【手続補正書】
【提出日】平成19年10月3日(2007.10.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ビタミンＢ１２（ＶＢ１２）にカップリングした粒状キャリヤー系に装填された、薬剤、治療用タンパク質およびペプチド、およびワクチンの経口送達のための複合体であって、
スペーサーを有するキャリヤー系が間に１以上のスペーサーを有し、かつ、式ＶＢ１２−Ｒ′／Ｒ″−Ｎを有し、式中、Ｒ′およびＲ″はそれぞれ、ＮＨ２、ＣＯＯＨまたはＳＨ基を供給するためのＶＢ１２の誘導体のためのスペーサーであり、Ｎは、注射可能な薬剤、治療用タンパク質およびペプチド、およびワクチンの送達のための微粒子キャリヤーまたはナノ粒子キャリヤーであり、かつ、
スペーサーを介して前記キャリヤーとカップリングした後にＶＢ１２が内因子（ＩＦ）親和性を保持する、複合体。
【請求項２】
薬剤、治療用タンパク質およびペプチド、およびワクチンが、非経口経路のみによって従来投与される薬剤、治療用ペプチドおよびタンパク質、およびワクチンからなる群より選択される、請求項１に記載の複合体。
【請求項３】
薬剤が、ゲンタマイシンまたはアミカシンである、請求項１に記載の複合体。
【請求項４】
キャリヤー系が、生物分解性ポリマー粒状キャリヤーである、請求項１に記載の複合体。
【請求項５】
ＶＢ１２が、下記からなる群より選択される天然シアノコバラミン(cynocobalamine)（ＶＢ１２）、またはその類似体である、請求項１に記載の複合体：
アココバラミン(aquocobalimin)、アデノシルコバラミン、メチルコバラミン、ヒドロキシコバラミン、およびそれらの誘導体、
アルキルコバラミンであって、アルキル鎖がＶＢ１２のコバルトに連結しているもの、
クロロ、スルフェート、ニトロ、チオを有するシアノコバラミン（cyanocobalamine）、またはそれらのアナリド(analide)、エチルアミド、プロピオンアミド、
ＶＢ１２のモノカルボン酸、およびジカルボン酸誘導体、またはその類似体、
またはモノカルボキシＶＢ１２の「ｅ」異性体のモノカルボン酸、ジカルボン酸およびトリカルボン酸誘導体、およびプロミナミド誘導体、および
コバルトが他の金属によって置換されたＶＢ１２の類似体。
【請求項６】
１以上のスペーサーが、ＶＢ１２の誘導体のリボソーム残基の第一５′−ヒドロキシルおよび２′−ヒドロキシル基と結合する、請求項５に記載の複合体。
【請求項７】
スペーサーが、二酸(ＣＯＯＨ−ＣＯＯＨ），アルキル二酸（ＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯ））、アルキルジアミン（ＮＨ２（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２)、アルキルジアミド（ＮＨＣＯ（ＣＨ）ｎＣＯＮＨ２)、ヒドラジド(ＮＨ２ＮＨ２)、アルキルジヒドラジド(ＮＨ２ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＮＨ２）、ＳＨ基を含む薬剤（Ｎ−スクシンイミジル３−（２−ピリジルジチオ）、プロピオネートまたはその長鎖アルキル誘導体、または酸無水物［（ＣＨ）ｎＣＯＣＯＯ）］、酸ハロゲン化物スペーサー（Ｒ（ＣＨ２）ｎＣＯＣｌ）、またはアンヒドロキシ活性化エステル官能基（ＮＨＳ）であって、ペプチド結合または界面活性剤誘導体またはポリマー性スペーサーに用いられるものからなる群より選択される化合物の結合後の残基である、請求項１に記載の複合体。
【請求項８】
微小球またはナノ粒子が生物分解性であり且つ薬学上許容可能なポリマーから構成されている、請求項１に記載の複合体。
【請求項９】
薬剤を装填したポリマー粒子がイン・ビボで分解して、生物活性応答に対してタンパク質医薬品／ワクチンを放出して送達する、請求項１に記載の複合体。
【請求項１０】
粒状キャリヤーが、その表面上に、スペーサーとの結合に用いられる、ＣＯＯＨ、無水物、ＮＨ２、およびＳＨ基からなる群より選択される１以上の官能基を有する、生物分解性、疎水性または親水性ポリマー微小球またはナノ粒子である、請求項１に記載の複合体。
【請求項１１】
粒状キャリヤー系が、モノリシック粒子、貯蔵型粒子、多粒子型粒子、または共役ポリマー粒子である、請求項１に記載の複合体。
【請求項１２】
粒状キャリヤーが、澱粉およびそれらの誘導体、ペクチン、アミロース、グアールガムおよびそれらの誘導体、デキストランおよびそれらの誘導体、キトサンおよびそれらの誘導体、コンドリオタン硫酸およびそれらの誘導体、および多糖類の天然および半合成誘導体からなる群より選択される多糖類ポリマーである、請求項１に記載の複合体。
【請求項１３】
