(57)【要約】  興奮性アミノ酸トランスポーター２（ＥＡＡＴ２）を活性化するピリダジン誘導体、及びグルタミン酸興奮毒性に関連する疾患、障害、及び状態を治療又は予防するためのその使用方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）の化合物、
【化１】
2019501979.tif 000103
又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１は、６〜１０員環アリール、及び５〜１０員環ヘテロアリールからなる群から選択され、そのそれぞれは、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＡ基で任意に置換され、
Ｒ２は、−（ＣＨＲＥ）ｎＲ５であり、
Ｒ５は、ＮＲＣＲＤ、Ｃ（Ｏ）ＮＲＣＲＤ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＣ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、４〜１０員環ヘテロシクロアルキル、及び５〜１０員環ヘテロアリールからなる群から選択され、このとき、前記Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、４〜１０員環ヘテロシクロアルキル、及び５〜１０員環ヘテロアリールは、それぞれ、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換され、
ＲＥは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びアミノからなる群から選択され、このとき前記Ｃ１〜６アルキルは、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲ６基で任意に置換され、
Ｒ３及びＲ４は、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから独立して選択され、
各ＲＡ及びＲＢは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択され、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、及びＣ１〜４ハロアルキルは、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲ６基で任意に置換され、
ＲＣ及びＲＤは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員環アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、４〜１０員環ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、４〜１０員環ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、６〜１０員環アリール−Ｃ１〜４アルキレン、５〜１０員環ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキレンから独立して選択され、このとき、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員環アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、４〜１０員環ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、４〜１０員環ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、６〜１０員環アリール−Ｃ１〜４アルキレン、及び５〜１０員環ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキレンは、それぞれ１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲ６基で任意に置換され、
あるいは、同一のＮ原子に結合した任意のＲＣ及びＲＤは、それらが結合しているＮ原子と共に、それぞれ１、２、又は３つの独立して選択されるＲ６基で任意に置換されている、４〜６員環ヘテロシクロアルキル基又は５〜６員環ヘテロアリール基を形成し、
各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員環アリ
ール、５〜１０員環ヘテロアリール、及び４〜１０員環ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員環アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、及び４〜１０員環ヘテロシクロアルキルは、それぞれ１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲ６基で任意に置換され、
各Ｒｅは、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、及びジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルから独立して選択され、
各Ｒ６は、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、シアノ−Ｃ１〜３アルキル、ＨＯ−Ｃ１〜３アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニルアミノから独立して選択され、
ｎは、０、１、２、３、４、又は５である、化合物。
【請求項２】
Ｒ１が、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＡ基で任意に置換されている、５〜１０員環ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＡ基で任意に置換されている、ピリジルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ５が、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換されている、５〜１０員環ヘテロアリールである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５が、オキサゾリル及びピリジルから選択され、そのそれぞれが、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換されている、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５が、ＮＲＣＲＤであり、このときＲＣ及びＲＤが、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから独立して選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
ＲＣ及びＲＤが、ＣＨ３である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５が、Ｃ（Ｏ）ＮＲＣＲＤであり、このときＲＣ及びＲＤが、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、及び、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲ６基で任意に置換されている、６〜１０員環アリールから独立して選択され、あるいは、同一のＮ原子に結合した任意のＲＣ及びＲＤが、それらが結合しているＮ原子と共に、１、２、又は３つの独立して選択されるＲ６基で任意に置換されている、４〜６員環ヘテロシクロアルキル基を形成する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
ＲＣ及びＲＤが、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから独立して選択される、請求項１〜６及び
８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
ＲＣ及びＲＤが、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ１〜６アルキルで任意に置換されているフェニルから独立して選択される、請求項１〜６及び８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
同一のＮ原子に結合したＲＣ及びＲＤが、それらが結合しているＮ原子と共に、４〜６員環ヘテロシクロアルキル基を形成する、請求項１〜６及び８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５が、Ｃ（Ｏ）ＯＲＣであり、このときＲＣが、Ｈ又はＣ１〜６アルキルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３及びＲ４がＨである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
ｎが１又は２である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
前記式（ＩＩ）の化合物が、式（ＩＩａ）の化合物、
【化２】
2019501979.tif 000104
又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ２は、−（ＣＨＲＥ）ｎＲ５であり、
Ｒ５は、ＮＲＣＲＤ、Ｃ（Ｏ）ＮＲＣＲＤ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＣ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、４〜１０員環ヘテロシクロアルキル、及び５〜１０員環ヘテロアリールからなる群から選択され、このとき、前記Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、４〜１０員環ヘテロシクロアルキル、及び５〜１０員環ヘテロアリールは、それぞれ、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換され、
ＲＥは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びアミノからなる群から選択され、このとき前記Ｃ１〜６アルキルは、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲ６基で任意に置換され、
Ｒ３及びＲ４は、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから独立して選択され、
各ＲＢは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択され、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、及びＣ１〜４ハロアルキルは、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲ６基で任意に置換され、
ＲＣ及びＲＤは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員環アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、４〜１０員環ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、４〜１０員環ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、６〜１０員環アリール−Ｃ１〜４アルキレン、５〜１０員環ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキレン
から独立して選択され、このとき、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員環アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、４〜１０員環ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、４〜１０員環ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、６〜１０員環アリール−Ｃ１〜４アルキレン、及び５〜１０員環ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキレンは、それぞれ１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲ６基で任意に置換され、
あるいは、同一のＮ原子に結合した任意のＲＣ及びＲＤは、それらが結合しているＮ原子と共に、それぞれ１、２、又は３つの独立して選択されるＲ６基で任意に置換されている、４〜６員環ヘテロシクロアルキル基又は５〜６員環ヘテロアリール基を形成し、
各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員環アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、及び４〜１０員環ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員環アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、及び４〜１０員環ヘテロシクロアルキルは、それぞれ１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲ６基で任意に置換され、
各Ｒｅは、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、及びジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルから独立して選択され、
各Ｒ６は、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、シアノ−Ｃ１〜３アルキル、ＨＯ−Ｃ１〜３アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニルアミノから独立して選択され、
ｎは、０、１、２、３、４、又は５である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ５が、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換されている、５〜１０員環ヘテロアリールである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ５が、オキサゾリル及びピリジルから選択され、そのそれぞれが、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換されている、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ５が、ＮＲＣＲＤであり、このときＲＣ及びＲＤが、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから独立して選択される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１９】
ＲＣ及びＲＤが、ＣＨ３である、請求項１５〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ５が、Ｃ（Ｏ）ＮＲＣＲＤであり、このときＲＣ及びＲＤが、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、及び、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲ６基で任意に置換されている、６〜１０員環アリールから独立して選択され、あるいは、同一のＮ原子に結合した任意のＲ
Ｃ及びＲＤが、それらが結合しているＮ原子と共に、１、２、又は３つの独立して選択されるＲ６基で任意に置換されている、４〜６員環ヘテロシクロアルキル基を形成する、請求項１５に記載の化合物。
【請求項２１】
ＲＣ及びＲＤが、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから独立して選択される、請求項１５〜１８及び２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
ＲＣ及びＲＤが、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ１〜６アルキルで任意に置換されているフェニルから独立して選択される、請求項１５〜１８及び２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
同一のＮ原子に結合したＲＣ及びＲＤが、それらが結合しているＮ原子と共に、４〜６員環ヘテロシクロアルキル基を形成する、請求項１５〜１８及び２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ５が、Ｃ（Ｏ）ＯＲＣであり、このときＲＣが、Ｈ又はＣ１〜６アルキルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項２５】
ｎが１又は２である、請求項１５〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
前記式（ＩＩ）の化合物が、
【化３】
2019501979.tif 000105
【化４】
2019501979.tif 000106
又は、その薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
式（Ｉ）の化合物、
【化５】
2019501979.tif 000107
又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１は、６〜１０員環アリール、及び５〜１０員環ヘテロアリールからなる群から選択され、そのそれぞれは、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＡ基で任意に置換され、
Ｒ２は、６〜１０員環アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、４〜１０員環ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、そのそれぞれは、１、２、３、又は４つの独立し
て選択されるＲＢ基で任意に置換され、
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから独立して選択され、
各ＲＡ及びＲＢは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択され、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、及びＣ１〜４ハロアルキルは、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲ６基で任意に置換され、
各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員環アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、及び４〜１０員環ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員環アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、及び４〜１０員環ヘテロシクロアルキルは、それぞれ１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲ６基で任意に置換され、
各Ｒｅは、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、及びジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルから独立して選択され、
各Ｒ６は、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、シアノ−Ｃ１〜３アルキル、ＨＯ−Ｃ１〜３アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニルアミノから独立して選択される、化合物。
【請求項２８】
Ｒ１が、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＡ基で任意に置換されている、６〜１０員環アリールである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ１が、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＡ基で任意に置換されている、フェニルである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３０】
各ＲＡが、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、及びＯＲａからなる群から独立して選択される、請求項２７〜２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
各ＲＡが、ＣＨ３、Ｆ、ＯＨ、及びＯＣＨ３からなる群から独立して選択される、請求項２７〜２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ１が、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＡ基で任意に置換されている、５〜１０員環ヘテロアリールである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ１が、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＡ基で任意に置換されている、ピリジルである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ２が、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換されている、６〜１０員環アリールである、請求項２７〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ２が、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換されている、フェニルである、請求項２７〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
各ＲＢが、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、及びＯＲａからなる群から独立して選択される、請求項２７〜３５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
各ＲＢが、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、及びＯＣＨ３からなる群から独立して選択される、請求項２７〜３５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ２が、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換されている、５〜１０員環ヘテロアリールである、請求項２７〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ２が、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、チアゾリル、及びイミダゾリルからなる群から選択され、そのそれぞれが、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換されている、請求項２７〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４０】
各ＲＢが、ハロ及びＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択される、請求項２７〜３３及び３８〜３９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４１】
各ＲＢが、Ｆ及びＣＨ３からなる群から独立して選択される、請求項２７〜３３及び３８〜３９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ２が、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換されている、５〜１０員環ヘテロシクリルである、請求項２７〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ２が、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換されている、ピペリジニルである、請求項２７〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ３及びＲ４がＨである、請求項２７〜４３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ５がＨである、請求項２７〜４４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４６】
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉａ）の化合物、
【化６】
2019501979.tif 000108
又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ２は、６〜１０員環アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、４〜１０員環ヘテロシ
クロアルキルからなる群から選択され、そのそれぞれは、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換され、
Ｒ５は、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから選択され、
各ＲＢは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択され、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、及びＣ１〜４ハロアルキルは、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲ６基で任意に置換され、
各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員環アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、及び４〜１０員環ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員環アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、及び４〜１０員環ヘテロシクロアルキルは、それぞれ１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲ６基で任意に置換され、
各Ｒｅは、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、及びジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルから独立して選択され、
各Ｒ６は、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、シアノ−Ｃ１〜３アルキル、ＨＯ−Ｃ１〜３アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニルアミノから独立して選択される、請求項２７に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ２が、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換されている、６〜１０員環アリールである、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ２が、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換されている、フェニルである、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４９】
各ＲＢが、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、及びＯＲａからなる群から独立して選択される、請求項４６〜４８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５０】
各ＲＢが、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、及びＯＣＨ３からなる群から独立して選択される、請求項４６〜４８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ２が、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換されている、
５〜１０員環ヘテロアリールである、請求項４６に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ２が、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、チアゾリル、及びイミダゾリルからなる群から選択され、そのそれぞれが、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換されている、請求項４６に記載の化合物。
【請求項５３】
各ＲＢが、ハロ及びＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択される、請求項４６〜４８及び５１〜５２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５４】
各ＲＢが、Ｆ及びＣＨ３からなる群から独立して選択される、請求項４６〜４８及び５１〜５２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ２が、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換されている、５〜１０員環ヘテロシクリルである、請求項４６に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ２が、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換されている、ピペリジニルである、請求項４６に記載の化合物。
【請求項５７】
前記式（Ｉ）の化合物が、
【化７】
2019501979.tif 000109
又は、その薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項４６に記載の化合物。
【請求項５８】
式（ＩＶ）の化合物、
【化８】
2019501979.tif 000110
又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
ＲＮは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ（Ｏ）ＲＮ１からなる群から選択され、
ＲＮ１は、１、２、３、又は４つの独立して選択されるハロ基で任意に置換されている、Ｃ６〜１０アリールであり、
Ｒ１は、６〜１０員環アリール、及び５〜１０員環ヘテロアリールからなる群から選択され、そのそれぞれは、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＡ基で任意に置換され、
Ｒ２は、−（ＣＨＲＥ）ｎＲ５であり、
Ｒ５は、ＮＲＣＲＤ、Ｃ（Ｏ）ＮＲＣＲＤ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＣ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、４〜１０員環ヘテロシクロアルキル、及び５〜１０員環ヘテロアリールからなる群から選択され、このとき、前記Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、４〜１０員環ヘテロシクロアルキル、及び５〜１０員環ヘテロアリールは、それぞれ、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換され、
ＲＥは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びアミノからなる群から選択され、このとき前記Ｃ１〜６アルキルは、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲ６基で任意に置換され、
Ｒ３及びＲ４は、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから独立して選択され、
各ＲＡ及びＲＢは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択され、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、及びＣ１〜４ハロアルキルは、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲ６基で任意に置換され、
ＲＣ及びＲＤは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員環アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、４〜１０員環ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、４〜１０員環ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、６〜１０員環アリール−Ｃ１〜４アルキレン、５〜１０員環ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキレンから独立して選択され、このとき、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員環アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、４〜１０員環ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、４〜１０員環ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、６〜１０員環アリール−Ｃ１〜４アルキレン、及び５〜１０員環ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキレンは、それぞれ１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲ６基で任意に置換され、
あるいは、同一のＮ原子に結合した任意のＲＣ及びＲＤは、それらが結合しているＮ原子と共に、それぞれ１、２、又は３つの独立して選択されるＲ６基で任意に置換されている、４〜６員環ヘテロシクロアルキル基又は５〜６員環ヘテロアリール基を形成し、
各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員環アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、及び４〜１０員環ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員環アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、及び４〜１０員環ヘテロシクロアルキルは、それぞれ１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲ６基で任意に置換され、
各Ｒｅは、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、及びジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルから独立して選択され、
各Ｒ６は、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、シアノ−Ｃ１〜３アルキル、ＨＯ−Ｃ１〜３アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニルアミノから独立して選択され、
ｎは、０、１、２、３、４、又は５である、化合物。
【請求項５９】
ＲＮが、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ（Ｏ）ＲＮ１からなる群から選択され、このときＲＮ１が、１、２、３、又は４つの独立して選択されるハロ基で任意に置換されている、フェニル環である、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６０】
ＲＮが、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、及びＣ（Ｏ）ＲＮ１からなる群から選択され、このときＲＮ１が、１又は２つのフルオロ基で任意に置換されている、フェニル環である、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６１】
ＲＮが、Ｈ、メチル、Ｃ（Ｏ）フェニル、及びＣ（Ｏ）（４−フルオロフェニルからなる群から選択される、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｒ１が、非置換の５〜６員環ヘテロアリールである、請求項５８〜６１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６３】
Ｒ１がピリジルである、請求項５８〜６１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６４】
Ｒ２が−（ＣＨ２）ｎＲ５であり、ｎが０、１、２、又は３である、請求項５８〜６３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６５】
Ｒ３がＨである、請求項５８〜６４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６６】
Ｒ４がＨである、請求項５８〜６５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６７】
Ｒ５が、ＮＲＣＲＤ、Ｃ６〜１０アリール、及び５〜１０員環ヘテロアリールからなる
群から選択され、このとき前記Ｃ６〜１０アリール及び５〜１０員環ヘテロアリールが、それぞれ１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換されている、請求項５８〜６６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６８】
Ｒ５が、ＮＲＣＲＤ、非置換のフェニル、及び非置換の５〜６員環ヘテロアリールからなる群から選択され、このときＲＣ及びＲＤが、それぞれ独立して選択されるＣ１〜４アルキル基である、請求項５８〜６６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６９】
前記式（ＩＶ）の化合物が、式（ＩＶａ）の化合物、
【化９】
2019501979.tif 000111
又は、その薬学的に許容される塩である、請求項５８に記載の化合物。
【請求項７０】
前記式（ＩＶ）の化合物が、
【化１０】
2019501979.tif 000112
又は、その薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項５８に記載の化合物。
【請求項７１】
請求項１〜７０のいずれか一項に記載の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物。
【請求項７２】
グルタミン酸興奮毒性を治療又は予防する必要がある被検体におけるその方法であって、有効量の請求項１〜７０のいずれか一項に記載の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩を前記被検体に投与することを含む、方法。
【請求項７３】
