【手続補正書】
【提出日】平成19年11月2日(2007.11.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルツハイマー病（「ＡＤ」）の診断を補助する方法であって、該方法は、
個体からの生物学的流体サンプル中の少なくとも１種類のＡＤ診断バイオマーカーの測定レベルを、該バイオマーカーの基準レベルと比較する工程を包含し、ここで、該ＡＤ診断バイオマーカーは、ＧＣＳＦ；ＩＦＮ−ｇ；ＩＧＦＢＰ−１；ＢＭＰ−６；ＢＭＰ−４；エオタキシン−２；ＩＧＦＢＰ−２；ＴＡＲＣ；ＲＡＮＴＥＳ；ＡＮＧ；ＰＡＲＣ；Ａｃｒｐ３０；ＡｇＲＰ（ＡＲＴ）；ＴＩＭＰ−１；ＴＩＭＰ−２；ＩＣＡＭ−１；ＴＲＡＩＬ  Ｒ３；ｕＰＡＲ；ＩＧＦＢＰ−４；ＬＥＰＴＩＮ（ＯＢ）；ＰＤＧＦ−ＢＢ；ＥＧＦ；ＢＤＮＦ；ＮＴ−３；ＮＡＰ−２；ＩＬ−１ｒａ；ＭＳＰ−ａ；ＳＣＦ；ＴＧＦ−ｂ３；ＴＮＦ−ｂ；ＭＩＰ−１ｄ；ＩＬ−３；ＦＧＦ−６；ＩＬ−６Ｒ；ｓＴＮＦ  ＲＩＩ；ＡＸＬ；ｂＦＧＦ；ＦＧＦ−４；ＣＮＴＦ；ＭＣＰ−１；ＭＩＰ−１ｂ；ＴＰＯ；ＶＥＧＦ−Ｂ；ＩＬ−８；ＦＡＳ；ＥＧＦ−Ｒからなる群から選択される、方法。
【請求項２】
前記ＡＤ診断バイオマーカーが、塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）；ＢＢホモダイマー血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ−ＢＢ）；脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）；上皮成長因子（ＥＧＦ）、線維芽細胞成長因子６（ＦＧＦ−６）、インターロイキン−３（ＩＬ−３）、可溶性インターロイキン−６レセプター（ｓＩＬ−６Ｒ）、レプチン（ｏｂとしても公知である）、マクロファージ炎症性タンパク質−１δ（ＭＩＰ−１δ）、マクロファージ刺激タンパク質α鎖（ＭＳＰ−α）、ニューロトロフィン−３（ＮＴ−３）、好中球活性化ペプチド−２（ＮＡＰ−２）、ＲＡＮＴＥＳ、可溶性腫瘍壊死因子レセプター−２（ｓＴＮＦ  ＲＩＩ）、幹細胞因子（ＳＣＦ）、トロンボポイエチン（ＴＰＯ）、組織性メタロプロテアーゼインヒビタ−１（ＴＩＭＰ−１）、組織性メタロプロテアーゼインヒビタ−２（ＴＩＭＰ−２）、トランスフォーミング増殖因子−β３（ＴＧＦ−β３）、および腫瘍壊死因子β（ＴＮＦ−β）からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ＡＤ診断マーカーが、ＢＤＮＦ、ｓＩＬ−６Ｒ、ＩＬ−８、レプチン、ＭＩＰ−１δ、ＰＤＧＦ−ＢＢおよびＴＩＭＰ−１からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記ＡＤ診断マーカーが、ｓＩＬ−６Ｒ、ＩＬ−８およびＴＩＭＰ−１からなる群から選択される、請求項に３記載の方法。
【請求項５】
前記ＡＤ診断マーカーが、ＢＤＮＦ、ＭＩＰ−１δ、およびＴＩＭＰ−１からなる群から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
前記ＡＤ診断マーカーが、ＢＤＮＦ、ＰＤＧＦ−ＢＢ、レプチンおよびＲＡＮＴＥＳからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
少なくとも２種類のＡＤ診断バイオマーカーの測定レベルを、該バイオマーカー類の基準レベルと比較する工程を包含する、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記少なくとも２種類のＡＤ診断バイオマーカーの一つがレプチンである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記少なくとも２種類のＡＤ診断バイオマーカーの一つがＢＤＮＦである、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記ＡＤ診断バイオマーカーが、ＢＤＮＦ、ＰＤＧＦ−ＢＢ、レプチンおよびＲＡＮＴＥＳからなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
