【誤訳訂正書】
【提出日】平成19年8月27日(2007.8.27)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】特許請求の範囲
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  ＥｒｂＢ２レセプターの過剰発現により特徴付けられる疾患と推測される又は診断されたヒト患者を治療するための、有効量の抗ＥｒｂＢ２抗体を含有する薬剤であって、
少なくとも５ｍｇ／ｋｇの抗ＥｒｂＢ２抗体の初期投与量で患者に投与され；その後に複数回、前記初期投与量と同量又はより少量である投与量で患者に投与される薬剤。
【請求項２】  初期投与量が、少なくとも６ｍｇ／ｋｇである請求項１に記載の薬剤。
【請求項３】  初期投与量が、少なくとも８ｍｇ／ｋｇである請求項２に記載の薬剤。
【請求項４】  初期投与量が、少なくとも１２ｍｇ／ｋｇである請求項３に記載の薬剤。
【請求項５】  前記後の投与が互いに少なくとも１週間の間隔をおかれる、請求項１に記載の薬剤。
【請求項６】  前記後の投与が互いに少なくとも２週間の間隔をおかれる、請求項１に記載の薬剤。
【請求項７】  前記後の投与が互いに少なくとも３週間の間隔をおかれる、請求項１に記載の方法。
【請求項８】  初期投与が静脈内注射によりなされ、少なくとも一回の前記後の投与が皮下注射により投与される請求項１に記載の薬剤。
【請求項９】  初期投与が静脈内注射によりなされ、少なくとも二回の前記後の投与が実施され、それぞれの前記後の投与は本質的に静脈内注射及び皮下注射からなる群から選択される方法によりなされる、請求項１に記載の薬剤。
【請求項１０】  初期投与及び少なくとも一回の前記後の投与が皮下注射によりなされる、請求項１に記載の薬剤。
【請求項１１】  初期投与量が、本質的に約６ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、又は１２ｍｇ／ｋｇからなる群から選択され、複数回の前記後の投与量が少なくとも２ｍｇ／ｋｇであり、前記後の投与が互いに少なくとも１週間の間隔をおかれる、請求項１に記載の薬剤。
【請求項１２】  複数回の前記後の投与が、互いに少なくとも２週間の間隔をおかれる、請求項１１に記載の薬剤。
【請求項１３】  複数回の前記後の投与が、互いに少なくとも３週間の間隔をおかれる、請求項１２に記載の薬剤。
【請求項１４】  初期投与量が約８ｍｇ／ｋｇであり、少なくとも一の前記後の投与量が約６ｍｇ／ｋｇである、請求項１３に記載の薬剤。
【請求項１５】  初期投与量が約１２ｍｇ／ｋｇであり、少なくとも一の前記後の投与量が約６ｍｇ／ｋｇである、請求項１３に記載の薬剤。
【請求項１６】  初期投与量が約８ｍｇ／ｋｇであり、少なくとも一の前記後の投与量が約８ｍｇ／ｋｇである、請求項１１に記載の薬剤。
【請求項１７】  初期投与量が約８ｍｇ／ｋｇであり、少なくとも一の前記後の投与量が８ｍｇ／ｋｇであり、初期投与及び前記後の投与が少なくとも２週間の間隔をおかれる、請求項１１に記載の薬剤。
【請求項１８】  初期投与及び前記後の投与が少なくとも３週間の間隔をおかれる、請求項１７に記載の薬剤。
【請求項１９】  初期投与が複数回の投与であり、複数回の投与のそれぞれの投与量が少なくとも１ｍｇ／ｋｇで複数回の投与が少なくとも２日連続して実施され、少なくとも一の前記後の投与量が少なくとも２ｍｇ／ｋｇであり、初期投与の最終投与及び第１回の前記後の投与及び更なる前記後の投与が少なくとも１週間をおかれる請求項１に記載の薬剤。
【請求項２０】  初期投与が複数回の投与であり、複数回の投与のそれぞれの投与量が少なくとも１ｍｇ／ｋｇで複数回の投与が少なくとも３日連続して実施され、少なくとも一の前記後の投与量が少なくとも６ｍｇ／ｋｇであり、初期投与の最終投与及び第１回の前記後の投与及び更なる前記後の投与が少なくとも３週間の間隔をおかれる請求項１９に記載の薬剤。
【請求項２１】  初期投与が複数回の投与であり、複数回の投与のそれぞれの投与量が少なくとも１ｍｇ／ｋｇで、複数回の投与が週に少なくとも２回の３週間の、第１の投与サイクルとして実施され、該投与サイクルが繰り返される請求項１に記載の薬剤であって、それぞれのサイクルでの投与が少なくとも１日の間隔をおかれ、投与サイクルが少なくとも１週間の間隔をおかれる薬剤。
【請求項２２】  前記疾患が良性又は悪性の腫瘍である、請求項１に記載の薬剤。
【請求項２３】  前記疾患が癌である、請求項1に記載の薬剤。
【請求項２４】  前記癌が、乳癌、白血病、扁平上皮癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、胃腸癌、膵臓癌、グリア芽細胞腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝細胞腫、大腸癌、結腸直腸癌、子宮体癌、唾液腺癌、腎臓癌、肝臓癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝癌、及び様々なタイプの頭部及び頸部癌からなる群から選択される、請求項２３に記載の薬剤。
【請求項２５】  前記癌が乳癌である、請求項２４に記載の薬剤。
【請求項２６】  前記癌が転移性乳癌である、請求項２５に記載の薬剤。
【請求項２７】  前記抗体がＥｒｂＢ２レセプターの細胞外ドメインに結合する、請求項１に記載の薬剤。
【請求項２８】  前記抗体がＥｒｂＢ２細胞外ドメイン配列内のエピトープ４Ｄ５に結合する、請求項２７に記載の薬剤。
【請求項２９】  前記抗体がヒト化４Ｄ５抗ＥｒｂＢ２抗体である、請求項２８に記載の薬剤。
【請求項３０】  薬剤がさらに有効量の化学療法剤を含有する、請求項１に記載の薬剤。
【請求項３１】  化学療法剤がタキソイドである、請求項３０に記載の薬剤。
【請求項３２】  前記タキソイドがパクリタキセル又はドセタキセルである、請求項３１に記載の薬剤。
【請求項３３】  併用される有効量の抗ＥｒｂＢ２抗体と有効量の化学療法剤が、単独の薬剤として個々に投与される場合の有効量の前記抗ＥｒｂＢ２抗体及び前記化学療法剤の総量よりも少ない、請求項３０に記載の薬剤。
【請求項３４】  化学療法剤がアントラサイクリン誘導体である、請求項３０に記載の薬剤。
【請求項３５】  アントラサイクリン誘導体がドキソルビシン又はエピルビシンである、請求項３４に記載の薬剤。
【請求項３６】  薬剤がさらに心臓保護剤を含有する、請求項３４に記載の薬剤。
【請求項３７】  効果が疾患の進行、又は反応速度の時間を決定することにより測定される、請求項１に記載の薬剤。
【請求項３８】  容器、抗ＥｒｂＢ２抗体を含む容器内の組成物、及び少なくとも５ｍｇ／ｋｇの抗ＥｒｂＢ２抗体の初期投与量と、初期投与量と同量又はそれより少量の少なくとも一のその後の投与量を投与するという説明を含むパッケージ挿入物を含む製造品。
【請求項３９】  説明が静脈内注射による初期投与量及び皮下注射による少なくとも一の前記後の投与量に対するものである、請求項３８に記載の製造品。
【請求項４０】  初期投与量が少なくとも６ｍｇ／ｋｇである、請求項３８に記載の製造品。
【請求項４１】  初期投与量が少なくとも８ｍｇ／ｋｇである、請求項４０に記載の製造品。
【請求項４２】  初期投与量が少なくとも１２ｍｇ／ｋｇである、請求項４１に記載の製造品。
【請求項４３】  前記後の投与量が互いに少なくとも１週間の間隔をおかれる、請求項３８に記載の製造品。
【請求項４４】  前記後の投与量が互いに少なくとも２週間の間隔をおかれる、請求項３８に記載の製造品。
【請求項４５】  前記後の投与量が互いに少なくとも３週間の間隔をおかれる、請求項３８に記載の製造品。
【請求項４６】  初期投与量及び少なくとも一の前記後の投与量が皮下注射により投与される、請求項３８に記載の製造品。
【請求項４７】  初期投与量が原則的に約６ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇからなる群から選択され、複数回の前記後の投与量が、少なくとも２ｍｇ／ｋｇであり、前記後の投与量が互いに少なくとも１週間の間隔をおかれる、請求項３８に記載の製造品。
【請求項４８】  複数回の前記後の投与量が互いに少なくとも２週間の間隔をおかれる、請求項４７に記載の製造品。
【請求項４９】  複数回の前記後の投与量が互いに少なくとも３週間の間隔をおかれる、請求項４８に記載の製造品。
【請求項５０】  初期投与量が約８ｍｇ／ｋｇであり、少なくとも一の前記後の投与量が約６ｍｇ／ｋｇである、請求項４９に記載の製造品。
【請求項５１】  初期投与量が約１２ｍｇ／ｋｇであり、少なくとも一の前記後の投与量が約６ｍｇ／ｋｇである、請求項４９に記載の製造品。
【請求項５２】  初期投与量が約８ｍｇ／ｋｇであり、少なくとも一の前記後の投与量が約８ｍｇ／ｋｇである、請求項４７に記載の製造品。
【請求項５３】  初期投与量が約８ｍｇ／ｋｇであり、少なくとも一の前記後の投与量が８ｍｇ／ｋｇであり、初期投与量及び前記後の投与量の投与が少なくとも２週間の間隔をおかれる、請求項４７に記載の製造品。
【請求項５４】  初期投与量及び前記後の投与量が少なくとも３週間の間隔をおかれる請求項５３に記載の製造品。
