【手続補正書】
【提出日】平成18年12月26日(2006.12.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｆｌｔ４リガンドタンパク質と哺乳類生物の血管内皮細胞で発現されるＦｌｔ４との結合を阻害し、それによりＦｌｔ４によって媒介される該血管内皮細胞の増殖を阻害するのに有効な化合物を含んでなる、悪性腫瘍に隣接する血管の内皮細胞におけるＦｌｔ４受容体チロシンキナーゼの発現によって特徴づけられる腫瘍性疾患の治療に用いられる医薬組成物であって、該化合物が、
（ａ）抗Ｆｌｔ４抗体、その抗原結合断片、または抗Ｆｌｔ４抗体の抗原結合断片を含んでなるポリペプチド；
（ｂ）可溶性Ｆｌｔ４断片を含んでなるポリペプチド（この断片およびポリペプチドはＦｌｔ４リガンドと結合し得る）；
（ｃ）脊椎動物血管内皮増殖因子Ｃ（ＶＥＧＦ−Ｃ）前駆ポリペプチドの断片を含んでなるポリペプチド（このポリペプチドおよび断片は天然の宿主細胞で発現されるＦｌｔ４と結合するが、これを刺激することはできない）；
（ｄ）脊椎動物血管内皮増殖因子Ｄ（ＶＥＧＦ−Ｄ）前駆ポリペプチドの断片を含んでなるポリペプチド（このポリペプチドおよび断片は天然の宿主細胞で発現されるＦｌｔ４と結合するが、これを刺激することはできない）；
（ｅ）その抗原結合断片を含んでなる抗ＶＥＧＦ−Ｃ抗体またはポリペプチド；
（ｆ）その抗原結合断片を含んでなる抗ＶＥＧＦ−Ｄ抗体またはポリペプチド；
（ｇ）抗腫瘍薬と複合化したヒトプレプロＶＥＧＦ−ＣまたはヒトプレプロＶＥＧＦ−ＤのＦｌｔ４結合断片を含んでなる、ポリペプチド；および
（ｈ）Ｆｌｔ４と特異的に結合する抗原結合ドメインと、リンパ系内皮には実質的に存在しない血管内皮マーカー抗原と特異的に結合する抗原結合ドメインとを含む、二重特異性抗体またはその断片
からなる群から選択される構成要素を含んでなる、医薬組成物。
【請求項２】
腫瘍性疾患が、癌腫、扁平上皮癌、リンパ腫、黒色腫および肉腫からなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
腫瘍性疾患が、扁平上皮癌である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
腫瘍性疾患が、血管内皮細胞におけるＦｌｔ４の発現によって特徴づけられる乳癌である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項５】
哺乳類生物が、ヒトである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
化合物が、二重特異性抗体またはその断片を含んでなり、該抗体または断片が、Ｆｌｔ４と特異的に結合する抗原結合ドメインと、リンパ系内皮には実質的に存在しない血管内皮マーカー抗原と特異的に結合する抗原結合ドメインとを含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
血管内皮マーカー抗原が、ＰＡＬ−Ｅ、ＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ−２、Ｔｉｅ、エンドグリン、およびフォン・ビルブラント因子からなる群から選択される、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
化合物が、可溶性Ｆｌｔ４断片を含んでなるポリペプチド（この断片およびポリペプチドはＦｌｔ４リガンドと結合し得る）を含んでなる、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
化合物が、抗Ｆｌｔ４抗体、その抗原結合断片、または抗Ｆｌｔ４抗体の抗原結合断片を含んでなるポリペプチドを含んでなる、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
抗Ｆｌｔ４抗体またはその断片が、ヒト化抗体またはその断片である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
化合物が、複合化した抗腫瘍薬をさらに含んでなる、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
