【手続補正書】
【提出日】平成19年1月10日(2007.1.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  経鼻投与用医薬、好ましくはワクチン組成物の製造のための担体としての、凝集性のある少なくとも２種の異なる物質または２種の異なる物質形態の一層または数層の膜様コーティングによって取り巻かれた微細な液滴の形態で溶媒中に懸濁または分散した浸透剤であって、該物質または物質形態が、より溶解度の高い物質もしくは物質形態のホモ凝集塊の平均径または該両物質または該両物質形態からなるヘテロ凝集塊の平均径が、より溶解度の低い物質もしくは物質形態のホモ凝集塊の平均径よりも小さくなるように、好ましい水性液体媒質中の溶解度において少なくとも10倍異なり、かつ／または、より溶解度の高い成分が浸透液滴を可溶化する傾向があり、かつ、かかる成分の含有率が液滴を可溶化するのに要される濃度の99モル%までであるか、あるいは可溶化されていない液滴の飽和濃度の99モル%までに相当するかのいずれか高いほうであり、かつ／または膜様コーティングを取り巻く液滴の弾性変形エネルギーが、赤血球または流動性脂肪族鎖を有するリン脂質二重層のものより少なくとも５倍低い、さらに好ましくは少なくとも10倍低い、理想的には10倍を越えて低い浸透剤の使用。
【請求項２】  凝集性のある少なくとも２種の異なる物質または２種の異なる物質形態の一層または数層の膜様コーティングによって取り巻かれた微細な液滴の形態で溶媒中に懸濁または分散した浸透剤であって、該物質または物質形態が、より溶解度の高い物質もしくは物質形態のホモ凝集塊の平均径または該両物質または該両物質形態からなるヘテロ凝集塊の平均径が、より溶解度の低い物質もしくは物質形態のホモ凝集塊の平均径よりも小さくなるように、好ましい水性液体媒質中の溶解度において少なくとも10倍異なり、かつ／または、より溶解度の高い成分が浸透液滴を可溶化する傾向があり、かつ、かかる成分の含有率が液滴を可溶化するのに要される濃度の99モル%までであるか、あるいは可溶化されていない液滴の飽和濃度の99モル%までに相当するかのいずれか高いほうであり、かつ／または膜様コーティングを取り巻く液滴の弾性変形エネルギーが、赤血球または流動性脂肪族鎖を有するリン脂質二重層のものより少なくとも５倍低く、さらに好ましくは少なくとも10倍低く、理想的には10倍を越えて低く、感染症、内分泌障害、好ましくは下垂体機能低下、糖尿病、甲状腺機能亢進、甲状腺炎、最も好ましくは橋本甲状腺炎、亜急性甲状腺炎；副腎不全、好ましくはアジソン病、二次性副腎不全、クッシング症候群；胃腸疾患、好ましくはクローン病、大腸炎；出血疾患、好ましくは血友病、白血球減少症、過好酸球増加症候群；筋骨格および結合組織障害、好ましくは慢性関節リウマチ、シェーグレン症候群、ベシェ症候群、狼瘡、強皮症、多発性筋炎／皮膚筋炎、リウマチ性多発筋痛および側頭関節炎、結節性多発動脈炎、ウェジナー肉芽腫、混合結合組織疾患、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、変形性関節炎、パジェト病、坐骨神経痛、滑液嚢炎、腱炎および腱滑膜炎、外上顆炎、結合組織炎、好酸球性筋膜炎；神経性疾患、好ましくは痛み、しゃっくり、目眩、発作疾患、睡眠障害、一過性脳虚血発作、脊椎損傷、脱髄疾患、神経根障害、重症筋無力症；腫瘍症；精神障害、好ましくは薬剤依存症、ノイローゼ、気分障害、精神分裂症、妄想症の治療のため；かつ／または婦人科の領域で、好ましくは月経困難症、閉経、慢性無排卵、若年性卵巣不全、子宮内膜症、不妊症の治療のために使用される；かつ／または免疫学の領域、好ましくは移植片拒絶、減感作、アレルゲン免疫療法またはワクチン接種のために使用される経鼻投与医薬組成物の製造のための医薬上有効な成分またはアレルゲンもしくは抗原と併用される浸透剤の使用。
【請求項３】  凝集性のある少なくとも２種の異なる物質または２種の異なる物質形態の一層または数層の膜様コーティングによって取り巻かれた微細な液滴の形態で溶媒中に懸濁または分散した浸透剤であって、該物質または物質形態が、より溶解度の高い物質もしくは物質形態のホモ凝集塊の平均径または該両物質または該両物質形態からなるヘテロ凝集塊の平均径が、より溶解度の低い物質もしくは物質形態のホモ凝集塊の平均径よりも小さくなるように、好ましい水性液体媒質中の溶解度において少なくとも10倍異なり、かつ／または、より溶解度の高い成分が浸透液滴を可溶化する傾向があり、かつ、かかる成分の含有率が液滴を可溶化するのに要される濃度の99モル%までであるか、あるいは可溶化されていない液滴の飽和濃度の99モル%までに相当するかのいずれか高いほうであり、かつ／または膜様コーティングを取り巻く液滴の弾性変形エネルギーが、赤血球または流動性脂肪族鎖を有するリン脂質二重層のものより少なくとも５倍低い、さらに好ましくは少なくとも10倍低い、理想的には10倍を越えて低い浸透剤である担体を含む経鼻投与用医薬組成物であって、医薬上有効な成分、アレルゲン、抗原、抗原混合物および／またはアレルゲン混合物を含有する医薬組成物。