ＥＡＡＴ２タンパク質の発現を増加する必要がある細胞又は被検体におけるその方法であって、有効量の請求項１〜７０のいずれか一項に記載の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩を前記細胞に接触させる又は前記被検体に投与することを含む、方法。
【請求項７４】
ＮＲＦ２経路を活性化する必要がある細胞又は被検体におけるその方法であって、有効量の請求項１〜７０のいずれか一項に記載の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩
を前記細胞に接触させる又は前記被検体に投与することを含む、方法。
【請求項７５】
虚血性脳卒中、てんかん、又は、鈍的外傷、擦過傷、剥離、切開、裂傷、穿刺、貫通、外科的外傷、医原性外傷、脊髄損傷、外傷性脳損傷、若しくはこれらの任意の組み合わせなどの外傷；軽度認知障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、内側側頭葉硬化症、ハンチントン病、エイズ認知症複合、若しくは筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）などの慢性神経変性疾患；統合失調症、双極性障害、若しくは自閉症などの精神障害；片頭痛、顎関節症、神経因性疼痛、内臓痛、若しくは複合性局所疼痛症候群などの疼痛障害；アルコール嗜癖、コカイン嗜癖、ヘロイン嗜癖、メタンフェタミン嗜癖、若しくはニコチン嗜癖などの嗜癖；又は、神経膠芽腫などの癌；又は、不安障害、抑うつ障害、境界性パーソナリティ障害、注意欠陥多動障害、自殺行動、摂食障害、心的外傷後ストレス障害、湾岸戦争病、及び強迫性障害などの気分障害からなる群から選択される、疾患又は障害を治療する必要がある被検体におけるその方法であって、有効量の請求項１〜７０のいずれか一項に記載の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩を前記被検体に投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
本出願は、２０１６年１月１５日出願の米国特許仮出願第６２／２７９，５１５号の利益を主張し、その全体が参照として本明細書に組み込まれる。
【技術分野】
【０００２】
本説明は、興奮性アミノ酸トランスポーター２（ＥＡＡＴ２）を活性化するピリダジン誘導体、及びグルタミン酸興奮毒性に関連する疾患、障害、及び状態を治療又は予防するためのその使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
グルタミン酸は、哺乳類の中枢神経系（ＣＮＳ）における主要な神経伝達物質であり、認知、記憶、及び学習などの通常の脳機能に必須である。しかし、グルタミン酸の細胞外濃度は、神経傷害や神経細胞死に至るグルタミン酸受容体の過剰刺激を防ぐため、興奮毒性レベル（〜１μＭ）未満に維持されなくてはならない（Ｓｈｅｌｄｏｎ  ａｎｄ  Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．２００７，５１，３３３）。興奮毒性は、虚血性脳卒中、てんかん、及び外傷などの急性神経学的疾患、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）などの慢性成人発症型神経変性疾患（Ｇｕｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．２００３，１２，２５１９；Ｔｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００７，２８２，１７２７；Ｈａｚｅｌｌ，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．２００７  ５０，９４１；Ｓｅｉｆｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．２０１０，６３，２１２；Ｔｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．２０１０，１１３，９７８）、並びに抑うつ症に関与している。興奮毒性を予防する１つの考えられる方法は、グルタミン酸再取り込みの亢進である。ＥＡＡＴ２は、主要なグルタミン酸トランスポーターであり、シナプスからグルタミン酸を除去するように働く（Ｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ  Ｌｉｖｅｒ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００９，２９６，１２９）。ＥＡＡＴ２タンパク質の発現及び機能の増強により、不十分なグルタミン酸再取り込みを予防し、結果的に神経傷害を軽減する手段を提供することができる。
【発明の概要】
【０００４】
本出願は、とりわけ、式（Ｉ）の化合物、
【０００５】
【化１】
2019501979.tif 000002
又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｒ１は、６〜１０員環アリール、及び５〜１０員環ヘテロアリールからなる群から選択され、そのそれぞれは、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＡ基で任意に置換され、
Ｒ２は、６〜１０員環アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、４〜１０員環ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、そのそれぞれは、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換され、
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから独立して選択され、
各ＲＡ及びＲＢは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニ
ル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択され、かかるＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、及びＣ１〜４ハロアルキルは、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲ６基で任意に置換され、
各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員環アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、及び４〜１０員環ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員環アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、及び４〜１０員環ヘテロシクロアルキルは、それぞれ１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲ６基で任意に置換され、
各Ｒｅは、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、及びジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルから独立して選択され、
各Ｒ６は、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、シアノ−Ｃ１〜３アルキル、ＨＯ−Ｃ１〜３アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニルアミノから独立して選択される。
【０００６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＡ基で任意に置換されている、６〜１０員環アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＡ基で任意に置換されている、フェニルである。いくつかの実施形態では、各ＲＡは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、及びＯＲａからなる群から独立して選択される。いくつかの実施形態では、各ＲＡは、ＣＨ３、Ｆ、ＯＨ及びＯＣＨ３からなる群から独立して選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＡ基で任意に置換されている、５〜１０員環ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＡ基で任意に置換されている、ピリジルである。
【０００７】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換されている、６〜１０員環アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換されている、フェニルである。いくつかの実施形態では、各ＲＢは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、及びＯＲａからなる群から独立して選択される。いくつかの実施形態では、各ＲＢは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、及びＯＣＨ３からなる群から独立して選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換されている、５〜１０員
環ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、チアゾリル、及びイミダゾリルからなる群から選択され、そのそれぞれは、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換される。いくつかの実施形態では、各ＲＢは、ハロ及びＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択される。いくつかの実施形態では、各ＲＢは、Ｆ及びＣＨ３からなる群から独立して選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換されている、５〜１０員環ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換されている、ピペリジニルである。
【０００８】
いくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ４はＨである。
【０００９】
いくつかの実施形態では、Ｒ５はＨである。
【００１０】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）の化合物、
【００１１】
【化２】
2019501979.tif 000003
又はその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ２は、６〜１０員環アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、４〜１０員環ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、そのそれぞれは、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換され、
Ｒ５は、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから選択され、
各ＲＢは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択され、かかるＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、及びＣ１〜４ハロアルキルは、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲ６基で任意に置換され、
各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員環アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、及び４〜１０員環ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員環アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、及び４〜１０員環ヘテロシクロアルキルは、それぞれ１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲ６基で任意に置換され、
各Ｒｅは、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、及びジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルから独立して選択され、
各Ｒ６は、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、シアノ−Ｃ１〜３アルキル、ＨＯ−Ｃ１〜３アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニルアミノから独立して選択される。
【００１２】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換されている、６〜１０員環アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換されている、フェニルである。いくつかの実施形態では、各ＲＢは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、及びＯＲａからなる群から独立して選択される。いくつかの実施形態では、各ＲＢは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、及びＯＣＨ３からなる群から独立して選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換されている、５〜１０員環ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、チアゾリル、及びイミダゾリルからなる群から選択され、そのそれぞれは、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換される。いくつかの実施形態では、各ＲＢは、ハロ及びＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択される。いくつかの実施形態では、各ＲＢは、Ｆ及びＣＨ３からなる群から独立して選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換されている、５〜１０員環ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換されている、ピペリジニルである。
【００１３】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
【００１４】
【化３】
2019501979.tif 000004
からなる群、又はその薬学的に許容される塩から選択される。
【００１５】
本出願は、更に、式（ＩＩ）の化合物、
【００１６】
【化４】
2019501979.tif 000005
又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｒ１は、６〜１０員環アリール、及び５〜１０員環ヘテロアリールからなる群から選択され、そのそれぞれは、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＡ基で任意に置換され、
Ｒ２は、−（ＣＨＲＥ）ｎＲ５であり、
Ｒ５は、ＮＲＣＲＤ、Ｃ（Ｏ）ＮＲＣＲＤ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＣ、及び５〜１０員環ヘテロアリールからなる群から選択され、このとき５〜１０員環ヘテロアリールは、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換され、
ＲＥは、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり、このときかかるＣ１〜６アルキルは、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲ６基で任意に置換され、
Ｒ３及びＲ４は、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから独立して選択され、
各ＲＡ及びＲＢは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択され、かかるＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、及びＣ１〜４ハロアルキルは、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲ６基で任意に置換され、
ＲＣ及びＲＤは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員環アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、４〜１０員環ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、４〜１０員環ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、６〜１０員環アリール−Ｃ１〜４アルキレン、５〜１０員環ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキレンから独立して選択され、このとき、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員環アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、４〜１０員環ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、４〜１０員環ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、６〜１０員環アリール−Ｃ１〜４アルキレン、及び５〜１０員環ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキレンは、それぞれ１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲ６基で任意に置換され、
あるいは、同一のＮ原子に結合した任意のＲＣ及びＲＤは、それらが結合しているＮ原子と共に、それぞれ１、２、又は３つの独立して選択されるＲ６基で任意に置換されている、４〜６員環ヘテロシクロアルキル基又は５〜６員環ヘテロアリール基を形成し、
各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員環アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、及び４〜１０員環ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員環アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、及び４〜１０員環ヘテロシクロアルキルは、それぞれ１、２、３、又は４つの独
立して選択されるＲ６基で任意に置換され、
各Ｒｅは、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、及びジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルから独立して選択され、
各Ｒ６は、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、シアノ−Ｃ１〜３アルキル、ＨＯ−Ｃ１〜３アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニルアミノから独立して選択され、
ｎは、１、２、３、４又は５である。
【００１７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＡ基で任意に置換されている、５〜１０員環ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＡ基で任意に置換されている、ピリジルである。
【００１８】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換されている、５〜１０員環ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換されている、オキサゾリル及びピリジルから選択される。
【００１９】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ＮＲＣＲＤであり、このときＲＣ及びＲＤは、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態では、ＲＣ及びＲＤは、ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ（Ｏ）ＮＲＣＲＤであり、ＲＣ及びＲＤは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、及び、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲ６基で任意に置換されている、６〜１０員環アリールから独立して選択され、あるいは、同一のＮ原子に結合した任意のＲＣ及びＲＤは、それらが結合しているＮ原子と共に、１、２、又は３つの独立して選択されるＲ６基で任意に置換されている、４〜６員環ヘテロシクロアルキル基を形成する。いくつかの実施形態では、ＲＣ及びＲＤは、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態では、ＲＣ及びＲＤは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、及び、Ｃ１〜６アルキルで任意に置換されているフェニルから独立して選択される。いくつかの実施形態では、同一のＮ原子に結合したＲＣ及びＲＤは、それらが結合しているＮ原子と共に、４〜６員環ヘテロシクロアルキル基を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ（Ｏ）ＯＲＣであり、このときＲＣは、Ｈ又はＣ１〜６アルキルである。
【００２０】
いくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ４はＨである。
【００２１】
いくつかの実施形態では、ｎは１又は２である。
【００２２】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩａ）の化合物、
【００２３】
【化５】
2019501979.tif 000006
又はその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ２は、−（ＣＨＲＥ）ｎＲ５であり、
Ｒ５は、ＮＲＣＲＤ、Ｃ（Ｏ）ＮＲＣＲＤ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＣ、及び５〜１０員環ヘテロアリールからなる群から選択され、このとき５〜１０員環ヘテロアリールは、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換され、
ＲＥは、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり、このときかかるＣ１〜６アルキルは、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲ６基で任意に置換され、
各ＲＢは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択され、かかるＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、及びＣ１〜４ハロアルキルは、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲ６基で任意に置換され、
ＲＣ及びＲＤは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員環アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、４〜１０員環ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、４〜１０員環ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、６〜１０員環アリール−Ｃ１〜４アルキレン、５〜１０員環ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキレンから独立して選択され、このとき、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員環アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、４〜１０員環ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、４〜１０員環ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、６〜１０員環アリール−Ｃ１〜４アルキレン、及び５〜１０員環ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキレンは、それぞれ１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲ６基で任意に置換され、
あるいは、同一のＮ原子に結合した任意のＲＣ及びＲＤは、それらが結合しているＮ原子と共に、それぞれ１、２、又は３つの独立して選択されるＲ６基で任意に置換されている、４〜６員環ヘテロシクロアルキル基又は５〜６員環ヘテロアリール基を形成し、
各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員環アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、及び４〜１０員環ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員環アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、及び４〜１０員環ヘテロシクロアルキルは、それぞれ１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲ６基で任意に置換され、
各Ｒｅは、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、及びジ（Ｃ１〜６アル
キル）アミノスルホニルから独立して選択され、
各Ｒ６は、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、シアノ−Ｃ１〜３アルキル、ＨＯ−Ｃ１〜３アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニルアミノから独立して選択され、
ｎは、１、２、３、４又は５である。
【００２４】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換されている、５〜１０員環ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換されている、オキサゾリル及びピリジルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ＮＲＣＲＤであり、このときＲＣ及びＲＤは、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態では、ＲＣ及びＲＤは、ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ（Ｏ）ＮＲＣＲＤであり、ＲＣ及びＲＤは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、及び、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲ６基で任意に置換されている、６〜１０員環アリールから独立して選択され、あるいは、同一のＮ原子に結合した任意のＲＣ及びＲＤは、それらが結合しているＮ原子と共に、１、２、又は３つの独立して選択されるＲ６基で任意に置換されている、４〜６員環ヘテロシクロアルキル基を形成する。いくつかの実施形態では、ＲＣ及びＲＤは、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態では、ＲＣ及びＲＤは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、及び、Ｃ１〜６アルキルで任意に置換されているフェニルから独立して選択される。いくつかの実施形態では、同一のＮ原子に結合したＲＣ及びＲＤは、それらが結合しているＮ原子と共に、４〜６員環ヘテロシクロアルキル基を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ（Ｏ）ＯＲＣであり、このときＲＣは、Ｈ又はＣ１〜６アルキルである。
【００２５】
いくつかの実施形態では、ｎは１又は２である。
【００２６】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、
【００２７】
【化６】
2019501979.tif 000007
からなる群、又はその薬学的に許容される塩から選択される。
【００２８】
本出願は、更に、式（ＩＩＩ）の化合物、
【００２９】
【化７】
2019501979.tif 000008
又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｒ１は、６〜１０員環アリール、及び５〜１０員環ヘテロアリールからなる群から選択され、そのそれぞれは、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＡ基で任意に置換され、
Ｒ２は、６〜１０員環アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、４〜１０員環ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、そのそれぞれは、１、２、３、又は４つの独立し
て選択されるＲＢ基で任意に置換され、
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから独立して選択され、
各ＲＡ及びＲＢは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択され、かかるＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、及びＣ１〜４ハロアルキルは、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲ６基で任意に置換され、
各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員環アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、及び４〜１０員環ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員環アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、及び４〜１０員環ヘテロシクロアルキルは、それぞれ１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲ６基で任意に置換され、
各Ｒｅは、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、及びジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルから独立して選択され、
各Ｒ６は、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、シアノ−Ｃ１〜３アルキル、ＨＯ−Ｃ１〜３アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニルアミノから独立して選択され、
ｍは１又は２である。
【００３０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＡ基で任意に置換されている、５〜１０員環ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＡ基で任意に置換されている、ピリジルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は非置換のピリジルである。
【００３１】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換されている、６〜１０員環アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換されている、フェニルである。
【００３２】
いくつかの実施形態では、各ＲＢは、独立して選択されるハロ基である。いくつかの実施形態では、各ＲＢはＦである。
【００３３】
いくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ４はＨである。
【００３４】
いくつかの実施形態では、Ｒ５はＨである。
【００３５】
いくつかの実施形態では、ｍは２である。
【００３６】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩａ）の化合物、
【００３７】
【化８】
2019501979.tif 000009
又はその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ２は、６〜１０員環アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、４〜１０員環ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、そのそれぞれは、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換され、
Ｒ５は、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから選択され、
各ＲＢは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択され、かかるＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、及びＣ１〜４ハロアルキルは、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲ６基で任意に置換され、
各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員環アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、及び４〜１０員環ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員環アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、及び４〜１０員環ヘテロシクロアルキルは、それぞれ１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲ６基で任意に置換され、
各Ｒｅは、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、及びジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルから独立して選択され、
各Ｒ６は、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、シアノ−Ｃ１〜３アルキル、ＨＯ−Ｃ１〜３アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル
アミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニルアミノから独立して選択され、
ｍは１又は２である。
【００３８】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換されている、６〜１０員環アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換されている、フェニルである。
【００３９】
いくつかの実施形態では、各ＲＢは、独立して選択されるハロ基である。いくつかの実施形態では、各ＲＢはＦである。
【００４０】
いくつかの実施形態では、ｍは２である。
【００４１】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、
【００４２】
【化９】
2019501979.tif 000010
からなる群、又はその薬学的に許容される塩から選択される。
【００４３】
本出願は、更に、式（ＩＶ）の化合物、
【００４４】
【化１０】
2019501979.tif 000011
又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
ＲＮは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ（Ｏ）ＲＮ１からなる群から選択され、
ＲＮ１は、１、２、３、又は４つの独立して選択されるハロ基で任意に置換されている、Ｃ６〜１０アリールであり、
Ｒ１は、６〜１０員環アリール、及び５〜１０員環ヘテロアリールからなる群から選択され、そのそれぞれは、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＡ基で任意に置換され、
Ｒ２は、−（ＣＨＲＥ）ｎＲ５であり、
Ｒ５は、ＮＲＣＲＤ、Ｃ（Ｏ）ＮＲＣＲＤ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＣ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、４〜１０員環ヘテロシクロアルキル、及び５〜１０員環ヘテロアリールからなる群から選択され、このときＣ３〜１０シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、４〜１０員環ヘテロシクロアルキル、及び５〜１０員環ヘテロアリールは、それぞれ、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換され、
ＲＥは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びアミノからなる群から選択され、このときかかるＣ１〜６アルキルは、１、２、３、又は４つの独立して選択される
Ｒ６基で任意に置換され、
Ｒ３及びＲ４は、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから独立して選択され、
各ＲＡ及びＲＢは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択され、かかるＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、及びＣ１〜４ハロアルキルは、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲ６基で任意に置換され、
ＲＣ及びＲＤは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員環アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、４〜１０員環ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、４〜１０員環ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、６〜１０員環アリール−Ｃ１〜４アルキレン、５〜１０員環ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキレンから独立して選択され、このとき、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員環アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、４〜１０員環ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、４〜１０員環ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、６〜１０員環アリール−Ｃ１〜４アルキレン、及び５〜１０員環ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキレンは、それぞれ１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲ６基で任意に置換され、
