(57)【要約】本発明は、式Iに示される化合物、その立体異性体、その薬学的に許容可能な塩、その結晶形、その溶媒和物、またはその同位体置換体を開示する。本発明の化合物は、優れたヒストンデアセチラーゼ阻害活性を示し、癌細胞に対して顕著な阻害作用を有し、ヒストンデアセチラーゼ活性異常に関連する疾患の臨床的治療のために新しい薬物を提供する。
2019501919.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iに示される化合物、その立体異性体、その薬学的に許容可能な塩、その結晶形、その溶媒和物、またはその同位体置換体。
2019501919.tif 000152
式I
（Ｘ１はＣＲ６またはＮであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６はそれぞれまたは同時にＨ、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、フェニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基またはハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基であり、
Ｒ４は
2019501919.tif 000153
、
2019501919.tif 000154
または
2019501919.tif 000155
であり、
式中、ｍ、ｎはそれぞれまたは同時に１〜２の整数であり、
Ｒ４１はヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、エポキシケトン基、フェニル基または置換フェニル基であり、
Ｒ５は複素環基、置換複素環基、芳香族基、置換芳香族基、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基である。）
【請求項２】
式IIに示されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
2019501919.tif 000156
式II
（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６はそれぞれまたは同時にＨ、フッ素、塩素、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基またはトリフルオロメトキシ基であり、
Ｒ４１はヒドロキシ基またはメルカプト基であり、
Ｒ５はイミダゾリル基、置換イミダゾリル基、フェニル基、置換フェニル基、ピリジル基または置換ピリジル基である。）
【請求項３】
式IIａに示されることを特徴とする請求項２に記載の化合物。
2019501919.tif 000157
式IIａ
（Ｒ１ａはＨ、ピペリジニル基またはＮに置換基が連結されたピペリジニル基であり、ただし、置換基はＣ１〜Ｃ６アルキル基またはＣ１〜Ｃ６アシル基である。）
【請求項４】
Ｒ１ａは
2019501919.tif 000158
（ただし、Ｒ２ａはＨ、メチル基、エチル基、ホルミル基またはアセチル基である。）であることを特徴とする請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
式IIａに示される化合物は
2019501919.tif 000159
、
2019501919.tif 000160
または
2019501919.tif 000161
であることを特徴とする請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
式IIｂに示されることを特徴とする請求項２に記載の化合物。
2019501919.tif 000162
式IIｂ
（Ｒ１ｂ〜Ｒ５ｂはそれぞれまたは同時にＨ、ハロゲン、ヒドロキシ基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１ｂ）（Ｒ２２ｂ）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ピペラジニル基、置換ピペラジニル基、アミノ基または置換アミノ基であるか、または、Ｒ３ｂとＲ４ｂは連結されて５員〜７員複素環基を構成し、ただし、ヘテロ原子はＮ、ＯまたはＳであり、好ましくは、前記ハロゲンはフッ素または塩素である。）
【請求項７】
Ｒ１ｂ〜Ｒ５ｂのうち、１つだけはヒドロキシ基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１ｂ）（Ｒ２２ｂ）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ピペラジニル基、置換ピペラジニル基、アミノ基または置換アミノ基から選ばれるか、または、Ｒ３ｂとＲ４ｂは連結されて５員または６員複素環基を構成し、前記複素環基に１つだけのヘテロ原子が含まれることを特徴とする請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３ｂがヒドロキシ基である場合、前記化合物は式IIｂ１に示されることを特徴とする請求項７に記載の化合物。
2019501919.tif 000163
式IIｂ１
【請求項９】
Ｒ３ｂが−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１ｂ）（Ｒ２２ｂ）である場合、前記化合物は式IIｂ２に示されることを特徴とする請求項７に記載の化合物。
2019501919.tif 000164
式IIｂ２
（Ｒ２１ｂ、Ｒ２２ｂはそれぞれまたは同時にＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ジメチルアミノ置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル基またはジエチルアミノ置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル基である。）
【請求項１０】
Ｒ２１ｂはＨ、Ｒ２２ｂはＣ１〜Ｃ３アルキル基、ジメチルアミノ置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル基またはジエチルアミノ置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル基であることを特徴とする請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
式IIｂ２に示される化合物は
2019501919.tif 000165
であることを特徴とする請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３ｂ、Ｒ５ｂのうち、１つが置換アミノ基または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれる場合、前記化合物は式IIｂ３１、式IIｂ３２または式IIｂ３３に示されることを特徴とする請求項７に記載の化合物。
2019501919.tif 000166
式IIｂ３１
2019501919.tif 000167
式IIｂ３２
2019501919.tif 000168
式IIｂ３３
（ａは０〜６の整数であり、
Ｒ３１ｂ、Ｒ３２ｂはそれぞれまたは同時にＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル基または５員〜７員複素環基であり、ただし、置換基はＣ１〜Ｃ６アルコキシ基またはＣ１〜Ｃ６アルキル置換アミノ基であり、ヘテロ原子はＮ、ＯまたはＳであるか、または、Ｒ３１ｂとＲ３２ｂは連結されて５員〜７員複素環基を構成し、
Ｒ３３ｂはＨ、Ｒ３４ｂはＣ１〜Ｃ６アルキル基である。）
【請求項１３】
Ｒ３１ｂ、Ｒ３２ｂはそれぞれまたは同時に６員複素環基であるか、または、Ｒ３１ｂとＲ３２ｂは連結されて６員複素環基を構成することを特徴とする請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
ａは０〜３の整数であり、Ｒ３１ｂ、Ｒ３２ｂはそれぞれまたは同時にＨ、メチル基、エチル基、メトキシエチル基、ジメチルアミノエチル基または
2019501919.tif 000169
であるか、または、Ｒ３１ｂとＲ３２ｂは連結されて
2019501919.tif 000170
、
2019501919.tif 000171
または
2019501919.tif 000172
を構成し、Ｒ３４ｂはＣ１〜Ｃ３アルキル基あり、
ただし、Ｒ３５ｂ、Ｒ３６ｂはそれぞれまたは同時にＣ１〜Ｃ６アルキル基またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であることを特徴とする請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３５ｂ、Ｒ３６ｂはそれぞれまたは同時にＣ１〜Ｃ４アルキル基、メトキシ置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル基またはエトキシ置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル基であることを特徴とする請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
式IIｂ３１、式IIｂ３２または式IIｂ３３に示される化合物は、
2019501919.tif 000173
、
2019501919.tif 000174
、
2019501919.tif 000175
、
2019501919.tif 000176
、
2019501919.tif 000177
、
2019501919.tif 000178
、
2019501919.tif 000179
、
2019501919.tif 000180
、
2019501919.tif 000181
、
2019501919.tif 000182
、
2019501919.tif 000183
、
2019501919.tif 000184
、
2019501919.tif 000185
、
2019501919.tif 000186
、
2019501919.tif 000187
、
2019501919.tif 000188
または
2019501919.tif 000189
であることを特徴とする請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂのうち、１つがピペラジニル基または置換ピペラジニル基から選ばれる場合、前記化合物は式IIｂ４または式IIｂ５に示されることを特徴とする請求項７に記載の化合物。
2019501919.tif 000190
式IIｂ４
2019501919.tif 000191
式IIｂ５
（Ｒ４１ｂ、Ｒ４２ｂ、Ｒ４４ｂ、Ｒ４５ｂはそれぞれまたは同時にＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、
Ｒ４３ｂはＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、メトキシ置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、エトキシ置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アシル基またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基である。）
【請求項１８】
Ｒ４１ｂ、Ｒ４２ｂ、Ｒ４４ｂ、Ｒ４５ｂはそれぞれまたは同時にＨ、メチル基またはエチル基であり、Ｒ４３ｂはＨ、メチル基、エチル基、メトキシ置換Ｃ２〜Ｃ４アルキル基、エトキシ置換Ｃ２〜Ｃ４アルキル基、アセチル基またはシクロプロピル基であることを特徴とする請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
式IIｂ４または式IIｂ５に示される化合物は、
2019501919.tif 000192
、
2019501919.tif 000193
、
2019501919.tif 000194
、
2019501919.tif 000195
、
2019501919.tif 000196
、
2019501919.tif 000197
、
2019501919.tif 000198
、
2019501919.tif 000199
、
2019501919.tif 000200
、
2019501919.tif 000201
、
2019501919.tif 000202
、
2019501919.tif 000203
または
2019501919.tif 000204
であることを特徴とする請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ３ｂとＲ４ｂが連結されて５員または６員複素環基を構成する場合、前記化合物は式IIｂ６１または式IIｂ６２に示されることを特徴とする請求項７に記載の化合物。
2019501919.tif 000205
式IIｂ６１
2019501919.tif 000206
式IIｂ６２
（Ｒ６１ｂ、Ｒ６２ｂは独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれる。）
【請求項２１】
Ｒ６１ｂ、Ｒ６２ｂは独立にＣ１〜Ｃ３アルキル基、メトキシ置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル基またはエトキシ置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル基から選ばれることを特徴とする請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
式IIｂ６１または式IIｂ６２に示される化合物は、
2019501919.tif 000207
または
2019501919.tif 000208
であることを特徴とする請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
式IIｃに示されることを特徴とする請求項２に記載の化合物。
2019501919.tif 000209
式IIｃ
（Ｒ１ｃ、Ｒ２ｃ、Ｒ３ｃはそれぞれまたは同時にＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基またはハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基であり、
Ｒ４ｃは５員〜７員複素環基であり、ただし、ヘテロ原子はＮ、ＯまたはＳである。）
【請求項２４】
Ｒ１ｃ、Ｒ２ｃ、Ｒ３ｃはそれぞれまたは同時にＨ、フッ素、塩素、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基またはトリフルオロメトキシ基であり、Ｒ４ｃは６員または７員複素環基であり、前記複素環基に多くとも２つのヘテロ原子があることを特徴とする請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ４ｃは
2019501919.tif 000210
または
2019501919.tif 000211
（式中、Ｒ５ｃ、Ｒ６ｃは独立にＣ１〜Ｃ６アルキル基またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれ、好ましくは、Ｒ５ｃ、Ｒ６ｃは独立にＣ１〜Ｃ３アルキル基、メトキシ置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル基またはエトキシ置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル基から選ばれる。）であることを特徴とする請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
式IIｃに示される化合物は、
2019501919.tif 000212
、
2019501919.tif 000213
または
2019501919.tif 000214
であることを特徴とする請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
式IIIに示されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
2019501919.tif 000215
式III
（Ｘ２はＣＲ２９またはＮであり、
ｂは０〜６の整数であり、
Ｒ２１はヒドロキシ基またはメルカプト基であり、
Ｒ２２〜Ｒ２９はそれぞれまたは同時にＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基またはハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基であり、
Ｒ２１１はＨ、Ｒ２１２はピペリジニル基またはＮにＣ１〜Ｃ６アルキル置換があるピペリジニル基であるか、または、Ｒ２１１とＲ２１２は連結されて
2019501919.tif 000216
を構成し、ただし、Ｒ２１３はＣ１〜Ｃ６アルキル基またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル基である。）
【請求項２８】
ｂは０または１であり、Ｒ２２〜Ｒ２９はそれぞれまたは同時にＨ、フッ素、塩素、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基またはトリフルオロメトキシ基であり、Ｒ２１２はＮにＣ１〜Ｃ３アルキル置換があるピペリジニル基であり、Ｒ２１３はＣ１〜Ｃ４アルキル基、メトキシ置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル基またはエトキシ置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル基であることを特徴とする請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
式IIIに示される化合物は、
2019501919.tif 000217
、
2019501919.tif 000218
または
2019501919.tif 000219
であることを特徴とする請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
式IVに示されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
2019501919.tif 000220
式IV
（Ｘ３はＣＲ３９またはＮであり、
Ｒ３１はヒドロキシ基またはメルカプト基であり、
Ｒ３２〜Ｒ３９はそれぞれまたは同時にＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基またはハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基であり、
Ｒ３１１はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル基である。）
【請求項３１】
Ｒ３２〜Ｒ３９はそれぞれまたは同時にＨ、フッ素、塩素、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基またはトリフルオロメトキシ基であり、Ｒ３１１はメチル基またはエチル基であることを特徴とする請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
式IVに示される化合物は、
2019501919.tif 000221
であることを特徴とする請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物の製造方法であって、
化合物ＴＭ−１ａをハロゲン化炭化水素類溶媒に溶解して、ルイス酸を加えて反応させ、化合物ＴＭ−２ａを得るステップ(１)と、
化合物ＴＭ−２ａ、化合物ＴＭ−３ａおよびルイス塩基をハロゲン化炭化水素類溶媒において反応させて、化合物ＴＭ−４ａを得るステップ(２)と、
化合物ＴＭ−４ａ、ＴＭ−５ａ、ジクロロ［１,１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム(ＩＩ)、ルイス塩基を極性非プロトン性溶媒において反応させて、化合物ＴＭ−６ａを得るステップ(３)と、
化合物ＴＭ−６ａをハロゲン化炭化水素類溶媒および／またはアルコール類溶媒に溶解して、ヒドロキシルアミン水溶液とルイス塩基を加えて反応させて完成するステップ(４)とを含むことを特徴とする製造方法。
2019501919.tif 000222
（式中、Ｒ４２はＣ１〜Ｃ６アルキル基、好ましくは、Ｒ４２はメチル基またはエチル基である。）
2019501919.tif 000223
（式中、Ｚ１はハロゲン、Ｚ２はハロゲンまたはトリフルオロメタンスルホネートである。）
2019501919.tif 000224
（式中、Ｒ４３、Ｒ４４はそれぞれまたは同時にＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれるか、または、Ｒ４３とＲ４４は連結されて５員〜６員環のジオキサボロラン、アルキル置換５員〜６員環のジオキサボロランを構成し、好ましくは、化合物ＴＭ−５ａの構造はＴＭ−５１ａまたはＴＭ−５２ａに示される。
2019501919.tif 000225
）
2019501919.tif 000226
【請求項３４】
ステップ(１)において、０℃〜５℃で化合物ＴＭ−１ａをハロゲン化炭化水素類溶媒に溶解して、ルイス酸を加え、１０℃〜４０℃で撹拌しながら１ｈ〜１２ｈ反応させて、化合物ＴＭ−２ａを得て、
前記化合物ＴＭ−１ａとハロゲン化炭化水素類溶媒の重量体積比は１：２〜２０ｇ／ｍｌ、前記化合物ＴＭ−１ａとルイス酸の重量体積比は１：２〜１０ｇ／ｍｌであり、
前記ルイス酸は、トリフルオロ酢酸または塩酸から選ばれ、
ステップ(２)において、化合物ＴＭ−２ａ、化合物ＴＭ−３ａ、ルイス塩基およびハロゲン化炭化水素類溶媒を１０℃〜４０℃で撹拌しながら１ｈ〜１２ｈ反応させて、化合物ＴＭ−４ａを得て、
前記化合物ＴＭ−２ａと化合物ＴＭ−３ａのモル比は１：１〜２、前記化合物ＴＭ−２ａとルイス塩基のモル比は１：１〜５、前記化合物ＴＭ−２ａとハロゲン化炭化水素類溶媒の重量体積比は１：５〜２００ｇ／ｍｌであり、
前記ルイス塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンから選ばれ、
ステップ(３)において、不活性ガスの保護下で、化合物ＴＭ−４ａ、ＴＭ−５ａ、ジクロロ［１,１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム(ＩＩ)、ルイス塩基および極性非プロトン性溶媒を６０℃〜１００℃で撹拌しながら６ｈ〜２４ｈ反応させて、化合物ＴＭ−６ａを得て、
前記化合物ＴＭ−４ａと化合物ＴＭ−５ａのモル比は１：１〜２、前記化合物ＴＭ−４ａとジクロロ［１,１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム(ＩＩ)のモル比は１：０．０１〜０．２、前記化合物ＴＭ−４ａとルイス塩基のモル比は１：１〜５、前記化合物ＴＭ−４ａと極性非プロトン性溶媒の重量体積比は１：５〜２００ｇ／ｍｌであり
前記ルイス塩基は、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３またはＣｓ２ＣＯ３から選ばれ、
ステップ(４)において、０℃〜５℃で化合物ＴＭ−６ａをハロゲン化炭化水素類溶媒および／またはアルコール類溶媒に溶解して、ヒドロキシルアミン水溶液とルイス塩基を加え、１０℃〜４０℃で撹拌しながら１ｈ〜１２ｈ反応させて完成し、
前記化合物ＴＭ−６ａと混合溶媒の重量体積比は１：１０〜１００ｇ／ｍｌ、前記化合物ＴＭ−６ａとヒドロキシルアミン水溶液の重量体積比は１：５〜２０ｇ／ｍｌ、前記化合物ＴＭ−６ａとルイス塩基のモル比は１：２〜１０であり、
前記混合溶媒において、ハロゲン化炭化水素類溶媒とアルコール類溶媒の体積比は１：０．５〜２であり、前記ヒドロキシルアミン水溶液の濃度は３０％〜７０％であり、
前記ルイス塩基は、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムから選ばれることを特徴とする請求項３３に記載の製造方法。
【請求項３５】
ステップ(１)において、反応温度は２５℃、反応時間は２ｈ、前記化合物ＴＭ−１ａとハロゲン化炭化水素類溶媒の重量体積比は１：５ｇ／ｍｌ、前記化合物ＴＭ−１ａとルイス酸の重量体積比は１：５ｇ／ｍｌ、前記ルイス酸はトリフルオロ酢酸であり、
ステップ(２)において、反応温度は２５℃、反応時間は２ｈ、前記化合物ＴＭ−２ａと化合物ＴＭ−３ａのモル比は１：１、前記化合物ＴＭ−２ａとルイス塩基のモル比は１：２、前記化合物ＴＭ−２ａとハロゲン化炭化水素類溶媒の重量体積比は１：１０〜１５ｇ／ｍｌ、前記ルイス塩基はトリエチルアミンであり、
ステップ(３)において、反応温度は８０℃、反応時間は１２ｈ、前記化合物ＴＭ−４ａと化合物ＴＭ−５ａのモル比は１：１、前記化合物ＴＭ−４ａとジクロロ［１,１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム(ＩＩ)のモル比は１：０．０５、前記化合物ＴＭ−４ａとルイス塩基のモル比は１：２、前記化合物ＴＭ−４ａと極性非プロトン性溶媒の重量体積比は１：２０〜２５ｇ／ｍｌであり、前記ルイス塩基はＮａ２ＣＯ３またはＫ２ＣＯ３から選ばれ、
ステップ(４)において、反応温度は２５℃、反応時間は２ｈ、前記化合物ＴＭ−６ａと混合溶媒の重量体積比は１：３０ｇ／ｍｌ、前記化合物ＴＭ−６ａとヒドロキシルアミン水溶液の重量体積比は１：１０ｇ／ｍｌ、前記化合物ＴＭ−６ａとルイス塩基のモル比は１：５であり、前記混合溶媒において、ハロゲン化炭化水素類溶媒とアルコール類溶媒の体積比は１：１であることを特徴とする請求項３４に記載の製造方法。
【請求項３６】
ステップ(１)において、前記ハロゲン化炭化水素類溶媒は、ジクロロメタン、クロロエタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素から選ばれるいずれか１種または２種以上であり、
ステップ(２)において、前記ハロゲン化炭化水素類溶媒は、ジクロロメタン、クロロエタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素から選ばれるいずれか１種または２種以上であり、
ステップ(３)において、前記不活性ガスは、窒素ガス、アルゴンガス、ヘリウムガスから選ばれるいずれか１種または２種以上、前記極性非プロトン性溶媒はＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、ピリジンから選ばれるいずれか１種または２種以上であり、
