(57)【要約】本発明は、ＲＡＮＫＬ／ＲＡＮＫシグナル伝達を阻害するためのＰＩＫｆｙｖｅ阻害薬の使用、ならびに関連の組成物および方法に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
骨量減少関連の疾患または障害の処置を必要とする患者においてそれらの疾患または障害を処置する方法に使用するための、アピリモド、ＡＰＹ０２０１、およびＹＭ−２０１６３６、ならびにその医薬的に許容できる塩類から選択されるＰＩＫｆｙｖｅ阻害薬を含む医薬組成物。
【請求項２】
処置を必要とする患者が、悪性高カルシウム血症、乳癌の骨転移、前立腺癌の骨転移、癌治療誘発性骨量減少、多発性骨髄腫、関節リウマチ、乾癬性関節炎、骨粗鬆症、骨格の除荷または廃用、散発性ページェット病、若年性ページェット病、チロシン過剰および甲状腺機能亢進症、プロテーゼ周囲骨量減少、歯周疾患、および癌転移からなる群から選択される疾患または障害を伴なうと診断されている者である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
ＰＩＫｆｙｖｅ阻害薬がアピリモド遊離塩基またはアピリモドジメシレートである、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
ＰＩＫｆｙｖｅ阻害薬がアピリモドジメシレートであり、組成物中のアピリモドジメシレートの量が約０．００１ｍｇ／ｋｇから約１０００ｍｇ／ｋｇまでである、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
抗−吸収剤もしくは抗−ＲＡＮＫＬ剤またはその組合わせをさらに含む、あるいはそれらとの併用療法に使用するための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
抗−吸収剤が、プロゲスチン類、ポリホスホネート類、ビスホスホネート（類）、エストロゲンアゴニスト類、エストロゲンアンタゴニスト類、エストロゲン、エストロゲン誘導体、およびその組合わせからなる群から選択される、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
原発癌の転移の処置を必要とする患者においてその処置に使用するための、アピリモド、ＡＰＹ０２０１、およびＹＭ−２０１６３６、ならびにその医薬的に許容できる塩類から選択される少なくとも１種類のＰＩＫｆｙｖｅ阻害薬を含む医薬組成物。
【請求項８】
原発癌が、リンパ腫、多発性骨髄腫、乳癌および前立腺癌からなる群から選択される、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
転移が骨転移である、請求項７または８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
原発癌が多発性骨髄腫であり、転移が骨転移である、請求項７〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
転移が標準的な第一選択療法に対して治療抵抗性である、請求項７〜１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
ＰＩＫｆｙｖｅ阻害薬が、アピリモド遊離塩基およびアピリモドジメシレートから選択される、請求項７〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
ＰＩＫｆｙｖｅ阻害薬がアピリモドジメシレートであり、その量が約０．００１ｍｇ／ｋｇから約１０００ｍｇ／ｋｇまでである、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
抗−ＣＴＬＡ４抗体、抗−ＰＤ−１剤、抗−ＰＤ−Ｌ１剤、および抗−ＰＤ−Ｌ２剤からなる群から選択される少なくとも１種類の追加の療法有効薬剤をさらに含む、あるいはそれらとの併用療法に使用するための、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
少なくとも１種類の追加の療法有効薬剤が抗−ＰＤ−１抗体または抗−ＣＴＬＡ４抗体、イピリムマブである、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
骨巨細胞腫（ＧＣＴＢ）の処置を必要とする患者においてその処置に使用するための、アピリモド、ＡＰＹ０２０１、およびＹＭ−２０１６３６、ならびにその医薬的に許容できる塩類から選択されるＰＩＫｆｙｖｅ阻害薬を含む医薬組成物。
【請求項１７】
ＰＩＫｆｙｖｅ阻害薬がアピリモドジメシレートである、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
アピリモドジメシレートの量が約０．００１ｍｇ／ｋｇから約１０００ｍｇ／ｋｇまでである、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
抗−ＲＡＮＫＬ剤、抗−ＣＴＬＡ４抗体、抗−ＰＤ−１剤、抗−ＰＤ−Ｌ１剤、および抗−ＰＤ−Ｌ２剤、ならびにその組合わせからなる群から選択される少なくとも１種類の追加の療法有効薬剤をさらに含む、あるいはそれらとの併用療法に使用するための、請求項１７または１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
少なくとも１種類の追加の療法有効薬剤が、抗−ＰＤ−１抗体、抗−ＣＴＬＡ４抗体、イピリムマブ、および抗−ＲＡＮＫＬ剤、デノスマブから選択される、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
多発性骨髄腫の処置を必要とする患者においてその処置に使用するための、アピリモド、ＡＰＹ０２０１、およびＹＭ−２０１６３６、ならびにその医薬的に許容できる塩類から選択されるＰＩＫｆｙｖｅ阻害薬を含む医薬組成物。
【請求項２２】
少なくとも１種類のＰＩＫｆｙｖｅ阻害薬がアピリモドジメシレートである、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
別個の容器または単一容器内に、単位用量のアピリモド、ＡＰＹ０２０１、およびＹＭ−２０１６３６、ならびにその医薬的に許容できる塩類からなる群から選択される少なくとも１種類のＰＩＫｆｙｖｅ阻害薬、ならびに単位用量の少なくとも１種類の追加薬剤を含む、医薬パックまたはキット。
【請求項２４】
少なくとも１種類の追加薬剤が、抗−吸収剤もしくは抗−ＲＡＮＫＬ剤、またはその組合わせを含む、請求項２３に記載の医薬パックまたはキット。
【請求項２５】
抗−吸収剤が、プロゲスチン類、ポリホスホネート類、ビスホスホネート（類）、エストロゲンアゴニスト類、エストロゲンアンタゴニスト類、エストロゲン、エストロゲン誘導体、およびその組合わせからなる群から選択される、請求項２４に記載の医薬パックまたはキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
[01]  本発明は、ＲＡＮＫＬ／ＲＡＮＫシグナル伝達を阻害するための組成物および関連する療法に関する。
【０００２】
関連出願の引照
[02]  本出願はU.S. Provisional Application Serial No. 62/379,330, 2016年8月25日出願に基づく優先権を主張し、それの全体を本明細書に援用する。
【背景技術】
【０００３】
[03]  骨リモデリングサイクルは、骨マトリックスを合成して石灰化する骨形成性の骨芽細胞と、骨を溶解して細胞外マトリックスタンパク質を酵素分解する骨分解性の破骨細胞との活動により、骨格の統合性を維持する(Teitelbaum SL et al. Nature Reviews Genetics. 2003;4(8):638-649)。骨の増殖およびリモデリングならびにカルシウムおよびホスフェートイオンのホメオスタシスの維持のためには、正常な破骨細胞活性が必要である。
【０００４】
[04]  破骨細胞は骨内にあるユニークな多核細胞であり、骨の分解および吸収に関与する。これらは体内でこの機能を行なえることが知られている唯一の細胞である。これらの細胞は、骨髄、脾臓および肝臓に存在する幹細胞集団の子孫である単核前駆体から派生する。これらの幹細胞集団の増殖により破骨細胞前駆体が生成し、それらが脈管経路を介して骨格部位へ遊走する。これらの細胞が次いで分化し、互いに融合して破骨細胞を形成し、あるいは既存の破骨細胞と融合する。
【０００５】
[05]  破骨細胞活性が不適切に増大すると、骨吸収が優勢になるリモデリングサイクルのため骨質量が低減する可能性がある。不適切な骨量減少(bone loss)は、多発性骨髄腫、骨粗鬆症、関節リウマチ、歯周疾患、ページェット病、家族性膨張性骨溶解、および膨張性骨格高ホスファターゼ症を含めた多種多様な疾患および障害の結果または合併症である。
【０００６】
[06]  さらに、骨量減少は固形腫瘍および転移固形腫瘍を含めた癌と関連する可能性がある。たとえば、骨量減少は乳癌、前立腺癌、甲状腺癌、腎癌、肺癌、食道癌、直腸癌、膀胱癌、子宮頚癌、卵巣癌、および肝癌、および胃腸管癌と関連する可能性がある。
【０００７】
[07]  破骨細胞前駆体は、骨髄および血流内の単核細胞／マクロファージ系列の造血細胞に由来する。これらの前駆体が破骨細胞に分化するためには、核内因子κＢ活性化受容体リガンド(Receptor activator of nuclear factor kB ligand)（ＲＡＮＫＬ）およびマクロファージコロニー刺激因子(macrophage colony stimulating factor)（Ｍ−ＣＳＦ）が必要である(Teitelbaum SL. Science. 2000 289:1504-1508)。ＲＡＮＫＬは骨芽細胞ならびに活性化されたＢ細胞およびＴ細胞によって産生され、破骨細胞前駆体が融合して大型の多核破骨細胞に分化するために必要である。ＲＡＮＫＬは成熟した破骨細胞の活性化および生存においてもさらに役割を果たす(Jimi E., et al., J Immunol. 1999.163:434-442)。破骨細胞の分化はＲＡＮＫＬが破骨細胞前駆体上に存在する核内因子κＢ活性化受容体(Receptor activator of nuclear factor kB)（ＲＡＮＫ）に結合することにより誘導される。
【０００８】
[08]  炎症性サイトカイン、たとえばＴＮＦα、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１７およびＩＬ−２３は、骨芽細胞におけるＲＡＮＫＬ発現および骨髄前駆体細胞におけるＲＡＮＫ受容体発現を誘導することによって破骨細胞分化を増強する(Chen L et al. Eur J Immunol. 2008 38(10):2845-54)。インビボでのＩＬ−２３への曝露は破骨細胞分化の増大、重篤な全身的骨量減少、および慢性関節炎と関連する。ＩＬ−２３ｐ１９ヌル  マウスに由来する破骨細胞前駆体は、破骨細胞の分化および機能に欠損をもつ(Adamopoulos IE et al. J Immunol. 2011 187(2):951-9)。炎症性サイトカインＩＬ−１２は破骨細胞分化において二重の役割を果たす：Ｔｈ１サイトカインを誘導することによる破骨細胞分化増強、およびＲＡＮＫアダプターＴＲＡＦ６の分解をもたらすことによる破骨細胞分化抑制の両方(Queiroz-Junior CM et al. Clin Dev Immunol. 2010: 327417)。ＩＬ−１２のほかに、サイトカインＩＬ−１０も、ＲＡＮＫＬ誘導によるＮＦＡＴｃ１発現および核内へのトランスロケーションを阻害することにより破骨細胞分化を阻害する(Evans KE et al. BMC Cell Biol. 2007 8:4)。
【０００９】
[09]  ＲＡＮＫＬ／ＲＡＮＫシグナル伝達は癌の進行および転移に関与することも示唆されている。高いＲＡＮＫレベルは乳癌および腎癌の進行にも関連する(Palafox M et al. Cancer Res. 2012 72(11):2879-88; Santini D et al. PLoS One. 2011 6(4):e19234; Mikami S et al. J Pathol. 2009 218(4):530-539)。Ｔ細胞由来のＲＡＮＫＬは乳癌細胞のマウスにおける転移を促進し、前立腺癌モデルにおいて転移に関与することが示唆された(Tan W. Nature. 2011 470:548-553; Luo JLet al. Nature. 2007 446(7136):690-694)。抗−ＲＡＮＫＬ抗体デノスマブ(denosumab)は、臨床試験および前臨床マウスモデルの両方において、抗−ＣＴＬＡ４抗体イピリムマブ(ipilimumab)との組合わせで癌転移に対して相乗活性を示した(Smyth MJ et al. J Clin Oncol. 2016 34(12):e104-6)。ＲＡＮＫＬとＲＡＮＫの相互作用をブロックすると、破骨細胞による骨吸収および骨髄腫における骨髄腫負荷が阻害された(Heath DJ et al. Cancer Res. 2007 67(1): 202-8; Weibaecher KN et al. Nat Rev Cancer. 2011 11(6):411-425)。
【００１０】
[10]  アピリモド(apilimod)は免疫調節性の小分子であり、最初はＴＬＲ誘導によるＩＬ−１２およびＩＬ−２３サイトカイン産生の阻害薬として同定され、のちにクローン病、乾癬および関節リウマチの炎症および自己免疫への適用について評価がなされた(Cai X et al. Chem Biol. 2013;20(7):912-21; Krausz S et al. Arthritis Rheum. 2012 64(6):1750-5; Sands BE et al. Inflamm Bowel Dis. 2010 16(7):1209-18; Wada Y et al. PLoS One. 2012 7(4):e35069)。アピリモドは、破骨細胞分化のインヒビター、たとえばＩＬ−１０およびＧＭ−ＣＳＦの発現を促進するほか、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３およびＴＮＦαを含めた広範な骨形成サイトカインの産生を阻害することが立証された (Wada Y et al. PLoS One. 2012 7(4):e35069)。WO 2005/000404には、アピリモド(化合物１２）を含めた５種類のピリミジン化合物が、インビトロアッセイにおいて１５ｎＭのＩＣ５０で破骨細胞形成に対する阻害活性をもつと記載されている。
【００１１】
[11]  前記のように、本発明者らはアピリモドがＲＡＮＫＬ／ＲＡＮＫシグナル伝達の有望な阻害薬であることを見出した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】WO 2005/000404
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Teitelbaum SL et al. Nature Reviews Genetics. 2003;4(8):638-649
