【手続補正書】
【提出日】平成19年2月23日(2007.2.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｉ）入れ墨領域の少なくとも一部を細胞破壊手段で処置するステップと；
ｉｉ）入れ墨領域の少なくとも一部に有効量のＩＲＭ化合物を投与するステップと；
を含む、入れ墨を除去する方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【発明の名称】入れ墨の除去方法
【背景技術】
【０００１】
現代の入れ墨インクは一般に、粒径範囲約２００ナノメートル〜約５マイクロメートルの有機顔料粒子を含む。それらは通常、高速で往復する針によって乳頭および表層真皮中に挿入される。注入後、入れ墨インクの顔料粒子は、真皮細胞間の間質空間に約２４〜７２時間存在するが、場合によっては、顔料粒子は間質空間に２週間まで存在し得る。やがて、真皮細胞（通常、線維芽細胞またはマクロファージ）が顔料粒子を貪食する。顔料粒子が貪食されたら、顔料粒子は通常、細胞質内に存在する。真皮細胞は通常、低い運動性を有し、それが大部分の入れ墨イメージの相対的永続性（ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｐｅｒｍａｎｅｎｃｅ）の原因となる。
【０００２】
最近、入れ墨はますます人気が高まっている。例えば、入れ墨産業は、様々な産業の成長率を推定する１９９６年の研究において第６位に位置付けられる（Ｂｒｏｗｎら，Ｊ．Ｓｃｈｏｏｌ  Ｈｅａｌｔｈ  ７０（９）：３５５（２０００））。永久的な入れ墨の実施が非常に広まっているため、西洋では３０００万人もの人々が少なくとも１つの入れ墨をしている（Ｂａｕｍｉｅｒら，Ｒａｓｅｒｓ  ｉｎ  Ｓｕｒｇｅｒｙ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２６：１３−２１（２０００））。
【０００３】
入れ墨することを選択した人の中には、後にその決断を後悔する人もいる。入れ墨を入れることを駆り立てる意気、動機づけ、および／または環境は次第に弱まる。場合によっては、ある生活の場で適切であった、または好ましかった入れ墨は、後に、適切でなくなる、または好ましくなくなる。入れ墨イメージの性質および程度に応じて、望ましくない入れ墨は、不快なもの、困惑の原因、または社会的烙印が押される原因となり得る。おそらく入れ墨の人気が増加した直接的な結果として、入れ墨除去に対する関心もまた高まっている。市場評価から、２０００年に、４１０，０００名もの人々が入れ墨除去処置を受けたと示唆されている。最近、入れ墨をした人口が年をとるに従って、入れ墨除去を求めている人の数が増加していると予想される。
【０００４】
入れ墨除去の現在の治療選択肢としては、様々なレーザー、皮膚擦傷法、サルアブレーション（ｓａｌａｂｒａｓｉｏｎ）、外科的切除、および凍結療法が挙げられる。いくつかの治療は有効であるが、それらは高価であり、時間がかかり、痛い。場合によっては、かかる治療によって、美容的に望ましくない瘢痕が生じることもある。
【０００５】
さらに有効な入れ墨除去治療のうちの１つは、レーザー外科技術であり、入れ墨領域に、高エネルギーのパルスレーザービームが照射される。入れ墨インク顔料は、レーザー放射の一部を吸収する。結果として、顔料粒子は、それらが小さな断片に分解するのに十分熱くなる（Ｆｅｒｇｕｓｏｎ，Ｊ．Ｅ．ら，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ  １３７：４０５−４１０（１９９７））。そのプロセスにおいて、周囲の真皮細胞の細胞完全性が破壊される。ヒト免疫系は顔料断片の一部を除去することができるため、１回のレーザー治療によって、入れ墨はいくらか退色する（Ｗｈｅｅｌａｎｄ，Ｌａｓｅｒｓ  ｉｎ  Ｓｕｒｇｅｒｙ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １６：２−２３（１９９５）；Ｚｅｌｉｃｋｓｏｎら，Ｌａｓｅｒｓ  ｉｎ  Ｓｕｒｇｅｒｙ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １５：３６４−３７２（１９９４））；しかしながら、大部分の顔料断片は、まだインタクトな真皮細胞によって再び貪食されるようになり、その結果、目に見える状態のままである（Ｆｅｒｇｕｓｏｎら，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ  １３７：４０５−４１０（１９９７））。ほぼすべての場合において、患者は、最初のレーザー治療の結果には満足せず、患者は通常、更なる治療に戻る。
【０００６】
入れ墨インク顔料を断片化するのに十分なエネルギーを入れ墨領域に照射すると、痛みのある火傷が皮膚上に形成する。したがって、レーザー治療は時として、皮膚に治癒する時間を与えるために、少なくとも１ヶ月間隔があけられる。しばしば、入れ墨を十分に退色させるために、９回ものかかる治療が必要であり、その結果、かなりの痛みが生じ、財政的負担がかかる。
【０００７】
レーザー治療処置は、特定の色を除去するのに効果がない場合があり、イメージを除去する代わりに、いくつかの色を変換する。例えば、レーザー外科処置により除去するのが非常に難しい赤色の口紅の入れ墨を黒いシェードに変換する（Ｊｉｍｅｎｅｚら，Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇ．Ｓｕｒｇ．２８：１７７−１７９（２００２））。
