくとも約３倍または少なくとも約４倍のＲＤＤＲを提供する。例えば、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩がクロモリンナトリウムである場合、ある実施形態において、ＲＤＤＲは、少なくとも約５ｍｇ／分、少なくとも約１０ｍｇ／分、少なくとも約１５ｍｇ／分、少なくとも約２０ｍｇ／分、少なくとも約２５ｍｇ／分、少なくとも約３０ｍｇ／分、少なくとも約３５ｍｇ／分、少なくとも約４０ｍｇ／分、少なくとも約４５ｍｇ／分、少なくとも約５０ｍｇ／分、少なくとも約５５ｍｇ／分、または少なくとも約６０ｍｇ／分である。
【０１８４】
ある実施形態において、本明細書に開示される方法におけるネブライザーによるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩の投与は、約１．１〜約２．１、約１．２〜約２．０、約１．３〜約１．９、約２未満、少なくとも約１．４〜約１．８、少なくとも約１．５〜約１．７、約１．４、約１．５、約１．６、または約１．７の放出液滴サイズ分布のＧＳＤを提供する。ある実施形態において、本明細書に開示される方法におけるネブライザーによるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩の投与は、約１μｍ〜約５μｍ、約２〜約４μｍ、約３〜約４μｍ、約３．５〜約４．５μｍ、または約３．５μｍの液滴サイズのＭＭＡＤを提供する。いくつかの特定の実施形態において、本明細書に開示される方法におけるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩の投与は、ＭＭＡＤおよびＧＳＤの特定の組み合わせを有する液滴を提供し、例えば：約５μｍ未満のＭＭＡＤおよび約１．１〜約２．１のＧＳＤ；約４．５μｍ未満のＭＭＡＤおよび約１．１〜約２．１のＧＳＤ；約１μｍ〜約５μｍのＭＭＡＤおよび約１．１〜約２．１のＧＳＤ；約１．５〜約４．５μｍのＭＭＡＤおよび約１．１〜約２．１のＧＳＤ；約５μｍ未満のＭＭＡＤおよび約１．１〜約２．０のＧＳＤ；約４．５μｍ未満のＭＭＡＤおよび約１．１〜約２．０のＧＳＤ；約１μｍ〜約５μｍのＭＭＡＤおよび約１．１〜約２．０のＧＳＤ；約１．５〜約４．５μｍのＭＭＡＤおよび約１．１〜約２．０のＧＳＤ；約５μｍ未満のＭＭＡＤおよび約１．１〜約１．９のＧＳＤ；約４．５μｍ未満のＭＭＡＤおよび約１．１〜約１．９のＧＳＤ；約１μｍ〜約５μｍのＭＭＡＤおよび約１．１〜約１．９のＧＳＤ；約１．５〜約４．５μｍのＭＭＡＤおよび約１．１〜約１．９のＧＳＤ；約５μｍ未満のＭＭＡＤおよび約１．１〜約１．８のＧＳＤ；約４．５μｍ未満のＭＭＡＤおよび約１．１〜約１．８のＧＳＤ；約１μｍ〜約５μｍのＭＭＡＤおよび約１．１〜約１．８のＧＳＤ；約１．５〜約４．５μｍのＭＭＡＤおよび約１．１〜約１．８のＧＳＤ；約３．５μｍ以下のＭＭＡＤおよび約１．７のＧＳＤ；約４．１μｍ以下のＭＭＡＤおよび約１．７のＧＳＤ；約３．５μｍのＭＭＡＤおよび約１．７のＧＳＤ；または約４．１μｍのＭＭＡＤおよび約１．７のＧＳＤを有する液滴を提供する。
【０１８５】
ある実施形態において、ネブライザーを用いて投与されるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のエアロゾルの粒子サイズ中央値は、約１μｍ〜約６μｍ、約２μｍ〜約５μｍ、約３μｍ〜約５μｍ、約３μｍ〜約４μｍ、約１μｍ、約２μｍ、約３μｍ、約４μｍ、約５μｍ、または約６μｍである。ある実施形態において、ネブライザーを用いて投与されるクロモリンナトリウムエアロゾルの粒子サイズ中央値は、約１μｍ〜約６μｍ、約２μｍ〜約５μｍ、約３μｍ〜約５μｍ、約３μｍ〜約４μｍ、約１μｍ、約２μｍ、約３μｍ、約４μｍ、約５μｍ、または約６μｍである。
【０１８６】
吸入製剤
本明細書に開示されるある実施形態において、約２重量％〜約１０重量％のクロモリンナトリウムおよび塩化ナトリウムからなる浸透圧剤を含む製剤が提供され、ここで、製剤は、２５℃で少なくとも４週間、または少なくとも６週間、または少なくとも８週間、または少なくとも１０週間、または少なくとも１２週間、または少なくとも６ヶ月間、または少なくとも８ヶ月、または少なくとも１０ヶ月、または少なくとも１２ヶ月、または少なくとも１４ヶ月、または少なくとも１６ヶ月、または少なくとも１８ヶ月、または少なくとも２０ヶ月、または少なくとも２４ヶ月、保存されたときに安定である。ある実施形態において、製剤は、２５℃でこれらの同じ期間保存されたとき、透明な溶液のままである。ある実施形態において、製剤は、２５℃でこれらの同じ期間保存されたとき、１重量％未満の総不純物を示す。ある実施形態において、製剤は、約４重量％のクロモリンナトリウムを含む。ある実施形態において、製剤は、約６重量％のクロモリンナトリウムを含む。ある実施形態において、製剤の重量オスモル濃度は、約１００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１７５ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１７０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１６５ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１６０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約約１１０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１１０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１４０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１１５ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１４０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１２０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１４０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１２０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１３０ｍＯｓｍ／ｋｇである。ある実施形態において、製剤の重量オスモル濃度は、約１２０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１２５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１３０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１３５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１４０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１４５ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１５０ｍＯｓｍ／ｋｇである。
【０１８７】
本明細書に開示されるある実施形態において、約２重量％〜約１０重量％のクロモリンナトリウムおよび塩化ナトリウムからなる浸透圧剤を含む製剤が提供され、ここで、製剤は、４０℃で少なくとも４週間、または少なくとも６週間、または少なくとも８週間、または少なくとも１０週間、または少なくとも１２週間、または少なくとも６ヶ月間、または少なくとも８ヶ月、または少なくとも１０ヶ月、または少なくとも１２ヶ月、または少なくとも１４ヶ月、または少なくとも１６ヶ月、または少なくとも１８ヶ月、または少なくとも２０ヶ月、または少なくとも２４ヶ月、保存されたときに安定である。ある実施形態において、製剤は、４０℃でこれらの同じ期間保存されたとき、透明な溶液のままである。ある実施形態において、製剤は、４０℃でこれらの同じ期間保存されたとき、１重量％未満の総不純物を示す。ある実施形態において、製剤は、約４重量％のクロモリンナトリウムを含む。ある実施形態において、製剤は、約６重量％のクロモリンナトリウムを含む。ある実施形態において、製剤の重量オスモル濃度は、約１００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１７５ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１７０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１６５ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１６０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約約１１０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１１０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１４０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１１５ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１４０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１２０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１４０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１２０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１３０ｍＯｓｍ／ｋｇである。ある実施形態において、製剤の重量オスモル濃度は、約１２０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１２５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１３０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１３５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１４０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１４５ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１５０ｍＯｓｍ／ｋｇである。
【０１８８】
本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入製剤は、ＩＰＦによる慢性咳の治療のために全身有効量のクロモリンまたはその薬学的に許容される塩を提供するため、吸入装置（例えば、ネブライザー）によって投与される。ある実施形態において、本明細書に開示される方法は、吸入装置（例えばネブライザー）を用いて対象へ名目用量のクロモリンまたはその薬学的に許容される塩を水性吸入液剤で投与する工程を含む。
【０１８９】
本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、製剤の対象への投与後に、約１００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約１１０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約１２０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約１３０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約１４０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約１５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約１６０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約１７０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約１８０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約１９０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約２００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約２２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約２５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約２７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約３００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約３２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約３５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約３７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約４００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約４２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約４５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約４７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約５００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約５２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約５５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約５７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約６００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約６２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約６５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約６７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約７００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約７２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約７５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約７７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約８００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約８２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約８５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約８７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約９００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約９２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約９５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約９７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、または約１０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のＡＵＣ（０−∞）を対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、製剤の対象への投与後に、約１００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約１１０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約１２０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約１３０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約１４０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約１５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約１６０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約１７０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約１８０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約１９０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約２００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約２２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約２５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約２７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約３００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約３２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約３５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約３７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約４００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約４２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約４５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約４７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約５００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約５２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約５５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約５７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約６００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約６２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約６５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約６７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約７００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約７２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約７５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約７７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約８００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約８２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約８５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約８７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約９００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約９２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約９５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約９７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、または約１０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のＡＵＣ（０−∞）を対象においてもたらす。
【０１９０】
本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、製剤の対象への投与後に、約１００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１１０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１２０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１３０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１４０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１６０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１７０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１８０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１９０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約２００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約２２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約２５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約２７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約３００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約３２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約３５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約３７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約４００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約４２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約４５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約４７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約５００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約５２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約５５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約５７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約６００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約６２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約６５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約６７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約７００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約７２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約７５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約７７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約８００