(57)【要約】  【課題】  【解決手段】  本出願は、一般的にインプラントの分野に関し、特に薬剤溶出型ステントおよびその製作並びに使用方法に関する。特に、該技術は、ポリマーの存在またはインプラント表面の改変なしに、インプラント、特にステントから薬剤を制御放出することに関する。  【選択図】なし
2019528889.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つの治療薬を標的に送達するのに使用されるインプラントであって、
（ａ）好ましくは半径方向拡張が可能なインプラントと、
（ｂ）被膜層であって、少なくとも１つのポリマーフリーの賦形剤および少なくとも１つの治療薬で形成されている被膜層とを含み、前記少なくとも１つの治療薬は抗増殖剤であり、前記被膜層は前記インプラントの表面に適用されるものである
インプラント。
【請求項２】
請求項１記載のインプラントにおいて、前記少なくとも１つの治療薬は大環状トリエン免疫抑制化合物であるインプラント。
【請求項３】
請求項１または２記載のインプラントにおいて、前記インプラントは薬剤溶出型ステントであるインプラント。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項記載のインプラントにおいて、前記インプラント本体は形態的に滑らかであり、および／または前記表面はリザーバを有さず、テクスチャまたは孔を全く有さない滑らかな表面を含むものであるインプラント。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項記載のインプラントにおいて、前記インプラントは、前記インプラント本体表面の二つ以上の点で薬剤リザーバの原因となるような表面修飾を欠くものであるインプラント。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか一項記載のインプラントにおいて、前記被膜層は、ラパマイシン、エベロリムス、ゾタロリムス、バイオリムス、テムシロリムス、タクロリムス、またはそれらの類似物で構成されるものであるインプラント。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項記載のインプラントにおいて、前記被膜層は、パクリタキセル、ドセタキセル、またはそれらの類似物で構成されるものであるインプラント。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項記載のインプラントにおいて、前記少なくとも１つのポリマーフリー賦形剤は、飽和脂肪アルコールまたは不飽和脂肪アルコール、飽和脂肪アルデヒドまたは不飽和脂肪アルデヒド、あるいは飽和脂肪酸または不飽和脂肪酸からなる群から選択されるものであるインプラント。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか一項記載のインプラントにおいて、前記少なくとも１つのポリマーフリー賦形剤は前記インプラント本体に結合するものであるインプラント。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項記載のインプラントにおいて、前記少なくとも１つの治療薬は以下の構造：
【化１】
2019528889.tif 000015
（ＲはＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ、ｎは０、１、または２、Ｘは３〜８の炭素を有する環状炭化水素であり任意に１つ以上の不飽和結合を含む）を有するものであるインプラント。
【請求項１１】
請求項１０記載のインプラントにおいて、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｘは以下の構造：
【化２】
2019528889.tif 000016
を有するものであるインプラント。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか一項記載のインプラントにおいて、前記インプラントはステントであり、前記ステントの表面は、電解研磨により顕微鏡的に滑らかになっており、プラズマ増強蒸着プロセスにおいて、無定形富水素シリコンカーバイド層で処理されるものであるインプラント。
【請求項１３】
少なくとも１６の炭素原子を有する、好ましくは分子式ＣｘＨｙＯを有する非ポリマー飽和脂肪アルコールの使用であって、
医療用インプラント用の被膜素材として、ｘは少なくとも１８、最大３５、ｙは少なくとも４３、最大７２である
使用。
【請求項１４】
医療用インプラント用の被膜素材としての、少なくとも１８の炭素原子を有する非ポリマー飽和脂肪アルコールと、抗増殖剤との混合物の、
使用。
【請求項１５】
請求項１４記載の使用において、前記抗増殖剤は以下の構造：
【化３】
2019528889.tif 000017
（ＲはＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ、ｎは０、１、または２、Ｘは３〜８の炭素を有する環状炭化水素であり任意に１つ以上の不飽和結合を含む）を有する大環状トリエン免疫抑制化合物である使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は一般的にインプラントの分野に関し、特に薬剤溶出型ステントおよびその製作並びに使用方法に関する。特に、該技術は、ポリマーの存在またはインプラント表面の改変なしに、インプラント、特にステントから薬剤を制御放出することに関する。
【背景技術】
【０００２】
冠状動脈疾患（ＣＡＤ）は、米国で何百万人もの男女に影響を与えている一般的な疾患である。多くのＣＡＤ患者において、経皮的冠状動脈形成術（ＰＴＣＡ）は広範囲に使用されている治療方法である。多くの血管形成術は頻繁に生じる合併症（血管解離、再狭窄、反跳、血栓症を含む）によって制限されているが、ＰＴＣＡの使用は、過去４０年間ずっと実行可能な選択肢である。
【０００３】
治癒過程中、血管形成術およびステントインプラント損傷によって引き起こされる炎症が、ステント内の平滑筋細胞増殖および再成長を頻繁に引き起こし、それが流路の部分的閉塞につながり、その結果、血管形成術／ステント処置の効果が削減または排除されてしまう。ステントの形成に生態適合性素材が使用される場合でも、ステント表面の血栓症的性質の故に、新たに移植されたステント内に、血栓が形成される場合もある。再狭窄の結果、疾患率および致死率が大幅に増大し、その結果、反復的な血管形成術または冠状動脈バイパス手術などの介入の必要性が頻繁に生じる。
【０００４】
末梢動脈疾患（ＰＡＤ）は、頭、器官、および四肢に血液を運搬する動脈内にプラークが蓄積する疾患であり、動脈の流路が狭くなり、ひいては狭窄症を引き起こす。
【０００５】
ＰＴＣＡ後に（またはＰＡＤの結果として）狭窄症が生じるプロセスは完全には理解されていない。ＰＴＣＡはプラーク圧縮を引き起こすが、血管内腔の形状の主な変化は、アテロームの破砕および亀裂、ひいては血管壁への種々の深さおよび長さの拡張によって引き起こされる（非特許文献１）。血管形成術の最初の６か月後に生じる再狭窄は、主に、平滑筋細胞増殖および線維内膜過形成（新生内膜増殖症と呼ばれる場合も多い）並びに弾性反跳によって引き起こされる。再狭窄は、５０％を超える血管内腔直径の減少として定義され、２５〜５０％の発生率を有する（静脈グラフト血管形成術後に高い）（同上）。
【０００６】
直接の証拠は、動脈切除術で処置された冠状／末梢動脈硬化性動脈における再狭窄病巣の研究からもたらされる。斯かる病巣由来の組織標本は、ほとんど全て過形成平滑筋で構成されている。動脈壁の主要構成要素は中膜平滑筋細胞であり、種々のタイプの損傷に対する動脈壁の主要修復応答および反応性応答は、機械的なものであれ炎症であれ、斯かる細胞からの内膜増殖だけである（非特許文献２）。
【０００７】
最初の大規模なランダム化試験が、臨床結果および血管造影結果の両面において、冠状動脈血管形成だけの場合と比較したステント留置術の優越性（再狭窄率の３０％減少も含まれる）を確実に示している。驚いたことに、これは新生内膜増殖の阻害によってではなかった。ステント留置術の優越性は、血管内腔直径の初期増大が血管形成だけの場合よりもはるかに大きいからであり、それは主に弾性反跳の減少に起因している（同上）。
