【手続補正書】
【提出日】平成19年1月11日(2007.1.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2006515880.tif 000001
[式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−５シクロアルキルＣ１−３アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルを表し、それぞれは、所望により、１から３個のハロゲン原子によって置換されており；
Ｑは、ＣＲ４Ｒ５{ここで、Ｒ４は、水素、フッ素、またはＣ１−６アルキルであり、そしてＲ５は、水素、フッ素、またはヒドロキシである}であり；
Ａｒは、５員環から１０員環の芳香環系であって、ここで、４個までの環原子は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子であってもよく、該環系は、所望により、Ｃ１−４アルキル(所望により、１個、２個、もしくは３個のヒドロキシによって置換されている)、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ジハロアルキル、またはトリハロアルキル(ここで、アルキル基は、適切には１から４個の炭素原子を含む)、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ２−４アルカノイル、オキソ、チオキソ、ニトロ、シアノ、−Ｎ(Ｒ６)Ｒ７、および−(ＣＨ２)ｐＮ(Ｒ８)Ｒ９、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、ジ−(Ｃ１−４アルキル)カルバモイル、カルボキシ、ＳＯ２Ｎ(Ｒ８)Ｒ９から独立して選択される、１個以上の置換基によって置換されており；
Ａｒ２は、窒素、硫黄、または酸素から独立して選択される４個までのヘテロ原子を含む５員環もしくは６員環の芳香環であって、ここで、所望により、Ｃ１−４アルキル(所望により、１個、２個、もしくは３個のヒドロキシ基によって置換されている)、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ジハロアルキル、またはトリハロアルキル(ここで、アルキル基は、適切には、１から４個の炭素原子を含む)、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ２−４アルカノイル、オキソ、チオキソ、ニトロ、シアノ、−Ｎ(Ｒ６)Ｒ７、および−(ＣＨ２)ｐＮ(Ｒ８)Ｒ９、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、ジ−(Ｃ１−４アルキル)カルバモイル、カルボキシ、ＳＯ２Ｎ(Ｒ８)Ｒ９から独立して選択される、１個以上の基によって置換されていてもよく；
ｐは、１から４であり；
Ｒ６とＲ７は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−４アルカノイル、またはＣ１−４アルキルを表し、またはそれらが結合している窒素原子と共に、所望によりさらにＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮアルキルを含む５員環から７員環の飽和複素環式環を形成し；
Ｒ８とＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−４アルカノイルまたはＣ１−４アルキルを表すか、またはそれらが結合している窒素原子と共に、所望によりさらにＯ、Ｓ、ＮＨ、またはＮアルキルを含む５員環から７員環の飽和複素環式環を形成する]の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であって、
ただし、該化合物は、
５−[(４Ｓ)−４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イルカルボニル]−１−(イソブチル)−３−メチル−６−[５−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン；
６−[３,５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル]−５−[(４Ｓ)−４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イルカルボニル]−１−イソブチル−３−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン；または
６−[３,５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル]−５−[(４Ｓ)−４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イルカルボニル]−３−メチル−１−プロピルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン；
以外である化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１がＣ１−６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２がメチルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
ＱがＣＨ２である、請求項１から３の何れか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ａｒが、５員環もしくは６員環の芳香環系であって、２個までの環原子は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子であってもよく、該環系は、所望により、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ジハロアルキル、トリハロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、およびＣ１−４アルキルスルホニルから独立して選択される１個以上の置換基によって置換されている、請求項１から４の何れか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ａｒが式(ｉ)：
【化２】
2006515880.tif 000002
[式中、Ｒ１０とＲ１１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、またはハロＣ１−６アルキルから独立して選択され；そして
