(57)【要約】  本発明は、ナロキソン、この薬学的に許容される塩又はこの誘導体を含有する安定な液体製剤を提供する。本発明は、本発明の液体製剤を、これを必要とする患者に鼻腔内投与することによって、オピオイド依存症、オピオイド過剰摂取及び先天性無痛無汗症を処置するための方法をさらに提供する。さらに、本発明は、本発明のナロキソン製剤を鼻腔内投与することによって、オピオイド依存症、オピオイド過剰摂取及び先天性無痛無汗症を処置する方法を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量のナロキソン、この薬学的に許容される塩又はこの誘導体、水、及びキレート化剤を含む液体スプレー製剤であって、等張剤又は緩衝液を含有しない液体スプレー製剤。
【請求項２】
鼻腔内投与のための、請求項１に記載の液体スプレー製剤。
【請求項３】
塩化ナトリウム、クエン酸、ベンジルアルコール又は塩化ベンザルコニウムを含有しない、請求項１に記載の液体スプレー製剤。
【請求項４】
アルコール、グリコール及びこれらの組合せからなる群から選択される共溶媒をさらに含み；
キレート化剤がエデト酸二ナトリウム二水和物である、
請求項１に記載の液体スプレー製剤。
【請求項５】
アルコールがエタノール（無水アルコール）であり、グリコールがプロピレングリコールである、請求項４に記載の液体スプレー製剤。
【請求項６】
約３．０〜約６．０のｐＨを有する、請求項１に記載の液体スプレー製剤。
【請求項７】
抗酸化剤をさらに含む、請求項１に記載の液体スプレー製剤。
【請求項８】
抗酸化剤がアスコルビン酸ナトリウムである、請求項７に記載の液体スプレー製剤。
【請求項９】
約１％〜約１６％ｗ／ｗのナロキソン、この薬学的に許容される塩又はこの誘導体；
約１０％〜約９９％ｗ／ｗの水；
約０．０００１％〜０．０５％ｗ／ｗのキレート化剤
を含む液体スプレー製剤であって、
等張剤又は緩衝液を含有せず、％ｗ／ｗが製剤に対してである、
液体スプレー製剤。
【請求項１０】
アルコールを含有しない、請求項９に記載の液体スプレー製剤。
【請求項１１】
ナロキソン、この薬学的に許容される塩又はこの誘導体が、約２％〜約１０％ｗ／ｗの濃度である、
請求項９に記載の液体スプレー製剤。
【請求項１２】
水が約８０％〜約９８％ｗ／ｗの濃度であり、共溶媒を含有しない、請求項９に記載の液体スプレー製剤。
【請求項１３】
水が約３５％〜約８５％ｗ／ｗの濃度であり、キレート化剤がエデト酸二ナトリウム二水和物であり、エタノール、プロピレングリコール及びこれらの組合せからなる群から選択される約２％〜約９０％ｗ／ｗの共溶媒をさらに含む、請求項９に記載の液体スプレー製剤。
【請求項１４】
共溶媒が、約２％〜約５０％ｗ／ｗの濃度のエタノールである、請求項１３に記載の液体スプレー製剤。
【請求項１５】
共溶媒が、約５％〜約１０％ｗ／ｗの濃度のプロピレングリコール及び約２％〜約５０％ｗ／ｗの濃度のエタノールの組合せである、請求項１３に記載の液体スプレー製剤。
【請求項１６】
共溶媒が、約２０％ｗ／ｗのエタノール及び約５％ｗ／ｗのプロピレングリコール、又は約５０％ｗ／ｗのエタノール及び約５％ｗ／ｗのプロピレングリコールの組合せである、請求項１３に記載の液体スプレー製剤。
【請求項１７】
共溶媒としてプロピレングリコールを約５％〜約１０％ｗ／ｗの濃度でさらに含み、キレート化剤がエデト酸二ナトリウム二水和物である、請求項９に記載の液体スプレー製剤。
【請求項１８】
経鼻スプレー装置で投与される、請求項１に記載の液体スプレー製剤。
【請求項１９】
経鼻スプレー装置が、約１２５μＬ〜１２７μＬの製剤を含む単一のリザーバーを有する、請求項１８に記載の液体スプレー製剤。
【請求項２０】
約１００μＬの製剤が、単回の作動で送達される、請求項１８に記載の液体スプレー製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ナロキソン、この薬学的に許容される塩又はこの誘導体を含有する液体スプレー製剤を対象とする。本発明は、ナロキソン、この薬学的に許容される塩又はこの誘導体を含有する液体スプレー製剤を、これを必要とする患者に投与することによって、オピオイド依存症、オピオイド過剰摂取及び先天性無痛無汗症を処置する方法をさらに対象とする。
【背景技術】
【０００２】
ナロキソンは以下の構造を有し、テバインから合成される：
【０００３】
【化１】
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【０００４】
ナロキソンは、オピオイドの効果を阻止する競合的μ−オピオイドアンタゴニストであるので、オピオイド依存症又は過剰摂取を患う患者を処置するために最も一般的に使用されている。ナロキソンは、錠剤又は舌下フィルムストリップ製剤としてＳｕｂｏｘｏｎｅ（登録商標）（Ｓｕｂｏｘｏｎｅは、Ｒｅｃｋｉｔｔ  Ｂｅｎｃｋｉｓｅｒ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ（ＵＫ）Ｌｉｍｉｔｅｄの登録商標である。）で現在入手可能である。Ｓｕｂｏｘｏｎｅ（登録商標）は、ブプレノルフィン及びナロキソンを４：１比で含有する。ナロキソンは、４．４２％ｗ／ｗの塩酸ナロキソン二水和物、保存料として０．０１％ｗ／ｗの塩化ベンザルコニウム（「ＢＫＣ」）、等張剤として０．７４％ｗ／ｗの塩化ナトリウム、及び安定化剤として０．２％ｗ／ｗのエデト酸二ナトリウム二水和物（「ＥＤＴＡ」）を含有する商標Ｎａｒｃａｎ（登録商標）（Ｎａｒｃａｎは、Ａｄａｐｔ  Ｐｈａｒｍａ  Ｏｐｅｒａｔｉｏｎｓ  Ｌｉｍｉｔｅｄ  ＬＬＣ、「Ａｄａｐｔ  Ｐｈａｒｍａ」の登録商標である。）下で水性経鼻スプレーとしても利用可能である。Ａｄａｐｔ  Ｐｈａｒｍａは、Ｎａｒｃａｎ（登録商標）４ミリグラムの経鼻スプレーについて米国食品医薬品局のオレンジブックに列挙されている米国特許第９，２１１，２５３号、同第９，４６８，７４７号及び同第９，５６１，１１７号を有する。これらの特許の各々は、等張剤を含有するナロキソン製剤を開示及び特許請求している。追加として、Ａｄａｐｔ  Ｐｈａｒｍａは、２ミリグラムのナロキソン経鼻スプレーについてオレンジブックに列挙されている米国特許第９，４８０，６４４号も有し、この特許は、等張剤も含有するナロキソン製剤を開示及び特許請求している。Ｉｎｄｉｖｉｏｒ、Ｉｎｃに譲渡された米国特許第９，１９２，５７０号及び同第９，２８９，４２５号は、緩衝液としてクエン酸及び抗微生物剤としてベンジルアルコールの両方を含有するナロキソン経鼻スプレーを開示及び特許請求している。
【０００５】
他のオピオイド依存症処置に関する１つの課題は、それらが常習性になり得ることである。しかしながら、ナロキソンは常習性であるとは思われず、患者は耐性を構築しない。
【０００６】
ナロキソンは、認知的無痛無汗症のための処置としても使用されてきた。認知的無痛無汗症は、患者が疼痛を感じることができない障害である。
【０００７】
ナロキソンは、経口的に、静脈内に、注射によって、又は鼻粘膜を介して投与することができる。ナロキソンは、非経口で投与された場合に低い平均血清半減期を有する。迅速な代謝は、反復投薬を必要とする又は用量間で患者に不快感を引き起こすことがある。経腸投与は、肝臓の初回通過代謝により低い生物学的利用能を有する。
【０００８】
したがって、現在利用可能な一部のナロキソン製剤がある一方で、物理的及び化学的に安定であることを含めて安定であるとともにナロキソン、この薬学的に許容される塩又はこの誘導体を含有する安全及び有効な液体スプレー製剤の必要がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許第９，２１１，２５３号明細書
【特許文献２】米国特許第９，４６８，７４７号明細書
【特許文献３】米国特許第９，５６１，１１７号明細書
【特許文献４】米国特許第９，４８０，６４４号明細書
【特許文献５】米国特許第９，１９２，５７０号明細書
【特許文献６】米国特許第９，２８９，４２５号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（発明の要旨）
本発明の液体スプレー製剤は、鼻腔内及び／又は舌下投与のためである。
【００１１】
一態様において、本発明は、有効量のナロキソン、この薬学的に許容される塩又はこの誘導体、水及びキレート化剤を含む液体スプレー製剤であって、等張剤又は緩衝液を含有しない液体スプレー製剤を対象とする。
【００１２】
別の態様において、本発明の安定な液体スプレー製剤は、鼻腔内投与に適当である。
【００１３】
別の態様において、本発明の液体スプレー製剤は、等張剤を含有しない。
【００１４】
別の態様において、本発明の液体スプレー製剤は、塩化ナトリウムを含有しない。
【００１５】
別の態様において、本発明の液体スプレー製剤は、塩化ベンザルコニウムを含有しない。
【００１６】
別の態様において、本発明の液体スプレー製剤は、緩衝液を含有しない。
【００１７】
別の態様において、本発明の液体スプレー製剤は、クエン酸を含有しない。
【００１８】
別の態様において、本発明の液体スプレー製剤は、アルコールを含有しない。
【００１９】
さらに別の態様において、本発明は、オピオイド依存症処置を必要とする患者に本発明の液体スプレー製剤を投与することを含む、オピオイド依存症を処置するための方法であって、投与が、鼻腔内、舌下、又は鼻腔内及び舌下のいずれかで起こり、投与が鼻腔内及び舌下で起こる場合、投与が同時に、逐次に又は付随して起こる、方法を対象とする。
【００２０】
