(57)【要約】シトレート化合物と組み合わされた、鉄化合物、好ましくは、溶性ピロリン酸第二鉄（ＳＦＰ）を含む併用療法が開示される。鉄不応性鉄欠乏性貧血及び他の鉄隔離症候群を含む、貧血を伴うまたは伴わない鉄欠乏の治療において、併用療法を用いる方法、ならびに、ＳＦＰまたは別の鉄化合物及びシトレート化合物を含む薬学的組成物及びキットも開示される。本開示は、鉄化合物及びシトレート化合物を含む併用療法に関する。一態様において、本開示は、任意選択により経口投与用組成物であってもよい、鉄化合物及びシトレート化合物を含む薬学的組成物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
鉄化合物及びシトレート化合物を含む、薬学的組成物。
【請求項２】
前記鉄化合物が、硫酸第一鉄、フマル酸第一鉄、グルコン酸第一鉄、コハク酸第一鉄、水酸化第二鉄、クエン酸第二鉄、ピロリン酸第二鉄、溶性ピロリン酸第二鉄、ピロリン酸クエン酸第二鉄、鉄ポリマルトース、アスコルビン酸鉄、第二鉄（トリ）マルトール、ヘム鉄ポリペプチド、鉄ＥＤＴＡ、鉄多糖、及びそれらの組み合わせから選択される、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
前記鉄化合物が溶性ピロリン酸第二鉄（ＳＦＰ）を含む、請求項１または２に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
前記ＳＦＰが、傍細胞経路を介した吸収後に、トランスフェリンへ急速に鉄を供給する、請求項３に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
前記ＳＦＰが、７重量％〜１１重量％の量の鉄、１４重量％〜３０重量％の量のシトレート、１０重量％〜２０重量％の量のピロホスフェートを含むピロリン酸クエン酸第二鉄である、請求項３または４に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
前記シトレート化合物が、クエン酸、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸カルシウム、クエン酸マグネシウム、クエン酸アンモニウム、前述のもののうちのいずれかの組み合わせ、及びそれらの溶液からなる群から選択される、請求項１〜５のいずれかに記載の薬学的組成物。
【請求項７】
前記シトレート化合物が、クエン酸及びクエン酸ナトリウムを含む、請求項１〜６のいずれかに記載の薬学的組成物。
【請求項８】
前記シトレート化合物が、約１２８ｍｇ／ｍＬのクエン酸、及び約９８ｍｇ／ｍＬのクエン酸ナトリウムを含む、請求項７に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
前記シトレート化合物が水溶液である、請求項１〜８のいずれかに記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
前記シトレート化合物がＳｈｏｈｌ溶液である、請求項９に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
前記組成物が経口投与用である、請求項１〜１０のいずれかに記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
約５ｍｇの鉄〜約５００ｍｇの鉄の前記鉄化合物の投薬量を含む、請求項１〜１１のいずれかに記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
約０．５ｍｍｏｌ〜約１００ｍｍｏｌの前記シトレート化合物の投薬量を含む、請求項１〜１２のいずれかに記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
鉄化合物及びシトレート化合物と、鉄欠乏を有する対象へ治療上有効量の前記鉄化合物及び前記シトレート化合物を同時投与するための説明書とを含む、キット。
【請求項１５】
前記鉄化合物が、硫酸第一鉄、フマル酸第一鉄、グルコン酸第一鉄、コハク酸第一鉄、水酸化第二鉄、クエン酸第二鉄、ピロリン酸第二鉄、溶性ピロリン酸第二鉄、ピロリン酸クエン酸第二鉄、鉄ポリマルトース、アスコルビン酸鉄、第二鉄（トリ）マルトール、ヘム鉄ポリペプチド、鉄ＥＤＴＡ、鉄多糖、及びそれらの組み合わせから選択される、請求項１４に記載のキット。
【請求項１６】
前記鉄化合物が、溶性ピロリン酸第二鉄（ＳＦＰ）を含む、請求項１４または１５に記載のキット。
【請求項１７】
前記ＳＦＰが、傍細胞経路を介した吸収後に、トランスフェリンへ急速に鉄を供給する、請求項１６に記載のキット。
【請求項１８】
前記ＳＦＰが、７重量％〜１１重量％の量の鉄、１４重量％〜３０重量％の量のシトレート、及び１０重量％〜２０重量％の量のピロホスフェートを含むピロリン酸クエン酸第二鉄である、請求項１６または１７に記載のキット。
【請求項１９】
アンプル中に約５．４４ｍｇ／ｍＬの水中の鉄を含むＳＦＰを含む、請求項１６〜１８のいずれかに記載のキット。
【請求項２０】
前記シトレート化合物が、クエン酸、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸カルシウム、クエン酸マグネシウム、クエン酸アンモニウム、前述のもののうちのいずれかの組み合わせ、及びそれらの溶液からなる群から選択される、請求項１４〜１９のいずれかに記載のキット。
【請求項２１】
前記シトレート化合物が、クエン酸及びクエン酸ナトリウムを含む、請求項１４〜２０のいずれかに記載のキット。
【請求項２２】
前記シトレート化合物が、約１２８ｍｇ／ｍＬのクエン酸、及び約９８ｍｇ／ｍＬのクエン酸ナトリウムを含む、請求項２１に記載のキット。
【請求項２３】
前記シトレート化合物が水溶液である、請求項１４〜２２のいずれかに記載のキット。
【請求項２４】
前記シトレート化合物がＳｈｏｈｌ溶液である、請求項２３に記載のキット。
【請求項２５】
前記シトレート化合物が、水中に、約６４０ｍｇ／５ｍＬのクエン酸、及び約４９０ｍｇ／５ｍＬの含水クエン酸ナトリウムを含む、請求項１４〜２４のいずれかに記載のキット。
【請求項２６】
前記鉄化合物及び／またはシトレート化合物が、経口投与用薬学的製剤中にある、請求項１４〜２５のいずれかに記載のキット。
【請求項２７】
鉄欠乏または鉄隔離症候群（ｉｒｏｎ  ｓｅｑｕｅｓｔｒａｔｉｏｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）の治療を必要とする対象においてそれを治療する方法であって、請求項１〜１３のいずれかに記載の薬学的組成物を前記対象へ投与することを含む、方法。
【請求項２８】
鉄欠乏または鉄隔離症候群の治療を必要とする対象においてそれを行う方法であって、治療上有効量の鉄化合物及びシトレート化合物を前記対象へ同時投与することを含む、方法。
【請求項２９】
患者において貧血の治療に用いるための、鉄化合物及びシトレート化合物。
【請求項３０】
患者において鉄欠乏を治療するための医薬の製造における、鉄化合物及びシトレート化合物の使用。
【請求項３１】
血清鉄の増大を必要とする対象においてそれを行う方法であって、治療上有効量の鉄化合物及びシトレート化合物を前記対象へ同時投与することを含む、方法。
【請求項３２】
ヘモグロビンレベルの増大を必要とする対象においてそれを行う方法であって、治療上有効量の鉄化合物及びシトレート化合物を前記対象へ同時投与することを含む、方法。
【請求項３３】
ベースラインと比較して少なくとも１００μｇ／ｄＬだけ、対象における血清鉄を増大させるのに有効な量で、前記鉄化合物及び前記シトレート化合物を同時投与することを含む、請求項２７〜３２のいずれかに記載の方法または使用。
【請求項３４】
ベースラインと比較してトランスフェリン飽和度を増大させるのに有効な量で、前記鉄化合物及び前記シトレート化合物を同時投与することを含む、請求項２７〜３３のいずれかに記載の方法または使用。
【請求項３５】
ベースラインと比較して少なくとも１ｇ／ｄＬだけヘモグロビン濃度を増大させるのに有効な量で、前記鉄化合物及び前記シトレート化合物を同時投与することを含む、請求項２７〜３４のいずれかに記載の方法または使用。
【請求項３６】
前記鉄化合物及び前記シトレート化合物を同時に、任意選択により、混合物中にて投与することを含む、請求項２７〜３５のいずれかに記載の方法または使用。
【請求項３７】
前記シトレート化合物の後に前記鉄化合物を投与することを含む、請求項２７〜３６のいずれかに記載の方法または使用。
【請求項３８】
前記シトレート化合物を投与後１５分未満のうちに前記鉄化合物を投与することを含む、請求項２７〜３７のいずれかに記載の方法または使用。
【請求項３９】
前記鉄化合物及び前記シトレート化合物を少なくとも食前１時間、または食後２時間に同時投与することを含む、請求項２７〜３８のいずれかに記載の方法または使用。
【請求項４０】
１日あたり体重１ｋｇあたり約０．２ｍｇのＦｅ〜約５ｍｇのＦｅの投薬量の前記鉄化合物を、単一または分割用量にて投与することを含む、請求項２７〜３９のいずれかに記載の方法または使用。
【請求項４１】
約３ｍｇのＦｅ／ｋｇ体重の投薬量で前記鉄化合物を投与することを含む、請求項４０に記載の方法または使用。
【請求項４２】
体重１ｋｇあたり約０．５ｍｍｏｌ〜約２ｍｍｏｌの投薬量で前記シトレート化合物を投与することを含む、請求項２７〜４１のいずれかに記載の方法または使用。
【請求項４３】
１日あたり最大３回前記鉄化合物及び前記シトレート化合物を同時投与することを含む、請求項２７〜４２のいずれかに記載の方法または使用。
【請求項４４】
前記対象が鉄不応性鉄欠乏性貧血を有する、請求項２７〜４３のいずれかに記載の方法または使用。
【請求項４５】
前記対象が上昇した血清または尿ヘプシジンレベル、任意選択により、少なくとも１０ｎｇ／ｍＬのヘプシジンレベルを有する、請求項２７〜４４のいずれかに記載の方法または使用。
【請求項４６】
前記鉄化合物が、硫酸第一鉄、フマル酸第一鉄、グルコン酸第一鉄、コハク酸第一鉄、水酸化第二鉄、クエン酸第二鉄、ピロリン酸第二鉄、溶性ピロリン酸第二鉄、ピロリン酸クエン酸第二鉄、鉄ポリマルトース、アスコルビン酸鉄、第二鉄（トリ）マルトール、ヘム鉄ポリペプチド、鉄ＥＤＴＡ、鉄多糖、及びそれらの組み合わせから選択される、請求項２７〜４５のいずれかに記載の方法または使用。
【請求項４７】
前記鉄化合物が溶性ピロリン酸第二鉄（ＳＦＰ）を含む、請求項２７〜４６のいずれかに記載の方法または使用。
【請求項４８】
前記ＳＦＰが、細胞外経路を介した吸収後にトランスフェリンへ急速に鉄を供給する、請求項４７に記載の方法または使用。
【請求項４９】
前記ＳＦＰが、７重量％〜１１重量％の量の鉄、１４重量％〜３０重量％の量のシトレート、及び１０重量％〜２０重量％の量のピロホスフェートを含むピロリン酸クエン酸第二鉄である、請求項４７または４８に記載の方法または使用。
【請求項５０】
前記シトレート化合物が、クエン酸、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸カルシウム、クエン酸マグネシウム、クエン酸アンモニウム、前述のもののうちのいずれかの組み合わせ、及びそれらの溶液からなる群から選択される、請求項２７〜４９のいずれかに記載の方法または使用。
【請求項５１】
前記シトレート化合物がクエン酸及びクエン酸ナトリウムを含む、請求項２７〜５０のいずれかに記載の方法または使用。
【請求項５２】
前記シトレート化合物が約１２８ｍｇ／ｍＬのクエン酸、及び約９８ｍｇ／ｍＬのクエン酸ナトリウムを含む、請求項５１に記載の方法または使用。
【請求項５３】
前記シトレート化合物が水溶液である、請求項２７〜５２のいずれかに記載の方法または使用。
【請求項５４】
前記シトレート化合物がＳｈｏｈｌ溶液である、請求項２７〜５３のいずれかに記載の方法または使用。
