(57)【要約】  本発明は、イミダゾキノリン及びオキソアデニンのリン脂質化の方法に関する。さらに詳細には、本発明は、不安定なホスホロアミダイト中間体を単離する必要性を回避するイミダゾキノリン及びオキソアデニンのリン脂質化の高収率且つ拡張可能な手段に関する。この方法は、トール様受容体7(TLR7)活性及びトール様受容体(TLR8)活性イミダゾキノリン及びオキソアデニンのリン脂質化のために使用されうる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物を調製する方法であって、
a)式(III)
【化１】
2019505489.tif 000063
(式中、
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19又は20であり、
R2は、Hであるか、又は直鎖若しくは分岐鎖の、場合により不飽和のC4〜C24アルキル、又は直鎖若しくは分岐鎖の、場合により不飽和のC4〜C24アシルであり、
R3は、直鎖若しくは分岐鎖の、場合により不飽和のC4〜C24アルキル、又は直鎖若しくは分岐鎖の、場合により不飽和のC4〜C24アシルである)
の化合物を、式(V)
【化２】
2019505489.tif 000064
(式中、
PGは、ヒドロキシル保護について適切な保護基であり、これらに限定されないが、シアノエチル、メチル、エチル、ベンジル及びアリル基を含む)
の化合物と反応させて、式(VI)
【化３】
2019505489.tif 000065
(式中、
R=
【化４】
2019505489.tif 000066
)
の化合物を調製する工程、
b)式(VI)の化合物を、式(VII)
【化５】
2019505489.tif 000067
(式中、
R1は、H、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキルC1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキルC1〜6アルキルアミノ、C3〜6シクロアルキルC1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルキルアミノ及びC1〜6アルコキシC1〜6アルコキシから選択され、ここで前記C1〜6アルキル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキルC1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキルC1〜6アルキルアミノ、C3〜6シクロアルキルC1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルキルアミノ又はC1〜6アルコキシC1〜6アルコキシは、分岐鎖又は非分岐鎖であり、場合により、ヒドロキシル、アミノ、チオ、ヒドラジノ、ヒドラジド、アジド、アセチレニル、カルボキシル又はマレイミド基で末端が置換されており、
Zは、C2〜C6アルキル及びC2〜C6アルケニルから選択され、ここで前記C2〜C6アルキル又はC2〜C6アルケニルは、非置換であるか、又は-(O-C2〜C6アルキル)1〜6-で末端が置換されている)
の化合物と反応させて、式(IX)
【化６】
2019505489.tif 000068
(式中、
PGは、ヒドロキシル保護のために適切な保護基であり、これらに限定されないが、シアノエチル、メチル、エチル、ベンジル及びアリル基を含み、
R=
【化７】
2019505489.tif 000069
であり、
R'=
【化８】
2019505489.tif 000070
であり、式中、
R1は、H、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキルC1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキルC1〜6アルキルアミノ、C3〜6シクロアルキルC1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルキルアミノ及びC1〜6アルコキシC1〜6アルコキシから選択され、ここで前記C1〜6アルキル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキルC1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキルC1〜6アルキルアミノ、C3〜6シクロアルキルC1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルキルアミノ又はC1〜6アルコキシC1〜6アルコキシは、分岐鎖又は非分岐鎖であり、場合によりヒドロキシ、アミノ、チオ、ヒドラジノ、ヒドラジド、アジド、アセチレニル、カルボキシル又はマレイミド基で末端が置換されており、
Zは、C2〜C6アルキル及びC2〜C6アルケニルから選択され、ここで前記C2〜C6アルキル又はC2〜C6アルケニルは、非置換であるか、又は-(O-C2〜C6アルキル)1〜6-により末端で置換されている)
の化合物を調製する工程、及び
c)式(IX)の化合物を酸化させ、ヒドロキシル保護基を除去して、式(I)
【化９】
2019505489.tif 000071
の化合物を得る工程
を含む、方法。
【請求項２】
式(I)の化合物を調製する方法であって、
a)式(IV)
【化１０】
2019505489.tif 000072
(式中、
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19又は20である)
の化合物を、式(V)
【化１１】
2019505489.tif 000073
(式中、
PGは、ヒドロキシル保護のために適切な保護基であり、これらに限定されないが、シアノエチル、メチル、エチル、ベンジル及びアリル基を含む)
の化合物と反応させて、
式(VI)"
【化１２】
2019505489.tif 000074
(式中、
R"=
【化１３】
2019505489.tif 000075
であり、
PGは、ヒドロキシル保護のために適切な保護基であり、これらに限定されないが、シアノエチル、メチル、エチル、ベンジル及びアリル基を含み、
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19又は20である)
の化合物を調製する工程、
b)式(VI)"の化合物を式(VII)
【化１４】
2019505489.tif 000076
(式中、
R1は、H、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキルC1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキルC1〜6アルキルアミノ、C3〜6シクロアルキルC1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルキルアミノ及びC1〜6アルコキシC1〜6アルコキシから選択され、ここで前記C1〜6アルキル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキルC1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキルC1〜6アルキルアミノ、C3〜6シクロアルキルC1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルキルアミノ又はC1〜6アルコキシC1〜6アルコキシは、分岐鎖又は非分岐鎖であり、場合によりヒドロキシル、アミノ、チオ、ヒドラジノ、ヒドラジド、アジド、アセチレニル、カルボキシル又はマレイミド基で末端が置換されており、
Zは、C2〜C6アルキル及びC2〜C6アルケニルから選択され、ここで前記C2〜C6アルキル又はC2〜C6アルケニルは、非置換又は-(O-C2〜C6アルキル)1〜6-により末端が置換されている)
の化合物と反応させて、
式(IX)"
【化１５】
2019505489.tif 000077
(式中、
R"=
【化１６】
2019505489.tif 000078
であり、
R'=
【化１７】
2019505489.tif 000079
である)
の化合物を調製する工程、及び
c)式(IX)"の化合物を酸化させ、ヒドロキシル保護基を除去して、式(I)
【化１８】
2019505489.tif 000080
の化合物を得る工程
を含む、方法。
【請求項３】
式(II)の化合物を調製する方法であって、
a)式(III)
【化１９】
2019505489.tif 000081
(式中、
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19又は20であり、
R2は、Hであるか、又は直鎖若しくは分岐鎖の、場合により不飽和のC4〜C24アルキル、又は直鎖若しくは分岐鎖の、場合により不飽和のC4〜C24アシルであり、
R3は、直鎖若しくは分岐鎖の、場合により不飽和のC4〜C24アルキル、又は直鎖若しくは分岐鎖の、場合により不飽和のC4〜C24アシルである)
の化合物を、式(V)
【化２０】
2019505489.tif 000082
(式中、
PGは、ヒドロキシル保護のために適切な保護基であり、これらに限定されないが、シアノエチル、メチル、エチル、ベンジル及びアリル基を含み、
全ての他の変数は、式(II)について上で定義される通りである)
の化合物と反応させて、式(VI)
【化２１】
2019505489.tif 000083
(式中、
Rは、
【化２２】
2019505489.tif 000084
である)
の化合物を調製する工程、
b)式(VI)の化合物を、式(VIII)
【化２３】
2019505489.tif 000085