【請求項４】  医薬上有効な成分が副腎皮質抑制薬、抗アドレナリン剤、アンドロゲンまたは抗アンドロゲン、駆虫薬、同化薬、麻酔薬または鎮痛薬、 興奮薬、抗アレルギー薬、抗不整脈薬、抗動脈硬化症薬、抗喘息薬および／または抗気管支痙攣薬、抗生物質、抗感染薬、抗鬱薬および／または抗精神薬、抗糖尿病薬、解毒薬、制吐薬、抗てんかん薬、抗繊維素溶解薬、抗痙攣薬または抗コリン作用薬、酵素、補酵素または対応する酵素阻害剤、抗ヒスタミン薬(およびその組み合わせ)または抗高血圧薬、抗低血圧薬、抗凝血薬、抗菌薬、抗筋無力症薬、アルツハイマー病またはパーキンソン病に対する薬剤、ACS療法薬、抗炎症薬、解熱薬、抗リウマチ薬、防腐薬、呼吸蘇生薬または呼吸刺激薬、気管支遮断薬、強心薬、化学療法薬、冠動脈拡張薬、細胞増殖抑制薬、利尿薬、神経節遮断薬、グルココルチコイド、抗虚弱薬、 止血薬、 催眠薬、免疫グロブリンまたはその断片、あるいは免疫調節薬のようなその他のいずれかの免疫学上有効な物質、生活性炭水化物(誘導体)、避妊薬、抗偏頭痛薬、コルチコステロイド、筋弛緩薬、麻酔薬、神経療法薬、(ポリ)ヌクレオチド、神経弛緩薬、神経伝達物質、(ポリ)ペプチド(誘導体)、アヘン剤、眼科薬、(副)交感神経用作用薬または(副)交感神経遮断薬、タンパク質(誘導体)、乾癬／神経性皮膚炎薬、散瞳薬、神経刺激薬、鼻科薬、睡眠誘導薬、鎮静薬、鎮痙薬、抗結核薬、泌尿器薬、血管収縮薬または血管拡張薬、 抗ウイルス薬、創傷治癒物質、アルコール中毒製剤、抗痙攣薬、抗腫瘍薬、抗リウマチ薬、食欲抑制剤、生体応答調整物質、血液調整物質、骨代謝調節物質、心臓保護薬、心血管薬、中枢神経系刺激薬、勃起機能不全療法のための酵素・薬剤、排卵誘発剤、胃腸薬、痛風製剤、ホルモン、高カルシウム血症制御薬、免疫抑制薬、偏頭痛製剤、乗物酔い製剤、多発性硬化症制御薬、筋弛緩薬、栄養剤、眼用製剤、骨粗鬆症製剤、耳科製剤、副交感神経遮断薬、副交感神経様作用薬、プロスタグランジン、精神治療薬、呼吸器薬、 鎮静・緊張低下薬(hyponotic)、皮膚・粘膜薬、禁煙助剤、交感神経遮断薬、震せん製剤、尿路薬、膣製剤、目眩薬、免疫学的に有効な物質(免疫調節薬、例えば、コレラ毒、易熱性毒、モノホスホリル脂質Aのような細菌抽出物もしくは細胞壁成分、またはチモシン、チムリン、チモポエチンのようなサイトカイン誘導薬もしくはホルモン、エキナセア(Echinacea)根、野生インジゴ根、 ニオイヒバ葉片抽出物のような植物免疫刺激物質、またはキノリン誘導体、合成ペプチド、ピリミジン、リポペプチドのような合成免疫調節物質、またはサイトカインもしくは免疫抑制物質、およびシクロスポリンA、FK506、FTY720、ラパマイシンのようなシグナル伝達阻害剤など)、上記薬剤のいずれかの活性の阻害剤(アンタゴニスト)または促進剤(アゴニスト)、または該有効物質のいずれかの組み合わせである、請求項２に記載の使用または請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】  抗原が病原体に由来する、請求項２に記載の使用または請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項６】  病原体が、ブドウ球菌(Staphylococcus)および連鎖球菌(Streptococcus)などの膿形成球菌、髄膜炎菌(Meningococcus)および淋菌種、ナイセリア種などのグラム陰性菌、大腸菌(E. coli)、サルモネラ菌(Salmonella)、赤痢菌(Shigella)、シュードモナス菌(Pseudomonas)、ジフテリア菌(Diptheria)、百日咳菌(Bordetella pertussis) などの腸内生物をはじめとするグラム陰性菌、およびグラム陽性菌(例えば、ペスト菌(Bacillus pestis)、BCG)、特にクロストリジウム種(例えば、破傷風菌(Clostridium tetani)、ウェルシュ菌(Clostridium perfringens)、ノービ菌(Clostridium novyi)、悪性水腫菌(Clostridium septicum)などの嫌気性菌をはじめとする細胞外細菌、マイコバクテリア(例えば、結核菌(M. tuberculosis))およびリステリア菌(Listeria monocytogenes)、肝炎ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、ヘルペスウイルス、天然痘(水痘)、インフルエンザ、麻疹ウイルス、流行性耳下腺炎およびポリオウイルス、サイトメガロウイルス、ライノウイルスなどをはじめとするレトロおよびアデノウイルスを含む宿主細胞内で生存して複製できる細菌およびウイルス、ならびに宿主細胞内で繁殖する真菌、原生動物および蠕虫などの動物寄生虫、およびダニ(tickおよびmite)などの外部寄生虫をはじめとする寄生虫、またはブルセラ種(Brucella)(例えば、マルタ熱菌(B. melitensis)、ウシ流産菌(B. abortus)、ブタ流産菌(B. suis)、イヌ流産菌(B. canis)、ヤギ流産菌(B. neotomae)、ヒツジ流産菌(B. ovis)、コレラ病原体(例えば、コレラ菌(Vibrio cholerae))、ヘモフィルス・アクチノミセンテムコミタンス(Haemophilus actinomycentemcomitans)、胸膜肺炎菌(H. pleuropneumoniae)のようなヘモフィルス種、ならびにパラチフス、ペスト、狂犬病、破傷風および風疹を引き起こす病原体、あるいは種々の腫瘍、自己免疫疾患および動物もしくはヒトの身体のその他の病理学的状態の原因となり、必ずしも微生物感染によらない真核細胞またはそれらの一部に属する、請求項２に記載の使用または請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項７】  抗原が精製された形態、またはいっそう好ましくは純粋な形態で用いられる、請求項２に記載の使用または請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項８】  抗原が肝炎ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、ヘルペスウイルス、天然痘(水痘)、インフルエンザ、麻疹ウイルス、流行性耳下腺炎およびポリオウイルス、サイトメガロウイルス、ライノウイルスなど、および宿主細胞内で繁殖する真菌、原生動物および蠕虫などの動物寄生虫、およびダニ(tickおよびmite)などの外部寄生虫をはじめとする寄生虫、またはコレラ病原体、ヘモフィルス種をはじめとするブルセラ種、ならびにパラチフス、ペスト、狂犬病、破傷風および風疹を引き起こす病原体、あるいは種々の腫瘍、自己免疫疾患および必ずしも微生物感染によらない、動物もしくはヒトの身体のその他の病理学的状態を引き起こす真核細胞またはそれらの一部の抗原決定基である、請求項２に記載の使用または請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項９】  