(57)【要約】  本発明は、式（ＩＡ）のＬｐｘＣ抗菌化合物： 2019501896.tif 000328対応する薬学的に許容可能なその塩、対応する医薬組成物、化合物作製、細菌感染症、特にグラム陰性細菌によって引き起こされる感染症のための処置方法および使用に関する。
2019501896.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＡ）の化合物またはその薬学的塩：
【化１】
2019501896.tif 000299
｛式中、
-----は、二重結合を表すか、または存在せずにＸ２とＸ３の間に単結合が存在し；
各Ｘ１、Ｘ２またはＸ３は−Ｎまたは−ＣＲ９；または−Ｃ（Ｒ９）２から独立して選択され、
各Ｒ１またはＲ２は、水素、ヒドロキシまたは直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ３は−Ｏ−、−ヒドロキシ、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり；
各Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｘＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＲａＲｂ、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐鎖−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｏ−直鎖もしくは分岐鎖−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルから独立して選択され；
Ｒ６は、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；
ここで、
上記に定義される各Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｘＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＲｃＲｄ、−（ＣＨ２）ｘＮＲｅＲｆ、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐鎖−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｘ直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｏ−直鎖もしくは分岐鎖−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘ−シクロアルキル、−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｘ−ヘテロシクリル、−Ｎ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｘＮ−ヘテロシクリル、アリール、−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｘ−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｘＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２（ＯＨ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ；−ＮＲｇ−ＮＲｈＲｉ、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲｇ−ＮＲｈＲｉ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−Ｎ（Ｒｇ）−ＮＲｈＲｉから選択される１つ以上の置換基によってさらに置換されていてもよく；
ここで、上記に定義される各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、またはＲｆは、水素、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｘ直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｘＯＨ、−直鎖もしくは分岐鎖−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘＣ１−Ｃ６−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｘヘテロシクリル、−Ｎ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｘＮ−ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または−（ＣＨ２）ｘヘテロアリール、−（ＣＨＲｇ）ｘヘテロアリール、−ＮＲｇＲｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｉ、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）ＯＲｊから独立して選択され；
ここで、各Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、またはＲｌは、水素、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−直鎖もしくは分岐鎖−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
ｎは、１〜３の整数であり；
ｘは、０または１〜６の整数である｝。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的塩：
【化２】
2019501896.tif 000300
｛式中、
-----は、二重結合を表すか、または存在せずにＸ２とＸ３の間に単結合が存在し；
各Ｘ１、Ｘ２またはＸ３は、−Ｎまたは−ＣＲ９；または−Ｃ（Ｒ９）２から独立して選択され；
各Ｒ１またはＲ２は、水素、ヒドロキシまたは直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ３は、−Ｏ−、−ヒドロキシ、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり；
各Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｘＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＲａＲｂ、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐鎖−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｏ−直鎖もしくは分岐鎖−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルから独立して選択され；
Ｒ６は、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；
ここで、
上記に定義される各Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｘＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＲｃＲｄ、−（ＣＨ２）ｘＮＲｅＲｆ、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐鎖−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｘ直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｏ−直鎖もしくは分岐鎖−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘ−シクロアルキル、−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｘ−ヘテロシクリル、−Ｎ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｘＮ−ヘテロシクリル、アリール、−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｘ−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｘＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２（ＯＨ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ；−ＮＲｇ−ＮＲｈＲｉ、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲｇ−ＮＲｈＲｉ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−Ｎ（Ｒｇ）−ＮＲｈＲｉから選択される１つ以上の置換基によってさらに置換されていてもよく；
ここで、
上記に定義される各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、またはＲｆは、水素、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｘ直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｘＯＨ、−直鎖もしくは分岐鎖−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘＣ１−Ｃ６−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｘヘテロシクリル、−Ｎ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｘＮ−ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または−（ＣＨ２）ｘヘテロアリール、−（ＣＨＲｇ）ｘヘテロアリール、−ＮＲｇＲｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｉ、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）ＯＲｊから独立して選択され；
ここで、
各Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、またはＲｌは水素、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−直鎖もしくは分岐鎖−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
ｎは、１〜３の整数であり；
ｘは、０または１〜６の整数である｝。
【請求項３】
Ｒ６が、
【表１】
2019501896.tif 000301
から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的塩：
【化３】
2019501896.tif 000302
｛式中、
各Ｒ１またはＲ２は、水素、ヒドロキシまたは直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ３は、−Ｏ−、−ヒドロキシ、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり；
各Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｘＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＲａＲｂ、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐鎖−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｏ−直鎖もしくは分岐鎖−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルから独立して選択され；
Ｒ６は、ヘテロシクリル、アリール，またはヘテロアリールであり；
ここで、
上記に定義される各Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｘＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＲｃＲｄ、−（ＣＨ２）ｘＮＲｅＲｆ、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐鎖−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｘ直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｏ−直鎖もしくは分岐鎖−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘ−シクロアルキル、−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｘ−ヘテロシクリル、−Ｎ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｘＮ−ヘテロシクリル、アリール、−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｘ−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｘＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２（ＯＨ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ；−ＮＲｇ−ＮＲｈＲｉ、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲｇ−ＮＲｈＲｉ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−Ｎ（Ｒｇ）−ＮＲｈＲｉから選択される１つ以上の置換基によってさらに置換されていてもよく；
ここで、
上記に定義される各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、またはＲｆは、水素、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｘ直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｘＯＨ、−直鎖もしくは分岐鎖−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘＣ１−Ｃ６−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｘヘテロシクリル、−Ｎ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｘＮ−ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または−（ＣＨ２）ｘヘテロアリール、−（ＣＨＲｇ）ｘヘテロアリール、−ＮＲｇＲｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｉ、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）ＯＲｊから独立して選択され；
ここで、
各Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、またはＲｌは、水素、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−直鎖もしくは分岐鎖−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
ｎは、１〜３の整数であり；
ｘは、０または１〜６の整数である｝。
【請求項５】
【表２】
2019501896.tif 000303
2019501896.tif 000304
2019501896.tif 000305
である、化合物または薬学的に許容可能なこれらの塩。
【請求項６】
【表３】
2019501896.tif 000306
2019501896.tif 000307
2019501896.tif 000308
2019501896.tif 000309
2019501896.tif 000310
2019501896.tif 000311
2019501896.tif 000312
2019501896.tif 000313
である、化合物または薬学的に許容可能なこれらの塩。
【請求項７】
式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的塩：
【化４】
2019501896.tif 000314
｛式中、
各Ｒ１またはＲ２は、水素、ヒドロキシまたは直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ３は、−Ｏ−、−ヒドロキシ、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり；
各Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｘＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＲａＲｂ、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐鎖−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｏ−直鎖もしくは分岐鎖−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルから独立して選択され；
Ｒ６は、ヘテロシクリル、アリー、またはヘテロアリールであり；
ここで、
上記に定義される各Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｘＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＲｃＲｄ、−（ＣＨ２）ｘＮＲｅＲｆ、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐鎖−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｘ直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｏ−直鎖もしくは分岐鎖−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘ−シクロアルキル、−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｘ−ヘテロシクリル、−Ｎ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｘＮ−ヘテロシクリル、アリール、−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｘ−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｘＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２（ＯＨ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＮＲｇ−ＮＲｈＲｉ、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲｇ−ＮＲｈＲｉ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−Ｎ（Ｒｇ）−ＮＲｈＲｉから選択される１つ以上の置換基によってさらに置換されていてもよく；
ここで、
上記に定義される各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、またはＲｆは、水素、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｘ直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｘＯＨ、−直鎖もしくは分岐鎖−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘＣ１−Ｃ６−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｘヘテロシクリル、−Ｎ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｘＮ−ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または−（ＣＨ２）ｘヘテロアリール、−（ＣＨＲｇ）ｘヘテロアリール、−ＮＲｇＲｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｉ、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）ＯＲｊから独立して選択され；
ここで、
各Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、またはＲｌは、水素、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−直鎖もしくは分岐鎖−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
ｎは、１〜３の整数であり；
ｘは、０または１〜６の整数である｝。
【請求項８】
【表４】
2019501896.tif 000315
である化合物または薬学的に許容可能なこれらの塩。
【請求項９】
式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的塩：
【化５】
2019501896.tif 000316
｛ここで、
-----は、二重結合を表すか、または存在せずにその位置に単結合が存在し；
各Ｒ１またはＲ２は、水素、ヒドロキシまたは直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ３は、−Ｏ−、−ヒドロキシ、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり；
各Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｘＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＲａＲｂ、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐鎖−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｏ−直鎖もしくは分岐鎖−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルから独立して選択され；
Ｒ６は、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；
ここで、
上記に定義される各Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｘＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＲｃＲｄ、−（ＣＨ２）ｘＮＲｅＲｆ、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐鎖−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｘ直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｏ−直鎖もしくは分岐鎖−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘ−シクロアルキル、−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｘ−ヘテロシクリル、−Ｎ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｘＮ−ヘテロシクリル、アリール、−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｘ−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｘＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２（ＯＨ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ；−ＮＲｇ−ＮＲｈＲｉ、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲｇ−ＮＲｈＲｉ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−Ｎ（Ｒｇ）−ＮＲｈＲｉから選択される１つ以上の置換基によってさらに置換されていてもよく；
ここで、
上記に定義される各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、またはＲｆは、水素、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｘ直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｘＯＨ、−直鎖もしくは分岐鎖−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘＣ１−Ｃ６−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｘヘテロシクリル，−Ｎ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｘＮ−ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または−（ＣＨ２）ｘヘテロアリール、−（ＣＨＲｇ）ｘヘテロアリール、−ＮＲｇＲｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｉ、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）ＯＲｊから独立して選択され；
ここで、
各Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、またはＲｌは、水素、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−直鎖もしくは分岐鎖−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
ｎは、１〜３の整数であり；
ｘは、０または１〜６の整数である｝。
【請求項１０】
式（Ｖ）の化合物またはその薬学的塩：
【化６】
2019501896.tif 000317
｛式中、
各Ｒ１またはＲ２は、水素、ヒドロキシまたは直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ３は、−Ｏ−、−ヒドロキシ、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり；
各Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｘＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＲａＲｂ、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐鎖−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｏ−直鎖もしくは分岐鎖−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルから独立して選択され；
Ｒ６は、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；
ここで、
上記に定義される各Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｘＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＲｃＲｄ、−（ＣＨ２）ｘＮＲｅＲｆ、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐鎖−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｘ直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｏ−直鎖もしくは分岐鎖−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘ−シクロアルキル、−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｘ−ヘテロシクリル、−Ｎ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｘＮ−ヘテロシクリル、アリール、−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｘ−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｘＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２（ＯＨ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ；−ＮＲｇ−ＮＲｈＲｉ、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲｇ−ＮＲｈＲｉ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−Ｎ（Ｒｇ）−ＮＲｈＲｉから選択される１つ以上の置換基によってさらに置換されていてもよく；
ここで、
上記に定義される各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、またはＲｆは、水素、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｘ直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｘＯＨ、−直鎖もしくは分岐鎖−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘＣ１−Ｃ６−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｘヘテロシクリル、−Ｎ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｘＮ−ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または−（ＣＨ２）ｘヘテロアリール、−（ＣＨＲｇ）ｘヘテロアリール、−ＮＲｇＲｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｉ、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）ＯＲｊから独立して選択され；
ここで、
各Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、またはＲｌは、水素、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−直鎖もしくは分岐鎖−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
ｎは、１〜３の整数であり；
ｘは、０または１〜６の整数である｝。
【請求項１１】
【表５】
2019501896.tif 000318
である化合物または薬学的に許容可能なこれらの塩。
【請求項１２】
式（ＶＩ）の化合物またはその薬学的塩：
【化７】
2019501896.tif 000319
｛式中、
各Ｒ１またはＲ２は、水素、ヒドロキシまたは直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ３は、−Ｏ−、−ヒドロキシ、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり；
各Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｘＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＲａＲｂ、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐鎖−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｏ−直鎖もしくは分岐鎖−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルから独立して選択され；
Ｒ６、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；
ここで、
上記に定義される各Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｘＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＲｃＲｄ、−（ＣＨ２）ｘＮＲｅＲｆ、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐鎖−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｘ直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｏ−直鎖もしくは分岐鎖−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘ−シクロアルキル、−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｘ−ヘテロシクリル、−Ｎ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｘＮ−ヘテロシクリル、アリール、−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｘ−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｘＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２（ＯＨ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＮＲｇ−ＮＲｈＲｉ、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲｇ−ＮＲｈＲｉ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−Ｎ（Ｒｇ）−ＮＲｈＲｉから選択される１つ以上の置換基によってさらに置換されていてもよく；
ここで、
上記に定義される各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、またはＲｆは、水素、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｘ直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｘＯＨ、−直鎖もしくは分岐鎖−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘＣ１−Ｃ６−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｘヘテロシクリル，−Ｎ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｘＮ−ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール，または−（ＣＨ２）ｘヘテロアリール、−（ＣＨＲｇ）ｘヘテロアリール、−ＮＲｇＲｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｉ、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）ＯＲｊから独立して選択され；
ここで、
各Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、またはＲｌは、水素、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−直鎖もしくは分岐鎖−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
ｎは、１〜３の整数であり；
ｘは、０または１〜６の整数である｝。
【請求項１３】
【表６】
2019501896.tif 000320
2019501896.tif 000321
2019501896.tif 000322
2019501896.tif 000323
2019501896.tif 000324
2019501896.tif 000325
2019501896.tif 000326
2019501896.tif 000327
である化合物、または薬学的に許容可能なこれらの塩。
【請求項１４】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容可能な担体とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項１５】
さらなる活性薬剤をさらに含んでなる、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物または請求項１１もしくは１２に記載の医薬組成物の治療上有効量を、それを必要とする被験体に投与することを含む、細菌感染症を処置する方法。
【請求項１７】
前記細菌感染症がグラム陰性細菌によって引き起こされるものである、請求項１３に記載の細菌感染症を処置する方法。
【請求項１８】
前記細菌感染症が、気道感染症、尿路系感染症、呼吸器系感染症、腹腔内感染症、敗血症感染症、皮膚感染症、腎炎、嚢炎、口腔感染症、心内膜炎、肺炎、骨髄膜脊髄炎、中耳炎、腸炎、蓄膿、創傷感染症または日和見感染症である、請求項１３に記載の細菌感染症を処置する方法。
【請求項１９】
前記グラム陰性細菌が、腸内細菌のグラム陰性細菌、呼吸器に定着するグラム陰性細菌、グルコース非発酵グラム陰性細菌、または薬剤耐性グラム陰性細菌から選択される、請求項１５に記載の細菌感染症を処置する方法。
【請求項２０】
前記腸内細菌科のグラム陰性細菌が、大腸菌属、クレブシエラ属、セラチア属、エンテロバクター属、シトロバクター属、モルガネラ属、サルモネラ属、赤痢菌属、プロビデンシア属、またはプロテウス属から選択され；
前記呼吸器系に定着するグラム陰性細菌が、ヘモフィルス属またはモラクセラ属から選択され；
前記グルコース非発酵グラム陰性細菌が、緑膿菌、緑膿菌以外のシュードモナス属、ステノトロホモナス属、またはバークホルデリア属、アシネトバクター属から選択され；ならびに、
前記薬剤耐性グラム陰性細菌が、カルバペネム耐性腸内細菌科産生細菌から選択される、
請求項１６に記載の細菌感染症を処置する方法。
【請求項２１】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩の治療上有効量を、それを必要とするヒトに投与することを含む、ＬｐｘＣ活性の活性を阻害する方法。
【請求項２２】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩の治療上有効量を、それを必要とするヒトに投与することを含む、多剤耐性病原体を処置する方法。
【請求項２３】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩の治療上有効量を、それを必要とするヒトに投与することを含む、薬剤耐性腸内細菌科細菌を処置する方法。
【請求項２４】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物または請求項１１もしくは１２に記載の医薬組成物を、それを必要とする被験体に投与することを含む、グラム陰性細菌敗血症を処置する方法。
【請求項２５】
被験体においてグラム陰性細菌敗血症に罹患している被験体を処置する上で、療法において使用するための、請求項１〜１０のいずれか一項に定義される化合物。
【請求項２６】
被験体におけるグラム陰性細菌敗血症の処置において使用するための薬剤の製造における、請求項１〜１０のいずれか一項に定義される化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＬｐｘＣ阻害抗菌化合物、対応する医薬組成物、化合物作製の工程および方法、処置方法および細菌感染症のための使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
過去数十年間にわたって、抗微生物剤耐性およびそれに付随する重篤な感染性疾患の発生頻度は、驚くべき速度で増加してきている。例えば、米国では、疾病管理予防センターによると、細菌を含む微生物のすべての種類を合わせたおよそ１７０万件の病院関連感染症が、毎年９９，０００人の死亡を引き起こすか、またはこれに寄与していると推定されている。ヨーロッパでは、病院の調査が行われており、グラム陰性感染症の分類が、毎年２５，０００人の死亡のうちの３分の２を占めていると推定されている。院内感染症は、重篤な肺炎、ならびに尿路、血流、および身体のその他の部分の感染症を引き起こし得るものである。抗生物質による攻撃が困難である種類が多く、抗生物質耐性は、病院外の人々に感染し得るグラム陰性細菌に広がってきている（Pollack, Andrew. "Rising Threat of Infections Unfazed by Antibiotics" New York Times, Feb. 27, 2010、を参照）。このような高い比率での耐性は、罹患率、死亡率、および院内感染症に付随するコストを増加させる。加えて、新規抗菌剤の開発に関連するコストおよび規制上の課題は、大きくはない将来の収益性の認識と相まって、残念なことに、それが最も必要とされている際にほとんどの大手製薬会社が一度に抗感染症薬研究から撤退するという結果をもたらした。新たな抗菌作用機序を有する新規なリードシリーズを特定する大きな必要があることが繰り返し述べられているものの、現実にはこの目標は極めて捉えどころのないままである。
【０００３】
抗菌剤耐性の問題は、複数の抗菌剤に対して耐性である細菌株の存在によって複雑化している。本技術分野では、従来から以下のように教示されている：グラム陰性の耐性としては、肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)、大腸菌(Escherichia coli)、およびプロテウス・ミラビリス(Proteus mirabilis)における広域スペクトルベータ−ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）、エンテロバクター種(Enterobacter species)およびシトロバクター・フロインデイ(Citrobacter freundii)の中での高レベル第三世代ＬｐｘＣ（Ａｍｐ  Ｃ）β−ラクタマーゼ耐性、ならびに緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、アシネトバクター(Acinetobacter)、およびステノトロホモナス・マルトフィリア(Stenotrophomonas maltophilia)で見られる多剤耐性遺伝子が挙げられる。
【０００４】
薬剤耐性グラム陰性感染症は、公衆衛生に対する、特に、重症の入院患者にとっての脅威が高まっている。多剤耐性緑膿菌およびアシネトバクター種ならびに薬剤耐性肺炎桿菌から起こる感染症は、治療選択肢がほとんど残っていないことから、医学界に手強い挑戦を突きつける。残念なことに、現行の療法に対する耐性は拡がり続けるが、これらの感染症を治療するための新規臨床薬は数少ない。
【０００５】
グラム陰性細菌において浮上している標的の１つは、脂質Ａ、一般に、外膜の外葉を構成するリン酸化されたヘキサアシル化グルコサミン二糖類の生合成経路である。グラム陰性細菌の外膜は、細菌を抗生物質から保護する透過性バリアとして働くリポ多糖（ＬＰＳ）から構成される。ＬＰＳの膜アンカーとして、脂質Ａは外膜のＬＰＳ集合体に不可欠である。脂質ＡはＬＰＳの毒性成分であり、細菌の生存に必要とされるので、その生合成の阻害は細菌にとって致死的である。ゆえに、脂質Ａの生合成における酵素を標的とする阻害剤は、グラム陰性病原体に対して選択的な抗生物質として働き、グラム陰性敗血症をより効果的に軽減し得る。脂質Ａの生合成に関与する９つの独特な酵素のうち、ＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル）−Ｎ−アセチルグルコサミン脱アセチル化酵素（ＬｐｘＣ）は、脂質Ａの生合成経路の最初にコミットされる第２の段階を触媒する亜鉛依存的メタロアミダーゼである。加えて、ＬｐｘＣは、グラム陰性細菌間で保存性が高く、他のいずれの既知の亜鉛金属酵素とも配列相同性を持っていない。
【０００６】
従って、ＬｐｘＣは構造に基づく薬物デザインの魅力的な標的となり、ＬｐｘＣ阻害剤に対する研究は、グラム陰性細菌に対する現行の抗生物質療法の開発において極めて有望な戦略である。近年、グラム陰性細菌を標的とする抗菌剤デザインおよび薬剤の開発のためにＬｐｘＣ阻害剤を特定することに集中的努力が費やされてきた。これまでに承認されているＬｐｘＣの阻害剤は無いので、この新規な化学種からの抗生物質は、広域β−ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）、肺炎桿菌カルバペネマーゼ（ＫＰＣ）、および最近記載されたニューデリー・メタロ−β−ラクタマーゼ（ＮＤＭ−１）などの既存種特異的な耐性機序を克服する可能性がある。
【０００７】
従って、新しい抗菌剤、特に新規なＬｐｘＣ作用機構を有する抗菌剤が求められている。
【０００８】
上記に照らして、グラム陰性細菌を含む様々な細菌に対する強力な抗微生物スペクトルを示すＬｐｘＣ化合物を提供する本発明の化合物、対応する医薬組成物、細菌感染症のための処置方法および使用を開発することが求められている。より重要なことには、以下を示す本発明のセフェム系化合物を開発することが求められている。
【０００９】
本発明は、これらの、および本技術分野にて遭遇されるその他の問題の解決に関する。
【発明の概要】
【００１０】
全体として、本発明は、ＬｐｘＣ抗菌化合物、対応する医薬組成物、化合物作製、および細菌感染症、特にグラム陰性細菌およびグラム陽性細菌によって引き起こされる感染症のための処置方法および使用に関する。
【００１１】
特に、本発明は、式（ＩＡ）、（Ｉ）から（ＶＩ）のそれぞれの新規な化合物またはその薬学的に許容可能なその塩、およびそれぞれの対応する医薬組成物に関する。
【００１２】
本発明はまた、式（ＩＡ）、（Ｉ）から（ＶＩ）のそれぞれの化合物または薬学的に許容可能なその塩を作製するためのプロセスにも関する。
【００１３】
本発明はまた、それを必要とする被験体に式（ＩＡ）、（Ｉ）から（ＶＩ）のそれぞれの化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩、またはそれぞれの対応する医薬組成物の有効量を投与することを含む、細菌感染症を処置するための方法および使用にも関する。
【発明の具体的説明】
【００１４】
概して、本発明は、ＬｐｘＣ抗菌化合物、対応する医薬組成物、化合物作製、および細菌感染症、特にグラム陰性細菌およびグラム陽性細菌によって引き起こされる感染症のための処置方法および使用に関する。
【００１５】
化合物
特に、本発明は、式（ＩＡ）、（Ｉ）から（ＶＩ）のそれぞれの新規な化合物、または薬学的に許容可能なその塩に関する。
【００１６】
１つの態様では、本発明は、式（ＩＡ）の化合物またはその薬学的塩に関する：
【化１】
2019501896.tif 000003
｛式中、
-----は、二重結合を表すか、または存在せずにＸ２とＸ３の間に単結合が存在し；
各Ｘ１、Ｘ２またはＸ３は−Ｎまたは−ＣＲ９；または−Ｃ（Ｒ９）２から独立して選択され、
各Ｒ１またはＲ２は、水素、ヒドロキシまたは直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ３は−Ｏ−、−ヒドロキシ、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり；
各Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｘＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＲａＲｂ、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐鎖−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｏ−直鎖もしくは分岐鎖−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルから独立して選択され；
Ｒ６は、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；
ここで、
上記に定義される各Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｘＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＲｃＲｄ、−（ＣＨ２）ｘＮＲｅＲｆ、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐鎖−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｘ直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｏ−直鎖もしくは分岐鎖−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘ−シクロアルキル、−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｘ−ヘテロシクリル、−Ｎ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｘＮ−ヘテロシクリル、アリール、−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｘ−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｘＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２（ＯＨ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ；−ＮＲｇ−ＮＲｈＲｉ、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲｇ−ＮＲｈＲｉ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−Ｎ（Ｒｇ）−ＮＲｈＲｉから選択される１つ以上の置換基によってさらに置換されていてもよく；
ここで、上記に定義される各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、またはＲｆは、水素、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｘ直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｘＯＨ、−直鎖もしくは分岐鎖−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘＣ１−Ｃ６−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｘヘテロシクリル、−Ｎ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｘＮ−ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または−（ＣＨ２）ｘヘテロアリール、−（ＣＨＲｇ）ｘヘテロアリール、−ＮＲｇＲｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｉ、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）ＯＲｊから独立して選択され；
ここで、各Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、またはＲｌは、水素、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−直鎖もしくは分岐鎖−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
ｎは、１〜３の整数であり；
ｘは、０または１〜６の整数である｝。
【００１７】
１つの態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的塩に関する：
【化２】
2019501896.tif 000004
｛式中、
-----は、二重結合を表すか、または存在せずにＸ２とＸ３の間に単結合が存在し；
各Ｘ１、Ｘ２またはＸ３は、−Ｎまたは−ＣＲ９；または−Ｃ（Ｒ９）２から独立して選択され；
各Ｒ１またはＲ２は、水素、ヒドロキシまたは直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ３は、−Ｏ−、−ヒドロキシ、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり；
各Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｘＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＲａＲｂ、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐鎖−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｏ−直鎖もしくは分岐鎖−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルから独立して選択され；
Ｒ６は、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；
ここで、
上記に定義される各Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｘＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＲｃＲｄ、−（ＣＨ２）ｘＮＲｅＲｆ、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐鎖−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｘ直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｏ−直鎖もしくは分岐鎖−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘ−シクロアルキル、−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｘ−ヘテロシクリル、−Ｎ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｘＮ−ヘテロシクリル、アリール、−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｘ−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｘＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２（ＯＨ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ；−ＮＲｇ−ＮＲｈＲｉ、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲｇ−ＮＲｈＲｉ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−Ｎ（Ｒｇ）−ＮＲｈＲｉから選択される１つ以上の置換基によってさらに置換されていてもよく；
ここで、
上記に定義される各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、またはＲｆは、水素、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｘ直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｘＯＨ、−直鎖もしくは分岐鎖−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘＣ１−Ｃ６−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｘヘテロシクリル、−Ｎ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｘＮ−ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または−（ＣＨ２）ｘヘテロアリール、−（ＣＨＲｇ）ｘヘテロアリール、−ＮＲｇＲｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｉ、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）ＯＲｊから独立して選択され；
ここで、
各Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、またはＲｌは水素、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−直鎖もしくは分岐鎖−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
ｎは、１〜３の整数であり；
ｘは、０または１〜６の整数である｝。
【００１８】
１つの態様では、本発明は、Ｒ６が
【表１】
2019501896.tif 000005
から選択される式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１９】
１つの態様では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的塩に関する：
【化３】
2019501896.tif 000006
｛式中、
各Ｒ１またはＲ２は、水素、ヒドロキシまたは直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ３は、−Ｏ−、−ヒドロキシ、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり；
各Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｘＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＲａＲｂ、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐鎖−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｏ−直鎖もしくは分岐鎖−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルから独立して選択され；
Ｒ６は、ヘテロシクリル、アリール，またはヘテロアリールであり；
ここで、
上記に定義される各Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｘＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＲｃＲｄ、−（ＣＨ２）ｘＮＲｅＲｆ、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐鎖−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｘ直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｏ−直鎖もしくは分岐鎖−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘ−シクロアルキル、−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｘ−ヘテロシクリル、−Ｎ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｘＮ−ヘテロシクリル、アリール、−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｘ−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｘＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２（ＯＨ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ；−ＮＲｇ−ＮＲｈＲｉ、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲｇ−ＮＲｈＲｉ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−Ｎ（Ｒｇ）−ＮＲｈＲｉから選択される１つ以上の置換基によってさらに置換されていてもよく；
上記に定義される各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、またはＲｆは、水素、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｘ直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｘＯＨ、−直鎖もしくは分岐鎖−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘＣ１−Ｃ６−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｘヘテロシクリル、−Ｎ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｘＮ−ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または−（ＣＨ２）ｘヘテロアリール、−（ＣＨＲｇ）ｘヘテロアリール、−ＮＲｇＲｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｉ、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）ＯＲｊから独立して選択され；
ここで、
各Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、またはＲｌは、水素、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−直鎖もしくは分岐鎖−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
ｎは、１〜３の整数であり；
ｘは、０または１〜６の整数である｝。
【００２０】
１つの態様では、本発明は、
【表２】
2019501896.tif 000007
2019501896.tif 000008
である化合物または薬学的に許容可能なこれらの塩に関する。
【００２１】
別の態様では、本発明は、
【表３】
2019501896.tif 000009
2019501896.tif 000010
2019501896.tif 000011
2019501896.tif 000012
2019501896.tif 000013
2019501896.tif 000014
2019501896.tif 000015
2019501896.tif 000016
である化合物または薬学的に許容可能なこれらの塩に関する。
【００２２】
１つの態様では、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的塩に関する：
【化４】
2019501896.tif 000017
｛式中、
各Ｒ１またはＲ２は、水素、ヒドロキシまたは直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ３は、−Ｏ−、−ヒドロキシ、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり；
各Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｘＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＲａＲｂ、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐鎖−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｏ−直鎖もしくは分岐鎖−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルから独立して選択され；
Ｒ６は、ヘテロシクリル、アリー、またはヘテロアリールであり；
ここで、
上記に定義される各Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｘＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＲｃＲｄ、−（ＣＨ２）ｘＮＲｅＲｆ、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐鎖−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｘ直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｏ−直鎖もしくは分岐鎖−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘ−シクロアルキル、−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｘ−ヘテロシクリル、−Ｎ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｘＮ−ヘテロシクリル、アリール、−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｘ−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｘＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２（ＯＨ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＮＲｇ−ＮＲｈＲｉ、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲｇ−ＮＲｈＲｉ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−Ｎ（Ｒｇ）−ＮＲｈＲｉから選択される１つ以上の置換基によってさらに置換されていてもよく；
ここで、
上記に定義される各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、またはＲｆは、水素、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｘ直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｘＯＨ、−直鎖もしくは分岐鎖−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘＣ１−Ｃ６−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｘヘテロシクリル、−Ｎ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｘＮ−ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または−（ＣＨ２）ｘヘテロアリール、−（ＣＨＲｇ）ｘヘテロアリール、−ＮＲｇＲｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｉ、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）ＯＲｊから独立して選択され；
各Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、またはＲｌは、水素、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−直鎖もしくは分岐鎖−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
ｎは、１〜３の整数であり；
ｘは、０または１〜６の整数である｝。
【００２３】
１つの態様では、本発明は、
【表４】
2019501896.tif 000018
である化合物または薬学的に許容可能なこれらの塩に関する。
【００２４】
１つの態様では、本発明は、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的塩に関する： 
【化５】
2019501896.tif 000019
｛ここで、
-----は、二重結合を表すか、または存在せずにその位置に単結合が存在し；
各Ｒ１またはＲ２は、水素、ヒドロキシまたは直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ３は、−Ｏ−、−ヒドロキシ、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり；
各Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｘＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＲａＲｂ、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐鎖−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｏ−直鎖もしくは分岐鎖−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルから独立して選択され；
Ｒ６は、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；
ここで、
上記に定義される各Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｘＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＲｃＲｄ、−（ＣＨ２）ｘＮＲｅＲｆ、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐鎖−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｘ直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｏ−直鎖もしくは分岐鎖−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘ−シクロアルキル、−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｘ−ヘテロシクリル、−Ｎ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｘＮ−ヘテロシクリル、アリール、−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｘ−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｘＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２（ＯＨ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ；−ＮＲｇ−ＮＲｈＲｉ、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲｇ−ＮＲｈＲｉ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−Ｎ（Ｒｇ）−ＮＲｈＲｉから選択される１つ以上の置換基によってさらに置換されていてもよく；
ここで、
上記に定義される各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、またはＲｆは、水素、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｘ直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｘＯＨ、−直鎖もしくは分岐鎖−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘＣ１−Ｃ６−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｘヘテロシクリル，−Ｎ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｘＮ−ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または−（ＣＨ２）ｘヘテロアリール、−（ＣＨＲｇ）ｘヘテロアリール、−ＮＲｇＲｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｉ、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）ＯＲｊから独立して選択され；
ここで、
各Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、またはＲｌは、水素、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−直鎖もしくは分岐鎖−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
ｎは、１〜３の整数であり；
ｘは、０または１〜６の整数である｝。
【００２５】
１つの態様では、本発明は、式（Ｖ）の化合物またはその薬学的塩に関する：
【化６】
2019501896.tif 000020
｛式中、
各Ｒ１またはＲ２は、水素、ヒドロキシまたは直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ３は、−Ｏ−、−ヒドロキシ、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり；
各Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｘＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＲａＲｂ、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐鎖−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｏ−直鎖もしくは分岐鎖−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルから独立して選択され；
Ｒ６は、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；
ここで、
上記に定義される各Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｘＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＲｃＲｄ、−（ＣＨ２）ｘＮＲｅＲｆ、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐鎖−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｘ直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｏ−直鎖もしくは分岐鎖−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘ−シクロアルキル、−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｘ−ヘテロシクリル、−Ｎ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｘＮ−ヘテロシクリル、アリール、−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｘ−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｘＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２（ＯＨ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ；−ＮＲｇ−ＮＲｈＲｉ、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲｇ−ＮＲｈＲｉ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−Ｎ（Ｒｇ）−ＮＲｈＲｉから選択される１つ以上の置換基によってさらに置換されていてもよく；
ここで、
上記に定義される各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、またはＲｆは、水素、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｘ直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｘＯＨ、−直鎖もしくは分岐鎖−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘＣ１−Ｃ６−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｘヘテロシクリル、−Ｎ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｘＮ−ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または−（ＣＨ２）ｘヘテロアリール、−（ＣＨＲｇ）ｘヘテロアリール、−ＮＲｇＲｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｉ、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）ＯＲｊから独立して選択され；
各Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、またはＲｌは、水素、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−直鎖もしくは分岐鎖−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
ｎは、１〜３の整数であり；
ｘは、０または１〜６の整数である｝。
【００２６】
１つの態様では、本発明は、
【表５】
2019501896.tif 000021
である化合物または薬学的に許容可能なこれらの塩に関する。
【００２７】
１つの態様では、本発明は、式（ＶＩ）の化合物またはその薬学的塩に関する：
【化７】
2019501896.tif 000022
｛式中、
各Ｒ１またはＲ２は、水素、ヒドロキシまたは直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ３は、−Ｏ−、−ヒドロキシ、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり；
各Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｘＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＲａＲｂ、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐鎖−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｏ−直鎖もしくは分岐鎖−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルから独立して選択され；
Ｒ６、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；
ここで、
上記に定義される各Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｘＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＲｃＲｄ、−（ＣＨ２）ｘＮＲｅＲｆ、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐鎖−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｘ直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｏ−直鎖もしくは分岐鎖−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘ−シクロアルキル、−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｘ−ヘテロシクリル、−Ｎ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｘＮ−ヘテロシクリル、アリール、−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｘ−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｘＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２（ＯＨ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＮＲｇ−ＮＲｈＲｉ、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲｇ−ＮＲｈＲｉ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−Ｎ（Ｒｇ）−ＮＲｈＲｉから選択される１つ以上の置換基によってさらに置換されていてもよく；
ここで、
上記に定義される各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、またはＲｆは、水素、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｘ直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｘＯＨ、−直鎖もしくは分岐鎖−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘＣ１−Ｃ６−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｘヘテロシクリル，−Ｎ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｘＮ−ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール，または−（ＣＨ２）ｘヘテロアリール、−（ＣＨＲｇ）ｘヘテロアリール、−ＮＲｇＲｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｉ、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）ＯＲｊから独立して選択され；
各Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、またはＲｌは、水素、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−直鎖もしくは分岐鎖−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
ｎは、１〜３の整数であり；
ｘは、０または１〜６の整数である｝。
【００２８】
１つの態様では、本発明は、
【表６】
2019501896.tif 000023
2019501896.tif 000024
2019501896.tif 000025
2019501896.tif 000026
2019501896.tif 000027
2019501896.tif 000028
2019501896.tif 000029
2019501896.tif 000030
である化合物または薬学的に許容可能なこれらの塩に関する。
【００２９】
１つの態様では、本発明は、
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−オキソ−７−フェニルキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ブタンアミド（実施例１
【化８】
2019501896.tif 000031
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−オキソ−７−（ｐ−トリル）キナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ブタンアミド（実施例２
【化９】
2019501896.tif 000032
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（７−（４−メトキシフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド（実施例３
【化１０】
2019501896.tif 000033
（Ｒ）−４−（７−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドトリフルオロ酢酸塩（実施例４
【化１１】
2019501896.tif 000034
（Ｒ）−４−（７−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド（実施例５）
【化１２】
2019501896.tif 000035
【００３０】
（Ｒ）−４−（７−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド（実施例６）
【化１３】
2019501896.tif 000036
（Ｒ）−４−（７−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド（実施例７）
【化１４】
2019501896.tif 000037
（Ｒ）−４−（７−（２−フルオロフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド（実施例８）
【化１５】
2019501896.tif 000038
（Ｒ）−４−（７−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド（実施例９）
【化１６】
2019501896.tif 000039
（Ｒ）−４−（７−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド（実施例１０）
【化１７】
2019501896.tif 000040
【００３１】
（２Ｒ）−４−［７−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド（実施例１１）
【化１８】
2019501896.tif 000041
（２Ｒ）−４−［７−（１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド（実施例１２）
【化１９】
2019501896.tif 000042
（２Ｒ）−４−［６−フルオロ−７−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド（実施例１３）
【化２０】
2019501896.tif 000043
（２Ｒ）−４−［８−フルオロ−７−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド（実施例１４）
【化２１】
2019501896.tif 000044
（２Ｒ）−４−［６−フルオロ−７−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド（実施例１５）
【化２２】
2019501896.tif 000045
【００３２】
（２Ｒ）−４−［５−フルオロ−７−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド（実施例１６）
【化２３】
2019501896.tif 000046
（２Ｒ）−４−［５−フルオロ−７−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド（実施例１７）
【化２４】
2019501896.tif 000047
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチル−４−［７−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３−イル］ブタンアミド（実施例１８）
【化２５】
2019501896.tif 000048
（２Ｒ）−４−［７−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド（実施例１９）
【化２６】
2019501896.tif 000049
（２Ｒ）−４−（６−フルオロ−７−｛４−［（モルホリン−４−イル）メチル］フェニル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド（実施例２０）
【化２７】
2019501896.tif 000050
【００３３】
（２Ｒ）−４−（６−フルオロ−７−｛４−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］フェニル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド（実施例２１）
【化２８】
2019501896.tif 000051
（２Ｒ）−４−［７−（４−｛［シクロプロピル（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド（実施例２２）
【化２９】
2019501896.tif 000052
（２Ｒ）−４−［６−フルオロ−７−（２−フルオロ−４−｛［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド（実施例２３）
【化３０】
2019501896.tif 000053
（２Ｒ）−４−（７−｛２，３−ジフルオロ−４−［２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）エチル］フェニル｝−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド（実施例２４）
【化３１】
2019501896.tif 000054
（２Ｒ）−４−（７−｛４−［（シクロプロピルアミノ）メチル］−２−フルオロフェニル｝−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド（実施例２５）
【化３２】
2019501896.tif 000055
【００３４】
（２Ｒ）−４−（６−フルオロ−７−｛２−フルオロ−４−［（モルホリン−４−イル）メチル］フェニル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド（実施例２６）
【化３３】
2019501896.tif 000056
（２Ｒ）−４−｛６−フルオロ−７−［２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−３−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド（実施例２７）
【化３４】
2019501896.tif 000057
（２Ｒ）−４−｛６−フルオロ−７−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−３−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド（実施例２８）
【化３５】
2019501896.tif 000058
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチル−４−（８−メチル−７−｛４−［（モルホリン−４−イル）メチル］フェニル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−３−イル）ブタンアミド（実施例２９）
【化３６】
2019501896.tif 000059
（２Ｒ）−４−［６−フルオロ−７−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド（実施例３０）
【化３７】
2019501896.tif 000060
【００３５】
（２Ｒ）−４−（６−フルオロ−４−オキソ−７−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド（実施例３１）
【化３８】
2019501896.tif 000061
（２Ｒ）−４−［７−（１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド（実施例３２）
【化３９】
2019501896.tif 000062
（２Ｒ）−４−｛７−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−３−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド（実施例３３）
【化４０】
2019501896.tif 000063
２−（４−｛６−フルオロ−３−［（３Ｒ）−３−（ヒドロキシカルバモイル）−３−メタンスルホニル−３−メチルプロピル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イル｝フェニル）酢酸エチル（実施例３４）
【化４１】
2019501896.tif 000064
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチル−４−（７−｛４−［（モルホリン−４−イル）メチル］フェニル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−３−イル）ブタンアミド（実施例３５）
【化４２】
2019501896.tif 000065
【００３６】
（２Ｒ）−４−［７−（２−フルオロ−４−｛［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド（実施例３６）
【化４３】
2019501896.tif 000066
（２Ｒ）−４−（７−｛２−フルオロ−４−［（モルホリン−４−イル）メチル］フェニル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド（実施例３７）
【化４４】
2019501896.tif 000067
（２Ｒ）−４−［７−（２，３−ジフルオロ−４−｛［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド（実施例３８）
【化４５】
2019501896.tif 000068
（２Ｒ）−４−［７−（４−｛［シクロプロピル（メチル）アミノ］メチル｝−３−フルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド（実施例３９）
【化４６】
2019501896.tif 000069
（２Ｒ）−４−（７−｛４−［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メチル］−２−フルオロフェニル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド（実施例４０）
【化４７】
2019501896.tif 000070
【００３７】
（２Ｒ）−４−（７−｛４−［（シクロプロピルアミノ）メチル］−２−フルオロフェニル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド（実施例４１）
【化４８】
2019501896.tif 000071
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチル−４−（７−｛４−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］フェニル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−３−イル）ブタンアミド（実施例４２）
【化４９】
2019501896.tif 000072
（２Ｒ）−４−（７−｛２−フルオロ−４−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］フェニル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド（実施例４３）
【化５０】
2019501896.tif 000073
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−｛７−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−３−イル｝−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド（実施例４４）
【化５１】
2019501896.tif 000074
（２Ｒ）−４−｛７−［２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−３−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド（実施例４５）
【化５２】
2019501896.tif 000075
【００３８】
（２Ｒ）−４−［７−（４−エトキシフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド（実施例４６）
【化５３】
2019501896.tif 000076
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−４−｛７−［４−（メトキシメチル）フェニル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−３−イル｝−２−メチルブタンアミド（実施例４７）
【化５４】
2019501896.tif 000077
（２Ｒ）−４−｛７−［２−フルオロ−４−（２−メトキシエチル）フェニル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−３−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド（実施例４８）
【化５５】
2019501896.tif 000078
（２Ｒ）−４−［７−（３−フルオロ−４−｛［メトキシ（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド（実施例４９）
【化５６】
2019501896.tif 000079
（２Ｒ）−４−（７−｛２−フルオロ−４−［（メトキシアミノ）メチル］フェニル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド（実施例５０）
【化５７】
2019501896.tif 000080
【００３９】
（２Ｒ）−４−（７−｛４−［（エトキシアミノ）メチル］−２−フルオロフェニル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド（実施例５１）
【化５８】
2019501896.tif 000081
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−４−［７−（４−｛［メトキシ（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−３−イル］−２−メチルブタンアミド（実施例５２）
【化５９】
2019501896.tif 000082
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−４−［６−（４−メトキシフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−２−イル］−２−メチルブタンアミド（実施例５３）
【化６０】
2019501896.tif 000083
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチル−４−［６−（４−メチルフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−２−イル］ブタンアミド（実施例５４）
【化６１】
2019501896.tif 000084
（２Ｒ）−４−［６−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド（実施例５５）
【化６２】
2019501896.tif 000085
【００４０】
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチル−４−（１−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−２−イル）ブタンアミド（実施例５６）
【化６３】
2019501896.tif 000086
（２Ｒ）−４−［６−（１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド（実施例５７）
【化６４】
2019501896.tif 000087
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチル−４−［６−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−２−イル］ブタンアミド（実施例５８）
【化６５】
2019501896.tif 000088
（２Ｒ）−４−［６−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド（実施例５９）
【化６６】
2019501896.tif 000089
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−４−［６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−２−イル］−２−メチルブタンアミド（実施例６０）
【化６７】
2019501896.tif 000090
【００４１】
（２Ｒ）−４−｛６−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−２−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド（実施例６１）
【化６８】
2019501896.tif 000091
（２Ｒ）−４−｛６−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−２−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド（実施例６２）
【化６９】
2019501896.tif 000092
（２Ｒ）−４−｛６−［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル］−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−２−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド（実施例６３）
【化７０】
2019501896.tif 000093
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチル−４−（６−｛４−［（モルホリン−４−イル）メチル］フェニル｝−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−２−イル）ブタンアミド（実施例６４）
【化７１】
2019501896.tif 000094
（２Ｒ）−４−（６−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−フルオロフェニル｝−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド（実施例６５）
【化７２】
2019501896.tif 000095
【００４２】
（２Ｒ）−４−［６−（２−フルオロ−４−｛［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド（実施例６６）
【化７３】
2019501896.tif 000096
（２Ｒ）−４−［６−（２−フルオロ−４−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド（実施例６７）
【化７４】
2019501896.tif 000097
（２Ｒ）−４−［６−（２−フルオロ−４−｛［（２−メトキシ−２−メチルプロピル）アミノ］メチル｝フェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド（実施例６８）
【化７５】
2019501896.tif 000098
（２Ｒ）−４−（６−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］−２，３−ジフルオロフェニル｝−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド（実施例６９）
【化７６】
2019501896.tif 000099
（２Ｒ）−４−［６−（２−フルオロ−４−｛［（３−メトキシプロピル）（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド（実施例７０）
【化７７】
2019501896.tif 000100
【００４３】
（２Ｒ）−４−［６−（２−フルオロ−４−｛［（３−メトキシプロピル）（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド（実施例７１）
【化７８】
2019501896.tif 000101
（２Ｒ）−４−［６−（４−｛［（２−エトキシエチル）アミノ］メチル｝−２−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド（実施例７２）
【化７９】
2019501896.tif 000102
（２Ｒ）−４−｛６−［２−フルオロ−４−（｛［２−（プロパン−２−イルオキシ）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−２−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド（実施例７３）
【化８０】
2019501896.tif 000103
（２Ｒ）−４−［６−（２−フルオロ−４−｛［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド（実施例７４）
【化８１】
2019501896.tif 000104
２Ｒ）−４−（６−｛４−［（シクロプロピルアミノ）メチル］フェニル｝−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド（実施例７５）
【化８２】
2019501896.tif 000105
【００４４】
２Ｒ）−４−（６−｛４−［（シクロプロピルアミノ）メチル］−２−フルオロフェニル｝−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド（実施例７６）