(式中、
dは、0、1、2、3、4、5又は6であり、
Hetは、4員、5員又は6員飽和窒素複素環式環であり、ここで、X、YはCH又はNであり、並びにX及びYの少なくとも一方は、窒素原子であり、
mは、0、1、2、3、4、5又は6である)
の化合物と反応させて、
式(IX)*
【化２４】
2019505489.tif 000086
(式中、
Rは、
【化２５】
2019505489.tif 000087
であり、
R*は、
【化２６】
2019505489.tif 000088
である)
の化合物を調製する工程、及び
c)式(IX)*の化合物を酸化させ、ヒドロキシル保護基を除去して、式(II)
【化２７】
2019505489.tif 000089
の化合物を得る工程
を含む、方法。
【請求項４】
式(II)の化合物を調製する方法であって、
a)式(IV)
【化２８】
2019505489.tif 000090
(式中、
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19又は20である)
の化合物を、式(V)
【化２９】
2019505489.tif 000091
(式中、
PGは、ヒドロキシル保護のために適切な保護基であり、これらに限定されないが、シアノエチル、メチル、エチル、ベンジル及びアリル基を含む)
の化合物と反応させて、式(VI)"
【化３０】
2019505489.tif 000092
(式中、
R"は、
【化３１】
2019505489.tif 000093
である)
の化合物を調製する工程、
b)式(VI)"の化合物を、式(VIII)
【化３２】
2019505489.tif 000094
(式中、
dは、0、1、2、3、4、5又は6であり、
Hetは、4員、5員又は6員飽和窒素複素環式環であり、ここで、X、YはCH又はNであり、並びにX及びYの少なくとも一方は、窒素原子であり、
mは、0、1、2、3、4、5又は6である)
の化合物と反応させて、
式(IX)*"
【化３３】
2019505489.tif 000095
(式中、
R"は、
【化３４】
2019505489.tif 000096
であり、
R*は、
【化３５】
2019505489.tif 000097
である)
の化合物を調製する工程、及び
c)式(IX)*"の化合物を酸化させ、ヒドロキシル保護基を除去して、式(II)
【化３６】
2019505489.tif 000098
の化合物を得る工程
を含む、方法。
【請求項５】
1H-テトラゾールが、式(III)又は式(IV)の化合物に添加される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
1H-テトラゾールが、20〜40分にわたり数回に分けて添加される、請求項5に記載の方法。
【請求項７】
イミダゾリウムトリフラートが、式(VII)又は(VIII)の化合物と共に添加される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
式(III)又は式(IV)の化合物及び式(V)の化合物と共に使用されるカップリング剤が2.1当量であり、式(III)又は式(IV)の化合物が2.0当量であり、式(V)の化合物が2.1当量であり、式(VII)又は式(VIII)の化合物が1.0当量であり、式(IX)、(IX)"、(IX)*又は(IX)*"の化合物のための酸化剤が1.5当量である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
イミダゾリウムトリフラートが、式(VII)の化合物又は式(VIII)の化合物と共に、式(V)の化合物と式(III)の化合物又は式(IV)の化合物との反応により生成した同じ反応混合物に添加される、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
式(VI)又は(VI)"の化合物を含有する反応混合物が、式(VII)又は式(VIII)の化合物の添加の前に、0℃に冷却される、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
ヒドロキシル保護基がシアノエチルであり、脱保護にトリエチルアミン(TEA)が用いられる、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
連邦政府により支援された研究に関する記載
本研究は、契約HHSN272200900036C(Corixa Corporation d/b/a GlaxoSmithKline Biologicals SAに対する)の下に米国国立アレルギー感染症研究所(National Institute of Allergy and Infectious Diseases)(NIAID)により一部支援を受けたものである。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、イミダゾキノリン及びオキソアデニンのリン脂質化(phospholipidation)の方法に関する。さらに詳細には、本発明は、不安定なホスホロアミダイト(phosphoramidite)中間体を単離する必要性を回避するイミダゾキノリン及びオキソアデニンのリン脂質化のための高収率且つ拡張可能な(scalable)手段に関する。この方法は、トール様受容体7(TLR7)活性及びトール様受容体8(TLR8)活性イミダゾキノリン及びオキソアデニンのリン脂質化のために使用されうる。
【０００３】
トール様受容体(TLR)は、大きなクラスの微生物感染菌に共通の病原体特異的成分を検出する自然免疫細胞での10超の構造的に関連のある受容体のファミリーである。これらの受容体の活性化は、感染性疾患及びがんに対する有効な自然及び適応免疫応答に重要な炎症性サイトカイン/ケモカイン及びI型インターフェロンアルファ及びベータ(IFNα/β)の発現を導く。
【０００４】
TLR7及びTLR8活性化の場合には、天然のウリジン及び/又はグアノシン豊富なウイルスssRNAリガンドの小型分子擬態物の数種の異なるクラスが同定されている(Heil et al. Eur. J. Immunol. 2003, 33, 2987-2997、Hemmi et al. Nat. Immunol. 2002, 3, 196-200、Lee et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2006, 103, 1828-1833)が、それにはオキソアデニン類似体(Hirota et al. J. Med. Chem. 2002, 45, 5419、WO2007/034882、PCT/JP2006/318758、Dainippon Sumitomo Pharma Co. Ltd./AstraZeneca Aktiebolag)及び1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン(Gerster et al. J. Med. Chem. 2005, 48, 3481-3491)、例えば、特定の皮膚疾患の局所処置について認可されており、TLR7を第一に活性化することが知られているイミキモド、並びにTLR7及びTLR8の両方を潜在的に活性化する構造的に関連したイミダゾキノリンレシキモド(Miller et al. Drug News Perspect. 2008, 21, 69-87)が挙げられる。
【０００５】
TLR7及びTLR8は、樹状細胞(DC)及び他の抗原提示細胞で広範に発現されるので、TLR7/8アゴニスト及びそれらの誘導体は、ワクチンアジュバントとして特に有用でありうる。しかし、イミキモド及びレシキモド並びに他の小型分子TLR7/8アゴニストの経口及び局所製剤は、重大な副作用を示す可能性があり、特定のTLR7/8アゴニストを用いた臨床試験は、安全性の懸念のために停止中である(Horscroft et al. J. Antimicrob. Chemother.  2012, 67, 789-801、Strominger, N. L.; Brady, R.; Gullikson, G.; Carpenter, D. O. Brain Res. Bull.  2001, 55, 445-451)。さらにTLR7及びTLR8は、エンドソーム/リソソームの区分に配置されているため(Lee et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2003, 100, 6646-6651)、細胞の取り込みは、TLR7/8リガンドによる細胞活性化にとって必須である。したがって、DC及び他の免疫細胞へのTLR7/8リガンドの透過を増大し、並びに毒性影響を緩解させるだろう攻略法には考慮すべき重要性がある。TLR7/8アゴニストを含めたヌクレオシド薬物の液体接合(Lipid conjugation)(Chan et al. Bioconjugate Chem. 2009, 20, 1194-1200)は、エンドサイトーシスを促進すること、経口バイオアベイラビリティを増強すること、及び毒性の副作用を減少させることが知られている1つの攻略法である。このようなヌクレオ脂質(nucleolipid)は、薬物を分解から保護し、さらにデポー効果(depot effect)を通して毒性を減少させる助けになるリポソーム及び他の生物分解可能なナノ粒子に組み込むことも可能である(Rosemeyer, H. Chemistry & Biodiversity 2005, 2, 977-1063)。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】WO2007/034882
