(57)【要約】  本発明は、医療、特に疼痛の処置における、３−（カルボキシメチル）−８−アミノ−２−オキソ−１，３−ジアザ−スピロ−［４．５］−デカン誘導体、かかる誘導体の調製及びかかる誘導体の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）による化合物：
【化１】
2019501936.tif 000091
式中
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、
−Ｈ；
直鎖または分岐状の、飽和または不飽和の、非置換または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＮ及び−ＣＯ２ＣＨ３からなる群から互いに独立して選択される１、２、３もしくは４の置換基によって置換されている−Ｃ１−Ｃ６−アルキル；
飽和または不飽和の、非置換または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＮ及び−ＣＯ２ＣＨ３からなる群から互いに独立して選択される１、２、３もしくは４の置換基によって置換されている３〜１２員シクロアルキル部位において；直鎖または分岐状の、飽和または不飽和の、非置換の−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を通して任意選択的に接続されている、前記３〜１２員シクロアルキル部位；あるいは
飽和または不飽和の、非置換または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＮ及び−ＣＯ２ＣＨ３からなる群から互いに独立して選択される１、２、３もしくは４の置換基によって置換されている３〜１２員ヘテロシクロアルキル部位において；直鎖または分岐状の、飽和または不飽和の、非置換の−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を通して任意選択的に接続されている、前記３〜１２員ヘテロシクロアルキル部位；
を意味し、
あるいは
Ｒ１及びＲ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、環を形成し、また、−（ＣＨ２）３−６−；−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−；または−（ＣＨ２）２−ＮＲＡ−（ＣＨ２）２−：ここで、ＲＡは、−Ｈ、あるいは、直鎖または分岐状の、飽和または不飽和の、非置換または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ及び−Ｉからなる群から互いに独立して選択される１、２、３もしくは４の置換基によって置換されている−Ｃ１−Ｃ６−アルキルを意味する；を意味しており；
Ｒ３は、
直鎖もしくは分岐状の、飽和もしくは不飽和の、非置換、一置換もしくは多置換の−Ｃ１−Ｃ６−アルキル；
飽和もしくは不飽和の、非置換、一置換もしくは多置換の３〜１２員シクロアルキル部位において；直鎖もしくは分岐状の、飽和もしくは不飽和の、非置換、一置換もしくは多置換の−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を通して任意選択的に接続されている、前記３〜１２員シクロアルキル部位；
飽和もしくは不飽和の、非置換、一置換もしくは多置換の３〜１２員ヘテロシクロアルキル部位において；直鎖もしくは分岐状の、飽和もしくは不飽和の、非置換、一置換もしくは多置換の−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を通して任意選択的に接続されている、前記３〜１２員ヘテロシクロアルキル部位；
非置換、一置換もしくは多置換の６〜１４員アリール部位において；直鎖もしくは分岐状の、飽和もしくは不飽和の、非置換、一置換もしくは多置換の−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を通して任意選択的に接続されている、前記６〜１４員アリール部位；または
非置換、一置換もしくは多置換の５〜１４員ヘテロアリール部位において；直鎖もしくは分岐状の、飽和もしくは不飽和の、非置換、一置換もしくは多置換の−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を通して任意選択的に接続されている、前記５〜１４員ヘテロアリール部位；
を意味し、
Ｒ４は、
−Ｈ；
直鎖もしくは分岐状の、飽和もしくは不飽和の、非置換、一置換もしくは多置換の−Ｃ１−Ｃ６−アルキルにおいて；−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、もしくは−Ｓ（＝Ｏ）２−を通して任意選択的に接続されている、前記−Ｃ１−Ｃ６−アルキル；
飽和もしくは不飽和の、非置換、一置換もしくは多置換の３〜１２員シクロアルキル部位において；直鎖もしくは分岐状の、飽和もしくは不飽和の、非置換、一置換もしくは多置換の−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を通して任意選択的に接続されている、前記３〜１２員シクロアルキル部位；または−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、もしくは−Ｓ（＝Ｏ）２−を通して任意選択的に接続されている、前記３〜１２員シクロアルキル部位；
飽和もしくは不飽和の、非置換、一置換もしくは多置換の３〜１２員ヘテロシクロアルキル部位において；直鎖もしくは分岐状の、飽和もしくは不飽和の、非置換、一置換もしくは多置換の−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を通して任意選択的に接続されている、前記３〜１２員ヘテロシクロアルキル部位；または−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、もしくは−Ｓ（＝Ｏ）２−を通して任意選択的に接続されている、前記３〜１２員ヘテロシクロアルキル部位；
非置換、一置換もしくは多置換の６〜１４員アリール部位において；直鎖もしくは分岐状の、飽和もしくは不飽和の、非置換、一置換もしくは多置換の−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を通して任意選択的に接続されている、前記６〜１４員アリール部位；または−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、もしくは−Ｓ（＝Ｏ）２−を通して任意選択的に接続されている、前記６〜１４員アリール部位；あるいは
非置換、一置換もしくは多置換の５〜１４員ヘテロアリール部位において；直鎖もしくは分岐状の、飽和もしくは不飽和の、非置換、一置換もしくは多置換の−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を通して任意選択的に接続されている、前記５〜１４員ヘテロアリール部位；または−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、もしくは−Ｓ（＝Ｏ）２−を通して任意選択的に接続されている、前記５〜１４員ヘテロアリール部位；
を意味し；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ６−を意味し；
Ｒ５は、
−Ｈ；
直鎖もしくは分岐状の、飽和もしくは不飽和の、非置換、一置換もしくは多置換の−Ｃ１−Ｃ６−アルキル；
飽和もしくは不飽和の、非置換、一置換もしくは多置換の３〜１２員シクロアルキル部位において；直鎖もしくは分岐状の、飽和もしくは不飽和の、非置換、一置換もしくは多置換の−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を通して任意選択的に接続されている、前記３〜１２員シクロアルキル部位；
飽和もしくは不飽和の、非置換、一置換もしくは多置換の３〜１２員ヘテロシクロアルキル部位において；直鎖もしくは分岐状の、飽和もしくは不飽和の、非置換、一置換もしくは多置換の−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を通して任意選択的に接続されている、前記３〜１２員ヘテロシクロアルキル部位；
非置換、一置換もしくは多置換の６〜１４員アリール部位において；直鎖もしくは分岐状の、飽和もしくは不飽和の、非置換、一置換もしくは多置換の−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を通して任意選択的に接続されている、前記６〜１４員アリール部位；または
非置換、一置換もしくは多置換の５〜１４員ヘテロアリール部位において；直鎖もしくは分岐状の、飽和もしくは不飽和の、非置換、一置換もしくは多置換の−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を通して任意選択的に接続されている、前記５〜１４員ヘテロアリール部位；
を意味し；
ＸがＮＲ６を意味する場合、Ｒ６は、
−Ｈ；
直鎖もしくは分岐状の、飽和もしくは不飽和の、非置換、一置換もしくは多置換の−Ｃ１−Ｃ６−アルキル；
飽和もしくは不飽和の、非置換、一置換もしくは多置換の３〜１２員シクロアルキル部位において；直鎖もしくは分岐状の、飽和もしくは不飽和の、非置換、一置換もしくは多置換の−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を通して任意選択的に接続されている、前記３〜１２員シクロアルキル部位；
飽和もしくは不飽和の、非置換、一置換もしくは多置換の３〜１２員ヘテロシクロアルキル部位において；直鎖もしくは分岐状の、飽和もしくは不飽和の、非置換、一置換もしくは多置換の−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を通して任意選択的に接続されている、前記３〜１２員ヘテロシクロアルキル部位；
非置換、一置換もしくは多置換の６〜１４員アリール部位において；直鎖もしくは分岐状の、飽和もしくは不飽和の、非置換、一置換もしくは多置換の−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を通して任意選択的に接続されている、前記６〜１４員アリール部位；または
非置換、一置換もしくは多置換の５〜１４員ヘテロアリール部位において；直鎖もしくは分岐状の、飽和もしくは不飽和の、非置換、一置換もしくは多置換の−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を通して任意選択的に接続されている、前記５〜１４員ヘテロアリール部位；
を意味し；
または、ＸがＮＲ６を意味する場合、Ｒ５及びＲ６が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和もしくは不飽和の、非置換、一置換もしくは多置換の３〜１２員ヘテロシクロアルキル部位を形成し；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０は、互いに独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、または直鎖もしくは分岐状の、飽和もしくは不飽和の、非置換、一置換もしくは多置換の−Ｃ１−Ｃ６−アルキルを意味し；
あるいは、Ｒ７及びＲ８が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、飽和もしくは不飽和の、非置換、一置換もしくは多置換の３〜１２員シクロアルキル部位；または飽和もしくは不飽和の、非置換、一置換もしくは多置換の３〜１２員ヘテロシクロアルキル部位を形成し；
ここで、「一置換または多置換」は、１以上の水素原子が、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）１−３０−Ｈ、−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）１−３０−ＣＨ３、＝Ｏ、−ＯＲ２１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＯ２、−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１−（ＣＨ２）１−６−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、−ＮＲ２１−（ＣＨ２）１−６−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、−ＮＲ２３−（ＣＨ２）１−６−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、−ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２２、−ＮＲ２３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−ＳＲ２１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ２１、及び−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２１Ｒ２２からなる群から互いに独立して選択される置換基によって置き換えられていることを意味し；
ここで、
Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、互いに独立して、
−Ｈ；
直鎖または分岐状の、飽和または不飽和の、非置換または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、及び−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２、３もしくは４の置換基によって置換されている−Ｃ１−Ｃ６−アルキル；
飽和または不飽和の、非置換の３〜１２員シクロアルキル部位において；直鎖または分岐状の、飽和または不飽和の、非置換または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル及び−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２、３もしくは４の置換基によって置換されている−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を通して任意選択的に接続されている、前記３〜１２員シクロアルキル部位；
飽和または不飽和の、非置換の３〜１２員ヘテロシクロアルキル部位において；直鎖または分岐状の、飽和または不飽和の、非置換または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル及び−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２、３もしくは４の置換基によって置換されている−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を通して任意選択的に接続されている、前記３〜１２員ヘテロシクロアルキル部位；
非置換、一置換または多置換の６〜１４員アリール部位において；直鎖または分岐状の、飽和または不飽和の、非置換または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル及び−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２、３もしくは４の置換基によって置換されている−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を通して任意選択的に接続されている、前記６〜１４員アリール部位；
非置換、一置換または多置換の５〜１４員ヘテロアリール部位において；直鎖または分岐状の、飽和または不飽和の、非置換または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル及び−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２、３もしくは４の置換基によって置換されている−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を通して任意選択的に接続されている、前記５〜１４員ヘテロアリール部位；
を意味し；
あるいは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２３−（ＣＨ２）１−６−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２１Ｒ２２内のＲ２１及びＲ２２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって環を形成し、また、−（ＣＨ２）３−６−；−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−；または−（ＣＨ２）２−ＮＲＢ−（ＣＨ２）２−を意味し、ここで、ＲＢは、−Ｈ、あるいは、直鎖または分岐状の、飽和または不飽和の、非置換または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ及び−Ｉからなる群から互いに独立して選択される１、２、３もしくは４の置換基によって置換されている−Ｃ１−Ｃ６−アルキルを意味する；
あるいはその生理学的に許容可能な塩。
【請求項２】
Ｒ７及びＲ８が、互いに独立して、−Ｈまたは−Ｃ１−Ｃ６−アルキルを意味する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ７及びＲ８は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、各場合において非置換の、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニルからなる群から選択される環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０が、互いに独立して、−Ｈ、−Ｆ、−ＯＨ、または−Ｃ１−Ｃ６−アルキルを意味する、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、−Ｈを意味し；Ｒ２が、直鎖または分岐状の、飽和または不飽和の、非置換、一置換または多置換の−Ｃ１−Ｃ６−アルキルを意味する、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、−ＣＨ３を意味し；Ｒ２が、直鎖または分岐状の、飽和または不飽和の、非置換、一置換または多置換の−Ｃ１−Ｃ６−アルキルを意味する、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、−Ｈまたは−ＣＨ３を意味し；Ｒ２が、−ＣＨ２−シクロアルキル、−ＣＨ２−シクロブチル、−ＣＨ２−シクロペンチル、−ＣＨ２−オキセタニルまたは−ＣＨ２−テトラヒドロフラニルを意味する、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１及びＲ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって環を形成し、また、−（ＣＨ２）３−６−を意味する、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、直鎖または分岐状の、飽和または不飽和の、非置換、一置換または多置換の−Ｃ１−Ｃ６−アルキルを意味する、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が、非置換、一置換または多置換の６〜１４員アリール部位を意味する、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が、非置換、一置換または多置換の５〜１４員ヘテロアリール部位を意味する、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４が、−Ｈを意味する、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４が、直鎖または分岐状の、飽和または不飽和の、非置換、一置換または多置換−Ｃ１−Ｃ６−アルキルを意味する、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４が、飽和または不飽和の、非置換、一置換または多置換の３〜１２員シクロアルキル部位を意味し；前記３〜１２員シクロアルキル部位が、直鎖または分岐状の、飽和または不飽和の、非置換、一置換または多置換の−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を通して接続されている、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４が、飽和または不飽和の、非置換、一置換または多置換の３〜１２員ヘテロシクロアルキル部位を意味し；前記３〜１２員ヘテロシクロアルキル部位が、直鎖または分岐状の、飽和または不飽和の、非置換、一置換または多置換の−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を通して接続されている、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ４が、非置換、一置換または多置換の６〜１４員アリール部位を意味し；前記６〜１４員アリール部位が、直鎖または分岐状の、飽和または不飽和の、非置換、一置換または多置換の−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を通して接続されている、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ４が、非置換、一置換または多置換の５〜１４員ヘテロアリール部位を意味し；前記５〜１４員ヘテロアリール部位が、直鎖または分岐状の、飽和または不飽和の、非置換、一置換または多置換の−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を通して接続されている、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ５が、−Ｈを意味する、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ５が、直鎖または分岐状の、飽和または不飽和の、非置換、一置換または多置換の−Ｃ１−Ｃ６−アルキルを意味する、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ５が、飽和または不飽和の、非置換、一置換または多置換の３〜１２員シクロアルキル部位を意味し、前記３〜１２員シクロアルキル部位が、直鎖または分岐状の、飽和または不飽和の、非置換、一置換または多置換の−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を通して任意選択的に接続されている、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ５が、飽和または不飽和の、非置換、一置換または多置換の３〜１２員ヘテロシクロアルキル部位を意味し；前記３〜１２員ヘテロシクロアルキル部位が、直鎖または分岐状の、飽和または不飽和の、非置換、一置換または多置換の−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を通して任意選択的に接続されている、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ５が、非置換、一置換または多置換の５〜１４員ヘテロアリール部位を意味し；前記５〜１４員ヘテロアリール部位が、直鎖または分岐状の、飽和または不飽和の、非置換、一置換または多置換の−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を通して任意選択的に接続されている、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
Ｘが、ＮＲ６を意味し、Ｒ５及びＲ６は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和または不飽和の、非置換、一置換または多置換の３〜１２員ヘテロシクロアルキル部位を形成する、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
Ｘが、ＮＲ６を意味し、Ｒ６が、−Ｈ、または、直鎖もしくは分岐状の、飽和もしくは不飽和の、非置換、一置換もしくは多置換の−Ｃ１−Ｃ６−アルキルを意味する、請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物。
【請求項２５】
一般式（ＩＩ−Ａ）〜（ＶＩＩＩ−Ｃ）のいずれかによる構造：
【化２】
2019501936.tif 000092
2019501936.tif 000093
2019501936.tif 000094
式中、各場合において、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＸは、先行請求項のいずれかに定義されており、
ＲＣは、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−ＣＮまたは−Ｃ１−Ｃ４−アルキルを意味し；
ＲＤは、−Ｈまたは−Ｆを意味する；
を有する、先行請求項のいずれかに記載の化合物、あるいはその生理学的に許容可能な塩。
【請求項２６】
サブ構造
【化３】
2019501936.tif 000095
が、以下からなる群から選択される意味を有する：
【化４】
2019501936.tif 000096
2019501936.tif 000097
2019501936.tif 000098
先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１は、−Ｈまたは−ＣＨ３を意味し；
Ｒ２は、直鎖または分岐状の、飽和の、非置換の−Ｃ１−Ｃ６−アルキルを意味し；
Ｒ３は、各場合において非置換または−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から互いに独立して選択される１、２、３もしくは４の置換基によって置換されている−フェニル、−チエニルまたは−ピリジニルを意味し；
Ｒ４は、
−Ｈ；
直鎖または分岐状の、飽和の、非置換または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２、３もしくは４の置換基によって置換されている−Ｃ１−Ｃ６−アルキル；
非置換または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２、３もしくは４の置換基によって置換されている３〜６員シクロアルキルにおいて、−Ｃ１−Ｃ６−アルキレンを通して接続されている、前記３〜６員シクロアルキル；あるいは
非置換または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２、３もしくは４の置換基によって置換されている３〜６員ヘテロシクロアルキルにおいて、−Ｃ１−Ｃ６−アルキレンを通して接続されている、前記３〜６員ヘテロシクロアルキル；を意味し；
Ｘは、−Ｏ−または−ＮＲ６−を意味し；
Ｒ５は、
−Ｈ；
直鎖または分岐状の、飽和または不飽和の、非置換または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、−ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４−アルキル及び−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２、３もしくは４の置換基によって置換されている−Ｃ１−Ｃ６−アルキル；
非置換または−ＯＨによって一置換されている−シクロブチルにおいて；−ＣＨ２−を通して接続されている、前記−シクロブチル；
非置換の−ヘテロシクロブチル；あるいは
各場合において非置換または−Ｆ、−Ｃｌ、Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＣＮ、及び−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２、３もしくは４の置換基によって置換されている−オキサゾリル、−ピリジニル、−ピリダジニルまたは−ピリミジニルにおいて；−ＣＨ２−を通して任意選択的に接続されている、前記−オキサゾリル、−ピリジニル、−ピリダジニルまたは−ピリミジニル；
を意味し；
ＸがＮＲ６を意味する場合、Ｒ６は、−Ｈもしくは−ＣＨ３を意味し；
あるいは、ＸがＮＲ６を意味する場合、Ｒ５及びＲ６は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、各場合において非置換または＝Ｏ、−ＯＨ、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２からなる群から互いに独立して選択される１、２、３もしくは４の置換基によって置換されている、ピペリジン部位、ピロリジン部位、モルホリン部位、チオモルホリン部位、チオモルホリンジオキシド部位、またはピペラジン部位を形成し；ここで、前記ピペリジン部位、ピロリジン部位、モルホリン部位、チオモルホリン部位、チオモルホリンジオキシド部位、またはピペラジン部位は、非置換のイミダゾール部位によって任意選択的に縮合されており；
Ｒ７及びＲ８は、互いに独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３を意味し；または
Ｒ７及びＲ８は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、各場合において非置換のシクロプロピル、シクロブチル、ヘテロシクロブチル及びヘテロシクロヘキシルからなる群から選択される環を形成し；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０は、−Ｈを意味する、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項２８】
一般式（Ｉ’）による構造
【化５】
2019501936.tif 000099
ここで、Ｒ１〜Ｒ５、Ｒ７〜Ｒ２０、及びＸは、先行請求項のいずれかに定義されている；
を有する、先行請求項のいずれかに記載の化合物、あるいはその生理学的に許容可能な塩。
【請求項２９】
一般式（ＩＸ）による構造
【化６】
2019501936.tif 000100
式中
ＲＣは、−Ｈまたは−ＯＨを意味し；
ＲＤは、−Ｈまたは−Ｆを意味し；
Ｒ５は、−Ｈ、−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨを意味し；
Ｒ６は、−Ｈまたは−ＣＨ３を意味し；
Ｒ７は、−ＣＨ３を意味し、Ｒ８は、−ＣＨ３を意味し；またはＲ７及びＲ８が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成する；
を有する、先行請求項のいずれかに記載の化合物、あるいはその生理学的に許容可能な塩。
【請求項３０】
シス−３−［８−ジメチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−ピリダジン−３−イル−プロピオンアミド；
シス−３−［８−ジメチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−プロピオンアミド；
シス−３−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−プロピオンアミド；
シス−３−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド；
シス−３−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（３−メトキシ−ピリジン−４−イル）−プロピオンアミド；
シス−３−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）−プロピオンアミド；
シス−３−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（５−メチルスルホニル−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド；
シス−３−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド；
シス−３−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（６−メチルスルホニル−ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド；
シス−３−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（６−メトキシ−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド；
シス−３−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド；
シス−３−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（オキサゾール−５−イル−メチル）−プロピオンアミド；
シス−３−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（オキサゾール−２−イル−メチル）−プロピオンアミド；
シス−１−（シクロブチル−メチル）−３−［３−［３，４−ジヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル］−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−１−（シクロブチル−メチル）−３−［３−［３，４−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル］−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−１−（シクロブチル−メチル）−３−［３−［（３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル］−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−３−［３−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−３−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−プロピオンアミド；
シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−３−［３−オキソ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル）−プロピル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−３−［３−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−プロパノイルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミド；
シス−Ｎ−（２−シアノ−ピリミジン−５−イル）−３−［８−ジメチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−プロピオンアミド；
シス−３−［８−ジメチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−ピリミジン−２−イル−プロピオンアミド；
シス−３−［８−ジメチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシ−ピリミジン−２−イル）−プロピオンアミド；
シス−３−［８−ジメチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（４−メトキシ−ピリミジン−２−イル）−プロピオンアミド；
シス−３−［１−（シクロブチル−メチル）−８−メチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミド；
シス−３−［１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−８−メチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−プロピオンアミド；
シス−３−［１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−８−メチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−プロピオンアミド；
シス−３−［１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−８−メチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−メチル−プロピオンアミド；
シス−３−［１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−８−メチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−ピリダジン−３−イル−プロピオンアミド；
シス−３−［８−ジメチルアミノ−１−（２−メトキシ−エチル）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−プロピオンアミド；
シス−３−［８−ジメチルアミノ−１−（２−メトキシ−エチル）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−メチル−プロピオンアミド；
シス−３−［８−ジメチルアミノ−１−（２−メトキシ−エチル）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−ピリミジン−５−イル−プロピオンアミド；
シス−３−［８−ジメチルアミノ−１−（３−メトキシ−プロピル）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミド；
シス−３−［８−ジメチルアミノ−１−（２−メトキシ−エチル）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミド；
シス−３−［８−ジメチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−ピリジン−３−イル−プロピオンアミド；
シス−３−［８−ジメチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−プロピオンアミド；
シス−２−［３−［８−ジメチルアミノ−１−（３−メトキシ−プロピル）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−プロパノイルアミノ］−２−メチル−プロピオンアミド；
シス−３−［８−ジメチルアミノ−１−（３−メトキシ−プロピル）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２−メチルスルホニル−エチル）−プロピオンアミド；
シス−３−［８−ジメチルアミノ−１−（３−メトキシ−プロピル）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−プロピオンアミド；
シス−８−ジメチルアミノ−１−（３−メトキシ−プロピル）−３−［３−オキソ−３−（３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−（２Ｒ）−１−［３−［８−ジメチルアミノ−１−（３−メトキシ−プロピル）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−プロパノイル］−ピロリジン−２−カルボン酸アミド；
シス−Ｎ−（カルバモイル−メチル）−３−［８−ジメチルアミノ−１−（３−メトキシ−プロピル）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−プロピオンアミド；
シス−３−［８−ジメチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド；