あるいは、同一のＮ原子に結合した任意のＲＣ及びＲＤは、それらが結合しているＮ原子と共に、それぞれ１、２、又は３つの独立して選択されるＲ６基で任意に置換されている、４〜６員環ヘテロシクロアルキル基又は５〜６員環ヘテロアリール基を形成し、
各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員環アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、及び４〜１０員環ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員環アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、及び４〜１０員環ヘテロシクロアルキルは、それぞれ１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲ６基で任意に置換され、
各Ｒｅは、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、及びジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルから独立して選択され、
各Ｒ６は、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、シアノ−Ｃ１〜３アルキル、ＨＯ−Ｃ１〜３アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニルアミノから独立して選択され、
ｎは、０、１、２、３、４、又は５である。
【００４５】
いくつかの実施形態では、ＲＮは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ（Ｏ）ＲＮ１からなる群から選択され、このときＲＮ１は、１、２、３、又は４つの独立して選択されるハロ基で任意に置換されている、フェニル環である。
【００４６】
いくつかの実施形態では、ＲＮは、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、及びＣ（Ｏ）ＲＮ１からなる群から選択され、このときＲＮ１は、１又は２つのフルオロ基で任意に置換されている、フェニル環である。
【００４７】
いくつかの実施形態では、ＲＮは、Ｈ、メチル、Ｃ（Ｏ）フェニル、及びＣ（Ｏ）（４−フルオロフェニルからなる群から選択される。
【００４８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、非置換の５〜６員環ヘテロアリールである。
【００４９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はピリジルである。
【００５０】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｎＲ５であり、ｎは、０、１、２、又は３である。
【００５１】
いくつかの実施形態では、Ｒ３はＨである。
【００５２】
いくつかの実施形態では、Ｒ４はＨである。
【００５３】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ＮＲＣＲＤ、Ｃ６〜１０アリール、及び５〜１０員環ヘテロアリールからなる群から選択され、このときＣ６〜１０アリール及び５〜１０員環ヘテロアリールは、それぞれ１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ＮＲＣＲＤ、非置換のフェニル、及び非置換の５〜６員環ヘテロアリールからなる群から選択され、このときＲＣ及びＲＤは、それぞれ独立して選択されるＣ１〜４アルキル基である。
【００５４】
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＶａ）の化合物、
【００５５】
【化１１】
2019501979.tif 000012
又はその薬学的に許容される塩である。
【００５６】
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、
【００５７】
【化１２】
2019501979.tif 000013
からなる群、又はその薬学的に許容される塩から選択される。
【００５８】
本出願は、本明細書で提供される化合物、又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物を更に提供する。
【００５９】
本出願は、グルタミン酸興奮毒性を治療又は予防する必要がある被検体におけるその方法であって、有効量の本明細書で提供される化合物、又はその薬学的に許容される塩を被検体に投与することを含む、方法を更に提供する。
【００６０】
本出願は、ＥＡＡＴ２タンパク質の発現を増加する必要がある細胞又は被検体におけるその方法であって、有効量の本明細書で提供される化合物、又はその薬学的に許容される塩を細胞に接触させる又は被検体に投与することを含む、方法を更に提供する。
【００６１】
本出願は、ＮＲＦ２経路を活性化する必要がある細胞又は被検体におけるその方法であって、有効量の本明細書で提供される化合物、又はその薬学的に許容される塩を細胞に接
触させる又は被検体に投与することを含む、方法を更に提供する。
【００６２】
本出願は、虚血性脳卒中、てんかん、若しくは、鈍的外傷、擦過傷、剥離、切開、裂傷、穿刺、貫通、外科的外傷、医原性外傷、脊髄損傷、外傷性脳損傷、若しくはこれらの任意の組み合わせなどの外傷；軽度認知障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、内側側頭葉硬化症、ハンチントン病、エイズ認知症複合、若しくは筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）などの慢性神経変性疾患；統合失調症、双極性障害、若しくは自閉症などの精神障害；片頭痛、顎関節症、神経因性疼痛、内臓痛、若しくは複合性局所疼痛症候群などの疼痛障害；アルコール嗜癖、コカイン嗜癖、ヘロイン嗜癖、メタンフェタミン嗜癖、若しくはニコチン嗜癖などの嗜癖；又は、神経膠芽腫などの癌；又は、不安障害、抑うつ障害、境界性パーソナリティ障害、注意欠陥多動障害、自殺行動、摂食障害、心的外傷後ストレス障害、湾岸戦争病、及び強迫性障害などの気分障害からなる群から選択される、疾患又は障害を治療する必要がある被検体におけるその方法であって、有効量の本明細書で提供される化合物、又はその薬学的に許容される塩を被検体に投与することを含む、方法を更に提供する。
【００６３】
特に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明の属する分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本発明で使用するための方法及び材料が、本明細書に記載され、当該技術分野において既知の他の好適な方法及び材料も使用できる。材料、方法、及び実施例は、単に例示的なものであり、限定することを意図するものではない。本明細書において言及する刊行物、特許出願、特許、配列、データベースエントリーなどの他の参考文献は全て、参照としてその全体が組み込まれる。矛盾する場合は、定義を含む本明細書が支配する。
【図面の簡単な説明】
【００６４】
【図１】４−フルオロ−Ｎ−（６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル）ベンズアミド（すなわち、実施例４の化合物）と接触させたときの初代星状膠細胞株中のＥＡＡＴ２発現を示す。細胞を、化合物と共に２４時間処理し、半定量的ウエスタンブロット分析によるＥＡＡＴ２タンパク質レベルを測定するために回収した（ｎ＝４）。
【図２】４−フルオロ−Ｎ−（６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル）ベンズアミド（すなわち、実施例４の化合物）と接触させたときのマウス脳中のＥＡＡＴ２発現を示す。マウスに、強制経口投与によって化合物を単回投与した（ｎ＝３／用量）。処理後２４時間時点で脳を回収した。ＥＡＡＴ２タンパク質レベルを、半定量的ウエスタンブロット分析によって分析した。化合物は、用量依存的にＥＡＡＴ２レベルを増加させた。
【発明を実施するための形態】
【００６５】
本明細書で提供される化合物は、ＥＡＡＴ２を活性化するため、細胞外グルタミン酸レベルを低下することによって、細胞及び組織におけるグルタミン酸興奮毒性を軽減する方法において有用であり、グルタミン酸興奮毒性に関連する状態、例えば、虚血性脳卒中、てんかん、及び外傷などの急性神経学的疾患、並びに、アルツハイマー病、及び筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）などの慢性成人発症型神経変性疾患の治療又は予防に治療的に有用なものにする。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉａ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩａ）の化合物、式（ＩＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩａ）の化合物、式（ＩＶ）の化合物、及び式（ＩＶａ））は、うつ状態の治療又は予防において治療的に有用である。
【００６６】
化合物
本出願は、とりわけ、式（Ｉ）の化合物、
【００６７】
【化１３】
2019501979.tif 000014
又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｒ１は、６〜１０員環アリール、及び５〜１０員環ヘテロアリールからなる群から選択され、そのそれぞれは、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＡ基で任意に置換され、
Ｒ２は、６〜１０員環アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、４〜１０員環ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、そのそれぞれは、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換され、
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから独立して選択され、
各ＲＡ及びＲＢは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択され、かかるＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、及びＣ１〜４ハロアルキルは、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲ６基で任意に置換され、
各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員環アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、及び４〜１０員環ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員環アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、及び４〜１０員環ヘテロシクロアルキルは、それぞれ１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲ６基で任意に置換され、
各Ｒｅは、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、及びジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルから独立して選択され、
各Ｒ６は、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、シアノ−Ｃ１〜３アルキル、ＨＯ−Ｃ１〜３アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニルアミノから独立して選択される。
【００６８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＡ基で任意に置換されている、６〜１０員環アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１
は、非置換の６〜１０員環アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つのＲＡ基で任意に置換されている、６〜１０員環アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、２つの独立して選択されるＲＡ基で任意に置換されている、６〜１０員環アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３つの独立して選択されるＲＡ基で任意に置換されている、６〜１０員環アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４つの独立して選択されるＲＡ基で任意に置換されている、６〜１０員環アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＡ基で任意に置換されている、フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は非置換のフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つのＲＡ基で任意に置換されている、フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、２つの独立して選択されるＲＡ基で任意に置換されている、フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３つの独立して選択されるＲＡ基で任意に置換されている、フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４つの独立して選択されるＲＡ基で任意に置換されている、フェニルである。いくつかの実施形態では、各ＲＡは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＲａ、及びＣ１〜６アルコキシからなる群から独立して選択される。いくつかの実施形態では、各ＲＡは、独立して選択されるハロ基である。いくつかの実施形態では、各ＲＡは、独立して選択されるＣ１〜６アルキル基である。いくつかの実施形態では、各ＲＡは、独立して選択されるＯＲａ基である。いくつかの実施形態では、各ＲＡは、独立して選択されるＣ１〜６アルコキシ基である。いくつかの実施形態では、各ＲＡは、ＣＨ３、Ｆ、ＯＨ及びＯＣＨ３からなる群から独立して選択される。いくつかの実施形態では、各ＲＡは、ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、各ＲＡはＦである。いくつかの実施形態では、各ＲＡはＯＨである。いくつかの実施形態では、各ＲＡは、ＯＣＨ３である。
【００６９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＡ基で任意に置換されている、５〜１０員環ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、非置換の５〜１０員環ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つのＲＡ基で任意に置換されている、５〜１０員環ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、２つの独立して選択されるＲＡ基で任意に置換されている、５〜１０員環ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３つの独立して選択されるＲＡ基で任意に置換されている、５〜１０員環ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４つの独立して選択されるＲＡ基で任意に置換されている、５〜１０員環ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＡ基で任意に置換されている、ピリジルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は非置換のピリジルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＡ基で任意に置換されている、ピリジルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つのＲＡ基で任意に置換されている、ピリジルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、２つの独立して選択されるＲＡ基で任意に置換されている、ピリジルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３つの独立して選択されるＲＡ基で任意に置換されている、ピリジルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４つの独立して選択されるＲＡ基で任意に置換されている、ピリジルである。いくつかの実施形態では、各ＲＡは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＲａ、及びＣ１〜６アルコキシからなる群から独立して選択される。いくつかの実施形態では、各ＲＡは、独立して選択されるハロ基である。いくつかの実施形態では、各ＲＡは、独立して選択されるＣ１〜６アルキル基である。いくつかの実施形態では、各ＲＡは、独立して選択されるＯＲａ基である。いくつかの実施形態では、各ＲＡは、独立して選択されるＣ１〜６アルコキシ基である。いくつかの実施形態では、各ＲＡは、ＣＨ３、Ｆ、ＯＨ及びＯＣＨ３からなる群から独立して選択される。いくつかの実施形態では、各ＲＡは、ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、各ＲＡはＦである。いくつかの実施形態では、各ＲＡはＯＨである。いくつかの実施形態では、各ＲＡは、ＯＣＨ３である。
【００７０】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換されている、６〜１０員環アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、非置換の６〜１０員環アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、１つのＲＢ基で任意に置換されている、６〜１０員環アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、２つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換されている、６〜１０員環アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、３つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換されている、６〜１０員環アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、４つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換されている、６〜１０員環アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換されている、フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は非置換のフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、１つのＲＢ基で任意に置換されている、フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、２つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換されている、フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、３つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換されている、フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、４つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換されている、フェニルである。いくつかの実施形態では、各ＲＢは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＲａ、及びＣ１〜６アルコキシからなる群から独立して選択される。いくつかの実施形態では、各ＲＢは、独立して選択されるハロ基である。いくつかの実施形態では、各ＲＢは、独立して選択されるＣ１〜６アルキル基である。いくつかの実施形態では、各ＲＢは、独立して選択されるＯＲａ基である。いくつかの実施形態では、各ＲＢは、独立して選択されるＣ１〜６アルコキシ基である。いくつかの実施形態では、各ＲＢは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、及びＯＣＨ３からなる群から独立して選択される。いくつかの実施形態では、各ＲＢはＦである。いくつかの実施形態では、各ＲＢはＣｌである。いくつかの実施形態では、各ＲＢはＯＨである。いくつかの実施形態では、各ＲＢは、ＯＣＨ３である。
【００７１】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換されている、５〜１０員環ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、非置換の５〜１０員環ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、１つのＲＢ基による任意の、５〜１０員環ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、２つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換されている、５〜１０員環ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、３つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換されている、５〜１０員環ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、４つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換されている、５〜１０員環ヘテロアリールである。
【００７２】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、チアゾリル、及びイミダゾリルからなる群から選択され、そのそれぞれは、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換されている、ピリジルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換されている、ピリジルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は非置換のピリジルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、１又は２つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換されている、ピリジルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換されている、ピリダジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は非置換のピリダジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換されている、ピリミジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は非置換のピリミジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換されている、チアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は非置換のチアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、１、２、３、又は４つの独立し
て選択されるＲＢ基で任意に置換されている、イミダゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は非置換のイミダゾリルである。いくつかの実施形態では、各ＲＢは、ハロ及びＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択される。いくつかの実施形態では、各ＲＢは、独立して選択されるハロ基である。いくつかの実施形態では、各ＲＢは、独立して選択されるＣ１〜６アルキル基である。いくつかの実施形態では、各ＲＢは、Ｆ及びＣＨ３からなる群から独立して選択される。いくつかの実施形態では、各ＲＢはＦである。いくつかの実施形態では、各ＲＢは、ＣＨ３である。
【００７３】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換されている、５〜１０員環ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、非置換の５〜１０員環ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、１つのＲＢ基で任意に置換されている、５〜１０員環ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、２つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換されている、５〜１０員環ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、３つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換されている、５〜１０員環ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、４つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換されている、５〜１０員環ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換されている、ピペリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は非置換のピペリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、１つのＲＢ基で任意に置換されている、ピペリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキルで任意に置換されている、ピペリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ＣＨ３で任意に置換されている、ピペリジニルである。
【００７４】
いくつかの実施形態では、Ｒ３はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ４はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ４はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ５はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５はＨである。
【００７５】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）の化合物、
【００７６】
【化１４】
2019501979.tif 000015
又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｒ２は、６〜１０員環アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、４〜１０員環ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、そのそれぞれは、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換され、
Ｒ５は、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから選択され、
各ＲＢは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択され、かかるＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、及びＣ１〜４ハロアルキ
ルは、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲ６基で任意に置換され、
各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員環アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、及び４〜１０員環ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員環アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、及び４〜１０員環ヘテロシクロアルキルは、それぞれ１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲ６基で任意に置換され、
各Ｒｅは、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、及びジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルから独立して選択され、
各Ｒ６は、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、シアノ−Ｃ１〜３アルキル、ＨＯ−Ｃ１〜３アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニルアミノから独立して選択される。
【００７７】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換されている、６〜１０員環アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、非置換の６〜１０員環アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、１つのＲＢ基で任意に置換されている、６〜１０員環アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、２つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換されている、６〜１０員環アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、３つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換されている、６〜１０員環アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、４つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換されている、６〜１０員環アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換されている、フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は非置換のフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、１つのＲＢ基で任意に置換されている、フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、２つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換されている、フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、３つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換されている、フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、４つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換されている、フェニルである。いくつかの実施形態では、各ＲＢは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＲａ、及びＣ１〜６アルコキシからなる群から独立して選択される。いくつかの実施形態では、各ＲＢは、独立して選択されるハロ基である。いくつかの実施形態では、各ＲＢは、独立して選択されるＣ１〜６アルキル基である。いくつかの実施形態では、各ＲＢは、独立して選択されるＯＲａ基である。いくつかの実施形態では、各ＲＢは、独立して選択されるＣ１〜６アルコキシ基である。いくつかの実施形態では、各ＲＢは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、及びＯＣＨ３からなる群から独立して選択される。いくつかの実施形態では、各ＲＢはＦである。いくつかの実施形態では、各ＲＢはＣｌである。いくつかの実施形態では、各ＲＢはＯＨである。いくつかの実施形態では、各ＲＢは、ＯＣＨ３である。
【００７８】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換されている、５〜１０員環ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、非置換の５〜１０員環ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、１つのＲＢ基で任意の、５〜１０員環ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、２つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換されている、５〜１０員環ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、３つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換されている、５〜１０員環ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、４つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換されている、５〜１０員環ヘテロアリールである。
【００７９】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、チアゾリル、及びイミダゾリルからなる群から選択され、そのそれぞれは、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換されている、ピリジルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換されている、ピリジルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は非置換のピリジルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、１又は２つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換されている、ピリジルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換されている、ピリダジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は非置換のピリダジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換されている、ピリミジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は非置換のピリミジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換されている、チアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は非置換のチアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換されている、イミダゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は非置換のイミダゾリルである。いくつかの実施形態では、各ＲＢは、ハロ及びＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択される。いくつかの実施形態では、各ＲＢは、独立して選択されるハロ基である。いくつかの実施形態では、各ＲＢは、独立して選択されるＣ１〜６アルキル基である。いくつかの実施形態では、各ＲＢは、Ｆ及びＣＨ３からなる群から独立して選択される。いくつかの実施形態では、各ＲＢはＦである。いくつかの実施形態では、各ＲＢは、ＣＨ３である。
【００８０】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換されている、５〜１０員環ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、非置換の５〜１０員環ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、１つのＲＢ基で任意に置換されている、５〜１０員環ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、２つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換されている、５〜１０員環ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、３つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換されている、５〜１０員環ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、４つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換されている、５〜１０員環ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換されている、ピペリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は非置換のピペリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、１つのＲＢ基で任意に置換されている、ピペリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキルで任意に置換されている、ピペリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ＣＨ３で任意に置換されている、ピペリジニルである。
【００８１】
いくつかの実施形態では、Ｒ５はＨである。
【００８２】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉａ）の化合物は、
【００８３】
【化１５】
2019501979.tif 000016
からなる群、又はその薬学的に許容される塩から選択される。
【００８４】
本出願は、更に、式（ＩＩ）の化合物、
【００８５】
【化１６】
2019501979.tif 000017
