【手続補正書】
【提出日】平成18年11月24日(2006.11.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ：
【化１】
2006524182.tif 000001
［式中、ａが１である場合、ｂは０であり；
ａが０である場合、ｂは１であり；
ｚは１〜７であり；
ｘが１である場合、ｙおよびｑは１であり、ｐは０であり；
ｐが１である場合、ｘおよびｑは０であり、ｙは１であり；さらに
Ｒ１がＨである場合、ｄは０〜８であり；
Ｒ１がＨでない場合、ｄは０であり；
Ｒ１は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンからなる群から選択されるアミノ酸の側鎖であり；
Ｒ２は、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、ＮＲ３＋Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＲＯ、ＲＳ、ＲＳＯ、ＲＳＯ２、ＣＯＲ、ＣＳＲ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＲ２、ＯＣＯＲおよびＳＣＯＲからなる群から選択され
Ｒは、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ３は、ＨまたはＣＨ３であり；
Ｒｘは疎水基である］
で示される、治療における使用のためのペプチド、またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｒｘが芳香族炭素環を含む、請求項１記載のペプチド。
【請求項３】
芳香族環が６または１２員環またはその置換形態を含む、請求項２記載のペプチド。
【請求項４】
環が、低級アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシ、アミン、チオール、ヒドラジド、アミド、ハライド、ヒドロキシル、エーテル、アミン、ニトリル、イミン、ニトロ、スルフィド、スルホキシド、スルホン、チオール、アルデヒド、ケト、カルボキシ、エステル、アミド基；セレノ基、チオ基およびその誘導体の少なくとも１つにより置換されている、請求項３記載のペプチド。
【請求項５】
環が約１〜５個の置換基を含む、請求項３記載のペプチド。
【請求項６】
環が１〜２個の置換基を含む、請求項３記載のペプチド。
【請求項７】
芳香族炭素環が、ベンジル、フェニルおよびナフチル基からなる群から選択される、請求項２記載のペプチド。
【請求項８】
疎水性基が、４位に置換基を含む６員の芳香族炭素環である、請求項１または請求項２記載のペプチド。
【請求項９】
一般式ＩＩ：
【化２】
2006524182.tif 000002
［式中、ａが１である場合、ｂは０であり；
ａが０である場合、ｂは１であり；
ｚは１〜７であり；
ｘが１である場合、ｙおよびｑは１であり、ｐは０であり；
ｐが１である場合、ｘおよびｑは０であり、ｙは１であり；さらに、
Ｒ１がＨである場合、ｄは０〜８であり；
ＲがＨでない場合、ｄは０であり；
Ｒ１は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンからなる群から選択されるアミノ酸の側鎖であり；
Ｒ２は、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、ＮＲ３＋Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＲＯ、ＲＳ、ＲＳＯ、ＲＳＯ２、ＣＯＲ、ＣＳＲ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＲ２、ＯＣＯＲおよびＳＣＯＲからなる群から選択され、ここに、Ｒは、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ３はＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、チオアルキルオキシ、チオアリールオキシ、チオアラルキルオキシ、＋Ｓ（ＣＨ３）２、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２Ｒ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、＋ＮＲ３、ＯＨ、ＳＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＲ２、ＣＨ２ＯＨ、ＮＣＯ、ＮＣＯＲ、ＮＨＯＨ、ＮＨＮＨ２、ＮＨＮＲＨ、ＣＨ２ＯＣＯＲ、ＣＨ２ＯＣＳＲ、ＣＯＲ、ＣＳＲ、ＣＳＯＲ、ＣＦ３およびＣＣｌ３からなる群から選択され、ここに、Ｒはアルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはシクロアルキルである］
で示される、治療における使用のためのペプチド、またはその医薬上許容される塩。
【請求項１０】
一般式Ｉ：
【化３】
2006524182.tif 000003
［式中、ａが１である場合、ｂは０であり；
ａが０である場合、ｂは１であり；
ｚは１〜７であり；
ｘが１である場合、ｙおよびｑは１であり、ｐは０であり；
ｐが１である場合、ｘおよびｑは０であり、ｙは１であり；さらに
Ｒ１がＨである場合、ｄは０〜８であり；
Ｒ１がＨでない場合、ｄは０であり；
Ｒ１は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンからなる群から選択されるアミノ酸の側鎖であり；
Ｒ２は、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、ＮＲ３＋Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＲＯ、ＲＳ、ＲＳＯ、ＲＳＯ２、ＣＯＲ、ＣＳＲ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＲ２、ＯＣＯＲおよびＳＣＯＲからなる群から選択され
Ｒは、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ３は、ＨまたはＣＨ３であり；
Ｒｘは４位に置換基を含む６員の芳香族炭素環である］
で示されるペプチド、またはその医薬上許容される塩。
【請求項１１】
芳香族環が、低級アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシ、アミン、チオール、ヒドラジド、アミド、ハライド、ヒドロキシル、エーテル、アミン、ニトリル、イミン、ニトロ、スルフィド、スルホキシド、スルホン、チオール、アルデヒド、ケト、カルボキシ、エステル、アミド基；セレノ基、チオ基およびその誘導体の少なくとも１つにより置換されている、請求項１０記載のペプチド。
【請求項１２】