【０００８】
免疫応答修飾因子（「ＩＲＭ」）は、例えば、抗ウイルスおよび／または抗腫瘍活性などの強力な免疫調節活性を有する化合物である。特定のＩＲＭは、サイトカインの産生および分泌を調節する。例えば、特定のＩＲＭ化合物は、例えば、Ｉ型インターフェロン、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＭＩＰ−１、および／またはＭＣＰ−１などのサイトカインの産生および分泌を誘導する。他の例としては、特定のＩＲＭ化合物は、ＩＬ−４およびＩＬ−５などの特定のＴH２サイトカインの産生および分泌を示すことができる。さらに、いくつかのＩＲＭ化合物は、ＩＬ−１およびＴＮＦを抑制すると言われる（米国特許第６，５１８，２６５号明細書）。
【０００９】
特定のＩＲＭは、例えば、米国特許第４，６８９，３３８号明細書；同第４，９２９，６２４号明細書；同第４，９８８，８１５号明細書；同第５，０３７，９８６号明細書；同第５，１７５，２９６号明細書；同第５，２３８，９４４号明細書；同第５，２６６，５７５号明細書；同第５，２６８，３７６号明細書；同第５，３４６，９０５号明細書；同第５，３５２，７８４号明細書；同第５，３６７，０７６号明細書；同第５，３８９，６４０号明細書；同第５，３９５，９３７号明細書；同第５，４４６，１５３号明細書；同第５，４８２，９３６号明細書；同第５，６９３，８１１号明細書；同第５，７４１，９０８号明細書；同第５，７５６，７４７号明細書；同第５，９３９，０９０号明細書；同第６，０３９，９６９号明細書；同第６，０８３，５０５号明細書；同第６，１１０，９２９号明細書；同第６，１９４，４２５号明細書；同第６，２４５，７７６号明細書；同第６，３３１，５３９号明細書；同第６，３７６，６６９号明細書；同第６，４５１，８１０号明細書；同第６，５２５，０６４号明細書；同第６，５４１，４８５号明細書；同第６，５４５，０１６号明細書；同第６，５４５，０１７号明細書；同第６，５５８，９５１号明細書；同第６，５７３，２７３号明細書；同第６，６５６，９３８号明細書；同第６，６６０，７３５号明細書；同第６，６６０，７４７号明細書；同第６，６６４，２６０号明細書；同第６，６６４，２６４号明細書；同第６，６６４，２６５号明細書；同第６，６６７，３１２号明細書；同第６，６７０，３７２号明細書；同第６，６７７，３４７号明細書；同第６，６７７，３４８号明細書；同第６，６７７，３４９号明細書；同第６，６８３，０８８号明細書；欧州特許第０  ３９４  ０２６号明細書；米国特許出願公開第２００２／００１６３３２号明細書；同第２００２／００５５５１７号明細書；同第２００２／０１１０８４０号明細書；同第２００３／０１３３９１３号明細書；同第２００３／０１９９５３８号明細書；および同第２００４／００１４７７９号明細書；および国際公開第０１／７４３４３号パンフレット；国際公開第０２／４６７４９号パンフレット；国際公開第０２／１０２３７７号パンフレット；国際公開第０３／０２０８８９号パンフレット；国際公開第０３／０４３５７２号パンフレット；国際公開第０３／０４５３９１号パンフレット；および国際公開第０３／１０３５８４号パンフレットに開示されているような小さな有機分子（例えば、タンパク質、ペプチド等の大きな生体分子と対照的に、約１０００ダルトン未満、好ましくは約５００ダルトン未満の分子量）である。
【００１０】
小分子ＩＲＭのその他の例としては、特定のプリン誘導体（米国特許第６，３７６，５０１号明細書、および同第６，０２８，０７６号明細書に記載の誘導体など）、特定のイミダゾキノリンアミド誘導体（米国特許第６，０６９，１４９号明細書に記載の誘導体など）、特定のイミダゾピリジン誘導体（米国特許第６，５１８，２６５号明細書に記載の誘導体など）、特定のベンズイミダゾール誘導体（米国特許第６，３８７，９３８号明細書に記載の誘導体など）、５員窒素含有複素環に縮合した４−アミノピリミジンの特定の誘導体（米国特許第６，３７６，５０１号明細書；同第６，０２８，０７６号明細書および同第６，３２９，３８１号明細書；国際公開第０２／０８５９５号パンフレットに記載のアデニン誘導体など）、および特定の３−β−Ｄ−リボフラノシルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン誘導体（米国特許出願公開第２００３／０１９９４６１号明細書に記載の誘導体など）が挙げられる。
【００１１】
他のＩＲＭとしては、オリゴヌクレオチド配列などの大きな生体分子が挙げられる。いくつかのＩＲＭオリゴヌクレオチド配列はシトシン−グアニンジヌクレオチド（ＣｐＧ）を含有し、例えば米国特許第６，１９４，３８８号明細書；同第６，２０７，６４６号明細書；同第６，２３９，１１６号明細書；同第６，３３９，０６８号明細書；および同第６，４０６，７０５号明細書に記載されている。いくつかのＣｐＧ含有オリゴヌクレオチドは、例えば米国特許第６，４２６，３３４号明細書および同第６，４７６，０００号明細書に記載のモチーフなど、合成免疫修飾物質構造モチーフを含み得る。他のＩＲＭヌクレオチド配列はＣｐＧ配列を欠いており、例えば国際公開第００／７５３０４号パンフレットに記載されている。
【００１２】
他のＩＲＭとしては、アミノアルキルグルコサミニドリン酸塩（ＡＧＰ）などの生体分子が挙げられ、例えば米国特許第６，１１３，９１８号明細書；同第６，３０３，３４７号明細書；同第６，５２５，０２８号明細書；および同第６，６４９，１７２号明細書に記載されている。
