【手続補正書】
【提出日】平成19年6月5日(2007.6.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2007500187.tif 000001
[式中、
ｐは、０、１、または２であり；
それぞれのＲ１は、独立して、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルキルを表し、これは所望によりヒドロキシル、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される少なくとも１個の置換基によって置換されており；
Ｘは、Ｃ(Ｏ)ＮＨまたはＮＨＣ(Ｏ)であり；
ｎは、１、２、３、４、または５であり；
それぞれのグループにおいて、ＣＲ５Ｒ６の中で、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、フェニル、またはＣ１−Ｃ６アルキルを表すか、またはＲ５およびＲ６は、それらが両方とも結合している炭素原子と一体となって、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル環を形成し；
Ｒ２は、少なくとも１個の環ヘテロ原子(窒素、酸素および硫黄から選択される)を含み得る、不飽和の４員から１０員の環系を表し、該環系は、所望によりハロゲン、−ＣＯＯＲ１３、ヒドロキシル、−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＣＯＮＲ１６Ｒ１７、−ＳＯ２ＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、および−Ｓ(Ｏ)ｍＣ１−Ｃ６アルキル(ここで、ｍは０、１または２である)から選択される少なくとも１個の置換基で置換されており；
Ｒ３は、水素、または−Ｒ７、−ＯＲ７、−ＳＲ７、または−ＮＲ７Ｒ８を表し；
ｑは、０、１または２であり；
それぞれのＲ４は、独立して、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルキルを表し、これは所望によりヒドロキシル、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される少なくとも１個の置換基によって置換されており；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、または少なくとも１個の環ヘテロ原子(窒素、酸素および硫黄から選択される)を含む飽和もしくは不飽和の３員から１０員の複素環式環系を表し、該アルキル、シクロアルキル、および複素環式環系は、それぞれ、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＯＲ２２、−ＣＯＮＲ２３Ｒ２４、−ＳＯ２ＮＲ２５Ｒ２６、−ＮＲ２７ＳＯ２Ｒ２８、およびＺＲ６８から選択される少なくとも１個の置換基で置換されているか、
あるいは、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により、さらに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個もしくは２個の環ヘテロ原子を含み、かつ所望によりさらに架橋基を含む、４員から７員の飽和の複素環式環を形成してもよく、該複素環式環は、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＯＲ２９、−ＣＯＮＲ３０Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３４ＳＯ２Ｒ３５、Ｚ'Ｒ６９、(ＣＨ２)１−６ＮＲ７０Ｒ７１、ＳＯ２Ｒ７２、ＮＲ７３ＣＯＮＲ７４ＳＯ２Ｒ７５、またはＭ(ＣＨ２)１−６ＣＯＯＲ７６(ここで、Ｍは、結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、および＞ＮＲ７７を表す) から選択される少なくとも１個の置換基で置換されており；
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素、またはＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、またはＣ１−Ｃ７アルキルを表し、それぞれの基は、所望によりヒドロキシル、−ＮＲ３６Ｒ３７、−ＣＯＯＲ３８、−ＣＯＮＲ３９Ｒ４０、−ＳＯ２ＮＲ４１Ｒ４２、−ＮＲ４３ＳＯ２Ｒ４４、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、および飽和もしくは不飽和の３員から１０員の環系(窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み得る)から選択される少なくとも１個の置換基で置換されており、該環系は、さらに、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、カルボキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されているか、
あるいは、Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により、さらに、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される、１個もしくは２個の環ヘテロ原子を含む、４員から７員の飽和複素環式環を形成し、該複素環式環は、所望により−ＯＲ５４、−ＮＲ５５Ｒ５６、−(ＣＨ２)ｔ−ＮＲ５７Ｒ５８(ここで、ｔは、１、２、３、４、５または６である)、−ＣＯＯＲ５９、−ＣＯＮＲ６０Ｒ６１、−ＳＯ２ＮＲ６２Ｒ６３、−ＮＲ６４ＳＯ２Ｒ６５、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、およびＺ''Ｒ８０から選択される少なくとも１個の置換基で置換されており；