アレルゲンが微生物、動物もしくは植物に由来する外的もしくは内的起源のものであるか、または 人工かつ／または刺激性無機物質または体内免疫系によって適切に処理されなかったか、または適切に曝されなかったヒト身体のかかる部分もしくは成分からなる群に属する、請求項２に記載の使用または請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項１０】  アレルゲンが、限定されるものではないが種々の花粉、胞子、動物の毛、皮、羽の一部、天然および合成繊維、コムギ、ダニをはじめとするハウスダストをはじめとする吸入アレルゲン；さらには、食物および薬剤アレルゲン；接触アレルゲン；種々の胃腸管内の蠕虫、エキノコックス、旋毛虫などのような注入、侵入または貯留アレルゲン、埋植材の一部のクラスに属する、請求項２に記載の使用または請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項１１】  サイトカインもしくは抗サイトカイン活性を放出もしくは誘導する、またはかかる活性自体を示す化合物をさらに含む、請求項１から２および４から１０のいずれか一項に記載の使用、または請求項３から８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】  サイトカイン活性を示す化合物がIL−4、IL−3、IL−2、TGF、IL−6、TNF、IL−1αおよび／またはIL−1β、I型インターフェロン、好ましくはIFN−αもしくはIFN−β、IL−12、IFN−γ、TNF−β、IL−5またはIL−10である、請求項１１に記載の使用または医薬組成物。
【請求項１３】  抗サイトカイン活性を有する化合物が抗サイトカイン抗体または相当する有効断片、その誘導体もしくは類似体である、請求項１１に記載の使用または医薬組成物。
【請求項１４】  サイトカインまたは抗サイトカイン活性を示すまたは誘導する化合物および医薬上有効な成分または抗原もしくはアレルゲンが浸透剤と会合している、請求項３に記載の使用または医薬組成物。
【請求項１５】  溶解度の低い自己凝集性分子が脂質、好ましくは極性脂質であって、溶解度の高い成分が界面活性剤またはいくらか溶解度の高い形態の極性／塩基性脂質である、請求項１から１４のいずれか一項に記載の使用、または請求項３から１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】  溶解度の高い成分がバリアを経て輸送される薬剤であって、該薬剤が浸透剤の溶解度の低い成分と、典型的には物理的または化学的複合体の形態で、一般に大きな構造を形成する傾向にある、請求項１から１５のいずれか一項に記載の使用、または請求項３または１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】  溶解度の高い成分が浸透液滴を可溶化する傾向にあり、かつ、液滴を崩壊させるのに要される濃度の99モル%以下の濃度、あるいは可溶化されていない液滴における飽和濃度の99モル%以下の濃度のいずれか高いほうまでの濃度で存在し、前者の相対濃度の50%未満の値が特に有用であり、ほぼ40相対%かそれ未満の、および30相対%未満の値がいっそう有利であり、溶解度の高い成分によって可溶化され得ない液滴の場合には、上記相対濃度の２倍まで高い相対濃度が最も好ましい、請求項１から１６のいずれか一項に記載の使用、または請求項３から１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】  溶解度の低い浸透剤成分が極性脂質であって、溶解度の高い成分が界面活性剤もしくは界面活性剤様分子、または本発明の目的で十分な溶解度を持つような形態の脂質、好ましくは極性脂質である、請求項１から１７のいずれか一項に記載の使用、または請求項３から１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】  浸透剤の平均径が25nmから500nmの間、好ましくは30nmから250nmの間、いっそう好ましくは35nmから200nmの間、特に好ましくは40nmから150nmの間である、請求項１から１８のいずれか一項に記載の使用、または請求項３から１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】  ヒトまたは動物経鼻用製剤中の浸透剤濃度が製剤の全乾燥質量の0.001から20重量%、特に0.01重量%から15重量%の間、より好ましくは0.1重量%から12.5重量%の間、最も好ましくは0.5重量%から10重量%の間である、請求項１から１９のいずれか一項に記載の使用、または請求項３から１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】  支持媒質、例えばバッファーが、1mMから500mMの間、より好ましくは10mMから400mMの間、いっそう好ましくは50mMから300mMの間、最も好ましくは100mMから200mMの間の範囲の濃度を有する一価電解質のものと同じ浸透活性を有する生体適合性溶液、または実施上十分なバリア通過輸送率を伴う、実施上十分な浸透剤安定性を提供するような溶液から選択される、請求項１から２０のいずれか一項に記載の使用、または請求項３から２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】  