【請求項５５】  初期投与量が複数回の投与量であり、複数回の初期投与量のそれぞれが少なくとも１ｍｇ／ｋｇであり、さらに少なくとも２日連続して投与され、少なくとも一の前記後の投与量が少なくとも２ｍｇ／ｋｇであり、最終初期投与量及び第１の前記後の投与量及び更なる前記後の投与量が少なくとも１週間の間隔をおかれる、請求項３８に記載の製造品。
【請求項５６】  初期投与量が複数回の投与量であり、複数回の初期投与量のそれぞれが少なくとも１ｍｇ／ｋｇであり、さらに少なくとも３日連続して投与され、少なくとも一の前記後の投与量が少なくとも６ｍｇ／ｋｇであり、最終初期投与量及び第１の前記後の投与量及び更なる前記後の投与量が少なくとも３週間の間隔をおかれる、請求項５５に記載の製造品。
【請求項５７】  初期投与量が複数回の投与量であり、複数回の初期投与量のそれぞれが少なくとも１ｍｇ／ｋｇであり、さらに少なくとも週に２回の３週間、第１の投与サイクルとして投与され、投与サイクルが繰り返され、それぞれのサイクルの投与が少なくとも１日の間隔がおかれ、投与サイクルが少なくとも１週間の間隔をおかれる、請求項３８に記載の製造品。
【請求項５８】  説明が皮下注射による初期投与量及び皮下注射による少なくとも一の前記後の投与量の投与である請求項３８に記載の製造品。
【請求項５９】  初期投与量が少なくとも６ｍｇ／ｋｇである、請求項５８に記載の製造品。
【請求項６０】  初期投与量が少なくとも８ｍｇ／ｋｇである、請求項５９に記載の製造品。
【請求項６１】  初期投与量が少なくとも１２ｍｇ／ｋｇである、請求項６０に記載の製造品。
【請求項６２】  前記後の投与量が互いに少なくとも１週間の間隔をおかれる、請求項５８に記載の製造品。
【請求項６３】  前記後の投与量が互いに少なくとも２週間の間隔をおかれる、請求項５８に記載の製造品。
【請求項６４】  前記後の投与量が互いに少なくとも３週間の間隔をおかれる、請求項５８に記載の製造品。
【請求項６５】  初期投与量が原則的に約６ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、又は１２ｍｇ／ｋｇからなる群から選択され、複数回の前記後の投与量が少なくとも約２ｍｇ／ｋｇであり、前記後の投与量が互いに少なくとも１週間の間隔をおかれる、請求項５８に記載の製造品。
【請求項６６】  複数回の前記後の投与量が互いに少なくとも２週間の間隔をおかれる、請求項５８に記載の製造品。
【請求項６７】  複数回の前記後の投与量が互いに少なくとも３週間の間隔を置かれる、請求項６６に記載の製造品。
【請求項６８】  初期投与量が約８ｍｇ／ｋｇであり、少なくとも一の前記後の投与量が約６ｍｇ／ｋｇである、請求項６７に記載の製造品。
【請求項６９】  初期投与量が約１２ｍｇ／ｋｇであり、少なくとも一の前記後の投与量が約６ｍｇ／ｋｇである、請求項６７に記載の製造品。
【請求項７０】  初期投与量が約８ｍｇ／ｋｇであり、少なくとも一の前記後の投与量が約８ｍｇ／ｋｇである、請求項６５に記載の方法。
【請求項７１】  初期投与量が約８ｍｇ／ｋｇであり、少なくとも一の前記後の投与量が８ｍｇ／ｋｇであり、初期投与量及び前記後の投与量の投与が少なくとも２週間の間隔をおかれる、請求項６５に記載の製造品。
【請求項７２】  初期投与量及び前記後の投与量が少なくとも３週間の間隔をおかれる、請求項７１に記載の製造品。
【請求項７３】  初期投与量が複数回の投与量であり、複数回の初期投与量のそれぞれが少なくとも１ｍｇ／ｋｇであり、さらに少なくとも２日連続して投与され、少なくとも一の前記後の投与量が少なくとも２ｍｇ／ｋｇであり、最終初期投与量及び第１の前記後の投与量及び更なる前記後の投与量の投与が少なくとも１週間の間隔をおかれる、請求項５８に記載の製造品。
【請求項７４】  初期投与量が複数回の投与量であり、複数回の初期投与量のそれぞれが少なくとも約１ｍｇ／ｋｇであり、さらに少なくとも３日連続して投与され、少なくとも一の前記後の投与量が少なくとも６ｍｇ／ｋｇであり、最終初期投与量及び第１の前記後の投与量及び更なる前記後の投与量の投与が少なくとも３週間の間隔をおかれる、請求項７３に記載の製造品。
【請求項７５】  初期投与量が複数回の投与量であり、複数回の初期投与量のそれぞれが少なくとも１ｍｇ／ｋｇであり、さらに少なくとも週に２回の３週間、第１の投与サイクルとして投与され、投与サイクルが繰り返され、それぞれのサイクルの投与が少なくとも１日の間隔がおかれ、投与サイクルが少なくとも１週間の間隔をおかれる、請求項５８に記載の製造品。
【請求項７６】  説明がさらに化学療法剤を投与することを含む、請求項３８に記載の製造品。
【請求項７７】  化学療法剤がタキソイドである、請求項７６に記載の製造品。
【請求項７８】  前記タキソイドがパクリタキセル又はドセタキセルである、請求項７７に記載の製造品。
【請求項７９】  化学療法剤がアントラサイクリン誘導体である、請求項７６に記載の製造品。
【請求項８０】  説明がさらに心臓保護剤を投与することを含む、請求項７９に記載の製造品。
【請求項８１】  前記組成物をＥｒｂＢ２レセプターの過剰発現により特徴付けられる症状の治療に使用することができることを示す容器上の又は容器に付随するラベルをさらに含む、請求項３８に記載の製造品。
【請求項８２】  前記ラベルが、前記組成物が乳癌の治療に使用することができることを示す、請求項８１に記載の製造品。
【請求項８３】  前記抗ＥｒｂＢ２抗体がレセプターの細胞外ドメインに結合する、請求項３８に記載の製造品。
【請求項８４】  抗ＥｒｂＢ２抗体がＥｒｂＢ２細胞外ドメイン配列内のエピトープ４Ｄ５に結合する、請求項８３に記載の製造品。
【請求項８５】  前記抗体がヒト化４Ｄ５抗ＥｒｂＢ２抗体である、請求項８４に記載の製造品。
【請求項８６】  ヒト患者の癌を治療するための、抗ＥｒｂＢ２抗体を含有する薬剤であって、患者に第１の抗ＥｒｂＢ２抗体投与量で投与され、その後、少なくとも一回、後の抗ＥｒｂＢ２抗体投与量で投与され、第１の投与及び前記後の投与が互いに少なくとも約２週間の間隔をおかれる薬剤。
【請求項８７】  第１の投与量及び前記後の投与量が、互いに少なくとも約３週間の間隔をおかれる、請求項８６に記載の薬剤。
【請求項８８】  第１の投与量及び前記後の投与量がそれぞれ２ｍｇ／ｋｇから１６ｍｇ／ｋｇである、請求項８６に記載の薬剤。
【請求項８９】  第１の投与量及び前記後の投与量がそれぞれ４ｍｇ／ｋｇから１２ｍｇ／ｋｇである、請求項８８に記載の薬剤。
【請求項９０】  第１の投与量及び前記後の投与量がそれぞれ６ｍｇ／ｋｇから１２ｍｇ／ｋｇである、請求項８９に記載の薬剤。
【請求項９１】  二回又はそれ以上の前記後の投与が実施される、請求項８６に記載の薬剤。
【請求項９２】  ２回から１０回の前記後の投与が実施される、請求項９１に記載の薬剤。
【請求項９３】  前記二回又はそれ以上の後の投与が、互いに少なくとも約２週間の間隔をおかれる、請求項９１に記載の薬剤。
【請求項９４】  前記二回又はそれ以上の後の投与が、互いに少なくとも約３週間の間隔をおかれる、請求項９３に記載の薬剤。
【請求項９５】  二又はそれ以上の前記後の投与量がそれぞれ２ｍｇ／ｋｇから１６ｍｇ／ｋｇである、請求項９１に記載の方法。
【請求項９６】  二又はそれ以上の前記後の投与量がそれぞれ４ｍｇ／ｋｇから１２ｍｇ／ｋｇである、請求項９１に記載の方法。
【請求項９７】  二又はそれ以上の前記後の投与量がそれぞれ６ｍｇ／ｋｇから１２ｍｇ／ｋｇである、請求項９１に記載の方法。
【請求項９８】  薬剤がさらに有効量の化学療法剤を含有する、請求項８６に記載の薬剤。
【請求項９９】  化学療法剤がタキソイドである、請求項９８に記載の薬剤。
【請求項１００】  容器、抗ＥｒｂＢ２抗体を含む容器内の組成物、及び請求項８６から９９の何れかに記載の抗体の投与量の説明を含むパッケージ挿入物を含む製造品。
【請求項１０１】  ヒト患者の癌を治療するための、有効量の抗ＥｒｂＢ抗体を含有する薬剤であって：
少なくとも５ｍｇ／ｋｇの抗ＥｒｂＢ抗体の初期投与量で患者に投与され；
その後に複数回、初期投与量と同量又はより少量である投与量で患者に投与される薬剤。
【請求項１０２】  抗ＥｒｂＢ抗体が抗上皮細胞成長因子レセプター（ＥＧＦＲ）、抗ＥｒｂＢ３及び抗ＥｒｂＢ４からなる群から選択される、請求項１０１に記載の薬剤。
【請求項１０３】  ヒト患者の癌を治療するための抗ＥｒｂＢ抗体を含有する薬剤であって、ヒト患者に第１の抗ＥｒｂＢ抗体投与量で投与され、その後、少なくとも一回、後の抗ＥｒｂＢ抗体投与量で投与され、第１の投与量及び前記後の投与量が互いに少なくとも約２週間の間隔をおかれる薬剤。
【請求項１０４】  抗ＥｒｂＢ抗体が抗上皮細胞成長因子レセプター（ＥＧＦＲ）、抗ＥｒｂＢ３及び抗ＥｒｂＢ４からなる群から選択される、請求項１０３に記載の薬剤。
【請求項１０５】  容器、抗ＥｒｂＢ抗体を含む容器内の組成物、及び請求項１０１から１０４の何れかに記載の抗体の投与量の説明を含むパッケージ挿入物を含む製造品。
【請求項１０６】  ＥｒｂＢ２レセプターの過剰発現に特徴付けられる疾患の治療のための医薬の製造における抗ＥｒｂＢ２抗体の使用であって、医薬が請求項１ないし３７何れか1項に記載の薬剤である使用。
【請求項１０７】  請求項８６ないし９９の何れか1項に記載の薬剤による癌の治療のための医薬の製造における抗ＥｒｂＢ２抗体の使用。
【請求項１０８】  請求項１０１又は１０２の薬剤の製造における抗ＥｒｂＢ２抗体の使用。
【請求項１０９】  請求項１０３又は１０４の薬剤の製造における抗ＥｒｂＢ２抗体の使用。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００１】
