【手続補正書】
【提出日】平成19年6月28日(2007.6.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１つ以上の面を有する被覆された錠剤を含む経口薬送達システムであって、この被覆された錠剤は、少なくとも１つの有効成分および製薬上許容可能な賦形剤を含む有効成分組成物と、１つ以上の予め選択された面のごく近傍に位置する、膨潤性組成物および反応性組成物から選択される組成物を含む核及びその核を囲む剤皮とを有しており、            前記剤皮は、水性環境との接触により、前記錠剤の１つ以上の予め選択された面から、完全に、確実に除去され、かつ、前記面のうち少なくとも１つの面からは前記剤皮が除去されない経口薬送達システム。
【請求項２】
請求項１に記載の経口薬送達システムであって、前記剤皮が、不完全剤皮および反応性剤皮から選択される経口薬送達システム。
【請求項３】
請求項２に記載の経口薬送達システムであって、前記不完全剤皮が、前記選択された面の剤皮に１つ以上の通路を有する経口薬送達システム。  
【請求項４】
請求項３に記載の経口薬送達システムであって、前記剤皮が、前記有効成分組成物に対して不透過性を有する経口薬送達システム。  
【請求項５】
請求項１に記載の経口薬送達システムであって、前記剤皮が、半透過性を有する経口薬送達システム。  
【請求項６】
請求項１に記載の経口薬送達システムであって、前記有効成分組成物は１つ以上の層として存在し、かつ、前記膨潤性組成物は１つ以上の層として存在する経口薬送達システム。
【請求項７】
請求項６に記載の経口薬送達システムであって、異なる層に存在する前記有効成分が同一であっても異なっていてもよい経口薬送達システム。
【請求項８】
請求項１に記載の経口薬送達システムであって、前記有効成分組成物は制御放出組成物である経口薬送達システム。
【請求項９】
請求項７に記載の経口薬送達システムであって、第２の有効成分組成物を含んでおり、上記有効成分組成物は、急速放出組成物であり、第２の有効成分組成物は、第１の有効成分組成物と同一の有効成分を含む制御放出組成物である経口薬送達システム。
【請求項１０】
請求項１に記載の経口薬送達システムであって、前記膨潤性組成物は膨潤剤を含む記載の経口薬送達システム。
【請求項１１】
請求項１０に記載の経口薬送達システムであって、前記膨潤剤は、膨潤性賦形剤、ガス発生剤およびその混合物からなる群から選択される経口薬送達システム。
【請求項１２】
請求項１に記載の経口薬送達システムであって、前記膨潤性組成物は吸い上げ剤を含む経口薬送達システム。
【請求項１３】
請求項１に記載の経口薬送達システムであって、前記膨潤性組成物は浸透剤を含む経口薬送達システム。
【請求項１４】
請求項１に記載の経口薬送達システムであって、前記経口薬送達システムが水性環境に接触後、実質的遅延なく有効成分組成物が放出される経口薬送達システム。
【請求項１５】
請求項１に記載の経口薬送達システムであって、ｐＨ依存型ポリマーの外側剤皮をさらに有する経口薬送達システム。
【請求項１６】
１つ以上の面を有する被覆された錠剤を含む経口薬送達システムであって、この被覆された錠剤は、少なくとも１つの有効成分および製薬上許容可能な賦形剤を含む有効成分組成物を含む核、及びその核を囲む剤皮とを有しており、
前記剤皮は、水性環境との接触により、前記錠剤の１つ以上の予め選択された面から、完全に、確実に除去され、
前記核は、さらに、膨潤性組成物および反応性核組成物から選択される組成物を含み、その組成物は埋め込み型錠剤の形態をなし、その埋め込み型錠剤は剤皮が部分的に除去された１つ以上の面のごく近傍に位置する経口薬送達システム。
【請求項１７】
１つ以上の面を有する被覆された錠剤を含む経口薬送達システムであって、  錠剤は、下記（i）（ii）を含む核と、この核を被覆する剤皮からなり、
（i）有効成分組成物はかなりの治療効果なある少なくとも１つの有効成分及び製薬上許
容可能な賦形剤を含む有効成分組成物
（ii）予め選択された１つ以上の面のごく近傍に位置する膨潤性組成物あるいは反応性核
組成物であり、膨潤性賦形剤、ガス生成剤およびこれらの混合物、及び任意の吸い上げ剤及び／又は浸透剤から選択された膨潤性剤を含む膨潤性組成物あるいは反応性核組成物
前記剤皮は、水性環境との接触により、前記錠剤の１つ以上の予め選択された面から、完全に、確実に除去され、かつ、前記面のうち少なくとも１つの面からは前記剤皮が除去されない経口薬送達システム。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【発明の名称】経口薬送達システム
【技術分野】
【０００１】
本発明は、水性環境との接触により、予め選択された１つ以上の面から、完全または部分的に、確実に除去される剤皮を含む経口薬送達システムに関する。
【背景技術】
【０００２】
薬物の経口投与により、投与された薬物またはその活性もしくは不活性代謝産物の血漿中濃度の時間曲線が得られるが、これは薬物送達システムまたは剤形の設計により調整することができる。
【０００３】
薬物送達システムまたは剤形は、患者の治療上の要件や要求に応じて、様々に設計される。例えば、製剤は、環境から薬物を保護するための剤皮を含むよう、または、薬物の口腔中での放出および味覚芽との相互作用を防ぎ、かつ、胃液中で剤皮が溶解することで薬物が即座に、かつ急速に胃で放出されるよう、設計することができる。薬物が即座に、かつ急速に放出されればすぐにその作用が現れる。これらのシステムは、唾液中では溶解せず胃液中ですぐに溶解するｐＨ依存型剤皮に依拠している。しかしながら、ｐＨ非依存型剤皮に依拠し、同様の機能を行うことのできるシステムは存在しない。
【０００４】
より長い時間をかけてゆっくりと薬物を放出する薬物送達システムがこれまで使用され、以下の方法によりその治療効果が改良されてきた。
