(57)【要約】  本発明は、対象における聴力損失を予防又は治療する方法、及び有毛細胞変性又は有毛細胞死を予防又は抑制する方法に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象における聴力損失を予防又は治療する方法における使用のための、及び／又は対象における有毛細胞変性又は有毛細胞死を予防又は抑制する方法における使用のための、
（ａ）ＰＰＡＲアゴニスト；
（ｂ）ｐ３８キナーゼ阻害剤；及び任意選択的に
（ｃ）１つ又は複数の薬学的に許容される希釈剤、賦形剤又は担体
を含む薬学的組み合わせ。
【請求項２】
ｐ３８キナーゼ阻害剤が式Ｉ又はＩＩの化合物
2019528273.tif 000034
又はそれらの薬学的に許容される塩であり、式中
Ｚは、Ｎ又はＣＨであり；
ＷはＮＲ２であり；
Ｘ１はＯ、ＮＲ４（式中、Ｒ４は水素又はアルキルである）、Ｓ、又はＣＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５及びＲ６は独立して水素又はアルキルである）又はＣ＝Ｏであり；
Ｘ２はＯ又はＮＲ７であり；
Ａｒ１はアリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ２は、水素、アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアルキルカルボニル、ヘテロアルキルオキシカルボニル又は−Ｒ２１−Ｒ２２であり、式中、Ｒ２１はアルキレン又は−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｒ２２はアルキル又はアルコキシであり；
Ｒ１は、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、Ｒ１２−ＳＯ２−ヘテロシクロアミノ（式中、Ｒ１２はハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルである）、−Ｙ１−Ｃ（Ｏ）−Ｙ２−Ｒ１１（式中、Ｙ１及びＹ２は独立して存在しないか又はアルキレン基であり、Ｒ１１は水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである）、（ヘテロシクリル）（シクロアルキル）アルキル又は（ヘテロシクリル）（ヘテロアリール）アルキルであり；
Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３１（式中、Ｒ３１は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである）、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はＮＲ３２−Ｙ３−Ｒ３３（式中、Ｙ３は−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３４、Ｓ（Ｏ）２又はＳ（Ｏ）２ＮＲ３５である；Ｒ３２、Ｒ３４及びＲ３５は独立して水素又はアルキルであり；Ｒ３３は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル又は任意選択的に置換されたフェニルである）又はアシルであり；
Ｒ７は水素又はアルキルであり；かつ  
Ｒ８及びＲ９は独立して、水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８１（式中、Ｒ８１はアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、モノ−若しくはジ−アルキルアミノ、アリールアミノ又はアリール（アルキル）アミノである）又はＲ８とＲ９は一緒に＝ＣＲ８２Ｒ８３を形成する（式中、Ｒ８２及びＲ８３は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル又は任意選択的に置換されたフェニルである）である、
請求項１に記載の方法における使用のための薬学的組み合わせ。
【請求項３】
ｐ３８キナーゼ阻害剤が、請求項２に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩である、請求項２に記載の方法における使用のための薬学的組み合わせ。
【請求項４】
前記式Ｉの化合物が、６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−［３−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシエチル）−プロピルアミノ］−８−メチル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（パマピモド、式ＩＩＩ）又はその薬学的に許容される塩である、請求項３に記載の方法における使用のための薬学的組み合わせ。
2019528273.tif 000035
【請求項５】
ＰＰＡＲアゴニストが、ピオグリタゾン又はその薬学的に許容される塩である、請求項１から４の何れか一項に記載の方法における使用のための薬学的組み合わせ。
【請求項６】
聴力損失、有毛細胞変性又は有毛細胞死が、有毛細胞損傷によって引き起こされる、請求項１から５の何れか一項に記載の方法における使用のための薬学的組み合わせ。
【請求項７】
聴力損失が突発性聴力損失である、請求項１から６の何れか一項に記載の方法における使用のための薬学的組み合わせ。
【請求項８】
聴力損失が、騒音外傷、医療介入、虚血傷害、年齢によって引き起こされるか又は化学的に誘発される、請求項１から６の何れか一項に記載の方法における使用のための薬学的組み合わせ。
【請求項９】
蝸牛手術前に投与される、請求項１から８の何れか一項に記載の方法における使用のための薬学的組み合わせ。
【請求項１０】
経口的に、耳に局所的に、又は内耳内への注入及び／又は中耳内への注入によって投与される、請求項１から９の何れか一項に記載の方法における使用のための薬学的組み合わせ。
【請求項１１】
中耳内への鼓室内注入によって投与される、請求項１から９の何れか一項に記載の方法における使用のための薬学的組み合わせ。
【請求項１２】
内耳内及び／又は中耳内への単回の注入によって投与され、それに経口投与が続くか又は内耳内に浸透する点耳薬としての投与が続く、請求項１から９の何れか一項に記載の方法における使用のための薬学的組み合わせ。
【請求項１３】
前記ＰＰＡＲアゴニストを使用する糖尿病の治療に必要な用量よりも少ないＰＰＡＲアゴニストの用量を含む用量で対象に投与される、請求項１から１２の何れか一項に記載の方法における使用のための薬学的組み合わせ。
【請求項１４】
対象がヒトであり、組み合わせが、ＰＰＡＲアゴニストの０．５−５ｍｇ／日に対応する用量で、及び／又は式Ｉ若しくはＩＩの化合物の２５−１５０ｍｇ／日に対応する用量で経口投与され、ＰＰＡＲアゴニストの０．０１％から２％に対応する用量で、及び／又は式Ｉ若しくはＩＩの化合物の０．０２％から１０％に対応する用量で耳に局所的に投与され、又は、単回の注入につき、ＰＰＡＲアゴニストの０．０１％から５％ｗｔ／ｗｔの濃度及び／又は式Ｉ若しくはＩＩの化合物の０．０２％から１０％ｗｔ／ｗｔの濃度での内耳内及び／又は中耳内への注入により投与される、請求項２から１０の何れか一項に記載の方法における使用のための薬学的組み合わせ。
【請求項１５】
対象における、聴力損失を予防又は治療するため、及び／又は有毛細胞変性又は有毛細胞死を予防又は抑制するためのキットであって、
（ａ）ＰＰＡＲアゴニスト；
（ｂ）ｐ３８キナーゼ阻害剤；及び任意選択的に
（Ｃ）１つ又は複数の薬学的に許容される希釈剤、賦形剤又は担体
を含む薬学的組み合わせ；及びキットを使用するための説明書
を含む、キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、対象における聴力損失を予防又は治療する方法、及び有毛細胞変性又は有毛細胞死を予防又は抑制する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
聴力損失は聴覚有毛細胞の損傷、例えばストレスが続く状況又は例えば炎症経路の活性化につながる外傷性事象の結果としての有毛細胞のアポトーシスに関連している。聴力損失は、例えば、騒音外傷、医療介入、虚血傷害、突発性聴力損失につながる不特定のストレス、又は年齢によって引き起こされ得、又は化学的に誘発され得、化学的誘発は例えば抗生物質又は化学療法剤によって引き起こされる。小児聴力損失は、聴細胞のエネルギー恒常性における出生前又は出生後の欠陥によって引き起こされるかもしれない。聴力損失はミトコンドリア機能障害によっても引き起こされ得る。（C. M. Sue PhD, FRACP1, CochleaＲorigin of hearing loss in MELAS syndrome, Annals of Neurology. Volume 43, Issue 3, pages 350-359, March 1998）。加えて、メタボリックシンドロームと聴力損失との関連が示される可能性がある（Barrenas ML, Jonsson B, Tuvemo T, Hellstrom PA, Lundgren M, J Clin Endocrinol Metab. 2005 Aug;90(8):4452-6. Epub 2005 May 31）。聴力損失は、初期の脳の発達における細胞の栄養不良につながる損傷によって引き起こされる感音神経由来のものであり得る。
【０００３】
有毛細胞は完全に分化しており、細胞死後には交換されない（生後、数千細胞のみ）。有毛細胞のストレス及び損傷の後、細胞は、聴覚プロセスに関連する機能を伴わない休止状態になり得るが、休止状態で生存したままであることが文献に十分に記載されている。疾患修飾を達成するために、例えば増殖因子の投与又は幹細胞に基づく治療による新しい有毛細胞の発生又は再生を刺激するアプローチには、腫瘍形成を促進する副作用のリスクがある。
【０００４】
聴覚障害は、世界中で２億７５００万人を超える人々に及ぼす深刻な社会的及び経済的影響を伴う重大な世界的な健康問題である。聴力損失の発症は、例えば増加する騒音曝露及び老齢人口のため、急速に上昇している。今日利用可能な承認された薬物療法は無く、満たされていない医療ニーズは非常に高い。特に、予防及び／又は治療効果の即時かつ長期間の維持を可能にする聴力損失の予防とその後の治療のための効果的な方法を提供する必要性がある。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、一般的に、例えばピオグリタゾンなどのＰＰＡＲアゴニスト、及びｐ３８阻害剤、例えばパマピモド（ｐａｍａｐｉｍｏｄ）などの式Ｉ又はＩＩの化合物を含む薬学的組み合わせを使用して、聴力損失を予防又は治療する方法、及び有毛細胞変性又は有毛細胞死を予防又は抑制する方法に関する。
2019528273.tif 000002
【０００６】
本発明は、有毛細胞をストレス、例えばノイズによるストレスから、手術で誘発されるストレスから、又は抗生物質若しくは化学療法剤によって引き起こされるストレスなどの化学的に誘発されるストレスから、又は聴力損失を引き起こす可能性のある不特定のストレスから保護することを可能にする方法を提供する。本明細書に記載の方法を使用して、予防的及び／又は治療的効果の即時及びその後の長期維持を達成することができる。聴力損失研究において確立された標準モデルにおいて、ＰＰＡＲアゴニストとｐ３８阻害剤、例えば、式Ｉ又はＩＩの化合物とを含む薬学的組み合わせは、抗生物質に曝露されると５０％が通常２４時間以内に破壊される有毛細胞を保護することを示すことができた。各薬剤単独の添加は部分的な保護を与えたが、本発明の薬学的組み合わせの添加は、驚くべきことにかつ予想外に有毛細胞を完全に保護することができ、抗生物質で処置された有毛細胞のアポトーシス及び細胞死を防止した。
【０００７】
従って、第１の態様において、本発明は、対象における聴力損失を予防又は治療する方法における使用のための、
（ａ）ＰＰＡＲアゴニスト；
（ｂ）ｐ３８キナーゼ阻害剤；及び任意選択的に
（ｃ）１つ又は複数の薬学的に許容される希釈剤、賦形剤又は担体
を含む薬学的組み合わせを提供する。
【０００８】
更なる態様において、本発明は、対象における有毛細胞変性又は有毛細胞死を予防又は抑制する方法における使用のための、
（ａ）ＰＰＡＲアゴニスト；
（ｂ）ｐ３８キナーゼ阻害剤；及び任意選択的に
（ｃ）１つ又は複数の薬学的に許容される希釈剤、賦形剤又は担体
を含む薬学的組み合わせを提供する。
【０００９】
更なる態様において、本発明は、対象における聴力損失を予防又は治療する方法における使用のための、
（ａ）ＰＰＡＲアゴニスト；
（ｂ）式Ｉ又はＩＩの化合物
2019528273.tif 000003
又はそれらの薬学的に許容される塩
を含み、式中
Ｚは、Ｎ又はＣＨであり；
ＷはＮＲ２であり；
Ｘ１はＯ、ＮＲ４（式中、Ｒ４は水素又はアルキルである）、Ｓ、又はＣＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５及びＲ６は独立して水素又はアルキルである）又はＣ＝Ｏであり；
Ｘ２はＯ又はＮＲ７であり；
Ａｒ１はアリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ２は、水素、アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアルキルカルボニル、ヘテロアルキルオキシカルボニル又は−Ｒ２１−Ｒ２２であり、式中、Ｒ２１はアルキレン又は−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｒ２２はアルキル又はアルコキシであり；
Ｒ１は、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、Ｒ１２−ＳＯ２−ヘテロシクロアミノ（式中、Ｒ１２はハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルである）、−Ｙ１−Ｃ（Ｏ）−Ｙ２−Ｒ１１（式中、Ｙ１及びＹ２は独立して存在しないか又はアルキレン基であり、Ｒ１１は水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである）、（ヘテロシクリル）（シクロアルキル）アルキル又は（ヘテロシクリル）（ヘテロアリール）アルキルであり；
Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３１（式中、Ｒ３１は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである）、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はＮＲ３２−Ｙ３−Ｒ３３（式中、Ｙ３は−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３４、Ｓ（Ｏ）２又はＳ（Ｏ）２ＮＲ３５である；Ｒ３２、Ｒ３４及びＲ３５は独立して水素又はアルキルであり；Ｒ３３は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル又は任意選択的に置換されたフェニルである）又はアシルであり；
Ｒ７は水素又はアルキルであり；かつ
Ｒ８及びＲ９は独立して、水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８１（式中、Ｒ８１はアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、モノ−若しくはジ−アルキルアミノ、アリールアミノ又はアリール（アルキル）アミノである）又はＲ８とＲ９は一緒に＝ＣＲ８２Ｒ８３を形成する（式中、Ｒ８２及びＲ８３は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル又は任意選択的に置換されたフェニルである）であり；
かつ任意選択的に
（ｃ）１つ又は複数の薬学的に許容される希釈剤、賦形剤又は担体
を含む、薬学的組み合わせを提供する。
【００１０】
更なる態様において、本発明は、対象における有毛細胞変性又は有毛細胞死を予防又は抑制する方法における使用のための、
（ａ）ＰＰＡＲアゴニスト；
（ｂ）式Ｉ又はＩＩの化合物
2019528273.tif 000004
又はそれらの薬学的に許容される塩
を含み、式中
Ｚは、Ｎ又はＣＨであり；
ＷはＮＲ２であり；
Ｘ１はＯ、ＮＲ４（式中、Ｒ４は水素又はアルキルである）、Ｓ、又はＣＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５及びＲ６は独立して水素又はアルキルである）又はＣ＝Ｏであり；
Ｘ２はＯ又はＮＲ７であり；
Ａｒ１はアリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ２は、水素、アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアルキルカルボニル、ヘテロアルキルオキシカルボニル又は−Ｒ２１−Ｒ２２であり、式中、Ｒ２１はアルキレン又は−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｒ２２はアルキル又はアルコキシであり；
Ｒ１は、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、Ｒ１２−ＳＯ２−ヘテロシクロアミノ（式中、Ｒ１２はハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルである）、−Ｙ１−Ｃ（Ｏ）−Ｙ２−Ｒ１１（式中、Ｙ１及びＹ２は独立して存在しないか又はアルキレン基であり、Ｒ１１は水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである）、（ヘテロシクリル）（シクロアルキル）アルキル又は（ヘテロシクリル）（ヘテロアリール）アルキルであり；
Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３１（式中、Ｒ３１は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである）、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はＮＲ３２−Ｙ３−Ｒ３３（式中、Ｙ３は−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３４、Ｓ（Ｏ）２又はＳ（Ｏ）２ＮＲ３５である；Ｒ３２、Ｒ３４及びＲ３５は独立して水素又はアルキルであり；Ｒ３３は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル又は任意選択的に置換されたフェニルである）又はアシルであり；
Ｒ７は水素又はアルキルであり；かつ
Ｒ８及びＲ９は独立して、水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８１（式中、Ｒ８１はアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、モノ−若しくはジ−アルキルアミノ、アリールアミノ又はアリール（アルキル）アミノである）又はＲ８とＲ９は一緒に＝ＣＲ８２Ｒ８３を形成する（式中、Ｒ８２及びＲ８３は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル又は任意選択的に置換されたフェニルである）であり；
かつ任意選択的に