(発明の分野)
本発明は、ＥｒｂＢ２に結合する抗体の治療的有効量を疾患を有するヒト又は動物に投与することを含む、ＥｒｂＢ２の過剰発現により特徴付けられる疾患又は上皮細胞成長因子レセプター（ＥＧＦＲ）を発現する疾患の治療方法に関する。より詳細には、本発明は、ＥｒｂＢ２を過剰発現する、又はＥＧＦＲを発現する癌になりやすい又はその癌と診断されたヒトの患者の治療方法に関し、該治療は、抗ＥｒｂＢ２抗体を、静脈及び／又は皮下投与による治療の時に抗体の投与量をフロントローディングすることにより投与する。場合によっては、本発明は、抗ＥｒｂＢ２抗体と例えば、限定されないがタキソイドに化学療法剤との組合せを用いた、ヒト患者の癌の治療を含む。タキソイドは、パクリタキセル又はドセタキセルでありうるが、それに限定されない。本発明はさらに、抗ＥｒｂＢ２抗体と化学療法剤、例えばそれに限定はしないが、アントラサイクリン誘導体の組み合わせを用いたヒト患者の癌の治療を含む。場合によっては、抗ＥｒｂＢ２とアントラサイクリン誘導体の組み合わせを用いた治療は、心臓保護剤の有効量を用いた治療を含む。本発明はさらに、抗ＥｒｂＢ２抗体の低頻度投与に関する。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１３】
（発明の概要）
本発明は、抗ＥｒｂＢ２抗体の初期投与量の投与に続く等量又は少量の抗体（より多量のフロントローディング）によるトラフ血清濃度の効果的な標的の早期達成が、従来の治療より有効であるという発見に関する。トラフ血清濃度の効果的な標的は４週間以下、好ましくは３週間以下、より好ましくは２週間以下、もっとも好ましくは１日以下を含む１週間以下で到達する。標的血清濃度は、その後、残りの治療計画の間、又は疾患症状の抑制が達成されるまで、等量又は少量の維持量投与により維持される。
さらに本発明は、抗ＥｒｂＢ２抗体の有効量を皮下に投与することを含む、ＥｒｂＢ２レセプターの過剰発現により特徴付けられる疾患であると推測される又は診断されたヒト患者の治療の方法に関する。好ましくは、初期投与量並びにその後の維持量は、皮下に投与される。場合によっては、抗ＥｒｂＢ２抗体に対する患者の耐性は知られていないので、抗体に対する患者の耐性が許容されるのであれば、初期投与量が静脈内注入により投与され、続いて維持量を皮下投与する。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１４】
本発明によれば、治療方法は約４ｍｇ／ｋｇよりも多い、好ましくは５ｍｇ／ｋｇよりも多い抗ＥｒｂＢ２抗体の初期投与量を投与することを含む。最大の初期投与量は又はその後の投与量は、５０ｍｇ／ｋｇを越えない投与量、好ましくは４０ｍｇ／ｋｇを越えない投与量、より好ましくは３０ｍｇ／ｋｇを超えない投与量である。投与は、静脈内又は皮下投与、好ましくは静脈内注入又はボーラス注射、より好ましくは皮下ボーラス注射による。初期投与量は、４週間以下で、好ましくは３週間以下で、より好ましくは２週間以下で、もっとも好ましくは１日以下を含む１週間以下で標的トラフ血清濃度に達するのに十分な量の薬剤の、一又は複数回の投与でありうる。
本発明によれば、初期投与量の後、効果的な標的レベルでの、又はそれ以前での抗体のトラフ血清濃度を維持するのに十分に近い間隔で、等量の又は少量の抗体のその後の投与量が続く。好ましくは、初期投与量又はその後の投与量は、５０ｍｇ／ｋｇを越えない投与量であり、それぞれの該その後の投与量のは少なくとも０．０１ｍｇ／ｋｇである。好ましくは、投与される薬剤の量は、投与サイクルの間隔が少なくとも１週間あるような標的トラフ血清濃度を維持するのに十分な量である。好ましくは、トラフ血清濃度は、治療の間で２５００μｇ／ｍｌを越えず、０．０１μｇ／ｍｌを下回らない。本発明のフロントローディング薬剤治療方法は、標的血清薬剤濃度が治療の早期に達することにより効果を増大させるという利点を有する。本発明による維持量の皮下投与は、患者と医療専門家にとって便利にさせ、薬剤治療の時間と費用を減少させる利点を有する。好ましくは、初期投与量（又は一連の初期投与量の最終投与量）は、４週間以下、好ましくは３週間以下、より好ましくは２週間以下、最も好ましくは１週間以下、第１のその後の投与量の時から間隔がある。
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４４】
「血清濃度」、「血清薬剤濃度」、又は「血清ハーセプチン(登録商標)抗ＥｒｂＢ２抗体濃度」という用語は、薬剤を用いて治療される動物又はヒト患者の血清中の、薬剤、例えばハーセプチン(登録商標)抗ＥｒｂＢ２抗体の濃度を意味する。ハーセプチン(登録商標)抗ＥｒｂＢ２抗体の血清濃度は、例えば好ましくはイムノアッセイにより決定される。好ましくは、イムノアッセイはここに開示される方法に従うＥＬＩＳＡである。
「ピーク血清濃度」という用語は、動物又はヒト患者に薬剤を送達した後すぐの最高の血清薬剤濃度を意味し、血液システムを通して薬剤が分配された後であるが、身体による薬剤の有意な組織分配、代謝又は排泄が起こる前である。
「トラフ血清濃度」という用語は、一連の投薬において薬剤の前の投薬の送達の後で、次のその後の投薬の送達の直前の血清薬剤濃度を意味する。一般にトラフ血清濃度は、一連の薬剤投与における最少の持続した有効薬剤濃度である。また、トラフ血清濃度は、薬剤の他の投薬を治療投与計画の一部として投与すべき血清濃度を意味するので、効果的な最少血清濃度としてよく目安とされる。静脈内投与により薬が送達された場合、もっとも好ましくはトラフ血清濃度はフロントローディング初期薬剤送達の１日の内に達する。薬剤の送達が、皮下投与による場合には、ピーク血清濃度は好ましくは３日以下で達する。本発明によれば、好ましくはトラフ血清濃度は、ここで開示される薬剤送達方法の何れかを用いて、好ましくは４週間以下、好ましくは３週間以下、より好ましくは２週間以下、もっとも好ましくは１週間以下、例えば一日以下で達成される。
【誤訳訂正６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４５】
「静脈内注射」は、約５分以上、好ましくは約３０〜９０分の時間にわたっての動物又はヒト患者の血管中への薬剤の導入を意味するが、本発明では、静脈内注入はあるいは１０時間以下で行われる。
「静脈内ボーラス」又は「静脈内プッシュ」は、体が約１５分以下、好ましくは５分以下で薬剤を受けるような動物又はヒトの血管中への薬剤投与を意味する。
「皮下投与」は、比較的ゆっくりと、薬剤容器からの送達が維持されることによって、動物又はヒト患者の皮膚の下に、好ましくは皮膚及び皮下組織の間のポケットに薬剤を投入することを意味する。ポケットは、皮膚を上につまんで引き上げ皮下組織から離すことにより作られる。
「皮下注射」は、比較的ゆっくりと、これに限らないが例えば３０分以下又は９０分以下の時間、薬剤容器からの送達が維持されることによって、動物又はヒト患者の皮膚の下に、好ましくは皮膚と皮下組織の間のポケットに薬剤を導入することを意味する。場合によっては、注入が、動物又はヒト患者の皮膚の下に差し込まれた薬剤送達ポンプの皮下挿入によって成され、ポンプは決定された時間、例えば３０分、９０分、又は治療投薬計画の長さにあわせた時間、定められた量の薬剤を送達する。
【誤訳訂正７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４６】
「皮下ボーラス」という用語は、動物又はヒト患者の皮膚の下への薬剤投入を意味し、ボーラス薬剤送達は好ましくは約１５分以下、より好ましくは５分以下、及び最も好ましくは６０秒以下である。投与は、例えば皮膚をつまんで引き上げ、皮下組織から離すことによりポケットが形成される、皮膚と皮下組織の間のポケット内が好ましい。
薬剤投与に関する場合の「フロントローディング」という用語は、初期の高用量を示し、その後に間隔をおいた同量またはそれより少量の投薬が行われる。初期の高用量（単回又は複数回）は、効果的な標的血清濃度にまで動物又はヒト患者の血清薬剤濃度をより速やかに増加することを意図する。本発明によれば、フロントローディングは、動物又は患者の血清濃度が標的血清トラフ濃度に達するように、３週間以下にわたり送達される初期投薬によって成される。好ましくは、初期フロントローディング投薬又は一連の投薬は２週間以下、より好ましくは１週間以下、例えば１日以下で投与される。最も好ましくは、初期投薬は単一の投薬であり、少なくとも１週間その後の維持投薬はなく、初期投薬は１日以下で投与される。初期投薬が一連の投薬である場合、それぞれの投薬は少なくとも３時間間隔であるが、３週間以下、好ましくは２週間以下、より好ましくは１週間以下、最も好ましくは１日以下の間隔をおく。以前に抗体で治療されていない動物又は患者の、抗体薬剤、例えば抗ＥｒｂＢ２抗体（例えばハーセプチン(登録商標)抗ＥｒｂＢ２抗体）に対する不都合な免疫反応を避けるために、静脈内注射により抗体の初期投薬を送達することが好適でありうる。本発明は、静脈内又は皮下の注入又はボーラス投与による初期及び維持量のフロントローディング薬剤送達を含む。
【誤訳訂正８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４７】
