【手続補正書】
【提出日】平成19年4月26日(2007.4.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
第三級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイドの第四級誘導体の製造方法であって、第三級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイド基質を、アルキル化剤と、無水溶媒系中で接触させることを含み、ここで、該溶媒系は、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリジノン、ヘキサメチルホスホルアミドおよびこれらの混合物からなる群から選択される非プロトン性双極性溶媒を含み、非プロトン性双極性溶媒が該溶媒系の少なくとも２５重量％を占め、該接触させることが、約５５℃ないし約８５℃の温度範囲で実施され、該第三級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイド基質および該第四級誘導体が、各々式１および式１Ａに相当するものである、方法；
【化１】
2006509745.tif 000001
式中、
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−ＣＨ（Ａ１）−または−Ｃ（Ａ１）＝であり、
Ａ１は、ヒドロキシ、アルコキシまたはアシルオキシであり、
各Ｒは、独立してヒドロカルビルであり、
Ｒ１は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ２は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｘ−は、陰イオンであり、
Ｙは、存在するならば、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、−ＯＴＨＰ、−ＯＳｉＲ３、−ＯＢｎ、−ＯＢｓ、−ＯＴｓまたは−ＯＭｓであり、
Ｚは、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、−ＯＴＨＰ、−ＯＳｉＲ３、−ＯＢｎ、−ＯＢｓ、−ＯＴｓまたは−ＯＭｓであり、そして、
位置６と７、７と８および８と１４の各炭素原子間の破線は、各々、（ｉ）炭素−炭素単結合、（ｉｉ）位置６と７との間および８と１４との間の炭素−炭素単結合、および位置７と８との間の二重結合、または、（ｉｉｉ）位置６と７との間、および位置８と１４との間の共役炭素−炭素二重結合を表し、但し、位置８と１４の炭素間に二重結合がある場合、Ｙは存在しない。
【請求項２】
該第三級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイド基質および該第四級誘導体が、各々式２および式２Ａに相当する、請求項１に記載の方法；
【化２】
2006509745.tif 000002
式中、
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−または−ＣＨ（Ａ１）−であり、
Ａ１は、ヒドロキシ、アルコキシまたはアシルオキシであり、
Ｒ１は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ２は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｘ−は、陰イオンであり、
Ｙは、水素、ヒドロキシ、アルコキシまたはアシルオキシであり、そして、
Ｚは、ヒドロキシ、アルコキシまたはアシルオキシである。
【請求項３】
該第三級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイド基質が、ナルトレキソン（（５α）−１７−（シクロプロピルメチル）−４,５−エポキシ−３,１４−ジヒドロキシモルフィナン−６−オン）、オキシモルフォン（（５α）−４,５−エポキシ−３,１４−ジヒドロキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン）、オキシコドン（（５α）−４,５−エポキシ−１４−ヒドロキシ−３−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン）、ヒドロモルフォン（（５α）−４,５−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン）、ナロキソン（（５α）−４,５−エポキシ−３,１４−ジヒドロキシ−１７−（２−プロペニル）モルフィナン−６−オン）、ナルメフェン（（５α）−１７−（シクロプロピルメチル）−４,５−エポキシ−６−メチレンモルフィナン−３,１４−ジオール）またはナルブフィン（（５α）−１７−（シクロブチルメチル）−４,５−エポキシモルフィナン−３,６,１４−トリオール）である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
該アルキル化剤が臭化メチルである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
該方法を１.２５気圧より低い圧力で実施する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
該非プロトン性双極性溶媒が、該溶媒系の少なくとも７５重量％を占める、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
該非プロトン性双極性溶媒が、１−メチル−２−ピロリジノンである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
ＹおよびＺが、独立して、−ＯＣＨ３、−ＯＡｃ、−ＯＴＨＰ、−ＯＳｉＲ３、−ＯＢｎ、−ＯＢｚ、−ＯＢｓ、−ＯＴｓまたは−ＯＭｓであり、各Ｒが独立してヒドロカルビルである、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