少なくとも３種類のＡＤ診断バイオマーカーの測定レベルを、該バイオマーカー類の基準レベルと比較する工程を包含する、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
少なくとも４種類のＡＤ診断バイオマーカーの測定レベルを、該バイオマーカー類の基準レベルと比較する工程を包含する、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
少なくともＢＤＮＦ、ＰＤＧＦ−ＢＢ、レプチンおよびＲＡＮＴＥＳの測定レベルを前記バイオマーカー類の基準レベルと比較する工程を包含する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記測定値と各測定ＡＤ診断バイオマーカーの基準値とを比較する工程が、該測定値と該基準値との倍数差を計算する工程を包含する、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
測定した各ＡＤ診断バイオマーカーの倍数差を最小倍数差の値と比較する工程をさらに包含する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
アルツハイマー病（「ＡＤ」）の診断を補助する方法であって、該方法は、
個体からの生物学的流体サンプル中の少なくとも４種類のＡＤ診断バイオマーカーの測定レベルを、各ＡＤ診断バイオマーカーの基準レベルと比較する工程を包含し、該バイオマーカーはＢＤＮＦ、ＰＤＧＦ−ＢＢ、レプチンおよびＲＡＮＴＥＳを含む、方法。
【請求項１７】
ＢＤＮＦがＢＤＮＦの基準レベルと比較して少なくとも約２０％減少する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
レプチンがレプチンの基準レベルと比較して少なくとも約２５％減少する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
ＲＡＮＴＥＳがＲＡＮＴＥＳの基準レベルと比較して少なくとも約１６％減少する、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
ＰＤＧＦ−ＢＢが正常個体におけるＰＤＧＦ−ＢＢの基準レベルと比較して少なくとも約８５％減少し、その減少が重度ＡＤと関連している、請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
前記生物学的流体サンプルが末梢生物学的流体サンプルである、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
前記末梢生物学的流体サンプルが血液、血清または血漿である、請求項１６または請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記生物学的流体サンプルにおける前記ＡＤバイオマーカーの測定レベルを得る工程をさらに包含する、請求項１または請求項１６に記載の方法。
【請求項２４】
アルツハイマー病（ＡＤ）患者におけるＡＤの進行をモニタリングすることを補助するための方法であって、該方法は：
個体からの生物学的流体サンプル中の少なくとも１種類のＡＤ診断バイオマーカーの測定レベルを、該バイオマーカーの基準レベルと比較する工程を包含し、ここで、該ＡＤ診断バイオマーカーが、ＧＣＳＦ；ＩＦＮ−ｇ；ＩＧＦＢＰ−１；ＢＭＰ−６；ＢＭＰ−４；エオタキシン−２；ＩＧＦＢＰ−２；ＴＡＲＣ；ＲＡＮＴＥＳ；ＡＮＧ；ＰＡＲＣ；Ａｃｒｐ３０；ＡｇＲＰ（ＡＲＴ）；ＴＩＭＰ−１；ＴＩＭＰ−２；ＩＣＡＭ−１；ＴＲＡＩＬ  Ｒ３；ｕＰＡＲ；ＩＧＦＢＰ−４；ＬＥＰＴＩＮ（ＯＢ）；ＰＤＧＦ−ＢＢ；ＥＧＦ；ＢＤＮＦ；ＮＴ−３；ＮＡＰ−２；ＩＬ−１ｒａ；ＭＳＰ−ａ；ＳＣＦ；ＴＧＦ−ｂ３；ＴＮＦ−ｂ；ＭＩＰ−１ｄ；ＩＬ−３；ＦＧＦ−６；ＩＬ−６Ｒ；ｓＴＮＦ  ＲＩＩ；；ＡＸＬ；ｂＦＧＦ；ＦＧＦ−４；ＣＮＴＦ；ＭＣＰ−１；ＭＩＰ−１ｂ；ＴＰＯ；ＶＥＧＦ−Ｂ；ＩＬ−８；ＦＡＳ；ＥＧＦ−Ｒからなる群から選択される、方法。