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約８２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約８５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約８７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約９００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約９２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約９５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約９７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、または約１０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬのクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のＡＵＣ（０−∞）を対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、製剤の対象または対象への投与後に、約１００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１１０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１２０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１３０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１４０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１６０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１７０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１８０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１９０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約２００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約２２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約２５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約２７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約３００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約３２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約３５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約３７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約４００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約４２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約４５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約４７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約５００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約５２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約５５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約５７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約６００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約６２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約６５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約６７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約７００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約７２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約７５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約７７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約８００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約８２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約８５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約８７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約９００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約９２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約９５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約９７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、または約１０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬのクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のＡＵＣ（０−∞）を対象においてもたらす。
【０１９１】
本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、製剤の対象への投与後に、約１００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約１１０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約１２０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約１３０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約１４０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約１５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約１６０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約１７０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約１８０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約１９０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約２００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約２２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約２５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約２７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約３００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約３２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約３５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約３７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約４００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約４２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約４５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約４７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約５００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約５２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約５５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約５７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約６００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約６２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約６５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約６７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約７００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約７２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約７５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約７７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約８００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約８２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約８５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約８７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約９００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約９２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約９５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約９７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、または約１０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超えるクロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−∞）を対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、製剤の対象または対象への投与後に、約１００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約１１０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約１２０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約１３０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約１４０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約１５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約１６０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約１７０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約１８０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約１９０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約２００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約２２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約２５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約２７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約３００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約３２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約３５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約３７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約４００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約４２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約４５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約４７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約５００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約５２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約５５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約５７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約６００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約６２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約６５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約６７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約７００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約７２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約７５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約７７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約８００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約８２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約８５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約８７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約９００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約９２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約９５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、約９７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、または約１０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超えるクロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−∞）を対象においてもたらす。
【０１９２】
本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、製剤の対象への投与後に、約１００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１１０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１２０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１３０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１４０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１６０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１７０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１８０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１９０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約２００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約２２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約２５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約２７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約３００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約３２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約３５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約３７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約４００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約４２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約４５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約４７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約５００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約５２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約５５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約５７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約６００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約６２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約６５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約６７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約７００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約７２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約７５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約７７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約８００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約８２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約８５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約８７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約９００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約９２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約９５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約９７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、または約１０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬのクロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−∞）を対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、製剤の対象または対象への投与後に、約１００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１１０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１２０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１３０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１４０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１６０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１７０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１８０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１９０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約２００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約２２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約２５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約２７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約３００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約３２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約３５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約３７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約４００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約４２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約４５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約４７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約５００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約５２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約５５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約５７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約６００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約６２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約６５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約６７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約７００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約７２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約７５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約７７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約８００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約８２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約８５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約８７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約９００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約９２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約９５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約９７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、または約１０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬのクロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−∞）を対象においてもたらす。