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素、またはＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、またはＣ１−Ｃ７アルキルを表し、それぞれの基は、所望によりヒドロキシル、−ＮＲ４５Ｒ４６、−ＣＯＯＲ４７、−ＣＯＮＲ４８Ｒ４９、−ＳＯ２ＮＲ５０Ｒ５１、−ＮＲ５２ＳＯ２Ｒ５３、−ＮＲ６６Ｃ(Ｏ)Ｒ６７、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、およびＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されており；
Ｚ、Ｚ'、およびＺ''は、独立して、結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、＞ＮＲ７８、Ｃ１−６アルキレン、または−Ｏ(ＣＨ２)１−６−、−ＮＲ７９(ＣＨ２)１−６−、または−Ｓ(Ｏ)ｐ(ＣＨ２)１−６− (ここで、ｐは、０、１、または２である)を表し；
Ｒ６８、Ｒ６９、およびＲ８０は、独立して、テトラゾリルまたは５員から６員の複素環式環(窒素、酸素および硫黄から選択される、１から４個のヘテロ原子を含む)を表し、該複素環式環は、ヒドロキシル、＝Ｏ、および＝Ｓから選択される少なくとも１個の置換基によって置換され、かつ該複素環式環は、さらに、所望によりハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、およびＣ１−６アルキルから選択される少なくとも１個の置換基によって置換されており、該Ｃ１−６アルキルは、所望によりハロゲンおよびヒドロキシルから選択される少なくとも１個の置換基によって置換されており；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ２１は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルを表し、これは所望によりヒドロキシル、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される少なくとも１個の置換基によって置換されており；
Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、およびＲ３５は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルを表し、これは所望によりヒドロキシル、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される少なくとも１個の置換基によって置換されており；
Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、およびＲ５３は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルを表し、これは所望によりヒドロキシル、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される少なくとも１個の置換基によって置換されており；
Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４、Ｒ６５、Ｒ６６、およびＲ６７は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルを表し、これは所望によりヒドロキシル、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される少なくとも１個の置換基によって置換されており；そして
Ｒ７０、Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３、Ｒ７４、Ｒ７５、Ｒ７６、Ｒ７７、Ｒ７８、およびＲ７９は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルを表し、これは所望によりヒドロキシル、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される少なくとも１個の置換基によって置換されている。
ただし、
(ａ) ＸがＮＨＣ(Ｏ)を表し、ｐが０であり、ｑが０であり、ｎが１であり、かつＲ３、Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立して水素を表すとき、Ｒ２は、２−カルボキシ−フェニルではなく；そして
(ｂ) ＸがＮＨＣ(Ｏ)を表し、ｐが０であり、ｑが０であり、ｎが２であり、Ｒ３が水素であり、かつそれぞれのＲ５およびＲ６が独立して水素を表すとき、Ｒ２は、３,４−ジアミノ−フェニルまたは５−メチル−２−フラニルではなく；そして
(ｃ) ＸがＣ(Ｏ)ＮＨを表し、ｐが０であり、ｑが０であり、ｎが２であり、Ｒ３が水素を表し、かつそれぞれのＲ５およびＲ６が独立して水素を表すとき、Ｒ２は、非置換フェニル、非置換１Ｈ−インドール−３−イルまたは２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルではない]の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項２】
ＸがＮＨＣ(Ｏ)である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、所望により窒素、酸素および硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を含む、不飽和の４員環、５員環、もしくは６員環を表し、該環は、所望によりハロゲン、−ＣＯＯＲ１３、ヒドロキシル、−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＣＯＮＲ１６Ｒ１７、−ＳＯ２ＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２１、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、および−Ｓ(Ｏ)ｍＣ１−Ｃ４アルキル(ここで、ｍは、０、１または２である)から独立して選択される、１個、２個、３個、もしくは４個の置換基で置換されている、請求項１もしくは２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、水素、または−Ｒ７、または−ＮＲ７Ｒ８を表す、請求項１から３の何れか