【手続補正書】
【提出日】平成18年12月1日(2006.12.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(IA)もしくは(IB)：
【化１】
2006510627.tif 000001
（式中、
Ar は、環炭素を介して結合しているアリールまたはヘテロアリール基であり、
それは2位の炭素がヒドロキシ基で置換されており、そうでなければそれは無置換であるかまたは任意に置換されている；
R1 は、水素または任意に置換されていてもよいC1-C6アルキルであり；
R2 は、水素、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、シクロアルケニル、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニルもしくはC2-C6アルキニル；またはカルボキシ、カルボキサミドもしくはカルボキシエステル基であり；そして、
R3はカルボキサミド基である）
の化合物、またはそれらの塩、Ｎ−オキサイド、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Arが、任意にさらに置換されていてもよい2-ヒドロキシフェニル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Arが、一つ以上のヒドロキシ、エチル、イソプロピル、クロロ、ブロモまたはフェニル基でさらに置換されている2-ヒドロキシフェニル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Arが2,4-ジヒドロキシ-5-クロロフェニル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
R1およびR2が、独立して、水素、メチル、エチル、n- もしくはiso-プロピルまたはヒドロキシエチルである、請求項１〜４のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項６】
R1が水素であり、R2が水素またはメチルである、請求項１〜４のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項７】
R3が式−CONRB(Alk)nRA：
（ここで、Alkは任意に置換されていてもよい2価のアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基であり、
nは0または１であり、
RBは水素またはC1-C6アルキルもしくはC2-C6アルケニル基であり、
RAはヒドロキシまたは任意に置換されていてもよい炭素環式基もしくは複素環式基である）
のカルボキサミド基である、請求項１〜６のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項８】
Alkが-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH=CH-または-CH2CCCH2-であり、RBが水素またはメチル、エチル、n-もしくはiso-プロピルまたはアリルであり、そしてRAがヒドロキシまたは任意に置換されていてもよいフェニル、ピリジル、フリル、チエニル、N-ピペラジニルもしくはN-モルホリニルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
RAがOH、CH3O-、Cl、F、NH2CO-、CH3NHCO-、-COOH、-COOCH3、-CH2COOH、-CH2COOCH3、-CH3、-CF3、-SO2CH3、-SO2NH2、3,4-メチレンジオキシおよび3,4-エチレンジオキシの少なくとも１つで任意に置換されていてもよいフェニルである、請求項７または８に記載の化合物。
【請求項１０】
R1およびR2が水素であり、Arが2,4-ジヒドロキシ-5-クロロフェニル基であり、Alkが-CH2-であり、nが0または1であり、RBが水素であり、そしてRAがOH、CH3O-、Cl、F、NH2CO-、CH3NHCO-、-COOH、-COOCH3、-CH2COOH、-CH2COOCH3、-CH3、-CF3、-SO2CH3、-SO2NH2、3,4-メチレンジオキシおよび3,4-エチレンジオキシの少なくとも１つで任意に置換されていてもよいフェニルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１１】
RAおよびRBが、それらが結合している窒素と一緒になって、N-複素環を形成し、該複素環はO、SおよびNから選択される一つ以上のさらなる複素原子を任意に含んでいてもよく、そして該複素環は一つ以上の環炭素または環窒素原子が任意に置換されていてもよい、請求項７に記載の化合物。
【請求項１２】
RAおよびRBが、それらが結合している窒素と一緒になって、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニルまたはN-フェニルピペラジニル環を形成し、そしてそれは一つ以上の環炭素または環窒素原子において任意に置換されていてもよい、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
3-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(4-アセチル-フェニル)-アミド、
3-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸フェニル-アミド、
3-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(4-メトキシ-フェニル)-アミド、
3-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(4-クロロ-フェニル)-アミド、
3-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(4-アセチルアミノ-フェニル)-アミド、
3-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸4-スルファモイル-ベンジルアミド、
3-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(4-カルバモイル-フェニル)-アミド、
4-([[3-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-アミノ]-メチル)-安息香酸、
3-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸4-メチル-ベンジルアミド、
3-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸4-メトキシ-ベンジルアミド、
