【手続補正書】
【提出日】平成19年9月12日(2007.9.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
2007505901.tif 000001
[式中、
ＹはＣＲ３またはＮを表し；
Ｒ１はＨまたはＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒ２はフェニル、またはＯ、ＳおよびＮから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員または６員の複素芳香環を表し；該芳香環はＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＲ５８ＣＯＲ５０、ＣＯＯＲ５１、ＣＯＲ５２、ＣＯＮＲ５３Ｒ５４およびＮＲ４７Ｒ４８から独立に選択される１〜３個の置換基により任意に置換されていてもよく；該アルキルはＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、ＣＮまたはＣＯ２Ｒ４９によりさらに任意に置換されていてもよく；
Ｒ４７およびＲ４８は独立にＨ、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ２〜６アルカノイルを表し；
Ｒ３はＨまたはＦを表し；
Ｇ１はフェニル、またはＯ、ＳおよびＮから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の複素芳香環を表し；
Ｒ５はＨ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＯ２、ＮＲ１４Ｒ１５、１以上のＦ原子により置換されているＣ１〜３アルキルまたは１以上のＦ原子により置換されているＣ１〜３アルコキシを表し；
Ｒ１４およびＲ１５は独立にＨまたはＣ１〜３アルキルを表し；該アルキルは１以上のＦ原子により任意にさらに置換されていてもよく；
ｎは整数１、２または３を表し、ｎが２または３を表すときには、各Ｒ５基は独立に選択され；
Ｒ４はＨまたはＣ１〜６アルキルを表し；該アルキルはＯＨまたはＣ１〜６アルコキシによりさらに任意に置換されていてもよいか；
または、Ｒ４およびＬは、−ＮＲ４Ｌ基がＯ、ＳおよびＮＲ１６から選択されるさらに１個のヘテロ原子を任意に組み込んでいてもよい５〜７員のアザ環状環を表すように一緒に結合し；
Ｌは結合、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐ、ＮＲ２９またはＣ１〜６アルキルを表し；該アルキルはＯ、ＳおよびＮＲ１６から選択されるヘテロ原子を任意に組み込んでいてもよく；該アルキルはＯＨまたはＯＭｅにより任意にさらに置換されていてもよく；
Ｇ２は、
i) フェニルもしくはフェノキシ、
ii) Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の複素芳香環、
iii) Ｃ３〜６飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル、または
iv) Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＮＲ１７から独立に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含み、かつ、１個のカルボニル基を任意にさらに組み込んでいてもよいＣ４〜７飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、
から選択される単環式環系を表すか；または
Ｇ２は、２つの環の各々が
i) フェニル、
ii) Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の複素芳香環、
iii) Ｃ３〜６飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル、または
iv) Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＮＲ１７から独立に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含み、かつ、１個のカルボニル基を任意にさらに組み込んでいてもよいＣ４〜７飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、
から独立に選択される二環式環系を表し；
この二環は一緒に縮合されているか、または一緒に直接結合されている、またはＯ、Ｓ(Ｏ)ｑもしくはＣＨ２から選択されるリンカー基により分離されているかのいずれかであり、
該単環式もしくは二環式環系はＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン、ＮＲ１８Ｒ１９、ＮＯ２、ＯＳＯ２Ｒ３８、ＣＯ２Ｒ２０、Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＲ２１Ｒ２２、Ｃ(Ｓ)ＮＲ２３Ｒ２４、ＳＣ(＝ＮＨ)ＮＨ２、ＮＲ３１Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)ＳＲ２５、ＳＯ２ＮＲ２６Ｒ２７、１以上のＦ原子により置換されているＣ１〜３アルコキシ、およびＳＯ２Ｒ３９により、またはＮＲ５６Ｒ５７により、または１以上のＦ原子により置換されているＣ１〜３アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基により任意にさらに置換されていてもよく；または
Ｌが結合を表さないときには、Ｇ２はＨを表してもよく；
各々存在する場合には、ｐ、ｑ、ｓおよびｔは独立に整数０、１または２を表し；
Ｒ１８およびＲ１９は独立にＨ、Ｃ１〜６アルキル、ホルミル、Ｃ２〜６アルカノイル、Ｓ(Ｏ)ｔＲ３２またはＳＯ２ＮＲ３３Ｒ３４を表し；該アルキル基はハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜４アルコキシまたはＣＯＮＲ４１Ｒ４２により任意にさらに置換されていてもよく；
Ｒ２５はＨ、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルを表し；該アルキルはＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＲ３５Ｒ３６、ＣＯ２Ｒ３７、ＯＣＯＲ４０、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜７飽和複素環式環(Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐおよびＮＲ４３から独立に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む)、およびフェニル、または５員もしくは６員の芳香族複素環(Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含む)から独立に選択される１以上の置換基により任意にさらに置換されていてもよく；該芳香環はハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＯＨ、ＣＯＮＲ４４Ｒ４５、ＣＯ２Ｒ４６、Ｓ(Ｏ)ＳＲ４７およびＮＨＣＯＣＨ３から独立に選択される１以上の置換基により任意にさらに置換されていてもよく；
Ｒ３２はＨ、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルを表し；