化合物が、検出可能な標識をさらに含んでなる、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
組成物が、医薬上許容される希釈剤、アジュバントまたは担体媒質をさらに含んでなる、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
脊椎生物由来の組織の腫瘍のイメージング方法であって、
（ａ）腫瘍を含むと疑いがある脊椎生物組織と、Ｆｌｔ４結合化合物を含んでなる組成物とをイン・ビトロにおいて接触させ；
（ｂ）その組織において細胞に結合したＦｌｔ４結合化合物を検出し；さらに
（ｃ）Ｆｌｔ４結合化合物が結合した血管内皮細胞を同定することにより固形腫瘍を造画し、Ｆｌｔ４を発現する血管が組織における腫瘍の存在および位置に相関している
工程を含んでなり、該Ｆｌｔ４結合化合物が、
（ｉ）抗Ｆｌｔ４抗体、その抗原結合断片、または抗Ｆｌｔ４抗体の抗原結合断片を含んでなるポリペプチド；
（ｉｉ）Ｆｌｔ４と特異的に結合する抗原結合ドメインと、リンパ系内皮には実質的に存在しない血管内皮マーカー抗原と特異的に結合する抗原結合ドメインとを含んでなる、二重特異性抗体またはその断片；および
（ｉｉｉ）可溶性Ｆｌｔ４断片を含んでなるポリペプチド（この断片およびポリペプチドはＦｌｔ４リガンドと結合し得る）
からなる群から選択される構成要素を含んでなる、方法。
【請求項１５】
化合物が、検出可能な標識を結合してさらに含んでなる、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
化合物が、二重特異性抗体であり、血管内皮マーカー抗原がＰＡＬ−Ｅ、ＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ−２、Ｔｉｅ、エンドグリン、およびフォン・ビルブラント因子からなる群から選択される、請求項１４または１５に記載の方法。
【請求項１７】
腫瘍内皮細胞の変化によって特徴づけられる疾病のスクリーニングに用いられる組成物の製造のためのＦｌｔ４受容体チロシンキナーゼと特異的に結合する化合物の使用であって、スクリーニングが、
（ａ）腫瘍内皮細胞の変化によって特徴づけられる病状にあると疑われる脊椎生物から採取した組織サンプルを、その生物の細胞によって発現されたＦｌｔ４受容体チロシンキナーゼと特異的に結合する化合物を含んでなる組成物に曝し；
（ｂ）その組織サンプルを洗浄し；さらに
（ｃ）組織サンプルにおいて該化合物の存在、量または分布を検出することによって疾病をスクリーニングし、血管内皮細胞におけるＦｌｔ４発現が、腫瘍内皮細胞の変化によって特徴づけられる疾病のマーカーとして同定される
工程を含んでなり、Ｆｌｔ４受容体チロシンキナーゼと特異的に結合する化合物が、
（ｉ）抗Ｆｌｔ４抗体または抗Ｆｌｔ４抗体の抗原結合断片を含んでなるポリペプチド；
（ｉｉ）脊椎動物血管内皮増殖因子Ｃ（ＶＥＧＦ−Ｃ）前駆ポリペプチドの断片を含んでなるポリペプチド（このポリペプチドおよび断片は天然の宿主細胞で発現されるＦｌｔ４と結合するが、これを刺激することはできない）；
（ｉｉｉ）脊椎動物血管内皮増殖因子Ｄ（ＶＥＧＦ−Ｄ）前駆ポリペプチドの断片を含んでなるポリペプチド（このポリペプチドおよび断片は天然の宿主細胞で発現されるＦｌｔ４と結合するが、これを刺激することはできない）；
（ｉｖ）Ｆｌｔ４と特異的に結合する抗原結合ドメインと、リンパ系内皮には実質的に存在しない血管内皮マーカー抗原と特異的に結合する抗原結合ドメインとを含んでなる、二重特異性抗体またはその断片；および
（ｖ）可溶性Ｆｌｔ４断片を含んでなるポリペプチド（この断片およびポリペプチドはＦｌｔ４リガンドと結合し得る）
からなる群から選択される構成要素を含んでなる、使用。
【請求項１８】
組成物が、血管内皮マーカーと特異的に結合する第２の化合物さらに含んでなり、かつ、スクリーニングがＦｌｔ４に結合する化合物と腫瘍内皮細胞に結合した第２の化合物とを検出して、Ｆｌｔ４および血管内皮マーカーの双方を発現する内皮細胞の存在、量または分布を求めることを含んでなる、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
組織が、ヒト組織を含んでなる、請求項１４〜１８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２０】
