【手続補正書】
【提出日】平成19年5月7日(2007.5.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ゼラチン、および二次粒子径が１０μｍ未満、メジアン粒径が０．５μｍ以下であってゼラチン中に分散された酸化チタンを含むハードゼラチンカプセル。
【請求項２】
ゼラチンの量に対して、酸化チタンの量が１０重量％以下である請求項１に記載のカプセル。
【請求項３】
酸化チタンの二次粒子径が０．１〜９μｍでありメジアン粒径が０．１〜０．５μｍの範囲内である請求項１に記載のカプセル。
【請求項４】
酸化チタンの二次粒子径が０．１〜７μｍでありメジアン粒径が０．２〜０．４５μｍの範囲内である請求項１に記載のカプセル。
【請求項５】
前記カプセルが、ゼラチンの量に対して３重量％以下のポリエチレングリコールを更に含む請求項１に記載のカプセル。
【請求項６】
前記ポリエチレングリコールの分子量が２００〜２０，０００である請求項５に記載のカプセル。
【請求項７】
前記カプセルが８９．６〜９６．９９重量％のゼラチン、３〜７．５重量％の酸化チタンおよび０．０１〜２．９重量％のポリエチレングリコールを含む請求項５に記載のカプセル。
【請求項８】
ゼラチン溶液を調製する工程、酸化チタンの二次粒子径が１０μｍ未満、メジアン粒径が０．５μｍ以下になるようにゼラチン溶液中へ酸化チタンを分散する工程および前記分散液（dispersion）を成形して（molding）カプセルを調製する工程を含む、ハードゼラチンカプセルの製造方法。
【請求項９】
酸化チタンの分散工程が、７，０００ｒｐｍ以上で２０分〜５時間行われる請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
酸化チタンの分散工程が、事前に調製したポリエチレングリコール溶液とゼラチン溶液との混合後に行われる請求項８に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【発明の名称】粒径が制御された酸化チタンを含むハードゼラチンカプセルおよびそれを製造する方法
【技術分野】
【０００１】
本発明はハードゼラチンカプセルおよびそれを製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ハードゼラチンカプセルはゼラチンをカプセル基材として調製され、１組の円柱状胴部であってその一端が重なり互いの胴部を閉める円柱状胴部から形成されている。カプセルは、薬剤または食品を封入するため広く使用されてきた。
【０００３】
しかし、ハードゼラチンカプセルは１３〜１５重量％の水を含むことがある。低湿度でカプセルが貯蔵される場合またはカプセルが吸湿性の高い物質で満たされている場合、水の蒸発またはカプセル中の物質への水の移動により、この水は失われることがある。その結果、カプセルを構成しているゼラチンフィルムは脆くなることがあり、カプセルが容易に壊れる傾向がある。
【０００４】
これらの問題を克服するため、様々な試みが行われてきた。例えば、特開平９−５０７２１７では、ＰＶＡのポリマー層が水の移動量の低いハードゼラチンシェルに積層されているハードゼラチンカプセルが提案されている。
【０００５】
また、感光性のある薬剤がカプセル中に満たされる場合、高遮光性を有する酸化チタンを、カプセルフィルム中への分散によりカプセル剤に使用するハードカプセルに加え、そのため遮光効果がカプセルフィルムに与えられ、それによりカプセル中に満たされた薬剤を外部の光から保護することが可能である。したがって、この種類のハードカプセルは薬剤用途に広く使用されてきた。
【０００６】
しかし、粒径の大きい酸化チタン粒子が、厚さが約１００μｍのカプセルフィルム中に導入される場合、機械力がカプセルフィルムにかかった時に酸化チタン粒子中に応力が生じる。マイクロクラックがカプセルフィルム中に生じ、そのためカプセルは容易に壊れることがある。
【０００７】