・治療期間を通して、例えば、患者が睡眠中である夜間も含めて終日、治療効果を得るために望ましい血漿中濃度を保ち、患者に必要な一日の服用回数を減らすことで、患者の服用遵守を改良する。
・副作用を伴う場合にはピーク血漿中濃度を下げる。
・従来の急速放出システムによる連続投与の結果見られる血漿中濃度の変動を抑えることで、長期治療における副作用を抑える。
・薬剤が胃腸粘膜に対して局所的に作用する場合には、薬物送達システムが胃腸管運動により胃腸粘膜に送達されたとき、放出物を胃腸粘膜全体に広く空間的に分散させる。
【０００５】
薬物送達システムはまた、胃腸管の特定部位におけるｐＨ環境下で溶解するｐＨ依存型剤皮を利用し、胃腸管の特定部位で薬物が放出されるよう設計される。核によって、特定の部位または領域において実質的遅延なく迅速な放出  （例えば、特定の部位またはｐＨに遭遇した１分後から３０分後に開始される放出）がなされる、被覆システムのための核の設計が必要とされている。また、特定領域（例えば、結腸から直腸）に対して制御放出がなされるように核が設計された、特定部位に向けた被覆システムのための核の設計も、必要とされている。
【０００６】
われわれは、水性環境との接触により、システムの予め選択された１つ以上の面から、完全または部分的に、剤皮を確実に除去するための新規の技術を利用した、新規の核が被覆された経口薬送達システムを設計した。この新規の技術は、上述されたあらゆる薬物送達システムに有益に採用され、さまざまな治療目的に対応することができる。
【０００７】
特許文献１では、（ａ）膨潤度の高い高分子材料および高分子ゲル化材料からなる、規定の幾何学形を有する貯蔵核と、（ｂ）貯蔵核が部分的に被覆されるよう、貯蔵核に適用される液体中では不溶性を示す高分子材料から構成される支持プラットフォームとから構成される作用物質の速度制御放出のためのシステムが開示されている。ジェオマトリックス（登録商標）（Ｇｅｏｍａｔｒｉｘ）は、このシステムを意味するものである。このシステムの欠点は、作用物質が完全に放出される前に、堅い支持プラットフォームがひび割れし、または剥がれ落ちる可能性があることである。特許文献２は、薬物が貯蔵核から完全に放出される前に支持プラットフォームがひび割れし、または剥がれ落ちることのないよう、支持プラットフォームを液体中でゆっくりと溶解および／またはゲル化する重合物質と可塑剤とで構成することによって、特許文献１を改良したものである。これらの特許で開示されるシステムでは、貯蔵核の２つ以上の面を被覆することにより放出面積を少なくしているが、実際には、このようなシステムの工業規模での製造は、特に２つの側面と１つの平面が支持プラットフォームにより被覆されている場合には、困難である。例えば、特許文献１の実施例２では、核をその上側基盤の間際まで高分子溶液に浸すことで障壁層を設け、貯蔵核の２つの側面および１つの平面を被覆している。特許文献１の実施例３では、高分子溶液を核の側面にスプレーがけ、またはブラシがけし、側面を障壁層で被覆している。これらの方法は小規模な実験では可能であるが、工業規模では実効性および再現性を有しない。
【０００８】
特許文献３では、含有有効成分の放出を遅らせることができる医薬品錠剤が提供され、この錠剤は、第１の薬剤含有層、中間障壁層および第３の薬剤含有層を含む三層構造の錠剤核が不透過性高分子フィルムで被覆される処理により製剤される。第１の層は隆起した上部を有し、この上部が表皮剥脱により除去され、表皮剥脱された第１の層の面が環境と接触する。障壁層の組成は、錠剤の第３の層からの放出を調整するよう設計される。このシステムの大きな欠点は、システム成分の放出手段を提供するため、隆起した上部の層を表皮剥脱により除去する必要があることである。これは、工業規模では実効性を有しない。さらに、表皮剥脱が均一でない場合には、有効成分の放出に影響が生じるであろう。
【０００９】
特許文献４および特許文献５は、被覆されたプラットフォーム生成錠剤に関する。錠剤は飲み込んだ時点で水和して膨張し、核の膨張により、剤皮を覆う膜が主に錠剤の腹帯面周辺で破裂し、核錠剤の腹面が水和し、浸食液にさらされる。このシステムの欠点は、剤皮が常に腹帯面から確実に除去されるわけではなく、別の強度が低い場所で破裂する可能性があることである、したがって、露出される表面積が異なることがある。また、このシステムは放出に半時間以上の時間差を有する。発明では多くの核の形状が提案されているが、そのうちのいくつかでは、錠剤を製造する際に直面する問題がより顕著になる可能性がある。また、剤皮が破裂した後に露出する腹帯面は最小限の表面積であり、より好ましいその他の面は露出されない。
【特許文献１】米国特許第４，８３９，１７７号
【特許文献２】米国特許第５，４２２，１２３号
【特許文献３】米国特許第５，６５０，１６９号
【特許文献４】米国特許第６，７２０，００５号
【特許文献５】米国特許第６，７３３，７８４号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は、被覆経口薬送達システムを、水性環境との接触により前記システムの予め選択された面の１つ以上から、完全または部分的に、剤皮が確実に除去され、さらに、前記面のうち少なくとも１つの面からは剤皮が除去されないように設計することである。
【００１１】
本発明の目的は、含有有効成分の制御放出を行うように設計された上記の経口薬送達システムを提供することである。
【００１２】
本発明の別の目的は、上記の目的を達成しつつ、零次制御放出を行う経口薬送達システムを提供することである。
【００１３】
本発明の別の目的は、含有有効成分を剤皮で保護する経口薬送達システムであって、剤皮は周辺水性環境との接触により破裂し、有効成分が即座に、かつ急速に放出される経口薬送達システムを提供することである。
【００１４】
本発明のさらに別の目的は、規定のｐＨで上記の目的を達成する経口薬送達システムを提供することである。
【００１５】
