(57)【要約】  本発明の技術は、ＰＳＭＡを発現している癌の治療に関連する化合物、組成物、医薬、および方法を対象とする。該化合物は式ＩおよびＩＩのもの、またはそれらの薬学的に許容される塩である。本発明の技術は、前立腺癌の治療における使用に特によく適する。【選択図】図７Ａ
2019528243.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2019528243.tif 000020
または薬学的に許容されるそれらの塩（式中、
Ｘ１は、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１２７Ｉ、１３１Ｉ、２１１Ａｔ、またはＳｎ（Ｒ４）３であり；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、各々独立に、Ｈ、メチル、ベンジル、４−メトキシベンジル、またはｔｅｒｔ−ブチルであり；
Ｒ４は、出現ごとに独立にアルキル基であり；
ｎは、１または２であり；
ｍは、０、１、２、または３である）。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、各々独立に、Ｈまたはｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ４が、出現ごとに独立に、メチル、エチル、プロピル、プロピル、またはブチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ｎが２である場合、ｍは２ではない、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ１が、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、または２１１Ａｔである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
請求項５に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む組成物。
【請求項７】
前立腺特異的膜抗原（「ＰＳＭＡ」）を発現している癌を治療するための医薬組成物であって、有効量の請求項５に記載の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む組成物。
【請求項８】
癌が、神経膠腫、子宮頸癌、外陰部癌、子宮体癌、原発性卵巣癌、転移性卵巣癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、結腸癌、原発性胃腺癌、原発性結腸直腸腺癌、腎細胞癌、または前立腺癌である、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前立腺特異的膜抗原（「ＰＳＭＡ」）を発現している癌を患っている対象に、請求項５に記載の化合物を投与するステップを含む方法。
【請求項１０】
有効量の前記化合物を対象に投与するステップを含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
癌が、神経膠腫、子宮頸癌、外陰部癌、子宮体癌、原発性卵巣癌、転移性卵巣癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、結腸癌、原発性胃腺癌、原発性結腸直腸腺癌、腎細胞癌、または前立腺癌である、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記化合物を投与するステップが非経口投与を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
式ＩＩの化合物
【化２】
2019528243.tif 000021
または薬学的に許容されるそれらの塩（式中、
Ｘ２は、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１２７Ｉ、１３１Ｉ、２１１Ａｔ、またはＳｎ（Ｒ８）３であり；
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、各々独立に、Ｈ、メチル、ベンジル、４−メトキシベンジル、またはｔｅｒｔ−ブチルであり；
Ｒ８は、出現ごとに独立にアルキル基であり；
Ｗ１は、結合または−ＮＨ−アルキレン−であり；
ｐは、０、１、２、または３である）。
【請求項１４】
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７が、各々独立に、Ｈまたはｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ８が、出現ごとに独立に、メチル、エチル、プロピル、プロピル、またはブチルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｘ１が、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、または２１１Ａｔである、請求項１３〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１６に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む組成物。
【請求項１８】
前立腺特異的膜抗原（「ＰＳＭＡ」）を発現している癌を治療するための医薬組成物であって、有効量の請求項１６に記載の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む組成物。
【請求項１９】
癌が、神経膠腫、子宮頸癌、外陰部癌、子宮体癌、原発性卵巣癌、転移性卵巣癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、結腸癌、原発性胃腺癌、原発性結腸直腸腺癌、腎細胞癌、または前立腺癌である、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前立腺特異的膜抗原（「ＰＳＭＡ」）を発現している癌を患っている対象に、請求項１６に記載の化合物を投与するステップを含む方法。
【請求項２１】
有効量の前記化合物を対象に投与するステップを含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
癌が、神経膠腫、子宮頸癌、外陰部癌、子宮体癌、原発性卵巣癌、転移性卵巣癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、結腸癌、原発性胃腺癌、原発性結腸直腸腺癌、腎細胞癌、または前立腺癌である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記化合物を投与するステップが非経口投与を含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
前立腺特異的膜抗原（「ＰＳＭＡ」）を提示している腫瘍に対する治療剤の取り込みを増強する方法であって、
ＰＭＳＡ標的化部分および放射性核種を含むヒト血清アルブミン結合部分を含む第１の治療剤を、１種または複数の癌腫瘍を有する対象に投与するステップ；
対象中における第１の治療剤の分布を検出するステップ；ならびに
第１の治療剤を改変して第２の治療剤を提供するステップ
を含む方法。
【請求項２５】
ＰＭＳＡ標的化部分が、グルタメート−尿素−グルタメート部分またはグルタメート−尿素−リシン部分を含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
癌が、神経膠腫、子宮頸癌、外陰部癌、子宮体癌、原発性卵巣癌、転移性卵巣癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、結腸癌、原発性胃腺癌、原発性結腸直腸腺癌、腎細胞癌、または前立腺癌である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
ヒト血清アルブミン結合部分が、１２４Ｉ−置換、１２５Ｉ−置換、１３１Ｉ−置換、または２１１Ａｔ−置換フェニル部分を含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
ヒト血清アルブミン結合部分が、４−（１２４Ｉ）−置換、４−（１２５Ｉ）−置換、４−（１３１Ｉ）−置換、または４−（２１１Ａｔ）−置換フェニル部分を含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２９】
第１の治療剤を改変するステップが、ヒト血清アルブミン結合部分の炭化水素鎖を延長または短縮するステップを含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項３０】
第１の治療剤を投与するステップが、非経口投与を含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項３１】
第２の治療剤を１種または複数の癌腫瘍を有する対象に投与するステップ；
対象中における第２の治療剤の分布を検出するステップ
をさらに含む、請求項２５〜３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
第２の治療剤が、対象の非腫瘍組織との比較で、第１の治療剤よりも高い腫瘍取り込みを示す、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
第１の治療剤を改変するステップが、ポリアルカングリコール、ポリエチレンアミン（ＰＥＩ）、ポリグリシン、炭水化物ポリマー、アミノ酸ポリマー、ポリビニルピロリドン、脂肪酸、脂肪酸エステル基、またはそれらの任意の２種以上の組合せを、ヒト血清アルブミン結合部分にコンジュゲートするステップを含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項３４】
コンジュゲートするステップが、ポリアルカングリコール、ポリエチレンアミン（ＰＥＩ）、ポリグリシン、炭水化物ポリマー、アミノ酸ポリマー、ポリビニルピロリドン、脂肪酸、脂肪酸エステル基、またはそれらの任意の２種以上の組合せを、ＰＭＳＡ標的化部分とヒト血清アルブミン結合部分との間に挿入するステップを含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
コンジュゲートするステップが、ポリアルカングリコール、ポリエチレンアミン（ＰＥＩ）、ポリグリシン、炭水化物ポリマー、アミノ酸ポリマー、ポリビニルピロリドン、脂肪酸、脂肪酸エステル基、またはそれらの任意の２種以上の組合せを、ＰＭＳＡ標的化部分の遠位にあるヒト血清アルブミン結合部分の位置でコンジュゲートするステップを含む、請求項３３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、その全体があらゆる目的で参照により本明細書に組み込まれる、２０１６年６月２３日出願の米国仮出願第６２／３５３，７３５号に対する優先権の利益を主張する。
【０００２】
本発明の技術は、前立腺特異的膜抗原（「ＰＳＭＡ」）を発現している腫瘍の処置に関連する化合物、組成物、および方法を対象とする。本発明の技術は、前立腺癌を治療するのに特に適する。
【発明の概要】
【０００３】
一態様において、式Ｉによる化合物
【０００４】
【化１】
2019528243.tif 000003
または薬学的に許容されるそれらの塩（式中、Ｘ１は、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１２７Ｉ、１３１Ｉ、２１１Ａｔ、またはＳｎ（Ｒ４）３であり；Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、各々独立に、Ｈ、メチル、ベンジル、４−メトキシベンジル、またはｔｅｒｔ−ブチルであり；Ｒ４は、出現ごとに独立にアルキル基であり；ｎは１または２であり；ｍは０、１、２、または３である）が提供される。
【０００５】
一態様において、式ＩＩの化合物
【０００６】
【化２】
2019528243.tif 000004
または薬学的に許容されるそれらの塩（式中、Ｘ２は、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１２７Ｉ、１３１Ｉ、２１１Ａｔ、またはＳｎ（Ｒ８）３であり；Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、各々独立に、Ｈ、メチル、ベンジル、４−メトキシベンジル、またはｔｅｒｔ−ブチルであり；Ｒ８は、出現ごとに独立にアルキル基であり；Ｗ１は、結合、または−ＮＨ−アルキレン−であり；ｐは０、１、２、または３である）が提供される。
【０００７】
関連する態様において、式ＩまたはＩＩの化合物および薬学的に許容される担体を含む組成物が提供される。
【０００８】
同様な態様において、前立腺癌を治療するための有効量の式ＩまたはＩＩの化合物を含む医薬組成物が提供される。
【０００９】
一態様において、前立腺癌を患っている対象に、式ＩまたはＩＩの化合物を投与するステップを含む方法が提供される。
【００１０】
一態様において、前立腺特異的膜抗原（「ＰＳＭＡ」）を提示している腫瘍に対する治療剤の取り込みを増強する方法が提供され、該方法は、ＰＭＳＡ標的化部分および放射性核種を含むヒト血清アルブミン結合部分を含む第１の治療剤を、１つまたは複数の前立腺癌腫瘍を有する対象に投与するステップ；対象中における第１の治療剤の分布を検出するステップ；ならびに第１の治療剤を改変して第２の治療剤を提供するステップを含む。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１Ａ】１３１Ｉ−ＲＰＳ−００１の注射後、２４、４８、７２および９６時間における、ＰＳＭＡ＋ＬＮＣａＰヒト腫瘍の異種移植を担持する雄のヌードマウス中における体内分布を示す図である。
【図１Ｂ】１３１Ｉ−ＲＰＳ−００５の本発明の技術の化合物を注射後、２４、４８、７２および９６時間における、ＰＳＭＡ＋ＬＮＣａＰヒト腫瘍の異種移植を担持する雄のヌードマウス中における体内分布を示す図である。
【図２】１３１Ｉ−ＲＰＳ−０２０の注射後、１、６、１２、２４および４８時間における、ＰＳＭＡ＋ＬＮＣａＰヒト腫瘍異種移植を担持する雄ヌードマウス中における体内分布を示す図である。
【図３】１３１Ｉ−ＲＰＳ−０２２の注射後、１、６、１２、２４および４８時間における、ＰＳＭＡ＋ＬＮＣａＰヒト腫瘍異種移植を担持する雄ヌードマウス中における体内分布を示す図である。
【図４】１３１Ｉ−ＲＰＳ−０２７の注射後、１、３、６、１２、１８、２４、４８および７２時間における、ＰＳＭＡ＋ＬＮＣａＰヒト腫瘍異種移植を担持する雄ヌードマウス中における体内分布を示す図である。
【図５】１２４Ｉ−ＲＰＳ−０２７（７．４ＭＢｑ、２００μＣｉ）を使用するμＰＥＴ／ＣＴによるＬＮＣａＰ異種移植マウスのμＰＥＴ／ＣＴ画像化の結果を示す図である。
【図６Ａ】体内分布データから誘導された血液の時間活性曲線のプロットを示す図である。
【図６Ｂ】体内分布データから誘導された腫瘍の時間活性曲線のプロットを示す図である。
【図６Ｃ】体内分布データから誘導された腎臓の時間活性曲線のプロットを示す図である。
【図７Ａ】腫瘍対血液の比について、バックグラウンドに対する腫瘍の相対比を示し、さらにそれぞれの化合物の腫瘍送達における増強されたアルブミン−結合の効果を例示する図である。
【図７Ｂ】腫瘍対腎臓の比について、バックグラウンドに対する腫瘍の相対比を示し、さらにそれぞれの化合物の腫瘍送達における増強されたアルブミン−結合の効果を例示する図である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
種々の態様において、本発明の技術は、ＰＳＭＡを発現している癌を治療するための化合物および方法を提供し、前立腺癌を治療するために特に適する。本明細書で提供される化合物は、開示された方法で、有用な医薬組成物および医薬に製剤化することができる。医薬製剤および医薬の調製における化合物の使用も提供される。
【００１３】
以下の用語は、全体を通して下で定義されるように使用される。
【００１４】
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される、「ａ」および「ａｎ」および「ｔｈｅ」などの単数の冠詞および、構成要素を記載する文脈（特に以下の請求項の文脈）における同様な指示は、本明細書中で特に断りのない限りまたは文脈によって明らかに矛盾しない限り、単数および複数の両方を包含すると解釈されるべきである。本明細書中における値の範囲の記述は、本明細書中で特に断りのない限り、範囲内に入る別々の各値を個々に挙げることを省略した方法として役立つことを単に意図されるもので、別々の各値が、あたかもそれが本明細書中で個々に挙げられたかのように、本明細書中に組み込まれる。本明細書で記載される全ての方法は、本明細書中で特に断りのない限り、またはそうではなくて文脈によって明らかに矛盾しない限り、任意の適当な順序で実施することができる。本明細書で提供されるあらゆる例、または例示的な言葉（例えば、「など」）の使用は、実施形態をより明らかにすることが単に意図され、特に断りのない限り請求項の範囲に限定を課すことはない。明細書中における言い回しは、特許請求されていない如何なる構成要素も、必須と指示すると解釈されるべきでない。
【００１５】
本明細書において使用される「約」は、当業者によって理解され、およびそれが使用される文脈に依存して、ある程度変化するであろう。当業者にとって明確でない用語の使用があれば、それが使用されている文脈を考慮して、「約」は、特定の限界のプラスマイナス１０％までを意味するであろう。
【００１６】
一般的に、水素すなわちＨなどのある種の元素に対する言及は、その元素の全ての同位体を含むことが意味される。例えば、Ｒ基が水素すなわちＨを含むと定義されていれば、それは、重水素およびトリチウムも含む。したがって、トリチウム、１４Ｃ、３２Ｐ、および３５Ｓなどの放射性同位体を含む化合物は、本発明の技術の範囲内である。そのような標識を本発明の技術の化合物中に挿入する手順は、本開示に基づいて当業者には容易に明らかであろう。
【００１７】
一般的に、「置換された」とは、有機基に含有される水素原子に対する１つまたは複数の結合が、非水素または非炭素原子に対する結合により置き換えられた、下で定義されるような有機基（例えば、アルキル基）を指す。置換された基は、炭素（単数または複数）または水素（単数または複数）原子に対する１つまたは複数の結合が、ヘテロ原子に対する二重または三重結合を含む１つまたは複数の結合により置き換えられた基も含む。したがって、置換された基は、他のように特定されない限り、１つまたは複数の置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、置換された基は、１、２、３、４、５、または６個の置換基で置換されている。置換基の例には、ハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩ）、ヒドロキシル、アルコキシ、アルケンオキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、およびヘテロシクリルアルコキシ基、カルボニル（オキソ）、カルボキシレート、エステル、ウレタン、オキシム、ヒドロキシルアミン、アルコキシアミン、アラルコキシアミン、チオール、スルフィド、スルホキシド、スルホン、スルホニル、ペンタフルオロスルファニル（すなわち、ＳＦ５）、スルホンアミド、アミン、Ｎ−オキシド、ヒドラジン、ヒドラジド、ヒドラゾン、アジド、アミド、ウレア、アミジン、グアニジン、エナミン、イミド、イソシアネート、イソチオシアネート、シアネート、チオシアネート、イミン、ニトロ基、ニトリル（すなわち、ＣＮ）等が含まれる。
【００１８】
置換されたシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基などの置換された環基は、水素原子に対する結合が、炭素原子に対する結合で置き換えられた環および環系も含む。それ故、置換されたシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基は、下で定義される置換または非置換のアルキル、アルケニル、およびアルキニル基で置換されていることもある。
【００１９】
アルキル基は、１から１２個の炭素原子、および典型的には、１から１０個の炭素、または、いくつかの実施形態では、１から８個、１から６個、または１から４個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖のアルキル基を含む。アルキル基は、置換されていても、または非置換であってもよい。直鎖アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、およびｎ−オクチル基などの基が含まれる。分岐アルキル基の例には、イソプロピル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、イソペンチル、および２，２−ジメチルプロピル基が含まれるが、これらに限定されない。代表的な置換されたアルキル基は、上でリストに挙げた置換基などで、１回または複数回置換されていてもよく、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル等を含むが、これらに限定されない。
【００２０】
シクロアルキル基は、環（単数または複数）中に、３から１２個の炭素原子、または、いくつかの実施形態では、３から１０、３から８、もしくは３から４、５、もしくは６個の炭素原子を有する単環、二環または三環式アルキル基を含む。シクロアルキル基は、置換されていてもまたは非置換であってもよい。例示的な単環式シクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチル基が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、３から８個の環メンバーを有するが、他の実施形態では、環炭素原子の数は、３から５、３から６、または３から７個の範囲にある。二環および三環式環系には、架橋シクロアルキル基および縮合環の両方、例えば、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、アダマンチル、デカリニル等が含まれるが、これらに限定されない。置換されたシクロアルキル基は、上で定義された非水素および非炭素基で１回または複数回置換されていることもある。しかしながら、置換されたシクロアルキル基は、上で定義された直鎖または分岐鎖のアルキル基で置換されている環も含む。代表的な置換されたシクロアルキル基は、１回置換されていても、または２回以上、例えば、２，２−、２，３−、２，４−２，５−もしくは２，６−ジ置換シクロヘキシル基などの、ただしこれらに限定されない回数置換されていてもよく、それらは、上でリストに挙げた置換基などで置換されていてもよい。
【００２１】
シクロアルキルアルキル基は、アルキル基に対する水素または炭素の結合が上で定義されたシクロアルキル基に対する結合で置き換えられた上で定義されたアルキル基である。シクロアルキルアルキル基は、置換されていてもまたは非置換であってもよい。いくつかの実施形態では、シクロアルキルアルキル基は、４から１６個の炭素原子、４から１２個の炭素原子、および典型的には４から１０個の炭素原子を有する。置換されたシクロアルキルアルキル基は、アルキル、シクロアルキルまたは基のアルキルおよびシクロアルキルの両方の部分で置換されていてもよい。代表的な置換されたシクロアルキルアルキル基は、モノ置換または２回以上の置換、例えば、上でリストに挙げた置換基などで、モノ−、ジ−またはトリ−置換されていてもよいが、これらに限定されない。
【００２２】
アルケニル基は、２個の炭素原子間の二重結合が少なくとも１つ存在することを除いて、上で定義された直鎖および分岐鎖アルキル基を含む。アルケニル基は、置換されていてもまたは非置換であってもよい。アルケニル基は、２から１２個の炭素原子、典型的には２から１０個の炭素または、いくつかの実施形態では、２から８、２から６、もしくは２から４個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、１、２、または３個の炭素−炭素二重結合を有する。例には、とりわけ、ビニル、アリル、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ２が含まれるが、これらに限定されない。代表的な置換されたアルケニル基は、モノ置換されていても、または２回以上置換されていても、例えば、上でリストに挙げた置換基などでモノ−、ジ−またはトリ−置換されていてもよいが、これらに限定されない。
【００２３】
シクロアルケニル基は、少なくとも１つの２個の炭素原子間に二重結合を有する上で定義されたシクロアルキル基を含む。シクロアルケニル基は、置換されていてもまたは非置換であってもよい。いくつかの実施形態では、シクロアルケニル基は、１、２または３個の二重結合を有することができるが、芳香族化合物は含まない。シクロアルケニル基は、４から１４個の炭素原子、または、いくつかの実施形態では、５から１４個の炭素原子、５から１０個の炭素原子、またはさらに５、６、７、または８個の炭素原子を有する。シクロアルケニル基の例には、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、シクロブタジエニル、およびシクロペンタジエニルが含まれる。
【００２４】
シクロアルケニルアルキル基は、アルキル基の水素または炭素結合が、上で定義されたシクロアルケニル基に対する結合で置き換えられた、上で定義されたアルキル基である。シクロアルケニルアルキル基は、置換されていてもまたは非置換であってもよい。置換されたシクロアルケニルアルキル基は、基のアルキル、シクロアルケニルまたはアルキルおよびシクロアルケニル部分の両方で置換されていてもよい。代表的な置換されたシクロアルケニルアルキル基は、上でリストに挙げた置換基などで１回または複数回置換されていてもよい。
【００２５】
