【手続補正書】
【提出日】平成18年12月4日(2006.12.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＡ：
【化１】
2006516121.tif 000001
（式中、
R1は、HおよびOHよりなる群から選ばれる；
R2は、-C(=O)-COR4、-C(=O)NR5R6、-C(X)n-COR4および-C-NR7R8COR4よりなる群から選ばれる、ここでXはハロゲン、nは1-2、R4はO-アルキル、NH2およびOHよりなる群から選ばれる、およびR5、R6、R7およびR8は、それぞれ、HおよびCOOR9（式中、R9は置換されたまたは非置換のアルキル）；および
R3は、HまたはOH）の構造を含む化合物または薬理学的に許容しうるその塩。
【請求項２】
該構造が、式Ｉ：
【化３】
2006516121.tif 000002
を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
該構造が、式ＩＩ：
【化４】
2006516121.tif 000003
を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
該構造が、式Ｖ：
【化５】
2006516121.tif 000004
を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
該構造が、式ＶＩ：
【化６】
2006516121.tif 000005
またはそのDABCO塩である式ＶＩＡ：
【化７】
2006516121.tif 000006
を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
該構造が、式ＶII：
【化８】
2006516121.tif 000007
を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
該構造が、式ＶIII：
【化９】
2006516121.tif 000008
を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
該構造が、式ＩＸ：
【化１０】
2006516121.tif 000009
を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
式ＩＶ：
【化１１】
2006516121.tif 000010
の構造を含む化合物。
【請求項１０】
ジペプチジルペプチダーゼＩＶのシクロプロピル融合ピロリジンベースのインヒビターの製造方法であって、工程：
（a）(<aS)-<a[[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]-3-ヒドロキシトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-1-酢酸またはその1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン塩を(1S,3S,5S)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミドにカップリングして3-(アミノカルボニル)-<aS)-<a-(3-ヒドロキシトリシクロ[3.3.1.13,7]デス-1-イル)-<b-オキソ-(1S,3S,5S)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-エタンカルバミン酸1,1-ジメチルエチルエステルを生成し、
（b）3-(アミノカルボニル)-<aS)-<a-(3-ヒドロキシトリシクロ[3.3.1.13,7]デス-1-イル)-<b-オキソ-(1S,3S,5S)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-エタンカルバミン酸1,1-ジメチルエチルエステルを脱水して3-シアノ-(<aS)-<a-(3-ヒドロキシトリシクロ[3.3.1.13,7]デス-1-イル)-<b-オキソ-(1S,3S,5S)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-エタンカルバミン酸1,1-ジメチルエチルエステルを生成し、ついで
（c）3-シアノ-(<aS)-<a-(3-ヒドロキシトリシクロ[3.3.1.13,7]デス-1-イル)-<b-オキソ-(1S,3S,5S)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-エタンカルバミン酸1,1-ジメチルエチルエステルを脱保護して該ジペプチジルペプチダーゼＩＶインヒビターを生成する
ことを含む方法。
【請求項１１】
工程（a）の(<aS)-<a[[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]-3-ヒドロキシトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-1-酢酸が、(<aS)-<a-アミノ-3-ヒドロキシトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-1-酢酸をBOCで保護することにより製造される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
3-ヒドロキシ-<a-オキソトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-1-酢酸をアミノ化またはトランスアミノ化により不斉還元して(<aS)-<a-アミノ-3-ヒドロキシトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-1-酢酸を生成することをさらに含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
(<aS)-<a-アミノ-3-ヒドロキシトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-1-酢酸をトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-1-酢酸から化学合成することをさらに含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
