【手続補正書】
【提出日】平成19年10月4日(2007.10.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
運動誘発性心不整脈の候補である対象者のRyR2結合FKBP12.6レベルの低下を抑制又は防止する方法であって、該対象者に、該対象者のRyR2結合FKBP12.6レベルの低下を抑制又は防止するのに有効な量のJTV-519を投与することを特徴とする方法。
【請求項２】
前記対象者が、ヒトである、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記対象者が、カテコールアミン作用性多源性心室頻拍(CPVT)を有する、請求項１記載の方法。
【請求項４】
前記対象者のRyR2結合FKBP12.6レベルの低下を抑制又は防止するのに有効なJTV-519の量が、前記対象者の運動誘発性心不整脈を治療又は予防するのに有効なJTV-519の量である、請求項１記載の方法。
【請求項５】
前記対象者のRyR2結合FKBP12.6レベルの低下を抑制又は防止するのに有効なJTV-519の量が、約5 mg/kg/日〜約20 mg/kg/日である、請求項１記載の方法。
【請求項６】
JTV-519を、対象者に、該対象者の運動誘発性心不整脈を治療又は予防するのに有効な量で投与することを特徴とする、対象者の運動誘発性心不整脈の治療又は予防方法。
【請求項７】
前記心不整脈が、カテコールアミン作用性多源性心室頻拍(CPVT)に関連する、請求項６記載の方法。
【請求項８】
前記対象者が、運動誘発性突然心臓死の候補である、請求項６記載の方法。
【請求項９】
前記対象者の運動誘発性心不整脈を治療又は防止するのに有効なJTV-519の量が、約5 mg/kg/日〜約20 mg/kg/日である、請求項６記載の方法。
【請求項１０】
JTV-519を、対象者に、対象者の運動誘発性突然心臓死を予防するのに有効な量で投与することを特徴とする、対象者の運動誘発性突然心臓死の予防方法。
【請求項１１】
前記運動誘発性突然心臓死が、カテコールアミン作用性多源性心室頻拍(CPVT)に関連する、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
前記対象者の運動誘発性突然心臓死を予防するのに有効なJTV-519の量が、約5 mg/kg/日〜約20 mg/kg/日である、請求項１０記載の方法。
【請求項１３】
運動誘発性突然心臓死を予防するのに使用する薬剤の同定方法であって、
下記の工程、
(a) RyR2を含有する細胞の培養物を取得する又は生成させる工程、
(b) 前記細胞を候補薬剤と接触させる工程、
(c) 前記細胞を細胞内のRyR2リン酸化を増大させることが知られている１以上の条件に暴露させる工程、及び、
(d) 前記薬剤が前記細胞内のRyR2結合FKBP12.6レベルの低下を抑制又は阻止しているかどうかを判定する工程、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項１４】
(e) 前記薬剤が前記細胞内のRyR2関連生物学的事象に対する作用を有するかどうかを判定する工程を更に含む、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
請求項１３記載の方法によって同定した薬剤。
【請求項１６】
請求項１５記載の薬剤を、対象者に、対象者の運動誘発性突然心臓死を予防するのに有効な量で投与することを特徴とする、対象者の運動誘発性突然心臓死の予防方法。
【請求項１７】
運動誘発性突然心臓死を予防するのに使用する薬剤の同定方法であって、
下記の工程、
(a) RyR2を含有する動物を取得する又は産生させる工程、
(b) 候補薬剤を前期動物に投与する工程、
(c) 前記動物を細胞内のRyR2リン酸化を増大させることが知られている１以上の条件に暴露させる工程、及び、
(d) 前記薬剤が前記動物内のRyR2結合FKBP12.6レベルの低下を抑制又は阻止しているかどうかを判定する工程、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項１８】
(e) 前記薬剤が前記動物内のRyR2関連生物学的事象に対する作用を有するかどうかを判定する工程を更に含む、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
請求項１７記載の方法によって同定した薬剤。
【請求項２０】
下記の式、
【化１】
2007507536.tif 000001
(式中、R = OR'、SR'、NR'、アルキル又はハライドであり；R' = アルキル、アリール又はHであり、Rは、位置2、3、4又は5にあり得る)
を有する化合物の合成方法であって、下記の工程、
(a) 下記の式、
【化２】
2007507536.tif 000002
(Rは、上記で定義したとおりである)
を有する化合物をジアゾ化剤及びジスルフィドで処理して、下記の式、
【化３】
2007507536.tif 000003
(Rは、上記で定義したとおりである)
を有する化合物を調製する工程、
(b) 工程(a)で調製した化合物をクロライド及びクロロエチルアミンで処理して、下記の式、
【化４】
2007507536.tif 000004
(Rは、上記で定義したとおりである)
を有する化合物を調製する工程、
(c) 工程(b)で調製した化合物を、テトラヒドロレートの存在下に、還元剤及び塩基で処理して、下記の式、
【化５】
2007507536.tif 000005
(Rは、上記で定義したとおりである)
を有する化合物を調製する工程、
(d) 工程(c)で調製した化合物を還元剤で処理して、下記の式、
