(57)【要約】  式(I)：2019530720.tif 000137のRORγ修飾因子、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグが記述される。式中の全ての置換基は、本明細書において定義されている。前記物質を含む医薬組成物もまた提供される。かかる化合物および組成物は、細胞内のRORγ活性を調節するための方法、ならびに前記対象がRORγ活性を調節することにより治療上の恩恵を受ける疾患または障害(例えば、自己免疫疾患および／または炎症障害)に罹患している対象を治療するための方法に有用である。
2019530720.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
2019530720.tif 000127
[式中、
Xは、−CR4R5−、−(CR4R5)2、−OCR6R7−、−S(O)pCR6R7−、−S(O)(NRg)CR6R7−または−NR6CR6R7−であり；
Aは、単環式の5または6員ヘテロ芳香環であり；
Bは、単環式の5または6員ヘテロ環であり；
Yは、5または6員の芳香環またはヘテロ芳香環であり；
R1は、各々独立して、水素、CD3、ハロ、OCF3、CN、S(O)p(C1−C6)アルキル、S(O)(NRg)(C1−C6)アルキル、−S(O)p(C1−C6)アルキル−OH、S(O)(NRg)(C1−C6)アルキル−OH、−チオアルコキシアルコキシ、NR11R11、0〜3個のR1aで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のR1aで置換されたO−C1−6アルキル、0〜3個のR1aで置換された−(CR1bR1c)r−3〜14員炭素環および0〜3個のR1aで置換された−(CR1bR1c)r−5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択され；
R1aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CF3、OCF3、CN、NO2、−(CR1bR1c)r−ORb、−(CR1bR1c)r−S(O)pRb、−(CR1bR1c)r−S(O)(NRg)Rb、−(CR1bR1c)r−C(O)Rb、−(CR1bR1c)r−C(O)ORb、−(CR1bR1c)r−OC(O)Rb、−(CR1bR1c)r−NR11R11、−(CR1bR1c)r−C(O)NR11R11、−(CR1bR1c)r−NRbC(O)Rc、−(CR1bR1c)r−NRbC(O)ORc、−NRbC(O)NR11R11、−S(O)pNR11R11、−NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルキニル、0〜3個のRaで置換された−(CR1bR1c)r−3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された−(CR1bR1c)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R1bおよびR1cは、各々独立して、水素、ハロゲンまたはC1−6アルキルであり；
R2は、水素、CN、−(CR2eR2f)r−C(O)R2d、−(CR2eR2f)r−C(O)OR2b、−(CR2eR2f)r−C(O)NR11R11、−(CR2eR2f)r−S(O)2R2c、0〜3個のR2aで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のR2aで置換されたC2−6アルケニル、0〜4個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−3−10員炭素環および0〜4個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−4〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(O)、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R2aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CN、NO2、−(CR2eR2f)r−ORb、−(CR2eR2f)r−S(O)pRb、−(CR2eR2f)r−S(O)(NRg)Rb、−(CR2eR2f)r−C(O)Rb、−(CR2eR2f)r−C(O)ORb、−(CR2eR2f)r−OC(O)Rb、−(CR2eR2f)r−OC(O)NR11R11、−(CR2eR2f)r−OC(O)ORc、−(CR2eR2f)r−NR11R11、−(CR2eR2f)r−C(O)NR11R11、−(CR2eR2f)r−NRbC(O)Rc、−(CR2eR2f)r−NRbC(O)ORc、−NRbC(O)NR11R11、−S(O)pNR11R11、−NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルキニル、0〜3個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−3〜14員炭素環または0〜4個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−4〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R2bは、各々独立して、水素、CF3、−(CR2eR2f)qORb、−(CR2eR2f)qS(O)pRb、−(CR2eR2f)qS(O)(NRg)Rb、−(CR2eR2f)r−C(O)Rc、−(CR2eR2f)r−C(O)ORb、−(CR2eR2f)qOC(O)Rb、−(CR2eR2f)qNR11R11、−(CR2eR2f)r−C(O)NR11R11、−(CR2eR2f)qNRbC(O)Rc、−(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、−(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11、−(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11、−(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、0〜2個のRaで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−3〜14員炭素環または0〜4個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R2cは、各々独立して、水素、0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC3−10シクロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC6−10アリールまたは0〜4個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−5〜10員ヘテロ環(N、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有する)であり；
R2dは、各々独立して、水素、0〜2個のRdで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C(O)NR11R11、0〜3個のRdで置換された−(CR2eR2f)r−C3−10シクロアルキル(該シクロアルキル環は、縮合環、架橋環またはスピロ環であってもよい)、0〜2個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−フェニルまたは0〜4個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−4〜10員ヘテロ環(該ヘテロ環は、縮合環、架橋環またはスピロ環であってもよく、N、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R2eおよびR2fは、各々独立して、水素、ハロゲンまたはC1−6アルキルであり；
R3は、各々独立して、水素、ハロ、N3、CN、−(CR1bR1c)r−OR3b、−(CR1bR1c)r−NR11R11、0〜3個のR3aで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のR3aで置換されたC3−10シクロアルキルおよび0〜3個のR3aで置換されたフェニルまたは0〜3個のR3aで置換された4〜10員ヘテロ環(N、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択されるか、または隣接する炭素原子上に存在する2つのR3が結合して、5〜7員炭素環または5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)を形成しており、双方は0〜3個のR3aで所望により置換されていてもよい；
R3aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、−(CR1bR1c)r−ORb、−(CR1bR1c)r−S(O)pRb、−(CR1bR1c)r−S(O)(NRg)Rb、−(CR1bR1c)r−C(O)Rb、−(CR1bR1c)r−C(O)ORb、−(CR1bR1c)r−OC(O)Rb、−(CR1bR1c)r−NR11R11、−(CR1bR1c)r−C(O)NR11R11、−(CR1bR1c)r−NRbC(O)Rc、−(CR1bR1c)r−NRbC(O)ORc、−NRbC(O)NR11R11、−S(O)pNR11R11、−NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された−(CR1bR1c)r−3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された−(CR1bR1c)r−5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R3bは、各々独立して、水素、CF3、−(CR1bR1c)qORb、−(CR1bR1c)qS(O)pRb、−(CR1bR1c)qS(O)(NRg)Rb、−(CR1bR1c)r−C(O)R3d、−(CR1bR1c)r−C(O)ORb、−(CR1bR1c)qOC(O)Rb、−(CR1bR1c)qNR11R11、−(CR1bR1c)r−C(O)NR11R11、−(CR1bR1c)qNRbC(O)R3c、−(CR1bR1c)qNRbC(O)ORc、−(CR1bR1c)qNRbC(O)N R11R11、−(CR1bR1c)qS(O)2N R11R11、−(CR1bR1c)qNRbS(O)2Rc、0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された−(CR1bR1c)r−3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された−(CR1bR1c)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R3cおよびR3dは、独立して、水素またはC1−6アルキルであり；
R4およびR5は、独立して、水素、C1−6アルキルまたはC1−6ハロアルキルであるか、あるいは
R4およびR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員スピロカルボサイクリル環またはスピロヘテロサイクリル環を形成しており；
R6およびR7は、独立して、水素、C(=O)C1−4アルキル、C(=O)OC1−4アルキル、C1−6アルキルまたはC1−6ハロアルキルであるか；あるいは
R6およびR7は、一緒になって、=Oであり；
R11は、各々独立して、水素、0〜3個のRfで置換されたC1−6アルキル、CF3、0〜3個のRfで置換されたC3−10シクロアルキル、0〜3個のRdで置換された−(CR1bR1c)r−フェニルまたは0〜4個のRdで置換された−(CR1bR1c)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であるか；あるいは
第1のR11および第2のR11は、双方同一窒素原子に結合しており、一緒になって、0〜4個のRdで置換されたヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)を形成しており；
Raは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、−(CR1bR1c)r−ORb、−(CR1bR1c)r−S(O)pRb、−(CR1bR1c)r−S(O)(NRg)Rb、−(CR1bR1c)r−C(O)Rb、−(CR1bR1c)r−C(O)ORb、−(CR1bR1c)r−OC(O)Rb、−(CR1bR1c)r−NR11R11、−(CR1bR1c)r−C(O)NR11R11、−(CR1bR1c)r−NRbC(O)Rc、−(CR1bR1c)r−NRbC(O)ORc、−NRbC(O)NR11R11、−S(O)pNR11R11、−NRbS(O)pRc、0〜3個のRfで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のReで置換されたC2−6アルケニル、0〜3個のReで置換されたC2−6アルキニル、−(CR1bR1c)r−3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された−(CR1bR1c)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
Rbは、各々独立して、水素、0〜3個のRdで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のRdで置換されたC3−6シクロアルキル、0〜4個のRfで置換された−(CR1bR1c)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)または0〜3個のRdで置換された−(CR1bR1c)r−6〜10員炭素環であり；
Rcは、各々独立して、0〜3個のRfで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のRfで置換された−(CR1bR1c)r−C3−6シクロアルキルまたは0〜3個のRfで置換された−(CR1bR1c)r−フェニルであり；
Rdは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CN、NO2、−ORe、−(CR1bR1c)r−C(O)Rc、−NReRe、−NReC(O)ORc、C(O)NReRe、−NReC(O)Rc、CO2H、CO2Rc、−NReSO2Rc、SO2Rc、SO(NRg)Rc、0〜3個のRfで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のRfで置換されたC3−6シクロアルキル、0〜3個のRfで置換された−(CR1bR1c)r−フェニルまたは0〜4個のRfで置換された−(CR1bR1c)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
Reは、各々独立して、水素、C(O)NRfRf、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、−5〜7員ヘテロ環または0〜3個のRfで置換された−(CR1bR1c)r−フェニルから選択される；
Rfは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CN、NH2、NH(C1−6アルキル)、N(C1−6アルキル)2、SO2(C1−6アルキル)、SO(NRg)(C1−6アルキル)、CO2H、CO2(C1−6アルキル)、OH、C3−6シクロアルキル、CF3、O(C1−6アルキル)；または所望により置換されていてもよい−(CR1bR1c)r−5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)、フェニルまたはC3−6シクロアルキルであり、各基は、ハロ、CN、CF3、C1−6アルキルまたはO(C1−6アルキル)で所望により置換されていてもよく；
Rgは、各々独立して、水素、0〜3個のRfで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−(CR1bR1c)r−C(O)Rb、−(CR1bR1c)r−C(O)ORb、−(CR1bR1c)r−C(O)NR11R11、−(CR1bR1c)r−3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された−(CR1bR1c)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
mは、0、1、2または3であり；
pおよびqは、各々独立して、0、1または2であり；
rは、0、1、2、3または4であり；および
tは、0または1である]
の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩。
【請求項２】
式：
【化２】
2019530720.tif 000128
[式中、
Xは、−CR4R5−、−(CR4R5)2、−OCR6R7−、−S(O)pCR6R7−、−S(O)(NRg)CR6R7−または−NR6CR6R7−であり；
X1、X2およびX3は、独立して、NまたはCR1dから選択され；
Yは、5または6員の芳香環またはヘテロ芳香環であり；
R1は、水素、CD3、ハロ、0〜3個のR1aで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のR1aで置換されたO−C1−6アルキル、0〜3個のR1aで置換された−(CR1bR1c)r−3〜14員炭素環および0〜3個のR1aで置換された−(CR1bR1c)r−5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R1aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CF3、OCF3、CN、NO2、−(CR1bR1c)r−ORb、−(CR1bR1c)r−S(O)pRb、−(CR1bR1c)r−S(O)(NRg)Rb、−(CR1bR1c)r−C(O)Rb、−(CR1bR1c)r−C(O)ORb、−(CR1bR1c)r−OC(O)Rb、−(CR1bR1c)r−NR11R11、−(CR1bR1c)r−C(O)NR11R11、−(CR1bR1c)r−NRbC(O)Rc、−(CR1bR1c)r−NRbC(O)ORc、−NRbC(O)NR11R11、−S(O)pNR11R11、−NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルキニル、0〜3個のRaで置換された−(CR1bR1c)r−3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された−(CR1bR1c)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R1bおよびR1cは、各々独立して、水素、ハロゲンまたはC1−6アルキルであり；
R1dは、各々独立して、水素、CD3、ハロ、CF3およびC1−C4アルキルであり；
R2は、水素、CN、−(CR2eR2f)r−C(O)R2d、−(CR2eR2f)r−C(O)OR2b、−(CR2eR2f)r−C(O)NR11R11、−(CR2eR2f)r−S(O)2R2c、0〜3個のR2aで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のR2aで置換されたC2−6アルケニル、0〜4個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−3−10員炭素環および0〜4個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−4〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(O)、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R2aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CN、NO2、−(CR2eR2f)r−ORb、−(CR2eR2f)r−S(O)pRb、−(CR2eR2f)r−S(O)(NRg)Rb、−(CR2eR2f)r−C(O)Rb、−(CR2eR2f)r−C(O)ORb、−(CR2eR2f)r−OC(O)Rb、−(CR2eR2f)r−OC(O)NR11R11、−(CR2eR2f)r−OC(O)ORc、−(CR2eR2f)r−NR11R11、−(CR2eR2f)r−C(O)NR11R11、−(CR2eR2f)r−NRbC(O)Rc、−(CR2eR2f)r−NRbC(O)ORc、−NRbC(O)NR11R11、−S(O)pNR11R11、−NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルキニル、0〜3個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−3〜14員炭素環または0〜4個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−4〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R2bは、各々独立して、水素、CF3、−(CR2eR2f)qORb、−(CR2eR2f)qS(O)pRb、−(CR2eR2f)qS(O)(NRg)Rb、−(CR2eR2f)r−C(O)Rc、−(CR2eR2f)r−C(O)ORb、−(CR2eR2f)qOC(O)Rb、−(CR2eR2f )qNR11R11、−(CR2eR2f)r−C(O)NR11R11、−(CR2eR2f)qNRbC(O)Rc、−(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、−(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11、−(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11、−(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、0〜2個のRaで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−3〜14員炭素環または0〜4個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R2cは、各々独立して、水素、0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC3−10シクロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC6−10アリールまたは0〜4個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−5〜10員ヘテロ環(N、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R2dは、各々独立して、水素、0〜2個のRdで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C(O)NR11R11、0〜3個のRdで置換された−(CR2eR2f)r−C3−10シクロアルキル(該シクロアルキル環は、縮合環、架橋環またはスピロ環であってもよい)、0〜2個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−フェニルまたは0〜4個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−4〜10員ヘテロ環(該ヘテロ環は、縮合環、架橋環またはスピロ環であってもよく、N、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R2eおよびR2fは、各々独立して、水素、ハロゲンまたはC1−6アルキルであり；
R3は、各々独立して、水素、ハロ、N3、CN、−(CR1bR1c)r−OR3b、−(CR1bR1c)r−NR11R11、0〜3個のR3aで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のR3aで置換されたC3−10シクロアルキルおよび0〜3個のR3aで置換されたフェニルまたは0〜3個のR3aで置換された4〜10員ヘテロ環(N、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択されるか、あるいは隣接する炭素原子上に存在する2つのR3が結合して、5〜7員炭素環または5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)を形成しており、双方は0〜3個のR3aで所望により置換されていてもよい；
R3aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、−(CR1bR1c)r−ORb、−(CR1bR1c)r−S(O)pRb、−(CR1bR1c)r−S(O)(NRg)Rb、−(CR1bR1c)r−C(O)Rb、−(CR1bR1c)r−C(O)ORb、−(CR1bR1c)r−OC(O)Rb、−(CR1bR1c)r−NR11R11、−(CR1bR1c)r−C(O)NR11R11、−(CR1bR1c)r−NRbC(O)Rc、−(CR1bR1c)r−NRbC(O)ORc、−NRbC(O)NR11R11、−S(O)pNR11R11、−NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された−(CR1bR1c)r−3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された−(CR1bR1c)r−5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R3bは、各々独立して、水素、CF3、−(CR1bR1c)qORb、−(CR1bR1c)qS(O)pRb、−(CR1bR1c)qS(O)(NRg)Rb、−(CR1bR1c)r−C(O)R3d、−(CR1bR1c)r−C(O)ORb、−(CR1bR1c)qOC(O)Rb、−(CR1bR1c)qNR11R11、−(CR1bR1c)r−C(O)NR11R11、−(CR1bR1c)qNRbC(O)R3c、−(CR1bR1c)qNRbC(O)ORc、−(CR1bR1c)qNRbC(O)N R11R11、−(CR1bR1c)qS(O)2N R11R11、−(CR1bR1c)qNRbS(O)2Rc、0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された−(CR1bR1c)r−3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された−(CR1bR1c)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R3cおよびR3dは、独立して、水素またはC1−6アルキルであり；
R4およびR5は、独立して、水素、C1−6アルキルまたはC1−6ハロアルキルであるか、あるいは
R4およびR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員スピロカルボサイクリル環またはスピロヘテロサイクリル環を形成しており；
R6およびR7は、各々独立して、水素、C(=O)C1−4アルキル、C(=O)OC1−4アルキル、C1−6アルキルまたはC1−6ハロアルキルであり；
R11は、各々独立して、水素、0〜3個のRfで置換されたC1−6アルキル、CF3、0〜3個のRfで置換されたC3−10シクロアルキル、0〜3個のRdで置換された−(CR1bR1c)r−フェニルまたは0〜4個のRdで置換された−(CR1bR1c)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であるか；あるいは
第1のR11および第2のR11は、双方同一窒素原子に結合しており、一緒になって、0〜4個のRdで置換されたヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)を形成しており；
Raは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、−(CR1bR1c)r−ORb、−(CR1bR1c)r−S(O)pRb、−(CR1bR1c)r−S(O)(NRg)Rb、−(CR1bR1c)r−C(O)Rb、−(CR1bR1c)r−C(O)ORb、−(CR1bR1c)r−OC(O)Rb、−(CR1bR1c)r−NR11R11、−(CR1bR1c)r−C(O)NR11R11、−(CR1bR1c)r−NRbC(O)Rc、−(CR1bR1c)r−NRbC(O)ORc、−NRbC(O)NR11R11、−S(O)pNR11R11、−NRbS(O)pRc、0〜3個のRfで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のReで置換されたC2−6アルケニル、0〜3個のReで置換されたC2−6アルキニル、−(CR1bR1c)r−3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された−(CR1bR1c)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
Rbは、各々独立して、水素、0〜3個のRdで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のRdで置換されたC3−6シクロアルキル、0〜4個のRfで置換された−(CR1bR1c)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)または0〜3個のRdで置換された−(CR1bR1c)r−6−10員炭素環であり；
Rcは、各々独立して、0〜3個のRfで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のRfで置換された−(CR1bR1c)r−C3−6 シクロアルキルまたは0〜3個のRfで置換された−(CR1bR1c)r−フェニルであり；
Rdは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CN、NO2、−ORe、−(CR1bR1c)r−C(O)Rc、−NReRe、−NReC(O)ORc、C(O)NReRe、−NReC(O)Rc、CO2H、CO2Rc、−NReSO2Rc、SO2Rc、SO(NRg)Rc、0〜3個のRfで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のRfで置換されたC3−6シクロアルキル、0〜3個のRfで置換された−(CR1bR1c)r−フェニルまたは0〜4個のRfで置換された−(CR1bR1c)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
Reは、各々独立して、水素、C(O)NRfRf、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、−5〜7員ヘテロ環または0〜3個のRfで置換された−(CR1bR1c)r−フェニルから選択され；
Rfは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CN、NH2、NH(C1−6アルキル)、N(C1−6アルキル)2、SO2(C1−6アルキル)、SO(NRg)(C1−6アルキル)、CO2H、CO2(C1−6アルキル)、OH、C3−6シクロアルキル、CF3、O(C1−6アルキル)または所望により置換されていてもよい−(CR1bR1c)r−5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)、フェニルまたはC3−6 シクロアルキルであり、各基は、ハロ、CN、CF3、C1−6アルキルまたはO(C1−6アルキル)で所望により置換されていてもよく；
Rgは、各々独立して、水素、0〜3個のRfで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−(CR1bR1c)r−C(O)Rb、−(CR1bR1c)r−C(O)ORb、−(CR1bR1c)r−C(O)NR11R11、−(CR1bR1c)r−3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された−(CR1bR1c)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
mは、0、1、2または3であり；
nは、0、1または2であり；
pおよびqは、各々独立して、0、1または2であり；ならびに
rは、0、1、2、3または4である]
の請求項１記載の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩。
【請求項３】
式：
【化３】
2019530720.tif 000129
[式中、
Xは、−CR4R5−、−(CR4R5)2、−OCR6R7−、−S(O)pCR6R7−、−S(O)(NRg)CR6R7−または−NR6CR6R7−であり；
X1、X2およびX3は、独立して、NまたはCR1dから選択され；
Yは、5または6員の芳香環またはヘテロ芳香環であり；
R1は、ハロ、0〜3個のR1aで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のR1aで置換されたO−C1−6アルキル、0〜3個のR1aで置換された−(CR1bR1c)r−3〜14員炭素環および0〜3個のR1aで置換された−(CR1bR1c)r−5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R1aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CF3、OCF3、CN、NO2、−(CR1bR1c)r−ORb、−(CR1bR1c)r−S(O)pRb、−(CR1bR1c)r−S(O)(NRg)Rb、−(CR1bR1c)r−C(O)Rb、−(CR1bR1c)r−C(O)ORb、−(CR1bR1c)r−OC(O)Rb、−(CR1bR1c)r−NR11R11、−(CR1bR1c)r−C(O)NR11R11、−(CR1bR1c)r−NRbC(O)Rc、−(CR1bR1c)r−NRbC(O)ORc、−NRbC(O)NR11R11、−S(O)pNR11R11、−NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルキニル、0〜3個のRaで置換された−(CR1bR1c)r−3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された−(CR1bR1c)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R1bおよびR1cは、各々独立して、水素、ハロゲンまたはC1−6アルキルであり；
R1dは、各々独立して、水素、CD3、ハロ、CF3およびC1−C4アルキルであり；
R2は、水素、CN、−(CR2eR2f)r−C(O)R2d、−(CR2eR2f)r−C(O)OR2b、−(CR2eR2f)r−C(O)NR11R11、−(CR2eR2f)r−S(O)2R2c、0〜3個のR2aで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のR2aで置換されたC2−6アルケニル、0〜4個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−3−10員炭素環および0〜4個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−4〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(O)、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R2aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CN、NO2、−(CR2eR2f)r−ORb、−(CR2eR2f)r−S(O)pRb、−(CR2eR2f)r−S(O)(NRg)Rb、−(CR2eR2f)r−C(O)Rb、−(CR2eR2f)r−C(O)ORb、−(CR2eR2f)r−OC(O)Rb、−(CR2eR2f)r−OC(O)NR11R11、−(CR2eR2f)r−OC(O)ORc、−(CR2eR2f)r−NR11R11、−(CR2eR2f)r−C(O)NR11R11、−(CR2eR2f)r−NRbC(O)Rc、−(CR2eR2f)r−NRbC(O)ORc、−NRbC(O)NR11R11、−S(O)pNR11R11、−NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルキニル、0〜3個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−3〜14員炭素環または0〜4個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−4〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R2bは、各々独立して、水素、CF3、−(CR2eR2f )qORb、−(CR2eR2f)qS(O)pRb、−(CR2eR2f)qS(O)(NRg)Rb、−(CR2eR2f)r−C(O)Rc、−(CR2eR2f)r−C(O)ORb、−(CR2eR2f)qOC(O)Rb、−(CR2eR2f )qNR11R11、−(CR2eR2f)r−C(O)NR11R11、−(CR2eR2f)qNRbC(O)Rc、−(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、−(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11、−(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11、−(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、0〜2個のRaで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−3〜14員炭素環または0〜4個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R2cは、各々独立して、水素、0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC3−10シクロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC6−10アリールまたは0〜4個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−5〜10員ヘテロ環(N、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R2dは、各々独立して、水素、0〜2個のRdで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C(O)NR11R11、0〜3個のRdで置換された−(CR2eR2f)r−C3−10シクロアルキル(該シクロアルキル環は、縮合環、架橋環またはスピロ環であってもよい)、0〜2個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−フェニルまたは0〜4個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−4〜10員ヘテロ環(該ヘテロ環は、縮合環、架橋環またはスピロ環であってもよく、N、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R2eおよびR2fは、各々独立して、水素、ハロゲンまたはC1−6アルキルであり；
R3は、各々独立して、水素、ハロ、N3、CN、−(CR1bR1c)r−OR3b、−(CR1bR1c)r−NR11R11、0〜3個のR3aで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のR3aで置換されたC3−10シクロアルキル、0〜3個のR3aで置換されたフェニルまたは0〜3個のR3aで置換された4〜10員ヘテロ環(N、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有する)から選択されるか、あるいは隣接する炭素原子上に存在する2つのR3は結合して、5〜7員炭素環または5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)を形成しており、双方は0〜3個のR3aで所望により置換されていてもよい；
R3aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、−(CR1bR1c)r−ORb、−(CR1bR1c)r−S(O)pRb、−(CR1bR1c)r−S(O)(NRg)Rb、−(CR1bR1c)r−C(O)Rb、−(CR1bR1c)r−C(O)ORb、−(CR1bR1c)r−OC(O)Rb、−(CR1bR1c)r−NR11R11、−(CR1bR1c)r−C(O)NR11R11、−(CR1bR1c)r−NRbC(O)Rc、−(CR1bR1c)r−NRbC(O)ORc、−NRbC(O)NR11R11、−S(O)pNR11R11、−NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された−(CR1bR1c)r−3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された−(CR1bR1c)r−5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R3bは、各々独立して、水素、CF3、−(CR1bR1c)qORb、−(CR1bR1c)qS(O)pRb、−(CR1bR1c)qS(O)(NRg)Rb、−(CR1bR1c)r−C(O)R3d、−(CR1bR1c)r−C(O)ORb、−(CR1bR1c)qOC(O)Rb、−(CR1bR1c)qNR11R11、−(CR1bR1c)r−C(O)NR11R11、−(CR1bR1c)qNRbC(O)R3c、−(CR1bR1c)qNRbC(O)ORc、−(CR1bR1c)qNRbC(O)N R11R11、−(CR1bR1c)qS(O)2N R11R11、−(CR1bR1c)qNRbS(O)2Rc、0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された−(CR1bR1c)r−3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された−(CR1bR1c)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R3cおよびR3dは、独立して、水素またはC1−6アルキルであり；
R4およびR5は、独立して、水素、C1−6アルキルまたはC1−6ハロアルキルであるか、あるいは
R4およびR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員スピロカルボサイクリル環またはスピロヘテロサイクリル環を形成しており；
R6およびR7は、独立して、水素、C(=O)C1−4アルキル、C(=O)OC1−4アルキル、C1−6アルキルまたはC1−6ハロアルキルであり；
R11は、各々独立して、水素、0〜3個のRfで置換されたC1−6アルキル、CF3、0〜3個のRfで置換されたC3−10シクロアルキル、0〜3個のRdで置換された−(CR1bR1c)r−フェニルまたは0〜4個のRdで置換された−(CR1bR1c)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であるか；あるいは
第1のR11および第2のR11は、双方同一窒素原子に結合しており、一緒になって、0〜4個のRdで置換されたヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)を形成しており；
Raは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、−(CR1bR1c)r−ORb、−(CR1bR1c)r−S(O)pRb、−(CR1bR1c)r−S(O)(NRg)Rb、−(CR1bR1c)r−C(O)Rb、−(CR1bR1c)r−C(O)ORb、−(CR1bR1c)r−OC(O)Rb、−(CR1bR1c)r−NR11R11、−(CR1bR1c)r−C(O)NR11R11、−(CR1bR1c)r−NRbC(O)Rc、−(CR1bR1c)r−NRbC(O)ORc、−NRbC(O)NR11R11、−S(O)pNR11R11、−NRbS(O)pRc、0〜3個のRfで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のReで置換されたC2−6アルケニル、0〜3個のReで置換されたC2−6アルキニル、−(CR1bR1c)r−3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された−(CR1bR1c)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
Rbは、各々独立して、水素、0〜3個のRdで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のRdで置換されたC3−6シクロアルキル、0〜4個のRfで置換された−(CR1bR1c)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)または0〜3個のRdで置換された−(CR1bR1c)r−6〜10員炭素環であり；
Rcは、各々独立して、0〜3個のRfで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のRfで置換された−(CR1bR1c)r−C3−6シクロアルキルまたは0〜3個のRfで置換された−(CR1bR1c)r−フェニルであり；
Rdは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CN、NO2、−ORe、−(CR1bR1c)r−C(O)Rc、−NReRe、−NReC(O)ORc、C(O)NReRe、−NReC(O)Rc、CO2H、CO2Rc、−NReSO2Rc、SO2Rc、SO(NRg)Rc、0〜3個のRfで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のRfで置換されたC3−6シクロアルキル、0〜3個のRfで置換された−(CR1bR1c)r−フェニルまたは0〜4個のRfで置換された−(CR1bR1c)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
Reは、各々独立して、水素、C(O)NRfRf、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、−5〜7員ヘテロ環または0〜3個のRfで置換された−(CR1bR1c)r−フェニルから選択され；
Rfは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CN、NH2、NH(C1−6アルキル)、N(C1−6アルキル)2、SO2(C1−6アルキル)、SO(NRg)(C1−6アルキル)、CO2H、CO2(C1−6アルキル)、OH、C3−6 シクロアルキル、CF3、O(C1−6アルキル)または所望により置換されていてもよい−(CR1bR1c)r−5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)、フェニルまたはC3−6シクロアルキルであり、各基は、ハロ、CN、CF3、C1−6アルキルまたはO(C1−6アルキル)で所望により置換されていてもよく；
Rgは、各々独立して、水素、0〜3個のRfで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−(CR1bR1c)r−C(O)Rb、−(CR1bR1c)r−C(O)ORb、−(CR1bR1c)r−C(O)NR11R11、−(CR1bR1c)r−3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された−(CR1bR1c)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
mは、0、1、2または3であり；
nは、0、1または2であり；
pおよびqは、各々独立して、0、1または2であり；および
rは、0、1、2、3または4である]
の請求項２記載の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩。
【請求項４】
式：
【化４】
2019530720.tif 000130
[式中、
Xは、−CR4R5−、−(CR4R5)2、−OCR6R7−、−S(O)pCR6R7−、−S(O)(NRg)CR6R7−またはNR6CR6R7−であり；
X1、X2およびX3は、NまたはCR1dから独立して選択され；
R1は、ハロ、0〜3個のR1aで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のR1aで置換されたO−C1−6アルキル、0〜3個のR1aで置換された−(CR1bR1c)r−3〜14員炭素環および0〜3個のR1aで置換された−(CR1bR1c)r−5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択され；
R1aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CF3、OCF3、CN、NO2、−(CR1bR1c)r−ORb、−(CR1bR1c)r−S(O)pRb、−(CR1bR1c)r−S(O)(NRg)Rb、−(CR1bR1c)r−C(O)Rb、−(CR1bR1c)r−C(O)ORb、−(CR1bR1c)r−OC(O)Rb、−(CR1bR1c)r−NR11R11、−(CR1bR1c)r−C(O)NR11R11、−(CR1bR1c)r−NRbC(O)Rc、−(CR1bR1c)r−NRbC(O)ORc、−NRbC(O)NR11R11、−S(O)pNR11R11、−NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルキニル、0〜3個のRaで置換された−(CR1bR1c)r−3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された−(CR1bR1c)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R1bおよびR1cは、各々独立して、水素、ハロゲンまたはC1−6アルキルであり；
R1dは、各々独立して、水素、CD3、ハロ、CF3およびC1−C4アルキルであり；
R2は、水素、CN、−(CR2eR2f)r−C(O)R2d、−(CR2eR2f)r−C(O)OR2b、−(CR2eR2f)r−C(O)NR11R11、−(CR2eR2f)r−S(O)2R2c、0〜3個のR2aで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のR2aで置換されたC2−6アルケニル、0〜4個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−3〜10員炭素環ならびに0〜4個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−4〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(O)、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでおり)から選択され；
R2aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CN、NO2、−(CR2eR2f)r−ORb、−(CR2eR2f)r−S(O)pRb、−(CR2eR2f)r−S(O)(NRg)Rb、−(CR2eR2f)r−C(O)Rb、−(CR2eR2f)r−C(O)ORb、−(CR2eR2f)r−OC(O)Rb、−(CR2eR2f)r−OC(O)NR11R11、−(CR2eR2f)r−OC(O)ORc、−(CR2eR2f)r−NR11R11、−(CR2eR2f)r−C(O)NR11R11、−(CR2eR2f)r−NRbC(O)Rc、−(CR2eR2f)r−NRbC(O)ORc、−NRbC(O)NR11R11、−S(O)pNR11R11、−NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルキニル、0〜3個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−3〜14員炭素環または0〜4個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−4〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R2bは、各々独立して、水素、CF3、−(CR2eR2f)qORb、−(CR2eR2f)qS(O)pRb、−(CR2eR2f)qS(O)(NRg)Rb、−(CR2eR2f)r−C(O)Rc、−(CR2eR2f)r−C(O)ORb、−(CR2eR2f)qOC(O)Rb、−(CR2eR2f )qNR11R11、−(CR2eR2f)r−C(O)NR11R11、−(CR2eR2f)qNRbC(O)Rc、−(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、−(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11、−(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11、−(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、0〜2個のRaで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−3〜14員炭素環または0〜4個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R2cは、各々独立して、水素、0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC3−10シクロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC6−10アリールまたは0〜4個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−5〜10員ヘテロ環(N、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R2dは、各々独立して、水素、0〜2個のRdで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C(O)NR11R11、0〜3個のRdで置換された−(CR2eR2f)r−C3−10シクロアルキル(該シクロアルキル環は、縮合環、架橋環またはスピロ環であってもよい)、0〜2個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−フェニルまたは0〜4個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−4〜10員ヘテロ環(該ヘテロ環は、縮合環、架橋環またはスピロ環であってもよく、N、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R2eおよびR2fは、各々独立して、水素、ハロゲンまたはC1−6アルキルであり；
R3は、各々独立して、水素、ハロ、N3、CN、−(CR1bR1c)r−OR3b、−(CR1bR1c)r−NR11R11、0〜3個のR3aで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のR3aで置換されたC3−10シクロアルキル、0〜3個のR3aで置換されたフェニルまたは0〜3個のR3aで置換された4〜10員ヘテロ環(N、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有する)から選択されるか、あるいは
隣接する炭素原子上に存在する2つのR3は、結合して、5〜7員炭素環または5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)を形成しており、双方は0〜3個のR3aで所望により置換されていてもよく；
