【手続補正書】
【提出日】平成18年11月29日(2006.11.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の各段階：
ｉ）エタノール以外の溶媒に、モダフィニルの光学異性体の一つを溶解する段階、
ｉｉ）モダフィニルの前記異性体を結晶化させる段階、そして
ｉｉｉ）そのようにして得られたモダフィニルの前記異性体の前記結晶形を回収する段階、
を含む、モダフィニルの前記光学異性体の結晶形を調製する方法。
【請求項２】
前記モダフィニルの異性体が、左旋性の異性体である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記モダフィニルの異性体が、右旋性の異性体である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
得られた前記結晶形が、多形体である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
動力学的又は熱力学的条件下で晶出を行う、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
場合により所望の結晶形の種結晶の存在下で、析出により晶出を行う、請求項５に記載の調製方法。
【請求項７】
晶出が、段階ｉ）で得られた前記溶液を冷却することからなる、請求項５に記載の調製方法。
【請求項８】
冷却が徐冷である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
冷却が急冷である、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
段階ｉ）で用いる前記溶媒を、アセトン、１，４−ジオキサン、エチルアセテート、オルト，メタ若しくはパラキシレン、又はオルト，メタ又は／若しくはパラキシレンの混合物から選択する、請求項４及び８に記載の方法（そのようにして得られた前記多形体を、以下形態Ｉとして記述する）。
【請求項１１】
段階ｉ）で用いる前記溶媒を、メタノール、水、又はアルコール／水の混合物から選択する、請求項４及び９に記載の方法（得られた前記結晶形を、以下形態Ｉとして記述する）。
【請求項１２】
段階ｉ）で用いる前記溶媒が、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、エチルアセテート又はトルエン変性エタノールである、請求項４及び９に記載の方法（そのようにして得られた前記多形体を、以下形態ＩＩとして記述する）。
【請求項１３】
段階ｉ）で用いる前記溶媒がイソプロパノールである、請求項４及び８に記載の方法（そのようにして得られた前記多形体を、以下形態ＩＩとして記述する）。
【請求項１４】
段階ｉ）で用いる前記溶媒がアセトンである、請求項４及び９に記載の方法（そのようにして得られた前記多形体を、以下形態ＩＩＩとして記述する）。
【請求項１５】
段階ｉ）で用いる前記溶媒を、テトラヒドロフラン、クロロホルム、メチルエチルケトンから選択する、請求項４及び８の方法（そのようにして得られた前記多形体を、以下形態ＩＶとして記述する）。
【請求項１６】
得られた前記結晶形が溶媒和物である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
段階ｉ）で用いる前記溶媒がジメチルカーボネートである、請求項８及び１６に記載の方法（そのようにして得られた溶媒和物をジメチルカーボネート溶媒和物として記述する）。
【請求項１８】
格子間間隔：８．５４、７．５７、７．４４、４．５６、３．７８、３．７１（Å）に強度ピークを含むＸ線回折スペクトルを作り出すことを特徴とする、形態ＩＩとして記述される、モダフィニルの左旋性又は右旋性異性体の多形体。
【請求項１９】
格子間間隔：１１．３３、８．５４、７．５７、７．４４、５．６７、５．３３、４．８３、４．５９、４．５６、４．４５、４．０５、３．８８、３．７８、３．７１、３．３４、２．８３、２．５３（Å）に強度ピークを含むＸ線回折スペクトルを作り出すことを特徴とする、請求項１８に記載の多形体。