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Heil et al. Eur. J. Immunol. 2003, 33, 2987-2997
【非特許文献２】Hemmi et al. Nat. Immunol. 2002, 3, 196-200
【非特許文献３】Lee et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2006, 103, 1828-1833
【非特許文献４】Hirota et al. J. Med. Chem. 2002, 45, 5419
【非特許文献５】Gerster et al. J. Med. Chem. 2005, 48, 3481-3491
【非特許文献６】Miller et al. Drug News Perspect. 2008, 21, 69-87
【非特許文献７】Horscroft et al. J. Antimicrob. Chemother.  2012, 67, 789-801
【非特許文献８】Strominger, N. L.; Brady, R.; Gullikson, G.; Carpenter, D. O. Brain Res. Bull.  2001, 55, 445-451
【非特許文献９】Lee et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2003, 100, 6646-6651
【非特許文献１０】Chan et al. Bioconjugate Chem. 2009, 20, 1194-1200
【非特許文献１１】Rosemeyer, H. Chemistry & Biodiversity 2005, 2, 977-1063
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、ホスホ基(phospho group)に共有結合されるイミダゾキノリン又はオキソアデニン分子を含む式(I)及び式(II)の化合物を調製する方法に関する。
式(I)
【０００９】
【化１】
2019505489.tif 000002
(式中、
R1は、H、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキルC1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキルC1〜6アルキルアミノ、C3〜6シクロアルキルC1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルキルアミノ及びC1〜6アルコキシC1〜6アルコキシから選択され、ここで前記C1〜6アルキル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキルC1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキルC1〜6アルキルアミノ、C3〜6シクロアルキルC1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルキルアミノ、又はC1〜6アルコキシC1〜6アルコキシは、分岐鎖又は非分岐鎖、及び場合によりヒドロキシ、アミノ、チオ、ヒドラジノ、ヒドラジド、アジド、アセチレニル、カルボキシル又はマレイミド基で末端が置換されており、
Zは、C2〜C6アルキル及びC2〜C6アルケニルから選択され、ここで前記C2〜C6アルキル又はC2〜C6アルケニルは、非置換であるか、又は-(O-C2〜C6アルキル)1〜6-により末端で置換されており、
Aは、
【００１０】
【化２】
2019505489.tif 000003
(式中、
R2は、Hであるか、又は直鎖若しくは分岐鎖の、場合により不飽和のC4〜C24アルキル、又は直鎖若しくは分岐鎖の、場合により不飽和のC4〜C24アシルであり、
R3は、直鎖若しくは分岐鎖の、場合により不飽和のC4〜C24アルキル、又は直鎖若しくは分岐鎖の、場合により不飽和のC4〜C24アシルであり、
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19又は20である))
である。
式II
【００１１】
【化３】
2019505489.tif 000004
(式中、
R4は、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキルC1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキルC1〜6アルキルアミノ、C3〜6シクロアルキルC1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルキルアミノ及びC1〜6アルコキシC1〜6アルコキシから選択され、ここで前記C1〜6アルキル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキルC1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキルC1〜6アルキルアミノ、C3〜6シクロアルキルC1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルキルアミノ又はC1〜6アルコキシC1〜6アルコキシは、分岐鎖又は非分岐鎖、及び場合によりヒドロキシル、アミノ、チオ、ヒドラジノ、ヒドラジド、アジド、アセチレニル、カルボキシル又はマレイミド基で末端が置換されており、
dは、0、1、2、3、4、5又は6であり、
Hetは、4員、5員又は6員の飽和窒素複素環式環であり、ここで、X、YはCH又はNであり、並びにX及びYの少なくとも一方は、窒素原子であり、
mは、0、1、2、3、4、5又は6であり、
Aは、
【００１２】
【化４】
2019505489.tif 000005
(式中、
R2は、Hであるか、又は直鎖若しくは分岐鎖の、場合により不飽和のC4〜C24アルキル、又は直鎖若しくは分岐鎖の、場合により不飽和のC4〜C24アシルであり、
R3は、直鎖若しくは分岐鎖の、場合により不飽和のC4〜C24アルキル、又は直鎖若しくは分岐鎖の、場合により不飽和のC4〜C24アシルであり、
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19又は20である))
である。
【００１３】
第1の態様として、本発明は、式(I)の化合物を調製する方法を提供する。本方法は、
a)式(III)
【００１４】
【化５】
2019505489.tif 000006
の化合物を、式(V)
【００１５】
【化６】
2019505489.tif 000007
(式中、
PGは、ヒドロキシル保護のために適切な保護基であり、これらに限定されないが、シアノエチル、メチル、エチル、ベンジル及びアリル基を含み、
全ての他の変数は、式(I)について上で定義される通りである)
の化合物と反応させて、
式(VI)
【００１６】
【化７】
2019505489.tif 000008
(式中、
Rは、
【００１７】
【化８】
2019505489.tif 000009
であり、
全ての他の変数は、式(I)について上で定義される通りである)
の化合物を調製する工程、
b)式(VI)の化合物を、式(VII)
【００１８】
【化９】
2019505489.tif 000010
の化合物と反応させて、式(IX)
【００１９】
【化１０】
2019505489.tif 000011
(式中、
Rは、
【００２０】
【化１１】
2019505489.tif 000012
であり、
R'は、
【００２１】
【化１２】
2019505489.tif 000013
であり、
全ての他の変数は、式(I)について上で定義される通りである)
の化合物を調製する工程、
c)式(IX)の化合物を酸化させ、ヒドロキシル保護基を除去して、式(I)の化合物を得る工程
を含む。
【００２２】
別の態様では、本発明は、式(I)の化合物を調製する別の方法を提供する。
この方法は、
a)式(IV)
【００２３】
【化１３】
2019505489.tif 000014
の化合物を、
式(V)
【００２４】
【化１４】
2019505489.tif 000015
(式中、
PGは、ヒドロキシル保護のために適切な保護基であり、これらに限定されないが、シアノエチル、メチル、エチル、ベンジル及びアリル基を含み、
全ての他の変数は、式(I)について上で定義される通りである)
の化合物と反応させて、
式(VI)"
【００２５】
【化１５】
2019505489.tif 000016
(式中、
R"は、
【００２６】
【化１６】
2019505489.tif 000017
であり、
全ての他の変数は、式(I)について上で定義される通りである)
の化合物を調製する工程、
b)式(VI)"の化合物を、式(VII)
【００２７】
【化１７】
2019505489.tif 000018
の化合物と反応させて、式(IX)"
【００２８】
【化１８】
2019505489.tif 000019
(式中、
R"は、
【００２９】
【化１９】
2019505489.tif 000020
であり、
R'は、
【００３０】
【化２０】
2019505489.tif 000021
であり、
全ての他の変数は、式(I)について上で定義される通りである)
の化合物を調製する工程、
c)式(IX)"の化合物を酸化させ、ヒドロキシル保護基を除去して、式(I)の化合物を得る工程
を含む。
【００３１】
第3の態様では、本発明は、式(II)の化合物を調製する方法を提供する。本方法は、
a)式(III)
【００３２】
【化２１】
2019505489.tif 000022
の化合物を、式(V)
【００３３】
【化２２】
2019505489.tif 000023
(式中、