【請求項２５】
前記ＡＤ診断バイオマーカーが、塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）；ＢＢホモダイマー血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ−ＢＢ）；脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）；上皮成長因子（ＥＧＦ）、線維芽細胞成長因子６（ＦＧＦ−６）、インターロイキン−３（ＩＬ−３）、可溶性インターロイキン−６レセプター（ｓＩＬ−６Ｒ）、レプチン（ｏｂとしても公知である）、マクロファージ炎症性タンパク質−１δ（ＭＩＰ−１δ）、マクロファージ刺激タンパク質α鎖（ＭＳＰ−α）、ニューロトロフィン−３（ＮＴ−３）、好中球活性化ペプチド−２（ＮＡＰ−２）、ＲＡＮＴＥＳ、可溶性腫瘍壊死因子レセプター−２（ｓＴＮＦ  ＲＩＩ）、幹細胞因子（ＳＣＦ）、トロンボポイエチン（ＴＰＯ）、組織性メタロプロテアーゼインヒビタ−１（ＴＩＭＰ−１）、組織性メタロプロテアーゼインヒビタ−２（ＴＩＭＰ−２）、トランスフォーミング増殖因子−β３（ＴＧＦ−β３）、および腫瘍壊死因子β（ＴＮＦ−β）からなる群から選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記ＡＤ診断マーカーが、ＢＤＮＦ、ＰＤＧＦ−ＢＢ、レプチンおよびＲＡＮＴＥＳからなる群から選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
前記ＡＤ診断マーカーがレプチンである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
前記生物学的流体サンプル中のレプチンのレベルを測定し、それによってレプチンの前記測定値を得る工程をさらに包含する、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記基準値が、過去のある時点で同一ＡＤ患者からの生物学的流体サンプルから得られた値である、請求項２４に記載の方法。
【請求項３０】
前記生物学的流体サンプルが末梢生物学的流体サンプルである、請求項２４記載の方法。
【請求項３１】
個体のアルツハイマー病（ＡＤ）を層化することを補助するための方法であって、該方法は、
該患者からの生物学的流体サンプル中の脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）およびＢＢホモダイマー血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ−ＢＢ）のレベルの測定値を、ＢＤＮＦおよびＰＤＧＦ−ＢＢの基準値と比較する工程を包含する、方法。
【請求項３２】
前記生物学的流体サンプルが、血液、血清または血漿を含む末梢液体サンプルである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
レプチンおよびＲＡＮＴＥＳレベルの測定値をレプチンおよびＲＡＮＴＥＳの基準値と比較する工程をさらに包含し、ここで、ＢＤＮＦ、ＰＤＧＦ−ＢＢ、レプチンおよびＲａｎｔｅｓの基準値が、ＭＭＳＥスコア２５〜２８を有する個体群からのサンプルで得られたものであり、ここで、レプチンおよびＰＤＧＦ−ＢＢレベルが増加し、さらにＢＤＮＦおよびＲＡＮＴＥＳレベルが実質的に同レベルであると、ＭＭＳＥスコア２０−２５によって示されるような軽度ＡＤであると示される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