ポリエチレングリコールがゼラチンに加えられているゼラチンフィルム組成物が、特開平３−８０９３０に開示されている。このゼラチンフィルム組成物は、分子量が２００〜２０，０００のポリエチレングリコールを含む。また、Kolloidnij、Journal/Tom  ＸＸＸＶＩＩ、１９７５、ＹＤＫ６６８．３１７：６７８−１９、第９−１５頁およびその英語アブストラクトにも、ポリエチレングリコールを含むゼラチンフィルムが開示されている。
【０００８】
また、酸化チタンを含むゼラチンカプセルも、英国、ロンドン、THE PHARMACEUTICAL PRESSが出版した「ハードカプセル（HARD CAPSULE）」、第５２頁（１９８６年）に示されているとおり公知である。この出版物において、二酸化チタンの使用は記載されているが、二酸化チタンの簡潔な説明はなされていない。更に、米国特許第３，９９２，２１５号は、ａ）二酸化チタン；ｂ）グリセリン；ｃ）ラウリル硫酸ナトリウム；ｄ）流動ジメチルポリシロキサン；ｅ）クエン酸ナトリウム；およびｆ）水から構成される、空のゼラチンカプセルを不透明にする薬剤用懸濁液を開示している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、カプセルに使用されるゼラチンフィルムの含水量が低く遮光性を有する場合、従来のものより壊れる頻度の低いハードゼラチンカプセルを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の目的は、粒径が制御された酸化チタンを、カプセル基材として使用されるゼラチンフィルム中に加え、更に必要な場合ポリエチレングリコールを加えることにより達成される。
【００１１】
本発明は、粒径が制御された酸化チタンおよび必要な場合薬学的に許容されるポリエチレングリコールを、カプセルフィルム中に取込まれた形で含むハードゼラチンカプセルに関する。
【００１２】
本発明のハードゼラチンカプセルは、ゼラチンおよび二次粒子径（secondary particle size）が１０μｍ未満、メジアン粒径（median diameter）が０．５μｍ以下であってゼラチン中に分散された酸化チタンを含む。
【００１３】
また、本発明は、ゼラチン溶液を調製する工程、酸化チタンの二次粒子径が１０μｍ未満、メジアン粒径が０．５μｍ以下になるようにゼラチン溶液中へ酸化チタンを分散する工程および前記分散液を成形してカプセルを調製する工程を含む、ハードゼラチンカプセルの製造方法に関する。
【００１４】
本発明は、例えば、以下の態様を含む。
【００１５】
［１］  ゼラチン、および二次粒子径が１０μｍ未満、メジアン粒径が０．５μｍ以下であってゼラチン中に分散された酸化チタンを含むハードゼラチンカプセル。
【００１６】
［２］  ゼラチンの量に対して、酸化チタンの量が１０重量％以下である［１］に記載のカプセル。
【００１７】
［３］  ゼラチンの量に対して、酸化チタンの量が７．５重量％以下である［１］に記載のカプセル。
【００１８】
［４］  酸化チタンの二次粒子径が０．１〜９μｍでありメジアン粒径が０．１〜０．５μｍの範囲内である［１］に記載のカプセル。
【００１９】
［５］  酸化チタンの二次粒子径が０．１〜７μｍでありメジアン粒径が０．２〜０．４５μｍの範囲内である［１］に記載のカプセル。
【００２０】
［６］  前記カプセルが、ゼラチンの量に対して３重量％以下のポリエチレングリコールを更に含む［１］に記載のカプセル。
【００２１】
［７］  前記ポリエチレングリコールの分子量が２００〜２０，０００である［６］に記載のカプセル。
【００２２】
［８］  前記ポリエチレングリコールの分子量が１，０００〜６，０００である［６］に記載のカプセル。
【００２３】
［９］  前記ポリエチレングリコールの分子量が２，０００〜５，０００である［６］に記載のカプセル。
【００２４】
［１０］  前記ポリエチレングリコールの分子量が２，６００〜３，８００である［６］に記載のカプセル。
【００２５】