【非特許文献２】Teitelbaum SL. Science. 2000 289:1504-1508
【非特許文献３】Jimi E., et al., J Immunol. 1999.163:434-44
【非特許文献４】Chen L et al. Eur J Immunol. 2008 38(10):2845-54
【非特許文献５】Adamopoulos IEet al. J Immunol. 2011 187(2):951-9
【非特許文献６】Queiroz-Junior CM et al. Clin Dev Immunol. 2010: 327417
【非特許文献７】Evans KE et al. BMC Cell Biol. 2007 8:4
【非特許文献８】Palafox M et al. Cancer Res. 2012 72(11):2879-88
【非特許文献９】Santini D et al. PLoS One. 2011 6(4):e19234
【非特許文献１０】Mikami S et al. J Pathol. 2009 218(4):530-539
【非特許文献１１】Tan W. Nature. 2011 470:548-553
【非特許文献１２】Luo JLet al. Nature. 2007 446(7136):690-694
【非特許文献１３】Smyth MJ et al. J Clin Oncol. 2016 34(12):e104-6
【非特許文献１４】Heath DJ et al. Cancer Res. 2007 67(1): 202-8
【非特許文献１５】Weibaecher KN et al. Nat Rev Cancer. 2011 11(6):411-425
【非特許文献１６】Cai X et al. Chem Biol. 2013;20(7):912-21
【非特許文献１７】Krausz S et al. Arthritis Rheum. 2012 64(6):1750-5
【非特許文献１８】Sands BE et al. Inflamm Bowel Dis. 2010 16(7):1209-18
【非特許文献１９】Wada Y et al. PLoS One. 2012 7(4):e35069
【発明の概要】
【００１４】
[12]  本発明は、一部は、ＰＩＫｆｙｖｅ阻害薬アピリモドがＲＡＮＫＬ／ＲＡＮＫシグナル伝達の有効な阻害薬であるという知見に基づく。
[13]  本開示は、ＲＡＮＫＬ／ＲＡＮＫシグナル伝達を阻害するためのＰＩＫｆｙｖｅ阻害薬の使用に関する方法および組成物を提供する。したがって、本開示は、ＲＡＮＫＬ／ＲＡＮＫシグナル伝達の阻害が療法効果を示した疾患および障害を処置するための方法および組成物を提供する。複数の態様において、本開示は、特定の癌、たとえば多発性骨髄腫および骨巨細胞腫(giant cell tumor of bone)（ＧＣＴＢ）を処置するための方法；骨転移を含めた（それに限定されない）癌転移を処置するための方法；ならびに骨量減少を処置するための方法を証明する。
【００１５】
[14]  複数の態様において、本開示は、その必要がある患者において、骨量減少関連の疾患または障害を処置する方法に使用するための、アピリモド、ＡＰＹ０２０１、およびＹＭ−２０１６３６、ならびにその医薬的に許容できる塩類から選択されるＰＩＫｆｙｖｅ阻害薬を含む医薬組成物を提供する。複数の態様において、その必要がある患者は、悪性高カルシウム血症、乳癌の骨転移、前立腺癌の骨転移、癌治療誘発性骨量減少、多発性骨髄腫、関節リウマチ、乾癬性関節炎、骨粗鬆症、骨格の除荷または廃用(skeletal unloading or disuse)、散発性ページェット病、若年性ページェット病、チロシン過剰および甲状腺機能亢進症、プロテーゼ周囲骨量減少、歯周疾患、および癌転移からなる群から選択される疾患または障害を伴なうと診断された者である。複数の態様において、ＰＩＫｆｙｖｅ阻害薬はアピリモド遊離塩基またはアピリモドジメシレートである。複数の態様において、ＰＩＫｆｙｖｅ阻害薬はアピリモドジメシレートであり、組成物中のアピリモドジメシレートの量は約０．００１ｍｇ／ｋｇから約１０００ｍｇ／ｋｇまでである。
【００１６】
[15]  複数の態様において、骨量減少関連の疾患または障害を処置するための医薬組成物は、抗−吸収剤（吸収阻害剤）(anti-resorptive agent)もしくは抗−ＲＡＮＫＬ剤、またはその組合わせをさらに含むか、あるいはそれらとの併用療法計画で投与される。複数の態様において、抗−吸収剤は、プロゲスチン類、ポリホスホネート類、ビスホスホネート（類）、エストロゲンアゴニスト類、エストロゲンアンタゴニスト類、エストロゲン、エストロゲン誘導体、およびその組合わせからなる群から選択される。
【００１７】
[16]  本開示は、その必要がある患者において骨量減少関連の疾患または障害を処置する方法をも提供し、その方法は前記態様のいずれかに従ってその患者にアピリモド、ＡＰＹ０２０１、およびＹＭ−２０１６３６、ならびにその医薬的に許容できる塩類からなる群から選択されるＰＩＫｆｙｖｅ阻害薬を含む医薬組成物を投与することを含む。
【００１８】
[17]  本開示は、その必要がある患者において原発癌の転移を処置するのに使用するための、アピリモド、ＡＰＹ０２０１、およびＹＭ−２０１６３６、ならびにその医薬的に許容できる塩類から選択される少なくとも１種類のＰＩＫｆｙｖｅ阻害薬を含む医薬組成物をも提供する。複数の態様において、その必要がある患者は転移癌を伴なうと診断された患者であり、原発癌はリンパ腫、多発性骨髄腫、乳癌および前立腺癌から選択される。複数の態様において、転移は骨転移である。複数の態様において、原発癌は多発性骨髄腫であり、転移は骨転移である。複数の態様において、転移は標準的な第一選択療法に対して治療抵抗性である。複数の態様において、ＰＩＫｆｙｖｅ阻害薬はアピリモド遊離塩基およびアピリモドジメシレートから選択される。複数の態様において、医薬組成物はアピリモドジメシレートを含み、その必要がある患者は多発性骨髄腫を伴なうと診断された患者であり、転移は骨転移である。複数の態様において、組成物中のアピリモドジメシレートの量は約０．００１ｍｇ／ｋｇから約１０００ｍｇ／ｋｇまでである。
【００１９】
[18]  複数の態様において、原発癌の転移を処置するための医薬組成物は、少なくとも１種類の追加の療法有効薬剤をさらに含むか、あるいはそれらとの併用療法計画で投与される。複数の態様において、少なくとも１種類の追加の療法有効薬剤は抗−ＣＴＬＡ４抗体、抗−ＰＤ−１剤、抗−ＰＤ−Ｌ１剤、および抗−ＰＤ−Ｌ２剤からなる群から選択される。複数の態様において、少なくとも１種類の追加の療法有効薬剤は抗−ＰＤ−１抗体または抗−ＣＴＬＡ４抗体、イピリムマブである。
【００２０】
[19]  本開示は、その必要がある患者において原発癌の転移を処置する方法をも提供し、その方法は、前記態様のいずれかに従って、患者にアピリモド、ＡＰＹ０２０１、およびＹＭ−２０１６３６、ならびにその医薬的に許容できる塩類から選択されるＰＩＫｆｙｖｅ阻害薬を含む医薬組成物を投与することを含む。
【００２１】
[20]  本開示は、その必要がある患者において、骨巨細胞腫（ＧＣＴＢ）を処置するのに使用するための、アピリモド、ＡＰＹ０２０１、およびＹＭ−２０１６３６、ならびにその医薬的に許容できる塩類から選択されるＰＩＫｆｙｖｅ阻害薬含む医薬組成物をも提供する。複数の態様において、ＰＩＫｆｙｖｅ阻害薬はアピリモドジメシレートである。複数の態様において、アピリモドジメシレートの量は約０．００１ｍｇ／ｋｇから約１０００ｍｇ／ｋｇまでである。
【００２２】
[21]  複数の態様において、ＧＣＴＢを処置するための医薬組成物は、少なくとも１種類の追加の療法有効薬剤をさらに含むか、あるいはそれらとの併用療法計画で投与される。複数の態様において、少なくとも１種類の追加の療法有効薬剤は、抗−ＲＡＮＫＬ剤、抗−ＣＴＬＡ４抗体、抗−ＰＤ−１剤、抗−ＰＤ−Ｌ１剤、および抗−ＰＤ−Ｌ２剤、およびその組合わせからなる群から選択される。複数の態様において、少なくとも１種類の追加の療法有効薬剤は、抗−ＰＤ−１抗体、抗−ＣＴＬＡ４抗体、イピリムマブ、および抗−ＲＡＮＫＬ剤、デノスマブから選択される。
【００２３】
[22]  本開示は、その必要がある患者においてＧＣＴＢを処置する方法をも提供し、その方法は、前記態様のいずれかに従ってその患者にアピリモド、ＡＰＹ０２０１、およびＹＭ−２０１６３６、ならびにその医薬的に許容できる塩類から選択されるＰＩＫｆｙｖｅ阻害薬を含む医薬組成物を投与することを含む。
【００２４】
[23]  本開示は、その必要がある患者において多発性骨髄腫を処置するのに使用するための、アピリモド、ＡＰＹ０２０１、およびＹＭ−２０１６３６、ならびにその医薬的に許容できる塩類から選択される少なくとも１種類のＰＩＫｆｙｖｅ阻害薬を含む医薬組成物をも提供する。複数の態様において、少なくとも１種類のＰＩＫｆｙｖｅ阻害薬はアピリモドジメシレートである。
【００２５】
[24]  本開示は、その必要がある患者において多発性骨髄腫を処置する方法をも提供し、その方法は、前記態様のいずれかに従ってその患者にアピリモド、ＡＰＹ０２０１、およびＹＭ−２０１６３６、ならびにその医薬的に許容できる塩類から選択されるＰＩＫｆｙｖｅ阻害薬を含む医薬組成物を投与することを含む。
【００２６】
[25]  本開示は、別個の容器または単一容器内に、単位用量のアピリモド、ＡＰＹ０２０１、およびＹＭ−２０１６３６、ならびにその医薬的に許容できる塩類からなる群から選択される少なくとも１種類のＰＩＫｆｙｖｅ阻害薬、ならびに単位用量の少なくとも１種類の追加薬剤を含む、医薬パックまたはキットをも提供する。複数の態様において、少なくとも１種類の追加薬剤は抗−吸収剤もしくは抗−ＲＡＮＫＬ剤、またはその組合わせを含む。複数の態様において、抗−吸収剤は、プロゲスチン類、ポリホスホネート類、ビスホスホネート（類）、エストロゲンアゴニスト類、エストロゲンアンタゴニスト類、エストロゲン、エストロゲン誘導体、およびその組合わせからなる群から選択される。
【００２７】
[26]  複数の態様において、本開示は、癌の細胞におけるＲＡＮＫＬ／ＲＡＮＫシグナル伝達を阻害するのに十分な量のＰＩＫｆｙｖｅ阻害薬を投与することにより癌または癌転移を処置する方法を提供する。複数の態様において、本開示は、癌の細胞におけるＲＡＮＫＬ／ＲＡＮＫシグナル伝達を阻害するのに十分な量のＰＩＫｆｙｖｅ阻害薬を投与することにより癌の進行を阻害する方法を提供する。複数の態様において、癌の細胞は間質細胞または巨細胞であり、癌はＧＣＴＢである。複数の態様において、癌の細胞は骨髄腫細胞である。複数の態様において、本開示は、癌の細胞におけるＲＡＮＫＬ／ＲＡＮＫシグナル伝達を阻害するのに十分な量のＰＩＫｆｙｖｅ阻害薬を投与することにより癌転移を処置し、阻止し、または発生率を低減する方法を提供する。複数の態様において、本開示は、癌の細胞におけるＲＡＮＫＬ／ＲＡＮＫシグナル伝達を阻害するのに十分な量のＰＩＫｆｙｖｅ阻害薬を投与することにより癌転移を処置する方法を提供する。複数の態様において、癌転移は骨転移である。複数の態様において、癌は乳癌、前立腺癌、腎癌、肝癌、肺癌、および皮膚癌からなる群から選択される。複数の態様において、癌転移は骨転移であり、原発癌は多発性骨髄腫、乳癌、および前立腺癌から選択される。
【００２８】
[27]  複数の態様において、本開示はその必要がある対象において骨量減少を処置する方法を提供し、その方法はある量の少なくとも１種類のＰＩＫｆｙｖｅ阻害薬を含む組成物を対象に投与することを含む。複数の態様において、骨量減少は、オステオペニア障害、炎症状態、自己免疫状態、および癌から選択される少なくとも１つの状態と関連する。
【００２９】
[28]  複数の態様において、骨量減少は癌と関連する。複数の態様において、骨量減少は、悪性高カルシウム血症(hypercalcemia of malignancy)（ＨＣＭ）、多発性骨髄腫の骨融解性骨病変、および転移性癌の骨融解性骨転移のうち少なくとも１つと関連する。複数の態様において、転移性癌は、乳癌、前立腺癌、甲状腺癌、腎癌、肺癌、食道癌、直腸癌、膀胱癌、子宮頚癌、卵巣癌、および肝癌、および胃腸管癌から選択される。複数の態様において、転移性癌は乳癌である。
【００３０】
[29]  複数の態様において、骨量減少は非悪性骨障害と関連する。複数の態様において、非悪性骨障害は、骨粗鬆症、骨ページェット病、骨形成不全、線維性骨異形成、原発性副甲状腺機能亢進、家族性膨張性骨融解(familial expansile osteolysis)、および膨張性骨格高ホスファターゼ症(expansile skeletal hyperphosphatasia)からなる群から選択される。複数の態様において、骨量減少は、家族性膨張性骨溶解、早期発症型家族性骨ページェット病、および膨張性骨格高ホスファターゼ症からなる群から選択される状態と関連する。
【００３１】
[30]  複数の態様において、骨量減少は乾癬性関節炎または関節リウマチと関連する。複数の態様において、骨量減少は歯周疾患と関連する。
[31]  複数の態様において、骨量減少疾患は骨粗鬆症である。複数の態様において、骨粗鬆症は下記のものからなる群から選択される、小児における原発型の骨粗鬆症である：骨形成不全、Ｘ染色体優性低リン酸血症性くる病(X-linked hypophoshatemic rickets)、ホモシスチン尿症、低ホスファターゼ症、ウイルソン病(Wilson’s disease)、メンケス捻転毛髪症候群(Menkes’ kinky hair syndrome)、骨粗鬆症−偽性神経膠腫症候群、特発性若年性骨粗鬆症、若年性ページェット病、早期発症型ページェット病、エーラー−ダンロス症候群(Ehler-Danlos syndrome)、ブルック症候群(Bruck syndrome)、マルファン症候群(Marfan syndrome)、低リン酸血症性腎結石症／骨粗鬆症、ハジュ−チーニー症候群(Hajdu-Cheney syndrome)、トルク−ウィンチェスター症候群(Torg-Winchester syndrome)、シュワッハマン−ダイアモンド症候群(Schwachman-Diamond syndrome)、シングルトン−マーテン症候群(Singleton-Merten syndrome)、鎖骨頭蓋異形成症(cleidocranial dysostosis)、スチューブ−ウィーデマン症候群(Stuve-Wiedemann syndrome)、コール−カーペンター症候群(Cole-Carpenter syndrome)、老人様皮膚萎縮骨異形成症(geroderma osteodysplasticum)、ヌーマン症候群(Noonan syndrome)、新生児副甲状腺機能亢進、および低カルシウム性くる病。複数の態様において、疾患または障害は骨形成不全である。
【００３２】
[32]  複数の態様において、骨量減少は、悪性高カルシウム血症、乳癌の骨転移、前立腺癌の骨転移、癌治療誘発性骨量減少、多発性骨髄腫、関節リウマチ、乾癬性関節炎、骨粗鬆症、骨格の除荷または廃用、散発性ページェット病、若年性ページェット病、チロシン過剰および甲状腺機能亢進症、プロテーゼ周囲骨量減少、歯周疾患、および癌転移のうち少なくとも１つと関連する。