抗ＥｒｂＢ２抗体に関する刊行物としては、次の公開特許及び公開出願を含む：1989年1月5日公開のPCT/US89/00051；1990年5月18日公開のPCT/US/90/02697；1997年7月23日公開のEU0474727；1997年7月23日公開のDE69031120；1997年10月9日公開のPCT/US97/18385；1997年10月14日公開のSA97/9185；1997年10月14日公開のUS5677171；1998年2月24日公開のUS5720937；1998年2月24日公開のUS5720954；1998年3月10日公開のUS5725856；1998年6月23日公開のUS5770195；1998年6月30日公開のUS5772997；1998年12月10日公開のPCT/SU98/2626；及び1999年3月26日公開のPCT/US/06673、特許及び出願のそれぞれは、出展明示によりその全部をここに取り込む。
【誤訳訂正９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００７４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００７４】
関心のある抗体にこのようにして導入されているサルベージレセプター結合エピトープは、上述したような任意の適切なエピトープであり、その性質は、例えば修飾されている抗体のタイプに依存する。転移は、関心のある抗体がここで記載した生物学的活性を保持するようになされる。
エピトープは、好ましくは、Ｆｃドメインの一又は二つのループからの一又は複数のアミノ酸残基が抗体フラグメントの類似位置に移される領域を構成する。更により好ましくは、Ｆｃドメインの一又は二つのループの３又はそれ以上の残基が移される。更に好ましくは、エピトープはＦｃ領域(例えばＩｇＧの)のＣＨ２ドメインから取上げられ、抗体のＣＨ１、ＣＨ３、又はＶＨ領域、あるいは一以上のそのような領域に移される。別法として、エピトープをＦｃ領域のＣＨ２ドメインから取上げ、抗体フラグメントのＣＬ領域又はＶＬ領域、又は両方に移す。
もっとも好ましい実施態様の一つとして、サルベージレセプター結合エピトープは、配列（５’から３’）：PKNSSMISNTP（配列番号：３）を含み、場合によってはさらにHQSLGTQ（配列番号：４）、HQNLSDGK（配列番号：６）、又はVISSHLGQ（配列番号：７）からなる群から選択される配列を含み、好ましくは抗体断片はＦａｂ又はＦ(ａｂ')２である。他のもっとも好ましい実施態様では、サルベージレセプター結合エピトープは、配列（５’から３’）：HQNLSDGK（配列番号：５）、HQNLSDGK（配列番号：６）、又はVISSHLGQ（配列番号：７）及び配列：PKNSSMISNTP（配列番号：３）を含むポリペプチドである。
【誤訳訂正１０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００７７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００７７】
ＩＩＩ．血清中の抗ＥｒｂＢ２抗体濃度の測定
次の非限定アッセイは、これに限らないが血清、羊水、乳、臍帯血清、眼房水び硝子体液、及び眼球硝子体ゲルを含む動物の体液中の特定のｒｈｕＭＡｂ ＨＥＲ２（ハーセプチン(登録商標)抗ＥｒｂＢ２抗体を含むヒト化抗ｐ１８５ＨＥＲ２モノクローナル抗体）の存在を決定する、及び量を定量するのに利用される。
【誤訳訂正１１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００７９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００７９】
希釈した標準物、コントロール及びサンプルの溶液を等分したものをウェルに加え、コーティング抗原に抗体を結合させるために撹拌しながら１時間室温でインキュベートした。ウェルは、前の段階のようにして水で再び洗浄した。
西洋ワサビペルオキシダーゼコンジュゲート（ＨＲＰ-コンジュゲート、西洋ワサビペルオキシダーゼとコンジュゲートしたヤギ抗ヒトＩｇＧ Ｆｃ；Organon Tekunika カタログ#55253又は等価物）を最高基準と最低基準の間の適切な光学密度範囲を有するように検定希釈液で希釈した。ＨＲＰコンジュゲート溶液の等分物をそれぞれのウェルに加え、撹拌しながら１時間室温でインキュベートした。ウェルを前記の段階のようにして水で洗浄した。
基質溶液（ＰＢＳ中１２．５mlの４ｍＭ Ｈ２Ｏ２中o-フェニレンジアミン（ＯＰＤ）の５mgタブレット（シグマP6912又は等価物））の等分物を各ウェルに加え、発色するために十分な時間（約８−１０分）外界温暗所でインキュベートした。反応を４．５Ｎ硫酸の等分物で停止させた。光学密度は、検出吸光度４９０−４９２ｎｍ及び基準吸光度４０５ｎｍで読取られた。標準曲線のデータがプロットされ、コントロール及びサンプルの結果は標準曲線から決定される。
【誤訳訂正１２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８２】
徐放性調製物を調製してもよい。徐放性調製物の適切な例には、抗体を含む固体疎水性重合体の半透性マトリックスが含まれ、このマトリックスはフィルム又はマイクロカプセル等の成形品の形態である。徐放性マトリックスの例には、ポリエステル、ヒドロゲル(例えばポリ(２-ヒドロキシエチル-メタクリレート)、又はポリ(ビニルアルコール)、ポリラクチド(米国特許第3,773,919号)、Ｌ-グルタミン酸とγ-エチル-Ｌ-グルタマートのコポリマー、非分解性エチレン-酢酸ビニル、分解性の乳酸-グリコール酸コポリマー、例えばLUPRON DEPOT(登録商標)(乳酸-グリコール酸コポリマー及び酢酸ロイプロリドからなる注入可能なミクロスフィア)、及びポリ-Ｄ-(-)-３-ヒドロキシ酪酸が含まれる。エチレン−ビニルアセテートおよび乳酸−グリコール酸のようなポリマーは100日間以上にわたって分子を放出させることができるが、或るヒドロゲルはより短い期間タンパク質を放出する。被包性抗体が体内に長時間留まると、37℃で水分に暴露された結果として変性または凝集し、その結果、生物学的活性の消失が生じ、おそらく免疫原性の変化が生じることがある。関与するメカニズムに応じて安定化のために合理的な方策を工夫することができる。例えば、凝集メカニズムがチオ−ジスルフィド交換による分子内Ｓ−Ｓ結合形成であることが発見された場合は、安定化はスルフヒドリル残基を修飾し、酸性溶液から凍結乾燥し、水分量を制御し、適当な添加剤を使用し、特定のポリマーマトリックス組成物を開発することによって達成することができる。
【誤訳訂正１３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８４】
本発明における治療は、動物又はヒトの患者への抗ＥｒｂＢ２抗体の投与が含まれ、目的の血清濃度が達せられ、治療の間維持されるような投与量又はより少ない投与量を引き続き行うことにより、間欠的になされる。好ましくは、維持投与は、ボーラス投与により行われ、好ましくは、皮下ボーラス投与により患者及びヘルスケアの専門家にとって治療を簡便に、費用効率よく行わせる。
化学治療薬剤（アントラサイクリン（antracycline）以外の）の組合わせ投与が所望される場合、組合わせ投与には、別々の製剤又は単一の医薬製剤を使用する共投与、及びいずれかの順序による連続的な投与が含まれ、その場合、好ましくは両方（又は全ての）活性のある薬剤が、同時に生物学的活性を発揮する期間が存在する。そのような化学治療薬剤の調製及び投与スケジュールは、製造者の指示に従い、又は熟練した実行者より経験的に決定されたものとして使用される。そのような化学療法剤の調製及び投与スケジュールは、製造者による説明書に従って、あるいは熟練開業医によって経験的に決定されて利用することができる。また、そのような化学療法の調製及び投与スケジュールは、Chemotherapy Service Ed., M.C. Perry, Williams & Wilkins, Baltimore, MD (1992)中に記載されている。化学療法剤は、抗体投与の前に又は後に使用されてよく、それらを同時に投与してもよい。抗体は、タモキシフェンのような抗エストロジェン化合物、又はオナプリストン（欧州特許第６１６８１２参照）のような抗プロジェストロン化合物と、これらの分子において既知の投与量にて組合わせてもよい。
【誤訳訂正１４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８５】
また、ＥＧＦＲ，ＥｒｂＢ３，ＥｒｂＢ４，又は血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）と結合する抗体のような、他のガン関連抗原に対する抗体を投与することも望ましい。あるいは、又は付加的に、二又は複数の抗ＥｒｂＢ２抗体が患者に共投与されてもよい。時には、一又は複数のサイトカインを患者に投与することも有益である。抗ＥｒｂＢ２抗体は成長阻害薬剤と共に共投与されてもよい。例えば、成長阻害薬剤が最初に投与され、抗ＥｒｂＢ２抗体が続いて投与される。しかしながら、同時に投与すること、又は抗ＥｒｂＢ２抗体を最初に投与することを考慮してもよい。成長阻害薬剤の適切な投与量は、現在使用されているもので、成長阻害薬剤及び抗ＥｒｂＢ２抗体の組合わせ作用（相乗作用）のために、低い投与量であってよい。
