【手続補正書】
【提出日】平成18年12月15日(2006.12.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
それぞれ配列番号10及び6に記載された通りのヌクレオチド配列を、あるいは、それぞれ配列番号10及び6に対して少なくとも９５％相同なヌクレオチド配列を、それらの可変領域に含むヒト重鎖及びヒト軽鎖核酸にコードされた、ヒトIL-8に結合する単離されたヒトモノクローナル抗体。
【請求項２】
配列番号12に記載された通りの可変重鎖アミノ酸配列、又は、配列番号12に対して少なくとも９５％相同な可変重鎖配列、並びに、配列番号8に記載された通りの可変軽鎖アミノ酸配列、又は、配列番号8に対して少なくとも９５％相同な可変軽鎖配列、を含む、ヒトIL-8に結合する単離されたヒトモノクローナル抗体。
【請求項３】
それぞれ配列番号12及び8に記載された通りの、又はその保存的配列改変であるアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域を有する、ヒトIL-8に結合する単離されたヒトモノクローナル抗体。
【請求項４】
ヒトIL-8に結合する単離されたヒトモノクローナル抗体であって、CDR1、CDR2、及びCDR3配列を含むヒト重鎖可変領域と、CDR1、CDR2、及びCDR3配列を含むヒト軽鎖可変領域とを含み、前記重鎖CDR1配列が配列番号22に記載された通りの、又はその保存的配列改変であるアミノ酸配列を含み、前記重鎖CDR2配列が配列番号23に記載された通りの、又はその保存的配列改変であるアミノ酸配列を含み、前記重鎖CDR3 配列が配列番号24に記載された通りの、又はその保存的配列改変であるアミノ酸配列を含み、前記軽鎖 CDR1配列が配列番号16に記載された通りの、又はその保存的配列改変であるアミノ酸配列を含み、前記軽鎖CDR2 配列が配列番号17に記載された通りの、又はその保存的配列改変であるアミノ酸配列を含み、前記軽鎖CDR3 配列が配列番号18に記載された通りの、又はその保存的配列改変であるアミノ酸配列を含む、単離されたヒトモノクローナル抗体。
【請求項５】
ヒトIL-8に結合する単離されたヒトモノクローナル抗体であって、配列番号22に記載された通りのCDR1と、配列番号23に記載された通りのCDR2と、CDR3とを含むヒト重鎖可変領域、並びに、配列番号16に記載された通りのCDR1と、配列番号17に記載された通りのCDR2と、CDR3とを含むヒト軽鎖可変領域、を含み、前記VL CDR3ドメインがアミノ酸配列：
Gln-Gln-Tyr-X1-X2-Ser-X3-Thr
を含み、但し式中、X1、X2 及び X3 がそれぞれ一個の天然アミノ酸残基を表し、そしてX1 がGlyとは異なり、あるいはX2 がSerとは異なり、あるいはX3 がPro
とは異なり、そして
前記VH CDR3 ドメインがアミノ酸配列：
Asp-X4-Val-Gly-
X5-Phe-Asp-Tyr
を含み、但し式中、X4 がLys、Arg、又はHisであり、そしてX5 がGly、Ala、Val、Leu、又はIleである、単離されたヒトモノクローナル抗体。
【請求項６】
X1 がGlyとは異なり、X2 がSerとは異なり、そしてX3 がProとは異なるである、請求項５に記載の抗体。
【請求項７】
X1 がAlaであり、そしてX2 及び X3 が個別にGly、Ala、Val、Leu、又はIleである、請求項５に記載の抗体。
【請求項８】
ヒトIL-8に結合する単離されたヒトモノクローナル抗体であって、図３に示されたVκ A-27 生殖細胞系アミノ酸配列（配列番号7）を由来とするアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域と、図５に示されたVH3-33生殖細胞系アミノ酸配列（配列番号11）を由来とするアミノ酸配列を有する重鎖可変領域とを含む、単離されたヒトモノクローナル抗体。
【請求項９】
図３に示されたVκA-27生殖細胞系アミノ酸配列（配列番号7）を由来とする軽鎖可変領域であって、少なくとも１０５残基長であると共に、位置29のイソロイシン、位置52のプロリン残基、位置93のアラニン残基、位置94のグリシン残基、位置96のロイシン残基、位置100のプロリン残基、位置105のアスパラギン酸、及びこれらのいずれかの組み合わせから成る群より選択される少なくとも一つの残基を有するアミノ酸配列を含む、軽鎖可変領域と、