さらなる態様において、本発明は、オピオイド過剰摂取処置を必要とする患者に本発明の液体スプレー製剤を投与することを含む、オピオイド過剰摂取を処置するための方法であって、投与が、鼻腔内、舌下、又は鼻腔内及び舌下のいずれかで起こり、投与が鼻腔内及び舌下で起こる場合、投与が同時に、逐次に又は付随して起こる、方法を対象とする。
【００２１】
追加の態様において、本発明は、先天性無痛無汗症のための処置を必要とする患者に本発明の液体スプレー製剤を投与することを含む、先天性無痛無汗症を処置するための方法であって、投与が、鼻腔内、舌下、又は鼻腔内及び舌下のいずれかで起こり、投与が鼻腔内及び舌下で起こる場合、投与が同時に、逐次に又は付随して起こる、方法を対象とする。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】４ｍｇの投与量に正規化された製剤＃９Ａ、＃９Ａ反復、＃８Ａ、＃８ＡＦ及び＃７ＡＦの平均血漿濃度を示すグラフである。幾何平均に基づく値。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
出願人らは、緩衝液又は等張剤を含有していないにもかかわらず使用者にとって安定及び快適である新たな液体ナロキソン製剤を作製した。アルコールを含有しない製剤は、小児への投与に殊に適当である。さらに、アルコールフリー製剤は、アルコール中毒から回復時の患者に適当であり得る。
【００２４】
好ましい実施形態において、液体ナロキソン製剤は、スプレーである。さらにより好ましい実施形態において、液体ナロキソン製剤は、単純な溶液形態である。本明細書で使用される場合、「単純な溶液」という用語は、溶質（単数又は複数）が溶媒中に完全に溶解している溶液を指す。
【００２５】
本明細書で使用される場合、「安定な」という用語は、物理的及び化学的安定性を含むが、これらに限定されない。
【００２６】
一実施形態において、本発明は、有効量のナロキソン、この薬学的に許容される塩又はこの誘導体、水及びキレート化剤を含む液体スプレー製剤であって、等張剤又は緩衝液を含有しない液体スプレー製剤を対象とする。
【００２７】
別の実施形態において、本発明の液体スプレー製剤は、鼻腔内投与のためである。
【００２８】
別の実施形態において、本発明の液体スプレー製剤は、塩化ナトリウム、クエン酸、ベンジルアルコール又は塩化ベンザルコニウムを含有しない。
【００２９】
別の実施形態において、本発明は、有効量のナロキソン、この薬学的に許容される塩又はこの誘導体、アルコール、グリコール及びこれらの組合せからなる群から選択される共溶媒、水、及びキレート化剤としてエデト酸二ナトリウム二水和物を含む液体スプレー製剤であって、等張剤又は緩衝液を含有しない液体スプレー製剤を対象とする。
【００３０】
アルコールがエタノール（無水アルコール）であり、グリコールがプロピレングリコールである、請求項４の液体スプレー製剤。
【００３１】
別の実施形態において、本発明の液体スプレー製剤は、約３．０〜約６．０、より好ましくは約４．５のｐＨを有する。
【００３２】
別の実施形態において、本発明は、有効量のナロキソン、この薬学的に許容される塩又はこの誘導体、水、キレート化剤、及び抗酸化剤、好ましくはアスコルビン酸ナトリウムを含む液体スプレー製剤であって、等張剤又は緩衝液を含有しない液体スプレー製剤を対象とする。
【００３３】
別の実施形態において、本発明は、
約１％〜約１６％ｗ／ｗ、好ましくは約２％〜約１０％ｗ／ｗのナロキソン、この薬学的に許容される塩又はこの誘導体；
約１０％〜約９９％ｗ／ｗの水；
約０．０００１％〜０．０５％ｗ／ｗのキレート化剤、好ましくはエデト酸二ナトリウム二水和物
を含む液体スプレー製剤であって、等張剤又は緩衝液を含有しない液体スプレー製剤を対象とする。
【００３４】
別の実施形態において、本発明の液体スプレー製剤は、アルコールを含有しない。
【００３５】
別の実施形態において、本発明は、
約１％〜約１６％ｗ／ｗ、好ましくは約２％〜約１０％ｗ／ｗのナロキソン、この薬学的に許容される塩又はこの誘導体；
約８０％〜約９８％ｗ／ｗの水；
約０．０００１％〜０．０５％ｗ／ｗのキレート化剤、好ましくはエデト酸二ナトリウム二水和物
を含む液体スプレー製剤であって、等張剤、緩衝液又は共溶媒を含有しない液体スプレー製剤を対象とする。
【００３６】
別の実施形態において、本発明は、
約１％〜約１６％ｗ／ｗ、好ましくは約２％〜約１０％ｗ／ｗのナロキソン、この薬学的に許容される塩又はこの誘導体；
約３５％〜約８５％ｗ／ｗの水；
約０．０００１％〜０．０５％ｗ／ｗのキレート化剤、好ましくはエデト酸二ナトリウム二水和物；並びに
エタノール、プロピレングリコール及びこれらの組合せからなる群から選択される約２％〜約９０％ｗ／ｗの共溶媒、好ましくは、約２％〜約５０％ｗ／ｗの濃度のエタノール、又は約５％〜約１０％ｗ／ｗの濃度のプロピレングリコール及び約２％〜約５０％ｗ／ｗの濃度のエタノールの組合せ、又は約２０％ｗ／ｗのエタノール及び約５％ｗ／ｗのプロピレングリコールの組合せ、又は約５０％ｗ／ｗのエタノール及び約５％ｗ／ｗのプロピレングリコールの組合せ、
を含む液体スプレー製剤であって、等張剤又は緩衝液を含有しない液体スプレー製剤を対象とする。
【００３７】
別の実施形態において、本発明は、
約１％〜約１６％ｗ／ｗのナロキソン、この薬学的に許容される塩又はこの誘導体、好ましくは約２％〜約１０％ｗ／ｗ；
約３５％〜約８５％ｗ／ｗの水；
約０．０００１％〜０．０５％ｗ／ｗのキレート化剤、好ましくはエデト酸二ナトリウム二水和物；及び
共溶媒として約５％〜約１０％ｗ／ｗの濃度のプロピレングリコール、
を含む液体スプレー製剤であって、等張剤、緩衝液又はアルコールを含有しない液体スプレー製剤を対象とする。
【００３８】
別の実施形態において、本発明の液体スプレー製剤は、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム、安息香酸及びこれらの組合せからなる群から選択される保存料、好ましくは約０．００５％〜約０．２％ｗ／ｗのメチルパラベン、より好ましくは０．１％ｗ／ｗのメチルパラベンを含む。
【００３９】
別の実施形態において、本発明の液体スプレー製剤は、保存料を含有しない。
【００４０】
別の実施形態において、本発明の液体スプレー製剤は、経鼻スプレー装置で投与される。
【００４１】
別の実施形態において、本発明の液体スプレー製剤は、組成物粒子の９０％超が投与中に直径１０ミクロ超である液滴サイズ分布を生成できる若しくは：
投与中に平均Ｄｖ（１０）が約５〜約４０ミクロンである；
投与中に平均Ｄｖ（５０）が約２０〜約８０ミクロンである；及び
投与中に平均Ｄｖ（９０）が約５０〜約７００ミクロンである
液滴サイズ分布を生成できる経鼻スプレー装置、又は
約１．０〜２．５の楕円比、若しくは投与中に約２５〜約７０ミリメートルのスプレープルーム幅及び投与中に約１５〜約７０度のスプレープルーム角度を有するスプレープルームにおいて投与される。
【００４２】
別の実施形態において、本発明の液体スプレー製剤は、約１２５μｌ〜１２７μＬの製剤を含む単一のリザーバーを有する経鼻スプレー装置で投与される。
【００４３】
別の実施形態において、本発明の液体スプレー製剤は、単回の作動によって約１００μＬの製剤を送達する経鼻スプレー装置で投与される。
【００４４】
アルコールを有する製剤
一実施形態において、本発明は、有効量のナロキソン、この薬学的に許容される塩又はこの誘導体、溶媒として水、共溶媒、及び抗酸化剤又はキレート化剤を含む液体スプレー製剤を対象とする。好ましい実施形態において、ナロキソンは塩形態である。
【００４５】
別の実施形態において、本発明は、有効量のナロキソン、この薬学的に許容される塩又はこの誘導体、溶媒として水、共溶媒、及び浸透増強剤又はキレート化剤を含む液体スプレー製剤を対象とする。好ましい実施形態において、ナロキソンは塩形態である。
【００４６】
共溶媒は、アルコール、グリコール又はこれらの混合物であってよい。製剤は、好ましくは、約５〜約９０％ｗ／ｗの共溶媒を含有する。より好ましくは、製剤は、約１０％〜約７０％ｗ／ｗ、又は約１０％〜約５５％ｗ／ｗ、又は約４０％〜約６５％ｗ／ｗ、又は約４５％〜約６０％ｗ／ｗ、又は約４５％〜約５５％ｗ／ｗの共溶媒を含有する。好ましい実施形態において、製剤は、約１０％ｗ／ｗ、約１２％ｗ／ｗ、約２５％ｗ／ｗ、又は約５５％ｗ／ｗの共溶媒を含有する。より好ましい実施形態において、製剤は、共溶媒として約１０％ｗ／ｗのエタノール、又は共溶媒として約２％〜約４５％のエタノール、又は共溶媒として約１０％〜約２０％のエタノール、又は共溶媒として約１０％ｗ／ｗのプロピレングリコール及び約２％ｗ／ｗのエタノール、又は共溶媒として約２０％ｗ／ｗのエタノール及び約５％ｗ／ｗのプロピレングリコール、又は共溶媒として約５０％ｗ／ｗのエタノール及び５％ｗ／ｗのプロピレングリコールを含有する。
【００４７】
適当な抗酸化剤としては、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、メチオニン、アスコルビン酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、チオグリセロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、没食子酸プロピル、ｄＬ−アルファ−トコフェロール、亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、システイン塩酸塩、グルタチオン及びこれらの組合せが挙げられる。現在好ましい抗酸化剤としては、ＢＨＡ、ＢＨＴ、チオ硫酸ナトリウム、ｄＬアルファ−トコフェロール（ビタミンＥ）及びアスコルビン酸ナトリウムが挙げられる。