【０１９３】
本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、製剤の対象への投与後に、約４０ｎｇ／ｍＬを超える、約５０ｎｇ／ｍＬを超える、約６０ｎｇ／ｍＬを超える、約７０ｎｇ／ｍＬを超える、約８０ｎｇ／ｍＬを超える、約９０ｎｇ／ｍＬを超える、約１００ｎｇ／ｍＬを超える、約１１０ｎｇ／ｍＬを超える、約１２０ｎｇ／ｍＬを超える、約１３０ｎｇ／ｍＬを超える、約１４０ｎｇ／ｍＬを超える、約１５０ｎｇ／ｍＬを超える、約１６０ｎｇ／ｍＬを超える、約１７０ｎｇ／ｍＬを超える、約１８０ｎｇ／ｍＬを超える、約１９０ｎｇ／ｍＬを超える、約２００ｎｇ／ｍＬを超える、約２１０ｎｇ／ｍＬを超える、約２２０ｎｇ／ｍＬを超える、約２３０ｎｇ／ｍＬを超える、約２４０ｎｇ／ｍＬを超える、約２５０ｎｇ／ｍＬを超える、約２６０ｎｇ／ｍＬを超える、約２７０ｎｇ／ｍＬを超える、約２８０ｎｇ／ｍＬを超える、約２９０ｎｇ／ｍＬを超える、約３００ｎｇ／ｍＬを超える、約３１０ｎｇ／ｍＬを超える、約３２０ｎｇ／ｍＬを超える、約３３０ｎｇ／ｍＬを超える、約３４０ｎｇ／ｍＬを超える、約３５０ｎｇ／ｍＬを超える、約３６０ｎｇ／ｍＬを超える、約３７０ｎｇ／ｍＬを超える、約３８０ｎｇ／ｍＬを超える、約３９０ｎｇ／ｍＬを超える、または約４００ｎｇ／ｍＬを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のＣｍａｘを対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、製剤の対象または対象への投与後に、約４０ｎｇ／ｍＬを超える、約５０ｎｇ／ｍＬを超える、約６０ｎｇ／ｍＬを超える、約７０ｎｇ／ｍＬを超える、約８０ｎｇ／ｍＬを超える、約９０ｎｇ／ｍＬを超える、約１００ｎｇ／ｍＬを超える、約１１０ｎｇ／ｍＬを超える、約１２０ｎｇ／ｍＬを超える、約１３０ｎｇ／ｍＬを超える、約１４０ｎｇ／ｍＬを超える、約１５０ｎｇ／ｍＬを超える、約１６０ｎｇ／ｍＬを超える、約１７０ｎｇ／ｍＬを超える、約１８０ｎｇ／ｍＬを超える、約１９０ｎｇ／ｍＬを超える、約２００ｎｇ／ｍＬを超える、約２１０ｎｇ／ｍＬを超える、約２２０ｎｇ／ｍＬを超える、約２３０ｎｇ／ｍＬを超える、約２４０ｎｇ／ｍＬを超える、約２５０ｎｇ／ｍＬを超える、約２６０ｎｇ／ｍＬを超える、約２７０ｎｇ／ｍＬを超える、約２８０ｎｇ／ｍＬを超える、約２９０ｎｇ／ｍＬを超える、約３００ｎｇ／ｍＬを超える、約３１０ｎｇ／ｍＬを超える、約３２０ｎｇ／ｍＬを超える、約３３０ｎｇ／ｍＬを超える、約３４０ｎｇ／ｍＬを超える、約３５０ｎｇ／ｍＬを超える、約３６０ｎｇ／ｍＬを超える、約３７０ｎｇ／ｍＬを超える、約３８０ｎｇ／ｍＬを超える、約３９０ｎｇ／ｍＬを超える、または約４００ｎｇ／ｍＬを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のＣｍａｘを対象においてもたらす。
【０１９４】
本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、製剤の対象への投与後に、約５０ｍｇ／ｍＬ、約６０ｎｇ／ｍＬ、約７０ｎｇ／ｍＬ、約８０ｎｇ／ｍＬ、約９０ｎｇ／ｍＬ、約１００ｎｇ／ｍＬ、約１１０ｎｇ／ｍＬ、約１２０ｎｇ／ｍＬ、約１３０ｎｇ／ｍＬ、約１４０ｎｇ／ｍＬ、約１５０ｎｇ／ｍＬ、約１６０ｎｇ／ｍＬ、約１７０ｎｇ／ｍＬ、約１８０ｎｇ／ｍＬ、約１９０ｎｇ／ｍＬ、約２００ｎｇ／ｍＬ、約２１０ｎｇ／ｍＬ、約２２０ｎｇ／ｍＬ、約２３０ｎｇ／ｍＬ、約２４０ｎｇ／ｍＬ、約２５０ｎｇ／ｍＬ、約２６０ｎｇ／ｍＬ、約２７０ｎｇ／ｍＬ、約２８０ｎｇ／ｍＬ、約２９０ｎｇ／ｍＬ、約３００ｎｇ／ｍＬ、約３１０ｎｇ／ｍＬ、約３２０ｎｇ／ｍＬ、約３３０ｎｇ／ｍＬ、約３４０ｎｇ／ｍＬ、約３５０ｎｇ／ｍＬ、約３６０ｎｇ／ｍＬ、約３７０ｎｇ／ｍＬ、約３８０ｎｇ／ｍＬ、約３９０ｎｇ／ｍＬ、または約４００ｎｇ／ｍＬのクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のＣｍａｘを対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、製剤の対象または対象への投与後に、約５０ｍｇ／ｍＬ、約６０ｎｇ／ｍＬ、約７０ｎｇ／ｍＬ、約８０ｎｇ／ｍＬ、約９０ｎｇ／ｍＬ、約１００ｎｇ／ｍＬ、約１１０ｎｇ／ｍＬ、約１２０ｎｇ／ｍＬ、約１３０ｎｇ／ｍＬ、約１４０ｎｇ／ｍＬ、約１５０ｎｇ／ｍＬ、約１６０ｎｇ／ｍＬ、約１７０ｎｇ／ｍＬ、約１８０ｎｇ／ｍＬ、約１９０ｎｇ／ｍＬ、約２００ｎｇ／ｍＬ、約２１０ｎｇ／ｍＬ、約２２０ｎｇ／ｍＬ、約２３０ｎｇ／ｍＬ、約２４０ｎｇ／ｍＬ、約２５０ｎｇ／ｍＬ、約２６０ｎｇ／ｍＬ、約２７０ｎｇ／ｍＬ、約２８０ｎｇ／ｍＬ、約２９０ｎｇ／ｍＬ、約３００ｎｇ／ｍＬ、約３１０ｎｇ／ｍＬ、約３２０ｎｇ／ｍＬ、約３３０ｎｇ／ｍＬ、約３４０ｎｇ／ｍＬ、約３５０ｎｇ／ｍＬ、約３６０ｎｇ／ｍＬ、約３７０ｎｇ／ｍＬ、約３８０ｎｇ／ｍＬ、約３９０ｎｇ／ｍＬ、または約４００ｎｇ／ｍＬのクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のＣｍａｘを対象においてもたらす。
【０１９５】
本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、製剤の対象への投与後に、約４０ｎｇ／ｍＬを超える、約５０ｎｇ／ｍＬを超える、約６０ｎｇ／ｍＬを超える、約７０ｎｇ／ｍＬを超える、約８０ｎｇ／ｍＬを超える、約９０ｎｇ／ｍＬを超える、約１００ｎｇ／ｍＬを超える、約１１０ｎｇ／ｍＬを超える、約１２０ｎｇ／ｍＬを超える、約１３０ｎｇ／ｍＬを超える、約１４０ｎｇ／ｍＬを超える、約１５０ｎｇ／ｍＬを超える、約１６０ｎｇ／ｍＬを超える、約１７０ｎｇ／ｍＬを超える、約１８０ｎｇ／ｍＬを超える、約１９０ｎｇ／ｍＬを超える、約２００ｎｇ／ｍＬを超える、約２１０ｎｇ／ｍＬを超える、約２２０ｎｇ／ｍＬを超える、約２３０ｎｇ／ｍＬを超える、約２４０ｎｇ／ｍＬを超える、約２５０ｎｇ／ｍＬを超える、約２６０ｎｇ／ｍＬを超える、約２７０ｎｇ／ｍＬを超える、約２８０ｎｇ／ｍＬを超える、約２９０ｎｇ／ｍＬを超える、約３００ｎｇ／ｍＬを超える、約３１０ｎｇ／ｍＬを超える、約３２０ｎｇ／ｍＬを超える、約３３０ｎｇ／ｍＬを超える、約３４０ｎｇ／ｍＬを超える、約３５０ｎｇ／ｍＬを超える、約３６０ｎｇ／ｍＬを超える、約３７０ｎｇ／ｍＬを超える、約３８０ｎｇ／ｍＬを超える、約３９０ｎｇ／ｍＬを超える、または約４００ｎｇ／ｍＬを超えるクロモリンナトリウムのＣｍａｘを対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、製剤の対象または対象への投与後に、約４０ｎｇ／ｍＬを超える、約５０ｎｇ／ｍＬを超える、約６０ｎｇ／ｍＬを超える、約７０ｎｇ／ｍＬを超える、約８０ｎｇ／ｍＬを超える、約９０ｎｇ／ｍＬを超える、約１００ｎｇ／ｍＬを超える、約１１０ｎｇ／ｍＬを超える、約１２０ｎｇ／ｍＬを超える、約１３０ｎｇ／ｍＬを超える、約１４０ｎｇ／ｍＬを超える、約１５０ｎｇ／ｍＬを超える、約１６０ｎｇ／ｍＬを超える、約１７０ｎｇ／ｍＬを超える、約１８０ｎｇ／ｍＬを超える、約１９０ｎｇ／ｍＬを超える、約２００ｎｇ／ｍＬを超える、約２１０ｎｇ／ｍＬを超える、約２２０ｎｇ／ｍＬを超える、約２３０ｎｇ／ｍＬを超える、約２４０ｎｇ／ｍＬを超える、約２５０ｎｇ／ｍＬを超える、約２６０ｎｇ／ｍＬを超える、約２７０ｎｇ／ｍＬを超える、約２８０ｎｇ／ｍＬを超える、約２９０ｎｇ／ｍＬを超える、約３００ｎｇ／ｍＬを超える、約３１０ｎｇ／ｍＬを超える、約３２０ｎｇ／ｍＬを超える、約３３０ｎｇ／ｍＬを超える、約３４０ｎｇ／ｍＬを超える、約３５０ｎｇ／ｍＬを超える、約３６０ｎｇ／ｍＬを超える、約３７０ｎｇ／ｍＬを超える、約３８０ｎｇ／ｍＬを超える、約３９０ｎｇ／ｍＬを超える、または約４００ｎｇ／ｍＬを超えるクロモリンナトリウムのＣｍａｘを対象においてもたらす。
【０１９６】
本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、製剤の対象への投与後に、約５０ｍｇ／ｍＬ、約６０ｎｇ／ｍＬ、約７０ｎｇ／ｍＬ、約８０ｎｇ／ｍＬ、約９０ｎｇ／ｍＬ、約１００ｎｇ／ｍＬ、約１１０ｎｇ／ｍＬ、約１２０ｎｇ／ｍＬ、約１３０ｎｇ／ｍＬ、約１４０ｎｇ／ｍＬ、約１５０ｎｇ／ｍＬ、約１６０ｎｇ／ｍＬ、約１７０ｎｇ／ｍＬ、約１８０ｎｇ／ｍＬ、約１９０ｎｇ／ｍＬ、約２００ｎｇ／ｍＬ、約２１０ｎｇ／ｍＬ、約２２０ｎｇ／ｍＬ、約２３０ｎｇ／ｍＬ、約２４０ｎｇ／ｍＬ、約２５０ｎｇ／ｍＬ、約２６０ｎｇ／ｍＬ、約２７０ｎｇ／ｍＬ、約２８０ｎｇ／ｍＬ、約２９０ｎｇ／ｍＬ、約３００ｎｇ／ｍＬ、約３１０ｎｇ／ｍＬ、約３２０ｎｇ／ｍＬ、約３３０ｎｇ／ｍＬ、約３４０ｎｇ／ｍＬ、約３５０ｎｇ／ｍＬ、約３６０ｎｇ／ｍＬ、約３７０ｎｇ／ｍＬ、約３８０ｎｇ／ｍＬ、約３９０ｎｇ／ｍＬ、または約４００ｎｇ／ｍＬのクロモリンナトリウムのＣｍａｘを対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、製剤の対象への投与後に、約５０ｍｇ／ｍＬ、約６０ｎｇ／ｍＬ、約７０ｎｇ／ｍＬ、約８０ｎｇ／ｍＬ、約９０ｎｇ／ｍＬ、約１００ｎｇ／ｍＬ、約１１０ｎｇ／ｍＬ、約１２０ｎｇ／ｍＬ、約１３０ｎｇ／ｍＬ、約１４０ｎｇ／ｍＬ、約１５０ｎｇ／ｍＬ、約１６０ｎｇ／ｍＬ、約１７０ｎｇ／ｍＬ、約１８０ｎｇ／ｍＬ、約１９０ｎｇ／ｍＬ、約２００ｎｇ／ｍＬ、約２１０ｎｇ／ｍＬ、約２２０ｎｇ／ｍＬ、約２３０ｎｇ／ｍＬ、約２４０ｎｇ／ｍＬ、約２５０ｎｇ／ｍＬ、約２６０ｎｇ／ｍＬ、約２７０ｎｇ／ｍＬ、約２８０ｎｇ／ｍＬ、約２９０ｎｇ／ｍＬ、約３００ｎｇ／ｍＬ、約３１０ｎｇ／ｍＬ、約３２０ｎｇ／ｍＬ、約３３０ｎｇ／ｍＬ、約３４０ｎｇ／ｍＬ、約３５０ｎｇ／ｍＬ、約３６０ｎｇ／ｍＬ、約３７０ｎｇ／ｍＬ、約３８０ｎｇ／ｍＬ、約３９０ｎｇ／ｍＬ、または約４００ｎｇ／ｍＬのクロモリンナトリウムのＣｍａｘを対象においてもたらす。
【０１９７】
本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、約１２０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のＡＵＣ（０−∞）および／または約５５ｎｇ／ｍＬを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩の平均Ｃｍａｘを対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、約１２０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のＡＵＣ（０−∞）および／または約５５ｎｇ／ｍＬを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のＣｍａｘを対象においてもたらす。
【０１９８】
本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、約２００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のＡＵＣ（０−∞）および約８０ｎｇ／ｍＬを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩の平均Ｃｍａｘを対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、約２００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のＡＵＣ（０−∞）および約８０ｎｇ／ｍＬを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のＣｍａｘを対象においてもたらす。
【０１９９】
本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、約３３０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のＡＵＣ（０−∞）および約１５０ｎｇ／ｍＬを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩の平均Ｃｍａｘを対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、約３３０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のＡＵＣ（０−∞）および約１５０ｎｇ／ｍＬを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のＣｍａｘを対象においてもたらす。
【０２００】
本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、約５２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のＡＵＣ（０−∞）および約２３０ｎｇ／ｍＬを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩の平均Ｃｍａｘを対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、約５２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のＡＵＣ（０−∞）および約２３０ｎｇ／ｍＬを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のＣｍａｘを対象においてもたらす。
【０２０１】
本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、約１２０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超えるクロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−∞）および／または約５５ｎｇ／ｍＬを超えるクロモリンナトリウムの平均Ｃｍａｘを対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、約１２０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超えるクロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−∞）および／または約５５ｎｇ／ｍＬを超えるクロモリンナトリウムのＣｍａｘを対象においてもたらす。
【０２０２】
本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、約１２０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超えるクロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−∞）および約５５ｎｇ／ｍＬを超えるクロモリンナトリウムの平均Ｃｍａｘを対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、約１２０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超えるクロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−∞）および約５５ｎｇ／ｍＬを超えるクロモリンナトリウムのＣｍａｘを対象においてもたらす。
【０２０３】
本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、約２００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超えるクロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−∞）および約８０ｎｇ／ｍＬを超えるクロモリンナトリウムの平均Ｃｍａｘを対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、約２００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超えるクロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−∞）および約８０ｎｇ／ｍＬを超えるクロモリンナトリウムのＣｍａｘを対象においてもたらす。
【０２０４】
本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、約３３０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超えるクロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−∞）および約１５０ｎｇ／ｍＬを超えるクロモリンナトリウムの平均Ｃｍａｘを対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、約３３０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超えるクロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−∞）および約１５０ｎｇ／ｍＬを超えるクロモリンナトリウムのＣｍａｘを対象においてもたらす。
【０２０５】
本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、約５２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超えるクロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−∞）および約２３０ｎｇ／ｍＬを超えるクロモリンナトリウムの平均Ｃｍａｘを対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、約５２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超えるクロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−∞）および約２３０ｎｇ／ｍＬを超えるクロモリンナトリウムのＣｍａｘを対象においてもたらす。
【０２０６】
本明細書に開示される方法のある実施形態において、約４０ｍｇのクロモリンナトリウムまたはその薬学的に許容される塩を含む製剤を吸入装置によって対象に投与すると、約３０ｎｇ／ｍＬ〜約１２０ｎｇ／ｍＬ、または約４０ｎｇ／ｍＬ〜約１２０ｎｇ／ｍＬ、または約４０ｎｇ／ｍＬ〜約１１０ｎｇ／ｍＬの対象におけるクロモリンナトリウムのＣｍａｘまたは平均Ｃｍａｘが得られる。ある実施形態において、約４０ｍｇのクロモリンナトリウムまたはその薬学的に許容される塩を含む製剤を吸入装置によって対象に投与すると、約１００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ〜約３５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、または約１００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ〜約３２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、または約１１５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ〜約３２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、または約１２０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ〜約３２０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、または約１２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ〜約３００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの対象におけるクロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−∞）が得られる。ある実施形態において、製剤は、１重量％〜１０重量％のクロモリンナトリウム、または約４重量％〜６重量％のクロモリンナトリウムを含む。ある実施形態において、製剤は、４重量％のクロモリンナトリウムを含む。ある実施形態において、製剤は、６重量％のクロモリンナトリウムを含む。ある実施形態において、製剤を投与するためのネブライザーの使用は、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩を含む製剤のエアロゾルを提供し、ここで、エアロゾルは、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、約２０％〜約９５％、約３５％〜約９０％、または約４０％〜約８０％、約４０％〜約９０％、約４０％〜約９５％、約４５％〜約９０％、約４５％〜約９５％、約５０％〜約９０％、約６５％〜約９０％、約６０％〜約９５％、約６５％〜約９５％、約７０％〜約９０％、約５５％〜約９０％、約７０％〜約８０％、または約７５％のクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のＲＦ（５μｍ以下）を示す。ある実施形態において、本明細書に開示される方法におけるネブライザーの使用は、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩を含む溶液のエアロゾルを提供し、ここで、エアロゾルは、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、約２０％〜約９５％、約３５％〜約９０％、または約４０％〜約８０％、約４０％〜約９０％、約４０％〜約９５％、約４５％〜約９０％、約４５％〜約９５％、約５０％〜約９０％、約６５％〜約９０％、約６０％〜約９５％、約６５％〜約９５％、約７０％〜約９０％、約５５％〜約９０％、約７０％〜約８０％、約６５％〜���７５％、約６５％〜約８０％、約６０％〜約８０％、約６６％、または約７５％のクロモリンナトリウムのＲＦ（５μｍ以下）を示す。ある実施形態において、製剤は塩化ナトリウムを含む浸透圧剤を含む。ある実施形態において、製剤は塩化ナトリウムからなる浸透圧剤を含む。ある実施形態において、製剤の重量オスモル濃度は、約１００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１７５ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１７０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１６５ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１６０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約約１１０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１１０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１４０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１１５ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１４０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１２０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１４０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１２０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１３０ｍＯｓｍ／ｋｇである。ある実施形態において、製剤の重量オスモル濃度は、約１２０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１２５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１３０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１３５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１４０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１４５ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１５０ｍＯｓｍ／ｋｇである。
