(57)【要約】一部の実施形態では、本発明は、ＳＱＯＲ基質であり、被験体、組織、または細胞においてチオスルフェートを増加させる、硫化水素を減少させる、および／または硫化水素の増加を予防するのに有用な化合物および組成物を提供する。本発明は、このような化合物および組成物を使用するための方法をさらに提供する。本発明は、一部の実施形態では、ＳＱＯＲの基質であり、被験体、組織、または細胞においてチオスルフェートを増加させる、および／または硫化水素を減少させるのに有用である化合物および組成物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験体においてチオスルフェートレベルを増加させる、硫化水素レベルを低下させる、または硫化水素レベルの増加を予防する方法であって、
式Ａ、式Ｉ、式Ｉ−Ｕｎｓａｔ、式Ｉ−Ｓａｔ、式ＩＩ、式ＩＩ−Ｕｎｓａｔ、式ＩＩ−Ｓａｔ、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ−Ｕｎｓａｔ、式ＩＩＩ−Ｓａｔ、式ＩＶ、式ＩＶ−Ｕｎｓａｔ、式ＩＶ−Ｕｎｓａｔ−Ｒ、式ＩＶ−Ｕｎｓａｔ−Ｓ、式ＩＶ−Ｓａｔ、式ＩＶ−Ｓａｔ−Ｒ、式ＩＶ−Ｓａｔ−Ｓ、式Ｖ、式Ｖ−Ｕｎｓａｔ、式Ｖ−Ｓａｔ、式ＶＩ、式ＶＩ−Ｕｎｓａｔ、式ＶＩ−Ｕｎｓａｔ−Ｒ、式ＶＩ−Ｕｎｓａｔ−Ｓ、式ＶＩ−Ｓａｔ、式ＶＩ−Ｓａｔ−Ｒ、式ＶＩ−Ｓａｔ−Ｓの化合物、式Ｉのヒドロキノン、式Ｉ−Ｕｎｓａｔのヒドロキノン、式Ｉ−Ｓａｔのヒドロキノン、式ＩＩのヒドロキノン、式ＩＩ−Ｕｎｓａｔのヒドロキノン、式ＩＩ−Ｓａｔのヒドロキノン、式ＩＩＩのヒドロキノン、式ＩＩＩ−Ｕｎｓａｔのヒドロキノン、式ＩＩＩ−Ｓａｔのヒドロキノン、式ＩＶのヒドロキノン、式ＩＶ−Ｕｎｓａｔのヒドロキノン、式ＩＶ−Ｕｎｓａｔ−Ｒのヒドロキノン、式ＩＶ−Ｕｎｓａｔ−Ｓのヒドロキノン、式ＩＶ−Ｓａｔのヒドロキノン、式ＩＶ−Ｓａｔ−Ｒのヒドロキノン、式ＩＶ−Ｓａｔ−Ｓのヒドロキノン、式Ｖのヒドロキノン、式Ｖ−Ｕｎｓａｔのヒドロキノン、式Ｖ−Ｓａｔのヒドロキノン、式ＶＩのヒドロキノン、式ＶＩ−Ｕｎｓａｔのヒドロキノン、式ＶＩ−Ｕｎｓａｔ−Ｒのヒドロキノン、式ＶＩ−Ｕｎｓａｔ−Ｓのヒドロキノン、式ＶＩ−Ｓａｔのヒドロキノン、式ＶＩ−Ｓａｔ−Ｒのヒドロキノン、式ＶＩ−Ｓａｔ−Ｓのヒドロキノン、アルファ−トコトリエノールキノン、ベータ−トコトリエノールキノン、ガンマ−トコトリエノールキノン、デルタ−トコトリエノールキノン、アルファ−トコトリエノールヒドロキノン、ベータ−トコトリエノールヒドロキノン、ガンマ−トコトリエノールヒドロキノン、デルタ−トコトリエノールヒドロキノン、アルファ−トコフェロールキノン、ベータ−トコフェロールキノン、ガンマ−トコフェロールキノン、デルタ−トコフェロールキノン、アルファ−トコフェロールヒドロキノン、ベータ−トコフェロールヒドロキノン、ガンマ−トコフェロールヒドロキノン、デルタ−トコフェロールヒドロキノン、ならびにその塩、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、および溶媒和物からなる群から選択される薬剤の有効量を該被験体に投与することを含む、方法。
【請求項２】
前記薬剤が、式ＩＶの化合物：
【化４４】
2019501974.tif 000050
（式中、破線で示された各結合は、破線で示された他の結合とは独立に、単結合または二重結合であってもよく、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−Ｉからなる群から選択される）ならびにその立体異性体、立体異性体の混合物、塩、水和物、もしくは溶媒和物、またはそのヒドロキノン形態からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記薬剤が、アルファ−トコトリエノールキノン、ベータ−トコトリエノールキノン、ガンマ−トコトリエノールキノン、デルタ−トコトリエノールキノン、アルファ−トコトリエノールヒドロキノン、ベータ−トコトリエノールヒドロキノン、ガンマ−トコトリエノールヒドロキノン、デルタ−トコトリエノールヒドロキノン、アルファ−トコフェロールキノン、ベータ−トコフェロールキノン、ガンマ−トコフェロールキノン、デルタ−トコフェロールキノン、アルファ−トコフェロールヒドロキノン、ベータ−トコフェロールヒドロキノン、ガンマ−トコフェロールヒドロキノン、デルタ−トコフェロールヒドロキノン、ならびにその塩、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、および溶媒和物からなる群から選択される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記薬剤が、アルファ−トコトリエノールキノン、ベータ−トコトリエノールキノン、ガンマ−トコトリエノールキノン、およびデルタ−トコトリエノールキノン、ならびにその塩、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、および溶媒和物からなる群から選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記薬剤が、アルファ−トコトリエノールヒドロキノン、ベータ−トコトリエノールヒドロキノン、ガンマ−トコトリエノールヒドロキノン、およびデルタ−トコトリエノールヒドロキノン、ならびにその塩、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、および溶媒和物からなる群から選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記薬剤が、アルファ−トコトリエノールキノン、アルファ−トコトリエノールヒドロキノン、ならびにその塩、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、および溶媒和物からなる群から選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記薬剤が、アルファ−トコトリエノールキノン、ならびにその立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、および溶媒和物からなる群から選択される、請求項１から４および６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記薬剤が、アルファ−トコトリエノールヒドロキノン、ならびにその立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、および溶媒和物からなる群から選択される、請求項１から３および５から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記薬剤が、
【化４５】
2019501974.tif 000051
である、請求項１から４および６から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記薬剤が、
【化４６】
2019501974.tif 000052
である、請求項１から３、５から６および８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記薬剤が、該薬剤と、薬学的に許容されるキャリアとを含む組成物において投与される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記被験体においてチオスルフェートレベルを増加させることを含む、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
シアニド毒作用を解毒する、腎機能を保存する、急性肺傷害を処置する、ならびに血管内カルシフィラキシス、がん療法における腎臓毒性、抗細菌感染症、抗真菌感染症、潰瘍性大腸炎、高血圧、およびタンパク尿を処置するまたは予防することをさらに含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
虚血、低酸素、アテローム性動脈硬化症、子宮閉塞、糖尿病、肝臓損傷、インスリン抵抗性、腎症、腎毒性薬剤への曝露による急性または慢性の腎臓傷害、薬物誘発性末梢神経障害、痛覚過敏、炎症性腸疾患、乳酸アシドーシス、カーンズセイヤー症候群（ＫＳＳ）、および一次性進行型多発性硬化症を処置することをさらに含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
重度のアトピー性皮膚炎、乾癬、および湿疹からなる群から選択される皮膚疾患を処置することからなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
前記被験体において硫化水素レベルを低下させることを含む、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記被験体において硫化水素レベルの増加を予防することを含む、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記被験体が外部からの硫化水素に曝露されている、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記被験体が外部からの硫化水素に曝露されている可能性がある、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記被験体が、Ｈ２Ｓレベルの増加をもたらす障害を患っている、請求項１６または１７に記載の方法。
【請求項２１】
前記障害がミトコンドリア障害ではない、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記被験体が、Ｈ２Ｓレベルの増加をもたらす障害を患っていない、請求項１６または１７に記載の方法。
【請求項２３】
前記被験体が、少なくとも０．５の［Ｈ２Ｓ］／［Ｓ２Ｏ３２−］を有する組織を有する、請求項１６または１７に記載の方法。
【請求項２４】
前記被験体が低下した代謝率を有する、請求項１６または１７に記載の方法。
【請求項２５】
前記被験体において呼吸数を増加させることをさらに含む、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記被験体を、少なくとも０．５の［Ｈ２Ｓ］／［Ｓ２Ｏ３２−］を有すると同定する、または診断することをさらに含む、請求項１から２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記被験体を、低下した代謝率を有すると同定する、または診断することをさらに含む、請求項１から２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
被験体においてチオスルフェートレベルを増加させる、または硫化水素レベルを低下させる方法であって、
処置を必要とする被験体を診断する、同定する、選択する、または準備することと、
式Ａ、式Ｉ、式Ｉ−Ｕｎｓａｔ、式Ｉ−Ｓａｔ、式ＩＩ、式ＩＩ−Ｕｎｓａｔ、式ＩＩ−Ｓａｔ、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ−Ｕｎｓａｔ、式ＩＩＩ−Ｓａｔ、式ＩＶ、式ＩＶ−Ｕｎｓａｔ、式ＩＶ−Ｕｎｓａｔ−Ｒ、式ＩＶ−Ｕｎｓａｔ−Ｓ、式ＩＶ−Ｓａｔ、式ＩＶ−Ｓａｔ−Ｒ、式ＩＶ−Ｓａｔ−Ｓ、式Ｖ、式Ｖ−Ｕｎｓａｔ、式Ｖ−Ｓａｔ、式ＶＩ、式ＶＩ−Ｕｎｓａｔ、式ＶＩ−Ｕｎｓａｔ−Ｒ、式ＶＩ−Ｕｎｓａｔ−Ｓ、式ＶＩ−Ｓａｔ、式ＶＩ−Ｓａｔ−Ｒ、式ＶＩ−Ｓａｔ−Ｓの化合物、式Ｉのヒドロキノン、式Ｉ−Ｕｎｓａｔのヒドロキノン、式Ｉ−Ｓａｔのヒドロキノン、式ＩＩのヒドロキノン、式ＩＩ−Ｕｎｓａｔのヒドロキノン、式ＩＩ−Ｓａｔのヒドロキノン、式ＩＩＩのヒドロキノン、式ＩＩＩ−Ｕｎｓａｔのヒドロキノン、式ＩＩＩ−Ｓａｔのヒドロキノン、式ＩＶのヒドロキノン、式ＩＶ−Ｕｎｓａｔのヒドロキノン、式ＩＶ−Ｕｎｓａｔ−Ｒのヒドロキノン、式ＩＶ−Ｕｎｓａｔ−Ｓのヒドロキノン、式ＩＶ−Ｓａｔのヒドロキノン、式ＩＶ−Ｓａｔ−Ｒのヒドロキノン、式ＩＶ−Ｓａｔ−Ｓのヒドロキノン、式Ｖのヒドロキノン、式Ｖ−Ｕｎｓａｔのヒドロキノン、式Ｖ−Ｓａｔのヒドロキノン、式ＶＩのヒドロキノン、式ＶＩ−Ｕｎｓａｔのヒドロキノン、式ＶＩ−Ｕｎｓａｔ−Ｒのヒドロキノン、式ＶＩ−Ｕｎｓａｔ−Ｓのヒドロキノン、式ＶＩ−Ｓａｔのヒドロキノン、式ＶＩ−Ｓａｔ−Ｒのヒドロキノン、式ＶＩ−Ｓａｔ−Ｓのヒドロキノン、アルファ−トコトリエノールキノン、ベータ−トコトリエノールキノン、ガンマ−トコトリエノールキノン、デルタ−トコトリエノールキノン、アルファ−トコトリエノールヒドロキノン、ベータ−トコトリエノールヒドロキノン、ガンマ−トコトリエノールヒドロキノン、デルタ−トコトリエノールヒドロキノン、アルファ−トコフェロールキノン、ベータ−トコフェロールキノン、ガンマ−トコフェロールキノン、デルタ−トコフェロールキノン、アルファ−トコフェロールヒドロキノン、ベータ−トコフェロールヒドロキノン、ガンマ−トコフェロールヒドロキノン、デルタ−トコフェロールヒドロキノン、ならびにその塩、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、および溶媒和物からなる群から選択される薬剤の有効量を、該被験体に投与することと
を含む、方法。
【請求項２９】
被験体または組織において一時的に代謝状態の低下を誘導し、次いで逆転させる方法であって、（１）硫化水素を該被験体または該組織に投与して該被験体または該組織の該代謝状態を低下させることと、（２）続いて、式Ａ、式Ｉ、式Ｉ−Ｕｎｓａｔ、式Ｉ−Ｓａｔ、式ＩＩ、式ＩＩ−Ｕｎｓａｔ、式ＩＩ−Ｓａｔ、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ−Ｕｎｓａｔ、式ＩＩＩ−Ｓａｔ、式ＩＶ、式ＩＶ−Ｕｎｓａｔ、式ＩＶ−Ｕｎｓａｔ−Ｒ、式ＩＶ−Ｕｎｓａｔ−Ｓ、式ＩＶ−Ｓａｔ、式ＩＶ−Ｓａｔ−Ｒ、式ＩＶ−Ｓａｔ−Ｓ、式Ｖ、式Ｖ−Ｕｎｓａｔ、式Ｖ−Ｓａｔ、式ＶＩ、式ＶＩ−Ｕｎｓａｔ、式ＶＩ−Ｕｎｓａｔ−Ｒ、式ＶＩ−Ｕｎｓａｔ−Ｓ、式ＶＩ−Ｓａｔ、式ＶＩ−Ｓａｔ−Ｒ、式ＶＩ−Ｓａｔ−Ｓの化合物、式Ｉのヒドロキノン、式Ｉ−Ｕｎｓａｔのヒドロキノン、式Ｉ−Ｓａｔのヒドロキノン、式ＩＩのヒドロキノン、式ＩＩ−Ｕｎｓａｔのヒドロキノン、式ＩＩ−Ｓａｔのヒドロキノン、式ＩＩＩのヒドロキノン、式ＩＩＩ−Ｕｎｓａｔのヒドロキノン、式ＩＩＩ−Ｓａｔのヒドロキノン、式ＩＶのヒドロキノン、式ＩＶ−Ｕｎｓａｔのヒドロキノン、式ＩＶ−Ｕｎｓａｔ−Ｒのヒドロキノン、式ＩＶ−Ｕｎｓａｔ−Ｓのヒドロキノン、式ＩＶ−Ｓａｔのヒドロキノン、式ＩＶ−Ｓａｔ−Ｒのヒドロキノン、式ＩＶ−Ｓａｔ−Ｓのヒドロキノン、式Ｖのヒドロキノン、式Ｖ−Ｕｎｓａｔのヒドロキノン、式Ｖ−Ｓａｔのヒドロキノン、式ＶＩのヒドロキノン、式ＶＩ−Ｕｎｓａｔのヒドロキノン、式ＶＩ−Ｕｎｓａｔ−Ｒのヒドロキノン、式ＶＩ−Ｕｎｓａｔ−Ｓのヒドロキノン、式ＶＩ−Ｓａｔのヒドロキノン、式ＶＩ−Ｓａｔ−Ｒのヒドロキノン、式ＶＩ−Ｓａｔ−Ｓのヒドロキノン、アルファ−トコトリエノールキノン、ベータ−トコトリエノールキノン、ガンマ−トコトリエノールキノン、デルタ−トコトリエノールキノン、アルファ−トコトリエノールヒドロキノン、ベータ−トコトリエノールヒドロキノン、ガンマ−トコトリエノールヒドロキノン、デルタ−トコトリエノールヒドロキノン、アルファ−トコフェロールキノン、ベータ−トコフェロールキノン、ガンマ−トコフェロールキノン、デルタ−トコフェロールキノン、アルファ−トコフェロールヒドロキノン、ベータ−トコフェロールヒドロキノン、ガンマ−トコフェロールヒドロキノン、デルタ−トコフェロールヒドロキノン、ならびにその塩、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、および溶媒和物からなる群から選択される薬剤の有効量を該被験体または該組織に投与することと
を含む、方法。
【請求項３０】
前記薬剤が、式ＩＶの化合物：
【化４７】
2019501974.tif 000053
（式中、破線で示された各結合は、破線で示された他の結合とは独立に、単結合または二重結合であってもよく、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−Ｉからなる群から選択される）ならびにその立体異性体、立体異性体の混合物、塩、水和物、もしくは溶媒和物、またはそのヒドロキノン形態からなる群から選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記薬剤が、アルファ−トコトリエノールキノン、ベータ−トコトリエノールキノン、ガンマ−トコトリエノールキノン、デルタ−トコトリエノールキノン、アルファ−トコトリエノールヒドロキノン、ベータ−トコトリエノールヒドロキノン、ガンマ−トコトリエノールヒドロキノン、デルタ−トコトリエノールヒドロキノン、アルファ−トコフェロールキノン、ベータ−トコフェロールキノン、ガンマ−トコフェロールキノン、デルタ−トコフェロールキノン、アルファ−トコフェロールヒドロキノン、ベータ−トコフェロールヒドロキノン、ガンマ−トコフェロールヒドロキノン、デルタ−トコフェロールヒドロキノン、ならびにその塩、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、および溶媒和物からなる群から選択される、請求項２８または２９に記載の方法。
【請求項３２】
前記薬剤が、アルファ−トコトリエノールキノン、ベータ−トコトリエノールキノン、ガンマ−トコトリエノールキノン、およびデルタ−トコトリエノールキノン、ならびにその塩、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、および溶媒和物からなる群から選択される、請求項２８から３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
前記薬剤が、アルファ−トコトリエノールヒドロキノン、ベータ−トコトリエノールヒドロキノン、ガンマ−トコトリエノールヒドロキノン、およびデルタ−トコトリエノールヒドロキノン、ならびにその塩、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、および溶媒和物からなる群から選択される、請求項２８から３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
前記薬剤が、アルファ−トコトリエノールキノン、アルファ−トコトリエノールヒドロキノン、ならびにその塩、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、および溶媒和物からなる群から選択される、請求項２８から３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
前記薬剤が、アルファ−トコトリエノールキノン、ならびにその立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、および溶媒和物からなる群から選択される、請求項２８から３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
前記薬剤が、アルファ−トコトリエノールヒドロキノン、ならびにその立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、および溶媒和物からなる群から選択される、請求項２８から３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記薬剤が、
【化４８】
2019501974.tif 000054
である、請求項２８から３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
前記薬剤が、
【化４９】
2019501974.tif 000055
である、請求項２８から３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記薬剤が、該薬剤と、薬学的に許容されるキャリアとを含む組成物において投与される、請求項２８から３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
前記薬剤が経口的に投与される、請求項２８から３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
前記薬剤が注射により投与される、請求項２８から３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
前記薬剤が局所的に投与される、請求項２８から３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
前記薬剤が、約０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜約３００ｍｇ／ｋｇ体重から独立に選択される量の単回用量または複数回用量で投与される、請求項１から４２のいずれかに記載の方法。
【請求項４４】
前記薬剤が、約１ｍｇ／ｋｇ体重〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重から独立に選択される量の単回用量または複数回用量で投与される、請求項１から４２のいずれかに記載の方法。
【請求項４５】
前記薬剤が、約５ｍｇ／ｋｇ体重〜約１５ｍｇ／ｋｇ体重から独立に選択される量の単回用量または複数回用量で投与される、請求項１から４２のいずれかに記載の方法。
【請求項４６】
スルフィド：キノンオキシドレダクターゼをモジュレートすることが可能な分子を同定するための方法であって、試験分子をスルフィド：キノンオキシドレダクターゼと接触させるステップと、該スルフィド：キノンオキシドレダクターゼの少なくとも１種の活性を測定するステップとを含み、該スルフィド：キノンオキシドレダクターゼのモジュレーションが、該試験分子が、スルフィド：キノンオキシドレダクターゼのモジュレーターであることを示す、方法。