R3aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、−(CR1bR1c)r−ORb、−(CR1bR1c)r−S(O)pRb、−(CR1bR1c)r−S(O)(NRg)Rb、−(CR1bR1c)r−C(O)Rb、−(CR1bR1c)r−C(O)ORb、−(CR1bR1c)r−OC(O)Rb、−(CR1bR1c)r−NR11R11、−(CR1bR1c)r−C(O)NR11R11、−(CR1bR1c)r−NRbC(O)Rc、−(CR1bR1c)r−NRbC(O)ORc、−NRbC(O)NR11R11、−S(O)pNR11R11、−NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された−(CR1bR1c)r−3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された−(CR1bR1c)r−5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R3bは、各々独立して、水素、CF3、−(CR1bR1c)qORb、−(CR1bR1c)qS(O)pRb、−(CR1bR1c)qS(O)(NRg)Rb、−(CR1bR1c)r−C(O)R3d、−(CR1bR1c)r−C(O)ORb、−(CR1bR1c)qOC(O)Rb、−(CR1bR1c)qNR11R11、−(CR1bR1c)r−C(O)NR11R11、−(CR1bR1c)qNRbC(O)R3c、−(CR1bR1c)qNRbC(O)ORc、−(CR1bR1c)qNRbC(O)N R11R11、−(CR1bR1c)qS(O)2N R11R11、−(CR1bR1c)qNRbS(O)2Rc、0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された−(CR1bR1c)r−3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された−(CR1bR1c)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R3cおよびR3dは、独立して、水素またはC1−6アルキルであり；
R4およびR5は、独立して、水素、C1−6アルキルまたはC1−6ハロアルキルであるか、あるいは
R4およびR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員スピロカルボサイクリル環またはスピロヘテロサイクリル環を形成しており；
R6およびR7は、独立して、水素、C(=O)C1−4アルキル、C(=O)OC1−4アルキル、C1−6アルキルまたはC1−6ハロアルキルであり；
R11は、各々独立して、水素、0〜3個のRfで置換されたC1−6アルキル、CF3、0〜3個のRfで置換されたC3−10シクロアルキル、0〜3個のRdで置換された−(CR1bR1c)r−フェニルまたは0〜4個のRdで置換された−(CR1bR1c)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であるか；あるいは
第1のR11および第2のR11は、双方同一窒素原子に結合しており、一緒になって、0〜4個のRdで置換されたヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)を形成しており；
Raは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、−(CR1bR1c)r−ORb、−(CR1bR1c)r−S(O)pRb、−(CR1bR1c)r−S(O)(NRg)Rb、−(CR1bR1c)r−C(O)Rb、−(CR1bR1c)r−C(O)ORb、−(CR1bR1c)r−OC(O)Rb、−(CR1bR1c)r−NR11R11、−(CR1bR1c)r−C(O)NR11R11、−(CR1bR1c)r−NRbC(O)Rc、−(CR1bR1c)r−NRbC(O)ORc、−NRbC(O)NR11R11、−S(O)pNR11R11、−NRbS(O)pRc、0〜3個のRfで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のReで置換されたC2−6アルケニル、0〜3個のReで置換されたC2−6アルキニル、−(CR1bR1c)r−3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された−(CR1bR1c)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
Rbは、各々独立して、水素、0〜3個のRdで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のRdで置換されたC3−6シクロアルキル、0〜4個のRfで置換された−(CR1bR1c)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)または0〜3個のRdで置換された−(CR1bR1c)r−6〜10員炭素環であり；
Rcは、各々独立して、0〜3個のRfで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のRfで置換された−(CR1bR1c)r−C3−6シクロアルキルまたは0〜3個のRfで置換された−(CR1bR1c)r−フェニルであり；
Rdは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CN、NO2、−ORe、−(CR1bR1c)r−C(O)Rc、−NReRe、−NReC(O)ORc、C(O)NReRe、−NReC(O)Rc、CO2H、CO2Rc、−NReSO2Rc、SO2Rc、SO(NRg)Rc、0〜3個のRfで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のRfで置換されたC3−6シクロアルキル、0〜3個のRfで置換された−(CR1bR1c)r−フェニルまたは0〜4個のRfで置換された−(CR1bR1c)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
Reは、各々独立して、水素、C(O)NRfRf、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、−5〜7員ヘテロ環または0〜3個のRfで置換された−(CR1bR1c)r−フェニルから選択され；
Rfは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CN、NH2、NH(C1−6アルキル)、N(C1−6アルキル)2、SO2(C1−6アルキル)、SO(NRg)(C1−6アルキル)、CO2H、CO2(C1−6アルキル)、OH、C3−6 シクロアルキル、CF3、O(C1−6アルキル)または所望により置換されていてもよい−(CR1bR1c)r−5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)、フェニルまたはC3−6シクロアルキルであり、各基は、ハロ、CN、CF3、C1−6アルキルまたはO(C1−6アルキル)で所望により置換されていてもよく；
Rgは、各々独立して、水素、0〜3個のRfで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−(CR1bR1c)r−C(O)Rb、−(CR1bR1c)r−C(O)ORb,−(CR1bR1c)r−C(O)NR11R11、−(CR1bR1c)r−3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された−(CR1bR1c)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
mは、0、1、2または3であり；
nは、0、1または2であり；
pおよびqは、各々独立して、0、1または2であり；および
rは、0、1、2、3または4である]
の請求項３記載の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩。
【請求項５】
式：
【化５】
2019530720.tif 000131
の請求項４記載の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩。
【請求項６】
式：
【化６】
2019530720.tif 000132
の請求項５記載の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩。
【請求項７】
式：
【化７】
2019530720.tif 000133
の請求項５記載の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩。
【請求項８】
式：
【化８】
2019530720.tif 000134
の請求項５記載の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩。
【請求項９】
X1、X2およびX3が、独立してNまたはCHから選択され；
R1が、ハロ、0〜3個のR1aで置換されたフェニル、0〜3個のR1aで置換されたC1−6アルキルまたは0〜3個のR1aで置換されたO−C1−6アルキルであり；
R1aが、各々独立して、水素、CF3、ハロ、0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキル、−(CR1bR1c)r−ORbまたは0〜3個のRaで置換された−(CR1bR1c)r−フェニルであり；
R1bおよびR1cが、各々独立して、水素、ハロゲンまたはC1−6アルキルであり；
R1dが、各々独立して、水素、CD3、ハロ、CF3およびC1−C4アルキルであり；
R2が、水素、−S(O)2R2c、0〜3個のR2aで置換されたC1−6アルキル、−C(O)OR2b、−C(O)R2d、−C(O)NR11R11または0〜4個のRaで置換された5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(O)、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R2aが、各々独立して、水素または0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキルであり；
R2bが、水素、0〜2個のRaで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC3−6シクロアルキル、0〜4個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)または0〜3個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−フェニルであり；
R2cが、水素、0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC3−10シクロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC6−10アリールまたは0〜4個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−5〜10員ヘテロ環(N、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R2dが、水素、0〜2個のRdで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C(O)NR11R11、0〜2個のRdで置換されたC3−10シクロアルキル、0〜2個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−フェニルまたは0〜4個のRaで置換された4〜10員ヘテロ環(N、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R3が、各々独立して、水素、ハロ、N3、CN、OR3b、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、N(C1−6アルキル)2、0〜3個のR3aで置換されたC1−6アルキルまたは0〜3個のR3aで置換されたC3−10シクロアルキルであり；
R3aが、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、−(CR1bR1c)r−ORb、−(CR1bR1c)r−S(O)pRb、−(CR1bR1c)r−S(O)(NRg)Rb、−(CR1bR1c)r−C(O)Rb、−(CR1bR1c)r−C(O)ORb、−(CR1bR1c)r−OC(O)Rb、−(CR1bR1c)r−NR11R11、−(CR1bR1c)r−C(O)NR11R11、−(CR1bR1c)r−NRbC(O)Rc、−(CR1bR1c)r−NRbC(O)ORc、−NRbC(O)NR11R11、−S(O)pNR11R11、−NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された−(CR1bR1c)r−3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された−(CR1bR1c)r−5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；および
R3bが、各々独立して、水素、0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキルまたは0〜3個のRaで置換されたフェニルである、
請求項５記載の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
X1、X2およびX3が、NまたはCHから独立して選択され；
R1が、ハロ、0〜3個のR1aで置換されたフェニル、0〜3個のR1aで置換されたC1−6アルキルまたは0〜3個のR1aで置換されたO−C1−6アルキルであり；
R1aが、各々独立して、水素、CF3、ハロ、0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキル、−(CR1bR1c)r−ORbまたは0〜3個のRaで置換された−(CR1bR1c)r−フェニルであり；
R1bおよびR1cが、各々独立して、水素、ハロゲンまたはC1−6アルキルであり；
R1dは、各々独立して、水素、CD3、ハロ、CF3およびC1−C4アルキルであり；
R2が、水素、−S(O)2R2c、0〜3個のR2aで置換されたC1−6アルキル、−C(O)OR2b、−C(O)R2d、−C(O)NR11R11または0〜4個のRaで置換された5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(O)、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R2aが、各々独立して、水素または0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキルであり；
R2bが、水素、0〜2個のRaで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC3−6シクロアルキル、0〜4個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)または0〜3個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−フェニルであり；
R2cが、水素、0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC3−10シクロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC6−10アリールまたは0〜4個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−5〜10員ヘテロ環(N、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R2dが、水素、0〜2個のRdで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C(O)NR11R11、0〜2個のRdで置換されたC3−10シクロアルキル、0〜2個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−フェニルまたは0〜4個のRaで置換された4〜10員ヘテロ環(N、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有する)であり；
R3が、各々独立して、水素、ハロ、N3、CN、OR3b、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、N(C1−6アルキル)2、0〜3個のR3aで置換されたC1−6アルキルまたは0〜3個のR3aで置換されたC3−10シクロアルキルであり；
R3aが、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、−(CR1bR1c)r−ORb、−(CR1bR1c)r−S(O)pRb、−(CR1bR1c)r−S(O)(NRg)Rb、−(CR1bR1c)r−C(O)Rb、−(CR1bR1c)r−C(O)ORb、−(CR1bR1c)r−OC(O)Rb、−(CR1bR1c)r−NR11R11、−(CR1bR1c)r−C(O)NR11R11、−(CR1bR1c)r−NRbC(O)Rc、−(CR1bR1c)r−NRbC(O)ORc、−NRbC(O)NR11R11、−S(O)pNR11R11、−NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された−(CR1bR1c)r−3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された−(CR1bR1c)r−5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；および
R3bが、各々独立して、水素、0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキルまたは0〜3個のRaで置換されたフェニルである、
請求項７記載の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
X1、X2およびX3の内の1つがNであり、X1、X2およびX3の別の2つがCHであり；
R1が、ハロ、0〜3個のR1aで置換されたフェニル、0〜3個のR1aで置換されたC1−6アルキルまたは0〜3個のR1aで置換されたO−C1−6アルキルであり；
R1aが、各々独立して、水素、CF3、ハロ、0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキル、−(CR1bR1c)r−ORbまたは0〜3個のRaで置換された−(CR1bR1c)r−フェニルであり；
R1bおよびR1cが、各々独立して、水素、ハロゲンまたはC1−6アルキルであり；
R1dが、各々独立して、水素、CD3、ハロ、CF3およびC1−C4アルキルであり；
R2が、水素、−S(O)2R2c、0〜3個のR2aで置換されたC1−6アルキル、−C(O)OR2b、−C(O)R2d、−C(O)NR11R11または0〜4個のRaで置換された5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(O)、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有する)であり；
R2aが、各々独立して、水素または0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキルであり；
R2bが、水素、0〜2個のRaで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC3−6シクロアルキル、0〜4個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)または0〜3個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−フェニルであり；
R2cが、水素、0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC3−10シクロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC6−10アリールまたは0〜4個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−5〜10員ヘテロ環(N、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有する)であり；
R2dが、水素、0〜2個のRdで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C(O)NR11R11、0〜2個のRdで置換されたC3−10シクロアルキル、0〜2個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−フェニルまたは0〜4個のRaで置換された4〜10員ヘテロ環(N、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R3が、各々独立して、水素、ハロ、N3、CN、OR3b、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、N(C1−6 アルキル)2、0〜3個のR3aで置換されたC1−6アルキルまたは0〜3個のR3aで置換されたC3−10シクロアルキルであり；
R3aが、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、−(CR1bR1c)r−ORb、−(CR1bR1c)r−S(O)pRb、−(CR1bR1c)r−S(O)(NRg)Rb、−(CR1bR1c)r−C(O)Rb、−(CR1bR1c)r−C(O)ORb、−(CR1bR1c)r−OC(O)Rb、−(CR1bR1c)r−NR11R11、−(CR1bR1c)r−C(O)NR11R11、−(CR1bR1c)r−NRbC(O)Rc、−(CR1bR1c)r−NRbC(O)ORc、−NRbC(O)NR11R11、−S(O)pNR11R11、−NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された−(CR1bR1c)r−3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された−(CR1bR1c)r−5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；ならびに
R3bが、各々独立して、水素、0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキルまたは0〜3個のRaで置換されたフェニルである、
請求項９記載の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
X1、X2およびX3の内の1つが、Nであり、X1、X2およびX3の内の別の2つが、CHであり；
R1が、0〜3個のR1aで置換されたC1−6アルキルまたは0〜3個のR1aで置換されたO−C1−6アルキルであり；
R1aが、各々独立して、水素、CF3、ハロまたは0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキルであり；
R2が、0〜3個のR2aで置換されたC1−6アルキル、−C(O)OR2b、−C(O)R2d、−C(O)NR11R11であり；
R2aが、各々独立して、水素または0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキルであり；
R2bが、水素、0〜2個のRaで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC3−6シクロアルキル、0〜4個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)または0〜3個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−フェニルであり；
R2dが、0〜2個のRdで置換されたC3−10シクロアルキルまたは0〜4個のRaで置換された4〜10員ヘテロ環(N、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R3が、各々独立して、水素、ハロ、シクロプロピルまたはC1−6アルキルである、
請求項１０記載の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
X1、X2およびX3の内の1つが、Nであり、X1、X2およびX3の別の2つが、CHであり；
R1が、0〜3個のR1aで置換されたC1−6アルキルであり；
R1aが、各々独立して、水素、CF3、ハロまたは0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキルであり；
R2が、0〜3個のR2aで置換されたC1−6アルキル、−C(O)OR2b、−C(O)R2d、−C(O)NR11R11であり；
R2aが、各々独立して、水素または0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキルであり；
R2bが、水素、0〜2個のRaで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC3−6シクロアルキル、0〜4個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)または0〜3個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−フェニルであり；
R2dが、0〜2個のRdで置換されたC3−10シクロアルキルまたは0〜4個のRaで置換された4〜10員ヘテロ環(N、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R3が、各々独立して、水素、ハロ、シクロプロピルまたはC1−6アルキルである、
請求項１１記載の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩。
【請求項１４】
X1、X2およびX3の内の1つが、Nであり、X1、X2およびX3の別の2つがCHであり、
R1が、0〜3個のR1aで置換されたC1−6アルキルであり；
R1aが、各々独立して、水素、CF3、ハロまたは0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキルであり；
R2が、0〜3個のR2aで置換されたC1−6アルキル、−C(O)OR2b、−C(O)R2d、−C(O)NR11R11であり；
R2aが、各々独立して、水素または0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキルであり；
R2bが、水素、0〜2個のRaで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC3−6シクロアルキル、0〜4個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)または0〜3個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−フェニルであり；
R2dが、0〜2個のRdで置換されたC3−10シクロアルキルまたは0〜4個のRaで置換された4〜10員ヘテロ環(N、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有する)であり；
R3が、各々独立して、水素、ハロ、シクロプロピルまたはC1−6アルキルである、
請求項１２記載の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩。
【請求項１５】
R2が、
【化９】
2019530720.tif 000135
である、請求項１３記載の化合物。
【請求項１６】
R2が、
【化１０】
2019530720.tif 000136
である、請求項１４記載の化合物。
【請求項１７】
以下の化合物：
3−((2S)−2−(9a−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−3−(パーフルオロプロパン−2−イル)−6,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5H−ピロロ[2,3−h]キノリン−7−カルボニル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロパンニトリル(単一エナンチオマー)、
(3R,5S)−3−フルオロ−5−(9a−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−3−(パーフルオロプロパン−2−イル)−6,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5H−ピロロ[2,3−h]キノリン−7−カルボニル)−1−(メチル−d3)ピロリジン−2−オントリフルオロアセテート(単一エナンチオマー)、
(3R,5S)−3−フルオロ−5−(9a−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−3−(パーフルオロプロパン−2−イル)−6,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5H−ピロロ[2,3−h]キノリン−7−カルボニル)−1−(メチル−d3)ピロリジン−2−オン(単一エナンチオマー)、
(1r,4r)−4−(9a−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−3−(パーフルオロプロパン−2−イル)−6,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5H−ピロロ[2,3−h]キノリン−7−カルボニル)シクロヘキサン−1−カルボン酸(単一エナンチオマー)、
(1r,4r)−4−(9a−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−3−(パーフルオロプロパン−2−イル)−6,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5H−ピロロ[2,3−h]キノリン−7−カルボニル)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(単一エナンチオマー)、
4−(9a−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−3−(パーフルオロプロパン−2−イル)−6,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5H−ピロロ[2,3−h]キノリン−7−カルボニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸 塩酸塩(単一エナンチオマー)、
4−(9a−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−3−(パーフルオロプロパン−2−イル)−6,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5H−ピロロ[2,3−h]キノリン−7−カルボニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボキサミド(単一エナンチオマー)、
(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)(9a−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−3−(パーフルオロプロパン−2−イル)−5,6,6a,8,9,9a−ヘキサヒドロ−7H−ピロロ[2,3−h]キノリン−7−イル)メタノン(単一エナンチオマー)、
6−(9a−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−3−(パーフルオロプロパン−2−イル)−6,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5H−ピロロ[2,3−h]キノリン−7−カルボニル)スピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボン酸(2つのジアステレオマーの混合物)、
1−(9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−3H−ピロロ[3,2−f]キノリン−3−イル)−2−(3−ヒドロキシ−1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)エタン−1−オン(2つのジアステレオマーの混合物)、
2−(3−ヒドロキシ−1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)−1−(7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−9b−(フェニルスルホニル)−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−3H−ピロロ[3,2−f]キノリン−3−イル)エタン−1−オントリフルオロアセテート(2つのジアステレオマーの混合物)、
(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)(7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−9b−(フェニルスルホニル)−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−3H−ピロロ[3,2−f]キノリン−3−イル)メタノン(単一エナンチオマー)、
(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)(9a−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−3−(パーフルオロプロパン−2−イル)−5,6,6a,8,9,9a−ヘキサヒドロ−7H−ピロロ[2,3−h]イソキノリン−7−イル)メタノン トリフルオロアセテート(単一エナンチオマー)、
3−((2S)−2−(9a−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−3−(パーフルオロプロパン−2−イル)−6,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5H−ピロロ[2,3−h]イソキノリン−7−カルボニル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロパンニトリル トリフルオロアセテート(単一エナンチオマー)、
(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)(9a−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−3−(パーフルオロプロパン−2−イル)−5,6,6a,8,9,9a−ヘキサヒドロ−7H−ピロロ[2,3−h]イソキノリン−7−イル)メタノン トリフルオロアセテート(単一エナンチオマー)、
4−(7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−9b−(フェニルスルホニル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,2−f]キノリン−3−カルボニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸(単一エナンチオマー)、
2−ヒドロキシ−2−メチル−1−(7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−9b−(フェニルスルホニル)−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−3H−ピロロ[3,2−f]キノリン−3−イル)プロパン−1−オン トリフルオロアセテート(単一エナンチオマー)、
3−ヒドロキシ−3−メチル−1−(7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−9b−(フェニルスルホニル)−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−3H−ピロロ[3,2−f]キノリン−3−イル)ブタン−1−オントリフルオロアセテート(単一エナンチオマー)、
3−((5S)−2−オキソ−5−(7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−9b−(フェニルスルホニル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,2−f]キノリン−3−カルボニル)ピロリジン−1−イル)プロパンニトリル トリフルオロアセテート(単一エナンチオマー)、
(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)(9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−3H−ピロロ[3,2−f]キノリン−3−イル)メタノン トリフルオロアセテート(単一エナンチオマー)、
3−((2S)−2−(9b−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,2−f]キノリン−3−カルボニル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロパンニトリル トリフルオロアセテート(単一エナンチオマー)、
(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)(9b−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−3H−ピロロ[3,2−f]キノリン−3−イル)メタノン トリフルオロアセテート(単一エナンチオマー)、
(1R,3S,4R)−4−(9a−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−3−(パーフルオロプロパン−2−イル)−6,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5H−ピロロ[2,3−h]キノリン−7−カルボニル)−3−メチルシクロヘキサン−1−カルボン酸 トリフルオロアセテート(単一エナンチオマー)、
(1r,4r)−4−(9b−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,2−f]キノリン−3−カルボニル)シクロヘキサン−1−カルボン酸(単一エナンチオマー)、
(1R,3S,4R)−4−(9b−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,2−f]キノリン−3−カルボニル)−3−メチルシクロヘキサン−1−カルボン酸(単一エナンチオマー)、
(1r,4r)−4−(9a−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−3−(パーフルオロプロパン−2−イル)−6,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5H−ピロロ[2,3−h]イソキノリン−7−カルボニル)シクロヘキサン−1−カルボン酸(単一エナンチオマー)、
(1R,3S,4R)−4−(9a−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−3−(パーフルオロプロパン−2−イル)−6,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5H−ピロロ[2,3−h]イソキノリン−7−カルボニル)−3−メチルシクロヘキサン−1−カルボン酸(単一エナンチオマー)、
(1r,4r)−4−(7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−9b−(フェニルスルホニル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,2−f]キノリン−3−カルボニル)シクロヘキサン−1−カルボン酸(単一エナンチオマー)、
(1R,3S,4R)−3−メチル−4−(7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−9b−(フェニルスルホニル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,2−f]キノリン−3−カルボニル)シクロヘキサン−1−カルボン酸(単一エナンチオマー)、
(1R,3S,4R)−4−(9a−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−3−(パーフルオロプロパン−2−イル)−6,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5H−ピロロ[2,3−h]イソキノリン−7−カルボニル)−3−メチルシクロヘキサン−1−カルボン酸(単一エナンチオマー)、
(1r,4r)−4−(9a−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−3−(パーフルオロプロパン−2−イル)−6,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5H−ピロロ[2,3−h]イソキノリン−7−カルボニル)シクロヘキサン−1−カルボン酸(単一エナンチオマー)、
(1R,3S,4R)−4−(9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,2−f]キノリン−3−カルボニル)−3−メチルシクロヘキサン−1−カルボン酸(単一エナンチオマー)、
(1r,4r)−4−(9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,2−f]キノリン−3−カルボニル)シクロヘキサン−1−カルボン酸(単一エナンチオマー)、
(1R,4S,5S)−4−(9b−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,2−f]キノリン−3−カルボニル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−オン トリフルオロアセテート(単一エナンチオマー)、
(3R,5S)−3−フルオロ−5−(9a−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−3−(パーフルオロプロパン−2−イル)−6,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5H−ピロロ[2,3−h]キノリン−7−カルボニル)−1−(2−ヒドロキシエチル)ピロリジン−2−オン(単一エナンチオマー)、
(3R,5S)−3−フルオロ−5−(9b−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,2−f]キノリン−3−カルボニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)ピロリジン−2−オン(単一エナンチオマー)、
3−((2S)−2−(7−((2,6−ジクロロベンジル)オキシ)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,2−f]キノリン−3−カルボニル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロパンニトリル(単一エナンチオマー)、
(1r,4r)−4−(7−((2,6−ジクロロベンジル)オキシ)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,2−f]キノリン−3−カルボニル)シクロヘキサン−1−カルボン酸(単一エナンチオマー)、
3−((2S)−2−(9a−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−3−(パーフルオロプロパン−2−イル)−6,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5H−ピロロ[2,3−h]イソキノリン−7−カルボニル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロパンニトリル(単一エナンチオマー)、
3−((2S)−2−(9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,2−f]キノリン−3−カルボニル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロパンニトリル(単一エナンチオマー)、
(3R,5S)−3−フルオロ−5−(9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,2−f]キノリン−3−カルボニル)−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)ピロリジン−2−オン(単一エナンチオマー)、
(3R,5R)−3−フルオロ−5−(9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,2−f]キノリン−3−カルボニル)−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)ピロリジン−2−オン(単一エナンチオマー)、
(3R,5R)−3−フルオロ−5−(9a−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−3−(パーフルオロプロパン−2−イル)−6,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5H−ピロロ[2,3−h]イソキノリン−7−カルボニル)−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)ピロリジン−2−オン(単一エナンチオマー)、
(3R,5R)−3−フルオロ−5−(9b−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,2−f]キノリン−3−カルボニル)−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)ピロリジン−2−オン(単一エナンチオマー)、
(3R,5S)−3−フルオロ−5−(9a−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−3−(パーフルオロプロパン−2−イル)−6,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5H−ピロロ[2,3−h]イソキノリン−7−カルボニル)−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)ピロリジン−2−オン(単一エナンチオマー)、
(3R,5S)−3−フルオロ−5−(9b−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,2−f]キノリン−3−カルボニル)−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)ピロリジン−2−オン(単一エナンチオマー)、
(1R,4S,5S)−4−(9b−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,2−f]キノリン−3−カルボニル)−3−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−オン トリフルオロアセテート(単一エナンチオマー)、
(3R,5S)−3−フルオロ−5−(9a−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−3−(パーフルオロプロパン−2−イル)−6,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5H−ピロロ[2,3−h]イソキノリン−7−カルボニル)−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)ピロリジン−2−オン トリフルオロアセテート(単一エナンチオマー)、
(1R,4S,5S)−4−(9a−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−3−(パーフルオロプロパン−2−イル)−6,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5H−ピロロ[2,3−h]イソキノリン−7−カルボニル)−3−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−オン(単一エナンチオマー)、
(3R,5S)−3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−(7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−9b−(フェニルスルホニル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,2−f]キノリン−3−カルボニル)ピロリジン−2−オン(単一エナンチオマー)、
1−(9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,2−f]キノリン−3−カルボニル)−2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)ピラゾリジン−3−オン(単一エナンチオマー)、
1−(9a−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−3−(パーフルオロプロパン−2−イル)−6,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5H−ピロロ[2,3−h]イソキノリン−7−カルボニル)−2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)ピラゾリジン−3−オン(単一エナンチオマー)、
1−(9b−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,2−f]キノリン−3−カルボニル)−2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)ピラゾリジン−3−オン(単一エナンチオマー)、
1−(9a−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−3−(パーフルオロプロパン−2−イル)−6,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5H−ピロロ[2,3−h]イソキノリン−7−カルボニル)−2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)ピラゾリジン−3−オン(単一エナンチオマー)、
2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1−(7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−9b−(フェニルスルホニル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,2−f]キノリン−3−カルボニル)ピラゾリジン−3−オン(単一エナンチオマー)、
(1R,3S,4R)−4−(9a−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−3−(パーフルオロプロパン−2−イル)−6,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5H−ピロロ[2,3−h]キノリン−7−カルボニル)−3−メチルシクロヘキサン−1−カルボキサミド(単一エナンチオマー)、
2,2,2−トリフルオロ−1−(9a−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−3−(パーフルオロプロパン−2−イル)−5,6,6a,8,9,9a−ヘキサヒドロ−7H−ピロロ[2,3−h]イソキノリン−7−イル)エタン−1−オン(単一エナンチオマー)および
1−(7−((2,6−ジクロロベンジル)オキシ)−9b−(フェニルスルホニル)−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−3H−ピロロ[3,2−f]キノリン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエタン−1−オン、
から選択される化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩。
【請求項１８】
請求項１記載の１以上の化合物ならびに医薬的に許容し得る担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項１９】
治療上有効量の請求項１記載の化合物を対象に投与することを特徴とする、対象における自己免疫疾患または障害、喘息、アレルギー性疾患または障害、代謝性疾患または障害および癌から選択される疾患または障害を、診断、予防または治療するための方法。
【請求項２０】
自己免疫疾患または障害が、乾癬、関節リウマチ 関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、急性移植片対宿主病、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎および多発性硬化症から選択される、請求項１８記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(関連出願の相互参照)
本出願は、2016年10月13日に提出された米国仮出願番号62/406,085号について優先権が付与されるものであり、引用によりその全体を本明細書中に組み込む。
【０００２】
(発明の分野)
本発明は、レチノイド関連オーファン受容体RORγの調節因子および該調節因子を使用する方法に関する。本明細書に記載の化合物は、ヒトおよび動物において様々な疾患および障害を治療するために特に有用であり得る。疾患の例には、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、急性移植片対宿主病、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎および多発性硬化症が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【背景技術】
【０００３】
(発明の背景)
レチノイド関連オーファン受容体RORα、RORβおよびRORγは、多くの生物学的プロセス、例えば、臓器形成、免疫、代謝および概日リズムにおいて重要な役割を果たす。例えば、非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３；および非特許文献４を参照されたい。
【０００４】
RORγは、幾つかの組織、例えば胸腺、腎臓、肝臓および筋肉で発現している。RORγの2つのアイソフォーム：RORγ1およびRORγ2(各々、RORγおよびRORγtとしても知られている)が同定されている。例えば、非特許文献５；非特許文献６；および非特許文献７を参照されたい。RORγtの発現は、リンパ系細胞型、例えば、CD4+CD8+胸腺細胞、IL-17産生Tヘルパー(Th17)細胞、リンパ系組織誘導細胞(LTi)およびγδ細胞に限定されている。RORγtは、リンパ節およびパイエル板の発達、ならびにTh17、γδおよびLTi細胞の正常な分化にとって必須である。例えば、非特許文献３；非特許文献８；非特許文献９；非特許文献１０；および非特許文献１１を参照されたい。
【０００５】
炎症促進サイトカイン類［例えば、Th17細胞および他のRORγ+リンパ球により産生されるIL-17A(IL-17とも呼ばれる)、IL-17FおよびIL-22］は、細胞外病原体に対する免疫応答を活性化し、統括する。例えば、非特許文献１０；および非特許文献１２を参照されたい。RORγは、IL-17の転写を直接制御しており、マウスにおいてRORγを破壊することにより、IL-17の産生が低減する。例えば、非特許文献８を参照されたい。