レプチンおよびＲＡＮＴＥＳレベルの測定値をレプチンおよびＲａｎｔｅｓの基準値と比較する工程をさらに包含し、ここで、ＢＤＮＦ、ＰＤＧＦ−ＢＢ、レプチンおよびＲａｎｔｅｓの基準値は、ＭＭＳＥスコア２０−２５を有する個体群からのサンプルで得られたものであり、ここで、Ｒａｎｔｅｓ、ＢＤＮＦおよびＰＤＧＦレベルが減少し、さらにレプチンレベルが実質的に同レベルであると、ＭＭＳＥスコア１０−２０によって示されるような中程度ＡＤであると示される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
アルツハイマー病処置のための候補因子を同定する方法であって、該方法は：
有望な候補因子をＡＤバイオマーカーを調節する活性についてアッセイする工程を包含し、該ＡＤバイオマーカーは、ＧＣＳＦ；ＩＦＮ−ｇ；ＩＧＦＢＰ−１；ＢＭＰ−６；ＢＭＰ−４；エオタキシン−２；ＩＧＦＢＰ−２；ＴＡＲＣ；ＲＡＮＴＥＳ；ＡＮＧ；ＰＡＲＣ；Ａｃｒｐ３０；ＡｇＲＰ（ＡＲＴ）；ＴＩＭＰ−１；ＴＩＭＰ−２；ＩＣＡＭ−１；ＴＲＡＩＬ  Ｒ３；ｕＰＡＲ；ＩＧＦＢＰ−４；ＬＥＰＴＩＮ（ＯＢ）；ＰＤＧＦ−ＢＢ；ＥＧＦ；ＢＤＮＦ；ＮＴ−３；ＮＡＰ−２；ＩＬ−１ｒａ；ＭＳＰ−ａ；ＳＣＦ；ＴＧＦ−ｂ３；ＴＮＦ−ｂ；ＭＩＰ−１ｄ；ＩＬ−３；ＦＧＦ−６；ＩＬ−６Ｒ；ｓＴＮＦ
ＲＩＩ；ＡＸＬ；ｂＦＧＦ；ＦＧＦ−４；ＣＮＴＦ；ＭＣＰ−１；ＭＩＰ−１ｂ；ＴＰＯ；ＶＥＧＦ−Ｂ；ＩＬ−８；ＦＡＳ；ＥＧＦ−Ｒからなる群から選択される、方法。
【請求項３６】
前記ＡＤバイオマーカーが、塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）、ＢＢホモダイマー血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ−ＢＢ）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、上皮成長因子（ＥＧＦ）、線維芽細胞成長因子６（ＦＧＦ−６）、インターロイキン−３（ＩＬ−３）、可溶性インターロイキン−６レセプター（ｓＩＬ−６Ｒ）、レプチン（ｏｂとしても公知である）、マクロファージ炎症性タンパク質−１δ（ＭＩＰ−１δ）、マクロファージ刺激タンパク質α鎖（ＭＳＰ−α）、ニューロトロフィン−３（ＮＴ−３）、好中球活性化ペプチド−２（ＮＡＰ−２）、ＲＡＮＴＥＳ、可溶性腫瘍壊死因子レセプター−２（ｓＴＮＦ  ＲＩＩ）、幹細胞因子（ＳＣＦ）、トロンボポイエチン（ＴＰＯ）、組織性メタロプロテアーゼインヒビタ−１（ＴＩＭＰ−１）、組織性メタロプロテアーゼインヒビタ−２（ＴＩＭＰ−２）、トランスフォーミング増殖因子−β３（ＴＧＦ−β３）、および腫瘍壊死因子β（ＴＮＦ−β）からなる群から選択される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
有望な候補因子を、ＡＤバイオマーカーのセットを調節する活性についてアッセイする工程を包含し、ここで、該セットがＢＤＮＦ、ＰＤＧＦ−ＢＢ、レプチンおよびＲＡＮＴＥＳを含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
前記アッセイする工程がｉｎ  ｖｉｖｏで行われる、請求項３５に記載の方法。
【請求項３９】
キットであって、該キットは：
少なくとも１種類のＡＤ診断バイオマーカーに対して特異的な少なくとも１種類の試薬であって、ここで該少なくとも１種類のＡＤ診断バイオマーカーが、ＧＣＳＦ；ＩＦＮ−ｇ；ＩＧＦＢＰ−１；ＢＭＰ−６；ＢＭＰ−４；エオタキシン−２；ＩＧＦＢＰ−２；ＴＡＲＣ；ＲＡＮＴＥＳ；ＡＮＧ；ＰＡＲＣ；Ａｃｒｐ３０；ＡｇＲＰ（ＡＲＴ）；ＴＩＭＰ−１；ＴＩＭＰ−２；ＩＣＡＭ−１；ＴＲＡＩＬ  Ｒ３；ｕＰＡＲ；ＩＧＦＢＰ−４；ＬＥＰＴＩＮ（ＯＢ）；ＰＤＧＦ−ＢＢ；ＥＧＦ；ＢＤＮＦ；ＮＴ−３；ＮＡＰ−２；ＩＬ−１ｒａ；ＭＳＰ−ａ；ＳＣＦ；ＴＧＦ−ｂ３；ＴＮＦ−ｂ；ＭＩＰ−１ｄ；ＩＬ−３；ＦＧＦ−６；ＩＬ−６Ｒ；ｓＴＮＦ  ＲＩＩ；；ＡＸＬ；ｂＦＧＦ；ＦＧＦ−４；ＣＮＴＦ；ＭＣＰ−１；ＭＩＰ−１ｂ；ＴＰＯ；ＶＥＧＦ−Ｂ；ＩＬ−８；ＦＡＳ；ＥＧＦ−Ｒからなる群から選択される、試薬、および
請求項１記載の方法を実施するための指示書
を含む、キット。
【請求項４０】