【００３３】
[33]  複数の態様において、本開示はその必要がある対象において骨における多発性骨髄腫増殖を処置するための方法を提供し、その方法はある量の少なくとも１種類のＰＩＫｆｙｖｅ阻害薬を含む組成物を対象に投与することを含む。複数の態様において、骨増殖はオステオペニア障害、炎症状態、自己免疫状態、および癌から選択される状態と関連する。
【００３４】
[34]  前記態様のいずれかによれば、ＰＩＫｆｙｖｅ阻害薬は、アピリモド遊離塩基、アピリモドジメシレート、ＡＰＹ０２０１、およびＹＭ−２０１６３６からなる群から選択される。複数の態様において、ＰＩＫｆｙｖｅ阻害薬はアピリモドジメシレートである。複数の態様において、ＰＩＫｆｙｖｅ阻害薬は、アピリモド遊離塩基、またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、多型、プロドラッグ、アナログもしくは誘導体から選択される。複数の態様において、ＰＩＫｆｙｖｅ阻害薬はアピリモドの活性代謝産物である。
【００３５】
[35]  前記態様のいずれかによれば、対象は好ましくはヒト対象である。
[36]  前記態様のいずれかによれば、少なくとも１種類のＰＩＫｆｙｖｅ阻害薬をいずれか適切な経路において、場合により追加する薬剤と同じ剤形または異なる剤形で投与することができる。複数の態様において、投与は経口、静脈内、または皮下経路による。複数の態様において、投与は１日１回、１日２回、または連続的に、ある期間、たとえば１もしくは数日間、または１もしくは数週間である。連続投与はたとえば下記により実施できる：たとえば対象に埋め込まれた徐放性剤形を使用するか、あるいはたとえば同様に埋め込むことができるポンプデバイスを用いた連続注入による。
【００３６】
[37]  前記態様のいずれかによれば、ＰＩＫｆｙｖｅ阻害薬をたとえば錠剤、カプセル剤、舌下剤形、または経口スプレーの形態で経口投与することができる。複数の態様において、ＰＩＫｆｙｖｅ阻害薬は注射により、または静脈内注入用の無菌注入液剤への添加により投与され、適切な無菌、水性の液剤もしくは分散液剤の形態、または再構成してそのような液剤もしくは分散液剤にするための散剤の形態である。
【００３７】
[38]  前記態様のいずれかによれば、ＰＩＫｆｙｖｅ阻害薬はアピリモド、好ましくはアピリモドジメシレートであり、ヒトに投与するアピリモドの量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇから約１０００ｍｇ／ｋｇまで、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇまで、約１０ｍｇ／ｋｇから２５０ｍｇ／ｋｇまで、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇまでの量；またはその範囲の下端が０．００１ｍｇ／ｋｇ〜９００ｍｇ／ｋｇのいずれかの量であり、その範囲の上端が０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０００ｍｇ／ｋｇのいずれかの量であるいずれかの範囲（たとえば、０．００５ｍｇ／ｋｇ〜２００ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ）である。当業者に認識されているように、有効量は処置される疾患、投与経路、賦形剤の使用、および他の療法処置との併用、たとえば他の薬剤の使用の可能性によっても変動するであろう。
【００３８】
[39]  前記態様のいずれかによれば、ＰＩＫｆｙｖｅ阻害薬、好ましくはアピリモド、最も好ましくはアピリモドジメシレートを、３０〜１０００ｍｇ／日（たとえば、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、または３００ｍｇ／日）で少なくとも１週間（たとえば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、３６、４８週間、またはそれ以上）の投与計画で投与する。好ましくは、化合物を１００〜１０００ｍｇ／日で４または１６週間の投与計画で投与する。代わりにまたは続いて、化合物を１００ｍｇ〜３００ｍｇで１日２回、８週間、または場合により５２週間の投与計画で投与する。代わりにまたは続いて、化合物を５０ｍｇ〜１０００ｍｇで１日２回、８週間、または場合により５２週間の投与計画で投与する。
【００３９】
[40]  前記態様のいずれかによれば、ＰＩＫｆｙｖｅ阻害薬、好ましくはアピリモド、最も好ましくはアピリモドジメシレートを、１日１回、１日２〜５回、１日２回まで、もしくは３回まで、または１日８回まで投与することができる。一態様において、化合物を１日３回、１日２回、１日１回、１４日間のオン（投薬）（１日４回、１日３回、または１日２回、または１日１回）および７日間のオフ（休薬）の３週サイクルで、最大５または７日間のオン（１日４回、１日３回、または１日２回、または１日１回）および１４〜１６日間のオフの３週サイクルで、あるいは２日毎に１回、または週１回、または２週毎に１回、または３週毎に１回、投与する。
【００４０】
[41]  前記態様のいずれかによれば、少なくとも１種類のＰＩＫｆｙｖｅ阻害薬、好ましくはアピリモド、最も好ましくはアピリモドジメシレートを、癌、癌転移、または骨量減少の処置のための併用療法においてさらに少なくとも１種類の追加の有効薬剤と組み合わせることができる。種々の態様において、有効薬剤の療法計画に応じて、ＰＩＫＦｙｖｅ阻害薬は少なくとも１種類の追加の有効薬剤と同じ剤形中に、または異なる剤形中に存在することができる。複数の態様において、少なくとも１種類のＰＩＫｆｙｖｅ阻害薬は、少なくとも１種類の追加の有効薬剤を用いる療法計画において、同じかまたは異なる剤形で投与される。
【００４１】
[42]  骨量減少を処置するための方法の態様において、少なくとも１種類の追加薬剤は抗−吸収剤、抗−ＲＡＮＫＬ剤、またはカテプシンＫ阻害薬、およびその組合わせである。複数の態様において、抗−吸収剤は、プロゲスチン、ポリホスホネート、ビスホスホネート、エストロゲン受容体調節薬、エストロゲン、エストロゲン／プロゲスチン組合わせ、エストロゲン誘導体、およびその組合わせからなる群から選択される。複数の態様において、抗−ＲＡＮＫＬ剤はデノスマブ（Ｐｒｏｌｉａｌ（商標）またはＸｇｅｖａ（商標））である。複数の態様において、ビスホスホネートは、アレンドロネート(alendronate)（Ｆｏｓａｍａｘ（商標），Ｆｏｓａｍａｘ（商標）  Ｐｌｕｓ  Ｄ）、リセドロネート(risedronate)（Ａｃｔｏｎｅｌ（商標）、カルシウム含有Ａｃｔｏｎｅｌ（商標））、イバンドロネート(ibandronate)（Ｂｏｎｉｖａ（商標））、およびゾレドロン酸(zoledronic acid)（Ｒｅｃｌａｓｔ（商標））からなる群から選択される。複数の態様において、エストロゲン受容体調節薬はラロキシフェン(raloxifene)（Ｅｖｉｓｔａ（商標））である。複数の態様において、抗−吸収剤はテリパラチド(teriparatide)（Ｆｏｒｔｅｏ（商標））である。複数の態様において、カテプシンＫ阻害薬はＯｄａｎａｃａｔｉｂ（商標）である。
【００４２】
[43]  癌または癌転移を処置するための方法の態様において、少なくとも１種類の追加薬剤は、アルキル化剤、インターカレーション剤、チューブリン結合剤、コルチコステロイド、およびその組合わせからなる群から選択される。複数の態様において、追加の療法剤は、抗−ＣＴＬＡ４抗体、抗−ＰＤ−１剤、抗−ＰＤ−Ｌ１剤、および抗−ＰＤ−Ｌ２剤からなる群から選択される。複数の態様において、抗−ＣＴＬＡ４抗体はイピリムマブである。複数の態様において、追加の療法剤はデノスマブ（Ｐｒｏｌｉａｌ（商標）またはＸｇｅｖａ（商標））である。複数の態様において、癌はＧＣＴＢであり、追加の療法剤はデノスマブである。
【００４３】
[44]  本発明は、別個の容器または単一容器内に、単位用量の少なくとも１種類のＰＩＫｆｙｖｅ阻害薬、ならびに場合により本明細書に記載する少なくとも１種類の追加薬剤を含む、医薬パックまたはキットをも提供する。複数の態様において、医薬パックまたはキットは、アピリモド遊離塩基、アピリモドジメシレート、またはアピリモドの活性代謝産物のラセミ的に純粋な（racemically pure）鏡像異性体、およびその組合わせから選択される少なくとも１種類のＰＩＫｆｙｖｅ阻害薬を含む。
【図面の簡単な説明】
【００４４】
【図１−１】[45]  図１Ａ〜１Ｄ：  ＣＲＩＳＰＲ誘導による、塩素イオン電位依存性チャネル７(chloride voltage-gated channel 7)（ＣＬＣＮ７）（Ａ）、骨粗鬆症関連膜貫通型タンパク質１(osteoporosis associated transmembrane protein 1)（ＯＳＴＭ１）（Ｂ）、ソーティングネキシン１０(sorting nexin 10)（ＳＮＸ１０）（Ｃ）、およびリソソームレギュレーターである転写因子ＥＢ(transcription factor EB)（ＴＦＥＢ）（Ｄ）の喪失は、ＷＳＵ−ＤＬＣＬ２Ｂ細胞リンパ腫においてアピリモドに対する耐性を付与する。指示した遺伝子をターゲティングするガイドＲＮＡまたは非ターゲティング(non-targeting)（ＮＴ）ガイドＲＮＡを含む細胞のプールを、アピリモドで３日間処理し、生存率をＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）によりアッセイした。
【図１−２】図１Ａ〜１Ｄ：  ＣＲＩＳＰＲ誘導による、塩素イオン電位依存性チャネル７(chloride voltage-gated channel 7)（ＣＬＣＮ７）（Ａ）、骨粗鬆症関連膜貫通型タンパク質１(osteoporosis associated transmembrane protein 1)（ＯＳＴＭ１）（Ｂ）、ソーティングネキシン１０(sorting nexin 10)（ＳＮＸ１０）（Ｃ）、およびリソソームレギュレーターである転写因子ＥＢ(transcription factor EB)（ＴＦＥＢ）（Ｄ）の喪失は、ＷＳＵ−ＤＬＣＬ２Ｂ細胞リンパ腫においてアピリモドに対する耐性を付与する。指示した遺伝子をターゲティングするガイドＲＮＡまたは非ターゲティング(non-targeting)（ＮＴ）ガイドＲＮＡを含む細胞のプールを、アピリモドで３日間処理し、生存率をＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）によりアッセイした。
【図２】[46]  図２：  アピリモド処理は、ＲＡＷ２６４．７由来の破骨細胞においてカテプシンＫ成熟を阻害する。ＲＡＷ２６４．７マクロファージを３０ｎｇ／ｍｌのＲＡＮＫＬで４日間、分化させ、その後、ＲＡＮＫＬおよび指示した濃度のアピリモドで２４時間処理した後、細胞溶解物を採集し、指示したタンパク質についてウェスタンブロット法を実施した。
【図３】[47]  図３：  アピリモド処理は、ＲＡＮＫＬ誘導によるＲＡＷ２６４．７マクロファージからの酒石酸抵抗性酸性ホスファターゼ(tartrate-resistant acid phosphatase)（ＴＲＡＰ）陽性−多核破骨細胞の分化を阻害する。ＲＡＷ２６４．７マクロファージを、ビヒクルまたは３０ｎｇ／ｍＬのＲＡＮＫＬで、合計５日間分化させた。分化の最後の３日間、指示した濃度のアピリモドで細胞を共処理した。その後、細胞をＴＲＡＰについて染色した。矢印は巨大ＴＲＡＰ陽性多核破骨細胞を強調表示している。
【図４】[48]  図４Ａ〜４Ｂ：  ＲＡＮＫＬ誘導によるＲＡＷ２６４．７由来破骨細胞の分化のアピリモドによる阻害を、ＴＲＡＰ陽性−多核細胞（Ａ）または巨大破骨細胞（Ｂ）の数の減少によって示したもの。３つのウェルの平均を決定し、非処理に対比したパーセントを示す。
【図５】[49]  図５Ａ〜５Ｂ：  アピリモド処理が、骨形成因子ＲＡＮＫ、ｃ−Ｆｏｓ、小眼球症関連転写因子(microphthalmia-associated transcription factor)（ＭＩＴＦ）、ＰＵ．１、ＴＮＦ受容体関連因子６(TNF receptor associated factor 6)（ＴＲＡＦ６）、およびオステオプロテゲリン(osteoprotegerin)（ＯＰＧ）のＲＮＡ発現に及ぼす影響を、未分化（Ａ）または分化した（Ｂ）ＲＡＷ２６４．７マクロファージにおいて、定量ＰＣＲにより査定したもの。
【図６】[50]  図６Ａ〜６Ｂ：  アピリモドが歯周骨の吸収に及ぼす影響を図示したもの（Ａ）。アピリモド（８および２０ｍｇ／ｋｇ）の１日１回経口投与は骨量減少を低減する（Ｂ）。
【図７】[51]  図７：  びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫(diffuse large B cell lymphoma)（ＤＬＢＣＬ）を伴なう患者の陽電子射出断層撮影−コンピューター断層撮影（ＰＥＴ−ＣＴ）スキャン。左のイメージはベースラインとして２日目に取得された；右のイメージは処理（１００ｍｇアピリモドジメシレート  ＢＩＤ、６週間）終了の２週間後に取得された。
【図８】[52]  図８：  アピリモドがＭＰＣ−１１同遺伝子型モデルにおいて後脚麻痺に及ぼす影響。
【図９】[53]  図９：  アピリモドがＭＰＣ−１１同遺伝子型モデルにおいて骨髄構造に及ぼす影響。
【発明を実施するための形態】
【００４５】
[54]  本開示は、細胞のＲＡＮＫＬ／ＲＡＮＫシグナル伝達を阻害するためのＰＩＫｆｙｖｅ阻害薬の組成物およびその使用に関する方法を提供する。したがって、本開示は、その臨床病態が不適切または過度のＲＡＮＫＬ／ＲＡＮＫシグナル伝達を特徴とする特定の疾患および障害の治療、およびある態様においては予防に関する方法を提供する。よって、本開示は、種々の態様において、癌、癌転移、および骨量減少を処置するための方法を提供する。
【００４６】
[55]  複数の態様において、本発明は、ある量の少なくとも１種類のＰＩＫｆｙｖｅ阻害薬、好ましくはアピリモド、最も好ましくはアピリモドジメシレートを対象に投与することにより、対象において癌、癌転移、および骨量減少を処置するための方法を提供する。複数の態様において、その量は対象のターゲット細胞においてＲＡＮＫＬ／ＲＡＮＫシグナル伝達を阻害するのに有効である。複数の態様において、その量は療法有効量である。複数の態様において、少なくとも１種類のＰＩＫＦｙｖｅ阻害薬は、アピリモド、ＡＰＹ０２０１、およびＹＭ２０１６３６、またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、多型、代謝産物、プロドラッグ、アナログもしくは誘導体からなる群から選択される。複数の態様において、少なくとも１種類のＰＩＫｆｙｖｅ阻害薬はアピリモド、好ましくはアピリモドジメシレートである。
【００４７】