【０２０７】
本明細書に開示される方法のある実施形態において、約６０ｍｇのクロモリンナトリウムまたはその薬学的に許容される塩を含む製剤を吸入装置によって対象に投与すると、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約１７５ｎｇ／ｍＬ、または約６０ｎｇ／ｍＬ〜約１７５ｎｇ／ｍＬ、または約６０ｎｇ／ｍＬ〜約１７０ｎｇ／ｍＬ、または約６０ｎｇ／ｍＬ〜約１６５ｎｇ／ｍＬ、または約７０ｎｇ／ｍＬ〜約１６５ｎｇ／ｍＬの対象におけるクロモリンナトリウムのＣｍａｘまたは平均Ｃｍａｘが得られる。ある実施形態において、約６０ｍｇのクロモリンナトリウムまたはその薬学的に許容される塩を含む製剤を吸入装置によって対象に投与すると、約２００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ〜約６００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、または約２００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ〜約５７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、または約２００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ〜約５５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、または約２００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ〜約５２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、または約２１０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ〜約５２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、または約２１５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ〜約５１５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、または約１７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ〜約５００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、または約１９５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ〜約５１５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、または約２００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ〜約５００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの対象におけるクロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−∞）が得られる。ある実施形態において、製剤は、１重量％〜１０重量％のクロモリンナトリウム、または約４重量％〜６重量％のクロモリンナトリウムを含む。ある実施形態において、製剤は、４重量％のクロモリンナトリウムを含む。ある実施形態において、製剤は、６重量％のクロモリンナトリウムを含む。ある実施形態において、製剤を投与するためのネブライザーの使用は、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩を含む製剤のエアロゾルを提供し、ここで、エアロゾルは、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、約２０％〜約９５％、約３５％〜約９０％、または約４０％〜約８０％、約４０％〜約９０％、約４０％〜約９５％、約４５％〜約９０％、約４５％〜約９５％、約５０％〜約９０％、約６５％〜約９０％、約６０％〜約９５％、約６５％〜約９５％、約７０％〜約９０％、約５５％〜約９０％、約７０％〜約８０％、または約７５％のクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のＲＦ（５μｍ以下）を示す。ある実施形態において、本明細書に開示される方法におけるネブライザーの使用は、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩を含む溶液のエアロゾルを提供し、ここで、エアロゾルは、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０���、少なくとも約９５％、約２０％〜約９５％、約３５％〜約９０％、または約４０％〜約８０％、約４０％〜約９０％、約４０％〜約９５％、約４５％〜約９０％、約４５％〜約９５％、約５０％〜約９０％、約６５％〜約９０％、約６０％〜約９５％、約６５％〜約９５％、約７０％〜約９０％、約５５％〜約９０％、約７０％〜約８０％、約６５％〜約７５％、約６５％〜約８０％、約６０％〜約８０％、約６６％、または約７５％のクロモリンナトリウムのＲＦ（５μｍ以下）を示す。ある実施形態において、製剤は塩化ナトリウムを含む浸透圧剤を含む。ある実施形態において、製剤は塩化ナトリウムからなる浸透圧剤を含む。ある実施形態において、製剤の重量オスモル濃度は、約１００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１７５ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１７０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１６５ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１６０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約約１１０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１１０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１４０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１１５ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１４０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１２０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１４０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１２０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１３０ｍＯｓｍ／ｋｇである。ある実施形態において、製剤の重量オスモル濃度は、約１２０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１２５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１３０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１３５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１４０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１４５ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約１５０ｍＯｓｍ／ｋｇである。
【０２０８】
本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、吸入装置を用いて名目用量４０ｍｇのクロモリンナトリウムを投与する場合、約３３０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬのクロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−∞）および約１５０ｎｇ／ｍＬのクロモリンナトリウムの平均Ｃｍａｘを対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、吸入装置を用いて名目用量４０ｍｇのクロモリンナトリウムを投与する場合、約３３０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬのクロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−∞）および約１５０ｎｇ／ｍＬのクロモリンナトリウムのＣｍａｘを対象においてもたらす。
【０２０９】
本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、吸入装置を用いて名目用量８０ｍｇのクロモリンナトリウムを投与する場合、約５２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬのクロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−∞）および約２３０ｎｇ／ｍＬのクロモリンナトリウムの平均Ｃｍａｘを対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、吸入装置を用いて名目用量８０ｍｇのクロモリンナトリウムを投与する場合、約５２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬのクロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−∞）および約２３０ｎｇ／ｍＬのクロモリンナトリウムのＣｍａｘを対象においてもたらす。
【０２１０】
本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、吸入装置を用いて名目用量４０ｍｇのクロモリンナトリウムを投与する場合、約１８０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ〜約２２０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬのクロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−∞）および約７０ｎｇ／ｍＬ〜約９０ｎｇ／ｍＬのクロモリンナトリウムの平均Ｃｍａｘを対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、吸入装置を用いて名目用量４０ｍｇのクロモリンナトリウムを投与する場合、約１８０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ〜約２２０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬのクロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−∞）および約７０ｎｇ／ｍＬ〜約９０ｎｇ／ｍＬのクロモリンナトリウムのＣｍａｘを対象においてもたらす。
【０２１１】
本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、吸入装置を用いて名目用量４０ｍｇのクロモリンナトリウムを投与する場合、約３００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ〜約３６０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬのクロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−∞）および約１３５ｎｇ／ｍＬ〜約１６５ｎｇ／ｍＬのクロモリンナトリウムの平均Ｃｍａｘを対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、吸入装置を用いて名目用量４０ｍｇのクロモリンナトリウムを投与する場合、約３００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ〜約３６０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬのクロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−∞）および約１３５ｎｇ／ｍＬ〜約１６５ｎｇ／ｍＬのクロモリンナトリウムのＣｍａｘを対象においてもたらす。
【０２１２】
本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、吸入装置を用いて名目用量８０ｍｇのクロモリンナトリウムを投与する場合、約４７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ〜約５７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬのクロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−∞）および約２００ｎｇ／ｍＬ〜約２６０ｎｇ／ｍＬのクロモリンナトリウムの平均Ｃｍａｘを対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、吸入装置を用いて名目用量８０ｍｇのクロモリンナトリウムを投与する場合、約４７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ〜約５７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬのクロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−∞）および約２００ｎｇ／ｍＬ〜約２６０ｎｇ／ｍＬのクロモリンナトリウムのＣｍａｘを対象においてもたらす。
【０２１３】
本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、名目用量のクロモリンまたはその薬学的に許容される塩に基づいて少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、約２０％〜約４０％、約２５％〜約３５％、約２５％〜約３０％、約２５％〜約７５％、約３０％〜約５０％、約３５％〜約９０％、約４０％〜約８０％、約４０％〜約６０％、約５０％〜約６０％、約５０％〜約７０％、または約６０％〜約７５％の、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩を含む肺沈着（肺沈着量）を提供する。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、名目用量のクロモリンナトリウムに基づいて少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、約２０％〜約４０％、約２５％〜約３５％、約２５％〜約３０％、約２５％〜約７５％、約３０％〜約５０％、約３５％〜約９０％、約４０％〜約８０％、約４０％〜約６０％、約５０％〜約６０％、約５０％〜約７０％、または約６０％〜約７５％のクロモリンナトリウム沈着（肺沈着量）を提供する。
【０２１４】
本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、名目用量のクロモリンまたはその薬学的に許容される塩に基づいて約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％の、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩を含む肺沈着（肺沈着量）を提供する。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、名目用量のクロモリンナトリウムに基づいて約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％のクロモリンナトリウム肺沈着（肺沈着量）を提供する。
【０２１５】
本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、約０．５ｍｇを超える、約１ｍｇを超える、約１．５ｍｇを超える、約２ｍｇを超える、約２．５ｍｇを超える、約３ｍｇを超える、約３．５ｍｇを超える、約４ｍｇを超える、約５ｍｇを超える、約６ｍｇを超える、約７ｍｇを超える、約８ｍｇを超える、約９ｍｇを超える、約１０ｍｇを超える、約１１ｍｇを超える、約１２ｍｇを超える、約１３ｍｇを超える、約１４ｍｇを超える、または約１５ｍｇを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩を含む肺沈着（肺沈着量）を提供する。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、約０．５ｍｇ、約１．０ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２．０ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３．０ｍｇ、約３．５ｍｇ、約４．０ｍｇ、約５．０ｍｇ、約６．０ｍｇ、約７．０ｍｇ、約８．０ｍｇ、約９．０ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、または約１５ｍｇの、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩を含む肺沈着（肺沈着量）を提供する。
【０２１６】
本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、約０．５ｍｇを超える、約１ｍｇを超える、約１．５ｍｇを超える、約２ｍｇを超える、約２．５ｍｇを超える、約３ｍｇを超える、約３．５ｍｇを超える、約４ｍｇを超える、約５ｍｇを超える、約６ｍｇを超える、約７ｍｇを超える、約８ｍｇを超える、約９ｍｇを超える、約１０ｍｇを超える、約１１ｍｇを超える、約１２ｍｇを超える、約１３ｍｇを超える、約１４ｍｇを超える、または約１５ｍｇを超えるクロモリンナトリウム肺沈着（肺沈着量）を提供する。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、約０．５ｍｇ、約１．０ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２．０ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３．０ｍｇ、約３．５ｍｇ、約４．０ｍｇ、約５．０ｍｇ、約６．０ｍｇ、約７．０ｍｇ、約８．０ｍｇ、約９．０ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、または約１５ｍｇのクロモリンナトリウム肺沈着（肺沈着量）を提供する。
【０２１７】
本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩を含有する吸入製剤を、１回の投与当たり、約１ｍｇ未満、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約５ｍｇ〜約８０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約６０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約５０ｍｇ、または１００ｍｇ超の用量で投与する。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて、クロモリンナトリウムを含有する吸入製剤を、１回の投与当たり、約１ｍｇ未満、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約５ｍｇ〜約８０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約６０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約５０ｍｇ、または１００ｍｇ超の用量で投与する。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて、吸入製剤にて、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩を、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、または約１０００ｍｇの用量で投与する。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて、吸入製剤にて、クロモリンナトリウムを、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、または約１０００ｍｇの用量で投与する。
【０２１８】
本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、名目用量の約５％を超える、約６％を超える、約７％を超える、約８％を超える、約９％を超える、約１０％を超える、約１１％を超える、約１２％を超える、約１３％を超える、約１４％を超える、約１５％を超える、約１６％を超える、約１７％を超える、約１８％を超える、約１９％を超える、約２０％を超える、約２５％を超える、約３０％を超える、約３５％を超える、約４０％を超える、約４５％を超える、約５０％を超える、約５５％を超える、または約６０％を超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のバイオアベイラビリティを提供する。ある実施形態において、本明細書に開示される方法において吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、名目用量の約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、または約６０％のクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のバイオアベイラビリティを提供する。
【０２１９】
本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、名目用量の約５％を超える、約６％を超える、約７％を超える、約８％を超える、約９％を超える、約１０％を超える、約１１％を超える、約１２％を超える、約１３％を超える、約１４％を超える、約１５％を超える、約１６％を超える、約１７％を超える、約１８％を超える、約１９％を超える、約２０％を超える、約２５％を超える、約３０％を超える、約３５％を超える、約４０％を超える、約４５％を超える、または約５０％を超えるクロモリンナトリウムのバイオアベイラビリティを提供する。ある実施形態において、本明細書に開示される方法において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される水性吸入製剤は、名目用量の約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、または約５０％のクロモリンナトリウムのバイオアベイラビリティを提供する。
【０２２０】