［１１］  前記カプセルが８９．６〜９６．９９重量％のゼラチン、３〜７．５重量％の酸化チタンおよび０．０１〜２．９重量％のポリエチレングリコールを含む［６］に記載のカプセル。
【００２６】
［１２］  ゼラチン溶液を調製する工程、酸化チタンの二次粒子径が１０μｍ未満、メジアン粒径が０．５μｍ以下になるようにゼラチン溶液中へ酸化チタンを分散する工程および前記分散液（dispersion）を成形して（molding）カプセルを調製する工程を含む、ハードゼラチンカプセルの製造方法。
【００２７】
［１３］  酸化チタンの分散工程が、７，０００ｒｐｍ以上で２０分〜５時間行われる［１２］に記載の方法。
【００２８】
［１４］  酸化チタンの分散工程が、事前に調製したポリエチレングリコール溶液とゼラチン溶液との混合後に行われる［１２］に記載の方法。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２９】
本発明のハードゼラチンカプセルの主成分として使用すべきゼラチンは、薬剤、食品などのための材料として従来使用されている限り、特に限定されない。そのようなゼラチンには、動物の骨または皮を酸またはアルカリなどで処理して得られる精製ゼラチンがある。
【００３０】
本発明で使用すべき酸化チタンは、薬剤、食品などのための材料として従来使用されている限り、特に限定されず、ハードゼラチンカプセルを形成するための溶液に酸化チタン粒子が分散している状態で、二次粒子径が１０μｍ未満、メジアン粒径が０．５μｍ以下である材料であることが要求される。二次粒子径が１０μｍ以上であるか、メジアン粒径が０．５μｍを超えると、カプセルの十分な強度が得られない。本発明において、酸化チタンの二次粒子径は好ましくは０．１〜９μｍの範囲内であり、より好ましくは０．１〜７μｍの範囲内であり、最も好ましくは１〜５μｍの範囲内である。また、酸化チタンのメジアン粒径は、好ましくは０．１〜０．５μｍの範囲内であり、より好ましくは０．１〜０．４５μｍの範囲内であり、最も好ましくは０．１〜０．４μｍの範囲内である。ここで、本明細書で言及される「二次粒子径」という用語は、一次粒子が凝集した粒子である二次粒子の平均粒径を意味し、「メジアン粒径」という用語は、粒径を例えば市販の粒径分析器で測定した場合体積で５０％の相対粒子量での粒子の大きさの直径を意味する。
【００３１】
そのような酸化チタンは日本薬局方に記載されているものおよび食品添加物として記載されているものから利用可能である。
【００３２】
本発明のハードゼラチンカプセル中の酸化チタンの量は、ゼラチンの量に対して、好ましくは１０重量％以下、より好ましくは７．５重量％以下である。酸化チタンの配合量が１０重量％を超えると、その配合物からつくられた調製ゼラチンカプセルは脆くなり、容易に割れる。酸化チタンの量は、ゼラチンの量に対して、好ましくは０．１〜１０重量％であり、より好ましくは０．５〜７．５重量％であり、最も好ましくは３〜７．５重量％である。
【００３３】
本発明のハードゼラチンカプセルでは、ポリエチレングリコールがカプセル組成物に更に加えられることが好ましい。そのようなポリエチレングリコールは、薬剤、食品などのための材料として従来使用されている限り、特に限定されない。
【００３４】
本発明に使用できるポリエチレングリコールには、日本薬局方または日本医薬品添加剤規制に記載されているものがある。具体的には、マクロゴール（Macrogol）２００（分子量１９０〜２１０）、マクロゴール３００（分子量２８５〜３１５）、マクロゴール４００（分子量３８０〜４２０）、マクロゴール６００（分子量５７０〜６３０）、マクロゴール１０００（分子量９５０〜１０５０）、マクロゴール１５００（分子量約１５００）、マクロゴール１５４０（分子量１３００〜１６００）、マクロゴール４０００（分子量２６００〜３８００）、マクロゴール６０００（分子量７３００〜９３００）、マクロゴール２００００（分子量２００００〜２０５００）（全て日本油脂（株）から市販、商標）などが使用できる。ここで、分子量は、以下の式：