PGは、ヒドロキシル保護のために適切な保護基であり、これらに限定されないが、シアノエチル、メチル、エチル、ベンジル及びアリル基を含み、
全ての他の変数は、式(II)について上で定義される通りである)
の化合物と反応させて、式(VI)
【００３４】
【化２３】
2019505489.tif 000024
(式中、
Rは、
【００３５】
【化２４】
2019505489.tif 000025
であり、
全ての他の変数は、式(II)について上で定義される通りである)
の化合物を調製する工程、
b)式(VI)の化合物を、式(VIII)
【００３６】
【化２５】
2019505489.tif 000026
の化合物と反応させて、式(IX)*
【００３７】
【化２６】
2019505489.tif 000027
(式中、
Rは、
【００３８】
【化２７】
2019505489.tif 000028
であり、
R*は、
【００３９】
【化２８】
2019505489.tif 000029
であり、
全ての他の変数は、式(II)について上で定義される通りである)
の化合物を調製する工程、
c)式(IX)*の化合物を酸化させ、ヒドロキシル保護基を除去して、式(II)の化合物を得る工程
を含む。
【００４０】
第4の態様では、本発明は、式(II)の化合物を調製する別の方法を提供する。この方法は、
a)式(IV)
【００４１】
【化２９】
2019505489.tif 000030
の化合物を、式(V)
【００４２】
【化３０】
2019505489.tif 000031
(式中、
PGは、ヒドロキシル保護のために適切な保護基であり、これらに限定されないが、シアノエチル、メチル、エチル、ベンジル及びアリル基を含み、
全ての他の変数は、式(II)について上で定義される通りである)
の化合物と反応させて、式(VI)"
【００４３】
【化３１】
2019505489.tif 000032
(式中、
R"は、
【００４４】
【化３２】
2019505489.tif 000033
であり、
全ての他の変数は、式(II)について上で定義される通りである)
の化合物を調製する工程、
b)式(VI)"の化合物を、式(VIII)
【００４５】
【化３３】
2019505489.tif 000034
の化合物と反応させて、式(IX)*"
【００４６】
【化３４】
2019505489.tif 000035
(式中、
R"は、
【００４７】
【化３５】
2019505489.tif 000036
であり、
R*は、
【００４８】
【化３６】
2019505489.tif 000037
であり、
全ての他の変数は、式(II)について上で定義される通りである)
の化合物を調製する工程、
c)式(IX)*"の化合物を酸化させ、ヒドロキシル保護基を除去して、式(II)の化合物を得る工程
を含む。
【００４９】
本発明のさらなる態様は、特定の実施形態、実施例、及び続く特許請求の範囲の説明で記載される。
【発明を実施するための形態】
【００５０】
本明細書で使用される場合、「式(I)の化合物」は、式(I)の化合物又は医薬上許容しうる塩又はその溶媒和物を意味する。「式(II)の化合物」は、式(II)の化合物又は医薬上許容しうる塩又はその溶媒和物を意味する。
【００５１】
本明細書で使用される場合、「本発明の化合物」は、式(I)若しくは式(II)の化合物又は医薬上許容しうる塩又はその溶媒和物を意味する。
【００５２】
本明細書で使用される場合、用語「場合により」は、続いて記載される事象(複数可)が起こっても起こらなくともよいことを意味し、起こる事象(複数可)及び起こらない事象の両方を含む。
【００５３】
特定の式(I)又は式(II)の化合物は、立体異性形態で存在しうる(例えば、それらは、1つ以上の不斉炭素原子を含有しうる)。個々の立体異性体(エナンチオマー及びジアステレオマー)及びこれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。本発明は、1つ以上のキラル中心が、反転されるその異性体の混合物として式(I)又は式(II)により表される化合物の個々の異性体をも網羅する。
【００５４】
本発明の特定の化合物は、互変異性形態で存在しうる。本発明は、本式で明確に示されるかどうかにかかわらず、個々の互変異体として又はその混合物として本発明の化合物の全ての互変異体を包含すると理解されると予想される。
【００５５】
本発明による適切な医薬上許容しうる塩は、当業者により十分に決定され、例えば、無機塩基から調製される塩、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸水素リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、並びにカリウムtert-ブトキシド及び有機塩基、例えば、ジエチルアミン、リジン、アルギニン、コリンヒドロキシド、コリンビカルボネート、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トロメタミン)、トリエタノールアミン、ジエタノールアミン及びエタノールアミンが挙げられる。
【００５６】
医薬品で使用される場合、式(I)又は式(II)の化合物の塩は、医薬上許容しうるべきであるが、医薬上許容し得ない塩は、対応する遊離塩基又は医薬上許容しうるその塩を調製するために適切に使用されうる。
【００５７】
本明細書で使用される場合、用語「溶媒和物」は、式(I)若しくは式(II)の化合物又は医薬上許容しうるその塩及び化学量論的又は非化学量論的量のいずれかの溶媒を含有する結晶形態を指す。溶媒は、例として、水(したがって、水和物を生成する)、メタノール、エタノール又は酢酸が挙げられる。以降、式(I)又は式(II)の化合物への言及は、その特定の形態、その塩又は溶媒和物が特定されない限り、その化合物の任意の物理的形態に対するものである。
【００５８】
式(I)又は式(II)の化合物の医薬上許容しうる塩を調製する方法は、当業界において慣例的である。例えば、Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery 5th Edition, Vol 1: Principles And Practiceを参照されたい。
【００５９】
式(I)又は式(II)の本発明の化合物は、結晶又は非晶質形態でありうる。さらに、本発明の化合物の結晶形態のいくつかは、多形として存在しうるが、その全ては、本発明の範囲内に含まれる。本発明の化合物の最も熱力学的に安定な1つ又は複数の多形形態が特に興味深い。
【００６０】
本発明の化合物の多形形態は、多数の従来の分析技術を使用して特徴づけ且つ区別されうるが、それは、限定されないがX線粉体回折(XRPD)、赤外分光法(IR)、ラマン分光法、示差走査熱量測定(DSC)、熱重量分析(TGA)及び固体状態核磁気共鳴分析法(ssNMR)が挙げられる。
【００６１】
本発明の範囲内に含まれるのは、式(I)及び式(II)の化合物の溶媒和物、異性体及び多形形態、並びにその塩であることは、前述から認識されると予想される。
【００６２】
式(I)又は式(II)の化合物は、下に描写した方法を使用して、調製されうる。
【００６３】
【化３７】
2019505489.tif 000038
(式中、
PGは、ヒドロキシル保護のために適切な保護基であり、これらに限定されないが、シアノエチル、メチル、エチル、ベンジル及びアリル基を含み、
Rは、
【００６４】
【化３８】
2019505489.tif 000039
であり、
R'は、
【００６５】
【化３９】
2019505489.tif 000040
であり、
全ての他の変数は、式(I)について上で定義される通りである。)
【００６６】
一般に、スキーム1で描写した通りの式(I)の化合物を調製する方法は、
a)式(III)の化合物を、式(V)の化合物と反応させて、式(VI)の化合物を調製する工程、
b)式(VI)の化合物を、式(VII)の化合物と反応させて、式(IX)の化合物を調製する工程、及び
c)式(IX)の化合物を酸化させ、ヒドロキシル保護基を除去して、式(I)の化合物を得る工程
を含む。
【００６７】
【化４０】
2019505489.tif 000041
2019505489.tif 000042
(式中、
PGは、ヒドロキシル保護のために適切な保護基であり、これらに限定されないが、シアノエチル、メチル、エチル、ベンジル及びアリル基を含み、
R"は、
【００６８】
【化４１】
2019505489.tif 000043
であり、
R'は、
【００６９】
【化４２】
2019505489.tif 000044
であり、
全ての他の変数は、式(I)について上で定義される通りである。)
【００７０】
一般に、スキーム2で描写した通りの式(I)の化合物を調製する方法は、
a)式(IV)の化合物を、式(V)の化合物と反応させて、式(VI)"の化合物を調製する工程、
b)式(VI)"の化合物を、式(VII)の化合物と反応させて、式(IX)"の化合物を調製する工程、及び
c)式(IX)"の化合物を酸化させ、ヒドロキシル保護基を除去して、式(I)の化合物を得る工程
を含む。
【００７１】
【化４３】
2019505489.tif 000045
(式中、
PGは、ヒドロキシル保護に適切な保護基であり、これらに限定されないが、シアノエチル、メチル、エチル、ベンジル及びアリル基を含み、
Rは、
【００７２】
【化４４】
2019505489.tif 000046
であり、
R*は、
【００７３】
【化４５】
2019505489.tif 000047
であり、
全ての他の変数は、式(II)について上で定義される通りである。)
【００７４】
一般に、スキーム3で描写した通りの式(II)の化合物を調製する方法は、
a)式(III)の化合物を、式(V)の化合物と反応させて、式(VI)の化合物を調製する工程、及び