アルキニル基は、２個の炭素原子間の三重結合が少なくとも１つは存在することを除いて、上で定義された直鎖および分岐鎖アルキル基を含む。アルキニル基は置換されていてもまたは非置換であってもよい。アルキニル基は、２から１２個の炭素原子、典型的には２から１０個の炭素または、いくつかの実施形態では、２から８、２から６、もしくは２から４個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、１、２、または３個の炭素−炭素三重結合を有する。例には、とりわけ、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ３、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２が含まれるが、これらに限定されない。代表的な置換されたアルキニル基は、上でリストに挙げた置換基などで、モノ置換されたまたは２回以上置換された、例えば、モノ、ジ−またはトリ−置換されていてもよいが、これらに限定されない。
【００２６】
アリール基は、ヘテロ原子を含有しない環状芳香族炭化水素である。アリール基は、置換されていてもまたは非置換であってもよい。本発明におけるアリール基は、単環式、二環式および三環式の環系を含む。したがって、アリール基は、フェニル、アズレニル、ヘプタレニル、ビフェニル、フルオレニル、フェナントレニル、アントラセニル、インデニル、インダニル、ペンタレニル、およびナフチル基を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アリール基は、６から１４個の炭素、および他の場合には、基の環部分に、６から１２個またはさらに６から１０個の炭素原子を含有する。いくつかの実施形態では、アリール基はフェニルまたはナフチルである。語句「アリール基」は、縮合環、例えば、融合芳香族−脂肪族環系（例えば、インダニル、テトラヒドロナフチル等）などを含有する基を含む。代表的な置換されたアリール基は、モノ置換されていても、または２回以上置換されていてもよい。例えば、モノ置換されたアリール基は、２−、３−、４−、５−、または６−置換されたフェニルまたはナフチル基を含み、上でリストに挙げた置換基などで置換されていてもよいが、これらに限定されない。
【００２７】
アラルキル基は、アルキル基の水素または炭素結合が、上で定義されたアリール基に対する結合で置き換えられた、上で定義されたアルキル基である。アラルキル基は置換されていてもまたは非置換であってもよい。いくつかの実施形態では、アラルキル基は、７から１６個の炭素原子、７から１４個の炭素原子、または７から１０個の炭素原子を含有する。置換されたアラルキル基は、アルキル、アリールまたは基のアルキルおよびアリール部分の両方で置換されていてもよい。代表的なアラルキル基は、ベンジルおよびフェネチル基および融合（シクロアルキルアリール）アルキル基、例えば４−インダニルエチルなどを含むが、これらに限定されない。代表的な置換されたアラルキル基は、上でリストに挙げた置換基などで１回または複数回置換されていてもよい。
【００２８】
ヘテロシクリル基は、３個以上の環メンバーを含有する芳香族（ヘテロアリールとも称される）および非芳香族環化合物を含み、メンバーの１個または複数が、Ｎ、Ｏ、およびＳなどの、ただしこれらに限定されないヘテロ原子である。ヘテロシクリル基は、置換されていてもまたは非置換であってもよい。いくつかの実施形態で、ヘテロシクリル基は、１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する。いくつかの実施形態で、ヘテロシクリル基は、３から１６個の環メンバーを有する単環、二環および三環式環を含むが、それに対して、他のそのような基は、３から６、３から１０、３から１２、または３から１４個の環メンバーを有する。ヘテロシクリル基は、芳香族、部分的に不飽和および飽和の環系、例えば、イミダゾリル、イミダゾリニルおよびイミダゾリジニル基などを包含する。語句「ヘテロシクリル基」は、融合芳香族および融合非芳香族基、例えば、ベンゾトリアゾリル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル、およびベンゾ［１，３］ジオキソリルなどを含む基を含む融合環種を含む。この語句は、キヌシクリジルなどの、ただしこれに限定されないヘテロ原子を含有する架橋された多環式環系も含む。ヘテロシクリル基には、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソリル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル，オキサチアン、ジオキシル、ジチアニル、ピラニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロジチイニル、ジヒドロジチオニル、ホモピペラジニル、キヌシクリジル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、アザインドリル（ピロロピリジル）、インダゾリル、インドリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾジチイニル、ベンゾオキサチイニル、ベンゾチアジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ピアゾロピリジル、イミダゾピリジル（アザベンズイミダゾリル）、チアゾロピリジル、イソオキサゾロピリジル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、チアナフチル、ジヒドロベンゾチアジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、テトラヒドロインドリル、テトラヒドロインダゾリル、テトラヒドロベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾトリアゾリル、テトラヒドロピロロピリジル、テトラヒドロピアゾロピリジル、テトラヒドロイミダゾピリジル、テトラヒドロチアゾロピリジル、およびテトラヒドロキノリニル基が含まれるが、これらに限定されない。代表的な置換されたヘテロシクリル基は、１回置換されたかまたは２回以上置換された、例えば、上でリストに挙げた種々の置換基などで２−、３−、４−、５−、または６−置換された、または二置換されたピリジルまたはモルホリニル基であってもよいが、これらに限定されない。
【００２９】
ヘテロアリール基は、５個以上の環メンバーを含有する芳香族環化合物であり、環メンバーの１個または複数が、Ｎ、Ｏ、およびＳなどの、ただしこれらに限定されないヘテロ原子である。ヘテロアリール基は、置換されていてもまたは非置換であってもよい。ヘテロアリール基には、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル、インドリル、アザインドリル（ピロロピリジニル）、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾピリジニル（アザベンズイミダゾリル）、ピラゾロピリジニル、トリアゾロピリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル、イソオキサゾロピリジニル、チアナフチル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノキサリニル、およびキナゾリニル基などの基が含まれるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は、全ての環がインドリル基などの芳香族である融合環化合物を含み、および環の１つだけが２，３−ジヒドロインドリル基などの芳香族である融合環化合物を含む。語句「ヘテロアリール基」は、融合環化合物を含む。代表的な置換されたヘテロアリール基は、種々の上でリストに挙げた置換基などで１回または複数回置換されていてもよい。
【００３０】
ヘテロシクリルアルキル基は、上で定義されたアルキル基であり、アルキル基の水素または炭素結合が、上で定義されたヘテロシクリル基に対する結合で置き換えられている。ヘテロシクリルアルキル基は、置換されていてもまたは非置換であってもよい。置換されたヘテロシクリルアルキル基は、アルキル、ヘテロシクリルで、または基のアルキルおよびヘテロシクリル部分の両方で置換されていてもよい。代表的なヘテロシクリルアルキル基には、モルホリン−４−イル−エチル、フラン−２−イル−メチル、イミダゾール−４−イル−メチル、ピリジン−３−イル−メチル、テトラヒドロフラン−２−イル−エチル、およびインドール−２−イル−プロピルが含まれるが、これらに限定されない。代表的な置換されたヘテロシクリルアルキル基は、上でリストに挙げた置換基などで１回または複数回置換されていてもよい。
【００３１】
ヘテロアラルキル基は、上で定義されたアルキル基であり、アルキル基の水素または炭素結合が、上で定義されたヘテロアリール基に対する結合で置き換えられている。ヘテロアラルキル基は、置換されていてもまたは非置換であってもよい。置換されたヘテロアラルキル基は、アルキル、ヘテロアリールまたは基のアルキルおよびヘテロアリール部分の両方で置換されていてもよい。代表的な置換されたヘテロアラルキル基は、上でリストに挙げた置換基などで１回または複数回置換されていてもよい。
【００３２】
本発明の技術の化合物内に２箇所以上の連結点を有する（すなわち、２価、３価、または多価）本明細書に記載された基は、接尾辞「エン」の使用により表示される。例えば、２価アルキル基はアルキレン基であり、２価アリール基はアリーレン基であり、２価ヘテロアリール基は２価ヘテロアリーレン基である等々。本発明の技術の化合物に対する単一の連結点を有する置換された基は、「エン」の表示を使用して表されることはない。したがって、例えば、クロロエチルは、ここで、クロロエチレンと称されることはない。
【００３３】
アルコキシ基は、水素原子に対する結合が、上で定義された置換または非置換のアルキル基の炭素原子に対する結合で置き換えられたヒドロキシル基（−ＯＨ）である。アルコキシ基は、置換されていてもまたは非置換であってもよい。直鎖状アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ等が含まれるが、これらに限定されない。分岐したアルコキシ基の例には、イソプロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソペントキシ、イソヘキソキシ等が含まれるが、これらに限定されない。シクロアルコキシ基の例には、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が含まれるが、これらに限定されない。代表的な置換されたアルコキシ基は、上でリストに挙げた置換基などで１回または複数回置換されていてもよい。
【００３４】
本明細書において使用される用語「アルカノイル」および「アルカノイルオキシ」は、それぞれ、各々２〜５個の炭素原子を含有する−Ｃ（Ｏ）−アルキル基および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル基を指すことができる。同様に、「アリーロイル」および「アリーロイルオキシ」は、−Ｃ（Ｏ）−アリール基および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール基を指す。
【００３５】
用語「アリールオキシ」および「アリールアルコキシ」は、それぞれ、酸素原子に結合した置換または非置換のアリール基、およびアルキルで酸素原子に結合した置換または非置換のアラルキル基を指す。例には、フェノキシ、ナフチルオキシ、およびベンジルオキシが含まれるが、これらに限定されない。代表的な置換されたアリールオキシおよびアリールアルコキシ基は、上でリストに挙げた置換基などで１回または複数回置換されていてもよい。
【００３６】
本明細書において使用される用語「カルボキシレート」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基を指す。用語「保護されたカルボキシレート」は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｇ基を指し、ここで、Ｇはカルボキシレートの保護基である。カルボキシレート保護基は当業者に周知である。カルボキシレート基官能性のための保護基の拡大リストは、あたかも本明細書中で完全に説明されたようにその全体があらゆる目的で参照により本明細書に組み込まれる、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｇｒｅｅｎｅ、Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ、（第３版、１９９９年）で見出すことができ、それらの保護基は、上記文献で説明されている手順を使用して付加されるか、または除去され得る。
【００３７】
本明細書において使用される用語「エステル」は、−ＣＯＯＲ７０を指す。Ｒ７０は、本明細書で定義された置換または非置換のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロシクリル基である。
【００３８】
用語「アミド」（または「アミド」）は、Ｃ−およびＮ−アミド基、すなわち、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７１Ｒ７２、および−ＮＲ７１Ｃ（Ｏ）Ｒ７２基を、それぞれ含む。Ｒ７１およびＲ７２は、独立に、水素、または本明細書で定義された置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロシクリル基である。アミド基は、それ故、カルバモイル基（−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）およびホルムアミド基（−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ）を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アミドは、−ＮＲ７１Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜５アルキル）であり、基は、「カルボニルアミノ」と称され、および他の例では、アミドは−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキルであり、基は「アルカノイルアミノ」と称される。
【００３９】
本明細書において使用される用語「ニトリル」または「シアノ」は、−ＣＮ基を指す。
【００４０】
ウレタン基は、Ｎ−およびＯ−ウレタン基、すなわち、−ＮＲ７３Ｃ（Ｏ）ＯＲ７４および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７３Ｒ７４基を、それぞれ含む。Ｒ７３およびＲ７４は、独立に、本明細書で定義された置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロシクリル基である。Ｒ７３はＨであってもよい。
【００４１】
本明細書において使用される用語「アミン」（または「アミノ」）は、−ＮＲ７５Ｒ７６基を指し、Ｒ７５およびＲ７６は、独立に水素、または本明細書で定義された、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロシクリル基である。いくつかの実施形態では、アミンは、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、またはアルキルアリールアミノである。他の実施形態では、アミンは、ＮＨ２、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、フェニルアミノ、またはベンジルアミノである。
【００４２】
用語「スルホンアミド」は、Ｓ−およびＮ−スルホンアミド基、すなわち、−ＳＯ２ＮＲ７８Ｒ７９および−ＮＲ７８ＳＯ２Ｒ７９基を、それぞれ含む。Ｒ７８およびＲ７９は、独立に、水素、または本明細書で定義された、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロシクリル基である。スルホンアミド基は、それ故、スルファモイル基（−ＳＯ２ＮＨ２）を含むが、これらに限定されない。本明細書におけるいくつかの実施形態では、スルホンアミドは、−ＮＨＳＯ２−アルキルであり、「アルキルスルホニルアミノ」基と称される。
【００４３】
用語「チオール」は、−ＳＨ基を指し、一方、「スルフィド」は、−ＳＲ８０基を含み、「スルホキシド」は−Ｓ（Ｏ）Ｒ８１基を含み、「スルホン」は−ＳＯ２Ｒ８２基を含み、および「スルホニル」は−ＳＯ２ＯＲ８３を含む。Ｒ８０、Ｒ８１、Ｒ８２、およびＲ８３は、各々独立に、本明細書で定義された、置換または非置換のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキル基である。いくつかの実施形態で、スルフィドは、アルキルチオ基、−Ｓ−アルキルである。
【００４４】
用語「尿素」は、−ＮＲ８４−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８５Ｒ８６基を指す。Ｒ８４、Ｒ８５、およびＲ８６基は、独立に、水素、または本明細書で定義された、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキル基である。
【００４５】
用語「アミジン」は、−Ｃ（ＮＲ８７）ＮＲ８８Ｒ８９および−ＮＲ８７Ｃ（ＮＲ８８）Ｒ８９を指し、Ｒ８７、Ｒ８８、およびＲ８９は、各々独立に、水素、または本明細書で定義された置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキル基である。
【００４６】
用語「グアニジン」は、−ＮＲ９０Ｃ（ＮＲ９１）ＮＲ９２Ｒ９３を指し、Ｒ９０、Ｒ９１、Ｒ９２およびＲ９３は、各々独立に、水素、または本明細書で定義された、置換または非置換のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキル基である。
【００４７】
用語「エナミン」は、−Ｃ（Ｒ９４）＝Ｃ（Ｒ９５）ＮＲ９６Ｒ９７および−ＮＲ９４Ｃ（Ｒ９５）＝Ｃ（Ｒ９６）Ｒ９７を指し、Ｒ９４、Ｒ９５、Ｒ９６およびＲ９７は、各々独立に、水素、本明細書で定義された、置換または非置換のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキル基である。
【００４８】
本明細書において使用される用語「ハロゲン」または「ハロ」は、臭素、塩素、フッ素、またはヨウ素を指す。いくつかの実施形態で、ハロゲンはフッ素である。他の実施形態では、ハロゲンは塩素または臭素である。
【００４９】
本明細書において使用される用語「ヒドロキシル」は、−ＯＨまたはそのイオン化形態、−Ｏ−を指すことができる。「ヒドロキシアルキル」基は、ヒドロキシルで置換されたアルキル基、例えばＨＯ−ＣＨ２−などである。
【００５０】
当業者により理解されるように、あらゆる目的に対して、特に書かれた記載を提供する用語では、本明細書で開示された全ての範囲は、あらゆる可能な部分範囲およびそれらの部分範囲の組合せも包含する。任意のリストに挙げられた範囲は、記載のように十分容易に認識することができて、同じ範囲を少なくとも半分、３分の１、４分の１、５分の１、１０分の１等に等しく分割することを可能にすることができる。限定するものではない例として、本明細書で論じられた各範囲を、下部の第３の、中央の第３のおよび上部の第３の範囲等に容易に分割することができる。やはり当業者により理解されるように、全ての言い回し、例えば、「まで」、「少なくとも」、「を超える」、「未満」等は、挙げられた数およびその後上で論じたように部分範囲に分割され得る範囲を指す数を含む。最終的に、当業者により理解されるように、範囲は各個々のメンバーを含む。したがって、例えば、１〜３個の原子を有する基は、１、２、または３個の原子を有する基のことである。同様に、１〜５個の原子を有する基は、１、２、３、４、または５個の原子を有する基等々のことである。
【００５１】
本明細書に記載された化合物の薬学的に許容される塩は、本発明の技術の範囲内であり、所望の薬理学的活性を保持して、生物学的に望ましくないことがない（例えば、塩が、過度に毒性、アレルギー誘発性、または刺激性でなくて、および生体利用可能である）酸添加または塩基添加塩を含む。本発明の技術の化合物が塩基性基、例えば、アミノ基などを有する場合、薬学的に許容される塩は、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、およびリン酸など）、有機酸（例えば、アルギン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、グルコン酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、およびｐ−トルエンスルホン酸）または酸性アミノ酸（アスパラギン酸およびグルタミン酸など）と共に形成することができる。本発明の技術の化合物が、酸性基、例えば、カルボン酸基などを有する場合、それは、アルカリ金属およびアルカリ土類金属（例えば、Ｎａ＋、Ｌｉ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、ＺＮ２＋）などの金属、アンモニアまたは有機アミン（例えばジシクロヘキシルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン）または塩基性アミノ酸（例えばアルギニン、リシンおよびオルニチン）と塩を形成することができる。そのような塩は、化合物の単離および精製中にその場で、または精製された化合物を、それぞれ、その遊離の塩基もしくは遊離酸の形態で適当な酸または塩基と別に反応させて、そのようにして形成された塩を単離することにより調製することができる。
【００５２】
当業者は、本発明の技術の化合物が、互変異性の現象、配座異性、幾何学的異性および／または立体異性を示すことがあることを認識しているであろう。明細書および請求項内の式の図は、可能な互変異性、配座異性、立体化学的または幾何学的異性体形態の１つだけを表すことができるので、本発明の技術は、本明細書に記載された１つまたは複数の用途を有する、化合物の任意の互変異性、配座異性、立体化学的および／または幾何学的異性体形態ならびにこれらの種々の異なる形態の混合物を包含することが理解されるべきである。
【００５３】
「互変異性体」とは、互いに平衡にある化合物の異性体形態を指す。この異性体形態の存在および濃度は、化合物が見出される環境に依存して、例えば、化合物が固体であるかまたは有機溶液または水溶液中にあるかに依存して異なり得る。例えば、水溶液中で、キナゾリノンは、以下の異性体形態を示すことができて、それらは互いの互変異性体と言われる。
【００５４】
【化３】
2019528243.tif 000005
別の例として、グアニジンは、プロトン性有機溶液中で以下の異性体形態を示すことができて、やはり互いの互変異性体と言われる。
【００５５】
【化４】
2019528243.tif 000006
【００５６】
化合物を構造式により表すことの限界のために、本明細書に記載された化合物の全ての化学的式は、化合物の全ての互変異性形態を表し、本発明の技術の範囲内であると理解されるべきである。
【００５７】
化合物の立体異性体（光学異性体としても知られている）は、特定の立体化学が明白に指示されていない限り、キラル、ジアステレオ異性、およびラセミ形態の構造を全て含む。したがって、本発明の技術で使用される化合物は、描写から明らかな任意のまたは全ての非対称原子で富化されたかまたは分割された光学異性体を含む。ラセミ体およびジアステレオマーの両者の混合物、ならびに個々の光学異性体は、それらのエナンチオマーのまたはジアステレオマーの相手方を実質的に含まないように、単離されまたは合成され得て、これらの立体異性体は全て本発明の技術の範囲内である。
【００５８】
本発明の技術の化合物は、溶媒和物、特に水和物として存在することもできる。水和物は、化合物または化合物を含む組成物の製造中に形成されることもあり、または水和物は、化合物の引湿性の性質に基づいて時間が経つ間に形成されることもある。本発明の技術の化合物は、とりわけＤＭＦ、エーテル、およびアルコールの溶媒和物を含む有機溶媒和物としても同様に存在することもできる。任意の特定の溶媒和物の同定および調製は、合成有機化学または医薬の化学の当業者の技術のうちである。
【００５９】
本発明の技術の考察