【請求項５５】
前記鉄化合物及び／または前記シトレート化合物が経口投与される、請求項２７〜５４のいずれかに記載の方法または使用。
【請求項５６】
前記シトレート化合物を伴わずに投与された等投薬量の前記鉄化合物のＣｍａｘと比較して、投与間隔中の最大血清鉄濃度（Ｃｍａｘ）を増大するのに有効な量で、前記鉄化合物及び前記シトレート化合物が同時投与される、請求項２７〜５５のいずれかに記載の方法または使用。
【請求項５７】
前記シトレート化合物を伴わずに投与された等投薬量の前記鉄化合物のバイオアベイラビリティと比較して、前記鉄化合物のバイオアベイラビリティを増大するのに有効な量で、前記鉄化合物及び前記シトレート化合物が同時投与される、請求項２７〜５６のいずれかに記載の方法または使用。
【請求項５８】
前記シトレート化合物を伴わずに投与された等投薬量の前記鉄化合物から吸収される鉄の量と比較して、前記鉄化合物から吸収される鉄の量を増大するのに有効な量で、前記鉄化合物及び前記シトレート化合物が同時投与される、請求項２７〜５７のいずれかに記載の方法または使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）に基づき、２０１７年１月６日出願の米国仮特許出願第６２／２７５，４８７号及び２０１６年１２月９日出願の米国仮特許出願第６２／４３２，５６４号の利益が、本明細書により請求され、それらの開示内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、鉄欠乏の治療において用いるための、鉄化合物及びシトレート化合物を含む併用療法に関する。
【背景技術】
【０００３】
鉄欠乏は、世界で最も一般的な微量栄養素の欠乏である。絶対的な鉄欠乏では、鉄貯蔵が欠失しており、総体内鉄が減少している。機能的な鉄欠乏では、鉄貯蔵は存在するが、例えば、これらの貯蔵から動員され得る量を上回って鉄要求性を増大する赤血球形成刺激剤の投与に起因して、血漿トランスフェリンへの鉄の供給が不十分である。鉄は、（１）酸素の輸送及び利用、例えば、肺から細胞への酸素の運搬体として、（２）エネルギー産生、（３）細胞増殖、（４）細胞内での電子の移動、（５）神経伝達、ステロイドホルモンの合成、胆汁酸塩の合成、及び肝臓での解毒過程における、必須ヘム及び非ヘム酵素反応の補助因子として、ならびに（６）病原体の破壊、を含む、幾つかの生命維持に不可欠な生理機能のために必要とされる。故に、重篤な鉄欠乏、すなわち、鉄欠乏貧血は、特に体を衰弱させる。鉄欠乏貧血の結果としては、母体及び胎児死亡率の増加、未熟分娩及び出産時低体重のリスクの増加、学習障害及び精神運動発達遅滞、逆行できない幼児及び小児期における神経認知発達障害、作業能力の低下、免疫障害（感染症への高リスク）、体温維持の不能性、及び鉛中毒に関連する／増大したリスクがある。鉄補給剤を経口投与することにより鉄欠乏を治療することは非常に困難であることが、よく知られている。一般的に、所望の治療効果を達成するためには比較的高い投薬量が必要とされ、また、鉄補給剤の経口投与は、悪心、上腹部痛、嘔吐、便秘及び胃刺激を含む、望ましくない副作用を一般的に伴うことが知られている。
【０００４】
鉄不応性鉄欠乏貧血（ＩＲＩＤＡ）として知られている鉄欠乏性貧血の一つの型は、稀な常染色体劣性疾患である。ＩＲＩＤＡは、経口鉄療法に対して応答せず、非経口鉄処置に対する応答が遅くて不十分である鉄欠乏貧血により、特徴づけられる（Ｄｅ  Ｆａｌｃｏら．Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ  ２０１３；９８：８４５−８５３；Ｆｉｎｂｅｒｇら．Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ  ２００８；４０：５６９−５７１；Ｈｅｅｎｅｙ  ＭＭ  及び  Ｆｉｎｂｅｒｇ  ＫＥ．Ｈｅｍａｔｏｌ  Ｏｎｃｏｌ  Ｃｌｉｎ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍ  ２０１４；２８：６３７−５２）。ＩＲＩＤＡ患者は、先天的な小球性、低色素性貧血、低い血漿鉄及びトランスフェリン飽和度、ならびに正常または低下した血清フェリチン濃度を有する。原因となる変異は、ヘモジュベリンを分解して全身性鉄調節タンパク質であるヘプシジンを負に調節する、マトリプターゼ−２（ＭＴ−２）、II型血漿膜セリンプロテアーゼをコードするＴＭＰＲＳＳ６遺伝子中にある（Ｆｉｎｂｅｒｇら、上記；Ｄｕら．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００８；３２０：１０８８−１０９２；Ｗａｎｇら．Ｆｒｏｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２０１４；５：１１４）。ヘプシジンは、トランスフェリンによる赤血球系骨髄及び他の細胞への輸送のために、鉄輸送タンパク質であるフェロポルチンに結合して、それを不活性化させ、腸細胞、マクロファージ及び肝細胞から血漿への鉄の流出を防ぐことにより、作用する（Ｇａｎｚ  Ｔ．Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｖ  ２０１３；９３：１７２１−１７４１）。ＴＭＰＲＳＳ６遺伝子変異は、不適切に高い血漿ヘプシジン濃度を生じさせ、腸細胞による鉄吸収ならびにマクロファージ及び肝細胞からの鉄放出の両方の障害に起因して、鉄隔離（ｉｒｏｎ  ｓｅｑｕｅｓｔｒａｔｉｏｎ）をもたらす。さらにより一般的なのは、赤血球系骨髄及び他の鉄要求性細胞への鉄の供給を制限する、血漿ヘプシジン濃度の上昇を生じる他の障害である（Ｇｏｏｄｎｏｕｇｈら．Ｂｌｏｏｄ  ２０１３；１１６：４７５４−４７６１）。鉄隔離症候群において、体内鉄貯蔵は十分であるか、または増大されているが、血漿ヘプシジンの増大により、腸細胞、マクロファージ及び肝細胞が十分な鉄をトランスフェリンへ供給することが妨害されているために、生理学的鉄要求性を満たすために利用できない。鉄隔離、及び機能的な鉄欠乏では、血漿トランスフェリンへの鉄の供給は、赤血球系骨髄及び他の鉄要求性細胞の必要性を満たすには不十分である。持続的に異様に高いヘプシジンレベル、及び鉄隔離に関連する他の疾患は、慢性炎症性状態、慢性腎疾患、自己免疫疾患、慢性感染、バクテリア、ウイルス及び真菌感染、リウマチ疾患、炎症性腸疾患、重篤疾患、様々な他の慢性疾患、及び癌（例えば、悪性腫瘍）を含む。
現在利用可能な非経口鉄調製物は、網膜内皮マクロファージによりまず取り込まれて、処理され、引き続き、フェロポルチンによる輸送のために炭水化物から鉄を遊離させる、鉄−炭水化物複合体である。結果として、非経口鉄処置は、鉄輸送におけるヘプシジン誘導障害を回避することができず、緩やかに部分的に小球性貧血を補正するのみである。ＩＲＩＤＡ及び慢性炎症性状態を含む、鉄欠乏（絶対的及び機能的）、鉄隔離症候群、貧血及び／または上昇したヘプシジンレベルを有する患者は、改善された鉄療法を選択する必要がある。
硫酸第一鉄、フマル酸第一鉄、グルコン酸第一鉄、コハク酸第一鉄、水酸化第二鉄、クエン酸第二鉄、第二鉄マルトール，及び鉄多糖複合体を含む、様々な鉄塩及び他の治療的な鉄化合物が、鉄欠乏の治療のために使用されてきた。溶性ピロリン酸第二鉄（ＳＦＰ）は、シトレート及びピロホスフェートにキレート化または配位した鉄の混合物を含む鉄塩の一種であり、また、約１０００Ｄａの分子量及び水溶液中で高い溶解性を有するピロリン酸クエン酸第二鉄（ＦＰＣ、ＴＲＩＦＥＲＩＣ、Ｒｏｃｋｗｅｌｌ  Ｍｅｄｉｃａｌ、Ｉｎｃ．，Ｗｉｘｏｍ、Ｍｉｃｈｉｇａｎ）を含む。ＳＦＰの投与は、多くの患者において、絶対的及び機能的な鉄欠乏ならびに鉄隔離症候群に打ち勝つ。非経口投与において、ＳＦＰ−鉄はアポ−トランスフェリンへ直接結合し、それにより、ＳＦＰ−鉄を骨髄へ直接送達させ、網膜内皮系を迂回する（Ｇｕｐｔａら．Ｊ  Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｎｅｐｈｒｏｌ  ２０１０；２１：４２９Ａ；Ｐｒａｔｔ  ら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２０１６；ＤＯＩ：１０．１００２／ｊｃｐｈ．８１９）。参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第６，６８９，２７５号、第６，７７９，４６８号、及び第７，８５７，９７７号は、血液透析用の液体重炭酸溶液へのＳＦＰの添加を開示している。参照により本明細書に組み込まれる、米国仮特許第６２／２１４，９０８号は、ＳＦＰの固形微粒子製剤を開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第６，６８９，２７５号明細書
【特許文献２】米国特許第６，７７９，４６８号明細書
【特許文献３】米国特許第７，８５７，９７７号明細書
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｄｅ  Ｆａｌｃｏら．Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ  ２０１３；９８：８４５−８５３
【非特許文献２】Ｆｉｎｂｅｒｇら．Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ  ２００８；４０：５６９−５７１
【非特許文献３】Ｈｅｅｎｅｙ  ＭＭ  及び  Ｆｉｎｂｅｒｇ  ＫＥ．Ｈｅｍａｔｏｌ  Ｏｎｃｏｌ  Ｃｌｉｎ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍ  ２０１４；２８：６３７−５２
【非特許文献４】Ｄｕら．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００８；３２０：１０８８−１０９２
【非特許文献５】Ｗａｎｇら．Ｆｒｏｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２０１４；５：１１４
【非特許文献６】Ｇａｎｚ  Ｔ．Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｖ  ２０１３；９３：１７２１−１７４１
【非特許文献７】Ｇｏｏｄｎｏｕｇｈら．Ｂｌｏｏｄ  ２０１３；１１６：４７５４−４７６１
【非特許文献８】Ｇｕｐｔａら．Ｊ  Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｎｅｐｈｒｏｌ  ２０１０；２１：４２９Ａ
【非特許文献９】Ｐｒａｔｔ  ら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２０１６；ＤＯＩ：１０．１００２／ｊｃｐｈ．８１９
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本開示は、鉄化合物及びシトレート化合物を含む併用療法に関する。一態様において、本開示は、任意選択により経口投与用組成物であってもよい、鉄化合物及びシトレート化合物を含む薬学的組成物を提供する。一態様において、当該薬学的組成物は、対象の体重１ｋｇあたり約０．２ｍｇの鉄〜約５ｍｇの鉄、例えば、約５ｍｇの鉄〜約５００ｍｇの鉄の量の鉄化合物を含む。別の態様において、当該薬学的製剤は、対象の体重１ｋｇあたり約０．５ｍｍｏｌ〜約２ｍｍｏｌ、例えば、約０．５ｍｍｏｌ〜約１００ｍｍｏｌの量のシトレート化合物を含む。
【０００８】