【化８３】
2019501896.tif 000106
２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチル−４−（１−オキソ−６−｛４−［（１，２，２−トリメチルヒドラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−１，２−ジヒドロイソキノリン−２−イル）ブタンアミド（実施例７７）
【化８４】
2019501896.tif 000107
２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−４−（６−｛４−［（メトキシアミノ）メチル］フェニル｝−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−２−イル）−２−メチルブタンアミド（実施例７８）
【化８５】
2019501896.tif 000108
２Ｒ）−４−（６−｛４−［（２，２−ジメチルヒドラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド（実施例７９）
【化８６】
2019501896.tif 000109
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチル−４−（６−｛４−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］フェニル｝−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−２−イル）ブタンアミド（実施例８０）
【化８７】
2019501896.tif 000110
【００４５】
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチル−４−（１−オキソ−６−｛４−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］フェニル｝−１，２−ジヒドロイソキノリン−２−イル）ブタンアミド（実施例８１）
【化８８】
2019501896.tif 000111
（２Ｒ）−４−［６−（６−｛２−［シクロプロピル（メチル）アミノ］エトキシ｝ピリジン−３−イル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド（実施例８２）
【化８９】
2019501896.tif 000112
（２Ｒ）−４−［４−フルオロ−６−（４−メトキシフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド（実施例８３）
【化９０】
2019501896.tif 000113
（２Ｒ）−４−（４−フルオロ−１−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド（実施例８４）
【化９１】
2019501896.tif 000114
（２Ｒ）−４−（６−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−４−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド（実施例８５）
【化９２】
2019501896.tif 000115
【００４６】
（２Ｒ）−４−［６−（６−エトキシピリジン−３−イル）−４−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド（実施例８６）
【化９３】
2019501896.tif 000116
（２Ｒ）−４−［４−フルオロ−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド（実施例８７）
【化９４】
2019501896.tif 000117
（２Ｒ）−４−［４−フルオロ−６−（２−フルオロ−４−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド（実施例８８）
【化９５】
2019501896.tif 000118
（２Ｒ）−４−（６−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−フルオロフェニル｝−４−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド（実施例８９）
【化９６】
2019501896.tif 000119
（２Ｒ）−４−｛６−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−４−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−２−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド（実施例９０）
【化９７】
2019501896.tif 000120
【００４７】
（２Ｒ）−４−［６−（２−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド（実施例９１）
【化９８】
2019501896.tif 000121
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチル−４−（６−｛４−［（モルホリン−４−イル）メチル］フェニル｝−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ブタンアミド（実施例９２）
【化９９】
2019501896.tif 000122
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−｛６−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−２−イル｝−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド（実施例９３）
【化１００】
2019501896.tif 000123
２−（ジメチルアミノ）酢酸２−（４−｛２−［（３Ｒ）−３−（ヒドロキシカルバモイル）−３−メタンスルホニル−３−メチルプロピル］−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イル｝フェニル）エチル（実施例９４）
【化１０１】
2019501896.tif 000124
である化合物に関する。
【００４８】
別の態様では、本発明は、
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−オキソ−７−フェニルキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ブタンアミド（実施例１）
【化１０２】
2019501896.tif 000125
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−オキソ−７−（ｐ−トリル）キナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ブタンアミド（実施例２）
【化１０３】
2019501896.tif 000126
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（７−（４−メトキシフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド（実施例３）
【化１０４】
2019501896.tif 000127
（Ｒ）−４−（７−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドトリフルオロ酢酸塩（実施例４）
【化１０５】
2019501896.tif 000128
（Ｒ）−４−（７−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド（実施例５）
【化１０６】
2019501896.tif 000129
【００４９】
（Ｒ）−４−（７−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド（実施例６）
【化１０７】
2019501896.tif 000130
（Ｒ）−４−（７−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド（実施例７）
【化１０８】
2019501896.tif 000131
（Ｒ）−４−（７−（２−フルオロフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド（実施例８）
【化１０９】
2019501896.tif 000132
（Ｒ）−４−（７−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド（実施例９）
【化１１０】
2019501896.tif 000133
（Ｒ）−４−（７−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド（実施例１０）
【化１１１】
2019501896.tif 000134
である化合物または薬学的に許容可能なこれらの塩に関する。
【００５０】
１つの態様では、本発明は、化合物（Ｒ）−４−（７−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
【化１１２】
2019501896.tif 000135
または薬学的に許容可能なその塩に関する。
【００５１】
１つの態様では、本発明は、（Ｒ）−４−（７−（２−フルオロフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
【化１１３】
2019501896.tif 000136
である化合物または薬学的に許容可能なその塩に関する。
【００５２】
上記に定義される本発明の式（ＩＡ）、（Ｉ）から（ＶＩ）のそれぞれの化合物、または薬学的に許容可能なこれらの塩は、立体異性体、位置異性体、またはジアステレオマーとしての形態で存在してよいことは認識される。
【００５３】
これらの化合物は、１つ以上の不斉炭素原子を含有してよく、ラセミ体および光学活性体として存在してよい。例えば、本発明の化合物は、Ｒ（＋）およびＳ（−）エナンチオマーのラセミ混合物として存在してよく、またはそれぞれの別々の光学活性形態として、すなわちＲ（＋）エナンチオマーの形態もしくはＳ（＋）エナンチオマーの形態のいずれかとして別々に存在してもよい。これらの個々の化合物、異性体、およびそれらの混合物はすべて、本発明の範囲内に含まれる。
【００５４】
置換基の定義
本明細書で用いられる場合、アルカリ金属の用語は、第Ｉ族元素を意味することを意図しており、それには、これらに限定されないが、リチウム（Ｌｉ）、ナトリウム（Ｎａ）、またはカリウム（Ｋ）などが含まれる。アルカリ土類金属の用語は、これらに限定されないが、カルシウム（Ｃａ）またはマグネシウム（Ｍｇ）などを含む。
【００５５】
本明細書で用いられる場合、「アルキル」の用語は、直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素部分を表し、これは、無置換であっても、または本明細書に定義された置換基の１つ以上で置換されていてもよい。代表的なアルキルとしては、これらに限定されないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチルなどが挙げられる。「Ｃ１−Ｃ６」の用語は、１〜６個の炭素原子を含有するアルキルを意味する。
【００５６】
「アルキル」の用語が、「ハロアルキル」または「ヒドロキシアルキル」、「アリールアルキル」など、その他の置換基と組み合わせて用いられる場合、「アルキル」の用語は、二価の直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを包含することを意図している。
【００５７】
「ハロゲン」および「ハロ」の用語は、クロロ、フルオロ、ブロモ、またはヨード置換基を表す。
【００５８】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、ラジカル−ＯＨを意味することを意図している。
【００５９】
例えば、ハロアルキルは、１つ以上のハロゲン基で置換された直鎖もしくは分岐鎖の飽和炭化水素部分を意味することを意図しており、ここで、ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。代表的なハロアルキルとしては、これらに限定されないが、トリフルオロメチル（−ＣＦ３）、テトラフルオロエチル（−ＣＦ２ＣＨＦ２）、ペンタフルオロエチル（−ＣＦ２ＣＦ３）などが挙げられる。例えば、ヒドロキシアルキルは、１つ以上のヒドロキシ基で置換された直鎖もしくは分岐鎖の飽和炭化水素部分を意味することを意図している。「Ｃ１−Ｃ６」の用語は、１〜６個の炭素原子を含有するハロアルキルを意味する。
【００６０】
本明細書で用いられる場合、「アルケニル」の用語は、少なくとも１つ、および最大で３つの炭素−炭素二重結合を含有する直鎖もしくは分岐鎖の炭化水素部分を意味する。例としては、エテニルおよびプロペニルが挙げられる。
【００６１】
本明細書で用いられる場合、「アルキニル」の用語は、少なくとも１つ、および最大で３つの炭素−炭素三重結合を含有する直鎖もしくは分岐鎖の炭化水素部分を意味する。例としては、エチニルおよびプロピニルが挙げられる。
【００６２】
本明細書で用いられる場合、「シクロアルキル」の用語は、非芳香族飽和環式炭化水素環を意味する。「（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル」の用語は、３〜８個の環炭素原子を有する非芳香族環式炭化水素環を意味する。本発明にて有用である代表的な「（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル」基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。
【００６３】
「アルコキシ」は、酸素連結原子を通して結合したアルキルラジカルを含有する基を意味する。「（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ」の用語は、酸素連結原子を通して結合した、少なくとも１個、および最大で６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖炭化水素ラジカルを意味する。本発明にて有用である代表的な「（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ」基としては、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、およびｔ−ブトキシが挙げられる。代表的なハロアルコキシとしては、これらに限定されないが、ジフルオロメトキシ（−ＯＣＨＣＦ２）、トリフルオロメトキシ（−ＯＣＦ３）、テトラフルオロエトキシ（−ＯＣＦ２ＣＨＦ２）などが挙げられる。
【００６４】
「アルキルチオ−」は、硫黄連結原子を通して結合したアルキルラジカル原子を含有する基を意味する。「（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ−」の用語は、硫黄連結原子を通して結合した、少なくとも１個、および最大で４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖炭化水素ラジカルを意味する。本発明にて有用である代表的な「（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ−」基としては、これらに限定されないが、メチルチオ−、エチルチオ−、ｎ−プロピルチオ−、イソプロピルチオ−、ｎ−ブチルチオ−、ｓ−ブチルチオ−、ｔ−ブチルチオ−などが挙げられる。
【００６５】
炭素環式環は、芳香族または非芳香族、縮合または非縮合などであってよい、すべての環原子が炭素原子である環を意味する。炭素環式環の例としては、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのシクロアルキル、ベンジル、ナフチルなどの環が挙げられ、これらには、限定されないが芳香族またはアリール環が挙げられ、これらには、限定されないが１，２，３，４−テトラヒドロナフチルなどの縮合環化合物が挙げられ得る。
【００６６】
「シクロアルキルオキシ」、「シクロアルキルチオ」、「シクロアルキルアミノ」は、それぞれ、酸素、窒素、または硫黄連結原子を通して結合した飽和炭素環式環原子を含有する基を意味する。
【００６７】
「アリール」は、６から１０個の炭素環原子を含有する芳香族、一価単環式、もしくは二環式炭化水素ラジカルを含んでなる基または部分を表し、それは、無置換であってもまたは本明細書に定義される置換基の１つ以上によって置換されていてもよく、およびそれには、無置換であってもまたは本明細書に定義された１つ以上の置換基によって置換されていてもよい１つ以上のシクロアルキル環が縮合されていてもよい。本発明での使用に適する代表的なアリール基としては、これらに限定されないが、フェニル、ナフタレニル、フルオレニルなどが挙げられ得る。
【００６８】
ヘテロ原子は、酸素、窒素、硫黄などとして定義される。
【００６９】
ヘテロ環式基は、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基であってよい。
【００７０】
本発明の各単環式ヘテロ環式環は、３から７個の環原子を有し、４個までのヘテロ原子を含有する。単環式ヘテロ環式環または縮合ヘテロ環式環としては、置換された芳香族および非芳香族が挙げられる。
【００７１】
本発明の各縮合ヘテロ環式環は、炭素環式環またはヘテロ環式環を含んでよい。
【００７２】
「ヘテロシクロアルキル」は、飽和もしくは部分不飽和（非芳香族）であり、３から１０個の環原子を含有し、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１から４個のヘテロ原子を含み、ならびに無置換もしくは本明細書に定義された置換基の１つ以上によって置換されていてもよい一価の単環式、もしくは二環式ラジカルを含んでなる基、または部分を表す。ヘテロシクロアルキルの実例としては、これらに限定されないが、を含み、一般的に、本発明の化合物において、ヘテロシクロアルキル基は、５員環および／または６員環ヘテロシクロアルキル基であり、アゼチジニル、ピロリジル（またはピロリジニル）、テトラヒドロフリル（またはテトラヒドロフラニル）、テトラヒドロチエニル、ジヒドロフリル、オキサゾリニル、チアゾリニル、またはピラゾリニル、ピペリジル（またはピペリジニル）、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、１，３−ジオキサニル、テトラヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジニル、１，４−ジオキサニル、１，３−オキサチアニル、および１，３−ジチアニルなどである。
【００７３】
本発明に適する部分飽和非芳香族基である置換へテロシクロアルキル基の追加の例としては、これらに限定されないが：１，３−ジヒドロイソベンゾフラニル、ピリジン−４（１Ｈ）−オン−イル、３−ヒドロキシ−１−メチルピリジン−４（１Ｈ）−オン−イル、３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン−イル、キノリン−４（１Ｈ）−オン−イル、３−ヒドロキシキノリン−４（１Ｈ）−オン−イル、３−ヒドロキシ−１−メチルキノリン−４（１Ｈ）−オン−イル、５−クロロ−１−エチル−６，７−ジヒドロキシキノリン−４（１Ｈ）−オン−イル、５−クロロ−６，７−ジヒドロキシ−１−メチルキノリン−４（１Ｈ）−オン−イル、１−エチル−８−フルオロ−６，７−ジヒドロキシキノリン−４（１Ｈ）−オン−イル、５−クロロ−１−エチル−６，７−ジヒドロキシキノリン−４（１Ｈ）−オン−イル、１−エチル−５−フルオロ−６，７−ジヒドロキシキノリン−４（１Ｈ）−オン−イル、１−エチル−６−フルオロ−７，８−ジヒドロキシキノリン−４（１Ｈ）−オン−イル、１−エチル−７，８−ジヒドロキシキノリン−４（１Ｈ）−オン−イル、６，７−ジヒドロキシ−１−イソプロピルキノリン−４（１Ｈ）−オン−イル、１−エチル−５，６−ジヒドロキシキノリン−４（１Ｈ）−オン−イル、５−クロロ−１−シクロプロピル−６，７−ジヒドロキシキノリン−４（１Ｈ）−オン−イル、１−シクロプロピル−６，７−ジヒドロキシキノリン−４（１Ｈ）−オン−イル、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６，７−ジヒドロキシキノリン−４（１Ｈ）−オン−イル、６，７−ジヒドロキシ−１−メチルキノリン−４（１Ｈ）−オン−イル、シンノリン−４（１Ｈ）−オン−イル、１−エチル−６，７−ジヒドロキシシンノリン−４（１Ｈ）−オン−イル、５−クロロ−１−エチル−６，７−ジヒドロキシシンノリン−４（１Ｈ）−オン−イル、１−エチル−５−フルオロ−６，７−ジヒドロキシシンノリン−４（１Ｈ）−オン−イル、１−エチル−６，７−ジヒドロキシシンノリン−４（１Ｈ）−オン−イルなどが挙げられ得る。
【００７４】
本発明に適する非芳香族である置換へテロシクロアルキル基の追加の例としては、これらに限定されないが、が含まれる。
【００７５】
「ヘテロアリール」は、５から１０個の環原子を含有し、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１から４個のヘテロ原子を含み、無置換もしくは本明細書に定義される置換基の１つ以上によって置換されていてもよい芳香族一価の単環式、もしくは二環式ラジカルを含んでなる基、または部分を表す。この用語はまた、５から１０個の環原子を含有し、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１から４個のヘテロ原子を含み、無置換もしくは本明細書に定義される置換基の１つ以上によって置換されていてもよい、ヘテロシクロアルキル環部分と縮合したアリール環部分を含有する二環式へテロ環−アリール化合物も包含する。ヘテロアリールの実例としては、これらに限定されないが、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フリル（またはフラニル）、イソチアゾリル、フラザニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジル（またはピリジニル）、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、イソベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、クロメニル、クロマニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフトリジニル、キンゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロキノリニル、シンノリニル、プテリジニル、イソチアゾリル、カルバゾリル、１，２，３，４テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられる。
【００７６】
一般的に、本発明の化合物中に存在するヘテロアリール基は、５員環および／または６員環単環式へテロアリール基である。選ばれた５員環へテロアリール基は、１個の窒素、酸素、または硫黄環へテロ原子を含有し、１、２、または３個の追加の窒素環原子を含有してよい。選ばれた６員環へテロアリール基は、１、２、３、または４個の窒素環ヘテロ原子を含有する。選ばれた５または６員環へテロアリール基としては、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フリル、イソチアゾリル、フラザニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、およびテトラゾリル、またはピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、およびトリアジニルが挙げられる。
【００７７】
「オキソ」は、二重結合を有する酸素部分を表し；例えば、炭素原子と直接結合する場合、カルボニル部分（Ｃ＝Ｏ）を形成し、またはＮもしくはＳと結合する場合、オキシド、Ｎ−オキシド、スルホン、またはスルホキシドを形成する。
【００７８】
本明細書で用いられる場合、「本発明の化合物」の用語は、いかなる形態であってもよい式（Ｉ）から（ＶＩ）のそれぞれの化合物（上記に定義される通り）を意味し、すなわち、いかなる塩または非塩の形態であっても（例：遊離酸もしくは塩基の形態として、または薬学的に許容可能なその塩として）、およびそのいかなる物理的形態であっても（例：非固体の形態（例：液体または半固体の形態）、および固体の形態（例：アモルファスまたは結晶の形態、特定の多形の形態、水和物（例：一、二、および半水和物）を含む溶媒和物）を含む）、ならびに種々の形態の混合物であってもよい。
【００７９】
本明細書で用いられる場合、「置換されていてもよい」の用語は、これらに限定されないが、アルキル、アリール、ヘテロアリールなどが挙げられ得る基が、無置換であってよく、またはその基が、定義された１つ以上の置換基によって置換されていてもよいことを意味する。基がいくつかの別の選択肢としての基から選択され得る場合、選択される基は、同じであっても、または異なっていてもよい。
【００８０】
「独立して」の用語は、２つ以上の置換基がいくつかの可能な置換基から選択される場合、これらの置換基が同じであっても、または異なっていてもよいことを意味する。
【００８１】
本発明は、式（Ｉ）から（ＶＩ）の化合物に関し、本明細書で述べるその定義は、これらに限定されないが、以下の関連するサブ一般式（ＩＩ）および（ＩＸ）を含む。
【００８２】
式（ＩＡ）、（Ｉ）から（ＶＩ）のそれぞれ、または薬学的に許容可能なその塩における本明細書全体を通して提供される種々の基および置換基の別の選択肢としての定義は、本明細書で開示される各化合物種を、独立して、さらには１つ以上の化合物種の基を特に記載することを意図している。本発明の範囲は、これらの基および置換基の定義のいかなる組み合わせをも含む。
【００８３】
式（ＩＡ）、（Ｉ）から（ＶＩ）のそれぞれ、または薬学的に許容可能なその塩における本明細書全体を通して提供される種々の基および置換基の別の選択肢としての定義は、本明細書で開示される各化合物種を、独立して、さらには１つ以上の化合物種の基を特に記載することを意図している。本発明の範囲は、これらの基および置換基の定義のいかなる組み合わせをも含む。
【００８４】
エナンチオマー、ジアステレオマー、および多形
本発明の式（ＩＡ）、（Ｉ）から（ＶＩ）のそれぞれに記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩は、1つ以上の不斉中心（キラル中心とも称される）を含有してよく、従って、個々のエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはその他の立体異性体の形態、またはこれらの混合物として存在してよい。キラル炭素原子などのキラル中心は、アルキル基などの置換基中に存在していてもよい。式（ＩＡ）、（Ｉ）から（ＶＩ）のそれぞれ、もしくは薬学的に許容可能なその塩、または本明細書で例示されるいずれかの化学構造に存在するキラル中心の立体化学が指定されていない場合、その構造は、個々の立体異性体のすべておよびそれらの混合物のすべてを包含することを意図している。従って、１つ以上のキラル中心を含有する式（ＩＡ）、（Ｉ）から（ＶＩ）のそれぞれに記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩は、ラセミ混合物、エナンチオマー的に濃縮された混合物、またはエナンチオマー的に純粋である個々の立体異性体として用いられてよい。
【００８５】
１つ以上の不斉中心を含有する式（ＩＡ）、（Ｉ）から（ＶＩ）のそれぞれに記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩の個々の立体異性体は、当業者に公知の方法によって分割されてよい。例えば、そのような分割は、（１）ジアステレオ異性体の塩、複合体、またはその他の誘導体の形成によって；（２）立体異性体特異的試薬との選択的反応、例えば酵素酸化もしくは還元によって；または（３）キラルリガンドが結合したシリカなどのキラル支持体上、またはキラル溶媒の存在下を例とするキラル環境中でのガス−液体または液体クロマトグラフィによって行われてよい。当業者であれば、所望される立体異性体が、上述の分離手順の１つによって別の化学要素へ変換される場合、所望される形態を遊離させるためのさらなる工程が必要とされることは理解される。別の選択肢として、特定の立体異性体が、光学活性試薬、基質、触媒、もしくは溶媒を用いた不斉合成によって、または不斉転換により１つのエナンチオマーを他のエナンチオマーに変換することによって合成されてもよい。開示される化合物またはその塩が、構造によって命名または記述される場合、その溶媒和物（特に水和物）を含むその化合物または塩は、結晶形態、非結晶形態、またはこれらの混合物として存在してよいことは理解されたい。化合物もしくは塩、またはその溶媒和物（特に水和物）はまた、多形性（すなわち、異なる結晶形態で存在する能力）を示してもよい。これらの異なる結晶形態は、通常、「多形」として知られる。構造によって命名または記述される場合、開示される化合物、またはその溶媒和物（特に水和物）は、そのすべての多形も含むことは理解されたい。多形は、同じ化学組成を有するが、充填、幾何学的配置、および結晶固体状態のその他の記述的特性が異なっている。従って、多形では、形状、密度、硬さ、変形性、安定性、および溶解性などの物理的特性が異なり得る。多形は、通常、異なる融点、ＩＲスペクトル、およびＸ線粉末回折パターンを示し、これらは、同定に用いられ得る。当業者であれば、例えば化合物の結晶化／再結晶化に用いられる条件を変更または調節することによって、異なる多形が生成され得ることは理解される。
【００８６】
塩
医療におけるその潜在的用途のために、式（Ｉ）から（ＶＩ）のそれぞれの化合物の塩は、好ましくは、薬学的に許容可能な塩である。適切な薬学的に許容可能な塩としては、Berge, Bighley and Monkhouse J. Pharm. Sci (1977) 66, pp 1-19に記載のものが挙げられる。
【００８７】
本発明の化合物が塩基である場合、所望される塩の形態は、本技術分野にて公知である適切ないかなる方法によって作製されてもよく、遊離塩基を、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸で、または酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、グルクロン酸もしくはガラクツロン酸などのピラノシジル酸（pyranosidyl acid）、クエン酸もしくは酒石酸などのアルファ−ヒドロキシ酸、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸などのアミノ酸、安息香酸もしくは桂皮酸などの芳香族酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸などのスルホン酸などの有機酸で処理することを含む。薬学的に許容可能な塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，６−ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、マンデル酸塩、ならびにキシレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、およびナフタレン−２−スルホン酸塩などのスルホン酸塩が挙げられる。
【００８８】
本発明の塩基性化合物が塩として単離される場合、その化合物の対応する遊離塩基の形態は、本技術分野で公知である適切ないかなる方法で作製されてもよく、その塩を、無機または有機塩基によって、適切にはその化合物の遊離塩基の形態よりも高いｐＫａを有する無機または有機塩基によって処理することを含む。
【００８９】
本発明の化合物が酸（酸部分を含有する）である場合、所望される塩は、本技術分野にて公知である適切ないかなる方法によって作製されてもよく、遊離酸を、アミン（一級、二級、または三級）、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水酸化物などの無機または有機塩基によって処理することを含む。適切な塩の実例としては、グリシンおよびアルギニンなどのアミノ酸、アンモニア、一級、二級、および三級アミン、ならびにエチレンジアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ピペリジン、モルホリン、およびピペラジンなどの環状アミンから誘導される有機塩、ならびに、ナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、およびリチウムから誘導される無機塩が挙げられる。
【００９０】
本発明の化合物のいくつかは、酸（化合物が塩基部分を含有する場合）または塩基（化合物が酸部分を含有する場合）の１つ以上の等価物と塩を形成し得る。本発明は、可能であるすべての化学量論的および非化学量論的塩形態をその範囲内に含む。
【００９１】
本発明の化合物は、酸および塩基部分の両方を含有する場合があることから、薬学的に許容可能な塩は、このような化合物を、それぞれアルカリ試薬または酸試薬で処理することによって作製され得る。従って、本発明はまた、塩酸塩を例とする本発明の化合物の１つの薬学的に許容可能な塩を、ナトリウム塩またはジナトリウム塩を例とする本発明の化合物の別の薬学的に許容可能な塩へ変換することも提供する。
【００９２】
本発明の化合物のカルボキシレート官能基は、配位された一価または二価のカチオンを有し、ここで、そのようなカチオンとしては、これらに限定されないがアルカリ金属が挙げられ、アルカリ金属としてはこれらに限定されないがリチウム（Ｌｉ）、ナトリウム（Ｎａ）、カリウム、またはこれらの混合物などが挙げられ得る。
【００９３】
本発明の化合物の正の電荷を有する種である四級アミン官能基も、配位されたアニオンを有し得るものであり、ここで、そのようなアニオンとしては、これらに限定されないがハロゲンが挙げられ、ハロゲンとしては、これらに限定されないがクロリド、フルオリド、ブロミド、ヨージドなどが挙げられ得る。
【００９４】
本発明の式（Ｉ）から（ＶＩ）の化合物はまた、（１もしくは複数の）双性イオン（以前は双極イオンと称した）も形成し得るものであり、これは、その分子内の異なる位置に正と負の電荷を有する（すなわち、双極分子ではない）中性分子である。双性イオンは、分子内塩と称される場合もある。
【００９５】
溶媒和物
結晶形態である本発明の化合物またはその塩の溶媒和物について、当業者であれば、溶媒分子が結晶化の過程で結晶格子中に取り込まれる薬学的に許容可能な溶媒和物が形成され得ることは理解される。溶媒和物は、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミン、および酢酸エチルなどの非水性溶媒を含んでよく、またはそれらは、結晶格子中に取り込まれる溶媒として水を含んでもよい。結晶格子中に取り込まれる溶媒が水である溶媒和物は、通常、「水和物」と称される。水和物には、化学量論的水和物、ならびに様々な量の水を含有する組成が含まれる。本発明は、そのような溶媒和物のすべてを含む。
【００９６】
重水素化化合物
本発明は、式（ＩＡ）、（Ｉ）から（ＶＩ）のそれぞれの化合物、または薬学的に許容可能なその塩の種々の重水素化形態も含む。炭素原子に結合した利用可能な各水素原子が、独立して、重水素原子で置換されてよい。当業者には、本発明の式（ＩＡ）、（Ｉ）から（ＶＩ）のそれぞれの化合物、または薬学的に許容可能なその塩の重水素化形態を合成する方法は公知である。例えば、アルキル基などの重水素化物質は、従来の技術によって作製されてよい（例えば：アルドリッチケミカル社（Aldrich Chemical Co.），ミルウォーキー，ウィスコンシン州、から入手可能であるメチル−ｄ３−アミン、カタログ番号４８９，６８９−２を参照）。
【００９７】
同位体元素
本発明はまた、１個以上の原子が自然界にて最も一般的に見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられている事以外は、式（Ｉ）から（ＶＩ）にそれぞれ示される化合物、または薬学的に許容可能なその塩と同じである同位体標識化合物も含む。本発明の化合物に組み込むことができる同位体元素の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、ヨウ素、および塩素の同位体元素が挙げられ、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１２３Ｉ、または１２５Ｉなどである。
【００９８】
上述の同位体元素および／またはその他の原子のその他の同位体元素を含有する本発明の化合物および薬学的に許容可能な前記化合物の塩は、本発明の範囲内である。３Ｈまたは１４Ｃなどの放射性同位体元素が組み込まれたものを例とする本発明の同位体標識化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチル化、すなわち、３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃの同位体元素が、その作製の容易さおよび検出性のために、特に好ましい。１１Ｃおよび１８Ｆは、ＰＥＴ（陽電子放出断層撮影）において特に有用である。
【００９９】
純度
本発明の化合物は、医薬組成物での使用を意図していることから、それらの各々が、実質的に純粋な形態にて提供されることが好ましく、例えば、少なくとも６０％の純度、より適切には少なくとも７５％の純度、好ましくは少なくとも８５％、特には少なくとも９８％の純度である（％は、重量／重量基準である）。化合物の純粋でない製剤が、医薬組成物に用いられるより純粋な形態を作製するために用いられてよい。
【０１００】
合成スキームおよび作製の一般的方法
式（ＩＡ）、（Ｉ）から（ＶＩ）のそれぞれの化合物、または対応する薬学的に許容可能なこれらの塩は、以下のスキームで例示される合成手順を用いることによって、または当業者である有機化学者の知識を利用することによって得ることができる。
【０１０１】
これらのスキームで提供される合成は、本明細書で概説する反応との適合性を得るために必要とされる場合は適切に保護される適切な前駆体を用いた種々の異なるＲ１およびＲ２基を有する本発明の化合物の作製に適用可能である。必要に応じて続いて行われる脱保護により、一般的に開示される性質の化合物が得られる。スキームは、式（ＩＡ）、（Ｉ）から（ＶＩ）のそれぞれの化合物、または薬学的に許容可能なその塩のみについて示されているが、それは、本発明の化合物を作製するために用いることができるプロセスの説明のための例である。
【０１０２】
中間体（本発明の化合物の作製に用いられる化合物）も、塩として存在してよい。従って、中間体が言及される際の「式（番号）の化合物」は、その構造式を有する化合物、または薬学的に許容可能なその塩を意味する。
【０１０３】
本発明はまた、式（ＩＡ）、（Ｉ）から（ＶＩ）のそれぞれの化合物、または薬学的に許容可能なその塩を作製するためのプロセスにも関する。
【０１０４】
本発明の化合物は、以下のスキームで例示される合成手順を用いることによって、または当業者である有機化学者の知識を利用することによって得ることができる。
【０１０５】
これらのスキームで提供される合成は、本明細書で概説する反応との適合性を得るために必要とされる場合は適切に保護される適切な前駆体を用いた、種々の異なる定義された官能基を有する式（ＩＡ）、（Ｉ）から（ＶＩ）のそれぞれによって定義される本発明の化合物、または薬学的に許容可能なその塩の作製に適用可能である。必要に応じて続いて行われる脱保護により、一般的に開示される性質の化合物が得られる。スキームは、そこで定義された化合物についてのみ示されているが、それは、本発明の化合物を作製するために用いることができるプロセスの説明のための例である。
【０１０６】
中間体（本発明の化合物の作製に用いられる化合物）も、塩として存在してよい。従って、中間体が言及される際の「式（番号）の化合物」の語句は、その構造式を有する化合物、または薬学的に許容可能なその塩を意味する。
【０１０７】
式（ＩＡ）、（Ｉ）から（ＶＩ）のそれぞれに記載の化合物、または１もしくは複数の薬学的に許容可能なその塩は、従来の有機合成を用いて作製される。適切な合成経路は、以下の一般反応スキームにて後述される。
【０１０８】
当業者であれば、本明細書で述べる置換基が本明細書で述べる合成方法と適合しない場合、その置換基が、反応条件に対して安定である適切な保護基で保護されてよいことは理解される。保護基は、反応経路の適切な時点で除去されてよく、所望される中間体または目的の化合物が得られる。適切な保護基、ならびにそのような適切な保護基を用いて種々の置換基を保護および脱保護する方法は、当業者に公知であり；その例は、T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3rd ed.), John Wiley & Sons, NY (1999)、にて見出され得る。ある例では、置換基は、用いられる反応条件下にて反応性であるように特に選択されてよい。このような状況下では、反応条件により、選択された置換基が、中間体化合物として有用であるか、または目的の化合物中の所望される置換基である別の置換基に変換される。
【０１０９】
合成スキーム
本発明の、式（ＩＡ）、（Ｉ）から（ＶＩ）のそれぞれに記載の化合物、または対応する薬学的に許容可能なその塩は、従来の有機合成を用いて作製される。適切な合成経路は、以下の一般反応スキームにて後述される。
【０１１０】
当業者であれば、本明細書で述べる置換基が本明細書で述べる合成方法と適合しない場合、その置換基が、反応条件に対して安定である適切な保護基で保護されてよいことは理解される。保護基は、反応経路の適切な時点で除去されてよく、所望される中間体または目的の化合物が得られる。適切な保護基、ならびにそのような適切な保護基を用いて種々の置換基を保護および脱保護する方法は、当業者に公知であり；その例は、T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3rd ed.), John Wiley & Sons, NY (1999)、にて見出され得る。ある例では、置換基は、用いられる反応条件下にて反応性であるように特に選択されてよい。このような状況下では、反応条件により、選択された置換基が、中間体化合物として有用であるか、または目的の化合物中の所望される置換基である別の置換基に変換される。
【０１１１】
【化１１４】
2019501896.tif 000137
【０１１２】
スキーム１に示されるように、３は、適当な塩化アルキル１を、エタノールなどの適当な溶媒中で、メタンスルフィン酸ナトリウムなどの求核性スルフィン酸塩と反応させることによって作製できる。得られたスルホニル化合物２を水素化ナトリウムなどの適当な塩基で処理し、臭化アルキルなどの適切なアルキルハロゲンと反応させ、ｒａｃ−３などの類似のラセミ化合物を得ることができる。次に、この材料をキラルクロマトグラフィーに付してエナンチオマーを分割することができ、３などの適当なキラル材料を得ることができる。
【０１１３】
【化１１５】
2019501896.tif 000138
【０１１４】
スキーム２に示されるように、化合物３を、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルなどの適当な極性溶媒中で、炭酸セシウムなどの適切な塩基を用いて化合物４と縮合させて化合物５を得ることができる。このエステルを、文献で既知であり、当業者に周知の方法を用い、水および／またはテトラヒドロフランなどの適当な溶媒中、水酸化リチウムなどの試薬を用いて酸へ変換することができる。このヒドロキサム酸を、Ｏ−テトラヒドロピラン−２−イルヒドロキシルアミンなどの適切に保護されたヒドロキシルアミン（Ｐｇ＝保護基）を用い、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジンなどの標準的なアミドカップリング手順、およびテトラヒドロフランなどの適切な溶媒中、Ｎ−メチルモルホリンなどの適当な塩基を用いてその分子中に組み込むことができる。７のカップリング反応は、様々な反応または技術によって行うことができる。炭素−炭素結合は、鈴木−宮浦のカップリングを用いて形成することができ、このような試薬Ｒはボロン酸またはボロン酸エステルであろう。これらの反応は、ジオキサンおよび／または水などの適当な溶媒中、パラジウムまたはニッケルなどの適切な触媒を用いて行うことができる。保護基の性質に応じて、ヒドロキサム酸は、１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒中、ＨＣｌなどの適当な脱保護反応を用いて露出させることができる。
【０１１５】
【化１１６】
2019501896.tif 000139
【０１１６】
スキーム３に例示されるように、酸１４は、硫酸および硝酸カリウムなどの適切なニトロ化条件を用いて化合物１５に変換することができ、この生成物は塩酸水溶液中、塩化スズなどの還元系を用いて、対応するアミンに還元することができる。このアミンは、高温で、ホルムアミドなどの適切な求電子物質と縮合させて、キナゾリノン核を形成することができる。化合物１７はスキーム２に記載のとおりに縮合させることができる。
【０１１７】
【化１１７】
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【０１１８】
スキーム４は、適当なアニリンで出発する８−フルオロキナゾリノン核の合成を記載している。化合物１８は、ＨＣｌ水溶液中、２，２，２−トリクロロエタン−１，１−ジオール、塩酸ヒドロキシルアミンおよび硫酸ナトリウムなどのアルデヒド等価物を用いて１９に変換することができる。化合物１９は、硫酸などの強酸を用いて２０に変換することができる。開環化合物２１は、水酸化ナトリウム水溶液中、過酸化水素などの適切な系を用いて作製することができる。次に、キナゾリノン核はスキーム３に記載のとおりに作製することができ、これをスキーム２に記載のとおりに化合物３と縮合させることができる。
【０１１９】
【化１１８】
2019501896.tif 000141
【０１２０】
化合物２７は、スキーム５で概説した一般手順に従って合成することができる。適当なジ−フルオロアリールエステル２３は、塩基としての炭酸カリウム、加熱およびＤＭＦなどの極性溶媒(polar solven)といった適当な条件を用い、（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミンなどの適当なアミン求核試薬と反応させることができる。ＰＭＢ基は、ＤＣＭなどの溶媒中、ＨＣｌなどの酸性条件を用いて開裂させることができる。化合物２５のエステルは、水中ＬｉＯＨなどの適当な条件を用いて開裂させ酸２６とすることができ、キナゾリノン核は従前に記載のように合成することができる。化合物２７は、スキーム２に記載のとおりに化合物３と縮合させることができる。
【０１２１】
【化１１９】
2019501896.tif 000142
【０１２２】
トリアジノン化合物３０は、酸２８から出発して製造することができ、これを、アンモニアを含むＴＨＦ中、ＨＯＢｔ／ＥＤＣなどの適当なアミドカップリング条件を用い、第１級アミド２８へ変換することができる。化合物３０は、スキーム２に記載のとおりに化合物３と縮合させることができる。
【０１２３】
【化１２０】
2019501896.tif 000143
【０１２４】
４−フルオロイソキノリノン誘導体３２は、スキーム７に示されるように作製することができる。従前に記載した化合物９を、アセトニトリル水溶液中、セレクトフルオル(Selectfluor)などの適当なフッ素化試薬を用いて、化合物３１に変換することができる。メタノールは、ＤＣＭ中、ＨＣｌなどの適当な条件を用いて除去することができる。
【０１２５】
【化１２１】
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【０１２６】
化合物３３は、化合物５を、ＴＨＦ中、トリエチルアミンなどの適当な条件を用いて市販の塩化４−ブロモ−２−（２−クロロエチル）ベンゾイルと直接縮合させた後、１，４−ジオキサン中、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドで処理することによって作製することができる。
【０１２７】
【化１２２】
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【０１２８】
化合物４６および４９は、アセトニトリルおよび水中、適当なボロン酸アリールまたはアリールボロン酸、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、Ｋ２ＣＯ３などの典型的な鈴木カップリング条件を用いてそれぞれ４７および５０に変換することができる。Ｏ−テトラヒドロピラン−２−イルヒドロキシルアミン誘導体（５０）などの適切に保護されたヒドロキシルアミンを、ＴＦＡまたはＨＣｌなどの適切な酸系を用いて脱保護することができる。あるいは、化合物４７などのエチルエステルをヒドロキシルアミン４８へ直接変換することもできる。
【０１２９】
【化１２３】
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【０１３０】
スキーム１３示されるように、特定の化合物は、１，４−ジオキサン中、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ付加物、ＫＯＡｃなどの適当な条件を用いて臭化アリール誘導体（４６）をアリールボロン酸に変換して化合物５１に関連する誘導体を得ることによって作製することができる。次に、適当なアリールハリドの鈴木カップリングをスキーム１２に記載のとおりに行って５２に関連の化合物を得ることができる。５２の所望のヒドロキサム酸への変換は、従前に記載したように達成することができる。
【０１３１】
医薬組成物、剤形、およびレジメン
本発明は、式（ＩＡ）、（Ｉ）から（ＶＩ）のそれぞれの新規な化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含んでなる医薬組成物に関する。
【０１３２】
本発明の医薬組成物は、付加的活性薬剤をさらに含んでなり得る。
【０１３３】
本発明の化合物は、必須ではないが、通常は、患者への投与の前に医薬組成物へ製剤されることになる。
【０１３４】
従って、本発明は、本発明の化合物または化合物種、および（１もしくは複数の）薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物または製剤に関する。特に、本発明はまた、式（ＩＡ）、（Ｉ）から（ＶＩ）のそれぞれによって定義された化合物、もしくは薬学的に許容可能なその塩、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤、および所望に応じて含んでよい１つ以上のその他の治療成分を含んでなる医薬組成物または製剤にも関し得る。
【０１３５】
本発明の医薬組成物は、本発明の化合物の有効量が抽出され、続いて、粉末、シロップ、および注射用溶液などとして患者に与えることができるバルクの形態で作製および包装されてよい。別の選択肢として、本発明の医薬組成物は、単位剤形として作製および包装されてよい。例えば、経口投与の場合、１つ以上の錠剤またはカプセルが投与されてよい。医薬組成物の用量は、少なくとも治療上の有効量の本発明の化合物（式（ＩＡ）、（Ｉ）から（ＶＩ）のそれぞれの化合物、または薬学的に許容可能なその塩、特には、薬学的に許容可能なその塩）を含有している。単位剤形として製剤される場合、医薬組成物または製剤は、本発明の化合物の１ｍｇから１０００ｍｇを含有してよい。
【０１３６】
本明細書に定義された医薬組成物または製剤は、通常、本発明の化合物を１つ含有する。しかし、特定の実施形態では、医薬組成物は、本発明の化合物の２つ以上を含有してよい。加えて、本発明の医薬組成物は、１つ以上の追加の薬理活性化合物をさらに含んでいてもよい。
【０１３７】
本明細書で用いられる「薬学的に許容可能な賦形剤」は、組成物に形状または統一性を付与することに関与する物質、組成物、またはビヒクルを意味する。各賦形剤は、患者への投与時に本発明の化合物の効力を大きく低下させる相互作用、および薬学的に許容されない医薬組成物が得られてしまう相互作用が回避されるように、混合された際には、医薬組成物の他の成分との適合性を有している必要がある。加えて、各賦形剤は、当然、それを薬学的に許容可能なものとするのに充分である高い純度を有する必要がある。
【０１３８】
適切な薬学的に許容可能な賦形剤は、選択された特定の剤形に応じて様々である。加えて、適切な薬学的に許容可能な賦形剤は、組成物中にてそれが作用し得る特定の機能に応じて選択されてよい。
【０１３９】
例えば、特定の薬学的に許容可能な賦形剤は、均一な剤形の作製を容易とするその能力に応じて選択されてよい。特定の薬学的に許容可能な賦形剤は、安定な剤形の作製を容易とするその能力に応じて選択されてよい。特定の薬学的に許容可能な賦形剤は、患者への投与後、１つの器官もしくは身体部分から別の器官もしくは身体部分への本発明の１もしくは複数の化合物の運搬または輸送を容易とするその能力に応じて選択されてよい。特定の薬学的に許容可能な賦形剤は、患者コンプライアンスを向上させるその能力に応じて選択されてよい。さらに、医薬組成物、製剤、剤形などは、単位剤形にて都合良く提供されてよく、製薬の技術分野にて公知である方法のいずれによって作製されてもよい。
【０１４０】
方法はすべて、活性成分を、１つ以上の補助成分(accessory ingredients)を成すキャリアと会合させる工程を含む。一般的に、製剤の作製は、活性成分を、液体キャリアまたは微細に粉砕された固体キャリアまたはその両方と均一および密接に会合させ、次に、必要である場合は、生成物を所望される製剤に成形することによって行われる。
【０１４１】
適切な薬学的に許容可能な賦形剤としては、以下の種類の賦形剤が挙げられる：希釈剤、充填剤、バインダー、崩壊剤、滑沢剤、直打用滑沢剤、造粒剤、コーティング剤、湿潤剤、溶媒、共溶媒、懸濁剤、乳化剤、甘味剤、香味剤、香味マスキング剤(flavor masking agents）、着色剤、固化防止剤、保湿剤、キレート化剤、可塑剤、増粘剤、酸化防止剤、保存剤、安定化剤、界面活性剤、および緩衝剤。当業者であれば、特定の薬学的に許容可能な賦形剤は、２つ以上の機能で作用し得るものであり、製剤中に存在する賦形剤の量、および製剤中に存在するその他の成分の種類に応じて別の選択肢としての機能で作用し得ることは理解される。
【０１４２】
当業者であれば、本発明での使用に適する量の適切な薬学的に許容可能な賦形剤の選択を可能とする本技術分野での知識および技能を有している。加えて、薬学的に許容可能な賦形剤について記載され、適切な薬学的に許容可能な賦形剤の選択に有用であり得るいくつかの情報源が当業者に利用可能である。例としては、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)、およびThe Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)、が挙げられる。
【０１４３】
本発明の化合物および１もしくは複数の薬学的に許容可能な賦形剤は、通常、所望される投与経路によって患者に投与されるように適合された剤形に製剤される。
【０１４４】
本発明に関して、従来の剤形としては、（１）錠剤、カプセル、カプレット、丸剤、トローチ、粉末、シロップ、エリキシール、懸濁液、溶液、エマルジョン、サッシェ、およびカシェなどの経口投与用として；（２）滅菌溶液、懸濁液、および再構成用の粉末などの非経口投与用として；（３）経皮パッチなどの経皮投与用として；（４）坐薬などの直腸内投与用として；（５）エアロゾルおよび溶液などの吸入用として；ならびに（６）クリーム、軟膏、ローション、溶液、ペースト、スプレー、フォーム、およびジェルなどの局所投与用として適合されたものが挙げられる。
【０１４５】
本発明の医薬組成物または製剤は、当業者に公知の技術および方法を用いて作製される。本技術分野にて一般的に用いられる方法のうちのいくつかは、Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)、に記載されている。
【０１４６】
一般的に、本発明の医薬組成物は、混合、ブレンドなど、従来の物質および技術を用いて作製される。
【０１４７】
「活性剤」の用語は、本発明の目的のために、デバイスから使用環境へ送達されて所望される結果を得ることができる本発明のいずれかの化学物質または組成物と定義される。
【０１４８】
組成物中の化合物のパーセントは、そのような治療に有用である組成物中の活性成分の量が、適切な用量が得られるようなものであることから、当然、様々であり得る。
【０１４９】
１つの態様では、本発明は、式（Ｉ）から（ＶＩ）のそれぞれの化合物または薬学的に許容可能なその塩、および１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【０１５０】
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）から（ＶＩ）のそれぞれの化合物または薬学的に許容可能なその塩、および１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【０１５１】
別の態様では、本発明は、本明細書に定義される本発明の化合物もしくは化合物種、または薬学的に許容可能なその塩、および１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【０１５２】
本発明の組成物中に用いられる化合物の実際の好ましい用量は、製剤される特定の組成物、投与のモード、特定の投与部位、および治療されるホストに応じて様々となることは理解される。
【０１５３】
本発明の活性化合物は、例えば、不活性希釈剤と共に、もしくは吸収可能な食用キャリアと共に経口投与されてよく、またはそれらは、硬質もしくは軟質シェルカプセル中に封入されてよく、またはそれらは、圧縮されて錠剤とされてよく、またはそれらは、食事の食料などと直接混合されてもよい。
【０１５４】
１つの態様では、本発明は、安全な有効量の本発明の化合物、および希釈剤または充填剤を含む、錠剤またはカプセルなどの固体経口剤形に関する。適切な希釈剤および充填剤としては、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン（例：トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、およびアルファ化デンプン）、セルロースおよびその誘導体（例：微結晶セルロース）、硫酸カルシウム、ならびに二塩基性リン酸カルシウムが挙げられる。経口固体剤形は、さらに、バインダーを含んでいてよい。適切なバインダーとしては、デンプン（例：トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、およびアルファ化デンプン）、ゼラチン、アラビアガム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカントガム、グアーガム、ポビドン、ならびにセルロースおよびその誘導体（例：微結晶セルロース）が挙げられる。経口固体剤形は、さらに、崩壊剤を含んでいてよい。適切な崩壊剤としては、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロース、アルギン酸、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられる。経口固体剤形は、さらに、滑沢剤を含んでいてよい。適切な滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびタルクが挙げられる。
【０１５５】
該当する場合、経口投与用の単位用量製剤は、マイクロカプセル化されてよい。組成物はまた、例えばコーティング、または微粒子物質のポリマー、ワックスなどへの埋め込みとして、放出が長期間行われる、または持続されるように作製されてもよい。
【０１５６】
本発明の化合物はまた、標的化可能薬物キャリア(targetable drug carriers)として、可溶性ポリマーと結合されてもよい。そのようなポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリジンが挙げられ得る。さらに、本発明の化合物は、薬物の制御放出の達成に有用である生分解性ポリマーのクラスと結合されてもよく、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン(polepsilon caprolactone)、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルソエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、および架橋もしくは両親媒性ブロックコポリマーのヒドロゲルである。
【０１５７】
処置方法
本発明はまた、それを必要とする被験体に式（ＩＡ）、（Ｉ）から（ＶＩ）のそれぞれの化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩、または対応する医薬組成物の有効量を投与することを含む、細菌感染症を処置する方法にも関する。
【０１５８】
本明細書で用いられる場合、「患者」とは、ヒト被験体またはその他の哺乳類を意味する。
【０１５９】
本明細書で用いられる場合、「感染性疾患」とは、細菌感染症などの微生物感染症の存在を特徴とするいかなる疾患をも意味する。
【０１６０】
本明細書で用いられる場合、病状に関して「処置する」とは：（１）病状、もしくは病状の生物学的徴候の１つ以上の寛解または予防、（２）（ａ）病状に繋がる、もしくは病状の原因となる生物学的カスケードの１つ以上の部分への、または（ｂ）病状の生物学的徴候の１つ以上への干渉、（３）病状に関連する症状もしくは影響の１つ以上の軽減、または（４）病状、もしくは病状の生物学的徴候の１つ以上の進行の遅延を意味する。
【０１６１】
本明細書で用いられる場合、病状に関して「処置」とは：（１）病状、もしくは病状の生物学的徴候の１つ以上の寛解または予防、（２）（ａ）病状に繋がる、もしくは病状の原因となる生物学的カスケードの１つ以上の部分への、または（ｂ）病状の生物学的徴候の１つ以上への干渉、（３）病状に関連する症状もしくは影響の１つ以上の軽減、または（４）病状、もしくは病状の生物学的徴候の１つ以上の進行の遅延を意味する。
【０１６２】
本明細書で用いられる場合、本発明の化合物に関して「有効量」とは、確かな医学的判断の範囲内にて、患者の病状を治療するのに充分であるが、重篤な副作用を回避するのに充分に低いものである（妥当なベネフィット／リスク比にて）化合物の量を意味する。化合物の有効量は、選択される特定の化合物（例：化合物の効能、有効性、および半減期を考慮）；選択される投与経路；治療される病状；治療される病状の重篤度；治療される患者の年齢、サイズ、体重、および身体状態；治療される患者の病歴；治療の継続期間；併用療法の性質；所望される治療効果、などの因子によって様々となり、当業者であれば、慣行的に決定することができる。
【０１６３】
治療適用
本発明は、グラム陰性細菌感染症を処置する方法を提供し、その方法は、そのような処置を必要とする被験体に、有効量の１以上の本発明の化合物を投与することを含む。特定のグラム陰性細菌は、緑膿菌、ステノトロホモナス・マルトフィリア(Stenotrophomonas maltophilia)、バークホルデリア・セパシア(Burkholderia cepacia)、アルカリゲネス・キシロソキシダンス(Alcaligenes xylosoxidans)、アシネトバクター、腸内細菌科(Enterobacteriaceae)、ヘモフィルス属(Haemophilus)、ナイセリア種(Neisseria species)、野兎病菌(Francisella tularensis)、ペスト菌(Francisella tularensis)、類鼻疽菌(Burkholderia pseudomallei)、鼻疽菌(Burkholderia mallei)、発疹チフスリケッチア(Rickettsia prowazekii)、コクシエラ・バーネッティ(Coxiella burnetti)、カンピロバクター・ジェジュニ(Campylobacter jejuni)、赤痢菌属(Shigella)、モラクセラ・カタラーリス(Moraxella catarrhalis）、およびクラミジア・トラコマチス(Chlamydia trachomatis)である。１つの実施形態では、グラム陰性細菌は、淋菌(Neisseria gonorrhoeae)である。別の実施形態では、グラム陰性細菌は、アシネトバクター・バウマニ(Acinetobacter Baumannii)である。
【０１６４】
具体的な腸内細菌科が、セラチア属(Serratia)、プロテウス属(Proteus)、クレブシエラ属(Klebsiella)、エンテロバクター属(Enterobacter)、シトロバクター属(Citrobacter)、サルモネラ属(Salmonella)、プロビデンシア属(Providencia)、モルガネラ属(Morganella)、セデセア属(Cedecea)、エドワードシエラ属(Edwardsiella)、大腸菌(Escherichia coli)）、エンテロバクター・クロアカ(Enterobacter cloacae)、およびエンテロバクター・アエロゲネス(Enterobacter aerogenes) からなる群から選択される。
【０１６５】
より具体的な実施形態では、グラム陰性細菌は、アシネトバクター・バウマニ、アシネトバクター種、シトロバクター種、エンテロバクター・アエロゲネス、エンテロバクター・クロアカ、大腸菌、クレブシエラ・オキシトカ(Klebsiella oxytoca)、クレブシエラ・ニューモニエ(Klebsiella pneumoniae)、セラチア・マルセッセンス（Serratia marcescens）、ステノトロホモナス・マルトフィリア、緑膿菌、ならびに現行で利用可能なセファロスポリン、セファマイシン、カルバペネム、およびβ−ラクタム／β−ラクタマーゼ阻害合剤に対する耐性を付与するＥＳＢＬ、ＫＰＣ、ＣＴＸ−Ｍ、メタロ−β−ラクタマーゼ、およびＡｍｐＣ型β−ラクタマーゼを発現する腸内細菌科およびシュードモナス属のメンバーからなる群から選択される。
【０１６６】
式Ｉの化合物で処置可能な感染症の例としては、院内肺炎、尿路感染症、全身感染症（菌血症および敗血症）、皮膚および軟組織感染症、外科感染症、腹腔内感染症、膿疱性線維症患者、肺感染症に苦しむ患者の肺感染症、心内膜炎、糖尿病性足感染症、髄膜炎、および中枢神経系感染症が挙げられる。
【０１６７】
加えて、本化合物は、ヒト（およびその他の哺乳類）のＧＩ管のピロリ菌(Helicobacter pylori)感染症を処置するためにも使用できる。これらの細菌の駆除は、消化不良症状の低減、消化性潰瘍の再発および再出血の軽減、胃癌リスクの軽減などを含む健康転帰の改善に関連する。ピロリ菌の根絶と胃腸病に及ぼすその影響についてのより詳しい考察は、www.informahealthcare.com、Expert Opin. Dtug Saf. (2008) 7(3)に見出せる。
【０１６８】
よって、特定の態様では、本発明は、淋菌細菌感染症を処置するための方法を提供し、その方法は、そのような処置を必要とする被験体に有効量の１以上の本発明の化合物を投与することを含む。別の態様では、本発明は、グラム陰性細菌において脱アセチル化酵素を阻害するための方法を提供し、その方法は、前記細菌と有効量の１以上の本発明の化合物を接触させることを含む。具体的な脱アセチル化酵素は、ＬｐｘＣである。
【０１６９】
疾患の処置における方法または使用
１つの態様では、本発明の式（ＩＡ）、（Ｉ）から（ＶＩ）のそれぞれの化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩、または対応する医薬組成物は、広い抗微生物活性スペクトルを有し、ヒトを含む様々な哺乳類において原因細菌によって引き起こされる様々な疾患に対する予防または治療に有用であり得、例えば、これらには、限定されないが、気道感染性疾患、尿路系感染性疾患、呼吸器系感染性疾患、敗血症、腎炎、嚢炎、口腔感染性疾患、心内膜炎、肺炎、骨髄膜脊髄炎(bone marrow membrane myelitis）、中耳炎、腸炎、蓄膿、創傷感染性疾患、日和見感染症などが挙げられる。
【０１７０】
本発明の式（ＩＡ）、（Ｉ）から（ＶＩ）のそれぞれの化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩、および／または対応する医薬組成物は、特に、グラム陰性細菌に対して、好ましくは、腸内細菌のグラム陰性細菌（大腸菌、クレブシエラ属、セラチア属、エンテロバクター属、シトロバクター属、モルガネラ属、プロビデンシア属、プロテウス属など）、呼吸器系に定着するグラム陰性細菌（ヘモフィルス属、モラクセラ属など）、およびグルコース非発酵グラム陰性細菌（緑膿菌、緑膿菌以外のシュードモナス属、ステノトロホモナス属、バークホルデリア属、アシネトバクター属など）に対して高い抗微生物活性を示す。
【０１７１】
適切な本発明の式（ＩＡ）、（Ｉ）から（ＶＩ）のそれぞれの化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩、および／または対応する医薬組成物は、ヒトを含む様々な哺乳類において原因細菌によって引き起こされる感染症の治療に有用であり、これらに限定されないが、感染性疾患、尿路系感染性疾患、呼吸器系感染性疾患、敗血症、腎炎、嚢炎、口腔感染性疾患、心内膜炎、肺炎、骨髄膜脊髄炎、中耳炎、腸炎、蓄膿、創傷感染性疾患、日和見感染症などが挙げられる。
【０１７２】
適切には、本発明の式（ＩＡ）、（Ｉ）から（ＶＩ）のそれぞれの化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩、および／または対応する医薬組成物は、細菌感染症の治療に有用であり、より特には：
−  大腸菌、クレブシエラ属、セラチア属、エンテロバクター属、シトロバクター属、モルガネラ属、プロビデンシア属、プロテウス属などが挙げられるがこれらに限定されない腸内細菌のグラム陰性細菌；
−  ヘモフィルス属、モラクセラ属などが挙げられるがこれらに限定されない呼吸器系にコロニー形成するグラム陰性細菌；ならびに、
−  緑膿菌、緑膿菌以外のシュードモナス属、ステノトロホモナス属、バークホルデリア属、アシネトバクター属などが挙げられるがこれらに限定されないグルコース非発酵グラム陰性細菌、
によって引き起こされるグラム陰性細菌感染症の治療に有用である。
【０１７３】
さらなる本発明の式（ＩＡ）、（Ｉ）から（ＶＩ）のそれぞれの化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩、および／または対応する医薬組成物は、体内での動態学に関する特徴を有し、生物学的利用能の高い血中濃度、効果の長期持続性、および／または著しい組織遊走などである。より好ましい化合物は、副作用という点で安全である。
【０１７４】
本発明の式（ＩＡ）、（Ｉ）から（ＶＩ）のそれぞれの化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩、および／または対応する医薬組成物は、水溶性が高く、従って、特に注射剤として好ましい。
【０１７５】
本発明は、特に、細菌感染症を含む感染性疾患を処置する方法または使用に関し、その方法または使用は、式（ＩＡ）、（Ｉ）から（ＶＩ）のそれぞれに従う化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩、および／または対応する医薬組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む。このような使用は、式（ＩＡ）、（Ｉ）から（ＶＩ）のそれぞれの化合物、もしくは薬学的に許容可能なその塩および／または対応する医薬組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、
−  本明細書に定義される細菌感染症を含む感染性疾患の処置のための、本発明の化合物もしくは対応する医薬組成物の使用；
−  本明細書に定義される細菌感染症を含む感染性疾患の処置における療法のための、本発明の化合物もしくは対応する医薬組成物の使用；または
−  薬剤の製造における本発明の化合物もしくは対応する医薬組成物のそれぞれの使用
を含み得るかまたはそれに特に関連する。
【０１７６】
本発明のさらなる実施形態または態様
本発明の１つの実施形態は、細菌感染症を処置する方法または使用を提供し、その方法または使用は、式（ＩＡ）、（Ｉ）から（ＶＩ）のそれぞれの化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩を投与することを含む。
【０１７７】
本発明の別の実施形態は、細菌感染症を処置する方法または使用を提供し、その方法または使用は、式（ＩＡ）、（Ｉ）から（ＶＩ）のそれぞれの化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩、および少なくとも１つの薬学的に許容可能なアジュバント、キャリア、もしくは賦形剤を含む医薬組成物を投与することを含む。
【０１７８】
本発明の別の実施形態では、ヒトにおける細菌感染症を処置する方法または使用が提供され、その方法または使用は、本明細書に定義される化合物もしくは化合物種、または薬学的に許容可能なその塩を投与することを含む。
【０１７９】
１つの態様では、本発明は、細菌感染症を処置する方法または使用に関し、その方法または使用は、式（ＩＡ）、（Ｉ）から（ＶＩ）のそれぞれの化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩の治療上の有効量を、それを必要とするヒトに投与することを含む。
【０１８０】
別の態様では、本発明は、細菌感染症を処置する方法または使用に関し、その細菌感染症は、グラム陰性細菌によって引き起こされる。
【０１８１】
別の態様では、本発明は、細菌感染症を処置する方法または使用に関し、グラム陰性細菌は、腸内細菌のグラム陰性細菌、呼吸器にコロニー形成するグラム陰性細菌、グルコース非発酵グラム陰性細菌、またはβ−ラクタム薬耐性グラム陰性細菌から選択される。
【０１８２】
別の態様では、本発明は、細菌感染症を処置する方法または使用に関し、グラム陰性細菌は、腸内細菌科のグラム陰性細菌、気道に定着するグラム陰性細菌、グルコース非発酵グラム陰性細菌、または薬剤耐性グラム陰性細菌から選択される。
【０１８３】
別の態様では、本発明は、細菌感染症を処置する方法に関し、
腸内細菌科のグラム陰性細菌は、大腸菌属、クレブシエラ属、セラチア属、エンテロバクター属、シトロバクター属、モルガネラ属、サルモネラ属、赤痢菌属、プロビデンシア属またはプロテウス属から選択され；
呼吸器系に定着するグラム陰性細菌は、ヘモフィルス属またはモラクセラ属から選択され；
グルコース非発酵グラム陰性細菌は、緑膿菌、緑膿菌以外のシュードモナス属、ステノトロホモナス属、バークホルデリア属またはアシネトバクター属から選択され；かつ
薬剤耐性グラム陰性細菌は、カルバペネム耐性腸内細菌科産生細菌から選択される。
【０１８４】
別の態様では、本発明は、方法または使用に関し、ここで、細菌感染症は、気道感染症、尿路系感染症、呼吸器系感染症、腹腔内感染症、敗血症感染症、皮膚感染症、腎炎、嚢炎、口腔感染症、心内膜炎、肺炎、骨髄膜脊髄炎、中耳炎、腸炎、蓄膿、創傷感染症、または日和見感染症である。
【０１８５】
別の態様では、本発明は、細菌感染症を処置する方法または使用に関し、その方法または使用は、式（ＩＡ）、（Ｉ）から（ＶＩ）のそれぞれの化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩の治療上の有効量を、それを必要とするヒトに投与することを含む。
【０１８６】
別の態様では、本発明は、グラム陰性感染症を処置する方法または使用に関し、その方法または使用は、式（ＩＡ）、（Ｉ）から（ＶＩ）のそれぞれの化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩の治療上の有効量を、それを必要とするヒトに投与することを含む。
【０１８７】
別の態様では、本発明は、グラム陰性感染症を処置する方法または使用に関し、その方法または使用は、式（ＩＡ）、（Ｉ）から（ＶＩ）のそれぞれの化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩の治療上の有効量を、それを必要とするヒトに投与することを含む。
【０１８８】
別の態様では、本発明は、グラム陽性細菌に対する抗微生物活性を処置する方法または使用に関し、その方法または使用は、式（ＩＡ）、（Ｉ）から（ＶＩ）のそれぞれの化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩の治療上の有効量を、それを必要とするヒトに投与することを含む。
【０１８９】
本発明は、特に、細菌感染症を含む感染性疾患を処置する方法または使用に関し、その方法または使用は、式（ＩＡ）、（Ｉ）から（ＶＩ）のそれぞれに従う化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む。
【０１９０】
本発明の１つの実施形態は、細菌感染症をする方法または使用を提供し、その方法または使用は、式（ＩＡ）、（Ｉ）から（ＶＩ）のそれぞれの化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物を投与することを含む。
【０１９１】
本発明の別の実施形態は、細菌感染症をする方法または使用を提供し、その方法または使用は、式（ＩＡ）、（Ｉ）から（ＶＩ）のそれぞれの化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を投与することを含む。
【０１９２】
本発明の別の実施形態では、ヒトにおける細菌感染症をするための方法または使用が提供され、その方法または使用は、本明細書で定義した化合物もしくは化合物種、または薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物を投与することを含む。
【０１９３】
１つの態様では、本発明は、細菌感染症を処置する方法または使用に関し、その方法または使用は、式（ＩＡ）、（Ｉ）から（ＶＩ）のそれぞれの化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物の治療上の有効量を、それを必要とするヒトに投与することを含む。
【０１９４】
別の態様では、本発明は、細菌感染症を処置する方法または使用に関し、ここで、細菌感染症は、グラム陰性細菌によって引き起こされる。
【０１９５】
別の態様では、本発明は、細菌感染症を処置する方法に関し、ここで、グラム陰性細菌は、腸内細菌のグラム陰性細菌、呼吸器に定着するグラム陰性細菌、グルコース非発酵グラム陰性細菌、またはβ−ラクタム薬耐性グラム陰性細菌から選択される。
【０１９６】
別の態様では、本発明は、細菌感染症を処置する方法または使用に関し、ここで：
腸内細菌のグラム陰性細菌は、大腸菌、クレブシエラ属、セラチア属、エンテロバクター属、シトロバクター属、モルガネラ属、プロビデンシア属、またはプロテウス属から選択され；
呼吸器系に定着するグラム陰性細菌は、ヘモフィルス属またはモラクセラ属から選択され；
グルコース非発酵グラム陰性細菌は、緑膿菌、緑膿菌以外のシュードモナス属、ステノトロホモナス属、またはバークホルデリア属、アシネトバクター属から選択され；ならびに、
カルバペネム(Carbapenum)耐性腸内細菌科産生細菌耐性グラム陰性細菌は、ＥＳＢＬ産生細菌から選択される。
【０１９７】
１つの態様では、本発明は、ＬｐｘＣ活性の活性を阻害する方法または使用に関し、その方法または使用は、本発明の式（ＩＡ）、（Ｉ）から（ＶＩ）のいずれか１つの化合物または薬学的に許容可能なその塩または薬学的に許容可能なその塩の治療上の有効量を、それを必要とするヒトに投与することを含む。
【０１９８】
１つの態様では、本発明は、多剤耐性病原体を処置する方法または使用に関し、その方法または使用は、式（ＩＡ）、（Ｉ）から（ＶＩ）のいずれか１つの化合物または薬学的に許容可能なその塩の治療上の有効量を、それを必要とするヒトに投与することを含む。
【０１９９】
１つの態様では、本発明は、薬剤耐性腸内細菌科を処置する方法または使用に関し、その方法または使用は、式（ＩＡ）、（Ｉ）から（ＶＩ）または薬学的に許容可能なその塩、薬学的に許容可能なその塩の治療上の有効量を、それを必要とするヒトに投与することを含む。
【０２００】
１つの態様では、本発明は、グラム陰性細菌敗血症を処置する方法または使用に関し、その方法または使用は、式（ＩＡ）、（Ｉ）から（ＶＩ）のいずれか１つのまたは薬学的に許容可能なその塩または対応するその医薬組成物を、それを必要とする被験体に投与することを含む。
【０２０１】
１つの態様では、本発明は、被験体においてグラム陰性細菌敗血症に罹患している被験体を処置する上で、療法において使用するための、式（ＩＡ）、（Ｉ）から（ＶＩ）のいずれか１つの化合物または薬学的に許容可能なその塩に関する。
【０２０２】
１つの態様では、本発明は、被験体におけるグラム陰性細菌敗血症の処置において使用するための薬剤の製造に関する式（ＩＡ）、（Ｉ）から（ＶＩ）のいずれか１つの化合物または薬学的に許容可能なその塩の方法または使用に関する。
【０２０３】
投与
本発明の式（ＩＡ）、（Ｉ）から（ＶＩ）のそれぞれの化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩、または対応する医薬組成物の投与に関する治療レジメンも、当業者によって容易に決定され得る。
【０２０４】
さらにより好ましい化合物は、体内での動態学に関する特徴を有し、生物学的利用能の高い血中濃度、効果の長期持続性、および／または著しい組織遊走などである。より好ましい化合物は、副作用という点で安全である。より好ましい化合物は、水溶性が高く、従って、特に注射用薬物として好ましい。
【０２０５】
式（ＩＡ）、（Ｉ）から（ＶＩ）のそれぞれの化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩、および／または対応する医薬組成物は、注射剤、カプセル、錠剤、および顆粒として、非経口または経口投与されてよく、好ましくは、注射剤として投与される。投与されるべき量は、通常は、患者または動物の体重１ｋｇあたり、約０．１から１００ｍｇ／日、好ましくは、約０．５から５０ｍｇ／日であってよく、所望される場合は、一日あたり２〜４回に分割されてよい。注射剤として用いられる場合のキャリアは、例えば、蒸留水、生理食塩水などであり、塩基などを用いてｐＨ調節が成されてもよい。
【０２０６】
カプセル、顆粒、または錠剤として用いられる場合、キャリアは、公知の賦形剤（例：デンプン、ラクトース、スクロース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムなど）、バインダー（例：デンプン、アラビアガム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロースなど）、滑沢剤（例：ステアリン酸マグネシウム、タルクなど）などであってよい。
【０２０７】
本発明のさらなる化合物は、体内での動態学に関する特徴を有し、生物学的利用能の高い血中濃度、効果の長期持続性、および／または著しい組織遊走などである。より好ましい化合物は、副作用という点で安全である。より好ましい化合物は、水溶性が高く、従って、特に注射用薬物として好ましい。
【０２０８】
投与される本発明の化合物、医薬組成物、または剤形の量は、所望される効果を得るために、および投与のモードに基づいて、患者の体重を基準とする一日あたりの有効量での単位用量として提供されるために、広い範囲にわたって様々となり得る。
【０２０９】
本発明の範囲には、その意図する目的を達成するための有効量で含有されるすべての化合物、医薬組成物、または制御放出製剤もしくは剤形が含まれる。個別の必要性は様々であるが、各成分の有効量の最適範囲の判断は、本技術分野の技術の範囲内である。
【０２１０】
本発明の式（ＩＡ）、（Ｉ）から（ＶＩ）のそれぞれの化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩、または対応する医薬組成物は、全身投与および局所投与の両方を含む適切ないかなる投与経路で投与されてもよい。全身投与としては、経口投与、非経口投与、経皮投与、直腸内投与、および吸入による投与が挙げられる。
【０２１１】
非経口投与とは、経腸、経皮、または吸入による以外の投与経路を意味し、通常は、注射または注入による。非経口投与としては、静脈内、筋肉内、および皮下注射または注入が挙げられる。
【０２１２】
吸入とは、口を通して吸入されるか、または鼻経路を通して吸入されるかに関わらず、患者の肺への投与を意味する。１つの態様では、本発明の医薬組成物、製剤、用量、剤形、または投与レジメンは、吸入による投与用に適合される。
【０２１３】
局所投与としては、皮膚への適用、ならびに眼内、膣内、および鼻腔内投与が挙げられる。
【０２１４】
本発明の式（ＩＡ）、（Ｉ）から（ＶＩ）のそれぞれの化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩、または対応する医薬組成物は、１回、または投与レジメンに従って投与されてよく、ここで、いくつかの用量が、ある期間にわたって、様々な時間間隔にて投与される。例えば、用量は、一日あたり１、２、３、または４回投与されてよい。用量は、所望される治療効果が達成されるまで、または所望される治療効果を維持するために無期限に投与されてよい。
【０２１５】
本発明の式（ＩＡ）、（Ｉ）から（ＶＩ）のそれぞれの化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩、または対応する医薬組成物のための適切な投与レジメンは、吸収、分布、および半減期などその化合物の薬物動態学的特性に依存するものであり、当業者であれば決定することができる。加えて、そのようなレジメンが実施される継続期間を含む本発明の化合物のための適切な投与レジメンは、治療される病状、治療される病状の重篤度、治療される患者の年齢および身体状態、治療される患者の病歴、併用治療法の性質、所望される治療効果など、当業者の知識および専門技術の範囲内である因子に依存する。そのような当業者であれば、さらに、個々の患者の投与レジメンに対する応答に応じて、または個々の患者の必要性の変化に従って経時にて、適切な投与レジメンを調節することが必要であり得ることも理解される。
【０２１６】
別の態様では、本発明は、液体経口剤形に関する。溶液、シロップ、およびエリキシールなどの経口液体は、任意の量が本発明の化合物の所定量を含有するように、単位剤形として作製されてよい。シロップは、適切に香味付けされた水溶液中に本発明の化合物を溶解することによって作製することができ、一方エリキシールは、無毒性アルコール性ビヒクルを用いることで作製される。懸濁液は、無毒性ビヒクル中に本発明の化合物を分散させることによって製剤することができる。エトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳化剤、保存剤、ペッパーミントオイルなどの香味添加剤もしくは天然甘味剤もしくはサッカリンまたはその他の人工甘味剤なども添加されてよい。
【０２１７】
別の態様では、本発明は、非経口投与に関する。非経口投与に適合された医薬組成物としては、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、および製剤を意図するレシピエントの血液と等帳性とする溶質を含有してよい水性および非水性滅菌注射溶液；ならびに懸濁剤および増粘剤を含有してよい水性および非水性滅菌懸濁液が挙げられる。組成物は、密封アンプルおよびバイアルを例とするユニットドーズまたはマルチドーズ容器にて提供されてよく、使用の直前に注射用水を例とする滅菌液体キャリアの添加を要するのみであるフリーズドライ（凍結乾燥）状態にて保存されてもよい。滅菌粉末、顆粒、および錠剤から即時調製注射溶液および懸濁液が作製されてよい。
【０２１８】
典型的な一日用量は、選択される特定の投与経路に応じて様々であり得る。経口投与の典型的な一日用量は、体重およそ７０ｋｇのヒトに対しての場合、一日あたり、本発明の化合物の７ｍｇから７ｇ、適切には３．５ｍｇから３．５ｇの範囲となる。
【０２１９】
本発明の式（ＩＡ）、（Ｉ）から（ＶＩ）のそれぞれの化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩、または対応する医薬組成物は、注射剤、カプセル、錠剤、および顆粒として非経口または経口投与されてよく、好ましくは、注射剤として投与される。投与される量は、通常は、患者または動物の体重１ｋｇあたり、約０．１から１００ｍｇ／日、好ましくは、約０．５から５０ｍｇ／日であってよく、所望される場合は、一日あたり２から４回に分割される。注射剤として用いられる場合のキャリアは、例えば、蒸留水、生理食塩水などであり、塩基などがｐＨ調節のために用いられてよい。カプセル、顆粒、または錠剤として用いられる場合、キャリアは、公知の賦形剤（例：デンプン、ラクトース、スクロース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムなど）、バインダー（例：デンプン、アラビアガム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロースなど）、滑沢剤（例：ステアリン酸マグネシウム、タルクなど）などであってよい。
【０２２０】
式（ＩＡ）、（Ｉ）から（ＶＩ）の化合物に対して本明細書にて開示される使用方法のすべてにおいて、一日経口投与レジメンは、好ましくは、全体重に対して約０．０５から約８０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約０．１から３０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、約０．５ｍｇから１５ｍｇ／ｋｇであり、１回分以上の一日量として投与される。例えば、一日非経口投与レジメンは、全体重に対して約０．１から約８０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約０．２から約３０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、約０．５ｍｇから１５ｍｇ／ｋｇであり、１回分以上の一日量として投与される。一日局所投与レジメンは、好ましくは、０．０１ｍｇから１５０ｍｇであり、一日に１から４回投与される。一日吸入投与レジメンは、好ましくは、一日あたり約０．０５マイクログラム／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇ、または約０．２マイクログラム／ｋｇから約２０マイクログラム／ｋｇであり、１回分以上の一日量として投与される。
【０２２１】
また、当業者であれば、（ＩＡ）、（Ｉ）から（ＶＩ）のそれぞれの化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩の個々の用量の最適な量および間隔は、治療される病状の性質および度合い、投与の形態、経路、および部位、ならびに治療される特定の患者によって決定されること、ならびに、そのような最適条件は、従来の技術によって決定可能であることも認識されるであろう。また、当業者であれば、治療の最適な過程、すなわち、定められた日数にわたって式（ＩＡ）、（Ｉ）から（ＶＩ）のそれぞれの化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩が一日あたりに与えられる投与回数は、治療判定試験の従来の過程を用いることで当業者が確認することができることも理解されるであろう。
【０２２２】
治療効果を達成するために必要とされる本発明の式（ＩＡ）、（Ｉ）から（ＶＩ）のそれぞれの化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩、または対応する医薬組成物の量は、当然、特定の化合物、投与経路、治療下の被験体、および治療される特定の障害または疾患によって様々となる。
【０２２３】
本発明の化合物のための適切な投与レジメンは、吸収、分布、および半減期などのその化合物の薬物動態学的特性に依存するものであり、当業者であれば決定することができる。加えて、そのようなレジメンが実施される継続期間を含む本発明の化合物のための適切な投与レジメンは、治療される病状、治療される病状の重篤度、治療される患者の年齢および身体状態、治療される患者の病歴、併用治療法の性質、所望される治療効果など、当業者の知識および専門技術の範囲内である因子に依存する。そのような当業者であれば、さらに、個々の患者の投与レジメンに対する応答に応じて、または個々の患者の必要性の変化に従って経時にて、適切な投与レジメンを調節することが必要であり得ることも理解される。
【０２２４】
加えて、本発明の化合物は、プロドラッグとして投与されてよい。本明細書で用いられる場合、本発明の化合物の「プロドラッグ」は、患者への投与後、最終的には本発明の化合物を生体内にて遊離する化合物の機能性誘導体である。本発明の化合物をプロドラッグとして投与することにより、当業者は以下のうちの１つ以上を行うことが可能となり得る：（ａ）生体内での化合物の作用発現の改変；（ｂ）生体内での化合物の作用継続期間の改変；（Ｃ）生体内での化合物の輸送または分布の改変；（ｄ）生体内での化合物の溶解性の改変；および（ｅ）化合物で直面する副作用またはその他の困難の克服。プロドラッグの作製に用いられる典型的な機能性誘導体としては、生体内にて化学的または酵素的に開裂される化合物の修飾が挙げられる。ホスフェート、アミド、エステル、チオエステル、カーボネート、およびカルバメートの作製を含むそのような修飾は、当業者に公知である。
【０２２５】
本発明はまた、医学的治療、特には細菌感染症に用いるための本発明の化合物も提供する。従って、さらなる態様では、本発明は、式（ＩＡ）、（Ｉ）から（ＶＩ）のそれぞれに従う化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩の、感染症治療のための医薬の作製における使用に関する。
【０２２６】
併用療法
本発明の化合物または医薬組成物と組み合わせて用いられる場合、活性薬物または治療剤は、例えば、医療用医薬品添付文書集（Physicians' Desk Reference）（ＰＤＲ）に記載の投与量にて、またはそうでなければ、当業者による判断に従って使用または投与されてよい。
【０２２７】
本明細書の文脈において、該当する薬物の同時投与に関する場合の「同時に」の用語は、例えば薬物が単一の製剤として組み合わされる実施形態であればそうであるように、厳密に同時であることを意味する。他の実施形態では、「同時に」は、１つの薬物が別の薬物の後の短い時間で投与されることを意味する場合があり、ここで、「短い時間」とは、それらの薬物がそれらの意図する相乗効果を有することを可能とする時間を意味する。
【０２２８】
前述に照らして、本発明は、併用療法にも関し、それは、本発明の化合物または医薬組成物と、上述のものなどのその他の活性薬物または治療剤との組み合わせを、同時もしくは共投与、または連続投与することを含み得るものであり、ここで、そのような投与も、当業者によって決定される。
【０２２９】
加えて、本発明はまた、本明細書で述べる気道または呼吸器疾患の治療または予防のための併用療法にも関し、それは、本発明の化合物、制御放出組成物、剤形、または製剤と上述のような別の活性薬物または１もしくは複数の治療剤との相乗的組み合わせまたは混合物から形成され、所望に応じて薬学的に許容可能なキャリア、希釈剤、またはアジュバントを含んでよい組成物、剤形、または製剤を含む。そのような前述した本発明の組み合わせ組成物、剤形、または製剤において、活性薬物成分の各々は、治療的に有効であり相乗的である用量で含有される。
【０２３０】
以下に示す実施例は、本発明の実例であり、いかなる形であっても、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【実施例】
【０２３１】
以下の実施例は本発明を例証するものである。これらの実施例は、本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、本発明の化合物、組成物、および方法の作製および使用のための手引きを当業者に提供するものである。
【０２３２】
本発明の特定の実施形態を記載するが、当業者であれば、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、種々の変更および改変を行ってよいことは理解される。
【０２３３】
生物学的実験
作用機序
グラム陰性細菌の外膜は、薬物を含む小分子にバリアとして働く。この外膜はリポ多糖（ＬＰＳ）からなり、細菌の生存に不可欠である。このＬＰＳの疎水性アンカーは、Ｌｐｘ経路の９つの酵素によって合成される脂質Ａである。ＬｐｘＣ（ＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル）−Ｎ−アセチルグルコサミン）は、Ｌｐｘ経路の第２段階であり、最初にコミットされる段階である(Barb and Zhou Curr. Pharm. Biotechnol., 2008, 9-15)。ＬｐｘＣは、グラム陰性細菌で保存性が高く、既知の哺乳類ホモログがないＺｎ依存性脱アセチル化酵素である。ＬｐｘＣの阻害は、グラム陰性生物の細胞死を招き、グラム陽性細菌に存在することが示されておらず、従って、グラム陰性病原体を標的とする新規な抗菌剤の発見のために魅力的な標的となる(Barb, et al, Biochemistry, 2007, 46, 3793-3802)。
【０２３４】
本化合物は、ＬｐｘＣ活性のｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイでＬｐｘＣの酵素活性を阻害することが記載される。
【０２３５】
加えて、本化合物は、これに限定されないが、カルバペネム耐性腸内細菌科（ＣＲＥ）およびＭＤＲ緑膿菌を含む、以下に詳細に示され、また、本明細書を通じて定義される多剤耐性（ＭＤＲ）病原体を含む様々なグラム陰性病原体に対して完全な細胞抗菌活性を示す。
【０２３６】
治療標的
１つの態様では、本発明は、グラム陰性細菌によって引き起こされる細菌感染症の処置に関し、ここで、グラム陰性細菌は、エンテロバクター属のグラム陰性細菌、呼吸器系に定着するグラム陰性細菌、グルコース非発酵グラム陰性細菌またはβ−ラクタム薬剤耐性グラム陰性細菌から選択される。
【０２３７】
別の態様では、本発明は、グラム陰性細菌によって引き起こされる細菌感染症の処置に関し、ここで、
エンテロバクター属のグラム陰性細菌は、大腸菌、クレブシエラ属、セラチア属、エンテロバクター属、シトロバクター属、モルガネラ属、プロビデンシア属またはプロテウス属から選択され；
呼吸器系に定着するグラム陰性細菌は、ヘモフィルス属またはモラクセラ属から選択され；
グルコース非発酵のグラム陰性細菌は、緑膿菌、緑膿菌以外のシュードモナス属、ステノトロホモナス属またはバークホルデリア属、アシネトバクター属から選択され；ならびに
β−ラクタム薬剤耐性グラム陰性細菌は、カルバペネム(Carbapenum)耐性腸内細菌科産生細菌から選択される。
【０２３８】
別の態様では、グラム陰性細菌感染症は、これに限定されないが、緑膿菌、肺炎桿菌、大腸菌、およびエンテロバクター種を含む。
【０２３９】
別の態様では、本発明は、細菌感染症の処置方法または使用に関し、ここで、細菌感染症は、気道感染症、尿路系感染症、呼吸器系感染症、敗血症感染症、腎炎、嚢炎、口腔感染症、心内膜炎、肺炎、骨髄膜脊髄炎、中耳炎、腸炎、蓄膿、創傷感染症または日和見感染症である。
【０２４０】
別の態様では、他の可能性のある治療標的として、グラム陰性細菌敗血症が含まれる。
【０２４１】
生物学的アッセイ
緑膿菌酵素アッセイ
材料：
タグのないシュードモナスＬｐｘＣを大腸菌において緑膿菌ＰＡＯ１から発現させ、Ｑ−セファロース１およびＱ−セファロース２カラムから精製した。ＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル）−Ｎ−アセチルグルコサミン基質は、アルバータ・イノベーツ・テクノロジー・フューチャーズ社(Alberta Innovates Technology Futures）から特注合成によって得た。
【０２４２】
方法：
タグのないシュードモナスＬｐｘＣは、ＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル）−Ｎ−アセチルグルコサミンからアセチル基を除去して元のアセチル化基質より４２ダルトン小さい生成物をもたらすことができる脱アセチル化酵素である。脱アセチル化生成物とアセチル化基質の直接的検出は、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＲａｐｉｄＦｉｒｅ  ｖ．３．４／Ｓｃｉｅｘ  ４０００  Ｑ−Ｔｒａｐ  ＲＦ−ＭＳ機によって行った。
【０２４３】
ＤＭＳＯ中１００×阻害剤サンプル（またはＤＭＳＯ対照）４００ｎＬを３８４ウェルＧｒｅｉｎｅｒ  ＰＰ  Ｖ型プレート（１２７．８／８５／１５ｍｍ）にスタンプした後、２０μＬの２×酵素［７．６８０ｍＬバッファー（水中、０．０５％ＣＨＡＰＳ、１００ｕｇ／ｍＬ  ＢＳＡ、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ）＋２μＬの１２５ｕＭタグ付きのシュードモナスＬｐｘＣ］を、また、不活性対照ウェルには１０ｕＬ  １Ｎ  ＨＣｌを加えた。３０分のインキュベーション後、２０μＬの２×基質［７．６８０バッファー＋５ｕＬのＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル）−Ｎ−アセチルグルコサミン（１０ｍＭ保存液で）］を加え、２５分間インキュベートした。１０ｕＬの１Ｎ  ＨＣｌを加えて反応を急冷した。プレートを、Ｃ４  ＳＰＥカートリッジならびに水性溶出剤として１００ｖ／ｖ水中２ｍＭ酢酸アンモニウムおよび有機溶出剤として２５％ｖ／ｖ／２５％ｖ／ｖアセトニトリル／水中５ｍＭ酢酸アンモニウムを用い、分析のためにＡｇｉｌｅｎｔ  ＲａｐｉｄＦｉｒｅ  ｖ．３．４／Ｓｃｉｅｘ  ４０００  Ｑ−Ｔｒａｐ  ＲＦ−ＭＳ機にロードした。用量応答試験のため、基質および生成物の分析物から変換率％を決定し、正規化したデータをＡＢＡＳＥ／ＸＣ５０によって、式ｙ＝ａ＋（ｂ−ａ）／（１＋（１０＾ｘ／１０＾ｃ）＾ｄ）（式中、ａは最小％活性であり、ｂは最大％活性であり、ｃはｐＩＣ５０であり、ｄはヒル勾配である）を用いて当てはめた。
1Langsdorf, Erik F. et al. Screening for Antibacterial Inhibitors of the UDP-
3-O-(R-3-Hydroxymyristoyl)-N-Acetylglucosamine Deacetylase (LpxC) Using a High-Throughput Mass
【０２４４】
分光アッセイ
J. Biomol. Screen. 2010, 15, 52-61参照。
【０２４５】
大腸菌酵素アッセイ
材料
タグなしの大腸菌ＬｐｘＣ  １−３００を大腸菌で発現させ、ＮｉＮＴＡアガロース、スーパーデックス２００およびモノＱカラムで精製した。ＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル）−Ｎ−アセチルグルコサミン基質は、アルバータ・イノベーツ・テクノロジー・フューチャーズ社から特注合成によって得た。
【０２４６】
方法
タグなしの大腸菌ＬｐｘＣは、ＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル）−Ｎ−アセチルグルコサミンからアセチル基を除去して（ｍ／ｚ  ８３２．１→３８５）元のアセチル化基質より４２ダルトン小さい生成物をもたらすことができる（ｍ／ｚ  ７９０．３→３８５）脱アセチル化酵素である。脱アセチル化生成物とアセチル化基質の直接的検出は、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＲａｐｉｄＦｉｒｅ  ｖ．３．４／Ｓｃｉｅｘ  ４０００  Ｑ−Ｔｒａｐ  ＲＦ−ＭＳ機によって行った。
【０２４７】
ＤＭＳＯ中１００×阻害剤サンプル（またはＤＭＳＯ対照）４００ｎＬを３８４ウェルＧｒｅｉｎｅｒ  ＰＰ  Ｖ型プレート（カタログ番号７８１２８０）にスタンプした後、  ａｄｄｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ２０μＬの２×酵素［６ｎＭ終濃度；３９．９９９ｍＬバッファー（水中、０．０５％ＣＨＡＰＳ、１００μｇ／ｍＬ  ＢＳＡ、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ）＋１．５μＬの３２４μＭタグなしの大腸菌ＬｐｘＣ］を、また、不活性対照ウェルには１０ｕＬ  １Ｎ  ＨＣｌを加えた。３０分のプレインキュベーション後、２０μＬの２×基質［２μＭ終濃度；３９．９８４ｍＬバッファー＋１６μのＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル）−Ｎ−アセチルグルコサミン（１０ｍＭ保存液で）］を加え、２５分間インキュベートした。反応を１０μＬの１Ｎ  ＨＣｌを加えることによって急冷した。プレートを分析のためにＡｇｉｌｅｎｔ  ＲａｐｉｄＦｉｒｅ  ｖ．  ３．４／Ｓｃｉｅｘ  ４０００  Ｑ−Ｔｒａｐ  ＲＦ−ＭＳ機にロードした［Ｃ４  ＳＰＥカートリッジ、水性溶出剤として１００ｖ／ｖ水中２ｍＭ酢酸アンモニウムおよび有機溶出剤として２５％ｖ／ｖ／２５％ｖ／ｖ／５０％ｖ／ｖアセトニトリル／アセトン／水中５ｍＭ酢酸アンモニウム］。用量応答試験のために、基質および生成物抽出イオンクロマトグラム(extracted ion chromatogram)（ＸＩＣ）面積から変換率％を決定し、高対照アッセイおよび低対照アッセイに対して正規化した。正規化したデータをＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅ  ＸＥによって、式ｙ＝ａ＋（ｂ−ａ）／（１＋（１０＾ｘ／１０＾ｃ）＾ｄ）（式中、ａは最小％活性であり、ｂは最大％活性であり、ｃはｐＩＣ５０であり、ｄはヒル勾配である）を用いて当てはめた。
1Langsdorf, Erik F. et al. Screening for Antibacterial Inhibitors of the UDP-
3-O-(R-3-Hydroxymyristoyl)-N-Acetylglucosamine Deacetylase (LpxC) Using a High-Throughput Mass
【０２４８】
分光アッセイ
J. Biomol. Screen. 2010, 15, 52-61参照。
【０２４９】
最小阻害濃度アッセイ
Methods for dilution Antimicrobial Susceptibility TestS for Bacteria that Grow Aerobically; Approved Standard- Ninth Edition;M7-A9,Vol. 32 No. 2, Clinical and Laboratory Standards Institute, Wayne, PA.; January 2012.
Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing; Twenty-Second Informational Supplement; M100-S22 Vol. 32 No. 3; Clinical and Laboratory Standards Institute, Wayne, PA, January 2012.
【０２５０】
培養液のマイクロ希釈は、好気性細菌に関するＣＬＳＩ推奨手順［ＣＬＳＩ、２０１２］に従って行った。
【０２５１】
競合化合物保存液は、ＣＬＳＩにより推奨されるように［ＣＬＳＩ、２０１２］調製した。新規なＧＳＫ化合物の保存液は、化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶かし、無菌水で１：１０希釈することによって５１２ｍｃｇ／ｍＬで調製した。この５１２ｍｃｇ／ｍＬ保存液を、供試生物に関して推奨される培養培地でさらに連続希釈した。試験ウェル中の最終的なＤＭＳＯ濃度は１％未満であった。
【０２５２】
マイクロタイタープレートは、培地（５０μＬ）を加えるためにはＭｉｃｒｏｌａｂ  ＳＴＡＲ（商標）（Ｈａｍｉｌｔｏｎ  Ｃｏ．，Ｒｅｎｏ，ＮＶ）を、そして化合物を連続希釈し（終濃度範囲０．１２５〜１２８ｍｃｇ／ｍＬ）て接種物を添加するためにはＭｉｃｒｏｌａｂ  ＡＴ  Ｐｌｕｓシステム（Ｈａｍｉｌｔｏｎ  Ｃｏ．，Ｒｅｎｏ，ＮＶ）を用いて調製した。培地および試験単離物を含有する陽性増殖対照を各マイクロタイタープレートに含めた。陽性増殖対照からの１０マイクロリットルの試験培地を播種して各試験単離物の純度を決定した。マイクロタイターミラーリーダー（Ｃｏｏｋｅ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｌｔｄ．，イングランド）を、マイクロ希釈ＭＩＣエンドポイントを決定する上で補助として用いた。ＭＩＣは、生物の目に見える増殖を阻害する化合物の最低濃度として決定した。
【０２５３】
【表７】
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【０２５４】
化合物実施例
一般情報
特に断りのない限り、出発物質はすべて販売業者から入手し、さらなる精製を行わずに用いた。特に断りのない限り、温度はすべて℃（摂氏度）で表す。特に断りのない限り、反応はすべて、不活性雰囲気下、周囲温度にて行う。
【０２５５】
温度はすべて、摂氏度で与えられ、溶媒はすべて、入手可能である最も高い純度であり、反応はすべて、無水条件下、必要に応じてアルゴン（Ａｒ）または窒素（Ｎ２）雰囲気中にて行う。
【０２５６】
以下の実施例は本発明を例証するものである。これらの実施例は、本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、本発明の化合物、組成物、および方法の作製および使用のための手引きを当業者に提供するものである。
【０２５７】