前立腺特異的膜抗原（「ＰＳＭＡ」）を標的とする、前立腺癌（ＰＣａ）の放射線療法は、拡散した疾患の処置に対する有望な手法として最近出現した。ＰＳＭＡは、前立腺癌により発現されるが、ＰＳＭＡは、神経膠腫、子宮頸癌、外陰部癌、子宮体癌、原発性卵巣癌、転移性卵巣癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、結腸癌、原発性胃腺癌、原発性結腸直腸腺癌、および腎細胞癌を含む（がこれらに限定されない）数種類の他のタイプの腫瘍の新生血管で発現される。例えば、Ｗｅｒｎｉｃｋｅ  ＡＧ，Ｋｉｍ  Ｓ，Ｌｉｕ  Ｈ，Ｂａｎｄｅｒ  ＮＨ，Ｐｉｒｏｇ  ＥＣ．Ｐｒｏｓｔａｔｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ａｎｔｉｇｅｎ（ＰＳＭＡ）Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｉｃ  Ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ：Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ＰＳＭＡ−ｔａｒｇｅｔｅｄ  Ｔｈｅｒａｐｙ．Ａｐｐｌ  Ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍ  Ｍｏｌ  Ｍｏｒｐｈｏｌ．２０１６  Ｆｅｂ  ９（ｄｏｉ：１０．１０９７／ＰＡＩ．０００００００００００００２９７）；Ｗａｎｇ  ＨＬ，Ｗａｎｇ  ＳＳ，Ｓｏｎｇ  ＷＨ，Ｐａｎ  Ｙ，Ｙｕ  ＨＰ，Ｓｉ  ＴＧ，Ｌｉｕ  Ｙ，Ｃｕｉ  ＸＮ，Ｇｕｏ  Ｚ．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｐｒｏｓｔａｔｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ａｎｔｉｇｅｎ  ｉｎ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ  ａｎｄ  ｔｕｍｏｒ  ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｔｕｒｅ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌｓ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ．ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ．２０１５  Ｍａｙ  １５；１０（５）：ｅ０１２５９２４  （ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．０１２５９２４）；Ｓａｍｐｌａｓｋｉ  ＭＫ，Ｈｅｓｔｏｎ  Ｗ，Ｅｌｓｏｎ  Ｐ，Ｍａｇｉ−Ｇａｌｌｕｚｚｉ  Ｃ，Ｈａｎｓｅｌ  ＤＥ．Ｆｏｌａｔｅ  ｈｙｄｒｏｌａｓｅ（ｐｒｏｓｔａｔｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ａｎｔｉｇｅｎ）１  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｎｃｅｒ  ｓｕｂｔｙｐｅｓ  ａｎｄ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｔｕｍｏｒ  ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｔｕｒｅ．Ｍｏｄ  Ｐａｔｈｏｌ．２０１１  Ｎｏｖ；２４（１１）：１５２１〜９ページ  （ｄｏｉ：１０．１０３８／ｍｏｄｐａｔｈｏｌ．２０１１．１１２）；Ｈａｆｆｎｅｒ  ＭＣ，Ｋｒｏｎｂｅｒｇｅｒ  ＩＥ，Ｒｏｓｓ  ＪＳ，Ｓｈｅｅｈａｎ  ＣＥ，Ｚｉｔｔ  Ｍ，Ｍｕｈｌｍａｎｎ  Ｇ，Ｏｆｎｅｒ  Ｄ，Ｚｅｌｇｅｒ  Ｂ，Ｅｎｓｉｎｇｅｒ  Ｃ，Ｙａｎｇ  ＸＪ，Ｇｅｌｅｙ  Ｓ，Ｍａｒｇｒｅｉｔｅｒ  Ｒ，Ｂａｎｄｅｒ  ＮＨ．Ｐｒｏｓｔａｔｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ａｎｔｉｇｅｎ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｔｕｒｅ  ｏｆ  ｇａｓｔｒｉｃ  ａｎｄ  ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  ｃａｎｃｅｒｓ．Ｈｕｍ  Ｐａｔｈｏｌ．２００９  Ｄｅｃ；４０（１２）：１７５４〜６１ページ  （ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｈｕｍｐａｔｈ．２００９．０６．００３）；Ｂａｃｃａｌａ  Ａ，Ｓｅｒｃｉａ  Ｌ，Ｌｉ  Ｊ，Ｈｅｓｔｏｎ  Ｗ，Ｚｈｏｕ  Ｍ．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｐｒｏｓｔａｔｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ａｎｔｉｇｅ��  ｉｎ  ｔｕｍｏｒ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｔｕｒｅ  ｏｆ  ｒｅｎａｌ  ｎｅｏｐｌａｓｍｓ．Ｕｒｏｌｏｇｙ．２００７  Ａｕｇ；７０（２）：３８５〜９０ページ  （ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｕｒｏｌｏｇｙ．２００７．０３．０２５）；ａｎｄ  Ｃｈａｎｇ  ＳＳ，Ｒｅｕｔｅｒ  ＶＥ，Ｈｅｓｔｏｎ  ＷＤ，Ｂａｎｄｅｒ  ＮＨ，Ｇｒａｕｅｒ  ＬＳ，Ｇａｕｄｉｎ  ＰＢ．Ｆｉｖｅ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ａｎｔｉ−ｐｒｏｓｔａｔｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ａｎｔｉｇｅｎ（ＰＳＭＡ）ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ｃｏｎｆｉｒｍ  ＰＳＭＡ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｔｕｍｏｒ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｔｕｒｅ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１９９９  Ｊｕｌ  １；５９（１３）：３１９２〜８ページを参照されたい。これらの各々は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００６０】
小数のリガンドが患者で評価されて、初期の腫瘍応答は有望であるが、耳下腺、唾液腺および涙液腺ならびに腎臓に局在化するこれらの化合物は、投与量を制限する毒性および生活の質に影響する有害事象を生じさせる。
【００６１】
アスタチンの安定同位体の不在で、ヨウ素が、薬剤開発のための代理薬として、および放射線照射の線量測定を予測するために利用された。最近の研究で、例えば、参照により本明細書に組み込まれる、Ｋｉｅｓｓ  ＡＰ，Ｍｉｎｎ  Ｉ，Ｖａｉｄｙａｎａｔｈａｎ  Ｇ．ら  （２Ｓ）−２−（３−（１−Ｃａｒｂｏｘｙ−５−（４−［２１１Ａｔ］  ａｓｔａｔｏｂｅｎｚａｍｉｄｏ）ｐｅｎｔｙｌ）ｕｒｅｉｄｏ）−ｐｅｎｔａｎｅｄｉｏｉｃ  ａｃｉｄ  ｆｏｒ  ＰＳＭＡ−ｔａｒｇｅｔｅｄ  α−ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｔｈｅｒａｐｙ．Ｊ  Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ．２０１６；５７：１５６９〜１５７５ページで論じられたように、低分子ＰＳＭＡ阻害剤１３１Ｉ−ＤＣＩＢｚＬおよびそのアスタチンアナログ（２Ｓ）−２−（３−（１−カルボキシ−５−（４−２１１Ａｔ−アスタトベンズアミド）ペンチル）ウレイド）−ペンタン二酸（「２１１Ａｔ−６」）の薬物動態が、前臨床前立腺癌モデルで同様であったことが確認された。
【００６２】
ＰＳＭＡを標的とする放射線療法で線量を制限する毒性に関する将来性は注目に値する。ＰＳＭＡは、耳下腺および涙液腺において、低レベルで発現され、最近の実験で、ＰＭＰＡは、ラットの唾液腺から６８Ｇａ−ＰＳＭＡ−ＨＢＥＤ−ＣＣを追い出すために使用することができることを示したことが報告された。各々が参照により本明細書に組み込まれる、Ｏ’Ｋｅｅｆｅ  ＤＳ，Ｂａｃｉｃｈ  ＤＪ，Ｈｅｓｔｏｎ  ＷＤＷ．Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｐｒｏｓｔａｔｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ａｎｔｉｇｅｎ（ＰＳＭＡ）ｖｅｒｓｕｓ  ａ  ｐｒｏｓｔａｔｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ａｎｔｉｇｅｎ−ｌｉｋｅ  ｇｅｎｅ．Ｐｒｏｓｔａｔｅ．２００４；５８：２００〜２１０ページおよびＷｕｓｔｅｍａｎｎ  Ｔ，Ｎｉｋｏｌｏｐｏｕｌｏｕ  Ａ，Ａｍｏｒ−Ｃｏａｒａｓａ  Ａ，ら  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｓａｌｉｖａｒｙ  ｇｌａｎｄｓ：ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｏｆｆ−ｔａｒｇｅｔ  ｂｏｕｎｄ  ｐｒｏｓｔａｔｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ａｎｔｉｇｅｎ  ｌｉｇａｎｄｓ．Ｅｕｒ  Ｊ  Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ  Ｍｏｌ  Ｉｍａｇｉｎｇ．２０１６：４３（Ｓｕｐｐｌ  １）：Ｓ１５を参照されたい。これらの発見は、これらの構造における放射性医薬の取り込みは、ＰＳＭＡに媒介されることを示唆する。
【００６３】
実際、唾液腺に対する投与量を制限する毒性は、１３１Ｉ−ＭＩＰ−１０９５について観察され、およびマウスで、高い腎臓取り込みも１３１Ｉ−ＭＩＰ−１０９５について観察されたが、これは、ヒトにおける単独療法サイクルの初期臨床評価中に投与量が制限されるべきであることを証明しない。参照により本明細書に組み込まれる、Ｚｅｃｈｍａｎｎ  ＣＭ，Ａｆｓｈａｒ−Ｏｒｏｍｉｅｈ  Ａ，Ａｒｍｏｒ  Ｔ，ら  Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｄｏｓｉｍｅｔｒｙ  ａｎｄ  ｆｉｒｓｔ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｗｉｔｈ  ａ  １２４Ｉ／１３１Ｉ−ｌａｂｅｌｅｄ  ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ（ＭＩＰ−１０９５）ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ＰＳＭＡ  ｆｏｒ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｈｅｒａｐｙ．Ｅｕｒ  Ｊ  Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ  Ｍｏｌ  Ｉｍａｇｉｎｇ．２０１４；４１：１２８０〜１２９２ページを参照されたい。中程度の口腔乾燥症が１７７Ｌｕ−ＰＳＭＡ−６１７について報告されたが、標的α−粒子療法に、このリガンドを２２５Ａｃ−ＰＳＭＡ−６１７に変換すると、重症の持続する口腔乾燥症が生じた。各々が参照により本明細書に組み込まれる、Ｋｒａｔｏｃｈｗｉｌ  Ｃ，Ｇｉｅｓｅｌ  ＦＬ，Ｓｔｅｆａｎｏｖａ  Ｍ，ら  ＰＳＭＡ−Ｔａｒｇｅｔｅｄ  Ｒａｄｉｏｎｕｃｌｉｄｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  Ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  Ｃａｓｔｒａｔｉｏｎ−Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｃａｎｃｅｒ  ｗｉｔｈ  １７７Ｌｕ−Ｌａｂｅｌｅｄ  ＰＳＭＡ−６１７．Ｊ  Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ．２０１６；５７：１１７０〜１１７６ページ，Ｆｅｎｄｌｅｒ  ＷＰ，Ｒｅｉｎｈａｒｄｔ  Ｓ，Ｉｌｈａｎ  Ｈ，ら  Ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ  ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ  ｗｉｔｈ  ｄｏｓｉｍｅｔｒｙ，ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ａｎｄ  ｐａｔｉｅｎｔ  ｒｅｐｏｒｔｅｄ  ｏｕｔｃｏｍｅ  ａｆｔｅｒ  １７７Ｌｕ−ＰＳＭＡ−６１７  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  ｃａｓｔｒａｔｉｏｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ．Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ．２０１７；８：３５８１〜３５９０ページおよびＫｒａｔｏｃｈｗｉｌ  Ｃ，Ｂｒｕｃｈｅｒｔｓｅｉｆｅｒ  Ｆ，Ｇｉｅｓｅｌ  ＦＬ．ら  ２２５Ａｃ−ＰＳＭＡ−６１７  ｆｏｒ  ＰＳＭＡ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ａｌｐｈａ−ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  ｃａｓｔｒａｔｉｏｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ．Ｊ  Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ．２０１６；５７：１９４１〜１９４４ページを参照されたい。
【００６４】
本発明の技術は、より高い治療指標を提供する目的でＰＳＭＡに対して高い親和性およびヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）に対して適当な親和性を示し、標的α療法（ＴＡＴ）による、ＰＳＭＡを発現している癌の治療のために適当な化合物（あるいは、本明細書では「二重標的構築物」、「二重標的化合物」および「二重標的化リガンド」と記載される）を提供する。本発明の技術は、前立腺癌を治療するために特に適している。ＰＳＭＡを発現している癌の治療に関連する方法として、そのような化合物を組み込んでいる組成物も提供される。さらに、本発明の技術は、ＰＳＭＡを提示している腫瘍に対する二重標的構築物などの治療剤の取り込みを、そのような薬剤のヒト血清アルブミン結合部分を改変することにより増強する方法を提供する。
【００６５】
したがって、一態様において、式Ｉによる化合物
【００６６】
【化５】
2019528243.tif 000007
または薬学的に許容されるそれらの塩（式中、Ｘ１は、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１２７Ｉ、１３１Ｉ、２１１Ａｔ、またはＳｎ（Ｒ４）３であり；Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、各々独立に、Ｈ、メチル、ベンジル、４−メトキシベンジル、またはｔｅｒｔ−ブチルであり；Ｒ４は、出現ごとに独立にアルキル基であり；ｎは、１または２であり；ｍは、０、１、２、または３である）が提供される。本明細書における任意の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、各々独立に、Ｈまたはｔｅｒｔ−ブチルであってもよい。Ｒ４は、出現ごとに各々独立に、メチル、エチル、プロピル、プロピル、またはブチルであってもよい。本明細書における任意の実施形態において、ｎが２である場合、ｍは２ではなくてもよい。本明細書における任意の実施形態において、Ｘ１は、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉまたは２１１Ａｔであってもよい。本明細書における任意の実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉａの化合物または薬学的に許容されるそれらの塩であることもある。
【００６７】
【化６】
2019528243.tif 000008
【００６８】
一態様において、式ＩＩの化合物
【００６９】
【化７】
2019528243.tif 000009
または薬学的に許容されるそれらの塩（式中、Ｘ２は、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１２７Ｉ、１３１Ｉ、２１１Ａｔ、またはＳｎ（Ｒ８）３であり；Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、各々独立に、Ｈ、メチル、ベンジル、４−メトキシベンジル、またはｔｅｒｔ−ブチルであり；Ｒ８は、出現ごとに独立にアルキル基であり；Ｗ１は結合または−ＮＨ−アルキレン−であり；ｐは０、１、２、または３である）が提供される。本明細書における任意の実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、各々独立にＨまたはｔｅｒｔ−ブチルであってもよい。Ｗ１は、結合またはカルボキシレートを置換基として有するアルキレンであってもよい。本明細書における任意の実施形態において、Ｗ１は、結合、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯ（Ｏ）Ｈ）−（ＣＨ２）３−、または−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯ（Ｏ）Ｈ）−（ＣＨ２）４−であってもよい。本明細書における任意の実施形態において、Ｒ８は、出現ごとに独立に、メチル、エチル、プロピル、プロピル、またはブチルであってもよい。本明細書における任意の実施形態において、Ｘ１は、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、または２１１Ａｔであってもよい。本明細書における任意の実施形態において、式ＩＩの化合物は、式ＩＩａの化合物または薬学的に許容されるそれらの塩であることもある。
【００７０】
【化８】
2019528243.tif 000010
【００７１】
本発明の技術の一態様において、式Ｉ〜ＩＩの化合物および薬学的に許容される担体の態様および実施形態のいずれか１つを含む組成物が提供される。本明細書において使用される、「薬学的に許容される担体」は、担体および／または賦形剤を含む。関連する態様において、式Ｉ〜ＩＩの化合物の態様および実施形態のいずれか１つの化合物の有効量を、状態を処置するために含む医薬組成物が提供され；ここで、状態は、ＰＳＭＡを発現している癌である。さらに関連する態様において、式Ｉ〜ＩＩの化合物の態様および実施形態のいずれか１つの化合物を投与するステップ（例えば、有効量を投与するステップなど）、または式Ｉ〜ＩＩの化合物の態様および実施形態のいずれか１つの化合物の有効量を含む医薬組成物を、ＰＳＭＡを発現している癌を患っている対象に投与するステップを含む方法が提供される。癌は、神経膠腫、子宮頸癌、外陰部癌、子宮体癌、原発性卵巣癌、転移性卵巣癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、結腸癌、原発性胃腺癌、原発性結腸直腸腺癌、腎細胞癌、および前立腺癌の１つまたは複数を含んでもよい。前立腺癌は、精巣除去に耐性の前立腺癌を含むこともある。
【００７２】
「有効量」とは、所望の効果を生ずるために必要な化合物または組成物の量を指す。有効量の１例は、前立腺癌などの癌の治療を含むが、これらに限定されない治療的（薬学的）使用のために、生ずる毒性およびバイオアベイラビリティが許容されるレベルの量または投薬量を含む。有効量の別の例は、癌と関連する症状を低減する、例えば、循環中の癌細胞の数を減少させることができる量または投薬量を含む。本明細書において使用される、「対象」または「患者」は、哺乳類、例えば、ネコ、イヌ、齧歯類または霊長類などである。典型的には、対象は、ヒト、好ましくは、ＰＳＭＡを発現している癌、例えば前立腺癌などを患っているかまたは患っていると疑われるヒトである。用語「対象」および「患者」は、互換的に使用され得る。
【００７３】
したがって、本発明の技術は、本明細書で開示される化合物（例えば、式Ｉ〜ＩＶの化合物）および薬学的に許容される担体または賦形剤または充填剤の１つもしくは複数（総称的にそのような担体、賦形剤、充填剤その他を、より特定の用語が使用されない限り、「薬学的に許容される担体」と称することにする）のいずれかを含む医薬組成物および医薬を提供する。組成物は、本明細書に記載された方法および処置で使用することができる。そのような組成物および医薬は、本明細書に記載された状態の１つまたは複数を処置するための、式Ｉ〜ＩＩの化合物を含むが、これらに限定されない本明細書に記載された任意の化合物の治療的有効量を含む。医薬組成物は、単位剤形で梱包することもできる。例えば、単位剤形は、それらを必要とする対象に投与されたときに、ＰＳＭＡを発現している癌の治療に有効である。そのようなＰＳＭＡを発現している癌は、神経膠腫、子宮頸癌、外陰部癌、子宮体癌、原発性卵巣癌、転移性卵巣癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、結腸癌、原発性胃腺癌、原発性結腸直腸腺癌、腎細胞癌、および前立腺癌の１つまたは複数を含む。
【００７４】
医薬組成物および医薬は、ＰＳＭＡを発現している癌、例えば前立腺癌などと関連する障害を予防および処置するために、１種または複数の本発明の技術の化合物、それらの薬学的に許容される塩、それらの立体異性体、それらの互変異性体、またはそれらの溶媒和物を、薬学的に許容される担体、賦形剤、結合剤、または希釈剤等と混合することにより調製することもできる。本明細書に記載された化合物および組成物は、上記のような癌と関連する種々の障害を予防または処置する製剤および医薬を調製するために使用されてもよい。そのような組成物は、例えば、顆粒剤、散剤、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、坐剤、注射剤、エマルション剤、エリキシル剤、懸濁液剤または溶液剤の形態であり得る。本発明の組成物は、例えば、経口、非経口、局所、直腸、鼻内、膣内投与によるか、または埋め込まれた貯蔵器による種々の投与経路のために製剤化することができる。非経口または全身投与は、皮下、静脈内、腹腔内、および筋肉注射を含むが、これらに限定されない。以下の投薬形態は、例として示すもので、本発明の技術を限定すると解釈されるべきでない。
【００７５】
経口のために、バッカル、および舌下投与、散剤、懸濁液剤、顆粒剤、錠剤、ピル、カプセル剤、ジェルキャップ、およびカプレットが、固体剤形として許容される。これらは、例えば、本発明の技術の１種もしくは複数の化合物、または薬学的に許容される塩もしくはそれらの互変異性体を、デンプンなどの少なくとも１種の添加剤または他の添加剤と混合することにより調製することができる。適当な添加剤は、スクロース、ラクトース、セルロース糖、マンニトール、マルチトール、デキストラン、デンプン、寒天、アルギン酸塩、キチン、キトサン、ペクチン、トラガカントゴム、アラビアゴム、ゼラチン、コラーゲン、カゼイン、アルブミン、合成または半合成ポリマーまたはグリセリドである。任意選択で、経口投薬形態は、投与で助けになる他の含有成分、例えば、不活性希釈剤、もしくは潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムなど、または防腐剤、例えば、パラベンもしくはソルビン酸など、または抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、トコフェロールもしくはシステインなど、崩壊剤、結合剤、増粘剤、緩衝剤、甘味料、着香剤または香料を含有することができる。錠剤およびピルは、当技術分野において知られた適当なコーティング材料でさらに処理されてもよい。
【００７６】
経口投与のための液体の投薬形態は、薬学的に許容されるエマルション剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁液剤、および溶液剤の形態であってもよく、それらは、水などの不活性希釈剤を含有することもできる。医薬製剤および医薬は、例えば、油、水、アルコール、およびこれらの組合せなどの、ただしこれらに限定されない滅菌液体を使用して、懸濁液または溶液として調製することもできる。薬学的に適当な界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤が、経口または非経口投与のために添加されてもよい。
【００７７】
上で言及したように、懸濁液は油を含むこともできる。そのような油には、ピーナツ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油およびオリーブ油が含まれるが、これらに限定されない。懸濁液の製剤は、脂肪酸のエステル、例えば、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、脂肪酸グリセリドおよびアセチル化された脂肪酸グリセリドなどを含有することもできる。懸濁液製剤は、アルコール、例えば、エタノール、イソプロピルアルコール、ヘキサデシルアルコール、グリセロールおよびプロピレングリコールなどを含むこともできるが、これらに限定されない。ポリ（エチレングリコール）などの、ただしこれらに限定されないエーテル、鉱油およびワセリンなどの石油炭化水素；および水も懸濁液製剤で使用されてもよい。
【００７８】
注射用投薬形態は、一般的に、適当な分散剤または加湿剤および懸濁化剤を使用して調製され得る水性懸濁液または油懸濁液を含む。注射用の形態は、溶液相または懸濁液の形態であってもよく、それは、溶媒または希釈剤を用いて調製される。許容される溶媒またはビヒクルは、滅菌された水、リンゲル溶液、または等張の食塩水溶液を含む。等張溶液は、対象と等張として理解されるであろう。あるいは、滅菌油が、溶媒または懸濁化剤として使用されてもよい。典型的には、油または脂肪酸は、非揮発性であり、天然または合成油、脂肪酸、モノ−、ジ−またはトリ−グリセリドを含む。
【００７９】
注射のために、医薬製剤および／または医薬は、上で記載された適当な溶液で再構成するために適当な粉末であってもよい。これらの例には、凍結乾燥された、回転乾燥されたまたは噴霧乾燥された散剤、非晶質散剤、顆粒、沈殿物、または粒子が含まれるが、これらに限定されない。注射のためには、製剤は、安定剤、ｐＨ改変剤、界面活性剤、バイオアベイラビリティ改変剤およびこれらの組合せを、任意選択で含有することもできる。
【００８０】
本発明の技術の化合物は、鼻または口を通して吸入することにより肺に投与することもできる。吸入のために適当な医薬製剤は、任意の適当な溶媒および任意選択で、例えば、安定剤、抗菌剤、抗酸化剤、ｐＨ改変剤、界面活性剤、バイオアベイラビリティ改変剤およびこれらの組合せなどの、ただし、これらに限定されない他の化合物を含有する、溶液、スプレー、乾燥散剤、またはエアロゾルを含む。担体および安定剤は、特定の化合物の要求で変化するが、典型的には、非イオン性界面活性剤（ツイーン、プルロニック、またはポリエチレングリコール）、血清アルブミンのような無害のタンパク質、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、アミノ酸、例えばグリシンなど、緩衝剤、塩、糖類または糖アルコールを含む。水性および非水性（例えば、フルオロカーボン中の噴射剤）エアロゾルは、典型的には、本発明の技術の化合物を吸入により送達するために使用される。