本発明のさらに別の目的は、製造が容易である経口薬送達システムを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、水性環境との接触により剤皮を除去するための新規の技術を利用し、被覆経口薬送達システムを提供する。以下にさまざまな実施形態を記載する。
【００１７】
（ｉ）ａ．少なくとも１つの有効成分および製薬上許容可能な賦形剤を含む有効成分組成物を含む核と、
ｂ．前記核を囲む剤皮と
を有する経口薬送達システムであって、
前記経口薬送達システムは、水性環境との接触により前記システムの予め選択された面の１つ以上から、完全または部分的に、前記剤皮が確実に除去され、さらに、前記面のうち少なくとも１つの面からは前記剤皮が除去されないよう設計される経口薬送達システム。
【００１８】
（ｉｉ）ａ．少なくとも１つの有効成分および製薬上許容可能な賦形剤を含む有効成分組成物を含む核と、
ｂ．前記核を囲む剤皮と
を有する経口薬送達システムであって、
前記経口薬送達システムは被覆された錠剤形態であり、水性環境との接触により、前記錠剤の１つ以上の面から、完全または部分的に、前記剤皮が除去されるような特徴を有し、さらに、前記特徴は、剤皮が完全または部分的に除去されることが所望される前記錠剤の１つまたは複数の面のいずれでも選択することを可能とし、さらに、前記面のうち少なくとも１つの面からは前記剤皮が除去されないということである経口薬送達システム。
【００１９】
（ｉｉｉ）  前記特徴が、前記剤皮、前記核またはその両方にある上記（ｉｉ）に記載の経口薬送達システム。
【００２０】
（ｉｖ）  前記特徴は、前記錠剤の選択された１つまたは複数の面の前記剤皮が、不完全剤皮および反応性剤皮から選択されるということである上記（ｉｉｉ）に記載の経口薬送達システム。
【００２１】
（ｖ）  前記特徴は、前記錠剤の選択された１つまたは複数の面の前記剤皮が、前記選択された面の剤皮に１つ以上の通路を有するということである上記（ｉｉｉ）に記載の経口薬送達システム。
【００２２】
（ｖｉ）  前記特徴は、前記核が、膨潤性組成物および反応性核組成物から選択される組成物を含むということである上記（ｉｉｉ）に記載の経口薬送達システム。
【００２３】
（ｖｉｉ）  前記特徴は、前記錠剤の選択された１つ以上の面のごく近傍に位置する上記（ｖｉ）に記載の経口薬送達システム。
【００２４】
（ｖｉｉｉ）  前記剤皮は前記有効成分に対して不透過性を有する上記（ｖ）に記載の経口薬送達システム。
【００２５】
（ｉｘ）  前記有効成分組成物は膨潤性組成物である上記（ｉ）に記載の経口薬送達システム。
【００２６】
（ｘ）  前記核は有効成分組成物および膨潤性組成物を含む上記（ｉ）に記載の経口薬送達システム。
【００２７】
（ｘｉ）  前記有効成分組成物は１つ以上の層として存在し、かつ、前記膨潤性組成物は１つ以上の層として存在する上記（ｘ）に記載の経口薬送達システム。
【００２８】
（ｘｉｉ）  異なる層に存在する前記有効成分が同一であっても異なっていてもよい上記（ｘｉ）に記載の経口薬送達システム。
【００２９】
（ｘｉｉｉ）  前記有効成分組成物は制御放出組成物である上記（ｉ）に記載の経口薬送達システム。
【００３０】
（ｘｉｖ）  １つの有効成分組成物は急速放出組成物であり、第１の有効成分組成物と同一の有効成分を含む第2 の有効成分組成物は、制御放出組成物である上記（ｘｉ）に記載の経口薬送達システム。
【００３１】
（ｘｖ）  前記膨潤性組成物は膨潤剤を含む上記（ｘ）に記載の経口薬送達システム。      
【００３２】
（ｘｖｉ）  前記膨潤剤は、膨潤性賦形剤、ガス発生剤およびその混合物からなる群から選択される上記（ｘｖ）に記載の経口薬送達システム。
【００３３】
（ｘｖｉｉ）  前記膨潤性組成物は吸い上げ剤を含む上記（ｘ）に記載の経口薬送達システム。
【００３４】
（ｘｖｉｉｉ）  前記膨潤性組成物は浸透剤を含む上記（ｘ）に記載の経口薬送達システム。
【００３５】
（ｘｉｘ）  ａ．少なくとも１つの有効成分および製薬上許容可能な賦形剤を含む有効成分組成物を含む核と、
ｂ．前記核を囲む剤皮と、
ｃ．前記剤皮中の通路と
を含む経口薬送達システムであって、
前記経口薬送達システムは、前記システムが水性環境に接触した際に、部分的に、前記剤皮が確実に除去され、前記部分的に露出された面から有効成分が放出されるよう設計される経口薬送達システム。
【００３６】
（ｘｘ）  ａ．少なくとも１つの有効成分および製薬上許容可能な賦形剤を含む有効成分組成物を含む核と、
ｂ．前記核を囲む剤皮と
を有する経口薬送達システムであって、
前記経口薬送達システムは１つだけ面を有し、前記システムが水性環境に接触した際に、前記面から前記剤皮が部分的に除去されるよう設計される経口薬送達システム。
【００３７】
（ｘｘｉ）  ａ．少なくとも１つの有効成分および製薬上許容可能な賦形剤を含む有効成分組成物を含む核と、
ｂ．前記核を囲む剤皮と
を有する経口薬送達システムであって、
前記経口薬送達システムは少なくとも２つの面を有し、前記経口薬送達システムが水性環境に接触した際に、前記面のうちの１つの面から、前記剤皮が部分的に除去されるよう設計され、さらに、前記剤皮は最小面積を有する面とは異なる面から除去される経口薬送達システム。
【００３８】
（ｘｘｉｉ）  前記経口薬送達システムが水性環境に接触後、実質的遅延なく薬物放出が開始される上記（ｉ）に記載の経口薬送達システム。
【００３９】
（ｘｘｉｉｉ）  ｐＨ依存型ポリマーの外側剤皮をさらに有する上記（ｉ）に記載の経口薬送達システム。
【００４０】
（ｘｘｉｖ）  ａ．少なくとも１つの有効成分および製薬上許容可能な賦形剤を含む有効成分組成物を含む核と、
ｂ．前記核を囲む剤皮と
を有する経口薬送達システムを提供することにより、有効成分をその環境から単離する方法であって、
前記システムは、水性環境との接触により、前記剤皮が破裂し、前記有効成分が即座に、かつ急速に放出されるという特徴を有する方法。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４１】