【０００６】
制御されていないIL-17の産生は、いくつかのヒト自己免疫疾患および炎症性疾患、例えば多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患(IBD)および喘息と関連がある。例えば、非特許文献１３；非特許文献１４；非特許文献１５；非特許文献１６；非特許文献１７；非特許文献１８；非特許文献１９；非特許文献２０；非特許文献２１；および非特許文献２２を参照されたい。これらの疾患のマウスモデルにおいて、中和抗体、IL-17またはIL-17受容体の遺伝子破壊によるIL-17機能阻害によって、疾患の進行または臨床的症状が緩和される。例えば、非特許文献２３を参照されたい。
【０００７】
マウスのRORγを破壊すると、自己免疫疾患および炎症疾患(例えば、実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)、イミキモド(imiquimod)誘導性乾癬、大腸炎およびアレルギー性気道疾患)の動物モデルにおいて疾患の進行または重症度も軽減する。例えば、非特許文献８；非特許文献２４；非特許文献２５；非特許文献２６；および非特許文献２７を参照されたい。
【０００８】
従来技術の欄に記載された各文献は、あらゆる目的のためにその全てが出典明示により本明細書に組み込まれる。
【０００９】
様々な炎症および自己免疫疾患を治療するために複数の治療薬が存在しているが、これらの治療領域において重大な未解決の医学的要求が依然として存在している。ヒトの疾患におけるIL-17の役割ならびにマウス疾患モデルにおける標的としてのIL-17およびRORγの検証が得られれば、RORγt活性を調節することができる化合物は、複数の免疫および炎症性疾患の治療における治療的価値を提供するということが理解される。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Dussault et al. in Mech. Dev. (1998) vol. 70, 147-153
【非特許文献２】Andre et al. in EMBO J. (1998) vol. 17, 3867-3877
【非特許文献３】Sun et al. in Science (2000) vol. 288, 2369-2373
【非特許文献４】Jetten in Nucl. Recept. Signal.(2009) vol. 7, 1-32
【非特許文献５】Hirose et al. in Biochem. Biophys. Res. Commun. (1994) vol. 205, 1976-1983
【非特許文献６】Oritz et al. in Mol. Endocrinol. (1995) vol. 9, 1679-1691
【非特許文献７】He et al. in Immunity (1998) vol. 9, 797-806
【非特許文献８】Ivanov et al. in Cell (2006) vol. 126, 1121-1133
【非特許文献９】Eberl et al. in Nat. Immunol.(2004) vol. 5, 64-73
【非特許文献１０】Ivanov et al. in Semin. Immunol. (2007) vol. 19, 409-417
【非特許文献１１】Cua and Tato in Nat. Rev. Immunol.(2010)vol. 10, 479-489
【非特許文献１２】Marks and Craft in Semin. Immunol. (2009) vol. 21, 164-171
【非特許文献１３】Lock et al. in Nat. Med. (2002) vol. 8, 500-508
【非特許文献１４】Tzartos et al. in Am. J. Pathol. (2008) vol. 172, 146-155
【非特許文献１５】Kotake et al. in J. Clin. Invest. (1999) vol. 103, 1345-1352
【非特許文献１６】Kirkham et al. in Arthritis Rheum.(2006) vol. 54, 1122-1131
【非特許文献１７】Lowes et al. in J. Invest. Dermatol.(2008) vol. 128, 1207-1211
【非特許文献１８】Leonardi et al. in N. Engl. J. Med. (2012) vol. 366, 1190-1199
【非特許文献１９】Fujino et al. in Gut (2003) vol. 52, 65-70
【非特許文献２０】Seiderer et al. in Inflamm. Bowel Dis. (2008) vol.14, 437-445
【非特許文献２１】Wong et al. in Clin. Exp. Immunol. (2001) vol. 125, 177-183
【非特許文献２２】Agache et al. in Respir. Med. (2010) 104：1131-1137
【非特許文献２３】Hu et al. in Ann. N.Y. Acad. Sci. (2011) vol. 1217, 60-76
【非特許文献２４】Yang et al. in Immunity(2008) vol. 28, 29-39
【非特許文献２５】Pantelyushin et al. in J. Clin. Invest. (2012) vol. 122, 2252-2256
【非特許文献２６】Leppkes et al. in Gastroenterology (2009) vol. 136, 257-267
【非特許文献２７】Tilley et al. in J. Immunol. (2007) vol. 178, 3208-3218
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
(発明の概要)
一態様において、本発明は、式(I)：
【化１】
2019530720.tif 000003
［式中、全ての置換基は本明細書において定義される］
の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩を提供する。本発明は、その立体異性体、互変異性体、溶媒和物またはプロドラッグを含む。
【００１２】
別の態様において、本発明は、本明細書に記載したとおり、式(I)の化合物、立体異性体または医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物を含む。
【００１３】
別の態様において、本発明は、本明細書に記載したとおり、細胞内のRORγを調節するための方法を含んでおり、前記方法は、細胞を、有効量の式(I)の化合物、立体異性体または医薬的に許容される塩と接触させることを特徴とする。この態様は、インビトロまたはインビボで行われ得る。
【００１４】
別の態様において、本発明は、RORγにより調節される疾患または障害に罹患している患者を治療するための方法を含んでおり、前記方法は、本明細書に記載したとおり、治療上有効な量の式(I)の化合物、立体異性体、医薬的に許容される塩または医薬組成物を、対象に投与することを特徴とする。
【００１５】
別の態様において、本発明は、対象における炎症性疾患または障害、自己免疫疾患または障害、アレルギー性疾患または障害、代謝性疾患または障害および／または癌から選択される疾患または障害を治療するための方法を含んでおり、前記方法は、本明細書に記載したとおり、治療上有効な量の式(I)の化合物または立体異性体、医薬的に許容される塩または医薬組成物を患者に投与することを特徴とする。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
(発明の詳細な説明)
第1態様において、本発明は、式(I)：
【化２】
2019530720.tif 000004
[式中、
Xは、−CR4R5−、−(CR4R5)2、−OCR6R7−、−S(O)pCR6R7−、−S(O)(NRg)CR6R7−または−NR6CR6R7−であり；ここで、Xが、−OCR6R7−、−S(O)pCR6R7−、−S(O)(NRg)CR6R7−または−NR6CR6R7−である場合、この構造は、例えばXが−OCR6R7−である場合、
【化３】
2019530720.tif 000005
であると考えられる；
Aは、5または6員の単環式ヘテロ芳香環であり；
Bは、5または6員の単環式ヘテロ環であり；
Yは、5または6員の芳香環またはヘテロ芳香環であり；
R1は、各々独立して、水素、CD3、ハロ、OCF3、CN、S(O)p(C1−C6)アルキル、S(O)(NRg)(C1−C6)アルキル、−S(O)p(C1−C6)アルキル−OH、S(O)(NRg)(C1−C6)アルキル−OH、−チオアルコキシアルコキシ(例えば、−SCH2CH2OCH3)、NR11R11、0〜3個のR1aで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のR1aで置換されたO−C1−6アルキル、0〜3個のR1aで置換された−(CR1bR1c)r−3〜14員炭素環および0〜3個のR1aで置換された−(CR1bR1c)r−5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択され；
R1aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CF3、OCF3、CN、NO2、−(CR1bR1c)r−ORb、−(CR1bR1c)r−S(O)pRb、−(CR1bR1c)r−S(O)(NRg)Rb、−(CR1bR1c)r−C(O)Rb、−(CR1bR1c)r−C(O)ORb、−(CR1bR1c)r−OC(O)Rb、−(CR1bR1c)r−NR11R11、−(CR1bR1c)r−C(O)NR11R11、−(CR1bR1c)r−NRbC(O)Rc、−(CR1bR1c)r−NRbC(O)ORc、−NRbC(O)NR11R11、−S(O)pNR11R11、−NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルキニル、0〜3個のRaで置換された−(CR1bR1c)r−3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された−(CR1bR1c)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R1bおよびR1cは、各々独立して、水素、ハロゲンまたはC1−6アルキルであり；
R2は、水素、CN、−(CR2eR2f)r−C(O)R2d、−(CR2eR2f)r−C(O)OR2b、−(CR2eR2f)r−C(O)NR11R11、−(CR2eR2f)r−S(O)2R2c、0〜3個のR2aで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のR2aで置換されたC2−6アルケニル、0〜4個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−3〜10員炭素環および0〜4個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−4〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(O)、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R2aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CN、NO2、−(CR2eR2f)r−ORb、−(CR2eR2f)r−S(O)pRb、−(CR2eR2f)r−S(O)(NRg)Rb、−(CR2eR2f)r−C(O)Rb、−(CR2eR2f)r−C(O)ORb、−(CR2eR2f)r−OC(O)Rb、−(CR2eR2f)r−OC(O)NR11R11、−(CR2eR2f)r−OC(O)ORc、−(CR2eR2f)r−NR11R11、−(CR2eR2f)r−C(O)NR11R11、−(CR2eR2f)r−NRbC(O)Rc、−(CR2eR2f)r−NRbC(O)ORc、−NRbC(O)NR11R11、−S(O)pNR11R11、−NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルキニル、0〜3個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−3〜14員炭素環または0〜4個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−4〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R2bは、各々独立して、水素、CF3、−(CR2eR2f)qORb、−(CR2eR2f)qS(O)pRb、−(CR2eR2f)qS(O)(NRg)Rb、−(CR2eR2f)r−C(O)Rc、−(CR2eR2f)r−C(O)ORb、−(CR2eR2f)qOC(O)Rb、−(CR2eR2f )qNR11R11、−(CR2eR2f)r−C(O)NR11R11、−(CR2eR2f)qNRbC(O)Rc、−(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、−(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11、−(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11、−(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、0〜2個のRaで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−3〜14員炭素環または0〜4個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R2cは、各々独立して、水素、0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC3−10シクロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC6−10アリールまたは0〜4個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−5〜10員ヘテロ環(N、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R2dは、各々独立して、水素、0〜2個のRdで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C(O)NR11R11、0〜3個のRdで置換された−(CR2eR2f)r−C3−10シクロアルキル(該シクロアルキル環は、縮合環、架橋環またはスピロ環であってもよい)、0〜2個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−フェニルまたは0〜4個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−4〜10員ヘテロ環(該ヘテロ環は、縮合環、架橋環またはスピロ環であってもよく、N、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R2eおよびR2fは、各々独立して、水素、ハロゲンまたはC1−6アルキルであり；
R3は、各々独立して、水素、ハロ、N3、CN、−(CR1bR1c)r−OR3b、−(CR1bR1c)r−NR11R11、0〜3個のR3aで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のR3aで置換されたC3−10シクロアルキルであり；および0〜3個のR3aで置換されたフェニルまたは0〜3個のR3aで置換された4〜10員ヘテロ環(N、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択されるか、あるいは
隣接する炭素原子上に存在する2つのR3は、結合して、5〜7員炭素環または5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)を形成しており、双方は0〜3個のR3aで所望により置換されていてもよい；
R3aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、−(CR1bR1c)r−ORb、−(CR1bR1c)r−S(O)pRb、−(CR1bR1c)r−S(O)(NRg)Rb、−(CR1bR1c)r−C(O)Rb、−(CR1bR1c)r−C(O)ORb、−(CR1bR1c)r−OC(O)Rb、−(CR1bR1c)r−NR11R11、−(CR1bR1c)r−C(O)NR11R11、−(CR1bR1c)r−NRbC(O)Rc、−(CR1bR1c)r−NRbC(O)ORc、−NRbC(O)NR11R11、−S(O)pNR11R11、−NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された−(CR1bR1c)r−3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された−(CR1bR1c)r−5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R3bは、各々独立して、水素、CF3、−(CR1bR1c)qORb、−(CR1bR1c)qS(O)pRb、−(CR1bR1c)qS(O)(NRg)Rb、−(CR1bR1c)r−C(O)R3d、−(CR1bR1c)r−C(O)ORb、−(CR1bR1c)qOC(O)Rb、−(CR1bR1c)qNR11R11、−(CR1bR1c)r−C(O)NR11R11、−(CR1bR1c)qNRbC(O)R3c、−(CR1bR1c)qNRbC(O)ORc、−(CR1bR1c)qNRbC(O)N R11R11、−(CR1bR1c)qS(O)2N R11R11、−(CR1bR1c)qNRbS(O)2Rc、0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された−(CR1bR1c)r−3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された−(CR1bR1c)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R3cおよびR3dは、各々独立して、水素またはC1−6アルキルであり；
R4およびR5は、独立して、水素、C1−6アルキルまたはC1−6ハロアルキルであるか、あるいは
R4およびR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員スピロカルボサイクリル環またはスピロヘテロサイクリル環を形成しており；
R6およびR7は、独立して、水素、C(=O)C1−4アルキル、C(=O)OC1−4アルキル、C1−6アルキルまたはC1−6ハロアルキルであるか；または
R6およびR7は、一緒になって、=Oであり；
R11は、各々独立して、水素、0〜3個のRfで置換されたC1−6アルキル、CF3、0〜3個のRfで置換されたC3−10シクロアルキル、0〜3個のRdで置換された−(CR1bR1c)r−フェニルまたは0〜4個のRdで置換された−(CR1bR1c)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であるか；あるいは
第1のR11および第2のR11は、双方同一窒素原子に結合しており、これらが一緒になって、0〜4個のRdで置換されたヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)を形成しており；
Raは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、−(CR1bR1c)r−ORb、−(CR1bR1c)r−S(O)pRb、−(CR1bR1c)r−S(O)(NRg)Rb、−(CR1bR1c)r−C(O)Rb、−(CR1bR1c)r−C(O)ORb、−(CR1bR1c)r−OC(O)Rb、−(CR1bR1c)r−NR11R11、−(CR1bR1c)r−C(O)NR11R11、−(CR1bR1c)r−NRbC(O)Rc、−(CR1bR1c)r−NRbC(O)ORc、−NRbC(O)NR11R11、−S(O)pNR11R11、−NRbS(O)pRc、0〜3個のRfで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のReで置換されたC2−6アルケニル、0〜3個のReで置換されたC2−6アルキニル、−(CR1bR1c)r−3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された−(CR1bR1c)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
Rbは、各々独立して、水素、0〜3個のRdで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のRdで置換されたC3−6シクロアルキル、0〜4個のRfで置換された−(CR1bR1c)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)または0〜3個のRdで置換された−(CR1bR1c)r−6〜10員炭素環であり；
Rcは、各々独立して、0〜3個のRfで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のRfで置換された−(CR1bR1c)r−C3−6シクロアルキルまたは0〜3個のRfで置換された−(CR1bR1c)r−フェニルであり；
Rdは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CN、NO2、−ORe、−(CR1bR1c)r−C(O)Rc、−NReRe、−NReC(O)ORc、C(O)NReRe、−NReC(O)Rc、CO2H、CO2Rc、−NReSO2Rc、SO2Rc、SO(NRg)Rc、0〜3個のRfで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のRfで置換されたC3−6シクロアルキル、0〜3個のRfで置換された−(CR1bR1c)r−フェニルまたは0〜4個のRfで置換された−(CR1bR1c)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
Reは、各々独立して、水素、C(O)NRfRf、C1−6 アルキル、C3−6シクロアルキル、−5〜7員ヘテロ環または0〜3個のRfで置換された−(CR1bR1c)r−フェニルから選択され；
Rfは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CN、NH2、NH(C1−6アルキル)、N(C1−6アルキル)2、SO2(C1−6アルキル)、SO(NRg)(C1−6アルキル)、CO2H、CO2(C1−6アルキル)、OH、C3−6シクロアルキル、CF3、O(C1−6アルキル)であるか；あるいは、所望により置換されていてもよい−(CR1bR1c)r−5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)、フェニルまたはC3−6シクロアルキルであり、各基は、ハロ、CN、CF3、C1−6アルキルまたはO(C1−6アルキル)で所望により置換されていてもよい；
Rgは、各々独立して、水素、0〜3個のRfで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−(CR1bR1c)r−C(O)Rb、−(CR1bR1c)r−C(O)ORb、−(CR1bR1c)r−C(O)NR11R11、−(CR1bR1c)r−3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された−(CR1bR1c)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
mは、0、1、2または3であり；
pおよびqは、各々独立して、0、1または2であり；
rは、0、1、2、3または4であり；および
tは、0または1である]
の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩を提供する。
【００１７】
第2の態様において、本発明は、式：
【化４】
2019530720.tif 000006
[式中、
Xは、−CR4R5−、−(CR4R5)2、−OCR6R7−、−S(O)pCR6R7−、−S(O)(NRg)CR6R7−または−NR6CR6R7−であり；
X1、X2およびX3は、独立して、NまたはCR1dから選択され；
Yは、5または6員の芳香環またはヘテロ芳香環であり；
R1は、水素、CD3、ハロ、0〜3個のR1aで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のR1aで置換されたO−C1−6アルキル、0〜3個のR1aで置換された−(CR1bR1c)r−3〜14員炭素環および0〜3個のR1aで置換された−(CR1bR1c)r−5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)から選択される；
R1aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CF3、OCF3、CN、NO2、−(CR1bR1c)r−ORb、−(CR1bR1c)r−S(O)pRb、−(CR1bR1c)r−S(O)(NRg)Rb、−(CR1bR1c)r−C(O)Rb、−(CR1bR1c)r−C(O)ORb、−(CR1bR1c)r−OC(O)Rb、−(CR1bR1c)r−NR11R11、−(CR1bR1c)r−C(O)NR11R11、−(CR1bR1c)r−NRbC(O)Rc、−(CR1bR1c)r−NRbC(O)ORc、−NRbC(O)NR11R11、−S(O)pNR11R11、−NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルキニル、0〜3個のRaで置換された−(CR1bR1c)r−3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された−(CR1bR1c)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R1bおよびR1cは、各々独立して、水素、ハロゲンまたはC1−6アルキルであり；
R1dは、各々独立して、水素、CD3、ハロ、CF3およびC1−C4アルキルであり；
R2は、水素、CN、−(CR2eR2f)r−C(O)R2d、−(CR2eR2f)r−C(O)OR2b、−(CR2eR2f)r−C(O)NR11R11、−(CR2eR2f)r−S(O)2R2c、0〜3個のR2aで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のR2aで置換されたC2−6アルケニル、0〜4個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−3−10員炭素環および0〜4個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−4〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(O)、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R2aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CN、NO2、−(CR2eR2f)r−ORb、−(CR2eR2f)r−S(O)pRb、−(CR2eR2f)r−S(O)(NRg)Rb、−(CR2eR2f)r−C(O)Rb、−(CR2eR2f)r−C(O)ORb、−(CR2eR2f)r−OC(O)Rb、−(CR2eR2f)r−OC(O)NR11R11、−(CR2eR2f)r−OC(O)ORc、−(CR2eR2f)r−NR11R11、−(CR2eR2f)r−C(O)NR11R11、−(CR2eR2f)r−NRbC(O)Rc、−(CR2eR2f)r−NRbC(O)ORc、−NRbC(O)NR11R11、−S(O)pNR11R11、−NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルキニル、0〜3個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−3〜14員炭素環または0〜4個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−4〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R2bは、各々独立して、水素、CF3、−(CR2eR2f)qORb、−(CR2eR2f)qS(O)pRb、−(CR2eR2f)qS(O)(NRg)Rb、−(CR2eR2f)r−C(O)Rc、−(CR2eR2f)r−C(O)ORb、−(CR2eR2f)qOC(O)Rb、−(CR2eR2f)qNR11R11、−(CR2eR2f)r−C(O)NR11R11、−(CR2eR2f)qNRbC(O)Rc、−(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、−(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11、−(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11、−(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、0〜2個のRaで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−3〜14員炭素環または0〜4個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R2cは、各々独立して、水素、0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC3−10シクロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC6−10アリールまたは0〜4個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−5〜10員ヘテロ環(N、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R2dは、各々独立して、水素、0〜2個のRdで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C(O)NR11R11、0〜3個のRdで置換された−(CR2eR2f)r−C3−10シクロアルキル(該シクロアルキル環は、縮合環、架橋環またはスピロ環であってもよい)、0〜2個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−フェニルまたは0〜4個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−4〜10員ヘテロ環(該ヘテロ環は、縮合環、架橋環またはスピロ環であってもよく、N、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R2eおよびR2fは、各々独立して、水素、ハロゲンまたはC1−6アルキルであり；
R3は、各々独立して、水素、ハロ、N3、CN、−(CR1bR1c)r−OR3b、−(CR1bR1c)r−NR11R11、0〜3個のR3aで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のR3aで置換されたC3−10シクロアルキル、0〜3個のR3aで置換されたフェニルあるいは0〜3個のR3aで置換された4〜10員ヘテロ環(N、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択されるか、あるいは、隣接する炭素原子上に存在する2つのR3が結合して、5〜7員炭素環または5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)を形成しており、双方は0〜3個のR3aで所望により置換されていてもよい；
R3aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、−(CR1bR1c)r−ORb、−(CR1bR1c)r−S(O)pRb、−(CR1bR1c)r−S(O)(NRg)Rb、−(CR1bR1c)r−C(O)Rb、−(CR1bR1c)r−C(O)ORb、−(CR1bR1c)r−OC(O)Rb、−(CR1bR1c)r−NR11R11、−(CR1bR1c)r−C(O)NR11R11、−(CR1bR1c)r−NRbC(O)Rc、−(CR1bR1c)r−NRbC(O)ORc、−NRbC(O)NR11R11、−S(O)pNR11R11、−NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された−(CR1bR1c)r−3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された−(CR1bR1c)r−5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R3bは、各々独立して、水素、CF3、−(CR1bR1c)qORb、−(CR1bR1c)qS(O)pRb、−(CR1bR1c)qS(O)(NRg)Rb、−(CR1bR1c)r−C(O)R3d、−(CR1bR1c)r−C(O)ORb、−(CR1bR1c)qOC(O)Rb、−(CR1bR1c)qNR11R11、−(CR1bR1c)r−C(O)NR11R11、−(CR1bR1c)qNRbC(O)R3c、−(CR1bR1c)qNRbC(O)ORc、−(CR1bR1c)qNRbC(O)N R11R11、−(CR1bR1c)qS(O)2N R11R11、−(CR1bR1c)qNRbS(O)2Rc、0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された−(CR1bR1c)r−3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された−(CR1bR1c)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R3cおよびR3dは、独立して、水素またはC1−6アルキルであり；
R4およびR5は、独立して、水素、C1−6アルキルまたはC1−6ハロアルキルであるか、あるいは
R4およびR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員スピロカルボサイクリル環またはスピロヘテロサイクリル環を形成しており；
R6およびR7は、独立して、水素、C(=O)C1−4アルキル、C(=O)OC1−4アルキル、C1−6アルキルまたはC1−6ハロアルキルであり；
R11は、各々独立して、水素、0〜3個のRfで置換されたC1−6アルキル、CF3、0〜3個のRfで置換されたC3−10シクロアルキル、0〜3個のRdで置換された−(CR1bR1c)r−フェニルまたは0〜4個のRdで置換された−(CR1bR1c)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であるか；あるいは
第1のR11および第2のR11は、双方同一窒素原子に結合しており、これらが一緒になって、0〜4個のRdで置換されたヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)を形成しており；
Raは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、−(CR1bR1c)r−ORb、−(CR1bR1c)r−S(O)pRb、−(CR1bR1c)r−S(O)(NRg)Rb、−(CR1bR1c)r−C(O)Rb、−(CR1bR1c)r−C(O)ORb、−(CR1bR1c)r−OC(O)Rb、−(CR1bR1c)r−NR11R11、−(CR1bR1c)r−C(O)NR11R11、−(CR1bR1c)r−NRbC(O)Rc、−(CR1bR1c)r−NRbC(O)ORc、−NRbC(O)NR11R11、−S(O)pNR11R11、−NRbS(O)pRc、0〜3個のRfで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のReで置換されたC2−6アルケニル、0〜3個のReで置換されたC2−6アルキニル、−(CR1bR1c)r−3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された−(CR1bR1c)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
Rbは、各々独立して、水素、0〜3個のRdで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のRdで置換されたC3−6シクロアルキル、0〜4個のRfで置換された−(CR1bR1c)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)または0〜3個のRdで置換された−(CR1bR1c)r−6〜10員炭素環であり；
Rcは、各々独立して、0〜3個のRfで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のRfで置換された−(CR1bR1c)r−C3−6シクロアルキルまたは0〜3個のRfで置換された−(CR1bR1c)r−フェニルであり；
Rdは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CN、NO2、−ORe、−(CR1bR1c)r−C(O)Rc、−NReRe、−NReC(O)ORc,C(O)NReRe、−NReC(O)Rc、CO2H、CO2Rc、−NReSO2Rc、SO2Rc、SO(NRg)Rc、0〜3個のRfで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のRfで置換されたC3−6シクロアルキル、− 0〜3個のRfで置換された(CR1bR1c)r−フェニルまたは0〜4個のRfで置換された−(CR1bR1c)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
Reは、各々独立して、水素、C(O)NRfRf、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、−5〜7員ヘテロ環または0〜3個のRfで置換された−(CR1bR1c)r−フェニルから選択され；
Rfは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CN、NH2、NH(C1−6アルキル)、N(C1−6アルキル)2、SO2(C1−6アルキル)、SO(NRg)(C1−6アルキル)、CO2H、CO2(C1−6アルキル)、OH、C3−6シクロアルキル、CF3、O(C1−6アルキル)、所望により置換されていてもよい−(CR1bR1c)r−5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)、フェニルまたはC3−6シクロアルキルであり、各基は、ハロ、CN、CF3、C1−6アルキルまたはO(C1−6アルキル)で所望により置換されていてもよい；
Rgは、各々独立して、水素、0〜3個のRfで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−(CR1bR1c)r−C(O)Rb、−(CR1bR1c)r−C(O)ORb、−(CR1bR1c)r−C(O)NR11R11、−(CR1bR1c)r−3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された−(CR1bR1c)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
mは、0、1、2または3であり；
nは、0、1または2であり；
pおよびqは、各々独立して、0、1または2であり；ならびに
rは、0、1、2、3または4である]
の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩を提供する。
【００１８】
第3態様において、本発明は、式：
【化５】
2019530720.tif 000007
[式中、
Xは、−CR4R5−、−(CR4R5)2、−OCR6R7−、−S(O)pCR6R7−、−S(O)(NRg)CR6R7−または−NR6CR6R7−であり；
X1、X2およびX3は、独立して、NまたはCR1dから選択され：
Yは、5または6員の芳香環またはヘテロ芳香環であり；
R1は、ハロ、0〜3個のR1aで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のR1aで置換されたO−C1−6アルキル、0〜3個のR1aで置換された−(CR1bR1c)r−3〜14員炭素環および0〜3個のR1aで置換された−(CR1bR1c)r−5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択され；
R1aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CF3、OCF3、CN、NO2、−(CR1bR1c)r−ORb、−(CR1bR1c)r−S(O)pRb、−(CR1bR1c)r−S(O)(NRg)Rb、−(CR1bR1c)r−C(O)Rb、−(CR1bR1c)r−C(O)ORb、−(CR1bR1c)r−OC(O)Rb、−(CR1bR1c)r−NR11R11、−(CR1bR1c)r−C(O)NR11R11、−(CR1bR1c)r−NRbC(O)Rc、−(CR1bR1c)r−NRbC(O)ORc、−NRbC(O)NR11R11、−S(O)pNR11R11、−NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルキニル、0〜3個のRaで置換された−(CR1bR1c)r−3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された−(CR1bR1c)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R1bおよびR1cは、各々独立して、水素、ハロゲンまたはC1−6アルキルであり；
R1dは、各々独立して、水素、CD3、ハロ、CF3およびC1−C4アルキルであり；
R2は、水素、CN、−(CR2eR2f)r−C(O)R2d、−(CR2eR2f)r−C(O)OR2b、
−(CR2eR2f)r−C(O)NR11R11、−(CR2eR2f)r−S(O)2R2c、0〜3個のR2aで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のR2aで置換されたC2−6アルケニル、0〜4個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−3〜10員炭素環および0〜4個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−4〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(O)、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択され；
R2aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CN、NO2、−(CR2eR2f)r−ORb、−(CR2eR2f)r−S(O)pRb、−(CR2eR2f)r−S(O)(NRg)Rb、−(CR2eR2f)r−C(O)Rb、−(CR2eR2f)r−C(O)ORb、−(CR2eR2f)r−OC(O)Rb、−(CR2eR2f)r−OC(O)NR11R11、−(CR2eR2f)r−OC(O)ORc、−(CR2eR2f)r−NR11R11、−(CR2eR2f)r−C(O)NR11R11、−(CR2eR2f)r−NRbC(O)Rc、−(CR2eR2f)r−NRbC(O)ORc、−NRbC(O)NR11R11、−S(O)pNR11R11、−NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルキニル、0〜3個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−3〜14員炭素環または0〜4個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−4〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R2bは、各々独立して、水素、CF3、−(CR2eR2f)qORb、−(CR2eR2f)qS(O)pRb、−(CR2eR2f)qS(O)(NRg)Rb、−(CR2eR2f)r−C(O)Rc、−(CR2eR2f)r−C(O)ORb、−(CR2eR2f)qOC(O)Rb、−(CR2eR2f )qNR11R11、−(CR2eR2f)r−C(O)NR11R11、−(CR2eR2f)qNRbC(O)Rc、−(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、−(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11、−(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11、−(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、0〜2個のRaで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−3〜14員炭素環または0〜4個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R2cは、各々独立して、水素、0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC3−10シクロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC6−10アリールまたは0〜4個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−5〜10員ヘテロ環(N、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R2dは、各々独立して、水素、0〜2個のRdで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C(O)NR11R11、0〜3個のRdで置換された−(CR2eR2f)r−C3−10シクロアルキル(該シクロアルキル環は、縮合環、架橋環またはスピロ環であってもよい)、0〜2個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−フェニルまたは0〜4個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−4〜10員ヘテロ環(該ヘテロ環は、縮合環、架橋環またはスピロ環であってもよく、N、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R2eおよびR2fは、各々独立して、水素、ハロゲンまたはC1−6アルキルであり；
R3は、各々独立して、水素、ハロ、N3、CN、−(CR1bR1c)r−OR3b、−(CR1bR1c)r−NR11R11、0〜3個のR3aで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のR3aで置換されたC3−10シクロアルキル、0〜3個のR3aで置換されたフェニルまたは0〜3個のR3aで置換された4〜10員ヘテロ環(N、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択されるか、あるいは
隣接する炭素原子上に存在する2つのR3が結合して、5〜7員炭素環または5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)を形成しており、双方は0〜3個のR3aで所望により置換されていてもよく；
R3aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、−(CR1bR1c)r−ORb、−(CR1bR1c)r−S(O)pRb、−(CR1bR1c)r−S(O)(NRg)Rb、−(CR1bR1c)r−C(O)Rb、−(CR1bR1c)r−C(O)ORb、−(CR1bR1c)r−OC(O)Rb、−(CR1bR1c)r−NR11R11、−(CR1bR1c)r−C(O)NR11R11、−(CR1bR1c)r−NRbC(O)Rc、−(CR1bR1c)r−NRbC(O)ORc、−NRbC(O)NR11R11、−S(O)pNR11R11、−NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された−(CR1bR1c)r−3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された−(CR1bR1c)r−5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R3bは、各々独立して、水素、CF3、−(CR1bR1c)qORb、−(CR1bR1c)qS(O)pRb、−(CR1bR1c)qS(O)(NRg)Rb、−(CR1bR1c)r−C(O)R3d、−(CR1bR1c)r−C(O)ORb、−(CR1bR1c)qOC(O)Rb、−(CR1bR1c)qNR11R11、−(CR1bR1c)r−C(O)NR11R11、−(CR1bR1c)qNRbC(O)R3c、−(CR1bR1c)qNRbC(O)ORc、−(CR1bR1c)qNRbC(O)N R11R11、−(CR1bR1c)qS(O)2N R11R11、−(CR1bR1c)qNRbS(O)2Rc、0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された−(CR1bR1c)r−3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された−(CR1bR1c)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R3cおよびR3dは、独立して、水素またはC1−6アルキルであり；
R4およびR5は、独立して、水素、C1−6アルキルまたはC1−6ハロアルキルであるか、あるいは
R4およびR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員スピロカルボサイクリル環またはスピロヘテロサイクリル環を形成しており；
R6およびR7は、独立して、水素、C(=O)C1−4アルキル、C(=O)OC1−4アルキル、C1−6アルキルまたはC1−6ハロアルキルであり；
R11は、各々独立して、水素、0〜3個のRfで置換されたC1−6アルキル、CF3、0〜3個のRfで置換されたC3−10シクロアルキル、0〜3個のRdで置換された−(CR1bR1c)r−フェニルまたは0〜4個のRdで置換された−(CR1bR1c)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であるか；あるいは、
第1のR11および第2のR11は、双方同一窒素原子に結合しており、これらが一緒になって、0〜4個のRdで置換されたヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)を形成しており；
Raは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、−(CR1bR1c)r−ORb、−(CR1bR1c)r−S(O)pRb、−(CR1bR1c)r−S(O)(NRg)Rb、−(CR1bR1c)r−C(O)Rb、−(CR1bR1c)r−C(O)ORb、−(CR1bR1c)r−OC(O)Rb、−(CR1bR1c)r−NR11R11、−(CR1bR1c)r−C(O)NR11R11、−(CR1bR1c)r−NRbC(O)Rc、−(CR1bR1c)r−NRbC(O)ORc、−NRbC(O)NR11R11、−S(O)pNR11R11、−NRbS(O)pRc、0〜3個のRfで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のReで置換されたC2−6アルケニル、0〜3個のReで置換されたC2−6アルキニル、−(CR1bR1c)r−3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された−(CR1bR1c)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
Rbは、各々独立して、水素、0〜3個のRdで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のRdで置換されたC3−6シクロアルキル、0〜4個のRfで置換された−(CR1bR1c)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)または0〜3個のRdで置換された−(CR1bR1c)r−6〜10員炭素環であり；
Rcは、各々独立して、0〜3個のRfで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のRfで置換された−(CR1bR1c)r−C3−6シクロアルキルまたは0〜3個のRfで置換された−(CR1bR1c)r−フェニルであり；
Rdは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CN、NO2、−ORe、−(CR1bR1c)r−C(O)Rc、−NReRe、−NReC(O)ORc、C(O)NReRe、−NReC(O)Rc、CO2H、CO2Rc、−NReSO2Rc、SO2Rc、SO(NRg)Rc、0〜3個のRfで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のRfで置換されたC3−6シクロアルキル、0〜3個のRfで置換された−(CR1bR1c)r−フェニルまたは0〜4個のRfで置換された−(CR1bR1c)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
Reは、各々独立して、水素、C(O)NRfRf、C1−6 アルキル、C3−6シクロアルキル、−5〜7員ヘテロ環または0〜3個のRfで置換された−(CR1bR1c)r−フェニルから選択され；
Rfは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CN、NH2、NH(C1−6アルキル)、N(C1−6アルキル)2、SO2(C1−6アルキル)、SO(NRg)(C1−6アルキル)、CO2H、CO2(C1−6アルキル)、OH、C3−6シクロアルキル、CF3、O(C1−6アルキル)；または、所望により置換されていてもよい−(CR1bR1c)r−5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)、フェニルまたはC3−6シクロアルキルであり、各基は、ハロ、CN、CF3、C1−6アルキルまたはO(C1−6アルキル)により所望により置換されていてもよい；
Rgは、各々独立して、水素、0〜3個のRfで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−(CR1bR1c)r−C(O)Rb、−(CR1bR1c)r−C(O)ORb、−(CR1bR1c)r−C(O)NR11R11、−(CR1bR1c)r−3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された−(CR1bR1c)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
mは、0、1、2または3であり；
nは、0、1または2であり；
pおよびqは、各々独立して、0、1または2であり；ならびに
rは、0、1、2、3または4であり]
の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩である。
【００１９】
第4態様において、本発明は、式：
【化６】
2019530720.tif 000008
[式中、
Xは、−CR4R5−、−(CR4R5)2、−OCR6R7−、−S(O)pCR6R7−、−S(O)(NRg)CR6R7−または−NR6CR6R7−であり；
X1、X2およびX3は、独立して、NまたはCR1dであり；