ステップ(４)において、前記ハロゲン化炭化水素類溶媒は、ジクロロメタン、クロロエタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素から選ばれるいずれか１種または２種以上、前記アルコール類溶媒はメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブチルアルコールから選ばれるいずれか１種または２種以上であることを特徴とする請求項３３に記載の製造方法。
【請求項３７】
請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物、その立体異性体、その薬学的に許容可能な塩、その結晶形、その溶媒和物、またはその同位体置換体の、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤類薬物の製造における応用。
【請求項３８】
前記薬物は、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ６のうちの１種または複数種の酵素を阻害する薬物であることを特徴とする請求項３７に記載の応用。
【請求項３９】
請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物、その立体異性体、その薬学的に許容可能な塩、その結晶形、その溶媒和物、またはその同位体置換体の、細胞増殖異常疾患、自己免疫疾患、炎症、神経変性疾患またはウイルス性疾患を治療および／または予防する薬物の製造における応用。
【請求項４０】
請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物、その立体異性体、その薬学的に許容可能な塩、その結晶形、その溶媒和物、またはその同位体置換体の、癌を治療および／または予防する薬物の製造における応用。
【請求項４１】
前記薬物は肝癌を治療および／または予防する薬物であることを特徴とする請求項４０に記載の応用。
【請求項４２】
ヒストンデアセチラーゼを阻害する薬物組成物であって、
請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物、その立体異性体、その薬学的に許容可能な塩、その結晶形、その溶媒和物、またはその同位体置換体を活性成分として、薬学的に許容可能な副成分または佐剤を添加して製造された製剤であることを特徴とする薬物組成物。
【請求項４３】
前記製剤は、経口投与製剤、舌下投与製剤、口腔内投与製剤、経皮吸収製剤または注射製剤であることを特徴とする請求項４２に記載の薬物組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はスルファミド誘導体およびその製造方法と応用に関し、具体的に、ヒストンデアセチラーゼ阻害活性を有するスルファミド誘導体およびその製造方法と応用に関する。
【背景技術】
【０００２】
生体において細胞成長を制御する遺伝子の不活性化が腫瘍のマーカの１つである。遺伝子不活性化が発生したエピジェネティックなメカニズムとして、主にＤＮＡメチル化、ヒストンアセチル化およびクロマチン高次構造でのほかの成分の修飾があり、これら修飾によって、クロマチンの立体配置が変わり、遺伝子転写調節の変化を引き起こし、遺伝子転写の障害により細胞増殖異常が発生して、さらに腫瘍を発症させる。
【０００３】
４０年以上前、Ａｌｌｆｒｅｙらによりヒストンのアセチル化過程が真核細胞の遺伝子転写制御に密接に関係することが見出された（Ａｌｌｆｒｅｙ ＶＧ, Ｆａｕｌｋｎｅｒ Ｒ, Ｍｉｒｓｋｙ ＡＥ．Ａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｉｓｔｏｎｅｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｐｏｓｓｉｂｌｅ ｒｏｌｅ ｉｎ ｔｈｅ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＲＮＡ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ［Ｊ］． Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ, １９６４, ５１ ：７８６−７９４）。ヒストンアセチル化は真核細胞の転写制御に対して中心的な役割を果たす。ヒストンのアセチル化修飾はＮ−末端の進化的に保存されたリシン残基のε−アミノ基に行われるものであり、Ｈ３とＨ４における修飾がＨ２ＡとＨ２Ｂよりも一般的であり、重要なアセチル化部位はＨ３におけるＬｙｓ９とＬｙｓ１４、およびＨ４におけるＬｙｓ５、Ｌｙｓ８、Ｌｙｓ１２およびＬｙｓ１６である。ＨＡＴのアセチル化作用でヒストンのＮ末端リシンのアミノ基がアセチル化され、アミノ基における正電荷が解消されて、ＤＮＡ分子自体の有する負電荷はＤＮＡ立体構造の展開に役立ち、核小体の構造がゆるみ、転写因子および相乗的転写活性化因子とＤＮＡ分子との接触を容易にし、ヒストンアセチル化によって特定遺伝子の転写発現が活性化される。逆には、ヒストンの脱アセチル化作用は特定遺伝子（たとえば、Ｒｂ、ｐ２１、ｐ２７）の発現に不利である。ヒストンのアセチル化と脱アセチル化は特定遺伝子の発現を切り替えるスイッチとなっている（Ｔｈｉａｇａｌｉｎｇａｍ Ｓ,Ｃｈｅｎｇ ＫＨ,Ｌｅｅ ＨＪ,ｅｔ ａｌ．Ｈｉｓｔｏｎｅｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅｓ ：ｕｎｉｑｕｅ ｐｌａｙｅｒｓ ｉｎ ｓｈａｐｉｎｇ ｔｈｅ ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ ｈｉｓｔｏｎｅ ｃｏｄｅ［Ｊ］． Ａｎｎ Ｎ Ｙ Ａｃａｄ Ｓｃｉ,２００３,９８３ ：８４−１００）。
【０００４】
ヒストンアセチル化作用は機能的に拮抗する一対のプロテアーゼであるヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴｓ）とヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣｓ）により制御される。正常な細胞では、この一対の酵素は動的平衡を維持している。一般的に、ヒストンのアセチル化レベルの向上は遺伝子転写活性の強化に繋がり、アセチル化レベルの不足は遺伝子発現抑制に繋がる（Ｆｏｒｓｂｅｒｇ ＥＣ,Ｂｒｅｓｎｉｃｋ ＥＨ． Ｈｉｓｔｏｎｅ ａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎ ｂｅｙｏｎｄ ｐｒｏｍｏｔｅｒｓ：ｌｏｎｇ−ｒａｎｇｅ ａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎ ｐａｔｔｅｒｎｓ ｉｎ ｔｈｅ ｃｈｒｏｍａｔｉｎ ｗｏｒｌｄ［Ｊ］． Ｂｉｏｅｓｓａｙｓ,２００１,２３（９） ：８２０−８３０）。研究した結果、ＨＤＡＣが過剰に発現されて転写因子により動員されることは、特定遺伝子の異常な抑制を引き起こして、さらに腫瘍やほかの疾患を招き、ＨＤＡＣの活性を抑制することで、多数の癌細胞の成長抑制とアポトーシスが実現されることが見出された（Ｓｏｍｅｃｈ Ｒ,Ｉｚｒａｅｌｉ Ｓ,Ｊ Ｓｉｍｏｎ Ａ． Ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ−ａ ｎｅｗ ｔｏｏｌ ｔｏ ｔｒｅａｔ ｃａｎｃｅｒ ［Ｊ］． Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔ Ｒｅｖ,２００４,３０（５） ：４６１−４７２）。このため、現在、ＨＤＡＣは抗腫瘍薬の研究開発分野において注目された最新のターゲットとなる。
【０００５】
ＨＤＡＣ阻害剤は、ＨＤＡＣの酵素活性を阻害でき、その作用機構についてはＨＤＡＣを阻害することで、于ＨＤＡＣ動員機能障害による遺伝子発現抑制を遮断し、ヒストンのアセチル化の度合いを変化させることでクロマチン構造を変え、それにより遺伝子発現を制御して癌を治療する。腫瘍細胞の成長停止、分化またはアポトーシスを誘導することによって血液系腫瘍と固形腫瘍の治療に対して著効が示される。ＨＤＡＣ阻害剤は腫瘍特異性を有し、増殖バリアント細胞にも静止したバリアント細胞にも細胞毒性を有するとともに、正常細胞はそれに対する耐性が１０倍以上と高く、正常細胞の成長停止やアポトーシスを引き起こすことがない。さらに、ＨＤＡＣ阻害剤の臨床投与量が人体の最大耐量より遥かに低いため、生体に対する毒性が低い。ＨＤＡＣ阻害剤の開発と利用は腫瘍治療の新しいホットスポットとなっている。
【０００６】
従来、研究・開発されたＨＤＡＣ阻害剤は以下の五種類に大別される。（１）ヒドロキサム酸を官能基として、ＴＳＡ、ＳＡＨＡに代表されるヒドロキサム酸類化合物（Ｃｕｒｔｉｎ ＭＬ,Ｇａｒｌａｎｄ ＲＢ,Ｈｅｙｍａｎ ＨＲ,ｅｔ ａ１．Ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｅ ｈｙｄｒｏｘａｍｉｃ ａｃｉｄｓ ａｓ ｐｏｔｅｎｔ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ［Ｊ］．Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ,２００２,１２（２０） ：２９１９−２９２３）,ＬＡＱ８２４ （Ａｔａｄｊａ Ｐ,Ｈｓｕ Ｍ,Ｋｗｏｎ Ｐ,ｅｔ ａ１．Ｍｏｌｅｃｕｌｅｒ ａｎｄ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｂａｓｉｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ａｎｔｉ−ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ＨＤＡＣ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ＬＡＱ８２４． Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｆｏｕｎｄ Ｓｙｍｐ,２００４,２５９ ：２４９−２６６）；（２）２−アミノ−８−オキソ−９,１０−エポキシデカノイル基を有しても有しなくてもよいシクロテトラペプチド、たとえばＦＫ−２２８；（３）臨床研究段階に入ったＭＳ−２７５に代表されたベンズアミド類化合物；（４）短鎖脂肪酸類、たとえば酪酸とフェニル酪酸；（５）一般的なＨＤＡＣの構造特徴を持たないが、ＨＤＡＣ活性抑制に必要な一部または全部の構造サブユニットを有するほかの種類のＨＤＡＣ阻害剤。
【０００７】
Ｍｅｒｃｋ社が開発したＳＡＨＡは、市販されているヒストンデアセチラーゼ阻害剤であるが、皮膚Ｔ細胞リンパ腫の治療に留まり、ほかの癌に対する治療効果が好ましくない。研究・開発されたほかのＨＤＡＣ阻害剤も、抗癌活性、毒性や副作用、サブタイプの選択性等の点では問題がある。従って、ヒストンデアセチラーゼ阻害活性を有する新規化合物の開発は社会的にも経済的にも重大な意義がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤類薬物を製造して、患者により有効な高品質薬物を提供するために、新規構造と薬用価値を有する式Iに示される化合物およびその製造方法と応用、並びに該化合物を含む薬物組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、式Iに示される化合物、その立体異性体、その薬学的に許容可能な塩、その結晶形、その溶媒和物、またはその同位体置換体を提供する。
2019501919.tif 000003
式I
（Ｘ１はＣＲ６またはＮであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６はそれぞれまたは同時にＨ、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、フェニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基またはハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基であり、
Ｒ４は
2019501919.tif 000004
、
2019501919.tif 000005
または
2019501919.tif 000006
であり、
式中、ｍ、ｎはそれぞれまたは同時に１〜２の整数であり、
Ｒ４１はヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、エポキシケトン基、フェニル基または置換フェニル基であり、
Ｒ５は複素環基、置換複素環基、芳香族基、置換芳香族基、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基である。）
【００１０】
さらに、前記化合物は式IIに示される。
2019501919.tif 000007
式II
（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６はそれぞれまたは同時にＨ、フッ素、塩素、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基またはトリフルオロメトキシ基であり、
Ｒ４１はヒドロキシ基またはメルカプト基であり、
Ｒ５はイミダゾリル基、置換イミダゾリル基、フェニル基、置換フェニル基、ピリジル基または置換ピリジル基である。）
【００１１】
さらに、前記化合物は式IIａに示される。
2019501919.tif 000008
式IIａ
（Ｒ１ａはＨ、ピペリジニル基またはＮに置換基が連結されたピペリジニル基であり、ただし、置換基はＣ１〜Ｃ６アルキル基またはＣ１〜Ｃ６アシル基である。）
【００１２】
さらに、Ｒ１ａは
2019501919.tif 000009
（ただし、Ｒ２ａはＨ、メチル基、エチル基、ホルミル基またはアセチル基である。）である。
【００１３】
さらに、式IIａに示される化合物は、
2019501919.tif 000010
、
2019501919.tif 000011
または
2019501919.tif 000012
である。
【００１４】
さらに、前記化合物は式IIｂに示される。
2019501919.tif 000013
式IIｂ
（Ｒ１ｂ〜Ｒ５ｂはそれぞれまたは同時にＨ、ハロゲン、ヒドロキシ基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１ｂ）（Ｒ２２ｂ）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ピペラジニル基、置換ピペラジニル基、アミノ基または置換アミノ基であるか、または、Ｒ３ｂとＲ４ｂは連結されて５員〜７員複素環基を構成し、ただし、ヘテロ原子はＮ、ＯまたはＳであり、好ましくは、前記ハロゲンはフッ素または塩素である。）
【００１５】
さらに、Ｒ１ｂ〜Ｒ５ｂのうち、１つだけはヒドロキシ基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１ｂ）（Ｒ２２ｂ）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ピペラジニル基、置換ピペラジニル基、アミノ基または置換アミノ基から選ばれるか、または、Ｒ３ｂとＲ４ｂは連結されて５員または６員複素環基を構成し、前記複素環基に１つだけのヘテロ原子が含まれる。
【００１６】
さらに、Ｒ３ｂがヒドロキシ基である場合、前記化合物は式IIｂ１に示される。
2019501919.tif 000014
式IIｂ１
【００１７】
さらに、Ｒ３ｂが−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１ｂ）（Ｒ２２ｂ）である場合、前記化合物は式IIｂ２に示される。
2019501919.tif 000015
式IIｂ２
（Ｒ２１ｂ、Ｒ２２ｂはそれぞれまたは同時にＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ジメチルアミノ置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル基またはジエチルアミノ置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル基である。）
【００１８】
さらに、Ｒ２１ｂはＨ、Ｒ２２ｂはＣ１〜Ｃ３アルキル基、ジメチルアミノ置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル基またはジエチルアミノ置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル基である。
【００１９】
さらに、式IIｂ２に示される化合物は
2019501919.tif 000016
である。
【００２０】
さらに、Ｒ３ｂ、Ｒ５ｂのうち、１つが置換アミノ基または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれる場合、前記化合物は式IIｂ３１、式IIｂ３２または式IIｂ３３に示される。
2019501919.tif 000017
式IIｂ３１
2019501919.tif 000018
式IIｂ３２
2019501919.tif 000019
式IIｂ３３
（ａは０〜６の整数であり、
Ｒ３１ｂ、Ｒ３２ｂはそれぞれまたは同時にＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル基または５員〜７員複素環基であり、ただし、置換基はＣ１〜Ｃ６アルコキシ基またはＣ１〜Ｃ６アルキル置換アミノ基であり、ヘテロ原子はＮ、ＯまたはＳであるか、または、Ｒ３１ｂとＲ３２ｂは連結されて５員〜７員複素環基を構成し、
Ｒ３３ｂはＨ、Ｒ３４ｂはＣ１〜Ｃ６アルキル基である。）
【００２１】
さらに、Ｒ３１ｂ、Ｒ３２ｂはそれぞれまたは同時に６員複素環基であるか、または、Ｒ３１ｂとＲ３２ｂは連結されて６員複素環基を構成する。
【００２２】
さらに、ａは０〜３の整数であり、Ｒ３１ｂ、Ｒ３２ｂはそれぞれまたは同時にＨ、メチル基、エチル基、メトキシエチル基、ジメチルアミノエチル基または
2019501919.tif 000020
であるか、または、Ｒ３１ｂとＲ３２ｂは連結されて
2019501919.tif 000021
、
2019501919.tif 000022
または
2019501919.tif 000023
を構成し、Ｒ３４ｂはＣ１〜Ｃ３アルキル基であり、
ただし、Ｒ３５ｂ、Ｒ３６ｂはそれぞれまたは同時にＣ１〜Ｃ６アルキル基またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル基である。
【００２３】
さらに、Ｒ３５ｂ、Ｒ３６ｂはそれぞれまたは同時にＣ１〜Ｃ４アルキル基、メトキシ置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル基またはエトキシ置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル基である。
【００２４】
さらに、式IIｂ３１、式IIｂ３２または式IIｂ３３に示される化合物は、
2019501919.tif 000024
、
2019501919.tif 000025
、
2019501919.tif 000026
、
2019501919.tif 000027
、
2019501919.tif 000028
、
2019501919.tif 000029
、
2019501919.tif 000030
、
2019501919.tif 000031
、
2019501919.tif 000032
、
2019501919.tif 000033
、
2019501919.tif 000034
、
2019501919.tif 000035
、
2019501919.tif 000036
、
2019501919.tif 000037
、
2019501919.tif 000038
、
2019501919.tif 000039
または
2019501919.tif 000040
である。
【００２５】
さらに、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂのうち、１つがピペラジニル基または置換ピペラジニル基から選ばれる場合、前記化合物は式IIｂ４または式IIｂ５に示される。
2019501919.tif 000041
式IIｂ４
2019501919.tif 000042
式IIｂ５
（Ｒ４１ｂ、Ｒ４２ｂ、Ｒ４４ｂ、Ｒ４５ｂはそれぞれまたは同時にＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、
Ｒ４３ｂはＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、メトキシ置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、エトキシ置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アシル基またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基である。）
【００２６】
さらに、Ｒ４１ｂ、Ｒ４２ｂ、Ｒ４４ｂ、Ｒ４５ｂはそれぞれまたは同時にＨ、メチル基またはエチル基であり、Ｒ４３ｂはＨ、メチル基、エチル基、メトキシ置換Ｃ２〜Ｃ４アルキル基、エトキシ置換Ｃ２〜Ｃ４アルキル基、アセチル基またはシクロプロピル基である。
【００２７】
さらに、式IIｂ４または式IIｂ５に示される化合物は、
2019501919.tif 000043
、
2019501919.tif 000044
、
2019501919.tif 000045
、
2019501919.tif 000046
、
2019501919.tif 000047
、
2019501919.tif 000048
、
2019501919.tif 000049
、
2019501919.tif 000050
、
2019501919.tif 000051
、
2019501919.tif 000052
、
2019501919.tif 000053
、
2019501919.tif 000054
または
2019501919.tif 000055
である。
【００２８】
さらに、Ｒ３ｂとＲ４ｂが連結されて５員または６員複素環基を構成する場合、前記化合物は式IIｂ６１または式IIｂ６２に示される。
2019501919.tif 000056
式IIｂ６１
2019501919.tif 000057
式IIｂ６２
（Ｒ６１ｂ、Ｒ６２ｂは独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれる。）
【００２９】
さらに、Ｒ６１ｂ、Ｒ６２ｂは独立にＣ１〜Ｃ３アルキル基、メトキシ置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル基またはエトキシ置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル基から選ばれる。
【００３０】
さらに、式IIｂ６１または式IIｂ６２に示される化合物は、
2019501919.tif 000058
または
2019501919.tif 000059
である。
【００３１】
さらに、前記化合物は式IIｃに示される。
2019501919.tif 000060
式IIｃ
（Ｒ１ｃ、Ｒ２ｃ、Ｒ３ｃはそれぞれまたは同時にＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基またはハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基であり、
Ｒ４ｃは５員〜７員複素環基であり、ただし、ヘテロ原子はＮ、ＯまたはＳである。）
【００３２】
さらに、Ｒ１ｃ、Ｒ２ｃ、Ｒ３ｃはそれぞれまたは同時にＨ、フッ素、塩素、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基またはトリフルオロメトキシ基であり、Ｒ４ｃは６員または７員複素環基であり、前記複素環基に多くとも２つのヘテロ原子がある。
【００３３】
さらに、Ｒ４ｃは
2019501919.tif 000061
または
2019501919.tif 000062
（式中、Ｒ５ｃ、Ｒ６ｃは独立にＣ１〜Ｃ６アルキル基またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれ、好ましくは、Ｒ５ｃ、Ｒ６ｃは独立にＣ１〜Ｃ３アルキル基、メトキシ置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル基またはエトキシ置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル基から選ばれる。）である。
【００３４】
さらに、式IIｃに示される化合物は、
2019501919.tif 000063
、
2019501919.tif 000064
または
2019501919.tif 000065
である。
【００３５】
さらに、前記化合物は式IIIに示される。
2019501919.tif 000066
式III
（Ｘ２はＣＲ２９またはＮであり、
ｂは０〜６の整数であり、
Ｒ２１はヒドロキシ基またはメルカプト基であり、
Ｒ２２〜Ｒ２９はそれぞれまたは同時にＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基またはハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基であり、
Ｒ２１１はＨ、Ｒ２１２はピペリジニル基またはＮにＣ１〜Ｃ６アルキル置換があるピペリジニル基であるか、または、Ｒ２１１とＲ２１２は連結されて
2019501919.tif 000067
を構成し、ただし、Ｒ２１３はＣ１〜Ｃ６アルキル基またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル基である。）
【００３６】
さらに、ｂは０または１であり、Ｒ２２〜Ｒ２９はそれぞれまたは同時にＨ、フッ素、塩素、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基またはトリフルオロメトキシ基であり、Ｒ２１２はＮにＣ１〜Ｃ３アルキル置換があるピペリジニル基であり、Ｒ２１３はＣ１〜Ｃ４アルキル基、メトキシ置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル基またはエトキシ置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル基である。
【００３７】
さらに、式IIIに示される化合物は、
2019501919.tif 000068
、
