【誤訳訂正書】
【提出日】平成19年4月23日(2007.4.23)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【書類名】      明細書
【発明の名称】  ６−Ｏ−カルバメートケトライド誘導体
【特許請求の範囲】
【請求項１】  式：
【化１】
2003501439.tif 000001
の化合物；
式：
【化２】
2003501439.tif 000002
の化合物；
式：
【化３】
2003501439.tif 000003
の化合物；
式：
【化４】
2003501439.tif 000004
の化合物；
式：
【化５】
2003501439.tif 000005
の化合物；
式：
【化６】
2003501439.tif 000006
の化合物；
式：
【化７】
2003501439.tif 000007
の化合物；
式：
【化８】
2003501439.tif 000008
の化合物；
式：
【化９】
2003501439.tif 000009
の化合物；
からなる群から選択される化合物、または医薬上許容されるその塩、溶媒和物、エステルまたはプロドラッグであって、ここで：
Ｒｐは水素またはヒドロキシ保護基であり；
Ａは−Ｏ−または−ＮＨ−であり；
Ｍは存在しないかまたは：
（ａ）−（ＣＨ２）ｌ−（ここでｌは１ないし５である）、
（ｂ）−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ＝ＣＨ−（ここでｍは０ないし３である）、
（ｃ）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ≡Ｃ−（ここでｎは０ないし３である）；
からなる群から選択され；
Ｒ１は：
（ａ）水素、
（ｂ）アリール、
（ｃ）置換アリール、
（ｄ）ヘテロアリール、
（ｅ）置換ヘテロアリール、および
（ｆ）Ａｒ１−Ａｒ２（ここでＡｒ１およびＡｒ２は別個に：
（ｉ）アリール、
（ｉｉ）置換アリール
（ｉｉｉ）ヘテロアリール、および
（ｉｖ）置換ヘテロアリール；
からなる群から選択される）
から選択され；
Ｒ２は：
（ａ）アリール、
（ｂ）置換アリール、
（ｃ）ヘテロアリール、
（ｄ）置換ヘテロアリール、および、
（ｅ）Ａｒ１−Ａｒ２（ここでＡｒ１およびＡｒ２は別個に：
（ｉ）アリール、
（ｉｉ）置換アリール、
（ｉｉｉ）ヘテロアリール、および
（ｉｖ）置換ヘテロアリール；
からなる群から選択される）
から選択され；
Ｘは：
（ａ）Ｏ、
（ｂ）Ｎ−ＯＨ、
（ｃ）Ｎ−Ｏ−Ｕ−Ｒ３（ここでＵは：
（ｉ）−Ｃ（Ｏ）−
（ｉｉ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、
（ｉｉｉ）−Ｃ１−Ｃ６アルケニル、および
（ｉｖ）−Ｃ１−Ｃ６アルキニル；
からなる群から選択され、Ｒ３は：
（ｉ）水素、
（ｉｉ）アリール、
（ｉｉｉ）置換アリール、
（ｉｖ）ヘテロアリール、
（ｖ）置換ヘテロアリール、および
（ｖｉ）Ａｒ１−Ａｒ２（ここでＡｒ１およびＡｒ２は別個に：
（１）アリール、
（２）置換アリール
（３）ヘテロアリール、および
（４）置換ヘテロアリール；
からなる群から選択される）
からなる群から選択され；
Ｗは：
（ａ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｐ−（ここでｐは０ないし５である）、
（ｂ）−（ＣＨ２）ｑ−（ここでｑは０ないし５である）、
（ｃ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−（ここでｒは０ないし５である）、
（ｄ）−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルケニル−、
（ｅ）−Ｃ１−Ｃ６アルケニル−、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルケニル−、
（ｇ）−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキニル−、
（ｈ）−Ｃ１−Ｃ６アルキニル−、および
（ｉ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキニル−；
からなる群から選択され；
Ｒ４は：
（ａ）水素、
（ｂ）アリール、
（ｃ）置換アリール、
（ｄ）ヘテロアリール、
（ｅ）置換ヘテロアリール、および
（ｆ）Ａｒ１−Ａｒ２（ここでＡｒ１およびＡｒ２は別個に：
（ｉ）アリール、
（ｉｉ）置換アリール
（ｉｉｉ）ヘテロアリール、および
（ｉｖ）置換ヘテロアリール；
からなる群から選択される）
から選択され；並びに
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは別個に：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であって：
（ｉ）−Ｌ−Ｍ−Ｒ１または−Ｌ−Ｍ−Ｒ２（ここでＲ１およびＲ２は前記で定義するとおりであり、Ｌは存在しないかまたは：
（１）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−；
（２）−ＮＨＣ（Ｏ）−；
（３）−ＮＨ−；
（４）−Ｎ（ＣＨ３）−；
（５）−Ｏ−；
（６）−Ｓ（Ｏ）ｘ−（ここでｘは０、１または２である）；
（７）−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−；
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−；
（９）−ＯＣ（Ｏ）−；
（１０）−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−；
（１１）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−；および
（１２）−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−；
からなる群から選択される）および
（ｉｉ）ハロゲン；
からなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよい；
（ｃ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；
（ｄ）ヘテロシクロアルキル；および
（ｅ）置換ヘテロシクロアルキル；
からなる群から選択されるか；
またはＲａＲｂ、ＲａＲｃ、ＲａＲｄ、ＲｂＲｃ、ＲｂＲｄまたはＲｃＲｄからなる群から選択されるいずれか１つの置換基対が、結合する１個または複数個の原子と一緒に３ないし７員環を形成し、所望により：−Ｏ−；−ＮＨ−；−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル−）−；−Ｎ（アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル−）−；−Ｎ（置換アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル−）−；−Ｎ（ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル−）−；−Ｎ（置換ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル−）−；−Ｓ（Ｏ）ｘ−｛ここでｘは０、１、または２である｝；−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−；−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１２−；および−ＮＲ１２−Ｃ（Ｏ）−｛ここでＲ１２は水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、アリールで置換されたＣ１−Ｃ３アルキル、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである｝；
からなる群から選択されるヘテロ官能基を含有してよい。
【請求項２】  式：
【化１０】
2003501439.tif 000010
（ここでＲ１は前記の請求項１で定義するとおりである）
で表される請求項１に記載の化合物。
【請求項３】  式：
【化１１】
2003501439.tif 000011
（ここでＲ１は前記の請求項１で定義するとおりである）
で表される請求項１に記載の化合物。
【請求項４】  式：
【化１２】
2003501439.tif 000012
（ここでＲ１は前記の請求項１で定義するとおりである）
で表される請求項１に記載の化合物。
【請求項５】  式：
【化１３】
2003501439.tif 000013
（ここでＲ１は前記の請求項１で定義するとおりである）
で表される請求項１に記載の化合物。
【請求項６】  式：
【化１４】
2003501439.tif 000014
（ここでＲ４は前記の請求項１で定義するとおりであり、ｐは０ないし５である）
で表される請求項１に記載の化合物。
【請求項７】  式：
【化１５】
2003501439.tif 000015
（ここでＲ４は前記の請求項１で定義するとおりであり、ｐは０ないし５である）
で表される請求項１に記載の化合物。
【請求項８】  式（ＩＶ−Ａ）の化合物：ここでＡは−Ｏ−であり；ＸはＮ−ＯＨであり；−Ｍ−は存在せず；Ｒ２はフェニルであり；およびＲｐは水素である；
式（ＩＩ−Ａ）の化合物：ここでＡは−Ｏ−であり；ＸはＮ−ＯＨであり；−Ｍ−は存在せず；Ｒ２は水素であり；およびＲｐは水素である；
式（ＩＩ−Ａ）の化合物：ここでＡは−Ｏ−であり；ＸはＮ−ＯＨであり；−Ｍ−は−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−であり；Ｒ２は３−キノリルであり；およびＲｐは水素である；
式（ＩＩ）の化合物：ここでＷは存在せず；Ｒ４はＨであり；ＸはＯであり；−Ｍ−は−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−であり；Ｒ１は水素であり；およびＲｐは水素である；並びに
式（ＩＩ−Ａ）の化合物：ここでＡは−ＮＨ−であり；ＸはＯであり；−Ｍ−は−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−であり；Ｒ２は３−キノリルであり；およびＲｐは水素である；
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項９】  式：
【化１６】
2003501439.tif 000016
の化合物；
式：
【化１７】
2003501439.tif 000017
の化合物；
式：
【化１８】
2003501439.tif 000018
の化合物；
式：
【化１９】
2003501439.tif 000019
の化合物；
式：
【化２０】
2003501439.tif 000020
の化合物；
式：
【化２１】
2003501439.tif 000021
の化合物；
式：
【化２２】
2003501439.tif 000022
の化合物；
式：
【化２３】
2003501439.tif 000023
の化合物；
式：
【化２４】
2003501439.tif 000024
の化合物；
［ここで：
Ｒｐは水素またはヒドロキシ保護基であり；
Ａは−Ｏ−または−ＮＨ−であり；
Ｍは存在しないかまたは：
（ａ）−（ＣＨ２）ｌ−（ここでｌは１ないし５である）、
（ｂ）−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ＝ＣＨ−（ここでｍは０ないし３である）、
（ｃ）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ≡Ｃ−（ここでｎは０ないし３である）；
からなる群から選択され；
Ｒ１は：
（ａ）水素、
（ｂ）アリール、
（ｃ）置換アリール、
（ｄ）ヘテロアリール、
（ｅ）置換ヘテロアリール、および
（ｆ）Ａｒ１−Ａｒ２（ここでＡｒ１およびＡｒ２は別個に：
（ｉ）アリール、
（ｉｉ）置換アリール
（ｉｉｉ）ヘテロアリール、および
（ｉｖ）置換ヘテロアリール；
からなる群から選択される）
から選択され；
Ｒ２は：
（ａ）アリール、
（ｂ）置換アリール、
（ｃ）ヘテロアリール、
（ｄ）置換ヘテロアリール、および、
（ｅ）Ａｒ１−Ａｒ２（ここでＡｒ１およびＡｒ２は別個に：
（ｉ）アリール、
（ｉｉ）置換アリール、
（ｉｉｉ）ヘテロアリール、および
（ｉｖ）置換ヘテロアリール；
からなる群から選択される）
から選択され；
Ｘは：
（ａ）Ｏ、
（ｂ）Ｎ−ＯＨ、
（ｃ）Ｎ−Ｏ−Ｕ−Ｒ３（ここでＵは：
（ｉ）−Ｃ（Ｏ）−
（ｉｉ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、
（ｉｉｉ）−Ｃ１−Ｃ６アルケニル、および
（ｉｖ）−Ｃ１−Ｃ６アルキニル；
からなる群から選択され、Ｒ３は：
（ｉ）水素、
（ｉｉ）アリール、
（ｉｉｉ）置換アリール、
（ｉｖ）ヘテロアリール、
（ｖ）置換ヘテロアリール、および
（ｖｉ）Ａｒ１−Ａｒ２（ここでＡｒ１およびＡｒ２は別個に：
（１）アリール、
（２）置換アリール
（３）ヘテロアリール、および
（４）置換ヘテロアリール；
からなる群から選択される）
からなる群から選択され；
Ｗは：
（ａ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｐ−（ここでｐは０ないし５である）、
（ｂ）−（ＣＨ２）ｑ−（ここでｑは０ないし５である）、
（ｃ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−（ここでｒは０ないし５である）、
（ｄ）−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルケニル−、
（ｅ）−Ｃ１−Ｃ６アルケニル−、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルケニル−、
（ｇ）−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキニル−、
（ｈ）−Ｃ１−Ｃ６アルキニル−、および
（ｉ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキニル−；
からなる群から選択され；
Ｒ４は：
（ａ）水素、
（ｂ）アリール、
（ｃ）置換アリール、
（ｄ）ヘテロアリール、
（ｅ）置換ヘテロアリール、および
（ｆ）Ａｒ１−Ａｒ２（ここでＡｒ１およびＡｒ２は別個に：
（ｉ）アリール、
（ｉｉ）置換アリール
（ｉｉｉ）ヘテロアリール、および
（ｉｖ）置換ヘテロアリール；
からなる群から選択される）
から選択され；並びに
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは別個に：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であって：
（ｉ）−Ｌ−Ｍ−Ｒ１または−Ｌ−Ｍ−Ｒ２（ここでＲ１およびＲ２は前記で定義するとおりであり、Ｌは存在しないかまたは：
（１）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−；
（２）−ＮＨＣ（Ｏ）−；
（３）−ＮＨ−；
（４）−Ｎ（ＣＨ３）−；
（５）−Ｏ−；
（６）−Ｓ（Ｏ）ｘ−（ここでｘは０、１または２である）；
（７）−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−；
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−；
（９）−ＯＣ（Ｏ）−；
（１０）−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−；
（１１）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−；および
（１２）−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−；
