(57)【要約】  本発明は、眼球表面に近接した距離内で薬物を放出し、一定の速度での薬物の制御的かつ持続的放出を提供し得るナノ複合眼球用デバイスに関する。デバイスは、光学的機能および医療的機能の両方を達成し得る。デバイスは、薬物と、１つ以上のリザーバ領域と、リザーバ領域から被験者の眼内の眼球表面への薬物拡散経路を遮断するように構成されているバリア層と、を備え、薬物は、リザーバ領域とバリア層との間で分配され、リザーバ領域における平衡薬物溶解度は、バリア層におけるそれよりも少なくとも５倍高い。【選択図】図５
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験者の眼に薬物を送達するための透明な眼球用デバイスであって、
薬物と、
１つ以上のリザーバ領域と、
前記リザーバ領域から前記被験者の眼内の眼球表面への前記薬物の拡散経路を遮断するように構成されているバリア層と、を備え、
前記薬物が、前記リザーバ領域と前記バリア層との間で分配され、前記リザーバ領域における平衡薬物溶解度が、前記バリア層におけるそれよりも少なくとも５倍高く、
前記デバイスが前記眼球表面上に直接配置されるか、または眼内の前記眼球表面上の涙液膜と接触するとき、一定の速度で前記薬物の制御的かつ持続的な放出を提供する、デバイス。
【請求項２】
前記デバイスが、追加のコンタクトレンズに取り付けられていない、請求項１に記載のデバイス。
【請求項３】
前記リザーバ領域における前記平衡薬物溶解度が、前記バリア層内のそれよりも少なくとも１０倍高い、請求項１に記載のデバイス。
【請求項４】
前記薬物が疎水性であり、前記リザーバ領域が１つ以上の疎水性成分から作製され、前記バリア層が１つ以上の親水性成分から作製される、請求項１に記載のデバイス。
【請求項５】
前記薬物が親水性であり、前記リザーバ領域が１つ以上の親水性成分から作製され、前記バリア層が１つ以上の疎水性成分から作製される、請求項１に記載のデバイス。
【請求項６】
前記１つ以上の疎水性成分が、メチルメタクリレート、イソブチルメタクリレート、ペンチルメタクリレート、シクロヘキシルメタクリレート、ラウリルメタクリレート、３−［トリス（トリメチルシロキシ）シリル］プロピルメタクリレート、３−メタクリルオキシ−２−ヒドロキシプロポキシ（プロピルビス（トリメチルシリルオキシ）メチルシラン、フルオロシロキサンマクロマー、モノ−（３−メタクリルオキシ−２−ヒドロキシプロピルオキシ）プロピル末端、モノブチル末端ポリジメチルシロキサン、モノメタクリルオキシプロピル末端ポリジメチルシロキサン、トリフルオロエチルメタクリレート、ヘキサフルオロイソプロピルメタクリレート、ペンタコンタメチル−α，ω−ビス−（４−メタクリルオキシブチル）ペンタコサシロキサン、１，３−ビス（３−メタクリルオキシプロピル）テトラキス（トリメチルシロキシ）ジシロキサン、およびビスヘキサフルオロイソプロピルイタコネート、フルオロ−シロキサニルスチレンからなる群から選択される、請求項４または５に記載のデバイス。
【請求項７】
前記１つ以上の親水性成分が、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、４，４−ジメチル−２−ビニル−２−オキサゾリン−５−オン、メタクリル酸、Ｎ−（ヒドロキシメチル）アクリルアミド、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］メタクリルアミド、エチレングリコールジメタクリレート、２−（メタクリロイルオキシエチル）−２−（トリメチルアンモニオエチル）ホスフェート、エチレングリコールジメタクリレート、ポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）、トリエチレングリコールジメタクリレート、およびネオペンチルグリコールジメタクリレートからなる群から選択される、請求項４または５に記載のデバイス。
【請求項８】
層の形態の１つのリザーバ領域を備える、請求項１に記載のデバイス。
【請求項９】
前記バリア層内に埋め込まれた複数のリザーバ領域を備える、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１０】
前記リザーバ領域が、ブロックコポリマー、ナノ粒子、リポソーム、またはミセルを含むナノ複合体である、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１１】
前記リザーバ領域が、貯蔵もしくは適用破損失敗を防止するために、ガラス転移温度を上昇させるように固められるか、または架橋される、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１２】
前記リザーバ領域が、貯蔵または適用破損失敗を防止するために、固められたまたは架橋されたナノ粒子を含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１３】
前記リザーバ領域が、デバイスと眼との間の前記涙液膜における任意の偶発的な過剰な投薬を防止するように、眼内に配置されたときに狭い端部が前記眼球表面に面し、眼内に配置されたときに広い端部が前記眼球表面から離れて面する楔形の形状に構成されている、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１４】
前記薬物リザーバ相が、前記薬物の標的の位置特異的送達を達成するように、眼内に配置されたときに前記狭い端部が前記眼球表面の特定の範囲に向く楔形の形状に構成されている、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１５】
