【手続補正書】
【提出日】平成19年10月24日(2007.10.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つのQC-インヒビターを含む組成物であって、任意に、PEP-インヒビター, ジペプチジルアミノペプチダーゼのインヒビター, NPY-レセプター リガンド, NPY アゴニスト, NPY アンタゴニスト, ACE インヒビター, PIMT エンハンサー, ベータセクレターゼのインヒビター, ガンマセクレターゼのインヒビター, 及び中性エンドペプチダーゼのインヒビターからなる群から選択された少なくとも１つの薬剤を組み合わせた、前記組成物。
【請求項２】
少なくとも１つのQC-インヒビターを含む医薬組成物であって、任意に、PEP-インヒビター, DP IV/DP IV-様酵素のインヒビター, NPY-レセプターリガンド, NPY アゴニスト, NPY アンタゴニスト, ACE インヒビター, PIMT エンハンサー, ベータセクレターゼのインヒビター, ガンマセクレターゼのインヒビター, 及び中性エンドペプチダーゼのインヒビターからなる群から選択された少なくとも１つの薬剤、及び少なくとも１つの医薬として許容し得るキャリアを組み合わせた、前記組成物。
【請求項３】
少なくとも１つのQC-インヒビターを、任意に少なくとも１つのPIMT エンハンサーと組み合わせて含む、請求項２記載の医薬組成物。
【請求項４】
少なくとも１つのQC-インヒビターを、任意に少なくとも１つのベータセクレターゼのインヒビターと組み合わせて含む、請求項２記載の医薬組成物。
【請求項５】
少なくとも１つのQC-インヒビターを、任意に少なくとも１つのガンマセクレターゼのインヒビターと組み合わせて含む、請求項２記載の医薬組成物。
【請求項６】
少なくとも１つのQC-インヒビターを、任意に少なくとも１つのPEPインヒビターと組み合わせて含む、請求項２記載の医薬組成物。
【請求項７】
少なくとも１つのQC-インヒビターを、任意に少なくとも１つのジペプチジルアミノペプチダーゼのインヒビターと組み合わせて含む、請求項２記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記ジペプチジルアミノペプチダーゼのインヒビターが、DP IV 及び/又は DP IV-様酵素のインヒビターである、請求項２又は７記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記DP IV 及び/又は DP IV-様酵素のインヒビターが、下記からなる群から選択されたものである、請求項２、７又は８のいずれか１項記載の医薬組成物：L-トレオ-イソロイシルピロリジン, L-アロ-イソロイシルチアゾリジン, L-アロ-イソロイシルピロリジン, バリン ピロリジン, NVP-DPP728A (1-[[[2-[{5-シアノピリジン-2-イル}アミノ]エチル]アミノ]アセチル]-2-シアノ-(S)-ピロリジン) LAF-237 (1-[(3-ヒドロキシ-アダマント-1-イルアミノ)-アセチル]-ピロリジン-2(S)-カルボニトリル); TSL-225 (トリプトフィル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸), 又はFE-999011 ( [(2S)-1-([2’S]-2’-アミノ-3’,3’ジメチル-ブタノイル)-ピロリジン-2-カルボニトリル] ), MK-0431 ( (2R)-4-オキソ-4-[3-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7(8H)-イル]-1-(2,4,5-トリフルオロフェニル)ブタン-2-アミン)。
【請求項１０】