上記療法に加え、患者は、ガン細胞の外科的な除去及び/又は放射線療法が施されてもよい。
【誤訳訂正１５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８６】
疾患の予防又は治療に対し、抗ＥｒｂＢ２抗体の適当な投与量は、治療されべき疾患のタイプ、上記にて明示されたように、疾患の重傷度及び進行度、抗体が予防的又は治療的目的のために投与されるのかどうか、以前の治療、患者の臨床歴、及び抗体に対する反応、及びに主治医の決定権に依存する。抗体は、一度に、又は一連の治療の間、適切に投与される。治療がシリーズによる治療に関する場合、初期投与量は、維持投与量により日ごと又は週ごとであるかに従う。各維持投与によって、初期投与量中の投与抗体量と比較して等抗体量か又はより少ない抗体量が投与される。
疾患のタイプ及び重傷度により、約１μｇ／ｋｇから１５ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．１−２０ｍｇ／ｋｇ）の抗体量が、患者への投与に対する初期候補投与量であり、例えば、一又は複数の別々の投与なのか、又は連続的な注入によるものかに依存する。典型的な日ごとの投与量は、約１μｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇ又はそれ以上であり、上述した要因に依存する。数日間又はより長い期間に渡る繰り返しの投与においては、条件によるが、望ましい疾患症状の抑制が生じるまで治療が持続される。当該治療の進行は、通常の技術及びアッセイ法により容易に観察される。
【誤訳訂正１６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８７】
本発明によると、投薬計画には、静脈又は皮下注入により投与される６ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、又は１２ｍｇ／ｋｇの抗ＥｒｂＢ２の初期投与量が含まれ、引き続いて２ｍｇ／ｋｇの維持投与量が、静脈注入、静脈内ボーラス注入、皮下注入、又は皮下ボーラス注入により行われる。抗体が、患者により十分に許容される場合、注入の期間を減らしてもよい。
あるいは、本発明は、１２ｍｇ／ｋｇの抗ＥｒｂＢ２抗体の初期投与、引き続いて６ｍｇ／ｋｇの維持投与が３週に一度行われることを含む。
他の投与計画には、８ｍｇ／ｋｇの抗ＥｒｂＢ２抗体の初期投与、引き続いての６ｍｇ／ｋｇの維持投与が、３週に一度行われることが含まれる。
さらに他の投与計画には、８ｍｇ／ｋｇの抗ＥｒｂＢ２抗体、引き続いて６ｍｇ／ｋｇを３週に一度の初期投与が含まれる。
また別の投与計画には、８ｍｇ／ｋｇの抗ＥｒｂＢ２抗体の初期投与、引き続いての８ｍｇ／ｋｇの維持投与量が１週に一度、又は８ｍｇ／ｋｇの維持投与量が、２〜３週ごとに一度行われることが含まれる。
他の投与計画として、４ｍｇ／ｋｇの抗ＥｒｂＢ２抗体の初期投与量が１、２及び３日のそれぞれで投与され、引き続いて６ｍｇ／ｋｇの維持投与量が３週に一度行われうる。
さらなる投与計画には、４ｍｇ／ｋｇの抗ＥｒｂＢ２抗体の初期投与、引き続いて２ｍｇ／ｋｇを１週に二度の維持投与が行われ、維持投与は３日間隔で行われることが含まれる。
あるいは、本発明には、抗ＥｒｂＢ２抗体の送達が３週の間、一週間ごとに２から３回行われる一サイクルの投与が含まれうる。疾患症状の抑制達成の必要に応じて、好ましくは、その３週間サイクルを繰り返す。
さらに、本発明には、５日間毎日抗ＥｒｂＢ２抗体の送達がなされる、周期的投与計画が含まれる。本発明によると、本周期は、疾患症状の抑制達成の必要に応じて、好ましくは、繰り返し行われる。適当な投与量に関する更なる情報は、以下の実施例にて提供されている。
【誤訳訂正１７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００９１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００９１】
治療はマウス４Ｄ５抗体のヒト化体(ハーセプチン(登録商標)抗ＥｒｂＢ２抗体)を用いて実施した。ヒト化抗体を、共通ヒト免疫グロブリンＩｇＧ１(ＩｇＧ１)のフレームワークにマウス４Ｄ５抗体の相補性決定領域を挿入して設計した(Carterら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:4285-4289[1992])。得られたヒト化抗ＥｒｂＢ２モノクローナル抗体は、ｐ１８５ＨＥＲ２に対し高い親和性を有し(Dillohiation定数[Ｋｄ]＝０．１ｎｍｏｌ／Ｌ)、インビトロ及びヒト異種移植片において、高レベルのｐ１８５ＨＥＲ２を含む乳癌細胞の増殖を顕著に阻害し、抗体依存性細胞障害活性(ＡＤＣＣ)を誘発し、広範な治療を前に受けたＥｒｂＢ２過剰発現転移性乳癌患者において、単一の薬剤として臨床的に活性であることが見出された。ハーセプチン(登録商標)抗ＥｒｂＢ２抗体は、培地に抗体を分泌する、大規模増殖させた遺伝子操作されたチャイニーズハムスター卵巣(ＣＨＯ)株化細胞により生産される。抗体は標準的なクロマトグラフィーと濾過方法を使用してＣＨＯ培地から精製される。この研究で使用される抗体の各ロットをアッセイし、同一性、純度及び効能、並びに滅菌性と安全性に関する食品医薬品局の要求を満たしていることを証明した。
【誤訳訂正１８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１００
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１００】
結果
１０．５ヶ月の追跡期間中央値で病気の進行時間(月単位のＴＴＰ)と応答速度(ＲＲ)を評価した結果、全体的に重篤な有害事象(ＡＥ)を増加させることなく、ハーセプチン(登録商標)抗ＥｒｂＢ２抗体により化学療法効果が顕著に増強されていることが示された：
表１
ハーセプチン(登録商標)抗ＥｒｂＢ２抗体の効果
記録数      ＴＴＰ(月)      ＲＲ(％)      ＡＥ(％)
ＣＲｘ          234          5.5           36.2            66
ＣＲｘ＋Ｈ      235          8.6*         62.00**          69
ＡＣ            145          6.5           42.1            71
ＡＣ＋Ｈ        146          9.0           64.9            68
Ｔ               89          4.2           25.0            59
Ｔ＋Ｈ           89          7.1           57.3            70
*log-rankテストでｐ＜0.001；  **Ｘ２テストでｐ＜0.01；  ＣＲｘ：化学療法；
ＡＣ：アントラサイクリン／シクロホスファミド治療；  Ｈ：ハーセプチン(登録商標)；  Ｔ：タキソール(登録商標)
【誤訳訂正１９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１０２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１０２】
実施例２：抗ＥｒｂＢ２抗体（ハーセプチン(登録商標)）薬物動態学的及び薬力学的性質
ハーセプチン(登録商標)、抗ＥｒｂＢ２抗体は、実施例１において提供される基準に従って選択されるヒト患者へ静脈内注入することにより投与された。４ｍｇ／ｋｇ  ハーセプチン(登録商標)抗ＥｒｂＢ２抗体の初期投与量が、静脈内注入により投与され、２ｍｇ／ｋｇ  ハーセプチン(登録商標)抗ＥｒｂＢ２抗体の数週間にわたる週ごとの静脈内投与が引き続き行われる。２１３人の患者がこの治療計画を開始し、血清薬物濃度は、生じた疾患が急速に進行している治療打ち切り患者として選ばれた９０人弱の患者において８週間にわたり得られた。治療を開始した２１３人の患者のうち、血清トラフ濃度データは、１２週において８０人の患者に、１６週において７７人の患者に、２０週において４４人の患者に、２４週において５１人の患者に、２８週において２５人の患者に、３２週において２３人の患者に、３６週において３７人の患者にて利用可能であった。
【誤訳訂正２０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１０３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１０３】
第０週から３６週のハーセプチン(登録商標)抗ＥｒｂＢ２抗体トラフ血清濃度
第２週から第３６週までのハーセプチン(登録商標)抗ＥｒｂＢ２抗体トラフ血清濃度（μｇ／ｍｌ、平均値±標準偏差）が、図３にプロットされている（黒塗り丸）。急速な疾患の進行によりプログラムが中断された患者からのデータはこの解析から除外されたので、患者の数は完全に一定にした。トラフ血清濃度は、１２週間を通じて増加する傾向にあり、その期間後に定常値になる傾向にあった。
【誤訳訂正２１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１０４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１０４】