相対的薬剤または物質濃度が全浸透剤質量の0.001から40重量%の間、特には0.01重量%から30重量%の間、いっそう好ましくは0.1重量%から25重量%の間、最も好ましくは0.5重量%から15重量%の間である、請求項１から２１のいずれか一項に記載の使用、または請求項３から２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】  薬剤および担体を支持する媒質が4から10の間、より多くの場合では5から9の間、最も多くの場合では6から8の間のpH値を有する生体適合性バッファーである、請求項１から２２のいずれか一項に記載の使用、または請求項３から２２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２４】  化学的、生物学的または環境ストレスに対する系の感受性を軽減するため製剤中に、抗酸化剤、望ましくない酵素作用のアンタゴニスト、冷凍保存剤、殺菌剤など、または製剤粘度のような物理的に重要な系の特性の調節剤をはじめとする添加剤が含まれる、請求項１から２３のいずれか一項に記載の使用、または請求項３から２３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２５】  適合性の高い担体によって非侵入的に経鼻投与される薬剤または物質の相対量が、所望の生物学的作用を達成するために注射しなければならない対応する薬剤または物質量と0.1倍から500倍の間、より多くの場合では0.5倍から250倍の間、いっそう好ましくは1倍から100倍の間で異なるように選択される、請求項１から２４のいずれか一項に記載の使用、または請求項３から２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２６】  浸透剤適用量が0.01mgから15mg(経鼻)の間であり、いっそう多くの場合では0.1mgから10mg(経鼻)の間の範囲であり、好ましくは0.5mgから5mg(経鼻)の間である、請求項１から２５のいずれか一項に記載の使用、または請求項３から２５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２７】  選択された物質または薬剤の投与効率および生物学的作用が種々の適用量によって制御される、請求項１から２６のいずれか一項に記載の使用、または請求項３から２６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２８】  製剤が計量送達装置を用いて投与される、請求項１から２７のいずれか一項に記載の使用、または請求項３から２７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２９】  選択された物質または薬剤の投与効率および生物学的作用を制御するために種々の適用量が選択される、請求項１から２８のいずれか一項に記載の使用、または請求項３から２８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３０】  製剤の投与前24時間以内、好ましくは得られた製剤の経鼻投与前360分以内、より好ましくは60分以内、いっそう好ましくは30分以内に浸透剤懸濁液に薬剤または物質を担持させる、請求項１から２９のいずれか一項に記載の使用、または請求項３から２９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３１】  送達装置が治療部位で装填される、請求項１から３０のいずれか一項に記載の使用、または請求項３から３０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３２】  浸透剤と、それと会合される分子、特に生物学的物質とが別々に装置に装填される、請求項１から３１のいずれか一項に記載の使用、または請求項３から３１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３３】  医薬上有効な成分が神経系への投与に向けられたものである、請求項１から３２のいずれか一項に記載の使用、または請求項３から３２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３４】  神経系が脳である、請求項３３に記載の使用または医薬組成物。
【請求項３５】  医薬組成物がワクチンである、請求項１から３４のいずれか一項に記載の使用、または請求項３から３４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３６】  病原体抽出物、または病原体由来化合物またはその断片もしくは誘導体をさらに含む、請求項３５に記載のワクチン。
【請求項３７】  病原体抽出物または化合物が、肝炎ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、ヘルペスウイルス、天然痘(水痘)、インフルエンザ、麻疹ウイルス、流行性耳下腺炎もしくはポリオウイルス、サイトメガロウイルス、ライノウイルスなど、または宿主細胞内で繁殖する真菌、原生動物および蠕虫などの動物寄生虫、およびダニ(tickおよびmite)などの外部寄生虫、またはコレラ病原体をはじめとするブルセラ種、ヘモフィルス種、ならびにパラチフス、ペスト、狂犬病、破傷風および風疹を引き起こす病原体から選択される、請求項３６に記載のワクチン。
【請求項３８】  アジュバントをさらに含む、請求項３５から３７のいずれか一項に記載のワクチン。
