(57)【要約】  臨床ゲノムデータ処理装置は、少なくとも１つのマイクロプロセッサ１０と、該装置の機能を実装するための命令を保存する持続性記憶媒体１２と、を含む。ユーザインタフェース２６、２８は、ゲノムワークフローの実行の要求を受信し、該ゲノムワークフローの実行により生成された出力を表示する。ゲノムワークフローマネージャは、非同期メッセージキュー２４を管理し、ゲノムワークフローの実行を管理する。サービスプロバイダ２０は、ゲノムワークフローに関連するジョブを実行する。該ゲノムワークフローマネージャは、該非同期メッセージキューを介して交換されるメッセージにより該サービスプロバイダと通信し、該サービスプロバイダにより実行されるジョブを介してゲノムワークフローの実行を管理する。該サービスプロバイダは、ゲノム処理サービスプロバイダ２０１、注記サービスプロバイダ２０２、異常優先順位付けサービスプロバイダ２０３、レポートサービスプロバイダ２０４、臨床試験照合サービスプロバイダ２０５等を含んでも良い。
2019530098.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つのマイクロプロセッサと、
持続性記憶媒体と、
を有する臨床ゲノムデータ処理装置であって、前記持続性記憶媒体は、
ゲノムワークフローの実行のための要求を受信し、前記ゲノムワークフローの実行により生成される出力を表示するよう構成されたユーザインタフェースを実装するための、前記少なくとも１つのマイクロプロセッサにより読み取り可能且つ実行可能な命令と、
非同期メッセージキューを管理し、前記ゲノムワークフローの実行を管理するよう構成されたゲノムワークフローマネージャを実装するための、前記少なくとも１つのマイクロプロセッサにより読み取り可能且つ実行可能な命令と、
前記ゲノムワークフローに関連するジョブを実行するよう構成されたサービスプロバイダを実装するための、前記少なくとも１つのマイクロプロセッサにより読み取り可能且つ実行可能な命令と、
を保存し、前記ゲノムワークフローマネージャは、前記非同期メッセージキューを介して交換されたメッセージにより前記サービスプロバイダと通信して、前記サービスプロバイダにより実行されるジョブを介して前記ゲノムワークフローの実行を管理するよう構成された、臨床ゲノムデータ処理装置。
【請求項２】
前記サービスプロバイダは、
異常のリストを生成するためゲノムデータを処理することを有するジョブを実行するよう構成された、少なくとも１つのゲノム処理サービスプロバイダと、
注記付けされた異常のリストを処理するため異常のリストを処理することを有するジョブを実行するよう構成された、少なくとも１つの注記サービスプロバイダと、
注記付けされた異常の優先順位付けされたリストを生成するため注記付けされた異常のリストを処理することを有するジョブを実行するよう構成された、少なくとも１つの異常優先順位付けサービスプロバイダと、
少なくとも前記ユーザインタフェースを介した注記付けされた異常のリストの表示、及び前記ユーザインタフェースを介した臨床レポートの受信を有するレポート作成ジョブを実行するよう構成された、少なくとも１つのレポートサービスプロバイダと、
を含む、請求項１に記載の臨床ゲノムデータ処理装置。
【請求項３】
前記持続性記憶媒体は、前記臨床ゲノムデータ処理装置の登録されたユーザのリストを更に保存し、
前記レポート作成ジョブは、前記ユーザインタフェースを介した第１の登録されたユーザへの注記付けされた異常のリストの表示と、前記ユーザインタフェースを介した前記第１の登録されたユーザからの前記臨床レポートの受信と、を有し、
前記レポート作成ジョブは更に、前記ユーザインタフェースを介した前記第１の登録されたユーザから前記第１の登録されたユーザとは異なる第２の登録されたユーザへのセカンドオピニオンの要求の送信と、前記ユーザインタフェースを介した前記第２の登録されたユーザへの注記付けされた異常のリストの表示と、前記ユーザインタフェースを介した前記第２の登録されたユーザからのセカンドオピニオンの受信と、前記ユーザインタフェースを介した前記第１の登録されたユーザへの前記セカンドオピニオンの表示と、を有する、
請求項２に記載の臨床ゲノムデータ処理装置。
【請求項４】
前記サービスプロバイダは更に、
前記注記付けされた異常のリストを少なくとも１つの臨床試験データベースと比較して、少なくとも１つの臨床試験提案を生成することを含むジョブを実行するよう構成された、少なくとも１つの試験照合サービスプロバイダと、
前記注記付けされた異常のリストを少なくとも１つの臨床治療データベースと比較して、少なくとも１つの臨床治療提案を生成することを含むジョブを実行するよう構成された、少なくとも１つの試験治療サービスプロバイダと、
の少なくとも一方を含む、請求項２又は３に記載の臨床ゲノムデータ処理装置。
【請求項５】
前記ゲノムワークフローマネージャは、ゲノムワークフローを表す状態機械を維持するように構成され、前記サービスプロバイダにより実行されるジョブの適切な完了を示す非同期メッセージキューを介して前記サービスプロバイダから受信されたメッセージに従って前記状態機械の状態を更新するよう構成された、請求項１乃至４のいずれか一項に記載の臨床ゲノムデータ処理装置。
【請求項６】
前記サービスプロバイダは、ステートレスであり、前記非同期メッセージキューを介して前記ゲノムワークフローマネージャから前記ゲノムワークフローに関連するジョブを実行するために必要とされる全てのデータを受信する、請求項５に記載の臨床ゲノムデータ処理装置。
【請求項７】
前記ユーザインタフェースは、ゲノムワークフローの実行の要求の受信を管理するための計算を実行し、ウェブクライアントによる表示のための前記ゲノムワークフローの実行により生成された出力の視覚化を生成するよう構成されたウェブサーバを含む、ウェブベースのユーザインタフェースを有する、請求項１乃至６のいずれか一項に記載の臨床ゲノムデータ処理装置。
【請求項８】
前記サービスプロバイダは、マイクロサービスである、請求項１乃至７のいずれか一項に記載の臨床ゲノムデータ処理装置。
【請求項９】
遺伝子シーケンサを更に有し、
前記サービスプロバイダは、異常のリストを生成するため、前記遺伝子シーケンサにより実行されたシーケンシング動作により出力されたゲノムデータを処理することを有するジョブを実行するよう構成された、少なくとも１つのゲノム処理サービスプロバイダを含む、
請求項１乃至８のいずれか一項に記載の臨床ゲノムデータ処理装置。
【請求項１０】
前記少なくとも１つのマイクロプロセッサは、クラウドベースのプラットフォームを有する、請求項１乃至９のいずれか一項に記載の臨床ゲノムデータ処理装置。
【請求項１１】
臨床ゲノムデータ処理装置を実行するための少なくとも１つのマイクロプロセッサによって読み取り可能且つ実行可能な命令を保存する持続性記憶媒体であって、前記命令は、
ゲノムワークフローの実行のための要求を受信し、前記ゲノムワークフローの実行により生成される出力を表示するよう構成されたユーザインタフェースを実装するための、前記少なくとも１つのマイクロプロセッサにより読み取り可能且つ実行可能な命令と、
非同期メッセージキューを管理し、前記ゲノムワークフローの実行を管理するよう構成されたゲノムワークフローマネージャを実装するための、前記少なくとも１つのマイクロプロセッサにより読み取り可能且つ実行可能な命令と、
前記ゲノムワークフローに関連するジョブを実行するよう構成されたサービスプロバイダを実装するための、前記少なくとも１つのマイクロプロセッサにより読み取り可能且つ実行可能な命令と、
を含み、前記サービスプロバイダは、ゲノムデータを処理して異常のリストを生成することを有するジョブを実行するよう構成された少なくとも１つのゲノム処理サービスプロバイダと、異常のリストを処理して注記付けされた異常を生成することを有するジョブを実行するよう構成された少なくとも１つの注記サービスプロバイダと、注記付けされた異常のリストを処理して優先順位付けされたリストを生成することを有するジョブを実行するよう構成された少なくとも１つの異常優先順位付けサービスプロバイダと、前記ユーザインタフェースを介した注記付けされた異常のリストの表示、及び前記ユーザインタフェースを介した臨床レポートの受信を少なくとも有するレポート作成ジョブを実行するよう構成された少なくとも１つのレポートサービスプロバイダと、を含み、
前記ゲノムワークフローマネージャは、前記非同期メッセージキューを介して交換されたメッセージにより前記サービスプロバイダと通信して、前記サービスプロバイダにより実行されるジョブを介して前記ゲノムワークフローの実行を管理するよう構成された、持続性記憶媒体。
【請求項１２】
前記レポート作成ジョブは、前記ユーザインタフェースを介した第１の登録されたユーザへの注記付けされた異常のリストの表示と、前記ユーザインタフェースを介した前記第１の登録されたユーザからの前記臨床レポートの受信と、を有し、
前記レポート作成ジョブは更に、前記ユーザインタフェースを介した前記第１の登録されたユーザから前記第１の登録されたユーザとは異なる第２の登録されたユーザへのセカンドオピニオンの要求の送信と、前記ユーザインタフェースを介した前記第２の登録されたユーザへの注記付けされた異常のリストの表示と、前記ユーザインタフェースを介した前記第２の登録されたユーザからのセカンドオピニオンの受信と、前記ユーザインタフェースを介した前記第１の登録されたユーザへの前記セカンドオピニオンの表示と、を有する、