[56]  複数の態様において、本開示は骨量減少を阻害する方法を提供する。複数の態様において、骨量減少は対象における疾患、障害、または状態に関連する。そのような障害の例には下記のものが含まれるが、それらに限定されない：歯周疾患、非悪性骨障害（たとえば、骨粗鬆症、骨ページェット病、骨形成不全、線維性骨異形成、および原発性副甲状腺機能亢進を含む）、エストロゲン欠乏症、炎症性骨量減少、骨悪性疾患、関節炎、大理石骨病(osteopetrosis)、および特定の癌関連障害（たとえば、悪性高カルシウム血症（ＨＣＭ）、多発性骨髄腫の骨融解性骨病変、ならびに乳癌および他の転移癌の骨融解性骨転移）。複数の態様において、疾患または障害は自己炎症性(autoinflammatory)骨障害、たとえば慢性非細菌性骨髄炎(chronic non-bacterialosteomyelitis)（ＣＮＯ）；滑膜炎(synovitis)、アクネ(acne)、膿疱症(pustulosis)、過骨症(hyperostosis)、骨炎(osteitis)症候群；マジード症候群(Majeed syndrome)、インターロイキン−１受容体アンタゴニスト欠乏症(deficiency of interleukin-1 receptor antagonist)（ＤＩＲＡ）、およびケルビスム症(cherubism)である。
【００４８】
[57]  複数の態様において、骨量減少は、多発性骨髄腫、転移性固形腫瘍、骨粗鬆症、関節リウマチ、歯周疾患、骨ページェット病、家族性膨張性骨溶解、および膨張性骨格高ホスファターゼ症のうち少なくとも１つと関連する。
【００４９】
[58]  複数の態様において、骨量減少は骨粗鬆症に関連する。複数の態様において、骨粗鬆症は下記のものからなる群から選択される、小児における原発型の骨粗鬆症である：骨形成不全、Ｘ染色体優性低リン酸血症性くる病、ホモシスチン尿症、低ホスファターゼ症、ウイルソン病、メンケス捻転毛髪症候群、骨粗鬆症−偽性神経膠腫症候群、特発性若年性骨粗鬆症、若年性ページェット病、早期発症型ページェット病、エーラー−ダンロス症候群、ブルック症候群、マルファン症候群、低リン酸血症性腎結石症／骨粗鬆症、ハジュ−チーニー症候群、トルク−ウィンチェスター症候群、シュワッハマン−ダイアモンド症候群、シングルトン−マーテン症候群、鎖骨頭蓋異形成症、スチューブ−ウィーデマン症候群、コール−カーペンター症候群、老人様皮膚萎縮骨異形成症、ヌーマン症候群、新生児副甲状腺機能亢進、および低カルシウム性くる病。複数の態様において、小児における原発型の骨粗鬆症は骨形成不全である。
【００５０】
[59]  複数の態様において、骨量減少は、悪性高カルシウム血症、乳癌の骨転移、前立腺癌の骨転移、癌治療誘発性骨量減少、多発性骨髄腫、関節リウマチ、乾癬性関節炎、骨粗鬆症、骨格の除荷または廃用、散発性ページェット病、若年性ページェット病、チロシン過剰および甲状腺機能亢進症、プロテーゼ周囲骨量減少、歯周疾患、および癌転移のうち少なくとも１つと関連する。
【００５１】
[60]  複数の態様において、本発明は、療法有効量の少なくとも１種類のＰＩＫｆｙｖｅ阻害薬、好ましくはアピリモド、最も好ましくはアピリモドジメシレートを対象に投与することにより、対象において癌または癌転移を治療または予防するための方法を提供する。複数の態様において、癌は多発性骨髄腫、乳癌、前立腺癌、腎癌、肝癌、肺癌、および皮膚癌からなる群から選択される。複数の態様において、癌は多発性骨髄腫、乳癌または前立腺癌である。複数の態様において、癌はＧＣＴＢである。複数の態様において、その量は、癌の細胞において細胞性ＰＩＫｆｙｖｅ活性を阻害するために、および／またはＣＤ４＋およびＣＤ８＋  Ｔ細胞においてＲＡＮＫの発現を阻害するために、および／または癌の細胞においてＲＡＮＫＬ／ＲＡＮＫシグナル伝達を阻害するために有効である。
【００５２】
[61]  本明細書に記載するいずれかの態様によれば、少なくとも１種類のＰＩＫｆｙｖｅ阻害薬はアピリモド、好ましくはアピリモドジメシレートである。アピリモドはＰＩＫｆｙｖｅの選択的阻害薬である (Cai et al. 2013 Chem. & Biol. 20:912-921)。アピリモドは、それがＩＬ−１２／２３産生を阻害する能力に基づいて、炎症性および自己免疫性の疾患、たとえば関節リウマチ、敗血症、クローン病、多発性硬化症、乾癬、またはインスリン依存性糖尿病の処置のために、およびこれらのサイトカインが増殖促進の役割を果たすと考えられた癌において、有用であると示唆された。
【００５３】
[62]  本明細書に記載する方法および組成物の態様において、アピリモドは、後記に述べるようにアピリモド遊離塩基、またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、多型、プロドラッグ、アナログもしくは誘導体であってもよい。アピリモドの構造を式Ｉに示す：
【００５４】
【化１】
2019528305.tif 000002
【００５５】
[63]  アピリモドの化学名は２−［２−ピリジン−２−イル）−エトキシ］−４−Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−６−（モルホリン−４−イル）−ピリミジン（ＩＵＰＡＣ名：（Ｅ）−４−（６−（２−（３−メチルベンジリデン）ヒドラジニル）−２−（２−（ピリジン−２−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）モルホリン）であり、ＣＡＳ番号は５４１５５０−１９−０である。
【００５６】
[64]  アピリモドは、たとえばU.S. Patent No. 7,923,557および7,863,270、ならびにWO 2006/128129に記載された方法に従って製造できる。
[65]  複数の態様において、本発明の組成物および方法に使用するためのアピリモドは遊離塩基またはジメシレート塩の形態である；ＭＷ  ６１０．７（ジメシレート塩）；ｔＰＳＡ  ８３．１；ｐＫａ  ５．３９（±０．０３）、４．５４（±０．２７）；ＨＢＤ  １。アピリモドジメシレート塩は水溶性が高く（＞２５ｍｇ／ｍＬ）、中等度の透過性を示す（ラットにおいて＞７０％）。複数の態様において、アピリモドの活性代謝産物を使用できる。６種類の一次代謝産物がラットおよびヒトのミクロソームおよび肝細胞安定性試験で同定された。ヒト、ラット、ウサギおよびイヌの試験は、質的に類似する代謝プロフィールを示した。Ｔｍａｘは一般に経口投与後１または２時間以内に生じ、この化合物が循環から速やかに排除されることと一致した。反応表現型判定試験によって、ＣＹＰ３Ａ４、ならびにより少ない程度でＣＹＰ１Ａ２および／またはＣＹＰ２Ｄ６が代謝に関与することが指摘された。一次代謝産物は循環中での寿命が短い。アピリモド遊離塩基およびジメシレート塩の両方ともラット、イヌおよびヒトの血漿タンパク質への結合性が高い（＞９９％）。
【００５７】
[66]  複数の態様において、少なくとも１種類のＰＩＫｆｙｖｅ阻害薬はＡＰＹ０２０１およびＹＭ−２０１６３６から選択される。
[67]  ＡＰＹ０２０１の化学名は（Ｅ）−４−（５−（２−（３−メチルベンジリデン）ヒドラジニル）−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）モルホリン（(E)-4-(5-(2-(3-methylbenzylidine)hydrazinlyl)-2-(pyridine-4-yl)pyrazolol[1,5-a]pyrimidin-7-yl)morpholine）である。ＡＰＹ０２０１は選択的ＰＩＫｆｙｖｅ阻害薬である(Hayakawa et al. 2014 Bioorg. Med. Chem. 22:3021-29)。ＡＰＹ０２０１はＰＩＫｆｙｖｅキナーゼのＡＴＰ−結合部位と直接相互作用し、それによりＰＩ（３，５）Ｐ２合成が抑制され、次いでそれによりＩＬ−１２／２３の産生が抑制される。
【００５８】
[68]  ＹＭ２０１６３６の化学名は６−アミノ−Ｎ−（３−（４−モルホリノピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル）ニコチンアミド（ＣＡＳ番号は３７１９４２−６９−７）である。ＹＭ２０１６３６はＰＩＫｆｙｖｅの選択的阻害薬である (Jefferies et al. EMBO rep. 2008 9:164-170)。それはＮＩＨ３Ｔ３細胞においてエンドソームトラフィッキングに可逆的損傷を及ぼし、これはｓｉＲＮＡでＰＩＫｆｙｖｅを枯渇させることによって生じる作用を模倣している。ＹＭ２０１６３６はレトロウイルスが出芽によって細胞から出るのもブロックする；これはおそらくエスコート(endosomal sorting complex required for transport)（ＥＳＣＲＴ）機構を妨害することによるものであろう。脂肪細胞において、ＹＭ−２０１６３６は基礎およびインスリン活性化状態の２−デオキシグルコース取込みをも阻害する（ＩＣ５０＝５４ｎＭ）。
【００５９】
[69]  本明細書中で用いる用語“医薬的に許容できる塩”は、化合物の酸性基および塩基性基から形成される塩である。具体的な塩類には下記のものが含まれるが、それらに限定されない：硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、クロリド、ブロミド、ヨージド、硝酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ベシル酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロネート（glucaronate）、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩（たとえば、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩）。好ましい態様において、アピリモドの塩はメタンスルホン酸塩を含む。
【００６０】
[70]  用語“医薬的に許容できる塩”は、酸性官能基、たとえばカルボン酸官能基をもつ化合物と、医薬的に許容できる無機塩基または有機塩基とから製造される塩をも表わす。
【００６１】
[71]  用語“医薬的に許容できる塩”は、塩基性官能基、たとえばアミノ官能基をもつ化合物と、医薬的に許容できる無機酸または有機酸とから製造される塩をも表わす。
[72]  本明細書に記載する化合物の塩類は、親化合物から一般的な化学的方法、たとえばPharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Hemrich Stalil (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, August 2002に記載された方法により合成できる。一般に、そのような塩類は、水中もしくは有機溶媒中またはそれら２種類の混合物中で親化合物を適切な酸と反応させることにより製造できる。
【００６２】
[73]  本明細書に記載する化合物の塩形の１つを、当業者に周知の方法により遊離塩基に、場合によっては他の塩形に変換できる。たとえば、アミン固定相を収容したカラム（たとえば、Ｓｔｒａｔａ−ＮＨ２カラム）に塩の溶液を導通することにより遊離塩基を形成できる。あるいは、塩の水溶液を炭酸水素ナトリウムで処理して塩を分解し、遊離塩基を析出させることができる。遊離塩基を次いでルーティン方法により他の酸と結合させることができる。
【００６３】
[74]  本明細書中で用いる用語“多型”は、本発明化合物の固体結晶形態を意味する。同一化合物の異なる多型が異なる物理的、化学的および／またはスペクトル特性を示す可能性がある。異なる物理的特性には安定性（たとえば、熱または光に対する）、圧縮適性および密度（配合および製品加工に際して重要である）、および溶解速度（それは生物学的利用能に影響を及ぼす可能性がある）が含まれるが、これらに限定されない。安定性の相違は、化学反応性（たとえば、酸化の差；それにより、剤形がある多型からなる場合に他の多型からなる場合より速やかに退色する）または機械的特性（たとえば、動力学的に好ましい多型がより熱力学に安定な多型に変換する結果として、貯蔵に際して錠剤が破砕する）、または両方（たとえば、ある多型の錠剤は高湿度ではより分解しやすい）の変化から生じる可能性がある。多型の物理的特定の相違はそれらの加工に影響を及ぼす可能性がある。たとえば、ある多型は、たとえばそれの粒子の形状またはサイズ分布のため、他の多型より溶媒和物を形成しやすい可能性があり、あるいは濾過または洗浄して不純物を除去するのがより困難である可能性がある。
【００６４】
[75]  本明細書中で用いる用語“水和物”は、非共有分子間力により結合した化学量論的量または非−化学量論的量の水をさらに含有する本発明化合物またはその塩を意味する。
【００６５】
[76]  本明細書中で用いる用語“包接化合物”は、内部にトラップされたゲスト分子（たとえば、溶媒または水）をもつ空間（たとえば、チャネル）を含む、結晶格子の形態の本発明化合物またはその塩を意味する。
【００６６】
[77]  本明細書中で用いる用語“プロドラッグ”は、本明細書に記載する化合物の誘導体であって生物学的条件下（インビトロまたはインビボ）で加水分解、酸化、または他の形で反応して本発明化合物を供給できるものを意味する。プロドラッグは生物学的条件下でのそのような反応に際して初めて活性になることができるか、あるいはそれらはそれらの未反応形態で活性をもつ可能性がある。本発明において考慮するプロドラッグの例には、本明細書に記載する化合物のアナログまたは誘導体であって生物学的加水分解性部分を含むもの、たとえば下記のものが含まれるが、それらに限定されない：生物学的加水分解性アミド、生物学的加水分解性エステル、生物学的加水分解性カルバメート、生物学的加水分解性カーボネート、生物学的加水分解性ウレイド、および生物学的加水分解性ホスフェートアナログ。プロドラッグの他の例には、本明細書に開示する式のいずれかの化合物の誘導体であって−ＮＯ、−ＮＯ２、−ＯＮＯ、または−ＯＮＯ２部分を含むものが含まれる。プロドラッグは一般に周知の方法、たとえばBurger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery (1995) 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 5th ed)に記載された方法を用いて製造できる。
【００６７】
[78]  さらに、本発明の方法に使用するのに適したある化合物は１以上の二重結合、または１以上の不斉中心をもつ。そのような化合物はラセミ体、ラセミ混合物、単一鏡像異性体、個々のジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、およびｃｉｓ−もしくはｔｒａｎｓ−またはＥ−もしくはＺ−二重異性体形態で生じる可能性がある。すべてのそのような異性体形態のこれらの化合物が、明らかに本発明に含まれる。本発明の化合物は多数の互変異性体形態で表わすこともでき、そのような場合、本発明はすべての互変異性体形態の本明細書に記載する化合物を明らかに含む（たとえば、多数の構造形態の化合物が速やかに平衡化する可能性があり、本発明はすべてのそのような反応生成物を明らかに含む）。すべてのそのような異性体形態のそのような化合物が明らかに本発明に含まれる。すべての結晶形態の本明細書に記載する化合物が明らかに本発明に含まれる。