b)式(VI)の化合物を、式(VIII)の化合物と反応させて、式(IX)*の化合物を調製する工程、及び
c)式(IX)*の化合物を酸化させ、ヒドロキシル保護基を除去して、式(II)の化合物を得る工程
を含む。
【００７５】
【化４６】
2019505489.tif 000048
2019505489.tif 000049
(式中、
PGは、ヒドロキシル保護のために適切な保護基であり、これらに限定されないが、シアノエチル、メチル、エチル、ベンジル及びアリル基を含み、
R"は、
【００７６】
【化４７】
2019505489.tif 000050
であり、
R*は、
【００７７】
【化４８】
2019505489.tif 000051
であり、
全ての他の変数は、式(II)について上で定義される通りである。)
【００７８】
一般に、スキーム4で描写した通りの式(II)の化合物を調製する方法は、
a)式(IV)の化合物を、式(V)の化合物と反応させて、式(VI)"の化合物を調製する工程、
b)式(VI)"の化合物を、式(VIII)の化合物と反応させて、式(IX)*"の化合物を調製する工程、
c)式(IX)*"の化合物を酸化させ、ヒドロキシル保護基を除去して、式(II)の化合物を得る工程
を含む。
【００７９】
さらに詳細には、式(VI)又は(VI)"の化合物は、適切なホスホロアミダイトカップリング試薬、例えば1H-テラゾール、置換テトラゾール、ジシアノイミダゾール、イミダゾリウムトリフラート(imidazolium triflate)又は当業者公知の任意のこのようなカップリング試薬の存在下で、非プロトン溶媒、例えば、これに限定されないが、塩化メチレン中で、0℃〜周囲温度の間で、式(III)又は(IV)の化合物を、式(V)の化合物と反応させることにより調製されうる。
【００８０】
シリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製されうるが、単離又は精製されないことが好ましい式(VI)又は(VI)"の化合物を、適切なホスホロアミダイトカップリング試薬、例えば1H-テトラゾール、置換テトラゾール、ジシアノイミダゾール、イミダゾリウムトリフラート又は当業者公知の任意のこのようなカップリング試薬の存在下で、非プロトン溶媒、例えば、これに限定されないが、塩化メチレン中で、0℃〜周囲温度の間で、式(VII)又は(VIII)の化合物との形成時に直接反応させて、式(IX)、(IX)"、(IX)*及び(IX)*"の化合物を調製しうる。
【００８１】
リン酸化剤、例えば、これに限定されないが、m-クロロ過安息香酸(m-chloroperbenzoic acid)、過酸化水素、ヨウ素/ピリジン/水、又はtert-ブチルペルオキシドを用いた酸化、次いで当業者公知の技術を使用した保護基の除去により、式(IX)、(IX)"、(IX)*又は(IX)*"の化合物は、式(I)又は式(II)の化合物に変換される。
【００８２】
一実施形態では、式(I)又は式(II)の化合物は、
(i)1H-テトラゾール(2.1当量)を、式(III)又は式(IV)の化合物の塩化メチレン溶液(2.0当量)に数回に分けて添加し、次いで式(V)のホスホロジアミダイト試薬(phosphordiamidite reagent)(2.1当量)を添加し、テトラゾールの最後の添加後、30分〜1時間、室温で反応させる工程、
(ii)反応混合物を、0℃に冷却する工程、
(iii)式(VII)又は(VIII)(1.0当量)の化合物及びイミダゾリウムトリフラート(1.5当量)を添加し、最大30分間0℃で、その後1時間〜24時間、室温で反応させる工程、並びに
(iv)式(IX)、(IX)"、(IX)*又は(IX)*"(精製又は未精製)の化合物のtert-ブチルペルオキシド(1.5当量)との連続酸化、次いで保護基脱保護の工程
により調製される。
【００８３】
一実施形態では、1H-テトラゾールは、式(III)又は式(IV)の化合物に、約30分(例えば、4回に分けて、例えば、10分ごとに1回添加される)で添加される。この実施形態で使用される場合、約30分は、+又は-10分、20〜40分を意味する。
【００８４】
別の実施形態では、式(V)の化合物を添加し、式(III)の化合物又は式(IV)の化合物と反応させて、式(VI)又は(VI)"の化合物を形成し、それに式(VII)又は式(VIII)の化合物を添加した後、イミダゾリウムトリフラートを添加する。
【００８５】
別の実施形態では、式(VI)又は(VI)"の化合物を含有する反応混合物を、式(VII)又は式(VIII)の化合物を添加する前に、0℃に冷却する。
【００８６】
一実施形態では、保護基は、シアノエチルである。
【００８７】
別の実施形態では、脱保護は、トリエチルアミン(TEA)を用いて行われる。
【００８８】
好ましい実施形態では、保護基は、シアノエチルであり、脱保護には、トリエチルアミン(TEA)が用いられる。
【００８９】
一実施形態では、式(III)又は式(IV)の化合物及び式(V)の化合物と使用されるカップリング剤は、2.1当量であり、式(III)又は式(IV)の化合物は、2.0当量であり、式(V)の化合物は、2.1当量であり、式(VII)又は式(VIII)の化合物は、1.0当量であり、式(IX)、(IX)"、(IX)*又は(IX)*"の化合物のための酸化剤は、1.5当量である。
【００９０】
一実施形態では、イミダゾリウムトリフラートが、式(VII)の化合物又は式(VIII)の化合物と共に、式(V)の化合物と式(III)の化合物又は式(IV)の化合物との反応により生成した同じ反応混合物に添加される。
【００９１】
以下の実施例は、単なる例示を意図したものであり、いかなる場合にも本発明の範囲を限定することは意図されておらず、本発明は、特許請求の範囲により定義される。
【実施例】
【００９２】
実施例では、以下の用語は、指定された意味を有する。
eq=当量、
ES  TOF-MS=エレクトロスプレー飛行時間型質量分光測定法、
h=時間、
H=水素原子、
Hz=ヘルツ、MHz=メガヘルツ、
min=分、
M=モル濃度、
NMR=核磁気共鳴分析法、
rt=室温、
TEA=トリエチルアミン、
v=体積
【００９３】
[実施例1]
ホスホトリエステルIXの合成の一般的手段
無水塩化メチレン(0.4M)中のIII又はIV(2.0当量)の溶液に、室温で2-シアノエチルN,N,N',N'-テトライソプロピルホスホロジアミダイトV(2.1当量)を添加した。その後、1H-テトラゾール(2.1当量)を、20分かけて4回に分けて添加し、反応混合物を、室温で、1時間撹拌した。1時間後、結果として得られるホスホロアミダイトVI又はVI"が形成された。反応混合物を、0℃に冷却し、イミダゾキノリンVII又はオキソアデニンVIII(1.0当量)及びイミダゾリウムトリフラート(1.5当量)を添加した。反応混合物を、室温まで加温させた。反応は、通常、室温で1時間後に完了した。結果として得られる亜リン酸塩IX、IX"、IX*又はIX*"を、この段階で精製できるか、又は続いて単離なしに酸化できる。
【００９４】
[実施例2]
IXの酸化のための一般的手段
塩化メチレンの溶液中のホスホトリエステルIX、IX"、IX*又はIX*"(精製又は精製されず)を、反応混合物へのt-ブチルヒドロペルオキシド(1.5当量)の添加及び室温での30分間の撹拌により酸化させた。酸化の完了後、反応混合物を、真空下で濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。結果として得られる保護されたホスホトリエステルを、アセトニトリル中に溶解させた(0.06M)。トリエチルアミン(アセトニトリル:TEA 1:0.35v:v)を添加し、反応混合物を、室温で、6〜18時間撹拌した。いったん脱保護が完了されると、反応混合物を、ブフナーのフィルターでろ過し、単離された固形物を、アセトニトリルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。反応混合物は、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製もされうる。
【００９５】
[実施例3]
4-アミノ-1-[2-(1,2-ジ-O-パルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホ)エチル]-2-n-ブチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン、化合物(Ia)の合成
R1=n-Bu、Z=(CH2)2、n=0、R2=R3=n-C15H31CO
【００９６】
【化４９】
2019505489.tif 000052
実施例1に記載される通りにジ-O-パルミトイルグリセロールIIIaを、Vと反応させ、次いでイミダゾキノリンVIIa及びイミダゾリウムトリフラートの添加により、93%収率でホスホトリエステルIXaを調製した。実施例2に記載される手段に従ってIXaを酸化させ、脱保護して、リン脂質化したイミダゾキノリンIaを、71%収率で得た。
1H NMR (CDC13/CD3OD, 400 MHz): δ 8.23 (bs, IH), 7.39 (t, IH), 7.22 (bs, IH), 6.93 (bs, IH), 5.25 (m, IH), 4.70 (bs, 2H), 4.60 (bs, 2H), 4.42 (dd, IH), 4.19 (dd, IH), 4.04 (t, 2H), 3.06 (bs, 2H), 2.32 (m, 4H), 1.96 (m, 2H) 1.59 (m, 6H), 1.26 (m, 48H), 1.07 (t, 3H), 0.88 (m, 6H); 陽イオンES TOF-MS [M+H]+の計算値915.6340; 実測値915.6309.