本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、約５％を超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のバイオアベイラビリティを提供し、約１２０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のＡＵＣ（０−∞）および／または約５５ｎｇ／ｍＬを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩の平均Ｃｍａｘを対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、約５％を超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のバイオアベイラビリティを提供し、約１２０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のＡＵＣ（０−∞）および／または約５５ｎｇ／ｍＬを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のＣｍａｘを対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、約５％を超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のバイオアベイラビリティを提供し、約１２０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のＡＵＣ（０−∞）および約５５ｎｇ／ｍＬを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩の平均Ｃｍａｘを対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、約５％を超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のバイオアベイラビリティを提供し、約１２０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のＡＵＣ（０−∞）および約５５ｎｇ／ｍＬを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のＣｍａｘを対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、約５％を超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のバイオアベイラビリティを提供し、約２００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のＡＵＣ（０−∞）および約８０ｎｇ／ｍＬを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩の平均Ｃｍａｘを対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、約５％を超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のバイオアベイラビリティを提供し、約２００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のＡＵＣ（０−∞）および約８０ｎｇ／ｍＬを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のＣｍａｘを対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、約５％を超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のバイオアベイラビリティを提供し、約３３０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のＡＵＣ（０−∞）および約１５０ｎｇ／ｍＬを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩の平均Ｃｍａｘを対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、約５％を超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のバイオアベイラビリティを提供し、約３３０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のＡＵＣ（０−∞）および約１５０ｎｇ／ｍＬを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のＣｍａｘを対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、約５％を超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のバイオアベイラビリティを提供し、約５２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のＡＵＣ（０−∞）および約２３０ｎｇ／ｍＬを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩の平均Ｃｍａｘを対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、約５％を超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のバイオアベイラビリティを提供し、約５２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のＡＵＣ（０−∞）および約２３０ｎｇ／ｍＬを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のＣｍａｘを対象においてもたらす。
【０２２１】
本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、約５％を超えるクロモリンナトリウムのバイオアベイラビリティを提供し、約１２０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超えるクロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−∞）および／または約５５ｎｇ／ｍＬを超えるクロモリンナトリウムの平均Ｃｍａｘを対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、約５％を超えるクロモリンナトリウムのバイオアベイラビリティを提供し、約１２０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超えるクロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−∞）および／または約５５ｎｇ／ｍＬを超えるクロモリンナトリウムのＣｍａｘを対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、約５％を超えるクロモリンナトリウムのバイオアベイラビリティを提供し、約１２０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超えるクロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−∞）および約５５ｎｇ／ｍＬを超えるクロモリンナトリウムの平均Ｃｍａｘを対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、約５％を超えるクロモリンナトリウムのバイオアベイラビリティを提供し、約１２０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超えるクロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−∞）および約５５ｎｇ／ｍＬを超えるクロモリンナトリウムのＣｍａｘを対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、約５％を超えるクロモリンナトリウムのバイオアベイラビリティを提供し、約２００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超えるクロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−∞）および約８０ｎｇ／ｍＬを超えるクロモリンナトリウムの平均Ｃｍａｘを対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、約５％を超えるクロモリンナトリウムのバイオアベイラビリティを提供し、約２００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超えるクロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−∞）および約８０ｎｇ／ｍＬを超えるクロモリンナトリウムのＣｍａｘを対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、約５％を超えるクロモリンナトリウムのバイオアベイラビリティを提供し、約３３０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超えるクロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−∞）および約１５０ｎｇ／ｍＬを超えるクロモリンナトリウムの平均Ｃｍａｘを対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、約５％を超えるクロモリンナトリウムのバイオアベイラビリティを提供し、約３３０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超えるクロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−∞）および約１５０ｎｇ／ｍＬを超えるクロモリンナトリウムのＣｍａｘを対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、約５％を超えるクロモリンナトリウムのバイオアベイラビリティを提供し、約５２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超えるクロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−∞）および約２３０ｎｇ／ｍＬを超えるクロモリンナトリウムの平均Ｃｍａｘを対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、約５％を超えるクロモリンナトリウムのバイオアベイラビリティを提供し、約５２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超えるクロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−∞）および約２３０ｎｇ／ｍＬを超えるクロモリンナトリウムのＣｍａｘを対象においてもたらす。
【０２２２】
本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、約５％を超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のバイオアベイラビリティを提供し、約１２０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のＡＵＣ（０−∞）を対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、約５％を超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のバイオアベイラビリティを提供し、約１２０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のＡＵＣ（０−∞）を対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、約５％を超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のバイオアベイラビリティを提供し、約２００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のＡＵＣ（０−∞）を対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、約５％を超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のバイオアベイラビリティを提供し、約２００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のＡＵＣ（０−∞）を対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、約５％を超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のバイオアベイラビリティを提供し、約３３０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のＡＵＣ（０−∞）を対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、約５％を超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のバイオアベイラビリティを提供し、約３３０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のＡＵＣ（０−∞）を対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、約５％を超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のバイオアベイラビリティを提供し、約５２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のＡＵＣ（０−∞）を対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、約５％を超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のバイオアベイラビリティを提供し、約５２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のＡＵＣ（０−∞）を対象においてもたらす。
【０２２３】
本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、約５％を超えるクロモリンナトリウムのバイオアベイラビリティを提供し、約１２０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超えるクロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−∞）を対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、約５％を超えるクロモリンナトリウムのバイオアベイラビリティを提供し、約１２０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超えるクロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−∞）を対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、約５％を超えるクロモリンナトリウムのバイオアベイラビリティを提供し、約２００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超えるクロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−∞）を対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、約５％を超えるクロモリンナトリウムのバイオアベイラビリティを提供し、約２００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超えるクロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−∞）を対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、約５％を超えるクロモリンナトリウムのバイオアベイラビリティを提供し、約３３０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超えるクロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−∞）を対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、約５％を超えるクロモリンナトリウムのバイオアベイラビリティを提供し、約３３０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超えるクロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−∞）を対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、約５％を超えるクロモリンナトリウムのバイオアベイラビリティを提供し、約５２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超えるクロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−∞）を対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、約５％を超えるクロモリンナトリウムのバイオアベイラビリティを提供し、約５２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超えるクロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−∞）を対象においてもたらす。
【０２２４】
本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される、４０ｍｇのクロモリンナトリウムを含む吸入製剤は、約５％を超えるクロモリンナトリウムのバイオアベイラビリティを提供し、約２００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超えるクロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−∞）を対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される、４０ｍｇのクロモリンナトリウムを含む吸入製剤は、約５％を超えるクロモリンナトリウムのバイオアベイラビリティを提供し、約２００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超えるクロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−∞）を対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される、４０ｍｇのクロモリンナトリウムを含む吸入製剤は、約５％を超えるクロモリンナトリウムのバイオアベイラビリティを提供し、約３３０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超えるクロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−∞）を対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される、４０ｍｇのクロモリンナトリウムを含む吸入製剤は、約５％を超えるクロモリンナトリウムのバイオアベイラビリティを提供し、約３３０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超えるクロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−∞）を対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される、８０ｍｇのクロモリンナトリウムを含む吸入製剤は、約５％を超えるクロモリンナトリウムのバイオアベイラビリティを提供し、約５２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超えるクロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−∞）を対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される、８０ｍｇのクロモリンナトリウムを含む吸入製剤は、約５％を超えるクロモリンナトリウムのバイオアベイラビリティを提供し、約５２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超えるクロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−∞）を対象においてもたらす。
【０２２５】
本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、少なくとも約３０％のＲＦ（３．３μｍ以下）を有し、約１２０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のＡＵＣ（０−∞）を対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、少なくとも約３０％のＲＦ（３．３μｍ以下）を有し、約１２０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のＡＵＣ（０−∞）を対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、少なくとも約３０％のＲＦ（３．３μｍ以下）を有し、約２００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のＡＵＣ（０−∞）を対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、少なくとも約３０％のＲＦ（３．３μｍ以下）を有し、約２００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のＡＵＣ（０−∞）を対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、少なくとも約４０％のＲＦ（３．３μｍ以下）を有し、約３３０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のＡＵＣ（０−∞）を対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、少なくとも約４０％のＲＦ（３．３μｍ以下）を有し、約３３０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のＡＵＣ（０−∞）を対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、少なくとも約４０％のＲＦ（３．３μｍ以下）を有し、約５２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のＡＵＣ（０−∞）を対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、少なくとも約４０％のＲＦ（３．３μｍ以下）を有し、約５２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超えるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩のＡＵＣ（０−∞）を対象においてもたらす。
【０２２６】
本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、少なくとも約３０％のＲＦ（３．３μｍ以下）を有し、約１２０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超えるクロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−∞）を対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、少なくとも約３０％のＲＦ（３．３μｍ以下）を有し、約１２０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超えるクロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−∞）を対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、少なくとも約３０％のＲＦ（３．３μｍ以下）を有し、約２００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超えるクロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−∞）を対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、少なくとも約３０％のＲＦ（３．３μｍ以下）を有し、約２００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超えるクロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−∞）を対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、少なくとも約４０％のＲＦ（３．３μｍ以下）を有し、約３３０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超えるクロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−∞）を対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、少なくとも約４０％のＲＦ（３．３μｍ以下）を有し、約３３０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超えるクロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−∞）を対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、少なくとも約４０％のＲＦ（３．３μｍ以下）を有し、約５２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超えるクロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−∞）を対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、少なくとも約４０％のＲＦ（３．３μｍ以下）を有し、約５２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超えるクロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−∞）を対象においてもたらす。
【０２２７】