哺乳類の腫瘍内皮細胞を検出に用いられる組成物の生産のための哺乳類Ｆｌｔ４受容体チロシンキナーゼ（Ｆｌｔ４）と特異的に結合する化合物の使用であって、該化合物が
（ａ）抗Ｆｌｔ４抗体、その抗原結合断片、または抗Ｆｌｔ４抗体の抗原結合断片を含んでなるポリペプチド；
（ｂ）脊椎動物血管内皮増殖因子Ｃ（ＶＥＧＦ−Ｃ）前駆ポリペプチドの断片を含んでなるポリペプチド（このポリペプチドおよび断片は天然の宿主細胞で発現されるＦｌｔ４と結合するが、これを刺激することはできない）；
（ｃ）脊椎動物血管内皮増殖因子Ｄ（ＶＥＧＦ−Ｄ）前駆ポリペプチドの断片を含んでなるポリペプチド（このポリペプチドおよび断片は天然の宿主細胞で発現されるＦｌｔ４と結合するが、これを刺激することはできない）；
（ｄ）Ｆｌｔ４と特異的に結合する抗原結合ドメインと、リンパ系内皮には実質的に存在しない血管内皮マーカー抗原と特異的に結合する抗原結合ドメインとを含んでなる、二重特異性抗体またはその断片；および
（ｅ）可溶性Ｆｌｔ４断片を含んでなるポリペプチド（この断片およびポリペプチドはＦｌｔ４リガンドと結合し得る）
からなる群から選択される構成要素を含んでなる、使用。
【請求項２１】
組成物が、血管内皮マーカーと特異的に結合する第２の化合物をさらに含んでなり、かつ、検出が腫瘍内皮細胞と結合した該化合物および該第２の化合物を検出することを含んでなる、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
血管内皮マーカー抗原が、ＰＡＬ−Ｅ、ＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ−２、Ｔｉｅ、エンドグリン、およびフォン・ビルブラント因子からなる群から選択される、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
Ｆｌｔ４結合化合物が、抗Ｆｌｔ４抗体、その抗原結合断片、または抗Ｆｌｔ４抗体の抗原結合断片を含んでなるポリペプチドである、請求項１４〜２２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２４】
抗Ｆｌｔ４抗体またはその断片が、ヒト化抗体またはその断片である、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
Ｆｌｔ４結合化合物が、二重特異性抗体またはその断片を含んでなり、該抗体または断片が、Ｆｌｔ４と特異的に結合する抗原結合ドメインと、リンパ系内皮には実質的に存在しない血管内皮マーカー抗原と特異的に結合する抗原結合ドメインとを含む、請求項１４〜２２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２６】
組成物が、リンパ系内皮には実質的に存在しない血管内皮マーカーと特異的に結合する第２の化合物をさらに含んでなり、かつ、スクリーニング、イメージング、または検出がＦｌｔ４結合化合物および第二の化合物の双方を結合した血管を同定することを含んでなり、Ｆｌｔ４結合化合物および第二の化合物の双方が結合した血管が、組織における腫瘍の存在および位置に相関している、請求項１４〜２２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２７】
血管内皮マーカー抗原が、ＰＡＬ−Ｅ、ＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ−２、Ｔｉｅ、エンドグリン、およびフォン・ビルブラント因子からなる群から選択される、請求項２５または２６に記載の使用。
【請求項２８】
悪性腫瘍と隣接するＦｌｔ４発現血管によって特徴づけられる悪性腫瘍の診断スクリーニング、イメージングまたは治療のための医薬の製造における、Ｆｌｔ４受容体チロシンキナーゼと結合する化合物の使用であって、該化合物が、
（ａ）抗Ｆｌｔ４抗体、その抗原結合断片、または抗Ｆｌｔ４抗体の抗原結合断片を含んでなるポリペプチド；
（ｂ）可溶性Ｆｌｔ４断片を含んでなるポリペプチド（この断片およびポリペプチドはＦｌｔ４リガンドと結合し得る）；
（ｃ）脊椎動物血管内皮増殖因子Ｃ（ＶＥＧＦ−Ｃ）前駆ポリペプチドの断片を含んでなるポリペプチド（このポリペプチドおよび断片は天然の宿主細胞で発現されるＦｌｔ４と結合するが、これを刺激することはできない）；