本開示はまた、鉄化合物及びシトレート化合物と、ならびに貧血を伴うまたは伴わない鉄欠乏を有する対象へ治療上有効量の鉄化合物及びシトレート化合物を同時投与するための説明書とを含むキットを提供する。一態様において、当該キットは、一アンプル中に約５．４４ｍｇ／ｍＬの水中Ｆｅを含む鉄化合物を含む。別の態様において、当該キットは、クエン酸及びクエン酸ナトリウム、例えば、約１２８ｍｇ／ｍＬのクエン酸及び約９８ｍｇ／ｍＬのクエン酸ナトリウムを含むシトレート化合物を含む。任意選択により、当該キットは、水中、例えば、Ｓｈｏｈｌ溶液中に、約６４０ｍｇ／５ｍＬのクエン酸及び約４９０ｍｇ／５ｍＬの含水クエン酸ナトリウムを含む溶液である、シトレート化合物を含む。一態様において、当該鉄化合物及び／またはシトレート化合物は、経口投与用薬学的組成物中にある。
【０００９】
本開示は、鉄欠乏の治療を必要とする対象において、貧血を伴うまたは伴わない鉄欠乏を治療するための方法及び医学的使用を提供する。一態様において、鉄欠乏の治療方法は、治療上有効量の鉄化合物及びシトレート化合物を、鉄欠乏の治療を必要とする対象に同時投与することを含む。別の態様において、本開示は、鉄欠乏の治療に用いるための、鉄化合物及びシトレート化合物を提供する。さらなる別の態様において、本開示は、鉄欠乏を治療するための医薬の製造における鉄化合物及びシトレート化合物の使用を提供する。別の態様において、血清鉄を増大させる方法は、治療上有効量の、任意選択により、ベースラインと比較して少なくとも１００μｇ／ｄＬだけ血清鉄を増大させるのに有効な量で、鉄化合物及びシトレート化合物を、血清鉄の増大を必要とする対象に同時投与することを含む。さらなる別の態様において、ヘモグロビンレベルを増大させる方法は、治療上有効量の、任意選択により、ベースラインと比較して少なくとも１ｇ／ｄＬだけヘモグロビン濃度を増大させるのに有効な量で、鉄化合物及びシトレート化合物を、ヘモグロビンレベルの増大を必要とする対象に同時投与することを含む。前述した方法のいずれかにおいて、当該鉄化合物及びシトレート化合物は、同時に投与されてもよく、例えば、混合物中にて投与されてもよく、または、一成分（例えば、シトレート化合物）が初めに投与され、引き続き、任意選択により１５分またはそれ未満のうちに、第二の成分が投与されてもよい。一態様において、鉄化合物が初めに投与される。別の態様において、シトレート化合物が初めに投与される。任意選択により、当該鉄化合物及び／またはシトレート化合物は経口投与され、例えば、鉄化合物及びシトレート化合物の両方が経口投与される。様々な態様において、当該鉄化合物及び／またはシトレート化合物は、１日あたり１、２、または３回投与される。任意選択により、当該鉄化合物及び／またはシトレート化合物は、少なくとも食前１時間または食後２時間に投与される。
【００１０】
前述した方法のいずれかにおいて、当該鉄化合物及びシトレート化合物は、シトレート化合物を伴わずに投与された等投薬量の当該鉄化合物と比較して、少なくとも１つの血清鉄薬物動態パラメーターを改善するのに有効な量で、該パラメーターの改善を必要とする対象に同時投与されてもよい。様々な態様において、鉄化合物及びシトレート化合物の対象への同時投与は、シトレート化合物を伴わずに投与された等投薬量の当該鉄化合物と比較して、投与間隔中の最大血清鉄濃度（Ｃｍａｘ）を増大させ、当該鉄化合物のバイオアベイラビリティを増大させ、及び／または、当該鉄化合物から吸収される鉄の量を増大させる。
【００１１】
本開示の薬学的組成物、キット、方法、及び医学的使用のいずれかにおいて、当該鉄化合物は、任意選択により、硫酸第一鉄、フマル酸第一鉄、グルコン酸第一鉄、コハク酸第一鉄、クエン酸第二鉄、ピロリン酸第二鉄、ＳＦＰ、水酸化第二鉄、ピロリン酸クエン酸第二鉄、鉄ポリマルトース、アスコルビン酸鉄、第二鉄（トリ）マルトール、ヘム鉄ポリプチド、鉄ＥＤＴＡ、鉄多糖複合体、及びそれらの組み合わせから選択される。当該鉄化合物は、任意選択により、７重量％〜１１重量％の量の鉄、１４重量％〜３０重量％の量のシトレート、１０重量％〜２０重量％の量のピロホスフェート、及び２重量％以下の量のホスフェートを含む。当該鉄化合物は、体重１ｋｇあたり約０．２ｍｇの鉄〜約５ｍｇの鉄、例えば、体重１ｋｇあたり約３ｍｇのＦｅの投薬量で投与されてもよい。当該シトレート化合物は、任意選択により、クエン酸、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸カルシウム、クエン酸マグネシウム、クエン酸アンモニウム、前述のもののうちのいずれかの組み合わせ、及びそれらの溶液からなる群から選択される。一態様において、当該シトレート化合物は、例えば、Ｓｈｏｈｌ溶液などの水溶液中、クエン酸及びクエン酸ナトリウムを含む。当該シトレート化合物は、体重１ｋｇあたり約０．５ｍｍｏｌ〜約２ｍｍｏｌ、例えば、体重１ｋｇあたり約０．６７ｍｍｏｌの投薬量で投与されてもよい。
【００１２】
本明細書で記載される薬学的製剤、キット、及び方法は、治療を必要とする対象を治療するために用いられる。好適な対象は、ＩＲＩＤＡ、腎性貧血、慢性疾患の貧血、慢性炎症の貧血、自己免疫及びリウマチ疾患に伴う貧血、炎症性腸疾患に伴う貧血、バクテリア、ウイルス及び真菌感染に伴う貧血、癌に関連した貧血、化学療法に関連した貧血、ＥＳＡ処置に伴うＥＳＡの産生障害に起因する貧血、低色素性貧血、炎症の貧血、及び小球性貧血を含む、貧血を伴うまたは伴わない、鉄欠乏（絶対的及び機能的）または鉄隔離症候群（複数可）を有する患者を含む。好適な対象は、ＩＲＩＤＡ、炎症症状、慢性腎疾患、自己免疫疾患、慢性感染、バクテリア、ウイルス及び真菌感染、重篤疾患、リウマチ疾患、炎症性腸疾患、様々な他の慢性疾患または他の低鉄血症に伴う症状（血清鉄及びトランスフェリン飽和度の低下）、及び癌（例えば、悪性腫瘍）などの症状に起因する、上昇した血清及び／または尿ヘプシジンレベルを示す対象も含む。
【００１３】
前述した概要は、本発明の各態様を限定することを意図しておらず、本開示の他の特徴及び利点は、図面を含む、以下の詳細な説明から明らかとなろう。本開示は、統合された文書として関連し、本明細書に記載される特徴の全ての組み合わせが、その特徴の組み合わせが本開示の同じ文章、または段落、または節内で一緒に見られない場合であっても企図されることを理解されるべきである。加えて、本開示は、さらなる一態様として、具体的に上記された種々の変形例よりもいずれかの様式で狭い範囲にある、本発明の全ての実施態様を含む。「ａ」または「ａｎ」を用いて記載または特許請求される本開示の態様に関して、これらの用語は、文脈上より制限された意味が明確に求められない限り、「１つ以上」を意味することを理解されたい。１つのセット内で１つ以上として記載された要素に関しては、該セット内にある全ての組み合わせが企図されることが、理解されるべきである。本開示の態様がある特徴「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」ものとして記載される場合、その特徴「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」またはその特徴「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」実施形態もまた企図される。本開示のさらなる特徴、及び種々の変形例は、本明細書の全体から当業者に明らかであり、かかる全ての特徴は、本開示の態様として意図される。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】ベースライン（外因性の鉄なし）、ならびに処置Ａ（硫酸第一鉄、経口的に）、処置Ｂ（Ｓｈｏｈｌ溶液、経口的に、その１０分後に、硫酸第一鉄）、処置Ｃ（ＳＦＰ、経口的に）、処置Ｄ（Ｓｈｏｈｌ溶液、経口的に、その１０分後に、ＳＦＰ、経口的に）、処置Ｅ（Ｓｈｏｈｌ溶液、経口的に、その直後に、ＳＦＰ鉄、経口的に）、及び処置Ｆ（ＳＦＰ、静脈内に（ＩＶ）、４時間にわたって）で処置した対象についての、平均絶対的総血清鉄濃度−時間プロファイルを示す。
【図２】ベースライン及び処置Ａ〜Ｆで処置した対象についての、ベースライン−補正平均総血清鉄濃度−時間プロファイルを示す。
【図３Ａ】図３Ａは、ベースライン−補正総鉄Ｃｍａｘの箱プロットを示し、図３Ｂは、処置Ａ〜Ｆで処置した対象における、ベースライン−補正ＡＵＣｌａｓｔの箱プロットを示す。実線＝中央値；箱＝２５％及び７５％四分位値（四分位範囲［ＩＱＲ］）；ひげ＝第１／第３  四分位値の１．５＊ＩＱＲ内にある最小値／最大値；ドット記号＝ひげを超えての観察結果；＊＝平均
【図３Ｂ】図３Ａは、ベースライン−補正総鉄Ｃｍａｘの箱プロットを示し、図３Ｂは、処置Ａ〜Ｆで処置した対象における、ベースライン−補正ＡＵＣｌａｓｔの箱プロットを示す。実線＝中央値；箱＝２５％及び７５％四分位値（四分位範囲［ＩＱＲ］）；ひげ＝第１／第３  四分位値の１．５＊ＩＱＲ内にある最小値／最大値；ドット記号＝ひげを超えての観察結果；＊＝平均
【図４】処置Ａ〜Ｆで処置した対象における、鉄のバイオアベイラビリティの５及び９５百分位数を用いた箱プロットを示す。実線＝中央値、点線＝平均
【図５】ベースライン及び処置Ａ〜Ｆで処置した対象についての、血清ヘプシジンについての平均値を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本開示は、ＳＦＰなどの鉄化合物及びシトレート化合物を含む併用療法に関する。当該併用療法は、貧血を伴う及び伴わない、鉄欠乏（絶対的及び機能的）及び鉄隔離症候群を効果的に治療し、ＩＲＩＤＡ及び／または慢性炎症障害を伴う対象などの、貧血及び／または上昇したヘプシジンレベルを伴う鉄欠乏を有する対象での治療を含む。循環に進入すると、ＳＦＰは、初めにマクロファージによるプロセシングを必要とすることなく、トランスフェリンへ鉄を直接供給できる（Ｇｕｐｔａら．Ｊ  Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｎｅｐｈｒｏｌ  ２０１０；２１：４２９Ａ；Ｐｒａｔｔら．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２０１６；ＤＯＩ：１０．１００２／ｊｃｐｈ．８１９）。結果として、血流へ進入すると、ＳＦＰは、ＩＲＩＤＡ、及び高いヘプシジン状態（例えば、高い血漿ヘプシジン濃度）を有する他の症状の根底に存在する、フェロポルチン鉄輸送のヘプシジン誘導の障害を迂回する手段を与える。シトレート、トリカルボン酸アニオンは、胃腸管内でカルシウムと共に複合体を形成でき、細胞内の密なジャンクションを開き、溶性複合体の傍細胞取り込みを可能とする（Ｌｅｍｍｅｒら．Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ  ２０１３；１０：１０３−１１４；Ｎｏｌａｎら．Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ  １９９０；３８：９３７−９４１；Ｆｒｏｍｅｎｔら．Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ  １９８９；３６：９７８−９８４；Ｍａｒｔｉｎｅｚ−Ｐａｌｏｍｏら．Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  １９８０；８７：７３６−７４５；Ｃｏｂｕｒｎら．Ａｍ  Ｊ  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｄｉｓ  １９９１；１７：７０８−７１１；Ｄｒｕｅｋｅ  ＴＢ．Ｎｅｐｈｒｏｌ  Ｄｉａｌ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  ２００２；１７  Ｓｕｐｐｌ  ２：１３−１６）。［１］［２］［３］慢性腎疾患を伴う患者において高リン酸血症を制御するために最近日本で認可されたクエン酸第二鉄は、投与の１２週間にわたって、トランスフェリン飽和度及び血清フェリチンを増大する（Ｇｕｐｔａ  Ａ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ２０１４；７：９９０−９９８；Ｙｏｋｏｙａｍａら．Ｃｌｉｎ  Ｊ  Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｎｅｐｈｒｏｌ  ２０１４；９：５４３−５５２）。ＳＦＰなどの鉄化合物と共にシトレート化合物を同時投与することは、該鉄化合物の単独投与の場合よりも大きな、血清鉄レベル、及び全血（循環）ヘモグロビン（Ｈｇｂ）濃度における相乗的な増大をもたらす。例えば、シトレート化合物と共に同時投与される、ＳＦＰクラスに属する１つ以上の鉄塩は、単独投与されるＳＦＰを含む鉄塩または該シトレート化合物と共に同時投与されるＳＦＰ以外の鉄化合物の場合よりも大きな、血清鉄レベル、及び全血Ｈｇｂにおける相乗的な増大をもたらす。