（ｃ）１つ又は複数の薬学的に許容される希釈剤、賦形剤又は担体
を含む薬学的組み合わせを提供する。
【００１１】
更なる態様において、本発明は、本発明の薬学的組み合わせを含む、
対象における聴力損失を予防又は治療するための、又は有毛細胞変性又は有毛細胞死を予防又は抑制する方法における使用のためのキットに関する。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は、ピオグリタゾン又はパマピモドを用いて又は用いずに、ゲンタマイシン処置後にコルチ器官（ＯＣ）の基底回転に残っている聴覚有毛細胞の平均数を示す。ゲンタマイシン（５０μＭ）処置により、有毛細胞数が約５０％減少した。５μＭのピオグリタゾン又は３０μＭのパマピモドは有毛細胞を部分的に保護した。各条件においては、有毛細胞のほんの約２０％しか失われなかった。対照的に、ピオグリタゾン５μＭ＋パマピモド３０μＭの組み合わせは、有毛細胞の１００％の保存をもたらした。値は、各条件に使用された１０個のＯＣについて平均した。処置群間の有意差は、分散分析（ＡＮＯＶＡ）とそれに続く最小有意差（ＬＳＤ）事後検定（Ｓｔａｔ  Ｖｉｅｗ  ５．０）を用いて決定した。０．０５未満のＰ値に関連する差異を、統計的に有意であると見なした。データは平均±ＳＤとして示されている。
【図２】図２は、ピオグリタゾン又はパマピモドを用いて又は用いずに、ゲンタマイシン処置後にコルチ器官（ＯＣ）の基底回転に残っている聴覚有毛細胞の平均数を示す。ゲンタマイシン（１００μＭ）処置により、有毛細胞数が約５０％減少した。単剤（１μＭピオグリタゾン又は１μＭパマピモド）による処置は、有毛細胞の喪失を部分的に防止し、ピオグリタゾンは約４０％の保護を与え、パマピモドは約３０％の保護を与えた。驚くべきことにかつ予想外に、１μＭのピオグリタゾンと１μＭのパマピモドの組み合わせは約１００％の保護を与え、相乗効果を示した。値は、各条件に使用された１０個のＯＣについて平均した。処置群間の有意差は、分散分析（ＡＮＯＶＡ）とそれに続く最小有意差（ＬＳＤ）事後検定（Ｓｔａｔ  Ｖｉｅｗ  ５．０）を用いて決定した。０．０５未満のＰ値に関連する差異を、統計的に有意であると見なした。データは平均±ＳＤとして示されている。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明は、聴力損失を予防又は治療する方法、及び有毛細胞変性又は有毛細胞死を予防又は抑制する方法を提供する。
【００１４】
本明細書を解釈する目的のために、以下の定義が適用され、適切な場合はいつでも、単数形で使用される用語はまた複数形を含み、逆もまた同様である。本明細書で使用される用語は、特定の実施態様を説明することのみを目的としており、限定することを意図するものではないことを理解されるべきである。
【００１５】
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語は、特に断りのない限り、オープンエンドの（ｏｐｅｎ−ｅｎｄｅｄ）用語として解釈されるべきである（すなわち、「含むがこれらに限定されない」ことを意味する）。
【００１６】
本明細書で使用される「薬学的に許容される担体」という用語は、合理的な利益／リスク比に見合った、過度の有害な副作用（毒性、刺激、アレルギー反応など）がない、ヒト及び／又は動物用の使用に適した担体又は賦形剤又は希釈剤を指す。それは、本化合物を対象に送達するための薬学的に許容される溶媒、懸濁剤又はビヒクルであり得る。
【００１７】
「個体」、「対象」又は「患者」という用語は、本明細書において互換的に使用される。特定の実施態様において、対象は哺乳動物である。哺乳動物は、霊長類（ヒト及び非ヒト霊長類を含む）を含むが、これらに限定されない。好ましい実施態様において、対象はヒトである。
【００１８】
本明細書で使用される「約」という用語は、所与の測定値の±１０％を指す。
【００１９】
粒子径は、一般的に体積基準によって累積分布について報告される。本明細書で使用される「微粒子化」という用語は、体積による累積分布を使用して表される、約１μｍから約７５μｍの間のメジアン粒子径を有する粒子を意味する。好ましくは、本明細書で言及される微粒子化ＰＰＡＲアゴニストの粒子の５０％（Ｄｖ  ５０）は、約５０μｍ以下、より好ましくは約１０μｍ以下、最も好ましくは約５μｍ以下、特に約１から約１０μｍ、より詳細には約２から約８μｍ、更により詳細には約３から約５μｍ、最も具体的には約４μｍである。微粒子化は、粒子が主にジェットミルを通過させられることにより、固体材料の粒子の平均直径を減少させるプロセスである。他の種類のミル、例えばピン・ミルも同様に使用することができる。必要とされる粒子径の仕様は、同様に、原薬化学製造の最終沈殿工程における適切なプロセス条件によって特定の粉砕工程なしで達成され得る。サイズ縮小は、原薬の表面積を増大させ、それによって製剤の溶解特性を調節するために使用される。微粒子化はまた、本明細書に記載される任意の製剤について、狭くて一貫した粒子径分布を維持するためにも使用される。
【００２０】
微粒子化の更なる目的は、非経口の注射器による本発明の製剤の容易な適用を可能にすることである。幾つかの実施態様において、針は１８ゲージ針よりも幅が広い。別の実施態様において、針ゲージは１８ゲージから３０ゲージである。更なる実施態様において、針は２１ゲージの針である。本明細書に開示される組成物の厚さ又は粘度に応じて、注射器又は皮下注射針のゲージレベルはそれに応じて変わる。従って、微粒子化ＰＰＡＲアゴニストを含む本発明の製剤は、いかなる詰まりも目詰まりもない、例えば長さ５０ｍｍの２１Ｇ針（公称内径０．４９５ｍｍ）を適合させた１ｍＬ注射器から放出される。
【００２１】
ＰＰＡＲアゴニスト
本明細書において使用される「ＰＰＡＲアゴニスト」という用語は、ＰＰＡＲガンマ受容体、ＰＰＡＲアルファ受容体、ＰＰＡＲデルタ受容体又はそれらの組み合わせなどのペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）を活性化する薬物を指し、ＰＰＡＲガンマアゴニスト、例えばピオグリタゾン、トログリタゾン又はロシグリタゾン、ＰＰＡＲアルファアゴニスト、例えばフェノフィブラート（フェノフィブリン酸）、クロフィブラート又はゲムフィブロジルなどのフィブラート、ＰＰＡＲデュアルアゴニスト（ＰＰＡＲアルファ／ガンマ又はＰＰＡＲアルファ／デルタアゴニスト）、例えばアレグリタザル、ムラグリタザル、テサグリタザル、ラガグリタザル、サログリタザル、ＧＦＴ５０５又はナベグリタザル、ＰＰＡＲデルタアゴニスト、例えばＧＷ５０１５１６、ＰＰＡＲパンアゴニスト（ＰＰＡＲアルファ／デルタ／ガンマアゴニスト）又は選択的ＰＰＡＲ修飾薬、例えばＩＮＴ１３１及びこれらの化合物の薬学的に許容される塩を含む。通常、ＰＰＡＲガンマアゴニスト、ＰＰＡＲ修飾薬、ＰＰＡＲアルファアゴニスト及び／又はＰＰＡＲアルファ／ガンマデュアルアゴニストが本発明の薬学的組み合わせにおいて使用され、特に、ＰＰＡＲガンマアゴニスト、ＰＰＡＲアルファアゴニスト及び／又はＰＰＡＲアルファ／ガンマデュアルアゴニストが本発明の薬学的組み合わせにおいて使用され、より詳細には、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン及びそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択されるＰＰＡＲガンマアゴニスト、好ましくはピオグリタゾン又はその薬学的に許容される塩である。本発明の薬学的組み合わせにおいて使用されるＰＰＡＲアルファアゴニストは、フェノフィブラート（フェノフィブリン酸）、クロフィブラート、ゲムフィブロジル及びそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択され、好ましくはフェノフィブラート（フェノフィブリン酸）又はその薬学的に許容される塩である。本発明の薬学的組み合わせにおいて使用されるＰＰＡＲアルファ／ガンマデュアルアゴニストは、アレグリタザル、ムラグリタザル、テサグリタザル、ラガグリタザル、サログリタザル、ＧＦＴ５０５、ナベグリタザル又はそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択され、好ましくはムラグリタザル、テサグリタザル又はそれらの薬学的に許容される塩である。好ましくは、ＰＰＡＲガンマアゴニストが本発明の薬学的組み合わせにおいて使用され、より好ましくは、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン、ＩＮＴ１３１及びそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択されるＰＰＡＲガンマアゴニスト又は修飾薬、更により好ましくは、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン及びそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択されるＰＰＡＲガンマアゴニストが使用される。更により好ましくは、ピオグリタゾン又はその薬学的に許容される塩、特に塩酸ピオグリタゾンが本発明の薬学的組み合わせにおいて使用される。最も好ましくは、微粒子化塩酸ピオグリタゾンが使用される。従って、好ましい実施態様において、微粒子化ＰＰＡＲアゴニストが本発明の薬学的組み合わせにおいて使用される。
一実施態様において、チアゾリジンジオンＰＰＡＲアゴニストが本発明の薬学的組み合わせにおいて使用される。適切なチアゾリジンジオンＰＰＡＲアゴニストは、例えば、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン又はそれらの薬学的に許容される塩である。特に適切なチアゾリジノンＰＰＡＲアゴニストは、ピオグリタゾン又はその薬学的に許容される塩、特に塩酸ピオグリタゾンである。
【００２２】
ピオグリタゾンは、例えば米国特許第４６８７７７７号又はDormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ, Erdmann E, Massi-Benedetti M, Moules IK, Skene AM, Tan MH, Lefebvre PJ, Murray GD, Standl E, Wilcox RG, Wilhelmsen L, Betteridge J, Birkeland K, Golay A, Heine RJ, Koranyi L, Laakso M, Mokan M, Norkus A, Pirags V, PodaＲT, Scheen A, Scherbaum W, SchernthaneＲG, Schmitz O, Skrha J, Smith U, Taton J;PROactive investigators. Lancet. 2005 Oct 8;366(9493):1279-89に記載されており、以下に示される構造式によって表される：
2019528273.tif 000005
【００２３】
トログリタゾンは、例えばFlorez JC, Jablonski KA, Sun MW, Bayley N, Kahn SE, Shamoon H, Hamman RF, KnowleＲWC, Nathan DM, AltshuleＲD;Diabetes Prevention Program Research Group. J Clin Endocrinol Metab. 2007 Apr;92(4):1502-9に記載されており、以下に示される構造式によって表される：
2019528273.tif 000006
【００２４】
ロシグリタゾンは、例えばJNissen SE, Wolski K. N Engl J Med. 2007 Jun 14;356(24):2457-71. 正誤表： N Engl J Med. 2007 Jul 5;357(1):100に記載されている。フェノフィブラートは、例えばBonds DE, Craven TE, Buse J, Crouse JR, Cuddihy R, Elam M, Ginsberg HN, KirchneＲK, Marcovina S, Mychaleckyj JC, O’ConnoＲPJ, Sperl-Hillen JA. Diabetologia. 2012 Jun;55(6):1641-50に記載されており、以下に示される構造式によって表される：
2019528273.tif 000007
【００２５】
クロフィブラートは、例えばRabkin SW, Hayden M, Frohlich J. Atherosclerosis. 1988 Oct;73(2-3):233-40に記載されており、以下に示される構造式によって表される：
2019528273.tif 000008
【００２６】
フェノフィブラート（フェノフィブリン酸）は、例えばSchima SM, Maciejewski SR, Hilleman DE, Williams MA, Mohiuddin SM. Expert Opin Pharmacother. 2010 Apr;11(5):731-8に記載されており、以下に示される構造式によって表される：
2019528273.tif 000009
【００２７】
ゲムフィブロジルは、例えばAdabag AS, Mithani S, Al Aloul B, Collins D, Bertog S, Bloomfield HE;Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial Study Group. Am Heart J. 2009 May;157(5):913-8に記載されており、以下に示される構造式によって表される：
2019528273.tif 000010
【００２８】
アレグリタザルは、例えばLincoff AM, Tardif JC, Schwartz GG, Nicholls SJ, Ryden L, Neal B, Malmberg K, Wedel H, Buse JB, Henry RR, Weichert A, Cannata R, Svensson A, Volz D, Grobbee DE;AleCardio Investigators. JAMA. 2014 ApＲ16;311(15):1515-25に記載されており、以下に示される構造式によって表される：
2019528273.tif 000011
【００２９】
ムラグリタザルは、例えばFernandez M, Gastaldelli A, Triplitt C, Hardies J, Casolaro A, Petz R, Tantiwong P, Musi N, Cersosimo E, Ferrannini E, DeFronzo RA. Diabetes Obes Metab. 2011 Oct;13(10):893-902に記載されており、以下に示される構造式によって表される：
2019528273.tif 000012
【００３０】
テサグリタザルは、例えばBays H, McElhattan J, Bryzinski BS;GALLANT 6 Study Group. Diab Vasc Dis Res. 2007 Sep;4(3):181-93に記載されており、以下に示される構造式によって表される：
2019528273.tif 000013
【００３１】
ラガグリタザルは、例えばSaad MF, Greco S, Osei K, Lewin AJ, Edwards C, Nunez M, Reinhardt RR;RagaglitazaＲDose-Ranging Study Group. Diabetes Care. 2004 Jun;27(6):1324-9に記載されており、以下に示される構造式によって表される：
2019528273.tif 000014
【００３２】
サログリタザルは、例えばAgrawal R. CurＲDrug Targets. 2014 Feb;15(2):151-5に記載されており、以下に示される構造式によって表される：
2019528273.tif 000015
【００３３】
ナベグリタザルは、例えばAhlawat P, Srinivas NR. EuＲJ Drug Metab Pharmacokinet. 2008 Jul-Sep;33(3):187-90に記載されている。ＧＷ５０１５１６は、例えばWang X, Sng MK, Foo S, Chong HC, Lee WL, Tang MB, Ng KW, Luo B, Choong C, Wong MT, Tong BM, Chiba S, Loo SC, Zhu P, Tan NS. J Control Release. 2015 Jan 10;197:138-47に記載されており、以下に示される構造式によって表される：
2019528273.tif 000016
【００３４】
ＧＦＴ５０５は、例えばCariou B, Staels B. Expert Opin Investig Drugs. 2014 Oct;23(10):1441-8に記載されており、以下に示される構造式によって表される：
2019528273.tif 000017
【００３５】
ＩＮＴ１３１は、例えばTaygerly JP, McGee LR, Rubenstein SM, Houze JB, Cushing TD, Li Y, Motani A, Chen JL, Frankmoelle W, Ye G, Learned MR, Jaen J, Miao S, Timmermans PB, Thoolen M, Kearney P, Flygare J, Beckmann H, Weiszmann J, Lindstrom M, WalkeＲN, Liu J, Biermann D, Wang Z, Hagiwara A, Iida T, Aramaki H, Kitao Y, Shinkai H, Furukawa N, Nishiu J, Nakamura M. Bioorg Med Chem. 2013 Feb 15;21(4):979-92に記載されており、以下に示される構造式によって表される：
2019528273.tif 000018
【００３６】
ＰＰＡＲアゴニストによるＰＰＡＲ活性化は、通常、低ナノモル範囲から低マイクロモル範囲、例えば０．１ｎＭから１００μＭの範囲において強い。幾つかの実施態様において、ＰＰＡＲ活性化は弱いか又は部分的である。すなわち、本発明の方法において、最大のＰＰＡＲ活性化を引き起こすことが知られている参照ＰＰＡＲアゴニストと比較して１０％から１００％のレポーターアッセイ系におけるＰＰＡＲ受容体の最大活性化を生じるＰＰＡＲアゴニストが使用される。ＰＰＡＲアゴニストの相互作用の好ましい標的は、有毛細胞（これが最も好ましい）、神経細胞、及び内皮細胞であり、更に脂肪細胞、肝細胞、免疫細胞、例えばマクロファージ又は樹状細胞、又は骨格筋細胞を含む。
【００３７】
ｐ３８キナーゼ阻害剤
本明細書において両方とも互換的に使用される「ｐ３８キナーゼ阻害剤」又は「ｐ３８阻害剤」という用語は、ｐ３８−α（ＭＡＰＫ１４）、ｐ３８−β（ＭＡＰＫ１１）、ｐ３８−γ（ＭＡＰＫ１２／ＥＲＫ６）、及び／又はｐ３８−δ（ＭＡＰＫ１３／ＳＡＰＫ４）などのｐ３８マイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼを阻害している薬物を指す。好ましい実施態様において、微粒子化ｐ３８阻害剤が本発明の薬学的組み合わせにおいて使用される。ｐ３８阻害剤の例には、上記に定義した式Ｉ又はＩＩの化合物が含まれる。ｐ３８阻害剤の更なる例は、パマピモド（ｐａｍａｐｉｍｏｄ）、ロスマピモド（ｌｏｓｍａｐｉｍｏｄ）、ディルマピモド（ｄｉｌｍａｐｉｍｏｄ）、ＡＺＤ７６２４、ＡＲＲＹ−３７１７９７、ＬＹ２２２８８２０、Ｒ９１１１、ＰＨ−７９７８０４、ＢＩＲＢ  ７９６、ＶＸ−７０２、ＶＸ−７４５、ＳＢ  ２３９０６３、ＳＢ２０２１９０、ＳＣＩＯ  ４６９、ＢＭＳ  ５８２９４９及びそれらの薬学的に許容される塩を含む。