前記NPYアンタゴニストが、3a,4,5,9b-テトラヒドロ-1h-ベンゾ[e]インドール-2-イル アミン-誘導化合物, BIBP3226, 及び(R)-N2-(ジフェニルアセチル)-(R)-N-[1-(4-ヒドロキシ-フェニル)エチル]アルギニンアミドからなる群から選択されたものである、請求項２記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記PEP-インヒビターが、下記からなる群から選択されたものである、請求項２又は６記載の医薬組成物：プロリンの化学的誘導体、又は末端プロリンを含む小ペプチド、例えば、ベンジルオキシカルボニル-プロリル-プロリナール、N-末端置換L-プロリン、又はL-プロリルピロリジン、カルボキシ末端にプロリナールを含む置換N-ベンジルオキシカルボニル(Z)ジペプチド、置換チオプロリン、置換チアゾリジン、置換オキソピロリジン、フッ素化ケトン誘導体を含むカルボキシ末端改質プロリン、アシル-プロリン、又はアシルペプチド-プロリン(Z-Gly-Pro-CH2Cl)のクロロメチルケトン誘導体、及び2-アシルピロリジン誘導体。
【請求項１２】
前記PEP-インヒビターが、Fmoc-Ala-Pyrr-CN, Z-321, ONO-1603, JTP-4819, 及びS-17092からなる群から選択されたものである、請求項２又は６記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記ACE-インヒビターが、SDZ ENA 713（リバスティグミン(+)-(S)-N-エチル-3-[(1-ジメチルアミノ)エチル]-N-メチルフェニルカルバメート酒石酸水素である、請求項２記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記PIMT エンハンサーが、下記一般式の10-アミノアリファチル-ジベンゾ[b, f] オキセピンである、請求項２又は３記載の医薬組成物：
【化１】
2007509898.tif 000001
（式中、アルクは、二価脂肪族ラジカルであり、Rは、非置換アミノ基、或いは一価脂肪族及び/又はアラリファティックラジカルにより一、若しくは二置換されたアミノ基、又は、二価脂肪族ラジカルにより二置換されたアミノ基であり、かつR1, R2, R3, 及びR4は、各々、他のものとは独立に、水素原子, 低アルキル, 低アルコキシ, ハロゲン, 又はトリフルオロメチルである。）。
【請求項１５】
前記ガンマセクレターゼインヒビターが、下記式を有する(5S)-(t-ブトキシカルボニルアミノ)-6-フェニル-(4R)ヒドロキシ-(2R)ベンジルヘキサノイル)-L-leu-L-phe-アミドである、請求項２又は５記載の医薬組成物：
【化２】
2007509898.tif 000002
。
【請求項１６】
前記ベータセクレターゼインヒビターが、下記式を有するPNU-33312である、請求項２又は４記載の医薬組成物：
【化３】
2007509898.tif 000003
。
【請求項１７】
前記キャリアが、非経口的、又は経腸的に適用するためのものである、請求項２〜１６のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記キャリアが、経口的に適用するためのものである、請求項２〜１７のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記キャリアが、経鼻的に適用するためのものである、請求項２〜１７のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項２０】
哺乳動物の神経疾患の治療用薬剤の製造のための、請求項１〜１９のいずれか１項記載の組成物の使用。
【請求項２１】
前記神経疾患が、下記からなる群から選択されたものである、請求項２０記載の使用：アルツハイマー病、ダウン症、パーキンソン病、ハンチントン病、病原性精神病、統合失調症、摂食障害、睡眠覚醒、エネルギー代謝の恒常性調節障害、自律機能障害、ホルモンバランス障害、調節障害、体液、高血圧症、発熱、睡眠調節不全、食欲不振、うつ病を含む不安関連疾患、てんかん性, 薬剤脱離症状, 及びアルコール依存症を含む発作、認知機能障害, 及び痴呆を含む神経変性障害。
【請求項２２】
前記神経疾患が、アルツハイマー病である、請求項２０又は２１記載の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
【化１】
2007509898.tif 000004
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
該用語“PEP-インヒビター”、又は“プロリルエンドペプチダーゼインヒビター”は、一般的に、当業者に公知であり、かつプロリルエンドペプチダーゼ(PEP)の触媒活性を阻害する、酵素インヒビターを意味する。