2019501919.tif 000069
または
2019501919.tif 000070
である。
【００３８】
さらに、前記化合物は式IVに示される。
2019501919.tif 000071
式IV
（Ｘ３はＣＲ３９またはＮであり、
Ｒ３１はヒドロキシ基またはメルカプト基であり、
Ｒ３２〜Ｒ３９はそれぞれまたは同時にＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基またはハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基であり、
Ｒ３１１はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル基である。）
【００３９】
さらに、Ｒ３２〜Ｒ３９はそれぞれまたは同時にＨ、フッ素、塩素、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基またはトリフルオロメトキシ基であり、Ｒ３１１はメチル基またはエチル基である。
【００４０】
さらに、式IVに示される化合物は、
2019501919.tif 000072
である。
【００４１】
本発明は
化合物ＴＭ−１ａをハロゲン化炭化水素類溶媒に溶解して、ルイス酸を加えて反応させ、化合物ＴＭ−２ａを得るステップ(１)と、
化合物ＴＭ−２ａ、化合物ＴＭ−３ａおよびルイス塩基をハロゲン化炭化水素類溶媒において反応させて、化合物ＴＭ−４ａを得るステップ(２)と、
化合物ＴＭ−４ａ、ＴＭ−５ａ、ジクロロ［１,１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム(ＩＩ)、ルイス塩基を極性非プロトン性溶媒において反応させて、化合物ＴＭ−６ａを得るステップ(３)と、
化合物ＴＭ−６ａをハロゲン化炭化水素類溶媒および／またはアルコール類溶媒に溶解して、ヒドロキシルアミン水溶液とルイス塩基を加えて反応させて完成するステップ(４)とを含む前記化合物の製造方法を提供する。
2019501919.tif 000073
（式中、Ｒ４２はＣ１〜Ｃ６アルキル基、好ましくは、Ｒ４２はメチル基またはエチル基である。）
2019501919.tif 000074
（式中、Ｚ１はハロゲン、Ｚ２はハロゲンまたはトリフルオロメタンスルホネートである。）
2019501919.tif 000075
（式中、Ｒ４３、Ｒ４４はそれぞれまたは同時にＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれるか、または、Ｒ４３とＲ４４は連結されて５員〜６員環のジオキサボロラン、アルキル置換５員〜６員環のジオキサボロランを構成し、好ましくは、化合物ＴＭ−５ａの構造はＴＭ−５１ａまたはＴＭ−５２ａに示される。
2019501919.tif 000076
）
2019501919.tif 000077
【００４２】
さらに、
ステップ(１)において、０℃〜５℃で化合物ＴＭ−１ａをハロゲン化炭化水素類溶媒に溶解して、ルイス酸を加え、１０℃〜４０℃で撹拌しながら１ｈ〜１２ｈ反応させて、化合物ＴＭ−２ａを得て、
前記化合物ＴＭ−１ａとハロゲン化炭化水素類溶媒の重量体積比は１：２〜２０ｇ／ｍｌ、前記化合物ＴＭ−１ａとルイス酸の重量体積比は１：２〜１０ｇ／ｍｌであり、
前記ルイス酸は、トリフルオロ酢酸または塩酸から選ばれ、
ステップ(２)において、化合物ＴＭ−２ａ、化合物ＴＭ−３ａ、ルイス塩基およびハロゲン化炭化水素類溶媒を１０℃〜４０℃で撹拌しながら１ｈ〜１２ｈ反応させて、化合物ＴＭ−４ａを得て、
前記化合物ＴＭ−２ａと化合物ＴＭ−３ａのモル比は１：１〜２、前記化合物ＴＭ−２ａとルイス塩基のモル比は１：１〜５、前記化合物ＴＭ−２ａとハロゲン化炭化水素類溶媒の重量体積比は１：５〜２００ｇ／ｍｌであり、
前記ルイス塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンから選ばれ、
ステップ(３)において、不活性ガスの保護下で、化合物ＴＭ−４ａ、ＴＭ−５ａ、ジクロロ［１,１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム(ＩＩ)、ルイス塩基および極性非プロトン性溶媒を６０℃〜１００℃で撹拌しながら６ｈ〜２４ｈ反応させて、化合物ＴＭ−６ａを得て、
前記化合物ＴＭ−４ａと化合物ＴＭ−５ａのモル比は１：１〜２、前記化合物ＴＭ−４ａとジクロロ［１,１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム(ＩＩ)のモル比は１：０．０１〜０．２、前記化合物ＴＭ−４ａとルイス塩基のモル比は１：１〜５、前記化合物ＴＭ−４ａと極性非プロトン性溶媒の重量体積比は１：５〜２００ｇ／ｍｌであり、
前記ルイス塩基は、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３またはＣｓ２ＣＯ３から選ばれ、
ステップ(４)において、０℃〜５℃で化合物ＴＭ−６ａをハロゲン化炭化水素類溶媒および／またはアルコール類溶媒に溶解して、ヒドロキシルアミン水溶液とルイス塩基を加え、１０℃〜４０℃で撹拌しながら１ｈ〜１２ｈ反応させて完成し、
前記化合物ＴＭ−６ａと混合溶媒の重量体積比は１：１０〜１００ｇ／ｍｌ、前記化合物ＴＭ−６ａとヒドロキシルアミン水溶液の重量体積比は１：５〜２０ｇ／ｍｌ、前記化合物ＴＭ−６ａとルイス塩基のモル比は１：２〜１０であり、
前記混合溶媒において、ハロゲン化炭化水素類溶媒とアルコール類溶媒の体積比は１：０．５〜２であり、前記ヒドロキシルアミン水溶液の濃度は３０％〜７０％であり、
前記ルイス塩基は、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムから選ばれる。
【００４３】
さらに、
ステップ(１)において、反応温度は２５℃、反応時間は２ｈ、前記化合物ＴＭ−１ａとハロゲン化炭化水素類溶媒の重量体積比は１：５ｇ／ｍｌ、前記化合物ＴＭ−１ａとルイス酸の重量体積比は１：５ｇ／ｍｌ、前記ルイス酸はトリフルオロ酢酸であり、
ステップ(２)において、反応温度は２５℃、反応時間は２ｈ、前記化合物ＴＭ−２ａと化合物ＴＭ−３ａのモル比は１：１、前記化合物ＴＭ−２ａとルイス塩基のモル比は１：２、前記化合物ＴＭ−２ａとハロゲン化炭化水素類溶媒の重量体積比は１：１０〜１５ｇ／ｍｌ、前記ルイス塩基はトリエチルアミンであり、
ステップ(３)において、反応温度は８０℃、反応時間は１２ｈ、前記化合物ＴＭ−４ａと化合物ＴＭ−５ａのモル比は１：１、前記化合物ＴＭ−４ａとジクロロ［１,１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム(ＩＩ)のモル比は１：０．０５、前記化合物ＴＭ−４ａとルイス塩基のモル比は１：２、前記化合物ＴＭ−４ａと極性非プロトン性溶媒の重量体積比は１：２０〜２５ｇ／ｍｌであり、前記ルイス塩基はＮａ２ＣＯ３またはＫ２ＣＯ３から選ばれ、
ステップ(４)において、反応温度は２５℃、反応時間は２ｈ、前記化合物ＴＭ−６ａと混合溶媒の重量体積比は１：３０ｇ／ｍｌ、前記化合物ＴＭ−６ａとヒドロキシルアミン水溶液の重量体積比は１：１０ｇ／ｍｌ、前記化合物ＴＭ−６ａとルイス塩基のモル比は１：５であり、前記混合溶媒において、ハロゲン化炭化水素類溶媒とアルコール類溶媒の体積比は１：１である。
【００４４】
さらに、
ステップ(１)において、前記ハロゲン化炭化水素類溶媒は、ジクロロメタン、クロロエタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素から選ばれるいずれか１種または２種以上であり、
ステップ(２)において、前記ハロゲン化炭化水素類溶媒は、ジクロロメタン、クロロエタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素から選ばれるいずれか１種または２種以上であり、
ステップ(３)において、前記不活性ガスは、窒素ガス、アルゴンガス、ヘリウムガスから選ばれるいずれか１種または２種以上、前記極性非プロトン性溶媒はＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、ピリジンから選ばれるいずれか１種または２種以上であり、
ステップ(４)において、前記ハロゲン化炭化水素類溶媒は、ジクロロメタン、クロロエタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素から選ばれるいずれか１種または２種以上、前記アルコール類溶媒はメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブチルアルコールから選ばれるいずれか１種または２種以上である。
【００４５】
本発明は、前記化合物、その立体異性体、その薬学的に許容可能な塩、その結晶形、その溶媒和物、またはその同位体置換体の、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤類薬物の製造における応用を提供する。
【００４６】
さらに、前記薬物は、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ６のうちの１種または複数種の酵素を阻害する薬物である。
【００４７】
本発明は、前記化合物、その立体異性体、その薬学的に許容可能な塩、その結晶形、その溶媒和物、またはその同位体置換体の、細胞増殖異常疾患、自己免疫疾患、炎症、神経変性疾患またはウイルス性疾患を治療および／または予防する薬物の製造における応用を提供する。
【００４８】
本発明は、前記化合物、その立体異性体、その薬学的に許容可能な塩、その結晶形、その溶媒和物、またはその同位体置換体の、癌を治療および／または予防する薬物の製造における応用を提供する。
【００４９】
さらに、前記薬物は肝癌を治療および／または予防する薬物である。
【００５０】
本発明は、ヒストンデアセチラーゼを阻害する薬物組成物であって、前記化合物、その立体異性体、その薬学的に許容可能な塩、その結晶形、その溶媒和物、またはその同位体置換体を活性成分として、薬学的に許容可能な副成分または佐剤を添加して製造された製剤を提供する。
【００５１】
さらに、前記製剤は、経口投与製剤、舌下投与製剤、口腔内投与製剤、経皮吸収製剤
または注射製剤である。
【００５２】
本発明では、優れたヒストンデアセチラーゼ阻害活性を有する表１に示された以下の化合物は製造される。
【００５３】
表１  本発明で製造された化合物
2019501919.tif 000078
2019501919.tif 000079
2019501919.tif 000080
2019501919.tif 000081
2019501919.tif 000082
2019501919.tif 000083
2019501919.tif 000084
2019501919.tif 000085
2019501919.tif 000086
【００５４】
本発明に係る化合物および誘導体は、ＩＵＰＡＣ（国際純正・応用化学連合）またはＣＡＳ（ケミカルアブストラクトサービス、Ｃｏｌｕｍｂｕｓ、ＯＨ）命名システムに基づいて命名できる。
【００５５】
本発明に使用されている用語の定義について、特に断らない限り、本明細書において、基または用語による最初の定義は明細書を通じて記載された該基または用語に適用でき、本明細書において具体的に定義されていない用語の場合、開示内容および文脈から、当業者が理解できる定義とされる。
【００５６】
「置換」とは、分子中の水素原子がほかの異なる原子または分子により置換されることを意味する。
【００５７】
炭化水素基において炭素原子の含有量の最小値と最大値が接頭辞により示され、たとえば、接頭辞Ｃａ〜Ｃｂアルキル基とは、「ａ」〜「ｂ」個におけるいずれかの炭素原子を有するアルキル基である。従って、たとえば、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基は１〜４個の炭素原子を含むアルキル基であり、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル基とは、アルキル基に１〜６個の炭素原子が含まれることを意味し、置換基の炭素原子を除く。アルキル基は直鎖または分岐状飽和炭化水素基である基である。
【００５８】
用語「複素環基」とは、シクロヘテロ原子を有する非芳香環系の基であり、飽和であっても部分不飽和であってもよい。
【００５９】
用語「薬学的に許容可能な」とは、担体、送達物、希釈剤、副成分および／または形成される塩が通常ある薬物剤型を化学的または物理的に構成するほかの成分と適合性を有するとともに、生理学的に被投与者と適合性を有することを意味する。
【００６０】
用語「塩」および「薬学的に許容される塩」とは、上記化合物またはその立体異性体と、無機および／または有機酸および塩基とが形成する酸性塩および／または塩基性塩を意味し、両性イオン性塩（分子内塩）をも含み、さらに第四級アンモニウム塩、たとえばアルキルアンモニウム塩を含む。これら塩は、化合物の最後の分離・精製において直接得られ得る。また、上記化合物、またはその立体異性体を、所定量の酸または塩基と適切に（たとえば等当量）混合して製造してもよい。これら塩は、溶液において沈殿を形成して濾過方法により収集するか、または溶媒蒸発後に回収されるか、または水媒体において反応させた後に凍結乾燥させて製造される。本発明では、前記塩は、化合物の塩酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、臭化水素酸塩、フッ化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、ブタン二酸塩、蓚酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩またはトリフルオロ酢酸塩であってもよい。
【００６１】
用語「立体異性体」は、立体中心（たとえば４個の異なる置換基を有する炭素）、結合に対する不斉、面性不斉などの軸不斉およびそれらの混合物を含む。
【００６２】
本発明のいくつかの実施形態では、本発明は、同位体標識化合物を含み、前記同位体標識化合物とは、１つまたは複数の原子が別の原子に置換された以外、本明細書に挙げられる化合物と同様であり、該原子の原子質量または質量数は自然界によく見られた原子質量または質量数と異なる。式（Ｉ）化合物に導入可能な同位体は、水素、炭素、窒素、酸素、硫黄、すなわち２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３５Ｓを含む。上記同位体および／またはほかの原子の同位体を含む式（Ｉ）の化合物およびその立体異性体、並びに該化合物、立体異性体の薬学的に許容される塩はすべて本発明の範囲に含まれる。
【００６３】
用語「同位体置換体」とは、自然同位体存在量の少なくとも１つの原子が自然存在量とは異なる同位体富化形式で置換された化合物のいずれかの形態を意味する。同位体置換体は、水素を重水素に置換しおよび／またはトリチウムを基にしてもよい。同様に、自然存在量の１２Ｃは１３Ｃまたは１４Ｃにより置換されてもよく、自然存在量の１４Ｎは１５Ｎにより置換されてもよく、自然存在量の１６Ｏは１７Ｏまたは１８Ｏにより置換されてもよく、または任意に組み合わてもよい。同位体置換体は、化合物における任意の数の原子が同位体富化形式で置換される場合を含む。同位体の富化程度について制限がない。
【００６４】
本発明における重要中間体と化合物の分離精製に使用される手段は有機化学において一般的に使用される分離精製方法であり、前記方法の実例には、濾過、抽出、乾燥、回転蒸発および各種タイプのクロマトグラフィーが含まれる。必要に応じて、中間体は精製せずに次の反応に用いてもよい。
【００６５】
いくつかの実施形態では、本発明の１種または複数種の化合物を併用してもよい。本発明の化合物と任意の活性試薬を組み合わせて、細胞機能の制御または疾患治療用の薬物または薬物組成物を製造してもよい。１群の化合物を使用する場合、これら化合物は、同時に、それぞれまたは順に被検体に投与できる。
【００６６】
本発明の化合物または薬物組成物の投与方法について特に制限がなく、投与方法の代表例として、経口投与、非経口投与（静脈内、筋肉内または皮下）および局所投与が挙げられるが、これらに制限されない。
【００６７】
経口投与用の固体剤型は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤を含む。これら固体剤型では、活性化合物が少なくとも１種の通常の不活性賦形剤（または担体）、たとえばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムと混合するか、または下記成分と混合する。（ａ）充填剤または相溶化剤、たとえば、澱粉、乳糖、蔗糖、グルコース、マンニトールおよびケイ酸；（ｂ）粘着剤、たとえば、ヒドロキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、蔗糖およびアラビアゴム；（ｃ）保湿剤、たとえば、グリセリン；（ｄ）崩壊剤、たとえば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、一部の複合ケイ酸塩、および炭酸ナトリウム；（ｅ）溶解遅延剤、たとえばパラフィン；（ｆ）吸収促進剤、たとえば、第四級アンモニウム化合物；（ｇ）湿潤剤、たとえばセチルアルコールとモノステアリン酸グリセリル；（ｈ）吸着剤、たとえば、カオリン；および（ｉ）潤滑剤、たとえば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ドデシル硫酸ナトリウム、またはこれら混合物。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤型は緩衝剤を含んでもよい。
【００６８】
固体剤型、たとえば錠剤、糖衣丸錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤は、コート材と壁材、たとえばケーシングや本分野において公知するほかの材料を用いて製造できる。それらは不透明剤を含んでもよく、且つ、これら組成物は、活性化合物または化合物が遅延方式で消化管内の特定の部分で放出できる。使用可能な包埋成分の実例として、重合性物質とワックス類物質が挙げられる。必要に応じて、活性化合物は上記賦形剤のうちの１種または複数種とマイクロカプセルを製剤してもよい。
【００６９】
経口投与用の液体剤型は、薬学的に許容可能なエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップまたはチンキ剤を含む。活性化合物以外、液体剤型は、本分野において一般的に使用される不活性希釈剤、たとえは水またはほかの溶媒、可溶化剤および乳化剤たとえば、エタノール、イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、プロピレングリコール、１,３−ブタンジオール、ジメチルホルムアミドおよび油、特に綿実油、ピーナッツ油、トウモロコシ胚芽油、オリーブオイル、ヒマシ油およびゴマ油またはこれら物質の混合物等を含んでもよい。
【００７０】
これら不活性希釈剤以外、組成物は、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、矯味剤および香料などの助剤を含んでもよい。
【００７１】
活性化合物以外、懸濁液は、たとえば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、ソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメトキシドおよび寒天、またはこれら物質の混合物等の懸濁剤を含んでもよい。
【００７２】
非経口注射用の組成物は、生理学的に許容可能な含水または無水の無菌溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョン、および再溶解して無菌注射溶液または分散液になる無菌粉末を含んでもよい。適切な含水和無水担体、希釈剤、溶媒または賦形剤としては、水、エタノール、ポリオールおよびそれらの適切な混合物を含む。
【００７３】
局所投与用の本発明化合物の剤型は、軟膏、散剤、パッチ剤、噴霧剤および吸入剤を含む。活性成分は、無菌条件において、生理学的に許容可能な担体および任意の防腐剤、緩衝剤、または必要に応じて促進剤とともに混合する。
【００７４】
本発明の前記薬学的に許容可能な副成分とは、活性成分以外の剤型に含まれる物質のことである。
【００７５】
本発明の前記薬学的に許容可能な佐剤とは、一定の生理学的活性を有するが、その添加により上記薬物組成物の疾患治療過程での支配的地位を変えることがなく、補助的な効能を発揮させるものに過ぎず、これら補助的な効能は該成分固有の活性を活用するだけで、医療分野においてよく使用される補助的な治療手段である。上記佐剤と本発明の薬物組成物とを組み合わせて使用することも、本発明の保護範囲に属する。
【００７６】
本発明の前記化合物は、分化誘導、免疫調節、細胞周期阻害、細胞アポトーシス促進の活性および優れたＨＤＡＣサブタイプの選択性を有するものであり、各種癌に対する治療効果が高く、同時に従来のＨＤＡＣ阻害剤の毒性や副作用、たとえば貧血、虚血性脳卒中、深部静脈血栓形成、血小板減少や嘔吐等を解消することを目的する。
【発明の効果】
【００７７】
本発明は、ヒストンデアセチラーゼ阻害活性に優れて、癌細胞に対する阻害作用が顕著である新規な構造を有する化合物を提供し、ヒストンデアセチラーゼ活性異常に関連する疾患の臨床的治療のために新しい薬物を提供する。
【００７８】
勿論、本発明による上記内容について、本分野の一般的な技術知識や慣用手段に基づいて、本発明の上記技術的構想を逸脱することなく、ほかの複数種の形態の修正、置換または変更を行ってもよい。
【００７９】
以下、実施例を用いた実施形態にて、本発明の上記内容についてさらに詳細に説明する。しかしながら、本発明の上記主題の範囲は以下の実例に制限されるものではない。本発明の上記内容に基づいて実現される技術である限り、本発明の範囲に属する。
【発明を実施するための形態】
【００８０】
本発明の実施形態に使用されている原料、装置は全て公知の製品であり、市販品として入手する。
【００８１】
実施例１
Ｎ−ヒドロキシ−１−（（４−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４イル）フェニル）スルホニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−ホルムアミドの製造
【００８２】
１、１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−エチルホルメートの製造
2019501919.tif 000087
氷浴下で、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−エチルホルメート（１０．０ｇ、３９．２ｍｍｏｌ、南京愛里凱徳化工有限公司製）をジクロロメタン溶液５０．０ｍＬに溶解し、次にトリフルオロ酢酸５０．０ｍＬを滴下して撹拌した。室温になるまで緩やかに昇温して、２時間撹拌し続けた。次に反応液を濃縮させて、黄色油状物として１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジン４−エチルホルメート（５．８０ｇ、３７．４ｍｍｏｌ、収率９６％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）ｍ／ｚ １５６（Ｍ＋１）＋。
【００８３】
２、１−（（４−ブロモフェニル）スルホニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−エチルホルメートの製造
2019501919.tif 000088
１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジン４−エチルホルメート（２．００ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．０９ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０．０ｍｌ）に溶解し、室温で反応液に４−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリド（１．３８ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間撹拌した後、濃縮させて溶媒を除去し、粗製品をカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体として１−（（４−ブロモフェニル）スルホニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−エチルホルメート（１．５１ｇ、４．０５ｍｍｏｌ、収率７５％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３７４（Ｍ＋１）＋。
【００８４】
３、１−（（４−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４イル）フェニル）スルホニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−エチルホルメートの製造
2019501919.tif 000089
１−（（４−ブロモフェニル）スルホニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−エチルホルメート（５００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、４−［４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−ｔｅｒｔ−ブチルホルメート（５０６ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、南京愛里凱徳化工有限公司製）、ジクロロ［１,１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム(ＩＩ)（４９．０ｍｇ、６７．０μｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２８４ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２．０ｍｌ）に溶解した。窒素ガス保護下で、反応溶液を８０℃に加熱して一晩撹拌した。反応終了後、濃縮させて溶媒を除去した。粗製品を水（４０．０ｍｌ）に溶解し、酢酸エチルで抽出し（４０．０ｍｌ×３）、有機相を合併し、濃縮させて溶媒を除去し、さらにカラムクロマトグラフィーで精製して白色固体を得た。得られた白色固体をジクロロメタン（３．００ｍｌ）に溶解し、氷浴下で、トリフルオロ酢酸（３．００ｍｌ）を滴下した。滴下終了後、室温に昇温して１時間反応させ、減圧して溶媒を除去して、１−（（４−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４イル）フェニル）スルホニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−エチルホルメート（２０２ｍｇ、４５６μｍｏｌ、収率３４％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４５（Ｍ＋１）＋。