本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される、４０ｍｇのクロモリンナトリウムを含む吸入製剤は、少なくとも約３０％のＲＦ（３．３μｍ以下）を有し、約２００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超えるクロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−∞）を対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される、４０ｍｇのクロモリンナトリウムを含む吸入製剤は、少なくとも約３０％のＲＦ（３．３μｍ以下）を有し、約２００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超えるクロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−∞）を対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される、４０ｍｇのクロモリンナトリウムを含む吸入製剤は、少なくとも約４０％のＲＦ（３．３μｍ以下）を有し、約３３０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超えるクロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−∞）を対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される、４０ｍｇのクロモリンナトリウムを含む吸入製剤は、少なくとも約４０％のＲＦ（３．３μｍ以下）を有し、約３３０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超えるクロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−∞）を対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される、８０ｍｇのクロモリンナトリウムを含む吸入製剤は、少なくとも約４０％のＲＦ（３．３μｍ以下）を有し、約５２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超えるクロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−∞）を対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される、８０ｍｇのクロモリンナトリウムを含む吸入製剤は、少なくとも約４０％のＲＦ（３．３μｍ以下）を有し、約５２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超えるクロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−∞）を対象においてもたらす。
【０２２８】
本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、吸入装置を用いて名目用量４０ｍｇのクロモリンナトリウムを対象に投与する場合、クロモリンナトリウム１ｍｇ当たり約８．５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬのクロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−∞）、およびクロモリンナトリウム１ｍｇ当たり約３．９ｎｇ／ｍＬのクロモリンナトリウムの平均Ｃｍａｘを対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、吸入装置を用いて名目用量４０ｍｇのクロモリンナトリウムを対象に投与する場合、クロモリンナトリウム１ｍｇ当たり約８．５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬのクロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−∞）、およびクロモリンナトリウム１ｍｇ当たり約１．９ｎｇ／ｍＬのクロモリンナトリウムの平均Ｃｍａｘを対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、吸入装置を用いて名目用量６０ｍｇのクロモリンナトリウムを対象に投与する場合、クロモリンナトリウム１ｍｇ当たり、約９ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬのクロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−∞）および約２．６ｎｇ／ｍＬのクロモリンナトリウムのＣｍａｘを対象においてもたらす。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、吸入装置を用いて名目用量８０ｍｇのクロモリンナトリウムを対象に投与する場合、クロモリンナトリウム１ｍｇ当たり、約６．６ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬのクロモリンナトリウムのＡＵＣ（０−∞）および約２．９５ｎｇ／ｍＬのクロモリンナトリウムの平均Ｃｍａｘを対象においてもたらす。
【０２２９】
本明細書に開示される方法のある実施形態において、クロモリンナトリウムなどのクロモリンまたはその薬学的に許容される塩を含有する吸入製剤を、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて、約０．２５ｍＬ未満、約０．５ｍＬ未満、少なくとも約０．５ｍＬ〜約１．５ｍＬ、少なくとも約０．５ｍＬ〜約１．８ｍＬ、少なくとも約１．５ｍＬ、または少なくとも約２．０ｍＬの充填容量で投与する。ある実施形態において、吸入製剤を、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて、約０．１ｍＬ〜約５．０ｍＬ、約０．２５ｍＬ〜約２．０ｍＬ、約０．５ｍＬ〜約１．８ｍＬ、約０．５ｍＬ〜約２ｍＬ、約０．５ｍＬ〜約１．５ｍＬ、約０．５ｍＬ〜約１．０ｍＬ、約０．５ｍＬ以下、約１ｍＬ以下、約１．５ｍＬ以下、約２．０ｍＬ以下、約２．５ｍＬ以下、約３．０ｍＬ以下、約３．５ｍＬ以下、約４．０ｍＬ以下、約４．５ｍＬ以下、または約５．０ｍＬ以下の充填容量で投与する。ある実施形態において、吸入製剤を、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて、約０．５ｍＬ、約１．０ｍＬ、約１．５ｍＬ、約１．８ｍＬ、約２．０ｍＬ、約２．５ｍＬ、約３．０ｍＬ、約３．５ｍＬ、約４．０ｍＬ、約４．５ｍＬ、または約５．０ｍＬの充填容量で投与する。ある実施形態において、吸入製剤を、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与し、これは、名目用量の約１０％未満、約５％未満、または約３％未満の、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩の投与後のクロモリンまたはその薬学的に許容される塩の残留体積を提供する。本明細書に開示される方法のある実施形態において、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩を含有する吸入製剤を、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与し、ここで、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩の濃度は、約１重量％を超える、約２重量％を超える、約３重量％を超える、約４重量％を超える、約５重量％を超える、約６重量％を超える、約７重量％を超える、約８重量％を超える、約９重量％を超える、または約１０重量％を超える。本明細書に開示される方法のある実施形態において、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩を含有する吸入製剤を、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与し、ここで、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩の濃度は、約１重量％〜約１０重量％、約２重量％〜約８重量％、約２重量％〜約６重量％、または約３重量％〜約５重量％である。本明細書に開示される方法のある実施形態において、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩を含有する吸入製剤を、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与し、ここで、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩の濃度は、約１重量％、約２重量％、約３重量％、約４重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、または約１０重量％である。
【０２３０】
本明細書に開示される方法のある実施形態において、クロモリンナトリウムを含有する吸入製剤を、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与し、ここで、クロモリンナトリウムの濃度は、約１重量％を超える、約２重量％を超える、約３重量％を超える、約４重量％を超える、約５重量％を超える、約６重量％を超える、約７重量％を超える、約８重量％を超える、約９重量％を超える、または約１０重量％を超える。本明細書に開示される方法のある実施形態において、クロモリンナトリウムを含有する吸入製剤を、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与し、ここで、クロモリンナトリウムの濃度は、約１重量％〜約１０重量％、約２重量％〜約８重量％、約２重量％〜約６重量％、または約３重量％〜約５重量％である。本明細書に開示される方法のある実施形態において、クロモリンナトリウムを含有する吸入製剤を、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与し、ここで、クロモリンナトリウムの濃度は、約１重量％、約２重量％、約３重量％、約４重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、または約１０重量％である。
【０２３１】
ある実施形態において、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩を含有する吸入製剤を、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて、約０．２５〜約１０分、約０．５０〜約８分、約８分未満、約７分未満、約６分未満、約５分未満、約４分未満、約３分未満、約２分未満、約１．８分未満、約１．５分未満、または１分未満投与する。ある実施形態において、吸入製剤を約３分以下投与する。ある実施形態において、吸入製剤を約１分、約２分、約３分、約４分、約５分、約６分、約７分、約８分、約９分、または約１０分で投与する。
【０２３２】
本明細書に開示される方法のある実施形態において、ネブライザーによるクロモリンまたはその薬学的に許容される塩の投与は、従来の吸入装置または経口製剤（例えば、液体経口製剤、錠剤、もしくはカプセル剤）で投与されるのと同じまたはより少ない名目用量のクロモリンまたはその薬学的に許容される塩と比較して、ＡＵＣｌａｓｔ、ＡＵＣ（０−∞）、またはＣｍａｘのうちの１つまたは複数の、少なくとも約１．５倍、少なくとも約１．８倍、少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、または少なくとも約５倍の増加を提供する。
【０２３３】
本明細書に開示される方法のある実施形態において、ネブライザーを用いて投与される吸入製剤は、ベンジルアルコールなどの保存剤を実質的に含まない。本明細書に開示される方法のある実施形態において、ネブライザーを用いて投与される吸入製剤は、少なくとも１つの賦形剤をさらに含む。ある実施形態において、賦形剤は、安定剤および抗酸化剤（例えば、クエン酸、アスコルビン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、メタ重亜硫酸ナトリウム、もしくはそれらのいずれかの塩）、容量オスモル濃度調節剤（例えば、塩化ナトリウム、マンニトール、もしくはソルビトール）、界面活性剤（例えば、ポリソルベート８０、ビタミンＥ、トコフェロール、ポリエチレングリコール、およびチロキサポール）、またはｐＨ緩衝液からなる群より選択される。
【０２３４】
本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、低張である。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、等張以下（ｓｕｂ−ｉｓｏｔｏｎｉｃ）である。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、約７０ｍＯｓｍ／ｋｇを超える重量オスモル濃度を有する。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、少なくとも約１００ｍＯｓｍ／ｋｇの重量オスモル濃度を有する。本明細書に開示される方法のある実施形態において、吸入装置（例えば、ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、少なくとも約１５０ｍＯｓｍ／ｋｇの重量オスモル濃度を有する。
【０２３５】
併用療法
本明細書に開示される方法のある実施形態において、約２重量％〜約１０重量％のクロモリンナトリウムおよび塩化ナトリウムからなる浸透圧剤を含む製剤は、ＩＰＦを治療するために用いられる追加の薬剤と組み合わせてそれを必要とする対象に投与される。ある実施形態において、追加の薬剤は、ピルフェニドン、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）α、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）βの阻害剤、線維芽細胞成長因子受容体（ＦＧＦＲ）１〜３の阻害剤、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）１〜３の阻害剤、およびＦｍｓ様チロシンキナーゼ−３（ＦＬＴ３）の阻害剤から選択される。ある実施形態において、追加の薬剤はピルフェナドン（ｐｉｒｆｅｎａｄｏｎｅ）またはニンテダニブエシレートである。ある実施形態において、追加の薬剤はピフェナドン（ｐｉｆｅｎａｄｏｎｅ）である。ある実施形態において、追加の薬剤はニンテダニブエシレートである。
【０２３６】
ある実施形態において、ＩＰＦを有する対象において慢性咳を治療する方法であって、（ａ）約２重量％〜約１０重量％のクロモリンナトリウムおよび塩化ナトリウムからなる浸透圧剤を含む製剤、および（ｂ）追加の薬剤の組み合わせを対象に投与することを含む方法が開示される。ある実施形態において、追加の薬剤は、ピルフェニドン、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）α、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）βの阻害剤、線維芽細胞成長因子受容体（ＦＧＦＲ）１〜３の阻害剤、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）１〜３の阻害剤、およびＦｍｓ様チロシンキナーゼ−３（ＦＬＴ３）の阻害剤から選択される。ある実施形態において、追加の薬剤はピルフェナドン（ｐｉｒｆｅｎａｄｏｎｅ）またはニンテダニブエシレートである。ある実施形態において、追加の薬剤はピフェナドン（ｐｉｆｅｎａｄｏｎｅ）である。ある実施形態において、追加の薬剤はニンテダニブエシレートである。
【０２３７】
本明細書に開示される方法のある実施形態において、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩の１つまたは複数の異なる製剤は、全身有効量のクロモリンまたはその薬学的に許容される塩を提供するために異なる投与経路によって同時投与される。例えば、ある実施形態において、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、クロモリンナトリウム）を含む組成物がドライパウダー吸入器を用いて投与され、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、クロモリンナトリウム）を含む異なる組成物が、ＩＰＦによる慢性咳を治療するための液体経口製剤で同時投与される。ある実施形態において、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、クロモリンナトリウム）を含む組成物が定量吸入器を用いて投与され、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、クロモリンナトリウム）を含む異なる組成物が、ＩＰＦによる慢性咳を治療するための液体経口製剤で同時投与される。ある実施形態において、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、クロモリンナトリウム）を含む組成物がドライパウダー吸入器を用いて投与され、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、クロモリンナトリウム）を含む異なる組成物が、ＩＰＦによる慢性咳を治療するために定量吸入器を用いて同時投与される。ある実施形態において、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、クロモリンナトリウム）を含む組成物がドライパウダー吸入器を用いて投与され、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、クロモリンナトリウム）を含む異なる組成物が、ＩＰＦによる慢性咳を治療するために定量吸入器を用いて同時投与される。ある実施形態において、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、クロモリンナトリウム）を含む組成物がネブライザーを用いて投与され、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、クロモリンナトリウム）を含む異なる組成物が、ＩＰＦによる慢性咳を治療するための液体経口製剤で同時投与される。ある実施形態において、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、クロモリンナトリウム）を含む組成物がジェットネブライザーを用いて投与され、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、クロモリンナトリウム）を含む異なる組成物が、ＩＰＦによる慢性咳を治療するための液体経口製剤で同時投与される。
【０２３８】
用語の定義
特に定義されない限り、本明細書において使用される全ての技術用語および科学用語は、本明細書に記載されている発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書において言及される全ての刊行物、特許および特許出願は、各個々の刊行物、特許または特許出願が参照により組み込まれるように具体的かつ個々に記載されているかのように同じ程度まで、参照により本明細書に組み込まれる。
【０２３９】
本明細書において使用される場合、用語「約」は、用語「およそ」と同義に使用される。説明的に、ある治療有効薬剤用量に関しての用語「約」の使用は、記載の値に及ぶ範囲の値、例えば、プラスまたはマイナス１０％以下の値も有効かつ安全であることを示す。
【０２４０】
本明細書において使用される場合、用語「含む」、「包含する」、「など」、および「例えば（ｆｏｒ  ｅｘａｍｐｌｅ）」（または「例えば（ｅ．ｇ．）」）は、それらのオープンで非限定的な意味で使用される。
【０２４１】
本明細書において使用される場合、句「から本質的になる」は、成分、部品または方法工程の以下のリストが、特許請求される組成物、機械または方法に存在しなければならないが、請求項は、本発明の基本的かつ新規の特性に実質的に影響を与えない列挙されていない成分、部品または方法工程に対してオープンであることを示すために請求項において使用される移行句である。
【０２４２】
「名目用量」は、本明細書において使用される場合、対象への投与前の吸入装置中の医薬品有効成分（ＡＰＩ）の量である、充填された用量を指す。名目用量を含有する溶液の容量は「充填容量」と呼ばれる。
【０２４３】
「ＡＵＣｌａｓｔ」は、本明細書において使用される場合、医薬品有効成分（ＡＰＩ）のゼロ時から最終測定可能時濃度までの曲線下面積を指す。
【０２４４】
「ＡＵＣｌａｓｔＨＥＮ」は、本明細書において使用される場合、ネブライザーを用いて投与された名目用量の医薬品有効成分（ＡＰＩ）についての最終時点までの血漿濃度曲線下面積を指す。
【０２４５】
「ＡＵＣｌａｓｔＣｏｎｖ」は、本明細書において使用される場合、従来の吸入装置を用いて投与された名目用量の医薬品有効成分（ＡＰＩ）についての最終時点までの血漿濃度曲線下面積を指す。
【０２４６】
「ＡＵＣ（０−∞）」は、本明細書において使用される場合、医薬品有効成分（ＡＰＩ）についての血漿濃度曲線下総面積を指す。
【０２４７】
「ＡＵＣ（０−∞）ＨＥＮ」は、本明細書において使用される場合、ネブライザーを用いて投与された名目用量の医薬品有効成分（ＡＰＩ）についての血漿濃度曲線下総面積を指す。
【０２４８】
「ＡＵＣ（０−∞）ＣＯＮＶ」は、本明細書において使用される場合、従来の吸入装置を用いて投与された名目用量の医薬品有効成分（ＡＰＩ）についての血漿濃度曲線下総面積を指す。
【０２４９】
ＡＵＣ（０−∞）は当業者に公知の方法によって決定することができる。例えば、ＡＰＩのＡＵＣ（０−∞）は、対象へのＡＰＩの投与後の様々な時点で対象から血液サンプルを採取し、血液サンプルから血漿を分離し、分離された血漿サンプルから例えば固相抽出によってＡＰＩを抽出し、分離された血漿の各サンプルから抽出されたＡＰＩの量を例えば液体クロマトグラフィー・タンデム質量分析法（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）によって定量し、投与後の採取時間に対して各サンプル中のＡＰＩの濃度をプロットし、曲線下面積を計算することによって、決定することができる。
【０２５０】
「実質的に同じ名目用量」は、本明細書において使用される場合、医薬品有効成分（ＡＰＩ）の第１の名目用量が、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩の第２の名目用量とほぼ同じミリモル数のクロモリンまたはその薬学的に許容される塩を含有することを意味する。
【０２５１】
「バイオアベイラビリティ」は、本明細書において使用される場合、全身循環に到達する未変化ＡＰＩの量を指し、対象へ投与されるＡＰＩの投与量に対する割合として表される。定義では、医薬品有効成分（ＡＰＩ）を含有する静脈内液剤のバイオアベイラビリティは１００％である。ＡＰＩのバイオアベイラビリティは当業者に公知の方法によって決定することができる。例えば、ＡＰＩのバイオアベイラビリティは、対象へのＡＰＩの投与後の様々な時点で対象から尿サンプルを採取し、尿サンプルから例えば固相抽出によってＡＰＩを抽出し、各尿サンプル中のＡＰＩの量を定量し、尿から採取されたＡＰＩの量を、全身循環に到達するＡＰＩの量のうち尿に排出される量に基づく係数によって調節し、対象に投与されたＡＰＩのうち対象の全身循環に到達する割合を計算することによって、決定することができる。特定の実施形態において、クロモリンナトリウムのバイオアベイラビリティは、Ｗａｌｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２４  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５２５−３１（１９７２）に記載されているように、決定することができる。クロモリンナトリウムの場合、尿から単離された化合物の量に２を掛けて、投与後に全身循環に到達した総量を計算する。これは、当化合物が代謝されずに尿および糞便に等分で排出される、すなわち、全身循環に到達するクロモリンナトリウムの量のおよそ５０％が尿中に排出され、全身循環に到達するクロモリンナトリウムの量のおよそ５０％が糞便中に排出されることが公知であるためである。
【０２５２】
「増強された肺沈着」は、本明細書において使用される場合、例えば、改善された薬物送達効率から生じる、薬物沈着（肺沈着量）の増加を指す。
【０２５３】
「沈着量」または「肺沈着量」は、肺内に沈着したクロモリンまたはその薬学的に許容される塩の量である。沈着量または肺沈着量は、肺内に沈着したＡＰＩを絶対値で、例えば、ｍｇまたはμｇで表され得る。肺沈着量はまた、沈着したＡＰＩの量を相対値で、例えば、名目用量に対する割合として計算されて表され得る。
【０２５４】
「Ｃｍａｘ」は、本明細書において使用される場合、医薬品有効成分（ＡＰＩ）についての最大血漿濃度を指す。
【０２５５】
「ＣｍａｘＨＥＮ」は、本明細書において使用される場合、ネブライザーを用いて投与された名目用量の医薬品有効成分（ＡＰＩ）についての最大血漿濃度を指す。
【０２５６】
「ＣｍａｘＣＯＮＶ」は、本明細書において使用される場合、従来の吸入装置を用いて投与された名目用量の医薬品有効成分（ＡＰＩ）についての最大血漿濃度を指す。
【０２５７】
Ｃｍａｘは当業者に公知の方法によって決定することができる。例えば、ＡＰＩのＣｍａｘは、対象へのＡＰＩの投与後の様々な時点で対象から血液サンプルを採取し、血液サンプルから血漿を分離し、分離された血漿サンプルから例えば固相抽出によってＡＰＩを抽出し、分離された血漿の各サンプルから抽出されたＡＰＩの量を例えばＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって定量し、投与後の採取時間に対して各サンプル中のＡＰＩの濃度をプロットし、曲線上のＡＰＩのピーク濃度を同定することによって、決定することができる。
【０２５８】
「増強された薬物動態プロファイル」は、いくつかの薬物動態パラメータの改善を意味する。改善され得る薬物動態パラメータは、ＡＵＣ（０−４または０−６または０−８ｈ）、ＡＵＣｌａｓｔ、ＡＵＣ（０−∞）、Ｔｍａｘ、Ｔ１／２、およびＣｍａｘを含む。ある実施形態において、増強された薬物動態プロファイルは、吸入装置（例えば、ネブライザー）などの、ある投与経路によって投与される名目用量の医薬品有効成分（ＡＰＩ）について得られる薬物動態パラメータと、異なるタイプの吸入装置または経口製剤（例えば、経口錠剤、経口カプセル剤、または経口液剤）などの異なる投与経路によって投与される同じ名目用量の医薬品有効成分（ＡＰＩ）で得られる同じ薬物動態パラメータとを比較することによって、定量的に測定され得る。
【０２５９】
「血漿濃度」は、対象または対象集団の血液の血漿成分中の医薬品有効成分（ＡＰＩ）の濃度を指す。
【０２６０】
「対象」または「対象」は、治療される動物（特に哺乳動物）またはヒトを指す。
【０２６１】
「対象群」または「対象群」は、関連する薬物動態パラメータの統計的に有意な平均測定値を提供するために十分な数の対象または対象を有する。「対象群」または「対象群」の全てのメンバーは、統計的に通常の範囲内にある（すなわち、外れ値がない）クロモリンまたはその薬学的に許容される塩についての薬物動態パラメータを有し、非標準または異常測定値に基づくメンバーは含まれない。
【０２６２】
「ネブライザー」は、本明細書において使用される場合、医薬、組成物、製剤、懸濁剤、および混合物などを肺への送達のための微細なエアロゾルミストへ変える装置を指す。
【０２６３】