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ７およびＲ８が、それぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ１０アルキルを表し、これは所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＯＲ２２、−ＣＯＮＲ２３Ｒ２４、−ＳＯ２ＮＲ２５Ｒ２６、および−ＮＲ２７ＳＯ２Ｒ２８から独立して選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている、請求項１から４の何れか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ７およびＲ８が、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりさらに環窒素原子を含む、５員から６員の飽和複素環式環を形成し、該複素環式環は、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＯＲ２９、−ＣＯＮＲ３０Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３２Ｒ３３、および−ＮＲ３４ＳＯ２Ｒ３５から独立して選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている、請求項１から４の何れか１項に記載の化合物。
【請求項７】
それぞれの基：ＣＲ５Ｒ６の中で、Ｒ５およびＲ６が、それぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルを表す、請求項１から６の何れか１項に記載の化合物。
【請求項８】
６−クロロ−２−メチル−Ｎ−[(２Ｒ)−２−フェニルプロピル]−５−キノリンカルボキサミド；
６−クロロ−２−メチル−Ｎ−[(２Ｓ)−２−フェニルプロピル]−５−キノリンカルボキサミド；
(βＲ)−Ｎ−[６−クロロ−２−[メチル[３−(メチルアミノ)プロピル]アミノ]−５−キノリニル]−β−メチル−ベンゼンプロパンアミド；
(βＲ)−Ｎ−[６−クロロ−２−(１−ピペラジニル)−５−キノリニル]−β−メチル−ベンゼンプロパンアミド；
６−クロロ−２−メチル−Ｎ−(２−フェニルエチル)−５−キノリンカルボキサミド；
(βＲ)−Ｎ−[６−クロロ−２−[３−(エチルアミノ)プロピル]−５−キノリニル]−β−メチル−ベンゼンプロパンアミド；
(βＲ)−Ｎ−[６−クロロ−２−[３−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル]−５−キノリニル]−β−メチル−ベンゼンプロパンアミド；
３,４−ジクロロ−α−メチル−Ｎ−５−キノリニル−ベンゼンプロパンアミド；
(βＲ)−Ｎ−[６−クロロ−２−[[２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル]アミノ]−５−キノリニル]−β−メチル−ベンゼンプロパンアミド；
２−クロロ−Ｎ−[６−クロロ−２−(１−ピペラジニル)−５−キノリニル]−ベンゼンプロパンアミド；
２,４−ジクロロ−Ｎ−[６−クロロ−２−(１−ピペラジニル)−５−キノリニル]−ベンゼンプロパンアミド；
４−クロロ−Ｎ−[６−クロロ−２−(１−ピペラジニル)−５−キノリニル]−ベンゼンプロパンアミド；
(βＲ)−Ｎ−[２−[(３Ｓ)−３−アミノ−１−ピロリジニル]−６−クロロ−５−キノリニル]−β−メチル−ベンゼンプロパンアミド；
Ｎ−[６−クロロ−２−(１−ピペラジニル)−５−キノリニル]−２−メトキシ−ベンゼンプロパンアミド；
(βＲ)−Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−β−メチル−ベンゼンプロパンアミド；
(βＲ)−Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−β−メチル−ベンゼンプロパンアミド；
Ｎ−[６−クロロ−２−(１−ピペラジニル)−５−キノリニル]−ベンゼンプロパンアミド；
Ｎ−[２−[(３Ｓ)−３−アミノ−１−ピロリジニル]−６−クロロ−５−キノリニル]−２−クロロ−ベンゼンプロパンアミド；
２−クロロ−Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−ベンゼンプロパンアミド；
１−[６−クロロ−５−[[３−(２−クロロフェニル)−１−オキソプロピル]アミノ]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸；
２−[(３Ｓ)−３−アミノ−１−ピロリジニル]−６−クロロ−Ｎ−[２−(２−クロロフェニル)エチル]−５−キノリンカルボキサミド；
６−クロロ−Ｎ−[２−(２−クロロフェニル)エチル]−２−[(３Ｓ)−３−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−１−ピロリジニル]−５−キノリンカルボキサミド；
１−[６−クロロ−５−[[[２−(２,６−ジクロロフェニル)エチル]アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸；
１−[６−クロロ−５−[[[２−(２−クロロフェニル)エチル]アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸；
１−[６−クロロ−５−[[(２,２−ジフェニルエチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸；
１−[６−クロロ−５−[[(２−フェニルエチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸；
１−[６−クロロ−５−[[[２−(２−フルオロフェニル)エチル]アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸；
１−[６−クロロ−５−[[[２−(２−メチルフェニル)エチル]アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸；