【００８５】
４、Ｎ−ヒドロキシ−１−（（４−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４イル）フェニル）スルホニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−ホルムアミドの製造
2019501919.tif 000090
氷浴下で、１−（（４−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４イル）フェニル）スルホニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−エチルホルメート（２０２ｍｇ、４５６μｍｏｌ）をジクロロメタン（３．００ｍｌ）とメタノール（３．００ｍｌ）に溶解し、次に撹拌しながら、ヒドロキシルアミン水溶液（５０％、２．００ｍＬ）とＮａＯＨ（８３．１ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を加えた。室温になるまで緩やかに昇温して、２時間撹拌し続けた。濃縮させて溶媒を除去し、粗製品を分取液体クロマトグラフィーで精製して、白色固体としてＮ−ヒドロキシ−１−（（４−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４イル）フェニル）スルホニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−ホルムアミド（１４．４ｍｇ、３３．３μｍｏｌ、収率７．３％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３２（Ｍ＋１）＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ）δ ＝ ８．４４（ｓ, １Ｈ）, ８．３１（ｓ, １Ｈ）, ８．０６（ｓ, １Ｈ）, ７．８６−７．８４（ｄ, Ｊ＝８．４Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．７５−７．７３（ｄ, Ｊ＝８．４Ｈｚ, ２Ｈ）, ６．３５（ｓ, １Ｈ）, ４．３９−４．３７（ｍ, １Ｈ）, ３．６４−３．６３（ｄ, Ｊ＝２．８Ｈｚ, ２Ｈ）, ３．２３−３．２１（ｄ, Ｊ＝８．８Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．８７−２．８３（ｍ, ２Ｈ）, ２．２９（ｂｒ, ２Ｈ）, ２．１０−２．０９（ｓ, ２Ｈ）, ２．０２−１．９７（ｍ, ２Ｈ）。
【００８６】
実施例２
Ｎ−ヒドロキシ−１−（（４’−ヒドロキシ−［１,１’−ビフェニル］−４−イル）スルホニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−ホルムアミドの製造
2019501919.tif 000091
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−エチルホルメート、４−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリドおよび４−ヒドロキシフェニルボロン酸を原料として、実施例１と類似したステップによって、白色固体としてＮ−ヒドロキシ−１−（（４’−ヒドロキシ−［１,１’−ビフェニル］−４−イル）スルホニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−ホルムアミド（全収率３．４％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３７５（Ｍ＋１）＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ）δ ＝ ９．８０ （ｓ, １Ｈ）, ７．８５−７．８３ （ｍ, ２Ｈ）, ７．７９−７．７７ （ｍ, ２Ｈ）, ７．６１−７．５９ （ｄ, Ｊ＝８．７, ２Ｈ）, ６．９０−６．８８ （ｄ, Ｊ＝８．６, ２Ｈ）, ６．３６ （ｓ, １Ｈ）, ３．６４−３．６３ （ｄ, Ｊ＝２．６, ２Ｈ）, ３．１４−３．１１ （ｔ, Ｊ＝５．６, ２Ｈ）, ２．３２−２．２８ （ｍ, ２Ｈ）。
【００８７】
実施例３
Ｎ−ヒドロキシ−１−（（３′−フルオロ−４′−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１,１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−ホルムアミドの製造
【００８８】
１、１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−メチルピペラジンの製造
2019501919.tif 000092
氷浴下で、３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（２．００ｇ、９．５６ｍｍｏｌ）を水５．００ｍｌに溶解し、臭化水素酸の酢酸溶液２．００ｍｌと亜硝酸ナトリウム（６６３ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を加えて、半時間撹拌し、臭化第一銅（４．１１ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）を加えて、２時間反応させ、臭化第一銅（２．０５ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を添加して、さらに２時間反応させ、反応液を水２００ｍｌに加えて、炭酸カリウム固体を加えて溶液をｐＨ＝９−１０に調整し、ジクロロメタン（１００ｍｌ×５）で抽出して、有機相を合併し、乾燥、濃縮、カラムクロマトグラフィー精製を経て、褐色油状物として１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−メチルピペラジン（６００ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、収率２３％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２７３（Ｍ＋１）＋。
【００８９】
２、３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルボロン酸ピナコールエステルの製造
2019501919.tif 000093
室温で、１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−メチルピペラジン（５００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を１,４−ジオキサン（１０．０ｍｌ）に溶解し、酢酸カリウム（１２８ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１,１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム(ＩＩ)（５０．０ｍｇ、１８３μｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（４６５ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を加えて、窒素ガスで３回置換して、加熱して９０℃に昇温し、２時間反応させて、反応液を濃縮させ、カラムクロマトグラフィーで精製し、褐色油状物として３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルボロン酸ピナコールエステル（３００ｍｇ、９３７ｕｍｏｌ、収率５１％）を得た。
【００９０】
３、Ｎ−ヒドロキシ−１−（（３′−フルオロ−４′−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１,１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−ホルムアミドの製造
2019501919.tif 000094
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−エチルホルメート（１０．０ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）、４−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリド（１．３８ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）および（３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルボロン酸ピナコールエステル（３１９ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を原料として、実施例１と類似したステップによって、白色固体としてＮ−ヒドロキシ−１−（（３′−フルオロ−４′−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１,１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−ホルムアミド（２２．２ｍｇ、４６．９μｍｏｌ、全収率３．５％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７５（Ｍ＋１）＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ）δ ＝ ８．２５（ｓ, １ Ｈ）, ７．９２（ｄ, Ｊ＝７．６Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．８１（ｄ, Ｊ＝８．８Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．６３−７．５３（ｍ, ２Ｈ）, ７．１４（ｔ, Ｊ＝８．８Ｈｚ, １Ｈ）, ６．３６（ｓ, １Ｈ）, ３．６６（ｓ, ２Ｈ）, ３．６−３．０９（ｍ, ６Ｈ）, ２．３２（ｓ, ２Ｈ）, ２．２４（ｓ, ３Ｈ）。
【００９１】
実施例４
Ｎ−ヒドロキシ−１−（（４′−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）−［１,１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−ホルムアミドの製造
【００９２】
１、４−（４−ブロモフェニル）ベンゼンスルホン酸の製造
2019501919.tif 000095
氷浴下で、４−ブロモビフェニル（１０．０ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、次にクロロスルホン酸（６．５３ｇ、５５．８ｍｍｏｌ）を緩慢に滴下した。室温に昇温して１時間反応させた。反応液を濾過して、白色固体として４−（４−ブロモフェニル）ベンゼンスルホン酸（１１．５ｇ、３６．７ｍｍｏｌ、収率８６％）を得た。
【００９３】
２、４−（４−ブロモフェニル）ベンゼンスルホニルクロリドの製造
2019501919.tif 000096
４−（４−ブロモフェニル）ベンゼンスルホン酸（１０．５ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（６０．０ｍＬ）に溶解し、８０℃に加熱して４時間反応させ、反応液を氷水（３００ｍＬ）に緩慢に滴下して、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮させて白色固体として４−（４−ブロモフェニル）ベンゼンスルホニルクロリド（１１．５ｇ、３４．７ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。
【００９４】
３、１−（４−（４−ブロモフェニル）フェニル）スルホニル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−エチルホルメートの製造
2019501919.tif 000097
１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−エチルホルメート（５．３８ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８０．０ｍＬ）と水（８０．０ｍＬ）に溶解し、重炭酸ナトリウム固体（１１．９ｇ、１３９ｍｍｏｌ）と４−（４−ブロモフェニル）ベンゼンスルホニルクロリド（１１．５ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）を加えて撹拌しながら、１時間反応させた。反応液を濃縮させて、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮させて白色固体として１−（４−（４−ブロモフェニル）フェニル）スルホニル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−エチルホルメート（１０．５ｇ、３．３ｍｍｏｌ、収率６７％）を得た。
【００９５】
４、１−［４−［４−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル］フェニル］スルホニル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−エチルホルメートの製造
2019501919.tif 000098
１−（４−（４−ブロモフェニル）フェニル）スルホニル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−エチルホルメート（３．００ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）をトルエン（３０．０ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム固体（３．２５ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２,４,６−トリイソプロピルビフェニル（２００ｍｇ、６．６６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンインデンアセトン）ジパラジウム（２００ｍｇ、６．６６ｍｍｏｌ）、および４−（２−メトキシエチル）ピペラジン（１．４４ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）を加えて、窒素ガス保護下で、１００℃に昇温して４時間反応させ、反応液を濾過して、濾液で濃縮させ、カラムクロマトグラフィーで精製して、淡黄色固体として１−［４−［４−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル］フェニル］スルホニル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−エチルホルメート（２．５０ｇ、４．６２ｍｍｏｌ、収率６９％）を得た。
【００９６】
５、Ｎ−ヒドロキシ−１−（（４′−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）−［１,１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−ホルムアミドの製造
2019501919.tif 000099
１−［４−［４−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル］フェニル］スルホニル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−エチルホルメート（２．００ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）をメタノール（２０．０ｍＬ）とジクロロメタン（２０．０ｍＬ）に溶解し、ヒドロキシルアミン水溶液（６．１９ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を加えて、１０分間撹拌し、水酸化ナトリウム固体（７７９ｍｇ、１９．５ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１．５時間反応させた。反応液に水２０ｍＬを加えて、ジクロロメタン（５０ｍｌ×５）で抽出し、有機相を合併して、乾燥させて濃縮させ、カラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体としてＮ−ヒドロキシ−１−（（４′−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）−［１,１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−ホルムアミド（８００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、収率４１．０８％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５０２（Ｍ＋１）＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ）δ ＝ １０．６７（ｂｒ, １Ｈ）, ８．８２（ｂｒ, １Ｈ）, ８．１４（ｓ, ０．５ Ｈ）, ７．８９−７．８７（ｍ, ２Ｈ）,  ７．８０−７．７８（ｍ, ２Ｈ）, ７．６８−７．６６（ｍ, ２Ｈ）, ７．０９（ｄ, Ｊ＝８．８Ｈｚ, ２Ｈ）, ６．３６（ｓ, １Ｈ）, ３．４６（ｓ, ４Ｈ）, ３．２７（ｓ, ３Ｈ）, ３．１４−３．１０（ｍ, ２Ｈ）, ２．９４−２．９１（ｍ, ６Ｈ）, ２．２８（ｓ, ２Ｈ）。
【００９７】
実施例５
Ｎ−ヒドロキシ−１−（４−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）スルホニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−ホルムアミドの製造
2019501919.tif 000100
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−エチルホルメート、４−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリドおよび２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（南京愛里凱徳化工有限公司製）を原料として、実施例１と類似したステップによって、白色固体としてＮ−ヒドロキシ−１−（４−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）スルホニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−ホルムアミド（全収率１８％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５８（Ｍ＋１）＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ）δ ＝ １０．８０（ｂｒ, １Ｈ）, ８．５７（ｄ, Ｊ＝２．４Ｈｚ, １Ｈ）, ８．１５（ｓ, ２Ｈ）, ７．９９（ｄ, Ｊ＝２．８Ｈｚ, ２Ｈ）,  ７．９１（ｄ, Ｊ＝９．２Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．８０（ｄ, Ｊ＝８．８Ｈｚ, ２Ｈ）, ６．９８（ｄ, Ｊ＝８．８Ｈｚ, ２Ｈ）, ６．３６（ｓ, １Ｈ）, ３．６５（ｓ, ６Ｈ）, ３．１４ （ｔ, Ｊ＝１．６Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．６２−２．６０（ｍ, ４Ｈ）, ２．３６−２．３２（ｍ, ４Ｈ）。
【００９８】
実施例６
Ｎ−ヒドロキシ−１−（４′−（４−エチルピペラジン−１−イル−［１,１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−ホルムアミドの製造
2019501919.tif 000101
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−エチルホルメート、４−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリドおよび１−（（４’−（４−メチルエチルピペラジン−１−イル）ベンゼンボロン酸ピナコールエステル（上海書亜医薬科技有限公司製）を原料として、実施例１と類似したステップによって、白色固体としてＮ−ヒドロキシ−１−（４′−（４−エチルピペラジン−１−イル−［１,１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−ホルムアミド（全収率１３％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７１（Ｍ＋１）＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ）δ ＝１０．６７（ｂｒ, １Ｈ）, ８．８２（ｂｒ, １Ｈ）, ８．１５（ｓ, １Ｈ）, ７．８８（ｄ, Ｊ＝８．８Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．８０（ｄ, Ｊ＝３．６Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．６７（ｄ, Ｊ＝８．８Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．１０（ｄ, Ｊ＝８．８Ｈｚ, ２Ｈ）, ６．３７（ｓ, １Ｈ）, ３．６４（ｓ, ２Ｈ）, ３．４０（ｓ, ４Ｈ）, ３．１２（ｔ, Ｊ＝５．６Ｈｚ, ２Ｈ）, ３．０３（ｓ, ４Ｈ）, ２．８８（ｄ, Ｊ＝７．２Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．２８（ｓ, ２Ｈ）, １．１８（ｔ, Ｊ＝７．２Ｈｚ, ２Ｈ）。
【００９９】
実施例７
Ｎ−ヒドロキシ−１−（（２−フルオロ−４′−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１,１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−ホルムアミドの製造
2019501919.tif 000102
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−エチルホルメート、４−ブロモ−３−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリドおよび（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ボロン酸ピナコールエステル（韶遠化学科技（上海）有限公司製）を原料として、実施例１と類似したステップによって、白色固体としてＮ−ヒドロキシ−１−（（２−フルオロ−４′−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１,１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−ホルムアミド（全収率２．６％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７５（Ｍ＋１）＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ）δ ＝１０．６３（ｂｒ, １Ｈ）, ８．７５（ｓ, １Ｈ）, ７．７７（ｔ, Ｊ＝２Ｈｚ, １Ｈ）, ７．６４（ｔ, Ｊ＝６Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．５３ （ｄ, Ｊ＝１．６Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．５１ （ｄ, Ｊ＝１．２Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．０８（ｄ, Ｊ＝９．２Ｈｚ, ２Ｈ）, ６．３８（ｓ, １Ｈ）, ３．７０ （ｄ, Ｊ＝２．４Ｈｚ, ２Ｈ）, ３．３７−３．２０（ｍ, ４Ｈ）, ３．２０（ｔ, Ｊ＝５．６Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．６４−２．６３（ｍ, ４Ｈ）, ２．３５（ｓ, ３Ｈ）, ２．３４−２．３２（ｍ, ２Ｈ）。
【０１００】
実施例８
Ｎ−ヒドロキシ−１−（（４′−（（ジメチルアミノ）メチル）−［１,１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−ホルムアミドの製造
2019501919.tif 000103
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−エチルホルメート、４−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリドおよび４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチル）フェニルボロン酸ピナコールエステル塩酸塩（百霊威科技有限公司製）を原料として、実施例１と類似したステップによって、白色固体としてＮ−ヒドロキシ−１−（（４′−（（ジメチルアミノ）メチル）−［１,１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−ホルムアミド（全収率２０．１％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１６（Ｍ＋１）＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ）δ ＝ ８．２７（ｓ, １Ｈ）, ７．９３（ｄ, Ｊ＝７．６Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．８５（ｄ, Ｊ＝８．８Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．７６（ｄ, Ｊ＝８．０Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．５２（ｄ, Ｊ＝８．４Ｈｚ, ２Ｈ）, ６．３３（ｓ, １Ｈ）, ３．６７（ｄ, Ｊ＝２．４Ｈｚ, ２Ｈ）, ３．１４（ｔ, Ｊ＝５．６Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．４４（ｓ, ６Ｈ）, ２．２７（ｓ, ２Ｈ）。