コンタクトレンズ、強膜レンズ、オルソケラトロジーレンズ、または角膜包帯である、請求項１に記載のデバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物と、１つ以上のリザーバ領域と、リザーバ領域から被験者の眼内の眼球表面への薬物拡散経路を遮断するように構成されたバリア層とを備える薬物溶出性ナノ加工眼球用デバイスに関し、薬物は、リザーバ領域とバリア層との間で分配され、リザーバ領域における平衡薬物溶解度は、バリア層におけるそれよりも少なくとも５倍高い。
【背景技術】
【０００２】
過去１０年間で、視覚的感覚を矯正し、目の外観を変えるために、処方コンタクトレンズおよびカラーコンタクトレンズを装着している患者が大幅に増加した。シリコーン−ヒドロゲル複合技術の進歩によって、コンタクトレンズの水親和性および酸素透過性の両方が改善され、コンタクトレンズが通気性および親水性の軟組織に変換された。この疎水性−親水性ナノ複合技術を材料および医療ナノ技術における他の進歩と統合することにより、我々は、コンタクトレンズと同じ光学性能および使い易さを有するが、単純な視力矯正を超えたより多くの医療用途を有する、新世代のナノ加工眼球用デバイスを開発することができる。このような眼球用デバイスは、眼の最も観察可能な位置で涙液と絶えず接触しており、容易に適用されて取り除かれるため、眼球用デバイスは、診断、薬物送達、創傷治癒、特に、眼疾患療法における画期的なツールとしての最も便利な埋め込み型医療デバイスとして機能し得る。
【０００３】
高い治療有効性で薬物を眼に送達することは、外的刺激に対する高い感受性、保護機構（例えば、瞬き、涙）、およびいくつかの重なり合う拡散バリケードを含む眼の複雑性により困難である（Ｓｈｏｒｔ  Ｂ，Ｓｏｃ  Ｔｏｘｉｃｏｌ  Ｐａｔｈｏｌ  ２００８；３６：４９−６２）。インプラントの２つの主な代替には、次のような重大な制限および欠点がある。
【０００４】
１．点眼剤の局所適用は、制御が困難である突然の急激な投薬をもたらし、角膜および強膜のバリアと共に涙の排出によってさらに妨げられ、その程度は、機能性原料の約５％しか標的に送達しないほどである。
２．硝子体内注射も、直接的かつ有効ではあるが、眼内圧を上昇させる急激な投薬を与え、出血、白内障、網膜創傷、およびさらに網膜剥離を含む患者の眼に危険をもたらす反復投与を必要とする。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
眼に薬物を効果的に送達し、かつ正確に制御可能かつ持続可能な投薬速度で薬物を放出することができる眼球用デバイスが必要とされている。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
【図１Ａ】レンズ後涙液膜に関連して二重領域コンタクトレンズにおける薬物リザーバ領域およびバリア層の位置および形態を詳細に示す概略図である。
【０００７】
【図１Ｂ】レンズ後涙液膜に関連して二重領域コンタクトレンズにおける薬物リザーバ領域およびバリア層の位置および形態を詳細に示す概略図である。
【０００８】
【図２】リザーバとバリア層との間の薬物分配を同じ薬物活性（フガシティ）でどのように維持するかを示す概略図である。長期送達における薬物濃度の減少、送達期間中のリザーバ領域の濃度低下によるバリア境界での薬物活性の漸減は、バリア飽和によりバリア層の濃度変化をほとんど引き起こさない。バリア層の薬物濃度は、ＸＬ〜ＸＵの範囲内の薬物濃度変動にもかかわらず常にほぼ一定であり、これにより送達を通して一定の速度の薬物放出がもたらされる。
【０００９】
【図３】リザーバにおける薬物によるバリア層の溶解度飽和により薬物送達速度が一定であることを示す概略図および補助的な数式である。
【００１０】
【図４】バリアとのその境界における溶解度飽和によってその薬物放出速度を調節するために、リザーバマトリクスがバリア層によってどのように囲まれるかを示す概略図である。多孔性チャネルは、浸漬方法によって薬物装填を容易にするために生成される。
【００１１】
【図５】コンタクトレンズにビマトプロストヘキサノール溶液を装填した後の、シンク条件下でのコンタクトレンズからのビマトプロストの累積放出を示すプロットである。
【００１２】
【図６】コンタクトレンズに異なる親水性を有する溶液中に溶解されたビマトプロストを装填した後の、シンク条件下でのコンタクトレンズからのビマトプロストの累積放出を示すプロットである。
【００１３】
【図７】ＣＳＡのエタノール溶液を使用して装填した後のシンク条件下でのコンタクトレンズからの薬物シクロスポリンＡ（ＣＳＡ）の累積放出を示すプロットである。
【００１４】
【図８Ａ】異なるｐＨ値（ｐＨ２．５およびｐＨ７．５）を有するリン酸緩衝液中のシリカ−ＰＭＡＡナノ粒子からのビマトプロストのシンク条件下での累積放出量を示すプロットである。
【００１５】
【図８Ｂ】異なるｐＨ値（ｐＨ２．５およびｐＨ７．５）を有するリン酸緩衝液中のビマトプロスト装填シリカ−ＰＭＡＡナノ粒子からの全体のうちの割合として表された、ビマトプロストの累積放出割合を示すプロットである。
【００１６】
【図９】異なるｐＨ値（ｐＨ２．５およびｐＨ７．５）を有するリン酸緩衝液中へのシンク条件下でのシクロスポリンＡ装填シリカ−ＰＭＡＡナノ粒子の累積薬物放出を示すプロットである。
【００１７】
【図１０】眼の上のナノ加工眼球用デバイスの位置、および楔構成の薬物リザーバ領域の機能を詳述する概略図である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
定義
本明細書で使用される「薬物」は、医薬品または栄養素等の、被験者において生理学的変化を引き起こす活性を有する分子を指す。例えば、薬物は、抗生物質（フルオロキノロン）、緑内障薬（ビマトプロスト）、ドライアイ薬（シクロスポリン）、黄斑変性薬（ベバシズマブ）、もしくはステロイド（ジフルプレドナート）を含むがこれらに限定されないＦＤＡにより規制されている処方薬、または人工涙液（カルボキシメチルセルロース）もしくはコンタクトレンズ溶液を含むがこれらに限定されないＦＤＡにより規制されている市販薬、または炭水化物、タンパク質、もしくは脂肪（オメガ−３脂肪酸）等の主要栄養素であり得る。