本発明の特定の実施形態を記載するが、当業者であれば、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、種々の変更および改変を行ってよいことは理解される。
【０２５８】
本明細書で用いられる場合、これらのプロセス、スキームおよび例で使用される記号および慣例は、最新の科学文献、例えば、Journal of the American Chemical SocietyまたはJournal of Biological Chemistryに使用されているものと一致する。特に断りのない限り、出発材料はすべて商業的供給者から入手し、それ以上精製せずに使用した。
【０２５９】
エーテルという場合にはすべてジエチルエーテルを意味し；ブラインは飽和ＮａＣｌ水溶液を意味する。特に断りのない限り、温度はすべて℃（摂氏度）で表す。反応はすべて、特に断りのない限り、不活性雰囲気下、室温で行い、溶媒はすべて、特に断りのない限り、入手可能な最高純度である。
【０２６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（以降「ＮＭＲ」とも称する）スペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  ＶＸＲ−３００、Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ−３００、Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ−４００機、Ｂｒｕｃｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ−４００、Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃ  ＱＥ−３００またはＢｒｕｋｅｒ  ＡＭ  ４００分光計にて記録した。ケミカルシフトは、百万分率（ｐｐｍ、δ単位）で表す。カップリング定数は、ヘルツ（Ｈｚ）単位である。分裂パターンは、明らかな多重度を表しており、ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｑｕｉｎｔ（クインテット）、ｍ（マルチプレット）、ｂｒ（ブロード）と称する。
【０２６１】
質量スペクトルは、オープンアクセスＬＣ−ＭＳシステムにて、エレクトロスプレーイオン化法を用いて行った。ＬＣ条件：３．０分で１０％〜８０％ＣＨ３ＣＮ（０．０１８％ＴＦＡ）、１．２５分保持および０．５分再平衡化；２１４ｎｍでのＭＳ、ＵＶ、および光散乱検出器（ＥＬＳ）により検出。カラム：２．１×５０ｍｍ  Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ８。
【０２６２】
分取（ｐｒｅｐ）ＨＰＬＣの場合；およそ１００ｍｇの最終生成物を１０００μＬのＭｅＯＨ、ＤＭＳＯ、またはＤＭＦ中、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ  ５ｕｍ  ３０×７５ｍｍカラムに注入した（３５ｍＬ／分、Ｈ２Ｏ中５％ＣＨ３ＣＮから９５％ＣＨ３ＣＮへの１０分の勾配、その後、Ｈ２Ｏ中９０％ＣＨ３ＣＮで１．９分保持）。フラッシュクロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（２３０〜４００メッシュ）にて、またはＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎを順相、ディスポーザブルＲｅｄｉ−Ｓｅｐフラッシュカラムとともに用いて行った。
【０２６３】
中間体実施例
中間体１
【化１２４】
2019501896.tif 000162
【０２６４】
パートＡ
エタノール（１３５０ｍＬ）中、２−クロロプロパン酸エチル（１０００ｇ、７．３５ｍｏｌ）およびメタンスルフィン酸ナトリウム（８９９ｇ、８．８２ｍｏｌ）の溶液を７７℃で２０時間撹拌した。この反応混合物を室温まで放冷した。固体をセライトで濾過することにより除去し、フィルターパッドをエタノールで洗浄した。濾液を合わせ、真空濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏに懸濁させた。有機相をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、２−（メチルスルホニル）プロパン酸エチル（１１２４ｇ、８４．９％）を黄色油状物として得た。
1H NMR: 400 MHz CDCl3
δ: 4.25-4.28 (m, 2H), 3.84-3.90 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 1.63-1.65 (m, 3H), 1.29-1.33 (m, 3H)。
【０２６５】
パートＢ
Ｎ２下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５００ｍＬ）中、２−（メチルスルホニル）プロパン酸エチル（５００ｇ、２．７８ｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１２２ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を０℃で１時間かけて数回に分けて加えた。次に、この反応混合物を０℃で１時間撹拌した。その後、この混合物に１，２−ジブロモエタン（１５５０ｇ、８．３３ｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。この混合物を０℃にてＨ２Ｏで急冷し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ、５時間で０から４０％へのＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。目的画分を回収し、濃縮し、エチル−４−ブロモ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（２８３ｇ、収率：３５．５％）を得た。
1H NMR: 400 MHz CDCl3
δ: 4.25-4.31 (m, 2H), 3.48-3.49 (m, 1H), 3.45-3.47 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.55-2.57 (m, 3H), 2.52-2.54 (m, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.31-1.3 (m, 3H)。
HPLC: 95.52 %。
【０２６６】
パートＣ
分取分離法
装置：  Ｔｈａｒ２００分取ＳＦＣ
カラム：  キラルパックＡＳ−１０μｍ、３００×５０ｍｍ内径
移動相：  ＡとしてＣＯ２およびＢとしてＩＰＡ：ヘプタン＝１：１
勾配：  Ｂ２０％
流速：  ２００ｍＬ／分
背圧：  １００バール
カラム温度：  ３８℃
波長：  ２１０ｎｍ
サイクル時間：  約３．５分
サンプル調製：  化合物をエタノールに約１３０ｍｇ／ｍｌとなるように溶かした。
注射：  ３．５〜５ｍｌ／注入
後処理：  分離後、画分を浴温４０℃のロータリーエバポレーターで乾燥させ、目的の（Ｒ）−エチル−４−ブロモ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエートを得た。
【０２６７】
中間体２
【化１２５】
2019501896.tif 000163
【０２６８】
一般手順
パートＡ
Ｎ２下、フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３ｍＬ）中、７−ブロモキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．９０ｇ、８．８９ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−エチル−４−ブロモ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（中間体１）（１．３４０ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５０℃で１．５時間撹拌した。この混合物を氷に注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出した。この水性混合物をＤＣＭで抽出し、ｗ／ブラインで洗浄し、ｗ／Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ＡｃＯＥｔおよびＤＣＭで再結晶化させ、４−（７−ブロモ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（Ｒ）−エチル（１．２ｇ、２．７８ｍｍｏｌ、収率６３％）を白色の結晶性材料として得た。
LCMS:  (M+1) 431.1, 0.93分
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ: 1.34 (t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.80 (s, 3 H) 2.47 - 2.65 (m, 2 H) 3.13 (s, 3 H) 4.10 (ddd, J=13.58, 10.04, 5.94 Hz, 1 H) 4.20 - 4.38 (m, 3 H) 7.63 (dd, J=8.46, 1.89 Hz, 1 H) 7.91 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 8.08 (s, 1 H) 8.15 (d, J=8.59 Hz, 1 H)。
【０２６９】
中間体３
【化１２６】
2019501896.tif 000164
【０２７０】
一般手順
パートＡ
２バッチ：アセトニトリル（６００ｍＬ）中、７−ブロモキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（７５ｇ、３３３．０ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−エチル−４−ブロモ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（中間体１）（１００．５ｇ、３４９．９ｍｍｏｌ）の溶液にＣｓ２ＣＯ３（１５８ｇ、４８６ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、２５℃で１５分かけて少量ずつ加えた。この混合物を２５℃で１５分撹拌した後、８０℃に加熱し、この温度で５時間撹拌した。この時点で２バッチを合わせ、この混合物を２５℃に冷却した。合わせた混合物を濾過し、フィルターパッドを酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた有機層を２００ｍＬまで真空濃縮し、酢酸エチル（１Ｌ）で希釈した後、水を加えた（３００ｍＬ）。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。次に、粗生成物を（石油エーテル／酢酸エチル＝２００ｍＬ／３００ｍＬ）で摩砕した。この混合物を濾過して粗４−（７−ブロモ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（Ｒ）−エチル（１４２ｇ、収率４９％）を黄色固体として得た。濾液をシリカゲルクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル、重量２４０ｇ、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１−１／１）により精製し、４−（７−ブロモ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（Ｒ）−エチル（９６ｇ、収率３３％）を黄色固体として得た。総収率は８２％であった。
1H NMR: 400 MHz DMSO-d6
δ 8.44 (s, 1 H), 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.91 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.72 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1 H), 4.03-4.09 (m, 4 H), 3.15 (s, 3 H), 2.62-2.67 (m, 1 H), 2.24-2.28 (m, 1 H), 1.63 (s, 3 H), 1.18 (t, J = 6.8 Hz, 3 H)。
【０２７１】
パートＢ
２バッチ：  ＴＨＦ（６４８ｍＬ）中、４−（７−ブロモ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（Ｒ）−エチル（９３ｇ、２１５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、１０℃で、ＬｉＯＨ水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、６４６．８ｍｍｏｌ、３２４ｍＬ）の溶液を加えた。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。この混合物を１０〜１２℃にてＨＣｌ（２ｍｏｌ／Ｌ、４００ｍＬ）でｐＨ＝３〜４に調整した。白色沈澱が形成され、２バッチを合わせた。このスラリーを濾過し、濾過ケーキを乾燥させて（Ｒ）−４−（７−ブロモ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（１６０ｇ、収率９２％）を白色固体として得、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
1H NMR:  400 MHz DMSO-d6
δ 8.43 (s, 1 H), 8.06 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.70-7.73 (m, 1 H), 4.01-4.15 (m, 2 H), 3.14 (s, 3 H), 2.50-2.61 (m, 1 H), 2.20-2.27 (m, 1 H), 1.59 (s, 3 H)。
【０２７２】
パートＣ
２バッチ：  ＴＨＦ（１４００ｍＬ）中、（Ｒ）−４−（７−ブロモ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（９５ｇ、２３５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メチルモルホリン（４２．９ｇ、４２４．０ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（６２．０ｇ、３５３．４ｍｍｏｌ）を２０℃で２０分かけて少量ずつ加えた。添加後、この反応混合物を２５℃で３時間機械的に撹拌した。次に、この反応物にＯ−テトラヒドロピラン−２−イルヒドロキシルアミン（４９．７ｇ、４２４．１ｍｍｏｌ）を２５℃で５分かけて少量ずつ加えた後、この混合物を３０℃で１．５時間機械的撹拌を続けた。２バッチを合わせ、この混合物を濾過し、濾過ケーキをジクロロメタン（１５０ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた有機層を真空濃縮した。残渣をジクロロメタン（１．２Ｌ）に溶かし、水（４００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。この溶液を濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得、これをメチルｔｅｒ−ブチルエーテル（２００ｍＬ）、石油エーテル／酢酸エチル＝２／１（２００ｍＬ）および石油エーテル／酢酸エチル＝１／１（２００ｍＬ）で洗浄することにより精製し、純粋な（２Ｒ）−４−（７−ブロモ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（１８４ｇ、収率７８％）を白色固体として得た。
1H NMR: 400 MHz CDCl3
δ 10.68 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 8.13-8.16 (m, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.14 (s, 1 H), 4.31-4.37 (m, 1 H), 4.08-4.14 (m, 2 H), 3.66-3.73 (m, 1 H), 3.12 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 2.52-2.55 (m, 1 H), 2.43-2.46 (m, 1H), 1.65-1.85 (m, 9 H)。
【０２７３】
中間体４
【化１２７】
2019501896.tif 000165
【０２７４】
一般手順
パートＡ
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１００ｍＬ）中、中間体２（１２ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、水酸化リチウム一水和物（３．５ｇ、８３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応混合物を室温まで温め、室温で２時間撹拌を続けた。次に、反応物を真空濃縮してＴＨＦを除去した後、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で洗浄した。水層のｐＨを１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を用いて３に調整して固体を得、濾過し、水（３×１０ｍｌ）で洗浄し、風乾させて生成物（Ｒ）−４−（７−ブロモ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（９．８ｇ、２４．３０ｍｍｏｌ、収率８７％）を白色固体として得た。
LCMS (M+1):  403.0, 0.73分
【０２７５】
中間体５
【化１２８】
2019501896.tif 000166
【０２７６】
パートＡ
室温で、濃Ｈ２ＳＯ４（７０ｍＬ）中、４−ブロモ−３−フルオロ安息香酸（２０ｇ、９１ｍｍｏｌ）の溶液に、硝酸カリウム（９．６９ｇ、９６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、この反応混合物を２０℃で３時間撹拌した。反応溶液を他のバッチと合わせ、この混合物を氷に注いだ。固体を濾取し、乾燥させて４−ブロモ−５−フルオロ−２−ニトロ安息香酸（４５ｇ、１５３ｍｍｏｌ、収率７５％）を白色固体として得た。
【０２７７】
パートＢ
室温で、水（７０ｍＬ）および塩酸（７０ｍＬ）中、４−ブロモ−５−フルオロ−２−ニトロ安息香酸（９．４ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化スズ（ＩＩ）（２０．２５ｇ、１０７ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を９０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却した後、形成した沈澱を濾過し、水で洗浄し、回収し、２−アミノ−４−ブロモ−５−フルオロ安息香酸、塩酸塩（８．５ｇ、３１．４ｍｍｏｌ、収率８８％）を灰白色固体として得た。
LCMS:  [M+H] 234.1。
【０２７８】
パートＣ
ホルムアミド（４０ｍＬ）中、２−アミノ−４−ブロモ−５−フルオロ安息香酸塩酸塩（８．４ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下、１６０℃で６時間撹拌した。この反応溶液を室温まで冷却し、氷に注いだ。得られた沈澱を濾取し、乾燥させて７−ブロモ−６−フルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（６．２ｇ、２４．２４ｍｍｏｌ、収率７８％）を灰白色固体として得た。この粗物質をそれ以上精製せずに次の工程に使用した。
LCMS:  [M+H] 245.1。
【０２７９】
パートＤ
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中、７−ブロモ−６−フルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（２．７ｇ、１１．１１ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（Ｒ）−エチル（中間体１）（３．３５ｇ、１１．６７ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸セシウム（３．６２ｇ、１１．１１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、５０℃で１時間撹拌し、この時点でこの溶液を室温まで冷却した。この混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２００ｍｌ×２）で洗浄し、合わせた有機層を乾燥させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１０％−５０％酢酸エチル）により精製し、４−（７−ブロモ−６−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（Ｒ）−エチル（４．５ｇ、８．６２ｍｍｏｌ、収率７８％）を白色固体として得た。
LCMS: [M + H] 449.0,451.0。
【０２８０】
パートＥ
室温で、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中、（Ｒ）−エチル−４−（７−ブロモ−６−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（１１．６ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（３．２５ｇ、７７ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。溶媒を蒸発により除去し、得られた水層を、１Ｍ  ＨＣｌを用いてｐＨ＝３に酸性化した。沈澱を濾取し、乾燥させて（Ｒ）−４−（７−ブロモ−６−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（９．８ｇ、２０．９４ｍｍｏｌ、収率８１％）を灰白色固体として得た。
LCMS: [M+H] 421.0
【０２８１】
パートＦ
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５ｍＬ）中、（Ｒ）−４−（７−ブロモ−６−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（３ｇ、７．１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．９８ｍＬ、２１．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（１．６６９ｇ、１４．２４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．９２５ｇ、１４．２４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ．ＨＣｌ（２．７３ｇ、１４．２４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５０℃で２時間撹拌した。この反応物を別のバッチと合わせ、合わせた混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／２、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１）により精製し、（２Ｒ）−４−（７−ブロモ−６−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（中間体５）を白色固体として得た（３．８ｇ、合わせた反応に基づき収率９３％）。
LCMS:  [M+H] 522.1。
1H NMR (400 MHz DMSO-d6) δ: ppm 11.4 (s, 1H), 8.35 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.09 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 7.94 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.88 (d, 1H, J = 18.4 Hz), 4.12-3.85 (m, 3H), 3.47 (d, 1H, J = 10.4 Hz), 3.05 (d, 3H, J = 9.2 Hz), 2.63-2.55 (m, 1H), 2.22-2.15 (m, 1H), 1.65-1.50 (m, 9H)。
【０２８２】
中間体６
【化１２９】
2019501896.tif 000167
【０２８３】
パートＡ
室温で、水（３００ｍＬ）中、３−ブロモ−２−フルオロアニリン（１０ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリクロロエタン−１，１−ジオール（１０．４５ｇ、６３．２ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（１１．７０ｇ、１６８ｍｍｏｌ）および硫酸ナトリウム（４４．９ｇ、３１６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸（２０ｍＬ、５２．６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を９０℃で１時間撹拌した。この反応溶液を別のバッチと合わせ、室温まで冷却し、沈澱を濾取し、粗生成物を乾燥させて（Ｅ）−Ｎ−（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミドを灰白色固体として得た（８ｇ、合わせた反応に基づき収率５２％）。
LCMS:  [M+H] 261.0。
【０２８４】
パートＢ
室温で、Ｈ２ＳＯ４（８０ｍｌ、１５０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｅ）−Ｎ−（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド（８ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、この反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、この混合物を氷水（１５００ｇ）に注ぎ、得られた沈澱を濾過し、水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、真空乾燥させて６−ブロモ−７−フルオロインドリン−２，３−ジオン（６．４ｇ、２５．０９ｍｍｏｌ、収率８２％）を褐色固体として得た。
LCMS:  [M+NH3] 261.1。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: ppm11.74 (s, 1 H), 7.38-7.35 (m, 1 H), 7.29 (d, J = 7.5 Hz, 1H)。
【０２８５】
パートＣ
０℃で、水（２０ｍＬ）中、６−ブロモ−７−フルオロインドリン−２，３−ジオン（５．４ｇ、２２．１３ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（２７．７ｍＬ、５５．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ２（１０．０ｍＬ、９８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を２Ｎ  ＨＣｌによりｐＨ＝６まで酸性化した。固体を濾取し、真空乾燥させて２−アミノ−４−ブロモ−３−フルオロ安息香酸（４．８ｇ、２０．５１ｍｍｏｌ、収率９３％）を黄色固体として得た。
LCMS:  [M+H] 234.1。
【０２８６】
パートＤ
ホルムアミド（５０ｍＬ）中、２−アミノ−４−ブロモ−３−フルオロ安息香酸（４．８ｇ、２０．５１ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下、１６０℃で６時間撹拌した。冷却後、この混合物を氷水（５００ｇ）に注ぎ、得られた沈澱を濾過し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥させて７−ブロモ−８−フルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（４．２ｇ、１６．９４ｍｍｏｌ、収率８３％）を黄色固体として得た。
LCMS:  [M+H] 242.4。
【０２８７】
パートＥ
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２５ｍＬ）中、７−ブロモ−８−フルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（２．４ｇ、９．８８ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（Ｒ）−エチル（２．９８ｇ、１０．３７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（６．４４ｇ、１９．７５ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下、５０℃で撹拌した。この反応混合物を別のバッチと合わせ、これを冷水（３００ｍＬ）に注いだ。得られた沈澱を濾過し、真空乾燥させ、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：３  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、４−（７−ブロモ−８−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（Ｒ）−エチル（４．０ｇ、８．３１ｍｍｏｌ、収率８４％）を黄色固体として得た。
LCMS:  [M+H] 449.0。
【０２８８】
パートＦ
４−（７−ブロモ−８−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（Ｒ）−エチル（２．０ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（０．２９９ｇ、７．１２ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の混合物を２５℃で２時間撹拌した。有機層を蒸発により除去し、得られた水層を、１Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）を用いてｐＨ＝３に酸性化した。この混合物を別のバッチと合わせ、濾過し、濾過ケーキを真空乾燥させて（Ｒ）−４−（７−ブロモ−８−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（１．８ｇ、３．６２ｍｍｏｌ、収率８１％）を黄色固体として得た。
LCMS:  [M+H] 420.7。
【０２８９】
パートＧ
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３０ｍＬ）中、（Ｒ）−４−（７−ブロモ−８−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（１．８ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．７８７ｍＬ、１２．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（１．００１ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．１５５ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ．ＨＣｌ（１．６３８ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（２Ｒ）−４−（７−ブロモ−８−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（中間体６）（１．２ｇ、２．３０６ｍｍｏｌ、収率５４％）を黄色固体として得た。
LCMS:  [M+H] 521.7。
1H NMR (400 MHz DMSO-d6) δ: ppm 11.4 (s, 1H), 8.44 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 7.89 (d, 1H, J = 8.4Hz), 7.84-7.82 (m, 1H), 4.89 (d, 1H, J = 16.8 Hz), 4.13-3.94 (m, 3H), 3.48-3.50 (m, 1H), 3.07 (d, 3H, J = 9.6 Hz), 2.63-2.50 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.65-1.53 (m, 9H)。
【０２９０】
中間体７
【化１３０】
2019501896.tif 000168
【０２９１】
パートＡ
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中、４−ブロモ−２，６−ジフルオロ安息香酸メチル（２２．５ｇ、９０ｍｍｏｌ）の溶液に、（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（１６．４９ｇ、９９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１８．５８ｇ、１３４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１００℃に加熱し、一晩撹拌した。この混合物を５０ｍＬの水に加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて褐色油状物を得た。この油状物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し（酢酸エチル／石油エーテル＝０−１０％）、４−ブロモ−２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−６−フルオロ安息香酸メチル（２０ｇ、４５．２ｍｍｏｌ、収率５０％）を黄色固体として得た。
1H NMR (400 Hz, DMSO-d6 )  δ: ppm 7.85 (t, 1 H, J = 4.4 Hz), 7.16 (d, 1 H, J = 6.4 Hz), 6.755 (s, 1 H), 6.66 (d, 1H, J = 8.8Hz), 6.60 (m, 1H), 3.83 (s, 3 H), 3.81 (s, 3H), 4.13-3.94 (m, 3H), 3.48-3.50 (m, 1H), 3.74 (s, 3H)
【０２９２】
パートＢ
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中、４−ブロモ−２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−６−フルオロ安息香酸メチル（２０ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（１００ｍＬ、４００ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２５℃で２時間撹拌した。この混合物を真空蒸発させ、ＮａＨＣＯ３の溶液を加えた。水層を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて黄色固体を得た。この固体をシリカゲルでのクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル０−１０％）により精製し、２−アミノ−４−ブロモ−６−フルオロ安息香酸メチル（１３ｇ、２２．０６ｍｍｏｌ、収率４４％）を黄色固体として得た。
LCMS:  [M+H] 247.8。
【０２９３】
パートＣ
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中、２−アミノ−４−ブロモ−６−フルオロ安息香酸メチル（１２．９ｇ、２１．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１ｍＬ）中、水酸化リチウム水和物（８．３９ｇ、２００ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物を真空蒸発させ、１Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）溶液を加えた。水層を酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて黄色固体を得た。この固体をシリカゲルでのシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル１０％−５０％）により精製し、２−アミノ−４−ブロモ−６−フルオロ安息香酸（４ｇ、１４．９０ｍｍｏｌ、収率６８％）を黄色固体として得た。
LCMS:  [M+H] 236.0。
【０２９４】
パートＤ
ホルムアミド（２０ｇ、４４４ｍｍｏｌ）中、２−アミノ−４−ブロモ−６−フルオロ安息香酸（３．９ｇ、１６．６７ｍｍｏｌ）の混合物を１７０℃に加熱し、０．５時間撹拌した。この混合物を１００ｍＬの水に加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）により抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて黄色固体を得た。この固体をシリカゲルでのクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１／５−２／１）により精製し、７−ブロモ−５−フルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１．５ｇ、３．７０ｍｍｏｌ、収率２２％）を黄色固体として得た。
LCMS: [M+H] 242.7。
【０２９５】
パートＥ
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中、７−ブロモ−５−フルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１．４８ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ブロモ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（Ｒ）−エチル（中間体１）（１．７４９ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．９８４ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５０℃に加熱し、２時間撹拌した。この混合物を２００ｍＬの水に加え、酢酸エチルで抽出し（２００ｍＬ×３）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて黄色固体を得た。この固体をＨＰＬＣにより精製し、４−（７−ブロモ−５−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（Ｒ）−エチル（７００ｍｇ、１．５５８ｍｍｏｌ、収率２６％）を黄色固体として得た。
LCMS: [M+H] 449.0。
【０２９６】
パートＦ
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中、４−（７−ブロモ−５−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（Ｒ）−エチル（６８０ｍｇ、１．５１３ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１０．００ｍＬ）中、水酸化リチウム水和物（１６８ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２０℃で２時間撹拌した。この混合物に６ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌ溶液を加え、水層を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて黄色固体を得た。この固体をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０−２０％）により精製し、（Ｒ）−４−（７−ブロモ−５−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（３５０ｍｇ、０．７９７ｍｍｏｌ、収率５３％）を白色固体として得た。
LCMS: [M+H] 420.5。
【０２９７】
パートＧ
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中、（Ｒ）−４−（７−ブロモ−５−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（３４０ｍｇ、０．８０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（４６０ｍｇ、１．２１１ｍｍｏｌ）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（１４２ｍｇ、１．２１１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．３３７ｍＬ、２．４２１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物を真空蒸発させ、２０ｍＬの水を加えた。水層を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて黄色固体を得た。この固体をシリカ(siica)ゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０−１／４０）により精製し、（２Ｒ）−４−（７−ブロモ−５−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（中間体７）（５００ｍｇ、０．５５１ｍｍｏｌ、収率６８％）を白色固体として得た。
LCMS: [M+H] 521.3。
【０２９８】
中間体８
【化１３１】
2019501896.tif 000169
【０２９９】
パートＡ
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中、２−アミノ−４−ブロモ安息香酸（１０ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢＴ（１６．３０ｇ、１０６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（２０．４１ｇ、１０６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２５℃で３０分間撹拌し、この時にこの溶液にアンモニア（３０ｍＬ、１３８６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２５℃で１８時間撹拌した。溶媒を真空除去し、この時にこの混合物にＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加えた。有機相をＮａＨＣＯ３（水溶液、１００ｍＬ×３）で洗浄し、ＮａＳ２Ｏ４で乾燥させた。溶媒を除去して２−アミノ−４−ブロモベンズアミド（５．５ｇ、２４．５５ｍｍｏｌ、収率５３％）を得た。
LCMS: [M+H]: 216.1。
【０３００】
パートＢ
ＨＣｌ（４．２４ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）および水（５０ｍＬ）中、２−アミノ−４−ブロモベンズアミド（５．０ｇ、２３．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、亜硝酸ナトリウム（３．２１ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）を得た。この混合物を０℃で３０分間撹拌した。この混合物のｐＨを２に調整し、この混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空除去して７−ブロモベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（５．０ｇ、２１．２４ｍｍｏｌ、収率９１％）を白色固体として得た。
LCMS:  [M+ H] 228.1。
【０３０１】
パートＣ
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２０ｍＬ）中、７−ブロモベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（５ｇ、２２．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ブロモ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（Ｒ）−エチル（中間体１）（９．５３ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６．１１ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を８０℃で１８時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）、水（４０ｍＬ）およびブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ  ０から２０％へ）により精製し、４−（７−ブロモ−４−オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（Ｒ）−エチル（７．５ｇ、１７．３５ｍｍｏｌ、収率７８％）を得た。
LCMS:  [M+H] 432.0。
【０３０２】
パートＤ
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（３０ｍＬ）中、４−（７−ブロモ−４−オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（Ｒ）−エチル（２ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃でＢＢｒ３（１．７５０ｍＬ、１８．５１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃１時間撹拌した。この混合物に−７８℃でメタノールを加え、溶媒を真空除去した。この混合物に水（５０ｍＬ）を加え、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空除去して（Ｒ）−４−（７−ブロモ−４−オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（１．８ｇ、３．８７ｍｍｏｌ、収率８４％）を白色固体として得た。
LCMS: [M+ H] 404.0。
【０３０３】
パートＥ
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５ｍＬ）中、（Ｒ）−４−（７−ブロモ−４−オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（２ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（０．５８０ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２．００６ｇ、１４．８４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（２．８５ｇ、１４．８４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．４５ｍＬ、２４．７４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。この混合物に水（５０ｍＬ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ×３）で抽出し、この混合物を真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＡｃ  ０％から５０％へ）により精製し、（２Ｒ）−４−（７−ブロモ−４−オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（中間体８）（１．８ｇ、３．４３ｍｍｏｌ、収率６９％）を白色固体として得た。
LCMS: [M+Na] 525.0。
1H NMR (400 MHz DMSO-d6) δ: ppm 11.4 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.16-8.14 (m, 1H), 8.10-8.08 (m, 1H), 4.86-4.77 (m, 1H), 4.50-4.49 (m, 1H), 4.40-4.39 (m, 1H), 4.03-4.0 (m, 1 H),  3.43 (m, 1H), 3.07-3.04 (m, 3H), 2.51-2.50 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 1.65-1.50 (m, 9H)。
【０３０４】
中間体９
【化１３２】
2019501896.tif 000170
【０３０５】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５ｍＬ）中、６−ブロモイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（５ｇ、２２．３２ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（Ｒ）−エチル（７．０５ｇ、２４．５５ｍｍｏｌ）の混合物に、３０℃で、Ｃｓ２ＣＯ３（１４．５４ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、５０℃で１時間撹拌した。別のバッチと一緒にしたこの混合物にＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）および水（２５０ｍＬ）を加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル：１／２）により精製し、４−（６−ブロモ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（Ｒ）−エチル（中間体９）（１０ｇ、２１．４５ｍｍｏｌ、収率９６％）を黄色固体として得た。
LCMS: [M+H] 430.1。
1H NMR (400 MHz DMSO-d6) δ: ppm 8.09 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.64 (d, J = 4 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 4 Hz, 1 H), 6.61 (d, J = 8 Hz, 1 H), 3.95-4.08 (m, 4 H), 3.12 (s, 3 H), 2.55-2.58 (m, 1 H), 2.15-2.22 (m, 1 H), 1.60 (s, 3 H), 1.14 (t, J = 8 Hz, 3 H)。
【０３０６】
中間体１０
【化１３３】
2019501896.tif 000171
【０３０７】
パートＡ
０℃で、テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中、４−（６−ブロモ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸エチル（８ｇ、１８．５９ｍｍｏｌ）に、水（４０ｍＬ）中、水酸化リチウム（２．３４０ｇ、５５．８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物を０℃に冷却し、ＨＣｌ水溶液（２Ｍ）でｐＨ＜３に調整し、水層をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、（Ｒ）−４−（６−ブロモ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（７．５ｇ、１８．６４ｍｍｏｌ、収率１００％）を白色固体として濃縮した。
LCMS: [M+1] 402.1。
【０３０８】
パートＢ
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中、（Ｒ）−４−（６−ブロモ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（７．５ｇ、１８．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メチルモルホリン（３．３９ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（４．９１ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を１時間撹拌した。一晩撹拌した上記の混合物にｖＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（３．９３ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物をセライトで濾過し、フィルターパッドをＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：２０−８５％）により精製し、（２Ｒ）−４−（６−ブロモ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（中間体１０）（８．７ｇ、１６．４８ｍｍｏｌ、収率８８％）を白色固体として得た。
LCMS: [M-THP] 417.1。
1H NMR (メタノール-d4) δ: ppm 8.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.98-5.08 (m, 1H), 3.88-4.40 (m, 3H), 3.53-3.69 (m, 1H), 3.12 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 2.53-2.72 (m, 1H), 2.28-2.46 (m, 1H), 1.50-1.94 (m, 9H)。
【０３０９】
中間体１１
【化１３４】
2019501896.tif 000172
【０３１０】
パートＡ
４−（６−ブロモ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（Ｒ）−エチル（中間体９）（中間体１０）（７００ｍｇ、１．６２７ｍｍｏｌ）、１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾｎｉａビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）（５７６ｍｇ、１．６２７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３．５ｍＬ）の混合物をマイクロ波にて１５０℃で１５分間加熱した。この粗物質を他のバッチと合わせた。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を加えた。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、４−（６−ブロモ−４−フルオロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（Ｒ）−エチル（１２７０ｍｇ、２．８３３ｍｍｏｌ、収率３１％）を黄色油状物として得た。
LCMS [M+H] 448.0, 450.0。
【０３１１】
パートＢ
４−（６−ブロモ−４−フルオロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２（メチルスルホニル）ブタン酸（Ｒ）−エチル（１．２７ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（０．３５７ｇ、８．５０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の混合物を３０℃で３時間撹拌した。有機層を除去し、水（２０ｍＬ）を加えた。得られた水層を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（約１０ｍＬ）でｐＨ３に酸性化した。水層を２−メチルテトラヒドロフラン(2-methyltetrahydrofunan)（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ×２）での摩砕により精製し、（Ｒ）−４−（６−ブロモ−４−フルオロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（１．０７ｇ、２．４１９ｍｍｏｌ、収率８５％）を黄色固体として得た。
LCMS:  [M+H] 420.0, 422.0。
【０３１２】
パートＣ
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中、（Ｒ）−４−（６−ブロモ−４−フルオロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（１０１０ｍｇ、２．４０３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７３０ｍｇ、７．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（８４５ｍｇ、７．２１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（９７４ｍｇ、７．２１ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ．ＨＣｌ（１３８２ｍｇ、７．２１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６５℃で１時間撹拌し、この時に水（５０ｍＬ）を加えた。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ：０−３３％）により精製し、（２Ｒ）−４−（６−ブロモ−４−フルオロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（中間体１１）（９７０ｍｇ、１．７７４ｍｍｏｌ、収率７４％）を白色固体として得た。LCMS:  [M+Na] 541.2, 543.2。
中間体１２
【化１３５】
2019501896.tif 000173
【０３１３】
パートＡ
６−ブロモイソクロマン−１−オン（１ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）およびペンタクロロホスホラン（１．１９２ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（２０ｍｌ、２１５ｍｍｏｌ）に溶解させ、１１５℃で５時間還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、ＰＯＣｌ３を真空除去した。残渣を２時間真空乾燥させた。粗固体をそれ以上精製せずに次の工程に使用した。
【０３１４】
パートＢ
０℃で、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中、塩化４−ブロモ−２−（２−クロロエチル）ベンゾイル（０．８６７ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）および４−アミノ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（Ｒ）−エチル塩酸塩（１．０３８ｇ、４．００ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．２８６ｍＬ、９．２２ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温まで温め、一晩撹拌した。１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）を２−メチルプロパン−２−オレイン酸カリウム（１．３８０ｇ、１２．３０ｍｍｏｌ）とともに少量ずつ加え、この反応物を１１０℃で４時間加熱した。溶媒を濃縮し、１Ｎ  ＨＣｌを加え、有機相をＤＣＭ（４×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。この粗物質を逆相クロマトグラフィー（１％ＴＦＡ、水／アセトニトリル）により精製し、（Ｒ）−４−（６−ブロム（Ｒ（Ｒ）−４−（６−ブロモ−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（０．４２６ｇ、１．０５４ｍｍｏｌ、収率３４％）および４−（６−ブロモ−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（Ｒ）−エチル４−（（Ｒ）−エチル（０．３６７ｇ、０．８４９ｍｍｏｌ、収率２７％）を得た。
LCMS [M+H] for acid 404.0; for エステル 432.1。
【０３１５】
パートＣ
４−（６−ブロモ−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（Ｒ）−エチル（０．４２０ｍｇ、０．９７１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２ｍｌ）と水（７ｍｌ）の二溶媒混合物に溶解させ、水酸化リチウム水和物（４４．８ｍｇ、１．０６９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を一晩撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌを加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して（Ｒ）−４−（６−ブロモ−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（４０７ｍｇ、１．００７ｍｍｏｌ、収率１０４％）を得た。
LCMS:  [M+H] 404.0。
【０３１６】
パートＤ
（Ｒ）−４−（６−ブロモ−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（４０３ｍｇ、０．９９７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７５６ｍｇ、１．９９４ｍｍｏｌ）およびＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（１７５ｍｇ、１．４９５ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン（１１ｍＬ）とアセトニトリル（４ｍＬ）の二溶媒混合物に溶解させ、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２５８ｍｇ、１．９９４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この反応混合物を１．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：０−１００％）により精製し、（２Ｒ）−４−（６−ブロモ−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（中間体１２）を得た。
LCMS:  [M+Na] 526.2。
【０３１７】
中間体１３
【化１３６】
2019501896.tif 000174
【０３１８】
パートＡ
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中、４−ブロモ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（Ｒ）−エチル（２．３ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、アジ化ナトリウム（０．６２５ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウ（０．２４０ｇ、１．６０２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して４−アジド−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（Ｒ）−エチル（１．９５ｇ、７．８２ｍｍｏｌ、収率９８％）を得た。
LCMS:  [M+Na] 272.1。
【０３１９】
パートＢ
４−アジド−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（Ｒ）−エチル（１．９５ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中ＨＣｌの４Ｍ溶液（７．８２ｍＬ、３１．３ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１．６６５ｇ、１．５６４ｍｍｏｌ）の存在下で５時間水素化した。この反応混合物を濾過し、濾液(the filtrated)を濃縮して４−アミノ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（Ｒ）−エチル塩酸塩（２．４ｇ、９．２４ｍｍｏｌ、収率１１８％）を得た。
LCMS:  [M+H] 224.1。
中間体１４および１５
【化１３７】
2019501896.tif 000175
【０３２０】
４−（７−ブロモ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（Ｒ）−エチル（中間体２）（１０ｇ、２３．１９ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１４．７２ｇ、５８．０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１．８９３ｇ、２．３１９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６．８３ｇ、６９．６ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１５０ｍｌ）の混合物を窒素雰囲気下、７０℃で１７時間撹拌した。溶媒を蒸発により除去し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）を加え、この混合物を濾過した。濾液を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカゲル（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０−１０％）により精製し、（Ｒ）−（３−（４−エトキシ−３−メチル−３−（メチルスルホニル）−４−オキソブチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イル）ボロン酸（中間体１９）（３．０ｇ、５．３０ｍｍｏｌ、収率２３％）を黒色固体として、および２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−オキソ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（Ｒ）−エチル（中間体２０）（６．２ｇ、１２．３１ｍｍｏｌ、収率５３％）を黄色油状物として得た。
LCMS: [M+H]: 478.9。
【０３２１】
化合物実施例
実施例１．（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−オキソ−７−フェニルキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ブタンアミド
【化１３８】
2019501896.tif 000176
【０３２２】
パートＡ
１，４−ジオキサン（８００ｍＬ）および水（８０ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（７−ブロモ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（７５ｇ、１４９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３０．９ｇ、２２４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１０．９２ｇ、１４．９３ｍｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（２３．６６ｇ、１９４ｍｍｏｌ）の混合物を３０分間１００℃に加熱した。この混合物を冷却し、セライトで濾過した。濾液を２００ｍｌに濃縮した後、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）および１０％クエン酸溶液（２００ｍｌ）で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン１５０ｍＬで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（４００ｍｌ）で摩砕して白色固体を得、これを濾別して回収した。濾液を濃縮し、コンビフラッシュシリカクロマトグラフィー（４分で０−８０％のヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出）で精製した。これらの固体を合わせ、生成物（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−オキソ−７−フェニルキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（５３ｇ、１０１ｍｍｏｌ、収率６８％）を白色固体として得た。
LCMS: (M+1) 500.2 1.02分。
【０３２３】
パートＢ
窒素下、室温で撹拌した、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０００ｍＬ）およびメタノール（１０００ｍＬ）中、（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−オキソ−７−フェニルキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（５３ｇ、１０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中ＨＣｌ  ４Ｍの溶液（３９．８ｍＬ、１５９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で４時間撹拌した。この反応物を濾過し、ｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、真空濃縮した。残渣を酢酸エチル／メタノール（１０ｍｌ／１０ｍｌ）で摩砕し、濾過し、酢酸エチルで洗浄した。水（８００ｍｌ×４、４バッチ）を加え、この混合物を加熱還流し、冷却し、濾過して（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−オキソ−７−フェニルキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ブタンアミド（４１ｇ、９４ｍｍｏｌ、収率８８％）を白色固体として得た。
LCMS: (M+1) 416.2, 0.84分。
1H NMR (メタノール-d4) δ: 9.46 (d, J=1.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.91-8.07 (m, 2H), 7.67 (td, J=7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.49-7.59 (m, 1H), 7.24-7.47 (m, 2H), 4.42 (td, J=9.2, 4.7 Hz, 1H), 4.19-4.35 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.88 (ddd, J=13.7, 9.2, 6.9 Hz, 1H), 2.48 (ddd, J=13.8, 9.1, 4.9 Hz, 1H), 1.79 (s, 3H)
【０３２４】
実施例２．（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−オキソ−７−（ｐ−トリル）キナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ブタンアミド
【化１３９】
2019501896.tif 000177
【０３２５】
パートＡ
反応バイアルにＫ２ＣＯ３（７７ｍｇ、０．５５６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２０．３６ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（ｐ−トリル）−１，３，２−ジオキサボロラン（７９ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）および４−（７−ブロモ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（Ｒ）−エチル（中間体２）（１２０ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）を入れて密閉し、Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｓｅｒにて３０分間１１０℃に加熱した。有機相をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水２０ｍＬ、飽和ブライン３０ｍＬで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させ、得られた残渣をコンビフラッシュシリカクロマトグラフィー（２０分でヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ０−８０％で溶出）で精製した。生成物２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−オキソ−７−（ｐトリル）キナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（Ｒ）−エチル（１２０ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ、収率７５％）を無色の油状物として得た。
LCMS: (M+1) 443.3 1.02分。
【０３２６】
パートＢ
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中、２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−オキソ−７−（ｐトリル）キナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（Ｒ）−エチル（１２０ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ヒドロキシルアミン（１ｍＬ、１６．３２ｍｍｏｌ）（水中５０％）およびＬｉＯＨ（０．５ｍｌ、０．５００ｍｍｏｌ）（水中１Ｍ）の溶液を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。真空濃縮した後、Ｇｉｌｓｏｎ（Ｓｕｎｆｉｒｅ、５−８５％ＭｅＣＮ、Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、１８分）により精製し、凍結乾燥後に（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−オキソ−７−（ｐ−トリル）キナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ブタンアミド（５６ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ、収率４５．７％）を淡褐色固体として得た。
LCMS: (M+1) 430.3, 0.93分
1H NMR (メタノール-d4) δ: 8.56 (br. s., 1H), 8.33 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.84-7.95 (m, 2H), 7.67 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.36 (d, J=7.8 Hz, 2H), 4.29 4.45 (m, 1H), 3.99-4.15 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.66-2.81 (m, 1H), 2.37-2.53 (m, 4H), 1.77 (s, 3H)。
【０３２７】
実施例３．（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（７−（４−メトキシフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
【化１４０】
2019501896.tif 000178
【０３２８】
パートＡ
反応バイアルにＫ２ＣＯ３（７７ｍｇ、０．５５６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２０．３６ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、（４−メトキシフェニル）ボロン酸（５５ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）および４−（７−ブロモ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（Ｒ）−エチル（中間体２）（１２０ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）を入れて密閉し、Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｓｅｒにて３０分間１１０℃に加熱した。有機相をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水２０ｍＬ、飽和ブライン３０ｍＬで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させ、残渣をコンビフラッシュシリカクロマトグラフィー（２０分でヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ０−８０％で溶出）で精製した。生成物４−（７−（４−メトキシフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン（Ｒ）−エチル酸（１２０ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ、収率７５％）を無色の油状物として得た。
LCMS:  (M+1) 459.4 0.97分。
【０３２９】
パートＢ
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中、４−（７−（４−メトキシフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（Ｒ）−エチル（１２０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ヒドロキシルアミン（１ｍＬ、１６．３２ｍｍｏｌ）（水中５０％）およびＬｉＯＨ（０．５ｍｌ、０．５００ｍｍｏｌ）（水中１Ｍ）の溶液を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、真空濃縮した。残渣をＧｉｌｓｏｎ（Ｓｕｎｆｉｒｅ、５−８５％ＭｅＣＮ、Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、１８分）により精製し、凍結乾燥後に（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（７−（４−メトキシフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド（４２ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、収率３４％）を淡褐色固体として得た。
LCMS: (M+1) 446.3, 0.84分
1H NMR (メタノール-d4) δ: 8.60 (br. s., 1H), 8.33 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.85-7.97 (m, 2H), 7.74 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.10 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.29-4.46 (m, 1H), 4.01-4.16 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.69-2.87 (m, 1H), 2.34-2.52 (m, 1H), 1.77 (s, 3H)。
【０３３０】
実施例４．（Ｒ）−４−（７−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドトリフルオロ酢酸塩
【化１４１】
2019501896.tif 000179
【０３３１】
パートＡ
炭酸カリウム（７０．５ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１８．６６ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、４−（７−ブロモ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（Ｒ）−エチル（中間体２）（１１０ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）および（４−（ジメチルアミノ）フェニル）ボロン酸（５０．５ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌを入れて密閉した反応バイアルをＥｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｓｅｒにて３０分間１１０℃に加熱した。有機相をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水２０ｍＬ、飽和ブライン３０ｍＬで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させ、残渣をコンビフラッシュシリカクロマトグラフィー（２０分でＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ０−２０％で溶出）で精製した。生成物４−（７−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（Ｒ）−エチル（１２０ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ、収率８９％）を無色の油状物として得た。
LCMS: (M+1) 472.3 0.92分。
【０３３２】
パートＢ
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中、４−（７−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（Ｒ）−エチル（１２０ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ヒドロキシルアミン（１ｍＬ、１６．３２ｍｍｏｌ）（水中５０％）およびＬｉＯＨ（０．５ｍｌ、０．５００ｍｍｏｌ）（水中１Ｍ）の溶液を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を真空濃縮した後、Ｇｉｌｓｏｎ（Ｓｕｎｆｉｒｅ、５−８５％ＭｅＣＮ、Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、１８分）により精製し、凍結乾燥後に（Ｒ）−４−（７−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドトリフルオロ酢酸塩（４０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、収率２６％）を淡褐色固体として得た。
LCMS: (M+1) 459.3, 0.71分
1H NMR (メタノール-d4) δ: 8.51 (s, 1H), 8.35 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.85-7.96 (m, 2H), 7.77 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.41-7.61 (m, 3H), 4.28-4.44 (m, 1H), 3.95-4.16 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.68-2.80 (m, 1H), 2.36-2.53 (m, 1H), 1.77 (s, 3H)。
【０３３３】
実施例５．（Ｒ）−４−（７−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
【化１４２】
2019501896.tif 000180
【０３３４】
パートＡ
反応バイアルに炭酸カリウム（１３３ｍｇ、０．９６３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３５．２ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−４−（７−ブロモ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（中間体３）（１９３ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）および２−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１３０ｍｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）を入れて密閉し、Ｅｍｒｙｓにて３０分間１１０℃に加熱した。有機相をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水２０ｍＬ、飽和ブライン３０ｍＬで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させた。残渣をコンビフラッシュシリカクロマトグラフィー（２５分でヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ０−１００％で溶出）で精製した。生成物（２Ｒ）−４−（７−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（１８０ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ、収率６６％）を無色の油状物として得た。
LCMS: (M+1) 566.3 1.07分。
【０３３５】
パートＢ
窒素下、室温で撹拌した、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（３ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（７−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（１８０ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中ＨＣｌ  ４Ｍの溶液（０．７９６ｍＬ、３．１８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応物を真空濃縮した後、酢酸エチル／メタノール（１０ｍｌ／１０ｍｌ）で摩砕し、濾過し、酢酸エチルおよびエーテルで洗浄し、高真空乾燥の後に（Ｒ）−４−（７−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド（９７ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ、収率６０％）を白色固体として得た。
LCMS: (M+1) 482.2, 0.91分
1H NMR (メタノール-d4) δ: 9.40 (s, 1H), 8.44 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.06 (dd, J=8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.75-7.18 (t, J = 72.0 Hz, 1H), 4.42 (ddd, J=13.8, 9.3, 4.9 Hz, 1H), 4.20-4.34 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.76-2.93 (m, 1H), 2.47 (ddd, J=13.8, 9.2, 4.8 Hz, 1H), 1.78 (s, 3H)。
【０３３６】
実施例６．（Ｒ）−４−（７−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
【化１４３】
2019501896.tif 000181
【０３３７】
パートＡ
反応バイアルに炭酸カリウム（８３ｍｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２１．８５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−４−（７−ブロモ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（中間体３）（１５０ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）および（２，３−ジフルオロフェニル）ボロン酸（６１．３ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）を入れて密閉し、Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｓｅｒにて３０分間１１０℃に加熱した。有機相をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水２０ｍＬ、飽和ブライン３０ｍＬで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残渣をコンビフラッシュシリカクロマトグラフィー（２５分でＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ  ０−８０％で溶出）で精製した。生成物（２Ｒ）−４−（７−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（１３０ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ、収率７７％）を無色の油状物として得た。
LCMS:  (M+1) 536.3 1.01分。
【０３３８】
パートＢ
窒素下、室温で撹拌した、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（３ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（７−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（１３０ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中ＨＣｌ  ４Ｍの溶液（０．６０７ｍＬ、２．４２７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応物を真空濃縮した後、酢酸エチル／メタノール（１０ｍｌ／１０ｍｌ）で摩砕し、濾過し、酢酸エチルおよびエーテルで洗浄し、（Ｒ）−４−（７−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド（６０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ、収率５２％）を白色固体として得た。
LCMS: (M+1) 452.2, 0.88分
1H NMR (メタノール-d4) δ: 9.47 (s, 1H), 8.48 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.90-8.05 (m, 2H), 7.19-7.57 (m, 3H), 4.09-4.51 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.79-2.96 (m, 1H), 2.48 (ddd, J=13.6, 9.2, 4.5 Hz, 1H), 1.79 (s, 3H)。
【０３３９】
実施例７．（Ｒ）−４−（７−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
【化１４４】
2019501896.tif 000182
【０３４０】
パートＡ
反応バイアルに炭酸カリウム（８３ｍｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２１．８５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−４−（７−ブロモ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（中間体３）（１５０ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）および（２，５−ジフルオロフェニル）ボロン酸（６１．３ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）を入れて密閉し、Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｓｅｒにて３０分間１１０℃に加熱した。有機相をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水２０ｍＬ、飽和ブライン３０ｍＬで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させた。残渣をコンビフラッシュシリカクロマトグラフィー（２５分でＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ  ０−８０％で溶出）で精製した。生成物（２Ｒ）−４−（７−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（１３３ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ、収率７９％）を無色の油状物として得た。
LCMS: (M+1) 536.3 1.05分。
【０３４１】
パートＢ
窒素下、室温で撹拌した、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（３ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（７−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（１３０ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中ＨＣｌ  ４Ｍの溶液（０．６０７ｍＬ、２．４２７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応物を真空濃縮した後、酢酸エチル／メタノール（１０ｍｌ／１０ｍｌ）で摩砕し、濾過し、酢酸エチルおよびエーテルで洗浄し、（Ｒ）−４−（７−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド（６９ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ、収率６０％）を白色固体として得た。
LCMS: (M+1) 452.2, 0.87分
1H NMR (メタノール-d4) δ: 9.46 (s, 1H), 8.47 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.86-8.05 (m, 2H), 7.43-7.58 (m, 1H), 7.21-7.42 (m, 2H), 4.16-4.52 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.79-2.96 (m, 1H), 2.48 (ddd, J=13.5, 9.1, 4.7 Hz, 1H), 1.70-1.86 (m, 3H)。
【０３４２】
実施例８．（Ｒ）−４−（７−（２−フルオロフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
【化１４５】
2019501896.tif 000183
【０３４３】
パートＡ
二反応を並行して行った：アセトニトリル（１．２Ｌ）中、７−ブロモキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１２０ｇ、５３３ｍｍｏｌ、１．０当量）および（Ｒ）−エチル−４−ブロモ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（中間体１）（１６１ｇ、５５９ｍｍｏｌ、１．０５当量）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２５４ｇ、７７９ｍｍｏｌ、１．５当量）をＮ２下、２５℃で２０分間少量ずつ加えた。混合溶液の温度の変化は極めて小さく、この混合溶液はＣｓ２ＣＯ３の添加のために撹拌が困難であった。この混合物を２５℃で４０分間撹拌した後、Ｎ２下で２０時間８０℃に加熱した。この混合物を２５℃に冷却した。後処理のために二反応を合わせた。合わせた混合物を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（５００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を３００ｍＬまで真空濃縮し、酢酸エチル（１０００ｍＬ）で希釈した後、水（１０００ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（４００ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層を水（３００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。この混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を黄色油状物として得た。粗生成物をＭＴＢＥ（４００ｍＬ）で洗浄し、黄色固体が沈澱した。この混合物を濾過し、濾過ケーキを（石油エーテル／酢酸エチル＝１００ｍＬ／２００ｍＬ）で洗浄した。この混合物を濾過して目的生成物（３３０ｇ）を淡黄色固体として得た。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１、５：１、３：１、１：１、１：２）により精製して粗生成物を得た。粗生成物を４５℃で真空濃縮し、（石油エーテル／酢酸エチル＝１００ｍＬ／２００ｍＬ）で洗浄し、濾過した。濾過ケーキを真空濃縮して４−（７−ブロモ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（Ｒ）−エチル（３９５ｇ、９１６ｍｍｏｌ、収率８６％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR: 400 MHz DMSO-d6
δ 8.42 (s, 1 H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.90 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 7.70-7.72 (dd, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.02-4.08 (m, 24 H), 3.13 (s, 3 H), 2.61-2.64 (m, 1 H), 2.23-2.27 (m, 1 H), 1.62 (s, 3 H), 1.16 (t, J = 12 Hz, 3 H)。
【０３４４】
パートＢ
二反応を並行して行った：ＴＨＦ（１．４Ｌ）中、４−（７−ブロモ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（Ｒ）−エチル（２３０ｇ、５３３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２Ｍ、８００ｍＬ、３．０当量の水溶液を１５℃で滴下した。この反応混合物を２３℃で２時間撹拌した。後処理のために二反応を合わせ、この混合物を４５℃で真空濃縮した。残渣を０−５℃にてＨＣｌ（２ｍｏｌ／Ｌ、１３００ｍＬ）でｐＨ＝３−４に調整したところ、白色沈澱がゆっくり形成した。この白色固体を濾過し、濾過ケーキを４０℃で７２時間乾燥させた。（Ｒ）−４−（７−ブロモ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（４１５ｇ、１．０ｍｏｌ、収率９６％）を得、目的生成物をそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
1H NMR: 400 MHz DMSO-d6
δ 8.42 (s, 1 H), 8.04 (d, J = 12 Hz, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.68-7.71 (m, 1 H), 4.03-4.12 (m, 2 H), 3.13 (s, 3 H), 2.53-2.56 (m, 1 H), 2.21-2.22 (m, 1 H), 1.57 (s, 3 H)。
【０３４５】
パートＣ
二反応を並行して行った：乾燥ＴＨＦ（２．５Ｌ）中、（Ｒ）−４−（７−ブロモ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（１８２ｇ、４５０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、４−メチルモルホリン（８１．９ｇ、８１０ｍｍｏｌ、１．８当量）および２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（１１８ｇ、６７５ｍｍｏｌ、１．５当量）を２０℃で４０分間少量ずつ加えた。得られた反応混合物を２０℃で４時間機械的に撹拌した。白色固体が沈殿し、反応懸濁液は撹拌が困難となった。次に、この反応混合物にＯ−テトラヒドロピラン−２−イルヒドロキシルアミン（９４．９ｇ、８１０ｍｍｏｌ、１．８当量）を２０℃で４０分間少量ずつ加え、この混合物を３０℃で６時間機械的に撹拌し続けた。後処理のために二反応を合わせ、合わせた混合物を濾過し、濾過ケーキをジクロロメタン（５００ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた有機層を４５℃で真空濃縮した。残渣をジクロロメタン（２Ｌ）に溶解させ、水（５００ｍＬ×３）、ブライン（３００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。この混合物を濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を酢酸エチル（２Ｌ）で洗浄し、白色固体が沈澱し、濾過した。この手順を３回繰り返した。（２Ｒ）−４−（７−ブロモ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（２６０ｇ、５１７ｍｍｏｌ、収率５７％）を白色固体として得た。
1H NMR: 400 MHz CDCl3
δ 10.7 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.13-8.16 (m, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.93 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.63-7.66 (m, 1 H), 5.14 (s, 1 H), 4.33-4.34 (m, 1 H), 4.10-4.15 (m, 2 H), 3.97-4.09 (m, 1 H), 3.13 (t, J = 8.0 Hz, 3 H), 2.52-2.55 (m, 1 H), 2.43-2.54 (m, 2H), 1.63-1.85 (m, 10 H)。
【０３４６】
パートＤ
二反応を並行して行った：Ｈ２Ｏ（１２０ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（７−ブロモ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（１３０ｇ、２５９ｍｍｏｌ、１．０当量）および（２−フルオロフェニル）ボロン酸（４３．５ｇ、３１０ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（５３．７ｇ、３８８ｍｍｏｌ、１．５当量）を１５℃で一度に加えた。この混合物に５分間Ｎ２を通気し、ｐｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１２ｇ、２５．９ｍｍｏｌ、０．１当量）をＮ２下、１５℃で一度に加えた。この混合物を真空下で脱気し、Ｎ２で５回パージした。この混合物を１５℃で２５分間撹拌した後、０．５時間９５℃に加熱した。混合物の色は１０分後に赤に変わり、その後、さらに１０分後に褐色に変わった。後処理のために二反応を合わせ、この混合物を２０℃に冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５０：１、３０：１、２０：１、１０：１、１：１、０：１）により精製して粗生成物を得、この工程を２回繰り返した。４−（７−（２−フルオロフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（２３０ｇ、４４４ｍｍｏｌ、収率８６％）を褐色固体として得た。
1H NMR：400 MHz CDCl3
δ 10.96 (d, J = 20 Hz, 1 H), 8.32 - 8.35 (m, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.51 (m, 1 H), 7.26-7.28 (m, 1 H), 7.19 - 7.24 (m, 2 H), 4.12 - 4.18 (m, 1 H), 3.93 (s, 1 H), 3.67 - 3.68 (m, 6 H), 3.12 - 3.15 (m, 3 H), 2.53 - 2.56 (m, 2 H), 1.60 - 1.84 (m, 10 H)。
【０３４７】
パートＥ
二反応を並行して行った：ＤＣＭ（１０００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０００ｍＬ）中、４−（７−（２−フルオロフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（１１０ｇ、２１２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＨＣｌ（ｇ）／ジオキサン（４Ｍ、２５０ｍＬ、４．７当量）の溶液を０℃で滴下した。この反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。褐色固体が沈澱し、得られた懸濁液は撹拌が困難となった。後処理のために二反応を合わせ、この混合物を真空濃縮し、分取ＨＰＬＣ（機器：Ｓｈｉ
−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド（７２０ｍｇ、１．４９５ｍｍｏｌ、収率７４％）を白色固体として得た。ｍａｄｚｕ  ＬＣ−２０ＡＰ分取ＨＰＬＣ、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ（２）  Ｃ１８  ２５０＊５０ｍｍ内径  １０ｕ、移動相：ＡとしてＨ２Ｏ（０．０４％ＨＣｌ）およびＢとしてＣＨ３ＣＮ。勾配：Ｂ  ２０分で１５％から４５％へ、流速：８０ｍｌ／分、波長：２２０および２５４ｎｍ。注入量：１ｇ／注入）により精製した。全溶液を４５℃で真空濃縮してＡＣＮおよび大部分のＨ２Ｏを除去した。大部分の水が除去された後に淡黄色固体が沈澱した。固体を濾過し、水（１２００ｍＬ）を合わせ、２０℃で２時間撹拌した。固体を真空濾過により単離し、１時間風乾した。固体を真空炉にて５０℃で５時間、４０℃で５時間、および３５℃で１６時間乾燥させた。（Ｒ）−４−（７−（２−フルオロフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド（１００ｇ、２３１ｍｍｏｌ、収率５４％）を淡桃色固体として得た。