本明細書中で使用される用語“QC”は、グルタミニルシクラーゼ(QC)、及びQC-様酵素を含む。QC、及びQC-様酵素は、酵素活性が、同じか、又は類似しており、さらに、該酵素活性をQC活性と規定する。この点において、QC-様酵素は、QCのこれらの分子構造とは、基本的に異なり得る。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６９】
本発明のこの観測は、PEP阻害の、報告されている神経保護、及び認知向上効果は、β-アミロイドペプチドを含むタンパク分泌物増加が原因であるかもしれない。これは、細胞内IP3濃度の上昇により支持されている。
本発明のさらなる態様は、アセチルコリンエステラーゼ (ACE)のインヒビターを考慮する。ACE インヒビターは、用量依存性方法において、基礎的、及びK+-刺激脳ピロリドンカルボキシルペプチダーゼ活性の増加を示す。このため、これらの薬剤は、脳ピロリドンカルボキシルペプチダーゼの活性化を通じて、コリン作用性伝達を促進するだけでなく、ピログルタミル-末端アミロイド-β-ペプチド沈着の産生を回避するよう作用し、アルツハイマー型痴呆 (ATD)認知障害を改善することができる（Ramirez-Expositoらの論文(2001), European Neuropsychopharmcology 11, 381-383)。好ましいACE-インヒビターは、SDZ ENA 713である（リバスティグミン(+)-(S)-N-エチル-3-[(1-ジメチルアミノ)エチル]-N-メチルフェニルカルバメート酒石酸水素である。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７３】
３）QC、及びPEPの両酵素の刺激阻害、それにより、１）、及び２）に記載した効果を組み合わせる。スキーム４において、細胞内のpE-Aβ3/11-42産生、及び蓄積を抑制する治療的介入のそれぞれの標的点を、QC/EC阻害に対して数字(1)、PEP阻害に対して(2)、及びCE インヒビター投与に対して(3)を示した。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８０】
要約すれば、pGlu3-β-アミロイドペプチド(3-40/42)産生のカスケードにおける一段階を抑制する化合物の全ての組合せは、アルツハイマー病の治療に有用である。前記組合せは、例えば、下記のものである。
１．β-アミロイドペプチド(3-40/42)からN-末端 pGluの形成を抑制するQC活性インヒビター
２．老化APPを修復するPIMT エンハンサー
３．制限されないが、BACE1, BACE2, 及びシステインプロテアーゼを含むベータ-セクレターゼのインヒビター、並びにAPPからのβ-アミロイドペプチドの形成を抑制するガンマセクレターゼのインヒビター
４．制限されないが、β-アミロイド ペプチド(3-40/42)の産生を抑制するジペプチジルペプチダーゼ II、ジペプチジルペプチダーゼ IVを含むアミノペプチダーゼ、及びジペプチジルアミノペプチダーゼのインヒビター、
５．可溶性β-アミロイド ペプチドの開裂が可能であることが発見された、中性エンドペプチダーゼ活性のエンハンサーである。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８６】
(式中、nは、1、2、3、又は4であり、好ましくは2、又は3であり、特に２であり、かつAは、飽和又は不飽和複素環とすることができ、かつ置換又は非置換としてもよく、式中R1は、H、あるいは分岐又は非分岐アルキル鎖、分岐又は非分岐アルケニル鎖、分岐又は非分岐アルキニル鎖、炭素環、アリール、ヘテロアリール、複素環、アザ-アミノ酸、アミノ酸又はこれらの模倣体、アザ-ペプチド、ペプチド又はこれらの模倣体であり；前記残基R1のすべては、任意に、互いに独立に置換されている。）。
さらに、適切なQC-インヒビターは、すべての立体異性体を含む、一般式２、及びその医薬として許容し得る塩により一般的に記載され得る：
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８８】