図５に示されたVH 3-33生殖細胞系アミノ酸配列（配列番号11）を由来とする重鎖可変領域であって、少なくとも１０３残基長であると共に、位置3のグルタミン、位置31のヒスチジン残基、位置35のチロシン残基、位置51のイソロイシン残基、位置57のチロシン残基、位置60のアスパラギン残基、位置61のアラニン残基、位置70のイソロイシン残基、位置74のアスパラギン残基、位置82のグルタミン残基、位置100のアルギニン残基、位置103のロイシン残基、及びこれらのいずれかの組み合わせから成る群より選択される少なくとも一つの残基を有するアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域と
を含む、ヒトIL-8に結合する単離されたヒトモノクローナル抗体。
【請求項１０】
ヒト重鎖及び軽鎖CDR1領域、ヒト重鎖及び軽鎖CDR2領域、及びヒト重鎖及び軽鎖CDR3領域を有するCDRドメインを含む、ヒトIL-8に結合する単離されたヒトモノクローナル抗体であって、但しこの場合、前記CDR1、CDR2、及びCDR3重鎖領域が、図５
（配列番号11）に示されたVH3-33生殖細胞系アミノ酸配列を由来とし、そして前記CDR1、CDR2、及びCDR3軽鎖領域が、図３（配列番号7）に示されたVκA-27生殖細胞系アミノ酸配列を由来とし、そしてこの場合、
(a)前記CDR1ヒト重鎖領域が、少なくとも５残基長であり、それぞれ位置1及び5のヒスチジン及びチロシン残基を含み；
(b)前記CDR2ヒト重鎖領域が、少なくとも１２残基長であり、それぞれ位置2、8、11、及び12のイソロイシン、チロシン、アスパラギン、及びアラニン残基を含み；
(c)前記CDR3ヒト重鎖領域が、少なくとも５残基長であり、それぞれ位置2及び5のアルギニン及びロイシン残基を含み；
(d)前記CDR1ヒト軽鎖領域が、少なくとも６残基長であり、位置6のイソロイシン残基を含み；
(e)前記CDR2ヒト軽鎖領域が、少なくとも２残基長であり、位置2のプロリン残基を含み；
(f)前記CDR3ヒト軽鎖領域が、少なくとも７残基長であり、それぞれ位置3、4、5、及び7のチロシン、アラニン、グリシン、及びロイシン残基を含み；そして
(g)(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、又は(f)のいずれかの組合せ
である、単離されたヒトモノクローナル抗体。
【請求項１１】
ヒト重鎖及び軽鎖CDR1領域、ヒト重鎖及び軽鎖CDR2領域、及びヒト重鎖及び軽鎖CDR3領域を有する、請求項２又は１０に記載の単離されたヒトモノクローナル抗体であって、但しこの場合、前記CDR1、CDR2、及びCDR3重鎖領域が、図５に示されたVH3-33生殖細胞系アミノ酸配列（配列番号11）を由来とするか、あるいは、前記CDR1、CDR2、及びCDR3軽鎖領域が、図３に示されたVκA-27生殖細胞系アミノ酸配列（配列番号7）を由来とし、但しこの場合、前記CDRドメインのうちの少なくとも１つが：
(a)図３に示されたアミノ酸配列（配列番号16）に少なくとも９２％同一なアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1領域；
(b)図３に示されたアミノ酸配列（配列番号17）に少なくとも８６％同一なアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2領域；
(c)図３に示されたアミノ酸配列（配列番号18）に少なくとも４３％同一なアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3領域；
(d)図５に示されたアミノ酸配列（配列番号22）に少なくとも６１％同一なアミノ酸配列を含む重鎖CDR1領域；
(e)図５に示されたアミノ酸配列（配列番号23）に少なくとも７７％同一なアミノ酸配列を含む重鎖CDR2領域；及び
(f)図５に示されたアミノ酸配列（配列番号24）に少なくとも７６％同一なアミノ酸配列を含む重鎖CDR3領域；及び
