【手続補正書】
【提出日】平成18年12月6日(2006.12.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2006514948.tif 000001
[式中、
Ｒ１は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり、
Ｒ２は、独立して、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１−６アルキルＲ９、ＣＯ（Ｃ１−６アルキル）Ｒ９、またはＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）Ｒ９であるか、または
Ｒ１とＲ２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、４から７員環の飽和環を形成し、所望によりカルボニル、Ｏ、Ｓ、またはＮを含み、かつ所望によりＣ１−６アルキル、アミノ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、ＣＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルヒドロキシ、ＮＲ１０Ｒ１１｛ここで、Ｒ１０とＲ１１は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、またはそれらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりＯ、Ｓ、もしくはＮＲ１をさらに含む５員環もしくは６員環の飽和環を形成する｝、Ｃ１−６アルキルＮＲ１２Ｒ１３｛ここで、Ｒ１２とＲ１３は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルである｝、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３によって１個以上置換されているか、または所望によりＣ１−６アルキルＲ９、アリール、フェノキシ、ＣＯアリール、ＣＯヘテロアリール、またはヘテロアリールによって置換されており、後者の６個の基は、所望によりハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１２、トリフルオロメチル、ＮＨＳＯ２Ｒ１２、ＮＨＣＯＲ１２、エチレンジオキシ、メチレンジオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルＮＲ１０Ｒ１１、ＳＲ１２、またはＮＲ１０Ｒ１１によって置換されており；
Ｈｅｔは、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、またはトリアジンから選択されるヘテロアリール環であり、そして所望によりハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１２、トリフルオロメチル、ＮＨＳＯ２Ｒ１２、ＮＨＣＯＲ１２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＳＲ１２、またはＮＲ１０Ｒ１１によって置換されており；
Ｒ３は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ４は、独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリールＣ１−５アルキル、またはヘテロアリールＣ１−５アルキルであり、後者の３個の基は、所望により、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＳＲ１２、またはＮＲ１０Ｒ１１によって、１個以上置換されており；
Ｒ５は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ６は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ７は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ８は、独立して、水素、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１−６アルキルであり、所望によりアリール、ヘテロアリール、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１２、ＮＨＳＯ２Ｒ１２、ＮＨＣＯＲ１２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＳＲ１２、またはＮＲ１０Ｒ１１で１個以上置換されている]の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が、水素またはＣ１−６アルキルであり；そして
Ｒ２が、ＣＨ２Ｒ９、またはＣＨ２ＣＨ２Ｒ９｛ここで、Ｒ９は、フェニル、または １個もしくは２個のヘテロ原子を含み、かつ所望によりＣ１−６アルキルによって置換されている５員環もしくは６員環の芳香環である｝である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１とＲ２が、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、またはチオモルホリン環を形成し、所望によりＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ヒドロキシ、ＣＯＮＨ２、フェニル、フェノキシ、Ｃ（Ｏ）−フリルによって置換されており、後者の３個の基は、所望によりハロゲン(特にクロロ)によって置換されている、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が水素である、請求項１から３の何れか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が水素である、請求項１から４の何れか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５が、水素、またはフェニル｛所望によりＣ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルコキシによって置換されている｝である、請求項１から５の何れか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｎ〜１〜−［シアノ（２−メトキシフェニル）メチル］−Ｎ〜２〜−（２−モルホリン−４−イルピリミジン−４−イル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ〜１〜−［シアノ（２−メトキシフェニル）メチル］−Ｎ〜２〜−（２−ピペラジン−１−イルピリミジン−４−イル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ−［シアノ（２−メトキシフェニル）メチル］−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルピリミジン−４−イル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
Ｎ〜１〜−［シアノ（２−メトキシフェニル）メチル］−３−シクロヘキシル−Ｎ〜２〜−（２−モルホリン−４−イルピリミジン−４−イル）−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ−［２−（ベンジルアミノ）ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（シアノメチル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
Ｎ−｛２−［ベンジル（メチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−（シアノメチル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
Ｎ−｛２−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−（シアノメチル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
Ｎ〜２〜−［２−（ベンジルアミノ）ピリミジン−４−イル］−Ｎ〜１〜−（シアノメチル）−３−シクロヘキシル−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ〜２〜−｛２−［ベンジル（メチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ〜１〜−（シアノメチル）−３−シクロヘキシル−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ〜２〜−｛２−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ〜１〜−（シアノメチル）−３−シクロヘキシル−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ〜１〜−（シアノメチル）−Ｎ〜２〜−（４−モルホリン−４−イルピリミジン−２−イル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ〜１〜−（シアノメチル）−Ｎ〜２〜−（２−モルホリン−４−イルピリミジン−４−イル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ〜１〜−（シアノメチル）−Ｎ〜２〜−［２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ〜１〜−（シアノメチル）−Ｎ〜２〜−｛２−［メチル（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ〜２〜−｛２−［ベンジル（メチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ〜１〜−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ〜２〜−｛２−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ〜１〜−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ〜２〜−｛２−［４−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ〜１〜−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ〜１〜−（シアノメチル）−Ｎ〜２〜−｛２−［メチル（チエン−３−イルメチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ〜１〜−（シアノメチル）−Ｎ〜２〜−（２−チオモルホリン−４−イルピリミジン−４−イル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ〜１〜−（シアノメチル）−Ｎ〜２〜−［２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ〜１〜−（シアノメチル）−Ｎ〜２〜−｛２−［２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ〜１〜−（シアノメチル）−Ｎ〜２〜−｛２−［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ〜１〜−（シアノメチル）−Ｎ〜２〜−［２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ〜１〜−（シアノメチル）−Ｎ〜２〜−｛２−［４−（２−フロイル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝−Ｌ−