【０１０１】
実施例９
Ｎ−ヒドロキシ−１−（（４′−（３,４−ジメチルピペラジン−１−イル）−［１,１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−ホルムアミドの製造
2019501919.tif 000104
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−エチルホルメート、４−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリドおよび（４−（３,４−ジメチルピペラジン−１−イル）フェニル）ホウ酸（南京愛里凱徳化工有限公司製）を原料として、実施例１と類似したステップによって、白色固体としてＮ−ヒドロキシ−１−（（４′−（３,４−ジメチルピペラジン−１−イル）−［１,１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−ホルムアミド（全収率５．６％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７１（Ｍ＋１）＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ）δ ＝ ８．２１（ｓ, １Ｈ）, ７．８５（ｄ, Ｊ＝８．４Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．７７（ｄ, Ｊ＝８．４Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．６４ （ｄ, Ｊ＝８．８Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．０６（ｄ, Ｊ＝８．８Ｈｚ, ２Ｈ）, ６．３３（ｓ, １Ｈ）, ３．７２−３．６４（ｍ, ４Ｈ）, ３．１２（ｔ, Ｊ＝５．６Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．６１（ｓ, ３Ｈ）, ２．４２（ｓ, ３Ｈ）, ２．２８（ｓ, ２Ｈ）, １．１６（ｓ, ３Ｈ）。
【０１０２】
実施例１０
Ｎ−ヒドロキシ−１−（（４′−（ピペラジン−１−イル）−［１,１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−ホルムアミドの製造
2019501919.tif 000105
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−エチルホルメート、４−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリドおよび（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ホウ酸ピナコールエステル（南京愛里凱徳化工有限公司製）を原料として、実施例１と類似したステップによって、白色固体としてＮ−ヒドロキシ−１−（（４′−（ピペラジン−１−イル）−［１,１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−ホルムアミド（全収率１１．３％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４３（Ｍ＋１）＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ）δ ＝ ８．２１（ｓ, １Ｈ）, ７．８５（ｄ, Ｊ＝８．４Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．７７（ｄ, Ｊ＝８．４Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．６４ （ｄ, Ｊ＝８．８Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．０６（ｄ, Ｊ＝８．８Ｈｚ, ２Ｈ）, ６．３３（ｓ, １Ｈ）, ３．７２−３．６４（ｍ, ４Ｈ）, ３．１２（ｔ, Ｊ＝５．６Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．６１（ｓ, ３Ｈ）, ２．４２（ｓ, ３Ｈ）, ２．２８（ｓ, ２Ｈ）, １．１６（ｓ, ３Ｈ）。
【０１０３】
実施例１１
Ｎ−ヒドロキシ−１−（（４′−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−［１,１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−ホルムアミドの製造
2019501919.tif 000106
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−エチルホルメート、４−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリドおよび（４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）フェニル）ホウ酸（南京愛里凱徳化工有限公司製）を原料として、実施例１と類似したステップによって、白色固体としてＮ−ヒドロキシ−１−（（４′−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−［１,１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−ホルムアミド（全収率７．４％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８３（Ｍ＋１）＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ）δ ＝ ７．８６（ｄ, Ｊ＝８．６, ２Ｈ）, ７．７８（ｄ, Ｊ＝８．０, ２Ｈ）, ７．６４（ｄ, Ｊ＝８．９, ２Ｈ）, ７．０５（ｄ, Ｊ＝８．９, ２Ｈ）, ６．３６（ｓ, １Ｈ）, ３．６５−３．６４（ｍ, ２Ｈ）, ３．２１−３．１６（ｍ, ４Ｈ）, ３．１４−３．１２（ｔ, Ｊ＝５．７, ２Ｈ）, ２．６９−２．６７（ｍ, ４Ｈ）, ３．４２−３．２９（ｍ, ２Ｈ）,  １．６８−１．６５（ｍ, １Ｈ）, ０．４６−０．４４（ｍ, ２Ｈ）, ０．３７−０．３５（ｍ,２Ｈ）。
【０１０４】
実施例１２
Ｎ−ヒドロキシ−１−（（４′−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−［１,１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−ホルムアミドの製造
【０１０５】
１、２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドの製造
2019501919.tif 000107
４−ブロモベンゼン酢酸（２．００ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０．０ｍＬ）に溶解し、次にＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．６１ｇ、２７．９ｍｍｏｌ、４．８７ｍＬ）、１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３．５７ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．５１ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（２．１０ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）を加えて撹拌して２時間反応させた。反応液を水５０．０ｍＬに注入して、ジクロロメタンで２回抽出し、有機相を合併して、濃縮させ、カラムクロマトグラフィーで精製して、無色油状物として２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２．００ｇ、８．２６ｍｍｏｌ、収率８８．８２％）を得た。
【０１０６】
２、２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルエチルアミンの製造
2019501919.tif 000108
氷浴下で、２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（２．００ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０．０ｍＬ）に溶解し、テトラヒドロリチウムアルミニウム（２４５ｍｇ、６．４４ｍｍｏｌ）を加えて、１時間反応させた。１ＮＮａＯＨを加えて反応をクエンチさせ、濾過して、濾液を濃縮させ、カラムクロマトグラフィーで精製して、無色油状物として２−（４−ブロモフェニル）−,Ｎ,Ｎジメチルエチルアミン（８００ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ、収率６５．３０％）を得た。
【０１０７】
３、４−（（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）フェニルボロン酸ピナコールエステルの製造
2019501919.tif 000109
室温で、２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルエチルアミン（８００ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）を１．４−ジオキサン（１０．０ｍＬ）に加え、次にビス（ピナコラト）ジボロン（８９１ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３６９ｍｇ、５．２７ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１,１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム(ＩＩ)（８０．０ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で、９０℃に昇温して２時間反応させた。反応液を濃縮させて、カラムクロマトグラフィーで精製して、褐色油状物として４−（Ｎ、Ｎジメチル−エチルアミノ）フェニルボロン酸ピナコールエステル（５００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、収率５１．７６％）を得た。
【０１０８】
４、Ｎ−ヒドロキシ−１−（（４′−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−［１,１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−ホルムアミドの製造
2019501919.tif 000110
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−エチルホルメート（１０．０ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）、４−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリド（１．３８ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）および（４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）フェニルボロン酸ピナコールエステル（３６９ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を原料として、実施例１と類似したステップによって、白色固体としてＮ−ヒドロキシ−１−（（４′−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−［１,１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−ホルムアミド（３０．５ｍｇ、７１．０μｍｏｌ、全収率５．３％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３０（Ｍ＋１）＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ）δ ＝ ８．２９（ｓ, ０．７Ｈ）, ７．９１（ｄ, Ｊ＝８．８Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．８４（ｄ, Ｊ＝８．４Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．６９ （ｄ, Ｊ＝８．４Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．４０（ｄ, Ｊ＝８．０Ｈｚ, ２Ｈ）, ６．３４（ｓ, １Ｈ）, ３．７６−３．６６（ｍ, ４Ｈ）, ３．１３（ｔ, Ｊ＝５．２Ｈｚ, ２Ｈ）, ３．０２−２．９０（ｍ, ４Ｈ）, ２．５９（ｓ, ６Ｈ）, ２．２８（ｓ, ２Ｈ）。
【０１０９】
実施例１３
Ｎ−ヒドロキシ−１−（（６−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピリジン−３−イル）スルホニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−ホルムアミドの製造
2019501919.tif 000111
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−エチルホルメート、６−ブロモピリジン−３−スルホニルクロリドおよび４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルボロン酸ピナコールエステル（韶遠化学科技（上海）有限公司製）を原料として、実施例１と類似したステップによって、白色固体としてＮ−ヒドロキシ−１−（（６−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピリジン−３−イル）スルホニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−ホルムアミド（全収率１２．６％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５８（Ｍ＋１）＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ）δ ＝ ８．８７（ｓ, １Ｈ）, ８．２４（ｓ, １Ｈ）, ８．１４−８．０２（ｍ, ３Ｈ）, ７．０６（ｄ, Ｊ＝９．２Ｈｚ, ２Ｈ）, ６．３４（ｓ, １Ｈ）, ３．７１（ｓ, ２Ｈ）, ３．３３（ｓ, ４Ｈ）, ３．１９（ｔ, Ｊ＝５．２Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．６７（ｓ, ４Ｈ）, ２．５９−２．３４（ｍ, ３Ｈ）, ２．２７（ｓ, ２Ｈ）。
【０１１０】
実施例１４
Ｎ−ヒドロキシ−１−（（４−（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）スルホニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−ホルムアミドの製造
【０１１１】
１、１−（（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）スルホニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−エチルホルメートの製造
2019501919.tif 000112
１−（（４−ブロモ）フェニル）スルホニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−エチルホルメート（１．００ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２．０ｍＬ）と水（４．００ｍＬ）に溶解し、４−（４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−ｔｅｒｔ−ブチルホルメート（１．００ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ、南京愛里凱徳化工有限公司製）、ジクロロ［１,１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム(ＩＩ)および炭酸ナトリウムを加えて、窒素ガス保護下で８０℃で撹拌しながら３時間反応させた。酢酸エチル（６０．０ｍＬ）と水（４０．０ｍＬ）を反応液に加えて有機層を抽出して分離し、次に酢酸エチル（４０．０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に、溶媒を蒸発除去した。カラムクロマトグラフィーで精製して、１−（（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）スルホニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−エチルホルメート（１．４５ｇ、２．１７ｍｍｏｌ、収率８１％）を得た。
【０１１２】
２、１−（（４−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）スルホニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−エチルホルメート塩酸塩の製造
2019501919.tif 000113
１−（（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）スルホニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−エチルホルメート（１．４５ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０．０ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（１２Ｎ）５．００ｍＬを加えて、室温で１時間撹拌した。反応液から溶媒を蒸発除去して、１−（（４−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）スルホニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−エチルホルメート塩酸塩（１．２２ｇ、２．５４ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。
【０１１３】
３、１−（（４−（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）スルホニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−エチルホルメートの製造
2019501919.tif 000114
１−（（４−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）スルホニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−エチルホルメート塩酸塩（４００ｍｇ、９００μｍｏｌ）を１,２−ジクロロエタン（１２．０ｍＬ）に溶解した。ホルムアルデヒド水溶液（４０％、３３８ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９３６ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で撹拌しながら３時間反応させた。ジクロロメタン（４０．０ｍＬ）と水（２０．０ｍＬ）を反応液に加えて有機層を分離し、次にジクロロメタンで抽出した（２０ｍＬ×２）。次に有機相を合併して飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発させた後、カラムクロマトグラフィーで精製して、製品として１−（（４−（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）スルホニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−エチルホルメート（３４５ｍｇ、８７．０μｍｏｌ、収率１１．５％）を得た。
【０１１４】
４、１−（（４−（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）スルホニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−（Ｎ−ヒドロキシ）ホルムアミドの製造
2019501919.tif 000115
１−（（４−（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）スルホニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−エチルホルメート（３４５ｍｇ、７５０μｍｏｌ）をジクロロメタン（５．００ｍＬ）とメタノール（５．００ｍＬ）に溶解した。０℃に降温した後、ヒドロキシルアミン水溶液（５０％、２．００ｍＬ）と水酸化ナトリウム（１５０ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を加えて、室温に昇温して３時間撹拌した。塩酸（１Ｎ）を用いて反応液ｐＨを中性に調整した後、回転蒸発させて、メタノールで製品を溶解した。濃縮させた後、分取高速液体クロマトグラフィーで精製して、製品として１−（（４−（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）スルホニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−（Ｎ−ヒドロキシ）ホルムアミド（４４．５ｍｇ、２００μｍｏｌ、収率７．２８％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４６（Ｍ＋１）＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ）δ ＝ ８．１８（ｓ, １Ｈ）, ８．０４（ｓ, １Ｈ）, ７．８５−７．８３（ｄ, Ｊ＝８．４Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．７５−７．７３（ｄ, Ｊ＝８．８Ｈｚ, ２Ｈ）, ６．３６（ｓ, １Ｈ）, ４．２０−４．１５（ｍ, １Ｈ）, ３．６４−３．６３（ｄ, Ｊ＝２．８Ｈｚ, ２Ｈ）, ３．１３−３．１０（ｔ, Ｊ＝６．０Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．９４−２．９１（ｄ, Ｊ＝１１．６Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．２７−２．２５（ｍ, ２Ｈ）, ２．２０（ｓ, ３Ｈ）, ２．１８−２．０４（ｍ, ２Ｈ）, ２．０４−１．９８（ｍ, ４Ｈ）。
【０１１５】
実施例１５
Ｎ−ヒドロキシ−１−（（４′−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１,１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル）−１,２,３,４−テトラヒドロピリジン−４−ホルムアミドの製造
2019501919.tif 000116
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１,２,３,４−テトラヒドロピリジン−４−エチルホルメート、４−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリドおよび４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ホウ酸ピナコールエステル（韶遠化学科技（上海）有限公司製）を原料として、実施例１と類似したステップによって、白色固体としてＮ−ヒドロキシ−１−（（４′−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１,１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル）−１,２,３,４−テトラヒドロピリジン−４−ホルムアミド（全収率６．１％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５７（Ｍ＋１）＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ）δ ＝ ７．８７−７．８５（ｄ, Ｊ＝８．４Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．８４−７．８２（ｄ, Ｊ＝９．２Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．７９−７．７７（ｄ, Ｊ＝８．４Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．０６−７．０４（ｄ, Ｊ＝８．８Ｈｚ, ２Ｈ）, ６．７３−６．７１（ｍ, １Ｈ）, ４．９３−４．９０（ｍ, １Ｈ）, ３．４６−３．３７（ｍ, ２Ｈ）, ３．２６−３．２３（ｍ, ４Ｈ）, ２．７５−２．７３（ｍ, １Ｈ）, ２．５２−２．５０（ｍ, ４Ｈ）, ２．２６（ｓ, ３Ｈ）, １．８３−１．７９（ｍ, １Ｈ）, １．６４−１．６１（ｍ, １Ｈ）。
【０１１６】
実施例１６
Ｎ−ヒドロキシ−１−（（４−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）スルホニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−ホルムアミドの製造
2019501919.tif 000117