【０００８】
初期世代のステントも斯かる問題を抱えていた。ステント内の血栓（心筋梗塞をもたらす）は重篤なリスク要因であり、主要合併症ひいては死をもたらす場合が多かった。初期抗血液凝固法が斯かる問題に対処する目的で開発されたが、それ自体により引き起こされる別の合併症（動脈刺創および局所部位内の組織出血を含む）を生じる場合が多かった（非特許文献３）。しかし、抗血小板薬およびそれに関連した治療方式の開発以来、ステント内の血栓に関連するリスクはここ数年減少する傾向にある。
【０００９】
ステント配置の病態生理学的更なる理解が、（ロープロファイルカテーテルバルーンに予め取り付けられた）更に柔軟性のあるステントの開発と組み合わされることにより、ステントの使用が世界的規模で大幅に増大することになり、ステントは冠状動脈介入の主要構成要素となった。ロープロファイルステントは、更に、「直接」ステント留置術（すなわち通常のバルーン膨張なしにステントをインプラントするステント方式）の人気を高め、経済性、処置時間の短縮、および撮像がもたらす放射能の減少面で有利である。最新のステントはバルーンによって拡張される生態適合性の金属合金製である。その構成および設計、金属の厚さ、表面被覆率、および半径方向強度は多種多様である。
【００１０】
ステント工学分野における最近の技術革新は、薬剤溶出ステントの導入である。薬剤溶出ステントの導入が再狭窄の発生率を大幅に減少させることが、多くの研究結果により証明されている。一般的に、電解研磨処置の故に、ステントは極めて滑らかな表面を有している。通常、ポリマー層が斯かる滑らかなステント表面に適用され、原薬の担体として機能する。適用中、原薬はポリマー層から放出または溶出される。
【００１１】
ポリマーが生体浸食性の場合、拡散プロセスを経る薬剤放出に加え、ポリマーの崩壊または溶解に伴って生物活性剤も放出され、その結果、該生物活性剤も周りの組織環境において容易に利用されるようになる。ポリマー素材の外部表面または全体が多孔性である生体浸食性ステントおよび生体耐久性ステントが知られている。（特許文献１）は、斯かる生体浸食性ステントを開示しており、該ステントに取り付けられた液体注入可能メカニカルアンカー層がそれに含まれる。（特許文献２〜１０）に開示されているように、生体浸食性ポリマーを薬剤送達被膜として使用する場合、多孔性は組織の内殖を助ける、ポリマーの浸食を予想し易くする、あるいは薬剤放出率を調節または増進できるようにするなど、様々な主張がなされている。
【００１２】
特に平滑筋細胞増殖を阻害する、従って再狭窄を防止すると主張されている種々の薬剤が、血管内ステントからの放出用として提案されている。
【００１３】
（特許文献１１）は、薬物の放出を制御し血管形成術後の再狭窄を防止する目的で、キナゾリノン誘導体の使用を記載している。
【００１４】
（特許文献１２）は、ステント配置後の再狭窄を防止または減少させる目的で、タキソールの被膜を有する血管内ステントの使用を教示する。平滑筋細胞の収縮を防止することにより血管内腔の拡張および固定化を誘導し、それによって生物学的ステントを構成するための、治療薬を血管平滑筋細胞へ直接送達および／または標的送達する方法も開示されている。
【００１５】
（特許文献１３）は、薬剤の制御放出のためにポリマー被膜を有するステント（ポリマー被膜は第一／第二ポリマー素材）、並びに薬剤放出の速度を制御するためのＰＬＡ−ＰＥＯおよびＰＬＡ−ＰＣＬコポリマーの使用を開示する。
【００１６】
（特許文献１４および１５）は、免疫抑制剤であるラパマイシン（平滑筋細胞および内皮細胞の成長を抑制することが報告されている）でコーティングされた血管ステントを記載する。
【００１７】
（特許文献１６）は、（血管手術（例えば、血管形成術）に起因する）内膜平滑筋細胞の増殖および移動の結果生じる再狭窄の治療のため、大環状トリエン免疫抑制化合物であるエベロリムスおよび関連化合物を記載する。
【００１８】
（特許文献１７）は、医療装置をコーティングするのに使用される架橋脂肪酸ベースの生体試料を開示しており、その場合、脂肪酸誘導生体試料は、単独で使用されてもよいし、あるいは一連の追加物質、すなわちグリセリド、グリセロール、または脂肪アルコールとの更なる組み合わせで使用されてもよい。しかし、上記実施形態の各々は、医療装置コーティング用の適切な生体試料を形成するため、斯かる組み合わせに関連付けられた少なくとも１つの脂肪酸を有していなければならない。
【００１９】
従来技術は、ポリマーフリーである薬剤コーティングステントも教示する。斯かるステントは地金に基づいている。斯かる地金ベースのステントは、様々な有機成分（放出または溶出対象の薬剤など）の吸収を可能とするため、約１，０００，０００個／ｃｍ２の孔密度および平均微細孔深さ約２μｍの、顕微鏡的に凸凹な多孔性表面を有している。斯かる地金ステントを薬剤でコーティングするため、放出対象の薬剤を含む溶液または分散液に該ステントを接触させる。コーティング液または分散液は微細孔を完全に満たし、溶剤の蒸発後、均一層を形成する。
【００２０】
投与量調整可能な、ポリマーフリーのオンサイトステントコーティングを有する薬剤溶出型ステントシステムが、再狭窄防止のために既に使用されている（非特許文献４）。Ｈａｕｓｌｅｉｔｅｒ等に記載されている薬剤溶出ステントは、薬剤リザーバ容量を増大させ、ポリマーを使用せずに薬剤を計画的に徐放するため、微細孔のステント表面で構成されている。しかし、斯かるステント表面は、薬剤リザーバ容量を増大させ、薬剤の放出を制御するのに必要な孔を提供するため、滑らかな金属をかなり修飾する必要がある。更に、非ポリマーベースのパクリタキセルコーティングステント（無加工の金属表面を有する）と、ポリマーフリーラパマイシン溶出ステント（微細孔を含むように修飾された表面を有する）との間の再狭窄防止の違いは、ステント表面間の異なるストラット表面に基づく薬剤放出動力学の違いに起因していると考えられている。
【００２１】
パクリタキセルに加え、他の抗炎症物質および抗増殖物質、例えば、シロリムス、タクロリムス、エベロリムス、ＡＢＴ−５７８、バイオリムス、およびＱＰ２、並びに他の薬剤（デキサメタゾン、１７ベータエストラジオール、バチマスタット、アクチノマイシンＤ、シクロスポリンを含む）の効果も、数多くの研究が証明している（非特許文献５）。
【００２２】
従来技術を検討すると、  ＰＴＣＡ関連の複雑な要因に対して提案された解決策、並びに新生内膜増殖、再狭窄、および関連の臨床事象の予防に関して、上述のテーマにいくつかの変形を見出すことができる。ステントの使用の増大に伴って経皮的冠状動脈血行再建術の結果は改善されてはいるが、ステント内再狭窄が斯かるアプローチの長期的成功を制限し続けている。最新技術は、薬剤のない地金ステントから、医薬品の適用に伴って、該医薬品を罹患組織へ徐放することの可能なポリマーコーティングを有するステントへと進化してきている。
【００２３】
ステント血栓症は、ステント内腔の血栓形成に起因する重篤な合併症である。薬剤放出を抑制／制御するのに使用されるポリマー並びに斯かるステントの素材および設計が血栓症に関係している。血栓形成は、ステント留置処置中またはそれ以後いつでも生じ得る。血栓症は患者に重篤な影響を及ぼし得るので、起因物並びに斯かる合併症の減少／排除手段をより良く理解するため、多大な努力が払われている。ステントの物理的表面の特徴が血栓形成性に大きい影響を及ぼすことが、生体外試験により証明されている。表面を滑らかにするため、ステンレス鋼の冠状動脈ステントを電気化学的に研磨すると、研磨したステントでは、研磨していないステント表面と比べ、血栓形成性が大幅に減少した（非特許文献６）。同様に、グリットブラスト多孔表面仕上げを有するステントが、血小板拮抗試験中、極めて血栓形成性の高い陽性対照として使用された（非特許文献７）。今日では、金属製ステント表面の電解研磨が当産業界の基準となっている。
【００２４】