請求項１１に記載の持続性記憶媒体。
【請求項１３】
前記サービスプロバイダは更に、
前記注記付けされた異常のリストを少なくとも１つの臨床試験データベースと比較して、少なくとも１つの臨床試験提案を生成することを含むジョブを実行するよう構成された、少なくとも１つの試験照合サービスプロバイダと、
前記注記付けされた異常のリストを少なくとも１つの臨床治療データベースと比較して、少なくとも１つの臨床治療提案を生成することを含むジョブを実行するよう構成された、少なくとも１つの試験治療サービスプロバイダと、
の少なくとも一方を含む、請求項１１又は１２に記載の持続性記憶媒体。
【請求項１４】
前記ゲノムワークフローマネージャは、ゲノムワークフローを表す状態機械を維持するように構成され、前記サービスプロバイダにより実行されるジョブの適切な完了を示す非同期メッセージキューを介して前記サービスプロバイダから受信されたメッセージに従って前記状態機械の状態を更新するよう構成された、請求項１１乃至１３のいずれか一項に記載の持続性記憶媒体。
【請求項１５】
前記サービスプロバイダは、ステートレスであり、前記非同期メッセージキューを介して前記ゲノムワークフローマネージャから前記ゲノムワークフローに関連するジョブを実行するために必要とされる全てのデータを受信する、請求項１４に記載の持続性記憶媒体。
【請求項１６】
前記ユーザインタフェースは、ゲノムワークフローの実行の要求の受信を管理するための計算を実行し、ウェブクライアントによる表示のための前記ゲノムワークフローの実行により生成された出力の視覚化を生成するよう構成されたウェブサーバを含む、ウェブベースのユーザインタフェースを有する、請求項１１乃至１５のいずれか一項に記載の持続性記憶媒体。
【請求項１７】
前記サービスプロバイダは、マイクロサービスである、請求項１１乃至１６のいずれか一項に記載の持続性記憶媒体。
【請求項１８】
臨床ゲノムデータ処理方法であって、
ウェブベースのユーザインタフェースを介して、ゲノムワークフローの実行のための要求を受信し、前記ゲノムワークフローの実行により生成される出力を表示するステップと、
マイクロプロセッサを有するクラウドベースのプラットフォーム上に実装されたサービスプロバイダを介して、前記ゲノムワークフローに関連するジョブを非同期に実行するステップと、
前記クラウドベースのプラットフォーム上に実装されたゲノムワークフローマネージャを介して、前記ゲノムワークフローを表す状態機械を維持し、非同期メッセージキューを介して交換されたメッセージにより前記サービスプロバイダと通信して、前記サービスプロバイダにより非同期に実行されるジョブを介して前記ゲノムワークフローの実行を管理し、前記サービスプロバイダにより実行されたジョブの適切な完了を示す非同期メッセージキューを介して、前記サービスプロバイダから受信されたメッセージに応じて前記状態機械の状態を更新するステップと、
を有する方法。
【請求項１９】
前記ゲノムワークフローに関連するジョブを非同期に実行するステップは、
少なくとも１つのゲノム処理サービスプロバイダを介して、異常のリストを生成するため、ゲノムデータを処理することを有するジョブを実行するステップと、
少なくとも１つの注記サービスプロバイダを介して、注記付けされた異常を生成するため、逸脱のリストを処理することを有するジョブを実行するステップと、
少なくとも１つの異常優先順位付けサービスプロバイダを介して、注記付けされた異常の優先順位付けされたリストを生成するため、注記付けされた異常のリストを処理することを有するジョブを実行するステップと、
少なくとも１つのレポートサービスプロバイダを介して、ウェブベースのユーザインタフェースを介した注記付けされた異常のリストの表示、及び前記ウェブベースのユーザインタフェースを介した臨床レポートの受信を少なくとも有するレポート作成ジョブを実行するステップと、
を含む、請求項１８に記載の臨床ゲノムデータ処理方法。
【請求項２０】
前記前記レポート作成ジョブは、前記ウェブベースのユーザインタフェースを介した第１の登録されたユーザへの注記付けされた異常のリストの表示と、前記ウェブベースのユーザインタフェースを介した前記第１の登録されたユーザからの前記臨床レポートの受信と、を有し、
前記レポート作成ジョブは更に、前記ウェブベースのユーザインタフェースを介した前記第１の登録されたユーザから前記第１の登録されたユーザとは異なる第２の登録されたユーザへのセカンドオピニオンの要求の送信と、前記ウェブベースのユーザインタフェースを介した前記第２の登録されたユーザへの注記付けされた異常のリストの表示と、前記ウェブベースのユーザインタフェースを介した前記第２の登録されたユーザからのセカンドオピニオンの受信と、前記ウェブベースのユーザインタフェースを介した前記第１の登録されたユーザへの前記セカンドオピニオンの表示と、を有する、
請求項１９に記載の臨床ゲノムデータ処理方法。
【請求項２１】
前記ゲノムワークフローに関連するジョブを非同期に実行するステップは更に、
少なくとも１つの試験照合サービスプロバイダを介して、前記注記付けされた異常のリストを少なくとも１つの臨床試験データベースと比較して、少なくとも１つの臨床試験提案を生成することを含むジョブを実行するステップと、
少なくとも１つの試験治療サービスプロバイダを介して、前記注記付けされた異常のリストを少なくとも１つの臨床治療データベースと比較して、少なくとも１つの臨床治療提案を生成することを含むジョブを実行するステップと、
の少なくとも一方を含む、請求項１９又は２０に記載の臨床ゲノムデータ処理方法。
【請求項２２】
前記サービスプロバイダは、ステートレスであり、前記非同期メッセージキューを介して前記ゲノムワークフローマネージャから前記ゲノムワークフローに関連するジョブを実行するために必要とされる全てのデータを受信する、請求項１８乃至２１のいずれか一項に記載の臨床ゲノムデータ処理方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般的に、臨床的な検査の分野、ゲノム検査の分野、ゲノムデータ処理アーキテクチャの分野、及び関連分野に関する。
【背景技術】
【０００２】
ゲノミクスは、医療診断、処置選択及びその他の臨床タスクのための強力なツールである。最近の１５年間で、ヒトゲノムの最初に公開されたマップから、次世代のシーケンシングの導入が、ヒトゲノム全体における構造的及び機能的な変異の検査を可能とした。シーケンスのコストが時間の関数として低下する速度は、ムーアの法則により予測される集積回路の小型化の速度をはるかに上回っている。ヒトゲノムの変異を種々の集団においてマッピングした１０００人ゲノムや、４０の組織タイプに亘って腫瘍生物学をマッピングした「The Cancer Genome Atlas」のような、最近の大きな試みは、癌及びその他の病気の診断及び処置に対して大きな潜在的な影響を持つ生物医学的な研究を促進してきた。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
ゲノムのシーケンシングを臨床の実務における一般的な使用に供すること、及び利用可能な臨床情報を導出するようゲノムシーケンシングデータを効果的に利用することには、まだ問題が残っている。
【０００４】
以下は、新規な改善されたシステム及び方法を開示する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
開示される一態様においては、臨床ゲノムデータ処理装置は、少なくとも１つのマイクロプロセッサと、持続性記憶媒体と、を有する。前記持続性記憶媒体は、ゲノムワークフローの実行のための要求を受信し、前記ゲノムワークフローの実行により生成される出力を表示するよう構成されたユーザインタフェースを実装するための、前記少なくとも１つのマイクロプロセッサにより読み取り可能且つ実行可能な命令と、非同期メッセージキューを管理し、前記ゲノムワークフローの実行を管理するよう構成されたゲノムワークフローマネージャを実装するための、前記少なくとも１つのマイクロプロセッサにより読み取り可能且つ実行可能な命令と、前記ゲノムワークフローに関連するジョブを実行するよう構成されたサービスプロバイダを実装するための、前記少なくとも１つのマイクロプロセッサにより読み取り可能且つ実行可能な命令と、を含む。前記ゲノムワークフローマネージャは、前記非同期メッセージキューを介して交換されたメッセージにより前記サービスプロバイダと通信して、前記サービスプロバイダにより実行されるジョブを介して前記ゲノムワークフローの実行を管理するよう構成される。
【０００６】