工程（a）の(1S,3S,5S)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミドが、[1S-(1<a,3<b,5<a]-3-アミノカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボン酸1,1-ジメチルエチルエステルからのBOC除去によって製造される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
[1S-(1<a,3<b,5<a]-3-アミノカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボン酸1,1-ジメチルエチルエステルが、Simmons-Smith反応により(5S)-5-アミノカルボニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボン酸1,1-ジメチルエステルのシクロプロパン化により製造される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
請求項４に記載の(<aS)-<a-アミノ-3-ヒドロキシトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-1-酢酸の製造方法であって、3-ヒドロキシ-<a-オキソトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-1-酢酸を酵素的アミノ化またはトランスアミノ化によって不斉還元することを含む、方法。
【請求項１７】
請求項４に記載の(<aS)-<a-アミノ-3-ヒドロキシトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-1-酢酸の製造方法であって、工程：
（a）トリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-1-酢酸をα-ブロモトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-1-酢酸に臭素化し、
（b）α-ブロモトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-1-酢酸をH2SO4およびHNO3で処理してα-ブロモ-3-ヒドロキシトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-1-酢酸を生成し、
（c）α-ブロモ-3-ヒドロキシトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-1-酢酸を水酸化アンモニウムに溶解し、反応混合物を加熱し、
（d）反応混合物を濃縮してキラルな混合物(<aS)-<a-アミノ-3ヒドロキシトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-1-酢酸を生成し、ついで
（e）該キラルな混合物から(<aS)-<a-アミノ-3-ヒドロキシトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-1-酢酸（式Ｖ）を単離する
ことを含む、方法。
【請求項１８】
(5S)-5-アミノカルボニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボン酸1,1-ジメチルエステルが、水酸化リチウムを用いた鹸化により4,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1,5-ジカルボン酸,1-(1,1-ジメチルエチル),5-エチルエステルを加水分解し、ついで混合無水物および塩化メシルを用いてアミドを生成することにより製造される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
3-ヒドロキシ-<a-オキソトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-1-酢酸（式ＩＩ）の不斉還元的アミノ化またはトランスアミノ化により請求項４に記載の(<aS)-<a-アミノ-3-ヒドロキシトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-1-酢酸（式Ｖ）を製造できる細胞株。
【請求項２０】
請求項３に記載の3-ヒドロキシ-<a-オキソトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-1-酢酸の製造方法であって、ジクロロ-(3-ヒドロキシ-アダマンタン-1-イル)-酢酸アルキルエステルを有機溶媒の存在下、アルカリ金属で処理して対応のアルカリ金属塩を含む反応混合物を得、反応混合物を酸で処理して対応の3-ヒドロキシ-<a-オキソトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-1-酢酸生成物を生成することを含む方法。
【請求項２１】
生成物の生成が１ポット手順で行われる、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
該アルカリ金属塩基が水酸化ナトリウムであり、該酸が塩酸である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
請求項９に記載の(5S)-5-アミノカルボニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボン酸1-(1,1-ジメチルエチル)エステル（ＩＶ）の製造方法であって、
4,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1,5-ジカルボン酸1-(1,1-ジメチルエチル)エステルのアルカリ金属塩を用意し、ついで
7未満のpHを有する該アルカリ金属塩の溶液を4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウムクロライドおよび塩基で処理して(5S)-5-アミノカルボニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボン酸1-(1,1-ジメチルエチル)エステル（ＩＶ）を生成する、ことを含む方法。
【請求項２４】
該アルカリ金属塩を塩基としてのアンモニアで処理する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