【請求項２０】
格子間間隔：１２．２８、８．５４、５．０１、４．１０、３．９７、３．２０（Å）に強度ピークを含むＸ線回折スペクトルを作り出すことを特徴とする、形態ＩＩＩとして記述される、モダフィニルの左旋性又は右旋性異性体の多形体。
【請求項２１】
格子間間隔：１３．４０、１２．２８、８．５４、７．３２、６．１７、５．１１、５．０１、４．６５、４．６０、４．４８、４．４４、４．２７、４．１９、４．１０、４．０２、３．９７、３．８３、３．６６、３．５４、３．４２、３．２０、２．９１、２．５８（Å）に強度ピークを含むＸ線回折スペクトルを作り出すことを特徴とする、請求項２０に記載の多形体。
【請求項２２】
格子間間隔：１２．３８、８．５８、７．３４、５．００、４．０９（Å）に強度ピークを含むＸ線回折スペクトルを作り出すことを特徴とする、形態ＩＶとして記述される、モダフィニルの左旋性又は右旋性異性体の多形体。
【請求項２３】
格子間間隔：１３．８８、１２．３８、１０．２７、８．５８、７．３４、６．１６、５．６６０、５．１２０、５．００、４．６４、４．４８、４．２６、４．１８、４．０９、３．８２、３．６６、３．５３、３．４２、３．２８、３．２０（Å）に強度ピークを含むＸ線回折スペクトルを作り出すことを特徴とする、請求項２２に記載の多形体。
【請求項２４】
格子間間隔：９．６３、５．２３、５．０３、４．７４、４．６６、４．２２、４．１０、３．７７（Å）に強度ピークを含むＸ線回折スペクトルを作り出すことを特徴とする、モダフィニルの左旋性又は右旋性異性体の多形体。
【請求項２５】
格子間間隔：１２．３１、９．６９、９．０９、８．５４、７．２７、６．２１、５．４５、５．１０、５．００、４．８３、４．６３、４．４６、４．２２、４．１３、４．０９、３．７８、３．６２、３．５３、３．４２、３．３２、３．２４、３．２１、３．１０（Å）に強度ピークを含むＸ線回折スペクトルを作り出すことを特徴とする、モダフィニルの左旋性又は右旋性異性体のジメチルカーボネート溶媒和物。
【請求項２６】
モダフィニルの異性体の一つの第一結晶形を、前記第一結晶形とは異なる前記異性体の第二結晶形へ転化する方法であって、次の各段階：
ｉ）前記モダフィニル異性体の前記第一結晶形を、適切な溶媒中に懸濁させる段階、そして
ｉｉ）得られた前記第二結晶形を回収する段階、
を含む方法。
【請求項２７】
用いる前記異性体が、（−）−モダフィニルである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記第一結晶形が形態Ｉである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
段階ｉｉ）で用いる溶媒がアセトニトリルであり、その結果、アセトニトリル溶媒和物が得られる、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
格子間間隔：１６．１７、１４．１４、１２．３２、１０．６６、９．７９、９．２９、８．５４、８．１５、７．８０、７．０９、６．３１、５．８３、５．６２、５．４１、５．１０、４．９０、４．６６、４．５８、４．４６、４．３３、４．２０、４．０２、３．９２、３．８３５、３．７２、３．６０、３．５７、３．４５、３．３３、３．２４、３．１９、３．０９、３．０３（Å）に強度ピークを含むＸ線回折スペクトルを作り出すことを特徴とする、（−）−モダフィニル又は（＋）−モダフィニル異性体のアセトニトリル溶媒和物。
【請求項３１】
モダフィニル酸から光学活性モダフィニルを調製する方法であって、次の各段階：
ｉ）（±）−モダフィニル酸の２つの光学異性体を分割し、そして少なくとも一方の前記異性体を回収する段階、
ｉｉ）アルコール又は有機塩基の存在下で、得られた異性体のうち一つを低級アルキルハロホルメートと接触させて置く段階、
ｉｉｉ）得られた生成物を回収する段階、