3-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸4-フルオロ-ベンジルアミド、
3-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸4-クロロ-ベンジルアミド、
3-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸3-メトキシベンジルアミド、
3-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸3-トリフルオロメチル-ベンジルアミド、
3-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸4-メタンスルホニル-ベンジルアミド、
からなる群の中の一つである、請求項1に記載の化合物、ならびにそれらの塩、Ｎ−オキシド、水和物および溶媒和物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか一つに記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１５】
HSP90活性の阻害に応答する疾病または病態の治療のための、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
HSP90活性の阻害に応答する疾病または病態の処置のための医薬の製造における、請求項１〜１３のいずれか一つに記載の化合物の使用。
【請求項１７】
疾病または病態が癌である、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
疾病または病態が、ウイルス病、移植拒絶、炎症性疾患、喘息、多発性硬化症、I型糖尿病、狼瘡、乾癬、炎症性腸疾患、嚢胞性線維症、血管形成関連疾病、糖尿病性網膜症、血管種または子宮内膜症である、請求項１５に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２３】
発明の詳細な記述
本発明によれば、式（IA）もしくは（IB）：
【化１】
2006510627.tif 000002
（式中、
Ar は、環炭素を介して結合しているアリールまたはヘテロアリール基であり、
それは2位の炭素がヒドロキシで置換されており、そうでなければそれは無置換であるかまたは任意に置換されていている；
R1 は、水素または任意に置換されていてもよいC1-C6アルキルであり；
R2 は、水素、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、シクロアルケニル、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニルもしくはC2-C6アルキニル；またはカルボキシ、カルボキサミドもしくはカルボキシエステル基であり；そして、
R3はカルボキサミド基である）
の化合物、またはそれらの塩、Ｎ−オキサイド、水和物もしくは溶媒和物が提供される。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３４】
ここで用いられる無条件の用語「複素環式」または「複素環系」は、上で定義された「ヘテロアリール」を含み、特に、Ｓ、ＮおよびＯから選択される一つ以上の複素原子を含む１、２または３環式の非芳香族基を意味し、他の基または単環の炭素環式基と共有結合している一つ以上の複素原子を含む単環の非芳香族基からなる群である。そのような基の例は、ピロリル、フラニル、チエニル、ピペリジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、ピリミジニル、モルホリニル、ピペラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ピラニル、イソキサゾリル、ベンズイミダゾリル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル、マレイミドおよびスクシンイミド基である。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４１】
R3の例としては、式−CONRB(Alk)nRAのカルボキサミド基：
（ここで、Alkは2価のアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基、例えば-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH=CH-または-CH2CCCH2-基であり、そのAlk基は任意に置換されていてもよい、
nは0または1であり、
RBは、水素またはC1-C6アルキルもしくはC2-C6アルケニル基、例えばメチル、エチル、n-もしくはiso-プロピルまたはアリルであり、
RAは、ヒドロキシまたは任意に置換されていてもよい炭素環式基、例えば任意に置換されていてもよいフェニル；または複素環式基、例えばピリジル、フリル、チエニル、N-ピペラジニルまたはN-モルホリニルであり、それらの複素環は、OH、CH3O-、Cl、F、NH2CO-、CH3NHCO-、-COOH、-COOCH3、-CH2COOH、-CH2COOCH3、-CH3、-CF3、-SO2CH3、-SO2NH2、3,4-メチレンジオキシおよび3,4-エチレンジオキシを含む前記のなかの任意の置換基で置換されていてもよいか、または
RAおよびRBは、それらが結合している窒素と一緒になって、N-複素環を形成し、該複素環はO、SおよびNから選択される一つ以上のさらなる複素原子を任意に含んでいてもよく、
そして該複素環は一つ以上の環炭素または環窒素原子において任意に置換されていてもよく、そのようなN-複素環の例としては、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニルおよびN-フェニルピペラジニルが挙げられる。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４４
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４７】
本発明の化合物はHSP90の阻害剤であり、したがって、HSP90活性の阻害に応答する疾病、例えば癌；Ｃ型肝炎(HCV)のようなウイルス病(Waxman、2002)；移植におけるような免疫抑制（Bijlmakers、2000およびYorgin、2000）；慢性関節リウマチ、喘息、多発性硬化症（ＭＳ）、I型糖尿病、狼瘡、乾癬および炎症性腸疾患のような炎症性疾患 (Bucci、2000)；嚢胞性線維症(Fuller、2000)；血管形成関連疾患(Hur、2002およびKurebayashi、2001)；糖尿病性網膜症、血管腫、乾癬、子宮内膜症および腫瘍血管形成の治療に有用である。