開示される他の態様においては、持続性記憶媒体は、臨床ゲノムデータ処理装置を実行するための少なくとも１つのマイクロプロセッサによって読み取り可能且つ実行可能な命令を保存する。前記命令は、ゲノムワークフローの実行のための要求を受信し、前記ゲノムワークフローの実行により生成される出力を表示するよう構成されたユーザインタフェースを実装するための、前記少なくとも１つのマイクロプロセッサにより読み取り可能且つ実行可能な命令と、非同期メッセージキューを管理し、前記ゲノムワークフローの実行を管理するよう構成されたゲノムワークフローマネージャを実装するための、前記少なくとも１つのマイクロプロセッサにより読み取り可能且つ実行可能な命令と、前記ゲノムワークフローに関連するジョブを実行するよう構成されたサービスプロバイダを実装するための、前記少なくとも１つのマイクロプロセッサにより読み取り可能且つ実行可能な命令と、を含む。前記サービスプロバイダは、ゲノムデータを処理して異常のリストを生成することを有するジョブを実行するよう構成された少なくとも１つのゲノム処理サービスプロバイダと、異常のリストを処理して注記付けされた異常を生成することを有するジョブを実行するよう構成された少なくとも１つの注記サービスプロバイダと、注記付けされた異常のリストを処理して優先順位付けされたリストを生成することを有するジョブを実行するよう構成された少なくとも１つの異常優先順位付けサービスプロバイダと、前記ユーザインタフェースを介した注記付けされた異常のリストの表示、及び前記ユーザインタフェースを介した臨床レポートの受信を少なくとも有するレポートジョブを実行するよう構成された少なくとも１つのレポートサービスプロバイダと、を含む。前記ゲノムワークフローマネージャは、前記非同期メッセージキューを介して交換されたメッセージにより前記サービスプロバイダと通信して、前記サービスプロバイダにより実行されるジョブを介して前記ゲノムワークフローの実行を管理するよう構成される。
【０００７】
開示される他の態様においては、臨床ゲノムデータ処理方法が開示される。ウェブベースのユーザインタフェースを介して、ゲノムワークフローの実行のための要求が受信され、前記ゲノムワークフローの実行により生成される出力が表示される。マイクロプロセッサを有するクラウドベースのプラットフォーム上に実装されたサービスプロバイダを介して、前記ゲノムワークフローに関連するジョブが非同期に実行される。前記クラウドベースのプラットフォーム上に実装されたゲノムワークフローマネージャを介して、前記ゲノムワークフローを表す状態機械が維持され、非同期メッセージキューを介して交換されたメッセージによる前記サービスプロバイダとの通信が実行され、前記サービスプロバイダにより非同期に実行されるジョブを介して前記ゲノムワークフローの実行が管理される。該ゲノムワークフローマネージャは更に、前記サービスプロバイダにより実行されたジョブの適切な完了を示す非同期メッセージキューを介して、前記サービスプロバイダから受信されたメッセージに応じて前記状態機械の状態を更新する。
【０００８】
利点のひとつは、臨床ワークフローに効果的に組み込まれた臨床ゲノムデータ処理装置及び方法を提供することにある。
【０００９】
他の利点は、臨床ゲノムデータ処理をオフラインにすることなく、最新の臨床知識（例えば最新の異常定義、最新の注記データベース、入力される及び進行中の臨床試験についての現在の情報、最新の治療情報等）を実装するよう頻繁に更新されることができる、サービスプロバイダを利用する、好適にはクラウドベースのサービス指向のアーキテクチャ（ＳＯＡ）を備えた、臨床ゲノムデータ処理装置及び方法を提供することにある。
【００１０】
他の利点は、ゲノムワークフローに関連したジョブを実行するサービスプロバイダを利用し、更に該サービスプロバイダと通信するため非同期メッセージキューを管理して、種々のワークフロータスクの非同期の並列処理を可能とするゲノムワークフローマネージャを提供する、好適にはクラウドベースのＳＯＡアーキテクチャを備えた、臨床ゲノムデータ処理装置及び方法を提供することにある。
【００１１】
他の利点は、最も臨床的に関連性の高いゲノム異常を臨床医に提示するための改善されたユーザインタフェースを備えた、臨床ゲノムデータ処理装置及び方法を提供することにある。
【００１２】
他の利点は、改善された患者データのセキュリティを備えた、臨床ゲノムデータ処理装置及び方法を提供することにある。
【００１３】
他の利点は、処理要素間で情報をカットアンドペースする必要性を低減させた改善されたユーザインタフェースを備えた、臨床ゲノムデータ処理装置及び方法を提供することにある。
【００１４】
他の利点は、改善された計算効率により臨床的に利用可能な情報を生成するためのゲノムデータの処理を提供する、臨床ゲノムデータ処理装置及び方法を提供することにある。
【００１５】
示される実施例は、以上の利点のうちの零個、１つ、２つ、それ以上又は全てを提供し得、及び／又は、本開示を読み理解することにより当業者には明らかであるように、他の利点をも提供し得る。
【００１６】
本発明は、種々の構成要素及び構成要素の配置、並びに種々のステップ及びステップの配列の形をとり得る。図面は単に好適な実施例を説明する目的のものであり、本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。ログ又はサービスコールデータを表す図面において、特定の識別情報は、重ね書きされた編集ボックスの使用により編集されている。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】クラウドベースの臨床ゲノムデータ処理装置の例を図式的に示す。
【図２（Ａ）】マイクロサービスにより支援された病理医のためのワークフローのフレームワーク全体を図式的に示す。
【図２（Ｂ）】マイクロサービスにより支援された病理医のためのワークフローのフレームワーク全体を図式的に示す。
【図３】注記サービスプロバイダの実施例を図式的に示す。
【図４】異常優先順位付けサービスプロバイダの実施例を図式的に示す。
【図５】試験照合サービスプロバイダの実施例を図式的に示す。
【図６】レポートサービスプロバイダにより適切に生成され、臨床ゲノムデータ処理装置のユーザインタフェースを介して表示される表示の例を示す。
【図７】レポートサービスプロバイダにより適切に生成され、臨床ゲノムデータ処理装置のユーザインタフェースを介して表示される表示の例を示す。
【図８】レポートサービスプロバイダにより適切に生成され、臨床ゲノムデータ処理装置のユーザインタフェースを介して表示される表示の例を示す。
【図９】レポートサービスプロバイダにより適切に生成され、臨床ゲノムデータ処理装置のユーザインタフェースを介して表示される表示の例を示す。
【図１０】レポートサービスプロバイダにより適切に生成され、臨床ゲノムデータ処理装置のユーザインタフェースを介して表示される表示の例を示す。
【図１１】レポートサービスプロバイダにより適切に生成され、臨床ゲノムデータ処理装置のユーザインタフェースを介して表示される表示の例を示す。
【図１２】試験照合サービスプロバイダにより適切に生成され、臨床ゲノムデータ処理装置のユーザインタフェースを介して表示される表示の例を示す。
【図１３】治療照合サービスプロバイダにより適切に生成され、臨床ゲノムデータ処理装置のユーザインタフェースを介して表示される表示の例を示す。
【図１４】レポートサービスプロバイダの実施例を図式的に示す。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
臨床の実務においてゲノミクスを活用することの困難は、癌専門医や病理医のような臨床の専門家の臨床ワークフローを支援する合理的な態様で当該データを保存、管理、解析及びコンテキスト化（contextualize）するための情報科学の不足である。問題は、多くの治療の選択肢及び多くの臨床的な試験があり、１つの遺伝子について一度に試験することが困難である点である。次世代シーケンシング（ＮＧＳ）プラットフォームは、適度なコストで高いスループットの態様でゲノムをシーケンシングする機会を提供する。一般的にゲノムデータを意味のある生物学的情報に変換するアルゴリズムが存在する。斯かるアルゴリズムは一般に、生物情報科学の専門家のユーザに向けて適合されたものである。臨床の専門家は、特定の専門的知識を取得し、問題解決のための手法及び患者を助けるための手法を形成することに、数十年を費やす。斯かる専門家の考え方では、使用する情報科学ツールは、解決すべき問題、及びタスクを達成するために必要な患者情報に留意した、自然なフローを持つべきである。特定のタスクは、半ダースの異なるＩＴシステムにログを残すことや、手動でカットアンドペーストすることを含み得、適切な情報の可視性を低減させ得、誤りを生じる機会を増大させる。
【００１９】
従って、分かり易くワークフローを支援する態様で情報を提示するユーザ体験を含み、臨床の専門家のニーズに対処するための注記付け及び解釈のための種々のリソースからの臨床的な知識を活用する、情報科学プラットフォームを提供することが望ましいものとなり得る。種々の実施例は、技術は時間を削減し、生産性を向上させ、患者のための好適な結果を得る機会を増大させるよう動作すべきであるという理念に従うものである。情報は、現代のＥＭＲ、ＬＩＳ及びその他の臨床アプリケーションにおいて容易にはアクセス可能ではないデータに、深く埋め込まれている。幾つかの実施例においては、より経験のある他の臨床医からの専門的な意見を探すことが、１人の患者の意思決定の状況において利用可能な選択肢となる。
【００２０】
種々の実施例によれば、目的は、撮像データ及び病理学的データ、並びに他のいずれかのリアルタイムの診断入力を含む、ゲノムデータ及び臨床データを処理し、正確な診断を提供することである。回答されるべき幾つかの臨床の疑問は、腫瘍の遺伝子型を最良の結果のための潜在的な治療と合致させる方法は何か、ゲノミクス、トランスクリプトミクス、プロテオミクス、エピゲノミクス、メタボロミクスのレベルにおいて特徴付けられる腫瘍サンプルのセットにおける癌のサブタイプを解明する方法は何か、多くの検査を経たが依然として医学的に不明な患者についての新たな仮説及び診断を提供する方法は何か、患者の微生物データを該患者の健康状態と関連付ける方法は何か、を含む。