LCMS: (M+1) 434.3
1H NMR：400 MHz DMSO-d6
δ 11.0 (s, 1H), 9.22 (s, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.63 (d, J = 32 Hz, 1 H), 7.48 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.33-7.38 (m, 2 H), 4.09 - 4.14 (m, 1 H), 3.86 - 3.89 (m, 1 H), 3.07 (s, 3 H), 2.54 (s, 1 H), 2.15 - 2.20 (m, 1 H), 1.58 (s, 3 H)。
1H NMR：400 MHz MeOD
δ 8.33 (s, 1 H), 8.21-8.23 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.66-7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.49-7.50 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 7.24-7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16-7.20 (m, 2 H), 4.21 - 4.27 (m, 1 H), 3.95 - 3.97 (m, 1 H), 3.03 (s, 3 H), 2.61 - 2.66 (m, 1 H), 2.34 - 2.39 (m, 1 H), 1.67 (s, 3 H)。
1H NMR：400 MHz CDCl3
δ 11.99 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.80 (d, J = 28 Hz, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.46 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 7.15-7.23 (m, 1H), 6.93-7.15 (m, 1 H), 4.25 - 4.30 (m, 1 H), 4.11 - 4.15 (m, 1 H), 3.16 (s, 3 H), 2.50 - 2.55 (m, 1 H), 2.33 - 2.37 (m, 1 H), 1.71 (s, 3 H)。
【０３４８】
実施例９．（Ｒ）−４−（７−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
【化１４６】
2019501896.tif 000184
【０３４９】
作製
反応バイアルに炭酸カリウム（８３ｍｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２１．８５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−４−（７−ブロモ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（中間体３）（１５０ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）および（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ボロン酸（５９．８ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）を入れて密閉し、Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｓｅｒにて３０分間１１０℃に加熱した。有機相をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１０ｍｌ）で抽出した後、水２０ｍＬ、飽和ブライン３０ｍＬで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させた。残渣をコンビフラッシュシリカクロマトグラフィー（０分でＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ  １０−１００％で溶出）で精製した。生成物（２Ｒ）−４−（７−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（１４２ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ、収率８５％）を無色の油状物として得た。LCMS: (M+1) 532.3 1.12分。
【０３５０】
作製
窒素下、室温で撹拌した、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（３ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（７−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（１４０ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中ＨＣｌ  ４Ｍの溶液（０．６５８ｍＬ、２．６３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で４時間撹拌した。この反応物を真空濃縮した後、酢酸エチル／メタノール（１０ｍｌ／１０ｍｌ）で摩砕し、濾過し、酢酸エチルおよびエーテルで洗浄し、（Ｒ）−４−（７−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド（７６ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ、収率６１％）を白色固体として得た。
LCMS: (M+1) 448.2, 0.95分
1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.03 (br. s., 1H), 8.43 (s, 1H), 8.21 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.98 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.90 (dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.54-7.73 (m, 2H), 7.44 (t, J=8.1 Hz, 1H), 4.91 (br. s., 1H), 4.06-4.24 (m, 1H), 3.72-3.99 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.54 2.66 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.13-2.26 (m, 1H), 1.62 (s, 3H)
【０３５１】
実施例１０．（Ｒ）−４−（７−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
【化１４７】
2019501896.tif 000185
【０３５２】
パートＡ
反応バイアルに炭酸カリウム（８３ｍｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２１．８５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−４−（７−ブロモ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（中間体３）（１５０ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）および（４−（ジフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（６６．７ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）を入れて密閉し、Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｓｅｒにて３０分間１１０℃に加熱した。有機相をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水２０ｍＬ、飽和ブライン３０ｍＬで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させた。残渣をコンビフラッシュシリカクロマトグラフィー（２５分でＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ  ０−８０％で溶出）で精製し、（２Ｒ）−４−（７−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（１４０ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ、収率８４％）を無色の油状物として得た。
LCMS: (M+1) 550.1 1.05分。
【０３５３】
パートＢ
窒素下、室温で撹拌した、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（３ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（７−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（１４０ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中ＨＣｌ  ４Ｍの溶液（０．６３７ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応物を真空濃縮した後、酢酸エチル／メタノール（１０ｍｌ／１０ｍｌ）で摩砕し、濾過し、酢酸エチルで洗浄し、（Ｒ）−４−（７−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド（７２ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ、収率５８％）を白色固体として得た。
LCMS: (M+1) 466.2, 0.89分。
1H NMR (メタノール-d4) δ: 9.43 (s, 1H), 8.47 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.10 (dd, J=8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.86-8.04 (m, 3H), 7.76 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.89 (t, J = 56 Hz, 1H), 4.16-4.48 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.88 (ddd, J=13.6, 9.1, 6.8 Hz, 1H), 2.48 (ddd, J=13.8, 9.2, 4.8 Hz, 1H), 1.79 (s, 3H)。
【０３５４】
実施例１１．（２Ｒ）−４−［７−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド
【化１４８】
2019501896.tif 000186
【０３５５】
パートＡ
フラスコに炭酸セシウム（２．５９ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．２９１ｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−４−（７−ブロモ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（中間体３）（２ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）および（２，６−ジフルオロフェニル）ボロン酸（０．８１７ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）を要れ、この混合物を１００℃で３０分間撹拌した。有機相をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した後、水（２０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０−１０％）で精製し、（２Ｒ）−４−（７−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（０．４ｇ、０．７４７ｍｍｏｌ、収率１９％）を無色の油状物として得た。
LCMS:  [M+H] 536.2。
【０３５６】
パートＢ
エタノール（３ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（７−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（１．２ｇ、２．２４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン(dixoane)中、塩化水素（１．６８０ｍｌ、６．７２ｍｍｏｌ）の溶液（４Ｍ）を加えた。得られた溶液を一晩撹拌した。反応物を濃縮し、逆相クロマトグラフ（０．１％ＴＦＡ、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、５−７０％）により精製し、（Ｒ）−４−（７−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド（６３０ｍｇ、１．３９６ｍｍｏｌ、収率６２％）を白色粉末として得た。
LCMS:  [M+H] 452.1。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: ppm 1.77 (s, 3 H) 2.45 (ddd, J=13.39, 10.61, 5.05 Hz, 1 H) 2.65 - 2.78 (m, 1 H) 3.13 (s, 3 H) 3.98 - 4.10 (m, 1 H) 4.28 - 4.41 (m, 1 H) 7.15 (t, J = 8.21 Hz, 2 H) 7.43 - 7.54 (m, 1 H) 7.65 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.79 (s, 1 H) 8.34 (d, J = 8.08 Hz, 1 H) 8.39 (s, 1 H)。
【０３５７】
実施例１２．（２Ｒ）−４−［７−（１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド
【化１４９】
2019501896.tif 000187
【０３５８】
パートＡ
反応バイアルに炭酸カリウム（１．２３８ｇ、８．９６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．４３７ｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−４−（７−ブロモ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（中間体３）（３ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）および２−（１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．９１１ｇ、７．７６ｍｍｏｌ）を密封し、６０分間１００℃に加熱した。この混合物を濾過し、濾液(fitrate)をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させ、得られた残渣を、コンビフラッシュシリカクロマトグラフィー（２５分でヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ０−８０％で溶出）で精製した。生成物（２Ｒ）−４−（７−（１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（１．１ｇ、１．５４４ｍｍｏｌ、収率２６％）を淡褐色固体として得た。
LCMS:  [M+H] 542.5。
【０３５９】
パートＢ
窒素下、室温で撹拌した、ジクロロメタン（５０ｍＬ）およびメタノール（５０ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（７−（１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（１．１ｇ、２．０３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中ＨＣｌ（１．５２３ｍＬ、６．０９ｍｍｏｌ）のジオキサン中溶液（４Ｍ）を加えた。この反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応物を真空濃縮した後、酢酸エチル／メタノール（１００ｍｌ／１０ｍｌ）で摩砕し、濾過し、酢酸エチルで洗浄して（Ｒ）−４−（７−（１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）−４
LCMS:  [M+H] 460.2。
1H NMR (メタノール-d4) δ: ppm 9.28 (br s, 1H), 8.42 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.05 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.66-7.79 (m, 2H), 7.49 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.18 (d, J=6.1 Hz, 4H), 4.14 -4.51 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.71-2.91 (m, 1H), 2.47 (ddd, J=13.6, 9.3, 4.7 Hz, 1H), 1.78 (s, 3H)
【０３６０】
実施例１３．（２Ｒ）−４−［６−フルオロ−７−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド
【化１５０】
2019501896.tif 000188
【０３６１】
パートＡ
窒素雰囲気下、室温で、アセトニトリル（６ｍＬ）および水（１ｍＬ）中、（４−メトキシフェニル）ボロン酸（９６ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−４−（７−ブロモ−６−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（中間体５）（３００ｍｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１５９ｍｇ、１．１５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（６３．３ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を加えた。合わせたバッチからの混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：３０／１）により精製し、（２Ｒ）−４−（６−フルオロ−７−（４−メトキシフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミドを褐色固体として得た（２５０ｍｇ、合わせた反応に基づき収率４１％）。
LCMS:  [M+H] 548.1。
【０３６２】
パートＢ
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（６−フルオロ−７−（４−メトキシフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（２００ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン(dixoane)中ＨＣｌ（１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）（４Ｍ）を加えた。得られた溶液を２０℃で１時間撹拌し、この時にメタノール（３ｍＬ）を加え、反応物をさらに１時間撹拌した。反応溶液を別のバッチと合わせ、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ／ジエチルエーテルでの摩砕により精製し、（Ｒ）−４−（６−フルオロ−７−（４−メトキシフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド（７０ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ、収率４１％）を白色固体として得た。
LCMS:  [M+H] 464.1。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: ppm 11.01 (s, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 7.90 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.63 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 4.14 (m, 1 H), 3.91 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.10 (s, 3 H), 2.59 (m, 1 H), 2.21 (m, 1 H), 1.61 (s, 3 H)。
【０３６３】
実施例１４．（２Ｒ）−４−［８−フルオロ−７−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド
【化１５１】
2019501896.tif 000189
【０３６４】
パートＡ
室温、窒素雰囲気下で、アセトニトリル（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中、（４−メトキシフェニル）ボロン酸（１７５ｍｇ、１．１５３ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−４−（７−ブロモ−８−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（中間体６）（４００ｍｇ、０．７６９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２１２ｍｇ、１．５３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５６．２ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１：５０  ＥｔＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、（２Ｒ）−４−（８−フルオロ−７−（４−メトキシフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（３４０ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ、収率６７％）を褐色固体として得た。
LCMS:  [M+H] 548.1
【０３６５】
パートＢ
メタノール（６．０ｍＬ）およびジクロロメタン（６ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（８−フルオロ−７−（４−メトキシフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（３２０ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で、１，４−ジオキサン中、ＨＣｌ溶液（７．３０ｍＬ、２９．２ｍｍｏｌ）を加えた後、この混合物を１時間撹拌した。合わせたバッチからの混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製し、（Ｒ）−４−（８−フルオロ−７−（４−メトキシフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド（５６ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ、収率２０％）を灰白色固体として得た。
LCMS:  [M+H] 464.2。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 11.01 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.18-4.12 (m, 1H), 3.94-3.89 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.64-2.57 (m, 1H), 2.24-2.18 (m, 1H), 1.61 (s, 3H)。
【０３６６】
実施例１５．（２Ｒ）−４−［６−フルオロ−７−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド
【化１５２】
2019501896.tif 000190
【０３６７】
パートＡ
室温、窒素雰囲気下で、アセトニトリル（６ｍＬ）および水（１ｍＬ）中、ｐ−トリルボロン酸（８６ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−４−（７−ブロモ−６−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（中間体５）（３００ｍｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１５９ｍｇ、１．１５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（６３．３ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を８０℃で３０分間撹拌した。合わせたバッチからの混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：３０／１）により精製し、（２Ｒ）−４−（６−フルオロ−４−オキソ−７−（ｐ−トリル）キナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミドを褐色固体として得た（２３０ｍｇ、合わせた反応に基づき収率５３％）。
LCMS:  [M+H] 532.2。
【０３６８】
パートＢ
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（６−フルオロ−４−オキソ−７−（ｐ−トリル）キナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（２００ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン(dixoane)中ＨＣｌ（１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）（４Ｍ）を加えた。得られた溶液を２０℃で１時間撹拌した。メタノール（５ｍＬ）を加え、反応物をさらに１時間撹拌した。合わせたバッチからの混合物を濃縮し、残渣をＭｅＯＨ／ジエチルエーテルでの摩砕により精製し、（Ｒ）−４−（６−フルオロ−４−オキソ−７−（ｐ−トリル）キナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド（７５ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ、合わせた反応に基づき収率４５％）を白色固体として得た。
LCMS:  [M+H] 448.2。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: ppm 11.00 (s, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 7.92 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 7.0 Hz, 2 H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 4.14 (m, 1 H), 3.91 (m, 1 H), 3.10 (s, 3 H), 2.59 (m, 1 H), 2.39 (s, 3 H), 2.21 (m, 1 H), 1.62 (s, 3 H)。
【０３６９】
実施例１６．（２Ｒ）−４−［５−フルオロ−７−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド
【化１５３】
2019501896.tif 000191
【０３７０】
パートＡ
水（１ｍＬ）およびアセトニトリル（５ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（７−ブロモ−５−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（中間体７）（２４０ｍｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１２７ｍｇ、０．９２２ｍｍｏｌ）、（４−メトキシフェニル）ボロン酸（１０５ｍｇ、０．６９２ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３３．７ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を得た。この混合物をＮ２下で８０℃に加熱し、１時間撹拌した。この混合物を真空蒸発させ、２０ｍＬの水を加えた。水層を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて褐色油状物を得た。この油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル：１／１−３／１）により精製し、（２Ｒ）−４−（５−フルオロ−７−（４−メトキシフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（２００ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ、収率７４％）を黄色固体として得た。
【０３７１】
パートＢ
ジクロロメタン（４ｍＬ）およびメタノール（４ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（５−フルオロ−７−（４−メトキシフェニル）−４−オキソキナゾリン−３−（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（１９０ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を真空蒸発させ、残渣をＨＰＬＣにより精製し、（Ｒ）−４−（５−フルオロ−７−（４−メトキシフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド（４５ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、収率２５％）を黄色固体として得た。
LCMS:  [M+H] 464.2。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 11.00 (s, 1H), 8.48 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.81 - 7.72 (m, 3H), 7.67 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.16 - 4.06 (m, 1H), 3.87 (td, J = 13.0, 5.3 Hz, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.58 (td, J = 13.2, 5.5 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.25 - 2.16 (m, 1H), 1.61 (s, 3H)。
【０３７２】
実施例１７．（２Ｒ）−４−［５−フルオロ−７−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド
【化１５４】
2019501896.tif 000192
【０３７３】
パートＡ
水（１ｍＬ）およびアセトニトリル（６ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（７−ブロモ−５−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（中間体７）（２４０ｍｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１２７ｍｇ，０．９２２ｍｍｏｌ）、ｐ−トリルボロン酸（９４ｍｇ、０．６９２ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３３．７ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＮ２下、８０℃に加熱し、１時間撹拌した。この混合物を真空蒸発させ、２０ｍＬの水を加え、水層を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて褐色油状物を得た。この油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル：１／１−３／１）により精製し、（２Ｒ）−４−（５−フルオロ−４−オキソ−７−（ｐ−トリル）キナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（２００ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ、収率７２％）を黄色固体として得た。
LCMS:  [M+H] 532.2。
【０３７４】
パートＢ
ジクロロメタン（４ｍＬ）およびメタノール（４ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（５−フルオロ−４−オキソ−７−（ｐ−トリル）キナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（１９０ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を真空蒸発させ、残渣をＨＰＬＣにより精製し、（Ｒ）−４−（５−フルオロ−４−オキソ−７−（ｐ−トリル）キナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド（５０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ、収率２８％）を黄色固体として得た。
LCMS: [M+H] 448.2。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 11.02 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.66 (, J = 12.6, 1.4 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 4.16 - 4.05 (m, 1H), 3.94 - 3.85 (m, 1H), 3.83 (d, J = 4.3 Hz, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.62 - 2.54 (m, 1H), 2.27 - 2.14 (m, 1H), 1.61 (s, 3H)。
【０３７５】
実施例１８．（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチル−４−［７−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３−イル］ブタンアミド
【化１５５】
2019501896.tif 000193
【０３７６】
パートＡ
ｐ−トリルボロン酸（９７ｍｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−４−（７−ブロモ−４−オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド、Ｋ２ＣＯ３（１６５ｍｇ、１．１９２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（９７ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（９ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）の混合物をＮ２下、８０℃で３０分間撹拌した。アセトニトリルを蒸発により除去し、水層をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＡｃ  ０％から５０％へ、次いで、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：ＭｅＯＨ  ０から２％へ）により精製し、（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−オキソ−７−（ｐ−トリル）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（２７０ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。
LCMS: [M-THP+H]: 431.1。
【０３７７】
パートＢ
ジクロロメタン（５ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）中、（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−オキソ−７−（ｐ−トリル）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（２２０ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（０．４２８ｍＬ、１．７１０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２５℃で３０分間撹拌し、溶媒を真空除去した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−オキソ−７−（ｐ−トリル）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタンアミド（１１９ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ、収率６１％）を白色固体として得た。
LCMS: [M+Na] 453.1。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 11.03 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.36 - 8.14 (m, 2H), 7.82 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 4.51 (, J = 15.8, 6.9 Hz, 1H), 4.34 (, J = 17.6, 11.6 Hz, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.78 (, J = 17.5, 11.5 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.31 - 2.22 (m, 1H), 1.63 (s, 3H)。
【０３７８】
実施例１９．（２Ｒ）−４−［７−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド
【化１５６】
2019501896.tif 000194
【０３７９】
パートＡ
（２−フルオロ−４−メチルフェニル）ボロン酸（１１０ｍｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−４−（７−ブロモ−４−オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド、Ｋ２ＣＯ３（１６５ｍｇ、１．１９２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（９７ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（９ｍＬ）および水（１．５００ｍＬ）の混合物をＮ２下、８０℃で３０分間撹拌した。アセトニトリルを蒸発により除去し、水層をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：０−５０％）により精製し、（２Ｒ）−４−（７−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（２８０ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ、収率８２％）を得た。
LCMS: [M-THP+H] 449.1。
【０３８０】
パートＢ
ジクロロメタン（５ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（７−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（２３０ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（０．４３２ｍＬ、１．７２７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２５℃で３０分間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、（Ｒ）−４−（７−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド（１２９ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ、収率６３％）を白色固体として得た。
LCMS: [M+H] 449.1。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 11.03 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.25 (, J = 20.7, 10.1 Hz, 2H), 4.52 (d, J = 14.3, 9.8, 4.9 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 13.3, 9.8, 6.3 Hz, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.79 (d, J = 13.2, 9.8, 6.4 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.28 (d, J = 14.4, 9.8, 4.8 Hz, 1H), 1.63 (s, 3H)。
【０３８１】
実施例２０．（２Ｒ）−４−（６−フルオロ−７−｛４−［（モルホリン−４−イル）メチル］フェニル｝−４−オキソ−３，４−
【化１５７】
2019501896.tif 000195
【０３８２】
パートＡ
アセトニトリル（１２ｍＬ）および水（２ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（７−ブロモ−６−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（中間体５）（３００ｍｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）、４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）モルホリン（３５０ｍｇ、１．１５３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（９４ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１５９ｍｇ、１．１５３ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で３０分間撹拌した。この溶液に酢酸エチル（６０ｍＬ）を加え、有機層を水（２×６０ｍＬ）およびブライン（２×６０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（石油エーテル中６０％酢酸エチル、次いで、ジクロロメタン中１０％−３０％メタノール）により精製し、（２Ｒ）−４−（６−フルオロ−７−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（２５０ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ、収率６９％）を黄色固体として得た。
LCM: [M+H] 616.9。
【０３８３】
パートＢ
ジクロロメタン（２ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（６−フルオロ−７−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（２２０ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、１，４−ジオキサン中、塩化水素（１．７８４ｍＬ、７．１３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を摩砕より精製し、（Ｒ）−４−（６−フルオロ−７−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド塩酸塩（８１ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ、収率３７％）を淡黄色固体として得た。
LCMS: [M+H] 532.9。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 11.03 (s, 2H), 9.26 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.96 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.78 (s, 4H), 4.42 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 4.19 - 4.10 (m, 1H), 3.92 (, J = 28.1, 9.1 Hz, 3H), 3.81 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 3.28 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.10 - 3.17 (m, 5H), 2.61 (, J = 15.6, 8.2 Hz, 1H), 2.28 - 2.11 (m, 1H), 1.62 (s, 3H)。
【０３８４】
実施例２１．（２Ｒ）−４−（６−フルオロ−７−｛４−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］フェニル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド
【化１５８】
2019501896.tif 000196
【０３８５】
パートＡ
室温、窒素雰囲気下で、１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）中、２−（４−ブロモフェニル）エタノール（１０．０ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２５．３ｇ、９９ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１４．６４ｇ、１４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（４．０６ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１：６  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エタノール（１０．５ｇ、３９．２ｍｍｏｌ、収率７９％）を黄色油状物として得た。
LCMS:  [M+NH4] 266.2。
【０３８６】
パートＢ
アセトニトリル（３０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（７−ブロモ−６−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（中間体５）（１００ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）、２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エタノール（７１．５ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（３１．４ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５３．１ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下、８０℃で３０分間撹拌し、この時点で溶液を室温に冷却した。この溶液に酢酸エチル（５００ｍＬ）を加え、有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル、次いで酢酸エチル中１０％−３０％メタノール、次いで３％トリエチルアミン／酢酸エチル中３０％メタノール）により精製し、（２Ｒ）−４−（６−フルオロ−７−（４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（１．８ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を黒色固体として得た。
LC/MS:  [M + H] 562.3。
【０３８７】
パートＣ
ジクロロメタン（４０ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（６−フルオロ−７−（４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（１．６ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、トリフェニルホスフィン（２．９９ｇ、１１．４０ｍｍｏｌ）および１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（１．５２１ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で４５分間撹拌した。溶液を０℃でＭｅＯＨ（４０ｍｌ）により急冷し、この反応混合物を蒸発乾固させて（Ｒ）−４−（７−（４−（２−ブロモエチル）フェニル）−６−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドを黄色油状物として得た。
LCMS: [M + H] 540.0, 542.0。
【０３８８】
パートＤ
（Ｒ）−４−（７−（４−（２−ブロモエチル）フェニル）−６−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド（１９２ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）、モルホリン（３１０ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）、ＫＩ（５．９１ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．５ｍＬ）の混合物をマイクロ波照射下、７０℃で２０分間撹拌した。この反応物を濃縮し、残渣を、アセトニトリルおよび水中０．１％ＴＦＡを用いる分取ＨＰＬＣにより精製し、（Ｒ）−４−（６−フルオロ−７−（４−（２−モルホリノエチル）フェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドトリフルオロ酢酸塩（７８ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ、収率３２％）を灰白色固体として得た。
LCMS: [M+H] 547.2。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 11.02 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.94 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.15 (, J = 16.2, 7.6 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.91 (s, 1H), 3.70 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.54 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.43 (s, 2H), 3.18 - 3.03 (m, 7H), 2.57 (dt, J = 11.2, 8.2 Hz, 1H), 2.21 (, J = 17.2, 6.7 Hz, 1H), 1.61 (s, 3H)。
【０３８９】
実施例２２．（２Ｒ）−４−［７−（４−｛［シクロプロピル（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド
【化１５９】
2019501896.tif 000197
【０３９０】
パートＡ
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中、２−（４−（ブロモメチル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（４．５ｇ、１５．１５ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルシクロプロパンアミン塩酸塩（１．７９３ｇ、１６．６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−メチルシクロプロパンアミン塩酸塩（１．７９３ｇ、１６．６７ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）シクロプロパンアミン（３．５ｇ、１０．３６ｍｍｏｌ、収率６４％）を固体として得た。
LCMS:  [M+H] 288.0。
【０３９１】
パートＢ
アセトニトリル（２ｍＬ）および水（０．３３ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（７−ブロモ−６−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（中間体５）（３００ｍｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）シクロプロパンアミン（３３１ｍｇ、１．１５３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（９４ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１５９ｍｇ、１．１５３ｍｍｏｌ）の混合物に８０℃で３０分間マイクロ波を照射した。合わせたバッチからの混合物に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中６０％酢酸エチル、次いでジクロロメタン中１０％−３０％メタノール）により精製し、（２Ｒ）−４−（７−（４−（（シクロプロピル（メチル）アミノ）メチル）フェニル）−６−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（２２０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、収率５３．５％）を褐色固体として得た。
LCMS: [M + H] 601.0。
【０３９２】
パートＣ
溶液（２Ｒ）−４−（７−（４−（（シクロプロピル（メチル）アミノ）メチル）フェニル）−６−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（２１０ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１．５ｍＬ）およびメタノール（１．５ｍＬ）に、１，４−ジオキサン中、塩化水素（３．５０ｍＬ、１３．９８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を２０℃で３０分間撹拌した。この反応混合物を減圧下で蒸発乾固させ、残渣をＨＰＬＣにより精製し、（Ｒ）−４−（７−（４−（（シクロプロピル（メチル）アミノ）メチル）フェニル）−６−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドトリフルオロ酢酸塩（４６ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、収率２０％）を灰白色固体として得た。
LCMS:  [M+H] 517.2。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 11.02 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.97 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.52 (d, J = 19.4 Hz, 2H), 4.18 - 4.08 (m, 1H), 3.97 - 3.88 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.87 (d, J = 25.5 Hz, 4H), 2.66 - 2.56 (m, 1H), 2.26 - 2.16 (m, 1H), 1.62 (s, 3H), 0.85 (d, J = 50.7 Hz, 4H)。
【０３９３】
実施例２３．（２Ｒ）−４−［６−フルオロ−７−（２−フルオロ−４−｛［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド
【化１６０】
2019501896.tif 000198
【０３９４】
パートＡ
（２Ｒ）−４−（７−ブロモ−６−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（中間体５）（３．３４ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）、（２−フルオロ−４−ホルミルフェニル）ボロン酸（１．２９３ｇ、７．７０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．３３１ｇ、９．６３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．５２４ｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）および水（５ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下、１０５℃で１時間撹拌した。１，４−ジオキサンを蒸発により除去し、水層をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ：０−５０％）により精製し、（２Ｒ）−４−（６−フルオロ−７−（２−フルオロ−４−ホルミルフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（２．４４ｇ、４．１１ｍｍｏｌ、収率６４％）を黄色固体として得た。
LCMS:  [M+H] 564.2。
【０３９５】
パートＢ
１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（６−フルオロ−７−（２−フルオロ−４−ホルミルフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（２５０ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０７６ｍＬ、１．３３１ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メトキシ−Ｎ−メチルエタンアミン（１９８ｍｇ、２．２１８ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２８２ｍｇ、１．３３１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１０℃で１７時間撹拌した。合わせたバッチからの混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空蒸発させた。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０−５％）で精製し、（２Ｒ）−４−（６−フルオロ−７−（２−フルオロ−４−（（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）フェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（２８０ｍｇ、収率７８％）を黄色固体として得た。
LCMS: [M+H] 637.3。
【０３９６】
パートＣ
（２Ｒ）−４−（６−フルオロ−７−（２−フルオロ−４−（（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）フェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（２６０ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（３ｍＬ）およびメタノール（３ｍＬ）の溶液に１０℃で、ジオキサン中、４Ｍ  ＨＣｌ（０．５１ｍＬ、２．０４２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１０℃で１５分間撹拌した。この混合物を蒸発乾固させ、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、（Ｒ）−４−（６−フルオロ−７−（２−フルオロ−４−（（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）フェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドトリフルオロ酢酸塩（１４６ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ、収率５１％）を灰白色固体として得た。
LCMS: [M+H] 553.3。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 11.03 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.99 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.40 (s, 1H), 4.22 - 4.09 (m, 1H), 3.98 - 3.87 (m, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.30 (d, J = 27.5 Hz, 7H), 3.10 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.64 - 2.55 (m, 1H), 2.27 - 2.14 (m, 1H), 1.62 (s, 3H)。
【０３９７】
実施例２４．（２Ｒ）−４−（７−｛２，３−ジフルオロ−４−［２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）エチル］フェニル｝−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド
【化１６１】
2019501896.tif 000199
【０３９８】
パートＡ
アセトン（１Ｌ）中、１−ブロモ−２，３−ジフルオロ−４−（２−メトキシビニル）ベンゼン（２０ｇ、８０ｍｍｏｌ）の溶液に、水中、２Ｍ  ＨＣｌ（３００ｍｌ、６００ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この混合物を６０℃に加熱し、２時間撹拌した。この混合物を真空蒸発させ、残渣をＤＣＭ（３００ｍＬ×３）により抽出し、合わせた層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、それ以上精製せずに２−（４−ブロモ−２，３−ジフルオロフェニル）アセトアルデヒド（１６ｇ、５４．５ｍｍｏｌ、収率６８％）を黄色固体として得た。
【０３９９】
パートＢ
メタノール（２００ｍＬ）中、２−（４−ブロモ−２，３−ジフルオロフェニル）アセトアルデヒド（１６ｇ、６８．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（０．６４４ｇ、１７．０２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物を真空蒸発させ、残渣に３００ｍＬの水を加えた。水層をＤＣＭ（３００ｍＬ×２）により抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて黄色油状物を得た。この油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル：１／３０−１／５）により精製し、２−（４−ブロモ−２，３−ジフルオロフェニル）エタノール（１３ｇ、４９．４ｍｍｏｌ、収率７３％）を黄色油状物として得た。
【０４００】
パートＣ
１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中、２−（４−ブロモ−２，３−ジフルオロフェニル）エタノール（１０ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１６．０７ｇ、６３．３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３．０９ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（８．２８ｇ、８４ｍｍｏｌ）を得た。この混合物を加熱還流し、Ｎ２下、一晩撹拌した。この混合物を真空蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ：１／２０−１／５）により精製し、２−（２，３−ジフルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エタノール（１０ｇ、３１．７ｍｍｏｌ、収率７５％）を黄色油状物として得た。
【０４０１】
パートＤ
アセトニトリル（１００ｍＬ）および水（１６．６７ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（７−ブロモ−６−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（中間体５）（６ｇ、１１．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（２，３−ジフルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エタノール（４．９１ｇ、１７．３０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．８４４ｇ、１．１５３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３．１９ｇ、２３．０６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＮ２下、２時間８０℃加熱した。この混合物を真空蒸発させ、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し（アセトン／ＰＥ：１／１０−１／１）、（２Ｒ）−４−（７−（２，３−ジフルオロ−４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）−６−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（２．５ｇ、３．８１ｍｍｏｌ、収率３３％）を黄色固体として得た。
LCMS:  [M+H] 598.0。
【０４０２】
パートＥ
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（７−（２，３−ジフルオロ−４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）−６−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（１ｇ、１．６７３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、デス・マーチン・ペルヨージナン（０．８５２ｇ、２．００８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を０℃で３時間撹拌した。次に、水中、ＮａＨＣＯ３とＮａ２Ｓ２Ｏ３の混合物を加え、この混合物を０℃で３０分間撹拌した。水層をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、０℃で真空蒸発させ、（２Ｒ）−４−（７−（２，３−ジフルオロ−４−（２−オキソエチル）フェニル）−６−フルオロ−４−オキソキナゾリン  ３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（８００ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ、収率３２％）を黄色固体として得た。
LCMS:  [M+H] 596.0。
【０４０３】
パートＦ
１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（７−（２，３−ジフルオロ−４−（２−オキソエチル）フェニル）−６−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（２５０ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）の溶液に、３−メトキシアゼチジン（７３．１ｍｇ、０．８４０ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１７８ｍｇ、０．８４０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２５℃で１８時間撹拌した。ｐＨを１０ＮａＯＨ水溶液で１４に調整し、この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して（２Ｒ）−４−（７−（２，３−ジフルオロ−４−（２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）エチル）フェニル）−６−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（１５０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、収率１８％）をオイルリキッドとして得た。
LCMS: [M+H] 583.0。
【０４０４】
パートＧ
ジクロロメタン（５ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（７−（２，３−ジフルオロ−４−（２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）エチル）フェニル）−６−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（１７２ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ジオキサン中、ＨＣｌ（０．３２２ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を２０℃で５分間撹拌し、この時にメタノール（５ｍＬ）を加え、得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。合わせたバッチからの混合物を濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製し、（Ｒ）−４−（７−（２，３−ジフルオロ−４−（２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）エチル）フェニル）−６−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドトリフルオロ酢酸塩（１３ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、収率７％）を白色固体として得た。
LCMS: [M+H-THP] 583.0。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 11.04 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.00 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.36-7.45 (m, 2 H), 4.43 (m, 1 H), 3.90-4.92 (m, 6), 3.52 (m, 2 H), 3.27 (d, J = 7.5 Hz, 3 H), 3.10 (s, 3 H), 2.98 (m, 2 H), 2.60 (m, 1 H), 2.20 (m, 1 H), 1.57 (s, 3 H)。
【０４０５】
実施例２５．（２Ｒ）−４−（７−｛４−［（シクロプロピルアミノ）メチル］−２−フルオロフェニル｝−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド
【化１６２】
2019501896.tif 000200
【０４０６】
パートＡ
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中、２−（４−（ブロモメチル）−２−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（７ｇ、２２．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（９．７０ｍＬ、５５．６ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンアミン（２．５４ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１２時間６０℃に加熱した。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（１００ｍｌ）で希釈した。この混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して両Ｎ−（３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）シクロプロパンアミン（４．８ｇ、８．５７ｍｍｏｌ、収率３９％）を得た。
LCMS:  [M+H] 292.1。
【０４０７】
パートＢ
炭酸カリウム（３．１９ｇ、２３．０６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．８４４ｇ、１．１５３ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−４−（７−ブロモ−６−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（中間体５）（６ｇ、１１．５３ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）シクロプロパンアミン（４．３６ｇ、１４．９９ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の混合物を３０分間９５℃に加熱した。この混合物を濾過し、濾液を(The mixture was fitered and and fitrated)を塩化アンモニウム水溶液で濾過し、ＤＣＭ（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０−２０％）により精製し、（２Ｒ）−４−（７−（４−（（シクロプロピルアミノ）メチル）−２，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（４．２ｇ、５．８３ｍｍｏｌ、収率５１％）を白色固体として得た。
LCMS:  [M+1] 605.3。
【０４０８】
パートＣ
窒素下で撹拌した、ジクロロメタン（１０ｍＬ）およびメタノール（２０ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（７−（４−（（シクロプロピルアミノ）メチル）−２−フルオロフェニル）−６−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（４ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中ＨＣｌの溶液（４．９６ｍＬ、１９．８５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を濃縮し、逆相カラム（水／アセトニトリル、０．１％ＴＦＡ、０−７０％）により精製し、（Ｒ）−４−（７−（４−（（シクロプロピルアミノ）メチル）−２−フルオロフェニル）−６−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドトリフルオロ酢酸（１．７７ｇ、２．６５ｍｍｏｌ、収率４０％）を白色固体として得た。
LCMS:  [M+H] 521.3。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: ppm 0.80 - 1.10 (m, 4 H) 1.77 (s, 3 H) 2.32 - 2.52 (m, 1 H) 2.74 (ddd, J=13.45, 10.29, 5.81 Hz, 1 H) 2.82 - 2.94 (m, 1 H) 3.12 (s, 3 H) 4.06 (ddd, J=13.39, 10.36, 5.81 Hz, 1 H) 4.27 - 4.38 (m, 1 H) 4.45 (s, 2 H) 7.40 - 7.56 (m, 2 H) 7.61 - 7.70 (m, 1 H) 7.78 (d, J=6.32 Hz, 1 H) 8.01 (d, J=9.60 Hz, 1 H) 8.36 (s, 1 H)。
【０４０９】
実施例２６．（２Ｒ）−４−（６−フルオロ−７−｛２−フルオロ−４−［（モルホリン−４−イル）メチル］フェニル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド
【化１６３】
2019501896.tif 000201
【０４１０】
パートＡ
（２Ｒ）−４−（７−ブロモ−６−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（中間体５）（３．３４ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）、（２−フルオロ−４−ホルミルフェニル）ボロン酸（１．２９３ｇ、７．７０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．３３１ｇ、９．６３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．５２４ｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）および水（５ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下、１０５℃で１時間撹拌した。１，４−ジオキサンを蒸発により除去し、水層をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ  ０から５０％へ）により精製し、（２Ｒ）−４−（６−フルオロ−７−（２−フルオロ−４−ホルミルフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（２．４４ｇ、４．１１ｍｍｏｌ、収率６４％）を黄色固体として得た。
LCMS:  [M+H] 564.2。
【０４１１】
パートＢ
１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（６−フルオロ−７−（２−フルオロ−４−ホルミルフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（２５０ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０７６ｍＬ、１．３３１ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（１９３ｍｇ、２．２１８ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２８２ｍｇ、１．３３１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１０℃で１７時間撹拌した。合わせたバッチからの混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空蒸発させた。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨ  ０から５％へ）で精製し、（２Ｒ）−４−（６−フルオロ−７−（２−フルオロ−４−（モルホリノメチル）フェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（２９０ｍｇ、収率８１％）を黄色固体として得た。
LCMS:  [M+H] 634.9。
【０４１２】
パートＣ
（２Ｒ）−４−（６−フルオロ−７（２−フルオロ−４−（モルホリノメチル）フェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（２７０ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（４ｍＬ）およびメタノール（４ｍＬ）の溶液に、１０℃で、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（０．５３２ｍＬ、２．１２７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１０℃で１５分間撹拌し、この時に反応物を蒸発乾固させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、（Ｒ）−４−（６−フルオロ−７−（２−フルオロ−４−（モルホリノメチル）フェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドトリフルオロ酢酸塩（７１ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ、収率２４％）を灰白色固体として得た。
LCMS:  [M+H] 551.2。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ： ppm 11.03 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.99 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.55 (d, J = 28.7 Hz, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.14 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.92 (s, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.34 (s, 2H), 3.18 (s, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.59 (s, 1H), 2.21 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 1.62 (s, 3H)。
【０４１３】
実施例２７．（２Ｒ）−４−｛６−フルオロ−７−［２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−３−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド
【化１６４】
2019501896.tif 000202
【０４１４】
パートＡ
２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）酢酸（９ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かし、窒素下、０℃で、ＢＨ３．ＴＨＦ溶液（７７ｍＬ、７７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応物を１時間撹拌した。合わせたバッチからの混合物にメタノールをゆっくり加えて急冷し、この混合物を濃縮し、この時点でさらなるメタノールを加え、反応物を再び濃縮した。これをさらに２回繰り返した。この溶液を、１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するシリカゲルのショートパッドに通した後、濃縮して２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）エタノールを無色の油状物として得た。
LCMS:  [M-H2O+H] 203.1。
【０４１５】
パートＢ
２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）エタノール（７ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（９．７４ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１．３０５ｇ、１．５９８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（９．４１ｇ、９６ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下、１００℃で１７時間撹拌した。合わせたバッチからの混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ：３／１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２−（３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エタノールを黄色油状物として、２−（３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エタノール（１８ｇ、収率６４％）を得た。
LCMS :  [M+H] 267.1。
【０４１６】
パートＣ
室温、窒素雰囲気下で、アセトニトリル（１２ｍＬ）および水（２ｍＬ）中、２−（３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エタノール（０．３８４ｇ、１．４４１ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−４−（７−ブロモ−６−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（中間体５）（０．５ｇ、０．９６１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．２６６ｇ、１．９２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０７０ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を８０℃で３０分間撹拌した。この反応溶液を室温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／アセトン：１／１）により精製し、（２Ｒ）−４−（６−フルオロ−７−（２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（２００ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ、収率３４％）を灰白色固体として得た。
LCMS:  [M+H] 579.9。
【０４１７】
パートＤ
ジクロロメタン（１０．００ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（６−フルオロ−７−（２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（１５０ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（４ｍＬ、１６．００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を２０℃で５分間撹拌し、この時にメタノール（１０ｍＬ）を加えた。この反応物をさらに１時間撹拌した。合わせたバッチからの混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、（Ｒ）−４−（６−フルオロ−７−（２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド（６０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ、収率４５％）を白色固体として得た。
LCMS :  [M+H] 496.1。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ： ppm 11.03 (s, 1H), 9.26 (brs, 2H), 8.40 (s, 1H), 7.94 (d, J = 6 10.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.48 (m , 1H), 7.28-7.23 (m , 2H), 4.19-4.10 (m , 1H), 3.95-3.87 (m, 1H), 3.68 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.82 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.59 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 1.61 (s, 3H)。
【０４１８】
実施例２８．（２Ｒ）−４−｛６−フルオロ−７−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−３−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド
【化１６５】
2019501896.tif 000203
【０４１９】
パートＡ
窒素雰囲気下、アセトニトリル（６ｍＬ）および水（１ｍＬ）中、２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エタノール（０．２１５ｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−４−（７−ブロモ−６−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（中間体５）（０．３ｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．１５９ｇ、１．１５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０４２ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を８０℃で３０分間撹拌した。この反応溶液を室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去し、粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／アセトン：１／１）により精製し、（２Ｒ）−４−（６−フルオロ−７−（４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（１５０ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ、収率４３％）を灰白色固体として得た。
LCMS:  [M+H] 561.9。
【０４２０】
パートＢ
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（６−フルオロ−７−（４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（１２０ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中ＨＣｌ（４ｍＬ、１６．００ｍｍｏｌ）の溶液（４Ｍ）を加えた。得られた混合物を２０℃で５分間撹拌し、この時にメタノール（１０ｍＬ）を加えた。この反応物をさらに１時間撹拌し、反応溶液を別のバッチと合わせ、合わせた混合物を濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製し、（Ｒ）−４−（６−フルオロ−７−（４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド（５０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、収率４６％）を灰白色固体として得た。
LCMS:  [M+H] 478.0。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: ppm 11.03 (s, 1 H), 9.27 (brs, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 7.92 (d, J = 11.0 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 7.58 (d, J = 7.0 Hz, 2 H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 4.13 (m, 1 H), 3.91 (m, 1 H), 3.66 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.10 (s, 3 H), 2.80 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 2.59 (m, 1 H), 2.21 (m, 1 H), 1.61 (s, 3 H)。
【０４２１】
実施例２９．（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチル−４−（８−メチル−７−｛４−［（モルホリン−４−イル）メチル］フェニル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−３−イル）ブタンアミド
【化１６６】
2019501896.tif 000204
【０４２２】
パートＡ
水（３００ｍＬ）中、硫酸ナトリウム（６１．１ｇ、４３０ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（８．９６ｇ、１２９ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリクロロ−１−エトキシエタノール（９．９８ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−２−メチルアニリン（８ｇ、４３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸（３．９２ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この混合物を１時間９０℃に加熱した。この反応物を冷却し、濾過し、固体を水で洗浄し、乾燥させて６−ブロモ−７−メチルインドリン−２，３−ジオン（８．６ｇ、３５．８ｍｍｏｌ、収率８３％）を褐色固体として得た。
LCMS:  [M+H] 239.9, 241.9。
【０４２３】
パートＢ
水（３００ｍＬ）中、６−ブロモ−７−メチルインドリン−２，３−ジオン（７．１７ｍＬ、３５．８ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（４４．８ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ２（１４．８４ｍＬ、１７９ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加えた。この混合物を０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を２Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）でｐＨ＝６まで酸性化した。固体を濾取し、水で洗浄し、乾燥させて２−アミノ−４−ブロモ−３−メチル安息香酸（６ｇ、１９．８２ｍｍｏｌ、収率５５％）を淡褐色固体として得た。
LCMS:  [M+H] 229.9, 231.9。
【０４２４】
パートＣ
メタノール（１００ｍＬ）中、２−アミノ−４−ブロモ−３−メチル安息香酸（５．００ｍＬ、２６．１ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（２０．１０ｇ、２６１ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリメチル（５７．７ｍＬ、５２２ｍｍｏｌ）の混合物を３時間１２０℃に加熱した。この混合物を室温まで冷却し、氷水に注いだ。固体を回収し、水で洗浄し、７−ブロモ−８−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（４．４ｇ、１３．６２ｍｍｏｌ、収率５２％）を淡褐色固体として得た。
LCMS:  [M+H] 238.9, 240.9。
【０４２５】
パートＤ
アセトニトリル（２０ｍｌ）中、７−ブロモ−８−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１．８ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（Ｒ）エチル（２．５９ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（３．６８ｇ、１１．２９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を４時間８０℃に加熱した。この反応物を濾過し、フィルターパッドをＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：０−８０％）により精製し、４−（７−ブロモ−８−メチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（Ｒ）−エチル（２．１ｇ、４．４８ｍｍｏｌ、収率６０％）を白色固体として得た。
LCMS:  [M+H] 445.1, 447.1。
1H NMR (クロロホルム-d) δ: ppm 8.11 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.30-4.39 (m, 1H), 4.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.11 (ddd, J = 13.5, 9.9, 5.9 Hz, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.46-2.67 (m, 2H), 1.80 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０４２６】
パートＥ
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）および水（３ｍＬ）中、炭酸カリウム（６９．８ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２４．６５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、４−（７−ブロモ−８−メチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（Ｒ）−エチル（１５０ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）および（４−（モルホリノメチル）フェニル）ボロン酸（８９ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）の混合物を０．５時間１１０℃に加熱した。この混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０−２０％）により精製し、２−メチル−４−（８−メチル−７−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（Ｒ）−エチル（１５０ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ、収率８２％）を白色固体として得た。
LCMS: [M+H] 542.2。
【０４２７】
パートＦ
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）およびメタノール（２ｍｌ）中、２−メチル−４−（８−メチル−７−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（Ｒ）−エチル（１３０ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン（１ｍＬ、１６．３２ｍｍｏｌ）（水中５０％）およびＬｉＯＨ（０．５ｍｌ、０．５００ｍｍｏｌ（水中１Ｍ）の溶液を加えた。この反応混合物を２時間撹拌した。この混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（５−７５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）により精製し、（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−（８−メチル−７−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドトリフルオロ酢酸塩（１１１ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ、収率６８．４％）を白色固体として得た。
LCMS:  [M+H] 529。
1H NMR (メタノール-d4) δ: ppm 8.37 (br. s., 1H), 8.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.35 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 3.97-4.19 (m, 3H), 3.78 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 3.39-3.56 (m, 2H), 3.24-3.31 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.64-2.79 (m, 1H), 2.38-2.56 (m, 4H), 1.77 (s, 3H)。
【０４２８】
実施例３０．（２Ｒ）−４−［６−フルオロ−７−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド
【化１６７】
2019501896.tif 000205
【０４２９】
パートＡ
室温、窒素雰囲気下で、アセトニトリル（１２ｍＬ）および水（２ｍＬ）中、（６−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸（１５４ｍｇ、１．００９ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−４−（７−ブロモ−６−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（中間体５）（３５０ｍｇ、０．６７３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１８６ｍｇ、１．３４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４９．２ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を８０℃で３０分間撹拌した。この反応溶液を室温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させて粗生成物を得、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／アセトン：１／１）により精製し、（２Ｒ）−４−（６−フルオロ−７−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（３６２ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ、収率８６％）を灰白色固体として得た。
LCMS:  [M+H] 549.0。
【０４３０】
パートＢ
ジクロロメタン（５ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（６−フルオロ−７−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（１３１ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ジオキサン中、４Ｍ  ＨＣｌ（０．２９８ｍＬ、１．１９４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を２０℃で５分間撹拌し、この時にメタノール（５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。合わせたバッチからの混合物を濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製し、（Ｒ）−４−（６−フルオロ−７−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドトリフルオロ酢酸塩（３５ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、収率２４％）を白色固体として得た。
LCMS:  [M+H-THP] 465.0。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 11.03 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.92 (, J = 17.9, 8.7 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.14 (td, J = 13.3, 4.8 Hz, 1H), 3.99 - 3.86 (m, 4H), 3.11 (s, 3H), 2.60 (td, J = 13.1, 5.5 Hz, 1H), 2.21 (td, J = 13.2, 4.8 Hz, 1H), 1.62 (s, 3H)。
【０４３１】
実施例３１．（２Ｒ）−４−（６−フルオロ−４−オキソ−７−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド
【化１６８】
2019501896.tif 000206
【０４３２】
パートＡ
