【手続補正書】
【提出日】平成19年3月9日(2007.3.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
鎮痛薬のプロドラッグであって、μオピオイド受容体に、鎮痛薬よりも低い結合親和性を有するプロドラッグ。
【請求項２】
μオピオイド受容体に結合する鎮痛薬の乱用可能性を低下させるおよび／または作用持続時間を延長する方法であって、該鎮痛薬を、製剤化する前に、プロドラッグへと変換することを含み、ここにおいて、該プロドラッグが、μオピオイド受容体に、該薬物よりも低い結合親和性を有する方法。
【請求項３】
オピオイド鎮痛薬を、製剤化する前に、エステルプロドラッグへ変換することにより、該鎮痛薬の乱用可能性を低下させるおよび／またはその作用持続時間を延長する方法であって、該プロドラッグが、哺乳動物への経口投与、または皮下投与、または筋肉内投与、または経皮投与後の薬物の場合よりも、血液中に十分に吸収されないおよび／または標的組織に十分にアクセスできず、哺乳動物における薬物の作用持続時間が、プロドラッグの薬物への変換速度によって実質的に決定される方法。
【請求項４】
オピオイド鎮痛薬を、製剤化する前に、エステルプロドラッグへ変換することにより、該鎮痛薬の乱用可能性を低下させるおよび／またはその作用持続時間を延長する方法であって、該プロドラッグが、哺乳動物への経口投与後の薬物の場合よりも、血液中に十分に吸収されないおよび／または標的組織に十分にアクセスできず、哺乳動物における薬物の作用持続時間が、プロドラッグの薬物への変換速度によって実質的に決定される方法。
【請求項５】
オピオイド鎮痛薬を、製剤化する前に、エステルプロドラッグへ変換することにより、該鎮痛薬の乱用可能性を低下させるおよび／またはその作用持続時間を延長する方法であって、該プロドラッグが、哺乳動物への非経口投与後の薬物の場合よりも、標的組織に十分にアクセスできず、哺乳動物における薬物の作用持続時間が、プロドラッグの薬物への変換速度によって実質的に決定される方法。
【請求項６】
オピオイド鎮痛薬を、製剤化する前に、エステルプロドラッグへ変換することにより、該鎮痛薬の乱用可能性を低下させるおよび／またはその作用持続時間を延長する方法であって、該プロドラッグの経口用量、または皮下用量、または静脈内用量、または筋肉内用量、または局所用量の３０％未満が、中枢神経系に入り、哺乳動物における薬物の作用持続時間が、薬物へのプロドラッグの変換速度によって実質的に決定される方法。
【請求項７】
消化管から十分に吸収されず、プロドラッグの経口用量の３０％未満が血液中に現れるにすぎない、請求項４に記載のプロドラッグ。
【請求項８】
消化管内で反応して、非酵素的におよび／または酵素的に触媒される反応を経て、消化管からの吸収後にＣＮＳに入る鎮痛薬を形成する、請求項４に記載のプロドラッグ。
【請求項９】
消化管内で反応して、主に非酵素的に触媒される反応を経て、消化管からの吸収後にＣＮＳに入る鎮痛薬を形成する、請求項４に記載のプロドラッグ。
【請求項１０】
投与後のプロドラッグの薬物への変換が、主に消化管内において、持続した痛覚脱失を生じるように、３〜４８時間の半減期で起こる、請求項４に記載のプロドラッグ。
【請求項１１】
投与後のプロドラッグの薬物への変換が、主に消化管内において、持続した痛覚脱失を生じるように、３〜７２時間の半減期で起こる、請求項４に記載のプロドラッグ。
【請求項１２】
投与後のプロドラッグの薬物への変換が、持続した痛覚脱失を生じるように、３〜７２０時間の半減期で起こる、請求項５に記載のプロドラッグ。
【請求項１３】
親薬物が、アルキルまたはシクロアルキルアルコールおよび／またはフェノールおよび／またはエノールから誘導される１個またはそれを超えるヒドロキシル基を、ケトン基またはアルデヒド基と平衡状態で含有する、請求項３に記載のプロドラッグ。
【請求項１４】
薬物への１個またはそれを超えるカルボン酸エステル結合を含有する請求項３に記載のプロドラッグであって、ここにおいて、該エステル結合のアシル部分が、次の構造
【化１】
2006520392.tif 000001
（式中、ｍおよびｎの値は、独立して、０、１、２または３の値より選択され、
ＺおよびＸは、独立して、
【化２】
2006520392.tif 000002
より選択され、そして
Ｗは、
Ｒ１；
【化３】
2006520392.tif 000003