シス−３−［１−（シクロブチル−メチル）−８−（エチル−メチル−アミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミド；
シス−３−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミド；
シス−３−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−プロピオンアミド；
シス−３−［１−（シクロブチル−メチル）−８−［メチル−（２−メチル−プロピル）−アミノ］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−メチル−プロピオンアミド；
シス−３−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−メチル−プロピオンアミド；
シス−３−［８−ジメチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−ピリミジン−５−イル−プロピオンアミド；
シス−３−［８−ジメチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−メチル−プロピオンアミド；
シス−３−［８−ジメチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−プロピオンアミド；
シス−３−［８−ジメチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−プロピオンアミド；
シス−３−［８−ジメチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（オキセタン−３−イル）−プロピオンアミド；
シス−Ｎ−（カルバモイル−メチル）−３−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチル−アミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミド；
シス−Ｎ−（カルバモイル−メチル）−３−［１−（シクロブチル−メチル）−８−メチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミド；
シス−３−［８−ジメチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミド；
シス−３−［１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−８−メチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（オキセタン−３−イル）−プロピオンアミド；
シス−３−［１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−８−メチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミド；
シス−３−［８−（エチル−メチル−アミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミド；
シス−３−［８−（エチル−メチル−アミノ）−１−メチル−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミド；
シス−２，２−ジメチル−３−（８−メチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−プロピオンアミド；
シス−３−（８−エチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド；
シス−３−（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド；
シス−３−［１−（シクロブチル−メチル）−８−エチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミド；
シス−３−［８−ジメチルアミノ−１−（オキセタン−３−イル−メチル）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミド；
シス−３−［１−（シクロプロピル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミド；
シス−３−［８−（エチル−メチル−アミノ）−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミド；
シス−８−ジメチルアミノ−３−（２，２−ジメチル−３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロピル）−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−３−［８−ジメチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド；
シス−３−［１−［（１−シアノ−シクロブチル）−メチル］−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミド；
シス−８−ジメチルアミノ−３−［３−（１，１−ジオキソ−［１，４］チアジナン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−プロピル］−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
トランス−３−［８−ジメチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
トランス−３−（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド；
シス−３−［１−（シクロプロピル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミド；
シス−３−［１−（シクロプロピル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミド；
シス−１−（（１−（シクロプロピルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）メチル）シクロプロパンカルボキサミド；
シス−３−（（１−（シクロプロピルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）メチル）オキセタン−３−カルボキサミド；
シス−３−（１−（シクロプロピルメチル）−８−（メチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
シス−３−（１−（シクロプロピルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）プロパンアミド；
シス−３−（８−（ジメチルアミノ）−１−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
及びこれらの生理学的に許容可能な塩からなる群から選択される、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項３１】
疼痛の処置における使用のための、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項３２】
先行請求項のいずれかに記載の化合物を含む薬剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医療における、特に、限定されないが、疼痛、神経変性障害、神経炎症障害、精神神経障害、薬物乱用／依存を含めた種々の神経障害における、３−（カルボキシメチル）−８−アミノ−２−オキソ−１，３−ジアザ−スピロ−［４．５］−デカン誘導体、かかる誘導体の調製及び使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
オピオイド受容体は、人体に広く分布されているＧｉ／ｏタンパク質カップリング受容体の群である。オピオイド受容体は、現在、４つの主なクラス、すなわち、３つの古典的なオピオイド受容体：ミューオピオイド（ＭＯＰ）受容体、カッパオピオイド（ＫＯＰ）受容体、及びデルタオピオイド（ＤＯＰ）受容体；ならびに、上記の古典的なオピオイド受容体との高い相同性に基づいてごく最近発見されたオピオイド受容体様（ＯＲＬ−１）受容体に細分類されている。１９９５年に組織抽出物から単離された高塩基性１７アミノ酸ペプチドである、ノシセプチン／オルファニンＦＱとして知られている、ＯＲＬ−１受容体の内因性リガンドの同定後に、ＯＲＬ−１受容体は、「ノシセプチンオピオイドペプチド受容体」と改名され、「ＮＯＰ受容体」と略された。
【０００３】
古典的なオピオイド受容体（ＭＯＰ、ＫＯＰ及びＤＯＰ）、ならびにＮＯＰ受容体は、脳、脊髄、末梢感覚ニューロン及び腸管を含めた人体において広く分布／発現されており、分布パターンは、異なる受容体クラス間で異なっている。
【０００４】
ノシセプチンは、オピオイドと全く同じように分子及び細胞レベルで作用する。しかし、その薬理効果は異なることがあり、また、オピオイドのものとは対立することさえある。ＮＯＰ受容体の活性化は、疼痛調節の複雑な薬理につながり、この複雑な薬理が、関与している投与経路、疼痛モデル及び種に依っては、痛覚誘発作用または抗侵害受容作用のいずれかをもたらす。さらに、ＮＯＰ受容体系は、慢性疼痛の状態下で上方調節される。選択的ＮＯＰ受容体アゴニストの全身投与は、副作用の非存在下で、急性及び炎症性疼痛の非ヒト霊長類モデルにおいて強力かつ有効な鎮痛を発揮することが見出された。ＮＯＰ受容体の活性化は、齧歯類及び非ヒト霊長類において、増強効果を欠失しているが、オピオイド媒介の恩恵を阻害することが実証されている（Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２０１４；１７１（１６）：３７７７−３８００、及びこの文献中の参照文献をレビューされたい）。
【０００５】
痛覚におけるＮＯＰ受容体の関与の他に、前臨床実験からの結果は、ＮＯＰ受容体アゴニストが、精神神経障害の処置においてとりわけ有用であることを示している（Ｗｉｔｋｉｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１４１（２０１４）２８３−２９９；Ｊｅｎｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９４，１９９７，１４８５４−１４８５８）。意外なことに、ＤＯＰ受容体はまた、疼痛だけでなく精神神経障害も調節することも示唆されている（Ｍａｂｒｏｕｋ  ｅｔ  ａｌ，２０１４；Ｐｒａｄｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１）。
【０００６】
ＭＯＰ受容体部位で作用する強オピオイドは、中程度から重篤な急性及び慢性疼痛を処置するのに広く使用されている。しかし、強オピオイドの治療窓は、悪心及び嘔吐、便秘、目眩、眠気、呼吸抑制、身体的依存及び中毒などの重篤な副作用によって限定される。さらに、ＭＯＰ受容体アゴニストは、慢性及び神経因性疼痛の状態下では低減された有効性しか示さないことが知られている。
【０００７】
強オピオイドの上記の副作用のいくつかは、中枢神経系内での古典的なオピオイド受容体の活性化によって媒介されることが知られている。さらに、末梢オピオイド受容体は、活性化されるとき、臨床研究及び動物研究の両方において示される侵害受容信号の伝送を阻害する可能性がある（Ｇｕｐｔａ  ｅｔ  ａｌ．，２００１；Ｋａｌｓｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００２；Ｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００３；Ｚｏｌｌｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００８）。
【０００８】
そのため、全身投与後のＣＮＳ媒介の悪影響を回避するために、１つのアプローチは、血液脳関門を容易に横断しないことにより中枢神経系に十分に寄与しない、末梢制限されたオピオイド受容体リガンドを提供することであった（例えばＷＯ２０１５／１９２０３９を参照されたい）。かかる末梢作用化合物は、有効な鎮痛と、限定された副作用とを合わせる。
【０００９】
別のアプローチは、ＮＯＰ受容体及びＭＯＰ受容体の両方と相互作用する化合物を提供することであった。かかる化合物は、例えば、ＷＯ２００４／０４３９６７、ＷＯ２０１２／０１３３４３及びＷＯ２００９／１１８１６８に記載されている。
【００１０】
さらなるアプローチは、オピオイド受容体サブタイプのうち１を超えるかかるサブタイプを調節して、付加的もしくは相乗的鎮痛、及び／または乱用傾向もしくは耐性のような副作用の低減を提供するマルチオピオイド受容体鎮痛剤を提供することであった。
【００１１】
一方では、ＮＯＰ受容体系には選択的に作用するが古典的なオピオイド受容体系、特にＭＯＰ受容体系にはあまり顕著に作用しない鎮痛剤を提供することが望ましいが、中枢神経活性と末梢神経活性とを区別することが望ましい。他方では、ＮＯＰ受容体系に作用し、また、ＭＯＰ受容体系にもバランスの取れた程度で作用する鎮痛剤を提供することが望ましいが、中枢神経活性と末梢神経活性とを区別することが望ましい。
【００１２】
疼痛の処置において有効であり、かつ従来技術の化合物と比較して利点を有する薬剤が必要とされている。かかる薬剤は、可能であれば、容認し得ない処置発現有害事象の発生を伴うことなく満足のいく疼痛治療が保証され得るような少ない用量の活性成分を含有するべきである。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明の目的は、薬理活性化合物、好ましくは、従来技術と比較して利点を有する鎮痛剤を提供することである。
【００１４】
この目的は、特許請求の範囲の主題によって達成された。
【００１５】
本発明の第１態様は、一般式（Ｉ）による３−（カルボキシメチル）−８−アミノ−２−オキソ−１，３−ジアザ−スピロ−［４．５］−デカン誘導体：
【００１６】
【化１】
2019501936.tif 000002
式中
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、
−Ｈ；
直鎖または分岐状の、飽和または不飽和の、非置換または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＮ及び−ＣＯ２ＣＨ３からなる群から互いに独立して選択される１、２、３もしくは４の置換基によって置換されている−Ｃ１−Ｃ６−アルキル；
飽和または不飽和の、非置換または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＮ及び−ＣＯ２ＣＨ３からなる群から互いに独立して選択される１、２、３もしくは４の置換基によって置換されている３〜１２員シクロアルキル部位において；直鎖または分岐状の、飽和または不飽和の、非置換の−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を通して任意選択的に接続されている、上記３〜１２員シクロアルキル部位；あるいは
飽和または不飽和の、非置換または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＮ及び−ＣＯ２ＣＨ３からなる群から互いに独立して選択される１、２、３もしくは４の置換基によって置換されている３〜１２員ヘテロシクロアルキル部位において；直鎖または分岐状の、飽和または不飽和の、非置換の−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を通して任意選択的に接続されている、上記３〜１２員ヘテロシクロアルキル部位；
を意味し、
あるいは
Ｒ１及びＲ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、環を形成し、また、−（ＣＨ２）３−６−；−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−；または−（ＣＨ２）２−ＮＲＡ−（ＣＨ２）２−：ここで、ＲＡは、−Ｈ、あるいは、直鎖または分岐状の、飽和または不飽和の、非置換または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ及び−Ｉからなる群から互いに独立して選択される１、２、３もしくは４の置換基によって置換されている−Ｃ１−Ｃ６−アルキルを意味する；を意味しており；
好ましくは、Ｒ１及びＲ２が、−Ｈを同時に意味しないことを条件とし；
Ｒ３は、
直鎖もしくは分岐状の、飽和もしくは不飽和の、非置換、一置換もしくは多置換の−Ｃ１−Ｃ６−アルキル；
飽和もしくは不飽和の、非置換、一置換もしくは多置換の３〜１２員シクロアルキル部位において；直鎖もしくは分岐状の、飽和もしくは不飽和の、非置換、一置換もしくは多置換の−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を通して任意選択的に接続されている、上記３〜１２員シクロアルキル部位；
飽和もしくは不飽和の、非置換、一置換もしくは多置換の３〜１２員ヘテロシクロアルキル部位において；直鎖もしくは分岐状の、飽和もしくは不飽和の、非置換、一置換もしくは多置換の−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を通して任意選択的に接続されている、上記３〜１２員ヘテロシクロアルキル部位；
非置換、一置換もしくは多置換の６〜１４員アリール部位において；直鎖もしくは分岐状の、飽和もしくは不飽和の、非置換、一置換もしくは多置換の−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を通して任意選択的に接続されている、上記６〜１４員アリール部位；または
非置換、一置換もしくは多置換の５〜１４員ヘテロアリール部位において；直鎖もしくは分岐状の、飽和もしくは不飽和の、非置換、一置換もしくは多置換の−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を通して任意選択的に接続されている、上記５〜１４員ヘテロアリール部位；
を意味し、
Ｒ４は、
−Ｈ；
直鎖もしくは分岐状の、飽和もしくは不飽和の、非置換、一置換もしくは多置換の−Ｃ１−Ｃ６−アルキルにおいて；−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、もしくは−Ｓ（＝Ｏ）２−を通して任意選択的に接続されている、上記−Ｃ１−Ｃ６−アルキル；
飽和もしくは不飽和の、非置換、一置換もしくは多置換の３〜１２員シクロアルキル部位において；直鎖もしくは分岐状の、飽和もしくは不飽和の、非置換、一置換もしくは多置換の−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を通して任意選択的に接続されている、上記３〜１２員シクロアルキル部位；または−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、もしくは−Ｓ（＝Ｏ）２−を通して任意選択的に接続されている、上記３〜１２員シクロアルキル部位；
飽和もしくは不飽和の、非置換、一置換もしくは多置換の３〜１２員ヘテロシクロアルキル部位において；直鎖もしくは分岐状の、飽和もしくは不飽和の、非置換、一置換もしくは多置換の−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を通して任意選択的に接続されている、上記３〜１２員ヘテロシクロアルキル部位；または−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、もしくは−Ｓ（＝Ｏ）２−を通して任意選択的に接続されている、上記３〜１２員ヘテロシクロアルキル部位；
非置換、一置換もしくは多置換の６〜１４員アリール部位において；直鎖もしくは分岐状の、飽和もしくは不飽和の、非置換、一置換もしくは多置換の−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を通して任意選択的に接続されている、上記６〜１４員アリール部位；または−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、もしくは−Ｓ（＝Ｏ）２−を通して任意選択的に接続されている、上記６〜１４員アリール部位；あるいは
非置換、一置換もしくは多置換の５〜１４員ヘテロアリール部位において；直鎖もしくは分岐状の、飽和もしくは不飽和の、非置換、一置換もしくは多置換の−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を通して任意選択的に接続されている、上記５〜１４員ヘテロアリール部位；または−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、もしくは−Ｓ（＝Ｏ）２−を通して任意選択的に接続されている、上記５〜１４員ヘテロアリール部位；
を意味し；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ６−を意味し；
Ｒ５は、
−Ｈ；
直鎖もしくは分岐状の、飽和もしくは不飽和の、非置換、一置換もしくは多置換の−Ｃ１−Ｃ６−アルキル；
飽和もしくは不飽和の、非置換、一置換もしくは多置換の３〜１２員シクロアルキル部位において；直鎖もしくは分岐状の、飽和もしくは不飽和の、非置換、一置換もしくは多置換の−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を通して任意選択的に接続されている、上記３〜１２員シクロアルキル部位；
飽和もしくは不飽和の、非置換、一置換もしくは多置換の３〜１２員ヘテロシクロアルキル部位において；直鎖もしくは分岐状の、飽和もしくは不飽和の、非置換、一置換もしくは多置換の−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を通して任意選択的に接続されている、上記３〜１２員ヘテロシクロアルキル部位；
非置換、一置換もしくは多置換の６〜１４員アリール部位において；直鎖もしくは分岐状の、飽和もしくは不飽和の、非置換、一置換もしくは多置換の−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を通して任意選択的に接続されている、上記６〜１４員アリール部位；または
非置換、一置換もしくは多置換の５〜１４員ヘテロアリール部位において；直鎖もしくは分岐状の、飽和もしくは不飽和の、非置換、一置換もしくは多置換の−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を通して任意選択的に接続されている、上記５〜１４員ヘテロアリール部位；
を意味し；
ＸがＮＲ６を意味する場合、Ｒ６は、
−Ｈ；
直鎖もしくは分岐状の、飽和もしくは不飽和の、非置換、一置換もしくは多置換の−Ｃ１−Ｃ６−アルキル；
飽和もしくは不飽和の、非置換、一置換もしくは多置換の３〜１２員シクロアルキル部位において；直鎖もしくは分岐状の、飽和もしくは不飽和の、非置換、一置換もしくは多置換の−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を通して任意選択的に接続されている、上記３〜１２員シクロアルキル部位；
飽和もしくは不飽和の、非置換、一置換もしくは多置換の３〜１２員ヘテロシクロアルキル部位において；直鎖もしくは分岐状の、飽和もしくは不飽和の、非置換、一置換もしくは多置換の−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を通して任意選択的に接続されている、上記３〜１２員ヘテロシクロアルキル部位；
非置換、一置換もしくは多置換の６〜１４員アリール部位において；直鎖もしくは分岐状の、飽和もしくは不飽和の、非置換、一置換もしくは多置換の−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を通して任意選択的に接続されている、上記６〜１４員アリール部位；または
非置換、一置換もしくは多置換の５〜１４員ヘテロアリール部位において；直鎖もしくは分岐状の、飽和もしくは不飽和の、非置換、一置換もしくは多置換の−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を通して任意選択的に接続されている、上記５〜１４員ヘテロアリール部位；
を意味し；
または、ＸがＮＲ６を意味する場合、Ｒ５及びＲ６が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和もしくは不飽和の、非置換、一置換もしくは多置換の３〜１２員ヘテロシクロアルキル部位を形成し；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０は、互いに独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、または直鎖もしくは分岐状の、飽和もしくは不飽和の、非置換、一置換もしくは多置換の−Ｃ１−Ｃ６−アルキルを意味し；
あるいは、Ｒ７及びＲ８が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、飽和もしくは不飽和の、非置換、一置換もしくは多置換の３〜１２員シクロアルキル部位；または飽和もしくは不飽和の、非置換、一置換もしくは多置換の３〜１２員ヘテロシクロアルキル部位を形成し；
ここで、「一置換または多置換」は、１以上の水素原子が、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）１−３０−Ｈ、−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）１−３０−ＣＨ３、＝Ｏ、−ＯＲ２１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＯ２、−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１−（ＣＨ２）１−６−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、−ＮＲ２１−（ＣＨ２）１−６−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、−ＮＲ２３−（ＣＨ２）１−６−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、−ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２２、−ＮＲ２３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−ＳＲ２１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ２１、及び−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２１Ｒ２２からなる群から互いに独立して選択される置換基によって置き換えられていることを意味し；
ここで、
Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、互いに独立して、
−Ｈ；
直鎖または分岐状の、飽和または不飽和の、非置換または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、及び−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２、３もしくは４の置換基によって置換されている−Ｃ１−Ｃ６−アルキル；
飽和または不飽和の、非置換の３〜１２員シクロアルキル部位において；直鎖または分岐状の、飽和または不飽和の、非置換または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル及び−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２、３もしくは４の置換基によって置換されている−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を通して任意選択的に接続されている、上記３〜１２員シクロアルキル部位；
飽和または不飽和の、非置換の３〜１２員ヘテロシクロアルキル部位において；直鎖または分岐状の、飽和または不飽和の、非置換または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル及び−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２、３もしくは４の置換基によって置換されている−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を通して任意選択的に接続されている、上記３〜１２員ヘテロシクロアルキル部位；
非置換、一置換または多置換の６〜１４員アリール部位において；直鎖または分岐状の、飽和または不飽和の、非置換または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル及び−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２、３もしくは４の置換基によって置換されている−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を通して任意選択的に接続されている、上記６〜１４員アリール部位；
非置換、一置換または多置換の５〜１４員ヘテロアリール部位において；直鎖または分岐状の、飽和または不飽和の、非置換または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル及び−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２、３もしくは４の置換基によって置換されている−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を通して任意選択的に接続されている、上記５〜１４員ヘテロアリール部位；
を意味し；
あるいは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２３−（ＣＨ２）１−６−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２１Ｒ２２内のＲ２１及びＲ２２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって環を形成し、また、−（ＣＨ２）３−６−；−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−；または−（ＣＨ２）２−ＮＲＢ−（ＣＨ２）２−を意味し、ここで、ＲＢは、−Ｈ、あるいは、直鎖または分岐状の、飽和または不飽和の、非置換または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ及び−Ｉからなる群から互いに独立して選択される１、２、３もしくは４の置換基によって置換されている−Ｃ１−Ｃ６−アルキルを意味する；
あるいはその生理学的に許容可能な塩に関する。
【００１７】
好ましくは、アリールとして、限定されないが、フェニル及びナフチルが挙げられる。好ましくは、ヘテロアリールとして、限定されないが、−１，２−ベンゾジオキソール、−ピラジニル、−ピリダジニル、−ピリジニル、−ピリミジニル、−チエニル、−イミダゾリル、−ベンゾイミダゾリル、−チアゾリル、−１，３，４−チアジアゾリル、−ベンゾチアゾリル、−オキサゾリル、−ベンゾオキサゾリル、−ピラゾリル、−キノリニル、−イソキノリニル、−キナゾリニル、−インドリル、−インドリニル、−ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾリル、−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、または−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニルが挙げられる。好ましくは、シクロアルキルとして、限定されないが、−シクロプロピル、−シクロブチル、−シクロペンチル及び−シクロヘキシルが挙げられる。好ましくは、ヘテロシクロアルキルとして、限定されないが、−アジリジニル、−アゼチジニル、−ピロリジニル、−ピペリジニル、−ピペラジニル、−モルホリニル、−スルファモルホリニル、−オキシリジニル、−オキセタニル、−テトラヒドロピラニル、及び−ピラニルが挙げられる。
【００１８】
部位が、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−または−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−などの不斉基を通して接続されているとき、上記不斉基は、いずれの方向に配置されていてもよい。例えば、Ｒ４が、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−を通してコア構造に接続されているとき、配置は、Ｒ４−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−コアまたはコア−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ４のいずれであってもよい。
【００１９】
本発明による化合物の好ましい実施形態において、
Ｒ７及びＲ８は、互いに独立して、−Ｈもしくは−Ｃ１−Ｃ６−アルキル；好ましくは−Ｈもしくは−ＣＨ３を意味し；または、Ｒ７及びＲ８が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、飽和もしくは不飽和の、非置換、一置換もしくは多置換の３〜１２員シクロアルキル部位；好ましくはシクロプロピル、シクロブチルもしくはシクロペンチルを形成し、各場合において非置換であり；または飽和もしくは不飽和の、非置換、一置換もしくは多置換の３〜１２員ヘテロシクロアルキル部位；好ましくはオキセタニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニルを形成し、各場合において非置換であり；かつ／あるいは
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０は、互いに独立して、−Ｈ、−Ｆ、−ＯＨ、または−Ｃ１−Ｃ６−アルキル；好ましくは−Ｈを意味する。
【００２０】
本発明による化合物の好ましい実施形態において、Ｒ１は、−Ｈを意味し；Ｒ２は、直鎖または分岐状の、飽和または不飽和の、非置換、一置換または多置換の−Ｃ１−Ｃ６−アルキルを意味する。好ましくは、Ｒ１は、−Ｈを意味し、Ｒ２は、−ＣＨ３を意味する。
【００２１】
本発明による化合物の別の好ましい実施形態において、Ｒ１は、−ＣＨ３を意味し；Ｒ２は、直鎖または分岐状の、飽和または不飽和の、非置換、一置換または多置換の−Ｃ１−Ｃ６−アルキルを意味する。好ましくは、Ｒ１は、−ＣＨ３を意味し、Ｒ２は、−ＣＨ３を意味する。
【００２２】
本発明による化合物のさらに別の好ましい実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって環を形成し、また、−（ＣＨ２）３−６−を意味する。好ましくは、Ｒ１及びＲ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、環を形成し、また、−（ＣＨ２）３−を意味する。
【００２３】
なお別の好ましい実施形態において、
−Ｒ１は、−Ｈまたは−ＣＨ３を意味し；
−Ｒ２は、飽和もしくは不飽和の、非置換の３〜１２員シクロアルキル部位を意味し；ここで、上記３〜１２員シクロアルキル部位が、非置換の−ＣＨ２−を通して接続されており；好ましくは−ＣＨ２−シクロアルキル、−ＣＨ２−シクロブチルもしくは−ＣＨ２−シクロペンチルであり；またはＲ２は、飽和もしくは不飽和の、非置換の３〜１２員ヘテロシクロアルキル部位を意味し；ここで、上記３〜１２員ヘテロシクロアルキル部位が、非置換の−ＣＨ２−を通して接続されており；好ましくは−ＣＨ２−オキセタニルもしくは−ＣＨ２−テトラヒドロフラニルである。
【００２４】
本発明による化合物の好ましい実施形態において、Ｒ３は、直鎖または分岐状の、飽和または不飽和の、非置換、一置換または多置換の−Ｃ１−Ｃ６−アルキルを意味する。好ましくは、Ｒ３は、直鎖または分岐状の、飽和または不飽和の、非置換または−ＯＣＨ３によって一置換されている−Ｃ１−Ｃ６−アルキルを意味する。
【００２５】
本発明による化合物の別の好ましい実施形態において、Ｒ３は、直鎖または分岐状の、飽和または不飽和の、非置換の−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を通して任意選択的に接続されている、非置換、一置換または多置換の６〜１４員アリール部位を意味する。好ましい実施形態において、Ｒ３は、非置換、一置換または多置換の−フェニルを意味する。より好ましくは、Ｒ３は、非置換の、または−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３もしくは−ＯＣＨ２ＯＣＨ３、好ましくは−Ｆによって一置換もしくは二置換されている−フェニルを意味する。別の好ましい実施形態において、Ｒ３は、非置換、一置換または多置換の−ベンジルを意味する。より好ましくは、Ｒ３は、非置換または−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３もしくは−ＯＣＨ２ＯＣＨ３、好ましくは−Ｆによって一置換もしくは二置換されている−ベンジルを意味する。
【００２６】
本発明による化合物のさらに別の好ましい実施形態において、Ｒ３は、非置換、一置換または多置換の５〜１４員ヘテロアリール部位を意味する。好ましくは、Ｒ３は、各場合において非置換、一置換または多置換の−チエニルまたは−ピリジニルを意味する。より好ましくは、Ｒ３は、各場合において非置換または−Ｆ、−Ｃｌもしくは−ＣＨ３によって一置換されている−チエニル、−ピリジニル、−イミダゾリルまたはベンゾイミダゾリルを意味する。
【００２７】
本発明による化合物の好ましい実施形態において、Ｒ４は、−Ｈを意味する。
【００２８】
本発明による化合物の別の好ましい実施形態において、Ｒ４は、直鎖または分岐状の、飽和または不飽和の、非置換、一置換または多置換の−Ｃ１−Ｃ６−アルキルを意味する。好ましくは、Ｒ４は、−Ｃ１−Ｃ６−アルキルであって、直鎖あるいは分岐状の、飽和あるいは不飽和の、非置換、あるいは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＯＣＦ３、−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）１−３０−Ｈ、−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）１−３０−ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ４−アルキレン−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ４−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２；−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４−アルキル、及び−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択される置換基によって；または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２：ここで、Ｒ２１及びＲ２２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって環を形成し、また、−（ＣＨ２）３−６−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−、もしくは−（ＣＨ２）２−ＮＲＢ−（ＣＨ２）２−：ここで、ＲＢは、−Ｈもしくは−Ｃ１−Ｃ６−アルキルを意味する；を意味する；によって；または、飽和または不飽和の、非置換または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、もしくは−ＯＨによって一置換されている、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−３〜１２員シクロアルキルによって；または、飽和または不飽和の、非置換または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、もしくは−ＯＨによって一置換されている、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−３〜１２員ヘテロシクロアルキルによって、一置換されている、上記−Ｃ１−Ｃ６−アルキルを意味する。より好ましくは、Ｒ４は、直鎖または分岐状の、飽和または不飽和の、非置換または−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルもしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２によって一置換されている−Ｃ１−Ｃ６−アルキルを意味する。