【請求項４７】
前記スルフィド：キノンオキシドレダクターゼが原核生物のスルフィド：キノンオキシドレダクターゼである、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記スルフィド：キノンオキシドレダクターゼが真核生物のスルフィド：キノンオキシドレダクターゼである、請求項４６に記載の方法。
【請求項４９】
前記スルフィド：キノンオキシドレダクターゼが異種細胞内に発現する、請求項４６から４８のいずれかに記載の方法。
【請求項５０】
前記スルフィド：キノンオキシドレダクターゼが組換え型である、請求項４６から４８のいずれかに記載の方法。
【請求項５１】
前記モジュレーターがアンタゴニストである、請求項４６から４８のいずれかに記載の方法。
【請求項５２】
前記モジュレーターがアゴニストである、請求項４６から４８のいずれかに記載の方法。
【請求項５３】
前記モジュレーターが、競合阻害剤、不競合阻害剤、混合阻害剤、または非競合阻害剤である、請求項４６から４８のいずれかに記載の方法。
【請求項５４】
スルフィド：キノンオキシドレダクターゼ活性が、チオスルフェート生成として測定される、請求項４６から５３のいずれかに記載の方法。
【請求項５５】
スルフィド：キノンオキシドレダクターゼ活性が、キノンからヒドロキノンへの変換として測定される、請求項４６から５４のいずれかに記載の方法。
【請求項５６】
請求項４６から５５のいずれかによって同定されたモジュレーター。
【請求項５７】
請求項５６に記載のモジュレーターを含む医薬組成物。
【請求項５８】
治療における使用のための、請求項５６に記載のモジュレーターまたは請求項５７に記載の医薬組成物。
【請求項５９】
被験体もしくは組織において、チオスルフェートレベルを増加させることにおける使用のための、または一時的に代謝状態の低下を誘導し、次いで逆転させることにおける使用のための、請求項５６に記載のモジュレーターまたは請求項５７に記載の医薬組成物。
【請求項６０】
被験体においてチオスルフェートレベルを増加させる、または硫化水素レベルを低下させる方法であって、
０．５超の［Ｈ２Ｓ］／［Ｓ２Ｏ３２−］比を有する該被験体由来の試料を準備することと、
該被験体を、処置を必要とするものとして診断することと、
式Ａ、式Ｉ、式Ｉ−Ｕｎｓａｔ、式Ｉ−Ｓａｔ、式ＩＩ、式ＩＩ−Ｕｎｓａｔ、式ＩＩ−Ｓａｔ、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ−Ｕｎｓａｔ、式ＩＩＩ−Ｓａｔ、式ＩＶ、式ＩＶ−Ｕｎｓａｔ、式ＩＶ−Ｕｎｓａｔ−Ｒ、式ＩＶ−Ｕｎｓａｔ−Ｓ、式ＩＶ−Ｓａｔ、式ＩＶ−Ｓａｔ−Ｒ、式ＩＶ−Ｓａｔ−Ｓ、式Ｖ、式Ｖ−Ｕｎｓａｔ、式Ｖ−Ｓａｔ、式ＶＩ、式ＶＩ−Ｕｎｓａｔ、式ＶＩ−Ｕｎｓａｔ−Ｒ、式ＶＩ−Ｕｎｓａｔ−Ｓ、式ＶＩ−Ｓａｔ、式ＶＩ−Ｓａｔ−Ｒ、式ＶＩ−Ｓａｔ−Ｓの化合物、式Ｉのヒドロキノン、式Ｉ−Ｕｎｓａｔのヒドロキノン、式Ｉ−Ｓａｔのヒドロキノン、式ＩＩのヒドロキノン、式ＩＩ−Ｕｎｓａｔのヒドロキノン、式ＩＩ−Ｓａｔのヒドロキノン、式ＩＩＩのヒドロキノン、式ＩＩＩ−Ｕｎｓａｔのヒドロキノン、式ＩＩＩ−Ｓａｔのヒドロキノン、式ＩＶのヒドロキノン、式ＩＶ−Ｕｎｓａｔのヒドロキノン、式ＩＶ−Ｕｎｓａｔ−Ｒのヒドロキノン、式ＩＶ−Ｕｎｓａｔ−Ｓのヒドロキノン、式ＩＶ−Ｓａｔのヒドロキノン、式ＩＶ−Ｓａｔ−Ｒのヒドロキノン、式ＩＶ−Ｓａｔ−Ｓのヒドロキノン、式Ｖのヒドロキノン、式Ｖ−Ｕｎｓａｔのヒドロキノン、式Ｖ−Ｓａｔのヒドロキノン、式ＶＩのヒドロキノン、式ＶＩ−Ｕｎｓａｔのヒドロキノン、式ＶＩ−Ｕｎｓａｔ−Ｒのヒドロキノン、式ＶＩ−Ｕｎｓａｔ−Ｓのヒドロキノン、式ＶＩ−Ｓａｔのヒドロキノン、式ＶＩ−Ｓａｔ−Ｒのヒドロキノン、式ＶＩ−Ｓａｔ−Ｓのヒドロキノン、アルファ−トコトリエノールキノン、ベータ−トコトリエノールキノン、ガンマ−トコトリエノールキノン、デルタ−トコトリエノールキノン、アルファ−トコトリエノールヒドロキノン、ベータ−トコトリエノールヒドロキノン、ガンマ−トコトリエノールヒドロキノン、デルタ−トコトリエノールヒドロキノン、アルファ−トコフェロールキノン、ベータ−トコフェロールキノン、ガンマ−トコフェロールキノン、デルタ−トコフェロールキノン、アルファ−トコフェロールヒドロキノン、ベータ−トコフェロールヒドロキノン、ガンマ−トコフェロールヒドロキノン、デルタ−トコフェロールヒドロキノン、ならびにその塩、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、その異化産物およびその代謝産物からなる群から選択される薬剤の有効量を該被験体に投与することと、
を含む、方法。
【請求項６１】
硫化水素の代謝をモジュレートする方法であって、
処置を必要とする被験体を準備することと、
式Ａ、式Ｉ、式Ｉ−Ｕｎｓａｔ、式Ｉ−Ｓａｔ、式ＩＩ、式ＩＩ−Ｕｎｓａｔ、式ＩＩ−Ｓａｔ、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ−Ｕｎｓａｔ、式ＩＩＩ−Ｓａｔ、式ＩＶ、式ＩＶ−Ｕｎｓａｔ、式ＩＶ−Ｕｎｓａｔ−Ｒ、式ＩＶ−Ｕｎｓａｔ−Ｓ、式ＩＶ−Ｓａｔ、式ＩＶ−Ｓａｔ−Ｒ、式ＩＶ−Ｓａｔ−Ｓ、式Ｖ、式Ｖ−Ｕｎｓａｔ、式Ｖ−Ｓａｔ、式ＶＩ、式ＶＩ−Ｕｎｓａｔ、式ＶＩ−Ｕｎｓａｔ−Ｒ、式ＶＩ−Ｕｎｓａｔ−Ｓ、式ＶＩ−Ｓａｔ、式ＶＩ−Ｓａｔ−Ｒ、式ＶＩ−Ｓａｔ−Ｓの化合物、式Ｉのヒドロキノン、式Ｉ−Ｕｎｓａｔのヒドロキノン、式Ｉ−Ｓａｔのヒドロキノン、式ＩＩのヒドロキノン、式ＩＩ−Ｕｎｓａｔのヒドロキノン、式ＩＩ−Ｓａｔのヒドロキノン、式ＩＩＩのヒドロキノン、式ＩＩＩ−Ｕｎｓａｔのヒドロキノン、式ＩＩＩ−Ｓａｔのヒドロキノン、式ＩＶのヒドロキノン、式ＩＶ−Ｕｎｓａｔのヒドロキノン、式ＩＶ−Ｕｎｓａｔ−Ｒのヒドロキノン、式ＩＶ−Ｕｎｓａｔ−Ｓのヒドロキノン、式ＩＶ−Ｓａｔのヒドロキノン、式ＩＶ−Ｓａｔ−Ｒのヒドロキノン、式ＩＶ−Ｓａｔ−Ｓのヒドロキノン、式Ｖのヒドロキノン、式Ｖ−Ｕｎｓａｔのヒドロキノン、式Ｖ−Ｓａｔのヒドロキノン、式ＶＩのヒドロキノン、式ＶＩ−Ｕｎｓａｔのヒドロキノン、式ＶＩ−Ｕｎｓａｔ−Ｒのヒドロキノン、式ＶＩ−Ｕｎｓａｔ−Ｓのヒドロキノン、式ＶＩ−Ｓａｔのヒドロキノン、式ＶＩ−Ｓａｔ−Ｒのヒドロキノン、式ＶＩ−Ｓａｔ−Ｓのヒドロキノン、アルファ−トコトリエノールキノン、ベータ−トコトリエノールキノン、ガンマ−トコトリエノールキノン、デルタ−トコトリエノールキノン、アルファ−トコトリエノールヒドロキノン、ベータ−トコトリエノールヒドロキノン、ガンマ−トコトリエノールヒドロキノン、デルタ−トコトリエノールヒドロキノン、アルファ−トコフェロールキノン、ベータ−トコフェロールキノン、ガンマ−トコフェロールキノン、デルタ−トコフェロールキノン、アルファ−トコフェロールヒドロキノン、ベータ−トコフェロールヒドロキノン、ガンマ−トコフェロールヒドロキノン、デルタ−トコフェロールヒドロキノン、ならびにその塩、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、溶媒和物、その異化産物およびその代謝産物からなる群から選択される薬剤の有効量を該被験体に投与することと、
を含む、方法。
【請求項６２】
［Ｈ２Ｓ］／［Ｓ２Ｏ３２−］の比が０．５超である、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記被験体が、２０ｎＭまたはそれ未満のチオスルフェートを含む組織を有する、請求項６１に記載の方法。
【請求項６４】
被験体においてチオスルフェートレベルを増加させることが可能な分子を同定する、硫化水素レベルを低下させる、または硫化水素レベルの増加を予防するための方法であって、試験分子を、該被験体の組織由来のスルフィド：キノンオキシドレダクターゼと接触させるステップと、チオスルフェートレベルの増加または硫化水素レベルの低下を測定するステップとを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
背景
本願は、２０１６年１月１２日に出願した米国仮特許出願第６２／２７７，４８６号「TOCOPHEROL  AND  TOCOTRIENOL  QUINONE  DERIVATIVES  FOR  INCREASING  THIOSULFATE  LEVELS  OR  DECREASING  HYDROGEN  SULFIDE  LEVELS」、また２０１６年１月１２日に出願した「METHODS  FOR  DIAGNOSING  AND  TREATING  OXIDATIVE  STRESS  DISORDERS  USING  BIOMARKERS」との表題の米国仮特許出願第６２／２７７，８４７号、およびまた２０１６年１月１２日に出願した「TOCOPHEROL  AND  TOCOTRIENOL  QUINONE  DERIVATIVES  FOR  INCREASING  THIOSULFATE  LEVELS  OR  DECREASING  HYDROGEN  SULFIDE  LEVELS」との表題の米国仮特許出願第６２／２７７，８９０号の米国特許法第１１９条（ｅ）項の下での利益を主張する。これらの出願の各々の開示は、その全体が、本明細書に参考として援用される。
【背景技術】
【０００２】
硫化水素（Ｈ２Ｓ）は、生物学的シグナル伝達分子として同定され、その機能について次第に研究されつつある。今日までに、硫化水素は、神経修飾物質として、神経保護物質として、虚血および再灌流傷害に対する保護物質として、酸素センサーとして、血管拡張のメディエーターとして、血管新生のプロモーターとして、および炎症のモジュレーターとして機能すると仮定されてきた。Jacksonら、２０１２年、Biochemistry、５１巻：６８０４〜６８１５頁を参照されたい。硫化水素の代謝によって、そのシグナル伝達作用が開始することが仮定されている。この代謝は、原核生物および真核生物において、スルフィド：キノンオキシドレダクターゼ（ＥＣ１．８．５．４）という酵素によりミトコンドリア内で開始される。Shahakら、２００８年、Advances  in  Photosynthesis  and  Respiration、３２０〜３３５頁；およびHellら編、Springer、Heidelberg、Germany。今日まで、スルフィド：キノンオキシドレダクターゼは、原核生物と真核生物の両方の供給源から発現されている。
【０００３】
哺乳動物における硫化水素レベルの上昇は、外因性の供給源由来であるか、または内部の正常もしくは異常な生物学的プロセス由来であるかに関わらず、嗜眠、心拍数および呼吸数の低下、冬眠、リー症候群に見出されるものによく似た神経系症状から死亡に及ぶ症状をもたらす。
【０００４】
スルフィド：キノンオキシドレダクターゼ（ＳＱＯＲ）は、ｉｎ  ｖｉｖｏで硫化水素をチオスルフェートに変換する。
【０００５】
主要な酵素であるスルフィド：キノンオキシドレダクターゼのモジュレーターは、存在するとしても公知であるものはごく少ない。スルフィド：キノンオキシドレダクターゼ活性をモジュレートすることが可能な化合物は、細胞および生物内の硫化水素およびチオスルフェートのシグナル伝達および他の特性をモジュレートするのに有用となる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Jacksonら、２０１２年、Biochemistry、５１巻：６８０４〜６８１５頁
【非特許文献２】Shahakら、２００８年、Advances  in  Photosynthesis  and  Respiration、３２０〜３３５頁
【非特許文献３】Hellら編、Springer、Heidelberg、Germany
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
一部の実施形態では、本発明は、ＳＱＯＲの基質であり、被験体、組織、または細胞においてチオスルフェートを増加させる、硫化水素を減少させる、および／または硫化水素の増加を予防するのに有用な化合物および組成物を提供する。本発明は、このような化合物および組成物を使用するための方法をさらに提供する。
【０００８】
本発明は、一部の実施形態では、ＳＱＯＲの基質であり、被験体、組織、または細胞においてチオスルフェートを増加させる、および／または硫化水素を減少させるのに有用である化合物および組成物を提供する。本発明は、このような化合物および組成物を使用するための方法をさらに提供する。一部の例では、被験体はヒトである。一部の実施形態では、本発明は、スルフィド：キノンオキシドレダクターゼの活性をモジュレートすることが可能な分子を同定するためのスクリーニングの方法を提供する。一部の例では、本明細書に提供されている任意のスルフィド：キノンオキシドレダクターゼを含めた、当業者に公知の任意のスルフィド：キノンオキシドレダクターゼであってよいスルフィド：キノンオキシドレダクターゼが本明細書に提供されている。一部の例では、本方法は、スルフィド：キノンオキシドレダクターゼまたはスルフィド：キノンオキシドレダクターゼを発現する細胞を、試験分子と接触させるステップと、スルフィド：キノンオキシドレダクターゼの少なくとも１種の活性を測定するステップとを含む。一部の例では、スルフィド：キノンオキシドレダクターゼ活性をモジュレートする分子は、その活性をモジュレートすることが可能な分子として同定される。一部の例では、これらの分子は本明細書で提供される。スクリーニングアッセイにより同定された分子は、本明細書に記載されている処置または予防の任意の方法のために、被験体に投与することができる。例示的試験分子として、有機合成もしくはコンビナトリアル化学により得ることができる有機小分子（例えば、分子量１ｋＤ未満を有する）；核酸およびタンパク質が挙げられる。一部の例では、これらの分子は本明細書で提供される。
【０００９】
本発明の一つの態様は、被験体においてチオスルフェートレベルを増加させる、硫化水素レベルを低下させる、または硫化水素レベルの増加を予防する方法であって、式Ａ、式Ｉ、式Ｉ−Ｕｎｓａｔ、式Ｉ−Ｓａｔ、式ＩＩ、式ＩＩ−Ｕｎｓａｔ、式ＩＩ−Ｓａｔ、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ−Ｕｎｓａｔ、式ＩＩＩ−Ｓａｔ、式ＩＶ、式ＩＶ−Ｕｎｓａｔ、式ＩＶ−Ｕｎｓａｔ−Ｒ、式ＩＶ−Ｕｎｓａｔ−Ｓ、式ＩＶ−Ｓａｔ、式ＩＶ−Ｓａｔ−Ｒ、式ＩＶ−Ｓａｔ−Ｓ、式Ｖ、式Ｖ−Ｕｎｓａｔ、式Ｖ−Ｓａｔ、式ＶＩ、式ＶＩ−Ｕｎｓａｔ、式ＶＩ−Ｕｎｓａｔ−Ｒ、式ＶＩ−Ｕｎｓａｔ−Ｓ、式ＶＩ−Ｓａｔ、式ＶＩ−Ｓａｔ−Ｒ、式ＶＩ−Ｓａｔ−Ｓの化合物、式Ａのヒドロキノン、式Ｉのヒドロキノン、式Ｉ−Ｕｎｓａｔのヒドロキノン、式Ｉ−Ｓａｔのヒドロキノン、式ＩＩのヒドロキノン、式ＩＩ−Ｕｎｓａｔのヒドロキノン、式ＩＩ−Ｓａｔのヒドロキノン、式ＩＩＩのヒドロキノン、式ＩＩＩ−Ｕｎｓａｔのヒドロキノン、式ＩＩＩ−Ｓａｔのヒドロキノン、式ＩＶのヒドロキノン、式ＩＶ−Ｕｎｓａｔのヒドロキノン、式ＩＶ−Ｕｎｓａｔ−Ｒのヒドロキノン、式ＩＶ−Ｕｎｓａｔ−Ｓのヒドロキノン、式ＩＶ−Ｓａｔのヒドロキノン、式ＩＶ−Ｓａｔ−Ｒのヒドロキノン、式ＩＶ−Ｓａｔ−Ｓのヒドロキノン、式Ｖのヒドロキノン、式Ｖ−Ｕｎｓａｔのヒドロキノン、式Ｖ−Ｓａｔのヒドロキノン、式ＶＩのヒドロキノン、式ＶＩ−Ｕｎｓａｔのヒドロキノン、式ＶＩ−Ｕｎｓａｔ−Ｒのヒドロキノン、式ＶＩ−Ｕｎｓａｔ−Ｓのヒドロキノン、式ＶＩ−Ｓａｔのヒドロキノン、式ＶＩ−Ｓａｔ−Ｒのヒドロキノン、式ＶＩ−Ｓａｔ−Ｓのヒドロキノン、アルファ−トコトリエノールキノン、ベータ−トコトリエノールキノン、ガンマ−トコトリエノールキノン、デルタ−トコトリエノールキノン、アルファ−トコトリエノールヒドロキノン、ベータ−トコトリエノールヒドロキノン、ガンマ−トコトリエノールヒドロキノン、デルタ−トコトリエノールヒドロキノン、アルファ−トコフェロールキノン、ベータ−トコフェロールキノン、ガンマ−トコフェロールキノン、デルタ−トコフェロールキノン、アルファ−トコフェロールヒドロキノン、ベータ−トコフェロールヒドロキノン、ガンマ−トコフェロールヒドロキノン、デルタ−トコフェロールヒドロキノン、ならびにその塩、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、および溶媒和物からなる群から選択される薬剤の有効量を該被験体に投与することを含む、方法である。一部の実施形態では、前記薬剤は、式ＩＶの化合物：
【化１】
2019501974.tif 000002
（式中、破線で示された各結合は、破線で示された他の結合とは独立に、単結合または二重結合であってもよく、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−Ｉからなる群から選択される）ならびにその立体異性体、立体異性体の混合物、塩、水和物、もしくは溶媒和物、またはそのヒドロキノン形態からなる群から選択される。一部の実施形態では、前記薬剤は、アルファ−トコトリエノールキノン、ベータ−トコトリエノールキノン、ガンマ−トコトリエノールキノン、デルタ−トコトリエノールキノン、アルファ−トコトリエノールヒドロキノン、ベータ−トコトリエノールヒドロキノン、ガンマ−トコトリエノールヒドロキノン、デルタ−トコトリエノールヒドロキノン、アルファ−トコフェロールキノン、ベータ−トコフェロールキノン、ガンマ−トコフェロールキノン、デルタ−トコフェロールキノン、アルファ−トコフェロールヒドロキノン、ベータ−トコフェロールヒドロキノン、ガンマ−トコフェロールヒドロキノン、デルタ−トコフェロールヒドロキノン、ならびにその塩、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、および溶媒和物からなる群から選択される。一部の実施形態では、前記薬剤は、アルファ−トコトリエノールキノン、ベータ−トコトリエノールキノン、ガンマ−トコトリエノールキノン、およびデルタ−トコトリエノールキノン、ならびにその塩、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、および溶媒和物からなる群から選択される。一部の実施形態では、前記薬剤は、アルファ−トコトリエノールヒドロキノン、ベータ−トコトリエノールヒドロキノン、ガンマ−トコトリエノールヒドロキノン、およびデルタ−トコトリエノールヒドロキノン、ならびにその塩、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、および溶媒和物からなる群から選択される。一部の実施形態では、前記薬剤は、アルファ−トコトリエノールキノン、アルファ−トコトリエノールヒドロキノン、ならびにその塩、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、および溶媒和物からなる群から選択される。一部の実施形態では、前記薬剤は、アルファ−トコトリエノールキノン、ならびにその立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、および溶媒和物からなる群から選択される。一部の実施形態では、前記薬剤は、アルファ−トコトリエノールヒドロキノン、ならびにその立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、および溶媒和物からなる群から選択される。一部の実施形態では、前記薬剤は、
【化２】
2019501974.tif 000003
である。一部の実施形態では、前記薬剤は、
【化３】
2019501974.tif 000004
である。上記の実施形態のいずれかを含めた、一部の実施形態では、前記薬剤は、該薬剤と、薬学的に許容されるキャリアとを含む組成物において投与される。上記の実施形態のいずれかを含めた、一部の実施形態では、前記方法は、前記被験体においてチオスルフェートレベルを増加させることを含む。上記の実施形態のいずれかを含めた、一部の実施形態では、前記方法は、シアニド毒作用を解毒すること、腎機能を保存すること、急性肺傷害の処置、ならびに血管内カルシフィラキシス、がん療法における腎臓毒性、抗細菌感染症、抗真菌感染症、潰瘍性大腸炎、高血圧、およびタンパク尿の処置または予防からなる群から選択される。上記の実施形態のいずれかを含めた、一部の実施形態では、前記方法は、前記被験体において硫化水素レベルを低下させることを含む。上記の実施形態のいずれかを含めた、一部の実施形態では、前記方法は、前記被験体において硫化水素レベルの増加を予防することを含む。上記の実施形態のいずれかを含めた、一部の実施形態では、前記被験体は、外部からの硫化水素に曝露されている。上記の実施形態のいずれかを含めた、一部の実施形態では、前記被験体は、外部からの硫化水素に曝露されている可能性がある。上記の実施形態のいずれかを含めた、一部の実施形態では、前記被験体は、Ｈ２Ｓレベルの増加をもたらす障害を患っている。上記の実施形態のいずれかを含めた、一部の実施形態では、前記障害は、ミトコンドリア障害ではない。上記の実施形態のいずれかを含めた、一部の実施形態では、前記障害は、リー症候群ではない。上記の実施形態のいずれかを含めた、一部の実施形態では、前記被験体は、Ｈ２Ｓレベルの増加をもたらす障害を患っていない。上記の実施形態のいずれかを含めた、一部の実施形態では、前記方法は、前記被験体において呼吸数を増加させることを含む。上記の実施形態のいずれかを含めた、一部の実施形態では、前記薬剤は、経口的に投与される。上記の実施形態のいずれかを含めた、一部の実施形態では、前記薬剤は、注射により投与される。上記の実施形態のいずれかを含めた、一部の実施形態では、前記薬剤は、局所的に投与される。上記の実施形態のいずれかを含めた、一部の実施形態では、前記薬剤は、約０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜約３００ｍｇ／ｋｇ体重から独立に選択される量の単回用量または複数回用量で投与される。上記の実施形態のいずれかを含めた、一部の実施形態では、前記薬剤は、約１ｍｇ／ｋｇ体重〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重から独立に選択される量の単回用量または複数回用量で投与される。上記の実施形態のいずれかを含めた、一部の実施形態では、前記薬剤は、約５ｍｇ／ｋｇ体重〜約１５ｍｇ／ｋｇ体重から独立に選択される量の単回用量または複数回用量で投与される。上記の実施形態のいずれかを含めた、一部の実施形態では、チオスルフェートまたは硫化水素濃度は、全血、血漿、血清、白血球、赤血球、または脳脊髄液で測定される。上記の実施形態のいずれかを含めた、一部の実施形態では、チオスルフェートまたは硫化水素濃度は白血球で測定される。上記の実施形態のいずれかを含めた、一部の実施形態では、チオスルフェートまたは硫化水素濃度は血漿で測定される。