【００３８】
従って、好ましい実施態様において、本発明による薬学的組み合わせにおける使用のためのｐ３８阻害剤は、パマピモド、ロスマピモド、ディルマピモド、ＡＺＤ７６２４、ＡＲＲＹ−３７１７９７、ＬＹ２２２８８２０、Ｒ９１１１、ＰＨ−７９７８０４、ＢＩＲＢ  ７９６、ＶＸ−７０２、ＶＸ−７４５、ＳＢ  ２３９０６３、ＳＢ２０２１９０、ＳＣＩＯ  ４６９、及びＢＭＳ  ５８２９４９からなる群から選択され、又はその薬学的に許容される塩であり、特に、パマピモド、ロスマピモド、ディルマピモド、ＡＲＲＹ−３７１７９７、ＬＹ２２２８８２０、Ｒ９１１１、ＰＨ−７９７８０４、ＢＩＲＢ  ７９６、ＶＸ−７０２、ＶＸ−７４５、ＳＢ  ２３９０６３、ＳＢ２０２１９０、ＳＣＩＯ  ４６９、及びＢＭＳ  ５８２９４９からなる群から選択され、又はその薬学的に許容される塩である。
【００３９】
特に好ましい実施態様において、ｐ３８阻害剤は、化学名６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−［３−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシエチル）−プロピルアミノ］−８−メチル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、及び化学式ＩＩＩを有するパマピモド又はその薬学的に許容される塩である。
2019528273.tif 000019
【００４０】
更に特に好ましいｐ３８阻害剤は、化学名６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ］−８−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、及び化学式ＩＶを有するＲ９１１１又はその薬学的に許容される塩である。
2019528273.tif 000020
【００４１】
パマピモド及びその合成は、例えば国際公開第２００８／１５１９９２号及び国際公開第２００２／０６４５９４号並びにHill RJ, Dabbagh K, Phippard D, Li C, Suttmann RT, Welch M, Papp E, Song KW, Chang KC, LeaffeＲD, Kim Y-N, Roberts RT, Zabka TS, Aud D, Dal Porto J, Manning AM, Peng SL, Goldstein DM, and Wong BR; Pamapimod, a Novel p38 Mitogen-Activated Protein Kinase Inhibitor: Preclinical Analysis of Efficacy and Selectivity,J Pharmacol Exp Ther. DecembeＲ2008 327:610-619に記載されている。
【００４２】
ロスマピモドは、例えばCheriyan J, Webb AJ, Sarov-Blat L, Elkhawad M, Wallace SM, Maki-Petaja KM, CollieＲDJ, Morgan J, Fang Z, Willette RN, Lepore JJ, Cockcroft JR, SprecheＲDL, Wilkinson IB. Inhibition of p38 mitogen-activated protein kinase improves nitric oxide-mediated vasodilatation and reduces inflammation in hypercholesterolemia. Circulation. 2011 Feb 8;123(5):515-23に記載されており、以下に示される構造式によって表される：
2019528273.tif 000021
【００４３】
ディルマピモドは、例えばChristie JD, Vaslef S, Chang PK, May AK, Gunn SR, Yang S, Hardes K, Kahl L, Powley WM, Lipson DA, Bayliffe AI, LazaaＲAL. A Randomized Dose-Escalation Study of the Safety and Anti-Inflammatory Activity of the p38 Mitogen-Activated Protein Kinase InhibitoＲDilmapimod in Severe Trauma Subjects at Risk foＲAcute Respiratory Distress Syndrome. Crit Care Med. 2015 Sep;43(9):1859-69に記載されており、以下に示される構造式によって表される：
2019528273.tif 000022
【００４４】
ＬＹ２２２８８２０は、例えばCampbell RM, Anderson BD, Brooks NA, Brooks HB, Chan EM, De Dios A, GilmouＲR, Graff JR, Jambrina E, MadeＲM, McCann D, Na S, Parsons SH, Pratt SE, Shih C, Stancato LF, Starling JJ, Tate C, Velasco JA, Wang Y, Ye XS. Characterization of LY2228820 dimesylate, a potent and selective inhibitoＲof p38 MAPK with antitumoＲactivity. Mol CanceＲTher. 2014 Feb;13(2):364-74に記載されており、以下に示される構造式によって表される：
2019528273.tif 000023
【００４５】
ＡＺＤ７６２４は、PatelN, Cunoosamy D, Hegelund-Myrback T, Pehrson R, Taib Z, Jansson P, Lundin S, Greenaway S, Clarke G, Siew L. AZD7624, an inhaled p38 inhibitoＲfoＲCOPD, attenuates lung and systemic inflammation afteＲLPS Challenge in humans. EuＲResp J. DOI: 10.1183/13993003.1 Sept 2015に記載されている。
【００４６】
ＡＲＲＹ−３７１７９７は、例えばMuchiＲA, Wu W, Choi JC, Iwata S, Morrow J, Homma S, Worman HJ. Abnormal p38α mitogen-activated protein kinase signaling in dilated cardiomyopathy caused by lamin A/C gene mutation. Hum Mol Genet. 2012 Oct 1;21(19):4325-33に記載されており、以下に示される構造式によって表される：
2019528273.tif 000024
【００４７】
Ｒ９１１１及びその合成は、国際公開第２００５／０４７２８４号及び例えばHill RJ, Dabbagh K, Phippard D, Li C, Suttmann RT, Welch M, Papp E, Song KW, Chang KC, LeaffeＲD, Kim Y-N, Roberts RT, Zabka TS, Aud D, Dal Porto J, Manning AM, Peng SL, Goldstein DM, and Wong BR; Pamapimod, a Novel p38 Mitogen-Activated Protein Kinase Inhibitor: Preclinical Analysis of Efficacy and Selectivity,J Pharmacol Exp Ther. DecembeＲ2008 327:610-619に記載されている。
【００４８】
ＰＨ−７９７８０４は、例えばXing L, Devadas B, Devraj RV, Selness SR, Shieh H, WalkeＲJK, Mao M, Messing D, Samas B, Yang JZ, Anderson GD, Webb EG, Monahan JB. Discovery and characterization of atropisomeＲPH-797804, a p38 MAP kinase inhibitor, as a clinical drug candidate. ChemMedChem. 2012 Feb 6;7(2):273-80に記載されており、以下に示される構造式によって表される：
2019528273.tif 000025
【００４９】
ＢＩＲＢ  ７９６は、例えばDietrich J, Hulme C, Hurley LH. The design, synthesis, and evaluation of 8 hybrid DFG-out allosteric kinase inhibitors: a structural analysis of the binding interactions of Gleevec, Nexavar, and BIRB-796. Bioorg Med Chem. 2010 Aug 1;18(15):5738-48に記載されており、以下に示される構造式によって表される：
2019528273.tif 000026
【００５０】
ＶＸ−７０２は、例えばDamjanov N, Kauffman RS, Spencer-Green GT.Efficacy, pharmacodynamics, and safety of VX-702, a novel p38 MAPK inhibitor, in rheumatoid arthritis: results of two randomized, double-blind, placebo-controlled clinical studies. Arthritis Rheum. 2009 May;60(5):1232-41に記載されており、以下に示される構造式によって表される：
2019528273.tif 000027
【００５１】
ＶＸ−７４５は、例えばDuffy JP, Harrington EM, Salituro FG, Cochran JE, Green J, Gao H, Bemis GW, EvindaＲG, Galullo VP, Ford PJ, Germann UA, Wilson KP, Bellon SF, Chen G, Taslimi P, Jones P, Huang C, Pazhanisamy S, Wang YM, Murcko MA, Su MS. The Discovery of VX-745: A Novel and Selective p38α Kinase Inhibitor. ACS Med Chem Lett. 2011 Jul 28;2(10):758-63に記載されており、以下に示される構造式によって表される：
2019528273.tif 000028
【００５２】
ＳＢ２３９０６３は、例えばStrassburgeＲM, Braun H, Reymann KG. Anti-inflammatory treatment with the p38 mitogen-activated protein kinase inhibitoＲSB239063 is neuroprotective, decreases the numbeＲof activated microglia and facilitates neurogenesis in oxygen-glucose-deprived hippocampal slice cultures. EuＲJ Pharmacol. 2008 Sep 11;592(1-3):55-61に記載されており、以下に示される構造式によって表される：
2019528273.tif 000029
【００５３】
ＳＢ２０２１９０は、例えばHirosawa M, Nakahara M, Otosaka R, Imoto A, Okazaki T, Takahashi S. The p38 pathway inhibitoＲSB202190 activates MEK/MAPK to stimulate the growth of leukemia cells. Leuk Res. 2009 May;33(5):693-9に記載されており、以下に示される構造式によって表される：
2019528273.tif 000030
【００５４】
ＳＣＩＯ４６９は、例えばSokol L, Cripe L, Kantarjian H, Sekeres MA, ParmaＲS, Greenberg P, Goldberg SL, Bhushan V, Shammo J, Hohl R, Verma A, Garcia-Manero G, Li YP, Lowe A, Zhu J, List AF. Randomized, dose-escalation study of the p38α MAPK inhibitoＲSCIO-469 in patients with myelodysplastic syndrome. Leukemia. 2013 Apr;27(4):977-80に記載されており、以下に示される構造式によって表される：
2019528273.tif 000031
【００５５】
ＢＭＳ  ５８２９４９は、例えばLiu C, Lin J, Wrobleski ST, Lin S, Hynes J, Wu H, Dyckman AJ, Li T, Wityak J, Gillooly KM, Pitt S, Shen DR, Zhang RF, McIntyre KW, Salter-Cid L, ShusteＲDJ, Zhang H, Marathe PH, Doweyko AM, Sack JS, KiefeＲSE, Kish KF, Newitt JA, McKinnon M, Dodd JH, Barrish JC, Schieven GL, Leftheris K. Discovery of 4-(5-(cyclopropylcarbamoyl)-2-methylphenylamino)-5-methyl-N-propylpyrrolo[1,2-f][1,2,4]triazine-6-carboxamide (BMS-582949), a clinical p38α MAP kinase inhibitoＲfoＲthe treatment of inflammatory diseases. J Med Chem. 2010 Sep 23;53(18):6629-39に記載されており、以下に示される構造式によって表される：
2019528273.tif 000032
【００５６】
式Ｉ及びＩＩの化合物
一実施態様において、本発明による薬学的組み合わせにおける使用のためのｐ３８阻害剤は、式Ｉの化合物
2019528273.tif 000033
又はその薬学的に許容される塩であって、式中
Ｚは、Ｎ又はＣＨであり；
ＷはＮＲ２であり；
Ｘ１はＯ、ＮＲ４（式中、Ｒ４は水素又はアルキルである）、Ｓ、又はＣＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５及びＲ６は独立して水素又はアルキルである）又はＣ＝Ｏであり；
Ｘ２はＯ又はＮＲ７であり；
Ａｒ１はアリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ２は、水素、アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアルキルカルボニル、ヘテロアルキルオキシカルボニル又は−Ｒ２１−Ｒ２２であり、式中、Ｒ２１はアルキレン又は−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｒ２２はアルキル又はアルコキシであり；
Ｒ１は、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、Ｒ１２−ＳＯ２−ヘテロシクロアミノ（式中、Ｒ１２はハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルである）、−Ｙ１−Ｃ（Ｏ）−Ｙ２−Ｒ１１（式中、Ｙ１及びＹ２は独立して存在しないか又はアルキレン基であり、Ｒ１１は水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである）、（ヘテロシクリル）（シクロアルキル）アルキル又は（ヘテロシクリル）（ヘテロアリール）アルキルであり；
Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３１（式中、Ｒ３１は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである）、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はＮＲ３２−Ｙ３−Ｒ３３（式中、Ｙ３は−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３４、Ｓ（Ｏ）２又はＳ（Ｏ）２ＮＲ３５である；Ｒ３２、Ｒ３４及びＲ３５は独立して水素又はアルキルであり；Ｒ３３は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル又は任意選択的に置換されたフェニルである）又はアシルであり；及び
Ｒ７は水素又はアルキルである、
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩、及び任意選択的に１つ又は複数の薬学的に許容される希釈剤、賦形剤又は担体である。
【００５７】
更なる実施態様において、本発明による薬学的組み合わせにおける使用のためのｐ３８阻害剤は、Ｘ１がＮＲ４でありＸ２がＮＲ７であるか又はＸ１及びＸ２がそれぞれＯである式Ｉの化合物であり、式中、Ｒ４及びＲ７は上記に定義した通りである。
【００５８】
更なる実施態様において、本発明による薬学的組み合わせにおける使用のためのｐ３８阻害剤は、Ｘ１がＮＲ４又はＯでありＸ２がＮＲ７又はＯである式Ｉの化合物であり、式中、Ｒ４及びＲ７は上記に定義した通りである。
【００５９】
更なる実施態様において、本発明による薬学的組み合わせにおける使用のためのｐ３８阻害剤は、ＷがＮＲ２であり、Ｒ２が水素、アルキル、ヘテロアルキル、アシル又はアルコキシカルボニル、好ましくは水素又はアルキル、より好ましくは水素である式Ｉの化合物である。
【００６０】
なお更なる実施態様において、本発明による薬学的組み合わせにおける使用のためのｐ３８阻害剤は式Ｉの化合物であり、式中、Ｒ１は水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル又は（ヘテロシクリル）（シクロアルキル）アルキルである。
【００６１】
好ましい実施態様において、Ｒ２は水素でありＲ１はヘテロアルキルであるか又はその逆である。
【００６２】