Ａｒ２が上記で定義した通りである]の基である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ａｒ２がフェニル以外である、請求項１から６の何れか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ａｒ２が少なくとも１個のヘテロ原子を含む請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ａｒ２が５員環もしくは６員環の芳香環系であって、３個までの環原子は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子であってもよく、該環系は、所望により、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ジハロアルキル、トリハロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、およびＣ１−４アルキルスルホニルから独立して選択される１個以上の置換基によって置換されている、請求項１から６の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａｒ２がピリジニルまたはピリミジニルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａｒ２がチアゾリルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
(Ｓ)−２−[[６−[[３,５−ジメチル−１−(２−チアゾリル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−２,４−ジオキソチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−イル]カルボニル]−４−イソオキサゾリジノール；
およびその薬学的に許容される塩から選択される式(Ｉ)の化合物。
【請求項１３】
治療で使用するための、請求項１から１２の何れか１項で定義した化合物。
【請求項１４】
医薬担体と組み合わせた、請求項１から１２の何れか１項で定義した化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項１５】
免疫抑制(例えば同種移植片拒絶反応の処置における)を起こす方法であって、治療有効量の請求項１から１２の何れか１項で定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を、患者に投与することを含む方法。
【請求項１６】
気道疾患に罹患している もしくはそのリスクがある患者において、気道疾患(例えば喘息もしくはＣＯＰＤ)を処置するもしくはそのリスクを減少させる方法であって、治療有効量の請求項１から１２の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を該患者に投与することを含む方法。
【請求項１７】
請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物の製造方法であって、
(ａ) 式(II)：
【化３】
2006515880.tif 000003
[式中、Ｒ１とＲ２は、式(Ｉ)で定義した通りであるか、またはその保護された誘導体であり、そしてＸとＹは、Ｃ１−４アルキル(所望により、１、２、もしくは３個のヒドロキシ基によって置換されている)、Ｃ１−４アルコキシ、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、−(ＣＨ２)ｐＮ(Ｒ８)Ｒ９から選択される]の化合物を、式(III)：
【化４】
2006515880.tif 000004
[式中、Ａｒ２は式(Ｉ)で定義した通りであるか、またはその保護された誘導体であり、そしてＧ１はＮＨであり、Ｇ２はＮＨ２、ＳＨ、またはＯＨである]の化合物と反応させること；または
(ｂ) 式(IV)：
【化５】
2006515880.tif 000005
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ、およびＡｒ２は、式(Ｉ)で定義した通りであるか、またはその保護された誘導体である]の化合物を、式(Ｖ)：
【化６】
2006515880.tif 000006
[式中、Ｐは保護基である]の化合物と反応させること；または
(ｃ) ＡｒがＮＨ基を有する式(Ｉ)の化合物において、式(VI)：
【化７】
2006515880.tif 000007
[式中、Ｒ１とＲ２は、式(Ｉ)で定義した通りであり、そしてＡｒは式(Ｉ)で定義した通りであり、ただしＡｒはＮＨ基またはその保護された誘導体を有する]の化合物を、式(VII)：
【化８】
2006515880.tif 000008
[式中、Ａｒ２は、式(Ｉ)で定義した通りであるか、またはその保護された誘導体であり、そしてＬは脱離基である]の化合物と反応させること；
および方法(ａ)、(ｂ)、または(ｃ)の後に、何れかの順序で、
・保護基を除去すること；
・薬学的に許容される塩を形成すること；
を含む方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
Ａｒにおける５員環から１０員環の単環式もしくは二環式芳香環系の例は、チエニル、フラニル、ピロリル、ピロロピリジノ、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、およびキノリルを含む。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３６】
式(IV)の化合物は、式(XVII)：
【化１７】
2006515880.tif 000009
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２０、Ａｒ、およびＡｒ２は、上記で定義した通りである]の化合物から、ヒドリド・ソース(例えばトリエチルシラン)の存在下で、所望により溶媒(例えばジクロロメタン)中で、１０℃から４０℃の温度で、強酸(例えばＴＦＡ)を用いて、脱酸素化することによって、または、不活性溶媒(例えば酢酸エチル)中、活性化されたカルボン酸(例えばトリフルオロ酢酸無水物または塩化メタンスルホニル)でのエステル化によりヒドロキシル基を活性化し、次に、例えばパラジウム／炭素を用いて、１から５barで、１０℃から８０℃で、加水素分解することによって製造される。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３８】
式(VI)の化合物は、式(XII)の化合物から、水を含む溶媒(例えば水性エタノールもしくは水性メタノール)中で、０℃から１００℃の温度で、水酸化アルカリ金属または水酸化アルカリ土類金属を用いて、または不活性溶媒中で、２０℃から１００℃の温度で、水性鉱酸を用いて、エステル官能基を加水分解し、次に酸性の基を、縮合剤(例えばＰｙＢｒＯＰ)の存在下で、不活性溶媒(例えばＴＨＦ)中で、塩基(例えばトリエチルアミン)の存在下で、０℃から３０℃の温度で、式(Ｖ)の化合物とカップリングすることによって製造され得る。