【手続補正書】
【提出日】平成19年3月19日(2007.3.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
2006523202.tif 000001
（式中、Arは、少なくとも１つのニトロ又はアジド基を有する置換アリール又はヘテロアリール基、或いは
式（２）又は（３）
【化２】
2006523202.tif 000002
の基；
R1及びR2は、同一でも異なってもよく、独立に、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、アリール、COR3であるか、或いは介在炭素原子と共に、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル又は炭素環を形成する；
Lは、-OC(O)-又は-OP(O)(OR6)-；
nは、0又は１；
Xは、O、S、NR7又は共有単結合；
R3は、OR4又はNR4R5;
R4、R5、R6及びR7は各々独立に、水素又は置換されていてもよいアルキルであるか、或いはR3がNR4R5の場合、R4及びR5は結合して、介在窒素原子と共にヘテロシクロアルキル環を形成できる；
R8は、水素、アルコキシ又はジアルキルアミノアルキル;
R9は、置換されていてもよいアルキル;
R10は、水素、アルキル、アルコキシ又はジアルキルアミノアルキル;
R11及びR12は独立に、水素、アルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノ又は1-アジリジニル;
Aは、置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール環；及び
Drは、DrXHが細胞毒性化合物又は細胞増殖抑制化合物を表すような部分）
の化合物又は医薬的に許容できるその塩。
【請求項２】
R1〜R12置換基におけるアルキル、アルケニル及びアルキニル基が、非置換であるか、或いはハロゲン、アミノ、モノ(C1-C4アルキル)アミノ、ジ(C1-C4アルキル)アミノ、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルチオ及び(C1-C4アルキル)スルホニル基から選択される1、2又は3個の非置換の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ar、A及びR1、R2置換基におけるアリール及びヘテロアリール基が、非置換であるか、或いはハロゲン、C1-C6アルキル、ヒドロキシ、アミノ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ及びC1-C4ハロアルコキシから選択される1、2又は3個の非置換の置換基で置換されている、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
R1〜R3置換基におけるヘテロシクロアルキル環及び炭素環が、非置換であるか、或いはハロゲン、C1-C6アルキル、ヒドロキシ、アミノ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ及びC1-C4ハロアルコキシから選択される1、2又は3個の非置換の置換基で置換されている、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
R1及びR2が、それらが結合する炭素と共に3〜10員ヘテロシクロアルキル環又はC3-10炭素環を形成し、該環が、非置換であるか、或いはハロゲン、C1-C6アルキル、ヒドロキシ、アミノ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ及びC1-C4ハロアルコキシから選択される1、2又は3個の非置換の置換基で置換されている、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
R1及びR2が、それらが結合する炭素と共に５〜６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、該環が、非置換であるか、或いは１つの非置換のC1-C2アルキル基で置換されている、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
R1及びR2が、同一又は異なって、各々が、非置換のC1-C6アルキル、非置換のC1-C6アルケニル、非置換のC1-C6アルキニル、COR3基、非置換のフェニル基、或いはハロゲン、C1-C6アルキル、ヒドロキシ、アミノ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ及びC1-C4ハロアルコキシから選択される1、2又は3個の非置換の置換基で置換されているフェニル基を表す、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
R1及びR2が、同一又は異なって、各々が、非置換のC1-C4アルキル、非置換のC1-C4アルケニル、非置換のC1-C4アルキニル、COR3基、非置換のフェニル基、或いはハロゲン、C1-C4アルキル、ヒドロキシ、アミノ、C1-C2ハロアルキル、C1-C2アルコキシ及びC1-C2ハロアルコキシから選択される1、2又は3個の非置換の置換基で置換されているフェニル基を表す、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