【００１０】
本発明の別の態様は、被験体または組織において一時的に代謝状態の低下を誘導し、次いで逆転させる方法であって、（１）硫化水素を被験体または組織に投与して被験体または組織の代謝状態を低下させることと、（２）続いて、式Ａ、式Ｉ、式Ｉ−Ｕｎｓａｔ、式Ｉ−Ｓａｔ、式ＩＩ、式ＩＩ−Ｕｎｓａｔ、式ＩＩ−Ｓａｔ、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ−Ｕｎｓａｔ、式ＩＩＩ−Ｓａｔ、式ＩＶ、式ＩＶ−Ｕｎｓａｔ、式ＩＶ−Ｕｎｓａｔ−Ｒ、式ＩＶ−Ｕｎｓａｔ−Ｓ、式ＩＶ−Ｓａｔ、式ＩＶ−Ｓａｔ−Ｒ、式ＩＶ−Ｓａｔ−Ｓ、式Ｖ、式Ｖ−Ｕｎｓａｔ、式Ｖ−Ｓａｔ、式ＶＩ、式ＶＩ−Ｕｎｓａｔ、式ＶＩ−Ｕｎｓａｔ−Ｒ、式ＶＩ−Ｕｎｓａｔ−Ｓ、式ＶＩ−Ｓａｔ、式ＶＩ−Ｓａｔ−Ｒ、式ＶＩ−Ｓａｔ−Ｓの化合物、式Ａのヒドロキノン、式Ｉのヒドロキノン、式Ｉ−Ｕｎｓａｔのヒドロキノン、式Ｉ−Ｓａｔのヒドロキノン、式ＩＩのヒドロキノン、式ＩＩ−Ｕｎｓａｔのヒドロキノン、式ＩＩ−Ｓａｔのヒドロキノン、式ＩＩＩのヒドロキノン、式ＩＩＩ−Ｕｎｓａｔのヒドロキノン、式ＩＩＩ−Ｓａｔのヒドロキノン、式ＩＶのヒドロキノン、式ＩＶ−Ｕｎｓａｔのヒドロキノン、式ＩＶ−Ｕｎｓａｔ−Ｒのヒドロキノン、式ＩＶ−Ｕｎｓａｔ−Ｓのヒドロキノン、式ＩＶ−Ｓａｔのヒドロキノン、式ＩＶ−Ｓａｔ−Ｒのヒドロキノン、式ＩＶ−Ｓａｔ−Ｓのヒドロキノン、式Ｖのヒドロキノン、式Ｖ−Ｕｎｓａｔのヒドロキノン、式Ｖ−Ｓａｔのヒドロキノン、式ＶＩのヒドロキノン、式ＶＩ−Ｕｎｓａｔのヒドロキノン、式ＶＩ−Ｕｎｓａｔ−Ｒのヒドロキノン、式ＶＩ−Ｕｎｓａｔ−Ｓのヒドロキノン、式ＶＩ−Ｓａｔのヒドロキノン、式ＶＩ−Ｓａｔ−Ｒのヒドロキノン、式ＶＩ−Ｓａｔ−Ｓのヒドロキノン、アルファ−トコトリエノールキノン、ベータ−トコトリエノールキノン、ガンマ−トコトリエノールキノン、デルタ−トコトリエノールキノン、アルファ−トコトリエノールヒドロキノン、ベータ−トコトリエノールヒドロキノン、ガンマ−トコトリエノールヒドロキノン、デルタ−トコトリエノールヒドロキノン、アルファ−トコフェロールキノン、ベータ−トコフェロールキノン、ガンマ−トコフェロールキノン、デルタ−トコフェロールキノン、アルファ−トコフェロールヒドロキノン、ベータ−トコフェロールヒドロキノン、ガンマ−トコフェロールヒドロキノン、デルタ−トコフェロールヒドロキノン、ならびにその塩、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、および溶媒和物からなる群から選択される薬剤（agent）の有効量を被験体または組織に投与することとを含む、方法である。一部の実施形態では、前記薬剤は、式ＩＶの化合物：
【化４】
2019501974.tif 000005
（式中、破線で示された各結合は、破線で示された他の結合とは独立に、単結合または二重結合であってもよく、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−Ｉからなる群から選択される）ならびにその立体異性体、立体異性体の混合物、塩、水和物、もしくは溶媒和物、またはそのヒドロキノン形態からなる群から選択される。一部の実施形態では、前記薬剤は、アルファ−トコトリエノールキノン、ベータ−トコトリエノールキノン、ガンマ−トコトリエノールキノン、デルタ−トコトリエノールキノン、アルファ−トコトリエノールヒドロキノン、ベータ−トコトリエノールヒドロキノン、ガンマ−トコトリエノールヒドロキノン、デルタ−トコトリエノールヒドロキノン、アルファ−トコフェロールキノン、ベータ−トコフェロールキノン、ガンマ−トコフェロールキノン、デルタ−トコフェロールキノン、アルファ−トコフェロールヒドロキノン、ベータ−トコフェロールヒドロキノン、ガンマ−トコフェロールヒドロキノン、デルタ−トコフェロールヒドロキノン、ならびにその塩、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、および溶媒和物からなる群から選択される。一部の実施形態では、前記薬剤は、アルファ−トコトリエノールキノン、ベータ−トコトリエノールキノン、ガンマ−トコトリエノールキノン、およびデルタ−トコトリエノールキノン、ならびにその塩、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、および溶媒和物からなる群から選択される。一部の実施形態では、前記薬剤は、アルファ−トコトリエノールヒドロキノン、ベータ−トコトリエノールヒドロキノン、ガンマ−トコトリエノールヒドロキノン、およびデルタ−トコトリエノールヒドロキノン、ならびにその塩、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、および溶媒和物からなる群から選択される。一部の実施形態では、前記薬剤は、アルファ−トコトリエノールキノン、アルファ−トコトリエノールヒドロキノン、ならびにその塩、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、および溶媒和物からなる群から選択される。一部の実施形態では、前記薬剤は、アルファ−トコトリエノールキノン、ならびにその立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、および溶媒和物からなる群から選択される。一部の実施形態では、前記薬剤は、アルファ−トコトリエノールヒドロキノン、ならびにその立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、および溶媒和物からなる群から選択される。一部の実施形態では、前記薬剤は、
【化５】
2019501974.tif 000006
である。一部の実施形態では、前記薬剤は、
【化６】
2019501974.tif 000007
である。上記の実施形態のいずれかを含めた、一部の実施形態では、前記薬剤は、該薬剤と、薬学的に許容されるキャリアとを含む組成物において投与される。上記の実施形態のいずれかを含めた、一部の実施形態では、前記薬剤は、経口的に投与される。上記の実施形態のいずれかを含めた、一部の実施形態では、前記薬剤は、注射により投与される。上記の実施形態のいずれかを含めた、一部の実施形態では、前記薬剤は、局所的に投与される。上記の実施形態のいずれかを含めた、一部の実施形態では、前記薬剤は、約０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜約３００ｍｇ／ｋｇ体重から独立に選択される量の単回用量または複数回用量で投与される。上記の実施形態のいずれかを含めた、一部の実施形態では、前記薬剤は、約１ｍｇ／ｋｇ体重〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重から独立に選択される量の単回用量または複数回用量で投与される。上記の実施形態のいずれかを含めた、一部の実施形態では、前記薬剤は、約５ｍｇ／ｋｇ体重〜約１５ｍｇ／ｋｇ体重から独立に選択される量の単回用量または複数回用量で投与される。上記の実施形態のいずれかを含めた、一部の実施形態では、チオスルフェートまたは硫化水素濃度は、全血、血漿、血清、白血球、赤血球、または脳脊髄液で測定される。上記の実施形態のいずれかを含めた、一部の実施形態では、チオスルフェートまたは硫化水素濃度は白血球で測定される。上記の実施形態のいずれかを含めた、一部の実施形態では、チオスルフェートまたは硫化水素濃度は血漿で測定される。
【００１１】
本発明の別の態様は、被験体または組織において一時的に低下した代謝状態を逆転させる方法であって、（１）低下した代謝状態を有する被験体または組織を準備することと、（２）続いて、式Ａ、式Ｉ、式Ｉ−Ｕｎｓａｔ、式Ｉ−Ｓａｔ、式ＩＩ、式ＩＩ−Ｕｎｓａｔ、式ＩＩ−Ｓａｔ、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ−Ｕｎｓａｔ、式ＩＩＩ−Ｓａｔ、式ＩＶ、式ＩＶ−Ｕｎｓａｔ、式ＩＶ−Ｕｎｓａｔ−Ｒ、式ＩＶ−Ｕｎｓａｔ−Ｓ、式ＩＶ−Ｓａｔ、式ＩＶ−Ｓａｔ−Ｒ、式ＩＶ−Ｓａｔ−Ｓ、式Ｖ、式Ｖ−Ｕｎｓａｔ、式Ｖ−Ｓａｔ、式ＶＩ、式ＶＩ−Ｕｎｓａｔ、式ＶＩ−Ｕｎｓａｔ−Ｒ、式ＶＩ−Ｕｎｓａｔ−Ｓ、式ＶＩ−Ｓａｔ、式ＶＩ−Ｓａｔ−Ｒ、式ＶＩ−Ｓａｔ−Ｓの化合物、式Ａのヒドロキノン、式Ｉのヒドロキノン、式Ｉ−Ｕｎｓａｔのヒドロキノン、式Ｉ−Ｓａｔのヒドロキノン、式ＩＩのヒドロキノン、式ＩＩ−Ｕｎｓａｔのヒドロキノン、式ＩＩ−Ｓａｔのヒドロキノン、式ＩＩＩのヒドロキノン、式ＩＩＩ−Ｕｎｓａｔのヒドロキノン、式ＩＩＩ−Ｓａｔのヒドロキノン、式ＩＶのヒドロキノン、式ＩＶ−Ｕｎｓａｔのヒドロキノン、式ＩＶ−Ｕｎｓａｔ−Ｒのヒドロキノン、式ＩＶ−Ｕｎｓａｔ−Ｓのヒドロキノン、式ＩＶ−Ｓａｔのヒドロキノン、式ＩＶ−Ｓａｔ−Ｒのヒドロキノン、式ＩＶ−Ｓａｔ−Ｓのヒドロキノン、式Ｖのヒドロキノン、式Ｖ−Ｕｎｓａｔのヒドロキノン、式Ｖ−Ｓａｔのヒドロキノン、式ＶＩのヒドロキノン、式ＶＩ−Ｕｎｓａｔのヒドロキノン、式ＶＩ−Ｕｎｓａｔ−Ｒのヒドロキノン、式ＶＩ−Ｕｎｓａｔ−Ｓのヒドロキノン、式ＶＩ−Ｓａｔのヒドロキノン、式ＶＩ−Ｓａｔ−Ｒのヒドロキノン、式ＶＩ−Ｓａｔ−Ｓのヒドロキノン、アルファ−トコトリエノールキノン、ベータ−トコトリエノールキノン、ガンマ−トコトリエノールキノン、デルタ−トコトリエノールキノン、アルファ−トコトリエノールヒドロキノン、ベータ−トコトリエノールヒドロキノン、ガンマ−トコトリエノールヒドロキノン、デルタ−トコトリエノールヒドロキノン、アルファ−トコフェロールキノン、ベータ−トコフェロールキノン、ガンマ−トコフェロールキノン、デルタ−トコフェロールキノン、アルファ−トコフェロールヒドロキノン、ベータ−トコフェロールヒドロキノン、ガンマ−トコフェロールヒドロキノン、デルタ−トコフェロールヒドロキノン、ならびにその塩、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、および溶媒和物からなる群から選択される薬剤の有効量を被験体または組織に投与することとを含む、方法である。一部の実施形態では、前記薬剤は、式ＩＶの化合物：
【化７】
2019501974.tif 000008
（式中、破線で示された各結合は、破線で示された他の結合とは独立に、単結合または二重結合であってもよく、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−Ｉからなる群から選択される）ならびにその立体異性体、立体異性体の混合物、塩、水和物、もしくは溶媒和物、またはそのヒドロキノン形態からなる群から選択される。一部の実施形態では、前記薬剤は、アルファ−トコトリエノールキノン、ベータ−トコトリエノールキノン、ガンマ−トコトリエノールキノン、デルタ−トコトリエノールキノン、アルファ−トコトリエノールヒドロキノン、ベータ−トコトリエノールヒドロキノン、ガンマ−トコトリエノールヒドロキノン、デルタ−トコトリエノールヒドロキノン、アルファ−トコフェロールキノン、ベータ−トコフェロールキノン、ガンマ−トコフェロールキノン、デルタ−トコフェロールキノン、アルファ−トコフェロールヒドロキノン、ベータ−トコフェロールヒドロキノン、ガンマ−トコフェロールヒドロキノン、デルタ−トコフェロールヒドロキノン、ならびにその塩、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、および溶媒和物からなる群から選択される。一部の実施形態では、前記薬剤は、アルファ−トコトリエノールキノン、ベータ−トコトリエノールキノン、ガンマ−トコトリエノールキノン、およびデルタ−トコトリエノールキノン、ならびにその塩、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、および溶媒和物からなる群から選択される。一部の実施形態では、前記薬剤は、アルファ−トコトリエノールヒドロキノン、ベータ−トコトリエノールヒドロキノン、ガンマ−トコトリエノールヒドロキノン、およびデルタ−トコトリエノールヒドロキノン、ならびにその塩、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、および溶媒和物からなる群から選択される。一部の実施形態では、前記薬剤は、アルファ−トコトリエノールキノン、アルファ−トコトリエノールヒドロキノン、ならびにその塩、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、および溶媒和物からなる群から選択される。一部の実施形態では、前記薬剤は、アルファ−トコトリエノールキノン、ならびにその立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、および溶媒和物からなる群から選択される。一部の実施形態では、前記薬剤は、アルファ−トコトリエノールヒドロキノン、ならびにその立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、および溶媒和物からなる群から選択される。一部の実施形態では、前記薬剤は、
【化８】
2019501974.tif 000009
である。一部の実施形態では、前記薬剤は、
【化９】
2019501974.tif 000010
である。上記の実施形態のいずれかを含めた、一部の実施形態では、前記薬剤は、該薬剤と、薬学的に許容されるキャリアとを含む組成物において投与される。上記の実施形態のいずれかを含めた、一部の実施形態では、前記方法は、経口的に投与される。上記の実施形態のいずれかを含めた、一部の実施形態では、前記薬剤は、注射により投与される。上記の実施形態のいずれかを含めた、一部の実施形態では、前記薬剤は、局所的に投与される。上記の実施形態のいずれかを含めた、一部の実施形態では、前記薬剤は、約０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜約３００ｍｇ／ｋｇ体重から独立に選択される量の単回用量または複数回用量で投与される。上記の実施形態のいずれかを含めた、一部の実施形態では、前記薬剤は、約１ｍｇ／ｋｇ体重〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重から独立に選択される量の単回用量または複数回用量で投与される。上記の実施形態のいずれかを含めた、一部の実施形態では、前記薬剤は、約５ｍｇ／ｋｇ体重〜約１５ｍｇ／ｋｇ体重から独立に選択される量の単回用量または複数回用量で投与される。上記の実施形態のいずれかを含めた、一部の実施形態では、チオスルフェートまたは硫化水素濃度は、全血、血漿、血清、白血球、赤血球、または脳脊髄液で測定される。上記の実施形態のいずれかを含めた、一部の実施形態では、チオスルフェートまたは硫化水素濃度は白血球で測定される。上記の実施形態のいずれかを含めた、一部の実施形態では、チオスルフェートまたは硫化水素濃度は血漿で測定される。一部の例では、硫化水素を被験体または組織に投与して被験体または組織の代謝状態を低下させることによって、低下した代謝状態を有する被験体または組織を準備する。本明細書で開示されている一部のまたはいずれかの実施形態では、化合物、組成物、または薬剤は、そのプロドラッグ、塩、ホスフェート置換形態、結晶形態、非結晶形態、アイソトポローグ、重水素化形態、水和物、または溶媒和物ではない。本明細書で開示されている一部のまたはいずれかの実施形態では、化合物、組成物、または薬剤は、その塩、立体異性体、立体異性体の混合物、水和物、または溶媒和物である。本明細書で開示されている一部のまたはいずれかの実施形態では、化合物、組成物、または薬剤は、その立体異性体または立体異性体の混合物である。
【００１２】
上記の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、薬剤は、式Ａの１種または複数種の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、立体異性体の混合物、塩、ホスフェート置換形態、結晶形態、非結晶形態、重水素化形態、水和物、および溶媒和物、またはそのヒドロキノン形態から選択される。上記の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、薬剤は、式Ａの１種または複数種の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、立体異性体の混合物、ホスフェート置換形態、および重水素化形態、またはそのヒドロキノン形態から選択される。上記の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、薬剤は、式Ａの１種または複数種の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、および立体異性体の混合物、またはそのヒドロキノン形態から選択される。
【００１３】
上記の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、薬剤は、式Ｉの１種または複数種の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、立体異性体の混合物、塩、ホスフェート置換形態、結晶形態、非結晶形態、重水素化形態、水和物、および溶媒和物、またはそのヒドロキノン形態から選択される。上記の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、薬剤は、式Ｉの１種または複数種の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、立体異性体の混合物、ホスフェート置換形態、および重水素化形態、またはそのヒドロキノン形態から選択される。上記の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、薬剤は、式Ｉの１種または複数種の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、および立体異性体の混合物、またはそのヒドロキノン形態から選択される。
【００１４】
上記の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、薬剤は、式Ｉ−Ｕｎｓａｔの１種または複数種の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、立体異性体の混合物、塩、ホスフェート置換形態、結晶形態、非結晶形態、重水素化形態、水和物、および溶媒和物、またはそのヒドロキノン形態から選択される。上記の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、薬剤は、式Ｉ−Ｕｎｓａｔの１種または複数種の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、立体異性体の混合物、ホスフェート置換形態、および重水素化形態、またはそのヒドロキノン形態から選択される。上記の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、薬剤は、式Ｉ−Ｕｎｓａｔの１種または複数種の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、および立体異性体の混合物、またはそのヒドロキノン形態から選択される。
【００１５】
上記の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、薬剤は、式Ｉ−Ｓａｔの１種または複数種の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、立体異性体の混合物、塩、ホスフェート置換形態、結晶形態、非結晶形態、重水素化形態、水和物、および溶媒和物、またはそのヒドロキノン形態から選択される。上記の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、薬剤は、式Ｉ−Ｓａｔの１種または複数種の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、立体異性体の混合物、ホスフェート置換形態、および重水素化形態、またはそのヒドロキノン形態から選択される。上記の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、薬剤は、式Ｉ−Ｓａｔの１種または複数種の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、および立体異性体の混合物、またはそのヒドロキノン形態から選択される。
【００１６】
上記の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、薬剤は、式ＩＩの１種または複数種の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、立体異性体の混合物、塩、ホスフェート置換形態、結晶形態、非結晶形態、重水素化形態、水和物、および溶媒和物、またはそのヒドロキノン形態から選択される。上記の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、薬剤は、式ＩＩの１種または複数種の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、立体異性体の混合物、ホスフェート置換形態、および重水素化形態、またはそのヒドロキノン形態から選択される。上記の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、薬剤は、式ＩＩの１種または複数種の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、および立体異性体の混合物、またはそのヒドロキノン形態から選択される。
