【手続補正書】
【提出日】平成19年1月10日(2007.1.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式 (I) のボロン酸の薬学的に許容される塩基付加塩を含む非経口医薬製剤：
【化１】
2006509034.tif 000001
［式中、
Y は、アミノボロン酸残基 −NHCH(R9)-B(OH)2 とともに、トロンビンの基質結合部位への親和性を有する疎水性部分を含み；
R9 は、1 以上のエーテル結合が介在する直鎖アルキル基であり、ここで酸素および炭素原子の全数が 3、4、5 または 6 であり、あるいは R9 は−(CH2)m-W であり、ここでm が 2、3、4 または 5 であり、W が −OH またはハロゲン (F、Cl、Br または I）であり；
YCO- がＮ末端保護されていてもよいジペプチド残基であるとき、酸中のペプチド結合は、鎖中または環中に窒素、酸素または硫黄を含有してもよく、ハロ、ヒドロキシおよびトリフルオロメチルから選択される置換基で置換されていてもよい C1-C13 ヒドロカルビル基により独立に N-置換されていてよい］。
【請求項２】
R9 がアルコキシアルキル基である、請求項１の製剤。
【請求項３】
酸中のすべてのペプチド結合が非置換である、請求項１または２の製剤。
【請求項４】
C1-C13 ヒドロカルビル基が C1-C6 飽和ヒドロカルビル基である、請求項１または２の製剤。
【請求項５】
YCO- が、トロンビンの S2 サブ部位に結合するアミノ酸を含み、そのアミノ酸がトロンビンの S3 サブ部位に結合する部分にＮ末端結合されている、請求項１−４のいずれかの製剤。
【請求項６】
YCO- がトロンビンの S3 および S2 結合部位に結合するＮ末端保護されていてもよいジペプチドである、請求項１−４のいずれかの製剤。
【請求項７】
該ジペプチドがＮ末端保護されている、請求項６の製剤。
【請求項８】
Y が下記式 (B)：
-(CO)a-(CH2)b-Dc-Ce(E1)(E2)(E3)        (B)
[式中、
a は 0 または 1 であり;
e は 1 であり;
b は、0 または (b+e) が 1 〜 4 であるような整数であり;
c は 0 または 1 であり;
D は O または S であり;
E1、E2 および E3 は -R15 および-J-R15 から各々独立に選択され、J は 5-6 員環であり、-R15 は C1-C6 トリアルキルシリル、-CN、-R13、-R12OR13、-R12COR13、-R12CH2R13 および -R12O2CR13 および１または２のハロゲンから選択され、ここで、R12 は -(CH2)f- であり、R13 は -(CH2)gH であり、f および g は各々独立に 0 〜 10 であり、ただし、(f+g) は 1、2、3 または 4 である］
の側鎖を有する P3 残基を含む、請求項６または７の製剤。
【請求項９】
E1、E2 または E3 が -R13 基を含み、g が 0 または 1 である、請求項８の製剤。
【請求項１０】
YCO- がイミノ酸の残基である P2 残基を含む、請求項６−９のいずれかの製剤。
【請求項１１】
ジペプチド残基が (R) 配置の P3 アミノ酸残基および (S) 配置のP2 残基を含み、そして残基−NHCH(R9)-B(OH) が (R) 配置である、請求項６−１０のいずれかの製剤。
【請求項１２】
ボロン酸のトロンビンに対するＫｉが１００ｎＭ以下である、請求項１−１１のいずれかの製剤。
【請求項１３】
ボロン酸のトロンビンに対するＫｉが２０ｎＭ以下である、請求項１２の製剤。
【請求項１４】
ボロン酸が下記式 (II)：
【化２】
2006509034.tif 000002
［式中、
X は、H (NH2 を形成する) またはアミノ保護基であり；
aa1 は、20 を超えない炭素原子を含有し、13 までの炭素原子を有する少なくとも１の環状基を含むヒドロカルビル側鎖を有するアミノ酸であり；