【００２９】
本発明による化合物のさらに別の好ましい実施形態において、Ｒ４は、飽和または不飽和の、非置換、一置換または多置換の３〜１２員シクロアルキル部位を意味し；ここで、３〜１２員シクロアルキル部位は、直鎖または分岐状の、飽和または不飽和の、非置換、一置換または多置換の−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を通して接続されている。好ましくは、Ｒ４は、飽和または不飽和の、非置換、一置換または多置換の３〜１２員シクロアルキル部位を意味し；ここで、上記３〜１２員シクロアルキル部位は、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−を通して接続されている。より好ましくは、Ｒ４は、飽和または不飽和の、非置換または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４−アルキル及び−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２、３もしくは４の置換基によって置換されている３〜１２員シクロアルキル部位を意味し；ここで、上記３〜１２員シクロアルキル部位は、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−を通して接続されている。
【００３０】
本発明による化合物の好ましい実施形態において、Ｒ４は、飽和または不飽和の、非置換、一置換または多置換の３〜１２員ヘテロシクロアルキル部位を意味し；上記３〜１２員ヘテロシクロアルキル部位は、直鎖または分岐状の、飽和または不飽和の、非置換、一置換または多置換の−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を通して接続されている。好ましくは、Ｒ４は、飽和または不飽和の、非置換、一置換または多置換の３〜１２員ヘテロシクロアルキル部位を意味し；上記３〜１２員ヘテロシクロアルキル部位は、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−を通して接続されている。より好ましくは、Ｒ４は、各場合において非置換または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４−アルキル及び−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２、３もしくは４の置換基によって置換されている−オキセタニル、−テトラヒドロフラニルまたは−テトラヒドロピラニルを意味し；ここで、上記−オキセタニル、−テトラヒドロフラニルまたは−テトラヒドロピラニルは、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−を通して接続されている。
【００３１】
本発明による化合物のなお別の好ましい実施形態において、Ｒ４は、非置換、一置換または多置換の６〜１４員アリール部位を意味し；上記６〜１４員アリール部位は、直鎖または分岐状の、飽和または不飽和の、非置換、一置換または多置換の−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を通して接続されている。好ましくは、Ｒ４は、非置換、一置換または多置換の−フェニルを意味し；ここで、上記−フェニルは、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−を通して接続されている。より好ましくは、Ｒ４は、非置換または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４−アルキル及び−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２、３もしくは４の置換基によって置換されている−フェニルを意味し；ここで、上記−フェニルは、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−を通して接続されている。
【００３２】
本発明による化合物のさらなる好ましい実施形態において、Ｒ４は、非置換、一置換または多置換の５〜１４員ヘテロアリール部位を意味し；上記５〜１４員ヘテロアリール部位は、直鎖または分岐状の、飽和または不飽和の、非置換、一置換または多置換の−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を通して接続されている。好ましくは、Ｒ４は、非置換、一置換または多置換の５〜１４員ヘテロアリール部位を意味し；上記−フェニルは、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−を通して接続されている。より好ましくは、Ｒ４は、各場合において非置換または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４−アルキル及び−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２、３もしくは４の置換基によって置換されている−ピリジニル、−ピリミジニル、−ピラジニル、または−ピラゾリニルを意味し；ここで、上記−ピリジニル、−ピリミジニル、−ピラジニル、または−ピラゾリニルは、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−を通して接続されている。
【００３３】
本発明による化合物の好ましい実施形態において、Ｒ５は、−Ｈを意味する。
【００３４】
本発明による化合物の別の好ましい実施形態において、Ｒ５は、直鎖または分岐状の、飽和または不飽和の、非置換、一置換または多置換の−Ｃ１−Ｃ６−アルキルを意味する。好ましくは、Ｒ５は、直鎖または分岐状の、飽和の、非置換、一置換または多置換の−Ｃ１−Ｃ６−アルキルを意味する。より好ましくは、Ｒ５は、直鎖または分岐状の、飽和の、非置換または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４−アルキル及び−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択される置換基によって一置換されている−Ｃ１−Ｃ６−アルキルを意味する。
【００３５】
本発明による化合物のさらに別の好ましい実施形態において、Ｒ５は、飽和または不飽和の、非置換、一置換または多置換の３〜１２員シクロアルキル部位を意味し、ここで、上記３〜１２員シクロアルキル部位は、直鎖または分岐状の、飽和または不飽和の、非置換、一置換または多置換の−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を通して；好ましくは−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−を通して任意選択的に接続されている。好ましくは、Ｒ５は、飽和の、非置換、一置換または多置換の３〜６員シクロアルキル部位を意味し、ここで、上記３〜１２員シクロアルキル部位は、直鎖または分岐状の、飽和の、非置換の−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を通して接続されている。より好ましくは、Ｒ５は、非置換または−Ｆ、−ＯＨ、−ＣＮもしくは−Ｃ１−Ｃ４−アルキルによって一置換されている−シクロブチルを意味し、ここで、上記−シクロブチルは、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−を通して接続されている。
【００３６】
本発明による化合物のなお別の好ましい実施形態において、Ｒ５は、飽和または不飽和の、非置換、一置換または多置換の３〜１２員ヘテロシクロアルキル部位を意味し；上記３〜１２員ヘテロシクロアルキル部位は、直鎖または分岐状の、飽和または不飽和の、非置換、一置換または多置換の−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を通して任意選択的に接続されている。好ましくは、Ｒ５は、飽和または不飽和の、非置換、一置換または多置換の４〜６員ヘテロシクロアルキル部位を意味する。より好ましくは、Ｒ５は、非置換の−ヘテロシクロブチルを意味する。
【００３７】
本発明による化合物のさらなる好ましい実施形態において、Ｒ５は、非置換、一置換または多置換の５〜１４員ヘテロアリール部位を意味し；上記５〜１４員ヘテロアリール部位は、直鎖または分岐状の、飽和または不飽和の、非置換、一置換または多置換の−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を通して任意選択的に接続されている。好ましくは、Ｒ５は、非置換、一置換または多置換の５〜６員ヘテロアリール部位を意味し、ここで、上記５〜６員ヘテロアリール部位は、−ＣＨ２−を通して任意選択的に接続されている。より好ましくは、Ｒ５は、非置換または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４−アルキル及び−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２、３もしくは４の置換基によって置換されている５〜６員ヘテロアリール部位を意味し、ここで、上記５〜６員ヘテロアリール部位は、−ＣＨ２−を通して任意選択的に接続されている。さらにより好ましくは、Ｒ５は、各場合において非置換または−Ｆ、−Ｃｌ、Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４−アルキル及び−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２、３もしくは４の置換基によって置換されている−オキサゾリル、−ピリジニル、−ピリダジニルまたは−ピリミジニルを意味し、ここで、上記−オキサゾリル、−ピリジニル、−ピリダジニルまたは−ピリミジニルは、−ＣＨ２−を通して任意選択的に接続されている。
【００３８】
本発明による化合物の好ましい実施形態において、Ｘは、ＮＲ６を意味し、Ｒ５及びＲ６は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和または不飽和の、非置換、一置換または多置換の３〜１２員ヘテロシクロアルキル部位を形成する。好ましくは、Ｘは、ＮＲ６を意味し、Ｒ５及びＲ６は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和または不飽和の、非置換、一置換または多置換の５〜６員ヘテロシクロアルキル部位を形成する。より好ましくは、Ｘは、ＮＲ６を意味し、Ｒ５及びＲ６は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、各場合において非置換または＝Ｏ、−ＯＨ、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２からなる群から互いに独立して選択される１、２、３もしくは４の置換基によって置換されている−ピロリジニル、−ピリミジニル、−モルホリニル、−チオモルホリニル、−チオモルホリニルジオキシド、または−ピペラジニルを形成し、ここで、上記−ピロリジニル、−ピリミジニル、−モルホリニル、−チオモルホリニル、−チオモルホリニルジオキシド、または−ピペラジニルは、非置換のイミダゾール部位によって任意選択的に縮合されている。
【００３９】
本発明による化合物の好ましい実施形態において、Ｒ５は、
−Ｈ；
直鎖または分岐状の、飽和または不飽和の、非置換または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、−ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４−アルキル及び−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２、３もしくは４の置換基によって置換されている−Ｃ１−Ｃ６−アルキル；
非置換または−ＯＨによって一置換されている−シクロブチルにおいて；−ＣＨ２−を通して接続されている、上記−シクロブチル；
非置換の−ヘテロシクロブチル；あるいは
各場合において非置換または−Ｆ、−Ｃｌ、Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＣＮ、及び−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２、３もしくは４の置換基によって置換されている−オキサゾリル、−ピリジニル、−ピリダジニルまたは−ピリミジニルにおいて；−ＣＨ２−を通して任意選択的に接続されている、上記−オキサゾリル、−ピリジニル、−ピリダジニルまたは−ピリミジニル；
を意味し；
ＸがＮＲ６を意味する場合、Ｒ６は、−Ｈまたは−ＣＨ３を意味し；
あるいは、ＸがＮＲ６を意味する場合、Ｒ５及びＲ６は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、各場合において非置換または＝Ｏ、−ＯＨ、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２からなる群から互いに独立して選択される１、２、３もしくは４の置換基によって置換されている、ピペリジン部位、ピロリジン部位、モルホリン部位、チオモルホリン部位、チオモルホリンジオキシド部位、またはピペラジン部位を形成し；ここで、上記ピペリジン部位、ピロリジン部位、モルホリン部位、チオモルホリン部位、チオモルホリンジオキシド部位、またはピペラジン部位は、非置換のイミダゾール部位によって任意選択的に縮合されている。
【００４０】
本発明による化合物の好ましい実施形態において、Ｘは、ＮＲ６を意味し、Ｒ６は、−Ｈ、または直鎖もしくは分岐状の、飽和もしくは不飽和の、非置換、一置換もしくは多置換の−Ｃ１−Ｃ６−アルキルを意味する。好ましくは、Ｒ６は、−Ｈまたは−ＣＨ３を意味する。より好ましくは、Ｒ６は、−Ｈを意味する。
【００４１】
好ましい実施形態において、本発明による化合物は、一般式（ＩＩ−Ａ）〜（ＶＩＩＩ−Ｃ）のいずれかによる構造：
【００４２】
【化２】
2019501936.tif 000003
2019501936.tif 000004
2019501936.tif 000005
式中、各場合において、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＸは、上記のように定義されており、
ＲＣは、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−ＣＮまたは−Ｃ１−Ｃ４−アルキル；好ましくは−Ｈまたは−ＯＨを意味し；
ＲＤは、−Ｈまたは−Ｆを意味する；
あるいはその生理学的に許容可能な塩；
を有する。
【００４３】
好ましくは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−Ｒ５（Ｒ５、Ｘ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０）によって表される一般式（Ｉ）による化合物のサブ構造、すなわち、
【００４４】
【化３】
2019501936.tif 000006
または、上記一般式（ＩＩ−Ａ）〜（ＶＩＩＩ−Ｃ）のいずれかの対応するサブ構造は、以下からなる群から選択される意味を好ましくは有する：
【００４５】
【化４】
2019501936.tif 000007
2019501936.tif 000008
2019501936.tif 000009
【００４６】
本発明による化合物の特に好ましい実施形態において、
Ｒ１は、−Ｈまたは−ＣＨ３を意味し；かつ／あるいは
Ｒ２は、直鎖または分岐状の、飽和の、非置換の−Ｃ１−Ｃ６−アルキルを意味し；好ましくは、Ｒ２は、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３を意味し；より好ましくは、Ｒ１及びＲ２は、両方が、−ＣＨ３を意味し；かつ／あるいは
Ｒ３は、各場合において非置換または−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から互いに独立して選択される１、２、３もしくは４の置換基によって置換されている−フェニル、−チエニルまたは−ピリジニルを意味し；好ましくは、Ｒ３は、各場合において非置換または−Ｆによって置換されている−フェニル、−チエニルまたは−ピリジニルを意味し；より好ましくは、Ｒ３は、非置換または−Ｆによって一置換されているフェニルを意味し；かつ／あるいは
Ｒ４は、
−Ｈ；
直鎖または分岐状の、飽和の、非置換または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２、３もしくは４の置換基によって置換されている−Ｃ１−Ｃ６−アルキル；
非置換または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２、３もしくは４の置換基によって置換されている３〜６員シクロアルキルにおいて、−Ｃ１−Ｃ６−アルキレンを通して接続されている、上記３〜６員シクロアルキル；好ましくは、Ｒ４は、非置換または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２、３もしくは４の置換基によって置換されている３〜６員シクロアルキルを意味し、ここで、上記３〜６員シクロアルキルは、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−を通して接続されており；より好ましくは、Ｒ４は、非置換または−ＯＨによって一置換されている−シクロプロピルまたは−シクロブチルを意味し、ここで、上記−シクロプロピルまたは−シクロブチルは、−ＣＨ２−を通して接続されている；あるいは
非置換または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２、３もしくは４の置換基によって置換されている３〜６員ヘテロシクロアルキルにおいて、−Ｃ１−Ｃ６−アルキレンを通して接続されている、上記３〜６員ヘテロシクロアルキル；
を意味し；かつ／あるいは
Ｘは、−Ｏ−または−ＮＲ６−を意味し；かつ／あるいは
Ｒ５は、
−Ｈ；
直鎖または分岐状の、飽和または不飽和の、非置換または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、−ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４−アルキル及び−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２、３もしくは４の置換基によって置換されている−Ｃ１−Ｃ６−アルキル；
非置換または−ＯＨによって一置換されている−シクロブチルにおいて；−ＣＨ２−を通して接続されている、上記−シクロブチル；
非置換の−ヘテロシクロブチル；あるいは
各場合において非置換または−Ｆ、−Ｃｌ、Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＣＮ、及び−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２、３もしくは４の置換基によって置換されている−オキサゾリル、−ピリジニル、−ピリダジニルまたは−ピリミジニルにおいて；−ＣＨ２−を通して任意選択的に接続されている、上記−オキサゾリル、−ピリジニル、−ピリダジニルまたは−ピリミジニル；好ましくは、各場合において非置換のピリジニルまたはピリダジニル；
を意味し；かつ／あるいは
ＸがＮＲ６を意味する場合、Ｒ６は、−Ｈもしくは−ＣＨ３、好ましくは−Ｈを意味し；
または、ＸがＮＲ６を意味する場合、Ｒ５及びＲ６は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、各場合において非置換または＝Ｏ、−ＯＨ、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２からなる群から互いに独立して選択される１、２、３もしくは４の置換基によって置換されている、ピペリジン部位、ピロリジン部位、モルホリン部位、チオモルホリン部位、チオモルホリンジオキシド部位、またはピペラジン部位を形成し；ここで、上記ピペリジン部位、ピロリジン部位、モルホリン部位、チオモルホリン部位、チオモルホリンジオキシド部位、またはピペラジン部位は、非置換のイミダゾール部位によって任意選択的に縮合されており；かつ／あるいは
Ｒ７及びＲ８は、互いに独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３を意味し；あるいは
Ｒ７及びＲ８は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、各場合において非置換のシクロプロピル、シクロブチル、ヘテロシクロブチル及びヘテロシクロヘキシルからなる群から選択される環を形成し；かつ／あるいは
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０は、−Ｈを意味する。
【００４７】
本発明による化合物の特に好ましい実施形態において、
Ｒ１は、−Ｈまたは−ＣＨ３を意味し；かつ／あるいは
Ｒ２は、直鎖または分岐状の、飽和の、非置換の−Ｃ１−Ｃ６−アルキルを意味し；好ましくは、Ｒ２は、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３を意味し；より好ましくは、Ｒ１及びＲ２は、両方が、−ＣＨ３を意味し；かつ／あるいは
Ｒ３は、各場合において非置換または−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、ＳＯＣＨ３及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から互いに独立して選択される１、２、３もしくは４の置換基によって置換されている−フェニル、−チエニルまたは−ピリジニルを意味し；好ましくは、Ｒ３は、各場合において非置換または−Ｆによって置換されている−フェニル、−チエニルまたは−ピリジニルを意味し；より好ましくは、Ｒ３は、非置換のフェニルを意味し；かつ／あるいは
Ｒ４は、
−Ｈ；
直鎖または分岐状の、飽和の、非置換または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２、３もしくは４の置換基によって置換されている−Ｃ１−Ｃ６−アルキル；または
非置換または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２、３もしくは４の置換基によって置換されている３〜６員シクロアルキルにおいて、−Ｃ１−Ｃ６−アルキレンを通して接続されている、上記３〜６員シクロアルキル；好ましくは、Ｒ４は、非置換または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２、３もしくは４の置換基によって置換されている３〜６員シクロアルキルを意味し、ここで、上記３〜６員シクロアルキルは、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−を通して接続されており；より好ましくは、Ｒ４は、非置換または−ＯＨによって一置換されている−シクロブチルを意味し、ここで、上記−シクロブチルは、−ＣＨ２−を通して接続されている；を意味し；かつ／あるいは
Ｘは、−Ｏ−または−ＮＲ６−を意味し；かつ／あるいは
Ｒ５は、
−Ｈ；
直鎖または分岐状の、飽和または不飽和の、非置換または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、−ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４−アルキル及び−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２、３もしくは４の置換基によって置換されている−Ｃ１−Ｃ６−アルキル；
非置換または−ＯＨによって一置換されている−シクロブチルにおいて；−ＣＨ２−を通して接続されている、上記−シクロブチル；
非置換の−ヘテロシクロブチル；または
各場合において非置換または−Ｆ、−Ｃｌ、Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＣＮ、及び−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２、３もしくは４の置換基によって置換されている−オキサゾリル、−ピリジニル、−ピリダジニルまたは−ピリミジニルにおいて；−ＣＨ２−を通して任意選択的に接続されている、上記−オキサゾリル、−ピリジニル、−ピリダジニルまたは−ピリミジニル；好ましくは、各場合において非置換のピリジニルまたはピリダジニル；
を意味し；かつ／あるいは
ＸがＮＲ６を意味する場合、Ｒ６は、−Ｈもしくは−ＣＨ３を意味し、好ましくは、Ｒ６は、−Ｈを意味し；かつ／あるいは
または、ＸがＮＲ６を意味する場合、Ｒ５及びＲ６は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、各場合において非置換または＝Ｏ、−ＯＨ、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２からなる群から互いに独立して選択される１、２、３もしくは４の置換基によって置換されている、ピペリジン部位、ピロリジン部位、モルホリン部位、チオモルホリン部位、チオモルホリンジオキシド部位、またはピペラジン部位を形成し；ここで、上記ピペリジン部位、ピロリジン部位、モルホリン部位、チオモルホリン部位、チオモルホリンジオキシド部位、またはピペラジン部位は、非置換のイミダゾール部位によって任意選択的に縮合されており；かつ／あるいは
Ｒ７及びＲ８は、互いに独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３を意味し；かつ／あるいは
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０は、−Ｈを意味する。
【００４８】
好ましくは、本発明による化合物は、以下
【００４９】
【表１】
2019501936.tif 000010
2019501936.tif 000011
2019501936.tif 000012
2019501936.tif 000013
2019501936.tif 000014
及びその生理学的に許容可能な塩からなる群から選択される。
【００５０】
本発明によると、別途明確に記述されていない限り、「−Ｃ１−Ｃ４−アルキル」、「−Ｃ１−Ｃ６−アルキル」及びいずれの他のアルキル残基も、直鎖または分岐状であり得、また、飽和または不飽和であり得る。直鎖飽和アルキルとして、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル及びｎ−ヘキシルが挙げられる。分岐状飽和アルキルの例として、限定されないが、イソ−プロピル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。直鎖不飽和アルキルの例として、限定されないが、ビニル、プロペニル、アリル、及びプロパルギルが挙げられる。
【００５１】
本発明によると、別途明確に記述されていない限り、「−Ｃ１−Ｃ４−アルキル」、「−Ｃ１−Ｃ６−アルキル」及びいずれの他のアルキル残基も、非置換、一置換または多置換であり得る。置換アルキルの例として、限定されないが、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、及び−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２が挙げられる。
【００５２】
本発明によると、別途明確に記述されていない限り、「−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−」、「−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン」及びいずれの他のアルキレン残基も、非置換、一置換または多置換であり得る。飽和アルキレンの例として、限定されないが、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）−、Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、及び−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−が挙げられる。不飽和アルキレンの例として、限定されないが、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、及び−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ≡Ｃ−が挙げられる。
【００５３】
本発明によると、別途明確に記述されていない限り、「−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−」、「−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン」及びいずれの他のアルキレン残基も、非置換、一置換または多置換であり得る。置換−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−の例として、限定されないが、−ＣＨＦ−、−ＣＦ２−、−ＣＨＯＨ−及び−Ｃ（＝Ｏ）−が挙げられる。
【００５４】
本発明によると、部位は、−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を通して接続されていてよく、すなわち、上記部位は、一般式（Ｉ）による化合物のコア構造に直接結合していなくてよいが、一般式（Ｉ）による化合物のコア構造またはその周辺に−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−リンカーを通して接続されていてよい。
【００５５】
本発明によると、「３〜１２員シクロアルキル部位」は、環に３〜１２個の環炭素原子を含むがヘテロ原子を含まない非芳香族、単環式、二環式または三環式部位を意味する。本発明による好ましい飽和３〜１２員シクロアルキル部位の例として、限定されないが、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、ヒドリンダン、及びデカリンが挙げられる。本発明による好ましい不飽和３〜１２員シクロアルキル部位の例として、限定されないが、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロペンタジエン、シクロヘキセン、１，３−シクロヘキサジエン、及び１，４−シクロヘキサジエンが挙げられる。３〜１２員シクロアルキル部位は、その周辺において、本発明による化合物に結合して、飽和もしくは不飽和の、非置換、一置換もしくは多置換の３〜１２員ヘテロシクロアルキル部位によって；かつ／または非置換、一置換もしくは多置換の６〜１４員アリール部位によって；かつ／または非置換、一置換もしくは多置換の５〜１４員ヘテロアリール部位によって任意選択的に縮合されていてよい。これらの状況下では、縮合部位の環原子は、３〜１２員シクロアルキル部位の３〜１２個の環原子に含まれていない。３〜１２員ヘテロシクロアルキル部位によって縮合されている３〜１２員シクロアルキル部位の例として、限定されないが、オクタヒドロ−１Ｈ−インドール、デカヒドロキノリン、デカヒドロイソキノリン、オクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン、及びデカヒドロキノキサリンが挙げられ、これらは、各場合において、３〜１２員シクロアルキル部位を通して接続されている。６〜１４員アリール部位によって縮合されている３〜１２員シクロアルキル部位の例として、限定されないが、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン及びテトラリンが挙げられ、これらは、各場合において、３〜１２員シクロアルキル部位を通して接続されている。５〜１４員ヘテロアリール部位によって縮合されている３〜１２員シクロアルキル部位の例として、限定されないが、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン及び５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリンが挙げられ、これらは、各場合において、３〜１２員シクロアルキル部位を通して接続されている。
【００５６】
本発明によると、３〜１２員シクロアルキル部位は、−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を通して任意選択的に接続されていてよく、すなわち、３〜１２員シクロアルキル部位は、一般式（Ｉ）による化合物に直接結合していなくてよいが、これに−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−リンカーを通して接続されていてよい。例として、限定されないが、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロブチル、−ＣＨ２−シクロペンチル、−ＣＨ２−シクロヘキシル、−ＣＨ２ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２−シクロブチル、−ＣＨ２ＣＨ２−シクロペンチル、及び−ＣＨ２ＣＨ２−シクロヘキシルが挙げられる。
【００５７】
本発明によると、別途明確に記述されていない限り、３〜１２員シクロアルキル部位は、非置換、一置換または多置換であり得る。置換３〜１２員シクロアルキル部位の例として、限定されないが、−ＣＨ２−１−ヒドロキシ−シクロブチルが挙げられる。
【００５８】
本発明によると、「３〜１２員ヘテロシクロアルキル部位」は、３〜１２個の環原子を含む非芳香族、単環式、二環式または三環式部位を意味し、ここで、各環は、互いに独立して、窒素、酸素及び硫黄からなる群から互いに独立して選択される１、２、３、４またはそれより多くのヘテロ原子を含むが、一方で、硫黄は、酸化されていてよく（Ｓ（＝Ｏ）または（Ｓ（＝Ｏ）２）、一方で、残りの環原子は炭素原子であり、一方で、二環式または三環式系は、共通のヘテロ原子（複数可）を共有していてよい。本発明による好ましい飽和３〜１２員ヘテロシクロアルキル部位の例として、限定されないが、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、トリアゾリジン、テトラゾリジン、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、チイラン、チエタン、テトラヒドロチオフェン、ジアゼパン、オキサゾリジン、イソキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、チアジアゾリジン、モルホリン、チオモルホリンが挙げられる。本発明による好ましい不飽和３〜１２員ヘテロシクロアルキル部位の例として、限定されないが、オキサゾリン、ピラゾリン、イミダゾリン、イソキサゾリン、チアゾリン、イソチアゾリン、及びジヒドロピランが挙げられる。３〜１２員ヘテロシクロアルキル部位は、その周辺において、本発明による化合物に結合して、飽和もしくは不飽和の、非置換、一置換もしくは多置換の３〜１２員シクロアルキル部位によって；かつ／または非置換、一置換もしくは多置換の６〜１４員アリール部位によって；かつ／または非置換、一置換もしくは多置換の５〜１４員ヘテロアリール部位によって任意選択的に縮合されていてよい。これらの状況下では、縮合部位の環原子は、３〜１２員ヘテロシクロアルキル部位の３〜１２個の環原子には含まれない。３〜１２員シクロアルキル部位によって縮合されている３〜１２員ヘテロシクロアルキル部位の例として、限定されないが、オクタヒドロ−１Ｈ−インドール、デカヒドロキノリン、デカヒドロイソキノリン、オクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］−オキサジン、及びデカヒドロキノキサリンが挙げられ、これらは、各場合において、３〜１２員ヘテロシクロアルキル部位を通して接続されている。６〜１４員アリール部位によって縮合されている３〜１２員ヘテロシクロアルキル部位の例として、限定されないが、１，２，３，４−テトラヒドロキノリンが挙げられ、これは、３〜１２員ヘテロシクロアルキル部位を通して接続されている。５〜１４員ヘテロアリール部位によって縮合されている３〜１２員ヘテロシクロアルキル部位の例として、限定されないが、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジンが挙げられ、これは、３〜１２員ヘテロシクロアルキル部位を通して接続されている。
【００５９】
本発明によると、３〜１２員ヘテロシクロアルキル部位は、−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を通して任意選択的に接続されていてよく、すなわち、３〜１２員ヘテロシクロアルキル部位は、一般式（Ｉ）による化合物に直接結合していなくてよいが、これに−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−リンカーを通して接続されていてよい。上記リンカーは、３〜１２員ヘテロシクロアルキル部位の炭素環原子または複素環原子に接続されていてよい。例として、限定されないが、−ＣＨ２−オキセタン、−ＣＨ２−ピロリジン、−ＣＨ２−ピペリジン、−ＣＨ２−モルホリン、−ＣＨ２ＣＨ２−オキセタン、−ＣＨ２ＣＨ２−ピロリジン、−ＣＨ２ＣＨ２−ピペリジン、及び−ＣＨ２ＣＨ２−モルホリンが挙げられる。
【００６０】
本発明によると、別途明確に記述されていない限り、３〜１２員ヘテロシクロアルキル部位は、非置換、一置換または多置換であり得る。置換３〜１２員ヘテロシクロアルキル部位の例として、限定されないが、２−カルボキサミド−Ｎ−ピロリジニル−、３，４−ジヒドロキシ−Ｎ−ピロリジニル、３−ヒドロキシ−Ｎ−ピリミジニル、３，４−ジヒドロキシ−Ｎ−ピリミジニル、３−オキソ−Ｎ−ピペラジニル、−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニルジオキシド及びチオモルホリニルジオキシドが挙げられる。
【００６１】
本発明によると、「６〜１４員アリール部位」は、環に６〜１４個の環炭素原子を含むがヘテロ原子を含まない芳香族、単環式、二環式または三環式部位を意味する。本発明による好ましい６〜１４員アリール部位の例として、限定されないが、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、及びフェナントレンが挙げられる。６〜１４員アリール部位は、その周辺において、本発明による化合物に結合して、飽和もしくは不飽和の、非置換、一置換もしくは多置換の３〜１２員シクロアルキル部位によって；かつ／または飽和もしくは不飽和の、非置換、一置換もしくは多置換の３〜１２員ヘテロシクロアルキル部位によって；かつ／または非置換、一置換もしくは多置換の５〜１４員ヘテロアリール部位によって任意選択的に縮合されていてよい。これらの状況下では、縮合部位の環原子は、６〜１４員ヘテロシクロアルキル部位の６〜１４個の環炭素原子には含まれない。３〜１２員シクロアルキル部位によって縮合されている６〜１４員アリール部位の例として、限定されないが、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン及びテトラリンが挙げられ、これらは、各場合において、６〜１４員アリール部位を通して接続されている。３〜１２員ヘテロシクロアルキル部位によって縮合されている６〜１４員アリール部位の例として、限定されないが、１，２，３，４−テトラヒドロキノリンが挙げられ、これは、６〜１４員アリール部位を通して接続されている。５〜１４員ヘテロアリール部位によって縮合されている６〜１４員アリール部位の例として、限定されないが、キノリン、イソキノリン、フェナジン及びフェノキサジンが挙げられ、これらは、各場合において、６〜１４員アリール部位を通して接続されている。