又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｒ１は、６〜１０員環アリール、及び５〜１０員環ヘテロアリールからなる群から選択され、そのそれぞれは、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＡ基で任意に置換され、
Ｒ２は、−（ＣＨＲＥ）ｎＲ５であり、
Ｒ５は、ＮＲＣＲＤ、Ｃ（Ｏ）ＮＲＣＲＤ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＣ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、４〜１０員環ヘテロシクロアルキル、及び５〜１０員環ヘテロアリールからなる群から選択され、このときＣ３〜１０シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、４〜１０員環ヘテロシクロアルキル、及び５〜１０員環ヘテロアリールは、それぞれ、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換され、
ＲＥは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びアミノからなる群から選択され、このときかかるＣ１〜６アルキルは、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲ６基で任意に置換され、
Ｒ３及びＲ４は、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから独立して選択され、
各ＲＡ及びＲＢは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択され、かかるＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、及びＣ１〜４ハロアルキルは、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲ６基で任意に置換され、
ＲＣ及びＲＤは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員環アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、４〜１０員環ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、４〜１０員環ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、６〜１０員環アリール−Ｃ１〜４アルキレン、５〜１０員環ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキレンから独立して選択され、このとき、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員環アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、４〜１０員環ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、４〜１０員環ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、６〜１０員環アリール−Ｃ１〜４アルキレン、及び５〜１０員環ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキレンは、それぞれ１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲ６基で任意に置換され、
あるいは、同一のＮ原子に結合した任意のＲＣ及びＲＤは、それらが結合しているＮ原子と共に、それぞれ１、２、又は３つの独立して選択されるＲ６基で任意に置換されている、４〜６員環ヘテロシクロアルキル基又は５〜６員環ヘテロアリール基を形成し、
各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２
〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員環アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、及び４〜１０員環ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員環アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、及び４〜１０員環ヘテロシクロアルキルは、それぞれ１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲ６基で任意に置換され、
各Ｒｅは、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、及びジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルから独立して選択され、
各Ｒ６は、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、シアノ−Ｃ１〜３アルキル、ＨＯ−Ｃ１〜３アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニルアミノから独立して選択され、
ｎは、０、１、２、３、４、又は５である。
【００８６】
いくつかの実施形態では、
Ｒ１は、６〜１０員環アリール、及び５〜１０員環ヘテロアリールからなる群から選択され、そのそれぞれは、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＡ基で任意に置換され、
Ｒ２は、−（ＣＨＲＥ）ｎＲ５であり、
Ｒ５は、ＮＲＣＲＤ、Ｃ（Ｏ）ＮＲＣＲＤ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＣ、及び５〜１０員環ヘテロアリールからなる群から選択され、このとき５〜１０員環ヘテロアリールは、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換され、
ＲＥは、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり、このときかかるＣ１〜６アルキルは、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲ６基で任意に置換され、
Ｒ３及びＲ４は、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから独立して選択され、
各ＲＡ及びＲＢは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択され、かかるＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、及びＣ１〜４ハロアルキルは、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲ６基で任意に置換され、
ＲＣ及びＲＤは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員環アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、４〜１０員環ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、４〜１０員環ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、６〜１０員環アリール−Ｃ１〜４アルキレン、５〜１０員環ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキレン
から独立して選択され、このとき、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員環アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、４〜１０員環ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、４〜１０員環ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、６〜１０員環アリール−Ｃ１〜４アルキレン、及び５〜１０員環ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキレンは、それぞれ１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲ６基で任意に置換され、
あるいは、同一のＮ原子に結合した任意のＲＣ及びＲＤは、それらが結合しているＮ原子と共に、それぞれ１、２、又は３つの独立して選択されるＲ６基で任意に置換されている、４〜６員環ヘテロシクロアルキル基又は５〜６員環ヘテロアリール基を形成し、
各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員環アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、及び４〜１０員環ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員環アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、及び４〜１０員環ヘテロシクロアルキルは、それぞれ１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲ６基で任意に置換され、
各Ｒｅは、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、及びジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルから独立して選択され、
各Ｒ６は、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、シアノ−Ｃ１〜３アルキル、ＨＯ−Ｃ１〜３アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニルアミノから独立して選択され、
ｎは、１、２、３、４又は５である。
【００８７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＡ基で任意に置換されている、５〜１０員環ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、非置換の５〜１０員環ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つのＲＡ基で任意に置換されている、５〜１０員環ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、２つの独立して選択されるＲＡ基で任意に置換されている、５〜１０員環ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３つの独立して選択されるＲＡ基で任意に置換されている、５〜１０員環ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４つの独立して選択されるＲＡ基で任意に置換されている、５〜１０員環ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＡ基で任意に置換されている、ピリジルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は非置換のピリジルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つのＲＡ基で任意に置換されている、ピリジルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、２つの独立して選択されるＲＡ基で任意に置換されている、ピリジルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３つの独立して選択されるＲＡ基で任意に置換されている、ピ
リジルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４つの独立して選択されるＲＡ基で任意に置換されている、ピリジルである。
【００８８】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、４〜６員環ヘテロシクロアルキル、及び５〜１０員環ヘテロアリールからなる群から選択され、そのそれぞれは、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、４〜６員環ヘテロシクロアルキル、及び５〜１０員環ヘテロアリールからなる群から選択され、そのそれぞれは、１又は２つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、イソキノニル、イソオキサゾリル、イソキノリニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピロリル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、ピロリル−２，５−ジオン、及びピロリジニル−２−オンからなる群から選択され、そのそれぞれは、１又は２つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、シクロペンチル、２−（ジメチルアミノ）シクロペンチル、２−アミノシクロヘキシル、２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル、フェニル、イソオキサゾリル、イソキノリニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、１−メチルピロリジニル、イミダゾリル、ピロリル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、ピロリル−２，５−ジオン、及び２−ピロリジニル−２−オンからなる群から選択される。
【００８９】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換されている、５〜１０員環ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、非置換の５〜１０員環ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、１つのＲＢ基で任意に置換されている、５〜１０員環ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、２つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換されている、５〜１０員環ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、３つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換されている、５〜１０員環ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、４つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換されている、５〜１０員環ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換されている、オキサゾリル及びピリジルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換されている、オキサゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は非置換のオキサゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換されている、ピリジルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は非置換のピリジルである。
【００９０】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ＮＲＣＲＤであり、このときＲＣ及びＲＤは、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態では、ＲＣ及びＲＤは、それぞれ独立して選択されるＣ１〜６アルキル基である。いくつかの実施形態では、ＲＣ及びＲＤは、ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、ＲＣ及びＲＤはＨである。
【００９１】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ（Ｏ）ＮＲＣＲＤであり、ＲＣ及びＲＤは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、及び、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲ６基で任意に置換されている、６〜１０員環アリールから独立して選択され、あるいは、同一のＮ原子に結合した任意のＲＣ及びＲＤは、それらが結合しているＮ原子と共に、１、２、又は３つの独立して選択されるＲ６基で任意に置換されている、４〜６員環ヘテロシクロアルキル基を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ（Ｏ）ＮＲＣＲＤであり、ＲＣ及びＲＤは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、及び、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲ６基で任意に置換されている、６〜１０員環アリールから独立して選択される。いくつかの実施形態では、ＲＣ及びＲＤは、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから独立して選択される。いく
つかの実施形態では、ＲＣ及びＲＤは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、及び、Ｃ１〜６アルキルで任意に置換されているフェニルから独立して選択される。いくつかの実施形態では、ＲＣ及びＲＤは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、及び、ＣＨ３で任意に置換されているフェニルから独立して選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ（Ｏ）ＮＲＣＲＤであり、このとき同一のＮ原子に結合したＲＣ及びＲＤは、それらが結合しているＮ原子と共に、１、２、又は３つの独立して選択されるＲ６基で任意に置換されている、４〜６員環ヘテロシクロアルキル基を形成する。いくつかの実施形態では、同一のＮ原子に結合したＲＣ及びＲＤは、それらが結合しているＮ原子と共に、４〜６員環ヘテロシクロアルキル基を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ（Ｏ）ＯＲＣであり、このときＲＣは、Ｈ又はＣ１〜６アルキルである。
【００９２】
いくつかの実施形態では、各ＲＥは、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、及びアミノからなる群から独立して選択される。いくつかの実施形態では、各ＲＥは、Ｈ、メチル、メトキシ及びアミノからなる群から独立して選択される。
【００９３】
いくつかの実施形態では、ＲＥはＨである。いくつかの実施形態では、ＲＥは、Ｃ１〜６アルキルであり、これは１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲ６基で任意に置換されている。
【００９４】
いくつかの実施形態では、Ｒ３はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ４はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ４はＨである。
【００９５】
いくつかの実施形態では、ｎは、０、１、２、３又は４である。いくつかの実施形態では、ｎは、０、１、２又は３である。いくつかの実施形態では、ｎは、０、１又は２である。いくつかの実施形態では、ｎは、０又は１である。いくつかの実施形態では、ｎは、１、２、３又は４である。いくつかの実施形態では、ｎは、１、２又は３である。いくつかの実施形態では、ｎは、１又は２である。いくつかの実施形態では、ｎは、２、３、４又は５である。いくつかの実施形態では、ｎは、２、３又は４である。いくつかの実施形態では、ｎは、２又は３である。いくつかの実施形態では、ｎは、３、４又は５である。いくつかの実施形態では、ｎは、３又は４である。いくつかの実施形態では、ｎは、４又は５である。いくつかの実施形態では、ｎは０である。いくつかの実施形態では、ｎは、１又は２である。いくつかの実施形態では、ｎは１である。いくつかの実施形態では、ｎは２である。いくつかの実施形態では、ｎは３である。いくつかの実施形態では、ｎは４である。いくつかの実施形態では、ｎは５である。
【００９６】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩａ）の化合物、
【００９７】
【化１７】
2019501979.tif 000018
又はその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ２は、−（ＣＨＲＥ）ｎＲ５であり、
Ｒ５は、ＮＲＣＲＤ、Ｃ（Ｏ）ＮＲＣＲＤ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＣ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、４〜１０員環ヘテロシクロアルキル、及び５〜１０員環ヘテロアリールからなる群から選択され、このときＣ３〜１０シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、４〜１０員環ヘテロシクロアルキル、及び５〜１０員環ヘテロアリールは、それぞ
れ、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換され、
ＲＥは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びアミノからなる群から選択され、このときかかるＣ１〜６アルキルは、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲ６基で任意に置換され、
Ｒ３及びＲ４は、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから独立して選択され、
各ＲＢは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択され、かかるＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、及びＣ１〜４ハロアルキルは、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲ６基で任意に置換され、
ＲＣ及びＲＤは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員環アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、４〜１０員環ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、４〜１０員環ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、６〜１０員環アリール−Ｃ１〜４アルキレン、５〜１０員環ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキレンから独立して選択され、このとき、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員環アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、４〜１０員環ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、４〜１０員環ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、６〜１０員環アリール−Ｃ１〜４アルキレン、及び５〜１０員環ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキレンは、それぞれ１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲ６基で任意に置換され、
あるいは、同一のＮ原子に結合した任意のＲＣ及びＲＤは、それらが結合しているＮ原子と共に、それぞれ１、２、又は３つの独立して選択されるＲ６基で任意に置換されている、４〜６員環ヘテロシクロアルキル基又は５〜６員環ヘテロアリール基を形成し、
各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員環アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、及び４〜１０員環ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員環アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、及び４〜１０員環ヘテロシクロアルキルは、それぞれ１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲ６基で任意に置換され、
各Ｒｅは、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、及びジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルから独立して選択され、
各Ｒ６は、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、シアノ−Ｃ１〜３アルキル、ＨＯ−Ｃ１〜３アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル
アミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニルアミノから独立して選択され、
ｎは、０、１、２、３、４、又は５である。
【００９８】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩａ）の化合物、
【００９９】
【化１８】
2019501979.tif 000019
又はその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ２は、−（ＣＨＲＥ）ｎＲ５であり、
Ｒ５は、ＮＲＣＲＤ、Ｃ（Ｏ）ＮＲＣＲＤ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＣ、及び５〜１０員環ヘテロアリールからなる群から選択され、このとき５〜１０員環ヘテロアリールは、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換され、
ＣＥは、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり、このときかかるＣ１〜６アルキルは、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲ６基で任意に置換され、
各ＲＢは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択され、かかるＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、及びＣ１〜４ハロアルキルは、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲ６基で任意に置換され、
ＲＣ及びＲＤは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員環アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、４〜１０員環ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、４〜１０員環ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、６〜１０員環アリール−Ｃ１〜４アルキレン、５〜１０員環ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキレンから独立して選択され、このとき、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員環アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、４〜１０員環ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、４〜１０員環ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、６〜１０員環アリール−Ｃ１〜４アルキレン、及び５〜１０員環ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキレンは、それぞれ１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲ６基で任意に置換され、
あるいは、同一のＮ原子に結合した任意のＲＣ及びＲＤは、それらが結合しているＮ原子と共に、それぞれ１、２、又は３つの独立して選択されるＲ６基で任意に置換されている、４〜６員環ヘテロシクロアルキル基又は５〜６員環ヘテロアリール基を形成し、
各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員環アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、及び４〜１０員環ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員環アリール、５〜１０員環ヘテロア
リール、及び４〜１０員環ヘテロシクロアルキルは、それぞれ１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲ６基で任意に置換され、
各Ｒｅは、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、及びジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルから独立して選択され、
各Ｒ６は、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、シアノ−Ｃ１〜３アルキル、ＨＯ−Ｃ１〜３アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニルアミノから独立して選択され、
ｎは、１、２、３、４又は５である。
【０１００】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、４〜６員環ヘテロシクロアルキル、及び５〜１０員環ヘテロアリールからなる群から選択され、そのそれぞれは、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、４〜６員環ヘテロシクロアルキル、及び５〜１０員環ヘテロアリールからなる群から選択され、そのそれぞれは、１又は２つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、イソキノニル、イソオキサゾリル、イソキノリニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピロリル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、ピロリル−２，５−ジオン、及びピロリジニル−２−オンからなる群から選択され、そのそれぞれは、１又は２つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、シクロペンチル、２−（ジメチルアミノ）シクロペンチル、２−アミノシクロヘキシル、２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル、フェニル、イソオキサゾリル、イソキノリニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、１−メチルピロリジニル、イミダゾリル、ピロリル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、ピロリル−２，５−ジオン、及び２−ピロリジニル−２−オンからなる群から選択される。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換されている、５〜１０員環ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、非置換の５〜１０員環ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、１つのＲＢ基で任意に置換されている、５〜１０員環ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、２つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換されている、５〜１０員環ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、３つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換されている、５〜１０員環ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、４つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換されている、５〜１０員環ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換されている、オキサゾリル及びピリジルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換されている、オキサゾリルである。いくつかの実施形態では
、Ｒ５は非置換のオキサゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換されている、ピリジルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は非置換のピリジルである。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ＮＲＣＲＤであり、このときＲＣ及びＲＤは、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態では、ＲＣ及びＲＤは、それぞれ独立して選択されるＣ１〜６アルキル基である。いくつかの実施形態では、ＲＣ及びＲＤは、ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、ＲＣ及びＲＤはＨである。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ（Ｏ）ＮＲＣＲＤであり、ＲＣ及びＲＤは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、及び、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲ６基で任意に置換されている、６〜１０員環アリールから独立して選択され、あるいは、同一のＮ原子に結合した任意のＲＣ及びＲＤは、それらが結合しているＮ原子と共に、１、２、又は３つの独立して選択されるＲ６基で任意に置換されている、４〜６員環ヘテロシクロアルキル基を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ（Ｏ）ＮＲＣＲＤであり、ＲＣ及びＲＤは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、及び、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲ６基で任意に置換されている、６〜１０員環アリールから独立して選択される。いくつかの実施形態では、ＲＣ及びＲＤは、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態では、ＲＣ及びＲＤは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、及び、Ｃ１〜６アルキルで任意に置換されているフェニルから独立して選択される。いくつかの実施形態では、ＲＣ及びＲＤは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、及び、ＣＨ３で任意に置換されているフェニルから独立して選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ（Ｏ）ＮＲＣＲＤであり、このとき同一のＮ原子に結合したＲＣ及びＲＤは、それらが結合しているＮ原子と共に、１、２、又は３つの独立して選択されるＲ６基で任意に置換されている、４〜６員環ヘテロシクロアルキル基を形成する。いくつかの実施形態では、同一のＮ原子に結合したＲＣ及びＲＤは、それらが結合しているＮ原子と共に、４〜６員環ヘテロシクロアルキル基を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ（Ｏ）ＯＲＣであり、このときＲＣは、Ｈ又はＣ１〜６アルキルである。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、各ＲＥは、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、及びアミノからなる群から独立して選択される。いくつかの実施形態では、各ＲＥは、Ｈ、メチル、メトキシ及びアミノからなる群から独立して選択される。いくつかの実施形態では、ＲＥはＨである。いくつかの実施形態では、ＲＥは、Ｃ１〜６アルキルであり、これは１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲ６基で任意に置換されている。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、ｎは、０、１、２、３又は４である。いくつかの実施形態では、ｎは、０、１、２又は３である。いくつかの実施形態では、ｎは、０、１又は２である。いくつかの実施形態では、ｎは、０又は１である。いくつかの実施形態では、ｎは、１、２、３又は４である。いくつかの実施形態では、ｎは、１、２又は３である。いくつかの実施形態では、ｎは、１又は２である。いくつかの実施形態では、ｎは、２、３、４又は５である。いくつかの実施形態では、ｎは、２、３又は４である。いくつかの実施形態では、ｎは、２又は３である。いくつかの実施形態では、ｎは、３、４又は５である。いくつかの実施形態では、ｎは、３又は４である。いくつかの実施形態では、ｎは、４又は５である。いくつかの実施形態では、ｎは、１又は２である。いくつかの実施形態では、ｎは１である。いくつかの実施形態では、ｎは２である。いくつかの実施形態では、ｎは３である。いくつかの実施形態では、ｎは４である。いくつかの実施形態では、ｎは５である。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物又は式（ＩＩａ）の化合物は、
【０１０７】
【化１９】
2019501979.tif 000020
【０１０８】
【化２０】
2019501979.tif 000021
からなる群、又はその薬学的に許容される塩から選択される。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物又は式（ＩＩａ）の化合物は、
【０１１０】
【化２１】
2019501979.tif 000022
からなる群、又はその薬学的に許容される塩から選択される。
【０１１１】
本出願は、更に、式（ＩＩＩ）の化合物、
【０１１２】
【化２２】
2019501979.tif 000023
又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｒ１は、６〜１０員環アリール、及び５〜１０員環ヘテロアリールからなる群から選択され、そのそれぞれは、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＡ基で任意に置換され、
Ｒ２は、６〜１０員環アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、４〜１０員環ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、そのそれぞれは、１、２、３、又は４つの独立し