【００３５】
平均分子量＝（試料の量（ｇ）×４０００）／（ａ−ｂ）にしたがい滴定によるヒドロキシル価から得られる値であり、前式でａはブランク試験時に消費した水酸化ナトリウムの量を表し、ｂは試料の試験時に消費した水酸化ナトリウムの量を表す。
【００３６】
本発明において、分子量が２００〜２００００のポリエチレングリコールを使用することが可能である。これらのうち、分子量１０００〜６０００のものが好ましく、より好ましくは分子量２０００〜５０００のものであり、特に好ましくは分子量が約４０００のものである。
【００３７】
本発明のハードゼラチンカプセル中のポリエチレングリコールの量は、好ましくは０〜３重量％未満、より好ましくは０〜２．５重量％未満である。例えば、分子量１０００〜２０００のポリエチレングリコールを使用すべき場合、その配合量は、好ましくは０〜３重量％未満、より好ましくは０〜２．８重量％であり、分子量が２６００〜６０００のポリエチレングリコールを使用すべき場合、その配合量は、好ましくは０〜３重量％未満、より好ましくは０〜２．６重量％である。
【００３８】
本発明のハードゼラチンカプセルでは、８９．６〜９６．９９重量％のゼラチン、３〜７．５重量％の酸化チタンおよび０．０１〜２．９重量％のポリエチレングリコールを含むことが好ましい。
【００３９】
次に、本発明のハードゼラチンカプセルの製造方法を説明する。
【００４０】
本発明では、ゼラチンを精製水などの好適な溶媒に加え、ゼラチンを膨潤させる。望まれる場合加熱しながら混合物を均一に攪拌し、ゼラチン水溶液を調製する。
【００４１】
ポリエチレングリコールを溶液に加えるべき場合、精製水などの好適な溶媒に溶解させ、均一に攪拌して、ポリエチレングリコール水溶液を調製する。
【００４２】
ポリエチレングリコール水溶液を、所望の配合量を持つ上述のゼラチン水溶液に加え、得られた混合物を均一に攪拌してゼリー溶液を得る。
【００４３】
次いで、酸化チタンパウダーを好適な分散媒、例えば精製水に加え、所定の分散能力を有する攪拌機を用いて分散させ、酸化チタンの二次粒子径を１０μｍ未満にメジアン粒径を０．５μｍ以下にする。そのような粒径を持つ酸化チタンの分散液を得るには、回転数７０００ｒｐｍで１分〜５時間、より好ましくは１０分〜５時間、更に好ましくは２０分〜５時間この分散操作を実施すればよい。
【００４４】
このようにして得られた酸化チタン分散液を、所望の配合量を持つ上述のとおり調製されたゼリー溶液に加え、得られた混合物を攪拌して均一な液体を形成する。次いで、混合物の粘度を好適な範囲に調整し、従来の方法により、例えば浸漬法を利用するハードゼラチンカプセル製造機を用いて、浸漬および乾燥を実施してハードゼラチンカプセルを得る。
【００４５】
本発明の組成を有し本発明の方法により得られるハードゼラチンカプセルは、従来のゼラチンカプセルに比べカプセルフィルムの亀裂抵抗が著しく向上している。本発明は、信頼性の高いハードゼラチンカプセルを提供できる。
【実施例】
【００４６】
本発明の効果を、実施例などを参照して具体的に示すが、以下の実施例は、本発明の範囲をいかなる意味でも限定しない。
【００４７】
実施例１  酸化チタン分散液
【００４８】
（Ａ）１ｋｇの酸化チタンパウダーを３ｋｇの精製水に加え、Shin Nihon Seiki Co.,Ltd.製のUltrataraxを用いて５０００ｒｐｍで１０分間混合物を分散させ、懸濁液Ａを得た。
【００４９】
（Ｂ）１ｋｇの酸化チタンパウダーを３ｋｇの精製水に加え、カプスゲル社（Capsugel
ＡＧ）製の懸濁液調製ミキサーを用いて７０００ｒｐｍで３０分間混合物を分散させ、懸濁液Ｂを得た。
【００５０】
上述の方法で調製した懸濁液を、島津製作所製のＳＡＬＤ−２０００Ｊレーザ回折式粒径分析装置により分析した。測定した平均粒径の結果を表１に示す。
【００５１】
【表１】
2007513065.tif 000001
【００５２】
