【手続補正書】
【提出日】平成19年3月20日(2007.3.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（２Ｒ）−６−クロロ−７−イソブチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−７−イソブチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン―３−カルボン酸；
（２Ｒ）−７−ベンジル−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−ベンジル−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−ブトキシ−６−クロロ−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−ベンジル−６−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−ブチル−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６,８−ジクロロ−７−（２−エチルブトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−８−メチル−７−プロポキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−７−（イソブチルチオ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−７−（２−エチルブトキシ）−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−７−（イソペンチルオキシ）−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
８−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６,８−ジクロロ−７−イソブトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−ベンジル−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
７−（ｓｅｃ−ブチルチオ）−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
（２Ｓ）−６−エチル−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６,８−ジクロロ−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−８−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
８−エチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
（２Ｓ）−６−クロロ−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
（２Ｓ）−８−エチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
（２Ｓ）−６−クロロ−５,７−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−８−（４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−８−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
８−プロピル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
５−ブロモ−６,７−ジクロロ−８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；
６−クロロ−８−（４−エチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸；および
（２Ｓ）−６,８−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
からなるグループから選択される化合物又はそれらの異性体、及びそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項２】
ＣＯＸ−２が介在する疾患を治療又は予防するための、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項３】
ＣＯＸ−２が介在する疾患が炎症性疾患である請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
ＣＯＸ−２が介在する疾患が関節リウマチである請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項５】
ＣＯＸ−２が介在する疾患が脊椎関節症である請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項６】
ＣＯＸ−２が介在する疾患が痛風性関節炎である請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項７】
ＣＯＸ−２が介在する疾患が変形性関節症である請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項８】
ＣＯＸ−２が介在する疾患が全身性エリテマトーデスである請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項９】
ＣＯＸ−２が介在する疾患が若年性関節炎である請求項２に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４６】
一つの実施態様では、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ5）−アルコキシ、（Ｃ1〜
Ｃ5）−アルキル、メチルアルキルスルフォニル−（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ5
）−アルキルチオ、（Ｃ2〜Ｃ5）−アルキニル、アリール、アリール−（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキル、アリール−（Ｃ2〜Ｃ5）−アルキニル、アリールカルボニル、ハロ、及びハロ−（Ｃ1〜Ｃ5）−アルコキシから成るグループから選択され；
各アリールは、それがどの位置であれ、（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキル及びハロから成るグループから選択される１〜５個の置換基で独立に置換される。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２０】
静脈内投与の場合、日投与量は、例えば、約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であればよく、別の実施態様では約０．２５ｍｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲、更に別の実施態様では約０．４ｍｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であればよい。この用量は、約１０ｍｇ〜約２０００ｍｇ／ｋｇ体重／分の点滴で簡単に投与することができる。この目的に好適な注入液は、１ｍＬ当たり、例えば約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇ、別の実施態様では約１ｍｇ〜約２００ｍｇ含むことができる。単位投与量には、例えば約１ｍｇ〜約２００ｍｇの本発明化合物が含まれる。従って、注射用アンプルには、例えば約１ｍｇ〜約２００ｍｇの本化合物が含まれる。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】１１９７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【１１９７】
第一段階：７−｛４−[（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ]ベンジル｝−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルの製造
実施例６０４の第一段階で得たエステル（１００ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌｅ）をＴＨＦに溶解し、１％Ｐｄ／Ｃを加え、その混合液を２５ｐｓｉ、２５℃で３時間水素化した。ＬＣＭＳは目的の生成物が＞９４％であり、過還元生成物が＜６％であることを示唆した。固形物を濾別し、濾液を濃縮して灰色を帯びた白色の固体を得た。それは、更に精製することなしに使用するのに好適な純度を有していた。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】１６６３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【１６６３】
絶対配置の帰属
置換−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸類の絶対配置を、ＣＤスペクトルで観測し得るπ−π*遷移の解析によって決定した。キラルクロメン環系は、スペクトルの２７５〜３００ｎｍの領域でスチレン発色団によるコットン効果を示すことが知られている。正のコットン効果では、捩じれたスチレン発色団が、２−トリフルオロメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸に対する（Ｓ）−鏡像異性体に対応して、左回りの螺旋を形成する。Ｘ線結晶法によって予め決定しておいた一連の化合物を測定することにより、この相関を確認した。