【請求項３９】  アジュバントが脂質Aなどのリポ多糖、またはモノホスホリル脂質Aなどのその誘導体もしくは修飾体、またはサッカロースの脂肪誘導体などのその類似体、コード因子(トレハロース・ジミコレート)、ムラミルジペプチド、または微生物の膜の免疫学的に有効な部分に当たるもしくはそれと似た別の多糖もしくはポリペプチド；細菌外毒素および内毒素、好ましくはコレラ毒もしくは大腸菌の易熱性毒をはじめとする微生物抽出物、A鎖誘導体、ADP−リボシル化活性を有する成分、ペプチドグリカン、クロストリジウム毒、LTハロトキシン、結核菌の精製タンパク質誘導体、LT−R192G、化膿連鎖球菌(Streptococcus pyrogenes)のフィブロネクチン結合タンパク質I、または髄膜炎菌B群(GBOMP)の外膜タンパク質、メチル化されていないCpGジヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドなどの細菌またはウイルス核酸である、請求項３７または３８に記載のワクチン。
【請求項４０】  MPLとIL−12またはGM−CSFとIL−4の配合物を含む、請求項３５から３９のいずれか一項に記載のワクチン。
【請求項４１】  適合性の高い担体によって非侵入的に経鼻投与される免疫原／抗原の相対量が、所望の生物学的作用を達成するために注射しなければならない対応する免疫原／抗原量が0.01倍から100倍の間、より多くの場合では0.05倍から75倍の間、いっそう好ましくは0.1倍から50倍の間となるように選択される、請求項３５から４０のいずれか一項に記載のワクチン。
【請求項４２】  経鼻投与されるアジュバントの濃度が、同様の抗原を用いる対応する皮下注射製剤とともに用いられるものよりも10倍低いから1000倍まで高い間であり、より多くの場合では経鼻投与される免疫アジュバント濃度が注射される免疫アジュバント濃度と0.5倍から100倍の間、好ましくは1倍から50倍の間、最良には2倍から25倍の間で異なる、請求項３８から４１のいずれか一項に記載のワクチン。
【請求項４３】  請求項３から４２のいずれか一項に記載の医薬組成物を含む容器。
【請求項４４】  請求項３から４２のいずれか一項に記載の医薬組成物を含む容器を少なくとも１個含むパッケージ。
【請求項４５】  哺乳類に防御免疫応答を生じさせる方法であって、請求項３５から４２のいずれか一項に記載のワクチン医薬組成物を哺乳類にワクチン接種することによる方法。
【請求項４６】  免疫原適用量およびワクチン接種の結果を制御するために種々の投与量が選択される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】  投与前１日以内、好ましくは得られた製剤の経鼻投与前360分以内、より好ましくは60分以内、いっそう好ましくは30分以内に、抗原フリー浸透剤懸濁液にそれと会合される抗原を担持させる、請求項４５または４６に記載の方法。
【請求項４８】  少なくとも１種のワクチン量が投与される、請求項４５から４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】  ワクチンが追加抗原ワクチンとして投与される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】  ワクチンが、非アレルゲン性抗原が用いられる場合には2から10回の間、好ましくは2から7回、いっそう好ましくは5回まで、最も好ましくは3回まで、アレルゲンの場合には好適な評価方法に従って決定される所望の免疫寛容を達成する、あるいはその努力が失敗であったとみなすために要されるような回数で適用される、請求項４５から４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】  次のワクチン接種との間隔が２週間から５年の間、多くの場合では１ヶ月から３年までの間、より多くの場合では２ヶ月から1.5年の間となるように選択される、請求項４７から５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】  十分に定義されたバリア中の種々の孔隙を通して免疫原を運ぶ浸透剤の流量が好適な駆動力またはバリアを経て作用する圧力の関数として決定され、かつ、次ぎにそのデータが便宜には特徴的な曲線によって示され、次ぎにこれを用いてさらに製剤または適用が至適化される、請求項４５から５１のいずれか一項に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００４】
初期のいくつかの総説(Illum, 1991; Wearley, 1991)では、吸収促進剤によって支援される経鼻ペプチド送達はタンパク質またはペプチド治療薬の投与の便宜で有効な手段を提供するものと期待されていた。しかしながらもっと最近の研究者らはあまり楽観的立場に立っていない(Harris, 1993)。経鼻送達されたペプチドの迅速な代謝および非線形薬物力学(Wearley, 1991)はこの原因の一部である。その他の理由としては、鼻粘膜によってもたらされる構造的かつ一時的バリア(Sarkar, 1992)、特には現在経鼻送達に用いられているすべてではないにしても大部分の方法の許容されない副作用がある。このことはまた、従来の注射によってもたらされるものよりもより自然な抗原提示方法を提供するであろう経鼻防御免疫応答を生じさせる目的で化合物を送達する努力についても当てはまる。経鼻免疫実験で見られる副作用は、経鼻送達用製剤中の抗原の他、主として免疫アジュバント(例えば、コレラ毒(CT)またはその断片B、大腸菌由来易熱性タンパク質、スカシガイ・ヘモシアニン、またはADPリボシル化活性を有するその他の物質)および／または浸透促進活性を有する分子によるものである。後者は有毒であり得るが、前者は免疫化された被験体に刺激性がある。また免疫応答の選択性は非特異的刺激剤では達成できない。さらに、経鼻抗原投与後に得られる免疫応答には、おそらくは最小の経バリア輸送抵抗性で鼻腔部位に免疫原を沈着させることが困難であるために実質的変動がある。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４２】