【００１７】
上記の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、薬剤は、式ＩＩ−Ｕｎｓａｔの１種または複数種の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、立体異性体の混合物、塩、ホスフェート置換形態、結晶形態、非結晶形態、重水素化形態、水和物、および溶媒和物、またはそのヒドロキノン形態から選択される。上記の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、薬剤は、式ＩＩ−Ｕｎｓａｔの１種または複数種の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、立体異性体の混合物、ホスフェート置換形態、および重水素化形態、またはそのヒドロキノン形態から選択される。上記の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、薬剤は、式ＩＩ−Ｕｎｓａｔの１種または複数種の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、および立体異性体の混合物、またはそのヒドロキノン形態から選択される。
【００１８】
上記の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、薬剤は、式ＩＩ−Ｓａｔの１種または複数種の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、立体異性体の混合物、塩、ホスフェート置換形態、結晶形態、非結晶形態、重水素化形態、水和物、および溶媒和物、またはそのヒドロキノン形態から選択される。上記の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、薬剤は、式ＩＩ−Ｓａｔの１種または複数種の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、立体異性体の混合物、ホスフェート置換形態、および重水素化形態、またはそのヒドロキノン形態から選択される。上記の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、薬剤は、式ＩＩ−Ｓａｔの１種または複数種の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、および立体異性体の混合物、またはそのヒドロキノン形態から選択される。
【００１９】
上記の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、薬剤は、式ＩＩＩの１種または複数種の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、立体異性体の混合物、塩、ホスフェート置換形態、結晶形態、非結晶形態、重水素化形態、水和物、および溶媒和物、またはそのヒドロキノン形態から選択される。上記の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、薬剤は、式ＩＩＩの１種または複数種の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、立体異性体の混合物、ホスフェート置換形態、および重水素化形態、またはそのヒドロキノン形態から選択される。上記の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、薬剤は、式ＩＩＩの１種または複数種の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、および立体異性体の混合物、またはそのヒドロキノン形態から選択される。
【００２０】
上記の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、薬剤は、式ＩＩＩ−Ｕｎｓａｔの１種または複数種の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、立体異性体の混合物、塩、ホスフェート置換形態、結晶形態、非結晶形態、重水素化形態、水和物、および溶媒和物、またはそのヒドロキノン形態から選択される。上記の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、薬剤は、式ＩＩＩ−Ｕｎｓａｔの１種または複数種の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、立体異性体の混合物、ホスフェート置換形態、および重水素化形態、またはそのヒドロキノン形態から選択される。上記の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、薬剤は、式ＩＩＩ−Ｕｎｓａｔの１種または複数種の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、および立体異性体の混合物、またはそのヒドロキノン形態から選択される。
【００２１】
上記の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、薬剤は、式ＩＩＩ−Ｓａｔの１種または複数種の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、立体異性体の混合物、塩、ホスフェート置換形態、結晶形態、非結晶形態、重水素化形態、水和物、および溶媒和物、またはそのヒドロキノン形態から選択される。上記の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、薬剤は、式ＩＩＩ−Ｓａｔの１種または複数種の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、立体異性体の混合物、ホスフェート置換形態、および重水素化形態、またはそのヒドロキノン形態から選択される。上記の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、薬剤は、式ＩＩＩ−Ｓａｔの１種または複数種の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、および立体異性体の混合物、またはそのヒドロキノン形態から選択される。
【００２２】
上記の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、薬剤は、式ＩＶの１種または複数種の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、立体異性体の混合物、塩、ホスフェート置換形態、結晶形態、非結晶形態、重水素化形態、水和物、および溶媒和物、またはそのヒドロキノン形態から選択される。上記の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、薬剤は、式ＩＶの１種または複数種の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、立体異性体の混合物、ホスフェート置換形態、および重水素化形態、またはそのヒドロキノン形態から選択される。上記の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、薬剤は、式ＩＶの１種または複数種の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、および立体異性体の混合物、またはそのヒドロキノン形態から選択される。
【００２３】
上記の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、薬剤は、式ＩＶ−Ｕｎｓａｔの１種または複数種の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、立体異性体の混合物、塩、ホスフェート置換形態、結晶形態、非結晶形態、重水素化形態、水和物、および溶媒和物、またはそのヒドロキノン形態から選択される。上記の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、薬剤は、式ＩＶ−Ｕｎｓａｔの１種または複数種の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、立体異性体の混合物、ホスフェート置換形態、および重水素化形態、またはそのヒドロキノン形態から選択される。上記の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、薬剤は、式ＩＶ−Ｕｎｓａｔの１種または複数種の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、および立体異性体の混合物、またはそのヒドロキノン形態から選択される。
【００２４】
上記の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、薬剤は、式ＩＶ−Ｓａｔの１種または複数種の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、立体異性体の混合物、塩、ホスフェート置換形態、結晶形態、非結晶形態、重水素化形態、水和物、および溶媒和物、またはそのヒドロキノン形態から選択される。上記の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、薬剤は、式ＩＶ−Ｓａｔの１種または複数種の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、立体異性体の混合物、ホスフェート置換形態、および重水素化形態、またはそのヒドロキノン形態から選択される。上記の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、薬剤は、式ＩＶ−Ｓａｔの１種または複数種の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、および立体異性体の混合物、またはそのヒドロキノン形態から選択される。
【００２５】
上記の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、薬剤は、式Ｖの１種または複数種の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、立体異性体の混合物、塩、ホスフェート置換形態、結晶形態、非結晶形態、重水素化形態、水和物、および溶媒和物、またはそのヒドロキノン形態から選択される。上記の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、薬剤は、式Ｖの１種または複数種の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、立体異性体の混合物、ホスフェート置換形態、および重水素化形態、またはそのヒドロキノン形態から選択される。上記の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、薬剤は、式Ｖの１種または複数種の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、および立体異性体の混合物、またはそのヒドロキノン形態から選択される。
【００２６】
上記の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、薬剤は、式Ｖ−Ｕｎｓａｔの１種または複数種の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、立体異性体の混合物、塩、ホスフェート置換形態、結晶形態、非結晶形態、重水素化形態、水和物、および溶媒和物、またはそのヒドロキノン形態から選択される。上記の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、薬剤は、式Ｖ−Ｕｎｓａｔの１種または複数種の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、立体異性体の混合物、ホスフェート置換形態、および重水素化形態、またはそのヒドロキノン形態から選択される。上記の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、薬剤は、式Ｖ−Ｕｎｓａｔの１種または複数種の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、および立体異性体の混合物、またはそのヒドロキノン形態から選択される。
【００２７】
上記の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、薬剤は、式Ｖ−Ｓａｔの１種または複数種の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、立体異性体の混合物、塩、ホスフェート置換形態、結晶形態、非結晶形態、重水素化形態、水和物、および溶媒和物、またはそのヒドロキノン形態から選択される。上記の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、薬剤は、式Ｖ−Ｓａｔの１種または複数種の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、立体異性体の混合物、ホスフェート置換形態、および重水素化形態、またはそのヒドロキノン形態から選択される。上記の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、薬剤は、式Ｖ−Ｓａｔの１種または複数種の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、および立体異性体の混合物、またはそのヒドロキノン形態から選択される。
【００２８】
上記の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、薬剤は、式ＶＩの１種または複数種の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、立体異性体の混合物、塩、ホスフェート置換形態、結晶形態、非結晶形態、重水素化形態、水和物、および溶媒和物、またはそのヒドロキノン形態から選択される。上記の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、薬剤は、式ＶＩの１種または複数種の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、立体異性体の混合物、ホスフェート置換形態、および重水素化形態、またはそのヒドロキノン形態から選択される。上記の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、薬剤は、式ＶＩの１種または複数種の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、および立体異性体の混合物、またはそのヒドロキノン形態から選択される。
【００２９】
上記の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、薬剤は、式ＶＩ−Ｕｎｓａｔの１種または複数種の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、立体異性体の混合物、塩、ホスフェート置換形態、結晶形態、非結晶形態、重水素化形態、水和物、および溶媒和物、またはそのヒドロキノン形態から選択される。上記の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、薬剤は、式ＶＩ−Ｕｎｓａｔの１種または複数種の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、立体異性体の混合物、ホスフェート置換形態、および重水素化形態、またはそのヒドロキノン形態から選択される。上記の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、薬剤は、式ＶＩ−Ｕｎｓａｔの１種または複数種の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、および立体異性体の混合物、またはそのヒドロキノン形態から選択される。
【００３０】
上記の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、薬剤は、式ＶＩ−Ｓａｔの１種または複数種の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、立体異性体の混合物、塩、ホスフェート置換形態、結晶形態、非結晶形態、重水素化形態、水和物、および溶媒和物、またはそのヒドロキノン形態から選択される。上記の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、薬剤は、式ＶＩ−Ｓａｔの１種または複数種の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、立体異性体の混合物、ホスフェート置換形態、および重水素化形態、またはそのヒドロキノン形態から選択される。上記の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、薬剤は、式ＶＩ−Ｓａｔの１種または複数種の化合物、ならびにそのすべての立体異性体、および立体異性体の混合物、またはそのヒドロキノン形態から選択される。
【００３１】
上記の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、薬剤は、アルファ−トコトリエノールキノン、ベータ−トコトリエノールキノン、ガンマ−トコトリエノールキノン、およびデルタ−トコトリエノールキノンからなる群から選択される１種または複数種の化合物を含む。一実施形態では、薬剤は、アルファ−トコトリエノールキノンを含む。一実施形態では、薬剤は、ベータ−トコトリエノールキノンを含む。一実施形態では、薬剤は、ガンマ−トコトリエノールキノンを含む。一実施形態では、薬剤は、デルタ−トコトリエノールキノンを含む。一部のまたはいずれかの実施形態では、アルファ、ベータ、ガンマ、およびデルタ−トコトリエノールキノンは、天然に存在する立体化学、すなわち３Ｒ−ヒドロキシ−６Ｅ−１０Ｅを有する。
【００３２】
上記の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、薬剤は、アルファ−トコトリエノールヒドロキノン、ベータ−トコトリエノールヒドロキノン、ガンマ−トコトリエノールヒドロキノン、およびデルタ−トコトリエノールヒドロキノンからなる群から選択される１種または複数種の化合物を含む。一実施形態では、薬剤は、アルファ−トコトリエノールヒドロキノンを含む。一実施形態では、薬剤は、ベータ−トコトリエノールヒドロキノンを含む。一実施形態では、薬剤は、ガンマ−トコトリエノールヒドロキノンを含む。一実施形態では、薬剤は、デルタ−トコトリエノールヒドロキノンを含む。一部のまたはいずれかの実施形態では、アルファ、ベータ、ガンマ、およびデルタ−トコトリエノールヒドロキノンは、天然に存在する立体化学、すなわち３Ｒ−ヒドロキシ−６Ｅ−１０Ｅを有する。
【００３３】
上記の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、薬剤は、アルファ−トコフェロールキノン、ベータ−トコフェロールキノン、ガンマ−トコフェロールキノン、およびデルタ−トコフェロールキノンからなる群から選択される１種または複数種の化合物を含む。一実施形態では、薬剤は、アルファ−トコフェロールキノンを含む。一実施形態では、薬剤は、ベータ−トコフェロールキノンを含む。一実施形態では、薬剤は、ガンマ−トコフェロールキノンを含む。一実施形態では、薬剤は、デルタ−トコフェロールキノンを含む。一部のまたはいずれかの実施形態では、アルファ、ベータ、ガンマ、およびデルタ−トコフェロールキノンは、天然に存在する立体化学、すなわち尾部の基上に３（Ｒ）−ヒドロキシおよび７（Ｒ）−メチルおよび１１（Ｒ）−メチルを有する。
【００３４】
上記の実施形態のいずれかを含めた、本発明の別の実施形態では、薬剤は、アルファ−トコフェロールヒドロキノン、ベータ−トコフェロールヒドロキノン、ガンマ−トコフェロールヒドロキノン、およびデルタ−トコフェロールヒドロキノンからなる群から選択される１種または複数種の化合物を含む。一実施形態では、薬剤は、アルファ−トコフェロールヒドロキノンを含む。一実施形態では、薬剤は、ベータ−トコフェロールヒドロキノンを含む。一実施形態では、薬剤は、ガンマ−トコフェロールキノンを含む。一実施形態では、薬剤は、デルタ−トコフェロールヒドロキノンを含む。一部のまたはいずれかの実施形態では、アルファ、ベータ、ガンマ、およびデルタ−トコフェロールヒドロキノンは、天然に存在する立体化学、すなわち尾部の基上に３（Ｒ）−ヒドロキシおよび７（Ｒ）−メチルおよび１１（Ｒ）−メチルを有する。
【００３５】
上記の化合物のすべてを含む、本明細書に記載されている化合物のいずれか１種または複数種を、薬学的に許容されるキャリア、薬学的に許容される賦形剤、または薬学的に許容されるビヒクルを含む組成物において使用することができる。上記の化合物のすべてを含めた、本明細書に記載されている化合物のいずれか１種または複数種は、単位用量製剤へと製剤化することができる。
【００３６】