ステント留置術と合わせた抗血栓薬の使用により血栓症の発生率は減少したが、リスクは、患者の臨床所見次第ではあるが、約０．３％から３．１％の範囲で存在している（非特許文献８）。ステント表面の凸凹は、不適切なステント配置状態中（不適切なステント表面は血栓形成の中心となり得るので）特に心配である。ポリマーまたは凸凹のあるステント表面を使用することなく、放出が制御された再狭窄阻害薬を用いる、改善されたステント設計が明らかに求められている。
【００２５】
最近、当業界は、ステント表面に薬剤を結合させるのにポリマー（すなわち共有結合を通して相互結合する反復構造単位またはモノマーで構成される物質）を使用する場合の欠点を認識している。各ポリマーが薬剤放出の動力学を規定し、その結果、薬剤はステントから徐々に溶出され一定の送達が行われるので、薬剤を結合させるマトリックスポリマーのアイデアは、最初、大きい利益をもたらした。その結果、規定された動力学に基づき、数週間または数か月間の期間に亘り、安定した溶出プロファイルを可能とするはずであった。斯かる初期のポリマーベースの薬剤溶出型ステントには、ステントの薬剤放出プロファイルを最適化するため、ポリ‐ｎ‐ブチルメタクリレート、エチレン酢酸ビニル（シロリムスを伴う）、およびポリ（スチレン‐ｂ‐イソブチレン‐ｂ‐スチレン）コポリマ（パクリタキセルを伴う）などの合成された非吸収性ポリマーが使用された。しかし、斯かるステントは、コーティングに使用されたポリマーの故に、有害なアレルギー反応、治癒遅延、不完全な内皮化が生じ、その結果、ポリマーコーティングのない地金ステントと比べ、ステント血栓のリスクが増大することが判明した。
【００２６】
初期のポリマーコーティングで見出された欠陥に基づき、ポリマーの使用を避けるため（すなわち、ポリマーフリーの薬剤溶出ステントにするため）、別の技術革新、すなわちステント表面の物理特性の修飾（すなわち凹凸のある多孔性表面またはテクスチャ加工表面）が行われた。残念なことに、斯かる表面修飾はかなり高価なものであることが分かり、更に重要なことには、ステント移植後の生命を脅かす事象（例えば、ステント血栓症）の適切な減少を証明する包括的な長期試験も欠如している。事実、あるポリマーは特定の血栓事象に関連していることが今日では分かっている。更に、ポリマーフリーベースのシステムのステント送達中に、ステントにコーティングされた薬剤の４０％までが失われる（準最適な薬剤放出プロファイルを含む）ことが、臨床前試験で推定されている（非特許文献１１）。従って、サンドブラストステント表面は、生分解性ポリマーとシェラックとの組み合わせを含む薬物で処理されている（非特許文献１２）。薬剤溶出ステントに関する更なる既知の欠点には、挿入中にステントから薬剤が層間剥離すること、改善された治療効果を得るには薬剤溶出速度が速すぎること、ステント表面のマイクロテクスチャリングは製造コスト面で高価過ぎ、しかもそれに相当する患者への恩恵が最小限であることなどが含まれる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２７】
【特許文献１】ＰＣＴ公開第ＷＯ  ９９／０７３０８号
【特許文献２】米国特許第６，０９９，５６２号
【特許文献３】米国特許第５，８７３，９０４号
【特許文献４】米国特許第５，３４２，３４８号
【特許文献５】米国特許第５，８７３，９０４号
【特許文献６】米国特許第５，７０７，３８５号
【特許文献７】米国特許第５，８２４，０４８号
【特許文献８】米国特許第５，５２７，３３７号
【特許文献９】米国特許第５，３０６，２８６号
【特許文献１０】米国特許第６，０１３，８５３号
【特許文献１１】米国特許第６，１５９，４８８号
【特許文献１２】米国特許第６，１７１，６０９号
【特許文献１３】米国特許第６，２５８，１２１号
【特許文献１４】米国特許第５，２８８，７１１号
【特許文献１５】米国特許第６，１５３，２５２号
【特許文献１６】ＰＣＴ公開第ＷＯ  ９７／３５５７５号
【特許文献１７】米国特許第９，０１２，５０６号
【非特許文献】
【００２８】
【非特許文献１】Ｇｒｅｃｈ，  ＢＭＪ  ３２６（７３９８）：１０８０−１０８２（Ｍａｙ  １７，  ２００３）
【非特許文献２】Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ７９：１３７４−１３８７（１９８９）
【非特許文献３】Ｇｒｅｃｈ，ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎａｌ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ，  ２ｎｄ  Ｅｄ，２７９−２９４（２００２）
【非特許文献４】Ｈａｕｓｌｅｉｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｈｅａｒｔ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ２６：１４７５−１４８１（２００５）
【非特許文献５】Ｓｉｌｂｅｒ，  Ｚ  Ｋａｒｄｉｏｌ  ９３（９）：６４９−６６３（２００４）
【非特許文献６】Ｄｅ  Ｓｃｈｅｅｒｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ  ３１（２ｓｌ）：２７７（１９９８）
【非特許文献７】Ｍａｋｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｕｒ  Ｈｅａｒｔ  Ｊ  １９：１５３８−１５３９（１９９８）
【非特許文献８】Ｃｏｏｋ  ａｎｄ  Ｗｉｎｄｅｃｋｅｒ，  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １１９：６５７−６５９（２００９）
【非特許文献９】Ｒｏｇｅｒｓ，  Ｒｅｖ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｍｅｄ  ５（Ｓｕｐｐｌ２）：Ｓ９−Ｓ１５（２００４）
【非特許文献１０】Ｄａｅｍｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｌａｎｃｅｔ  ３６９（９５６２）：６６７−６７８（２００７）
【非特許文献１１】Ｌａｎｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １０９：１９４８−１９５４（２００４）
【非特許文献１２】Ｘｈｅｐａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｎｄｉａｎ  Ｈｅａｒｔ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ６６：３４５−３４９（２０１４）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２９】
ポリマーフリーの表面コーティング（それに薬剤を結合させる）を含む薬剤溶出ステントシステムを構築するという課題、しかもステント表面の物理特性は滑らかな無加工状態のままであるという課題の解決が、従来技術には求められている。配置中および配置後にステントの機械的完全性を損なうことなく、好ましい溶出速度を達成可能なステントの提供が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【００３０】
本発明は被膜層を有するインプラントを提供するものであるが、その場合、被膜層は、少なくとも１つのポリマーフリー賦形剤と、好ましくは抗増殖剤を含む、更に好ましくは大環状トリエン免疫抑制化合物を含む少なくとも１つの治療薬とで形成されるものである。被膜層は、好ましくは半径方向に拡張可能なインプラントに適用される。インプラントは、該インプラントの表面を非潤滑にするような構造修飾のない表面、従って、テクスチャ面で実質的に滑らかな表面（研磨、好ましくは電解研磨で達成されるのが望ましい）を有する。更に、インプラントは、二つ以上の点で薬剤リザーバの原因となるような表面修飾を欠いている。被膜層はインプラント本体に適用され、該本体は形態的に滑らかな表面であって、表面形成に使用される素材が非多孔性の表面を有しているのが好ましい。インプラントは、少なくとも１つの治療薬を標的に送達するのに使用できる。本発明の１つの実施形態において、インプラントの表面は本明細書記載のように顕微鏡的に滑らかになっており、接着層、多孔性層、または特定の生体適合性層などの追加の層で処理されている。本発明の特定の実施形態においては、インプラントの表面は本明細書記載のように顕微鏡的に滑らかになっており、その場合、インプラントの表面は、例えば、電解研磨により顕微鏡的に滑らかにされており、プラズマ増強蒸着プロセスにおいて、無定形富水素シリコンカーバイド層で処理されている。更に、別の実施形態においては、インプラントの表面は、接着層、多孔性層、または特定の生体適合性層などの追加の層を有さず、被膜層はインプラント本体の表面に直接適用されるものである。