【００１９】
基質の「溶解度パラメータ」は、同一分子間の分子相互作用の概算の尺度である。２つの異なる種類の分子が１つの溶液中で混合されるとき、２つの溶解度パラメータの差の二乗は、混合のエネルギー損失を反映する。したがって、溶解度パラメータの差が大きいほど、溶解度は小さくなり、これが「同類は同類を溶解する」という原理の基礎となる。
【００２０】
「疎水性／親水性」比は、その溶解度および疎水性オクタノールと親水性水との間の分配に基づく材料の疎水性の尺度である。これは、通常、オクタノール／水の材料定数ｌｏｇＰと呼ばれ、ここで、Ｐは、オクタノールと水との間の可溶性成分の分配係数である（Ｓａｎｇｓｔｅｒ  Ｊ、Ｊ  Ｐｈｙｓ  Ｃｈｅｍ  Ｒｅｆ  Ｄａｔａ  １９８９；１８：Ｎｏ．３）。正のｌｏｇＰ値は、疎水性を意味し、負の値は、親水性を意味する。２つの成分間のｌｏｇＰの差が０．５未満であることは、それらが同様の（類似の）性質を有することを意味し、一方、ｌｏｇＰの差が１を超えることは、２つの成分が反対の（非類似の）性質を有することを意味する。したがって、ｌｏｇＰの差は、溶解度パラメータの差と同じ意味合いを有する。しかしながら、両方の尺度は、混合成分の溶解挙動の定性的な説明であって、定量的な説明ではない。
【００２１】
本発明の発明者らは、角膜までの近距離（約１０μ）内で、正確に制御可能かつ持続可能な投薬速度で、１つ以上の薬物を放出し得るナノ複合眼球用デバイスを発見した。本デバイスは、視力矯正コンタクトレンズと同様の光学的品質（すなわち透明）を有する。本デバイスは、非外科的に（すなわち、手で、または道具を使用して）、角膜もしくは強膜の上の涙液膜と接触して、または角膜もしくは強膜の上に直接のいずれかで重ね合わせられ得る。本デバイスは、光学的機能および医療的機能の両方を達成し得る。光学的かつ医療的に組み合わされた機能は、角膜を覆うデバイスの部分が視力矯正力の有無にかかわらず高度に透明（透過率９０％超）でなければならない一方で、デバイスが１つ以上の所望の医療的機能（すなわち、薬物送達、組織工学、感受性、診断、整形外科、環境対応等）を達成することを意味する。
【００２２】
本発明は、１つ以上の薬物を被験者の眼に送達するための透明な眼球用デバイスを対象とする。デバイスは、（ｉ）少なくとも１つの薬物、（ｉｉ）１つ以上のリザーバ領域、および（ｉｉｉ）リザーバ領域から被験者の眼内の眼球表面への薬物拡散経路を遮断するための層構成のバリア領域（またはバリア層）を備え、薬物は、リザーバ領域とバリア層との間で分配され、リザーバ領域における平衡薬物溶解度は、バリア層におけるそれよりも少なくとも５倍高く、その結果、デバイスが眼球表面上に直接配置されるか、または眼内の眼球表面上の涙液膜と接触するとき、デバイスは一定の速度で制御的かつ持続的な薬物放出を提供する。一実施形態では、デバイスは、近視、遠視、乱視、老眼、および／または他の光導波力を矯正するための屈折力を任意選択で有する薬物送達光学レンズである。例えば、デバイスは、コンタクトレンズ、強膜レンズ、またはオルソＫレンズである。別の実施形態では、デバイスは、組織工学足場、創傷被覆ゲル、または眼球包帯等である。デバイスは、医療的機能を達成するために、別の眼球用医療デバイス（光学レンズまたはコンタクトレンズ等）に取り付ける必要はない。
【００２３】
本発明は、以下の特徴を眼球用薬物送達デバイスの設計に組み込んで、高精度の投薬および長期間（１週間以上）でほぼ一定の速度（ゼロ次動態）で薬物を送達することができるようにする）。
（ａ）薬物は、主に、
高い薬物溶解度を達成するために、薬物と同様の溶解度パラメータを有する成分から構成されるリザーバ領域中に溶解される。
（ｂ）薬物埋め込みリザーバ領域は、バリア層内に隔離領域として封入されているか（図１Ａ）、またはバリア層と直列に接触している別の層のいずれかとして形成される（図１Ｂ）。バリア層の成分は薬物と相溶性がないため、薬物はバリア内で本質的に低い溶解度を有し、薬物は主にリザーバで分配され、バリアでは常にほぼ飽和である。リザーバから極度に低い薬物溶解度のバリアを通ってレンズ後涙液膜に入る薬物の拡散経路の直列配列によって、リザーバからの薬物放出速度がバリアにおける薬物の飽和溶解度によって完全に制御されることが確実になる。
（ｃ）リザーバ領域とバリア層との間の薬物溶解度分配係数は、少なくとも５対１、好ましくは１０対１、３０対１、５０対１、または１００対１である。リザーバ領域とバリア層との間の溶解度の差およびリザーバ領域内の過剰な薬物分布により、デバイスは、バリア層における飽和溶解度によって決まる高精度の投薬で、ほぼ一定の速度で一貫して長期間排出し得る。
【００２４】
バリア層における溶解度飽和
リザーバ領域およびバリア層における薬物溶解度の実質的な差を図２に示す。溶解度挙動は、一般に、同類は同類を溶解するという規則に従う。疎水性薬物は、疎水性媒体中でより高い溶解度を有するが、親水性環境中では非常に限られた溶解度を有する。成分の疎水性および親水性の定義のために、ｌｏｇＰオクタノール／水を基準点として使用することができ、ここでＰはオクタノールと水との間の溶質の分配係数である。正のｌｏｇＰ値は、疎水性を意味し、負のｌｏｇＰ値は、親水性を意味する。２つの成分間のｌｏｇＰの差が０．５未満であることは、それらが同様の（類似の）性質を有することを意味し、一方、ｌｏｇＰの差が１を超えることは、２つの成分が反対の（非類似の）性質を有することを意味する。
【００２５】
本発明の眼球用デバイスは、二重領域デバイスであり、薬物と同様の（類似の）ｌｏｇＰを有するリザーバ領域と、薬物とは非常に異なる（非類似の）ｌｏｇＰを有するバリア層とを含有し、その結果、薬物が、バリアよりも実質的により高い（例えば、１０倍以上）の溶解度をリザーバにおいて有する。リザーバ領域は、「薬物類似領域」と呼ばれ、バリア層は「薬物非類似領域」と呼ばれる。２つの領域の薬物溶解度の大きな格差は、薬物濃度枠を生成し、その枠内で薬物のフガシティ／活性の変化（