【００６２】
本発明によると、６〜１４員アリール部位は、−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を通して任意選択的に接続されていてよく、すなわち、６〜１４員アリール部位は、一般式（Ｉ）による化合物に直接結合していなくてよいが、これに−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−リンカーを通して接続されていてよい。上記リンカーは、６〜１４員アリール部位の炭素環原子または複素環原子に接続されていてよい。例として、限定されないが、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５及び−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ６Ｈ５が挙げられる。
【００６３】
本発明によると、別途明確に記述されていない限り、６〜１４員アリール部位は、非置換、一置換または多置換であり得る。置換６〜１４員アリール部位の例として、限定されないが、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２−メトキシフェニル及び３−メトキシフェニルが挙げられる。
【００６４】
本発明によると、「５〜１４員ヘテロアリール部位」は、６〜１４環原子を含む芳香族、単環式、二環式または三環式部位を意味し、ここで、各環は、互いに独立して、窒素、酸素及び硫黄からなる群から互いに独立して選択される１、２、３、４またはそれより多くのヘテロ原子を含み、一方で、残りの環原子は炭素原子であり、一方で、二環式または三環式系は、共通のヘテロ原子（複数可）を共有していてよい。本発明による好ましい５〜１４員ヘテロアリール部位の例として、限定されないが、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、インドリジン、９Ｈ−キノリジン、１，８−ナフチリジン、プリン、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、及びプテリジンが挙げられる。５〜１４員ヘテロアリール部位は、その周辺において、本発明による化合物に結合して、飽和もしくは不飽和の、非置換、一置換もしくは多置換の３〜１２員シクロアルキル部位によって；かつ／または飽和もしくは不飽和の、非置換、一置換もしくは多置換の３〜１２員ヘテロシクロアルキル部位によって；かつ／または非置換、一置換もしくは多置換の６〜１４員アリール部位によって任意選択的に縮合されていてよい。これらの状況下では、縮合部位の環原子は、６〜１４員ヘテロシクロアルキル部位の６〜１４個の環炭素原子には含まれない。３〜１２員シクロアルキル部位によって縮合されている５〜１４員ヘテロアリール部位の例として、限定されないが、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン及び５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリンが挙げられ、これらは、各場合において、５〜１４員ヘテロアリール部位を通して接続されている。３〜１２員ヘテロシクロアルキル部位によって縮合されている５〜１４員ヘテロアリール部位の例として、限定されないが、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジンが挙げられ、これは、５〜１４員ヘテロアリール部位を通して接続されている。６〜１４員アリール部位によって縮合されている５〜１４員ヘテロアリール部位の例として、限定されないが、キノリン、イソキノリン、フェナジン及びフェノキサジンが挙げられ、これらは、各場合において、５〜１４員ヘテロアリール部位を通して接続されている。
【００６５】
本発明によると、５〜１４員ヘテロアリール部位は、−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−を通して任意選択的に接続されていてよく、すなわち、５〜１４員ヘテロアリール部位は、一般式（Ｉ）による化合物に直接結合していなくてよいが、これに−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−リンカーを通して接続されていてよい。上記リンカーは、５〜１４員ヘテロアリール部位の炭素環原子または複素環原子に接続されていてよい。例として、限定されないが、−ＣＨ２−オキサゾール、−ＣＨ２−イソオキサゾール、−ＣＨ２−イミダゾール、−ＣＨ２−ピリジン、−ＣＨ２−ピリミジン、−ＣＨ２−ピリダジン、−ＣＨ２ＣＨ２−オキサゾール、−ＣＨ２ＣＨ２−イソオキサゾール、−ＣＨ２ＣＨ２−イミダゾール、−ＣＨ２ＣＨ２−ピリジン、−ＣＨ２ＣＨ２−ピリミジン、及び−ＣＨ２ＣＨ２−ピリダジンが挙げられる。
【００６６】
本発明によると、別途明確に記述されていない限り、５〜１４員ヘテロアリール部位は、非置換、一置換または多置換であり得る。５〜１４員ヘテロアリール部位の例として、限定されないが、２−メトキシ−４−ピリジニル、２−メトキシ−５−ピリジニル、３−メトキシ−４−ピリジニル、３−メトキシ−６−ピリジニル、４−メトキシ−２−ピリジニル、２−メチルスルホニル−５−ピリジニル、３−メチルスルホニル−６−ピリジニル、３−メトキシ−６−ピリダジニル、２−ニトリロ−５−ピリミジニル、４−ヒドロキシ−２−ピリミジニル、４−メトキシ−ピリミジニル、及び２−メトキシ−６−ピラジニルが挙げられる。
【００６７】
好ましくは、本発明による化合物は、一般式（Ｉ’）による構造
【００６８】
【化５】
2019501936.tif 000015
式中、Ｒ１〜Ｒ５、Ｒ７〜Ｒ２０、及びＸは、上記のように定義されている；またはその生理学的に許容可能な塩；を有する。
【００６９】
１つの好ましい実施形態において、このように設計されるシス異性体の過剰は、少なくとも５０％ｄｅ、より好ましくは少なくとも７５％ｄｅ、なおより好ましくは少なくとも９０％ｄｅ、最も好ましくは少なくとも９５％ｄｅ、特に少なくとも９９％ｄｅである。
【００７０】
特に好ましい実施形態において、本発明による化合物は、一般式（ＩＸ）による構造
【００７１】
【化６】
2019501936.tif 000016
式中
ＲＣは、−Ｈまたは−ＯＨを意味し；
ＲＤは、−Ｈまたは−Ｆを意味し；
Ｒ５は、−Ｈ、−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨを意味し；
Ｒ６は、−Ｈまたは−ＣＨ３を意味し；
Ｒ７は、−ＣＨ３を意味し、Ｒ８は、−ＣＨ３を意味し；またはＲ７及びＲ８が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成する；
を有する。
【００７２】
残基Ｒ４に相当する部位内で指標が１であるとき、環はシクロプロピル環である。残基Ｒ４に相当する部位内で指標が２であるとき、環はシクロブチル環である。
【００７３】
好ましい実施形態において、本発明による化合物は、遊離塩基の形態である。
【００７４】
別の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、生理学的に許容可能な塩の形態である。
【００７５】
説明の目的で、「塩」は、イオン形態と仮定される、または帯電していて対イオン（カチオンもしくはアニオン）とカップリングされている、または溶液中にある、いずれかの化合物形態と理解されたい。この用語はまた、化合物と他の分子及びイオンとの複合体、特にイオン相互作用を介して結合されている複合体を意味するとも理解されたい。好ましい塩はまた、生理学的に許容可能な、特に、アニオンもしくは酸との生理学的に許容可能な塩、または生理学的に許容可能な酸と共に形成された塩でもある。
【００７６】
アニオンまたは酸との生理学的に許容可能な塩は、特にヒト及び／または哺乳動物において使用されるとき、問題になっている特定の化合物と、生理学的に許容可能である無機または有機酸との塩である。特定の酸の生理学的に許容可能な塩の例として、限定されないが、塩酸、硫酸、及び酢酸の塩が挙げられる。
【００７７】
本発明はまた、本発明による化合物の同位体異性体であって、当該化合物の少なくとも１の原子が、自然に主に生じる同位体とは異なるそれぞれの原子の同位体によって置き換えられている、上記の化合物の同位体異性体、ならびにかかる化合物の同位体異性体の混合物も含む。好ましい同位体は、２Ｈ（重水素）、３Ｈ（三重水素）、１３Ｃ及び１４Ｃである。
【００７８】
本発明によるある特定の化合物は、１以上のオピオイド受容体（ミュー、デルタ、カッパ、ＮＯＰ／ＯＲＬ−１）からの薬力学的応答を、中枢もしくは末梢のいずれか、または両方で調節するのに有用である。薬力学的応答は、１以上の受容体を刺激する（アゴナイズする）または阻害する（アンタゴナイズする）のいずれかである化合物に起因し得る。本発明によるある特定の化合物は、１以上の他の受容体をアゴナイズしながらも、１のオピオイド受容体をアンタゴナイズする場合がある。アゴニスト活性を有する、本発明による化合物は、完全アゴニストまたは部分アゴニストのいずれかであってよい。
【００７９】
本明細書において使用されているとき、受容体に結合し、内因性リガンドの調節効果を模倣する化合物は、「アゴニスト」と定義される。受容体に結合しているが調節効果を生じないが、むしろ、受容体へのリガンドの結合をブロックする化合物は、「アンタゴニスト」と定義される。
【００８０】
ある特定の実施形態において、本発明による化合物は、ミューオピオイド（ＭＯＰ）及び／またはカッパオピオイド（ＫＯＰ）及び／またはデルタオピオイド（ＤＯＰ）及び／またはノシセプチンオピオイド（ＮＯＰ／ＯＲＬ−１）受容体におけるアゴニストである。
【００８１】
本発明による化合物は、ＭＯＰ及び／またはＫＯＰ及び／またはＤＯＰ及び／またはＮＯＰ受容体に強く結合する。
【００８２】
本発明による化合物は、ＭＯＰ及び／またはＫＯＰ及び／またはＤＯＰ及び／またはＮＯＰ受容体における調節因子であり得、そのため、本発明による化合物は、疼痛を処置、寛解または防止するのに使用／投与され得る。
【００８３】
いくつかの実施形態において、本発明による化合物は、１以上のオピオイド受容体のアゴニストである。いくつかの実施形態において、本発明による化合物は、ＭＯＰ及び／またはＫＯＰ及び／またはＤＯＰ及び／またはＮＯＰ受容体のアゴニストである。
【００８４】
いくつかの実施形態において、本発明による化合物は、１以上のオピオイド受容体のアンタゴニストである。いくつかの実施形態において、本発明による化合物は、ＭＯＰ及び／またはＫＯＰ及び／またはＤＯＰ及び／またはＮＯＰ受容体のアンタゴニストである。
【００８５】
いくつかの実施形態において、本発明による化合物は、（ｉ）ＮＯＰ受容体においてアゴニスト活性；ならびに（ｉｉ）ＭＯＰ、ＫＯＰ、及びＤＯＰ受容体の１以上においてアゴニスト活性の両方を有する。
【００８６】
いくつかの実施形態において、本発明による化合物は、（ｉ）ＮＯＰ受容体においてアゴニスト活性；ならびに（ｉｉ）ＭＯＰ、ＫＯＰ、及びＤＯＰ受容体の１以上においてアンタゴニスト活性の両方を有する。
【００８７】
いくつかの実施形態において、本発明による化合物は、（ｉ）ＮＯＰ受容体においてアンタゴニスト活性；ならびに（ｉｉ）ＭＯＰ、ＫＯＰ、及びＤＯＰ受容体の１以上においてアゴニスト活性の両方を有する。
【００８８】
いくつかの実施形態において、本発明による化合物は、（ｉ）ＮＯＰ受容体においてアンタゴニスト活性；ならびに（ｉｉ）ＭＯＰ、ＫＯＰ、及びＤＯＰ受容体の１以上においてアンタゴニスト活性の両方を有する。
【００８９】
いくつかの実施形態において、好ましくは、末梢神経系の受容体に関して、本発明による化合物は、ＮＯＰ受容体において選択的アゴニスト活性を有する。いくつかの実施形態において、好ましくは、末梢神経系の受容体に関して、本発明による化合物は、
−ＮＯＰ受容体においてアゴニスト活性を有するが、ＭＯＰ受容体において有意な活性を有さず；
−ＮＯＰ受容体においてアゴニスト活性を有するが、ＫＯＰ受容体において有意な活性を有さず；
−ＮＯＰ受容体においてアゴニスト活性を有するが、ＤＯＰ受容体において有意な活性を有さず；
−ＮＯＰ受容体においてアゴニスト活性を有するが、ＭＯＰ受容体において有意な活性を有さず、また、ＫＯＰ受容体において有意な活性を有さず；
−ＮＯＰ受容体においてアゴニスト活性を有するが、ＭＯＰ受容体において有意な活性を有さず、また、ＤＯＰ受容体において有意な活性を有さず；または
−ＮＯＰ受容体においてアゴニスト活性を有するが、ＭＯＰ受容体において有意な活性を有さず、また、ＫＯＰ受容体において有意な活性を有さず、また、ＤＯＰ受容体において有意な活性を有さない。
【００９０】
いくつかの実施形態において、好ましくは、末梢神経系の受容体に関して、本発明による化合物は、ＮＯＰ受容体ならびにＭＯＰ受容体においてバランスの取れたアゴニスト活性を有する。いくつかの実施形態において、好ましくは、末梢神経系の受容体に関して、本発明による化合物は、
−ＮＯＰ受容体においてアゴニスト活性、ならびにＭＯＰ受容体においてアゴニスト活性を有し；
−ＮＯＰ受容体においてアゴニスト活性、ならびにＭＯＰ受容体においてアゴニスト活性、ならびにＫＯＰ受容体においてアゴニスト活性を有し；
−ＮＯＰ受容体においてアゴニスト活性、ならびにＭＯＰ受容体においてアゴニスト活性、ならびにＤＯＰ受容体においてアゴニスト活性を有し；
−オピオイドパナゴニストとされ得、すなわち、ＮＯＰ受容体においてアゴニスト活性、ならびにＭＯＰ受容体においてアゴニスト活性、ならびにＫＯＰ受容体においてアゴニスト活性、ならびにＤＯＰ受容体においてアゴニスト活性を有し；
−ＮＯＰ受容体においてアゴニスト活性、ならびにＭＯＰ受容体においてアゴニスト活性を有するが、ＫＯＰ受容体において有意な活性を有さず；
−ＮＯＰ受容体においてアゴニスト活性、ならびにＭＯＰ受容体においてアゴニスト活性を有するが、ＤＯＰ受容体において有意な活性を有さず；または
−ＮＯＰ受容体においてアゴニスト活性、ならびにＭＯＰ受容体においてアゴニスト活性を有するが、ＫＯＰ受容体において有意な活性を有さず、ＤＯＰ受容体において有意な活性を有さない。
【００９１】
いくつかの実施形態において、好ましくは、末梢神経系の受容体に関して、本発明による化合物は、ＮＯＰ受容体ならびにＫＯＰ受容体においてバランスの取れたアゴニスト活性を有する。いくつかの実施形態において、好ましくは、末梢神経系の受容体に関して、本発明による化合物は、
−ＮＯＰ受容体においてアゴニスト活性、ならびにＫＯＰ受容体においてアゴニスト活性を有し；
−ＮＯＰ受容体においてアゴニスト活性、ならびにＫＯＰ受容体においてアゴニスト活性、ならびにＭＯＰ受容体においてアゴニスト活性を有し；
−ＮＯＰ受容体においてアゴニスト活性、ならびにＫＯＰ受容体においてアゴニスト活性、ならびにＤＯＰ受容体においてアゴニスト活性を有し；
−ＮＯＰ受容体においてアゴニスト活性、ならびにＫＯＰ受容体においてアゴニスト活性を有するが、ＭＯＰ受容体において有意な活性を有さず；
−ＮＯＰ受容体においてアゴニスト活性、ならびにＫＯＰ受容体においてアゴニスト活性を有するが、ＤＯＰ受容体において有意な活性を有さず；または
−ＮＯＰ受容体においてアゴニスト活性、ならびにＫＯＰ受容体においてアゴニスト活性を有するが、ＭＯＰ受容体において有意な活性を有さず、ＤＯＰ受容体において有意な活性を有さない。
【００９２】
いくつかの実施形態において、好ましくは、末梢神経系の受容体に関して、本発明による化合物は、ＮＯＰ受容体ならびにＤＯＰ受容体においてバランスの取れたアゴニスト活性を有する。いくつかの実施形態において、好ましくは、末梢神経系の受容体に関して、本発明による化合物は、
−ＮＯＰ受容体においてアゴニスト活性、ならびにＤＯＰ受容体においてアゴニスト活性を有し；
−ＮＯＰ受容体においてアゴニスト活性、ならびにＤＯＰ受容体においてアゴニスト活性を有するが、ＭＯＰ受容体において有意な活性を有さず；
−ＮＯＰ受容体においてアゴニスト活性、ならびにＤＯＰ受容体においてアゴニスト活性を有するが、ＫＯＰ受容体において有意な活性を有さず；または
−ＮＯＰ受容体においてアゴニスト活性、ならびにＤＯＰ受容体においてアゴニスト活性を有するが、ＭＯＰ受容体において有意な活性を有さず、ＫＯＰ受容体において有意な活性を有さない。
【００９３】
いくつかの実施形態において、好ましくは、末梢神経系の受容体に関して、本発明による化合物は、ＫＯＰ受容体において選択的アゴニスト活性を有する。いくつかの実施形態において、好ましくは、末梢神経系の受容体に関して、本発明による化合物は、
−ＫＯＰ受容体においてアゴニスト活性を有するが、ＭＯＰ受容体において有意な活性を有さず；
−ＫＯＰ受容体においてアゴニスト活性を有するが、ＮＯＰ受容体において有意な活性を有さず；
−ＫＯＰ受容体においてアゴニスト活性を有するが、ＤＯＰ受容体において有意な活性を有さず；
−ＫＯＰ受容体においてアゴニスト活性を有するが、ＭＯＰ受容体において有意な活性を有さず、また、ＮＯＰ受容体において有意な活性を有さず；
−ＫＯＰ受容体においてアゴニスト活性を有するが、ＭＯＰ受容体において有意な活性を有さず、また、ＤＯＰ受容体において有意な活性を有さず；または
−ＫＯＰ受容体においてアゴニスト活性を有するが、ＭＯＰ受容体において有意な活性を有さず、また、ＮＯＰ受容体において有意な活性を有さず、また、ＤＯＰ受容体において有意な活性を有さない。
【００９４】
いくつかの実施形態において、好ましくは、末梢神経系の受容体に関して、本発明による化合物は、ＭＯＰ受容体においてアゴニスト活性、ＫＯＰ受容体においてアゴニスト活性、及びＤＯＰ受容体においてアンタゴニスト活性を有する。いくつかの実施形態において、好ましくは、末梢神経系の受容体に関して、本発明による化合物は、
−ＭＯＰ受容体においてアゴニスト活性、ならびにＫＯＰ受容体においてアゴニスト活性、ならびにＤＯＰ受容体においてアンタゴニスト活性を有し；
−ＭＯＰ受容体においてアゴニスト活性、ならびにＫＯＰ受容体においてアゴニスト活性、ならびにＤＯＰ受容体においてアンタゴニスト活性、ならびにＮＯＰ受容体においてアゴニスト活性を有し；
−ＭＯＰ受容体においてアゴニスト活性、ならびにＫＯＰ受容体においてアゴニスト活性、ならびにＤＯＰ受容体においてアンタゴニスト活性、ならびにＮＯＰ受容体においてアンタゴニスト活性を有し；または
−ＭＯＰ受容体においてアゴニスト活性、ならびにＫＯＰ受容体においてアゴニスト活性、ならびにＤＯＰ受容体においてアンタゴニスト活性を有するが、ＮＯＰ受容体において有意な活性を有さない。
【００９５】
いくつかの実施形態において、好ましくは、中枢神経系の受容体に関して、本発明による化合物は、ＮＯＰ受容体において選択的アゴニスト活性を有する。いくつかの実施形態において、好ましくは、中枢神経系の受容体に関して、本発明による化合物は、
−ＮＯＰ受容体においてアゴニスト活性を有するが、ＭＯＰ受容体において有意な活性を有さず；
−ＮＯＰ受容体においてアゴニスト活性を有するが、ＫＯＰ受容体において有意な活性を有さず；
−ＮＯＰ受容体においてアゴニスト活性を有するが、ＤＯＰ受容体において有意な活性を有さず；
−ＮＯＰ受容体においてアゴニスト活性を有するが、ＭＯＰ受容体において有意な活性を有さず、また、ＫＯＰ受容体において有意な活性を有さず；
−ＮＯＰ受容体においてアゴニスト活性を有するが、ＭＯＰ受容体において有意な活性を有さず、また、ＤＯＰ受容体において有意な活性を有さず；または
−ＮＯＰ受容体においてアゴニスト活性を有するが、ＭＯＰ受容体において有意な活性を有さず、また、ＫＯＰ受容体において有意な活性を有さず、また、ＤＯＰ受容体において有意な活性を有さない。
【００９６】
いくつかの実施形態において、好ましくは、中枢神経系の受容体に関して、本発明による化合物は、ＮＯＰ受容体において選択的アンタゴニスト活性を有する。いくつかの実施形態において、好ましくは、中枢神経系の受容体に関して、本発明による化合物は、
−ＮＯＰ受容体においてアンタゴニスト活性を有するが、ＭＯＰ受容体において有意な活性を有さず；
−ＮＯＰ受容体においてアンタゴニスト活性を有するが、ＫＯＰ受容体において有意な活性を有さず；
−ＮＯＰ受容体においてアンタゴニスト活性を有するが、ＤＯＰ受容体において有意な活性を有さず；
−ＮＯＰ受容体においてアンタゴニスト活性を有するが、ＭＯＰ受容体において有意な活性を有さず、また、ＫＯＰ受容体において有意な活性を有さず；
−ＮＯＰ受容体においてアンタゴニスト活性を有するが、ＭＯＰ受容体において有意な活性を有さず、また、ＤＯＰ受容体において有意な活性を有さず；または
−ＮＯＰ受容体においてアンタゴニスト活性を有するが、ＭＯＰ受容体において有意な活性を有さず、また、ＫＯＰ受容体において有意な活性を有さず、また、ＤＯＰ受容体において有意な活性を有さない。
【００９７】
いくつかの実施形態において、好ましくは、中枢神経系の受容体に関して、本発明による化合物は、ＮＯＰ受容体においてアンタゴニスト活性、ならびにＤＯＰ受容体においてアゴニスト活性を有する。いくつかの実施形態において、好ましくは、中枢神経系の受容体に関して、本発明による化合物は、
−ＮＯＰ受容体においてアンタゴニスト活性、ならびにＤＯＰ受容体においてアゴニスト活性を有し；
−ＮＯＰ受容体においてアンタゴニスト活性、ならびにＤＯＰ受容体においてアゴニスト活性を有するが、ＭＯＰ受容体において有意な活性を有さず；
−ＮＯＰ受容体においてアンタゴニスト活性、ならびにＤＯＰ受容体においてアゴニスト活性を有するが、ＫＯＰ受容体において有意な活性を有さず；または
−ＮＯＰ受容体においてアンタゴニスト活性、ならびにＤＯＰ受容体においてアゴニスト活性を有するが、ＭＯＰ受容体において有意な活性を有さず、また、ＫＯＰ受容体において有意な活性を有さない。
【００９８】
本明細書の目的で、「有意な活性を有さない」とは、この受容体における所与の化合物の活性（アゴニスト／アンタゴニスト）が、他のオピオイド受容体の１以上におけるその活性（アゴニスト／アンタゴニスト）と比較して１０００倍以上低いことを意味する。
【００９９】
本発明のさらなる態様は、薬剤としての本発明による化合物に関する。
【０１００】
本発明のさらなる態様は、疼痛の処置における使用のための本発明による化合物に関する。本発明のさらなる態様は、疼痛を処置する方法であって、疼痛寛解量の本発明による化合物を、それを必要とする対象、好ましくはヒトに投与することを含む、上記方法に関する。疼痛は、好ましくは急性または慢性である。疼痛は、好ましくは侵害受容性または神経因性である。
【０１０１】
本発明のさらなる態様は、神経変性障害、神経炎症障害、精神神経障害、及び薬物乱用／依存の処置における使用のための本発明による化合物に関する。本発明のさらなる態様は、上記の障害、疾患または状態のいずれか１つを処置する方法であって、治療有効量の本発明による化合物を、それを必要とする対象、好ましくはヒトに投与することを含む、上記方法に関する。
【０１０２】
本発明の別の態様は、生理学的に許容可能な担体と、少なくとも１の本発明による化合物とを含有する医薬組成物に関する。
【０１０３】
好ましくは、本発明による組成物は、固形、液状もしくはペースト状であり；かつ／または、本発明による化合物を、組成物の合計重量を基準にして０．００１〜９９重量％、好ましくは１．０〜７０重量％の量で含有する。
【０１０４】
本発明による医薬組成物は、好適な添加剤及び／または補助物質及び／または任意選択的にはさらなる活性成分を任意選択的に含有することができる。
【０１０５】
好適な生理学的に許容可能な担体、添加剤及び／または補助物質の例は、充填剤、溶媒、希釈剤、着色剤及び／または結合剤である。これらの物質は、当業者に知られている（Ｈ．Ｐ．Ｆｉｅｄｌｅｒ，Ｌｅｘｉｋｏｎ  ｄｅｒ  Ｈｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅ  ｆｕｒ  Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，Ｋｏｓｍｅｔｉｋ  ａｎｄ  ａｎｇｒｅｎｚｅｎｄｅ  Ｇｅｂｉｅｔｅ，Ｅｄｉｔｉｏ  Ｃａｎｔｏｒ  Ａｕｌｅｎｄｏｆｆを参照されたい）。
【０１０６】
本発明による医薬組成物は、医薬組成物の合計重量を基準にして、好ましくは０．００１〜９９重量％、より好ましくは０．１〜９０重量％、なおより好ましくは０．５〜８０重量％、最も好ましくは１．０〜７０重量％、特に２．５〜６０重量％の量で本発明による化合物を含有する。
【０１０７】
本発明による医薬組成物は、好ましくは、全身、局所または局部投与、好ましくは経口投与用である。
【０１０８】
本発明の別の態様は、本発明による医薬組成物を含有する医薬剤形に関する。
【０１０９】
１つの好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形は、１日２回投与、１日１回投与または１日１回未満の頻度での投与用に製造される。投与は、好ましくは全身、特に経口である。
【０１１０】
本発明による医薬剤形は、例えば、注射液、点滴剤もしくはジュースの形態での液体剤形として、または顆粒、錠剤、ペレット、パッチ、カプセル、軟膏／スプレー式軟膏もしくはエアロゾルの形態での半固体剤形として投与され得る。補助物質などの選択及びその使用量は、投与形態が、例えば皮膚に、粘膜に、または眼内に、経口、経口（ｐｅｒｏｒａｌｌｙ）、非経口、静脈内、腹腔内、皮内、筋肉内、鼻腔内、頬側、直腸内または局部投与されるかどうかに依る。
【０１１１】
錠剤、糖衣錠、カプセル、顆粒、点滴剤、ジュース及びシロップの形態での医薬剤形は、経口投与に好適であり、また、液剤、懸濁液、容易に再構成可能な乾燥調製物及びスプレーもまた、非経口、局所及び吸入投与に好適である。任意選択的には、皮膚を通した浸透を促進する薬剤の添加による、デポーで、溶解形態で、または軟膏での本発明による化合物は、好適な経皮投与調製物である。
【０１１２】
患者に投与される発明による化合物の量は、患者の体重、投与のタイプ、指示、及び疾患の重篤度に応じて変動する。通常、０．００００５ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．００１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの少なくとも１の本発明による化合物が投与される。
【０１１３】
本発明の別の態様は、本発明による化合物の調製のためのプロセスに関する。本発明による化合物の合成に好適なプロセスは、原理上は当業者に公知である。
【０１１４】
好ましい合成経路を以下に記載する：
【０１１５】
本発明による化合物は、異なる合成経路を介して得られ得る。合成経路に応じて、異なる中間体が調製され、続いてさらに反応される。
【０１１６】
好ましい実施形態において、本発明による化合物の合成は、一般式（ＩＩＩａ）：
【０１１７】
【化７】
2019501936.tif 000017
式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上記のように定義されている；による中間体の調製を含む合成経路を介して進行する。
【０１１８】
別の好ましい実施形態において、本発明による化合物の合成は、一般式（ＩＩＩｂ）：
【０１１９】
【化８】
2019501936.tif 000018
式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上記のように定義されており、ＰＧは、保護基である；による中間体の調製を含む合成経路を介して進行する。
【０１２０】
好ましくは、保護基は、−ｐ−メトキシベンジルである。ゆえに、別の好ましい実施形態において、本発明による化合物の合成は、一般式（ＩＩＩｃ）：
【０１２１】
【化９】
2019501936.tif 000019
式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上記のように定義されている；による中間体の調製を含む合成経路を介して進行する。
【０１２２】
既に示されているように、一般式（ＩＩＩｃ）において、−ｐ−メトキシベンジル部位は、合成経路の過程において開裂され得る保護基を表す。
【０１２３】
なお別の好ましい実施形態において、本発明による化合物の合成は、
−一般式（ＩＩＩａ）による及び一般式（ＩＩＩｂ）による中間体；または
−一般式（ＩＩＩａ）による及び一般式（ＩＩＩｃ）による中間体；または
−一般式（ＩＩＩｂ）による及び一般式（ＩＩＩｃ）による中間体；または
−一般式（ＩＩＩａ）による、一般式（ＩＩＩｂ）による及び一般式（ＩＩＩｃ）による      
【０１２４】
中間体
の調製を含む合成経路を介して進行する。
【０１２５】
以下の実施例は、本発明をさらに示すが、その範囲を限定するとして解釈されてはならない。
【０１２６】
実施例
【０１２７】
「ＲＴ」は、室温（２３±７℃）を意味し、「Ｍ」は、ｍｏｌ／ｌでの濃度の指標であり、「ａｑ．」は、水性を意味し、「ｓａｔ．」は、飽和を意味し、「ｓｏｌ．」は、溶液を意味し、「ｃｏｎｃ．」は、濃縮されていることを意味する。
【０１２８】
さらなる略称：
塩水    飽和塩化ナトリウム水溶液
ＣＣ    カラムクロマトグラフィ
ｃＨｅｘ    シクロヘキサン
ＤＣＭ    ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ    Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
Ｅｔ    エチル
エーテル    ジエチルエーテル
ＥＥ    酢酸エチル
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
ＥｔＯＨ    エタノール
ｈ    時間（複数可）
Ｈ２Ｏ    水
ＨＡＴＵ    Ｏ−（７−アザ−ベンゾチアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＬＤＡ    リチウム−ジ−イソプロピル（ｐｒｏｙｌ）−アミド（ａｍｉｄ）
Ｍｅ    メチル
ｍ／ｚ    質量対電荷比
ＭｅＯＨ    メタノール
ＭｅＣＮ    アセトニトリル
ｍｉｎ    分
ＭＳ    質量分析
ＮＢＳ    Ｎ−ブロモ−スクシンイミド
ＮＥｔ３    トリエチルアミン
Ｐｄ２（ｄｂａ）３    トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＰＥ    石油エーテル（６０〜８０℃）
ＲＭ    反応混合物
ＲＴ    室温
Ｔ３Ｐ    ２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−トリオキシド
ｔＢＭＥ    ｔｅｒｔ−．ブチルメチルエーテル
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
ｖ／ｖ    体積対体積
ｗ／ｗ    重量対重量
ＸａｎｔＰｈｏｓ    ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンタン
【０１２９】
調製した化合物の収率を最適化しなかった。全ての温度を補正していない。
【０１３０】
明確に記載していない全ての出発物質は、いずれかの市販のものであり（例えばＡｃｒｏｓ、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｂａｃｈｅｍ、Ｂｕｔｔ  ｐａｒｋ、Ｅｎａｍｉｎｅ、Ｆｌｕｋａ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、Ｍｅｒｃｋ、Ｓｉｇｍａ、ＴＣＩ、Ｏａｋｗｏｏｄなどの供給元の詳細は、例えば、それぞれ、ＭＤＬ，Ｓａｎ  Ｒａｍｏｎ，ＵＳのＳｙｍｙｘ（登録商標）Ａｖａｉｌａｂｌｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｄａｔａｂａｓｅ、もしくはＡＣＳ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  ＤＣ，ＵＳのＳｃｉＦｉｎｄｅｒ（登録商標）Ｄａｔａｂａｓｅに見出すことができる）、あるいは、その合成は、専門家の文献において既に正確に記載されており（実験ガイドラインは、例えば、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，ＮＬのＲｅａｘｙｓ（登録商標）Ｄａｔａｂａｓｅ、もしくはＡＣＳ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  ＤＣ，ＵＳのＳｃｉＦｉｎｄｅｒ（登録商標）Ｄａｔａｂａｓｅに見出すことができる）、または、当業者に公知の従来の方法を使用して調製することができる。
【０１３１】
クロマトグラフィ用の溶媒または溶出液の混合比をｖ／ｖで特定する。
【０１３２】
全ての中間体生成物及び例示化合物を、質量分析（ＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ）によって分析的に特性決定した。また、１Ｈ−ＮＭＲ及び１３Ｃ分光法を、全ての例示化合物及び選択した中間体生成物について実施した。
【０１３３】
立体化学に関する備考
【０１３４】
シスは、両方の窒素原子が、以下の例示構造で記載されているようにシクロヘキサン環の同じ面上に示されている、本明細書に記載されている化合物の相対配置を指す。２つの表示が可能である：
【０１３５】
【化１０】
2019501936.tif 000020
【０１３６】
トランスは、両方の窒素原子が、以下の例示構造で記載されているようにシクロヘキサン環の反対の面上にある化合物を指す。２つの表示が可能である：
【０１３７】
【化１１】
2019501936.tif 000021
【０１３８】
中間体の合成
【０１３９】
ＩＮＴ−７９９：シス−８−ジメチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの合成
【０１４０】
【化１２】
2019501936.tif 000022
【０１４１】
ステップ１：シス−１−（（１−（ベンジルオキシ）シクロブチル）メチル）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０１４２】
ＮａＯＨ（１．４２ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）をシス−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−７９４）（３ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（９０ｍＬ）溶液にアルゴン雰囲気下で添加し、反応混合物を８０℃で３０分間撹拌した。（（１−（ブロモメチル）シクロブトキシ）メチル）ベンゼン（５．４ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を８０℃で２日間継続した。反応の完了をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（４×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製し（２３０−４００メッシュシリカゲル；溶出液として石油エーテル中６５〜７０％ＥｔＯＡｃ）、２．５ｇ（５９％）のシス−１−（（１−（ベンジルオキシ）シクロブチル）メチル）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンを得た（ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ；Ｒｆ：０．８）。
【０１４３】
ステップ２：シス−８−ジメチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０１４４】
ＴＦＡ（１２ｍＬ）をシス−１−（（１−（ベンジルオキシ）シクロブチル）メチル）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（２．５ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）に０℃で添加し、得られた混合物を７０℃で６時間撹拌した。反応の完了をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣に飽和水性ＮａＨＣＯ３を添加し（ｐＨ１０まで）、有機生成物をＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製し（２３０−４００メッシュシリカゲル；溶出液としてＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）、５００ｍｇ（３３％）のシス−８−ジメチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−７９９）を得た（ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ；Ｒｆ：０．５）。［Ｍ＋Ｈ］＋３５８．２
【０１４５】
ＩＮＴ−８９７：シス−３−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸の合成
【０１４６】
【化１３】
2019501936.tif 000023
【０１４７】
ステップ１：シス−３−（１−（シクロブチルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル
【０１４８】
ＫＯｔＢｕ（１．７ｇ、１５．２３ｍｍｏｌ）を、シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９８７）（１．３ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）懸濁液に室温で添加した。３−ブロモ−２，２−ジメチルプロパンニトリル（３．７ｇ、２８．８４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１３０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷水（２５ｍＬ）でクエンチし、有機生成物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、１．６ｇのシス−３−（１−（シクロブチルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−２，２−ジメチルプロパンニトリルを褐色の半固体として得た。（ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ；Ｒｆ：０．６）。生成物を、さらに精製することなく次のステップで使用した。
【０１４９】
ステップ２：シス−３−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸
【０１５０】
１２Ｎ水性ＨＣｌ（１６ｍＬ）をシス−３−（１−（シクロブチルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル（１．６ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）に添加し、得られた溶液を１６時間還流した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣にトルエンを添加し、得られた混合物を、減圧下で再び濃縮した。残渣をアセトン（１０ｍＬ）、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗浄し、１．２ｇのシス−３−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸（ＩＮＴ−８９７）を固体として得た。（ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ、Ｒｆ：０．３．）［Ｍ＋Ｈ］＋４４２．３。
【０１５１】
ＩＮＴ−８９８：シス−３−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−プロピオン酸；２，２，２−トリフルオロ酢酸塩の合成
【０１５２】
【化１４】
2019501936.tif 000024
【０１５３】
ステップ１：シス−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）プロパノエート
【０１５４】