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２９、Ｒ３１、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７およびＲ５８は独立にＨまたはＣ１〜６アルキルを表す]
で表される化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
ＹがＣＲ３を表す、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項３】
Ｇ１がフェニルを表す、請求項１または請求項２に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項４】
Ｒ５がＣｌ、ＣＨ３、ＣＮまたはＣＦ３を表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項５】
薬剤として用いるための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式(Ｉ)の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか一項で定義された式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩を、医薬上許容される希釈剤または担体と任意に混合して含む、医薬製剤。
【請求項７】
好中球エラスターゼ活性の阻害が有益であるヒトの疾患または症状を処置する、またはそのリスクを軽減するための請求項６に記載の医薬製剤。
【請求項８】
好中球エラスターゼ活性の阻害が有益であるヒトの疾患または症状の処置または予防のための薬剤の製造における、請求項１〜４のいずれか一項で定義された式(Ｉ)の化合物、またはその医薬上許容される塩の使用。
【請求項９】
炎症性疾患または症状の処置または予防のための薬剤の製造における、請求項１〜４のいずれか一項で定義された式(Ｉ)の化合物、またはその医薬上許容される塩の使用。
【請求項１０】
請求項１〜４のいずれか一項で定義された式(Ｉ)の化合物、またはその光学異性体、ラセミ化合物もしくは互変異性体、またはその医薬上許容される塩の製造方法であって、
ａ) 式(ＩＩ)
【化２】
2007505901.tif 000002
(式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ、Ｇ１、Ｇ２、Ｌおよびｎは式(Ｉ)において定義した通りであり、Ｈａｌはハロゲン原子を表す)
の化合物を求核試薬Ｒ２−Ｍ(ここで、Ｒ２は式(Ｉ)において定義した通りであり、Ｍは有機スズまたは有機ボロン酸基を表す)と反応させること；または
ｂ) Ｒ２が１,３,４−オキサジアゾール−２−イルまたは１,３,４−チアジアゾール−２−イル環を表す場合は、式(ＩＩＩ)
【化３】
2007505901.tif 000003
(式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ、Ｇ１、Ｇ２、Ｌおよびｎは式(Ｉ)において定義した通りであり、ＺはＯまたはＳを表し、ＸはＣ１〜６アルキルまたはＮＲ４７Ｒ４８を表し、Ｒ４７およびＲ４８は式(Ｉ)において定義した通りである)
の化合物を、好適な脱水剤と反応させること；または
ｃ) 式(ＸＶ)
【化４】
2007505901.tif 000004
(式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、ｎ、Ｇ１およびＹは式(Ｉ)において定義した通りであり、Ｌ１は脱離基を表す)
の化合物を式(ＩＸ)
【化５】
2007505901.tif 000005
(式中、Ｒ４、Ｇ２およびＬは式(Ｉ)において定義した通りである)
の化合物またはその塩と反応させること；
および望ましいかまたは必要であれば、得られた式(Ｉ)の化合物またはその別の塩を、その医薬上許容される塩に変換すること；または式(Ｉ)のある化合物を式(Ｉ)の別の化合物に変換すること；および望ましければ、得られた式(Ｉ)の化合物をその光学異性体に変換すること
を含む、方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００３】
ＮＥの破壊的役割は、およそ４０年前、LaurelおよびErikssonが血清α１−アンチトリプシンの欠損と慢性気道閉塞および肺気腫との関連を報告した際に確実なものとなった(Laurell and Eriksson, 1963, Scand. J. Clin. Invest. 15, 132-140)。その後、α１−アンチトリプシンはヒトＮＥの最も重要な内因性阻害剤であること判定された。ヒトＮＥと内因性アンチプロテアーゼとの間の不均衡が肺組織における過剰なヒトＮＥを招くと考えられており、この過剰なヒトＮＥが慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)の主要な病原因子であるとされている。過剰なヒトＮＥは顕著な破壊特性を示し、正常な肺構造の破壊に引き続いて、主として肺気腫に見られるような呼吸空間の不可逆的拡大に積極的に関与する。肺への好中球動員の増加が見られるが、これはα１−プロテイナーゼ阻害剤の欠損したマウスにおける肺エラスターゼ負荷の増大および肺気腫と関連している(Cavarra et al., 1996, Lab. Invest. 75, 273-280)。気管支洗浄液中に高レベルのＮＥ−α１−プロテアーゼ阻害剤複合体を持つ個体は、低レベルの個体と比べて肺機能に有意に加速された低下を示す(Betsuyaku et al. 2000, Respiration, 67, 261-267)。ラットに気管を介してヒトＮＥの点滴注入を行うと、肺出血、急性期の好中球蓄積および慢性期の気腫性変化が起こる(Karaki et al., 2002, Am. J. Resp. Crit. Care Med., 166, 496-500)。ハムスターにおいてＮＥにより引き起こされる急性期の肺気腫および肺出血は、ＮＥ阻害剤での前処置により阻害できることを示した研究がある(Fujie et al.,1999, Inflamm. Res. 48, 160-167)。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２３】
特に断りのない限り、本明細書において「Ｃ３〜６飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル」とは、１以上の二重結合を任意に組み込んでいてもよい３〜６員の非芳香族炭素環式環を意味する。例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルが挙げられる。「５員または６員の飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル環」も同様に解釈すべきである。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５１】
本発明には、塩の形態、特に酸付加塩の形態の式(Ｉ)の化合物が含まれる。好適な塩としては、有機酸および無機酸の双方で形成されるものが含まれる。このような酸付加塩は通常には医薬上許容されるものであるが、医薬上許容されない酸の塩を、対象とする化合物の製造および精製において有用であり得る。このように、好ましい塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸から形成されるものが含まれる。