(57)【要約】【課題】尿閉のリスクを低下し、その結果改善された安全性プロファイルと向上した有効性を有する、泌尿器系症状の治療のための改良されたボツリヌス毒素の投与パラダイムを提供する。【解決手段】クロストリジウム誘導体を膀胱中央線の下の標的部位に注入することによって、膀胱機能障害を治療するための方法が記載される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者における膀胱機能障害又は排尿筋過活動の治療のための治療有効量のクロストリジウム誘導体を含む組成物の使用であって、前記組成物が膀胱中央線より下方の標的部位に投与される、使用。
【請求項２】
患者におけるクロストリジウム誘導体を用いる過活動膀胱又は神経因性排尿筋過活動の治療に伴う尿閉のリスクを低下させる又は予防するための治療有効量のクロストリジウム誘導体を含む組成物の使用であって、前記組成物が膀胱中央線より下方の標的部位に投与される、使用。
【請求項３】
患者におけるクロストリジウム誘導体を用いる過活動膀胱又は神経因性排尿筋過活動の治療に伴う清潔間欠導尿法（ＣＩＣ）の必要性を低下させるための治療有効量のクロストリジウム誘導体を含む組成物の使用であって、前記組成物が膀胱中央線より下方の標的部位に投与される、使用。
【請求項４】
前記膀胱機能障害が過活動膀胱である、請求項１に記載の使用。
【請求項５】
前記排尿筋過活動が神経学的状態に関連する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６】
前記標的部位が、膀胱底部、前記中央線より下の後方及び外側膀胱壁、又はその両方を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７】
前記治療有効量が複数の標的部位に投与される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８】
前記クロストリジウム誘導体がボツリヌス毒素である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９】
前記ボツリヌス毒素が、Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、Ｅ型、Ｆ型、及びＧ型ボツリヌス毒素からなる群から選択される、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
前記ボツリヌス神経毒素がＡ型である、請求項８又は請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
前記治療有効量が約１０単位〜約５００単位である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１２】
前記膀胱中央線が、尿管口の上方の三角部に交差する想像線のおよそ２〜３ｃｍ上方の想像線に相当する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１３】
前記投与が注入によるものである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１４】
前記投与が排尿筋への注入によるものである、請求項１３に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
〔関連出願の相互参照〕
本出願は、２０１６年２月２２日に出願された米国特許仮出願第６２／２９８，３０９号の利益を主張するものであり、その全体は参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、クロストリジウム神経毒素の局所投与により過活動膀胱機能障害を治療するための方法に関する。特に、本開示は、クロストリジウム神経毒素を膀胱に投与するための改善された注入パラダイムに関する。
【背景技術】
【０００３】
神経毒素療法、特にボツリヌス毒素は、過活動膀胱（ＯＡＢ）及び排尿筋過活動などの泌尿器系症状を含む、種々の医学的状態の治療に使用されている。正常な膀胱は、蓄尿及び排尿の２つの機能を有する。蓄尿に影響を及ぼす問題は一般的であり、尿意切迫、排尿頻度の増加、夜間多尿、及び切迫尿失禁の原因となる。これらの症状は、共通して排尿筋の自発性不随意収縮と関連しており、最も一般的には、過活動膀胱と呼ばれる状態に関連している。過活動膀胱は、様々な神経学的及び非神経学的状態によって引き起こされることがあり、また原因不明で発症する場合もある。
【０００４】
神経学的状態と関連する過活動膀胱、排尿筋過活動などの膀胱障害を治療するためのボツリヌス毒素療法は、典型的には、膀胱壁を介して膀胱周囲の神経支配された筋組織内に注入することによって投与される。ボツリヌス毒素による、失禁回数の減少、尿意切迫の減少、尿意頻数及び夜間多尿の減少、膀胱容量の増加、自発性不随意収縮の低減が示されている。