R3が、ヒドロキシ、非置換のC1-C4アルコキシ又はNR4R5であり、R4及びR5が同一又は異なって、各々がヒドロキシ又は非置換のC1-C4アルコキシを表すか、或いはR4及びR5がそれらが結合する窒素原子と共に3〜10員ヘテロシクロアルキル環を形成し、該環が非置換であるか、又はハロゲン、C1-C6アルキル、ヒドロキシ、アミノ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ及びC1-C4ハロアルコキシから選択される1、2もしくは3個の非置換の置換基で置換されている、請求項７又は８記載の化合物。
【請求項１０】
R3がヒドロキシ、非置換のC1-C2アルコキシ又はNR4R5であり、R4及びR5が同一又は異なって、各々が水素又は非置換のC1-C4アルキルを表す、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
R1及びR2が同一又は異なって、各々が非置換のC1-C2アルキル又は非置換の-CO2-(C1-C2アルキル)基を表す、請求項７〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
ｎが０、ＸがＯ又はＳである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
ｎが１、ＸがＮＨである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
ｎが１、Ｌが-OC(O)-又は-OP(O)(OR6)であって、R6が水素又は非置換のC1-6アルキルである、請求項１〜１１又は１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｌが-OC(O)-である、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
Arが、置換アリール又はヘテロアリール基であって、該基がニトロ及びアジド置換基から選択される１つの置換基、並びにハロゲン、C1-C6アルキル、ヒドロキシ、アミノ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ及びC1-C4ハロアルコキシ置換基から選択される０、１、又は２個の更なる非置換の置換基を有する、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Arが、フェニル基或いは５又は６員のヘテロアリール基であって、該基がニトロ及びアジド置換基から選択される置換基を一つだけ有する、請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
Arが、ニトロフェニル、ニトロイミダゾール、ニトロチオフェン及びニトロフラニル基から選択される非置換の基である、請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
DrXHが、アントラサイクリン抗生物質、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼ阻害剤、有糸分裂阻害剤、プロテインキナーゼ阻害剤及び(6R)-5,6,7,8-テトラヒドロビオプテリンのアンタゴニストから選択される、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
DrXHが、ドキソルビシン、エピルビシン、ダウノルビシン、5-フルオロウラシル、6-メルカプトプリン、6-チオグアニン、シタラビン、ゲムシタビン、カペシタビン、フルダラビン、クラドリビン、デシタビン（5-アザ-2’-デオキシシチジン）、トロキサシタビン(2’-デオキシ-3’-オキサシチジン)、5-アザシチジン、4’-チオアラシチジン、テザシタビン、クロファラビン、トリメトレキセート及びメソトレキセート、エトポシド及びテニポシド、トポテカン、SN38、コンブレタスタチンＡ４、コンブレタスタチンＡ１、ポドフィロトキシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン ビノレルビン、パクリタキセル及びドセタキセル、エポチロン、デオキシエポチロンB、BMS 247550、ドラスタチン誘導体、クリプトフィシン誘導体、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ZD6474並びにAZD2171から選択される、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
DrXHが、コンブレタスタチンＡ４、エトポシド、シタラビン又は6-メルカプトプリンである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