からなる群から選択される）および
（ｉｉ）ハロゲン；
からなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよい；
（ｃ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；
（ｄ）ヘテロシクロアルキル；および
（ｅ）置換ヘテロシクロアルキル；
からなる群から選択されるか；
またはＲａＲｂ、ＲａＲｃ、ＲａＲｄ、ＲｂＲｃ、ＲｂＲｄまたはＲｃＲｄからなる群から選択されるいずれか１つの置換基対が、結合する１個または複数個の原子と一緒に３ないし７員環を形成し、所望により：−Ｏ−；−ＮＨ−；−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル−）−；−Ｎ（アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル−）−；−Ｎ（置換アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル−）−；−Ｎ（ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル−）−；−Ｎ（置換ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル−）−；−Ｓ（Ｏ）ｘ−｛ここでｘは０、１、または２である｝；−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−；−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１２−；および−ＮＲ１２−Ｃ（Ｏ）−｛ここでＲ１２は水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、アリールで置換されたＣ１−Ｃ３アルキル、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである｝；
からなる群から選択されるヘテロ官能基を含有してよい］からなる群から選択される化合物、または医薬上許容されるその塩、溶媒和物、エステルまたはプロドラッグの製造方法であって：
（ａ）式：
【化２５】
2003501439.tif 000025
［ここでＶは
（ｉ）Ｏ、
（ｉｉ）Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−Ｒｘ（ここでｓは０ないし５であり、Ｒｘは：
（１）水素、
（２）アルキル、
（３）置換アルキル、
（４）アリール
（５）置換アリール、
（６）ヘテロアリール、および
（７）置換ヘテロアリール
からなる群から選択される）、
（ｉｉｉ）Ｎ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ−Ｒｘ（ここでｓおよびＲｘは前記で定義するとおりである）、
（ｉｖ）Ｎ−Ｏ−Ｃ（Ｒｙ）（Ｒｚ）−Ｏ−Ｒｘ（ここでＲｘは前記で定義するとおりであり、ＲｙおよびＲｚは別個に：
（５）水素、
（６）置換されていないＣ１−Ｃ１２−アルキル
（７）アリールで置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、および
（８）置換アリールで置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、
からなる群から選択されるか、またはＲｙおよびＲｚは各々が結合する炭素と一緒にＣ３−Ｃ１２−シクロアルキル環を形成する）、
からなる群から選択され；ＲｐおよびＲｐ２は前記で定義するとおりである］；
を有する化合物を（ｉ）式Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｍ−Ｒ１、Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｍ−Ｒ２、Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｍ−Ｒ１、Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｍ−Ｒ２、Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−Ｍ−Ｒ１、もしくはＯ＝Ｃ＝Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−Ｍ−Ｒ２｛ここでＭ、Ｒ１およびＲ２は前記で定義するとおりである｝のイソシアネート試薬、または（ｉｉ）活性化イソシアネート誘導体と反応させ、続いて式Ｘ１−Ｍ−Ｒ１またはＸ１−Ｍ−Ｒ２｛ここでＭ、Ｒ１およびＲ２は前記で定義するとおりであり、Ｘ１はハロゲン化物であるかまたは離脱基である｝の化合物とアルキル化し、所望により活性化基を除去してよい；
（ｂ）以下の工程の１つまたはそれ以上の工程を適当な順序で実施する：
（ｉ）存在し得るいずれかのヒドロキシ保護基を除去する；
（ｉｉ）Ｃ９−オキシムの保護基を除去する；
（ｉｉｉ）Ｃ９−オキシムをケト基に変換する；
（ｉｖ）クラジノース糖を除去し、得られたヒドロキシ基を酸化する；
（ｖ）１１、１２−ジオールを１１、１２−カルボネートに変換する；
（ｖｉ）１１、１２−ジオールを窒素原子上で置換されていてもよい１１、１２−カルバメートに変換する；
（ｖｉ）１１、１２−カルバメートボネートから三環式イミン誘導体を製造する；
の工程からなる方法。
【請求項１０】  式：
【化２６】
2003501439.tif 000026
（ここでＲは−Ｍ−Ｒ１、−Ｍ−Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｍ−Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）−Ｍ−Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｍ−Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）２−Ｍ−Ｒ２からなる群から選択される）
の化合物をカルボニルジイミダゾールおよびヘキサメチルジシルアジドナトリウムと反応させ、所望により２’−ヒドロキシ基を除去することにより１１、１２−カルボネートを製造する請求項９に記載の方法。
【請求項１１】  （ａ）式：
【化２７】
2003501439.tif 000027
（ここでＲは−Ｍ−Ｒ１、−Ｍ−Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｍ−Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）−Ｍ−Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｍ−Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）２−Ｍ−Ｒ２からなる群から選択される）の化合物を所望により：
（１）無水条件下、水素化アルカリ金属および、ホスゲン、ジホスゲンおよびトリホスゲンから選択されるホスゲン試薬と反応させ、続いて塩基触媒脱カルボキシル化する；
（２）ピリジン中メタンスルホン酸無水物と反応させ、続いてアミン塩基と反応させる；
からなる群から選択される試薬の組み合わせと反応させる；
（ｂ）式（ｉ）もしくは（ｉｉ）の化合物または工程（ａ）で得られた化合物を水素化アルカリ金属塩基およびカルボニルジイミダゾールと反応させる；
（ｃ）工程（ｂ）で得られた化合物を式Ｈ２Ｎ−Ｗ−Ｒ４（ここでＷおよびＲ４は前記で定義するとおりである）のアミン、無水アンモニア、または水酸化アンモニウムと反応させる；
（ｄ）所望によりクラジノース糖を除去し、得られたヒドロキシ基を酸化する；および
（ｅ）所望により存在し得るヒドロキシ保護基を除去する；
の工程により窒素原子上で置換されていてもよい１１、１２−カルバメートを製造する、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】  （ａ）式：
【化２８】
2003501439.tif 000028
（ここでＲは前記で定義するとおりである）
の化合物を式：
【化２９】
2003501439.tif 000029
（ここでＲａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは前記請求項９で定義するとおりである）
のジアミンと反応させる；
（ｂ）工程（ａ）で得られた化合物を環化する；
（ｃ）所望によりクラジノース糖を除去し、得られたヒドロキシ基を酸化する；および
（ｄ）所望により存在し得るヒドロキシ保護基を除去する；
の工程により三環式イミンを製造する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】  請求項１に記載の化合物および医薬上許容される担体を含んでなる医薬用組成物。
【請求項１４】  治療上有効量の請求項１に記載の化合物を細菌感染の処置を必要とする患者に投与することからなる細菌感染を処置する方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は新規マクロライド化合物もしくは医薬上許容されるその塩、エステル、溶媒和物またはプロドラッグ、または化合物および適当な担体を含んでなる組成物、化合物を製造する方法、並びに哺乳動物における感染の処置および予防の方法に関する。
【０００２】
（発明の背景）
式（Ｉ）：
【０００３】
【化３０】
2003501439.tif 000030
により表されるエリスロマイシンＡ、Ｂ、ＣおよびＤは公知の強力な抗菌性物質であり、細菌感染を処置および予防するために広く使用されている。しかしながら、その他の抗菌性物質同様、エリスロマイシンに対して抵抗性または無効の疑いを有する細菌株が同定されている。また、エリスロマイシンＡはグラム陰性細菌に対しては弱い活性しか有さない。従って、抗菌活性が改良され、抵抗性を進展する可能性が低く、望ましいグラム陰性活性を有し、または標的微生物に対して意外に選択性のある新規エリスロマイシン誘導体化合物を同定する必要性は依然存続している。従って、多くの研究者が抗生物質活性のプロファイルが修飾または改善された類似体を得る試みにおいて、エリスロマイシンの化学的誘導体を製造している。
【０００４】
米国特許第５４４４０５１号および米国特許第５７７０５７９号は置換基がアルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣ（Ｏ）アルキルおよび−ＣＯＮＨＳＯ２アルキルから選択される６−Ｏ−置換−３−オクソエリスロマイシン誘導体を開示している。１９９７年３月２０日公開のＰＣＴ出願ＷＯ／９７／１０２５１は６−Ｏ−メチル３−デスクラジノースエリスロマイシン誘導体を開示している。
【０００５】
１９８７年４月１日公開の欧州特許出願第０２１６１６９号はエリスロマイシンＡ６−カルバメート誘導体を開示している。
【０００６】
１９９４年５月１１日公開の欧州特許出願第５９６８０２号は二環式６−Ｏ−メチル−３−オクソエリスロマイシンＡ誘導体を開示している。
【０００７】
１９９２年６月１１日公開のＰＣＴ出願ＷＯ／９２／０９６１４は三環式−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ誘導体を開示している。
【０００８】
（発明の開示）
１つの態様では、本発明は：
式：
【０００９】
【化３１】
2003501439.tif 000031
の化合物；
式：
【００１０】
【化３２】
2003501439.tif 000032
の化合物；
式：
【００１１】
【化３３】
2003501439.tif 000033
の化合物；
式：
【００１２】
【化３４】
2003501439.tif 000034
の化合物；
式：
【００１３】
【化３５】
2003501439.tif 000035
の化合物；
式：
【００１４】
【化３６】
2003501439.tif 000036
の化合物；
式：
【００１５】
【化３７】
2003501439.tif 000037
の化合物；
式：
【００１６】
【化３８】
2003501439.tif 000038
の化合物；
式：
【００１７】
【化３９】
2003501439.tif 000039
の化合物；
からなる群から選択される式により表される化合物、または医薬上許容されるその塩、溶媒和物、エステルまたはプロドラッグに関し、ここで：
Ｒｐは水素またはヒドロキシ保護基であり；
Ａは−Ｏ−または−ＮＨ−であり；
Ｍは存在しないかまたは：
（ａ）−（ＣＨ２）ｌ−（ここでｌは１ないし５である）、
（ｂ）−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ＝ＣＨ−（ここでｍは０ないし３である）、
（ｃ）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ≡Ｃ−（ここでｎは０ないし３である）；
からなる群から選択され；
Ｒ１は：
（ａ）水素、
（ｂ）アリール、
（ｃ）置換アリール、
（ｄ）ヘテロアリール、
（ｅ）置換ヘテロアリール、および
（ｆ）Ａｒ１−Ａｒ２（ここでＡｒ１およびＡｒ２は別個に：
（ｉ）アリール、
（ｉｉ）置換アリール
（ｉｉｉ）ヘテロアリール、および
（ｉｖ）置換ヘテロアリール；
からなる群から選択される）
から選択され；
Ｒ２は：
（ａ）アリール、
（ｂ）置換アリール、
（ｃ）ヘテロアリール、
（ｄ）置換ヘテロアリール、および、
（ｅ）Ａｒ１−Ａｒ２（ここでＡｒ１およびＡｒ２は別個に：
（ｉ）アリール、
（ｉｉ）置換アリール、
（ｉｉｉ）ヘテロアリール、および
（ｉｖ）置換ヘテロアリール；
からなる群から選択される）
から選択され；
Ｘは：
（ａ）Ｏ、
（ｂ）Ｎ−ＯＨ、
（ｃ）Ｎ−Ｏ−Ｕ−Ｒ３（ここでＵは：
（ｉ）−Ｃ（Ｏ）−
（ｉｉ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、
（ｉｉｉ）−Ｃ１−Ｃ６アルケニル、および
（ｉｖ）−Ｃ１−Ｃ６アルキニル；
からなる群から選択され、Ｒ３は：
（ｉ）水素、
（ｉｉ）アリール、
（ｉｉｉ）置換アリール、
（ｉｖ）ヘテロアリール、
（ｖ）置換ヘテロアリール、および
（ｖｉ）Ａｒ１−Ａｒ２（ここでＡｒ１およびＡｒ２は別個に：
（１）アリール、
（２）置換アリール
（３）ヘテロアリール、および
（４）置換ヘテロアリール；
からなる群から選択される）
からなる群から選択され；
Ｗは：
（ａ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｐ−（ここでｐは０ないし５である）、
（ｂ）−（ＣＨ２）ｑ−（ここでｑは０ないし５である）、
（ｃ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−（ここでｒは０ないし５である）、
（ｄ）−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルケニル−、
（ｅ）−Ｃ１−Ｃ６アルケニル−、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルケニル−、
（ｇ）−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキニル−、
（ｈ）−Ｃ１−Ｃ６アルキニル−、および
（ｉ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキニル−；
からなる群から選択され；
Ｒ４は：
（ａ）水素、
（ｂ）アリール、
（ｃ）置換アリール、
（ｄ）ヘテロアリール、
（ｅ）置換ヘテロアリール、および
（ｆ）Ａｒ１−Ａｒ２（ここでＡｒ１およびＡｒ２は別個に：
（ｉ）アリール、
（ｉｉ）置換アリール
（ｉｉｉ）ヘテロアリール、および
（ｉｖ）置換ヘテロアリール；
からなる群から選択される）
から選択され；並びに
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは別個に：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であって：