ペプチドが、遊離Ｎ末端、遊離Ｃ末端または遊離ＮおよびＣ末端の両方を含む、請求項１ないし１１のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項１３】
医薬上許容される塩が酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩またはアミノ酸付加塩である、請求項１ないし１２のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項１４】
医薬上許容される塩が塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、アンモニウムまたはテトラメチルアンモニウム塩、リシン塩、グリシン塩またはフェニルアラニン塩である、請求項１３記載のペプチド。
【請求項１５】
さらに、水素結合基を含み、水素結合基と疎水性基の質量中心間の距離が、約４オングストローム〜約１２オングストロームを含む、請求項１ないし１４のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項１６】
さらに、水素結合基を含み、水素結合基と疎水性基の質量中心間の距離が、約５オングストローム〜約１０オングストロームを含む、請求項１ないし１５のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項１７】
置換基が、約３〜約１１オングストロームの半径を有する、請求項１６記載のペプチド。
【請求項１８】
置換基が、メチル、エチル、ｔ−ブチル、ｃ−ヘキシル、フェニル、ｎ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−オクチル、エトキシ、ｔ−ブトキシ、フェノキシ、ブトキシ、ベンジルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシおよびｎ−オクチルオキシ基からなる群から選択される、請求項１７記載のペプチド。
【請求項１９】
抗不整脈剤として機能する、請求項１ないし１８のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項２０】
経口投与可能なペプチドである、請求項１ないし１９のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項２１】
ｈＰｅｐＴ１トランスポーターまたはその生物学的に活性なフラグメントに結合している、請求項１ないし２０のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項２２】
インビトロ血漿安定性アッセイにおいて、約３０分を超える半減期を有する、請求項１ないし２１のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項２３】
インビトロ血漿安定性アッセイにおいて、約４８時間を超える半減期を有する、請求項１ないし２２のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項２４】
酵素分解に対してペプチドを安定化させるために修飾されたペプチド結合を含む、請求項１ないし２３のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項２５】
抗不整脈ペプチドに対する作用部位である、組織、細胞または細胞分画に結合している、請求項１ないし２４のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項２６】
抗不整脈ペプチドが、ＡＡＰ、ＡＡＰ１０、ＨＰ５またはその機能的なアナログからなる群から選択される、請求項２３記載のペプチド。
【請求項２７】
組織、細胞または細胞分画の機能のモジュレーターである、請求項２３記載のペプチド。
【請求項２８】
抗不整脈ペプチドの機能に拮抗する、請求項２５記載のペプチド。
【請求項２９】
抗不整脈剤の機能に作用する、請求項２５記載のペプチド。
【請求項３０】
抗不整脈ペプチドの受容体のモジュレーターである、請求項２３記載のペプチド。
【請求項３１】
表１に示すペプチドからなる群から選択される、請求項１ないし３０のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項３２】
Ｈ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ（４−ニトロベンゾイル）−ＯＨ（化合物１）；
Ｈ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ（４−メトキシベンゾイル）−ＯＨ（化合物４）；
Ｈ−Ｄ−Ｌｙｓ（４−メトキシベンゾイル）−Ｇｌｙ−ＯＨ（化合物２１）；
Ｈ−Ｄ−Ｌｙｓ（４−ニトロベンゾイル）Ｇｌｙ−ＯＨ（化合物２２）；
Ｈ−Ｄ−Ｌｙｓ（４−ｔ−ブチルベンゾイル）−Ｇｌｙ−ＯＨ（化合物５４）；
Ｈ−Ｄ−Ａｓｎ（ＮＨ（４−ニトロベンジル）Ａｌａ−ＯＨ（化合物９６）
Ｈ−Ｄ−Ｌｙｓ（ベンゾイル）Ｇｌｙ−ＯＨ（化合物２３）または
Ｈ−Ｄ−Ａｓｎ（ＮＨ（４−メトキシベンジル）Ａｌａ−ＯＨ（化合物９５）
である、請求項１ないし３１のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項３３】
患者に治療的に有効な量の該ペプチドを投与することを含む、ギャップ結合コミュニケーションの障害に関する病的症状の治療用の医薬の製造における、請求項１ないし３２に記載のペプチドの使用。
【請求項３４】
病的症状が、心血管疾患、気道上皮の炎症、歯槽組織の障害、膀胱失禁、難聴、内皮障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性ニューロパシー、中枢神経系の虚血、脊髄の虚血、歯の組織障害、腎臓病、骨髄移植の不全、創傷、勃起不全、膀胱失禁、神経障害性の痛み、亜慢性および慢性の炎症、癌、移植不全；過剰な活性酸素種および／またはフリーラジカルおよび／または一酸化窒素により引き起こされる症状からなる群から選択される、請求項３３記載の使用。
【請求項３５】
骨粗鬆症あるいは骨の形成、成長または維持に影響を及ぼす他の病変を治療するための医薬の製造における、請求項１ないし３２に記載のペプチドの使用。
【請求項３６】
医薬が経口投与するためのものである、請求項３３ないし３５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３７】
医薬がヒト患者に投与するためのものである、請求項３３ないし３６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３８】
請求項１〜３２いずれか１項記載のペプチドおよび医薬担体を含む、医薬組成物。
【請求項３９】
組成物が経口投与可能である、請求項３８記載の医薬組成物。