【００４８】
好ましい実施形態において、製剤中に含まれる抗酸化剤の量は、約０．００１％〜約０．５％ｗ／ｗである。
【００４９】
別の好ましい実施形態において、抗酸化剤の量は、約０．０１％ｗ／ｗのＢＨＡである。
【００５０】
代替実施形態において、抗酸化剤は、約０．０１％ｗ／ｗのＢＨＡ及び約０．００５％ｗ／ｗのＢＨＴの混合物である。
【００５１】
さらに別の実施形態において、抗酸化剤は、約０．０１％ｗ／ｗのチオ硫酸ナトリウムである。
【００５２】
好ましい実施形態において、抗酸化剤は、約０．３％ｗ／ｗのｄＬアルファ−トコフェロールである。
【００５３】
最も好ましい実施形態において、抗酸化剤は、約０．０２％ｗ／ｗのアスコルビン酸ナトリウムである。
【００５４】
本製剤において、水が溶媒として使用される。好ましくは、本発明の製剤は、約１０％〜約９９％ｗ／ｗの水、より好ましくは約１０％〜約９８％ｗ／ｗの水、より好ましくは約３５％〜約８５％ｗ／ｗ、より好ましくは約３５％〜約８４％ｗ／ｗ、より好ましくは約２９．８％、３３．２％、３１．３２％、３４．５％、又は３５．５％，３７．５％、６５．２％、７１．１％、７９．３％、８１．１％、又は８３．９％ｗ／ｗの水を含有する。本発明のヒドロ−アルコール製剤は、好ましくは約４０％〜約９０％ｗ／ｗの水、より好ましくは約５０％〜約９０％ｗ／ｗの水を含有する。好ましい実施形態において、ヒドロ−アルコール性製剤は、約３０％〜約８０％ｗ／ｗの水を含有する。
【００５５】
好ましい実施形態において、本発明の製剤は、約２〜約７のｐＨを有する。より好ましい実施形態において、本発明の製剤は、約３〜約６、さらにより好ましくは約３〜約４．５のｐＨを有する。
【００５６】
最も好ましい実施形態において、本発明の製剤は、約３．０±０．２、又は３．５±０．２、又は４．０±０．２、又は４．５±０．２のｐＨを有する。
【００５７】
別の好ましい実施形態において、製剤は、共溶媒としてエタノールを含有する。
【００５８】
さらに別の好ましい実施形態において、製剤は、共溶媒としてプロピレングリコールを含有する。
【００５９】
より好ましい実施形態において、製剤は、共溶媒としてエタノール及びプロピレングリコールの混合物を含有する。
【００６０】
別の実施形態において、本発明の製剤は、キレート化剤を含有する。好ましい実施形態において、キレート化剤は、好ましくは約０．０００１％〜約０．５％ｗ／ｗ、より好ましくは約０．００１％〜約０．０５％ｗ／ｗ、さらにより好ましくは約０．００５％〜約０．０５％ｗ／ｗ、さらにより好ましくは約０．００１％〜約０．０２％ｗ／ｗの濃度のエデト酸二ナトリウム二水和物（エデト酸二ナトリウム又はエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩又はＥＤＴＡとしても知られている。）である。
【００６１】
好ましい実施形態において、本発明は、約１％〜約１６％ｗ／ｗの量のナロキソン、この薬学的に許容される塩又はこの誘導体、約１０％〜約９５％ｗ／ｗの量の水、約２％〜約９０％ｗ／ｗの量の共溶媒、及び約０．０００１％〜０．０５％ｗ／ｗの量のキレート化剤を含む液体スプレー製剤を対象とする。
【００６２】
好ましい実施形態において、本発明は、約１％〜約２０％ｗ／ｗの量のナロキソン、この薬学的に許容される塩又はこの誘導体、約３０％〜約９９％ｗ／ｗの量の水、約２％〜約９０％ｗ／ｗの量の共溶媒、及び約０．０００５％〜０．０５％ｗ／ｗの量のキレート化剤を含む液体スプレー製剤を対象とする。
【００６３】
好ましい実施形態において、本発明の液体スプレー製剤は、約０．００１％〜約１０．０％ｗ／ｗの量のメントール、約０．１％〜１０％ｗ／ｗの量のカプリル酸、約０．００１％〜１０％ｗ／ｗの量の塩化ベンザルコニウム（「ＢＫＣ」）、及びこれらの組合せからなる群から選択される浸透増強剤をさらに含む。
【００６４】
別の好ましい実施形態において、製剤は、キレート化剤としてエデト酸二ナトリウム二水和物を０．００１％ｗ／ｗ又は０．０５％ｗ／ｗで含有する。
【００６５】
さらに別の実施形態において、本発明は、約２４％〜約１６％ｗ／ｗの量のナロキソン、この薬学的に許容される塩又はこの誘導体、約２０％〜約８５％ｗ／ｗの量の水、約５％〜約５５％ｗ／ｗの量の共溶媒、及び約０．０００１％〜０．０５％の量のキレート化剤を対象とする。製剤の好ましい実施形態において、ナロキソンは塩である。さらに別の好ましい実施形態において、製剤は、約０．０１％〜約１０％ｗ／ｗの量のメントール、約０．１％〜１０％ｗ／ｗの量のカプリル酸、約０．００１％〜１０％ｗ／ｗの量のＢＫＣ、及びこれらの組合せから選択される浸透増強剤をさらに含む。
【００６６】
別の好ましい実施形態において、キレート化剤は、好ましくは約０．００１％〜約０．５％ｗ／ｗの濃度のエデト酸二ナトリウム二水和物である。
【００６７】
さらに別の実施形態において、本発明は、約１％〜約１０％ｗ／ｗの量のナロキソン、この薬学的に許容される塩又はこの誘導体、約３０％〜約８５％ｗ／ｗの量の水、約７％〜約５５％ｗ／ｗの量の共溶媒、及び約０．０００１％〜０．０５％の量のキレート化剤を対象とする。製剤の好ましい実施形態において、ナロキソンは塩である。別の好ましい実施形態において、製剤は、好ましくは約０．０１％〜約０．５％ｗ／ｗの保存料をさらに含む。より好ましい実施形態において、キレート化剤はエデト酸二ナトリウム二水和物である。別の好ましい実施形態において、保存料はメチルパラベンである。
【００６８】
別の実施形態において、本発明の製剤は、保存料を含有しない。
【００６９】
さらなる実施形態において、本発明は、約１％〜約１０％ｗ／ｗの量のナロキソン、この薬学的に許容される塩又はこの誘導体、約３５％〜約８５％ｗ／ｗの量の水、約７％〜約５５％ｗ／ｗの量の共溶媒、及び約０．００１％〜約０．０２％ｗ／ｗの量のキレート化剤を対象とする。この製剤の好ましい実施形態において、ナロキソンは塩である。別の好ましい実施形態において、製剤は、約０．０５％〜約０．２％ｗ／ｗの量の保存料も含有する。さらに別の好ましい実施形態において、製剤は、キレート化剤としてエデト酸二ナトリウム二水和物を含有する。
【００７０】
さらなる実施形態において、本発明は、約１％〜約１０％ｗ／ｗの塩酸ナロキソン二水和物、約３５％〜約８４％ｗ／ｗの水、約２％〜約５０％ｗ／ｗのエタノール、約０．００１％〜約０．０２％ｗ／ｗのＥＤＴＡ、並びに任意選択的に約５％〜約１０％ｗ／ｗのプロピレングリコール及び任意選択的に約０．１％ｗ／ｗのメチルパラベンを含む液体スプレー製剤を対象とする。
【００７１】
別の実施形態において、本発明の液体スプレー製剤は、等張剤を含有しない。
【００７２】
別の実施形態において、本発明の液体スプレー製剤は、塩化ナトリウムを含有しない。
【００７３】
別の実施形態において、本発明の液体スプレー製剤は、塩化ベンザルコニウムを含有しない。
【００７４】
別の実施形態において、本発明の液体スプレー製剤は、緩衝液を含有しない。
【００７５】
別の実施形態において、本発明の液体スプレー製剤は、クエン酸を含有しない。
【００７６】
一部の実施形態において、本発明の製剤は、ｐＨ調整剤としてクエン酸又は水酸化ナトリウム又は塩酸溶液を含有する。
【００７７】
本発明に従って使用することができる薬学的に許容される塩としては、以下に限定されないが、塩酸塩、塩酸塩二水和物、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカル酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びパモ酸塩（即ち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩））が挙げられる。
【００７８】
好ましい実施形態において、薬学的に許容される塩は塩酸塩である。
【００７９】
本発明に従って使用することができるナロキソンの誘導体としては、以下に限定されないが、３−Ｏ−アシル誘導体、フェニルヒドラゾン誘導体及びメチオジド誘導体が挙げられる。
【００８０】
本発明とともに使用される溶媒は、米国薬局方（「ＵＳＰ」）精製水である。
【００８１】
本発明に従って使用することができる共溶媒は、アルコール及びグリコール又はこれらの混合物である。
【００８２】
本発明に従って使用することができるアルコールとしては、以下に限定されないが、メタノール、エタノール（無水アルコールとしても知られている。）、プロピルアルコール及びブチルアルコールなどが挙げられるが、ベンジルアルコールを含まない。
【００８３】
アルコールを含有しない本発明の製剤において、「アルコール」という用語は、ベンジルアルコールを含めた全てのアルコールを含む。
【００８４】
本発明に従って使用することができるグリコールとしては、以下に限定されないが、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、並びにブチレングリコール、並びにＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００及びＰＥＧ６００などのようなポリエチレングリコールが挙げられる。
【００８５】
好ましい実施形態において、共溶媒は、エタノール若しくはプロピレングリコール又はこれらの混合物である。
【００８６】
別の好ましい実施形態において、製剤中に含まれる共溶媒の量は、約２％〜約９０％ｗ／ｗである。他のより好ましい実施形態において、製剤中に含まれる共溶媒の量は、約５％又は約１０％ｗ／ｗのプロピレングリコールである。他のより好ましい実施形態において、製剤中に含まれる共溶媒の量は、約２％、約１０％、約２０％又は約５０％ｗ／ｗのエタノールである。