該アルカリ金属塩が、4,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1,5-ジカルボン酸1-(1,1-ジメチルエチル)エステルのジシクロヘキシルアミン塩をアルカリ金属塩で処理して対応のアルカリ金属塩を生成することによって得られる、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
該アルカリ金属塩が、4,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1,5-ジカルボン酸1-(1,1-ジメチルエチル)エステル（ＸＩ）のエチルエステルを用意し、ついで該エチルエステルをエタノールおよび水酸化ナトリウムで処理することによって得られる、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
該ジシクロヘキシルアミン塩が、エタノールおよびトルエン中の4,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1,5-ジカルボン酸1-(1,1-ジメチルエチル)エステルの溶液を水酸化ナトリウムで処理して対応のナトリウム塩を生成し、該ナトリウム塩をt-ブチルメチルエーテルおよびヘプタンで処理して該ナトリウム塩の溶液を生成し、温度を<5℃に保持しながら該ナトリウム塩の溶液のpHを約2.5〜約3に下げ、得られた有機層を分離し、ついで該有機層をジシクロヘキシルアミンで処理して対応のジシクロヘキシルアミン塩を生成することによって製造される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
構造：
【化１２】
2006516121.tif 000011
で示される[1S-(1<a,3<b,5<a)]-3-(アミノカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボン酸1,1-ジメチルエチルエステルの製造方法であって、
4,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1,5-ジカルボン酸,1-(1,1-ジメチルエチル),5-エチルエステルの溶液をジエチル亜鉛およびクロロヨードメタンで約-30℃〜約0℃の範囲の低下した温度で処理してN-BOC-メタノプロリンエチルエステルのシン-およびアンチ-異性体の混合物を生成し、この異性体の混合物をメチルアミンの水溶液で処理してシン-BOC-4,5-メタノプロリンエチルエステル異性体を分離し、
該シン-異性体を強塩基で処理してシン-N-BOC-4,5-メタノプロリンを生成し、ついで該シン-N-BOC-4,5-メタノプロリンをN-メチルモルホリンおよびクロロギ酸イソブチル、食塩水およびアンモニアで処理して[1S-(1<a,3<b,5<a)]-3-(アミノカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボン酸1,1-ジメチルエチルエステルを生成する
ことを含む方法。
【請求項２９】
構造：
【化１３】
2006516121.tif 000012
で示される中間体（Ｋ）の製造方法であって、構造：
【化１４】
2006516121.tif 000013
で示される保護化合物（ＶＩ）を用意し、該化合物（ＶＩ）を塩化メシルおよびHunig塩基および構造：
【化１５】
2006516121.tif 000014
で示される化合物（Ｊ）および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBT）で処理して化合物（Ｋ）を生成する、ことを含む方法。
【請求項３０】
構造Ｍ'：
【化１６】
2006516121.tif 000015
で示される遊離塩基化合物の製造方法であって、構造Ｌ：
【化１７】
2006516121.tif 000016
で示される保護化合物を用意し、該化合物（Ｌ）を塩酸で処理して構造Ｌ'：
【化１８】
2006516121.tif 000017
で示される対応の塩酸塩（Ｌ'）を生成し、ついで該化合物（Ｌ'）を 水酸化ナトリウムで処理して遊離塩基化合物（Ｍ'）を生成する、ことを含む方法。
【請求項３１】
該化合物（Ｌ）が、構造：
【化１９】
2006516121.tif 000018
で示される中間体（Ｋ）をピリジンおよび無水トリフルオロ酢酸の存在下で脱水し、ついで反応生成物を強塩基の存在下で加水分解して化合物（Ｌ）を生成することによって製造される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
構造Ｍ''：
【化２０】
2006516121.tif 000019
で示される一水和物の製造方法であって、構造：
【化２１】
2006516121.tif 000020
で示される遊離塩基を水で処理して一水和物Ｍ''を生成する、ことを含む方法。
【請求項３３】
下記構造：
【化２２】
2006516121.tif 000021
で示される化合物。
【請求項３４】
下記構造：
【化２３】
2006516121.tif 000022
で示される化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】
GLP-1(7,36)の内生レベルを増強すべく、ジペプチジルペプチダーゼＩＶのインヒビターが開発されている。米国特許第号6,395,767号は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶのシクロプロピル融合ピロリジンベースのインヒビターを開示している。これらインヒビターを化学的に合成する方法は、米国特許第号6,395,767号並びに文献に開示されている。たとえば、Sagnardら、Tet-Lett. 1995 36: 3148-3152；Tverezovskyら、Tetrahedron 1997 53: 14773-14792；およびHanessianら、Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998 8: 2123-2128を参照。米国特許第6,395,767号に開示されている好ましいインヒビターは、遊離塩基の(1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-アミノ-2-(3-ヒドロキシ-トリシクロ[3.3.1.13,7]デス-1-イル)-1-オキソエチル]-2-アザビシクロ-[3.1.0]ヘキサン-3-カルボニトリル(Ｍ')およびその水和物(Ｍ'')である。
【化２】
2006516121.tif 000023