【００６８】
[79]  本明細書中で用いる用語“溶媒和物”または“医薬的に許容できる溶媒和物”は、１以上の溶媒分子が本明細書に開示する化合物の１つに会合することから形成される溶媒和物である。溶媒和物という用語には水和物（たとえば、ヘミ水和物、１和物、２水和物、３水和物、４水和物など）が含まれる。
【００６９】
[80]  本明細書中で用いる用語“アナログ”は、他のものと構造的に類似するけれども組成において（たとえば、ある原子が異なる元素の原子により置き換えられたことにおいて、または特定の官能基が存在することもしくはある官能基が他の官能基により置き換えられたことにおいて）わずかに異なる化学物質を表わす。よって、アナログは機能および外観においては基準化合物と類似するかまたは同等であるけれども構造または由来においてはそうでない化合物である。本明細書中で用いる用語“誘導体”は、共通のコア構造をもち、本明細書に記載する種々の基で置換された化合物を表わす。
【００７０】
処置方法
[81]  本開示は、ＰＩＫｆｙｖｅ阻害薬を用いてＲＡＮＫＬ／ＲＡＮＫシグナル伝達を阻害するための方法ならびに関連の組成物および方法を提供する。本方法は一般に、ＲＡＮＫＬ／ＲＡＮＫシグナル伝達が臨床病態に関与することが示唆されている疾患および障害の処置に関連する。
【００７１】
[82]  複数の態様において、本開示は、ある量の少なくとも１種類のＰＩＫｆｙｖｅ阻害薬を対象に投与することにより、その必要がある対象において骨量減少を処置するための方法を提供する。 
【００７２】
[83]  複数の態様において、本開示はその必要がある対象において癌または癌転移を処置するための方法を提供し、その方法は、ある量の少なくとも１種類のＰＩＫｆｙｖｅ阻害薬を対象に投与することを含む。癌転移を処置するための方法において、癌は多発性骨髄腫、乳癌、前立腺癌、腎癌、肝癌、肺癌、および皮膚癌からなる群から選択される。複数の態様において、癌は多発性骨髄腫、乳癌または前立腺癌である。
【００７３】
[84]  複数の態様において、本開示は、癌が骨巨細胞腫（ＧＣＴＢ）である場合にその必要がある対象において癌を処置するための方法を提供し、その方法は、ある量の少なくとも１種類のＰＩＫｆｙｖｅ阻害薬を対象に投与することを含む。
【００７４】
[85]  本明細書に記載する方法によれば、その量は対象の骨組織または癌のターゲット細胞におけるＲＡＮＫＬ／ＲＡＮＫシグナル伝達を阻害するのに有効な量である。複数の態様において、ターゲット細胞は、Ｔ細胞、破骨細胞、および癌の細胞から選択され、これにはＧＣＴＢの場合の間質細胞および巨細胞が含まれる。複数の態様において、癌の細胞は間質細胞または巨細胞であり、癌は骨巨細胞腫（ＧＣＴＢ）である。
【００７５】
[86]  複数の態様において、量は下記のうち１以上を達成するのに有効な量である：細胞のＰＩＫｆｙｖｅ活性を阻害する、破骨細胞におけるカテプシンＫプロセッシングを阻害する、ＲＡＮＫＬ刺激による破骨細胞発生(osteoclastgenesis)を阻害する、ＣＤ４＋およびＣＤ８＋  Ｔ細胞におけるＲＡＮＫの発現を阻害する。複数の態様において、量は破骨細胞前駆体の分化をブロックするのに有効な量である。複数の態様において、量は骨量減少(bone loss)（あるいは“骨質量(bone mass)”）を低減するのに有効な量である。複数の態様において、量は成熟破骨細胞の吸収活性をブロックするのに有効な量である。複数の態様において、量は正味骨量減少を低減するのに有効な量である。複数の態様において量は骨吸収の速度を抑制するのに有効な量である。
【００７６】
[87]  複数の態様において、量は、対象における新たな転移の発生を低減することにより、ならびに／あるいは転移病変の数および／またはサイズを低減することにより、対象において癌の進行を遅延させるのに十分な量である。複数の態様において、本明細書に記載する方法に従った癌転移の処置により、原発腫瘍部位から離れた組織または臓器における転移病変の数および／またはサイズが低減する。複数の態様において、その組織は骨組織である。複数の態様において、転移病変の数は処置前の数と比較して５％以上低減する；より好ましくは、転移病変の数は１０％以上低減する；より好ましくは２０％以上低減する；より好ましくは３０％以上低減する；より好ましくは４０％以上低減する；よりさらに好ましくは５０％以上低減する；最も好ましくは７５％より多く低減する。
【００７７】
[88]  本明細書に記載するいずれかの態様によれば、少なくとも１種類のＰＩＫｆｙｖｅ阻害薬は、アピリモド、ＡＰＹ０２０１、ＹＭ−２０１６３６、またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、多型、代謝産物、プロドラッグ、アナログもしくは誘導体から選択される。複数の態様において、ＰＩＫｆｙｖｅ阻害薬はアピリモドジメシレートである。複数の態様において、ＰＩＫｆｙｖｅ阻害薬はアピリモド遊離塩基またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、多型、プロドラッグ、アナログもしくは誘導体から選択される。複数の態様において、ＰＩＫｆｙｖｅ阻害薬はアピリモド、アピリモドの活性代謝産物、またはその組合わせである。
【００７８】
[89]  本開示は、さらに、本明細書に記載するように骨量減少性疾患および癌または癌転移の処置に有用な医薬を調製するための少なくとも１種類のＰＩＫｆｙｖｅ阻害薬の使用を提供する。複数の態様において、癌は多発性骨髄腫またはＧＣＴＢである。
【００７９】
[90]  複数の態様において、ＰＩＫｆｙｖｅ阻害薬、好ましくはアピリモド、最も好ましくはアピリモドジメシレートの有効量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇから約１０００ｍｇ／ｋｇまで、より好ましくは０．０１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇまで、より好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇまで；またはその範囲の下端が０．００１ｍｇ／ｋｇ〜９００ｍｇ／ｋｇのいずれかの量であり、その範囲の上端が０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０００ｍｇ／ｋｇのいずれかの量であるいずれかの範囲（たとえば、０．００５ｍｇ／ｋｇ〜２００ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ）である。当業者に認識されているように、有効量は処置される疾患、投与経路、賦形剤の使用、および他の療法処置との併用、たとえば他の薬剤の使用の可能性によっても異なるであろう。たとえば、U.S. Patent No. 7,863,270を参照；本明細書に援用する。
【００８０】
[91]  複数の態様において、ヒトにおけるＰＩＫｆｙｖｅ阻害薬、好ましくはアピリモド、最も好ましくはアピリモドジメシレートの療法有効量を、約３０〜１０００ｍｇ／日（たとえば、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、または３００ｍｇ／日）で少なくとも１週間（たとえば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、３６、４８週間、またはそれ以上）の投与計画で投与する。好ましくは、化合物を１００〜１０００ｍｇ／日の投与計画で４または１６週間、投与する。代わりにまたは続いて、化合物を１００ｍｇ〜３００ｍｇ、１日２回、８週間または場合により５２週間の投与計画で投与する。代わりにまたは続いて、化合物を５０ｍｇ〜１０００ｍｇ、１日２回、８週間または場合により５２週間の投与計画で投与する。
【００８１】
[92]  複数の態様において、少なくとも１種類のＰＩＫｆｙｖｅ阻害薬、好ましくはアピリモド、最も好ましくはアピリモドジメシレートを、１日１回、１日２〜５回、最大で１日２回もしくは３回、または最大で１日８回、投与する。複数の態様において、化合物を１日３回、１日２回、１日１回、１４日間のオン（１日４回、１日３回、または１日２回、または１日１回）および７日間のオフの３週サイクルで、最大５または７日間のオン（１日４回、１日３回、または１日２回、または１日１回）および１４〜１６日間のオフの３週サイクルで、あるいは２日毎に１回、または週１回、または２週毎に１回、または３週毎に１回、投与する。
【００８２】
[93]  “対象”には哺乳類が含まれる。哺乳類は、たとえばいずれかの哺乳類、たとえばヒト、霊長類、脊椎動物、鳥類、マウス、ラット、家禽、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヤギ、ラクダ、ヒツジまたはブタであってもよい。好ましくは、対象はヒトである。用語“患者”はヒト対象、好ましくは疾患または障害を伴なうと診断されたヒト対象を表わす。
【００８３】
[94]  本明細書中で用いる“処置(treatment)”、“処置すること(treating)”または“処置(treat)”は、処置される疾患または障害の重症度、期間または進行を低減させることを表わし、その疾患または障害に関連する１以上の症状または合併症の改善を含むことができる。
【００８４】
併用療法
[95]  本開示は、併用療法を含む方法をも提供する。本明細書中で用いる“併用療法”または“共療法(co-therapy)”には、療法有効量のＰＩＫｆｙｖｅ阻害薬、好ましくはアピリモド、最も好ましくはアピリモドジメシレートを、特定の処置計画の一部として、その計画における有効薬剤の協同作用(co-action)から有益な効果を得ることを意図して、少なくとも１種類の追加の有効薬剤と共に投与することが含まれる。複数の態様において、追加の有効薬剤は、骨量減少または骨量減少に関連する疾患もしくは状態を予防または治療するために一般的に用いられる療法剤を含むことができる。複数の態様において、追加の有効薬剤は、癌の転移を予防または治療するために一般的に用いられる療法剤を含むことができる。“併用療法”は、意図または予測しなかった有益な効果を偶然および恣意的にもたらす２種類以上の療法剤を別個の単剤療法計画の一部として投与することを含むものではない。
【００８５】
[96]  複数の態様において、本開示は、ＰＩＫｆｙｖｅ阻害薬、好ましくはアピリモド、最も好ましくはアピリモドジメシレート、および少なくとも１種類の追加の療法剤もしくは非療法剤または両方を含む併用療法を用いて骨量減少について対象を処置する方法を提供する。複数の態様において、追加の療法剤は、たとえば下記を含む抗−吸収剤から選択される：プロゲスチン類、ポリホスホネート類、ビスホスホネート（類）、エストロゲンアゴニスト類／アンタゴニスト類、エストロゲン、エストロゲン／プロゲスチンの組合わせ、およびエストロゲン誘導体。代表的なプロゲスチン類は市販されており、下記のものを含む：アルゲストンアセトフェニド(algestone acetophenide)、アルトレノゲスト(altrenogest)、酢酸アマジノン(amadinone acetate)、酢酸アナゲストン(anagestone acetate)、酢酸クロルマジノン(chlormadinone acetate)、シンゲストール(cingestol)、酢酸クロゲストン(clogestone acetate)、酢酸クロメゲストン(clomegestone acetate)、酢酸デルマジノン(delmadinone acetate)、デソゲストレル(desogestrel)、ジメチステロン(dimethisterone)、ジドロゲステロン(dydrogesterone)、エチネロン(ethynerone)、エチノジオールジアセテート(dthynodiol diacetate)、エトノゲストレル(etonogestrel)、酢酸フルロゲストン(flurogestone acetate)、ゲスタクロン(gestaclone)、ゲントデン(gestodene)、カプロン酸ゲストノロン(gestonorone caproate)、ゲストリノン(gestrinone)、ハロプロゲステロン(haloprogesterone)、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル(levonorgestrel)、リネストレノール(lynestrenol)、メドロゲストン(medrogestone)、酢酸メドロキシプロゲステロン(medroxyprogesterone acetate)、酢酸メレンゲストロール(melengestrol acetate)、メチノジオールジアセテート(methynodiol diacetate)、ノルエチンドロン(norethindrone)、酢酸ノルエチンドロン、ノルエチノドレル(norethynodrel)、ノルゲスチメート(norgestimate)、ノルゲストメット(n & r gestomet)、ノルゲストレル(norgestrel)、オキソゲストンフェンプロピオネート(oxogestone phenpropionate)、プロゲステロン、酢酸キンゲスタノール(quingestanol acetate)、キンゲストロン(quingestrone)、およびチゲストール(tigestol)。好ましいプロゲスチン類はメドロキシプロゲストロン(medroxyprogestrone)、ノルエチンドロンおよびノルエチノドレルである。
【００８６】
[97]  複数の態様において、抗−吸収剤は、プロゲスチン類、ポリホスホネート類、ビスホスホネート（類）、エストロゲンアゴニスト類／アンタゴニスト類、エストロゲン、エストロゲン／プロゲスチン組合わせ、およびエストロゲン誘導体、ならびにその組合わせからなる群から選択される。複数の態様において、少なくとも１種類の追加薬剤は、アレンドロネート（Ｆｏｓａｍａｘ（商標）、Ｆｏｓａｍａｘ（商標）  Ｐｌｕｓ  Ｄ）、リセドロネート（Ａｃｔｏｎｅｌ（商標）、カルシウム含有Ａｃｔｏｎｅｌ（商標））、イバンドロネート（Ｂｏｎｉｖａ（商標））およびゾレドロン酸（Ｒｅｃｌａｓｔ（商標））からなる群から選択されるビスホスホネート系の抗−吸収剤である。複数の態様において、少なくとも１種類の追加薬剤は、ラロキシフェン（Ｅｖｉｓｔａ（商標））およびデノスマブ（Ｐｒｏｌｉａｌ（商標）またはＸｇｅｖａ（商標））からなる群から選択される抗−吸収剤である。複数の態様において、少なくとも１種類の追加薬剤はタンパク質同化剤(anabolic agent)、たとえばテリパラチド（Ｆｏｒｔｅｏ（商標））である。
【００８７】
[98]  複数の態様において、 少なくとも１種類の追加の療法剤はカテプシンＫ阻害薬である。複数の態様において、カテプシンＫ阻害薬はＯｄａｎａｃａｔｉｂ（商標）である。
【００８８】