【数１】
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式中、Δμ＝μ−μｏは基準標準状態に対する化学ポテンシャルである）は、リザーバ領域における比例した実質的な濃度の変化に相当するが、飽和効果によりバリア層における濃度はほぼ一定である。眼球用デバイスがリザーバにおけるこの薬物濃度範囲内で動作しているとき、バリア層における薬物濃度は、全送達期間を通してほぼ一定のままである（飽和効果）。各特定の薬物送達について、臨床的に確立された有効性および安全性レベルに従って、リザーバにおける初期最高薬物濃度ＸＵを装填する。薬物送達は、リザーバ濃度が下限値ＸＬに低下するまでバリア飽和）により本質的に一定の速度であり（詳細は次の箇所で詳述する、下限値未満では、リザーバ濃度はバリア飽和を維持するのにもはや十分でない。この点を超えると、薬物送達速度はもはや一定ではなくなり、実際には、残留リザーバ薬物レベルがＸＬ未満に減少した後に比例して低下する。バリア層における薬物溶解度が低いほど、リザーバ濃度レベルのＸＬは小さくなる。任意の特定の薬物について、薬物のリザーバ／バリア飽和比として定義される比率Ｒｘ＝ＸＵ／ＸＬは、リザーバとバリアとの間の薬物溶解度差が増加するにつれて高くなり、一方、比率１／Ｒｘは、一定の速度の精度を達成しない最後の送達部分を示す。
【００２６】
バリア層によって制御される送達速度
バリア層を通る薬物の定常状態透過速度は、拡散定数（バリアの材料特性）の、バリアにおける薬物の濃度勾配に対する乗算積によって正確に規定することができ、後者は、
【数２】
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で表され、式中、ｔはバリアの厚さである。バリアは、リザーバ領域からデバイスと眼球表面との間の涙液膜への薬物拡散経路を遮断するように位置付けられなければならず（例えば、図１Ａ、１Ｂ、および２参照）、バリアがデバイスの速度決定ステップ（すなわち、一連の拡散経路における最も遅い速度）として薬物放出を抑制できるようにする。定常状態送達では、バリアを通る薬物透過速度は、角膜吸着（Ｊ吸着）と涙液代謝回転損失（Ｊ代謝回転）の合計速度に等しくなければならない。一旦定常状態に達すると、バリアを通る透過速度が、リザーバ領域とバリア層との境界で飽和効果によりほぼ一定のままである（すなわちＣインは一定≒Ｃ飽和である）。（図３）
【００２７】
角膜吸着を最適化するための高精度薬物送達速度および投薬
本発明の二重領域眼球用デバイスは、薬物貯蔵および速度決定の機能をそれぞれのリザーバ層およびバリア層に分離するため、眼球薬物送達の速度および投薬の制御において最高の精度を達成することができる。眼球治療における点眼剤は、５〜１０％未満が角膜に利用可能であるため、送達有効性が低いことで知られている。緑内障の点眼剤治療は、投薬頻度および濃度による有効性の制御が限られており、ほぼ完全に経験的なものである。一方、本発明のナノ加工眼球用デバイスは、長期の安定した（ほぼ一定の）速度で、かつ可能な限り最高の精度で薬物を送達する。各特定の薬物について、我々は、体外動態研究および動物モデルを組み合わせて、最初に、最も効果的な投薬（すなわち、最適化された角膜吸着速度と一致する、デバイスと眼球表面の間の涙液膜中の定常状態濃度）を定量化し、その後二重領域の材料特性（例えば、疎水性／親水性比、架橋度、バリアの厚さ、多孔性等）を微調整して、デバイスを使用して治療期間を通して最高の有効濃度を送達し得る。この手法によって、多くの送達非効率性の中でも、薬物の生物学的利用能が実質的に増加し、潜在的に有害な全身吸収が減少する（局所点眼剤よりも少なくとも９０％少ないと推定される）。
【００２８】
二重領域設計によって、眼球用デバイスの薬物送達の有効性が最大化される。
一実施形態では、本発明は、二重領域技術を利用し、本来であれば一般的なコンタクトレンズ薬物送達を特注設計の眼球用デバイスに変換して、最適な精度、有効性、および期間で特定の薬物を送達する。本発明の二重領域レンズ送達技術は、デバイスの親水性／疎水性組成比および速度決定バリア層における拡散速度に関して、定常状態の薬物送達速度を、複合眼球用デバイスの材料特性に正確かつ一貫して関連付け得る。薬物の溶解度および異なる溶媒とのおよびレンズの異なる領域間の分配様式に基づいて、効率的な薬物装填工程は、溶媒の混合物中に本発明の二重領域眼球用デバイスを浸漬することによって達成され得る。したがって、二重領域眼球用デバイスは、一般的なレンズ送達よりも高い定量精度を提供することに加えて、特注設計の複合組成物で製作されて、その送達を最も好適な角膜吸着速度（各特定の薬物症例において動物モデルによって提供される）に正確に一致させる一方、大量生産および臨床試験のためにデバイスの薬物装填工程を十分正確かつバッチ一貫性のあるものにし得る。特別に設計された二重領域レンズからの高精度の薬物装填ならびに送達は、眼球送達デバイスの商業化のために重要な要因である。
【００２９】
基質バリアを通る薬物の透過速度は、一般に、基質中の薬物の溶解度（Ｓ）および拡散率（Ｄ）の積、すなわち、透過性＝Ｓ・Ｄによって決定される。基質中の薬物の溶解度は、通常、飽和溶解度に近い定数に安定するまで、基質境界での装填濃度が高いほど増加する（通常、標準状態を基準とし、濃度に活性係数を掛けたものに等しい活性に関して通常表される）。この飽和点を超えると、基質境界における濃度の任意のさらなる増加は、基質内の濃度を変化させないことから、薬物拡散係数が一定であると仮定すると、基質中の薬物透過速度に影響を及ぼさない。低い飽和溶解度および一定の拡散係数を有する連続的なバリア層（膨潤および多孔性のない層）で薬物リザーバを外側で覆うことによって、バリアにおける薬物透過性が飽和点で常に一定であるため、ゼロ次放出を達成し得る。