て選択されるＲＢ基で任意に置換され、
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから独立して選択され、
各ＲＡ及びＲＢは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択され、かかるＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、及びＣ１〜４ハロアルキルは、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲ６基で任意に置換され、
各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員環アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、及び４〜１０員環ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員環アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、及び４〜１０員環ヘテロシクロアルキルは、それぞれ１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲ６基で任意に置換され、
各Ｒｅは、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、及びジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルから独立して選択され、
各Ｒ６は、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、シアノ−Ｃ１〜３アルキル、ＨＯ−Ｃ１〜３アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニルアミノから独立して選択され、
ｍは１又は２である。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＡ基で任意に置換されている、５〜１０員環ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、非置換の５〜１０員環ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つのＲＡ基で任意に置換されている、５〜１０員環ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、２つの独立して選択されるＲＡ基で任意に置換されている、５〜１０員環ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３つの独立して選択されるＲＡ基で任意に置換されている、５〜１０員環ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４つの独立して選択されるＲＡ基で任意に置換されている、５〜１０員環ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＡ基で任意に置換されている、ピリジルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は非置換のピリジルである。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＢ基
で任意に置換されている、６〜１０員環アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、非置換の６〜１０員環アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換されている、フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は非置換のフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、１つのＲＢ基で任意に置換されている、フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、２つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換されている、フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、３つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換されている、フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、４つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換されている、フェニルである。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、各ＲＢは、独立して選択されるハロ基である。いくつかの実施形態では、各ＲＢはＦである。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、Ｒ３はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ４はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ４はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ５はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５はＨである。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、ｍは１である。いくつかの実施形態では、ｍは２である。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩａ）の化合物、
【０１１９】
【化２３】
2019501979.tif 000024
又はその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ２は、６〜１０員環アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、４〜１０員環ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、そのそれぞれは、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換され、
Ｒ５は、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから選択され、
各ＲＢは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択され、かかるＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、及びＣ１〜４ハロアルキルは、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲ６基で任意に置換され、
各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員環アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、及び４〜１０員環ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員環アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、及び４〜１０員環ヘテロシクロアルキルは、それぞれ１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲ６基で任意に置換され、
各Ｒｅは、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、及びジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルから独立して選択され、
各Ｒ６は、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、シアノ−Ｃ１〜３アルキル、ＨＯ−Ｃ１〜３アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニルアミノから独立して選択され、
ｍは１又は２である。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換されている、６〜１０員環アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、非置換の６〜１０員環アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換されている、フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は非置換のフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、１つのＲＢ基で任意に置換されている、フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、２つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換されている、フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、３つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換されている、フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、４つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換されている、フェニルである。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、各ＲＢは、独立して選択されるハロ基である。いくつかの実施形態では、各ＲＢはＦである。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、Ｒ５はＨである。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、ｍは１である。いくつかの実施形態では、ｍは２である。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物又は式（ＩＩＩａ）の化合物は、
【０１２５】
【化２４】
2019501979.tif 000025
からなる群、又はその薬学的に許容される塩から選択される。
【０１２６】
本出願は、更に、式（ＩＶ）の化合物、
【０１２７】
【化２５】
2019501979.tif 000026
又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
ＲＮは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ（Ｏ）ＲＮ１からなる群から選択され、
ＲＮ１は、１、２、３、又は４つの独立して選択されるハロ基で任意に置換されている、Ｃ６〜１０アリールであり、
Ｒ１は、６〜１０員環アリール、及び５〜１０員環ヘテロアリールからなる群から選択され、そのそれぞれは、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＡ基で任意に置換され、
Ｒ２は、−（ＣＨＲＥ）ｎＲ５であり、
Ｒ５は、ＮＲＣＲＤ、Ｃ（Ｏ）ＮＲＣＲＤ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＣ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、４〜１０員環ヘテロシクロアルキル、及び５〜１０員環ヘテロアリールからなる群から選択され、このときＣ３〜１０シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、４〜１０員環ヘテロシクロアルキル、及び５〜１０員環ヘテロアリールは、それぞれ、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換され、
ＲＥは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びアミノからなる群から選択され、このときかかるＣ１〜６アルキルは、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲ６基で任意に置換され、
Ｒ３及びＲ４は、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから独立して選択され、
各ＲＡ及びＲＢは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択され、かかるＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、及びＣ１〜４ハロアルキルは、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲ６基で任意に置換され、
ＲＣ及びＲＤは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員環アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、４〜１０員環ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、４〜１０員環ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、６〜１０員環アリール−Ｃ１〜４アルキレン、５〜１０員環ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキレンから独立して選択され、このとき、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員環アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、４〜１０員環ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、４〜１０員環ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜４アルキレン、６〜１０員環アリール−Ｃ１〜４アルキレン、及び５〜１０員環ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキレンは、それぞれ１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲ６基で任意に置換され、
あるいは、同一のＮ原子に結合した任意のＲＣ及びＲＤは、それらが結合しているＮ原子と共に、それぞれ１、２、又は３つの独立して選択されるＲ６基で任意に置換されている、４〜６員環ヘテロシクロアルキル基又は５〜６員環ヘテロアリール基を形成し、
各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員環アリ
ール、５〜１０員環ヘテロアリール、及び４〜１０員環ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員環アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、及び４〜１０員環ヘテロシクロアルキルは、それぞれ１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲ６基で任意に置換され、
各Ｒｅは、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、及びジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルから独立して選択され、
各Ｒ６は、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、シアノ−Ｃ１〜３アルキル、ＨＯ−Ｃ１〜３アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニルアミノから独立して選択され、
ｎは、０、１、２、３、４、又は５である。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、ＲＮは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ（Ｏ）ＲＮ１からなる群から選択され、このときＲＮ１は、１、２、３、又は４つの独立して選択されるハロ基で任意に置換されている、フェニル環である。いくつかの実施形態では、ＲＮは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ（Ｏ）ＲＮ１からなる群から選択され、このときＲＮ１は、１若しくは２、又は２つの独立して選択されるハロ基で任意に置換されている、フェニル環である。いくつかの実施形態では、ＲＮは、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、及びＣ（Ｏ）ＲＮ１からなる群から選択され、このときＲＮ１は、１又は２つのフルオロ基で任意に置換されている、フェニル環である。いくつかの実施形態では、ＲＮは、Ｈ、メチル、Ｃ（Ｏ）フェニル、及びＣ（Ｏ）（４−フルオロフェニル）からなる群から選択される。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、フェニル、及び５〜６員環ヘテロアリールからなる群から選択され、そのそれぞれは、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＡ基で任意に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＡ基で任意に置換されている、５〜６員環ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、非置換の５〜６員環ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はピリジルである。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｎＲ５である。いくつかの実施形態では、ｎは０、１、２又は３である。いくつかの実施形態では、ｎは、１、２又は３である。いくつかの実施形態では、ｎは０である。いくつかの実施形態では、ｎは１である。いくつかの実施形態では、ｎは２である。いくつかの実施形態では、ｎは３である。いくつかの実施形態では、ｎは４である。いくつかの実施形態では、ｎは５である。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、Ｒ３はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ４はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ４はそれぞれＨである。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ＮＲＣＲＤ、Ｃ６〜１０アリール、及び５〜１０員環ヘテロアリールからなる群から選択され、このときＣ６〜１０アリール及び５〜１０員環ヘテロアリールは、それぞれ１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ＮＲＣＲＤ、フェニル、及び５〜６員環ヘテロアリールからなる群から選択され、このときフェニル及び５〜６員環ヘテロアリールは、それぞれ１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ＮＲＣＲＤ、非置換のフェニル、及び非置換の５〜６員環ヘテロアリールからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｎ（ＣＨ３）２、非置換のフェニル、及び非置換のイミダゾリルからなる群から選択される。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、ＲＣは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＲＣは、Ｈ及びＣ１〜６アルキルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＲＣは、Ｃ１〜４アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＣはメチルである。いくつかの実施形態では、ＲＤは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＲＤは、Ｈ及びＣ１〜６アルキルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＲＤは、Ｃ１〜４アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＤはメチルである。いくつかの実施形態では、ＲＣ及びＲＤは、それぞれメチルである。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、
ＲＮは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ（Ｏ）ＲＮ１からなる群から選択され、このときＲＮ１は、１、２、３、又は４つの独立して選択されるハロ基で任意に置換されている、フェニル環であり、
Ｒ１は、フェニル、及び５〜６員環ヘテロアリールからなる群から選択され、そのそれぞれは、１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＡ基で任意に置換され、
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｎＲ５であり、
Ｒ５は、ＮＲＣＲＤ、Ｃ６〜１０アリール、及び５〜１０員環ヘテロアリールからなる群から選択され、このときＣ６〜１０アリール及び５〜１０員環ヘテロアリールは、それぞれ１、２、３、又は４つの独立して選択されるＲＢ基で任意に置換され、
ＲＣは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキルからなる群から選択され、
ＲＤは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキルからなる群から選択され、
ｎは、１、２又は３である。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、
ＲＮは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ（Ｏ）ＲＮ１からなる群から選択され、このときＲＮ１は、１若しくは２、又は２つの独立して選択されるハロ基で任意に置換されている、フェニル環であり、
Ｒ１は、非置換の５〜６員環ヘテロアリールであり、
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｎＲ５であり、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれＨであり、
Ｒ５は、ＮＲＣＲＤ、非置換のフェニル、及び非置換の５〜６員環ヘテロアリールからなる群から選択され、
ＲＣは、Ｈ及びＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、
ＲＤは、Ｈ及びＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、
ｎは、１、２又は３である。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、
ＲＮは、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、及びＣ（Ｏ）ＲＮ１からなる群から選択され、このときＲＮ１は、１又は２つのフルオロ基で任意に置換されている、フェニル環であり、
Ｒ１は非置換のピリジルであり、
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｎＲ５であり、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれＨであり、
Ｒ５は、ＮＲＣＲＤ、非置換のフェニル、及び非置換の５〜６員環ヘテロアリールからなる群から選択され、
ＲＣは、Ｈ及びＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、
ＲＤは、Ｈ及びＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、
ｎは、１、２又は３である。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＶａ）の化合物、
【０１３８】
【化２６】
2019501979.tif 000027
又はその薬学的に許容される塩であり、式中、可変部Ｒ２及びＲＮは、式ＩＶの化合物について本明細書で提供される定義に従って定められる。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物又は式（ＩＶａ）の化合物は、
【０１４０】
【化２７】
2019501979.tif 000028
からなる群、又はその薬学的に許容される塩から選択される。
【０１４１】
合成
理解されるように、本明細書で提供される、その塩を含む化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉａ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩａ）の化合物、式（ＩＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩａ）の化合物式（ＩＶ）の化合物、及び式（ＩＶａ）の化合物）は、既知の有機合成技術を用いて調製することができ、様々な考えられる合成経路のうち任意のものに従って合成できる。
【０１４２】
式（Ｉ）の化合物及び式（Ｉａ）の化合物は、例えば、スキーム１に示される手順に従って調製することができる。アミン置換ピペラジン（ｉ）を、カルボン酸（ｉｉ）と、Ｃ−Ｎカップリング剤及び塩基（例えば、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）の存在下で反応し、アミド置換ピペラジンアナログ（ｉｉｉ）を形成できる。
【０１４３】
【化２８】
2019501979.tif 000029
【０１４４】
式（ＩＩ）の化合物及び式（ＩＩａ）の化合物は、例えば、スキーム２に示される手順に従って調製することができる。ハロ置換ピペラジン（ｉｖ）（式中、Ｘ１はハロ、例えば、クロロ、ブロモ、又はヨードである）を、アルコール（ｖ）と塩基（例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）の存在下で反応し、エーテル置換ピペラジンアナログ（ｖｉ）を形成できる。
【０１４５】
【化２９】
2019501979.tif 000030
【０１４６】
式（ＩＶ）の化合物及び式（ＩＶａ）の化合物は、例えば、スキーム３に示される手順に従って調製することができる。例えば、ハロ置換ピペラジン（ｖｉｉ）（式中、Ｘ１はハロ、例えば、クロロ、ブロモ、又はヨードである）を、適切に置換されたアミン（ｖｉｉｉ）と反応し（例えば、ＫＨＭＤＳ及びＢｒｅｔｔ−ｐｈｏｓ、又は塩化アンモニウムの存在下で）、加熱して、アミン置換ピペラジンアナログ（ｉｘ）を形成できる。
【０１４７】
【化３０】
2019501979.tif 000031
【０１４８】
説明される工程は、本明細書で提供される化合物を合成し得る唯一の手段ではなく、本明細書で提供される化合物の合成に利用される可能性がある、幅広い合成用有機反応のレパートリーがあることが当業者によって理解されよう。当業者にとって、適切な合成経路の選択方法及び実施方法は既知である。出発物質、中間体、及び生成物の好適な合成方法は、文献、例えばＡｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌｓ．１〜１０７（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９６３〜２０１２）；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｖｏｌｓ．１〜４９（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９６４〜２０１２）；Ｃａｒｒｅｉｒａ，ｅｔ  ａｌ．（Ｅｄ．）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｓ．１〜４８（２００１〜２０１０）及びＫｎｏｗｌｅｄｇｅ  Ｕｐｄａｔｅｓ  ＫＵ２０１０／１−４；２０１１／１−４；２０１２／１−２（Ｔｈｉｅｍｅ，
２００１〜２０１２）；Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，ｅｔ  ａｌ．（Ｅｄ．）Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９９６）；Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ｅｔ  ａｌ．（Ｅｄ．）；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  ＩＩ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００４）；Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ｅｔ  ａｌ．（Ｅｄ．），Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８４）；Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ，（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９９６）；Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，６ｔｈ  Ｅｄ．（Ｗｉｌｅｙ，２００７）；Ｔｒｏｓｔ  ｅｔ  ａｌ．（Ｅｄ．），Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９９１）などの引用元を参照することによって確認できる。
【０１４９】
本明細書で提供される化合物を調製する反応は、好適な溶媒中で実行することができ、この溶媒は、有機合成の当業者によって容易に選択され得る。好適な溶媒は、反応が行われる温度（例えば、溶媒の凍結温度から溶媒の沸点までの範囲）において、出発物質（反応物）、中間体又は生成物と実質的に反応できない。ある反応は、１種類の溶媒又は２種類以上の溶媒の混合物中で行われ得る。特定の反応工程に依存して、特定の反応工程に適した溶媒を、当業者によって選択できる。
【０１５０】
本明細書に記載される化合物の調製は、様々な化学基の保護及び脱保護を伴い得る。保護及び脱保護の必要性、並びに適切な保護基の選択は、当業者によって容易に決定され得る。保護基の化学的性質は、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）に記載されている。
【０１５１】
反応は、当該技術分野において既知の任意の好適な方法によって監視され得る。例えば、生成物の形成は、核磁気共鳴分光法（例えば、１Ｈ又は１３Ｃ）、赤外線分光法、分光測定法（例えば、紫外可視）、質量分析法などの分光学的方法によって、又は高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）、液体クロマトグラフィ−質量分析（ＬＣＭＳ）、若しくは薄層クロマトグラフィなどのクロマトグラフィ法によって監視され得る。化合物は、高性能液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）及び順相シリカクロマトグラフィなどの様々な方法により、当業者によって精製することができる。
【０１５２】
本明細書の様々な場所では、二価の連結置換基が記載されている。構造が明らかに連結基を必要とする場合、その基について挙げられたマーカッシュ可変部は連結器であると理解される。
【０１５３】
ｎが整数である用語「ｎ員環」は、典型的には、環を形成する原子数がｎである部分における、環形成原子の数を示す。例えば、ピペリジニルは、６員環ヘテロシクロアルキル環の例であり、ピラゾリルは、５員環ヘテロアリール環の例であり、ピリジルは、６員環ヘテロアリール環の例であり、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンは、１０員環シクロアルキル基の例である。
【０１５４】
本明細書で使用されるとき、語句「任意に置換される」は、非置換又は置換を意味する。本明細書で使用されるとき、用語「置換」は、水素原子が除去され、置換基によって置
換されることを意味する。ある原子における置換は、原子価によって制限されることが理解される。
【０１５５】
定義全体を通して、用語「Ｃｎ〜ｍ」は、両端を含む範囲を示し、ｎ及びｍは整数であり、炭素の数を示す。例として、Ｃ１〜４、Ｃ１〜６などが挙げられる。
【０１５６】
本明細書で使用されるとき、用語「Ｃｎ〜ｍアルキル」は、単独で又は他の用語と組み合わせて用いられ、ｎ〜ｍ個の炭素を有する、直鎖又は分枝鎖であってよい飽和炭化水素基を指す。アルキル部分の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルなどの化学基；より高級な同族体、例えば２−メチル−１−ブチル、ｎ−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、１，２，２−トリメチルプロピルなどが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜６個の炭素原子、１〜４個の炭素原子、１〜３個の炭素原子、１又は２個の炭素原子を含む。
【０１５７】
本明細書で使用されるとき、「Ｃｎ〜ｍアルケニル」は、１つ又は２つ以上の二重炭素−炭素結合を有し、ｎ〜ｍ個の炭素を有するアルキル基を指す。例示のアルケニル基として、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、ｓｅｃ−ブテニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アルケニル部分は、２〜６個、２〜４個、又は２〜３個の炭素原子を含む。
【０１５８】
本明細書で使用されるとき、「Ｃｎ〜ｍアルキニル」は、１つ又は２つ以上の三重炭素−炭素結合を有し、ｎ〜ｍ個の炭素を有するアルキル基を指す。例示のアルキニル基として、エチニル、プロピン−１−イル、プロピン−２−イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アルキニル部分は、２〜６個、２〜４個、又は２〜３個の炭素原子を含む。
【０１５９】
本明細書で使用されるとき、用語「Ｃｎ〜ｍアルキレン」は、単独で又は他の用語と組み合わせて用いられ、ｎ〜ｍ個の炭素を有する二価アルキル連結基を指す。アルキレン基の例として、エタン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、プロパン−１，２−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ブタン−１，３−ジイル、ブタン−１，２−ジイル、２−メチル−プロパン−１，３−ジイルなどが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アルキレン部分は、２〜６個、２〜４個、２〜３個、１〜６個、１〜４個、又は１〜２個の炭素原子を含む。
【０１６０】
本明細書で使用されるとき、用語「Ｃｎ〜ｍアルコキシ」は、単独で又は他の用語と組み合わせて用いられ、式−Ｏ−アルキルの基を指し、このときアルキル基はｎ〜ｍ個の炭素を有する。例示のアルコキシ基として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシ及びイソプロポキシ）、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜６個、１〜４個、又は１〜３個の炭素原子を有する。
【０１６１】
本明細書で使用されるとき、用語「Ｃｎ〜ｍアルキルアミノ」は、式−ＮＨ（アルキル）の基を指し、このときアルキル基はｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜６個、１〜４個、又は１〜３個の炭素原子を有する。
【０１６２】
本明細書で使用されるとき、用語「Ｃｎ〜ｍアルコキシカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルの基を指し、このときアルキル基はｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜６個、１〜４個、又は１〜３個の炭素原子を有する。
【０１６３】
本明細書で使用されるとき、用語「Ｃｎ〜ｍアルキルカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−アルキルの基を指し、このときアルキル基はｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜６個、１〜４個、又は１〜３個の炭素原子を有する。
【０１６４】
本明細書で使用されるとき、用語「Ｃｎ〜ｍアルキルカルボニルアミノ」は、式−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキルの基を指し、このときアルキル基はｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜６個、１〜４個、又は１〜３個の炭素原子を有する。
【０１６５】
本明細書で使用されるとき、用語「Ｃｎ〜ｍアルキルスルホニルアミノ」は、式−ＮＨＳ（Ｏ）２−アルキルの基を指し、このときアルキル基はｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜６個、１〜４個、又は１〜３個の炭素原子を有する。
【０１６６】
本明細書で使用されるとき、用語「アミノスルホニル」は、式−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２の基を指す。
【０１６７】
本明細書で使用されるとき、用語「Ｃｎ〜ｍアルキルアミノスルホニル」は、式−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）の基を指し、このときアルキル基はｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜６個、１〜４個、又は１〜３個の炭素原子を有する。
【０１６８】
本明細書で使用されるとき、用語「ジ（Ｃｎ〜ｍアルキル）アミノスルホニル」は、式−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２の基を指し、このとき各アルキル基は独立してｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、各アルキル基は、独立して１〜６個、１〜４個、又は１〜３個の炭素原子を有する。
【０１６９】
本明細書で使用されるとき、用語「アミノスルホニルアミノ」は、式−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２の基を指す。
【０１７０】
本明細書で使用されるとき、用語「Ｃｎ〜ｍアルキルアミノスルホニルアミノ」は、式−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）の基を指し、このときアルキル基はｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜６個、１〜４個、又は１〜３個の炭素原子を有する。
【０１７１】
本明細書で使用されるとき、用語「ジ（Ｃｎ〜ｍアルキル）アミノスルホニルアミノ」は、式−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２の基を指し、このとき各アルキル基は独立してｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、各アルキル基は、独立して１〜６個、１〜４個、又は１〜３個の炭素原子を有する。
【０１７２】
本明細書で使用されるとき、用語「アミノカルボニルアミノ」は、単独で又は他の用語と組み合わせて用いられ、式−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２の基を指す。
【０１７３】