[99]  複数の態様において、少なくとも１種類の追加の療法剤はエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストである。複数の態様において、用語エストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、エストロゲン受容体と結合して骨ターンオーバーを阻害し、および／または骨量減少を阻止する化合物を表わす。特に、エストロゲンアゴニスト類は、哺乳動物組織においてエストロゲン受容体部位に結合して１以上の組織においてエストロゲンの作用を模倣することができる化学物質を含むことができる。エストロゲンアンタゴニスト類は、本明細書中で、哺乳動物組織においてエストロゲン受容体部位に結合して１以上の組織においてエストロゲンの作用をブロックすることができる化学物質と定義される。そのような活性は、エストロゲン受容体結合アッセイ、標準的な骨組織形態計測法およびデンシトメーター法を含めた標準アッセイ技術分野の専門家が容易に決定できる。
【００８９】
[100]  複数の態様において、少なくとも１種類の追加の療法剤は下記のものから選択される：ビスホスホネート（たとえば、エチドロネート(etidronate)（Ｄｉｄｒｏｎｅｌ（登録商標），Ｐｒｏｃｔｅｒ  ＆  Ｇａｍｂｌｅ）、パミドロネート(pamidronate)（Ａｒｅｄｉａ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、およびアレンドロネート（Ｆｏｓａｍａｘ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ））、チルドロネート(tiludronate)（Ｓｋｅｌｉｄ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ，Ｉｎｃ．）、リセドロネート（Ａｃｔｏｎｅｌ（登録商標）、Ｐｒｏｃｔｅｒ  ＆  Ｇａｍｂｌｅ／Ａｖｅｎｔｉｓ）、カルシトニン（Ｍｉａｃａｌｃｉｎ（登録商標））、エストロゲン類（Ｃｌｉｍａｒａ（登録商標）、Ｅｓｔｒａｃｅ（登録商標）、Ｅｓｔｒａｄｅｒｍ（登録商標）、Ｅｓｔｒａｔａｂ（登録商標）、Ｏｇｅｎ（登録商標）、Ｏｒｔｈｏ−Ｅｓｔ（登録商標）、Ｖｉｖｅｌｌｅ（登録商標）、Ｐｒｅｍａｒｉｎ（登録商標）その他）、エストロゲン類およびプロゲスチン類（Ａｃｔｉｖｅｌｌａ（商標）、ＦｅｍＨｒｔ（登録商標）、Ｐｒｅｍｐｈａｓｅ（登録商標）、Ｐｒｅｍｐｒｏ（登録商標）その他）、副甲状腺ホルモンおよびその一部、たとえばテリパラチド（Ｆｏｒｔｅｏ（登録商標）、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏ．）、選択的エストロゲン受容体調節薬(selective estrogen receptor modulator)（ＳＥＲＭ）（たとえば、ラロキシフェン（Ｅｖｉｓｔａ（登録商標）））、ならびに現在試験中の処置（たとえば、他の副甲状腺ホルモン、フッ化ナトリウム、ビタミンＤ代謝産物、ならびに他のビスホスホネート類および選択的エストロゲン受容体調節薬）。
【００９０】
[101]  複数の態様において、少なくとも１種類の追加の療法剤は下記のものから選択される：ＢＭＰ−１〜ＢＭＰ−１２と表記される骨形態形成因子；トランスフォーミング増殖因子−β(transforming growth factor-β)（ＴＧＦ−β）およびＴＧＦ−βファミリーのメンバー；下記のものを含む（それらに限定されない）インターロイキン−１（ＩＬ−１）阻害薬：ＩＬ−１ｒａおよびその誘導体ならびにＫｉｎｅｒｅｔ（商標）  アナキンラ(anakinra)、下記のものを含む（それらに限定されない）ＴＮＦα阻害薬：可溶性ＴＮＦα受容体、Ｅｎｂｒｅｌ（商標）、エタネルセプト(etanercept)、抗−ＴＮＦα抗体、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（商標）、インフリキシマブ(infliximab)、およびＤ２Ｅ７抗体；副甲状腺ホルモンおよびそのアナログ、副甲状腺関連タンパク質およびそのアナログ；Ｅ系列プロスタグランジン；ビスホスホネート類（たとえば、アレンドロネートその他）；骨強化無機質、たとえばフルオリドおよびカルシウム；下記のものを含む非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）：ＣＯＸ−２阻害薬、たとえばＣｅｌｅｂｒｅｘ（商標）、セレコキシブ(celecoxib), およびＶｉｏｘｘ（商標）、ロフェコキシブ(rofecoxib)、免疫抑制薬、たとえばメトトレキセートまたはレフルノミド(leflunomide)；セリンプロテアーゼ阻害薬、たとえば分泌型白血球プロテアーゼインヒビター(secretory leukocyte protease inhibitor)（ＳＬＰＩ）；ＩＬ−６阻害薬（たとえば、ＩＬ−６に対する抗体）、ＩＬ−８阻害薬（たとえば、ＩＬ−８に対する抗体）；ＩＬ−１８阻害薬（たとえば、ＩＬ−１８結合タンパク質またはＩＬ−１８抗体）；インターロイキン−１変換酵素(Interleukin-1 converting enzyme)（ＩＣＥ）調節薬；線維芽細胞増殖因子(fibroblast growth factor)ＦＧＦ−１〜ＦＧＦ−１０およびＦＧＦ調節薬；ＰＡＦアンタゴニスト類；ケラチノサイト増殖因子(keratinocyte growth factor)（ＫＧＦ）、ＫＧＦ関連調節薬、またはＫＧＦ調節薬；マトリックスメタロプロテイナーゼ(matrix metalloproteinase)（ＭＭＰ）調節薬；下記のものを含む一酸化窒素シンターゼ(Nitric oxide synthase)（ＮＯＳ）調節薬：誘導型ＮＯＳの調節薬；グルココルチコイド受容体の調節薬；グルタミン酸受容体の調節薬；リポ多糖（ＬＰＳ）レベルの調節薬；ならびにノルアドレナリンならびにその調節薬および模倣薬。
【００９１】
[102]  複数の態様において、療法剤はステロイド系または非ステロイド系の抗炎症薬である。有用な非ステロイド系抗炎症薬には下記のものが含まれるが、それらに限定されない：アスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸(tiaprofenic acid)、フルプロフェン、ブクロキシ酸(bucloxic acid)、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク(zomepirac)、チオピナク(tiopinac)、ジドメタシン(zidometacin)、アセメタシン(acemetacin)、フェンチアザク(fentiazac)、クリダナク(clidanac)、オキシピナク(oxpinac)、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸(niflumic acid)、トルフェナム酸、ジフルニサル(diflurisal)、フルフェニサル(flufenisal)、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム；下記のものを含むサリチル酸誘導体：アスピリン、サリチル酸ナトリウム、トリサリチル酸コリンマグネシウム、サルサレート(salsalate)、ジフルニサル、サリチルサリチル酸、スルファサラジン、およびオルサラジン;下記のものを含むパラ−アミノフェノール誘導体：アセトアミノフェンおよびフェナセチン；下記のものを含むインドールおよびインデン酢酸：インドメタシン、スリンダク、およびエトドラク；下記のものを含むヘテロアリール酢酸：トルメチン、ジクロフェナク、およびケトロラク；下記のものを含むアントラニル酸（フェナメート類）：メフェナム酸、およびメクロフェナム酸；下記のものを含むエノール酸：オキシカム類（ピロキシカム、テノキシカム）、およびピラゾリジンジオン類（フェニルブタゾン、オキシフェンタルタゾン(oxyphenthartazone))；ならびに下記のものを含むアルカノン類：ナブメトン；ならびにその医薬的に許容できる塩類および混合物。
【００９２】
[103]  複数の態様において、本開示は、ＰＩＫｆｙｖｅ阻害薬、好ましくはアピリモド、最も好ましくはアピリモドジメシレート、および少なくとも１種類の追加の療法剤もしくは非療法剤または両方を用いて、その必要がある対象において癌転移を処置する方法を提供する。複数の態様において、追加の療法剤はアルキル化剤、インターカレーション剤、チューブリン結合剤、コルチコステロイド、およびその組合わせからなる群から選択される。
【００９３】
[104]  複数の態様において、追加の療法剤は抗−ＣＴＬＡ４抗体、抗−ＰＤ−１剤、抗−ＰＤ−Ｌ１剤、および抗−ＰＤ−Ｌ２剤からなる群から選択される。複数の態様において、抗−ＣＴＬＡ４抗体はイピリムマブである。
【００９４】
[105]  複数の態様において、少なくとも１種類の追加の有効薬剤は、イブルチニブ(ibrutinib)、リツキシマブ(rituximab)、ドキソルビシン、プレドニゾロン、ビンクリスチン、ベルケイド（velcade）およびエベロリムス(everolimus)、ならびにその組合わせからなる群から選択される療法剤である。複数の態様において、少なくとも１種類の追加の有効薬剤はシクロホスファミド、ヒドロキシダウノルビシン（ドキソルビシンまたはＡｄｒｉａｍｙｃｉｎ（商標）とも呼ばれる）、ビンクリスチン(Ｏｎｃｏｖｉｎ（商標）とも呼ばれる)、プレドニゾン、プレドニゾロンおよびその組合わせからなる群から選択される療法剤である。複数の態様において、抗癌剤はＥＺＨ２の阻害薬、たとえばＥＰＺ−６４３８から選択される。複数の態様において、少なくとも１種類の追加の有効薬剤は、タキソール、ビンクリスチン、ドキソルビシン、テムシロリムス、カルボプラチン、オファツムマブ(ofatumumab)、リツキシマブ、およびその組合わせから選択される療法剤である。複数の態様において、少なくとも１種類の追加の有効薬剤は、クロラムブシル、イホスファミド、ドキソルビシン、メサラジン、サリドマイド、レナリミド(lenalidomide)、テムシロリムス、エベロリムス、フルダラビン、ホスタマチニブ(fostamatinib)、パクリタキセル、ドセタキセル、オファツムマブ、リツキシマブ、デキサメタゾン、プレドニゾン、ＣＡＬ−１０１、イブリツモマブ(ibritumomab)、トシツモマブ(tositumomab)、ボルテゾミブ(bortezomib)、ペントスタチン、エンドスタチン、またはその組合わせから選択される療法剤である。複数の態様において、少なくとも１種類の追加の有効薬剤は下記のものから選択される療法剤である：アレンツヅマブ(alemtuzumab)、ベバシズマブ(bevacizumab)、カツマキソマブ(catumaxomab)、セツキシマブ(cetuximab)、エドレコロマブ(edrecolomab)、ゲムツズマブ(gemtuzumab)、オファツムマブ(ofatumumab)、パニツムマブ(panitumumab)、リツキシマブ(rituximab)、トラスツズマブ(trastuzumab)、エクリズマブ(eculizumab)、エファリズマブ(efalizumab)、ムロマブ−ＣＤ３(muromab-CD3)、ナタリズマブ(natalizumab)、アダリムマブ(adalimumab)、アフェリモマブ(afelimomab)、セトリズマブ  ペゴール(certolizumab pegol)、ゴリムマブ(golimumab)、インフリキシマブ(infliximab)、バシリキシマブ(basiliximab)、カナキヌマブ(canakinumab)、ダクリズマブ(daclizumab)、メポリズマブ(mepolizumab)、トシリズマブ(tocilizumab)、ウステキヌマブ(ustekinumab)、イビリツモマブ  チウキセタン(ibritumomab tiuxetan)、トシツモマブ(tositumomab)、アバゴボマブ(abagovomab)、アデカツムマブ(adecatumumab)、アレムツズマブ(alemtuzumab)、抗−ＣＤ３０モノクローナル抗体Ｘｍａｂ２５１３、抗−ＭＥＴモノクローナル抗体ＭｅｔＭａｂ、アポリズマブ(apolizumab)、アポマブ(apomab)、アルシツモマブ(arcitumomab)、バシリキシマブ(basiliximab)、二重特異性抗体２Ｂ１、ブリナツモマブ(blinatumomab)、ブレンツキシマブ  ベドチン(brentuximab vedotin)、カプロマブ  ペンデチド(capromab pendetide)、シクスツムマブ(cixutumumab)、クラウディキシマブ(claudiximab)、コナツムマブ(conatumumab)、ダセツズマブ(dacetuzumab)、デノスマブ(denosumab)、エクリズマブ(eculizumab)、エプラツズマブ(epratuzumab)、エルツマキソマブ(ertumaxomab)、エタラシズマブ(etaracizumab)、フィギツムマブ(figitumumab)、フレソリムマブ(fresolimumab)、ガリキシマブ(galiximab)、ガニツマブ(ganitumab)、ゲムツズマブ  オゾガマイシン(gemtuzumab ozogamicin)、グレンバツムマブ(glembatumumab)、イブリツモマブ(ibritumomab)、イノツズマブ  オゾガマイシン(inotuzumab ozogamicin)、イピリムマブ(ipilimumab)、レキサツムマブ(lexatumumab)、リンツズマブ(lintuzumab)、リンツズマブ、ルカツムマブ(lucatumumab)、マパツムマブ(mapatumumab)、マツズマブ(matuzumab)、ミラツズマブ(milatuzumab)、モノクローナル抗体ＣＣ４９、ネシツムマブ(necitumumab)、ニモツズマブ(nimotuzumab)、オファツムマブ(ofatumumab)、オレゴボマブ(oregovomab)、ペルツズマブ(pertuzumab)、ラマクリマブ(ramacurimab)、ラニビズマブ(ranibizumab)、シプリズマブ(siplizumab)、ソネプシズマブ(sonepcizumab)、タネズマブ(tanezumab)、トシツモマブ(tositumomab)、トラスツズマブ(trastuzumab)、トレメリムマブ(tremelimumab)、ツコツズマブ  セルモロイキン(tucotuzumab celmoleukin)、ベルツヅマブ(veltuzumab)、ビシリズマブ(visilizumab)、ボロシキシマブ(volociximab)、およびザルツムマブ(zalutumumab)。
【００９５】
[106]  複数の態様において、追加の療法剤はデノスマブ（Ｐｒｏｌｉａｌ（商標）またはＸｇｅｖａ（商標））である。複数の態様において、癌はＧＣＴＢであり、追加の療法剤はデノスマブである。
【００９６】
