【手続補正書】
【提出日】平成19年2月9日(2007.2.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬上許容される誘導体、およびウイルス感染の治療におけるそれらの使用。
【化１】
2002536452.tif 000001
｛式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ６−１４アリール、または、所望により、Ｃ１−６アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボン酸塩およびそのエステル、カルボキシアルキル、−ＣＯＮＨＲ６、および−ＣＯＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ６およびＲ７は同一であっても異なっていてもよく、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルアリールまたはＣ６−１４アリールから独立に選択される）からなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、
Ｒ２およびＲ３は、水素、またはＣ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ５−８シクロアルケニル、Ｃ６−１４アリール、またはアラルキル［ここで、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ５−８シクロアルケニル、Ｃ６−１４アリールまたはアラルキルは各々、所望により、Ｃ１−８アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アミノジアルキル、−ＳＨ、チオアルキル、複素環、カルボン酸塩およびそのエステル、カルボキシアルキル、−ＣＯＮＨＲ６、および−ＣＯＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ６およびＲ７は同一であっても異なっていてもよく、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルアリールまたはＣ６−１４アリールから独立に選択される）からなる群より独立に選択される１以上の置換基で置換されていてもよい］から選択されるか、あるいはＲ２およびＲ３が一緒になって３〜８員環を形成することができ、
Ｒ４は、−ＯＲ８、−ＮＲ８Ｒ９または−ＳＲ８［ここで、Ｒ８およびＲ９は同一であっても異なっていてもよく、水素、またはＣ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ５−８シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロアリール、またはＣ６−１４アリール（ここで、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ５−８シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロアリール、またはＣ６−１４アリールは各々、所望により、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アミノジアルキル、−ＳＨ、チオアルキル、カルボン酸塩およびそのエステル、カルボキシアルキル、−ＣＯＮＨＲ６、および−ＣＯＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ６およびＲ７は同一であっても異なっていてもよく、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルアリールまたはＣ６−１４アリールより独立に選択される）からなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい）から独立に選択される］であり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１−８アルキル、またはＣ６−１４アリールであるか、あるいはＲ２およびＲ５が一緒になって５員環または６員環を形成してもよく、またはＲ３およびＲ５が一緒になって５員環または６員環を形成してもよい｝
【請求項２】
式（II）で示される化合物、またはその医薬上許容される誘導体。
【化２】
2002536452.tif 000002
｛式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ６−１４アリール、または、所望により、Ｃ１−６アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、アミノ、カルボン酸塩およびヒドロキシから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、
Ｒ２およびＲ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、またはアラルキルから独立に選択され、
Ｒ４はＯＲ１０、ＮＨＲ１０またはＳＲ１０（ここで、Ｒ１０は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、またはアラルキルである）、またはＮＨＲ１１（ここで、Ｒ１１は、Ｃ１−６アルキル、アラルキル、またはＣ６−１４アリールである）である｝
【請求項３】  
Ｒ１がＨまたはＣ６−１４アリールであり、Ｒ２がＣ１−６アルキルまたはアラルキルであり、Ｒ３が水素、Ｃ１−６アルキルまたはアラルキルであり、かつ、Ｒ４がＯＲ１０（ここで、Ｒ１０はＣ１−６アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルである）である、請求項２に記載の式（II）の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がＣ６−１４アリールであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３が水素であり、かつ、Ｒ４がＯＲ１０（ここで、Ｒ１０はメチルまたはエチルである）である、請求項２に記載の式（II）の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が水素である、請求項２に記載の式（II）の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がＣ６−１４アリールである、請求項２に記載の式（II）の化合物。
【請求項７】
Ｒ２およびＲ３が双方同時に水素ではない、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルエトキシ−Ｌ−アラニニル）ホスフェートまたはその医薬上許容される誘導体である、請求項２に記載の式（II）の化合物。
【請求項９】
式（III）で示される化合物。
【化３】
2002536452.tif 000003
｛式中、Ｒ１２は
【化４】
2002536452.tif 000004
（式中、ｎは０、１、または２である）であり、Ｒ１２は所望によりＣ６−１４アリールにより置換されていてもよい｝
【請求項１０】
（１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルメトキシ−Ｌ−アラニニル）ホスホルアミダート；
（１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルエトキシ−Ｌ−アラニニル）ホスホルアミダート；
（１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルメトキシ−Ｄ−アラニニル）ホスホルアミダート；
