【手続補正書】
【提出日】平成19年7月6日(2007.7.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  以下の構造を有する化合物から選択される化合物。
【化１】
2003504328.tif 000001
［式中、Ｒ′3、Ｒ′4、Ｒ′5、Ｒ′6、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は同一であるか、または異なっており、かつ水素、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、メチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ブチルオキシ、ペンチルオキシ、シアノ、チオ、エトキシ、メトキシ、水酸基、ホスフェート、サルフェート、ナイトレート、アミノまたはエチルであり、Ｒ6は水素であり；Ｘは水素、ナトリウム、カリウムまたはリチウムである］
【請求項２】  アルブミン上におけるグルコース付加物の形成を阻害する請求項１に記載の化合物。
【請求項３】  細胞株ＡＴＣＣ  ＨＢ９５９６によって産生されるモノクローナル抗体によって規定されるアルブミン上におけるグルコース付加物の形成を阻害する請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】  ２−［（３−クロロフェニル）アミノ］フェニル酢酸である請求項１に記載の化合物。
【請求項５】  ２−［（２−クロロフェニル）アミノ］フェニル酢酸である請求項１に記載の化合物。
【請求項６】  請求項１乃至５のいずれか一項に記載の化合物の調製方法であって、
中和剤および銅触媒存在下で、下記式のフェニルアミンを
【化２】
2003504328.tif 000002
下記式のフェニル酢酸と反応させる工程を含む方法。
【化３】
2003504328.tif 000003
［式中、Ｙは塩素、臭素、またはヨウ素である］
【請求項７】  前記化合物は２−［（３−クロロフェニル）アミノ］フェニル酢酸または２−［（２−クロロフェニル）アミノ］フェニル酢酸であることと、
前記フェニルアミン及び前記フェニル酢酸のモル等量は前記化合物を生成するように選択されることと、
中和剤のモル等量は生成する酸を中和するように選択されることと、
メチルピロリドンが促進剤として存在することによって、酸化生成物がほぼまたは全く生成しないことと、を含む請求項６に記載の方法。
【請求項８】  請求項１乃至５のいずれか一項に記載の化合物および医薬として許容される担体を含む、糖化に関連する病気に関する血管機能不全の治療用の治療組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００４】
糖化アルブミンの効果を遮断して血管の病気を改善する薬剤の使用については、いくつかの科学研究で検討されてきた（Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、第４５巻、１６７３−１６７９頁、１９９４年；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ、第９５巻、２３３８−２３４５頁、１９９５年；Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ、第３９巻、２７０−２７４頁、１９９６年；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｉａｂｅｔｉｃ  Ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ、第１２巻、２８−３３頁、１９９８年）。そのような薬剤は、糖化アルブミン上に存在するが非糖化アルブミン上には存在しないフルクトシルリジン残基と特異的に反応するモノクローナル抗体またはその他の分子であり得、それは米国特許第５２２３３９２号および米国特許第５５１８７２０号に開示されている。そのような療法は特に、腎臓および網膜の微小血管疾患に特徴的な構造的および機能的変化を防止することが明らかになっている。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
本発明は、糖化された場合に血管の病気を生じる生理的に重要な部位の非酵素的糖化を遮断するアルブミン結合性化合物の発見に関するものである。本発明はさらに、糖化に関連する病気の治療用の医薬組成物の調製用のこれら新規薬剤の使用に関するものでもある。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
（発明の概要）
本発明は、生理的に関連する部位でアルブミンの非酵素的糖化を阻害する新規な化合物を提供する。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
本発明はさらに、糖化によって誘発される病気の予防および治療のための新規医薬組成物をも提供する。
