【手続補正書】
【提出日】平成19年9月10日(2007.9.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
(ａ)ＦＬＴ−３阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、および(ｂ)ヒストンデアセチラーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを有効成分とし、両者が同時にまたは別々に投与される、哺乳動物における骨髄異形成症候群、リンパ腫および白血病、ならびに固形腫瘍を処置するための薬剤。
【請求項２】
急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)を処置するための、請求項１記載の薬剤。
【請求項３】
ＦＬＴ−３阻害剤がスタウロスポリン誘導体である、請求項１記載の薬剤。
【請求項４】
スタウロスポリン誘導体が、式
【化１】
2007501774.tif 000001
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、非置換もしくは置換アルキル、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、エーテル化もしくはエステル化ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、置換メルカプト、カルボキシ、エステル化カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−置換カルバモイル、スルホ、置換スルホニル、アミノスルホニルまたはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−置換アミノスルホニルであり；
ｎおよびｍは、互いに独立して、０(０を含む)から４まで(４を含む)の数字であり；
ｎ'およびｍ'は、互いに独立して、０(０を含む)から４まで(４を含む)の数字であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８およびＲ１０は、互いに独立して、水素、いずれの場合も２９個までの炭素原子を有する脂肪族、炭素環式もしくは炭素環式−脂肪族ラジカル、いずれの場合も２０個までの炭素原子を有し、かついずれの場合も９個までのヘテロ原子を有するヘテロ環式もしくはヘテロ環式−脂肪族ラジカル、３０個までの炭素原子を有するアシルであり、ここで、Ｒ４はまた存在していなくてよい；
またはＲ３は３０個までの炭素原子を有するアシルであり、Ｒ４はアシルではなく；
ｐは、Ｒ４が存在しないとき０であり、またはＲ３およびＲ４の両方が存在し、いずれも上記のラジカルの１個であるとき１であり；
Ｒ５は水素、いずれの場合も２９個までの炭素原子を有する脂肪族、炭素環式もしくは炭素環式−脂肪族ラジカルであるか、またはいずれの場合も２０個までの炭素原子を有し、かついずれの場合も９個までのヘテロ原子を有するヘテロ環式もしくはヘテロ環式−脂肪族ラジカル、または３０個までの炭素原子を有するアシルであり；
Ｒ７、Ｒ６およびＲ９はアシルまたは−(低級アルキル)−アシル、非置換もしくは置換アルキル、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、エーテル化もしくはエステル化ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、置換メルカプト、カルボキシ、カルボニル、カルボニルジオキシ、エステル化カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−置換カルバモイル、スルホ、置換スルホニル、アミノスルホニルまたはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−置換アミノスルホニルであり；
Ｘは２個の水素原子；１個の水素原子とヒドロキシ；Ｏ；または水素と低級アルコキシを意味し；
Ｚは水素または低級アルキルを意味し；
そして波線により特徴付けられる２個の結合のいずれも環Ａで存在せず、４個の水素原子で置換されており、そして環Ｂの波線は、それぞれ各々の平行している結合と共に、二重結合を意味するか；
または波線により特徴付けられる２個の結合は環Ｂで存在せず、合計４個の水素原子で置換されており、そして環Ａの波線は、それぞれ各々の平行している結合と共に、二重結合を意味するか；
または環Ａおよび環Ｂの両方の４個の波線が存在せず、合計８個の水素原子で置換されている。〕
からなる群から選択される化合物、または、塩形成基が存在するとき、その塩である、請求項３記載の薬剤。
【請求項５】
スタウロスポリン誘導体が、式(Ｉ)
【化２】
2007501774.tif 000002
〔式中、
ｍおよびｎは各々０であり；
Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して水素、非置換であるか、または互いに独立してカルボキシ；低級アルコキシカルボニル；およびシアノから選択されるラジカルでモノ−もしくはジ置換、とりわけモノ置換されている低級アルキルであるか；または
Ｒ４は水素または−ＣＨ３であり、そして
Ｒ３は、部分式Ｒ０−ＣＯ｛式中、Ｒ０は低級アルキル；アミノ−低級アルキルであり、該アミノ基は保護されていない形か、または低級アルコキシカルボニルで保護されている；テトラヒドロピラニルオキシ−低級アルキル；フェニル；イミダゾリル−低級アルコキシフェニル；カルボキシフェニル；低級アルコキシカルボニルフェニル；ハロゲン−低級アルキルフェニル；イミダゾール−１−イルフェニル；ピロリジノ−低級アルキルフェニル；ピペラジノ−低級アルキルフェニル；(４−低級アルキルピペラジノメチル)フェニル；モルホリノ−低級アルキルフェニル；ピペラジノカルボニルフェニル；または(４−低級アルキルピペラジノ)フェニルである｝を有するアシルであるか、
または部分式Ｒ０−Ｏ−ＣＯ−｛式中、Ｒ０は低級アルキルである｝を有するアシルであるか；
または部分式Ｒ０ＨＮ−Ｃ(＝Ｗ)−｛式中、Ｗは酸素であり、そしてＲ０は下記の意味を有する：モルホリノ−低級アルキル、フェニル、低級アルコキシフェニル、カルボキシフェニル、または低級アルコキシカルボニルフェニル｝を有するアシルであるか；
またはＲ３は低級アルキルフェニルスルホニル、典型的に４−トルエンスルホニルであり；
Ｒ５は水素または低級アルキルであり、
Ｘは２個の水素原子またはＯを意味し；
Ｚはメチルまたは水素である。〕
のスタウロスポリン誘導体、または、少なくとも１個の塩形成基が存在するとき、その塩である、請求項３記載の薬剤。