【０００５】
膀胱へのボツリヌス毒素注入に関連する共通する副作用の一部として、尿路感染症、排尿障害（排尿痛）、及び尿閉が挙げられる。尿閉は、膀胱を完全に又は部分的に空にすることができないこととして定義される。尿閉の症状として、排尿開始困難、完全排尿困難、尿勢低下、充満感の減少、排尿に対するいきみの必要性（バルサルバ（valsava））、頻繁な尿意が挙げられる。尿閉は、治療せずにおくと、尿路感染症、腎盂腎炎、及び最終的には腎障害などの、命に関わる重篤な合併症を引き起こす可能性がある。尿閉に対して一般に認められている治療法は、清潔間欠導尿法（ＣＩＣ）であり、患者の尿道に細いチューブを留置して、膀胱から排尿させるものである。尿閉のリスクとＣＩＣ実施の必要性は、患者の生命の質に悪影響を及ぼす可能性があり、患者が更なる治療を受けない原因となることがある。
【０００６】
そのため、尿閉のリスクを低下し、その結果改善された安全性プロファイルと向上した有効性を有する、泌尿器系症状の治療のための改良されたボツリヌス毒素の投与パラダイムが必要である。
【発明の概要】
【０００７】
本開示の態様は、膀胱機能障害又は排尿筋過活動の治療が必要な患者における、それらの治療方法を提供し、この方法は、治療的有効量のクロストリジウム誘導体を含む組成物を、膀胱中央線の下（つまり下方）の標的部位に局所投与することを含む。いくつかの実施形態では、標的部位は、膀胱底部、後方及び外側膀胱壁、又はその両方を含む。いくつかの実施形態では、膀胱中央線の下（つまり下方）の標的部位は、膀胱底部、後方及び外側膀胱壁、三角部を除く膀胱底部、三角部及び膀胱頸部を除く膀胱底部、三角部のみ、及び膀胱頸部のみからなる領域から選択される。
【０００８】
一実施形態では、膀胱中央線は、尿管口の上方の三角部に交差する想像線のおよそ２〜３ｃｍ上方の想像線に相当する。
【０００９】
いくつかの実施形態では、膀胱機能障害は過活動膀胱である。代替的な実施形態では、排尿筋過活動は、神経学的状態と関連している。いくつかの実施形態では、クロストリジウム誘導体はボツリヌス毒素である。いくつかの実施形態では、クロストリジウム誘導体はＡ型ボツリヌス毒素である。
【００１０】
別の態様では、本開示は、患者における、クロストリジウム誘導体を用いる、過活動膀胱又は神経因性排尿筋過活動を伴う尿閉リスクを低下又は予防する方法を提供する。この方法は、治療的有効量のクロストリジウム誘導体を含む組成物を、膀胱中央線の下（つまり下方）の標的部位に局所投与することを含む。
【００１１】
別の態様では、本開示は、患者における、クロストリジウム誘導体を用いる、過活動膀胱又は神経因性排尿筋過活動を伴う清潔間欠導尿法（ＣＩＣ）の必要性を低下する方法を提供する。この方法は、治療的有効量のクロストリジウム誘導体を含む組成物を、膀胱中央線の下（つまり下方）の標的部位に局所投与することを含む。
【００１２】
別の態様では、この方法は、過活動膀胱又は排尿筋過活動のクロストリジウム治療が必要な患者における、それらに伴う１つ又は２つ以上の有害事象や副作用を緩和することによって機能的改善をもたらし、それにより患者の生活の質を改善する。
【００１３】
以下の図面は、本発明の実施形態の態様及び特徴を示すために提示される。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】膀胱の断面図であり、特定の解剖学的構造、並びに過活動膀胱及び排尿筋過活動の治療のための従来技術の注入パターンを示す。
【図２Ａ】膀胱の断面図であり、本開示の態様による膀胱注入パターンを示す。
【図２Ｂ】排尿筋への注入による投与を示す。
【図２Ｃ】排尿筋への注入による投与を示す。
【図３Ａ】従来技術の注入パターン（図３Ａ）と本開示による注入パターン（図３Ｂ）を比較する、膀胱の断面図である。
【図３Ｂ】従来技術の注入パターン（図３Ａ）と本開示による注入パターン（図３Ｂ）を比較する、膀胱の断面図である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
定義
【００１６】
以下の定義は、本明細書に適用される。
【００１７】
本明細書で使用するとき、「約」又は「およそ」は、当業者によって判断されるとき、特定の値に対する許容可能な誤差範囲内であることを意味し、その値がどのように測定又は判定されたか（すなわち、測定系の限界）、に一部依存する。例えば、「約」は、当該技術における行為に対して、１以内又は１超の標準偏差を意味する場合がある。特定の値が本出願及び特許請求の範囲に記載される場合、特に明記しない限り、用語「約」は、特定の値に対する許容可能な誤差範囲内であることを意味する。
【００１８】
「投与」又は「投与する」は、被検体、つまり代替的には医薬組成物を投与される被検体に、ボツリヌス毒素を与える（すなわち投与する）工程を意味する。
【００１９】