【００３０】
本発明の二重領域設計の実施を図４に示す。薬物は、低いマトリクス拡散係数Ｄｍを有するが、薬物（例えば、疎水性ポリマーマトリクス内に溶解された疎水性薬物）に対して高度に相溶性であり、高いＳｍをもたらすリザーバポリマー領域内に装填される。ポリマーマトリクスは、開放チャネル細孔を含有し、そこから薬物が近くのリザーバ領域の間で迅速に平衡化され得る。多孔性を含有せず、非常に低い薬物溶解度を有するバリアコーティングは、リザーバまたは細孔における薬物濃度がバリアにおける飽和溶解度Ｓｂよりもはるかに高い薬物装填ナノ細孔ポリマーマトリクスを覆うように適用され、結果として生じる浸出速度が、バリア透過性Ｐｂ＝Ｓｂ・Ｄｂによって完全に調節されるようにする。例えば、リザーバ成分およびバリア成分が１０の飽和比（すなわち、（ＲＸ＝ＸＵ／ＸＬ約１０）を有するように選択された場合、薬物の推定９０％、
【数３】
2019530556.tif 000005
は、ゼロ次速度で放出され、残りの１０％（１００％／Ｒｘ）は、残りの薬物レベルに比例した低下速度で放出される。
【００３１】
本発明の二重領域デバイスにおいて、Ｒｘの薬物のリザーバ／バリア飽和比によって定義される溶解度差は、少なくとも５〜１０、好ましくは１００までのさらに高い倍数である。バリア層は、一般に、層の拡散定数に反比例する０．５〜１００μｍ、好ましくは１０〜１００μｍ、または３０〜１００μｍの拡散厚さを必要とする。リザーバ領域およびバリア層は、必須ではないが好ましくは、互いに直接接触しているか、または細孔チャネルと接続している。開放チャネルを通した接続は、溶液薬物装填工程においてリザーバ領域による薬物吸着を容易にする。
【００３２】
一実施形態では、薬物は疎水性であり、リザーバ領域は１つ以上の疎水性成分から作製され、バリア層は１つ以上の親水性成分から作製される。
【００３３】
別の実施形態では、薬物は親水性であり、リザーバ領域は１つ以上の親水性成分から作製され、バリア層は１つ以上の疎水性成分から作製される。
【００３４】
特定の薬物のためのリザーバおよびバリア材料成分を選択する一般的な規則は、リザーバ領域のｌｏｇＰを薬物のｌｏｇＰに非常に近づけることである。リザーバのｌｏｇＰの薬物への正確な近接度は、所望の臨床的有効性を達成するためにどの程度の薬物溶解度がリザーバ領域において必要とされるかに依存する。リザーバとバリア層との間のｌｏｇＰの差は、１より大きいことが好ましく、より好ましくは２〜３、またはさらに大きい。領域内での混合物の使用は、許容範囲であり、場合によっては成分の互換性および透明性を維持するために必要である。複合体のｌｏｇＰを得る方法がある。酸素透過性、水親和性、および柔軟性等の透明レンズの他の所望の特性も維持するために、疎水性および親水性成分は、以下の表１Ａ〜１Ｃに列挙されているヒドロゲル、シリコーン−ヒドロゲル、および硬質ガス透過性レンズにより既に成功して利用されている原料に基づいて選択され得る。
【００３５】
例えば、リザーバ領域／バリア層の親水性成分は、表１Ａ、１Ｂ、または１Ｃに列挙されている親水性成分のいずれかから選択され、リザーバ領域／バリア層の疎水性成分は、表１Ａ、１Ｂ、または１Ｃに記載の疎水性成分のいずれかから選択され得る。
【表１Ａ】
2019530556.tif 000006
【表１Ｂ】
2019530556.tif 000007
【表１Ｃ】
2019530556.tif 000008
【００３６】
現在のコンタクトレンズは全て、アクリルオリゴマーまたはプレポリマーから熱硬化（１００℃〜１２０℃）工程とそれに続く広範な洗浄および滅菌サイクルによって作製されている。薬物は、レンズ製作工程の前または後のいずれかにレンズに組み込まれ得る。レンズ原料と混合することによる薬物の製作前装填は容易であるが、薬物を熱分解または洗浄サイクル中の損失から保護することは困難であり得る。関連する溶媒とレンズ成分の間の薬物の溶解度および分配係数を調査することによって、我々は、完成レンズに所望の薬物投薬を正確に装填するための製作後薬物装填スキームを設計することができる。重要な点の１つとして、装填動態を加速するために製作前多孔性チャンネル（２０〜４０％の多孔性）を利用することがある。浸漬溶液の組成および条件はまた、（例えば、温度または過飽和を利用して）リザーバへの薬物のより速い吸着を促進するように操作し得る。
【００３７】
一実施形態では、本発明は、
（１）表１Ｂに列挙する１つ以上の疎水性成分から作製されたリザーバ中の疎水性薬物（例えば、ビマトプロスト、ｌｏｇＰ約３．２）であって、表１Ｂに列挙された１つ以上の親水性成分から作製された連続バリア内に埋め込まれ、硬化および架橋用の化学添加剤および多孔性生成用の２０％の不活性溶媒を伴う、疎水性薬物、
（２）または、表１Ｂに列挙する１つ以上の親水性成分から作製されたリザーバ中の親水性水溶性薬物（例えば、チモロールマレエート、ｌｏｇＰ約１．４）であって、表１Ｂに列挙する１つ以上の親水性成分から構成される連続バリアでリザーバを覆い、硬化および架橋用の化学添加剤および多孔性生成用の２０％の不活性溶媒を伴う、親水性水溶性薬物、を組み込むことによって、眼に接触したときに治療剤の制御的かつ持続的放出を提供する薬物溶出性コンタクトレンズを対象とし、
その結果、リザーバ／バリア飽和比が１０以上であり、バリアの厚さ（１０〜１００ミクロン）が一定の放出速度を所望のレベル（例えば、１週間に２０μｇ／日）に制御するように調整される。
【００３８】
別の実施形態では、薬物溶出性コンタクトレンズは、ブロックコポリマー、ナノ粒子、リポソーム、ミセル等の領域、および針状、棒状、円盤状等の薬物親和性リザーバ成分を事前形成または事前合成し、その後、フリーラジカル重合、縮合反応、ゲル化、または乾燥によって硬化された一連の薬物親和性バリア成分内にこれらのリザーバ領域を組み込むことによって、製作され得る。薬物は、リザーバ粒子を作製する際の溶液浸漬もしくは溶媒交換、または完成したデバイスの溶液浸漬によって装填され得る。