本発明は、
（ａ）少なくとも１つの有効成分および製薬上許容可能な賦形剤を含む有効成分組成物を含む核と、
（ｂ）前記核を囲む剤皮と
を有する経口薬送達システムであり、
前記経口薬送達システムは、水性環境との接触により、前記システムの予め選択された面の１つ以上から、完全または部分的に、前記剤皮が確実に除去され、さらに、前記面のうち少なくとも１つの面からは前記剤皮が除去されないよう設計される経口薬送達システムを提供する。
【００４２】
従って、剤皮はシステムから部分的に除去されるが、完全または部分的に、予め選択された１つ以上の面から除去されていてもよい。ただし、剤皮が、１つの面から除去されると特に記載されない限り、「剤皮の部分的除去」とはシステムからの部分的除去を意味する。
【００４３】
ここでいう「確実に」とは、剤皮が予め選択された面から除去され、剤皮の選択された以外の強度が低い場所からは破裂しないことをいう。これに対し、ＰＣＴ公開公報ＷＯ０２／０８０８８７で開示された先行技術によるシステムでは、システムの解放はちょうどよい時間に、すなわち、予め決められている時間に「確実に」起きているが、表面の破裂は予測できないことが教示されている。本発明における「確実に」という用語は、予め選択された表面のうち、１つ以上の面から剤皮を除去することを言及するものである。さらに、対照的に、特許文献４号および特許文献５で開示される先行技術によるシステムでは、「ほぼ」腹帯領域周辺のみで破裂しており、予め選択された他のいかなる表面での破裂は起きていないことを開示している。
【００４４】
より具体的には、本発明は、
（ａ）少なくとも１つの有効成分および製薬上許容可能な賦形剤を含む有効成分組成物を含む核と、
（ｂ）前記核を囲む剤皮と
を有する経口薬送達システムであって、
前記経口薬送達システムは被覆された錠剤形態であり、水性環境との接触により、前記錠剤の１つ以上の面から、完全または部分的に、前記剤皮が除去されるような特徴を有し、さらに、前記特徴は、剤皮が完全または部分的に除去されることが所望される、前記錠剤の１つまたは複数の面のいずれでも選択することを可能とし、さらに、前記面のうち少なくとも１つの面からは前記剤皮が除去されないというものである経口薬送達システムを提供する。
【００４５】
本発明の経口薬送達システムは、水性環境との接触により、完全または部分的に、予め選択された１つまたは複数の面から、剤皮が除去され、かつ、少なくとも１つの面からは除去されないように設計される。剤皮の部分的な除去を行うにはいくつかの手段が可能であり、これを可能にする特徴は、剤皮もしくは核の特徴、または、相互に作用しあうそれら両方の特徴であり得る。例えば、剤皮がシステムの１つの面から溶解可能、または溶解するが、システムのその他の面からは溶解せず、システムから部分的に除去されるようシステムを設計してもよい。あるいは、水性環境との接触により剤皮が破裂し、システムの予め選択された１つ以上の面から完全または部分的に除去されるよう、経口薬送達システムを設計してもよい。
【００４６】
本明細書における  「不完全剤皮」とは、強度が低いため破裂しやすい剤皮を意味する。予め選択された面に対する不完全剤皮は、予め選択された１つまたは複数の面に対して、機械的、化学的もしくは電気的手段または放射能により剤皮に強度の低い箇所を発生させること、または、脆い剤皮、薄い剤皮、脆く薄い剤皮または多孔性の剤皮を設計することにより、形成することができる。この不完全性は、水性環境との接触によって剤皮の組成物が浸出することにより、予め選択された面に瞬時に発生させることもできる。
【００４７】
この不完全性は、くぼみ、裂け目もしくは切れ目などの明らかな不良となる場合や、剤皮の外側から始まりその剤皮の途中まで侵入し、または剤皮の内側まで完全に貫通して通路を形成する溶蝕という形態をとる場合もある。核は、予め選択された面の周辺に、膨潤性組成物または反応性組成物を用いて設計されてもよい。
【００４８】
言い換えると、当業者では、剤皮をなんら限定する必要はないという解釈がなされており、本発明は剤皮に欠陥がある場合も、欠陥がない場合をも含むものであると理解されている。
【００４９】
本発明の好ましい実施形態では、核は膨潤性を有し、剤皮は有効成分に対して不透過性を有し、その内部に通路を有する。水性環境との接触により、水が通路を通じて浸透して核が膨張し、剤皮は１つ以上の通路を有する選択された１つまたは複数の面から破裂する。反応性組成物は、反応性組成物から放出された成分の存在下で、その近傍の被覆が溶解、崩壊し、または弱くなるという点で、剤皮に対して反応性を有する。
【００５０】
例えば、前記反応性組成物は、水に溶ける剤皮を備えたカプセルに封止されたエタノールを含み、このエタノールは、本システムによって核に水を吸収させた状態で放出され、次にそのエタノールは、剤皮成分である４６．５％以上のエトキシグループを含むエチルセルロースを溶かし、その結果、剤皮を弱くして、除去する。
【００５１】
本発明の経口薬送達システムの核を囲む剤皮は、有効成分に対して不透過性を有し、かつ通路を有することが好ましい。通路を有する剤皮の好ましい一実施形態では、剤皮は、エチルセルロース、疎水性メタクリル酸誘導体など、およびこれらの混合物から選択される非水溶性ポリマーから構成される。剤皮の予め選択された１つ以上の面には、機械もしくはレーザーでの開孔による通路が設けられ、核に部分的に剤皮を除去させ、含有有効成分を放出するため核の一部を露出させる。剤皮が通路を有する本発明のより好ましい一実施形態では、経口薬送達システムは錠剤の形態である。剤皮の通路は、錠剤の予め選択された１つ以上の面に設けられ、周辺環境から水が通路を通じて錠剤に浸入すると、核は予め選択された面から剤皮の一部を除去させ、有効成分を放出するため規定の表面積を露出させる。好ましい実施形態では、核は膨潤性を有し、または、剤皮に対して反応性を有する組成物を有する。
