【手続補正書】
【提出日】平成19年7月27日(2007.7.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  有効成分としてNSAIDおよびEGFRキナーゼインヒビターを含んで成る、哺乳動物の結腸ポリープを処置または抑制するための医薬組成物。
【請求項２】  NSAIDがイブプロフェン、スリンダク、ケトプロフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセン、チアプロフェン酸、スプロフェン、エトドラク、カルプロフェン、ケトロラク、ピプロフェン（piprofen）、インドプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、モビコックス（mobicox）およびベノキサプロフェンから成る群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】  EGFRキナーゼインヒビターがEGFRキナーゼを不可逆的に阻害する、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】  EGFRキナーゼインヒビターが、構造
【化１】
2003507342.tif 000001
ここで、
Ｘは、１〜６個の炭素原子団の１以上のアルキルにより場合により置換されてもよい３〜７個の炭素原子のシクロアルキルであるか；あるいはピリジニル、ピリミジニルもしくはフェニル環であり、ここでピリジニル、ピリミジニルもしくはフェニル環は、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、２〜７個の炭素原子のカルボキシアルキル、３〜８個の炭素原子のカルボアルコキシアルキル、アミノメチル、２〜７個の炭素原子のN-アルキルアミノメチル、３〜７個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノメチル、メルカプト、メチルメルカプトおよびベンゾイルアミノから成る群から選択される置換基により場合によりモノ-、ジ-またはトリ-置換されてもよく；
Ｚは、-ＮＨ-、-Ｏ-、-Ｓ-または-ＮＲ-であり；
Ｒは、１〜６個の炭素原子のアルキル、または２〜７個の炭素原子のカルボアルキルであり；
Ｒ1、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、２〜６個の炭素原子のアルケニルオキシ、２〜６個の炭素原子のアルキニルオキシ、ヒドロキシメチル、ハロメチル、１〜６個の炭素原子のアルカノイルオキシ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルオキシ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルオキシ、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子のアルケノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子のアルキノイルオキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、１〜６個の炭素原子のアルキルスルフィニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホンアミド、２〜６個の炭素原子のアルケニルスルホンアミド、２〜６個の炭素原子のアルキニルスルホンアミド、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンジル、アミノ、ヒドロキシアミノ、１〜４個の炭素原子のアルコキシアミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、N-アルキルカルバモイル、N,N-ジアルキルカルバモイル、４〜１２個の炭素原子のN-アルキル-N-アルケニルアミノ、６〜１２個の炭素原子のN,N-ジアルケニルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、R7-(C(R6)2)g-Y-、R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-またはHet-W-(C(R6)2)k-Y-であり、
Ｙは、
【化２】
2003507342.tif 000002
から成る群から選択される二価の基であり；
Ｒ7は、-NR6R6または-OR6であり；
Ｍは、＞NR6、-O-、＞N-(C(R6)2)pNR6R6または＞N-(C(R6)2)p-OR6であり；
Ｗは、＞NR6、-O-であるか、または結合であり；
Hetは、炭素または窒素上でＲ6により場合によりモノ-またはジ-置換され、そして炭素上で-CH2OR6により場合によりモノ-置換された複素環であり；ここで複素環は、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン Ｓ-オキシド、チオモルホリン S,S-ジオキシド、ピペリジン、ピロリジン、アジリジン、イミダゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、テトラゾール、ピペラジン、テトラヒドロフランおよびテトラヒドロピランから成る群から選択され；
Ｒ6は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のシクロアルキル、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、カルボキシアルキル（２〜７個の炭素原子）、フェニル、または１以上のハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、１〜３個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜６個の炭素原子のジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アジド、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、カルボキシル、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノもしくは１〜６個の炭素原子のアルキルにより場合により置換されたフェニルであり；
Ｒ2は、
【化３】
2003507342.tif 000003
【化４】
2003507342.tif 000004
から成る群から選択され；
Ｒ5は、独立して水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、カルボキシ、１〜６個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェニル、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、R7-(C(R6)2)s-、R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-、R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-、またはHet-W-(C(R6)2)r-であり；
Ｒ8およびＲ9は互いに独立して、-(C(R6)2)rNR6R6または-(C(R6)2)rOR6であり；
Ｊは、独立して水素、塩素、フッ素または臭素であり；
Ｑは、１〜６個の炭素原子のアルキルまたは水素であり；
ａ＝０または１；
ｇ＝１〜６；
ｋ＝０〜４；
ｎは０〜１であり；
ｐ＝２〜４；
ｑ＝０〜４；
ｒ＝１〜４；
ｓ＝１〜６；
ｕ＝０〜４、そしてｖ＝０〜４、ここでｕ＋ｖの和は２〜４である；
を有する式１の化合物、または医薬的に許容され得るそれらの塩である、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】  EGFRキナーゼインヒビターがN-[4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-キナゾリニル]-2-ブチンアミドまたはそれらの医薬的に許容され得る塩で
ある、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】  NSAIDがスリンダクである請求項５に記載の組成物。
【請求項７】  EGFRキナーゼインヒビターが、構造
【化５】
2003507342.tif 000005
ここで、
Ｘは、１〜６個の炭素原子団の１以上のアルキルにより場合により置換されてもよい３〜７個の炭素原子のシクロアルキルであるか；あるいはピリジニル、ピリミジニルもしくはフェニル環であり；ここでピリジニル、ピリミジニルもしくはフェニル環は、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、およびベンゾイルアミノから成る群から選択される置換基によりモノ-、ジ-またはトリ-置換されてもよく；
ｎは、０〜１であり；
Ｙは、-NH-、-Ｏ-、-Ｓ-または-NR-であり；
Ｒは、１〜６個の炭素原子のアルキルであり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、２〜６個の炭素原子のアルケニルオキシ、２〜６個の炭素原子のアルキニルオキシ、ヒドロキシメチル、ハロメチル、１〜６個の炭素原子のアルカノイルオキシ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルオキシ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルオキシ、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子のアルケノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子のアルキノイルオキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、１〜６個の炭素原子のアルキルスルフィニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホンアミド、２〜６個の炭素原子のアルケニルスルホンアミド、２〜６個の炭素原子のアルキニルスルホンアミド、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンジル、アミノ、ヒドロキシアミノ、１〜４個の炭素原子のアルコキシアミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、１〜４個の炭素原子のアミノアルキル、２〜７個の炭素原子のN-アルキルアミノアルキル、３〜１４個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルキル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、
【化６】
2003507342.tif 000006
であり；
Ｒ5は、１〜６個の炭素原子のアルキルであり、アルキルは１以上のハロゲン原子、フェニル、または１以上のハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、ニトロ、シアノもしくは１〜６個の炭素原子団のアルキルにより場合により置換されたフェニルにより場合により置換され；
Ｒ6は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキルまたは２〜６個の炭素原子のアルケニルであり；
Ｒ7は、クロロまたはブロモであり；
Ｒ8は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルキル、３〜１２個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルキル、４〜１２個の炭素原子のN-シクロアルキルアミノアルキル、５〜１８個の炭素原子のN-シクロアルキル-N-アルキルアミノアルキル、７〜１８個の炭素原子のN,N-ジシクロアルキルアミノアルキル、アルキル基が１〜６個の炭素原子であるモルホリノ-N-アルキル、アルキル基が１〜６個の炭素原子であるピペリジノ-N-アルキル、いずれのアルキル基も１〜６個の炭素原子であるN-アルキル-ピペリジノ-N-アルキル、３〜１１個の炭素原子のアザシクロアルキル-N-アルキル、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、２〜８個の炭素原子のアルコキシアルキル、カルボキシ、１〜６個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェニル、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、クロロ、フルオロ、またはブロモであり；