該無水溶媒系が、０.２重量％より少ない水を含有し、水分のない雰囲気中、反応容器中で維持される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
該無水溶媒系が、０.１重量％より少ない水を含有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
該無水溶媒系が、０.０５重量％より少ない水を含有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
該アルキル化剤がメチル化剤である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
該アルキル化剤および該基質が、各々、１：１ないし１.５：１のモル比で存在する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
該無水溶媒系および該基質が、１.５：１ないし１.７５：１の容積対重量比で存在する、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
該第三級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイド基質および該第四級誘導体が、各々式３および式３Ａに相当する、請求項１に記載の方法；
【化３】
2006509745.tif 000003
式中、
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−または−ＣＨ（Ａ１）−であり、
Ａ１は、ヒドロキシ、アルコキシまたはアシルオキシであり、
Ｒ１は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ２は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｘ−は、陰イオンであり、
Ｙは、水素、ヒドロキシ、アルコキシまたはアシルオキシであり、そして、
Ｚは、ヒドロキシ、アルコキシまたはアシルオキシである。
【請求項１６】
該第三級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイド基質が、モルヒネ（（５α,６α）−７,８−ジデヒドロ−４,５−エポキシ−１７−メチルモルフィナン−３,６−ジオール）、コデイン（（５α,６α）−７,８−ジデヒドロ−４,５−エポキシ−３−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オール）、コデイノン（（５α）−７,８−ジデヒドロ−４,５−エポキシ−３−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン）または１４−ヒドロキシ−コデイノン（（５α）−７,８−ジデヒドロ−４,５−エポキシ−１４−ヒドロキシ−３−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン）である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
該第三級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイド基質および該第四級誘導体が、各々式４および式４Ａに相当する、請求項１に記載の方法；
【化４】
2006509745.tif 000004
式中、
Ａ１は、ヒドロキシ、アルコキシまたはアシルオキシであり、
Ｒ１は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ２は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｘ−は、陰イオンであり、そして、
Ｚは、ヒドロキシ、アルコキシまたはアシルオキシである。
【請求項１８】
第三級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイドの第四級誘導体の製造方法であって、第三級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイド基質を、アルキル化剤と、無水溶媒系中で接触させることを含み、ここで、該溶媒系は、１−メチル−２−ピロリジノンを含み、１−メチル−２−ピロリジノンが該溶媒系の少なくとも２５重量％を占め、該第三級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイド基質および該第四級誘導体が、各々式１および式１Ａに相当するものである、方法；
【化５】
2006509745.tif 000005
式中、
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−ＣＨ（Ａ１）−または−Ｃ（Ａ１）＝であり、
Ａ１は、ヒドロキシ、アルコキシまたはアシルオキシであり、
各Ｒは、独立してヒドロカルビルであり、
Ｒ１は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ２は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｘ−は、陰イオンであり、
Ｙは、存在するならば、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、−ＯＴＨＰ、−ＯＳｉＲ３、−ＯＢｎ、−ＯＢｓ、−ＯＴｓまたは−ＯＭｓであり、
Ｚは、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、−ＯＴＨＰ、−ＯＳｉＲ３、−ＯＢｎ、−ＯＢｓ、−ＯＴｓまたは−ＯＭｓであり、そして、