本発明の実施形態は、
（ａ）少なくとも１つの有効成分および製薬上許容可能な賦形剤を含む有効成分組成物を含む核と、
（ｂ）前記核を囲む剤皮と
を有する経口薬送達システムであり、
前記経口薬送達システムは少なくとも２つの面を有し、前記経口薬送達システムが水性環境に接触した際に、前記面のうちの１つの面から剤皮が完全または部分的に除去されるよう設計され、さらに、前記剤皮は、最小面積を有する面とは異なる面から除去される経口薬送達システムを提供する。本発明の経口薬送達システムは、剤皮が除去される面について選択の幅がなく、一般的に面の下方領域を露出させる先行技術によるシステムより利点がある。
【００５２】
本発明の具体的な実施形態はまた、経口薬送達システムが水性環境と接触した後に、実質的遅延なく薬物を放出する上記経口薬送達システムを提供する。本明細書における「実質的遅延なく」とは、核が水性環境と接触した時点から６０分以内、好ましくは２０分以内、最も好ましくは５分以内に、本発明の制御薬物送達システムから有効成分の放出が開始されることを意味する。
【００５３】
本発明の一実施形態において、有効成分組成物は、少なくとも１つの有効成分および膨潤剤を含む膨潤性組成物である。本発明の他の実施形態において、核は有効成分組成物および膨潤性組成物を含み、これは１または複数の層として存在することができる。これらの層に存在する有効成分は同一成分であっても、異なる成分であってもよい。
【００５４】
本発明の一実施形態では、
（ａ）有効成分および製薬上許容可能な賦形剤を含む核と、
（ｂ）前記核を囲む剤皮と
を有する経口薬送達システムを提供することにより、有効成分はその環境から隔離され、このシステムは、水性環境との接触により、剤皮が破裂して即座に、かつ急速に有効成分を放出するための特徴を有する。このようなシステムは苦味を有する有効成分または粘膜表面を刺激する有効成分に有効である。またこのシステムは、周辺環境からの液体との接触による分解から保護する必要がある有効成分に有効である。
【００５５】
核の中にガス発生剤を含む組成物を含めることで、剤皮の部分的な除去を行うこともできる。剤皮が水性環境に接触するとガス発生剤がガスを放出し、圧力を発生させて剤皮が部分的に除去されるというものである。好ましくは、膨潤性組成物は、膨潤性賦形剤およびガス発生剤の混合物から構成され、その混合物は剤皮を除去させ、実質的遅延なく放出を開始させ、または、予め設定された時間だけ放出を遅延させるために選択された種類ならびに量の成分により設計される。
【００５６】
本発明の経口薬送達システムで使用される膨潤性組成物は、膨潤性賦形剤、ガス発生剤およびそれらの混合物からなる群から選択することができる膨潤剤を含む。膨潤剤の使用量は、一般的に膨潤性組成物の約０．５重量％から約９５重量％の量である。使用される膨潤性賦形剤は、クロスポビドンなどのビニルピロリドンポリマー、カルボキシアルキルセルロース、架橋カルボキシアルキルセルロースおよびそれらのアルカリ塩などのセルロースならびにセルロース誘導体、デンプングリコール酸ナトリウム、デンプンおよびデンプン誘導体、樹脂ならびにこれらの混合物から選択される高膨潤性賦形剤とすることができる。高膨潤性賦形剤の使用量は、膨潤性組成物の約２重量％から約３５重量％の量が好ましい。使用される膨潤性賦形剤は、適度な膨潤性を有し、膨潤性組成物の約５重量％から約７０重量％、好ましくは約５０重量％から約７０重量％の量で用いることができる。本発明で使用されるガス発生剤には、カルシウム炭素などの炭酸塩、ナトリウムまたは重炭酸カリウムなどの重炭酸塩、亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウムまたはメタ重亜硫酸ナトリウムなどの亜硫酸塩等が含まれる。これらの塩は単独で、または酸源と組みわせてガス発生結合体（ｇａｓ  ｇｅｎｅｒａｔｉｎｇ  ｃｏｕｐｌｅ）として使用することができる。酸源は、食用有機酸、食用有機酸塩、アクリレートポリマーなどの酸性成分またはこれらの混合物とすることができる。使用される有機酸には、クエン酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸およびそれらの塩、ならびにこれらの混合物が含まれる。
【００５７】
膨潤性組成物はさらに、膨潤性組成物の約０．５重量％から約１０重量％の量の吸い上げ剤（ｗｉｃｋｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）を含んでもよい。使用される吸い上げ剤には、コロイド状二酸化ケイ素、カオリン、二酸化チタン、ヒュームド二酸化ケイ素、アルミナ、ナイアシンアミド、ラウリル硫酸ナトリウム、低分子量ポリビニルピロリドン、エム・パイロール（Ｍ−ＰＹＲＯＬ）、ベントナイト、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ポリエステル、ポリエチレンが含まれるが、これらに限られない。本発明の医薬組成物に使用される吸い上げ剤は、セルロースおよびセルロース誘導体、コロイド状二酸化ケイ素ならびにこれらの混合物を含むのが好ましい。
【００５８】