１−[６−クロロ−５−[[[(２Ｓ)−２−フェニルプロピル]アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸；
６−クロロ−Ｎ−[２−(２−クロロフェニル)エチル]−２−[４−(１,５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル)−１−ピペリジニル]−５−キノリンカルボキサミド；および
１−[６−クロロ−５−[[[２−(４−クロロフェニル)エチル]アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸；
およびこれら全ての薬学的に許容される塩および溶媒和物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１に記載した式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物の製造方法であって、
(ａ) 式(II)：
【化２】
2007500187.tif 000002
[式中、Ｌ１は脱離基(例えばヒドロキシルまたはハロゲン)を表し、そしてｐ、ｑ、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物を、式(III)：
【化３】
2007500187.tif 000003
[式中、ｎ、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ６は、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物と反応させること；または
(ｂ) 式(IV)：
【化４】
2007500187.tif 000004
[式中、ｐ、ｑ、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４は、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物を、式(Ｖ)：
【化５】
2007500187.tif 000005
[式中、Ｌ２は脱離基(例えばヒドロキシルまたはハロゲン)を表し、そしてｎ、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ６は、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物と反応させること；または
(ｃ) Ｒ３が−ＮＲ７Ｒ８を表すとき、式(VI)：
【化６】
2007500187.tif 000006
[式中、Ｌ３は脱離基(例えばクロライド、ブロマイド(bromide)、フルオライド、アイオダイド(iodide)、パラトルエンスルホネートまたはメタンスルホネート)、そしてｎ、ｐ、ｑ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物を、式(VII)：Ｈ−ＮＲ７Ｒ８ [式中、Ｒ７およびＲ８は、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物と反応させること；または
(ｄ) Ｒ３がＲ７(ここで、Ｒ７は所望により置換されているＣ３−Ｃ１０アルキルである)を表すとき、上記の(ｃ)で定義した式(VI)の化合物を、式(VIII)または(IX)：
【化７】
2007500187.tif 000007
[式中、Ｒ７ａは、式(Ｉ)におけるＲ７で定義した通り、所望により置換されているＣ１−Ｃ８アルキルを表す]の化合物と反応させ、所望によりその後水素化反応を行うこと；または
(ｅ) Ｒ３がＲ７(ここで、Ｒ７は−(ＣＨ２)２ＮＲ９Ｒ１０である)を表すとき、上記の(ｃ)で定義した式(VI)の化合物を、式(Ｘ)：
【化８】
2007500187.tif 000008
[式中、Ｌ４は脱離基(例えばトリアルキル錫、ジアルキルホウ素または亜鉛)である]の化合物と反応させ、次に式(XI)：ＨＮＲ９Ｒ１０ [式中、Ｒ９およびＲ１０は、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物と反応させること；または
(ｆ) Ｒ３がＲ７(ここで、Ｒ７は−ＣＨ２ＮＲ９Ｒ１０である)を表すとき、上記の(ｃ)で定義した式(VI)の化合物を、上記の(ｅ)で定義した式(Ｘ)の化合物と反応させ、次に酸化反応を行い、そして次に還元的アミノ化条件下で上記の(ｅ)で定義した式(XI)の化合物と反応させること；または
(ｇ) Ｒ３が、Ｒ７ＺＲ６８またはＮＲ７Ｒ８(ここで、Ｒ７および／またはＲ８はＺ'Ｒ６９によって置換されているか、またはＲ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｚ'Ｒ６９によって置換されている４員から７員の複素環式環を形成し、そしてＲ６８またはＲ６９はテトラゾリルである)を表すとき、式(XII)または(XIII)：
【化９】
2007500187.tif 000009
[式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｚ、Ｚ'は、式(Ｉ)で定義した通りである]の基を、式：ＧＮ３(ここで、Ｇは、ナトリウム、トリアルキルシリル、アルキル錫、またはアンモニウムである)の化合物と反応させ、式Ｉの基を得ること；または
(ｈ) Ｒ３が、Ｒ７ＺＲ６８またはＮＲ７Ｒ８(ここで、Ｒ７および／またはＲ８は、Ｚ'Ｒ６９によって置換されているか、またはＲ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｚ'Ｒ６９によって置換されている４員から７員の複素環式環を形成し、そしてＲ６８またはＲ６９は式(XIV)
【化１０】
2007500187.tif 000010
の基である)を表すとき、式 XII または XIII (ここで、XII または XIII は、上記の(ｇ)で定義した通りである)の化合物を、ヒドロキシルアミンと反応させ、次に１,１'−チオカルボニルジイミダゾールで処理し、次にシリカで処理し、ＪがＳである式(XIV)の基を得るか、あるいは式 XII または XIII (ここで、XII または XIII は、上記の(ｇ)で定義した通りである)の化合物を、ヒドロキシルアミンと反応させ、次に適切なクロロホルメートで処理し、ＪがＯである式(XIV)の基を得ること；または