窒素雰囲気下、アセトニトリル（２４ｍＬ）中、フェニルボロン酸（０．４２２ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−４−（７ブロモ−６−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（中間体５）（１．２ｇ、２．３０６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．６３７ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．１６９ｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を８０℃で３０分間撹拌した。反応溶液を別のバッチと合わせ、合わせた混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／アセトン：１／１）により精製し、（２Ｒ）−４−（６−フルオロ−４−オキソ−７−フェニルキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（合わせた収率：１ｇ、収率６７％）を黄色固体として得た。
LCMS:  [M+H] 518.0。
【０４３３】
パートＢ
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（６−フルオロ−４−オキソ−７−フェニルキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（９００ｍｇ、１．７３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン(dixoane)中ＨＣｌ溶液（１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）（４Ｍ）を加えた。得られた溶液を２０℃で５分間撹拌し、この時にメタノール（３０ｍＬ）を加えた。この反応物をさらに１時間撹拌した。反応溶液を別のバッチと合わせ、合わせた混合物を濃縮し、残渣をアセトンでの摩砕により精製し、（Ｒ）−４−（６−フルオロ−４−オキソ−７−フェニルキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド（６７０ｍｇ、１．４６８ｍｍｏｌ、収率８４％）を白色固体として得た。
LCMS:  [M+H] 434.2。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: ppm 11.03 (brs, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 7.95 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 7.85  (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.57-7.49 (m, 3 H), 4.20-4.10 (m, 1 H), 3.98-3.86 (m, 1 H), 3.11 (s, 3 H), 2.66-2.56 (m, 1 H), 2.27-2.11 (m, 1 H), 1.62 (s, 3 H)。
【０４３４】
実施例３２．（２Ｒ）−４−［７−（１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド
【化１６９】
2019501896.tif 000207
【０４３５】
パートＡ
氷中、ＨＢｒ（４５ｍＬ、８２９ｍｍｏｌ）中でスラリーとした１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−アミン（３ｇ、２２．２０ｍｍｏｌ）に、水（１５ｍＬ）中、亜硝酸ナトリウム（１．５３１ｇ、２２．２０ｍｍｏｌ）を２分かけて滴下し、この混合物を０℃で３０分間撹拌して褐色〜黄色溶液を得た。次に、この反応物を−１０℃でＨＢｒ（１５ｍＬ、２７６ｍｍｏｌ）中、臭化銅（Ｉ）（４．７８ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた暗褐色の混合物を一晩撹拌した。この混合物を水（２００ｍＬ）で希釈すると、橙色の沈澱が生成した。この固体を濾別し、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で再処理し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。抽出液をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル：１０％）により精製し、５−ブロモ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン（２．５ｇ、１２．５６ｍｍｏｌ、収率５７％）を白色固体として得た。
【０４３６】
パートＢ
室温、窒素雰囲気下で、１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２．８７ｇ、１１．３０ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン（１．５ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２．２１９ｇ、２２．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．６１５ｇ、０．７５４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を１００℃で１２時間撹拌した。粗物質を濾過し、濾液を濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル：１０％）により精製し、２−（１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．５ｇ、５．４９ｍｍｏｌ、収率７３％）を白色固体として得た。
LCMS :  [M+H] 247。
【０４３７】
パートＣ
アセトニトリル（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（４７．１ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２３９ｍｇ、１．７３０ｍｍｏｌ）、２−（１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２１３ｍｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）−４−（７−ブロモ−６−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（中間体５）（３００ｍｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２下、８０℃で３時間撹拌した。この固体を濾去し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０−５％）により精製し、（２Ｒ）−４−（７−（１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）−６−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（２２０ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ、収率３８％）を白色固体として得た。
LCMS:  [M+H] 560。
【０４３８】
パートＤ
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（７−（１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）−６−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（２００ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン(dixoane)中ＨＣｌ（１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）の溶液（４Ｍ）を加えた。得られた溶液を２０℃で２時間撹拌した。合わせたバッチからの混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、（Ｒ）−４−（７−（１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）−６−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド（９０ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ、収率５０％）を白色固体として得た。
LCMS:  [M+H] 476.1
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 11.03 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.93 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.08 (s, 4H), 4.20 - 4.07 (m, 1H), 3.91 (td, J = 13.1, 5.4 Hz, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.66 - 2.55 (m, 1H), 2.26 - 2.14 (m, 1H), 1.61 (s, 3H)。
【０４３９】
実施例３３．（２Ｒ）−４−｛７−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−３−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド
【化１７０】
2019501896.tif 000208
【０４４０】
パートＡ
密閉試験管に水およびテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中、５−ブロモ−２−フルオロピリジン（２．０ｇ、１１．３６ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（７．０ｍＬ、４５．６ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を一晩１００℃に加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン（１．７ｇ、８．４６ｍｍｏｌ、収率７５％）を白色固体として得た。
LCMS:  [M+H] 201.1。
【０４４１】
パートＢ
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中、５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン（４００ｍｇ、１．９８９ｍｍｏｌ）の溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（６０６ｍｇ、２．３８７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１６２ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（３９０ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をＮ２下、１００℃に加熱し、一晩撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を真空蒸発させて粗（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）ボロン酸（４２０ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ、収率２５％）を褐色油状物として得た。
LCMS:  [M+H] 167.1。
【０４４２】
パートＣ
アセトニトリル（２０ｍＬ）および水（３．３３ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（７−ブロモ−６−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（中間体５）（２８０ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）の溶液に、（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）ボロン酸（１３４ｍｇ、０．８０７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３９．４ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１４９ｍｇ、１．０７６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＮ２下、８０℃に加熱し、２時間撹拌した。この混合物を真空蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン／ＰＥ：１／１０−１／１）により精製し、（２Ｒ）−４−（７−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（２００ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ、収率６３％）を黄色固体として得た。
LCMS:  [M+H] 562.0。
【０４４３】
パートＤ
ジクロロメタン（５ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（７−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（１９０ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中ＨＣｌ溶液（４ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２０℃で２時間撹拌した。この混合物を真空蒸発させ、残渣をＨＰＬＣにより精製し、（Ｒ）−４−（７−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドトリフルオロ酢酸塩（１０５ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ、収率５０％）を黄色固体として得た。
LCMS :  [M+H] 478.1。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 11.02 (s, 1H), 8.39 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 8.12 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.99 - 7.84 (m, 2H), 7.12 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.21 - 4.06 (m, 1H), 3.97 - 3.84 (m, 1H), 3.21 (s, 6H), 3.12 (d, J = 14.1 Hz, 3H), 2.66 - 2.55 (m, 1H), 2.26 - 2.14 (m, 1H), 1.62 (s, 3H)。
【０４４４】
実施例３４．２−（４−｛６−フルオロ−３−［（３Ｒ）−３−（ヒドロキシカルバモイル）−３−メタンスルホニル−３−メチルプロピル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イル｝フェニル）酢酸エチル
【化１７１】
2019501896.tif 000209
【０４４５】
パートＡ
反応バイアルに、（２Ｒ）−４−（７−ブロモ−６−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（中間体５）（４００ｍｇ、０．７６９ｍｍｏｌ）、（４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）ボロン酸（１３４ｍｇ、０．８０７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２１２ｍｇ、１．５３７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５６．２ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２．４ｍＬ）および水（０．８ｍＬ）を加えた。この反応バイアルを密閉し、Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｓｅｒにて１１０℃で３０分間加熱した。この反応物を冷却した後、粗生成物を順相シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン：０−１００％）により精製し、（２Ｒ）−４−（６−フルオロ−７−（４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（５５３ｍｇ、０．６７９ｍｍｏｌ、収率８８％）を得た。
LCMS:[M+H] 562.2。
【０４４６】
パートＢ
ジクロロメタン（５ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（６−フルオロ−７−（４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（３００ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）の溶液に、次に、無水酢酸（６０ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８１ｍｇ、０．８０１ｍｍｏｌ）および触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（６．５３ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、粗残渣を順相シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン０−１００％）により精製し、４−（６−フルオロ−３−（（３Ｒ）−３−メチル−３−（メチルスルホニル）−４−オキソ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アミノ）ブチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イル）フェネチル酢酸塩（２２１ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ、収率６９％）を得た。
LCMS:  [M+H] 604.2。
【０４４７】
パートＣ
ジクロロメタン（５ｍＬ）中、４−（６−フルオロ−３−（（３Ｒ）−３−メチル−３−（メチルスルホニル）−４−オキソ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アミノ）ブチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イル）フェネチル酢酸塩（２２１ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２，２−トリフルオロ酢酸（１．４１０ｍＬ、１８．３１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で４時間撹拌し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ、５−６５％ＭｅＣＮ、Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）により精製し、（Ｒ）−４−（６−フルオロ−３−（４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルホニル）−４−オキソブチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イル）フェネチル酢酸塩（１０７ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ、収率５３％）を白色粉末として得た。
LCMS:  [M+H] 520.1。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ: ppm 1.64-1.96 (m, 3H) 2.09 (s, 3H) 2.32-2.81 (m, 2H) 3.04 (t, J=6.82 Hz, 3H) 3.17 (br.s., 3H) 4.36 (t, J=6.95 Hz, 4H) 7.31-8.16 (m, 7H)。
【０４４８】
実施例３５．（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチル−４−（７−｛４−［（モルホリン−４−イル）メチル］フェニル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−３−イル）ブタンアミド
【化１７２】
2019501896.tif 000210
【０４４９】
パートＡ
反応バイアルに炭酸カリウム（７０．５ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１８．６６ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−エチル−４−（７−ブロモ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（中間体２）（１１０ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）および（４−（モルホリノメチル）フェニル）ボロン酸（６７．７ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を入れて密閉し、マイクロ波にて１１０℃で３０分間加熱した。冷却後、有機相をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）、飽和ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させた。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０−２０％）で精製し、（Ｒ）−エチル−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（７−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ブタノエート（１２５ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ、収率８６％）を白色固体として得た。
LCMS:  [M+H] 528.4。
【０４５０】
パートＢ
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中、（Ｒ）−エチル−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（７−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ブタノエート（１２５ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、５０％ヒドロキシルアミン水溶液(olution)（１ｍＬ、１６．３２ｍｍｏｌ）および１Ｍ  ＬｉＯＨ水溶液（０．５ｍｌ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２時間撹拌した。この反応物を真空濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ、５−７５％ＭｅＣＮ、Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）により精製し、（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−２（メチルスルホニル）−４−（７−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ブタンアミドトリフルオロ酢酸塩（８５ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ、収率５４％）を白色固体として得た。
LCMS : [M+H] 515.3。
1H NMR (メタノール-d) δ: ppm 8.40 (s, 1H), 8.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.86-8.02 (m, 4H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.26-4.38 (m, 1H), 3.97-4.16 (m, 3H), 3.77 (br.s., 2H), 3.44 (br.s., 2H), 3.29 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.66-2.80 (m, 1H), 2.37-2.51 (m, 1H), 1.77 (s, 3H)。
【０４５１】
実施例３６．（２Ｒ）−４−［７−（２−フルオロ−４−｛［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド
【化１７３】
2019501896.tif 000211
【０４５２】
パートＡ
反応バイアルに炭酸カリウム（８３ｍｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２１．８５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−４−（７−ブロモ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（中間体３）（１５０ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）および（２−フルオロ−４−ホルミルフェニル）ボロン酸（６０．２ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）を入れて密閉し、マイクロ波にて１１０℃で３０分間加熱した。有機相をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）、飽和ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：０−１００％）で精製し、（２Ｒ）−４−（７−（２−フルオロ−４−ホルミルフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（１４２ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ、収率８７％）を無色の油状物として得た。
LCMS:  [M+H] 546.3。
【０４５３】
パートＢ
０℃で、１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（７−（２−フルオロ−４−ホルミルフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（１４２ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メトキシ−Ｎ−メチルエタンアミン（６９．６ｍｇ、０．７８１ｍｍｏｌ）、酢酸（１５．６３ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１６５ｍｇ、０．７８１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。有機相をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム(sodium bicarbonate)溶液（１５ｍｌ）を加えた。この混合物をＤＣＭ（１０ｍｌ×３）で抽出し、合わせた有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ＤＣＭ：０−２０％）で精製し、（２Ｒ）−４−（７−（２−フルオロ−４−（（（２−メトキシエチル）−（メチル）アミノ）メチル）フェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（１３８ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ、収率８６％）を無色の油状物として得た。
LCMS:  [M+H] 535.3。
【０４５４】
パートＣ
窒素下、室温で撹拌した、ジクロロメタン（３ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（７−（２−フルオロ−４−（（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）フェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（１３８ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ溶液（０．５５８ｍＬ、２．２３０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で４時間撹拌した。この反応物を濃縮し、残渣を酢酸エチル／メタノール（１０ｍｌ／１０ｍｌ）で摩砕し、濾過し、酢酸エチルで洗浄し、（Ｒ）−４−（７−（２−フルオロ−４−（（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）フェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド塩酸塩（９５ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ、収率７１％）を白色固体として得た。
LCMS: [M+H] 535.3。
1H NMR (メタノール-d) δ： ppm 9.33 (s,1H), 8.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.93-8.03 (m, 2H), 7.82 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 4.59 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.37-4.50 (m, 2H), 4.21-4.34 (m, 1H), 3.80 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.43-3.57 (m, 4H), 3.35-3.42 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.78-2.91 (m, 1H), 2.39-2.53 (m, 1H), 1.79 (s, 3H)。
【０４５５】
実施例３７．（２Ｒ）−４−（７−｛２−フルオロ−４−［（モルホリン−４−イル）メチル］フェニル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド
【化１７４】
2019501896.tif 000212
【０４５６】
パートＡ
アセトニトリル（１０ｍＬ）中、１−ブロモ−４−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼン（１ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．３５８ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．５１６ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で１７時間を撹拌した。この反応物を濾過し、濾液を蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：０−１７％）により精製し、４−（４−ブロモ−３−フルオロベンジル）モルホリン（９３０ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ、収率８６％）を黄色油状物として得た。
LCMS:  [M+H] 274.1, 276.1。
N30116-4
【０４５７】
パートＢ
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）および水（５．００ｍＬ）中、（Ｒ）−（３−（４−エトキシ−３−メチル−３−（メチルスルホニル）−４−オキソブチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イル）ボロン酸（中間体１９）（３２０ｍｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）水酸化リチウム一水和物（８１ｍｇ、１．９３８ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下、２５℃で２時間撹拌した。この反応物を濃縮し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を加えた。水層をＤＣＭ（２０ｍＬ）および２−メチルテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）で抽出した。得られた水層を、１Ｍ  ＨＣｌ（約２ｍＬ）を用いてｐＨ３に酸性化し、２−メチルテトラヒドロフラン（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を濃縮して（Ｒ）−４−（７−ボロノ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（２５０ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ、収率９５％）を黄色固体として得た。
LCMS:  [M+H] 369.1。
【０４５８】
パートＣ
（Ｒ）−４−（７−ボロノ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（２５０ｍｇ、０．６７９ｍｍｏｌ）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（２３９ｍｇ、２．０３７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．２８４ｍＬ、２．０３７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）の混合物に、ＨＯＢＴ（３１２ｍｇ、２．０３７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（３９１ｍｇ、２．０３７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、６５℃で３時間撹拌した。この反応物を濾過し、濾液を蒸発させて（３−（（３Ｒ）−３−メチル−３−（メチルスルホニル）−４−オキソ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アミノ）ブチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イル）ボロン酸（５３１ｍｇ、０．６７９ｍｍｏｌ、純度６０％）を黄色油状物として得た。
LCMS:  [M+H] 468.1。
【０４５９】
パートＤ
アセトニトリル（３ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中、（３−（（３Ｒ）−３−メチル−３−（メチルスルホニル）−４−オキソ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アミノ）ブチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イル）ボロン酸（２ｍＬ、０．５４０ｍｍｏｌ）、４−（４−ブロモ−３−フルオロベンジル）モルホリン（２２２ｍｇ、０．８１０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１４９ｍｇ、１．０８０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（８８ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波にて１００℃で０．５時間加熱した。この反応物を濃縮し、水層をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：０−５０％、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１０：１）により精製し、（２Ｒ）−４−（７−（２−フルオロ−４−（モルホリノメチル）フェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（１５０ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ、収率４０％）を黒色固体として得た。
LCMS:  [M+H] 616.8。
【０４６０】
パートＥ
メタノール（３ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（７−（２−フルオロ−４−（モルホリノメチル）フェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（１５０ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍ）（３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を１時間撹拌した。この混合物を濃縮して粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、（Ｒ）−４−（７−（２−フルオロ−４−（モルホリノメチル）フェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドトリフルオロ酢酸（５０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、収率３１％）を得た。
LCMS:  [M+H] 533.2。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ： ppm 11.02 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.60 - 7.44 (m, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.15 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.58 - 3.46 (m, 2H), 3.34 (s, 2H), 3.10 (s, 5H), 2.59 (s, 1H), 2.23 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.62 (s, 3H)。
【０４６１】
実施例３８．（２Ｒ）−４−［７−（２，３−ジフルオロ−４−｛［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド
【化１７５】
2019501896.tif 000213
【０４６２】
パートＡ
１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）および水（８ｍＬ）中、炭酸カリウム（２．４７６ｇ、１７．９１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．８７４ｇ、１．１９４ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−４−（７−ブロモ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（中間体３）（６ｇ、１１．９４ｍｍｏｌ）および（２，３−ジフルオロ−４−ホルミルフェニル）ボロン酸（２．６６ｇ、１４．３３ｍｍｏｌ）の混合物を１時間１０５℃に加熱した。この混合物を濾過し、濾液(fitrate)を濃縮した。残渣をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ：０−８０％）で精製した。生成物（２Ｒ）−４−（７−（２，３−ジフルオロ−４−ホルミルフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（４．８ｇ、８．０１ｍｍｏｌ、収率６７％）を白色固体として得た。
LCMS:  [M+H] 564.3。
【０４６３】
パートＢ
０℃で、１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（７−（２，３−ジフルオロ−４−ホルミルフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（２．４ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メトキシ−Ｎ−メチルエタンアミン（１．１３９ｇ、１２．７８ｍｍｏｌ）、酢酸（０．２５６ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化合物ホウ素ナトリウム（２．７１ｇ、１２．７８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。この混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍｌ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０−２０％）で精製し、（２Ｒ）−４−（７−（２，３−ジフルオロ−４−（（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）フェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（２．３９ｇ、３．５７ｍｍｏｌ、収率８４％）を白色固体として得た。
LCMS:  [M+H] 637.4。
【０４６４】
パートＣ
ジクロロメタン（５０ｍＬ）およびメタノール（５０ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（７−（２，３−ジフルオロ−４−（（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）フェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（２．３ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下、室温で撹拌した後、ジオキサン中ＨＣｌの４Ｍ溶液（２．７１ｍＬ、１０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で４時間撹拌した。この反応物を濃縮し、残渣を酢酸エチル／メタノール（１００ｍｌ／１０ｍｌ）で摩砕し、濾過し(fitered)、酢酸エチルで洗浄し、濃縮して（Ｒ）−４−（７−（２，３−ジフルオロ−４−（（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）フェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド塩酸塩（２．２ｇ、３．５５ｍｍｏｌ、収率９８％）を白色固体として得た。
LCMS: [M+H] 553.3。
1H NMR (メタノール-d) δ: ppm 9.33 (s, 1H), 8.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.90-8.07 (m, 2H), 7.52-7.77 (m, 2H), 4.74 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.36-4.57 (m, 2H), 4.17-4.35 (m, 1H), 3.75-3.92 (m, 2H), 3.41-3.65 (m, 5H), 3.12 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.81-2.92 (m, 1H), 2.48 (ddd, J = 13.8, 9.2, 4.8 Hz, 1H), 1.79 (s, 3H)。
【０４６５】
実施例３９．（２Ｒ）−４−［７−（４−｛［シクロプロピル（メチル）アミノ］メチル｝−３−フルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド
【化１７６】
2019501896.tif 000214
【０４６６】
パートＡ
反応バイアルに炭酸カリウム（１．６５１ｇ、１１．９４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．４３７ｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−４−（７−ブロモ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（中間体３）（３ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）および（３−フルオロ−４−ホルミルフェニル）ボロン酸（１．２０３ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）を入れて密封し、この混合物を１時間１０５℃に加熱した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮した後、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：０−１００％）で精製し、（２Ｒ）−４−（７−（３−フルオロ−４−ホルミルフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（２．４ｇ、４．２７ｍｍｏｌ、収率７２％）を白色固体として得た。
LCMS:  [M+H] 546.3
【０４６７】
パートＢ
０℃で、１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（７−（３−フルオロ−４−ホルミルフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（１６０ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルシクロプロパンアミン塩酸塩（６３．１ｍｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）、酢酸（７０．４ｍｇ、１．１７３ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシヒドロホウ素ナトリウム（２４９ｍｇ、１．１７３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。この混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０−２０％）で精製し、（２Ｒ）−４−（７−（４−（（シクロプロピル（メチル）アミノ）メチル）−３−フルオロフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（６０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、収率２６％）を無色の油状物として得た。
LCMS:  [M+H] 601.4。
【０４６８】
パートＣ
窒素下、室温で撹拌した、ジクロロメタン（２ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（７−（４−（（シクロプロピル（メチル）アミノ）メチル）−３−フルオロフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中ＨＣｌの４Ｍ溶液（０．０７５ｍＬ、０．３００ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（５−７５％ＭｅＣＮ、Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）により精製し、（２Ｒ）−４−（７−（４−（（シクロプロピル（メチル）アミノ）メチル）−３−フルオロフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドトリフルオロ酢酸塩（１０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、収率１５％）を白色固体として得た。
LCMS: [M+H] 517.2。
1H NMR (メタノール-d) δ: ppm 8.30-8.53 (m, 2H), 8.01 (d, J = 1.5, 4 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.67-7.82 (m, 3H), 4.67 (br.s., 2H), 4.29-4.43 (m, 1H), 4.05 (ddd, J = 134, 10.6, 5.6 Hz, 1H), 2.96-3.17 (m, 7H), 2.73 (ddd, J = 13.4, 10.4, 5.8 Hz, 1H), 2.35-2.51 (m, 1H), 1.77 (s, 3H), 0.78-1.11 (m, 4H)。
【０４６９】
実施例４０．（２Ｒ）−４−（７−｛４−［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メチル］−２−フルオロフェニル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド
【化１７７】
2019501896.tif 000215
【０４７０】
パートＡ
アセトニトリル（１０ｍＬ）中、２−（４−（ブロモメチル）−２−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２００ｍｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）の溶液に、３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（１０７ｍｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２４４ｍＬ、１．３９７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を一晩６０℃に加熱した。この混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）および水（１０ｍｌ）で希釈し、この混合物をＤＣＭ（１０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させ、３，３−ジフルオロ−１−（３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）アゼチジン（２１０ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ、収率５１％）を無色の油状物として得た。
LCMS: [M+H] 328.1。
【０４７１】
パートＢ
反応バイアルに炭酸カリウム（８３ｍｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２９．１ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−４−（７−ブロモ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（中間体３）（２００ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）および３，３−ジフルオロ−１−（３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）アゼチジン（１９５ｍｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）を入れて密閉し、マイクロ波にて３０分間１０５℃に加熱した。有機相をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０−２０％）で精製し、（２Ｒ）−４−（７−（４−（（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−２−フルオロフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（２５０ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ、収率８９％）を無色の油状物として得た。
LCMS:  [M+H] 623.3。
N30349-89
【０４７２】
パートＣ
窒素下、室温で撹拌した、ジクロロメタン（３ｍＬ）およびメタノール（３ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（７−（４−（（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−２−フルオロフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（１００ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中、塩化水素の溶液（０．１２０ｍＬ、０．４８２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。この反応物を濃縮した後、分取ＨＰＬＣ（５−７５％ＭｅＣＮ、Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）により精製し、（Ｒ）−４−（７−（４−（（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−２−フルオロフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドトリフルオロ酢酸塩（８０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ、収率７３％）を白色固体として得た。
LCMS:  [M+H] 539.2。
1H NMR (メタノール-d4) δ: ppm 8.29-8.50 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.69-7.84 (m, 2H), 7.40-7.58 (m, 2H), 4.76 (t, J=11.0 Hz, 4H), 4.58 (s, 2H), 4.28-4.42 (m, 1H), 3.97-4.14 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.73 (ddd, J=13.3, 10.4, 5.6 Hz, 1H), 2.44 (ddd, J=13.4, 10.5, 4.9 Hz, 1H), 1.77 (s, 3H)。
【０４７３】
実施例４１．（２Ｒ）−４−（７−｛４−［（シクロプロピルアミノ）メチル］−２−フルオロフェニル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド
【化１７８】
2019501896.tif 000216
【０４７４】
パートＡ
１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）および水（３ｍＬ）中、炭酸カリウム（１．３７６ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．３６４ｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−４−（７−ブロモ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（中間体３）（２．５ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）シクロプロパンアミン（１．８８４ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）の混合物を３０分間９５℃に加熱した。この混合物を濾過し、濾液(filtrated)をＤＣＭ（５０ｍＬ）および水（５０ｍｌ）で希釈した。水層をＤＣＭ（５０ｍｌ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ０−２０％）で精製し、（２Ｒ）−４−（７−（４−（（シクロプロピルアミノ）メチル）−２−フルオロフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（１ｇ、１．７０５ｍｍｏｌ、収率３４％）を無色のガムとして得た。
LCMS:  [M+H] 587.2。
【０４７５】
パートＢ
窒素下、室温で撹拌した、ジクロロメタン（１０ｍＬ）およびメタノール（１５ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（７−（４−（（シクロプロピルアミノ）メチル）−２−フルオロフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（１ｇ、１．７０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中ＨＣｌの溶液（０．４２６ｍＬ、１．７０５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を真空濃縮し、残渣をメタノール／酢酸エチル／ジエチルエーテルで摩砕し、濾過した。固体を水（１０ｍｌ）に溶解させ、凍結乾燥させて（Ｒ）−４−（７−（４−（（シクロプロピルアミノ）メチル）−２−フルオロフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド塩酸塩（８１７ｍｇ、１．４４０ｍｍｏｌ、収率８４％）を白色固体として得た。
LCMS:  [M+H] 503.2。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: ppm 0.74-1.14 (m, 4 H), 1.79 (s, 3 H), 2.36-2.59 (m, 1 H), 2.73-2.95 (m, 2 H), 3.12 (s, 3 H), 4.16-4.34 (m, 1H), 4.35-4.58 (m, 3 H), 7.42-7.66 (m, 2 H), 7.79 (t, J = 7.96 Hz, 1 H), 7.90-8.10 (m, 2 H), 8.46 (d, J = 8.34 Hz, 1H), 9.36 (br.s., 1H)。
【０４７６】
実施例４２．（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチル−４−（７−｛４−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］フェニル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−３−イル）ブタンアミド
【化１７９】
2019501896.tif 000217
【０４７７】
パートＡ
反応バイアルに炭酸カリウム（７０．５ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１８．６６ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、４−（７−ブロモ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（Ｒ）−エチル（中間体２）（１１０ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）および（４−（２−モルホリノエチル）フェニル）ボロン酸（７１．９ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を入れて密閉し、マイクロ波にて３０分間１１０℃に加熱した。有機相をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）、飽和ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０−２０％）で精製し、２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（７−（４−（２−モルホリノエチル）フェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（Ｒ）−エチル（１２３ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ、収率７７％）を白色固体として得た。
LCMS:  [M+H] 542.4。
【０４７８】
パートＢ
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中、２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（７−（４−（２−モルホリノエチル）フェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（Ｒ）−エチル（１２３ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、水中ヒドロキシルアミンの５０％溶液（１ｍＬ、１６．３２ｍｍｏｌ）および水中１Ｍ  ＬｉＯＨ（０．５ｍｌ、０．５００ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩撹拌した。反応を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（５−７０％ＭｅＣＮ、Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）により精製し、（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（７−（４−（２−モルホリノエチル）フェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ブタンアミドトリフルオロ酢酸塩（７６ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ、収率５０％）を白色固体として得た。
LCMS: [M+H] 529.4。
1H NMR (メタノール-d4) δ: ppm 8.39 (s, 1H), 8.30 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J=7.8 Hz, 2H), 4.24-4.40 (m, 1H), 3.95-4.21 (m, 3H), 3.82 (t, J=12.0 Hz, 2H), 3.63 (d, J=11.6 Hz, 2H), 3.41-3.54 (m, 2H), 3.05-3.31 (m, 7H), 2.62-2.77 (m, 1H), 2.33-2.50 (m, 1H), 1.77 (s, 3H)。
【０４７９】
実施例４３．（２Ｒ）−４−（７−｛２−フルオロ−４−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］フェニル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド
【化１８０】
2019501896.tif 000218
【０４８０】
パートＡ
エタノール（１８０ｍＬ）中、１−ブロモ−４−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼン（９ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＣＮ（１．８１１ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を２０時間還流した。この混合物を真空濃縮し、得られた残渣を水に溶解させ、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ：０−１５％）により精製し、２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）アセトニトリル（５．８ｇ、２５．９ｍｍｏｌ、収率７７％）を黄色固体として得た。
【０４８１】
パートＢ
ＨＣｌ（２５ｍｌ、８２３ｍｍｏｌ）中、２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）アセトニトリル（４．５ｇ、２１．０２ｍｍｏｌ）の懸濁液を８０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で処理した後、酢酸エチルで抽出した。水層を濃ＨＣｌで酸性化し、濾過して２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）酢酸（４．３ｇ、１８．４５ｍｍｏｌ、収率８８％）を白色固体として得た。
LCMS: [M+H] 232.8。
【０４８２】
パートＣ
２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）酢酸（５．４４ｇ、２３．３４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、窒素下、０℃で、ＢＨ３．ＴＨＦ溶液（４６．７ｍＬ、４６．７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応物を約１時間撹拌し、この時にメタノールをゆっくり加えて反応を急冷した。この混合物を濃縮し、メタノールを加えた。これをさらに２回繰り返した。この溶液を、１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するシリカゲルのショートパッドに通し、濃縮して２−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）エタノールを無色の油状物として得た。
LCMS: [M+Na] 240。
【０４８３】
パートＤ
アセトニトリル（１５０ｍＬ）および水（２５．００ｍＬ）中、（Ｒ）−（３−（４−エトキシ−３−メチル−３−（メチルスルホニル）−４−オキソブチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イル）ボロン酸（中間体１９）（６．３ｇ、７．９５ｍｍｏｌ）、２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）エタノール（２．０９０ｇ、９．５４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．１９７ｇ、１５．９０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１．２９８ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下、８０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ：２５−１００％）により精製し、４−（７−（２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（Ｒ）−エチル（２．２ｇ、３．３６ｍｍｏｌ、収率４２％）を黄色固体として得た。
LCMS: [M+H] 491.2。
【０４８４】
パートＥ
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中、４−（７−（２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（Ｒ）−エチル（２．２ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（０．５６５ｇ、１３．４５ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下、２５℃で２時間撹拌した。溶媒を除去し、水（８０ｍＬ）を加えた。水層を２−メチルテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）で抽出し、得られた水層を、１Ｍ  ＨＣｌ（約１０ｍＬ）を用いてｐＨ３に酸性化した。溶媒を２−メチルテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して（Ｒ）−４−（７−（２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（２．０５ｇ、４．４３ｍｍｏｌ、収率９９％）を黄色固体として得た。
LCMS: [M+H] 462.8。
【０４８５】
パートＦ
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中、（Ｒ）−４−（７−（２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（２．０ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（１．０１３ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３．２９ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．０１ｍＬ、２１．６２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭ（１００ｍｌ）で希釈し、有機相を飽和炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０−１０％）により精製し、（２Ｒ）−４−（７−（２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（３ｇ、４ｍｍｏｌ、収率９３％）を黄色泡沫として得た。  
【０４８６】
パートＧ
ジクロロメタン（７．５ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（７−（２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（３００ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、トリフェニルホスフィン（５６０ｍｇ、２．１３７ｍｍｏｌ）および１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（２８５ｍｇ、１．６０３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で４５分間撹拌した。ＭｅＯＨ（７．５ｍＬ）を０℃で加え、この反応混合物を蒸発乾固させて（２Ｒ）−４−（７−（４−（２−ブロモエチル）−２−フルオロフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（１．１ｇ、０．４４０ｍｍｏｌ、収率８２％）を黄色油状物として得た。
LCMS: [M+H] 540.0。
【０４８７】
パートＨ
（Ｒ）−４−（７−（４−（２−ブロモエチル）−２−フルオロフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド（１ｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．８０６ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）、ＫＩ（０．０３８ｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．５ｍＬ）の混合物をマイクロ波照射下、７０℃で３０分間撹拌した。粗物質を蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、（Ｒ）−４−（７−（２−フルオロ−４−（２−モルホリノエチル）フェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドトリフルオロ酢酸塩（９７ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ、収率３０％）を白色固体として得た。
LCMS: [M+H] 547.2。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 11.02 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.20 - 4.11 (m, 1H), 4.03 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 3.96 - 3.87 (m, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.48 - 3.41 (m, 2H), 3.20 - 3.04 (m, 7H), 2.58 (d, J = 14.4, 12.0, 5.4 Hz, 1H), 2.27 - 2.16 (m, 1H), 1.62 (s, 3H)。
【０４８８】
実施例４４．（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−｛７−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−３−イル｝−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド
【化１８１】
2019501896.tif 000219
【０４８９】
パートＡ
反応バイアルに炭酸カリウム（８３ｍｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２１．８５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−４−（７−ブロモ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（中間体３）（１５０ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）および（４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）ボロン酸（６４．４ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）を入れて密閉し、マイクロ波にて３０分間１１０℃に加熱した。有機相をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：０−２０％）で精製し、（２Ｒ）−４−（７−（４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（１３０ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ、収率７９％）を無色の油状物として得た。
LCMS:  [M+H] 544.4。
【０４９０】
パートＢ
窒素下、室温で撹拌した、ジクロロメタン（３ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（７−（４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（１２８ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌの溶液（０．５８９ｍＬ、２．３５５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応物を真空濃縮した後、酢酸エチル／メタノール（１０ｍｌ／１０ｍｌ）で摩砕し、濾過し、残渣を酢酸エチルで洗浄し、（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（７−（４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド（１０５ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ、収率９２％）を白色固体として得た。
LCMS: [M+H] 460.3。
1H NMR (メタノール-d4) δ: ppm 9.44 (s, 1H), 8.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.19-4.49 (m, 2H), 3.84 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.76-2.97 (m, 3H), 2.47 (ddd, J = 13.6, 9.1, 4.5 Hz, 1H), 1.78 (s, 3H)。
【０４９１】
実施例４５．（２Ｒ）−４−｛７−［２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−３−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド
【化１８２】
2019501896.tif 000220
【０４９２】
パートＡ
アセトニトリル（１５０ｍＬ）および水（２５ｍＬ）中、（Ｒ）−（３−（４−エトキシ−３−メチル−３−（メチルスルホニル）−４−オキソブチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イル）ボロン酸（中間体１９）（６．３ｇ、７．９５ｍｍｏｌ）、２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）エタノール（２．０９ｇ、９．５４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．１９７ｇ、１５．９０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１．２９８ｇ、１．５９０ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下、一晩、８０℃で撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ：２５−１００％）により精製し、４−（７−（２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸＄（Ｒ）−エチル（２．２ｇ、３．３６ｍｍｏｌ、収率４２％）を黄色固体として得た。
LCMS: [M+H] 491.2。
【０４９３】
パートＢ
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中、４−（７−（２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（Ｒ）−エチル（２．２ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（０．５６５ｇ、１３．４５ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下、２５℃で２時間撹拌した。溶媒を除去し、水（８０ｍＬ）を加えた。水層を２−メチルテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）で抽出し、得られた水層を、１Ｍ  ＨＣｌ（約１０ｍＬ）を用いてｐＨ３に酸性化した。溶媒を２−メチルテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して（Ｒ）−４−（７−（２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（２．０５ｇ、４．４３ｍｍｏｌ、収率９９％）を黄色固体として得た。
LCMS: [M+H] 462.8。
【０４９４】
パートＣ
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中、（Ｒ）−４−（７−（２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（２．０ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（１．０１３ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３．２９ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．０１ｍＬ、２１．６２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭ（１００ｍｌ）で希釈し、有機相を飽和炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ０−１０％）により精製し、（２Ｒ）−４−（７−（２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（３ｇ、４．００ｍｍｏｌ、収率９３％）を黄色泡沫として得た。
LCMS: [M+H] 562.2。
【０４９５】
パートＤ
ジクロロメタン（５ｍＬ）およびメタノール（５．００ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（７−（２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（１５０ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３０℃でＨＣｌ（０．６６８ｍＬ、２．６７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をこの温度で１時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、（Ｒ）−４−（７−（２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド（６０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ、収率４７％）を白色固体として得た。
LCMS:  [M+H] 477.9。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 11.02 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 (, J = 15.0, 10.2 Hz, 2H), 4.20 - 4.10 (m, 1H), 3.92 - 3.86 (m, 1H), 3.67 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.80 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.62 - 2.55 (m, 1H), 2.21 (td, J = 13.1, 4.9 Hz, 1H), 1.61 (s, 3H)。
N29830-62
【０４９６】
実施例４６．（２Ｒ）−４−［７−（４−エトキシフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド
【化１８３】
2019501896.tif 000221
【０４９７】
パートＡ
反応バイアルに炭酸カリウム（８３ｍｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２１．８５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−４−（７−ブロモ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（中間体３）（１５０ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）および（４−エトキシフェニル）ボロン酸（６４．４ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）を入れて密閉し、マイクロ波にて３０分間１１０℃に加熱した。有機相をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ：０−８０％）により精製し、（２Ｒ）−４−（７−（４−エトキシフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（１３０ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ、収率７９％）を無色の油状物として得た。
LCMS:  [M+H] 544.3。
【０４９８】
パートＢ
窒素下、室温で撹拌した、ジクロロメタン（３ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（７−（４−エトキシフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（１３０ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ溶液（０．５９８ｍＬ、２．３９１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で４時間撹拌した。この反応物を濃縮し、酢酸エチル／メタノール（１０ｍｌ／１０ｍｌ）で摩砕し、濾過し、酢酸エチルで洗浄して（Ｒ）−４−（７−（４−エトキシフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド（１０３ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ、収率８９％）を白色固体として得た。
LCMS:  [M+H] 460.2。
1H NMR (メタノール-d4) δ: ppm 9.38 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.40 (ddd, J = 13.8, 9.2, 4.8 Hz, 1H), 4.21-4.32 (m, 1H), 4.14 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.86 (ddd, J = 13.6, 9.2, 6.7 Hz, 1H), 2.47 (td, J = 9.2, 4.7 Hz, 1H), 1.78 (s, 3H), 1.45 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。
【０４９９】
実施例４７．（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−４−｛７−［４−（メトキシメチル）フェニル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−３−イル｝−２−メチルブタンアミド
【化１８４】
2019501896.tif 000222
【０５００】
パートＡ
１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）および水（８ｍＬ）中、炭酸カリウム（１．２３８ｇ、８．９６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．４３７ｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−４−（７−ブロモ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（中間体３）（３ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）および（４−（メトキシメチル）フェニル）ボロン酸（１．１８９ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）の混合物を３０分間１０５℃に加熱した。この混合物を濾過し、有機相を濃縮した。残渣をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ：０−８０％）で精製し、（２Ｒ）−４−（７−（４−（メトキシメチル）フェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（３ｇ、５．４６ｍｍｏｌ、収率９１％）を白色固体として得た。
LCMS:   [M+H] 544.3。
【０５０１】
パートＢ
窒素下、室温で撹拌した、ジクロロメタン（５０ｍＬ）およびメタノール（５０ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（７−（４−（メトキシメチル）フェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（３ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌの溶液（４．１４ｍＬ、１６．５６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で２時間撹拌した。この反応物を濃縮し、残渣を酢酸エチル／メタノール（１０ｍｌ／１０ｍｌ）で摩砕し、濾過し、酢酸エチルで洗浄し、（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（７−（４−（メトキシメチル）フェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド（２ｇ、４．１３ｍｍｏｌ、収率７５％）を白色固体として得た。
LCMS:  [M+H] 460.2。
1H NMR (メタノール-d4) δ: ppm 9.46 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.91-8.07 (m, 2H), 7.67 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.49-7.59 (m, 1H), 7.24-7.47 (m, 2H), 4.42 (td, J = 9.2, 4.7 Hz, 1H), 4.19-4.35 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.88 (ddd, J = 13.7, 9.2, 6.9 Hz, 1H), 2.48 (ddd, J = 13.8, 9.1, 4.9 Hz, 1H), 1.79 (s, 3H)。
【０５０２】
実施例４８．（２Ｒ）−４−｛７−［２−フルオロ−４−（２−メトキシエチル）フェニル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−３−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド
【化１８５】
2019501896.tif 000223
【０５０３】
パートＡ
Ｎ２下、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中、２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）エタノール（１ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で水素化ナトリウム（０．２１９ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３０分間３０℃で撹拌した。この反応混合物物に０℃でヨードメタン（６．４８ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３０℃で１７時間撹拌した。これにＮＨ４ＯＨ（５ｍＬ）水溶液を加え、反応物を３０℃で１時間撹拌し、溶媒を除去した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を加え、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：０−１０％）により精製し、１−ブロモ−２−フルオロ−４−（２−メトキシエチル）ベンゼン（８００ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ、収率６５％）を油状物として得た。
LCMS: [M-MeOH] 201.0。
【０５０４】
パートＢ
アセトニトリル（２４ｍＬ）および水（４ｍＬ）中、１−ブロモ−２−フルオロ−４−（２−メトキシエチル）ベンゼン（４３９ｍｇ、１．８８１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−エチル−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−オキソ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ブタノエート（中間体２０）（７５０ｍｇ、１．５６８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（２５６ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４３３ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、８０℃で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、この時にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を加えた。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０−５％）により精製し、４−（７−（２−フルオロ−４−（２−メトキシエチル）フェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（Ｒ）−エチル（３５０ｍｇ、０．６５９ｍｍｏｌ、収率３９％）を固体として得た。
LC/MS:  [M+H] 505.0。
【０５０５】
パートＣ
４−（７−（２−フルオロ−４−（２−メトキシエチル）フェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（Ｒ）−エチル（３２０ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（８０ｍｇ、１．９０３ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）の混合物を２５℃で３時間撹拌した。ＴＨＦを蒸発により除去し、水（５０ｍＬ）を加え、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝４に酸性化した。２−メチルテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を加え、水層を２−メチルテトラヒドロフラン（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗残渣をジエチルエーテルで摩砕し、（Ｒ）−４−（７−（２−フルオロ−４−（２−メトキシエチル）フェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（３００ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ、収率８４％）を白色固体として得た。
LCMS:  [M+H] 477.2。
【０５０６】
パートＤ
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中、（Ｒ）−４−（７−（２−フルオロ−４−（２−メトキシエチル）フェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（２７０ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）の溶液に、６０℃で、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（１３３ｍｇ、１．１３３ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．５０４ｍＬ、２．８３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（２１７ｍｇ、１．１３３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を窒素雰囲気下、６０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(hromatography)（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０−１０％）により精製し、（２Ｒ）−４−（７−（２−フルオロ−４−（２−メトキシエチル）フェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（２５０ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ、収率６８％）を白色固体として得た。
LCMS: [M+H] 576.2。
【０５０７】
パートＥ
ジクロロメタン（５ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（７−（２−フルオロ−４−（２−メトキシエチル）フェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（２２０ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２５℃でＨＣｌ（０．９５５ｍＬ、３．８２ｍｍｏｌ）を加えた後、この混合物を１時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣を分取(preperative)ＨＰＬＣにより精製し、（Ｒ）−４−（７−（２−フルオロ−４−（２−メトキシエチル）フェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド（１２７ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ、収率６８％）を白色固体として得た。
LCMS: [M+H] 492.2。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 11.02 (s, 1H), 9.40-9.10 (br, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.25 (, J = 17.4, 10.1 Hz, 2H), 4.34 - 4.02 (m, 1H), 3.98 - 3.76 (m, 1H), 3.60 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.90 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.70 - 2.54 (m, 1H), 2.31 - 2.15 (m, 1H), 1.61 (s, 3H)。
【０５０８】
実施例４９．（２Ｒ）−４−［７−（３−フルオロ−４−｛［メトキシ（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド
【化１８６】
2019501896.tif 000224
【０５０９】
パートＡ
反応バイアルに炭酸カリウム（１．６５１ｇ、１１．９４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．４３７ｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−４−（７−ブロモ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（中間体３）（３ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）および（３−フルオロ−４−ホルミルフェニル）ボロン酸（１．２０３ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）を入れて密閉し、この混合物を１時間１０５℃に加熱した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮した後、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。この溶液を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：０−１００％）により精製し、（２Ｒ）−４−（７−（３−フルオロ−４−ホルミルフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（２．４ｇ、４．２７ｍｍｏｌ、収率７２％）を白色固体として得た。
LCMS:  [M+H] 546.3。
【０５１０】
パートＢ
０℃で、１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（７−（３−フルオロ−４−ホルミルフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（２００ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１０７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、酢酸（２２．０１ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２３３ｍｇ、１．１００ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。有機相をＤＣＭ（２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０−２０％）により精製し、（２Ｒ）−４−（７−（３−フルオロ−４−（（メトキシ（メチル）アミノ）メチル）フェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（１００ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ、収率４２％）を無色の油状物として得た。
LCMS:  [M+H] 591.2。
【０５１１】
パートＣ
窒素下、室温で撹拌した、ジクロロメタン（２ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（７−（３−フルオロ−４−（（メトキシ（メチル）アミノ）メチル）フェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（２０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ溶液（０．０２５ｍＬ、０．１０２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（水中５−７５％ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）により精製し、（Ｒ）−４−（７−（３−フルオロ−４−（（メトキシ（メチル）アミノ）メチル）フェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドトリフルオロ酢酸塩（１０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、収率４５％）を白色固体として得た。
LCMS: [M+H] 507.3。
1H NMR (メタノール-d4) δ: ppm 8.50 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.85-8.03 (m, 2H), 7.48-7.69 (m, 3H), 4.35 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 3.91-4.14 (m, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 2.72 (s, 4H), 2.36-2.51 (m, 1H), 1.77 (s, 3H)。
【０５１２】
実施例５０．（２Ｒ）−４−（７−｛２−フルオロ−４−［（メトキシアミノ）メチル］フェニル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド
【化１８７】
2019501896.tif 000225
【０５１３】
パートＡ
アセトニトリル（２５０ｍｌ）中、２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２５ｇ、１０６ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（１９．７９ｇ、１１１ｍｍｏｌ）の混合物を５分間撹拌した後、ＡＩＢＮ（０．８６９ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩９０℃に加熱した。この混合物を濾過し、濾液(fitrate)を濃縮し、残渣を、ヘキサンで溶出するシリカのプラグで濾過した。濾液を真空濃縮し、残渣を０℃にてヘキサンで再結晶させた。固体を回収し、真空乾燥させて２−（４−（ブロモメチル）−２−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１５ｇ、１６．１９ｍｍｏｌ、収率１５％）を無色の結晶として得た。
LCMS:  [M+H] 315.0。
【０５１４】
パートＢ
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中、２−（４−（ブロモメチル）−２−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１５ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２４．９５ｍＬ、１４３ｍｍｏｌ）、Ｏ−メチル塩酸ヒドロキシルアミン（７．９５ｇ、９５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１２時間６０℃に加熱した。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（１００ｍｌ）で希釈し、この混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮してＮ−（３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）−Ｏ−メチルヒドロキシルアミン（８ｇ、１１．１０ｍｍｏｌ、収率２３％）を得、これをそのまま次の工程で使用した。
LCMS:  [M+H] 282.1。
【０５１５】
パートＣ
１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中、炭酸カリウム（５．５０ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１．４５６ｇ、１．９９１ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−４−（７−ブロモ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（中間体３）（１０ｇ、１９．９１ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）−Ｏ−メチルヒドロキシルアミン（６．７２ｇ、２３．８９ｍｍｏｌ）の混合物を３０分間１００℃に加熱した。この混合物を濾過し、濾液を塩化アンモニウム水溶液で希釈した。この混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を水（５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ＤＣＭ：０−２０％）により精製し、（２Ｒ）−４−（７−（２−フルオロ−４−（（メトキシアミノ）メチル）フェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（８ｇ、１２．４９ｍｍｏｌ、収率６３％）を無色のガムとして得た。
LCMS:  [M+H] 577.4。
【０５１６】
パートＤ
窒素下、室温で撹拌した、ジクロロメタン（１０ｍＬ）およびメタノール（２０ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（７−（２−フルオロ−４−（（メトキシアミノ）メチル）フェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（８ｇ、１３．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中ＨＣｌ溶液（１０．４１ｍＬ、４１．６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水、０．１％ＴＦＡ：０−７０％）により精製し、（Ｒ）−４−（７−（２−フルオロ−４−（（メトキシアミノ）メチル）フェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドトリフルオロ酢酸塩（５．３ｇ、８．３０ｍｍｏｌ、収率６０％）を白色固体として得た。