Ｚは、アミノ、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、アルキル部分が１〜６個の炭素原子であるアルキルアミノ、各アルキル部分が１〜６個の炭素原子であるジアルキルアミノ、モルホリノ、ピペラジノ、アルキル部分が１〜６個の炭素原子であるN-アルキルピペラジノまたはピロリジノであり；
ｍ＝１〜４、ｑ＝１〜３、そしてｐ＝０〜３；
連続する炭素原子上に位置する任意の置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3またはＲ4は、一緒に二価の基 -O-C(R8)2-O-となることができるが；
ただしＹが-NH-であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が水素であり、そしてｎが０である時、Ｘは2-メチルフェニルではない、
を有する式２の化合物、または医薬的に許容され得るそれらの塩である、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】  EGFRキナーゼインヒビターが、(4-ジメチルアミノ-ブテ-2-エン酸[4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニルアミノ)-3-シアノ-7-エトキシ-キノリン-6-イル]アミドまたはそれらの医薬的に許容され得る塩である、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】  NSAIDがスリンダクである、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】  EGFRキナーゼインヒビターが、構造
【化７】
2003507342.tif 000007
ここで、
Ｘは、８〜１２個の原子の二環式アリールまたは二環式ヘテロアリール環系であり、ここで二環式ヘテロアリール環はＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むが、ただし二環式ヘテロアリール環はＯ−Ｏ、Ｓ−ＳまたはＳ−Ｏ結合は含まず、そして二環式アリールまたは二環式ヘテロアリール環は、ハロゲン、オキソ、チオ、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、２〜７個の炭素原子のカルボキシアルキル、３〜８個の炭素原子のカルボアルコキシアルキル、１〜５個の炭素原子のアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルキル、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルコキシ、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプト、メチルメルカプトおよびベンゾイルアミノから成る群から選択される置換基により場合によりモノ-、ジ-、トリ-またはテトラ-置換されてもよいか；あるいは
Ｘは、式
【化８】
2003507342.tif 000008
式中、Ａは、ピリジニル、ピリミジニルもしくはフェニル環であり；ここでピリジニル、ピリミジニルもしくはフェニル環は、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、２〜７個の炭素原子のカルボキシアルキル、３〜８個の炭素原子のカルボアルコキシアルキル、１〜５個の炭素原子のアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルキル、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルコキシ、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプト、メチルメルカプトおよびベンゾイルアミノから成る群から選択される置換基により場合によりモノ-またはジ-置換されてもよく；
Ｔは、Ａの炭素へ結合され、そして：
-NH(CH2)m-、-O(CH2)m-、-S(CH2)m-、-NR(CH2)m-、-(CH2)m-、
-(CH2)mNH-、-(CH2)mO-、-(CH2)mS-、または-(CH2)mNR-であり；
Ｌは、非置換フェニル環、またはハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、２〜７個の炭素原子のカルボキシアルキル、３〜８個の炭素原子のカルボアルコキシアルキル、１〜５個の炭素原子のアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルキル、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルコキシ、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプト、メチルメルカプトおよびベンゾイルアミノから成る群から選択される置換基によりモノ-、ジ-もしくはトリ-置換されたフェニル環であり；ただしＬはｍ＞０、そしてＴが-CH2NH-または-CH2O-でない時にのみ非置換フェニル環であることができ；あるいは
Ｌは、５-もしくは６-員のヘテロアリール環であり、ここでヘテロアリール環はＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むが、ただしヘテロアリール環はＯ−Ｏ、Ｓ−ＳまたはＳ−Ｏ結合は含まず、そしてここでヘテロアリール環は、ハロゲン、オキソ、チオ、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、２〜７個の炭素原子のカルボキシアルキル、３〜８個の炭素原子のカルボアルコキシアルキル、１〜５個の炭素原子のアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルキル、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルコキシ、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプト、メチルメルカプトおよびベンゾイルアミノから成る群から選択される置換基により場合によりモノ-もしくはジ-置換され；
を有する基であり；
Ｚは、-ＮＨ-、-Ｏ-、-Ｓ-または-ＮＲ-であり；
Ｒは、１〜６個の炭素原子のアルキル；または２〜７個の炭素原子のカルボアルキルであり；
Ｇ1、Ｇ2、Ｒ1およびＲ4は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、２〜６個の炭素原子のアルケニルオキシ、２〜６個の炭素原子のアルキニルオキシ、ヒドロキシメチル、ハロメチル、１〜６個の炭素原子のアルカノイルオキシ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルオキシ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルオキシ、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子のアルケノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子のアルキノイルオキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、１〜６個の炭素原子のアルキルスルフィニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホンアミド、２〜６個の炭素原子のアルケニルスルホンアミド、２〜６個の炭素原子のアルキニルスルホンアミド、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンジル、アミノ、ヒドロキシアミノ、１〜４個の炭素原子のアルコキシアミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、N-アルキルカルバモイル、N,N-ジアルキルカルバモイル、４〜１２個の炭素原子のN-アルキル-N-アルケニルアミノ、６〜１２個の炭素原子のN,N-ジアルケニルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、
【化９】
2003507342.tif 000009
であるか；
あるいはＲ１およびＲ４は上記定義の通りであり、そしてＧ1もしくはＧ2または両方がＲ2-NH-であるか；
あるいは任意の置換基Ｒ1、Ｇ2、Ｇ3またはＲ4が連続する炭素原子上に位置する場合、それらは一緒に二価の基-O-C(R6)2-O-をとることができ；
Ｙは、
【化１０】
2003507342.tif 000010
から成る群から選択される二価の基であり；
Ｒ7は、-NR6R6、-OR6、-Ｊ、-N(R6)3+または-NR6(OR6)であり；
Ｍは、＞NR6、-O-、＞N-(C(R6)2)pNR6R6または＞N-(C(R6)2)p-OR6であり；
Ｗは、＞NR6、-O-であるか、または結合であり；
Hetは、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン Ｓ-オキシド、チオモルホリン S,S-ジオキシド、ピペリジン、ピロリジン、アジリジン、ピリジン、イミダゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、チアゾール、チアゾリジン、テトラゾール、ピペラジン、フラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,3-ジオキソラン、テトラヒドロピランおよび
【化１１】
2003507342.tif 000011
から成る群から選択され；ここでHetはＲ6により炭素もしくは窒素上で場合によりモノ-もしくはジ-置換されるか、ヒドロキシ、-N(R6)2または-OR6により炭素上で場合によりモノ-もしくはジ-置換されるか、一価の基-(C(R6)2)sOR6または-(C(R6)2)sN(R6)2により炭素上で場合によりモノ-もしくはジ-置換されるか、そして二価の基-Ｏ-または-O(C(R6)2)sO-により飽和炭素上で場合によりモノ-もしくはジ-置換され；
Ｒ6は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のシクロアルキル、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、カルボキシアルキル（２〜７個の炭素原子）、フェニル、または１以上のハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、１〜３個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜６個の炭素原子のジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アジド、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、カルボキシル、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノもしくは１〜６個の炭素原子のアルキルにより場合により置換されたフェニルであり；ただしアルケニルまたはアルキニル部分は飽和炭素原子を通して窒素もしくは酸素原子に結合し；
Ｒ2は、
【化１２】
2003507342.tif 000012
【化１３】
2003507342.tif 000013
から成る群から選択され；
Ｒ3は、独立して水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、カルボキシ、１〜６個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェニル、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、
【化１４】
2003507342.tif 000014
であり；
Ｒ5は独立して、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、カルボキシ、１〜６個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェニル、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、