（ｉ）−Ｌ−Ｍ−Ｒ１または−Ｌ−Ｍ−Ｒ２（ここでＲ１およびＲ２は前記で定義するとおりであり、Ｌは存在しないかまたは：
（１）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−；
（２）−ＮＨＣ（Ｏ）−；
（３）−ＮＨ−；
（４）−Ｎ（ＣＨ３）−；
（５）−Ｏ−；
（６）−Ｓ（Ｏ）ｘ−（ここでｘは０、１または２である）；
（７）−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−；
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−；
（９）−ＯＣ（Ｏ）−；
（１０）−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−；
（１１）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−；および
（１２）−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−；
からなる群から選択される）および
（ｉｉ）ハロゲン；
からなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよい；
（ｃ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；
（ｄ）ヘテロシクロアルキル；および
（ｅ）置換ヘテロシクロアルキル；
からなる群から選択されるか；
またはＲａＲｂ、ＲａＲｃ、ＲａＲｄ、ＲｂＲｃ、ＲｂＲｄまたはＲｃＲｄからなる群から選択されるいずれか１つの置換基対が、結合する１個または複数個の原子と一緒に３ないし７員環を形成し、所望により：−Ｏ−；−ＮＨ−；−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル−）−；−Ｎ（アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル−）−；−Ｎ（置換アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル−）−；−Ｎ（ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル−）−；−Ｎ（置換ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル−）−；−Ｓ（Ｏ）ｘ−（ここでｘは０、１、または２である）；−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−；−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１２−；および−ＮＲ１２−Ｃ（Ｏ）−（ここでＲ１２は水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、アリールで置換されたＣ１−Ｃ３アルキル、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである）；
からなる群から選択されるヘテロ官能基を含有してよい。
【００１８】
別の態様では、本発明は前記で定義する式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶ−Ａ、Ｖ、ＶＩおよびＶＩ−Ａの化合物を製造する方法であって：
（ａ）式：
【００１９】
【化４０】
2003501439.tif 000040
［ここでＶは
（ｉ）Ｏ、
（ｉｉ）Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−Ｒｘ（ここでｓは０ないし５であり、Ｒｘは：  
（１）水素、
（２）アルキル、
（３）置換アルキル、
（４）アリール
（５）置換アリール、
（６）ヘテロアリール、および
（７）置換ヘテロアリール
からなる群から選択される）、
（ｉｉｉ）Ｎ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ−Ｒｘ（ここでｓおよびＲｘは前記で定義するとおりである）、
（ｉｖ）Ｎ−Ｏ−Ｃ（Ｒｙ）（Ｒｚ）−Ｏ−Ｒｘ（ここでＲｘは前記で定義するとおりであり、ＲｙおよびＲｚは別個に：
（１）水素、
（２）置換されていないＣ１−Ｃ１２−アルキル
（３）アリールで置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、および
（４）置換アリールで置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、
からなる群から選択されるか、またはＲｙおよびＲｚは各々が結合する炭素と一緒にＣ３−Ｃ１２−シクロアルキル環を形成する）、
からなる群から選択され；ＲｐおよびＲｐ２は前記で定義するとおりである］；
を有する化合物を（ｉ）式Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｍ−Ｒ１、Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｍ−Ｒ２、Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｍ−Ｒ１、Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｍ−Ｒ２、Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−Ｍ−Ｒ１、もしくはＯ＝Ｃ＝Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−Ｍ−Ｒ２（ここでＭ、Ｒ１およびＲ２は前記で定義するとおりである）のイソシアネート試薬、または（ｉｉ）活性化イソシアネート誘導体と反応させ、続いて式Ｘ１−Ｍ−Ｒ１またはＸ１−Ｍ−Ｒ２（ここでＭ、Ｒ１およびＲ２は前記で定義するとおりであり、Ｘ１はハロゲン化物であるかまたは離脱基である）の化合物とアルキル化し、所望により活性化基を除去してよい；
（ｂ）以下の工程の１つまたはそれ以上の工程を適当な順序で実施する：
（ｉ）存在し得るいずれかのヒドロキシ保護基を除去する；
（ｉｉ）Ｃ９−オキシムの保護基を除去する；
（ｉｉｉ）Ｃ９−オキシムをケト基に変換する；
（ｉｖ）クラジノース糖を除去し、得られたヒドロキシ基を酸化する；
（ｖ）１１、１２−ジオールを１１、１２−カルボネートに変換する；
（ｖｉ）１１、１２−ジオールを窒素原子上で置換されていてもよい１１、１２−カルバメートに変換する；
（ｖｉ）１１、１２−カルバメートから三環式イミン誘導体を製造する；
の工程からなる方法に関する。
【００２０】
好ましい方法では式：
【００２１】
【化４１】
2003501439.tif 000041
（ここでＲは−Ｍ−Ｒ１、−Ｍ−Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｍ−Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）−Ｍ−Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｍ−Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）２−Ｍ−Ｒ２からなる群から選択される）
の化合物をカルボニルジイミダゾールおよびヘキサメチルジシルアジドナトリウムと反応させ、所望により２’−ヒドロキシ基を除去することにより１１、１２−カルボネートを製造する。
【００２２】
別の好ましい方法では：
（ａ）式：
【００２３】
【化４２】
2003501439.tif 000042
（ここでＲは−Ｍ−Ｒ１、−Ｍ−Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｍ−Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）−Ｍ−Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｍ−Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）２−Ｍ−Ｒ２からなる群から選択される）の化合物を所望により：
（１）無水条件下、水素化アルカリ金属および、ホスゲン、ジホスゲンおよびトリホスゲンから選択されるホスゲン試薬と反応させ、続いて塩基触媒脱カルボキシル化する；
（２）ピリジン中メタンスルホン酸無水物と反応させ、続いてアミン塩基と反応させる；
からなる群から選択される試薬の組み合わせと反応させる；
（ｂ）式（ｉ）もしくは（ｉｉ）の化合物または工程（ａ）で得られた化合物を水素化アルカリ金属塩基およびカルボニルジイミダゾールと反応させる；
（ｃ）工程（ｂ）で得られた化合物を式Ｈ２Ｎ−Ｗ−Ｒ４（ここでＷおよびＲ４は前記で定義するとおりである）のアミン、無水アンモニア、または水酸化アンモニウムと反応させる；
（ｄ）所望によりクラジノース糖を除去し、得られたヒドロキシ基を酸化する；および
（ｅ）所望により存在し得るヒドロキシ保護基を除去する；
の工程により窒素原子上で置換されていてもよい１１、１２−カルバメートを製造する。
【００２４】
別の好ましい方法では：
（ａ）式：
【００２５】
【化４３】
2003501439.tif 000043
（ここでＲは前記で定義するとおりである）
の化合物を式：
【００２６】
【化４４】
2003501439.tif 000044
（ここでＲａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは前記で定義するとおりである）
のジアミンと反応させる；
（ｂ）工程（ａ）で得られた化合物を環化する；
（ｃ）所望によりクラジノース糖を除去し、得られたヒドロキシ基を酸化する；および
（ｄ）所望により存在し得るヒドロキシ保護基を除去する；
の工程により三環式イミンを製造する。
【００２７】
さらに別の態様では、本発明は前記の化合物および医薬上許容される担体を含んでなる医薬用組成物に関する。
【００２８】
本発明のさらに別の態様は治療上有効量の本発明の化合物を細菌感染の処置を必要とする患者に投与することからなる細菌感染を処置する方法に関する。
【００２９】
（発明の詳細な説明）
定義
本明細書で用いる「Ｃ１−Ｃ６アルキル」なる用語は、１個の水素原子を除去することにより１から６個の炭素原子を含む炭化水素から誘導される飽和、直鎖または分岐鎖状炭化水素ラジカルを意味する。一般に、Ｃｘ−Ｃｙ（ここでｘおよびｙは整数である）と記される基は炭素原子ｘないしｙ個の基を意味する。例えば、Ｃｘ−Ｃｙアルキル（ここでｘは１であり、ｙは３である）にはＣ１−Ｃ３アルキルラジカル、例えばメチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルなどが含まれる。Ｃ１−Ｃ６アルキルラジカルの実例としてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ターシャリー・ブチル、ネオペンチル、およびｎ−ヘキシルなどがある。Ｃ１−Ｃ１２アルキルラジカルの実例としては前記の実例のすべて、およびｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−アンデシル、およびｎ−ドデシルなどがある。
【００３０】
本明細書で用いる「Ｃ１−Ｃ６アルケニル」なる用語は、１ないし６個の炭素原子を含んでなり、各々１個またはそれ以上の炭素−炭素二重結合を含む直鎖または分岐鎖状炭化水素ラジカルを意味する。本発明の化合物は公知の立体配座であるかまたは異性体の混合物として存在する。
【００３１】
本明細書で用いる「Ｃ１−Ｃ６アルキニル」なる用語は、１ないし６個の炭素原子を含んでなり、各々１個またはそれ以上の炭素−炭素三重結合を含む直鎖または分岐鎖状炭化水素ラジカルを意味する。本発明の化合物は公知の立体配座であるかまたは異性体の混合物として存在する。
【００３２】
本明細書で用いる「アリール」なる用語は、１個またはそれ以上の芳香環を有するモノ−、融合二環式または融合三環式炭素環式環系を意味し、非限定例としてはフェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、ビフェニレニル、フルオレニル等がある。
【００３３】
本明細書で用いる「置換アリール」なる用語はアリール基上の１、２または３個の水素原子をＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリールで置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、ハロアルキル、チオアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、ニトロ、カルボキシアルデヒド、カルボキシ、アルコキシカルボニルおよびカルボキシアミドと独立して置き換えることにより置換された、本明細書で定義するアリール基を意味する。加えて、いずれか１個の置換基はアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル基でよい。置換基にはアルケニルオキシ、例えばメチレンジオキシおよびエチレンジオキシなども含まれる。置換アリールにはテトラフルオロフェニルおよびペンタフルオロフェニルもまた含まれる。
【００３４】
本明細書で用いる「ハロ」、「ハロゲン化物」および「ハロゲン」なる用語はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される原子を意味する。
【００３５】
本明細書で用いる「ヘテロアリール」なる用語は１個の環原子がＳ、ＯおよびＮから選択され；１、２または３個の環原子が別個にＳ、ＯおよびＮから選択される別のヘテロ原子でよく；残りの環原子が炭素である５ないし１０個の環原子を有する環式芳香族ラジカルを意味し、ラジカルはいずれかの環原子を介して残りの分子に結合しており、例えばピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル等がある。
【００３６】
本明細書で用いる「ヘテロ環式」「ヘテロ環」および「ヘテロシクロアルキル」なる用語は３ないし８個の原子の大きさの単環および非芳香環に融合した芳香族６員アリールまたはヘテロアリール環を含んでよい二または三環式環系を含む、非芳香族性の部分不飽和または全飽和３ないし１０員環系を意味する。これらのヘテロ環式環には酸素、イオウおよび窒素から別個に選択される１ないし３個のヘテロ原子を有する環などがあり、ここで窒素およびイオウヘテロ原子は酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は４級化されていてもよい。
【００３７】
ヘテロ環の代表例としては、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、およびテトラヒドロフリルなどがある。
【００３８】
本明細書で用いる「置換ヘテロアリール」なる用語は、ヘテロアリール基上の１、２または３個の水素原子をＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＯＨ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリールで置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、ハロアルキル、チオアルコキシ、アルコキシ、アルコシキアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、−ＳＯ３Ｈ、ニトロ、カルボキシアルデヒド、カルボキシ、アルコキシカルボニルおよびカルボキシアミドと独立して置き換えることにより置換された、前記で定義するヘテロアリール基を意味する。加えて、いずれか１つの置換基はアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル基でよい。
【００３９】