(ｉ) Ｒ３がＲ７ＺＲ６８またはＮＲ７Ｒ８(ここで、Ｒ７および／またはＲ８は、Ｚ'Ｒ６９によって置換されているか、またはＲ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｚ'Ｒ６９によって置換されている４員から７員の複素環式環を形成し、そしてＲ６８またはＲ６９は、式(XV)：
【化１１】
2007500187.tif 000011
である)の基を表すとき、式 XVI または XVII：
【化１２】
2007500187.tif 000012
の化合物を、ホスゲン源と反応させ、次にホルミル ヒドラジンで処理し、次に塩基で処理すること；
そして所望により、(ａ)、(ｂ)、(ｃ)、(ｄ)、(ｅ)、(ｆ)、(ｇ)、(ｈ)、または(ｉ)の後に、
・得られた化合物をさらなる本発明の化合物に変換すること；
・本化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を形成すること；
の１もしくはそれ以上行うことを含む方法。
【請求項１０】
請求項９に記載の式(VI)の化合物。
【請求項１１】
(βＲ)−Ｎ−(２,６−ジクロロ−５−キノリニル)−β−メチル−ベンゼンプロパンアミド。
【請求項１２】
薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、もしくは担体と組み合わせた、請求項１から８の何れか１項に定義した式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を含む医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１２に記載の医薬組成物を製造する方法であって、請求項１から８の何れか１項に定義した式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、もしくは担体と混合することを含む方法。
【請求項１４】
治療に使用するための請求項１から８の何れか１項に定義した式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１５】
リウマチ性関節炎の処置に使用する医薬の製造における、請求項１から８の何れか１項に定義した式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
【請求項１６】
閉塞性気道疾患の処置に使用する医薬の製造における、請求項１から８の何れか１項に定義した式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
【請求項１７】
閉塞性気道疾患が喘息または慢性閉塞性肺疾患である請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
骨関節炎の処置に使用する医薬の製造における、請求項１から８の何れか１項に定義した式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
【請求項１９】
アテローム性動脈硬化症の処置に使用する医薬の製造における、請求項１から８の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
【請求項２０】
リウマチ性関節炎または骨関節炎の処置方法であって、請求項１から８の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を、治療有効量で患者に投与することを含む方法。
【請求項２１】
閉塞性気道疾患を処置する方法であって、請求項１から８の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を、治療有効量で、患者に投与することを含む方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
それぞれのグループにおいて、ＣＲ５Ｒ６の中で、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン(例えば塩素、フッ素、臭素もしくはヨウ素)、フェニル、またはＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルもしくはｎ−ヘキシル)を表すか、またはＲ５およびＲ６は、それらが両方とも結合している炭素原子と一体となって、Ｃ３−Ｃ８、好ましくはＣ５−Ｃ６シクロアルキル環(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシル)を形成する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３２】
Ｚ、Ｚ'、およびＺ''は、独立して、結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、＞ＮＲ７８、Ｃ１−６アルキレン、または−Ｏ(ＣＨ２)１−６−、−ＮＲ７９(ＣＨ２)１−６−、または−Ｓ(Ｏ)ｐ(ＣＨ２)１−６− (ここで、ｐは、０、１もしくは２である)を表す。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４０】
本発明の態様において、
ｐは０または１であり；
Ｒ１はハロゲンを表し；
ＸはＣ(Ｏ)ＮＨまたはＮＨＣ(Ｏ)であり；
ｎは、１、２、３、４、または５であり；
それぞれのグループにおいて、ＣＲ５Ｒ６の中で、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルを表し；
Ｒ２は、少なくとも１個の環ヘテロ原子(窒素、酸素および硫黄から選択される)を含み得る、不飽和の４員から６員の環系を表し、該環系は、所望によりハロゲンおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される少なくとも１個の置換基で置換されており；
Ｒ３は、水素または−Ｒ７または−ＮＲ７Ｒ８を表し；
ｑは０であり；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ４アルキル(所望により−ＮＲ９Ｒ１０によって置換されている)を表すか、
あるいは、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりさらに環窒素原子を含む、５員から６員の飽和複素環式環を形成し、該複素環式環は、所望により−ＮＲ１１Ｒ１２またはカルボキシルによって置換されており；