【００３９】
一実施形態では、薬物溶出性コンタクトレンズは、薬物親和性リザーバ成分を、凝縮状態のポリマー、ゲル、ブロックコポリマー、ナノ粒子、表面修飾ナノ粒子、接続されたナノ領域、および相互侵入網目構造の形式に反応させることによって製作され得る。リザーバ層からの薬物の意図しない急激な放出を防ぐために、リザーバ層中の薬物を多孔質ナノ粒子内に捕捉してもよい。例えば、疎水性薬物は、アルジネートおよび／またはキトサンから作製された親水性ナノ粒子の細孔中に分散させられ得、アルジネートまたはキトサンの相互侵入網目構造は、薬物放出を遅らせるかまたはその急激な放出を追加の安全制御措置として防止するいずれかのための親水性バリアとして機能し得る。
【００４０】
いくつかの追加の選択肢を使用して、我々は、薬物送達デバイスの安全管理に取り組む。送達速度がバリア層内の低い透過速度によって完全に調節されるため、リザーバ層がバリア層と直列であり、かつリザーバ内のその固有の薬物透過がバリア内の薬物透過速度を下回らない限り、送達動態を犠牲にせずにリザーバ層内の形状およびその透過速度の両方を柔軟に修正し得る。薬物「リザーバ」ゾーンの形状は、その速度が依然として直列のバリアによって調節される限り、平面膜を、薬物の組み込み、領域の包含、デバイス製作、または薬物送達機能を容易にするためのナノ粒子等の他の形態に変えることができる。
【００４１】
本発明の薬物溶出性眼球用デバイスは、任意選択で、破損失敗を防止する複数の安全措置を含む。大部分の薬物含有量はリザーバ層内に存在するため、リザーバ領域の形態および形状を変化させる柔軟性によって、偶発的な貯蔵破損失敗を防止するいくつかの安全措置を追加し得る。本発明者らは、任意の破滅的な破損失敗を排除するための次の３つの追加の安全オプションを開発した。（ａ）リザーバ領域を固めてその中の薬物拡散を低下させること、（ｂ）追加のバリアとして薬物ビマトプロストをシリカ−アルジネートナノ粒子内に捕捉すること、（ｃ）狭い方の端部が角膜に面し、安全弁として機能する、楔形のリング内に薬物リザーバを作製すること。こうすることによって、デバイスは、デバイスと眼球表面との間の涙液膜内への漏れに対する別の安全弁（チャネルを狭める）を有する。一実施形態では、リザーバ領域は、眼内に配置されたときに狭い端部が眼球表面に面し、眼内に配置されたときに広い端部が眼表面から離れて面する楔形の形状に構成され（図１０）、デバイスと眼との間の涙液膜に偶発的な過剰投薬を防止する。別の実施形態では、リザーバ領域は、眼内に配置されたときに狭い端部が眼球表面の特定の範囲に向く楔形の形状に構成され、薬物の標的化された位置特異的送達を達成する。さらに、デバイスは、他の全ての安全措置が失敗したとしても、局所点眼剤適用の場合と同様に、漏れが、主に流涙が溢流の大部分を洗い流すデバイスの上面を通ることを確実にする。また、このような新規の構造設計は、位置特異的薬物送達範囲のピンポイントの精度を可能にする。
【００４２】
本発明の薬物溶出性眼球用デバイスは、特定の位置への薬物送達を目的とする。我々は、薬物装填ゾーンの位置および短いが直接的な送達経路の利点を利用して、角膜表面上の特定のスポットを標的とする局所送達を達成する。このような位置特異的送達は、時折起こる横方向の動きを除いて、デバイスが角膜に対して比較的静止した位置に中心があるため、眼球表面への直接送達によってのみ可能である。緑内障または他の薬物は、小柱網、強膜、および毛様体筋内のプロスタグランジン受容体を標的とするように、角膜の端部近くの特定の位置に送達され得る。標的の寸法（数ミリメートル）に対して拡散距離（約２０μｍ）が短いため、内部涙液膜中の薬物透過は、標的に対して一方向であると考えられる（図３）。薬物送達のための角膜周辺の特定の位置の標的化は、緑内障以外の眼科治療にも利益を与える。例えば、眼の角膜強膜縁（中心の直径約１２ｍｍ）は、角膜縁における成体角膜上皮幹細胞の位置により、独特の解剖学的特性を有する部分を表す。これらの幹細胞は、角膜上皮の治癒および再生ならびに瘢痕組織成長の防止に不可欠であり、成長因子および／または栄養素の標的化送達は、角膜修復または組織再生に基づく治療に有益である。
【００４３】
以下の実施例は、本発明をさらに説明するものである。これらの実施例は、単に本発明を説明するよう意図されており、本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。
【実施例】
【００４４】
以下の実施例は、一定の速度の薬物送達を有する本発明の二重領域コンタクトレンズを示す。実際の場合の涙交換機構を模擬するために、全ての薬物放出実施例をシンク条件下で（各レンズについて０．５ｍｌの模擬涙液を使用し、各時点で０．５ｍｌと交換して）実行する。全ての実施例で、数時間にわたってより速い放出が示され、その後何日間にもわたって一定の速度の放出が示された。初期の急速な薬物放出は、細孔チャネル内に残っている薬物装填溶液の浸出に起因する。急速放出段階は、装填後溶媒交換工程によって排除され得る。この装填工程およびその後の放出工程は全て、最も正確な送達投薬を提供するだけでなく、長期貯蔵の間に貯蔵媒体中に薬物溶解度飽和を生成することによって貯蔵中の早期薬物放出を防止し得る全ての成分の中の薬物溶解度平衡を利用する。
【００４５】
実施例１
本実施例は、シリコーン−ヒドロゲル二重領域コンタクトレンズの製作例を提供する。
【００４６】
ソフトコンタクトレンズを、２−ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ８％）を高酸素透過性シリコーンモノマーＳＩＧＭＡ（３０％）、Ｎ−Ｎ−ジメチルアクリルアミド（ＤＭＡ約３０％）、ｎ−ヘキサノール（多孔性生成用２３％）、フリーラジカル熱開始剤２，２’−アゾビス−（２−メチルプロピオニトリル）ＡＩＢＮ、ポリビニルピロリドンＫ−９０（湿潤用５％）、およびエチレングリコールジメタクリレート（ＥＧＤＭＡ、架橋用１％）と共に重合することによって調製した。混合モノマーの混合物をポリプロピレンコンタクトレンズ型に注入した。１２０℃で２時間硬化した後、コンタクトレンズをイソプロパノールと水との混合物（５０％、ｖ／ｖ）で洗浄して開始剤残留物および未反応モノマーを除去した。ナノ粒子装填コンタクトレンズについて、重合後にナノ粒子を事前硬化モノマー溶液に添加した。
