【手続補正書】
【提出日】平成19年9月14日(2007.9.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
2007505905.tif 000001
式Ｉ
で表される、直鎖で非−架橋性の免疫調整高分子化合物であり、
式中、
下付文字ｎは、ポリマー中の式Ｙmで表されるモノマー単位の数を意味し、２〜３７５の範囲の１つの整数であり；
上付文字ｍは、ポリマー中の式Ｙmで表される特定のモノマー単位の位置を意味し、左から右へ逐次的に、１〜ｎの連続した整数であり；
Ｘ1は、Ｈまたは末端基であり、Ｘ2は、ＯＨまたは末端基であり；
式Ｙmで表される各モノマー単位は独立して：
（ａ）ＹmがＹnでない場合、式ＩＩａ：
2007505905.tif 000002
式ＩＩａ
で表される基であり、または
（ｂ）ＹmがＹnである場合、式ＩＩｂ：
2007505905.tif 000003
式ＩＩｂ
で表される基であり、
ここで、
各Ｒ11、Ｒ２1、．．．、Ｒm-１1およびＲm1は、独立して、Ｈまたは低分子アルキルであり；
各Ｒ12、Ｒ２2、．．．、Ｒm-１2およびＲm2は、独立して、−ＯＨ、−ＮＨ2、アミノ酸基、または２〜１０個のアミノ酸基を含むペプチドであり；ここで：
（ａ）各アミノ酸基は、独立して、ＤまたはＬの立体配座を示し；
（ｂ）各アミノ酸基は、非置換であるかまたはハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、ＣＦ3、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルおよび−ＮＯ2から成る群より選択される１つ以上の基で置換されており；
（ｃ）アミノ基は、独立して、γカルボキシル基のα位ならびにαまたはεアミノ基で結合しているか、またはそれらの組合せである、
ことを特徴とする、直鎖で非−架橋性の免疫調整高分子化合物、またはその製薬学的に使用可能な塩、ただし、直鎖ポリマーは以下のものではない：
（ａ）以下の式で示されるホモポリマー（ここでｎは、７５〜３７５）：
2007505905.tif 000004
または
（ｂ）以下の式で示されるモノマー単位を含むホモポリマー：
2007505905.tif 000005
。
【請求項２】
式Ｙmで表されるモノマー単位の１つ以上が：
（ａ）ＹmがＹnでない場合、式ＩＩＩａ：
2007505905.tif 000006
式ＩＩＩａ
で表される基であるか；または
（ｂ）ＹmがＹnである場合、式ＩＩＩｂ：
2007505905.tif 000007
式ＩＩＩｂ
で表される基であり、
ここで、
各Ｒ13、Ｒ２3、．．．、Ｒm-１3およびＲm3が、独立して、−ＯＨまたは−ＮＨ2であり；
各Ｒ14、Ｒ２4、．．．、Ｒm-１4およびＲm4が、独立して、−ＯＨまたは−ＮＨ2、アミノ酸基、または２〜８個のアミノ酸基を含むペプチドであり、ここで：
（ｄ）各アミノ酸基は、独立して、ＤまたはＬの立体配座を示し；
（ｅ）各アミノ酸基は、非置換であるかまたはハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、ＣＦ3、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルおよび−ＮＯ2から成る群より選択される１つ以上の基で置換されており；
（ｆ）アミノ酸基は、独立して、γカルボキシル基のα位、αまたはεアミノ基で結合しているかまたはそれらの組合せである、
ことを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
化合物が、式：
2007505905.tif 000008
の化合物またはその製薬学的に使用可能な塩である請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
化合物が、式：
2007505905.tif 000009
の化合物またはその製薬学的に使用可能な塩である請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
式Ｙmで表されるモノマー単位が以下の基でない：
（ａ）ＹmがＹnでない場合、式ＩＩＩａ：
2007505905.tif 000010
式ＩＩＩａ
で表される基；または
（ｂ）ＹmがＹnである場合、式ＩＩＩｂ：
2007505905.tif 000011
式ＩＩＩｂ
で表される基、
ここで、
各Ｒ13、Ｒ２3、．．．、Ｒm-１3およびＲm3が、独立して、−ＯＨまたは−ＮＨ2であり；
各Ｒ14、Ｒ２4、．．．、Ｒm-１4およびＲm4が、独立して、−ＯＨまたは−ＮＨ2、アミノ酸基、または２〜８個のアミノ酸基を含むペプチドであり、ここで：
（ａ）各アミノ酸基は、独立して、ＤまたはＬの立体配座を示し；
（ｂ）各アミノ酸基は、非置換であるかまたはハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、ＣＦ3、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルおよび−ＮＯ2から成る群より選択される１つ以上の基で置換されており；