【化６】
2007507536.tif 000006
(Rは、上記で定義したとおりである)
を有する化合物を調製する工程、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項２１】
工程(a)におけるジアゾ化剤がNaNO2である、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
工程(a)におけるジスルフィドがNa2S2である、請求項２０記載の方法。
【請求項２３】
工程(b)におけるクロライドがSOCl2である、請求項２０記載の方法。
【請求項２４】
工程(c)における還元剤が、トリメチルホスフィン(PMe3)である、請求項２０記載の方法。
【請求項２５】
工程(c)における塩基が、トリエチルアミンである、請求項２０記載の方法。
【請求項２６】
工程(d)における還元剤が、LiAlH4である、請求項２０記載の方法。
【請求項２７】
下記の式、
【化７】
2007507536.tif 000007
(式中、R = OR'、SR'、NR'、アルキル又はハライドであり；R' = アルキル、アリール又はHであり、Rは、位置2、3、4又は5にあり得る)
を有する工程(a)における化合物を、下記の工程、
(e) 下記の式、
【化８】
2007507536.tif 000008
(Rは、上記で定義したとおりである)
を有する化合物を、任意成分としての触媒の存在下に、還元剤で処理して、下記の式、
【化９】
2007507536.tif 000009
(Rは、上記で定義したとおりである)
を有する化合物を調製する工程、
を含む方法によって合成する、請求項２０記載の方法。
【請求項２８】
下記の式、
【化１０】
2007507536.tif 000010
(式中、R = OR'、SR'、NR'、アルキル又はハライドであり、R' = アルキル、アリール又はHであり、Rは、位置2、3、4又は5に有り得る)
を有する化合物の合成方法であって、下記の工程、
(a) 下記の式、
【化１１】
2007507536.tif 000011
(Rは、上記で定義したとおりである)
を有する化合物をジアゾ化剤及びジスルフィドで処理して、下記の式、
【化１２】
2007507536.tif 000012
(Rは、上記で定義したとおりである)
を有する化合物を調製する工程、
(b) 工程(a)で調製した化合物をクロライド及びクロロエチルアミンで処理して、下記の式、
【化１３】
2007507536.tif 000013
(Rは、上記で定義したとおりである)
を有する化合物を調製する工程、
(c) 工程(b)で調製した化合物を、テトラヒドロレートの存在下に、還元剤及び塩基で処理して、下記の式、
【化１４】
2007507536.tif 000014
(Rは、上記で定義したとおりである)
を有する化合物を調製する工程、
(d) 工程(c)で調製した化合物を還元剤で処理して、下記の式、
【化１５】
2007507536.tif 000015
(Rは、上記で定義したとおりである)
を有する化合物を調製する工程、
(e) 工程(d)で調製した化合物を、3-ブロモプロピオン酸クロライド及び下記の式、
【化１６】
2007507536.tif 000016
を有する化合物で処理して、下記の式、
【化１７】
2007507536.tif 000017
(Rは、上記で定義したとおりである)
を有する化合物を調製する工程、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項２９】
下記の式、
【化１８】
2007507536.tif 000018
(式中、R = OR'、SR'、NR'、アルキル又はハライドであり；R' = アルキル、アリール又はHであり、Rは、位置2、3、4又は5にあり得る)
を有する工程(a)における化合物を、下記の工程、
(f) 下記の式、
【化１９】
2007507536.tif 000019
(Rは、上記で定義したとおりである)
を有する化合物を、任意成分としての触媒の存在下に、還元剤で処理して、下記の式、
【化２０】
2007507536.tif 000020
(Rは、上記で定義したとおりである)
を有する化合物を調製する工程、
を含む方法によって合成する、請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
下記の式、
【化２１】
2007507536.tif 000021
を有する化合物の合成方法であって、下記の工程、
(a) 下記の式、
【化２２】
2007507536.tif 000022
を有する化合物をジアゾ化剤及びジスルフィドで処理して、下記の式、
【化２３】
2007507536.tif 000023
を有する化合物を調製する工程、
(b) 工程(a)で調製した化合物をクロライド及びクロロエチルアミンで処理して、下記の式、
【化２４】
2007507536.tif 000024
を有する化合物を調製する工程、
(c) 工程(b)で調製した化合物を、テトラヒドロレートの存在下に、還元剤及び塩基で処理して、下記の式、
【化２５】
2007507536.tif 000025
を有する化合物を調製する工程、
(d) 工程(c)で調製した化合物を還元剤で処理して、下記の式、
【化２６】
2007507536.tif 000026
を有する化合物を調製する工程、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項３１】
合成された前記化合物が、式：
【化２７】
2007507536.tif 000027
を有する請求項２８に記載の方法。