多糖類が、エピクロルヒドリン、ＰＯＣｌ３、ホウ砂、およびアルデヒドからなる群より選択される薬剤と架橋する、請求項１２に記載の複合体。
【請求項１４】
生物分解性ポリマーが、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリラクチド（コグリコール酸）、（フマル酸：セバシン酸）のポリ（無水物）微小球、ポリ（フマル酸）、ポリラクチド（コグリコリド）、脂肪族アシル化粒子、ＬＤＬキャリヤー、および多粒子系からなる群より選択される、請求項１０に記載の複合体。
【請求項１５】
粒状キャリヤーが、アルブミン、ゼラチンからなる群より選択される天然タンパク質ポリマー、半合成またはペプチド基剤の合成ポリマー、またはそれらの誘導体をさらに包む、請求項１に記載の複合体。
【請求項１６】
粒度が数ナノメートル〜１０μｍ以上である、請求項１に記載の複合体。
【請求項１７】
ＶＢ１２結合および／または複合体形成に適するように表面が改質されまたは活性化されている粒子系である、請求項１に記載の複合体。
【請求項１８】
粒子系がＶＢ１２で表面改質されており、ＶＢ１２の生物分解性粒状キャリヤーへのカップリングを包含する、請求項１６に記載の複合体。
【請求項１９】
ＶＢ１２誘導体と粒子とのカップリングが間にスペーサーを有するおよび持たない生物分解性および非生物分解性結合を包含する、請求項１６に記載の複合体。
【請求項２０】
ＶＢ１２誘導体と粒状キャリヤーとのカップリングが、１−エチル３，３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド（ＥＤＡＣ）、１，１′−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ′−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣ）からなる群より選択されるカルボジイミドと他のペプチドカップリング剤の両方を用いるアミド結合によるカップリング、またはＮ−ヒドロキシスクシンイミド活性化カップリング（ＮＨＳ）、または過ヨウ素酸塩カップリング、またはグルタルアルデヒド活性化カップリング、またはＣＮＢＲ依存性カップリング、または酸ハロゲン化物によって誘導されるアミドカップリングによるか、または親水性スペーサーエチレングリコールビス（スクシンイミジルスクシネート）（ＥＧＳ）または疎水性スペーサージスクシンイミジルスベレート（ＤＳＳ）の使用によるか、またはＮ−スクシンイミジル３−（２−ピリジルジチオ）プロピオネート（ＳＰＤＰ）を用いるチオール開裂可能なスペーサーによる、請求項１に記載の複合体。
【請求項２１】
カップリングが、物理的吸着型または複合体形成を伴う、請求項１に記載の複合体。
【請求項２２】
薬剤、治療用ペプチドおよびタンパク質、およびワクチンが、高濃度のＶＢ１２とカップリングした生物分解性粒状キャリヤー内に閉込められている、請求項１に記載の複合体。
【請求項２３】
薬剤、治療用ペプチドおよびタンパク質、およびワクチンのキャリヤーへの装填工程が、粒状キャリヤーの調製の際または粒子キャリヤーとＶＢ１２誘導体とのカップリング工程の際に行う、請求項１に記載の複合体。
【請求項２４】
薬剤、治療用ペプチドおよびタンパク質、およびワクチンを、接合、吸着、共有結合的カップリング、イオン的相互作用、またはキャリヤーとＶＢ１２との間の複合体形成の工程の前／後／中にキャリヤー中に閉込める、請求項２２に記載の複合体。
【請求項２５】
界面活性剤、凝集抑制剤、プロテアーゼ阻害剤、または浸透エンハンサーを、系への添加剤として用いる、請求項１に記載の複合体。
【請求項２６】
送達系を、ＶＢ１２の外来の内因子（ＩＦ）と共に同時投与する、請求項１に記載の複合体。
【請求項２７】
上記送達系を経口送達に適する投薬形態に処方する、請求項１に記載の複合体。
【請求項２８】
経口投薬形態が、溶液、懸濁液、ゲル、ペースト、エリキシル、粘稠なコロイド分散液、錠剤、カプセル、または経口制御放出型である、請求項２７に記載の複合体。
【請求項２９】
治療用ペプチドおよびタンパク質が、インスリン、ＥＰＯ、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、VIII因子、ＬＨＲＨ類似体およびインターフェロンからなる群より選択される、請求項１に記載の複合体。
【請求項３０】
ワクチンが、「Ｂ」型肝炎表面抗原、腸チフスおよびコレラワクチンからなる群より選択される、請求項１に記載の複合体。
【請求項３１】
注射可能な薬剤、治療用タンパク質およびペプチド、またはワクチンの送達のための微粒子キャリヤーまたはナノ粒子キャリヤーを経口送達に適するように改変する方法であって、
キャリヤーをビタミンＢ１２にカップリングさせて、請求項１に記載の複合体を形成させることを含む、方法。