ｉｖ）得られたエステルをアミドに転換する段階、
ｖ）段階ｉｖ）で得られた生成物を回収する段階、
を含む方法。
【請求項３２】
前記ハロホルメートが低級アルキルクロロホルメートである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記低級アルキルクロロホルメートがメチルクロロホルメートである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
段階ｉｉ）で用いる前記塩基を、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジエチルメチルアミン、ＤＢＵから選択する、請求項３１〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
段階ｉｉ）で用いる溶媒が、低級脂肪族アルコール、好ましくはメタノールである、請求項３１〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
段階ｉｖ）で用いる溶媒が、低級脂肪族アルコール、好ましくはメタノールである、請求項３１〜３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
段階ｉ）において（±）−モダフィニル酸の前記光学異性体の分割を、優先晶出法により行う、請求項３１〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
（±）−モダフィニル酸又はその塩類の２つの光学異性体を分割する方法がシード化法であり、前記方法が次の各段階：
ａ）ラセミ混合物の形の、モダフィニル酸の第一異性体結晶のラセミ体及び溶媒を含む配合物を、温度ＴＤにおいて均一化する段階、
ここで濃度及び温度ＴＤの変数によって規定される規定ポイントＥは、希釈溶液の単相領域内に存在する、
ｂ）段階ａ）において調製された前記溶液を、初期温度ＴＤから温度ＴＦまで急冷させる段階、
ｃ）冷却（ＴＦ）の最中か又は終わりに、前記第一異性体の純粋な種結晶を用いて、段階ｂ）の溶液をシーディングさせる段階、
ｄ）前記第一異性体の結晶を集める段階
ｅ）ラセミ混合物の形の前記ラセミ体の結晶を、段階ｄ）内で実施した前記収集に由来する母液に添加し、そして温度ＴＤまで加熱することで前記新配合物を均一化する段階、
ここで規定ポイントＥ’は、溶媒、鏡像体（−）、鏡像体（＋）系のラセミ混合物の平面に関してＥに対称であり、前記ポイントＥ’は希釈溶液の単相領域内に存在する、
ｆ）段階ｅ）において調製された前記溶液を、初期前記温度ＴＤから前記温度ＴＦまで急冷させる段階、
ｇ）第二異性体の純粋な種結晶を用いて、段階ｆ）で得た前記溶液をシーディングさせる段階、
ｈ）前記第二異性体の結晶を集める段階、
ｉ）ラセミ混合物の形の前記ラセミ体の結晶を、段階ｈ）内で実施した前記結晶収集に由来する前記母液に添加し、そして前記初期規定ポイントＥを有する配合物の組成と同一の組成を得るため、温度ＴＤまで加熱することで新配合物を均一化させる段階、
ｊ）前記第一体、次いで前記第二体の２つの異性体を連続して得るために、ａ），ｂ），ｃ），ｄ），ｅ），ｆ），ｈ）及びｊ）の各段階を繰り返す段階、
を含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
優先晶出によって、（±）−モダフィニル酸又は（±）−モダフィニル酸塩を前記２つの光学異性体に分割する前記方法が、自己シード化ＡＳ３ＰＣ法であり、前記方法が、次の各段階：
ａ）ラセミ混合物の形の、モダフィニル酸の第一異性体のラセミ体の結晶及び溶媒を含む配合物を作る段階、
ここで、濃度及び温度変数ＴＢによって規定される規定ポイントＥは、過剰の異性体の２相領域内にあり、かつその飽和溶液と平衡にある、
ｂ）段階ａ）で調製した前記２相混合物の温度から、冷却プログラミング関数を適用する段階、