【請求項６】
スタウロスポリン誘導体が、式(VII)：
【化３】
2007501774.tif 000003
のＮ−[(９Ｓ,１０Ｒ,１１Ｒ,１３Ｒ)−２,３,１０,１１,１２,１３−ヘキサヒドロ−１０−メトキシ−９−メチル−１−オキソ−９,１３−エポキシ−１Ｈ,９Ｈ−ジインドロ[１,２,３−ｇｈ：３',２',１'−Ｉｍ]ピロロ[３,４−ｊ][１,７]ベンゾジアゾリン−１１−イル]−Ｎメチルベンズアミドまたはその塩である、請求項３記載の薬剤。
【請求項７】
ＨＤＡＩ化合物が、式(Ｘ)
【化４】
2007501774.tif 000004
〔式中、
Ｒ１はＨ、ハロまたは直鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−(ＣＨ２)ｎＣ(Ｏ)Ｒ６、−(ＣＨ２)ｎＯＣ(Ｏ)Ｒ６、アミノアシル、ＨＯＮ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ＝Ｃ(Ｒ１)−アリール−アルキル−および−(ＣＨ２)ｎＲ７から選択され；
Ｒ３およびＲ４は、同一または異なり、かつ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アシルまたはアシルアミノであるか、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している炭素と一体となって、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＳまたはＣ＝ＮＲ８を示すか、またはＲ２は、それが結合している窒素と一体となり、かつＲ３は、それが結合している炭素と一体となってＣ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非芳香族性ポリヘテロ環またはアリールと非アリールの混合ポリヘテロ環を形成でき；
Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、芳香族性多環、非芳香族性多環、アリールと非アリールの混合多環、ポリヘテロアリール、非芳香族性ポリヘテロ環、およびアリールと非アリールの混合ポリヘテロ環から選択され；
ｎ、ｎ１、ｎ２およびｎ３は、同一または異なり、かつ独立して０−６から選択され、ｎ１が１−６であるとき、各炭素原子は、所望によりかつ独立してＲ３および／またはＲ４で置換されていてよく；
ＸおよびＹは、同一または異なり、かつ独立してＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＮＯ２、Ｃ(Ｏ)Ｒ１、ＯＲ９、ＳＲ９、ＣＮおよびＮＲ１０Ｒ１１から選択され；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ＯＲ１２およびＮＲ１３Ｒ１４から選択され；
Ｒ７はＯＲ１５、ＳＲ１５、Ｓ(Ｏ)Ｒ１６、ＳＯ２Ｒ１７、ＮＲ１３Ｒ１４およびＮＲ１２ＳＯ２Ｒ６から選択され；
Ｒ８はＨ、ＯＲ１５、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから選択され；
Ｒ９はＣ１−Ｃ４アルキルおよびＣ(Ｏ)−アルキルから選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、同一または異なり、かつ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよび−Ｃ(Ｏ)−アルキルから選択され；
Ｒ１２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールと非アリールの混合多環、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は、同一または異なり、かつ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノアシルから選択されるか、またはＲ１３およびＲ１４は、それらが結合している窒素と一体となって、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非芳香族性ポリヘテロ環またはアリールと非アリールの混合ポリヘテロ環であり；
Ｒ１５はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(ＣＨ２)ｍＺＲ１２から選択され；
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(ＣＨ２)ｍＺＲ１２から選択され；
Ｒ１７はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、芳香族性多環、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ポリヘテロアリールおよびＮＲ１３Ｒ１４から選択され；
ｍは、０〜６から選択される整数であり；そして
ＺはＯ、ＮＲ１３、ＳおよびＳ(Ｏ)から選択される。〕
のヒストンデアセチラーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１記載の薬剤。
【請求項８】
Ｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｒ３およびＲ４の各々がＨである、請求項７記載の薬剤。
【請求項９】
ｎ２およびｎ３の一方が０であり、他方が１である、請求項８記載の薬剤。
【請求項１０】
ｎ２およびｎ３の一方が０であり、他方が１である、請求項９記載の薬剤。
【請求項１１】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤が、式(Ｘａ)
【化５】
2007501774.tif 000005
〔式中、
ｎ４は０−３であり、
Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−(ＣＨ２)ｎＣ(Ｏ)Ｒ６、アミノアシルおよび−(ＣＨ２)ｎＲ７から選択され；
Ｒ５'がヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、芳香族性多環、非芳香族性多環、アリールと非アリールの混合多環、ポリヘテロアリール、またはアリールと非アリールの混合ポリヘテロ環である。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１記載の薬剤。
【請求項１２】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤が、式(Ｘｂ)：
【化６】
2007501774.tif 000006
〔式中、
