【手続補正書】
【提出日】平成19年9月19日(2007.9.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  血小板数を減少させる血小板減少剤を含む薬剤組成物であって、該組成物は、制御放出デリバリーシステムで製剤化されており、該薬剤が、血小板機能に重大な影響を与えずに、該対象の血小板計数を少なくとも低標準レベルまで減少させるのに有効な速度及び量で放出され、該薬剤は、脊髄増殖性白血病（ＭＰＬ）経路阻害剤ではない、薬剤組成物。
【請求項２】  デリバリーシステムが、時間放出システム、遅延放出システムまたは徐放性システムである請求項１の薬剤組成物。
【請求項３】  デリバリーシステムが、侵食性システムまたは拡散性システムを含む、請求項２の薬剤組成物。
【請求項４】  血小板減少剤が、cAMPホスホジエステラーゼ阻害剤である、請求項３の薬剤組成物。
【請求項５】  薬剤が、アナグレリドまたはその誘導体である請求項１〜４のいずれかに記載の薬剤組成物。
【請求項６】  血小板減少剤が、アナグリドである、請求項５の薬剤組成物。
【請求項７】  薬剤が徐放性装置中で投与される請求項５または６に記載の薬剤組成物。
【請求項８】  アナグリドの誘導体がアナグリドよりも、巨核芽系統制限細胞に対する増加した特異性を有する請求項７に記載の薬剤組成物。
【請求項９】  アナグリドの誘導体がアナグリドよりも、血小板のレベルを減少させることにおいてより有効である請求項７に記載の薬剤組成物。
【請求項１０】  アナグリドの誘導体がRS−82856（N−シクロヘキシル−N−メチル−４−（７−オキシ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ[２，１−ｂ]キナゾリン−２−オン）または６，７−ジクロロ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ[２，１−ｂ]キナゾリン−２−オン）である、請求項７に記載の薬剤組成物。
【請求項１１】  該組成物が、対象における薬剤のピークレベルを減少させるように製剤化されている、請求項１〜１０のいずれかに記載の薬剤組成物。
【請求項１２】  薬剤の投与量が、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜１０００ｍｇ／ｋｇ／日である、請求項１１に記載の薬剤組成物。
【請求項１３】  薬剤を、１μｇ／ｋｇ／日〜１５０μｇ／ｋｇ／日の速度で放出する請求項１１に記載の薬剤組成物。
【請求項１４】  薬剤を、対象の血小板計数を標準未満のレベルまで減少させる有効量で放出する請求項１〜１３のいずれかに記載の薬剤組成物。
【請求項１５】  血小板計数を２００ｘ１０３個／μｌ未満までに減少させる請求項１〜１４のいずれかに記載の薬剤組成物。
【請求項１６】  血小板計数を１５０ｘ１０３個／μｌ未満までに減少させる請求項１〜１４のいずれかに記載の薬剤組成物。
【請求項１７】  血小板計数を１００ｘ１０３個／μｌ未満までに減少させる請求項１〜１４のいずれかに記載の薬剤組成物。
【請求項１８】  血小板減少剤がマトリックス中で分散している、請求項７に記載の薬剤組成物。
【請求項１９】  デリバリーシステムが、脂質、ステロール、コレステロール、コレステロールエステル、脂肪酸、中性脂肪、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド並びにワックスコーティングから選択される化合物を含む、請求項７に記載の薬剤組成物。
【請求項２０】  デリバリーシステムが、ポリ（ラクチド−グリコリド）、コポリオキサレート、ポリカプロラクトン、脂質、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリヒドロキシ酪酸およびポリ酸無水物から選択されるポリマーを含む、請求項７に記載の薬剤組成物。
【請求項２１】  デリバリーシステムが、ヒドロゲル放出システムである、請求項７に記載の薬剤組成物。
【請求項２２】  デリバリーシステムが、マイクロカプセルを含む、請求項７に記載の薬剤組成物。