前記プログラミング関数は、前記溶液中に存在する第二異性体の自発的な核形成を防止しながら、母液をわずかに過飽和にしたままで、結晶の形で存在する前記異性体の成長を促進する、
ｃ）段階ｂ）の結晶成長段階中の全ての時間にわたって、わずかに増していく撹拌速度を採用する段階、
ここで、全ての時間において、前記撹拌速度は、制御されていない核形成をもたらす過度に大きな剪断力の発生を防止しながら、前記第一異性体の成長を促進するのには充分に遅く、そして均一な懸濁液と前記第一異性体のそれぞれの微結晶周りの前記母液の一新とをもたらすのには充分に速い様式である、
ｄ）前記第一異性体の結晶を集める段階、
ｅ）段階ｄ）で実施された前記収集に由来する前記母液に、ラセミ混合物の形の前記ラセミ体の結晶を添加し、そして規定ポイントＥ’が、前記溶媒、鏡像体（−）、鏡像体（＋）系の前記ラセミ体の平面に関してＥと対称であり、前記ポイントＥ’が、過剰でかつそれらの飽和溶液と平衡にある前記第二異性体の前記２相領域内に位置するように、熱力学的平衡を達成するのに必要な時間、前記新配合物を温度平坦域ＴＢまで導く段階、
ｆ）前記溶液内に存在する前記第一異性体の自発的な核形成を防止しながら、前記第二異性体を含む段階ｅ）で調製された前記２相混合物に、段階ｂ）と同じ冷却プログラミング関数を適用する段階、
ここで、結晶の形で存在する前記異性体の成長を促進するため、晶出の間、前記母液をわずかに過飽和にしたままとする、
ｇ）段階ｆ）の結晶成長段階中の全ての時間にわたって、わずかに増していく撹拌速度を採用する段階、
ここで、全ての時間において、前記撹拌速度は、制御されていない核形成をもたらす過度に大きな剪断力の発生を防止しながら、前記第二異性体の成長を促進するのには充分に遅く、そして均一な懸濁液と前記第二異性体のそれぞれの微結晶周りの前記母液の一新とを達成するのには充分に速い様式である、
ｈ）前記第二異性体の結晶を集める段階、
ｉ）前記初期配合物Ｅの組成と同一の組成の配合物を得るため、段階ｇ）で実施した前記結晶の収集に由来する前記母液に、ラセミ混合物の形の前記ラセミ体の結晶を添加する段階、
ｊ）前記第一体、次いで前記第二体の２つの異性体を連続して得るために、ａ），ｂ），ｃ），ｄ），ｅ），ｆ），ｇ），ｈ）及びｉ）の各段階を繰り返す段階、
を含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
段階ａ）において、一種又は複数種の前記溶媒及び作用温度範囲の選択を、下記記載：−  ラセミ混合物を形成し、そして任意のラセミ化合物が前記作用温度範囲内において準安定である鏡像体であること、
−  充分に濃縮されるが、低粘度及び低蒸気圧である溶液であること、−  加溶媒分解及びラセミ化がないこと、
−  溶媒和物が平衡状態で存在し、かつ分割可能な異性体の状態である場合に、溶媒和物に安定性があること、
を同時に満たす様式で規定することを特徴とする、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
段階ａ）及び段階ｅ）において、初期懸濁液中に存在する多量のラセミ体の均一化に関して、温度ＴＢが温度ＴＬより高いこと、そして過剰の異性体に関するＴＨＯＭＯの変化と、ラセミ体ＸＬの一定濃度とに関する曲線から、前記温度ＴＢを規定することを特徴とし、
ここで段階ａ）及びｉ）の第一異性体並びに段階ｅ）内の第二異性体の純粋結晶の質量が、それらの飽和溶液との平衡内において、期待される収集物の多くても５０％で、好ましくは約２５〜４０％で存在する、請求項３９又は４０に記載の方法。
【請求項４２】
段階ｂ）及び段階ｆ）において、実験用アセンブリに適している温度ＴＢ〜温度ＴＦへ冷却するためのプログラミング関数を、下記の様式：
−  それぞれのサイクルのはじめに、結晶の形で存在する異性体の晶出のための段階中の全てにおいてわずかな過飽和を達成すること、このわずかな過飽和によって、穏やかな成長及び第二核形成が生じる、
−  最初に核を形成することなく、ＴＦにおいて他の異性体の過飽和の上限を達成すること、