【００８７】
他のより好ましい実施形態において、共溶媒は、約５％ｗ／ｗのプロピレングリコール及び約５０％ｗ／ｗのエタノールの混合物、又は約５％ｗ／ｗのプロピレングリコール及び約２０％ｗ／ｗのエタノールの混合物、又は約１０％ｗ／ｗのプロピレングリコール及び約１０％ｗ／ｗのエタノールの混合物、又は約１０％ｗ／ｗのプロピレングリコール及び約２％ｗ／ｗのエタノール若しくは１０％ｗ／ｗのエタノールである。
【００８８】
本発明に従って使用することができる可溶化剤は、ヒドロキシプロピルベータ−シクロデキストリン（「ＨＰβＣＤ」）及びスルホブチルエーテルシクロデキストリン又はこれらの混合物である。
【００８９】
好ましい実施形態において、可溶化剤はＨＰβＣＤである。
【００９０】
より好ましい実施形態において、ＨＰβＣＤの量は、約３０％ｗ／ｗである。
【００９１】
本発明に従って使用することができる浸透増強剤としては、以下に限定されないが、メントール、リモネン、カルボン、メチルキトサン、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０（ポリソルベート８０；Ｔｗｅｅｎは、Ｕｎｉｑｅｍａ  Ａｍｅｒｉｃａｓ、ＬＬＣの登録商標である。）を含めたポリソルベート、ラウリル硫酸ナトリウム、オレイン酸グリセリル、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ウンデシレン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ステアリン酸、リノレン酸、アラキドン酸、塩化ベンザルコニウム（ＢＫＣ）、塩化セチルピリジウム、エデト酸二ナトリウム二水和物、デソキシコール酸ナトリウム、デオキシグリコール酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、ヒドロキシベンゾイルアミノカプリル酸ナトリウム、ドデシルジメチルアミノプロピオネート、Ｌ−リジン、オレイン酸グリセロール、モノステアリン酸グリセリル、クエン酸及びペパーミント油が挙げられる。好ましくは、浸透増強剤は、メントール、塩化ベンザルコニウム、エデト酸二ナトリウム二水和物、カプリル酸、及びこれらの組合せからなる群から選択される。
【００９２】
好ましい実施形態において、浸透増強剤の量は、約０．００１％〜約１０％ｗ／ｗである。より好ましい実施形態において、製剤は、約０．０１％〜約５．０％ｗ／ｗの浸透増強剤を含有する。好ましい実施形態において、製剤は、約０．０２％〜約２．０％ｗ／ｗの浸透増強剤を含有する。最も好ましい実施形態において、製剤は、２．０％ｗ／ｗの浸透増強剤を含有する。
【００９３】
好ましい実施形態において、浸透増強剤は、Ｌ−メントール、カプリル酸、ＢＫＣ、エデト酸二ナトリウム二水和物（ＥＤＴＡ）又はこれらの組合せであり、Ｌ−メントールの好ましい量は約０．００１％〜約１０．０％ｗ／ｗであり、カプリル酸は約０．１％〜約１０％ｗ／ｗであり、ＢＫＣは約０．００１〜約１０％ｗ／ｗであり、ＥＤＴＡは約０．０００５％〜０．１％ｗ／ｗである。より好ましい実施形態において、製剤は、約０．０１％〜約０．５％ｗ／ｗのＬ−メントール、約０．５％〜約５％ｗ／ｗのカプリル酸、約０．００５％〜約０．１％ｗ／ｗのＢＫＣ、約０．００５％〜約０．０５％ｗ／ｗのＥＤＴＡ、又はこれらの組合せを含有する。さらにより好ましい実施形態において、製剤は、約０．０２％〜約０．５％ｗ／ｗのＬ−メントール、約１％〜約２％ｗ／ｗのカプリル酸、約０．０１％〜約０．１％ｗ／ｗのＢＫＣ、約０．００５〜約０．０５％ｗ／ｗのＥＤＴＡ、又はこれらの組合せを含有する。最も好ましい実施形態において、製剤は、約０．５％ｗ／ｗのＬ−メントール、約２％ｗ／ｗのカプリル酸、約０．０１％ｗ／ｗのＢＫＣ、約０．００５％のエデト酸二ナトリウム二水和物、又はこれらの組合せを含有する。
【００９４】
さらに別の実施形態において、浸透増強剤は、約０．５％ｗ／ｗのメントールである。
【００９５】
さらに別の好ましい実施形態において、浸透増強剤は、約２．０％ｗ／ｗのカプリル酸である。
【００９６】
最も好ましい実施形態において、浸透増強剤は、約０．０１％ｗ／ｗの塩化ベンザルコニウム（ＢＫＣ）である。
【００９７】
最も好ましい実施形態において、浸透増強剤は、約０．００５％、０．０１％、０．０１５％又は０．０２％ｗ／ｗのエデト酸二ナトリウム二水和物（ＥＤＴＡ）である。
【００９８】
さらに最も好ましい実施形態において、浸透増強剤は、２．０％ｗ／ｗのカプリル酸及び０．０１％ｗ／ｗの塩化ベンザルコニウムの組合せである。
【００９９】
本発明の製剤は、約２．０〜約７．０、好ましくは約３〜約６、より好ましくは約３〜約４．５ｐＨ、最も好ましくは３又は４．５±０１のｐＨ範囲を有することができ、本発明に従って使用することができるｐＨ調整剤としては、以下に限定されないが、クエン酸及び水酸化ナトリウムが挙げられる。好ましい実施形態において、水酸化ナトリウム又はクエン酸の量は、約０．００２％〜約０．０３％ｗ／ｗである。より好ましい実施形態において、水酸化ナトリウムの量は、約０．０１５％ｗ／ｗである。他のより好ましい実施形態において、水酸化ナトリウムの量は、約０．０１２％ｗ／ｗである。
【０１００】
さらなる実施形態において、製剤は、浸透増強剤、甘味料、甘味増強剤、ｐＨ調節剤、香味剤、保存料又はこれらの組合せを含有する。
【０１０１】
好ましい実施形態において、製剤は、甘味料を含有する。より好ましい実施形態において、甘味料は、スクラロース、アスパルテーム、サッカリン、デキストロース、マンニトール、グリセリン及びキシリトールからなる群から選択される。好ましい実施形態において、製剤は、約０．００１％ｗ／ｗ〜約２％ｗ／ｗの甘味料を含有する。より好ましい実施形態において、製剤は、約０．０５％ｗ／ｗ〜約１％ｗ／ｗの甘味料を含有する。最も好ましい実施形態において、製剤は、甘味料として約０．８％ｗ／ｗのスクラロースを含有する。
【０１０２】
別の実施形態において、製剤は、香味剤を含有する。好ましい実施形態において、製剤は、ペパーミント油、メントール、スペアミント油、柑橘類油、シナモン油、イチゴ香味、サクランボ香味、ラズベリー香味、オレンジ油及びこれらの組合せからなる群から選択される香味剤を含有する。当業者によって知られている他の適切な香味剤も、本発明の製剤に添加することができる。好ましい実施形態において、製剤は、約０．００１％ｗ／ｗ〜約１％ｗ／ｗの香味剤を含有する。より好ましい実施形態において、製剤は、約０．００５％ｗ／ｗ〜約０．５％ｗ／ｗの香味剤を含有する。最も好ましい実施形態において、製剤は、香味剤として約０．０８％ｗ／ｗのイチゴを含有する。
【０１０３】
さらに別の実施形態において、本発明の製剤は、投与中に平均Ｄｖ（１０）が約１１〜約３５ミクロンである液滴サイズ分布を生成できる。
【０１０４】
さらなる実施形態において、本発明の製剤は、投与中に平均Ｄｖ（５０）が約２５〜約５５ミクロンである液滴サイズ分布を生成できる。
【０１０５】
さらに別の実施形態において、本発明の製剤は、投与中に平均Ｄｖ（９０）が約７５〜約６００ミクロンである液滴サイズ分布を生成できる。好ましくは、本発明の製剤は、投与中に平均Ｄｖ（９０）が約８５〜約５００ミクロンである液滴サイズ分布を生成できる。
【０１０６】
アルコールを有さない製剤
さらなる実施形態において、本発明は、有効量のナロキソン、この薬学的に許容される塩又はこの誘導体、水、キレート化剤、及び任意選択的に共溶媒を含む安定な液体スプレー製剤を対象とし、製剤はアルコールを含有しない。
【０１０７】
さらなる実施形態において、本発明は、有効量のナロキソン、この薬学的に許容される塩又はこの誘導体、水、及び浸透増強剤又はキレート化剤、並びに任意選択的に共溶媒を含む安定な液体スプレー製剤を対象とし、製剤はアルコールを含有しない。
【０１０８】
別の実施形態において、本発明の安定な液体スプレー製剤は、好ましくは約０．０１％〜約０．５％ｗ／ｗの保存料を含有する。より好ましい実施形態において、保存料はメチルパラベンである。
【０１０９】
別の実施形態において、本発明の安定な液体スプレー製剤は、保存料を含有しない。
【０１１０】
別の実施形態において、本発明の安定な液体スプレー製剤は、経鼻投与に適当である。
【０１１１】
別の実施形態において、本発明の液体スプレー製剤は、等張剤を含有しない。
【０１１２】
別の実施形態において、本発明の液体スプレー製剤は、塩化ナトリウムを含有しない。
【０１１３】
別の実施形態において、本発明の液体スプレー製剤は、塩化ベンザルコニウムを含有しない。
【０１１４】
別の実施形態において、本発明の液体スプレー製剤は、緩衝液を含有しない。
【０１１５】
別の実施形態において、本発明の液体スプレー製剤は、クエン酸を含有しない。
【０１１６】
好ましい実施形態において、液体スプレー製剤は、約０．０１％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗのナロキソン又はこの塩若しくは誘導体を含む。より好ましい実施形態において、液体スプレー製剤は、約１％ｗ／ｗ〜約１２％ｗ／ｗのナロキソン又はこの塩若しくは誘導体を含む。さらにより好ましい実施形態において、製剤は、約２％ｗ／ｗ〜約１０％ｗ／ｗのナロキソン又はこの塩若しくは誘導体を含有する。
【０１１７】
別の実施形態において、製剤は、約２０％ｗ／ｗ〜約９９％の水を含有する。好ましい実施形態において、製剤は、約３０％ｗ／ｗ〜約９８％ｗ／ｗの水を含有する。より好ましい実施形態において、製剤は、約８０％ｗ／ｗ〜約９８％ｗ／ｗの水を含有する。最も好ましい実施形態において、製剤は、約８１％ｗ／ｗ〜約９８％ｗ／ｗの水を含有する。本発明の水性製剤は、好ましくは約７０％〜約９９％ｗ／ｗの水、より好ましくは約８０％〜約９９％ｗ／ｗの水を含有する。最も好ましい実施形態において、水性製剤は、約８４％〜約９８％ｗ／ｗの水を含有する。