本明細書で使用されるとき、用語「Ｃｎ〜ｍアルキルアミノカルボニルアミノ」は、式−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）の基を指し、このときアルキル基はｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜６個、１〜４個、又は１〜３個の炭素原子を有する。
【０１７４】
本明細書で使用されるとき、用語「ジ（Ｃｎ〜ｍアルキル）アミノカルボニルアミノ」は、式−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２の基を指し、このとき各アルキル基は独立してｎ
〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、各アルキル基は、独立して１〜６個、１〜４個、又は１〜３個の炭素原子を有する。
【０１７５】
本明細書で使用されるとき、用語「Ｃｎ〜ｍアルキルカルバミル」は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（アルキル）の基を指し、このときアルキル基はｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜６個、１〜４個、又は１〜３個の炭素原子を有する。
【０１７６】
本明細書で使用されるとき、用語「チオ」は、式−ＳＨの基を指す。
【０１７７】
本明細書で使用されるとき、用語「Ｃｎ〜ｍアルキルスルフィニル」は、式−Ｓ（Ｏ）−アルキルの基を指し、このときアルキル基はｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜６個、１〜４個、又は１〜３個の炭素原子を有する。
【０１７８】
本明細書で使用されるとき、用語「Ｃｎ〜ｍアルキルスルホニル」は、式−Ｓ（Ｏ）２−アルキルの基を指し、このときアルキル基はｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜６個、１〜４個、又は１〜３個の炭素原子を有する。
【０１７９】
本明細書で使用されるとき、用語「アミノ」は、式−ＮＨ２の基を指す。
【０１８０】
本明細書で使用されるとき、用語「アリール」は、単独で又は他の用語と組み合わせて用いられ、単環式又は多環式（例えば、２、３又は４個の縮合環を有する）であってよい、芳香族炭化水素基を指す。用語「Ｃｎ〜ｍアリール」は、ｎ〜ｍ個の環炭素原子を有するアリール基を指す。アリール基として、例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナンスリル、インダニル、インデニルなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、アリール基は６〜約２０個の炭素原子、６〜約１５個の炭素原子、又は６〜約１０個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アリール基は置換又は非置換のフェニルである。
【０１８１】
本明細書で使用されるとき、用語「カルバミル」は、式−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２の基である。
【０１８２】
本明細書で使用されるとき、用語「カルボニル」は、単独で又は他の用語と組み合わせて用いられ、Ｃ（Ｏ）とも記載され得る、−Ｃ（＝Ｏ）基を指す。
【０１８３】
本明細書で使用されるとき、用語「ジ（Ｃｎ〜ｍ−アルキル）アミノ」は、式−Ｎ（アルキル）２の基を指し、このとき２つのアルキル基は独立してｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、各アルキル基は、独立して１〜６個、１〜４個、又は１〜３個の炭素原子を有する。
【０１８４】
本明細書で使用されるとき、用語「ジ（Ｃｎ〜ｍ−アルキル）カルバミル」は、式−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２の基を指し、このとき２つのアルキル基は独立してｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、各アルキル基は、独立して１〜６個、１〜４個、又は１〜３個の炭素原子を有する。
【０１８５】
本明細書で使用されるとき、用語「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩを指す。いくつかの実施形態では、ハロは、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒである。いくつかの実施形態では、ハロは、Ｆ又はＣｌである。
【０１８６】
本明細書で使用されるとき、用語「Ｃｎ〜ｍハロアルコキシ」は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する、式−Ｏ−ハロアルキルの基を指す。例示のハロアルコキシ基は、ＯＣＦ３であ
る。いくつかの実施形態では、ハロアルコキシ基は、フッ素化のみされている。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜６個、１〜４個、又は１〜３個の炭素原子を有する。
【０１８７】
本明細書で使用されるとき、用語「Ｃｎ〜ｍハロアルキル」は、単独で又は他の用語と組み合わせて用いられ、１個〜２ｓ＋１個の同じでも異なっていてもよいハロゲン原子を有するアルキル基を指し、このときアルキル基はｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、ハロアルキル基は、フッ素化のみされている。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜６個、１〜４個、又は１〜３個の炭素原子を有する。
【０１８８】
本明細書で使用されるとき、「シクロアルキル」は、環化アルキル基及び／又はアルケニル基を含む、非芳香族環状炭化水素を指す。シクロアルキル基は、単環式又は多環式（例えば、２、３又は４個の縮合環を有する）基、及びスピロ環を含んでよい。シクロアルキル基は、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の環形成炭素（Ｃ３〜１０）を有してよい。シクロアルキル基の環形成炭素原子は、オキソ又はスルフィドで任意に置換されてよい（例えば、Ｃ（Ｏ）又はＣ（Ｓ））。シクロアルキル基は、シクロアルキリデンも含む。例示のシクロアルキル基として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニルなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチル又はアダマンチルである。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、６〜１０個の環形成炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、シクロアルキルはアダマンチルである。シクロアルキルの定義に更に含まれるものに、シクロアルキル環に融合した（すなわち、共通する結合を有する）１つ又は２つ以上の芳香環を有する部分があり、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサンなどのベンゾ又はチエニル誘導体である。縮合芳香環を含むシクロアルキル基は、縮合芳香環の環形成原子を含む任意の環形成原子を介して結合することができる。
【０１８９】
本明細書で使用されるとき、「ヘテロアリール」は、硫黄、酸素及び窒素から選択される少なくとも１種のヘテロ原子環員を有する、単環式又は多環式芳香族複素環を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール環は、窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される、１、２、３、又は４つのヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール部分の任意の環形成Ｎは、Ｎ−酸化物であってよい。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール環は、５〜１０個の環原子と、窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される、１、２、３、又は４つのヘテロ原子環員と、を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール環は、５〜６個の環原子と、窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される、１又は２つのヘテロ原子環員と、を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、５員又は６員ヘテロアリール環である。５員ヘテロアリール環は、５つの環原子を持つ環を有するヘテロアリールであり、１つ又は２つ以上（例えば、１、２、又は３つ）の環原子は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される。例示的な５員環ヘテロアリールは、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、及び１，３，４−オキサジアゾリルである。６員ヘテロアリール環は、６つの環原子を持つ環を有するヘテロアリールであり、１つ又は２つ以上（例えば、１、２、又は３つ）の環原子は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される。例示的な６員環ヘテロアリールは、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル及びピリダジニルである。
【０１９０】
本明細書で使用されるとき、「ヘテロシクロアルキル」は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択される１つ又は２つ以上の環形成ヘテロ原子を有する、非芳香族性の単環式又は多環式複素環を指す。ヘテロシクロアルキルに含まれるのは、単環式の４、５、６、及び７員環ヘテロシクロアルキル基である。ヘテロシクロアルキル基はまた、スピロ環も含んでよい。例示のヘテロシクロアルキル基として、ピロリジン−２−オン、１、３−イソオキサゾリジン−２−オン、ピラニル、テトラヒドロプラン、オキセタニル、アゼチジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、ピロリジニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、アゼパニル、ベンゼザペンなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基の環形成炭素原子及びヘテロ原子は、オキソ又はスルフィドで任意に置換されてよい（例えば、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、又はＳ（Ｏ）２など）。ヘテロシクロアルキル基は、環形成炭素原子又は環形成ヘテロ原子を介して結合されてよい。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、０〜３個の二重結合を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、０〜２個の二重結合を含む。ヘテロシクロアルキルの定義に更に含まれるものに、シクロアルキル環に融合した（すなわち、共通する結合を有する）１つ又は２つ以上の芳香環を有する部分があり、例えば、ピペリジン、モルホリン、アゼピンなどのベンゾ又はチエニル誘導体である。縮合芳香環を含むヘテロシクロアルキル基は、縮合芳香環の環形成原子を含む任意の環形成原子を介して結合することができる。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を含む４〜１０個、４〜７個又は４〜６個の環原子を有し、１又は２個以上の酸化環員を有する。
【０１９１】
特定の場所では、定義又は実施形態は、特定の環（例えば、アゼチジン環、ピリジン環など）を指す。別途記載のない限り、これらの環は任意の環員に結合できるが、ただし、原子の価数を超えない。例えば、アゼチジン環は、環の任意の位置に結合してよく、一方ピリジン−３−イル環は３位に結合される。
【０１９２】
本明細書で使用されるとき、用語「化合物」は、記載される構造の全ての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及び同位体を含むことを意味する。ある特定の互変異性形としての名称又は構造で本明細書中で識別される化合物は、別途記載のない限り、他の互変異性形を含むことを意図する。
【０１９３】
本明細書で提供される化合物はまた、互変異性形も含む。互変異性形は、単結合を隣接する二重結合と交換し、同時にプロトン転移が起きた結果得られる。互変異性形として、同一の実験式及び全電荷を有する異性体プロトン化状態である、プロトトロピー互変異性体が挙げられる。例示のプロトトロピー互変異性体として、ケトン−エノール対、アミド−イミド酸対、ラクタム−ラクチム対、エナミン−イミン対、並びに、プロトンが複素環系の２つ以上の位置を占め得る環形態、例えば、１Ｈ−及び３Ｈ−イミダゾール、１Ｈ−、２Ｈ−及び４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、１Ｈ−及び２Ｈ−イソインドール、及び１Ｈ−及び２Ｈ−ピラゾールが挙げられる。互変異性形は、適切な置換により平衡又は立体的に１つの形態に固定され得る。
【０１９４】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、１つ又は２つ以上の不斉中心を含んでよく、そのため、ラセミ体及びラセミ混合物、一方のエナンチオマーを他方より多く含む混合物、単一のエナンチオマー、個々のジアステレオマー及びジアステレオマー混合物（例えば、（Ｒ）−及び（Ｓ）−エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、（＋）（右旋性）型、（−）（左旋性）型、そのラセミ混合物、及び他のそれらの混合物を含む）として発生し得る。追加の不斉炭素原子が、アルキル基などの置換基中に存在し得る。これらの化合物の全てのかかる異性体形、並びにそれらの混合物は、本明細書に明示的に含まれる。本明細書に記載される化合物はまた、その特
定の結合に関して結合回転が制限される結合、例えば、環又は二重結合（例えば、炭素−炭素結合、アミド結合などの炭素−窒素結合）の存在に起因して制限される結合も含む、又はそのような結合を更に含む場合がある。従って、全てのシス／トランス及びＥ／Ｚ異性体及び回転異性体が、本明細書に明示的に含まれる。別途記載のない限り、化合物の化学名は、その化合物の全ての考えられる立体化学異性体型の混合物を包含する。
【０１９５】
光学異性体は、当業者にとって既知の標準的手順で純粋な型を得ることができ、これらには、ジアステレオマー塩形成、速度論的分割、及び不斉合成が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ３３：２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ
Ｄａｍｅ，ＩＮ  １９７２）（それぞれがその全体を参照することにより本明細書に組み込まれる）を参照されたい。本明細書に記載される化合物はまた、カラムクロマトグラフィ、薄層クロマトグラフィ、及び高性能液体クロマトグラフィが挙げられるが、これらに限定されない、当業者にとって既知の標準的分離手順で純粋な型を得ることができる、全ての考えられる位置異性体及びその混合物を含むことも理解される。
【０１９６】
具体的に定義されない限り、本明細書で提供される化合物はまた、中間体又は最終化合物中に生じる原子の全ての同位体を含む場合もある。同位体は、同じ原子番号を有するが、質量数が異なる原子を含む。特に明記しない限り、原子が同位体又は放射性同位体（例えば、重水素、［１１Ｃ］、［１８Ｆ］）と表されるとき、その原子は、少なくとも同位体又は放射性同位体の天然存在量を超えてその同位体又は放射性同位体を含むと理解される。例えば、原子が「Ｄ」つまり「重水素」と表されるとき、その位置が、重水素の天然存在量（０．０１５％）より少なくとも３０００倍高い（すなわち、少なくとも４５％の重水素取り込み）の量で、重水素を有すると理解される。
【０１９７】
全ての化合物及びその薬学的に許容される塩は、水及び溶媒などの他の物質と共に見いだされる場合があり（例えば、水和物及び溶媒和物）、又は単離される場合がある。
【０１９８】
いくつかの実施形態では、化合物の調製は、例えば、所望の反応の触媒、又は、酸付加塩などの塩形態の形成に影響を及ぼす酸又は塩基の添加を含んでよい。
【０１９９】
例示の酸は、無機酸又は有機酸であってよく、強酸及び弱酸が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの例示の酸として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、４−ニトロ安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、及び硝酸が挙げられる。いくつかの弱酸として、酢酸、プロピオン酸、ブタン酸、安息香酸、酒石酸、ペンタン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、オクタン酸、ノナン酸、及びデカン酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２００】
例示の塩基として、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、及び重炭酸ナトリウムが挙げられる。いくつかの例示の強塩基として、水酸化物、アルコキシド、金属アミド、金属水素化物、金属ジアルキルアミド、及びアリールアミンが挙げられるが、これらに限定されず、このときアルコキシドとして、メチル、エチル及びｔ−ブチルオキシドのリチウム、ナトリウム及びカリウム塩が挙げられ、金属アミドとして、ナトリウムアミド、カリウムアミド、及びリチウム
アミドが挙げられ、金属水素化物として、水素化ナトリウム、水素化カリウム、及び水素化リチウムが挙げられ、金属ジアルキルアミドとして、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリメチルシリル、及びシクロヘキシル置換アミドのリチウム、ナトリウム、及びカリウム塩が挙げられる。
【０２０１】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物又はその塩は、実質的に単離されている。「実質的に単離」とは、化合物が、形成又は検出された環境から少なくとも部分的又は実質的に分離されていることを意味する。部分的分離には、例えば、本明細書で提供される化合物に富んだ組成物を含んでよい。実質的分離には、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、又は少なくとも約９９重量％の本明細書で提供される化合物又はその塩を含有する組成物を含んでよい。化合物及びその塩を単離する方法は、当該技術分野において一般的である。
【０２０２】
本明細書で使用されるとき、「周囲温度」及び「室温」又は「ｒｔ」は、当該技術分野において理解され、一般に、温度、例えば、反応温度であって、反応が行われる部屋の温度付近、例えば約２０℃〜約３０℃の温度を指す。
【０２０３】
「薬学的に許容される」という語句は、過度の毒性、炎症、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症がなく、妥当な効果／リスク比に見合った、健全な医学的判断の範囲内でヒト及び動物の組織と接触させる使用に好適な、化合物、物質、組成物、及び／又は剤形を指すために本明細書で使用される。
【０２０４】
本出願はまた、本明細書に記載される化合物の薬学的に許容される塩も含む。本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容される塩」は、親化合物が、既存の酸又は塩基部分をその塩形態に変換することによって変更されている、開示される化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例として、アミンなどの塩基性残基の鉱酸又は有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩又は有機塩などが挙げられるが、これらに限定されない。本出願の薬学的に許容される塩として、例えば、非毒性無機酸又は有機酸から形成される、親化合物の従来の非毒性塩が挙げられる。本出願の薬学的に許容される塩は、従来の化学法によって、塩基性部分又は酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般に、このような塩は、水中若しくは有機溶媒中、又は２種の混合物（一般に、エーテル、酢酸エチル、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、又はブタノール）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）などの非水系媒体が好ましい）中、これらの化合物の遊離酸又は遊離塩基の形態を化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させることにより調製することができる。好適な塩の一覧は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５，ｐ．１４１８及びＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２（１９７７）に記載されている。塩形態を調製する従来法は、例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００２で説明されている。
【０２０５】
使用方法
本出願は、グルタミン酸興奮毒性に関連する障害を治療する必要がある被検体におけるその方法を更に提供する。多くのこのような障害が当該技術分野において既知であり、当業者によって容易に同定できる。いくつかの実施形態では、方法は、グルタミン酸興奮毒性を治療又は予防する必要がある被検体におけるその方法であって、この方法は、治療有効量の本明細書で提供される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉａ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩａ）の化合物、式（ＩＩＩ）の化合物、又は式（ＩＩＩａ
）の化合物）又はその薬学的に許容される塩を被検体に投与することを含む。本明細書で使用されるとき、用語「被検体」は、哺乳類を含む任意の動物を指す。例えば、用語「被検体」として、マウス、ラット、その他げっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、霊長類、及びヒトが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、被検体はヒトである。
【０２０６】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ法、例えば、サンプル（例えば細胞又は組織）を本明細書で提供される化合物又はその薬学的に許容される塩とを接触させることを含んでよい。
【０２０７】
いくつかの実施形態では、障害は、虚血性疾患、てんかん、低血糖、低酸素又は外傷などの急性神経学的疾患である（例えば、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１６  Ｏｃｔ  １２；３６（４１）：１０５２９〜１０５４４；Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２０１４  Ｍａｒ；１２４（３）：１２５５〜６７；及びＮｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．２００６  Ａｐｒ；４８（５）：３９４〜４０３参照）。
【０２０８】
いくつかの実施形態では、障害は、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、内側側頭葉硬化症、ハンチントン病、エイズ認知症複合、又は筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）などの慢性神経変性疾患である（例えば、Ｈｕ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｇｌｕｔａｍａｔｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｏｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ：Ｕｐｄａｔｅ  ｏｎ  ｒｅｃｅｎｔ  ａｄｖａｎｃｅｓ．」Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｅｈａｖ．２０１１  Ａｐｒ  ２２［Ｅｐｕｂ  ａｈｅａｄ  ｏｆ  ｐｒｉｎｔ，ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｐｂｂ．２０１１．０４．０１３］；Ｗａｎｇ  ａｎｄ  Ｑｉｎ，Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ．１５（１１）：１３８２〜４０２（２０１０）；Ｋａｕｌ  ａｎｄ  Ｌｉｐｔｏｎ，Ｃｕｒｒ  ＨＩＶ  Ｒｅｓ．４（３）：３０７〜１８（２００６）；Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．２２６（１０）：２４８４〜９３（２０１１）；Ｓｈｅｌｄｏｎ  ａｎｄ  Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  Ｉｎｔ．５１（６〜７）：３３３〜５５（２００７）；Ｇｕｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．２００３，１２，２５１９；Ｔｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８２：１７２７（２００７）；Ｈａｚｅｌｌ，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．５０：９４１（２００７）；Ｓｅｉｆｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．６３：２１２（２０１０）；Ｔｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．１１３：９７８（２０１０）；Ｏｌｎｅｙ，「Ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｏｆ  ｅｘｃｉｔａｔｏｒｙ  ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄｓ．」Ｉｎ：ＭｃＧｅｅｒ  Ｅ，Ｏｌｎｅｙ  Ｊ，ＭｃＧｅｅｒ  Ｐ，ｅｄｓ．Ｋａｉｎｉｃ  Ａｃｉｄ  ａｓ  ａ  Ｔｏｏｌ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ；１９７８：９５〜１２１；Ｏｌｎｅｙ，ＡＰＭＩＳ  Ｓｕｐｐｌ  ４０：１０３〜１１２（２０１０）；Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０１５  Ｍａｒ  ９；２１２（３）：３１９〜３２；Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ａｇｉｎｇ．２０１５  Ｊｕｌ；３６（７）：２２６０〜７１；Ｎｅｕｒａｌ．Ｐｌａｓｔ．２０１６；２０１６：８９４１３２７；ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ．２００８  Ｓｅｐ  ５；３（９）：ｅ３１４９；Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２０１４  Ｍａｒ；１２４（３）：１２５５〜６７；Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．２０１２  Ｍａｙ；１２１（４）：６２９〜３８；及びＣｕｒｒ．ＨＩＶ  Ｒｅｓ．２０１２  Ｊｕｌ；１０（５）：３９２〜４０６参照）。
【０２０９】
いくつかの実施形態では、障害はうつ状態である（例えば、Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｅｓｙｎａｐｔｉｃ  ｇｌｕｔａｍａｔｅｒｇｉｃ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ
ｂｉｐｏｌａｒ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ，Ｂｉｏｌ．Ｐｓｈｙｃｈｉａｔｒｙ，６７（１１）：１００７〜１００９（２０１０）参照）。
【０２１０】
いくつかの実施形態では、グルタミン酸興奮毒性は、環境毒素、例えばトリブチルスズ（Ｎａｋａｔｓｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｓｃｉ．（Ｊａｎｕａｒｙ  ２００６）８９（１）：２３５〜２４２）、鉛、及びドーモイ酸によって起こり得る。
【０２１１】
いくつかの実施形態では、過剰なグルタミン酸は、片頭痛、線維筋痛症、顎関節症、神経因性疼痛、内臓痛、又は複合性局所疼痛症候群などの慢性痛障害に関与している（例えば、Ｃｈｉｚｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ，２３（１〜３）：１６９〜７６（２００２）；Ｄｅｓｃａｌｚｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．４０（３）：２５３〜９．Ｅｐｕｂ  ２００９  Ｏｃｔ  １１（２００９）；Ｌａｒｓｓｏｎ，Ｍｏｌ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．４０（３）：２６０〜８８（２００９）；Ｙｏｇｅｓｗａａｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｔｈｅｒ  Ｔａｒｇｅｔｓ．１３（８）：９２５〜４３（２００９）；Ｖａｒｇａｓ，Ｃｕｒｒ  Ｐａｉｎ  Ｈｅａｄａｃｈｅ  Ｒｅｐ．１３（１）：６４〜６（２００９）；Ａｄｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１６；７５：２４５〜７１；Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．２０１４  Ｄｅｃ；１３１（６）：７１２〜３０；Ｅｕｒａｓｉａｎ  Ｊ  Ｍｅｄ．２０１１  Ｄｅｃ；４３（３）：１８２〜５；及びＪ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．２０１０；１１４（４）：３４７〜５３参照）。
【０２１２】
グルタミン酸ホメオスタシスの崩壊は、嗜癖障害に関連している。物質の乱用が嗜癖に進展すると、神経化学的に、ドーパミン系からグルタミン酸優勢系に移行する。そのため、アルコール嗜癖及びコカイン嗜癖などの薬物嗜癖及び薬物依存症の被検体も、本明細書に記載される方法を用いて治療できる。例えば、Ｔｚｓｃｈｅｎｔｋｅ，Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ  ２３（１〜３）：１４７〜５２（２００２）；Ｒｅｉｓｓｎｅｒ  ａｎｄ  Ｋａｌｉｖａｓ，Ｂｅｈａｖ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１０  Ｓｅｐ；２１（５〜６）：５１４〜２２（２０１０）；Ｍｙｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．３６（１）：２７４〜９３（２０１１）；Ｗｏｒｌｄ  Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２０１６  Ｍａｒ  ２２；６（１）：３１〜４２；ＣＮＳ  Ｎｅｕｒｏｌ．Ｄｉｓｏｒｄ．Ｄｒｕｇ．Ｔａｒｇｅｔｓ．２０１５；１４（６）：７４５〜５６；Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｔｉｓｔ．２０１４  Ｄｅｃ；２０（６）：６１０〜２２；及びＢｅｈａｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１０  Ｓｅｐ；２１（５〜６）：５１４〜２２を参照されたい。
【０２１３】
グルタミン酸はまた、統合失調症、双極性障害、及び自閉症などの一部の精神障害に関与することも示されている（例えば、Ｃｕｒｒ  Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１３
Ｊｕｌ；６（２）：６６〜７３；Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１２  Ｍａｙ
５；６８２（１〜３）：１〜１１；Ｉｒａｎ  Ｊ  Ｃｈｉｌｄ  Ｎｅｕｒｏｌ．２０１５  Ｗｉｎｔｅｒ；９（１）：９９〜１０２；Ｊ  Ｂｉｏｍｅｄ  Ｓｃｉ．２００５  Ｄｅｃ；１２（６）：９７５〜８４参照）。本明細書に記載される方法及び化合物を用いて、統合失調症、双極性障害、及び自閉症などの精神障害の被検体を治療できる。
【０２１４】
グルタミン酸はまた、予後不良に関連する神経膠芽腫における壊死などの一部の癌に関与することも示されている。例えば、Ｎｏｃｈ  ａｎｄ  Ｋｈａｌｉｌｉ，Ｃａｎｃｅｒ
Ｂｉｏｌ  Ｔｈｅｒ．８（１９）：１７９１〜７（２００９）を参照されたい。そのため、本明細書に記載される化合物及び組成物を用いて、癌、例えば、神経膠芽腫及び神経膠腫などの脳癌の被検体を治療できる。
【０２１５】
グルタミン酸は、様々な気分障害、例えば、大うつ病性障害（Ｏｗｅｎ，Ｄｒｕｇｓ  ｔｏｄａｙ，２０１２，４８（７）：４６９〜７８）、不安障害（例えば、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒ  Ｄｉｓ  Ｔｒｅａｔ．２０１３；９：１１０１〜１２参照）、抑うつ障害（例えば、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１６  Ｏｃ
ｔ  ２６；Ｂｉｏｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２００７  Ｊａｎ  １５；６１（２）：２５０〜２；及びＢｉｏｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２００７  Ｊａｎ  １５；６１（２）：１３７〜８参照）、境界性パーソナリティ障害（例えば、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．２０１６  Ｊａｎ；４１（２）：４１０〜８参照）、注意欠陥多動障害（例えば、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．２０１６  Ｊａｎ；４１（２）：４１０〜８；及びＷｏｒｌｄ  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２０１６  Ｄｅｃ  １５：１〜９参照）、自殺行動（例えば、Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２０１６  Ｏｃｔ  ２７参照）、摂食障害（例えば、Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．２０１１；１７（１４）：１３９６〜４０９参照）、心的外傷後ストレス障害（例えば、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．２０１６  Ｄｅｃ  １参照）、湾岸戦争病（例えば、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．２０１１  Ｏｃｔ；１１９（２）：３０３〜１３参照）、及び強迫性障害（例えば、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．２０１１  Ｄｅｃ；１３２（３）：３１４〜３３２参照）の調節に関与していることが示されている。
【０２１６】
グルタミン酸興奮毒性に関連する障害の存在は、グルタミン酸及びグルタミン（ｇｌｘ）の複合ピークを観察する、０．５Ｔにおける分光法などの当該技術分野において既知の方法を用いて診断又は検出できる（例えば、Ｐｒｏｓｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍａｇｎ  Ｒｅｓｏｎ  Ｍｅｄ  １９９７；３７：６１５〜６１８；Ｍａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｒａｄｉｏｌｏｇｙ  ２２：１８１３〜１８２４（２００１）参照）。その他既知の臨床診断法を用いて、例えば本明細書で説明される、グルタミン酸興奮毒性に関連することが既知である障害の存在を診断することもできる。
【０２１７】
いくつかの実施形態では、グルタミン酸興奮毒性（及びそれに続く神経損傷）は、環境毒素、例えばトリブチルスズ（Ｎａｋａｔｓｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｓｃｉ．（Ｊａｎｕａｒｙ  ２００６）８９（１）：２３５〜２４２）、鉛、及びドーモイ酸によって起こり得る。このような毒素に暴露されている、又は今後曝露される被検体は、グルタミン酸興奮毒性に関連する障害を有すると考えられ、本明細書に記載される方法を使用して治療することができる。いくつかの実施形態では、グルタミン酸興奮毒性を引き起こす、又は一因となることがわかっている環境毒素に暴露されている被検体を、臨床（例えば、神経学的）症状の発症前に本明細書に記載される方法を用いて治療し、グルタミン酸興奮毒性に関連する障害のリスクを予防又は低減できる。
【０２１８】
いくつかの実施形態では、本出願は、虚血性脳卒中、てんかん、外傷、慢性神経変性疾患、精神障害、疼痛障害、嗜癖、癌、気分障害、又はうつ状態からなる群から選択される、疾患又は障害を治療する必要がある被検体におけるその方法であって、有効量の本明細書で提供される化合物、又はその薬学的に許容される塩を被検体に投与することを含む、方法を提供する。
【０２１９】
いくつかの実施形態では、本出願は、虚血性脳卒中、てんかん、外傷、慢性神経変性疾患、精神障害、疼痛障害、嗜癖、癌、又はうつ状態からなる群から選択される、疾患又は障害を治療する必要がある被検体におけるその方法であって、有効量の本明細書で提供される化合物、又はその薬学的に許容される塩を被検体に投与することを含む、方法を提供する。
【０２２０】
外傷の例として、鈍的外傷、擦過傷、剥離、切開、裂傷、穿刺、貫通、外科的外傷、医原性外傷、脊髄損傷、外傷性脳損傷、又はその任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２１】
いくつかの実施形態では、慢性神経変性疾患は、軽度認知障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、内側側頭葉硬化症、ハンチントン病、エイズ認知症複合、及び筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）からなる群から選択される。
【０２２２】
いくつかの実施形態では、精神障害は、統合失調症、双極性障害及び自閉症からなる群から選択される。
【０２２３】
いくつかの実施形態では、疼痛障害は、片頭痛、顎関節症、神経因性疼痛、内臓痛、又は複合性局所疼痛症候群からなる群から選択される。
【０２２４】
いくつかの実施形態では、嗜癖は、アルコール嗜癖、コカイン嗜癖、ヘロイン嗜癖、メタンフェタミン嗜癖、及びニコチン嗜癖からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、嗜癖は、アルコール嗜癖及びコカイン中毒からなる群から選択される。
【０２２５】
いくつかの実施形態では、癌は、脳癌、神経膠芽腫、及び神経膠腫からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、癌は神経膠芽腫である。いくつかの実施形態では、癌は神経膠腫である。
【０２２６】
いくつかの実施形態では、気分障害は、不安障害、抑うつ障害、境界性パーソナリティ障害、注意欠陥多動障害、自殺行動、摂食障害、心的外傷後ストレス障害、湾岸戦争病、及び強迫性障害からなる群から選択される。
【０２２７】
いくつかの実施形態では、うつ状態は、大うつ病性障害を含む。いくつかの実施形態では、うつ状態は、大うつ病性障害である。
【０２２８】