【００８１】
本発明の技術の化合物の局所のための投薬形態（バッカルおよび舌下を含む）または経皮投与は、散剤、スプレー剤、軟膏、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、溶液剤、およびパッチを含む。有効成分は、滅菌条件下で、薬学的に許容される担体または賦形剤、および必要とされ得る任意の防腐剤または緩衝剤と混合されてもよい。散剤およびスプレー剤は、例えば、賦形剤、例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などを用いて調製され得る。軟膏、ペースト剤、クリーム剤およびゲル剤は、賦形剤、例えば、動物および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物などを含有することもできる。吸収増強剤も、本発明の技術の化合物の皮膚を越える流束を増大させるために使用することができる。そのような流束は、速度制御膜（例えば、経皮パッチの部分として）を提供するか、または化合物をポリマーマトリックスまたはゲル中に分散させるかのいずれかにより制御することができる。
【００８２】
上で記載されたこれらの代表的投薬形態に加えて、薬学的に許容される賦形剤および担体が、当業者に一般的に知られており、したがって本発明の技術に含まれる。そのような賦形剤および担体は、例えば、参照により本明細書に組み込まれる「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ（１９９１）に記載されている。
【００８３】
本発明の技術の製剤は、下で記載されるように短時間作用性、急速放出性、長時間作用性、および持続放出性であるようにデザインすることもできる。したがって、医薬製剤は、制御された放出または遅延放出のために製剤化することもできる。
【００８４】
本発明の組成物は、例えば、ミセルまたはリポソーム、またはいくつかの他のカプセル化された形態を含むこともできて、または徐放性形態で投与されて、長期貯蔵および／または送達効果を提供することもできる。それ故、医薬製剤および医薬は、ペレットまたは円筒に圧縮されて、筋肉内にまたは皮下にデポ注射として、またはステントなどのインプラントとして埋め込まれてもよい。そのようなインプラントには、シリコーンおよび生分解性ポリマーなどの既知の不活性材料を使用することもできる。
【００８５】
特定の投薬量は、疾患の状態、対象の年齢、体重、一般的健康状態、性別、および食事、投与量間隔、投与経路、排泄速度、および薬剤の組合せに応じて調節することができる。有効量を含有する上の投薬形態のいずれも、十分日常的実験の範囲内であり、それ故、本発明の技術の十分範囲内である。
【００８６】
当業者は、本発明の技術の化合物を、患者に、例えば、腫瘍のサイズが減少するまで、単に量を増大させて投与することにより、有効量を容易に決定することができる。本発明の技術の化合物は、１日に約０．１から約１，０００ｍｇの範囲内の投薬量レベルで、患者に投与することができる。体重が約７０ｋｇの正常なヒト成人のためには、体重１ｋｇ当たり１日に約０．０１から約１００ｍｇの範囲内の投薬量で十分である。しかしながら、使用される特定の投薬量は、当業者により適当と考えられるように変えることができるか、または調節することもできる。例えば、投薬量は、患者の必要性、処置される状態の重症度および使用される化合物の薬理学的活性を含む多くの要因に依存し得る。特定の患者のための最適投薬量の決定は、当業者に周知である。
【００８７】
種々のアッセイおよびモデルシステムは、本発明の技術による処置の治療的有効性を決定するために、容易に使用することができる。
【００８８】
本発明の技術の組成物および方法の有効性は、ＰＳＭＡを発現している癌の症状における低減、例えば、前立腺癌に関連する腫瘍などの腫瘍の体積における減少などにより示されることもある。本発明の技術の組成物および方法の有効性は、循環中の癌細胞の数における減少によっても示され得る。
【００８９】
本明細書に記載された指示された条件の各々について、試験対象は、プラセボで処置されたかまたは他の適当な対照の対象と比較して、対象における障害により惹起される、またはそれと関連する症状（単数または複数）の１つまたは複数の、１０％、２０％、３０％、５０％またはそれを超える、７５〜９０％までの低減、または９５％以上の低減を示すであろう。
【００９０】
本発明の技術の化合物は、ＰＳＭＡを発現している癌、例えば前立腺癌などの処置に有用であり得る他の従来の治療剤と一緒に、患者に投与することもできる。したがって、本発明の技術の医薬組成物は、式Ｉ〜ＩＩの化合物と異なる抗癌剤をさらに含むこともできる。投与は、経口投与、非経口投与、または鼻内投与を含むことができる。任意のこれらの実施形態で、投与は、皮下注射、静脈注射、腹腔内注射、または筋肉注射を含むこともできる。任意のこれらの実施形態で、投与は、経口投与を含むこともできる。本発明の技術の方法は、１種または複数の本発明の技術の化合物と共に、従来の治療剤を、順次または組合せのいずれかで、ＰＳＭＡを発現している癌、例えば前立腺癌などの処置のために潜在的に、または相乗的に有効であり得る量で、投与するステップも含むことができる。
【００９１】
一態様において、本発明の技術の化合物は、患者に、治療的使用のために適当な量または投薬量で投与される。一般的に、本発明の技術の化合物を含む単位投薬量は、患者の考慮に依存して変化するであろう。そのような考慮は、例えば、年齢、プロトコル、状態、性別、疾患の程度、禁忌、同時進行の療法等を含む。これらの考慮に基づく例示的単位投薬量は、当業者の医師により調節または改変されることもできる。例えば、患者のための、本発明の技術の化合物を含む単位投薬量は、１×１０−４ｇ／ｋｇから１ｇ／ｋｇ、好ましくは、１×１０−３ｇ／ｋｇから１．０ｇ／ｋｇで変化することができる。本発明の技術の化合物の投薬量は、０．０１ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇまたは、好ましくは、０．１ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇで変化することもできる。
【００９２】
本発明の技術の化合物は、薬物動態学的性質、毒性またはバイオアベイラビリティ（例えば、増大したインビボの半減期）を改善するために、例えば、有機部分の共有結合連結またはコンジュゲートによっても改変され得る。コンジュゲートは、直鎖状または分岐した親水性ポリマー基、脂肪酸基または脂肪酸エステル基であり得る。ポリマー基は、例えば、薬物動態学的性質、毒性またはバイオアベイラビリティを改善するために、当業者により調節され得る分子量を含むことができる。例示的コンジュゲートは、各々約８から約７０個の炭素原子を独立に含むことができるポリアルカングリコール（例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ））、炭水化物ポリマー、アミノ酸ポリマーまたはポリビニルピロリドンおよび脂肪酸または脂肪酸エステル基を含むことができる。コンジュゲートは、ポリエチレンアミン（ＰＥＩ）、ポリグリシン、ＰＥＩおよびポリグリシンのハイブリッド、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはメトキシポリエチレングリコール（ｍＰＥＧ）を含むこともできる。本発明の技術の化合物と共に使用するためのコンジュゲートは、一態様において、インビボにおける半減期を改善することができる。本発明の技術の化合物ならびにそれらの適用および関連する技法で使用するための他の例示的コンジュゲートは、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第５，６７２，６６２号に一般的に記載されたものを含む。
【００９３】
本発明の技術は、対象とする標的を、検出可能なまたは画像化に有効な量の本発明の技術の化合物と接触させるステップを含む、対象とする標的を同定する方法を提供する。検出可能なまたは画像化に有効な量は、選ばれた検出方法により検出されるために必要な本発明の技術の化合物の量である。例えば、検出可能な量は、ＰＳＭＡを発現している癌、例えば、神経膠腫、子宮頸癌、外陰部癌、子宮体癌、原発性卵巣癌、転移性卵巣癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、結腸癌、原発性胃腺癌、原発性結腸直腸腺癌、腎細胞癌、および／または前立腺癌などを含むが、これらに限定されない対象とする標的に対する、標識された化合物の結合の検出を可能にするために十分な投与量であり得る。標識された化合物の対象とする標的に対する結合で、標的は、単離され、精製されて、本発明の技術の化合物が結合しているタンパク質のアミノ酸配列を決定することによるなどで、さらに特徴づけられ得る。
【００９４】
用語「関連する」および／または「結合する」は、例えば、本発明の技術の化合物と対象とする標的の間の化学的または物理的相互作用を意味することができる。会合または相互作用の例は、共有結合、イオン結合、親水性−親水性相互作用、疎水性−疎水性相互作用および錯化を含む。関連するとは、各々が、種々の化学的または物理的相互作用を記載するために使用され得るときに、「結合」または「親和性」を一般的に指すこともできる。結合または親和性の測定も、当業者にとって日常的である。例えば、本発明の技術の化合物は、対象とする標的または前駆体、それらの部分、フラグメントおよびペプチドおよび／またはそれらの堆積物と結合または相互作用することができる。
【００９５】
一態様において、前立腺特異的膜抗原（「ＰＳＭＡ」）を提示している腫瘍に対する治療剤の取り込みを増強する方法が提供され、該方法は、ＰＭＳＡ標的化部分および放射性核種を含むヒト血清アルブミン結合部分を含む第１の治療剤を、ＰＳＭＡを発現している１種または複数の癌腫瘍を有する対象に投与するステップ；対象中における第１の治療剤の分布を検出するステップ；ならびに第１の治療剤を改変して第２の治療剤を提供するステップを含む。第２の治療剤は、言うまでもなく、第１の治療剤と異なる構造のものである。それ故、第２の治療剤は、第１の治療剤の同じＰＭＳＡ標的化部分および第２のヒト血清アルブミン結合部分を含むと記載され得る。ＰＭＳＡ標的化部分は、グルタメート−尿素−グルタメート部分またはグルタメート−尿素−リシン部分を含むことができる。ＰＳＭＡを発現している癌は、神経膠腫、子宮頸癌、外陰部癌、子宮体癌、原発性卵巣癌、転移性卵巣癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、結腸癌、原発性胃腺癌、原発性結腸直腸腺癌、腎細胞癌、および前立腺癌の１種または複数であってもよい。前立腺癌は、精巣除去耐性前立腺癌であることもある。
【００９６】
ヒト血清アルブミン結合部分は、１２４Ｉ−置換、１２５Ｉ−置換、１３１Ｉ−置換、または２１１Ａｔ−置換フェニル部分を含むこともできる。ヒト血清アルブミン結合部分は、４−（１２４Ｉ）−置換、４−（１２５Ｉ）−置換、４−（１３１Ｉ）−置換、または４−（２１１Ａｔ）−置換フェニル部分を含むこともできる。ヒト血清アルブミン結合部分は、１，４−フェニレンを含むこともでき、４位における該基は、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、または２１１Ａｔである。本明細書における任意の実施形態において、第１の治療剤を改変するステップは、ヒト血清アルブミン結合部分の炭化水素鎖を延長または短縮するステップを含むこともできる。第１の治療剤を改変するステップは、ポリアルカングリコール（例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）、メトキシポリエチレングリコール（ｍＰＥＧ））、ポリエチレンアミン（ＰＥＩ）、ポリグリシン、ＰＥＩとポリグリシンのハイブリッド、炭水化物ポリマー、アミノ酸ポリマー、ポリビニルピロリドン、脂肪酸、および／または脂肪酸エステル基を、ヒト血清アルブミン結合部分にコンジュゲートするステップを含むこともできる。コンジュゲートするステップは、ポリアルカングリコール、ポリエチレンアミン（ＰＥＩ）、ポリグリシン、炭水化物ポリマー、アミノ酸ポリマー、ポリビニルピロリドン、脂肪酸、脂肪酸エステル基、またはそれらの任意の２個以上の組合せを、ＰＭＳＡ標的化部分とヒト血清アルブミン結合部分との間に挿入するステップを含むこともできる。コンジュゲートするステップは、ポリアルカングリコール、ポリエチレンアミン（ＰＥＩ）、ポリグリシン、炭水化物ポリマー、アミノ酸ポリマー、ポリビニルピロリドン、脂肪酸、脂肪酸エステル基、またはそれらの任意の２つ以上の組合せを、ＰＭＳＡ標的化部分の遠位にあるヒト血清アルブミン結合部分の位置でコンジュゲートするステップを含むこともできる。本明細書における任意の実施形態において、第１の治療剤は、式ＩまたはＩＩの化合物であってもよく；本明細書における任意の実施形態において、第２の治療剤は、式ＩまたはＩＩの化合物であってもよい。
【００９７】
方法は、第２の治療剤を、ＰＳＭＡを発現している１種または複数の癌腫瘍を有する対象に投与するステップ、および対象中における第２の治療剤の分布を検出するステップを含むこともできる。第１の治療剤の改変により、第２の治療剤は、対象の非腫瘍組織との比較で、第１の治療剤により示された腫瘍取り込みよりも高い腫瘍取り込みを示すことができる。上記方法の任意の実施形態で、第１の治療剤を投与するステップは、静脈内投与および／または動脈内投与などの非経口投与を含むこともできる。
【００９８】
本明細書中の実施例は、本発明の技術の利点を例示するために、および当業者が本発明の技術の化合物または塩、医薬組成物、それらの誘導体、溶媒和物、代謝物、プロドラッグ、ラセミ混合物または互変異性形態を調製または使用することをさらに助けるために提供されている。本明細書中の実施例は、本発明の技術の好ましい態様をより完全に例示する目的でも提供されている。実施例は、添付の請求項により規定された本発明の技術の範囲を制限すると決して解釈されるべきでない。実施例は、上で記載された本発明の技術の任意の変形または態様を含むかまたは組み込むことができる。上で記載された変形または態様は、本発明の技術の任意のまたは全ての他の変形または態様の変形を各々さらに含むかまたは組み込むこともできる。
【実施例】
【００９９】
一般的合成および分析の詳細：
全ての溶媒は、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈから購入し、特に断りのない限り、試薬規格品質であった。溶媒を、活性化されたステンレス鋼カラム（Ｐｕｒｅ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、ＬＬＣ）カラムで蒸留により脱水するか、または活性化されたモレキュラーシーブスで脱水するかによりいずれかで脱水した。試薬は、Ｓｉｇｍａ  ＡｌｄｒｉｃｈまたはＡｌｆａ  Ａｅｓａｒから購入して、試薬規格のものであった。下で記載された全ての反応は、乾燥したガラス器具中で実施した。精製は、ＶＷＲ（登録商標）高純度シリカゲル６０Åでシリカクロマトグラフィーを使用して、またはＣｏｍｂｉＦｌａｓｈＲｆ＋（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ）を使用するフラッシュクロマトグラフィーを使用して実施した。分取ＨＰＬＣは、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８５μｍＯＢＤ（商標）１９×１００ｍｍカラム（Ｗａｔｅｒｓ）をＡｇｉｌｅｎｔ  ＰｒｏＳｔａｒ３２５  二重波長ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を備えたデュアルポンプＡｇｉｌｅｎｔ  ＰｒｏＳｔａｒ  ＨＰＬＣで使用して実施した。ＵＶ吸収を、２２０ｎｍおよび２８０ｎｍでモニターした。２元溶媒システムで、Ｈ２Ｏ＋０．０１％ＴＦＡを含む溶媒Ａおよび９０％ｖ／ｖＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．０１％ＴＦＡからなる溶媒Ｂを使用した。精製は、以下のグラジエントＨＰＬＣ法：０％Ｂで０〜１分、０〜１００％Ｂで１〜２８分、１００〜０％Ｂで２８〜３０分を用いて１２ｍＬ／分の流速で達成した。最終生成物は、薄層クロマトグラフィー、分析ＨＰＬＣ、質量分析法およびＮＭＲ分光法を使用して、同定し、キャラクタライズした。分析ＨＰＬＣは、ＸＳｅｌｅｃｔ（商標）ＣＳＨ（商標）Ｃ１８５μｍ、４．６×５０ｍｍカラム（Ｗａｔｅｒｓ）を２ｍＬ／分の流速で、０〜１００％Ｂのグラジエントを１０分かけて使用して実施した。質量の決定は、Ｗａｔｅｒｓ  ＳＱ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ２と組み合わせたＷａｔｅｒｓのＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ（登録商標）を使用するＬＣＭＳ分析により実施した。ＮＭＲ分析は、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ  ５００  ＭＨｚ分光計を使用して実施した。スペクトルは、ｐｐｍとして報告され、ＤＭＳＯ−ｄ６またはクロロホルム−ｄ（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）における溶媒の共鳴を基準として参照した。生物学的アッセイで評価した全ての化合物の純度は、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲにより判定して、＞９５％の純度であった。
【０１００】
本発明の技術の化合物の代表的合成。代表的合成手順を、下のスキーム１で示す。これらの例示的化合物では、ヨウ素および／または放射性ヨウ素の使用は、放射性ハロゲン２１１Ａｔの代理薬としてさらに理解されるべきである。参照により本明細書に組み込まれる、Ｋｅｌｌｙ，Ｊ．Ｍ．，Ａｍｏｒ−Ｃｏａｒａｓａ，Ａ．，Ｎｉｋｏｌｏｐｏｕｌｏｕ，Ａ．，Ｗｕｓｔｅｍａｎｎ，Ｔ．，Ｂａｒｅｌｌｉ，Ｐ．，Ｋｉｍ，Ｄ．，Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｃ．Ｊｒ，Ｚｈｅｎｇ，Ｘ．，Ｂｉ，Ｃ．，Ｈｕ，Ｂ．，Ｗａｒｒｅｎ，Ｊ．Ｄ．，Ｈａｇｅ．Ｄ．Ｓ．，ＤｉＭａｇｎｏ，Ｓ．Ｇ．，および  Ｂａｂｉｃｈ，Ｊ．Ｗ．Ｄｏｕｂｌｅ  Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  Ｌｉｇａｎｄｓ  ｗｉｔｈ  Ｍｏｄｕｌａｔｅｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ｆｏｒ  Ｅｎｄｏｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｃａｎｃｅｒ，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．（Ａｐｒｉｌ  ２７，２０１７）（ｄｏｉ：１０．２９６７／ｊｎｕｍｅｄ．１１６．１８８７２２）を参照されたい。
【０１０１】
【化９】
2019528243.tif 000011
例示的化合物の合成を下で示す。
【０１０２】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（（Ｓ）−６−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソヘキサン−２−イル）カルバモイル）−Ｌ−グルタメート（ＥｕＫ．３ＯｔＢｕ）（１）
表題化合物を、参照により本明細書に組み込まれる、Ｍａｒｅｓｃａ  ＫＰ，Ｈｉｌｌｉｅｒ  ＳＭ，Ｆｅｍｉａ  ＦＪ，Ｂａｒｏｎｅ  ＤＫＣ，Ｊｏｙａｌ  ＪＬ，Ｚｉｍｍｅｒｍａｎ  ＣＮ，Ｋｏｚｉｋｏｗｓｋｉ  ＡＰ，Ｂａｒｒｅｔｔ  ＪＡ，Ｅｃｋｅｌｍａｎ  ＷＣ，Ｂａｂｉｃｈ  ＪＷ．Ａ  ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  ｈａｌｏｇｅｎａｔｅｄ  ｈｅｔｅｒｏｄｉｍｅｒｉｃ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ａｎｔｉｇｅｎ（ＰＳＭＡ）ａｓ  ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  ｐｒｏｂｅｓ  ｆｏｒ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００９；５２：３４７〜３５７ページに記載されたプロトコルに従って合成した。Ｈ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ．ＨＣｌ（２．９６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中に０℃で懸濁させて、Ａｒ下で攪拌した。攪拌されている懸濁液に、ＤＭＡＰ（５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（３．６ｍＬ、２５．７ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を、５分間０℃で攪拌した。次にＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の微細な２−カルボニルジイミダゾール（１．７８ｇ、１１ｍｍｏｌ）の懸濁液を加えて、反応液を、終夜Ａｒ下で攪拌して室温に温めた。それを次にＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、Ｈ２Ｏ（×２）および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機分画をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮すると透明な油が生じた。この粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；１２分かけて０〜１０％ＥｔＯＡｃで、次に１０〜３０％ＥｔＯＡｃで１２〜１６分、次に３０％ＥｔＯＡｃで１６〜２０分）により精製し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｈ−イミダゾール−１−カルボニル）−Ｌ−グルタメート（Ｅｕ．２ＯｔＢｕ）を、透明な油として単離した（２．１４ｇ；６１％）。
【０１０３】
化合物Ｅｕ．２ＯｔＢｕ（２９３ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（６ｍＬ）中の０℃に冷却された溶液に、ＭｅＯＴｆ（９３μＬ、０．８５ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（２３７μＬ、１．７０ｍｍｏｌ）を加えて、生じた混合物を、３０分間Ａｒ下で攪拌した。次にＨ−Ｌｙｓ（Ｚ）−ＯｔＢｕ・ＨＣｌ（３１０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を一度に加えて、反応液を４時間４０℃で攪拌した。それを、次に室温に冷却して減圧下で濃縮した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に溶解して、１％ｖ／ｖＡｃＯＨ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水して、濾過し、減圧下で濃縮して油を得た。油をシリカクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１）により精製すると、トリ−ｔｅｒｔ−ブチル（９Ｓ，１３Ｓ）−３，１１−ジオキソ−１−フェニル−２−オキサ−４，１０，１２−トリアザペンタデカン−９，１３，１５−トリカルボキシレート（ＥｕＫ（Ｚ）．３ＯｔＢｕ）が無色の油として生じ、それは、静置すると部分的に固化した（２８４ｍｇ；５５％）。
【０１０４】
ＥｕＫ（Ｚ）．３ＯｔＢｕ（２８４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６ｍＬ）中の溶液に、１０％パラジウム炭素（８ｍｇ）を添加した。懸濁液を４０℃に加熱して、終夜Ｈ２雰囲気下で攪拌した。次に、反応液を室温に冷却して、セライトを通して濾過した。セライトをＭｅＯＨで洗浄して、有機層を合わせて、減圧下で濃縮し、ＥｕＫ．３ＯｔＢｕ（１）を無色の油として得た（９５ｍｇ；４４％）。
【０１０５】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（（Ｓ）−５−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソペンタン−２−イル）カルバモイル）−Ｌ−グルタメート（ＥｕＯ．３ＯｔＢｕ）（２）
ＭｅＯＴｆ（２４８μＬ、２．２７ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（７００μＬ、５．００ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）中の溶液に、７９４ｍｇ（２．２５ｍｍｏｌ）のＥｕ．２ＯｔＢｕの１，２−ジクロロエタン（７ｍＬ）中の溶液を、０℃でＡｒ下に加えた。混合物を、０℃で３０分間攪拌した後、ＭｅＯＴｆ（１２４μＬ、１．１４ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を、追加の３０分間０℃で攪拌し、次にＨ−Ｏｒｎ（Ｚ）−ＯｔＢｕ・ＨＣｌ（８０７ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を一度に加えて、反応混合物を４０℃で３時間加熱した。次にそれを室温に冷却して、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水して、濾過し減圧下で濃縮すると無色の油が生じた。油をフラッシュクロマトグラフィー（１５分かけて、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡＣから１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物トリ−ｔｅｒｔ−ブチル（８Ｓ，１２Ｓ）−３，１０−ジオキソ−１−フェニル−２−オキサ−４，９，１１−トリアザテトラデカン−８，１２，１４−トリカルボキシレート（ＥｕＯ（Ｚ）．３ＯｔＢｕ）を透明な油として得た（９５０ｍｇ；６９％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.30 (m, 5H), 5.13 (m, 3H), 5.09 (s, 2H), 4.34 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.09 (m, 1H), 1.86 (m, 2H), 1.66-1.56 (m, 3H), 1.45 (s, 18H), 1.44 (s, 9H). ESI(+) = 608.5 [M+H]+. 質量計算値: 607.8