aa2 は 4 〜 6 員環を有するイミノ酸またはC3-C13ヒドロカルビル基によりN-置換されたGlyであり；
R1 は式 -(CH2)s-Z の基であり、s は 2、3 または 4 であり、Z は -OH、-OMe、-OEt またはハロゲン (F、Cl、B または I)である］
である、請求項１の製剤。
【請求項１５】
aa1 が Phe、Dpa およびこれらの全体的または部分的水素化類似体から選択される、請求項１４の製剤。
【請求項１６】
aa1 が Phe、Dpa、Dcha および Cha から選択される、請求項１４の製剤。
【請求項１７】
aa1 が (R)-配置である、請求項１４−１６のいずれかの製剤。
【請求項１８】
aa1 が (R)-Phe または (R)-Dpa である、請求項１４の製剤。
【請求項１９】
aa1 が (R)-Phe である、請求項１４の製剤。
【請求項２０】
aa2 が下記式 (IV)：
【化３】
2006509034.tif 000003
［式中、R11 は -CH2-、-CH2-CH2-、-S-CH2- 、-S-C(CH3)2-または −CH2-CH2-CH2-である］のイミノ酸の残基であり、該イミノ酸は、環が 5 または 6員のとき、１以上の -CH2- 基において 1 〜 3 のC1-C3 アルキル基により置換されていてもよい、請求項１４−１９のいずれかの製剤。
【請求項２１】
aa2 が (S)-配置である、請求項１４−２０のいずれかの製剤。
【請求項２２】
aa2 が (S)-プロリン残基である、請求項２０の製剤。
【請求項２３】
aa1-aa2 が (R)-Phe-(S)-Pro である、請求項１４の製剤。
【請求項２４】
残基 -NH-CH(R1)-B(OH)2 が (R)-配置である、請求項１４−２３のいずれかの製剤。
【請求項２５】
Ｒ1が２-ブロモエチル、２-クロロエチル、２-メトキシエチル、３-ブロモプロピル、３-クロロプロピルまたは３-メトキシプロピルである、請求項１４−２４のいずれかの製剤。
【請求項２６】
Ｒ1が３-メトキシプロピルである、請求項１４−２４のいずれかの製剤。
【請求項２７】
ボロン酸が式(VIII)：
Ｘ−（Ｒ)-Ｐｈｅ−(Ｓ）-Ｐｒｏ−（Ｒ）-Ｍｐｇ−Ｂ(ＯＨ)2          (VIII)
である、請求項１４の製剤。
【請求項２８】
ＸがＲ6-(ＣＨ2)ｐ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ6-(ＣＨ2)ｐ−Ｓ(Ｏ)２-、Ｒ6-(ＣＨ2) ｐ−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)-またはＲ6-(ＣＨ2) ｐ−Ｏ−Ｃ(Ｏ)-であり、式中ｐは０、１、２、３、４、５または６であり、Ｒ6はＨまたは５〜１３員環状基であり、該５〜１３員環状基は、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ5-Ｃ6環状基、Ｃ1-Ｃ4アルキル、および鎖中にＯを含有する、および／または該５〜１３員環状基に鎖中のＯを介して連結するＣ1-Ｃ4アルキルから選択される１、２または３の置換基に置換されていてもよく、該アルキル基はハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、およびＣ5-Ｃ6環状基から選択される置換基により置換されていてもよい、請求項１４−２７のいずれかの製剤。
【請求項２９】
該５〜１３員環状基が芳香族またはヘテロ芳香族である、請求項２８の製剤。
【請求項３０】
該５〜１３員環状基がフェニルまたは６員ヘテロ芳香族基である、請求項２９の製剤。
【請求項３１】
ＸがＲ6-(ＣＨ2)ｐ−Ｏ−Ｃ(Ｏ)-であり、ｐが０または１である、請求項２８−３０のいずれかの製剤。
【請求項３２】
Ｘがベンジルオキシカルボニルである、請求項１４−２６のいずれかの製剤。
【請求項３３】
ボロン酸がＣｂｚ−（Ｒ)-Ｐｈｅ−(Ｓ）-Ｐｒｏ−（Ｒ）-Ｍｐｇ−Ｂ(ＯＨ)2である、請求項１４の製剤。
【請求項３４】
塩がコリンまたはアンモニウム塩を含まない、請求項１−３３のいずれかの製剤。