なお更なる実施態様において、本発明による薬学的組み合わせにおける使用のためのｐ３８阻害剤は式Ｉの化合物であり、式中、Ｒ１は水素、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル又はシアノアルキルである。
【００６３】
なお更なる実施態様において、本発明による薬学的組み合わせにおける使用のためのｐ３８阻害剤は式Ｉの化合物であり、式中、Ｒ１はシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル又は（ヘテロシクリル）（シクロアルキル）アルキルである。
【００６４】
好ましい実施態様において、Ｒ１及びＲ２のそれぞれは独立して、水素、及びヒドロキシアルキル、好ましくは、水素、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル、２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシエチル）−プロピル及び２−ヒドロキシ−１−メチルエチル、より好ましくは、水素、２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル及び１−（ヒドロキシメチル）２−ヒドロキシエチル、最も好ましくは、水素、２−ヒドロキシ−プロピル、３−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシエチル）−プロピル及び２−ヒドロキシ−１−メチルエチルから選択される。
【００６５】
なお更なる実施態様において、本発明による薬学的組み合わせにおける使用のためのｐ３８阻害剤は式Ｉの化合物であり、式中、Ｒ３は水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３１（式中、Ｒ３１は水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノ）又はアシルである。
【００６６】
なお更なる実施態様において、本発明による薬学的組み合わせにおける使用のためのｐ３８阻害剤は式Ｉの化合物であり、式中、Ｒ３は水素、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルである。
【００６７】
なお更なる実施態様において、本発明による薬学的組み合わせにおける使用のためのｐ３８阻害剤は式Ｉの化合物であり、式中、Ｒ３は水素、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル又はシアノアルキルである。
【００６８】
なお更なる実施態様において、本発明による薬学的組み合わせにおける使用のためのｐ３８阻害剤は式Ｉの化合物であり、式中、Ｒ３はシクロアルキル又はシクロアルキルアルキルである。
【００６９】
なお更なる実施態様において、本発明による薬学的組み合わせにおける使用のためのｐ３８阻害剤は式Ｉの化合物であり、式中、Ｘ１及びＸ２は両方ともＯである。
【００７０】
なお更なる実施態様において、本発明による薬学的組み合わせにおける使用のためのｐ３８阻害剤は式Ｉの化合物であり、式中、Ｒ１はアルキル又はヘテロアルキルである。
【００７１】
なお更なる実施態様において、本発明による薬学的組み合わせにおける使用のためのｐ３８阻害剤は式Ｉの化合物であり、式中、Ｒ１はヘテロアルキル、好ましくは３−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシエチル）−プロピル又は２−ヒドロキシ−１−メチルエチルである。
【００７２】
なお更なる実施態様において、本発明による薬学的組み合わせにおける使用のためのｐ３８阻害剤は式Ｉの化合物であり、式中、Ｒ３はアルキル又はヘテロアルキルである。
【００７３】
なお更なる実施態様において、本発明による薬学的組み合わせにおける使用のためのｐ３８阻害剤は式Ｉの化合物であり、式中、Ｒ３はアルキル、好ましくはＣ１−Ｃ５アルキル、より好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル、より好ましくはＣ１−Ｃ３アルキルである。特に好ましい実施態様において、Ｒ３はエチル又はメチル、好ましくはメチルである。
【００７４】
なお更なる実施態様において、本発明による薬学的組み合わせにおける使用のためのｐ３８阻害剤は式Ｉの化合物であり、式中、Ｒ３はヘテロアルキル、好ましくは２−ヒドロキシ−プロピルである。
【００７５】
なお更なる実施態様において、本発明による薬学的組み合わせにおける使用のためのｐ３８阻害剤は式Ｉの化合物であり、式中、ＷはＮＨである。
【００７６】
なお更なる実施態様において、本発明による薬学的組み合わせにおける使用のためのｐ３８阻害剤は式Ｉの化合物であり、式中、ＺはＮである。
【００７７】
なお更なる実施態様において、本発明による薬学的組み合わせにおける使用のためのｐ３８阻害剤は式Ｉの化合物であり、式中、Ａｒ１はアリール、好ましくは１、２又は３個のハロ置換基で任意選択的に置換されたフェニル、最も好ましくはオルト及びパラ位で２個のハロ置換基で置換されたフェニルである。特に好ましい実施態様において、Ａｒ１は２，４−ジフルオロフェニルである。
【００７８】
なお更なる実施態様において、本発明による薬学的組み合わせにおける使用のためのｐ３８阻害剤は、Ｘ１がＮＲ４でありＸ２がＮＲ７であるか又はＸ１及びＸ２がそれぞれＯである式Ｉの化合物であり、式中、Ｒ４及びＲ７は上記に定義した通りであり；式中
Ｒ１は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル又は（ヘテロシクリル）（シクロアルキル）アルキルであり；式中
Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３１（式中、Ｒ３１は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである）又はアシルであり；式中
ＷはＮＲ２であり、Ｒ２は水素、アルキル、アシル又はアルコキシカルボニルであり；式中
Ａｒ１はアリールであり；式中
ＺはＮである。
【００７９】
好ましい実施態様において、本発明による薬学的組み合わせにおける使用のためのｐ３８阻害剤は、式Ｉの化合物であり、式中、Ｘ１及びＸ２はそれぞれＯであり、式中、ＺはＮであり、ＷはＮＨであり、式中、Ａｒ１は、１、２又は３個のハロ置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり、式中、Ｒ１はヘテロアルキルであり、式中、Ｒ３はアルキル又はヘテロアルキルである。
【００８０】
特に明記しない限り、以下の用語は以下に与えられる意味を有する。
【００８１】
「アシル」は、基−Ｃ（Ｏ）Ｒを意味し、式中、Ｒは水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、及びフェニルアルキルは本明細書で定義される通りである。代表的な例は、限定されないが、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル、ベンジルカルボニルなどを含む。
【００８２】
「アシルアミノ」は、基−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒを意味し、式中、Ｒ’は水素又はアルキルであり、Ｒは水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、及びフェニルアルキルは本明細書で定義される通りである。代表的な例は、限定されないが、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ、シクロヘキシルメチル−カルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、ベンジルカルボニルアミノなどを含む。
【００８３】
「アルコキシ」は、基−ＯＲを意味し、式中、Ｒは本明細書で定義されるアルキルである。例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなどである。
【００８４】
「アルコキシカルボニル」は、基Ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を意味し、式中、Ｒは本明細書で定義されるアルキルである。
【００８５】
「アルキル」は、１から６個の炭素原子の直鎖飽和一価炭化水素基又は３から６個の炭素原子の分岐飽和一価炭化水素基を意味する。例は、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルなどを含む。好ましいのはＣ１−Ｃ３アルキル基、特にエチル及びメチルである。
【００８６】
「アルキルスルホニル」は、基Ｒ−Ｓ（Ｏ）２−を意味し、式中、Ｒは本明細書で定義されるアルキルである。
【００８７】
「アルキレン」は、１から６個の炭素原子の直鎖飽和二価炭化水素基又は３から６個の炭素原子の分岐飽和二価炭化水素基を意味する。例は、メチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレンなどである。
【００８８】
「アリール」は、一価の単環式又は二環式芳香族炭化水素基を意味し、これは任意選択的に、好ましくは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、Ｙ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｙは存在しないか又はアルキレン基であり、Ｒは水素、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである）、ヘテロアルキル、ヘテロアルキルオキシ、ヘテロアルキルアミノ、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヘテロアルキルスルホニルアミノ、スルホンアミド、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される１個以上の置換基、好ましくは１、２又は３個の置換基で独立して置換される。上記のように任意選択的に置換されている単環式アリール基が好ましい。より具体的には、用語アリールは、限定されないが、任意選択的に、好ましくは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、Ｙ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｙは存在しないか又はアルキレン基であり、Ｒは水素、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである）、ヘテロアルキル、ヘテロアルキルオキシ、ヘテロアルキルアミノ、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヘテロアルキルスルホニルアミノ、スルホンアミド、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される１、２又は３個の置換基で独立して置換されるフェニルを含む。特に好ましいアリール基は、クロロフェニル、メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、１−ナフチル及び２−ナフチルから選択される置換フェニル基である。
【００８９】
「アリールスルホニル」は、基Ｒ−Ｓ（Ｏ）２−を意味し、式中、Ｒは本明細書で定義されるアリールである。
【００９０】
「アラルキル」は、アルキレン基、例えばベンジルを介して直接結合している、本明細書に定義されるアリール基を指す。
【００９１】
「アリールオキシ」は、基−ＯＲを意味し、式中、Ｒは本明細書で定義されるアリール、例えばフェノキシである。
【００９２】
「アリールオキシカルボニル」は、基Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−を意味し、式中、Ｒはアリールオキシ、例えばフェノキシカルボニルである。
【００９３】
「シクロアルキル」は、３から７個の環炭素の飽和一価環状炭化水素基、又はより具体的には添付の表に列挙されているか又は実施例に記載されている特定の化合物のものを指す。これらの基は、そのような基のみを包含するが、第１又は第２の優先適用又は両方の優先適用のグループ、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、４−メチル−シクロヘキシルなどにも分類され得ると理解される。
【００９４】
「シクロアルキルアルキル」は、基−ＲａＲｂを意味し、式中、Ｒａはアルキレン基であり、Ｒｂは本明細書で定義されるシクロアルキル基、例えば、シクロヘキシルメチルなどである。
【００９５】
「置換シクロアルキル」は、シアノ又は−Ｙ−Ｃ（Ｏ）Ｒ（式中、Ｙは存在しないか又はアルキレン基であり、Ｒは水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又は任意選択的に置換されたフェニルである）で独立して置換された、１、２又は３個（好ましくは１個）の環水素原子を有する、本明細書で定義されるシクロアルキル基又はより具体的には、添付の表に列挙されているか又は実施例に記載されている特定の化合物のものを意味する。
【００９６】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨード、好ましくはフルオロ及びクロロを意味する。
【００９７】
「ハロアルキル」は、１個以上の同一又は異なるハロ原子で置換されたアルキル、例えば、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−−ＣＨ２ＣＣｌ３などを意味する。
【００９８】
「ヘテロアルキル」は、ヘテロアルキル基の結合点が炭素原子を介していることを理解して、１、２又は３個の水素原子が、−ＯＲａ、−Ｎ（Ｏ）ｎＲｂＲｃ（式中、Ｒｂ及びＲｃが両方とも独立してアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルである場合、ｎは０又は１であり、そうでない場合、０である）、及び−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（式中、ｎは０から２の整数である）［式中、Ｒａは、水素、アシル、アルコキシカルボニル、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり；Ｒｂ及びＲｃは、互いに独立して、水素、アシル、アルコキシカルボニル、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノ−又はジアルキルアミノスルホニル、アミノアルキル、モノ−又はジ−アルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキルスルホニル又はアルコキシアルキルスルホニルであり；ｎが０であるとき、Ｒｄは水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル又は任意選択的に置換されたフェニルであり；ｎが１又は２であるとき、Ｒｄはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたフェニル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、又はジアルキルアミノである。］からなる群から独立して選択される置換基で置換されている、本明細書で定義されるアルキル基を意味する。好ましいヘテロアルキル基は、ヒドロキシアルキル基、好ましくはＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基を含む。代表的な例は、限定されないが、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−プロピル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、３−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシエチル）−プロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルスルホニルエチル、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、アミノスルホニルプロピル、メチルアミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルエチル、メチルアミノスルホニルプロピルなどを含む。特に好ましいヘテロアルキル基は、２−ヒドロキシ−プロピル、３−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシエチル）−プロピル又は２−ヒドロキシ−１−メチルエチルである。
【００９９】
「ヒドロキシアルキル」は、同じ炭素原子が１個を超えるヒドロキシ基を担持しないという条件で、１個以上、好ましくは１、２又は３個のヒドロキシ基で置換されている、本明細書で定義されるアルキル基を意味する。代表的な例は、限定されないが、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル、２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシエチル）−プロピル及び２−ヒドロキシ−１−メチルエチル、好ましくは２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル及び１−（ヒドロキシメチル）２−ヒドロキシエチル、より好ましくは２−ヒドロキシ−プロピル、３−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシエチル）−プロピル及び２−ヒドロキシ−１−メチルエチルである。従って、本明細書で使用されるとき、用語「ヒドロキシアルキル」は、ヘテロアルキル基のサブセットを定義するために使用される。
【０１００】
「ヘテロアルキルカルボニル」は、基Ｒａ−Ｃ（＝Ｏ）−を意味し、式中、Ｒａはヘテロアルキル基である。代表的な例は、アセチルオキシメチルカルボニル、アミノメチルカルボニル、４−アセチルオキシ−２，２−ジメチル−ブタン−２−オイル、２−アミノ−４−メチル−ペンタン−２−オイルなどを含む。
【０１０１】
「ヘテロアルキルオキシ」は、基Ｒａ−Ｏ−を意味し、式中、Ｒａはヘテロアルキル基である。代表的な例は、（Ｍｅ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−などを含む。
【０１０２】
「ヘテロアルキルオキシカルボニル」は、基Ｒａ−Ｃ（＝Ｏ）を意味し、式中、Ｒａはヘテロアルキルオキシである。代表的な例は、１−アセチルオキシ−メトキシカルボニル（Ｍｅ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−）などを含む。
【０１０３】
「ヘテロアリール」は、ヘテロアリール基の結合点が芳香環上にあるであろうことを理解して、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子がＣである少なくとも１個の芳香環を有する５から１２個の環原子の一価単環式又は二環式基を意味する。ヘテロアリール環は、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ニトロ又はシアノから選択される１個以上の置換基、好ましくは１又は２個の置換基により独立して任意選択的に置換される。より具体的には、用語ヘテロアリールは、限定されないが、ピリジル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル又はベンゾチエニル、イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル及びそれらの誘導体を含む。