第１週から８週のハーセプチン(登録商標)抗ＥｒｂＢ２抗体トラフ及びピーク値血清濃度
いくつかのハーセプチン(登録商標)抗ＥｒｂＢ２抗体血清濃度データは、最初の２１３人の患者のうち２１２人に対して利用可能であった。最初のハーセプチン(登録商標)抗ＥｒｂＢ２抗体の注入を反映するトラフ及びピーク値の血清濃度データは、２１２人中１９５人の患者において利用可能であった。７回の注入において、トラフ血清濃度データは、２１２人中１３７人の患者において、ピーク血清濃度データは、２１２人中１１４人の患者において利用可能であった。表２は、治療の最初の８週間のトラフ及びピーク血清濃度から統計値のまとめを示す。ピークサンプルは、ハーセプチン(登録商標)抗ＥｒｂＢ２抗体投与の終わった直後にサンプリングされ；トラフサンプルは、引き続く投与に先立ち（即ち、１週間後）サンプリングされた。ハーセプチン(登録商標)抗ＥｒｂＢ２抗体の血清濃度はここで開示されたように決定された。
【誤訳訂正２２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１０５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１０５】
2003508447.tif 000001
【誤訳訂正２３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１０６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１０６】
表２のデータは、時間が経つにつれて、トラフ血清濃度の増加が見られたことを示唆する。研究対象とされた多くの患者の中に、トラフ濃度が第２週から第８週の間に２０μｇ／ｍｌを超えない１８人の患者がいた。２０μｇ／ｍｌのハーセプチン(登録商標)抗ＥｒｂＢ２抗体トラフ血清濃度は、前に行われた動物での薬理的研究及び臨床試験での調査的解析に基づくこれらの研究での名目上の目安であった。
【誤訳訂正２４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１０７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１０７】
患者の反応状態は、ハーセプチン(登録商標)抗ＥｒｂＢ２抗体の血清濃度に関連して評価された。本目的に対し、平均の血清濃度（トラフ及びピーク値の平均値）は様々な時間及び患者の反応状態について算出された（患者の反応状態は独立の反応評価委員会により決定された）。第２週及び第８週の間の血清濃度の増加は、非反応者よりも反応者においてより顕著のようであり、反応状態とハーセプチン(登録商標)抗ＥｒｂＢ２抗体の血清濃度との間に関連性が存在することを示唆するものである。第２週におけるトラフ血清濃度の統計学的解析（分散分析）と、反応状態に関連する第７週と第８週の平均値は、反応状態と第７週と８週の平均トラフとの間に高い有意な関連性を示した（ｐ＜０．００１）。この結果により、反応者と非反応者におけるトラフ血清濃度（第７週と８週の平均トラフ）の間において有意な相違が存在することが示された。トラフ濃度は、反応者において６０±２０μｇ／ｍｌであったのに対し、非反応者では４４±２５μｇ／ｍｌであった（平均値±標準偏差）。ＨＥＲ２の過剰発現レベル及び転移性部位のタイプは、トラフ血清濃度における顕著な相違と関連性があった。第２週において、２＋ＨＥＲ２過剰発現の患者は（ｎ＝４０、平均値＝２８．８μｇ／ｍｌ、標準偏差＝１０．４）、３＋ＨＥＲ２過剰発現の患者（ｎ＝１５５、平均値＝２４．１μｇ／ｍｌ、標準偏差＝１３．１）よりも、顕著に高いトラフ血清濃度を有していた。第７週と第８週における平均のトラフ血清濃度のこの違いは、もはや統計学的に重要ではなかった。さらに、第２週において、表層性疾患の患者（ｎ＝１２、平均値＝３４．１μｇ／ｍｌ、標準偏差＝１２．０）は、内臓性疾患の患者（ｎ＝１８３、平均値＝２４．４μｇ／ｍｌ、標準偏差＝１２．６）に比べて顕著に高いトラフ血清濃度を示した。第７週と８週の平均トラフ濃度におけるこの違いは、顕著であった。これらのデータは、様々な疾患プロフィールを持つヒト患者に対して、第２週及び７／８週の間の平均トラフ血清濃度において増加が生じることを示す。
【誤訳訂正２５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１０８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１０８】
次いで、同様に計画された研究であるが、ヒト乳ガン患者が、負荷投与量８ｍｇ／ｋｇで治療され、週毎に維持投与量４ｍｇ／ｋｇが施された。この予備的なヒトに対する研究結果は、８ｍｇ／ｋｇの負荷：４ｍｇ／ｋｇの週毎の維持投与計画が患者のガン容積を減少させるのに効果的であったことを示した。
本実施例において開示されたデータは、目安となる血清濃度に素早く到達させるような抗体のフロントローディングが、改善された結果に結びつき得ることを示唆する。
【誤訳訂正２６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１０９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１０９】
実施例３：ハーセプチン（HERCEPTIN(登録商標)）抗ＥｒｂＢ２抗体の静脈内ボーラス送達と皮下注入がマウスの腫瘍体積を効果的に減少させる
静脈注射又は皮下注射の何れかによる、ヒト化抗ＥｒｂＢ２抗体（HERCEPTIN(登録商標)、調製については実施例１を参照のこと）の注入又はボーラス送達の効果を検査した。本実験の目的は、皮下送達が実施可能であるかどうかと、ＨＥＲ２遺伝子を過剰発現する細胞株を接種した動物における転移性乳癌の治療に有用であるかどうかを問うためであった。以下に詳細を示した結果は、静脈及び皮下注入とボーラス送達が実施可能な治療方法であることを示している。
静脈ボーラス投与に対する皮下注入の関数として腫瘍体積を比較する、ＨＥＲ２遺伝子（ＢＴ-４７４細胞由来のＢＴ-４７４Ｍ１、ＡＴＣＣ受託番号ＨＴＢ-２０）を自然に過剰発現するヒト乳癌細胞株を組み込んでいるヌードマウス異種移植モデルでの実験を次のようにして実施した。最初の実験では、無胸腺のヌードnu nuの７−９週齢のメスのマウスをタコニック社（Germantown, NY）から取得した。腫瘍発生を開始させるために、各マウスに、Matrigel(登録商標)に懸濁させた３ｘ１０６個のＢＴ４７４Ｍ１細胞を皮下接種した。腫瘍塊がおよそ１００ｍｍ３の体積に達したとき、動物を４組の治療グループに無作為に分類した。グループを表３に従って治療した。
2003508447.tif 000002
【誤訳訂正２７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１１０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１１０】
移植された腫瘍細胞の増殖を促進するために、動物を、投与開始９日前に皮下徐放性エストロゲンペレットによってエストロゲンに暴露した。その動物に治療開始８日前にＢＴ４７４Ｍ１細胞を接種し、腫瘍を成長させた。ついで、その動物を表３に示したように無関連抗体Ｅ２５（ＨＥＲ２レセプターに対して非特異的であるがモノクローナルＩｇＧクラスのメンバーである）又は試験抗体のハーセプチン（HERCEPTIN(登録商標)）抗ＥｒｂＢ２抗体を用いて治療した。投与量は、皮下ポンプ注入又は静脈ボーラス送達により、１μｇ／ｍｌ又は２０μｇ／ｍｌの何れかの、ハーセプチン(登録商標)の標的血清中濃度を達成するように選択した。実験グループを３５日まで治療した。ハーセプチン(登録商標)抗ＥｒｂＢ２抗体を３マウス／グループ／時点を使用して毎週（グループ４への投与の直ぐ前）測定した。抗ＥｒｂＢ２抗体濃度は、標準的な技術を使用するここに開示した方法によって測定した。本実験において、腫瘍体積は、投与が始まる２日前と実験の６日から３５日まで毎週２回測定し、そのデータは以下に表にする。腫瘍は３次元を測定し、体積をｍｍ３で表した。未治療のコントロール動物に対する被験動物の腫瘍体積の統計的な比較（ＡＮＯＶＡ）によって効果を定量した。
以下の表４に示すように、示された投薬方法によるハーセプチン(登録商標)抗ＥｒｂＢ２抗体を用いてのＢＴ４７４Ｍ１細胞を持つマウスの治療により腫瘍の成長が有意に阻害された。全てのハーセプチン(登録商標)治療グループは、コントロールグループに対して同様の腫瘍成長阻害性を示した。用量反応は認められなかった。
2003508447.tif 000003
上で表にされている結果は、およそ２μｇ／ｍｌの血清中濃度の維持がこの実験において２０μｇ／ｍｌの濃度と同じく効果的であったことを示している。その結果は、皮下注入による投薬が静脈ボーラス投与と同じほど効果的であり、同様のトラフ血清濃度を達成したことを示している。また、その結果は実験した投薬レベルがこのモデルの用量反応曲線の上端にあり、皮下投与は乳癌腫瘍の治療に効果的であることをまた示している。このように、維持量の皮下投与がハーセプチン(登録商標)抗ＥｒｂＢ２抗体治療法の一部として実施可能である。
【誤訳訂正２８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１１１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１１１】