前記ＡＤ診断バイオマーカーが、塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）、ＢＢホモダイマー血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ−ＢＢ）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）；上皮成長因子（ＥＧＦ）、線維芽細胞成長因子６（ＦＧＦ−６）、インターロイキン−３（ＩＬ−３）、可溶性インターロイキン−６レセプター（ｓＩＬ−６Ｒ）、レプチン（ｏｂとしても公知である）、マクロファージ炎症性タンパク質−１δ（ＭＩＰ−１δ）、マクロファージ刺激タンパク質α鎖（ＭＳＰ−α）、ニューロトロフィン−３（ＮＴ−３）、好中球活性化ペプチド−２（ＮＡＰ−２）、ＲＡＮＴＥＳ、可溶性腫瘍壊死因子レセプター−２（ｓＴＮＦ  ＲＩＩ）、幹細胞因子（ＳＣＦ）、トロンボポイエチン（ＴＰＯ）、組織性メタロプロテアーゼインヒビタ−１（ＴＩＭＰ−１）、組織性メタロプロテアーゼインヒビタ−２（ＴＩＭＰ−２）、トランスフォーミング増殖因子−β３（ＴＧＦ−β３）、腫瘍壊死因子β（ＴＮＦ−β）からなる群から選択される、請求項３９に記載のキット。
【請求項４１】
少なくとも２種類のＡＤ診断マーカーの各々に特異的な少なくとも１種類の試薬を含む、請求項３９に記載のキット。
【請求項４２】
少なくとも３種類のＡＤ診断マーカーの各々に特異的な少なくとも１種類の試薬を含む、請求項３９に記載のキット。
【請求項４３】
少なくとも４種類のＡＤ診断マーカーの各々に特異的な少なくとも１種類の試薬を含む、請求項３９に記載のキット。
【請求項４４】
前記ＡＤ診断マーカーが、ＢＤＮＦ、ＰＤＧＦ−ＢＢ、レプチンおよびＲＡＮＴＥＳからなる群から選択される、請求項４１、請求項４２または請求項４３のいずれか１項に記載のキット。
【請求項４５】
前記ＡＤ診断バイオマーカーに特異的な試薬が、該ＡＤ診断バイオマーカーに特異的な抗体、またはそのフラグメントである、請求項４４に記載のキット。
【請求項４６】
サンプルの特性を測定するバイオマーカーに特異的な少なくとも１種類の試薬をさらに含む、請求項３９に記載のキット。
【請求項４７】
ＡＤ診断バイオマーカーのセット中の、各ＡＤ診断バイオマーカーに特異的な少なくとも１種類の試薬を結合して含む表面であって、ここで、該ＡＤ診断バイオマーカーのセットは、ＢＤＮＦ、ＰＤＧＦ−ＢＢ、レプチンおよびＲＡＮＴＥＳを含む、表面。
【請求項４８】
以下：
ａ．ＡＤ診断バイオマーカーのセット中の各ＡＤ診断バイオマーカーに特異的な少なくとも１種類の試薬であって、ここで、該ＡＤ診断バイオマーカーのセットがＢＤＮＦ、ＰＤＧＦ−ＢＢ、レプチンおよびＲＡＮＴＥＳからなる、試薬；および
ｂ．サンプル特性を測定するバイオマーカーに特異的な少なくとも１種類の試薬
を結合して含む、表面。
【請求項４９】
前記ＡＤ診断バイオマーカーに特異的な前記試薬が、該ＡＤ診断バイオマーカーに特異的な抗体、またはそのフラグメントである、請求項４７または請求項４８に記載の表面。
【請求項５０】
請求項４８または請求項４９の表面および個体からの末梢生物学的流体サンプルを含む、組み合わせ。
【請求項５１】
前記個体が少なくとも６０歳、６５歳、７０歳、７５歳、８０歳または８５歳である、請求項５０に記載の組み合わせ。
【請求項５２】
前記測定レベルを前記基準レベルと比較するための値を得る工程をさらに包含する、請求項１に記載の方法。
【請求項５３】
前記測定レベルを前記基準レベルと比較するための値を得る工程をさらに包含する、請求項１３に記載の方法。
【請求項５４】
請求項５２または請求項５３の方法によって得られた前記値を含む、コンピューター可読フォーマット。
【請求項５５】
ＢＤＮＦ、ＰＤＧＦ−ＢＢ、レプチンおよびＲＡＮＴＥＳを含む、ＡＤ診断バイオマーカーの基準値のセット。
【請求項５６】
ＡＤ診断バイオマーカーに特異的な試薬のセットであって、ここで、該バイオマーカーが、ＢＤＮＦ、ＰＤＧＦ−ＢＢ、レプチンおよびＲＡＮＴＥＳを含む、試薬のセット。