【０１０４】
「ヘテロアラルキル」は基−ＲａＲｂを意味し、式中、Ｒａはアルキレン基であり、Ｒｂはヘテロアリール基であり、例えば、ピリジン−３−イルメチル、イミダゾリルエチル、ピリジニルエチル、３−（ベンゾフラン−２−イル）プロピルなどである。
【０１０５】
「ヘテロアルキル置換シクロアルキル」は、本明細書に定義されるシクロアルキル基を意味し、ここで、ヘテロアルキル基が炭素−炭素結合を介してシクロアルキル基に結合していることを理解して、シクロアルキル基中の１、２又は３個の水素原子がヘテロアルキル基で置換されている。代表的な例は、限定されないが、１−ヒドロキシメチルシクロペンチル、２−ヒドロキシメチルシクロヘキシルなどを含む。
【０１０６】
「ヘテロ置換シクロアルキル」は、本明細書に定義されるシクロアルキル基を意味し、ここで、シクロアルキル基中の１、２又は３個の水素原子は、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、オキソ（Ｃ＝Ｏ）、イミノ、ヒドロキシイミノ（＝ＮＯＨ）、ＮＲ’ＳＯ２Ｒｄ（式中、Ｒ’は水素又はアルキルであり、Ｒｄはアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである）、−Ｘ−Ｙ−Ｃ（Ｏ）Ｒ（式中、ＸはＯ又はＮＲ’であり、Ｙはアルキレンであるか又は存在しない。Ｒは水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又は任意選択的に置換されたフェニルであり、Ｒ’はＨ又はアルキルである）、又は−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（式中、ｎは０から２の整数である（ｎが０のとき、Ｒは水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたフェニル又はチエニルである。ｎが１又は２のとき、Ｒはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたフェニル、チエニル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである。））からなる群から独立して選択される置換基で置換されている。代表的な例は、限定されないが、２−、３−、又は４−ヒドロキシシクロヘキシル、２−、３−、又は４−アミノシクロヘキシル、２−、３−、又は４−メタンスルホンアミド−シクロヘキシルなど、好ましくは４−ヒドロキシシクロヘキシル、２−アミノシクロヘキシル又は４−メタンスルホンアミド−シクロヘキシルを含む。
【０１０７】
「ヘテロ置換シクロアルキル−アルキル」は、基ＲａＲｂ−を意味し、式中、Ｒａはヘテロ置換シクロアルキル基であり、Ｒｂはアルキレン基である。
【０１０８】
「ヘテロシクロアミノ」は、４から８個の環原子の飽和一価環式基を意味し、ここで、１個の環原子がＮであり、残りの環原子がＣである。代表的な例は、ピペリジン及びピロリジンを含む。
【０１０９】
「ヘテロシクリル」は、３から８個の環原子の飽和又は不飽和非芳香族環式基を意味し、ここで、１個又は２個の環原子がＮ、Ｏ、又はＳ（Ｏ）ｎ（ｎは０から２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子はＣであり、ここで、１個又は２個のＣ原子は任意選択的にカルボニル基により置換され得る。ヘテロシクリル環は、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、シアノアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アラルキル、−（Ｘ）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒ（式中、ＸはＯ又はＮＲ’であり、ｎは０又は１であり、Ｒは水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ（ｎが０であるとき）、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又は任意選択的に置換されたフェニルであり、Ｒ’はＨ又はアルキルである）、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒａ（式中、Ｒａはアルキル、ＯＲ又はＮＲ’Ｒ”であり、Ｒは水素、アルキル又はハロアルキルであり、Ｒ’及びＲ”は独立して水素又はアルキルである）又は−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（式中、ｎは０から２の整数である（ｎが０のとき、Ｒは水素、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルである。ｎが１又は２のとき、Ｒはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はヘテロアルキルである。））から選択される１、２又は３個の置換基により独立して任意選択的に置換され得る。より具体的には、用語ヘテロシクリルは、限定されないが、テトラヒドロピラニル、ピペリジノ、Ｎ−メチルピペリジン−３−イル、ピペラジノ、Ｎ−メチルピロリジン−３−イル、３−ピロリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノ−１−オキシド、チオモルホリノ−１，１−ジオキシド、４−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル）、ピロリニル、イミダゾリニル、Ｎ−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル、及びそれらの誘導体を含む。
【０１１０】
「ヘテロシクリルアルキル」は、基−ＲａＲｂを意味し、式中、上記に定義したように、Ｒａはアルキレン基であり、Ｒｂはヘテロシクリル基であり、例えは、テトラヒドロピラン−２−イルメチル、２−又は３−ピペリジニルメチル、３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）プロピルなどである。
【０１１１】
「（ヘテロシクリル）（シクロアルキル）アルキル」は、２個の水素原子がヘテロシクリル基及びシクロアルキル基で置換されているアルキル基を意味する。
【０１１２】
「（ヘテロシクリル）（ヘテロアリール）アルキル」は、２個の水素原子がヘテロシクリル基及びヘテロアリール基で置換されているアルキル基を意味する。
【０１１３】
「アミノ」は、基−ＮＨ２を意味する。
【０１１４】
「モノアルキルアミノ」は、基−ＮＨＲを意味し、式中、Ｒは、上記に定義したアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキル基であり、例えば、メチルアミノ、（１−メチルエチル）アミノ、ヒドロキシメチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロヘキシルメチルアミノ、シクロヘキシルエチルアミノなどである。
【０１１５】
「ジアルキルアミノ」は基−ＮＲＲ’を意味し、式中、Ｒ及びＲ’は、独立して、本明細書に定義されるアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキル基を表す。代表的な例は、限定されないが、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジ（１−メチルエチル）アミノ、（メチル）（ヒドロキシメチル）アミノ、（シクロヘキシル）（メチル）アミノ、（シクロヘキシル）（エチル）アミノ、（シクロヘキシル）（プロピル）アミノ、（シクロヘキシルメチル）（メチル）アミノ、（シクロヘキシルメチル）（エチル）アミノなどを含む。
【０１１６】
「任意選択的に置換されたフェニル」は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、及びアシル、好ましくはハロ、最も好ましくはフルオロからなる群から選択される１個以上の置換基、好ましくは１、２又は３個の置換基、より好ましくは２個の置換基により独立して任意選択的に置換されたフェニル環を意味する。
【０１１７】
化合物の「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容され、かつ親化合物の所望の薬理学的活性を有する塩を意味する。そのような塩には以下が含まれる。（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸と形成される酸付加塩；又は酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシ−ベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクト−２−エン１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸と形成される酸付加塩；又は（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、 例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、又はアルミニウムイオンで置換されるか；又は、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基と配位結合したときに形成される塩。好ましい塩は、塩酸と形成される酸付加塩を含む。
【０１１８】
聴力損失及び関連疾患
「聴覚障害（ｈｅａｒｉｎｇ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ）」という用語と本明細書において互換的に使用される「聴力損失（ｈｅａｒｉｎｇ  ｌｏｓｓ）」という用語は、対象による通常聞こえる音に対する感度の低下を意味する。聴力損失の重症度は、聴取者がそれに気付くことができる前に必要な通常のレベルを超える音量の増加に応じて分類される。本明細書において使用される「聴力損失」という用語は、「突発性感音性聴力損失（ＳＳＨＬ）」としても文献に示されている突発性聴力損失（ＳＨＬ）を含む。ＳＨＬは、明らかな原因がなく、通常はめまいを伴い、前庭症候がない、殆どは一方の耳における突然の急速な感音性聴力損失を特徴とする病気を指す。ＳＨＬは、少なくとも３つの隣接周波数にわたり、７２時間以下の期間にわたって生じる３０ｄＢ超の聴力低下として定義される。ＳＨＬは、例えば不特定のストレスによって引き起こされ得る。
【０１１９】
本明細書で言及される聴力損失とは、他の人々が聞くような音を聞く能力の低下として定義される。これは、伝音性聴力損失、感音性聴力損失又は双方の組み合わせによって引き起こされ得る。
【０１２０】
伝音性聴力損失は、振動が外耳から内耳、特に蝸牛を通過しないことを意味する。これは、耳垢の過剰な蓄積、中耳炎、炎症及び水分蓄積を伴う耳感染、鼓膜の破れ若しくは欠陥、又は耳小骨（中耳の骨）の機能障害に起因し得る。
【０１２１】
感音性聴力損失は、内耳、蝸牛、聴神経の機能障害、又は脳損傷によって引き起こされる。通常、この種の聴力損失は、蝸牛における有毛細胞の損傷によるものである。
【０１２２】
本明細書において言及される聴力損失は、通常、感音性聴力損失又は伝音性聴力損失と感音性聴力損失の組み合わせである。感音性聴力損失は、年齢、騒音又は化学物質への急性の又は継続的な曝露、突発性聴力損失を招く可能性のある頭部外傷又は不特定のストレスに関連している場合がある。
【０１２３】
本明細書において使用される「有毛細胞変性」という用語は、有毛細胞の機能及び完全性の徐々の喪失及び／又は最終的に有毛細胞死に至ることを意味する。
【０１２４】
本明細書において使用される「有毛細胞死」という用語は、内耳における有毛細胞のアポトーシスを意味する。
【０１２５】
本明細書において交換可能に使用される「有毛細胞損傷の同定」又は「有毛細胞損傷の検出」という用語は、内耳における有毛細胞損傷の程度を判定することができる方法を指す。このような方法は、当該技術分野で知られており、例えば、実施例に記載したような、有毛細胞の蛍光イメージングを含む。中程度の周波数から高周波数までの聴覚感度の喪失を示すオージオグラムもまた有毛細胞損傷を示す。その後の回復のない聴覚電位の低下もまた有毛細胞損傷の診断に役立つ。
【０１２６】
本明細書で言及される「化学的に誘発された聴力損失」又は「化学物質によって誘発された聴力損失」という用語は、耳毒性である溶媒、ガス、塗料、重金属及び／又は医薬などの化学物質によって誘発され、及び／又は引き起こされる聴力損失を意味する。
【０１２７】
本明細書で言及される「音圧（ｓｏｕｎｄ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ）レベル（ＳＰＬ）」又は「音圧（ａｃｏｕｓｔｉｃ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ）レベル」という用語は、参照値に対する音の実効音圧の対数尺度である。
【０１２８】
標準参照レベルを上回る、Ｌｐと示されｄＢで測定される音圧レベルは、
Ｌｐ＝１０  ｌｏｇ１０（ｐｒｍｓ２／ｐ０２）＝２０ｌｏｇ１０（ｐｒｍｓ／ｐ０）ｄＢ（ＳＰＬ）
によって与えられ、式中、ｐｒｍｓはＰａで測定された二乗平均平方根音圧であり、ｐ０はＰａで測定された参照音圧である。空気中での一般的に使用される参照音圧は、ｐ０＝２０μＰａ（二乗平均平方根）又は０．０００２ダイン／ｃｍ２であり、これは、通常、ヒトの聴力閾値と考えられている。
【０１２９】
一態様において、本発明は、対象における聴力損失を予防又は治療する方法における使用のための、ＰＰＡＲアゴニストと式Ｉ又はＩＩの化合物とを含む薬学的組み合わせを提供する。本発明の更なる態様において、本発明は、ＰＰＡＲアゴニストと式Ｉ又はＩＩの化合物とを含む薬学的組み合わせを対象に投与することを含む、対象における聴力損失を予防又は治療する方法を提供する。更なる態様において、本発明は、対象における聴力損失を予防又は治療する方法における使用のための、ＰＰＡＲアゴニストとｐ３８阻害剤とを含む薬学的組み合わせを提供する。本発明の更なる態様において、本発明は、対象における聴力損失を予防又は治療する方法を提供し、該方法は、ＰＰＡＲアゴニストとｐ３８阻害剤とを含む薬学的組み合わせを対象に投与することを含む。幾つかの実施態様において、薬学的組み合わせは、対象における聴力損失を予防又は治療するのに十分な量で対象に投与される。更なる態様において、本発明は、対象における聴力損失を予防又は治療するための医薬の製造のための、ＰＰＡＲアゴニストと式Ｉ又はＩＩの化合物とを含む薬学的組み合わせの使用を提供する。更なる態様において、本発明は、対象における聴力損失を予防又は治療するための医薬の製造のための、ＰＰＡＲアゴニストとｐ３８阻害剤とを含む薬学的組み合わせの使用を提供する。更なる態様において、本発明は、対象における聴力損失を予防又は治療するための、ＰＰＡＲアゴニストと式Ｉ又はＩＩの化合物とを含む薬学的組み合わせの使用を提供する。更なる態様において、本発明は、対象における聴力損失を予防又は治療するための、ＰＰＡＲアゴニストとｐ３８阻害剤とを含む薬学的組み合わせの使用を提供する。
【０１３０】
幾つかの好ましい実施態様において、本発明の方法によって予防又は治療される聴力損失は、騒音外傷、医療介入、虚血傷害、年齢によって引き起こされ又は化学的に誘発される。よって、聴力損失は、医療介入、例えば蝸牛移植の結果であり得る。化学的誘発は、通常、化学物質、例えば抗生物質又は化学療法剤によって引き起こされる。幾つかの好ましい実施態様において、聴力損失は突発性聴力損失である。年齢によって引き起こされる聴力損失は、例えば、老人性聴力損失を含む。好ましくは、騒音外傷、蝸牛移植によって引き起こされ、又は化学的に、好ましくは抗生物質によって誘発される聴力損失が、本発明の方法によって予防又は治療される。より好ましくは、騒音外傷によって引き起こされ、又は化学的に、好ましくは抗生物質によって誘発される聴力損失が、本発明の方法によって予防又は治療される。幾つかの実施態様において、聴力損失は、初期の脳の発達における細胞の栄養失調に至る損傷によって引き起こされる感音性由来のものである。この場合、ＰＰＡＲアゴニストによる早期治療は、更なる損傷を防止する疾患修飾であり得る。
【０１３１】
幾つかの実施態様において、本発明の薬学的組み合わせは、対象が聴力損失、有毛細胞変性、有毛細胞死及び／又は有毛細胞損傷によって特徴付けられる状態を発症する前、又はこれらを発症する危険性がある前に投与される。幾つかの実施態様において、本発明の薬学的組み合わせは、対象が聴力損失、有毛細胞変性、有毛細胞死及び／又は有毛細胞損傷によって特徴付けられる状態を獲得した後に投与される。
【０１３２】
有毛細胞変性及び／又は有毛細胞死に関連し、これらによって引き起こされ又は特徴付けられ、本発明の方法によって予防又は治療され得る更なる疾患、障害又は状態は、例えばメニエール病、急性末梢性前庭障害及び耳鳴である。
【０１３３】
従って、幾つかの実施態様において、本発明は、有毛細胞変性又は有毛細胞死がメニエール病、急性末梢性前庭神経症及び／又は耳鳴に関連し及び／又はそれらによって引き起こされる、対象における有毛細胞変性又は有毛細胞死を予防又は抑制する方法における使用のための本明細書に記載される薬学的組み合わせを提供する。
【０１３４】
幾つかの実施態様において、本発明は、対象におけるメニエール病を予防又は治療する方法における使用のための、本明細書に記載される薬学的組み合わせを提供する。
【０１３５】
幾つかの実施態様において、本発明は、本明細書に記載される薬学的組み合わせを対象に投与することを含む、対象におけるメニエール病を予防又は治療する方法を提供する。
【０１３６】
幾つかの実施態様において、本発明は、対象におけるメニエール病を予防又は治療するための医薬の製造のための、本明細書に記載される薬学的組み合わせの使用を提供する。
【０１３７】
幾つかの実施態様において、本発明は、対象におけるメニエール病を予防又は治療するための、本明細書に記載される薬学的組み合わせの使用を提供する。
【０１３８】
幾つかの実施態様において、本発明は、対象における急性末梢性前庭神経症を予防又は治療する方法における使用のための、本明細書に記載される薬学的組み合わせを提供する。
【０１３９】
幾つかの実施態様において、本発明は、本明細書に記載される薬学的組み合わせを対象に投与することを含む、対象における急性末梢性前庭神経症を予防又は治療する方法を提供する。
【０１４０】
幾つかの実施態様において、本発明は、対象における急性末梢性前庭神経症を予防又は治療するための医薬の製造のための、本明細書に記載される薬学的組み合わせの使用を提供する。
【０１４１】
幾つかの実施態様において、本発明は、対象における急性末梢性前庭神経症を予防又は治療するための、本明細書に記載される薬学的組み合わせの使用を提供する。
【０１４２】
幾つかの実施態様において、本発明は、対象における耳鳴を予防又は治療する方法における使用のための、本明細書に記載される薬学的組み合わせを提供する。
【０１４３】