1-(4-メトキシ-3-(2-(5-ニトロチオフェン-2-イル)プロパン-2-イル)オキシフェニル-2-(3,4,5-トリメトキシ)フェニル-Z-エテン、1-(4-メトキシ-3-(2-(4-ニトロフェニル)プロパン-2-イル)オキシフェニル-2-(3,4,5-トリメトキシ)フェニル-Z-エテン、9-(7,8-ジヒドロキシ-2-メチル-ヘキサヒドロ-ピラノ[3,2-d][1,3]-ジオキシン-6-イルオキシ)-5-{3,5-ジメトキシ-4-[1-メチル-1-(4-ニトロフェニル)-エトキシ]-フェニル}-5,8,8a,9-テトラヒドロ-5aH-フロ[3’,4’:6,7]ナフト[2,3-d][1,3]ジオキソール-6-オン、6-(2-(4-ニトロフェニル)プロパン-2-イルスルファニル)-9H-プリン、1-(4-メトキシ-3-(1-メチル-4-(5-ニトロチエン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキシカルボニルオキシ)フェニル-2-(3,4,5-トリメトキシ)フェニル-Z-エテン、1-(4-メトキシ-3-(2-(1-メチル-2-ニトロイミダゾール-5-イル)プロパン-2-イル)オキシフェニル-2-(3,4,5-トリメトキシ)フェニル-Z-エテン、6-(2-(5-ニトロチエン-2-イル)プロパン-2-イルスルファニル)-9H-プリン、N4-(2-(5-ニトロチエン-2-イル)プロプ-2-イル)オキシカルボニル-1-β-D-アラビノフラノシルシトシン、1-(3-(1-エトキシカルボニル-1-(5-ニトロチエン-2-イル)エトキシ)-4-メトキシ-フェニル)-2-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-Z-エテン及びN-(2-{3-[1-メチル-1-(5-ニトロ-チオフェン-2-イル)-エトキシ]-フェニル}-エチル)-アセトアミドである、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物又は医薬的に許容できるその塩。
【請求項２３】
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物又は医薬的に許容できるその塩、及び医薬的に許容できる担体又は希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項２４】
ヒト又は動物の身体の治療における使用のための、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物又は医薬的に許容できるその塩。
【請求項２５】
増殖性障害の予防又は治療用医薬の製造における、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物又は医薬的に許容できるその塩の使用。
【請求項２６】
増殖性障害が、癌、リウマチ性関節炎、乾癬病巣、糖尿病性網膜症、又は湿潤加齢性黄斑変性である、請求項２５記載の使用。
【請求項２７】
増殖性障害が低酸素障害である、請求項２５又は２６記載の使用。
【請求項２８】
医薬が、固形腫瘍又は白血病の予防又は治療における使用のためである、請求項２５〜２７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２９】
請求項２５〜２８のいずれか１項に規定される増殖性障害の治療における、同時、分離又は順次の使用のための、
（ａ）請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物又は医薬的に許容できるその塩；及び
（ｂ）レダクターゼ、抗体-レダクターゼコンジュゲート、高分子-レダクターゼコンジュゲート、又はレダクターゼ遺伝子をコードするＤＮＡ；
を含む製品。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１７】
本明細書で使用するとき、用語「アルキル」は、単独又は組合せて、１〜７個、好ましくは最大４個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、t-ブチル、及びペンチルである。典型的には、アルキル基又はアルキル部分は、C1-C4又はC1-C2のアルキル基又はアルキル部分といった、１〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖のアルキル基又はアルキル部分である。
本明細書で使用するとき、アルコキシは、酸素原子に結合した上記アルキル基である。
本明細書で使用するとき、チオアルコキシ基は硫黄原子に結合した上記アルキル基である。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
アルケニル基は、例えば、２〜７個の炭素原子を含むオレフィン基であり得、例えば、エテニル、n-プロペニル、i-プロペニル、n-ブテニル、i-ブテニル、s-ブテニル及びt-ブテニルである。典型的には、アルケニル基はC2-C6アルケニル基、例えば、C2-C4アルケニル基である。典型的には、アルケニル基は二重結合を一つだけ含む。
本明細書で使用するとき、アルキニル基は、直鎖又は分岐鎖のアルキニル基であり、典型的には、アルキニル基は、C2-C6、例えばC2-C4のアルキニル基であり、例えばエチニル、n-プロピニル又はn-ブチニルである。典型的には、アルキニル基は、三重結合を一つだけ有する。アルキニル基は、例えばエチニル、プロピニル又はブチニル基でありうる。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４２】