「緩和」は、膀胱過活動に伴う疼痛やその他の症状の発生を低下させることを意味する。したがって、緩和には、ある程度の低下、大幅な低下、ほぼ完全な低下、及び完全な低下が含まれる。緩和効果は、クロストリジウム誘導体を患者に投与した後１〜７日間、又はその後しばらくは臨床的に現れない場合がある。
【００２０】
「ボツリヌス毒素」は、クロストリジウム・ボツリヌムによって産生される神経毒素、並びに、非クロストリジウム種によって組換え的に製造されたボツリヌス毒素（又はその重鎖若しくは軽鎖）を意味する。本明細書で使用するとき、用語「ボツリヌス毒素」は、ボツリヌス毒素血清型Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ及びＧ、並びに、それらのサブタイプ及びそれらのサブタイプのうち任意の型、又は、いずれの場合も上記のうち任意のものの任意の遺伝子再操作したタンパク質、アナログ、誘導体、ホモログ、パーツ、サブパーツ、変異体又はバージョンを包含する。本明細書で使用するとき、「ボツリヌス毒素」は、「修飾ボツリヌス毒素」も包含する。更に、本明細書で使用するとき、「ボツリヌス毒素」は、ボツリヌス毒素複合体（例えば、３００、６００及び９００ｋＤａの複合体）、並びに、複合タンパク質が結合していないボツリヌス毒素の神経毒素成分（１５０ｋＤａ）も包含する。
【００２１】
「クロストリジウム誘導体」は、クロストリジウム毒素の任意の部分を含む分子を指す。本明細書で使用するとき、用語「クロストリジウム誘導体」は、天然又は組換え神経毒素、組換え修飾毒素、それらのフラグメント、標的化小胞エキソサイトーシス修飾因子（ＴＥＭ）、又はそれらの組み合わせを包含する。
【００２２】
「クロストリジウム毒素」は、クロストリジウム毒素が細胞内に入り、クロストリジウム毒素の低及び高親和性クロストリジウム毒素受容体への結合、毒素／受容体複合体の内部移行、クロストリジウム毒素軽鎖の細胞質内への移行、及びクロストリジウム毒素基質の酵素的修飾を起こすことによって、全般的な細胞機構を遂行できるクロストリジウム毒素株によって産生される任意の毒素を指す。
【００２３】
生物学的有効成分に対して適用される「有効量」は、被験体において所望の変化を引き起こすのに一般的に十分である成分の量を意味する。例えば、所望の効果が結石形成の低下である場合、成分の有効量は、膀胱過活動及び関連症状の少なくとも実質的な減少を引き起こし、顕著な毒性をもたらすことのない量である。
【００２４】
「インプラント」は、制御放出（例えば、パルス放出又は連続放出）組成物又は薬物送達システムを意味する。インプラントは、例えば、人体に注入、挿入又は埋め込むことができる。
【００２５】
「局所投与」は、その場所で医薬品の生物学的効果が望まれる動物の体表面若しくは体内、又はその近傍への医薬品の投与を意味し、例えば、筋肉内投与、又は皮内若しくは皮下投与、又は経皮投与などによる。局所投与は、静脈内投与又は経口投与などの全身性投与経路を除く。経皮投与は、医薬品が患者の皮膚に適用される局所投与の一種である。
【００２６】
「末梢投与」は、局所投与の対語として、症状を示す場所から離れた場所への投与を意味する。
【００２７】
「ＴＥＭ」は、標的化エキソサイトーシス修飾因子の略語であり、ボツリヌス毒素の影響を受けなかった特定の種類の神経細胞、つまり標的細胞に軽鎖の触媒活性を方向付ける、再標的化エンドペプチダーゼであり、いくつかのヒトの疾患におけるエキソサイトーシスの阻害の臨床的有効性を大きくする。
【００２８】
「治療する」又は「治療」は、少なくとも１つの症状（例えば、股関節痛及び鼠径部痛など）を、一時的又は恒久的に緩和（又は解消）することを意味する。
【００２９】
「治療有効量」は、所望の治療効果を達成するのに十分な量を指す。
治療方法
【００３０】
一態様では、膀胱機能障害又は排尿筋過活動の治療を必要とする患者における、それらの治療法。治療的有効量のクロストリジウム誘導体を含む組成物を、膀胱中央線の下（つまり下方）の標的部位に局所投与することを含む、方法。いくつかの実施形態では、標的部位は、膀胱底部、膀胱頸部のみ、三角部のみ、後方及び外側膀胱壁、又はこれらの組み合わせを含む。
【００３１】
図１を参照すると、膀胱１０の正面断面図が示される。この中空器官は、膀胱頂又は膀胱尖１２、上面１４（穹窿部とも称される）、及び下面又は底部１６を有する。底部１６は、器官の後方に向く面及び下方に向く面を含む。三角部２０は、膀胱の底部に（又はその内部に）あり、膀胱頸部の後側２２と接する。膀胱頸部２２は、膀胱底部内にあり、膀胱壁が尿道２４に近づいて連結する領域に対応する。２６、２８として指定される三角部２０の外側の点において、尿管が尿管口を通して膀胱腔に流入する。排尿筋３０は、膀胱壁の平滑筋繊維の層である。
【００３２】
