【手続補正書】
【提出日】平成19年4月17日(2007.4.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒスチジン誘導体であって、
ａ）Ｎεで誘導体化され、少なくともＮαで、場合によりＮδでも保護されているか；または、
ｂ）Ｎαで誘導体化され、少なくともＮαで、場合によりＮδでも保護されているか；または、
ｃ）ＮεおよびＮαで誘導体化され、少なくともＮαで、場合によりＮδでも保護されているか；または、
ｄ）Ｎεで誘導体化されているか；または、
ｅ）Ｎαで誘導体化されているか；または、
ｆ）ＮεおよびＮαで誘導体化されているか；または、
ｇ）少なくともＮαで、場合によりＮδでも保護されている、
のいずれかであるヒスチジンを含む、ヒスチジン誘導体。
【請求項２】
Ｎεおよび／またはＮαが、（ＣＨ２）ｎ−Ｒで誘導体化されている〔式中、ｎ＝０−１０、好ましくは１−５で、Ｒは、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−Ｘまたは−Ｘ'−生体分子から選択される基であり、ここで、Ｘ'は、ＣＯＯＨとＮＨ２との、ＮＨ２とＣＯＯＨとの、ＯＨとＰｈ−ＯＨ（但し、Ｐｈは、リン酸化ペプチドまたはグリコシルホスフェートなどの生体分子上のリン酸基である）との、またはＸと、生体分子上の求電子性官能基、特にＳ、ＯＨまたはアミンとの反応、に由来する結合を有するカップリングブロック（coupling block）である〕、請求項１に記載のヒスチジン誘導体。
【請求項３】
Ｘが、ハロゲン化物、アジド化合物、疑似ハロゲン化物（pseudohalide）、ホスフェート、チオール、シリルから選択される、請求項２に記載のヒスチジン誘導体。
【請求項４】
Ｎεおよび／またはＮαが生体分子で誘導体化されている、請求項１に記載のヒスチジン誘導体。
【請求項５】
該生体分子が、ボンベシン、メラノコルチンなどの（アルファ）−ＭＳＨペプチド、オクトレオテート、ソマトスタチン、インターロイキン−８（ＩＬ８）、ＣＣＫ、（ベータ）−ヘアピンループペプチド、ニューロテンシン、ビオチン、前立腺膜特異抗原（ｐｍｓａ）に対するモノクローナル抗体などのモノクローナル抗体から選択される、請求項２に記載のヒスチジン誘導体。
【請求項６】
該生体分子が、ボンベシン、メラノコルチンなどの（アルファ）−ＭＳＨペプチド、オクトレオテート、ソマトスタチン、インターロイキン−８（ＩＬ８）、ＣＣＫ、（ベータ）−ヘアピンループペプチド、ニューロテンシン、ビオチン、前立腺膜特異抗原（ｐｍｓａ）に対するモノクローナル抗体などのモノクローナル抗体から選択される、請求項４に記載のヒスチジン誘導体。
【請求項７】
ＮαおよびＮδがカルボニルで保護され、かくして６員尿素環を形成している、請求項１に記載のヒスチジン誘導体。
【請求項８】
Ｎα、Ｎδおよびカルボキシル基が、金属トリカルボニルで保護されている、請求項１に記載のヒスチジン誘導体。
【請求項９】
Ｎαが、アミン保護基、特にＦｍｏｃ、Ｃｂｚ、ＢＯＣ、Ｔｅｏｃ、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルで保護され、カルボキシル基がエステル化により保護されている、請求項１に記載のヒスチジン誘導体。
【請求項１０】
Ｎα、Ｎδおよびカルボキシル基が脱保護され、その代わりに放射性標識化金属トリカルボニルに配位している、請求項１に記載のヒスチジン誘導体。
【請求項１１】
Ｎα、Ｎδおよびカルボキシル基が脱保護され、その代わりに放射性標識化金属トリカルボニルに配位している、請求項２に記載のヒスチジン誘導体。
【請求項１２】
Ｎα、Ｎδおよびカルボキシル基が脱保護され、その代わりに放射性標識化金属トリカルボニルに配位している、請求項３に記載のヒスチジン誘導体。
【請求項１３】
該放射性標識化金属トリカルボニルが、［９９ｍＴｃ（ＯＨ２）３（ＣＯ）３］＋、［１８８Ｒｅ（ＯＨ２）３（ＣＯ）３］＋および［９７Ｒｕ（ＯＨ２）３（ＣＯ）３］２＋から選択される、請求項１０に記載のヒスチジン誘導体。