【請求項３５】
塩が、ボロン酸および１価の対イオンから誘導されるボロネートイオンを含む、請求項１−３４のいずれかの製剤。
【請求項３６】
塩が、ペプチドボロン酸とアルカリ金属または強塩基性有機窒素含有化合物との塩である、請求項１−３４のいずれかの製剤。
【請求項３７】
強塩基性有機窒素含有化合物がｐＫｂ７以上を有する、請求項３６の製剤。
【請求項３８】
塩が、ボロン酸と金属との塩である、請求項１−３５のいずれかの製剤。
【請求項３９】
塩が、ボロン酸とアルカリ金属、アミノ糖、グアニジンまたは下記式 (XI)：
【化４】
2006509034.tif 000004
［式中、n は 1 〜 6 であり、R2 は H または カルボキシラートもしくは誘導体化カルボキシラートであり、R3 は H、C1-C4 アルキルまたは天然もしくは非天然のアミノ酸の残基である］
のアミンとの塩である、請求項１−３３または３７のいずれかの製剤。
【請求項４０】
塩が L-アルギニン塩である、請求項１−３３のいずれかの製剤。
【請求項４１】
塩が L-リシン塩である、請求項１−３３のいずれかの製剤。
【請求項４２】
塩が二価金属塩である、請求項１−３３のいずれかの製剤。
【請求項４３】
塩がナトリウム塩である、請求項１−３３のいずれかの製剤。
【請求項４４】
塩がリチウム塩である、請求項１−３３のいずれかの製剤。
【請求項４５】
塩がグルカミン塩である、請求項１−３３のいずれかの製剤。
【請求項４６】
塩がカルシウム塩またはマグネシウム塩である、請求項１−３３のいずれかの製剤。
【請求項４７】
塩が、ペプチドボロン酸から誘導されるボロネートイオンを含み、一価の負電荷をもつボロネートイオンに一致する化学量を有する、請求項１−４６のいずれかの製剤。
【請求項４８】
塩が、ペプチドボロン酸および対イオンから誘導されるボロネートイオンを含み、塩が単一のタイプの対イオンを有する塩から実質的になる、請求項１−４７のいずれかの製剤。
【請求項４９】
塩がモノリチウム塩である、請求項１−３３のいずれかの製剤。
【請求項５０】
塩がヘミカルシウム塩である、請求項１−３２のいずれかの製剤。
【請求項５１】
塩がモノナトリウム塩である、請求項１−３２のいずれかの製剤。
【請求項５２】
塩がCbz-(R)-Phe-(S)-Pro-(R)-Mpg-B(OH)2 のモノナトリウム塩である、請求項１の製剤。
【請求項５３】
塩がCbz-(R)-Phe-(S)-Pro-(R)-Mpg-B(OH)2 のヘミカルシウム塩である、請求項１の製剤。
【請求項５４】
さらに、薬学的に許容される希釈剤、賦形剤または担体を含む、請求項１−５３のいずれかの製剤。
【請求項５５】
塩が無水形のボロネートを含む、請求項１−５４のいずれかの製剤。
【請求項５６】
静脈内投与に適合する、請求項１−５５のいずれかの製剤。
【請求項５７】
等張剤を含む、請求項１−５６のいずれかの製剤。
【請求項５８】
投与前に再構築を要する形態にある、請求項１−５７のいずれかの製剤。
【請求項５９】
溶液の形態である、請求項１−５７のいずれかの製剤。
【請求項６０】
直接または液体と組み合わせた後に非経口投与に適合する医薬製剤であって、以下を含む製剤：
ａ）請求項１−３３のいずれかに定義される式（Ｉ）のボロン酸、該ボロン酸のボロネートアニオン、および該ボロン酸と該ボロネートアニオンとの平衡形態、ならびにそれらの組み合わせから選択される第１種、および
（ｂ）金属イオンおよびpKb 7以上の塩基性有機窒素含有化合物から選択される薬学的に許容される第２種、なお、該化合物にはプロトン化された形態も含まれる。
【請求項６１】
第１種が無水種を含む、請求項６０の製剤。
【請求項６２】
第２種が金属イオンを含む、請求項６０または６１の製剤。
【請求項６３】
第２種がアルカリ金属イオンを含む、請求項６０または６１の製剤。
【請求項６４】
第２種がナトリウムイオンを含む、請求項６０または６１の製剤。
【請求項６５】
第２種がカルシウムイオンを含む、請求項６０または６１の製剤。
【請求項６６】