表１に示す結果から、酸化チタンが完全に攪拌された懸濁液Ｂの酸化チタンは、０．５μｍのメジアン粒径を有し、１０μｍ以上の大きさの粒子を含まないことが理解できる。
【００５３】
実施例２  カプセルの亀裂抵抗試験１（２−１）ゼラチン水溶液の調製
【００５４】
３０ｋｇのゼラチンを７０ｋｇの精製水に加え、ゼラチンを膨張させ、次いで混合物を攪拌しながら６０℃に加熱し、均一なゼラチン溶液を得た。
【００５５】
（２−２）ポリエチレングリコール水溶液の調製
【００５６】
市販のマクロゴール４０００（商標、日本油脂（株）から市販、ポリエチレングリコール、分子量２６００〜３８００）を精製水に溶解させ、均一に攪拌し、２−１で調製したゼラチンの量に対して２．５重量％の濃度のマクロゴール４０００水溶液を調製した。
【００５７】
（２−３）ゼリー溶液の調製
【００５８】
２−２で調製したマクロゴール４０００水溶液を全て２−１のゼラチン溶液に加え、攪拌して、均一なゼリー溶液を形成した。
【００５９】
（２−４）ハードゼラチンカプセルの調製
【００６０】
実施例１で調製した酸化チタン懸濁液ＡまたはＢを、ゼリー溶液中のゼラチンの量に対して７．５重量％の量で、２−３で調製したゼリー溶液に加えた。得られた混合物をそれぞれ均一に攪拌し、好適な濃度に調整した。これらの混合物をそれぞれ約５０℃に保った。前記の溶液を用いて、４番の大きさのハードゼラチンカプセルを、ハードゼラチンカプセル製造機を使用して調製した。
【００６１】
（２−５）ハードゼラチンカプセルフィルムの亀裂試験
【００６２】
実施例２−４で得られた、ポリエチレングリコールを含むハードゼラチンカプセルを調湿ボックス中で１週間保存し、カプセルフィルムの含水量を低下させた。次いで、それぞれのカプセルフィルムの亀裂抵抗を、以下のとおりカプスゲル社製の衝撃試験機を用いて測定した。各カプセルの本体部分と蓋部分の組を分離した後、本体部分をツールのピンにかぶせ、その閉じた側が上部になり垂直方向に立つようにする。振り子の上部端が、約２ｍｍの直径のピンの本体部分を打つ。カプセルフィルムに穴が開くエネルギーをｎ＝１０で測定し、結果を表２および図１に示す。
【００６３】
【表２】
2007513065.tif 000002
【００６４】
表２および図１に示すとおり、酸化チタンの粒径がより精密な範囲に制御されていたカプセルのフィルム強度は、低含水量の条件下でも改善されている。更に、分子量約４０００のポリエチレングリコールを２．５重量％更にカプセルフィルムに加えると、カプセルフィルムの亀裂抵抗がやはり改善されることが理解できる。
【００６５】
実施例３  カプセルの亀裂耐性試験２
【００６６】
（３−１）ハードゼラチンカプセルの亀裂抵抗試験
【００６７】
ポリエチレングリコールを含まない従来のハードゼラチンカプセルを基準として用いた。実施例２−１で得られたポリエチレングリコールを含むハードゼラチンカプセルを調湿ボックス中に１週間保存し、カプセルフィルムの含水量を低下させた。次いで、カプセルを金属製のプレート上に横たえ、１００ｇの重量の負荷を８ｃｍの高さからその上に自由に落下させ、カプスゲル社製のチューブテスター（tube tester）を用いて亀裂の有無を確認した。測定はｎ＝５０で実施し、表３および図２に示す結果を得た。
【００６８】
【表３】
2007513065.tif 000003
【００６９】
表３および図２に示すとおり、精密な粒径を持つ酸化チタンが加えられたカプセルの亀裂は低含水量でも減少している。更に、上記の組成物に、分子量約４０００のポリエチレングリコールが２．５重量％加えられた場合、カプセルの亀裂がやはり減少することが理解できる。
【００７０】
上述のとおり、本発明により、カプセルのフィルム強度が向上し亀裂の発生が減少したハードゼラチンカプセルが提供できる。
【図面の簡単な説明】
【００７１】
【図１】カプセルフィルムに穴が開くエネルギーの測定結果を示すグラフである。
【図２】チューブテスターを用いて、カプセルの亀裂の有無を測定した結果を示すグラフである。