膨潤性組成物は、膨潤性組成物の約０．５重量％から約１０重量％の量の浸透剤（ｏｓｍｏｇｅｎｔｓ）を含んでいてもよい。使用される浸透剤には以下のものが含まれるが、これらに限られない。塩化マグネシウムもしくは硫酸マグネシウム、塩酸リチウム、塩酸ナトリウムもしくは塩酸カリウム、リン酸水素リチウム、リン酸水素ナトリウムもしくはリン酸水素カリウム、リン酸二水素リチウム、リン酸二水素ナトリウムもしくはリン酸二水素カリウムなどの無機塩類、酢酸ナトリウムもしくは酢酸カリウム、コハク酸マグネシウム、安息香酸、クエン酸ナトリウムまたはアスコルビン酸ナトリウムなどの有機酸塩、マンニトール、ソルビトール、アラビノース、リボース、キシロース、グルコース、フルクトース、マンノース、ガラクトース、サッカロース、マルトース、ラクトース、ラフィノースなどの炭水化物、グリシン、ロイシン、アラニンもしくはメチオニンなどの水溶性アミノ酸、尿素等、分子量が２０，０００から５，０００，０００であるポリヒドロキシアルキルメタクリル酸からなる群から選択される浸透ポリマー、分子量が１０，０００から３６０，０００であるポリビニルピロリドン、酢酸含有量が低く、グリオキサール、ホルムアルデヒド、グルタルアルデヒドと軽度に架橋され、重合度が２，０００から３０，０００であるポリビニルアルコール、分子量が１０，０００から７，０００，０００であるポリエチレンオキシド、カルボキシポリメチレンもしくはカルボキシビニルポリマーとして知られる酸性カルボキシポリマー、ポリアリルサッカロースと軽度に架橋され、カーボポル（登録商標）（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）として販売されるアクリル酸からなるポリマー、ナトリウム酸カルボキシビニルヒドロゲルおよびカリウム酸カルボキシビニルヒドロゲルを含む、分子量が２００，０００から６，０００，０００である酸性カルボキシポリマー、ポリアクリルアミドであるシアナメール（登録商標）（Ｃｙａｎａｍｅｒ）等、ならびにこれらの混合物。
【００５９】
本発明の一実施形態において、核を囲む剤皮は半透過性であり、酢酸セルロール、エチルセルロース等のセルロース誘導体といった不水溶性剤を、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンおよびこれらの混合物から選択される、十分な量の１つ以上の水溶性ポリマーと混合して使用することにより、これを得ることができる。この結果、半透過性の剤皮の性質は変化し、水性環境との接触により剤皮が部分的に除去される。剤皮は通路を有しない。本発明における用語「半透過性」とは、剤皮を説明するために用いており、剤皮は水あるいはイオンに透過するが、活性成分には透過しないことが言及されている。半透過性である剤皮では周辺環境から水がシステムに浸入し、核により剤皮の一部が除去され、規定の表面積が有効成分を放出するために露出される。本発明の好ましい実施形態では、水溶性ポリマーと不水溶性ポリマーの混合物を用いて剤皮を得る。例えば、エチルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースの混合物、または、エチルセルロースとポリビニルピロリドンの混合物を用いて、剤皮を得ることができる。剤皮が通路を有しない実施形態では、有効成分が実質的遅延なく放出されるよう、経口薬送達システムは核の約２重量％から約６．５重量％の重量増加の範囲内で被覆され、または、システムへの放出の遅延をプログラムして設計するため、それを超える割合で被覆されることができる。実質的遅延のない放出が望まれる場合には、剤皮が通路を有することが好ましい。こうした実施形態では、実質的遅延のない放出がより容易に達成され、剤皮重量の範囲も広くなる。
【００６０】
本発明の一実施形態では、核は少なくとも１つの有効成分および製薬上許容可能な賦形剤を含む有効成分組成物を有する。本発明の別の実施形態では、有効成分組成物は少なくとも１つの有効成分および膨潤剤を含む膨潤性組成物である。本発明のさらに別の実施形態では、核は有効成分組成物および膨潤性組成物を有し、その両方が１つ以上の層として存在することができる。これらの層に存在する有効成分は同一であっても、異なっていてもよい。これらの実施形態はそれぞれ、核を囲む半透過性の剤皮を含み、通路を有しない。
【００６１】
本発明の経口薬送達システムを、含有有効成分を制御して放出するよう、または、剤皮を望ましい方法で保護しつつ、被覆されていない従来の剤形と同様に、即座に、かつ急速に有効成分を放出できるよう、設計することができる。したがって、経口薬送達システムの核は、核からの有効成分の放出速度を制御する製薬上許容可能な賦形剤を含む。医薬品賦形剤は、有効成分の従来の放出または制御放出、好ましくは零次放出を行うよう選択される。
【００６２】
本発明の一実施形態では、経口薬送達システムは制御して有効成分を放出するように設計される。したがって有効成分組成物は、以下から選択することができる速度制御賦形剤を含む。メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムなどの親水性ポリマー、エチルセルロース、パルミトステアリン酸グリセロール、蜜ろう、グリコワックス（Ｇｌｙｃｏｗａｘ）、キャスターワックス、カルナウバワックス、モノステアリン酸グリセロール、ステアリルアルコール、ベヘン酸グリセロールエステル（ｇｌｙｃｅｒｏｌ  ｂｅｈｅｎｉｃ  ａｃｉｄ  ｅｓｔｅｒ）、セチルアルコール、天然グリセリドおよび合成グリセリド、ワックス、脂肪酸、疎水性ポリアクリルアミド誘導体、疎水性メタクリル酸誘導体などの疎水性化合物、ポリビニルピロリドンおよびビニルピロリドンと酢酸ビニルとの共重合体などのビニルピロリドンポリマー、アルキレンオキサイドホモポリマー、植物性、動物性、鉱物性もしくは合成ゴム、ならびに、これらの合成物。有効成分組成物は、核の約２重量％から約９０重量％の量の１つ以上の上記速度制御賦形剤を含んでもよい。具体的な量および種類は、放出開始に実質的遅延を生じさせないか、放出開始に遅延をプログラムするかに応じて選択することができる。
【００６３】