（ｄ）脊椎動物血管内皮増殖因子Ｄ（ＶＥＧＦ−Ｄ）前駆ポリペプチドの断片を含んでなるポリペプチド（このポリペプチドおよび断片は天然の宿主細胞で発現されるＦｌｔ４と結合するが、これを刺激することはできない）；
（ｅ）その抗原結合断片を含んでなる抗ＶＥＧＦ−Ｃ抗体またはポリペプチド；
（ｆ）その抗原結合断片を含んでなる抗ＶＥＧＦ−Ｄ抗体またはポリペプチド；
（ｇ）抗腫瘍薬と複合化したヒトプレプロＶＥＧＦ−ＣまたはヒトプレプロＶＥＧＦ−ＤのＦｌｔ４結合断片を含んでなる、ポリペプチド；および
（ｈ）Ｆｌｔ４と特異的に結合する抗原結合ドメインと、リンパ系内皮には実質的に存在しない血管内皮マーカー抗原と特異的に結合する抗原結合ドメインとを含んでなる、二重特異性抗体またはその断片
からなる群から選択される構成要素を含んでなる、使用。
【請求項２９】
化合物が、抗ＶＥＧＦ−Ｃもしくは抗ＶＥＧＦ−Ｄ抗体またはその抗原結合部位を含んでなるポリペプチドを含んでなる、請求項２８に記載の使用。
【請求項３０】
化合物が、抗腫瘍薬と複合化したヒトプレプロＶＥＧＦ−ＣまたはヒトプレプロＶＥＧＦ−ＤのＦｌｔ４結合断片を含んでなるポリペプチドを含んでなる、請求項２８に記載の使用。
【請求項３１】
Ｆｌｔ４およびリンパ系内皮には実質的に存在しない血管内皮マーカー抗原と結合する、二重特異性抗体またはその断片。
【請求項３２】
血管内皮マーカー抗原が、ＰＡＬ−Ｅ、ＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ−２、Ｔｉｅ、エンドグリン、およびフォン・ビルブラント因子からなる群から選択される、請求項３１に記載の二重特異性抗体またはその断片。
【請求項３３】
血管内皮マーカー抗原が、ＰＡＬ−Ｅである、請求項３２に記載の二重特異性抗体またはその断片。
【請求項３４】
血管内皮マーカー抗原が、ＶＥＧＦＲ−１である、請求項３２に記載の二重特異性抗体またはその断片。
【請求項３５】
血管内皮マーカー抗原が、ＶＥＧＦＲ−２である、請求項３２に記載の二重特異性抗体またはその断片。
【請求項３６】
血管内皮マーカー抗原が、Ｔｉｅである、請求項３２に記載の二重特異性抗体またはその断片。
【請求項３７】
血管内皮マーカー抗原が、エンドグリンである、請求項３２に記載の二重特異性抗体またはその断片。
【請求項３８】
血管内皮マーカー抗原が、フォン・ビルブラント因子である、請求項３２に記載の二重特異性抗体またはその断片。
【請求項３９】
細胞傷害性薬剤を複合化してさらに含んでなる、請求項３１〜３８のいずれか一項に記載の二重特異性抗体またはその断片。
【請求項４０】
細胞傷害性薬剤が、植物毒、細菌または真菌毒、放射性同位元素、抗代謝剤、アルキル化剤、有糸分裂阻害剤、およびＤＮＡインタカレート剤からなる群から選択される、請求項３９に記載の二重特異性抗体またはその断片。
【請求項４１】
プロドラッグを複合化してさらに含んでなる、請求項３１〜３８のいずれか一項に記載の二重特異性抗体またはその断片。
【請求項４２】
プロドラッグが、ペントサン、スラミン、およびフマギリン類似体からなる群から選択される、請求項４１に記載の二重特異性抗体またはその断片。
【請求項４３】
二重特異性抗体が、ヒト抗体である、請求項３１〜４２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４４】
二重特異性抗体が、ヒト化抗体である、請求項３１〜４２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４５】
二重特異性抗体が、Ｆａｂ断片を含んでなる、請求項３１〜４２のいずれか一項に記載の二重特異性抗体またはその断片。
【請求項４６】
二重特異性抗体が、単一鎖Ｆｖ抗体断片を含んでなる、請求項３１〜４２のいずれか一項に記載の二重特異性抗体またはその断片。
【請求項４７】
二重特異性抗体が、Ｆ（ａｂ）２断片を含んでなる、請求項３１〜４２のいずれか一項に記載の二重特異性抗体またはその断片。
【請求項４８】
請求項３１〜４７のいずれか一項に記載の二重特異性抗体またはその断片と場合によっては医薬上許容される希釈剤、アジュバントまたは担体媒質とを含んでなる、医薬組成物。