【００３１】
好ましい実施形態において、本発明は被膜層を有する薬剤溶出ステントを提供するものであるが、その場合、被膜層は、少なくとも１つのポリマーフリー賦形剤と、好ましくは抗増殖剤を含む、更に好ましくは大環状トリエン免疫抑制化合物を含む少なくとも１つの治療薬とで形成されるものである。特に適切な大環状トリエン免疫抑制化合物は、更に以下に記載される。被膜層は、半径方向に拡張可能なステントフレームに適用される。薬剤溶出ステントは、該ステントの表面を非潤滑にするような構造修飾のない表面、従って、テクスチャ面で実質的に滑らかな表面（研磨、好ましくは電解研磨で達成されるのが望ましい）を有する。更に、ステントは、二つ以上の点で薬剤リザーバの原因となるような表面修飾を欠いている。被膜層はステントフレームに適用され、該ステントフレームは形態的に滑らかな表面であって、表面形成に使用される素材が非多孔性の表面を有しているのが好ましい。薬剤溶出ステントは、少なくとも１つの治療薬を標的に送達するのに使用できる。本発明の１つの実施形態において、ステントの表面は本明細書記載のように顕微鏡的に滑らかになっており、接着層、多孔性層、または特定の生体適合性層などの追加の層で処理されている。本発明の特定の実施形態においては、ステントの表面は本明細書記載のように顕微鏡的に滑らかになっており、その場合、ステントの表面は、例えば、電解研磨により顕微鏡的に滑らかにされており、プラズマ増強蒸着プロセスにおいて、無定形富水素シリコンカーバイド層で処理されている。更に、別の実施形態においては、ステントの表面は、接着層、多孔性層、または特定の生体適合性層などの追加の層を有さず、被膜層はステントフレームの表面に直接適用されるものである。
【００３２】
１つの態様において、本発明はインプラントを提供し、特に、薬剤を標的部位に計画放出させるため、コーティング（それに該薬剤が非共有結合している）を有する薬剤溶出ステントを提供する。１つの実施形態は、非ポリマー性であり、直鎖、分岐、または環状の飽和、非飽和脂肪アルコールまたはアルデヒドベースの化合物（本明細書ではポリマーフリー賦形剤とも呼ばれる）を有するコーティングを提供する。代替実施形態において、コーティングは、非ポリマー、非イオン性、直鎖炭化水素の表面活性剤を有する。非ポリマーコーティングまたはポリマーフリー賦形剤は、例えば、ラウリルアルコール、ウンデシルアルコール、ミリスチルアルコール、ペンタデシルアルコール、パルミトレイルアルコール、パルミチルアルコール、イソセチルアルコール、ヘプタデカノール、ラノリンアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、１２−ヒドロキシステアリルアルコール、ヘンエイコシルアルコール、ベヘニルアルコール、エルシルアルコール、１−トリコサノール、リグノセリルアルコール、１−ペンタコサノール、セリルアルコール、１−ヘプタコサノール、モンタニルアルコール、１−ノナコサノール、ミリシルアルコール、１−ヘントリアコンタノール、ラクセリルアルコール、１−トリトリアコンタノール、ゲジルアルコール、アラキジックアルコール、アラキジン酸、ベヘニン酸、リゴセリン酸、セロチン酸など、並びに各材料のアルデヒドなどである。脂肪アルコール表面活性剤、脂肪アルデヒド表面活性剤、または非イオン性表面活性剤は、直鎖状で、少なくとも１６の炭素原子を有するのが好ましい。あるいは、コーティングは化学式ＣｘＨｙＯ（ｘは少なくとも１６で、ｙは少なくとも２６である）を有する化合物を含むのが更に好ましい。コーティングは化学式ＣｘＨｙＯ（ｘは少なくとも１８で、最大３５、ｙは少なくとも３０で、最大７２である）を有する化合物を含むのが更に好ましい。更なる１つの実施形態において、コーティングは化学式ＣｘＨｙＯ（ｘは少なくとも１６で、ｙは少なくとも２６である）を有する化合物を含み、該化合物は、非ポリマー性であり、直鎖、分岐、あるいは環状の飽和または非飽和脂肪アルコールであるのが更に好ましい。更に好ましくは、コーティングは化学式ＣｘＨｙＯ（ｘは少なくとも１８で、最大３５、ｙは少なくとも３０で、最大７２である）を有する化合物を含み、該化合物は、非ポリマー性であり、直鎖、分岐、あるいは環状の飽和または非飽和脂肪アルコールである。１つの好ましい実施形態においてインプラントが提供されるが、好ましくは、インプラント本体、例えば、本明細書に記載されるような構造修飾のない表面を有するステントフレームと、本明細書に記載されるような非ポリマー性の飽和または不飽和脂肪アルコールあるいは飽和または不飽和脂肪アルデヒドと、本明細書に記載されるような少なくとも１つの治療薬とから成る薬剤溶出ステントが提供される。更に好ましい１つの実施形態においてインプラントが提供されるが、好ましくは、インプラント本体、例えば、本明細書に記載されるような構造修飾のない表面を有するステントフレームと、本明細書に記載されるような非ポリマー性の飽和または不飽和脂肪アルコールと、本明細書に記載されるような少なくとも１つの治療薬とから成る薬剤溶出ステントが提供される。
【００３３】
別の態様において、本発明は、医療用インプラントのコーティング材料、特に血管用ステントのコーティング材料として、本明細書に記載され、好ましくは化学式ＣｘＨｙＯ（ｘは少なくとも１８で、最大３５、ｙは少なくとも４３で、最大７２である）を有する、非ポリマー性の飽和または不飽和脂肪アルコールあるいは飽和または不飽和脂肪アルデヒドに関している。しかし、本明細書記載の非ポリマー性の飽和または不飽和脂肪アルコールあるいは飽和または不飽和脂肪アルデヒドは、他の医療インプラント、例えばカテーテル、特にバルーンカテーテル用としても可能性が考えられる。
【００３４】
脂肪アルコールおよびアルデヒドを使用する方が、対応する酸を使用するよりも好ましい。酸性物質を使用する場合、ｐＫａすなわち酸塩基解離定数が材料の溶解特性に大いに影響を及ぼし得ることは十分知られている。ｐＫａは、以下のように、解離定数の負の対数として定義できる。
【００３５】
【数１】
2019528889.tif 000003
【００３６】
この場合、解離定数は以下の式で表される。
【００３７】
【数２】
2019528889.tif 000004
【００３８】
ｐＫａとｐＨとの関係は、以下のヘンダーソン・ハッセルバルヒの式で表される。
【００３９】
【数３】
2019528889.tif 000005
［Ａ‐］と［ＡＨ］が等しい（酸性物質が５０％イオン化している）場合、ｐＨはｐＫａに等しい。ｐＫａよりも１、２、３ｐＨ単位上の場合、該物質はそれぞれ９０％、９９％、および９９．９％イオン化されており、イオン化が大きければ大きいほど水溶解度も大きくなる。これは、通常、特定のｐＨにおける特定の酸性薬剤物質の相対的溶解度を表すのに使用されるが、医薬品添加物、結合剤などについても同様のことが言える。動脈の血液の通常のｐＨ値は、７．３５と７．４５の間に調整されている。
【００４０】