【００９７】
[実施例4]
4-アミノ-1-[2-(1,2-ジ-O-パルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホ)エチル]-2-エトキシメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン、化合物(Ib)の合成
R1=CH2OEt、Z=(CH2)2、n=0、R2=R3=n-C15H31CO
【００９８】
【化５０】
2019505489.tif 000053
実施例1に記載の通りにジ-O-パルミトイルグリセロールIIIaをVと反応させ、次いでイミダゾキノリンVIIb及びイミダゾリウムトリフラートの添加により、ホスホトリエステルIXbを99%収率で調製した。実施例2に記載される手段に従ってIXbを酸化させ、脱保護して、リン脂質化したイミダゾキノリンIbを、73%収率で得た。
1H NMR (CDC13/CD3OD, 400 MHz): δ8.05 (bs, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.09 (bs, 1H), 6.78 (bs, 1H), 5.11 (m, 1H), 4.80 (bs, 4H), 4.60 (bs, 2H), 4.28 (dd, 1H), 4.07 (dd, 1H), 3.90 (t, 2H), 3.54 (dd, 2H), 2.18 (m, 4H), 1.59 (m, 4H), 1.16 (m, 51H), 0.76 (m, 6H). 陽イオンES TOF-MS [M+H]+の計算値917.6132; 実測値917.6162.
【００９９】
[実施例5]
4-アミノ-1-[2-(1,2-ジ-O-ヘキサデシル-sn-グリセロ-3-ホスホ)エチル]-2-n-ブチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン、化合物(Ic)の合成
R1=n-Bu、Z=(CH2)2、n=0、R2=R3=n-C15H31
【０１００】
【化５１】
2019505489.tif 000054
実施例1に記載される通りにジ-O-ヘキサデシルグリセロールIIIcを、Vと反応させ、次いでイミダゾキノリンVIIa及びイミダゾリウムトリフラートの添加によりホスホトリエステルIXcを、97%収率で調製した。実施例2に記載される手段に従ってIXcを酸化させ、脱保護して、リン脂質化したイミダゾキノリンIcを、71%収率で得た。
1H NMR (CDC13/CD3OD, 400 MHz): δ8.23 (bs, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.18 (bs, 1H), 6.96 (bs, 1H), 4.70 (bs, 2H), 4.60 (bs, 2H), 3.95 (t, 2H), 3.50 (mm, 7H), 4.04 (t, 2H), 3.03 (bs, 2H), 1.94 (m 2H), 1.56 (m, 6H), 1.26(m, 52H), 1.06 (t, 3H), 0.88 (t, 6H). 陽イオンES TOF-MS [M+H]+の計算値885.6598. 実測値885.8304.
【０１０１】
[実施例6]
4-アミノ-1-[2-(1,2-ジ-O-ラウロイル-sn-グリセロ-3-ホスホ)エチル]-2-n-ブチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン、化合物(Id)の合成
R1=n-Bu、Z=(CH2)2、n=0、R2=R3=n-C11H23CO
【０１０２】
【化５２】
2019505489.tif 000055
実施例1に記載される通りにジ-O-ラウロイルグリセロールIIIdをVと反応させ、次いでイミダゾキノリンVIIa及びイミダゾリウムトリフラートの添加により、ホスホトリエステルIXdを、79%収率で調製した。実施例2に記載される手段に従ってIXdを酸化させ、脱保護して、リン脂質化したイミダゾキノリンIdを77%収率で得た。
1H NMR (CDC13/CD3OD, 400 MHz): δ8.09 (bs, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.09 (bs, 1H), 6.81 (bs, 1H), 5.12-5.17 (m, 1H), 4.22-4.76 (m, 4H), 4.31 (dd, 1H), 4.11 (dd, 1H), 3.93 (t, 2H, 1H), 2.93 (bs, 2H), 2.20 (dd, 4H), 1.84 (m, 2H), 1.42-1.49 (m, 6H), 1.15 (m, 34H),  0.96 (t, 3H), 0.78 (t, 6H). 陰イオンES TOF-MS [M-H]-の計算値801.4931; 実測値801.4741.
【０１０３】
[実施例7]
4-アミノ-1-[2-(1,2-ジ-O-ミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスホ)エチル]-2-n-ブチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン、化合物(Ie)の合成
R1=n-Bu、Z=(CH2)2、n=0、R2=R3=n-C13H27CO
【０１０４】
【化５３】
2019505489.tif 000056
実施例1に記載の通りにジ-O-ミリストイルグリセロールIIIeをVと反応させ、次いでイミダゾキノリンVIIa及びイミダゾリウムトリフラートの添加により、ホスホトリエステルIXeを、62%収率で調製した。実施例2に記載の手段に従ってIXeを酸化させ、脱保護を行って、リン脂質化したイミダゾキノリンIeを、89%収率で得た。
1H NMR (CDC13/CD3OD, 400 MHz): δ8.17 (bs, 1H), 7.39 (bs, 1H), 7.17 (bs, 1H), 6.91 (bs, 1H), 5.24 (m, 1H), 4.80 (bs, 2H), 4.60 (bs, 2H), 4.41 (dd, 1H), 4.19 (dd, 1H), 4.03 (t, 2H), 2.99 (bs, 2H), 2.30 (m, 4H), 1.94 (bs, 2H), 1.57 (m, 6H), 1.25 (m, 40H), 1.05 (t, 3H), 0.88 (m, 6H). 陽イオンES TOF-MS [M+H]+の計算値857.5558; 実測値857.5565.
【０１０５】
[実施例8]
4-アミノ-1-[2-(1,2-ジ-O-オレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホ)エチル]-2-n-ブチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン、化合物(If)の合成
R1=n-Bu、Z=(CH2)2、n=0、R2=R3=(CH2)7CH=CH(CH2)7CH3
【０１０６】
【化５４】
2019505489.tif 000057
実施例1に記載の通りにジ-O-オレオイルグリセロールIIIfをVと反応させ、次いでイミダゾキノリンVIIa及びイミダゾリウムトリフラートの添加により、ホスホトリエステルIXfを、92%収率で調製した。実施例2に記載の手段に従ってIXfを酸化させ、脱保護して、リン脂質化したイミダゾキノリンIfを、75%収率で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3/CD3OD) δ8.18 (bs, 1H), 7.39 (bs, 1H), 7.18 (bs, 1H), 6.92 (bs, 1H), 5.33 (m, 4H), 5.25 (m, 1H), 4.80 (bs, 2H), 4.60 (bs, 2H), 4.41 (dd, J = 3.2, 12.0 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 6.4, 12.0 Hz, 1H), 4.03 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.01 (bs, 2H), 2.30 (m, 4H), 1.98 (m, 4H), 1.57 (m, 6H), 1.27 (m, 40H), 1.05 (t, J = 7.2, 3H), 0.88 (m, 6H); 陰イオンES TOF-MS [M-H]-の計算値965.6497, 実測値965.6498.