−  段階ｄ）及び段階ｈ）において結晶の収集物を得ること、その後、段階ｅ）及び段階ｉ）において前記ラセミ体を添加及び補充することによって、サイクル操作の実施が可能になる、
によって規定する、請求項３９〜４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
初期の過剰の異性体の２倍の収集を可能としながら、最初に核を形成することなく安定な飽和溶液を得るため、前記冷却プログラミング関数が、濃度ＸＬの溶液をＴＬ＋１℃〜ＴＦに冷却させることによってＴＬ〜ＴＦの部分を定めること、
ここで、ＴＦはＴＬ−（ＴＨＯＭＯ−ＴＬ）より低く、そして前記冷却プログラミング関数が、ＴＬ＋１℃〜ＴＦで決定される同一の関数を外挿することによってＴＢ〜ＴＬの部分を定める、
を特徴とする請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記ｂ）及びｆ）の２段階において、前記第一異性体及び前記第二異性体の析出に付随する熱放出を、前記冷却プログラミング関数に組込むことを特徴とする、請求項３９〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
段階ｅ）及び段階ｉ）において、溶媒の不足分を補充することを特徴とする、請求項３９〜４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
段階ａ），段階ｅ）及び段階ｉ）において、添加されるラセミ混合物の形のラセミ体の微細結晶を、導入前に、前記溶解段階を促進する前処理（粉砕及び分級、超音波処理、又は部分的な凍結乾燥等）にかけることを特徴とする、請求項３９〜４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
段階ａ）、段階ｅ）及び段階ｉ）において、前記撹拌速度を上げることを特徴とする、請求項３９〜４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
段階ａ）で用いる前記溶媒が、エタノール、２−メトキシエタノール又はメタノールである、請求項３８又は３９〜４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
前記温度ＴＦが０〜４０℃に存在する、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
段階ａ）において、前記ラセミ体が２〜５０質量％で存在する、請求項４８又は４９のいずれかに記載の方法。
【請求項５１】
段階ａ）において、前記過剰の異性体が１〜５０質量％で存在する、請求項４８〜５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
前記温度ＴＢが２５℃〜５０℃の間に存在する、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
温度平坦域ＴＢの持続時間が、１５〜６０分の間に存在する、請求項４８〜５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
次の各段階：
ａ）請求項３５〜５３のいずれか一項に規定する優先晶出法により、（±）−モダフィニル酸又は（±）−モダフィニル酸塩の前記２つの光学異性体を分割する段階、
ｂ）前記異性体をアミドに転換する段階、
ｃ）得られた前記モダフィニル異性体を回収する段階、
を含む、モダフィニルの前記異性体のうちの一つを調製する方法。
【請求項５５】
段階ｂ）を、次の２段階：
ｂ１）前記異性体を低級アルキルエステルに転換する段階、
ｂ２）段階ｂ１）で得られた生成物をアミドに転換する段階、
で実施する、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
適切な場合には医学的に許容されるビヒクルと共に、形態（ＩＩ）として記述される（−）−モダフィニル又は（＋）−モダフィニルの多形体を含む医薬組成物。
【請求項５７】