【化１５】
2003507342.tif 000015
であり；
Ｒ8およびＲ9は互いに独立して、-(C(R6)2)rNR6R6または-(C(R6)2)rOR6であり；
Ｊは、独立して水素、塩素、フッ素または臭素であり；
Ｑは、１〜６個の炭素原子のアルキルまたは水素であり；
ａ＝０または１；
ｇ＝１〜６；
ｋ＝０〜４；
ｎは０〜１であり；
ｍは０〜３であり；
ｐ＝２〜４；
ｑ＝０〜４；
ｒ＝１〜４；
ｓ＝１〜６；
ｕ＝０〜４、そしてｖ＝０〜４、ここでｕ＋ｖの和は２〜４であるが；
ただし
Ｒ6が２〜７個の炭素原子のアルケニル、または２〜７個の炭素原子のアルキニルである時、そのようなアルケニルまたはアルキニル部分は飽和炭素原子を通して窒素または酸素原子に結合し、
そしてさらに
Ｙが-NR6-であり、そしてＲ7が-NR6R6、-N(R6)3+または-NR6(OR6)である時、ｇ＝２〜６；
Ｍが-Ｏ-であり、そしてＲ7が-OR6である時、ｐ＝１〜４；
Ｙが-NR6-である時、ｋ＝２〜４；
Ｙが-Ｏ-であり、そしてＭまたはＷが-Ｏ-である時、ｋ＝１〜４；
Ｗが窒素原子を通して結合したHetとの結合ではない時、ｑ＝２〜４、そして
Ｗが窒素原子を通して結合したHetとの結合であり、そしてＹが-Ｏ-または-NR6-である時、ｋ＝２〜４、
を有する式３の化合物、またはそれらの医薬的に許容され得る塩である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】  EGFRキナーゼインヒビターが、構造
【化１６】
2003507342.tif 000016
ここで、
Ｘは、１〜６個の炭素原子団の１以上のアルキルにより場合により置換されてもよい３〜７個の炭素原子のシクロアルキルであるか；あるいはピリジニル、ピリミジニルもしくはフェニル環であり、ここでピリジニル、ピリミジニルもしくはフェニル環は、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、２〜７個の炭素原子のカルボキシアルキル、３〜８個の炭素原子のカルボアルコキシアルキル、１〜５個の炭素原子のアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルキル、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルコキシ、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプト、メチルメルカプトおよびベンゾイルアミノから成る群から選択される置換基により場合によりモノ-、ジ-またはトリ-置換されてもよく；
Ｚは、-ＮＨ-、-Ｏ-、-Ｓ-または-ＮＲ-であり；
Ｒは、１〜６個の炭素原子のアルキル、または２〜７個の炭素原子のカルボアルキルであり；
Ｇ1、Ｇ2、Ｒ1およびＲ4は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、２〜６個の炭素原子のアルケニルオキシ、２〜６個の炭素原子のアルキニルオキシ、ヒドロキシメチル、ハロメチル、１〜６個の炭素原子のアルカノイルオキシ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルオキシ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルオキシ、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子のアルケノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子のアルキノイルオキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、１〜６個の炭素原子のアルキルスルフィニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホンアミド、２〜６個の炭素原子のアルケニルスルホンアミド、２〜６個の炭素原子のアルキニルスルホンアミド、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンジル、アミノ、ヒドロキシアミノ、１〜４個の炭素原子のアルコキシアミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、N-アルキルカルバモイル、N,N-ジアルキルカルバモイル、４〜１２個の炭素原子のN-アルキル-N-アルケニルアミノ、６〜１２個の炭素原子のN,N-ジアルケニルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、
【化１７】
2003507342.tif 000017
であるが、ただしＧ1もしくはＧ2またはＧ1およびＧ2の両方が、群
【化１８】
2003507342.tif 000018
から選択される基でなければならず；
Ｙは、
【化１９】
2003507342.tif 000019
から成る群から選択される二価の基であり；
Ｒ7は、-NR6R6、-Ｊ、-OR6、-N(R6)3+または-NR6(OR6)であり；
Ｒ'7は、-NR6(OR6)、-N(R6)3+、１〜６個の炭素原子のアルケンオキシ、１〜６個の炭素原子のアルキンオキシ、４〜１２個の炭素原子のN-アルキル-N-アルケニルアミノ、６〜１２個の炭素原子のN,N-ジアルケニルアミノ、４〜１２個の炭素原子のN-アルキル-N-アルキニルアミノ、４〜１２個の炭素原子のN-アルケニル-N-アルキニルアミノまたは６〜１２個の炭素原子のN,N-ジアルキニルアミノであるが、ただしアルケニルまたはアルキニル部分は飽和炭素原子を通して窒素もしくは酸素原子に結合し；
Ｍは、＞NR6、-O-、＞N-(C(R6)2)pNR6R6または＞N-(C(R6)2)p-OR6であり；
Ｗは、＞NR6、-O-であるか、または結合であり；
Hetは、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン Ｓ-オキシド、チオモルホリン S,S-ジオキシド、ピペリジン、ピロリジン、アジリジン、ピリジン、イミダゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、チアゾール、チアゾリジン、テトラゾール、ピペラジン、フラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,3-ジオキソラン、テトラヒドロピランおよび
【化２０】
2003507342.tif 000020
から成る群から選択される複素環であり；ここで複素環はＲ6により炭素もしくは窒素上で場合によりモノ-もしくはジ-置換されるか、ヒドロキシ、-N(R6)2または-OR6により炭素上で場合によりモノ-もしくはジ-置換されるか、一価の基-(C(R6)2)sOR6または-(C(R6)2)sN(R6)2により炭素上で場合によりモノ-もしくはジ-置換されるか、または二価の基-Ｏ-または-O(C(R6)2)sO-により飽和炭素上で場合によりモノ-もしくはジ-置換され；
Ｒ6は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のシクロアルキル、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、カルボキシアルキル（２〜７個の炭素原子）、フェニル、または１以上のハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、１〜３個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜６個の炭素原子のジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アジド、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、カルボキシル、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノもしくは１〜６個の炭素原子のアルキルにより場合により
置換されたフェニルであり；
Ｒ2は、
【化２１】
2003507342.tif 000021
【化２２】
2003507342.tif 000022
から成る群から選択され；
Ｒ3は、独立して水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、カルボキシ、１〜６個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェニル、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、
【化２３】
2003507342.tif 000023
であるが；ただし少なくとも１つのＲ3基は、群
【化２４】
2003507342.tif 000024
から選択され；
Ｒ5は独立して、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、カルボキシ、１〜６個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェニル、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、
【化２５】
2003507342.tif 000025
であり；
Ｒ8およびＲ9は互いに独立して、-(C(R6)2)rNR6R6または-(C(R6)2)rOR6であり；
Ｊは、独立して水素、塩素、フッ素または臭素であり；
Ｑは、１〜６個の炭素原子のアルキルまたは水素であり；
ａ＝０または１；
ｇ＝１〜６；
ｋ＝０〜４；
ｎは０〜１であり；
ｐ＝２〜４；
ｑ＝０〜４；
ｒ＝１〜４；
ｓ＝１〜６；
ｕ＝０〜４、そしてｖ＝０〜４、ここでｕ＋ｖの和は２〜４であるが；
ただし
Ｒ6が２〜７個の炭素原子のアルケニル、または２〜７個の炭素原子のアルキニルである時、そのようなアルケニルまたはアルキニル部分は飽和炭素原子を通して窒素もしくは酸素原子に結合し、
そしてさらに
Ｙが-NR6-であり、そしてＲ7が-NR6R6、-N(R6)3+または-NR6(OR6)である時、ｇ＝２〜６；
Ｍが-Ｏ-であり、そしてＲ7が-OR6である時、ｐ＝１〜４；
Ｙが-NR6-である時、ｋ＝２〜４；
Ｙが-Ｏ-であり、そしてＭまたはＷが-Ｏ-である時、ｋ＝１〜４；
Ｗが窒素原子を通して結合したHetとの結合ではない時、ｑ＝２〜４、そしてＷが窒素原子を通して結合したHetとの結合であり、そしてＹが-Ｏ-または-NR6-である時、ｋ＝２〜４、
を有する式４の化合物、またはそれらの医薬的に許容され得る塩である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】  EGFRキナーゼインヒビターが、構造
【化２６】
2003507342.tif 000026
ここで、
Ｘは、１〜６個の炭素原子団の１以上のアルキルで場合により置換されてもよい３〜７個の炭素原子のシクロアルキルであるか；あるいは
Ｘは、ピリジニル、ピリミジニルまたはPhであるか；あるいは
Ｘは、８〜１２個の原子の二環式アリールまたは二環式ヘテロアリール環系であり、ここで二環式ヘテロアリール環はＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み；ここで二環式アリールまたは二環式ヘテロアリール環は、ハロゲン、オキソ、チオ、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、２〜７個の炭素原子のカルボキシアルキル、３〜８個の炭素原子のカルボアルコキシアルキル、１〜５個の炭素原子のアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルキル、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルコキシ、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプト、メチルメルカプトおよびベンゾイルアミノから成る群から選択される置換基により場合によりモノ-、ジ-、トリ-またはテトラ-置換されてもよいか
；あるいは
Ｘは、基
【化２７】
2003507342.tif 000027
であり；
Ｅは、ピリジニル、ピリミジニルもしくはPhであり；
Ｔは、炭素でＥ上で置換され、そして