いくつかの実施形態では、本出願は、虚血性脳卒中、てんかん、外傷、又は、軽度認知障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、内側側頭葉硬化症、ハンチントン病、エイズ認知症複合、若しくは筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）などの慢性神経変性疾患；統合失調症、双極性障害、若しくは自閉症などの精神障害、片頭痛、顎関節症、神経因性疼痛、内臓痛、若しくは複合性局所疼痛症候群などの疼痛障害；アルコール嗜癖、コカイン嗜癖、ヘロイン嗜癖、メタンフェタミン嗜癖、若しくはニコチン嗜癖などの嗜癖；又は、神経膠芽腫などの癌；又は、うつ状態からなる群から選択される、疾患又は障害を治療する必要がある被検体におけるその方法であって、有効量の本明細書で提供される化合物、又はその薬学的に許容される塩を被検体に投与することを含む、方法を提供する。
【０２２９】
本出願は、ＥＡＡＴ２タンパク質の発現を増加する必要がある細胞又は被検体におけるその方法であって、有効量の本明細書で提供される化合物、又はその薬学的に許容される塩を細胞に接触させる又は被検体に投与することを含む、方法を更に提供する。
【０２３０】
本出願は、ＮＲＦ２経路を活性化する必要がある細胞又は被検体におけるその方法であって、有効量の本明細書で提供される化合物、又はその薬学的に許容される塩を細胞に接触させる又は被検体に投与することを含む、方法を更に提供する。
【０２３１】
本明細書で使用されるとき、語句「有効量」は、研究者、獣医、医師又はその他臨床医によって、組織、系、動物、固体、又はヒトにおいて求められている、生物学的又は薬物応答を引き起こす、活性化合物、つまり医薬品の量を指す。本明細書で提供される化合物の有効量は、例えば、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ）の範囲であってよい。有効投与量は、投与経路、並びに他の薬剤との併用可能性によっても変化するだ
ろう。
【０２３２】
本明細書で使用されるとき、「治療」は、グルタミン酸興奮毒性に関連する障害のうち少なくとも１つの症状を改善することを意味する。多くの場合、グルタミン酸興奮毒性は神経細胞死をもたらすため、治療によって、神経細胞死の割合又は量の低下が得られる場合がある。
【０２３３】
併用療法
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、１種又は２種以上の追加の治療剤を被検体に投与することを更に含む。いくつかの実施形態では、１種又は２種以上の追加の治療剤の各々は、独立して、ステロイド、抗アレルギー剤、麻酔剤（例えば、外科処置と組み合わせて使用するため）、免疫抑制剤、抗菌剤、抗炎症剤、及び化学療法剤からなる群から選択される。
【０２３４】
ステロイドの例として、コルチコステロイド、例えばコルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、及びプレドニゾンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３５】
麻酔剤の例として、局所麻酔剤、例えばリドカイン、プロカイン、及びロピバカインが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３６】
免疫抑制剤の例として、アザチオプリン、クロラムブシル、シクロホスファミド、シクロスポリン、ダクリズマブ、インフリキシマブ、メトトレキセート、及びタクロリムスが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３７】
抗菌剤の例として、アミノグリコシド類（例えば、ゲンタマイシン、ネオマイシン、及びストレプトマイシン）、ペニシリン類（例えば、アモキシシリン及びアンピシリン）、並びにマクロライド類（例えば、エリスロマイシン）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３８】
抗炎症剤の例として、アスピリン、サリチル酸コリン、セレコキシブ、ジクロフェナクカリウム、ジクロフェナクナトリウム、ジクロフェナクナトリウムとミソプロストール、ジフルニサル、エトドラク、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、メクロフェナム酸ナトリウム、メフェナム酸、ナブメトン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、オキサプロジン、ピロキシカム、ロフェコキシブ、サルサラート、サリチル酸ナトリウム、スリンダク、トルメチンナトリウム、及びバルデコキシブが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３９】
化学療法剤の例として、プロテオソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）、サリドマイド、レブラミド、及びＤＮＡ傷害剤、例えばメルファラン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、エトポシド、カルムスチンなどが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、１種又は２種以上の以下の薬剤を本明細書で提供される化合物と組み合わせて使用してよく、非限定的リストとして示す：細胞分裂阻害剤、シスプラチン、タキソール、エトポシド、イリノテカン、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、テモゾロミド、シクロホスファミド、ゲフィチニブ、エルロチニブ塩酸塩、メシル酸イマチニブ、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、フォリン酸、ペントスタチン、ビ
ンブラスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミスラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシンＣ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド、１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルテストステロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミソール、ビノレルビン、アナストロゾール、レトロゾール、カペシタビン、ラロキシフェン（reloxafine）、ヘキサメチルメラミン、ベバシズマブ、ベキサール、ベルケイド、ゼヴァリン、トリセノックス、ゼローダ、ポルフィマー、アービタックス、チオテパ、アルトレタミン、トラスツズマブ、フルベストラント、エキセメスタン、イホスファミド、リツキシマブ、アレムツズマブ、クロファラビン、クラドリビン、アフィディコリン、スニチニブ、ダサチニブ、テザシタビン、トリアピン、トリミドックス、アミドックス、ベンダムスチン、及びオファツムマブ。
【０２４０】
医薬組成物
医薬品として利用されるとき、本明細書で提供される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉａ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩａ）の化合物、式（ＩＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩａ）の化合物、式（ＩＶ）の化合物、及び式（ＩＶａ））は、医薬組成物の形態で投与できる。これらの組成物を、本明細書又は他の箇所に記載されるように調製でき、局所的又は全身的治療が望まれるか否かによって、又は、治療される領域によって様々な経路で投与できる。投与は、局所的（経皮、表皮、眼、並びに経鼻、経膣及び直腸送達などの粘膜）、経肺的（例えば、ネブライザーを含む粉末若しくはエアロゾルの吸入若しくは通気、気管内、又は経鼻）、経口的、又は非経口的であってよい。非経口投与として、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内の注射若しくは注入、又は頭蓋内（例えば、髄腔内若しくは脳室内投与）が挙げられる。非経口投与は、単回ボーラス投与の形態であってもよいし、例えば、連続注入ポンプによるものであってもよい。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物又はその薬学的に許容される塩は、非経口投与に適している。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、静脈内投与に適している。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、経口投与に適している。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、局所投与に適している。
【０２４１】
局所投与向けの医薬組成物及び製剤は、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、点眼剤、坐剤、スプレー、液体及び粉末が挙げてよいが、これらに限定されない。従来の医薬キャリア、水性、粉末、又は油性基剤、増粘剤などが、必要又は望ましい場合がある。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、非経口投与に適している。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、静脈内投与に適している。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、経口投与に適している。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、局所投与に適している。
【０２４２】
更に提供されるのは、本明細書で提供される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として、１種又は２種以上の薬学的に許容されるキャリア（例えば、賦形剤）と組み合わせて含有する医薬組成物である。本明細書で提供される医薬組成物の製造において、有効成分は、典型的には賦形剤と混合され、賦形剤によって希釈され、又は、例えば、カプセル、サッシェ、紙、若しくは他の容器の形態でかかるキャリア内に封入される。賦形剤が希釈剤として機能するとき、有効成分の溶媒、キャリア又は媒体として作用する固
体、半固体又は液体材料であってよい。これにより、この組成物は、例えば、錠剤、丸剤、粉末、トローチ剤、サッシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液、エマルション、溶液、シロップ、エアロゾル（固体として又は液体媒体中）、軟膏、軟及び硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、無菌注射液、及び無菌パッケージ化粉末の形態であり得る。
【０２４３】
好適な賦形剤のいくつかの例として、乳糖、デキストロース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、及びメチルセルロースが挙げられるが、これらに限定されない。製剤は、更に、非限定的に、タルク、ステアリン酸マグネシウム及び鉱油などの潤滑剤；湿潤剤；乳化剤及び懸濁剤；メチル−及びプロピルヒドロキシベンゾエートなどの保存剤；甘味剤；香味剤、又はそれらの組み合わせを含んでよい。
【０２４４】
活性化合物は、幅広い投与用量範囲にわたって有効であり得、一般的に有効量で投与される。しかしながら、実際に投与される化合物の量は、治療される状態、選択された投与経路、実際に投与する化合物、年齢、体重、及び個々の被検体の反応、被検体の症状の重篤度などを含む関連状況に応じて、通常は医師により決定されることが理解されよう。
【０２４５】
本明細書で提供される組成物は、１日当たり１回以上から、１日おきなどの１週間当たり１回以上まで投与されてよい。当業者であれば、疾患又は障害の重症度、これまでの治療、被検体の全般的健康状態及び／又は年齢、並びに他の疾患の存在などが挙げられるが、これらに限定されない特定の因子が、被検体を効果的な治療に必要な用量及びタイミングに影響し得ることを認識するであろう。また、本明細書に記載される治療有効量の化合物による被検体の治療は、１回の治療又は一連の治療を含んでよい。
【０２４６】
本明細書で提供される化合物の用量、毒性、及び治療効果は、細胞培養物又は実験動物における標準的医薬的手法、例えば、ＬＤ５０（集団の５０％に対する致死量）及びＥＤ５０（集団の５０％に対する治療有効量）によって決定できる。毒性効果と治療効果との間の用量比は治療係数であり、ＬＤ５０／ＥＤ５０の比として表すことができる。高い治療係数を示す化合物が好ましい。毒性的副作用を示す化合物を使用することはできるが、非感染細胞の潜在的傷害を最小限にし、それによって副作用を低減するため、このような化合物を病的細胞の部位に標的化させる、デリバリーシステムを設計するよう留意しなければならない。
【実施例】
【０２４７】
本発明を、特定の実施例を利用して更に詳述する。以下の実施例は、例示目的で提供されるものであり、本発明をいかなる方法によっても制限することを意図しない。当業者であれば、本質的に同一の結果を得るために変更又は修正され得る、種々の重要でないパラメーターを容易に認識するであろう。
【０２４８】
実施例１．アミドアナログの合成のための一般手順
【０２４９】
【化３１】
2019501979.tif 000032
【０２５０】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（２５８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）
を、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（４５６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ゆっくりと滴下して加えた。この溶液を５分間攪拌した後、反応バイアル中の適当なカルボン酸（１．０ｍｍｏｌ）及び６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−アミン（１７２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物に、滴下して加えた。この溶液を８５℃で１６時間撹拌した。この反応を、ＴＬＣ又はＬＣＭＳによって監視した。生成物を、シクロヘキサン及び酢酸エチル混合液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって単離し、精製した。
【０２５１】
実施例２．エーテルアナログの合成のための一般手順
【０２５２】
【化３２】
2019501979.tif 000033
【０２５３】
適当なアルコール（１ｍｍｏｌ）及び無水１，４−ジオキサン（１ｍＬ）の溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１０６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。このチューブをアルゴンでフラッシュし、蓋をして、混合物を室温で５分間攪拌した。次いで、無水１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中、３−クロロ−６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン（１９２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）溶液を添加し、混合物を６５℃で１６時間攪拌した。混合物を、酢酸エチル（３×５ｍＬ）と５％  ＮａＨ２ＰＯ４水溶液（５ｍＬ）に分配した。有機層を蒸発させ、残留物をシクロヘキサン及び酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって単離し、精製した。
【０２５４】
実施例３〜５７の化合物を、適当な出発物質を用いて、実施例１又は実施例２に記載される一般手順に従って調製した。
【０２５５】
実施例３．Ｎ−（６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル）ピコリンアミド
【０２５６】
【化３３】
2019501979.tif 000034
【０２５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．１（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｍ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｈ），７．９６（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．４，４．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．４，４．９，０．８Ｈｚ，１Ｈ）。［Ｍ＋１］＋＝２７８．１。
【０２５８】
実施例４．４−フルオロ−Ｎ−（６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル）ベンズアミド
【０２５９】
【化３４】
2019501979.tif 000035
【０２６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．６８（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝４．７，１．３，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｑ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），８．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．４，４．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）。［Ｍ＋１］＋＝２９５．１。
【０２６１】
実施例５．４−メトキシ−Ｎ−（６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル）ベンズアミド
【０２６２】
【化３５】
2019501979.tif 000036
【０２６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．４６（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，１．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄｔ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，４．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｔ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）。［Ｍ＋１］＋＝３０７．１。
【０２６４】
実施例６．４−クロロ−Ｎ−（６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル）ベンズアミド
【０２６５】
【化３６】
2019501979.tif 000037
【０２６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．７４（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，１．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｑ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），８．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，４．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ）。［Ｍ＋１］＋＝３１１．１。
【０２６７】
実施例７．２−クロロ−Ｎ−（６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル）ベンズアミド
【０２６８】
【化３７】
2019501979.tif 000038
【０２６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．８６（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄｄｔ，Ｊ＝４．８，１．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄｑ，Ｊ＝７．９，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｔｄｄ，Ｊ＝８．０，１．８，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｔｄｄ，Ｊ＝７．５，１．３，０．７Ｈｚ，１Ｈ）。［Ｍ＋１］＋＝３１１．１。
【０２７０】
実施例８．Ｎ−（６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル）ピリミジン−２−カルボキサミド
【０２７１】
【化３８】
2019501979.tif 000039
【０２７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．２０（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，１．８，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，４．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ）。［Ｍ＋１］＋＝２７９．２。
【０２７３】
実施例９．Ｎ−（６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド
【０２７４】
【化３９】
2019501979.tif 000040
【０２７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．３５（ｓ，１Ｈ），９．５１
（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝５．１，１．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．４，４．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．３Ｈｚ，１Ｈ）。［Ｍ＋１］＋＝２７９．２。
【０２７６】
実施例１０．４−フルオロ−Ｎ−（６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル）ピコリンアミド
【０２７７】
【化４０】
2019501979.tif 000041
【０２７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１０．９９（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，１．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｍ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄｔ，Ｊ＝７．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，４．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，５．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ）。［Ｍ＋１］＋＝２９６．１。
【０２７９】
実施例１１．５−フルオロ−Ｎ−（６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル）ピコリンアミド
【０２８０】
【化４１】
2019501979.tif 000042
【０２８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１０．８９（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝４．９，１．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，４．５，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，７．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，４．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ）。［Ｍ＋１］＋＝２９６．１。
【０２８２】
実施例１２．６−フルオロ−Ｎ−（６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル）ピコリンアミド
【０２８３】
【化４２】
2019501979.tif 000043
【０２８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１０．６６（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝５．０，１．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｄｔ，Ｊ＝７．９，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝７．３，２．１，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，４．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ）。［Ｍ＋１］＋＝２９６．１。
【０２８５】
実施例１３．１−メチル−Ｎ−（６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド
【０２８６】
【化４３】
2019501979.tif 000044
【０２８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．６２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄｔ，Ｊ＝７．９，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝７．４，５．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ）。［Ｍ＋１］＋＝２８１．１。
【０２８８】
実施例１４．１−メチル−Ｎ−（６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【０２８９】
【化４４】
2019501979.tif 000045
【０２９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．７４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝４．７，１．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄｔ，Ｊ＝７．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｔｄ，Ｊ＝７．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８
（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，４．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）。［Ｍ＋１］＋＝２８１．１。
【０２９１】
実施例１５．１−メチル−Ｎ−（６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
【０２９２】
【化４５】
2019501979.tif 000046
【０２９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．４８（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．４，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）。［Ｍ＋１］＋＝２８１．１。
【０２９４】
実施例１６．Ｎ−（６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル）チアゾール−５−カルボキサミド
【０２９５】
【化４６】
2019501979.tif 000047
【０２９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．９９（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，１．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，４．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ）。［Ｍ＋１］＋＝２８４．１。
【０２９７】
実施例１７．４−フルオロ−Ｎ−（６−（ピリジン−３−イル）ピリダジン−３−イル）ベンズアミド
【０２９８】
【化４７】
2019501979.tif 000048
【０２９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１７（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，１Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ），
８．１６（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  Ｃ１６Ｈ１１ＦＮ４Ｏの計算値：２９４．０９、測定値：２９５．１。
【０３００】
実施例１８．４−フルオロ−Ｎ−（６−（ｏ−トリル）ピリダジン−３−イル）ベンズアミド
【０３０１】
【化４８】
2019501979.tif 000049
【０３０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６０（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２０−８．１６（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．４０−７．３４（ｍ，５Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  Ｃ１８Ｈ１４ＦＮ３Ｏの計算値：３０７．１１、測定値（ｍ＋１）：３０８．１。
【０３０３】
実施例１９．４−フルオロ−Ｎ−（６−（２−メトキシフェニル）ピリダジン−３−イル）ベンズアミド
【０３０４】
【化４９】
2019501979.tif 000050
【０３０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５２（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２０−８．１６（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｔ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  Ｃ１８Ｈ１４ＦＮ３Ｏ２の計算値：３２３．１１、測定値（ｍ＋１）：３２４．１。
【０３０６】
実施例２０．４−フルオロ−Ｎ−（６−（２−フルオロフェニル）ピリダジン−３−イル）ベンズアミド
【０３０７】
【化５０】
2019501979.tif 000051
【０３０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６３（ｓ，１Ｈ），８．５０
（ｍ，１Ｈ），８．２０−８．１６（ｍ，２Ｈ），８．１２−８．０９（ｍ，１Ｈ），８．００−７．９６（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．３６（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  Ｃ１７Ｈ１１Ｆ２Ｎ３Ｏの計算値：３１１．２９、測定値（ｍ＋１）：３１２．１。
【０３０９】
実施例２１．Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イルオキシ）アセトアミド
【０３１０】
【化５１】
2019501979.tif 000052
【０３１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．６２（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ）。［Ｍ＋１］＋＝２５９．２。
【０３１２】
実施例２２．１−（ピペリジン−１−イル）−２−（６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イルオキシ）エタノン
【０３１３】
【化５２】
2019501979.tif 000053
【０３１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．６２（ｍ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６８（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ）。［Ｍ＋１］＋＝２９９．２。
【０３１５】
実施例２３．エチル２−（６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イルオキシ）アセテート
【０３１６】
【化５３】
2019501979.tif 000054
【０３１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．６３（ｍ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，４．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。［Ｍ＋１］＋＝２５９．１。
【０３１８】
実施例２４．Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−２−（６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イルオキシ）アセトアミド
【０３１９】
【化５４】
2019501979.tif 000055
【０３２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，４．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ）。［Ｍ＋１］＋＝３２１．１。
【０３２１】
実施例２５．２−（６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イルオキシ）−Ｎ−ｏ−トリルアセトアミド
【０３２２】
【化５５】
2019501979.tif 000056
【０３２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．６４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．２，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）。［Ｍ＋１］＋＝３２１．２。
【０３２４】
実施例２６．２−（６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イルオキシ）アセトアミド
【０３２５】
【化５６】
2019501979.tif 000057
【０３２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．６８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝６．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ）。［Ｍ＋１］＋＝２３１．２。
【０３２７】
実施例２７．Ｎ−エチル−２−（６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イルオキシ）アセトアミド
【０３２８】
【化５７】
2019501979.tif 000058
【０３２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．６８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｂｒ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），３．１２（ｑｄ，Ｊ＝７．２，５．７Ｈｚ，２Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。［Ｍ＋１］＋＝２５９．１。
【０３３０】
実施例２８．２−（（６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イルオキシ）メチル）オキサゾール
【０３３１】
【化５８】
2019501979.tif 000059
【０３３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，１．９，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，７．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｔ，Ｊ＝８．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５，０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．４，４．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｓ，２Ｈ）。［Ｍ＋１］＋＝２５５．１。
【０３３３】
実施例２９．Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イルオキシ）エタンアミン
【０３３４】
【化５９】
2019501979.tif 000060
【０３３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，１．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｔ，Ｊ＝８．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，４．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｓ，６Ｈ）。［Ｍ＋１］＋＝２４５．２。
【０３３６】
実施例３０．３−（ピリジン−２−イル）−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピリダジン
【０３３７】
【化６０】
2019501979.tif 000061
【０３３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，１．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，１．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，７．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．４，４．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝７．４，４．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｓ，２Ｈ）。［Ｍ＋１］＋＝２６５．２。
【０３３９】
実施例３１．Ｎ−メチル−２−（６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イルオキシ）アセトアミド
【０３４０】
【化６１】
2019501979.tif 000062
【０３４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．６８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１
Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｑ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｔｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．４，４．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），２．６２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ）。［Ｍ＋１］＋＝２４５．２。