【００１３】
あるＩＲＭ化合物は、入れたばかりの入れ墨を除去するのに有効であることが示されている（Ｓｏｌｉｓら，Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｓｕｒｇ．２８：８３−８７（２００２））。Ｓｏｌｉｓらは、一般に使用されている一組の入れ墨インクを用いて、１つの群のモルモットに入れ墨を入れた。アルダラ（ＡＬＤＡＲＡ）（ミネソタ州セントポールの３Ｍファーマシューティカル社（３Ｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｓｔ．Ｐａｕｌ，ＭＮ））として市販されている５％イミキモッド（１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン）クリームでの入れ墨した領域の局所的治療を入れ墨を入れて６時間以内に開始し、７日間続けた。治療期間の終わりには、入れ墨領域にどの色の顔料も見えなかった。したがって、最近入れ墨した領域に適用されたＩＲＭ化合物は、入れ墨インク顔料を除去することが示されているが、それらはまだ、真皮の遊離細胞外（つまり、間質内）空間にある。しかしながら、成熟した入れ墨、つまり数時間だけでなく、入れて何日も経過している入れ墨イメージを除去する方法が依然として必要とされている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
特定のＩＲＭ化合物が入れ墨を除去する方法において有用であり得ることが見出されている。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
したがって、本発明は、細胞破壊手段（ｃｅｌｌ  ｄｉｓｒｕｐｔｅｒ）で入れ墨領域を治療すること、および有効量のＩＲＭ化合物を入れ墨領域に投与することを含む、入れ墨を除去する方法を提供する。
【００１６】
他の態様において、本発明は、有効量のＩＲＭ化合物を入れ墨領域に投与することを含む、成熟した入れ墨を除去する方法を提供する。
【００１７】
特定の実施形態において、ＩＲＭ化合物は組成物として投与される。特定の実施形態において、ＩＲＭ化合物は、特定の実施形態において、クリーム、ゲル、スプレー、軟膏、ローション、溶液、懸濁液、エマルジョン、マイクロエマルジョン、分散液、ペースト、粉末、またはオイルなどの局所適用賦形剤を介して投与される。他の実施形態において、ＩＲＭ化合物は経皮パッチによって投与される。
【００１８】
特定の実施形態において、細胞破壊手段での治療は、ＩＲＭ化合物の投与前に行われる。
【００１９】
特定の実施形態において、細胞破壊手段での治療は、ＩＲＭ化合物の投与後に行われる。
【００２０】
特定の実施形態において、細胞破壊手段での治療は、ＩＲＭ化合物の投与と同時に行われる。
【００２１】
一部の実施形態において、ＩＲＭ化合物は、例えばＴＬＲ４、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、またはＴＬＲ９などの少なくとも１つのＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）のアゴニストである。
【００２２】
特定の実施形態において、細胞破壊手段はレーザーである。例えば、一部の実施形態では、レーザーは、Ｑ−スイッチＮｄ：ＹＡＧレーザー（５３２ナノメートル）、Ｑ−スイッチＮｄ：ＹＡＧレーザー（１０６４ナノメートル）、Ｑ−スイッチルビーレーザー（６９４ナノメートル）、Ｑ−スイッチアレキサンドライトレーザー（７５５ナノメートル）、アルゴンレーザー、二酸化炭素レーザー、ＥＲ：ＹＡＧレーザー、またはその組み合わせである。一部の実施形態において、レーザーは、真皮細胞を破壊し、かつ顔料粒子を破壊するのに十分な条件下で入れ墨領域に接触する。特定の代替の実施形態において、レーザーは、真皮細胞を破壊するのに十分であるが、顔料粒子のすべてまたは多くを破壊するのに不適切である条件下で入れ墨領域に接触する。
【００２３】
本発明の様々な他の特徴および利点は、以下の説明、実施例、特許請求の範囲および添付の図面を参照すれば、容易に理解されよう。明細書全体を通じていくつかの場所で、実施例のリストによって、ガイダンスが示されている。それぞれの場合において、記載のリストは代表的なグループとしての役割を果たすだけであり、排他的なリストとして解釈されるべきではない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
本発明は、入れ墨を除去する方法を提供する。一般に、この方法は、入れ墨領域にＩＲＭ化合物を投与することを含む。本発明の一部の実施形態において、入れ墨領域は、細胞破壊手段および有効量のＩＲＭ化合物で治療される。ＩＲＭ化合物は、入れ墨領域を細胞破壊手段で治療する前、治療した後、または治療すると同時に投与される。代替の実施形態において、細胞破壊手段で治療することなく、成熟した入れ墨を含有する入れ墨領域にＩＲＭが投与される。
【００２５】
この方法が細胞破壊手段の使用を含む場合、真皮細胞を破壊するのに、およびインク顔料粒子を断片化するのに十分な量で、入れ墨領域が細胞破壊手段で処置される。代替方法としては、真皮細胞を破壊するのに十分な量であるが、インク顔料粒子を断片化するのに不十分な量で、入れ墨領域が細胞破壊手段で処置される。
【００２６】