(g)(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、又は(f)のいずれかの組合せ、
から成る群より選択される、単離されたヒトモノクローナル抗体。
【請求項１２】
前記抗体が、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA1、IgA2、分泌性IgA、IgD、及びIgE 抗体から成る群より選択される、請求項４に記載の抗体。
【請求項１３】
前記抗体がIgG1抗体である、請求項１２に記載の抗体。
【請求項１４】
前記抗体がIgG1,κ又はIgG1,λアイソタイプである、請求項１３に記載の抗体。
【請求項１５】
前記抗体がIgG4抗体である、請求項１２に記載の抗体。
【請求項１６】
前記抗体がIgG4,κ又はIgG4,λアイソタイプである、請求項１５に記載の抗体。
【請求項１７】
IgG1又はIgG3重鎖を含む、請求項１２に記載の抗体。
【請求項１８】
（ｉ）IL-8のその受容体（CXCR1及びCXCR2）への結合を阻害する；
（ｉｉ）IL-8誘導性炎症誘発効果を阻害する；
（ｉｉｉ）好中球のIL-8誘導性化学走性活性を阻害する；
（ｉｖ）IL-8誘導性カルシウム流束を阻害する；
（ｖ）好中球上の接着分子の発現レベルにおけるIL-8誘導性変化を阻害する；
（ｖｉ）好中球上のCD11b（Mac-1）のIL-8誘導性発現増加を阻害し、L-セレクチンのIL-8誘導性発現減少を阻害する；
（ｖｉｉ）ヒトGRO-α、ヒトGRO-β、ヒトIP-10 及びヒトNAP-2から成る群より選択される関連するケモカインと交差反応しない；又は
（ｖｉｉｉ）IL-8を含む複数の化学走性因子を含有する生物学的流体により誘導される化学走性を大きく阻害する、
のうちの一つ以上を有する、請求項４に記載の抗体。
【請求項１９】
組換えヒトIL-8を分析物とし、そして前記抗体をリガンドとして用いたBIACORE 3000装置での表面プラズモン共鳴（SPR）技術により判定したときに、約10-8 M 以下の解離平衡定数（KD）を有する、請求項４に記載の抗体。
【請求項２０】
インタクトIgG1 抗体、インタクトIgG2
抗体、インタクトIgG3 抗体、インタクトIgG4 抗体、インタクトIgM 抗体、インタクトIgA1 抗体、インタクトIgA2 抗体、インタクト分泌性IgA 抗体、インタクトIgD 抗体、及びインタクトIgE 抗体から成る群より選択されるインタクト抗体であり、前記抗体が真核細胞では糖付加される、請求項４に記載の抗体。
【請求項２１】
抗体フラグメント又は一本鎖抗体である、請求項４に記載の抗体。
【請求項２２】
（ｉ）配列番号8に記載された通りの、又はその保存的配列改変である可変軽鎖アミノ酸配列に、リンカペプチドを介して融合した配列番号12に記載された通りの、又はその保存的配列改変である、可変重鎖アミノ酸配列が免疫グロブリンヒンジ領域ポリペプチドに融合したもの、
（ｉｉ）前記ヒンジ領域に融合した免疫グロブリン重鎖CH2定常領域、及び
（ｉｉｉ）前記CH2定常領域に融合した免疫グロブリン重鎖CH3定常領域、
を含む結合ドメイン免疫グロブリン融合タンパク質である、請求項４に記載の抗体。
【請求項２３】
V-(D)-J遺伝子セグメント再編成の結果、機能的ヒト重鎖導入遺伝子及び機能的ヒト軽鎖導入遺伝子が形成された非ヒトトランスジェニック動物から得られたＢ細胞を、不死化細胞に融合させて含むハイブリドーマにより産生される、請求項４に記載の抗体。
【請求項２４】
ヒト重鎖導入遺伝子及びヒト軽鎖導入遺伝子を含むゲノムを有する非ヒトトランスジェニック動物を、ヒトIL-8又はヒトIL-8発現細胞で、抗体が前記動物のＢ細胞により産生されるように、免疫するステップと；
前記動物のＢ細胞を単離するステップと；
前記Ｂ細胞を骨髄腫細胞と融合させて、ヒトIL-8に結合するヒトモノクローナル抗体を分泌する不死のハイブリドーマ細胞を形成するステップと；
前記ハイブリドーマの培養上清から、又は、このようなハイブリドーマから得られるトランスフェクトーマから、ヒトIL-8に特異的なヒトモノクローナル抗体を単離するステップと
を含む、請求項４に記載の抗体を作製する方法。
【請求項２５】
請求項４に記載の抗体と、ヒトエフェクタ細胞に対する結合特異性部分とを含む、二重特異的又は多重特異的分子。
【請求項２６】