（式中、R1、R2、及びR3は、独立に、H、あるいは分岐又は非分岐アルキル鎖、分岐又は非分岐アルケニル鎖、分岐又は非分岐アルキニル鎖、炭素環、アリール、ヘテロアリール、複素環、アザ-アミノ酸、アミノ酸又はこれらの模倣体、アザ-ペプチド、ペプチド又はこれらの模倣体であり；前記残基R1、R2、及びR3のすべては、任意に、互いに独立に置換されている。）。
さらに、本発明は、すべての立体異性体を含む、下記３、及びその医薬として許容し得る塩を提供する。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９０】
(式中、nは、1、2、3、又は4であり、好ましくは2、又は3であり、特に2であり、かつAは、飽和又は不飽和複素環とすることができ、かつ置換又は非置換としてもよく、かつ式中R1、及びR2は、独立に、H、あるいは分岐又は非分岐アルキル鎖、分岐又は非分岐アルケニル鎖、分岐又は非分岐アルキニル鎖、炭素環、アリール、ヘテロアリール、複素環、アザ-アミノ酸、アミノ酸又はこれらの模倣体、アザ-ペプチド、ペプチド又はこれらの模倣体であり；任意に、前記残基R1、及びR2のすべては、互いに独立に、置換されている。）。
さらに、本発明は、すべての立体異性体を含む、下記式４、及びその医薬として許容し得る塩により一般的に記載され得るQC-インヒビターを提供する：
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９８】
(式中、nは、1、2、3、又は4、好ましくは2、又は3、特に2であり、かつAは、飽和又は不飽和複素環とすることができ、かつ置換又は非置換としてもよく、式中R1、R2、及びR3は、独立に、H、あるいは分岐又は非分岐アルキル鎖、分岐又は非分岐アルケニル鎖、分岐又は非分岐アルキニル鎖、炭素環、アリール、ヘテロアリール、複素環、アザ-アミノ酸、アミノ酸又はこれらの模倣体、アザ-ペプチド、ペプチド又はこれらの模倣体であり；任意に、前記残基R1、R2、及びR3のすべては、互いに独立に、置換されている。）。
本発明の他のQC-インヒビターは、すべての立体異性体を含む、下記式８、及びその医薬として許容し得る塩により一般的に記載され得る化合物である：
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１００
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１００】
(式中、R1、R2、R3、R4、及びR5は、独立に、H、あるいは分岐、又は非分岐アルキル鎖、分岐又は非分岐アルケニル鎖、分岐又は非分岐アルキニル鎖、炭素環、アリール、ヘテロアリール、複素環、アザ-アミノ酸、アミノ酸又はこれらの模倣体、アザ-ペプチド、ペプチド又はこれらの模倣体であり；任意に、前記残基R1、R2、R3、R4、及びR5のすべては、互いに独立に、置換されている。）。
さらに、本発明は、すべての立体異性体を含む、下記式９、及びその医薬として許容し得る塩により一般的に記載され得るQC-インヒビターを提供する：
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２３】
【化２５】
2007509898.tif 000005
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４１】
さらに、アミノ酸には、下記のものがある：インダニルグリシン (Igl), インドリン-2-カルボン酸 (Idc), オクタヒドロインドール-2-カルボン酸 (Oic), ジアミノプロピオン酸 (Dpr), ジアミノ酪酸 (Dbu), ナフチルアラニン (1-Nal), (2-Nal), 4-アミノフェニルアラニン(Phe(4- NH2)), 4-ベンゾイルフェニルアラニン (Bpa), ジフェニルアラニン (Dip), 4-ブロモフェニルアラニン (Phe(4-Br)), 2-クロロフェニルアラニン (Phe(2-Cl)), 3-クロロフェニルアラニン (Phe(3-Cl)), 4-クロロフェニルアラニン (Phe(4-Cl)), 3,4-クロロフェニルアラニン (Phe (3,4-Cl2)), 3- フルオロフェニルアラニン (Phe(3-F)), 4- フルオロフェニルアラニン (Phe(4-F)), 