【０１０６】
ＥｕＯ（Ｚ）．３ＯｔＢｕ（９５０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解して、１０％パラジウム炭素（１２ｍｇ）を含有する丸底フラスコに移した。懸濁液を終夜室温でＨ２雰囲気下に攪拌して、次にセライトを通して濾過した。セライトをＭｅＣＮで洗浄して、合わせた有機分画を減圧下で濃縮した。生成物ＥｕＯ．３ＯｔＢｕ（２）を白色発泡体として単離した（６００ｍｇ；８１％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.20 (br s, 2H), 6.43 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.28 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 4.35 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.34 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.85 (m, 4H), 1.45 (s, 18H), 1.43 (s, 9H). ESI(+) = 474.6 [M+H]+. 質量計算値: 473.3
【０１０７】
（Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−４−（３−（（Ｓ）−１，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１，５−ジオキソペンタン−２−イル）ウレイド）−５−オキソペンタン酸（ＥｕＥ．３ＯｔＢｕ）（３）
Ｅｕ．２ＯｔＢｕ（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（８ｍＬ）中の０℃に冷却された溶液に、ＭｅＯＴｆ（６６μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）中の溶液および１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）中のＮＥｔ３（１５８μＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を３０分間Ａｒ下で攪拌して、室温に温めた。次にＨ−Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）−ＯｔＢｕ．ＨＣｌ（１８８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を一度に加えて、反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏで洗浄して、有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮すると、透明な油、ＥｕＥ（ＯＢｚ）．３ＯｔＢｕ（２４０ｍｇ；７３％）が生じて、それを、さらに精製することなく使用した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.32 (m, 5H), 5.12 (d, 2H, J=3.0 Hz), 5.03 (m, 2H), 4.37 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 2.53-2.21 (m, 4H), 2.11 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 1.44 (s, 9H). ESI(+) = 579.6 [M+H]+. 質量計算値: 578.3
ＥｕＥ（ＯＢｚ）．３ＯｔＢｕ（２１０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、１０％パラジウム炭素（１４ｍｇ）を添加して、その間Ｎ２を溶液に通して泡立たせた。懸濁液を、４時間Ｈ２雰囲気下で攪拌して、次にセライトを通して濾過し、減圧下で濃縮して、ＥｕＥ．３ＯｔＢｕ（３）を無色の油として得た（１７８ｍｇ；９９％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.37 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 2.40 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 2.14 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.44 (s, 9H), 1.42 (s, 9H). ESI(+) = 489.4 [M+H]+. 質量計算値: 488.3
【０１０８】
（（（Ｓ）−１−カルボキシ−５−（４−（４−ヨードフェニル）ブタンアミド）ペンチル）カルバモイル）−Ｌ−グルタミン酸（ＲＰＳ−００５）
９０ｍｇ（１８５μｍｏｌ）のＥｕＫ．３ＯｔＢｕ（１）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の溶液に、４−（４−ヨードフェニル）ブタン酸（５４ｍｇ、１８５μｍｏｌ）およびＥＤＣ（３４ｍｇ、２２１μｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の溶液を加えた。混合物を１０分間攪拌して、次にＤＩＰＥＡ（３８μＬ、２２１μｍｏｌ）を加えて、反応混合物を室温で４時間攪拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈して、１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、および塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水して、濃縮して粗生成物を生じさせた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ＥｕＫ−ＩＰＢＡ．３ＯｔＢｕ（４）を白色固体として単離した（９６ｍｇ、６８％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.54 (d, 2H, J=8.1 Hz), 6.91 (d, 2H, J=8.1 Hz), 6.67 (m, 1H), 5.81 (d, 1H, J=8.1 Hz), 5.58 (d, 1H, J=7.7 Hz), 4.30 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.56 (t, 2H, J=7.6 Hz), 2.29 (m, 2H), 2.18 (t, 2H, J=7.4 Hz), 2.05 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.80 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.51-1.44 (m, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.38 (s, 18H), 1.28 (m, 2H). ESI(+) = 760.2 [M+H]+. 質量計算値: 759.3
【０１０９】
ＥｕＫ−ＩＰＢＡ．３ＯｔＢｕ（４）（７５ｍｇ、９９μｍｏｌ）を２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２および２ｍＬのＴＦＡに溶解して３時間室温で攪拌した。溶媒をＮ２のストリーム下で除去して、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（１５％Ｂから１００％Ｂ）により精製した。生成物に対応するピークを捕集して、凍結乾燥して、ＲＰＳ−００５を白色固体残留物として単離した（３３ｍｇ；５７％）。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.76 (m, 1H), 7.62 (d, 2H, J=7.7 Hz), 7.01 (d, 2H, J=7.6 Hz), 6.30 (m, 2H), 4.09 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.00 (m, 2H), 2.50 (2H), 2.26 (m, 2H), 2.04 (t, 2H, J=7.3 Hz), 1.91 (m, 1H), 1.75 (m, 3H), 1.64 (m, 1H), 1.53 (m, 1H), 1.38 (m, 2H), 1.27 (m, 2H). ESI(+) 592.2 = [M+H]+. 質量計算値: 591.1
【０１１０】
（（（Ｓ）−１−カルボキシ−４−（４−（４−ヨードフェニル）ブタンアミド）ペンチル）カルバモイル）−Ｌ−グルタミン酸（ＲＰＳ−０２０）
４−（ｐ−ヨードフェニル）酪酸（９３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（１５１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の攪拌されている懸濁液に、ＮＥｔ３（５６μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の溶液を加えて、生じた混合物を室温でＡｒ下に５分間攪拌した。次にＥｕＯ．３ＯｔＢｕ（２）（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の溶液を加えて、反応混合物を終夜室温で攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（１２分かけて１００％ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃ）により精製した。生成物ＥｕＯ−ＩＰＢＡ．３ＯｔＢｕ（５）を青白い油として単離した（１２５ｍｇ；５２％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.59 (d, 2H, J=8.3 Hz), 6.95 (d, 2H, J=8.3 Hz), 6.28 (br s, 1H), 5.35 (d, 1H, J=8.2 Hz), 5.30 (d, 1H, J=7.9 Hz), 4.32 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 2.60 (t, 2H, J=7.7 Hz), 2.33 (m, 2H), 2.19 (t, 2H, J=7.5 Hz), 2.07 (m, 1H), 1.95 (五重線, 2H, J=7.3 Hz), 1.83 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.56 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 1.44 (s, 9H). ESI(+) = 746.5 [M+H]+. 質量計算値: 745.3
【０１１１】
ＥｕＯ−ＩＰＢＡ．３ＯｔＢｕ（５）（３０ｍｇ、４０μｍｏｌ）を１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２および１ｍＬのＴＦＡに溶解して、終夜室温で攪拌した。溶媒をＮ２のストリーム下で除去して、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（１５％Ｂから１００％Ｂ）によって精製した。生成物に対応するピークを捕集して凍結乾燥してＲＰＳ−０２０を白色固体残留物として単離した（１９ｍｇ；８２％）。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.83 (t, 1H, J=5.6 Hz), 7.65 (d, 2H, J=8.3Hz), 7.03 (d, 2H, J=8.3 Hz), 6.36 (d, 1H, J=8.2 Hz), 6.31 (d, 1H, J=8.2 Hz), 4.12 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.04 (m, 2H), 2.51 (t, 2H, J=7.7 Hz), 2.25 (m, 2H), 2.06 (t, 2H, J=7.5 Hz), 1.95 (m, 1H), 1.81-1.66 (m, 4H), 1.53 (m, 1H), 1.41 (m, 1H). ESI(+) = 578.2 [M+H]+; ESI(-) = 576.3 [M-H]-質量計算値: 577.1
【０１１２】
（（（Ｓ）−１−カルボキシ−４−（３−（４−ヨードフェニル）プロパンアミド）ペンチル）カルバモイル）−Ｌ−グルタミン酸（ＲＰＳ−０２２）
３−（ｐ−ヨードフェニル）プロパン酸（６３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ・ＨＣｌ（５７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の溶液に、ＮＥｔ３（８４μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を室温でＡｒ下に３０分間攪拌した。次にＥｕＯ．３ＯｔＢｕ（２）（１０３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の溶液を加えて、反応混合物を終夜室温でＡｒ下に攪拌した。反応混合物を１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈して、Ｈ２Ｏおよび飽和ＮａＣｌ溶液で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水して、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を青白い油として得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２０分かけて１００％ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ＥｕＯ−ＩＰＰＡ．３ＯｔＢｕ（６）を透明な油として単離した（８７ｍｇ；５３％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, 2H, J=8.2 Hz), 6.96 (d, 2H, J=8.2 Hz), 6.61 (br s, 1H), 5.61 (d, 1H, J=8.2 Hz), 5.44 (d, 1H, J=7.8 Hz), 4.34 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.29-3.16 (m, 2H), 2.90 (t, 2H, J=7.8 Hz), 2.46 (t, 2H, J=7.8 Hz), 2.27 (m, 2H), 2.09 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.58-1.40 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.42 (s, 18H). ESI(+) = 732.4 [M+H]+. 質量計算値: 731.3
【０１１３】
ＥｕＯ−ＩＰＰＡ．３ＯｔＢｕ（６）（７．７ｍｇ、１０．５μｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）に溶解して終夜室温で攪拌した。溶媒をＮ２のストリーム下で除去して、粗残留物を凍結乾燥して、ＲＰＳ−０２２を白色の固体残留物として得た（２．５ｍｇ；４２％）。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.84 (t, 1H, J=5.6 Hz), 7.60 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.01 (d, 2H, J=8.3 Hz), 6.34 (d, 1H, J=8.3 Hz), 6.29 (d, 1H, J=8.3 Hz), 4.09 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.00 (m, 2H), 2.75 (t, 2H, J=7.8 Hz), 2.32 (t, 2H, J=7.8 Hz), 2.23 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.49 (m, 1H), 1.38 (m, 2H). ESI(+) = 564.1 [M+H]+; 562.2 [M-H]-. 質量計算値: 563.1
【０１１４】
（（（Ｓ）−１−カルボキシ−４−（２−（４−ヨードフェニル）アセトアミド）ペンチル）カルバモイル）−Ｌ−グルタミン酸（ＲＰＳ−０２３）
２−（ｐ−ヨードフェニル）酢酸（２６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の攪拌されている懸濁液に、ＥｕＯ．３ＯｔＢｕ（２）（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（１９μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中の溶液を加えて、生じた混合物を終夜室温でＡｒ下に攪拌した。溶媒を減圧下で除去して、粗残留物をシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中３３％のＥｔＯＡｃから１００％のＥｔＯＡｃ）により精製した。ＥｕＯ−ＩＰＡＡ．３ＯｔＢｕ（７）を透明な油として単離した（４８ｍｇ；６７％）。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.58 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.02 (d, 2H, J=8.4 Hz), 4.14 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.39 (s, 2H), 3.14 (t, 2H, J=6.7 Hz), 2.26 (m, 2H), 1.99 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.50 (m, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.41 (s, 18H). ESI(+) = 718.4 [M+H]+. 質量計算値: 717.3
【０１１５】
ＥｕＯ−ＩＰＡＡ．３ＯｔＢｕ（７）（１０ｍｇ、１４μｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）に溶解して室温で４時間攪拌した。溶媒をＮ２のストリーム下で除去して、粗生成物を凍結乾燥して、ＲＰＳ−０２３を白色の固体残留物として得た（６．２ｍｇ；８１％）。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.08 (t, 1H, J=5.4 Hz), 7.64 (d, 2H, J=8.2 Hz), 7.05 (d, 2H, J=8.2 Hz), 6.32 (m, 2H), 4.08 (m, 2H), 3.34 (s, 2H), 3.03 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.72-1.62 (m, 2H), 1.51 (m, 1H), 1.41 (m, 2H). ESI(+) = 550.2 [M+H]+; 548.2 [M-H]-質量計算値: 549.1
【０１１６】
（３Ｓ，７Ｓ，１２Ｓ）−２１−（４−ヨードフェニル）−５，１０，１８−トリオキソ−４，６，１１，１７−テトラアザヘニコサン−１，３，７，１２−テトラカルボン酸（ＲＰＳ−０２５）
ＥｕＥ．３ＯｔＢｕ（３）（１４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ・ＨＣｌ（６０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中の溶液を、室温でＡｒ下に３０分攪拌した。次にＨ２Ｎ−Ｌｙｓ（ＣＢｚ）−ＯｔＢｕ・ＨＣｌ（１０８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（１２６ｕＬ、０．７０ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中の微細な懸濁液を加えて、混合物を終夜室温でＡｒ下に攪拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で希釈して、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中に注いだ。層を分離して、有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水して、濾過し減圧下で濃縮して青白い油を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１１分かけてヘキサン中０％から１００％のＥｔＯＡｃに、次に１００％ＥｔＯＡｃで７分間）により精製して、テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル（９Ｓ，１４Ｓ，１８Ｓ）−３，１１，１６−トリオキソ−１−フェニル−２−オキサ−４，１０，１５，１７−テトラアザアイコサン−９，１４，１８，２０−テトラカルボキシレート（ＥｕＥＫ（Ｚ）．４ＯｔＢｕ）を透明な油として単離した（９４ｍｇ；４１％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.23 (m, 6H), 5.93 (d, 1H, J=8.4 Hz), 5.30 (d, 1H, J=8.8 Hz), 5.08 (d, 1H, J=8.7 Hz), 5.06 (s, 2H), 4.43 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.16 (m, 2H), 2.29-2.22 (m, 3H), 2.17-2.07 (m, 2H), 2.04 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.73 (m, 2H), 1.63 (m, 1H), 1.46-1.39 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.44 (s, 9H), 1.42 (s, 9H), 1.41 (s, 9H). ESI(+) = 807.8 [M+H]+. 質量計算値: 806.5
【０１１７】
ＥｕＥＫ（Ｚ）．４ＯｔＢｕ（３７ｍｇ、４６μｍｏｌ）をＥｔＯＨ（４ｍＬ）に溶解した。次に１０％パラジウム炭素（８ｍｇ）を加えて懸濁液を終夜Ｈ２雰囲気下で攪拌した。混合物をセライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、ＥｕＥＫ．４ＯｔＢｕを透明な油として得、それは静置すると固化した（２４ｍｇ；７８％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.19 (br s, 2H), 7.65 (br s, 1H), 6.27 (m, 2H), 4.32 (m, 2H), 4.10 (m, 1H), 3.06 (m, 2H), 2.39 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 2.02 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1,78 (m, 4H), 1.56-1.39 (m, 4H), 1.44 (s, 18H), 1.42 (s, 18H). ESI(+) = 673.7 [M+H]+. 質量計算値: 672.4
【０１１８】
４−（ｐ−ヨードフェニル）酪酸（５８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（３４５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解して、Ａｒ下で０℃に冷却した。ＤＣＣ（６２０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の溶液を１０分かけて滴下して、反応混合物を室温に温めて終夜室温で攪拌した。反応混合物を濾過して不溶性の尿素副生物を除去して、フィルターケークをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。有機分画を合わせて減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカクロマトグラフィー（ＥｔＯＡＣ：ヘキサン＝１：１）により精製して、Ｎ−スクシンイミジル４−（ｐ−ヨードフェニル）ブタノエートを白色固体として得た（４００ｍｇ、５２％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.61 (d, 2H, J=8.2 Hz), 6.96 (d, 2H, J=8.2 Hz), 2.85 (br s, 4H), 2.68 (t, 2H, J=7.6 Hz), 2.60 (t, 2H, J=7.3 Hz), 2.04 (五重線, 2H, J=7.4 Hz).