継続して図１を参照すると、過活動膀胱及び排尿筋過活動の治療のための従来技術の注入パターンが、部位３２、３４、及び３６として表される注入部位のパターンによって示される。この従来技術の注入パターンでは、注入部位は、膀胱底部１６のかなり上の膀胱の上部に集中している。図１に示される、破線４０による膀胱の中央線を参照すると、従来技術の注入パターンの注入部位は、実質的に膀胱中央線４０の場所又はそれより上方である。２０と３０との間の従来技術の注入パターンでは、注入部位として、およそ１ｃｍ離間した部位が推奨される（ＢＯＴＯＸ（登録商標）添付文書）。図１に示される注入パターンは、注入部位を膀胱中央線又はその上方に集中させ、注入部位の７０％又は８０％超が膀胱中央線又はその上方にある。
【００３３】
本方法では、クロストリジウム誘導体を膀胱中央線の下、つまり下方の標的部位に投与することによって、治療が達成される。図２Ａを参照すると、図１で説明した膀胱の同一の断面図が示され、ここでは、投与標的部位は、膀胱中央線４０又はその下方にある。図２Ａに示される実施例では、標的部位は、注入パターンを形成する部位４２、４４、４６で表される、複数の注入部位を含む。この実施形態では、複数の注入部位の８０％以上は、膀胱中央線４０又はその下方にある。別の実施形態では、複数の注入部位の９０％以上は、膀胱中央線４０又はその下方にある。別の実施形態では、複数の注入部位のそれぞれは、膀胱中央線４０又はその下方にある。別の実施形態では、複数の注入部位の８０％、９０％又は１００％は、膀胱中央線の下方にある。例として、２０ヶ所の注入部位で、推奨される注入パラダイムを形成する。この方法の一実施形態に従うと、２０ヶ所の注入部位のうち１６ヶ所（８０％以上）は、膀胱中央線又はその下方にある。この方法の別の実施形態に従うと、２０ヶ所の注入部位のうち１６ヶ所（８０％以上）は、膀胱中央線の下方にある。
【００３４】
この方法の別の実施形態では、膀胱への投与標的部位は、膀胱底部１６、膀胱頸部２２のみ、三角部２０のみ、及び／又は膀胱中央線（４０）の下の後方及び外側膀胱壁（図２Ａに領域４８、５０で示される）である。４８、５０として示される領域に渡る帯状膀胱組織は、本明細書では後外側膀胱壁又は後方及び外側膀胱壁と称する。
【００３５】
一実施形態では、図２Ａに見られるように、膀胱底部１６は、三角部２０、膀胱頸部２２、並びに、三角部の外側縁部の外側かつ尿管口の下にある、１７及び１９で示される後外側膀胱壁の領域から構成される。別の実施形態では、投与標的部位は、三角部を除く膀胱底部である。別の実施形態では、投与標的部位は、膀胱頸部を除く膀胱底部である。一実施形態では、標的部位は、膀胱三角部及び膀胱頸部を除く膀胱底部を含む。別の実施形態では、標的部位は、膀胱三角部のみを含む。他の実施形態では、標的部位は膀胱頸部のみであり、別の言い方をすれば、標的部位は、膀胱三角部並びに１７及び１９で示される後外側膀胱壁を除く膀胱底部である。一実施形態では、標的部位は、膀胱底部及び膀胱中央線の下の後外側膀胱壁である。
【００３６】
本明細書の他の箇所で説明するように、注入パラダイムは、神経学的状態に関連する過活動膀胱及び排尿筋過活動などの膀胱機能障害の治療に使用することが想定される。クロストリジウム誘導体による標的部位での治療は、典型的には、排尿筋３０への注入による投与である。これは、図２Ｂ〜２Ｃに示されており、針５２が、膀胱壁５４を貫通して排尿筋３０にクロストリジウム誘導体を送達するように構成されている。したがって、標的部位が膀胱底部である実施形態では、クロストリジウム誘導体は、排尿筋への注入による一実施形態で投与される。標的部位が膀胱頸部である実施形態では、一実施形態では、クロストリジウム誘導体は排尿筋への注入により投与される。標的部位が膀胱中央線の下の後方及び外側膀胱壁である実施形態では、一実施形態では、クロストリジウム誘導体は排尿筋への注入により投与される。
【００３７】
図３Ａ〜３Ｂは、従来技術の注入パターン（図３Ａ）と本開示による注入パターン（図３Ｂ）を比較する、膀胱６０の断面図を示す図である。膀胱６０は、破線６２で示される中央線と交差しており、中央線より上の膀胱部分と膀胱部分中央線を伴う。中央線６２より下の膀胱部分は、本明細書で膀胱底部と称される領域内にある三角部６４であり、図３Ａ〜３Ｂにおいて、６６として識別されている網がけ部分で示される。図３Ａに図示されている従来技術の注入パターンは、それぞれ点６８、７０である点によって示される、複数の注入部位を含み、この複数のものは実質的に膀胱中央線又はその上方にある。すなわち、従来技術の注入パターンにおける注入部位は、主に膀胱中央線又はその上方にあり、注入部位の６５％、７０％又は８０％超が膀胱中央線又はその上方にある。
【００３８】
