【手続補正書】
【提出日】平成19年10月12日(2007.10.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも一つの式（Ｉ）：
【化１】
2007509055.tif 000001
［式中：
Ｒ１は、水素、Ｃ１ないしＣ６のアルキル基、Ｃ２ないしＣ７のアシル基、Ｃ１ないしＣ６のアルカンスルホニル基またはＣ６ないしＣ１４のアロイル基であり；
Ａは、炭素数１ないし４のアルキレニル、または炭素数２ないし４のアルケニレニルであり；
Ｒ２およびＲ３は、水素、
【化２】
2007509055.tif 000002
から独立に選ばれる：但し、Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも一つは水素以外の基であり；
Ｒ４およびＲ５は、水素、Ｃ１ないしＣ４のアルキル基、Ｃ５ないしＣ７のアリール基、アリール環内に５ないし７個の炭素原子を有するＣ６ないしＣ１５のアラルキル基、Ｃ２ないしＣ７のアルケニル基、またはＣ２ないしＣ７のアルキニル基から独立に選ばれ、またはＲ４およびＲ５は一緒になってＣ３ないしＣ８のスピロ炭素環式環を形成してもよく；
Ｒ６は、Ｃ１ないしＣ１２の直鎖または分枝鎖のアルキル基、Ｃ２ないしＣ７の直鎖または分枝鎖のアルケニル基またはアルキニル基、Ｃ５ないしＣ１３のアリール基、アリール部分に５ないし１３個の炭素原子を有するＣ６ないしＣ２１のアラルキル基、５ないし１３員のヘテロアリール基、ヘテロアリール部分に５ないし１３個の環原子を有する６ないし２１員のヘテロアラルキル基、Ｃ４ないしＣ８のシクロアルキル基、シクロアルキル環内に４ないし８個の炭素原子を有するＣ５ないしＣ１６のシクロアルキルアルキル基であり；
Ｒ７およびＲ８は、水素、Ｃ１ないしＣ１２の直鎖または分枝鎖のアルキル基、Ｃ２ないしＣ７の直鎖または分枝鎖のアルケニル基またはアルキニル基、Ｃ５ないしＣ１３のアリール基、アリール部分に５ないし１３個の炭素原子を有するＣ６ないしＣ２１のアラルキル基、５ないし１３員のヘテロアリール基、ヘテロアリール部分に５ないし１３個の環原子を有する６ないし２１員のヘテロアラルキル基から独立に選ばれるか、またはＲ７およびＲ８は一緒になって、環内に４ないし８個の炭素原子を有し、および窒素、酸素および硫黄から選ばれる１ないし２個の原子を有していてもよい、シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基を形成してもよく；
ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル部分を有する全てのＲ１ないしＲ８基は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル部分が、ハロ、シアノ、ニトロまたはヒドロキシル基、Ｃ１ないしＣ６のアルキル基またはＣ１ないしＣ６のアルコキシ基から独立に選ばれる、１ないし約５の置換基で置換されていてもよい］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩と、少なくとも一つの医薬上許容される吸収促進剤とを含む、脳虚血、脳梗塞または脳血管攣縮；脳外傷；筋痙攣から選ばれる脳血管障害；てんかんまたはてんかん発作重積から選ばれる痙攣性疾患；低血糖症；心停止；仮死無酸素症；または脊髄損傷；あるいは緑内障または糖尿病性終末器官合併症；あるいはまた不安障害；気分障害；統合失調症；統合失調症型障害；または分裂情動障害から選択される疾患を治療するのに経口投与される固形医薬剤形。
【請求項２】
少なくとも一つの式（Ｉ）：
【化３】
2007509055.tif 000003
［式中：
Ｒ１は、水素であり；
Ａは、−（ＣＨ２）ｎ−であり、そのｎは２であり；
およびＲ２およびＲ３は水素である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩と、少なくとも一つの医薬上許容される吸収促進剤とを含む、脳虚血、脳梗塞または脳血管攣縮；脳外傷；筋痙攣から選ばれる脳血管障害；てんかんまたはてんかん発作重積から選ばれる痙攣性疾患；低血糖症；心停止；仮死無酸素症；または脊髄損傷；あるいは緑内障または糖尿病性終末器官合併症；あるいはまた不安障害；気分障害；統合失調症；統合失調症型障害；または分裂情動障害から選択される疾患を治療するのに経口投与される固形医薬剤形。
【請求項３】
粉末、カプセルまたは錠剤である、請求項１または２記載の剤形。
【請求項４】
腸溶性カプセルまたは腸溶性錠剤である、請求項１または２記載の剤形。
【請求項５】
メタクリル酸共重合体、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、セラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシナートおよびカルボキシメチルセルロースからなる群から選ばれる陰イオンポリマーを含む、請求項４記載の剤形。
【請求項６】
即時放出性カプセルまたは即時放出性錠剤である、請求項１または２記載の剤形。
【請求項７】
剤形の総重量に対して、式（Ｉ）の化合物を約２５重量％ないし約９９．５重量％にて含む、請求項１または２記載の剤形。
【請求項８】