ステントの配置および使用中に薬剤結合および薬剤保持をサポートするため、並びに最適な薬剤放出の動力学を提供するため、ステントと一緒に脂肪酸を使用する提案がなされている。通常、薬剤と脂肪酸は溶媒内で一緒に溶解してステント表面をコーティングする。動脈の生理学的ｐＨにおけるイオン化の性質により、可溶化並びに脂肪酸効果の漸次減少が生じる。斯かる負の溶解効果は、非イオン性の脂肪アルコールおよび脂肪アルデヒドを使用することにより緩和できることが発見された。この場合の例は、１８炭素のステアリン脂肪酸／アルコール／アルデヒドシリーズの溶解度の計算で表示できる。非イオン性アルコールおよびアルデヒドはその酸よりもはるかに溶解し難いので、溶解したり浸食されたりする傾向が少なく、従って、ステント表面に結合している薬剤をより良く保持できる。斯かる溶解度関係は、対応する酸と比較して、化学式ＣｘＨｙＯを有する脂肪アルコールおよび脂肪アルデヒド全体に存在するはずである。生体内の実際の温度条件、濃度条件、および薬剤の条件は異なっているが、典型的な非イオン親油性のステントに使用されるシロリムス、パクリタキセル、ゾタロリムス、バイオリムス、エベロリムス、および本発明の大環状トリエンなどの薬剤との相互作用に関して言えば、本発明の脂肪アルコールおよび脂肪アルデヒドの非イオン溶解特性は、対応する脂肪酸と比較した場合、薬剤をポリマーフリーの滑らかなステント表面へ比較的安定に保持できる。
【００４１】
【表１】
2019528889.tif 000006
【００４２】
別の態様では、本発明は、ステントの表面を非潤滑にするような表面加工を施さない、半径方向に拡張可能なステントを提供する。本発明のステントは微細孔な表面を有さないし、ステント表面に結合した薬剤の溶出特性を妨害するようなテクスチャ表面または凹凸のある表面も含んでいない。本発明のステントは、テクスチャ表面または加工された表面を含まず、形態的に滑らかであるのが好ましい。
【００４３】
別の態様において、本発明は、医療インプラント用のコーティング材、特に抗増殖剤を使用するインプラント用のコーティング材、更に特に血管ステントまたはバルーンカテーテル用のコーティング材としての、本明細書に記載されている、好ましくは化学式ＣｘＨｙＯ（ｘは少なくとも１６で、最大３５、ｙは少なくとも２６で、最大７２である）を有する、非ポリマー性の飽和または不飽和脂肪アルコールまたはアルデヒドの使用に関している。好ましい実施形態において、本発明は、医療インプラント用のコーティング材、特に抗増殖剤を使用するインプラント用のコーティング材、更に特に血管ステントまたはバルーンカテーテル用のコーティング材としての、本明細書に記載されている、好ましくは化学式ＣｘＨｙＯ（ｘは少なくとも１６で、最大３５、ｙは少なくとも２６で、最大７２である）を有する、非ポリマー性の飽和または不飽和脂肪アルコールの使用に関している。
【００４４】
更なる態様において、本発明は、好ましくは化学式ＣｘＨｙＯ（ｘは少なくとも１６で、最大３５、ｙは少なくとも２６で、最大７２である）を有する、本明細書記載の非ポリマー性の飽和または不飽和脂肪アルコールまたはアルデヒドと、少なくとも１つの抗増殖剤とからなる、本明細書記載の医療インプラント用コーティング材としての混合物およびその使用に関する。更なる態様において、本発明は、好ましくは化学式ＣｘＨｙＯ（ｘは少なくとも１６で、最大３５、ｙは少なくとも２６で、最大７２である）を有する、本明細書記載の非ポリマー性の飽和または不飽和脂肪アルコールまたはアルデヒドと、溶解補助剤と、医療用インプラントをコーティングするための本明細書記載の抗増殖剤とからなる混合物の使用に関する。
【００４５】
上記少なくとも１つの治療薬は抗増殖剤であるのが好ましく、ラパマイシンまたはその類似物などの大環状トリエン免疫抑制化合物、あるいはパクリタキセルやドセタキセルなどのタキサンであるのが好ましい。適切なラパマイシン類似物は、エベロリムス、ゾタロリムス、バイオリムス、テムシロリムス、およびタクロリムスである。抗増殖剤は、大環状トリエン免疫抑制化合物であるのが好ましく、以下の構造を有する大環状トリエン免疫抑制化合物であるのが更に好ましい。
【００４６】
【化１】
2019528889.tif 000007
【００４７】
（ここで、ＲはＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ、ｎは０、１、または２、Ｘは３〜８の炭素を有する環状の、好ましくは非芳香族の炭化水素であり、医療インプラント用、特に血管ステント用のコーティング材として、任意に１つ以上の不飽和結合を含む）。混合物の使用の好ましい実施形態において、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｘは以下の構造体の１つを有する。
【００４８】
【化２】
2019528889.tif 000008
【００４９】
本発明は、本明細書記載の少なくとも１つの治療薬を標的に送達するのに使用されるインプラントであって、
（ａ）好ましくは半径方向拡張が可能なインプラントと、
（ｂ）被膜層であって、本明細書記載の少なくとも１つのポリマーフリーの賦形剤および本明細書記載の少なくとも１つの治療薬で形成されている被膜層とを含み、少なくとも１つの治療薬は抗増殖剤であり、被膜層はインプラントの表面に適用されるものである。インプラントの表面は、本明細書で規定されているように、形態的に滑らかであるべきである。
【００５０】
更に、１つの実施形態において、本発明は、本明細書で規定されている少なくとも１つの治療薬を標的に送達するのに使用される薬剤溶出ステントであって、
（ａ）半径方向拡張が可能なステントフレームと、
（ｂ）被膜層であって、本明細書記載の少なくとも１つのポリマーフリーの賦形剤および本明細書記載の少なくとも１つの治療薬で形成されている被膜層とを含み、少なくとも１つの治療薬は抗増殖剤であり、被膜層はインプラントの表面に適用されるものである。ステントフレームは、本明細書で規定されているように、形態的に滑らかな表面を有するべきである。
【図面の簡単な説明】
【００５１】
【図１】図１は、以下の治療薬、すなわちシロリムス、エベロリムス、バイオリムス、およびＣＲＣ−０１５間の親油性の比較を示す。
【発明を実施するための形態】
【００５２】
（定義）
本明細書で使用される場合、ステントに関連する「コーティングされた」または「被膜」と言う用語は、ステント表面に適用される化合物または物質、あるいはステント表面の金属と一体化している化合物または物質を意味する。これには、薬剤または治療用化合物、およびステント表面から標的への薬剤の送達を促進するためにステント表面に適用される任意の他の物質が含まれる。
【００５３】
本明細書で使用される場合、「溶出」と言う用語は、被膜層からの薬剤または治療薬の移送を意味し、ポリマーフリー賦形剤と一緒に調製される被膜層から出される当該薬剤または治療薬の全量として決定される。
【００５４】
本明細書で使用される場合、「賦形剤」と言う用語は、活性成分と一緒に調製される、天然の物質または合成された物質を意味する。斯かる物質は、薬剤溶出ステントの場合に、薬剤物質適用の前、またはそれと一緒に、あるいははその後で適用されるコーティングに使用され、薬剤物質がコーティングから目的組織へ溶出される際に、安定性および／または最適の溶出を提供するために使用されるものである。
【００５５】
本明細書で使用される場合、「脂質」と言う用語は、水には溶けないが非極性の有機溶媒には溶ける脂肪、油、ロウ、ステロール、およびトリグリセリドを含む有機化合物群のいずれかを意味し、触ると油っこく、炭水化物および蛋白質と共に生体細胞の主要構造材料を構成するものである。
【００５６】
本明細書で使用される場合、「ポリマー」と言う用語は、全体的に共有結合を通して相互結合する反復構造単位またはモノマーで構成される物質を意味する。「非ポリマー」または「ポリマーフリー」と言う用語は、全くポリマーを含まない物質を意味する。
【００５７】
本明細書で使用される場合、「試験対象」と言う用語は、アジュバント組成物の投与対象となっている任意の動物（人を含む）を意味する。それには哺乳動物および非哺乳動物が含まれ、霊長類、家畜、ペット動物、実験動物、捕獲された野生動物、爬虫類、魚などが含まれる。
【００５８】
本発明では、関連する技術水準に内在する問題を乗り越えるため、新規なポリマーフリーのインプラント、特に薬剤溶出技術に関連する方法および装置が記載される。現在、表面修飾またはポリマーコーティングのいずれかを利用するいくつかの薬剤溶出ステントが市販されており、そのサンプルが表２に示してある。
【００５９】
【表２】
2019528889.tif 000009
【００６０】