ヒトエフェクタ細胞に対する前記結合特異性部分が、ヒトFcγ受容体、ヒトFcα受容体、及びＴ細胞受容体に対する結合特異性部分から成る群より選択される、請求項２乃至５のいずれかに記載の分子。
【請求項２７】
請求項４に記載の抗体と、薬学的に許容可能な担体とを含む組成物。
【請求項２８】
少なくとも一つの治療薬を含む、請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
前記治療薬が、炎症性もしくは過増殖性皮膚異常を治療するための作用薬、免疫抑制剤、抗炎症剤、及び化学療法薬から成る治療薬群より選択される、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３０】
請求項４に記載の抗体を、IL-8誘導性炎症誘発効果を阻害するのに充分な量、投与するステップを含む、対象においてIL-8誘導性炎症誘発効果を阻害する方法。
【請求項３１】
請求項４に記載の抗体を、ヒトIL-8により媒介される、又は、ヒトIL-8活性が関与する、免疫性、自己免疫性、炎症性又は感染性の異常を治療又は防止するために有効な量、投与するステップを含む、前記異常を治療又は防止する方法。
【請求項３２】
前記異常が、掌蹠膿疱症（PPP）、乾癬、プラーク乾癬、滴状乾癬を含む乾癬、水疱性皮膚疾患、接触性皮膚炎、湿疹、エリテマトーデス、及びアトピー性皮膚炎から成る群より選択される炎症性又は過増殖性皮膚異常である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
前記異常がPPPである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
請求項８に記載の抗体を、PPPを治療又は防止するのに有効量、対象に投与するステップを含む、前記異常を治療する方法。
【請求項３５】
前記異常が、乾癬性関節炎、全身性強皮症及び硬化症、炎症性腸疾患（IBD）、クローン病、潰瘍性大腸炎、急性肺損傷、髄膜炎、脳炎、ブドウ膜炎、多発性骨髄腫、糸球体腎炎、腎炎、喘息、アテローム性硬化症、白血球接着不全、多発性硬化症、レイノー症候群、シェーグレン症候群、若年発症性糖尿病、ライター病、ベーチェット病、免疫複合体腎炎、IgAニューロパチー、IgMポリニューロパチー、免疫媒介性血小板減少症、溶血性貧血、重症筋無力症、ループス腎炎、紅斑性狼瘡、リウマチ性関節炎（RA）、強直性脊椎炎、天疱瘡、グレーブズ病、橋本甲状腺炎、小血管血管炎、オーメン症候群、慢性腎不全、自己免疫甲状腺疾患、急性感染性単核細胞症、HIV、疱疹ウィルス関連疾患、ヒトウィルス感染、コロナウィルス、他のエンテロウィルス、疱疹ウィルス、インフルエンザウィルス、パラインフルエンザウィルス、呼吸器発疹ウィルス又はアデノウィルス感染、細菌性肺炎、創傷、敗血症、脳卒中／脳水腫、虚血−再潅流損傷及びＣ型肝炎から成る群より選択される免疫性、自己免疫性又は炎症性疾患である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３６】
前記異常が、血小板崩壊、心−肺バイパス、経皮冠状介入（PCI）、冠状動脈バイパス、又は心臓移植後の虚血−再潅流損傷である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記異常が、孤立性脳血管炎、多発性単神経炎、急性心筋梗塞、心筋炎、心膜炎、リーブマン-ザックス心内膜炎、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、肺胞炎、閉塞性細気管支炎、嚢胞性線維症、アレルギー性アスペルギルス症、レフレル症候群、硬化性胆管炎、慢性膀胱炎、細管−間質性腎炎、重症急性呼吸器症候群（SARS）、大血管血管炎、巨大細胞動脈炎、リウマチ性多発性筋痛、高安関節炎、中程度の大きさの血管の血管炎、結節性多発性動脈炎、局所性結節性多発性動脈炎、及び川崎病、小血管血管炎チャーグ・ストラウス症候群、顕微鏡的多発性動脈炎、クリオグロブリン血管炎、白血球溶解性血管炎、二次性血管炎、リウマチ性血管炎、全身性エリテマトーデス又はシェーグレン症候群に関連する血管炎、孤立性仙腸骨炎、SAPHO症候群、椎間板炎、術後椎間板炎、亜急性甲状腺炎、良性粘膜類天疱瘡、疱疹状皮膚炎、角層下膿疱症、後天性表皮水疱症、酒さ、急性熱性皮膚病、環状肉芽腫、スイート症候群、壊疽性膿皮症、ざ瘡、集簇性ざ瘡、サルコイドーシス、再発性多発性軟骨炎、家族性地中海熱、皮下脂肪組織炎、結節性紅斑、ウェーバー−クリスチャン病、後腹膜線維化症、骨粗鬆症、骨融解性転移、胃癌、結腸直腸癌、及び膀胱癌から成る群より選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３８】