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ４アルキル(所望によりヒドロキシルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されている)を表し；そして
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ４アルキル(所望によりヒドロキシルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されている)を表す。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４１】
本発明のさらなる態様において、
ｐは、０または１であり；
Ｒ１は塩素を表し；
Ｘは、Ｃ(Ｏ)ＮＨまたはＮＨＣ(Ｏ)であり；
ｎは２であり；
それぞれのグループにおいて、ＣＲ５Ｒ６の中で、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素またはメチルを表し；
Ｒ２は、所望により塩素およびメトキシから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されているフェニルを表し；
Ｒ３は、水素または−Ｒ７または−ＮＲ７Ｒ８を表し；
ｑは０であり；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ４アルキル(所望により−ＮＲ９Ｒ１０によって置換されている)を表すか、
あるいは、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりさらに環窒素原子を含む、５員から６員の飽和複素環式環を形成し、該複素環式環は、所望により−ＮＲ１１Ｒ１２またはカルボキシルによって置換されており；
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ４アルキル(所望によりヒドロキシルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されている)を表し；そして
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ４アルキル(所望によりヒドロキシルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されている)を表す。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４６】
本発明はまた、式(Ｉ)の化合物の適切なプロドラッグ、すなわち in vivo で加水分解されて式(Ｉ)の化合物を形成する化合物を含む。従って、例えば、式(Ｉ)の化合物がカルボキシ基を含む場合、これらは、薬学的に許容されるエステルもしくはアミドの形態であり得る。カルボキシ基における式(Ｉ)の適切な薬学的に許容されるエステルは、Ｃ１−６アルキルエステル(例えばメチルもしくはエチル)；Ｃ１−６アルコキシメチルエステル(例えばメトキシメチル)；Ｃ１−６アルカノイルオキシメチルエステル(例えばピバロイルオキシメチル)；フタリジルエステル；Ｃ３−８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１−６アルキルエステル(例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル)；１,３−ジオキソラン−２−イルメチルエステル(例えば５−メチル−１,３−ジオキソラン−２−イルメチル)；Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシエチルエステル(例えば１−メトキシカルボニルオキシエチル)；アミノカルボニルメチルエステルおよびそのモノもしくはジ−Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)の形態(例えばＮ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチルエステルおよびＮ−エチルアミノカルボニルメチルエステル)を含み；本発明の化合物中の何れのカルボキシ基でも形成し得る。ヒドロキシ基を含む本発明の化合物の in vivo で切断可能なエステルは、例えば、ヒトもしくは動物の体内で切断されて元のヒドロキシ基を生じる、薬学的に許容されるエステルである。ヒドロキシにおける適切な薬学的に許容されるエステルは、Ｃ１−６アルカノイルエステル(例えばアセチルエステル)；およびベンゾイルエステル(ここで該フェニル基はアミノメチルまたはＮ置換モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノメチルで置換され得る)(例えば４−アミノメチルベンゾイルエステルおよび４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチルベンゾイルエステル)を含む。薬学的に許容されるアミドは、同様に、in vivo で加水分解され、元の酸を生じるものであり、Ｃ１−６アルキルアミド(例えばアセトアミド)を含む。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６１】
工程(ｆ)において、式(Ｘ)のビニル化合物の反応は、前述のパラグラフの工程(ｅ)について概略した手順と類似の手順によって行われ得る。次の酸化反応は、標準的な条件下で、例えばオゾンを用いて、次に適切な溶媒(例えばジクロロメタン)中でジメチルスルフィドもしくはトリフェニルホスフィンで処理することによって、または適切な溶媒(例えば１,４−ジオキサンおよび水)中で四塩化オスミウムおよび過ヨウ素酸ナトリウムを用いることによって行われ得る。還元的アミノ化段階は、簡便には、還元剤(例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素塩もしくは水素化ホウ素ナトリウム)の存在下で、極性溶媒(例えばメタノール、エタノールもしくはジクロロメタン)単独または酢酸との組み合わせ中で行われ得る。