LCMS:  [M+H] 493.2。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)  δ: ppm 1.77 (s, 3H), 2.33-2.52 (m, 1H), 2.68-2.82 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.99-4.13 (m, 1H), 4.23-4.41 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 7.36-7.52 (m, 2H), 7.63-7.74 (m, 1H), 7.77 (d, J = 8.34 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.34 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H)。
【０５１７】
実施例５１．（２Ｒ）−４−（７−｛４−［（エトキシアミノ）メチル］−２−フルオロフェニル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド
【化１８８】
2019501896.tif 000226
【０５１８】
パートＡ
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２．４１ｍｌ）中、２−（４−（ブロモメチル）−２−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２．５ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３．４７ｍｌ、１９．８４ｍｍｏｌ）、Ｏ−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．５４８ｇ、１５．８７ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１２時間６０℃に加熱した。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（１００ｍｌ）で希釈し、この混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮してＯ−エチル−Ｎ−（３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）ヒドロキシルアミン（２．４ｇ、３．５８ｍｍｏｌ、収率４５％）を得た。
LCMS:  [M+H] 295.1。
【０５１９】
パートＢ
水（３ｍＬ）および１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中、炭酸カリウム（１．３７６ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．３６４ｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−４−（７−ブロモ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（中間体３）（２．５ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）およびＯ−エチル−Ｎ−（３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）ヒドロキシルアミン（１．９０９ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）の混合物を３０分間９５℃に加熱した。この混合物を濾過し、濾液(fitrated)をＤＣＭ（５０ｍＬ）および水（５０ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍｌ×３）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ＤＣＭ：０−２０％）で精製し、（２Ｒ）−４−（７−（４−（（エトキシアミノ）メチル）−２−フルオロフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（１．９ｇ、３．１８ｍｍｏｌ、収率６４％）を無色のガムとして得た。
LCMS:  [M+H] 591.2。
【０５２０】
パートＣ
窒素下、室温で撹拌した、ジクロロメタン（１０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（７−（４−（（エトキシアミノ）メチル）−２−フルオロフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（１．９ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（０．８０４ｍＬ、３．２２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣をメタノール／酢酸エチル／ジエチルエーテルで摩砕し、濾過した(fitered)。固体を水（１５ｍｌ）に再溶解させ、濃縮して（Ｒ）−４−（７−（４−（（エトキシアミノ）メチル）−２−フルオロフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド塩酸塩（１．３２ｇ、２．３０９ｍｍｏｌ、収率７２％）を白色固体として得た。
LCMS: [M+H] 507.1。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: ppm 1.36 (t, J = 6.95 Hz, 3H), 1.79 (s, 3H), 2.47 (ddd, J = 13.83, 9.28, 4.93 Hz, 1H), 2.72-2.92 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 4.13-4.32 (m, 3H), 4.41 (ddd, J = 13.71, 9.28, 4.80 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 7.47-7.62 (m, 2H), 7.79 (t, J = 7.96 Hz, 1H), 7.89-8.04 (m, 2H), 8.47 (d, J = 9.09 Hz, 1H), 9.27 (d, J = 5.81 Hz, 1H)。
【０５２１】
実施例５２．（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−４−［７−（４−｛［メトキシ（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−３−イル］−２−メチルブタンアミド
【化１８９】
2019501896.tif 000227
【０５２２】
パートＡ
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中、２−（４−（ブロモメチル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（５００ｍｇ、１．６８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．７３５ｍｌ、４．２１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３２８ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１２時間６０℃に加熱し、この時にこの混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（５０ｍｌ）で希釈した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮してＮ，Ｏ−ジメチル−Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）ヒドロキシルアミン（４７０ｍｇ、１．２５５ｍｍｏｌ、収率７５％）を無色の油状物として得た。
LCMS:  [M+H] 278.1。
【０５２３】
パートＢ
反応バイアルに炭酸カリウム（１３８ｍｇ、０．９９５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−４−（７−ブロモ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（中間体３）（２５０ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ジメチル−Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）ヒドロキシルアミン（１６６ｍｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）を入れて密閉し、マイクロ波にて３０分間９５℃に加熱した。有機相をＤＣＭ（２０ｍＬ）、水（１０ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍｌ×３）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ＤＣＭ：０−２０％）で精製し、（２Ｒ）−４−（７−（４−（（メトキシ（メチル）アミノ）メチル）フェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（２８０ｍｇ、０．４７９ｍｍｏｌ、収率９６％）を無色の油状物として得た。
LCMS:  [M+H] 573.2。
【０５２４】
パートＣ
窒素下、室温で撹拌した、ジクロロメタン（５ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（７−（４−（（メトキシ（メチル）アミノ）メチル）フェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（２８０ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中ＨＣｌ溶液（０．３６７ｍＬ、１．４６７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣をメタノール／酢酸エチル／ジエチルエーテルで摩砕し、濾過し、真空乾燥させて（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（７−（４−（（メトキシ（メチル）アミノ）メチル）フェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド  塩酸塩（２１４ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ、収率７９％）を白色固体として得た。
LCMS: [M+H] 489.2。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: ppm 1.79 (s, 3H), 2.48 (ddd, J = 13.77, 9.22, 4.80 Hz, 1H), 2.77-2.94 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.21-4.32 (m, 1H), 4.42 (ddd, J = 13.71, 9.28, 4.80 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 7.77 (d, J = 8.34 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.34 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 1.01 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.34, 1.52 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 8.34 Hz, 1H), 9.36 (s, 1H)。
【０５２５】
実施例５３．（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−４−［６−（４−メトキシフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−２−イル］−２−メチルブタンアミド
【化１９０】
2019501896.tif 000228
【０５２６】
パートＡ
反応バイアルに４−（６−ブロモ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（Ｒ）−エチル（中間体９）（１００ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６４ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１７．００ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）および２−（４−メトキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（７０．７ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）を入れて密閉し、マイクロ波にて３０分間１１０℃に加熱した。有機相をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：０−８０％）で精製し、４−（６−（４−メトキシフェニル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（Ｒ）−エチル（１１０ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ、収率８７％）を無色の油状物として得た。
LCMS:  [M+H] 458.3。
【０５２７】
パートＢ
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中、４−（６−（４−メトキシフェニル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（Ｒ）−エチル（１１０ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン（２ｍＬ、３２．６ｍｍｏｌ）（水中５０％）および１Ｍ  ＬｉＯＨ（１ｍｌ、１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応混合物を一晩撹拌した後、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（１０−９０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）により精製し、（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（４−メトキシフェニル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド（２８．２ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、収率２５％）を淡褐色固体として得た。
LCMS:  [M+H] 445.2。
1H NMR (メタノール-d4) δ: ppm 8.36 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.39 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 6.80 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.36 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 3.70-4.03 (m, 4 H), 3.13 (s, 3 H), 2.57-2.73 (m, 1 H), 2.29-2.50 (m, 1 H), 1.75 (s, 3 H)。
【０５２８】
実施例５４．（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチル−４−［６−（４−メチルフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−２−イル］ブタンアミド
【化１９１】
2019501896.tif 000229
【０５２９】
パートＡ
４−（６−ブロモ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（Ｒ）−エチル（中間体９）（１００ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６４．２ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１７ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）および４，４，５，５−テトラメチル−２−（ｐ−トリル）−１，３，２−ジオキサボロラン（６５．９ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）を装填した反応バイアルをマイクロ波にて３０分間１１０℃に加熱した。有機相をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：０−８０％）で精製し、２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（１−オキソ−６−（ｐ−トリル）イソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ブタン酸（Ｒ）−エチル（１０９ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ、収率９１％）を無色の油状物として得た。
LCMS:  [M+H] 442.3。
【０５３０】
パートＢ
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中、２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（１−オキソ−６−（ｐ−トリル）イソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ブタン酸（Ｒ）−エチル（１０３ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ヒドロキシルアミン（２ｍＬ、３２．６ｍｍｏｌ）（水中５０％）およびＬｉＯＨ（１ｍｌ、１ｍｍｏｌ）（水中１Ｍ）の溶液を加え、２時間撹拌した。反応物を真空濃縮し、分取ＨＰＬＣ（８−８５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）により精製し、（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２（メチルスルホニル）−４−（１−オキソ−６−（ｐ−トリル）イソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ブタンアミド（１６．６ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、収率１６％）を淡褐色固体として得た。
LCMS:  [M+H] 429.3。
1H NMR (メタノール-d4) δ: ppm 8.39 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.29-4.44 (m, 1H), 3.87-4.04 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.59-2.73 (m, 1H), 2.31-2.49 (m, 4H), 1.75 (s, 3H)。
【０５３１】
実施例５５．（２Ｒ）−４−［６−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド
【化１９２】
2019501896.tif 000230
【０５３２】
パートＡ
反応バイアルにＫ２ＣＯ３（１１０ｍｇ、０．７９８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２９．２ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−４−（６−ブロモ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（中間体１０）（２００ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）および（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ボロン酸（８８ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）を入れて密閉し、マイクロ波にて３０分間１１０℃に加熱した(headted)。有機相をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０−２０％）で精製し、（２Ｒ）−４−（６−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（２００ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ、収率８７％）を無色の油状物として得た。
LCMS:  [M-THP] 463.3。
【０５３３】
パートＢ
窒素下、室温で撹拌した、ジクロロメタン中、（２Ｒ）−４−（６−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（２００ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ溶液（０．５ｍＬ、２．０００ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（５−８５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）により精製した後、シリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ＤＣＭ：０−２０％）により精製し、（Ｒ）−４−（６−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド（２６ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、収率１５％）を白色固体として得た。
LCMS: [M+H] 463.3。
1H NMR (メタノール-d4) δ: ppm 8.32 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.77-6.92 (m, 2H), 6.73 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.34 (ddd, J = 12.9, 11.1, 5.3 Hz, 1H), 3.76-4.00 (m, 4H), 3.13 (s, 3H), 2.57-2.71 (m, 1H), 2.40 (ddd, J = 13.3, 11.2, 5.3 Hz, 1H), 1.74 (s, 3H)。
【０５３４】
実施例５６．（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチル−４−（１−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−２−イル）ブタンアミド
【化１９３】
2019501896.tif 000231
【０５３５】
パートＡ
１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中、Ｋ２ＣＯ３（４．８０ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１．２７０ｇ、１．７３５ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−４−（６−ブロモ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（中間体１０）（８．７ｇ、１７．３５ｍｍｏｌ）および４，４，５，５−テトラメチル−２−フェニル−１，３，２−ジオキサボロラン（４．２５ｇ、２０．８２ｍｍｏｌ）の混合物を２時間１０５℃に加熱した。有機相をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：２０−９０％）により精製し、（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（１−オキソ−６−フェニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（７．２ｇ、１４．１５ｍｍｏｌ、収率８２％）を白色固体として得た。
LCMS:  [M+H] 415.2。
【０５３６】
パートＢ
窒素下、室温で撹拌した、ジクロロメタン（５０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）中、（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（１−オキソ−６−フェニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（７．２ｇ、１４．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ溶液（１８．０５ｍＬ、７２．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で４時間撹拌し、濃縮した。残渣をＤＣＭ／ヘキサン（２０ｍｌ／１００ｍｌ）で処理して白色固体を得、これをヘキサン（２０ｍｌ×３）で洗浄して（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（１−オキソ−６−フェニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ブタンアミド（５．４ｇ、１２．３８ｍｍｏｌ、収率８６％）を白色固体として得た。
LCMS: [M+H] 415.2。
1H NMR (メタノール-d4) δ: ppm 8.40 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.72-7.79 (m, 2H), 7.47-7.57 (m, 2H), 7.36 7.47 (m, 2H), 6.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.37 (ddd, J = 13.0, 11.0, 5.3 Hz, 1H), 3.94 (ddd, J = 13.0, 11.2, 5.1 Hz, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.65 (ddd, J = 13.3, 11.0, 5.1 Hz, 1H), 2.41 (ddd, J = 13.4, 11.1, 5.3 Hz, 1H), 1.75 (s, 3H)。
【０５３７】
実施例５７．（２Ｒ）−４−［６−（１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド
【化１９４】
2019501896.tif 000232
【０５３８】
パートＡ
ＨＢｒ（４５ｍＬ、８２９ｍｍｏｌ）中でスラリーとした１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−アミン（３ｇ、２２．２０ｍｍｏｌ）を氷上で冷却し、水（１５ｍＬ）中、亜硝酸ナトリウム（１．５３１ｇ、２２．２０ｍｍｏｌ）を２分かけて滴下し、０℃で３０分間撹拌して黄色〜褐色溶液を得た。この混合物を−１０℃でＨＢｒ（１５ｍＬ、２７６ｍｍｏｌ）中、臭化銅（Ｉ）（４．７８ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた暗褐色混合物を一晩撹拌した。反応物を別のバッチと合わせ、水（１００ｍＬ）で希釈すると橙色の沈澱を生成した。これを濾別し、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。抽出液をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して橙色の油状物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル：１０％）により精製し、５−ブロモ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン（４．５ｇ、２２．６１ｍｍｏｌ、収率７６％）を得た。
【０５３９】
パートＢ
１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２．２９６ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．３３１ｇ、１３．５６ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン（０．９ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．７３９ｇ、０．９０４ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下、８０℃で一晩撹拌した。この溶液を室温に冷却し、この時に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えた。有機層をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル：０−１０％）により精製し、２−（１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（９００ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ、収率７７％）を得た。
【０５４０】
パートＣ
アセトニトリル（１．２ｍＬ）および水（０．２００ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（６−ブロモ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（中間体１０）（３００ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）、２−（１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２９５ｍｇ、１．１９７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（９８ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１６５ｍｇ、１．１９７ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で３０分間撹拌した。反応物を室温に冷却した。この混合物に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、この溶液をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：２０％−５０％）により精製し、（２Ｒ）−４−（６−（１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（３００ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ、収率８９％）を得た。
LCMS:  [M+Na]: 457.2。
【０５４１】
パートＤ
メタノール（５ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（６−（１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（３００ｍｇ、０．５５５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で１時間撹拌したジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ、２０．００ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、（Ｒ）−４−（６−（１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド（１２０ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ、収率４５％）を得た。
LCMS:  [M+H] 456.8。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 11.07 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.82 (, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.77 - 7.66 (m, 2H), 7.47 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 7.9 Hz, 4H), 4.19 (td, J = 12.5, 5.0 Hz, 1H), 3.79 (td, J = 12.2, 4.8 Hz, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.56 (td, J = 12.9, 5.1 Hz, 1H),  2.18 (td, J = 12.9, 5.1 Hz, 1H), 1.60 (s, 3H)。
【０５４２】
実施例５８．（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチル−４−［６−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−２−イル］ブタンアミド
【化１９５】
2019501896.tif 000233
【０５４３】
パートＡ
室温、窒素雰囲気(atomsphere)下で、アセトニトリル（１５ｍＬ）および水（３ｍＬ）中、２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（１−オキソ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ブタン酸（Ｒ）−エチル（中間体２０）（４００ｍｇ、０．８３８ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−メチルチアゾール（３７３ｍｇ、２．０９５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２３２ｍｇ、１．６７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（９２ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を８０℃で一晩撹拌し、別のバッチと合わせ、溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル：１／１）により精製し、２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（６−（５−メチルチアゾール−２−イル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ブタン酸（Ｒ）−エチル（２２２ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ、収率５９％）を黄色油状物として得た。
LCMS: [M+H] 449.0。
【０５４４】
パートＣ
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中、２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（６−（５−メチルチアゾール−２−イル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ブタン酸（Ｒ）−エチル（２２２ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（３３．２ｍｇ、０．７９２ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で２時間撹拌した。この混合物を濃縮し、得られた水層を、１Ｍ  ＨＣｌを用いてｐＨ３に酸性化した。沈澱を濾取し、真空乾燥させて（Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（６−（５−メチルチアゾール−２−イル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ブタン酸（１８０ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ、収率７２％）を白色固体として得た。
LCMS:  [M+H] 421.0。
【０５４５】
パートＤ
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中、（Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（６−（５−メチルチアゾール−２−イル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ブタン酸（１８０ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１７９ｍＬ、１．２８４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（１００ｍｇ、０．８５６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１１６ｍｇ、０．８５６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ．ＨＣｌ（１６４ｍｇ、０．８５６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（６−（５−メチルチアゾール−２−イル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（２１０ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ、収率６６％）を黄色油状物として得た。
LCMS:  [M+H-THP] 436.0。
【０５４６】
パートＥ
メタノール（６ｍＬ）およびジクロロメタン（６ｍＬ）中、（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（６−（５−メチルチアゾール−２−イル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（１８０ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で、１，４−ジオキサン中、ＨＣｌ（４．３３ｍＬ、１７．３２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた後、この混合物をこの温度で２時間撹拌した。合わせたバッチからの混合物を分取(preperative)ＨＰＬＣで精製し、（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（６−（５−メチルチアゾール−２−イル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ブタンアミド（６８ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ、収率４５％）を白色固体として得た。
LCMS: [M+H] 436.2。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 11.05 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.00 (dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 1.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.20-4.14 (m, 1H), 3.83-3.77 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.54 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 2.50-2.48 (m, 1H), 2.20-2.14 (m, 1H), 1.60 (s, 3H)。
【０５４７】
実施例５９．（２Ｒ）−４−［６−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド
【化１９６】
2019501896.tif 000234
【０５４８】
パートＡ
反応バイアルに炭酸カリウム（１１０ｍｇ、０．７９８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２９．２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−４−（６−ブロモ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（中間体１０）（２００ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）および（４−シアノ−２−フルオロフェニル）ボロン酸（８６ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）を入れて密閉し、マイクロ波にて３０分間１１０℃に加熱した。有機相をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍｌ×３）で抽出し、合わせた有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ：１０−１００％）により精製し、（２Ｒ）−４−（６−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（１５９ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ、収率７４％）を無色の油状物として得た。
LCMS:  [M+Na] 564.3。
【０５４９】
パートＢ
エタノール（３ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（６−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（１５９ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（０．２２０ｍＬ、０．８８１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、濃縮した。反応物をＤＭＳＯで希釈し、分取ＨＰＬＣ（５−７０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）により精製し、（Ｒ）−４−（６−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド（８７ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ、収率６２％）を白色粉末として得た。
LCMS:  [M+H] 458.1。
1H NMR (DMSO-d6) δ: ppm 11.07 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 10.4Hz, 1H), 7.80-7.97 (m, 3H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.11-4.26 (m, 1H), 3.81 (td, J = 11.7, 4.5 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.10-2.28 (m, 1H), 1.61 (s, 3H)。
【０５５０】
実施例６０．（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−４−［６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−２−イル］−２−メチルブタンアミド
【化１９７】
2019501896.tif 000235
【０５５１】
パートＡ
反応バイアルに水（０．５ｍＬ）および１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中、炭酸カリウム（１１０ｍｇ、０．７９８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２９．２ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−４−（６−ブロモ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（中間体１０）（２００ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）および（６−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸（７９ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）を入れて密閉した。この混合物をマイクロ波にて１００℃で３０分間加熱した。有機相をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水２０ｍＬ、ブライン３０ｍＬで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ：１０−１００％）により精製し、（２Ｒ）−４−（６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（１４０ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ、収率６６％）を無色の油状物として得た。
LCMS:  [M+H] 530.2。
【０５５２】
パートＢ
エタノール（３ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（１４０ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｍ塩化水素溶液（０．１９８ｍｌ、０．７９３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、濃縮した。残渣をＤＭＳＯに取り、分取ＨＰＬＣ（５−７０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）により精製し、（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド塩酸塩（９３．２ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ、収率７３％）を得た。
LCMS:  [M+1] 446.2。
1H NMR (メタノール-d4) δ: ppm 8.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.68 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.45-7.55 (m, 2H), 6.84 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.38 (ddd, J = 13.1, 10.8, 5.2 Hz, 1H), 4.24 (s, 3H), 3.88-4.02 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.59-2.73 (m, 1H), 2.41 (ddd, J = 13.4, 11.1, 5.3 Hz, 1H), 1.75 (s, 1H)。
【０５５３】
実施例６１．（２Ｒ）−４−｛６−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−２−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド
【化１９８】
2019501896.tif 000236
【０５５４】
パートＡ
アセトニトリル（２ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（６−ブロモ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（中間体１０）（３００ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）および（４−（ジメチルアミノ）フェニル）ボロン酸（１４８ｍｇ、０．８９８ｍｍｏｌ）の混合物に、８０℃で、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（８８ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１６５ｍｇ、１．１９７ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。反応物を冷却し、濾過し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ：１／１、次いで０／１）により精製し、（２Ｒ）−４−（６−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（１８２ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ、収率４６％）を得た。
【０５５５】
パートＢ
ジクロロメタン（５ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（６−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（１８２ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）の混合物に、室温で、ジオキサン(dixoane)中ＨＣｌ（０．４２０ｍＬ、１．６８０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を２０℃で５分間撹拌し、この時にメタノール（５ｍＬ）を加えた。この反応物をさらに１時間撹拌し、さらに１時間、室温まで温めた。溶液を濃縮し、残渣を分取(preperative)ＨＰＬＣにより精製し、（Ｒ）−４−（６−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドトリフルオロ酢酸塩（７０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ、収率３６％）を白色固体として得た。
LCMS:  [M+H] 458.3。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: ppm 11.07(s, 1H), 8.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.79-7.77 (m, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 (s, 2H), 6.71 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.20-4.14 (m, 1H), 3.80-3.74 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.98 (s, 6H), 2.50-2.46 (m, 1H), 2.20-2.14 (m, 1H), 1.60 (s, 3 H)。
【０５５６】
実施例６２．（２Ｒ）−４−｛６−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−２−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド
【化１９９】
2019501896.tif 000237
【０５５７】
パートＡ
反応バイアルに炭酸カリウム（１３８ｍｇ、０．９９７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３６．５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−４−（６−ブロモ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（中間体１０）（２５０ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）および（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）ボロン酸（８３ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）を入れて密閉し、マイクロ波にて３０分間１１０℃に加熱した。有機相をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍｌ×３）で抽出し、水（２０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０−２０％）により精製し、（２Ｒ）−４−（６−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（２３０ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ、収率８５％）を無色の油状物として得た。
LCMS:  [M+H] 543.2。
【０５５８】
パートＢ
エタノール（３ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（６−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド塩酸塩（２３０ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｍ塩化水素溶液（０．２９８ｍｌ、１．１９１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、ＤＭＳＯに取り、分取ＨＰＬＣ（５−６０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）により精製し、（Ｒ）−４−（６−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドトリフルオロ酢酸塩（１４１ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ、収率６２％）を白色粉末として得た。
LCMS:  [M+H] 459.1。
1H NMR (メタノール-d4) δ: ppm 8.44 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 2H), 8.29 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.95 (br. s., 1H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.36-7.50 (m, 2H), 6.82 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.28-4.42 (m, 1H), 3.95 (td, J = 11.6, 4.9 Hz, 1H), 3.38 (s, 6H), 3.12 (s, 3H), 2.57-2.73 (m, 1H), 2.33 2.47 (m, 1H), 1.75 (s, 3H)。
【０５５９】
実施例６３．（２Ｒ）−４−｛６−［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル］−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−２−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド
【化２００】
2019501896.tif 000238
【０５６０】
パートＡ
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中、５−ブロモ−２−クロロピリミジン（２ｇ、１０．３４ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（５ｍｌ、１０．００ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー５％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）により精製し、５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−２−アミン（１．９ｇ、８．９３ｍｍｏｌ、収率８６％）を白色固体として得た。
LCMS: [M+H] 202。
【０５６１】
パートＢ
室温、窒素雰囲気下、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１２０７ｍｇ、４．７５ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−２−アミン（８００ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１１６６ｍｇ、１１．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（３２３ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を１００℃で１２時間撹拌した。反応物を濾過し(flitered)、濾液を濃縮して粗生成物を得た。
LCMS:  [M+H] 250。
【０５６２】
パートＣ
アセトニトリル（４０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（６５．１ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２２１ｍｇ、１．５９６ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−４−（６−ブロモ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（中間体１０）（４００ｍｇ、０．７９８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（２９８ｍｇ、１．１９７ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２下、８０℃で３時間撹拌した。反応物を濾過し、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（２Ｒ）−４−（６−（２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（３００ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ、収率５７％）を得た。
LCMS:  [M+H] 544。
【０５６３】
パートＤ
ジクロロメタン（５ｍＬ）およびメタノール（５ｍｌ）中、（２Ｒ）−４−（６−（２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（２７０ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）および塩化水素（１０ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）の溶液室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、（Ｒ）−４−（６−（２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドトリフルオロ酢酸塩（７０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ、収率２３％）を固体として得た。
LCMS:  [M+H] 460。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 11.08 (s, 1H), 8.84 (s, 2H), 8.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.28 - 4.05 (m, 1H), 3.88 - 3.65 (m, 1H), 3.20 (s, 6H), 3.07 (s, 3H), 2.25 - 2.06 (m, 2H), 1.60 (s, 3H)。
【０５６４】
実施例６４．（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチル−４−（６−｛４−［（モルホリン−４−イル）メチル］フェニル｝−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−２−イル）ブタンアミド
【化２０１】
2019501896.tif 000239
【０５６５】
パートＡ
反応バイアルに（２Ｒ）−４−（６−ブロモ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（中間体１０）（２．５ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）、（４−（モルホリノメチル）フェニル）ボロン酸（１．３２３ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．３７８ｇ、９．９７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．３６５ｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）および水（５ｍＬ）を加えた。この反応バイアルを密閉し、マイクロ波にて３０分間１２０℃に加熱した。この反応物を冷却し、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：０−１００％）により精製し、（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（６−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（３．１２ｇ、４．８０ｍｍｏｌ、収率９６％）を得た。
LCMS:   [M+H] 598.3。
【０５６６】
パートＢ
エタノール（３５ｍＬ）中、（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（６−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（３．１２ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４Ｍ塩化水素溶液（３．９１ｍＬ、１５．６６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、エーテルを加えた。この混合物を濾過し、固体を水に溶解させ、凍結乾燥させて（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（６−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ブタンアミド塩酸塩（１．２ｇ、２．０７２ｍｍｏｌ、収率４０％）を得た。
LCMS [M+H] 514.4。
1H NMR (メタノール-d4) δ: ppm 8.44 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.82-8.04 (m, 4H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.30-4.52 (m, 3H), 3.35-4.23 (m, 7H), 3.13 (s, 5H), 2.56-2.74 (m, 1H), 2.32-2.48 (m, 1H), 1.75 (s, 3H)。
【０５６７】
実施例６５．（２Ｒ）−４−（６−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−フルオロフェニル｝−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド
【化２０２】
2019501896.tif 000240
【０５６８】
パートＡ
０℃で、１，２−ジクロロエタン（２５ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（６−（２−フルオロ−４−ホルミルフェニル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（２．０ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメチルアミン（２７．５ｍＬ、５５．１ｍｍｏｌ）、酢酸（０．２１ｍＬ、３．６７ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．３３５ｇ、１１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。有機相をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）を加えた。この混合物をＤＣＭ（３×２０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して（２Ｒ）−４−（６−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−フルオロフェニル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（２．３７ｇ、４．１３ｍｍｏｌ、収率１１２％）を得た。
LCMS:  [M+H] 574.3。
【０５６９】
パートＢ
エタノール（３０ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（６−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−フルオロフェニル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（２．４ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中、塩化水素の４Ｍ溶液（３．１４ｍＬ、１２．５５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、エーテルを加えた。この混合物を濾過し、固体を水に溶解させ、凍結乾燥させて（Ｒ）−４−（６−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−フルオロフェニル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド塩酸塩（１．６１ｇ、２．９１ｍｍｏｌ、収率７０％）を得た。
LCMS:  [M+H] 490.2。
1H NMR (メタノール-d4) δ: ppm 8.44 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.71-7.82 (m, 2H), 7.40-7.54 (m, 3H), 6.83 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.26-4.48 (m, 3H), 3.89-4.04 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.83-3.00 (m, 6H), 2.61-2.73 (m, 1H), 2.42 (ddd, J = 13.3, 11.0, 5.3 Hz, 1H), 1.76 (s, 3H)。
【０５７０】
実施例６６．（２Ｒ）−４−［６−（２−フルオロ−４−｛［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド
【化２０３】
2019501896.tif 000241
【０５７１】
パートＡ
４−（６−ブロモ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（Ｒ）−エチル（中間体９）（１．５ｇ、３．４９ｍｍｏｌ），（２−フルオロ−４−ホルミルフェニル）ボロン酸（０．７０２ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．５１０ｇ、０．６９７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．９６４ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２．４ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）に加えた。得られた溶液を８０℃で３時間撹拌した。反応物を濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：０−１００％）により精製し、４−（６−（２−フルオロ−４−ホルミルフェニル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（Ｒ）−エチル（１．５６ｇ、３．２９ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。
LCMS:  [M+Na] 474.3。
1H NMR (クロロホルム-d) δ: ppm 10.07 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.40-8.66 (m, 1H), 7.65-7.87 (m, 5H), 7.11-7.21 (m, 1H), 6.47-6.69 (m, 1H), 4.31-4.43 (m, 1H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.03-4.11 (m, 1H), 3.07-3.22 (m, 3H), 2.43-2.75 (m, 2H), 1.75-1.92 (m, 3H), 1.56-1.69 (m, 2H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
【０５７２】
パートＢ
１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）中、４−（６−（２−フルオロ−４−ホルミルフェニル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（Ｒ）−エチル（２００ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）、酢酸（２５．４ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２６９ｍｇ、１．２６７ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メトキシ−Ｎ−メチルエタンアミン（１１３ｍｇ、１．２６７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０−２０％）により精製し、４−（６−（２−フルオロ−４−（（（２メトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）フェニル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（Ｒ）−エチル（２３９ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ、収率９８％）を得た。
LCMS:  [M+Na] 547.4。
1H NMR (メタノール-d4) δ: ppm 8.40 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.59-7.69 (m, 1H), 7.30-7.52 (m, 3H), 6.73-6.85 (m, 1H), 4.03-4.42 (m, 4H), 3.91 (s, 2H), 3.57-3.72 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.90 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.68-2.82 (m, 1H), 2.47-2.56 (m, 3H), 2.42 (ddd, J = 13.8, 9.0, 5.1 Hz, 1H), 1.73-1.83 (m, 3H), 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
【０５７３】
パートＣ
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中、４−（６−（２−フルオロ−４−（（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）フェニル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（Ｒ）−エチル（２３５ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（１４．２０ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）のスラリーに、窒素下で、水酸化リチウム（１０．３０ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３時間撹拌し、濃縮し、ＤＭＳＯで希釈し、逆相ＨＰＬＣ（５−７０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）により精製し、（Ｒ）−４−（６−（２−フルオロ−４−（（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）フェニル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドトリフルオロ酢酸塩（９１ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ、収率３１％）を白色粉末として得た。
LCMS:  [M+H] 534.3。
1H NMR (メタノール-d4) δ: ppm 8.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.70-7.82 (m, 2H), 7.33-7.59 (m, 3H), 6.82 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.54 (br. s., 1H), 4.31-4.47 (m, 2H), 3.88-4.05 (m, 1H), 3.79 (br. s., 2H), 3.46 (s, 5H), 3.13 (s, 3H), 2.81-3.02 (m, 3H), 2.58-2.74 (m, 1H), 2.33-2.51 (m, 1H), 1.63-1.87 (m, 3H)。
【０５７４】
実施例６７．（２Ｒ）−４−［６−（２−フルオロ−４−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド
【化２０４】
2019501896.tif 000242
【０５７５】
パートＡ
１，２−ジクロロエタン（４０ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（６−（２−フルオロ−４−ホルミルフェニル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（３．５ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メトキシエタンアミン（１．４４８ｇ、１９．２８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を一晩撹拌し、この時にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４．０９ｇ、１９．２８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をさらに３時間撹拌した。有機相をＤＣＭ（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）で希釈した。この混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０−２０％）により精製し、（２Ｒ）−４−（６−（２−フルオロ−４−（（（２−メトキシエチル）アミノ）メチル）フェニル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（３．１ｇ、５．１３ｍｍｏｌ、収率８０％）を無色の油状物として得た。
LCMS:  [M+H] 604.4。
【０５７６】
パートＢ
エタノール（３ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（６−（２−フルオロ−４−（（（２−メトキシエチル）アミノ）メチル）フェニル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（３．１ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン(dixoane)中、塩化水素（２．５７ｍｌ、１０．２７ｍｍｏｌ）溶液（４Ｍ）を加え、得られた溶液を一晩撹拌した。反応物を濃縮し、エタノール（１０ｍＬ）、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、この混合物を１時間撹拌した。固体を濾過し、乾燥させて（Ｒ）−４−（６−（２−フルオロ−４−（（（２−メトキシエチル）アミノ）メチル）フェニル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド塩酸塩（１．６ｇ、２．８８ｍｍｏｌ、収率５６％）を淡黄色固体として得た。
LCMS:  [M+H] 520.2。
1H NMR (メタノール-d4) δ: ppm 8.39 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.67-7.75 (m, 2H), 7.46-7.53 (m, 2H), 7.43 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.28-4.42 (m, 3H), 3.89-4.02 (m, 1H), 3.66-3.77 (m, 2H), 3.45 (s, 3H),3.29 - 3.32(m, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.57-2.72 (m, 1H), 2.41 (ddd, J = 13.2, 11.2, 5.2 Hz, 1H), 1.75 (s, 3H)。
【０５７７】
実施例６８．（２Ｒ）−４−［６−（２−フルオロ−４−｛［（２−メトキシ−２−メチルプロピル）アミノ］メチル｝フェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド
【化２０５】
2019501896.tif 000243
【０５７８】
パートＡ
フラスコに炭酸カリウム（５．５１ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１．４５９ｇ、１．９９４ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−４−（６−ブロモ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル  ２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（１０ｇ、１９．９４ｍｍｏｌ）および（２−フルオロ−４−ホルミルフェニル）ボロン酸（４．３５ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）を装填し、３０分間１００℃に加熱した。有機相をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍｌ×３）で抽出し、合わせた有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ：１０−１００％）により精製し、（２Ｒ）−４−（６−（２−フルオロ−４−ホルミルフェニル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（９．８ｇ、１８．００ｍｍｏｌ、収率９０％）を無色の油状物として得た。
LCMS:  [M+H] 545.2。
【０５７９】
パートＢ
０℃で、１，２−ジクロロエタン（３０ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（６−（２−フルオロ−４−ホルミルフェニル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（２．２ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メトキシ−２−メチルプロパン−１−アミン（１．２５０ｇ、１２．１２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、０℃で、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．５７ｇ、１２．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温まで温め、１時間撹拌した(sirred)。反応物をＤＣＭ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈し、水相をＤＣＭ（２０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０−２０％）により精製し、（２Ｒ）−４−（６−（２−フルオロ−４−（（（２−メトキシ−２−メチルプロピル）アミノ）メチル）フェニル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（２．３２ｇ、３．６７ｍｍｏｌ、収率９１％）を無色の油状物として得た。
LCMS:  [M+H] 632.4。
【０５８０】
パートＣ
エタノール（３ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（６−（２−フルオロ−４−（（（２−メトキシ−２−メチルプロピル）アミノ）メチル）フェニル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（２．３２ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中、塩化水素の４Ｍ溶液（２．７５ｍｌ、１１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、エタノール（１０ｍＬ）で希釈し、ｔｅｒｔブチルメチルエーテル（５０ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した（sirred）。沈澱が形成し、固体を濾過して（Ｒ）−４−（６−（２−フルオロ−４−（（（２−メトキシ−２−メチルプロピル）アミノ）メチル）フェニル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド塩酸塩（２．１ｇ、３．６０ｍｍｏｌ、収率９８％）を淡黄色固体として得た。
LCMS:  [M+H] 548.3。
1H NMR (メタノール-d4) δ: ppm 8.37 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.66-7.74 (m, 2H), 7.53 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.28-4.43 (m, 3H), 3.94 (td, J = 12.0, 4.8 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 3.09 (s, 2H), 2.59-2.71 (m, 1H), 2.34-2.46 (m, 1H), 1.75 (s, 3H), 1.30 (s, 6H)。
【０５８１】
実施例６９．（２Ｒ）−４−（６−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］−２，３−ジフルオロフェニル｝−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド
【化２０６】
2019501896.tif 000244
【０５８２】
パートＡ
炭酸カリウム（２．７６ｇ、１９．９４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．７３０ｇ、０．９９７ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−４−（６−ブロモ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（中間体１０）（５ｇ、９．９７ｍｍｏｌ）および（２，３−ジフルオロ−４−ホルミルフェニル）ボロン酸（２．４１０ｇ、１２．９６ｍｍｏｌ）を入れて密閉した反応バイアルをマイクロ波にて３０分間１００℃に加熱した。有機相をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍｌ×３）で抽出した後、水（２０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０−２０％）で精製し、（２Ｒ）−４−（６−（２，３−ジフルオロ−４−ホルミルフェニル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（３．９ｇ、６．９３ｍｍｏｌ、収率７０％）を無色の油状物として得た。
LCMS:  [M+Na] 585.3。
【０５８３】
パートＢ
０℃で、１，２−ジクロロエタン（３０ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（６−（２，３−ジフルオロ−４−ホルミルフェニル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（２ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメチルアミン（ＴＨＦ中、２Ｍ溶液）（２６．７ｍＬ、５３．３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．２６０ｇ、１０．６７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、この混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。有機相をＤＣＭ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈した。この混合物をＤＣＭ（２０ｍｌ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０−２０％）により精製し、（２Ｒ）−４−（６−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２，３−ジフルオロフェニル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（１．９３ｇ、３．２６ｍｍｏｌ、収率９２％）を無色の油状物として得た。
LCMS:  [M+H] 592.3。
【０５８４】
パートＣ
エタノール（３ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（６−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２，３−ジフルオロフェニル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（１．９３ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中、４Ｍ塩化水素溶液（２．４５ｍｌ、９．７９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、残渣をエタノール（１０ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５０ｍＬ）に取った。この混合物を室温で１時間撹拌した(sirred)。固体を濾過して（Ｒ）−４−（６−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２，３−ジフルオロフェニル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド塩酸塩（１．３６ｇ、２．５００ｍｍｏｌ、収率７７％）を淡黄色固体として得た。
LCMS: [M+H] 508.2。
1H NMR (メタノール-d4) δ: ppm 8.42 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.74 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.55 (br. s 2 H), 7.46 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 6.81 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 4.56 (s, 2 H), 4.31-4.42 (m, 1 H), 3.91-4.03 (m, 1 H), 3.14 (s, 3 H), 3.00 (s, 6 H), 2.59-2.71 (m, 1 H), 2.34-2.49 (m, 1 H), 1.76 (s, 3 H)。
【０５８５】
実施例７０．（２Ｒ）−４−［６−（２−フルオロ−４−｛［（３−メトキシプロピル）（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド
【化２０７】
2019501896.tif 000245
【０５８６】
パートＡ
０℃で、１，２−ジクロロエタン（３０ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（６−（２−フルオロ−４−ホルミルフェニル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（２．２ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、３−メトキシ−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン（１．２５０ｇ、１２．１２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．５７ｇ、１２．１２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、この混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。有機相をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）を加えた。この混合物をＤＣＭ（２０ｍｌ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０−２０％）により精製し、（２Ｒ）−４−（６−（２−フルオロ−４−（（（３−メトキシプロピル）（メチル）アミノ）メチル）フェニル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（２．１ｇ、３．３２ｍｍｏｌ、収率８２％）を無色の油状物として得た。
LCMS:  [M+H] 632.4。
【０５８７】
パートＢ
エタノール（３ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（６−（２−フルオロ−４−（（（３−メトキシプロピル）（メチル）アミノ）メチル）フェニル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（２．１ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中、塩化水素の４Ｍ溶液（２．４９３ｍｌ、９．９７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、エタノール（１０ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、この混合物を室温で１時間撹拌した。固体を濾過して（Ｒ）−４−（６−（２−フルオロ−４−（（（３−メトキシプロピル）（メチル）アミノ）メチル）フェニル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド塩酸塩（１．７８ｇ、３．０５ｍｍｏｌ、収率９２％）を淡黄色固体として得た。
LCMS: [M+H] 548.3。
1H NMR (重水素 OXIDE) δ: ppm 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.96-7.30 (m, 5H), 6.80 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.21 (br. s., 2H), 3.73 (br. s., 1H), 3.33-3.53 (m, 3H), 3.06-3.25 (m, 5H), 3.00 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.25 (br. s., 1H), 1.92 (br. s., 3H), 1.52 (s, 3H)。
【０５８８】
実施例７１．（２Ｒ）−４−［６−（２−フルオロ−４−｛［（３−メトキシプロピル）（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド
【化２０８】
2019501896.tif 000246
【０５８９】
パートＡ
０℃で、１，２−ジクロロエタン（３０ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（６−（２，３−ジフルオロ−４−ホルミルフェニル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（１．９ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メトキシエタンアミン（３．８０ｇ、５０．７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。０℃でシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．６３７ｇ、１０．１３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。有機相をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）を加えた。この混合物をＤＣＭ（２０ｍｌ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０−２０％）で精製し、（２Ｒ）−４−（６−（２，３−ジフルオロ−４−（（（２−メトキシエチル）アミノ）メチル）フェニル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（１．７ｇ、２．７３ｍｍｏｌ、収率８１％）を無色の油状物として得た。
LCMS:  [M+H] 622.3
【０５９０】
パートＢ
エタノール（３ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（６−（２，３−ジフルオロ−４−（（（２−メトキシエチル）アミノ）メチル）フェニル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（１．７ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中、塩化水素の４Ｍ溶液（２．０５１ｍｌ、８．２０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、エタノール（１０ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈した後、この混合物を室温で１時間撹拌した。残渣を濾過して生成物（Ｒ）−４−（６−（２，３−ジフルオロ−４−（（（２−メトキシエチル）アミノ）メチル）フェニル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドトリフルオロ酢酸塩（１．０３ｇ、１．５８１ｍｍｏｌ、収率５８％）を淡黄色固体として得た。
LCMS:  [M+H] 538.2。
1H NMR (メタノール-d4) δ: ppm 8.40 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.71 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.47-7.55 (m, 2 H), 7.45 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 4.45 (s, 2 H), 4.36 (ddd, J = 12.9, 11.0, 5.2 Hz, 1 H), 3.96 (ddd, J = 12.9, 11.2, 4.9 Hz, 1 H), 3.71-3.76 (m, 2 H), 3.46 (s, 3 H), 3.35-3.40 (m, 2 H), 3.13 (s, 3 H), 2.59-2.72 (m, 1 H), 2.41 (ddd, J=13.3, 11.1, 5.2 Hz, 1 H), 1.75 (s, 3 H)。
【０５９１】
実施例７２．（２Ｒ）−４−［６−（４−｛［（２−エトキシエチル）アミノ］メチル｝−２−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド
【化２０９】
2019501896.tif 000247
【０５９２】
パートＡ
反応バイアルに炭酸カリウム（５．５１ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１．４５９ｇ、１．９９４ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−４−（６−ブロモ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（中間体１０）（１０ｇ、１９．９４ｍｍｏｌ）および（２−フルオロ−４−ホルミルフェニル）ボロン酸（４．３５ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）を入れて密閉し、３０分間１００℃に加熱した。有機相をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍｌ×３）で抽出した後、水（２０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させ、得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：０−１００％）により精製し、（２Ｒ）−４−（６−（２−フルオロ−４−ホルミルフェニル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（８．９ｇ、１６．３４ｍｍｏｌ、収率８２％）を無色の油状物として得た。
LCMS:  [M+23] 567.2。
【０５９３】
パートＢ
０℃で、１，２−ジクロロエタン（３０ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（６−（２−フルオロ−４−ホルミルフェニル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（２．３ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、２−エトキシエタンアミン（１．１２９ｇ、１２．６７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。０℃で、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．６９ｇ、１２．６７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。有機相をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）を加えた。この混合物をＤＣＭ（２０ｍｌ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０−２０％）により精製し、（２Ｒ）−４−（６−（４−（（（２−エトキシエチル）アミノ）メチル）−２−フルオロフェニル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（２．２ｇ、３．５６ｍｍｏｌ、収率８４％）を無色の油状物として得た。
LCMS:  [M+H] 618.3。
【０５９４】
パートＣ
エタノール（３ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（６−（４−（（（２−エトキシエチル）アミノ）メチル）−２−フルオロフェニル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（２．２ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中、塩化水素の４Ｍ溶液（２．６７ｍｌ、１０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、エタノール（１０ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、この混合物を室温で１時間撹拌した。固体を濾過して（Ｒ）−４−（６−（４−（（（２−エトキシエチル）アミノ）メチル）−２−フルオロフェニル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド、塩酸塩（１．４９ｇ、２．６１ｍｍｏｌ、収率７３％）を淡黄色固体として得た。
LCMS:  [M+H] 534.2。
1H NMR (メタノール-d4) δ: ppm 8.38 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.65 - 7.75 (m, 2 H), 7.45-7.53 (m, 2 H), 7.42 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 6.78 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 4.30-4.40 (m, 3 H), 3.90-4.00 (m, 1 H), 3.77 (t, J = 4.8 Hz, 2 H), 3.62 (q, J = 6.9 Hz, 2 H), 3.13 (s, 3 H), 2.58-2.71 (m, 1 H), 2.34-2.46 (m, 1 H), 1.75 (s, 3 H), 1.27 (t, J=7.1 Hz, 3 H)。
【０５９５】
実施例７３．（２Ｒ）−４−｛６−［２−フルオロ−４−（｛［２−（プロパン−２−イルオキシ）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−２−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド
【化２１０】
2019501896.tif 000248
【０５９６】
パートＡ
０℃で、１，２−ジクロロエタン（３０ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（６−（２−フルオロ−４−ホルミルフェニル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（０．５ｇ、０．９１８ｍｍｏｌ）の溶液に、２−イソプロポキシエタンアミン（０．２８４ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。０℃で、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．５８４ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温まで温め、５時間撹拌した。有機相をＤＣＭ（２０ｍＬ）でおよび水（２０ｍＬ）希釈し、この混合物をＤＣＭ（２０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０−２０％）により精製し、（２Ｒ）−４−（６−（２−フルオロ−４−（（（２−イソプロポキシエチル）アミノ）メチル）フェニル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（０．５２ｇ、０．８２３ｍｍｏｌ、収率９０％）を無色の油状物として得た。
LCMS:  [M+H] 632.4。
【０５９７】
パートＢ
エタノール（３ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（６−（２−フルオロ−４−（（（２−イソプロポキシエチル）アミノ）メチル）フェニル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（０．５２ｇ、０．８２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中、塩化水素の４Ｍ溶液（０．６１７ｍｌ、２．４６９ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、ＤＭＳＯで希釈し、逆相ＨＰＬＣ（５−７０％、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）により精製し、（Ｒ）−４−（６−（２−フルオロ−４−（（（２−イソプロポキシエチル）アミノ）メチル）フェニル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド塩酸塩（０．２ｇ、０．３４２ｍｍｏｌ、収率４１．６％）を白色粉末として得た。
LCMS:  [M+H] 548.2。
1H NMR (重水素 OXIDE) δ: ppm 7.76 (br. s., 1H), 7.10-7.39 (m, 5H), 6.89 (br. s., 1H), 6.30 (br. s., 1 H), 4.20 (br. s., 2H), 3.80 (br. s., 1H), 3.44-3.72 (m, 4H), 3.16 (br. s., 2H), 3.02 (br. s., 3H), 2.33 (br. s., 1H), 2.02 (br. s., 1H), 1.55 (br. s., 3H), 1.06 (d, J = 5.8 Hz, 6H)。
【０５９８】
実施例７４．（２Ｒ）−４−［６−（２−フルオロ−４−｛［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド
【化２１１】
2019501896.tif 000249
【０５９９】
パートＡ
０℃で、１，２−ジクロロエタン（３０ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（６−（２−フルオロ−４−ホルミルフェニル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（２．３ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（メチルアミノ）エタノール（０．９５２ｇ、１２．６７ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。０℃で、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．６９ｇ、１２．６７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。有機相をＤＣＭ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈し、この混合物をＤＣＭ（２０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０−２０％）により精製し、（２Ｒ）−４−（６−（２−フルオロ−４−（（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）フェニル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（２．３ｇ、３．８１ｍｍｏｌ、収率９０％）を無色の油状物として得た。
LCMS:  [M+H] 604.3。
【０６００】
パートＢ