剤形の総重量に対して、式（Ｉ）の化合物を約５０重量％ないし約９９．５重量％にて含む、請求項７記載の剤形。
【請求項９】
剤形の総重量に対して、式（Ｉ）の化合物を約６０重量％ないし約９９．５重量％にて含む、請求項８記載の剤形。
【請求項１０】
剤形の総重量に対して、式（Ｉ）の化合物を約７０重量％ないし約９９．５重量％にて含む、請求項９記載の剤形。
【請求項１１】
Ｒ１が水素、またはＣ１ないしＣ４のアルキル基である、請求項１記載の剤形。
【請求項１２】
Ａが、式：−（ＣＨ２）ｎ−を有するアルキレニル基であり、そのｎは１ないし３であるところの、請求項１または請求項３ないし１１のうちのいずれか一項に記載の剤形。
【請求項１３】
Ｒ２が水素であるところの、請求項１または請求項３ないし１２のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項１４】
Ｒ４およびＲ５が、独立に、水素またはＣ１ないしＣ４のアルキル基であり、Ｒ６が、Ｃ３ないしＣ１０の直鎖または分枝鎖のアルキル基、Ｃ５ないしＣ７のアリール基、５ないし７員のヘテロアリール基、または環内に５ないし７個の炭素原子を有するシクロアルキル基であるところの、請求項１または請求項３ないし１３のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項１５】
Ｒ６がＣ５ないしＣ７のアリール基であるところの、請求項１４記載の剤形。
【請求項１６】
Ｒ２およびＲ３が共に水素であるところの、請求項１ないし１５のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項１７】
式（Ｉ）の化合物の少なくとも一つが：
３−｛２−［８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］−３−オキシド−７−オキソ−７−フェニル−２，４，６−トリオキサ−３−ホスファヘプタ−１−イル・安息香酸塩；
３−｛２−［８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］−３−オキシド−７−オキソ−８−プロピル−２，４，６−トリオキサ−ホスファウンデカ−１−イル・２−プロピルペンタン酸塩；
２，２−ジメチル−プロピオン酸（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシメトキシ）−［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスフィノイルオキシメチルエステル；
７−シクロヘキシル−３−｛２−［８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル］エチル｝−１，５−ジメチル−３−オキシド−７−オキソ−２，４，６−トリオキサ−３−ホスファヘプタ−１−イル・シクロヘキサンカルボン酸塩；
７−シクロヘキシル−３−｛２−［８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル］エチル｝−３−オキシド−７−オキソ−２，４，６−トリオキサ−３−ホスファヘプタ−１−イル・シクロヘキサンカルボン酸塩；
［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジイソプロポキシカルボニルオキシメチルエステル；［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ビス［１−（ベンゾイルオキシ）エチル］エステル；安息香酸［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ヒドロキシ−ホスフィノイルオキシメチルエステル；
［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジジメチルカルバモイルオキシメチルエステル；
またはその医薬上許容される塩であるところの、請求項１記載の剤形。
【請求項１８】
剤形の総重量に対して、吸収促進剤を約０．２５重量％ないし約５０重量％にて含む、請求項１ないし１７のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項１９】
医薬上許容される吸収促進剤が、界面活性剤、胆汁酸塩、脂肪酸、脂肪酸塩、キレート化剤、アシルカルニチン、アシルコリン、またはその混合物であるところの、請求項１ないし１８のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項２０】
界面活性剤が、イオン界面活性剤、非イオン界面活性剤またはその混合物であるところの、請求項１９記載の剤形。
【請求項２１】
イオン界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウムまたはその混合物であるところの、請求項２０記載の剤形。
【請求項２２】
非イオン界面活性剤が、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルエステル、ポリソルベートまたはその混合物であるところの、請求項２０記載の剤形。
【請求項２３】