【００１６】
本明細書中で用いられる以下の定義は、当業者が本開示を理解する際に有用となるだろう。本明細中で別途定義しない限り、本開示にて用いられる科学的及び技術的用語は、当業者によって一般的に理解される意味を有するものとする。
【００１７】
用語「鉄欠乏」は、鉄貯蔵が欠失しており、かつ総体内鉄が減少している絶対的な鉄欠乏と、鉄貯蔵は存在しているが、貯蔵からの鉄の供給が不十分である機能的な鉄欠乏との両方を意味する。
【００１８】
用語「溶性ピロリン酸第二鉄」または「ＳＦＰ」は、他の賦形剤と、ピロホスフェート及びシトレートへ複合体化した鉄との混合物を含む溶性組成物を意味する。例えば、ＳＦＰは、ピロリン酸クエン酸鉄及び硫酸ナトリウムの混合物であり得る。一態様において、ＳＦＰはＦＰＣを意味し、任意選択により、以下の式：Ｆｅ４（Ｃ６Ｈ４Ｏ７）３（Ｈ２Ｐ２Ｏ７）２（Ｐ２Ｏ７）（相対的ＭＷ  １３１３ダルトン）及び／または構造式（Ｉ）：を有する、シトレート及びピロホスフェートにキレート化した鉄を含む、混合リガンド鉄化合物を含む。
【化１】
2019501184.tif 000002
【００１９】
本開示に従うＳＦＰの例は、米国特許第７，８１６，４０４号及び第８，１７８，７０９号及び米国仮特許第６２／２１４，９０８号に記載されており、それらの全体は参照により本明細書に組み込まれる。
【００２０】
用語「キレート」は、金属カチオンを取り囲み、かつ静電結合によりそれに結合している金属カチオン及びアニオンを意味し、例えば、シトレート及びピロホスフェートアニオンの両方により取り囲まれ、かつ静電結合によりそれらに結合している第二鉄カチオンを意味する。
【００２１】
用語「シトレート化合物」は、生理学的ｐＨにてシトレートアニオン（Ｃ６Ｈ５Ｏ７３−）を生じる、対象、例えば、ヒトなどの哺乳類への投与のために好適な化合物を意味する。本開示に従うシトレート化合物の例は、クエン酸、及びクエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸カルシウム、クエン酸マグネシウム、クエン酸アンモニウム、クエン酸第二鉄などのクエン酸塩、及び前述のもののうちのいずれかの組み合わせを含むが、これらに限定されない。シトレート化合物は、固形、半固形、または液体（例えば、Ｓｈｏｈｌ溶液などの水溶液）であってよい。
【００２２】
用語「同時投与」及び「併用療法」は、両化合物が重複した時間にわたって生理学的効果を及ぼすことが可能な様式で、鉄化合物及びシトレート化合物が投与されることを意味する。鉄化合物及びシトレート化合物を含む併用療法において、両化合物は、同一の薬学的組成物(例えば、混合物）または別の組成物にて、同一または別の投与経路を介して、投与されてもよい。鉄化合物及びシトレート化合物は、両化合物が重複した時間にわたって生理学的効果を及ぼす限り、同時、すなわち、同時発生的、または別時間に、同時投与されてもよい。例えば、鉄化合物及びシトレート化合物は、両方とも、約１分間、約２分間、約３分間、約４分間、約５分間、約１０分間、約１５分間、約２０分間、約２５分間、約３０分間、約１時間、約１．５時間、約２時間、約２．５時間、約３時間、約４時間、約５時間，またはそれ以上の時間にわたって対象へ投与されてもよい。該鉄化合物及びシトレート化合物が同時に投与されないならば、該鉄化合物またはシトレート化合物のいずれかが最初に投与されてもよい。初めに投与された化合物の生理学的効果が存在する間に、次の化合物が投与される限り、当該鉄化合物及びシトレート化合物は、同時投与され、本開示の教示に従う併用療法において用いられたと見なされる。
【００２３】
用語「鉄化合物」は、例えば、経口活性のある治療用化合物のように、対象への投与に好適な、鉄(例えば、第二鉄または第一鉄）を含む化合物を意味する。鉄化合物の例は、硫酸第一鉄、フマル酸第一鉄、グルコン酸第一鉄、コハク酸第一鉄、クエン酸第二鉄、ピロリン酸第二鉄、溶性ピロリン酸第二鉄、水酸化第二鉄、ピロリン酸クエン酸第二鉄、鉄ポリマルトース、アスコルビン酸鉄、第二鉄（トリ）マルトール、ヘム鉄ポリペプチド、鉄ＥＤＴＡ、鉄多糖複合体、及びそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。
【００２４】
用語「治療上有効量」及び「有効量」は、所望の生物学的効果、例えば、臨床効果に到達するのに効果的な、単一剤または併用療法の量を意味する。治療上有効量は、治療される疾患の性質、活性が望まれる時間の長さ、ならびに対象の年齢及び状態によって、様々である。一態様において、治療上有効量は、ベースラインと比較して、血清鉄レベル、及び／またはＨｇｂ濃度を増大するのに効果的な量である。
【００２５】
用語「相乗的な増大」は、鉄化合物及びシトレート化合物単独の治療効果の合計、または非ＳＦＰ鉄化合物及びシトレート化合物を含む併用療法の治療効果と比較して、該鉄化合物及びシトレート化合物を含む併用療法の投与に由来する治療効果における改善を意味する。
【００２６】
本開示は、鉄化合物及びシトレート化合物を含む薬学的組成物、キット、治療方法、及び医学的使用を提供する。一態様において、当該鉄化合物は、ピロリン酸第二鉄及びクエン酸ナトリウムの混合物を含む。別の態様において、当該鉄化合物は、ピロリン酸第二鉄、ピロリン酸ナトリウム、クエン酸第二鉄、及びクエン酸ナトリウムの混合物を含む。様々な態様において、当該鉄化合物は、７重量％〜１１重量％の量の鉄、少なくとも１４重量％（例えば、１４重量％〜３０重量％）の量のシトレート、及び少なくとも１０重量％（例えば、１０重量％〜２０重量％）の量のピロホスフェートを含む。任意選択により、当該鉄化合物は、米国特許第７，８１６，４０４号及び第８，１７８，７０９号または米国仮特許出願第Ｕ．Ｓ．６２／２１４，９０８号のいずれかに記載される鉄組成物を含む。例えば、一態様において、当該鉄化合物は、任意選択により本明細書に記載の式Ｆｅ４（Ｃ６Ｈ４Ｏ７）３（Ｈ２Ｐ２Ｏ７）２（Ｐ２Ｏ７）及び／または構造式（Ｉ）を有する、シトレート及びピロホスフェートにキレート化した鉄を含む混合リガンド鉄化合物を含むＦＰＣ組成物である、ＳＦＰである。
【００２７】
一態様において、当該シトレート化合物は、クエン酸、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸カルシウム、クエン酸マグネシウム、クエン酸アンモニウム、クエン酸第二鉄、前述のもののうちのいずれかの組み合わせ、及びそれらの溶液からなる群から選択される。一態様において、当該シトレート化合物は、クエン酸及びクエン酸ナトリウムを含む水溶液である。任意選択により、当該シトレート化合物は、クエン酸またはクエン酸ナトリウム、あるいはクエン酸及びクエン酸ナトリウムの両方を、約５０ｇ／Ｌ〜約２００ｇ／Ｌ、例えば、約５０ｇ／Ｌ、約６０ｇ／Ｌ、約７０ｇ／Ｌ、約８０ｇ／Ｌ、約９０ｇ／Ｌ、約１００ｇ／Ｌ、約１１０ｇ／Ｌ、約１２０ｇ／Ｌ、約１３０ｇ／Ｌ、約１４０ｇ／Ｌ、約１５０ｇ／Ｌ、約１６０ｇ／Ｌ、約１７０ｇ／Ｌ、約１８０ｇ／Ｌ、約１９０ｇ／Ｌ、または約２００ｇ／Ｌの濃度で含む。例えば、一態様において、当該シトレート化合物は、約１３０ｇ／Ｌ〜約１４０ｇ／Ｌのクエン酸及び約１００ｇ／Ｌの含水クエン酸ナトリウムを含む。一態様において、当該シトレート化合物は、シスチン尿症及び腎性細管性アシドーシスの幾つかの形態を有する小児の長期治療のために一般的に用いられているクエン酸ナトリウム及びクエン酸の緩衝液、Ｓｈｏｈｌ溶液である。
【００２８】
本開示は、鉄化合物及びシトレート化合物を含む薬学的組成物を提供する。一態様において、当該薬学的組成物は、対象の体重１キログラムあたり約０．２ｍｇの鉄〜約５ｍｇの鉄、例えば、対象の体重１キログラムあたり、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、または約５ｍｇの鉄化合物の投薬量を含む。任意選択により、当該薬学的組成物は、約５ｍｇの鉄〜約５００ｍｇの鉄、例えば、約５ｍｇの鉄、約１０ｍｇの鉄、約２０ｍｇの鉄、約３０ｍｇの鉄、約４０ｍｇの鉄、約５０ｍｇの鉄、約６０ｍｇの鉄、約７０ｍｇの鉄、約８０ｍｇの鉄、約９０ｍｇの鉄、約１００ｍｇの鉄、約１５０ｍｇの鉄、約２００ｍｇの鉄、約２５０ｍｇの鉄、約３００ｍｇの鉄、約３５０ｍｇの鉄、約４００ｍｇの鉄、約４５０ｍｇの鉄、または約５００ｍｇの鉄の量で鉄化合物を含む。任意選択により、当該薬学的組成物は、約１１０μｇ／Ｌまたは約２μＭの鉄濃度を含む。別の態様において、当該薬学的組成物は、対象の体重１キログラムあたり約０．５ｍｍｏｌ〜約５ｍｍｏｌ、例えば、対象の体重１キログラムあたり約０．５ｍｍｏｌ、約０．６ｍｍｏｌ、約０．７ｍｍｏｌ、約０．８ｍｍｏｌ、約０．９ｍｍｏｌ、約１ｍｍｏｌ、約１．５ｍｍｏｌ、約２ｍｍｏｌ、約２．５ｍｍｏｌ、約３ｍｍｏｌ、約３．５ｍｍｏｌ、約４ｍｍｏｌ、約４．５ｍｍｏｌ、または約５ｍｍｏｌのシトレート化合物の投薬量を含む。任意選択により、当該薬学的組成物は、約０．５ｍｍｏｌ〜約１００ｍｍｏｌ、例えば、約０．５ｍｍｏｌ、約１ｍｍｏｌ、約２ｍｍｏｌ、約３ｍｍｏｌ、約４ｍｍｏｌ、５ｍｍｏｌ、約１０ｍｍｏｌ、約１５ｍｍｏｌ、約２０ｍｍｏｌ、約２５ｍｍｏｌ、約３０ｍｍｏｌ、約３５ｍｍｏｌ、約４０ｍｍｏｌ、約４５ｍｍｏｌ、約５０ｍｍｏｌ、約５５ｍｍｏｌ、約６０ｍｍｏｌ、約６５ｍｍｏｌ、約７０ｍｍｏｌ、約７５ｍｍｏｌ、約８０ｍｍｏｌ、約８５ｍｍｏｌ、約９０ｍｍｏｌ、約９５ｍｍｏｌ、または約１００ｍｍｏｌの量のシトレート化合物を含む。
【００２９】
一態様において、当該薬学的組成物は、鉄化合物、シトレート化合物、ならびに、水、生理的食塩水、リン酸緩衝生理的食塩水、透析液、及びそれらの組み合わせを含むがこれらに限定されない薬学的に許容される担体を含む。緩衝剤、分散剤、及び防腐剤を含む他の賦形剤は当該分野において知られており、当該薬学的組成物に含まれてもよい。本開示の薬学的組成物中で使用されてもよい成分のさらなる例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１６ｔｈＥｄ．（１９８０）及び２０ｔｈＥｄ．（２０００）、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａに示されている。薬学的組成物は、錠剤、カプセル、液体、ロゼンジ、及びゲルを含むがこれらに限定されない、いずれかの好適な投薬形態であってもよい。一態様において、当該薬学的組成物は、経口投与用であり、錠剤、カプセル、ゲル、ロゼンジ、または液体の形態である。
【００３０】