表２に示されるように、現在市販されている薬剤溶出ステントは、ステントからの薬剤の放出を制御するため、ステント表面を物理的に修飾するか、あるいはポリマーコーティングを行っている。表２は、コーティングや表面修飾がなく地金金属だけを含む初期世代の数多くのステントおよび関連のインプラント、例えば、半径方向に拡張する主に抗増殖剤を用いたバルーンカテーテルなどは表示していない。
【００６１】
従来技術のステント（表２のステントを含む）には、いくつかの欠点がある。初期世代の薬剤溶出ステントは、イオン放出バリアとして主に機能し、薬剤を運ぶ機能のない生体適合性の無機コーティングを含んでいた。斯かる金属製ステントプラットフォーム（すなわち、金、酸化イリジウム、酸化チタンなど）は、ステント留置に伴う動脈損傷によって引き起こされる内膜増殖を妨害することが分かったので、無機コーティングの代わりに、ステント表面に生体適合性のポリマーコーティングを導入することになった。更に重要なことは、斯かるポリマーコーティングは、薬剤を貯蔵し、動脈内の病巣部位にその薬剤を確実に溶出させるための薬剤担体として用いられた。斯かるポリマーコーティングは薬剤を活性部位に送達するのには優れているが、残念なことに、血栓生成に影響を及ぼすといいう主な欠点を有していた。従って、最近の技術発展は、マイクロスケールないしナノスケールのステント表面の物理的加工からポリマーフリータイプのコーティングの使用に至るまで、コーティング物質自体の改善に主な努力が払われてきた（すなわち、ナノパーティクル、内皮細胞、ヒアルロン酸、ヘパリン、抗増殖剤など）。
【００６２】
バルーンカテーテルの観点から見ると、インプラント表面に非共有結合できるポリマーフリー賦形剤の使用は、治療薬の早期喪失を効果的に防止し、標的部位への最大量の治療薬の運搬をサポートするという特長を有している。
【００６３】
（ステントフレーム）
本発明のステントフレームは、個人の脈管構造に挿入可能な、適切な生体適合性金属から製造してもよい。ステントフレームは、ステンレス鋼、チタン、または類似のそれらの生体適合性合金を有する金属床で構成される。
【００６４】
本発明のステントフレームは、設計上、実質的にチューブ状または円筒状であり、望ましい標的に配置された場合、例えば、脈管構造内または血管壁近辺に配置された場合に、半径方向に拡張可能である。
【００６５】
ステントフレームは更に表面を有するが、該表面にはテクスチャリング、孔、または凸凹／チャネル修飾が一切ないので、ステントのチューブまたは円筒形状全体に沿ってリザーブが存在せず滑らかである。１つの実施形態では、ステントフレームには、任意の追加層、例えば、接着層、多孔層、特定の生体適合性層などが全く存在しない。好ましい実施形態では、ステントフレームは、顕微鏡的に滑らかな表面を達成できるように、電解研磨される。好ましくは、ステントの表面は電解研磨により顕微鏡的に滑らかになっており、プラズマ増強蒸着プロセスにおいて、無定形富水素シリコンカーバイド層で処理される。別の実施形態において、追加の層がステント表面に適用されてもよく、シリコンカーバイド層がステント表面に適用されるのが好ましい。
【００６６】
（被膜層）
本発明は、少なくとも１つのポリマーフリー賦形剤と、少なくとも１つの治療薬とを組み合わせて調製された被膜層を提供する。少なくとも１つのポリマーフリー賦形剤は、ステント表面に直接コーティングされるものであり、本明細書記載の飽和または不飽和脂肪アルコールまたはアルデヒド表面活性剤、あるいは非イオン性直鎖炭化水素の表面活性剤であってもよい。少なくとも１つのポリマーフリー賦形剤は、インプラント本体、例えばステントフレーム、特にインプラント表面に非共有結合的に、好ましくは弱く結合可能である。少なくとも１つのポリマーフリー賦形剤がインプラント本体（例えばステントフレーム）に結合すると、賦形剤は不溶性となる。少なくとも１つのポリマーフリー賦形剤は、少なくとも１つの治療薬と一緒に調製されるのが好ましく、その場合、それらはステント表面に適用され、好ましくはスプレーコーティングされるので、ステントの上面および側面に比較的不均一なコーティングが形成される。
【００６７】
本発明の１つの実施形態において、上記調製は、本明細書で規定される少なくとも１つのポリマーフリー賦形剤と、更に本明細書で特定される少なくとも１つの治療薬とで構成される。斯かる実施形態において、それらはインプラント表面、特にステントに適用され、好ましくはスプレーコーティングされるので、インプラントは、本明細書で規定される少なくとも１つのポリマーフリー賦形剤と、更に本明細書で特定される少なくとも１つの治療薬とで構成されたコーティングをその表面に有する。
【００６８】
少なくとも１つのポリマーフリー賦形剤を有する被膜層は、本明細書で規定されるステントまたは他の任意のインプラントの適用中に、被膜層の層間剥離を引き起こすことはない。加えて、特に、被膜層は滑らかな表面（例えば、地金ステントの表面）に適用されるので、ステントは表面修飾を必要としない。
【００６９】
被膜層の調製は、好ましくはステントなどのインプラント、特に地金ステントの表面に直接噴霧される均一な組成により、少なくとも１つのポリマーフリー賦形剤と、少なくとも１つの治療薬との組み合わせを提供する。斯かるやり方で調製されるためには、上記少なくとも１つのポリマーフリー賦形剤は容易に溶解するものでなければならない。ポリマーフリー賦形剤は、可溶化剤、好ましくは非イオン性有機溶媒または非イオン性有機溶媒の混合物として有機化合物を使用することにより溶解される、飽和脂肪アルコール賦形剤であるのが好ましい。
【００７０】
１つの実施形態において、被膜層の調製は、少なくとも１つの治療薬を少なくとも８０重量％と、少なくとも１つのポリマーフリー賦形剤を少なくとも１５重量％含む。本発明の好ましい実施形態においては、被膜層の調製は、少なくとも１つの治療薬を６０〜９５重量％と、少なくとも１つのポリマーフリー賦形剤を５〜４０重量％含む。更に、調製には、適切な適用（例えばスプレーコーティング）を簡便化するため、適量の可溶化剤、例えば適切な有機溶媒、特に非イオン性有機溶媒を有してもよい。同様に、インプラント当たり、特にステント当たりの、少なくとも１つの治療薬の量は、インプラントのサイズ次第ではあるが、５μｇと２０００μｇとの間、好ましくは約１０μｇと約１２０μｇとの間である。少なくとも１つのポリマーフリー賦形剤の量は、１μｇと４００μｇとの間、好ましくは約２μｇと約２５μｇとの間である。非常に好ましい実施形態においては、ステントまたはバルーンカテーテルの単位長当たりの少なくとも１つの治療薬の量は、ステント当たり約１μｇ／ｍｍから約３μｇ／ｍｍ、バルーンカテーテル当たり０．５μｇ／ｍｍ２から１０μｇ／ｍｍ２、好ましくはバルーンカテーテル当たり約２μｇ／ｍｍ２から約８μｇ／ｍｍ２である。少なくとも１つの治療薬は、抗増殖剤、好ましくは大環状トリエン免疫抑制化合物（例えば、ラパマイシンまたはその類似物）である。
【００７１】
非常に好ましい実施形態において、少なくとも１つの治療薬は、以下の構造を有する大環状トリエン免疫抑制化合物である。
【００７２】
【化３】
2019528889.tif 000010
【００７３】
（ここで、ＲはＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ、ｎは０、１、または２、Ｘは３〜８の炭素を有する環状の、好ましくは非芳香族の炭化水素であり、任意に１つ以上の不飽和結合を含む）。混合物の使用の好ましい実施形態において、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｘは以下の構造体の１つを有する。
【００７４】
【化４】
2019528889.tif 000011
【００７５】
被膜層は、調製後インプラント、特にステントまたはバルーンカテーテルへ適用されたら、標的部位への通過および／または配置中に、移植されたステントから剥がれたり層間剥離を起こしたりすることはない。
【００７６】