【００４７】
実施例２
レンズを疎水性溶媒ヘキサノール（ｌｏｇＰ＝２．０３）に浸漬することによってビマトプロスト（疎水性薬物、ｌｏｇＰ約３．２）を装填したシリコーン−ヒドロゲルレンズ：薬物装填工程について、３つのシリコーンヒドロゲルソフトコンタクトレンズを５０ｍｇ／ｍｌの濃度の０．５ｍｌビマトプロストヘキサノール溶液に２日間浸漬し、別の３つのソフトコンタクトレンズを２５ｍｇ／ｍｌの濃度の０．５ｍｌビマトプロストヘキサノール溶液に２日間浸漬した。各群のレンズを５ｍｌの水中で３０秒間すすいだ。
【００４８】
体外放出条件について、各レンズを０．５ｍｌのリン酸緩衝液（ｐＨ７．５、１０ｍＭ）中に所定の時間間隔で置き、０．５ｍｌの放出媒体を取り出し、新しいリン酸緩衝液と交換して涙交換シンクの条件を模擬した。リン酸緩衝媒体中に放出されたビマトプロストの量を、ＵＶ／ＶＩＳ分光光度計を使用して２１０ｎｍの波長で測定した。各動態時点で放出されたビマトプロストの濃度および質量を、既知のビマトプロスト濃度（Ｒ２＞０．９９）を用いて調製した検量線に基づいて計算した。
【００４９】
コンタクトレンズからの経時的ビマトプロストの放出累積質量放出プロファイルを図５にプロットし、１２日間の薬物の持続的放出の一定の速度を示す。ヘキサノールは、疎水性溶媒、ｌｏｇＰ約２であり、これは大量のビマトプロストを溶解することができるため、コンタクトレンズまたは眼球用デバイスのシリコーン疎水性リザーバ領域に高用量の薬物を運ぶことができる。高ビマトプロスト濃度でのヘキサノール装填は、コンタクトレンズのＨＥＭＡおよびＤＭＡ成分の重合から形成された親水性バリア領域の飽和により、一定の速度の放出を達成し得る。
【００５０】
実施例３
異なる親水性を有する媒体−水および水／イソプロパノール（ＩＰＡ）の混合物（５０％ｖ／ｖ）にレンズを浸漬することによってビマトプロストを装填したシリコーン−ヒドロゲルコンタクトレンズ：薬物装填工程について、３つのソフトコンタクトレンズを０．５ｍｇ／ｍｌの濃度の１ｍｌビマトプロスト水／イソプロパノール（５０％ｖ／ｖ）溶液に２日間浸漬し、別の３つのソフトコンタクトレンズを０．５ｍｇ／ｍｌのビマトプロスト濃度の１ｍｌのビマトプロスト水溶液に２日間浸漬した。各群のレンズを５ｍｌの水中で３０秒間すすいだ。
【００５１】
体外放出条件について、各レンズを０．５ｍｌのリン酸緩衝液（ｐＨ７．５、１０ｍＭ）中に所定の時間間隔で置き、０．５ｍｌの放出媒体を取り出し、新しいリン酸緩衝液と交換して涙交換シンク条件を模擬した。リン酸緩衝媒体中に放出されたビマトプロストの量を、ＵＶ／ＶＩＳ分光光度計を使用して２１０ｎｍの波長で測定した。
【００５２】
コンタクトレンズからのビマトプロストの放出の累積質量放出プロファイルを図６にプロットする。水装填条件下のコンタクトレンズは、イソプロパノール（５０％ｖ／ｖ）装填条件下のシリコーンヒドロゲルコンタクトレンズと比較してわずかに高い放出量を示した。イソプロパノールは、ヘキサノールよりも疎水性が低い（ＬｏｇＰ＝０．０５）が、水よりも疎水性が高い。イソプロパノールと水との混合物は、純水よりも多くのビマトプロストを溶解することができる。同じ薬物装填（０．５ｍｇ／ｍｌ）濃度では、水／イソプロパノール混合物中の薬物の活性（フガシティー）は、水中よりも高く、疎水性リザーバ中により多量のビマトプロストを装填することができる。
【００５３】
実施例４
エタノール溶液に浸漬することによってシクロスポリンＡ（疎水性薬物）を装填したシリコーン−ヒドロゲルレンズ：薬物装填工程について、３つのソフトコンタクトレンズを３ｍｇ／ｍｌの濃度の２ｍｌのシクロスポリンＡエタノール溶液に２日間浸漬した。各群のレンズを５ｍｌの水中で３０秒間すすいだ。
【００５４】
体外放出条件について、各２つのレンズを０．５ｍｌのリン酸緩衝液（ｐＨ７．５、１０ｍＭ）中に所定の時間間隔で置き、０．５ｍｌの放出媒体を取り出し、新しいリン酸緩衝液と交換した。リン酸緩衝媒体中に放出されたシクロスポリンＡの量を、ＵＶ／ＶＩＳ分光光度計を使用して２０５ｎｍの波長で測定した。各動態時点で放出されたシクロスポリンＡの濃度および質量を、既知のシクロスポリンＡ濃度（Ｒ２＞０．９９）を用いて調製した検量線に基づいて計算した。
【００５５】
シクロスポリンＡの放出の累積質量放出プロファイルを時間の関数として図７にプロットする。エタノール（ＬｏｇＰ＝０．０５）を使用して、装填溶液中の溶解度を改善し、少なくとも４０日間まで一定の速度の放出を得た。シクロスポリンＡは、構造に高い剛性を付与する疎水性（ＬｏｇＰ＝４．３）非荷電環状ペプチドであり、薬物は２５℃で２３μｇ／ｍＬの非常に低い水溶性を有する（Ｍｉｙａｋｅ  Ｋ，Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ  １９９９；８８：３９−４５）。この疎水性薬物は、コンタクトレンズの疎水性シリコーンリザーバ領域に対して高い親和性を有する一方、ＨＥＭＡおよびＤＭＡ成分の重合から形成された親水性領域は、薬物の放出を制御するのに効果的なバリアである。
【００５６】
実施例５
油中水型マイクロエマルジョン系を使用してシリカ−ポリ（メタクリル酸）（ＰＭＡＡ）ナノ粒子を調製した。最初に、２０ｍＬのｎ−ヘキサノールを６０ｍＬのシクロヘキサンに溶解し、その後６ｍＬのＰＭＡＡ（３％ｗ／ｗ）水溶液を添加した。５分後、撹拌溶液が光学的に透明になるまで２５ｍＬのＴｒｉｔｏｎ（商標）Ｘ−１００非イオン性界面活性剤を滴下した。１０分間激しく撹拌した後、５００μＬのアンモニア水溶液（２９％ｗ／ｗ）を滴下し、その後１．５ｍＬのテトラメチルオルトシリケートを添加した。反応混合物を２３℃で２４時間撹拌した後、１００ｍＬのアセトンを添加してマイクロエマルジョンの安定性を破壊した。ナノ粒子を遠心分離（４５００ｒｐｍ、１０分）によって回収し、次いでイソプロパノールおよび脱イオン水で３回洗浄して過剰な界面活性剤および共界面活性剤を除去した。