[107]  複数の態様において、本方法は非療法剤である少なくとも１種類の追加の有効薬剤を投与することを含み、それについて組合わせの有益な効果は、組合わせ中の療法有効薬剤に関連する毒性、副作用または有害事象の軽減に関係する可能性がある。複数の態様において、非療法剤はアピリモドの１以上の副作用を軽減し、その１以上の副作用は吐き気、嘔吐、頭痛、めまい(dizziness)、立ちくらみ(lightheadedness)、眠気(drowsiness)およびストレスのいずれかから選択される。この態様の一側面において、非療法剤は、セロトニン受容体、すなわち５−ヒドロキシトリプタミン受容体または５−ＨＴ受容体としても知られるもののアンタゴニストである。一側面において、非療法剤は５−ＨＴ３または５−ＨＴ１ａ受容体のアンタゴニストである。一側面において、非療法剤はオンダンセトロン(ondansetron)、グラニセトロン(granisetron)、ドラセトロン(dolasetron)およびパロノセトロン(palonosetron)からなる群から選択される。他の側面において、非療法剤はピンドロール(pindolol)およびリスペリドン(risperidone)からなる群から選択される。
【００９７】
[108]  併用療法に関して、ＰＩＫｆｙｖｅ阻害薬、好ましくはアピリモド、最も好ましくはアピリモドジメシレートの投与は、１種類以上の追加の有効薬剤の投与と同時または逐次であってよい。複数の態様において、併用療法の異なる成分の投与は異なる頻度であってもよい。１種類以上の追加薬剤を、本発明の化合物の投与の前（たとえば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間前）、それと同時、またはその後（たとえば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間後）に投与することができる。
【００９８】
[109]  １種類以上の追加の有効薬剤をアピリモド組成物との共投与のために、より詳細に本明細書に記載するように単一剤形中に配合することができる。１種類以上の追加の有効薬剤を、ＰＩＫｆｙｖｅ阻害薬を含む剤形とは別個に投与することができる。追加の有効薬剤をＰＩＫｆｙｖｅ阻害薬とは別個に投与する場合、それはＰＩＫｆｙｖｅ阻害薬と同じまたは異なる投与経路によることができる。
【００９９】
[110]  好ましくは、処置される対象において、１種類以上の追加薬剤と組み合わせたＰＩＫｆｙｖｅ阻害薬の投与により相乗的応答が得られる。これに関して、用語“相乗的”は、組合わせの有効性がいずれかの単剤療法のみの相加的効果より有効であることを表わす。本発明による併用療法の相乗効果によって、その組合わせ以外でのそれの投与量および／または頻度と比較して、組合わせのうちの少なくとも１種類の薬剤をより低い投与量および／またはより少ない投与頻度で使用することが可能になる。組合わせのさらに他の有益な効果は、組合わせのうちのいずれかの療法の単独使用（単剤療法とも呼ぶ）に関連する有害または目的外の副作用の回避または低減に明らかに表われる可能性がある。
【０１００】
[111]  特定の態様において、少なくとも１種類のＰＩＫｆｙｖｅ阻害薬、好ましくはアピリモド、最も好ましくはアピリモドジメシレートは、１種類以上の追加の療法剤と組み合わせた単一剤形で提供される。他の態様において、アピリモドは１種類以上の追加のＰＩＫｆｙｖｅ阻害薬、たとえばＡＰＹ０２０１およびＹＭ２０１６３６との組合わせで提供される。１種類より多い療法剤が単一剤形中に存在する場合、療法有効量はその剤形中の療法剤の総量に基づく。
【０１０１】
[112]  一態様において、少なくとも１種類のＰＩＫｆｙｖｅ阻害薬は１種類以上の追加の療法剤とは別個の剤形で提供される。たとえば、療法計画に異なる療法剤を異なる頻度または異なる条件下または異なる経路で投与する必要がある併用療法に関しては、別個の剤形が望ましい。
【０１０２】
[113]  一態様において、本明細書に記載する少なくとも１種類のＰＩＫｆｙｖｅ阻害薬の投与は、経口投与に適した経口剤形により達成される。他の態様において、投与は、留置カテーテル、ポンプ、たとえば浸透圧ミニポンプ、またはたとえば対象に埋め込まれる持続放出組成物による。
【０１０３】
医薬組成物および配合物
[114]  本開示は、ある量の少なくとも１種類のＰＩＫｆｙｖｅ阻害薬および少なくとも１種類の医薬的に許容できる賦形剤またはキャリヤーを含む医薬組成物をも提供する。好ましくは、その量は療法有効量である。
【０１０４】
[115]  複数の態様において、ＰＩＫｆｙｖｅ阻害薬は、アピリモド、ＡＰＹ０２０１、ＹＭ−２０１６３６、ならびにその医薬的に許容できる塩類、溶媒和物、包接化合物、水和物、多型、代謝産物、プロドラッグ、アナログおよび誘導体のうち１種類以上から選択される。一態様において、ＰＩＫｆｙｖｅ阻害薬はアピリモド、好ましくはアピリモドジメシレートである。
【０１０５】
[116]  複数の態様において、少なくとも１種類のＰＩＫｆｙｖｅ阻害薬を単一剤形中でさらに少なくとも１種類の追加の療法剤と組み合わせる。適切な追加の療法剤は前記に詳細に記載されている。
【０１０６】
[117]  用語“医薬的に許容できる”は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしに、妥当なベネフィット／リスク比に相応して、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適した化合物、材料、組成物、キャリヤー、および／または剤形を表わす。
【０１０７】
[118]  “医薬的に許容できる賦形剤”は、全般的に安全、無毒性であり、生物学的にも他の形でも不都合ではない医薬組成物を調製するのに有用な賦形剤を意味し、動物医療用およびヒトの医療用に許容できる賦形剤を含む。医薬的に許容できる賦形剤の例には下記のものが含まれるが、それらに限定されない：無菌液体、水、緩衝塩類溶液、エタノール、ポリオール（たとえば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、油、界面活性剤、懸濁化剤、炭水化物（たとえば、グルコース、ラクトース、スクロースまたはデキストラン）、抗酸化剤（たとえば、アスコルビン酸またはグルタチオン）、キレート化剤、低分子量タンパク質、またはその適切な混合物。
【０１０８】
[119]  医薬組成物は、バルクまたは単位剤形で提供できる。投与の容易さおよび投与量の均一性のために医薬組成物を単位剤形で配合することは特に有利である。本明細書中で用いる用語“単位剤形”は、処置される対象に対する単位量として適した物理的に別個の単位を表わす；それぞれの単位は、希望する療法効果を生じるように計算された前決定量の有効化合物を必要な医薬用キャリヤーと一緒に含有する。本発明の単位剤形についての仕様は、有効化合物独自の特性および達成すべき特定の療法効果によって支配され、それらに直接依存する。単位剤形はアンプル、バイアル、坐剤、糖衣丸、錠剤、カプセル剤、ＩＶバッグ、またはエアゾールインヘラーでの１回圧出であってもよい。
【０１０９】
[120]  療法適用に際して、投与量は、選択した投与量に影響を及ぼす要因のうち特に、その薬剤、受容患者の年齢、体重および臨床状態、ならびにその療法を施す臨床医または専門家の経験および判断に応じて変動する。一般に、投与量は療法有効量であるべきである。投与量はｍｇ／ｋｇ／日の測定単位で提供できる（その用量は患者の体重ｋｇ、体表面積ｍ２、および年齢について調整できる）。骨量減少性疾患を処置する方法における組成物の代表的な用量および投与計画は前記に記載されている。
【０１１０】
[121]  用量を単位剤形で提供できる。たとえば、単位剤形は１ナノグラム〜２ミリグラム、または０．１ミリグラム〜２グラム；または１０ミリグラムから１グラムまで、または５０ミリグラムから５００ミリグラムまで、または１マイクログラムから２０ミリグラムまで；または１マイクログラムから１０ミリグラムまで；または０．１ミリグラムから２ミリグラムまでを含むことができる。
【０１１１】
[122]  医薬組成物は、いずれか希望する経路（たとえば、肺、吸入、鼻内、経口、口腔、舌下、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸膜腔内、クモ膜下、経皮、経粘膜、直腸など）による投与のために、いずれか適切な形態（たとえば、液体、エアゾール剤、液剤、吸入剤、ミスト、スプレー剤；または固体、散剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、パッチ剤など）をとることができる。たとえば、本発明の医薬組成物は、吸入または吹入（口または鼻のいずれかを通して）によるエアゾール投与のための水溶液または粉末の形態、経口投与のための錠剤またはカプセル剤の形態；直接注射、または静脈内注入のための無菌注入液への添加のいずれかによる投与に適した、無菌、水性の液剤または分散液剤の形態；あるいは経皮または経粘膜投与のためのローション剤、クリーム剤、発泡製剤、パッチ剤、懸濁液剤、液剤または坐剤の形態であってもよい。
【０１１２】
[123]  医薬組成物は、経口用として許容できるカプセル剤、錠剤、口腔剤形、トローチ剤、ロゼンジ、および乳剤、水性の懸濁液剤、分散液剤または液剤の形態の経口液剤を含む剤形であってもよいが、それらに限定されない。カプセル剤は、本発明の化合物と、不活性な増量剤および／または希釈剤、たとえば医薬的に許容できるデンプン（たとえば、トウモロコシ、バレイショまたはタピオカのデンプン）、糖類、人工甘味料、粉末セルロース、たとえば結晶質および微結晶質セルロース、穀粉、ゼラチン、ガムなどとの混合物を収容することができる。経口用錠剤の場合、慣用されるキャリヤーにはラクトースおよびトウモロコシデンプンが含まれる。滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウムも添加できる。カプセル剤の形態での経口投与について、有用な希釈剤にはラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンが含まれる。水性の懸濁液剤および／または乳剤を経口投与する場合、乳化剤および／または懸濁化剤と混和した油相に本発明の化合物を懸濁または溶解することができる。所望により、特定の甘味料および／または矯味矯臭剤および／または着色剤を添加してもよい。
【０１１３】
[124]  医薬組成物は錠剤の形態であってもよい。錠剤は、単位量の本発明化合物を不活性な希釈剤またはキャリヤー、たとえば糖類または糖アルコール、たとえばラクトース、スクロース、ソルビトールまたはマンニトールと一緒に含むことができる。錠剤はさらに、非糖由来の希釈剤、たとえば炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、またはセルロースもしくはその誘導体、たとえばメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびデンプン、たとえばトウモロコシデンプンを含むことができる。錠剤はさらに、結合剤および造粒剤、たとえばポリビニルピロリドン、崩壊剤（たとえば、膨潤性架橋ポリマー、たとえば架橋カルボキシメチルセルロース）、滑沢剤（たとえば、ステアレート類）、保存剤（たとえば、パラベン類）、抗酸化剤（たとえば、ＢＨＴ）、緩衝剤（たとえば、リン酸緩衝液またはクエン酸緩衝液）、および発泡剤、たとえばシトレート／バイカーボネート混合物を含むことができる。
【０１１４】
[125]  錠剤はコーティング錠であってもよい。コーティングは、保護膜コーティング（たとえば、ろうまたはワニス）、または有効薬剤の放出を制御するためにデザインされたコーティングであってもよい；たとえば遅延放出（摂取の後、前決定した遅滞時間後に有効成分を放出する）または胃腸管内の特定位置における放出。後者は、たとえば腸溶膜コーティング、たとえば商品名Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）で販売されているものを用いて達成できる。
【０１１５】
[126]  錠剤配合物は一般的な圧縮法、湿式造粒法または乾式造粒法により調製でき、下記のものを含めた（それらに限定されない）医薬的に許容できる希釈剤、結合剤、滑沢剤，崩壊剤、表面改質剤（界面活性剤を含む）、懸濁化剤または安定化剤を使用する：ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アルギン酸、アラビアゴム、キサンタンゴム、クエン酸ナトリウム、複合ケイ酸塩、炭酸カルシウム、グリシン、デキストリン、スクロース、ソルビトール、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、タルク、乾燥デンプンおよび粉末糖。好ましい表面改質剤には、非イオン性およびアニオン性の表面改質剤が含まれる。表面改質剤の代表例には下記のものが含まれるが、それらに限定されない：ポロキサマー１８８、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール(cetomacrogol)乳化ろう、ソルビタンエステル、コロイド状二酸化ケイ素、ホスフェート、ドデシル硫酸ナトリウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、およびトリエタノールアミン。
【０１１６】
[127]  医薬組成物はハードまたはソフトゼラチンカプセル剤の形態であってもよい。この配合によれば、本発明の化合物は固体、半固体、または液体の形態であってもよい。
[128]  医薬組成物は、非経口投与に適した無菌、水性の液剤または分散液剤の形態であってもよい。本明細書中で用いる非経口という用語には、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液包内、胸骨内、クモ膜下、病巣内、および頭蓋内の注射または注入法が含まれる。
【０１１７】
[129]  医薬組成物は、直接注射、または静脈内注入のための無菌注入液への添加のいずれかによる投与に適した、無菌、水性の液剤または分散液剤の形態であってもよく、水、エタノール、ポリオール（たとえば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、その適切な混合物、または１種類以上の植物油を含有する、溶媒または分散媒を含む。遊離塩基または医薬的に許容できる塩としての本発明化合物の液剤または懸濁液剤は、界面活性剤と適宜混合した水中に調製できる。適切な界面活性剤の例を後記に示す。分散液剤は、たとえば油中のグリセロール、液体ポリエチレングリコール、およびその混合物中に調製することもできる。
【０１１８】
[130]  本発明の方法に使用するための医薬組成物は、配合物中に存在するいずれかのキャリヤーまたは希釈剤（たとえば、ラクトースまたはマンニトール）のほかに、さらに１種類以上の添加剤を含むことができる。１種類以上の添加剤は、１種類以上の界面活性剤を含むか、あるいはそれからなることができる。界面活性剤は一般に１以上の長い脂肪族鎖、たとえば脂肪酸をもち、それによりそれらは細胞の脂質構造内へ直接挿入されて薬物の透過および吸収を高めることができる。界面活性剤の相対的な疎水性および親水性を特徴づけるために一般に用いられる経験的パラメーターは、親水性−親油性バランス（“ＨＬＢ”値）である。より低いＨＬＢ値をもつ界面活性剤はより疎水性であり、油中においてより大きな溶解度をもち、一方、より高いＨＬＢ値をもつ界面活性剤はより親水性であり、水溶液中においてより大きな溶解度をもつ。よって、親水性界面活性剤は一般に約１０より大きいＨＬＢ値をもつ化合物であるとみなされ、疎水性界面活性剤は一般に約１０より小さいＨＬＢ値をもつ化合物であるとみなされる。しかし、多くの界面活性剤について、ＨＬＢ値はＨＬＢ値を決定するために選択した経験的方法に応じて約８ＨＬＢ単位も異なる可能性があるので、これらのＨＬＢ値は目安にすぎない。