本明細書で用いる「置換ヘテロシクロアルキル」なる用語はヘテロシクロアルキル上の１、２または３個の水素原子をＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＯＨ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリールで置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、ハロアルキル、チオアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、ニトロ、カルボキシアルデヒド、カルボキシ、アルコキシカルボニルおよびカルボキシアミドと独立して置き換えることにより置換された、前記で定義するヘテロシクロアルキル基を意味する。加えて、いずれか１個の置換基はアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基でよい。
【００４０】
本明細書で用いる「ヒドロカルビル」なる用語は前記で定義するアルキル、アルケニル、またはアルキニル基を意味する。好ましくは、ヒドロカルビル基は前記で定義するＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、およびＣ１−Ｃ６アルキニル基に関して定義された１ないし６個の炭素原子を有する。
【００４１】
本明細書で用いる「ヒドロキシ保護基」なる用語は合成手順中の望ましくない反応に対してヒドロキシ基を保護し、選択的に除去できることが当該分野で知られている、容易に除去できる基を意味する。ヒドロキシ保護基の使用により合成手順中の望ましくない反応に対して基が保護されることが当該分野で知られており、かかる保護基の多くは公知であるり、例えばＴ．Ｈ．Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９１）を参照されたい。ヒドロキシ保護基の実例としては、メチルチオメチル、ターシャリー・ジメチルシリル、ターシャリー・ブチルジフェニルシリル、芳香族基で置換されたアシルなどがある。
【００４２】
本明細書で用いる「保護されたヒドロキシ」なる用語は前記で定義されたヒドロキシ保護基で保護されたヒドロキシ基を意味し、非限定例としてはベンゾイル、アセチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、メトキシメチル等がある。
【００４３】
本明細書で用いる「医薬上許容される塩」なる用語は、信頼できる医学的判断の範囲内で、不適当な毒性、刺激、アレルギー応答等がなく、ヒトおよび下等な動物の組織と接触して使用するのに適し、妥当な利益／危険率に見合い、使用目的に関して有効であり、可能な場合、本発明の化合物の両性イオン形態である、本発明の化合物のこれらのカルボン酸塩、エステル、およびプロドラッグを意味する。医薬上許容される塩は当該分野で公知であり、比較的無毒性の本発明の化合物の無機および有機酸添加塩を意味する。例えば、Ｓ．Ｍ．ＢｅｒｇｅらはＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ６６：１−１９（１９７７）（これは出展明示により本明細書の一部とする）にて医薬上許容される塩について詳細に記載している。塩は本発明の化合物の最終的な単離および精製中に同一系内で調製できるか、または遊離塩基官能基を適当な有機酸と反応させることにより別個に調製することができる。医薬上許容される無毒性の酸添加塩の例としては無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸と、または有機酸例えば酢酸、蓚酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸を用いて、または当該分野で用いられるその他の方法、例えばイオン交換を用いることにより形成されたアミノ基の塩がある。その他の医薬上許容される塩にはアジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンホスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタノン酸塩、ヘキサノン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、蓚酸塩、パルミチン酸塩、パーム酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、アンデカン酸塩、吉草酸塩等がある。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩にはナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等がある。別の医薬上許容される塩には、適当な場合、対イオン例えばハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩を用いて形成される無毒性アンモニウム、４級アンモニウム、およびアミンカチオンなどがある。
【００４４】
本明細書で用いる「医薬上許容されるエステル」なる用語はインビボで加水分解されるエステルを意味し、ヒト体内で容易に分解されて親化合物またはその塩を遊離するエステルなどがある。適当なエステル基には、例えば医薬上許容される脂肪族カルボン酸、とりわけアルカノン酸、アルケノン酸、シクロアルカノン酸およびアルカンジオン酸から誘導されるエステルなどがあり、この場合有利には、各々のアルキルまたはアルケニル基の炭素原子はせいぜい６個である。特定のエステルの例としてはギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステルおよびエチルコハク酸エステルなどがある。
【００４５】
「医薬上許容される溶媒和物」なる用語は１つまたはそれ以上の溶質分子、例えば本発明の化合物を１つまたはそれ以上の溶媒分子と共に含んでなる凝集物を意味する。
【００４６】
本明細書で用いる「医薬上許容されるプロドラッグ」なる用語は信頼できる医学的判断の範囲内で、不適当な毒性、刺激、アレルギー応答等がなく、ヒトおよび下等な動物の組織と接触して使用するのに適し、妥当な利益／危険率に見合い、使用目的に関して有効であり、可能な場合、本発明の化合物の両性イオン形態である、本発明のこれらのプロドラッグを意味する。「プロドラッグ」なる用語は、例えば血液中の加水分解によりインビボで容易に変換されて前記の式の親化合物を生じる化合物を意味する。Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，１４巻、およびＥｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ（１９８７）において詳細に記載されており、双方共に出展明示により本明細書の一部とする。
【００４７】
本発明の化合物では多くの不斉中心が存在し得る。特記する場合を除いて、本発明は種々立体異性体およびその混合物を企図する。
【００４８】
本発明の好ましい化合物は式：
【００４９】
【化４５】
2003501439.tif 000045
（ここでＲ１は前記で定義するとおりである）、で表される。
【００５０】
本発明の別の好ましい化合物は式：
【００５１】
【化４６】
2003501439.tif 000046
（ここでＲ１は前記で定義するとおりである）、で表される。
【００５２】
本発明の別の好ましい化合物は式：
【００５３】
【化４７】
2003501439.tif 000047
（ここでＲ１は前記で定義するとおりである）、で表される。
【００５４】
本発明のまた別の好ましい化合物は式：
【００５５】
【化４８】
2003501439.tif 000048
（ここでＲ１は前記で定義するとおりである）、で表される。
【００５６】
本発明のさらに別の好ましい化合物は式：
【００５７】
【化４９】
2003501439.tif 000049
（ここでＲ４は前記で定義するとおりであり、ｐは０ないし５である）、で表される。
【００５８】
本発明のまたさらに別の好ましい化合物は式：
【００５９】
【化５０】
2003501439.tif 000050
（ここでＲ４は前記で定義するとおりであり、ｐは０ないし５である）、で表される。
【００６０】
本発明の代表的な化合物には、非限定例として以下の化合物などがある。
【００６１】
式（ＩＶ−Ａ）の化合物：ここでＡは−Ｏ−であり；ＸはＮ−ＯＨであり；−Ｍ−は存在せず；Ｒ２はフェニルであり；およびＲｐは水素である；
式（ＩＩ−Ａ）の化合物：ここでＡは−Ｏ−であり；ＸはＮ−ＯＨであり；−Ｍ−は存在せず；Ｒ２は水素であり；およびＲｐは水素である；
式（ＩＩ−Ａ）の化合物：ここでＡは−Ｏ−であり；ＸはＮ−ＯＨであり；−Ｍ−は−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−であり；Ｒ２は３−キノリルであり；およびＲｐは水素である；
式（ＩＩ）の化合物：ここでＷは存在せず；Ｒ４はＨであり；ＸはＯであり；−Ｍ−は−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−であり；Ｒ１は水素であり；およびＲｐは水素である；並びに
式（ＩＩ−Ａ）の化合物：ここでＡは−ＮＨ−であり；ＸはＯであり；−Ｍ−は−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−であり；Ｒ２は３−キノリルであり；およびＲｐは水素である。
【００６２】
医薬用組成物
本発明の医薬用組成物は１つまたはそれ以上の医薬上許容される担体と一緒に処方された治療上有効量の本発明の化合物を含んでなる。本明細書で用いる「医薬上許容される担体」なる用語は無毒性の不活性固体、半固体または液体充填剤、希釈剤、カプセル化素材またはいずれかの型の製剤補助剤を意味する。医薬上許容される担体として提供できる素材を数例挙げると、糖、例えばラクトース、グルコースおよびスクロース；デンプン、例えばトウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン；セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；粉末トラガント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えばココアバターおよび坐剤用ワックス；油、例えばピーナッツ油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油；グリコール、例えばプロピレングリコール；エステル、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；寒天；緩衝化剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；アルギン酸；パイロジェン不含水；等張生理食塩水；リンガー溶液；エチルアルコール、およびリン酸バッファー溶液、並びにその他の無毒性の適合する滑沢剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどがあり、製剤者の判断に従って、着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、矯味矯臭剤および着香剤、保存剤および抗酸化剤を組成物中に存在させることもできる。本発明の医薬用組成物をヒトおよびその他の動物に経口的、直腸的、非経口的、脳槽内、膣内、腹腔内、局所的（粉末、軟膏または滴剤として）、口腔内に、または口腔用または鼻腔用スプレイとして投与できる。
【００６３】
経口投与用の液体投与形態には医薬上許容される乳剤、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルなどがある。活性化合物に加えて、液体の投与形態は当該分野で一般に用いられる不活性希釈剤、例えば、水、またはその他の溶媒、可溶化剤、および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（とりわけ綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、並びにその混合物を含有できる。不活性希釈剤に加えて、経口用組成物はアジュバント例えば湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、矯味矯臭剤および着香剤をも含むことができる。
【００６４】
注射用製剤、例えば滅菌注射用水性または油性懸濁液を適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて公知の技術により処方できる。滅菌注射用製剤を非経口的に許容できる無毒性希釈剤または溶媒中滅菌注射用溶液、懸濁液または乳液にもでき、例えば１，３−ブタンジオールの溶液にできる。用いることができる許容できるベヒクルおよび溶媒には水、リンガー溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌固定油は溶媒または懸濁メジウムとして慣用される。この目的で合成モノまたはジグリセリドなどのいずれかの混合固定油を用いることができる。加えて脂肪酸例えばオレイン酸も注射用製剤に用いられる。
【００６５】
例えば細菌保持フィルターを通して濾過することにより、または使用前に滅菌水またはその他の滅菌注射用メジウムに溶解または分散できる滅菌固体組成物の形態で殺菌剤を組み込むことにより注射用処方を滅菌できる。
【００６６】
薬物の効果を持続させるために、しばしば皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅延化するのが望ましい。これは水溶性が低い結晶性または無晶性物質の懸濁液を使用することにより達成できる。そして薬物の吸収速度は今度は、結晶の大きさおよび結晶形態に依存し得る溶解速度に依存する。また別に、非経口的に投与した薬物の形態の吸収遅延を、油性ベヒクル中に薬物を溶解または懸濁することにより達成する。生体内分解性重合体、例えばポリラクチドポリグリコライドで薬物のマイクロカプセルマトリックスを形成することにより注射用デポー形態を作製する。重合体に対する薬物の比率および用いる特定の重合体の特性に依存して薬物の放出速度を調節できる。その他の生体内分解性重合体の実例としてはポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）などがある。デポー注射用製剤を体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルジョンに薬物を捕捉することにより調製することもできる。
【００６７】
直腸または膣投与用組成物は本発明の化合物を適当な非刺激性賦形剤または担体、例えば周囲温度で固体であるが、体温で液体であり、従って直腸または膣腔内で溶融して活性化合物を放出するココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤用ワックスと混合することにより調製できる坐剤が好ましい。
【００６８】
経口投与用の固体投与形態にはカプセル、錠剤、丸剤、粉末および顆粒などがある。かかる固体投与形態では活性化合物を少なくとも１つの不活性な医薬上許容される賦形剤または担体、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムおよび／またはａ）充填剤もしくは増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸、ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシア、ｃ）保水剤、例えばグリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム、ｅ）溶解遅延化剤、例えばパラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば４級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール、ｈ）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイトクレイ、並びにｉ）滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物と混合する。カプセル、錠剤および丸剤の場合、投与形態が緩衝化剤を含んでもよい。