【０１１８】
ある実施形態において、製剤は、約５％ｗ／ｗ〜約５０％ｗ／ｗのグリセロールを含有する。好ましい実施形態において、製剤は、約１０％ｗ／ｗ〜約４０％ｗ／ｗのグリセロールを含有する。より好ましい実施形態において、製剤は、約１５％ｗ／ｗ〜約３５％ｗ／ｗのグリセロールを含有する。
【０１１９】
別の実施形態において、製剤は、約０．１％ｗ／ｗ〜約５０％ｗ／ｗのポリエチレングリコール４００を含有することができる。より好ましい実施形態において、製剤は、約１０％ｗ／ｗ〜約４０％ｗ／ｗのポリエチレングリコール４００を含有する。
【０１２０】
別の実施形態において、製剤は、約０．１％ｗ／ｗ〜約５０％ｗ／ｗのプロピレングリコールを含有する。より好ましい実施形態において、製剤は、約１０％ｗ／ｗ〜約４０％ｗ／ｗのプロピレングリコールを含有する。さらにより好ましい実施形態において、本発明は、約５％〜約１０％ｗ／ｗのプロピレングリコールを含有する。
【０１２１】
別の実施形態において、製剤は、ナロキソンの薬学的に許容される塩を含有する。好ましい実施形態において、製剤は、塩酸塩、クエン酸塩、ハロゲン化物、リン酸塩、硫酸塩、酢酸塩、アスコルビン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、炭酸塩、メシル酸塩及び乳酸塩からなる群から選択される塩を含有する。当業者は、本発明の製剤において他の薬学的に許容されるナロキソン塩を使用することができる。
【０１２２】
好ましい実施形態において、抗酸化剤は、アスコルビン酸、システインＨＣｌ一水和物、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、メチオニン、クエン酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、グルタチオン及びチオグリセロールからなる群から選択される。当業者によって知られている他の適切な抗酸化剤も、本発明の製剤に添加することができる。
【０１２３】
好ましい実施形態において、製剤は、約０．０００１％ｗ／ｗ〜約０．５％ｗ／ｗの抗酸化剤を含有する。より好ましい実施形態において、製剤は、約０．００５％ｗ／ｗ〜約０．２％ｗ／ｗの抗酸化剤を含有することができる。最も好ましい実施形態において、製剤は、０．０５％ｗ／ｗ又は０．０２％ｗ／ｗの抗酸化剤を含有する。
【０１２４】
別の実施形態において、本発明の製剤は、キレート化剤を含有する。好ましい実施形態において、キレート化剤はエデト酸二ナトリウム二水和物である。
【０１２５】
ある実施形態において、製剤は、約０．０００１％〜約０．５％ｗ／ｗのキレート化剤を含有する。好ましい実施形態において、製剤は、約０．００１％〜約０．５０％ｗ／ｗのキレート化剤を含有する。より好ましい実施形態において、製剤は、約０．００５％〜約０．０５％ｗ／ｗのキレート化剤を含有する。
【０１２６】
さらなる実施形態において、製剤は、浸透増強剤、甘味料、甘味増強剤、ｐＨ調節剤、香味剤、保存料又はこれらの組合せを含有する。
【０１２７】
別の実施形態において、製剤は、浸透増強剤を含有する。好ましい実施形態において、浸透増強剤は、メントール、リモネン、カルボン、メチルキトサン、カプリル酸ペラルゴン酸、カプリン酸、ウンデシレン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ステアリン酸、リノレン酸、アラキドン酸、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０を含めたポリソルベート、エデト酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム（ＢＫＣ）、塩化セチルピリジニウム、ラウリル硫酸ナトリウム、クエン酸、デソキシコール酸ナトリウム、デオキシグリコール酸ナトリウム、オレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、ヒドロキシベンゾイルアミノカプリル酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム、ドデシルジメチルアミノプロピオネート、Ｌ−リジン、グリココール酸ナトリウム、クエン酸、ペパーミント油及びこれらの組合せからなる群から選択される。より好ましい実施形態において、浸透増強剤は、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０を含めたポリソルベート、エデト酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム（ＢＫＣ）、塩化セチルピリジニウム、ラウリル硫酸ナトリウム、クエン酸、デソキシコール酸ナトリウム、デオキシグリコール酸ナトリウム、オレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、Ｌ−リジン、グリココール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、クエン酸及びこれらの組合せからなる群から選択される。さらにより好ましい実施形態において、浸透増強剤は、メントール、カプリル酸及びＢＫＣからなる群から選択される。
【０１２８】
好ましい実施形態において、浸透増強剤の量は、約０．００１％〜約１０％ｗ／ｗである。より好ましい実施形態において、製剤は、約０．００１％〜約２．５％ｗ／ｗの浸透増強剤を含有する。最も好ましい実施形態において、製剤は、約０．０２％〜約２．０％ｗ／ｗの浸透増強剤を含有する。
【０１２９】
好ましい実施形態において、浸透増強剤は、メントール、カプリル酸、ＢＫＣ又はこれらの組合せであり、Ｌ−メントールの好ましい量は約０．００１％〜約１０％ｗ／ｗであり、カプリル酸は約０．１％〜１０％ｗ／ｗであり、ＢＫＣは約０．００１％〜１０％ｗ／ｗである。より好ましい実施形態において、製剤は、約０．０１％〜約０．５％ｗ／ｗのＬ−メントール、約０．５％〜５％ｗ／ｗのカプリル酸、約０．００５％〜０．１％ｗ／ｗのＢＫＣを含有する。さらにより好ましい実施形態において、製剤は、約０．０２％〜約０．５％ｗ／ｗのＬ−メントール、約１％〜２％ｗ／ｗのカプリル酸、約０．０１％〜０．１％ｗ／ｗのＢＫＣを含有する。最も好ましい実施形態において、製剤は、約０．５％ｗ／ｗのＬ−メントール、約２％ｗ／ｗのカプリル酸及び約０．００５ｗ／ｗのＢＫＣを含有する。
【０１３０】
さらに別の実施形態において、浸透増強剤は、約０．５％ｗ／ｗのメントールである。
【０１３１】
さらに別の好ましい実施形態において、浸透増強剤は、約２．０％ｗ／ｗのカプリル酸である。
【０１３２】
最も好ましい実施形態において、浸透増強剤は、約０．０１％ｗ／ｗの塩化ベンザルコニウム（ＢＫＣ）である。
【０１３３】
好ましい実施形態において、製剤は、甘味料を含有する。より好ましい実施形態において、甘味料は、スクラロース、アスパルテーム、サッカリン、デキストロース、マンニトール、グリセリン及びキシリトールからなる群から選択される。好ましい実施形態において、製剤は、約０．００１％ｗ／ｗ〜約２％ｗ／ｗの甘味料を含有する。より好ましい実施形態において、製剤は、約０．０５％ｗ／ｗ〜約１％ｗ／ｗの甘味料を含有する。最も好ましい実施形態において、製剤は、甘味料として約０．８％ｗ／ｗのスクラロースを含有する。
【０１３４】
さらなる実施形態において、製剤は、甘味増強剤、アンモニウム塩形態の粗製及び精製グリシルリジン酸、例えば、Ｍａｇｎａｓｗｅｅｔ（登録商標）製品（Ｍａｆｃｏ  Ｗｏｒｌｄｗｉｄｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能であり、Ｍａｇｎａｓｗｅｅｔは、Ｍａｆｃｏ  Ｗｏｒｌｄｗｉｄｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎの登録商標である。）を含有することができる。Ｍａｇｎａｓｗｅｅｔ（登録商標）製品は、アンモニウム塩形態の粗製及び精製グリシルリジン酸を使用している。グリシルリジン酸は、ナトリウム塩形態及びカリウム塩形態の純粋な誘導体としても利用可能である。
【０１３５】
別の実施形態において、製剤は、ｐＨ調節剤を含有する。好ましい実施形態において、ｐＨ調節剤は、製剤のｐＨを約２〜約７に調整する。より好ましい実施形態において、ｐＨ調節剤は、製剤のｐＨを約３〜約６、約４〜約５又は約２〜約４に調整する。最も好ましい実施形態において、ｐＨ調節剤は、製剤のｐＨを約２．５若しくは３又は４．５±０．１に調整する。
【０１３６】
別の実施形態において、製剤は、香味剤を含有する。好ましい実施形態において、製剤は、ペパーミント油、メントール、スペアミント油、柑橘類油、シナモン油、イチゴ香味、サクランボ香味、ラズベリー香味、オレンジ油及びこれらの組合せからなる群から選択される香味剤を含有する。当業者によって知られている他の適切な香味剤も、本発明の製剤に添加することができる。好ましい実施形態において、製剤は、約０．００１％ｗ／ｗ〜約１％ｗ／ｗの香味剤を含有する。より好ましい実施形態において、製剤は、約０．００５％ｗ／ｗ〜約０．５％ｗ／ｗの香味剤を含有する。最も好ましい実施形態において、製剤は、香味剤として約０．０８％ｗ／ｗのイチゴを含有する。
【０１３７】