R1は、ハロ、0〜3個のR1aで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のR1aで置換されたO−C1−6アルキル、0〜3個のR1aで置換された−(CR1bR1c)r−3〜14員炭素環および0〜3個のR1aで置換された−(CR1bR1c)r−5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択され；
R1aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CF3、OCF3、CN、NO2、−(CR1bR1c)r−ORb、−(CR1bR1c)r−S(O)pRb、−(CR1bR1c)r−S(O)(NRg)Rb、−(CR1bR1c)r−C(O)Rb、−(CR1bR1c)r−C(O)ORb、−(CR1bR1c)r−OC(O)Rb、−(CR1bR1c)r−NR11R11、−(CR1bR1c)r−C(O)NR11R11、−(CR1bR1c)r−NRbC(O)Rc、−(CR1bR1c)r−NRbC(O)ORc、−NRbC(O)NR11R11、−S(O)pNR11R11、−NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルキニル、0〜3個のRaで置換された−(CR1bR1c)r−3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された−(CR1bR1c)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R1bおよびR1cは、各々独立して、水素、ハロゲンまたはC1−6アルキルであり；
R1dは、各々独立して、水素、CD3、ハロ、CF3およびC1−C4アルキルであり；
R2は、水素、CN、−(CR2eR2f)r−C(O)R2d、−(CR2eR2f)r−C(O)OR2b、−(CR2eR2f)r−C(O)NR11R11、−(CR2eR2f)r−S(O)2R2c、0〜3個のR2aで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のR2aで置換されたC2−6アルケニル、0〜4個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−3−10員炭素環および0〜4個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−4〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(O)、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでおり)から選択され；
R2aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CN、NO2、−(CR2eR2f)r−ORb、−(CR2eR2f)r−S(O)pRb、−(CR2eR2f)r−S(O)(NRg)Rb、−(CR2eR2f)r−C(O)Rb、−(CR2eR2f)r−C(O)ORb、−(CR2eR2f)r−OC(O)Rb、−(CR2eR2f)r−OC(O)NR11R11、−(CR2eR2f)r−OC(O)ORc、−(CR2eR2f)r−NR11R11、−(CR2eR2f)r−C(O)NR11R11、−(CR2eR2f)r−NRbC(O)Rc、−(CR2eR2f)r−NRbC(O)ORc、−NRbC(O)NR11R11、−S(O)pNR11R11、−NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルキニル、0〜3個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−3〜14員炭素環または0〜4個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−4〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R2bは、各々独立して、水素、CF3、−(CR2eR2f)qORb、−(CR2eR2f)qS(O)pRb、−(CR2eR2f)qS(O)(NRg)Rb、−(CR2eR2f)r−C(O)Rc、−(CR2eR2f)r−C(O)ORb、−(CR2eR2f)qOC(O)Rb、−(CR2eR2f )qNR11R11、−(CR2eR2f)r−C(O)NR11R11、−(CR2eR2f)qNRbC(O)Rc、−(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、−(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11、−(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11、−(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、0〜2個のRaで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−3〜14員炭素環または0〜4個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R2cは、各々独立して、水素、0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC3−10シクロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC6−10アリールまたは0〜4個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−5〜10員ヘテロ環(N、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有する)であり；
R2dは、各々独立して、水素、0〜2個のRdで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C(O)NR11R11、0〜3個のRdで置換された−(CR2eR2f)r−C3−10シクロアルキル(該シクロアルキル環は、縮合環、架橋環またはスピロ環であってもよい)、0〜2個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−フェニルまたは0〜4個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−4〜10員ヘテロ環(該ヘテロ環は、縮合環、架橋環またはスピロ環であってもよく、N、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R2eおよびR2fは、各々独立して、水素、ハロゲンまたはC1−6アルキルであり；
R3は、各々独立して、水素、ハロ、N3、CN、−(CR1bR1c)r−OR3b、−(CR1bR1c)r−NR11R11、0〜3個のR3aで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のR3aで置換されたC3−10シクロアルキル；および0〜3個のR3aで置換されたフェニルまたは0〜3個のR3aで置換された4〜10員ヘテロ環(N、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択されるか、あるいは隣接する炭素原子上に存在する2つのR3が結合して、5〜7員炭素環または5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでおり)を形成しており、双方は0〜3個のR3aで所望により置換されていてもよい；
R3aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、−(CR1bR1c)r−ORb、−(CR1bR1c)r−S(O)pRb、−(CR1bR1c)r−S(O)(NRg)Rb、−(CR1bR1c)r−C(O)Rb、−(CR1bR1c)r−C(O)ORb、−(CR1bR1c)r−OC(O)Rb、−(CR1bR1c)r−NR11R11、−(CR1bR1c)r−C(O)NR11R11、−(CR1bR1c)r−NRbC(O)Rc、−(CR1bR1c)r−NRbC(O)ORc、−NRbC(O)NR11R11、−S(O)pNR11R11、−NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された−(CR1bR1c)r−3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された−(CR1bR1c)r−5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R3bは、各々独立して、水素、CF3、−(CR1bR1c)qORb、−(CR1bR1c)qS(O)pRb、−(CR1bR1c)qS(O)(NRg)Rb、−(CR1bR1c)r−C(O)R3d、−(CR1bR1c)r−C(O)ORb、−(CR1bR1c)qOC(O)Rb、−(CR1bR1c)qNR11R11、−(CR1bR1c)r−C(O)NR11R11、−(CR1bR1c)qNRbC(O)R3c、−(CR1bR1c)qNRbC(O)ORc、−(CR1bR1c)qNRbC(O)N R11R11、−(CR1bR1c)qS(O)2N R11R11、−(CR1bR1c)qNRbS(O)2Rc、0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された−(CR1bR1c)r−3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された−(CR1bR1c)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R3cおよびR3dは、独立して、水素またはC1−6アルキルであり；
R4およびR5は、独立して、水素、C1−6アルキルまたはC1−6ハロアルキルであるか、あるいは
R4およびR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員スピロカルボサイクリル環またはスピロヘテロサイクリル環を形成しており；
R6およびR7は、独立して、水素、C(=O)C1−4アルキル、C(=O)OC1−4アルキル、C1−6アルキルまたはC1−6ハロアルキルであり；
R11は、各々独立して、水素、0〜3個のRfで置換されたC1−6アルキル、CF3、0〜3個のRfで置換されたC3−10シクロアルキル、0〜3個のRdで置換された−(CR1bR1c)r−フェニルまたは0〜4個のRdで置換された−(CR1bR1c)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であるか；あるいは
第1のR11および第2のR11は、双方同一窒素原子に結合しており、これらが一緒になって、0〜4個のRdで置換されたヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)を形成しており；
Raは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、−(CR1bR1c)r−ORb、−(CR1bR1c)r−S(O)pRb、−(CR1bR1c)r−S(O)(NRg)Rb、−(CR1bR1c)r−C(O)Rb、−(CR1bR1c)r−C(O)ORb、−(CR1bR1c)r−OC(O)Rb、−(CR1bR1c)r−NR11R11、−(CR1bR1c)r−C(O)NR11R11、−(CR1bR1c)r−NRbC(O)Rc、−(CR1bR1c)r−NRbC(O)ORc、−NRbC(O)NR11R11、−S(O)pNR11R11、−NRbS(O)pRc、0〜3個のRfで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のReで置換されたC2−6アルケニル、0〜3個のReで置換されたC2−6アルキニル、−(CR1bR1c)r−3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された−(CR1bR1c)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
Rbは、各々独立して、水素、0〜3個のRdで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のRdで置換されたC3−6シクロアルキル、0〜4個のRfで置換された−(CR1bR1c)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)または0〜3個のRdで置換された−(CR1bR1c)r−6−10員炭素環であり；
Rcは、各々独立して、0〜3個のRfで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のRfで置換された−(CR1bR1c)r−C3−6シクロアルキルまたは0〜3個のRfで置換された−(CR1bR1c)r−フェニルであり；
Rdは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CN、NO2、−ORe、−(CR1bR1c)r−C(O)Rc、−NReRe、−NReC(O)ORc、C(O)NReRe、−NReC(O)Rc、CO2H、CO2Rc、−NReSO2Rc、SO2Rc、SO(NRg)Rc、0〜3個のRfで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のRfで置換されたC3−6シクロアルキル、0〜3個のRfで置換された−(CR1bR1c)r−フェニルまたは0〜4個のRfで置換された−(CR1bR1c)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
Reは、各々独立して、水素、C(O)NRfRf、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、−5〜7員ヘテロ環または0〜3個のRfで置換された−(CR1bR1c)r−フェニルから選択され；
Rfは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CN、NH2、NH(C1−6アルキル)、N(C1−6アルキル)2、SO2(C1−6アルキル)、SO(NRg)(C1−6アルキル)、CO2H、CO2(C1−6アルキル)、OH、C3−6シクロアルキル、CF3；O(C1−6アルキル)；または所望により置換されていてもよい−(CR1bR1c)r−5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)、フェニルまたはC3−6シクロアルキルであり、各基は、ハロ、CN、CF3、C1−6アルキルまたはO(C1−6アルキル)で所望により置換されていてもよい；
Rgは、各々独立して、水素、0〜3個のRfで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−(CR1bR1c)r−C(O)Rb、−(CR1bR1c)r−C(O)ORb、−(CR1bR1c)r−C(O)NR11R11、−(CR1bR1c)r−3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された−(CR1bR1c)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
mは、0、1、2または3であり；
nは、0、1または2であり；
pおよびqは、各々独立して、0、1または2であり；ならびに
rは、0、1、2、3または4である]
の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩を提供する。
【００２０】
第5態様において、本発明は、式：
【化７】
2019530720.tif 000009
の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩を含む。
【００２１】
第6態様において、本発明は、式：
【化８】
2019530720.tif 000010
の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩を含む。
【００２２】
第7態様において、本発明は、式：
【化９】
2019530720.tif 000011
の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩を含む。
【００２３】
第8態様において、本発明は、式：
【化１０】
2019530720.tif 000012
の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩を含む。
【００２４】
第9態様において、本発明は、
X1、X2およびX3が、NまたはCHから独立して選択され；
R1が、ハロ、0〜3個のR1aで置換されたフェニル、0〜3個のR1aで置換されたC1−6アルキルまたは0〜3個のR1aで置換されたO−C1−6アルキルであり；
R1aが、各々独立して、水素、CF3、ハロ、0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキル、−(CR1bR1c)r−ORbまたは0〜3個のRaで置換された−(CR1bR1c)r−フェニルであり；
R1bおよびR1cが、各々独立して、水素、ハロゲンまたはC1−6アルキルであり；
R1dが、各々独立して、水素、CD3、ハロ、CF3およびC1−C4アルキルであり；
R2が、水素、−S(O)2R2c、0〜3個のR2aで置換されたC1−6アルキル、−C(O)OR2b、−C(O)R2d、−C(O)NR11R11または0〜4個のRaで置換された5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(O)、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R2aが、各々独立して、水素または0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキルであり；
R2bが、水素、0〜2個のRaで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC3−6シクロアルキル、0〜4個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)または0〜3個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−フェニルであり；
R2cは、水素、0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC3−10シクロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC6−10アリールまたは0〜4個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−5〜10員ヘテロ環(N、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R2dは、水素、0〜2個のRdで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C(O)NR11R11、0〜2個のRdで置換されたC3−10シクロアルキル、0〜2個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−フェニルまたは0〜4個のRaで置換された4〜10員ヘテロ環(N、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R3は、各々独立して、水素、ハロ、N3、CN、OR3b、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、N(C1−6アルキル)2、0〜3個のR3aで置換されたC1−6アルキルまたは0〜3個のR3aで置換されたC3−10シクロアルキルであり；
R3aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、−(CR1bR1c)r−ORb、−(CR1bR1c)r−S(O)pRb、−(CR1bR1c)r−S(O)(NRg)Rb、−(CR1bR1c)r−C(O)Rb、−(CR1bR1c)r−C(O)ORb、−(CR1bR1c)r−OC(O)Rb、−(CR1bR1c)r−NR11R11、−(CR1bR1c)r−C(O)NR11R11、−(CR1bR1c)r−NRbC(O)Rc、−(CR1bR1c)r−NRbC(O)ORc、−NRbC(O)NR11R11、−S(O)pNR11R11、−NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された−(CR1bR1c)r−3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された−(CR1bR1c)r−5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であるか；ならびに
R3bは、各々独立して、水素、0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキルまたは0〜3個のRaで置換されたフェニルである]
である第6態様における化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩である。
【００２５】
第10態様において、本発明は、
X1、X2およびX3が、独立してNまたはCHから選択され；
R1が、ハロ、0〜3個のR1aで置換されたフェニル、0〜3個のR1aで置換されたC1−6アルキルまたは0〜3個のR1aで置換されたO−C1−6アルキルであり；
R1aが、各々独立して、水素、CF3、ハロ、0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキル、−(CR1bR1c)r−ORbまたは0〜3個のRaで置換された−(CR1bR1c)r−フェニルであり；
R1bおよびR1cが、各々独立して、水素、ハロゲンまたはC1−6アルキルであり；
R1dが、各々独立して、水素、CD3、ハロ、CF3およびC1−C4アルキルであり；
R2が、水素、−S(O)2R2c、0〜3個のR2aで置換されたC1−6アルキル、−C(O)OR2b、−C(O)R2d、−C(O)NR11R11または0〜4個のRaで置換された5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(O)、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R2aが、各々独立して、水素または0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキルであり；
R2bが、水素、0〜2個のRaで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC3−6シクロアルキル、0〜4個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでおり)または0〜3個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−フェニルであり；
R2cが、水素、0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC3−10シクロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC6−10アリールまたは0〜4個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−5〜10員ヘテロ環(N、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R2dが、水素、0〜2個のRdで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C(O)NR11R11、0〜2個のRdで置換されたC3−10シクロアルキル、0〜2個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−フェニルまたは0〜4個のRaで置換された4〜10員ヘテロ環(N、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R3が、各々独立して、水素、ハロ、N3、CN、OR3b、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、N(C1−6アルキル)2、0〜3個のR3aで置換されたC1−6アルキルまたは0〜3個のR3aで置換されたC3−10シクロアルキルであり；
R3aが、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、−(CR1bR1c)r−ORb、−(CR1bR1c)r−S(O)pRb、−(CR1bR1c)r−S(O)(NRg)Rb、−(CR1bR1c)r−C(O)Rb、−(CR1bR1c)r−C(O)ORb、−(CR1bR1c)r−OC(O)Rb、−(CR1bR1c)r−NR11R11、−(CR1bR1c)r−C(O)NR11R11、−(CR1bR1c)r−NRbC(O)Rc、−(CR1bR1c)r−NRbC(O)ORc、−NRbC(O)NR11R11、−S(O)pNR11R11、−NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された−(CR1bR1c)r−3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された−(CR1bR1c)r−5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；ならびに
R3bが、各々独立して、水素、0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキルまたは0〜3個のRaで置換されたフェニルである、
第7態様における化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩を含む。
【００２６】
第11態様において、本発明は、
X1、X2およびX3の内の1つが、Nであり、X1、X2およびX3の内の別の2つは、CHである；
R1が、ハロ、0〜3個のR1aで置換されたフェニル、0〜3個のR1aで置換されたC1−6アルキルまたは0〜3個のR1aで置換されたO−C1−6アルキルであり；
R1aが、各々独立して、水素、CF3、ハロ、0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキル、−(CR1bR1c)r−ORbまたは0〜3個のRaで置換された−(CR1bR1c)r−フェニルであり；
R1bおよびR1cが、各々独立して、水素、ハロゲンまたはC1−6アルキルであり；
R1dが、各々独立して、水素、CD3、ハロ、CF3およびC1−C4アルキルであり；
R2が、水素、−S(O)2R2c、0〜3個のR2aで置換されたC1−6アルキル、−C(O)OR2b、−C(O)R2d、−C(O)NR11R11または0〜4個のRaで置換された5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(O)、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R2aが、各々独立して、水素または0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキルであり；
R2bが、水素、0〜2個のRaで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC3−6シクロアルキル、0〜4個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)または0〜3個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−フェニルであり；
R2cが、水素、0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキルであり、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC3−10シクロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC6−10アリールまたは0〜4個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−5〜10員ヘテロ環(N、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R2dが、水素、0〜2個のRdで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C(O)NR11R11、0〜2個のRdで置換されたC3−10シクロアルキル、0〜2個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−フェニルまたは0〜4個のRaで置換された4〜10員ヘテロ環(N、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有する)であり；
R3が、各々独立して、水素、ハロ、N3、CN、OR3b、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、N(C1−6アルキル)2、0〜3個のR3aで置換されたC1−6アルキルまたは0〜3個のR3aで置換されたC3−10シクロアルキルであり；
R3aが、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、−(CR1bR1c)r−ORb、−(CR1bR1c)r−S(O)pRb、−(CR1bR1c)r−S(O)(NRg)Rb、−(CR1bR1c)r−C(O)Rb、−(CR1bR1c)r−C(O)ORb、−(CR1bR1c)r−OC(O)Rb、−(CR1bR1c)r−NR11R11、−(CR1bR1c)r−C(O)NR11R11、−(CR1bR1c)r−NRbC(O)Rc、−(CR1bR1c)r−NRbC(O)ORc、−NRbC(O)NR11R11、−S(O)pNR11R11、−NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された−(CR1bR1c)r−3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された−(CR1bR1c)r−5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；ならびに
R3bが、各々独立して、水素、0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキルまたは0〜3個のRaで置換されたフェニルである、
第8態様における化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩を含む。
【００２７】
第12態様において、本発明は、
X1、X2およびX3の内の1つが、Nであり、X1、X2およびX3の内の別の2つは、CHであり；
R1が、0〜3個のR1aで置換されたC1−6アルキルまたは0〜3個のR1aで置換されたO−C1−6アルキルであり；
R1aが、各々独立して、水素、CF3、ハロまたは0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキルであり；
R2が、0〜3個のR2aで置換されたC1−6アルキル、−C(O)OR2b、−C(O)R2d、−C(O)NR11R11であり；
R2aが、各々独立して、水素または0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキルであり；
R2bが、水素、0〜2個のRaで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC3−6シクロアルキル、0〜4個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)または0〜3個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−フェニルであり；
R2dが、0〜2個のRdで置換されたC3−10シクロアルキルまたは0〜4個のRaで置換された4〜10員ヘテロ環(N、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R3が、各々独立して、水素、ハロ、シクロプロピルまたはC1−6アルキルである、
第9態様における化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩を含む。
【００２８】
第13態様において、本発明は、
X1、X2およびX3の内の1つが、Nであり、X1、X2およびX3の内の2つは、CHであり；
R1が、0〜3個のR1aで置換されたC1−6アルキルであり；
R1aが、各々独立して、水素、CF3、ハロまたは0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキルであり；
R2が、0〜3個のR2aで置換されたC1−6アルキル、−C(O)OR2b、−C(O)R2d、−C(O)NR11R11であり；
R2aが、各々独立して、水素または0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキルであり；
R2bが、水素、0〜2個のRaで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC3−6シクロアルキル、0〜4個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)または0〜3個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−フェニルであり；
R2dが、0〜2個のRdで置換されたC3−10シクロアルキルまたは0〜4個のRaで置換された4〜10員ヘテロ環(N、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R3が、各々独立して、水素、ハロ、シクロプロピルまたはC1−6アルキルである、
第11態様における化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩を含む。
【００２９】
第14態様において、本発明は、
X1、X2およびX3の内の1つが、Nであり、X1、X2およびX3の別の2つは、CHであり；
R1が、0〜3個のR1aで置換されたC1−6アルキルであり；
R1aが、各々独立して、水素、CF3、ハロまたは0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキルであり；
R2が、0〜3個のR2aで置換されたC1−6アルキル、−C(O)OR2b、−C(O)R2d、−C(O)NR11R11であり；
R2aが、各々独立して、水素または0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキルであり；
R2bが、水素、0〜2個のRaで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC3−6シクロアルキル、0〜4個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)または0〜3個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−フェニルであり；
R2dが、0〜2個のRdで置換されたC3−10シクロアルキルまたは0〜4個のRaで置換された4〜10員ヘテロ環(N、O、S(O)pおよびS(O)(NRg)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有する)であり；
R3が、各々独立して、水素、ハロ、シクロプロピルまたはC1−6アルキルである、
第12態様における化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩を含む。
【００３０】
別の態様において、R2が、
【化１１】
2019530720.tif 000013
である、式(I)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００３１】
別の態様において、第1態様の範囲内にて例示した実施例から選択される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を含む。
【００３２】
別の態様において、上記態様のいずれかの範囲内において、任意の化合物のサブセットリストから選択される化合物が提供される。
【００３３】
別の実施形態において、本発明は、医薬的に許容される担体および治療上の有効量の少なくとも1つの本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
【００３４】
別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物の製造方法を提供する。
【００３５】
別の実施形態において、本発明は、治療に使用するための本発明の化合物を提供する。
【００３６】
別の実施形態において、本発明は、治療の際に同時、別々に、または連続的に使用するための本発明の化合物および別の治療薬(複数可)の組合せ製剤を提供する。
【００３７】
別の実施形態において、本発明は、炎症が関与する要因である疾患、限定しないが、例えば乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、急性移植片対宿主病、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎および多発性硬化症などの疾患の治療(または疾患を治療するための方法)に使用するための本発明の化合物を提供する。
【００３８】
以下の記載は本明細書および添付した特許請求の範囲にて使用される用語の定義である。本明細書において一の基または用語に付与される最初の定義は、別段の記載がない限り、該明細書および特許請求の範囲を通して、個々の基または他の基の一部として、その基または用語に適用するものとする。
【００３９】
本発明の化合物は、1または複数の不斉中心を有してもよい。特に断りがなければ、本発明の化合物のキラル体(エナンチオマーおよびジアステレオマー)およびラセミ体はすべて本発明に含まれる。オレフィン、C=N二重結合等の多くの幾何異性体も本発明の化合物に含めることができ、あらゆるそのような安定した異性体も本発明の範囲内にあると考えられる。本発明の化合物のシス-およびトランス-幾何異性体が記載されており、それらの異性体の混合物として、あるいは別々の異性体として単離されてもよい。本発明の化合物は、光学活性形態またはラセミ体にて単離され得る。ラセミ体の分割または光学活性な出発物質からの合成などの、光学活性な形態の調製の仕方は当該分野にて周知である。特定の立体化学または異性体の形態が特に限定されない限り、全てのキラル体(エナンチオマーおよびジアステレオマー)およびラセミ体ならびに全ての構造の幾何異性体の形態が含まれる。
【００４０】
任意の可変基(例えば、R3)が、化合物のいずれかの構成成分または式中に１回以上現れる場合、その他の出現毎にその定義とは独立しているものとする。故に、例えば、基が0〜2つのR3で置換されることを示すならば、その時の前記基は、所望により2つまでのR3基で置換されていてもよく、そして各R3は、R3の定義から独立して選択される。また、置換基の組合せおよび／または可変基は、かかる組合せが安定な化合物となる場合にのみ許容される。
【００４１】
置換基への結合が、環内の2個の原子を連結する結合を横切るように示される場合、かかる置換基はその環上の任意の原子と結合され得る。その置換基が、所与の式の化合物の残余部分とかかる置換基が結合している原子を指定することなく記載されている場合、かかる置換基は、置換基中のいずれの原子によっても結合され得る。置換基および／または可変基の組合せは、かかる組合せが安定な化合物となる場合にのみ許容される。
【００４２】
本発明の化合物に窒素原子が存在する場合(例えば、アミン類)、これらは酸化剤(例えば、MCPBAおよび／または過酸化水素)の処理によりN-オキシド類に変換されて、本発明の別の化合物を提供できる。このため、全ての表示される窒素原子および請求の範囲に記載の窒素原子は、この表示された窒素原子およびそのN-オキシド(N→O)誘導体の両方を包含すると見做される。
【００４３】
当該分野にて使用される慣習によれば、
【化１２】
2019530720.tif 000014
は、反応基または置換基とコアまたは骨格構造との結合点である結合を示すために本明細書の構造式に使用される。
【００４４】
2つの文字または記号の間にないダッシュ記号「−」は、ある置換基の結合点を示すのに使用される。例えば、-CONH2は炭素原子を介して結合する。
【００４５】
用語「所望により置換された」は、式I(例えば、所望により置換されていてもよいヘテロアリール基)の化合物の特定部分に関連して、0、1、2またはそれ以上の置換基を有する部分をいう。例えば、「所望により置換されていてもよいアルキル」は、以下に規定したとおり「アルキル」および「置換されたアルキル」の双方を包含する。それは、当業者には理解されるが、1以上の置換基を含有する任意の基に関して、かかる基は、立体的に実現困難な、非実用的な、合成的に実行不可能な、および／または本質的に不安定な任意の置換または置換タイプを導入することは意図されない。
【００４６】
本明細書に使用されるとおり、用語「少なくとも1つの化学成分」は、用語「化合物」と互換性がある。
【００４７】
本明細書で用いられるように、「アルキル」または「アルキレン」なる語は、特定される数の炭素原子を有する分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含することを意図とする。例えば、「C1-10アルキル」(またはアルキレン)は、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9およびC10アルキル基を含むことを意図とする。また、例えば、「C1-C6アルキル」は、1〜6個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキル基は、置換されていないか、あるいはその複数の水素が別の化学基、例えばアルキル、ハロまたはハロアルキルで置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール基で置き換えられるように置換され得る。アルキル基の例として、以下に限定されないが、メチル(Me)、エチル(Et)、プロピル(例えば、n-プロピルおよびイソプロピル)、ブチル(例えば、n-ブチル、イソブチル、ｔ-ブチル)、ペンチル(例えば、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル)等が挙げられる。
【００４８】
「アルケニル」または「アルケニレン」は、直鎖または分枝いずれかの形態の炭化水素鎖を包含し、かつ鎖に沿ったあらゆる安定な箇所に起こり得る1以上の炭素-炭素の二重結合を有することが意図される。例えば、「C2-6アルケニル」(またはアルケニレン)は、C2、C3、C4、C5、およびC6アルケニル基を包含することが意図される。アルケニルの例は、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル、5-ヘキセニル、2-メチル-2-プロペニル、4-メチル-3-ペンテニルなどが包含されるが、これに限定されるものではない。
【００４９】
「アルキニル」または「アルキニレン」は、直鎖または分枝いずれかの形態の炭化水素鎖を包含し、かつ鎖に沿ったあらゆる安定な箇所で起こり得る1以上の炭素-炭素の三重結合を有することが意図される。例えば、「C2-6アルキニル」(またはアルキニレン)は、C2、C3、C4、C5およびC6アルキニル基；例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどを包含することが意図される。
【００５０】
当業者は、記号表示「CO2」が本明細書で使用される場合、これは、基
【化１３】
2019530720.tif 000015
を指すことが意図されることは理解されよう。
【００５１】
用語「アルキル」は、別の基と共に使用される場合、例えば「アリールアルキル」、この連語は、置換されたアルキルが含有している少なくとも１つの置換基の高い特性を規定している。例えば、「アリールアルキル」は、上記に定義された置換されたアルキル基を指し、この場合、少なくとも1つの置換基がアリール、例えばベンジルである。このように、用語アリール(C0-4)アルキルとは、少なくとも1つのアリール置換基を有する置換された低級アルキルを包含し、また別の基、即ちアリール(C0)アルキルに直接結合されたアリールを包含する。用語「ヘテロアリールアルキル」とは、少なくとも1つの置換基がヘテロアリールである場合、上記に規定したとおりの置換されたアルキル基を指す。
【００５２】
置換されたアルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基として参照される場合、これらの基は、置換されたアルキル基について上記に規定されたような1〜3つの置換基で置換される。
【００５３】
用語「アルコキシ」は、本明細書に規定されたとおりの、アルキルまたは置換されたアルキルにより、置換された酸素原子を指す。例えば、用語「アルコキシ」には、基-O-C1-6アルキル、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシ、2-ペンチルオキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、2-ヘキソキシ、3-ヘキソキシ、3-メチルペントキシなどが含まれる。「低級アルコキシ」は、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基をいう。
【００５４】
あらゆる基(例えば、アルコキシ、チオアルキルおよびアミノアルキル)についての選択は、安定な化合物を提供するために当業者により為し得ることは理解されよう。
【００５５】
本明細書において使用されるように、「置換された」なる語は、指定された原子または基上の1または複数の水素原子が、所定の基からの選択基により置き換えられることを意味するが、但し提示された原子の正常な価数を超えることはない。置換基がオキソまたはケト(即ち、=O)である場合、前記原子上の2つの水素が置き換えられる。ケト置換基は、芳香族の基の上には存在しない。特段の記載が無ければ、置換基は、コア構造のなかで名付けられる。例えば、(シクロアルキル)アルキルが、可能な置換基として挙げられる場合、この置換基のコア構造との結合点は、アルキル基部分の内にあると理解されるべきである。本明細書で使用されるように、環二重結合は、2個の隣接する環原子の間で形成される二重結合(例えば、C＝C、C＝NまたはN＝N)である。
【００５６】
置換基および／または可変基の組み合わせは、かかる組合せが安定な化合物または有用な合成中間体をもたらす場合にのみ、許容され得る。安定な化合物または安定な構造は、反応混合物から有用な程度の純度に単離し、その後有効な治療薬へと製剤するために耐えるのに十分に頑強である化合物を指すことを意味する。ここで引用される化合物は、N-ハロ、S(O)2HまたはS(O)H基を含まないことが好ましい。
【００５７】
用語「シクロアルキル」とは、環化アルキル基、例えば、単環式、二環式または多環式環系を指す。C3-7シクロアルキルは、C3、C4、C5、C6およびC7シクロアルキル基を包含することが意図される。シクロアルキル基の例示には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニルなどが挙げられる。本明細書に使用されるとおり、「炭素環」または「炭素環式基」は、任意の安定な3、4、5、6または7員の単環式または二環式、あるいは7-、8-、9-、10-、11-、12-または13員の二環式または三環式の環を意味し、これらのあらゆる環は、飽和、部分不飽和、不飽和または芳香族の環であってもよいことが意図される。かかる炭素環の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、[3.3.0]ビシクロクタン、[4.3.0]ビシクロノナン、[4.4.0]ビシクロデカン、[2.2.2]ビシクロクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アンスラセニルおよびテトラヒドロナフチル(テトラリン)が挙げられるが、これに限定するものではない。上記に示したとおり、架橋環は、炭素環(例えば、[2.2.2]ビシクロクタン)の定義に含まれる。好ましい炭素環は、別段の記載がない限り、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびフェニルである。用語「炭素環」が使用される場合、「アリール」を包含することが意図される。架橋環は、1以上の炭素原子が2つの隣接しない炭素原子を連結する場合に起こる。好ましい架橋は、1個または2個の炭素原子である。架橋により、単環式環が二環式環へと常に変換されることに注目されたい。環が架橋である場合、環に引用される置換基は、架橋上にも存在し得る。
【００５８】
用語「アリール」は、単環式または二環式の芳香族炭化水素基を言い、その環部分に、例えばフェニルおよびナフチル基に6〜12個の炭素原子を有し、これら各々の基は置換されていてもよい。
【００５９】
従って、アリール基の例示には、
【化１４】
2019530720.tif 000016
(フルオレニル)などが挙げられ、これらは、所望により任意の利用可能な炭素または窒素原子で置換されてもよい。好ましいアリール基は、所望により置換されていてもよいフェニルである。
【００６０】
従って、式Iの化合物において、用語「シクロアルキル」には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロオクチルなど、ならびに以下の環系：
【化１５】
2019530720.tif 000017
などが挙げられ、これは所望により環の利用可能な任意の原子で置換されていてもよい。
【００６１】
好ましいシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび
【化１６】
2019530720.tif 000018
を含む。
【００６２】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、クロロ、ブロモ、フルオロおよびヨードをいう。
用語「ハロアルキル」は、1以上のハロ置換基を有する置換されたアルキルを意味する。例えば、「ハロアルキル」は、モノ、ジおよびトリフルオロメチルを含む。
用語「ハロアルコキシ」は、1以上のハロ置換基を有するアルコキシ基である。例えば、「ハロアルコキシ」は、OCF3を包含する。
【００６３】
用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクロ」、「ヘテロ環の」または「ヘテロサイクリル」は、互換的に使用され得て、かつ置換および非置換3〜7員単環式基、7〜11員の二環式基および10〜15員の三環式基を指し、この少なくとも1つの環は、少なくとも1個のヘテロ原子(O、SまたはN)を有しており、前記ヘテロ原子含有環は、O、SおよびNから選択される1、2または3個のヘテロ原子を有しているのが好ましい。ヘテロ原子を含有するかかる基の各環は、1または2つの酸素または硫黄原子、および／または1〜4個の窒素原子を含有し得るが、但し各環内のヘテロ原子の全数は、4またはそれ以下であって、さらに該環が少なくとも1つの炭素原子を含有するものとする。窒素および硫黄原子は、所望により酸化されていてもよく、また窒素原子は、所望により四級化されていてもよい。二環式および三環式基を完成させる縮合環は、炭素原子のみを含有しており、飽和、部分飽和または完全不飽和であってもよい。ヘテロシクロ基は、任意の利用可能な窒素または炭素原子で結合され得る。本明細書で使用されるとおり、用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクロ」、「ヘテロ環の」および「ヘテロサイクリル」は、下記に定義されるような「ヘテロアリール」基を包含する。
【００６４】
ヘテロアリール基に加えて、以下に記載されるとおり、単環式ヘテロ環基の例示は、アゼチジニル、ピロリジニル、オキセタニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジル、ピペラジニル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジル、2-オキソピロロジニル、2-オキソアゼピニル、アゼピニル、1-ピリドニル、4-ピペリドニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、1,3-ジオキソランおよびテトラヒドロ-1,1-ジオキソチエニルなどが挙げられる。二環式ヘテロシクロ基の例示には、キヌクリジニルが挙げられる。追加の単環式ヘテロサイクリル基には、
【化１７】
2019530720.tif 000019
が挙げられる。
【００６５】
用語「ヘテロアリール」とは、置換および非置換の芳香族5または6員の単環式基、9または10員二環式基および11〜14員三環式基を指し、これは、少なくとも1つの環において少なくとも1個のヘテロ原子(O、SまたはN)を有し、前記ヘテロ原子含有環は、O、SまたはNより選択される1、2、または3個のヘテロ原子を有するのが好ましい。ヘテロ原子を含有するヘテロアリール基の各環は、1または2個の酸素または硫黄原子および／または1ないし4個の窒素原子を含有することができるが、但し各環のヘテロ原子の総数は4以下であって、各環は少なくとも1個の炭素原子を有するものとする。二環式および三環式基を完成させる縮合環は、炭素原子のみを含有し得て、飽和、部分飽和または不飽和であり得る。窒素および硫黄原子は、所望により酸化されていてもよく、また窒素原子は所望により四級化されていてもよい。二環式または三環式であるヘテロアリール基は、少なくとも1つの完全な芳香族の環を含む必要があるが、他の縮合環または環は、芳香族であっても、または芳香族以外の基であってもよい。ヘテロアリール基は、任意の環のあらゆる利用可能な窒素または炭素原子にて結合されていてもよい。原子価が許されるならば、前記別の環が、シクロアルキルまたはヘテロシクロである場合、それは、所望により更に=O(オキソ)で置換されていてもよい。
【００６６】
単環式のヘテロアリール基の例としては、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニルなどが挙げられる。
【００６７】
二環式のヘテロアリール基の例としては、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリニルなどが挙げられる。
【００６８】
三環式のヘテロアリール基の例としては、カルバゾリル、ベンゾインドリル、フェナントロリニル(phenanthrollinyl)、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどが挙げられる。
【００６９】
別段の記載が無ければ、具体的な名前としてアリール(例えば、フェニル)、シクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)、ヘテロシクロ(例えば、ピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニル)またはヘテロアリール(例えば、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリルおよびフリル)が言及される場合、この言及は、0〜3つ、好ましくは0〜2つの置換基を有する環を包含することが意図され、この置換基は、必要に応じて、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロおよび／またはヘテロアリール基として上記に引用されたものから選択され得る。
【００７０】
用語「炭素環」、「カルボサイクリル」または「炭素環の」とは、飽和または不飽和の単環式または二環式環を指し、この全ての環の全ての原子は炭素である。従って、この用語は、シクロアルキルおよびアリール環を包含する。単環式炭素環は、3〜6個の環原子を有しており、また更に典型的には5または6個の環原子を有する。二環式炭素環は、7〜12個の環原子、例えば、ビシクロ[4,5]、[5,5]、[5,6]または[6,6]系として配置されるか、あるいはビシクロ[5,6]または[6,6]系として配置された9または10個の環原子を有する。単環式および二環式の炭素環の例示は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、1-シクロペンタ-1-エニル、1-シクロペンタ-2-エニル、1-シクロペンタ-3-エニル、シクロヘキシル、1-シクロヘキサ-1-エニル、1-シクロヘキサ-2-エニル、1-シクロヘキサ-3-エニル、フェニルおよびナフチルが挙げられる。炭素環式環は、置換されていてもよく、この場合、置換基は、シクロアルキルおよびアリール基として上記に引用されたものから選択される。