第１種、第２種、および希釈剤、賦形剤、および担体から選択される薬学的に許容されるメンバーから実質的になり、かつ他の心臓血管処置剤を含んでもいてもよい、請求項６０−６５のいずれかの製剤。
【請求項６７】
微量の脂肪族または環状脂肪族の溶媒を含有する、請求項１−６６のいずれかの製剤。
【請求項６８】
溶媒が n-アルカンである、請求項６７の製剤。
【請求項６９】
Ｒ９（式（Ｉ）ボロン酸塩を含有する製剤の場合）またはＲ１（式（ＩＩ）ボロン酸塩を含有する製剤の場合）が、ＲＺ−Ｏ−ＲＹ−で表されうるアルコキシアルキル基であり、製剤が、Ｒ９または場合によりＲ１がアルキル基ＲＹで置換された場合の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の種に対応する構造の不純物ボロネート種を含まない、請求項１−６８のいずれかの製剤。
【請求項７０】
Ｃ−Ｂ結合の解裂に由来するいかなる分解産物も実質的に有さない、請求項１−６８のいずれかの製剤。
【請求項７１】
aa1 が (R)-配置であり、aa2 が (S)-配置であり、残基−NH-CH(R1)-B(OH)2 が(R)-配置であるボロネートイオンが、(R,S,S) 異性体に対して９５％以上のジアステレオマー過剰である、請求項１４または請求項１４と組み合わされた請求項１５−７０のいずれかの製剤。
【請求項７２】
下記化合物：
【化５】
2006509034.tif 000005
を実質的に含まない、請求項３３または請求項３３と組み合わされた請求項３４−６８または７１のいずれかの製剤。
【請求項７３】
下記化合物：
【化６】
2006509034.tif 000006
およびその平衡形態を実質的に含まない、請求項３３または請求項３３と組み合わされた請求項３４−６８または７１のいずれかの製剤。
【請求項７４】
請求項１−５１のいずれかに定義される塩を含む、非経口医薬として使用するための産物。
【請求項７５】
塩が無水形の酸のボロン酸基を含む、請求項７４の産物。
【請求項７６】
血栓症を予防的または治療的に処置するための、請求項１−５３のいずれかに定義される塩、または該請求項のいずれかに定義され、かつ請求項６７−７３の１つまたは許容される組み合わせに記載される特性を有する塩を含む、非経口医薬。
【請求項７７】
血液が体外にて医療器具に接触するときの抗凝固処置に使用するための、請求項７６の医薬。
【請求項７８】
患者の血液透析回路での血栓症を予防するため、末期腎疾患の患者の心臓血管事象を予防するため、内在カテーテルを介して化学療法を受けている患者での静脈血栓塞栓性事象を予防するため、下肢動脈再構築がなされている患者での血栓塞栓性事象を予防するため、または急性冠状徴候群、脳血管血栓症、末梢動脈閉塞、および動脈細動、心臓弁疾患、動脈-静脈シャント、内在カテーテルまたは冠状ステントに由来する動脈血栓症から選択される動脈疾患の治療的または予防的処置のための、請求項１−５３のいずれかに定義される塩、または該請求項のいずれかに定義され、かつ請求項６７−７３の１つまたは許容される組み合わせに記載される特性を有する塩を含む、非経口医薬。
【請求項７９】
(i) 請求項１−５３のいずれかに定義される塩、または該請求項のいずれかに定義され、かつ請求項６７−７３の１つまたは許容される組み合わせに記載される特性を有する塩、および (ii)他の心臓血管処置剤の組み合わせを含む経口医薬製剤であって、他の心臓血管処置剤が、脂質低下剤、フィブラート、ナイアシン、スタチン、CETP 阻害剤、胆汁酸封鎖剤、抗酸化剤、IIb/IIIa アンタゴニスト、アルドステロン阻害剤、A2 アンタゴニスト、A3 アゴニスト、ベータブロッカー、アセチルサリチル酸、ループ利尿剤、ACE 阻害剤、異なる作用メカニズムをもつ抗血栓剤、抗血小板剤、トロンボキサン受容体および／またはシンテターゼ阻害剤、フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト、プロスタシクリンミメティック、ホスホジエステラーゼ阻害剤、ADP-受容体 (P2 T) アンタゴニスト、血栓溶解剤、心臓保護剤およびCOX-2 阻害剤から選択される、非経口医薬製剤。