本明細書において使用される、「入れ墨領域」およびその変形形態は一般に、入れ墨インクを含む皮膚の領域を意味する。入れ墨領域は、例えば入れ墨イメージ間の領域、入れ墨イメージ部分間の領域、およびイメージの縁を超える領域などの、入れ墨インクを含まない領域を含み得る。入れ墨領域は、複数の入れ墨を有する個体にある入れ墨イメージのいずれかの部分を含み得る。
【００２７】
本発明を実施するのに適した細胞破壊手段は、入れ墨領域の真皮細胞の細胞完全性が破壊されるように真皮細胞を治療する公知の手段である。細胞破壊手段は、入れ墨領域の真皮細胞内に含有されるインク顔料粒子を断片化する場合もあるし、しない場合もある。細胞破壊手段は、真皮細胞を破壊する機械的、化学的、および／または熱的手段を含み得る。細胞破壊手段としては、例えば、液体窒素、化学的表皮剥離、表皮剥脱剤、および／または電磁放射が挙げられる。
【００２８】
入れ墨の除去に使用されている細胞破壊手段としては、緩酸の局所適用、サルアブレーション、冷凍外科、皮膚擦傷法、および熱的焼灼法、例えば電気凝固法および赤外線凝固法が挙げられる。例えば、Ａｄｒａｉｎら，Ｃｌｉｎｉｃｓ  ｉｎ  Ｐｌａｓｔｉｃ  Ｓｕｒｇｅｒｙ，２７，１８１（２０００）およびＧｏｌｄｓｔｅｉｎら，Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｓｕｒｇ．Ｏｎｃｏｌ．５：９０１（１９７９）を参照のこと。入れ墨を除去するのに好ましい細胞破壊手段は、高エネルギー、電磁放射のパルスビームである。例えば、Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ  ａｎｄ  Ｇｒｅｇｏｒｙ  Ｃｌｉｎｉｃｓ  ｉｎ  Ｐｌａｓｔｉｃ  Ｓｕｒｇｅｒｙ，１９９６；２３：２９４８；Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ａｎｄ  Ｐａｒｒｉｓｈ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９８３；２２０：５２４−５２７；Ｗｈｅｅｌａｎｄ，Ｌａｓｅｒｓ  Ｓｕｒｇ．Ｍｅｄ．，１９９５；１６：２−２３；Ｚｅｌｉｃｋｓｏｎら，Ｌａｓｅｒｓ  Ｓｕｒｇ．Ｍｅｄ．，１９９４；１５：３６４−３７２；Ａｇｈａｓｓｉら，Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｐｌａｓｔｉｃ  Ｓｕｒｇｅｒｙ，１９９９；４３：５６０−５６９；Ａｄｒａｉｎ  ａｎｄ  Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ａｅｓｔｈｅｔｉｃ  Ｌａｓｅｒ  Ｓｕｒｇｅｒｙ，２０００；２７：１８１−１９２；およびＴａｙｌｏｒら，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，１９９１；９７：１３１−１３６を参照のこと。
【００２９】
適切な電磁放射は実質的に単色放射、または多色放射である。一部の場合には、電磁放射の波長は約２００ナノメートル〜約１３００ナノメートルの範囲であるが、本発明のいくつかの実施形態は、この範囲外の波長を有する電磁放射を使用して実施される。一部の場合には、電磁放射は、一連の短パルスとして入れ墨領域に送達される。一部の場合には、パルスの長さは１マイクロ秒未満であり、他の場合には１００ナノ秒であり、さらに他の場合には、１ナノ秒未満である。
【００３０】
電磁放射は、真皮細胞を破壊するのに十分な量のエネルギーを発生することができる従来の手法で生成される。一部の場合において、電磁放射はレーザーによって生成される。
【００３１】
入れ墨の除去に使用されるレーザーとしては、限定されないが、アルゴンレーザー、二酸化炭素レーザー、Ｅｒ：ＹＡＧレーザー、Ｑ−スイッチルビーレーザー、Ｑ−スイッチアレキサンドライトレーザー、およびＱ−スイッチＮｄ：ＹＡＧレーザー（Ａｄｒａｉｎら，Ｃｌｉｎｉｃｓ  ｉｎ  Ｐｌａｓｔｉｃ  Ｓｕｒｇｅｒｙ，２７，１８１（２０００））が挙げられる。入れ墨の除去に一般に使用されるレーザーとしては、Ｑ−スイッチＮｄ：ＹＡＧレーザー（５３２ｎｍおよび／または１０６４ｎｍ）；Ｑ−スイッチルビーレーザー（６９４ｎｍ）；およびＱ−スイッチアレキサンドライトレーザー（７５５ｎｍ）（例えば、Ｓｏｌｉｓら，Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｓｕｒｇ．２８：８３０８７（２００２）；およびＲｏｓｅｎｂｅｒｇ  ａｎｄ  Ｇｒｅｇｏｒｙ，Ｃｌｉｎｉｃｓ  ｉｎ  Ｐｌａｓｔｉｃ  Ｓｕｒｇｅｒｙ  ２３（１）：２９−４８（１９９６）参照）が挙げられる。特定の一実施形態において、Ｑ−スイッチＮｄ：ＹＡＧレーザー（５３２ｎｍ）が細胞破壊手段として使用される。他の実施形態において、Ｑ−スイッチＮｄ：ＹＡＧレーザー（１０６４ｎｍ）が細胞破壊手段として使用される。その他の実施形態では、Ｑ−スイッチアレキサンドライト（７５５ｎｍ）レーザーが細胞破壊手段として使用される。他の実施形態において、レーザーの組み合わせが用いられる。
【００３２】
Ｔａｙｌｏｒらによる研究（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ  ９７：１３１−１３６（１９９１））から、入れ墨除去の１回のレーザー外科処置によって、入れ墨インク顔料粒子に近接する真皮細胞のすべてが破壊され、その結果として、顔料粒子は真皮の遊離細胞外空間中に放出されることが示されている。これらの細胞外入れ墨インク顔料粒子の一部分は免疫系によって除去されるが、多くは再び、食細胞活動を受け、真皮中に固定化され、更なるレーザー治療にかけられない限り、かつ／または更なるレーザー治療にかけられるまで、顔料粒子はそのままである。