【００２１】
しかしながら、高スループットのゲノムデータを、臨床的に利用可能な情報に変換することは、簡単なタスクではない。第１の課題は、長期間の保存についての法的な要件を満足しつつ、信頼性高くセキュアな態様で、非常に大量のゲノムデータ（１人の患者のゲノム全体について１ＴＢにも及ぶ）を取り込み保存することを可能とすることである。第２の課題は、高品質に制御され、信頼性高く、再現可能でスケーラブルな態様で、種々のプログラミング言語で記述された、並列処理の異種のパイプライン及び関連するジョブ（例えばシーケンス整合、変形及び突然変異の呼び出し、複製数変化の検出）を非同期に実行することを可能とすることである。第３の課題は、頻繁な更新を必要とし得る種々のデータベースからの分野に特有な知識を動的に統合し、後続する実行の間に再現可能な臨床的に利用可能な結果を生成することである。第４の課題は、腫瘍学は通常、共同作業によるものであるため、臨床の専門分野に亘る継続的な連絡を可能とすることである。各医師からの、また多くの知的なアルゴリズムの出力からの、伝達されまとめられるべき多くの異なる視点がある。ここで開示される種々の実施例は、患者情報の共有、種々のタイプの臨床的な証拠間の不一致の伝達、並びに診断過程及び患者ケアの治療計画段階や監視段階の両方についての問題解決の促進を容易化する。
【００２２】
ここで説明される種々の実施例は、プロセッサ（例えばマイクロプロセッサ、ＦＰＧＡ、ＡＳＩＣ等）、メモリ（例えばＬ１／Ｌ２／Ｌ３キャッシュ、システムメモリ及び記憶装置）、ネットワークインタフェース（例えばEthernet（登録商標）、WiFi（登録商標）等）等を含む種々のハードウェア上で動作するクラウドベースのプラットフォーム内に展開されるソフトウェア製品を利用する。ソフトウェアの目的は、腫瘍学における治療計画のための提案を提示し、更に構造性ゲノミクス及びその他の分野のためにも利用され得る、読み取り可能で解釈可能なゲノム情報を提供することである。
【００２３】
ここで開示される種々の実施例は、種々の臨床的な情報技術（ＩＴ）システムからのデータとともに、次世代シーケンシング機械及びその他のゲノム機器からのデータ出力を利用し、（１）種々のタイプの役割を持つ多くのユーザ（例えば癌専門医、遺伝学者、病理医、バイオインフォマティクス専門家、分子専門家）を含む多数の施設について同時に多くの異なる処理を実行すること、（２）公的な及び／又はキュレートされた私的なデータベース、適格な臨床試験に対する説明及びリンクに基づいて、異常選択（即ち臨床医が考える異常が疾患に関連する）、臨床レポート生成、臨床情報及び／又は治療処置選択肢を容易化するため、注記付けされた情報とともに、異常の候補の閲覧を可能とするための、ガイドされたワークフローを伴うユーザポータルを、臨床の専門家（癌専門医、病理医及び医療的な遺伝学者）に提供するため、バイオインフォマティクスのアルゴリズムを利用し、ＤＮＡ／ＲＮＡ異常を統合することにより、ＤＮＡ／ＲＮＡ異常を検出するための、遺伝子パネル、エクソーム全体及びゲノム全体についての、特定の分析的なパイプラインの自動化された実行、（３）新たなゲノミクス／トランスクリプトミクス／エピゲノミクス／プロテオミクスのバイオマーカの関連付け、（４）ＮＧＳからの結果を患者の人口統計学と組み合わせる生データ及び解析されたデータの両方の保存、（５）解析において生成された解析的なメタデータ及び中間ファイルの保存、（６）臨床レポートを生成するために利用されたエンドユーザ動作の保存、（７）より案件に関連する情報及びセカンドオピニオンを共有するための臨床医間の通信機能のようなソーシャルネットワーク、並びに（８）関連情報の組み合わせ及び臨床レポートの生成、のような機能を実行する。
【００２４】
ここで図１を参照すると、クラウドベースのシステムとして実装された、臨床ゲノムデータ処理装置の例が示されている。ゲノムデータは例えば、好適には適度なコストで高スループットの態様でゲノムをシーケンシングするために次世代シーケンシング（ＮＧＳ）を利用する遺伝子シーケンサ８により取得されても良い。該クラウドベースのシステムは、典型的にはインターネット、有線及び／又は無線ローカルエリアネットワーク等を介して相互接続された１つ以上のサーバコンピュータ１０として実装される少なくとも１つのマイクロプロセッサと、種々のタスクを実行するため該少なくとも１つのマイクロプロセッサ１０により読み取り可能且つ実行可能な命令を保存する持続性記憶媒体１２と、を有する。該臨床ゲノムデータ処理装置の例は、主なゲノミクスアプリケーションが消費するマイクロサービス２０をホストするPaas（Platform as a service）１４及びHealthSuite（ Digital  Platform（HSDP、Koninklijke Philips N.V.社から利用可能なもの、又はその他のホストプラットフォーム）を含む、図１に示されたようなアーキテクチャを含む。
【００２５】
アプリケーション層は、HSDP Cloud Foundry Network１６（又は同様のもの）の上端に位置し、Ｐａａｓマイクロサービス２０への接続１８、例えば臨床レポートマイクロサービス、注記付けマイクロサービス、治療照合マイクロサービス、臨床試験マイクロサービス、変異優先順位付けマイクロサービス、変異フィルタリングマイクロサービス、編集及びログ、アクセス管理の識別、パイプライン管理マイクロサービス及び他の多くのもののような、腫瘍学に特有な新たなマイクロサービス２０の実装、ゲノムワークフローの実行のための要求を受信し、（図示される例においては、RabbitMQメッセージバス２４、又はより一般的にはワークフローマネージャ２２により管理される非同期メッセージキューを用いて）ゲノムワークフローに関連するジョブをキューに並べ、サービスプロバイダ２０によりこれらのジョブの実行を調整する、ワークフローマネージャ２２の実装のような、種々の機能を実行し、ユーザイベントを管理し複合的な結果を可視化するため、複雑な計算を実行するバンクエンドウェブサーバ２６を提供する。図示される例においては、ウェブサーバ２６は、ＨＳＤＰクラウドファウンドリプロキシ２８を備えたウェブサーバ２６の形をとるユーザインタフェース２６、２８を提示し、これを介して、ウェブクライアント３０（例えばGoogle Chrome（登録商標）、Mozilla Firefox（登録商標）、Microsoft Internet Explorer（登録商標）等のようなウェブブラウザ、又はセキュアなＨＴＴＰＳプロトコルを介したカスタムのウェブクライアント通信のような）が、該臨床ゲノムデータ処理装置の例と通信する。ウェブクライアント３０は、単に出力を描画し、ユーザからの要求を受信する。
【００２６】
持続性記憶媒体１２に保存された命令は、ゲノムワークフローの実行の要求を受信し、ゲノムワークフローの実行により生成された出力を表示するよう構成された、ユーザインタフェース２６、２８を実装するための、少なくとも１つのマイクロプロセッサ１０により読み取り可能且つ実行可能な命令と、非同期メッセージキュー２４を管理し、ゲノムワークフローの実行を管理するよう構成された、ゲノムワークフローマネージャ２２を実装するための、少なくとも１つのマイクロプロセッサ１０により読み取り可能且つ実行可能な命令と、ゲノムワークフローに関連するジョブを実行するよう構成された、サービスプロバイダ２０を実装するための、少なくとも１つのマイクロプロセッサ１０により読み取り可能且つ実行可能な命令と、を含む。ゲノムワークフローマネージャ２２は、非同期メッセージキュー２４を介して交換されたメッセージによりサービスプロバイダ２０と通信し、該サービスプロバイダにより実行されるジョブを介してゲノムワークフローの実行を管理するよう構成される。
【００２７】
本分野において知られているように、少なくとも１つのマイクロプロセッサ１０により読み取り可能且つ実行可能な命令を保存する持続性記憶媒体１２は、限定するものではないが、Ｌ１／Ｌ２／Ｌ３キャッシュ、システムメモリのようなメモリ、及びハードディスクドライブ、ＲＡＩＤディスクアレイ又はその他の磁気記憶媒体、個体ドライブ（ＳＳＤ）又はその他の電子記憶媒体、光ディスク又はその他の光記憶媒体、これらの種々の組み合わせ等といった記憶装置を有しても良い。該クラウドベースのシステムは、ネットワークインタフェース（例えばEthernet（登録商標）、WiFi（登録商標）等）を介して相互接続された少なくとも１つのマイクロプロセッサ（例えばサーバコンピュータ）と、持続性記憶媒体１２と、を有する。ウェブクライアント３０は典型的には、デスクトップ型コンピュータ、ノートブック型コンピュータ、携帯電話のようなモバイル装置、タブレット型コンピュータ等に実装され、これらは、ゲノムワークフローの実行により生成される出力を表示するためのディスプレイと、キーボード、マウス、タッチ感応型ディスプレイ、口述マイクロフォン等のような１つ以上のユーザ入力装置と、を提供し、該ユーザ入力装置を介して、ユーザは、ゲノムワークフローの実行の要求を起動し、臨床レポートを入力又は編集する等して、該臨床ゲノムデータ処理装置と相互作用する。
【００２８】