幾つかの実施態様において、本発明は、本明細書に記載される薬学的組み合わせを対象に投与することを含む、対象における耳鳴を予防又は治療する方法を提供する。
【０１４４】
幾つかの実施態様において、本発明は、対象における耳鳴を予防又は治療するための医薬の製造のための、本明細書に記載される薬学的組み合わせの使用を提供する。
【０１４５】
幾つかの実施態様において、本発明は、対象における耳鳴を予防又は治療するための、本明細書に記載される薬学的組み合わせの使用を提供する。
【０１４６】
騒音外傷又は医療介入によって引き起こされる聴力損失、有毛細胞変性又は有毛細胞死  
大きな音への曝露は、コルチ器に損傷を与えて騒音性聴力損失（ＮＩＨＬ）を引き起こす。ＮＩＨＬによる損傷は、騒音レベルと曝露期間の双方に依存する。修復機構がコルチ器を回復させることができる場合、聴力損失は一時的（一過性閾値変動、ＴＴＳ）であり得る。しかしながら、有毛細胞又は神経細胞が死ぬと、永久的（永久閾値変動、ＰＴＳ）となる。騒音外傷と相関する構造的修飾には、（１）細胞修復機構によって修復することができ、ＴＴＳ及び回復を説明するシナプス及び又は有毛細胞不動毛の軽度の損傷と、（２）細胞修復機構によって修復することができず、ＰＴＳを説明する有毛細胞及び神経細胞アポトーシスを誘導する重篤な損傷の二つのタイプがある。
【０１４７】
本明細書において言及される騒音外傷とは、コルチ器に損傷を生じさせるのに十分な騒音外傷、特に一過性又は永久的聴力損失を引き起こす騒音外傷である。騒音外傷は、例えば少なくとも７０ｄＢ（ＳＰＬ）、少なくとも９０ｄＢ（ＳＰＬ）、少なくとも１００ｄＢ（ＳＰＬ）、少なくとも１２０ｄＢ（ＳＰＬ）、又は少なくとも１３０ｄＢ（ＳＰＬ）の音圧レベルへの曝露によって引き起こされ得る。
【０１４８】
聴力損失は医療介入、通常は、例えば、蝸牛移植のような蝸牛手術による、耳への医療介入によってもまた引き起こされ得る。
【０１４９】
幾つかの実施態様において、本発明の薬学的組み合わせは、対象が騒音外傷又は医療介入に曝露される前に投与される。幾つかの実施態様において、本発明の薬学的組み合わせは、対象が騒音外傷又は医療介入に曝露された後に投与される。特定の実施態様において、本発明の薬学的組み合わせは、蝸牛手術前、すなわち対象が蝸牛手術を受ける前に、投与される。
【０１５０】
年齢により引き起こされる聴力損失、有毛細胞変性又は有毛細胞死
文献において「加齢性聴力損失」とも称される年齢による聴力損失は、加齢が聴力に及ぼす累積的影響である。これは、通常、進行性で両側対称な加齢性感音性聴力損失である。聴力損失は、より高い周波数で最も顕著である。年齢によって引き起こされる聴力損失の病理学的タイプは４種である：
１）感覚性：コルチ器の変性を特徴とする。２）神経性：らせん神経節の細胞の変性を特徴とする。３）線条／代謝性：蝸牛の全回転における血管条の萎縮を特徴とする。４）蝸牛伝音性：鼓膜基底板の硬化がその運動に影響を及ぼすため。
【０１５１】
本発明の方法によって予防又は治療される年齢によって引き起こされる聴力損失は、通常、第１の病理学的タイプ、すなわち、コルチ器の変性を特徴とする聴力損失に関連する。従って、幾つかの実施態様において、本発明の薬学的組み合わせは、コルチ器の変性前、例えば、有毛細胞の損傷又はアポトーシスの前及び／又は有毛細胞変性又は有毛細胞死の前に、対象に投与される。
【０１５２】
化学的に誘発される聴力損失、有毛細胞変性又は有毛細胞死
聴力損失、有毛細胞変性又は有毛細胞死は、化学的に、すなわち化学物質、例えば抗生物質、薬物、化学療法剤、重金属又は有機薬剤によって誘発され得る。聴力損失を引き起こす可能性のある抗生物質には、例えば、セファロスポリン、例えばセファレキシン（Ｋｅｆｌｅｘ）、セファクロール（Ｃｅｃｌｏｒ）、及びセフィキシム（Ｓｕｐｒａｘ）；アミノグリコシド、例えばゲンタマイシン、トブラマイシン及びストレプトマイシン；マクロライド、例えばエリスロマイシン、アジスロマイシン（Ｚｉｔｈｒｏｍａｘ）及びクラリスロマイシン；スルホンアミド、例えばトリメトプリム・スルファメトキサゾール合剤又はテトラシリン（ｔｅｔｒａｃｙｌｉｎｅｓ）、例えばテトラサイクリン、又はドキシサイクリンが含まれる。特に、聴力損失、有毛細胞変性又は有毛細胞死は、ゲンタマイシンに曝露された対象において本発明の方法によって効果的に予防又は治療される。
【０１５３】
聴力損失、有毛細胞変性又は有毛細胞死を引き起こし得る化学療法剤、例えば抗がん剤には、例えば白金含有薬剤、例えばシスプラチン、及びカルボプラチン、好ましくはシスプラチンが含まれる。聴力損失、有毛細胞変性又は有毛細胞死を引き起こし得る薬物には、例えば、フロセミド、キニーネ、アスピリン及び他のサリチル酸塩が含まれる。聴力損失を引き起こし得る重金属には、例えば、水銀、鉛が含まれる。聴力損失、有毛細胞変性又は有毛細胞死を引き起こし得る有機薬剤には、例えばトルエン、キシレン、又はスチレンが含まれる。幾つかの実施態様において、本発明の薬学的組み合わせは、対象が化学物質に曝露される前に対象に投与され、それにより対象の化学的に誘発される聴力損失、有毛細胞変性又は有毛細胞死を予防する。幾つかの実施態様において、本発明の薬学的組み合わせは、対象が化学物質に曝露された後に対象に投与され、それにより、化学的に誘発される聴力損失、有毛細胞変性又は有毛細胞死を有する対象を治療する。
【０１５４】
好ましい実施態様において、聴力損失が騒音外傷によって引き起こされるか又は化学的に誘発される場合、本発明の薬学的組み合わせは、対象の騒音外傷又は化学物質への曝露前に対象に投与され、騒音外傷又は化学物質によって引き起こされる有毛細胞の細胞損傷の少なくとも５０％、好ましくは少なくとも６０％、より好ましくは少なくとも７０％、最も好ましくは少なくとも８０％、特に少なくとも９０％、より詳細には少なくとも９５％、更により詳細には少なくとも９９％、最も詳細には１００％が防止される。
【０１５５】
一態様において、本発明は、対象における有毛細胞変性又は有毛細胞死を予防又は抑制する方法における使用のための、ＰＰＡＲアゴニストと式Ｉ又はＩＩの化合物とを含む薬学的組み合わせを提供する。更なる態様において、本発明は、対象における有毛細胞変性又は有毛細胞死を予防又は抑制する方法における使用のための、ＰＰＡＲアゴニストとｐ３８阻害剤とを含む薬学的組み合わせを提供する。幾つかの実施態様において、本発明は、本明細書に記載される薬学的組み合わせを対象に投与することを含む、対象における有毛細胞変性又は有毛細胞死を予防又は抑制する方法を提供する。幾つかの実施態様において、本発明の薬学的組み合わせは、対象における有毛細胞変性又は有毛細胞死を予防又は抑制するのに十分な量で対象に投与される。更なる態様において、本発明は、対象における有毛細胞変性又は有毛細胞死を予防又は抑制するための医薬の製造のための、本明細書に記載される薬学的組み合わせの使用を提供する。更なる態様において、本発明は、対象における有毛細胞変性又は有毛細胞死を予防又は抑制するための、本明細書に記載される薬学的組み合わせの使用を提供する。幾つかの実施態様において、対象における有毛細胞変性又は有毛細胞死は、騒音外傷、年齢、医療介入、突発性聴力損失、又は虚血傷害などの虚血性イベントによって引き起こされるか、又は化学的に誘発され、ここで、化学的誘発は、例えば抗生物質又は化学療法剤によって引き起こされる。騒音外傷、年齢、医療介入、突発性聴力損失、又は虚血性イベント、又は化学的誘発が、聴力損失を予防又は治療するための方法に対して、上記のように対象における有毛細胞変性又は有毛細胞死を引き起こし得る。
【０１５６】
幾つかの実施態様において、聴力損失、有毛細胞変性又は有毛細胞死は、有毛細胞損傷によって引き起こされる。幾つかの実施態様において、本発明の薬学的組み合わせは、前記有毛細胞損傷の同定前、すなわち有毛細胞損傷の発生前に対象に投与される。好ましい実施態様において、有毛細胞損傷が騒音外傷によって引き起こされるか、又は化学的に誘発される場合、本発明の薬学的組み合わせは、対象の騒音外傷又は化学物質への曝露前に対象に投与され、ここで、騒音外傷又は化学物質によって引き起こされる有毛細胞の細胞損傷の少なくとも５０％、好ましくは少なくとも６０％、より好ましくは少なくとも７０％、詳細には少なくとも８０％、より詳細には少なくとも９０％が防止される。有毛細胞損傷の同定／発生は、通常、有毛細胞の状態の評価によって決定され、このことは上記のように又は実施例に開示したように容易に達成できる。
【０１５７】
薬学的組み合わせ
上記に概説したように、一態様において、本発明は、対象における聴力損失を予防又は治療する方法における使用のための、及び／又は対象における有毛細胞変性又は有毛細胞死を予防又は抑制する方法における使用のための、
（ａ）ＰＰＡＲアゴニスト；
（ｂ）ｐ３８キナーゼ阻害剤；及び任意選択的に
（ｃ）１つ又は複数の薬学的に許容される希釈剤、賦形剤又は担体
を含む薬学的組み合わせを提供する。
【０１５８】
「聴力損失」、「有毛細胞変性」及び「有毛細胞死」という用語は、上記に定義した通りである。
【０１５９】
有用なＰＰＡＲアゴニストは上記に定義した通りである。好ましい実施態様において、前記ＰＰＡＲアゴニストは、ＰＰＡＲガンマアゴニスト、好ましくは微粒子化ＰＰＡＲガンマアゴニスト、特にピオグリタゾン又はその薬学的に許容される塩である。特に好ましい実施態様において、前記ＰＰＡＲアゴニストは塩酸ピオグリタゾン、好ましくは微粒子化塩酸ピオグリタゾンである。
【０１６０】
有用なｐ３８キナーゼ阻害剤は上記に定義した通りである。好ましい実施態様において、前記ｐ３８キナーゼ阻害剤は、ｐ３８−アルファ、ｐ３８−ベータ、ｐ３８−ガンマ若しくはｐ３８−デルタ又はそれらの組み合わせを阻害し、好ましくはｐ３８−アルファ及び／又はｐ３８−ベータを阻害し、より好ましくはｐ３８−アルファを阻害する。更に有用なｐ３８キナーゼ阻害剤は、上に定義した通りの式Ｉ又はＩＩの化合物である。更に有用なｐ３８キナーゼ阻害剤は、パマピモド、ロスマピモド、ディルマピモド、ＡＺＤ７６２４、ＡＲＲＹ−３７１７９７、ＬＹ２２２８８２０、Ｒ９１１１、ＰＨ−７９７８０４、ＢＩＲＢ  ７９６、ＶＸ−７０２、ＶＸ−７４５、ＳＢ  ２３９０６３、ＳＢ２０２１９０、ＳＣＩＯ  ４６９、及びＢＭＳ  ５８２９４９からなる群から選択されるｐ３８キナーゼ阻害剤、好ましくは、パマピモド、ロスマピモド、ディルマピモド、ＡＲＲＹ−３７１７９７、ＬＹ２２２８８２０、Ｒ９１１１、ＰＨ−７９７８０４、ＢＩＲＢ  ７９６、ＶＸ−７０２、ＶＸ−７４５、ＳＢ  ２３９０６３、ＳＢ２０２１９０、ＳＣＩＯ  ４６９、及びＢＭＳ  ５８２９４９からなる群から選択されるｐ３８キナーゼ阻害剤、特にパマピモド及び／又はＲ９１１１、より詳細にはパマピモド又はその薬学的に許容される塩である。
【０１６１】
本発明による薬学的組み合わせは、例えば、同時使用、個別使用、又は逐次使用のための組み合わせ製剤又は薬学的組成物である。
【０１６２】
本明細書で使用される「組み合わせ製剤」という用語は、前記ＰＰＡＲアゴニスト及び前記ｐ３８阻害剤が、個別の形態で、又は識別された量の活性成分との様々な固定された組み合わせの使用によって、独立して投与され得るという意味で、特に「部品のキット」を定義する。例えば患者の年齢、性別、体重などに応じて異なり得る、治療を受ける患者の亜集団のニーズ又は単一の患者のニーズに対処するために、組み合わせ製剤において投与されるｐ３８阻害剤の量に対するＰＰＡＲアゴニストの量の比を変えることができる。組み合わせ製剤（部品のキット）の個々の部品は、同時に又は連続して、すなわち時間をずらして（ｃｈｒｏｎｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ  ｓｔａｇｇｅｒｅｄ）、例えば部品のキットの任意の部品について、異なる時点で、等しい又は異なる時間間隔で投与することができる。
【０１６３】
「薬学的組成物」という用語は、単一剤形中に組み合わされたＰＰＡＲアゴニスト及びｐ３８阻害剤を含む固定用量組み合わせ（ＦＤＣ）であって、それぞれの投与量の所定の組み合わせを有する組み合わせを指す。
【０１６４】
薬学的組み合わせは更に追加治療として使用されてもよい。本明細書で使用されるとき、「追加」又は「追加治療」は、治療における使用のための試薬の組み合わせ（ａｓｓｅｍｂｌａｇｅ）を意味し、治療を受けている対象は、第１の治療計画に加えて１つ又は複数の異なる試薬の第２の治療計画を開始する前に、１つ又は複数の試薬の第１の治療計画を開始し、そのため、治療に使用される全ての試薬が同時に開始されるわけではない。例えば、すでにＰＰＡＲアゴニスト治療を受けている患者にｐ３８阻害剤療法を追加すること、及びその逆のことである。
【０１６５】
特に好ましい実施態様において、本発明による薬学的組み合わせは薬学的組成物、すなわち固定用量組み合わせである。
【０１６６】
更に好ましい実施態様において、本発明による薬学的組み合わせは組み合わせ製剤である。
【０１６７】
投与されるＰＰＡＲアゴニスト及びｐ３８阻害剤の量は、例えば、投与されている特定のＰＰＡＲアゴニスト、投与経路、治療されている状態、治療されている標的領域、及び治療されている対象又は宿主を含む、症例を取り巻く特定の状況に従って、特定の化合物、病状及びその重症度などの要因に応じて変わるであろう。
【０１６８】
一実施態様において、本発明は、ＰＰＡＲアゴニストとｐ３８阻害剤とを含む薬学的組み合わせを提供し、ここで、前記ＰＰＡＲアゴニスト及び前記ｐ３８阻害剤は治療上有効な量で存在する。
【０１６９】
別の好ましい実施態様において、本発明は、ＰＰＡＲアゴニストとｐ３８阻害剤とを含む薬学的組み合わせを提供し、ここで、前記ＰＰＡＲアゴニスト及び前記ｐ３８阻害剤は相加的治療効果を生じる量で存在する。
【０１７０】
本明細書中で使用される場合、用語「相加的」とは、本発明の薬学的組み合わせで達成される効果が、単剤療法として個々の薬剤、すなわちＰＰＡＲアゴニスト及びｐ３８阻害剤を使用することから生じる効果のおよその合計であることを意味する。有利には、相加効果は同じ用量でより大きな有効性を提供し、治療に対するより長い応答期間をもたらし得る。
【０１７１】
好ましい実施態様において、本発明は、ＰＰＡＲアゴニストとｐ３８阻害剤とを含む薬学的組み合わせを提供し、ここで、前記ＰＰＡＲアゴニストと前記ｐ３８阻害剤とが相乗的な治療効果を生じ、すなわち前記ＰＰＡＲアゴニスト及び前記ｐ３８阻害剤は相乗的治療効果を生じる量で存在する。
【０１７２】
本明細書中で使用される場合、用語「相乗的」とは、本発明の薬学的組み合わせで達成される効果が、単剤療法として薬剤、すなわちＰＰＡＲアゴニスト及びｐ３８阻害剤を使用することから生じる効果の合計よりも大きいことを意味する。有利には、そのような相乗効果は同じ用量でより大きな有効性を提供する。
【０１７３】
一実施態様において、本発明は、ｐ３８阻害剤及びＰＰＡＲアゴニストを含む薬学的組み合わせを提供し、ここで、組み合わせ中の前記ＰＰＡＲアゴニストの量は、約０．１から約５０ｍｇ又は約０．１から約４５ｍｇ又は約０．１から約３０ｍｇ又は約０．１から約１５ｍｇ又は約０．１から約１２ｍｇ又は約０．１から約８ｍｇ又は約６から約１２ｍｇである。好ましい実施態様において、組み合わせ中の前記ＰＰＡＲアゴニストの量は、約５から約１５ｍｇ、好ましくは約１２ｍｇである。
【０１７４】
好ましい実施態様において、本発明は、ｐ３８阻害剤とＰＰＡＲアゴニストとを含む薬学的組み合わせを提供し、ここで、組み合わせ中の前記ＰＰＡＲアゴニストの量は、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ又は約１２ｍｇ、好ましくは約１２ｍｇである。
【０１７５】
別の好ましい実施態様において、本発明は、ｐ３８阻害剤とＰＰＡＲアゴニストとを含む薬学的組み合わせを提供し、ここで、組み合わせ中の前記ＰＰＡＲアゴニストの量は、約０．１から約１０ｍｇ、好ましくは約０．１から約５ｍｇ、より好ましくは約０．１から約１．５ｍｇ、特に約０．１から約１ｍｇである。
【０１７６】
好ましい実施態様において、本発明は、ｐ３８阻害剤とＰＰＡＲアゴニストとを含む薬学的組み合わせを提供し、ここで、組み合わせ中の前記ＰＰＡＲアゴニストの量は、約０．０５μＭから約２０μＭ、好ましくは約０．０５μＭから約１０μＭ、より好ましくは約０．０５μＭから約４μＭ、特に約０．０５μＭから約２μＭである。
【０１７７】
特に好ましい実施態様において、本発明は、ｐ３８阻害剤、好ましくは微粒子化ｐ３８阻害剤及びピオグリタゾン又はその薬学的に許容される塩、好ましくは塩酸ピオグリタゾン、更により好ましくは微粒子化塩酸ピオグリタゾンを含む薬学的組み合わせを提供し、ここで、組み合わせ中のピオグリタゾンの量は、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ又は約１２ｍｇ、好ましくは約１２ｍｇである。
【０１７８】
別の特に好ましい実施態様において、本発明は、ｐ３８阻害剤、好ましくは微粒子化ｐ３８阻害剤及びピオグリタゾン又はその薬学的に許容される塩、好ましくは塩酸ピオグリタゾン、更により好ましくは微粒子化塩酸ピオグリタゾンを含む薬学的組み合わせを提供し、ここで、組み合わせ中の微粒子化塩酸ピオグリタゾンの量は、約０．１から約１０ｍｇ、好ましくは約０．１から約５ｍｇ、より好ましくは約０．１から約１．５ｍｇ、特に約０．１から約１ｍｇである。
【０１７９】
別の特に好ましい実施態様において、本発明は、ｐ３８阻害剤、好ましくは微粒子化ｐ３８阻害剤及びピオグリタゾン又はその薬学的に許容される塩、好ましくは塩酸ピオグリタゾン、更により好ましくは微粒子化塩酸ピオグリタゾンを含む薬学的組み合わせを提供し、ここで、組み合わせ中の微粒子化塩酸ピオグリタゾンの量は、約０．０５μＭから約２０μＭ、好ましくは約０．０５μＭから約１０μＭ、より好ましくは約０．０５μＭから約４μＭ、特に約０．０５μＭから約２μＭである。
【０１８０】
更に特に好ましい実施態様において、本発明は、ｐ３８阻害剤、好ましくは微粒子化ｐ３８阻害剤及び微粒子化塩酸ピオグリタゾンを含む薬学的組み合わせを提供し、ここで、組み合わせ中の微粒子化塩酸ピオグリタゾンの量は約１２ｍｇ（例えば約１２．２ｍｇ）である。
【０１８１】
好ましい実施態様において、本発明は、ｐ３８阻害剤及びピオグリタゾン又はその薬学的に許容される塩を含む薬学的組み合わせを提供し、ここで、組み合わせにおけるピオグリタゾン又はその薬学的に許容される塩の量は、ピオグリタゾン又はその薬学的に許容される塩を用いた糖尿病の治療のために通常必要とされる用量より少ない（下記参照）。
【０１８２】
一実施態様において、本発明は、ｐ３８阻害剤及びＰＰＡＲアゴニストを含む薬学的組み合わせを提供し、ここで、組み合わせ中の前記ｐ３８阻害剤の量は、約１から約５００ｍｇ又は約１から約４５０ｍｇ又は約１から約４００ｍｇ又は約１から約３５０ｍｇ又は約１から約３００ｍｇ又は約１から約２５０ｍｇ又は約１から約２００ｍｇ又は約１から約１５０ｍｇ又は約１から約１２５ｍｇ又は約１０から約１２５ｍｇ又は約１０から約１００ｍｇ又は約２０から約１００ｍｇ又は約３０から約１００ｍｇ又は約４０から約１００ｍｇ又は約５０から約１００ｍｇ、又は約１から約１００ｍｇ、又は約２から約５０ｍｇ又は約６から約３０ｍｇである。
【０１８３】
一実施態様において、本発明は、ｐ３８阻害剤とＰＰＡＲアゴニストとを含む薬学的組み合わせを提供し、ここで、組み合わせ中の前記ｐ３８阻害剤の量は、約０．１から約５０ｍｇ、好ましくは約０．１から約２０ｍｇ、より好ましくは約０．１から約１０ｍｇ、特に約０．１から約５ｍｇ、より詳細には約０．１から約１ｍｇである。
【０１８４】