【００３３】
本発明の方法は、成熟した入れ墨を除去するために行われる。成熟した入れ墨は、入れ墨インク顔料粒子の大部分が、例えばマクロファージおよび線維芽細胞などの真皮細胞によって貪食されており、真皮細胞の細胞質内にある、入れ墨として本明細書で定義される。
【００３４】
代替方法としては、本発明の方法は、入れたばかりの、または未成熟の入れ墨を除去するために行われる。入れたばかりの、または未成熟の入れ墨とは、１週間未満前に、例えば２４〜７２時間前に入れられた入れ墨である。入れたばかりの、または未成熟の入れ墨において、入れ墨インク顔料粒子の大部分は、真皮細胞間の間質空間で遊離状態のままである。入れたばかりの入れ墨の組織学的分析（Ｐａｔｉｐａら，Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，９３（１０）：１３６１−１３６５（１９８６））から、入れ墨インク顔料粒子は、顔料粒子がマクロファージおよび／または線維芽細胞によって貧食される前、真皮細胞の遊離細胞外空間に数日間（約２４〜７２時間）とどまることが示されている。
【００３５】
本発明で使用するのに適したＩＲＭ化合物としては、プリン誘導体、イミダゾキノリンアミド誘導体、ベンズイミダゾール誘導体、アデニン誘導体、アミノアルキルグルコサミニドホスフェート、および上述のオリゴヌクレオチド配列が挙げられる。さらに、本発明のいくつかの実施形態において、ＩＲＭ化合物は、５員窒素含有複素環に縮合した２−アミノピリジン、または５員窒素含有複素環に縮合した４−アミノピリミジンを含む。
【００３６】
一部の実施形態において、ＩＲＭ化合物は、例えば、イミダゾキノリンアミン、限定されないが、アミド置換イミダゾキノリンアミン、スルホンアミド置換イミダゾキノリンアミン、尿素置換イミダゾキノリンアミン、アリールエーテル置換イミダゾキノリンアミン、複素環式エーテル置換イミダゾキノリンアミン、アミドエーテル置換イミダゾキノリンアミン、スルホンアミドエーテル置換イミダゾキノリンアミン、尿素置換イミダゾキノリンエーテル、チオエーテル置換イミダゾキノリンアミン、および６−、７−、８−、もしくは９−アリールまたはヘテロアリール置換イミダゾキノリンアミンなど；テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、限定されないが、アミド置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、スルホンアミド置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、尿素置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、アリールエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、複素環式エーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、アミドエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、スルホンアミドエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、尿素置換テトラヒドロイミダゾキノリンエーテル、およびチオエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミンなど；イミダゾピリジンアミン、限定されないが、アミド置換イミダゾピリジンアミン、スルホンアミド置換イミダゾピリジンアミン、尿素置換イミダゾピリジンアミン、アリールエーテル置換イミダゾピリジンアミン、複素環式エーテル置換イミダゾピリジンアミン、アミドエーテル置換イミダゾピリジンアミン、スルホンアミドエーテル置換イミダゾピリジンアミン、尿素置換イミダゾピリジンエーテル、およびチオエーテル置換イミダゾピリジンアミンなど；１，２−架橋イミダゾキノリンアミン；６，７−縮合シクロアルキルイミダゾピリジンアミン；イミダゾナフチリジンアミン；テトラヒドロイミダゾナフチリジンアミン；オキサゾロキノリンアミン；チアゾロキノリンアミン；オキサゾロピリジンアミン；チアゾロピリジンアミン；オキサゾロナフチリジンアミン；チアゾロナフチリジンアミン；およびピリジンアミン、キノリンアミン、テトラヒドロキノリンアミン、ナフチリジンアミン、またはテトラヒドロナフチリジンアミンに縮合した１Ｈ−イミダゾダイマーが挙げられる。所望の場合には、ＩＲＭの様々な組み合わせを使用することができる。
【００３７】
特定の一実施形態において、ＩＲＭ化合物は、例えば１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンまたは４−アミノ−α，α−ジメチル−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノールなどのイミダゾキノリンアミンである。
【００３８】
代替の実施形態において、ＩＲＭ化合物は、例えば２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンまたは１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンなどのイミダゾナフチリジンアミンである。
【００３９】
他の代替の実施形態において、ＩＲＭ化合物は、例えばＮ−［４−（４−アミノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミドなどのスルホンアミド置換イミダゾキノリンアミンである。
【００４０】
他の代替の実施形態において、ＩＲＭ化合物は、例えばＮ−｛２−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝シクロヘキサンカルボキサミドなどのアミド置換イミダゾキノリンアミンである。
【００４１】
他の代替の実施形態において、ＩＲＭ化合物は、例えば２−ブチル−１−［２−（プロピルスルホニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンなどのチオエーテル置換イミダゾキノリンアミンである。
【００４２】
その他の代替の実施形態において、ＩＲＭ化合物は、例えばＮ−｛２−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］エチル｝ベンズアミドなどのイミダゾピリジンアミンである。
【００４３】
別段の指定がない限り、化合物についての記載は、異性体（例えば、ジアステレオマーまたは鏡像異性体）、塩、溶媒和化合物、多形等を含む、薬学的に許容されるいずれかの形態の化合物を含むことができる。特に、化合物が光学活性である場合には、化合物についての記載は、化合物の鏡像異性体のそれぞれ、ならびに鏡像異性体のラセミ混合物を含み得る。
【００４４】
特定のＩＲＭは、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）アゴニストとして機能する。つまり、それらの免疫調節作用は、ＴＬＲ仲介細胞経路を通じて及ぼされる。例えば、いくつかの小分子ＩＲＭが、ＴＬＲ受容体ファミリー、ＴＬＲ２、ＴＬＲ４、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、およびＴＬＲ８のうちの１つまたは複数のメンバーのアゴニストとして同定されており；特定のＡＧＰが、ＴＬＲ４のアゴニストとして同定されており；いくつかのＣｐＧがＴＬＲ９のアゴニストとして同定されている。多くの場合では、ＴＬＲ仲介経路を活性化することによって、活性化される特定のＴＬＲにかかわらず、遺伝子の転写、またはサイトカインもしくは共刺激マーカーの発現が起こる。
【００４５】
本発明の特定の実施形態において、ＩＲＭは、少なくとも１種類のＴＬＲのアゴニストである。特定の実施形態において、ＩＲＭ化合物は、ＴＬＲ４、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、および／またはＴＬＲ９のアゴニストであり得る。特定の一実施形態において、ＩＲＭは、ＴＬＲ８のアゴニストまたはＴＬＲ７およびＴＬＲ８両方のアゴニストである。代替の実施形態において、ＩＲＭ化合物は、ＴＬＲ４のアゴニストである。ＩＲＭは、限定されないが、Ｉ型インターフェロン、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１０、およびＩＬ−１２などの１種または複数種のサイトカインの産生を誘導することができる。例えば、Ｇｉｂｓｏｎら，Ｃｅｌｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２１８（１−２）：７４−８６（２００２）を参照のこと。ＩＲＭは、例えば、マクロファージ、樹状細胞、およびランゲルハンス細胞などの骨髄系細胞の成熟、活性化、および／または移動を生じさせ得る。
【００４６】
細胞破壊手段での入れ墨領域の治療前、治療後、および／または治療と同時に、ＩＲＭ化合物が入れ墨領域に投与される。一部の実施形態では、ＩＲＭ化合物は、細胞破壊手段での治療の約２０日以内に投与され、つまり、細胞破壊手段で治療する約２０日前から、細胞破壊手段で治療して約２０日後までにＩＲＭ化合物が少なくとも１回投与されるが、本発明は、この期間外に入れ墨領域にＩＲＭ化合物を投与することによって実施することができる。一部の実施形態において、ＩＲＭ化合物は、細胞破壊手段での治療の約１０日以内、例えば細胞破壊手段での治療の約５日以内、または細胞破壊手段での治療の約３日以内に投与される。特定の一実施形態では、ＩＲＭ化合物は、細胞破壊手段での治療の約２４時間以内に少なくとも１回投与される。他の特定の実施形態において、ＩＲＭ化合物は、細胞破壊手段での治療の約１２時間以内に少なくとも１回投与される。代替方法としては、特定の実施形態において、細胞破壊手段で処置することなく、ＩＲＭ化合物が入れ墨領域に投与される。
【００４７】
一実施形態において、ＩＲＭは、成熟した入れ墨を含有する入れ墨領域、つまり少なくとも７日前に入れられた入れ墨に投与される。例えば、成熟した入れ墨は、１週間を超える期間経過した（例えば、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間または少なくとも６週間経過した）、１ヶ月以上経過した（例えば、少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも４ヶ月、少なくとも５ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも７ヶ月、少なくとも８ヶ月、少なくとも９ヶ月、少なくとも１０ヶ月、少なくとも１１ヶ月、少なくとも１２ヶ月、少なくとも１６ヶ月または少なくとも１８ヶ月経過した）、または１年以上経過した（例えば、少なくとも１年、少なくとも２年、少なくとも３年、少なくとも４年、少なくとも５年、少なくとも１０年、または少なくとも２５年経過した）入れ墨である。特定の一実施形態において、ＩＲＭ化合物は、少なくとも６ヶ月経過した入れ墨を含む入れ墨領域に投与される。