【００７１】
「ヘテロ原子」なる用語は、酸素、硫黄および窒素を包含する。
【００７２】
本明細書に使用される用語「不飽和」は、環または基を言い、前記環または基は、完全に不飽和または部分的に不飽和であり得る。
【００７３】
明細書を通して、その基および置換基は、安定な成分および化合物、ならびに医薬的に許容される化合物として有用な化合物および／または医薬的に許容される化合物を製造する際に有用な中間体化合物を提供するように当業者により選択され得る。
【００７４】
式Iの化合物は、遊離形態において存在し得るか(イオン化がない)、または本発明の範囲内にある塩を形成し得る。別段の記載が無い限り、本願化合物に関する言及は、遊離形態およびその塩への言及を包含すると理解される。用語「塩(複数含む)」は、無機酸および／または有機酸および塩基と形成される酸性塩および／または塩基性塩を意味する。さらに、用語「塩(複数可)」は、例えば、式(I)の化合物が、塩基性部分(例えばアミンまたはピリジンもしくはイミダゾール環)および酸性部分(例えばカルボン酸)の両方を含有する場合には、両性イオン(内塩)を含みうる。医薬的に許容される(すなわち、無毒性で生理学的に許容される)塩は、例えば、カチオンが塩の毒性または生物活性に大きく関与しない許容される金属塩およびアミン塩などが好ましい。しかしながら、他の塩は、例えば、製造中に用いることができる単離または精製工程において有用であり得るので、本発明の範囲であると考えられる。式(I)の化合物の塩は、例えば、媒体(例えば、塩を沈殿させるもの)または水性媒体中で、式(I)の化合物を、ある量の(例えば、同量の)酸または塩基と反応させて、次いで凍結乾燥させることによって形成されうる。
【００７５】
酸付加塩の例として、酢酸塩(例えば、酢酸またはトリハロ酢酸、例えばトリフルオロ酢酸と形成されるもの)、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩(camphorate)、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩(塩酸と形成される塩)、臭化水素酸塩(臭化水素と形成される塩)、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩(マレイン酸と形成される塩)、メタンスルホン酸塩(メタンスルホン酸と形成される塩)、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩(例えば、硫酸と形成されるもの)、スルホン酸塩(例えば、本明細書に記載のもの)、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、例えばトシル酸塩、ウンデカン酸塩などが挙げられる。
【００７６】
塩基性付加塩の例として、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩、リチウム塩、およびカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩およびマグネシウム塩；バリウム塩、亜鉛塩、およびアルミニウム塩；有機塩基(例えば、有機アミン)、例えばトリアルキルアミン、例えばトリエチルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、N-ベンジル-β-フェネチルアミン、1-エフェナミン、N,N'-ジベンジルエチレン-ジアミン、デヒドロアビエチルアミン、N-エチルピペリジン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミンまたは同様の医薬的に許容されるアミン類との塩ならびにアミノ酸(例えば、アルギニン、リジンなど)との塩が挙げられる。塩基性窒素含有基は、物質、例えば、ハロゲン化低級アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物)、硫酸ジアルキル(例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ブチル、および硫酸ジアミル)、長鎖ハロゲン化物(例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物)、ハロゲン化アラルキル(例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル)などで四級化されうる。好ましい塩には、一塩酸塩、硫酸水素塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩または硝酸塩が含まれる。
【００７７】
本明細書で用いる用語「医薬的に許容される」とは、適切な医学的判断の範囲内で、妥当な利益/リスク比に見合って、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応が無いか、または他の問題や合併症を伴わずにヒトおよび動物の組織に接触して用いるのに適している、化合物、物質、組成物および/または剤形を意味する。
【００７８】
本明細書で用いる「医薬的に許容される塩」とは、親化合物がその酸性塩もしくは塩基性塩を製造することにより修飾される開示された化合物の誘導体を意味する。医薬的に許容される塩の例としては、限定はされないが、アミンなどの塩基性残基の無機酸塩もしくは有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩もしくは有機塩；などが挙げられる。医薬的に許容される塩には、例えば無毒の無機酸または有機酸から形成された親化合物の、通常の無毒の塩または四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、そのような通常の無毒の塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などといった無機酸由来のもの；ならびに、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2-アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などといった有機酸から製造された塩が含まれる。
【００７９】
本発明の医薬的に許容される塩は、通常の化学的方法によって、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、そのような塩は、水中もしくは有機溶媒中またはその2つの混合液中において、遊離酸もしくは塩基の形態のこれらの化合物を、化学量論量の適当な塩基または酸と反応させることによって製造することができ；一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。適切な塩のリストは、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, p. 1418 (1985)に記載されており、該開示は引用により本明細書に援用される。
【００８０】
本発明の化合物のあらゆる立体異性体は、混合物または純粋または実質的に純粋な形態のいずれかに含まれる。立体異性体は、1以上のキラル原子を保有することによる光学アイソマーである化合物、ならびに1以上の結合について制限された回転(アトロプ異性体)を理由とする光学アイソマーである化合物を包含し得る。本発明の化合物の定義には、全ての起こり得る立体異性体およびその混合物が包含される。それは特に、特定された活性を有する、ラセミ形態および単離された光学アイソマーが包含される。このラセミ形態は、物理的方法(例えば、分画結晶化、ジアステレオマー誘導体の分離または結晶化またはキラルカラムクロマトグラフィーによる分離など)により分割され得る。個々の光学アイソマーは、従来方法(例えば、光学活性な酸との塩形成、その後の結晶化など)によるラセミ化合物から得られ得る。式Iの化合物のうちの1つのエナンチオマーは、もう一方のものと比較して、優れた活性を示し得る。
【００８１】
本発明は、本発明の化合物に出現する原子の全ての同位体を含むことを意図する。同位体には、原子番号が同一であるが質量数が異なる原子が含まれる。一般的な例として、限定されることなく、水素の同位体にはジュウテリウム(D)およびトリチウム(T)が含まれる。炭素の同位体としては13Cおよび14Cが挙げられる。同位体で標識された本発明の化合物は、一般に、当業者に公知の通常の技法によるか、または本明細書に記載されたものと類似した方法によって、他で用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体-標識試薬を用いて、製造することができる。
【００８２】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた含まれる。用語「プロドラッグ」とは、患者への投与により、代謝過程または化学過程により化学変換を受けて、式Iの化合物および／またはその塩および／または溶媒和物を提供する化合物を表す。インビボで変換されて、生物学的に活性な剤(即ち、式Iの化合物)を提供するあらゆる化合物は、本発明の範囲内のプロドラッグである。例えば、カルボキシ基を含む化合物は、体内で加水分解されて式Ｉの化合物それ自体となることによりプロドラッグとしての機能を果たす生理的に加水分解可能なエステルを形成することができる。多くの場合、加水分解は主に消化酵素の影響下において起こるため、かかるプロドラッグは、経口投与されるのが好ましい。非経口投与は、該エステル自体が活性である場合、または加水分解が血中で起こる場合に用いられ得る。式Ｉの化合物の生理学的に加水分解可能なエステルの例示には、C1-6アルキルベンジル、4-メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、C1-6アルカノイルオキシ-C1-6アルキル、例えばアセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル、C1-6アルコキシカルボニルオキシ-C1-6アルキル、例えばメトキシカルボニル-オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)-メチルおよびその他の公知の生理学的に加水分解可能なエステル、例えば、ペニシリンおよびセファロスポリンの分野で用いられる生理学的に加水分解可能なエステルが挙げられる。かかるエステルは、当分野で周知の一般的技法により製造することができる。
【００８３】
様々な形態のプロドラッグが当分野において周知である。そのようなプロドラッグ誘導体の例は、以下を参照されたい:
a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier(1985)およびWidder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112：309-396, Academic Press(1985)；
b) Bundgaard, H., Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs", Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Harwood Academic Publishers(1991)；および
c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8：1-38(1992)、この各々は出典明示により本明細書に組み込まれる。
【００８４】
式Iの化合物およびその塩は、その互変異性型にて存在してもよく、ここで水素原子は、分子の他の部分に転置され、そして分子の原子間の化学結合が結果として再編される。それは、全ての互変異性型は、それらが存在する限り、発明の範囲内に含まれることが理解されるべきである。更に、本発明の化合物は、トランスおよびシスアイソマーを有し得る。
【００８５】
式Iの化合物の溶媒和物(例えば、水和物)もまた本発明の範囲内にあるということは更に理解されるであろう。溶媒和方法は、一般的に当分野において知られている。
【００８６】
本発明の別の態様は、本明細書に記載したとおりの化合物、立体異性体、医薬用塩、溶媒和物または水和物を含む医薬組成物である。本明細書に記載した医薬組成物は、一般的に、本明細書に記載した化合物の組み合わせおよび医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む。かかる組成物は、医薬的に許容し得ない成分を実質的には含まない、すなわち当該出願時の米国の規制要件により許容される医薬的に許容し得ない成分の含有量よりも少ない量を含む。この態様のいくつかの実施態様において、化合物が、水に溶解または懸濁される場合には、この組成物は、所望により、別の医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤をさらに含み得る。別の実施態様において、本明細書に記載された医薬組成物は、固体医薬組成物(例えば、錠剤、カプセル剤など)である。
【００８７】
これらの組成物は、医薬分野において周知の方法で製造され得て、そして局所または全身処置が望まれるかどうか、また治療される部位に依拠して、様々な経路により投与され得る。投与は、局所投与(例えば、鼻腔内、膣および直腸送達を含めた眼および粘膜への投与)、肺投与(例えば、散剤またはエアロゾルの吸入、あるいは送気、例えばネブライザーによる；気管内、鼻腔内、経表皮および経皮)、経眼投与、経口投与または非経腸投与であってもよい。眼送達のための方法には、局所的投与(点眼)、結膜下、眼周囲または硝子体内の注射、バルーンカテーテルあるいは結膜嚢内に外科的に留置された眼挿入物による導入が挙げられ得る。非経口投与には、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内または筋肉内の注射または点滴；あるいは脳内、例えば、くも膜下腔内または脳室内投与が挙げられる。非経口投与は、単回ボーラス投与の形態であるか、または例えば連続注入ポンプであってもよい。局所投与のための医薬組成物および製剤には、経皮パッチ、軟膏剤、ローション、クリーム、ゲル、液滴、坐剤、スプレー、液剤および散剤が挙げられ得る。従来の医薬用担体、水性、粉状または油状の基剤、増粘剤および同類のものが、必要とされるか、または好ましいかもしれない。
【００８８】
また、医薬組成物は、活性成分として本発明に記載の1以上の化合物を、1以上の医薬的に許容される担体と組み合わせて含有し得る。本明細書に記載の組成物を製造する際に、活性成分は、通常、賦形剤と混合され、賦形剤により希釈され、かかる担体の中に、例えばカプセル、サシュ、ペーパーまたはその他の容器の形態で同封される。賦形剤が希釈剤として作用する場合、それは固体、半固体または液体材であってもよく、これは活性成分のためのビヒクル、担体または媒体として機能する。従って、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、小袋、カシュ剤、エリキシル剤、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、エアロゾル(固体または液体媒質として)、軟膏剤(例えば、10重量%まで活性化合物を含有する)、柔および硬ゼラチン、カプセル剤、坐剤、滅菌注射溶液および滅菌梱包された散剤の形態をとり得る。
【００８９】
製剤を製造する際に、活性化合物は、粉砕され、他の成分と共に組み合わせる前に適切な粒子サイズで提供され得る。活性化合物が実質的に不溶性であるならば、活性化合物は200メッシュ以下の粒子サイズに粉砕され得る。活性化合物が実質的に水溶性であるならば、粒子サイズは、製剤内で実質的に均一に分散するように、粉砕により調整され得る(例えば、約40メッシュ)。
【００９０】
適切な賦形剤の幾つかの例には、乳糖、デキストロース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップおよびメチルセルロースが挙げられる。製剤には、以下のものが更に含まれ得る：滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油；湿潤剤；乳化剤および懸濁剤；保存剤、例えばメチルおよびプロピルヒドロキシ-ベンゾエート；甘味剤；および香料。本明細書に記載した組成物は、患者へ投与した後に活性成分の迅速な放出、持続的放出または遅延放出を提供できるように製剤され得る。
【００９１】
活性化合物は、広範囲の用量域にわたって有効であり得、また一般的には医薬上有効量にて投与される。しかし、実際に投与される化合物の量は、例えば治療される症状、選択される投与経路、投与される実際の化合物、個々の対象の年齢、体重および応答、患者の症状の重症度などの関連する条件に従って、通常、医師により決定されるということは理解されよう。
【００９２】
例えば、錠剤などの固体組成物を製造するためには、主要な活性成分は、医薬用賦形剤と共に混合されて、本明細書に記載した化合物の均一な混合物を含有する固体前配合組成物を形成する。これらの前配合組成物を均一なものとして指す場合、前記組成物が、均一で有効な単位剤形(例えば、錠剤、ピルおよびカプセル剤)へと容易に細分割され得るように、活性成分は、組成物全体にわたり均一に分散されている。この固体前配合物は、その後、本明細書に記載した化合物の活性成分を、例えば0.1〜約500 mgにて含有する上記タイプの単位剤形へとさらに分割される。
【００９３】
錠剤またはピルは、持続性作用の利点が得られる剤形を提供するように被覆または調合され得る。例えば、錠剤またはピルは、内側の投薬成分および外側の投薬成分を含むことができ、後者は前者を覆う膜の形態をとることができる。これらの2つの成分を、胃内での崩壊に耐えるように作用する腸溶性層により分断して、内側の成分を十二指腸へとそのまま通過させるか、放出を遅らせることができる。様々な材料を、前記腸溶性層または被覆に使用することが可能であって、かかる物質には、多くのポリマー性の酸ならびにポリマー性の酸とセラック、セチルアルコールおよびセルロースアセテートとの混合物が挙げられる。
【００９４】
経口または注射による投与のために化合物および組成物を組み込むことができる液体形態には、水溶液、好適に風味付けされたシロップ、水性または油性懸濁液ならびに食用油(例えば、綿実油、ゴマ油、ココナッツ油または落花生油)で風味付けされた乳濁液、ならびにエリキシル剤および類似の医薬用ビヒクルが挙げられる。
【００９５】
吸入または送気用の組成物には、医薬的に許容される水性または有機性溶媒あるいはその混合物中の溶液および懸濁液、ならびに散剤が挙げられる。液体または固体組成物は、上掲した適切な医薬的に許容される賦形剤を含んでもよい。いくつかの実施態様において、組成物は、局所または全身的効果のために、口や鼻の呼吸器経路により投与される。組成物は、不活性ガスを用いて霧状化され得る。霧状化された溶液は、ネブライザー器具から直接吸入されてもよいか、またはネブライザー器具はフェイスマスクテントまたは間欠的陽圧人工呼吸器に取り付けられてもよい。溶液、懸濁液または粉体組成物は、製剤を適切な様式にて送達する装置から、経口または経鼻的に投与され得る。
【００９６】
患者に投与される化合物または組成物の量は、投与されているもの、投与目的、例えば予防または治療、患者の状態、投与様式などに依って変わる。治療適用において、組成物は、既に疾患に罹患している患者に、治癒または少なくとも部分的には疾患の症状およびその副作用を抑制するに十分な量で投与され得る。有効用量は、治療される疾患の症状、ならびに疾患の重症度、対象の年齢、体重および一般的条件などの要因に拠る主治医の判断に拠っても変化する。
【００９７】
対象に投与される組成物は、上記した医薬組成物の形態にて存在し得る。これらの組成物は、従来の滅菌技術により滅菌され得るか、または濾過滅菌されてもよい。水溶液を、そのまま使用するために包装されるか、または凍結乾燥されてもよく、この凍結乾燥された調製物は、投与前に滅菌水性担体と混合される。前記化合物調製物のpHは、典型的には、3〜11、より好ましくは5〜9、最も好ましくは7〜8である。ある特定の前記賦形剤、担体または安定化剤を使用することにより、医薬用塩が形成することは理解されよう。
【００９８】
化合物の治療用量は、例えば、治療を実施するための特定用途、化合物の投与様式、対象の健康および症状ならびに処方時の医師の判断に依存する。医薬組成物中の本明細書に記載した化合物の割合または濃度は、用量、化学特性(例えば、疎水特性)および投与経路などの多くの要因に拠って変化し得る。例えば、本明細書に記載した化合物は、非経口投与のためには、約0.1〜約10% w/vの化合物を含有する生理緩衝水溶液にて提供され得る。幾つかの典型的な用量範囲は、約1μg/kg〜約1g/kg/体重/日である。いくつかの実施態様において、用量範囲は、約0.01 mg/kg〜約100 mg/kg/体重/日である。用量は、疾患または障害のタイプおよび進行の程度、特定対象の全般の健康状態、選択された化合物の生理学的相対効力、賦形剤の剤形およびその投与経路のような前記変数に拠り変化する傾向がある。有効用量は、インビトロまたは動物モデルの試験系から得られる用量応答曲線から外挿され得る。
【００９９】
本発明の化合物は、ヒトまたは動物において様々な医学的障害を予防、診断および治療するために有用である。化合物は、同一化合物の非存在下において、RORγ受容体と比較して、RORγ受容体に関連する1以上の活性を阻害または低下させるために使用される。従って、発明の一態様において、対象における自己免疫疾患または障害、喘息、アレルギー性疾患または障害、代謝性疾患または障害および癌から選択される疾患または障害を治療する方法は、本明細書に記載したような、治療上有効な量の式(I)の化合物、立体異性体、N-オキシド、医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物または医薬組成物を対象に投与することを特徴とする。例えば、L.A. Solt et al., “Action of RORs and their ligands in (patho)physiology,” Trends Endocrinol. Metab. 2012, 23(12)：619-627；M.S. Maddur et al., “Th17 cells：biology、pathogenesis of autoimmune and inflammatory diseases, and therapeutic strategies,” Am. J. Pathol. 2012 Jul；181(1):8-18；and A.M. Jetten, “Retinoid-related orphan receptors (RORs):critical roles in development, immunity, circadian rhythm, and cellular metabolism,” Nucl. Recept. Signal. 2009；7:e003を参照されたい；これらは、その全てを従来技術の欄に記述された参考文献と同様に、参照により本明細書に組み込まれる。ある実施態様において、自己免疫疾患または障害は、関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬および乾癬性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患ならびに狼瘡から選択される。ある実施態様において、アレルギー性疾患または障害は、アレルギー性鼻炎および皮膚炎から選択される。ある実施態様において、代謝性疾患または障害は、肥満症、肥満症誘導性インスリン耐性およびII型糖尿病から選択される。
【０１００】
ある実施態様において、疾患または障害は、関節リウマチである。例えば、上記に引用されたL.A. Solt et al.ならびに従来技術の項目内で議論された文献を参照されたい。
【０１０１】
別の実施態様において、疾患または障害は、多発性硬化症である。例えば、L. Codarri et al.,“RORγt drives production of the cytokine GM-CSF in helper T cells, which is essential for the effector phase of autoimmune neuroinflammation,”Nat. Immunol., 2011 Jun；12(6):560-7を参照されたい；これは、その全てを従来技術の欄に記述された参考文献と同様に、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１０２】
別の実施態様において、疾患または障害は、強直性脊椎炎である。例えば、E. Toussirot,“The IL23/Th17 pathway as a therapeutic target in chronic inflammatory diseases,”Inflamm. Allergy Drug Targets, 2012 Apr；11(2):159-68を参照されたい；これは、その全てを従来技術の欄に記述された参考文献と同様に、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１０３】
別の実施態様において、疾患または障害は、炎症性腸疾患である。例えば、M. Leppkes et al.,“ROR gamma-expressing Th17 cells induce murine chronic intestinal inflammation via redundant effects of IL-17A and IL-17F,”Gastroenterology, 2009 Jan；136(1):257-67を参照されたい；これは、その全てを従来技術の欄に記述された参考文献と同様に、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１０４】
別の実施態様において、疾患または障害は、狼瘡(lupus)である。例えば、K. Yoh et al.,“Overexpression of RORγt under control of the CD2 promoter induces polyclonal plasmacytosis and autoantibody production in transgenic mice,” Eur. J. Immunol., 2012 Aug；42(8):1999-2009を参照されたい；これは、その全てを従来技術の欄に記述された参考文献と同様に、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１０５】
別の実施態様において、疾患または障害は、乾癬である。例えば、S. Pantelyushin et al.,“RORγt+ innate lymphocytes and γδ T cells initiate psoriasiform plaque formation in mice,”J. Clin. Invest., 2012 Jun 1；122(6):2252-6；およびS.P. Raychaudhuri,“Role of IL-17 in Psoriasis and Psoriatic Arthritis,”Clin. Rev. Allergy Immunol., 2013；44(2)：183-193を参照されたい；これらは、その全てを従来技術の欄に記述された参考文献と同様に、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１０６】
別の実施態様において、疾患または障害は、乾癬性関節炎である。例えば、S.P. Rachaudhuriを参照されたい；これは、その全てを従来技術の欄に記述された参考文献と同様に、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１０７】
別の実施態様において、疾患または障害は、移植片対宿主病(GVHD)である。例えば、Y. Yu et al.,“Prevention of GVHD while sparing GVL effect by targeting Th1 and Th17 transcription factor T-bet and RORγt in mice,”Blood, 2011 Nov 3；118(18):5011-20を参照されたい；これは、その全てを従来技術の欄に記述された参考文献と同様に、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１０８】
別の実施態様において、疾患または障害は、自己免疫性ブドウ膜炎である。例えば、R. Horai et al.,“Cytokines in autoimmune uveitis,”J. Interferon Cytokine Res., 2011 Oct；31(10):733-44を参照されたい；これは、その全てを従来技術の欄に記述された参考文献と同様に、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１０９】
別の実施態様において、疾患または障害は、肥満症および／またはインスリン耐性である。例えば、B. Meissburger et al.,“Adipogenesis and insulin sensitivity in obesity are regulated by retinoid-related orphan receptor gamma,”EMBO Mol. Med., 2011 Nov；3(11):637-51を参照されたい；これは、その全てを従来技術の欄に記述された参考文献と同様に、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１１０】
別の実施態様において、疾患または障害は、悪性黒色腫である。例えば、Purwar R, et al. Robust tumor immunity to melanoma mediated by interleukin-9-producing T cells. Nat. Med., 2012 Jul:18:1248-53を参照されたい；これは、その全てを従来技術の欄に記述された参考文献と同様に、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１１１】
ある態様において、本発明で開示された化合物を使用して診断、治療または予防される医学的障害は、例えば自己免疫疾患であり得る。別の実施態様において、本発明で開示された化合物を使用して診断、治療または予防される障害は、炎症性障害であり得る。例えば、特定の態様において、上記障害は、関節炎、糖尿病、多発性硬化症、ブドウ膜炎、関節リウマチ、乾癬、喘息、気管支、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性の肺疾患、アテローム性動脈硬化症、ピロリ(H. pylori)感染および炎症性腸疾患から選択される。別の実施態様において、障害は、クローン病、潰瘍性大腸炎、スプルーおよび食物アレルギーから選択される。別の実施態様において、疾患は、実験性自己免疫性脊髄炎、イミキモド誘導性乾癬、大腸炎またはアレルギー性気道疾患である。
【０１１２】
本明細書において使用される場合、用語「治療上有効な量」とは、組織、系、動物、個体またはヒトにおいて、研究者、獣医、医師またはその他の臨床医により求められる生物学的または薬理学的応答を誘起する活性化合物または医薬製剤の量を言う。
【０１１３】
ある実施態様において、治療上有効な量とは、(1)疾患の予防；例えば、疾患、症状または障害に罹患しやすいが疾患の病理または症状を経験または示したことがない個体における疾患、症状または障害の予防；(2)疾患の阻害；例えば、疾患、症状または障害の病理または症状を経験または示している個体における疾患、症状または障害の阻害；または(3)疾患の寛解；例えば、疾患、症状または障害の病理または症状を経験または示している個体における疾患、症状または障害の寛解(即ち、病理および/または症状を好転させる)(例えば、疾患の重症度を低下させる)のために適切な量であり得る。
【０１１４】
本明細書において用いられる、用語「治療」または「治療する」は、(i)上記疾患状態を緩和すること、例えば疾患、症状または障害の病理または症状を経験または示している個体において、疾患、症状または障害を緩和すること(即ち、その病変および／または症状を好転または改善すること)、例えば疾患の重症度を低下させること；(ii)研究者、獣医、医師またはその他の臨床医により求められる組織、体系、動物、個体またはヒトにおける生物学的または薬物応答を誘発すること；または(iii)上記疾患状態を阻害すること；例えば、疾患、症状または障害の病理または症状を経験または示している個体における疾患、症状または障害を阻害することを意味する。
【０１１５】
製造方法
本発明の化合物は、有機化学分野の当業者に利用できる多くの方法により合成され得る。本発明の化合物を製造するための一般的な合成スキームが、以下に述べられる。これらのスキームは、実例に過ぎず、当分野の技術者の可能な技術を制限することを意図せず、本明細書に開示された化合物を製造するために使用し得る。本発明の化合物を製造するための様々な方法は、当業者には明らかであろう。一般的なスキームに記述された方法により製造された本発明の化合物の例示は、後記の実施例の部に説明される。ホモキラルの例の製造は、当業者には既知の技術である。例えば、ホモキラル化合物は、キラル相の分取HPLCによりラセミ化合物またはジアステレオマーの分離により製造され得る。あるいは、実施例化合物は、エナンチオマーまたはジアステレオマーが多い生成物を提供することが知られる方法により製造され得る。
【０１１６】
この章に述べた反応および技術は、実施される変換のために適切である用いられる試薬および生成物にとって適切な溶媒中で行われる。また、下記に示した合成方法の記述において、溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験および後処理方法の持続時間を含めた全ての提案された反応条件は、当業者により容易に認識される反応のための標準的条件であるよう選択されていると理解される。分子の様々な部分に存在する官能基は、提案された試薬および反応と適合できなければならないということは、合成分野の当業者には理解されるであろう。反応条件と適合可能である置換基に対するこのような制限は、当業者には容易に明らかであろうが、適合しない置換基が存在する場合には別法が必要である。このことは、合成ステップの順序を改変するという判断や、本発明の目的化合物を得るために別の方法からある特定の方法スキームを選択するという判断が必要な場合もある。当該分野において任意の合成経路のプランニングにおいてもう１つの主な検討事項は、本発明に記述された化合物に存在する反応性官能基の保護に用いられる保護基の適切な選択であることが認識される。熟練の研究者に対して多くの代替法を記述している信頼できる説明書は、Wuts and Greene、Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, Wiley and Sons(2007)である。
【０１１７】
スキーム1は、化合物7の製造のための方法を説明する。適切に官能化されたカルボニル化合物1(購入されても、文献ににおいて既知の方法を用いて合成されてもよい)(ここで、Rは、R1または文献において既知の方法を用いてR1に変換され得る別の基である)は、酸、例えばHClまたはTiCl4の存在下において、適切なチオールと反応し、ビニルスルフィド2a、チオケタール2b、ビス−スルフィド2c、または混合物(2aおよび／または2bおよび／または2cを含有する)を得ることができる。スルフィド2a、チオケタール2b、ビス−スルフィド2c、または2aおよび／または2bおよび／または2cの混合物の酸化は、試薬、例えばm−クロロ過安息香酸を用いて達成され、スルホン3a、ビス−スルホン3b、ビス−スルホン3c、または混合物(3aおよび／または3bおよび／または3cを含有している)を得ることができる。次いで、求核試薬、例えばアミノアルコール4を加えて、アルコール5を得ることができる。この化合物のヒドロキシ基を、対応するメタンスルホネート6などの脱離基に変換して、次いで、例えば塩化メタンスルホニルおよびトリエチルアミンを用いた後に、塩基、例えばカリウム tert−ブトキシドを用いて処理して、三環式アミン7を得ることができる。
【０１１８】
スキーム1
【化１８】
2019530720.tif 000020
上記した通り、7に変換され得るビニル系スルフィド2aの別の製造方法は、スキーム2に示される。適切に官能化されたカルボニル化合物1は、例えばトリフルオロメタンスルホン酸無水物および2−クロロピリジン、または塩基、例えばカリウムビス(トリメチルシリル)アミド、次いで試薬、例えばN−フェニル−トリフルオロメタンスルホンイミドを用いる処理により、ビニル系トリフルオロメタンスルホネート8に変換され得る。この物質を、チオールまたはリチウムチオレートを用いて、適切なパラジウム触媒の存在下において処理して(例えば、Synlett 1977,(7),561を参照されたい)、2aを得ることができる。
【０１１９】
スキーム2
【化１９】
2019530720.tif 000021
スキーム3は、化合物7の修飾により保護されたアミン中間体を利用できる方法を示している。アミン7(ここで、Rはハライド、例えば、Cl、BrまたはIである)を、ジ-tert−ブチル ジカーボネートで処理して、保護されたアミン9を得ることができる。次いで、芳香族ハライドを、ある異なる基に変換するために、多くの周知方法の何れも、9を10(R'が異なる置換基である)に変換するために適用することができる。幾つかの例は、次の通りであるが、限定を意味するものではない：(1) 適切なパラジウム触媒の存在下において、アリールまたはボロン酸アルケニルまたはボロン酸エステルとの処理、一般的には、鈴木カップリングとして知られる処理(例えば、Chem. Rev. 1979, 95, 2457；J. Organometallic Chem. 1999, 576, 147を参照)により、10(R'が、アリール、ヘテロアリールまたはアルケニルであり得る)(この後者は、触媒的還元により、対応するアルキルへと更に変換することができる)を得る；(2) 適切なパラジウム触媒の存在下において、亜鉛試薬、例えばシアン化亜鉛(II)またはアルキルまたはシクロアルキル亜鉛のハライドを用いる処理、一般的には根岸カップリングとして知られる処理(例えば、金属触媒性クロスカップリング反応(第2版)、2004, 815を参照されたい)により、10(R'は、例えばアルキル、シクロアルキルまたはシアノであり得る)を得る；(3) 適切なパラジウム触媒の存在下において、アミンまたはアミドを用いる処理、一般的にはブッフバルト・ハートウィッグカップリング反応として知られる処理(例えば、Chem. Sci. 2011, 2, 27；Acc. Chem. Res. 1998, 31, 805；Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 6338を参照されたい)を行い、10(R'は、例えば、ジアルキルアミノであり得る)を得る；(4) 適切な鉄触媒の存在下において、有機マグネシウムハライドを用いる処理(例えば、Org. React. 2014, 83, 1；J. Am. Chem. Soc., 2002, 13856を参照されたい)により、10(R'は、例えば、メチルまたはトリデュートロメチルである)を得る；(5) 銅触媒の存在下において、フッ素化アルキルハライドを用いた処置(例えば、Tetrahedron 1969, 25, 5921；Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 3793を参照されたい)により、10(R'は、例えば、トリフルオロメチル、ヘプタフルオロプロピル、ヘプタフルオロイソプロピルであり得る)を得る；(6) ハロゲン化銅(I)を用いた処理により、10(R'は、9におけるRとは異なるハライドである)を得る；または(7) 所望により置換されていてもよいカルビノールの存在下において、好適な塩基または適切な銅またはパラジウム触媒と共に処理して、10(R'は、所望により置換されていてもよいアルコキシ基である)を得ることができる。Boc保護基の除去により、強酸、例えばHClまたはトリフルオロ酢酸を用いる処理により達成され得る。同一または類似方法は、保護されたアミン11(Rは、ハライド、例えば、Cl、BrまたはIである)にも適用され、対応する12(R'が、上記したものとは異なる基である)を得ることもできる。
【０１２０】
あるいは、化合物9(Rは、ヒドロキシである)は、試薬(例えば、オキシ臭化リン)による処理により、化合物10(R'は、例えばBrである)に変換され得る。化合物9(Rは、ヒドロキシである)は、アルキル化剤(例えば、所望により置換されていもよいアルキルハライド)による処理により、適切な試薬(例えば、塩基または銀塩)の存在下において、化合物10(R'は、所望により置換されていてもよいアルコキシ基である)に変換されてもよい。上記の通りに、Boc保護基の除去により、強酸、例えばHClまたはトリフルオロ酢酸を用いる処理により達成され得る。同一または類似の方法を、保護されたアミン11(Rは、ヒドロキシである)にも適用して、上記の通り、対応する12(R'は、異なる基である)を得ることもできる。
【０１２１】
スキーム3
【化２０】
2019530720.tif 000022
化合物9(R1はBrまたはIである)を化合物13または14に変換するための別法は、スキーム4に示される。化合物9は、有機金属試薬、例えばn−ブチルリチウムで処理された後、カルボニル含有化合物RC(=O)R'で処理されて、アルコール13を提供できる。所望により、アルコール13は、フッ素化剤、例えば(ジエチルアミノ)硫黄トリフルオリドで処理されて、フッ素化アナログ、例えば14を得ることができる。次いで、強酸、例えばHClまたはトリフルオロ酢酸を用いた13または14の処理により、Boc保護基を除去する。
【０１２２】
スキーム4
【化２１】
2019530720.tif 000023
文献において周知の様々な方法は、アミン7の本発明の化合物への変換のために使用され得る。幾つかの実施例は、スキーム5に示される。アミン7は、塩基、例えばトリエチルアミンまたはピリジンの存在下において、酸無水物RC(=O)OC(=O)Rまたは酸塩化物RC(=O)Clを用いて処理され、アミド15を得ることができる。あるいは、アミン7を、好適な塩基およびカップリング試薬、例えば(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩(BOP)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−l−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(HATU)、ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩(PyBOP)、または1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)とN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N'−エチルカルボジイミド(EDC)との組合物の存在下において、酸RC(=O)OHにより処理して、アミド15を得ることができる。アミン7を、好適な塩基の存在下において、スルホニルクロリドRSO2Clで処理して、スルホンアミド16を提供することもできる。アミン7を、イソシアネートRN=C=Oで処理して、尿素17(R'はHである)を得ることもでき、またはアミノカルボニルクロリドRN(R')C(=O)Clで処理して、尿素17を得ることもできる。あるいは、アミン7は、ホスゲンまたはトリホスゲンで処理されて、中間体 N−クロロカルボニル誘導体を得て、これを次いで、アミンRN(R')Hで処理して、尿素17を得ることができる。アミン7を、スルファミルクロリドRN(R')SO2Clで処理して、スルファミド18を得ることができる。アミン7は、適切に置換されたアルキルハライドまたは置換されていないアルキルハライド、シクロアルキルハライドまたはアリールアルキルハライドRC(R')(H)X'(式中、X'は、Br、IまたはClである)で処理されるか、あるいは、好適な塩基の存在下において、別の脱離基X'を含有する関連アルキル基、例えばメタンスルホネートまたはトリフルオロメタンスルホネートを用いて処理して、アルキル化アミン19を提供できる。あるいは、アミン7は、還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムまたは三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下で、アルデヒドRCHOまたはケトンRC(=O)R'で処理して、アルキル化アミン19(アルデヒドが使用される場合、R'はHである)を提供する。アミン7は、適切なパラジウム触媒の存在下で、アリールまたはヘテロアリールヨウ化物、ArI、アリールまたは臭化ヘテロアリールArBr、アリールまたはヘテロアリールクロリドArClまたはアリールまたはヘテロアリールトリフルオロメタンスルホネートArOS(=O)2CF3で処理され、アリールアミン20を提供し得る(バックワルド・ハートウィッグカップリングとして一般的に知られる反応；例えば、Chem. Sci. 2011, 2, 27；Acc. Chem. Res. 1998, 31, 805；Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 6338を参照されたい)。
【０１２３】
スキーム5
【化２２】
2019530720.tif 000024
様々な利用可能な方法は、本発明の中間体または化合物を本発明の別の中間体または化合物に変換するために使用され得る。有機化学分野の当業者によく知られている幾つかの例には、カルボン酸へのカルボン酸エステルの変換；アミドへのカルボン酸の変換；アミド、尿素またはスルホンアミドへのアミンの変換；アミンのアルキル化またはアリール化；アルキル基、アリール基またはアミノ基への芳香環上のハロ基の変換；および芳香環の求電子置換反応が挙げられるが、これらに限定するものではない。
【０１２４】
合成における様々な工程は、目的とする化合物または化合物を得るために記述した方法とは別の順序にて実施され得ることは、当業者には明白に理解されよう。
【実施例】
【０１２５】
以下の実施例は、本発明の特定かつ好ましい実施態様を説明するものであり、本発明の範囲を限定するものではない。化学物質の略語および記号、ならびに科学関連の略語および記号は、別段特定されていなければ、その通常の意味および慣習的意味を有する。本願の実施例およびそれ以外で用いられる別の略語は下記に規定されている。共通する中間体は、1つ以上の実施例の製造のために一般的に有用であり、それらが製造された中間体番号および工程により逐次特定されるか(例えば、中間体1、工程Aを表す)、または化合物が中間体の表題化合物である場合にのみ中間体番号により特定される。実施例の化合物は、それらが製造された実施例番号および工程により特定されるか(例えば、実施例1、工程Aを表す)、または化合物が実施例の表題化合物である場合にのみ実施例番号により特定される。場合により、中間体または実施例の別の製造法が記述される。化学合成分野の技術者は、1以上の検討事項、例えば、反応時間の短縮、安価な出発物質、操作容易性、収率の改良、触媒の適合性、毒性試薬の回避、特殊機器の利用可能性および工程数の減少に基づいて、好ましい別の製造物を考案することができる。別の製造法を記載する意図は、本発明の実施例の製造を更に可能とすることである。場合により、概説された実施例および請求の範囲において、幾つかの官能基は、当分野では既知の生物学的等価性置換(例えば、カルボン酸基とテトラゾールまたはリン酸基の置換)により置き換えられてもよい。出発物質および中間体は、製造が例示的に記載されていないものについては購入できるものであり、文献に知られているか、あるいは文献において知られる類似化合物と同様に製造され得る。
【０１２６】
残留水を除去するための有機溶媒の乾燥は、無水硫酸マグネシウム上に静置させて、その後デキャンテーションまたは濾過により行われた。溶媒除去は、減圧濃縮により行なった。カラムクロマトグラフィーを、一般的には、所定の溶媒または溶媒混合物により溶出するCombiFlash(登録商標)自動化クロマトグラフィー装置(Teledyne Isco)をプレパックシリカゲルカートリッジと共に用いて実施した。分析および分取高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を、分離される物質の量に適切なサイズの逆相カラムを用い、0.05%または0.1% トリフルオロ酢酸または10 mM 酢酸アンモニウムを含有するメタノールまたはアセトニトリル/水の濃度を漸増させるグラジエントにより溶出して、一般的にカラムサイズおよび達成すべき分離に適切な溶出速度にて行なった。エナンチオマーまたはジアステレオマーのキラル超臨界液体クロマトグラフィー(SFC)精製を、個々の場合について記述した条件を用いて行なった。質量スペクトルデータを、エレクトロスプレーイオン化を用いる液体クロマトグラフィー質量分析(LCMS)により得た。
【０１２７】
多くの中間体および実施例は、ホモキラル(全てまたは大部分が単一エナンチオマー(single enantiomer))であるが、ある場合においては、絶対配置が実証されていない。そのような場合には、構造の左側にテキスト表記が示されるが、これは化合物がホモキラルであり、この化合物がキラルSFC分離の間に溶出する特定のピークから得られたかどうか(または、その特定のピークから得られた中間体から得られるかどうか)を示している。しかし、全ての場合において、三環式環系における立体化学はcisである。即ち、例えば、以下に示した構造21は、この物質がホモキラルであって、SFC分離中に第1溶出ピークから得られたものであり、この物質の絶対立体化学は判らないが、21aに示される絶対立体化学または21bに示される絶対立体化学のいずれかであることを示す。
【化２３】
2019530720.tif 000025
【０１２８】
ある場合において、中間体または実施例は、ホモキラル出発物質とホモキラルでない出発物質またはラセミ体の出発物質とを組み合わせることにより得られ、2つ以上の立体配置異性体を提供する。このような場合において、ホモキラル出発物質の絶対立体化学が判らない場合、テキスト表記は、三環式部分の不斉中心が、キラルSFC分離(上記の通り)の間に溶出する所定のピークから得られるホモキラル三環式中間体のものであることを示すが、一方でホモキラルでない不斉中心または複数の不斉中心は、波線により示され、例えば以下の構造22に示されるとおりである。
【化２４】
2019530720.tif 000026
【０１２９】
ある場合において、ホモキラル出発物質とホモキラルでない出発物質との組み合わせから得られる立体配置異性体の混合物は、キラルSFCなどの方法により分離されて、ホモキラル生成物(ここで、幾つかまたは全ての不斉中心にて絶対立体化学は知られていない)を提供する。かかる場合において、あらゆる既知のキラル中心の絶対配置が明確に示されており、一方でテキスト表記は生成物が単離された部分からの(ジアステレオマー混合物の分離からの)ピークを示す。ある一例が以下の構造23に示され、これは三環式部分の絶対配置は判っており、一方生成物23はホモキラルであって、立体配置異性体の混合物のキラル分離中に溶出するピーク2から単離されたことを示す。
【化２５】
2019530720.tif 000027
【０１３０】
中間体または実施例の不斉中心で絶対立体配置が判っているか、または不斉中心が、絶対立体配置の判っている前駆体から得られるならば、これは中間体または実施例の構造において例示的に示される。絶対配置が構造中の不斉中心にて例示的に示されず、かつテキスト表記が構造と共に存在しない(上記の通りに)ならば、キラル中心がラセミ体または定義されない立体化学のいずれかであることを示す。
【０１３１】
化合物名は、ChemBioDraw Ultra, version 14.0.0.126(PerkinElmer Inc.)を用いて決定された。以下の略称が使用される：
【表１】
2019530720.tif 000028
【０１３２】
HPLC方法
方法A：(分析)
Column：Acquity UPLC(登録商標) BEH C18 2.1 x 50 mm, 1.7 μm (Waters Corp.)；移動相A：水(0.05%TFAを含む)；移動相B：MeCN(0.05%TFAを含む)；温度：50℃；流量 0.80 mL/min；グラジエント：1分かけて2〜98%B、次いで0.5分間98%Bで定組成。
方法B：(分析)
Column：XBridge Shield BEH RP18 4.6 x 50 mm, 5 μm (Waters Corp.)；移動相A：MeOH−水 10:90(0.1%TFAを含む)；移動相B：MeOH−水 90:10(0.1%TFAを含む)；温度：rt；流量 4 mL/min；グラジエント：4分かけて0〜100%B、次いで100%Bで定組成。
方法C：(分析)
Column：Waters XBridge C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μm (Waters Corp.)；移動相A：MeCN−水 5:95(0.1 %TFAを含む)；移動相B：95:5 MeCN−水(0.1 %TFAを含む)；温度：50℃；流量 1 mL/min；グラジエント：3分かけて0〜100%B、次いで100 %Bで定組成。
方法D：(分取)
Column：XBridge(登録商標)C18 19 x 200 mm, 5 μm (Waters Corp.)；移動相A：5:95 MeCN−水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95:5 MeCN−水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；流量 20 mL/min；グラジエント：Bを漸増させて、次いで100%Bで定組成。
方法E：(分取)
Column：Luna(登録商標) C18 30 x 100 mm, 5 μm (Phenomenex Inc.)；移動相A：水(0.1%TFAを含む)；移動相B：MeCN(0.1%TFAを含む)；流量 30 mL/min；グラジエント：Bを漸増させて、次いで100%Bで定組成。
方法F：(分取)
Column：XBridge(登録商標)C18 19 x 200 mm, 5 μm (Waters Corp.)；移動相A：5:95 MeCN−水(0.1%TFAを含む)；移動相B：95:5 MeCN−水(0.1%TFAを含む)；流量 20 mL/min；グラジエント：Bを漸増させて、次いで100%Bで定組成。
【０１３３】
中間体1
9a−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−3−(パーフルオロプロパン−2−イル)−6,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5H−ピロロ[2,3−h]キノリン二塩酸塩(単一エナンチオマー)
【化２６】
2019530720.tif 000029
工程A：3−ブロモ−7,8−ビス（(4−フルオロフェニル)チオ)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン
【化２７】
2019530720.tif 000030
3−ブロモ−6,7−ジヒドロキノリン−8(5H)−オン(5.58 g, 24.7 mmol)/IPA(49.4 mL)の懸濁液を、4−フルオロベンゼンチオール(6.05 mL, 56.8 mmol)で処理した。溶液を、氷水浴中で冷却して、HClガスで約5分間バブリングして、得られる混合物(懸濁液)を、終夜室温まで昇温させた。17時間後、かなりの量の出発物質が残っていることをLCMSにより確認した。追加のIPA(49.4 mL)を加えて、混合物を、HClガスで10分間再度バブリングした。3時間以上後に、混合物を氷水混合物に注ぎ入れて、EtOAcを加えて、固体NaHCO３を、ガスの発生が止むまで攪拌しながらゆっくりと加えた。有機相を分離して、飽和NaHCO３水溶液およびブラインで順に洗い、濃縮乾燥して、黄色のシロップを得た。これをカラムクロマトグラフィーに付して、不純な3−ブロモ−7,8−ビス((4−フルオロフェニル)チオ)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリンを淡黄色シロップ(3.67 g, 32%収率, 約80%純度)として得て、これをさらなる精製をせずに用いた。LCMS m/z 463.9, 465.9 (M+H)+, HPLC tR 1.24 min (方法A). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.32 − 7.25 (m, 2H), 7.14 (t, J=6.3 Hz, 2H), 6.98 − 6.90 (m, 4H), 4.41 (s, 1H), 3.64 − 3.59 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.87 − 2.68 (m, 2H), 2.11 − 2.03 (m, 1H).