位置６と７、７と８および８と１４の各炭素原子間の破線は、各々、（ｉ）炭素−炭素単結合、（ｉｉ）位置６と７との間および８と１４との間の炭素−炭素単結合、および位置７と８との間の二重結合、または、（ｉｉｉ）位置６と７との間、および位置８と１４との間の共役炭素−炭素二重結合を表し、但し、位置８と１４の炭素間に二重結合がある場合、Ｙは存在しない。
【請求項１９】
該第三級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイド基質および該第四級誘導体が、各々式２および式２Ａに相当する、請求項１８に記載の方法；
【化６】
2006509745.tif 000006
式中、
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−または−ＣＨ（Ａ１）−であり、
Ａ１は、ヒドロキシ、アルコキシまたはアシルオキシであり、
Ｒ１は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ２は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｘ−は、陰イオンであり、
Ｙは、水素、ヒドロキシ、アルコキシまたはアシルオキシであり、そして、
Ｚは、ヒドロキシ、アルコキシまたはアシルオキシである。
【請求項２０】
該第三級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイド基質が、ナルトレキソン（（５α）−１７−（シクロプロピルメチル）−４,５−エポキシ−３,１４−ジヒドロキシモルフィナン−６−オン）、オキシモルフォン（（５α）−４,５−エポキシ−３,１４−ジヒドロキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン）、オキシコドン（（５α）−４,５−エポキシ−１４−ヒドロキシ−３−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン）、ヒドロモルフォン（（５α）−４,５−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン）、ナロキソン（（５α）−４,５−エポキシ−３,１４−ジヒドロキシ−１７−（２−プロペニル）モルフィナン−６−オン）、ナルメフェン（（５α）−１７−（シクロプロピルメチル）−４,５−エポキシ−６−メチレンモルフィナン−３,１４−ジオール）またはナルブフィン（（５α）−１７−（シクロブチルメチル）−４,５−エポキシモルフィナン−３,６,１４−トリオール）である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
該アルキル化剤が臭化メチルである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
該方法を１.２５気圧より低い圧力で実施する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
該１−メチル−２−ピロリジノンが、該溶媒系の少なくとも７５重量％を占める、請求項１８に記載の方法。
【請求項２４】
ＹおよびＺが、独立して、−ＯＣＨ３、−ＯＡｃ、−ＯＴＨＰ、−ＯＳｉＲ３、−ＯＢｎ、−ＯＢｚ、−ＯＢｓ、−ＯＴｓまたは−ＯＭｓであり、各Ｒが独立してヒドロカルビルである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２５】
該無水溶媒系が、０.２重量％より少ない水を含有し、水分のない雰囲気中、反応容器中で維持される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２６】
該無水溶媒系が、０.１重量％より少ない水を含有する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２７】
該無水溶媒系が、０.０５重量％より少ない水を含有する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２８】
該アルキル化剤がメチル化剤である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
該アルキル化剤および該基質が、各々、１：１ないし１.５：１のモル比で存在する、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
該１−メチル−２−ピロリジノンおよび該基質が、１.５：１ないし１.７５：１の容積対重量比で存在する、請求項１８に記載の方法。
【請求項３１】
該接触させることを、約５５℃ないし約８５℃の温度範囲で実施する、請求項１８に記載の方法。
【請求項３２】
該第三級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイド基質および該第四級誘導体が、各々式３および式３Ａに相当する、請求項１８に記載の方法；
【化７】
2006509745.tif 000007
式中、
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−または−ＣＨ（Ａ１）−であり、
Ａ１は、ヒドロキシ、アルコキシまたはアシルオキシであり、
Ｒ１は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ２は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｘ−は、陰イオンであり、
Ｙは、水素、ヒドロキシ、アルコキシまたはアシルオキシであり、そして、
Ｚは、ヒドロキシ、アルコキシまたはアシルオキシである。
【請求項３３】