【請求項２３】  該組成物が、毎日投与用に製剤化されている、請求項７に記載の薬剤組成物。
【請求項２４】  該組成物が、１日に多数回投与用に製剤化されている、請求項７に記載の薬剤組成物。
【請求項２５】  該組成物が、非経口経路または腸経路による投与用に製剤化されている、請求項７に記載の薬剤組成物。
【請求項２６】  該組成物が、抗炎症薬、抗血栓症薬、抗血小板薬、フィブリン溶解薬、脂質減少性薬、直接トロンビン阻害剤、糖タンパク質IIｂ／IIIａ受容体阻害剤、細胞接着分子に結合し且つこのような分子に付着する白血球の能力を阻害する薬剤、カルシウムチャンネル遮断薬、βアドレナリン作動性受容体遮断薬、シクロオキシゲナーゼ２阻害剤およびアンギオテンシン系阻害剤から選択される薬剤をさらに含む、請求項７に記載の薬剤組成物。
【請求項２７】  抗炎症薬が、アスピリンである、請求項２６に記載の薬剤組成物。
【請求項２８】  抗凝固薬、フィブリン溶解薬および血小板機能阻害剤から選択される血管疾患または合併症を処置する薬剤をさらに含む、請求項７に記載の薬剤組成物。
【請求項２９】  血小板機能阻害剤がアカデシン、アニパミル、アルガトロバン、アスピリン、クロピドグレル、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、非ステロイド抗炎症薬、合成化合物ＦＲ−１２２０４７、ダナパロイドナトリウム、ダゾキシベン塩酸塩、ジアデノシン５’，５”’−Ｐ１，Ｐ４−四リン酸（Ａｐ４Ａ）類似体、ジフィブロチド、ジラゼプ二塩酸塩、１，２−グリセリルジニトラート、１，３−グリセリルジニトラート、ジピリダモール、ドーパミン、３−メトキシチラミン、硫酸エフェガトラン、エノキサパリンナトリウム、グルカゴン、糖タンパク質IIｂ／IIIａアンタゴニスト、Ｒｏ−４３−８８５７、Ｌ−７００，４６２、イフェトロバン、イフェトロバンナトリウム、イロプロスト、イソカルバシクリンメチルエステル、イソソルビド−５−モノニトラート、イタジグレル、ケタンセリン、ＢＭ−１３．１７７、ラミフィバン、リファリジン、モルシドミン、ニフェジピン、オキサグレラート、プロスタグランジンＥ（ＰＧＥ）、血小板活性化因子アンタゴニスト、レキシパファント、プロスタサイクリン（ＰＧＩ２）、ピラジン、カルバミン酸ピリジノール、アブシキマブ、スルフィンピラゾン、ＢＮ−５０７２７、ＢＮ−５２０２１、ＣＶ−４１５１、Ｅ−５５１０、ＦＫ−４０９、ＧＵ−７、ＫＢ−２７９６、ＫＢＴ−３０２２、ＫＣ−４０４、ＫＦ−４９３９、ＯＰ−４１４８３、ＴＲＫ−１００、ＴＡ−３０９０、ＴＦＣ−６１２、ＺＫ−３６３７４、２，４，５，７−テトラチアオクタン、２，４，５，７−テトラチアオクタン２，２−ジオキシド、２，４，５−トリチアヘキサン、テオフィリン、ペントキシフィリン、トロンボキサン阻害剤、トロンボキサンシンセターゼの阻害剤、ピコタミド、スロトロバン、チクロピジン、チロフィバン、トラピジル、チクロピジン、トリフェナグレル、トリリノレイン、３−置換５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−１，２，４−トリアジン、および糖タンパク質IIｂ／IIIａへの抗体、抗セロトニン薬、ジピリダモール、クロフィブラート、カフェイン及びチクロピジンから選択される、請求項２８に記載の薬剤組成物。
【請求項３０】  血小板機能阻害剤が、アスピリン、アブシキマブ、クロピドグレルおよびジピリダモールから成る群より選択される請求項２８に記載の薬剤組成物。
【請求項３１】  抗凝固薬が、グリコサミノグリカンおよびビタミンＫアンタゴニストから成る群より選択される請求項２８に記載の薬剤組成物。
【請求項３２】  抗凝固薬が、アルデパリンナトリウム、ビバリルジン、ブロムインジオン、クマリン、ダルテパリンナトリウム、デスイルジン、ジクマロール、ヘパリン、リアポラートナトリウム、ナファモスタトメシラート、フェンプロクーモン、スルファチド、チンザパリンナトリウム及びワルファリンナトリウムから選択される請求項２８に記載の薬剤組成物。