【０１３４】
工程B：3−ブロモ−7,8−ビス（(4−フルオロフェニル)スルホニル)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリンおよび3−ブロモ−8−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−5,6−ジヒドロキノリンの混合物
【化２８】
2019530720.tif 000031
粗製3−ブロモ−8,8−ビス((4−フルオロフェニル)チオ)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン(3.45 g, 7.43 mmol)/DCM(120 mL)の溶液を、氷水浴上で攪拌して、mCPBA(8.32 g, 37.1 mmol)/DCM(80 mL)溶液で処理した。混合物をrtまで温めて、1.5時間攪拌して、次いでDCMと飽和NaHCO３水溶液に分配した。有機相を、飽和NaHCO３水溶液、Na2S2O3水溶液およびブラインで順に洗い、濃縮乾燥して、3−ブロモ−7,8−ビス（(4−フルオロフェニル)スルホニル)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリンおよび3−ブロモ−8−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−5,6−ジヒドロキノリン(約3:1)の混合物を、白色の非晶質固体(3.92 g)として得て、これをさらなる精製をせずに用いた。LCMS m/z 527.0, 529.9 (M+H)+, HPLC tR 1.00 min (75%)およびm/z 367.9, 369.9 (M+H)+, HPLC tR 0.97 min (25%) (方法A).
【０１３５】
工程C：2−((3−ブロモ−8−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−7−イル)アミノ)エタノール
【化２９】
2019530720.tif 000032
3−ブロモ−7,8−ビス（(4−フルオロフェニル)スルホニル)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリンおよび3−ブロモ−8−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−5,6−ジヒドロキノリン(3.92 g)/THF(74 mL)の粗製混合物の溶液を、氷水浴上で攪拌して、2−アミノエタノール(1.79 mL, 29.7 mmol)で処理した。混合物をrtまで温めて、1時間攪拌して、EtOAcおよび飽和NaHCO３水溶液に分配した。有機相をブラインで洗い、濃縮乾燥して、粗製2−((3−ブロモ−8−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−7−イル)アミノ)エタノール(3.19 g, 80%純度)を黄色の非晶質固体として得て、これをさらなる精製をせずに用いた。LCMS m/z 428.9, 430.9 (M+H)+, HPLC tR 0.67 min (方法A).
【０１３６】
工程D：3−ブロモ−9a−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5H−ピロロ[2,3−h]キノリン(ラセミ体)
【化３０】
2019530720.tif 000033
粗製2−((3−ブロモ−8−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−7−イル)アミノ)エタノール(3.19 g)/DCM(198 mL)の溶液を、氷水浴上で攪拌して、MsCl(0.533 mL, 6.84 mmol)およびTEA(0.953 mL, 6.84 mmol)を用いて、順に処理した。混合物を、rtまで温めて、1時間攪拌した。カリウム tert−ブトキシド(3.34 g, 29.7 mmol)/THF(40 mL)の溶液を、ゆっくりと加えて、1時間攪拌し続けた。混合物を、DCMおよびNaHCO３水溶液に分配した。有機相をブラインで洗い、濃縮乾燥して、粗製ラセミ体3−ブロモ−9a−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5H−ピロロ[2,3−h]キノリンを淡褐色非晶質固体(2.73 g, 70%純度)として得て、これをさらなる精製をせずに用いた。LCMS m/z 411.0, 413.0 (M+H)+, HPLC tR 0.68 min (方法A).
【０１３７】
工程E：tert−ブチル 3−ブロモ−9a−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6,6a,9,9a−テトラヒドロ−5H−ピロロ[2,3−h]キノリン−7(8H)−カルボキシレート(ラセミ体)
【化３１】
2019530720.tif 000034
粗製3−ブロモ−9a−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5H−ピロロ[2,3−h]キノリン(2.83 g)/DCM(43.3 mL)の溶液を、ジ−tert−ブチルジカーボネート(1.34 mL, 5.78 mmol)/DCM(4.82 mL)およびTEA(1.34 mL, 9.63 mmol)溶液で順に処理した。この混合物を、rtで2時間攪拌して、次いでDCMおよびNaHCO３水溶液の間に分配した。有機相を乾燥させて、濃縮して、残留物を、EtOAc−ヘキサン(10〜20%)で溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーに供して(80 g)、粗製ラセミ体tert−ブチル 3−ブロモ−9a−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6,6a,9,9a−テトラヒドロ−5H−ピロロ[2,3−h]キノリン−7(8H)−カルボキシレートを白色非晶質固体(1.18 g)として得て、これをさらなる精製をせずに用いた。LCMS m/z 510.9. 512.9 (M+H)+, HPLC tR 1.08 min (方法A).
【０１３８】
工程F：tert−ブチル 9a−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−3−(パーフルオロプロパン−2−イル)−6,6a,9,9a−テトラヒドロ−5H−ピロロ[2,3−h]キノリン−7(8H)−カルボキシレート(ラセミ体)
【化３２】
2019530720.tif 000035
活性化銅は、攪拌しながら10分かけて、CuSO4五水和物(45.1 g, 283 mmol)/水(250 mL)溶液に亜鉛粉末(24.6 g, 376 mmol)を少量ずつ加えて調製された。混合物を10分以上攪拌して、次いで上清を、デキャンテーションにより、赤色沈殿物から分離した。これを、デキャンテーションにより水で2回洗い、次いで、2.5時間1M HCl水溶液(400 mL)と共に攪拌した。上清のpHが約7となるまで新しい水と共に攪拌した後に、上清をデキャンテーションして繰り返し洗った。固体を水および不活性雰囲気(窒素またはアルゴン)下において、貯蔵した。使用するために、固体を、デキャンテーションによりMeOHで2回洗い、次いでデキャンテーションによりジエチルエーテルで2回洗い、真空下で乾燥させた。
【０１３９】
バイアル内で窒素下において、乾燥させた活性化銅(1.68 g, 26.4 mmol)を、粗製tert−ブチル 3−ブロモ−9a−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6,6a,9,9a−テトラヒドロ−5H−ピロロ[2,3−h]キノリン−7(8H)−カルボキシレート(0.900 g, 1.76 mmol)/乾燥DMF(11.7 mL)溶液で処理して、次いで1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロ−2−ヨードプロパン(1.13 mL, 7.92 mmol)で処理した。バイアルを、窒素下で密封して、120℃にて加熱ブロック上で攪拌した。3時間後に、混合物を、rtに冷却して、Celiteを通して濾過して、固体をEtOAcで洗った。濾液を合わせて、EtOAcおよび飽和NaHCO３水溶液に分配した。有機相を、10%LiCl水溶液およびブラインで順に洗い、濃縮乾燥して、粗製ラセミ体 tert−ブチル 9a−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−3−(パーフルオロプロパン−2−イル)−6,6a,9,9a−テトラヒドロ−5H−ピロロ[2,3−h]キノリン−7(8H)−カルボキシレート(1.63 g)を褐色シロップとして得て、これをさらなる精製をせずに用いた。LCMS m/z 601.1 (M+H)+、HPLC tR 1.17 min (方法A).
【０１４０】
工程G：9a−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−3−(パーフルオロプロパン−2−イル)−6,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5H−ピロロ[2,3−h]キノリン二塩酸塩, 単一エナンチオマー
【化３３】
2019530720.tif 000036
粗製tert−ブチル 9a−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−3−(パーフルオロプロパン−2−イル)−6,6a,9,9a−テトラヒドロ−5H−ピロロ[2,3−h]キノリン−7(8H)−カルボキシレート(2.36 g)の試料を、以下の条件を用いて分取SFCにより分離した：カラム：(R,R)Whelk−O1 5 x 50 cm, 10 μm(Phenomenex Inc.)；カラム温度35℃；移動相：CO2−IPA (90:10)(0.1%NH4OHを含む)；流量 300 mL/min；圧力100バール；試料インジェクション：0.8 mL, DMF−IPA中で75 mg/mL。全てのインジェクションの第1溶出ピークを合わせて、濃縮して、黄色の固体を得た。これをDCM(13 mL)およびTHF(4 mL)に溶解して、HCl(ジオキサン中で4M；1.92 mL, 7.66 mmol)およびTFA(0.984 mL, 12.8 mmol)で処理した。6時間後に、混合物を、DCMと1.5M K2HPO4水溶液および1M NaOH水溶液の混合物に分配した。有機相をブラインで洗い、乾燥して、濃縮した。残留物を、DCMに溶解して、HCl(ジオキサン中で4M)で処理して、溶液を濃縮して、単一エナンチオマーの9a−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−3−(パーフルオロプロパン−2−イル)−6,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5H−ピロロ[2,3−h]キノリン二塩酸塩(0.49 g)を淡黄色固体として得た。LCMS m/z 501.1 (M+H)+, HPLC tR 0.84 min (方法A). 1H NMR (499 MHz, DMSO−d6) δ 10.10 − 9.57 (m, 2H), 8.53 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.44 − 7.38 (m, 2H), 7.35 − 7.29 (m, 2H), 4.85 (dd, J=11.0, 6.8 Hz, 1H), 3.46 (dd, J=8.4, 5.6 Hz, 2H), 3.13 − 2.97 (m, 2H), 2.82 (dt, J=14.9, 8.5 Hz, 1H), 2.75 − 2.63 (m, 1H), 2.58 − 2.53 (m, 1H), 1.87 − 1.75 (m, 1H). 絶対配置は決定されなかった。
【０１４１】
中間体2
3−(ベンジルオキシ)−9a−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5H−ピロロ[2,3−h]イソキノリン(単一エナンチオマー)
【化３４】
2019530720.tif 000037
工程A：3−(ベンジルオキシ)−6,7−ジヒドロイソキノリン−8(5H)−オン
【化３５】
2019530720.tif 000038
トルエン(23.8 mL)中の3−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロイソキノリン−8(5H)−オン(1.94 g, 11.9 mmol)、Ag2CO3(3.28 g, 11.9 mmol)および臭化ベンジル(2.55 mL, 21.4 mmol)の混合物を、室温で終夜攪拌した。18時間後に、混合物を、Celiteを通して濾過して、濾液を濃縮した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーに供して(40 g)、EtOAc−ヘキサン(5〜15%)で溶出して、3−(ベンジルオキシ)−6,7−ジヒドロ−イソキノリン−8(5H)−オン(2.93 g, 97%収率)を白色固体として得た。LCMS m/z 254.1 (M+H)+, HPLC tR 0.97 min (方法A). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.86 (s, 1H), 7.48 − 7.43 (m, 2H), 7.41 − 7.31 (m, 3H), 6.63 (d, J=0.4 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 2.89 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.68 − 2.61 (m, 2H), 2.12 (quin, J=6.4 Hz, 2H).
【０１４２】
工程B：3−(ベンジルオキシ)−5,6−ジヒドロイソキノリン−8−イル トリフルオロメタンスルホネート
【化３６】
2019530720.tif 000039
3−(ベンジルオキシ)−6,7−ジヒドロイソキノリン−8(5H)−オン(2.61 g, 10.3 mmol)およびN,N−ビス(トリフルオロメチルスルホニル)アニリン(4.79 g, 13.4 mmol)/THF(57.2 mL)の溶液を、−78℃で攪拌して、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中で1.0 M；13.9 mL, 13.9 mmol)の溶液を用いて滴加した。1時間後に、混合物を、水で処理して、rtまで温めた。混合物を、飽和NaHCO３水溶液で処理して、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を、ブラインで洗い、乾燥して、濃縮した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー(40 g)に供して、EtOAc−ヘキサン(0〜5%)で溶出して、3−(ベンジルオキシ)−5,6−ジヒドロイソキノリン−8−イル トリフルオロメタンスルホネート(4.12 g, 定量的収量)を淡黄色油状物として得た。LCMS m/z 386.0 (M+H)+, HPLC tR 1.19 min (方法A). 1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ ppm 8.15 (s, 1 H), 7.45 − 7.49 (m, 2 H), 7.38 − 7.42 (m, 2 H), 7.33 − 7.37 (m, 1 H), 6.66 (d, J=0.6 Hz, 1 H), 5.96 (t, J=4.8 Hz, 1 H), 5.42 (s, 2 H), 2.81 − 2.90 (m, 2 H), 2.54 (td, J=8.0, 4.8 Hz, 2 H).
【０１４３】
工程C：3−(ベンジルオキシ)−8−((4−フルオロフェニル)チオ)−5,6−ジヒドロイソキノリン
【化３７】
2019530720.tif 000040
1,4−ジオキサン(25 mL)中の3−(ベンジルオキシ)−5,6−ジヒドロイソキノリン−8−イル トリフルオロメタン−スルホネート(2.89 g, 7.50 mmol)、キサントホス(0.456 g, 0.787 mmol)、Pd2(dba)3(0.412 g, 0.450 mmol)、4−フルオロベンゼンチオール(2.00 mL, 18.8 mmol)およびDIEA(2.62 mL, 15.0 mmol)の混合物を、窒素でバブリングして、次いで密封管内において120℃で加熱した。2時間後に、混合物をrtに冷却して、Celiteを通して濾過した。固体を、水およびエーテルで洗い、濾液を合わせて、飽和NaHCO３水溶液およびエーテルに分配した。有機相を、ブラインで洗い、乾燥して、濃縮した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーに供して(120 g)、EtOAc−ヘキサン(0〜5%)で溶出して、3−(ベンジルオキシ)−8−((4−フルオロフェニル)チオ)−5,6−ジヒドロイソキノリン(2.10 g, 77%収率)を無色シロップとして得た。LCMS m/z 364.1 (M+H)+, HPLC tR 1.21 min (方法A). 1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 8.30 (s, 1 H), 7.43 − 7.47 (m, 2 H), 7.37 − 7.41 (m, 2 H), 7.29 − 7.35 (m, 3 H), 6.99 (t, J=8.8 Hz, 2 H), 6.62 (d, J=0.6 Hz, 1 H), 6.37 (t, J=4.6 Hz, 1 H), 5.37 (s, 2 H), 2.80 − 2.87 (m, 2 H), 2.45 (td, J=7.8, 4.7 Hz, 2 H).
【０１４４】
工程D：3−(ベンジルオキシ)−8−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−5,6−ジヒドロイソキノリン
【化３８】
2019530720.tif 000041
3−(ベンジルオキシ)−8−((4−フルオロフェニル)チオ)−5,6−ジヒドロイソキノリン(2.10 g, 5.78 mmol)/DCM(108 mL)の溶液を、mCPBA (3.24 g, 14.4 mmol)/DCM(36 mL)の溶液を0℃に冷却した。3時間攪拌後に、混合物を、DCMおよび飽和NaHCO３水溶液に分配した。有機相を、順番に、Na2S2O3水溶液およびブラインで洗い、濃縮乾燥して、3−(ベンジルオキシ)−8−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−5,6−ジヒドロイソキノリン(2.17 g, 95%収率)を、淡い桃色の非晶質固体として得た。LCMS m/z 396.1 (M+H)+, HPLC tR 1.06 min (方法A).
【０１４５】
工程E：2−((3−(ベンジルオキシ)−8−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)アミノ)エタノール
【化３９】
2019530720.tif 000042
3−(ベンジルオキシ)−8−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−5,6−ジヒドロイソキノリン(2.17 g, 5.05 mmol)/THF(50.5 mL)の溶液を、氷水浴上で、2−アミノエタノール(1.83 mL, 30.3 mmol)で処理した。混合物を、3.5時間室温で攪拌して、次いで飽和NaHCO３水溶液およびEtOAcに分配した。有機相を、ブラインで洗い、濃縮乾燥して、粗製2−((3−(ベンジルオキシ)−8−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)アミノ)エタノールを、暗黄色の非晶質固体として(2.24 g, 推定純度70%)得て、これをさらなる精製をせずに用いた。LCMS m/z 457.1 (M+H)+, HPLC tR 0.77 min (方法A).
【０１４６】
工程F：3−(ベンジルオキシ)−9a−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5H−ピロロ[2,3−h]イソキノリン(ラセミ体)
【化４０】
2019530720.tif 000043
氷水浴で攪拌した粗製2−((3−(ベンジルオキシ)−8−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)アミノ)エタノール(2.24 g)/DCM(114 mL)の溶液を、MsCl(0.308 mL, 3.95 mmol)およびTEA(0.551 mL, 3.95 mmol)を用いて順に処理した。混合物を、0℃で45分間攪拌して、次いで追加のMsCl(40 μL, 0.15等量)で処理した。全体で2時間後に、カリウム tert−ブトキシド(1.93 g, 17.2 mmol)/THF(12 mL)の溶液を、ゆっくりと加えて、0℃で5分間攪拌して、次いで室温に温めた。2時間後に、混合物を、NaHCO３水溶液で希釈して、DCM(3回)で抽出した。有機相を、ブラインで洗い、乾燥して、濃縮した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーに供して(40 g)、EtOAc−ヘキサン(50〜100%)で溶出して、次いで5% MeOH−EtOAcで溶出して、ラセミ体 3−(ベンジルオキシ)−9a−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5H−ピロロ[2,3−h]イソキノリン(0.967g, 64%収率)を褐色の非晶質固体として得た。LCMS m/z 439.1 (M+H)+, HPLC tR 0.79 min (方法A).
【０１４７】
工程G：3−(ベンジルオキシ)−9a−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5H−ピロロ[2,3−h]イソキノリン(単一エナンチオマー)
【化４１】
2019530720.tif 000044
ラセミ体 3−(ベンジルオキシ)−9a−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5H−ピロロ[2,3−h]イソキノリン(0.96 g)の試料を、以下の条件を用いて分取SFCにより分離した：カラム：(R,R)Whelk−O1 3 x 25 cm, 10 μm (Phenomenex Inc.)；カラム温度40℃；移動相：CO2−MeOH−水(60:38:2)(2% DCMを含む)；流量 150 mL/min；圧力100バール；試料インジェクション：1 mL, 2:1 MeOH−DCM中で32 mg/mL。全てのインジェクションからの第2溶出ピークを合わせて、濃縮して、3−(ベンジルオキシ)−9a−((4−フルオロフェニル)−スルホニル)−6,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5H−ピロロ[2,3−h]イソキノリン(0.368 g, 38%収率)の単一エナンチオマーを黄色の固体として得た。LCMS m/z 439.1 (M+H)+, HPLC tR 0.79 min (方法A)。絶対配置は決定されなかった。
【０１４８】
中間体3
7−((2,6−ジクロロベンジル)オキシ)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,2−f]キノリン二塩酸塩(単一エナンチオマー)および9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オール二塩酸塩(単一エナンチオマー)の混合物
【化４２】
2019530720.tif 000045
【０１４９】
工程A：2−((2,6−ジクロロベンジル)オキシ)−7,8−ジヒドロキノリン−5(6H)−オン
【化４３】
2019530720.tif 000046
(2,6−ジクロロフェニル)メタノール(1.07 g, 6.06 mmol)/DMF(15 mL)の溶液を、NaH(鉱油中で60%；661 mg, 16.5 mmol)で処理して、rtで15分間攪拌した。混合物を、2−クロロ−7,8−ジヒドロキノリン−5(6H)−オン(1.00 g, 5.51 mmol)で処理して、1.5時間室温で攪拌した。砕氷(5 g)を加えて、混合物をEtOAcで2回抽出した。有機相を合わせて、ブラインで洗い、乾燥して、濃縮した。残留物を、EtOAc−ヘキサン(0〜40%)で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーに供して、2−((2,6−ジクロロベンジル)オキシ)−7,8−ジヒドロキノリン−5(6H)−オン(1.35 g, 76%収率)を得た。LCMS m/z 321.8, 323.8, 325.8 (M+H)+, HPLC tR 3.71 min (方法B). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (d, J=8.58 Hz, 1H), 7.37−7.44 (m, 2H), 7.20−7.33 (m, 1H), 6.71 (d, J=8.58 Hz, 1H), 5.69 (s, 2H), 3.09 (t, J=6.16 Hz, 2H), 2.62−2.70 (m, 2H), 2.14−2.28 (m, 2H).
【０１５０】
別法：MeCN(200 mL)中の2−ヒドロキシ−7,8−ジヒドロキノリン−5(6H)−オン(8.65 g, 53.0 mmol)、2−(ブロモメチル)−1,3−ジクロロベンゼン(15.26 g, 63.6 mmol)およびCs2CO3(17.3 g, 53.0 mmol)の混合物を、室温で攪拌した。2日後に、混合物を、濾過して、濾液を濃縮した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーに供して、2−((2,6−ジクロロベンジル)オキシ)−7,8−ジヒドロキノリン−5(6H)−オン(14.5 g, 85%収率)を白色固体として得た。
【０１５１】
工程B：2−((2,6−ジクロロベンジル)オキシ)−7,8−ジヒドロキノリン−5−イル トリフルオロメタンスルホネート
【化４４】
2019530720.tif 000047
2−((2,6−ジクロロベンジル)オキシ)−7,8−ジヒドロキノリン−5(6H)−オン(1.34 g, 4.16 mmol)/DCM(25 mL)の溶液を、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.29 g, 4.57 mmol)および2−クロロピリジン(0.519 g, 4.57 mmol)で処理した。混合物を、2.5時間室温で攪拌して、次いでDCM(50 mL)で希釈して、飽和NaHCO３水溶液およびブラインで順に洗い、乾燥して、濃縮した。残留物を、EtOAc−ヘキサン(0〜50%)で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーに供して、2−((2,6−ジクロロベンジル)オキシ)−7,8−ジヒドロキノリン−5−イル トリフルオロメタンスルホネート(1.36 g, 72%収率)を得た。LCMS m/z 453.7, 455.7, 457.7 (M+H)+, HPLC tR 4.27 min (方法B). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.34 − 7.42 (m, 2 H), 7.23 − 7.28 (m, 1 H), 6.69 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 5.94 (t, J=4.7 Hz, 1 H), 5.63 (s, 2 H), 3.04 (t, J=8.6 Hz, 2 H), 2.63 (td, J=8.6, 4.8 Hz, 2 H).
【０１５２】
別法：中間体2,工程Bの方法を用いて、2−((2,6−ジクロロベンジル)オキシ)−7,8−ジヒドロキノリン−5(6H)−オンを、定量的収量で、2−((2,6−ジクロロベンジル)オキシ)−7,8−ジヒドロキノリン−5−イル トリフルオロメタンスルホネートに変換した。
【０１５３】
工程C：2−((2,6−ジクロロベンジル)オキシ)−5−((4−フルオロフェニル)チオ)−7,8−ジヒドロキノリン
【化４５】
2019530720.tif 000048
4−フルオロベンゼンチオール(0.499 g, 3.89 mmol)/THF(15 mL)の溶液を、n−ブチルリチウム(ヘキサン中で2.0 M；2.25 mL, 4.49 mmol)で処理した。混合物を、10分間室温で攪拌して、次いでバイアル内において、THF(5 mL)中の2−((2,6−ジクロロベンジル)オキシ)−7,8−ジヒドロキノリン−5−イル トリフルオロメタンスルホネート(1.36 g, 2.99 mmol)、LiCl(0.279 g, 6.59 mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.346 g, 0.299 mmol)の混合物に加えた。バイアルを密封して、還流加熱した。2.5時間後に、追加のn−ブチルリチウム溶液(2.25 mL, 4.49 mmol)を加えて、加熱を続けた。合計4時間後に、混合物を室温に冷却して、水で処理した。混合物を、EtOAcで3回抽出した。有機相を合わせて、ブラインで洗い、乾燥して、濃縮した。残留物を、EtOAc−ヘキサン(0〜50%)で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーに供して、2−((2,6−ジクロロベンジル)オキシ)−5−((4−フルオロフェニル)チオ)−7,8−ジヒドロキノリン(0.90 g, 95%純度, 66%収率)を得た。LCMS m/z 431.8, 433.7, 435.7 (M+H)+, HPLC tR 4.39 min (方法B).
【０１５４】
工程D：tert−ブチル 7−((2,6−ジクロロベンジル)オキシ)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−3a,4,5,9b−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−f]キノリン−3(2H)−カルボキシレート(ラセミ体)
【化４６】
2019530720.tif 000049
中間体1,工程B〜Eの方法に従って、2−((2,6−ジクロロベンジル)オキシ)−5−((4−フルオロフェニル)チオ)−7,8−ジヒドロキノリン(0.900 g, 2.08 mmol)を、ラセミ体 tert−ブチル 7−((2,6−ジクロロベンジル)オキシ)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−3a,4,5,9b−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−f]キノリン−3(2H)−カルボキシレート(330 mg)に変換した。LCMS m/z 606.7, 608.7, 610.7 (M+H)+, HPLC tR 4.00 min (方法B).
【０１５５】
工程E：7−((2,6−ジクロロベンジル)オキシ)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,2−f]キノリン二塩酸塩(単一エナンチオマー)および9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オール(単一エナンチオマー)の混合物
【化４７】
2019530720.tif 000050
ラセミ体 tert−ブチル 7−((2,6−ジクロロベンジル)オキシ)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−3a,4,5,9b−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−f]キノリン−3(2H)−カルボキシレート(330 mg)の試料を、以下の条件を用いて分取SFCにより分離した：カラム：セルロース−4 3 x 25 cm, 5μm；カラム温度35℃；移動相：CO2−MeOH(60:40)；流量 200 mL/min；圧力100バール。全インジェクションから第2溶出ピークを合わせて、濃縮して、固体(150 mg)を得た。この物質の試料(105 mg, 0.173 mmol)を、DCM(1.7 mL)に溶解して、HCl(ジオキサン中で4M；0.34 mL, 1.38 mmol)で処理して、室温で2.5時間攪拌した。溶液を濃縮して、7−((2,6−ジクロロベンジル)オキシ)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,2−f]キノリン二塩酸塩[LCMS m/z 507.0, 509.0, 511.7 (M+H)+, HPLC tR 0.88 min (方法A)]の単一エナンチオマーおよび対応する9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オール二塩酸塩[LCMS m/z 349.0 (M+H)+、HPLC tR 0.49 min (方法A)]の単一エナンチオマーを淡黄色固体(101 mg)として、HPLC(220 nM)による38:62の割合の混合物を得て、これを更なる精製をせずに用いた。絶対配置は決定されなかった。
【０１５６】
中間体4
7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−9b−(フェニルスルホニル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,2−f]キノリン(単一エナンチオマー)
【化４８】
2019530720.tif 000051
工程A：2−((2,6−ジクロロベンジル)オキシ)−5−(フェニルチオ)−7,8−ジヒドロキノリン
【化４９】
2019530720.tif 000052
中間体2,工程Cの方法に従って、2−((2,6−ジクロロベンジル)オキシ)−7,8−ジヒドロキノリン−5−イル トリフルオロメタンスルホネート(中間体3, 工程B)を、黄色の固体として2−((2,6−ジクロロベンジル)オキシ)−5−(フェニルチオ)−7,8−ジヒドロキノリンを、89%収率で変換した。LCMS m/z 414.0, 416.0 (M+H)+, HPLC tR 1.36 min (方法A). 1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.39 − 7.35 (m, 2H), 7.27 − 7.22 (m, 5H), 7.17 − 7.12 (m, 1H), 6.54 − 6.49 (m, 2H), 5.60 (s, 2H), 3.05 (t, J=8.4 Hz, 2H), 2.60 (td, J=8.4, 4.6 Hz, 2H).
【０１５７】
工程B：7−((2,6−ジクロロベンジル)オキシ)−9b−(フェニルスルホニル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,2−f]キノリン(ラセミ体)
【化５０】
2019530720.tif 000053
中間体1, 工程B〜Dの方法に従って、2−((2,6−ジクロロベンジル)オキシ)−5−(フェニルチオ)−7,8−ジヒドロキノリンを、ラセミ体 7−((2,6−ジクロロベンジル)オキシ)−9b−(フェニルスルホニル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,2−f]キノリンに変換して、これをさらなる精製をせずに用いた。LCMS m/z 489.1, 491.0, (M+H)+, HPLC tR 0.83 min (方法A).
【０１５８】
工程C：1−(7−((2,6−ジクロロベンジル)オキシ)−9b−(フェニルスルホニル)−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−3H−ピロロ[3,2−f]キノリン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエタン−1−オン(ラセミ体)
【化５１】
2019530720.tif 000054
氷水浴上で冷却された7−((2,6−ジクロロベンジル)オキシ)−9b−(フェニルスルホニル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,2−f]キノリン(8.51 g, 17.4 mmol)/DCM(58.0 mL)の溶液を、ピリジン(5.06 mL, 62.6 mmol)で処理して、次いでトリフルオロ無水酢酸(3.87 mL, 27.8 mmol)で処理した。混合物を、室温で2時間攪拌して、次いでDCMで希釈して、飽和NaHCO３水溶液およびブラインで順に洗い、乾燥して、濃縮した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー(120 g)に供して、EtOAc−ヘキサン(10〜25%)で溶出して、ラセミ体1−(7−((2,6−ジクロロベンジル)オキシ)−9b−(フェニルスルホニル)−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−3H−ピロロ[3,2−f]キノリン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエタン−1−オン(7.02 g, 69%収率)を得た。LCMS m/z 585.1、587.1 (M+H)+、HPLC tR 1.17 min (方法A). 
【０１５９】
工程D：1−(7−((2,6−ジクロロベンジル)オキシ)−9b−(フェニルスルホニル)−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−3H−ピロロ[3,2−f]キノリン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエタン−1−オン(単一エナンチオマー)
【化５２】
2019530720.tif 000055
ラセミ体 1−(7−((2,6−ジクロロベンジル)オキシ)−9b−(フェニルスルホニル)−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−3H−ピロロ[3,2−f]キノリン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエタン−1−オン(7.02 g)の試料を、以下の条件を用いて分取SFCにより分離した：カラム：セルロース−4 3 x 25 cm, 5 μm；カラム温度35℃；移動相：CO2−MeOH (60:40)；流量200 mL/min；圧力100バール。全インジェクションからの第2溶出ピークを合わせて、濃縮して、1−(7−((2,6−ジクロロベンジル)オキシ)−9b−(フェニルスルホニル)−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−3H−ピロロ[3,2−f]キノリン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエタン−1−オン(2.70 g, 39%収率)の単一エナンチオマーを白色固体として得た。LCMS m/z 585.3, 587.3 (M+H)+, HPLC tR 2.593 min (方法C). 1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 7.91 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.80 − 7.71 (m, 1H), 7.60 − 7.44 (m, 5H), 7.40 (br d, J=7.6 Hz, 2H), 6.86 (d, J=8.9 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.74 (br dd, J=11.6, 4.6 Hz, 1H), 3.95 − 3.76 (m, 2H), 3.42 − 3.34 (m, 2H), 2.72 (dt, J=14.6, 9.0 Hz, 1H), 2.34 − 2.21 (m, 1H), 1.98 (br t, J=13.6 Hz, 1H), 1.64 − 1.49 (m, 1H)。全インジェクションからの第1溶出ピークを合わせて、濃縮して、1−(7−((2,6−ジクロロベンジル)オキシ)−9b−(フェニルスルホニル)−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−3H−ピロロ[3,2−f]キノリン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエタン−1−オン(2.59 g, 37%収率)のもう一方のエナンチオマーを白色固体として得た。LCMS m/z 585.2, 587.2 (M+H)+, HPLC tR 2.54 min (方法C). エナンチオマーの絶対配置は決定されなかった。
【０１６０】
工程E：2,2,2−トリフルオロ−1−(7−ヒドロキシ−9b−(フェニルスルホニル)−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−3H−ピロロ[3,2−f]キノリン−3−イル)エタン−1−オン(単一エナンチオマー)
【化５３】
2019530720.tif 000056
MeOH−EtOAc(1:1, 101 mL)中の1−(7−((2,6−ジクロロベンジル)オキシ)−9b−(フェニルスルホニル)−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−3H−ピロロ[3,2−f]キノリン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエタン−1−オン(2.59 g, 4.42 mmol)の単一エナンチオマーおよび5% Pd炭素(0.471 g, 0.221 mmol)の混合物を、20時間水素雰囲気下(バルーン圧)において攪拌した。混合物を濾過して、濾液を濃縮して、2,2,2−トリフルオロ−1−(7−ヒドロキシ−9b−(フェニルスルホニル)−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−3H−ピロロ[3,2−f]キノリン−3−イル)エタン−1−オンの単一エナンチオマーを定量的収率にてオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z 427.1 (M+H)+, HPLC tR 0.74 min (方法A).
【０１６１】
工程F：1−(7−ブロモ−9b−(フェニルスルホニル)−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−3H−ピロロ[3,2−f]キノリン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエタン−1−オン(単一エナンチオマー)
【化５４】
2019530720.tif 000057
MeCN(16.3 mL)中の2,2,2−トリフルオロ−1−(7−ヒドロキシ−9b−(フェニルスルホニル)−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−3H−ピロロ[3,2−f]キノリン−3−イル)エタン−1−オン(2.08 g, 4.39 mmol, 90%純度)の単一エナンチオマーの懸濁液を、オキシ臭化リン(3.27 g, 11.4 mmol)/アニソール(8.13 mL)の溶液で処理した。得られる溶液を、90℃で加熱して、徐々に懸濁液を形成させた。5時間後に、混合物をrtに冷却して、次いで氷上に注ぎ、1M NaOH水溶液(35 mL, 35 mmol)、次いで飽和NaHCO３水溶液で中和した。混合物を、エーテルで抽出して、有機相をブラインで洗い、乾燥して、濃縮した。残留物を、EtOAc−ヘキサン(5〜50%)で溶出するシリカゲル(80 g)でのクロマトグラフィーに供して、1−(7−ブロモ−9b−(フェニルスルホニル)−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−3H−ピロロ[3,2−f]キノリン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエタン−1−オン(1.73 g, 81%収率)の単一エナンチオマーを得た。LCMS m/z 489.0、491.0 (M+H)+、HPLC tR 0.96 min (方法A).
【０１６２】
工程G：2,2,2−トリフルオロ−1−(7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−9b−(フェニルスルホニル)−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−3H−ピロロ[3,2−f]キノリン−3−イル)エタン−1−オン(単一エナンチオマー)
【化５５】
2019530720.tif 000058
中間体1,工程Fを製造するために使用した方法に従って、1−(7−ブロモ−9b−(フェニルスルホニル)−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−3H−ピロロ[3,2−f]キノリン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエタン−1−オンの単一エナンチオマーを、2,2,2−トリフルオロ−1−(7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−9b−(フェニルスルホニル)−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−3H−ピロロ[3,2−f]キノリン−3−イル)エタン−1−オンの単一エナンチオマーを淡黄色粘性固体として約85%の純度で定量的収率にて得て、これを更なる精製をせずに用いた。LCMS m/z 579.2 (M+H)+、HPLC tR 1.13 min (方法A).
【０１６３】
工程H：7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−9b−(フェニルスルホニル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,2−f]キノリン(単一エナンチオマー)
【化５６】
2019530720.tif 000059
2,2,2−トリフルオロ−1−(7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−9b−(フェニルスルホニル)−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−3H−ピロロ[3,2−f]キノリン−3−イル)エタン−1−オン(2.41 g, 3.54 mmol, 85%純度)の単一エナンチオマー/THF(23.6 mL)の溶液を、LiOH水和物(1.19 g, 28.3 mmol)および水(11.8 mL)で処理した。混合物を、85℃で3.5時間加熱して、次いで室温に冷却した。混合物をEtOAcで希釈して、水およびブラインで順に洗い、濃縮乾燥して、7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−9b−(フェニルスルホニル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,2−f]キノリン(1.64 g, 96%収率)の単一エナンチオマーを淡黄色固体として得た。LCMS m/z 483.2 (M+H)+, HPLC tR 0.81 min (方法A).
【０１６４】
以下の中間体を、中間体4を製造するために使用した方法または類似の方法に従って製造した。
【表２】
2019530720.tif 000060
【０１６５】
中間体10
(S)−1−(4−フルオロベンジル)−5−オキソピロリジン−2−カルボン酸
【化５７】
2019530720.tif 000061
NaH(鉱油中60%；0.336 g, 8.40 mmol)/THF(11 mL)の懸濁液を、(S)−エチル 5−オキソピロリジン−2−カルボキシレート(0.88 g, 5.60 mmol)で処理した。混合物を、室温で15分間攪拌して、次いで1−(ブロモメチル)−4−フルオロベンゼン(0.837 mL, 6.72 mmol)を加えて、混合物を、室温で終夜攪拌した。混合物を濃縮して、粗製メチル(S)−1−(4−フルオロベンジル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキシレートを得て、これを精製せずに使用した。これをTHF−MeOH−水(3:1:1, 112 mL)に溶解して、LiOH一水和物(0.267 g, 11.2 mmol)で処理した。混合物を、室温で20時間攪拌して、次いで部分濃縮した。水性残留物を、水で希釈して、EtOAcで2回洗った。水相を、1M HCl水溶液を用いて約pH2まで酸性化して、次いでEtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗い、濃縮乾燥して、(S)−1−(4−フルオロベンジル)−5−オキソピロリジン−2−カルボン酸(0.54 g, 41%収率)を黄色のシロップとして得た。LCMS m/z 238.3 (M+H)+, HPLC tR 0.92 min (方法A). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 12.90 (br. s., 1H), 7.28 − 7.21 (m, 2H), 7.19 − 7.11 (m, 2H), 4.79 (d, J=15.0 Hz, 1H), 3.97 − 3.89 (m, 2H), 2.41 − 2.20 (m, 3H), 1.98 − 1.91 (m, 1H).