【請求項１４】
該放射性標識化金属トリカルボニルが、［９９ｍＴｃ（ＯＨ２）３（ＣＯ）３］＋、［１８８Ｒｅ（ＯＨ２）３（ＣＯ）３］＋および［９７Ｒｕ（ＯＨ２）３（ＣＯ）３］２＋から選択される、請求項１１に記載のヒスチジン誘導体。
【請求項１５】
該放射性標識化金属トリカルボニルが、［９９ｍＴｃ（ＯＨ２）３（ＣＯ）３］＋、［１８８Ｒｅ（ＯＨ２）３（ＣＯ）３］＋および［９７Ｒｕ（ＯＨ２）３（ＣＯ）３］２＋から選択される、請求項１２に記載のヒスチジン誘導体。
【請求項１６】
Ｎεが、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−ペンタフルオロフェニルで誘導体化されている、請求項１に記載のヒスチジン誘導体。
【請求項１７】
Ｎαおよびカルボキシルが保護されている、請求項１６に記載のヒスチジン誘導体。
【請求項１８】
以下の構造式：
【化１】
2006527167.tif 000001
【化２】
2006527167.tif 000002
【化３】
2006527167.tif 000003
の１つを有する、ヒスチジン誘導体。
【請求項１９】
請求項１に記載のヒスチジン誘導体にカップリングした生体分子。
【請求項２０】
該生体分子が、ボンベシン、メラノコルチンなどの（アルファ）−ＭＳＨペプチド、オクトレオテート、ソマトスタチン、インターロイキン−８（ＩＬ８）、ＣＣＫ、（ベータ）−ヘアピンループペプチド、ニューロテンシン、ビオチン、前立腺膜特異抗原（ｐｍｓａ）に対するモノクローナル抗体などのモノクローナル抗体から選択される、請求項１９に記載の生体分子。
【請求項２１】
該生体分子が、放射性標識化金属トリカルボニルで標識化されている、請求項１９に記載の生体分子。
【請求項２２】
該放射性標識化金属トリカルボニルが、［９９ｍＴｃ（ＯＨ２）３（ＣＯ）３］＋、［１８８Ｒｅ（ＯＨ２）３（ＣＯ）３］＋および［９７Ｒｕ（ＯＨ２）３（ＣＯ）３］２＋から選択される、請求項２１に記載の生体分子。
【請求項２３】
請求項１に記載のヒスチジン誘導体の製造方法であって、
ａ）ヒスチジンを提供すること；
ｂ）少なくともＮαを、そして場合によりカルボキシルおよびＮδを保護すること；
ｃ）ＮεおよびＮαの少なくとも１つを誘導体化すること；および、
ｄ）保護基を脱保護すること、
を含む、方法。
【請求項２４】
段階ｅ）脱保護した化合物を標識化し、標識化化合物を得ることをさらに含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
ＮαおよびＮδをカルボニル基で保護し、かくして６員尿素環を形成する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
カルボキシル、ＮαおよびＮδが、金属、特に金属トリカルボニルに配位する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
カルボキシルがエステル化により保護され、Ｎαが、アミン保護基、特にＦｍｏｃ、Ｃｂｚ、ＢＯＣ、Ｔｅｏｃ、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルで保護される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２８】
Ｎεおよび／またはＮαが、（ＣＨ２）ｎ−Ｒで誘導体化されている〔式中、ｎ＝０−１０、好ましくは１−５で、Ｒは、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−Ｘまたは−Ｘ'−生体分子から選択される基であり、ここで、Ｘ'は、ＣＯＯＨとＮＨ２との、ＮＨ２とＣＯＯＨとの、ＯＨとＰｈ−ＯＨ（但し、Ｐｈは、リン酸化ペプチドまたはグリコシルホスフェートなどの生体分子上のリン酸基である）との、またはＸと、生体分子上の求電子性官能基、特にＳ、ＯＨまたはアミンとの反応、に由来する結合を有するカップリングブロックである〕、請求項２３に記載の方法。
【請求項２９】