-NH(CH2)m-、-O(CH2)m-、-S(CH2)m-、-NR(CH2)m-、-(CH2)m-、-(CH2)mNH-、-(CH2)mO-、-(CH2)mS-、または-(CH2)mNR-であり；
Ｌは、Phであるか；あるいは
Ｌは、５-もしくは６-員のヘテロアリール環であり、ここでヘテロアリール環はＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み；ここでヘテロアリール環は、ハロゲン、オキソ、チオ、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、２〜７個の炭素原子のカルボキシアルキル、３〜８個の炭素原子のカルボアルコキシアルキル、１〜５個の炭素原子のアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルキル、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルコキシ、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプト、メチルメルカプトおよびベンゾイルアミノから成る群から選択される置換基により場合によりモノ-もしくは-ジ置換されてもよく；  ピリジニル、ピリミジニルもしくPｈは、それぞれピリジニル、ピリミジニルもしくはフェニル基であり、これらはハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル
、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、ベンゾイル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、２〜７個の炭素原子のカルボキシアルキル、３〜８個の炭素原子のカルボアルコキシアルキル、１〜５個の炭素原子のアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルキル、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルコキシ、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプト、メチルメルカプトおよびベンゾイルアミノから成る群から選択される置換基により場合によりモノ-、ジ-またはトリ-置換されてもよく；
Ｚは、-ＮＨ-、-Ｏ-、-Ｓ-または-ＮＲ-であり；
Ｒは、１〜６個の炭素原子のアルキル、または２〜７個の炭素原子のカルボアルキルであり；
Ａ"は、群
【化２８】
2003507342.tif 000028
から選択される二価の部分であり；
Ｇ1、Ｇ2、Ｇ3およびＧ4は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、２〜６個の炭素原子のアルケニルオキシ、２〜６個の炭素原子のアルキニルオキシ、ヒドロキシメチル、ハロメチル、２〜６個の炭素原子のアルカノイルオキシ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルオキシ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルオキシ、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子のアルケノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子のアルキノイルオキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、１〜６個の炭素原子のアルキルスルフィニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホンアミド、２〜６個の炭素原子のアルケニルスルホンアミド、２〜６個の炭素原子のアルキニルスルホンアミド、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンジル、アミノ、ヒドロキシアミノ、１〜４個の炭素原子のアルコキシアミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、N-アルキルカルバモイル、N,N-ジアルキルカルバモイル、４〜１２個の炭素原子のN-アルキル-N-アルケニルアミノ、６〜１２個の炭素原子のN,N-ジアルケニルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、R2NH、
【化２９】
2003507342.tif 000029
であるが、ただしＧ3およびＧ4はR2NHではなく；
Ｙは、
【化３０】
2003507342.tif 000030
から成る群から選択される二価の基であり；
Ｒ7は、-NR6R6、-OR6、-Ｊ、-N(R6)3+または-NR6(OR6)であり；
Ｍは、＞NR6、-O-、＞N-(C(R6)2)pNR6R6または＞N-(C(R6)2)p-OR6であり；
Ｗは、＞NR6、-O-であるか、または結合であり；
Hetは、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン Ｓ-オキシド、チオモルホリン S,S-ジオキシド、ピペリジン、ピロリジン、アジリジン、ピリジン、イミダゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、チアゾール、チアゾリジン、テトラゾール、ピペラジン、フラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,3-ジオキソラン、テトラヒドロピランおよび
【化３１】
2003507342.tif 000031
から成る群から選択される複素環式基であり；これはＲ6、ヒドロキシ、
-N(R6)2、-OR6-(C(R6)2)sOR6または-(C(R6)2)sN(R6)2により炭素上で場合によりモノ-もしくはジ-置換されてもよく；
Ｒ6により窒素上で場合によりモノ-置換されてもよく；そして
二価の基-Ｏ-または-O(C(R6)2)sO-により飽和炭素上で場合によりモノ-もしくはジ-置換されてもよく；
Ｒ6は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のシクロアルキル、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、２〜７個の炭素原子のカルボキシアルキル、フェニル、または１以上のハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、１〜３個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜６個の炭素原子のジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アジド、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、カルボキシル、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノもしくは１〜６個の炭素原子のアルキルにより場合により置換されたフェニルであり；ただしアルケニルまたはアルキニル部分は飽和炭素原子を通して窒素もしくは酸素原子に結合し；
Ｒ2は、
【化３２】
2003507342.tif 000032
【化３３】
2003507342.tif 000033
から成る群から選択され；
Ｒ3は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、カルボキシ、１〜６個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェニル、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、
【化３４】
2003507342.tif 000034
であり；
Ｒ5は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、カルボキシ、１〜６個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェニル、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、
【化３５】
2003507342.tif 000035
であり；
Ｒ8およびＲ9は互いに独立して、-(C(R6)2)rNR6R6または-(C(R6)2)rOR6であり；
Ｊは、独立して水素、塩素、フッ素または臭素であり；
Ｑは、１〜６個の炭素原子のアルキルまたは水素であり；
ａ＝０〜１；
ｇ＝１〜６；
ｋ＝０〜４；
ｎは０〜１であり；
ｍは０〜３であり；
ｐ＝２〜４；
ｑ＝０〜４；
ｒ＝１〜４；
ｓ＝１〜６；
ｕ＝０〜４、そしてｖ＝０〜４、ここでｕ＋ｖの和は２〜４であるが；
ただし
Ｒ6が２〜７個の炭素原子のアルケニル、または２〜７個の炭素原子のアルキニルである時、そのようなアルケニルまたはアルキニル部分は飽和炭素原子を通して窒素もしくは酸素原子に結合し、
そしてさらに
Ｒ3が硫黄に結合している時、Ｒ3は水素、カルボキシ、カルボアルコキシまたはカルボアルキルであることはできず；
そしてさらに
Ｙが-NR6-であり、そしてＲ7が-NR6R6、-N(R6)3+または-NR6(OR6)である時、ｇ＝２〜６；
Ｍが-Ｏ-であり、そしてＲ7が-OR6である時、ｐ＝１〜４；
Ｙが-NR6-である時、ｋ＝２〜４；
Ｙが-Ｏ-であり、そしてＭまたはＷが-Ｏ-である時、ｋ＝１〜４；
Ｗが窒素原子を通して結合したHetとの結合ではない時、ｑ＝２〜４、そしてＷが窒素原子を通して結合したHetとの結合であり、そしてＹが-Ｏ-または-NR6-である時、ｋ＝２〜４、
そして最後に、
Ａ"が部分
【化３６】
2003507342.tif 000036
ｎ＝０、
Ｚは、NHであり、
Ｇ1は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、２〜６個の炭素原子のアルカノイルオキシ、またはフェノキシであり、そして
Ｇ2は、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロメチル、カルボキシル、カルボアルコキシ、アルカノイルアミノまたはアルケノイルアミノである、
である時、Ｘは、ヒドロキシまたはアルコキシ基により置換されたピリジニル、ピリミジニルまたはフェニル環であることはできない、
を有する式５の化合物またはそれらの医薬的に許容され得る塩である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】  有効成分としてNSAIDおよびEGFRキナーゼインヒビターを含んで成る、哺乳動物の結腸直腸癌を処置または抑制するための医薬組成物。
【請求項１４】  NSAIDがイブプロフェン、スリンダク、ケトプロフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセン、チアプロフェン酸、スプロフェン、エトドラク、カルプロフェン、ケトロラク、ピプロフェン（piprofen）、インドプロフェンおよびベノキサプロフェンから成る群から選択される、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】  EGFRキナーゼインヒビターがEGFRキナーゼを不可逆的に阻害する、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１６】  EGFRキナーゼインヒビターが、構造
【化３７】
2003507342.tif 000037
ここで、
Ｘは、１〜６個の炭素原子団の１以上のアルキルにより場合により置換されてもよい３〜７個の炭素原子のシクロアルキルであるか；あるいはピリジニル、ピリミジニルもしくはフェニル環であり、ここでピリジニル、ピリミジニルもしくはフェニル環は、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、２〜７個の炭素原子のカルボキシアルキル、３〜８個の炭素原子のカルボアルコキシアルキル、アミノメチル、２〜７個の炭素原子のN-アルキルアミノメチル、３〜７個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノメチル、メルカプト、メチルメルカプトおよびベンゾイルアミノから成る群から選択される置換基により場合によりモノ-、ジ-またはトリ-置換されてもよく；
Ｚは、-ＮＨ-、-Ｏ-、-Ｓ-または-ＮＲ-であり；
Ｒは、１〜６個の炭素原子のアルキル、または２〜７個の炭素原子のカルボアルキルであり；