さらに別の実施形態において、製剤は、保存料を含有することができる。好ましい実施形態において、保存料は、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム及び安息香酸からなる群から選択される。好ましい実施形態において、製剤は、約０．００１％ｗ／ｗ〜約１％ｗ／ｗの保存料を含有する。より好ましい実施形態において、製剤は、約０．００５％ｗ／ｗ〜約０．２％ｗ／ｗの保存料を含有する。最も好ましい実施形態において、製剤は、保存料として約０．１％ｗ／ｗのメチルパラベンを含有する。
【０１３８】
さらなる実施形態において、本発明は、約１％〜約１６％ｗ／ｗのナロキソン、この薬学的に許容される塩又はこの誘導体、約１０％〜約９８％ｗ／ｗの水、約０．００５％〜約０．０５％ｗ／ｗのキレート化剤、好ましくはエデト酸二ナトリウム二水和物、及び任意選択的に約２％〜約９０％ｗ／ｗの共溶媒、好ましくはプロピレングリコールを含む安定な液体スプレー製剤を対象とし、製剤はアルコールを含有しない。
【０１３９】
さらなる実施形態において、本発明は、約１％〜約１６％ｗ／ｗのナロキソン、この薬学的に許容される塩又はこの誘導体、約３０％〜約９８％ｗ／ｗの水、約０．００５％〜約０．０５％ｗ／ｗのキレート化剤、好ましくはエデト酸二ナトリウム二水和物、及び任意選択的に約５％〜約５５％ｗ／ｗの共溶媒、好ましくはプロピレングリコールを含む安定な液体スプレー製剤を対象とし、製剤はアルコールを含有しない。
【０１４０】
さらなる実施形態において、本発明は、約１％〜約１０％ｗ／ｗのナロキソン、この薬学的に許容される塩又はこの誘導体、約８０％〜約９８％ｗ／ｗの水、約０．００５％〜約０．０５％ｗ／ｗのキレート化剤、好ましくはエデト酸二ナトリウム二水和物、及び任意選択的に約５％〜約１０％ｗ／ｗの共溶媒、好ましくはプロピレングリコール、及び任意選択的に約０．１％ｗ／ｗの保存料、好ましくはメチルパラベンを含む安定な液体スプレー製剤を対象とし、製剤はアルコールを含有しない。
【０１４１】
さらに別の実施形態において、本発明の製剤は、投与中に平均Ｄｖ（１０）が約１２〜約２０ミクロンである液滴サイズ分布を生成できる。
【０１４２】
さらなる実施形態において、本発明の製剤は、投与中に平均Ｄｖ（５０）が約２５〜約３５ミクロンである液滴サイズ分布を生成できる。
【０１４３】
さらに別の実施形態において、本発明の製剤は、投与中に平均Ｄｖ（９０）が約４０〜約１５０ミクロンである液滴サイズ分布を生成できる。好ましくは、本発明の製剤は、投与中に平均Ｄｖ（９０）が約６０〜約１１０ミクロンである液滴サイズ分布を生成できる。
【０１４４】
本発明の全ての特許請求の範囲、態様及び実施形態、並びにこれらの具体例は、これらの等価物を包含すると意図される。
【０１４５】
さらなる実施形態において、本発明は、本発明の製剤（アルコールの有無を問わず）を患者に投与することによって患者を処置することを対象とする。好ましい実施形態において、製剤は、オピオイド依存症、オピオイド過剰摂取及び／又は先天性無痛無汗症を処置するために投与される。
【０１４６】
定義
本明細書で使用される場合、各々の特定の値に「約」として定義されている量及び重量などに関する全ての値は、プラス又はマイナス１０％である。例えば、「約１０％ｗ／ｗ」という成句は、「９％〜１１％ｗ／ｗ」と理解されるべきである。そのため、特許請求されている値の１０％以内の量は、特許請求の範囲の範疇によって包含される。
【０１４７】
本明細書で使用される場合、「％ｗ／ｗ」は、製剤全体のパーセント重量を指す。
【０１４８】
本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、それを必要とする患者を処置するのに必要な量を指す。
【０１４９】
本明細書で使用される場合、「患者」という用語は、以下に限定されないが、オピオイド依存症、オピオイド過剰摂取、無痛無汗症、又はナロキソンで処置することができる別の苦痛若しくは疾患のために処置されている人間を指す。
【０１５０】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」という成句は、舌下又は鼻腔内剤形において生物学的に又はその他で望ましくないことがない成分を指す。
【０１５１】
本明細書で使用される場合、「安定な」は、約４０℃で少なくとも４週後に９５％超の純度を維持する製剤を指す。
【０１５２】
好ましくは、本発明の（アルコール及びアルコールフリー）製剤は、噴霧剤フリーである。本明細書で使用される場合、「噴霧剤フリー」は、圧縮ガスを使用して投与されない製剤を指す。
【０１５３】
本明細書で使用される場合、「等張剤」という用語は、製剤の浸透圧を変更又は調節するために使用される任意の化合物を指す。
【０１５４】
本明細書で使用される場合、「緩衝液」という用語は、製剤のｐＨを維持するために使用される任意の化合物を指す。
【０１５５】
以下の実施例は、本発明を例示すること並びに本発明を作製及び使用する方法を当業者に教示することが意図される。それらは、限定されると決して意図されない。
【実施例】
【０１５６】
実施例１
エタノールを含有するナロキソン製剤の調製
液体スプレー製剤を第１の脱ガス用エタノール及びＵＳＰ精製水によって別々に作製した。次に、エタノール及び精製水を各々窒素でパージした。次いで、可溶性賦形剤をこれらの可溶性に基づいてエタノール中又は精製水中のいずれかに溶解させた。次に、溶液を合わせた。ナロキソンを最終溶液に添加し、溶解するまで混合した。
【０１５７】
香味剤の供給源として、イチゴ香味を使用した。
【０１５８】
【表１】
2019528278.tif 000004
【０１５９】
実施例２
ナロキソン製剤の安定性試験
表１に列挙されている製剤を、８週間７５％±５％の相対湿度下にて４０℃及び５５℃±２℃で安定性試験に供した。安定性データをゼロ週、１週、２週、３週、４週及び８週に５５℃で並びにゼロ週、４週及び８週に４０℃で収集した。紫外線検出器付の高速液体クロマトグラフィーを使用して、アッセイ物及び不純物を検出した。アッセイを２８８ｎｍで行い、初濃度の％として表示した。全ての不純物について、分析を２４０ｎｍで行い、％面積として表した。特定の不純物の量は、全不純物の量と一緒に各製剤の面積の百分率として、表２Ａ〜２Ｆ及び３Ａ〜３Ｈに列挙されている。「ＢＱＬ」は「定量化可能な限界未満」を指し、「ＮＤ」は「検出されず」を指す。
【０１６０】
表２Ａ〜２Ｆ．７５％±５％相対湿度下にて４０℃±２℃で貯蔵された液体ナロキソンスプレー製剤についての安定性データ
【０１６１】
【表２】
2019528278.tif 000005
【０１６２】
【表３】
2019528278.tif 000006
【０１６３】
【表４】
2019528278.tif 000007
【０１６４】
【表５】
2019528278.tif 000008
【０１６５】
【表６】
2019528278.tif 000009
【０１６６】
【表７】
2019528278.tif 000010
【０１６７】
本発明の液体ナロキソン製剤は、４０℃で８週後に１パーセント未満の全不純物を含有していた。これは、同じ時に７．６％の不純物を含有していた対照製剤と著しく対照的である。具体的に、チオ硫酸ナトリウム又はＢＨＡ及びＢＨＴを含有していた製剤は、８週後に０％の検出不純物をもたらした。その上、アスコルビン酸ナトリウム（０．０２％ｗｔ／ｗｔ）及びエデト酸二ナトリウム二水和物（０．００５％ｗｔ／ｗｔ）を含有していた製剤は、３カ月後に０．２９％のみの全不純物をもたらした。
【０１６８】
表３Ａ〜３Ｈ．５５℃±２℃で貯蔵された液体ナロキソンスプレー製剤についての安定性データ
【０１６９】
【表８】
2019528278.tif 000011
【０１７０】
【表９】
2019528278.tif 000012
【０１７１】
【表１０】
2019528278.tif 000013
【０１７２】
【表１１】
2019528278.tif 000014
【０１７３】
【表１２】
2019528278.tif 000015
【０１７４】
【表１３】
2019528278.tif 000016
【０１７５】
【表１４】
2019528278.tif 000017
【０１７６】
【表１５】
2019528278.tif 000018
【０１７７】
４０℃での安定性研究と同様、本発明の製剤の全ては、対照と比較して８週で大幅に少ない不純物を有していた。本発明の製剤の優位な安定性特性は、製剤が、患者によって使用される時に有効になるのを可能にする。
【０１７８】
実施例３
液滴試験
製剤＃５Ａのスプレープロファイルを決定するために、それを標準化液滴試験に供した。ナロキソン舌下及び／又は鼻腔内スプレー製剤を作製する課題は、それが、直径１０ミクロン超であるスプレー液滴を生成できなければならないことである。１０ミクロン以下のスプレー液滴は、肺に吸入され得る。舌下及び鼻腔内スプレー液滴のための最適な粒子サイズは、直径２０〜約２００ミクロンである。製剤は２０近くの液滴サイズを有することが望ましく、なぜならば、これは表面積を増加させ、増加された表面積曝露は、高い生物学的利用能に寄与する１つの因子であるからである。舌下及び鼻腔内製剤は、これの有効期間の全体にわたって一貫した液滴サイズを維持することができるべきである。
【０１７９】
当業者によって知られている標準的レーザー分析手順を使用して、液滴分析を行った。液滴サイズ分布（Ｄｖ１０、Ｄｖ５０、Ｄｖ９０及びスパンを２つの距離、３ｃｍ及び６ｃｍで試験した。）。Ｄｖ１０は、全体積の１０％が得られる液滴サイズを指し；Ｄｖ５０は、全体積の５０％が得られる液滴サイズを指し；Ｄｖ９０は、全体積の９０％が得られる液滴サイズを指し；スパンは、分布スパン（Ｄｖ９０−Ｄｖ１０）／Ｄｖ５０を指し；％ＲＳＤは、パーセント相対標準偏差を指す。これらの試験の結果は、下記の表４〜９において見ることができる。出願人は、本発明の製剤が舌下及び鼻腔内投与のための望ましい液滴サイズを生じさせたことを試験中に見出した。試験は、スプレーポンプで投与された場合に製剤用量が依然として一貫していることも明らかにした。