Ｎεおよび／またはＮαが生体分子で誘導体化される、請求項２３に記載の方法。
【請求項３０】
Ｎεが−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−ペンタフルオロフェニルで誘導体化される、請求項２３に記載の方法。
【請求項３１】
該化合物が放射性標識化金属トリカルボニルで標識される、請求項２４に記載の方法。
【請求項３２】
該放射性標識化金属トリカルボニルが、［９９ｍＴｃ（ＯＨ２）３（ＣＯ）３］＋、［１８８Ｒｅ（ＯＨ２）３（ＣＯ）３］＋および［９７Ｒｕ（ＯＨ２）３（ＣＯ）３］２＋から選択される、請求項３１に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７６】
実施例７
Ｎεに垂れ下がった−ＮＨ２基を有するヒスチジンの製造（スキーム５）
３−｛１−［３−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−２−（３−トリメチルシラニル−プロピオニルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル（分子１８）
ＭｅＣＮ（４０ｍｌ）中の３（１９６ｍｇ；１.０ｍｍｏｌ）およびＮ−Ｆｍｏｃ−３−ヨードプロピルアミン（１.２２ｇ；３.０ｍｍｏｌ）の混合物を、還流で４.５日間加熱した。化合物３の尿素誘導体がＴＬＣで検出されなくなったら、反応混合物を真空で濃縮し、白色固体を得た。固体物質をＭｅＣＮ（４０ｍｌ）に再溶解し、２−トリメチルシリルエタノール（３５５ｍｇ；３.０ｍｍｏｌ）およびｄｉｐｅａ（２５９ｍｇ；２.０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温、Ｎ２下で１６時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、続いてカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ）により精製した。収量：３１６ｍｇ（２段階で５３％）の泡状無色固体。
実測値: C, 62.1; H, 6.2; N, 9.5; C31H40N4O6Siの計算値: C, 62.8; H, 6.8; N 9.5; νmax (KBr)/cm-1 3329br NH, 1730s, 1698vs C=O; δH (300.8 MHz; CD3CN) 7.82 (2H, 疑似-d, 2 x ArH), 7.64 (2H, 疑似-d, 2 x ArH), 7.38 (3H, m, 2 x ArH + N2CHHis), 7.32 (2H, 疑似-t, 2 x ArH), 6.79 (1H, s, CHHis), 6.55 (1H, d, J 7.5, NH), 5.68 (1H, br s, NH), 4.35 (3H, 重複する m, OCH2-Fmoc + CαH), 4.22 (1H, t, J 6.6, OCH2CH-Fmoc), 4.07 (2H, m, CH2), 3.87 (2H, m, CH2), 3.60 (3H, s, OCH3), 2.99 (2H, m, CH2), 2.90 (2H, m, CβH2), 1.85 (2H, m, CH2), 0.93 (2H, m, CH2), 0.01 (s, 9H, Si-(CH3)3). δC (CD3CN; 75.47 MHz) 173.7 (C=Oエステル), 157.7, 157.6 (2x C=Oアミド), 145.5, 142.2 (2 x ArCq), 138.4 (CHis), 128.9, 128.3 (2 x ArCH), 126.4 (CHis), 121.2, 118.6 (2 x ArCH), 118.1 (CHis), 66.9, 63.7, 55.3, 52.7, 48.3, 44.9, 38.6, 32.1, 30.1, 18.3, 1.4 (Si(CH3)3); m/z (ESI-pos., MeOH) 343, 371, 533, 593 [M+H]+。