ＫＯｔＢｕ（ＴＨＦ中１Ｍ）（１３．７４ｍＬ、１３．７４ｍｍｏｌ）をシス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９８７）（２．５ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２４０ｍＬ）溶液にアルゴン雰囲気下で添加し、反応混合物を１５分間撹拌した。１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルアクリレート（１．６０ｍＬ、１０．９９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（６０ｍＬ）でクエンチし、有機生成物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製し（１００−２００メッシュシリカゲル、及び溶出液としてのＤＣＭ中０〜１０体積％ＭｅＯＨを使用）、１．２ｇ（３２％）のｔｅｒｔ−ブチル  シス−３−（８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）プロパノエートを淡黄色固体として得た（ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ；Ｒｆ：０．４）。
【０１５５】
ステップ２：シス−３−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−プロピオン酸；２，２，２−トリフルオロ−酢酸塩
【０１５６】
シス−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）プロパノエート（４４ｍｇ）をＴＦＡ（３６０μＬ）によって室温で３０分間処理した。全ての揮発性物質を真空で除去した。残渣をトルエン中で採取して減圧下で濃縮し（３×）、３−（シス−１−（シクロブチルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）プロパン酸をトリフルオロ酢酸塩として得た（ＩＮＴ−８９８）（５４ｍｇ）。［Ｍ＋Ｈ］＋４１４．３
【０１５７】
ＩＮＴ−８９９：シス−３−［８−ジメチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−プロピオン酸の合成
【０１５８】
【化１５】
2019501936.tif 000025
【０１５９】
ステップ１：シス−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）プロパノエート
【０１６０】
ＩＮＴ−８９８のステップ１に関して記載した方法と類似して、シス−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９７６）をシス−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）プロパノエートに変換した。
【０１６１】
ステップ２：シス−３−［８−ジメチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−プロピオン酸
【０１６２】
シス−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）プロパノエート（２．２ｇ、５．４８６ｍｍｏｌ）及び粉末状ＮａＯＨ（８７７ｍｇ、２１．９５ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）中の混合物をアルゴン雰囲気下、８０℃で５時間撹拌した。トルエンを真空で蒸発させた。得られたオフホワイト固体をアルゴン雰囲気下、室温でＤＭＳＯ（４０ｍＬ）に溶解させ、粉末状ＮａＯＨ（８７７ｍｇ、２１．９４５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を５５℃で１時間撹拌した。（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロブチル）メチル  ４−メチルベンゼンスルホネート（２．０２９ｇ、５．４８６ｍｍｏｌ）を５分かけて滴加した。反応混合物を５５℃で１．５時間撹拌し、新たな部分の（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロブチル）メチル  ４−メチルベンゼンスルホネート（２．０２９ｇ、５．４８６ｍｍｏｌ）を５分かけて滴加した。撹拌を５５℃で１８時間継続した。（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロブチル）メチル  ４−メチルベンゼンスルホネート（２．０２９ｇ、５．４８６ｍｍｏｌ）を５分かけて滴加し、撹拌を５５℃で６５時間継続した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。ＤＭＳＯを真空で蒸発させた。得られた粗生成物を水（５０ｍＬ）に溶解させ、溶液を０℃に冷却し、酢酸で中和した。過剰の水を真空で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィによって精製し（１００−２００メッシュシリカゲル、及び溶出液としてのＤＣＭ中０〜１０体積％ＭｅＯＨを使用）、４−メチルベンゼン−スルホン酸で汚染された４５０ｍｇのシス−３−［８−ジメチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−プロピオン酸（ＩＮＴ−８９９）（ＬＣＭＳにより４４％純度）を淡黄色固体として得た。この物質を、追加で精製することなく次の反応に使用した。［Ｍ＋Ｈ］＋４３０．３
【０１６３】
ＩＮＴ−９５１：シス−１−［（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−メチル］−シクロブタン−１−カルボニトリルの合成
【０１６４】
【化１６】
2019501936.tif 000026
【０１６５】
ステップ１：１−（（シス−８−（ジメチルアミノ）−３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）メチル）シクロブタンカルボニトリル
【０１６６】
ＮａＨ（鉱物油中５０％）（２．４４ｇ、５０．８９ｍｍｏｌ）を、シス−８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９７５）（５ｇ、１２．７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、０℃で１０分かけて分けて添加した。１−（ブロモメチル）シクロブタンカルボニトリル（４．４ｇ、２５．４４ｍｍｏｌ）を、０℃で１０分かけて滴加した。反応混合物を室温で３時間撹拌させ、次いで水でクエンチし、有機生成物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、５ｇ（粗）の１−（（シス−８−（ジメチルアミノ）−３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）メチル）シクロブタン−カルボニトリルをゴム状の褐色液体として得た。当該物質をさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０１６７】
ステップ２：１−（（シス−８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）メチル）シクロブタンカルボキサミド
【０１６８】
ＴＦＡ（１００ｍＬ）を１−（（シス−８−（ジメチルアミノ）−３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）メチル）シクロブタンカルボニトリル（５ｇ、１０．２８ｍｍｏｌ）に０℃で添加し、混合物での反応混合物を室温で２日間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣に飽和水性ＮａＨＣＯ３を添加し（ｐＨ１０まで）、有機生成物をジクロロメタン（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、３．５ｇ（粗）の１−（（シス−８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）メチル）シクロブタンカルボキサミドを得た。当該物質をさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０１６９】
ステップ３：１−（（シス−８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）メチル）シクロブタンカルボニトリル
【０１７０】
塩化チオニル（３５ｍＬ）を１−（（シス−８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）メチル）シクロブタンカルボキサミド（３．５ｇ、９．１１ｍｍｏｌ）に室温で添加し、得られた混合物を２時間還流で撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣に飽和水性ＮａＨＣＯ３を添加し（ｐＨ１０まで）、有機生成物をジクロロメタン（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製して、１．３ｇ（３ステップ後３４％）のシス−１−［（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−メチル］−シクロブタン−１−カルボニトリル（ＩＮＴ−９５１）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋３６７．２。
【０１７１】
ＩＮＴ−９５２：シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの合成
【０１７２】
【化１７】
2019501936.tif 000027
【０１７３】
シス−８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９７５）（１０ｇ、２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液に、ＫＯｔＢｕ（７．１ｇ、６３ｍｍｏｌ）を５０℃で添加した。反応混合物を還流するまで加熱し、シクロブチルメチルブロミド（１１．３ｇ、７６ｍｍｏｌ）を一度に添加し、撹拌を還流で１２時間継続した。ＫＯｔＢｕ（７．１ｇ）及びシクロブチルメチルブロミド（１１．３ｇ）を再び添加した。反応混合物をさらに２時間還流で撹拌させ、次いで室温に冷却し、水（１５０ｍＬ）で希釈して層を分割した。水層をＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１９／１ｖ／ｖ）混合物を使用してシリカゲルのプラグを通して濾過した。濾液を真空で濃縮し、得られた固体を熱エタノールから再結晶し、７．８ｇのシス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９５２）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋４６１．３。
【０１７４】
ＩＮＴ−９５３：シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−（メチル−（２−メチル−プロピル）−アミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの合成
【０１７５】
【化１８】
2019501936.tif 000028
【０１７６】
ステップ１：１−シクロブチルメチル−３−（４−メトキシ−ベンジル）−９，１２−ジオキサ−１，３−ジアザ−ジスピロ［４．２．４．２］テトラデカン−２−オン
【０１７７】
３−（４−メトキシ−ベンジル）−９，１２−ジオキサ−１，３−ジアザ−ジスピロ［４．２．４．２］テトラデカン−２−オン（４ｇ、１２．０４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（６０ｍｌ）撹拌溶液に、ＮａＨ（１．３８ｇ、油中６０％分散液、３６．１４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１０分間撹拌し、ブロモメチルシクロブタン（３ｍｌ、２６．５ｍｍｏｌ）を滴加し、撹拌を５０時間継続した。ＴＬＣ分析により、出発物質の完全な消費が示された。反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィによって精製し（中性酸化アルミニウム、ＥｔＯＡｃ−石油エーテル（２：８））、１−シクロブチルメチル−３−（４−メトキシ−ベンジル）−９，１２−ジオキサ−１，３−ジアザ−ジスピロ［４．２．４．２］テトラデカン−２−オンを得た（２．４ｇ、５０％、白色固体）。ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ−石油エーテル（６：４）；Ｒｆ＝０．４８。
【０１７８】
ステップ２：１−シクロブチルメチル−３−（４−メトキシ−ベンジル）−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２，８−ジオン
【０１７９】
１−シクロブチルメチル−３−（４−メトキシ−ベンジル）−９，１２−ジオキサ−１，３−ジアザ−ジスピロ［４．２．４．２］テトラデカン−２−オン（１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７ｍｌ）撹拌溶液に、１０％水性ＨＣｌ（８ｍｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温まで加温し、１６時間撹拌した。ＴＬＣ分析により、出発物質の完全な消費が示された。反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（３０ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィによって精製し（シリカゲル、２３０−４００メッシュ、ＥｔＯＡｃ−石油エーテル（１：３）→（３：７））、１−シクロブチルメチル−３−（４−メトキシ−ベンジル）−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２，８−ジオンを得た（６５０ｍｇ、７３％、無色粘性油）。ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ−石油エーテル（６：４）；Ｒｆ＝０．４０。
【０１８０】
ステップ３：１−（シクロブチルメチル）−８−（イソブチル（メチル）アミノ）−３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル
【０１８１】
Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミン（１．３４ｍｌ、１１．２３ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（８ｍｌ、１：１、ｖ／ｖ）の撹拌溶液に４Ｎ水性ＨＣｌ（１．５ｍｌ）を添加し、反応混合物を０℃（氷浴）で１０分間撹拌した。１−シクロブチルメチル−３−（４−メトキシ−ベンジル）−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２，８−ジオン（１ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７ｍｌ）溶液及びＫＣＮ（５４８ｍｇ、８．４２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４５℃で２０時間撹拌した。ＴＬＣ分析により、出発物質の完全な消費が示された。反応混合物を水（３０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、１−（シクロブチルメチル）−８−（イソブチル（メチル）アミノ）−３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリルを得た（１．３ｇ、粘性黄色油）。ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ−石油エーテル（１：１）；Ｒｆ＝０．４５。生成物をさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０１８２】
ステップ４：シス−１−（シクロブチルメチル）−８−（イソブチル（メチル）アミノ）−３−（４−メトキシベンジル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０１８３】
１−（シクロブチルメチル）−８−（イソブチル（メチル）アミノ）−３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（１．３ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコを氷浴（約０℃）において冷却し、フェニルマグネシウムブロミドの溶液（２６ｍｌ、ＴＨＦ中約２Ｍ）を０℃〜５℃でゆっくり添加した。氷浴を除去し、反応混合物を３０分間撹拌し、次いで飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２５ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、淡黄色粘性油を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィによって精製し（シリカゲル、２３０−４００メッシュ、溶出液：ＥｔＯＡｃ−石油エーテル（１５：８５）→（２：４））、シス−１−（シクロブチルメチル）−８−（イソブチル（メチル）アミノ）−３−（４−メトキシベンジル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンを得た（１３５ｍｇ、１０％、白色固体）。ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ−石油エーテル（１：１）；Ｒｆ＝０．６
【０１８４】
ステップ５：シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−（メチル−（２−メチル−プロピル）−アミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０１８５】
シス−１−（シクロブチルメチル）−８−（イソブチル（メチル）アミノ）−３−（４−メトキシベンジル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（１３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコを氷浴において冷却し、ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２の混合物（２．６ｍｌ、１：１、ｖ／ｖ）を０℃〜５℃でゆっくり添加した。反応混合物を室温に加温し、２０時間撹拌し、次いでメタノール性ＮＨ３（１０ｍｌ、ＭｅＯＨ中約１０％）でクエンチし、減圧下で濃縮し、淡黄色粘性油を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィによって２回精製し（シリカゲル、２３０−４００メッシュ、溶出液：ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３（１：９９）→（２：９８））、シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−（メチル−（２−メチル−プロピル）−アミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９５３）を得た（６５ｍｇ、６６％、白色固体）。ＴＬＣシステム：ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３（５：９５）；Ｒｆ＝０．２５；［Ｍ＋Ｈ］＋３８４．３
【０１８６】
ＩＮＴ−９５８：４−オキソ−１−ピリジン−２−イル−シクロヘキサン−１−カルボニトリルの合成
【０１８７】
【化１９】
2019501936.tif 000029
【０１８８】
ステップ１：エチル  ５−シアノ−２−オキソ−５−（ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキシレート
【０１８９】
ＫＯｔＢｕ（５７．０ｇ、５０８．４ｍｍｏｌ）を２−（ピリジン−２−イル）アセトニトリル（５０．０ｇ、４２３．７ｍｍｏｌ）及びエチルアクリレート（８９．０ｇ、８８９．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液に０℃で添加し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、６８．０ｇ（６０％；粗）のエチル  ５−シアノ−２−オキソ−５−（ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキシレートを褐色液体として得た（ＴＬＣシステム：石油エーテル中５０％酢酸エチル；Ｒｆ：０．６５）。
【０１９０】
ステップ２：４−オキソ−１−ピリジン−２−イル−シクロヘキサン−１−カルボニトリル
【０１９１】
エチル  ５−シアノ−２−オキソ−５−（ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキシレート（６８．０ｇ、２５０．０ｍｍｏｌ）の溶液を、水性濃ＨＣｌ及び氷酢酸の混合物（１７０ｍＬ／５１０ｍＬ）に０℃で添加した。反応混合物を１００℃まで１６時間加熱した。全ての揮発性物質を減圧下で蒸発させた。残渣を飽和水性ＮａＨＣＯ３で希釈し、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、４４．０ｇ（８８％）の４−オキソ−１−ピリジン−２−イル−シクロヘキサン−１−カルボニトリルＩＮＴ−９５８を褐色固体として得た（ＴＬＣシステム：石油エーテル中５０％酢酸エチル；Ｒｆ：０．４５）。［Ｍ＋Ｈ］＋２０１．１
【０１９２】
ＩＮＴ−９６１：４−ジメチルアミノ−４−ピリジン−２−イル−シクロヘキサン−１−オンの合成
【０１９３】
【化２０】
2019501936.tif 000030
【０１９４】
ステップ１：８−（ピリジン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル
【０１９５】
４−オキソ−１−ピリジン−２−イル−シクロヘキサン−１−カルボニトリル（ＩＮＴ−９５８）（４４．０ｇ、２２０．０ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（２７．０ｇ、４４０．０ｍｍｏｌ）及びＰＴＳＡ（４．２ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）のトルエン（４５０ｍＬ）溶液を、ディーンスターク装置を使用して１２０℃まで１６時間加熱した。全ての揮発性物質を減圧下で蒸発させた。残渣を飽和水性ＮａＨＣＯ３で希釈し、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、４５．０ｇ（８５％）の８−（ピリジン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリルを薄褐色固体として得た（ＴＬＣシステム：石油エーテル中５０％酢酸エチル；Ｒｆ：０．５５）。
【０１９６】
ステップ２：８−（ピリジン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド
【０１９７】
炭酸カリウム（５０．０ｇ、３６８．８４ｍｍｏｌ）及び３０％水性Ｈ２Ｏ２（２１０．０ｍＬ、１８４４．２ｍｍｏｌ）を８−（ピリジン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（４５．０ｇ、１８４．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４５０ｍＬ）溶液に０℃で添加し、得られた混合物を室温で１４時間撹拌した。反応混合物を水（１．５Ｌ）で希釈し、１時間撹拌した。析出した固体を濾過によって分離し、水、石油エーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させて、３２．０ｇ（６６％）の８−（ピリジン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミドを白色固体として得た。（ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ、Ｒｆ：０．３５）。
【０１９８】
ステップ３：メチル  ８−（ピリジン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルカルバメート
【０１９９】
８−（ピリジン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド（２５．０ｇ、９５．４１ｍｍｏｌ）、次亜塩素酸ナトリウム（５重量％水溶液、７００ｍＬ、４７７．０９ｍｍｏｌ）及びＫＦ−Ａｌ２Ｏ３（１２５．０ｇ）のメタノール（５００ｍＬ）中の混合物を８０℃まで１６時間加熱した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、固体残渣をメタノールで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残渣を水で希釈し、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、１８．０ｇ（６６％）のメチル  ８−（ピリジン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルカルバメートを薄褐色固体として得た（ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ：０．５２．）。
【０２００】
ステップ４：８−（ピリジン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミン
【０２０１】
メチル  ８−（ピリジン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルカルバメート（１８．０ｇ、６１．６４ｍｍｏｌ）の１０重量％水性ＮａＯＨ（２００ｍＬ）懸濁液を１００℃まで２４時間加熱した。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、固体残渣を水で洗浄し、合わせた濾液をＥｔＯＡｃ（４×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、１２．５ｇ（８８％）の８−（ピリジン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミンを薄褐色半固体として得た。（ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ：０．２２．）。
【０２０２】
ステップ５：４−ジメチルアミノ−４−ピリジン−２−イル−シクロヘキサン−１−オン
【０２０３】
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１３．７ｇ、０．２１３ｍｏｌ）を、８−（ピリジン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミン（１２．５ｇ、５３．４１８ｍｍｏｌ）及び３５重量％水性ホルムアルデヒド（４５ｍＬ、０．５３４ｍｏｌ）のアセトニトリル（１３０ｍＬ）溶液に０℃で分けて添加した。反応混合物を室温まで加温し、１６時間撹拌した。反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を水に溶解させ、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、１０．５ｇ（７２％）の４−ジメチルアミノ−４−ピリジン−２−イル−シクロヘキサン−１−オン（ＩＮＴ−９６１）を薄褐色固体として得た。（ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ：０．３２．）。［Ｍ＋Ｈ］＋２１９．１
【０２０４】
ＩＮＴ−９６５：４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキサン−１−オンの合成
【０２０５】
【化２１】
2019501936.tif 000031
【０２０６】
ステップ１：８−（ジメチルアミノ）−１，４−ジオキサスピロ４．５］デカン−８−カルボニトリル
【０２０７】
ジメチルアミン塩酸塩（５２ｇ、０．６４５ｍｏｌ）を、１，４−ジオキサスピロ−［４．５］−デカン−８−オン（３５ｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３５ｍＬ）溶液にアルゴン雰囲気下、室温で添加した。溶液を１０分間撹拌し、４０重量％水性ジメチルアミン（２８０ｍＬ、２．５ｍｏｌ）及びＫＣＮ（３２ｇ、０．４９２ｍｏｌ）を順次添加した。反応混合物を室温で４８時間撹拌し、次いで水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、４４ｇの８−（ジメチルアミノ）−１，４−ジオキサスピロ−［４．５］−デカン−８−カルボニトリル（９３％）を白色固体として得た。
【０２０８】
ステップ２：Ｎ，Ｎ−ジメチル−８−フェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミン
【０２０９】
８−（ジメチルアミノ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（３５ｇ、０．１６７ｍｏｌ）のＴＨＦ（３５０ｍＬ）を、３Ｍフェニルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル（５５６ｍＬ、１．６７ｍｏｌ）溶液にアルゴン雰囲気下、−１０℃で滴加した。反応混合物を−１０℃〜０℃で４時間、次いで室温で１８時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を０℃に冷却し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×６００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、６０ｇのＮ  Ｎ−ジメチル−８−フェニル−１、４−ジオキサスピロ−［４．５］−デカン−８−アミンを液体として得た。
【０２１０】
ステップ３：４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキサノン
【０２１１】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−８−フェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミン（３２ｇ、０．１２３ｍｏｌ）の６Ｎ水性ＨＣｌ（３２０ｍＬ）溶液を０℃で２時間、次いで室温で１８時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物をＤＣＭ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。水層を固体ＮａＯＨによってｐＨ１０に塩基性化し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。固体残渣をヘキサンで洗浄し、真空で乾燥させて、７ｇの４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキサン−１−オン（ＩＮＴ−９６５）（２ステップで２５％）を褐色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋２１８．１
【０２１２】
ＩＮＴ−９６６：３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジオンの合成
【０２１３】
【化２２】
2019501936.tif 000032
【０２１４】
ステップ１：９，１２−ジオキサ−２，４−ジアザジスピロ［４．２．４＾｛８｝．２＾｛５｝］テトラデカン−１，３−ジオン
【０２１５】
ＫＣＮ（９３．８ｇ、１４４１．６ｍｍｏｌ）及び（ＮＨ４）２ＣＯ３（２７１．８ｇ、１７２９．９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（１５０ｇ、９６１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（１：１ｖ／ｖ）（１．９２Ｌ）溶液にアルゴン雰囲気下、室温で添加した。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を０℃に冷却し、析出した固体を濾去し、真空で乾燥させて、１２０ｇ（５５％）の９，１２−ジオキサ−２，４−ジアザジスピロ［４．２．４＾｛８｝．２＾｛５｝］テトラデカン−１，３−ジオンを得た。濾液をＤＣＭ（２×１．５Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、さらなる３０ｇ（１４％）の９，１２−ジオキサ−２，４−ジアザジスピロ［４．２．４＾｛８｝．２＾｛５｝］テトラデカン−１，３−ジオンを得た（ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中１０％メタノール；Ｒｆ：０．４）。
【０２１６】
ステップ２：２−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−９，１２−ジオキサ−２，４−ジアザジスピロ［４．２．４＾｛８｝．２＾｛５｝］テトラデカン−１，３−ジオン
【０２１７】
Ｃｓ２ＣＯ３（２５８．７ｇ、７９６．１ｍｍｏｌ）を７３ａ（１５０ｇ、６６３．４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１．５Ｌ）溶液にアルゴン雰囲気下で添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。ｐ−メトキシベンジルブロミド（９６ｍＬ、６６３．４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温で４８時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１．０Ｌ）でクエンチし、有機生成物をＥｔＯＡｃ（２×１．５Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル及びペンタンで洗浄し、減圧下で乾燥させて、１５１ｇ（６５％）の２−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−９，１２−ジオキサ−２，４−ジアザジスピロ［４．２．４＾｛８｝．２＾｛５｝］テトラデカン−１，３−ジオンをオフホワイト固体として得た（ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ；Ｒｆ：０．６）。
【０２１８】
ステップ３：２−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−９，１２−ジオキサ−２，４−ジアザジスピロ［４．２．４＾｛８｝．２＾｛５｝］テトラデカン−３−オン
【０２１９】
ＡｌＣｌ３（１４４．３ｇ、１０８２．６ｍｍｏｌ）を、ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中２Ｍ）（４３３ｍＬ、８６６．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．５Ｌ）溶液にアルゴン雰囲気下、０℃で添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。２−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−９，１２−ジオキサ−２，４−ジアザジスピロ［４．２．４＾｛８｝．２＾｛５｝］テトラデカン−１，３−ジオン（１５０ｇ、４３３．０５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を０℃に冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（５００ｍＬ）でクエンチし、セライトパッドを通して濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（２×２．０Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮し、１２０ｇ（８４％）の２−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−９，１２−ジオキサ−２，４−ジアザジスピロ［４．２．４＾｛８｝．２＾｛５｝］テトラデカン−３−オンをオフホワイト固体として得た。（ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ、Ｒｆ：０．５）。
【０２２０】
ステップ４：３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジオン
【０２２１】
２−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−９，１２−ジオキサ−２，４−ジアザジスピロ［４．２．４＾｛８｝．２＾｛５｝］テトラデカン−３−オン（１２０ｇ、３６１．０３ｍｍｏｌ）の６Ｎ水性ＨＣｌ（２．４Ｌ）溶液を０℃で２時間、次いで室温で１８時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物をＤＣＭ（２×２．０Ｌ）で抽出した。水層を５０％水性ＮａＯＨによってｐＨ１０に塩基性化し、次いでＤＣＭ（２×２．０Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。固体残渣をヘキサンで洗浄し、真空で乾燥させて、９０ｇの３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジオン（ＩＮＴ−９６６）をオフホワイト固体として得た（ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ；Ｒｆ：０．４）［Ｍ＋Ｈ］＋２８９．１１。
【０２２２】
ＩＮＴ−９７１：シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−（３−ヒドロキシフェニル）−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの合成
【０２２３】
【化２３】
2019501936.tif 000033
【０２２４】
ステップ１：シス−８−（ジメチルアミノ）−１−イソブチル−３−（４−メトキシベンジル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０２２５】
ＩＮＴ−９５１のステップ１について記載されている方法と類似して、シス−８−ジメチルアミノ−８−［３−（メトキシメチルオキシ）−フェニル］−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９６８）を、シス−１−（シクロブチルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−３−（４−メトキシベンジル）−８−（３−（メトキシメトキシ）フェニル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンに変換した。
【０２２６】
ステップ２：シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−（３−ヒドロキシフェニル）−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０２２７】
ＴＦＡ（０．２ｍＬ）を、シス−１−（シクロブチルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−３−（４−メトキシベンジル）−８−（３−メトキシフェニル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（３００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）溶液に０℃で添加した。反応混合物を０℃で３時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、有機生成物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。分取ＴＬＣ（移動相としてＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ）による残渣の精製により、５０ｍｇ（１８％）のシス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−（３−ヒドロキシフェニル）−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９７１）をオフホワイト固体として得た。（ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ；Ｒｆ：０．２０）［Ｍ＋Ｈ］＋４７８．３