エタノール（３ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（６−（２−フルオロ−４−（（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）フェニル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（２．２３ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中、塩化水素の４Ｍ溶液（２．７７ｍＬ、１１．０８ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、エタノール（１０ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、この混合物を室温で１時間撹拌した。固体を濾過して（Ｒ）−４−（６−（２−フルオロ−４−（（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）フェニル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドトリフルオロ酢酸塩（１．６３ｇ、２．５７ｍｍｏｌ、収率７０％）を淡黄色固体として得た。
LCMS:  [M+H] 520.0。
1H NMR (重水素 OXIDE) δ: ppm 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.10-7.19 (m, 3H), 7.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.70 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.24-4.37 (m, 1H), 4.07-4.21 (m, 1H), 3.77-3.85 (m, 2H), 3.57-3.72 (m, 1H), 3.32-3.44 (m, 1H), 3.24 (br. s., 1H), 3.14 (br. s., 1H), 2.98 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.12-2.25 (m, 1H), 1.84-1.98 (m, 1H), 1.48 (s, 3H)。
【０６０１】
実施例７５．（２Ｒ）−４−（６−｛４−［（シクロプロピルアミノ）メチル］フェニル｝−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド
【化２１２】
2019501896.tif 000250
【０６０２】
パートＡ
炭酸カリウム（１６５ｍｇ、１．１９７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４３．８ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−４−（６−ブロモ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（中間体１０）（３００ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）を入れて密閉した反応バイアルに、（４−ホルミルフェニル）ボロン酸（１１７ｍｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）を加え、反応物をマイクロ波にて３０分間１１０℃に加熱した。有機相をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出し、水（２０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０−２０％）により精製し、（２Ｒ）−４−（６−（４−ホルミルフェニル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（１９０ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ、収率６０％）を無色の油状物として得た。
LCMS:  [M+Na] 549.2。
【０６０３】
パートＢ
１，２−ジクロロエタン（３０ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（６−（４−ホルミルフェニル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（２．５ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロパンアミン（０．８１３ｇ、１４．２４ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．８９５ｇ、１４．２４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１時間撹拌した。有機相をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）を加えた。この混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０−２０％）により精製し、（２Ｒ）−４−（６−（４−（シクロプロピルアミノ）メチル）フェニル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（１．９ｇ、３．３５ｍｍｏｌ、収率７１％）を無色の油状物として得た。
LCMS:  [M+H] 568。
【０６０４】
パートＣ
エタノール（３ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（６−（４−（シクロプロピルアミノ）メチル）フェニル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（１．９ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中、塩化水素の４Ｍ溶液（２．５１ｍＬ、１０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮し(oncentrated)、エタノール（１０ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、この混合物を１時間撹拌した(sirred)。固体を濾過して(fitered）生成物（Ｒ）−４−（６−（４−（シクロプロピルアミノ）メチル）フェニル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド塩酸塩（１．６３ｇ、３．１３ｍｍｏｌ、収率９４％）を淡黄色固体として得た。
LCMS:  [M+H] 484.2, 
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: ppm 0.88-1.02 (m, 4H), 1.75 (s, 3H), 2.40 (ddd, J = 13.26, 11.12, 5.18 Hz, 1H), 2.57-2.70 (m, 1H), 2.79-2.91 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.85-3.99 (m, 1H), 4.26 -4.48 (m, 3H), 6.82 (d, J =7.33 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.33 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.34 Hz, 2H), 7.80-7.96 (m, 4H), 8.40 (d, J = 8.34 Hz, 1H)。
【０６０５】
実施例７６．（２Ｒ）−４−（６−｛４−［（シクロプロピルアミノ）メチル］−２−フルオロフェニル｝−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド
【化２１３】
2019501896.tif 000251
【０６０６】
パートＡ
反応バイアルに炭酸カリウム（５．５１ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１．４５９ｇ、１．９９４ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−４−（６−ブロモ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（１０ｇ、１９．９４ｍｍｏｌ）および（２−フルオロ−４−ホルミルフェニル）ボロン酸（４．３５ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）を入れて密閉し、３０分間１００℃に加熱した。有機相をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。溶液を水（２０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：０−１００％）により精製し、（２Ｒ）−４−（６−（２−フルオロ−４−ホルミルフェニル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（８．９ｇ、１６．３４ｍｍｏｌ、収率８２％）を無色の油状物として得た。
LCMS: [M+H] 567.2。
【０６０７】
パートＢ
０℃で、１，２−ジクロロエタン（３０ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（６−（２−フルオロ−４−ホルミルフェニル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（０．４ｇ、０．７３４ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロパンアミン（０．１２６ｇ、２．２０３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。０℃で、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．１３８ｇ、２．２０３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温まで温め、１時間撹拌した(sirred)。有機相をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）を加えた。この混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０−２０％）により精製し、（２Ｒ）−４−（６−（４−（シクロプロピルアミノ）メチル）−２−フルオロフェニル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（０．３６ｇ、０．６１５ｍｍｏｌ、収率８４％）を無色の油状物として得た。
LCMS:  [M+H] 586.3。
【０６０８】
パートＣ
エタノール（３ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（６−（４−（シクロプロピルアミノ）メチル）−２−フルオロフェニル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（０．３６ｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中、塩化水素の４Ｍ溶液（０．４６１ｍＬ、１．８４４ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮し(oncentrated)、エタノール（１０ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、室温で１時間撹拌した。固体を濾過して生成物（Ｒ）−４−（６−（４−（シクロプロピルアミノ）メチル）−２−フルオロフェニル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド塩酸塩（７９ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ、収率２４％）を淡黄色固体として得た。
LCMS:  [M+H] 502.2。
1H NMR (メタノール-d4) δ: ppm 8.42 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.69-7.77 (m, 2H), 7.40-7.54 (m, 3H), 6.81 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.33-4.41 (m, 1H), 3.95 (td, J = 12.0, 5.1 Hz, 1 H), 3.13 (s, 3H), 2.79-2.91 (m, 1H), 2.59 - 2.72 (m, 1H), 2.34-2.48 (m, 1H), 1.75 (s, 3H), 0.94-1.01 (m, 4H)。
【０６０９】
実施例７７．（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチル−４−（１−オキソ−６−｛４−［（１，２，２−トリメチルヒドラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−１，２−ジヒドロイソキノリン−２−イル）ブタンアミド
【化２１４】
2019501896.tif 000252
【０６１０】
パートＡ
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中、２−（４−（ブロモメチル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（５００ｍｇ、１．６８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．７３５ｍＬ、４．２１ｍｍｏｌ）および１，１，２−トリメチルヒドラジン（３７４ｍｇ、５．０５ｍｍｏｌ）を得た。この反応混合物を２４時間６０℃に加熱した。反応物をＤＣＭ（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて１，１，２−トリメチル−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）ヒドラジン（３２１ｍｇ、１．１０６ｍｍｏｌ、収率６６％）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
LCMS:  [M+H] 291.2。
【０６１１】
パートＢ
反応バイアルに炭酸カリウム（１１０ｍｇ、０．７９８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２９．２ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−４−（６−ブロモ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（２００ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）および１，１，２−トリメチル−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）ヒドラジン（１１６ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）を入れて密閉し、マイクロ波にて３０分間１１０℃に加熱した。有機相をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出し、水（２０ｍＬ）、ブライン３０（ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０−２０％）で精製し、（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（１−オキソ−６−（４−（１，２，２−トリメチルヒドラジニル）メチル）フェニル）イソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（１２０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ、収率３２％）を無色の油状物として得た。
LCMS:  [M+H] 585.2。
N31162-42
【０６１２】
パートＣ
エタノール（３ｍＬ）中、（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（１−オキソ−６−（４−（１，２，２−トリメチルヒドラジニル）メチル）フェニル）イソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（０．１２ｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中、塩化水素の４Ｍ溶液（０．１５４ｍＬ、０．６１６ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、ＤＭＳＯで希釈し、分取ＨＰＬＣ（５−７０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）により精製し、（Ｒ）−Ｎ  ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（１−オキソ−６−（４−（１，２，２  トリメチルヒドラジニル）メチル）フェニル）イソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ブタンアミドトリフルオロ酢酸塩（５．３ｍｇ、８．６２μｍｏｌ、収率４．２０％）を白色粉末として得た。
LCMS: [M+H] 501.2。
1H NMR (メタノール-d4) δ: ppm 8.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.80 -7.89 (m, 3H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.30-4.46 (m, 1H), 4.18 (br. s., 2H), 3.84-3.99 (m, 1H), 3.00-3.21 (m, 9H), 2.55-2.78 (m, 4H), 2.32-2.53 (m, 1H), 1.75 (s, 3H)。
【０６１３】
実施例７８．（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−４−（６−｛４−［（メトキシアミノ）メチル］フェニル｝−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−２−イル）−２−メチルブタンアミド
【化２１５】
2019501896.tif 000253
【０６１４】
パートＡ
反応バイアルに炭酸カリウム（１１０ｍｇ、０．７９８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２９．２ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−４−（６−ブロモ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（２００ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）およびＯ−メチル−Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）ヒドロキシルアミン（１０５ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）を入れて密閉し、マイクロ波にて３０分間１１０℃に加熱した。有機相をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した後、水（２０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０−２０％）により精製し、（２Ｒ）−４−（６−（４−（メトキシアミノ）メチル）フェニル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（２３０ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ、収率８１％を無色の油状物として得た。
LCMS:  [M+H] 558.2。
【０６１５】
パートＢ
エタノール（３ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（６−（４−（メトキシアミノ）メチル）フェニル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド塩酸塩（２６０ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中、塩化水素の４Ｍ溶液（０．３２８ｍＬ、１．３１３ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、ＤＭＳＯで希釈し、分取ＨＰＬＣ（５−７０％、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）により精製し、（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（４−（メトキシアミノ）メチル）フェニル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド塩酸塩（１３４ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ、収率６０％）を白色固体として得た。
LCMS:  [M+H] 474.1。
1 H NMR (メタノール-d4) δ: ppm 8.37 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.76-7.94 (m, 4H), 7.68 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.23-4.40 (m, 1H), 3.94-4.08 (m, 3H), 3.79-3.95 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.56-2.68 (m, 1H), 2.30-2.45 (m, 1H), 1.74 (s, 3H)。
【０６１６】
実施例７９．（２Ｒ）−４−（６−｛４−［（２，２−ジメチルヒドラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド
【化２１６】
2019501896.tif 000254
【０６１７】
パートＡ
０℃で、１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（６−（４−ホルミルフェニル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（０．４ｇ、０．７６０ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１−ジメチルヒドラジン（０．１３７ｇ、２．２７９ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。０℃で、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．１４３ｇ、２．２７９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。有機相をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）を加えた。この混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０−２０％）により精製し、（２Ｒ）−４−（６−（４−（２，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）フェニル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（２６０ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ、収率６０％）を無色の油状物として得た。
LCMS:  [M+H] 571.3。
【０６１８】
パートＢ
エタノール（３ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（６−（４−（２，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）フェニル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（２６０ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化水素の４Ｍ溶液（０．３４２ｍＬ、１．３６７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮した後、ＤＭＳＯで希釈し、分取ＨＰＬＣ（５−７０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）により精製し、（Ｒ）−４−（６−（４−（２，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）フェニル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ  ヒドロキシル−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド塩酸塩（１２３ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ、収率５２％）を白色粉末として得た。
LCMS:  [M+H] 487.2。
1H NMR (メタノール-d4) δ: ppm 8.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.80-7.88 (m, 3H), 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.19-4.49 (m, 3H), 3.87-4.03 (m, 1H), 2.93-3.21 (m, 9H), 2.62-2.71 (m, 1H), 2.36-2.48 (m, 1H), 1.75 (s, 3H)。
【０６１９】
実施例８０．（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチル−４−（６−｛４−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］フェニル｝−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−２−イル）ブタンアミド
【化２１７】
2019501896.tif 000255
【０６２０】
パートＡ
反応バイアルにＫ２ＣＯ３（１１０ｍｇ、０．７９８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２９．２ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−４−（６−ブロモ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（２００ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）および（４−（２−モルホリノエチル）フェニル）ボロン酸（１２２ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）を入れて密閉し、マイクロ波にて３０分間１１０℃に加熱した。有機相をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０−２０％）により精製し、（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（６−（４−（２−モルホリノエチル）フェニル）−１−オキソイソキノリン−２（１  Ｈ）−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（２２０ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ、収率８６％）を無色の油状物として得た。
LCMS:  [M+H] 612.6。
【０６２１】
パートＢ
窒素下、室温で撹拌した、３ｍＬのＤＣＭ中、（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（６−（４−（２−モルホリノエチル）フェニル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（２２０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中、ＨＣｌの４Ｍ溶液（０．５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮した。メタノール（５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加え、固体を回収し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）、ＤＣＭ（５ｍＬ×３）で洗浄し、真空乾燥させて（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（６−（４−（２−モルホリノエチル）フェニル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ブタンアミド塩酸塩（５９ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ、収率２８％）を褐色固体として得た。
LCMS:  [M+H] 528.4。
1 H NMR (DMSO-d6) δ: ppm 11.09 (br. s., 2H), 9.28 (br. s.,1H), 8.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.73 - 8.11 (m, 4H), 7.34-7.59 (m, 3H), 6.75 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.12-4.30 (m, 1H), 4.00 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 3.82 (br. s., 3H), 3.52 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 3.11 (br. s., 8H), 2.09-2.28 (m, 1H), 1.60 (s, 3H)。
【０６２２】
実施例８１．（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチル−４−（１−オキソ−６−｛４−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］フェニル｝−１，２−ジヒドロイソキノリン−２−イル）ブタンアミド
【化２１８】
2019501896.tif 000256
【０６２３】
パートＡ
０℃で、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中、ピロリジン−２−オン（１．１８８ｍＬ、１２．００ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（０．３８４ｇ、９．６０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２０℃で０．５時間撹拌し、この時にこの混合物を０℃に冷却し、１−ブロモ−４−（ブロモメチル）ベンゼン（２．０ｇ、８．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２０℃で２時間撹拌し、この混合物にＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）を加えた。この混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル：１／３）により精製し、１−（４−ブロモベンジル）ピロリジン−２−オン（１．８ｇ、７．０８ｍｍｏｌ、収率８９％）を黄色油状物として得た。
LCMS:  [M+H] 254.0。
【０６２４】
パートＢ
室温、窒素雰囲気(atomsphere)下で、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中、１−（４−ブロモベンジル）ピロリジン−２−オン（１．８ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（３．６０ｇ、１４．１７ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２．０８５ｇ、２１．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．５７８ｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル：１／３）により精製し、１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）ピロリジン−２−オン（１．２ｇ、２．８０ｍｍｏｌ、収率４０％）を黄色固体として得た。
LCMS:  [M+H] 302.3。
【０６２５】
パートＣ
窒素雰囲気(atomsphere)下、アセトニトリル（６ｍＬ）および水（１ｍＬ）中、１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）ピロリジン−２−オン（２７０ｍｇ、０．８９８ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−４−（６−ブロモ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（２５０ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、０．９９７ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３６．５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）の混合物を３０分間８０℃に加熱した。別のバッチと合わせ、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＨ／ＤＣＭ：１／８０）により精製し、（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（１−オキソ−６−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）イソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（３２０ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ、収率１００％）を褐色固体として得た。
LCMS:  [M+H-THP] 512.1。
【０６２６】
パートＤ
メタノール（６ｍＬ）およびジクロロメタン（６ｍＬ）中、（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（１−オキソ−６−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）イソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（２９０ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で、１，４−ジオキサン中、ＨＣｌの４Ｍ溶液（６．０９ｍＬ、２４．３４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２時間撹拌した。この混合物を別のバッチと合わせ、減圧下で濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製し、（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（１−オキソ−６−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）イソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ブタンアミド（７０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ、収率２８％）を白色固体として得た。
LCMS:  [M+H] 512.2。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 11.07 (s 1H), 8.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.83 (dd, J1 = 8.5 Hz, J2 = 1.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.22-4.17 (m, 1H), 3.83-3.77 (m, 1H), 3.28 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.54-2.51 (m, 1H), 2.32 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.22 - 2.16 (m, 1H), 1.98-1.92 (m, 2H), 1.61 (s, 3H)。
【０６２７】
実施例８２．（２Ｒ）−４−［６−（６−｛２−［シクロプロピル（メチル）アミノ］エトキシ｝ピリジン−３−イル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド
【化２１９】
2019501896.tif 000257
【０６２８】
パートＡ
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中、エタン−１，２−ジオール（１７．６３ｇ、２８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（２．２７３ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を０℃で３０分間撹拌した。５−ブロモ−２−フルオロピリジン（１０ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物に水（１００ｍＬ）を加えた後、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル：１／５−１／１）により精製し、２−（（５  ブロモピリジン−２−イル）オキシ）エタノール（８ｇ、３４．６ｍｍｏｌ、収率６１％）を黄色固体として得た。
LCMS: [M+H] 220.1。
【０６２９】
パートＢ
１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）中、２−（（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）エタノール（２ｇ、９．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２．８０ｇ、１１．０１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．７４９ｇ、０．９１７ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．８００ｇ、１８．３４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をＮ２下で１００℃に加熱し、一晩撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮して（６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−３−イル）ボロン酸（２ｇ、５．４７ｍｍｏｌ、収率６０％）を得た。
LCMS:  [M+H] 184.2。
【０６３０】
パートＣ
水（１０ｍＬ）およびアセトニトリル（６０ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（６−ブロモ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（３ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１．６５４ｇ、１１．９７ｍｍｏｌ）、２−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エタノール（２．３７９ｇ、８．９８ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．４３８ｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＮ２下で８０℃に加熱し、１時間撹拌した。この混合物を真空蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（アセトン／石油エーテル  １／５−１／１）により精製し、（２Ｒ）−４−（６−（６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−３−イル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（１．５ｇ、２．１１２ｍｍｏｌ、収率３５％）を黄色固体として得た。
LCMS:  [M+H] 560.2。
【０６３１】
パートＤ
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（６−（６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−３−イル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（７００ｍｇ、１．２５１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、デス・マーチン・ペルヨージナン（１０６１ｍｇ、２．５０２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を０℃で３時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を真空蒸発させて（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（１−オキソ−６−（６−（２−オキソエトキシ）ピリジン−３−イル）イソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（５００ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ、収率３８％）を黄色固体として得た。
LCMS:  [M+H] 558.2。
【０６３２】
パートＥ
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中、（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（１−オキソ−６−（６−（２−オキソエトキシ）ピリジン−３−イル）イソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（５５０ｍｇ、０．９８６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルシクロプロパンアミン（１４０ｍｇ、１．９７３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌し、この時にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４１８ｍｇ、１．９７３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、水層をＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して（２Ｒ）−４−（６−（６−（２−（シクロプロピル（メチル）アミノ）エトキシ）ピリジン−３−イル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（５００ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ、収率２２％）を黄色油状物として得た。
LCMS:  [M+H] 613.3。
【０６３３】
パートＦ
ジクロロメタン（４ｍＬ）およびメタノール（４ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（６−（６−（２−（シクロプロピル（メチル）アミノ）エトキシ）ピリジン−３−イル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（４５０ｍｇ、０．７３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。この混合物を真空蒸発させ、残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製し、（Ｒ）−４−（６−（６−（２−（シクロプロピル（メチル）アミノ）エトキシ）ピリジン−３−イル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドトリフルオロ酢酸（６０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、収率１２．０８％）を黄色固体として得た。
LCMS:  [M+H] 529.3。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 11.02 (d, J = 77.1 Hz, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.67 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.38 - 8.12 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.85 (, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.72 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 4.20 (td, J = 12.1, 4.8 Hz, 1H), 3.90 - 3.62 (m, 3H), 3.11 (d, J = 10.3 Hz, 3H), 2.99 (s, 4H), 2.56(s, 1H), 2.18 (tt, J = 30.2, 15.2 Hz, 2H), 1.61 (s, 3H), 0.92 (d, J = 41.8 Hz, 4H)。
【０６３４】
実施例８３．（２Ｒ）−４−［４−フルオロ−６−（４−メトキシフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド
【化２２０】
2019501896.tif 000258
【０６３５】
パートＡ
（２Ｒ）−４−（６−ブロモ−４−フルオロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（２５０ｍｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）、（４−メトキシフェニル）ボロン酸（１４６ｍｇ、０．９６３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３３ｍｇ、０．９６３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（７９ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（７．５ｍＬ）および水（１．２５ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下、８０℃で０．５時間撹拌した。アセトニトリルを除去し、水層をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：０−５０％）により精製し、（２Ｒ）−４−（４−フルオロ−６−（４−メトキシフェニル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（２００ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ、収率６８％）を黄色固体として得た。
LCMS:  [M+Na] 568.8。
【０６３６】
パートＢ
ジクロロメタン（４ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（４−フルオロ−６−（４−メトキシフェニル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（１８０ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）の溶液に、３０℃で、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（０．４１２ｍＬ、１．６４７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１５分間撹拌した。この混合物を蒸発乾固させ、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、（Ｒ）−４−（４−フルオロ−６−（４−メトキシフェニル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド（７０ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ、収率４６％）を黄色固体として得た。
LCMS:  [M+H] 463.2。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 11.03 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.30 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.01 - 7.87 (m, 2H), 7.79 (, J = 20.0, 7.7 Hz, 3H), 7.09 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.12 (td, J = 12.7, 5.0 Hz, 1H), 3.88 - 3.72 (m, 4H), 3.11 (s, 3H), 2.59 - 2.52 (m, 1H), 2.18 (td, J = 13.0, 5.0 Hz, 1H), 1.60 (s, 3H)。
【０６３７】
実施例８４．（２Ｒ）−４−（４−フルオロ−１−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド
【化２２１】
2019501896.tif 000259
【０６３８】
パートＡ
アセトニトリル（３０ｍＬ）および水（５．００ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（６−ブロモ−４−フルオロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（１ｇ、１．９２５ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．４７０ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．５３２ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．３１４ｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下、８０℃で０．５時間撹拌した。アセトニトリルを蒸発により除去し、水層をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ：０−３３％）により精製し、（２Ｒ）−４−（４−フルオロ−１−オキソ−６  フェニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（７５０ｍｇ、１．３７９ｍｍｏｌ、収率７２％）を黄色固体として得た。
LCMS:  [M+Na] 539.2。
N30872-82
【０６３９】
パートＢ
ジクロロメタン（１０ｍＬ）およびメタノール（１０．００ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（４−フルオロ−１−オキソ−６−フェニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（７００ｍｇ、１．３５５ｍｍｏｌ）の溶液に、１０℃で、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１．６９４ｍＬ、６．７８ｍｍｏｌ）を加え、１５分撹拌した。反応物を濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、（Ｒ）−４−（４−フルオロ−１−オキソ−６−フェニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド（３８０ｍｇ、０．８３５ｍｍｏｌ、収率６２％）を灰白色固体として得た。
LCMS:  [M+H] 433.2。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 11.05 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.83 (, J = 21.9, 7.1 Hz, 3H), 7.53 (, J = 21.2, 13.5 Hz, 2H), 7.48 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.20 - 4.08 (m, 1H), 3.88 - 3.77 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.55 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.23 - 2.16 (m, 1H), 1.60 (s, 3H)。
【０６４０】
実施例８５．（２Ｒ）−４−（６−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−４−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド
【化２２２】
2019501896.tif 000260
【０６４１】
パートＡ
アセトニトリル（６ｍＬ）および水（１ｍＬ）中、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタンアミン（１８９ｍｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−４−（６−ブロモ−４−フルオロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（２５０ｍｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（５９．０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１３３ｍｇ、０．９６３ｍｍｏｌ）の混合物を室温、窒素雰囲気(atomsphere)下で撹拌した。この反応混合物を８０℃で１時間撹拌し、この時にアセトニトリルを蒸発により除去した。水層をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０−２．５％）により精製し、（２Ｒ）−４−（６−（４−（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−４−フルオロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（３３９ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ、収率８８％）を褐色固体として得た。
LCMS:  [M+H] 574.0。
【０６４２】
パートＢ
ジクロロメタン（５ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（６−（４−（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−４−フルオロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（１７１ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ジオキサン中ＨＣｌ（０．３７３ｍＬ、１．４９０ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌した。メタノール（５ｍＬ）を加え、得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。この混合物を別のバッチと合わせ、濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製し、（Ｒ）−４−（６−（４−（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−４−フルオロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドトリフルオロ酢酸塩（１３０ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ、収率６９％）を褐色固体として得た。
LCMS:  [M+H-THP] 489.9。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.05 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.09 - 7.98 (m, 4H), 7.82 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.37 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 4.17 - 4.04 (m, 1H), 3.90 - 3.79 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.78 (d, J = 3.8 Hz, 6H), 2.60 - 2.55 (m, 1H), 2.18 (td, J = 13.0, 4.8 Hz, 1H), 1.60 (s, 3H)。
【０６４３】
実施例８６．（２Ｒ）−４−［６−（６−エトキシピリジン−３−イル）−４−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド
【化２２３】
2019501896.tif 000261
【０６４４】
パートＡ
アセトニトリル（６ｍＬ）および水（１ｍＬ）中、（６−エトキシピリジン−３−イル）ボロン酸（１２１ｍｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−４−（６−ブロモ−４−フルオロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（２５０ｍｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（５９．０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１３３ｍｇ、０．９６３ｍｍｏｌ）の混合物を室温、窒素雰囲気(atomsphere)下で撹拌した。この反応混合物を１時間８０℃に加熱し、この時にアセトニトリルを蒸発により除去した。水層をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０−５％）により精製し、（２Ｒ）−４−（６−（６−エトキシピリジン−３−イル）−４−フルオロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（２５０ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ、収率６９％）を灰白色固体として得た。
LCMS:  [M+H] 562.2。
【０６４５】
パートＢ
ジクロロメタン（５ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（６−（６−エトキシピリジン−３−イル）−４−フルオロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（２２５ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２０℃で、ＨＣｌ（０．１００ｍＬ、０．４０１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、（Ｒ）−４−（６−（６−エトキシピリジン−３−イル）−４−フルオロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド（７０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ、収率３５％）を白色固体として得た。
LCMS: [M+H] 478.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 11.04 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 9.25 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.38 - 8.29 (m, 1H), 8.21 (, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.03 - 7.92 (m, 2H), 7.80 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.38 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.19 - 4.05 (m, 1H), 3.93 - 3.71 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.57 - 2.53 (m, 1H), 2.18 (td, J = 13.1, 5.0 Hz, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
【０６４６】
実施例８７．（２Ｒ）−４−［４−フルオロ−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド
【化２２４】
2019501896.tif 000262
【０６４７】
パートＡ
室温、窒素雰囲気下で、アセトニトリル（６ｍＬ）および水（１ｍＬ）中、（６−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸（１１０ｍｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−４−（６−ブロモ−４−フルオロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（２５０ｍｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（５９．０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１３３ｍｇ、０．９６３ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１時間撹拌した。アセトニトリルを蒸発により除去し、水（５０ｍＬ）を加えた。水層をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０−２．５％）により精製し、（２Ｒ）−４−（４−フルオロ−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−オキソイソキノリン−２−（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（１９５ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ、収率５６％）を灰白色固体として得た。
LCMS:  [M+H] 548.0。
【０６４８】
パートＢ
ジクロロメタン（５ｍＬ）およびメタノール（５．００ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（４−フルオロ−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（１７５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２０℃で、４Ｍ  ＨＣｌ（０．０８０ｍＬ、０．３２０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、（Ｒ）−４−（４−フルオロ−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド（５５ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ、収率３３％）を白色固体として得た。
LCMS:  [M+H] 464.1。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 11.04 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.68 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.24 - 8.18 (m, 1H), 8.05 - 7.91 (m, 2H), 7.80 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.23 - 4.07 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.84 - 3.77 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.61 - 2.54 (m, 1H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 1.60 (s, 3H)。
【０６４９】
実施例８８．（２Ｒ）−４−［４−フルオロ−６−（２−フルオロ−４−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド
【化２２５】
2019501896.tif 000263
【０６５０】
パートＡ
反応バイアルに（２Ｒ）−４−（６−ブロモ−４−フルオロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（中間体１１）（３ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）、（２−フルオロ−４  ホルミルフェニル）ボロン酸（１．１６４ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．５９７ｇ、１１．５５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．４２３ｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）、水（５ｍＬ）を加え、この反応物をマイクロ波にて１５分間１００℃に加熱した。冷却後、反応物を濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：０−１００％）で精製し、（２Ｒ）−４−（４−フルオロ−６−（２−フルオロ−４−ホルミルフェニル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（２．３ｇ、４．０９ｍｍｏｌ、収率７１％）を得た。
LCMS:  [M+Na] 585.2。
【０６５１】
パートＢ
０℃で、１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（４−フルオロ−６−（２−フルオロ−４−ホルミルフェニル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（２．９ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メトキシエタンアミン（１．１６２ｇ、１５．４６ｍｍｏｌ）、酢酸（０．２９５ｍＬ、５．１５ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．２８ｇ、１５．４６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。溶媒を除去して粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１％ＴＥＡ：０−１００％）より精製し、（２Ｒ）−４−（４−フルオロ−６−（２−フルオロ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）メチル）フェニル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（１．７３ｇ、２．７８ｍｍｏｌ、収率５４％）を得た。
LCMS:  [M+H] 622.3。
【０６５２】
パートＣ
エタノール（１０ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（４−フルオロ−６−（２−フルオロ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）メチル）フェニル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（１．０５ｇ、１．６８９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中ＨＣｌの４Ｍ溶液（１．２６７ｍＬ、５．０７ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー(chromatography)により精製し、（Ｒ）−４−（４−フルオロ−６−（２−フルオロ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）メチル）フェニル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド塩酸塩（９０４ｍｇ、１．４９６ｍｍｏｌ、収率８９％）を得た。
LCMS:  [M+H] 538.2。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: ppm 1.75 (s, 3H), 2.40 (ddd, J = 13.45, 10.67, 5.18 Hz, 1H), 2.62-2.76 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.24-3.31 (m, 2H), 3.39-3.50 (m, 3H), 3.65-3.74 (m, 2H), 3.96 (ddd, J = 13.14, 10.74, 5.43 Hz, 1H), 4.28-4.39 (m, 3H), 7.45-7.53 (m, 2H), 7.62 (d, J = 6.32 Hz, 1H), 7.73-7.81 (m, 1H), 7.87 (d, J = 8.34 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.48 (dd, J = 8.46, 1.64 Hz, 1H)。
【０６５３】
実施例８９．（２Ｒ）−４−（６−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−フルオロフェニル｝−４−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド
【化２２６】
2019501896.tif 000264
【０６５４】
パートＡ
反応バイアルに（２Ｒ）−４−（６−ブロモ−４−フルオロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（６ｇ、１１．５５ｍｍｏｌ）、（２−フルオロ−４−ホルミルフェニル）ボロン酸（２．３２８ｇ、１３．８６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．１９ｇ、２３．１０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．８４５ｇ、１．１５５ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加え、マイクロ波にて３０分間１１０℃に加熱した。冷却後、反応物を濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：０−１００％）により精製し、（２Ｒ）−４−（４−フルオロ−６−（２−フルオロ−４−ホルミルフェニル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（５．９３ｇ、１０．５４ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。
LCMS:  [M+Na] 585.1。
【０６５５】
パートＢ
０℃で、１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（４−フルオロ−６−（２−フルオロ−４−ホルミルフェニル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（２．９ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メトキシエタンアミン（１．１６２ｇ、１５．４６ｍｍｏｌ）、酢酸（０．２９５ｍＬ、５．１５ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．２８ｇ、１５．４６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。反応物(rection)を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １％ＴＥＡ含有、０−１００％）により精製し、（２Ｒ）−４−（４−フルオロ−６−（２−フルオロ−４−（（（２−メトキシエチル）アミノ）メチル）フェニル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（１．７３ｇ、２．７８ｍｍｏｌ、収率５４％）を得た。
LCMS:  [M+H] 622.3。
【０６５６】
パートＣ
エタノール（１０ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（４−フルオロ−６−（２−フルオロ−４−（（（２−メトキシエチル）アミノ）メチル）フェニル）−１−オキソイソキノリン−２−（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（１．０５ｇ、１．６８９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン(dixoane)中ＨＣｌ（１．２６７ｍＬ、５．０７ｍｍｏｌ）溶液（４Ｍ）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー(chromotography)（ＭｅＣＮ／水、０−２５％）により精製し、（Ｒ）−４−（４−フルオロ−６−（２−フルオロ−４−（（（２−メトキシエチル）アミノ）メチル）フェニル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド塩酸塩（９０４ｍｇ、１．４９６ｍｍｏｌ、収率８９％）を得た。
LCMS: [M+H] 538.2。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: ppm 1.75 (s, 3 H) 2.40 (ddd, J = 13.45, 10.67, 5.18 Hz, 1 H) 2.62 - 2.76 (m, 1 H) 3.13 (s, 3 H) 3.24 - 3.31 (m, 2 H) 3.39 - 3.50 (m, 3 H) 3.65 - 3.74 (m, 2 H) 3.96 (ddd, J = 13.14, 10.74, 5.43 Hz, 1 H) 4.28 - 4.39 (m, 3 H) 7.45 - 7.53 (m, 2 H) 7.62 (d, J=6.32 Hz, 1 H) 7.73 - 7.81 (m, 1 H) 7.87 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 8.01 (s, 1 H) 8.48 (dd, J = 8.46, 1.64 Hz, 1 H)。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: ppm 1.76 (s, 3 H), 2.05 (s, 3 H), 2.34 - 2.50 (m, 1 H), 2.73 (ddd, J=13.33, 10.42, 5.81 Hz, 1 H), 3.06 (t, J=6.69 Hz, 2 H), 3.12 (s, 3 H), 4.05 (ddd, J = 13.45, 10.42, 5.68 Hz, 1 H),  4.23 - 4.44 (m, 3 H),  7.11 - 7.32 (m, 2 H),  7.46 (t, J = 7.71 Hz, 1 H),  7.77 (d, J = 6.32 Hz, 1 H), 8.00 (d, J = 9.60 Hz, 1 H),  8.34 (s, 1 H)。
【０６５７】
実施例９０．（２Ｒ）−４−｛６−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−４−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−２−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド
【化２２７】
2019501896.tif 000265
【０６５８】
パートＡ
室温、窒素雰囲気下で、１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（３７９ｍｇ、１．４９２ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン（２００ｍｇ、０．９９５ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２９３ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（８１ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を１００℃で１２時間撹拌した。この系を濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得、これを次の工程に使用した。
LCMS:  [M+H]  249.1。
【０６５９】
パートＢ
アセトニトリル（４０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（５５．３ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４６８ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（２００ｍｇ、０．８０６ｍｍｏｌ）および３−（６−ブロモ−４−フルオロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）プロパンアミド（２８０ｍｇ、０．６７８ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２下、８０℃で３時間撹拌した。固体を濾過し、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０−５％）により精製し、３−（６−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）−４−フルオロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）プロパンアミド（２２０ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ、収率７１％）を白色固体として得た。
LCMS:  [M+H] 560.9。
【０６６０】
パートＣ
ジクロロメタン（２ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（６−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）−４−フルオロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（２００ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）および塩化水素（３ｍＬ、１２．００ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＨＰＬＣで精製し、（Ｒ）−４−（６−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）−４−フルオロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド（１５０ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ、収率８４％）を黄色固体として得た。
LCMS:  [M+H] 477.2。
【０６６１】
実施例９１．（２Ｒ）−４−［６−（２−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド
【化２２８】
2019501896.tif 000266
【０６６２】
パートＡ
（２Ｒ）−４−（６−ブロモ−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（中間体１２）（０．１８６ｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）、（２−フルオロフェニル）ボロン酸（０．０６７ｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０２７ｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１０２ｇ、０．７３９ｍｍｏｌ）を装填したフラスコに、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を加えた。この反応物をマイクロ波にて３０分間１１０℃に加熱した。完了後、溶媒を除去し、これをシリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：０−１００％）により精製し、（２Ｒ）−４−（６−（２−フルオロフェニル）−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（０．１２ｇ）を得た。このゼイ量をジクロロメタン（３ｍＬ）およびメタノール（３ｍＬ）に溶解させ、ジオキサン中、ＨＣｌの４Ｍ溶液（０．５８３ｍＬ、１９．１９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣をアセトニトリル／エーテル（１／２）で洗浄し、（Ｒ）−４−（６−（２−フルオロフェニル）−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド（９０ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ、収率５６％）を白色固体として得た。
LCMS:  [M+H] 435.2。
【０６６３】
実施例９２．（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチル−４−（６−｛４−［（モルホリン−４−イル）メチル］フェニル｝−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ブタンアミド
【化２２９】
2019501896.tif 000267
【０６６４】
パートＡ
（２Ｒ）−４−（６−ブロモ−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（中間体１２）（０．１８６ｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）、（４−（モルホリノメチル）フェニル）ボロン酸（０．１０６ｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０２７ｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１０２ｇ、０．７３９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（０．５０ｍＬ）に溶解させた。反応バイアルをマイクロ波にて３０分間１１０℃に加熱した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（６−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（０．１１４ｇ）を得た。残渣(reside)をジクロロメタン（３ｍＬ）およびメタノール（３ｍＬ）に溶かし、ジオキサン中、塩化水素の４Ｍ溶液（０．２７７ｍＬ、１．１０８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣を乾燥させて（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（６−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ブタンアミド、塩酸塩（５０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、収率２５％）を灰白色固体として得た。
LCMS:  [M+H] 516.3。
【０６６５】
実施例９３．（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−｛６−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−２−イル｝−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド
【化２３０】
2019501896.tif 000268
【０６６６】
パートＡ
反応バイアルに炭酸カリウム（１１０ｍｇ、０．７９８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２９ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−４−（６−ブロモ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（中間体１０）（２００ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）および（４−（２  ヒドロキシエチル）フェニル）ボロン酸（８６ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）を入れて密閉し、マイクロ波にて１１０℃で３０分間加熱した。有機相をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出し、水（２０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ：１０−１００％）により精製し、（２Ｒ）−４−（６−（４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（２１３ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ、収率９８％）を無色の油状物として得た。
LCMS:  [M+H] 543.3。
【０６６７】
パートＢ
反応バイアルに（２Ｒ）−４−（６−ブロモ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（６ｇ、１１．９７ｍｍｏｌ）、（４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）ボロン酸（２．３８４ｇ、１４．３６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．３１ｇ、２３．９３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．８７６ｇ、１．１９７ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加えた。この反応バイアルを密閉し、マイクロ波にて１１０℃で３０分間加熱した。冷却後、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：０−１００％）により精製し、（２Ｒ）−４−（６−（４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（３．１６ｇ、５．８２ｍｍｏｌ、収率４９％）を得た。
LCMS:  [M+H] 543.2。
【０６６８】
パートＣ
エタノール（３ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（６−（４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（２１３ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中、塩化水素の４Ｍ溶液（０．２９４ｍＬ、１．１７８ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（５−７０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）により精製し、（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２（メチルスルホニル）ブタンアミド（８３ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ、収率４６％）を白色粉末として得た。
LCMS:  [M+H] 459.2。
1 H NMR (メタノール-d4) δ: ppm 8.38 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 6.81 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.31-4.41 (m, 1H), 3.93 (td, J = 12.1, 4.9 Hz, 1H), 3.82 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.91 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.59-2.69 (m, 1H), 2.35-2.47 (m, 1H), 1.74 (s, 3H)。
【０６６９】
実施例９４．２−（ジメチルアミノ）酢酸２−（４−｛２−［（３Ｒ）−３−（ヒドロキシカルバモイル）−３−メタンスルホニル−３−メチルプロピル］−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イル｝フェニル）エチル
【化２３１】
2019501896.tif 000269
【０６７０】
パートＡ
反応バイアルに１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（６−ブロモ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（中間体１０）（６ｇ、１１．９７ｍｍｏｌ）、（４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）ボロン酸（２．３８４ｇ、１４．３６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．３１ｇ、２３．９３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．８７６ｇ、１．１９７ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波にて３０分間１１０℃に加熱した。冷却後、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：０−１００％）により精製し、（２Ｒ）−４−（６−（４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（３．１６ｇ、５．８２ｍｍｏｌ、収率４９％）を得た。
LCMS:  [M+H] 543.2。
【０６７１】
パートＢ
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（６−（４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（１．５８ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ’−メタンジイリデンジシクロヘキサンアミン（０．７２１ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．４２７ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）および２−（ジメチルアミノ）酢酸（０．３６０ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：０−１００％、１％ＴＥＡ）により精製し、４−（２−（３Ｒ）−３−メチル−３−（メチルスルホニル）−４−オキソ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アミノ）ブチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イル）フェネチル−２−（ジメチルアミノ）酢酸塩（２．３６ｇ、２．１８０ｍｍｏｌ、収率７５％）を得た。
LCMS:  [M+H] 628.4。
【０６７２】
パートＣ
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中、４−（２−（３Ｒ）−３−メチル−３−（メチルスルホニル）−４−オキソ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アミノ）ブチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イル）フェネチル−２−（ジメチルアミノ）酢酸＄（２．３６ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（８．６９ｍＬ、１１３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を０℃で４時間撹拌した。反応物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー（０−５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、２−（ジメチルアミノ）酢酸（Ｒ）−４−（２−（４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルホニル）−４−オキソブチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イル）フェネチルトリフルオロ酢酸塩（６１０ｍｇ、０．８８１ｍｍｏｌ、収率２３％）を得た。
LCMS:  [M+H] 544.2。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: ppm 1.68-1.81 (m, 3H) 2.40 (ddd, J = 13.26, 11.24, 5.31 Hz, 1H), 2.56-2.71 (m, 1H), 2.88-2.98 (m, 6H), 3.01-3.19 (m, 5H), 3.85-4.01 (m, 1H), 4.10-4.20 (m, 2H), 4.27-4.43 (m, 1H), 4.57 (t, J = 6.69 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 7.33 Hz, 1H), 7.30-7.52 (m, 3H), 7.62-7.94 (m, 4H), 8.38 (d, J = 8.34 Hz, 1H)。
【０６７３】
実施例９５．（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−４−［５−（４−メトキシフェニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−メチルブタンアミド
【化２３２】
2019501896.tif 000270
【０６７４】
パートＡ
１−ヨード−４−メトキシベンゼン（２ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）、１，１，１，２，２，２−ヘキサメチルジスタンナン（３．３６ｇ、１０．２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．４９４ｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）およびトルエン（１２０ｍＬ）の混合物を、窒素下、１１０℃で１７時間撹拌した。反応物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で洗浄し、有機層を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、（４−メトキシフェニル）トリメチルスタンナン（２．５ｇ、７．３８ｍｍｏｌ、収率８６％）を黄色油状物として得た。
【０６７５】
パートＢ
（２Ｒ）−４−（５−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（中間体１３）（４００ｍｇ、０．８１７ｍｍｏｌ）、（４−メトキシフェニル）トリメチルスタンナン（４４３ｍｇ、１．６３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１７２ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）の混合物を、窒素雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。この反応混合物にＫＦ溶液を加えた。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル：０−６７％）により精製し、（２Ｒ）−４−（５−（４−メトキシフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（１８０ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ、収率２６％）を黄色油状物として得た。
LCMS:  [M-THP+H]: 432.9。
【０６７６】
パートＣ
ジクロロメタン（２ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（５−（４−メトキシフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（１８０ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）の溶液に、２０℃で、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（０．２６１ｍＬ、１．０４５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（４−メトキシフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド（２４ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、収率２４％）を黄色油状物として得た。
LCMS:  [M + H] 432.9。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ: ppm 7.79 (s, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.60 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.78 (s, 1H), 2.21 (s, 1H), 1.73 (s, 3H), 1.32 (s, 1H)。
【０６７７】
実施例９６．（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチル−４−［５−（４−メチルフェニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］ブタンアミド
【化２３３】
2019501896.tif 000271
【０６７８】
パートＡ
室温、窒素雰囲気下、脱気したアセトニトリル（１．５ｍＬ）中、４−（５−ブロモ−１−オキソイソインリン−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（Ｒ）−エチル（中間体１５）（１１８ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）、ｐ−トリルボロン酸（３８．４ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４１．３ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）に、水（０．２５ｍＬ）中、炭酸カリウム（７８ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を８０℃で３０分間撹拌した。完了後、この反応混合物をＮ２９２２８−６０の反応混合物と合わせ、濾過した。濾液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。水層をさらに酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン：０−６０％）により精製し、２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（１−オキソ−５−（ｐ−トリル）イソインドリン−２−イル）ブタン酸（Ｒ）−エチル（１８８．５ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ、収率１５６％）を得た。
LCMS:  [M+H] 430.3。
1H NMR (クロロホルム-d) δ: ppm 7.88 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.61-7.75 (m, 2H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.27-4.65 (m, 2H), 3.90-4.18 (m, 3H), 3.69 (br. s., 1H), 3.01-3.16 (m, 3H), 2.65-2.83 (m, 1H), 2.37-2.53 (m, 3H), 2.28 (br. s., 1H), 1.83 (s, 3H), 1.23 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。
【０６７９】
パートＢ
２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（１−オキソ−５−（ｐ−トリル）イソインドリン−２−イル）ブタン酸（Ｒ）−エチル（５１ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．５ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）に溶解させた。得られた溶液を０℃に冷却し、ヒドロキシルアミン（０．１０８ｍＬ、３．５６ｍｍｏｌ）、次いで水酸化ナトリウム（４７．５ｍｇ、１．１８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温まで温め、１時間撹拌した。次に、溶媒を減圧下で除去し、残渣を希釈し、逆相ＨＰＬＣ（５−８５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）により精製し、（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（１−オキソ−５−（ｐ−トリル）イソインドリン−２−イル）ブタンアミド（８ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、収率１５％）を白色粉末として得た。
LCMS:  [M+H] 417.3。
1H NMR (メタノール-d4) δ: ppm 7.68 - 7.88 (m, 3 H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 4.53 - 4.69 (m, 2 H), 3.78 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 3.05 - 3.15 (m, 3 H), 2.70 - 2.89 (m, 1 H), 2.36-2.49 (m, 3 H), 2.07 - 2.30 (m, 1 H), 1.67 - 1.79 (m, 3 H)。
【０６８０】
実施例９７．（２Ｒ）−４−［５−（４−エトキシフェニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド
【化２３４】
2019501896.tif 000272
【０６８１】
パートＡ
室温、窒素雰囲気下、脱気したアセトニトリル（１．５ｍＬ）中、４−（５−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（Ｒ）−エチル（中間体１５）（１００ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）、（４−エトキシフェニル）ボロン酸（３９．７ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３５．０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）に、水（０．２５ｍＬ）中、炭酸カリウム（６６．１ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を８０℃で３０分間撹拌した。完了後、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：０−１００％）により精製し、４−（５−（４−エトキシフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（Ｒ）−エチル（７７．４ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ、収率７１％）を得た。
LCMS:  [M+H] 460.3。
【０６８２】
パートＢ
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）中、４−（５−（４−エトキシフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（Ｒ）−エチル（７７．４ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１６．１３ｍｇ、０．６７４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。完了後、２Ｎ  ＨＣｌを加えてｐＨ＝３とし、この混合物を濾過し、固体を水で洗浄して（Ｒ）−４−（５−（４−エトキシフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（４６ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ、収率６３％）を得た。
LCMS:  [M+H] 432.2。
【０６８３】
パートＣ