図３Ｂに見られるように、本明細書に開示される注入パターンでは、投与標的部位は、膀胱中央線又はその下方、好ましくは膀胱中央線より下方にある。複数の注入部位を代表する注入部位７２、７４は、膀胱中央線の下方に位置している。一実施形態では、注入部位の８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、又は１００％が、膀胱中央線の下方にある。一実施形態では、複数の注入部位のうち各々は、三角部６４の外側にある。別の言い方をすれば、投与標的部位は三角部を除く、つまり、注射部位によって画定される注入パターンは三角部を除く。別の実施形態では、投与標的部位は、膀胱中央線の下の後方及び外側膀胱壁、並びに／又は、膀胱頸部７６を含む若しくは除く、膀胱底部６６である。一実施形態では、投与標的部位は、三角部６４である。一実施形態では、クロストリジウム誘導体は、標的部位（全ての実施形態において膀胱中央線の下）での注入によって排尿筋８０に投与される。
【００３９】
一実施形態では、膀胱中央線は、三角部からおよそ２〜３ｃｍ上方の想像線又は面に相当する。一実施形態では、膀胱中央線は、尿管口の上方の三角部の縁部と交差する想像線７５よりおよそ２〜３ｃｍ上方の想像線又は面に相当する（図３Ｂ参照）。別の実施形態では、膀胱中央線は、膀胱を実質的に体積が等しい２つの区分に分割する想像線又は面に相当する。別の実施形態では、膀胱中央線は、膀胱を実質的に表面積が等しい２つの区分に分割する想像線又は面に相当する。別の実施形態では、膀胱中央線は、医療提供者の判断において、膀胱を上半分と下半分のおよそ等しい２つの部分に分割する想像線又は面に相当する。
【００４０】
理論によって束縛されるものではないが、生理学的機構を示して、本開示の有効性を説明することができる。膀胱は多くの種類の細胞からなる。最近定着したものに、膀胱間質細胞（ＩＣ）の存在があり、腸内のペースメーカーＩＣと同じ特性を表す（Ｄｒａｋｅ，Ｍ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｕｒｏｌ．２００３；１６９：１５７３−６；ＭｃＣｌｏｓｋｅｙ，Ｋ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｕｒｏｌ．２００２；１６８：８３２−６；Ｈａｓｈｉｔａｎｉ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００４；５５９：５６７−８１）。腸内の類似細胞と同様に、膀胱ＩＣは、膀胱機能と機能障害に関与していると考えられる（Ｄｒａｋｅ，Ｍ．Ｊ．，Ａｎｎ  Ｒ  Ｃｏｌｌ  Ｓｕｒｇ  Ｅｎｇｌ．２００７；８９（６）：５８０−５）。腸では、ＩＣは、１）分節収縮、又は２）推進収縮による蠕動運動の制御に役立つ。分節収縮では、前後に絞り込むことによって、腸内容物を消化酵素と混合する（Ｉｄ）。分節収縮は、腸壁が、個々の局所化収縮が可能な領域である、機能性モジュールに配置されているために起こる（Ｆｕｒｎｅｓｓ，Ｊ．Ｂ．ａｎｄ  Ｃｏｓｔａ，Ｍ．Ｔｈｅ  ｅｎｔｅｒｉｃ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ．Ｅｄｉｎｂｕｒｇｈ：Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ  Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ；１９８７）。推進収縮では、収縮が腸壁に沿って伝播し、内容物を腸の次の部分に押し出す。膀胱内では、腸蠕動運動にある程度類似する、自発的な局所性かつ伝播性収縮が観察される場合がある（Ｃｏｏｌｓａｅｔ，Ｂ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｕｒｏｌ  Ｕｒｏｄｙｎ．１９９３；１２：４６３−７１）。特定の状況下では、モジュールは個々に収縮し（分節と同等）、隣接するモジュールが連動するようになる場合がある（伝播性蠕動）（Ｄｒａｋｅ，Ｍ．Ｊ．，Ａｎｎ  Ｒ  Ｃｏｌｌ  Ｓｕｒｇ  Ｅｎｇｌ．２００７；８９（６）：５８０−５）。通常の状況下では、これらのモジュールは協働し、蠕動的に収縮して膀胱から排尿させる。
【００４１】
本方法は、部分的に、膀胱の蠕動能及び膀胱神経支配に一部基づいている。膀胱内の特定の注入位置は、尿閉のリスクを低減すると考えられる。例えば、膀胱神経支配の大部分は、三角部を含む膀胱の下部の周囲にある。排尿筋にむやみに注入し、排尿に関与する膀胱の必要以上の部分に化学的脱神経を起こすのではなく、本発明の方法は、膀胱下部（図２Ａ及び図３Ｂ）における膀胱収縮の調節を重視している。
【００４２】
他の利点のうち、本発明の方法は、少なくとも２つの機構によって、尿閉のリスクとＣＩＣの潜在的必要性を実質的に低減する。まず、膀胱の穹窿部及び上部の収縮能を維持することによって、排尿機能を維持するための十分な膀胱収縮を可能にする。次に、通常の排尿は、内括約筋（膀胱底部及び頸部付近）及び外括約筋の弛緩を伴う、膀胱筋の協調した収縮波を必要とする。
【００４３】