１−（（４−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）スルホニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−エチルホルメート塩酸塩と無水酢酸を原料として、実施例１４と類似したステップによって、白色固体としてＮ−ヒドロキシ−１−（（４−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）スルホニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−ホルムアミド（全収率１４．９％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７４（Ｍ＋１）＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ）δ ＝ ８．４５（ｓ, １Ｈ）, ８．０５（ｓ, １Ｈ）, ７．８４−７．８３（ｄ, Ｊ＝８．４, １Ｈ）, ７．７５−７．７３（ｄ, Ｊ＝８．４Ｈｚ, ２Ｈ）, ６．３６（ｓ, １Ｈ）, ４．２６−４．２０（ｍ, １Ｈ）, ３．６４−３．６３（ｄ, Ｊ＝２．８Ｈｚ, ２Ｈ）, ３．１２−３．１０（ｔ, Ｊ＝２．４Ｈｚ, ２Ｈ）, ３．０２−２．９９（ｄ, Ｊ＝１１．６Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．４３（ｓ, ３Ｈ）, ２．３６−２．２３（ｍ, ４Ｈ）, ２．２８−２．０５（ｍ, ４Ｈ）。
【０１１７】
実施例１７
Ｎ−ヒドロキシ−１−（（４−（６−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）スルホニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−ホルムアミドの製造
【０１１８】
１、１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４−（２−メトキシエチル）ピペラジンの製造
2019501919.tif 000118
５−ブロモ−２−クロロピリジン（１．００ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）、１−（２−メトキシエチル）ピペラジン（８９９ｍｇ、６．２３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．０８ｇ、８．００ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０．０ｍＬ）に溶解し、７０℃に加熱して一晩撹拌した後、溶媒を蒸発除去し、カラムクロマトグラフィーで精製して、１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４−（２−メトキシエチル）ピペラジン（５００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、収率３２％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３００（Ｍ＋１）＋。
【０１１９】
２、１−（（４−（６−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）スルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−１,２−,３,６−テトラヒドロピリジン−４−ホルムアミドの製造
2019501919.tif 000119
１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４−（２−メトキシエチル）ピペラジン（４５０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）をエタノール１５．０ｍＬに溶解し、クロロ［（４,５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９,９−ジメチルキサンテン）−２−（２−アミノビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（４５．８ｍｇ）、酢酸カリウム（４４１ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′,４′,６′−トリイソプロピルビフェニル（２８．６ｍｇ、６０．０μｍｏｌ）を加えて、窒素ガス保護下で８０℃に昇温して２時間反応させた。さらに１−（（４−ブロモフェニル）スルホニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−エチルホルメート（６５５ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（６１０ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ）を加えて、１００℃に昇温して一晩反応させた。反応終了後、溶媒を蒸発除去し、カラムクロマトグラフィーで精製して、１−（（４−（６−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）スルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−ホルムアミド（１７０ｍｇ、２９０μｍｏｌ、収率２０％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５８６（Ｍ＋１）＋。
【０１２０】
３、Ｎ−ヒドロキシ−１−（（４−（６−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）スルホニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−ホルムアミドの製造
2019501919.tif 000120
１−（（４−（６−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）スルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−ホルムアミド（１７０ｍｇ、２９０μｍｏｌ）を塩酸（０．１Ｎ、１０．０ｍＬ）に加えて、室温で一晩撹拌した後、分取高速液体クロマトグラフィーで精製して、白色固体としてＮ−ヒドロキシ−１−（（４−（６−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）スルホニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−ホルムアミド（２５．６ｍｇ、４６．８μｍｏｌ、収率１６．１％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５０２（Ｍ＋１）＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ）δ ＝ ８．５２ （ｄ, Ｊ＝２．６Ｈｚ, １Ｈ）, ７．９５（ｄｄ, Ｊ＝２．６,８．９Ｈｚ, １Ｈ）, ７．８６（ｄ, Ｊ＝８．６, ２Ｈ）, ７．７８（ｄ, Ｊ＝８．６, ２Ｈ）, ６．９６（ｄ, Ｊ＝９．０, １Ｈ）, ６．３２（ｍ, １Ｈ）, ３．６５−３．６１（ｍ, ６Ｈ）, ３．５４−３．５２（ｔ,Ｊ＝５．４８,２Ｈ）, ３．２５（ｓ,３Ｈ）, ３．１１（ｔ, Ｊ＝５．５, ２Ｈ）, ２．７９−２．７７（ｍ, ６Ｈ）, ２．２８−２．２５（ｍ, ２Ｈ）。
【０１２１】
実施例１８
Ｎ−ヒドロキシ−１−（（４′−（（ジエチルアミノ）メチル）−［１,１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−ホルムアミドの製造
2019501919.tif 000121
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−エチルホルメート、４−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリドおよび（４−（（ジエチルアミノ）メチル）フェニル）ボロン酸ピナコールエステル（上海畢得医薬科技有限公司製）を原料として、実施例１と類似したステップによって、白色固体としてＮ−ヒドロキシ−１−（（４′−（（ジエチルアミノ）メチル）−［１,１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−ホルムアミド（全収率７．１％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４４（Ｍ＋１）＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ）δ ＝ ８．２５（ｓ, ０．４Ｈ）, ７．９５−７．９３（ｍ, ２Ｈ）, ７．８７−７．８５（ｍ, ２Ｈ）, ７．８１−７．７９（ｍ, ２Ｈ）,  ７．６１−７．５９（ｍ, ２Ｈ）, ６．３３（ｓ, １Ｈ）, ４．１４（ｓ． ２Ｈ）, ３．６６（ｄ, Ｊ＝４．０Ｈｚ, ２Ｈ）, ３．１４（ｔ, Ｊ＝４．０Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．９５−２．９０（ｍ, ４Ｈ）, ２．２７（ｓ, ２Ｈ）, １．１６（ｔ, Ｊ＝８．０Ｈｚ, ６Ｈ）。
【０１２２】
実施例１９
Ｎ−ヒドロキシ−１−（（４′−（ピペリジン−１−イルメチル）−［１,１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−ホルムアミドの製造
2019501919.tif 000122
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−エチルホルメート、４−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリドおよび４−（ピペリジンメチル）ベンゼンボロン酸ピナコールエステル（百霊威科技有限公司製）を原料として、実施例１と類似したステップによって、白色固体としてＮ−ヒドロキシ−１−（（４′−（ピペリジン−１−イルメチル）−［１,１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−ホルムアミド（全収率５．１％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５６（Ｍ＋１）＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ）δ ＝ ８．４（ｓ, １Ｈ）, ７．９３（ｄ, Ｊ＝８．２Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．８４（ｄ, Ｊ＝８．０Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．７１（ｄ, Ｊ＝８．０Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．４３（ｄ, Ｊ＝８．０Ｈｚ, １Ｈ）, ６．３６（ｓ, １Ｈ）, ３．６６（ｍ, ４Ｈ）, ３．１４（ｔ, Ｊ＝６．０Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．３２−２．３５（ｍ, ６Ｈ）, １．４９−１．５２（ｍ, ４Ｈ）, １．３９−１．４１（ｍ, ２Ｈ）。
【０１２３】
実施例２０
Ｎ−ヒドロキシ−１−（（４′−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−［１,１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリダゾール−４−ホルムアミドの製造
2019501919.tif 000123
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−エチルホルメート、４−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリドおよび４−（４−メチル−１−ピペラジンメチル）フェニルボロン酸ピナコールエステル（南京愛里凱徳化工有限公司製）を原料として、実施例１と類似したステップによって、白色固体としてＮ−ヒドロキシ−１−（（４′−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−［１,１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリダゾール−４−ホルムアミド（全収率５．５％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７１（Ｍ＋１）＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ）δ ＝７．９３（ｄ, Ｊ＝８．０Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．８４（ｄ, Ｊ＝８．０Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．７１（ｄ, Ｊ＝８．０Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．４３（ｄ, Ｊ＝８．０Ｈｚ, ２Ｈ）,６．３６（ｓ, １Ｈ）, ３．６６−３．６７（ｄ, Ｊ＝４．０Ｈｚ, ２Ｈ）, ３．５２（ｓ, １Ｈ）, ３．１４−３．１７（ｍ, ２Ｈ）, ２．４−２．４２（ｍ, ６Ｈ）, ２．３２−２．３７（ｍ, ４Ｈ）, ２．１９（ｓ, ３Ｈ）。
【０１２４】
実施例２１
Ｎ−ヒドロキシ−１−（（４′−（モルホリンメチル）−［１,１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−ホルムアミドの製造
2019501919.tif 000124
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−エチルホルメート、４−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリドおよび４−（４−モルホリンメチル）フェニルボロン酸ピナコールエステル（南京愛里凱徳化工有限公司製）を原料として、実施例１と類似したステップによって、白色固体としてＮ−ヒドロキシ−１−（（４′−（モルホリンメチル）−［１,１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−ホルムアミド（全収率６．３％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５８（Ｍ＋１）＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ）δ ＝ ７．９３（ｄ, Ｊ＝８．０Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．８４（ｄ, Ｊ＝８．０Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．７２（ｄ, Ｊ＝８．０Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．４５（ｄ, Ｊ＝８．０Ｈｚ, ２Ｈ）, ６．３６（ｓ, １Ｈ）, ３．６６（ｓ, １Ｈ）, ３．５７−３．６０（ｍ, ４Ｈ）, ３．５２（ｓ, ４Ｈ）, ３．１３−３．１６（ｍ, ２Ｈ）, ２．３８（ｍ, ４Ｈ）, ２．３１（ｓ, ２Ｈ）。
【０１２５】
実施例２２
Ｎ−ヒドロキシ−１−（（４′−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノホルミル）−［１,１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−ホルムアミドの製造
2019501919.tif 000125
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−エチルホルメート、４−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリドおよび（ジメチルアミノ）エチル）アミノホルミル）フェニル）ホウ酸（南京愛里凱徳化工有限公司製）を原料として、実施例１と類似したステップによって、白色固体としてＮ−ヒドロキシ−１−（（４′−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノホルミル）−［１,１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−ホルムアミド（全収率７．８％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７３（Ｍ＋１）＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ）δ ＝ ８．６（ｓ, １Ｈ）, ７．９８−８．０１（ｍ, ４Ｈ）, ７．８６−７．８９（ｍ, ４Ｈ）, ６．３７（ｓ, １Ｈ）, ３．６７（ｍ, ２Ｈ）, ３．４０−３．４３（ｍ, ２Ｈ）, ３．１４−３．１７（ｍ, ２Ｈ）, ２．５６−２．５８（ｍ, ２Ｈ）, ２．２９−２．３１（ｍ, ８Ｈ）。
【０１２６】
実施例２３
Ｎ−ヒドロキシ−１−（（３′−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１,１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−ホルムアミドの製造
2019501919.tif 000126
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−エチルホルメート、４−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリドおよび（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ホウ酸（韶遠科技（上海）有限公司製）を原料として、実施例１と類似したステップによって、白色固体としてＮ−ヒドロキシ−１−（（３′−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１,１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−ホルムアミド（全収率１．６％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５７（Ｍ＋１）＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ）δ ＝ ８．１６（ｓ, １Ｈ）, ７．９２−７．８９（ｍ, ２Ｈ）, ７．３４（ｄ, Ｊ＝８．０Ｈｚ, １Ｈ）, ７．１９−７．２３（ｍ, １Ｈ）, ６．９９−７．０５（ｄｄ, Ｊ＝８．０,２．０Ｈｚ, １Ｈ）, ６．３６（ｓ, １Ｈ）,３．６５（ｄ,  Ｊ＝３．２, ２Ｈ）, ３．２６−３．２４（ｍ,５Ｈ）, ３．１３（ｔ, Ｊ＝５．６Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．４８−２．４４（ｍ, ３Ｈ）, ２．３６−２．２８（ｍ, ２Ｈ）,  ２．２３（ｓ, ３Ｈ）。
【０１２７】
実施例２４
Ｎ−ヒドロキシ−１−（（４−（６−（４−メチル−１,４−ジアザヘプタン−１−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）スルホニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−ホルムアミドの製造
2019501919.tif 000127
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−エチルホルメート、４−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリド、１−メチル−１,４−ジアザヘプタンおよび２,５−ジブロモピリジンを原料として、実施例１７と類似したステップによって、白色固体としてＮ−ヒドロキシ−１−（（４−（６−（４−メチル−１,４−ジアザヘプタン−１−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）スルホニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−ホルムアミド（全収率７．８％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７２（Ｍ＋１）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ）δ＝８．５３ （ｄ, Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ, １Ｈ）, ８．２４ （ｓ, １．４Ｈ）, ７．９２ （ｄ, Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．８８ （ｄ, Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．７７ （ｄ, Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ, ２Ｈ）, ６．７６ （ｄ, Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ６．３６ （ｓ, １Ｈ）, ３．８３ （ｓ, ２Ｈ）, ３．６５ （ｄ, Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ, ４Ｈ）, ３．１２ （ｔ, Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．７３ （ｓ, ２Ｈ）, ２．６１ （ｓ, ２Ｈ）, ２．３３ （ｔ, Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ, ５Ｈ）, １．９６ （ｓ, ２Ｈ）．
【０１２８】
実施例２５
Ｎ−ヒドロキシ−１−（（２′−（（ジメチルアミン）メチル−［１,１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−ホルムアミドの製造
2019501919.tif 000128
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−エチルホルメート、４−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリドおよび２−（Ｎ,Ｎ−ジメチルメチレン）フェニルボロン酸（南京愛里凱徳化工有限公司製）を原料として、実施例１と類似したステップによって、白色固体としてＮ−ヒドロキシ−１−（（２′−（（ジメチルアミン）メチル−［１,１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−ホルムアミド（全収率５．９％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１６（Ｍ＋１）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ）δ＝１０．７０ （ｓ, １Ｈ）, ８．１４ （ｓ, ０．８Ｈ）,７．８４ （ｄ, Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．７４&#8211;７．５２ （ｍ, ３Ｈ）, ７．４４ （ｔｄ, Ｊ ＝ １３．０, ７．３ Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．３０ （ｄ, Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ, １Ｈ）, ６．３７ （ｓ, １Ｈ）, ３．７０ （ｄ, Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ, ２Ｈ）, ３．５３ （ｓ, ２Ｈ）, ３．１８ （ｔ, Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．３０ （ｓ, ２Ｈ）, ２．１７ （ｓ, ６Ｈ）．
【０１２９】
実施例２６
Ｎ−ヒドロキシ−１−（（（４′−（４−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−［１,１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−ホルムアミドの製造
2019501919.tif 000129
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−エチルホルメート、４−ブロモビフェニル、１−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）ピペラジンを原料として、実施例４と類似したステップによって、白色固体としてＮ−ヒドロキシ−１−（（（４′−（４−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−［１,１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−ホルムアミド（全収率８．４％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５２９（Ｍ＋１）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ）δ＝１０．７３ &#8211; １０．６２ （ｍ, １Ｈ）, ８．８８ &#8211; ８．７８ （ｍ, １Ｈ）, ８．１４ （ｓ, ０．７Ｈ）, ７．８７ （ｄ, Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．７８ （ｄ, Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．６６ （ｄ, Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．０６ （ｄ, Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ, ２Ｈ）, ６．３６ （ｓ, １Ｈ）, ３．６４ （ｓ, ２Ｈ）, ３．３２ （ｄ, Ｊ ＝ １３．７ Ｈｚ, １２Ｈ）, ３．１２ （ｔ, Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ, ３Ｈ）, ２．３１ （ｓ, ２Ｈ）, １．１５ （ｓ, ６Ｈ）．
【０１３０】
実施例２７