【請求項８０】
ボロン酸の塩を含む非経口医薬であって、該ボロン酸が選択性トロンビン阻害剤であり、トロンビン S2 および S3 サブ部位に結合可能な疎水性部分にペプチド結合を介して連結されるトロンビン S1 サブ部位に結合可能な中性のアミノボロン酸残基を有し、その塩が、該ボロン酸およびｎ価のカチオンに由来するボロネート種を含み、概念的化学量（ボロン酸：カチオン） n:1 に一致する観測化学量を有する、医薬。
【請求項８１】
ボロン酸のトロンビンに対するＫｉが１００ｎＭ以下である、請求項８０の医薬。
【請求項８２】
以下を含む、非経口医薬製剤の製造方法：
請求項１−３３のいずれかに定義されるボロン酸とpKb 7以上の薬学的に許容される塩基とを接触させること、および
得られた産物を非経口医薬製剤へと製剤化すること。
【請求項８３】
以下により有機ボロン酸を得ることをさらに含む、請求項８２の方法：
請求項１−３３のいずれかに定義されるボロン酸のジオールエステルの溶液を作成すること、
該溶液をジエタノールアミンと組み合わせて、該ジエタノールアミンと該エステルとを反応させ、またはそれらの反応を起こさせ、不溶性沈殿物を形成させること、
該沈殿物を回収すること、および
該沈殿物を遊離のボロン酸に変換すること。
【請求項８４】
エーテルがジエチルエーテルであり、エステルがピナコールエステルである、請求項８３の方法。
【請求項８５】
請求項８３の方法であって、ボロン酸が式(Ｉ)：
【化７】
2006509034.tif 000007
[式中、
Ｘは、Ｈ(ＮＨ２を形成する)またはアミノ保護基であり、
ａａ1は、Ｐｈｅ、Ｄｐａおよびこれらの全体的または部分的水素化類似体から選択される(Ｒ)配置のアミノ酸であり、
ａａ2は、４〜６員環を有する(Ｓ）配置のイミノ酸であり、
Ｒ１は、式−(ＣＨ２)ｓ−Ｚ｛式中、ｓは２、３または４であり、Ｚは−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔまたはハロゲン(Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ)である｝の基であり、
Ｃ＊は、キラル中心である]
であり、以下の（Ａ）および（Ｂ）を含む沈殿を回収するまでの方法：
（Ａ）ボロン酸（Ｉ）およびそのエステルから選択されるボロン酸種のジエチルエーテルの開始溶液をアルコールと組み合わせること、
ここで、アルコール中の唯一の可能性ある電子供与性ヘテロ原子は酸素であり、この酸素はボロン酸エステル中ではエステル官能基の酸素に対応し、
開始溶液は、（Ｒ）配置のキラル中心Ｃ＊を有するボロン酸種と（Ｓ）配置のキラル中心Ｃ＊を有するボロン酸種の両方を含有する、および
（Ｂ）キラル中心Ｃ＊が（Ｒ）配置であるボロン酸種を基準に１.２５±０.１当量であるジエタノールアミンを混合して混合物を形成させること、
沈殿物が形成されるまで、該ボロン酸種と該ジエタノールアミンとを反応させること、またはそれらの反応を起こさせること、および
沈澱物を回収すること。
【請求項８６】
塩基が有機窒素含有化合物または金属の塩基である、請求項８２−８５のいずれかの方法。
【請求項８７】
有機塩基が pKb 7.5以上を有し、かつコリンまたはアンモニアでない、請求項８６の方法。
【請求項８８】
塩基がアルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩基である、請求項８２−８５のいずれかの方法。
【請求項８９】
塩基がナトリウム塩基である、請求項８８の方法。
【請求項９０】
ボロン酸が請求項２７−３３のいずれかに定義される、請求項８２−８９のいずれかの方法。
【請求項９１】
産物がボロネート無水種を含む、請求項８２−９０のいずれかの方法。
【請求項９２】
製剤に含まれる該産物が静脈内投与用に再構成するための固体形態である、請求項８２−９１のいずれかの方法。
【請求項９３】
製剤が水性担体中の液体静脈内投与用製剤である、請求項８２−９１のいずれかの方法。