例えばネガティブセンスRNAウイルスである水疱性口内炎ウイルス(VSV)の経鼻点滴によってネズミおよびラット脳の致命的な感染が起こり得る(Huneycutt et al, 1994)。VSVの経鼻接種後12時間以内で、この抗原は同側の嗅球の嗅神経層で検出できる。接種後(p.i.)3〜4日以内で、VSVは嗅球の糸球体ならびにVSV点滴と同側の前嗅核へと拡散された。糸球体内ではVSV抗原は僧帽細胞よりも顆粒細胞で優先的である。相応して、僧帽細胞の軸索が走る嗅索外側は接種後7日間はVSV陰性を保つ。接種後7日まではウイルスタンパク質は脳幹へ延びるいくつかのさらなる領域で検出される。VSV免疫反応性のパターンは嗅球糸球体の初期感染の写真を支持し、次ぎに両脳室表面を通って拡散し神経調節伝達系の軸索内へ逆輸送されて嗅球を衰弱させる(Huneycutt et al, 1994)。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４６】
従って、本発明は、凝集性のある少なくとも２種の異なる物質または２種の異なる物質形態の一層または数層の膜様コーティングによって取り巻かれた微細な液滴の形態で溶媒中に懸濁または分散した浸透剤であって、該物質または物質形態が、より溶解度の高い物質もしくは物質形態のホモ凝集塊の平均径または該両物質または該両物質形態からなるヘテロ凝集塊の平均径が、より溶解度の低い物質もしくは物質形態のホモ凝集塊の平均径よりも小さくなるように、好ましい水性液体媒質中の溶解度において少なくとも10倍異なり、かつ／または、より溶解度の高い成分が浸透液滴を可溶化する傾向があり、かつ、かかる成分の含有率が液滴を可溶化するのに要される濃度の99モル%までであるか、あるいは可溶化されていない液滴の飽和濃度の99モル%までに相当するかのいずれか高いほうであり、かつ／または膜様コーティングを取り巻く液滴の弾性変形エネルギーが、赤血球または流動性脂肪族鎖を有するリン脂質二重層のものより少なくとも５倍低く、さらに好ましくは少なくとも10倍低く、理想的には10倍を越えて低く、かかる液滴が次ぎに医薬上有効な化合物、抗原、アレルゲン、抗原混合物および／またはアレルゲン混合物の経鼻投与用担体として機能する浸透剤の使用に関する。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７１】
さらに本発明は、経鼻投与用医薬、好ましくはワクチン組成物の製造のための担体としての、凝集性のある少なくとも２種の異なる物質または２種の異なる物質形態の一層または数層の膜様コーティングによって取り巻かれた微細な液滴の形態で溶媒中に懸濁または分散した浸透剤であって、該物質または物質形態が、より溶解度の高い物質もしくは物質形態のホモ凝集塊の平均径または該両物質または該両物質形態からなるヘテロ凝集塊の平均径が、より溶解度の低い物質もしくは物質形態のホモ凝集塊の平均径よりも小さくなるように、好ましい水性液体媒質中の溶解度において少なくとも10倍異なり、かつ／または、より溶解度の高い成分が浸透液滴を可溶化する傾向があり、かつ、かかる成分の含有率が液滴を可溶化するのに要される濃度の99モル%までであるか、あるいは可溶化されていない液滴の飽和濃度の99モル%までに相当するかのいずれか高いほうであり、かつ／または膜様コーティングを取り巻く液滴の弾性変形エネルギーが、赤血球または流動性脂肪族鎖を有するリン脂質二重層のものより少なくとも５倍低い、さらに好ましくは少なくとも10倍低い、理想的には10倍を越えて低い浸透剤の使用に関する。用いられるこれら分子はそれら自体では、許容されない副作用を起こさない実施上有用な量では鼻粘膜を通過しないことが好ましい。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７３】
さらに本発明は、凝集性のある少なくとも２種の異なる物質または２種の異なる物質形態の一層または数層の膜様コーティングによって取り巻かれた微細な液滴の形態で溶媒中に懸濁または分散した浸透剤であって、該物質または物質形態が、より溶解度の高い物質もしくは物質形態のホモ凝集塊の平均径または該両物質または該両物質形態からなるヘテロ凝集塊の平均径が、より溶解度の低い物質もしくは物質形態のホモ凝集塊の平均径よりも小さくなるように、好ましい水性液体媒質中の溶解度において少なくとも10倍異なり、かつ／または、より溶解度の高い成分が浸透液滴を可溶化する傾向があり、かつ、かかる成分の含有率が液滴を可溶化するのに要される濃度の99モル%までであるか、あるいは可溶化されていない液滴の飽和濃度の99モル%までに相当するかのいずれか高いほうであり、かつ／または膜様コーティングを取り巻く液滴の弾性変形エネルギーが、赤血球または流動性脂肪族鎖を有するリン脂質二重層のものより少なくとも５倍低く、さらに好ましくは少なくとも10倍低く、理想的には10倍を越えて低く、感染症、内分泌障害、好ましくは下垂体機能低下、糖尿病、甲状腺機能亢進、甲状腺炎、最も好ましくは橋本甲状腺炎、亜急性甲状腺炎；副腎不全、好ましくはアジソン病、二次性副腎不全、クッシング症候群；胃腸疾患、好ましくはクローン病、大腸炎；出血疾患、好ましくは血友病、白血球減少症、過好酸球増加症候群；筋骨格および結合組織障害、好ましくは慢性関節リウマチ、シェーグレン症候群、ベシェ症候群、狼瘡、強皮症、多発性筋炎／皮膚筋炎、リウマチ性多発筋痛および側頭関節炎、結節性多発動脈炎、ウェジナー肉芽腫、混合結合組織疾患、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、変形性関節炎、パジェト病、坐骨神経痛、滑液嚢炎、腱炎または腱滑膜炎、外上顆炎、結合組織炎、好酸球性筋膜炎；神経性疾患、好ましくは痛み、しゃっくり、目眩、発作疾患、睡眠障害、一過性脳虚血発作、脊椎損傷、脱髄疾患、神経根障害、重症筋無力症；精神障害、好ましくは薬剤依存症、ノイローゼ、気分障害、精神分裂症、妄想症の治療のため；腫瘍学の目的のため、かつ／または婦人科の領域の治療のため、好ましくは月経困難症、閉経、慢性無排卵、若年性卵巣不全、子宮内膜症、不妊症の治療のため；かつ／または免疫学の領域、好ましくは移植片拒絶、減感作、アレルゲン免疫療法またはワクチン接種の処置のために経鼻投与医薬組成物の製造のための医薬上有効な成分またはアレルゲンもしくは抗原と併用される浸透剤の使用に関する。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７７】