【０２２８】
ＩＮＴ−９７４：シス−８−ジメチルアミノ−８−（３−フルオロフェニル）−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの合成
【０２２９】
【化２４】
2019501936.tif 000034
【０２３０】
ステップ１：８−（ジメチルアミノ）−３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル
【０２３１】
ジメチルアミン塩酸塩（７６．４ｇ、９３６．４ｍｍｏｌ）を、３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジオン（ＩＮＴ−９６６）（９０ｇ、３１２．１３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１８０ｍＬ）溶液にアルゴン雰囲気下、室温で添加した。溶液を１５分間撹拌し、４０重量％水性ジメチルアミン（７８０ｍＬ）及びＫＣＮ（４８．７６ｇ、７４９．１１ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応混合物を４８時間撹拌し、反応の完了をＮＭＲによってモニタリングした。反応混合物を水（１．０Ｌ）で希釈し、有機生成物を酢酸エチル（２×２．０Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、９０ｇ（８５％）の８−（ジメチルアミノ）−３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリルをオフホワイト固体として得た（ＴＬＣシステム：ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ；Ｒｆ：０．３５、０．３０）。
【０２３２】
ステップ２：シス−８−ジメチルアミノ−８−（３−フルオロフェニル）−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０２３３】
３−フルオロフェニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１Ｍ）（２２０ｍＬ、２１９．１７ｍｍｏｌ）を、８−（ジメチルアミノ）−３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（１５ｇ、４３．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液にアルゴン雰囲気下、０℃で滴加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を０℃に冷却し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）でクエンチし、有機生成物をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。反応を４バッチ（１５ｇ×２及び５ｇ×２）で実施し、バッチを合わせ、精製した。（ＤＣＭ中０〜２０％メタノール）溶出液によるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィ（２３０−４００メッシュ）（２回）、その後のペンタンによる洗浄による粗生成物の精製により、５．６ｇ（１１％）のシス−８−ジメチルアミノ−８−（３−フルオロフェニル）−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９７４）をオフホワイト固体として得た。（ＴＬＣシステム：アンモニアの存在下、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ；Ｒｆ：０．１）。［Ｍ＋Ｈ］＋４１２．２
【０２３４】
ＩＮＴ−９７５：シス−８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの合成
【０２３５】
【化２５】
2019501936.tif 000035
【０２３６】
ＫＯｔＢｕ（ＴＨＦ中１Ｍ）（２９．３０ｍＬ、２９．３０ｍｍｏｌ）を、シス−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンＩＮＴ−９７６（８．０ｇ、２９．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６０ｍＬ）溶液にアルゴン雰囲気下で添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。４−メトキシベンジルブロミド（４．２３ｍＬ、２９．３０ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を室温で４時間継続した。反応の完了をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１５０ｍＬ）で希釈し、有機生成物をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。反応を２バッチ（８ｇ×２）で実施し、バッチを合わせ、精製した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０〜１０％メタノール）、その後のペンタンによる洗浄による粗生成物の精製により、１１ｇ（４７％）のシス−８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９７５）を白色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋３９４．２
【０２３７】
ＩＮＴ−９７６：シス−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの合成
【０２３８】
【化２６】
2019501936.tif 000036
【０２３９】
ステップ１：８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４，５］デカン−２，４−ジオン
【０２４０】
密閉管において、４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキサン−１−オン（ＩＮＴ−９６５）（２ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１ｖ／ｖ）にアルゴン雰囲気下、室温で懸濁させた。（ＮＨ４）２ＣＯ３（３．６２ｇ、２３．０４ｍｍｏｌ）及びＫＣＮ（０．６ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、氷水で希釈し、ガラスフィルタを通して濾過した。固体残渣を減圧下で乾燥させて、８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４，５］デカン−２，４−ジオン（１．８ｇ、８６％）をオフホワイト結晶固体として得た（ＴＬＣ：ヘキサン中８０％ＥｔＯＡｃ；Ｒｆ：０．２５）。
【０２４１】
ステップ２：８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン
【０２４２】
ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中２Ｍ）（７０ｍＬ、１３９．４ｍｍｏｌ）を、８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４，５］デカン−２，４−ジオン（１０ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｅｔ２Ｏ（２：１ｖ／ｖ）（４００ｍＬ）溶液にアルゴン雰囲気下、０℃で添加した。反応混合物を６０℃で４時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を０℃に冷却し、飽和Ｎａ２ＳＯ４溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、セライトパッドを通して濾過した。濾液を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮し、５．７ｇ（５９％）の８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オンをオフホワイト固体として得た。（ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ、Ｒｆ：０．３）。
【０２４３】
ステップ３：シス−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０２４４】
シス−及びトランス−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン（８ｇ、２９．３０ｍｍｏｌ）の混合物を分取キラルＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＳ−Ｈ、６０％ＣＯ２、４０％（ＭｅＯＨ中０，５％ＤＥＡ））によって精製し、５ｇのシス−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９７６）を白色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋２７４．２。
【０２４５】
ＩＮＴ−９７７：シス−２−（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−酢酸；２，２，２−トリフルオロ−酢酸塩の合成
【０２４６】
【化２７】
2019501936.tif 000037
【０２４７】
ステップ１：シス−２−［８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２４８】
シス−８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９７５）（５．０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ＬＤＡ溶液（ＴＨＦ／ヘプタン／エーテル中２Ｍ、２５．４ｍＬ、５０．８ｍｍｏｌ）によって処理した。得られた混合物を３０分かけて室温に加温させた。溶液を次いで再び０℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチル−ブロモアセテート（５．６３ｍＬ、３８．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、水でクエンチし、ＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィによる残渣の精製により、シス−２−［８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（４．４ｇ）。
【０２４９】
ステップ２：シス−２−（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−酢酸トリフルオロ酢酸塩
【０２５０】
シス−２−［８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（５ｍＬ）に溶解し、一晩加熱還流した。室温に冷却した後、全ての揮発性物質を真空で除去した。残渣をＴＨＦ（１ｍＬ）中で採取し、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）に滴加した。得られた析出物を濾去し、減圧下で乾燥させて、シス−２−（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−酢酸；２，２，２−トリフルオロ−酢酸塩（ＩＮＴ−９７７）（１１９ｍｇ）を白色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋３３２．２
【０２５１】
ＩＮＴ−９７８：シス−２−（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドの合成
【０２５２】
【化２８】
2019501936.tif 000038
【０２５３】
シス−２−（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−酢酸（ＩＮＴ−９７７）トリフルオロ酢酸塩（１１９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（０．５４ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（０．６３ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで１Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（５ｍＬ）で希釈した。水層をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、シス−２−（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（ＩＮＴ−９７８）（３９ｍｇ）を白色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋３５９．２
【０２５４】
ＩＮＴ−９８２：シス−８−ジメチルアミノ−１−［（１−メチル−シクロブチル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの合成
【０２５５】
【化２９】
2019501936.tif 000039
【０２５６】
ステップ１：シス−８−（ジメチルアミノ）−３−（４−メトキシベンジル）−１−（（１−メチルシクロブチル）メチル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０２５７】
ＮａＯＨ（２．８５ｇ、７１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２５ｍＬ）溶液を室温で１０分間撹拌した。シス−８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９７５）（７．００ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を１５分間継続した。１−（ブロモ−メチル）−１−メチル−シクロブタン（８．７ｇ、５３．４ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。反応混合物を６０℃まで１６時間加熱した。室温まで冷却した後、水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（７０ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィによる残渣の精製により、シス−８−（ジメチルアミノ）−３−（４−メトキシベンジル）−１−（（１−メチルシクロブチル）メチル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（６．５ｇ）を薄黄色固体として得た。
【０２５８】
ステップ２：シス−８−ジメチルアミノ−１−［（１−メチル−シクロブチル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０２５９】
シス−８−ジメチルアミノ−１−［（１−メチル−シクロブチル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（６．６６ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（６５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）及び水（６０ｍＬ）中で採取し、２Ｍ水性ＮａＯＨによってｐＨ１０に塩基性化した。有機層を分離し、塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濾過及び濃縮した。ＥｔＯＡｃからの残渣の結晶化により、シス−８−ジメチルアミノ−１−［（１−メチル−シクロブチル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９８２）（３．４１ｇ）をオフホワイト固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋３５６．３
【０２６０】
ＩＮＴ−９８４：シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−（エチル−メチル−アミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの合成
【０２６１】
【化３０】
2019501936.tif 000040
【０２６２】
ステップ１：シス−８−（ジメチルアミノ）−１−イソブチル−３−（４−メトキシベンジル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０２６３】
ＩＮＴ−９５１のステップ１について記載されている方法と類似して、シス−８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９７５）をシス−８−（ジメチルアミノ）−１−イソブチル−３−（４−メトキシベンジル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンに変換した。
【０２６４】
ステップ２：シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−（エチル−メチル−アミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０２６５】
ＩＮＴ−９８２のステップ２について記載されている方法と類似して、シス−８−（ジメチルアミノ）−１−イソブチル−３−（４−メトキシベンジル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンをシス−１−（シクロブチル−メチル）−８−（エチル−メチル−アミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９８４）に変換した。
【０２６６】
ＩＮＴ−９８６：シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−（エチル−メチル−アミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの合成
【０２６７】
【化３１】
2019501936.tif 000041
【０２６８】
ステップ１：シス−３−ベンジル−１−（シクロブチルメチル）−８−（メチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０２６９】
Ｎ−ヨードスクシンイミド（３．１１ｇ、１３．９２ｍｍｏｌ）を、シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−３−［フェニル−メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９５０）（４ｇ、９．２８ｍｍｏｌ）の、アセトニトリル及びＴＨＦ（１：１ｖ／ｖ、８０ｍＬ）の混合物中の溶液に添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を２Ｎ水性ＮａＯＨによってｐＨ約１０に塩基性化し、有機生成物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。残渣を１０重量％水性クエン酸（５ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）の混合物と共に室温で１０分間激しく撹拌した。反応混合物を５Ｎ水性ＮａＯＨによってｐＨ約１０まで塩基性化し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮して、３．５ｇ（粗）のシス−３−ベンジル−１−（シクロブチルメチル）−８−（メチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンを半固体として得た（ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ；Ｒｆ：０．６０．）。
【０２７０】
ステップ２：シス−３−ベンジル−１−（シクロブチルメチル）−８−（エチル（メチル）アミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０２７１】
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．５６ｇ、２５．１７ｍｍｏｌ、３当量）を、シス−３−ベンジル−１−（シクロブチルメチル）−８−（メチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（３．５ｇ、８．３９ｍｍｏｌ）、アセトアルデヒド（７３８ｍｇ、１６．７８ｍｍｏｌ、２当量）及び酢酸（０．５ｍＬ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、有機生成物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィ（２３０−４００メッシュ）（石油エーテル中２０〜２５％酢酸エチル）による精製により、２．３ｇ（６２％）のシス−３−ベンジル−１−（シクロブチルメチル）−８−（エチル（メチル）アミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンを固体として得た。（ＴＬＣシステム：石油エーテル中５０％ＥｔＯＡｃ；Ｒｆ：０．６５）。
【０２７２】
ステップ３：シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−（エチル−メチル−アミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９８６）
【０２７３】
ナトリウム金属（１．１８ｇ、５１．６８ｍｍｏｌ、１０当量）を液体アンモニア（約２５ｍＬ）に−７８℃で添加した。得られた混合物を−７８℃で１０分間撹拌した。シス−３−ベンジル−１−（シクロブチルメチル）−８−（エチル（メチル）アミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（２．３ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を−７８℃で添加した。反応混合物を１５分間撹拌し、次いで飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、室温まで加温し、１時間撹拌した。有機生成物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、減圧下で濃縮し、１．３０ｇ（７２％）のシス−１−（シクロブチルメチル）−８−（エチル（メチル）アミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９８６）をオフホワイト固体として得た。（ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ、Ｒｆ：０．１５．）。［Ｍ＋Ｈ］＋３５６．３
【０２７４】
ＩＮＴ−９８７：シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの合成
【０２７５】
【化３２】
2019501936.tif 000042
【０２７６】
ＩＮＴ−９８２のステップ２に関して記載されている方法と類似して、シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９５２）をシス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９８７）に変換した。
【０２７７】
ＩＮＴ−１００８：シス−８−エチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オンの合成
【０２７８】
【化３３】
2019501936.tif 000043
【０２７９】
ステップ１及びステップ２：エチル−（８−フェニル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−アミン塩酸塩（ＩＮＴ−１００４）
１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オン（２５．０ｇ、１６０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）と、ＥｔＮＨ２のＴＨＦ（２００ｍｌ、２．５当量、４００．６４ｍｍｏｌ）２Ｍ溶液との、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の混合物を、室温で４８時間撹拌した。反応混合物をアルゴン雰囲気下で濃縮した。残渣をエーテル（６０ｍＬ）で希釈し、新たに調製したＰｈＬｉ溶液［ブロモベンゼン（２７．６７５ｇ、１．１当量、１７６．２７５ｍｍｏｌ）のエーテル（１００ｍＬ）溶液にＴＨＦ中の２．５Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ（７０．５ｍＬ、１．１当量、１７６．２７ｍｍｏｌ）を−３０℃で添加し、室温で１時間撹拌することによって調製］に室温で添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いで０℃に冷却し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×７５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を水（３×３５０ｍＬ）、塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をエチルメチルケトン（１００ｍＬ）に溶解し、ＴＭＳＣｌ（３７．５ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、形成した析出物を濾去し、アセトン及びＴＨＦで洗浄して、エチル−（８−フェニル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−アミン塩酸塩をオフホワイト固体として得た。この反応を２バッチの２５ｇスケールで行い、収率を２の合計のバッチについて得る。収率：１８％（１７．１ｇ、５７．５７５ｍｍｏｌ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２６２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８０】
ステップ３：４−エチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキサノン（ＩＮＴ−１００５）
【０２８１】
エチル−（８−フェニル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−アミン塩酸塩（１０．１ｇ、３４．０ｍｍｏｌ、１当量）の水（３７．５ｍＬ）溶液に濃ＨＣｌ（６２．５ｍＬ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を０℃で１Ｎ水性ＮａＯＨによってｐＨ約１４に塩基性化し、ＤＣＭ（２×７５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（４００ｍＬ）、塩水（４００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、４−エチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキサノンを得、これを、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。この反応を別のバッチの１５．１ｇスケールで実施し、収率を２の合計のバッチについて得る。収率：９２％（１７．０ｇ、７８．３４ｍｍｏｌ）。
【０２８２】
ステップ４：シス−及びトランス−８−エチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（ＩＮＴ−１００６及びＩＮＴ−１００７）の混合物
【０２８３】
４−エチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキサノン（１７ｇ、７８．３４１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）中の溶液に（ＮＨ４）２ＣＯ３（１８．８ｇ、１９５．８５ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加し、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。ＫＣＮ（５．０９ｇ、７８．３４１ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、得られた混合物を６０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、析出物を濾去し、水（２５０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）、ヘキサン（２００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、シス−及びトランス−混合物、８−エチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（１３．０ｇ、４５．２９ｍｍｏｌ、５８％）を白色固体として得た。収率：５８％（１３ｇ、４５．２９６ｍｍｏｌ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝２８８．２。
【０２８４】
ステップ５：シス−８−エチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（ＩＮＴ−１００６）
【０２８５】
８−エチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（１２ｇ）のシス及びトランス混合物のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１ｖ／ｖ、９６０ｍＬ）溶液に、Ｌ−酒石酸のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）溶液を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いで冷蔵庫で１６時間保持した。固体物質を濾去し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：５、５０ｍｌ）で洗浄し、８−エチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオンタートレート（７．５ｇ）を白色固体として得た。固体を飽和水性ＮａＨＣＯ３（ｐＨ約８）に懸濁し、得られた混合物を２５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ（２×８００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３００ｍｌ）、塩水（３００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を２０％ＤＣＭ−ヘキサンでトリチュレートし、シス−８−エチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオンを白色固体として得た。このステップを２バッチ（１２ｇ及び２．４ｇ）で行った。収率を２の合計のバッチについて得る。収率：３１．２％（５．０ｇ、１７．４２１ｍｍｏｌ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝２８８．０。
【０２８６】
ステップ６：シス−８−エチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−１００８）
【０２８７】
ＬｉＡｌＨ４（７９３ｍｇ、２０．９０５ｍｍｏｌ、３．０当量）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中のスラリーをシス−８−エチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（２．０ｇ、６．９６８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（６０ｍＬ）懸濁液に０℃で添加し、反応混合物を６５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を０℃に冷却し、飽和水性Ｎａ２ＳＯ４（２０ｍｌ）でクエンチし、室温で１時間撹拌し、セライトを通して濾過した。セライト層を１５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ（５００ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を１５％ＤＣＭ−ヘキサンでトリチュレートし、シス−８−エチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−１００８）（１．６ｇ、５．８６ｍｍｏｌ、８４％）を白色固体として得た。収率：８４％（１．６ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７４．２。
【０２８８】
ＩＮＴ−１０２６：シス−８−（メチル（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）アミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの合成
【０２８９】
【化３４】
2019501936.tif 000044
【０２９０】
ステップ１：２−メチル−Ｎ−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イリデン）プロパン−２−スルフィンアミド
【０２９１】
チタンエトキシド（５８．４５ｇ、２５６．４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（２０ｇ、１２８．２０ｍｍｏｌ）及び２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１５．５１ｇ、１２８．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に室温で添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、３０分かけて飽和水性ＮａＨＣＯ３（５００ｍＬ）の滴加によりクエンチした。有機生成物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮し、１０ｇ（粗）の２−メチル−Ｎ−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イリデン）プロパン−２−スルフィンアミドを白色固体として得た（ＴＬＣシステム：ヘキサン中３０％酢酸エチル；Ｒｆ：０．３０）。
【０２９２】
ステップ２：２−メチル−Ｎ−（８−フェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）プロパン−２−スルフィンアミド
【０２９３】
フェニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１Ｍ、１１６ｍＬ、１１６ｍｍｏｌ）を、２−メチル−Ｎ−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イリデン）プロパン−２−スルフィンアミド（１０ｇ、３８．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液にアルゴン雰囲気下、−１０℃で滴加した。反応混合物を−１０℃〜０℃で２時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を０℃において飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、有機生成物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製し（シリカゲル２３０−４００メッシュ；ヘキサン中４０〜６０％酢酸エチル）、６．０ｇ（４６％）の２−メチル−Ｎ−（８−フェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）プロパン−２−スルフィンアミドを液体として得た（ＴＬＣシステム；ヘキサン中７０％酢酸エチル；Ｒｆ：０．３０）。
【０２９４】
ステップ３：８−フェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミン塩酸塩
【０２９５】
ＨＣｌのジエチルエーテル（１７．８０ｍＬ、３５．６０ｍｍｏｌ）２Ｎ溶液を、２−メチル−Ｎ−（８−フェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）プロパン−２−スルフィンアミド（６．０ｇ、１７．８０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）溶液に０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで洗浄し、３ｇ（粗）の８−フェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミン塩酸塩を褐色固体として得た（ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ；Ｒｆ：０．１０）。
【０２９６】
ステップ４：８−フェニル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミン
【０２９７】
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．１７ｇ、３３．４５ｍｍｏｌ）を、８−フェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミン塩酸塩（３．０ｇ、１１．１５ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン−３−カルバルデヒド（４．４６ｍＬ、２２．３０ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．０５ｍＬ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を３０℃において真空で濃縮し、残渣に飽和水性ＮａＨＣＯ３に添加した。有機生成物をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で濃縮して、３ｇ（粗）の８−フェニル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミンを半固体として得た（ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ；Ｒｆ：０．２２）。
【０２９８】
ステップ５：Ｎ−メチル−８−フェニル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミン）
【０２９９】
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．７６ｇ、２８．３９ｍｍｏｌ）を、８−フェニル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミン（３．０ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）、水中３７％ホルムアルデヒド（７．７０ｍＬ、９４．６０ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．０５ｍＬ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣に飽和水性ＮａＨＣＯ３を添加した。有機生成物をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィによって精製し（シリカゲル２３０−４００メッシュ；ＤＣＭ中５〜６％ＭｅＯＨ）、２．５０ｇ（８３％）のＮ−メチル−８−フェニル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミンを半固体として得た（ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ；Ｒｆ：０．２５）。