【００６９】
ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコール等のごとき賦形剤を用いて、類似の型の固体組成物を軟質および硬質充填ゼラチンカプセルの充填剤として用いることもできる。
【００７０】
錠剤、糖剤、カプセル、丸剤、および顆粒の固体投与形態を、医薬品処方の分野で公知の腸溶コーティングおよびその他のコーティングのごときコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。これらは所望により隠蔽剤（ｏｐａｃｉｆｙｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）を含有してもよく、（１つまたは複数の）活性成分のみを、または優先的に腸管の特定の部位で、所望により遅延様式で放出する組成物にもできる。使用できる包埋組成物の実例としては重合性物質およびワックスなどがある。
【００７１】
ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコール等のごとき賦形剤を用いて、類似の型の固体組成物を軟質および硬質充填ゼラチンカプセルの充填剤として用いることもできる。
【００７２】
活性化合物を前記の１つまたはそれ以上の賦形剤と共にマイクロカプセル形態にもできる。錠剤、糖剤、カプセル、丸剤、および顆粒の固体投与形態を腸溶コーティング、放出調節コーティングおよび製薬の分野で公知のその他のコーティングのごときコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。かかる固体投与形態では活性化合物を少なくとも１つの不活性希釈剤、例えばスクロース、ラクトースまたはデンプンと共に混合できる。かかる投与形態では、通常的に行われることであるが、不活性希釈剤以外の別の物質、例えば錠剤化滑沢剤およびその他の錠剤化補助剤、例えばステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースを含んでよい。カプセル、錠剤および丸剤の場合、投与形態は緩衝化剤を含んでもよい。これらは所望により隠蔽剤（ｏｐａｃｉｆｙｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）を含有してもよく、（１つまたは複数の）活性成分のみを、または優先的に腸管の特定の部位で、所望により遅延様式で放出する組成物にもできる。使用できる包埋組成物の実例としては重合性物質およびワックスなどがある。
【００７３】
本発明の化合物の局所または経皮投与用投与形態には軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレイ、吸入剤またはパッチなどがある。無菌条件下活性化合物を、望む場合、医薬上許容される担体およびいずれかの必要な保存剤またはバッファーと混合する。眼科用製剤、点耳剤、ｅｙｄ  ｎｓもまた本発明の範囲内であることを企図する。
【００７４】
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは本発明の活性化合物に加えて賦形剤、例えば動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛またはそれらの混合物を含有できる。
【００７５】
粉末およびスプレイは本発明の化合物に加えて賦形剤、例えばラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、およびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含有できる。スプレイはさらに慣用される噴射剤、例えばクロロフルオロ炭化水素を含有できる。
【００７６】
経皮用パッチには化合物の生体への分配を調節できるという利点が加味されている。かかる投与形態は、適当なメジウムに化合物を溶解または分散することにより製造できる。吸収促進剤を用いて化合物の皮膚を通る流れを増すこともできる。速度調節膜を提供することによるか、または化合物を重合体マトリックスもしくはゲルに分散することにより速度を調節することができる。
【００７７】
本発明の処置方法に従って、患者、例えばヒトまたは下等な哺乳動物において、治療上有効量の本発明の化合物を、望ましい結果を達成するのに必要な量および時間、患者に投与することにより、細菌感染を処置または予防できる。本発明の化合物の「治療上有効量」とは、いずれの医学的処置にも適用できる妥当な利益／危険率で細菌感染を処置するのに十分な化合物量を意味する。しかしながら、本発明の化合物および組成物の１日用量は信頼できる医学的判断の範囲内で担当医により決定されることは理解されよう。いずれかの特定の患者の特定の治療上有効量レベルは処置される障害および障害の重篤度；用いる特定の化合物の活性；用いる特定の組成物；患者の年齢、体重、一般健康状態、性別および食餌療法；投与時間、投与経路および用いる特定の化合物の排泄速度；処置期間；用いる特定の化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物；並びに医学の分野で公知の同様の因子などの種々の因子に依存する。
【００７８】
１回投与または分割投与でヒトまたはその他の哺乳動物に投与される本発明の化合物の１日用量は例えば０．０１ないし５０ｍｇ／ｋｇ体重またはそれ以上、例えば０．１ないし２５ｍｇ／ｋｇ体重の量にできる。１回投与用組成物はかかる量を含有するか、それを整数倍することにより１日用量になる。一般に、本発明による処置方法は、かかる処置を必要とする患者に本発明の化合物を１日あたり約１０ｍｇないし約２０００ｍｇ、１回または複数回投与することからなる。
【００７９】
略語
以下のスキームおよび実施例の記載において使用した略語は：ＡＩＢＮとはアゾビスイソブチロニトリル；Ｂｕ３ＳｎＨとは水素化トリブチルチン；ＣＤＩとはカルボニルジイミダゾール；ＤＢＵとは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］アンデック−７−エン；ＤＥＡＤとはジエチルアゾジ−カルボキシレート；ＤＭＦとはジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯとはジメチルスルフォキシド；ＤＰＰＡとはジフェニルホスホリルアジド；Ｅｔ３Ｎとはトリエチルアミン；ＥｔＯＡｃとは酢酸エチル；Ｅｔ２Ｏとはジエチルエーテル；ＥｔＯＨとはエタノール；ＨＯＡｃとは酢酸；ＭｅＯＨとはメタノール；ＮａＮ（ＴＭＳ）２とはビス（トリメチルシリル）アミド；ＮＣＳとはＮ−クロロサクシンイミド；ＮＭＭＯとはＮ−メチルモルホリンＮ−オキサイド；Ｍｅ２Ｓとはジメチルスルフィド；ＴＥＡとはトリエチルアミン；ＴＨＦとはテトラヒドロフラン；ＴＰＰとはトリフェニルホスフィンである。本明細書に特記しない場合、出発物質、試薬および溶媒はＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）から入手できる。
【００８０】
合成方法
本発明の化合物および方法は、本発明の化合物を製造する方法を説明する以下の合成スキームと組み合わせるとよりよく理解されよう。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶ−Ａ、Ｖ、ＶＩ、およびＶＩ−Ａの化合物を種々の合成経路により製造できる。代表的な方法を以下のスキーム１ないし８に示す。基Ａ、Ｍ、Ｘ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｐ、およびＲｐ２は特記しない場合、前記のとおりである。以下に示す合成において適当な反応物および試薬を代用することにより、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶ−Ａ、Ｖ、ＶＩ、およびＶＩ−Ａのその他の化合物を合成できることは当業者に容易に明らかであろう。基質化合物および基Ａ、Ｍ、Ｘ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒｐ、およびＲｐ２の特性に依存して、選択的保護および脱保護工程、並びに工程自体の順序を種々の順序で実施できることも当業者に明らかであろう。
【００８１】
エリスロマイシンＡ（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ａｂｂｏｔｔ  Ｐａｒｋ，ＩＬ）の１への変換については米国特許第４９９０６０２号；４３３１８０３号；４６８０３６８号および４６７０５４９号；並びに欧州特許出願ＥＰ第２６０９３８号に記載されており、その開示は出展明示により本明細書の一部とする。エリスロマイシンＡのＣ−９−カルボニル基は典型的にはオキシム１（ここでＶはＮ−（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ−Ｒｘ、Ｎ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）５−ＲｘまたはＮ−Ｏ−Ｃ（Ｒｙ）（Ｒｚ）−Ｏ−Ｒｘであり、ここでｓは０ないし５であり、Ｒｘは（ａ）水素、（ｂ）アルキル、（ｃ）アルキル置換体、（ｄ）アリール、（ｅ）置換アリール、（ｆ）ヘテロアリール、および（ｇ）置換ヘテロアリールであり、ここでＲｙおよびＲｚは別個に（ａ）水素、（ｂ）置換されていないＣ１−Ｃ１２−アルキル、（ｃ）アリールで置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、および（ｄ）置換アリールで置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキルから選択されるか、またはＲｙおよびＲｚは結合する炭素と一緒にＣ３−Ｃ１２−シクロアルキル環を形成する）として保護される。好ましい保護オキシム基では、ＶはＮ−Ｏ−（１−イソプロポキシシクロヘキシル）またはＮ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−フェニル（すなわちＮ−Ｏ−ベンゾイル）である。
【００８２】
Ｃ−９保護エリスロマイシンＡの２’−および４”−ヒドロキシ基を適当な溶媒中適当なヒドロキシ保護試薬と反応させることができる。ヒドロキシ保護試薬には、例えば適当な溶媒中の酢酸無水物、安息香酸無水物、クロロギ酸ベンジル、ヘキサメチルジシルアザン、または塩化トリアルキルシリルなどがある。非プロトン性溶媒の例としてはジクロロメタン、クロロホルム、ＤＭＦ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、ジエチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸三アミド、それらの混合物またはこれらの溶媒とエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリル、酢酸エチル、アセトン等との混合物などがある。非プロトン性溶媒は反応に逆行する影響を及ぼさず、ジクロロメタン、クロロホルム、ＤＭＦ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ−メチルピロリジノンまたはそれらの混合物が好ましい。Ｃ−９保護エリスロマイシンＡの２’−および所望により４”−ヒドロキシ基の保護を連続的にまたは同時に達成することができる。可変基ＲｐおよびＲｐ２は明細書全体で構造式にて用いられる場合、ヒドロキシ保護基を示す。好ましい保護基には、非限定例としては、アセチル、トリメチルシリルおよびベンゾイルなどがある。最も有効である保護基および溶媒に関してはＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎ，Ｉｎｃ．（１９９１）に詳細に記載されている。
【００８３】
６−Ｏ−位置のカルバメート化
カルバメートをマクロライドに導入する一般法は種々の試薬および条件で行われる。カルバメートをＣ６−ヒドロキシに結合する代表的な合成を以下のスキーム１で説明する。
【００８４】
【化５１】
2003501439.tif 000051
【００８５】
６−Ｏ−ヒドロキシでのカルバメートのマクロライドへの導入は極性または非プロトン性溶媒中化合物１をイソシアネート試薬と反応させることにより達成できる。適当なイソシアネート試薬には、非限定例としては、イソシアン酸ヒドロカルビル、イソシアン酸アシル、およびイソシアン酸アリールアシルなどがある。便宜的に、イソシアネート試薬を一般式Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ（ここでＲはヒドロカルビル、ヒドロカルビルカルボニルまたはヒドロカルビルスルホニルである）で表す。好ましい試薬では、Ｒは式−Ｍ−Ｒ１、−Ｍ−Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｍ−Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）−Ｍ−Ｒ２、−ＳＯ２−Ｍ−Ｒ１、−ＳＯ２−Ｍ−Ｒ２［ここでＭは各々式−（ＣＨ２）ｌ−、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ＝ＣＨ−、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ≡Ｃ−の式のアルキル、アルケニルまたはアルキニル基であり、ここでｌは０ないし５であり、ｍは０ないし３であり、およびｎは０ないし３であり；Ｒ１は水素、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、および基Ａｒ１−Ａｒ２（ここでＡｒ１およびＡｒ２は別個にアリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択される）から選択され；Ｒ２は別個にアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、および基Ａｒ１−Ａｒ２（ここでＡｒ１およびＡｒ２は前記で定義するとおりである）から選択される］の基を示す。代表的な試薬には、非限定例としては、Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｍ−Ｒ１、Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｍ−Ｒ２、Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｍ−Ｒ１、Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｍ−Ｒ２、Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−ＳＯ２−Ｍ−Ｒ１、もしくはＯ＝Ｃ＝Ｎ−ＳＯ２−Ｍ−Ｒ２またはアシル誘導体のイソシアネートなどがある。反応は０℃で、そして徐々に室温まで加温して達成できるか、または１ないし４８時間加熱還流して達成できる。反応に適した非プロトン性溶媒の非限定例としては、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、トルエン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、塩化メチレン等、または前記の溶媒の組み合わせ、例えばテトラヒドロフランおよびジメチルスルホキシドなどがある。加えて、ＣｕＣｌ（０．０５ないし１当量）を加えてもよい。
【００８６】
カルバメートをＣ６−ヒドロキシに導入する方法の例としては、イソシアン酸ヒドロカルビル、アシルまたはアリールアシル試薬を用いる方法などがある。非プロトン性溶媒、例えばＴＨＦ中、−１０℃ないし４０℃で、化合物１にイソシアネート試薬、例えばアリルイソシアネート（１ないし４当量）（ここでＲはアリル基である）を加える。ＣｕＣｌ（０．０５ないし１当量）を混合物に加える。反応混合物を室温で４０℃まで一晩攪拌する。反応混合物を酢酸エチルに取り、ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、６−Ｏ−カルバメート誘導体２（ここでＲは前記で定義する基である）を得る。