（ｃ）アミノ酸基は、独立して、γカルボキシル基のα位、αまたはεアミノ基で結合しているかまたはそれらの組合せである、
ことを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
製薬学的に使用可能な希釈剤、医薬品添加物またはキャリアと一緒に、請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物またはその製薬学的に使用可能な塩を含む医薬組成物。
【請求項７】
製薬学的に使用可能な希釈剤、医薬品添加物またはキャリアと一緒に、有効成分として請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物またはその製薬学的に使用可能な塩を含む、免疫調整薬による治療が可能な疾患または障害の予防用あるいは治療用の医薬組成物。
【請求項８】
製薬学的に使用可能な希釈剤、医薬品添加物またはキャリアと一緒に、請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物またはその製薬学的に使用可能な塩を含む、抗ウイルス療法用の、抗癌療法用の、またはワクチン補助物質として用いるための医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
本発明者等は、式Ｉの化合物を見出し、本発明を完成するに至った。本発明は、式Ｉ：
2007505905.tif 000012
式Ｉ
で表される、直鎖で非−架橋性の免疫調整高分子化合物またはその製薬学的に入手可能な塩を提供し、
式中、
下付文字ｎは、ポリマー中の式Ｙmで表されるモノマー単位の数を意味し、２〜３７５の範囲の１つの整数であり；
上付文字ｍは、ポリマー中の式Ｙmで表される特定のモノマー単位の位置を意味し、左から右へ逐次的に、１〜ｎの連続した整数であり；
Ｘ1は、Ｈまたは末端基であり、Ｘ2は、ＯＨまたは末端基であり；
式Ｙmで表される各モノマー単位は独立して：
（ａ）ＹmがＹnでない場合、式ＩＩａ：
2007505905.tif 000013
式ＩＩａ
で表される基であり、または、
（ｂ）ＹmがＹnである場合、式ＩＩｂ：
2007505905.tif 000014
式ＩＩｂ
で表される基であり、
ここで、
各Ｒ11、Ｒ２1、．．．、Ｒm-１1およびＲm1は、独立して、Ｈまたは低分子アルキルであり；
各Ｒ12、Ｒ２2、．．．、Ｒm-１2およびＲm2は、独立して、−ＯＨ、−ＮＨ2、アミノ酸基、または２〜１０個のアミノ酸基を含むペプチドであり；ここで：
（ａ）各アミノ酸基は、独立して、ＤまたはＬの立体配置を示し；
（ｂ）各アミノ酸基は、非置換であるかまたはハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、ＣＦ3、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルおよび−ＮＯ2から成る群より選択される１つ以上の基で置換されており；
（ａ）アミノ基は、独立して、γカルボキシル基のα位ならびにαまたはεアミノ基で結合しているか、またはそれらの組合せである、
ただし、直鎖ポリマーは以下のものではない：
（ａ）以下の式で示されるホモポリマー（ここでｎは、７５〜３７５）：
2007505905.tif 000015
または
（ｂ）以下の式で示されるモノマー単位を含むホモポリマー：
2007505905.tif 000016
。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
以下、本発明の実施形態について、１つの形態では、Ｒ11、Ｒ２1、．．．、Ｒm-１1およびＲm1の1つ以上がメチルである。各Ｒ11、Ｒ２1、．．．、Ｒm-１1およびＲm1がメチルであるのが好ましい。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
別の態様では、各Ｘ1がＨおよびＸ2がＯＨである。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
別の態様では、Ｒ12、Ｒ２2、．．．、Ｒm-１2およびＲm2の1つ以上がジペプチド、トリペプチド、テトラペプチドまたはペンタペプチドである。各Ｒ12、Ｒ２2、．．．、Ｒm-１2およびＲm2が、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチドまたはペンタペプチドであるのが好ましい。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１６】
別の態様では、式Ｙmで表されるモノマー単位の1つ以上が：
（ａ）ＹmがＹnでない場合、式ＩＩＩａ：
2007505905.tif 000017
式ＩＩＩａ
で表される基であるか；または
（ｂ）ＹmがＹnである場合、式ＩＩＩｂ：
2007505905.tif 000018
式ＩＩＩｂ