【００４８】
一部の実施形態において、ＩＲＭ化合物は、入れたばかりの、または未成熟の入れ墨、つまり７日未満経過した入れ墨を含有する入れ墨領域に投与される。例えば、入れたばかりの入れ墨は、例えば約４８時間未満前または約２４時間未満前など、約７２時間未満前に入れられた入れ墨である。特定の実施形態において、未成熟の入れ墨は、約１日〜約７日前、例えば約１日前、約２日前、約３日前、約４日前、約５日前、約６日前、および約７日前に入れられた入れ墨である。
【００４９】
この化合物は、対象に投与するのに適した製剤で提供することができる。適切な種類の製剤が、例えば、米国特許第５，７３６，５５３号明細書；米国特許第５，２３８，９４４号明細書；米国特許第５，９３９，０９０号明細書；米国特許第６，３６５，１６６号明細書；米国特許第６，２４５，７７６号明細書；米国特許第６，４８６，１８６号明細書；欧州特許ＥＰ  ０  ３９４  ０２６号明細書；および米国特許出願公開第２００３／０１９９５３８号明細書に記載されている。限定されないが、懸濁液、エマルジョン、またはいずれかの混合物の形態を含む、適切な形態で化合物を提供することができる。化合物は、薬学的に許容される賦形剤、担体、またはビヒクルを用いた製剤で送達することができる。例えば、その製剤は、例えばクリーム、軟膏、エアロゾル製剤、非エアロゾルスプレー、ゲル、フォーム、溶液、懸濁液、分散液、懸濁剤、エマルジョン、マイクロエマルジョン、ペースト、粉末、固形スティック（例えば、ワックスもしくは石油ベースのスティック）、拭き取り（ｗｉｐｅ）、オイル、ローション等の従来の局所剤形で送達することができる。特定の一実施形態において、ＩＲＭ化合物は、局所投与に適したクリーム製剤で提供される。
【００５０】
本発明を実施するのに適した製剤は、例えば他のＩＲＭ化合物、抗生物質、鎮痛剤、皮膚浸透エンハンサー、または局所麻酔薬などの、１種または複数種の更なる活性成分を含むことができる。一部の実施形態において、ＩＲＭ化合物は、例えば日焼け止め、化粧水、皮膚の保湿剤、または他の化粧品に組み込まれる。代替方法としては、ＩＲＭ化合物は、皮内または経皮送達に適したいずれかの賦形剤中に組み込むことができる。
【００５１】
適切な製剤の組成は、限定されないが、ＩＲＭ化合物の物理的および化学的性質；担体の性質；投与計画；対象の免疫系の状態（例えば、抑制された、損なわれた、刺激された状態）；ＩＲＭ化合物を投与する方法；および入れ墨の経過時間；入れ墨内に含まれる顔料の種類；入れ墨を施した人の技術および／または経験；提供される場合には、細胞破壊手段の有効性；入れ墨全体のサイズ；および所望の結果（つまり、低減または完全な除去）を含む、当技術分野で公知の多くの因子に少なくとも一部依存する。したがって、可能性のあるすべての用途に対して、入れ墨の除去に適した単一の製剤を一般的に述べるのは実際的ではない。しかしながら、当業者であれば、かかる因子を十分に考慮すれば、適切な製剤を容易に決定することができる。
【００５２】
適切な製剤は、活性なＩＲＭ化合物を、例えば約０．００１％、約０．００２％、約０．００５％、約０．０１％、約０．０１５％、約０．０２％、約０．０２５％、約０．０５％、約０．１％、約０．２５％、約０．５％、約０．７５％、約１％、約２．５％、約５％、約７．５％、約１０％、約２５％、または約５０％含有し得る。特定の一実施形態において、組成物はＩＲＭ化合物を約５％含有する。
【００５３】
投与計画は、限定されないが、ＩＲＭ化合物の物理的および化学的性質；担体の性質；投与されるＩＲＭの量；対象の免疫系の状態（例えば、抑制された、損なわれた、刺激された状態）；ＩＲＭ化合物を投与する方法；および入れ墨の経過時間；入れ墨内に含まれる顔料の種類；入れ墨を施した人の技術および／または経験；提供される場合には、細胞破壊手段の有効性；入れ墨全体のサイズ；および所望の結果（つまり、低減または完全な除去）を含む、当技術分野で公知の多くの因子に少なくとも一部依存する。したがって、可能性のあるすべての用途に対して、入れ墨の除去に有効な投与計画を一般的に述べるのは実際的ではない。しかしながら、当業者であれば、かかる因子を十分に考慮すれば、適切な投与計画を容易に決定することができる。
【００５４】
本発明の一部の実施形態において、例えば、単回投与から、１日に複数回投与される複数回投与でＩＲＭ化合物が投与される。特定の実施形態では、ＩＲＭ化合物は、１週間に約１回〜１日約１回で投与される。特定の一実施形態において、ＩＲＭ化合物は、１日１回投与される。代替の実施形態において、ＩＲＭ化合物は、１日おきに１回投与される。
【００５５】
ＩＲＭ化合物を入れ墨領域に投与した後、入れ墨領域は包帯で覆ってもよいし、覆わなくてもよい。例えば、レーザー治療が施された場合、処置後の手当ては、例えばＲｏｓｅｎｂｅｒｇおよびＧｒｅｇｏｒｙ（Ｃｌｉｎｉｃｓ  ｉｎ  Ｐｌａｓｔｉｃ  Ｓｕｒｇｅｒｙ  ２３（１）：２９−４８（１９９６））によって記述されるとおりであるか、またはそうでなければ医療専門家により指示されるとおりである。