ポリオキシエチレンアルキルエステルが、ポリエチレングリコール２０ソルビタンモノオレアートであるところの、請求項２２記載の剤形。
【請求項２４】
胆汁酸塩が、コール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウムまたはその混合物であるところの、請求項１９記載の剤形。
【請求項２５】
脂肪酸が、オレイン酸であるところの、請求項１９記載の剤形。
【請求項２６】
脂肪酸塩が、カプリン酸ナトリウムであるところの、請求項１９記載の剤形。
【請求項２７】
キレート化剤が、エチレンジアミン四酢酸であるところの、請求項１９記載の剤形。
【請求項２８】
アシルカルニチンが、パルミトイルカルニチンであるところの、請求項１９記載の剤形。
【請求項２９】
アシルコリンが、ラウロイルコリンであるところの、請求項１９記載の剤形。
【請求項３０】
充填剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤またはその混合物をさらに含む、請求項１ないし２９のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項３１】
充填剤が、ラクトース、微結晶セルロース、マンニトール、リン酸カルシウム、α化澱粉、ゼラチン化シュークロースまたはその混合物であるところの、請求項３０記載の剤形。
【請求項３２】
崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、澱粉、澱粉グリコール酸ナトリウム、α化澱粉、クロスポビドンまたはその混合物であるところの、請求項３０記載の剤形。
【請求項３３】
結合剤が、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン、ガムまたはその混合物であるところの、請求項３０記載の剤形。
【請求項３４】
滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウムまたはその混合物であるところの、請求項３０記載の剤形。
【請求項３５】
請求項１ないし３４のいずれか一項に記載の剤形を含む、単回剤形。
【請求項３６】
請求項１ないし３４のいずれか一項に記載の剤形を含む、複数回剤形。
【請求項３７】
請求項１または請求項２あるいは請求項１１ないし１７のいずれか一項に記載の、少なくとも一つの式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩を含み、少なくとも約０．５ｇ／ｃｍ３のかさ密度を有するところの、脳虚血、脳梗塞または脳血管攣縮；脳外傷；筋痙攣から選ばれる脳血管障害；てんかんまたはてんかん発作重積から選ばれる痙攣性疾患；低血糖症；心停止；仮死無酸素症；または脊髄損傷；あるいは緑内障または糖尿病性終末器官合併症；あるいはまた不安障害；気分障害；統合失調症；統合失調症型障害；または分裂情動障害から選択される疾患を治療するのに経口投与される固形即時放出性医薬組成物。
【請求項３８】
少なくとも約０．８ｇ／ｃｍ３のかさ密度を有するところの、請求項３７記載の固形即時放出性医薬組成物。
【請求項３９】
粒状であるところの、請求項３７または３８記載の固形即時放出性医薬組成物。
【請求項４０】
固体の組成物がさらに少なくとも一つの結合剤を含むところの、請求項３７ないし３９のいずれか一項に記載の固形即時放出性医薬組成物。
【請求項４１】
結合剤がポビドンであるところの、請求項４０記載の固形即時放出性医薬組成物。
【請求項４２】
ポビドンが、組成物の総重量に対して、少なくとも約１．５重量％の濃度で存在しているところの、請求項４１記載の固形即時放出性医薬組成物。
【請求項４３】
ポビドンが、組成物の総重量に対して、少なくとも約２．５重量％の濃度で存在しているところの、請求項４２記載の固形即時放出性医薬組成物。
【請求項４４】
さらに少なくとも一つの崩壊剤または充填剤を含むところの、請求項３７ないし４３のいずれか一項に記載の固形即時放出性医薬組成物。
【請求項４５】
充填剤が微結晶セルロースであるところの、請求項４４記載の固形即時放出性医薬組成物。
【請求項４６】
崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムであるところの、請求項４４記載の固形即時放出性医薬組成物。
【請求項４７】
請求項３７ないし４６のいずれか一項に記載の固形即時放出性医薬組成物を含む、固形医薬剤形。
【請求項４８】
カプセルまたは錠剤である、請求項４７記載の剤形。
【請求項４９】
請求項４７または４８記載の剤形を含む、単回剤形。
【請求項５０】
請求項４７または４８記載の剤形を含む、複数回剤形。
【請求項５１】
請求項３７ないし４６のいずれか一項に記載の固形即時放出性医薬組成物を含む、顆粒粒子を含むカプセル。
【請求項５２】
請求項３７ないし４６のいずれか一項に記載の固形即時放出性医薬組成物を含む、顆粒粒子を含む錠剤。
【請求項５３】
式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする対象に投与した際に、約８０ｎｇ／ｍＬないし約４２００ｎｇ／ｍＬの血漿Ｃｍａｘを示すところの、請求項３７ないし４６のいずれか一項に記載の固形即時放出性医薬組成物。
【請求項５４】