（１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルベンジルオキシ−Ｌ−アラニニル）ホスホルアミダート；
（１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルメトキシ−Ｌ−フェニルアラニニル）ホスホルアミダート；
（１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルエトキシ−Ｌ−フェニルアラニニル）ホスホルアミダート；
（１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−メタノールＯ−（Ｌ−フェニルアラニニル）ホスホルアミダート二ナトリウム塩；
（１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルメトキシ−α，α，−ジメチルグリシニル）ホスホルアミダート；
（１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−メタノールＯ−［フェニルメトキシ−Ｌ−（Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルチロシニル）］ホスホルアミダート；
（１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルイソプロポキシ−Ｌ−アラニニル）ホスホルアミダート；
（１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｌ−アラニニル）ホスホルアミダート；
（１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−メタノールＯ−［フェニル（２，２−ジメチルプロポキシ）−Ｌ−アラニニル］ホスホルアミダート；
（１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルシクロプロピルメトキシ−Ｌ−アラニニル）ホスホルアミダート；
（１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルメトキシ−Ｌ−ロイシニル）ホスホルアミダート；
（１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−メタノールＯ−［フェニルメトキシ−Ｌ−（Ｏ−メチルチロシニル）］ホスホルアミダート；
（１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルメトキシ−Ｄ−フェニルアラニニル）ホスホルアミダート；
（１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルメトキシ−Ｄ−ロイシニル）ホスホルアミダート；
（１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルメトキシ−Ｄ−トリプトファニル）ホスホルアミダート；
（１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルメトキシ−Ｄ−トリプトファニル）ホスホルアミダート；
（１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルメトキシ−Ｄ−バリニル）ホスホルアミダート；
（１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルジメトキシ−Ｄ−アスパルチル）ホスホルアミダート；
（１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルメトキシ−Ｌ−プロリニル）ホスホルアミダート；
（１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルメトキシ−Ｌ−イソロイシニル）ホスホルアミダート；
（１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルメトキシ−Ｌ−ノルバリニル）ホスホルアミダート；
（１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルイソプロポキシ−Ｌ−フェニルアラニニル）ホスホルアミダート；
（１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｌ−フェニルアラニニル）ホスホルアミダート；
（１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−メタノールＯ−［フェニル（２，２−ジメチルプロポキシ）−Ｌ−フェニルアラニニル］ホスホルアミダート；
（１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルベンジルオキシ−Ｌ−フェニルアラニニル）ホスホルアミダート；
（１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−メタノールＯ−［（２−カルボメトキシ）フェニルメトキシ−Ｌ−アラニニル］ホスホルアミダート；
（１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−メタノールＯ−［４−（３−オキソ−３−フェニルプロペニルフェニルメトキシ−Ｌ−アラニニル］ホスホルアミダート；
（１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルメトキシグリシニル）ホスホルアミダート；
（１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルメトキシ−Ｌ−バリニル）ホスホルアミダート；
（１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−メタノールＯ−［フェニル（メトキシ）−Ｌ−メチオニニル］ホスホルアミダート；
（１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルエトキシ−α，α，−ジメチルグリシニル）ホスホルアミダート；
（１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルイソプロポキシ−α，α−ジメチルグリシニル）ホスホルアミダート；
（１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−メタノールＯ−［フェニル（２，２−ジメチルプロポキシ）−α，α−ジメチルグリシニル］ホスホルアミダート；
（１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルメトキシ−シクロペンタングリシニル）ホスホルアミダート；
（１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルメトキシ−シクロヘキサングリシニル）ホスホルアミダート；
（１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルジメトキシ−Ｌ−アスパルチル）ホスホルアミダート；
（１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−メタノールＯ−［（４−クロロ）フェニルメトキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスホルアミダート；
（１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−メタノールＯ−［Ｌ−（Ｎ−メチル）アミノ）アラニニル］ホスホルアミダートナトリウム塩；および