【００８７】
別の例示される方法によれば、活性化イソシアネートをエリスロマイシン１のＣ６−位置に導入し、続いて適当な求電子試薬でアルキル化する。前記した条件と類似の条件下で化合物１を活性化イソシアネートと反応させ、対応する６−Ｏ−カルバメート２ａを得ることができ、そこから所望により活性化基を除去する。カルバメート２ａ、または活性化基をすでに除去されたその誘導体を式Ｒ１−Ｍ−Ｘ１（ここでＲ１およびＭは前記で定義するとおりであり、Ｘ１はハロゲン化物または適当な離脱基例えばアセテート、トシレート、またはメシレートである）の化合物と反応させることができる。反応のために活性化されたイソシアネート試薬の非限定例としては、イソシアン酸アシル、イソシアン酸スルホニル等がある。反応に好ましいイソシアネートはイソシアン酸トリクロロアセチルである。適当な塩基には、非限定例としては、ｔ−ブトキシドカリウム、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等、またはそれらの混合物などがある。反応を非プロトン性溶媒中、前記で記載するように実施し、−Ｍ−Ｒ１基を３で表される結合カルバメートに導入する。
【００８８】
前記の手順においてＲ１−Ｍ−Ｘ１のＲ１の代わりにＲ２を用いることにより化合物３（ここでＲ１はＲ２であり、ここでＲ２は前記で定義するとおりである）が提供される。
【００８９】
【化５２】
2003501439.tif 000052
【００９０】
式中Ｖが保護されたオキシムである、化合物２または３のＣ９−オキシムの脱保護を、中性、酸性または塩基性条件下で実施した。式Ｎ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）５−Ｒｘの保護されたオキシムの脱保護に対する代表的な条件には、室温でのまたは還流でのアルコール性溶媒での処理が、限定しないが含まれる。好ましくは、９−オキシムは、Ｒｐが酢酸塩または安息香酸塩のようなエステルである場合この様式で脱保護する。脱保護に関して好ましいアルコール性溶媒はメタノールまたはエタノールである。保護されたオキシムＮ−Ｏ−Ｃ（Ｒｙ）（Ｒｚ）−Ｏ−Ｒｘ、式中Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚは以上で定義したようなもの、のオキシム（Ｎ−ＯＨ）への変換に関する代表的条件には、化合物２または３の、アセトニトリル中の水性酸での処理が含まれる。本反応に好適である水性酸には、水性酢酸、塩酸および硫酸が限定しないが含まれる。オキシムの脱保護の間、２’−および４’’−ヒドロキシ保護基（ＲｐおよびＲｐ２）を進行中除去できる。保護基を除去するための本手順、試薬および条件の全体の議論は、本明細書に参考文献にて組み込まれている、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ  ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎ，Ｉｎｃ．，（１９９１）にて議論されている。
【００９１】
【化５３】
2003501439.tif 000053
【００９２】
スキーム３で示したように、脱オキシム反応を、Ｃ−９オキシムをプロトン性溶媒中の無機酸化硫黄、または無機亜硝酸塩と反応させることで実施できる。代表的な無機酸化硫黄化合物は、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ハイドロサルファイトナトリウム、メタビサルファイトナトリウム、ジチオン酸ナトリウム、チオ硫酸カリウム、メタビススルファイトカリウムなどである。好適な無機亜硝酸塩には、たとえば、亜硝酸ナトリウムまたは亜硝酸カリウムなどが含まれる。使用する溶媒の例は、水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、トリメチルシラノールなどのプロトン性溶媒、または１つまたはそれ以上の上記溶媒の混合液などである。反応は、任意に、ギ酸、酢酸およびトリフルオロ酢酸のような有機酸の存在下で実施する。塩酸もまた本反応に好適である。使用した酸の量は、化合物４の量の約１〜約１０当量である。好ましい実施様態において、化合物４の反応は、エタノールおよび水中の亜硝酸ナトリウムおよびＨＣｌを用いて実施し、化合物５を得る。
【００９３】
【化５４】
2003501439.tif 000054
【００９４】
化合物２または５のクラジノース部位を、穏やかな水性酸加水分解によって除去し、６を得る。代表的な酸には、希釈塩酸、硫酸、過塩素酸、クロル酢酸、ジクロル酢酸またはトリクロル酢酸が含まれる。本反応に好適な溶媒には、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノールおよび類似のものが含まれる。反応時間は典型的に０．５〜２４時間である。反応温度は好ましくは−１０℃〜７０℃である。
【００９５】
マクロライドの２’−ヒドロキシ基は任意に、プロトン性溶媒中のヒドロキシ保護試薬を用いて先に記述したように保護する。好ましいヒドロキシ保護試薬は酢酸無水物、ベンゾイル無水物、ベンジルクロロホルメート、または塩化トリアルキルシリルである。好ましくは、プロトン性溶媒はジクロロメタン、クロロホルム、ＤＭＦ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ−メチルピロリジノン、またはそれらの混合物である。とりわけ好ましい保護基Ｒｐは酢酸塩または安息香酸塩である。ヒドロキ式の保護は、脱クラジノン化反応の前または後に行うことができる。
【００９６】
６の３−ヒドロキシ基を、改変Ｓｗｅｒｎ酸化手順またはＣｏｒｅｙ−Ｋｉｎ酸化条件を用いてケトン７に酸化する。好適な酸化剤はＮ−クロロ−スクシンイミド−ジメチルスルフィドまたはカルボジイミド−ジメチルスルホキシドである。典型的な例において、６を、塩化メチレンのような塩素化溶媒中の前もって形成したＮ−クロロサクシンイミドおよびジメチルスルフィド複合体内に、−１０〜２５℃にて加える。０．５〜４時間の攪拌の後、トリエチルアミンまたはＨｕｎｉｇ塩のような第四級アミンを加え、相当するケトンを産出する。
【００９７】
１１，１２−カルバメート誘導体の調製
化合物２または７をさらに処理して、以下の略図５および６で例示したような、式（ＩＩ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＶ）、（ＩＶ−Ａ）、（ＩＶ）および（ＶＩ−Ａ）の１１，１２−カルバメート化合物、および式（Ｉ）、（ＩＩＩ）および（Ｖ）の三環性イミン誘導体を得る。化合物２の場合、クラジノース糖の開裂および３−ヒドロキシの３−ケト基への酸化を１１，１２−カルバメート形成の後に実施できる。
【００９８】
【化５５】
2003501439.tif 000055
（ＩＩ）、式中Ｒは−Ｍ−Ｒ１
（ＩＶ）、式中Ｒは−Ｃ（Ｏ）−Ｍ−Ｒ１
（ＶＩ）、式中Ｒは−ＳＯ２−Ｍ−Ｒ１
【００９９】
スキーム５に従って、中間化合物８を、プロトン性溶媒中のカルボニルジイミダゾールの存在下、水酸化アルカリ金属またはビス（トリメチルシリル）アミドでの無水条件下での後者の処置によって化合物７より調製することができる。プロトン性溶媒は、先に定義したような群より選択できる。代表的試薬は、水素化ナトリウム、水素化リチウム、ナトリウムヘキサメチルジシラジドおよびリチウムヘキサメチルジシラジドから選択できる。好ましくは、溶媒はテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、またはそれらの混合液である。反応は、使用した条件に依存して、冷却または加熱が必要であり得る。反応温度は、−２０℃〜７０℃、好ましくは０℃〜室温であってよい。反応は、０．５時間〜１０日間を要し、好ましくは１〜５日間で完了する。
【０１００】
あるいは、化合物７を、無水条件下で水素化アルカリ金属およびホスゲン試薬で処理し、続いて塩基触媒脱カルボン酸化して、またはピリジン中の無水メタンスルホン酸処理し、続いてアミン塩基で処理して水素化金属塩基およびカルボニルジイミダゾールでの処理に好適な中間体を産出し、段階的様式にて化合物８を得る。好ましくは、ホスゲン試薬は、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲンである。
【０１０１】
化合物８を、第一アミンＲ４−Ｗ−ＮＨ２、式中Ｒ４およびＷは既に定義したようであるものと反応させる。反応は、室温〜還流温度で４〜４８時間、好適な溶媒中で実施する。代表的な溶媒は、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルフォキシド、ジメチルエーテル、Ｎ−メチルピロリジノン、水、またはそれらの混合液である。好ましい溶媒は、水性アセトニトリル、および水性ＤＭＦである。
【０１０２】
調製した１１，１２−カルバメート誘導体を任意に脱保護し、式（ＩＩ）、（ＩＶ）および（ＶＩ）の化合物を単離できる。保護基ＲｐまたはＲｐ２がエステルの場合、保護基は、メタノールまたはエタノールのような有機アルコールでの処理にて除去できる。有機アルコールでのケトリド誘導体の処理にて脱保護できる代表的なエステルは、酢酸塩、安息香酸塩等である。保護基がトリアルキルシリル基である場合、ＴＨＦまたはアセトニトリルのような極性有機溶媒中のフロリドでの処理での脱保護または水性酸加水分解が好ましい。
【０１０３】
式（ＩＩ−Ａ）、（ＩＶ−Ａ）および（ＶＩ−Ａ）、式中構造式中のＡが−ＮＨ−に相当する誘導体を得るために、化合物８を、好ましくはアセトニトリル中、第一アミンに関して記述したような条件下で、水性水酸化アンモニアまたは無水アンモニアと反応させ、任意に続いて上記したような２’ヒドロキシ保護基を脱保護する。
【０１０４】
【化５６】
2003501439.tif 000056
（Ｉ）、式中Ｒは−Ｍ−Ｒ１
（ＩＩＩ）、式中Ｒは−Ｃ（Ｏ）−Ｍ−Ｒ１
（Ｖ）、式中Ｒは−ＳＯ２−Ｍ−Ｒ１
【０１０５】
スキーム６にて以上で例示したように、化合物８を、ジアミン化合物８ａ、式中Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄはすでに定義したようなものと、好適な極性有機溶媒中で反応させ、相当する二環アミン化合物９を得ることが可能である。本反応のための代表的な溶媒は、水性アセトニトリル、ＤＭＦ、水性ＤＭＦおよび類似のものからなる群より選択される。ジアミン試薬の１つのアミン基は任意に、２つのジアミンを区別するために保護でき、環化の前に脱保護できる。
【０１０６】
好適な有機溶媒中の希釈酸での処理による二環アミン９の環化は、本発明の三環誘導体を提供する。本反応は、約室温〜還流の温度にて、約１〜１０日間の期間で実施できる。代表的な酸は、酢酸またはＨＣｌである。好適な有機溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノールおよび類似のもののようなアルコール性溶媒、またはベンゼンまたはトルエンのような非極性溶媒から選択される。
【０１０７】
これによって得た化合物の任意の脱保護は、式（Ｉ）、（ＩＩＩ）および（Ｖ）の三環ケトリド誘導体を提供する。
【０１０８】
１１，１２−カルボネート化合物の調製
本発明のカルボネート型誘導体は、一般式（ＩＩ−Ａ）、（ＩＶ−Ａ）および（ＶＩ−Ａ）で表される化合物であり、式中構造式中のＡは酸素ヘテロ原子を表す。本発明のカルボネート化合物を調製するための代表的な方法は、以下のスキーム７に従う。
【０１０９】
【化５７】
2003501439.tif 000057
（ＩＩ−Ａ）、式中Ｒは−Ｍ−Ｒ２
（ＩＶ−Ａ）、式中Ｒは−Ｃ（Ｏ）−Ｍ−Ｒ２
（ＶＩ−Ａ）、式中Ｒは−ＳＯ２−Ｍ−Ｒ２
【０１１０】
中間体１０を、化合物２または３のクラジノース基を除去することによって得ることができる。化合物１０の３−ヒドロキシの酸化によって化合物１１が提供される。化合物１１を、カルボニルジイミダゾールおよびナトリウムヘキサメチルジシラジドとの反応によって、またはピリジン中のトリホスゲンとの反応によって、式（ＩＩ−Ａ）、（ＩＶ−Ａ）および（ＶＩ−Ａ）、式中Ａが−Ｏ−の環状炭酸塩化合物に変換する。環状カルボネートの調製のための方法の要約が、Ｂａｋｅｒら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８８，５３，２３４０にて記述されている。環状カルボネートの２’−ヒドロキシは、任意に既に記述したような方法にて脱保護できる。
【０１１１】
１１，１２−カルボネートエリスロマイシン誘導体を調製する他の方法には、好ましくは保護または脱保護オキシムとして、化合物１の、過剰のイソシアネート試薬での処理、および任意にスキーム１に関して先に記述したような条件下でのアルキル化が含まれる。本反応により、以下のスキーム８で例示したように、任意に窒素原子上で置換された６−Ｏ−カルボネート基を持つ１１，１２−カルボネート誘導体１３が提供される。
【０１１２】
【化５８】
2003501439.tif 000058
（ＩＩ−Ａ）、式中Ｒは−Ｍ−Ｒ２
（ＩＶ−Ａ）、式中Ｒは−Ｃ（Ｏ）−Ｍ−Ｒ２
（ＶＩ−Ａ）、式中Ｒは−ＳＯ２−Ｍ−Ｒ２
【０１１３】
化合物１３は、それよりクラジノース基を、加水分解条件下で任意に除去できる有用な誘導体を提供し、３−ヒドロキシを、スキーム４に関して記述したものと同様な反応条件下で酸化する。
【０１１４】
芳香族基のカップリング
６−Ｏ−アリルおよび６−Ｏ−プロパルギル置換１１，１２−ジオール、１１，１２−カルバメート、およびエリスロマイシンの三環ケトリド誘導体を任意に芳香族基とカップリングし、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶ−Ａ、Ｖ、ＶＩおよびＶＩ−Ａ、式中Ｒ１またはＲ２がアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、またはＡｒ１−Ａｒ２で、式中Ａｒ１およびＡｒ２は既に定義したものである化合物を得ることができる。
【０１１５】
６−Ｏ−置換
【０１１６】
【化５９】
2003501439.tif 000059
を持つ化合物を、遷移金属触媒カップリングの方法にて好適な芳香族基とカップリングできる。アリール基の、マクロライド誘導体の６−Ｏ−アリルおよび６−Ｏ−プロパルギル基へのカップリングのための方法が、参考文献にて本明細書に組み込まれた、米国特許第５，８６６，５４９号および米国特許明細書番号第      号で記述されている。
【０１１７】
好適な芳香族基は、芳香族ハロゲン化物または芳香族トリフルオロメタンスルホン酸試薬にて提供されうる。そのような薬剤の例には、ハロゲン化アリール、置換ハロゲン化アリール、ハロゲン化ヘテロアリール、または置換ハロゲン化ヘテロアリール、または二官能化アリール、またはヘテロアリール前駆体基が含まれるが、これらには限定されない。
【０１１８】
ハロゲン化アリールとのアリル置換誘導体の反応は、極性、プロトン性溶媒中のホスフィン、アルシン、アミンおよび無機塩基のようなプロモーターと、Ｐｄ（ＩＩ）またはＰｄ（０）触媒の存在下で実施する。Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，１９８２，２７，３４５−３９０を参照のこと。好ましくはプロモーターは、トリフェニルホスフィン、トリフェニルアルシン、ピリジンおよびトリエチルアミン、炭酸カリウム、およびフッ化セシウムから選択される。プロトン性溶媒はジメチルホルムアミド、ジメチルスルフォキシド、ジメチルエタン、アセトニトリル、テトラヒドロフランまたはそれらの混合物のような、既に定義したものである。反応は、選択した試薬およびハロゲン化アリールの特性に依存して、約室温〜約１５０℃の温度で実施する。
【０１１９】