式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする対象に投与した際に、約０．５時間ないし約４．０時間の血漿Ｔｍａｘを示すところの、請求項３７ないし４６のいずれか一項に記載の固形即時放出性医薬組成物。
【請求項５５】
式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする対象に投与した際に、約２５０ｎｇ・ｈ／ｍＬないし約６０００ｎｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣｔ＝０ないし１２時間を示すところの、請求項３７ないし４６のいずれか一項に記載の固形即時放出性医薬組成物。
【請求項５６】
カプセルまたは錠剤の形態であるところの、請求項３７ないし４６のいずれか一項に記載の固形即時放出性医薬組成物。
【請求項５７】
カプセルまたは錠剤が、約２００ｍｇないし約４０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含むところの、請求項５６記載の固形即時放出性医薬組成物。
【請求項５８】
単回投薬単位または複数回投薬単位の形態であるところの、請求項５６記載の固形即時放出性医薬組成物。
【請求項５９】
単回投薬単位または複数回投薬単位が、約２００ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、ないし約４０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を含むところの、請求項５８記載の固形即時放出性医薬組成物。
【請求項６０】
単回投薬単位または複数回投薬単位が、少なくとも約４００ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を含むところの、請求項５９記載の固形即時放出性医薬組成物。
【請求項６１】
単回投薬単位または複数回投薬単位が、少なくとも約６００ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を含むところの、請求項５９記載の固形即時放出性医薬組成物。
【請求項６２】
少なくとも一つの結合剤；
任意の少なくとも一つの充填剤；
任意の少なくとも一つの崩壊剤；および
少なくとも一つの、請求項１または２、あるいは請求項１１ないし１７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩を含む、湿式顆粒を形成し；
固体の剤形を形成する工程を含む、方法。
【請求項６３】
湿式顆粒が、
少なくとも一つの充填剤または崩壊剤を、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩と乾式混合し；
少なくとも一つの結合剤の溶液と共に、その乾式混合物を粒状化し、湿式顆粒を形成する；
ことによって形成されるところの、請求項６２記載の方法。
【請求項６４】
結合剤がポビドンであるところの、請求項６２記載の方法。
【請求項６５】
充填剤が微結晶セルロースであるところの、請求項６２記載の方法。
【請求項６６】
崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムであるところの、請求項６２記載の方法。
【請求項６７】
湿式顆粒を乾燥させ；
その乾燥した顆粒を粉砕し；および
その粉砕した乾燥顆粒を、一つまたはそれ以上の追加の顆粒成分と混合してもよい工程をさらに含む、請求項６２ないし６６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６８】
固形剤形が錠剤であるところの、請求項６２ないし６７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６９】
固形剤形がカプセルであるところの、請求項６２ないし６７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７０】
請求項６２ないし６９のいずれか一項に記載の方法によって生成される生成物。
【請求項７１】
［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸またはその医薬上許容される塩を含み、式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする対象に投与した際に、約８０ｎｇ／ｍＬないし約４２００ｎｇ／ｍＬの血漿Ｃｍａｘを示すところの、単回投薬単位または複数回投薬単位形態における、即時放出性固形医薬組成物。
【請求項７２】
［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸またはその医薬上許容される塩を含み、式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする対象に投与した際に、約２５０ｎｇ・ｈ／ｍＬないし約６０００ｎｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣｔ＝０ないし１２時間を示すところの、単回投薬単位または複数回投薬単位形態における、即時放出性固形医薬組成物。