【０１０７】
[実施例9]
4-アミノ-1-[2-O-(エチルコレステロ-3-ホスホ)エチル]-2-n-ブチル-1H-イミダゾ[4.5-c]キノリン、化合物(Ig)の合成
R1=n-Bu、Z=(CH2)2、n=1
【０１０８】
【化５５】
2019505489.tif 000058
実施例1に記載の通りにエチルコレステロールIVaを、Vと反応させ、次いでイミダゾキノリンVIIa及びイミダゾリウムトリフラートの添加により、ホスホトリエステルIX"aを99%収率で調製した。実施例2に記載の手段に従ってIX"aを酸化させ、脱保護して、リン脂質化したイミダゾキノリンIgを、44%収率で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3/CD3OD) δ10.17 (bs, 1H), 9.90 (bs, 0.5H), 8.40 (bs,0.5H), 8.08 (d, 1H), 7.45 (bs, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.11 (bs, 1H), 5.30 (bs, 2H), 4.95-4.40 (m, 4H), 4.02 (d, 2H), 3.68 (t,  2H),  3.3-2.8 (m, 3H), 2.36 (d, 1H), 2.18 (t, 1H), 2.0-1.8 (m, 8H), 1.4-0.8 (m, 39H), 0.68 (s, 3H). 陽イオンES TOF-MS [M+H]+の計算値777.5084; 実測値777.6999.
【０１０９】
[実施例10]
4-アミノ-1-[2-O-(ブチルコレステロ-3-ホスホ)エチル]-2-n-ブチル-1H-イミダゾ[4.5-c]キノリン、化合物(Ih)の合成
R1=n-Bu、Z=(CH2)2、n=1
【０１１０】
【化５６】
2019505489.tif 000059
2019505489.tif 000060
実施例1に記載の通りにブチルコレステロールIVbを、Vと反応させ、次いでイミダゾキノリンVIIa及びイミダゾリウムトリフラートの添加により、ホスホトリエステルIX"bを、96%収率で調製した。実施例2に記載の手段に従ってIX"bを酸化させ、脱保護して、リン脂質化したイミダゾキノリンIhを、56%収率で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3/CD3OD) δ 8.01 (bs, 1H), 7.31 (bs , 1H), 7.04 (bs, 1H), 6.88 (bs, 1H), 5.32 (m, 2H), 4.82 (bs, 2H), 4.53 (bs, 2H), 3.92 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.2-2.8 (m, 2H), 2.32 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.62-2.10 (m, 11H), 0.97-1.60 (2m, 9H), 0.86-0.95 (m, 9H), 0.68 (s, 3H); 陰イオンES TOF-MS [M-H]-の計算値803.5240, 実測値803.5923.
【０１１１】
[実施例11]
6-アミノ-2-ブトキシ-9-[N-(2-(1,2-ジ-O-パルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホロアミド)エチル)-4-ピペリジニルメチル]-8-ヒドロキシプリン、化合物(IIa)の合成
R=n-ブトキシ、d=1、X=CH、Y=N、m=2、n=0、R2=R3=n-C15H31CO
【０１１２】
【化５７】
2019505489.tif 000061
実施例1に記載の通りにジ-O-パルミトイルグリセロールIIIaを、Vと反応させ、次いでオキソアデニンVIIIa及びイミダゾリウムトリフラートの添加により、ホスホトリエステルIX*aを、33%収率で調製した。実施例2に記載される手段に従ってIX*aを酸化させ、脱保護して、リン脂質化したオキソアデニンIIaを、56%収率で得た。
'H NMR (CDC13/CD3OD, 400 MHz): δ5.17 (bs, IH), 4.32 (dd, IH), 4.20-4.09 (m, 5H), 3.98 (br t, 2H), 3.69 (br d, 3H), 3.23 (br s, I H), 1.86 (br s, 4H), 1.69 (m, 2H), 1.53 (br s, 4H), 1.42 (dd, 2H), 1.20 (m, 48H), 0.91 (t, 3H), 0.83 (t, 6H). 陰イオンES TOF-MS [M-H]-の計算値993.6768; 実測値993.6782.
【０１１３】
[実施例12]
6-アミノ-2-ブトキシ-9-[N-(2-(1,2-ジ-O-オレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホロアミド)エチル)-4-ピペリジニルメチル]-8-ヒドロキシプリン、化合物(IIb)の合成
R=n-ブトキシ、d=1、X=CH、Y=N、m=2、n=0、R2=R3=(CH2)7CH=CH(CH2)7CH3
【０１１４】
【化５８】
2019505489.tif 000062
実施例1に記載される通りにジ-O-オレオイルグリセロールIIIfを、Vと反応させ、次いでオキソアデニンVIIIa及びイミダゾリウムトリフラートの添加により、ホスホトリエステルIX*bを、58%収率で調製した。実施例2に記載される手段に従ってIX*bを酸化させ、脱保護して、リン脂質化したオキソアデニンIIbを73%収率で得た。
'H NMR (CDC13/CD3OD, 400 MHz): δ5.3 (m, 4H), 5.23 (m, 1H), 4.37 (dd, 1H), 4.20 (m, 5H), 4.04 (t, 2H), 3.70 (m, 4H), 3.27 (bs, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.30 (m, 5H), 2.00 (m, 12H), 1.75 (m, 2H), 1.60 (bs, 4H), 1.48(m, 2H), 1.30 (m, 40H), 0.97 (t, 3H), 0.88 (t, 3H). 陰イオンES TOF-MS [M-H]-の計算値1045.7082; 実測値1045.2163.
【手続補正書】
【提出日】平成30年8月14日(2018.8.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物を調製する方法であって、
a)式(III)
【化１】
2019505489.tif 000099
(式中、
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19又は20であり、
R2は、Hであるか、又は直鎖若しくは分岐鎖の、場合により不飽和のC4〜C24アルキル、又は直鎖若しくは分岐鎖の、場合により不飽和のC4〜C24アシルであり、
R3は、直鎖若しくは分岐鎖の、場合により不飽和のC4〜C24アルキル、又は直鎖若しくは分岐鎖の、場合により不飽和のC4〜C24アシルである)
の化合物を、式(V)
【化２】
2019505489.tif 000100
(式中、
PGは、ヒドロキシル保護について適切な保護基であり、これらに限定されないが、シアノエチル、メチル、エチル、ベンジル及びアリル基を含む)
の化合物と反応させて、式(VI)
【化３】
2019505489.tif 000101
(式中、
R=
【化４】
2019505489.tif 000102
)
の化合物を調製する工程、
b)式(VI)の化合物を、式(VII)
【化５】
2019505489.tif 000103
(式中、
R1は、H、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキルC1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキルC1〜6アルキルアミノ、C3〜6シクロアルキルC1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルキルアミノ及びC1〜6アルコキシC1〜6アルコキシから選択され、ここで前記C1〜6アルキル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキルC1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキルC1〜6アルキルアミノ、C3〜6シクロアルキルC1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルキルアミノ又はC1〜6アルコキシC1〜6アルコキシは、分岐鎖又は非分岐鎖であり、場合により、ヒドロキシル、アミノ、チオ、ヒドラジノ、ヒドラジド、アジド、アセチレニル、カルボキシル又はマレイミド基で末端が置換されており、
Zは、C2〜C6アルキル及びC2〜C6アルケニルから選択され、ここで前記C2〜C6アルキル又はC2〜C6アルケニルは、非置換であるか、又は-(O-C2〜C6アルキル)1〜6-で末端が置換されている)
の化合物と反応させて、式(IX)
【化６】
2019505489.tif 000104
(式中、
PGは、ヒドロキシル保護のために適切な保護基であり、これらに限定されないが、シアノエチル、メチル、エチル、ベンジル及びアリル基を含み、
R=
【化７】
2019505489.tif 000105
であり、
R'=
【化８】
2019505489.tif 000106
であり、式中、
R1は、H、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキルC1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキルC1〜6アルキルアミノ、C3〜6シクロアルキルC1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルキルアミノ及びC1〜6アルコキシC1〜6アルコキシから選択され、ここで前記C1〜6アルキル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキルC1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキルC1〜6アルキルアミノ、C3〜6シクロアルキルC1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルキルアミノ又はC1〜6アルコキシC1〜6アルコキシは、分岐鎖又は非分岐鎖であり、場合によりヒドロキシ、アミノ、チオ、ヒドラジノ、ヒドラジド、アジド、アセチレニル、カルボキシル又はマレイミド基で末端が置換されており、