サービスプロバイダ２０の例は、マイクロサービスである。マイクロサービスは、分散ソフトウェアシステムを構築するために用いられるサービス指向アーキテクチャ（ＳＯＡ）の拡張と考えられる。マイクロサービスは、軽量なプロトコルを用いてネットワークを通して互いと通信するプロセスである。マイクロサービスを用いる利点は、結束性を増強し、ソフトウェアの結合を減少させることである。このことは、サービスを継続的に追加又は削減し、システムを改造する可能性を実現する。幾つかの実施例においては、全てのマイクロサービスがステートレス（stateless）であり、何も共有しない。永続する必要があるデータはいずれも、典型的には例えば実施例においてはAmazon（登録商標） Simple Storage Service（Ｓ３、Amazon Web Service, Inc.社から利用可能）のような、クラウドベースの記憶部３２のようなデータベースである、ステートフル（stateful）なバッキングサービスに保存される必要がある。マイクロサービスは、依存性宣言マニフェストを介して、完全に且つ正確に、全ての依存性を宣言し得る。更に、周囲のシステムから暗黙的な依存性が「漏れ入る」ことがないことを確実にするため、実行の間に依存性隔離ツールが用いられても良い。完全且つ明示的な依存性規定が、製造及び開発の両方に均一に適用される。該臨床ゲノムデータ処理装置は、全てのマイクロサービスについての構成を保持する、構成サーバ（例えばSpring Batch）及びGitリポジトリ（又は同様のタイプのソフトウェアリポジトリ）を持っても良い。該構成サーバは、クラウドファウンドリ（例えばＨＳＤＰクラウドファウンドリ１４）又はその他の独自の例により提供されても良い。
【００２９】
図２Ａ及び２Ｂを参照すると、病理医のための（又は同様に癌専門医のための）ワークフローがマイクロサービス２０によってどのように支援されるかのフレームワークの全体が示されている。図２Ａ及び２Ｂにおいて、上段のフローは、ゲノムワークフロー４０の実行の例を示し、下段のフローは、ゲノムワークフロー４０と関連する（即ち実行するべきゲノムワークフローマネージャ２２の管理のもとで動作する）マイクロサービスにより実行されるジョブ４２のシーケンスを表す。図２Ａ及び２Ｂのゲノムワークフローは例であり、これらマイクロサービスを異なる順序で実行することも想到され得、例えば治療照合サービスと臨床試験サービスとは、反対の順序で用いられても良い。
【００３０】
以下、種々のサービスプロバイダ２０の例が説明される。サービスプロバイダの例の幾つかは、異常のリストを生成するためのゲノムデータの処理を有するジョブを実行するよう構成された、少なくとも１つのゲノム処理サービスプロバイダ２０１（図１参照）と、注記付けされた異常を生成するための異常のリストの処理を有するジョブを実行するよう構成された、少なくとも１つの注記サービスプロバイダ２０２（図３参照）と、注記付けされた異常の優先順位付けされたリストを生成するための注記付けされた異常のリストの処理を有するジョブを実行するよう構成された、少なくとも１つの異常優先順位付けサービスプロバイダ２０３（図４参照）と、少なくともユーザインタフェース２６、２８を介した注記付けされた異常のリストの表示、及びユーザインタフェース２６、２８を介した臨床レポートの受信を有するレポートジョブを実行するよう構成された、少なくとも１つのレポートサービスプロバイダ２０４（図１参照）と、少なくとも１つの臨床試験提案を生成するための少なくとも１つの臨床試験データベースに対する注記付けされた異常のリストの比較を有するジョブを実行するよう構成された、少なくとも１つの試験照合サービスプロバイダ２０５（図参照）と、を含む。試験照合サービスプロバイダ２０５に加えて、又は試験照合サービスプロバイダ２０５の適所において、少なくとも１つの臨床提案を生成するための少なくとも１つの臨床治療データベースに対する注記付けされた異常のリストの比較を有するジョブを実行するよう同様に構成された、少なくとも１つの治療照合サービスプロバイダ（図示されていない）が備えられても良い。
【００３１】
再び図１を参照しながら、ゲノムワークフローマネージャ２２の幾つかの実施例が説明される。ワークフローマネージャ２２は、マイクロサービス２０上で動作する（又はマイクロサービス２０により実行される）種々のジョブの全てのスケジューリングを実行する。ワークフローマネージャ２２の例は、ゲノムワークフローの実行をクライアントが要求することを可能とする、ＲＥＳＴ ＡＰＩ（Representational State Transfer Application Program Interface）を自身のクライアントに提示する。
【００３２】
ワークフローマネージャ２２は、ワークフローが状態機械として解釈されるようにする。状態機械における各ステップは、処理されるべきジョブのワークアイテム（例えばソフトウェアコードの１つ）である。ワークフローマネージャ２２は、ワークフローを管理するが、自身によってはいずれのタスクも実行せず、特定のジョブを実行するための種々のジョブプロバイダ２０に依存する。ワークフロー要求が到着すると、該要求は永続層に保存されて処理される。第１のジョブアイテムは、キュー２４を介して、これを供給する特定のプロバイダ２０に送信される。アイテムが適切にプロバイダ２０により処理されると、キュー機構２４を介してワークフローマネージャ２２に通知される。この時点において、ワークフローマネージャ２２は、状態機械の状態を更新し、全てのジョブが実行されるか、障害があるまで、第２のジョブプロバイダ２０に要求中の第２のジョブを送信する等する。この時点において、ワークフローマネージャ２２は、完了したジョブによって実行されたステップについての成功又は失敗によって、実行するワークフローの状態を更新する。臨床ゲノムデータ処理装置の該例は、ワークフローマネージャ２２及びそのプロバイダ２０の両方がマイクロサービスであり、いずれの時点においてもジョブは異なるワークフローマネージャによって又はプロバイダのインスタンスによって対処され得ることを、考慮に入れる。斯くして、ワークフローマネージャ２２は、マイクロサービスクラウドインフラストラクチャサービスを用いることとなる。
【００３３】
引き続き図１を参照しながら、ゲノム処理サービスプロバイダ２０１の幾つかの実施例が次いで説明される。ゲノム処理のためのマイクロサービス２０１は、ファイルサーバ上で、又は、シーケンシング動作の終了を自動的にチェックするため臨床ゲノムデータ処理装置がアクセスを持つゲノムシーケンサ８のシーケンサドライブ上で、新たな入力データが利用可能となったときに、全ての試験ごとに自動的に起動される。オーダーされる各試験は、ゲノム研究室の実効化工程の一部として、又は生体外診断（ＩＶＤ）試験の一部として開発された、良く定義された臨床パイプラインに関連する。該パイプラインのための全てのツール、全てのパラメータが固定され、全てのサンプルに亘って一貫して適用される。ゲノム処理は、例えば変異呼び出し形式（ｖｃｆ形式）で保存されても良い異常のリストを生成するための整合及び変異呼び出しのような動作により、例えばＦＡＳＴＱ形式で、シーケンシングデータを処理する、ＰＡＰＡＹＡゲノミクスプラットフォームのような、種々のゲノミクス処理プラットフォームを用いて実行されても良い。ゲノム処理サービスプロバイダ２０１の動作の間にパイプラインを取り扱う処理の１つは、パイプラインマネージャ２０１ａ（図２Ａ参照）である。パイプラインマネージャマイクロサービス２０１ａは、パイプラインを実行し、該実行を監視する。パイプラインは、ゲノミクスプラットフォーム（例えばＰＡＰＡＹＡ）のような特定のエンジン上で保存され実行される。パイプラインマネージャ２０１ａは、ＲＥＳＴ  ＡＰＩを介して全てのパイプライン及びミッションを呈示する。パイプラインの実行要求及び完了の受信は、非同期メッセージキュー２４（図１の装置の例においてはRabbitMQメッセージブローカである）を介して実行される。動作中の実行をプルするため、パイプラインマネージャ２０１ａは、パイプライン実行状態をチェックするため、パイプラインマネージャ２０１ａに適時のメッセージを送信する遅延キューを用いても良い。このことは、数千の斯かる要求が毎分に受信され得、斯かる要求のそれぞれが患者ケアのために重要なものであり得る、一般的な臨床配置において特に有利である。パイプラインマネージャ２０１ａの例は、マイクロサービスクラウドインフラストラクチャを介して実装される。
【００３４】
ここで、図３を参照しながら、注記サービスプロバイダ２０２の幾つかの適切な実施例が、次いで説明される。ゲノミクス注記付けは、ゲノムデータの解釈、及び医師及び研究者のための有用情報へのゲノム異常位置の変換へと向けた、次のステップである。該臨床ゲノムデータ処理装置の種々の実施例において、注記マネージャサービスプロバイダ２０２は、ゲノム異常のセットについての注記付けを実行するための、ワークフローマネージャ２２から要求を受信する。このことは、特定の注記タイプが、臨床医（癌専門医又は病理医）又は生物学者／分子専門家のための特定の次世代シーケンシング試験タイプ（又は他のゲノミクス試験）において実行されるというシステム内の知識により起動される。注記マネージャ（即ちサービスプロバイダ）２０２は、特定のワークフロー／修正の識別（ＩＤ）を持つ異常のリスト（例えばｖｃｆ形式）を受信し、次いで、要求された注記付けタイプに従って、注記マネージャ２０２が、注記エンジン５０を実行させる。これらの注記エンジン５０は、UCSCゲノムブラウザ、ClinVar、ClinGen、dbNSFP、COSMIC、TRANSFAC、１０００人ゲノムプロジェクト、TCGAデータベース、KEGG経路データベース等のような、公的に利用可能なリソース５２から知識を導入しても良い。これらのリソース５２のそれぞれ１つによる注記付けは、別個のジョブとして実行されても良い。更に、各タイプのゲノム試験（例えば体細胞変異試験）は、ゲノム注記リソースの別個の組み合わせを持っても良く、このことは任意に、特定のパイプライン及び注記リソースの特定のセットにテストのタイプ（例えばTruSeq48）を関連付けるよう、システムレベルで構成可能である。例えば、体細胞変異（癌試験）のための４８遺伝子パネルがある場合、注記付けのタイプはUCSC、COSMIC、dbNSFPを含み、生殖細胞変異（通常のサンプルからの）の場合、注記付けのタイプはUCSC、dbNSFP、KEGG経路及びClinVarを含み得る。