本開示は、別の薬学的組成物中の鉄化合物及びシトレート化合物と、ならびに本明細書に記載された方法を用いて、例えば、ＩＲＩＤＡなどの貧血を伴うまたは伴わない鉄欠乏を有する対象へ治療上有効量の該鉄化合物及びシトレート化合物を同時投与するための説明書とを含むキットも提供する。一態様において、本開示のキットは、経口投与されるべき製剤中に鉄化合物及び／またはシトレート化合物を含む。一態様において、該キットは、固形形態で、例えば、経口または非経口投与用の水溶液へ中に含まれる鉄化合物が加えられることを可能とする、折られることで該添加が可能となるカプセルまたはアンプル中、穴をあけられるまたは剥がされることで該添加が可能となるブリスターパック中、あるいは開封されることで該添加が可能となるサシェ中に、鉄化合物を含む。任意選択により、鉄化合物は、水溶液へ直接加えられることが可能な、例えば、錠剤またはウエハなどの塊に成型されるか、あるいは水溶液中で溶解する分解性パッケージ内に貯蔵される。別の態様において、当該キットは、液体形態で、例えば、アンプル中に鉄化合物を含み、任意選択により、例えば水中、約５ｍｇ／ｍＬの鉄〜約６ｍｇ／ｍＬの鉄（例えば、５．４４ｍｇ／ｍＬの鉄）の濃度の鉄化合物を含む。別の態様において、キットは、任意選択により約６４０ｍｇ／５ｍＬのクエン酸及び／または約４９０ｍｇ／５ｍＬの含水クエン酸ナトリウムを含む、水溶液、例えば、Ｓｈｏｈｌ溶液であるシトレート化合物を含む。
【００３１】
本開示は、治療上有効量の鉄化合物及びシトレート化合物を対象へ同時投与することを含む、それらを必要とする対象を治療するための治療方法及び医学的使用を提供する。一態様において、鉄欠乏（例えば、貧血）を治療する方法は、治療上有効量の鉄化合物及びシトレート化合物を、鉄欠乏の治療を必要とする対象に同時投与することを含む。別の態様において、本開示は、鉄欠乏（例えば、貧血）の治療に用いるための鉄化合物及びシトレート化合物を提供する。さらなる別の態様において、本開示は、鉄欠乏（例えば、貧血）を治療するための医薬の製造における鉄化合物及びシトレート化合物の使用を提供する。一態様において、当該鉄化合物及びシトレート化合物は、同時に、例えば、投与前に単一の組成物中に混合されて、投与される。別の態様において、当該シトレート化合物は、当該鉄化合物の前に投与される。さらなる別の態様において、当該鉄化合物は、当該シトレート化合物の前に投与される。併用療法において、当該鉄化合物及びシトレート化合物は、重複した時間中に、両化合物が生理学的効果を及ぼすことが可能な様式にて、投与される。一態様において、両化合物は、互いに３０分以内に、例えば、約５分間〜１５分間、例えば、５分間、６分間、７分間、８分間、９分間、１０分間、１１分間、１２分間、１３分間、１４分間，または１５分間の間隔で投与され、当該鉄化合物またはシトレート化合物のいずれかが初めに投与される。様々な態様において、当該鉄化合物及び／またはシトレート化合物は、１日あたり、１、２または３回、投与される。任意選択により、当該鉄化合物及び／またはシトレート化合物は、少なくとも食前１時間または食後２時間に投与される。任意選択により、当該鉄化合物及び／またはシトレート化合物は経口投与され、例えば、当該鉄化合物及びシトレート化合物の両方が経口投与されるか、または当該シトレート化合物が経口投与され、かつ当該鉄化合物が非経口的に、例えば、注射または注入により投与される。
【００３２】
単なる説明であるが、本開示の方法は、（１）対象の体重に基づいて約０．２ｍｇ／ｋｇ／日の鉄〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日の鉄またはそれ以上、例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日、約２ｍｇ／ｋｇ／日、約３ｍｇ／ｋｇ／日、約４ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日、約６ｍｇ／ｋｇ／日、約７ｍｇ／ｋｇ／日、約８ｍｇ／ｋｇ／日、約９ｍｇ／ｋｇ／日、約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約１１ｍｇ／ｋｇ／日、約１２ｍｇ／ｋｇ／日、約１３ｍｇ／ｋｇ／日、約１４ｍｇ／ｋｇ／日、約１５ｍｇ／ｋｇ／日、約１６ｍｇ／ｋｇ／日、約１７ｍｇ／ｋｇ／日、約１８ｍｇ／ｋｇ／日、約１９ｍｇ／ｋｇ／日、または約２０ｍｇ／ｋｇ／日の鉄の量の鉄化合物、及び（２）対象の体重に基づいて約０．５ｍｍｏｌ／ｋｇ／日〜約１５ｍｍｏｌ／ｋｇ／日、またはそれ以上の量のシトレート化合物、を投与することを含む。幾つかの態様において、鉄化合物の１日投薬量は、約０．３ｍｇ／ｋｇ〜約３ｍｇ／ｋｇの鉄、約１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの鉄、約３ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの鉄、または約５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの鉄の範囲である。関連する態様において、シトレート化合物の１日投薬量は、約１ｍｍｏｌ／ｋｇ〜約５ｍｍｏｌ／ｋｇ、約２ｍｍｏｌ／ｋｇ〜約１０ｍｍｏｌ／ｋｇ、約０．５ｍｍｏｌ／ｋｇ〜約３ｍｍｏｌ／ｋｇ、または約１ｍｍｏｌ／ｋｇ〜約１０ｍｍｏｌ／ｋｇの範囲である。本開示の方法、組成物、及びキットにおいて用いるための前述の投薬量は、平均的な場合の例示であるが、より高いまたは低い投薬量に利益がある個々の場合もあり得、それらも本開示の範囲内にある。
【００３３】
一態様において、本開示の方法、及び医学的使用は、約５０μｇ／ｄＬ〜約２５０μｇ／ｄＬ、例えば、約５０μｇ／ｄＬ〜約１５０μｇ／ｄＬ、約５０μｇ／ｄＬ〜約１２０μｇ／ｄＬ、約６０μｇ／ｄＬ〜約１７５μｇ／ｄＬ、約１００μｇ／ｄＬ〜約２５０μｇ／ｄＬ、または約１００μｇ／ｄＬ〜約２００μｇ／ｄＬの血清鉄濃度に到達、及び／または、維持するのに有効な量で、鉄化合物及びシトレート化合物を、該濃度の血清鉄濃度に到達、及び／または、維持する必要がある対象に同時投与することを含む。幾つかの態様において、鉄化合物及びシトレート化合物は、少なくとも約５０μｇ／ｄＬ以上、例えば、約６０μｇ／ｄＬ以上、約７０μｇ／ｄＬ以上、約８０μｇ／ｄＬ以上、約９０μｇ／ｄＬ以上、約１００μｇ／ｄＬ以上、約１１０μｇ／ｄＬ以上、または約１２０μｇ／ｄＬ以上の血清鉄濃度に到達、及び／または、維持するのに有効な量で、同時投与される。別の態様において、当該方法は、当該併用療法で処置する前、または当該シトレート化合物を伴わない当該鉄化合物の投与と比較して、少なくとも約２５μｇ／ｄＬ、例えば、少なくとも約５０μｇ／ｄＬ  少なくとも約７５μｇ／ｄＬ、または少なくとも約１００μｇ／ｄＬだけ血清鉄を増大するのに有効な量で、鉄化合物及びシトレート化合物を同時投与することを含む。
【００３４】
本開示は、Ｈｇｂレベルを維持または増大するのに有効な量で、鉄化合物及びシトレート化合物を、Ｈｇｂレベルの維持または増大を必要とする対象に同時投与する方法も提供する。例えば、鉄化合物及びシトレート化合物は、対象の細胞を十分に酸素化するか、または対象の細胞の酸素化に改善を与えるように十分高くなるまでＨｇｂレベルを増大するのに有効な量で、同時投与される。好ましくは、同時投与される鉄化合物及びシトレート化合物の用量は、約９ｇ／ｄＬ〜１０ｇ／ｄＬまたはそれ以上のレベルに、対象のＨｇｂレベルを増大または維持し、それにより、輸血の必要性を軽減し、疲労を軽減し、身体的及び認知的機能を改善し、循環器系機能を改善し、運動耐性を改善し、及び生活の質を改善する。様々な態様において、鉄化合物及びシトレート化合物は、９ｇ／ｄＬ〜１０ｇ／ｄＬの範囲の標的レベル、９ｇ／ｄＬ〜１２ｇ／ｄＬの範囲の標的レベル、１０ｇ／ｄＬ〜１２ｇ／ｄＬの範囲の標的レベル、９ｇ／ｄＬ〜１４ｇ／ｄＬの範囲の標的レベル、１０ｇ／ｄＬ〜１４ｇ／ｄＬの範囲の標的レベル、または１２ｇ／ｄＬ〜１４ｇ／ｄＬの範囲の標的レベルにＨｇｂレベルを増大させるか、またはＨｇｂレベルを維持するのに有効な量で同時投与される。加えて、本開示は、少なくとも約９ｇ／ｄＬの、少なくとも約１０ｇ／の、少なくとも約１１ｇ／ｄＬの、少なくとも約１２ｇ／ｄＬの、少なくとも約１３ｇ／ｄＬの、または少なくとも約１４ｇ／ｄＬの標的レベルにＨｇｂを増大するか、またはＨｇｂを維持するのに有効な量で、鉄化合物及びシトレート化合物の単一用量を同時投与する方法を提供する。本開示は、処置前と比較して少なくとも約０．１ｇ／ｄＬ、例えば、少なくとも約０．１ｇ／ｄＬ、少なくとも約０．２ｇ／ｄＬ、少なくとも約０．３ｇ／ｄＬ、少なくとも約０．４ｇ／ｄＬ、少なくとも約０．５ｇ／ｄＬ、少なくとも約０．６ｇ／ｄＬ、少なくとも約０．７ｇ／ｄＬ、少なくとも約０．８ｇ／ｄＬ、少なくとも約０．９ｇ／ｄＬ、少なくとも約１．０、少なくとも約１．１ｇ／ｄＬ、少なくとも約１．２ｇ／ｄＬ、少なくとも約１．３ｇ／ｄＬ、少なくとも約１．４ｇ／ｄＬ，または少なくとも約１．５ｇ／ｄＬだけ、Ｈｇｂ濃度を増大する方法も提供する。
【００３５】
本開示は、（ｉ）血清鉄、トランスフェリン飽和度、網状赤血球Ｈｇｂ、血清フェリチン、網状赤血球数、及び全血Ｈｇｂからなる群から選択される鉄状態のマーカーの少なくとも１つを増大させる、及び（ｉｉ）標的ヘモグロビンレベルに到達または維持するための赤血球形成刺激剤（ＥＳＡ）投与の必要性、あるいは、全血、濃厚赤血球細胞または血液代用剤の輸血の必要性を減少または排除する、治療上有効用量で、鉄化合物及びシトレート化合物が同時投与される、前述した方法または使用も提供する。加えて、対象において実施される前述した方法または使用のいずれかは、対象において、疲労を軽減し、身体的及び認知的能力を増大させ、または運動耐性を改善し得る。本開示の方法及び使用は、血清鉄、Ｈｇｂ濃度、及び／または鉄状態の別のマーカーを増大させるために、また、長期間にわたって、例えば、少なくとも１ケ月、少なくとも２ケ月、少なくとも３ケ月、少なくとも４ケ月、少なくとも５ケ月、少なくとも６ケ月、またはそれ以上の間、増大したレベルを維持するために、用いられ得る。
【００３６】
一態様において、本開示の方法及び医学的使用は、シトレート化合物を伴わずに投与された等投薬量の当該鉄化合物と比較して、少なくとも１つの血清鉄薬物動態パラメーターを改善するのに有効な量で、鉄化合物及びシトレート化合物を、該パラメーターの改善を必要とする対象に同時投与することを含む。一態様において、対象への鉄化合物及びシトレート化合物の同時投与は、当該シトレート化合物を伴わずに投与された等投薬量の当該鉄化合物のＣｍａｘと比較して、投与間隔中の最大血清鉄濃度（Ｃｍａｘ）を増大させる。様々な態様において、鉄化合物及びシトレート化合物は、シトレート化合物を伴わずに投与された等投薬量の当該鉄化合物のＣｍａｘと比較して、少なくとも１０μｇ／ｄＬ、少なくとも２０μｇ／ｄＬ、少なくとも３０μｇ／ｄＬ、少なくとも４０μｇ／ｄＬ、少なくとも５０μｇ／ｄＬ、少なくとも６０μｇ／ｄＬ、少なくとも７０μｇ／ｄＬ、少なくとも８０μｇ／ｄＬ、少なくとも９０μｇ／ｄＬ、または少なくとも１００μｇ／ｄＬだけ、及び／または、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも１００％、少なくとも１１０％、少なくとも１２０％、少なくとも１３０％、少なくとも１４０％、少なくとも１５０％、少なくとも１６０％、少なくとも１７０％、少なくとも１８０％、少なくとも１９０％、または少なくとも２００％だけ、Ｃｍａｘを増大させるのに有効な量で同時投与される。別の態様において、対象への鉄化合物及びシトレート化合物の同時投与は、当該シトレート化合物を伴わずに投与された等投薬量の当該鉄化合物のバイオアベイラビリティと比較して、当該鉄のバイオアベイラビリティを増大させる。様々な態様において、鉄化合物及びシトレート化合物は、当該シトレート化合物を伴わずに投与された等投薬量の当該鉄化合物のバイオアベイラビリティと比較して、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも１００％、少なくとも１１０％、少なくとも１２０％、少なくとも１３０％、少なくとも１４０％、少なくとも１５０％、少なくとも１６０％、少なくとも１７０％、少なくとも１８０％、少なくとも１９０％、または少なくとも２００％だけバイオアベイラビリティを増大させるのに有効な量で同時投与される。さらなる別の態様において、対象への鉄化合物及びシトレート化合物の同時投与は、当該シトレート化合物を伴わずに投与された等投薬量の当該鉄化合物から吸収される鉄の量と比較して、当該鉄化合物から吸収される鉄の量を増大させる。様々な態様において、鉄化合物及びシトレート化合物は、当該シトレート化合物を伴わずに投与された等投薬量の当該鉄化合物から吸収される鉄の量と比較して、少なくとも０．５ｍｇ、少なくとも１ｍｇ、少なくとも１．５ｍｇ、少なくとも２ｍｇ、少なくとも２．５ｍｇ、少なくとも３ｍｇ、少なくとも３．５ｍｇ、少なくとも４ｍｇ、少なくとも４．５ｍｇ，または少なくとも５ｍｇ、及び／または少���くとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも１００％、少なくとも１１０％、少なくとも１２０％、少なくとも１３０％、少なくとも１４０％、少なくとも１５０％、少なくとも１６０％、少なくとも１７０％、少なくとも１８０％、少なくとも１９０％、または少なくとも２００％だけ、吸収される鉄の量を増大させるのに有効な量で、同時投与される。