本明細書に記載されている化合物、組成物、製剤および方法のすべてに対して、キノン形態のいずれの化合物、組成物、または製剤も、所望する場合、その還元型形態（ヒドロキノン）でも使用することができる。すなわち、シクロヘキサジエンジオン化合物（酸化キノン）形態として本明細書で列挙した化合物は、所望する場合、これらのベンゼンジオール（還元型ヒドロキノン）形態としても使用することができる。
【００３７】
本明細書に記載されているすべての化合物、組成物、および製剤、ならびに本明細書に記載されている化合物または組成物または製剤を使用するすべての方法に対して、化合物または組成物は、列挙された成分もしくはステップを含むことができるか、または列挙された成分もしくはステップ「から本質的になる」ことができるか、または列挙された成分もしくはステップ「からなる」ことができる。すなわち、移行句「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」は、移行句「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」または「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」で置き換えることができる。代わりに、一部のまたはいずれか実施形態では、移行句「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」は、移行句「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」または「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ  ｏｆ）」で置き換えることができる。組成物が列挙された成分「から本質的になる」と記載されている場合、組成物は、列挙された成分を含有し、処置している状態に実質的に影響を与えない他の成分を含有してもよいが、明示的に列挙された成分以外の、処置している状態に実質的に影響を及ぼす他のいずれの成分も含有しない。または、組成物が処置している状態に実質的に影響を及ぼす列挙された成分以外の余分な成分を実際含有する場合、この組成物は、処置している状態に実質的に影響を及ぼすのに十分な、余分な成分の濃度または量を含有しない。方法が列挙されたステップ「から本質的になる」と記載されている場合、この方法は、列挙されたステップを含有し、処置している状態に実質的に影響を及ぼさない他のステップを含有し得るが、この方法は、明示的に列挙されたステップ以外の、処置している状態に実質的に影響を及ぼす他のいずれのステップも含有しない。非限定的具体例として、組成物がある成分「から本質的になる」と記載されている場合、この組成物は、処置している状態に実質的に影響を及ぼさない薬学的に許容されるキャリア、ビヒクル、賦形剤、または希釈剤および他のこのような成分の任意の量をさらに含有し得る。
【００３８】
一部の実施形態では、本発明は、スルフィド：キノンオキシドレダクターゼの活性をモジュレートすることが可能な分子を同定するためのスクリーニングの方法を提供する。スルフィド：キノンオキシドレダクターゼは、本明細書に提供されている任意のスルフィド：キノンオキシドレダクターゼを含めた、当業者に公知の任意のスルフィド：キノンオキシドレダクターゼであってよい。本方法は、スルフィド：キノンオキシドレダクターゼまたはスルフィド：キノンオキシドレダクターゼを発現する細胞を、試験分子と接触させるステップと、スルフィド：キノンオキシドレダクターゼの少なくとも１種の活性を測定するステップとを含む。スルフィド：キノンオキシドレダクターゼ活性をモジュレートする分子は、その活性をモジュレートすることが可能な分子として同定される。スクリーニングアッセイにより同定された分子は、本明細書に記載されている処置または予防の任意の方法のために、被験体に投与することができる。例示的試験分子として、有機合成もしくはコンビナトリアル化学により得ることができる有機小分子（例えば、分子量１ｋＤ未満を有する）；核酸およびタンパク質が挙げられる。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１】図１は、実施例３に記載されているとおり、ＥＰＩ−７４３の投与時間の関数としての［チオスルフェート］濃度のプロットである。
【００４０】
【図２】図２は、実施例４に記載されているとおり、ＥＰＩ−７４３で処理した、ＡＴＧストレスを受けた細胞についての細胞内［システイン］のグラフである。
【００４１】
【図３】図３は、実施例４に記載されているとおり、ＥＰＩ−７４３で処理した、ＡＴＧストレスを受けた細胞についての細胞内［チオスルフェート］のグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
本発明は、被験体、組織および／または細胞におけるチオスルフェートを増加させること、硫化水素を減少させること、および／または硫化水素の増加を予防することにおける使用のための化合物および組成物を提供する。
【００４３】
本明細書で使用されている略語は、特に明記しない限り、化学的および生物学的な技術の範囲内でのこれらの従来の意味を有する。
【００４４】
値またはパラメーターに付く「約」への言及は、本明細書では、値またはパラメーターそれ自体を対象とする変化形を含む（および記載している）。例えば、「約Ｘ」に言及している記載は、「Ｘ」の記載を含む。
【００４５】
「ａ」または「ａｎ」という用語は、本明細書で使用される場合、他に文脈により明らかに指示されていない限り、一または一より多いことを意味する。
【００４６】
「被験体」、「個体」、または「患者」とは、個々の生物、好ましくは脊椎動物、より好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。一部の例では、被験体は、ある特定の状態、例えば、これらに限定されないが、代謝率の低下を有する。他の非限定的な例では、被験体は、Ｈ２Ｓに曝露されている。他の非限定的な例では、被験体は、０．５またはそれよりも大きい［Ｈ２Ｓ］／［Ｓ２Ｏ３２−］比を含む組織を有する。他の非限定的な例では、被験体は、０．６またはそれよりも大きい［Ｈ２Ｓ］／［Ｓ２Ｏ３２−］比を含む組織を有する。他の非限定的な例では、被験体は、０．７またはそれよりも大きい［Ｈ２Ｓ］／［Ｓ２Ｏ３２−］比を含む組織を有する。他の非限定的な例では、被験体はＳＱＯＲのモジュレーターでの処置を必要とする。他の非限定的な例では、被験体はＳＱＯＲの阻害剤に曝露されている。他の非限定的な例では、被験体はＳＱＯＲのアゴニストに曝露されている。他の非限定的な例では、被験体はＳＱＯＲのアンタゴニストに曝露されている。他の非限定的な例では、被験体はＳＱＯＲの活性剤での処置を必要とする。他の非限定的な例では、被験体は２０ｎＭまたはそれ未満のチオスルフェートを含む組織を有する。
【００４７】
「組織」とは、脊椎動物、より好ましくは、哺乳動物、最も好ましくはヒトの、またはこれら由来の組織を示す。
【００４８】
チオスルフェートレベルの増加との関連で、化合物の「有効量」とは、被験体、組織、または細胞においてチオスルフェートレベルを増加させるのに十分な化合物の量である。一部の実施形態では、有効量とは、本明細書で開示されている１種または複数種の化合物または組成物が与えられた細胞、組織、もしくは被験体において、本明細書で開示されている１種または複数種の化合物または組成物が与えられなかった細胞、組織、または被験体と比較して、低いチオスルフェートレベルにより引き起こされる、またはチオスルフェートで処置され得る障害の１種または複数種の症状を予防する、抑制する、排除する、回復する、進行を遅滞させる、または減少させることを意味する。有効量は１つまたは複数の用量で送達されてもよい。一部の実施形態では、有効量は被験体に全身的に送達されてもよい。一部の実施形態では、有効量は、目的の組織に、または単離した組織に局所的に送達されてもよい。
【００４９】
硫化水素の減少または硫化水素の増加の予防との関連で、化合物の「有効量」とは、被験体、組織、または細胞において、Ｈ２Ｓレベルを低下させる、またはＨ２Ｓレベルの増加を予防するのに十分な化合物の量である。有効量は１つまたは複数の用量で送達されてもよい。一部の実施形態では、有効量は個体に全身的に送達されてもよい。一部の実施形態では、有効量は目的の組織、または単離した組織に局所的に送達されてもよい。Ｈ２Ｓレベル（複数可）は、Ｈ２Ｓのビス−ブロモビマン（bis-bromobimane）付加体としてＨ２Ｓを誘導体化することにより、目的のマトリックス（例えば、細胞、血漿、全血、または組織（例えば、疾患の病理組織））において測定することができる。例えば、Shen,  X.ら、Measurement  of  plasma  hydrogen  sulfide  in  vivo  and  in  vitro、Free  Radical  Biology  and  Medicine、５０巻（２０１１年）、１０２１〜１０３１頁を参照されたい。一部の実施形態では、「有効量」は、Ｈ２Ｓレベルの増加に関係した障害もしくは障害の１種もしくは複数種の症状、またはＨ２Ｓレベルの増加に関係した１種もしくは複数種の症状を予防する、低減する、排除する、その進行を遅滞させる、またはその重症度を低減させるのに十分である。
【００５０】
個体、組織、または細胞において一時的に代謝状態の低下を誘導して、これに続いて一時的に低下した代謝状態を逆転させるための方法との関連で、「有効量」は、個体または組織において低下した代謝状態の１種または複数種の症状を少なくとも部分的に逆転させるのに十分である。有効量は、１つまたは複数の用量で送達されてもよい。一部の実施形態では、有効量は個体に全身的に送達されてもよい。一部の実施形態では、有効量は、目的の組織、または単離した組織に局所的に送達されてもよい。
【００５１】
化合物の「治療有効量」とは、被験体に投与した場合、障害または障害の１種もしくは複数種の症状のいずれかを低減または排除する、あるいは障害または障害の１種もしくは複数種の症状の進行を遅滞させる、あるいは障害または障害の１種もしくは複数種の症状の重症度を低減する、あるいは障害の臨床徴候を抑制する、あるいは障害の有害症状の徴候を抑制するのに十分である化合物の量である。治療有効量は、１回または複数回の投与で与えることができる。
【００５２】
化合物の「予防有効量」とは、障害が発症する前に被験体に投与された場合、障害の有害作用、もしくは障害の臨床徴候を抑制する、または障害の有害症状の徴候を抑制するのに十分な化合物の量である。予防有効量は、１回または複数回の投与で与えることができる。
【００５３】
「薬剤」は、被験体、組織、または細胞において、チオスルフェートを増加させる、硫化水素を減少させる、および／または硫化水素の増加を予防するのに適切な化合物である。一部のまたはいずれかの実施形態では、薬剤は、式Ａ、式Ｉ、式Ｉ−Ｕｎｓａｔ、式Ｉ−Ｓａｔ、式ＩＩ、式ＩＩ−Ｕｎｓａｔ、式ＩＩ−Ｓａｔ、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ−Ｕｎｓａｔ、式ＩＩＩ−Ｓａｔ、式ＩＶ、式ＩＶ−Ｕｎｓａｔ、式ＩＶ−Ｕｎｓａｔ−Ｒ、式ＩＶ−Ｕｎｓａｔ−Ｓ、式ＩＶ−Ｓａｔ、式ＩＶ−Ｓａｔ−Ｒ、式ＩＶ−Ｓａｔ−Ｓ、式Ｖ、式Ｖ−Ｕｎｓａｔ、式Ｖ−Ｓａｔ、式ＶＩ、式ＶＩ−Ｕｎｓａｔ、式ＶＩ−Ｕｎｓａｔ−Ｒ、式ＶＩ−Ｕｎｓａｔ−Ｓ、式ＶＩ−Ｓａｔ、式ＶＩ−Ｓａｔ−Ｒ、および式ＶＩ−Ｓａｔ−Ｓ、またはそれらの式のいずれかのヒドロキノン、ならびに本明細書で開示されているトコトリエノールキノン、トコトリエノールヒドロキノン、トコフェロールキノン、およびトコフェロールヒドロキノン、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、塩、ホスフェート置換形態、結晶形態、非結晶形態、アイソトポローグ、重水素化形態、水和物、または溶媒和物の１種もしくは複数種の化合物または組成物である。
【００５４】
本明細書で使用される場合、「スルフィド：キノンオキシドレダクターゼ」「ＳＱＯＲ」または「ＳＱＲ」という用語は、一般的にＳＯ３２−を消費し、ヒドロキノンおよびＳ２Ｏ３２−を生成するＨ２Ｓからキノンへの２電子移動を触媒する（一部の実施形態では、Ｈ２ＳＯ３を一般的に消費し、ヒドロキノンおよびＨ２Ｓ２Ｏ３を生成する、Ｈ２Ｓからキノンへの２電子移動を触媒する）ことが可能なミトコンドリアの酵素を指す。スルフィド：キノンオキシドレダクターゼ酵素は、酵素（ＥＣ）番号１．８．５．４に属する。ある特定の実施形態では、この用語は、ＦＡＤコファクターを有する酵素を指す。一部の例では、野生型スルフィド：キノンオキシドレダクターゼおよび１０までのアミノ酸置換または１０までの保存的アミノ酸置換を有する変異体スルフィド：キノンオキシドレダクターゼを含む、有用なスルフィド：キノンオキシドレダクターゼが本明細書に提供される。
【００５５】
本明細書に記載されている実施形態は、別段示されない限り、当該技術分野の範囲内である、細胞生物学、毒性学、分子生物学、生化学、細胞培養、免疫学、オンコロジー、組換えＤＮＡの分野、および関連分野における標準的方法および従来技術を利用する。このような技術は文献に記載されており、これによって、当業者に利用可能である。例えば、以下を参照されたい。Alberts,  B.ら、「Molecular  Biology  of  the  Cell」、第５”版、Garland  Science、New  York、N.Y.、２００８年；Voet,  D.ら、「Fundamentals  of  Biochemistry:  Life  at  the  Molecular  Level」、第３版、John  Wiley  &  Sons、Hoboken、N.J.、２００８年；Sambrook,  J.ら、「Molecular  Cloning:  A  Laboratory  Manual」、第３版、Cold  Spring  Harbor  Laboratory  Press、２００１年；Ausubel,  F.ら、「Current  Protocols  in  Molecular  Biology」、John  Wiley  &  Sons、New  York、１９８７年および定期的アップデート；Freshney,  R.I.、「Culture  of  Animal  Cells:  A  Manual  of  Basic  Technique」、第４版、John  Wiley  &  Sons、Somerset、N.J.  、２０００年；および「Methods  in  Enzymology」シリーズ、Academic  Press、San  Diego、Calif.
【００５６】
本発明における使用のための化合物
式Ａ、式Ｉ、式Ｉ−Ｕｎｓａｔ、式Ｉ−Ｓａｔ、式ＩＩ、式ＩＩ−Ｕｎｓａｔ、式ＩＩ−Ｓａｔ、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ−Ｕｎｓａｔ、式ＩＩＩ−Ｓａｔ、式ＩＶ、式ＩＶ−Ｕｎｓａｔ、式ＩＶ−Ｕｎｓａｔ−Ｒ、式ＩＶ−Ｕｎｓａｔ−Ｓ、式ＩＶ−Ｓａｔ、式ＩＶ−Ｓａｔ−Ｒ、式ＩＶ−Ｓａｔ−Ｓ、式Ｖ、式Ｖ−Ｕｎｓａｔ、式Ｖ−Ｓａｔ、式ＶＩ、式ＶＩ−Ｕｎｓａｔ、式ＶＩ−Ｕｎｓａｔ−Ｒ、式ＶＩ−Ｕｎｓａｔ−Ｓ、式ＶＩ−Ｓａｔ、式ＶＩ−Ｓａｔ−Ｒ、および式ＶＩ−Ｓａｔ−Ｓ、またはそれらの式のいずれかのヒドロキノン、ならびに以下に記載の種々のトコトリエノールキノン、トコトリエノールヒドロキノン、トコフェロールキノン、およびトコフェロールヒドロキノンの以下に開示される化合物は、本発明に記載される薬剤として使用することができる。
【００５７】
本発明における使用のための化合物は、式Ａの１種または複数種の化合物：
【化１０】
2019501974.tif 000011
（式中、
破線で示された各結合は、破線で示された他の結合とは独立に、単結合または二重結合であってもよく、
ｎは、１、２、または３であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−Ｉから選択され、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、ヒドロキシおよび（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルから選択され、Ｒ６は水素であるか、または
Ｒ４は（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、およびＲ５およびＲ６は、水素であるか、または
Ｒ４は（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルであり、Ｒ５およびＲ６は一緒になって、これらが結合している炭素原子との間に二重結合である第２の結合を形成する）
またはその立体異性体、立体異性体の混合物、塩、ホスフェート置換形態、結晶形態、非結晶形態、アイソトポローグ、重水素化形態、水和物、もしくは溶媒和物、またはそのヒドロキノン形態を含む。一部の実施形態では、ｎは１である。一部の実施形態では、ｎは２である。一部の実施形態では、ｎは３である。
【００５８】
本発明における使用のための化合物は、式Ｉの１種または複数種の化合物：
【化１１】
2019501974.tif 000012
（式中、
破線で示された各結合は、破線で示された他の結合とは独立に、単結合または二重結合であってもよく、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−Ｉから選択され、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、ヒドロキシおよび（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルから選択され、Ｒ６は水素であるか、または
Ｒ４は（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、およびＲ５およびＲ６は、水素であるか、または
Ｒ４は（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルであり、Ｒ５およびＲ６は一緒になって、これらが結合している炭素原子との間に二重結合である第２の結合を形成する）
またはその立体異性体、立体異性体の混合物、塩、ホスフェート置換形態、結晶形態、非結晶形態、アイソトポローグ、重水素化形態、水和物、もしくは溶媒和物、またはそのヒドロキノン形態を含む。
【００５９】
本発明における使用のための化合物はまた、式Ｉ−Ｕｎｓａｔの１種または複数種の化合物：
【化１２】
2019501974.tif 000013
（式中、置換基は式Ｉについて示されている通りである）またはその立体異性体、立体異性体の混合物、塩、ホスフェート置換形態、結晶形態、非結晶形態、アイソトポローグ、重水素化形態、水和物、もしくは溶媒和物、またはそのヒドロキノン形態を含む。
【００６０】
本発明における使用のための化合物はまた、式Ｉ−Ｓａｔの１種または複数種の化合物：
【化１３】
2019501974.tif 000014
（式中、置換基は式Ｉについて示されている通りである）またはその立体異性体、立体異性体の混合物、塩、ホスフェート置換形態、結晶形態、非結晶形態、アイソトポローグ、重水素化形態、水和物、もしくは溶媒和物、またはそのヒドロキノン形態を含む。
【００６１】
本発明における使用のための化合物はまた、式ＩＩの１種または複数種の化合物：
【化１４】
2019501974.tif 000015
（式中、結合および置換基は式Ｉについて示されている通りである）またはその立体異性体、立体異性体の混合物、塩、ホスフェート置換形態、結晶形態、非結晶形態、アイソトポローグ、重水素化形態、水和物、もしくは溶媒和物、またはそのヒドロキノン形態を含む。
【００６２】
本発明における使用のための化合物はまた、式ＩＩ−Ｕｎｓａｔの１種または複数種の化合物：
【化１５】
2019501974.tif 000016
（式中、置換基は式Ｉについて示されている通りである）またはその立体異性体、立体異性体の混合物、塩、ホスフェート置換形態、結晶形態、非結晶形態、アイソトポローグ、重水素化形態、水和物、もしくは溶媒和物、またはそのヒドロキノン形態を含む。
【００６３】
本発明における使用のための化合物はまた、式ＩＩ−Ｓａｔの１種または複数種の化合物：
【化１６】
2019501974.tif 000017
（式中、置換基は式Ｉについて示されている通りである）またはその立体異性体、立体異性体の混合物、塩、ホスフェート置換形態、結晶形態、非結晶形態、アイソトポローグ、重水素化形態、水和物、もしくは溶媒和物、またはそのヒドロキノン形態を含む。
【００６４】
本発明における使用のための化合物はまた、式ＩＩＩの１種または複数種の化合物：
【化１７】
2019501974.tif 000018
（式中、結合および置換基は式Ｉについて示されている通りである）またはその立体異性体、立体異性体の混合物、塩、ホスフェート置換形態、結晶形態、非結晶形態、アイソトポローグ、重水素化形態、水和物、もしくは溶媒和物、またはそのヒドロキノン形態を含む。
【００６５】
本発明における使用のための化合物はまた、式ＩＩＩ−Ｕｎｓａｔの１種または複数種の化合物：
【化１８】
2019501974.tif 000019
（式中、置換基は式Ｉについて示されている通りである）またはその立体異性体、立体異性体の混合物、塩、ホスフェート置換形態、結晶形態、非結晶形態、アイソトポローグ、重水素化形態、水和物、もしくは溶媒和物、またはそのヒドロキノン形態を含む。
【００６６】
本発明における使用のための化合物はまた、式ＩＩＩ−Ｓａｔの１種または複数種の化合物：
【化１９】
2019501974.tif 000020
（式中、置換基は式Ｉについて示されている通りである）またはその立体異性体、立体異性体の混合物、塩、ホスフェート置換形態、結晶形態、非結晶形態、アイソトポローグ、重水素化形態、水和物、もしくは溶媒和物、またはそのヒドロキノン形態を含む。
【００６７】
本発明における使用のための化合物はまた、式ＩＶの１種または複数種の化合物：
【化２０】
2019501974.tif 000021