更に、薬剤溶出インプラント、特に本発明の薬剤溶出ステントは、地金ステントなどのインプラントの表面に適用される被膜層の調製に基づいて、計画された溶出速度を提供する。被膜層は、ステントが標的部位に配置されたら、またはインプラントが標的部位で拡張したら、被膜層からの薬剤の解離に基づいて計算される安定した溶出速度を提供する。本発明の特長は、少なくとも１つのポリマーフリー賦形剤を含む調製において、標的部位への配置中に、インプラント、特にステントから溶出する薬剤損失が実質的に全く生じないことである。
（実施例）
【００７７】
（調製例）
本発明の大環状トリエン免疫抑制化合物は、２つ以上の実施形態を有しており、以下の表３に示される種のうち少なくとも１つを有している。
【００７８】
従って、ＣＲＣ−０１５は属全体を意味する用語であり、以下の表３の種の各々、すなわちＣＲＣ−０１５ａ、ＣＲＣ−０１５ｂ、ＣＲＣ−０１５ｃ、ＣＲＣ−０１５ｄ、ＣＲＣ−０１５ｅ、ＣＲＣ−０１５ｆ、およびＣＲＣ−０１５ｇを示すのに用いられる。
【００７９】
【表３】
2019528889.tif 000012
【００８０】
１．  ６．２５ｍｇの１−ヘキサデカノール（ＣＡＳ３６６５３−８２−４、Ａｌｄｒｉｃｈ）を１０ｍＬのガラスバイアルで秤量し、５ｍＬのアセトンを添加する。ＰＴＦＥパッキンでバイアルに蓋をする。固体が溶解するまで溶液をボルテックスする。これを１．２５ｍｇ／ｍＬのＳＴＯＣＫ  １−ヘキサデカノールとラベルする。６．２５ｍｇのＣＲＣ−０１５を３ｍＬのガラスバイアルで秤量し、１ｍＬのＳＴＯＣＫ液を添加する。バイアルに蓋をし、固体が溶解するまで溶液をボルテックスする。この調製物はステントコーティングとして使用できる。
【００８１】
２．  ６．２５ｍｇの１−オクタデカノール（ＣＡＳ１１２−９２−５、Ａｌｄｒｉｃｈ）を１０ｍＬのガラスバイアルで秤量し、５ｍＬのアセトンを添加する。ＰＴＦＥパッキンでバイアルに蓋をする。固体が溶解するまで溶液をボルテックスする。これを１．２５ｍｇ／ｍＬのＳＴＯＣＫ  １−オクタデカノールとラベルする。６．２５ｍｇのＣＲＣ−０１５を３ｍＬのガラスバイアルで秤量し、１ｍＬのＳＴＯＣＫ液を添加する。バイアルに蓋をし、固体が溶解するまで溶液をボルテックスする。この調製物はステントコーティングとして使用できる。
【００８２】
３．  ６．２５ｍｇの１−ヘキサデカノールを１０ｍＬのガラスバイアルで秤量し、５ｍＬのクロロホルムを添加する。ＰＴＦＥパッキンでバイアルに蓋をする。固体が溶解するまで溶液をボルテックスする。これを１．２５ｍｇ／ｍＬのＳＴＯＣＫ  １−ヘキサデカノールとラベルする。６．２５ｍｇのＣＲＣ−０１５を３ｍＬのガラスバイアルで秤量し、１ｍＬのＳＴＯＣＫ液を添加する。バイアルに蓋をし、固体が溶解するまで溶液をボルテックスする。この調製物はステントコーティングとして使用できる。
【００８３】
４．  ６．２５ｍｇの１−ヘキサデカノールを１０ｍＬのガラスバイアルで秤量し、５ｍＬのｔ−ブチルメチルエーテルを添加する。ＰＴＦＥパッキンでバイアルに蓋をする。固体が溶解するまで溶液をボルテックスする。これを１．２５ｍｇ／ｍＬのＳＴＯＣＫ  １−ヘキサデカノールとラベルする。６．２５ｍｇのＣＲＣ−０１５を３ｍＬのガラスバイアルで秤量し、１ｍＬのＳＴＯＣＫ液を添加する。バイアルに蓋をし、固体が溶解するまで溶液をボルテックスする。この調製物はステントコーティングとして使用できる。
【００８４】
５．  ６．２５ｍｇの１−ヘキサデカノールを１０ｍＬのガラスバイアルで秤量し、５ｍＬの１−クロロブタンを添加する。ＰＴＦＥパッキンでバイアルに蓋をする。固体が溶解するまで溶液をボルテックスする。これを１．２５ｍｇ／ｍＬのＳＴＯＣＫ  １−ヘキサデカノールとラベルする。６．２５ｍｇのＣＲＣ−０１５を３ｍＬのガラスバイアルで秤量し、１ｍＬのＳＴＯＣＫ液を添加する。バイアルに蓋をし、固体が溶解するまで溶液をボルテックスする。この調製物はステントコーティングとして使用できる。
【００８５】
６．  ６．２５ｍｇの１−ドコサノール（ＣＡＳ３０３０３−６５−２、Ａｌｄｒｉｃｈ）を１０ｍＬのガラスバイアルで秤量し、５ｍＬのクロロホルムまたは５ｍＬのメチルｔ−ブチルエーテルを添加する。ＰＴＦＥパッキンでバイアルに蓋をする。固体が溶解するまで溶液をボルテックスする。これを１．２５ｍｇ／ｍＬのＳＴＯＣＫ  １−ドコサノールとラベルする。６．２５ｍｇのＣＲＣ−０１５を３ｍＬのガラスバイアルで秤量し、１ｍＬのＳＴＯＣＫ液を添加する。バイアルに蓋をし、固体が溶解するまで溶液をボルテックスする。この調製物はステントコーティングとして使用できる。
【００８６】
７．  ６．２５ｍｇの１−ドコサナル（ＣＡＳ５７４０２−３６−５、Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を１０ｍＬのガラスバイアルで秤量し、５ｍＬのクロロホルムを添加する。ＰＴＦＥパッキンでバイアルに蓋をする。固体が溶解するまで溶液をボルテックスする。これを１．２５ｍｇ／ｍＬのＳＴＯＣＫ  １−ドコサノールとラベルする。６．２５ｍｇのＣＲＣ−０１５を３ｍＬのガラスバイアルで秤量し、１ｍＬのＳＴＯＣＫ液を添加する。バイアルに蓋をし、固体が溶解するまで溶液をボルテックスする。この調製物はステントコーティングとして使用できる。
【００８７】
８．  ６．２５ｍｇの１−テトラデカノール（ＣＡＳ１１２−７２−１、Ａｌｄｒｉｃｈ）を１０ｍＬのガラスバイアルで秤量し、５ｍＬのアセトンを添加する。ＰＴＦＥパッキンでバイアルに蓋をする。固体が溶解するまで溶液をボルテックスする。これを１．２５ｍｇ／ｍＬのＳＴＯＣＫ  １−テトラデカノールとラベルする。６．２５ｍｇのＣＲＣ−０１５を３ｍＬのガラスバイアルで秤量し、１ｍＬのＳＴＯＣＫ液を添加する。バイアルに蓋をし、固体が溶解するまで溶液をボルテックスする。この調製物はステントコーティングとして使用できる。
【００８８】
９．  ６．２５ｍｇの１−エイコサノール（ＣＡＳ５７４０２−３６−５、ＴＣＩ）を１０ｍＬのガラスバイアルで秤量し、５ｍＬのクロロホルムを添加する。ＰＴＦＥパッキンでバイアルに蓋をする。固体が溶解するまで溶液をボルテックスする。これを１．２５ｍｇ／ｍＬのＳＴＯＣＫ  １−エイコサノールとラベルする。６．２５ｍｇのＣＲＣ−０１５を３ｍＬのガラスバイアルで秤量し、１ｍＬのＳＴＯＣＫ液を添加する。バイアルに蓋をし、固体が溶解するまで溶液をボルテックスする。この調製物はステントコーティングとして使用できる。
【００８９】
１０．  ６．２５ｍｇの１−ヘキサデカノールを１０ｍＬのガラスバイアルで秤量し、５ｍＬのアセトンを添加する。ＰＴＦＥパッキンでバイアルに蓋をする。固体が溶解するまで溶液をボルテックスする。これを１．２５ｍｇ／ｍＬのＳＴＯＣＫ  １−ヘキサデカノールとラベルする。６．２５ｍｇのエベロリムスを３ｍＬのガラスバイアルで秤量し、１ｍＬのＳＴＯＣＫ液を添加する。バイアルに蓋をし、固体が溶解するまで溶液をボルテックスする。この調製物はステントコーティングとして使用できる。
【００９０】
１１．  ６．２５ｍｇの１−ヘキサデカノールを１０ｍＬのガラスバイアルで秤量し、５ｍＬのアセトンを添加する。ＰＴＦＥパッキンでバイアルに蓋をする。固体が溶解するまで溶液をボルテックスする。これを１．２５ｍｇ／ｍＬのＳＴＯＣＫ  １−ヘキサデカノールとラベルする。６．２５ｍｇのシロリムスを３ｍＬのガラスバイアルで秤量し、１ｍＬのＳＴＯＣＫ液を添加する。バイアルに蓋をし、固体が溶解するまで溶液をボルテックスする。この調製物はステントコーティングとして使用できる。
【００９１】
１２．  ６．２５ｍｇの１−ヘキサデカノールを１０ｍＬのガラスバイアルで秤量し、５ｍＬのアセトンを添加する。ＰＴＦＥパッキンでバイアルに蓋をする。固体が溶解するまで溶液をボルテックスする。これを１．２５ｍｇ／ｍＬのＳＴＯＣＫ  １−ヘキサデカノールとラベルする。６．２５ｍｇのバイオリムスを３ｍＬのガラスバイアルで秤量し、１ｍＬのＳＴＯＣＫ液を添加する。バイアルに蓋をし、固体が溶解するまで溶液をボルテックスする。この調製物はステントコーティングとして使用できる。
【００９２】