Zは、C2〜C6アルキル及びC2〜C6アルケニルから選択され、ここで前記C2〜C6アルキル又はC2〜C6アルケニルは、非置換であるか、又は-(O-C2〜C6アルキル)1〜6-により末端で置換されている)
の化合物を調製する工程、及び
c)式(IX)の化合物を酸化させ、ヒドロキシル保護基を除去して、式(I)
【化９】
2019505489.tif 000107
の化合物を得る工程
を含む、方法。
【請求項２】
式(I)の化合物を調製する方法であって、
a)式(IV)
【化１０】
2019505489.tif 000108
(式中、
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19又は20である)
の化合物を、式(V)
【化１１】
2019505489.tif 000109
(式中、
PGは、ヒドロキシル保護のために適切な保護基であり、これらに限定されないが、シアノエチル、メチル、エチル、ベンジル及びアリル基を含む)
の化合物と反応させて、
式(VI)"
【化１２】
2019505489.tif 000110
(式中、
R"=
【化１３】
2019505489.tif 000111
であり、
PGは、ヒドロキシル保護のために適切な保護基であり、これらに限定されないが、シアノエチル、メチル、エチル、ベンジル及びアリル基を含み、
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19又は20である)
の化合物を調製する工程、
b)式(VI)"の化合物を式(VII)
【化１４】
2019505489.tif 000112
(式中、
R1は、H、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキルC1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキルC1〜6アルキルアミノ、C3〜6シクロアルキルC1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルキルアミノ及びC1〜6アルコキシC1〜6アルコキシから選択され、ここで前記C1〜6アルキル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキルC1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキルC1〜6アルキルアミノ、C3〜6シクロアルキルC1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルキルアミノ又はC1〜6アルコキシC1〜6アルコキシは、分岐鎖又は非分岐鎖であり、場合によりヒドロキシル、アミノ、チオ、ヒドラジノ、ヒドラジド、アジド、アセチレニル、カルボキシル又はマレイミド基で末端が置換されており、
Zは、C2〜C6アルキル及びC2〜C6アルケニルから選択され、ここで前記C2〜C6アルキル又はC2〜C6アルケニルは、非置換又は-(O-C2〜C6アルキル)1〜6-により末端が置換されている)
の化合物と反応させて、
式(IX)"
【化１５】
2019505489.tif 000113
(式中、
R"=
【化１６】
2019505489.tif 000114
であり、
R'=
【化１７】
2019505489.tif 000115
である)
の化合物を調製する工程、及び
c)式(IX)"の化合物を酸化させ、ヒドロキシル保護基を除去して、式(I)
【化１８】
2019505489.tif 000116
の化合物を得る工程
を含む、方法。
【請求項３】
式(II)の化合物を調製する方法であって、
a)式(III)
【化１９】
2019505489.tif 000117
(式中、
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19又は20であり、
R2は、Hであるか、又は直鎖若しくは分岐鎖の、場合により不飽和のC4〜C24アルキル、又は直鎖若しくは分岐鎖の、場合により不飽和のC4〜C24アシルであり、
R3は、直鎖若しくは分岐鎖の、場合により不飽和のC4〜C24アルキル、又は直鎖若しくは分岐鎖の、場合により不飽和のC4〜C24アシルである)
の化合物を、式(V)
【化２０】
2019505489.tif 000118
(式中、
PGは、ヒドロキシル保護のために適切な保護基であり、これらに限定されないが、シアノエチル、メチル、エチル、ベンジル及びアリル基を含み、
全ての他の変数は、式(II)について上で定義される通りである)
の化合物と反応させて、式(VI)
【化２１】
2019505489.tif 000119
(式中、
Rは、
【化２２】
2019505489.tif 000120
である)
の化合物を調製する工程、
b)式(VI)の化合物を、式(VIII)
【化２３】
2019505489.tif 000121
(式中、
dは、0、1、2、3、4、5又は6であり、
Hetは、4員、5員又は6員飽和窒素複素環式環であり、ここで、X、YはCH又はNであり、並びにX及びYの少なくとも一方は、窒素原子であり、
mは、0、1、2、3、4、5又は6である)
の化合物と反応させて、
式(IX)*
【化２４】
2019505489.tif 000122
(式中、
Rは、
【化２５】
2019505489.tif 000123
であり、
R*は、
【化２６】
2019505489.tif 000124
である)
の化合物を調製する工程、及び
c)式(IX)*の化合物を酸化させ、ヒドロキシル保護基を除去して、式(II)
【化２７】
2019505489.tif 000125
の化合物を得る工程
を含む、方法。
【請求項４】
式(II)の化合物を調製する方法であって、
a)式(IV)
【化２８】
2019505489.tif 000126
(式中、
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19又は20である)
の化合物を、式(V)
【化２９】
2019505489.tif 000127
(式中、
PGは、ヒドロキシル保護のために適切な保護基であり、これらに限定されないが、シアノエチル、メチル、エチル、ベンジル及びアリル基を含む)
の化合物と反応させて、式(VI)"
【化３０】
2019505489.tif 000128
(式中、
R"は、
【化３１】
2019505489.tif 000129
である)
の化合物を調製する工程、
b)式(VI)"の化合物を、式(VIII)
【化３２】
2019505489.tif 000130
(式中、
dは、0、1、2、3、4、5又は6であり、
Hetは、4員、5員又は6員飽和窒素複素環式環であり、ここで、X、YはCH又はNであり、並びにX及びYの少なくとも一方は、窒素原子であり、
mは、0、1、2、3、4、5又は6である)
の化合物と反応させて、
式(IX)*"
【化３３】
2019505489.tif 000131
(式中、
R"は、
【化３４】
2019505489.tif 000132
であり、
R*は、
【化３５】
2019505489.tif 000133
である)
の化合物を調製する工程、及び
c)式(IX)*"の化合物を酸化させ、ヒドロキシル保護基を除去して、式(II)
【化３６】
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の化合物を得る工程
を含む、方法。
【請求項５】
1H-テトラゾールが、式(III)又は式(IV)の化合物に添加される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
1H-テトラゾールが、20〜40分にわたり数回に分けて添加される、請求項5に記載の方法。
【請求項７】
イミダゾリウムトリフラートが、式(VII)又は(VIII)の化合物と共に添加される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
式(III)又は式(IV)の化合物及び式(V)の化合物と共に使用されるカップリング剤が2.1当量であり、式(III)又は式(IV)の化合物が2.0当量であり、式(V)の化合物が2.1当量であり、式(VII)又は式(VIII)の化合物が1.0当量であり、式(IX)、(IX)"、(IX)*又は(IX)*"の化合物のための酸化剤が1.5当量である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
イミダゾリウムトリフラートが、式(VII)の化合物又は式(VIII)の化合物と共に、式(V)の化合物と式(III)の化合物又は式(IV)の化合物との反応により生成した同じ反応混合物に添加される、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
式(VI)又は(VI)"の化合物を含有する反応混合物が、式(VII)又は式(VIII)の化合物の添加の前に、0℃に冷却される、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
ヒドロキシル保護基がシアノエチルであり、脱保護にトリエチルアミン(TEA)が用いられる、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
化合物4-アミノ-1-[2-(1,2-ジ-O-オレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホ)エチル]-2-n-ブチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン：
【化３７】
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若しくは医薬上許容しうる塩又はその溶媒和物。
【国際調査報告】
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