本発明の上記および他の目的は、イン・ビボで非酵素的糖化を受けるヒトアルブミンにおいてドメインに対して反応性であって、アルブミンの構造における部位に結合することにより、そのタンパクをグルコースへの結合から保護する化合物を発見することによって達成される。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
この活性を有する本発明の化合物は、以下の構造式のものである。
【化１０】
2003504328.tif 000004
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２９】
本発明はさらに、上記化合物及び医薬として許容される担体を含む治療組成物も提供する。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３０】
当該組成物はヒトに対して、経口投与、直腸投与、非経口投与（静脈投与、筋肉投与または皮下投与）、槽内投与、経膣投与、腹腔内投与、膀胱内投与、局所投与（粉剤、軟膏または滴剤）するか、または口腔噴霧または鼻噴霧し得る。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４２】
実施例１
イン・ビボで糖化を受ける病態生理的に重要な部位の糖化を防止する化合物の確認
被験化合物（１〜１０００μＭ）を加えた場合と加えない場合とで、０または４０ｍＭグルコース存在下で、緩衝生理食塩水中でヒトアルブミン（１０ｍｇ／ｍＬ）を４日間インキュベートした。透析によって遊離のグルコースおよび化合物を除去した後、糖化アルブミンにおけるアマドリ（Amadori ）−グルコース付加物と特異的に反応し、非糖化タンパク質とは反応しないことが知られているモノクローナル抗体（ＡＴＣＣ  ＨＢ９５９６、米国特許５２２３３９２号）を用いる酵素結合抗体免疫アッセイによって、生成した糖化アルブミンの量を求めた。この抗糖化アルブミン抗体のイン・ビボ投与は、糖化アルブミンの有害な生理効果を防止することも知られている。対応するインキュベーションを行うことにより、対照条件下（０ｍＭグルコース）、刺激条件下（４０ｍＭグルコース）および阻害条件下（被験化合物＋グルコース）で形成された糖化アルブミンの量を比較することができた。これらのデータから、イン・ビボで糖化を受け、糖化アルブミンの生理活性において重要であるリジンアミノ部位でのアルブミンのフルクトシルリジンエピトープの形成を阻害する化合物を確認した。各種種類の構造からの被験化合物の個々のサンプルを表１に示してある。
【表１】
2003504328.tif 000005
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７２】
実施例１２６：治療組成物／治療
Ａ．錠剤
代表的な錠剤には、２−［（３−クロロフェニル）アミノ］フェニル酢酸（１００ｍｇ）、アルファデンプンＵＳＰ（８２ｍｇ）、微結晶セルロース（８２ｍｇ）およびステアリン酸マグネシウム（１ｍｇ）を含有する。同様にして、例えば、２−［（３−クロロフェニル）アミノ］フェニル酢酸に代えて、２−［（２−クロロフェニル）アミノ］フェニル酢酸を製剤することが可能である。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７３】
Ｂ．液体
代表的な液体は、２−［（３−クロロフェニル）アミノ］フェニル酢酸（５０ｍｇ）、リン酸二ナトリウム（５０ｍｇ）、エチルアルコール（１．５ｍＬ）、水（５ｍＬ）および甘味剤および／または香味剤を含有する。同様に、例えば２−［（３−クロロフェニル）アミノ］フェニル酢酸に代えて、２−［（２−クロロフェニル）アミノ］フェニル酢酸を用いることにより、他の製剤を調製することが可能である。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７４】
Ｃ．注射剤
代表的な注射製剤は、２−［（３−クロロフェニル）アミノ］フェニル酢酸（２５ｍｇ）、リン酸二ナトリウム（１１．４ｍｇ）、ベンジルアルコール（０．０１ｍＬ）および注射用水（１ｍＬ）を含有する。同様に、例えば２−［（３−クロロフェニル）アミノ］フェニル酢酸に代えて、２−［（２−クロロフェニル）アミノ］フェニル酢酸を用いて、その製剤を調製することが可能である。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７５】
Ｄ．坐剤
代表的な坐剤製剤は、２−［（３−クロロフェニル）アミノ］フェニル酢酸（５０ｍｇ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（０．１〜１．０ｍｇ）、エデト酸二ナトリウム・カルシウム（０．２５〜０．５０ｍｇ）およびポリエチレングリコール（７７５〜１６００ｍｇ）を含有し得る。２−［（３−クロロフェニル）アミノ］フェニル酢酸に代えて例えば２−［（２−クロロフェニル）アミノ］フェニル酢酸を用い、エデト酸二ナトリウム・カルシウムに代えて例えばブチル化ヒドロキシトルエン（０．０４〜０．０８ｍｇ）を用い、ポリエチレングリコールに代えてサポシア（Ｓｕｐｐｏｃｉｒｅ）Ｌ、ウェコビー（Ｗｅｃｏｂｅｅ）Ｍ、ウィテプゾル類（Ｗｉｔｅｐｓｏｌｓ）などの硬化植物油（６７８〜１４００ｍｇ）を用いることにより、他の坐剤製剤を調製することが可能である。