【０１６６】
中間体11
(S)−1−(2−シアノエチル)−5−オキソピロリジン−2−カルボン酸
【化５８】
2019530720.tif 000062
室温に冷却したNaOH(2.72 g, 68.0 mmol)/水(11.3 mL)の溶液を攪拌して、L−グルタミン酸(5.00 g, 34.0 mmol)で処理すると、徐々に溶液が形成した。アクリロニトリル(2.68 mL, 40.8 mmol)を加えて、混合物を50℃で終夜攪拌した。20時間後に、混合物を、氷水浴中で冷却して、濃HCl水溶液(5.17 mL, 64.6 mmol)を用いてゆっくりと処理した。溶液を濃縮して、残留物をアセトン(40 mL)中に懸濁して、終夜還流加熱した。20時間後に、混合物をrtに冷却した。白色沈殿物を、濾去して、濾液を濃縮して、無色油状物(8.19 g)を得た。この物質を、以下の条件を用いて分取SFCにより精製した：カラム：Princeton Cyano 3 x 25 cm, 5 μm；カラム温度40℃；移動相：CO2−MeOH (80:20)；流量 160 mL/min；圧力100バール；インジェクション：2.5 mL, MeOH中で109.2 mg/mL。(S)−1−(2−シアノエチル)−5−オキソピロリジン−2−カルボン酸を白色固体として単離した(3.72 g, 60%収率)。LCMS m/z 183.1 (M+H)+, HPLC tR 0.39 min (方法A). 1H NMR (499 MHz, DMSO−d6) δ 13.06 (br. s., 1H), 4.35 − 4.29 (m, 1H), 3.75 (dt, J=14.0, 7.0 Hz, 1H), 3.21 − 3.13 (m, 1H), 2.73 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.35 − 2.22 (m, 3H), 2.02 − 1.96 (m, 1H).
【０１６７】
中間体12
(2S,4R)−4−フルオロ−1−(メチル−d3)−5−オキソピロリジン−2−カルボン酸
【化５９】
2019530720.tif 000063
工程A：1−(tert−ブチル) 2−メチル(2S,4R)−4−フルオロピロリジン−1,2−ジカルボキシレート
【化６０】
2019530720.tif 000064
(2S,4S)−1−tert−ブチル 2−メチル 4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキシレート(10.0 g, 40.8 mmol)/DCM(204 mL)の溶液を、氷水浴中で冷却して、DAST(6.46 mL, 48.9 mmol)を用いてゆっくりと処理した。混合物を、室温で5.5時間攪拌して、次いで水および追加のDCMに分配した。有機相をブラインで洗い、濃縮乾燥して、1−(tert−ブチル) 2−メチル (2S,4R)−4−フルオロピロリジン−1,2−ジカルボキシレート(10.6 g, 94%収率,推定純度90%)を淡黄色シロップとして得た。LCMS m/z 270.2 (M+Na)+, HPLC tR 0.80 min (方法A).
【０１６８】
工程B：1−(tert−ブチル) 2−メチル (2S,4R)−4−フルオロ−5−オキソピロリジン−1,2−ジカルボキシレート
【化６１】
2019530720.tif 000065
過ヨウ素酸ナトリウム溶液(44.6 g, 209 mmol)/水(435 mL)の溶液を、RuCl3水和物(7.84 g, 34.8 mmol)で処理すると、暗赤色溶液が形成した。これを、粗製(2S,4R)−1−tert−ブチル 2−メチル 4−フルオロピロリジン−1,2−ジカルボキシレート(9.55 g, 34.8 mmol)/EtOAc(145 mL)の溶液にゆっくりと添加した。混合物を、室温で17時間攪拌して、次いでIPA(80 mL)で処理して、室温で3時間攪拌した。混合物を濾過して、Celiteを通して濾過して、固体を水およびEtOAcで洗った。濾液を合わせて、追加のEtOAcおよび水で希釈した。有機相を分離して、ブラインで洗い、乾燥して、濃縮した。残留物を、EtOAc−ヘキサン(10〜50%)で溶出するシリカゲル(120 g)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、1−(tert−ブチル) 2−メチル (2S,4R)−4−フルオロ−5−オキソピロリジン−1,2−ジカルボキシレート(67%収率)を淡黄色油状物として得た。LCMS m/z 284.0 (M+Na)+, HPLC tR 0.76 min (方法A). 1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 5.30 − 5.11 (m, 1H), 4.68 (dd, J=9.5, 2.0 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.61 − 2.40 (m, 2H), 1.53 (s, 9H).
【０１６９】
工程C：メチル(2S,4R)−4−フルオロ−5−オキソピロリジン−2−カルボキシレート
【化６２】
2019530720.tif 000066
(2S,4R)−1−tert−ブチル 2−メチル 4−フルオロ−5−オキソピロリジン−1,2−ジカルボキシレート(7.75 g, 25.8 mmol)/DCM(32 mL)の溶液を、氷水浴に冷却して、TFA(12 mL)で処理した。混合物を、rtにて2時間攪拌して、次いで濃縮して、残留物を、水およびEtOAcに分配した。有機相を、1.5 M K2HPO4水溶液およびブラインで順に洗い、乾燥して、濃縮した。水相を、クロロホルム−IPA(3:1)で処理して、別の生成物を得た。この2つの物質を合わせて、メチル (2S,4R)−4−フルオロ−5−オキソピロリジン−2−カルボキシレート(3.38 g, 81%収率)を暗黄色シロップとして得た。LCMS m/z 162.0 (M+H)+, HPLC tR 0.41 min (方法A). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.86 (br. s., 1H), 5.23 − 5.03 (m, 1H), 4.47 − 4.34 (m, 1H), 3.82 − 3.78 (m, 3H), 2.69 − 2.58 (m, 2H).
【０１７０】
工程D：メチル(2S,4R)−4−フルオロ−1−(メチル−d3)−5−オキソピロリジン−2−カルボキシレート
【化６３】
2019530720.tif 000067
MeCN(16.6 mL)中の(2S,4R)−メチル 4−フルオロ−5−オキソピロリジン−2−カルボキシレート(0.48 g, 2.98 mmol)およびCs2CO3(2.43 g, 7.45 mmol)の混合物を、ヨードメタン−d3(0.927 mL, 14.9 mmol)で処理して、密封バイアル内において45℃で終夜加熱した。18時間後に、混合物をrtに冷却して、濾過して、濃縮して、メチル (2S,4R)−4−フルオロ−1−(メチル−d3)−5−オキソピロリジン−2−カルボキシレート(0.53 g, 定量的収量)を淡黄色固体として得た。LCMS m/z 179.1 (M+H)+, HPLC tR 0.46 min (方法A).
【０１７１】
工程E：(2S,4R)−4−フルオロ−1−(メチル−d3)−5−オキソピロリジン−2−カルボン酸
【化６４】
2019530720.tif 000068
THF−MeOH−水(3:1:1)(29.7 mL)中のメチル (2S,4R)−4−フルオロ−1−(メチル−d3)−5−オキソピロリジン−2−カルボキシレート(0.53 g, 2.97 mmol)およびLiOH一水和物(0.221 g, 9.22 mmol)の混合物を、rtで18時間攪拌した。混合物を濃縮して、残留物を、HCl(1,4−ジオキサン中で4M；2.38 mL, 9.52 mmol)で処理して、混合物を、再度濃縮乾固させた。(2S,4R)−4−フルオロ−1−(メチル−d3)−5−オキソピロリジン−2−カルボン酸およびLiClを含有する粗製混合物を、更なる精製をせずに用いた。LCMS m/z 165.0 (M+H)+, HPLC tR 0.35 min (方法A).
【０１７２】
中間体13
(2S,4R)−4−フルオロ−5−オキソピロリジン−2−カルボン酸
【化６５】
2019530720.tif 000069
THF(30 mL)およびMeOH(10 mL)中のメチル (2S,4R)−4−フルオロ−5−オキソピロリジン−2−カルボキシレート(中間体12、工程C；1.01 g, 6.27 mmol)の溶液を、LiOH一水和物(0.407 g, 9.70 mmol)/水(10 mL)溶液で処理した。混合物を、rtで2時間攪拌して、次いで1M HCl水溶液(9.8 mL)で酸性化して、真空濃縮して、有機溶媒を除去した。水性残留物を、−78℃で凍結させて、凍結乾燥して、LiClおよび残留水を含有する(2S,4R)−4−フルオロ−5−オキソピロリジン−2−カルボン酸(推定純度60%)を粘性の黄褐色非晶質固体(1.545 g)として得て、これを更なる精製をせずに用いた。LCMS m/z 189.4 (M+H+MeCN)+、HPLC tR 0.29 min (方法A).
【０１７３】
中間体14
(1S,2S,5R)−3−(tert−ブトキシカルボニル)−4−オキソ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボン酸
【化６６】
2019530720.tif 000070
(1S,2S,5R)−3−(tert−ブトキシカルボニル)−4−オキソ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボン酸を、PCT国際出願2008/150364の実施例4の方法ならびにPCT国際出願2014/141132の実施例5を用いて製造した。
【０１７４】
中間体15
(2S,4R)−1−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)−4−フルオロ−5−オキソピロリジン−2−カルボン酸,リチウム塩
【化６７】
2019530720.tif 000071
工程A：メチル(2S,4R)−1−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)−4−フルオロ−5−オキソピロリジン−2−カルボキシレート
【化６８】
2019530720.tif 000072
MeCN(15.3 mL)中の(2S,4R)−メチル 4−フルオロ−5−オキソピロリジン−2−カルボキシレート(中間体12, 工程C；0.37 g, 2.30 mmol)およびCs2CO3(1.35 g, 4.13 mmol)の混合物を、(2−ブロモエトキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン(2.20 g, 9.19 mmol)で処理して、得られる混合物を、密封バイアル内において50℃で終夜加熱した。17時間後に、混合物を室温に冷却して、EtOAcおよび水に分配した。有機相を、ブラインで洗い、乾燥して、濃縮した。残留物を、EtOAc−ヘキサン(10〜20%)で溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーに供して(40 g)、(2S,4R)−メチル 1−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)−4−フルオロ−5−オキソピロリジン−2−カルボキシレート(0.398 g, 54%収率)を淡褐色油状物として得た。LCMS m/z 320.1 (M+H)+、HPLC tR 1.03 min (方法A).
【０１７５】
工程B：(2S,4R)−1−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)−4−フルオロ−5−オキソピロリジン−2−カルボン酸,リチウム塩
【化６９】
2019530720.tif 000073
(2S,4R)−メチル 1−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)−4−フルオロ−5−オキソピロリジン−2−カルボキシレート(0.398 g, 1.25 mmol)およびLiOH一水和物(0.06 g, 2.49 mmol)/THF−MeOH−水(3:1:1, 7.33 mL)の混合物を、室温で終夜攪拌した。17時間後に、混合物を濃縮して、残留LiOHが混在した(2S,4R)−1−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)−4−フルオロ−5−オキソピロリジン−2−カルボン酸,リチウム塩(0.36 g)を白色固体として得て、これを更なる精製をせずに用いた。LCMS m/z 306.1(M+H)+, HPLC tR 0.89 min (方法A).
【０１７６】
中間体16
(2S,4R)−1−(3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2,2−ジメチルプロピル)−4−フルオロ−5−オキソピロリジン−2−カルボン酸,リチウム塩
【化７０】
2019530720.tif 000074
工程A：(2S,4R)−2−アミノ−4−フルオロペンタン二酸塩酸塩のメチルおよびエチルエステルの混合物
【化７１】
2019530720.tif 000075
メチル (2S,4R)−4−フルオロ−5−オキソピロリジン−2−カルボキシレート(中間体12,工程C；1.00 g, 6.21 mmol)および濃HCl(10.3 mL, 62.1 mmol)の混合物を、還流加熱した。6時間後に、混合物をrtまで冷却して、MeOH(3 mL)で処理して、再度還流加熱した。6時間以上の後に、混合物を濃縮した。残留物を、エタノールに溶解して、再度濃縮して、(2S,4R)−2−アミノ−4−フルオロペンタン二酸,塩酸塩のメチルおよびエチルエステルの混合物(1.42 g, 定量的収量)をオフホワイトの固体として得て、これを更なる精製をせずに用いた。ビス−メチルエステルについてLCMS m/z 194.4 (M+H)+、メチル−エチルエステルについて208.4 (M+H)+、およびビス−エチルエステルについて222.4 (M+H)+、HPLC tR 0.50−0.55 min (方法A)。
【０１７７】
工程B：メチル (2S,4R)−1−(3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2,2−ジメチルプロピル)−4−フルオロ−5−オキソピロリジン−2−カルボキシレート
【化７２】
2019530720.tif 000076
DCE(50 mL)中の(2S,4R)−2−アミノ−4−フルオロペンタン二酸,塩酸塩(1.39 g, 6.05 mmol)およびDIEA(2.11 mL, 12.1 mmol)のメチルおよびエチルエステルの混合溶液を、Na2SO4(8.60 g, 60.5 mmol)で処理した。混合物を、室温で5分間攪拌して、次いで3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパナール(1.44 g, 6.66 mmol)および酢酸(0.866 mL, 15.13 mmol)で処理した。3時間後に、三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(3.85 g, 18.2 mmol)を加えた。室温で終夜攪拌後に、混合物を、EtOAc (30 mL)で希釈して、飽和NaHCO３水溶液(20 mL)およびブライン(20 mL)で順に洗い、乾燥して、濃縮した。残留物を、酢酸エチル−ヘキサン(0〜100%のグラジエント)で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付して、メチル(2S,4R)−1−(3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2,2−ジメチルプロピル)−4−フルオロ−5−オキソピロリジン−2−カルボキシレート(840 mg, 38%収率)を無色油状物として得た。LCMS m/z 362.6 (M+H)+ , HPLC tR 1.18 min (方法A). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.39 − 5.04 (m, 1H), 4.49 (dd, J=9.0, 1.3 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.56 (d, J=14.1 Hz, 1H), 3.37 − 3.19 (m, 2H), 2.81 (d, J=13.9 Hz, 1H), 2.65 − 2.54 (m, 1H), 2.53 − 2.34 (m, 1H), 0.95 − 0.88 (m, 15H), 0.07 (d, J=1.5 Hz, 6H).
【０１７８】
工程C：(2S,4R)−1−(3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2,2−ジメチルプロピル)−4−フルオロ−5−オキソピロリジン−2−カルボン酸,リチウム塩
【化７３】
2019530720.tif 000077
メチル (2S,4R)−1−(3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2,2−ジメチルプロピル)−4−フルオロ−5−オキソピロリジン−2−カルボキシレート(810 mg, 2.24 mmol)、THF(0.5 mL)、水(0.1 mL)およびLiOH水和物(104 mg, 2.47 mmol)の混合物を、室温で5時間攪拌した。混合物を濃縮して、粗製(2S,4R)−1−(3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2,2−ジメチルプロピル)−4−フルオロ−5−オキソピロリジン−2−カルボン酸リチウム塩(770 mg, 99%収率)を白色固体として得て、これを精製せずに使用した。LCMS m/z 348.5 (M+H)+, HPLC tR 1.07 min (方法A).
【０１７９】
中間体17
(1r,4r)−4−カルバモイルシクロヘキサンカルボン酸,リチウム塩
【化７４】
2019530720.tif 000078
THF(10 mL)中のtrans−1,4−シクロヘキサンジカルボン酸モノメチルエステル(0.15 g, 0.806 mmol)、NH4OH水溶液(0.125 mL, 3.22 mmol)およびHATU(0.613 g, 1.61 mmol)の混合物を、室温で攪拌した。18時間後に、混合物を、1M HCl水溶液およびEtOAcに分配した。有機相を、飽和NaHCO３およびブラインで順に洗い、乾燥して、濃縮した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーに供して(12 g)、EtOAc−ヘキサン(50〜70%)で溶出して、(1r,4r)−メチル 4−カルバモイルシクロヘキサンカルボキシレート(78 mg)を白色固体として得た。LCMS m/z 186.1 (M+H)+、HPLC tR 0.52 min (方法A)。これを、THF−MeOH−水(3:1:1, 2 mL)に溶解して、LiOH一水和物(0.031 g, 1.29 mmol)で処理した。混合物を、室温で終夜攪拌した。16時間後に、それを濃縮して、残留LiOHが混在した(1r,4r)−4−カルバモイル−シクロヘキサンカルボン酸,リチウム塩(113 mg)を白色固体として得て、これを更なる精製をせずに用いた。LCMS m/z 172.0 (M+H)+, HPLC tR 0.38 min (方法A).
【０１８０】
中間体18
4−カルバモイルビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸,リチウム塩
【化７５】
2019530720.tif 000079
中間体17を製造するために使用した方法に従って、4−(メトキシカルボニル)−ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸を、残留LiOHが混在した4−カルバモイルビシクロ[2.2.2]−オクタン−1−カルボン酸,リチウム塩に変換して、これを更なる精製をせずに用いた。LCMS m/z 198.1 (M+H)+, HPLC tR 0.43 min (方法A).
【０１８１】
中間体19
(1R,2S,4R)−4−(メトキシカルボニル)−2−メチルシクロヘキサン−1−カルボン酸
【化７６】
2019530720.tif 000080
工程A：tert−ブチル 2−アセチル−5−オキソヘキサノエート
【化７７】
2019530720.tif 000081
メチルビニルケトン(116 mL, 1.43 mol)、tert−ブチルアセトアセテート(248 mL, 1.50 mol)およびTEA(0.994 mL, 7.13 mmol)の混合物を、アセトン−ドライアイス浴中で12℃に冷却した。LiClO4(15.18 g, 143 mmol)を、30分かけて滴加して、次いで混合物を25℃に昇温させて、22時間攪拌した。ジエチルエーテル(5 L)を加えて、得られる混合物を、水(75 mL)およびブライン(75 mL)で順に洗い、乾燥して、濃縮した。白濁した油状残留物(331.83g)を、エーテルに再溶解して、濾過して、濾液を濃縮して、tert−ブチル 2−アセチル−5−オキソヘキサノエート(330.54 g, 定量的収量)を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.40 − 3.40 (m, 1H), 2.54 − 2.45 (m, 2H), 2.25 − 2.21 (m, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.12 − 2.01 (m, 2H), 1.48 − 1.45 (m, 9H).
【０１８２】
工程B：tert−ブチル (R)−2−メチル−4−オキソシクロヘキサ−2−エン−1−カルボキシレート
【化７８】
2019530720.tif 000082
tert−ブチル 2−アセチル−5−オキソヘキサノエート(57.5 g, 252 mmol)、THF(331 mL)、酢酸(13.70 mL, 239 mmol)およびピペリジン(19.95 mL, 202 mmol)の混合物を、60 ℃に加熱して、44時間攪拌した。EtOAc(670 mL)を加えて、次いで1N HCl水溶液(200 mL)を加えた。混合物を、10分間攪拌して、層を分離した。有機相を、順に、飽和NaHCO３水溶液(2 x 200 mL)およびブライン(200 mL)で洗い、乾燥して、濃縮した。残っている橙色の油状物(46.0 g)を、カラムクロマトグラフィーに付して、得られるラセミ生成物を、分取SFCにより精製して、tert−ブチル (R)−2−メチル−4−オキソシクロヘキサ−2−エン−1−カルボキシレート(18.02 g, 34%収率)を得た。1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 6.09 − 5.75 (m, 1H), 3.36 − 3.05 (m, 1H), 2.68 − 2.47 (m, 1H), 2.41 − 2.27 (m, 2H), 2.26 − 2.13 (m, 1H), 2.09 − 2.00 (m, 3H), 1.50 (s, 9H).
【０１８３】
工程C：tert−ブチル(1R,2S)−2−メチル−4−オキソシクロヘキサン−1−カルボキシレート
【化７９】
2019530720.tif 000083
tert−ブチル (R)−2−メチル−4−オキソシクロヘキサ−2−エンカルボキシレート(20.5 g, 97 mmol)/THF(195 mL)の溶液を、数分間N2でバブリングした。湿性10%Pd炭素(2 g, 1.879 mmol)を加えて、混合物を水素雰囲気下(バルーン圧)で14時間攪拌した。混合物を、Celiteを通して濾過して、固体をTHF(500 mL)でリンスした。濾液を合わせて、tert−ブチル(1R,2S)−2−メチル−4−オキソシクロヘキサンカルボキシレート(22.9 g, 定量的収量)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.85 − 2.69 (m, 1H), 2.61 − 2.38 (m, 4H), 2.36 − 1.93 (m, 3H), 1.54 − 1.42 (m, 9H), 1.04 − 0.92 (m, 3H).
【０１８４】
工程D：tert−ブチル (1R,6S)−6−メチル−4−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボキシレート
【化８０】
2019530720.tif 000084
無水THF(330 mL)中のN,N−ビス（トリフルオロメチルスルホニル)アニリン(50.1 g, 140 mmol)およびtert−ブチル (1R,2S)−2−メチル−4−オキソシクロヘキサンカルボキシレート(22.9 g, 108 mmol)の混合物を、アセトン−ドライアイス浴で−70℃に冷却した。カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中で1.0 M, 140 mL, 140 mmol)を、1時間攪拌しながら滴加した。1時間以上後に、反応混合物を、水(500 mL)で処理して、0℃まで温めた。混合物を、EtOAc(500 mL)で抽出して、有機相を水(500 mL)およびブライン(500 mL)で順に洗い、乾燥して、濃縮した。残留物(41 g)を、カラムクロマトグラフィーに付して、tert−ブチル (1R,2S)−2−メチル−4−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)シクロヘキサ−3−エンカルボキシレート(30.24 g, 81%収率)を得た。1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 5.76 (td, J = 5.4, 1.9 Hz, 1H), 2.99−2.09 (m, 5H), 2.02 − 1.86 (m, 1H), 1.48 (d, J = 3.5 Hz, 9H), 1.05 − 0.99 (m, 3H).
【０１８５】
工程E：4−(tert−ブチル) 1−メチル (4R,5S)−5−メチルシクロヘキサ−1−エン−1,4−ジカルボキシレート 
【化８１】
2019530720.tif 000085
無水DMF(215 mL)およびMeOH(215 mL)中のtert−ブチル (1R,6S)−6−メチル−4−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)シクロヘキサ−3−エンカルボキシレート(29.58 g, 86 mmol)溶液を、5分間、N2でバブリングした。酢酸パラジウム(1.929 g, 8.59 mmol)、1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(4.76 g, 8.59 mmol)およびTEA(35.9 mL, 258 mmol)を加えた。混合物を、次いで10分間一酸化炭素でバブリングして、一酸化炭素雰囲気下で(バルーン圧)、18時間攪拌した。混合物を、EtOAc(500 mL)で希釈して、10%LiCl水溶液(3 x 500 mL)およびブライン(500 mL)で順に洗い、乾燥して、濃縮した。残留物(22.4 g)を、カラムクロマトグラフィーに供して、4−tert−ブチル 1−メチル(4R,5S)−5−メチルシクロヘキサ−1−エン−1,4−ジカルボキシレート(14.11 g, 65%収率)を得た。1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 6.97 − 6.89 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.88−1.75 (m, 6H), 1.47 (d, J = 3.8 Hz, 9H), 1.01 (d, J =7.2 Hz, 2H), 0.92 (d, J = 6.8 Hz, 1H).
【０１８６】
工程F：1−(tert−ブチル)4−メチル(1R,2S,4R)−2−メチルシクロヘキサン−1,4−ジカルボキシレート
【化８２】
2019530720.tif 000086
4−tert−ブチル 1−メチル(4R,5S)−5−メチルシクロヘキサ−1−エン−1,4−ジカルボキシレート(14.09 g, 55.4 mmol)/DCM(554 mL)の溶液を、N2で10分間バブリングした。 (1,5−シクロオクタジエン)−ピリジン(トリシクロヘキシルホスフィン)イリジウム(I)ヘキサフルオロリン酸塩(クラブトリー触媒；1.115 g, 1.385 mmol)を加えて、混合物をエバキュエートして、3回水素でパージした。次いで、混合物を、水素雰囲気(バルーン圧)下において17時間攪拌した。溶液を濃縮して、残留物(14.7 g)を、カラムクロマトグラフィーに付して、1−tert−ブチル 4−メチル(1R,2S,4R)−2−メチルシクロヘキサン−1,4−ジカルボキシレート(14.11 g, 99%収率)を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.66 (s, 3H), 2.54 − 2.34 (m, 3H), 2.00 (ddd, J = 13.2, 3.7, 1.7 Hz, 1H), 1.89 − 1.80 (m, 1H), 1.78 − 1.56 (m, 3H), 1.46 − 1.38 (m, 10H), 0.92 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
【０１８７】
工程G：(1R,2S,4R)−4−(メトキシカルボニル)−2−メチルシクロヘキサン−1−カルボン酸
【化８３】
2019530720.tif 000087
1−tert−ブチル 4−メチル(1R,2S,4R)−2−メチルシクロヘキサン−1,4−ジカルボキシレート(27.5 g, 107 mmol)/DCM(37.2 mL)の溶液を、TFA(37.2 mL, 483 mmol)で処理して、室温で攪拌した。9時間後に、混合物を濃縮して、残留物を、ヘプタン(100 mL)で処理して、再度濃縮した。残留物を、ヘプタン(20 mL)で2回以上処理して、高真空下において濃縮した。残留物を、5% tert−ブチル メチル エーテル−ヘプタンから結晶化して、(1R,2S,4R)−4−(メトキシカルボニル)−2−メチルシクロヘキサンカルボン酸(17.25 g, 80%収率)を白色固体として得た。1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 3.68 (s, 3H), 2.57 − 2.46 (m, 3H), 2.04 (dqd, J = 13.3, 3.8, 1.8 Hz, 1H), 1.93 − 1.87 (m, 1H), 1.83 (dq, J = 14.0, 3.9 Hz, 1H), 1.78 − 1.63 (m, 2H), 1.52 − 1.39 (m, 1H), 0.98 (d, J = 7.0 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 179.7, 176.3, 51.7, 45.1, 37.0, 34.8, 29.5, 27.6, 21.1, 13.9.
【０１８８】
中間体20
2−(3−ヒドロキシ−1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)酢酸(ラセミ体)
【化８４】
2019530720.tif 000088
工程A：tert−ブチル 2−(3−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−3−イル)アセテート(ラセミ体)
【化８５】
2019530720.tif 000089
tert−ブチルアセテート(3.14 mL, 23.4 mmol)/THF(50 mL)の溶液を、−78℃で、1.0 M リチウムビス(トリメチルシリル)アミド/THF(22.2 mL, 22.2 mmol)でゆっくりと処理した。混合物を、45分間攪拌して、次いでテトラヒドロチオフェン−3−オン(2.00 mL, 23.4 mmol)/THF(5 mL)の溶液でゆっくりと処理した。混合物を、−78℃で20分間攪拌して、次いで2M HCl水溶液(12.3 mL, 24.6 mmol)で処理した。冷却浴を外して、混合物を室温まで温めて、次いでEtOAcで2回抽出した。有機相を合わせて、1.5 M K2HPO4水溶液およびブラインで順に洗い、濃縮乾燥して、粗製ラセミ体 tert−ブチル 2−(3−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−3−イル)アセテートを無色油状物として得て、これを精製せずに使用した。LCMS m/z 163.0 (M+H−tBu)+、HPLC tR 0.81 min (方法A).
【０１８９】
工程B：tert−ブチル 2−(3−ヒドロキシ−1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)アセテート
【化８６】
2019530720.tif 000090
粗製ラセミ体 tert−ブチル 2−(3−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−3−イル)アセテート(4.80 g, 22.0 mmol)/DCM(75 mL)の溶液を、0℃で、mCPBA(70%, 17.3 g, 77.0 mmol)で少量ずつ処理した。50分後に、追加のmCPBA(3.79 g)を加えた。合計2時間後に、混合物を濾過して、Celiteを通して、固体をDCMで洗った。濾液を合わせて、飽和NaHCO３水溶液およびブラインで順に洗い、濃縮乾燥して、ラセミ体 tert−ブチル 2−(3−ヒドロキシ−1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)アセテート(5.55 g, 定量的収量)を白色固体として得た。1H NMR (499 MHz、DMSO−d6) δ 5.48 (s, 1H), 3.26 − 3.12 (m, 4H), 2.67 − 2.54 (m, 2H), 2.31 − 2.12 (m, 2H), 1.41 (s, 9H).
【０１９０】
工程C：2−(3−ヒドロキシ−1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)酢酸(ラセミ体)
【化８７】
2019530720.tif 000091
ラセミ体 tert−ブチル 2−(3−ヒドロキシ−1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)アセテート(5.55 g, 22.2 mmol)/DCM(60 mL)の溶液を、rtで、TFA (12 mL, 156 mmol)を用いて処理した。2時間後に、溶液を濃縮して、真空乾燥して、ラセミ体 2−(3−ヒドロキシ−1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)酢酸(4.21 g, 98%収率)を白色固体として得て、これをさらなる精製をせずに用いた。1H NMR (499 MHz, DMSO−d6) δ 3.30 − 3.13 (m, 4H), 2.70 − 2.57 (m, 2H), 2.31 − 2.15 (m, 2H).
【０１９１】
実施例1
3−((2S)−2−(9a−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−3−(パーフルオロプロパン−2−イル)−6,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5H−ピロロ[2,3−h]キノリン−7−カルボニル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロパンニトリル(単一エナンチオマー)
【化８８】
2019530720.tif 000092
DMF(1.0 mL)中の9a−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−3−(パーフルオロプロパン−2−イル)−6,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5H−ピロロ[2,3−h]キノリン二塩酸塩(中間体1；30 mg, 0.060 mmol)の単一エナンチオマー、(S)−1−(2−シアノエチル)−5−オキソピロリジン−2−カルボン酸(中間体11；24.8 mg, 0.120 mmol)、EDC(23.0 mg, 0.120 mmol)、HOBT(16.5 mg, 0.108 mmol)およびDIEA(42 μL, 0.240 mmol)の混合物を、室温で攪拌した。17時間後に、混合物を濾過して、分取HPLCにより精製して(方法D, グラジエント 30〜100%B, 20分間)、3−((2S)−2−(9a−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−3−(パーフルオロ−プロパン−2−イル)−6,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5H−ピロロ[2,3−h]キノリン−7−カルボニル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロパンニトリル(22 mg, 55%収率)の単一エナンチオマーを得た。LCMS m/z 665.2 (M+H)+, HPLC tR 1.95 min (方法C). 1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 8.65 (br. s., 1H), 7.95 (br. s., 1H), 7.51 (d, J=4.9 Hz, 2H), 7.38 − 7.23 (m, 2H), 5.10 − 4.63 (m, 2H), 4.05 − 3.31 (m, 4H), 3.19 − 2.95 (m, 2H), 2.90 − 2.67 (m, 4H), 2.46 (br. s., 1H), 2.35 − 2.16 (m, 3H), 1.94 − 1.42 (m, 2H).
【０１９２】
表2の実施例を、実施例1を製造するために使用した方法または類似の方法に従って、適切な酸およびアミン中間体から製造した。
【表３】
2019530720.tif 000093
【表４】
2019530720.tif 000094
【表５】
2019530720.tif 000095
【表６】
2019530720.tif 000096
【表７】
2019530720.tif 000097
【０１９３】
実施例23
(1R,3S,4R)−4−(9a−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−3−(パーフルオロプロパン−2−イル)−6,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5H−ピロロ[2,3−h]キノリン−7−カルボニル)−3−メチルシクロヘキサン−1−カルボン酸 トリフルオロアセテート(単一エナンチオマー)
【化８９】
2019530720.tif 000098
9a−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−3−(パーフルオロプロパン−2−イル)−6,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5H−ピロロ[2,3−h]キノリン二塩酸塩(中間体1；40 mg, 0.070 mmol)、(1R,2S,4R)−4−(メトキシカルボニル)−2−メチルシクロヘキサンカルボン酸(中間体18；21.0 mg, 0.105 mmol)、HATU(47.8 mg, 0.126 mmol)およびDIEA (61 μL, 0.349 mmol)/DMF(1.40 mL)の混合物を室温で攪拌した。3日後に、混合物を、分取HPLCにより精製して(方法E)、メチル(1R,3S,4R)−4−(9a−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−3−(パーフルオロプロパン−2−イル)−6,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5H−ピロロ[2,3−h]キノリン−7−カルボニル)−3−メチルシクロヘキサン−1−カルボキシレートの単一エナンチオマーを黄色の固体(42mg)として得た。LCMS m/z 683.2 (M+H)+, HPLC tR 1.09 min (方法A)。この物質を、THF(6 mL)、MeOH(1 mL)および水(1 mL)に溶解して、LiOH一水和物(35 mg, 0.84 mmol)で処理した。混合物を、rtで終夜攪拌して、次いで濃縮して、白色固体(110 mg)を得た。この一部(30 mg)を、分取HPLCにより精製して(方法F, グラジエント40〜80%B, 20分間)、(1R,3S,4R)−4−(9a−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−3−(パーフルオロプロパン−2−イル)−6,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5H−ピロロ[2,3−h]キノリン−7−カルボニル)−3−メチルシクロヘキサン−1−カルボン酸 トリフルオロアセテート(4.4 mg, 9.4%収率)の単一エナンチオマーを得た。LCMS m/z 669.4 (M+H)+, HPLC tR 2.00 min (方法C). 1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 8.61 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.49 − 7.41 (m, 2H), 7.29 (t, J=8.5 Hz, 2H), 4.95 (dd, J=11.6, 5.2 Hz, 1H), 3.92 − 3.01 (m, 4H), 2.84 − 2.73 (m, 2H), 2.61 (d, J=11.3 Hz, 1H), 2.40 (t, J=13.3 Hz, 2H), 2.28 (br. s., 1H), 1.91 − 1.59 (m, 4H), 1.47 − 1.27 (m, 3H), 0.90 (d, J=7.0 Hz, 3H).
【０１９４】
表3の実施例を、実施例23を製造するために使用した方法または類似の方法に従って、適切な酸およびアミン中間体から製造した。
【表８】
2019530720.tif 000099
【表９】
2019530720.tif 000100
【０１９５】
実施例34 
(1R,4S,5S)−4−(9b−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,2−f]キノリン−3−カルボニル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−オントリフルオロアセテート(単一エナンチオマー)
【化９０】
2019530720.tif 000101
(3aR,9bR)−9b−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,2−f]キノリン(中間体9；20.0 mg, 0.040 mmol)、(1S,2S,5R)−3−(tert−ブトキシカルボニル)−4−オキソ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボン酸(中間体14；11.6 mg, 0.048 mmol)、TEA(0.022 mL, 0.160 mmol)およびDMF(0.3 mL)の混合物を、HATU(18.2 mg, 0.048 mmol)で処理して、rtで終夜攪拌した。混合物を、飽和NaHCO３水溶液(3 mL)で処理して、EtOAc(3 x 1 mL)で抽出した。有機相を合わせて、乾燥させて、濃縮した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーに供して(4 g)、DCM−メタノール(グラジエント0〜10%)で溶出して、tert−ブチル (1S,2S,5R)−2−((3aR,9bR)−9b−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,2−f]キノリン−3−カルボニル)−4−オキソ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレートを得た。この物質を、DCE(5 mL)に溶解して、TFA(0.5 mL)で処理した。25分後に、混合物を、濃縮して、残留物を、飽和NaHCO３水溶液(1 mL)および固体K2CO3で処理した。混合物を、EtOAcで抽出して、乾燥して、濃縮した。残留物の一部分を、分取HPLCにより精製して(方法F, グラジエント30〜70%B, 20分間)、(1R,4S,5S)−4−((3aR,9bR)−9b−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,2−f]キノリン−3−カルボニル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−オントリフルオロアセテートの単一エナンチオマーを得た。LCMS m/z 624.2 (M+H)+, HPLC tR 1.91 min (方法C). 1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 8.45 − 8.24 (m, 1H), 7.98 − 7.82 (m, 1H), 7.65 − 7.51 (m, 2H), 7.36 − 7.21 (m, 1H), 6.84 − 6.69 (m, 1H), 4.88 − 4.19 (m, 2H), 4.00 − 3.84 (m, 1H), 3.65 − 3.36 (m, 1H), 2.92 − 2.71 (m, 1H), 2.67 − 2.56 (m, 1H), 2.46 − 2.33 (m, 1H), 2.30 − 1.84 (m, 3H), 1.79 − 1.61 (m, 1H), 1.56 − 1.17 (m, 1H), 1.16 − 0.51 (m, 2H).