これらの医薬上許容される誘導体
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
（１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルメトキシ−Ｌ−アラニニル）ホスホルアミダート；
（１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルエトキシ−Ｌ−アラニニル）ホスホルアミダート；
（１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルメトキシ−Ｄ−アラニニル）ホスホルアミダート；
（１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルベンジルオキシ−Ｌ−アラニニル）ホスホルアミダート；
（１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルメトキシ−Ｌ−フェニルアラニニル）ホスホルアミダート；
（１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルエトキシ−Ｌ−フェニルアラニニル）ホスホルアミダート；
（１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−メタノールＯ−（Ｌ−フェニルアラニニル）ホスホルアミダート二ナトリウム塩；
（１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルメトキシ−α，α，−ジメチルグリシニル）ホスホルアミダート；および
その医薬上許容される誘導体
からなる群から選択される請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
単独異性体の形態である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
ジアステレオマー混合物の形態である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
ヒトにおけるウイルス感染を治療する方法であって、ヒトに抗ウイルス治療に有効な量の請求項１〜１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）、（II）もしくは（III）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含んでなる、方法。
【請求項１５】
ウイルスがヒト免疫不全ウイルスおよびＢ型肝炎ウイルスから選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
ヒトにおけるＢ型肝炎ウイルス感染を治療する方法であって、ヒトに抗Ｂ型肝炎治療に有効な量の（１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルエトキシ−Ｌ−アラニニル）ホスフェートもしくは（１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルエトキシ−Ｌ−フェニルアラニニル）ホスフェートまたはその医薬上許容される誘導体を投与することを含んでなる、方法。
【請求項１７】
医薬上許容される誘導体が塩である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載のの化合物。
【請求項１８】
有効な抗ウイルス量の式（Ｉ）、（II）もしくは（III）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を、医薬上許容される担体とともに含んでなる、医薬組成物。
【請求項１９】
式（Ｉ）、（II）または（III）の化合物以外の抗ウイルス剤をさらに含んでなる、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
錠剤またはカプセル剤の形態である、請求項１８または１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
溶液、懸濁液、またはシロップの形態である、請求項１８または１９に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
ウイルス感染の治療または予防用薬剤の製造における、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）、（II）または（III）の化合物の使用。
【請求項２３】
医療に用いるための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）、（II）または（III）の化合物。
【請求項２４】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）または（II）の化合物で細胞を処理することにより、式（III）で示される化合物を細胞に送達する方法。
【化５】
2002536452.tif 000005
｛式中、Ｒ１２は
【化６】
2002536452.tif 000006
（式中、ｎは０、１、または２である）であり、Ｒ１２は所望によりＣ６−１４アリールにより置換されていてもよい｝
【請求項２５】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）、（II）もしくは（III）の化合物から選択される少なくとも１つの有効成分を含んでなる患者パック。
【請求項２６】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、式（IV）：
【化７】
2002536452.tif 000007
の化合物と式（VI）：
【化８】
2002536452.tif 000008
（式中、Ｒ１〜Ｒ５は上記式（Ｉ）で定義した通り）
の化合物との反応を含んでなる、方法。
【請求項２７】
反応のための溶媒が塩化ｔ−ブチルマグネシウムの存在下のピリジン、ピリジン−テトラヒドロフランまたはアセトニトリルである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
請求項２に記載の式（II）の化合物を製造する方法であって、式（IV）：
【化９】
2002536452.tif 000009
の化合物と式（Ｖ）：
【化１０】
2002536452.tif 000010
（式中、Ｒ１〜Ｒ４は上記式（II）で定義した通り）の化合物との反応を含んでなる、方法。
【請求項２９】
反応のための溶媒が塩化ｔ−ブチルマグネシウムの存在下のピリジン、ピリジン−テトラヒドロフランまたはアセトニトリルである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
請求項９に記載の式（III）の化合物を製造する方法であって、上記定義の式（IV）の化合物を適当なリン酸化剤で処理することを含んでなる、方法。
【請求項３１】
リン酸化剤が塩化ホスホリルである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
得られた化合物が単独異性体、ジアステレオマー混合物、または塩の形態である、請求項２６〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
本発明のさらなる態様は、下記式（III）で示される化合物により特徴づけられる。
【化１４】
2002536452.tif 000011
｛式中、Ｒ１２は
【化１５】
2002536452.tif 000012
（式中、ｎは０、１、または２である）であり、Ｒ１２は所望によりＣ６−１４アリールにより置換されていてもよい｝