６−Ｏ−プロパルギル基を、アルキン誘導体を、任意に有機塩基の存在下、ホスフィンプロモーターおよびＣｕ（Ｉ）の存在下でハロゲン化アリールと結合させることによるＳｏｎａｇａｓｈｉｒａ条件下で誘導できる。好ましくは有機塩基は、トリエチルアミンである。末端アルキンのハロゲン化アリールのカップリングのための手順、試薬および溶媒の要約は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９７５，５０，４４６７−４４７０にて記述されている。
【０１２０】
プロパルギルカルバメート誘導体は、約−２０℃〜約室温の温度にてプロトン性溶媒中のボラン−ＴＨＦで誘導でき、ホウ素酸ビニル誘導体が提供されうる。ホウ素酸ビニル誘導体は、ハロゲン化アリール試薬、触媒およびプロモーターと、Ｓｕｚｕｋｉ条件下で反応させ、上記のようなハロゲン化アリールのＨｅｃｋカップリング反応と同様のアリル産物を得ることができる。Ｓｕｚｕｋｉ条件の詳細な議論は、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９５，Ｖｏｌ．９５，Ｎｏ．７，２４５７−２４８３で提供されている。
【０１２１】
抗菌活性のインビトロアッセイ
本発明の代表的な化合物を、以下のように抗菌活性に関してインビトロにてアッセイした。１０ｍＬの滅菌Ｂｒａｉｎ  Ｈｅａｒｔ  Ｉｎｆｕｓｉｏｎ（ＢＨＩ）寒天（Ｄｉｆｃｏ  ０４１８−０１−５）と混合した試験化合物の連続水性希釈を含んでいる１２枚のペトリディッシュを調製した。それぞれのプレートを、Ｓｔｅｅｒｓ複製ブロックを用いて、〜３２の異なる微生物の１：１００（または単球菌（Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓ）および連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）のような低増殖株に関しては１：１０）希釈液と共にインキュベートした。植え付けたプレートを２０〜２４時間、３５〜３７℃にてインキュベートした。さらに、試験化合物を含まないＢＨＩ寒天を用いた対照プレートを調製し、それぞれの試験の始めから終わりまでインキュベートした。
【０１２２】
試験している生物に対する公知の感受性パターンを持ち、試験化合物と同一の抗生性種類に属している化合物を含むさらなるプレートもまた調製し、さらなる対照としてインキュベートし、また試験対試験比較を可能にする。エリスロマイシンＡを本目的のために使用した。
【０１２３】
インキュベーションの後、それぞれのプレートを視覚的に視察した。最小阻害濃度（ＭＩＣ）を、増殖を産出せず、わずかなくもりを産出し、増殖対照と比較して、接種スポット上のわずかに単離したコロニーを産出している薬物の最低濃度として定義する。本アッセイの結果は、本発明の化合物の抗菌活性に関連するが、以下の表１に報告している。
【０１２４】
【表１】
2003501439.tif 000060
【０１２５】
別のアッセイにおいて、本発明の代表的な化合物を、以上で記述したプロトコールにしたがって、ヘモヒリス  インフルエンザ（Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａ）Ｄｉｌｌ  ＡＭＰ  Ｒ株、および肺炎連鎖球菌（Ｓ．Ｐｎｅｕｍｏｎｉａ）に対する抗菌活性に関してインビトロにてアッセイした。本アッセイの結果は、インフルエンザ（Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａ）Ｄｉｌｌ  ＡＭＰ  Ｒ株、および肺炎連鎖球菌（Ｓ．Ｐｎｅｕｍｏｎｉａ）微生物に対する、本発明の化合物の抗菌活性に関連するが、以下の表２で示している。
【０１２６】
【表２】
2003501439.tif 000061
【０１２７】
本発明の化合物および処理は、付随する請求項にて定義されたような本発明の範囲の例示の意図であって、制限ではない、以下の実施例に関連してより理解されるであろう。
【０１２８】
（実施例）
実施例１
式中Ａが−Ｏ−であり、ＸがＮ−ＯＨであり、−Ｍ−はなく、Ｒ２がフェニルであり、Ｒｐが水素である式（ＩＶ−Ａ）の化合物
工程１（ａ）：式中ＶがＮ−Ｏ−（１−イソプロポキシシクロヘキシル）であり、Ｒが−Ｃ（Ｏ）−Ｍ−Ｒ２であり、式中−Ｍ−はなく、Ｒ２がフェニルであり、Ｒｐがベンゾイルであり、そしてＲｐ２がベンゾイルである、スキーム８からの化合物１３
０℃での５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の化合物２’，４’’−ビス−Ｏ−ベンジルエリスロマイシンＡ  ９−［Ｏ−（１−イソプロポキシシクロヘキシル）オキシム］（２ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）に、ベンゾイルイソシアネート（ＣＨ２Ｃｌ２溶液、ｃ＝１ｍｇ／ｍｌ、０．４０２ｍｌ、４０２ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応液をＲＴまでゆっくりと暖め、ＲＴにて一晩攪拌した。さらに２．７３ｍｍｏｌのベンゾイルイソシアネート溶液を添加し、反応混合液をさらに２４時間攪拌した。ＭｅＯＨを加えて、過剰のイソシアネートをクエンチし、混合液を吸引下、乾燥するまで蒸発させた。１０〜２０％アセトン／ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーにより表題化合物を得た。
【０１２９】
【化６０】
2003501439.tif 000062
【０１３０】
工程１（ｂ）：式中ＶがＮ−ＯＨであり、Ｒが−Ｃ（Ｏ）−Ｍ−Ｒ２であり、式中−Ｍ−はなく、Ｒ２がフェニルであり、Ｒｐがベンゾイルである、スキーム８からの化合物１４
エタノール（５０ｍｌ）中の工程１（ａ）からの化合物（１．０ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃にて５０ｍｌの２Ｎ  ＨＣｌを加えた。この混合液を４時間５０℃まで暖め、次いで一晩ＲＴにおいた。この混合液を炭酸ナトリウムにてｐＨ８〜９に中和し、酢酸エチル（５０ｍｌ）内に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒の除去により、表題化合物が得られた。
ＭＳ  ｍ／ｅ  （Ｍ＋Ｈ）＝８６８。
【０１３１】
工程１（ｃ）：式中ＶがＮ−ＯＡｃであり、Ｒが−Ｃ（Ｏ）−Ｍ−Ｒ２であり、式中−Ｍ−はなく、Ｒ２がフェニルであり、Ｒｐがベンゾイルである、スキーム８からの化合物１４
５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の工程１（ｂ）から得た化合物（８６０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、無水酢酸（０．１３９ｍｌ、１．５当量）、続いてＥｔ３Ｎ（０．１９７ｍｌ、１．５当量）を０℃にて加えた。反応混合液をＲＴまで暖め、一晩攪拌した。この混合液を２００ｍｌの酢酸エチルに溶解し、有機層をＮａＨＣＯ３、食塩水にて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒の除去および２０％アセトン／ヘキサンでのカラムクロマトグラフィーにて表題化合物を得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ  （Ｍ＋Ｈ）＝９１０。
【０１３２】
工程１（ｄ）：式中Ａが−Ｏ−であり、ＸがＮ−ＯＡｃであり、−Ｍ−がなく、Ｒ２がフェニルであり、Ｒｐがベンゾイルである、式（ＩＶ−Ａ）の化合物
−１０℃での４ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中のＮＣＳ（１３１ｍｇ、２当量）の溶液に、Ｍｅ２Ｓ（０．０７１ｍｌ、２当量）を滴下して加えた。白色沈殿が形成された。３０分後、２ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の工程１（ｃ）より得た化合物（４５０ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ、１当量）を１０分間かけて、ゆっくりとこの反応液に加えた。混合液を−１０℃にて４０分間攪拌し、Ｅｔ３Ｎを加えた。この混合液を２００ｍｌの酢酸エチルに溶解し、有機層をＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒の除去および２０％アセトン／ヘキサンでのカラムクロマトグラフィーにて表題化合物を得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＝９０８。
【０１３３】
工程１（ｅ）：式中Ａが−Ｏ−で、ＸがＮ−ＯＨで、−Ｍ−がなく、Ｒ２がフェニルで、Ｒｐが水素である、式（ＩＶ−Ａ）の化合物
表題化合物を、メタノール中の工程１（ｄ）より得られた化合物の還流、続いて溶媒の除去と３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２でのカラムクロマトグラフィーによって得た。
【０１３４】
【化６１】
2003501439.tif 000063
【０１３５】
実施例２
式中Ａが−Ｏ−で、ＸがＮ−ＯＨで、−Ｍ−がなく、Ｒ２が水素で、Ｒｐが水素である、式（ＩＩ−Ａ）の化合物
工程２（ａ）：式中ＶがＮ−Ｏ−（１−イソプロポキシシクロヘキシル）であり、Ｒが−Ｃ（Ｏ）ＣＣｌ３であり、Ｒｐがベンゾイルであり、Ｒｐ２がベンゾイルである、スキーム８からの化合物１３
０℃での、２０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の２’，４’’−ビス−Ｏ−ベンジルエリスロマイシンＡ  ９−［Ｏ−（１−イソプロポキシシクロヘキシル）オキシム］（１０．５ｇ、９．６ｍｍｏｌ）の化合物に、トリクロロアセチルイソシアネート（３．４ｍｌ、５．４ｇ、３当量）を滴下して加えた。反応液をＲＴまでゆっくりと熱し、５６時間ＲＴにて攪拌した。ＭｅＯＨを添加して過剰のイソシアネートをクエンチし、混合液を吸引下、乾燥するまで蒸発させた。１０〜２０％アセトン／ヘキサンでのカラムクロマトグラフィーにより、表題化合物を得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＝１３１０。
【０１３６】
工程２（ｂ）：式中ＶがＮ−ＯＨであり、Ｒが−Ｍ−Ｒ２であり、式中−Ｍ−はなく、Ｒ２が水素であり、Ｒｐがベンゾイルである、スキーム８からの化合物１４
エタノール（５０ｍｌ）中の工程２（ａ）から得た化合物（１．７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃にて５０ｍｌの２Ｎ  ＨＣｌを加えた。この混合液を４時間５０℃まで熱し、次いで一晩ＲＴにおいた。この混合液を炭酸ナトリウムにてｐＨ８〜９に中和し、酢酸エチル（５０ｍｌ）内に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒の除去により、表題化合物が得られた。
ＭＳ  ｍ／ｅ  （Ｍ＋Ｈ）＝７６４。
【０１３７】
工程２（ｃ）：式中ＶがＮ−ＯＡｃであり、Ｒが−Ｍ−Ｒ２であり、式中−Ｍ−はなく、Ｒ２が水素であり、Ｒｐがベンゾイルである、スキーム８からの化合物１４
５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の工程２（ｂ）から得た化合物（１．４ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、無水酢酸（０．２５９ｍｌ、１．５当量）、続いてＥｔ３Ｎ（０．３９３ｍｌ、１．５当量）を０℃にて加えた。反応混合液をＲＴまで暖め、一晩攪拌した。この混合液を２００ｍｌの酢酸エチルに溶解し、有機層をＮａＨＣＯ３、食塩水にて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒の除去および２０％アセトン／ヘキサンでのカラムクロマトグラフィーにて表題化合物を得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ  （Ｍ＋Ｈ）＝８０６。
【０１３８】
工程２（ｄ）：式中Ａが−Ｏ−であり、ＸがＮ−ＯＡｃであり、−Ｍ−がなく、Ｒ２が水素であり、Ｒｐがベンゾイルである、式（ＩＩ−Ａ）の化合物
−１０℃での１０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中のＮＣＳ（２４４ｍｇ、１．７当量）の溶液に、Ｍｅ２Ｓ（０．１９８ｍｌ、２．５当量）を滴下して加えた。白色沈殿が形成された。３０分後、２ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の工程２（ｃ）より得た化合物（８７０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１当量）を１５分間かけて、ゆっくりとこの反応液に加えた。混合液を−１０℃にて４０分間攪拌し、Ｅｔ３Ｎを加えた。この混合液を２００ｍｌの酢酸エチルに溶解し、有機層をＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒の除去および１０〜２５％アセトン／ヘキサンでのカラムクロマトグラフィーにて表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＝８０４。
【０１３９】
工程２（ｅ）：式中Ａが−Ｏ−で、ＸがＮ−ＯＨで、−Ｍ−がなく、Ｒ２が水素で、Ｒｐが水素である、式（ＩＩ−Ａ）の化合物
表題化合物を、メタノール中の工程２（ｄ）より得られた化合物の還流、続いて溶媒の除去と５０％アセトン／ヘキサンでのカラムクロマトグラフィーによって得た。
【０１４０】
【化６２】
2003501439.tif 000064
【０１４１】
実施例３
式中Ａが−Ｏ−であり、ＸがＮ−ＯＨであり、−Ｍ−が−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒ１が３−キノリルで、Ｒｐが水素である、式（ＩＩ−Ａ）の化合物
工程３（ａ）：式中ＶがＮ−Ｏ−（１−イソプロポキシシクロヘキシル）であり、Ｒが−Ｍ−Ｒ１であり、式中Ｍが−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、およびＲ１が水素であり、ＲｐがＨであり、Ｒｐ２がベンゾイルである、スキーム８からの化合物１３
ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中の実施例２、工程２（ａ）から得た化合物（１．０ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）に、水（２５ｍｌ）およびトリエチルアミン（２ｍｌ）を加えた。この混合液を２時間、還流にて加熱し、室温で一晩おいた。溶媒を除去し、残余物を酢酸エチル（４００ｍｌ）に溶解し、水和ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を除去して、未精製産物として表題化合物を得、工程３（ｂ）でのように使用した。
ＭＳ  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＝１０６２。
【０１４２】
工程３（ｂ）：式中ＶがＮ−Ｏ−（１−イソプロポキシシクロヘキシル）であり、Ｒが−Ｍ−Ｒ１であり、式中Ｍが−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、およびＲ１が水素であり、Ｒｐがベンゾイルであり、Ｒｐ２がベンゾイルである、スキーム８からの化合物１３
０℃でのＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）中の工程３（ａ）から得た未精製産物（８０６ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）に、安息香酸無水物（３８２ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３７１ｍｌ、２．２８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合液を室温にて２４時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、水和ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を除去し、１０ｇのシリカゲル上の２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでのカラムクロマトグラフィーによって、表題化合物を得た（８００ｍｇ）。