Ｎ−ヒドロキシ−１−（（４′−（（メチルピペリジン−４−イル）アミン）−［１,１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−ホルムアミドの製造
2019501919.tif 000130
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−エチルホルメート、４−ブロモビフェニル、１−メチルピペリジン−４−アミンを原料として、実施例４と類似したステップによって、白色固体としてＮ−ヒドロキシ−１−（（４′−（（メチルピペリジン−４−イル）アミン）−［１,１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−ホルムアミド（全収率０．５％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７１（Ｍ＋１）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ）δ＝１０．６８ （ｓ, １Ｈ）, １０．４７ （ｓ, １Ｈ）, ８．８３ （ｓ, ０．８Ｈ）, ７．８１ （ｄ, Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．７４ （ｄ, Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．５４ （ｄ, Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ, ２Ｈ）, ６．７３ （ｄ, Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ, ２Ｈ）, ６．３６ （ｓ, １Ｈ）, ６．１８ （ｓ, １Ｈ）, ３．６２ （ｓ, ２Ｈ）, ３．４７ （ｄ, Ｊ ＝ ５０．１ Ｈｚ, ２Ｈ）, ３．１１ （ｔ, Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ, ４Ｈ）, ２．７２ （ｓ, ３Ｈ）, ２．３０ （ｓ, ２Ｈ）, ２．０９ （ｄ, Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ, ２Ｈ）, １．７４ （ｄ, Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ, ２Ｈ）．
【０１３１】
実施例２８
Ｎ−ヒドロキシ−１−（（４′−（（メチルピペリジン−４−イル）アミン）−［１,１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル）−１,２,３,４−テトラヒドロピリジン−４−ホルムアミドの製造
2019501919.tif 000131
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１,２,３,４−テトラヒドロピリジン−４−エチルホルメート、４−ブロモビフェニル、１−メチルピペリジン−４−アミンを原料として、実施例４と類似したステップによって、白色固体としてＮ−ヒドロキシ−１−（（４′−（（メチルピペリジン−４−イル）アミン）−［１,１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル）−１,２,３,４−テトラヒドロピリジン−４−ホルムアミド（全収率２．７％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７１（Ｍ＋１）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ）δ＝１０．４７ （ｓ, １Ｈ）, ８．２５ （ｓ, １Ｈ）, ７．７９ （ｄ, Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．７３ （ｄ, Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．５２ （ｄ, Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ, ２Ｈ）, ６．７０ （ｄｄ, Ｊ ＝ １３．８, ５．３ Ｈｚ, ３Ｈ）, ５．９６ （ｄ, Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ４．９０ （ｄｄ, Ｊ ＝ ８．４, ３．９ Ｈｚ, １Ｈ）, ３．５１ &#8211; ３．２１ （ｍ, ４Ｈ）, ２．８５ （ｄ, Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．７３ （ｄ, Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ, １Ｈ）, ２．２７ （ｓ, ３Ｈ）, ２．２１ （ｔ, Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ, ２Ｈ）, １．９２ （ｄ, Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ, ２Ｈ）, １．７９ （ｓ, １Ｈ）, １．６６ &#8211; １．５６ （ｍ, １Ｈ）, １．４６ （ｄｄ, Ｊ ＝ ２０．８, １０．０ Ｈｚ, ２Ｈ）．
【０１３２】
実施例２９
Ｎ−ヒドロキシ−１−（（４′−（４−メチルピペラジニル）−［１,１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−ホルムアミドの製造の製造
2019501919.tif 000132
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−エチルホルメート、４−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリドおよび４−（４−メチルピペラジニル）フェニルボロン酸ピナコールエステル（韶遠科技（上海）有限公司製）を原料として、実施例１と類似したステップによって、白色固体としてＮ−ヒドロキシ−１−（（４′−（４−メチルピペラジニル）−［１,１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−ホルムアミド（全収率９．３％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５７（Ｍ＋１）＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ）δ ＝ ８．２２（ｓ,１Ｈ）, ７．８４（ｄ, Ｊ＝８．０Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．７７（ｄ, Ｊ＝８．０Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．６３（ｄ, Ｊ＝８．０Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．０９（ｄ, Ｊ＝８．０Ｈｚ, ２Ｈ）, ６．３２（ｓ, １Ｈ）, ３．６３（ｓ, ２Ｈ）, ３．３３−３．３２（ｍ, ４Ｈ）, ３．１２−３．１０（ｔ, ２Ｈ）, ２．８８−２．８７（ｍ, ２Ｈ）, ２．５１（ｓ,３Ｈ）, ２．２７（ｓ, ２Ｈ）。
【０１３３】
実施例３０
Ｎ−ヒドロキシ−１−（（４′−（４−（１−メトキシイソプロピル）ピペラジニル）−［１,１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−ホルムアミドの製造
2019501919.tif 000133
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−エチルホルメート、４−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリドおよび４−（４−（１−メトキシイソプロピル）ピペラジニル）フェニルボロン酸ピナコールエステル（韶遠科技（上海）有限公司製）を原料として、実施例１と類似したステップによって、白色固体としてＮ−ヒドロキシ−１−（（４′−（４−（１−メトキシイソプロピル）ピペラジニル）−［１,１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−ホルムアミド（全収率０．９３％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５１５（Ｍ＋１）＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ）δ ＝ １０．６（ｂｒ,１Ｈ）, ８．８（ｂｒ,１Ｈ）, ７．８４（ｄ, Ｊ＝８．０Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．７７（ｄ, Ｊ＝８．０Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．６３（ｄ, Ｊ＝８．０Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．０３（ｄ, Ｊ＝７．０Ｈｚ, ２Ｈ）, ６．３５（ｓ, １Ｈ）, ３．６３（ｓ, ２Ｈ）, ３．６０−３．３１（ｍ, ２Ｈ）, ３．２９−３．２５（ｍ, ３Ｈ）, ３．２２−３．２１（ｍ, ４Ｈ）, ３．１２（ｔ,Ｊ＝６．０Ｈｚ,２Ｈ）, ２．８４−２．８２（ｍ, １Ｈ）, ２．７１−２．７０（ｍ,４Ｈ）, ２．３０（ｓ,２Ｈ）, １．０１（ｄ, Ｊ＝５．０Ｈｚ,３Ｈ）。
【０１３４】
実施例３１
Ｎ−ヒドロキシ−１−（（４′−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−［１,１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−ホルムアミドの製造
2019501919.tif 000134
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−エチルホルメート、４−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリド、４−ブロモベンゼン酢酸およびジエチルアミン塩酸塩を原料として、実施例１２と類似したステップによって、白色固体としてＮ−ヒドロキシ−１−（（４′−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−［１,１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−ホルムアミド（全収率０．１６％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５８（Ｍ＋１）＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ）δ ＝７．９２（ｄ, Ｊ＝８．０Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．８２（ｄ, Ｊ＝８．０Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．７０（ｄ, Ｊ＝８．０Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．４１（ｄ, Ｊ＝８．０Ｈｚ, ２Ｈ）, ６．３６（ｓ, １Ｈ）, ３．６５（ｓ, ２Ｈ）,  ３．１４（ｔ, Ｊ＝８．０Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．９９−２．８６ （ｍ, ８Ｈ）, ２．３１ （ｓ, ２Ｈ）, １．１２（ｔ, Ｊ＝５．０Ｈｚ,６Ｈ）。
【０１３５】
実施例３２
Ｎ−ヒドロキシ−１−（（４−（２−（２−メトキシエチル）イソインドリン−５−イル）フェニル）スルホニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−ホルムアミドの製造
2019501919.tif 000135
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−エチルホルメート、４−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリド、５−ブロモ−２−（２−メトキシエチル）イソインドリンを原料として、実施例３と類似したステップによって、白色固体としてＮ−ヒドロキシ−１−（（４−（２−（２−メトキシエチル）イソインドリン−５−イル）フェニル）スルホニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−ホルムアミド（全収率率４．９％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５８（Ｍ＋１）＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ）δ ＝７．９１（ｄ, Ｊ＝８．０Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．８５（ｄ, Ｊ＝８．０Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．７４−７．７０（ｍ, ２Ｈ）, ７．５０（ｄ, Ｊ＝８．０Ｈｚ,２Ｈ）, ６．３３（ｓ, １Ｈ）, ４．５９（ｄ, Ｊ＝４．０Ｈｚ,４Ｈ）, ３．７０−３．６６（ｍ, ４Ｈ）,  ３．５１−３．４９（ｍ,２Ｈ）, ３．３３ （ｓ,３Ｈ）, ３．１３（ｔ, Ｊ＝６．０Ｈｚ,２Ｈ）, ２．２８（ｓ, ２Ｈ）。
【０１３６】
実施例３３
１−（（４′−（１−（ジメチルアミノ）エチル）−［１,１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル）−Ｎ−ヒドロキシ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−ホルムアミドの製造
2019501919.tif 000136
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−エチルホルメート、４−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリドおよび４′−（１−（ジメチルアミノ）エチルフェニルボロン酸（南京愛里凱徳化工有限公司製）を原料として、実施例１と類似したステップによって、１−（（４′−（１−（ジメチルアミノ）エチル）−［１,１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル）−Ｎ−ヒドロキシ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−ホルムアミド（全収率６．０％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３０（Ｍ＋１）＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ）δ ＝ ７．９５（ｄ, Ｊ＝８．０Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．８６（ｄ, Ｊ＝８．０Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．７８（ｄ, Ｊ＝８．０Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．５５（ｄ, Ｊ＝８．０Ｈｚ, ２Ｈ）, ６．３３（ｓ, １Ｈ）,３．９９（ｓ, １Ｈ）３．６６（ｓ, ２Ｈ）, ３．５３ （ｓ, ２Ｈ）, ３．１４ （ｓ, ２Ｈ）, ２．２７−２．４２（ｍ, ８Ｈ）, １．４８（ｄ, Ｊ＝６．４Ｈｚ, ３Ｈ）。
【０１３７】
実施例３４
１−（（４′−（（４−エチル（２−メトキシエチル）アミノ）メチル）−［１,１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル）−Ｎ−ヒドロキシ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−ホルムアミドの製造
2019501919.tif 000137
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−エチルホルメート、４−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリドおよび４−（エチル（２−メトキシエチル）アミノ）メチルフェニルボロン酸（南京愛里凱徳化工有限公司製）を原料として、実施例１と類似したステップによって、１−（（４′−（（４−エチル（２−メトキシエチル）アミノ）メチル）−［１,１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル）−Ｎ−ヒドロキシ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−ホルムアミド（全収率１．５％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７４（Ｍ＋１）＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ）δ ＝ ７．９４（ｄ, Ｊ＝８．０Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．８６（ｄ, Ｊ＝８．０Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．７３（ｄ, Ｊ＝８．０Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．４５（ｄ, Ｊ＝８．０Ｈｚ, ２Ｈ）, ６．３６（ｓ, １Ｈ）, ３．６６（ｓ, ２Ｈ）, ３．６４ （ｓ, ２Ｈ）, ３．４３（ｄ, Ｊ＝６．０Ｈｚ, ２Ｈ）, ３．３２（ｓ, ３Ｈ）, ３．１４ （ｄ, Ｊ＝４．８Ｈｚ ２Ｈ）, ２．５１−２．６４（ｍ, ４Ｈ）, ２．３２（ｓ, ２Ｈ）, １．００（ｔ, Ｊ＝６．８Ｈｚ, ３Ｈ）。
【０１３８】
実施例３５
１−（（４′−（１−（ジエチルアミノ）エチル）−［１,１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル）−Ｎ−ヒドロキシ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−ホルムアミドの製造
2019501919.tif 000138
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−エチルホルメート、４−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリドおよび４′−（１−（ジエチルアミノ）エチルフェニルボロン酸（南京愛里凱徳化工有限公司製）を原料として、実施例１と類似したステップによって、１−（（４′−（１−（ジエチルアミノ）エチル）−［１,１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル）−Ｎ−ヒドロキシ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−ホルムアミド（全収率３．９７％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５８（Ｍ＋１）＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ）δ ＝ ７．９４（ｄ, Ｊ＝８．０Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．８４（ｄ, Ｊ＝８．０Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．７３（ｄ, Ｊ＝８．０Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．５７（ｄ, Ｊ＝８．４Ｈｚ, ２Ｈ）, ６．３３（ｓ, １Ｈ）, ４．０３（ｄ, Ｊ＝６．６８Ｈｚ, １Ｈ）, ３．６６ （ｓ, ２Ｈ）, ３．１６ （ｔ, Ｊ＝５．３６Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．６８−２．５５ （ｍ, ４Ｈ）, ２．３１ （ｓ, ２Ｈ）, １．３８ （ｄ, Ｊ＝６．６４Ｈｚ, ３Ｈ））, １．０１ （ｔ, Ｊ＝７．０Ｈｚ, ６Ｈ）。
【０１３９】
実施例３６
１−（（４’−（４−アセチルピペラジン）−１−イル）［１,１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル）−Ｎ−ヒドロキシ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−ホルムアミドの製造
2019501919.tif 000139
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−エチルホルメート、４−ブロモビフェニル、４−アセチルピペラジンを原料として、実施例４と類似したステップによって、白色固体として１−（（４’−（４−アセチルピペラジン）−１−イル）［１,１’−ビフェニル］−４−イル）スルホニル）−Ｎ−ヒドロキシ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−ホルムアミド（全収率５．６％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８５（Ｍ＋１）＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ）δ ＝ ７．８４（ｄ, Ｊ＝８．０Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．７７（ｄ, Ｊ＝８．０Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．６４（ｄ, Ｊ＝８．４Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．０６（ｄ, Ｊ＝８．０Ｈｚ, ２Ｈ）, ６．３３（ｓ, １Ｈ）, ４．０３（ｄ, Ｊ＝６．６８Ｈｚ, １Ｈ）, ３．６６ （ｓ, ２Ｈ）, ３．６４ （ｓ, ２Ｈ）, ３．５７ （ｄ, Ｊ＝４Ｈｚ, ４Ｈ）, ３．２４ （ｓ, ２Ｈ）, ３．１８ （ｓ, ２Ｈ）, ３．１０−３．１２（ｍ, ２Ｈ）, ２．２７ （ｓ, ２Ｈ）, ２．０４ （ｓ, ３Ｈ）。
【０１４０】
実施例３７
Ｎ−ヒドロキシ−１−（（４−（２−（２−メトキシエチル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）フェニル）スルホニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−ホルムアミドの製造
2019501919.tif 000140
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−エチルホルメート、４−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリド、７−ブロモ−２−（２−メトキシエチル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンを原料として、実施例３と類似したステップによって、白色固体としてＮ−ヒドロキシ−１−（（４−（２−（２−メトキシエチル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）フェニル）スルホニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−ホルムアミド（全収率８．８％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７２（Ｍ＋１）＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ）δ ＝ ７．９１（ｄ, Ｊ＝８．０Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．８４（ｄ, Ｊ＝８．０Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．５８（ｄ, Ｊ＝８．０Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．２８（ｄ, Ｊ＝８．４Ｈｚ, １Ｈ）, ６．３３（ｓ, １Ｈ）, ４．１６（ｓ, ２Ｈ）, ３．６６−３．６８（ｍ, ４Ｈ）, ３．３１ （ｓ, ３Ｈ）, ３．２６ （ｓ, ２Ｈ）, ３．０７−３．１４ （ｍ, ６Ｈ）, ２．２８（ｓ, ２Ｈ）。
【０１４１】
実施例３８
Ｎ−ヒドロキシ−１−（（４′−（（４−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−［１,１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−ホルムアミドの製造
【０１４２】
１、４−（（４−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）ピペラジニル）メチル）フェニルボロン酸ピナコールエステルの製造
2019501919.tif 000141
４−ブロモメチルフェニルボロン酸ピナコールエステル（１．１４ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）、１−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）ピペラジン（４７４ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０．０ｍＬ）に溶解し、炭酸ナトリウム（８７４ｍｇ、８．２５ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で一晩撹拌し、水（５０．０ｍＬ）を加えて、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併した後、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧して溶媒を蒸発除去した後、カラムクロマトグラフィーで精製して、４−（（４−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）ピペラジニル）メチル）フェニルボロン酸ピナコールエステル（８００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ、収率７５％）を得た。
【０１４３】