Ｒ1、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、２〜６個の炭素原子のアルケニルオキシ、２〜６個の炭素原子のアルキニルオキシ、ヒドロキシメチル、ハロメチル、１〜６個の炭素原子のアルカノイルオキシ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルオキシ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルオキシ、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子のアルケノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子のアルキノイルオキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、１〜６個の炭素原子のアルキルスルフィニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホンアミド、２〜６個の炭素原子のアルケニルスルホンアミド、２〜６個の炭素原子のアルキニルスルホンアミド、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンジル、アミノ、ヒドロキシアミノ、１〜４個の炭素原子のアルコキシアミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、N-アルキルカルバモイル、N,N-ジアルキルカルバモイル、４〜１２個の炭素原子のN-アルキル-N-アルケニルアミノ、６〜１２個の炭素原子のN,N-ジアルケニルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、R7-(C(R6)2)g-Y-、
R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-またはHet-W-(C(R6)2)k-Y-であり、
Ｙは、
【化３８】
2003507342.tif 000038
から成る群から選択される二価の基であり；
Ｒ7は、-NR6R6または-OR6であり；
Ｍは、＞NR6、-O-、＞N-(C(R6)2)pNR6R6または＞N-(C(R6)2)p-OR6であり；
Ｗは、＞NR6、-O-であるか、または結合であり；
Hetは、炭素または窒素上でＲ6により場合によりモノ-またはジ-置換され、そして炭素上で-CH2OR6により場合によりモノ-置換された複素環であり；ここで複素環は、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン Ｓ-オキシド、チオモルホリン S,S-ジオキシド、ピペリジン、ピロリジン、アジリジン、イミダゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、テトラゾール、ピペラジン、テトラヒドロフランおよびテトラヒドロピランから成る群から選択され；
Ｒ6は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のシクロアルキル、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、カルボキシアルキル（２〜７個の炭素原子）、フェニル、または１以上のハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、１〜３個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜６個の炭素原子のジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アジド、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、カルボキシル、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノもしくは１〜６個の炭素原子のアルキルにより場合により置換されたフェニルであり；
Ｒ2は、
【化３９】
2003507342.tif 000039
【化４０】
2003507342.tif 000040
から成る群から選択され；
Ｒ5は、独立して水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、カルボキシ、１〜６個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェニル、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、R7-(C(R6)2)s-、R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-、R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-、またはHet-W-(C(R6)2)r-であり；
Ｒ8およびＲ9は互いに独立して、-(C(R6)2)rNR6R6または-(C(R6)2)rOR6であり；
Ｊは、独立して水素、塩素、フッ素または臭素であり；
Ｑは、１〜６個の炭素原子のアルキルまたは水素であり；
ａ＝０または１；
ｇ＝１〜６；
ｋ＝０〜４；
ｎは０〜１であり；
ｐ＝２〜４；
ｑ＝０〜４；
ｒ＝１〜４；
ｓ＝１〜６；
ｕ＝０〜４、そしてｖ＝０〜４、ここでｕ＋ｖの和は２〜４である；
を有する式１の化合物、または医薬的に許容され得るそれらの塩である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１７】  EGFRキナーゼインヒビターがN-[4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-キナゾリニル]-2-ブチンアミドまたはそれらの医薬的に許容され得る塩
である、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１８】  NSAIDがスリンダクである請求項１５に記載の組成物。
【請求項１９】  EGFRキナーゼインヒビターが、構造
【化４１】
2003507342.tif 000041
ここで、
Ｘは、１〜６個の炭素原子団の１以上のアルキルにより場合により置換されてもよい３〜７個の炭素原子のシクロアルキルであるか；あるいはピリジニル、ピリミジニルもしくはフェニル環であり；ここでピリジニル、ピリミジニルもしくはフェニル環は、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、およびベンゾイルアミノから成る群から選択される置換基によりモノ-、ジ-またはトリ-置換されてもよく；
ｎは、０〜１であり；
Ｙは、-NH-、-Ｏ-、-Ｓ-または-NR-であり；
Ｒは、１〜６個の炭素原子のアルキルであり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、２〜６個の炭素原子のアルケニルオキシ、２〜６個の炭素原子のアルキニルオキシ、ヒドロキシメチル、ハロメチル、１〜６個の炭素原子のアルカノイルオキシ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルオキシ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルオキシ、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子のアルケノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子のアルキノイルオキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、１〜６個の炭素原子のアルキルスルフィニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホンアミド、２〜６個の炭素原子のアルケニルスルホンアミド、２〜６個の炭素原子のアルキニルスルホンアミド、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンジル、アミノ、ヒドロキシアミノ、１〜４個の炭素原子のアルコキシアミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、１〜４個の炭素原子のアミノアルキル、２〜７個の炭素原子のN-アルキルアミノアルキル、３〜１４個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルキル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、
【化４２】
2003507342.tif 000042
であり；
Ｒ5は、１〜６個の炭素原子のアルキルであり、アルキルは１以上のハロゲン原子、フェニル、または１以上のハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、ニトロ、シアノもしくは１〜６個の炭素原子団のアルキルにより場合により置換されたフェニルにより場合により置換され；
Ｒ6は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキルまたは２〜６個の炭素原子のアルケニルであり；
Ｒ7は、クロロまたはブロモであり；
Ｒ8は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルキル、３〜１２個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルキル、４〜１２個の炭素原子のN-シクロアルキルアミノアルキル、５〜１８個の炭素原子のN-シクロアルキル-N-アルキルアミノアルキル、７〜１８個の炭素原子のN,N-ジシクロアルキルアミノアルキル、アルキル基が１〜６個の炭素原子であるモルホリノ-N-アルキル、アルキル基が１〜６個の炭素原子であるピペリジノ-N-アルキル、いずれのアルキル基も１〜６個の炭素原子であるN-アルキル-ピペリジノ-N-アルキル、３〜１１個の炭素原子のアザシクロアルキル-N-アルキル、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、２〜８個の炭素原子のアルコキシアルキル、カルボキシ、１〜６個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェニル、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、クロロ、フルオロ、またはブロモであり；
Ｚは、アミノ、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、アルキル部分が１〜６個の炭素原子であるアルキルアミノ、各アルキル部分が１〜６個の炭素原子であるジアルキルアミノ、モルホリノ、ピペラジノ、アルキル部分が１〜６個の炭素原子であるN-アルキルピペラジノまたはピロリジノであり；
ｍ＝１〜４、ｑ＝１〜３、そしてｐ＝０〜３；
連続する炭素原子上に位置する任意の置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3またはＲ4は、一緒に二価の基 -O-C(R8)2-O-となることができるが；
ただしＹが-NH-であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が水素であり、そしてｎが０である時、Ｘは2-メチルフェニルではない、
を有する式２の化合物、または医薬的に許容され得るそれらの塩である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項２０】  EGFRキナーゼインヒビターが、(4-ジメチルアミノ-ブテ-2-エン酸[4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニルアミノ)-3-シアノ-7-エトキシ-キノリン-6-イル]アミドまたはそれらの医薬的に許容され得る塩である、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】  NSAIDがスリンダクである、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２２】  EGFRキナーゼインヒビターが、構造
【化４３】
2003507342.tif 000043
ここで、