本発明の制御薬物送達システムの核に使用される有効成分組成物は、１つ以上の有効成分、速度制御賦形剤およびその他の製薬上許容可能な賦形剤を含む。本発明の医薬組成物に使用される薬剤は、以下から選択することができる。すなわち、アルコール依存症治療薬、アルツハイマー病治療用薬剤、麻酔薬、先端巨大症治療用薬剤、鎮痛剤、抗ぜんそく薬、抗がん剤、抗凝血剤および抗血栓剤、抗けいれん剤、抗糖尿病薬、制吐薬、抗緑内障薬、抗ヒスタミン剤、抗感染薬、抗パーキンソン病薬、抗血小板薬、抗リウマチ剤、鎮痙薬および抗コリン作用薬、鎮咳薬、炭酸脱水酵素阻害薬、心血管作用薬、コリンエステラーゼ阻害薬、中枢神経系障害治療薬、中枢神経系刺激薬、避妊薬、のう胞性線維症管理薬、ドーパミン受容体作用薬、子宮内膜症管理薬、勃起障害治療薬、排卵誘発剤、胃腸薬、免疫調節剤および免疫抑制剤、記憶促進剤、片頭痛薬、筋肉弛緩剤、ヌクレオシド類似体、骨粗しょう症管理薬、副交感神経興奮薬、プロスタグランジン、精神治療薬、鎮静剤、睡眠薬および精神安定剤、皮膚病治療用薬剤、ステロイドおよびホルモン。
【００６４】
本発明の一実施形態では、核は
（ａ）有効成分組成物の第１の層、
（ｂ）有効成分組成物の第２の層、および、
（ｃ）膨潤性組成物の第３の層
を有し、第１の層および第２の層の有効成分組成物は、同一または異なる有効成分を含むことができる。膨潤性組成物は膨潤剤を含み、有効成分を含んでも、含まなくてもよい。      
【００６５】
本発明の一実施形態では、膨潤性組成物は有効成分組成物を含む核の中の、埋め込み型錠剤（ｉｎ−ｌａｙ  ｔａｂｌｅｔ）として存在する。用語「埋め込み型錠剤」は，従来からよく知られており、例えば、Lieberman H.A.et.al の「Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets,Volume1,Second Edition revised and expanded,Marcel Dekker,Page 273,1989.」を参照。埋め込み型錠剤を含む核は、膨潤性組成物の真上の面に通路を有する不透過性剤皮で被覆される。膨潤性組成物は水性環境と接触すると剤皮を破り、規定の表面積を露出させる。そして有効成分が露出面から放出される。
【００６６】
本発明の別の実施形態では、核は二層構造の錠剤に圧縮されている。第１の層は、剤皮または第２の層により囲まれる連続的な平面を有する有効成分組成物を含み、第２の層は、少なくとも１つの凹部（陥没）または空洞により中断される面を少なくとも１つ有する膨潤性組成物を含む。本実施形態で使用される剤皮は半透過性であり、水分がシステムに入ることで、凹部（陥没）または空洞を有する面から剤皮を除去させる。
【００６７】
本発明のいくつかの実施形態では、上記経口薬送達システムはいずれも、直接核を囲む内側剤皮を部分的または完全に覆うｐＨ依存型外側剤皮でさらに被覆されてもよい。内側剤皮とｐＨ依存型外側剤皮との間に、中間の封止剤皮を設けてもよい。本技術分野で一般的に使用されるｐＨ依存型ポリマーを使用して、外側剤皮を設けることができる。
【００６８】
以下の例は本発明の範囲を限定するものではなく、例示にすぎない。
【００６９】
＜実施例１＞
以下の表１に詳述されるとおり、本発明に従いコハク酸メトプロロールを含む経口薬送達システムを得た。
【００７０】
【表１】
2007505894.tif 000001
処方Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶは以下のように作成された。コハク酸メトプロロール、ＨＰＭＣ、ラクチトール一水和物およびポビドンＫ−３０をＡＳＴＭ（アメリカ材料試験協会）ふるい＃４０にかけて適切に混ぜ合わせた。得られた混合物に精製水を加え、適切な目標の大きさの粒状にし、得られた粒を含水率が約１％から２％となるよう乾燥させた。乾燥させた粒を適切に粉砕し、デンプングリコール酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、タルクおよびステアリン酸マグネシウムの混合物で滑らかにし、第１の層のための混合物を得た。
【００７１】
ケイ化微結晶性セルロース、クロスポビドン、ラウリル硫酸ナトリウムおよび適切な色素をＡＳＴＭふるい＃４０にかけて適切に混ぜ合わせた。得られた混合物は、コロイド状二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウム（予めＡＳＴＭふるい＃６０にかけられたもの）の混合物で潤らかにした。処方Ｉのシステムの場合、混合物には上述の分量のコハク酸メトプロロール、ユードラギットＬ−１００−５５、重炭酸ナトリウムおよびマンニトールも含まれる。
【００７２】
上記の２つの調製物を圧縮して二層構造の錠剤を得、これを適切な重量増加でエチルセルロースの水分散液で被覆した。そして、錠剤の一方の側に開孔した。
【００７３】
こうして得られた錠剤について溶解試験を行った。処方Ｉの錠剤は、アメリカ合衆国薬局方溶解装置タイプＩＩを用いて、溶解溶媒として０．０１規定の塩酸５００ミリリットルを使用し、１００回転／分で試験を行った。処方ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶの錠剤は、アメリカ合衆国薬局方溶解装置タイプＩＩを用いて、溶解溶媒としてｐＨ６．８の緩衝液５００ミリリットルを使用し、５０回転／分で試験を行った。溶解試験の結果は以下の表２に示される。
【００７４】
【表２】
2007505894.tif 000002
４システム全ての制御放出層からの放出は、零次、すなわち、経時的線形であった（処方Ｉ、ＩＩ，ＩＩＩおよびＩＶの回帰係数ｒ2 はそれぞれ、０．９６９７、０．９９５９、０．９９６６および０．９８１６であった）。
【００７５】
＜実施例２＞
以下の表３に詳述されるとおり、本発明に従い塩酸ビュープロビオンの制御放出医薬組成物を得た。
【００７６】
【表３】
2007505894.tif 000003
塩酸ビュープロビオン、ＨＰＭＣ  Ｋ１００Ｍ、無水乳糖、ＰＶＰ  Ｋ−３０およびコロイド状二酸化ケイ素をＡＳＴＭふるい＃４０にかけて十分に混ぜ合わせた。ステアリン酸およびタルクをＡＳＴＭふるい＃６０にかけて混合物と混ぜ合わせ、第１の層の組成物を得た。
【００７７】
プロソルブＳＭＣＣ９０、コロイド状二酸化ケイ素、ラウリル硫酸ナトリウム、クロスポビドンおよび色素をＡＳＴＭふるい＃４０にかけて十分に混ぜ合わせ、混合物を得た。この混合物をステアリン酸マグネシウムで潤らかにし、第２の層の組成物を得た。