【００３７】
本開示の方法、医学的使用、薬学的組成物、及びキットは、治療を必要とする対象を治療するために用いられる。好適な対象は、貧血を伴うまたは伴わない鉄欠乏または鉄隔離症候群（複数可）を患っている対象を含む、鉄補充から利益を受け得る対象である。本開示の薬学的製剤、キット、及び方法を用いて治療されてもよい貧血の例は、ＩＲＩＤＡを含む鉄欠乏性貧血、慢性疾患の貧血、慢性炎症の貧血、腎性貧血、癌に関連した貧血、化学療法に関連した貧血、ＥＳＡの産生障害に起因する貧血、炎症の貧血、炎症性腸疾患を伴う患者における貧血、鬱血性心不全を伴う患者における貧血、Ｂ型肝炎またはＣ型肝炎、結核、ＨＩＶなどの慢性感染における貧血、ループス及び関節リウマチなどのリウマチ性疾患を伴う患者における貧血、小球性貧血及び／または低色素性貧血を含むが、これらに限定されない。好適な対象は、ＩＲＩＤＡ、炎症症状、慢性腎疾患、自己免疫疾患、慢性感染、リウマチ疾患、炎症性腸疾患、慢性疾患、及び癌などの症状に起因する、上昇した血清及び／または尿ヘプシジンレベル（例えば、１０ｎｇ／ｍＬより高い血清／尿ヘプシジン、または患者の鉄状態を考慮すると不適切に高いヘプシジンレベル）を示す対象を含む。
【００３８】
本開示は、説明のために示され、かつ限定的であることを意図していない、以下の実施例を参照することにより、容易に理解されよう。
【実施例】
【００３９】
以下の実施例は、シトレート化合物と共に同時投与された鉄化合物が安全であり、かつＩＲＩＤＡの治療のために有効であることを実証する臨床試験を記載する。
【００４０】
実施例１
健常成人男性及び女性ボランティアにおいて、シトレート化合物（ＯＲＡＣＩＴ  Ｓｈｏｈｌ溶液、ＣＭＣ  Ｐｈａｒｍａ、Ｆａｒｍｖｉｌｌｅ、ＮＣ）を伴う及び伴わない、硫酸第一鉄（ＦＥＲ−ＩＮ−ＳＯＬ、Ｍｅａｄ  Ｊｏｈｎｓｏｎ、Ｇｌｅｎｖｉｅｗ、ＩＬ）またはＳＦＰ（ＴＲＩＦＥＲＩＣ、Ｒｏｃｋｗｅｌｌ  Ｍｅｄｉｃａｌ、Ｉｎｃ．）に由来する鉄の安全性、薬物動態、及び絶対的バイオアベイラビリティを評価するために、第１相、非盲検、無作為化割り付け、単一用量試験が実施された。スクリーニング時に≦３５ｋｇ／ｍ２の肥満度指数（ＢＭＩ）を有した人を含む、１８〜６５歳の年齢層の合計１４人の健常成人男性及び女性対象が、当該試験に登録された。対象は、スクリーニング時に、ヘモグロビン（男性、≧１３ｇ／ｄＬ；女性、≧１２ｇ／ｄＬ）、平均血球体積、網状赤血球数、及び血清フェリチン（男性、２３〜３３６ｎｇ／ｍＬ；女性、１１〜３０６ｎｇ／ｍＬ）；ＴＳＡＴ≧２０％；及び血清ＴＩＢＣ濃度≧２５０ｇ／ｄＬについて、各性別についての基準範囲内の値を有することが必要とされた。対象は、ベースライン前の１４日間、全ての鉄調製物の使用を中止することに合意した。
【００４１】
当該試験は、各対象につき最高６週間の合計参加期間について、スクリーニング期（−２８〜−１日目）、ベースライン期（１日目）、処置期（２〜１２日目）、及びフォローアップ期（１３日目）を含んだ。適格とされた対象が、翌朝（１日目）に当該試験に登録されて、鉄（ベースライン、外因性の鉄なし）の日内変動を測定するために、２４時間（０、１、２、４、６、８、１２、１６及び２４時間にて）にわたる連続的な薬物動態血液採取を受けた。当該試験デザインの概要を表１に示す。
【表１】
2019501184.tif 000003
【００４２】
対象は、入院時（−１日目）から、最終試験処置の投与後の朝（１３日目）まで、臨床試験施設（ＣＲＵ）に拘束された。対象は、ＣＲＵに拘束されている間、低鉄分の食事を与えられた。対象は、ベースライン評価（１日目）前の夕方、２、４、６、８、１０、及び１２日目の試験処置の投与前の夕方、及びＣＲＵから解放される朝（１３日目）における最終血液試料の収集前の夕方に、一晩絶食（真夜中〜午前８時までは水以外は経口により摂取しない）する必要があった。対象は、１３日目の朝に全ての試験評価が完了した後、ＣＲＵから、また当該試験から解放された。対象は、２、４、６、８及び１０日目に、無作為化順序にて、５種の経口鉄処置を受けた。処置Ａ：ＦＥＲ−ＩＮ−ＳＯＬ、３ｍｇ鉄／ｋｇ、経口的に；処置Ｂ：Ｓｈｏｈｌ溶液、０．７ｍＬ／ｋｇ、経口的に、その１０分後に、ＦＥＲ−ＩＮ−ＳＯＬ、３ｍｇ鉄／ｋｇ、経口的に；処置Ｃ：ＴＲＩＦＥＲＩＣ、３ｍｇ鉄／ｋｇ、経口的に；処置Ｄ：Ｓｈｏｈｌ溶液、０．７ｍＬ／ｋｇ、経口的に、その１０分後に、ＴＲＩＦＥＲＩＣ、３ｍｇ鉄／ｋｇ、経口的に；処置Ｅ：Ｓｈｏｈｌ溶液、０．７ｍＬ／ｋｇ、経口的に、その直後に、ＴＲＩＦＥＲＩＣ、３ｍｇ鉄／ｋｇ、経口的に；及び処置Ｆ：ＴＲＩＦＥＲＩＣ、６．６ｍｇ鉄、４時間にわたる連続的ＩＶ注入による。ＴＲＩＦＥＲＩＣは、注射用に、水中５．４４ｍｇ／ｍＬの鉄を含む無菌５ｍＬアンプル中にて供給された（ストック溶液）。各アンプルは、２７．２ｍｇ／５ｍＬのＴＲＩＦＥＲＩＣ鉄を含んだ。ＯＲＡＣＩＴは、６４０ｍｇ／５ｍＬのクエン酸及び４９０ｍｇ／ｍＬのクエン酸ナトリウムとして供給された。ＦＥＲ−ＩＮ−ＳＯＬは、１５ｍｇ鉄／５ｍＬを含む液体調製物として供給された。
【００４３】
薬物動態分析
鉄パラメーターの薬物動態測定のための血液試料は、各投与日について、投与直前（０時間）及び投与後１、２、４、６、８、１２、１６及び２４時間にて、直ちに採取された。各対象の鉄貯蔵は、当該試験処置の各々の投与前（すなわち、０時間にて）の、血清溶性トランスフェリン受容体（ｓＴｆＲ）及びフェリチン濃度を用いて、推定された。主な薬物動態エンドポイントは、血清中の最大薬剤濃度（Ｃｍａｘ）、最大薬剤濃度到達時間（Ｔｍａｘ）、最終定量濃度時間（Ｔｌａｓｔ）、時間ゼロから最終定量濃度時間までの血清濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣｌａｓｔ）、時間ゼロから試験薬剤の注入終了までの血清濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ０−ｅｎｄ）、時間ゼロから推定無限大時間までの血清濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣｉｎｆ）、終末期速度定数（λｚ）、終末期半減期（ｔ１／２）、全身クリアランス（ＣＬ）、及び経口クリアランス（ＣＬ／Ｆ）についての、平均絶対的及びベースライン−補正値であった。分析のための薬物動態集団は、少なくとも単一用量の試験薬剤を投与され、かつ薬物動態評価に含まれるために十分な薬物動態試料を有した全ての登録済み対象を含んだ。第２の薬物動態エンドポイントは、単一ＩＶ用量のＴＲＩＦＥＲＩＣ鉄のＣｍａｘ及びＡＵＣｌａｓｔとの比較により評価されるような、各試験処置から吸収される鉄の絶対量と、各試験処置にて投与された鉄の量を、投与されたＴＲＩＦＥＲＩＣ鉄の量と比較することにより評価されるような、各試験処置からの鉄のバイオアベイラビリティと、投与後８及び２４時間での、血清フェリチン濃度及びＴＳＡＴにおける試験処置の効果と、ならびに、血清ヘプシジン濃度における試験処置の効果、とであった。
【００４４】
ｓＦｅについての血清濃度ならびに絶対的及びベースライン−補正薬物動態パラメーターは、各試験処置について、ＰＨＯＥＮＩＸ  ＷＩＮＮＯＮＬＩＮ  ｖｅｒｓｉｏｎ６．３の非コンパートメント法を用いて（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｉｓｓｏｕｒｉ、ＵＳＡ）、血清濃度−時間プロファイルから得られた。ｓＦｅの血清濃度及びｓＦｅの薬物動態パラメーター（Ｔｍａｘ及びＴｌａｓｔを除く）について、統計の概要（算術平均、パーセンテージとして示される変動係数［ＣＶ％］、算術平均のＳＤ、最小中央値、最小値、最大値、幾何平均、及び幾何平均のＣＶ％）が示された。Ｔｍａｘ及びＴｌａｓｔについて、中央値、最小値、及び最大値が示された。バイオ分析アッセイの定量限界下（ＢＬＱ）のｓＦｅ濃度を有した薬物動態試料が多数あったため、臨床検査データを用いる探査分析も実施された。
【００４５】
ベースラインｓＦｅプロファイル（１日目、外因性の鉄なし）は、内因性鉄濃度の明確な周期性パターンを示し、試験開始（午前８時）後およそ１時間でピーク平均濃度が観察され、その後、１２時間目で最低平均濃度まで減少し（７７．７μｇ／ｄＬ）、次いで、２４時間目に平均濃度に増大した（１４６μｇ／ｄＬ）（図１）。６．６ｍｇのＴＲＩＦＥＲＩＣ鉄の４時間注入後の（処置Ｆ）平均絶対的ｓＦｅ濃度は、注入後にピークとなり、また、１６時間目試料まで、ベースライン（１日目）プロファイルより高いままであった。平均絶対的ｓＦｅ濃度は、Ｆｅｒ−Ｉｎ−Ｓｏｌ鉄経口溶液単独（処置Ａ）及びＳｈｏｈｌ溶液を伴うＦＥＲ−ＩＮ−ＳＯＬ鉄経口溶液（処置Ｂ）の投与後１〜２時間でピークとなった。経口ＴＲＩＦＥＲＩＣ鉄単独（処置Ｃ）は、ベースラインと同様の血清鉄濃度を示した。Ｓｈｏｈｌ溶液を伴う経口ＴＲＩＦＥＲＩＣ鉄（処置Ｄ及びＥ）は、ＴＲＩＦＥＲＩＣ単独（処置Ｃ）よりも大きな、血清鉄における増大を示した。
【００４６】
ベースライン−補正平均ｓＦｅ濃度は、全６種の試験処置について、時間を整合させたベースライン（１日目）値に対して増大した（図２）。ベースライン鉄プロファイルに由来する投与前、及び２４時間目の試料は、一般的に、外因性鉄投与の後の、投与前、及び２４時間目値より高かった。このため、全ての処置について、十分に補正された時間を整合させた血清鉄値を得ることが困難となった。故に、クリアランスパラメーターλｚ及びλｚ−依存性パラメーターの算出は、少数の対象の鉄プロファイルについてのみ可能となった。ベースライン−補正平均ｓＦｅ濃度は、ＴＲＩＦＥＲＩＣ鉄の４時間ＩＶ注入（処置Ｆ）の終わりにピークとなり、かつ１６時間目の試料まで、ベースラインプロファイルより高いままであった。ベースライン−補正平均ｓＦｅ濃度は、経口ＦＥＲ−ＩＮ−ＳＯＬ鉄処置の投与（処置Ａ及びＢ）後４時間にて、及び経口ＴＲＩＦＥＲＩＣ鉄処置の投与（処置Ｃ〜Ｅ）後６〜８時間にて、ピークとなった。経口鉄処置の各々について、１６時間前後で、濃度はベースラインに戻った。
【００４７】
該臨床検査から得られたｓＦｅ濃度を用いる、探査分析から得られたｓＦｅ濃度−時間プロファイルは、該バイオ分析アッセイから得られたデータを用いたものと、同様であった。該臨床検査により測定された濃度と、該バイオ分析試験により測定された濃度との間には、高い相関性（Ｒ２≧０．９）が観察された。該臨床検査により、ＢＬＱ値は全く報告されなかった。対照的に、該バイオ分析アッセイについては、より低い定量限界（ＬＬＱ）が５０μｇ／ｄＬであったため、該バイオ分析試験により、５２のＢＬＱ値が報告された。対照的に、臨床検査（自動分析器）についてのＬＬＱは５μｇ／ｄＬであった。