２、Ｎ−ヒドロキシ−１−（（４′−（（４−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−［１,１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−ホルムアミドの製造
2019501919.tif 000142
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−エチルホルメート、４−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリドおよび４−（（４−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）ピペラジニル）メチル）フェニルボロン酸ピナコールエステルを原料として、実施例１と類似したステップによって、Ｎ−ヒドロキシ−１−（（４′−（（４−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−［１,１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−ホルムアミド（全収率１．６％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５４３（Ｍ＋１）＋。
１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ）δ＝１０．６７ （ｓ, １Ｈ）, ８．１５ （ｓ, ０．６Ｈ）, ７．９２ （ｄ, Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．８４ （ｄ, Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．７２ （ｄ, Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．４４ （ｄ, Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ, ２Ｈ）, ６．３６ （ｓ, １Ｈ）, ３．６６ （ｓ, ２Ｈ）, ３．５７ （ｓ, ３Ｈ）, ３．２７ （ｄ, Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ, ７Ｈ）, ３．１５ （ｔ, Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ, ３Ｈ）, ２．７８ （ｓ, ４Ｈ）, ２．３１ （ｓ, ２Ｈ）, １．２３ &#8211; ０．９８ （ｍ, ６Ｈ）。
【０１４４】
実施例３９
Ｎ−ヒドロキシ−１−（（４′−（（４−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−［１,１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル）−１,２,３,４−テトラヒドロピリジン−４−ホルムアミドの製造
2019501919.tif 000143
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１,２,３,４−テトラヒドロピリジン−４−エチルホルメート、４−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリド、４−ブロモメチルフェニルボロン酸ピナコールエステルおよび１−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）ピペラジンを原料として、実施例３８と類似したステップによって、Ｎ−ヒドロキシ−１−（（４′−（（４−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−［１,１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル）−１,２,３,４−テトラヒドロピリジン−４−ホルムアミド（全収率１１％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５４３（Ｍ＋１）＋。
１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ）δ＝１０．４７ （ｓ, １Ｈ）, ８．２０ （ｓ, １．４Ｈ）, ７．９２ （ｄ, Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．８５ （ｄ, Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．７１ （ｄ, Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．４２ （ｄ, Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ, ２Ｈ）, ６．７３ （ｄｄ, Ｊ ＝ ８．３, ２．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ４．９２ （ｄｄ, Ｊ ＝ ８．４, ４．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ３．５０ （ｓ, ２Ｈ）, ３．４３ （ｄｄ, Ｊ ＝ １０．６, ７．０ Ｈｚ, ２Ｈ）, ３．２３ （ｓ, ３Ｈ）, ３．２０ （ｓ, ２Ｈ）, ２．７４ （ｄ, Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ, １Ｈ）, ２．５７ （ｄ, Ｊ ＝ ２１．２ Ｈｚ, ４Ｈ）, ２．３８ （ｓ, ４Ｈ）, １．７９ （ｓ, １Ｈ）, １．６２ （ｄ, Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ, １Ｈ）, ０．９７ （ｓ, ６Ｈ）。
【０１４５】
実施例４０
Ｎ−ヒドロキシ−１−（（４′−（（（２−（ジメチルアミン）エチル）アミン）メチル）−［１,１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−ホルムアミドの製造
2019501919.tif 000144
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−エチルホルメート、４−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリド、４−ブロモメチルフェニルボロン酸ピナコールエステルおよびＮ,Ｎ−ジメチルエチレンジアミンを原料として、実施例３８と類似したステップによって、Ｎ−ヒドロキシ−１−（（４′−（（（２−（ジメチルアミン）エチル）アミン）メチル）−［１,１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−ホルムアミド（全収率１１％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５９（Ｍ＋１）＋。
１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ）δ＝１０．６８ （ｓ, １Ｈ）, ８．１４ （ｓ, ０．４Ｈ）, ７．９６ （ｄ, Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．８６ （ｄ, Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．８１ （ｄ, Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．６５ （ｄ, Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ, ２Ｈ）, ６．３７ （ｓ, １Ｈ）, ４．１２ （ｓ, ２Ｈ）, ３．６６ （ｓ, ２Ｈ）, ３．１９ &#8211; ３．１２ （ｍ, ４Ｈ）, ３．１０ （ｓ, ２Ｈ）, ２．５６ （ｓ, ６Ｈ）, ２．３１ （ｓ, ２Ｈ）。
【０１４６】
実施例４１
Ｎ−ヒドロキシ−１−（（４′−（（メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）メチレン）−［１,１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−ホルムアミドの製造
2019501919.tif 000145
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−エチルホルメート、４−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリド、４−ブロモメチルフェニルボロン酸ピナコールエステルおよびＮ,１−ジメチルピペリジン−４−アミンを原料として、実施例３８と類似したステップによって、Ｎ−ヒドロキシ−１−（（４′−（（メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）メチレン）−［１,１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−ホルムアミド（全収率０．４５％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４９９（Ｍ＋１）＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ）δ ＝１０．６８（ｓ,１Ｈ）, ８．８３（ｓ,１Ｈ）, ７．９５（ｄ, Ｊ＝８．０Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．８６（ｄ, Ｊ＝８．０Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．７８（ｓ, ２Ｈ）, ７．６５（ｂｒ, ２Ｈ）, ６．３６（ｓ, １Ｈ）, ４．２３（ｍ,２Ｈ）, ３．６７（ｓ, ２Ｈ）,  ３．４６（ｍ,２Ｈ）, ３．１５（ｔ, Ｊ＝６．０Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．９５（ｍ,２Ｈ）, ２．７０（ｓ,３Ｈ）, ２．３０−２．０８（ｍ, ８Ｈ）。
【０１４７】
実施例４２
Ｎ−ヒドロキシ−１−（（４′−（（４−（２−メトキシエチル）１−ピペラジニル）メチル）−［１,１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−ホルムアミドの製造
2019501919.tif 000146
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−エチルホルメート、４−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリド、４−ブロモメチルフェニルボロン酸ピナコールエステルおよび４′−（４−（２−メトキシエチル）１−ピペラジン（南京愛里凱徳化工有限公司製）を原料として、実施例３８と類似したステップによって、Ｎ−ヒドロキシ−１−（（４′−（（４−（２−メトキシエチル）１−ピペラジニル）メチル）−［１,１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−ホルムアミド（全収率１．９％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５１５（Ｍ＋１）＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ）δ ＝ ７．９３（ｄ, Ｊ＝８．０Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．８４（ｄ, Ｊ＝８．０Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．７１（ｄ, Ｊ＝８．０Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．４４（ｄ, Ｊ＝８．０Ｈｚ, ２Ｈ）, ６．３３（ｓ, １Ｈ）, ３．６６（ｓ, ２Ｈ）, ３．５３ （ｓ, ２Ｈ）, ３．４２−３．４５（ｍ, ２Ｈ）, ３．２０ （ｓ, ３Ｈ）３．１３ （ｓ, ２Ｈ）, ２．４６−２．６０（ｍ, ８Ｈ）, ２．２７（ｓ, ２Ｈ）。
【０１４８】
実施例４３
１−（（４′−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−［１,１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル）−Ｎ−ヒドロキシ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−ホルムアミドの製造
2019501919.tif 000147
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−エチルホルメート、４−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリド、４−ブロモメチルフェニルボロン酸ピナコールエステルおよびＮ−エチルピペラジンを原料として、実施例３８と類似したステップによって、１−（（４′−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−［１,１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル）−Ｎ−ヒドロキシ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−ホルムアミド（全収率２．２％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８５（Ｍ＋１）＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ）δ ＝ ７．９３（ｄ, Ｊ＝８．０Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．８６（ｄ, Ｊ＝８．０Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．７３（ｄ, Ｊ＝８．０Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．４５（ｄ, Ｊ＝８．０Ｈｚ, ２Ｈ）, ６．３６（ｓ, １Ｈ）, ３．６６（ｓ, ２Ｈ）, ３．５４ （ｓ, ２Ｈ）, ３．１４ （ｄ, Ｊ＝４．８Ｈｚ ２Ｈ）, ２．３１−２．５１（ｍ, ８Ｈ）, １．４８（ｔ, Ｊ＝６．８Ｈｚ, ３Ｈ）。
【０１４９】
実施例４４
Ｎ−ヒドロキシ−１−（（４′−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１,１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル）−２,３,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アザ−４−ホルムアミドの製造
2019501919.tif 000148
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２,３,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−エチルホルメート、４−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリドおよび４−（４−メチルピペラジニル）フェニルボロン酸ピナコールエステル（韶遠科技（上海）有限公司製）を原料として、実施例１と類似したステップによって、白色固体としてＮ−ヒドロキシ−１−（（４′−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１,１′−ビフェニル］−４−イル）スルホニル）−２,３,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アザ−４−ホルムアミド（全収率４．２％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７１（Ｍ＋１）＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ）δ ＝ ８．２４（ｓ,１Ｈ）, ７．８２（ｄ, Ｊ＝８．０Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．６９（ｄ, Ｊ＝８．０Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．５８ （ｄ, Ｊ＝８．０Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．０４（ｄ, Ｊ＝８．０Ｈｚ, ２Ｈ）, ６．２９（ｓ, １Ｈ）, ３．５８（ｓ, ２Ｈ）, ３．３３−３．３２（ｍ, ４Ｈ）, ３．１２−３．１０（ｔ, ２Ｈ）, ２．８６−２．８５（ｍ, ４Ｈ）, ２．４８（ｓ,３Ｈ）, ２．２６（ｓ, ２Ｈ）。
【０１５０】
本発明の有益な効果を説明するために、本発明は以下の試験例を提供する。
【０１５１】
試験例１  生物学的活性検出
基質の脱アセチル化検出において、本発明の化合物のＨＤＡＣ阻害活性を検出した。
【０１５２】
Ａ：デアセチラーゼ６の酵素活性検出（＃５００７６、ＢＰＳ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）：
ＨＤＡＣ  ６で基質におけるアセチル基を除去して、基質を活性化させたところ、後で加えた発色液の作用によって蛍光基を放出でき、その蛍光信号の大きさはＨＤＡＣ  ６の活性を示している。該酵素のＩＣ５０検出方法はＣｈｕｐｉｎｇ Ｘｕ、 Ｅｌｉｓａｂｅｔｔａ Ｓｏｒａｇｎｉ Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｈｉｓｔｏｎｅ Ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｎｅｕｒｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ＤｉｓｅａｓｅＦｒｉｅｄｒｅｉｃｈ’ｓ Ａｔａｘｉａ： Ａ Ｎｅｗ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｒｏｕｔｅに開示されている。全反応系（１００μＬ／ｗｅｌｌ）には０．３５ｎｇ／μＬのＨＤＡＣ  ６、２０μＭ基質および各種濃度の化合物が含まれる。３７℃で３０分間インキュベートした後、その蛍光信号を測定し、得られたデータから化合物の阻害作用を確認し、且つ阻害作用を化合物濃度とともにプロットして、濃度応答曲線を得て、４パラメータモデルに基づいてＩＣ５０値をフィッティングした。
【０１５３】
Ｂ：デアセチラーゼ３  酵素活性検出（＃５０００３、ＢＰＳ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）：
ＨＤＡＣ  ３で基質におけるアセチル基を除去して、基質を活性化させたところ、発色液の作用によって蛍光基を放出でき、その蛍光信号の大きさはＨＤＡＣ  ３の活性を示している。該酵素のＩＣ５０検出方法はＣｈｕｐｉｎｇ Ｘｕ、 Ｅｌｉｓａｂｅｔｔａ Ｓｏｒａｇｎｉ Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｈｉｓｔｏｎｅ Ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｎｅｕｒｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ＤｉｓｅａｓｅＦｒｉｅｄｒｅｉｃｈ’ｓ Ａｔａｘｉａ： Ａ Ｎｅｗ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｒｏｕｔｅにおいて開示されている。全反応系（１００μＬ／ｗｅｌｌ）には０．１６ｎｇ／μＬのＨＤＡＣ  ３、１０μＭ基質および各種濃度の化合物が含まれる。Ｅｘ／Ｅｍ＝３６０／４６０で蛍光信号をオンライン検出した。得られたデータから化合物の阻害作用を確認し、且つ阻害作用を化合物濃度とともにプロットして、濃度応答曲線を得て、４パラメータモデルに基づいてＩＣ５０値をフィッティングした。
【０１５４】
Ｃ：デアセチラーゼ１  酵素活性検出：
ＨＤＡＣ  １で基質におけるアセチル基を除去して、基質を活性化させたところ、発色液の作用によって蛍光基を放出でき、その蛍光信号の大きさはＨＤＡＣ  １の活性を示している。該酵素のＩＣ５０検出方法はＣｈｕｐｉｎｇ Ｘｕ、 Ｅｌｉｓａｂｅｔｔａ Ｓｏｒａｇｎｉ Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｈｉｓｔｏｎｅ Ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｎｅｕｒｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ＤｉｓｅａｓｅＦｒｉｅｄｒｅｉｃｈ’ｓ Ａｔａｘｉａ： Ａ Ｎｅｗ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｒｏｕｔｅに開示されている。全反応系（１００μＬ／ｗｅｌｌ）には０．２８ｎｇ／μＬのＨＤＡＣ１、１０μＭ基質および各種濃度の化合物が含まれる。Ｅｘ／Ｅｍ＝３６０／４６０で蛍光信号をオンライン検出した。得られたデータから化合物の阻害作用を確認し、且つ阻害作用を化合物濃度とともにプロットして、濃度応答曲線を得て、４パラメータモデルに基づいてＩＣ５０値をフィッティングした。
【０１５５】
上記方法によって、実施例で製造された化合物について、デアセチラーゼ１、３、６（すなわちＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ６）に対する酵素活性検出を行い、試験結果を表２に示し、なお、測定された各化合物のＩＣ５０は説明したとおり分類されており、表２中：
「＋」：測定されたＩＣ５０が５００ｎＭより大きい。
「＋＋」：ＩＣ５０が５００ｎＭより小さく且つ１００ｎＭより大きい。
「＋＋＋」：ＩＣ５０が１００ｎＭより小さい。
【０１５６】
表２  化合物によるＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ６への阻害活性
2019501919.tif 000149
ＮＤ：データは検出分析中である。
【０１５７】
試験結果から明らかなように、本発明の化合物は、優れたヒストンデアセチラーゼ阻害活性を有し、細胞増殖疾患、自己免疫疾患、炎症、神経変性疾患またはウイルス性疾患等、ヒストンデアセチラーゼ活性異常による疾患の予防および／または治療に用いられ得る。
【０１５８】
試験例２  細胞測定&#8211;細胞増殖抑制の測定
材料および試薬
ＨｅｐＧ２細胞株、ＨＣＴ−１１６細胞株はいずれも中国科学院上海生命科学研究院、ＤＭＥＭ高糖培地とＭＥＭ培地はＨｙｃｌｏｎｅ、ウシ胎仔血清はＧｉｂｃｏ社、トリプシンはＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｓｈａｎｇｈａｉ、ＣＣＫ−８キットは碧雲天生物技術研究所（ｂｅｙｏｔｉｍｅ）、残りの細胞培養皿等の消耗品はすべてコーニング中国公司（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｃｈｉｎａ）から購入した。
【０１５９】
化合物作用前の細胞用意
トリプシンを用いて、対数増殖期にあるＨｅｐＧ２細胞、ＨＣＴ−１１６細胞を消化して、均一な細胞懸濁液を得てカウントした後、１０％血清含有培地で細胞密度を１５００個細胞／ウェルに調整して、９６ウェル細胞培養板に播種し、培養体積を２００μＬにして、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベータにおいて培養し、実験に用いるまでに、２４時間培養した。
【０１６０】
化合物作用
２４時間培養した細胞をインキュベータから取り出し、プレートにおける培養液を吸い取り、１ウェル毎に１０％ウシ胎仔血清を含む培地で調製した化合物溶液２００μＬを加え、濃度毎に５個の平行試験を設置して、ＤＭＳＯを陰性対照として設置し、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベータにおいて７２時間培養して、ＣＣＫ−８検出を行った。
【０１６１】
ＣＣＫ−８検出
無血清培地とＣＣＫ−８溶液を用いて、１０：１の割合でＣＣＫ−８ワーキング溶液を調製した（該過程において遮光が必要）。
７２時間培養した細胞をインキュベータから取り出し、プレートにおける培養液を吸い取り、１ウェル毎にＣＣＫ−８ワーキング溶液１２０μＬを加えると同時に、細胞のないウェルにＣＣＫ−８ワーキング溶液１２０μＬを加えて空白対照とし、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベータにおいて１時間培養した（該過程において遮光が必要）。
インキュベータからプレートを取り出して、１ウェルから溶液１００μＬを吸い取って新しい９６ウェルプレートに投入し、４５０ｎｍで吸光度を読み取った（該過程において遮光が必要）。
【０１６２】
データ処理
％Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ（細胞活性）＝
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Ｔｘ：化合物が７２時間作用した後、ＣＣＫ−８により測定した吸光度
Ｃ：陰性対照ウェルを７２時間培養した後、ＣＣＫ−８により測定した吸光度
Ｂ：空白対照ウェルにおいて、ＣＣＫ−８により測定した吸光度
【０１６３】
上記測定に、実施例で製造された化合物を用い、試験結果を表３に示し、なお、測定された各化合物の１回または複数回の最高ＥＣ５０は説明したとおり分類されており、表３中
「＋」：測定された該化合物のＥＣ５０は１００ｎＭより大きい。
「＋＋」：測定された該化合物のＥＣ５０は１００ｎＭより小さい。
【０１６４】
表３  化合物による癌細胞への阻害活性
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ＮＤ：未検出分析
【０１６５】
試験から明らかなように、本発明の化合物は癌細胞に対して顕著な阻害作用を有する。
【０１６６】
前記のとおり、本発明による式Iに示される新規化合物は、優れたヒストンデアセチラーゼ阻害活性を示し、癌細胞に対して顕著な阻害作用を有し、ヒストンデアセチラーゼ活性異常に関連する疾患の臨床的治療のために新しい薬物を提供する。
【国際調査報告】
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