適切な場合には医学的に許容されるビヒクルと共に、形態（ＩＩＩ）として記述される（−）−モダフィニル又は（＋）−モダフィニルの多形体を含む医薬組成物。
【請求項５８】
適切な場合には医学的に許容されるビヒクルと共に、形態（ＩＶ）として記述される（−）−モダフィニル又は（＋）−モダフィニルの多形体を含む医薬組成物。
【請求項５９】
適切な場合には医学的に許容されるビヒクルと共に、形態（Ｖ）として記述される（−）−モダフィニル又は（＋）−モダフィニルの多形体を含む医薬組成物。
【請求項６０】
睡眠過剰、特に、痛みを和らげるためモルヒネ鎮痛薬を用いるがんの治療によって影響を受けた患者の睡眠過剰及び特発性睡眠過剰；睡眠時無呼吸、疾患に関連する過度の傾眠、閉塞性睡眠時無呼吸、睡眠発作、傾眠、過度の傾眠、睡眠発作に関連する過度の傾眠；パーキンソン病等の中枢神経系の障害；虚血に対する脳組織の保護、覚醒障害、特にシュタイネルト病に関連する覚醒障害、多動性障害（ＡＤＨＤ）に関連する等の注意障害、疲労状態、特に多発性障害及び他の変性疾患に関する疲労状態；うつ病、低日光暴露、統合失調症、交代性労働、タイム・シフトに関連するうつ状態；摂食障害から選択する疾患の予防又は治療を目的とする医薬を製造するために、形態ＩＩとして記述され、モダフィニルが食欲刺激剤、低用量の認知機能刺激剤として作用する、（−）−モダフィニル又は（＋）−モダフィニル多形体の使用。
【請求項６１】
睡眠過剰、特に、痛みを和らげるためモルヒネ鎮痛薬を用いるがんの治療によって影響を受けた患者の睡眠過剰及び特発性睡眠過剰；睡眠時無呼吸、疾患に関連する過度の傾眠、閉塞性睡眠時無呼吸、睡眠発作、傾眠、過度の傾眠、睡眠発作に関連する過度の傾眠；パーキンソン病等の中枢神経系の障害；虚血に対する脳組織の保護、覚醒障害、特にシュタイネルト病に関連する覚醒障害、多動性障害（ＡＤＨＤ）に関連する等の注意障害、疲労状態、特に多発性障害及び他の変性疾患に関する疲労状態；うつ病、低日光暴露、統合失調症、交代性労働、タイム・シフトに関連するうつ状態；摂食障害から選択する疾患の予防又は治療を目的とする医薬を製造するため、形態ＩＩＩとして記述され、モダフィニルが食欲刺激剤、低用量の認知機能刺激剤として作用する、（−）−モダフィニル又は（＋）−モダフィニル多形体の使用。
【請求項６２】
睡眠過剰、特に、痛みを和らげるためモルヒネ鎮痛薬を用いるがんの治療によって影響を受けた患者の睡眠過剰及び特発性睡眠過剰；睡眠時無呼吸、疾患に関連する過度の傾眠、閉塞性睡眠時無呼吸、睡眠発作、傾眠、過度の傾眠、睡眠発作に関連する過度の傾眠；パーキンソン病等の中枢神経系の障害；虚血に対する脳組織の保護、覚醒障害、特にシュタイネルト病に関連する覚醒障害、多動性障害（ＡＤＨＤ）に関連する等の注意障害、疲労状態、特に多発性障害及び他の変性疾患に関する疲労状態；うつ病、低日光暴露、統合失調症、交代性労働、タイム・シフトに関連するうつ状態；摂食障害から選択する疾患の予防又は治療を目的とする医薬を製造するため、形態ＩＶとして記述され、モダフィニルが食欲刺激剤、低用量の認知機能刺激剤として作用する、（−）−モダフィニル又は（＋）−モダフィニル多形体の使用。
【請求項６３】
睡眠過剰、特に、痛みを和らげるためモルヒネ鎮痛薬を用いるがんの治療によって影響を受けた患者の睡眠過剰及び特発性睡眠過剰；睡眠時無呼吸、疾患に関連する過度の傾眠、閉塞性睡眠時無呼吸、睡眠発作、傾眠、過度の傾眠、睡眠発作に関連する過度の傾眠；パーキンソン病等の中枢神経系の障害；虚血に対する脳組織の保護、覚醒障害、特にシュタイネルト病に関連する覚醒障害、多動性障害（ＡＤＨＤ）に関連する等の注意障害、疲労状態、特に多発性障害及び他の変性疾患に関する疲労状態；うつ病、低日光暴露、統合失調症、交代性労働、タイム・シフトに関連するうつ状態；摂食障害から選択する疾患の予防又は治療を目的とする医薬を製造するため、形態Ｖとして記述され、モダフィニルが食欲刺激剤、低用量の認知機能刺激剤として作用する、（−）−モダフィニル又は（＋）−モダフィニル多形体の使用。