【０３００】
ステップ６：４−（メチル（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）アミノ）−４−フェニルシクロヘキサノン
【０３０１】
水（２５ｍＬ）中５％硫酸を、Ｎ−メチル−８−フェニル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミン（２．５０ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）に０℃で添加し、得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、有機生成物をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮して、２．０ｇ（粗）の４−（メチル（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）アミノ）−４−フェニルシクロヘキサノンを濃い液体として得た（ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ、Ｒｆ：０．２０）。
【０３０２】
ステップ７：８−（メチル（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）アミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
【０３０３】
４−（メチル（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）アミノ）−４−フェニルシクロヘキサノン（１．５０ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬのＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（１：１ｖ／ｖ）にアルゴン雰囲気下、室温で懸濁させた。（ＮＨ４）２ＣＯ３（１．９ｇ、１３．０５ｍｍｏｌ）及びＫＣＮ（０．３４ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃まで１６時間加熱した。反応混合物を氷水で希釈し、有機生成物をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮して、１．０ｇ（粗）の８−（メチル（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）アミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオンを固体として得た（ＴＬＣシステム：ヘキサン中７０％酢酸エチル；Ｒｆ：０．１８）。
【０３０４】
ステップ８：シス−８−（メチル（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）アミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
【０３０５】
８−（メチル（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）アミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（１．０ｇ）のジアステレオマー混合物を逆相分取ＨＰＬＣによって分離し、４００ｍｇの異性体１（シス−８−（メチル（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）アミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン）及び６０ｍｇの異性体２（トランス−８−（メチル（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）アミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン）ならびに３００ｍｇの、両方の異性体の混合物を得た。逆相分取ＨＰＬＣ条件：移動相：Ｈ２Ｏ／アセトニトリル中１０ｍＭ炭酸アンモニウム、カラム：Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ−Ｃ１８（１５０＊３０）、５μｍ、勾配（Ｔ／Ｂ％）：０／３５、８／５５、８．１／９８、１０／９８、１０．１／３５、１３／３５、流量：２５ｍｌ／分、希釈剤：移動相＋ＴＨＦ。
【０３０６】
ステップ９：シス−８−（メチル（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）アミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−１０２６）
【０３０７】
ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１Ｍ）（４．４８ｍＬ、４．４８ｍｍｏｌ）を、シス−８−（メチル（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）アミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（異性体−１）（０．４ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：Ｅｔ２Ｏ（２：１ｖ／ｖ、１５ｍＬ）溶液にアルゴン雰囲気下、０℃で添加した。反応混合物を６５℃で１６時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、飽和水性Ｎａ２ＳＯ４（１０００ｍＬ）でクエンチし、セライトパッドを通して濾過した。濾液を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィによって精製し（シリカゲル２３０−４００メッシュ；ＤＣＭ中５〜６％ＭｅＯＨ）、０．３ｇ（７８％）のシス−８−（メチル（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）アミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−１０２６）をオフホワイト固体として得た。（ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ、Ｒｆ：０．２）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝３４４．２。
【０３０８】
ＩＮＴ−１０３１：シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの合成
【０３０９】
【化３５】
2019501936.tif 000045
【０３１０】
ステップ１：シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−（３−フルオロフェニル）−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０３１１】
ＩＮＴ−９５２について記載されている方法と類似して、シス−８−ジメチルアミノ−８−（３−フルオロフェニル）−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９７４）をシス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−（３−フルオロフェニル）−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンに変換した。
【０３１２】
ステップ２：シス−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０３１３】
ＩＮＴ−９８２のステップ２に関して記載されている方法と類似して、１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−（３−フルオロフェニル）−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンを１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−１０３１）に変換した。
【０３１４】
ＩＮＴ−１０３７：８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリルの合成
【０３１５】
【化３６】
2019501936.tif 000046
【０３１６】
ステップ１：９，１２−ジオキサ−２，４−ジアザジスピロ［４．２．４＾｛８｝．２＾｛５｝］テトラデカン−３−オン
【０３１７】
水素化アルミニウムリチウム（２．２当量、２９２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４００ｍＬ）に懸濁し、懸濁液を０℃に冷却した。８−（ジメチルアミノ）−８−（ｍ−トリル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（Ｂ、７５ｍｇ、０，２６１ｍｍｏｌ）（ＩＮＴ−９６５のステップ１）を０℃で分けて添加した。反応混合物を０℃で１．５時間、次いで室温で一晩、次いで４０℃で２時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和水性Ｎａ２ＳＯ４で注意深くクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）を添加し、得られた混合物を２時間撹拌し、次いで撹拌することなく室温で２時間放置した。析出物を濾去し、ＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨで洗浄した。得られた固体残渣をメタノールに懸濁し、室温で一晩撹拌した。析出物を濾去し、廃棄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を４０℃で水（５０ｍＬ）に完全に懸濁させ、析出物を濾去し、減圧下で乾燥させて、９，１２−ジオキサ−２，４−ジアザジスピロ［４．２．４＾｛８｝．２＾｛５｝］テトラデカン−３−オンを得た（１１．４ｇ、４１％）。質量：ｍ／ｚ２１３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１８】
ステップ２：１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジオン
【０３１９】
ＩＮＴ−１００３のステップ３について記載されている方法と類似して、９，１２−ジオキサ−２，４−ジアザジスピロ［４．２．４＾｛８｝．２＾｛５｝］テトラデカン−３−オンを水性濃ＨＣｌによって処理し、１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジオンに変換した。質量：ｍ／ｚ１６９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２０】
ステップ３：８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（ＩＮＴ−１０３７）
【０３２１】
ＩＮＴ−９６５のステップ１について記載されている方法と類似して、１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジオンをジメチルアミン及びシアン化カリウムによって処理し、８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（ＩＮＴ−１０３７）に変換した。質量：ｍ／ｚ２２３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２２】
ＩＮＴ−１０３８：シス−８−（ジメチルアミノ）−８−（ｍ−トリル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの合成
【０３２３】
【化３７】
2019501936.tif 000047
【０３２４】
８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（２００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）懸濁液にＴＨＦ中１Ｍブロモ（ｍ−トリル）マグネシウム（４当量、３．６ｍｍｏｌ、３．６ｍＬ）を室温で滴加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。さらなる部のＴＨＦ中１Ｍブロモ（ｍ−トリル）マグネシウム（１当量、０．８ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いでメタノール／水でクエンチした。固体ＮＨ４Ｃｌ及びＤＣＭを、得られた混合物に添加し、析出物を濾去した。濾液の有機相を分離し、水相をＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／０〜６５／３５）、シス−８−（ジメチルアミノ）−８−（ｍ−トリル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−１０３８）（８１ｍｇ、３１％）を得た。質量：ｍ／ｚ２８８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２５】
ＩＮＴ−１０５９：トランス−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの合成
【０３２６】
【化３８】
2019501936.tif 000048
【０３２７】
ステップ１：トランス−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
【０３２８】
４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキサノン（２５０．０ｇ、１．１５ｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＨ（２．５Ｌ）及び水（２．１Ｌ）中の撹拌溶液に（ＮＨ４）２ＣＯ３（２７６．２ｇ、２．８７ｍｏｌ、２．５当量）を添加し、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。ＫＣＮ（７４．９２ｇ、１．１５ｍｏｌ、１．０当量）を添加した。反応混合物を６０℃で１８時間撹拌し、次いで高温条件で濾過して白色固体を得、これを水（２．５Ｌ）、エタノール（１Ｌ）及びヘキサン（２．５Ｌ）で洗浄した。得られた固体を減圧下で乾燥させて、シス−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（２２３ｇ、０．７７６ｍｏｌ、６５％）を白色固体として得た。濾液を、シス及びトランス異性体の混合物を含有する複数のバッチ（約４５０ｇ）から収集した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた固体を濾過し、水（１Ｌ）及びヘキサン（１Ｌ）で洗浄した。固体物質を減圧下で乾燥させて、約１００ｇの、シス及びトランス（主要）異性体の混合物を得た。粗製物質を熱ＭｅＯＨ（６００ｍＬ）に部分的に溶解し、室温まで冷却し、焼結漏斗を通して濾過し、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）、続いてエーテル（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、トランス−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオンを得た（５０ｇ、０．１７４ｍｍｏｌ、約９〜１０％）。
【０３２９】
ステップ２：トランス−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−１０５９）
【０３３０】
ＩＮＴ−９７６のステップ２に関して記載されている方法と類似して、トランス−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオンをＬｉＡｌＨ４によって処理し、トランス−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−１０５９）に変換した。質量：ｍ／ｚ２７４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３１】
ＩＮＴ−１０６８及びＩＮＴ−１０６９：シス−及びトランス−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの合成
【０３３２】
【化３９】
2019501936.tif 000049
【０３３３】
ステップ１：１−アミノ−４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキサンカルボニトリル
【０３３４】
４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキサノン（５０ｇ、２３０．０９６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４００ｍＬ）撹拌溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（２４．６ｇ、４６０．８ｍｍｏｌ）、続いてＮＨ４ＯＨ（４００ｍＬ）を室温で添加し、反応混合物を１５分間撹拌した。ＮａＣＮ（２２．５ｇ、４６０．８３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（３×７５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（７５０ｍＬ）、塩水（７５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ヘキサンでトリチュレートして、粗製１−アミノ−４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキサンカルボニトリル（５０ｇ、９０％）をオフホワイト固体として得、これを、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４４．２（ＭＷ計算値２４４．０９）。
【０３３５】
ステップ２：Ｎ−（１−シアノ−４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキシル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【０３３６】
１−アミノ−４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキサンカルボニトリル（５．０ｇ、２０．５７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１０．７２ｍｌ、６１．７１ｍｍｏｌ、３．０当量）、トリフルオロ酢酸（１．８９ｍｌ、２４．６９ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＴ３Ｐ（１８．２ｍｌ、３０．８５ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで水（１００ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し（１００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗製Ｎ−（１−シアノ−４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキシル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを薄黄色粘着物質として得、これを、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝３３９．９（ＭＷ計算値３３９．３６）。
【０３３７】
ステップ３：１−アミノメチル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−４−フェニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン
【０３３８】
ＬｉＡｌＨ４（４．０３ｇ、１０６．１９ｍｍｏｌ、６．０当量）の乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）懸濁液に、乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＮ−（１−シアノ−４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキシル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（６．０ｇ、１７．６９ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で滴加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで０℃において飽和水性Ｎａ２ＳＯ４でクエンチし、過剰のＴＨＦを添加し、得られた混合物を、室温で２時間撹拌した。得られた懸濁液を、セライトを通して濾過し、フィルタケーキをＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、粗製１−アミノメチル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−４−フェニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（４．２ｇ、粗）を薄黄色粘着物質として得、これを、さらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝３３０．０（ＭＷ計算値３２９．４０）。
【０３３９】
ステップ４：シス−及びトランス−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−１０６８及びＩＮＴ−１０６９）
【０３４０】
１−アミノメチル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−４−フェニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（４．２ｇ、１２．７６ｍｍｏｌ、１．０当量）のトルエン（６０ｍｌ）溶液に、水（１２０ｍｌ）中のＫＯＨ（４．２９ｇ、７６．５６ｍｍｏｌ、６．０当量）を０℃で添加し、続いて、ＣＯＣｌ２（１５．６ｍｌ、４４．６６ｍｍｏｌ、３．５当量、トルエン中２０％）を０℃で添加し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化し、ＤＣＭ（２×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、シス−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−１０６８）（１．５ｇ）（主な異性体、ＴＬＣにおける極性スポット）、及び主でない異性体としてトランス−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−１０６９）（ＴＬＣにおける非極性スポット）（１２０ｍｇ、ＨＰＬＣにより９２．９３％）をオフホワイト固体として得た。シス異性体：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝３５６．２（ＭＷ計算値＝３５５．４０）。ＨＰＬＣ：９８．５３％、カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８（１００×４．６）、５μ、希釈剤：ＭｅＯＨ、移動相：Ａ）水中０．０５％ＴＦＡ；Ｂ）ＡＣＮ流量：１ｍｌ／分、Ｒｔ＝５．１７分。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）＝７．４３−７．２７（ｍ，５Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），３．３０−３．２５（ｍ，４Ｈ），２．６６−２．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．７２Ｈｚ），１．８９（ｓ，６Ｈ），１．５８−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．３３−１．２３（ｍ，２Ｈ）。
【０３４１】
ＩＮＴ−１０７５：シス−３−（８−（ジメチルアミノ）−１−（（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸の合成
【０３４２】
【化４０】
2019501936.tif 000050
【０３４３】
シス−３−［８−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシ−シクロブチルメチル）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−３−イル］−２，２−ジメチル−プロピオニトリル（ＩＮＴ−７９０）（２．８ｇ、６．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＮａＯＨ（１．０２ｇ、２５．５７ｍｍｏｌ、４．０当量）のエチレングリコール／水（３：１；２０ｍＬ）中の混合物を１１０℃で３６時間撹拌した。反応混合物を水性ＮａＨＳＯ４で酸性化し、析出物を濾去し、カラムクロマトグラフィによって精製し（シリカゲル；８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、シス−３−［８−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシ−シクロブチルメチル）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−３−イル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸（１．０ｇ、２．１８８ｍｍｏｌ、３４％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣ−ＭＳ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝４５８．０（ＭＷ計算値＝４５７．６１）。
【０３４４】
さらなる中間体について、先に記載されている方法と類似する合成により、以下の表に付与する。構成要素及び中間体の合成は、この出願内で先に記載されているか、または、本明細書に記載の方法と類似してもしくは当業者公知の方法によって実施され得るかのいずれかである。当業者はまた、どの構成要素及び中間体が各例示化合物の合成に選択される必要があるかを知っているであろう。
【０３４５】
【表２】
2019501936.tif 000051
2019501936.tif 000052
2019501936.tif 000053
2019501936.tif 000054
2019501936.tif 000055
2019501936.tif 000056
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2019501936.tif 000058
2019501936.tif 000059
2019501936.tif 000060
【０３４６】
例示化合物の合成
【０３４７】
ＳＣ＿５００３：シス−３−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−プロピオンアミドの合成
【０３４８】
【化４１】
2019501936.tif 000061
【０３４９】
乾燥管に、１ｍＬの、シス−３−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−プロピオン酸トリフルオロアセテート（ＩＮＴ−８９８）の溶液（ＤＣＭ中０．１Ｍ）、２ｍＬの、２−メトキシピリジン−４−アミンの溶液（ＤＣＭ中０．２Ｍ）、０．０７ｍＬのトリエチルアミン及び０．１１８ｍＬのＴ３Ｐ（１．７Ｍ、酢酸エチル中５０％）を連続して添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、３ｍＬの１Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３でクエンチし、室温で１時間撹拌した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、生成物をＨＰＬＣによって精製して、シス−３−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−プロピオンアミド（ＳＣ＿５００３）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋５２０．３
【０３５０】
ＳＣ＿５０２２：シス−Ｎ−（２−シアノ−ピリミジン−５−イル）−３−［８−ジメチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−プロピオンアミドの合成
【０３５１】
【化４２】
2019501936.tif 000062
【０３５２】
シス−３−［８−ジメチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−プロピオンアミド（ＳＣ＿５００２）（０．２７０ｇ、０．６３１ｍｍｏｌ）を１，４ジオキサン（３０ｍＬ）に室温で溶解させ、窒素でパージした。反応混合物に５−ブロモピリミジン−２−カルボニトリル（０．１７３ｇ、０．９４６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．４１０ｇ、１．２６２ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．０５５ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０２９ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を再び窒素で１５分間パージした。反応混合物を９０℃で１８時間撹拌し、次いで室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈した。不溶性固体を濾去し、透明な濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨを移動相として使用して分取ＴＬＣによって精製し、５２ｍｇ（１５％）のシス−Ｎ−（２−シアノ−ピリミジン−５−イル）−３−［８−ジメチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−プロピオンアミド（ＳＣ＿５０２２）をオフホワイト固体として得た（ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ；Ｒｆ：０．５６）。［Ｍ＋Ｈ］＋５３２．３
【０３５３】
ＳＣ＿５０３１：シス−３−［８−ジメチルアミノ−１−（２−メトキシ−エチル）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−プロピオンアミドの合成
【０３５４】
【化４３】
2019501936.tif 000063
【０３５５】
酢酸エチル中５０％プロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）溶液（０．７６６ｍＬ、１．２０４ｍｍｏｌ）を、粗製シス−３−［８−ジメチルアミノ−１−（３−メトキシ−プロピル）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−プロピオン酸トリフルオロアセテート（ＩＮＴ−８９６）（１００ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）、２−アミノエタノール（０．０３５ｍＬ、０．５８０ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１６７ｍＬ、０．９６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に０℃で添加した。反応混合物を室温に加温し、４時間撹拌し、次いで水でクエンチした。有機生成物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、３１ｍｇのシス−３−［８−ジメチルアミノ−１−（２−メトキシ−エチル）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）プロピオンアミド（ＳＣ＿５０３１）をオフホワイト固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋４４７．３
【０３５６】
ＳＣ＿５０３４：シス−３−［８−ジメチルアミノ−１−（３−メトキシ−プロピル）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミドの合成
【０３５７】
【化４４】
2019501936.tif 000064
【０３５８】
３０％水性Ｈ２Ｏ２（０．２ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を、シス−３−［８−ジメチルアミノ−１−（３−メトキシ−プロピル）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−２，２−ジメチルプロピオニトリル（ＩＮＴ−７９３）（８０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ懸濁液に１０〜１５℃で添加した。得られた反応混合物を室温に加温し、１８時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、有機生成物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を分取ＴＬＣによって精製し（ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）、３０ｍｇのシス−３−［８−ジメチルアミノ−１−（３−メトキシ−プロピル）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（ＳＣ＿５０３４）（２５％）をオフホワイト固体として得た。（ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ、Ｒｆ：０．４０）。［Ｍ＋Ｈ］＋４４５．３
【０３５９】
ＳＣ＿５０５５：シス−３−［８−ジメチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（オキセタン−３−イル）−プロピオンアミドの合成
【０３６０】
【化４５】
2019501936.tif 000065
【０３６１】
ＤＭＦ中５０％のプロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）溶液（１．１ｍＬ、１．７４８ｍｍｏｌ）を、粗製シス−３−［８−ジメチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−プロピオン酸（ＩＮＴ−８９９）（３００ｍｇ、０．６９９ｍｍｏｌ、粗製、４−メチルベンゼン−スルホン酸によって汚染）、オキセタン−３−アミン塩酸塩（９１ｍｇ、０．８３９ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．５１ｍＬ、２．７９７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中の混合物に０℃で添加した。反応混合物を室温に加温し、６時間撹拌し、次いで水でクエンチし、有機生成物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ中３％メタノールを移動相として使用することによって分取ＴＬＣによって精製し、１４０ｍｇ（４１％）のシス−３−［８−ジメチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（オキセタン−３−イル）−プロピオンアミド（ＳＣ＿５０５５）をオフホワイト固体として得た。（ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ、Ｒｆ：０．５５）。［Ｍ＋Ｈ］＋４８５．３
【０３６２】
ＳＣ＿５０５６：シス−Ｎ−（カルバモイル−メチル）−３−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチル−アミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミドの合成
【０３６３】
【化４６】
2019501936.tif 000066
【０３６４】
ＤＭＦ中５０％のプロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）溶液（３．９９ｍＬ、６．２７ｍｍｏｌ）を、シス−３−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸（ＩＮＴ−８９７）（１．２ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）、２−アミノアセトアミド塩酸塩（０．４１ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（２．６３ｍＬ、１５．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に０℃で添加した。反応混合物を室温に加温し、１６時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、有機生成物をＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、１０５ｍｇのシス−Ｎ−（カルバモイル−メチル）−３−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチル−アミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（ＳＣ＿５０５６）をオフホワイト固体として得た。（ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ、Ｒｆ：０．４）。［Ｍ＋Ｈ］＋４４２．３
【０３６５】
ＳＣ＿５０５９：シス−３−［１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−８−メチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（オキセタン−３−イル）−プロピオンアミドの合成
【０３６６】
【化４７】
2019501936.tif 000067
【０３６７】
Ｎ−ヨードスクシンイミド（１０４．６ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）を、シス−３−［８−ジメチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（オキセタン−３−イル）−プロピオンアミド（ＳＣ＿５０５５）（１５０ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）の、アセトニトリル及びＴＨＦの混合物（１：１ｖ／ｖ、８ｍＬ）中の溶液に０℃で添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を２Ｎ水性ＮａＯＨによってｐＨ約１０に塩基性化し、有機生成物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた粗生成物を分取逆相ＨＰＬＣによって精製し、ギ酸塩として７０ｍｇの所望の生成物を得た。単離した生成物を水（８ｍＬ）で希釈し、固体ＮａＨＣＯ３によって塩基性化した。得られた混合物を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮して、６０ｍｇ（４１％）のシス−３−［１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−８−メチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（オキセタン−３−イル）−プロピオンアミド（ＳＣ＿５０５９）をオフホワイト固体として得た（ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ；Ｒｆ：０．４４．）。［Ｍ＋Ｈ］＋４７１．３