で表される基であり、
ここで、
各Ｒ13、Ｒ２3、．．．、Ｒm-１3およびＲm3が、独立して、−ＯＨまたは−ＮＨ2であり；
各Ｒ14、Ｒ２4、．．．、Ｒm-１4およびＲm4が、独立して、−ＯＨまたは−ＮＨ2、アミノ酸基、または２〜８個のアミノ酸基を含むペプチドであり、ここで：
（ａ）各アミノ酸基は、独立して、ＤまたはＬの立体配置を示し；
（ｂ）各アミノ酸基は、非置換であるかまたはハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、ＣＦ3、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルおよび−ＮＯ2から成る群より選択される１つ以上の基で置換されており；
（ｃ）アミノ酸基は、独立して、γカルボキシル基のα位、αまたはεアミノ基で結合しているかまたはそれらの組合せである。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
別の態様では、式Ｙｍで表されるモノマー単位が以下のものでない：
（ａ）ＹmがＹnでない場合、式ＩＩＩａ：
2007505905.tif 000019
式ＩＩＩａ
で表される基であるか；または
（ｂ）ＹmがＹnである場合、式ＩＩＩｂ：
2007505905.tif 000020
式ＩＩＩｂ
で表される基であり、
ここで、
各Ｒ13、Ｒ２3、．．．、Ｒm-１3およびＲm3が、独立して、−ＯＨまたは−ＮＨ2であり；
各Ｒ14、Ｒ２4、．．．、Ｒm-１4およびＲm4が、独立して、−ＯＨまたは−ＮＨ2、アミノ酸基、または２〜８個のアミノ酸基を含むペプチドであり、ここで：
（ｃ）各アミノ酸基は、独立して、ＤまたはＬの立体配置を示し；
（ｄ）各アミノ酸基は、非置換であるかまたはハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、ＣＦ3、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルおよび−ＮＯ2から成る群より選択される１つ以上の基で置換されており；
（ｅ）アミノ酸基は、独立して、γカルボキシル基のα位、αまたはεアミノ基で結合しているかまたはそれらの組合せである。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２０】
別の態様では、Ｒ12、Ｒ２2、．．．、Ｒm-１2およびＲm2の1つ以上が正味荷電を有し、正味の負電荷であるのが好ましい。各Ｒ12、Ｒ２2、．．．、Ｒm-１2およびＲm2が正味荷電を有するのが好ましく、正味の負電荷であることが更に好ましい。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２１】
別の態様では、Ｒ12、Ｒ２2、．．．、Ｒm-１2およびＲm2の1つ以上が、中性正味荷電を有する。各Ｒ12、Ｒ２2、．．．、Ｒm-１2およびＲm2が中性正味荷電を有するのが好ましい。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４３】
別の態様で本発明は、哺乳動物に免疫応答を惹起する方法を提供し、該方法は、以下の式で表される（ｎは２〜３７５）直鎖ホモポリマーを有効量で哺乳動物に投与することを含む：
2007505905.tif 000021
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７１】
以下に示す化合物１は、式ＶＩの化合物であり、抗−炎症性免疫調整薬の例である。化合物１は記載の反復単位を有するホモポリマーであり、分子量は１５０ｋＤａ付近に分布する。このポリマーは吸湿性を有する白色粉末で水または生理食塩水に可溶性である。
2007505905.tif 000022
化合物１
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７６】
化合物２は、本発明の式Ｖの化合物の代表例であり、炎症性免疫調整薬の例である。
2007505905.tif 000023
化合物２
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８１】
式Ｉのポリマーで、式Ｙmで表される各モノマー単位は独立して：
（ａ）ＹmがＹnでない場合、式ＩＩａの基であるか；または
2007505905.tif 000024
式ＩＩａ
（ｂ）ＹmがＹnである場合、式ＩＩｂの基である：
2007505905.tif 000025
式ＩＩｂ
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８３】
従って、ｎ個のモノマー単位Ｙm（即ちＹ1、Ｙ2、…、Ｙn-1およびＹn）を含むポリマーは二組の変数を有する。
一組目：Ｒ11、Ｒ21、Ｒ31、…、Ｒm-11、Ｒm1、
二組目：Ｒ12、Ｒ22、Ｒ32、…、Ｒm-12、Ｒm2。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８４】