遊離の塩基Ｍ'
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６５】
スキームＶIIＢ
【化３３】
2006516121.tif 000024
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６７】
BOC-保護中間体（Ｌ）を、反応温度を約20〜25℃の範囲に保持しながら塩化メチレンおよびメタノールの存在下、濃塩酸で処理して塩酸塩（Ｌ'）を生成する。塩酸塩（Ｌ'）を水酸化ナトリウムまたは他の強塩基で処理して遊離塩基（Ｍ'）を生成する。ついで、遊離塩基（Ｍ'）を水で処理して遊離塩基一水和物（Ｍ''）を生成する。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８７】
実施例３７
3-アミノカルボニル-(<aS)-<a-(3-ヒドロキシトリシクロ[3.3.1.13,7]デス-1-イル)-<b-オキソ-(1S,3S,5S)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-エタンカルバミン酸1,1-ジメチルエチルエステル（式Ｋ）を生成するカップリング反応
温度計、メカニカルスターラーおよび気体導入口を備えた2L容の三つ首フラスコに、(<aS)-<a[[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]-3-ヒドロキシトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-1-酢酸（式ＶＩ）（50g、153.8ミリモル）を入れた。THF（200ml）を加え、攪拌して透明な溶液を得た。この溶液をアセトン-ドライアイス-水浴で-6℃に冷却した。ついで、メタンスルホニルクロライド（Mes-Cl）（13.1ml、169ミリモル、1.1当量）を一度に加え、ついでジイソプロピルエチルアミン（94ml、539ミリモル、1.1当量）を加えた。このジイソプロピルエチルアミンは約4分かけてゆっくりと加えて内部温度を8℃未満に保持した。すべての酸が混合無水物に変換するまで、反応混合物を0℃で攪拌した。ついで、(1S,3S,5S)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミド塩酸塩（32.5g、200ミリモル、1.1当量）およびヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBT）（1.04g、7.6ミリモル、0.05当量）を一度に加え、フラスコを冷浴から取り出した。反応混合物を室温で2時間攪拌し、ついで室温で一夜静置した。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８９】
実施例３９
3-アミノカルボニル-(<aS)-<a-(3-ヒドロキシトリシクロ[3.3.1.13,7]デス-1-イル)-<b-オキソ-(1S,3S,5S)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-エタンカルバミン酸1,1-ジメチルエチルエステル（式Ｋ）を生成するカップリング反応
温度計、メカニカルスターラーおよび気体導入口を備えた250L容の三つ首フラスコに、(<aS)-<a[[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]-3-ヒドロキシトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-1-酢酸1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン塩（式ＶＩＡ）（5g、11.44ミリモル）を入れた。THF（25ml）を加え、攪拌してスラリーを得た。このスラリーを氷-水浴で0℃に冷却した。ついで、メタンスルホニルクロライド（Mes-Cl）（1.15ml、14.85ミリモル、1.3当量）を一度に加え、ついでジイソプロピルエチルアミン（94ml、40ミリモル、3.5当量）を加えた。このジイソプロピルエチルアミンは約4分かけてゆっくりと加えて内部温度を5℃未満に保持した。すべての酸が混合無水物に変換するまで、反応混合物を0℃で10分間攪拌した。ついで、(1S,3S,5S)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミド塩酸塩（2.42g、14.9ミリモル、1.3当量）およびヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBT）（77mg、0.57ミリモル、0.05当量）を一度に加え、フラスコを冷浴から取り出した。反応混合物を室温で2時間攪拌し、ついで室温で一夜静置した。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９６】
実施例４２
遊離塩基Ｍ'
【化４７】
2006516121.tif 000025
を生成する化合物（Ｌ）
【化４８】
2006516121.tif 000026
の脱保護
実施例４０の化合物（Ｌ）（300g、0.723モル、効力90.6%）、塩化メチレン（3L）、メタノール（288ml、7.23モル）および濃（36%）塩酸（288ml、7.23モル）を三つ首の12L容フラスコ（メカニカルスターラー、温度プローブおよびN2ガス導入口を備える）に入れた。反応は反応温度を約20〜約25℃の範囲に保持しながら行った。反応混合物を18時間攪拌し、2相に分離し、上部の水性層を回収した。水性層に塩化メチレン（6L）および水（720ml）を加え、5N NaOH（〜600ml）を滴下して加えてpHを9.0〜10.5に調節した。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９９】
CH2Cl2を25℃/50mmHgで蒸留しながら酢酸エチル（〜4L）を有機層に加えた。最終容量が2.5Lに達したら蒸留を停止した。有機層をポリッシュ（polish）濾過して固形のNaClを除去し、〜1Kg（1Lの酢酸エチル中に化合物Ｍ'が〜170g）GC分析：DCM<0.1%まで濃縮した。水（17ml）を滴下して加え、10分後に結晶化が始まった。17mlの水を加え、得られたスラリーを30分間攪拌し、濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、室温で乾燥させて186gの一水和物化合物Ｍ''、収率81%を得た。