【０３６８】
ＳＣ＿５０６３：シス−２，２−ジメチル−３−（８−（メチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）プロパンニトリルの合成
【０３６９】
【化４８】
2019501936.tif 000068
【０３７０】
ステップ１：シス−３−（８−（ジメチルアミノ）−１−（メトキシメチル）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル
【０３７１】
シス−３−（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−３−イル）−２，２−ジメチル−プロピオニトリル（ＳＣ＿５０６２）（１．８ｇ、５．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、ＮａＨ（９５％、３６６ｍｇ、１５．２５ｍｍｏｌ、３．０当量）を０℃で添加し、反応混合物を室温で２０分間撹拌した。メトキシメチルクロリド（０．５７ｍｌ、７．６２ｍｍｏｌ、１．５当量）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を０℃で添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍｌ）及び塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製し（中性アルミナ；０．２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、シス−３−（８−（ジメチルアミノ）−１−（メトキシメチル）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル（７００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、３４％）をオフホワイトの粘着性固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９９．３（ＭＷ計算値＝３９８．５４）。
【０３７２】
ステップ２：シス−３−（１−（メトキシメチル）−８−（メチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル
【０３７３】
シス−３−（８−（ジメチルアミノ）−１−（メトキシメチル）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル（７００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）のアセトニトリル（２０ｍｌ）及びＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液にＮ−ヨードスクシンイミド（５９０ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍｌ）及び１Ｎ水性ＮａＯＨ（５ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（４０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シス−３−（１−（メトキシメチル）−８−（メチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル（３５０ｍｇ、０．９１１ｍｍｏｌ、５２％）を得、これを、さらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８５．２（ＭＷ計算値＝３８４．５２）。
【０３７４】
ステップ３：シス−２，２−ジメチル−３−（８−（メチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）プロパンニトリル（ＳＣ＿５０６３）
【０３７５】
シス−３−（１−（メトキシメチル）−８−（メチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル（４００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（１０ｍｌ）溶液に２Ｍ水性ＨＣｌ（３０ｍｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、２Ｍ水性ＮａＯＨで塩基性化し、ＤＣＭ（２×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シス−２，２−ジメチル−３−（８−（メチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）プロパンニトリル（ＳＣ＿５０６３）（３００ｍｇ、０．８８２ｍｍｏｌ、８４％）を得、これは、ＨＰＬＣによると９５．７２％の純度であった。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４１．２７（ＭＷ計算値＝３４０．４６）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）＝７．４２−７．１９（ｍ，５Ｈ），６．７８（ｂｓ，１Ｈ），３．３６（ｓ，２Ｈ），３．１８（ｓ，２Ｈ），１．９６−１．８５（ｍ，７Ｈ），１．６６（ｂｓ，２Ｈ），１．４６−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｓ，６Ｈ）。
【０３７６】
ＳＣ＿５０７４：シス−３−（８−（エチル（メチル）アミノ）−１−（（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミドの合成
【０３７７】
【化４９】
2019501936.tif 000069
【０３７８】
ステップ１：シス−３−（８−（エチル（メチル）アミノ）−１−（（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル
【０３７９】
シス−３−（８−（エチル（メチル）アミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル（ＳＣ＿５０６１）（２５０ｍｇ、０．６７９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＳＯ（１０ｍｌ）溶液に、ＮａＯＨ（１０８ｍｇ、２．７１６ｍｍｏｌ、４．０当量）を室温で添加し、反応混合物を６０℃で３０分間撹拌した。１−オキサ−スピロ［２．３］ヘキサン（１４２ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、２．５当量）のＤＭＳＯ（１ｍｌ）溶液を室温で添加した。反応混合物を５５℃で１６時間撹拌し、次いで水（１００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（６０ｍｌ）で抽出した。有機層を水（５０ｍｌ）及び塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製し（中性アルミナ；３０％酢酸エチル／ヘキサン）、シス−３−（８−（エチル（メチル）アミノ）−１−（（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル（１２０ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ、３９％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝４５３．１（ＭＷ計算値４５２．６３）。
【０３８０】
ステップ２：シス−３−（８−（エチル（メチル）アミノ）−１−（（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（ＳＣ＿５０７４）
【０３８１】
ＳＣ＿５０３４について記載されている方法と類似して、シス−３−（８−（エチル（メチル）アミノ）−１−（（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−２，２−ジメチルプロパンニトリルをＤＭＳＯ及び炭酸カリウムの存在下で３０％水性Ｈ２Ｏ２によって処理し、シス−３−（８−（エチル（メチル）アミノ）−１−（（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（ＳＣ＿５０７４）に変換した。収率：４４％（５５ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７１．１（ＭＷ計算値＝４７０．６５）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）＝７．３４−７２２（ｍ，５Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），３．２５（ｓ，２Ｈ），３．１６（ｓ，２Ｈ），３．０９（ｓ，２Ｈ），２．６８−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．２０−１．９９（ｍ，６Ｈ），１．９５−１．８７（ｍ，５Ｈ），１．６３−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．４３−１．２３（ｍ，６Ｈ），１．０２（ｓ，６Ｈ），０．９９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９４Ｈｚ）。
【０３８２】
ＳＣ＿５０７５：シス−３−（１−（シクロプロピルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−２，２−ジメチルプロパンニトリルの合成
【０３８３】
【化５０】
2019501936.tif 000070
【０３８４】
シス−１−（シクロプロピルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９８４）（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＮａＨ（鉱物油中６０％、１８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）懸濁液に０℃で添加し、反応混合物を室温で５分間撹拌した。２−シアノ−２−メチルプロピル  ４−メチルベンゼンスルホネート（１１３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、０℃で添加し、撹拌を１２０℃で１６時間継続した。反応混合物を冷水でクエンチし、有機生成物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。上記の反応を３００ｍｇのシス−１−（シクロプロピルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９８４）によって繰り返した。両方の反応バッチを合わせ、カラムクロマトグラフィによって精製し（シリカゲル１００−２００メッシュ、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）、生成物を得、これを逆相分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、４１ｍｇ（１６％）のシス−３−（１−（シクロプロピルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル（ＳＣ＿５０７５）をオフホワイト固体として得た。（ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ；Ｒｆ：０．４０）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３７−７．２３（ｍ，５Ｈ），３．３８（ｓ，２Ｈ），３．２２（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｄ，２Ｈ），２．７１−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｔ，２Ｈ），１．９７（ｓ，６Ｈ），１．４２−１．３０（ｍ，４Ｈ），１．２６（ｓ，６Ｈ），０．９３−０．９２（ｍ，１Ｈ），０．４８−０．４４（ｍ，２Ｈ），０．２８−０．２４（ｍ，２Ｈ）．［Ｍ＋Ｈ］＋４７１．３
【０３８５】
ＳＣ＿５０７９：シス−８−（ジメチルアミノ）−３−（３−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）−１−（（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの合成
【０３８６】
【化５１】
2019501936.tif 000071
【０３８７】
ステップ１：シス−３−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３−チオモルホリノプロピル）−８−（ジメチルアミノ）−１−（（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【０３８８】
シス−３−［８−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシ−シクロブチルメチル）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−３−イル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸（ＩＮＴ−１０７５）（２５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（０．２９ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ、３．０当量）、ＨＡＴＵ（２０９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びチオモルホリン（８３μＬ、０．８２ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）及び塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィによって精製し（シリカゲル；ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ）、シス−８−ジメチルアミノ−３−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３−チオモルホリン−４−イル−プロピル）−１−（１−ヒドロキシ−シクロブチルメチル）−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン（２２０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、７３％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝５４３．３（ＭＷ計算値＝５４２．７８）。
【０３８９】
ステップ２：シス−８−（ジメチルアミノ）−３−（３−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）−１−（（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＳＣ＿５０７９）
シス−８−ジメチルアミノ−３−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３−チオモルホリン−４−イル−プロピル）−１−（１−ヒドロキシ−シクロブチルメチル）−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン（２７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）のアセトン／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ、６／１／１ｖ／ｖ／ｖ）溶液に、オキソン（６１５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、飽和水性Ｎａ２ＳＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（７５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィによって精製し（シリカゲル；ＤＣＭ中４％ＭｅＯＨ）、シス−８−ジメチルアミノ−３−［３−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−チオモルホリン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−プロピル］−１−（１−ヒドロキシ−シクロブチルメチル）−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン（ＳＣ＿５０７９）（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、３４％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）＝７．３７−７．２５（ｍ，５Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｂｓ，４Ｈ），３．２８（ｂｓ，４Ｈ），３．１３（ｂｓ，４Ｈ），３．０７（ｓ，２Ｈ），２．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．４４Ｈｚ），２．０７−２．００（ｍ，４Ｈ），１．９６（ｓ，６Ｈ），１．８７−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．３０（ｍ，５Ｈ），１．１９（ｓ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝５７５．１（ＭＷ計算値＝５７４．７８）．
【０３９０】
ＳＣ＿５０８３：シス−３−（１−（シクロプロピルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−８−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミドの合成
【０３９１】
【化５２】
2019501936.tif 000072
【０３９２】
ステップ１：シス−３−（１−（シクロプロピルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−８−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）プロパン酸ナトリウム
【０３９３】
０℃に冷却した、シス−１−（シクロプロピルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−８−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−１０６３）（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２．４ｍＬ）溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．５当量、０．４３ｍｍｏｌ、４９ｍｇ）を添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、３−ブロモプロピオン酸メチル（１．２当量、０．３５ｍｍｏｌ、３８μＬ）を滴加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、新たな部分の３−ブロモプロピオン酸メチル（１．２当量、０．３５ｍｍｏｌ、３８μＬ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．５当量、０．４３ｍｍｏｌ、４９ｍｇ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、次いで、ＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機相に２ｍＬの２Ｍ水性ＮａＯＨを添加し、得られた混合物を室温で一晩激しく撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して、粗製シス−３−（１−（シクロプロピルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−８−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）プロパン酸ナトリウム（６０ｍｇ、５０％）を得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝４１８．３（ＭＷ計算値４１７．３）
【０３９４】
ステップ２：シス−３−（１−（シクロプロピルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−８−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド（ＳＣ＿５０８３）
シス−３−［１−（シクロプロピルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−８−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］プロパン酸ナトリウム（６０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ、６０ｍｇ）及びＮ−メチルメタンアミン（８当量、１．１５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ、０．５７ｍＬ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液にプロピルホスホン酸無水物溶液をＥｔＯＡｃ（２当量、０．２９ｍｍｏｌ、０．１７ｍＬ）中≧５０重量％で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで飽和水性ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をブラッシュクロマトグラフィによって精製し（溶出液勾配ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）、シス−３−（１−（シクロプロピルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−８−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド（ＳＣ＿５０８３）（２５ｍｇ、３９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４５．３（ＭＷ計算値＝４４４．２９）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．４０（ｔｄ，１Ｈ），７．２１−７．０５（ｍ，３Ｈ），３．２７（ｔ，２Ｈ），３．１８（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｄ，２Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．６７−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｔ，２Ｈ），２．１３（ｄｄｄ，２Ｈ），１．９９（ｓ，６Ｈ），１．４３−１．２１（ｍ，４Ｈ），０．９２（ｄｄｔ，１Ｈ），０．４９−０．４１（ｍ，２Ｈ），０．３０−０．２１（ｍ，２Ｈ）。
【０３９５】
さらなる例示化合物について、先に記載されている方法と類似する最後の合成ステップにより、以下の表に付与する。構成要素及び中間体の合成は、この出願内で先に記載されているか、または、本明細書に記載の方法と類似してもしくは当業者公知の方法によって実施され得るかのいずれかである。当業者はまた、どの構成要素及び中間体が各例示化合物の合成に選択される必要があるかを知っているであろう。
【０３９６】
【表３】
2019501936.tif 000073
2019501936.tif 000074
2019501936.tif 000075
2019501936.tif 000076
2019501936.tif 000077
2019501936.tif 000078
2019501936.tif 000079
2019501936.tif 000080
2019501936.tif 000081
2019501936.tif 000082
2019501936.tif 000083
2019501936.tif 000084
【０３９７】
実施例化合物の化学構造を以下の表に示す。
【０３９８】
【化５３】
2019501936.tif 000085
2019501936.tif 000086
2019501936.tif 000087
2019501936.tif 000088
【０３９９】
薬理学的研究
【０４００】
ヒトミューオピオイド受容体（ｈＭＯＰ）、ヒトカッパオピオイド受容体（ｈＫＯＰ）、ヒトデルタオピオイド受容体（ｈＤＯＰ）、及びヒトノシセプチン／オルファニンＦＱペプチド受容体（ｈＮＯＰ）についての機能研究
【０４０１】
ヒトミューオピオイドペプチド（ｈＭＯＰ）受容体結合アッセイ
【０４０２】
ｈＭＯＰ受容体結合アッセイを、０．０５２ｍｇ／ｍｌウシ血清アルブミン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ．ＭＯ）を補充したアッセイ緩衝液５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）を使用してホモジニアスＳＰＡ−アッセイ（シンチレーション近接アッセイ）として実施した。最終アッセイ体積（２５０μｌ／ウェル）は、１ｎＭの［Ｎ−アリル−２．３−３Ｈ］ナロキソンをリガンドとして（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．Ｉｎｃ．Ｂｏｓｔｏｎ．ＭＡ．ＵＳＡ）、及び、試験化合物の希釈系列または非特異的結合の決定のための２５μＭの非標識ナロキソンのいずれかを含んだ。試験化合物をＨ２Ｏ中２５％のＤＭＳＯで希釈し、最終の０．５％のＤＭＳＯ濃度を得、これはまた、それぞれのビヒクル対照として機能した。上記アッセイを、ｈＭＯＰ受容体膜（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．Ｉｎｃ．Ｂｏｓｔｏｎ．ＭＡ．ＵＳＡ）が前負荷されたコムギ胚芽凝集素コーティングＳＰＡビーズ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  ＵＫ  Ｌｔｄ．．Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｍｓｈｉｒｅ．ＵＫ）を添加することによって開始した。室温で９０分間のインキュベーション及び５００ｒｐｍで２０分間の遠心分離の後、信号速度を１４５０Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  ｔｒｉｌｕｘ  β−カウンタ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ／Ｗａｌｌａｃ．Ｔｕｒｋｕ．Ｆｉｎｌａｎｄ）によって測定した。［３Ｈ］ナロキソン−特異的受容体結合の５０％置換を反映する半数阻害濃度（ＩＣ５０）値を非線形回帰分析によって計算し、Ｋｉ値を、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式を使用することによって計算した（Ｃｈｅｎｇ  ａｎｄ  Ｐｒｕｓｏｆｆ．１９７３）。
【０４０３】
ヒトカッパオピオイドペプチド（ｈＫＯＰ）受容体結合アッセイ
【０４０４】
ｈＫＯＰ受容体結合アッセイを、０．０７６ｍｇのＢＳＡ／ｍｌを補充したアッセイ緩衝液５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）を使用するホモジニアスＳＰＡ−アッセイ（シンチレーション近接アッセイ）として実行する。ウェルあたり２５０μｌの最終アッセイ体積は、２ｎＭの［３Ｈ］Ｕ６９，５９３をリガンドとして、及び、試験化合物の希釈系列または非特異的結合の決定のための１００μＭの非標識ナロキソンのいずれかを含む。試験化合物をＨ２Ｏ中２５％のＤＭＳＯで希釈し、最終の０．５％のＤＭＳＯ濃度を得、これはまた、それぞれのビヒクル対照として機能する。上記アッセイを、ｈＫＯＰ受容体膜（１４．８μｇ／２５０μｌの最終アッセイ体積／ウェル）で１５分間室温において前負荷したコムギ胚芽凝集素コーティングＳＰＡビーズ（１ｍｇ  ＳＰＡビーズ／２５０μｌ最終アッセイ体積／ウェル）の添加によって開始する。ミニシェイカーにおいて短時間混合した後、マイクロタイタープレートを蓋で覆い、アッセイプレートを室温で９０分間インキュベートする。このインキュベーション後、マイクロタイタープレートをトップシールでシールし、５００ｒｐｍで２０分間遠心分離する。信号速度を、１４５０Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  ｔｒｉｌｕｘ  β−カウンタ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ／Ｗａｌｌａｃ，Ｔｕｒｋｕ，Ｆｉｎｌａｎｄ）によって５分の短時間遅延の後に測定する。［３Ｈ］Ｕ６９．５９３−特異的受容体結合の５０％置換を反映する半数阻害濃度（ＩＣ５０）値を非線形回帰分析によって計算し、Ｋｉ値を、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式を使用することによって計算する（Ｃｈｅｎｇ  ａｎｄ  Ｐｒｕｓｏｆｆ，１９７３）。
【０４０５】
ヒトデルタオピオイドペプチド（ｈＤＯＰ）受容体結合アッセイ
【０４０６】
ｈＤＯＰ受容体結合アッセイを、アッセイ緩衝液５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２（ｐＨ７．４）を使用するホモジニアスＳＰＡ−アッセイとして実施する。最終アッセイ体積（２５０μｌ／ウェル）は、１ｎＭの［チロシル−３，５−３Ｈ］２−Ｄ−Ａｌａ−デルトルフィンＩＩをリガンドとして、及び、試験化合物の希釈系列または非特異的結合の決定のための１０μＭの非標識ナロキソンのいずれかを含む。試験化合物をＨ２Ｏ中２５％のＤＭＳＯで希釈し、最終の０．５％のＤＭＳＯ濃度を得、これはまた、それぞれのビヒクル対照として機能する。上記アッセイを、ｈＤＯＰ受容体膜（１５．２μｇ／２５０μｌの最終アッセイ体積／ウェル）で１５分間室温において前負荷したコムギ胚芽凝集素コーティングＳＰＡビーズ（１ｍｇ  ＳＰＡビーズ／２５０μｌ最終アッセイ体積／ウェル）の添加によって開始する。ミニシェイカーにおいて短時間混合した後、マイクロタイタープレートを蓋で覆い、アッセイプレートを室温で１２０分間インキュベートし、５００ｒｐｍで２０分間遠心分離する。信号速度を１４５０Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  ｔｒｉｌｕｘ  β−カウンタ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ／Ｗａｌｌａｃ，Ｔｕｒｋｕ，Ｆｉｎｌａｎｄ）によって測定する。［チロシル−３，５−３Ｈ］２−Ｄ−Ａｌａ−デルトルフィンＩＩ−特異的受容体結合の５０％置換を反映する半数阻害濃度（ＩＣ５０）値を非線形回帰分析によって計算し、Ｋｉ値を、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式を使用することによって計算する（Ｃｈｅｎｇ  ａｎｄ  Ｐｒｕｓｏｆｆ，１９７３）。
【０４０７】
ヒトノシセプチン／オルファニンＦＱペプチド（ｈＮＯＰ）受容体結合アッセイ
【０４０８】
ｈＮＯＰ受容体結合アッセイを、アッセイ緩衝液５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ（ｐＨ７．４）を使用するホモジニアスＳＰＡ−アッセイ（シンチレーション近接アッセイ）として実施した。最終アッセイ体積（２５０μｌ／ウェル）は、０．５ｎＭの［ロイシル−３Ｈ］ノシセプチンをリガンドとして（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．Ｉｎｃ．Ｂｏｓｔｏｎ．ＭＡ．ＵＳＡ）、及び、試験化合物の希釈系列または非特異的結合の決定のための１μＭの非標識ノシセプチンのいずれかを含んだ。試験化合物をＨ２Ｏ中２５％のＤＭＳＯで希釈し、最終の０．５％のＤＭＳＯ濃度を得、これはまた、それぞれのビヒクル対照として機能した。上記アッセイを、ｈＭＯＰ受容体膜（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．Ｉｎｃ．Ｂｏｓｔｏｎ．ＭＡ．ＵＳＡ）が前負荷されたコムギ胚芽凝集素コーティングＳＰＡビーズ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  ＵＫ  Ｌｔｄ．．Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｍｓｈｉｒｅ．ＵＫ）を添加することによって開始した。室温で６０分間のインキュベーション及び５００ｒｐｍで２０分間の遠心分離の後、信号速度を１４５０Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  ｔｒｉｌｕｘ  β−カウンタ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ／Ｗａｌｌａｃ．Ｔｕｒｋｕ．Ｆｉｎｌａｎｄ）によって測定した。［３Ｈ］ノシセプチン−特異的受容体結合の５０％置換を反映する半数阻害濃度（ＩＣ５０）値を非線形回帰分析によって計算し、Ｋｉ値を、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式を使用することによって計算した（Ｃｈｅｎｇ  ａｎｄ  Ｐｒｕｓｏｆｆ．１９７３）。
【０４０９】
【表４】
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2019501936.tif 000090
【０４１０】
［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ機能的ＮＯＰ／ＭＯＰ／ＫＯＰ／ＤＯＰアッセイのプロトコル
【０４１１】
ヒトＭＯＰ受容体（商品番号ＲＢＨＯＭＭ）またはヒトＤＯＰ受容体（商品番号ＲＢＨＯＤＭ）によってトランスフェクトしたＣＨＯ−Ｋ１細胞、及びヒトＮＯＰ受容体（商品番号ＲＢＨＯＲＬＭ）またはヒトＫＯＰ受容体（商品番号６１１０５５８）によってトランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞の細胞膜調製物は、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）から入手可能である。ヒトノシセプチン／オルファニンＦＱペプチド（ｈＮＯＰ）受容体（商品番号９３−０２６４Ｃ２、ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｆｒｅｅｍｏｎｔ，ＣＡ）によってトランスフェクトしたＣＨＯ−Ｋ１細胞からの膜も使用する。［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（商品番号ＮＥＧ０３０Ｈ；４６．２５ＴＢｑ／ｍｍｏｌで較正したロット番号＃０１１２、＃０９１３、＃１１１３）は、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）から市販されている。
【０４１２】
［３５Ｓ］ＧＴＰγＳアッセイを、Ｇｉｌｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ（２０００）によって記載されているように基本的には実施する。これらのアッセイを、ホモジニアスシンチレーション近接（ＳＰＡ）アッセイとしてマイクロタイター発光プレートにおいて実行し、ここで、各ウェルは、１．５ｍｇのＷＧＡ−コーティングＳＰＡ−ビーズを含有する。ＣＨＯ−Ｋ１またはＨＥＫ２９３細胞からの細胞膜を発現する組み換えｈＮＯＰ、ｈＭＯＰ、ｈＤＯＰ、及びｈＫＯＰ受容体における試験化合物のアゴニスト活性を試験するために、アッセイあたり１０または５μｇの膜タンパク質を、０．４ｎＭ［３５Ｓ］ＧＴＰγＳならびに２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ジチオトレイトール、１．２８ｍＭ  ＮａＮ３、及び１０μＭ  ＧＤＰを含有する緩衝液中の一連の濃度の受容体特異的アゴニストによって室温で４５分間インキュベートする。マイクロタイタープレートを次いで８３０℃で１０分間遠心分離し、ＳＰＡビーズを沈殿させる。マイクロタイタープレートをシールし、１４５０Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  ｔｒｉｌｕｘ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）によって１５分の遅延後に結合放射能［ｃｐｍ］を決定する。
【０４１３】
非刺激定常結合活性（ＵＢＳ観測値［ｃｐｍ］）を１２の非刺激のインキュベートから決定し、１００％定常結合とする。効能及び有効性の決定のために、受容体特異的アゴニスト（すなわち、Ｎ／ＯＦＱ、ＳＮＣ８０、ＤＡＭＧＯ、またはＵ６９，５９３）によって刺激された全てのインキュベート（二重）の観測された合計の［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合（ＴＢ観測値［ｃｐｍ］）の算術平均を定常結合活性（すなわち、１００％結合）と比較しての合計結合（ＴＢ観測値［％］）のパーセントで変換する。それぞれのアゴニストの効能（ＥＣ５０）、及びその計算した定常結合（ＵＢＳ計算値［％］）を超えるその最大達成可能な合計［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合（ＴＢ計算値［％］）を、各々個々の濃度系列についてＸＬｆｉｔによる非線形回帰分析によって、その変換されたデータ（ＴＢ観測値［％］）から決定する。次いで、各々試験したアゴニストによる、計算した非刺激［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合（ＵＢＳ計算値［％］）と最大達成可能な合計［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合（ＴＢ計算値［％］）との間の差異を決定する（すなわち、Ｂ１計算値［％］）。所与のアゴニストによる［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合の最大達成可能な向上の尺度としてのこの差異（Ｂ１計算値［％］）を使用して、受容体特異的完全アゴニストによる最大達成可能な向上に対する試験化合物の相対有効性、例えば、ｈＮＯＰ受容体について１００％の相対有効性とするＮ／ＯＦＱ（Ｂ１計算値−Ｎ／ＯＦＱ［％］）を計算する。同様に、ｈＤＯＰ、ｈＭＯＰ、またはｈＫＯＰ受容体における試験化合物の有効性の百分率を、それぞれ、各受容体において１００％の相対有効性とする、完全アゴニストＳＮＣ８０（Ｂ１計算値−ＳＮＣ８０［％］）、ＤＡＭＧＯ（Ｂ１計算値−ＤＡＭＧＯ［％］）及びＵ６９，５９３（Ｂ１計算値−Ｕ６９，５９３［％］）により［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合の計算した最大の向上に対して決定する。
【０４１４】
上記の記載及び例は、単に本発明を説明するために記載されており、限定的であると解釈されてはならない。本発明の精神及び要旨を組み込んでいる上記の実施形態の変更は当業者が思い付くことができるため、本発明は、添付の特許請求の範囲及びその等価物の範囲内の全ての変形例を含むと広範に解釈されるべきである。
【国際調査報告】
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