請求項４に記載の抗体を、IL-8誘導性血管新生を阻害するのに充分な量、投与するステップを含む、対象におけるIL-8誘導性血管新生を阻害する方法。
【請求項３９】
請求項４に記載の抗体を、腫瘍の成長を阻害又は防止するのに充分な量、投与するステップを含む、対象における腫瘍の成長を阻害又は防止する方法。
【請求項４０】
癌を治療又は防止するための、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
前記異常が、黒色腫、甲状腺癌、移行上皮癌、外毛根鞘腫、扁平細胞癌及び乳癌から成る群より選択される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
少なくとも一つの治療薬を投与するステップを含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項４３】
前記治療薬が、炎症性もしくは過増殖性皮膚異常を治療するための作用薬、免疫抑制剤、抗炎症剤、又は化学療法薬から成る群より選択される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記治療薬が、コールタール、ビタミンＡ、アントラリン、カルシポトリエン、タラゾテン、コルチコステロイド、メトトレキセート、レチノイド、及びヒドロキシウレアから成る群より選択される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
対象を日光又は光線療法に暴露するステップを更に含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項４６】
前記治療薬が、CC又はCXCケモカイン受容体の機能を遮断又は干渉する作用薬、及び、ケモカイン・リガンドの機能を遮断する作用薬、から成る群より選択される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４７】
前記治療薬が、CXCR1のアンタゴニスト、CXCR2のアンタゴニスト、CCR1のアンタゴニスト、CCR2のアンタゴニスト、CCR5のアンタゴニスト、MIP-1αに対する抗体、MIP-1βに対する抗体、RANTESに対する抗体、MCP-1に対する抗体、MCP-2に対する抗体、MCP-3 に対する抗体、及びMCP-4に対する抗体から成る群より選択される、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
試料中におけるIL-8抗原又はIL-8発現細胞の存在を検出する方法であって：
前記試料及びコントロール試料を、請求項４に記載の抗体に、前記抗体及びIL-8の間で複合体形成が可能な条件下で接触させるステップと、
複合体の形成を検出するステップと
を含み、
但しこの場合、前記コントロール試料に比較したときの前記試料の複合体形成の差が、前記試料中のIL-8の存在の指標である、
方法。
【請求項４９】
ヒトIL-8に結合し、それぞれ配列番号10及び6に記載された通りのヌクレオチド配列をそれらの可変領域に含むヒト重鎖及びヒト軽鎖核酸にコードされた、単離されたヒトモノクローナル抗体。
【請求項５０】
ヒトIL-8に結合し、配列番号12に記載された通りの可変重鎖アミノ酸配列と、配列番号8に記載された通りの可変軽鎖アミノ酸配列とを含む、単離されたヒトモノクローナル抗体。
【請求項５１】
ヒトIL-8に結合し、それぞれ配列番号22、23、及び24に記載された通りのアミノ酸配列を含むCDR1、CDR2、及びCDR3配列を含むヒト重鎖可変領域と、それぞれ配列番号16、17及び18に記載された通りのアミノ酸配列を含むCDR1、CDR2、及びCDR3配列を含むヒト軽鎖可変領域とを含む、単離されたヒトモノクローナル抗体。