【００３５】
注記マネージャ２０２が注記照合要求を受信すると、該注記マネージャは以下のステップの１つ以上を実行しても良い。（１）要求されたワークフロー工程についての全てのゲノム異常（ＳＮＶ、ＣＮＶ、統合）を受信する。（２）全ての利用可能な注記リソースのリスト及びそれぞれの最新バージョンを取得する（別に特定されていない場合）。（３）各注記源についての進行入力を生成し、当該特定の源により注記付けの進行をマークする。（４）フェッチ、及び、各行が他のゲノム異常を表す、注記源ごとに１つずつのｖｃｆファイルのエントリの注記付けされたエントリへの変換を担当する、vcfEtlと呼ばれる特定のサービスへ、注記照合要求を送信する。（５）メッセージブローカへの応答を送信する（メッセージ送信は非同期であり、データ送信とデータ受信とを分離することによりアプリケーションを分離する）。（６）この時点より後に、注記照合要求は、vcfEtlインスタンスにより処理され、完了時に、注記付け結果の本体とともに注記照合応答を送信する。（７）注記照合応答を受信すると、注記マネージャ２０２は、応答した源についての進行エントリを更新する。この段階において、注記マネージャは、エラーにより当該応答が既に受信されておらず失敗していないかをチェックする。しかしながら、過去においてエラーがあった場合、注記マネージャ２０２は、注記付け結果のデータベースクリーンアップ及び応答を再処理するためのおその他の試みを実行する。（８）当該源についての注記付け結果は、注記付けされた結果としてデータベースに保存される。（９）当該源についての進行を記したエントリは、「完了」に更新される。（１０）注記マネージャ２０２は、進行エントリを用いて、全ての照合源が適切に返されたか否かをチェックする。照合源が未だ適切に返されていない場合には、該注記マネージャは待機し、幾つかが失敗している場合にはワークフローマネージャ２２に「失敗」を返す。全てが成功している場合には、該注記マネージャは、成功状態とともにワークフローマネージャ２２に「ジョブ完了」を返す。（１１）この後、注記付け結果は、例えばユーザインタフェース２６又は２８を介した結果の表示、又は治療及び臨床試験照合のためのこれらの結果の提出のような、ゲノムワークフローの次のステップのために利用可能となる。
【００３６】
全ての注記エンジン５０が注記マネージャ２０２に完了したことを通知すると、注記マネージャ２０２は、注記エンティティを生成し、注記付けジョブが完了し、全ての結果が取得されるよう利用可能であるという通知を、ワークフローマネージャ２２に送信する。
【００３７】
生物学的及び臨床的な知識は常に増大する分野であるため、継続的な態様で該臨床ゲノムデータ処理装置の注記付け機能を更新するため、新たな注記データベース５２がエンジン５０に導入されても良い。少なくとも、即ち（１）注記エンジンのためのデータベースが新たなバージョンを持つ方法、又は（２）新規なデータ方式を持つ完全に新たなデータベースが含められ得る方法、の２つがある。
【００３８】
ここで図４を参照しながら、異常優先順位付けサービスプロバイダ２０３の幾つかの好適な実施例が次いで説明される。エクソーム全体又はゲノムシーケンシング全体（ＷＥＳ又はＷＧＳ）について、１つのサンプルは数百のゲノム変異を持ち得る。斯かる変異の注記付け及び後続する優先順位付けがないと、研究者及び臨床医は、人間の疾患に寄与し得るこれらの変異に集中するのではなく、重要でない変異について貴重な時間及び資源を浪費することとなる。目的が変異を臨床的な試験に照合することである場合、該変異が他のデータベースに存在するか、合致する試験を見出すことの見込みがないほど稀なものである（斯かる試験についての成功を募集することが限られるために）かを知ることが重要である。単に関連する実存の、機能的な及び疾患に関連する注記の内容によって重要な変異を選択することにより、臨床的な試験の照合の複雑さが急激に低減され得る。従って、該臨床ゲノムデータ処理装置の目的のひとつは、変異を分類及び優先順位付けして、臨床レポートに含めるための優先順位付けのために、臨床医がこれらの変異に容易にアクセスしてフィルタリングすることを可能とすることである。変異が注記付けされた後、該変異の分類に基づく変異優先順位付け処理（異常優先順位付けサービスプロバイダ２０３により実行される）がある。該分類は、対応する蛋白質の機能に対する該変異の直接的な影響に基づく。関連性は、これら優先順位付けされた変異が、患者のための治療計画の生成に対する影響を持つ見込みが最も高いものである点にある。
【００３９】
図４の実施例においては、変異優先順位付けは、注記のタイプの優先順位に基づき、以下のように動作する。変異は、品質情報、使用可能性、疾患のコンテキスト、変異の位置、頻度情報のような、幾つかのタイプの情報により注記付けされる。これらは次いで、以下に言及される。
【００４０】
品質情報は、ゲノム処理パイプライン２０１ａ（図２Ａ参照）の一部として現れる。例えば、該情報は、例えば基本呼び出しの品質、ゲノム異常をカバーする読み取りの数（例えば読み取りの総数）、変異呼び出しを支持する読み取りの数を表す変異対立遺伝子頻度（例えば所与の位置における読み取りの１０％が「Ｃ」、基準ゲノムが「Ａ」で、変異呼び出しを「Ｃ」として支持する証拠を与える）のような、「信号」の品質を含み得る。品質基準を満たさない変異は、優先順位付け処理から破棄されても良い。
【００４１】
使用可能性は、特定の遺伝子又は特定の変異について米国食品医薬品局（ＦＤＡ）が承認した治療又は試験照合の利用可能性に基づく。
【００４２】
疾患コンテキストは、以下のように好適に定義される。癌の各タイプについて（腫瘍学のワークフローの例において）、当該タイプの癌に非常に関連性の高い遺伝子の優先順位リストがある。例えば、骨髄異形成症候群についてはJak2、黒色腫についてはBRAF、肺及び結腸癌についてはEGFRである。更に、このステップは、キュレートされた内部データベースに依存し得、内部のキュレートされた遺伝子に高い関心がある場合には、これらは試験が実施されている病院に対して高く優先順位付けされるべきである。
【００４３】
変異の位置は、遺伝子で（エキソン的に、イントロン的に、3'UTR非翻訳遺伝子領域の5'UTR非翻訳遺伝子（5'UTR）に位置する変異）及び遺伝子間で、様々に定義され得る。変異がエキソン的である場合、以上に示された順序により優先順位付けされるべきである。蛋白質機能に対する影響は、エキソン的な変異について考慮されることができる。影響分類は、非同義型（ミスセンス、ナンセンス）、フレームシフト型、挿入型、欠損型、複製型、挿入欠損型、同義型を含む。他の因子は、経路ベースの優先順位付けにおけるHubであり得る。遺伝子が経路内に多くの接続を持つ場合、当該遺伝子は他の遺伝子よりも高く優先順位付けされる。
【００４４】
非同義型の異常については、以下が考慮されても良い。機能的予測（変異の有害性についての予測スコアを示す）：良性、有害、許容（又は遺伝子機能に対する高度、中低度の影響）（これらはSIFT、PolyPhen、FATHM、MUTATIONTASTER及びその他により与えられる）。「Ｄ」は、変異が当該遺伝子の機能に対して有害な影響を持つことを示すこれらデータベースにおける値に基づくスコアとして示され得る。他の因子は、蛋白質効果であり、機能の取得、機能の損失（予測又は照明済み）及び影響なしである。種々の実施例において、影響がある場合には、注記は１であり、そうでない場合には注記は０である。他の因子は、規制要素であっても良く、例えば転写因子結合部位、メチル化部位、長い非コードＲＮＡ領域、マイクロＲＮＡ領域である。
【００４５】
頻度情報は、特定のデータベース（例えばＴＣＧＡのような外部の知識ベース又は内部の知識ベース）における変異の頻度に基づいても良い。頻度情報は、同様に他の外部知識ベースから得られても良いし、Global Alliance for Genomics and Health consortiumの一部としてゲノムデータ及び臨床データを共有するための連合的な生態系であるいわゆるbeacons（https://beacon-network.org）から得られても良い。
【００４６】