（式中、結合および置換基は式Ｉについて示されている通りである）またはその立体異性体、立体異性体の混合物、塩、ホスフェート置換形態、結晶形態、非結晶形態、アイソトポローグ、重水素化形態、水和物、もしくは溶媒和物、またはそのヒドロキノン形態を含む。一部の実施形態では、式ＩＶの化合物は式ＩＶ−Ｒの化合物である。
【化２１】
2019501974.tif 000022
一部の実施形態では、式ＩＶの化合物は式ＩＶ−Ｓの化合物である。
【化２２】
2019501974.tif 000023
【００６８】
本発明における使用のための化合物はまた、式ＩＶ−Ｕｎｓａｔの１種または複数種の化合物：
【化２３】
2019501974.tif 000024
（式中、置換基は式Ｉについて示されている通りである）またはその立体異性体、立体異性体の混合物、塩、ホスフェート置換形態、結晶形態、非結晶形態、アイソトポローグ、重水素化形態、水和物、もしくは溶媒和物、またはそのヒドロキノン形態を含む。一部の実施形態では、式ＩＶ−Ｕｎｓａｔの化合物は式ＩＶ−Ｕｎｓａｔ−Ｒの化合物である。
【化２４】
2019501974.tif 000025
一部の実施形態では、式ＩＶ−Ｕｎｓａｔの化合物は式ＩＶ−Ｕｎｓａｔ−Ｓの化合物である。
【化２５】
2019501974.tif 000026
【００６９】
本発明における使用のための化合物はまた、式ＩＶ−Ｓａｔの１種または複数種の化合物：
【化２６】
2019501974.tif 000027
（式中、置換基は式Ｉについて示されている通りである）またはその立体異性体、立体異性体の混合物、塩、ホスフェート置換形態、結晶形態、非結晶形態、アイソトポローグ、重水素化形態、水和物、もしくは溶媒和物、またはそのヒドロキノン形態を含む。一部の実施形態では、式ＩＶ−Ｓａｔの化合物は式ＩＶ−Ｓａｔ−Ｒの化合物である。
【化２７】
2019501974.tif 000028
一部の実施形態では、式ＩＶ−Ｓａｔの化合物は式ＩＶ−Ｓａｔ−Ｓの化合物である。
【化２８】
2019501974.tif 000029
【００７０】
本発明における使用のための化合物はまた、式Ｖの１種または複数種の化合物：
【化２９】
2019501974.tif 000030
（式中、結合および置換基は式Ｉについて示されている通りである）またはその立体異性体、立体異性体の混合物、塩、ホスフェート置換形態、結晶形態、非結晶形態、アイソトポローグ、重水素化形態、水和物、もしくは溶媒和物、またはそのヒドロキノン形態を含む。一部の実施形態では、式Ｖの化合物は式Ｖ−Ｒの化合物である。
【化３０】
2019501974.tif 000031
一部の実施形態では、式Ｖの化合物は式Ｖ−Ｓの化合物である。
【化３１】
2019501974.tif 000032
【００７１】
本発明における使用のための化合物はまた、アルファートコトリエノールキノンである式Ｖ−Ｕｎｓａｔの１種または複数種の化合物：
【化３２】
2019501974.tif 000033
またはその立体異性体、立体異性体の混合物、塩、ホスフェート置換形態、結晶形態、非結晶形態、アイソトポローグ、重水素化形態、水和物、もしくは溶媒和物、またはそのヒドロキノン形態を含む。一部の実施形態では、式Ｖ−Ｕｎｓａｔの化合物は３Ｒ−アルファ−トコトリエノールキノンである。一部の実施形態では、式Ｖ−Ｕｎｓａｔの化合物は３Ｓ−アルファ−トコトリエノールキノンである。
【００７２】
本発明における使用のための化合物はまた、アルファートコフェロールキノンである式Ｖ−Ｓａｔの１種または複数種の化合物：
【化３３】
2019501974.tif 000034
（式中、置換基は式Ｉについて示されている通りである）またはその立体異性体、立体異性体の混合物、塩、ホスフェート置換形態、結晶形態、非結晶形態、アイソトポローグ、重水素化形態、水和物、もしくは溶媒和物、またはそのヒドロキノン形態を含む。一部の実施形態では、式Ｖ−Ｓａｔの化合物は、（３Ｒ，７Ｒ，１１Ｒ）−アルファ−トコフェロールキノンである。一部の実施形態では、式Ｖ−Ｓａｔの化合物は、（３Ｓ，７Ｒ，１１Ｒ）−アルファ−トコフェロールキノンである。一部の実施形態では、式Ｖ−Ｓａｔの化合物は、（３Ｒ，７Ｓ，１１Ｒ）−アルファ−トコフェロールキノンである。一部の実施形態では、式Ｖ−Ｓａｔの化合物は、（３Ｓ，７Ｓ，１１Ｒ）−アルファ−トコフェロールキノンである。一部の実施形態では、式Ｖ−Ｓａｔの化合物は、（３Ｒ，７Ｒ，１１Ｓ）−アルファ−トコフェロールキノンである。一部の実施形態では、式Ｖ−Ｓａｔの化合物は、（３Ｓ，７Ｒ，１１Ｓ）−アルファ−トコフェロールキノンである。一部の実施形態では、式Ｖ−Ｓａｔの化合物は、（３Ｒ，７Ｓ，１１Ｓ）−アルファ−トコフェロールキノンである。一部の実施形態では、式Ｖ−Ｓａｔの化合物は、（３Ｓ，７Ｓ，１１Ｓ）−アルファ−トコフェロールキノンである。
【００７３】
本発明における使用のための化合物はまた、式ＶＩの１種または複数種の化合物：
【化３４】
2019501974.tif 000035
（式中、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、独立に、−ＣＨ３および−Ｈからなる群から選択される）またはその立体異性体、立体異性体の混合物、塩、ホスフェート置換形態、結晶形態、非結晶形態、アイソトポローグ、重水素化形態、水和物、もしくは溶媒和物、またはそのヒドロキノン形態を含む。一部の実施形態では、式ＶＩの化合物は式ＶＩ−Ｒの化合物である。
【化３５】
2019501974.tif 000036
一部の実施形態では、式ＶＩの化合物は式ＶＩ−Ｓの化合物である。
【化３６】
2019501974.tif 000037
【００７４】
本発明における使用のための化合物はまた、式ＶＩ−Ｕｎｓａｔの１種または複数種の化合物：
【化３７】
2019501974.tif 000038
（式中、置換基は式ＶＩについて示されている通りである）またはその立体異性体、立体異性体の混合物、塩、ホスフェート置換形態、結晶形態、非結晶形態、アイソトポローグ、重水素化形態、水和物、もしくは溶媒和物、またはそのヒドロキノン形態を含む。一部の実施形態では、式ＶＩ−Ｕｎｓａｔの化合物は式ＶＩ−Ｕｎｓａｔ−Ｒの化合物である。
【化３８】
2019501974.tif 000039
一部の実施形態では、式ＶＩ−Ｕｎｓａｔの化合物は式ＶＩ−Ｕｎｓａｔ−Ｓの化合物である。
【化３９】
2019501974.tif 000040
【００７５】
本発明における使用のための化合物はまた、式ＶＩ−Ｓａｔの１種または複数種の化合物：
【化４０】
2019501974.tif 000041
（式中、置換基は式ＶＩについて示されている通りである）またはその立体異性体、立体異性体の混合物、塩、ホスフェート置換形態、結晶形態、非結晶形態、アイソトポローグ、重水素化形態、水和物、もしくは溶媒和物、またはそのヒドロキノン形態を含む。一部の実施形態では、式ＶＩ−Ｓａｔの化合物は式ＶＩ−Ｓａｔ−Ｒの化合物である。
【化４１】
2019501974.tif 000042
一部の実施形態では、式ＶＩ−Ｓａｔの化合物は、式ＶＩ−Ｓａｔ−Ｓの化合物である。
【化４２】
2019501974.tif 000043
【００７６】
本発明の別の実施形態では、薬剤は、アルファ−トコトリエノールキノン、ベータ−トコトリエノールキノン、ガンマ−トコトリエノールキノンおよびデルタ−トコトリエノールキノンからなる群から選択される１種または複数種の化合物を含む。一実施形態では、薬剤は、アルファ−トコトリエノールキノンを含む。一実施形態では、薬剤は、ベータ−トコトリエノールキノンを含む。一実施形態では、薬剤は、ガンマ−トコトリエノールキノンを含む。一実施形態では、薬剤は、デルタ−トコトリエノールキノンを含む。
【００７７】
本発明の別の実施形態では、薬剤は、アルファ−トコトリエノールハイドロキノン、ベータ−トコトリエノールハイドロキノン、ガンマ−トコトリエノールハイドロキノンおよびデルタ−トコトリエノールハイドロキノンからなる群から選択される１種または複数種の化合物を含む。一実施形態では、薬剤は、アルファ−トコトリエノールハイドロキノンを含む。一実施形態では、薬剤は、ベータ−トコトリエノールハイドロキノンを含む。一実施形態では、薬剤は、ガンマ−トコトリエノールハイドロキノンを含む。一実施形態では、薬剤は、デルタ−トコトリエノールハイドロキノンを含む。
【００７８】
本発明の別の実施形態では、薬剤は、アルファ−トコフェロールキノン、ベータ−トコフェロールキノン、ガンマ−トコフェロールキノンおよびデルタ−トコフェロールキノンからなる群から選択される１種または複数種の化合物を含む。一実施形態では、薬剤は、アルファ−トコフェロールキノンを含む。一実施形態では、薬剤は、ベータ−トコフェロールキノンを含む。一実施形態では、薬剤は、ガンマ−トコフェロールキノンを含む。一実施形態では、薬剤は、デルタ−トコフェロールキノンを含む。
【００７９】
本発明の別の実施形態では、薬剤は、アルファ−トコフェロールハイドロキノン、ベータ−トコフェロールハイドロキノン、ガンマ−トコフェロールハイドロキノンおよびデルタ−トコフェロールハイドロキノンからなる群から選択される１種または複数種の化合物を含む。一実施形態では、薬剤は、アルファ−トコフェロールハイドロキノンを含む。一実施形態では、薬剤は、ベータ−トコフェロールハイドロキノンを含む。一実施形態では、薬剤は、ガンマ−トコフェロールハイドロキノンを含む。一実施形態では、薬剤は、デルタ−トコフェロールハイドロキノンを含む。
【００８０】
本明細書に記載されているすべての製剤および方法に対して、キノン形態の任意の組成物はまた、所望する場合、その還元型形態（ヒドロキノン）で使用することができる。すなわち、本明細書でシクロヘキサジエンジオン化合物（酸化キノン）形態として列挙された化合物はまた、所望する場合、これらのベンゼンジオール（還元型ヒドロキノン）形態で使用することができる。
【００８１】
本明細書に記載されている化合物は、中性（非塩）化合物として生じ得、そして使用され得る一方で、本記載は、本明細書に記載されている化合物のすべての塩、および化合物のこのような塩を使用する方法を包含することを意図する。一実施形態では、化合物の塩は、薬学的に許容される塩を含む。薬学的に許容される塩とは、ヒトおよび／または動物に薬物または調合薬として投与することができ、そして、投与された場合には、遊離化合物（中性化合物または非塩化合物）の生物活性の少なくとも一部を保持する塩である。塩基性化合物の所望の塩は、当業者に公知の方法により、化合物を酸で処理することによって調製することができる。一部の実施形態では、無機酸として、これらに限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸が挙げられる。一部の実施形態では、有機酸として、これらに限定されないが、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイヒ酸、マンデル酸、スルホン酸、およびサリチル酸が挙げられる。アミノ酸との塩基性化合物の塩、例えば、アスパラギン酸塩およびグルタミン酸塩などもまた、調製することができる。酸性化合物の所望の塩は、当業者に公知の方法により、化合物を塩基で処理することによって調製することができる。一部の実施形態では、酸化合物の無機塩として、これらに限定されないが、アルカリ金属塩およびアルカリ土類塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、およびカルシウム塩；アンモニウム塩；ならびにアルミニウム塩が挙げられる。一部の実施形態では、酸化合物の有機酸塩として、これらに限定されないが、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、およびトリエチルアミン塩が挙げられる。リシン塩などのアミノ酸との酸性化合物の塩もまた調製することができる。
【００８２】
本発明はまた、ジアステレオマーおよびエナンチオマーを含めた化合物のすべての立体異性体を含む。本発明はまた、任意の比での立体異性体の混合物も含み、これらには、これに限定されないが、ラセミ混合物が含まれる。立体配置が構造の中に明確に示されていない限り、この構造は、図示されている化合物のすべての可能な立体異性体を包含することを意図する。分子の一部分または複数部分に対しては立体配置が明確に示されているが、分子の別の一部分または複数部分に対しては示されていない場合、この構造は、立体配置が明確に示されていない一部分または複数部分についてすべての可能な立体異性体を包含することを意図する。
【００８３】
化合物は、プロドラッグ形態で投与することができる。プロドラッグとは、化合物の誘導体であり、それ自体は相対的に不活性であるが、これらが使用される被験体内に導入された場合、酵素的変換などの、インビボにおける化学的または生物学的過程により活性化合物に変わる。適切なプロドラッグ製剤として、これらに限定されないが、本発明の化合物のペプチドコンジュゲートおよび本発明の化合物のエステルが挙げられる。適切なプロドラッグについてのさらなる考察は、Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年；Ｒ．  Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ、Ｔｈｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｃｔｉｏｎ、Ｂｏｓｔｏｎ：Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、２００４年；Ｒ．Ｌ．  Ｊｕｌｉａｎｏ（編）、Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ  （Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、ｖ．５０７）、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １９８７；およびＥ．Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ（編）、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  Ｔｈｒｏｕｇｈ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ａｎａｌｏｇｓ  （Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ｓｐｏｎｓｏｒｅｄ  ｂｙ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｅｃｔｉｏｎ、ＡＰｈＡ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  １９７６  ｎａｔｉｏｎａｌ  ｍｅｅｔｉｎｇ、Ｏｒｌａｎｄｏ、Ｆｌｏｒｉｄａ）、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ａｃａｄｅｍｙ、１９７７年において提供されている。
【００８４】
「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」は、飽和した線状、分枝状、環状、またはその組合せの、１〜４個の炭素原子の炭化水素を包含することを意図する。一部の実施形態では、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、シクロプロピル−メチル、およびメチル−シクロプロピルである。
【００８５】
「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを意味する。
【００８６】
「Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル」は、少なくとも１つのハロゲン置換基を有し、一部の実施形態では１〜６個のハロゲン、一部の実施形態では１〜３個のハロゲンを有する任意のＣ１〜Ｃ４アルキル置換基を包含することを意図する。このハロゲンは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基上の任意の原子価を介して結合することができる。一部の実施形態では、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルは、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨＢｒ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌである。
【００８７】
「重水素化形態」とは、化合物が少なくとも１個の原子において重水素において同位体濃縮されていることを意味する。
【００８８】
「アイソトポローグ」とは、すなわち、天然の同位体組成を有する親分子由来の少なくとも１個の原子のその同位体組成において中性子の数が異なる化合物を意味する。一部のまたはいずれかの実施形態では、化合物は同位体濃縮されている。
【００８９】
「同位体組成」という用語は、本明細書で使用される場合、および特に明記しない限り、所与の原子に対して存在する各同位体の量を指し、「天然の同位体組成」は、所与の原子について天然に存在する同位体組成または存在量を指す。これらの天然の同位体組成を含有する原子はまた、本明細書で「非濃縮」原子と呼ぶことができる。他に指定されない限り、本明細書で列挙された化合物の原子は、その原子の任意の安定した同位体を表すことを意図する。例えば、特に述べられていない限り、ある位置が「Ｈ」または「水素」と具体的に指定されている場合、その位置は、その天然の同位体組成において水素を有すると理解される。
【００９０】
「同位体濃縮された」という用語は、本明細書で使用される場合、および特に明記しない限り、その原子の天然の同位体存在量に代わって、分子内の所与の原子において、特定の同位体が組み込まれている量の百分率を指す。特定の実施形態では、所与の位置での１％の重水素濃縮とは、所与の試料中で分子の１％が特定された位置において重水素を含有することを意味する。天然に存在する重水素の分布は約０．０１５６％であるため、非濃縮出発物質を使用して合成した化合物中の任意の位置での重水素濃縮は約０．０１５６％である。本明細書に提供されている化合物の同位体濃縮は、質量分析法および核磁気共鳴分光法を含めた、当業者に公知の従来の分析法を使用して決定することができる。
【００９１】
「同位体濃縮された」という用語は、本明細書で使用される場合、および特に明記しない限り、その原子の天然の同位体組成以外の同位体組成を有する原子を指す。「同位体濃縮された」はまた、その原子の天然の同位体組成以外の同位体組成を有する少なくとも１個の原子を含有する化合物を指すこともできる。
【００９２】
「ホスフェート置換形態」とは、化合物の任意の非置換のヒドロキシ基がリン酸基、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２または−ＰＯ３２−で置換されていることを意味する。
【００９３】
チオスルフェートレベルの増加
チオスルフェートの投与で処置し得る、または低いチオスルフェートで引き起こされる疾患または障害はまた、本発明の方法により処置され得る。非限定的な例として、酸化ストレス、シアニド毒作用の解毒、腎機能の保存、急性肺傷害の処置、および血管内カルシフィラキシスの処置または予防、がん療法における腎臓毒性、抗細菌感染症、抗真菌感染症、潰瘍性大腸炎、高血圧、およびタンパク尿に関連するか、またはこれらにより引き起こされるかもしくはこれらにより悪化する障害が挙げられる。
【００９４】
当業者であれば、意図する効果を達成するために必要とされる化合物の適切な量または投与量を決定することができる。
【００９５】
硫化水素レベルのモジュレーション
本発明者らは、驚くべきことに、硫化水素（Ｈ２Ｓ）を酸化すること、Ｈ２Ｓを、例えば、ＨＳＳＨ、チオスルフェート、または他の種に変換することに、ある特定のレドックス活性のある化合物が有用であることを発見した。これらの化合物は、Ｈ２Ｓレベルの増加を低減するかまたは予防することが所望される様々な用途において使用することができる。
【００９６】
例えば、哺乳動物における増加したＨ２Ｓへの曝露は、外因性の供給源由来であるか、または内部の正常もしくは異常な生物学的プロセス由来であるかに関わらず、嗜眠、心拍数、呼吸数および／または体温の低下、冬眠、リー症候群に見出されるものによく似た神経系症状、ならびに死亡にわたる範囲の症状をもたらす。本発明の化合物は、Ｈ２Ｓレベルの増加に関連する障害、例えば、脳卒中、または異常なＥＴＨＥ１（ペルスルフィドジオキシゲナーゼ）またはスルフィドオキシダーゼ活性が関与する障害を処置するもしくは予防する、または障害の１種もしくは複数種の症状を処置するもしくは予防するのに有用となり得る。加えて、本発明の化合物は、外因性のＨ２Ｓに曝露された患者を処置する、または外因性のＨ２Ｓに曝露されている可能性がある個体において疾病を予防するのに有用となり得る。
【００９７】
他の実施形態では、個体、または個体の一部分（例えば、組織または器官）は、Ｈ２Ｓに意図的に曝露されていてもよい。例えば、Ｈ２Ｓは、マウスにおいて心拍数、呼吸、および体温を低減することが示されている。Ｈ２Ｓは、動物および／または動物の一部分において、冬眠を誘発するおよび／または代謝状態を大きく低下させるのに有用となり得る。非限定的な例では、Ｈ２Ｓは、外傷ケア（例えば、輸送、評価、および外傷性傷害の処置または臓器移植の間に代謝を遅らせる）において、呼吸数を遅らせることによってＯ２の所要量を低下させることが有用となり得る鉱山災害、火災もしくは他の状況において、活発な動きの停止（suspended  animation）において、または代謝／呼吸を低減することが有利となり得る任意の他の状況において使用することができる。本発明の化合物は、例えば、外傷の症例において、外傷性損傷への対処がなされると、この状態を中和すること（counteracting）、患者を正常な代謝率に戻すこと、または動物を冬眠状態から呼び覚ますことにおいて有用となり得る。
【００９８】