より選択され、ここにおいて、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、
水素；
Ｃ１−４アルキルであって、未置換のまたは、ＣＨ３またはＣ３−７シクロアルキル、またはアミノまたはグアニジノまたはアミジノまたはカルボキシまたはアセトアミドまたはカルバミルまたはスルホネート、ホスフェートまたはホスホネートで置換されたもの；
Ｃ１−４アルコキシ；
メチレンジオキシ；
ヒドロキシ；
カルボキシ；
スルホネート；
Ｃ３−７シクロアルキル；
アリールであって、未置換のまたは、グアニジノまたはアミジノまたはカルボキシまたはアセトアミドまたはカルバミルまたはスルホネート、ホスフェートまたはホスホネートで置換されたもの；
ベンジルであって、未置換のまたは、グアニジノまたはアミジノまたはカルボキシまたはアセトアミドまたはカルバミルまたはスルホネート、ホスフェートまたはホスホネートで置換されたベンゼン環を有するもの；
より選択され、
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素または炭素原子と一緒に、Ｃ３−７シクロアルキル環；
【化４】
2006520392.tif 000004
【化５】
2006520392.tif 000005
【化６】
2006520392.tif 000006
を形成し；ここにおいて、
ＲａおよびＲｂは、独立して、
水素；
Ｃ１−４アルキルであって、未置換のまたは、ＣＨ３またはＣ３−７シクロアルキルで置換されたもの；
Ｃ３−７シクロアルキル；
アリールであって、未置換のまたは、グアニジノまたはアミジノまたはカルボキシまたはアセトアミドまたはカルバミルまたはスルホネート、ホスフェートまたはホスホネートで置換されたもの；
ベンジルであって、未置換のまたは、グアニジノまたはアミジノまたはカルボキシまたはアセトアミドまたはカルバミルまたはスルホネート、ホスフェートまたはホスホネートで置換されたベンゼン環を有するもの；
【化７】
2006520392.tif 000007
より選択され、
Ｒｃは、
水素；
Ｃ１−４アルキルであって、未置換のまたは、ＣＨ３またはＣ３−７シクロアルキル、またはアミノまたはグアニジノまたはアミジノまたはカルボキシまたはアセトアミドまたはカルバミルまたはスルホネート、ホスフェートまたはホスホネートで置換されたもの；
アリールであって、未置換のまたは、グアニジノまたはアミジノまたはカルボキシまたはアセトアミドまたはカルバミルまたはスルホネート、ホスフェートまたはホスホネートで置換されたもの；
ベンジルであって、未置換のまたは、グアニジノまたはアミジノまたはカルボキシまたはアセトアミドまたはカルバミルまたはスルホネート、ホスフェートまたはホスホネートで置換されたベンゼン環を有するもの；
セルロースまたはセルロース誘導体、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースであって、該セルロースまたはセルロース誘導体中の１個またはそれを超えるヒドロキシル基は、プロドラッグ中でエステル結合またはウレタン結合を形成する；
ポリ（エチレングリコール）またはポリ（エチレングリコール）誘導体、例えば、ポリ（エチレングリコール）メチルエーテル、ポリ（エチレングリコール）エチルエーテル、ポリ（エチレングリコール）カルボキシメチルエーテル、ポリ（エチレングリコール）モノラウレートであって、該ポリ（エチレングリコール）またはポリ（エチレングリコール）誘導体中の１個またはそれを超えるヒドロキシル基は、プロドラッグ中でエステル結合またはウレタン結合を形成する；より選択され、
Ｒｄは、
ポリカルボン酸、例えば、カルボキシメチルセルロースまたはその誘導体、ポリアクリル酸またはその誘導体、ポリメタクリル酸またはその誘導体であって、その高分子中の１個またはそれを超えるカルボキシル基は、プロドラッグ中でアミド結合を形成する；
ポリ（エチレングリコール）ビス（カルボキシメチル）エーテル、またはポリ（エチレングリコール）カルボキシメチル、メチルエーテルまたは類似のカルボン酸含有ポリ（エチレングリコール）誘導体であって、ポリ（エチレングリコール）誘導体の１個またはそれを超えるカルボキシル基は、プロドラッグ中でアミド結合を形成する；
より選択され、
Ｒｅ、ＲｆおよびＲｇは、独立して、
水素；
【化８】
2006520392.tif 000008
【化９】
2006520392.tif 000009