図４の変異優先順位付けの例においては、注記付け処理の後、これら注記データベースのそれぞれ１つについて、それぞれの注記のタイプに合致がある場合には１、そうでない場合には０を持つ、注記の各タイプについての付加的な列がある。この処理は、行列の生成に帰着する。例えば、Ｖｉ（Read_coverage）は、行列中のRead_coverage列にけるｉ番目の変異についての値が返されることを意味する。このこき、図４に示されたもののような優先順位付け及び並び替え方式が適用される。処理６０において、各変異Ｖｉ（ｉ＝１、…、Ｎ）（ここでＮは患者の案件における変異の番号である）について、各注記データベースについての注記値のタイプに基づいて、ＳＣＯＲＥｉが計算される。全てのスコアが計算された後、動作６２においてこれらがベクトルＳＣＯＲＥに集められ、変異がスコアの降順の並べ替えに基づいてランク順に並べられる。最も高いランクの変異が、最も高いスコアを持つこととなる。この種のランキングは、大きな遺伝子パネル、エクソームシーケンシング、及びゲノム全体のシーケンシングに特に有用である。複製数変異又は融合、メチル化事象、及びその他のゲノム異常について、同様の方式が想到され得る。
【００４７】
優先順位付けサービスプロバイダ２０３の種々の実施例は、臨床医への表示のため変異をフィルタリング及び／又はランク付けするための付加的な又は代替の情報を利用しても良い。幾つかの実施例によれば、上位集合カテゴリが定義され、これら上位集合に基づくスコアが各変異に割り当てられる。これらのスコアは、各変異をフィルタリング及びランク付けするために用いられる。これらカテゴリは、一実施例においては、重要度の順に、以下に説明されるデータセット検出、機能、疾患、その他の証拠を含む。
【００４８】
外部／内部データセット検出は、処置及び臨床的な試験照合に関して変異の優先順位付けの重要な態様の１つであり、その理由は、他の患者に変異が存在しない場合には、臨床試験が当該変異に特に目標を定められて設計される見込みが小さくなり得ることである。データセット検出は、外部（例えばBeaconネットワーク）及び内部（例えば病院ＩＴシステム）へのクエリ送信に起因する注記付けであり、該クエリにおいて供給された変異が他のどこかに存在する場合は「真」の値を返し、そうでなかれば「偽」を返す。幾つかの実施例においては、これらデータセットは、結果において確信のあるものとなるのに十分に大きいもの（例えば数十万又は数百万のオーダー）に基づいて選択される。当該カテゴリは、「検出」又は「未検出」についてそれぞれ１００又は０の値を返しても良い。当該カテゴリは、特に臨床試験照合について大きく重み付けされる。
【００４９】
機能カテゴリは、変異の機能的な重要性を示す（元来的に数百に亘っても良い）注記を含んでも良い。種々の実施例において、非同義型と識別された変異のみが考慮され、有害性／病原性を示す注記のみが重み付けされる（例えばSIFT、PolyPhen-2、Mutaion Assessor、Condel、FATHMM、CHASM及びtransFIC癌影響ツール）。各重み付けされた注記は、結論が有害性／病原性であるか否かに依存して、１又は０の値（数値を持つ注記については１と０との間のスケーリングされた値）であっても良い。当該カテゴリは、これらの値の平均を返す。これらの値は、各変異に存在する注記についてのみ考慮されても良い。
【００５０】
疾患カテゴリは、人間の疾患（例えば癌）における変異の表現が、当該特定の疾患を標的とした臨床的な試験又は治療を識別するために重要であることを認識したものである。患者の疾患の示唆、及び変異に関連する疾患（ClinVar又はJackson Laboratory's Clinical Knowledgebaseのようなデータベースからの注記）を供給されると、以下の順で、変異の優先順位が決定されることができる：患者の疾患に含まれるもの、他の疾患に含まれるもの、人間の疾患に含まれることが知られていないもの（例えば、それぞれ１、０．５及び０の値）。
【００５１】
他の証拠は、「全捕捉」カテゴリである。他のゲノムのモダリティ（例えば転写学）からのサンプルについての付加的なデータがある場合、変異についての付加的な洞察を得ることが可能である。幾つかの機能的な予測ツール（例えばEnsembl Variant Effect Predictor）は、特定の変異に関連する全ての転写を供給する。しかしながら、これらの転写の全てが能動的に表現されるわけではない。相互転写データは、該システムが、変異に合致する転写注記が能動的に表現されている場合に、該変異に高い優先順位を割り当てることを可能とする。
【００５２】
「有害対非有害」の機能的な注記付け原理について、幾つかの実施例においては、控えめな表現閾値である０が設定される。種々の実施例によれば、潜在的に有害な転写が当該閾値を超えていなければ、当該カテゴリは０の値を割り当てられる。そうでなければ、１の値が割り当てられる。
【００５３】
低い確実性の変異の品質フィルタリングの後、全てのカテゴリについて合計が計算される。変異は、降順に並べ替えられランク付けされる。
【００５４】
異常優先順位付けサービスプロバイダ２０３の種々の実施例は、単一プロセッサ又は並列方式で１つ又は多くの変異読み出しファイルを処理する（更にデータ構造を含む変異データ及び上述した変異特有でデータベース依存の注記を処理するよう修正されたものであっても良い）スタンドアロン型のソフトウェアとして実装されても良い。異常優先順位付けサービスプロバイダ２０３は、オンサイトに配置されても良いし、又はクラウドに配置されても良く、結果は変異の増強された認可されたデータセットの取得における最後から２番目のステップを表す（最後のステップは臨床医の認可である）。潜在的に疾患を引き起こす又は使用可能な変異を特定する目的のため、複数の異なる注記があり、これによって優先順位付けが為され得る。
【００５５】
斯かる状況のひとつは、以下のとおりである。生検は、認可された研究所のプロトコル（例えばエクソーム全体のシーケンシング）に従ってゲノムシーケンサ８を用いてシーケンシングされる。シーケンシングデータは、変異呼び出しパイプライン２０１ａによって処理される（図２Ａ参照、この処理は、ゲノム変異が検出され、ｖｃｆのような標準的な形式で出力される）。変異は、品質、深さ及びその他の標準的な基準についてフィルタリングされる。次いで、変異は、少なくとも１つの注記サービスプロバイダ２０２によって、機能的／臨床的な注記を付与される。最も高い優先順位を持つ変異は自動的に、患者の主な疾患の示唆内又は外の合致するＦＤＡ（又は幾つかの実施例においては非ＦＤＡ）の認可された治療を伴うものとなる。これらの変異は比較的少なく、サンプルに出現しない場合には、臨床医は変異の残りの塊の相対的な重要さを特定することに直面する。この場合には、異常優先順位付けサービスプロバイダ２０３が介入し、提供されたカテゴリの重みに応じて、説明されたような優先順位付けによって残りの変異をランク付けする。変異ベースの臨床試験照合のコスト及び複雑性のため、臨床医は、最も合致する見込みが高い（即ち最もランクが高い）もののみを候補として選択したいと欲し得る。
【００５６】
ここで図５を参照しながら、試験照合サービスプロバイダ２０５の幾つかの好適な実施例が次いで説明される。臨床試験照合マイクロサービス２０５は、ゲノムワークフローの一部として実行されることができる臨床試験照合ジョブを提供する。臨床試験照合マイクロサービス２０５は、非同期メッセージキュー２４から新たなジョブ要求を受容し、供給ワークフローマネージャキュー２４に対するジョブ完了メッセージを提供する。合致ジョブが起動されると、該試験照合サービスプロバイダは、クエリを構築するために必要とされる情報を他のサービス（例えば注記マイクロサービス２０２）から収集する。該サービスは次いで、選択されたゲノム異常（例えば単一のヌクレオチド変異）毎に臨床試験データベース７０（例えばclinicaltrials.govのダウンロードされたバージョン、又は病院若しくは癌センター内に存在する臨床試験の私的なデータベース）に対してクエリを実行し、結果をプールして重複排除する。その結果は、修正コンテンツとともにエンティティＤＢ７２に保存される。該サービスはまた、試験修正ＩＤに基づいて臨床試験照合のためのクエリをＲＥＳＴ ＡＰＩに提供する。
【００５７】
試験照合サービスプロバイダ２０５の実施例が、図５を参照しながら説明される。治療照合サービスプロバイダが、同様に構築されても良く、臨床試験データベース７０が、患者に適切であり得る臨床治療のデータベースにより適切に置き換えられても良い。
【００５８】
以下、レポートサービスプロバイダ２０４の幾つかの好適な実施例が次いで説明される。
【００５９】
図６乃至８を参照すると、ログインの後、病理医は、該病理医に割り当てられた案件のリスト８０を持つワークリストを取得する。案件リスト８０は、未決の試験の状態（以前として処理中であるか、セカンドオピニオンのため送出されたか、初期レポートや最終レポートであるか）、患者名のような案件の高レベルな詳細、医療記録番号（ＭＲＮ）、診断、優先順位状態、及び試験がオーダーされたときの日付を示す。案件を選択した後、病理医は、図７に示されたような注記付けされた変異のリスト８２を提示される。各変異について、遺伝子名、異常のタイプ、変異対立遺伝子頻度、変異範囲といった、特徴のセットが示される。異常のリストの種々のレベル及び部分が、表示されることができる。例えば、拡大鏡コントロール（図示されていない）を開くと、異なる注記リソースからの他の情報の全てが更に表示される。図８において、最も高い優先順位の異常のみの優先順位付けされたリスト８４が示される。図７及び８に示されるように、セレクタ８６のセット（列）が備えられ、これを介して、病理医が臨床レポートに含めるための異常を選択（又は選択解除）することができる。