ＭＳ  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＝１１６６。
【０１４３】
工程３（ｃ）：式中ＶがＮ−Ｏ−（１−イソプロポキシシクロヘキシル）であり、Ｒが−Ｍ−Ｒ１であり、式中Ｍが−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、およびＲ１が水素であり、Ｒｐがベンゾイルであり、Ｒｐ２がベンゾイルである、スキーム８からの化合物１３
加熱乾燥フラスコ中の、工程３（ｂ）からの化合物（９６０ｍｇ、０．８２３ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィノブタン（４．２ｍｇ、０．００９８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４．５ｍｇ、０．００４９ｍｍｏｌ）および炭酸ｔ−ブチルアリル（１９５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）に、乾燥テトラヒドロフラン（３ｍｌ）を満たし、脱気した。この混合液を室温で１０分間攪拌し、次いで還流まで３時間加熱した。溶媒を除去し、シリカゲル上、５％アセトン／ヘキサン、次いで１０％アセトン／ヘキサンでのカラムクロマトグラフィーにて表題化合物（７５０ｍｇ）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ  （Ｍ＋Ｈ）＝１２０６。
【０１４４】
工程３（ｄ）：式中ＶがＮ−ＯＨであり、Ｒが−Ｍ−Ｒ１であり、式中Ｍが−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、およびＲ１が水素であり、Ｒｐがベンゾイルであり、Ｒｐ２がベンゾイルである、スキーム８からの化合物１３
室温でのアセトニトリル（８ｍｌ）中の工程３（ｃ）からの化合物（７１０ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）に、酢酸（３ｍｌ）および水（４ｍｌ）を加え、室温で２４時間攪拌し、次いでトリエチルアミンにてｐＨ８〜９に調整した。有機溶媒を部分的に除去し、酢酸エチルにて希釈し、水和ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を除去し、表題化合物（５００ｍｇ）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ  （Ｍ＋Ｈ）＝１０６６。
【０１４５】
工程３（ｅ）：式中ＶがＮ−ＯＨであり、Ｒが−Ｍ−Ｒ１であり、式中Ｍが−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、およびＲ１が３−キノリルであり、Ｒｐがベンゾイルであり、Ｒｐ２がベンゾイルである、スキーム８からの化合物１３  
脱気したアセトニトリル（５ｍｌ）中の工程３（ｄ）からの産物（５００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のスラリー、３−ブロモキノリン（１９４ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３１ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（８６ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１６３ｍｌ）を、７２時間密封した容器内で９０℃で加熱した。反応混合液を酢酸エチルで希釈し、５％水和ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒の除去および４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで２５％アセトン／ヘキサンでのカラムクロマトグラフィーにて表題化合物（１８０ｍｇ）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ  （Ｍ＋Ｈ）＝１１９３。
【０１４６】
工程３（ｆ）：式中ＶがＮ−ＯＨであり、Ｒが−Ｍ−Ｒ１であり、式中Ｍが−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、およびＲ１が３−キノリルであり、Ｒｐがベンゾイルである、スキーム８からの化合物１４
エタノール／水（１：２）中の工程３（ｅ）からの産物の懸濁液を１Ｎ  ＨＣｌ（１０当量）で処理し、５０℃にて６時間攪拌し、次いで０℃に冷却し、２Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ９〜１０まで塩基性にした。混合液を濃縮し、ほとんどのエタノールを除去し、酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させた。（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒の除去およびシリカゲル上の精製にて表題化合物を得た。
【０１４７】
工程３（ｇ）：式中ＶがＮ−ＯＡｃであり、Ｒが−Ｍ−Ｒ１であり、式中Ｍが−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、およびＲ１が３−キノリルであり、Ｒｐがベンゾイルである、スキーム８からの化合物１４  
ＣＨ２Ｃｌ２中の工程３（ｆ）で得た化合物（１当量）の溶液に、０℃にて無水酢酸（１．５当量）、続いてＥｔ３Ｎ（１．５当量）を加えた。この反応混合液をＲＴまで暖め、一晩攪拌した。混合液を酢酸エチルに溶解し、有機層をＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒の除去および２０％アセトン／ヘキサンでのカラムクロマトグラフィーにて表題化合物を得た。
【０１４８】
工程３（ｈ）：式中Ａが−Ｏ−であり、ＸがＮ−ＯＨであり、−Ｍ−が−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｒ２が３−キノリルであり、Ｒｐがベンゾイルである、式（ＩＩ−Ａ）の化合物。
【０１４９】
−１０℃での１０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中のＮＣＳ（１．７当量）の溶液に、Ｍｅ２Ｓ（２．５当量）を滴下して加えた。白色沈殿が形成された。３０分後、ＣＨ２Ｃｌ２中の工程３（ｇ）より得た化合物（１当量）を１５分間かけて、ゆっくりとこの反応液に加えた。混合液を−１０℃にて４０分間攪拌し、Ｅｔ３Ｎを加えた。この混合液を酢酸エチルに溶解し、有機層をＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒の除去および１０〜２５％アセトン／ヘキサンでのカラムクロマトグラフィーにて表題化合物を得た。
【０１５０】
工程３（ｉ）：式中Ａが−Ｏ−であり、ＸがＮ−ＯＨであり、−Ｍ−が−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒ２が３−キノリルであり、Ｒｐが水素である、式（ＩＩ−Ａ）の化合物
メタノール中の工程３（ｈ）より得られた化合物を還流にて４時間熱した。溶媒の除去および１０％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２でのカラムクロマトグラフィーによって表題化合物を得た。
【０１５１】
実施例４
式中Ｗがなく、Ｒ４がＨであり、ＸがＯであり、−Ｍ−が−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒ１が水素で、Ｒｐが水素である、式（ＩＩ）の化合物
工程４（ａ）：式中ＶがＮ−Ｏ−（１−イソプロポキシシクロヘキシル）であり、Ｒが−Ｍ−Ｒ１であり、式中Ｍが−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、およびＲ１が水素であり、Ｒｐがベンゾイルであり、Ｒｐ２がベンゾイルである、スキーム１からの化合物２
０℃での１．５ｍｌ  ＴＨＦ中の化合物２’，４’’−ビス−Ｏ−ベンジルエリスロマイシンＡ  ９−［Ｏ−（１−イソプロポキシシクロヘキシル）オキシム］（２００ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）に、アリルイソシアネート（３０ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）、続いてＣｕＣｌ（３ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液をゆっくりとＲＴまで暖め、ＲＴにて一晩攪拌した。この混合液を酢酸エチル（２００ｍｌ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒の除去および２０％酢酸エチル／ヘキサンでのカラムクロマトグラフィーにより表題化合物を得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＝１１８０。
【０１５２】
工程４（ｂ）：式中Ｒが−Ｍ−Ｒ１であり、式中Ｍが−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、およびＲ１が水素であり、Ｒｐがベンゾイルであり、Ｒｐ２がベンゾイルである、スキーム２からの化合物４
アセトニトリル中の工程４（ａ）からの産物の懸濁液を、水および氷酢酸で連続的に処理し、室温にて２４時間攪拌した。この混合液を酢酸エチルに溶解し、５％水和炭酸ナトリウムおよび食塩水で連続的に洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して表題化合物を得た。
【０１５３】
工程４（ｃ）：式中Ｒが−Ｍ−Ｒ１であり、式中Ｍが−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、およびＲ１が水素であり、Ｒｐがベンゾイルであり、Ｒｐ２がベンゾイルである、スキーム３からの化合物５
エタノール／水（１：１）中の工程４（ｂ）からの産物の溶液を、亜硝酸ナトリウム（４当量）で処理し、室温で１５分間攪拌し、４Ｍ  ＨＣｌ（４当量）で１５分かけて処理し、２時間７０℃まで加熱し、室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、５％水和炭酸ナトリウムおよび食塩水で連続的に洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。９８：１：１  ジクロロメタン：メタノール：水酸化アンモニウムでのシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによる残余物の精製にて、表題化合物を得た。
【０１５４】
工程４（ｄ）：式中Ｖが−Ｏ−であり、Ｒが−Ｍ−Ｒ１であり、式中Ｍが−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、およびＲ１が水素であり、Ｒｐがベンゾイルである、スキーム４からの化合物６
エタノール／水（１：２）中の工程４（ｃ）からの産物の懸濁液を、１Ｎ  ＨＣｌ（１０当量）で処理し、６時間５０℃にて攪拌し、次いで０℃まで冷却し、２Ｎ  ＮａＯＨにてｐＨ〜９〜１０までアルカリ性にした。この混合液を濃縮し、ほとんどのエタノールを除去し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒の除去およびシリカゲルカラム上での精製にて、表題化合物を得た。
【０１５５】
工程４（ｅ）：式中Ｖが−Ｏ−であり、Ｒが−Ｍ−Ｒ１であり、式中Ｍが−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、およびＲ１が水素であり、Ｒｐがベンゾイルである、スキーム４からの化合物７
−１０℃でのＣＨ２Ｃｌ２中のＮＣＳ（１．７当量）の溶液に、Ｍｅ２Ｓ（２．５当量）を滴下して加えた。白色沈殿が形成された。３０分後、ＣＨ２Ｃｌ２中の工程４（ｄ）より得た化合物（１当量）を１５分間かけて、ゆっくりとこの反応液に加えた。混合液を−１０℃にて４０分間攪拌し、Ｅｔ３Ｎを加えた。この混合液を酢酸エチルに溶解し、有機層をＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒の除去および１０〜２５％アセトン／ヘキサンでのカラムクロマトグラフィーにて表題化合物を得た。
【０１５６】
工程４（ｆ）：式中Ｒが−Ｍ−Ｒ１であり、式中Ｍが−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、およびＲ１が水素であり、Ｒｐがベンゾイルである、スキーム５からの化合物８
室温でのＴＨＦおよびＤＭＦ中の工程４（ｅ）からの産物（１当量）の溶液を、１，１’−カルボニルジイミダゾール（３当量）で処理し、０℃まで冷却し、ナトリウムヒドリド（鉱油中６０％分散、１．４当量）で１時間かけて処理し、さらに３０分間０℃にて、そして２日間室温にて攪拌し、酢酸エチルで希釈し、５％水和重炭酸ナトリウム、水および食塩水で連続的に洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、表題化合物を得、さらに精製せずに工程４（ｇ）で使用した。
【０１５７】
工程４（ｇ）：式中Ｗがなく、Ｒ４がＨであり、ＸがＯであり、Ｍが−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、およびＲ１が水素であり、Ｒｐがベンゾイルである、式（ＩＩ）の化合物
−７８℃でのアセトニトリル中の工程４（ｆ）からの産物の溶液を、密封した反応容器中で液体アンモニアにて処理し、室温で２４時間攪拌し、まずアンモニアを室温、蒸気圧で蒸発させ濃縮させ、最終的にアセトニトリルを除去して濃縮した。未精製産物をアセトン／ヘキサン混合液でのシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を得た。
【０１５８】
工程４（ｈ）：式中Ｗがなく、Ｒ４がＨであり、ＸがＯであり、Ｍが−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、およびＲ１が水素であり、Ｒｐが水素である、式（ＩＩ）の化合物
メタノール中の４（ｇ）からの化合物の溶液を４時間、還流にて熱する。溶媒の除去および１０％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２でのカラムクロマトグラフィーにより表題化合物を得た。
【０１５９】
実施例５
式中Ａが−ＮＨ−であり、ＸがＯであり、−Ｍ−が−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒ２が３−キノリルであり、Ｒｐが水素である、式（ＩＩ−Ａ）の化合物
脱気したアセトニトリル（２ｍＬ）中の実施例４、工程４（ｇ）からの産物（０．２０ｍｍｏｌ）のスラリー、３−ブロモキノリン（０．４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（１８ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８４ｍＬ、０．６０ｍｌ）を、２４時間、密封した容器内で９０℃で加熱した。反応混合液を酢酸エチルで希釈し、５％水和ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。未精製残余物をメタノール中で、還流にて４時間攪拌し、濃縮し、９０：１０：０．５  ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウムでのシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を得た。