【０１１９】
ＤＩＰＥＡ（４５μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）中の溶液を、ＥｕＥＫ．４ＯｔＢｕ（８０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＮ−スクシンイミジル４−（ｐ−ヨードフェニル）ブタノエート（４６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に加えて終夜室温でＡｒ下に攪拌した。混合物を減圧下で濃縮して、粗残留物をシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％〜１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。生成物のＥｕＥＫ−ＩＰＢＡ．４ＯｔＢｕ（８）を透明な油として単離したが、それは静置すると固化した（５８ｍｇ；５２％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, 2H, J=8.2 Hz), 7.22 (d, 1H, J=7.6 Hz), 6.92 (d, 2H, J=8.2 Hz), 5.91 (m, 2H), 5.32 (d, 1H, J=8.8 Hz), 4.42 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 2.57 (t, 2H, J=7.6 Hz), 2.32 (t, 2H, J=7.6 Hz), 2.26 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 5H), 2.03 (m, 1H), 1.94-1.90 (m, 3H), 1.77 (m, 2H), 1.64 (m, 1H), 1.50-1.38 (m, 4H), 1.45 (s, 18H), 1.43 (s, 9H), 1.42 (s, 9H). ESI(+) = 945.1 [M+H]+. 質量計算値: 944.4
【０１２０】
ＥｕＥＫ−ＩＰＢＡ．４ＯｔＢｕ（８）（１．９ｍｇ、２．０μｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）に溶解して、終夜室温で攪拌した。溶媒をＮ２のストリーム下で除去して、粗生成物を、Ｈ２Ｏで希釈して、分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含有する分画を捕集して凍結乾燥してＲＰＳ−０２５を白色粉末として得た（１．４ｍｇ；９７％）1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.81 (br s, 1H), 7.64 (d, 2H, J=8.2 Hz), 7.02 (d, 2H, J=8.2 Hz), 6.56 (s, 1H), 6.37 (m, 2H), 4.12 (m, 3H), 3.02 (m, 2H), 2.51 (t, 2H, J=7.6 Hz), 2.28-2.17 (m, 4H), 2.05 (t, 2H, J=7.5 Hz), 1.93 (m, 2H), 1.78-1.63 (m, 5H), 1.57 (m, 1H), 1.37 (m, 2H), 1.29 (m, 2H). ESI(+) = 721.1 [M+H]+. 質量計算値: 720.2
【０１２１】
（（（Ｓ）−１−カルボキシ−５−（３−（４−ヨードフェニル）プロパンアミド）ペンチル）カルバモイル）−Ｌ−グルタミン酸（ＲＰＳ−０２６）
３−（ｐ−ヨードフェニル）プロパン酸（８５ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（ＴＨＦ中０．６Ｍ、０．５１ｍＬ、０．３０８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１７５ｍｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の０℃に冷却された溶液に、Ａｒ下でＥｕＫ．３ＯｔＢｕ（１）（１５０ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液を加えた。混合物を１０分間攪拌して、次に（０．１０７ｍＬ、０．６１５ｍｍｏｌ）ＤＩＰＥＡ。反応混合物を２０分間０℃で攪拌して、次に室温に温めながらさらに３時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡＣ（２５ｍＬ）で希釈して、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水して、濾過し減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ＥｕＫ−ＩＰＰＡ．３ＯｔＢｕ（９）透明な油として単離した（１６３ｍｇ、７１％）。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.83 (m, 1H), 7.61 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.00 (d, 2H, J=7.9 Hz), 6.29 (d, 2H, J=6.5 Hz)), 6.20 (d, 2H, J=6.4 Hz), 4.04 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 2.98 (m, 2H), 2.73 (t, 2H, J = 8.2 Hz), 2.31 (t, 2H, J=8.0 Hz), 2.19 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.48 (m, 1H), 1.37 (s, 27H), 1.32 (m, 2H), 1.21 (m, 2H). ESI(+) = 746.1 [M+H]+. 質量計算値: 745.3
【０１２２】
ＥｕＫ−ＩＰＰＡ．３ＯｔＢｕ（９）（５０ｍｇ、６７μｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）およびＴＦＡ（３ｍＬ）に溶解して、Ａｒ下において室温で３時間攪拌した。溶媒をＮ２のストリーム下で除去して、粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物に対応するピークを捕集して凍結乾燥し、ＲＰＳ−０２６を白色固体残留物として単離した（１５．５ｍｇ、４０％）。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.80 (m, 1H), 7.61 (d, 2H, J=7.9 Hz), 7.01 (d, 2H, J=8.0 Hz), 6.31 (m, 2H), 4.12 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 2.96 (m, 2H), 2.74 (t, 2H, J=8.1 Hz), 2.32 (t, 2H, J=8.0 Hz), 2.21 (m, 2H), 1.86 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.47 (m, 1H), 1.32 (m, 2H), 1.21 (m, 2H). ESI(+) = 578.0 [M+H]+. 質量計算値: 577.1
【０１２３】
（（（Ｓ）−１−カルボキシ−５−（２−（４−ヨードフェニル）アセトアミド）ペンチル）カルバモイル）−Ｌ−グルタミン酸（ＲＰＳ−０２７）
２−（ｐ−ヨードフェニル）酢酸（８１ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（ＴＨＦ中０．６Ｍ、０．５１ｍＬ、０．３０８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１７５ｍｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の０℃に冷却された溶液に、Ａｒ下でＥｕＫ．３ＯｔＢｕ（１）（１５０ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液を加えた。混合物を１０分間攪拌して、次に（０．１０７ｍＬ、０．６１５ｍｍｏｌ）ＤＩＰＥＡを加えた。反応混合物を２０分間０℃で攪拌して、次に室温に温めながらさらに３時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡＣ（２５ｍＬ）で希釈して、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０％〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製して、ＥｕＫ−ＩＰＰＡ．３ＯｔＢｕ（１０）を黄色油として単離した（１６７ｍｇ、７４％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.51 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.09 (br s, 1H), 6.98 (d, 2H, J=8.4 Hz), 6.00 (d, 1H, J=8.4 Hz), 5.70 (d, 1H, J=7.9 Hz), 4.25 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.41 (d, 2H, J=5.4 Hz), 3.13-3.07 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 1.97 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.61 (m, 1H), 1.41-1.23 (m, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.33 (s, 18H), 1.21 (m, 2H). ESI(+) = 722.4 [M+H]+. 質量計算値: 721.3
【０１２４】
ＥｕＫ−ＩＰＡＡ．３ＯｔＢｕ（１０）（１１４ｍｇ、１５９μｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）に溶解して、室温でＡｒ下に５時間攪拌した。溶媒をＮ２のストリーム下で除去して、粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物に対応するピーク捕集して凍結乾燥し、ＲＰＳ−０２７を白色固体残留物として単離した（８５ｍｇ、９５％）。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.44 (br s, 3H), 8.05 (t, 1H, J=5.5 Hz), 7.66 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.07 (d, 2H, J=8.4 Hz), 6.35 (d, 1H, J=8.3 Hz), 6.31 (d, 1H, J=8.3 Hz), 4.14-4.05 (m, 2H), 3.36 (s, 2H), 3.03 (m, 2H), 2.33-2.21 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.63-1.57 (m, 2H), 1.49 (m, 1H), 1.41 (m, 2H), 1.30 (m, 2H). ESI(+) = 563.9 [M+H]+; 561.9 [M-H]-. 質量計算値: 563.1
【０１２５】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソ−６−（４−（４−（トリメチルスタニル）フェニル）ブタンアミド）ヘキサン−２−イル）カルバモイル）−Ｌ−グルタメート（１１）
ＥｕＫ−ＩＰＢＡ．３ＯｔＢｕ（４）（８６ｍｇ、１１３μｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）中の溶液に、（ＳｎＭｅ３）２（９２．７ｍｇ、２８３μｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（８ｍｇ、１１．３μｍｏｌ）を加えて、混合物をＡｒ下で９０分間８０℃に加熱した。次にそれを室温に冷却して、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）に溶解して、セライトを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製した。生成物のＥｕＫ−ＩＰＢＡ．ＳｎＭｅ３（１１）を透明な油として単離したが、それは静置すると固化した（１８ｍｇ；２０％）。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.75 (m, 1H), 7.34 (d, 2H, J=7.4 Hz), 7.13 (d, 2H, J=7.6 Hz), 6.27 (m, 2H), 4.03 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.00 (m, 2H), 2.52 (2H), 2.22 (m, 2H), 2.04 (t, 2H, J=7.4 Hz), 1.85 (m, 1H), 1.76 (五重線, 2H, J = 7.4 Hz), 1.67 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.38 (s, 27H), 1.32 (m, 2H), 1.26 (m, 2H), 0.24 (s, 9H). ESI(+) = 798.1 (100%), 796.2 (75%), 794.2 (45%) [M+H]+. 質量計算値: 797.4 (100%), 795.4 (74.3%), 793.4 (44.6%).
【０１２６】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソ−５−（４−（４−（トリメチルスタニル）フェニル）ブタンアミド）ペンタン−２−イル）カルバモイル）−Ｌ−グルタメート（１２）
ＥｕＯ−ＩＰＢＡ．３ＯｔＢｕ（５）（７４ｍｇ、９．９μｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）中の溶液に、（ＳｎＭｅ３）２（５２μＬ、２５．０μｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（７ｍｇ、１０．０μｍｏｌ）を加えて、生じた混合物を８０℃にＡｒ下で９０分間加熱した。反応混合物を、次に室温に冷却して、溶媒を減圧下で濃縮した。粗残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解して、セライトを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、褐色の油を得た。油をシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％〜９０％のＥｔＯＡｃ）により精製すると、無色の油が単離され、それか白色固体が沈殿した。油をＣＨ２Ｃｌ２に再溶解して、濾過し、減圧下で濃縮してＥｕＯ−ＩＰＢＡ．ＳｎＭｅ３（１２）を無色の油として得た（２９ｍｇ、３７％）。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.80 9m, 1H), 7.37 (d, 2H, J=7.9 Hz), 7.14 (d, 2H, J=8.1 Hz), 6.32 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.24 (d, 1H, J=7.6 Hz), 4.03 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.03 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 2.07 (t, 2H, J=8.0 Hz), 1.86 (m, 1H), 1.77 (m, 2H), 1.66 (m, 1H), 1.59 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.32 (m, 2H), 0.24 (s, 9H). ESI(+) = 784.4 (100%), 782.4 (70%), 780.3 (40%) [M+H]+. 質量計算値: 783.4 (100%), 781.4 (74.3%), 779.4 (44.6%)
【０１２７】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（（Ｓ）−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソ−５−（３−（４−（トリメチルスタニル）フェニル）プロパンアミド）ペンタン−２−イル）カルバモイル）−Ｌ−グルタメート（１３）
ＥｕＯ−ＩＰＰＡ．３ＯｔＢｕ（６）（３８ｍｇ、５２μｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）中の溶液に、（ＳｎＭｅ３）２（４３ｍｇ、１３０μｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３．７ｍｇ、５．２μｍｏｌ）を加えて、反応混合物を８０℃に１００分間Ａｒ下で加熱した。次に反応混合物を室温に冷却して、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）に溶解して、セライトを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮すると褐色の油が生じた。油をシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、ＥｕＯ−ＩＰＰＡ．ＳｎＭｅ３（１３）を無色の油として得、それは静置すると固化した（１５ｍｇ；３８％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.41 (d, 2H, J=7.9 Hz), 7.20 (dd, 2H, J1=12.8 Hz, J2=4.9 Hz), 6.24 (t, 1H, J=5.5 Hz), 5.27 (d, 2H, J=8.1 Hz), 4.36-4.28 (m, 2H), 3.31 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 2.94 (t, 2H, J=7.9 Hz), 2.48 (t, 2H, J=8.0 Hz), 2.25 (m, 2H), 2.08 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.59-1.46 (m, 3H), 1.45 (s, 18H), 1.44 (s, 9H), 0.27 (s, 9H). ESI(+) = 770.3 (100%), 768.2 (75%), 766.4 (50%) [M+H]+. 質量計算値: 769.3 (100%), 767.3 (74.3%), 765.3 (44.6%)
【０１２８】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソ−５−（２−（４−（トリメチルスタニル）フェニル）アセトアミド）ペンタン−２−イル）カルバモイル）−Ｌ−グルタメート（１４）
ＥｕＯ−ＩＰＡＡ．３ＯｔＢｕ（７）（２２ｍｇ、３１μｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍＬ）に溶解した。（ＳｎＭｅ３）２（１６μＬ、７７μｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２．２ｍｇ、５．１μｍｏｌ）を順次加えて、反応混合物を８０℃に３時間Ａｒ下で加熱した。それを次に室温に冷却してセライトを通して濾過した。セライトをジオキサン（６ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機分画を減圧下で濃縮すると、青白い油が生じた。油をシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中０％〜９０％ＥｔＯＡＣ）により精製して、生成物を捕集して凍結乾燥して、ＥｕＯ−ＩＰＡＡ．ＳｎＭｅ３（１４）を白色固体として得た（８ｍｇ；３５％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.06 (t, 1H, J=5.7 Hz), 7.39 (d, 2H, J=7.9 Hz), 7.21 (d, 2H, J=7.9 Hz), 6.31 (d, 1H, J=8.4 Hz), 6.26 (d, 1H, J=8.3 Hz), 4.04 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.31 (s, 2H), 3.02 (m, 2H), 2.29-2.19 (m, 3H), 1.87 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.63 (m, 1H), 1.50 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.39 (s, 9H), 1.38 (s, 9H), 0.25 (s, 9H). ESI(+) = 756.2 (100%), 754.3 (70%), 752.4 (45%) [M+H]+. 質量計算値: 755.3 (100%), 753.3 (74.3%), 751.3 (44.6%)
【０１２９】
テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，７Ｓ，１２Ｓ）−５，１０，１８−トリオキソ−２１−（４−（トリメチルスタニル）フェニル）−４，６，１１，１７−テトラアザヘニコサン−１，３，７，１２−テトラカルボキシレート（１５）
ＥｕＥＫＩＰＢＡ．４ＯｔＢｕ（８）（２５ｍｇ、２６μｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２．１ｍｇ、３．０μｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）に溶解して室温でＡｒ下に攪拌した。次に（ＳｎＭｅ３）２（２５ｍｇ、７５μｍｏｌ）を加えて、反応混合物を８０℃に加熱してＡｒ下で９０分間攪拌した。反応混合物を次に室温に冷却して減圧下で濃縮した。粗残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解して、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮して残留物をシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ＥｕＥＫ−ＩＰＢＡ．ＳｎＭｅ３（１５）を透明な油として単離したが（１９ｍｇ；７３％）、それは０℃で静置すると固化した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.40 (d, 2H, J=7.9 Hz), 7.23 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.16 (dd, 2H, J1=12.7 Hz, J2=4.9 Hz), 5.90 (d, 1H, J=8.5 Hz), 5.75 (t, 1H, J=5.5 Hz), 5.25 (d, 1H, J=9.0 Hz), 4.46 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.22 (m, 2H), 2.62 (t, 2H, J=7.6 Hz), 2.33 (t, 2H, J=7.8 Hz), 2.28 (m, 1H), 2.20-2.15 (m, 5H), 2.04 (m, 1H), 2.00-1.91 (m, 3H), 1.73 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.46 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.40 (m, 2H), 0.27 (s, 9H). ESI(+) = 983.8 (100%), 981.8 (75%), 984.9 (50%) [M+H]+. 質量計算値: 982.5 (100%), 980.5 (74.3%) 983.5 (49.8%)
【０１３０】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソ−６−（３−（４−（トリメチルスタニル）フェニル）プロパンアミド）ヘキサン−２−イル）カルバモイル）−Ｌ−グルタメート（１６）
ＥｕＫ−ＩＰＰＡ．３ＯｔＢｕ（９）（５９ｍｇ、７９μｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）中の溶液に、（ＳｎＭｅ３）２（６５ｍｇ、１９８μｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（５．６ｍｇ、７．９μｍｏｌ）を加えて、混合物を８０℃にＡｒ下で９０分間加熱した。次にそれを室温に冷却して、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）に溶解しておよびセライトを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０％〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製した。生成物のＥｕＫ−ＩＰＰＡ．ＳｎＭｅ３（１６）を透明な油として単離したが、それは静置すると固化した（５１ｍｇ；８２％）。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.82 (m, 1H), 7.39 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.17 (d, 2H, J=8.1 Hz), 6.33 (d, 1H, J=5.9 Hz), 6.27 (d, 1H, J=6.1 Hz), 4.06 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.04 (m, 2H), 2.79 (t, 2H, J=7.7 Hz), 2.34 (t, 2H, J=7.8 Hz), 2.24 (m, 2H), 1.89 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.52 (m, 1H), 1.41 (s, 27H), 1.34 (m, 2H), 1.26 (m, 2H), 0.25 (s, 9H). (ESI(+) = 784.2 (100%), 782.2 (75%), 780.3 (45%) [M+H]+. 質量計算値: 783.4 (100%), 781.4 (74.3%), 779.4 (44.6%).
【０１３１】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソ−６−（２−（４−（トリメチルスタニル）フェニル）アセトアミド）ヘキサン−２−イル）カルバモイル）−Ｌ−グルタメート（１７）
ＥｕＫ−ＩＰＡＡ．３ＯｔＢｕ（１０）（７０ｍｇ、９６μｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）中の溶液に、（ＳｎＭｅ３）２（７８ｍｇ、２３９μｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（６．７ｍｇ、９．６μｍｏｌ）を加えて、混合物を８０℃にＡｒ下で９０分間加熱した。次にそれを室温に冷却して溶媒を減圧下で除去した。粗残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）に溶解して、セライトを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製した。生成物のＥｕＫ−ＩＰＡＡ．ＳｎＭｅ３（１７）を透明な油として単離したが、それは静置すると固化した（５０ｍｇ；６９％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.41 (d, 2H, J=7.9 Hz), 7.23 (d, 2H, J=7.9 Hz), 6.39 (m, 1H), 5.70 (d, 1H, J=8.3 Hz), 5.55 (d, 1H, J=7.9 Hz), 4.32 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.51 (d, 2H, J=5.1 Hz), 3.21 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.22 (m, 2H), 2.02 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.66 (m, 1H), 1.49 (m, 1H), 1.42 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.40 (s, 9H), 1.39 (s, 9H), 1.30 (m, 2H), 0.24 (s, 9H). ESI(+) = 770.1 (100%), 768.2 (75%), 766.0 (45%) [M+H]+. 質量計算値: 769.3 (100%), 767.3 (74.3%), 765.3 (44.6%).