膀胱底部、膀胱頸部のみ、三角部のみ、並びに／又は後方及び外側膀胱壁にクロストリジウム誘導体を投与することにより、本発明の方法は、膀胱の上部（膀胱中央線の上）の収縮能に影響を与えることなく、膀胱圧を低下させ、並びに、求心性感覚の低下を維持するための排尿筋の十分な弛緩を可能にする。これにより、本発明の方法は、尿閉の原因となり得る過剰な弱化を起こすことなく、膀胱の蠕動収縮を維持する。とりわけ、膀胱頸部へのクロストリジウム誘導体の投与は、この膀胱部分を弛緩し、尿道を通って尿がスムーズに流れるようにする。
【００４４】
別の態様では、本開示は、患者における、クロストリジウム誘導体を用いる、過活動膀胱又は神経因性排尿筋過活動を伴う尿閉リスクを低下又は予防する方法を提供する。この方法は、治療的有効量のクロストリジウム誘導体を含む組成物を、膀胱中央線の下（つまり下方）の標的部位に局所投与することを含む。いくつかの実施形態では、標的部位は、膀胱底部、膀胱頸部のみ、三角部を除く膀胱底部、三角部のみ、膀胱中央線の下の後方及び外側膀胱壁、又はこれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、標的部位は、膀胱頸部のみを含む。いくつかの実施形態では、標的部位は、後方及び外側膀胱壁を含む。いくつかの実施形態では、標的部位は、膀胱底部である。他の実施形態では、標的部位は、三角部を除く膀胱底部である。他の実施形態では、標的部位は、三角部及び膀胱頸部を除く膀胱底部である。他の実施形態では、標的部位は、膀胱頸部のみである。他の実施形態では、標的部位は、膀胱中央線の下の後方及び外側膀胱壁である。いくつかの実施形態では、標的部位は、三角部のみを含む。いくつかの実施形態では、標的部位は、三角部である。いくつかの実施形態では、標的部位は、三角部を除く。いくつかの実施形態では、膀胱底部に加え、クロストリジウム誘導体は膀胱中央線の上方にも投与される。
【００４５】
いくつかの実施形態では、膀胱機能障害は過活動膀胱である。代替的な実施形態では、排尿筋過活動は、神経学的状態と関連している。いくつかの実施形態では、クロストリジウム誘導体はボツリヌス毒素である。いくつかの実施形態では、クロストリジウム誘導体はＡ型ボツリヌス毒素である。
【００４６】
いくつかの実施形態では、組成物は、筋肉内注射又は非筋肉内注射を含む、注入によって投与される。代替的な実施形態では、投与は経皮的である。
【００４７】
例えば、ＢｏＮＴ／Ａ、ＢｏＮＴ／Ｂなどのボツリヌス神経毒素（ＢｏＮＴ）は、神経伝達物質などの神経分泌物質の放出を阻害することによって神経系に作用する。ＢｏＮＴの作用は、細胞表面の受容体分子に結合することによって開始され、その後毒素受容体複合体がエンドサイトーシスを受ける。細胞内に入ると、ＢｏＮＴは、ＳＮＡＲＥタンパク質（可溶性Ｎ−エチルマレイミド感受性因子付着タンパク質受容体）として知られる、神経伝達物質の細胞へのドッキング及び細胞からの放出に関与するエキソサイトーシス特異的タンパク質を切断する。結果として得られる一時的な化学的脱神経を医学的に利用して、神経筋接合部における運動神経伝達を遮断し、様々な治療に応用する。
【００４８】
いくつかの実施形態では、クロストリジウム誘導体として、天然、組換えクロストリジウム毒素、組換え修飾毒素、そのフラグメント、ＴＥＭ、又はそれらの組み合わせが挙げられる。いくつかの実施形態では、クロストリジウム誘導体はボツリヌス毒素である。いくつかの実施形態では、ボツリヌス毒素は、Ａ型、Ｂ型、Ｃ1型、Ｄ型、Ｅ型、Ｆ型、若しくはＧ型ボツリヌス毒素、又はそれらの任意の組み合わせであってよい。ボツリヌス神経毒素は、大腸菌によって産生されるボツリヌス毒素などの組換え産生ボツリヌス神経毒素であってよい。代替的な実施形態では、クロストリジウム誘導体はＴＥＭである。
【００４９】
いくつかの実施形態では、ボツリヌス神経毒素は、天然毒素に比べて、そのアミノ酸の少なくとも１つを欠失、修飾若しくは置換したボツリヌス神経毒素である修飾神経毒素であってよく、又は、修飾ボツリヌス神経毒素は、組換え産生ボツリヌス神経毒素若しくはその誘導体若しくはフラグメントであってよい。特定の実施形態では、修飾毒素は、対象とする神経細胞又は非神経細胞に対して、改変された細胞標的化能を有する。この改変された能力は、ボツリヌス毒素の天然に存在する標的化ドメインを、非ボツリヌス毒素標的細胞内に存在する非ボツリヌス毒素受容体に対する選択的結合活性を示す標的化ドメインと置換することによって達成される。標的化ドメインに対するこのような修飾は、非ボツリヌス毒素標的細胞（再標的）上に存在する非ボツリヌス毒素受容体（標的受容体）に選択的に結合することができる修飾毒素をもたらす。非ボツリヌス毒素標的細胞に対する標的化活性を有する修飾ボツリヌス毒素は、非ボツリヌス毒素標的細胞上に存在する受容体に結合し、細胞質内に移行し、標的細胞のＳＮＡＲＥ複合体でのタンパク質分解効果を発揮することができる。本質的には、酵素ドメインを含むボツリヌス毒素軽鎖が、適切な標的化ドメインを選択することによって任意の所望の細胞内に送達される。