ＤＭＦ（１ｍＬ）中、（Ｒ）−４−（５−（４−エトキシフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（４６ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ１−（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（６１．３ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（２４．９８ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）、次いでトリエチルアミン（０．０５９ｍＬ、０．４２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５０℃で一晩撹拌し、この時に反応物に水を加えた。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：０−１００％）により精製し、（２Ｒ）−４−（５−（４−エトキシフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２  メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（５１ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、収率９０％）を得た。
LCMS: [M+Na] 553.4。
【０６８４】
パートＤ
ジクロロメタン（１ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（５−（４−エトキシフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（５１ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中ＨＣｌの４Ｍ溶液（０．０９６ｍＬ、０．３８４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、濃縮し、ｗ／ＤＭＳＯで希釈し、逆相ＨＰＬＣ（５−８５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）により精製し、（Ｒ）−４−（５−（４−エトキシフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド（２８ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、収率６２％）を白色固体として得た。
LCMS:  [M+H] 447.3。
1H NMR (メタノール-d4) δ: ppm 7.68 - 7.84 (m, 3 H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 4.53 - 4.66 (m, 2 H), 4.11 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.63 - 3.89 (m, 2 H), 3.03 - 3.17 (m, 3 H), 2.69 - 2.90 (m, 1 H), 2.10 - 2.31 (m, 1 H), 1.73 (s, 3 H), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3 H)。
【０６８５】
実施例９８．（２Ｒ）−４−［５−（４−エチルフェニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド
【化２３５】
2019501896.tif 000273
【０６８６】
パートＡ
バイアルに（４−エチルフェニル）ボロン酸（５９．８ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８５ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−４−（５−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（中間体１３）（１５０ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２２．４３ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を装填し、マイクロ波にて９０℃で３０分間加熱した。有機相をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：０−８０％）により精製し、（２Ｒ）−４−（５−（４−エチルフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（１００ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ、収率５６％）を無色の油状物として得た。
LCMS:  [M+H] 413.3。
【０６８７】
パートＢ
窒素下、室温で撹拌した、ジクロロメタン（２ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（５−（４−エチルフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（１００ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中ＨＣｌの溶液（０．５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）（４Ｍ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮した後、逆相ＨＰＬＣ（５−８５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）により精製し、（Ｒ）−４−（５（４−エチルフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド（６２．１ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ、収率７１％）を白色固体として得た。
LCMS:  [M+H] 431.3。
1H NMR (メタノール-d4) δ: ppm 7.78 - 7.85 (m, 2 H), 7.71 - 7.77 (m, 1 H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 4.52 - 4.69 (m, 2 H), 3.77 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.10 (s, 3 H), 2.64-2.88 (m, 3 H), 2.20 (dt, J = 13.5, 6.8 Hz, 1 H), 1.73 (s, 3 H), 1.29 (t, J = 7.6 Hz, 3 H)。
【０６８８】
実施例９９．（２Ｒ）−４−［５−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド
【化２３６】
2019501896.tif 000274
【０６８９】
パートＡ
アセトニトリル（１２ｍＬ）および水（２ｍＬ）の溶液中、（２Ｒ）−４−（５−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ  ２Ｈ−ピラン−２−イル）ブタンアミド（中間体１３）（４００ｍｇ、０．８４５ｍｍｏｌ）、（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ボロン酸（２００ｍｇ、１．１７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１３８ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２３４ｍｇ、１．６９０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を窒素雰囲気下、８０℃で３０分間撹拌した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を加え、水層をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／エーテル：０−７０％）により精製し、（２Ｒ）−４−（５−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（３００ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ、収率５７％）を固体として得た。
LCMS:  [M-THP+H] 450.9。
【０６９０】
パートＢ
ジクロロメタン（５ｍＬ）およびメタノール（５．００ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（５−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−メチル−２（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（２７０ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０℃で、ＨＣｌ（１．２６３ｍＬ、５．０５ｍｍｏｌ）を加えた後、この混合物をこの温度で１時間撹拌した。溶媒を除去し、粗物質を逆相ＨＰＬＣにより精製し、（Ｒ）−４−（５−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド（１０６ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ、収率４７％）を白色固体として得た。
LCMS:  [M+H] 450.9。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 10.96 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.01 - 6.89 (m, 2H), 4.55 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.69 - 3.62 (m, 1H), 3.45 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.60 (d, J = 13.2, 10.0, 6.2 Hz, 1H), 2.04 - 1.93 (m, 1H), 1.57 (s, 3H)。
【０６９１】
実施例１００．（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチル−４−｛１−オキソ−５−［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル｝ブタンアミド
【化２３７】
2019501896.tif 000275
【０６９２】
パートＡ
バイアルに（４−イソプロポキシフェニル）ボロン酸（５５．２ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８５ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−４−（５−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（中間体１３）（１５０ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２２．４３ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を装填し、マイクロ波にて９０℃で３０分間加熱した。有機相をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した(concentreated)。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：０−８０％）により精製し、（２Ｒ）−４−（５−（４−イソプロポキシフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（１１０ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ、収率５６％）を無色の油状物として得た。
LCMS:  [M+Na] 567.3。
【０６９３】
パートＢ
窒素下、室温で撹拌した、ジクロロメタン（５ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（５−（４−イソプロポキシフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（１００ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中ＨＣｌの溶液（０．５ｍＬ、２．０００ｍｍｏｌ）（４Ｍ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０−２０％）により精製し、（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（４−イソプロポキシフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド（１４ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、収率１６％）を白色固体として得た。
LCMS:  [M+H] 461.3。
1H NMR (メタノール-d4) δ: ppm 7.74 - 7.82 (m, 2 H), 7.67 - 7.74 (m, 1 H), 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.02 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 4.62 - 4.74 (m, 1 H), 4.58 (d, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.67 - 3.84 (m, 2 H), 3.10 (s, 3 H), 2.79 (dt, J = 13.5, 7.9 Hz, 1 H), 2.20 (ddd, J = 13.3, 7.8, 5.9 Hz, 1 H), 1.73 (s, 3 H), 1.36 (d, J = 6.1 Hz, 6H)。
【０６９４】
実施例１０１．（２Ｒ）−４−［５−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド
【化２３８】
2019501896.tif 000276
【０６９５】
パートＡ
アセトニトリル（１２ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（５−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ブタンアミド（中間体１３）（４２０ｍｇ、０．８８７ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２ｍＬ）、（２−フルオロ−４−メチルフェニル）ボロン酸（１５０ｍｇ、０．９７６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２４５ｍｇ、１．７７４ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１４５ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を窒素下、８０℃で３０分間撹拌した。溶媒を除去し、この混合物に水（５０ｍＬ）を加え、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル：１０−７０％）により精製し、（２Ｒ）−４−（５−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ブタンアミド（３６０ｍｇ、０．６４５ｍｍｏｌ、収率７３％）を得た。
LCMS:  [M+Na] 540.8。
【０６９６】
パートＢ
メタノール（１０ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（５−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−メチル−２（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（３６０ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃で、１，４−ジオキサン（０．６９４ｍＬ、２．７８ｍｍｏｌ)中、４Ｍ  ＨＣｌを加えた。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、溶媒を除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製し、（Ｒ）−４−（５−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２（メチルスルホニル）ブタンアミド（１００ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ、収率３３％）を得た。
LCMS:  [M+H] 432.9。
1H NMR (500 MHz メタノール-d4) δ: ppm 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.62 (q, J = 17.4 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.84 - 2.75 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.25 - 2.17 (m, 1H), 1.74 (s, 3H)。
【０６９７】
実施例１０２．（２Ｒ）−４−［５−（２−フルオロフェニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド
【化２３９】
2019501896.tif 000277
【０６９８】
パートＡ
アセトニトリル（１．２ｍＬ）および水（０．２００ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（５−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ  ２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（中間体１３）（４００ｍｇ、０．８１７ｍｍｏｌ）、（２−フルオロフェニル）ボロン酸（２２９ｍｇ、１．６３５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１３３ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２２６ｍｇ、１．６３５ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で３０分間撹拌した。冷却後、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、この混合物をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して（２Ｒ）−４−（５−（２−フルオロフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（２００ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ、収率４９％）を得た。
LCMS:  [M+H-THP] 420.8。
【０６９９】
パートＢ
メタノール（５ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（５−（２−フルオロフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（２００ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍ）（５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で１時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣をエーテル（３０ｍＬ）で２回摩砕し、残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）に溶解させた。石油エーテル（３０ｍＬ）をゆっくり加え、固体を濾過し、減圧下で乾燥させて（Ｒ）−４−（５−（２−フルオロフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド（１００ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ、収率６０％）を得た。
LCMS:  [M + H] 420.8。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 10.96 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 7.81 - 7.71 (m, 2H), 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 (, J = 8.7, 7.0 Hz, 1H), 7.48 (, J = 13.6, 5.5 Hz, 1H), 7.35 (, J = 15.3, 8.1 Hz, 2H), 4.62 - 4.50 (m, 2H), 3.69 - 3.61 (m, 1H), 3.53 - 3.44 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.65 - 2.56 (m, 1H), 2.00 (d, J = 14.7, 10.0, 5.1 Hz, 1H), 1.57 (s, 3H)。
【０７００】
実施例１０３．（２Ｒ）−４−［５−（２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド
【化２４０】
2019501896.tif 000278
【０７０１】
パートＡ
アセトニトリル（１２ｍＬ）および水（２ｍＬ）の溶液中、（２Ｒ）−４−（５−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ブタンアミド（中間体１３）（４００ｍｇ、０．８４５ｍｍｏｌ）、（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ボロン酸（２００ｍｇ、１．１７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１３８ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２３４ｍｇ、１．６９０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を窒素雰囲気下、８０℃で３０分間撹拌した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を加え、水層をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル：０−７０％）により精製し、（２Ｒ）−４−（５−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（３００ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ、収率６０％）を固体として得た。
LCMS:  [M+H] 552.8。
【０７０２】
パートＢ
ジクロロメタン（５ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（５−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（２７０ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で、ＨＣｌ（１．２７２ｍＬ、５．０９ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。溶媒を除去し、粗材料を逆相ＨＰＬＣにより精製し、（Ｒ）−４−（５−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−Ｎ  ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド（６４ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ、収率２５％）を得た。
LCMS:  [M+H] 447.1。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 10.96 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.69 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.09 (s, 2H), 4.53 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 3.68 - 3.59 (m, 1H), 3.52 - 3.43 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.60 (d, J = 15.8, 9.8, 6.2 Hz, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.57 (s, 3H)。
【０７０３】
実施例１０４．（２Ｒ）−４−［５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド
【化２４１】
2019501896.tif 000279
【０７０４】
パートＡ
アセトニトリル（１２ｍＬ）および水（２ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（５−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（中間体１３）（３６０ｍｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）、（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ボロン酸（１８８ｍｇ、１．１０３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１２０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２０３ｍｇ、１．４７１ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で３０分間撹拌した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を加え、水層をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル：０−７０％）により精製し、（２Ｒ）−４−（５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（３００ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ、収率６２％）を固体として得た。
LCMS:  [M+Na] 556.8。
【０７０５】
パートＢ
ジクロロメタン（５ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（２５０ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３０℃で、ＨＣｌ（１．１６９ｍＬ、４．６８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をこの温度で１時間撹拌した。溶媒を除去して粗材料を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製し、（Ｒ）−４−（５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド（１３０ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ、収率６２％）を白色固体として得た。
LCMS:  [M+H] 451.0。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 10.95 (s, 1H), 9.16 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.78 - 7.70 (m, 2H), 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.30 - 7.18 (m, 2H), 7.09 (td, J = 6.8, 2.2 Hz, 1H), 4.63 - 4.47 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.71 - 3.60 (m, 1H), 3.50 - 3.44 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.66 - 2.56 (m, 1H), 2.05 - 1.94 (m, 1H), 1.57 (s, 3H)。
【０７０６】
実施例１０５．（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチル−４−［５−（５−メチルチオフェン−２−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］ブタンアミド
【化２４２】
2019501896.tif 000280
【０７０７】
パートＡ
４−（５−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（Ｒ）−エチル（中間体１５）（２００ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１８２ｍｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１４１ｍｇ、１．４３４ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（３ｍＬ）に加えた。得られた溶液を８０℃で３時間撹拌し、セライトパッドで濾過した。溶媒を除去し、残渣をアセトニトリル（２．４ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）に溶解させ、２−ブロモ−５−メチルチオフェン（１０２ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（７０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１３２ｍｇ、０．９５６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を８０℃で１時間撹拌した。完了後、溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：０−１００％）により精製し、２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（５−（５−メチルチオフェン−２−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ブタン酸（Ｒ）−エチル（１５３ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ、収率７４％）を得た。
LCMS:  [M+H] 436.2。
1H NMR (クロロホルム-d) δ: ppm 7.75 - 7.84 (m, 1 H), 7.58 - 7.70 (m, 2 H), 7.24 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 6.79 (dd, J = 3.5, 1.0 Hz, 1 H), 4.26 - 4.54 (m, 2 H), 3.81 - 4.22 (m, 3 H), 3.55 - 3.76 (m, 1 H), 2.97 - 3.15 (m, 3 H), 2.72 (dt, J = 13.5, 8.0 Hz, 1 H), 2.47 - 2.63 (m, 3 H), 2.18 - 2.36 (m, 1 H), 1.76 - 1.89 (m, 3 H), 1.62 (br. s., 1 H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3 H)。
【０７０８】
パートＢ
窒素下、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中、２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（５−（５−メチルチオフェン−２−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ブタン酸（Ｒ）−エチル（１４９ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン（３．８０ｍＬ、５７．５ｍｍｏｌ）のスラリーに、水酸化リチウム（１．８９５ｍＬ、１．８９５ｍｍｏｌ）を得た。この反応物を室温で３時間撹拌し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（５−７５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）により精製し、（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（５−（５−メチルチオフェン−２−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ブタンアミド（２５ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、収率１６％）を白色粉末として得た。
LCMS:  [M+H] 423.2。
1H NMR (メタノール-d4) δ: ppm 7.64 - 7.85 (m, 3 H), 7.28 - 7.40 (m, 1 H), 6.83 (dd, J = 3.5, 1.0 Hz, 1 H), 4.49 - 4.66 (m, 2 H), 3.70 - 3.81 (m, 2 H), 3.10 (s, 3 H), 2.73 - 2.84 (m, 1 H), 2.51 - 2.57 (m, 3 H), 2.19 (dt, J = 13.5, 6.6 Hz, 1 H), 1.73 (s, 3 H)。
【０７０９】
実施例１０６．（２Ｒ）−４−［５−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド
【化２４３】
2019501896.tif 000281
【０７１０】
パートＡ
アセトニトリル（１２ｍＬ）および水（２ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（５−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（中間体１３）（４００ｍｇ、０．８１７ｍｍｏｌ）、（２，５−ジフルオロフェニル）ボロン酸（２５８ｍｇ、１．６３５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２２６ｍｇ、１．６３５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１３３ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下、８０℃で０．５時間撹拌した。反応物を濃縮し、水層をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：５０−６０％）により精製し、（２Ｒ）−４−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（３３０ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ、収率７３％）を黄色固体として得た。
LCMS:  [M+Na] 545.1。
【０７１１】
パートＢ
ジクロロメタン（５ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（３１０ｍｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）の溶液に、２０℃で、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（０．７４２ｍＬ、２．９７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２０℃で１５分間撹拌し、濃縮した。粗物質を逆相ＨＰＬＣにより精製し、（Ｒ）−４−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド（１０１ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ、３９％収率）を灰白色固体として得た。
LCMS:  [M+H]: 439.1。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 10.96 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.52 - 7.38 (m, 2H), 7.33 (dt, J = 12.6, 6.1 Hz, 1H), 4.62 - 4.48 (m, 2H), 3.70 - 3.59 (m, 1H), 3.53 - 3.43 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.67 - 2.55 (m, 1H), 2.05 - 1.93 (m, 1H), 1.57 (s, 3H)。
【０７１２】
実施例１０７．２Ｒ）−４−［５−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド
【化２４４】
2019501896.tif 000282
【０７１３】
パートＡ
アセトニトリル（６ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（５−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ブタンアミド（中間体１３）（３５０ｍｇ、０．７３９ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１ｍＬ）、（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ボロン酸（２５８ｍｇ、１．４７９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２０４ｍｇ、１．４７９ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１２１ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を窒素雰囲気下、８０℃で３０分間撹拌した。ＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加え、水層をＡｃＯＥｔ（８ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：２０−１００％）により精製し、（２Ｒ）−４−（５−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（２７０ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ、収率６１％）を帯赤色〜褐色固体を得た。
LCMS:  [M+H] 455.1。
【０７１４】
パートＢ
ジクロロメタン（２ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（５−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（２５０ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン中、塩化水素（４Ｍ）（４．６４ｍＬ、１８．５５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１０℃で１時間撹拌し、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製し、（Ｒ）−４−（５−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド（２６ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、収率１１％）を白色固体として得た。
LCMS:  [M+H] 455.0。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 8.98 (s, 1H), 7.79 - 7.36 (m, 6H), 4.65 - 4.46 (m, 2H), 3.64 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.61 - 2.59 (m, 1H), 1.98 (d, J = 19.9 Hz, 1H), 1.57 (s, 3H)。
【０７１５】
実施例１０８．（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチル−４−｛５−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル｝ブタンアミド
【化２４５】
2019501896.tif 000283
【０７１６】
パートＡ
窒素雰囲気下、脱気したアセトニトリル（１．５ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（５−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（中間体１３）（１５７ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）、（４−モルホリノフェニル）ボロン酸（６６．４ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４６．９ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）に、水（０．２５ｍＬ）中、炭酸カリウム（８９ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を８０℃で３０分間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１００％）により精製し、（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（５−（４−モルホリノフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（５８．８ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ、収率３２％）を得た。
LCMS:  [M+H] 572.4。
【０７１７】
パートＢ
ジクロロメタン（１ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中、（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（５−（４−モルホリノフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（５８．８ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中、塩化水素の４Ｍ溶液（１５ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をエーテルで洗浄し、（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（５−（４−モルホリノフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ブタンアミド塩酸塩（５１ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、収率８５％）を得た。
LCMS:  [M+H]  488.3。
1H NMR (メタノール-d4) δ: ppm 7.97 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.78 - 7.93 (m, 5H), 4.48 - 4.76 (m, 2 H), 4.11 - 4.22 (m, 4 H), 3.74 - 3.86 (m, 6H), 3.65 - 3.70 (m, 1 H), 3.10 (s, 3 H), 2.72 - 2.92 (m, 1 H), 2.10 - 2.29 (m, 1 H), 1.69 - 1.77 (m, 3 H)。
【０７１８】
実施例１０９．（２Ｒ）−４−｛５−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド
【化２４６】
2019501896.tif 000284
【０７１９】
パートＡ
窒素雰囲気下、脱気したアセトニトリル（１．５ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（５−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２イル）オキシ）ブタンアミド（中間体１３）（１５９ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）、（４−（ジメチルアミノ）フェニル）ボロン酸（６４．３ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４７．５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）の混合物に、水（０．２５ｍＬ）中、炭酸カリウム（９０ｍｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を８０℃で３０分間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：０−１００％）により精製し、（２Ｒ）−４−（５−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（１１８ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ、収率６９％）を得た。
LCMS:  [M+H] 530.4。
【０７２０】
パートＢ
ジクロロメタン（１ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（５−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（１１８ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン(dixoane)中、塩化水素（０．２２３ｍＬ、０．８９１ｍｍｏｌ）溶液（４Ｍ）を加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（５−８０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）により精製し、（Ｒ）−４−（５−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドトリフルオロ酢酸塩（６６ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ、収率５０％）を得た。
LCMS:  [M+H] 446.3。
1H NMR (DMSO-d6) δ: ppm 10.99 (br. s., 1 H), 7.81 (br. s., 1 H), 7.55 - 7.76 (m, 4 H), 6.88 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 4.52 (br. s., 2 H), 3.90 - 4.03 (m, 1 H), 3.63 (br. s., 1 H), 3.47 (br. s., 1 H), 3.09 (br. s., 3 H), 2.98 (s, 6H), 2.58 - 2.70 (m, 1 H), 1.98 (br. s., 1 H), 1.56 (br. s., 3 H)。
【０７２１】
実施例１１０．（２Ｒ）−４−［５−（２−フルオロ−４−｛［メトキシ（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド
【化２４７】
2019501896.tif 000285
【０７２２】
パートＡ
４−（５−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（Ｒ）−エチル（中間体１５）（２００ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１８２ｍｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１４１ｍｇ、１．４３４ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（３ｍＬ）に加え、得られた溶液を８０℃で３時間撹拌した。反応物をセライトパッドで濾過し、溶媒を除去した。残渣をアセトニトリル（１．５ｍＬ）および水（０．２５ｍＬ）に溶解させ、Ｎ−（４−ブロモ−３−フルオロベンジル）−Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（１７８ｍｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（７０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１３２ｍｇ、０．９５６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を８０℃で１時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：０−１００％）により精製し、４−（５−（２−フルオロ−４−（メトキシ（メチル）アミノ）メチル）フェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（Ｒ）−エチル（２３１ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。
LCMS:  [M+Na] 507.3。
1H NMR (メタノール-d4) δ: ppm 7.76 - 7.88 (m, 2 H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.47 - 7.57 (m, 1 H), 7.23 - 7.36 (m, 2 H), 4.44 - 4.68 (m, 2 H), 3.80 - 4.08 (m, 5H), 3.62 - 3.73 (m, 1 H), 3.37 - 3.44 (m, 3 H), 3.06 - 3.18 (m, 3 H), 2.76 - 2.90 (m, 1 H), 2.59 - 2.70 (m, 3 H), 2.16 - 2.29 (m, 1 H), 1.71-1.81 (m, 3 H), 1.13-1.21 (m, 3 H)。
【０７２３】
パートＢ
窒素下、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中、４−（５−（２−フルオロ−４−（メトキシ（メチル）アミノ）メチル）フェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（Ｒ）−エチルトリフルオロ酢酸塩（２２６ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（４．９５ｍＬ、７４．９ｍｍｏｌ）のスラリーに、水酸化リチウム（２．４７２ｍＬ、２．４７２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（５−７０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）により精製し、（Ｒ）−４−（５−（２−フルオロ−４−（メトキシ（メチル）アミノ）メチル）フェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドトリフルオロ酢酸塩（１２９ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ、収率４５％）を白色粉末として得た。
LCMS:  [M+H] 494.3。
1H NMR (メタノール-d4) δ: ppm 7.85 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.54 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.23 - 7.39 (m, 2 H), 4.48 - 4.74 (m, 2 H), 3.91 - 4.01 (m, 2 H), 3.78 (t, J =7.3 Hz, 2 H), 3.39 - 3.53 (m, 3 H), 3.01 - 3.18 (m, 3 H), 2.77 - 2.86 (m, 1 H), 2.69 - 2.76 (m, 3 H), 2.21 (dt, J = 13.6, 6.7 Hz, 1 H), 1.65 - 1.81 (m, 3 H)。
【０７２４】
実施例１１１．（２Ｒ）−４−［４−フルオロ−５−（４−メトキシフェニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド
【化２４８】
2019501896.tif 000286
【０７２５】
パートＡ
室温、窒素下で、アセトニトリル（６．００ｍＬ）および水（１ｍＬ）中、（４−メトキシフェニル）ボロン酸（８２ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−４−（５−ブロモ−４−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（中間体１６）（２５０ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１３６ｍｇ、０．９８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５４．１ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を８０℃で３０分間撹拌した。反応物を別のバッチと合わせ、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル：２５−１００％）により精製し、（２Ｒ）−４−（４−フルオロ−５−（４−メトキシフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（２１０ｍｇ、６６％）を褐色油状物として得た。
LCMS:  [M-83] 451.0。
【０７２６】
パートＢ
ジクロロメタン（４ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（４−フルオロ−５−（４−メトキシフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（２１０ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中、ＨＣｌの４Ｍ溶液（２ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を２０℃で１時間撹拌し、この時にメタノール（２ｍＬ）を加えた。反応物をさらに１時間撹拌した。溶液を別のバッチと合わせ、濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製し、（Ｒ）−４−（４−フルオロ−５−（４−メトキシフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド（６０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ、収率３３％）を白色固体として得た。
LCMS [M+H] 451.1。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ: ppm 10.95 (s, 1 H),9.15 (s, 1 H), 7.62 (m, 1 H), 7.57-7.55 (m, 3H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 4.63 (m, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 3.61 (m, 1 H), 3.53 (m, 1 H), 3.08 (s, 3 H), 2.64 (m, 1 H), 2.01 (m, 1 H), 1.57 (s, 3 H)。
【０７２７】
実施例１１２．（２Ｒ）−４−［４−フルオロ−５−（４−メチルフェニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド
【化２４９】
2019501896.tif 000287
【０７２８】
パートＡ
窒素雰囲気下、アセトニトリル（６ｍＬ）および水（１ｍＬ）中、ｐ−トリルボロン酸（７３．７ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−４−（５−ブロモ−４−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（中間体１６）（２５０ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１３６ｍｇ、０．９８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５４．１ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を８０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を別のバッチと合わせ、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル：２５−１００％）により精製し、（２Ｒ）−４−（４−フルオロ−１−オキソ−５−（ｐ−トリル）イソインドリン−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（２００ｍｇ、５４％）を褐色油状物として得た。
LCMS:  [M+H] 435.0。
【０７２９】
パートＢ
ジクロロメタン（４ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（４−フルオロ−１−オキソ−５−（ｐ−トリル）イソインドリン−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（２００ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中、ＨＣｌの４Ｍ溶液（２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を２０℃で１時間撹拌し、この時にメタノール（２ｍＬ）を加え、さらに１時間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製し、（Ｒ）−４−（４−フルオロ−１−オキソ−５−（ｐ−トリル）イソインドリン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド（６０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ、収率３６％）を灰白色固体として得た。
LCMS:  [M+H] 435.2。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δ： ppm 10.95 (s, 1 H), 7.64 - 7.575 (m, 2 H), 7.50 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 4.63 (m, 2 H), 3.62 (m, 1 H), 3.53 (m, 1 H), 3.08 (s, 3 H), 2.64 (m, 1 H), 2.37 (s, 3 H), 2.00 (m, 1 H), 1.57 (s, 3 H)。
【０７３０】
実施例１１３．（２Ｒ）−４−［６−フルオロ−５−（４−メチルフェニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド
【化２５０】
2019501896.tif 000288
【０７３１】
パートＡ
アセトニトリル（１２ｍＬ）および水（２．０００ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（５−ブロモ−６−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（中間体１７）（３５０ｍｇ、０．６９０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−トリルボロン酸（１１３ｍｇ、０．８２８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（５６．３ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１９１ｍｇ、１．３８０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を窒素下、８０℃に加熱し、２時間撹拌した。この混合物を濃縮し、水（３０ｍＬ）を加えた。水層をＡｃＯＥｔ（３０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル：１／５−２／１）により精製し、（２Ｒ）−４−（６−フルオロ−１−オキソ−５−（ｐ−トリル）イソインドリン−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（２２０ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ、収率５８％）を黄色固体として得た。
LCMS:  [M+H] 435。
【０７３２】
パートＢ
ジクロロメタン（５ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（６−フルオロ−１−オキソ−５−（ｐ−トリル）イソインドリン−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（２００ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣をアセトニトリル／エーテル（１／２）で洗浄し、（Ｒ）−４−（６−フルオロ−１−オキソ−５−（ｐ−トリル）イソインドリン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド（１１４ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ、収率６７％）を白色固体として得た。
LCMS:  [M+H] 435。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 10.76 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 7.73 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.62 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.61 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.98 (m, 1H), 1.57 (s, 3H)。
【０７３３】
実施例１１４．（２Ｒ）−４−［６−フルオロ−５−（４−メトキシフェニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド
【化２５１】
2019501896.tif 000289
【０７３４】
パートＡ
アセトニトリル（１２ｍＬ）および水（２ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（５−ブロモ−６−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（中間体１７）（３５０ｍｇ、０．６９０ｍｍｏｌ）の溶液に、（４−メトキシフェニル）ボロン酸（１２６ｍｇ、０．８２８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（５６．３ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１９１ｍｇ、１．３８０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＮ２下で８０℃に加熱し、２時間撹拌した。この混合物を濃縮し、水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル：１／５−２／１）により精製し、（２Ｒ）−４−（６−フルオロ−５−（４−メトキシフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（２２０ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ、収率５６％）を黄色固体として得た。
LCMS:  [M-THP] 451。
【０７３５】
パートＢ
ジクロロメタン（５ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（６−フルオロ−５−（４−メトキシフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（２００ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（１ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣をアセトニトリル／エーテル（１／２）で洗浄し、（Ｒ）−４−（６−フルオロ−５−（４−メトキシフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド（１２５ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ、収率７４％）を白色固体として得た。
LCMS:  [M+H] 451。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 10.96 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 7.72 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.50-7.55 (m, 3H), 7.08 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.62 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.61 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.57 (s, 3H)。
【０７３６】
実施例１１５．（２Ｒ）−４−（４−フルオロ−５−｛４−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］フェニル｝−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド
【化２５２】
2019501896.tif 000290
【０７３７】
パートＡ
窒素雰囲気下、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中、２−（４−ブロモフェニル）エタノール（１ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．９７６ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．２６３ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．４０６ｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で３時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／石油エーテル：１／３）により精製し、２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エタノール（７４０ｍｇ、２．４４６ｍｍｏｌ、収率４９％）を黄色油状物として得た。
LCMS:  [M+H] 249.2。
【０７３８】
パートＢ
窒素雰囲気下、アセトニトリル（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中、２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エタノール（１．４６７ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−４−（５−ブロモ−４−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（中間体１６）（２．０ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．０９ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．２８８ｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で３０分間撹拌した。反応物を別のバッチと合わせ、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＡｃＯＥｔ：１／１−０／１）により精製し、（２Ｒ）−４−（４−フルオロ−５−（４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（２．１１ｇ、３．４１ｍｍｏｌ、収率８７％）を得た。
LCMS:  [M+H] 503.3。
【０７３９】
パートＣ
ジクロロメタン（７．５ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（４−フルオロ−５−（４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（３００ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、トリフェニルホスフィン（５７４ｍｇ、２．１８７ｍｍｏｌ）および１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（２９２ｍｇ、１．６４０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で４５分間撹拌した。メタノール（７．５ｍＬ）を０℃で加え、この反応混合物を濃縮して（Ｒ）−４−（５−（４−（２−ブロモエチル）フェニル）−４−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド（６５３ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ、収率１００％）を黄色油状物として得た。
LCMS:  [M+H] 527.0。
【０７４０】
パートＤ
（Ｒ）−４−（５−（４−（２−ブロモエチル）フェニル）−４−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド（６５６ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）、モルホリン（４７７ｍｇ、５．４７ｍｍｏｌ）、ＫＩ（９．０８ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．５ｍＬ）の混合物をマイクロ波にて７０℃で１０分間加熱した。この混合物を濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）により精製し、（Ｒ）−４−（４−フルオロ−５−（４−（２−モルホリノエチル）フェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドトリフルオロ酢酸塩（７５ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ、収率２１％）を灰白色固体として得た。
LCMS: [M+H] 534.2。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ: ppm 7.62-7.68 (m, 4H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.67 (dd, J = 45.0, 17.5 Hz, 2H), 4.02-4.15 (m, 2H), 3.72-3.89 (m, 4H), 3.38-3.65 (m, 5H), 3.25 (m, 1H), 3.17 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.84 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.75 (s, 3H)。
【０７４１】
実施例１１６．（２Ｒ）−４−［４−フルオロ−５−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド
【化２５３】
2019501896.tif 000291
【０７４２】
パートＡ
窒素雰囲気下、アセトニトリル（１５ｍＬ）および水（２ｍＬ）中、（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ボロン酸（０．９１０ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−４−（５−ブロモ−４−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（中間体１６）（２．５ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．３６２ｇ、９．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．３６１ｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を８０℃で３０分間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＨ／ＤＣＭ：１：５０）により精製し、（２Ｒ）−４−（４−フルオロ−５−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（２．２ｇ、３．６１ｍｍｏｌ、収率７３％）を褐色固体として得た。
LCMS:  [M+H] 559.2。
【０７４３】
パートＢ
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（４−フルオロ−５−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（１．８ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン(dixoane)中ＨＣｌ（４．１９ｍＬ、１６．７７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を２０℃で５分間撹拌し、この時にメタノール（２０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌し、濃縮した。粗物質をアセトンで摩砕することにより精製し、（Ｒ）−４−（４−フルオロ−５−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド（７００ｍｇ、１．５４７ｍｍｏｌ、収率４６％）を白色固体として得た。
LCMS:  [M+H] 453.2。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 10.96 (s, 1H), 9.16 (brs, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.35-7.45 (m, 3H), 4.64 (s, 2H), 3.62 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.63 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.00 (m, 1H), 1.56 (s, 3H)。
【０７４４】
実施例１１７．（２Ｒ）−４−［４−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド
【化２５４】
2019501896.tif 000292
【０７４５】
パートＡ
窒素雰囲気下、アセトニトリル（１２．０ｍＬ）および水（２．０ｍＬ）中、（２−フルオロフェニル）ボロン酸（８３ｍｇ、０．５９１ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−４−（５−ブロモ−４−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（中間体１６）（２５０ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１３６ｍｇ、０．９８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３６．１ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を８０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を別のバッチと合わせ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＨ／ＤＣＭ：１：５０）により精製し、（２Ｒ）−４−（４−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（２００ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ、収率７８％）を褐色油状物として得た。
LCMS: [M+Na] 545.1。
【０７４６】
パートＢ
メタノール（６ｍＬ）およびジクロロメタン（６ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（４−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（１８０ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン中、ＨＣｌの溶液（４．３１ｍＬ、１７．２２ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。混合物を別のバッチと合わせ、減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製し、（Ｒ）−４−（４−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド（９０ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ、収率６０％）を白色固体として得た。
LCMS:  [M+H] 439.1。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 10.95 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 9.15 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.66 - 7.50 (m, 3 H), 7.40 - 7.35 (m, 2 H), 4.70 - 4.62 (m, 2 H), 3.66 - 3.61 (m, 1 H), 3.55 - 3.49 (m, 1 H), 3.08 (s, 3 H), 2.67 - 2.61 (m, 1 H), 2.04 - 1.98 (m, 1 H), 1.57 (s, 3 H)。
【０７４７】
実施例１１８．（２Ｒ）−４−［５−（２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−フルオロ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド
【化２５５】
2019501896.tif 000293
【０７４８】
パートＡ
窒素雰囲気下、アセトニトリル（６ｍＬ）および水（１ｍＬ）中、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルボロン酸（１０６ｍｇ、０．６４１ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−４−（５−ブロモ−４−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（中間体１６）（２５０ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１３６ｍｇ、０．９８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３６．１ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を別のバッチと合わせ、濾過し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＡｃＯＥｔ：１／１−０／１）により精製し、（２Ｒ）−４−（５−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−４−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（２００ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ、収率７４％）を得た。
LCMS:  [M+Na] 572.2。
【０７４９】
パートＢ
ジクロロメタン（５ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（５−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−４−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（１５０ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン(dixoane)中、ＨＣｌ（０．３４２ｍＬ、１．３６７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を２０℃で５分間撹拌し、メタノール（５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を別のバッチと合わせ、濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製し、（Ｒ）−４−（５−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−４−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、収率１６％）を白色固体として得た。
LCMS: [M+H] 465.2。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 10.95 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.55 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.05-7.10 (m, 2H), 6.10 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.61 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.62 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.56 (s, 3H)。
【０７５０】
実施例１１９．（２Ｒ）−４−｛４−フルオロ−５−［４−（メトキシメチル）フェニル］−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド
【化２５６】
2019501896.tif 000294
【０７５１】
パートＡ
１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中、１−ブロモ−４−（メトキシメチル）ベンゼン（５００ｍｇ、２．４８７ｍｍｏｌ）の溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（９４７ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（２０３ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（４８８ｍｇ、４．９７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をＮ２下、１００℃に加熱し、一晩撹拌した。この混合物を蒸発させ、水（５０ｍＬ）を加え、水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル：０−１／４０）で精製し、２−（４−（メトキシメチル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（４２０ｍｇ、１．５２３ｍｍｏｌ、収率６１％）を無色の油状物として得た。
【０７５２】
パートＢ
アセトニトリル（６ｍＬ）および水（１ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（５−ブロモ−４−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（中間体１６）（６５４ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、２−（４−（メトキシメチル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（４００ｍｇ、１．６１２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１３２ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４４６ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２時間８０℃に加熱した。この混合物を濃縮し、水（２０ｍＬ）を加え、水層を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ(dired)、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル：１／２−２／１）により精製し、（２Ｒ）−４−（４−フルオロ−５−（４−（メトキシメチル）フェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（５００ｍｇ、０．８８０ｍｍｏｌ、収率５５％）を黄色固体として得た。
LCMS:  [M+H] 572.3。  
【０７５３】
パートＣ
ジクロロメタン（３０ｍＬ）およびメタノール（３０．０ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（４−フルオロ−５−（４−（メトキシメチル）フェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（２．２７ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（１０ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２時間撹拌した。反応物を濃縮し、  残渣にアセトン（２０ｍＬ）を加えた。この混合物を濾過し、アセトン（５ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させて（Ｒ）−４−（４−フルオロ−５−（４−（メトキシメチル）フェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド（９２０ｍｇ、１．９４３ｍｍｏｌ、収率４７％）を白色固体として得た。
LCMS:  [M+H] 465.2。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 10.96 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.59-7.60 (m, 3H), 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.64 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.64 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.57 (s, 3H)。
【０７５４】
実施例１２０．（２Ｒ）−４−［４−フルオロ−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド
【化２５７】
2019501896.tif 000295
【０７５５】
パートＡ
窒素雰囲気下、アセトニトリル（８ｍＬ）および水（１ｍＬ）中、（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ボロン酸（１００ｍｇ、０．５９１ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−４−（５−ブロモ−４−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（中間体１６）（２５０ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１３６ｍｇ、０．９８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３６．１ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を８０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＨ／ＤＣＭ：１／５０）により精製し、（２Ｒ）−４−（４−フルオロ−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（２２２ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ、収率５６％）を褐色固体として得た。
LCMS:  [M+H-THP] 469.2。
【０７５６】
パートＢ
ジクロロメタン（５ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（４−フルオロ−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（２００ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン(dixoane)中、ＨＣｌ（０．４５２ｍＬ、１．８１０ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を２０℃で５分間撹拌した。メタノール（５ｍＬ）を加え、得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を別のバッチと合わせ、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製し、（Ｒ）−４−（４−フルオロ−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド（４４ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ、収率２６％）を白色固体として得た。
LCMS:  [M+H-THP] 469.2。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 10.96 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (m,1H), 7.43 (m,1H), 7.32 (m,1H), 4.64 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.63 (m,1H), 3.54 (m,1H), 3.08 (s, 3H), 2.64 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.57 (s, 3H)。
【０７５７】
実施例１２１．（２Ｒ）−４−［４−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド
【化２５８】
2019501896.tif 000296
【０７５８】
パートＡ
窒素雰囲気下、アセトニトリル（１５ｍＬ）および水（３ｍＬ）中、（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ボロン酸（１．５２４ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−４−（５−ブロモ−４−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（中間体１６）（３．５ｇ、６．９０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．９０７ｇ、１３．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．５０５ｇ、０．６９０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を８０℃で３０分間撹拌し、この反応混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（アセトン／石油エーテル：１／１）により精製し、（２Ｒ）−４−（４−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（３．２ｇ、５．６２ｍｍｏｌ、収率８１％）を黄色固体として得た。
LCMS:  [M+H-THP] 468.9
【０７５９】
パートＢ
ジクロロメタン（３０ｍＬ）およびメタノール（３０ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（４−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（３．１８ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２時間撹拌した。この混合物を濃縮し、アセトン（２０ｍＬ）を加え、混合物を濾過した。固体をアセトン（５ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させて（Ｒ）−４−（４−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド（１５８６ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ、収率５６％）を白色固体として得た。
LCMS:  [M+H] 469.2。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ： ppm 10.96 (s, 1H), 9.17 (brs, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.01 (dd, J = 12.5, 2.5 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.0, 2.5 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.62 (m,1H), 3.52 (m,1H), 3.08 (s, 3H), 2.63 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.57 (s, 3H)。
【０７６０】
実施例１２２．（２Ｒ）−４−［４−フルオロ−１−オキソ−５−（４−｛２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］エチル｝フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド
【化２５９】
2019501896.tif 000297
【０７６１】
パートＡ
窒素雰囲気(atomsphere)下、１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）中、２−（４−ブロモフェニル）エタノール（１０．０ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２５．３ｇ、９９ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１４．６４ｇ、１４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（４．０６ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を８０℃で一晩撹拌し、この混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／石油エーテル：１／６）により精製し、２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エタノール（１０．５ｇ、３９．２ｍｍｏｌ、収率７９％）を黄色油状物として得た。
LCMS:  [M+NH4] 266.2。
【０７６２】
パートＢ
窒素雰囲気(atomsphere)下、アセトニトリル（３０ｍＬ）および水（５．００ｍＬ）中、２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エタノール（１．４６７ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−４−（５−ブロモ−４−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（中間体１６）（２．０ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．３２２ｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．０９０ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）の混合物。この反応混合物を８０℃で１時間撹拌し、アセトニトリルを蒸発により除去した。水層をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０−２．５％）により精製し、（２Ｒ）−４−（４−フルオロ−５−（４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（１．８ｇ、３．１２ｍｍｏｌ、収率７９％）を黄色固体として得た。
LCMS:  [M+Na] 571.2。
【０７６３】
パートＣ
ジクロロメタン（２２．５ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（４−フルオロ−５−（４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（９００ｍｇ、１．６４０ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、トリフェニルホスフィン（１７２１ｍｇ、６．５６ｍｍｏｌ）および１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（８７６ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を４５分間撹拌し、この時にＭｅＯＨ（２２．５ｍＬ）を０℃で加えた。この混合物を蒸発乾固させて粗（Ｒ）−４−（５−（４−（２−ブロモエチル）フェニル）−４−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド（１５０７ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。
LCMS:  [M+H] 527.1, 529.1。
【０７６４】
パートＤ
（Ｒ）−４−（５−（４−（２−ブロモエチル）フェニル）−４−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド（４６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロエタンアミン（４９５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、ＫＩ（８．３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の混合物をマイクロ波にて７０℃で２０分間加熱した。この混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、（Ｒ）−４−（４−フルオロ−１−オキソ−５−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）エチル）フェニル）イソインドリン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドトリフルオロ酢酸塩（８２ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ、収率２４％）を得た。
LCMS:  [M+H] 546.2。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ: ppm 7.62-7.68 (m, 4H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.67(dd, J = 46.5, 17.5 Hz, 2H), 4.07 (dd, J = 18.0, 9.0 Hz, 2H), 3.86 (m, 1H), 3.76 (m, 1 H), 3.42 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 1.74 (s, 3H)。
【０７６５】
実施例１２３．（２Ｒ）−４−［４−フルオロ−５−（４−｛２−［メトキシ（メチル）アミノ］エチル｝フェニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニル−２−メチルブタンアミド
【化２６０】
2019501896.tif 000298
【０７６６】
パートＡ
窒素雰囲気下、アセトニトリル（１２ｍＬ）および水（２ｍＬ）中、２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エタノール（０．７３４ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−４−（５−ブロモ−４−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（中間体１６）（１ｇ、１．９７１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．１６１ｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．５４５ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で撹拌した。反応物を濃縮し、水層をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０−２．５％）により精製し、（２Ｒ）−４−（４−フルオロ−５−（４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（８００ｍｇ、１．３１２ｍｍｏｌ、収率６７％）を黄色固体として得た。
LCM:  [M-THP] 465.1。
【０７６７】
パートＢ
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（４−フルオロ−５−（４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（５００ｍｇ、０．９１１ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、トリフェニルホスフィン（９５６ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）および１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（４８７ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を４５分間撹拌した。メタノール（１０ｍＬ）を０℃で加え、この反応混合物を蒸発乾固させて（Ｒ）−４−（５−（４−（２−ブロモエチル）フェニル）−４−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド（１．７ｇ、０．８０６ｍｍｏｌ、収率８８％）を黄色油状物として得た。
LCMS:  [M + H] 527.7。
【０７６８】
パートＣ
（Ｒ）−４−（５−（４−（２−ブロモエチル）フェニル）−４−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド（１．７ｇ、０．８０６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．１７９ｇ、１２．０９ｍｍｏｌ）、ＫＩ（０．１３４ｇ、０．８０６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．２２７ｇ、１６．１２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．５ｍＬ）の混合物をマイクロ波にて２０分間７０℃に加熱した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）を加え、この混合物を濾過し、濾液をＨＣｌ（１，４−ジオキサン中２．５Ｍ）でｐＨ＝４に酸性化した。水（２０ｍＬ）を加え、有機層を水（２０ｍＬ×２）で抽出した。水層を濃縮し(concenttrated)、分取ＨＰＬＣにより精製し、（Ｒ）−４−（４−フルオロ−５−（４−（２−（メトキシ（メチル）アミノ）エチル）フェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドトリフルオロ酢酸（２７ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、収率５％）を黄色固体として得た。
LCMS:  [M + H] 508.2。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ： ppm 7.64-7.67 (m, 2H), 7.57-7.58 (m, 2H), 7.41-7.42 (m, 2H), 4.67 (dd, J = 43.5, 17.5 Hz, 2H), 3.76-3.86 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.17 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.03 (m, 2H), 2.82-2.85 (m, 4H), 2.20 (m, 1H), 1.74 (s, 3H)。
【０７６９】
本発明は、上記で例示した実施形態に限定されるものではなく、例示した実施形態、および以下の請求項の範囲内に含まれるすべての改変に対して権利が留保されるものであることは理解されるべきである。
【０７７０】
本明細書で引用される定期刊行誌、特許、およびその他の刊行物に対する様々な言及は、現行技術を含むものであり、すべてが示されているかのごとく、参照により本明細書に組み込まれる。
【国際調査報告】
2019501896.tif 000329
2019501896.tif 000330
2019501896.tif 000331