さらに本発明は、凝集性のある少なくとも２種の異なる物質または２種の異なる物質形態の一層または数層の膜様コーティングによって取り巻かれた微細な液滴の形態で溶媒中に懸濁または分散した浸透剤であって、該物質または物質形態が、より溶解度の高い物質もしくは物質形態のホモ凝集塊の平均径または該両物質または該両物質形態からなるヘテロ凝集塊の平均径が、より溶解度の低い物質もしくは物質形態のホモ凝集塊の平均径よりも小さくなるように、好ましい水性液体媒質中の溶解度において少なくとも10倍異なり、かつ／または、より溶解度の高い成分が浸透液滴を可溶化する傾向があり、かつ、かかる成分の含有率が液滴を可溶化するのに要される濃度の99モル%までであるか、あるいは可溶化されていない液滴の飽和濃度の99モル%までに相当するかのいずれか高いほうであり、かつ／または膜様コーティングを取り巻く液滴の弾性変形エネルギーが、赤血球または流動性脂肪族鎖を有するリン脂質二重層のものより少なくとも５倍低い、さらに好ましくは少なくとも10倍低い、理想的には10倍を越えて低い浸透剤である担体と医薬上有効な成分を含む経鼻投与用医薬組成物に関する。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７８】
本発明の使用または医薬組成物好ましい実施態様では、医薬上有効な成分は副腎皮質抑制薬、抗アドレナリン剤、アンドロゲンまたは抗アンドロゲン、駆虫薬、同化薬、麻酔薬または鎮痛薬、 興奮薬、抗アレルギー薬、抗不整脈薬、抗動脈硬化症薬、抗喘息薬および／または抗気管支痙攣薬、抗生物質、抗感染薬、抗鬱薬および／または抗精神薬、抗糖尿病薬、解毒薬、制吐薬、抗てんかん薬、抗繊維素溶解薬、抗痙攣薬または抗コリン作用薬、酵素、補酵素または対応する酵素阻害剤、抗ヒスタミン薬(およびその組み合わせ)または抗高血圧薬、抗低血圧薬、抗凝血薬、抗菌薬、抗筋無力症薬、アルツハイマー病またはパーキンソン病に対する薬剤、ACS療法薬、抗炎症薬、解熱薬、抗リウマチ薬、防腐薬、呼吸蘇生薬または呼吸刺激薬、気管支遮断薬、強心薬、化学療法薬、冠動脈拡張薬、細胞増殖抑制薬、利尿薬、神経節遮断薬、グルココルチコイド、抗虚弱薬、 止血薬、 催眠薬、免疫グロブリンまたはその断片、あるいは免疫調節薬のようなその他のいずれかの免疫学上有効な物質、生活性炭水化物(誘導体)、避妊薬、抗偏頭痛薬、コルチコステロイド、筋弛緩薬、麻酔薬、神経療法薬、(ポリ)ヌクレオチド、神経弛緩薬、神経伝達物質、(ポリ)ペプチド(誘導体)、アヘン剤、眼科薬、(副)交感神経用作用薬または(副)交感神経遮断薬、タンパク質(誘導体)、乾癬／神経性皮膚炎薬、散瞳薬、神経刺激薬、鼻科薬、睡眠誘導薬、鎮静薬、鎮痙薬、抗結核薬、泌尿器薬、血管収縮薬または血管拡張薬、 抗ウイルス薬、創傷治癒物質、アルコール中毒製剤、抗痙攣薬、抗腫瘍薬、抗リウマチ薬、食欲抑制剤、生体応答調整物質、血液調整物質、骨代謝調節物質、心臓保護薬、心血管薬、中枢神経系刺激薬、勃起機能不全療法のための酵素・薬剤、排卵誘発剤、胃腸薬、痛風製剤、ホルモン、高カルシウム血症制御薬、免疫抑制薬、偏頭痛製剤、乗物酔い製剤、多発性硬化症制御薬、筋弛緩薬、栄養剤、眼用製剤、骨粗鬆症製剤、耳科製剤、副交感神経遮断薬、副交感神経様作用薬、プロスタグランジン、精神治療薬、呼吸器薬、 鎮静・緊張低下薬(hyponotic)、皮膚・粘膜薬、禁煙助剤、交感神経遮断薬、震せん製剤、尿路薬、膣製剤、目眩薬、阻害剤(アンタゴニスト)、またはその他のいずれかの免疫学的に有効な物質(免疫調節薬、例えば、コレラ毒、易熱性毒、モノホスホリル脂質Aのような細菌抽出物もしくは細胞壁成分、またはチモシン、チムリン、チモポエチンのようなサイトカイン誘導薬もしくはホルモン、エキナセア(Echinacea)根、野生インジゴ根、 ニオイヒバ葉片抽出物のような植物免疫刺激物質、またはキノリン誘導体、合成ペプチド、ピリミジン、リポペプチドのような合成免疫調節物質、またはサイトカインもしくは免疫抑制物質、およびシクロスポリンA、FK506、FTY720、ラパマイシンのようなシグナル伝達阻害剤など)、上記薬剤のいずれかの活性の促進剤(アゴニスト)、または該有効物質のいずれかの組み合わせである。該有効成分はそれ自体、許容されない副作用なしでは実施上有意な量で鼻粘膜を通過しないのが好ましい。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９３】
本発明の使用または医薬組成物のさらなる好ましい実施態様では、溶解度の低い自己凝集性分子は脂質、好ましくは極性脂質であって、溶解度の高い成分は界面活性剤またはいくらか溶解度の高い形態の極性／塩基性脂質である。前者の成分は典型的には生物起源に由来するものであるか、あるいは対応する合成脂質またはその改変体のいずれかである。かかる脂質はしばしば化学式
【化１】
2002535351.tif 000001