「薬物吸収」または単に「吸収」は、典型的には、薬物が薬物の送達部位からバリアを越えて血管内または作用部位へと移動するプロセス、例えば、薬物が肺胞の肺毛細血管床を越えて全身循環中へ吸収されることを指す。
【０２６４】
「Ｔｍａｘ」は、本明細書において使用される場合、医薬品有効成分（ＡＰＩ）が最大血漿濃度に至るために必要な時間量を指す。
【０２６５】
「ＴｍａｘＨＥＮ」は、本明細書において使用される場合、名目用量の医薬品有効成分（ＡＰＩ）がネブライザーによる投与後に最大血漿濃度に至るために必要な時間量を指す。
【０２６６】
「ＴｍａｘＣＯＮＶ」は、本明細書において使用される場合、名目用量の医薬品有効成分（ＡＰＩ）が従来の吸入装置による投与後に最大血漿濃度に至るために必要な時間量を指す。
【０２６７】
用語「治療する（ｔｒｅａｔ）」およびその文法的変化形（例えば、「治療すること（ｔｏ  ｔｒｅａｔ）」、「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」および「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」）は、対象における病気または疾患状態の１つまたは複数の症状を改善するまたは発生率を低下させる目的で、対象へ医薬品有効成分を投与することを指す。そのような症状は慢性または急性であり得；そのような改善は部分的または完全であり得る。本文脈において、治療は、本明細書に開示される任意の投与経路によって対象へクロモリンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを伴う。
【０２６８】
本明細書において使用される場合、用語「高濃度」は、１重量％を超える濃度を指す。例えば、特定の実施形態において、クロモリンナトリウムの「高濃度」製剤は、１重量％を超える濃度でクロモリンナトリウムを含む。
【０２６９】
本明細書において使用される場合、用語「低張」は、２９５ｍＯｓｍ／ｋｇ未満の張度を有する製剤を指す。
【０２７０】
用語「予防」は、対象における疾患状態または病気に関連する１つまたは複数の急性症状の発生または再発を減らす目的で、対象へ医薬品有効成分を投与することを指す。本文脈において、予防は、本明細書に開示される任意の投与経路によって対象へクロモリンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを伴う。従って、予防は、ＩＰＦによる慢性咳の発生率または再発率の低下を含む。しかし、予防は、ＩＰＦによる慢性咳に罹患していると以前に確認されていない対象における疾患状態または病気の発症の完全な予防を含むようには意図されない。
【０２７１】
本明細書において使用される場合、「全身有効量」は、対象の全身における、ＩＰＦによる慢性咳の治療または予防に有効なクロモリンまたはその薬学的に許容される塩の量である。「全身有効量」は、例えば、対象の血漿中のクロモリンまたはその薬学的に許容される塩の質量、またはクロモリンまたはその薬学的に許容される塩の濃度として表され得る。「全身有効量」は、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩の製剤に応じて異なり得る。
【０２７２】
本明細書において使用される場合、「局所有効量」は、対象の身体の特定の領域における、ＩＰＦによる慢性咳の治療または予防に有効なクロモリンまたはその薬学的に許容される塩の量である。「局所有効量」は、例えば、対象の組織中のクロモリンまたはその薬学的に許容される塩の質量、またはクロモリンまたはその薬学的に許容される塩の濃度として表され得る。「局所有効量」は、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩の製剤に応じて異なり得る。
【０２７３】
本明細書において使用される場合、当業者が差異は恐らく真実であると認識する場合、差異は「有意」である。ある実施形態において、有意性が統計的に決定され得、この場合、２つの測定されたパラメータは統計的に有意と呼ばれ得る。ある実施形態において、統計的有意性は、記載される信頼区間（ＣＩ）、例えば、９０％より大きい、９５％より大きい、９８％より大きいなどによって、定量化され得る。ある実施形態において、統計的有意性は、ｐ値、例えば、０．５未満、０．１未満、０．０５未満などによって、定量化され得る。当業者は、これらの有意性の表現を認識し、比較される特定のパラメータに対してそれらを適切に適用する方法を知っているだろう。
【実施例】
【０２７４】
実施例１：慢性咳を有するＩＰＦ対象における吸入ＰＡ１０１の安全性および耐容性
表１に示すように、ＰＡ１０１は、活性物質として４％（重量％）のクロモリン、浸透圧剤として０．２％の塩化ナトリウム、キレート剤として０．０２％のＥＤＴＡ、非イオン性浸透圧剤として１．２５％のマンニトール、および適量の精製水を含有する。ＰＡ１０１は、２００ｍＯｓｍ／ｋｇの重量オスモル濃度を有する。プラセボＡは、浸透圧剤として０．４％の塩化ナトリウム、キレート剤として０．０２％のＥＤＴＡ、非イオン性浸透圧剤として１．２５％のマンニトール、および適量の精製水を含有していたが、クロモリンナトリウムを含有していなかった。プラセボＡの重量オスモル濃度を約２００ｍＯｓｍ／ｋｇに調整した。プラセボＢは、浸透圧剤として０．６％の塩化ナトリウム、キレート剤として０．０２％のＥＤＴＡ、および適量の精製水を含有していたが、クロモリンナトリウムまたはマンニトールを含有していなかった。プラセボＢの重量オスモル濃度を約２００ｍＯｓｍ／ｋｇに調整した。
【０２７５】
この試験の第一の目的は、難治性慢性咳を有するＩＰＦ対象における吸入ＰＡ１０１（製剤中の賦形剤マンニトールを含む）の安全性および耐容性を評価することであった。この研究の第二の目的は、３日間の投与後の吸入ＰＡ１０１の効能の可能性を評価することであった。
【０２７６】
研究設計は以下の通りであった：難治性慢性咳を有する６人のＩＰＦ対象（４０〜７９歳）における、第１ｂ相、無作為化、二重盲検、単一施設、３期間のクロスオーバー試験。各試験治療は、３日間、１日３回（ＴＩＤ）投与し、その次の日に１回投与した（合計１０回投与）。咳カウントの７２時間連続モニタリング。
【０２７７】
施された治療は以下のうちの１つであった：１）４０ｍｇのＰＡ１０１、２）プラセボＡ（Ａ＝クロモリンナトリウムを含まないが、マンニトールを含む）、および３）プラセボＢ（Ｂ＝マンニトールを含まず、クロモリンナトリウムも含まない）。全ての治療は、ｅＦｌｏｗネブライザーを使用した経口吸入で行われた。
【０２７８】
対象への治療および２つのプラセボの投与後、あらゆる有害事象が記録された。表２は、重症度、種類、および治療で分けた有害事象の概要を提供する。
【０２７９】
【表３】
2019528320.tif 000006
【０２８０】
対象への治療および２つのプラセボの投与後、各対象について日中咳の数を記録した。図１は、各対象につき３つの日中の時点における咳の平均数の概要を提供する。図２は、各対象につき３つの日中の時点における咳の総数の概要を提供する。
【０２８１】
図１および図２に提供される咳の数は主観的な対象の報告に基づいているが、以下の咳カウントは客観的測定に基づいている。対象の咳の客観的なカウントを得るために、本試験では、有効な２４時間自動咳頻度モニターであるＬｅｉｃｅｓｔｅｒ  Ｃｏｕｇｈ  Ｍｏｎｉｔｏｒ（ＬＣＭ）を使用した。ＬＣＭでは、全ての咳を記録するために、対象は、対象の胸部に付着し、毎日２４時間対象上に存在するモニター（ショルダーストラップで持ち運ばれる）に取り付けられたマイクを装着することを要する。
【０２８２】
表３は、各治療条件における各対象についての１時間当たりの平均咳のＬＣＭカウント、ならびに２４時間、日中の時間、および夜間の時間にわたるデータの内訳を提供する。ＳＤ＝標準偏差。
【０２８３】
【表４】
2019528320.tif 000007
【０２８４】
本試験は、２つの追加の主観的測定：どちらも視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）の測定として定量的に提供される、咳重症度および咳衝動、を含む。例えば、視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）を使用して咳重症度を測定する場合、対象は、「咳なし」と「最悪の咳重症度」の間の１００ｍｍスケールに印を付けるように求められる。例えば、視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）を使用して咳衝動を測定する場合、対象は、「衝動なし」と「最悪の咳衝動」の間の１００ｍｍスケールに印を付けるように求められる。
【０２８５】
表４は、試験の第１日または第４日のいずれかでの治療による各パラメータについてのＶＡＳの平均、標準偏差（ＳＤ）および中央値スコアを提供する。
【０２８６】
【表５】
2019528320.tif 000008
【０２８７】
ＰＡ１０１、または２つのプラセボ製剤のうちの１つで治療した後の各対象の肺機能を評価するために、対象は努力肺活量（ＦＶＣ）試験を用いて評価された。ＦＶＣ試験の最初の１秒間に全力で吐き出される空気の量である、努力呼気１秒量（ＦＥＶ１）を、治療の第１日または第３日のいずれかに各対象について測定した。図３は各治療群についての結果を概括する。
【０２８８】
この試験からのデータは、製剤中に賦形剤としてのマンニトールを含む、４０ｍｇのＰＡ１０１を用いた治療は、難治性慢性咳を有するＩＰＦ対象において３日間、１日３回投与した後に全体的に安全で耐容性が良好であることを示した。マンニトールを用いて製剤化したＰＡ１０１、マンニトールを用いたプラセボ、およびマンニトールを用いないプラセボの間では、耐容性に差は見られなかった。有害事象の大部分は軽度のものであり、治療を必要としなかった。最も一般的に報告された有害事象は、咳、咽喉刺激感、めまい、頭痛であった。３日間の治療後の治療群間で、咳カウント、咳の重症度、および咳衝動において臨床的に有意な変化はなかった。
【０２８９】
実施例２：健康な対象におけるＰＡ１０１の第Ｉ相薬物動態、相対バイオアベイラビリティ、および安全性試験（ＰＫ−０１）。
本試験の第一の目的は、健康な対象における、２つの異なるエアロゾル膜（３０Ｌおよび４０Ｌ）を用いてネブライザー（ｅＦｌｏｗ（登録商標）、ＰＡＲＩ）によって送達される代表的な吸入クロモリンナトリウム製剤（ＰＡ−１０１）の単回投与の全身アベイラビリティおよび薬物動態（ＰＫ）プロファイルを、クロモリンナトリウムの市販製剤（経口液剤および吸入エアロゾル）と比較し、決定することである。
【０２９０】
本試験の第二の目的は、ＰＡ−１０１の安全性および耐容性を、クロモリンナトリウムの市販製剤（経口液剤および吸入エアロゾル）と比較して評価することである。
【０２９１】
これは、計１２人の１８〜４５歳の健康な成人対象において行われた第１相・無作為化・非盲検・単施設・用量範囲探索・交差試験であった。
【０２９２】
試験治療、用量および投与様式：
１．  ４０ｍｇ  ＰＡ−１０１（４％  ＤＳＣＧ，４０ｍｇ／１ｍＬ）、ｅＦｌｏｗ  ３０Ｌによって経口吸入。
２．  ８０ｍｇ  ＰＡ−１０１（４％  ＤＳＣＧ，８０ｍｇ／２ｍＬ）、ｅＦｌｏｗ  ３０Ｌによって経口吸入。
３．  ４０ｍｇ  ＰＡ−１０１（４％  ＤＳＣＧ，４０ｍｇ／１ｍＬ）、ｅＦｌｏｗ  ４０Ｌによって経口吸入。
４．  ２０ｍｇ  クロモリンナトリウム吸入エアロゾル（１％  ＤＳＣＧ，２０ｍｇ／２ｍＬ）（市販品）、ＬＣ  Ｐｌｕｓによって経口吸入。
５．  ２００ｍｇ  経口クロモグリク酸ナトリウム液剤（市販品）、経口投与。
【０２９３】
全ての試験対象は、単回投与治療として午前中に（午前８：００、＋／−３０分に）各試験治療を受けた。各投与日の前に、対象はベースライン（投与前）評価のために午前中に病院へ来診した。対象は、各投与日での治験薬投与後１２時間、病院内に残るように義務付けられた。治療来診は２〜５日の休薬期間によって分離された。
【０２９４】
ＰＡ−１０１を投与するための主な送達装置は、約３．０μｍのサイズ中央値を有するエアロゾル粒子を発生させる３０Ｌエアロゾルヘッドを用いるオープンシステムｅＦｌｏｗネブライザーであった。試験の期間は１日であった。
【０２９５】
評価基準：
薬物動態測定：血漿クロモリンナトリウム（ＤＳＣＧ）について評価したＰＫパラメータは、最大濃度（Ｃｍａｘ）、最大濃度までの時間（Ｔｍａｘ）、終末相消失半減期（Ｔ１／２）、時間＝０から最終測定可能薬物濃度の時点までの血漿濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ０−ｔ）、および時間＝０から無限までの血漿濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ０−∞）であった。尿中ＤＳＣＧレベルを尿中の総ＤＳＣＧ排出について測定し、当測定レベルからＤＳＣＧのバイオアベイラビリティを計算した。
【０２９６】
安全性測定：胃腸障害（例えば、腹痛、吐き気、嘔吐）を含む有害事象、生命徴候、１２誘導ＥＣＧおよび臨床検査（血液学、化学および尿検査）の変化。
【０２９７】
統計的測定：
薬物動態パラメータおよび血漿濃度を列挙および要約する。要約統計は、幾何平均、算術平均、算術標準偏差（ＳＤ）、最小値、中央値、最大値およびｎとして示される。幾何学的統計はＴｍａｘについては示されない。対象および治療についての項を含む分散分析（ＡＮＯＶＡ）を使用して点推定を計算し、ＰＫパラメータに関しての治療差についての信頼区間（ＣＩ）（９０％  ＣＩ）を計算する。
【０２９８】
ＡＥの発生率を治療群間で比較した。要約表および個々の対象リストを全ての安全性測定について提供し、結果を治療群ごとに示す。適切な場合には、記述的統計を使用してデータを要約する。
【０２９９】
結果：
単回投与試験において測定された薬物動態パラメータを以下の表に示す。
【０３００】
【表６】
2019528320.tif 000009
【０３０１】
Ｆｉｎｌａｙモデル（Ｆｉｎｌａｙ，ＷＨ，ａｎｄ  ＡＲ  Ｍａｒｔｉｎ，“Ｒｅｃｅｎｔ  ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ  ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ  ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｔｒａｃｔ  ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ”，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｅｒｏｓｏｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｖｏｌ  ２１：１８９−２０５（２００８））を用いた３０Ｌおよび４０Ｌ装置からのエアロゾルの肺沈着のモデリングは、２つの装置での肺沈着は非常に似ているはずであることを示した。しかし、３０Ｌ装置を使用して４０ｍｇの用量で得られたＡＵＣ値（３３８ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ）は、４０Ｌ装置からの値（２１２ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ）と比較して驚くほど高かった。クロモリンナトリウムは体内で代謝されず、胆汁および尿によってインタクトのまま排出される。吸入中に肺内に沈着したクロモリンナトリウムは血漿中に現れ、従って、ＡＵＣは、肺内に沈着したクロモリンナトリウムの代わりとなると考えられる。クロモリンの経口バイオアベイラビリティはわずか約１％であるため（Ｒｉｃｈａｒｄｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ，Ｖｏｌ．２４１，Ｎｏ．３：１０２８−１０３２（１９８７））、吸入中に飲み込まれたクロモリンナトリウムのＡＵＣに対する寄与は無視してよいであろう。従って、ＡＵＣデータは、同じ用量（４０ｍｇ）では、３０Ｌ装置を用いた場合の肺沈着が、４０Ｌ装置を用いた場合の肺沈着よりも驚くほど高かったことを示している。
【０３０２】
単回投与試験において観察された有害事象の数を以下の表に示す。
【０３０３】
【表７】
2019528320.tif 000010
【０３０４】
表７は、プラセボまたは他の利用可能なクロモリン製剤と対比した、ＰＡ１０１製剤での治療後に観察された有害事象の概要を提供する。
【０３０５】
【表８】
2019528320.tif 000011
【０３０６】
実施例３：健康な対象における３つの異なるＰＡ１０１製剤の第ＩＩ相薬物動態、相対バイオアベイラビリティ、および耐容性試験（ＰＫ−０２）。
表１に示すように、ＰＡ１０１は、活性物質として４％（重量％）のクロモリン、浸透圧剤として０．２％の塩化ナトリウム、キレート剤として０．０２％のＥＤＴＡ、非イオン性浸透圧剤として１．２５％のマンニトール、および適量の精製水を含有する。ＰＡ１０１は、２００ｍＯｓｍ／ｋｇの重量オスモル濃度を有する。ＰＡ１０１−Ｂは、活性物質として４％または６％（重量％）のクロモリン、浸透圧剤として０．２％の塩化ナトリウム、キレート剤として０．０２％のＥＤＴＡ、および適量の精製水を含有する。ＰＡ１０１−Ｂ（４０ｍｇ）は、１２５ｍＯｓｍ／ｋｇの重量オスモル濃度を有する。ＰＡ１０１−Ｂ（６０ｍｇ）は、１３５ｍＯｓｍ／ｋｇの重量オスモル濃度を有する。
【０３０７】
本試験の第一の目的は、健康な対象における、３つの異なるＰＡ１０１製剤の薬物動態、相対バイオアベイラビリティ、および耐容性を評価することであった。
【０３０８】
本試験は、１８歳〜４５歳の１２人の健康なボランティアを用いた無作為化、二重盲検、４期間のクロスオーバー試験として設計された。
【０３０９】
施された治療は以下のうちの１つであった：１）４０ｍｇのＰＡ１０１（マンニトールを含む）、２）４０ｍｇのＰＡ１０１Ｂ（マンニトールを含まない）、３）６０ｍｇのＰＡ１０１Ｂ（マンニトールを含まない）、および４）プラセボＴＩＤ（マンニトールを含まない）。全ての治療は、１日の治療として１日３回（ＴＩＤ）投与された。各試験治療は、最低２４時間の休薬期間によって分離された。全ての製剤は、Ｐａｒｉ  ｅＦｌｏｗ  ３０Ｌ装置を用いて投与された。プラセボは、浸透圧剤として０．２％の塩化ナトリウム、キレート剤として０．０２％のＥＤＴＡ、および適量の精製水を含有していた。プラセボの重量オスモル濃度は約６５ｍＯｓｍ／ｋｇであった。
【０３１０】
試験対象統計：平均年齢２８歳（総範囲２１〜４０歳）の、合計１３人の対象、男性５人および女性８人。
【０３１１】
性質：１３人の対象が無作為化された。１２人の対象が試験を完了した一方、１人の対象は有害事象（投与後１分で始まり３分間続いた咳）のために治療期間１（対象はプラセボを投与されていた）の間に中止した。
【０３１２】
表８は、この試験中に観察された有害事象の概要を提供する。
【０３１３】
【表９】
2019528320.tif 000012
【０３１４】
表９ａおよび９ｂは、この試験中に観察された全ての有害事象の説明を提供する。
【０３１５】
【表１０】
2019528320.tif 000013
【０３１６】
【表１１】
2019528320.tif 000014
【０３１７】
表１０は、ＰＡ１０１またはＰＡ１０１−Ｂの投与に関連してこの試験中に観察された有害事象の概要を提供する。
【０３１８】
【表１２】
2019528320.tif 000015
【０３１９】
表１１は、この試験中に観察された中等度の有害事象の概要を提供する。
【０３２０】
【表１３】
2019528320.tif 000016
【０３２１】
薬物動態の結果：
表１２は、試験した各ＰＡ１０１製剤について測定された各薬物動態パラメータについての平均および標準偏差（ＳＤ）を提供する。本明細書において使用される場合、「Ｋｅ１」＝は、ＰＡ１０１またはＰＡ１０１−Ｂ製剤のクロモリンが対象の系から除去される速度を表す消失速度定数である。この測定値は、単位時間当たりに除去されるクロモリンの割合（Ｔ−１、またはこの場合は１／時間（ｈ））に相当する。
【０３２２】
【表１４】
2019528320.tif 000017
【０３２３】
第Ｉ相試験（実施例２−ＰＫ−０１に記載）および第ＩＩ相試験（この実施例−ＰＫ−０２に記載）のＰＡ１０１治療の薬物動態パラメータを以下の表１３で比較する。ＰＫ−０１、４０ｍｇ群のうちの１つにおける対象にＰａｒｉ  ｅＦｌｏｗ  ４０Ｌ装置を使用してクロモリンナトリウムを含む製剤を投与した一方、Ｐａｒｉ  ｅＦｌｏｗ  ３０Ｌ装置を使用して本試験における他の全ての対象に製剤を投与したことに留意されたい。ＰＫ−０１試験では、平均と比較して血漿値が非常に高かった３人の対象がおり、これらの外れ値がＰＫ−０１試験におけるＣｍａｘおよびＡＵＣの結果を歪曲させた。これらの外れ値を排除してデータを分析した場合、ＰＫ−０１およびＰＫ−０２試験のＣｍａｘおよびＡＵＣの結果は同等である。これは、尿中クロモリン濃度が２つの試験で同様であったという知見によって支持された。
【０３２４】
【表１５】
2019528320.tif 000018
【０３２５】
第Ｉ相および第ＩＩ相試験のＰＡ１０１製剤は、安全かつ抗耐容性である。少なくとも２人の対象で報告されている最も一般的な有害事象は、咳、咽喉刺激感、めまい、頭痛およびカテーテル部位反応が含まれる。治療関連の有害事象には、咳、咽喉刺激感、めまい、口渇および悪心が含まれる。有害事象の頻度および重症度は両方、実薬治療とプラセボ治療との間で同等であり、これは、ＰＡ１０１−Ｂ製剤（マンニトールを含まない）がマンニトールを含む製剤と有意に異なる重量オスモル濃度を示したことを考慮すると、予想外であった。従って、大部分の有害事象は軽度の強度および一過性の持続期間を有する。従って、ＰＡ１０１−Ｂ製剤（４０ｍｇおよび６０ｍｇ用量の両方）は、ＰＡ１０１と同様の有害事象（ＡＥ）プロファイルを有し、高耐容性である。
【０３２６】
ＰＡ１０１−Ｂ製剤（４０ｍｇおよび６０ｍｇ用量の両方）は、ＰＡ１０１と同等の薬物動態プロファイルを有する。
【０３２７】
実施例４：特発性肺線維症（ＩＰＦ）による慢性咳を有する対象におけるクロモリン製剤の第ＩＩ相安全性および効能試験
これは、慢性咳を有する４８人の対象における、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、２期間クロスオーバー、２コホート、多施設、第２相試験である：特発性肺線維症に関連する慢性咳を呈する２４人の対象（ＩＰＦ、コホート１）およびＩＰＦに関連しない慢性特発性咳を有する２４人の対象（ＣＩＣ、コホート２）（実施例５参照）。
【０３２８】
本試験は、期間１と期間２の間の１４日間（±２日間）の休薬期間によって分離される、各々１４日間の２つの治療期間からなる。スクリーニング来診は、期間１のベースライン来診前１４日以内に行われる。期間２において、１：１無作為化スキームに従って、期間１において受けた治療とは異なる方の治療へ対象がクロスオーバーされること以外は、２つの期間は同一である。スクリーニング来診時に、線形１００ｍｍ視覚的アナログ尺度を使用して４０ｍｍを超える日中咳重症度スコアを有する対象を、ＬＣＭ咳モニターを用いる２４時間客観的咳数モニタリングに置く。スクリーニング来診時にＬＣＭを用いて１時間当たり少なくとも１５回の咳の平均日中咳数を有する対象が、無作為化について適格である。各期間中、対象は、各期間の連続１４日間（例えば、第１日〜第１４日）、１日３回（すなわち、午前８：００±１時間、午後２：００±１時間、および午後８：００±１時間）治験薬（すなわち、ｅＦｌｏｗによって４０ｍｇ  ＰＡ１０１またはプラセボＰＡ１０１）を自己投与する。対象は、ベースライン／治療来診（来診２，第１日）の前の午前中に病院でのプレ試験来診（来診１，第−１日）に参加し、ベースライン２４時間咳数の測定のために咳カウント装置（ＬＣＭ）を与えられる。対象は、翌日の午前中に病院へ戻り（来診２，第１日）、装置を返却し、クオリティー・オブ・ライフ指標について評価され、そして試験治療の最初の投与を受ける。治療期間中の追加の治療来診は、第７日±１日（来診３）および第１５日±１日（来診５）に行われる。対象は、第７日±１日（来診３）および第１４日±１日（来診４）の午前中に病院に来診し、２４時間咳数の測定のためにＬＣＭ装置を与えられる。試験評価は、クオリティー・オブ・ライフの評価（ＬＣＱおよびＫ−ＢＩＬＤ）、咳重症度（ＶＡＳ）、肺機能検査（努力呼気１秒量［ＦＥＶ１］、努力肺活量［ＦＶＣ］、およびＦＥＶ１／ＦＶＣ比率）、呼気一酸化窒素濃度（ＦｅＮＯ）、ならびに各治療期間の第１日、第７日および第１５日における安全性評価（ＡＥ、生命徴候、およびＥＣＧ）を含む。
【０３２９】
肺機能検査およびＫ−ＢＩＬＤ評価はＩＰＦコホートにおいてのみ行われる。
【０３３０】
安全性フォローアップの電話は最後の試験治療後７±２日以内に行われる。臨床安全性検査試料を各治療期間の治療開始および終了時に採取する（スクリーニング来診および治療期間１中の来診５、ならびに治療期間２中の来診２および来診５）。全ての投与後試験手順を時間０から行う。時間０は、各期間の第１治験薬投与の開始時（すなわち、ネブライザーを起動した時）と定義される。
【０３３１】
ＩＰＦコホートにおいて、用量がスクリーニング来診前の少なくとも３ヵ月間および試験期間の全体にわたって安定しているならば、対象は、試験の間、抗線維化療法、すなわち、ピルフェニドン、ニンテダニブ、およびＮ−アセチルシステインを使用することを許される。対象は、スクリーニング来診前の少なくとも２週間および試験の全体にわたって、以下の薬物（すなわち、プレドニゾン、麻酔性鎮咳薬、バクロフェン、ガバペンチン、吸入コルチコステロイド、ベンゾナテート、デキストロメトルファン、カルベタペンタン、およびＨ１抗ヒスタミン薬、ロイコトリエン修飾剤、およびクロモリンナトリウム）を使用することを許されない。気管支拡張薬（β−２作動薬および抗コリン作用薬を含む）を含有する薬物は、ベースライン来診前の少なくとも１週間および試験の間、許されない。
【０３３２】
表１に示すように、ＰＡ１０１は、活性物質として４％（重量％）のクロモリン、浸透圧剤として０．２％の塩化ナトリウム、キレート剤として０．０２％のＥＤＴＡ、非イオン性浸透圧剤として１．２５％のマンニトール、および適量の精製水を含有する。ＰＡ１０１は、２００ｍＯｓｍ／ｋｇの重量オスモル濃度を有する。
【０３３３】
本試験の第一の目的は、ＩＰＦによる慢性咳の治療のための、Ｐａｒｉ  ｅＦｌｏｗ  ３０Ｌネブライザーを介して送達される吸入ＰＡ１０１の有効性を評価することであった。
【０３３４】
試験デザインは図４に図式的に提供されている。
【０３３５】
包含基準：１）４０歳〜７９歳（端点を含める）の男性または女性の対象、２）高解像度コンピュータ断層撮影（ＨＲＣＴ）における決定的な、または可能性のある、通常型間質性肺炎（ＵＩＰ）パターンの存在に基づく集学的チームの合意による、環境および職業上の曝露、結合組織疾患、ならびに薬物に関連する肺疾患を含む、別の診断を排除した後の、特発性肺線維症（ＩＰＦ）の診断、３）少なくとも８週間慢性咳があり、現在の療法に応答性でない、４）スクリーニング来診時の視覚的アナログ尺度＞４０ｍｍの日中咳重症度スコア、５）スクリーニング来診時の客観的咳カウントモニターを用いた、１時間当たり少なくとも１５回の咳の日中平均咳カウント、６）スクリーニング来診から１２ヶ月以内のヘモグロビン補正された一酸化炭素の移送能力（ＴＬＣＯｃ）２５％超の予測値およびスクリーニング来診から１ヶ月以内の努力肺活量（ＦＶＣ）５０％超の予測値、ならびに７）書面によるインフォームドコンセントを提供する意思および能力。