【０１８０】
【表１６】
2019528278.tif 000019
【０１８１】
【表１７】
2019528278.tif 000020
【０１８２】
【表１８】
2019528278.tif 000021
【０１８３】
【表１９】
2019528278.tif 000022
【０１８４】
【表２０】
2019528278.tif 000023
【０１８５】
【表２１】
2019528278.tif 000024
【０１８６】
表４〜９において見ることができる通り、本発明の製剤＃５Ａは、優れたプルーム形状及びスプレーパターンをもたらした。
【０１８７】
実施例４
アルコールフリーであるナロキソン製剤の調製
ナロキソン液体製剤を調製するために、下記の「表１０．製剤＃１ＡＦの構成成分」に表示されている通りの構成成分を秤量した。清澄な溶液が形成されるまで、構成成分を混合した。
【０１８８】
次に続く製剤中のナロキソンの供給源として、ナロキソンＨＣＬ二水和物ベースＵ．Ｓ．Ｐ．を使用した。保存料供給源として、メチルパラベン、Ｕ．Ｓ．Ｐ．（Ｓｐｅｃｔｒｕｍから入手可能）を使用した。香味剤の供給源として、イチゴ香味、Ｎａｔ＆Ａｒｔ  ９１５．０５４３  Ｕ（ＦＯＮＡから入手可能）を使用した。キレート化剤又は抗酸化剤の供給源として、エデト酸二ナトリウム二水和物、Ｕ．Ｓ．Ｐ．（Ｓｐｅｃｔｒｕｍから入手可能）を使用した。溶媒の供給源として、精製された水、Ｕ．Ｓ．Ｐ．（ＲＩＣＣＡから入手可能）を使用した。
【０１８９】
【表２２】
2019528278.tif 000025
【０１９０】
実施例５
追加のナロキソン液体製剤の調製
ナロキソン液体製剤を調製するために、下記の「表１１．対照及び製剤＃１ＡＦ〜＃６ＡＦの構成成分」に表示されている通りの構成成分を秤量した。清澄な溶液が形成されるまで、構成成分を混合した。
【０１９１】
香味剤の供給源として、イチゴ香味料を使用した。
【０１９２】
【表２３】
2019528278.tif 000026
【０１９３】
実施例６
ナロキソン製剤の安定性試験
表１１に列挙されている製剤を、８週間７５％±５％の相対湿度下にて４０℃及び５５℃±２℃で安定性試験に供した。安定性データをゼロ週、１週、２週、３週、４週に５５℃で及びゼロ週、４週に４０℃で収集した。紫外線検出器付の高速液体クロマトグラフィーを使用して、アッセイ物及び不純物を検出した。アッセイを２８８ｎｍで行い、初濃度の％として表示した。全ての不純物について、分析を２４０ｎｍで行い、％面積として表した。特定の不純物の量は、全不純物の量と一緒に各製剤の面積の百分率として、表１２Ａ〜１２Ｇ及び１３Ａ〜１３Ｃに列挙されている。「ＢＱＬ」は「定量化可能な限界未満」を指し、「ＮＤ」は「検出されず」を指す。「Ｐｐｍ」は百万分の一を指す。
【０１９４】
表１２Ａ〜１２Ｇ．５５℃で貯蔵された液体ナロキソンスプレー製剤についての安定性データ
【０１９５】
【表２４】
2019528278.tif 000027
【０１９６】
【表２５】
2019528278.tif 000028
【０１９７】
【表２６】
2019528278.tif 000029
【０１９８】
【表２７】
2019528278.tif 000030
【０１９９】
【表２８】
2019528278.tif 000031
【０２００】
【表２９】
2019528278.tif 000032
【０２０１】
【表３０】
2019528278.tif 000033
【０２０２】
本発明の液体ナロキソン製剤は、５５℃で４週後に０．８％未満の全不純物を含有していた。これは、５５℃で１週後に０．９６％の不純物を含有していた対照製剤と著しく対照的である。具体的に、アスコルビン酸ナトリウム又はエデト酸二ナトリウム二水和物を含有していた製剤は、４週後に、より低い不純物を呈した。追加として、エデト酸二ナトリウム二水和物を含有していた製剤は、非常に安定であった。
【０２０３】
表１３Ａ〜１３Ｃ．７５％の相対湿度下にて４０℃で貯蔵された液体ナロキソンスプレー製剤についての安定性データ
【０２０４】
【表３１】
2019528278.tif 000034
【０２０５】
【表３２】
2019528278.tif 000035
【０２０６】
【表３３】
2019528278.tif 000036
【０２０７】
本発明のナロキソン製剤は、４０℃で４週後に０．４５％未満の全不純物を含有していた。
【０２０８】
実施例７
凍結／解凍試験
製剤＃１ＡＦ及び＃６ＡＦの安定性をさらに決定するために、製剤を標準的な凍結／解凍安定性試験に供した。結果は、下記の「表１４．凍結／解凍試験に対する製剤＃１ＡＦ及び＃６ＡＦの安定性」中にある。
【０２０９】
【表３４】
2019528278.tif 000037
【０２１０】
ナロキソン製剤＃１ＡＦ〜＃６ＡＦは、数サイクルの凍結及び解凍後に清澄及び無色であった。この研究は、製剤の安定性をさらに実証する。
【０２１１】
実施例８
液滴試験
製剤＃１ＡＦのスプレープロファイルを決定するために、それを標準化液滴試験に供した。前に説明されている通り、舌下及び鼻腔内スプレー液滴のための最適な粒子サイズは、直径２０〜約２００ミクロンである。製剤は２０近くの液滴サイズを有することが望ましく、なぜならば、これは表面積を増加させ、増加された表面積曝露は、高い生物学的利用能に寄与する１つの因子であるからである。舌下及び鼻腔内製剤は、これの有効期間の全体にわたって一貫した液滴サイズを維持することができるべきである。
【０２１２】
当業者によって知られている標準的なレーザー分析手順を使用して、液滴分析を行った。液滴サイズ分布（Ｄｖ１０、Ｄｖ５０、Ｄｖ９０及びスパンを２つの距離、３ｃｍ及び６ｃｍで試験した。）。Ｄｖ１０は、全体積の１０％が得られる液滴サイズを指し；Ｄｖ５０は、全体積の５０％が得られる液滴サイズを指し；Ｄｖ９０は、全体積の９０％が得られる液滴サイズを指し；スパンは、分布スパン（Ｄｖ９０−Ｄｖ１０）／Ｄｖ５０を指し；％ＲＳＤは、パーセント相対標準偏差を指す。これらの試験の結果は、下記の表１５〜２０において見ることができる。出願人は、本発明の製剤が舌下及び鼻腔内投与のための望ましい液滴サイズを生じさせたことを試験中に見出した。試験は、スプレーポンプで投与された場合に製剤用量が依然として一貫していることも明らかにした。
【０２１３】
【表３５】
2019528278.tif 000038
【０２１４】
【表３６】
2019528278.tif 000039
【０２１５】
【表３７】
2019528278.tif 000040
【０２１６】
【表３８】
2019528278.tif 000041
【０２１７】
【表３９】
2019528278.tif 000042
【０２１８】
【表４０】
2019528278.tif 000043
【０２１９】
表１５〜２０において見ることができる通り、本発明の製剤＃１ＡＦは、優れたプルーム形状及びスプレーパターンをもたらした。
【０２２０】
実施例９
追加のナロキソン液体製剤の調製
ナロキソン液体製剤を調製するために、下記の「表２１．製剤＃８Ａ、＃９Ａ、＃７ＡＦ及び＃８ＡＦの構成成分」に表示されている通りの構成成分を秤量した。清澄な溶液が形成されるまで、構成成分を混合した。
【０２２１】
香味剤の供給源として、イチゴ香味料を使用した。
【０２２２】
【表４１】
2019528278.tif 000044
【０２２３】
実施例１０
追加のナロキソン経鼻スプレー製剤の調製
ナロキソン液体製剤を調製するために、下記の表２２、２３及び２４に表示されている通りの構成成分を秤量した。清澄な溶液が形成されるまで、構成成分を混合した。
【０２２４】
【表４２】
2019528278.tif 000045
【０２２５】
【表４３】
2019528278.tif 000046
【０２２６】
【表４４】
2019528278.tif 000047
【０２２７】
表２２、２３及び２４の全ての製剤は、混合に際して安定であった。表２２、２３及び２４の製剤は、従来技術のナロキソン経鼻スプレー製剤と異なっているが、なぜならば、表２２、２３及び２４の製剤は、等張剤、具体的には塩化ナトリウム、緩衝液、具体的にはクエン酸、抗微生物剤、具体的にはベンジルアルコール又は塩化ベンザルコニウムを含有しないからである。さらに、表２２、２３及び２４の製剤は、０．０５％ｗ／ｗ以下の濃度でＥＤＴＡを含有する。
【０２２８】
【表４５】
2019528278.tif 000048
【０２２９】
ナロキソン製剤＃８Ａ及び＃９Ａは、数サイクルの凍結及び解凍後に清澄及び無色であった。この研究は、製剤の安定性をさらに実証する。
【０２３０】
実施例１１
液滴試験
製剤＃９Ａのスプレープロファイルを決定するために、それを標準化液滴試験に供した。前に説明されている通り、舌下及び鼻腔内スプレー液滴のための最適な粒子サイズは、直径２０〜約２００ミクロンである。製剤は２０近くの液滴サイズを有することが望ましく、なぜならば、これは表面積を増加させ、増加された表面積曝露は、高い生物学的利用能に寄与する１つの因子であるからである。舌下及び鼻腔内製剤は、これの有効期間の全体にわたって一貫した液滴サイズ維持することができるべきである。
【０２３１】