{式中、R1およびR2は脂肪鎖、典型的にはC10−20−アシルもしくは−アルキル、または部分不飽和脂肪酸残基、特にオレオイル−、パルミトエロイル−、エライドイル−、リノレイル−、リノレニル−、リノレノイル−、アラキドイル−、ワクシニル−、ラウロイル−、ミリストイル−、パルミトイル−、またはステアロイル鎖であり、R3は水素、2−トリメチルアミノ−1−エチル、2−アミノ−1−エチル、C1−4−アルキル、カルボキシ置換C1−5−アルキル、ヒドロキシ置換C2−5−アルキル、カルボキシおよびヒドロキシ置換C2−5−アルキル、またはカルボキシおよびアミノ置換C2−5−アルキル、イノシトール、スフィンゴシンである}を有するリン脂質、または該物質の塩のクラスに属し、該脂質はまたグリセリド、イソプレノイド脂質、硫黄もしくは炭水化物含有脂質のステロイド、ステリンまたはステロール、あるいは他のいずれかの二重層形成脂質を含み、好ましくはホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジン酸、ホスファチジルセリン、スフィンゴミエリンまたはその他のスフィンゴリン脂質、グリコスフィンゴ脂質(セレブロシド、セラミドポリヘキソシド、スルファチド、スフィンゴプラスマロゲンを含む)、ガングリオシド、または特に対応するスフィンゴシン誘導体を有するその他の糖脂質もしくは合成脂質、あるいはそれによって同一または異なる２つの鎖が主鎖にエステル化され得る(ジアシルおよびジアルケノイル化合物など)、またはジアルキル脂質のようにエーテル結合で主鎖に結合され得る、あるいはスフィンゴ脂質のように主鎖に属するその他のいずれかの糖脂質からなる群から選択される。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９６】
さらに好ましい本発明の使用または医薬組成物では、溶解度の高い成分は浸透液滴を可溶化する傾向にあり、かつ、液滴を崩壊させるのに要される濃度の99モル%以下の濃度、あるいは可溶化されていない液滴における飽和濃度の99モル%以下の濃度のいずれか高いほうまでの濃度で存在し、前者の相対濃度の50%未満の値が特に有用であり、ほぼ40相対%かまたはそれ未満の、および30相対%未満の値がいっそう有利であり、溶解度の高い成分によって可溶化され得ない液滴の場合には、上記相対濃度の２倍まで高い相対濃度が最も好ましい。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６１】
実施例2:
IDDM患者におけるインスリンを担持した適合性の高い担体
適合性の高い浸透剤：実施例1で得られたもの
適用量：25IU(鼻腔あたり)
試験薬の製造および実験は上記実施例に記載した通りに実施した。最後の投与は、従来型のインスリン(Monotard(商標)、Novo−Nordisk)を投与量22IUで前日の午後10時に行なった。さらに、試験日に適合性の高い薬剤担体に関するインスリンの経鼻投与の前に長時間作用するインスリンを用いて被験者を安定させた。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６９】
結果  異なる時点での結果を図4に示す。これは、胃腸系を排除した後でさえも、特に懸濁液の投与後の数時間で経鼻投与された放射能の実質量が体から回収されることを示す。血中の値は0.5時間で9％および2%の範囲であり、開始時点の3%mLから終了時点の0.7%mLへと特異的に濃度が低下する。鼻腔内の活性は0.5時間で10.4%から8時間で0.3％へと減少した。肝臓の値は0.5時間後の2.3％から1時間後の最大2.8%前後、および4時間後の1%以上との間であった。8時間後、肝臓中の残滓は0.4%前後である。比較的高い肝臓値は、粒子の通過、つまりバリアを経た浸透、および続く網内系での摂取を示唆する。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８５】
実施例22〜29
凝集塊のサイズ(安定性)効果
NaChを含む変形性の高い小胞(トランスファーソーム(商標))
ダイズ由来ホスファチジルコリン  89.3mg
コール酸ナトリウム(NaCh)  10.7mg
リン酸バッファー  0.9mL、pH6.5
NaChを含む脂質混合ミセル、1型
ダイズ由来ホスファチジルコリン  65mg
コール酸ナトリウム  35mg
リン酸バッファー  0.9mL、pH6.5
NaChを含む脂質混合ミセル、2型
ダイズ由来ホスファチジルコリン  31.6mg
コール酸ナトリウム  68.5mg
リン酸バッファー  0.9mL、pH6.5
Twを含む変形性の高い小胞、トランスファーソーム(商標)、1型
ダイズ由来ホスファチジルコリン  37.7mg
Tween 80(Tw)  62.3mg
リン酸バッファー  0.9mL、pH6.5
Twを含む変形性の高い小胞、トランスファーソーム(商標)、2型
ダイズ由来ホスファチジルコリン  64.5mg
Tween 80  35.5mg
リン酸バッファー  0.9mL、pH6.5
Twを含む脂質混合ミセル、1型
ダイズ由来ホスファチジルコリン  13.2mg
Tween 80  86.8mg
リン酸バッファー  0.9mL、pH6.5
Twを含む脂質混合ミセル、2型
ダイズ由来ホスファチジルコリン  7mg
Tween 80  93mg
リン酸バッファー  0.9mL、pH6.5
脂質小胞(リポソーム)
ダイズ由来ホスファチジルコリン(SPC)  65mg
コレステロール  35mg
リン酸バッファー  0.9mL、pH6.5
破傷風トキソイド(2mg/mL;内製)  マウスおよび免疫化あたり40μg(20μg)TTの量で使用
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８７】
製剤中の凝集特性の効果を試験するために、3種類の凝集塊：比較的大きい小胞(直径100nm〜200nm) で柔軟な膜からなるもの(トランスファーソーム)または比較的硬い膜からなるもの(リポソーム)、およびずっと小さいミセル(直径50未満)、を製造した。後者は鼻粘膜浸透促進剤として界面活性剤を用いる、より従来型のアプローチを模倣するために選択した。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図１１ｂ
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１１ｂ】
2002535351.tif 000002