3,4- フルオロフェニルアラニン (Phe(3,4-F2)), ペンタフルオロフェニルアラニン (Phe(F5)), 4-グアジニノフェニルアラニン (Phe(4-グアジニノ)), ホモフェニルアラニン (hPhe), 3-ヨードフェニルアラニン (Phe(3-J)), 4-ヨードフェニルアラニン (Phe(4-J)), 4-メチルフェニルアラニン (Phe(4-Me)), 4-ニトロフェニルアラニン (Phe-4-NO2)), ビフェニルアラニン (Bip), 4-ホスホノメチルフェニルアラニン (Pmp), シクロへキシグリシン (Ghg), 3-ピリジニルアラニン (3-Pal), 4-ピリジニルアラニン (4-Pal), 3,4-デヒドロプロリン (A-Pro), 4-ケトプロリン (Pro(4-ケト)), チオプロリン (Thz), イソニペコチン酸 (Inp), 1,2,3,4,-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 (Tic), プロパルギルグリシン (Pra), 6-ヒドロキシノルロイシン (NU(6-OH)), ホモチロシン (hTyr), 3-ヨードチロシン (Tyr(3-J)), 3,5-ジヨードチロシン (Tyr(3,5-J2)), d-メチル-チロシン (Tyr(Me)), 3-NO2-チロシン (Tyr(3-NO2)), ホスホチロシン (Tyr(PO3H2)), アルキルグリシン, 1-アミノインダン-1-カルボン酸, 2-アミノインダン-2-カルボン酸 (Aic), 4-アミノ-メチルピロール-2-カルボン酸 (Py), 4-アミノ-ピロリジン2-カルボン酸 (Abpc), 2-アミノテトラリン-2-カルボン酸 (Atc),  ジアミノ酢酸 (Gly(NH2)), ジアミノ酪酸 (Dab), 1,3-ジヒドロ-2H-イソイノール-カルボン酸（1,3-dihydro-2H-isoinol-carboxylic acid）(Disc), ホモシクロヘキシルアラニン(hCha), ホモフェニルアラニン(hPhe oder Hof), トランス-3-フェニル-アゼチジン-2-カルボン酸, 4-フェニル-ピロリジン-2-カルボン酸, 5-フェニル-ピロリジン-2-カルボン酸, 3-ピリジルアラニン (3-Pya), 4-ピリジルアラニン (4-Pya), スチリルアラニン, テトラヒドロイソキノリン-1-カルボン酸 (Tiq), 1,2,3,4-テトラヒドロノルハルマン-3-カルボン酸 (Tpi)，β-(2-チエニル)-アラニン (Tha)である。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７１】
式（４）の好ましい化合物には、下記のものがある：2-メチルカルボニル-1-N-[(L)-アラニル-(L)-バリニル]-(2S)-ピロリジン臭化水素酸塩; 2-メチル)カルボニル-1-N-[(L)-バリニル-(L)-プロリル-(L)-バリニル]-(2S)-ピロリジン臭化水素酸塩; 2-[(アセチル-オキシ-メチル)カルボニル]-1-N-[(L)-アラニル-(L)-バリニル]-(2S)-ピロリジン臭化水素酸塩; 2-[ベンゾイル-オキシ-メチル)カルボニル]-1-N-[{(L)-アラニル}-(L)-バリニル]-(2S)-ピロリジン臭化水素酸塩; 2-{[(2,6-ジクロロベンジル)チオメチル]カルボニル}-1-N-[{(L)-アラニル}-(L)-バリニル]-(2S)-ピロリジン; 2-[ベンゾイル-オキシ-メチル)カルボニル]-1-N-[グリシル-(L)-バリニル]-(2S)-ピロリジン臭化水素酸塩; 2-[([1,3]-チアゾール-2-イル)カルボニル]-1-N-[{(L)-アラニル}-(L)-バリニル]-(2S)-ピロリジントリフルオロ酢酸塩; 2-[(ベンゾチアゾール-2-イル)カルボニル]-1-N-[N-{(L)-アラニル}-(L)-バリニル]-(2S)-ピロリジン トリフルオロ酢酸塩; 2-[(-ベンゾチアゾール-2-イル)カルボニル]-1-N-[{(L)-アラニル}-グリシル]-(2S)-ピロリジントリフルオロ酢酸塩; 2-[(ピリジン-2-イル)カルボニル]-1-N-[N-{(L)-アラニル}-(L)-バリニル]-(2S)-ピロリジントリフルオロ酢酸塩である。