Ｘは、８〜１２個の原子の二環式アリールまたは二環式ヘテロアリール環系であり、ここで二環式ヘテロアリール環はＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むが、ただし二環式ヘテロアリール環はＯ−Ｏ、Ｓ−ＳまたはＳ−Ｏ結合は含まず、そして二環式アリールまたは二環式ヘテロアリール環は、ハロゲン、オキソ、チオ、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、２〜７個の炭素原子のカルボキシアルキル、３〜８個の炭素原子のカルボアルコキシアルキル、１〜５個の炭素原子のアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルキル、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルコキシ、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルコキシ、
メルカプト、メチルメルカプトおよびベンゾイルアミノから成る群から選択される置換基により場合によりモノ-、ジ-、トリ-またはテトラ置換されてもよいか；あるいは
Ｘは、式
【化４４】
2003507342.tif 000044
式中、Ａは、ピリジニル、ピリミジニルもしくはフェニル環であり；ここでピリジニル、ピリミジニルもしくはフェニル環は、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、２〜７個の炭素原子のカルボキシアルキル、３〜８個の炭素原子のカルボアルコキシアルキル、１〜５個の炭素原子のアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルキル、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルコキシ、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプト、メチルメルカプトおよびベンゾイルアミノから成る群から選択される置換基により場合によりモノ-またはジ-置換されてもよく；
Ｔは、Ａの炭素へ結合され、そして：
-NH(CH2)m-、-O(CH2)m-、-S(CH2)m-、-NR(CH2)m-、-(CH2)m-、-(CH2)mNH-、-(CH2)mO-、-(CH2)mS-、または-(CH2)mNR-であり；
Ｌは、非置換フェニル環、またはハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、２〜７個の炭素原子のカルボキシアルキル、３〜８個の炭素原子のカルボアルコキシアルキル、１〜５個の炭素原子のアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルキル、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルコキシ、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプト、メチルメルカプトおよびベンゾイルアミノから成る群から選択される置換基によりモノ-、ジ-もしくはトリ-置換されたフェニル環であり；ただしＬはｍ＞０、そしてＴが-CH2NH-または-CH2O-でない時にのみ非置換フェニル環であることができ；あるいは
Ｌは、５-もしくは６-員のヘテロアリール環であり、ここでヘテロアリール環はＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むが、ただしヘテロアリール環はＯ−Ｏ、Ｓ−ＳまたはＳ−Ｏ結合は含まず、そしてここでヘテロアリール環は、ハロゲン、オキソ、チオ、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、２〜７個の炭素原子のカルボキシアルキル、３〜８個の炭素原子のカルボアルコキシアルキル、１〜５個の炭素原子のアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルキル、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルコキシ、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプト、メチルメルカプトおよびベンゾイルアミノから成る群から選択される置換基により場合によりモノ-もしくはジ-置換され；
を有する基であり；
Ｚは、-ＮＨ-、-Ｏ-、-Ｓ-または-ＮＲ-であり；
Ｒは、１〜６個の炭素原子のアルキル；または２〜７個の炭素原子のカルボアルキルであり；
Ｇ1、Ｇ2、Ｒ1およびＲ4は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、２〜６個の炭素原子のアルケニルオキシ、２〜６個の炭素原子のアルキニルオキシ、ヒドロキシメチル、ハロメチル、１〜６個の炭素原子のアルカノイルオキシ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルオキシ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルオキシ、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子のアルケノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子のアルキノイルオキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、１〜６個の炭素原子のアルキルスルフィニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホンアミド、２〜６個の炭素原子のアルケニルスルホンアミド、２〜６個の炭素原子のアルキニルスルホンアミド、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンジル、アミノ、ヒドロキシアミノ、１〜４個の炭素原子のアルコキシアミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、N-アルキルカルバモイル、N,N-ジアルキルカルバモイル、４〜１２個の炭素原子のN-アルキル-N-アルケニルアミノ、６〜１２個の炭素原子のN,N-ジアルケニルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、
【化４５】
2003507342.tif 000045
であるか；
あるいはＲ１およびＲ４は上記定義の通りであり、そしてＧ1もしくはＧ2または両方がＲ2-NH-であるか；
あるいは任意の置換基Ｒ1、Ｇ2、Ｇ3またはＲ4が連続する炭素原子上に位置する場合、それらは一緒に二価の基-O-C(R6)2-O-をとることができ；
Ｙは、
【化４６】
2003507342.tif 000046
から成る群から選択される二価の基であり；
Ｒ7は、-NR6R6、-OR6、-Ｊ、-N(R6)3+または-NR6(OR6)であり；
Ｍは、＞NR6、-O-、＞N-(C(R6)2)pNR6R6または＞N-(C(R6)2)p-OR6であり；
Ｗは、＞NR6、-O-であるか、または結合であり；
Hetは、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン Ｓ-オキシド、チオモルホリン S,S-ジオキシド、ピペリジン、ピロリジン、アジリジン、ピリジン、イミダゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、チアゾール、チアゾリジン、テトラゾール、ピペラジン、フラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,3-ジオキソラン、テトラヒドロピランおよび
【化４７】
2003507342.tif 000047
から成る群から選択され；ここでHetはＲ6により炭素もしくは窒素上で場合によりモノ-もしくはジ-置換されるか、ヒドロキシ、-N(R6)2または-OR6により炭素上で場合によりモノ-もしくはジ-置換されるか、一価の基-(C(R6)2)sOR6または-(C(R6)2)sN(R6)2により炭素上で場合によりモノ-もしくはジ-置換されるか、そして二価の基-Ｏ-または-O(C(R6)2)sO-により飽和炭素上で場合によりモノ-もしくはジ-置換され；
Ｒ6は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のシクロアルキル、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、カルボキシアルキル（２〜７個の炭素原子）、フェニル、または１以上のハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、１〜３個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜６個の炭素原子のジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アジド、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、カルボキシル、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノもしくは１〜６個の炭素原子のアルキルにより場合により置換されたフェニルであり；ただしアルケニルまたはアルキニル部分は飽和炭素原子を通して窒素もしくは酸素原子に結合し；
Ｒ2は、
【化４８】
2003507342.tif 000048
【化４９】
2003507342.tif 000049
から成る群から選択され；
Ｒ3は、独立して水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、カルボキシ、１〜６個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェニル、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、
【化５０】
2003507342.tif 000050
であり；
Ｒ5は独立して、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、カルボキシ、１〜６個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェニル、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、
【化５１】
2003507342.tif 000051
であり；
Ｒ8およびＲ9は互いに独立して、-(C(R6)2)rNR6R6または-(C(R6)2)rOR6であり；
Ｊは、独立して水素、塩素、フッ素または臭素であり；
Ｑは、１〜６個の炭素原子のアルキルまたは水素であり；
ａ＝０または１；
ｇ＝１〜６；
ｋ＝０〜４；
ｎは０〜１であり；
ｍは０〜３であり；
ｐ＝２〜４；
ｑ＝０〜４；
ｒ＝１〜４；
ｓ＝１〜６；
ｕ＝０〜４、そしてｖ＝０〜４、ここでｕ＋ｖの和は２〜４であるが；
ただし
Ｒ6が２〜７個の炭素原子のアルケニル、または２〜７個の炭素原子のアルキニルである時、そのようなアルケニルまたはアルキニル部分は飽和炭素原子を通して窒素または酸素原子に結合し、
そしてさらに
Ｙが-NR6-であり、そしてＲ7が-NR6R6、-N(R6)3+または-NR6(OR6)である時、ｇ＝２〜６；
Ｍが-Ｏ-であり、そしてＲ7が-OR6である時、ｐ＝１〜４；
Ｙが-NR6-である時、ｋ＝２〜４；
Ｙが-Ｏ-であり、そしてＭまたはＷが-Ｏ-である時、ｋ＝１〜４；
Ｗが窒素原子を通して結合したHetとの結合ではない時、ｑ＝２〜４、そしてＷが窒素原子を通して結合したHetとの結合であり、そしてＹが-Ｏ-または-NR6-である時、ｋ＝２〜４、を有する式３の化合物、またはそれらの医薬的に許容され得る塩である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項２３】  EGFRキナーゼインヒビターが、構造
【化５２】
2003507342.tif 000052
ここで、