【００５６】
本明細書において使用される、「有効量の」ＩＲＭ化合物は、入れ墨イメージの排除を促進する量である（つまり、イメージを退色させる、かつ／または消失を速める等）。特定の実施形態において、有効量のＩＲＭ化合物は、治療された入れ墨イメージの完全な排除（つまり、完全な除去、消失）を促進する。他の実施形態において、有効量のＩＲＭ化合物は、治療された入れ墨イメージの退色を促進することのみ必要である。
【００５７】
有効量を構成する、特定の量のＩＲＭ化合物は、１つまたは複数の因子に少なくとも一部依存する。かかる因子としては、限定されないが、投与される特定のＩＲＭ化合物、対象の免疫系の状態（例えば、抑制された、損なわれた、刺激された状態）；ＩＲＭ化合物を投与する経路；入れ墨の経過時間；入れ墨内に含まれる顔料の種類；入れ墨を施した人の技術および／または経験；細胞破壊手段の有効性；入れ墨全体のサイズ；および所望の結果（つまり、低減または完全な除去）が挙げられる。したがって、ＩＲＭ化合物の有効量を構成する量を一般的に述べるのは実際的ではない。しかしながら、当業者であれば、かかる因子を十分に考慮すれば、適切な量を容易に決定することができる。
【００５８】
一部の実施形態において、本発明の方法は、例えば約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの投与量を対象に提供するのに十分なＩＲＭ化合物を投与することを含むが、一部の実施形態では、その方法は、この範囲外の投与量でＩＲＭ化合物を投与することによって行われる。これらの実施形態のいくつかにおいて、その方法は、約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、例えば約１００μｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇの投与量を提供するのに十分なＩＲＭ化合物を投与することを含む。
【００５９】
本発明の方法は、いずれかの適切な対象に対して行われる。適切な対象とは、限定されないが、動物、限定されないが、ヒト、非ヒト霊長類、げっ歯類、イヌ、ネコ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、または雌ウシなどが挙げられる。
【実施例】
【００６０】
入れ墨の除去治療を求めているボランティア２０名を研究に登録した。すべての対象が２つの入れ墨の除去を求めており、それぞれの入れ墨は施してから少なくとも６ヶ月経過しており、もう一方の入れ墨の古さは１０年以内であり、もう一方の入れ墨と同様な顔料色スペクトル、強度、および鮮鋭度である。所定の入れ墨の治療領域は、１インチ2〜２インチ2（２．５ｃｍ2〜５ｃｍ2）の範囲であった。
【００６１】
レーザー治療は、最大６回のレーザー治療の間、または入れ墨が完全に消えるまで、４〜６週間ごとに行った。１０６４ｎｍで設定されたＡＱ−スイッチＮｄ：ＹＡＧレーザーを使用して、青色および黒色顔料を処置した。５３２ｎｍで設定された周波数２倍のＮｄ：ＹＡＧレーザーを使用して、赤色顔料を処置した。Ｑ−スイッチアレキサンドライト７５５ｎｍレーザーを使用して、淡緑青色および緑色顔料を処置した。
【００６２】
レーザー治療と組み合わせて、それぞれの対象の入れ墨のうち１つをランダムに選択して、局所投与により５％イミキモッドクリーム（アルダラ（ＡＬＤＡＲＡ），ミネソタ州セントポールの３Ｍファーマシューティカル社（３Ｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｓｔ．Ｐａｕｌ，ＭＮ））で処置した。もう一方の入れ墨は、生物活性物質を含有しないプラシーボクリームの局所適用を受けた。イミキモッドおよびプラシーボクリームの各用量を個々に包装した。最初のレーザー治療セッションの１週間前に始めて、局所治療（イミキモッドおよびプラシーボ）を１日１回行った。処置した入れ墨領域の検査のための最初のレーザー治療セッションから２週間後に、すべての対象が経過観察診断を終えた。
【００６３】
各入れ墨領域のデジタル写真（ニコン５０００，ニューヨーク州メルビルのニコンＵＳＡ（Ｎｉｋｏｎ５０００，ＮｉｋｏｎＵＳＡ，Ｉｎｃ．，Ｍｅｌｖｉｌｌｅ，ＮＹ））を最初の診断で、レーザー治療前のすべてのレーザー治療セッションで、最後のレーザー治療から４週間後に撮影した。同一のライト設定の下で写真を撮影し、電子的に保存した。
【００６４】
図１Ａ−Ｄは、最初の診断（図１Ａおよび１Ｃ）で、および３回のレーザー治療から１ヵ月後（図１Ｂおよび１Ｄ）に−最高回数のレーザー治療の半分の後に、対象から撮影したデジタル写真である。図１Ａおよび１Ｂで示される入れ墨は、５％イミキモッドでの治療を１日１回受けた。図１Ｃおよび１Ｄに示される入れ墨は、プラシーボクリームでの治療を１日１回受けた。
【００６５】
本発明の範囲および精神から逸脱することなく、本発明に様々な修正および変更を加えることができることは、当業者には明らかであるだろう。例示的な実施形態および実施例は、単に例として提供されており、本発明の範囲を制限するものではない。本発明の範囲は、冒頭に記載の特許請求の範囲によってのみ制限される。
【図面の簡単な説明】
【００６６】
【図１Ａ−Ｄ】図１Ａ〜Ｄは、レーザー治療および１日１回のプラシーボ投与で治療された第２の入れ墨（図１Ｃおよび１Ｄ）と比較した、レーザー治療および１日１回のＩＲＭ投与で１つの入れ墨の治療を受けた対象からの写真（図１Ａおよび１Ｂ）である。