【００５０】
本発明の方法に従って使用するためのボツリヌス毒素などのクロストリジウム誘導体は、減圧下の容器内で凍結乾燥された真空乾燥形態で、又は、安定な液体として保管できる。凍結乾燥に先立ち、ボツリヌス毒素を、例えばアルブミンなどの医薬的に許容される賦形剤、安定剤及び／又は担体と組み合わせることができる。アルブミンを含む実施形態では、アルブミンは、例えばヒト血清アルブミンなどであってよい。凍結乾燥された物質を、例えば生理食塩液、水などの好適な液体で再溶解し、患者に投与されるボツリヌス毒素を含む溶液又は組成物を生成することができる。
【００５１】
いくつかの実施形態では、クロストリジウム誘導体は、クロストリジウム誘導体を封入した高分子マトリックスを含む制御放出系中に提供され、クロストリジウム誘導体の分割した量が高分子マトリックスから長時間にわたって制御的に放出される。制御放出神経毒素システムは、例えば、米国特許第６，５８５，９９３号、同第６，５８５，９９３号、同第６，３０６，４２３号、及び同第６，３１２，７０８号に開示されており、それぞれが、その全体を参照することによって本明細書に組み込まれる。
【００５２】
代替的な実施形態では、クロストリジウム誘導体は、経皮投与に好適な軟膏、ゲル、クリーム、又はエマルションで提供される。
【００５３】
本発明の方法に従って投与される治療的有効量のクロストリジウム誘導体、例えばボツリヌス毒素は、毒素の力価、及び治療されている疼痛の特定の性質、例えば重篤度、及びその他様々な患者による変動、例えば大きさ、体重、年齢、及び治療反応性に応じて変化し得る。毒素の力価は、マウスのＬＤ50値の倍数として表され、定義される１単位（Ｕ）の毒素は、体重約２０グラムの雌性Ｓｗｉｓｓ−Ｗｅｂｓｔｅｒマウス、１８〜２０例の群の５０％を死亡させる毒素量と同等量である。
【００５４】
市販のボツリヌス毒素製剤が同等の力価単位を有していないため、治療的有効量のボツリヌス毒素を特定のボツリヌス毒素の力価に応じて変化させてよい。Ａｌｌｅｒｇａｎから入手可能なＡ型ボツリヌス毒素であるＢＯＴＯＸ（登録商標）（ｏｎａｂｏｔｕｌｉｎｕｍＡ）の１単位は、Ｉｐｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから入手可能なこれもＡ型ボツリヌス毒素であるＤＹＳＰＯＲＴ（登録商標）（ａｂｏｂｏｔｕｌｉｎｕｍｔｏｘｉｎＡ）の３〜５単位にほぼ等しい力価を有すると報告されている。Ｅｌａｎから入手可能なＢ型ボツリヌス毒素であるＭＹＯＢＬＯＣ（登録商標）は、ＢＯＴＯＸ（登録商標）よりもずっと低い力価を有すると報告されている。いくつかの実施形態では、ボツリヌス神経毒素は、ＸＥＯＭＩＮ（登録商標）（ｉｎｃｏｂｏｔｕｌｉｎｕｍｔｏｘｉｎＡ）などの複合タンパク質を含まない純粋な毒素であってよい。１単位のｉｎｃｏｂｏｔｕｌｉｎｕｍｔｏｘｉｎＡは、１単位のｏｎａｂｏｔｕｌｉｎｕｍｔｏｘｉｎＡとほぼ同等の力価を有すると報告されている。そのため、投与される毒素量とその投与回数は、治療担当医師の裁量により行われ、安全性の問題や特定の毒素製剤による効果に見合ったものとなる。
【００５５】
ヒトの治療用途において使用される投与量は、注入される組織の質量にほぼ比例する。典型的には、患者に投与されるクロストリジウム誘導体の投与量は、約０．０１単位〜約１，０００単位、例えば、最大約５００単位、好ましくは１人の患者の１回の治療当たり約８０単位〜約４６０単位の範囲であってよいが、適切な状況においてより低い又はより高い投与量で投与してよい。
【００５６】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、約１０〜５００単位のＡ型ボツリヌス毒素、例えばＢＯＴＯＸ（登録商標）を含む組成物を、標的部位に投与することを含む。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、約２５〜３００単位のＢＯＴＯＸ（登録商標）を含む組成物を、標的部位に投与することを含む。１つの特定の実施形態では、本発明の方法は、約１００〜２００単位のＢＯＴＯＸ（登録商標）を含む組成物を、標的部位に投与することを含む。いくつかの実施形態では、組成物を、標的部位である膀胱又はその付近、例えば排尿筋に投与する。特定の実施形態では、投与量は、１回の治療当たり約１０単位〜約２００単位の範囲であってよい。いくつかの実施形態では、１回の治療当たりの投与量は、２０単位、３０単位、４０単位、５０単位、６０単位、７０単位、８０単位、９０単位、１００単位、１１０単位、１２０単位、１３０単位、１４０単位、１５０単位、１６０単位、１７０単位、１８０単位、１９０単位又は２００単位のＡ型ボツリヌス毒素、例えばｏｎａｂｏｔｕｌｉｎｕｍｔｏｘｉｎＡである。