Ｘは、１〜６個の炭素原子団の１以上のアルキルにより場合により置換されてもよい３〜７個の炭素原子のシクロアルキルであるか；あるいはピリジニル、ピリミジニルもしくはフェニル環であり、ここでピリジニル、ピリミジニルもしくはフェニル環は、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、２〜７個の炭素原子のカルボキシアルキル、３〜８個の炭素原子のカルボアルコキシアルキル、１〜５個の炭素原子のアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルキル、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルコキシ、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプト、メチルメルカプトおよびベンゾイルアミノから成る群から選択される置換基により場合によりモノ-、ジ-またはトリ-置換されてもよく；
Ｚは、-ＮＨ-、-Ｏ-、-Ｓ-または-ＮＲ-であり；
Ｒは、１〜６個の炭素原子のアルキル、または２〜７個の炭素原子のカルボアルキルであり；
Ｇ1、Ｇ2、Ｒ1およびＲ4は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、２〜６個の炭素原子のアルケニルオキシ、２〜６個の炭素原子のアルキニルオキシ、ヒドロキシメチル、ハロメチル、１〜６個の炭素原子のアルカノイルオキシ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルオキシ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルオキシ、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子のアルケノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子のアルキノイルオキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、１〜６個の炭素原子のアルキルスルフィニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホンアミド、２〜６個の炭素原子のアルケニルスルホンアミド、２〜６個の炭素原子のアルキニルスルホンアミド、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンジル、アミノ、ヒドロキシアミノ、１〜４個の炭素原子のアルコキシアミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、N-アルキルカルバモイル、N,N-ジアルキルカルバモイル、４〜１２個の炭素原子のN-アルキル-N-アルケニルアミノ、６〜１２個の炭素原子のN,N-ジアルケニルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、
【化５３】
2003507342.tif 000053
であるが、ただしＧ1もしくはＧ2またはＧ1およびＧ2の両方が、群
【化５４】
2003507342.tif 000054
から選択される基でなければならず；
Ｙは、
【化５５】
2003507342.tif 000055
から成る群から選択される二価の基であり；
Ｒ7は、-NR6R6、-Ｊ、-OR6、-N(R6)3+または-NR6(OR6)であり；
Ｒ7'は、-NR6(OR6)、-N(R6)3+、１〜６個の炭素原子のアルケンオキシ、１〜６個の炭素原子のアルキンオキシ、４〜１２個の炭素原子のN-アルキル-N-アルケニルアミノ、６〜１２個の炭素原子のN,N-ジアルケニルアミノ、４〜１２個の炭素原子のN-アルキル-N-アルキニルアミノ、４〜１２個の炭素原子のN-アルケニル-N-アルキニルアミノまたは６〜１２個の炭素原子のN,N-ジアルキニルアミノであるが、ただしアルケニルまたはアルキニル部分は飽和炭素原子を通して窒素もしくは酸素原子に結合し；
Ｍは、＞NR6、-O-、＞N-(C(R6)2)pNR6R6または＞N-(C(R6)2)p-OR6であり；
Ｗは、＞NR6、-O-であるか、または結合であり；
Hetは、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン Ｓ-オキシド、チオモルホリン S,S-ジオキシド、ピペリジン、ピロリジン、アジリジン、ピリジン、イミダゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、チアゾール、チアゾリジン、テトラゾール、ピペラジン、フラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,3-ジオキソラン、テトラヒドロピランおよび
【化５６】
2003507342.tif 000056
から成る群から選択される複素環であり；ここで複素環はＲ6により炭素もしくは窒素上で場合によりモノ-もしくはジ-置換されるか、ヒドロキシ、-N(R6)2または-OR6により炭素上で場合によりモノ-もしくはジ-置換されるか、一価の基-(C(R6)2)sOR6または-(C(R6)2)sN(R6)2により炭素上で場合によりモノ-もしくはジ-置換されるか、または二価の基-Ｏ-または-O(C(R6)2)sO-により飽和炭素上で場合によりモノ-もしくはジ-置換され；
Ｒ6は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のシクロアルキル、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、カルボキシアルキル（２〜７個の炭素原子）、フェニル、または１以上のハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、１〜３個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜６個の炭素原子のジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アジド、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、カルボキシル、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノもしくは１〜６個の炭素原子のアルキルにより場合により置換されたフェニルであり；
Ｒ2は、
【化５７】
2003507342.tif 000057
【化５８】
2003507342.tif 000058
から成る群から選択され；
Ｒ3は、独立して水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、カルボキシ、１〜６個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェニル、２〜７個の炭素原子のカルボアル
キル、
【化５９】
2003507342.tif 000059
であるが；ただし少なくとも１つのＲ3基は、群
【化６０】
2003507342.tif 000060
から選択され；
Ｒ5は独立して、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、カルボキシ、１〜６個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェニル、２〜７個の炭素原子のカルボアル
キル、
【化６１】
2003507342.tif 000061
であり；
Ｒ8およびＲ9は互いに独立して、-(C(R6)2)rNR6R6または-(C(R6)2)rOR6であり；
Ｊは、独立して水素、塩素、フッ素または臭素であり；
Ｑは、１〜６個の炭素原子のアルキルまたは水素であり；
ａ＝０または１；
ｇ＝１〜６；
ｋ＝０〜４；
ｎは０〜１であり；
ｐ＝２〜４；
ｑ＝０〜４；
ｒ＝１〜４；
ｓ＝１〜６；
ｕ＝０〜４、そしてｖ＝０〜４、ここでｕ＋ｖの和は２〜４であるが；
ただし
Ｒ6が２〜７個の炭素原子のアルケニル、または２〜７個の炭素原子のアルキニルである時、そのようなアルケニルまたはアルキニル部分は飽和炭素原子を通して窒素もしくは酸素原子に結合し、
そしてさらに
Ｙが-NR6-であり、そしてＲ7が-NR6R6、-N(R6)3+または-NR6(OR6)である時、ｇ＝２〜６；
Ｍが-Ｏ-であり、そしてＲ7が-OR6である時、ｐ＝１〜４；
Ｙが-NR6-である時、ｋ＝２〜４；
Ｙが-Ｏ-であり、そしてＭまたはＷが-Ｏ-である時、ｋ＝１〜４；
Ｗが窒素原子を通して結合したHetとの結合ではない時、ｑ＝２〜４、そしてＷが窒素原子を通して結合したHetとの結合であり、そしてＹが-Ｏ-または-NR6-である時、ｋ＝２〜４、を有する式４の化合物、またはそれらの医薬的に許容され得る塩である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項２４】  EGFRキナーゼインヒビターが、構造
【化６２】
2003507342.tif 000062
ここで、
Ｘは、１〜６個の炭素原子団の１以上のアルキルで場合により置換されてもよい３〜７個の炭素原子のシクロアルキルであるか；あるいは
Ｘは、ピリジニル、ピリミジニルまたはPhであるか；あるいは
Ｘは、８〜１２個の原子の二環式アリールまたは二環式ヘテロアリール環系であり、ここで二環式ヘテロアリール環はＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み；ここで二環式アリールまたは二環式ヘテロアリール環は、ハロゲン、オキソ、チオ、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、２〜７個の炭素原子のカルボキシアルキル、３〜８個の炭素原子のカルボアルコキシアルキル、１〜５個の炭素原子のアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルキル、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルコキシ、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプト、メチルメルカプトおよびベンゾイルアミノから成る群から選択される置換基により場合によりモノ-、ジ-、トリ-またはテトラ-置換されてもよいか；あるいは
Ｘは、基
【化６３】
2003507342.tif 000063
であり；
Ｅは、ピリジニル、ピリミジニルもしくはPhであり；
Ｔは、炭素でＥ上で置換され、そして
-NH(CH2)m-、-O(CH2)m-、-S(CH2)m-、-NR(CH2)m-、-(CH2)m-、-(CH2)mNH-、-(CH2)mO-、-(CH2)mS-、または-(CH2)mNR-であり；
Ｌは、Phであるか；あるいは
Ｌは、５-もしくは６-員のヘテロアリール環であり、ここでヘテロアリール環はＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み；ここでヘテロアリール環は、ハロゲン、オキソ、チオ、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、２〜７個の炭素原子のカルボキシアルキル、３〜８個の炭素原子のカルボアルコキシアルキル、１〜５個の炭素原子のアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルキル、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルコキシ、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプト、メチルメルカプトおよびベンゾイルアミノから成る群から選択される置換基により場合によりモノ-もしくは-ジ置換されてもよく；  ピリジニル、ピリミジニルもしくPｈは、それぞれピリジニル、ピリミジニルもしくはフェニル基であり、これらはハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、ベンゾイル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、２〜７個の炭素原子のカルボキシアルキル、３〜８個の炭素原子のカルボアルコキシアルキル、１〜５個の炭素原子のアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルキル、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のN-アルキルアミノアルコキシ、３〜１０個の炭素原子のN,N-ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプト、メチルメルカプトおよびベンゾイルアミノから成る群から選択される置換基により場合によりモノ-、ジ-またはトリ-置換されてもよく；
Ｚは、-ＮＨ-、-Ｏ-、-Ｓ-または-ＮＲ-であり；
Ｒは、１〜６個の炭素原子のアルキル、または２〜７個の炭素原子のカルボアルキルであり；