【請求項９４】
以下による、非経口医薬製剤の製造方法：
請求項１−３３のいずれかに定義され、かつそのジオールエステルまたは該ジオールエステルのエステル交換により製造されるジエタノールアミンエステルの加水分解により産生されるボロン酸を、請求項８３−８９のいずれかに定義される薬学的に許容される塩基と反応させること、および
得られた産物を医薬製剤へと製剤化すること。
【請求項９５】
ジオールエステルがピナコール、ピナンジオール、またはジエタノールアミンエステルである、請求項９４の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３９】
TRI 50bのトリペプチド配列は３キラル中心をもつ。少なくとも、市販阻害剤の活性をもつ化合物において、Phe 残基は (R)- 配置、Pro 残基は天然の (S)-配置であるとおもわれる。Mpg 残基 は、市販阻害剤の活性をもつ異性体において、(R)-配置であると考えられる。すなわち、活性または最も活性の TRI 50b 立体異性体は、R、S、R 配置でありと考えられ、下記のように表示し得る：
【化４】
2006509034.tif 000008
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２４】
塩の aa1 部分は好ましくは R 配置である。aa2 部分は好ましくは (S)-配置である。特に好ましい塩は aa1 が (R)-配置で、aa2 が (S)-配置である。キラル中心 −NH-CH(R1)-B- は好ましくは (R)-配置である。市販製剤は (R,S,R) 配置に、例えば下記 Cbz-Phe-Pro-BoroMpg-OH の塩の場合、キラル中心を持つと思われる。
【化１３】
2006509034.tif 000009
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９２】
これらの初期のＴＲＩ  ５０ｃ塩は、本明細書の実施例５および９に記載されている一般法により製造されたものである。不純物Ｉは以下の構造：
【化２５】
2006509034.tif 000010
を有する。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９６】
章“アミノボロネート法”で要約した先行技術の合成は、ＴＲＩ  ５０ｃまたはそのエステルの合成に当てはめた場合、下記の不純物ＩＶを形成することがわかった：
【化２６】
2006509034.tif 000011
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２９９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２９９】
実施例１−４は、下記の反応式ならびに得られる TRI 50c のナトリウム塩およびカルシウム塩への変換について述べる。
【化３１】
2006509034.tif 000012
LDA = リチウム・ジイソプロピルアミド
LiHMDS = リチウム・ヘキサメチルジシラザン、リチウム・ビス (トリメチルシリル) アミドともいう
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６４６】
２０３．下記化合物
【化４３】
2006509034.tif 000013
を実質的に含まないＣｂｚ−(Ｒ)-Ｐｈｅ−(Ｓ)-Ｐｒｏ−(Ｒ)-Ｍｐｇ−Ｂ(ＯＨ)2の薬学的に許容される塩基付加塩。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６６０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６６０】
２１７．Ｃｂｚ−(Ｒ)-Ｐhe-(Ｓ)-Ｐｒｏ−(Ｒ)-Ｍｐｇ−Ｂ(ＯＨ)2の薬学的に許容される塩基付加塩であって、脂肪族または環式脂肪族溶媒の痕跡量を含むが、
下記構造：
【化４４】
2006509034.tif 000014
の不純物を実質的に含まない塩。