【００６０】
図６乃至１１を参照すると、多くの新規な変異を持つ新しい又は難しい案件があるか、又は患者が既に複数ラインの治療を受けている場合、ゲノミクス試験についてレポート作成している主病理医は、該臨床ゲノムデータ処理装置における登録されたユーザである誰かからセカンドオピニオンを要求することを選択することができる。このために、持続性記憶媒体１２（図１参照）は、該臨床ゲノムデータ処理装置の登録されたユーザのリストを保存し、１つ以上のレポートサービスプロバイダ２０４により実行されるレポート作成ジョブは、ユーザインタフェース２６、２８（例えば図７及び／又は図８のような）を介して第１の登録されたユーザ（例えば主病理医）に対する注記付けされた異常のリスト８２、８４（図７及び／又は図８のような）の表示を含む。セカンドオピニオンの要求は、例えばグラフィカルユーザインタフェース（ＧＵＩ）ダイアログ９０（図９参照）を介して、第１の登録されたユーザにより起動され、該ダイアログを介して、該第１の登録されたユーザ（例えば主病理医）が、セカンドオピニオンを提供するよう依頼されることとなる第２の登録されたユーザを選択することができる。当該要求は、ユーザインタフェース２６、２８を介して、該第２の登録されたユーザ（第１の登録されたユーザとは異なる）に送信される。セカンドオピニオンは、ユーザインタフェース２６、２８を介して該第２の登録されたユーザから受信され、該ユーザインタフェースを介して第１の登録されたユーザに表示される。このことは、ワークフローにおける任意のステップであり、全ての場合について必須ではない。
【００６１】
引き続き図６乃至１１を参照すると、（主又は第１の）病理医が「セカンドオピニオンを依頼する」ドロップボックス９０（図９参照）を選択すると、登録された病理医及び癌専門医である適格の人物のリストが現れ、彼らの誰かが選択されることができる。ゲノム異常とともに、特殊化されたウィンドウ（図示されていない）に注記が打ち込まれても良く、該案件の状況におけるセカンドオピニオンの提供者（即ち第２の登録されたユーザ）に送信されても良い。図６のワークリスト８０において説明の目的のために示されているように、セカンドオピニオンの要求時に、ワークフロー８０（ｄ）における試験８１の状態が、「セカンドオピニオン要求済み」に変化する。
【００６２】
セカンドオピニオン要求を受信した病理医（即ち第２の登録されたユーザ）は、図１０に示されるように、要求した病理医と同様のアプリケーション画面を持つ。レポートした主病理医により為された変異の選択は、任意に閲覧のために利用可能であり（例えば図７及び／又は８の注記付けされた異常リスト８２、８４と同様に）、代替としては、主病理医の解析によって先入観を持たれないよう、セカンドオピニオンが「不可視」とされることが望ましい場合には、当該情報は第２の登録されたユーザには利用不可能とされても良い。セカンドオピニオンの病理医（即ち第２の登録されたユーザ）は、図７及び８を参照しながら第１の病理医について説明されたものと同様の態様で、変異の選択を提供する。この目的のため、セカンドオピニオンの病理医に提示された注記付けされた異常の表示されたリスト９２は、主病理医に提供されたセレクタのセット８６と類似する、セレクタのセット（列）９６を含む。第２の病理医はまた、選択された変異とともに注記を打ち込み送信するためのメッセージインタフェースを提供されても良い。
【００６３】
セカンドオピニオンの異常の選択が臨床医により確認された後、１つ以上のレポートサービスプロバイダ２０４は、図１１に示された選択された異常の結合されたリスト１００に対して、両方のワークリストを自動的に調節する。このことは、レポートを作成する主病理医のワークリストにおいて受信されたセカンドオピニオンとして現れ、任意にセカンドオピニオン臨床医のワークリストからは消去されても良い（セカンドオピニオンのタスクは今や完了したため）。
【００６４】
第２の登録されたユーザからセカンドオピニオンを受信した後、レポートを作成する病理医（即ち主病理医、即ち第１の登録されたユーザ）は、該病理医のワークリスト８０（図６参照）において案件を再びアクセスし、次いで編集ボタン又はその他のセレクタを用いて該病理医自身の所見を変更し、レポート編集を開始する。この段階において、病理医の選択はいずれも、アプリケーションウィンドウ（図１１に示されたような結合された選択された異常リスト１００）。同様に、該システムは、主病理医により望まれる場合（又は最初のセカンドオピニオン病理医による注記が、特定の第３の登録されたユーザから更なるセカンドオピニオンを求めることを推奨していた場合）、更なるセカンドオピニオンを追加するため主病理医を支援することができ、それぞれの新たなセカンドオピニオンの選択が、新たな列として現れる。該列の最上部に、それぞれの臨床医の選択を示すための臨床医の名前が現れる。
【００６５】
再び図５を参照し、更に図１２を参照すると、少なくとも１つの試験照合サービスプロバイダ２０５により生成される結果を表示するためのユーザインタフェースディスプレイの例が示されている。フィルタリング及び変異の優先順位付けの後、該臨床ゲノムデータ処理装置は、ＡＰＩを自動的に呼び出し、臨床試験照合マイクロサービス２０５を起動する。図５を参照しながら既に説明されたように、臨床試験照合マイクロサービス２０５は、自然言語処理を用いて、変異を臨床試験のデータベース７０と照合する。該マイクロサービスは、個々の患者に関連性のある臨床試験を、当該特定の患者の腫瘍内のゲノム異常に基づいて関連付ける。図１２は、斯かる関連性のある臨床試験のリスト１１０の例を示す。
【００６６】
ここで図１３を参照すると、少なくとも１つの治療照合サービスプロバイダにより生成される結果を表示するためのユーザインタフェースディスプレイの例が示されている。臨床試験照合と並行して（又はこれの代わりに）、該システムは、ＡＰＩを自動的に呼び出し、治療照合のためのマイクロサービスを実行する。当該マイクロサービスは、臨床試験照合マイクロサービス２０５と同様に動作するが、治療照合のため利用可能な臨床治療のデータベースに対して照合を行い、公開された臨床証拠の形で関連が存在する、手動でキュレートされた遺伝子及び遺伝子変異を含むローカルな又はリモートのデータベースを用いても良い。該証拠は、臨床ガイドライン又は公開された科学若しくは臨床のジャーナルからのものであっても良い。ゲノム異常と治療との間の関連は、特定の融合が増大された応答を持ち得るような肯定的なものであっても良いし、又はその反対であっても良い。図１３は、斯かる関連性のある治療照合のリスト１２０を示す。
【００６７】
図１４を参照すると、少なくとも１つのレポートサービスプロバイダ２０４の実施例が示されている。臨床的なレポート作成のための自動化されたレポートマイクロサービス２０４は、レポートマネージャインスタンス１３０により実装されても良い。レポートマネージャ２０４は、ＲＥＳＴ  ＡＰＩ（１３２）により呼び出され、臨床試験照合との関連する治療合致（例えば公開された既存の臨床証拠に基づいた臨床的な表現型）を持つ既に選択された変異を変換する。レポートマネージャ２０４は、文書（即ち臨床レポート）への挿入のためのデータを集めるよう動作する。例えばクラウドベースの記憶部３２（例えば実施例においてはAmazon Simple Storage Service（S3））におけるテンプレート記憶部１３４に保存され、図１４に示されるようなファイルマネージャマイクロサービス１３６によりアクセスされたテンプレートを追加するときには、データの構造が、テンプレートの構造に合致するよう設計されても良い。開始時に、レポートマネージャのプロセスは、以下の環境変数、即ち（１）設定サーバ１３８に向けた設定サーバＵＲＩ、（２）ウェブサーバのポート番号、及び（３）ウェブサーバのポートと同じであるべき、サービス発見１４０への供給のためのポート番号を受信する。次いで、レポートマネージャ２０４は、設定サーバ１３８を立ち上げてアクセスし、（１）サービス発見サーバ１４０（例えばEureka）位置、（２）サービス名称、（３）Docmosisキー、（４）Docmosis Converter Location（静的なＩＰ）、（５）サービス記述、（６）クラウドバケット、及び（７）クラウドバケット認証情報を含む、設定を取得する。図示された例においては、種々のこれらのプロセスは、Amazon Elastic Compute Cloud（Amazon EC2）コンバータ１４２を用いて実行される。レポートマネージャマイクロサービス２０４は次いで、自身をEurekaサーバ１３８にゲノミクスレポートマネージャとして登録する。このことは、最終的なレポートを生成するための一実施例である。有利にも、レポート作成プロセスは、ユーザが情報をカット−コピーペーストする必要なく実行され、情報の忠実度を保証する。
【００６８】
本発明は、好適な実施例を参照しながら説明された。以上の詳細な説明を読み理解することにより、他への変更及び変形が実行され得る。本発明は、添付される請求項及びそれと同等のものの範囲内である限り、斯かる変更及び変形の全てを含むものと解釈されることを意図されている。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【国際調査報告】
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