Ａ"は、群
【化６４】
2003507342.tif 000064
から選択される二価の部分であり；
Ｇ1、Ｇ2、Ｇ3およびＧ4は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、２〜６個の炭素原子のアルケニルオキシ、２〜６個の炭素原子のアルキニルオキシ、ヒドロキシメチル、ハロメチル、２〜６個の炭素原子のアルカノイルオキシ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルオキシ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルオキシ、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子のアルケノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子のアルキノイルオキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、１〜６個の炭素原子のアルキルスルフィニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホンアミド、２〜６個の炭素原子のアルケニルスルホンアミド、２〜６個の炭素原子のアルキニルスルホンアミド、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンジル、アミノ、ヒドロキシアミノ、１〜４個の炭素原子のアルコキシアミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、N-アルキルカルバモイル、N,N-ジアルキルカルバモイル、４〜１２個の炭素原子のN-アルキル-N-アルケニルアミノ、６〜１２個の炭素原子のN,N-ジアルケニルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、R2NH、
【化６５】
2003507342.tif 000065
であるが、ただしＧ3およびＧ4はR2NHではなく；
Ｙは、
【化６６】
2003507342.tif 000066
から成る群から選択される二価の基であり；
Ｒ7は、-NR6R6、-OR6、-Ｊ、-N(R6)3+または-NR6(OR6)であり；
Ｍは、＞NR6、-O-、＞N-(C(R6)2)pNR6R6または＞N-(C(R6)2)p-OR6であり；
Ｗは、＞NR6、-O-であるか、または結合であり；
Hetは、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン Ｓ-オキシド、チオモルホリン S,S-ジオキシド、ピペリジン、ピロリジン、アジリジン、ピリジン、イミダゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、チアゾール、チアゾリジン、テトラゾール、ピペラジン、フラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,3-ジオキソラン、テトラヒドロピランおよび
【化６７】
2003507342.tif 000067
から成る群から選択される複素環式基であり；これはＲ6、ヒドロキシ、
-N(R6)2、-OR6-(C(R6)2)sOR6または-(C(R6)2)sN(R6)2により炭素上で場合によりモノ-もしくはジ-置換されてもよく；
Ｒ6により窒素上で場合によりモノ-置換されてもよく；そして
二価の基-Ｏ-または-O(C(R6)2)sO-により飽和炭素上で場合によりモノ-もしくはジ-置換されてもよく；
Ｒ6は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のシクロアルキル、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、２〜７個の炭素原子のカルボキシアルキル、フェニル、または１以上のハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、１〜３個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜６個の炭素原子のジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アジド、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、カルボキシル、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノもしくは１〜６個の炭素原子のアルキルにより場合により置換されたフェニルであり；ただしアルケニルまたはアルキニル部分は飽和炭素原子を通して窒素もしくは酸素原子に結合し；
Ｒ2は、
【化６８】
2003507342.tif 000068
【化６９】
2003507342.tif 000069
から成る群から選択され；
Ｒ3は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、カルボキシ、１〜６個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェニル、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、
【化７０】
2003507342.tif 000070
であり；
Ｒ5は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、カルボキシ、１〜６個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェニル、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、
【化７１】
2003507342.tif 000071
であり；
Ｒ8およびＲ9は互いに独立して、-(C(R6)2)rNR6R6または-(C(R6)2)rOR6であり；
Ｊは、独立して水素、塩素、フッ素または臭素であり；
Ｑは、１〜６個の炭素原子のアルキルまたは水素であり；
ａ＝０〜１；
ｇ＝１〜６；
ｋ＝０〜４；
ｎは０〜１であり；
ｍは０〜３であり；
ｐ＝２〜４；
ｑ＝０〜４；
ｒ＝１〜４；
ｓ＝１〜６；
ｕ＝０〜４、そしてｖ＝０〜４、ここでｕ＋ｖの和は２〜４であるが；
ただし
Ｒ6が２〜７個の炭素原子のアルケニル、または２〜７個の炭素原子のアルキニルである時、そのようなアルケニルまたはアルキニル部分は飽和炭素原子を通して窒素もしくは酸素原子に結合し、
そしてさらに
Ｒ3が硫黄に結合している時、Ｒ3は水素、カルボキシ、カルボアルコキシまたはカルボアルキルであることはできず；
そしてさらに
Ｙが-NR6-であり、そしてＲ7が-NR6R6、-N(R6)3+または-NR6(OR6)である時、ｇ＝２〜６；
Ｍが-Ｏ-であり、そしてＲ7が-OR6である時、ｐ＝１〜４；
Ｙが-NR6-である時、ｋ＝２〜４；
Ｙが-Ｏ-であり、そしてＭまたはＷが-Ｏ-である時、ｋ＝１〜４；
Ｗが窒素原子を通して結合したHetとの結合ではない時、ｑ＝２〜４、そしてＷが窒素原子を通して結合したHetとの結合であり、そしてＹが-Ｏ-または-NR6-である時、ｋ＝２〜４、
そして最後に、
Ａ"が部分
【化７２】
2003507342.tif 000072
ｎ＝０、
Ｚは、NHであり、
Ｇ1は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、２〜６個の炭素原子のアルカノイルオキシ、またはフェノキシであり、そして
Ｇ2は、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロメチル、カルボキシル、カルボアルコキシ、アルカノイルアミノまたはアルケノイルアミノである、
である時、Ｘは、ヒドロキシまたはアルコキシ基により置換されたピリジニル、ピリミジニルまたはフェニル環であることはできない、
を有する式５の化合物またはそれらの医薬的に許容され得る塩である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項２５】  結腸ポリープまたは結腸直腸癌の処置または抑制が必要な哺乳動物の処置または抑制の薬剤を調製するためのNSAIDおよびEGFRキナーゼインヒビターの組み合わせの使用。
【請求項２６】  NSAIDが請求項２に掲げたものから選択される、請求項２５に記載のNSAIDおよびEGFRキナーゼインヒビターの組み合わせの使用。
【請求項２７】  EGFRキナーゼインヒビターがEGFRキナーゼを不可逆的に阻害する、請求項２５に記載のNSAIDおよびEGFRキナーゼインヒビターの組み合わ
せの使用。
【請求項２８】  EGFRキナーゼインヒビターが請求項４に定められる、請求項２５に記載のNSAIDおよびEGFRキナーゼインヒビターの組み合わせの使用。
【請求項２９】  EGFRキナーゼインヒビターが請求項５に定められる、請求項２８に記載のNSAIDおよびEGFRキナーゼインヒビターの組み合わせの使用。
【請求項３０】  NSAIDがスリンダクである、請求項２９に記載のNSAIDおよびEGFRキナーゼインヒビターの組み合わせの使用。
【請求項３１】  EGFRキナーゼインヒビターが請求項７に定められる、請求項２５に記載のNSAIDおよびEGFRキナーゼインヒビターの組み合わせの使用。
【請求項３２】  EGFRキナーゼインヒビターが請求項８に定められる、請求項３１に記載のNSAIDおよびEGFRキナーゼインヒビターの組み合わせの使用。
【請求項３３】  NSAIDがスリンダクである、請求項３２に記載のNSAIDおよびEGFRキナーゼインヒビターの組み合わせの使用。
【請求項３４】  EGFRキナーゼインヒビターが請求項１０に定められる、請求項２５に記載のNSAIDおよびEGFRキナーゼインヒビターの組み合わせの使用。
【請求項３５】  EGFRキナーゼインヒビターが請求項１１に定められる、請求項２５に記載のNSAIDおよびEGFRキナーゼインヒビターの組み合わせの使用。
【請求項３６】  EGFRキナーゼインヒビターが請求項１２に定められる、請求項２５に記載のNSAIDおよびEGFRキナーゼインヒビターの組み合わせの使用。
【請求項３７】  結腸ポリープまたは結腸直腸癌の処置または抑制が必要な哺乳動物の、それらの処置または抑制の薬剤を調製するためのNSAIDおよびEGFRキナーゼインヒビターの使用。
【請求項３８】  NSAIDが請求項２に掲げたものから選択される、請求項３７に記載のNSAIDおよびEGFRキナーゼインヒビターの使用。
【請求項３９】  EGFRキナーゼインヒビターがEGFRキナーゼを不可逆的に阻害する、請求項３７に記載のNSAIDおよびEGFRキナーゼインヒビターの使用。
【請求項４０】  EGFRキナーゼインヒビターが請求項４に定められる、請求項３７に記載のNSAIDおよびEGFRキナーゼインヒビターの使用。
【請求項４１】  EGFRキナーゼインヒビターが請求項５に定められる、請求項４０に記載のNSAIDおよびEGFRキナーゼインヒビターの使用。
【請求項４２】  NSAIDがスリンダクである、請求項４１に記載のNSAIDおよびEGFRキナーゼインヒビターの使用。
【請求項４３】  EGFRキナーゼインヒビターが請求項７に定められる、請求項３７に記載のNSAIDおよびEGFRキナーゼインヒビターの使用。
【請求項４４】  EGFRキナーゼインヒビターが請求項８に定められる、請求項４３に記載のNSAIDおよびEGFRキナーゼインヒビターの使用。
【請求項４５】  NSAIDがスリンダクである、請求項４４に記載のNSAIDおよびEGFRキナーゼインヒビターの使用。
【請求項４６】  EGFRキナーゼインヒビターが請求項１０に定められる、請求項３７に記載のNSAIDおよびEGFRキナーゼインヒビターの使用。
【請求項４７】  EGFRキナーゼインヒビターが請求項１１に定められる、請求項３７に記載のNSAIDおよびEGFRキナーゼインヒビターの使用。
【請求項４８】  EGFRキナーゼインヒビターが請求項１２に定められる、請求項３７に記載のNSAIDおよびEGFRキナーゼインヒビターの使用。
【請求項４９】  （ａ）NSAIDおよび（ｂ）EGFRキナーゼインヒビターの組み合わせを含んで成る薬剤として使用するための医薬組成物。
【請求項５０】  医薬的に許容され得るキャリアーも含んで成る、請求項２５または３７または４９に記載の医薬組成物。
【請求項５１】  結腸ポリープまたは結腸直腸癌の処置または抑制に同時に、分けて、または連続的に使用するための組み合わせ調製物としてNSAIDおよびEGFRキナーゼインヒビターを含んで成る生成物。