該第三級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイド基質が、モルヒネ（（５α,６α）−７,８−ジデヒドロ−４,５−エポキシ−１７−メチルモルフィナン−３,６−ジオール）、コデイン（（５α,６α）−７,８−ジデヒドロ−４,５−エポキシ−３−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オール）、コデイノン（（５α）−７,８−ジデヒドロ−４,５−エポキシ−３−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン）または１４−ヒドロキシ−コデイノン（（５α）−７,８−ジデヒドロ−４,５−エポキシ−１４−ヒドロキシ−３−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン）である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
該第三級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイド基質および該第四級誘導体が、各々式４および式４Ａに相当する、請求項１８に記載の方法；
【化８】
2006509745.tif 000008
式中、
Ａ１は、ヒドロキシ、アルコキシまたはアシルオキシであり、
Ｒ１は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ２は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｘ−は、陰イオンであり、そして、
Ｚは、ヒドロキシ、アルコキシまたはアシルオキシである。
【請求項３５】
第三級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイドの第四級誘導体の製造方法であって、第三級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイド基質を、臭化メチルと、無水溶媒系中で接触させることを含み、ここで、該溶媒系は、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリジノン、ヘキサメチルホスホルアミドおよびこれらの混合物からなる群から選択される非プロトン性双極性溶媒を含み、非プロトン性双極性溶媒が該溶媒系の少なくとも２５重量％を占め、該第三級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイド基質および該第四級誘導体が、各々式１および式１Ａの構造を有するものである、方法；
【化９】
2006509745.tif 000009
式中、
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−ＣＨ（Ａ１）−または−Ｃ（Ａ１）＝であり、
Ａ１は、ヒドロキシ、アルコキシまたはアシルオキシであり、
各Ｒは、独立してヒドロカルビルであり、
Ｒ１は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ２は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｘ−は、陰イオンであり、
Ｙは、存在するならば、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、−ＯＴＨＰ、−ＯＳｉＲ３、−ＯＢｎ、−ＯＢｓ、−ＯＴｓまたは−ＯＭｓであり、
Ｚは、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、−ＯＴＨＰ、−ＯＳｉＲ３、−ＯＢｎ、−ＯＢｓ、−ＯＴｓまたは−ＯＭｓであり、そして、
位置６と７、７と８および８と１４の各炭素原子間の破線は、各々、（ｉ）炭素−炭素単結合、（ｉｉ）位置６と７との間および８と１４との間の炭素−炭素単結合、および位置７と８との間の二重結合、または、（ｉｉｉ）位置６と７との間、および位置８と１４との間の共役炭素−炭素二重結合を表し、但し、位置８と１４の炭素間に二重結合がある場合、Ｙは存在しない。
【請求項３６】
該第三級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイド基質および該第四級誘導体が、各々式２および式２Ａに相当する、請求項３５に記載の方法；
【化１０】
2006509745.tif 000010
式中、
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−または−ＣＨ（Ａ１）−であり、
Ａ１は、ヒドロキシ、アルコキシまたはアシルオキシであり、
Ｒ１は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ２は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｘ−は、陰イオンであり、
Ｙは、水素、ヒドロキシ、アルコキシまたはアシルオキシであり、そして、
Ｚは、ヒドロキシ、アルコキシまたはアシルオキシである。
【請求項３７】
該第三級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイド基質が、ナルトレキソン（（５α）−１７−（シクロプロピルメチル）−４,５−エポキシ−３,１４−ジヒドロキシモルフィナン−６−オン）、オキシモルフォン（（５α）−４,５−エポキシ−３,１４−ジヒドロキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン）、オキシコドン（（５α）−４,５−エポキシ−１４−ヒドロキシ−３−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン）、ヒドロモルフォン（（５α）−４,５−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン）、ナロキソン（（５α）−４,５−エポキシ−３,１４−ジヒドロキシ−１７−（２−プロペニル）モルフィナン−６−オン）、ナルメフェン（（５α）−１７−（シクロプロピルメチル）−４,５−エポキシ−６−メチレンモルフィナン−３,１４−ジオール）またはナルブフィン（（５α）−１７−（シクロブチルメチル）−４,５−エポキシモルフィナン−３,６,１４−トリオール）である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