化合物は、意図される方法のために適切に投与される。例えば、患者においてＨ２Ｓレベルを低減する方法では、化合物は、患者に全身的に投与されてもよいし、または冒されている組織の１箇所もしくはそれより多くの箇所に局所的に投与されてもよい。
【００９９】
当業者であれば、意図した効果を達成するために必要とされる化合物の適切な量または投与量を決定することができる。
【０１００】
硫化水素測定および硫化水素の血漿レベル
硫化水素のレベルは、国際特許出願第ＷＯ２０１３／１４８２６号、Shen  X.ら、「Hydrogen  sulfide  measurement  using  sulfide  dibimane:  critical  evaluation  with  electrospray  ion  trap  mass  spectrometry」、Nitric  Oxide、４１巻：９７〜１０４頁（２０１４年）；およびRevsbech,  I.ら、「Hydrogen  sulfide  and  nitric  oxide  metabolites  in  the  blood  of  free-ranging  brown  bears  and  their  potential  roles  in  hibernation」、Free  Radical  Biology  and  Medicine、７３巻：３４９〜３５７頁（２０１４年）で開示された方法によりヒト血漿で測定することができる。ブロモビマン試薬および内部標準を使用する定量的質量分析は、ヒト血漿中の硫化水素レベルの正確な決定を可能にする。チオスルフェートレベルを測定するために同様の方法を使用することができる。
【０１０１】
ヒト血漿中の典型的な硫化水素レベルは１ナノモル濃度〜２０ナノモル濃度の間の範囲である。上記２０ｎＭ超の硫化水素のレベルは有害であり、個体が本発明において開示されている化合物および方法を使用した硫化水素レベルの低減のための候補であることを示す。
【０１０２】
医薬製剤
本明細書に記載されている化合物は、添加物、例えば、薬学的に許容される添加剤、薬学的に許容される担体、および薬学的に許容されるビヒクルなどを用いて、製剤化により医薬組成物として製剤化することができる。適切な薬学的に許容される添加剤、担体およびビヒクルとして、加工剤およびドラッグデリバリー改質剤および強化剤、一部の実施形態では、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、単糖、二糖、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロース、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ポリビニルピロリドン、低融点ワックス、およびイオン交換樹脂など、ならびにこれらのいずれか２種以上の組合せが挙げられる。他の適切な薬学的に許容される添加剤は、本明細書に参考として援用される「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．  Ｃｏ．、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ、（１９９１年）および「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ」、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、第２０版、（２００３年）および第２１版（２００５年）に記載されている。
【０１０３】
医薬組成物は、単位用量製剤を含むことができ、ここで、単位用量とは、治療もしくは予防作用を及ぼすのに十分な用量である。
【０１０４】
本発明の化合物を含有する医薬組成物は、一部の実施形態では、液剤、懸濁剤、または乳剤を含めて、意図する投与方法に対して適切な任意の形態であってよい。液体担体は通常、液剤、懸濁剤、および乳剤の調製において使用される。本発明の実施における使用に対して想定される液体担体として、一部の実施形態では、水、食塩水、薬学的に許容される有機溶媒（複数可）、および薬学的に許容される油または脂肪など、ならびにこれらの２種以上の混合物が挙げられる。液体担体は、他の適切な薬学的に許容される添加物、例えば、可溶化剤、乳化剤、栄養物、緩衝剤、保存剤、懸濁剤、粘稠化剤、粘性調節剤、および安定剤などを含有し得る。適切な有機溶媒として、一部の実施形態では、一価アルコール、例えば、エタノールなど、および多価アルコール、例えば、グリコールなどが挙げられる。適切な油として、一部の実施形態では、ゴマ油、ダイズ油、ヤシ油、オリーブ油、ベニバナ油、および綿実油などが挙げられる。非経口投与に対しては、担体はまた、油性エステル、例えば、オレイン酸エチル、およびミリスチン酸イソプロピルなどであり得る。本発明の組成物はまた微小粒子、マイクロカプセル、およびリポソーム封入物などの形態、ならびにこれらの任意の２種以上の組合せの形態であってよい。
【０１０５】
時間放出または制御放出デリバリーシステム、例えば、拡散制御されたマトリクスシステムまたは浸食可能なシステム、例えば：Ｌｅｅ、「Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ−Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、１５５〜１９８頁ならびにＲｏｎおよびＬａｎｇｅｒ、「Ｅｒｏｄｉｂｌｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、１９９〜２２４頁、「Ｔｒｅａｔｉｓｅ  ｏｎ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」、Ａ．  Ｋｙｄｏｎｉｅｕｓ編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，  Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９２年に記載されているようなものなどを使用することができる。マトリクスは、一部の実施形態では、自然にインサイツおよびインビボで、一部の実施形態では、加水分解または酵素的開裂、例えば、タンパク質分解酵素により分解し得る生分解性物質であってよい。デリバリーシステムは、一部の実施形態では、天然に存在するポリマーもしくはコポリマーまたは合成のポリマーもしくはコポリマー、一部の実施形態では、ヒドロゲルの形態であってよい。開裂可能な結合を有する例示的ポリマーとして、ポリエステル、ポリオルトエステル、ポリ酸無水物、多糖、ポリ（ホスホエステル）、ポリアミド、ポリウレタン、ポリ（イミドカーボネート）およびポリ（ホスファゼン）が挙げられる。
【０１０６】
本発明の化合物は、経腸、経口、非経口、舌下、吸入により（例えば、ミストまたはスプレーとして）、直腸、または局所的に、所望する場合、従来の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバント、およびビヒクルを含有する投薬量単位製剤で投与することができる。一部の実施形態では、適切な投与形式として、経口、皮下、経皮、経粘膜、イオン導入、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内（例えば鼻粘膜を介して）、硬膜下、直腸、消化器など、および特定のまたは病気に冒されている器官または組織に直接的に投与することが挙げられる。中枢神経系へ送達するため、脊髄および硬膜外投与、または脳室への投与を使用することができる。局所的投与はまた、経皮的投与、例えば、経皮的パッチまたはイオントホレーシス装置などの使用を含むこともできる。非経口という用語は、本明細書で使用する場合、皮下注射、静脈内注射、筋肉注射、および胸骨内注射、または点滴技法が挙げられる。化合物は、所望の投与経路に対して適切な薬学的に許容される担体、アジュバント、およびビヒクルと混合される。経口投与が好ましい投与経路であり、経口投与に対して適切な製剤が好ましい製剤である。本明細書中で使用について記載されている化合物は、固体形態、液体形態、エアゾール形態、または錠剤、丸剤、散剤混合物、カプセル剤、顆粒、注射可能物質、クリーム剤、液剤、坐剤、浣腸剤、腸内洗浄、乳剤、分散剤、食品プレミックスの形態、および他の適切な形態で投与することができる。化合物はまた、リポソーム製剤の形で投与することができる。化合物はまたプロドラッグとして投与することができ、このプロドラッグは、処置した被験体内で治療的に有効である形態への変換を受ける。追加の投与方法は当技術分野で公知である。
【０１０７】
注射用調製物、一部の実施形態では、無菌の注射用の水性または油性懸濁剤を、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して公知の技術に従って製剤化することができる。無菌の注射用調製物はまた、一部の実施形態では、プロピレングリコールの液剤として、非毒性の非経口的に許容される賦形剤または溶媒中の無菌注射液剤または懸濁剤であり得る。許容されるビヒクルおよび溶媒の中でも、利用することができるのは、水、リンガー液、および等張性塩化ナトリウム溶液である。加えて、無菌の、不揮発性油が溶媒または懸濁化媒体として慣例的に利用されている。この目的で、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含めた任意の、刺激のない不揮発性油を利用してもよい。加えて、オレイン酸などの脂肪酸は、注射可能物質の調製において有用である。
【０１０８】
経口投与のための固体剤形として、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒を挙げることができる。このような固体剤形において、活性化合物は、少なくとも１種の不活性賦形剤、例えば、スクロース、ラクトース、またはデンプンなどと混和することができる。このような剤形はまた、不活性賦形剤以外の追加の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤を含んでもよい。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形はまた緩衝剤も含んでもよい。錠剤および丸剤は、腸溶コーティングを用いて追加的に調製することができる。
【０１０９】
経口投与のための液体剤形は、当技術分野で一般的に使用されている不活性賦形剤、例えば、水などを含有する、薬学的に許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤を含むことができる。このような組成物はまた、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、シクロデキストリン、および甘味剤、矯味矯臭剤、ならびに芳香剤を含み得る。
【０１１０】
本発明の化合物はまた、リポソームの形態で投与することができる。当技術分野で公知の通り、リポソームは一般的にリン脂質または他の脂質物質由来のものである。リポソームは、水性媒体中に分散した一重膜または多重膜の水和した液晶により形成される。リポソームを形成することが可能な、任意の無毒性の、生理学的に許容されかつ代謝可能である脂質を使用することができる。リポソーム形態での本発明の組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、保存剤、および添加剤などを含有することができる。好ましい脂質は、天然と合成の両方の、リン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）である。リポソームを形成する方法は、当技術分野で公知である。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ編、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、ＸＩＶ巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｗ．、３３頁以下参照、（１９７６年）を参照されたい。
【０１１１】
本発明の製剤は、本明細書中に記載されているような２種またはそれ超の化合物または組成物を含み得る。
【０１１２】
本発明はまた、本明細書に記載の方法に対して有用な材料を含有する製造物品およびキットを提供する。
【０１１３】
担体材料と組み合わせて単回の剤形を生成することができる活性成分の量は、活性成分が投与される宿主および特定の投与モードに応じて異なる。しかし、任意の特定の患者に対する特定の用量レベルは、利用する特定の化合物の活性、患者の年齢、体重、身体の領域、ボディマス指数（ＢＭＩ）、全般的な健康状態、性別、および食生活、投与の回数、投与経路、排せつ速度、合剤、ならびに治療がなされる特定の疾患の種類、進行度、および重症度を含めた様々な要素に依存することを理解されたい。選ばれた薬学的単位投薬量は通常、血液、組織、器官、または身体の他の標的領域において薬物の定義された最終濃度を提供するように製造され、投与される。所与の状況に対する治療有効量または予防有効量は、慣例的実験で容易に求めることができ、普通の臨床医のスキルおよび判断の範囲内である。
【０１１４】
使用され得る単回投薬量または複数回投薬量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約６００ｍｇ／ｋｇ（体重）、または約１．０ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ（体重）、または約１．０ｍｇ／ｋｇ〜約４００ｍｇ／ｋｇ（体重）、または約１．０ｍｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇ（体重）、または約１．０ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ（体重）、または約１．０ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ（体重）、または約１．０ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ（体重）、または約１．０ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ（体重）、または約１．０ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ（体重）、または約１０ｍｇ／ｋｇ〜約６００ｍｇ／ｋｇ（体重）、または約１０ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ（体重）、または約１０ｍｇ／ｋｇ〜約４００ｍｇ／ｋｇ（体重）、または約１０ｍｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇ（体重）、または約１０ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ（体重）、または約１０ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ（体重）、または約５０ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇ（体重）、または約１００ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ（体重）、または約１５０ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇ（体重）、または約２００ｍｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇ（体重）、または約２５０ｍｇ／ｋｇ〜約３５０ｍｇ／ｋｇ（体重）、または約２００ｍｇ／ｋｇ〜約４００ｍｇ／ｋｇ（体重）、または約３００ｍｇ／ｋｇ〜約４００ｍｇ／ｋｇ（体重）、または約２５０ｍｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇ（体重）、または約３００ｍｇ／ｋｇ（体重）から独立して選択される量を含む。本発明の化合物は、単回の一日量で投与されてもよいし、総一日投薬量が毎日２、３または４回の分割された投薬量で投与されてもよい。
【０１１５】
単回用量または複数回用量を投与することができる。一部の実施形態では、用量は、１回、２回、３回、４回、５回、または６回投与される。一部の実施形態では、用量は、１日１回、１日２回、１日３回、または１日４回投与される。一部の実施形態では、用量は、１時間ごと、２時間ごと、３時間ごと、４時間ごと、６時間ごと、１２時間ごと、または２４時間ごとに投与される。
【０１１６】
一部の実施形態では、患者に投与される化合物の量は、約１０ｎＭ〜約１０μＭの血漿中濃度をもたらすのに十分である。
【０１１７】
本発明の化合物は、唯一の活性医薬品として投与することができるが、これらの化合物はまた、１種または複数種の他の剤と組み合わせて使用することもできる。一部の実施形態では、本発明の化合物（複数可）は、治療有効量で存在する唯一の活性のある医薬品として投与される。
【０１１８】
追加の活性剤を本発明の化合物と組み合わせて使用する場合、追加の活性剤は、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  （ＰＤＲ）、５３版、（１９９９年）に示されている治療量、または当業者には公知であるような治療的に有用な量で一般的に利用することができる。
【０１１９】
本発明の化合物および他の治療活性剤または予防有効剤は、推奨される最大臨床投薬量で、またはより低い用量で投与することができる。本発明の組成物中の活性化合物の投薬量レベルを、投与経路、疾患の重症度および患者の応答に応じて、所望の反応を得るように変更してもよい。他の治療剤または予防剤と組み合わせて投与する場合、治療剤または予防剤は、同時にまたは異なる時間に与えられる別個の組成物として製剤化され得るか、または治療剤または予防剤は、単一の組成物として与えられ得る。
【０１２０】
本発明の化合物の調製
一般的に、本出願において使用した命名法は、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ  Ｃｏｒｐ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、Ｍａｓｓ．）による一連のプログラム、ＣｈｅｍＯｆｆｉｃｅ（登録商標）バージョン１１．０内の命名パッケージの助けを借りて生成した。
【０１２１】
本発明の化合物は、一般的な方法および手順を使用して、容易に入手できる出発物質から調製することができる。典型的または好ましい処理条件（すなわち、反応温度、時間、反応物質のモル比、溶媒、圧力など）が与えられている場合、他に述べられていない限り、他の処理条件も使用することができることを理解されたい。最適反応条件は、使用する特定の反応物質または溶媒によって異なり得るが、このような条件は、慣例的最適化手順により当業者によって決定することができる。
【０１２２】
本明細書で開示されている化合物の調製は、共譲渡された米国特許出願公開第２００６／０２８１８０９号および第２０１０／０１０５９３０号に記載されている。
【０１２３】
さらに、本発明の化合物は、典型的に１つまたは複数のキラル中心を含有する。したがって、所望する場合、このような化合物は、純粋な立体異性体として、すなわち、個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマーとして、または立体異性体濃縮した混合物として調製または単離することができる。すべてのこのような立体異性体（および濃縮混合物）は、別段示されない限り、本発明の範囲内に含まれる。一部の実施形態では、純粋な立体異性体（または濃縮混合物）は、当技術分野で周知の光学活性な出発物質または立体選択的試薬を使用して調製することができる。代わりに、一部の実施形態では、このような化合物のラセミ混合物は、キラルカラムクロマトグラフィー、キラル分割剤などを使用して分離することができる。
【０１２４】
スルフィド：キノンオキシドレダクターゼのモジュレーター
一部の例では、活性剤（アゴニスト）と阻害剤（アンタゴニスト）の両方を含むスルフィド：キノンオキシドレダクターゼのモジュレーターが本明細書に提供されており、これらは、様々なスクリーニングアッセイを使用することによって選択することができる。一実施形態では、モジュレーターは、試験化合物がスルフィド：キノンオキシドレダクターゼに結合するかどうかを決定することによって同定することができ、ここで、結合が生じた場合、化合物は候補モジュレーターである。本発明は、これらのモジュレーターの一部を提供する。このような候補モジュレーターについて、追加の試験を行うことができる。代わりに、候補化合物はスルフィド：キノンオキシドレダクターゼと接触させることができ、酵素の生物学的活性をアッセイすることができ、スルフィド：キノンオキシドレダクターゼの生物学的活性を変化させる化合物がスルフィド：キノンオキシドレダクターゼのモジュレーターである。一般的に、スルフィド：キノンオキシドレダクターゼの生物学的活性を低減させる化合物は酵素の阻害剤である。
【０１２５】
一部の例では、スルフィド：キノンオキシドレダクターゼのモジュレーターを同定する方法であって、１種または複数種のスルフィド：キノンオキシドレダクターゼを含有する細胞培養物中で候補化合物をインキュベートすることと、細胞の１つまたは複数の生物学的活性または特徴をアッセイすることとを含む方法が本明細書に提供されている。一部の例では、培養物中の細胞の生物学的活性または特徴を変化させ、スルフィド：キノンオキシドレダクターゼの潜在的なモジュレーターである化合物が本明細書に提供されている。アッセイすることができる生物学的活性として、例えば、スルフィド：キノンオキシドレダクターゼの酵素活性（例えば、Ｈ２Ｓ酸化）、スルフィド：キノンオキシドレダクターゼのレベル、スルフィド：キノンオキシドレダクターゼをコードしているｍＲＮＡのレベル、および／またはスルフィド：キノンオキシドレダクターゼに特異的な１つもしくは複数の機能が挙げられる。一部の実施形態では、候補化合物と接触させる、異なるレベルのスルフィド：キノンオキシドレダクターゼを含有する別個の培養物が本明細書に提供されている。生物学的活性における変化が観察された場合、さらに、より高いレベルのスルフィド：キノンオキシドレダクターゼを有する培養物中で変化がより大きい場合、化合物はスルフィド：キノンオキシドレダクターゼのモジュレーターとして同定される。化合物がスルフィド：キノンオキシドレダクターゼの活性剤であるか、または阻害剤であるかという決定は、化合物により誘導される表現型から明らかとなり得るか、またはさらなるアッセイ、例えば、スルフィド：キノンオキシドレダクターゼ酵素活性に対する化合物の効果についての試験が必要となり得る。