好ましい実施態様において、本発明は、ｐ３８阻害剤とＰＰＡＲアゴニストとを含む薬学的組み合わせを提供し、ここで、組み合わせ中の前記ｐ３８阻害剤の量は、約０．０５μＭから約５０μＭ、好ましくは約０．０５μＭから約２０μＭ、より好ましくは約０．０５μＭから約１０μＭ、特に約０．０５μＭから約５μＭであり、より詳細には約０．０５μＭから約２μＭである。
【０１８５】
好ましい実施態様において、本発明は、ｐ３８阻害剤とＰＰＡＲアゴニストとを含む薬学的組み合わせを提供し、ここで、組み合わせ中の前記ｐ３８阻害剤の量は、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ又は約３００ｍｇである。
【０１８６】
更に好ましい実施態様において、本発明は、ｐ３８阻害剤とＰＰＡＲアゴニストとを含む薬学的組み合わせを提供し、ここで、組み合わせ中の前記ｐ３８阻害剤の量は、約２ｍｇ、約６ｍｇ、約１２ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ又は約７５ｍｇである。
【０１８７】
一実施態様において、本発明は、ｐ３８阻害剤及びＰＰＡＲアゴニストを含む薬学的組み合わせを提供し、ここで、組み合わせ中の前記ＰＰＡＲアゴニストの量は、０．１から約５０ｍｇ又は約０．１から約４５ｍｇ又は約０．１から約３０ｍｇ又は約０．１から約１５ｍｇ又は約０．１から約１２ｍｇ又は約０．１から約８ｍｇ又は約６から約１２ｍｇであり；組み合わせ中のｐ３８阻害剤の量は、約１から約５００ｍｇ又は約１から約４５０ｍｇ又は約１から約４００ｍｇ又は約１から約３５０ｍｇ又は約１から約３００ｍｇ又は約１から約２５０ｍｇ又は約１から約２００ｍｇ又は約１から約１５０ｍｇ又は約１から約１２５ｍｇ又は約１０から約１２５ｍｇ又は約１０から約１００ｍｇ又は約２０から約１００ｍｇ又は約３０から約１００ｍｇ又は約４０から約１００ｍｇ又は約５０から約１００ｍｇである。
【０１８８】
好ましい実施態様において、本発明は、ｐ３８阻害剤とＰＰＡＲアゴニストとを含む薬学的組み合わせを提供し、ここで、組み合わせ中の前記ＰＰＡＲアゴニストの量は、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ又は約１２ｍｇであり；組み合わせ中の前記ｐ３８阻害剤の量は、約２ｍｇ、約６ｍｇ、約１２ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ又は約７５ｍｇである。
【０１８９】
特に好ましい実施態様において、本発明は、パマピモド又はその薬学的に許容される塩と、ピオグリタゾン又はその薬学的に許容される塩（例えば、塩酸ピオグリタゾン）とを含む薬学的組み合わせを提供し、ここで、組み合わせ中のパマピモド又はその薬学的に許容される塩の量は約２ｍｇから約７５ｍｇ、好ましくは約４から約５０ｍｇ、より好ましくは約６から約２５ｍｇ、最も好ましくは約１２ｍｇ又は約２５ｍｇであり、かつ、組み合わせ中のピオグリタゾン又はその薬学的に許容される塩の量は、約８ｍｇから約１２ｍｇ、好ましくは約１２ｍｇである。
【０１９０】
別の特に好ましい実施態様において、本発明は、パマピモド又はその薬学的に許容される塩と、ピオグリタゾン又はその薬学的に許容される塩（例えば、塩酸ピオグリタゾン）とを含む薬学的組み合わせを提供し、ここで、組み合わせ中のパマピモド又はその薬学的に許容される塩の量は、約０．１から約５０ｍｇ、好ましくは約０．１から約２０ｍｇ、より好ましくは約０．１から約１０ｍｇ、特に約０．１から約５ｍｇ、より詳細には約０．１から約１ｍｇであり、かつ、組み合わせ中のピオグリタゾン又はその薬学的に許容される塩の量は、約０．１から約１０ｍｇ、好ましくは約０．１から約５ｍｇ、より好ましくは約０．１から約１．５ｍｇ、特に約０．１から約１ｍｇである。
【０１９１】
一実施態様において、対象における聴力損失を予防又は治療する方法における使用のための、及び／又は対象における有毛細胞変性又は有毛細胞死を予防又は抑制する方法における使用のための、
（ａ）ＰＰＡＲアゴニスト；
（ｂ）ｐ３８キナーゼ阻害剤；及び任意選択的に
（ｃ）１つ又は複数の薬学的に許容される希釈剤、賦形剤又は担体
を含む薬学的組み合わせが提供され、
ここで、前記ｐ３８キナーゼ阻害剤は、好ましくは、ｐ３８−アルファ、ｐ３８−ベータ、ｐ３８−ガンマ若しくはｐ３８−デルタ又はそれらの組み合わせを阻害し；より好ましくはｐ３８−アルファ及び／又はｐ３８−ベータを阻害する。
【０１９２】
一実施態様において、対象における聴力損失を予防又は治療する方法における使用のための、及び／又は対象における有毛細胞変性又は有毛細胞死を予防又は抑制する方法における使用のための、
（ａ）ＰＰＡＲアゴニスト；
（ｂ）ｐ３８キナーゼ阻害剤；及び任意選択的に
（ｃ）１つ又は複数の薬学的に許容される希釈剤、賦形剤又は担体
を含む薬学的組み合わせが提供され、
ここで、前記ｐ３８キナーゼ阻害剤は、パマピモド、ロスマピモド、ディルマピモド、ＡＺＤ７６２４、ＡＲＲＹ−３７１７９７、ＬＹ２２２８８２０、Ｒ９１１１、ＰＨ−７９７８０４、ＢＩＲＢ  ７９６、ＶＸ−７０２、ＶＸ−７４５、ＳＢ  ２３９０６３、ＳＢ２０２１９０、ＳＣＩＯ  ４６９、及びＢＭＳ  ５８２９４９からなる群から選択され、又はその薬学的に許容される塩である。
【０１９３】
好ましい実施態様において、対象における聴力損失を予防又は治療する方法における使用のための、及び／又は対象における有毛細胞変性又は有毛細胞死を予防又は抑制する方法における使用のための、
（ａ）ＰＰＡＲアゴニスト；
（ｂ）パマピモド又はその薬学的に許容される塩；及び任意選択的に
（ｃ）１つ又は複数の薬学的に許容される希釈剤、賦形剤又は担体
を含む薬学的組み合わせが提供される。
【０１９４】
更なる実施態様において、対象における聴力損失を予防又は治療する方法における使用のための、及び／又は対象における有毛細胞変性又は有毛細胞死を予防又は抑制する方法における使用のための、
（ａ）ＰＰＡＲアゴニスト；
（ｂ）本明細書で定義される式Ｉの化合物；及び任意選択的に
（ｃ）１つ又は複数の薬学的に許容される希釈剤、賦形剤又は担体
を含む薬学的組み合わせが提供される。
【０１９５】
更なる実施態様において、対象における聴力損失を予防又は治療する方法における使用のための、及び／又は対象における有毛細胞変性又は有毛細胞死を予防又は抑制する方法における使用のための、
（ａ）ＰＰＡＲアゴニスト；
（ｂ）本明細書で定義される式ＩＩの化合物；及び任意選択的に
（ｃ）１つ又は複数の薬学的に許容される希釈剤、賦形剤又は担体
を含む薬学的組み合わせが提供される。
【０１９６】
更なる実施態様において、対象における聴力損失を予防又は治療する方法における使用のための、及び／又は対象における有毛細胞変性又は有毛細胞死を予防又は抑制する方法における使用のための、
（ａ）ＰＰＡＲガンマアゴニスト；
（ｂ）本明細書で定義される式Ｉの化合物；及び任意選択的に
（ｃ）１つ又は複数の薬学的に許容される希釈剤、賦形剤又は担体
を含む薬学的組み合わせが提供される。
【０１９７】
更なる実施態様において、対象における聴力損失を予防又は治療する方法における使用のための、及び／又は対象における有毛細胞変性又は有毛細胞死を予防又は抑制する方法における使用のための、
（ａ）ＰＰＡＲガンマアゴニスト；
（ｂ）本明細書で定義される式ＩＩの化合物；及び任意選択的に
（ｃ）１つ又は複数の薬学的に許容される希釈剤、賦形剤又は担体
を含む薬学的組み合わせが提供される。
【０１９８】
好ましい実施態様において、対象における聴力損失を予防又は治療する方法における使用のための、及び／又は対象における有毛細胞変性又は有毛細胞死を予防又は抑制する方法における使用のための、
（ａ）ＰＰＡＲガンマアゴニスト；
（ｂ）本明細書で定義される式Ｉの化合物；及び任意選択的に
（ｃ）１つ又は複数の薬学的に許容される希釈剤、賦形剤又は担体
を含む薬学的組み合わせが提供され；
ここで、前記ＰＰＡＲガンマアゴニストは、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン及びＩＮＴ１３１からなる群から選択され、又はその薬学的に許容される塩であり；
ここで、前記式Ｉの化合物中のＸ１及びＸ２はそれぞれＯであり；かつ
ここで、前記式Ｉの化合物中のＺはＮであり；かつ
ここで、前記式Ｉの化合物中のＷはＮＨであり；かつ
ここで、前記式Ｉの化合物中のＡｒ１はアリールであり；かつ
ここで、前記式Ｉの化合物中のＲ１はヘテロアルキルであり；かつ
ここで、前記式Ｉの化合物中のＲ３はアルキルである。
【０１９９】
更に好ましい実施態様において、対象における聴力損失を予防又は治療する方法における使用のための、及び／又は対象における有毛細胞変性又は有毛細胞死を予防又は抑制する方法における使用のための、
（ａ）ＰＰＡＲガンマアゴニスト；
（ｂ）パマピモド若しくはその薬学的に許容される塩、又はＲ９１１１若しくはその薬学的に許容される塩、好ましくはパマピモド又はその薬学的に許容される塩；及び任意選択的に
（ｃ）１つ又は複数の薬学的に許容される希釈剤、賦形剤又は担体
を含む薬学的組み合わせが提供され；
ここで、前記ＰＰＡＲガンマアゴニストは、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、及びトログリタゾンからなる群から選択され、又はそれらの薬学的に許容される塩である。
【０２００】
特に好ましい実施態様において、対象における聴力損失を予防又は治療する方法における使用のための、及び／又は対象における有毛細胞変性又は有毛細胞死を予防又は抑制する方法における使用のための、
（ａ）ピオグリタゾン又はその薬学的に許容される塩、好ましくは塩酸ピオグリタゾン；
（ｂ）パマピモド又はその薬学的に許容される塩；及び任意選択的に
（ｃ）１つ又は複数の薬学的に許容される希釈剤、賦形剤又は担体
を含む薬学的組み合わせが提供される。
【０２０１】
薬学的組成物
幾つかの実施態様において、本発明の薬学的組み合わせは、他の医薬又は薬学的薬剤、希釈剤、賦形剤、担体、アジュバント、例えば保存料、安定剤、湿潤剤又は乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩、及び／又は緩衝液を含む。希釈剤は、例えば、水、グリコール、油又はアルコールである。担体は、例えば、スターチ又は糖である。賦形剤は、例えば、界面活性物質、乳化剤、安定剤、保存料、香味料、又はフィラーである。
【０２０２】
他の実施態様において、本発明の薬学的組み合わせは他の治療用物質も含む。任意選択的に、特定の治療剤又は賦形剤、希釈剤又は担体の使用から生じ得る潜在的な耳毒性作用を打ち消すための抗酸化剤、アルファリポ酸、カルシウム、ホスホマイシン又は鉄キレート剤などの耳保護薬が本発明の薬学的組み合わせに含まれる。
【０２０３】
幾つかの実施態様において、本発明の薬学的組み合わせは、適用時に薬学的組み合わせの視覚化を促進するのを助ける色素を含む。他の実施態様において、本発明の薬学的組み合わせは、内リンパ又は外リンパに適したｐＨを提供するための１つ又は複数のｐＨ調節剤又は緩衝剤も含む。適切なｐＨ調整剤又は緩衝液には、酢酸塩、重炭酸塩、塩化アンモニウム、クエン酸塩、リン酸塩、それらの薬学的に許容される塩、又はそれらの組み合わせ又は混合物が含まれるが、これらに限定されない。そのようなｐＨ調節剤及び緩衝液は、組成物のｐＨを約５から約９のｐＨ、好ましい実施態様において約６．５から約７．５のｐＨに維持するのに必要な量で含まれる。
【０２０４】
投与及び治療の態様
内耳及び／又は中耳に送達される薬物は、経口、静脈内又は筋肉内経路を介して全身投与されている。本明細書に記載される方法において使用される薬学的組み合わせは、通常、経口的に、耳に局所的に、又は内耳内及び／又は中耳内への注入、好ましくは中耳内への注入によって投与される。幾つかの投与経路について、例えば、内耳内及び／又は中耳内への注入については、徐放システムを使用することができる。幾つかの投与経路において、活性成分の浸透が、例えば、ヒアルロン酸、ＤＭＳＯなどの輸送エンハンサーによって促進される。幾つかの投与経路では、特に、本発明の薬学的組み合わせが内耳内及び／又は中耳内への注入によって投与される場合、チキソトロピック（ｔｉｘｏｔｒｏｐｉｃ）又はサーモゲル（ｔｈｅｒｍｏｇｅｌｉｎｇ）製剤を使用して、無痛投与を可能にし、活性成分の内耳内及び／又は中耳内への長期の持続的な放出を確実にするゲル又は高粘性組成物を形成する。幾つかの投与経路において、特に本発明の薬学的組み合わせが点耳薬として投与される場合、とりわけ耳領域における局所的ＰＰＡＲ活性化をもたらす皮膚を通しての浸透を増強する製剤を使用することができる。
【０２０５】
本発明の薬学的組み合わせは、蝸牛窓稜、正円窓、鼓室、鼓膜、中耳又は外耳に接触して位置させられ得る。更なる又は代替の実施態様において、薬学的組み合わせは、鼓室内注入によって正円窓膜上又はその近くに投与され得る。他の実施態様において、本発明の薬学的組み合わせは、耳介切開後の外科的処置を経て正円窓又は蝸牛窓稜領域内又はその近くに入れて正円窓又は蝸牛窓稜上又はその近くに投与される。あるいは、本発明の薬学的組み合わせは注射器と針を介して適用され、ここでは針が鼓膜を通して挿入され、正円窓又は蝸牛窓稜の領域に誘導される。次いで、本発明の薬学的組み合わせが、局所的治療のために、正円窓又は蝸牛窓稜上又はその近くに沈着される。
【０２０６】
好ましくは、本明細書に記載される本発明の薬学的組み合わせは、内耳内及び／又は中耳内、好ましくは中耳内への鼓室内注入によって投与される。治療薬の鼓室内注入は、鼓膜の後ろの中耳内及び／又は内耳内、好ましくは中耳内に薬剤を注入する技術である。
【０２０７】
一実施態様において、本明細書に記載される薬学的組み合わせは、経鼓室注入によって正円窓膜上に直接投与される。別の実施態様において、本明細書に記載される薬学的組み合わせは、耳に許容可能な薬学的組み合わせであり、内耳に対する非経鼓室アプローチによって正円窓膜上に投与される。更なる実施態様において、本明細書に記載される薬学的組み合わせは、蝸牛窓稜の改変を含む正円窓膜への外科的アプローチを介して正円窓膜上に投与される。
【０２０８】
一実施態様において、送達システムは、鼓膜を突き刺し、内耳の正円窓膜又は蝸牛窓稜に直接アクセスすることができる注射器及び針器具である。
【０２０９】
幾つかの実施態様において、送達装置は、中耳及び／又は内耳へ治療薬を投与するために設計された装置である。ほんの一例として、ＧＹＲＵＳ  Ｍｅｄｉｃａｌ社は、正円窓ニッチの可視化とそこへの薬物送達のためのマイクロ耳鏡を提供している；Ａｒｅｎｂｅｒｇは、米国特許第５４２１８１８号；第５４７４５２９号；及び第５４７６４４６号において内耳構造に流体を送達するための医学的処置装置を記載している。米国特許出願第０８／８７４２０８号には、治療薬を内耳に送達するために流体移送導管を移植するための外科的方法が記載されている。米国特許出願公開第２００７／０１６７９１８号には、鼓室内流体採取と医薬投与のための耳吸引・医薬分注統合器が更に記載されている。
【０２１０】
本明細書に記載される薬学的組み合わせは、非限定的な例として、蝸牛外科手術、迷路切開術（ｌａｂｙｒｉｎｔｈｏｔｏｍｙ）、乳突削開術、アブミ骨切除術、内リンパ球嚢切開術（ｅｎｄｏｌｙｍｐｈａｔｉｃ  ｓａｃｃｕｌｏｔｏｍｙ）等を含む外科的処置において有用である。好ましい実施態様において、本明細書に記載される薬学的組み合わせは、外科的処置の前、特に蝸牛外科手術の前に投与される。
【０２１１】
本明細書に記載される薬学的組み合わせは、予防的（ｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ）及び／又は治療的処置のために投与される。予防的（ｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ）処置には、予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）処置が含まれる。予防的適用において、本発明の薬学的組み合わせは、本明細書に記載される疾患、障害又は状態を有する疑いがあるか、又はそれを発症する危険性がある対象に投与される。治療的適用において、本発明の薬学的組み合わせは、本明細書に記載される疾患、障害又は状態の症状を治癒し又は少なくとも部分的に抑止するのに十分な量で、本明細書に開示される障害に既に罹患している患者などの対象に投与される。この使用に対して有効な量は、疾患、障害又は状態の重症度及び経過、以前の治療法、対象の健康状態及び薬物に対する応答、並びに処置する医師の判断に依存する。
【０２１２】
対象の状態が改善しない場合、本発明の薬学的組み合わせの投与は慢性的に投与され得、これは対象の疾患又は状態の症状を寛解させ又はさもなければ制御又は制限するために対象の生涯期間を含む長期の期間である。
【０２１３】
対象の状態が改善する場合、本発明の薬学的組み合わせの投与は連続的に与えられ得る；あるいは、投与される薬物の用量が、一時的に減少されてもよく、又は所定の期間にわたって一時的に停止されてもよい（すなわち、「休薬期間」）。
【０２１４】
患者の耳の状態がひとたび改善すると、必要に応じて、本発明の薬学的組み合わせの維持用量が投与される。続いて、投薬量もしくは投与頻度又はその両方が、症状に応じて、改善した疾患、障害又は状態が保持されるレベルまで、任意選択的に低減される。
【０２１５】
幾つかの好ましい実施態様において、本発明の薬学的組み合わせは、内耳内及び／又は中耳内への単回の注入によって、好ましくは内耳への単回の鼓室内注入によって投与され、その後、経口投与か又は中耳内へ単回の鼓室内注入が続き、その後、経口投与（これが好ましい）か又は内耳内に浸透する点耳薬としての投与が続く。経口投与は、慢性的に提供され得、これは、対象の生涯期間中を含む長期の期間である。幾つかの実施態様において、長期治療後、例えば、経口投与を使用する長期治療後に、有毛細胞の休止状態からの再活性化及び／又は神経機能の改善に基づいて聴力が増大する。幾つかの実施態様において、長期治療後、例えば、経口投与を使用する長期治療後に、ＰＰＡＲ活性化後の有毛細胞数又は有毛細胞機能の増大及び／又は神経機能の改善に基づいて聴力が増大する。
【０２１６】
投与される本発明の薬学的組み合わせの量は、例えば、投与されている特定のＰＰＡＲアゴニスト及び特定のｐ３８アゴニスト、投与経路、治療されている状態、治療されている標的領域、及び治療されている対象又は宿主を含む、症例を取り巻く特定の状況に従って、特定の化合物、病状及びその重症度などの要因に応じて変わるであろう。
【０２１７】
幾つかの実施態様において、本発明の薬学的組み合わせは、ＰＰＡＲアゴニストを使用する糖尿病の治療に必要な用量よりも少ないＰＰＡＲアゴニストの用量を含む用量で対象に投与される。幾つかの実施態様において、本発明の薬学的組み合わせは、糖尿病の治療について評価され、試験された最高用量よりも８−２０倍少なく、特に、ヒトにおける糖尿病の治療について評価され、試験された最高用量よりも８−２０倍少ないＰＰＡＲアゴニストの用量を含む用量で対象に投与される。例えば、塩酸ピオグリタゾンなどのＰＰＡＲガンマアゴニストに対しての、ヒトにおける糖尿病の治療について評価され、試験された最高用量は、通常、約３０−４５ｍｇ／日の範囲である。幾つかの実施態様において、使用されるＰＰＡＲアゴニスの用量では、前記ＰＰＡＲアゴニストを使用する糖尿病の治療において見られる副作用は存在しない。
【０２１８】
幾つかの実施態様において、本発明の薬学的組み合わせは、ＰＰＡＲアゴニストの抗糖尿病又は抗脂質異常症効果のための有効用量より少ないＰＰＡＲアゴニストの用量、特にヒトにおけるＰＰＡＲアゴニストの抗糖尿病又は抗脂質異常症効果のための有効用量より少ない用量を含む用量で対象に投与される。