【請求項３３】  フィブリン溶解薬が、プラスミノーゲンアクチベーター、プラスミンおよびプラスミノーゲンから成る群より選択される請求項２８に記載の薬剤組成物。
【請求項３４】  フィブリン溶解薬が、アンクロド、アニストレプラーゼ、乳酸ビソブリン、ブリノラーゼ、ハーゲマン因子フラグメント、モルシドミン、ストレプトキナーゼ、組織プラスミノーゲンアクチベーター（ＴＰＡ）、ウロキナーゼ、プラスミンおよびプラスミノーゲンから成る群より選択される請求項２８に記載の薬剤組成物。
【請求項３５】  アンギオテンシン系阻害剤がアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤である、請求項２６に記載の薬剤組成物。
【請求項３６】  ＡＣＥ阻害剤がアシルメルカプトプロリン、メルカプトアルカノイルプロリン、カプトプリル、ゾフェノプリル、エナラプリル、リシノプリル、キナプリル、ラミプリル、ペリンドプリル、シラザプリル、ベナザプリル、ホスフィニルアルカノイルプロリン、フォシノプリルおよびトランドロプリルから選択される、請求項３５に記載の薬剤組成物。
【請求項３７】  デリバリーシステムが対象における血小板計数を少なくとも１０％減少させるのに有効な量の薬剤を投与するように製剤化されている請求項７に記載の薬剤組成物。
【請求項３８】  デリバリーシステムが対象における血小板計数を少なくとも２０％減少させるのに有効な量の薬剤を投与するように製剤化されている請求項７に記載の薬剤組成物。
【請求項３９】  デリバリーシステムが対象における血小板計数を少なくとも５０％減少させるのに有効な量の薬剤を投与するように製剤化されている請求項７に記載の薬剤組成物。
【請求項４０】  該組成物が、動脈硬化症、心臓血管疾患、脳血管疾患、腎血管疾患、腸間膜血管疾患、肺血管疾患、眼血管疾患および末梢血管疾患から成る群より選択される血管疾患の治療用である、請求項７に記載の薬剤組成物。
【請求項４１】  該組成物が、心筋梗塞、発作、一過性脳虚血発作、冠状動脈狭窄症、ステント、血管または血管移植片の病理学的な狭窄化または閉塞、血管内膜過形成および血栓性イベントから選択される血管閉塞性イベントの阻害用である、請求項７に記載の薬剤組成物。
【請求項４２】  血栓性イベントが、血栓塞栓性イベント、原発性血栓性イベント、続発性血栓性イベント、動脈血栓症、冠状動脈血栓症、静脈血栓症、微小血管血栓症、ステント血栓症、移植片血栓症および心臓弁血栓症である請求項４０に記載の薬剤組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１７】
一つの態様において、薬剤は、対象が処置前に標準血小板計数を有する場合、血小板計数を少なくとも低標準レベルまで減少させる有効量で投与される。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８０】
他のデリバリーシステムには、即時放出製剤または制御放出製剤が含まれうる。制御放出製剤の例には、時間放出、遅延放出または徐放性のデリバリーシステムが含まれる。このようなシステムは、毒性を減少させ、効力を増加させ、そして血小板減少性薬の反復投与を免れることができ、ピークに関係した副作用を減少させ且つ対象および医師の便宜を向上させる。多数の種類の放出デリバリーシステムが利用可能であり、当業者に知られている。それらには、ポリ（ラクチド−グリコリド）、コポリオキサレート、ポリカプロラクトン、脂質、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリヒドロキシ酪酸およびポリ酸無水物のようなポリマー基剤システムが含まれるが、これに制限されるわけではない。薬物を含有する前述のポリマーのマイクロカプセル剤は、例えば、米国特許第５，０７５，１０９号、コレステロールを含めた溶融ステロールおよび再結晶ステロールのような非ポリマーシステムに記載されている。デリバリーシステムには、コレステロールのようなステロール、コレステロールエステル、およびモノ−、ジ−およびトリグリセリドのような脂肪酸または中性脂肪を含めた脂質；ヒドロゲル放出システム；シラスティックシステム；ペプチド基剤システム；ワックスコーティング；慣用的な結合剤および賦形剤を用いた圧縮錠剤；部分溶融植込錠；等である非ポリマーシステムも含まれる。