【０１２６】
一部の例では、当業者には明らかな任意の技術により、生化学的にまたは組み換え技術によってのいずれかで、調製または得ることができるスルフィド：キノンオキシドレダクターゼが本明細書に提供されている。細胞培養物と同様にスルフィド：キノンオキシドレダクターゼを発現する細胞は、当業者に明らかな技術に従い調製することができる。有用な酵素アッセイとして、本明細書に記載されているもの、および当業者に公知のものが挙げられる。例示的な調製物およびアッセイは、例えば、Jacksonら、２０１２年、Biochemistry、５１巻：６８０４〜６８１５頁に記載されている。
【０１２７】
一部の例では、これらに限定されないが、小さな有機化合物（例えば、約５０〜約２，５００Ｄａの間の分子量を有する有機分子）、核酸、およびタンパク質を含む試験化合物が本明細書に提供されている。一部の例では、化学的に合成され得る、または微生物学的に生成され得る、および／または、例えば、例えば、植物、動物もしくは微生物由来の試料、例えば、細胞抽出物に含まれ得る、１つの化合物または複数の化合物が本明細書に提供されている。さらに、化合物（複数可）は、当技術分野で公知であるが、スルフィド：キノンオキシドレダクターゼをモジュレートすることが可能であることがこれまで公知ではないものであってもよい。スルフィド：キノンオキシドレダクターゼのモジュレーターについてアッセイするための反応混合物は無細胞抽出物であってもよく、または細胞培養物もしくは組織培養物を含んでもよい。複数の化合物は、例えば、反応混合物に加える、培養培地に加える、細胞に導入するまたはトランスジェニック動物に投与することができる。アッセイで利用する細胞または組織は、例えば、細菌細胞、真菌細胞、昆虫細胞、脊椎動物細胞、哺乳動物細胞、霊長類細胞、ヒト細胞であってもよく、またはヒト以外のトランスジェニック動物を含むかもしくはこれらから得ることができる。
【０１２８】
一部の例では、競合阻害剤、不競合阻害剤、混合阻害剤または非競合阻害剤であってもよいスルフィド：キノンオキシドレダクターゼの阻害剤が本明細書に提供されている。一部の例では、多くの場合、基質に対する構造的類似点を保持し、通常、活性部位に結合し、より低い基質濃度でより有効な競合阻害剤が本明細書に提供されている。見かけのＫＭは競合阻害剤の存在下で増加する。不競合阻害剤は一般的に、酵素−基質複合体または基質が活性部位に結合した後に利用可能となる部位に結合し、活性部位を歪ませることができる。見かけのＫＭとＶｍａｘの両方とも不競合阻害剤の存在下で低下し、基質濃度は、阻害に対してわずかな作用しか有さないか、または作用を有さない。混合阻害剤は、遊離酵素と酵素−基質複合体の両方に結合することが可能であり、したがって、基質結合と触媒活性の両方に影響を与える。非競合阻害とは、阻害剤が等しいアビディティで酵素および酵素−基質複合体に結合し、阻害が基質濃度により影響を受けない、混合阻害の特別なケースである。非競合阻害剤は一般的に、活性部位の外側の領域で酵素に結合する。
【０１２９】
動力学的パラメーター
酵素の動力学的パラメーターを決定するための方法は当業者に公知である。例示的な方法は、以下の実施例に示されている。一般的に、これらのレドックス活性化合物は、還元形態（例えば、ヒドロキノン）と酸化形態（例えば、キノン）との間で相互変換でき、特に溶液中の酸素によりヒドロキノン／ヒドロキノイドをキノン／キノイドへと酸化する可能性があるので、ヒドロキノン／ヒドロキノイドのキノン／キノイドへの非酵素的変換を制限し、酵素活性分析に対するその後の複雑化を回避するため、アッセイは還元された酸素雰囲気下（例えば、雰囲気制御グローブボックスまたは窒素でパージしたスクリューキャップ付きキュベット内）で実施されてもよい。一部の実施形態では、１０００ｐｐｍ未満のＯ２濃度がこれらのアッセイのために使用される。一部の実施形態では、１桁のｐｐｍのＯ２濃度がこれらのアッセイのために使用される。
【０１３０】
簡単に説明すると、動力学的パラメーターアッセイのため、ＳＱＯＲ酵素、化合物、無機スルフィド（例えば、Ｈ２Ｓ、ＨＳ−、およびＳ２−）および硫黄受容体（これらに限定されないが：亜硫酸イオン（ＳＯ３２−）、シアン化物イオン（ＣＮ−）、およびアルキルチオレート（例えば、グルタチオン）を含む）を一緒にする。硫化物イオン、硫黄受容体およびＳＱＯＲ酵素の存在下での、キノン／キノイド基質（化合物）のヒドロキノン／ヒドロキノイド生成物への還元は、フェニルヒドラゾンを含む誘導体化剤との反応後、例えば、ＵＶ、蛍光、質量分析法、ＵＶ可視検出または電気化学的検出を用いた（Ｕ）ＨＰＬＣ、ＵＶ可視光または蛍光の読出しを用いた酵素カップリングアッセイ、および上記または他の方法のいずれかによるキノン誘導体の検出により、時間経過によるキノン／キノイド濃度の低下によりモニターすることができる。アッセイは、例えば、窒素でパージしたスクリューキャップキュベット内で、または雰囲気制御チャンバー内のプレートフォーマットで、およそ５０〜１０００μＬの容積で実施することができるが、ただし、経路長はこれに従って調整されるものとする。
【０１３１】
ＳＱＯＲを用いた化合物の動力学的パラメーターは、適切な範囲にわたり化合物の濃度を変化させ、酵素速度に対するその変化の影響を調べることにより決定することができる。例えば、パラメーターｋｃａｔおよびＫｍは、ミカエリスメンテン式：
速度＝ｋｃａｔ＊［Ｓ］／（Ｋｍ＋［Ｓ］）
または導関数（式中、［Ｓ］は、基質（ここで、レドックス活性キノン、キノイド、ヒドロキノン、またはヒドロキノイド）の濃度である）に対して、速度データを非線形フィッティングすることにより決定できる。個々に、および「特異性定数」（二次速度定数）ｋｃａｔ／Ｋｍに組み合わせたこれらの動力学的パラメーターは、基質と酵素の間の相互作用に関して情報を提供する。特に、ｋｃａｔ／Ｋｍの比較的大きな値（約１０４Ｍ−１ｓ−１を上回る）は、ＳＱＯＲ活性に有意に影響する潜在力を有する化合物であることを示唆している。
【０１３２】
ＳＱＯＲに対する動力学的パラメーター決定のさらなる例は、Jackson,  M.R.ら、「Human  Sulfide:Quinone  Oxidoreductase  Catalyzes  the  First  Step  in  Hydrogen  Sulfide  Metabolism  and  Produces  a  Sulfane  Sulfur  Metabolite」、Biochemistry、刊行日（Ｗｅｂ）：２０１２年８月１日に見出すことができる。
【０１３３】
本発明は、以下の非限定的な実施例および実施形態によりさらに記載される。
【実施例】
【０１３４】
（実施例１）
血漿中のチオスルフェートの定量
【０１３５】
ＥＰＩ−７４３は、Enns,  G.  M.ら、「Initial  Experience  in  the  Treatment  of  Inherited  Mitochondrial  Disease  with  EPI-743」、Molecular  Genetics  and  Metabolism（インパクトファクター：２．６３）．２０１１年１０月；１０５巻（１号）：９１〜１０２頁。DOI:  10.1016/j.ymgme.2011.10.009に記述されているような以下の構造を有し、
【化４３】
2019501974.tif 000044
【０１３６】
すべての目的に対して、その全内容は、その全体において本明細書中に参照により組み込まれている。
【０１３７】
Ｅｄｉｓｏｎ  ＥＰＩ７４３−１２−００２  Ｌｅｉｇｈ  Ｔｒｉａｌの一部として、１７人のリー症候群患者を１２カ月の間ＥＰＩ−７４３（１５ｍｇ／ｋｇから２００ｍｇまでを１日３回）で処置した。追加の１４人のリー症候群患者には、最初の６カ月間プラセボを与え、無作為化して、その後の６カ月間、５または１５ｍｇ／ｋｇから２００ｍｇまでのＥＰＩ−７４３を１日３回与えた。
【０１３８】
薬物およびプラセボに関する患者に対して、１２カ月の期間にわたり、血漿チオスルフェート濃度を様々な時間点において測定した。リー症候群患者から血漿試料を収集し、実施例２に記載されている手順に従い試料を処理した。
【０１３９】
結果
【０１４０】
実施例２に記載されている手順に従い、チオスルフェートレベルを測定した。すべての時間点にわたり測定した場合、ＥＰＩ−７４３で処置した被験体において平均血漿チオスルフェートの１００％超の増加が観察され（０．２１μＭ（ベースライン）から０．５４μＭへ）、プラセボ被験体のレベルには実質的には全く変化が観察されなかった（０．４１μＭ（ベースライン）から０．４０μＭへ）。
【０１４１】
（実施例２）
血漿試料中のＨ２Ｓ、チオスルフェート、およびグルタチオンペルスルフィドの定量
大気圧イオン化（ＡＰＩ）タンデム質量分析法に連結した液体クロマトグラフィー（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）を介した、生物学的マトリクス中のＨ２Ｓ、チオスルフェート、およびグルタチオンペルスルフィドの分析のための定量的方法が提供される。
【０１４２】
試料の収集および処理方法
実施例１に記載の患者から、インフォームドコンセントと共に、患者血漿試料を収集した。ブロモビマンで硫黄含有化合物を誘導体化することによって、測定に対して試料を安定させた。試料を−８０℃で貯蔵し、分析のためＥｄｉｓｏｎへ、ドライアイス下で送った。
【０１４３】
６点検量線を使用して、Ｈ２Ｓ、チオスルフェート、およびグルタチオンペルスルフィドの絶対濃度を測定することにより試料を分析した。ＦＤＡ生物学的分析法バリデーション：企業向けガイダンス（ＦＤＡ  Ｂｉｏａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ  Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ）（２００１年）および生物学的分析法バリデーションについてのＥＭＡガイドライン（ＥＭＡ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ  ｏｎ  Ｂｉｏａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ）（２０１２年）からのガイドラインを使用して、バイオマーカーアッセイを実行した。
【０１４４】
ＬＣ−ＭＳ／ＭＳパラメーター。
高性能液体クロマトグラフィー（Ｅｋｓｉｇｅｎｔ  ＭｉｃｒｏＬＣ  ２００  Ｐｌｕｓ）に連結したＡＰＩ質量分析器（ＡＢ６５００  Ｑｔｒａｐ）を使用して、Ｈ２Ｓ、チオスルフェート、およびグルタチオンペルスルフィドならびにすべての生物学的流体からのこれらの内部標準およびキャリブラントを定量した。勾配溶出を有するＴｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  Ｇｏｌｄ  Ｃ１８分析カラムを使用して、逆相クロマトグラフィーでＬＣ分離を達成した。
【０１４５】
処理した生物学的試料を−８０℃貯蔵から取り出し、４℃で解凍した。解凍したら、試料を激しく１分間ボルテックスした。処理した生物学的試料を、３２２０ＲＣＦを用いて４℃で１０分間遠心分離した。試料のアリコート（５〜５０μＬ）を９６ウェルプレートに移した。加えたら、次に溶液をピペットで混合した。
【０１４６】
ターボ−イオンスプレー入口を介して、ＬＣシステムを質量分析器に連結した。分析物の感度に対して、作業流速で供給源の設定を最適化して、親イオンの質量分析器への効率的な伝達を確実にした。次いで、９６ウェルプレートをＨＰＬＣオートサンプラー内に入れ、質量分析器を作動させた。分析物の検出は、正イオン化モードでのＭＲＭ設定を使用して達成された。
【表１−１】
2019501974.tif 000045
【０１４７】
ブロモビマン（ＢＢ）およびブロモビマン内部標準（Ｂ−ＩＳ）を、各検量線作成の前に注入した。各最高較正標準の後に、Ｂ−ＩＳもまた注入した。すべての臨床試料を実行する前および後に、検量線作成を実行した。ＱＣを５０個の試料毎に注入した。分析カラムを、ガードカラムまたはインラインフィルターで保護した。分析物の感度に対して、作業流速で供給源の設定を最適化して、親イオンの質量分析器への効率的な伝達を確実にした。正イオン化モードおよび負イオン化モードの両方においてＭＲＭ設定を使用して分析物の検出を達成した。統計的計算および分析用作業の受け入れは、必要に応じて、ＦＤＡ／ＥＭＡガイダンスに示された基準に基づき決定された。基本的パラメーター、例えば、正確度、精度、選択性、感度、再現性、および安定性をモニターした。
【０１４８】
結果
統計分析パッケージＪＭＰ（バージョン１１．２、ＳＡＳ）を使用してデータ分析を実施した。すべての時間点におけるすべての被験体から得たデータを使用して、Ｈ２Ｓおよび２つのＳＱＯＲ産物、チオスルフェートおよびグルタチオンペルスルフィドのそれぞれに対して相関係数を決定した。ＥＰＩ−７４３で処置した患者は、未処置の患者よりも、低いＨ２Ｓ／チオスルフェート比および低いＨ２Ｓ／グルタチオンペルスルフィド比を有した。
【表１−２】
2019501974.tif 000046
【０１４９】
（実施例３）
ＥＰＩ−７４３処置したＱ７細胞によるチオスルフェート生成
条件付きで不死化した野生型マウス線条体Ｑ７細胞を、１０％ＦＢＳ、ペニシリン／ストレプトマイシン、および４００μｇ／ｍＬのＧ４１８を含有する０．５ｍＬのＤＭＥＭ（高グルコース、２５ｍＭ）培地中に、２４ウェルプレートの１ウェル当たり５０，０００個の細胞密度で播種した。翌日、細胞の培地を吸引除去し、ＤＭＳＯ（０．３％ｖ／ｖ最終濃度）またはＥＰＩ−７４３（１μＭ最終濃度）のいずれかを含有する新鮮培地で置き換えた。投与後１時間、２．５時間、５時間、および２４時間の時点で、２５μＬの培地を、チオールキャッピング試薬を含有するクラスターチューブに移した。短時間に混合した後、チューブをドライアイス上で凍結し、分析まで＜−７０℃で貯蔵した。
【０１５０】
チオスルフェート分析のために、室温の水浴中で２０分間試料を解凍した。培地を、１：１（ｖ：ｖ）の比率で、氷冷したアセトニトリルで沈殿させた。短時間に混合した後、培地試料を、４０００ＲＰＭで１５分間、４℃で遠心分離した。上清を注入プレートに移し、移動相Ａ（０．１％のギ酸を含む水）で１：４（ｖ：ｖ）で希釈した。処理した培地試料を、投与の１、２．５、５、および２４時間後に、チオスルフェート濃度の定量のためにＬＣ−ＭＳ／ＭＳ装置に注入した。図１を参照されたい。
【０１５１】
（実施例４）
ＥＰＩ−７４３で処理した、ＡＴＧストレスを受けた細胞内でのチオスルフェート生成
条件付きで不死化した（conditionally  immortalized）野生型マウス線条体細胞（Ｑ７、継代番号４５）は、１０％ＦＢＳ、ペニシリン／ストレプトマイシン、および４００μｇ／ｍＬのＧ４１８を含有するＤＭＥＭ（高グルコース）の３ｍＬ／ウェルを含有する６ウェルプレート内に、１ウェル当たり３００，０００個の細胞を播種した。３３℃での終夜のインキュベーション後、細胞をＥＰＩ−７４３（最終濃度１００ｎＭ）またはＤＭＳＯビヒクル（最終濃度１％）のいずれかで４〜５時間処理した。金チオグルコース（最終濃度１０μＭ）を加えた後、１８時間の処理期間が続いた。細胞をハンクス緩衝食塩溶液（ＨＢＳＳ）で１回洗浄し、カウントし、次いでモノブロモビマンキャッピング溶液に再懸濁させた。
【０１５２】
システインおよびチオスルフェートレベルを以下に示す。金チオグルコース（ＡＴＧ）はチオレドキシンレダクターゼ−１の阻害剤であり、酸化ストレスを増加させるツール化合物として繰り返し使用されてきた。ＡＴＧストレスを受けた細胞は、ＥＰＩ−７４３処理した細胞と未処理の細胞との対比において、チオスルフェートのおよそ１０倍の増加を示した。システインレベルはＡＴＧまたはＥＰＩ−７４３処理により影響を受けなかった。表２および図２および３を参照されたい。
【表２】
2019501974.tif 000047
【０１５３】
（実施例５）
ＳＱＯＲの発現および精製
ヒトスルフィド：キノンオキシドレダクターゼ（ＳＱＯＲ）タンパク質を、Jackson,  M.R.ら、「human  Sulfide:Quinone  Oxidoreductase  Catalyzes  the  First  Step  in  Hydrogen  Sulfide  Metabolism  and  Produces  a  Sulfane  Sulfur  Metabolite」、Biochemistry、刊行日（Ｗｅｂ）：２０１２年８月１日に記載の方法に従い発現させ精製した。ただし、以下の例外を除く：（１）シャペロンプラスミドセット（プラスミドｐＧ−ＫＪＥ８、カタログ番号３３４０のプラスミド番号１）Ｔａｋａｒａ  Ｂｉｏ  Ｉｎｃ．（Ｊａｐａｎ）製を使用した；（２）ＤＨＰＣ洗剤を以下で置き換えた：１．０％（ｗ／ｖ）ＣＨＡＰＳ、０．５％デオキシコレート、または１．０％オクチルマルトシド。最初の溶解緩衝液中で洗剤を使用し、ＩＭＡＣ精製ステップで除去した（貯蔵条件では洗剤なし）；（３）イオン交換（Ｑ−セファロース）クロマトグラフィーステップは精製に使用しなかった。最終ＳＱＯＲタンパク質は、ヒトＳＱＯＲタンパク質のアミノ酸４２〜４５０を含有した。
【０１５４】
標的タンパク質を、≧９０％の純度にＩＭＡＣで精製した（Ｎｉ樹脂上）。標的タンパク質を２５ｍＭのトリスｐＨ７．５、１５０ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭのＤＴＴ  ２０％のグリセロール中に貯蔵した。
【０１５５】
（実施例６）
ＳＱＯＲを用いたＥＰＩ−７４３の動力学的パラメーターの決定
ＳＱＯＲを用いて、ＥＰＩ−７４３を活性についてアッセイした。このレドックス活性化合物は、還元形態（ヒドロキノン）と酸化形態（キノン）との間で相互変換でき、特に溶液中の酸素によるヒドロキノンのキノンへの酸化が可能である。したがって、ヒドロキノンのキノンへの非酵素的変換を制限し、酵素活性分析のためその後の複雑化を回避するために、雰囲気制御グローブボックス内で、低酸素雰囲気（＜１０００ｐｐｍ）下でアッセイを実施した。
【０１５６】
ＳＱＯＲ酵素、化合物、無機スルフィド（２００μＭのＮａ２Ｓ）および硫黄受容体（２ｍＭのＮａ２ＳＯ３）を素早く一緒にした。硫化物イオン、硫黄受容体およびＳＱＯＲ酵素の存在下でのキノン基質のヒドロキノン生成物への還元は、特定のキノンに対する診断用ＵＶシグナルを観察することによって、時間経過によるキノン濃度の低下によりモニターされた（表３を参照されたい）：
【表３】
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【０１５７】
上記化合物に対して、利用した吸光度波長もまたその化合物に対するλｍａｘであった。
【０１５８】
一般的アッセイの条件：１００ｍＭのトリス（ｐＨ７．５）、０．５ｍＭのＥＤＴＡ中でアッセイを実施した。標準としてＢＳＡを用いたＢｒａｄｆｏｒｄアッセイにより決定された全タンパク質濃度およびＳＤＳ−ＰＡＧＥからのＳＱＯＲの推定純度により推定された通り、ＳＱＯＲはおよそ５ｎＭで含まれていた。１００×ＤＭＳＯストックから、およそ３００ｎＭ〜２５０ｍＭの間の濃度まで、キノン基質を加え、アッセイにおいて１％の残留ＤＭＳＯをもたらした。溶解が困難な化合物に対しては、還元トリトンＸ１００（Ｓｉｇｍａ  Ｘ１００  ＲＳ、ＣＡＳ：９２０４６−３４−９）をおよそ０．１％（ｖ／ｖ）含めた。この洗剤はトリトンＸ−１００として選択され、同様の洗剤は、記載されているＵＶモニタリングを妨げるフェニル部分を含有する。温度を２５〜３０℃の間で維持した。窒素でパージしたスクリューキャップキュベット内で、または雰囲気制御チャンバー内のプレートフォーマット内で、およそ５０〜１０００μＬの容積で、経路長をこれに従って調整してアッセイを実施した。
【０１５９】
ＳＱＯＲを用いた化合物の動力学的パラメーターは、適切な範囲にわたり化合物の濃度を変化させ、酵素速度に対するその変化の影響を調べることにより決定した。
【０１６０】
例えば、パラメーターｋｃａｔおよびＫｍは、ミカエリスメンテン式：
速度＝ｋｃａｔ＊［Ｓ］／（Ｋｍ＋［Ｓ］）
または導関数（式中、［Ｓ］は基質（ここで、化合物が試験される）の濃度である）に対して、速度データを非線形フィッティングすることにより決定できる。個々に、および「特異性定数」（二次速度定数）ｋｃａｔ／Ｋｍに組み合わせたこれらの動力学的パラメーターは、基質と酵素の間の相互作用に関して情報を提供する。特に、ｋｃａｔ／Ｋｍの比較的大きな値（約１０４Ｍ−１ｓ−１を上回る）が、ＳＱＯＲ活性に有意に影響する潜在力を有する化合物であることを示唆している。
【０１６１】
以下の表は、試験した化合物に対する動力学的パラメーターを示す。
【表４】
2019501974.tif 000049
【０１６２】
引用を特定することによって本明細書で言及されたすべての出版物、特許、特許出願および公開特許出願の開示が、本明細書により、それらの全体が本明細書に参考として援用される。
【０１６３】
上記の発明は、理解の明確さを目的に、例示および実施例として一部詳細に記載されているが、特定の些細な変更および改変が実施されることは当業者に明らかである。したがって、記載および実施例は、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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