【００５７】
ビマトプロスト装填シリカ−ＰＭＭＡナノ粒子：ビマトプロストを最初にエタノールに溶解して５ｍｇ／ｍＬ溶液を作製した。次いで、シリカ−ＰＭＡＡナノ粒子をこの溶液１００μＬに添加した。混合物を２３℃で５時間培養し、オーブン中８０℃で１２時間乾燥した。薬物装填シリカ−ＰＭＭＡナノ粒子をリン酸緩衝液（１０ｍＭ、ｐＨ２．５）で２回洗浄して、表面に吸着したビマトプロストを除去した。体外放出研究：ビマトプロスト装填シリカ−ＰＭＡＡナノ粒子を、２３℃で０．５ｍＬのリン酸緩衝液（１０ｍＭ、ｐＨ２．５）およびリン酸緩衝液（１０ｍＭ、ｐＨ７．５）に懸濁した。所定の時間間隔で、全ての放出試料を１０分間遠心分離し（１４８００ｒｐｍ）、０．５ｍＬの上清を取り出し、０．５ｍＬの新しい放出媒体と交換した。リン酸緩衝媒体中に放出されたビマトプロストの量を、ＵＶ／ＶＩＳ分光光度計を使用して２１０ｎｍの波長で測定した。全ての放出媒体中の各動態時点で放出されたビマトプロストの濃度および質量を、既知のビマトプロストの濃度（Ｒ２＞０．９９）を用いて調製した検量線に基づいて計算した。放出研究の後、シリカ−ＰＭＡＡナノ粒子を１ｍＬのＮａＯＨ（１Ｍ）に溶解して、ナノ粒子内部に残ったビマトプロストを定量化した。次いで、累積放出ビマトプロストの割合を計算した。
【００５８】
経時的に放出されたビマトプロストの累積質量放出プロファイルを図８Ａにプロットし、経時的に放出されたビマトプロストの対応する割合を図８Ｂにプロットする。本実施例では、シリカ−ＰＭＡＡナノ粒子は、装填ビマトプロストに対してｐＨ依存性の放出能力を示し、ｐＨ条件が高くなるとより多くのビマトプロストが放出された。これは、環境条件（ｐＨ）の変化に応じて一定の速度の放出の実行可能性を実証している。ビマトプロストをナノ粒子に直接装填し、乾燥後に細孔界面に付着させた。疎水性薬物が飽和しているため、細孔チャネル内の模擬涙液が効果的なバリア層として機能するナノ粒子から直接薬物が放出された。
【００５９】
実施例６
油中水型マイクロエマルション系を使用してシリカ−ＰＭＡＡナノ粒子を調製した。最初に、２０ｍＬのｎ−ヘキサノールを６０ｍＬのシクロヘキサンに溶解し、その後６ｍＬのＰＭＡＡ水溶液（３％ｗ／ｖ）を添加した。５分後、撹拌溶液が光学的に透明になるまで２５ｍＬのＴＲＩＴＯＮ（登録商標）Ｘ−１００非イオン性界面活性剤を滴下した。１０分間激しく撹拌した後、５００μＬのアンモニア水溶液（２９％ｗ／ｗ）を滴下し、その後１．５ｍＬのテトラメチルオルトシリケートを添加した。反応混合物を２３℃で２４時間撹拌した後、１００ｍＬのアセトンを添加してマイクロエマルジョンの安定性を破壊した。ナノ粒子を遠心分離（４５００ｒｐｍ、１０分）によって回収し、次いでイソプロパノールおよび脱イオン水で３回洗浄して過剰な界面活性剤および共界面活性剤を除去した。
【００６０】
シクロスポリンＡ装填シリカ−ＰＭＡＡナノ粒子：シクロスポリンＡを最初にエタノールに溶解して１０ｍｇ／ｍＬ溶液を作製した。シリカ−ＰＭＡＡナノ粒子をこの溶液１００μＬに添加し、その後、超音波処理して均一に分散したナノ粒子を得た。混合物を２３℃で５時間培養し、オーブン中８０℃で１２時間乾燥した。薬物装填シリカ−ＰＭＡＡナノ粒子をリン酸緩衝液（１０ｍＭ、ｐＨ２．５）で２回洗浄して、表面吸着シクロスポリンＡを除去した。
【００６１】
体外放研究：シクロスポリンＡ装填シリカ−ＰＭＡＡナノ粒子を１ｍＬのリン酸緩衝液（１０ｍＭ、ｐＨ２．５）およびリン酸緩衝液（１０ｍＭ、ｐＨ７．５）中に２３℃で懸濁した。所定の時間間隔で、全ての放出試料を１０分間遠心分離し（１４８００ｒｐｍ）、０．５ｍＬの上清を取り出し、０．５ｍＬの新しい放出媒体と交換した。全放出媒体中のシクロスポリンＡの濃度を、ＵＶ−ＶＩＳ分光光度計を使用して２０５ｎｍの波長で測定した。
【００６２】
シクロスポリンの経時的な累積質量放出プロファイルを図９にプロットする。シクロスポリンＡは、ビマトプロストよりもさらに疎水性であり、その結果として、模擬涙液中でさらに低い溶解度を有する。結果によって、シリカ−ＰＭＡＡナノ粒子の細孔チャネルにおける模擬涙液の効果的なバリア効果により、両方のｐＨ条件下ではるかに長期間（少なくとも５５日間）にわたって一定の速度放出が示された。
【００６３】
本発明、ならびにそれを作製および使用する手法および工程は、関連する任意の当業者がそれを作製および使用することを可能にするように、完全、明確、簡潔、かつ厳密な用語でここに説明される。上記が本発明の好適な実施形態を説明すること、および特許請求の範囲に記載の本発明の範囲から逸脱することなく修正が行われてもよいことを理解されたい。発明と見なされる主題を特に指摘し、かつ明確に主張するために、以下の特許請求の範囲が明細書を締めくくる。
【図１Ａ】
2019530556.tif 000009
【図１Ｂ】
2019530556.tif 000010
【図２】
2019530556.tif 000011
【図３】
2019530556.tif 000012
【図４】
2019530556.tif 000013
【図５】
2019530556.tif 000014
【図６】
2019530556.tif 000015
【図７】
2019530556.tif 000016
【図８Ａ】
2019530556.tif 000017
【図８Ｂ】
2019530556.tif 000018
【図９】
2019530556.tif 000019
【図１０】
2019530556.tif 000020
【国際調査報告】
2019530556.tif 000021