該方法を１.２５気圧より低い圧力で実施する、請求項３５に記載の方法。
【請求項３９】
該非プロトン性双極性溶媒が、該溶媒系の少なくとも７５重量％を占める、請求項３５に記載の方法。
【請求項４０】
該非プロトン性双極性溶媒が、１−メチル−２−ピロリジノンである、請求項３５に記載の方法。
【請求項４１】
ＹおよびＺが、独立して、−ＯＣＨ３、−ＯＡｃ、−ＯＴＨＰ、−ＯＳｉＲ３、−ＯＢｎ、−ＯＢｚ、−ＯＢｓ、−ＯＴｓまたは−ＯＭｓであり、各Ｒが独立してヒドロカルビルである、請求項３５に記載の方法。
【請求項４２】
該無水溶媒系が、０.２重量％より少ない水を含有し、水分のない雰囲気中、反応容器中で維持される、請求項３５に記載の方法。
【請求項４３】
該無水溶媒系が、０.１重量％より少ない水を含有する、請求項３５に記載の方法。
【請求項４４】
該無水溶媒系が、０.０５重量％より少ない水を含有する、請求項３５に記載の方法。
【請求項４５】
該臭化メチルおよび該基質が、各々、１：１ないし１.５：１のモル比で存在する、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
該無水溶媒系および該基質が、１.５：１ないし１.７５：１の容積対重量比で存在する、請求項３５に記載の方法。
【請求項４７】
該接触させることを、約５５℃ないし約８５℃の温度範囲で実施する、請求項３５に記載の方法。
【請求項４８】
該第三級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイド基質および該第四級誘導体が、各々式３および式３Ａに相当する、請求項３５に記載の方法；
【化１１】
2006509745.tif 000011
式中、
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−または−ＣＨ（Ａ１）−であり、
Ａ１は、ヒドロキシ、アルコキシまたはアシルオキシであり、
Ｒ１は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ２は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｘ−は、陰イオンであり、
Ｙは、水素、ヒドロキシ、アルコキシまたはアシルオキシであり、そして、
Ｚは、ヒドロキシ、アルコキシまたはアシルオキシである。
【請求項４９】
該第三級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイド基質が、モルヒネ（（５α,６α）−７,８−ジデヒドロ−４,５−エポキシ−１７−メチルモルフィナン−３,６−ジオール）、コデイン（（５α,６α）−７,８−ジデヒドロ−４,５−エポキシ−３−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オール）、コデイノン（（５α）−７,８−ジデヒドロ−４,５−エポキシ−３−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン）または１４−ヒドロキシ−コデイノン（（５α）−７,８−ジデヒドロ−４,５−エポキシ−１４−ヒドロキシ−３−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン）である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
該第三級Ｎ−置換モルフィナンアルカロイド基質および該第四級誘導体が、各々式４および式４Ａに相当する、請求項３５に記載の方法；
【化１２】
2006509745.tif 000012
式中、
Ａ１は、ヒドロキシ、アルコキシまたはアシルオキシであり、
Ｒ１は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ２は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｘ−は、陰イオンであり、そして、
Ｚは、ヒドロキシ、アルコキシまたはアシルオキシである。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
ある実施態様では、第三級モルフィナンアルカロイド塩基は、式１で表され、生成物は式１Ａで表される：
【化１】
2006509745.tif 000013
式中、
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−ＣＨ（Ａ１）−または−Ｃ（Ａ１）＝であり、
Ａ１は、ヒドロキシ、アルコキシまたはアシルオキシであり、
Ｒ１は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ２は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｘ−は、陰イオンであり、
Ｙは、存在するならば、水素、ヒドロキシ、アルコキシまたはアシルオキシであり、
Ｚは、ヒドロキシ、アルコキシまたはアシルオキシであり、そして、
位置６と７、７と８および８と１４の各炭素原子間の破線は、各々、（ｉ）炭素−炭素単結合、（ｉｉ）位置６と７との間、および８と１４との間の炭素−炭素単結合、および位置７と８との間の二重結合、または、（ｉｉｉ）位置６と７との間、および位置８と１４との間の共役炭素−炭素二重結合を表し、但し、位置８と１４の炭素間に二重結合がある場合、Ｙは存在しない。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】
ある実施態様では、第三級モルフィナンアルカロイド塩基は、式２で表され、生成物は式２Ａで表される：
【化２】
2006509745.tif 000014
式中、
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−または−ＣＨ（Ａ１）−であり、