【０３４２】
実施例３２．３−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メトキシ）−６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン
【０３４３】
【化６２】
2019501979.tif 000063
【０３４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，１．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，４．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）。［Ｍ＋１］＋＝２６８．１。
【０３４５】
実施例３３．３−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ）−６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン
【０３４６】
【化６３】
2019501979.tif 000064
【０３４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，１．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄｔ，Ｊ＝８．０，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．４，４．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），５．６５（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ）。［Ｍ＋１］＋＝２６８．１。
【０３４８】
実施例３４．２−（（６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イルオキシ）メチル）チアゾール
【０３４９】
【化６４】
2019501979.tif 000065
【０３５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，１．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，４．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｓ，２Ｈ）。［Ｍ＋１］＋＝２７１．１。
【０３５１】
実施例３５．２−フルオロ−Ｎ−（６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０３５２】
【化６５】
2019501979.tif 000066
【０３５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，１．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｍ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｔｄ，Ｊ＝７．６，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．４，５．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ）。［Ｍ＋１］＋＝３３１．１。
【０３５４】
実施例３６．４−フルオロ−Ｎ−（６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０３５５】
【化６６】
2019501979.tif 000067
【０３５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，１．５，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｔｄ，Ｊ＝７．９，１．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝７．４，４．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）。［Ｍ＋１］＋＝３３１．１。
【０３５７】
実施例３７．３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル）ベンズアミド
【０３５８】
【化６７】
2019501979.tif 000068
【０３５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．７６（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝４．７，１．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄｔ，Ｊ＝７．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，４．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ）。［Ｍ＋１］＋＝３２９．１。
【０３６０】
実施例３８．３−（（（６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル）オキシ）メチル）イソキサゾール
【０３６１】
【化６８】
2019501979.tif 000069
【０３６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝４．９，１．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄｔ，Ｊ＝８．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，４．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ２５５（Ｍ＋１）。
【０３６３】
実施例３９．（Ｓ）−１−フェニル−２−（（６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル）オキシ）エタン−１−アミン
【０３６４】
【化６９】
2019501979.tif 000070
【０３６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄｔ，Ｊ＝８．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｔｄ，Ｊ＝７．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．
７４（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）。ＭＳ２９３（Ｍ＋１）。
【０３６６】
実施例４０．３−（（（６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル）オキシ）メチル）イソキノリン
【０３６７】
【化７０】
2019501979.tif 000071
【０３６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３２（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，１．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄｔ，Ｊ＝８．０，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ３１５（Ｍ＋１）。
【０３６９】
実施例４１．２−（（（６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル）オキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール
【０３７０】
【化７１】
2019501979.tif 000072
【０３７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６８（ｄ，ｂｒ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄｔ，Ｊ＝８．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ３０５（Ｍ＋１）。
【０３７２】
実施例４２．３−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エトキシ）−６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン
【０３７３】
【化７２】
2019501979.tif 000073
【０３７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６７（ｄ，ｂｒ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ
，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，４．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ２６８（Ｍ＋１）。
【０３７５】
実施例４３．３−（ピリジン−２−イル）−６−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）ピリダジン
【０３７６】
【化７３】
2019501979.tif 000074
【０３７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，１．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，４．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｍ，４Ｈ），１．８２（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ２７１（Ｍ＋１）。
【０３７８】
実施例４４．（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−アミン
【０３７９】
【化７４】
2019501979.tif 000075
【０３８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，１．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄｔ，Ｊ＝８．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．４，４．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．７，９．５，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．２５（ｍ，５Ｈ）。
【０３８１】
実施例４５．３−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロポキシ）−６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン
【０３８２】
【化７５】
2019501979.tif 000076
【０３８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６７（ｄｄ，Ｊ＝４．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，４．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ２８２（Ｍ＋１）。
【０３８４】
実施例４６．３−（２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）エトキシ）−６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン
【０３８５】
【化７６】
2019501979.tif 000077
【０３８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝４．９，１．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，４．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，２Ｈ），６．１８（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，２Ｈ），４．８７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ２６７（Ｍ＋１）。
【０３８７】
実施例４７．１−（２−（（６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル）オキシ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【０３８８】
【化７７】
2019501979.tif 000078
【０３８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），４．７０（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ
３１８（Ｍ＋１）。
【０３９０】
実施例４８．１−（２−（（６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル）オキシ）エチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
【０３９１】
【化７８】
2019501979.tif 000079
【０３９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，１．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，４．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９４−３．７９（ｍ，４Ｈ），３．２８（ｄｄ，Ｊ＝１８．２，９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１８．２，５．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ３１５（Ｍ＋１＋Ｈ２Ｏ）。
【０３９３】
実施例４９．２−メチル−１−（２−（（６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル）オキシ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【０３９４】
【化７９】
2019501979.tif 000080
【０３９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝４．９，１．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．１４（ｍ，３Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｍ，４Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ３３２（Ｍ＋１）。
【０３９６】
実施例５０．３−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ）−６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン
【０３９７】
【化８０】
2019501979.tif 000081
【０３９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．
５９（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，４．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ２６８（Ｍ＋１）。
【０３９９】
実施例５１．（Ｒ）−３−（２−メトキシ−２−フェニルエトキシ）−６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン
【０４００】
【化８１】
2019501979.tif 000082
【０４０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８１．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｔｄ，Ｊ＝８．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．２７（ｍ，６Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ３０８（Ｍ＋１）。
【０４０２】
実施例５２．１−（２−（（６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン
【０４０３】
【化８２】
2019501979.tif 000083
【０４０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，１．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄｔ，Ｊ＝８．０，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，４．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），２．１３（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ２８５（Ｍ＋１）。
【０４０５】
実施例５３．（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−アミン
【０４０６】
【化８３】
2019501979.tif 000084
【０４０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＤＭＳＯ）δ：２．３８（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．５５（ｍ，４Ｈ），５．２３−５．３０（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，５Ｈｚ，１Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｔｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ２７１（Ｍ＋１）。
【０４０８】
実施例５４．（Ｒ）−３−（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）−６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン
【０４０９】
【化８４】
2019501979.tif 000085
【０４１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．０３−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．４６−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．９１−３．０３（ｍ，２Ｈ），５．７１−５．７７（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｔｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ２５７（Ｍ＋１）。
【０４１１】
実施例５５．（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル）オキシ）シクロペンタン−１−アミン
【０４１２】
【化８５】
2019501979.tif 000086
【０４１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５７−１．８５（ｍ，４Ｈ），１．９８−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ），２．９５−３．０７（ｍ，２Ｈ），５．６３−５．７０（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，５Ｈｚ，１Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｔｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈｚ，
１Ｈ），８．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ２８４（Ｍ＋１）。
【０４１４】
実施例５６．３−（ピペリジン−３−イルオキシ）−６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン
【０４１５】
【化８６】
2019501979.tif 000087
【０４１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５２−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．９６（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．８０−３．０５（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．３２（ｍ，１Ｈ），５．３５−５．４２（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，５Ｈｚ，１Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｔｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ２５７（Ｍ＋１）。
【０４１７】
実施例５７．（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−アミン
【０４１８】
【化８７】
2019501979.tif 000088
【０４１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２０−１．４７（ｍ，５Ｈ），１．７０−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，６Ｈ），２．７３−２．８２（ｍ，１Ｈ），５．５５−５．６４（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，５Ｈｚ，１Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｔｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ２９９（Ｍ＋１）。
【０４２０】
実施例５８．Ｎ−ベンジル−６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−アミン
【０４２１】
【化８８】
2019501979.tif 000089
【０４２２】
１，４−ジオキサン（５ｃｍ３）、ベンジルアミン（１４７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＫＨＭＤＳ、２６３．１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、及び３−クロロ−６−（２−ピリジニル）ピリダジン（９７．０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物に、アルゴンを１０〜１５分間パージした。Ｂｒｅｔｔ−ｐｈｏｓ（１３．７ｍｇ、１．５モル％）を加え、反応混合物を撹拌し、３日間１００℃で撹拌した。溶液を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｃｍ３）及びジクロロメタン（ＤＣＭ、２５ｃｍ３）を加えて、相を分離した。水性相を、ＤＣＭ（２５ｃｍ３）で２回抽出し、有機相を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥して濾過した。減圧下で溶媒を除去すると、黄色固体が得られた。この化合物を酢酸エチルとトリエチルアミン（９９：１）からシリカカラムを用いて精製し、所望の化合物（５３ｍｇ、４０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，１．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．２７（ｍ，６Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｂｒ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ２６３（Ｍ＋１）。
【０４２３】
実施例５９．Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−（６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル）ベンズアミド
【０４２４】
【化８９】
2019501979.tif 000090
【０４２５】
工程１．Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ２−（６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル）エタン−１，２−ジアミン
【０４２６】
【化９０】
2019501979.tif 000091
【０４２７】
１−ブタノール（５ｃｍ３）中、３−クロロ−６−（２−ピリジニル）ピリダジン（９９．６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（３１．１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（２７５μＬ、２．５１ｍｍｏｌ）を、１３０℃まで２４時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物に酢酸エチル：Ｈ２Ｏ（２：１、５ｃｍ３）を加えた。水性層をＥｔＯＡｃ（２×５ｃｍ３）で抽出し、有機画分を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。この化合物を酢酸エチル、メタノール、及びトリエチルアミン（８：２：２）からシリカカラムを用いて精製し、所望の化合物（６１ｍｇ、５０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，１．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄｔ，Ｊ＝８．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７
．７７（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，４．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｂｒ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｑ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ２４４（Ｍ＋１）。
【０４２８】
工程２．Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−（６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル）ベンズアミド
【０４２９】
【化９１】
2019501979.tif 000092
【０４３０】
工程１のＮ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ２−（６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル）エタン−１，２−ジアミン（４０．２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４．５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４１．８μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１ｃｍ３）に溶解し、０℃に冷却した。撹拌溶液に、塩化ベンゾイル（４６．５μＬ、０．４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を、５時間攪拌しながらゆっくりと室温まで加温した。この溶液に、ＤＣＭ（２ｃｍ３）及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１ｃｍ３）を加え、有機層を抽出した。水性層をＤＣＭ（２×２ｃｍ３）で抽出し、有機画分を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、減圧下で蒸発させた。得られた残留物を、ジクロロメタン及びメタノール（９５：５）から塩基性アルミナカラムを用いて精製し、黄色固体（３４．７ｍｇ、５９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６５−８．６２（ｍ，２Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．８６（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ），７．４３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），４．４０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．７０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．１８（ｓ，６Ｈ），ＭＳ３４８（Ｍ＋１）。
【０４３１】
実施例６０〜６５の化合物を、適当な出発物質を用いて、実施例５８又は実施例５９に記載される手順に従って調製した。
【０４３２】
実施例６０．Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ３−（６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル）プロパン−１，３−ジアミン
【０４３３】
【化９２】
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【０４３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６１（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５
Ｈｚ），８．５２（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．７８（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ），７．２７−７．２４（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），６．０９（ｓ，１Ｈ），３．５７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．４５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．２６（ｓ，６Ｈ），１．８４（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）。ＭＳ２５８（Ｍ＋１）。
【０４３５】
実施例６１．Ｎ１，Ｎ１，Ｎ３−トリメチル−Ｎ３−（６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル）プロパン−１，３−ジアミン
【０４３６】
【化９３】
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【０４３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６１（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），８．５４（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．７８（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ），７．２４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，５．０，１．０Ｈｚ），６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），３．７０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．２２（ｓ，６Ｈ），１．８３（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。ＭＳ２７２（Ｍ＋１）。
【０４３８】
実施例６２．Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）−６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−アミン
【０４３９】
【化９４】
2019501979.tif 000095
【０４４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝４．９，１．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．４，４．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｂｒ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ２８１（Ｍ＋１）。
【０４４１】
実施例６３．Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリメチル−Ｎ２−（６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル）エタン−１，２−ジアミン
【０４４２】
【化９５】
2019501979.tif 000096
【０４４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ８．６０（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），８．５３（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．７６（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ），７．２４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，５．０，１．０Ｈｚ），６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），３．８１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），２．３０（ｓ，６Ｈ）、ＭＳ２５８（Ｍ＋１）。
【０４４４】
実施例６４．Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−（６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル）ベンズアミド
【０４４５】
【化９６】
2019501979.tif 000097
【０４４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ８．６２（ｍ，２Ｈ），８．２７（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８５（ｂｒｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．４２−７．２６（ｍ，６Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．３２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．３６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．１６（ｓ，６Ｈ），１．９７−１．９１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ３６２（Ｍ＋１）。
【０４４７】
実施例６５．Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−４−フルオロ−Ｎ−（６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル）ベンズアミド
【０４４８】
【化９７】
2019501979.tif 000098
【０４４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ８．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），８．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．８６（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ），７．４４−７．４１（ｍ，２Ｈ）
，７．３７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，５．０，１．０Ｈｚ），７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．９７−６．９２（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．３６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．１７（ｓ，６Ｈ），１．９５（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。ＭＳ３８０（Ｍ＋１）。
【０４５０】
実施例６６．ＥＡＡＴ２細胞アッセイ
まず、全ての化合物を、ＰＡ−ＥＡＡＴ２細胞（ヒトＥＡＡＴ２のｍＲＮＡを安定的に発現している初代星状膠細胞）で評価した（Ｋｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．２０１４：１２５５〜６７）。細胞を、０．２５μＭ、０．５μＭ、１μＭ、２．５μＭ、５μＭ、１０μＭ、及び２５μＭの化合物で２４時間処理し、続いて、ウエスタンブロット分析によるＥＡＡＴ２タンパク質レベルの測定のため、回収した。表１は、最大活性に達する指示濃度における、ＤＭＳＯ対照に対するＥＡＡＴ２タンパク質レベルの増加倍数を示す。
【０４５１】
【表１−１】
2019501979.tif 000099
【０４５２】
【表１−２】
2019501979.tif 000100
【０４５３】
【表１−３】
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【０４５４】
【表１−４】
2019501979.tif 000102
【０４５５】
その他の実施形態
本発明について、その詳細な説明と共に述べてきたが、上記の説明は、例示することを意図したものであり、本発明の範囲を限定することを意図したものではなく、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によって定義されることが理解されよう。他の態様、利点、及び修正も、以下の特許請求の範囲内である。
【０４５６】
更に、本発明の特定の特徴は、明確性のために別個の実施形態の文脈において記載されているが、これはまた、単一の実施形態において組み合わせて提示されてもよいと認識さ
れよう。逆に、簡潔にするために単一の実施形態の文脈において記載されている、本発明の種々の特徴が、別々に若しくは任意の好適なサブコンビネーションとして提供される場合もある。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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