当業者によって知られている標準的なレーザー分析手順を使用して、液滴分析を行った。液滴サイズ分布（Ｄｖ１０、Ｄｖ５０、Ｄｖ９０及びスパンを２つの距離、３ｃｍ及び６ｃｍで試験した。）。Ｄｖ１０は、全体積の１０％が得られる液滴サイズを指し；Ｄｖ５０は、全体積の５０％が得られる液滴サイズを指し；Ｄｖ９０は、全体積の９０％が得られる液滴サイズを指し；スパンは、分布スパン（Ｄｖ９０−Ｄｖ１０）／Ｄｖ５０を指し；％ＲＳＤは、パーセント相対標準偏差を指す。これらの試験の結果は、下記の表２６〜４１において見ることができる。出願人は、本発明の製剤が舌下及び鼻腔内投与のための望ましい液滴サイズを生じさせたことを試験中に見出した。試験は、スプレーポンプで投与された場合に製剤用量が依然として一貫していることも明らかにした。
【０２３２】
【表４６】
2019528278.tif 000049
【０２３３】
【表４７】
2019528278.tif 000050
【０２３４】
【表４８】
2019528278.tif 000051
【０２３５】
【表４９】
2019528278.tif 000052
【０２３６】
【表５０】
2019528278.tif 000053
【０２３７】
【表５１】
2019528278.tif 000054
【０２３８】
【表５２】
2019528278.tif 000055
【０２３９】
【表５３】
2019528278.tif 000056
【０２４０】
【表５４】
2019528278.tif 000057
【０２４１】
【表５５】
2019528278.tif 000058
【０２４２】
【表５６】
2019528278.tif 000059
【０２４３】
【表５７】
2019528278.tif 000060
【０２４４】
【表５８】
2019528278.tif 000061
【０２４５】
【表５９】
2019528278.tif 000062
【０２４６】
【表６０】
2019528278.tif 000063
【０２４７】
【表６１】
2019528278.tif 000064
【０２４８】
表２６〜４１において見ることができる通り、本発明の製剤＃９Ａ、＃１０Ａ及び１１Ａは、優れたプルーム形状及びスプレーパターンをもたらした。
【０２４９】
［実施例１２］
薬物動態学的分析
本明細書の実施例９、表２１に記載されているナロキソン製剤を使用した。製剤＃７ＡＦ及び＃８ＡＦについて、４ｍｇ用量を投与した。製剤＃８Ａ及び＃９Ａについて、１６ｍｇ用量を投与した。
【０２５０】
薬物動態学的及び生物学的利用能分析
プロトコールは単一用量クロスオーバー研究であった。各々およそ４０キログラムの体重である５匹の健康な雄性ユカタンミニブタに、表２１の製剤を舌下投与した。ミニブタを終夜及び投与後４時間の間絶食させた。投与の後に、１週の休薬期間が続いた。投与の前に、並びに用量後１分、３分、５分、７分、１０分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、８時間及び２４時間に、血液試料を採取した。液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析法を介してナロキソン濃度について、血液試料を測定した。
【０２５１】
以下の薬物動態学的パラメータを算出した：血漿中ピーク濃度（Ｃｍａｘ）及びゼロ時間〜最終定量化可能濃度の時間の濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ０〜ｔ）。
【０２５２】
結果及び結論
本発明の表２１におけるナロキソン製剤についての薬物動態学的及び統計的分析の結果は、表４２に示されている。
【０２５３】
表４２．絶食条件下でユカタンミニブタに対するナロキソン製剤４ｍｇ及び１６ｍｇの単一用量の舌下投与後のナロキソンについての薬物動態学的パラメータの概要。
【０２５４】
【表６２】
2019528278.tif 000065
【０２５５】
ピーク平均ナロキソン濃度は、製剤＃９Ａ及び＃８Ａが＃８ＡＦ及び＃７ＡＦよりも大幅に高かった。追加として、ゼロ時間〜最終定量化可能濃度の時間の濃度時間曲線下面積は、製剤＃９Ａ及び＃８Ａが＃８ＡＦ及び＃７ＡＦよりも大幅に高かった。この結果は、製剤＃９Ａ及び＃８Ａにおけるナロキソンの用量が＃８ＡＦ及び＃７ＡＦよりも４倍増加していることに基づいているのかを決定するため、幾何平均を４ｍｇ用量に正規化した。図１を参照されたい。同様のパターンは、正規化後でさえそのままである。さらに、ピーク平均ナロキソン濃度は、製剤＃９Ａが＃８Ａよりも大幅に高かったが、これは、製剤＃９Ａ及び＃８Ａが各々１６ｍｇ用量で投与されたので、投与量によって説明することができない。
【０２５６】
追加として、製剤＃９Ａは、投与の３分以内にこれのピーク平均ナロキソン濃度の約８０％に達した。比較において、製剤＃８Ａは７分以内でこれのピーク平均ナロキソン濃度のたった３５％に、＃８ＡＦは７分で３８％に、及び＃７ＡＦは７分で１９％に達していた。同様の比較において、製剤＃９Ａは投与の１５分以内でこれのＡＵＣ（０〜ｔ）の１９％に達し、＃８Ａは１５分で７．９％に達し、＃８ＡＦは１５分で８．８％に達し、＃７ＡＦは１５分で５．６％に達した。
【０２５７】
共溶媒を用いる製剤におけるナロキソンの投与は、優位な生物学的利用能をもたらした。製剤＃９Ａ及び＃８Ａ〜＃８ＡＦ及び＃７ＡＦを比較されたい。さらに、カプリル酸及びＢＫＣのような浸透増強剤の添加は、生物学的利用能のさらなる増加をもたらした。製剤＃９Ａ〜＃８Ａ及び＃７ＡＦ〜＃８ＡＦを比較されたい。
【０２５８】
実施例１３
追加のナロキソン製剤の安定性試験
上記の表２１からの製剤＃９Ａ、＃１０Ａ及び１１Ａを、２５℃／６０％のＲＨ±５％、４０℃／７５％±５％の相対湿度及び５５℃±２℃で安定性試験に供した。安定性データを所定の時点で収集した。紫外線検出器付の高速液体クロマトグラフィーを使用して、アッセイ物及び不純物を検出した。アッセイを２８８ｎｍで行い、初濃度の％として表示した。全ての不純物について、分析を２４０ｎｍで行い、％面積として表した。特定の不純物の量は、全不純物の量と一緒に各製剤の面積の百分率として、表４３Ａ〜Ｉに列挙されている。
【０２５９】
【表６３】
2019528278.tif 000066
【０２６０】
【表６４】
2019528278.tif 000067
【０２６１】
【表６５】
2019528278.tif 000068
【０２６２】
【表６６】
2019528278.tif 000069
【０２６３】
【表６７】
2019528278.tif 000070
【０２６４】
【表６８】
2019528278.tif 000071
【０２６５】
【表６９】
2019528278.tif 000072
【０２６６】
【表７０】
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【０２６７】
【表７１】
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【０２６８】
データは、製剤＃９Ａ、＃１０Ａ及び＃１１Ａが、個々の不純物又は全不純物の大幅な増加を有さずに満足な安定性を実証することを示唆している。これらの結果に基づき、抗酸化剤として０．０２％ｗ／ｗのアスコルビン酸ナトリウム及びキレート化剤として０．００１％のエデト酸二ナトリウム二水和物を含有する製剤は、化学的に安定である。追加として、キレート化剤として０．０１％及び０．００５％のエデト酸二ナトリウム二水和物を含有する製剤は、化学的に安定である。
【０２６９】
実施例１４
ナロキソンスプレー製剤の鼻腔内及び舌下投与
方法
プロトコール設計は、Ｉ相非盲検無作為化単一用量の５方向クロスオーバー研究であった。研究は、絶食条件下でナロキソンの単一の０．４ミリグラム筋肉内用量に対する、鼻腔内又は舌下のいずれかでの本発明の製剤におけるナロキソンの単一の８ミリグラム及び１６ミリグラムの用量の生物学的利用能を査定した。１４５人の対象を、８ミリグラムの舌下用量、１６ミリグラムの舌下用量、８ミリグラムの鼻腔内用量、１６ミリグラムの鼻腔内用量及び０．４ミリグラムのナロキソン用量を含めた５つの群の１つに無作為に割り当てた。用量前、用量後０．０３時間、０．０７時間、０．１時間、０．１３時間、０．１７時間、０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、８時間及び１２時間に、血漿濃度を計った。
【０２７０】
結果
下記の表３１において見られる通り、鼻腔内投与及び舌下投与の各々は、投与後最大１時間まで試験された全ての時点で筋肉内投与よりも大幅に高い血漿濃度をもたらした。ナロキソンのさらなる鼻腔内投与は、投与後最大１時間まで試験された全ての時点で舌下投与よりも大幅に高い血漿濃度をもたらした。
【０２７１】
しかしながら、用量後２時間及び４時間で、ナロキソン１６ミリグラムを鼻腔内投与された対象におけるナロキソンの平均血漿濃度は、ナロキソン１６ミリグラムを舌下投与された対象のそれよりも大幅に低かった。ナロキソンの８ミリグラム用量を投与された対象に、同じパターンが見出された。
【０２７２】
さらに、血漿中ピーク濃度（Ｃｍａｘ）及び用量後ゼロ時間〜１時間の濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）は、平均血漿濃度について上に記載されている通りの正確な同じパターンをたどった。
【０２７３】
【表７２】
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【図１】
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【国際調査報告】
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