Ｒ２'はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ６シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、および(ＣＨ２)２−４ＯＲ２１(ここで、Ｒ２１はＨ、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである)から選択され、そして
Ｒ５”は非置換もしくは置換１Ｈ−インドール−３−イル、ベンゾフラン−３−イルまたはキノリン−３−イルである。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１記載の薬剤。
【請求項１３】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤が、式(Ｘｅ)
【化７】
2007501774.tif 000007
またはその薬学的に許容される塩である、請求項１記載の薬剤。
【請求項１４】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤が、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドおよびＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド、もしくは、いずれの場合も、その薬学的に許容される塩から成る群から選択される、請求項１から６のいずれかに記載の薬剤。
【請求項１５】
(ａ)ＦＬＴ−３阻害剤および(ｂ)ヒストンデアセチラーゼ阻害剤(ＨＤＡＩ)の、骨髄異形成症候群、リンパ腫および白血病ならびに固形腫瘍の処置用薬剤の製造のための、使用。
【請求項１６】
急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)、結腸直腸癌(ＣＲＣ)または非小細胞性肺癌(ＮＳＣＬＣ)を処置するための、請求項１５記載の使用。
【請求項１７】
ＦＬＴ−３阻害剤が、式(VII)：
【化８】
2007501774.tif 000008
の−[(９Ｓ,１０Ｒ,１１Ｒ,１３Ｒ)−２,３,１０,１１,１２,１３−ヘキサヒドロ−１０−メトキシ−９−メチル−１−オキソ−９,１３−エポキシ−１Ｈ,９Ｈ−ジインドロ[１,２,３ｇｈ：３',２',１'−Ｉｍ]ピロロ[３,４−ｊ][１,７]ベンゾジアゾゾニン−１１−イル]−Ｎ−メチルベンズアミドまたはその塩であり、かつＨＤＡＩがＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドおよびＮ−ヒドロキシ−３−[４−[([２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド、または、いずれの場合も、その薬学的に許容される塩から成る群から選択される、請求項１５記載の使用。
【請求項１８】
骨髄異形成症候群、リンパ腫および白血病ならびに固形腫瘍の処置のための、(ａ)ＦＬＴ−３阻害剤および(ｂ)ヒストンデアセチラーゼ阻害剤を含む、医薬組成物。
【請求項１９】
急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)、結腸直腸癌(ＣＲＣ)または非小細胞性肺癌(ＮＳＣＬＣ)を処置するための、請求項１８記載の医薬組成物。
【請求項２０】
ＦＬＴ−３阻害剤が、式(VII)：
【化９】
2007501774.tif 000009
の−[(９Ｓ,１０Ｒ,１１Ｒ,１３Ｒ)−２,３,１０,１１,１２,１３−ヘキサヒドロ−１０−メトキシ−９−メチル−１−オキソ−９,１３−エポキシ−１Ｈ,９Ｈ−ジインドロ[１,２,３−ｇｈ：３',２',１'−Ｉｍ]ピロロ[３,４−ｊ][１,７]ベンゾジアゾリン−１１−イル]−Ｎ−メチルベンズアミドまたはその塩であり、かつＨＤＡＩがＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドおよびＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド、または、いずれの場合も、その薬学的に許容される塩から成る群から選択される、請求項１８記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４１】
有用な式(Ｘｅ)の化合物の別の群は、Ｒ１８がＨ、メチル、エチル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、シクロヘキシル、フェニル、４−メトキシフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−フラニル、２−チオフェニル、または２−、３−もしくは４−ピリジル(ここで、２−フラニル、２−チオフェニルおよび２−、３−もしくは４−ピリジル置換基は、非置換であるか、またはヘテロアリール環について上記の通り置換されている)であり；Ｒ２がＨまたは−(ＣＨ２)ｐＣＨ２ＯＨ(ここで、ｐは１−３である)であるもの；とりわけＲ１がＨであり、そしてＸおよびＹが各々Ｈであり、そしてｑが１−３であり、かつｒが０であるか、またはｑが０であり、かつｒが１−３であるものである。これらの化合物の中で、Ｒ２が好ましくはＨまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨであり、ｑとｒの合計は、好ましくは１である。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４３】
Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド,Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドおよびＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはそれらの薬学的に許容される塩が、重要な式(Ｘｅ)の化合物である。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４５】
有用な式(Ｘｆ)の化合物は、Ｒ２がＨまたは−(ＣＨ２)ｐＣＨ２ＯＨ(こで、ｐは１−３である)であるもの、とりわけＲ１がＨであるもの；例えば、Ｒ１がＨであり、そしてＸおよびＹが各々Ｈであり、そしてｑが１−３であり、かつｒが０であるか、またはｑが０であり、かつｒが１−３であるものである。これらの化合物の中で、Ｒ２が好ましくはＨまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨであり、ｑとｒの合計は、好ましくは１である。