最も好ましくは、式（１）の化合物は、1-(4-メトキシ-3-(2-(5-ニトロチオフェン-2-イル)プロパン-2-イル)オキシフェニル-2-(3,4,5-トリメトキシ)フェニル-Z-エテン、1-(4-メトキシ-3-(2-(4-ニトロフェニル)プロパン-2-イル)オキシフェニル-2-(3,4,5-トリメトキシ)フェニル-Z-エテン、9-(7,8-ジヒドロキシ-2-メチル-ヘキサヒドロ-ピラノ[3,2-d][1,3]-ジオキシン-6-イルオキシ)-5-{3,5-ジメトキシ-4-[1-メチル-1-(4-ニトロフェニル)-エトキシ]-フェニル}-5,8,8a,9-テトラヒドロ-5aH-フロ[3’,4’:6,7]ナフト[2,3-d][1,3]ジオキソール-6-オン、6-(2-(4-ニトロフェニル)プロパン-2-イルスルファニル)-9H-プリン、1-(4-メトキシ-3-(1-メチル-4-(5-ニトロチエン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキシカルボニルオキシ)フェニル-2-(3,4,5-トリメトキシ)フェニル-Z-エテン、1-(4-メトキシ-3-(2-(1-メチル-2-ニトロイミダゾール-5-イル)プロパン-2-イル)オキシフェニル-2-(3,4,5-トリメトキシ)フェニル-Z-エテン、6-(2-(5-ニトロチエン-2-イル)プロパン-2-イルスルファニル)-9H-プリン、N4-(2-(5-ニトロチエン-2-イル)プロプ-2-イル)オキシカルボニル-1-β-D-アラビノフラノシルシトシン、1-(3-(1-エトキシカルボニル-1-(5-ニトロチエン-2-イル)エトキシ)-4-メトキシ-フェニル)-2-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-Z-エテン及びN-(2-{3-[1-メチル-1-(5-ニトロ-チオフェン-2-イル)-エトキシ]-フェニル}-エチル)-アセトアミドから選択される。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０６】
［実施例８］N4-(2-(5-ニトロチエン-2-イル)プロプ-2-イル)オキシカルボニル-1-β-D-アラビノフラノシルシトシン
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０８】
炭酸カリウム(2mg, 0.01mmol)をTHF(0.13mL)及びメタノール(0.13mL)中のN4-(2-(5-ニトロチエン-2-イル)プロプ-2-イル)オキシカルボニル-1-β-D-トリアセトキシアラビノフラノシルシトシン(50mg, 0.05mmol)に加えた。該反応物を12時間攪拌し、ついでフラッシュシリカパッドを通してろ過した。該バッドをメタノールで洗浄し、ろ液を留去した。酢酸エチル次いで2%、5%、15%及び20%のメタノール/酢酸エチルで連続的に溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより、表題化合物(16mg, 67%)をワックス状白色固体として得た。
TLC Rf=0.5, 10% メタノール /酢酸エチル; mpt 127-129°C. 1H NMR (500MHz, d6-DMSO) d 10.78 (1H, s, NH), 8.04 (1H, d, J=5.0, HArH), 8.00 (1H, d, J=10, NCH), 7.26 (1H, d, J=5.0, HArH), 6.87 (1H, d, J=10.0, NCH=CH), 6.04 (1H, d, J=5.0, NCHO), 5.45 (2H, s, J=5.0, 2 x OH), 5.02 (1H, t, J=5.0, OH), 4.06 (1H, bs, CHOH), 3.92 (1H, bs, OCHCH2OH), 3.92 (1H, bs, CHOH), 3.61 (2H, m, J=5.0, CH2OH), 1.88 (6H, s, 2 x CH3) ppm.
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０９】
上記調製で用いられるN4-(2-(5-ニトロチエン-2-イル)プロプ-2-イル)オキシカルボニル-1-β-D-トリアセトキシアラビノフラノシルシトシンは、次のように調製した。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１０】
2-(5-ニトロチエン-2-イル)プロパン-2-オール(152mg, 0.81mmol)、トリアセチル-Ara-C (300mg, 0.74mmol)、ピリジン(126μL, 1.55mmol) 及びDCM(2mL)を0℃で攪拌した。ホスゲンの溶液(0.8mL, 1.48mmol,トルエン中2M)を該反応混合物に滴下して加え、72時間攪拌を続けた。反応混合物を分配(酢酸エチル及び水)し、水相を抽出(酢酸エチル)し、有機相を混合し、洗浄（水及びブライン）そして乾燥(Na2SO4)及び留去した。20%及び60%の酢酸エチル/ヘキサン、次いで100%酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより、黄色油状物(50mg, 11%)を得た。
TLC Rf=0.6, 酢酸エチル