Ａ１は、ヒドロキシ、アルコキシまたはアシルオキシであり、
Ｒ１は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ２は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｘ−は、陰イオンであり、
Ｙは、水素、ヒドロキシ、アルコキシまたはアシルオキシであり、そして、
Ｚは、ヒドロキシ、アルコキシまたはアシルオキシである。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
式２の範囲内にある代表的な第三級モルフィナンアルカロイド類には、ナルトレキソン（（５α）−１７−（シクロプロピルメチル）−４,５−エポキシ−３,１４−ジヒドロキシモルフィナン−６−オン）、オキシモルフォン（（５α）−４,５−エポキシ−３,１４−ジヒドロキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン）、オキシコドン（（５α）−４,５−エポキシ−１４−ヒドロキシ−３−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン）、ヒドロモルフォン（（５α）−４,５−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン）、ナロキソン（（５α）−４,５−エポキシ−３,１４−ジヒドロキシ−１７−（２−プロペニル）モルフィナン−６−オン）、ナルメフェン（（５α）−１７−（シクロプロピルメチル）−４,５−エポキシ−６−メチレンモルフィナン−３,１４−ジオール）およびナルブフィン（nalbuphine）（（５α）−１７−（シクロブチルメチル）−４,５−エポキシモルフィナン−３,６,１４−トリオール）が含まれる。式２および２Ａの範囲内にある好ましい第三級モルフィナンアルカロイド類およびそれらの第四級誘導体は、式２'および２Ａ'に対応する：
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
【化３】
2006509745.tif 000015
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ−、ＹおよびＺは、式２および２Ａに関して定義した通りであり、Ａ１０は、酸素、硫黄またはメチレンである；ある実施態様では、Ａ１０は、好ましくは酸素またはメチレンである。式２'の範囲内にある第三級モルフィナンアルカロイド類には、ナルトレキソン、オキシモルフォン、オキシコドン、ヒドロモルフォン、ナロキソンおよびナルメフェンが含まれる。式２および２Ａの範囲内にある他の好ましい第三級モルフィナンアルカロイド類およびそれらの第四級誘導体は、式２”および２Ａ”に対応する：
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
ある実施態様では、第三級モルフィナンアルカロイド塩基は、式３で表され、生成物は式３Ａで表される：
【化５】
2006509745.tif 000016
式中、
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−または−ＣＨ（Ａ１）−であり、
Ａ１は、ヒドロキシ、アルコキシまたはアシルオキシであり、
Ｒ１は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ２は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｘ−は、陰イオンであり、
Ｙは、水素、ヒドロキシ、アルコキシまたはアシルオキシであり、そして、
Ｚは、ヒドロキシ、アルコキシまたはアシルオキシである。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
他の実施態様では、第三級モルフィナンアルカロイド塩基は、式４で表され、生成物は式４Ａで表される：
【化６】
2006509745.tif 000017
式中、
Ａ１は、ヒドロキシ、アルコキシまたはアシルオキシであり、
Ｒ１は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｒ２は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
Ｘ−は、陰イオンであり、そして、
Ｚは、ヒドロキシ、アルコキシまたはアシルオキシである。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２６】
定義
本明細書で使用する場合、「Ａｃ」はアセチルを意味し、「Ｂｎ」はベンジルを意味し、「Ｂｓ」はブロシル（brosyl）を意味し、「Ｂｚ」はベンゾイルを意味し、「Ｍｓ」はメシルを意味し、「ＴＨＰ」はテトラヒドロピラニルを意味し、「Ｔｓ」はトシルを意味する。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３０】
断りのない限り、本明細書で記述されるアルキル基は、好ましくは、主鎖に１個ないし８個の炭素原子を含有する低級アルキルである。それらは、直鎖であっても、分枝鎖であっても、環状であってもよく、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ヘキシルなどを含む。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３１】
断りのない限り、本明細書で記述されるアルケニル基は、好ましくは、主鎖に２個ないし８個の炭素原子を含有し、２０個までの炭素原子を含有する低級アルケニルである。それらは、直鎖であっても、分枝鎖であっても、環状であってもよく、アリル、ベンジル、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ヘキセニルなどを含む。