より選択され、
ｐおよびｑの値は、独立して、０、１、２または３の値より選択され、
Ｒｈ、Ｒｉ、ＲｋおよびＲｌは、独立して、
水素；
Ｃ１−４アルキルであって、未置換のまたは、ＣＨ３またはＣ３−７シクロアルキル、またはアミノまたはグアニジノまたはアミジノまたはカルボキシまたはアセトアミドまたはカルバミルまたはスルホネート、ホスフェートまたはホスホネートで置換されたもの；
アリールであって、未置換のまたは、グアニジノまたはアミジノまたはカルボキシまたはアセトアミドまたはカルバミルまたはスルホネート、ホスフェートまたはホスホネートで置換されたもの；
ベンジルであって、未置換のまたは、グアニジノまたはアミジノまたはカルボキシまたはアセトアミドまたはカルバミルまたはスルホネート、ホスフェートまたはホスホネートで置換されたベンゼン環を有するもの；
より選択され、
ＲｈおよびＲｉは、それらが結合している炭素と一緒に、Ｃ３−７アルキル環を形成し、
ＲｋおよびＲｌは、それらが結合している炭素と一緒に、Ｃ３−７アルキル環を形成し、
Ｒｊは、
水素；
Ｃ１−４アルキルであって、未置換のまたは、ＣＨ３またはＣ３−７シクロアルキルで置換されたもの；
Ｃ３−７シクロアルキル；
アリールであって、未置換のまたは、カルボキシルまたはグアニジノまたはアミジノまたはカルボキシまたはアセトアミドまたはカルバミルまたはスルホネート、ホスフェートまたはホスホネートで置換されたもの；
ベンジルであって、未置換のまたは、グアニジノまたはアミジノまたはカルボキシまたはアセトアミドまたはカルバミルまたはスルホネート、ホスフェートまたはホスホネートで置換されたベンゼン環を有するもの；
ポリカルボン酸、例えば、カルボキシメチルセルロースまたはその誘導体、ポリアクリル酸またはその誘導体、ポリメタクリル酸またはその誘導体であって、その高分子中の１個またはそれを超えるカルボキシル基は、プロドラッグ中でアミド結合を形成する；
ポリ（エチレングリコール）ビス（カルボキシメチル）エーテル、またはポリ（エチレングリコール）カルボキシメチル、メチルエーテルまたは類似のカルボン酸含有ポリ（エチレングリコール）誘導体であって、ポリ（エチレングリコール）誘導体の１個またはそれを超えるカルボキシル基は、プロドラッグ中でアミド結合を形成する；
より選択され、
Ｙは、独立して、次、
【化１０】
2006520392.tif 000010
【化１１】
2006520392.tif 000011
より選択され、ここにおいて、
ｕおよびｖの値は、独立して、０、１、２または３の値より選択され、そして
ｒの値は、１０〜１，０００の値であり、
Ｒ４は、独立して、
Ｒａ；
Ｒｂ；
【化１２】
2006520392.tif 000012
；Ｒｄ
より選択される）
を有し、この請求項に記載の化合物は、キラル中心を有してよく、エピマー混合物、ジアステレオマーおよび鏡像異性体として存在してよく；このような立体異性体は全て、この請求項中に包含され；いずれかの変数が式中に反復して存在する場合、その変数の定義は、その変数の他の全ての存在における定義とは無関係であり；更に、変数および置換基の組合せは、それらが安定な化合物を生じる場合にのみ許容されるプロドラッグ。
【請求項１５】
親薬物が、オキシコドン、またはヒドロコドンまたはオキシモルホンまたはブトルファノールまたはモルヒネまたはナルブフィンまたはナロルフィンまたはペンタゾシンまたはその薬学的に許容しうる塩である、請求項１４に記載のプロドラッグ。
【請求項１６】
次の構造
【化１３】
2006520392.tif 000013
より選択される、請求項１４に記載のプロドラッグまたはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１７】
構造
【化１４】
2006520392.tif 000014
を有する、請求項１４に記載のオキシコドンプロドラッグまたはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１８】
構造
【化１５】
2006520392.tif 000015
を有するオキシコドンプロドラッグまたはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１９】
構造
【化１６】
2006520392.tif 000016
を有する、請求項１４に記載のオキシコドンプロドラッグまたはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２０】