【０１１９】
[131]  本発明の組成物に使用するための界面活性剤には、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）−脂肪酸、ならびにＰＥＧ−脂肪酸モノおよびジエステル、ＰＥＧグリセロールエステル、アルコール−油  エステル交換生成物、ポリグリセリル脂肪酸、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ステロールおよびステロール誘導体、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールアルキルエーテル、糖類およびそれの誘導体、ポリエチレングリコールアルキルフェノール、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン（ＰＯＥ−ＰＯＰ）ブロックコポリマー、ソルビタン脂肪酸エステル、イオン性界面活性剤、脂溶性ビタミンおよびそれらの塩類、水溶性ビタミンおよびそれらの両親媒性誘導体、アミノ酸およびそれらの塩類、ならびに有機酸およびそれらのエステルおよび無水物が含まれる。
【０１２０】
[132]  本発明は、本発明の方法に使用するための医薬組成物を含むパッケージおよびキットをも提供する。キットは、ボトル、バイアル、アンプル、ブリスターパック、および注射器からなる群から選択される１以上の容器を含むことができる。キットはさらに、
本発明の疾患、状態または障害を治療および／または予防するのに使用するための１以上の指示、１以上の注射器、１以上のアプリケーター、あるいは本発明の医薬組成物を再構成するのに適した無菌溶液を収容することができる。
【０１２１】
[133]  本明細書中で用いるパーセントおよび比率はすべて、別に指示しない限り重量による。本発明の他の特徴および利点は種々の例から明らかである。提示した例は本発明を実施するのに有用な種々の構成要素および方法を示す。それらの例は特許請求の範囲に記載する発明を限定しない。本開示に基づいて、当業者は本発明を実施するのに有用な他の構成要素および方法を確認および使用できる。
【実施例】
【０１２２】
[134]  本発明は、一部は、ＰＩＫｆｙｖｅキナーゼがＲＡＮＫＬ／ＲＡＮＫシグナル伝達の有効な阻害薬であるという驚くべき知見に基づく。
[135]  本発明はさらに、一部は、骨密度維持の基礎となる細胞プロセスが正常に機能するためにはＰＩＫｆｙｖｅキナーゼ活性が重要であるという驚くべき知見に基づく。この知見は、リンパ腫細胞においてＰＩＫｆｙｖｅ阻害薬アピリモドの細胞傷害作用に必須である遺伝子をスクリーニングしている際に予想外に得られた。驚くべきことに、アピリモド誘導による細胞傷害に必要であることが見出された遺伝子には、大理石骨病関連遺伝子ＯＳＴＭ１およびＣＬＣＮ７が含まれていた。骨がより低密度になってより脆くなる、より一般的な骨粗鬆症と異なって、大理石骨病は骨を硬化させてより高密度にするきわめて稀な遺伝性障害である。後記に考察するように、ＰＩＫｆｙｖｅが骨維持の細胞プロセスに及ぼす影響を探査するために、さらなる試験を行なった。この試験は、ＰＩＫｆｙｖｅを阻害すると、ＲＡＷ２６４．７マクロファージ由来の破骨細胞におけるカテプシンＫプロセッシング、およびＲＡＷ２６４．７マクロファージのＲＡＮＫＬ刺激による破骨細胞発生が、インビトロでブロックされることを示した。公表された他の唯一のＰＩＫｆｙｖｅと骨密度の関係はＰＩＫｆｙｖｅ喪失が骨無機質密度低下をもたらすことを示した(Min SH et al. Nature Commun. 2014 5: 4691)ので、これらの効果は驚くべきであった。
【０１２３】
[136]  さらに、下記の例に記載するように、アピリモドは、ＲＡＮＫ受容体の発現をブロックすることによってＲＡＮＫＬ刺激によるＲＡＷ２６４．７マクロファージの破骨細胞発生をインビトロで効果的にブロックすることが見出された。ＲＡＮＫＬ／ＲＡＮＫシグナル伝達は、乳癌、前立腺癌、および腎癌系において癌の進行および転移と関連づけられている(Palafox M et al. Cancer Res. 2012 72(11): 2879-88; Santini D et al. PLoS One. 2011 6(4):e19234; Mikami S et al. J Pathol. 2009 218(4):530-39; Tan W et al. Nature. 2011 470(7335):548-53; Luo JL et al. Nature. 2007 446(7136):690-4)。Ｔ細胞由来のＲＡＮＫＬは乳癌および前立腺癌のマウスモデルにおいて転移の促進と関連づけられ、抗−ＲＡＮＫＬはマウスにおけるメラノーマの肺転移のブロックにおいて抗−ＣＴＬＡ４と相乗作用することが示された(Smyth MJ et al. J Clin Oncol. 2016 34(12):e104-6)。
【０１２４】
[137]  本発明者らはさらに、全身性ＭＰＣ−１１同遺伝子型マウスモデルの骨においてアピリモドが多発性骨髄腫の増殖に障害を与えることをここに示す。下記に述べるように、この動物モデルにおいてアピリモド処理は後脚麻痺を阻止し、腫瘍負荷を有意に低減した。
【０１２５】
[138]  これらの試験により立証されたアピリモドの有効な抗−ＲＡＮＫＬ／ＲＡＮＫ活性は、アピリモド、およびおそらく他のＰＩＫｆｙｖｅ阻害薬が、単独で、または他の療法剤との組合わせで、骨粗鬆症および関連状態において起きる病的な骨量減少を阻止するために、また骨関連癌の進行および転移を阻害するための抗癌剤として、臨床的に有用な可能性があることを示す。
【０１２６】
実施例１：アピリモド誘導によるサイトカインプロフィールおよびリソソーム内動態の変化は、破骨細胞前駆体の分化および成熟破骨細胞の吸収活性を共にブロックする
[139]  アピリモドのターゲットは、エンドソームＰＩ３Ｐをリン酸化してホスホイノシチド（３，５）Ｐ２を生成する脂質キナーゼであるホスファチジルイノシトール−３−リン酸  ５−キナーゼ（ＰＩＫｆｙｖｅ）である(Boyle WJ et al. Nature. 2003 423(6937):337-42)。ＰＩＫｆｙｖｅ阻害によるＰＩ（３，５）Ｐ２喪失は、広範な膜内空胞化(vacuolization)およびリソソーム内トラフィッキング攪乱と関連する。リソソーム依存性メカニズムが立証されたが、アピリモド誘導によるＰＩＫｆｙｖｅ阻害はＢ細胞リンパ腫に対して細胞傷害性である。
【０１２７】
[140]  アピリモドに対するＢ細胞リンパ腫耐性を付与する因子についてのゲノムワイドなＣＲＩＳＰＲスクリーニングによって、リソソームレギュレーターＴＦＥＢならびにリソソームおよび大理石骨病関連遺伝子ＣＬＣＮ７、ＯＳＴＭ１、およびＳＮＸ１０がアピリモド誘導による細胞傷害のメディエーターとして明らかになった（参照：図１Ａ〜１Ｄ）。
【０１２８】
[141]  さらに、アピリモドにより誘導されたリソソーム内トラフィッキング欠損は、ＲＡＷ２６４．７マクロファージ由来の破骨細胞においてカテプシンＫプロセッシングの阻害をもたらす（参照：図２）。
【０１２９】
[142]  最終的に、アピリモドはＲＡＮＫＬ刺激によるＲＡＷ２６４．７マクロファージの破骨細胞発生をインビトロで効果的にブロックした（参照：図３および図４Ａ〜４Ｂ）。アピリモドは、未分化およびＲＡＮＫＬ分化した両方のＲＡＷ２６４．７マクロファージにおいてＲＡＮＫ受容体ならびに転写因子ＭＩＴＦ、ＰＵ．１およびｃ−Ｆｏｓの発現をブロックした。細胞を３０ｎｇ／ｍＬのＲＡＮＫＬで合計３日間、分化させた。分化の最終日に、細胞をＲＡＮＫＬと指示した濃度のアピリモドまたはビヒクルで２４時間、共処理した。骨形成因子であるＲＡＮＫ、ｃ−Ｆｏｓ、ＭＩＴＦ、およびＰＵ．１について低減がみられた。骨形成因子ＴＲＡＦ６または抗−骨形成因子ＯＰＧについては有意の低減がみられなかった（参照：図５Ａ〜５Ｂ）。
【０１３０】
[143]  さらに、アピリモドはラット歯周疾患モデルにおけるインビボでの破骨細胞活性阻害において有効であった（参照：図６Ａ〜６Ｂ）。要約すると、アクチノバチルス・アクチノミセテムコミタンス(Actinobacillus actinomycetemcomitans)（Ａａ）の２９−ｋＤａ外膜タンパク質(29-kDa outer membrane protein)（Ｏｍｐ２９）に対して特異的なＴｈ−１タイプのクローン細胞を、ホルマリン死させたＡａおよび放射線照射した同遺伝子型ラット脾臓細胞とのインキュベーションによって活性化した。これらの活性化細胞を次いでラット尾静脈からラットに静脈内移入した（１．０×１０７細胞）。同日に、抗原Ｏｍｐ２９をＬＰＳと共に左の口蓋上顎歯肉(palatal maxilla gingiva)内へ注射した;対照測定のために生理食塩水を右の口蓋上顎歯肉に注射した。アピリモドを、誘導日から１０日目まで８および２０ｍｇ／ｋｇの日用量で経口投与した。１０日間の終了時に、動物をと殺し、歯周骨吸収を査定できるようにそれらの顎骨をデフレッシュ(deflesh)し、左側と右側のセメント質−エナメル質ジャンクション(cemento-enamel junction)（ＣＥＪ−ＡＬ）距離の差を右のＣＥＪ−ＡＬ距離に対比した比として計算した。両方の用量のアピリモドがＴｈ１誘導による骨量減少に対して有意の保護をもたらした。
これらのデータは、アピリモド誘導によるサイトカインプロフィールおよびリソソーム内動態の変化が破骨細胞前駆体の分化をブロックし、かつ成熟破骨細胞の吸収活性をブロックすることを示す。
【０１３１】
実施例２：症例研究：治療抵抗性リンパ腫の転移はアピリモド療法に応答する
[144]  ７種類の先行化学療法薬に対してごくわずかな応答を示すかまたは無応答であったびまん性大細胞型リンパ腫を伴なう患者をアピリモドジメシレートで処置した（参照：図７）。ＰＥＴ−ＣＴスキャンをベースラインで実施し（左）、そして患者を次に１００ｍｇのアピリモドジメシレート  ＢＩＤで６週間処置し、２週間後に追跡スキャンを実施した（右）。肝臓、脾臓、および骨（Ｃ４椎骨）に実質的な全身応答がみられた。追跡スキャンの前に右腋窩リンパ節腫脹に局所放射線療法が必要であったことを明記する。
【０１３２】
[145]  この症例研究は、第一選択療法に対して治療抵抗性である癌の処置におけるアピリモドジメシレートの使用を支持する。
実施例３：アピリモドはＭＰＣ−１１同遺伝子型モデルにおいて骨の骨髄腫細胞増殖に障害を与える
[146]  アピリモド阻害によるＲＡＮＫＬ／ＲＡＮＫシグナル伝達阻害が多発性骨髄腫細胞の骨増殖をインビボでブロックするかを判定するために、全身性ＭＰＣ−１１同遺伝子型モデルを用いた(Laskov R et al. J Exp Med. 1970 131(3):515-41; Ferguson VL et al. Bone. 2002 30(1):109-116)。このモデルにおいて、動物は多発性骨髄腫細胞が脊椎に浸潤して脊柱を圧迫するため後脚麻痺を発症する。要約すると、ＭＰＣ−１１腫瘍細胞をインビトロで、１０％のウマ血清を補足したＤＭＥＭ培地中に３７℃、５％  ＣＯ２中で維持した。次いで、腫瘍を発症させるために各マウスに尾静脈を介して０．１ｍｌのＰＢＳ中のＭＰＣ−１１腫瘍細胞（１×１０６）を注射した。それを行なう計画を表１に詳細に示す。接種後４日目にマウスにビヒクルまたはアピリモドジメシレート（７０ｍｇ／ｋｇ）を１日２回、３５日目まで経口投与した。後脚麻痺の指標として、ビヒクル処理動物グループ（ｎ＝１０）およびアピリモド処理動物グループ（ｎ＝１０）の生存率をモニターした。ビヒクルグループの９／１０の動物が後脚麻痺のため死亡することが観察され、それに対しアピリモド処理動物はこの表現型を示さなかった；これは、アピリモドが骨におけるＭＰＣ−１１細胞の増殖に障害を与えたことを示唆する。図８は、後脚麻痺なしに生存している動物のパーセントを示す。ビヒクルグループを破線として示し、アピリモドジメシレート（７０ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＤ）グループを灰色実線として示す（ドットは、後脚麻痺とは無関係な事象のため動物を実験から除いたことを示す）。
【０１３３】
【表１】
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【０１３４】
[147]  アピリモドが骨におけるＭＰＣ−１１腫瘍負荷に及ぼす効果を直接試験するために、免疫組織化学的染色を実施した。インビボ実験からの大腿骨を１０％ホルマリン中に固定し、次いで７０％エタノール中ですすぎ、アセトンで脱水した後、メタクリレート樹脂に包埋した。次いで４μｍ切片を２％トルイジンブルー中で染色した。図９は、ビヒクル（上）およびアピリモド（下）処理した動物についての代表的な大腿骨トルイジンブルー染色切片を、指示した倍率（１０×または４０×）で示す。左パネルの橙色の四角で囲んだ領域を４０×倍率で右パネルに示す。上パネルにおける骨髄構造の全体的な展退(effacement)およびＭＰＣ−１１腫瘍細胞による置換に注目されたい。アピリモド処理動物にみられた浸潤がごくわずかであるのと比較して、ビヒクル動物では骨髄腫細胞が多量に浸潤し、正常な骨髄は本質的に無いことが、定性分析によって明らかになった。動物の脛骨からパラフィン切片を作成し、切片を多発性骨髄腫マーカーＣＤ１３８（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ抗体，クローン２８１−２）で染色することにより、この効果を定量した。１．１７ミリメートル平方、脛骨近位成長プレート(tibia proximal growth plate)の２００マイクロメートル下方として規定した前決定された目的領域(Region of Interest)（ＲＯＩ）内での測定により、ＣＤ１３８陽性染色の値を求めた。ＣＤ１３８陽性染色を標準プロトコルに従って測定した(Dempster DW et al. J Clin Endocrinol Metab. 2012 97(8):2799-2808)。ＣＤ１３８染色の定量（参照：表２）により、アピリモド処理グループにおける骨腫瘍負荷の有意の低減が明らかになった。
【０１３５】
【表２】
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【０１３６】
＊  統計的に有意のｐ値（ｐ＜０．０５）を示す。
[148]  合わせると、これらのデータはアピリモドが骨における骨髄腫細胞の増殖を阻害し、骨腫瘍負荷を低減することを示す。
【図１−１】
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【図１−２】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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