【００７８】
２つの組成物を標準的な凹面パンチで圧縮し、二層構造の錠剤を得た。圧縮された錠剤を、核の約１４重量％の重量増加により被覆組成物で被覆した。第２の層、すなわち、塩酸ビュープロビオンを含まない層を含む錠剤の側面に開孔した。
【００７９】
こうして得られた錠剤について、アメリカ合衆国薬局方溶解装置タイプＩＩを用いて、溶解溶媒として水９００ミリリットルを使用し、５０回転／分で溶解試験を行った。溶解試験の結果は以下の表４に示される。放出は、零次、すなわち、経時的線形であった（回帰係数ｒ2 は０．９７であった）。
【００８０】
【表４】
2007505894.tif 000004
＜実施例３＞
以下の表５に詳述されるとおり、本発明に従い塩化オキシブチニンの制御放出医薬組成物を得た。
【００８１】
【表５】
2007505894.tif 000005
二層構造の錠剤の製法は以下のとおりである。塩化オキシブチニンをプロソルブ  ＳＭＣＣ９０、コロイド状二酸化ケイ素、クロスポビドン、ラウリル硫酸ナトリウム、色素およびステアリン酸マグネシウムと混ぜ合わせ、第１の層の組成物を得た。塩化オキシブチニン、ＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍ，ラクチトール一水和物およびクエン酸の混合物を混合し、第２の層の組成物を得た。この混合物を精製水を用いて粒状にし、得られた粒を微結晶性セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、タルクおよびステアリン酸マグネシウムの混合物で滑らかにした。次に第１および第２の層の組成物を圧縮し、二層構造の錠剤を得た。この錠剤はアクアコート、セバシン酸ジブチルおよびクエン酸トリエチルを含む被覆組成物で、核錠剤の約１４重量％の重量増加で被覆された。
【００８２】
こうして得られた錠剤に、アメリカ合衆国薬局方溶解装置タイプＩＩを用いて、溶解溶媒としてｐＨ４．５の緩衝液９００ミリリットルを使用し、１００回転／分で溶解試験を行った。溶解試験の結果は以下の表６に示される。制御放出層からの放出は、零次、すなわち、経時的線形であった（回帰係数ｒ2 は０．９９０４であった）。
【００８３】
【表６】
2007505894.tif 000006
＜実施例４＞
以下の表７に詳述されるとおり、本発明に従い塩化オキシブチニンを含む三層構造の経口薬送達システムを得た。
【００８４】
【表７】
2007505894.tif 000007
上記の実施例と同様に三層構造を得て、圧縮し、核を得た。この核を、核の約１４重量％の重量増加により被覆溶液で被覆した。錠剤の１つの平面に４００ミクロンの大きさの孔をあけた。
【００８５】
このようにして得られた三層構造の錠剤に、アメリカ合衆国薬局方溶解装置タイプＩＩを用いて、溶解溶媒としてｐＨ４．５の緩衝液９００ミリリットルを使用し、１００回転／分で溶解試験を行った。溶解試験の結果は以下の表８に示される。
【００８６】
【表８】
2007505894.tif 000008
個別の実施形態を参照して本発明を説明したが、これは説明上の目的でなされたものであり、本発明の趣旨または範囲を限定するものと解釈されない。
【００８７】
本明細書に例示される実施形態はいずれも例示目的にすぎず、いかなる方法によっても本発明の範囲を限定するものではない。
【図面の簡単な説明】
【００８８】
【図１】剤皮が通路を有する場合の本発明による経口薬送達システムの一実施形態の概略図であり、（ａ）図は、通路（３）を有する剤皮（２）に囲まれた有効成分組成物を含む核（１）を有する本発明の経口薬送達システムの一実施形態の概略図である。（ｂ）図は、有効成分組成物（４）および膨潤性組成物（５）を含む核を有し、核は通路（３）を有する剤皮（２）に囲まれている、本発明の概略図である。（ｃ）図は、有効成分組成物（４）およびその両側の２つの膨潤性組成物（５、６）を含み、三層構造の核を形成する核を有し、核は通路（３）を有する剤皮（２）に囲まれている本発明の概略図である。膨潤性組成物は有効成分を含んでも、含まなくてもよい。
【図２】剤皮が通路を有しない場合の本発明の経口薬送達システムの一実施形態の概略図であり、（ａ）図は、剤皮（２）に囲まれた有効成分組成物  （１）を含む核を有する本発明の一実施形態の概略図である。（ｂ）図は、有効成分組成物（４）および膨潤性組成物（５）を含む核を有し、核は剤皮（２）に囲まれている本発明の一実施形態の概略図である。（ｃ）図は、有効成分組成物（４）およびその両側の２つの膨潤性組成物（５、６）を含み、三層構造の核を形成する核を有し、核は剤皮（２）に囲まれている本発明の一実施形態の概略図である。膨潤性組成物は有効性成分を含んでも、含まなくてもよい。本発明の経口薬送達システムのさらなる実施形態のすべてが、本明細書に図示されているわけではない。例えば、図１および図２に示されるシステムがｐＨ依存型高分子からなる外側剤皮でさらに囲まれているというさらなる実施形態は、本明細書には記載されていない。
【図３】実施例１の処方Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶの製剤設計による対時間薬物（メトプロロール）放出率を示したグラフである。
【図４】実施例２の製剤設計による対時間薬物（ブプロピオン）放出率を示したグラフである。
【図５】実施例３および実施例４の製剤設計による対時間薬物（オキシブチニン）放出率を示したグラフである。
【手続補正３】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１】
2007505894.tif 000009
【手続補正４】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図２】
2007505894.tif 000010