Ｎ〜２〜−｛２−［３−（アミノカルボニル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ〜１〜−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ〜１〜−（シアノメチル）−Ｎ〜２〜−｛２−［メチル（２−ピリジン−２−イルエチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ〜２〜−［２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］−Ｎ〜１〜−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ〜１〜−（シアノメチル）−Ｎ〜２〜−［２−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ〜１〜−（シアノメチル）−Ｎ〜２〜−［２−（４−フェニルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ〜１〜−（シアノメチル）−Ｎ〜２〜−｛２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ〜２〜−｛２−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ〜１〜−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ〜１〜−（シアノメチル）−Ｎ〜２〜−［２−（４−フェノキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ〜１〜−（シアノメチル）−Ｎ〜２〜−［２−（３−フェニルピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ〜１〜−（シアノメチル）−Ｎ〜２〜−（２−｛メチル［（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−Ｌ−ロイシンアミド；
およびそれらの薬学的に許容される塩から選択される、式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
治療に使用するための、請求項１から７の何れか１項に定義した式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
請求項１から７の何れか１項に定義した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される希釈剤もしくは担体を含む医薬組成物。
【請求項１０】
システイン・プロテアーゼを阻害する処置が必要な哺乳動物(例えばヒト)において、システイン・プロテアーゼを阻害する方法であって、有効量の請求項１から７の何れか１項に定義した本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を、該動物に投与することを含む方法。
【請求項１１】
疼痛の処置が必要な哺乳動物(例えばヒト)において、疼痛(例えば神経因性疼痛)を処置する方法であって、有効量の請求項１から７の何れか１項に定義した化合物またはその薬学的に許容される塩を、該哺乳動物に投与することを含む方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００４】
本発明は、従って、式（Ｉ）：
【化１】
2006514948.tif 000002
[式中、
Ｒ１は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり、
Ｒ２は、独立して、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１−６アルキルＲ９、ＣＯ（Ｃ１−６アルキル）Ｒ９、またはＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）Ｒ９｛ここで、Ｒ９はアリールまたはヘテロアリールである｝であるか、または
Ｒ１とＲ２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、４から７員環の飽和環を形成し、所望によりカルボニル、Ｏ、Ｓ、またはＮを含み、かつ所望によりＣ１−６アルキル、アミノ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、ＣＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルヒドロキシ、ＮＲ１０Ｒ１１｛ここで、Ｒ１０とＲ１１は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、またはそれらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりＯ、Ｓ、もしくはＮＲ１をさらに含む５員環もしくは６員環の飽和環を形成する｝、Ｃ１−６アルキルＮＲ１２Ｒ１３｛ここで、Ｒ１２とＲ１３は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルである｝、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３によって１個以上置換されているか、または所望によりＣ１−６アルキルＲ９、アリール、フェノキシ、ＣＯアリール、ＣＯヘテロアリール、またはヘテロアリールによって置換されており、後者の６個の基は、所望によりハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１２、トリフルオロメチル、ＮＨＳＯ２Ｒ１２、ＮＨＣＯＲ１２、エチレンジオキシ、メチレンジオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルＮＲ１０Ｒ１１、ＳＲ１２、またはＮＲ１０Ｒ１１によって置換されており；
Ｈｅｔは、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、またはトリアジンから選択されるヘテロアリール環であり、そして所望によりハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１２、トリフルオロメチル、ＮＨＳＯ２Ｒ１２、ＮＨＣＯＲ１２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＳＲ１２、またはＮＲ１０Ｒ１１によって置換されており；
Ｒ３は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ４は、独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリールＣ１−５アルキル、またはヘテロアリールＣ１−５アルキルであり、後者の３個の基は、所望により、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＳＲ１２、またはＮＲ１０Ｒ１１によって、１個以上置換されており；
Ｒ５は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ６は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ７は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ８は、独立して、水素、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１−６アルキルであり、所望によりアリール、ヘテロアリール、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１２、ＮＨＳＯ２Ｒ１２、ＮＨＣＯＲ１２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＳＲ１２、またはＮＲ１０Ｒ１１で１個以上置換されている]の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】
アリールおよびヘテロアリールは、所望により、下記の基：ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１２、トリフルオロメチル、ＮＨＳＯ２Ｒ１２、ＮＨＣＯＲ１２、エチレンジオキシ、メチレンジオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルＮＲ１０Ｒ１１、ＳＲ１２、またはＮＲ１０Ｒ１１によって、１個以上置換され得る。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８１】
リン酸緩衝液中２０μＭ [最終濃度]の合成基質：Z-Val-Val-Arg-AMC を、96 well black Optiplate に加えた。アッセイ・プレートを、化合物の自己蛍光(auto fluorescence)について、SpectraMax Gemini (励起：３５５nm, 放出：４６０nm)で前もって測定した。リン酸緩衝液中２５０ｐＭ [最終濃度]のヒト組換え カテプシン Ｓを加え、室温で２時間 the SpectraMax Gemini でインキュベートし、２０分毎に、励起：３５５nm、放出：４６０nmで測定した。