実施例４：ハーセプチン(登録商標)抗ＥｒｂＢ２抗体の静脈内ボーラス及び皮下ボーラス送達はマウスの腫瘍体積を効果的に減少させる
皮下ボーラス送達は便利であり、患者及び医療専門家にとって費用効率がよい。この実施例に開示された実験の結果は、皮下ボーラス送達が、マウスにおける乳癌腫瘍サイズの低減において静脈ボーラス送達と同じほど効果的であったことを示している。
この実験は、静脈ボーラス及び皮下注入送達の比較に対してここで実施例３において開示したようにして構成した。徐放性エストロゲン移植片を実施例３に記載した腫瘍細胞接種の１日前に皮下的に挿入した。腫瘍細胞の接種の６日後に、最初の腫瘍測定を実施した。腫瘍細胞の接種の７日後に、コントロール抗体又はハーセプチン(登録商標)抗ＥｒｂＢ２抗体の最初の投与量を送達した。動物グループ、送達のタイプ、負荷量及び維持量は表４に記載する。４週間にわたって毎週１回動物に投薬した。
2003508447.tif 000004
マウスは表４の情報に従って、実施例３に開示した方法を使用して治療した。ハーセプチン(登録商標)抗ＥｒｂＢ２抗体の血清中濃度を、ここに記載された手順に従い標準的な方法を用いて各週の静脈維持投与の前に毎週測定した。コントロールＥ２５抗体の血清中濃度は標準的な免疫検査法によって定量した。表６はハーセプチン(登録商標)抗ＥｒｂＢ２抗体血清中濃度の経時的な増加を示している。
【誤訳訂正２９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１１２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１１２】
2003508447.tif 000005
表７は、表６に示された血清中抗体濃度を達成したグループ１−５に対する静脈ボーラス送達と皮下ボーラス送達の相対的な効果を示している。この実験に対して、効果は腫瘍体積の減少として測定した。腫瘍体積は毎週２回測定した。
2003508447.tif 000006
図４Ａ及び図４Ｂは腫瘍体積の経時的変化をプロットしたグラフであり、そのデータの一部は表７に見いだされる。図４Ａは腫瘍体積と時間の線形プロットである。図４Ｂは同じデータの半対数プロットであり、試験のポイントがより明瞭に分かるようにしている。表７と図４Ａ及び図４Ｂのデータは、ハーセプチン治療グループの間に用量関連反応は観察されなかったが、皮下ボーラス投与が静脈ボーラス投与と同じく効果的であり、同様のトラフ血清濃度を達成したことを示している。
【誤訳訂正３０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１１３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１１３】
実施例５：抗ＥｒｂＢ２抗体の静脈内及び皮下送達のための投薬法
本発明によれば、抗ＥｒｂＢ２抗体（例えばハーセプチン(登録商標)）の送達方法は、およそ４週かそれ以下、好ましくは３週かそれ以下、より好ましくは２週かそれ以下、最も好ましくは１週かそれ以下、例えば１日以下で目標血清中濃度を達成する薬剤の大なるフロントローディングを含む。本発明によれば、この初期投与についで、等しい又はより少量のその後の投薬によって目標血清中濃度を維持する投与が続く。本発明の方法の利点は、維持投与が頻繁でなくなるか及び／又は皮下注射によって送達されうることにあり、抗体を投与する患者と医療専門家にとって本発明の治療方法を簡便で費用効率が高いものとする。加えて、皮下維持投薬方法は、患者の化学療法が静脈注射による他の薬物の送達を必要としているときには静脈投与（例えば点滴）によって中断されうる。
次の投薬計画を試験するために、上記の実施例１に開示した基準に従ってヒト被験者が選択される。初期投与の回数は、およそ４週かそれ以下、好ましくは３週かそれ以下、より好ましくは２週かそれ以下、最も好ましくは１週かそれ以下、例えば１日以下で効果的な目標血清中濃度を達成するのに十分な一又は複数回の投与である。維持投与の回数は腫瘍体積の減少のような、疾患の徴候の抑止を達成するのに十分な一又は複数回の投与でありうる。維持投与は、初期投与（単回又は複数回）に等しいかそれより少なく、大なるフロントローディングをもたらす投薬計画によりハーセプチン(登録商標)抗ＥｒｂＢ２抗体を投与するという本発明の目的と一致する。ここに開示された特定の薬物送達方法は本発明の代表例であり、限定されることを意味するものではない。
一試験では、６ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ又は１２ｍｇ／ｋｇの初期投与量のハーセプチン(登録商標)抗ＥｒｂＢ２抗体が静脈又は皮下注射によってヒト患者に送達される。好ましくは、およそ１０−２０μｇ／ｍｌのハーセプチン(登録商標)抗ＥｒｂＢ２抗体の目標トラフ血清濃度が達成され（治療グループの全患者での平均）、初期投与量に等しいかそれより少ない抗ＥｒｂＢ２抗体のその後の投与により維持される。一方法では、目標トラフ血清濃度は少なくとも８週間の静脈又は皮下注射による２ｍｇ／ｋｇのハーセプチン(登録商標)抗ＥｒｂＢ２抗体の毎週１回の送達によって達成され維持される。あるいは、これに対して又はここに開示した任意の投薬計画に対して、皮下ポンプによる皮下連続注入が、その後の維持投与量を送達するために使用される。
【誤訳訂正３１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１１４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１１４】
他の方法では、８ｍｇ／ｋｇの初期（フロントローディング）投与量のハーセプチン(登録商標)抗ＥｒｂＢ２抗体が静脈注射（注入又はボーラス注射）又は皮下ボーラス注射によって送達される。これに、治療グループ全体について平均化された、およそ１０−２０μｇ／ｍｌのトラフ血清濃度を維持するために３週間の間隔で６ｍｇ／ｋｇの、静脈ボーラス注射、静脈注入、皮下注入又は皮下ボーラス注射が続く。
他の方法では、１２ｍｇ／ｋｇの初期（フロントローディング）投与量のハーセプチン(登録商標)抗ＥｒｂＢ２抗体が静脈注射（注入又はボーラス注射）又は皮下ボーラス注射によって送達される。これに、およそ１０−２０μｇ／ｍｌのトラフ血清濃度を維持するために３週間の間隔で６ｍｇ／ｋｇの、静脈ボーラス注射、静脈注入、皮下注入又は皮下ボーラス注射が続く。
更に他の方法では、８ｍｇ／ｋｇの初期（フロントローディング）投与量のハーセプチン(登録商標)抗ＥｒｂＢ２抗体が静脈注入又はボーラス注射、あるいは好ましくは皮下ボーラス注射又は注入によって送達される。これには、およそ１０−２０μｇ／ｍｌのハーセプチン(登録商標)抗ＥｒｂＢ２のトラフ血清濃度を維持するために毎週８ｍｇ／ｋｇ又は２−３週間当たり８ｍｇ／ｋｇの投与が続く。維持量は、静脈注入又はボーラス注射、好ましくは皮下注入又はボーラス注射によって送達される。
他の方法では、フロントローディング初期投薬は一連の静脈又は皮下注射、例えば１注射当たり少なくとも１ｍｇ／ｋｇの１、２及び３日のそれぞれに１回の注射であり（ここで合計の初期注射によって送達される抗ＥｒｂＢ２抗体の量は４ｍｇ／ｋｇより多い）、ハーセプチン(登録商標)抗ＥｒｂＢ２抗体の目標とするトラフ血清濃度（例えばおよそ１０−２０μｇ／ｍｌ）を維持するためにそれぞれ３週間隔で１回の６ｍｇ／ｋｇの維持投与が続く。維持量は、静脈注入又はボーラス注射あるいは皮下注入又は皮下ボーラス注射によって送達される。
更に他の方法では、フロントローディングは、連続する５日のそれぞれの少なくとも１ｍｇ／ｋｇ、好ましくは４ｍｇ／ｋｇの静脈内注入により、これに疾患の徴候の抑止を達成するのに十分な回数、このサイクルを繰り返すことが続く。初期投与量又は用量群に続いて、患者が耐容性を示すならば皮下注入又はボーラス注射により続く投与量が送達されうる。このような皮下送達は簡便であり患者と投薬する医療専門家にとって費用効率が高い。
【誤訳訂正３２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１１５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１１５】
更に他の方法では、ハーセプチン(登録商標)抗ＥｒｂＢ２抗体は、３週間の間、１週当たり少なくとも２回の静脈内注入として最初に送達され、有効なトラフ血清濃度のハーセプチン(登録商標)抗ＥｒｂＢ２抗体を維持するためにこのサイクルの繰り返しが続く。投与量は少なくとも４ｍｇ／ｋｇ、好ましくは少なくとも５ｍｇ／ｋｇの抗ＥｒｂＢ２抗体である。維持薬剤送達は静脈内か皮下でありうる。
動物又は患者が初期投与の間と後において抗体に対して耐容性を示す場合は、続く投与量の送達は皮下でよく、よって患者及び医療専門家に対して多大な簡便性と費用効率をもたらす。
動物実験では、静脈内又は皮下注射により送達される４ｍｇ／ｋｇを越え、好ましくは５ｍｇ／ｋｇを越える初期投与に、およそ１０−２０μｇ／ｍｌのトラフ血清濃度を維持するために毎週当たり２回（３日あける）の２ｍｇ／ｋｇの皮下ボーラス注射が続く。加えて、動物又は患者が抗体に耐容性を示すことが知られている場合、初期投与量のハーセプチン(登録商標)抗ＥｒｂＢ２抗体は、場合によっては、また好ましくは、皮下維持注射が続く皮下ボーラス注射によって送達可能である。