構造
【化１７】
2006520392.tif 000017
を有するオキシコドンプロドラッグまたはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２１】
構造
【化１８】
2006520392.tif 000018
を有する、請求項１４に記載のオキシコドンプロドラッグまたはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２２】
構造
【化１９】
2006520392.tif 000019
を有するオキシコドンプロドラッグまたはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２３】
構造
【化２０】
2006520392.tif 000020
を有する、請求項１４に記載のオキシコドンプロドラッグまたはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２４】
構造
【化２１】
2006520392.tif 000021
を有するオキシコドンプロドラッグまたはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２５】
次の構造
【化２２】
2006520392.tif 000022
を有する、請求項１４に記載のオキシコドンプロドラッグまたはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２６】
次の構造
【化２３】
2006520392.tif 000023
を有する、請求項１４に記載のオキシコドンプロドラッグまたはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２７】
次の構造
【化２４】
2006520392.tif 000024
を有する、請求項１４に記載のオキシコドンプロドラッグまたはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２８】
次の構造
【化２５】
2006520392.tif 000025
を有する、請求項１４に記載のオキシコドンプロドラッグまたはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２９】
次の構造
【化２６】
2006520392.tif 000026
を有する、請求項１４に記載のオキシコドンプロドラッグまたはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３０】
次の構造
【化２７】
2006520392.tif 000027
を有する、請求項１４に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３１】
次の構造
【化２８】
2006520392.tif 000028
を有する、請求項１４に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３２】
次の構造
【化２９】
2006520392.tif 000029
を有する、請求項１３に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３３】
１個またはそれを超えるカルボン酸エステル結合を含有する請求項３に記載の化合物であって、薬物への該エステル結合のアシル部分が、ポリアクリル酸またはそのコポリマー、またはポリメタクリル酸またはそのコポリマー、またはポリ（エチレングリコール）カルボキシメチルエーテルまたはそのコポリマー、またはカルボキシメチルセルロースなどの高分子カルボン酸から誘導される化合物。
【請求項３４】
オピオイドアゴニスト薬、混合アゴニスト／アンタゴニスト薬またはアンタゴニスト薬のエノールエステルプロドラッグまたはフェニルエステルプロドラッグであって、哺乳動物における該薬物の作用持続時間が、哺乳動物に投与後のプロドラッグの薬物への非酵素的変換速度によって実質的に決定されるプロドラッグ。
【請求項３５】
２種類またはそれを超える本発明の化合物を含んで成る製剤であって、該製剤を構成している化合物のいずれか一つの化合物よりも低い乱用可能性、および／または望ましい作用持続時間、および／または耐性および／または腸機能障害などの少ない副作用を有する製剤。