【０３３６】
除外基準：１）治験責任医師によって決定される、対象を危険にさらす可能性がある、もしくは試験データの質を低下させる可能性がある、臨床的に重大な病状、検査値異常、または疾病の、現在または最近の経歴、２）著しい冠動脈疾患（すなわち、スクリーニング来診から６ヶ月以内の心筋梗塞または１ヶ月以内の不安定狭心症）、３）スクリーニング来診から４週間以内の上気道感染症または下気道感染症、４）スクリーニング来診から３ヶ月以内のＩＰＦの急性増悪、５）長期の毎日の酸素療法（１０時間／日を超える）、６）活動の制限を伴う肺動脈高血圧症の存在、７）限局性基底細胞癌または子宮頸癌を除く、過去５年以内に治療された、または未治療の、あらゆる臓器系の悪性腫瘍の経歴、８）アルコールの過剰使用または乱用の現在または最近の経歴（過去１２ヶ月間）、９）合法薬物の乱用または違法薬物または物質の使用の現在または最近の経歴（過去１２ヶ月間）、１０）スクリーニング来診前４週間以内の他の治験薬試験への参加、１１）スクリーニング来院から２週間以内の以下の薬物の使用：プレドニゾン、麻酔性鎮咳薬、バクロフェン、ガバペンチン、吸入コルチコステロイド、ベンゾナテート、デキストロメトルファン、カルベタペンタン、およびＨ１抗ヒスタミン薬、ロイコトリエン修飾剤、およびクロモリンナトリウム、１２）妊娠中もしくは授乳中、または妊娠する可能性のある場合は試験中に許容される避妊の手段または禁欲を実践することを望まない（例えば、禁欲、バリアと殺精子剤の併用、またはホルモン）女性、および１３）クロモリンナトリウムに対する過敏症または不耐性の病歴。
【０３３７】
表１４は、試験参加者の統計を提供する。
【０３３８】
【表１６】
2019528320.tif 000019
【０３３９】
安全性の結果：
以下の表１５は、ＩＰＦによる慢性咳を有する少なくとも２人の対象について報告された治療中発生有害事象（ＡＥ）を概括する。
【０３４０】
【表１７】
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【０３４１】
２人の参加者が実験から脱退した。プラセボ治療を受けた１人の参加者は、第１日から１３日間持続して（その時点で症状が解消した）、息切れおよび咳の増加（軽度、関連の可能性あり）を経験した。もう１人の参加者は、ＰＡ１０１治療を受け、第５日から１７日間持続して（その時点で症状が解消した）、感冒（中程度、治療に関連する可能性は低い）に罹患した。
【０３４２】
効能の結果：
咳カウントは、Ｌｅｉｃｅｓｔｅｒ  Ｃｏｕｇｈ  Ｍｏｎｉｔｏｒ（ＬＣＭ）によって測定した。図５は、試験のベースライン、第７日および第１４日にＰＡ１０１またはプラセボのいずれかを受けている、ＩＰＦによる慢性咳を有する対象における日中平均咳／時間の概要を提供する。ベースラインからの変化を分析すると（図６参照）、ＰＡ１０１治療対象について、統計的に有意な差が第７日と第１４日に現れる。この結果の臨床的関連性を実証するために、この統計的に有意な差は、プラセボ調整（ＰＢＯ調整）された咳頻度の減少（図７参照）、および９５％信頼区間（ＣＩ）を有する最小二乗（ＬＳ）平均比率、の両方として表すことができる（図７および８参照）。総合すると、データは、ＰＡ１０１による治療が、統計的に有意なだけでなく臨床的にも有意義な咳の減少をもたらすことを示している。
【０３４３】
表１６は、図７および８に図式的に示したデータを概括する。
【０３４４】
【表１８】
2019528320.tif 000021
【０３４５】
表１７は、図７および８に図式的に示したデータを概括する。
【０３４６】
【表１９】
2019528320.tif 000022
【０３４７】
図１２は、試験のベースライン、第７日および第１４日にＰＡ１０１またはプラセボのいずれかを受けている、ＩＰＦによる慢性咳を有する対象における夜間平均咳／時間の概要を提供する。日中咳について行われた分析と同様に、図１３は、ＰＡ１０１治療対象についての第７日および第１４日の夜間咳のベースラインからの変化を提供する。
【０３４８】
表１８は、図１２および１３に図式的に示したデータを概括する。
【０３４９】
【表２０】
2019528320.tif 000023
【０３５０】
ＰＡ１０１治療対象における２４時間平均咳／時間の変化の臨床的関連性を実証するために、この差は、プラセボ調整（ＰＢＯ調整）された咳頻度の減少（図１５および１７参照）、および９５％信頼区間（ＣＩ）を有する最小二乗（ＬＳ）平均比率（ｒａｔｉｏｎ）、の両方として表すことができる（図１６および１７参照）。総合すると、データは、ＰＡ１０１による治療が、臨床的に有意義な２４時間平均咳／時間の減少をもたらすことを示している。
【０３５１】
表１９は、図１５〜図１７に図式的に示したデータを概括する。
【０３５２】
【表２１】
2019528320.tif 000024
【０３５３】
図１８は、日中、夜間および２４時間咳／時間分析からのデータを合成して、プラセボまたはＰＡ１０１のいずれかを受ける、ＩＰＦによる慢性咳を有するこの研究における対象についての２４時間咳プロファイルを生成する。各治療群について、プラセボまたはＰＡ１０１のいずれかを１４日間投与した後に示された率とベースライン率を対比させて、２４時間枠にわたる平均咳／時間率が描かれる。ＰＡ１０１治療群は、第１４日までに、特に午前８時から午後１１時までの間に、統計的に有意で臨床的に関連のある咳／時間率の減少を示す。
【０３５４】
ＬＣＭを使用して捕捉された客観的な咳／時間データに加え、主観的データが試験対象から収集された。クオリティー・オブ・ライフのスコアは、レスター咳質問票（ＬＣＱ）およびキングの間質性肺疾患簡易質問票（Ｋ−ＢＩＬＤ）によって測定した。
【０３５５】
表２０は、ベースラインから第７日および第１４日までのクオリティー・オブ・ライフの変化を評価するためにレスター咳質問票を使用して収集されたデータを概括する。クオリティー・オブ・ライフは、この第ＩＩ相試験の第二の評価項目であった。ＬＣＱ：最悪スコア＝３、最高スコア＝２１、ＭＩＤ：＞１．３。
【０３５６】
【表２２】
2019528320.tif 000025
【０３５７】
表２１は、クオリティー・オブ・ライフを測定するレスター咳質問票におけるベースラインからの変化を概括する。
【０３５８】
【表２３】
2019528320.tif 000026
【０３５９】
表２２は、レスポンダーにおける咳特異的なクオリティー・オブ・ライフを概括する。レスポンダーは、本開示の組成物（すなわち、本試験においてはＰＡ１０１）による治療後、平均日中咳において３０％を超える減少を経験する、ＩＰＦによる慢性咳を有する対象として、本明細書で定義される。
【０３６０】
【表２４】
2019528320.tif 000027
【０３６１】
表２３は、ベースラインから第１４日までのクオリティー・オブ・ライフの変化を評価するために、キングの間質性肺疾患簡易質問票（Ｋ−ＢＩＬＤ）を使用して収集されたデータを概括する。疾患特異的なクオリティー・オブ・ライフは、この第ＩＩ相試験の第二の有効性評価項目であった。ＬＣＱ：最悪スコア＝１５、最高スコア＝１００。
【０３６２】
【表２５】
2019528320.tif 000028
【０３６３】
表２４は、プラセボまたはＰＡ１０１のいずれかで治療された、ＩＰＦによる慢性咳を有する対象における混合スコアモデルを使用してクオリティー・オブ・ライフを測定するＫ−ＢＩＬＤ精神的領域におけるベースラインからの変化を概括する。
【０３６４】
【表２６】
2019528320.tif 000029
【０３６５】
表２５は、プラセボまたはＰＡ１０１のいずれかで治療された、ＩＰＦによる慢性咳を有する対象における混合スコアモデルを使用してクオリティー・オブ・ライフを測定するＫ−ＢＩＬＤ息切れおよび運動領域におけるベースラインからの変化を概括する。
【０３６６】
【表２７】
2019528320.tif 000030
【０３６７】
表２６は、プラセボまたはＰＡ１０１のいずれかで治療された、ＩＰＦによる慢性咳を有する対象における混合スコアモデルを使用してクオリティー・オブ・ライフを測定するＫ−ＢＩＬＤ胸部症状領域におけるベースラインからの変化を概括する。
【０３６８】
【表２８】
2019528320.tif 000031
【０３６９】
表２７は、プラセボまたはＰＡ１０１のいずれかで治療された、ＩＰＦによる慢性咳を有する対象における混合スコアモデルを使用してクオリティー・オブ・ライフを測定するＫ−ＢＩＬＤ合計スコアにおけるベースラインからの変化を概括する。
【０３７０】
【表２９】
2019528320.tif 000032
【０３７１】
表２８は、プラセボまたはＰＡ１０１のいずれかで治療された、ＩＰＦによる慢性咳を有する対象におけるＶＡＳによる咳重症度の測定からのデータを概括する。咳重症度は、視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）によって測定した。例えば、視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）を使用して咳重症度を測定する場合、対象は、「咳なし」と「最悪の咳重症度」の間の１００ｍｍスケールに印を付けるように求められる。ＶＡＳ：より悪いスコア＝１００、最高スコア＝０
【０３７２】
【表３０】
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【０３７３】
表２９は、プラセボまたはＰＡ１０１のいずれかで治療された、ＩＰＦによる慢性咳を有する対象におけるＶＡＳによる咳重症度のベースラインからの変化を概括する。
【０３７４】
【表３１】
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【０３７５】
表３０は、レスポンダーにおけるＶＡＳによる咳重症度の測定からのデータを概括する。
【０３７６】
【表３２】
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【０３７７】
レスポンダーにおけるＬＣＱおよびＶＡＳスコアを比較した（図１９参照）。データは、ベースラインと第１４日との間の、ＰＡ１０１で治療したレスポンダーにおけるＶＡＳスコアの有意差を示す。咳重症度のこの主観的測定は、咳モニターを使用することによって測定された咳頻度の客観的測定を裏付けるものである。両方法とも、ＰＡ１０１での１４日間の治療後のＩＰＦによる慢性咳の症状の臨床的に関連した減少を実証する。
【０３７８】
この第ＩＩ相試験で、ＰＡ１０１は非常に良好な安全性プロファイルを有することが確認された。さらに、この研究からのデータは、プラセボに対する客観的咳カウントの統計的に有意な３０％の減少を示す。データは、咳特異的なクオリティー・オブ・ライフ（ＱｏＬ）測定値（ＬＣＱ）および対象が報告した咳重症度（ＶＡＳ）において、プラスの傾向を示す。データはまた、最小のプラセボ効果を示し、これはＩＰＦ慢性咳における将来の試験につき臨床的に関連している。
【０３７９】
実施例５：慢性特発性咳を有する対象におけるクロモリン製剤の第ＩＩ相安全性および効能試験
これは、慢性咳を有する４８人の対象における、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、２期間クロスオーバー、２コホート、多施設、第２相試験である：特発性肺線維症を有する２４人の対象（ＩＰＦ、コホート１）（実施例４参照）および慢性特発性咳を有する２４人の対象（ＣＩＣ、コホート２）。
【０３８０】
本試験は、期間１と期間２の間の１４日間（±２日間）の休薬期間によって分離される、各々１４日間の２つの治療期間からなる。スクリーニング来診は、期間１のベースライン来診前１４日以内に行われる。期間２において、１：１無作為化スキームに従って、期間１において受けた治療とは異なる方の治療へ対象がクロスオーバーされたこと以外は、２つの期間は同一である。スクリーニング来診時に、線形１００ｍｍ視覚的アナログ尺度を使用して４０ｍｍを超える日中咳重症度スコアを有する対象を、ＬＣＭ咳モニターを用いる２４時間客観的咳数モニタリングに置く。スクリーニング来診時にＬＣＭを用いて１時間当たり少なくとも１５回の咳の平均日中咳数を有する対象が、無作為化について適格である。各期間中、対象は、各期間の連続１４日間（例えば、第１日〜第１４日）、１日３回（すなわち、午前８：００±１時間、午後２：００±１時間、および午後８：００±１時間）治験薬（すなわち、Ｐａｒｉ  ｅＦｌｏｗ  ３０Ｌ装置によって４０ｍｇ  ＰＡ１０１またはプラセボＰＡ１０１）を自己投与する。対象は、ベースライン／治療来診（来診２，第１日）の前の午前中に病院でのプレ試験来診（来診１，第−１日）に参加し、ベースライン２４時間咳数の測定のために咳カウント装置（ＬＣＭ）を与えられる。対象は、翌日の午前中に病院へ戻り（来診２，第１日）、装置を返却し、クオリティー・オブ・ライフ指標について評価され、そして試験治療の最初の投与を受ける。治療期間中の追加の治療来診は、第７日±１日（来診３）および第１５日±１日（来診５）に行われる。対象は、第７日±１日（来診３）および第１４日±１日（来診４）の午前中に病院に来診し、２４時間咳数の測定のためにＬＣＭ装置を与えられる。試験評価は、クオリティー・オブ・ライフの評価（ＬＣＱおよびＫ−ＢＩＬＤ）、咳重症度（ＶＡＳ）、肺機能検査（努力呼気１秒量［ＦＥＶ１］、努力肺活量［ＦＶＣ］、およびＦＥＶ１／ＦＶＣ比率）、呼気一酸化窒素濃度（ＦｅＮＯ）、ならびに各治療期間の第１日、第７日および第１５日における安全性評価（ＡＥ、生命徴候、およびＥＣＧ）を含む。
【０３８１】
安全性フォローアップの電話は最後の試験治療後７±２日以内に行われる。臨床安全性検査試料を各治療期間の治療開始および終了時に採取する（スクリーニング来診および治療期間１中の来診５、ならびに治療期間２中の来診２および来診５）。全ての投与後試験手順を時間０から行う。時間０は、各期間の第１治験薬投与の開始時（すなわち、ネブライザーを起動した時）と定義される。
【０３８２】
対象は、スクリーニング来診前の少なくとも２週間および試験の全体にわたって、以下の薬物（すなわち、プレドニゾン、麻酔性鎮咳薬、バクロフェン、ガバペンチン、吸入コルチコステロイド、ベンゾナテート、デキストロメトルファン、カルベタペンタン、およびＨ１抗ヒスタミン薬、ロイコトリエン修飾剤、およびクロモリンナトリウム）を使用することを許されない。気管支拡張薬（β−２作動薬および抗コリン作用薬を含む）を含有する薬物は、ベースライン来診前の少なくとも１週間および試験の間、許されない。
【０３８３】
表１に示すように、ＰＡ１０１は、活性物質として４％（重量％）のクロモリン、浸透圧剤として０．２％の塩化ナトリウム、キレート剤として０．０２％のＥＤＴＡ、非イオン性浸透圧剤として１．２５％のマンニトール、および適量の精製水を含有する。ＰＡ１０１は、２００ｍＯｓｍ／ｋｇの重量オスモル濃度を有する。
【０３８４】
本試験の第一の目的は、慢性特発性咳の治療のための、ｅＦｌｏｗネブライザーを介して送達される吸入ＰＡ１０１の有効性を評価することであった。
【０３８５】
試験デザインは図２０に図式的に提供されている。
【０３８６】
慢性特発性咳（ＣＩＣ）コホートの包含基準は以下の通りである：１）１８歳〜７５歳（端点を含める）の男性または女性の対象、２）少なくとも８週間存在している慢性咳、３）特定された根本的な誘因（すなわち、鼻漏後、喘息性／非喘息性好酸球性気管支炎、および胃食道逆流症）を標的とする治療に応答しない慢性特発性咳（ＣＩＣ）の診断、４）スクリーニング来診時の視覚的アナログ尺度≧４０ｍｍの咳スコア、５）スクリーニング来診時の客観的咳カウントモニターを用いた、１時間当たり少なくとも１５回の咳の日中平均咳カウント、および６）書面によるインフォームドコンセントを提供する意思および能力。
【０３８７】
慢性特発性咳（ＣＩＣ）コホートの除外基準は以下の通りである：１）治験責任医師によって決定される、対象を危険にさらす可能性がある、もしくは試験データの質を低下させる可能性がある、臨床的に重大な病状、検査値異常、または疾病の、現在または最近の経歴、２）スクリーニング来診から４週間以内の上気道感染症または下気道感染症、３）限局性基底細胞癌または子宮頸癌を除く、過去５年以内に治療された、または未治療の、あらゆる臓器系の悪性腫瘍の経歴、４）アルコールの過剰使用または乱用の現在または最近の経歴（過去１２ヶ月間）、５）合法薬物の乱用または違法薬物または物質の使用の現在または最近の経歴（過去１２ヶ月間）、５）スクリーニング来診前４週間以内の他の治験薬試験への参加、６）スクリーニング来院から２週間以内の以下の薬物の使用：プレドニゾン、麻酔性鎮咳薬、バクロフェン、ガバペンチン、吸入コルチコステロイド、ベンゾナテート、デキストロメトルファン、カルベタペンタン、およびＨ１抗ヒスタミン薬、ロイコトリエン修飾剤、およびクロモリンナトリウム、７）妊娠中もしくは授乳中、または妊娠する可能性のある場合は試験中に許容される避妊の手段または禁欲を実践することを望まない（例えば、禁欲、バリアと殺精子剤の併用、またはホルモン）女性、および８）クロモリンナトリウムに対する過敏症または不耐性の病歴。
【０３８８】
表３１は、ＣＩＣコホートの統計を概括する。
【０３８９】
【表３３】
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【０３９０】
安全性の結果：
実施例４に示されるように、この試験は、ＰＡ１０１を投与されている対象とプラセボを投与されている対象とで観察された有害事象の数が統計的に有意に異ならないため、ＰＡ１０１の使用が安全であることを実証する。
【０３９１】
表３２は、ＣＩＣコホートの少なくとも２人の対象において観察された治療中発生有害事象（ＡＥ）を概括する。
【０３９２】
【表３４】
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【０３９３】
プラセボを投与されている２人の対象は試験から脱退し、そのうち１人の対象は投与後に咽頭痛および頭痛を経験し（期間１−第３日）、もう１人の対象はめまいを経験した（期間１−第７日）。
【０３９４】
ＰＡ１０１を投与されている２人の対象は試験から脱退し、そのうち１人の対象は血管浮腫（ＩＰに対するアレルギー反応の可能性があると考えられる）を経験し（期間２−第６日）、もう１人の対象は咳および息切れの増加を経験した（期間２−第７日）。
【０３９５】
効能の結果：
実施例４に提供されたＩＰＦコホートの結果とは著しく対照的に、この研究は、ＰＡ１０１が慢性特発性咳の治療に有効でないことを実証している。ＰＡ１０１を投与されたＣＩＣを有する対象は、プラセボを投与されたＣＩＣを有する対象と比較して、統計的に有意な、または臨床的に関連のある改善を示さなかった。
【０３９６】
咳カウントは、Ｌｅｉｃｅｓｔｅｒ  Ｃｏｕｇｈ  Ｍｏｎｉｔｏｒ（ＬＣＭ）によって測定した。表３３は、ＣＩＣを有する対象における日中平均咳／時間の概要を提供する。
【０３９７】
【表３５】
2019528320.tif 000038
【０３９８】
表３４は、ＣＩＣを有する対象における対数変換値による日中平均咳／時間のベースラインからの変化の概要を提供する。このデータは図２３に図式的に提供されている。
【０３９９】
【表３６】
2019528320.tif 000039
【０４００】
ＣＩＣコホートの個々の平均日中咳／時間率を図２１のベースラインおよび第１４日に示す。図２２は、ＣＩＣコホートについての対数変換値による日中平均咳／時のベースラインからの変化を示す。ＣＩＣについてのプラセボに対するＰＡ１０１による治療に応答する対象の数を図２４に示す。
【０４０１】
ＣＩＣコホートの２４時間平均日中咳／時間率を図２２のベースライン、第７日および第１４日に示す。図２５は、ＣＩＣコホートについての対数変換値による日中平均咳／時のベースラインからの変化を示す。
【０４０２】
表３５は、ＣＩＣを有する対象における対数変換値による２４時間平均咳／時間のベースラインからの変化の概要を提供する。
【０４０３】
【表３７】
2019528320.tif 000040
【０４０４】
ＬＣＭを使用して捕捉された客観的な咳／時間データに加え、主観的データが試験対象から収集された。クオリティー・オブ・ライフのスコアは、レスター咳質問票（ＬＣＱ）によって測定した。表３６は、ベースラインから第７日および第１４日までのクオリティー・オブ・ライフの変化を評価するためにレスター咳質問票を使用して収集されたデータを概括する。クオリティー・オブ・ライフは、この第ＩＩ相試験の第二の評価項目であった。ＬＣＱ：最悪スコア＝３、最高スコア＝２１、ＭＩＤ：＞１．３。
【０４０５】
【表３８】
2019528320.tif 000041
【０４０６】
表３７は、ＣＩＣコホートについてのレスター咳質問票によるベースラインからの変化を概括する。
【０４０７】
【表３９】
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【０４０８】
本試験は、１つの追加の主観的測定：視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）の測定として定量的に提供される咳重症度を含む。例えば、視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）を使用して咳重症度を測定する場合、対象は、「咳なし」と「最悪の咳重症度」の間の１００ｍｍスケールに印を付けるように求められる。表３８は、ＣＩＣコホートについての試験の第７日または第１４日のいずれかでの治療による各パラメータについてのＶＡＳの平均、標準偏差（ＳＤ）および中央値スコアを提供する。
【０４０９】
【表４０】
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【０４１０】
表３９は、ＣＩＣコホートについてのＶＡＳスコアによって測定された、咳重症度のベースラインからの変化を概括する。
【０４１１】
【表４１】
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【０４１２】
表４０ａおよび４０ｂは、ＣＩＣコホートについての日中平均カウントを用いた治療期間の効果を概括する。
【０４１３】
【表４２】
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【０４１４】
【表４３】
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【０４１５】
総合すると、ＰＡ１０１はＣＩＣの治療について非常に良好な安全性プロファイルを有する。
【０４１６】
ＣＩＣコホートにおけるＰＡ１０１の使用についての効能の結果は、カウント咳率の客観的測定を用いた治療群間で統計的に有意な差を示さない。ＣＩＣについてＰＡ１０１を投与された対象とＣＩＣについてプラセボを投与された対象とは、治療開始後７日および１４日に同様の結果を示す。咳特異的なクオリティー・オブ・ライフ測定値（ＬＣＱ）またはＶＡＳスケールを用いた対象が報告した咳重症度に好ましい傾向はない。
【０４１７】
本結果はＣＩＣの治療のためのＰＡ１０１の使用を支持しない。
【０４１８】
実施例６：慢性特発性咳（ＣＩＣ）に対するＩＰＦによる慢性咳の治療のためのクロモリンナトリウム製剤。
実施例４からのデータは、ＰＡ１０１がその例示的製剤である本開示の組成物が、ＩＰＦによる慢性咳の治療に安全かつ効果的であることを実証する。対照的に、実施例５からのデータは、ＰＡ１０１がその例示的製剤である本開示の組成物が、慢性突発性咳（ＣＩＣ）の治療に安全であるが効果的でないことを実証する。この予想外の臨床結果をさらに実証するために、図２６〜２９は、慢性特発性咳（ＣＩＣ）を有する対象（実施例５）に対するＩＰＦによる慢性咳を有する対象（実施例４）の日中および２４時間平均咳／時間データの結果を比較する。ＰＡ１０１（マンニトールを含む）およびＰＡ１０１−Ｂ（マンニトールを含まない）を投与された対象における薬物動態パラメータは、ＩＰＦに関連した慢性咳を有する対象において同様であると予想される。
【０４１９】
実施例７：クロモリンナトリウム製剤の安定性
本開示の組成物および製剤は、物理的および化学的に安定である。
【０４２０】
物理的外観によって示されるように、表４１は、製剤が２５℃で貯蔵されたとき、製造から２４ヶ月の時点まで（すなわち、少なくとも２４ヶ月間）、各製剤が透明のままであり、従って沈殿物がないことを示す。物理的外観によって示されるように、表４２は、製剤が４０℃で貯蔵されたとき、製造から２４ヶ月の時点まで（すなわち、少なくとも２４ヶ月間）、各製剤が透明のままであり、従って沈殿物がないことを示す。
【０４２１】
ｐＨおよび重量オスモル濃度の化学的測定値によって示されるように、表４１は、製剤が２５℃で貯蔵されたとき、製造から２４ヶ月の時点まで（すなわち、少なくとも２４ヶ月間）、各製剤が一貫した外観、ｐＨ、重量オスモル濃度、アッセイおよび関連物質を維持することを示す。ｐＨおよび重量オスモル濃度の化学的測定値によって示されるように、表４２は、製剤が４０℃で貯蔵されたとき、製造から６ヶ月の時点まで（すなわち、少なくとも６ヶ月間）、各製剤が一貫した外観、ｐＨ、重量オスモル濃度、アッセイおよび関連物質を維持することを示す。
【０４２２】
【表４４】
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【０４２３】
【表４５】
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【０４２４】
参照による組み込み
相互参照または関連するあらゆる特許または出願を含む、本明細書に引用された全ての文書は、明示的に排除されない限り、または他に限定されない限り、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。いかなる文書の引用も、それが本明細書に開示または請求される発明に関する先行技術であること、あるいはそれが単独で、または他の参考文献と組み合わせて、そのような発明を教示、示唆または開示することの承認ではない。さらに、この文書中の用語のあらゆる意味または定義は、参照により組み込まれる文書中の同じ用語の意味または定義と矛盾する限り、この文書中のその用語に割り当てられた意味または定義が支配するものとする。
【０４２５】
他の実施形態
本開示の特定の実施形態が例示され説明されてきたが、本開示の精神および範囲から逸脱することなく、様々な他の変更および修正を行うことができる。添付の特許請求の範囲は、本開示の範囲内にあるそのような全ての変更および修正を含む。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【国際調査報告】
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