【０１３２】
例示的化合物の放射性合成。ある例示的な本発明の技術の化合物について代表的合成スキームを下のスキーム２で提示する。
【０１３３】
【化１０】
2019528243.tif 000012
放射性標識は、参照により本明細書に組み込まれる、Ｚｅｃｈｍａｎｎ  ＣＭ，Ａｆｓｈａｒ−Ｏｒｏｍｉｅｈ  Ａ，Ａｒｍｏｒ  Ｔ，ら  Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｄｏｓｉｍｅｔｒｙ  ａｎｄ  ｆｉｒｓｔ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｗｉｔｈ  ａ  １２４Ｉ／１３１Ｉ−ｌａｂｅｌｅｄ  ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ（ＭＩＰ−１０９５）ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ＰＳＭＡ  ｆｏｒ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｈｅｒａｐｙ．Ｅｕｒ  Ｊ  Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ  Ｍｏｌ  Ｉｍａｇｉｎｇ．２０１４；４１：１２８０〜１２９２ページに記載されたプロトコルの改変版に従って実施した。有機スズ前駆体（例えば、化合物１１〜１７のいずれか１つ）のＥｔＯＨ中の１００μＬの２５０μｇ／ｍＬ溶液を、３０〜６０μＬのＮａＯＨ水溶液中に７４〜７４０ＭＢｑ（２〜２０ｍＣｉ）のＮａ１２４ＩまたはＮａ１３１Ｉを含有するバイアルに加えた。１５％ｖ／ｖのＨ２Ｏ２／ＡｃＯＨ溶液を調製して、５０μＬを直ちに反応バイアルに移した。反応液を２０秒間混合して５分間室温で静置した。それを次に３ｍＬのＨ２Ｏで希釈して、予め活性化されたＳＯＬＡ（商標）カートリッジ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を通した。カートリッジをＨ２Ｏ（３ｍＬ）で洗浄して、空気で乾燥した。放射性標識した中間体を第２のバイアル中に１ｍＬの４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液を用いて溶出した。反応液を２０秒間混合して４０分間静置した。次にそれをＨ２Ｏ（９ｍＬ）で希釈して、予め活性化された結合Ｅｌｕｔ  Ｐｌｅｘａ（商標）カートリッジ（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．）を通した。カートリッジを５ｍＬの２０％ｖ／ｖＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ溶液で洗浄して、空気で乾燥した。放射性標識された生成物をＤＭＳＯ（１００〜３００μＬ）で溶出した。
【０１３４】
放射化学的収率、放射化学的純度、および特異的活性を下の表１で示すが、ここで、ＲＣＹ＝放射化学的収率、ＲＣＰ＝放射化学的純度、およびＳ．Ａ．＝特異的活性である。
【０１３５】
【表１】
2019528243.tif 000013
放射化学的収率は、全ての化合物試験で、４３〜７２％の範囲であり、放射化学的純度は９０％を超えた。例えば、１３１Ｉ−ＲＰＳ−０２７は、その有機スズ前駆体から４９．５％の放射化学的収率で調製された。特異的活性は、出発時の１２４Ｉまたは１３１Ｉ活性によって２〜１０ＧＢｑ／μｍｏｌに変化した。脱保護ステップは、時間に敏感であることが証明された：４０分未満の反応時間、不完全な脱保護が観察されたが、一方、４５分を超える反応時間では、固体相抽出による精製中に除去することができない未同定の不純物の形成が生じた。１３１Ｉの代わりに１２４Ｉが使用された場合に、標識収率に有意の差は観察されなかった。１３１Ｉ−ＲＰＳ−００１（本明細書の別の箇所では１３１Ｉ−ＭＩＰ−１０９５とも記載される）の構造を下に示す。
【０１３６】
【化１１】
2019528243.tif 000014

【０１３７】
代表的生物学的アッセイ
ＨＳＡ親和性の決定。ＨＳＡをＨＰＬＣ−規格シリカに、前に記載されたシッフ塩基法により固定化して、１０ｍｍ×２．１ｍｍ（内径）のマイクロカラム中に充填した。各々参照により本明細書に組み込まれる、Ｃｈｅｎ  Ｊ，Ｈａｇｅ  ＤＳ．Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｂｙ  ｂｉｏｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ：ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｆｏｒ  ｌｏｗ−ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  ｄｒｕｇｓ．Ａｎａｌ  Ｃｈｅｍ．２００６：７８：２６７２〜２６８３ページ、および  Ｍａｔｓｕｄａ  Ｒ，Ａｎｇｕｉｚｏｌａ  Ｊ，Ｈｏｙ  ＫＳ，Ｈａｇｅ  ＤＳ．Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｄｒｕｇ−ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ  ｂｙ  ｈｉｇｈ−ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ａｆｆｉｎｉｔｙ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ：ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｓｕｌｆｏｎｙｌ  ｕｒｅａ  ｄｒｕｇｓ  ｗｉｔｈ  ｎｏｒｍａｌ  ａｎｄ  ｇｌｙｃａｔｅｄ  ｈｕｍａｎ  ｓｅｒｕｍ  ａｌｂｕｍｉｎ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ．２０１５；１２８６：２５５〜２７７ページを参照されたい。これらのカラムのタンパク質含有率は、１グラムシリカ当たり約６０ｍｇＨＳＡであった。参照により本明細書に組み込まれる、Ｚｈｅｎｇ  Ｘ，Ｐｏｄａｒｉｕ  Ｍ，Ｂｉ  Ｃ，Ｈａｇｅ  ＤＳ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｅｎｈａｎｃｅｄ  ｃａｐａｃｉｔｙ  ａｆｆｉｎｉｔｙ  ｍｉｃｒｏｃｏｌｕｍｎ  ｂｙ  ｕｓｉｎｇ  ａ  ｈｙｂｒｉｄ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｃｒｏｓｓ−ｌｉｎｋｉｎｇ／ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｍｍｏｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ．Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ  Ａ．２０１５；１４００：８２〜９０ページを参照されたい。対照のマイクロカラムは、同じ様式で調製したが、固定化ステップ中にＨＳＡは添加しなかった。０．０６７Ｍリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中に約５０μＭの化合物を含有した５μＬの試料を注入することにより、各化合物のための保持因子を、ＨＳＡマイクロカラムおよび対照カラムの両方で測定した。移動相としてリン酸緩衝液を使用して、全ての試料を、３連、室温１．０ｍＬ／分で注入した。同様な注入を硝酸ナトリウムを含有する試料を用いて行い、それを空隙体積のマーカーとして使用した。注入された化合物の溶出を吸光度検出によりモニターした。ワーファリンおよびＬ−トリプトファン（すなわち、ＨＳＡのＳｕｄｌｏｗ部位ＩおよびＩＩのためのプローブ）を用いて行われた注入に基づく、カラム中の活性ＨＳＡの推定された含有率に加えて、対照カラムにおける任意の観察された保持について補正した後、各化合物についてＨＳＡとの解離定数（Ｋｄ）を測定された保持因子を使用することにより推定した。参照により本明細書に組み込まれる、Ｃｈｅｎ  Ｊ，Ｈａｇｅ  ＤＳ．Ａｎａｌ  Ｃｈｅｍ．２００６：７８：２６７２−２６８３  （前記）およびＪｏｓｅｐｈ  ＫＳ，Ｈａｇｅ  ＤＳ．Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｇｌｙｃａｔｉｏｎ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｓｅｒｕｍ  ａｌｂｕｍｉｎ  ｔｏ  ｗａｒｆａｒｉｎ  ａｎｄ  Ｌ−ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ．Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｂｉｏｍｅｄ  Ａｎａｌ．２０１０；５３：８１１〜８１８ページを参照されたい。Ｋｄ値の推定された精度は±２〜１４％であった。
【０１３８】
細胞培養。ＰＳＭＡを発現しているヒト前立腺癌細胞系統、ＬＮＣａＰは、特に断りのない限り、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ．Ｃｅｌｌから得て、培養の供給はＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎからであった。ＬＮＣａＰ細胞は、加湿されたインキュベーター中３７℃／５％ＣＯ２で、１０％ウシ胎児血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ）、４ｍＭのＬ−グルタミン、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、１０ｍＭのＮ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、２．５ｍｇ／ｍＬのＤ−グルコース、および５０μｇ／ｍＬのゲンタマイシンを補充されたＲＰＭＩ−１６４０培地中で維持した。細胞を、それらを０．２５％トリプシン／エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）でインキュベートすることにより、継代のため、または１２−ウェルのアッセイプレートに移すために、フラスコから取り出した。
【０１３９】
インビトロにおけるＩＣ５０の決定。非放射性ヨウ素含有リガンドのＩＣ５０値を、参照により本明細書に組み込まれる、Ｋｅｌｌｙ  Ｊ，Ａｍｏｒ−Ｃｏａｒａｓａ  Ａ，Ｎｉｋｏｌｏｐｏｕｌｏｕ  Ａ，ら  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｐｒｅ−ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｎｅｗ  ｃｌａｓｓ  ｏｆ  ｈｉｇｈ−ａｆｆｉｎｉｔｙ  １８Ｆ−ｌａｂｅｌｅｄ  ＰＳＭＡ  ｌｉｇａｎｄｓ  ｆｏｒ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ  ｂｙ  ＰＥＴ  ｉｍａｇｉｎｇ．Ｅｕｒ  Ｊ  Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ  Ｍｏｌ  Ｉｍａｇｉｎｇ．２０１７；４４，６４７〜６６１ページに記載されたプロトコルに従って、ＬＮＣａＰ細胞にあるＰＳＭＡに対する結合について、９９ｍＴｃ−（（７Ｓ，１２Ｓ，１６Ｓ）−１−（１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（（１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−９，１４−ジオキソ−２，８，１３，１５−テトラアザオクタデカン−７，１２，１６，１８−テトラカルボン酸テクネチウムトリカルボニル複合体）（９９ｍＴｃ−ＭＩＰ−１４２７）に対する多濃度競合結合アッセイでスクリーニングすることにより決定した。簡単に説明すると、ＬＮＣａＰ細胞をプレートで４８時間培養した後、０．２５％ウシ血清アルブミンを補充されたＲＰＭＩ−１６４０培地中で、約５×１０５細胞／ウェルの密度を達成する実験を行った（３連で）。細胞を、１ｎＭの９９ｍＴｃ−ＭＩＰ−１４２７と、無血清ＲＰＭＩ−１６４０培地中で、０．１〜１０，０００ｎＭの試験化合物を存在させて、１時間インキュベートした。次に、放射性インキュベーション培地をピペットにより取り出して、１ｍＬの氷冷ＨＥＰＥＳ緩衝液を使用して細胞を２回洗浄した。細胞をプレートから収穫して、ＰａｃｋａｒｄのＣｏｂｒａ  ＩＩガンマカウンターを使用して、放射能を計数するためにチューブに移した。ＩＣ５０値を、ＧｒａｐｈＰａｄのＰｒｉｓｍソフトウェアを使用して非線形回帰により決定した。
【０１４０】
異種移植されたマウスの接種。全ての動物研究は、Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｆ  Ｗｅｉｌｌ  Ｃｏｒｎｅｌｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅにより承認されて、Ｈｕｍａｎｅ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌｓ．に関するＵＳＰＨＳ  Ｐｏｌｉｃｙにより示された指針に従って企画された。動物は、承認された施設に、１２時間の明／暗サイクルで標準条件下に収容した。食物および水は、研究の進行中を通じて随意に供給された。雄インブレッド無胸腺ｎｕ／ｎｕマウスをＴｈｅ  Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙから購入した。マウスに接種するために、ＬＮＣａＰ細胞をＰＢＳ：マトリゲル（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）の１：１混合物中に４×１０７細胞／ｍＬで懸濁した。各マウスの左脾腹に０．２５ｍＬの細胞懸濁液を注入した。腫瘍が約２００〜４００ｍｍ３に達したときに、マウスを画像化して、同時に腫瘍が１００〜４００ｍｍ３の範囲になったときに、体内分布測定を行った。
【０１４１】
組織分布研究。尾静脈を通して、０．０５〜０．１ｍＬの体積の２．５％ｖ／ｖＤＭＳＯを含有する食塩水溶液を、ボーラス注射（約３７０ｋＢｑ（１０μＣｉ）／マウス）として投与されたＬＮＣａＰ細胞異種移植を担持する別々の群の雄ＮＣｒ−ｎｕ／ｎｕマウスで、１３１Ｉ−標識された化合物の組織分布の定量分析を実施した。動物（ｎ＝３〜５／時点）を、注射後の指定された時点に、ＣＯ２による窒息により安楽死させた。血液、心臓、肺、肝臓、脾臓、膵臓、腎臓、胃、大腸および小腸（内容物を含む）、骨格筋、骨、および腫瘍を含む組織を、切開し、切除して、濡れたまま秤量して（Ｓａｒｔｏｒｉｕｓの分析天秤）、Ｗｉｚａｒｄの自動化されたγ−カウンター（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で計数した。１％ＩＤ／ｇ標準を組織試料と共に計数した。組織１グラム当たりの注入された線量をパーセントで表された組織の時間放射能レベル（％ＩＤ／ｇ）を決定した。血液の薬物動態を、データに対する双指数関数の最小自乗回帰の適合を使用する二重区画系としてモデル化した。回帰方法は、ＭＡＴＬＡＢ  Ｒ２０１５ｂ（Ｍａｔｈ  Ｗｏｒｋｓ、Ｎａｔｉｃｋ、マサチューセッツ州）で実行した。
【０１４２】
画像化研究。ＬＮＣａＰ異種移植腫瘍担持マウス（１種の化合物当たり２匹）に尾静脈を通して１２４Ｉ−ＲＰＳ−０２７の７．０３〜７．７７ＭＢｑ（１９０〜２１０μＣｉ）を、ボーラス注射として静脈内に注射した。１２４Ｉ−ＲＰＳ−０２７の特異的活性は３〜１０ＧＢｑ／μｍｏｌの範囲であった。マウスを、μＰＥＴ／ＣＴ（Ｉｎｖｅｏｎ（商標）；Ｓｉｅｍｅｎｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，Ｉｎｃ．）により、注射後１時間、３時間、６時間、２４時間および４８時間に画像化した。合計取得時間は３０分であり、ＣＴ走査は、解剖学的相互位置合わせおよび減衰補正の両方の取得の直前または直後のいずれかに得た。データを、業者により供給される市販のＩｎｖｅｏｎ（商標）ソフトウェアを使用して再構成した。画像に誘導された腫瘍取り込みを、対象領域（ＲＯＩ）を描くことにより推定した。
【０１４３】
本発明の技術の化合物の代表的活性
例示的なインビトロにおける研究結果。
下の表２に、ＰＭＳＡおよびヒト血清アルブミン（「ＨＳＡ」）を用いたある例示的化合物についての親和性の研究結果を示す。
【０１４４】
【表２】
2019528243.tif 000015
ＰＳＭＡに対する親和性の範囲は、４〜４０ｎＭであると決定され、化合物の大部分は１０ｎＭと１５ｎＭの間でクラスターとなっていた。同じアッセイで、ＲＰＳ−００１（ＭＩＰ−１０９５としても知られている）は、０．３ｎＭのＩＣ５０を有することが見出された。ｐ−（ヨードフェニル）酪酸部分を担持する化合物は、ＨＳＡに対して高い親和性（１〜２μＭ）を有することが見出された。ＲＰＳ−０２５は、カラムから溶出させることができず、それが精密なＫｄの計算を妨げた。ＲＰＳ−０２７は、１１μＭという中程度の親和性を有したが、ＲＰＳ−００１、ＲＰＳ−０２２およびＲＰＳ−０２６は、１９〜２６μＭの範囲であった。ＲＰＳ−０２３（Ｋｄ＝５３．２μＭ）は、比較的弱い親和性を有すると決定された。
【０１４５】
インビボにおける体内分布およびμＰＥＴ／ＣＴ画像化。
６種のリガンドの体内分布の研究により、アルブミン結合親和性は、マウスで観察された異なる薬物動態に著しく寄与することが示された。ＲＰＳ−００１（ＨＳＡに対してＫｄ＝２０μＭ）は、血液からの比較的急速なクリアランスを示した（図１Ａ）。初期の腎臓取り込みは高く（＞１００％ＩＤ／ｇ）、注射後２４〜９６時間であり、腎臓中における１３１Ｉ−ＲＰＳ−００１活性は、２４時間における６５．２４±２２．６１％ＩＤ／ｇから９６時間における２．１２±２．４７％ＩＤ／ｇに一掃された。腫瘍取り込みは高く、ゆるやかな腫瘍洗い出しが数日にわたって観察され（２４時間における１９．８１±６．１６％ＩＤ／ｇ対９６時間における１０．２１±４．３０％ＩＤ／ｇ）（図１Ａ）、その結果、腫瘍対腎臓の比は、時間と共に上昇した。ＰＳＭＡに媒介される低い取り込みが、注射後２４時間に大腸（２．３５±１．２６％ＩＤ／ｇ）および脾臓（２．４１±１．４０％ＩＤ／ｇ）で観察され、蓄積された活性は、注射後４８時間までの腫瘍および腎臓を除く全組織で無視し得る程度であった。比較的初期の時点における組織取り込みは、以前報告されたデータ（３７）を使用して外挿した。
【０１４６】
血液中における１３１Ｉ−ＲＰＳ−００５の蓄積は（ＨＳＡについて、Ｋｄ＝０．８９μＭ）、例外的に高く、クリアランスは、９６時間の観察範囲にわたって遅延した（図１Ｂ）。注射後２４時間に、血液活性は２１．３５±３．９９％ＩＤ／ｇであり、それは９６時間までに１５．５７±３．９８％ＩＤ／ｇまで低下した。この遅延する血液クリアランスは、心臓（２４時間で４．４０±０．７４％ＩＤ／ｇ）、肺（２４時間で８．８７±０．７４％ＩＤ／ｇ）および肝臓（２４時間で３．４１±０．５６％ＩＤ／ｇ）などの組織で観察される非ＰＳＭＡ媒介取り込みが原因であるようである。腎臓の取り込み（３９．０９±２．９６％ＩＤ／ｇ）は、注射後２４時間で１３１Ｉ−ＲＰＳ−００１について観察されるより低かったが、クリアランスは、それよりも相当遅かった。約１０％（２４時間で９．３７±１．５６％ＩＤ／ｇ；９６時間で１０．８２±２．６４％ＩＤ／ｇ）という比較的低い腫瘍取り込みとの組合せで、これらの薬物動態の結果は全ての時点における不十分な腫瘍対バックグラウンド比である。
【０１４７】
１３１Ｉ−ＲＰＳ−００５の組織取り込みが、最初の２４時間以内にピークに達するように思われるので、１３１Ｉ−ＲＰＳ−０２０（Ｋｄ＝２．１μＭ）を初期の時点で同様に検討した。長期にわたる血液における保持も観察されて、注射後１時間における１６．２０±４．６８％ＩＤ／ｇという初期蓄積は、４８時間で１２．７１±１．５５％ＩＤ／ｇまでしか減少しなかった（図２）。このことは、高い標的外取り込みと関連して、最も注目すべきは、肺（注射後１時間で６．１２±０．９５％ＩＤ／ｇ）および腎臓（１時間で１６．２１±０．９７％ＩＤ／ｇ）における取り込みである。活性は、腎臓で蓄積され続き、注射後２４時間で２２．２６±２．４８％ＩＤ／ｇにピークに達した。腫瘍による取り込み（４．８１±１．２７％ＩＤ／ｇ）は、ＰＳＭＡ親和性の比較が予測し得たように、ＲＰＳ−００５について観察されたものより低かったが、それは４８時間の過程を通じて安定に保たれた。
【０１４８】
対照的に、１３１Ｉ−ＲＰＳ−０２２（Ｋｄ＝２２．９μＭ）は、急速な血液動態を示して、注射後１２時間で早くも、検出される活性は無視し得る程度であった（図３）。かなりの取り込みが、注射後１時間で肝臓（１２．４６±１．６３％ＩＤ／ｇ）および小腸（１３．０９±２．９８％ＩＤ／ｇ）において観察されたが、各器官からのクリアランスは急速であった。注射後１時間で到達した腎臓取り込み（５２．１８±５．３５％ＩＤ／ｇ）は、２４時間までに２．２７±１．４１％ＩＤ／ｇに一掃されて、後期の時点で有利な腫瘍対腎臓比および腫瘍対バックグラウンド比に達した。しかしながら、腫瘍取り込みは、注射後１時間に７．２０±０．１０％ＩＤ／ｇでピークになり、その後６時間までに３．３５±１．７０％ＩＤ／ｇに低下した。
【０１４９】