１３．  ６．２５ｍｇの１−ドコサノールを１０ｍＬのガラスバイアルで秤量し、５ｍＬのアセトンを添加する。ＰＴＦＥパッキンでバイアルに蓋をする。固体が溶解するまで溶液をボルテックスする。これを１．２５ｍｇ／ｍＬのＳＴＯＣＫ  １−ドコサノールとラベルする。６．２５ｍｇのシロリムスを３ｍＬのガラスバイアルで秤量し、１ｍＬのＳＴＯＣＫ液を添加する。バイアルに蓋をし、固体が溶解するまで溶液をボルテックスする。この調製物はステントコーティングとして使用できる。
【００９３】
１４．  ６．２５ｍｇの１−テトラデカノールを１０ｍＬのガラスバイアルで秤量し、５ｍＬのアセトンを添加する。ＰＴＦＥパッキンでバイアルに蓋をする。固体が溶解するまで溶液をボルテックスする。これを１．２５ｍｇ／ｍＬのＳＴＯＣＫ  １−テトラデカノールとラベルする。６．２５ｍｇのゾタロリムスを３ｍＬのガラスバイアルで秤量し、１ｍＬのＳＴＯＣＫ液を添加する。バイアルに蓋をし、固体が溶解するまで溶液をボルテックスする。この調製物はステントコーティングとして使用できる。
【００９４】
１５．  ６．２５ｍｇの１−ヘキサデカノールを１０ｍＬのガラスバイアルで秤量し、５ｍＬのアセトンを添加する。ＰＴＦＥパッキンでバイアルに蓋をする。固体が溶解するまで溶液をボルテックスする。これを１．２５ｍｇ／ｍＬのＳＴＯＣＫ  １−ヘキサデカノールとラベルする。６．２５ｍｇのパクリタキセルを３ｍＬのガラスバイアルで秤量し、１ｍＬのＳＴＯＣＫ液を添加する。バイアルに蓋をし、固体が溶解するまで溶液をボルテックスする。この調製物はステントコーティングとして使用できる。
【００９５】
１６．  １２．５０ｍｇの１−オクタデカノールを１０ｍＬのガラスバイアルで秤量し、５ｍＬのアセトンを添加する。ＰＴＦＥパッキンでバイアルに蓋をする。固体が溶解するまで溶液をボルテックスする。これを２．５ｍｇ／ｍＬのＳＴＯＣＫ  １−オクタデカノールとラベルする。６．２５ｍｇのＣＲＣ−０１５を３ｍＬのガラスバイアルで秤量し、１ｍＬのＳＴＯＣＫ液を添加する。バイアルに蓋をし、固体が溶解するまで溶液をボルテックスする。この調製物はステントコーティングとして使用できる。
【００９６】
１７．  １２．５０ｍｇのペンタデカノールを１０ｍＬのガラスバイアルで秤量し、５ｍＬのクロロホルムを添加する。ＰＴＦＥパッキンでバイアルに蓋をする。固体が溶解するまで溶液をボルテックスする。これを２．５ｍｇ／ｍＬのＳＴＯＣＫペンタデカノールとラベルする。６．２５ｍｇのＣＲＣ−０１５を３ｍＬのガラスバイアルで秤量し、１ｍＬのＳＴＯＣＫ液を添加する。バイアルに蓋をし、固体が溶解するまで溶液をボルテックスする。この調製物はステントコーティングとして使用できる。
【００９７】
１８．  ６．２５ｍｇの１−トリアコンタノール（ＣＡＳ５９３−５０−０、Ａｌｄｒｉｃｈ）を１０ｍＬのガラスバイアルで秤量し、５ｍＬのクロロホルムを添加する。ＰＴＦＥパッキンでバイアルに蓋をする。固体が溶解するまで溶液をボルテックスする。これを２．５ｍｇ／ｍＬのＳＴＯＣＫ  １−トリアコンタノールとラベルする。６．２５ｍｇのドセタキセルを３ｍＬのガラスバイアルで秤量し、１ｍＬのＳＴＯＣＫ液を添加する。バイアルに蓋をし、固体が溶解するまで溶液をボルテックスする。この調製物はステントコーティングとして使用できる。
【００９８】
１９．  ６．２５ｍｇの１２−ヒドロキシステアリルアルコール（ＣＡＳ２７２６−７３−０、Ａｌｄｒｉｃｈ）を１０ｍＬのガラスバイアルで秤量し、５ｍＬのｔ−ブチルメチルエーテルを添加する。ＰＴＦＥパッキンでバイアルに蓋をする。固体が溶解するまで溶液をボルテックスする。これを２．５ｍｇ／ｍＬのＳＴＯＣＫ  １２−ヒドロキシステアリルアルコールとラベルする。６．２５ｍｇのシロリムスを３ｍＬのガラスバイアルで秤量し、１ｍＬのＳＴＯＣＫ液を添加する。バイアルに蓋をし、固体が溶解するまで溶液をボルテックスする。この調製物はステントコーティングとして使用できる。
【００９９】
２０．  ６．２５ｍｇのオレイルアルコール（ＣＡＳ１４３−２８−２、Ａｌｄｒｉｃｈ）を１０ｍＬのガラスバイアルで秤量し、５ｍＬのクロロホルムを添加する。ＰＴＦＥパッキンでバイアルに蓋をする。固体が溶解するまで溶液をボルテックスする。これを２．５ｍｇ／ｍＬのＳＴＯＣＫオレイルアルコールとラベルする。６．２５ｍｇのパクリタキセルを３ｍＬのガラスバイアルで秤量し、１ｍＬのＳＴＯＣＫ液を添加する。バイアルに蓋をし、固体が溶解するまで溶液をボルテックスする。この調製物はステントコーティングとして使用できる。
【０１００】
（Ｉ．被膜層の調製およびステントへの適用）
本明細書でＣＲＣ−０１５として知られる特定の大環状トリエン免疫抑制化合物は、ポリマーフリー飽和脂肪アルコール賦形剤を用いて調製され、スプレーコーティングを通してバルーン圧着ステントに直接適用される。飽和脂肪アルコールが容易に溶解できるようにするため、並びにスプレーコーティング前に調製物を大環状トリエンに順応させるため、可溶化剤を使用した。
【０１０１】
ＣＲＣ−０１５のユニークな特性は、特に誘導体と比較した場合の親油性である。図１に示されるように、ＣＲＣ−０１５は、シロリムスよりも１０００倍、エベロリムスよりも５００倍、バイオリムスＡ９（登録商標）よりも１００倍親油性が高く、それが生物利用能の向上に役立っている。
【０１０２】
ＣＲＣ−０１５および賦形剤は、８３．８対１６．７の比率で精密天秤を用いて重量を測定し、溶媒は容量分析的に決定した。次に、調製物はボルテックスし、溶媒溶液で完全に溶解した。
【０１０３】
次に、調製物を地金ステント上にスプレーコーティングしたが、その場合、ステントは、３６０度の循環回転が完了するまで、各長手方向の噴霧経路間で回転させた。各バッチのステントは、アジレント１２９０高速液体クロマトグラフィを用いて、コーティングされたＣＲＣ−０１５の全用量を分析し、各ステントの目標用量が達成されているのを確認した。
【０１０４】
上記適用が終了したら、その結果得られた被膜層を分析し、ステントの滑らかでテクスチャのない上面および側面に被膜層が結合しているのを確認した。得られた被膜層は、滅菌および包装工程中、安定していることが確認された。更なる分析により、被膜層は、配置中、剥がれたり層間剥離したりすることがないことも確認された。
【０１０５】
（ＩＩ．２８日ブタの再狭窄モデル）
薬剤を含まない地金金属の市販のステント（グループ２）、またはポリ‐１‐ラクチド（ＰＬＬＡ）コーティングで溶出させるシロリムスを有する市販のステント（グループ３）と、ＣＲＣ−０１５（グループ１）とを比較するための試験を行った。本試験では、全３つのグループにおいて、コバルトクロム冠状動脈ステントが用いられた。地金対照グループは、薬剤溶出コーティングおよび薬剤が及ぼす、ポリマーフリースキャフォールドの耐久性および生物学的血管応答への影響をそれぞれ評価するのに用いられた。
【０１０６】
表４は上記試験、および上記試験で使用された制御装置を示す。
【０１０７】
【表４】
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【０１０８】
効果は、屠畜時の新内膜過形成の評価を通して造影的に行われた。造影結果は、表５に更に示されるように、グループ１のステント移植血管が、シロリムス＋ＰＬＬＡコーティングステント（グループ３）、または薬剤を有しない対照グループ（グループ２）よりも小さい直径狭窄および晩期血管径損失を有することを示した。
【０１０９】
【表５】
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【０１１０】
驚いたことに、ＣＲＣ−０１５薬剤溶出ステントを含むグループ１は、造影晩期血管径損失並びに直径狭窄の両方で大幅な減少を示した。この発見は、特に、グループ１は、シロリムス＋ＰＬＬＡコーティング含むグループ２と比較して、約６０％少ない薬剤用量を用いていると言う事実に鑑みて、想定外であった。これは、本発明のポリマーフリー賦形剤を有するＣＲＣ−０１５のユニークな調製が、ステント上のシロリムス＋ポリマーコーティングと比較した場合に、血管再狭窄の処置指標に関して著しい改善をもたらすことを示している。
【図１】
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【国際調査報告】
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