【０１９６】
表4の実施例を、実施例34を製造するための使用した以下の方法または類似の方法に従って、適切な酸およびアミン中間体から製造した。
表４
【表１０】
2019530720.tif 000102
【０１９７】
実施例36 
(3R,5S)−3−フルオロ−5−(9a−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−3−(パーフルオロプロパン−2−イル)−6,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5H−ピロロ[2,3−h]キノリン−7−カルボニル)−1−(2−ヒドロキシエチル)ピロリジン−2−オン(単一エナンチオマー)
【化９１】
2019530720.tif 000103
DMF(800 μL)中の9a−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−3−(パーフルオロプロパン−2−イル)−6,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5H−ピロロ[2,3−h]キノリン二塩酸塩(中間体1；30.0 mg, 0.056 mmol)の単一エナンチオマー、粗製(2S,4S)−1−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)−4−フルオロ−5−オキソピロリジン−2−カルボン酸,リチウム塩(中間体15；26.2 mg, 0.084 mmol)、HATU(34.0 mg, 0.089 mmol)およびTEA(47 μL, 0.335 mmol)の混合物を、室温で終夜攪拌した。混合物を濾過して、分取HPLCにより精製した(方法D, グラジエント25〜100%B, 10分)。適切な分画物の濃縮から得た残留物を、DCM(1.0 mL)に溶解して、HCl(1,4−ジオキサン中で4M；0.5 mL)で処理した。混合物を、rtで4時間攪拌して、濃縮して、DMFに溶解して、濾過して、分取HPLCにより精製して(方法D, グラジエント20〜60%B, 20分間)、(3S,5S)−3−フルオロ−5−(9a−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−3−(パーフルオロプロパン−2−イル)−6,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5H−ピロロ[2,3−h]キノリン−7−カルボニル)−1−(2−ヒドロキシエチル)ピロリジン−2−オン(10.4 mg, 28%収率)の単一エナンチオマーを得た。LCMS m/z 674.4 (M+H)+, HPLC tR 1.81 min (方法C). 1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 8.69 − 8.60 (m, 1H), 7.98 − 7.87 (m, 1H), 7.59 − 7.45 (m, 2H), 7.35 − 7.21 (m, 2H), 5.35 − 4.77 (m, 3H), 4.03 − 3.41 (m, 6H), 3.18 − 3.01 (m, 1H), 2.87 − 2.55 (m, 5H), 2.48 − 2.26 (m, 2H), 1.74 − 1.40 (m, 1H).
【０１９８】
表5の実施例を、実施例36を製造するための使用した方法または類似の方法に従って、適切な酸およびアミン中間体から製造した。
表５
【表１１】
2019530720.tif 000104
【０１９９】
実施例38
3−((2S)−2−(3−(ベンジルオキシ)−9a−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5H−ピロロ[2,3−h]イソキノリン−7−カルボニル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロパンニトリル(単一エナンチオマー)
【化９２】
2019530720.tif 000105
DMF(13.3 ml)中の3−(ベンジルオキシ)−9a−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5H−ピロロ[2,3−h]イソキノリン(中間体2；0.349 g, 0.796 mmol)の単一エナンチオマー、(S)−1−(2−シアノエチル)−5−オキソピロリジン−2−カルボン酸(中間体11；0.261 g, 1.43 mmol)、HATU(0.545 g, 1.43 mmol)およびTEA(0.666 mL, 4.78 mmol)の溶液を室温で攪拌した。16時間後に、混合物を、EtOAcおよび飽和NaHCO３水溶液に分配した。有機相を、10%LiCl水溶液およびブラインで順に洗い、乾燥して、濃縮した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーに供して(24 g)、EtOAc−ヘキサン(60〜100%)、次いでMeOH−EtOAc(5:95)で溶出して、3−((2R)−2−(3−(ベンジルオキシ)−9a−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5H−ピロロ[2,3−h]イソキノリン−7−カルボニル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロパンニトリルの単一エナンチオマー(0.396 g, 83%収率)を白色泡状固体として得た。LCMS m/z 603.2 (M+H)+, HPLC tR 0.93 min (方法A). 1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 8.38 − 8.13 (m, 1H), 7.55 − 7.22 (m, 9H), 6.70 − 6.48 (m, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.94 − 4.37 (m, 2H), 3.93 − 3.49 (m, 4H), 3.43 − 2.60 (m, 5H), 2.41 − 2.09 (m, 4H), 1.97 − 1.68 (m, 2H), 1.53 − 1.19 (m, 1H).
【０２００】
表6の実施例を、実施例38を製造するための使用した方法または類似の方法に従って、適切な酸およびアミン中間体から製造した。
表6
【表１２】
2019530720.tif 000106
【０２０１】
実施例41
3−((2S)−2−(9a−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−3−(パーフルオロプロパン−2−イル)−6,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5H−ピロロ[2,3−h]イソキノリン−7−カルボニル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロパンニトリル(単一エナンチオマー)
【化９３】
2019530720.tif 000107
工程A：3−((2S)−2−(9a−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−3−ヒドロキシ−6,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5H−ピロロ[2,3−h]イソキノリン−7−カルボニル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロパンニトリル(単一エナンチオマー)
【化９４】
2019530720.tif 000108
1:1のMeOH−EtOAc(19.4 mL)中の3−((2S)−2−(3−(ベンジルオキシ)−9a−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5H−ピロロ[2,3−h]イソキノリン−7−カルボニル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロパンニトリル(実施例38；0.350 g, 0.581 mmol)の単一エナンチオマーの溶液を、パラジウム炭素(0.093 g)で処理した。混合物を、水素雰囲気下(バルーン圧)において室温で攪拌した。16時間後に、追加のパラジウム炭素(0.093 g)を加えて、混合物を、水素雰囲気下において終夜再度攪拌した。混合物を、Celiteを通して濾過して、固体をEtOAcでリンスして、濾液を合わせて、3−((2S)−2−(9a−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−3−ヒドロキシ−6,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5H−ピロロ[2,3−h]イソキノリン−7−カルボニル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロパンニトリルの単一エナンチオマー(0.281 g, 94%収率)を白色固体として得た。LCMS m/z 513.2 (M+H)+, HPLC tR 0.56 min (方法A).
【０２０２】
工程B：3−((2S)−2−(3−ブロモ−9a−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5H−ピロロ[2,3−h]イソキノリン−7−カルボニル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロパンニトリルトリフルオロアセテート(単一エナンチオマー)
【化９５】
2019530720.tif 000109
3−((2S)−2−(9a−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−3−ヒドロキシ−6,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5H−ピロロ[2,3−h]イソキノリン−7−カルボニル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロパンニトリル(114 mg, 0.222 mmol)の単一エナンチオマー/DMF(3 mL)の溶液を、オキシ臭化リン(191 mg, 0.667 mmol)/トルエン(1.5 mL)の溶液で処理して、得られる混合物を90℃で加熱した。5.5時間後に、混合物をrtまで冷却して、MeOH、数滴の水で処理して、次いで濃縮した。残留物をDMF−MeOHに溶解して、分取HPLCにより精製して(方法E, グラジエント10〜100%B, 10 min)、3−((2S)−2−(3−ブロモ−9a−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5H−ピロロ[2,3−h]イソキノリン−7−カルボニル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロパンニトリルトリフルオロアセテートの単一エナンチオマー(39 mg, 25%収率)を褐色固体として得た。LCMS m/z 575.1、577.1 (M+H)+, HPLC tR 0.80 min (方法A).
【０２０３】
工程C：3−((2S)−2−(9a−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−3−(パーフルオロプロパン−2−イル)−6,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5H−ピロロ[2,3−h]イソキノリン−7−カルボニル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロパンニトリル(単一エナンチオマー)
【化９６】
2019530720.tif 000110
中間体1,工程Fの方法に従って、3−((2S)−2−(3−ブロモ−9a−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5H−ピロロ[2,3−h]イソキノリン−7−カルボニル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロパンニトリルトリフルオロアセテート(33 mg)の単一エナンチオマーを、分取HPLC(方法E, 10〜100%Bのグラジエント, 10分)による精製の後に、3−((2S)−2−(9a−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−3−(パーフルオロプロパン−2−イル)−6,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5H−ピロロ[2,3−h]イソキノリン−7−カルボニル)−5−オキソピロリジン−1−イル)プロパンニトリルトリフルオロアセテートの単一エナンチオマーに変換した。この物質を、飽和NaHCO３水溶液およびEtOAcに分配して、有機相を濃縮乾燥して、遊離の塩基(9 mg, 22%収率)を得た。LCMS m/z 665.2 (M+H)+, HPLC tR 0.98 min (方法A). 1H NMR (499 MHz, MeOH−d4) δ 9.00 (s, 1H), 7.52 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.48 − 7.39 (m, 2H), 7.18 (t, J=8.7 Hz, 2H), 4.95 (dd, J=12.0, 5.0 Hz, 1H), 4.83 (dd, J=8.4, 3.2 Hz, 1H), 4.13 (q, J=8.9 Hz, 1H), 3.92 − 3.83 (m, 2H), 3.68 (ddd, J=14.7, 8.1, 3.0 Hz, 1H), 2.90 − 2.69 (m, 4H), 2.57 − 2.41 (m, 4H), 2.14 − 2.00 (m, 2H), 1.43 (qd, J=12.7, 3.2 Hz, 1H).
【０２０４】
表7の実施例を、実施例41を製造するための使用した方法または類似の方法に従って、適切な酸およびアミン中間体から製造した。
表7
【表１３】
2019530720.tif 000111
【０２０５】
実施例43および44
(3R,5S)−3−フルオロ−5−(9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,2−f]キノリン−3−カルボニル)−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)ピロリジン−2−オン(単一エナンチオマー)および(3R,5R)−3−フルオロ−5−(9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,2−f]キノリン−3−カルボニル)−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)ピロリジン−2−オン(単一エナンチオマー)
【化９７】
2019530720.tif 000112
工程A：(3R,5S)−3−フルオロ−5−(9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,2−f]キノリン−3−カルボニル)ピロリジン−2−オントリフルオロアセテート(単一エナンチオマー)
【化９８】
2019530720.tif 000113
DMF(874 μL)中の9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,2−f]キノリン(中間体8, 35.0 mg, 0.070 mmol)、HATU(53.2 mg, 0.140 mmol)、DIEA(48.9 μL, 0.280 mmol)および(2S,4R)−4−フルオロ−5−オキソピロリジン−2−カルボン酸(中間体12, 41.2 mg, 0.140 mmol)の単一エナンチオマーの混合物を、室温で攪拌した。20時間後に、混合物を、EtOAcおよび飽和NaHCO３水溶液に分配した。有機相を、10%LiCl水溶液およびブラインで順に洗い、乾燥して、濃縮した。残留物を、分取HPLCにより精製して(方法E)、(3R,5S)−3−フルオロ−5−(9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,2−f]キノリン−3−カルボニル)ピロリジン−2−オントリフルオロアセテートの単一エナンチオマーを淡黄色固体(18 mg, 41%収率)として得た。LCMS m/z 630.1 (M+H)+, HPLC tR 0.98 min (方法A).
【０２０６】
工程B：(3R,5S)−3−フルオロ−5−(9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,2−f]キノリン−3−カルボニル)−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)ピロリジン−2−オン(単一エナンチオマー)および(3R,5R)−3−フルオロ−5−(9b−((4−フルオロフェニル)スルホ菣ꮃ銈銈醃菣閃菣ꪂ菣鞃菣醃菣銈銈苣ꮃ銈ⰲⰳ愳㐬㔬㤬銈菣궂苣銃菣궃裢㆒銈菣궃菣宭ⰳ銈嵦苣躃菣뎃裢㎒裢ꮂ菣鲃菣ꮃ銈銈㈨裢銃菣궃苣랂裢㊒裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣ꮃ钃菣ꪃ苣뎃裢㊒裢ꪂ菣⢳跥肸苣誃菣膃苣麃菣⦼⼼㹵戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㌵㜰〲琮晩㸢〲㤱㌵㜰〲琮晩ꃂ〰㄰㐱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 䤠䅐㌨㜵츠䲼궸臣⢮刳㔬⥓裢㎒裢閃菣ꪂ菣銈銈㤨銈⠨銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ릂菣鮃菣ꮃ銈銈醃菣閃菣ꪂ菣鞃菣醃菣銈銈苣ꮃ銈ⰲⰳ愳㐬㔬㤬銈菣궂苣銃菣궃裢㆒銈菣궃菣宭ⰳ銈嵦苣躃菣뎃裢㎒裢ꮂ菣鲃菣ꮃ钃菣ꪃ苣뎃裢㊒裢ꪂ菣袃菣閃菣ꪂ菣ꊂ苣蚃菣袃ㄨ⸸‰杭‬⸰㈰‹浭汯誁苣뎁㱋畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⠾⸵㌹洠Ⱨ〠〮㌴洠潭⥬臣颍룤ꢂ菣뎃菣ꪂ菣벃臣랷郥ꦉ苣膀ⰲ銈苣ꆃ菣ꮃ苣궂苣ꦃ菣⢳㤳㜮츠䲼‬⸰㔴‸浭汯ꞁ蟥蚐臣ꚁ胣ㆁ〰蓢ꞁ뗧鲤諥놆臣龁胣랷郥ꦉ苣膀瑲臣랆跥鞁臣膀裥随偈䍌臣袂苣뺲ꏨ鞁臣⢦雦閳ⱄ낂菣뢂苣뎃菣㎈鲀㘷䈥‬㔲洠湩膀㌨ⱒ匵銈銈菣ꮃ苣궃裢㖒裢⢒戹裢⢒㐨裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫苣ꮃ菣讃菣⦫裢㞒裢⢒菣벃菣ꮃ苣궃菣궃菣뎃裢㊒裢ꒂ菣⦫裢㊒㌬㌬ⱡⰴⰵ戹裢颃苣떂菣覃菣銈䠱裢钃菣궃㍛㈬裢暒궂菣ꪃ菣銈銈苣ꮃ菣讃菣⦫裢㆒裢⢒銈菣覃菣궂苣銈銈菣膃菣鞃菣钃菣⦫菣궃菣뢂菣銈銈苣뎃㘨㜮洠Ⱨ㌠┳迥螎꺁跥肸苣誃菣膃苣麃菣銂뻥龁胣䲂䵃⁓⽭⁺〷⸲′䴨䠫㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵ⰾ䠠䱐⁃㱴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱒猯扵‾⸲㠱洠湩⠠雦閳⥃‮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㔨〰䴠穈‬䵄体裢撒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 듎㠠㌮‱戨⁲Ɽ䨠㠽㌮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㘸⠠牢搠‬㵊⸸′穈‬䠱Ⱙ㜠㐮‴裢ₒ⸷㐳⠠Ɑ㈠⥈‬⸷㐳銈㜠ㄮ‶洨‬䠲Ⱙ㔠㌮‴裢ₒ⸵㤰⠠Ɑㄠ⥈‬⸴㌸銈㐠㘮‹洨‬䠲Ⱙ㌠㠮‶裢ₒ⸳㠷⠠Ɑㄠ⥈‬⸳㜷銈㌠㘮‸洨‬䠱Ⱙ㌠㘮‱戨⁲Ɽ䨠ㄽ⸴‱穈‬䠱Ⱙ㌠㐮‹裢ₒ⸳㔲⠠Ɑ㐠⥈‬⸲㜸銈㈠㜮‷洨‬䠱Ⱙ㈠㘮‷戨⁲Ɽ䨠ㄽ⸴‴穈‬䠲Ⱙ㈠㈮′裢ₒ⸲ㄱ⠠Ɑㄠ⥈‬⸱㠸銈ㄠ㜮′洨‬䠱Ⱙㄠ㘮‰裢ₒ⸱㘴⠠Ɑㄠ⥈‬⸱〱⠠ⱳ㌠⥈‬⸱㄰⠠ⱳ㌠⥈胣뺁臣膀跥ꊛ臣貂臣节臣꾁胣⢁刳㔬⥒裢㎒裢閃菣ꪂ菣銈銈㤨銈⠨銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ릂菣鮃菣ꮃ銈銈醃菣閃菣ꪂ菣鞃菣醃菣銈銈苣ꮃ銈ⰲⰳ愳㐬㔬㤬銈菣궂苣銃菣궃裢㆒銈菣궃菣宭ⰳ銈嵦苣躃菣뎃裢㎒裢ꮂ菣鲃菣ꮃ銈銈㈨裢銃菣궃苣랂裢㊒裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣ꮃ钃菣ꪃ苣뎃裢㊒裢ꪂ菣⢳⸲′杭‬〱躏軧⦇臣颍룤ꢂ菣뎃菣ꪂ菣벃臣芁苣芀䍌卍洠稯㜠㈰㌮⠠⭍⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰胣䢁䱐⁃㱴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱒猯扵‾⸲㤰洠湩⠠雦閳⥃ਮ䐼噉邀볯銼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†ꇨ㢨臣龮雦设苣膀껥붖뻤㒋誁苣뎁㐴苣붣胩馁苣龁苣ꮁ뷤ꢔ臣龁雦閳臣龁臣麡볤꺁雦閳臣鎾臣ꚁ胣ꦁ裥ꪁ蟥몙觧ꪳ臣覂ꏨꂀ臣龁胣㲂牢ਾꇨ㢨戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㌵㜰〲琮晩㸢〲㤱㌵㜰〲琮晩ꃂ〰㄰㔱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㌵㜰〲琮晩㸢〲㤱㌵㜰〲琮晩ꃂ〰㄰㘱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㐵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢銈㤨銈⠨銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ릂菣鮃菣ꮃ銈銈醃菣閃菣ꪂ菣鞃菣醃菣銈銈苣ꮃ銈ⰲⰳ愳㐬㔬㤬銈菣궂苣銃菣궃裢㆒銈菣궃菣宭ⰳ銈嵦苣躃菣뎃裢㎒裢ꮂ菣鲃菣ꮃ銈銈㈨裢銃菣궃苣랂裢㊒裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣ꮃ钃菣뺂菣뢂菣銈銈苣뎃颍룤ꢂ菣뎃菣ꪂ菣벃㰩甯㰾牢ਾ䐼噉邀賥醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㌵㜰〲琮晩㸢〲㤱㌵㜰〲琮晩ꃂ〰㄰㜱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢럥讨骼銈㤨銈⠨銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ릂菣鮃菣ꮃ銈銈醃菣閃菣ꪂ菣鞃菣醃菣銈銈苣ꮃ銈ⰲⰳ愳㐬㔬㤬銈菣궂苣銃菣궃裢㆒銈菣궃菣宭ⰳ銈嵦苣躃菣뎃裢㎒裢ꮂ菣鲃菣ꮃ钃菣뺂菣뢂菣銈銈苣뎃颍룤ꢂ菣뎃菣ꪂ菣벃㰩甯㰾牢ਾ䐼噉邀賥醼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㌵㜰〲琮晩㸢〲㤱㌵㜰〲琮晩ꃂ〰㄰㠱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 㤠銈⠨銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ릂菣鮃菣ꮃ銈銈醃菣閃菣ꪂ菣鞃菣醃菣銈銈苣ꮃ銈ⰲⰳ愳㐬㔬㤬銈菣궂苣銃菣궃裢㆒銈菣궃菣宭ⰳ銈嵦苣躃菣뎃궸雩鎽鮼㔳洠Ⱨ〠〮〷洠潭⥬䐯䵃㠨㐷츠䲼꺁뫦늶苣膀菣ꦃ苣ꊂ苣릂裢ꊂ苣袃菣뒵룤ꞁ蛥뒍臣ꚁ胣㊁┰菣릂苣뎃袃菣ꢂ菣⢳㈹츠䲼‬⸰㜱‵浭汯ꞁ믦ꂊ蟥蚐臣ꚁ胣ꆬ臣ꞁ䥄䅅㐨‹볎ⱌ〠㈮〸洠潭⥬臣뒻諥ꚇ郧鞁臣芀럦袐觧銂胣㊁蚈雩ꪔ详鞁臣膀곦蒁臣랆跥뒵苣隤臣ꚁ胣랷郥ꦉ苣膀껥ꦸ臣ꞁ룦膂臣貁苣㒉蚈雩ꪔ详鞁臣芀뫦늶苣莿룧鞁臣膀駧늉鯥鎽苣鞾臣膀臣貂苣䒒䕃〨㤮洠⥌臣뚺꟨鞁臣膀菣ꦃ苣ꪃ苣뎃裢㎒裢ꪂ菣ꦡ藩ꦡㄨ⸷‱杭‬⸰㐱‰浭汯誁苣뎁䥄䅅㐨‹볎ⱌ〠㈮〸洠潭⥬臣ꚇ郧鞁臣芀럦袐觧銂胣㚁莄臣㚧駦鎖铦貋臣龁胣꒮룦뺁臣랆跥鞁臣貾臣膀럦袐觧銂胣䒁䵃臣袂臣붣鋥二䡡佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢냦뚺뛦ꮁ裥超臣龁胣覜ꧦ뢛苣膀菣ꦃ苣뎃臣鞴臣膀뿦꺸매ꖇ臣ꚁ胣ㆁ裢⢒戹裢⢒㐨裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫苣ꮃ菣讃菣⦫裢㞒裢⢒菣벃菣ꮃ苣궃菣궃菣뎃裢㊒裢ꒂ菣⦫裢㊒㌬㌬ⱡⰴⰵ戹裢颃苣떂菣覃菣銈䠱裢钃菣궃㍛㈬裢暒궂菣ꪃ菣銈銈苣ꮃ菣讃菣⦫菣ꦃ苣ꪃ苣뎃裢㎒裢ꪂ菣꺁跥肸苣誃菣膃苣麃菣⢼㈳洠Ⱨ㜠┵迥螎銂럦蒻觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥ꚁ胣鎁苣銂臣覂臣讂닧붣苣鮁臣ꮁ铧蒁臣芀䍌卍洠稯㘠㌱ㄮ⠠⭍⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰‬偈䍌琠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰刾⼼畳㹢〠㤮‶業⁮릖돦䆕⸩㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢럥讨骼銈㤨銈⠨銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ릂菣鮃菣ꮃ銈銈醃菣閃菣ꪂ菣鞃菣醃菣銈銈苣ꮃ銈ⰲⰳ愳㐬㔬㤬銈菣궂苣銃菣궃裢㆒銈菣궃菣宭ⰳ銈嵦苣躃菣뎃裢㎒裢ꮂ菣鲃菣ꮃ銈銈㈨裢銃菣궃苣랂裢㊒裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣ꮃ钃菣뺂菣뢂菣銈銈苣뎃颍룤ꢂ菣뎃菣ꪂ菣벃㰩甯㰾牢ਾ䐼噉邀賥醼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㌵㜰〲琮晩㸢〲㤱㌵㜰〲琮晩ꃂ〰㄰㤱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†껥붖뻤㒋ⰳꖷ꣧䊋臣릖돦ꮁ뻥ꎁ臣膀銈㤨銈⠨銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ릂菣鮃菣ꮃ銈銈醃菣閃菣ꪂ菣鞃菣醃菣銈銈苣ꮃ銈ⰲⰳ愳㐬㔬㤬銈菣궂苣銃菣궃裢㆒銈菣궃菣宭ⰳ銈嵦苣躃菣뎃裢㎒裢ꮂ菣鲃菣ꮃ钃菣뺂菣뢂菣銈銈苣뎃臣颍룤ꢂ菣뎃菣ꪂ菣벃苣膀㜲躏軧ꮁ臣ㆦ裢⢒戹裢⢒㐨裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫苣ꮃ菣讃菣⦫裢㞒裢⢒菣벃菣ꮃ苣궃菣궃菣뎃裢㊒裢ꒂ菣⦫裢㊒㌬㌬ⱡⰴⰵ戹裢颃苣떂菣覃菣銈䠱裢钃菣궃㍛㈬裢暒궂菣ꪃ菣銈銈苣ꮃ菣讃菣⦫裢㊒裢⢒銈菣覃菣궂苣銈銈菣膃菣鞃菣钃菣⦫菣ꦃ苣ꪃ苣뎃裢㎒裢ꪂ菣꺁跥肸苣誃菣膃苣麃菣ꮁꓥ鮏臣龁胣䲂䵃⁓⽭⁺㠶⸵‱䴨䠫㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵ⰾ䠠䱐⁃㱴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱒猯扵‾⸲㤱洠湩⠠雦閳⥃ਮ䐼噉邀볯銼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†ꇨ㦨臣龮雦设苣膀껥붖뻤㖋銂ꏨꂀ臣讂臣膂臣뾽铧鞁臣릖돦뺁臣꾁ꇩ벼臣릖돦ꮁ뻥ꎁ臣膀臩螈臣몇駧ꦉ돨讁苣붣胩鞁臣芀戼㹲ꢡ㰹牢ਾ䐼噉邀ꇨ醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹〳㈷⸰楴≦㈾㄰㔹〳㈷⸰楴쉦゠〰㈱㰰愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯銼볯醼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㖋㰹牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾刱㌬ⱓ刴銈銈㤨銈⠨銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ릂菣鮃菣ꮃ銈銈醃菣閃菣ꪂ菣鞃菣醃菣銈銈苣ꮃ銈ⰶ愶㜬㠬㤬㤬銈菣궂苣銃菣궃裢㖒銈菣궃菣宭ⰲ銈嵨苣躃菣뎃裢㞒裢ꮂ菣鲃菣ꮃ銈銈菣膃菣랂苣궃菣궂苣뎃裢㆒裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃颍룤ꢂ菣뎃菣ꪂ菣벃㰩甯㰾牢ਾ䐼噉邀賥醼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㌵㜰〲琮晩㸢〲㤱㌵㜰〲琮晩ꃂ〰㄰ㄲ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 䐠䙍㤨㜵츠䲼궸臣钴닧ꞁ蓧蒁ㄨⱒ匳㐬⥒裢㒒裢⢒愹裢⢒㐨裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫苣ꮃ菣讃菣⦫裢㎒裢⢒菣벃菣ꮃ苣궃菣궃菣뎃裢㊒裢ꒂ菣⦫裢㚒㘬ⱡⰷⰸⰹ愹裢颃苣떂菣覃菣銈䠵裢钃菣궃㉛㌬裢梒궂菣ꪃ菣銈銈苣ꮃ菣讃菣⦫裢㎒裢ꆃ菣ꮃ苣꾂菣颃苣떂菣銈銈苣ꮃ菣뎃藩⢸껥붖뻤㊋ⰳ㠠‰杭‬⸰㐰‸浭汯‬듧₄〴钴뫥⦦臣颍룤ꢂ菣뎃菣ꪂ菣벃胣亁㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵伾⡈㤱츠䲼‬⸰㜴‹浭汯誁苣뎁䅈啔㐨⸵‵杭‬⸰㈱‰浭汯꺁럦袐觧銂胣꒮룦ꞁ뗧鲤铦貋臣龁胣랷郥ꦉ苣膀裥随偈䍌臣袂苣뺲ꏨ鞁臣⢦雦閳ⱄ낂菣뢂苣뎃菣㎈鲀〷䈥‬〲裥鎖膀ㄨⱒ匳㐬⥒裢㒒裢⢒愹裢⢒㐨裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫苣ꮃ菣讃菣⦫裢㎒裢⢒菣벃菣ꮃ苣궃菣궃菣뎃裢㊒裢ꒂ菣⦫裢㚒㘬ⱡⰷⰸⰹ愹裢颃苣떂菣覃菣銈䠵裢钃菣궃㉛㌬裢梒궂菣ꪃ菣銈銈苣ꮃ菣讃菣⦫裢㎒裢ꆃ菣ꮃ苣꾂菣颃苣떂菣銈銈苣ꮃ菣궂苣龃菣⢉⸵′杭‬㘱躏軧⦇臣颍룤ꢂ菣뎃菣ꪂ菣벃苣鞾臣芀䍌卍洠稯㘠㠶㐮⠠⭍⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰‬偈䍌琠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰刾⼼畳㹢ㄠ㠮ㄶ洠湩⠠雦閳⥃‮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㔨〰䴠穈‬䵄体裢撒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 듎㠠㌮‱戨⁲Ɽ䨠㠽㌮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㘸⠠牢搠‬㵊⸸′穈‬䠱Ⱙ㜠㐮‴裢ₒ⸷㐳⠠Ɑ㈠⥈‬⸷㐳銈㜠ㄮ†⸸ㄶ⠠ⱳㄠ⥈‬⸷ㄹ⠠牢‮⹳‬䠱Ⱙ㜠㐮‹裢ₒ⸷㤳⠠Ɑ㈠⥈‬⸷㌳銈㜠㈮‰洨‬䠳Ⱙ㘠㘮″戨⹲猠Ⱞㄠ⥈‬⸴㔹⠠摤‬㵊ㄱ㘮‬⸵′穈‬䠱Ⱙ㌠㤮‴裢ₒ⸳㌸⠠Ɑㄠ⥈‬⸳㌷銈㈠㔮‶洨‬䠴Ⱙ㈠㐮‴裢ₒ⸲㌲⠠Ɑ㌠⥈‬⸱ㄹ銈ㄠㄮ‹洨‬䠸Ⱙ〠㤮‱搨‬㵊⸷‰穈‬䠳⸩ਠ䐼噉邀볯銼볯銼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㚋㰰牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㈬㈬裢袃菣閃菣ꪂ菣銈銈㤨銈⠨銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ릂菣鮃菣ꮃ銈銈醃菣閃菣ꪂ菣鞃菣醃菣銈銈苣ꮃ銈ⰵⰶ愶㠬㤬㤬銈菣궂苣銃菣궃裢㞒銈菣궃菣宭ⰲ銈嵨苣붂苣躃菣뎃裢㞒裢ꒂ菣⦫苣뾂菣銈銈苣뎃颍룤ꢂ菣뎃菣ꪂ菣벃㰩甯㰾牢ਾ䐼噉邀賥醼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㌵㜰〲琮晩㸢〲㤱㌵㜰〲琮晩ꃂ〰㄰㈲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†룤鎖뷤㒓‬럥讨鲀꺁雦閳臣鎾臣ꚁ胣㎁裢⢒菣뎃苣ꮃ苣궂苣⦷裢㚒㜬裢뢂菣覃菣ꒂ苣궂菣ꪃ菣銈⠸䠵銈苣뎃궸雩鎽ⰲꖷ꣧䆋銂胣㊁㈬㈬裢袃菣閃菣ꪂ菣銈銈㤨銈⠨銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ릂菣鮃菣ꮃ銈銈醃菣閃菣ꪂ菣鞃菣醃菣銈銈苣ꮃ銈ⰵⰶ愶㠬㤬㤬銈菣궂苣銃菣궃裢㞒銈菣궃菣宭ⰲ銈嵨苣붂苣躃菣뎃裢㞒裢ꒂ菣⦫苣뾂菣銈銈苣뎃臣颍룤ꢂ菣뎃菣ꪂ菣벃臣覤迦鞁臣芀䍌卍洠稯㔠㜹㈮⠠⭍⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰‬偈䍌琠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰刾⼼畳㹢ㄠㄮ′業⁮릖돦䆕⸩㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠㤴‹䡍ⱺ䌠䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾츠₴⸹㘰⠠ⱳㄠ⥈‬⸷ㄴ銈㜠㌮‵洨‬䠱Ⱙ㜠㌮‵裢ₒ⸷〳⠠Ɑ㈠⥈‬⸷〲⠠Ɽ䨠㜽㜮䠠ⱺㄠ⥈‬⸶㤹⠠瑤‬㵊⸷ⰷ㈠〮䠠ⱺㄠ⥈‬⸴㌹⠠摤‬㵊ㄱ㤮‬⸴‹穈‬䠱Ⱙ㐠㈮‵裢ₒ⸴㜱⠠Ɑㄠ⥈‬⸴㈰銈㌠㤮‴洨‬䠱Ⱙ㌠㜮′搨摤‬㵊㐱㔮‬⸸ⰰ㈠㠮䠠ⱺㄠ⥈‬⸲㐷銈㈠㘮‰洨‬䠳Ⱙ㈠〮‸裢ₒ⸱㤹⠠Ɑㄠ⥈‬⸱㌳⠠摱‬㵊㈱㘮‬⸳‱穈‬䠱⸩㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 ꢡ〱臣龮雦设苣膀껥붖뻤㚋銂ꏨꂀ臣讂臣膂臣뾽铧鞁臣릖돦뺁臣꾁ꇩ벼臣릖돦ꮁ뻥ꎁ臣膀臩螈臣몇駧ꦉ돨讁苣붣胩鞁臣芀戼㹲ꢡ〱戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㌵㜰〲琮晩㸢〲㤱㌵㜰〲琮晩ꃂ〰㄰㌲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲ਊ䐼噉邀볯銼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†ꇨㆨ궸臣龮雦设苣膀껥붖뻤ㆋ苣붣胩馁苣龁苣ꮁ뷤ꢔ臣龁雦閳臣龁臣麡볤꺁雦閳臣鎾臣ꚁ胣ꦁ裥ꪁ蟥몙觧ꪳ臣覂ꏨꂀ臣龁胣㲂牢ਾ䐼噉邀ꇨ醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹〳㈷⸰楴≦㈾㄰㔹〳㈷⸰楴쉦゠〰㈱㰴愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯銼볯閼胣㲑䐯噉ਾ룤겈髧ꪁ佒칒䞳污것菣벃苣벃苣莃苣ꒂ戼㹲 删剏돎臣뺯臣讂뷦ꢜ髧ꪃ苣뎃菣꺁胩ꊂ苣讃苣袃듦Ꞁ苣膀畊歲瑡듧麃룤꺁慇㑬ꮃ苣閃苣ꦃ菣벂菣鶃菣뾂菣ꊂ菣뮂苣ꮁ臣醁苣몙藥뮘껥ꮁ苣誂룦骮臣龁胣㲂牢ਾ†佒칒鞏껥鎽苣覮껥ꮁ臩낉駧뺏臣ꚁ臣讂畊歲瑡듧麃臣芁苣䪋牵慫⁴䕰⽸慇⽬剨剏돎䌠䉌⽄奈⁇䝰氵捵戯慬瑳苣膀㠳Ꚃ苣ꮃ臣붂菣莃菣붙觨내菨릟ꓩ鞃菣벃菣⢈敐歲湩䔠浬牥⌠〶㜰㤸⤹臣誁臣讂⸰┱䈠䅓‬〱堰䠠偅卅⠠楇换⁯㔱㘳ⴰ㠰⤰胣ㆁ〰洠⁍菣ꮃ菣뎃藩誃菣ꪃ苣ꂃ䜨扩潣ㄠ㌱〶〭〴膀〵洠⽧䱭銃苣궃菣ꒂ苣뎃⡂湉楶牴杯湥ㄠ㘰㜸〭〱誁苣뎁〱杭洯⁌菣ꦃ苣膃苣뢂菣⢳湉楶牴杯湥删ㄲⴰ㄰銂郥覜臣讂苣莃苣ꒂ럧鶡뛦劲䵐⁉㘱〴䜨扩潣ㄠ㠱㔷〭㔸ㄠ⥌룤ꮁ胣ㆁⰰ〰내菨⾞苣Ꞃ菣꺁뿦ꚺ臣ꚁ鋦꺨臣龁胣㎂胥꺁胩骶룥袇臣ꚁ〱‰䱮臣ꚩ꣩隌郥ꦉ苣膀〴츠䶼胣゜㘮‷䵮臣芵뿦ꚺ臣蒯鯥ꞁ듧麃臣ꂊ臣龁뻥ꮁ胣芵ꓥꒂ菣궂菣馃菣袃臣龁胣ં䐼噉邀볯銼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†곦꺁韦ꮁ胣내菨銂胣ㆁ츰䲼臣厮整摡⵹汇ꮃ苣閃苣ꦃ菣벂苣莃苣ꒂ돧⢻牐浯来⁡慃⹴丠⹯䔠㕚〵ꮁ뫦ꎧ臣鮁胣뒛臣ꮁ裥邞臣龁胣䦂㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〵⼼畳㹢胥銂뇦骮臣龁胣䦂㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〵⼼畳㹢胥꾁胣ꮃ苣閃苣ꦃ菣벂듦Ꞁ苣㖒┰臣ꞁ룦醰臣鮁苣꺁臣薿ꛨꪁꧨ鎨賥袐觧꺁뿦ꚺ臣鞁臣骮뻧閁苣膀귦辦賥螃菣뾂苣ꦁ郥閁臣ꚁ醃菣ꆃ菣뾂菣궃苣릂菣ꎂ菣꾂雦讨볥銂铧蒁臣袨껧鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 删剏돎䜠污‴菣鶃菣뾂菣ꊂ菣뮂苣ꮁ臣醁苣겜駧躘臣隌郥ꦉ臣ꒁ臣ꚁ臣䦮㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〵⼼畳㹢胥銂胣ꖻ룤ꮁꓧ馁胣㲂牢ਾ䐼噉邀ꇨ醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹〳㈷⸰楴≦㈾㄰㔹〳㈷⸰楴쉦゠〰㈱㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㌵㜰〲琮晩㸢〲㤱㌵㜰〲琮晩ꃂ〰㄰㘲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䐯噉ਾ⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣붛髩뾪鿦놠釥醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹〳㈷⸰楴≦㈾㄰㔹〳㈷⸰楴쉦゠〰㌱㰸愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㌵㜰〲琮晩㸢〲㤱㌵㜰〲琮晩ꃂ〰㄰㤳⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹〳㈷⸰楴≦㈾㄰㔹〳㈷⸰楴쉦゠〰㐱㰰愯㰾䐯噉ਾ⼼潢祤ਾ⼼瑨汭ਾ