１３１Ｉ−ＲＰＳ−０２７は、検討された時間を通じて有望な体内分布プロファイルを示した（図４）。注射後１時間における血液中の活性は３．９１±０．４８％ＩＤ／ｇであり、それは２４時間までに０．５８±０．１７％ＩＤ／ｇに低下した。初期取り込みは、肝臓（６．７９±０．７０％ＩＤ／ｇ；１時間）、小腸（８．０１±０．７８％ＩＤ／ｇ；１時間）、大腸（８．５６±１．６７％ＩＤ／ｇ；３時間）、脾臓（４．１３±１．３７％ＩＤ／ｇ；１時間）および心臓（１．３０±０．０４％ＩＤ／ｇ；１時間）でも観察された。これらの組織からのクリアランスは、血液のクリアランスに対する比率で大きく低下して、正常器官の活性は、組織取り込みよりもむしろ血液プールの活性に関連することを示唆した。最小活性は、腎臓（１５．１２±２．８２％ＩＤ／ｇ）および腫瘍（９．７３±１．０１％ＩＤ／ｇ）を例外として、注射後１２時間までに組織で検出された。最大腫瘍取り込み（１２．４１±０．８４％ＩＤ／ｇ；３時間）は、１３１Ｉ−ＲＰＳ−００１についてよりも低かったが、腫瘍取り込みは、２４時間で８．１３±２．０３％ＩＤ／ｇおよび７２時間で３．０５±１．３０％ＩＤ／ｇと高く保たれて、注射後１８時間という初期で優れた腫瘍対バックグラウンド比および腫瘍対腎臓比（＞２）をもたらした。一方、１３１Ｉ−ＲＰＳ−０２７の腫瘍取り込みは、検討された全ての時点で１３１Ｉ−ＲＰＳ−００１についての取り込みのおよそ５０％であり、１３１Ｉ−ＲＰＳ−０２７の腎臓濃度は、１３１Ｉ−ＲＰＳ−００１に対する値よりも５倍少なかった。
【０１５０】
望ましい薬物動態は、１３１Ｉ−ＲＰＳ−０２７についての方がより長い時点で観察され続けた（図４）。血液中における活性は、注射後４８時間まで（０．２０±０．０６％ＩＤ／ｇ）検出可能のままであったが、腫瘍対バックグラウンド比は、腎臓からの急速なクリアランス（４８時間で１．０４±０．６５％ＩＤ／ｇ）のために、増大し続けた。これらのインビボにおける発見は、１２４Ｉ−ＲＰＳ−０２７使用したＬＮＣａＰ異種移植マウスのμＰＥＴ／ＣＴ画像化により、視覚的に再現された。腫瘍、腎臓および肝胆道系における初期取り込みは、１時間で明らかになり（図５）、非標的組織からのクリアランスは、注射後２４時間および４８時間で、高度に特異的に腫瘍を標的とする結果を生じた。
【０１５１】
二重結合リガンドの薬物動態学的プロファイルのより高い理解を容易にするために、時間活性曲線をプロットした。腫瘍、血液および腎臓における取り込みを図６Ａ〜６Ｃにプロットしてある。最高の腫瘍取り込みは、１３１Ｉ−ＲＰＳ−００１について観察され、腫瘍からの除去の速度は、アルブミンに対する親和性がより低い３種の化合物について同様である（図６Ａ）。腫瘍における活性のレベルは、アルブミン結合が最高の２種のリガンドで最も定常的であり続けた（図６Ａ）。両方共アルブミンに対する親和性の高い１３１Ｉ−ＲＰＳ−００５および１３１Ｉ−ＲＰＳ−０２０について、検討された種々の化合物の中で、血液クリアランスの速度における非常に顕著な差があり、４８時間およびそれを超える最小の血液クリアランスを示す（図６Ｂ）。１３１Ｉ−ＲＰＳ−００１、１３１Ｉ−ＲＰＳ−０２２および１３１Ｉ−ＲＰＳ−０２７のクリアランス速度は、アルブミンに対するそれらの相対親和性を反映して、１３１Ｉ−ＲＰＳ−０２２が最も速やかにクリアランスされて、１３１Ｉ−ＲＰＳ−０２７が最も徐々にクリアランスされる。血液曲線は、急速な初期分布相とそれに続くより遅い脱離相を示す。このモデルでは、分布相のｔ１／２は、１３１Ｉ−ＲＰＳ−００１、１３１Ｉ−ＲＰＳ−０２２および１３１Ｉ−ＲＰＳ−０２７について、それぞれ、２．１７時間、２．１時間および３．１５時間であったが、脱離相についての対応するｔ１／２は、２０．３８時間、１７．３時間および２１．６６時間であった。比較において、１３１Ｉ−ＲＰＳ−０２０の分布および脱離相についての半減期は、それぞれ、３．８５時間および３，３００時間であった。
【０１５２】
ＲＰＳ−０２７およびＲＰＳ−０２２の絶対腎臓取り込みは、検討した全ての時点で、ＲＰＳ−００１と比較して劇的に低下した。腎臓クリアランスは、１３１Ｉ−ＲＰＳ−００１、１３１Ｉ−ＲＰＳ−０２２および１３１Ｉ−ＲＰＳ−０２７について、近似的に指数関数的減衰により記載される（図６Ｃ）。対照的に、１３１Ｉ−ＲＰＳ−００５および１３１Ｉ−０２０は、長期の保持およびはるかにより平坦なクリアランス曲線を示す。腫瘍対腎臓（Ｔ／Ｋ）比および腫瘍対血液（Ｔ／Ｂ）比を時間の関数として計算した。１３１Ｉ−ＲＰＳ−０２７のＴ／Ｋ比は、２４時間までに約３に達して、時間と共に増大し続ける（図７Ａ）。比較において、１３１Ｉ−ＲＰＳ−００１のＴ／Ｋ比は注射後約９６時間まで３に達しない。１３１Ｉ−ＲＰＳ−０２２のＴ／Ｋ比も急速に増大する、特に比較的初期の時点で増大しているが（注射後１２時間で＞１）、これは、腫瘍取り込みによるよりも、急速な腎臓クリアランスによって推進される。１３１Ｉ−ＲＰＳ−０２７の腫瘍対血液比は、１３１Ｉ−ＲＰＳ−００１より低く（図７Ｂ）、増強されたアルブミン結合を主に反映している。
【０１５３】
１３１Ｉ−ＭＩＰ−１０９５、１３１Ｉ−ＤＣＩＢｚＬ、および２１１Ａｔ−６と比較して、１３１Ｉ−ＲＰＳ−０２７は、注射後１時間から７２時間の全ての時点で、かなり低い腎臓取り込みを示す。１３１Ｉ−ＭＩＰ−１０９５、１３１Ｉ−ＤＣＩＢｚＬ、および  ２１１Ａｔ−６の  それぞれについて、Ｈｉｌｌｉｅｒ  Ｓ，Ｒｕｂｉｎｏ  Ｋ，Ｍａｒｅｓｃａ  Ｋ，ら  ［１３１Ｉ］ＭＩＰ−１４６６，ａ  ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｐｒｏｓｔａｔｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ａｎｔｉｇｅｎ（ＰＳＭＡ）ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｆｏｒ  ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ（ＰＣａ）．Ｊ  Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ．２０１２；５３（Ｓｕｐｐｌ  １）：１７０，Ｃｈｅｎ  Ｙ，Ｆｏｓｓ  ＣＡ，Ｂｙｕｎ  Ｙ，ら  Ｒａｄｉｏｈａｌｏｇｅｎａｔｅｄ  ｐｒｏｓｔａｔｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ａｎｔｉｇｅｎ  （ＰＳＭＡ）−ｂａｓｅｄ  ｕｒｅａｓ  ａｓ  ｉｍａｇｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ．Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２００８；５１：７９３３〜７９４３ページ，およびＫｉｅｓｓ  ＡＰ，Ｍｉｎｎ  Ｉ，Ｖａｉｄｙａｎａｔｈａｎ  Ｇ，ら  （２Ｓ）−２−（３−（１−Ｃａｒｂｏｘｙ−５−（４−［２１１Ａｔ］ａｓｔａｔｏｂｅｎｚａｍｉｄｏ）ｐｅｎｔｙｌ）ｕｒｅｉｄｏ）−ｐｅｎｔａｎｅｄｉｏｉｃ  ａｃｉｄ  ｆｏｒ  ＰＳＭＡ−ｔａｒｇｅｔｅｄ  α−ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｔｈｅｒａｐｙ．Ｊ  Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ．２０１６；５７：１５６９〜１５７５ページを参照されたい（これらの各々は、参照により本明細書に組み込まれる）。
【０１５４】
２４時間における、１３１Ｉ−ＭＩＰ−１０９５（本明細書の別の箇所では１３１Ｉ−ＲＰＳ−００１と記載される）と１３１Ｉ−ＲＰＳ−０２７の間の取り込みの差は２０倍である。患者におけるＭＩＰ−１０９５について報告された線量測定の関係で、１３１Ｉ−ＲＰＳ−０２７のより低い腎臓取り込みは、有意により低い腎臓に吸収された投与量、および治療的用量に関連するまたは複数の処置サイクルレジメ下における腎毒性の低下したリスクを予測させる。その上、１３１Ｉ−ＲＰＳ−０２７についての腫瘍対腎臓比は、注射後１８時間で早くも２を超えて、２４時間までに３まで上昇し、７２時間までに７を超える。これは、２１１Ａｔ−６と比較して有利であり、１３１Ｉ−ＤＣＩＢｚＬおよび２１１Ａｔ−６とＲＰＳ−０２７の間の比較の見通しは、アスタチン化が比をさらに増大させるであろうということを予測する。そういうことで、投与量を制限する、２１１Ａｔ−６の不可逆的腎毒性は、２１１Ａｔ−ＲＰＳ−０２７によって解決されると期待される。
【０１５５】
ある特定の実施形態が例示および記載されているが、当業者は、前述の詳述を読んだ後で、本明細書で説明した、本発明の技術の化合物または塩、医薬組成物、誘導体、プロドラッグ、代謝物、互変異性体またはそれらのラセミ混合物に対する等価物の変化、置換および他のタイプの変更を実行することができる。上で記載された各態様および実施形態は、任意のまたは全ての他の態様および実施形態に関して開示されるそのような変形または態様も、それと共に含み、または組み込んでいることができる。
【０１５６】
本発明の技術は、本発明の技術の個々の態様の単なる例示として意図される、本明細書に記載された特定の態様に関して限定されることもない。当業者には明らかであるように、本発明の技術の多くの改変および変形が、その精神および範囲から逸脱することなく為され得る。本明細書で列挙された方法に加えて、前述の記載から、本発明の技術の範囲内で機能的に等価の方法が、当業者には明らかであろう。そのような改変および変形は、添付の請求項の範囲内に入ることが意図されている。本発明の技術は、言うまでもなく、特定の方法、試薬、化合物、組成物、標識された化合物または生物学的システムに限定されず、変化し得ることが理解されるべきである。本明細書で使用された用語は、特定の態様を説明する目的だけのものであり、制限されることは意図されないことも理解されるべきである。したがって、本明細書は、添付の請求項、その中の定義およびそれらの任意の等価物によってのみ指示された本発明の技術の幅、範囲および精神についての例としてのみ役立つものと考えられることが意図される。
【０１５７】
本明細書で例示として記載された実施形態は、本明細書で特に開示されていない任意の構成要素（単数または複数）の存在、限定（単数または複数）なしで、適当に実施されてもよい。したがって、例えば、用語「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」等は、拡大して読まれるべきで限定されない。それに加えて、本明細書で使用される用語および表現は、記載の用語として限定なしで使用されており、示されたおよび記載された特徴の任意の等価物またはそれらの部分を排除するような用語および表現の使用の意図はないが、種々の改変が特許請求された技術の可能な範囲内であることが認識されている。それに加えて、語句「から本質的になる」は、特に挙げられたこれらの構成要素および特許請求された技術の基本的なおよび新規な特性に実質的に影響しない追加の構成要素を含むと理解されるであろう。語句「からなる」は、特定されていない如何なる構成要素も排除する。
【０１５８】
それに加えて、本開示の特徴または態様がマーカッシュ群の表現で記載されている場合、当業者は、開示が、それによりマーカッシュ群の任意の個々のメンバーまたはサブグループに関しても記載されていることを認識するであろう。包括的な開示のうちに入る、より狭い種および亜属の集団の各々も、本発明の部分を形成する。これは、本発明の包括的な記載を含むが、ただし、条件付きであり、すなわち、削除された材料が、本明細書で特に挙げられているか否かにかかわらず、任意の対象事物を属から除外する否定的限定を有する。
【０１５９】
当業者により理解されるように、あらゆる目的に対して、特に書かれた記載を提供することに関して、本明細書で開示された全ての範囲は、あらゆる可能な部分範囲およびそれらの部分範囲の組合せも包含する。任意のリストに挙げられた範囲は、同じ範囲を十分に記載して、それが少なくとも同等の半分、３分の１、４分の１、５分の１、１０分の１、その他に分割されることを可能にすると容易に認識することができる。制限するものでない例として、本明細書で論じられた各範囲は、下部の３分の１、中央の３分の１、および上部の３分の１等々に容易に分割され得る。やはり当業者により理解されるように、「まで」、「少なくとも」、「を超える」、「未満」等の全ての言い回しは、挙げられた数を含み、上で論じた部分範囲に後で分割され得る範囲を指す。最終的に、当業者により理解されるように、範囲は各々個々のメンバーを含む。
【０１６０】
本明細書で言及された全ての出版物、特許出願、発布された特許、および他の文献（例えば、定期刊行物、論文および／または教科書）は、あたかも各個の公表、特許出願、発布された特許、または他の文献が、参照によりその全体で組み込まれると具体的におよび個々に示されたかのように、参照により本明細書に組み込まれる。参照により組み込まれるテキストに含有される定義は、それらが本開示における定義と矛盾する程度に応じて除外される。
【０１６１】
本発明の技術は、以下に書かれた段落で挙げられた特徴および特徴の組合せを含むことができるが、これらに限定されず、以下の段落は、添付の請求項の範囲を限定すると、または全てのそのような特徴が、そのような請求項に必ず含まれなければならないことを義務づけると解釈されるべきでないことが理解される：
Ａ．式Ｉの化合物
【０１６２】
【化１２】
2019528243.tif 000016
または薬学的に許容されるそれらの塩（式中、
Ｘ１は、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１２７Ｉ、１３１Ｉ、２１１Ａｔ、またはＳｎ（Ｒ４）３であり；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、各々独立に、Ｈ、メチル、ベンジル、４−メトキシベンジル、またはｔｅｒｔ−ブチルであり；
Ｒ４は、出現ごとに独立にアルキル基であり；
ｎは、１または２であり；
ｍは、０、１、２、または３である）。
Ｂ．Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、各々独立に、Ｈまたはｔｅｒｔ−ブチルである、段落Ａの化合物。
Ｃ．Ｒ４が、出現ごとに独立に、メチル、エチル、プロピル、プロピル、またはブチルである、段落Ａまたは段落Ｂの化合物。
Ｄ．ｎが２である場合、ｍは２ではない、段落Ａ〜Ｃのいずれか１つの化合物。
Ｅ．式Ｉの化合物が式Ｉａの化合物である、段落Ａ〜Ｄのいずれか１つの化合物
【０１６３】
【化１３】
2019528243.tif 000017
または薬学的に許容されるそれらの塩。
Ｆ．Ｘ１が、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、または２１１Ａｔである、段落Ａ〜Ｅのいずれか１つの化合物。
Ｇ．段落Ａ〜Ｆのいずれか１つの化合物および薬学的に許容される担体を含む組成物。
Ｈ．ＰＳＭＡを発現している癌を治療するための医薬組成物であって、癌を治療するために有効な量である、有効量の段落Ｆの化合物を含む組成物。
Ｉ．癌が、神経膠腫、子宮頸癌、外陰部癌、子宮体癌、原発性卵巣癌、転移性卵巣癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、結腸癌、原発性胃腺癌、原発性結腸直腸腺癌、腎細胞癌、または前立腺癌（精巣除去耐性前立腺癌など）である、段落Ｈの医薬組成物。
Ｊ．ＰＳＭＡを発現している癌を患っている対象に、段落Ｆの化合物を投与するステップを含む方法。
Ｋ．有効量の前記化合物を対象に投与するステップを含む、段落Ｊの方法。
Ｌ．癌が、神経膠腫、子宮頸癌、外陰部癌、子宮体癌、原発性卵巣癌、転移性卵巣癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、結腸癌、原発性胃腺癌、原発性結腸直腸腺癌、腎細胞癌、または前立腺癌（精巣除去耐性前立腺癌など）である、段落Ｊまたは段落Ｋの方法。
Ｍ．化合物を投与するステップが、非経口投与、好ましくは静脈内投与を含む、段落Ｊ〜Ｌのいずれか１つの方法。
Ｎ．式ＩＩの化合物
【０１６４】
【化１４】
2019528243.tif 000018
または薬学的に許容されるそれらの塩（式中、
Ｘ２は、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１２７Ｉ、１３１Ｉ、２１１Ａｔ、またはＳｎ（Ｒ８）３であり；
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、各々独立にＨ、メチル、ベンジル、４−メトキシベンジル、またはｔｅｒｔ−ブチルであり；
Ｒ８は、出現ごとに独立にアルキル基であり；
Ｗ１は、結合または−ＮＨ−アルキレン−であり；
ｐは、０、１、２、または３である）。
Ｏ．Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、各々独立にＨまたはｔｅｒｔ−ブチルである、段落Ｎの化合物。
Ｐ．Ｒ８は、出現ごとに独立に、メチル、エチル、プロピル、プロピル、またはブチルである、段落Ｎまたは段落Ｏの化合物。
Ｑ．式ＩＩの化合物が式ＩＩａの化合物である、段落Ｎ〜Ｐのいずれか１つの化合物
【０１６５】
【化１５】
2019528243.tif 000019
または薬学的に許容されるそれらの塩。
Ｒ．Ｘ１は、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、または２１１Ａｔである、段落Ｎ〜Ｑのいずれか１つの化合物。
Ｓ．段落Ｎ〜Ｒのいずれか１つの化合物および薬学的に許容される担体を含む組成物。
Ｔ．ＰＳＭＡを発現している癌を治療するための医薬組成物であって、癌を治療するために有効な量である段落Ｒの有効量の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む組成物。
Ｕ．癌が、神経膠腫、子宮頸癌、外陰部癌、子宮体癌、原発性卵巣癌、転移性卵巣癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、結腸癌、原発性胃腺癌、原発性結腸直腸腺癌、腎細胞癌、または前立腺癌（精巣除去耐性前立腺癌など）である、段落Ｔの医薬組成物。
Ｖ．ＰＳＭＡを発現している癌を患っている対象に、段落Ｒの化合物を投与するステップを含む方法。
Ｗ．有効量の前記化合物を対象に投与するステップを含む、段落Ｖの方法。
Ｘ．癌が、神経膠腫、子宮頸癌、外陰部癌、子宮体癌、原発性卵巣癌、転移性卵巣癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、結腸癌、原発性胃腺癌、原発性結腸直腸腺癌、腎細胞癌、または前立腺癌（精巣除去耐性前立腺癌など）である、段落Ｖまたは段落Ｗの方法。
Ｙ．化合物を投与するステップが、非経口投与、好ましくは静脈内投与を含む、段落Ｖ〜Ｘのいずれか１つの方法。
Ｚ．前立腺特異的膜抗原（「ＰＳＭＡ」）を提示している腫瘍に対する治療剤の取り込みを増強する方法であって、
ＰＭＳＡ標的化部分および放射性核種を含むヒト血清アルブミン結合部分を含む第１の治療剤を、１種または複数の癌腫瘍を有する対象に投与するステップ；
対象中における第１の治療剤の分布を検出するステップ；ならびに
第１の治療剤を改変して第２の治療剤を提供するステップ
を含む方法。
ＡＡ．ＰＭＳＡ標的化部分が、グルタメート−尿素−グルタメート部分またはグルタメート−尿素−リシン部分を含む、段落Ｚの方法。
ＡＢ．癌が、神経膠腫、子宮頸癌、外陰部癌、子宮体癌、原発性卵巣癌、転移性卵巣癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、結腸癌、原発性胃腺癌、原発性結腸直腸腺癌、腎細胞癌、または前立腺癌（精巣除去耐性前立腺癌など）である、段落Ｚまたは段落ＡＡの方法。
ＡＣ．ヒト血清アルブミン結合部分が、１２４Ｉ−置換、１２５Ｉ−置換、１３１Ｉ−置換、または２１１Ａｔ−置換フェニル部分を含む、段落Ｚ〜ＡＢのいずれか１つの方法。
ＡＤ．ヒト血清アルブミン結合部分が、４−（１２４Ｉ）−置換、４−（１２５Ｉ）−置換、４−（１３１Ｉ）−置換、または４−（２１１Ａｔ）−置換フェニル部分を含む、段落Ｚ〜ＡＣのいずれか１つの方法。
ＡＥ．第１の治療剤を改変するステップが、ヒト血清アルブミン結合部分の炭化水素鎖の延長または短縮するステップを含む、段落Ｚ〜ＡＤのいずれか１つの方法。
ＡＦ．第１の治療剤を投与するステップが、非経口投与を含む、段落Ｚ〜ＡＥのいずれか１つの方法。
ＡＧ．第２の治療剤を１種または複数の癌腫瘍を有する対象に投与するステップ；
対象中における第２の治療剤の分布を検出するステップ；
をさらに含む、段落Ｚ〜ＡＦのいずれか１つの方法。
ＡＨ．第２の治療剤が、対象の非腫瘍組織との比較で、第１の治療剤よりも高い腫瘍取り込みを示す、段落ＡＧの方法。
ＡＩ．第１の治療剤を改変するステップが、ポリアルカングリコール、ポリエチレンアミン（ＰＥＩ）、ポリグリシン、炭水化物ポリマー、アミノ酸ポリマー、ポリビニルピロリドン、脂肪酸、脂肪酸エステル基、またはそれらの任意の２種以上の組合せを、ヒト血清アルブミン結合部分にコンジュゲートするステップを含む、段落Ｚ〜ＡＨのいずれか１つの方法。
ＡＪ．コンジュゲートするステップが、ポリアルカングリコール、ポリエチレンアミン（ＰＥＩ）、ポリグリシン、炭水化物ポリマー、アミノ酸ポリマー、ポリビニルピロリドン、脂肪酸、脂肪酸エステル基、またはそれらの任意の２種以上の組合せを、ＰＭＳＡ標的化部分とヒト血清アルブミン結合部分との間に挿入するステップを含む、段落ＡＩの方法。
ＡＫ．コンジュゲートするステップが、ポリアルカングリコール、ポリエチレンアミン（ＰＥＩ）、ポリグリシン、炭水化物ポリマー、アミノ酸ポリマー、ポリビニルピロリドン、脂肪酸、脂肪酸エステル基、またはそれらの任意の２種以上の組合せを、ＰＭＳＡ標的化部分の遠位にあるヒト血清アルブミン結合部分の位置でコンジュゲートするステップを含む、段落ＡＩまたは段落ＡＪの方法。
【０１６６】
他の実施形態を、以下の請求項で、そのような請求項が権利を与えられる等価物の完全範囲と共に、規定する。
【図１Ａ】
2019528243.tif 000022
【図１Ｂ】
2019528243.tif 000023
【図２】
2019528243.tif 000024
【図３】
2019528243.tif 000025
【図４】
2019528243.tif 000026
【図５】
2019528243.tif 000027
【図６Ａ】
2019528243.tif 000028
【図６Ｂ】
2019528243.tif 000029
【図６Ｃ】
2019528243.tif 000030
【図７Ａ】
2019528243.tif 000031
【図７Ｂ】
2019528243.tif 000032
【国際調査報告】
2019528243.tif 000033