【００４８】
絶対的な総血清鉄薬物動態パラメーターを表２に要約する。
【表２】
2019501184.tif 000004
【００４９】
ｓＦｅについての中央絶対的Ｔｍａｘ値は、ＦＥＲ−ＩＮ−ＳＯＬ鉄経口溶液単独投与後２．０時間（範囲、１．０〜４．０時間）（処置Ａ）、Ｓｈｏｈｌ溶液を伴うＦＥＲ−ＩＮ−ＳＯＬ鉄経口溶液の投与後１．０時間（範囲、１．０〜４．０時間）（処置Ｂ）、経口ＴＲＩＦＥＲＩＣ鉄単独投与後２．０時間（範囲、１．０〜２４．０時間）（処置Ｃ）、Ｓｈｏｈｌ溶液の１０分後の経口ＴＲＩＦＥＲＩＣ鉄投与後１．５時間（範囲、１．０〜４．０時間）（処置Ｄ）、及びＳｈｏｈｌ溶液の直後の経口ＴＲＩＦＥＲＩＣ鉄の投与後１．０時間（範囲、１．０〜６．０時間）（処置Ｅ）であった。ｓＦｅについての中央絶対的Ｔｍａｘ値は、ＴＲＩＦＥＲＩＣ鉄のＩＶ投与後４．０５時間（範囲、４．０５〜４．０８時間）であった。
【００５０】
ベースライン−補正総血清鉄薬物動態パラメーターを表３に要約する。
【表３】
2019501184.tif 000005
【００５１】
ｓＦｅのＣｍａｘ及びＡＵＣｌａｓｔについてのベースライン−補正値は、鉄処置間の吸収、及び暴露の関係性を示し、これらは、臨床検査データに基づくｓＦｅのＣｍａｘ及びＡＵＣｌａｓｔについての絶対的及びベースライン−補正値と同様に、絶対値に基づくものと一致した。主にベースライン鉄状態における差異に起因して、血清鉄パラメーターにおける可変性が、全対象間及び処置内で、観察された。ＦＥＲ−ＩＮ−ＳＯＬ処置（処置Ａ及びＢ）については、最低ベースラインヘプシジン及びフェリチン濃度を有する対象において、最高Ｃｍａｘ及びＡＵＣｌａｓｔ値が観察された。
【００５２】
該臨床検査アッセイを用いるベースライン−補正ｓＦｅは、より少ないＢＬＱ値のために（図３Ａ及び３Ｂ）、Ｃｍａｘ及びＡＵＣｌａｓｔのより信頼できる概算を与えた。ＴＲＩＦＥＲＩＣ鉄単独の投与（処置Ｃ）は、最低の鉄吸収を示した。Ｓｈｏｈｌ溶液とＴＲＩＦＥＲＩＣ鉄との同時投与（処置Ｄ及びＥ）は、ＴＲＩＦＥＲＩＣ鉄単独（処置Ｃ）と比較して、Ｃｍａｘ及びＡＵＣｌａｓｔ値における全体的増大を示した。静脈内ＴＲＩＦＥＲＩＣ鉄（処置Ｆ、参照処置）は、ＦＥＲ−ＩＮ−ＳＯＬ単独（処置Ａ）のものと同様の範囲のＣｍａｘ及びＡＵＣｌａｓｔ値も示した。
【００５３】
６．６ｍｇのＴＲＩＦＥＲＩＣ鉄のＩＶ投与についてのベースライン−補正ＡＵＣｌａｓｔ値を用いて、Ｓｈｏｈｌ溶液を伴う及び伴わない経口投与後のＦＥＲ−ＩＮ−ＳＯＬ及びＴＲＩＦＥＲＩＣからの鉄の吸収を概算した。ベースラインｓＦｅにおける可変性のために、基底鉄の完全補正は、多くのＢＬＱ値をもたらした。鉄吸収の最善の概算は、ｓＦｅの臨床検査測定に基づいたものであり、これは最も少ないＢＬＱ値をもたらした。鉄吸収は、対象間及び対象内で可変的であった。一般的に、第一鉄（ＦＥＲ−ＩＮ−ＳＯＬ）の吸収は、Ｓｈｏｈｌ溶液を伴う及び伴わない両方において、最も高い鉄吸収量をもたらした（図４）。経口投与されたＴＲＩＦＥＲＩＣ鉄は、第二鉄製品について予期されるように、非常に少ない吸収を示した。しかし、Ｓｈｏｈｌ溶液とＴＲＩＦＥＲＩＣ鉄との同時投与は、経口ＴＲＩＦＥＲＩＣ鉄単独と比較して、鉄吸収における増大をもたらした。理論に束縛されることを意図しないが、吸収における増大は、シトレートによる胃腸（ＧＩ）カルシウムの複合体化により開かれた細胞外経路を介して、ＴＲＩＦＥＲＩＣ（ＳＦＰ）のような分子への浸透性を増大させているようだ。一旦、血液中へ入ると、ＳＦＰは、鉄要求性細胞への送達のためにトランスフェリンへ鉄を供給可能である。
【００５４】
対象のベースラインプロファイルに由来する投与前、及び２４時間試料は、対象が外因性鉄投与を受けた後のプロファイルに由来する投与前、及び２４時間試料よりも、一般的に高かった。完全に時間を整合させたベースライン試料を収集する試みにもかかわらず、λｚ及びλｚ−依存性パラメーターの算出は、プロファイルの少数においてのみ可能であった。ＡＵＣ０−ｔから算出されるような、バイオアベイラビリティ及び吸収された鉄推定量の概算の両方は、λｚに依存しており、該結果は、表２及び３において、欠失しているか、または「ＮＣ」（算出せず）と示されている。投与用量を算出するために平均体重を７０ｋｇと想定する、バイオアベイラビリティ（Ｆ）と、ならびに、ベースライン−補正Ｃｍａｘから算出されるような、処置に由来する吸収された鉄推定量（Ａｂｓ）とを、表４に要約する。
【表４】
2019501184.tif 000006
【００５５】
８時間目での血清ヘプシジンについての平均値は、ＦＥＲ−ＩＮ−ＳＯＬ鉄経口溶液単独の投与後に最も高く（処置Ａ）、ならびに、経口ＴＲＩＦＥＲＩＣ鉄単独投与後に最も低かった（処置Ｃ）（図５）。８時間目での血清ヘプシジンについての平均値は、８時間目でのベースラインプロファイルにおけるものよりも、経口ＴＲＩＦＥＲＩＣ鉄処置の各々の投与後により低く（処置Ｃ、Ｄ、及びＥ）、ならびに、ＴＲＩＦＥＲＩＣ鉄のＩＶ投与後により低かった（処置Ｆ）。対照的に、８時間目での血清ヘプシジンについての平均値は、８時間目でのベースラインプロファイルにおけるものよりも、ＦＥＲ−ＩＮ−ＳＯＬ鉄経口溶液処置の両方の投与後により高かった（処置Ａ及びＢ）。血清ヘプシジンについての平均値は、６種の鉄処置の各々の投与後２４時間までにベースラインへ戻った。平均及び中央値は、８時間目でのベースラインプロファイル、及び鉄処置の各々の投与後において、血清ヘプシジンについての正常限界内（男性について＜０．５〜１４．７ｎｍ、及び閉経前女性について＜５  １２．３ｎｍ）であった。血清ヘプシジンについての正常限界の上限を超える値は、対象１人においてのみ３回、鉄処置の投与後８時間目に、観察された（ＦＥＲ−ＩＮ−ＳＯＬ鉄経口溶液単独の投与後、Ｓｈｏｈｌ溶液を伴うＦｅｒ−Ｉｎ−Ｓｏｌ鉄経口溶液の投与後、及びＳｈｏｈｌ溶液の１０分後の経口ＴＲＩＦＥＲＩＣ鉄の投与後）。値は、投与後２４時間にて男性について十分に正常限界内であった。
【００５６】
安全性試験
安全性は、有害事象の性質、頻度、及び重篤度の評価を通して、ならびに、バイタルサイン及び臨床検査試験（血液学、血清化学、及び尿分析）の評価を通して、評価された。分析のための安全性集団は、試験毎の告知に基づく同意書に署名をし、かつ少なくとも単一用量の試験薬剤を受けた全対象を含んだ。
【００５７】
１日目の０時間目（約午前８時）及び１、２、４、６、８、１２、１６及び２４時間後にて（ベースライン、外因性の鉄なし）、ならびに２、４、６、８、１０及び１２日目の投与直前（０時間）、及び１、２、４、６、８、１２、１６及び２４時間投与後にて、安全性血清鉄プロファイル、（血清鉄［ｓＦｅ］、フェリチン、トランスフェリン飽和度［ＴＳＡＴ］、及び総鉄−結合能［ＴＩＢＣ］）についての血液試料が得られた。血清ヘプシジン濃度の測定のための血液試料は、１、２、４、６、８、１０及び１２日目の０時間目及び８及び２４時間目にて得られた。
【００５８】
経口ＴＲＩＦＥＲＩＣ鉄（３ｍｇ鉄／ｋｇ）及びＦＥＲ−ＩＮ−ＳＯＬ鉄経口溶液（３ｍｇ鉄／ｋｇ）の単一用量は、Ｓｈｏｈｌ溶液を伴う及び伴わずに投与された場合に、十分に忍容性があった。胃腸関連有害事象は、全５種の経口試験処置にわたって一般的に報告されている有害事象であった。ＧＩ関連有害事象の発生率は、経口ＴＲＩＦＥＲＩＣ鉄単独投与後（７．１％、１４のうち１）よりも、ＦＥＲ−ＩＮ−ＳＯＬ鉄経口溶液単独（５０．０％、１４のうち７）の投与後に大きかった。経口ＴＲＩＦＥＲＩＣ鉄単独投与と比較された場合に、Ｓｈｏｈｌ溶液と経口ＴＲＩＦＥＲＩＣ鉄との同時投与は、ＧＩ関連有害事象の発生率における増大に関連した。少なくとも１つのＧＩ関連有害事象が、経口ＴＲＩＦＥＲＩＣ鉄がＳｈｏｈｌ溶液の１０分後に投与された場合に対象の４２．９％（１４のうち６）に、及び経口ＴＲＩＦＥＲＩＣ鉄がＳｈｏｈｌ溶液の直後に投与された場合に対象の３５．７％（１４のうち５）に、報告され、一方、１つのＧＩ関連有害事象（悪心）は、経口ＴＲＩＦＥＲＩＣ鉄単独の投与後の対象の７．１％（１４のうち１）に、報告された。
【００５９】
Ｓｈｏｈｌ溶液と経口ＴＲＩＦＥＲＩＣ鉄との同時投与後に報告されたＧＩ関連事象は、経口鉄製品の投与後に一般的に報告されているものであった（例えば、腹部不快感、腹部膨張、腹部痛、排便緊急性、下痢、鼓腸、悪心）。個々のＧＩ関連事象のいずれかの発生率において、Ｓｈｏｈｌ溶液に対する経口ＴＲＩＦＥＲＩＣ鉄の投与時間（すなわち、Ｓｈｏｈｌ溶液の１０分間後、またはＳｈｏｈｌ溶液の直後）に基づいて、臨床上有意な差異は、全く観察されなかった。ＧＩ関連事象の全ては、重篤度において、穏やかまたは中程度であった。ＧＩ関連事象のいずれもが重篤ではなく、かつ、いずれかの対象も試験からの早期中止に至ることはなかった。ＦＥＲ−ＩＮ−ＳＯＬ鉄経口溶液が単独投与された場合よりも（５０．０％、１４のうち７）、経口ＴＲＩＦＥＲＩＣ鉄が、Ｓｈｏｈｌ溶液の１０分後（４２．９％、１４のうち６）または直後（３５．７％、１４のうち５）に投与された場合に、より少ない対象がＧＩ関連事象を経験した。最も明白には、ＦＥＲ−ＩＮ−ＳＯＬ鉄経口溶液が単独投与された場合よりも（４２．９％、１４のうち６）、Ｓｈｏｈｌ溶液の１０分後（２１．４％、１４のうち３）またはＳｈｏｈｌ溶液の直後（１４．３％、１４のうち２）に経口ＴＲＩＦＥＲＩＣ鉄が投与された場合に、悪心が、より少ない頻度で報告された。Ｓｈｏｈｌ溶液の投与の１０分後（４２．９％、１４のうち６）または直後（３５．７％、１４のうち５）のいずれかである、Ｓｈｏｈｌ溶液と経口ＴＲＩＦＥＲＩＣ鉄との同時投与後の，少なくとも１つのＧＩ関連有害事象の発生率は、Ｓｈｏｈｌ溶液とＦＥＲ−ＩＮ−ＳＯＬ鉄経口溶液との同時投与後（３５．７％、１４のうち５）のものと同等であった。Ｓｈｏｈｌ溶液と経口ＴＲＩＦＥＲＩＣ鉄との同時投与後の個々のＧＩ関連事象（例えば、下痢、鼓腸、悪心）は、Ｓｈｏｈｌ溶液とＦＥＲ−ＩＮ−ＳＯＬ鉄溶液との同時投与後のものと同等である発生率で報告された。重篤な有害事象は全く報告されず、また、鉄処置のいずれかの投与後に有害事象による中止はなかった。
【００６０】
Ｓｈｏｈｌ溶液を伴う及び伴わない経口ＴＲＩＦＥＲＩＣ鉄の鉄安全性プロファイルは、鉄補充製品の投与と、及びＦＥＲ−ＩＮ−ＳＯＬ（Ｓｈｏｈｌ溶液を伴う及び伴わない）及びＩＶＴＲＩＦＥＲＩＣ鉄の鉄安全性プロファイルとに、一貫した。Ｓｈｏｈｌ溶液を伴わない経口ＴＲＩＦＥＲＩＣ鉄投与後、及びＳｈｏｈｌ溶液の投与の１０分後または直後の経口ＴＲＩＦＥＲＩＣ鉄の投与後に、ｓＦｅ及びＴＳＡＴにおけるベースラインからの増大が、観察され、Ｓｈｏｈｌ溶液を伴わない経口ＴＲＩＦＥＲＩＣ鉄の投与後よりも、Ｓｈｏｈｌ溶液を伴う経口ＴＲＩＦＥＲＩＣ鉄の投与後に、より高いｓＦｅ濃度を伴った。Ｓｈｏｈｌ溶液を伴うまたは伴わない経口ＴＲＩＦＥＲＩＣ鉄の投与後のｓＦｅの濃度は、Ｓｈｏｈｌ溶液を伴わないＦＥＲＩＮ−ＳＯＬ鉄経口溶液の投与後よりも低かった。血清フェリチン及びＴＩＢＣ濃度は、Ｓｈｏｈｌ溶液を伴わないまたは伴う経口ＴＲＩＦＥＲＩＣ鉄の投与後に、ベースラインから相対的に変化しないままであった。Ｓｈｏｈｌ溶液を伴わないまたは伴う経口ＴＲＩＦＥＲＩＣ鉄の投与後、ＴＳＡＴ値のいずれもが１００％を超えなかった。収縮期または拡張期血圧、心拍数、または安全性試験測定について、いずれの試験処置からも有害事象は全く観察されなかった。
【００６１】
概要