【０２１９】
糖尿病の治療におけるピオグリタゾン又はその薬学的に許容される塩の典型的な投与計画は、１日１回１５−４５ｍｇのピオグリタゾンを含む。
【０２２０】
幾つかの実施態様において、本発明の薬学的組み合わせは、ＰＰＡＲアゴニスト、通常はＰＰＡＲガンマアゴニスト、ＰＰＡＲアルファアゴニスト及び／又はＰＰＡＲアルファ／ガンマデュアルアゴニスト、好ましくはＰＰＡＲガンマアゴニスト、より好ましくはピオグリタゾン又はその薬学的に許容される塩、より好ましくは塩酸ピオグリタゾン、最も好ましくは微粒子化塩酸ピオグリタゾンの０．０５−３０ｍｇ／日、好ましくは０．１−１０ｍｇ／日、より好ましくは０．５−５ｍｇ／日の用量、及び／又は式Ｉ又はＩＩの化合物、通常は式Ｉの化合物、好ましくは、パマピモド、ロスマピモド、ディルマピモド、ＡＺＤ７６２４、ＡＲＲＹ−３７１７９７、ＬＹ２２２８８２０、Ｒ９１１１、ＰＨ−７９７８０４、ＢＩＲＢ７９６、ＶＸ−７０２、ＶＸ−７４５、ＳＢ２３９０６３、ＳＢ２０２１９０、ＳＣＩＯ４６９、及びＢＭＳ５８２９４９からなる群から選択されるｐ３８阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、より好ましくは、パマピモド、ロスマピモド、ディルマピモド、ＡＲＲＹ−３７１７９７、ＬＹ２２２８８２０、Ｒ９１１１、ＰＨ−７９７８０４、ＢＩＲＢ７９６、ＶＸ−７０２、ＶＸ−７４５、ＳＢ２３９０６３、ＳＢ２０２１９０、ＳＣＩＯ４６９、及びＢＭＳ５８２９４９からなる群から選択されるｐ３８キナーゼ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、更により好ましくはパマピモド、特に微粒子化パマピモド又はその薬学的に許容される塩の１−５００ｍｇ／日、好ましくは１０−２５０ｍｇ／日、より好ましくは２５−１５０ｍｇ／日の用量を含む用量でヒトに経口投与される。
【０２２１】
幾つかの実施態様において、本発明の薬学的組み合わせは、ＰＰＡＲアゴニスト、通常はＰＰＡＲガンマアゴニスト、ＰＰＡＲアルファアゴニスト及び／又はＰＰＡＲアルファ／ガンマデュアルアゴニスト、好ましくはＰＰＡＲガンマアゴニスト、より好ましくはピオグリタゾン又はその薬学的に許容される塩、より好ましくは塩酸ピオグリタゾン、最も好ましくは微粒子化塩酸ピオグリタゾンの０．０５−３０ｍｇ／日、好ましくは０．１−１０ｍｇ／日、より好ましくは０．１−１．５ｍｇ／日、特に０．１−１ｍｇ／日の用量、及び／又は式Ｉ又はＩＩの化合物、通常は式Ｉの化合物、好ましくは、パマピモド、ロスマピモド、ディルマピモド、ＡＺＤ７６２４、ＡＲＲＹ−３７１７９７、ＬＹ２２２８８２０、Ｒ９１１１、ＰＨ−７９７８０４、ＢＩＲＢ７９６、ＶＸ−７０２、ＶＸ−７４５、ＳＢ２３９０６３、ＳＢ２０２１９０、ＳＣＩＯ４６９、及びＢＭＳ５８２９４９からなる群から選択されるｐ３８阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、より好ましくは、パマピモド、ロスマピモド、ディルマピモド、ＡＲＲＹ−３７１７９７、ＬＹ２２２８８２０、Ｒ９１１１、ＰＨ−７９７８０４、ＢＩＲＢ７９６、ＶＸ−７０２、ＶＸ−７４５、ＳＢ２３９０６３、ＳＢ２０２１９０、ＳＣＩＯ４６９、及びＢＭＳ５８２９４９からなる群から選択されるｐ３８キナーゼ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、更により好ましくはパマピモド、特に微粒子化パマピモド又はその薬学的に許容される塩の０．０５−１００ｍｇ／日、好ましくは０．１−５０ｍｇ／日、より好ましくは０．１−１５ｍｇ／日、特に０．１−５ｍｇ／日の用量を含む用量でヒトに経口投与される。
【０２２２】
幾つかの実施態様において、本発明の薬学的組み合わせは、ＰＰＡＲアゴニスト、通常はＰＰＡＲガンマアゴニスト、ＰＰＡＲアルファアゴニスト及び／又はＰＰＡＲアルファ／ガンマデュアルアゴニスト、好ましくはＰＰＡＲガンマアゴニスト、より好ましくはピオグリタゾン又はその薬学的に許容される塩、より好ましくは塩酸ピオグリタゾン、最も好ましくは微粒子化塩酸ピオグリタゾンを、０．００１％ｗ／ｖから１０％ｗ／ｖの濃度、好ましくは０．００５％ｗ／ｖから５％ｗ／ｖの濃度、より好ましくは０．０１％ｗ／ｖから２％ｗ／ｖの濃度で含み、かつ／又は式Ｉ又はＩＩの化合物、通常は式Ｉの化合物、好ましくは、パマピモド、ロスマピモド、ディルマピモド、ＡＺＤ７６２４、ＡＲＲＹ−３７１７９７、ＬＹ２２２８８２０、Ｒ９１１１、ＰＨ−７９７８０４、ＢＩＲＢ７９６、ＶＸ−７０２、ＶＸ−７４５、ＳＢ２３９０６３、ＳＢ２０２１９０、ＳＣＩＯ４６９、及びＢＭＳ５８２９４９からなる群から選択されるｐ３８阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、より好ましくは、パマピモド、ロスマピモド、ディルマピモド、ＡＲＲＹ−３７１７９７、ＬＹ２２２８８２０、Ｒ９１１１、ＰＨ−７９７８０４、ＢＩＲＢ７９６、ＶＸ−７０２、ＶＸ−７４５、ＳＢ２３９０６３、ＳＢ２０２１９０、ＳＣＩＯ４６９、及びＢＭＳ５８２９４９からなる群から選択されるｐ３８キナーゼ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、更により好ましくはパマピモド、特に微粒子化パマピモド又はその薬学的に許容される塩を、０．００１％ｗ／ｖから２０％ｗ／ｖの濃度、好ましくは０．０１％ｗ／ｖから１５％ｗ／ｖの濃度、より好ましくは０．０２％ｗ／ｖから１０％ｗ／ｖの濃度で含み、ヒトに対して耳に局所的に投与される。
【０２２３】
好ましい実施態様において、本発明の薬学的組み合わせは溶液であり、通常５０μｌから１ｍｌ、好ましくは１ｍｌの該溶液が耳に局所的に投与される。
【０２２４】
幾つかの実施態様において、本発明の薬学的組み合わせは、ＰＰＡＲアゴニスト、通常、ＰＰＡＲガンマアゴニスト、ＰＰＡＲアルファアゴニスト及び／又はＰＰＡＲアルファ／ガンマデュアルアゴニスト、好ましくはＰＰＡＲガンマアゴニスト、より好ましくはピオグリタゾン又はその薬学的に許容される塩、より好ましくは塩酸ピオグリタゾン、最も好ましくは微粒子化塩酸ピオグリタゾンを、単回の注入につき、約０．０１％から約７．５％ｗ／ｖ、好ましくは約０．０１％から約５％ｗ／ｖ、より好ましくは約０．１％から約７．５％ｗ／ｖ、より好ましくは約０．１％から約５％ｗ／ｖ、より好ましくは約０．１％から約４％ｗ／ｖ、より好ましくは約０．１％から約３％ｗ／ｖ、より好ましくは約０．１％から約２％ｗ／ｖ、より好ましくは約０．５％から約２％ｗ／ｖ、より好ましくは約０．５％から約１．５％ｗ／ｖ、より好ましくは約１％から約１．５％ｗ／ｖ、最も好ましくは約１．２％ｗ／ｖの濃度で含み、かつ／又は式Ｉ又はＩＩの化合物、通常は式Ｉの化合物、好ましくは、パマピモド、ロスマピモド、ディルマピモド、ＡＺＤ７６２４、ＡＲＹ−３７１７９７、ＬＹ２２２８８２０、Ｒ９１１１、ＰＨ−７９７８０４、ＢＩＲＢ  ７９６、ＶＸ−７０２、ＶＸ−７４５、ＳＢ  ２３９０６３、ＳＢ  ２０２１９０、ＳＣＩＯ  ４６９、及びＢＭＳ  ５８２９４９からなる群から選択されるｐ３８阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、より好ましくは、パマピモド、ロスマピモド、ディルマピモド、ＡＲＲＹ−３７１７９７、ＬＹ２２２８８２０、Ｒ９１１１、ＰＨ−７９７８０４、ＢＩＲＢ７９６、ＶＸ−７０２、ＶＸ−７４５、ＳＢ２３９０６３、ＳＢ２０２１９０、ＳＣＩＯ４６９、及びＢＭＳ５８２９４９からなる群から選択されるｐ３８キナーゼ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、更により好ましくはパマピモド、特に微粒子化パマピモド又はその薬学的に許容される塩を、単回の注入につき、好ましくは単回の鼓室内注入につき、約０．０１％から約２０％ｗ／ｖ、好ましくは約０．０１％から約１７．５％ｗ／ｖ、より好ましくは約０．０２％から約１５％ｗ／ｖ、より好ましくは約０．０２％から約１０％ｗ／ｖ、より好ましくは約０．１％から約４％ｗ／ｖ、より好ましくは約０．１％から約３％ｗ／ｖ、より好ましくは約０．１％から約２％ｗ／ｖ、より好ましくは約０．５％から約２％ｗ／ｖ、より好ましくは約０．５％から約１．５％ｗ／ｖ、より好ましくは約１％から約１．５％ｗ／ｖ、最も好ましくは約１．２％ｗ／ｖの濃度で含み、内耳内及び／又は中耳内への注入によってヒトに投与される。
【０２２５】
好ましい実施態様において、本発明の薬学的組み合わせは溶液であり、通常５０μｌから１ｍｌ、好ましくは１ｍｌの該溶液が単回の注入により注入される。
【０２２６】
聴力損失、有毛細胞変性又は有毛細胞死を有する疑いがあるか、又はそれらを発症する危険性がある患者を同定する方法もまた本発明に含まれる。幾つかの実施態様において、聴力損失、有毛細胞変性又は有毛細胞死を有する疑いがあるか、又はそれらを発症する危険性がある患者は、血清及び／又は血漿アディポネクチンレベルの測定、特に高分子量アディポネクチンレベルの測定によって同定される。幾つかの実施態様において、治療の成功のモニタリング及び／又は対象の同定、例えば、聴力損失、有毛細胞変性又は有毛細胞死を有する疑いがあるか、又はそれらを発症する危険性がある対象の同定は、血清及び／又は血漿アディポネクチンレベルの測定によって達成される。
【０２２７】
キット／製造品
本開示はまた、対象、好ましくはヒトにおける、聴力損失を予防又は治療するため、及び／又は有毛細胞変性又は有毛細胞死を予防又は抑制するためのキットを提供する。そのようなキットは、一般に、本明細書において開示された１つ又は複数の薬学的組み合わせと、キットを使用するための説明書を含む。
【０２２８】
好ましい実施態様において、対象における、聴力損失を予防又は治療するため、及び／又は有毛細胞変性又は有毛細胞死を予防又は抑制するためのキットは、
（ａ）ＰＰＡＲアゴニスト；
（ｂ）ｐ３８キナーゼ阻害剤；及び任意選択的に
（ｃ）１つ又は複数の薬学的に許容される希釈剤、賦形剤又は担体
を含む薬学的組み合わせ；
及びキットを使用するための説明書を含む。
【０２２９】
好ましいＰＰＡＲアゴニスト及び好ましいｐ３８キナーゼ阻害剤は上記の通りである。
【０２３０】
本開示はまた、聴力損失、有毛細胞変性又は有毛細胞死を有する疑いがあるか、又はそれらを発症する危険性がある哺乳動物、例えば、ヒトにおける疾患、機能障害、又は障害の症状を治療し、軽減し、減少させ、又は寛解させるための医薬の製造における、本明細書に開示された１つ又は複数の薬学的組み合わせの使用を意図している。
【０２３１】
幾つかの実施態様において、キットは、バイアル、チューブ等などの１つ又は複数の容器を収容するように区画化されたキャリア、パッケージ、又は容器を含み、その容器の各々が本明細書に記載される方法において使用される別々の要素の１つを含む。適切な容器には、例えば、ビン、バイアル、注射器、及び試験管が含まれる。他の実施態様において、容器は、ガラス又はプラスチックなどの様々な材料から形成される。
【０２３２】
本明細書で提供される製造品は、一般に、本明細書において開示される１つ又は複数の薬学的組み合わせと包装材料とを含む。医薬包装材料の例は、限定されないが、ブリスターパック、ビン、チューブ、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、注射器、ビン、及び選択された組成物及び意図される投与及び治療様式に適した任意の包装材料を含む。
【実施例】
【０２３３】
実施例１：ＰＰＡＲアゴニストとＰ３８阻害剤の組み合わせにより付与される抗生物質誘発有毛細胞減少に対する相加的保護
生後５日目のＣ５７ｂｌ／６ｊマウスからコルチ器を得て、器官培養物に入れた。ゲンタマイシン処置により、培養中２４時間後に有毛細胞が５０％減少した。単剤（５μＭのピオグリタゾン（微粒子化、Ｄｖ５０＝４μｍ）又は３０μＭのパマピモド（微粒子化、Ｄｖ５０＝３μｍ））による処置は、有毛細胞の減少を部分的に防止した。両薬剤（５μＭのピオグリタゾン（微粒子化、Ｄｖ５０＝４μｍ）及び３０μＭのパマピモド（微粒子化、Ｄｖ５０＝３μｍ））の組み合わせは完全に保護的であり、両薬剤の相加的効果を実証した。
【０２３４】
方法
動物処置
全ての動物処置は、Ｋａｎｔｏｎａｌｅｓ  Ｖｅｔｅｒｉｎaｒａｍｔ，Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄによって承認されたプロトコルに従って実施した。生後５日目５（ｐ５）のＣ５７ｂｌ／６ｊを研究に使用した。研究は、ｐ５動物由来のコルチ器（ＯＣ）外植体を使用してインビトロで実施した。動物を屠殺し、蝸牛を慎重に解剖して、らせん神経節、血管条及びライスナー膜からコルチ器を分離した［Sobkowicz HM, Loftus JM, Slapnick SM. Acta Otolaryngol Suppl. 1993;502:3-36］。
【０２３５】
組織培養
ＯＣを収集し、次いで、培養培地［１０％ＦＣＳ、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ及び３０Ｕ／ｍｌのペニシリンを補充したダルベッコ改変イーグル培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）］に入れ、９５％Ｏ２／５％ＣＯ２の雰囲気中、３７℃で２４時間、インキュベートした。その期間後、化合物を含まないか又は５０μＭのゲンタマイシン単独、又は５μＭのピオグリタゾン、３０μＭのパマピモド、若しくは５μＭのピオグリタゾン＋３０μＭのパマピミドの何れかと共に５０μＭのゲンタマイシンを含む新鮮培地で培養培地を置き換え、３７℃で更に４８時間インキュベートした。各処理条件に対して１０個のＯＣ外植体を使用した。
【０２３６】
聴覚有毛細胞の計数
化合物とのインキュベーション後、ＯＣを４％のパラホルムアルデヒド中で固定し、洗浄し、次いでフルオレセイン（ＦＩＴＣ）結合ファロイジンで染色して、内有毛細胞及び外有毛細胞を検出した。染色後、ＯＣを可視化し、蛍光顕微鏡（Ｏｌｙｍｐｕｓ  ＦＳＸ１００）を使用して撮影した。聴覚有毛細胞を、それぞれ８０個の有毛細胞に対応する３つの領域において、各コルチ器の基底回転について定量した。次いで、３つの領域の平均値を各条件に使用した１０個のＯＣについて平均した。有毛細胞数における処置群間の有意差は、分散分析（ＡＮＯＶＡ）とそれに続く最小有意差（ＬＳＤ）事後検定（Ｓｔａｔ  Ｖｉｅｗ  ５．０）を用いて決定した。０．０５未満のＰ値に関連する差異は、統計的に有意であると見なした。全てのデータは平均±ＳＤとして示されている。
【０２３７】
結果
未処置のコルチ器は、４８時間の培養後によく保存されており、外有毛細胞（ＯＨＣ）及び内有毛細胞（ＩＨＣ）の無傷の整列された列を提示していた。５０μＭのゲンタマイシンによる処置は、有毛細胞の約５０％の減少をもたらした（図１）。５μＭのピオグリタゾン又は３０μＭのパマピモドは有毛細胞を部分的に保護した。各条件においては、有毛細胞のほんの約２０％しか失われなかった。対照的に、５μＭのピオグリタゾン＋３０μＭのパマピモドの組み合わせは、有毛細胞の１００％の保存をもたらした。
【０２３８】
実施例２：ＰＰＡＲアゴニストとＰ３８阻害剤の組み合わせにより付与される抗生物質誘発有毛細胞減少に対する相乗的保護
ゲンタマイシン毒性からの聴覚有毛細胞保護に対する、ＰＰＡＲアゴニストピオグリタゾンとＰ３８阻害剤パマピモドとのより低い組み合わせ濃度の効果を評価するために、実施例１と同様の実験を行った。生後５日目のＣ５７ｂｌ／６ｊマウスからコルチ器を得て、器官培養物に入れた。ゲンタマイシン処置により、培養中２４時間後に有毛細胞が５０％減少した。単剤（１μＭのピオグリタゾン又は１μＭのパマピモド）による処置は、有毛細胞の喪失を部分的に防止し、ピオグリタゾンは約４０％の保護を与え、パマピモドは約３０％の保護を与えた。驚くべきことにかつ予想外に、１μＭのピオグリタゾンと１μＭのパマピモドの組み合わせは、約１００％の保護を提供し、これらの濃度単独での各薬剤の単なる相加的効果を超えて有効性を改善する相乗的効果を実証した。
【０２３９】
方法
動物処置
全ての動物処置は、Ｋａｎｔｏｎａｌｅｓ  Ｖｅｔｅｒｉｎaｒａｍｔ，Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄによって承認されたプロトコルに従って実施した。生後５日目５（ｐ５）のＣ５７ｂｌ／６ｊを研究に使用した。研究は、ｐ５動物由来のコルチ器（ＯＣ）外植体を使用してインビトロで実施した。動物を屠殺し、蝸牛を慎重に解剖して、らせん神経節、血管条及びライスナー膜からコルチ器を分離した［Sobkowicz HM, Loftus JM, Slapnick SM. Acta Otolaryngol Suppl. 1993;502:3-36］。
【０２４０】
組織培養
ＯＣを収集し、次いで、培養培地［１０％ＦＣＳ、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ及び３０Ｕ／ｍｌのペニシリンを補充したダルベッコ改変イーグル培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）］に入れ、９５％Ｏ２／５％ＣＯ２の雰囲気中、３７℃で２４時間、インキュベートした。その期間後、化合物を含まないか又は１００μＭのゲンタマイシン単独、又は１μＭのピオグリタゾン、１μＭのパマピモド、若しくは１μＭのピオグリタゾン＋１μＭのパマピミドの何れかと共に１００μＭのゲンタマイシンを含む新鮮培地で培養培地を置き換え、３７℃で更に４８時間インキュベートした。ゲンタマイシン濃度１００μＭが、有毛細胞の５０％の減少をもたらす濃度として決定された。ゲンタマイシンの活性におけるバッチ間の変動は、有毛細胞の５０％減少をもたらす特定の実験に使用される濃度が、各バッチの予備実験で事前に定義されていることを必要とする。各処置条件について１０個のＯＣ外植体を使用した。
【０２４１】
聴覚有毛細胞の計数
化合物とのインキュベーション後、ＯＣを４％のパラホルムアルデヒド中で固定し、洗浄し、次いでフルオレセイン（ＦＩＴＣ）結合ファロイジンで染色して、内有毛細胞及び外有毛細胞を検出した。染色後、ＯＣを可視化し、蛍光顕微鏡（Ｏｌｙｍｐｕｓ  ＦＳＸ１００）を使用して撮影した。聴覚有毛細胞を、それぞれ８０個の有毛細胞に対応する３つの領域において、各コルチ器の基底回転について定量した。次いで、３つの領域の平均値を各条件に使用した１０個のＯＣについて平均した。有毛細胞数における処置群間の有意差は、分散分析（ＡＮＯＶＡ）とそれに続く最小有意差（ＬＳＤ）事後検定（Ｓｔａｔ  Ｖｉｅｗ  ５．０）を用いて決定した。０．０５未満のＰ値に関連する差異は、統計的に有意であると見なした。全てのデータは平均±ＳＤとして示されている。
【０２４２】
結果
未処置のコルチ器は、４８時間の培養後によく保存されており、外有毛細胞（ＯＨＣ）及び内有毛細胞（ＩＨＣ）の無傷の整列された列を提示していた。１００μＭのゲンタマイシンによる処置は、有毛細胞の約５０％の減少をもたらした（図２）。単剤（１μＭのピオグリタゾン又は１μＭのパマピモド）による処置は、有毛細胞の喪失を部分的に防止し、ピオグリタゾンは約４０％の保護を与え、パマピモドは約３０％の保護を与えた。驚くべきことにかつ予想外に、１μＭのピオグリタゾンと１μＭのパマピモドの組み合わせは約１００％の保護を与え、相乗効果を示した。
【図１】
2019528273.tif 000036
【図２】
2019528273.tif 000037
【国際調査報告】
2019528273.tif 000038
2019528273.tif 000039
2019528273.tif 000040