具体的な例には、（ａ）血小板減少性薬が、米国特許第４，４５２，７７５号、第４，６７５，１８９号および第５，７３６，１５２号に記載されたようなマトリックス中の形で含有されている浸食性システムおよび（ｂ）活性成分が、米国特許第３，８５４，４８０号、第５，１３３，９７４号および第５，４０７，６８６号に記載のようなポリマーから制御速度で浸透する拡散性システムが含まれるが、これに制限されるわけではない。更に、ポンプに基づくハードウェアデリバリーシステムを用いることができるが、このあるものは、植込みに適応する。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９３】
有用な血小板機能阻害剤の例には、アカデシン（acadesine）、アナグレリド（１０ｍｇ／日を越える用量で与えられる場合）、アニパミル（anipamil）、アルガトロバン（argatroban）、アスピリン、クロピドグレル（clopidogrel）、非ステロイド抗炎症薬および合成化合物ＦＲ−１２２０４７のようなシクロオキシゲナーゼ阻害剤、ダナパロイドナトリウム（danaparoid sodium）、ダゾキシベン塩酸塩、ジアデノシン５’，５”’−Ｐ１，Ｐ４−四リン酸（Ａｐ４Ａ）類似体、ジフィブロチド（difibrotide）、ジラゼプ二塩酸塩（dilazep dihydrochloride）、１，２−および１，３−グリセリルジニトラート、ジピリダモール、ドーパミンおよび３−メトキシチラミン、硫酸エフェガトラン（efegatran sulfate）、エノキサパリンナトリウム（enoxaparin sodium）、グルカゴン、Ｒｏ−４３−８８５７およびＬ−７００，４６２のような糖タンパク質IIｂ／IIIａアンタゴニスト、イフェトロバン（ifetroban）、イフェトロバンナトリウム、イロプロスト（iloprost）、イソカルバシクリンメチルエステル、イソソルビド−５−モノニトラート、イタジグレル（itazigrel）、ケタンセリンおよびＢＭ−１３．１７７、ラミフィバン（lamifiban）、リファリジン（lifarizine）、モルシドミン、ニフェジピン、オキサグレラート（oxagrelate）、ＰＧＥ、レキシパファント（lexipafant）のような血小板活性化因子アンタゴニスト、プロスタサイクリン（ＰＧＩ２）、ピラジン、カルバミン酸ピリジノール、ＲｅｏＰｒｏ（すなわち、アブシキマブ）、スルフィンピラゾン、合成化合物ＢＮ−５０７２７、ＢＮ−５２０２１、ＣＶ−４１５１、Ｅ−５５１０、ＦＫ−４０９、ＧＵ−７、ＫＢ−２７９６、ＫＢＴ−３０２２、ＫＣ−４０４、ＫＦ−４９３９、ＯＰ−４１４８３、ＴＲＫ−１００、ＴＡ−３０９０、ＴＦＣ−６１２およびＺＫ−３６３７４、２，４，５，７−テトラチアオクタン、２，４，５，７−テトラチアオクタン２，２−ジオキシド、２，４，５−トリチアヘキサン、テオフィリンペントキシフィリン、ピコタミド（picotamide）およびスロトロバン（sulotroban）のようなトロンボキサンおよびトロンボキサンシンセターゼの阻害剤、チクロピジン（ticlopidine）、チロフィバン（tirofiban）、トラピジルおよびチクロピジン、トリフェナグレル（trifenagrel）、トリリノレイン、３−置換５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−１，２，４−トリアジン、および糖タンパク質IIｂ／IIIａ並びに米国特許第５，４４０，０２０号に開示されたものへの抗体、および抗セロトニン薬、Clopridogrel；Sulfinpyrazone；Aspirin；Dipyridamole；Clofibrate；Pyridinol Carbamate；ＰＧＥ；Glucagon；抗セロトニン薬；Caffeine；Theophyllin Pentoxifyllin；Ticlopidine が含まれるが、これに制限されるわけではない。