本試験の結果は、Ｓｈｏｈｌ溶液を伴うＴＲＩＦＥＲＩＣの投与が、潜在的に細胞外経路による、鉄吸収を増大させることを実証した。Ｓｈｏｈｌ溶液は、ＴＲＩＦＥＲＩＣ鉄の１０分前の投与された場合（処置Ｄ）、または連続的に投与された場合（処置Ｅ）に、ＴＲＩＦＥＲＩＣ鉄の投与後に、鉄吸収において有意な増大をもたらした。ＴＲＩＦＥＲＩＣ３ｍｇ鉄／ｋｇが経口的に単独投与された場合（処置Ｃ）、実質的に全く鉄吸収はなかった。Ｓｈｏｈｌ溶液及びＴＲＩＦＥＲＩＣ鉄に由来する鉄の概算量は、０．８ｍｇの鉄〜１１．１ｍｇの鉄の範囲であり、処置Ｄについては４．６ｍｇの鉄、及び処置Ｅについては５．５ｍｇの鉄の平均を伴った。ベースライン（１日目）血清鉄濃度は、対象間で可変的であり、かつ、ベースラインヘプシジン濃度の範囲により証明されるように、ＣＲＵへ入院する前の体内鉄状態における差異を反映していてもよい。ＴＲＩＦＥＲＩＣ６．６ｍｇのＩＶ注入後の総血清鉄（処置Ｆ）は、増大を示し、注入開始後約４時間にてピーク濃度に達し、及び１６時間目までにベースライン濃度に戻った。３ｍｇの鉄／ｋｇのＦＥＲ−ＩＮ−ＳＯＬの投与は、Ｓｈｏｈｌ溶液を伴う、３ｍｇ鉄／ｋｇＦＥＲ−ＩＮ−ＳＯＬ（処置Ｂ）よりも高い鉄暴露（処置Ａ）をもたらした。血清鉄パラメーターは、バイオ分析試験及び臨床検査測定の間で同様であり、ｓＦｅの臨床検査測定により得られたＢＬＱ値は、より少なかった。Ｓｈｏｈｌ溶液との同時投与を伴わない及び伴うＴＲＩＦＥＲＩＣ鉄は、一般的に十分に忍容性であった。有害事象は、一般的に穏やか〜中程度であり、主にＧＩ系で発症し、投与後急速に軽減し、及びＳｈｏｈｌ溶液と共に投与されたＦＥＲ−ＩＮ−ＳＯＬと頻度が同様であった。
【００６２】
当該臨床試験は、シトレート化合物とＳＦＰとの同時投与が、ＳＦＰの傍細胞吸収と、及びその後の、赤血球系骨髄及び他の細胞により利用されるためのトランスフェリンへの鉄の供給とをもたらすという証拠を提供した。本試験からの薬物動態及び安全性結果は、シトレート化合物と同時投与されたＳＦＰが、ＩＲＩＤＡ及び慢性炎症の貧血を伴う患者などの、ヘプシジンの構成的増大を伴う患者における貧血を改善するのに十分な鉄を提供可能である、ということを支持した。シトレート化合物の同時投与を伴わない場合、ＳＦＰは、最低量しか吸収されなかったが、該シトレート化合物を伴った場合、平均ＳＦＰ鉄吸収は、約４ｍｇ、すなわち、成人男性の１日鉄必要量（約１ｍｇ／日）の約４倍であった。ＩＲＩＤＡまたは慢性炎症の貧血を伴う患者のために、この規模の傍細胞鉄吸収は、ヘモグロビン濃度を正常または正常付近レベルまで上昇させ、貧血を補正するのに十分であるべきである。
【００６３】
実施例２
ＩＲＩＤＡを有する患者へ経口投与された、ＳＦＰ（ＴＲＩＦＥＲＩＣ、Ｒｏｃｋｗｅｌｌ  Ｍｅｄｉｃａｌ、Ｉｎｃ．）及びシトレート化合物（ＯＲＡＣＩＴ  Ｓｈｏｈｌ溶液、ＣＭＣ  Ｐｈａｒｍａ、Ｆａｒｍｖｉｌｌｅ、ＮＣ）の安全性、効能、及び薬物動態を評価する、第２相、非盲検、３期試験が実施される。４つの年齢群（年齢０〜＜６歳、年齢６〜＜１２歳、年齢１２〜＜１８歳、及び年齢≧１８歳）により階級化された合計２８人の患者が試験される。当該試験デザインスキームを表５に示す。
【表５】
2019501184.tif 000007
【００６４】
患者が、（１）先天的な低色素性小球性貧血の病歴、（２）スクリーニング時に平均血球体積（ＭＣＶ）≦７５ｆＬ；（３）スクリーニング時に血清トランスフェリン飽和度≦１５％、（４）経口鉄療法、及び静脈内鉄投与への応答が皆無または不十分である病歴、（５）鉄欠乏性貧血において見出される範囲について、上昇したヘプシジン濃度の病歴、（６）ＴＭＰＲＳＳ６におけるホモ接合性または複合型ヘテロ接合性病原性変異についての、ＣＬＩＡ公認試験に由来する書類、（７）スクリーニング時に対象疾患状態についての適切な試験値（試験者判断による）、及び（８）当該試験への参加が不能になりうるような、スクリーニング時の身体検査にて有意な異常所見がないこと（試験者判断による）、を有する場合にのみ、患者は登録される。来院２の２週間前から、フォローアップ／早期終了来院の後に全血液試料が収集されるまで、鉄を含む経口マルチビタミンを含む、経口及びＩＶ鉄製品が、禁止される。輸血は、来院２の３ケ月前から、禁止される。試験１日目から、対象の当該シトレート化合物の最終投与日まで、アルミニウムを含む化合物（例えば、ＭＡＡＬＯＸ、ＡＬＴＥＲＮＡＧＥＬ、ＡＬＵ−ＣＡＰ、ＤＩＡＬＵＭＥ、ＡＭＰＨＯＪＥＬ、ＡＬＵ−ＴＡＢ、ＡＬＯＨ−ＧＥＬなど）は、禁止される。
【００６５】
硫酸第一鉄（ＦＥＲ−ＩＮ−ＳＯＬ、Ｍｅａｄ  Ｊｏｈｎｓｏｎ、Ｇｌｅｎｖｉｅｗ、ＩＬ）は、１５ｍｇのＦｅ／ｍＬを含む５０ｍＬのボトルとして供給され、来院２及び３にて３ｍｇＦｅ／ｋｇの用量で投与される。来院３にて、該用量は、該シトレート化合物の投与の５分〜１５分後に与えられる。該シトレート化合物は、クエン酸ＵＳＰ６４０ｍｇ／５ｍＬ及び含水クエン酸ナトリウムＵＳＰ４９０ｍｇ／５ｍＬを含む、５００ｍＬのボトルとして供給される。他の商業的に入手できる、Ｓｈｏｈｌ溶液または他のシトレート化合物の調製物が用いられてもよい。来院３〜４にて、Ｓｈｏｈｌ溶液が０．６７ｍｍｏｌ／ｋｇにて投与される。ＳＦＰは、水中５．４４ｍｇ／ｍＬの鉄を含む無菌５ｍＬアンプルとして供給される。各５ｍＬアンプルは、２７．２ｍｇのＳＦＰ鉄を収容する。ＳＦＰは、来院４にて、該シトレート化合物の投与の５分〜１５分後に、３ｍｇＦｅ／ｋｇの用量にて投与される。来院５、７、９、１０及び１１の各々において、少なくとも６０日間の用量を提供するのに十分な量のＳＦＰ及びシトレート化合物が、患者に分配される。試験来院日において、患者は、試験来院後まで、自身のＳＦＰ及びシトレート化合物を服用しない。患者は、来院１２後に、ＳＦＰ及び該シトレート化合物の服用を中止する。
【００６６】
血液試料は、ＣＢＣ、網状赤血球数、網状赤血球Ｈｇｂ濃度（ＣＨｒ）、血清鉄プロファイル、（血清鉄、フェリチン、トランスフェリンＴＳＡＴ、ＴＩＢＣ、及びＵＩＢＣ）、他の血清鉄パラメーター（ＴＢＩ、ＮＴＢＩ、及びＬＰＩ）、及び溶性トランスフェリン受容体（ｓＴｆＲ）及びヘプシジン濃度における変化を分析するために、様々な時間で採取される。患者は、試験の間、有害事象、臨床検査パラメーター、及びバイタルサインを含む、安全性パラメーターについてもモニターされる。
【００６７】
第１期（来院２〜４、１〜３週）において、患者は、３回の来院の間に、経口鉄吸収試験を受け、当該シトレート化合物と共にＳＦＰが投与される場合に、ＳＦＰから十分に鉄を吸収することを、確認される。患者は、第１期の間、以下のように投与される。来院２にて、経口ＦｅＳＯ４、３ｍｇＦｅ／ｋｇ体重；来院３にて、経口シトレート化合物、０．６７ｍｍｏｌ／ｋｇ体重、次いで、５分〜１５分後、経口的にＦｅＳＯ４、３ｍｇＦｅ／ｋｇ体重；及び、来院４にて、経口シトレート化合物、０．６７ｍｍｏｌ／ｋｇ体重、次いで、５分〜１５分後、経口ＳＦＰ、３ｍｇＦｅ／ｋｇ体重。来院２〜４の各々において、血清鉄パラメーター（血清鉄、ＴＳＡＴ、ＴＢＩ、ＮＴＢＩ、及びＬＰＩ）についての血液試料は、経口鉄投与の前３０分以内、及び経口鉄投与後１時間、２時間、及び４時間にて、収集される。来院４の後、患者の来院４、血清鉄Ｃｍａｘを、来院４、時間０の血清鉄濃度と比較する。来院４、血清鉄Ｃｍａｘが来院４、時間０の血清鉄濃度よりも≧１００ｇ／ｄＬ高いならば、該患者は「ＳＦＰ応答者」と選定され、かつ第２期へ進む。そうでなければ、患者は、来院４の約１週間後に行われる早期終了来院へと進む。
【００６８】
第２期（用量タイトレーション来院５〜９、４〜２０週）において、第１期「ＳＦＰ応答者」は、試験結果、及び患者の忍容性に基づき必要に応じてタイトレーションされながら、４ケ月間、１日あたり最大３回まで、ＳＦＰ及び当該シトレート化合物を経口的に受け、そのヘモグロビンレベルが本処置に応答しているかどうかを、測定する。静脈血が収集され、かつ、血液学、網状赤血球数、ＣＨｒ、化学、血清鉄プロファイル、及びｓＴｆＲ及びヘプシジン濃度について分析される。来院９の後，患者の来院９のヘモグロビンレベルが、来院５のヘモグロビンレベルと比較される。患者の来院９のヘモグロビンレベルが来院５のレベルよりも≧１ｇ／ｄＬ高いならば、該患者は「ヘモグロビン応答者」と選定され、かつ第３期へ進む。そうでなければ、患者は、来院９の約１週間以内に行われる早期終了来院へ進む。
【００６９】
第３期（ヘモグロビン維持、来院１０〜１２，２１〜４４週）において、第２期「ヘモグロビン応答者」は、さらに６ケ月の間、１日あたり最大３回まで、ＳＦＰ及び当該シトレート化合物を経口的に受け、第２期において観察されたヘモグロビン応答が持続可能であることを確認する。第３期の間、ＳＦＰ及び当該シトレート化合物の用量及び頻度は、試験結果、及び患者の忍容性に基づき、必要に応じて、引き続きタイトレーションされる。静脈血が収集され、かつ血液学、網状赤血球数、ＣＨｒ、化学、血清鉄プロファイル、及びｓＴｆＲ及びヘプシジン濃度について分析される。第２期及び第３期の間、患者は、ＳＦＰ及びシトレート化合物を経口的に、少なくとも食前１時間または食後２時間に服用することが推奨される。
【００７０】
フォローアップ来院は、来院１２の約１週間後に行われる。血液が収集され、かつ血液学、化学、及び血清鉄プロファイルについて分析される。直近３０日以内に収集されていないならば、網状赤血球数、ＣＨｒ、及びｓＴｆＲ及びヘプシジン濃度が収集される。スクリーニングから最終試験来院までの期間は約１２ケ月である。
【００７１】
主な効能エンドポイントは、例えば、４ケ月での、ヘモグロビン濃度におけるベースラインからの変化である。重要な第２の効能エンドポイントは、（１）例えば、４ケ月での、血清鉄及びＴＳＡＴにおけるベースラインからの変化、（２）例えば、４週間毎、及び処置終了時（ＥｏＴ）での、Ｈｇｂ、ＲＢＣ、ＭＣＶ、網状赤血球数、ＣＨｒ、血清鉄、ＴＩＢＣ、フェリチン、ＵＩＢＣ、ＴＳＡＴ、及びｓＴｆＲ及びヘプシジン濃度におけるベースラインからの変化、（３）例えば、４週間毎、及びＥｏＴでの、ヘモグロビン応答者の発生率（Ｈｇｂ濃度≧１．０ｇ／ｄＬにてベースラインからの増大を伴う患者）、（４）例えば、来院４での、血清鉄Ｃｍａｘ、及び（５）例えば、来院４での、ＳＦＰ応答者の発生率（血清鉄濃度≧１００μｇ／ｄＬにてベースラインからの最大の増大を伴う患者）、を含む。安全性エンドポイントは、処置緊急性のある有害事象及び重篤な有害事象の発生率、ならびに臨床検査試験、バイタルサイン、及び体重における変化を含む。
【００７２】
ＳＦＰ及びシトレート化合物を含む併用療法は、大多数の処置患者において、≧１００μｇ／ｄＬの血清鉄及び≧１ｇ／ｄＬのヘモグロビン濃度において、持続的増大をもたらす。ＳＦＰ及びシトレート化合物の同時投与は、慣用的な硫酸第一鉄及び該シトレート化合物を含む併用療法よりも、血清鉄及びヘモグロビン濃度の増大において、より効果的である。理論に束縛されることはないが、ＩＲＩＤＡを有する患者において、当該シトレート化合物とＳＦＰとの経口同時投与は、（ｉ）引き続きトランスフェリンへの鉄の直接供給を伴う、近位十二指腸及び空腸に到達するインタクトなＳＦＰの、及び（ｉｉ）ＳＦＰに由来する鉄の、傍細胞吸収を可能にすることにより、腸細胞鉄取り込みのヘプシジン介在の障害を迂回する。鉄療法に以前は不応答であったＩＲＩＤＡ患者における、ＳＦＰ及びシトレート化合物を含む併用療法の治療的な効能は、鉄欠乏、貧血、及び／または高いヘプシジンレベルを患う多様な患者を処置するための、かかる併用療法の力量を実証している。
【００７３】
前述した発明は、理解を明確にするための説明及び例示として、幾つか詳細に記載されているが、本明細書の教示内容を考慮すれば、添付の特許請求の範囲の精神または範囲を逸脱することなく、特定の変更及び修飾がなされてもよいということが、当業者には容易に明白となるだろう。
【図１】
2019501184.tif 000008
【図２】
2019501184.tif 000009
【図３Ａ】
2019501184.tif 000010
【図３Ｂ】
2019501184.tif 000011
【図４】
2019501184.tif 000012
【図５】
2019501184.tif 000013
【国際調査報告】
2019501184.tif 000014
2019501184.tif 000015
2019501184.tif 000016