各組合せにおいて、変数は独立して選択され、全て同一であるか、全て異なるか、その任意の組合せである。即ち、Ｒ11、Ｒ21、Ｒ31、…、Ｒm-11、Ｒm1は独立して選択される。同様に、Ｒ12、Ｒ22、Ｒ32、…、Ｒm-12、Ｒm2は独立して選択される。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９０】
式Ｉの化合物の幾つかは炎症応答も誘導し、例えば、式Ｙmで表されるモノマー単位の1つ以上が：
（ａ）ＹmがＹnでない場合、式ＩＩＩａ：
2007505905.tif 000026
式ＩＩＩａ
で表される基であるか；または
（ｂ）ＹmがＹnである場合、式ＩＩＩｂ：
2007505905.tif 000027
式ＩＩＩｂ
で表される基であり、
ここで、
各Ｒ13、Ｒ２3、．．．、Ｒm-１3およびＲm3が、独立して、−ＯＨまたは−ＮＨ2であり；
各Ｒ14、Ｒ２4、．．．、Ｒm-１4およびＲm4が、独立して、−ＯＨまたは−ＮＨ2、アミノ酸基、または２〜８個のアミノ酸基を含むペプチドであり、ここで：
（ｆ）各アミノ酸基は、独立して、ＤまたはＬの立体配置を示し；
（ｇ）各アミノ酸基は、非置換であるかまたはハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、ＣＦ3、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルおよび−ＮＯ2から成る群より選択される１つ以上の基で置換されており；
（ｂ）アミノ酸基は、独立して、γカルボキシル基のα位、ならびにαまたはεアミノ基で結合しているかまたはそれらの組合せである。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９２】
これに対し、式Ｉの化合物の幾つかは抗−炎症応答を誘導し、例えば式Ｙmで表されるモノマー単位は以下のものでない：
（ａ）ＹmがＹnでない場合、式ＩＩＩａ：
2007505905.tif 000028
式ＩＩＩａ
で表される基；または
（ｂ）ＹmがＹnである場合、式ＩＩＩｂ：
2007505905.tif 000029
式ＩＩＩｂ
で表される基、
ここで、
各Ｒ13、Ｒ２3、．．．、Ｒm-１3およびＲm3が、独立して、−ＯＨまたは−ＮＨ2であり；
各Ｒ14、Ｒ２4、．．．、Ｒm-１4およびＲm4が、独立して、−ＯＨまたは−ＮＨ2、アミノ酸基、または２〜８個のアミノ酸基を含むペプチドであり、ここで：
（ｈ）各アミノ酸基は、独立して、ＤまたはＬの立体配置を示し；
（ｉ）各アミノ酸基は、非置換であるかまたはハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、ＣＦ3、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルおよび−ＮＯ2から成る群より選択される１つ以上の基で置換されており；
（ｃ）アミノ酸基は、独立して、γカルボキシル基のα位、ならびにαまたはεアミノ基で結合しているかまたはそれらの組合せである。
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６１】
化合物１の調製
2007505905.tif 000030
化合物３
2007505905.tif 000031
化合物１
白色粉末（３７０ｍｇ）を水（１４．５ｍＬ）に溶解することにより、化合物３の２０ｍＭ原液を調製する。水へＰＥＧ８０００（２８．８ｍＬ、水中の５０％貯蔵溶液）を添加する。この溶液へｐＨ７の０．５Ｍリン酸ナトリウムバッファー（５．８ｍＬ）と１Ｍ塩化マグネシウム水溶液（３．６ｍＬ）を添加する。得られた溶液を３つのコニカルチューブへ等量に分配し、それぞれに化合物３の原液（４．８ｍＬ）を混合しながら添加する。Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ  ＭｔｇＡ酵素の原液（米国特許明細書第５，９２２，５４０号（１２３μＭ；３．９ｍＬ））を添加して重合反応を開始する。反応溶液をしっかりと混合し、２４ｈｒ静かに放置する。
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６８】
化合物２の調製
2007505905.tif 000032
化合物４
2007505905.tif 000033
化合物２
化合物４の２０ｍＭ原液を調製する。ＰＥＧ８０００（水中の５０％貯蔵溶液）を水で希釈して約２０％（ｗ／ｗ）とする。ＰＥＧ溶液へｐＨ＝７．０の０．５Ｍ  ＨＥＰＥＳバッファー、１Ｍ塩化マグネシウム水溶液および化合物４を添加し、それぞれ終濃度を２０ｍＭ、２５ｍＭおよび２ｍＭとする。得られた溶液を混合して均質化する。Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ  ＭｔｇＡ酵素原液を約１２０μＭで添加することにより反応を開始するので、酵素の終モル濃度は１０μＭである（約２００：１＝基質：酵素）。反応溶液をしっかり混合し、２４ｈｒ静かに放置する。