目的の血清中濃度は動物実験とヒトの治験を比較するためにここに開示されている。ここに提供される開示は、効果的な目標のトラフ血清濃度をもたらすフロントローディング送達投薬計画を選択するように使用者を導く。
ここに開示された本発明の方法は場合によっては疾患の徴候の抑制を達成するために化学療法剤（アントラサイクリン誘導体以外）と組み合わせてハーセプチン(登録商標)抗ＥｒｂＢ２抗体を送達することを含む。化学療法剤はハーセプチン(登録商標)抗ＥｒｂＢ２抗体と共に又は別個に、異なった投与スケジュールに従って送達できる。例えば、タキソール(TAXOL(登録商標))と共にハーセプチン(登録商標)抗ＥｒｂＢ２抗体を皮下送達することが本発明に含まれる。加えて、３週毎の６ｍｇ／ｋｇのハーセプチン(登録商標)抗ＥｒｂＢ２抗体の静脈内又は皮下注射が続く、８ｍｇ／ｋｇのハーセプチン(登録商標)抗ＥｒｂＢ２抗体の静脈内又は皮下注射による投与が、化学療法剤、例えばタキソイド（例えば３週毎のパクリタキセル１７５ｍｇ／ｍ２）又はアントラサイクリン誘導体（例えば３週毎の６０ｍｇ／ｍ２のドキソルビシン又は７５ｍｇ／ｍ２のエピルビシン）と組み合わせてなされる。場合によっては、アントラサイクリン誘導体が投与される場合、心臓保護剤（例えば、３週毎の６００ｍｇ／ｍ２のシクロホスファミド）がまた投与される。他の併用療法では、抗ＥｒｂＢ２抗体は、４ｍｇ／ｋｇを越え、好ましくは５ｍｇ／ｋｇを越え、より好ましくは少なくとも８ｍｇ／ｋｇを越える負荷量で投与される。負荷量には少なくとも毎週２ｍｇ／ｋｇ、好ましくは３週毎に６ｍｇ／ｋｇの維持量が続く。併用療法は抗ＥｒｂＢ２抗体での治療の間のタキソイドの投与を含む。本発明の一実施態様では、タキソイドはパクリタキセルであり、７０−１００ｍｇ／ｍ２／週の用量で投与される。本発明の他の実施態様によれば、タキソイドはドセタキセルであり、３０−７０ｍｇ／ｍ２／週の用量で投与される。
【誤訳訂正３３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１１６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１１６】
実施例６：パクリタキセルと組み合わせて３週毎に静脈内投与されたハーセプチン(登録商標)
現在、ハーセプチン(登録商標)の推奨投与量は毎週１回で２ｍｇ／ｋｇである。患者にはパクリタキセル（３週毎に１７５ｍｇ／ｍ２）と共に、毎週ではなく３週毎にハーセプチン(登録商標)が投与される。提案された治療法のシミュレーションは、血清中濃度が過去のハーセプチン(登録商標)ＩＶ臨床試験の目標トラフ血清濃度の範囲（１０−２０ｍｃｇ／ｍｌ）で、１７ｍｃｇ／ｍｌとなることを示唆している。最初の１２人の患者のＰＫパラメータを評価した後、暴露が不十分であると感じられたら、残りの１２人の患者に対して投与量を３週毎に８ｍｇ／ｋｇまで増加させる。
試験対象患者基準
１）１８歳以上の女性
２）組織学的に確認されたＥｒｂＢ２過剰発現転移性乳癌
３）転移性疾患と新たに診断された患者
４）７０％以上のカルノフスキー評価指標(Karnofsky performance status)を持つこと
５）患者は権利を毀損されずに、いかなる時にでも実験を中止する権利を有しているという理解をもって、あらゆる実験の特定のスクリーニング手順の前に文書による告知同意を行うこと
【誤訳訂正３４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１１８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１１８】
ハーセプチン(登録商標)負荷量と計画：最初の投薬に対して８ｍｇ／ｋｇ。維持量と計画：３週毎に６ｍｇ／ｋｇ
パクリタキセル−３時間の注入として３週毎に６サイクルの１７５ｍｇ／ｍ２ＩＶ
注意事項：治療の最初のサイクルでは、パクリタキセルはハーセプチン(登録商標)の８時間前に投与してパクリタキセル単独のＰＫを定量する。ハーセプチン(登録商標)は最初のサイクルの間だけパクリタキセルの８時間後に投与する。続く治療サイクルでは、ハーセプチン(登録商標)はパクリタキセルの前に投与する。
この実験の全期間は１８週である。研究患者は６回までの全ハーセプチン(登録商標)投薬を受ける。最後の患者がパクリタキセルの最後のサイクルを受けた後に、安全と薬物動態学的分析のためのデータ収集を停止し、実験を終了して特定の治療をプロトコル化する。実験の患者は治験研究者の裁量によってハーセプチン(登録商標)＋／−パクリタキセルの投薬を継続して受けることができる。
上記の治療方法は、まれにハーセプチン(登録商標)が患者に投与されるにもかかわらず、転移性乳癌の治療に効果的であると考えられる。
ここに示し詳細に開示した本発明の特定の側面と実施態様は十分に目的を達成することができ、ここに先に述べられた利点をもたらすものであるが、それは本発明の現在の好ましい実施態様の幾つかを単に例証するものであって、添付の特許請求の範囲に記載されたもの以外の限定を、示した方法と製造品の詳細に加えることを意図するものではないことが理解されなければならない。明細書中の全ての引用文献の開示は出典明示によってここに明示的に取り込む。
【図面の簡単な説明】
【図１】  切断変異体分析法及び部位特異的突然変異誘発(Nakamuraら, J. of Virology 67(10):6179-6191[1993年10月]；Renzら, J. Cell Biol. 125(6):1395-1406[1994年6月])により決定されたＥｒｂＢ２の細胞外ドメインのエピトープマッピングを示す。抗増殖性ＭＡｂｓ ４Ｄ５及び３Ｈ４は、膜貫通ドメインに隣接して結合している。種々のＥｒｂＢ２-ＥＣＤ切断又は点変異を、ポリメラーゼ連鎖反応法を使用してｃＤＮＡから調製した。ＥｒｂＢ２変異体は、哺乳類発現プラスミドにおけるｇＤ融合タンパク質として発現された。この発現プラスミドとして、挿入ｃＤＮＡの下流に位置するポリアデニル化シグナルとＳＶ４０末端を有するサイトメガロウイルスのプロモーター／エンハンサーが使用される。プラスミドＤＮＡを２９３Ｓ細胞にトランスフェクションした。トランスフェクション１日後、細胞を、３５Ｓメチオニン及び３５Ｓシステインを各々２５ｕＣｉと、透析されたウシ胎児血清を１％含むメチオニン及びシステインフリーの低グルコースＤＭＥＭ中で、一晩かけて代謝標識した。上清を回収し、ＥｒｂＢ２ ＭＡｂ又は対照抗体のいずれかを上清に添加し、４℃で２−４時間インキュベートした。複合体を沈殿させ、１０-２０％のトリシンＳＤＳ勾配ゲルに塗布し、１００Ｖで電気泳動にかけた。ゲルは膜上にエレクトロブロットされ、これをオートラジオグラフィーで分析した。配列番号：８及び９が、それぞれ３Ｈ４及び４Ｄ５エピトープを示すものである。
【図２】  ＥｒｂＢ２のドメイン１のアミノ酸配列(配列番号：１)に下線を付して示すものである。太字のアミノ酸は欠失マッピングにより決定されたＭＡｂ ７Ｃ２及び７Ｆ３により認識されたエピトープ、すなわち「７Ｃ２／７Ｆ３エピトープ」(配列番号：２)の位置を示す。
【図３】  ハーセプチン(登録商標)抗ＥｒｂＢ２抗体を４ｍｇ／ｋｇの初期投与量に続いて毎週２ｍｇ／ｋｇで用いて治療されたＥｒｂＢ２過剰発現患者に対する２週目から３６週目の週による抗ＥｒｂＢ抗体（ハーセプチン(登録商標)）トラフ血清濃度（μｇ／ｍｌ、平均±ＳＥ、黒塗り丸）のグラフである。それぞれの時点の患者の数は、「ｎ」（白い四角）で表した。
【図４】  図４Ａは、ハーセプチン(登録商標)抗ＥｒｂＢ２抗体を用いて治療したマウスの経時的腫瘍体積の変化のグラフである。図４Ｂは、治療された動物の腫瘍耐性記の変化をより分かりやくすくした、図４Ａと同じデータの半対数グラフである。
【図５】  マウスモノクローナル抗体２Ｃ４の可変軽鎖（ＶＬ）（図５Ａ）及び可変重鎖（ＶＨ）（図５Ｂ）ドメインのアミノ酸配列（それぞれ、配列番号１０及び配列番号１１）の並びを表し；ヒトかＦａｂバージョン５７４のＶＬ及びＶＨドメイン（それぞれ、配列番号１２及び１３）、及びヒトＶＬ及びＶＨコンセンサスフレームワーク（Ｈｕｍ κ１、ライトカッパサブグループＩ；ＨｕｍＩＩＩ、ヘビーカッパサブグループＩＩＩ）（それぞれ、配列番号１４及び１５）。星印はヒト化Ｆａｂバージョン５７４とマウスモノクローナル抗体２Ｃ４との間、又はヒト化Ｆａｂバージョン５７４とヒトフレームワークとの間での違いを示す。相補性決定領域（ＣＤＲ）括弧内にある。変異ＡｒｇＨ７１Ｖａｌ、ＡｓｐＨ７３Ａｒｇ及びＩｌｅＨ６９Ｌｅｕを有するヒト化Ｆａｂバージョン５７４は、元のキメラ２Ｃ４Ｆａｂ断片に戻す結合を有することが示される。さらなるＦＲ及び／又はＣＤＲ領域、例えばＬ２、Ｌ５４、Ｌ５５、Ｌ５６、Ｈ３５及び／又はＨ４８は、ヒト化抗体の更なる精製又は増強された結合のために修飾されうる（例えば、次のＩｌｅ２Ｔｈｒ；ＡｒｇＬ５４Ｌｅｕ；ＴｙｒＬ５５Ｇｌｕ；ＴｈｒＬ５６Ｓｅｒ；ＡｓｐＨ３５Ｓｅｒ；及びＶａｌＨ４８Ｉｌｅのような置換）。あるいは、又はさらに、ヒト化抗体は、その親和性及び／又は他の生物学的活性をさらに改善又は精製するために親和性成熟されうる。  
【誤訳訂正３５】
【訂正対象書類名】図面
【訂正対象項目名】図３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【図３】
2003508447.tif 000007