代替的な実施形態では、本発明の方法は、約７５〜１５００単位のａｂｏｂｏｔｕｌｉｎｕｍＡを含む組成物を、標的部位に投与することを含む。１つの特定の実施形態では、本発明の方法は、約３００〜１０００単位のａｂｏｂｏｔｕｌｉｎｕｍＡを含む組成物を、標的部位に投与することを含む。いくつかの実施形態では、組成物を、標的部位である膀胱又はその付近、例えば排尿筋に投与する。特定の実施形態では、投与量は、１回の治療当たり約３０単位〜約１０００単位の範囲であってよい。代替的な実施形態では、本発明の方法は、約２５〜３００単位のｉｎｃｏｂｏｔｕｌｉｎｕｍｔｏｘｉｎＡを含む組成物を、標的部位に投与することを含む。１つの特定の実施形態では、本発明の方法は、約１００〜２００単位のｉｎｃｏｂｏｔｕｌｉｎｕｍｔｏｘｉｎＡを含む組成物を、標的部位に投与することを含む。いくつかの実施形態では、組成物を、標的部位である膀胱又はその付近、例えば排尿筋に投与する。特定の実施形態では、投与量は、１回の治療当たり約１０単位〜約２００単位の範囲のｉｎｃｏｂｏｔｕｌｉｎｕｍｔｏｘｉｎＡであってよい。いくつかの実施形態では、神経毒素がＢ型ボツリヌス毒素である場合、投与量は、Ａ型ボツリヌス毒素の機能的同等投与量よりもおよそ５０倍多い。
【００５７】
この方法は、クロストリジウム誘導体を含む組成物を、膀胱中央線の下（つまり下方）の標的部位に投与することを含む。一実施形態では、標的部位は、膀胱中央線の下の単一の投与部位である。他の実施形態では、標的部位は、複数の投与部位を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、２ヶ所若しくは３ヶ所〜最大約５０ヶ所まで、又は、２ヶ所若しくは３ヶ所〜４０ヶ所、又は、２ヶ所若しくは３ヶ所〜３０ヶ所、又は、２ヶ所若しくは３ヶ所〜２０ヶ所の範囲の複数の標的部位に投与される。他の実施形態では、本発明の方法は、標的部位が１〜５０、１〜４０、１〜３０又は１〜２０ヶ所である、標的部位に投与することを含む。他の実施形態では、医薬組成物は、２、３、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４、４６、４８、又は５０ヶ所に投与される。一実施形態では、医薬組成物は２０ヶ所に投与される。別の実施形態では、医薬組成物は１０ヶ所に投与される。いくつかの実施形態では、標的部位は、全て膀胱中央線より下に位置している。いくつかの実施形態では、標的部位は、膀胱中央線より下及び／又は膀胱中央線より上に位置している。
【００５８】
いくつかの実施形態では、医薬組成物を、０．０５ｍＬから最大２ｍＬまでの範囲の複数の量で投与してよい。いくつかの実施形態では、投与される医薬組成物の量は、注入部位当たり０．５ｍＬである。代替的な実施形態では、投与される医薬組成物の量は、注入部位当たり０．１ｍＬ、０．２ｍＬ、０．２５ｍＬ、０．３ｍＬ、０．４ｍＬ、０．６ｍＬ、０．７ｍＬ、０．８ｍＬ、０．９ｍＬ、１．０ｍＬ、１．１ｍＬ、１．２ｍＬ、１．３ｍＬ、１．４ｍＬ、１．５ｍＬ、１．６ｍＬ、１．７ｍＬ、１．８ｍＬ、１．９ｍＬ、又は２．０ｍＬである。
【００５９】
いくつかの実施形態では、方法は、１ヶ所当たり０．５ｍＬの量で２０ヶ所に医薬組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、この２０ヶ所は、膀胱線又はそれより下に位置している。いくつかの実施形態では、この２０ヶ所は、膀胱線の下方の領域を包含する膀胱の後方壁の下部に位置している。一実施形態では、この２０ヶ所は、三角部、穹窿部、又は両方の組み合わせを除く。一実施形態では、この２０ヶ所は三角部を除く。いくつかの実施形態では、方法は、注入部位１ヶ所当たり０．５ｍＬの量で１０ヶ所に医薬組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、この１０ヶ所は、膀胱中央線の下方の領域を包含する膀胱の後方壁の下部に位置している。一実施形態では、この１０ヶ所は、後方壁の下部８ヶ所と、三角部２ヶ所とを含む。いくつかの実施形態では、この１０ヶ所は三角部を除く。いくつかの実施形態では、投与部位当たり０．１ｍＬを投与する。別の実施形態では、投与部位当たり０．２５ｍＬを投与する。
【００６０】
いくつかの実施形態では、この方法は、１００単位のＡ型ボツリヌス毒素を含む医薬組成物を、１ヶ所当たり０．５ｍＬの量で２０ヶ所に投与することからなる。いくつかの実施形態では、この方法は、１００単位のｏｎａｂｏｔｕｌｉｎｕｍｔｏｘｉｎＡを含む医薬組成物を、１ヶ所当たり０．５ｍＬの量で２０ヶ所に投与することからなる。いくつかの実施形態では、この２０ヶ所は、膀胱中央線より下に位置している。いくつかの実施形態では、この２０ヶ所は、膀胱の後方壁の下部に位置している。一実施形態では、この２０ヶ所は、三角部、穹窿部、又は両方の組み合わせを除く。別の実施形態では、この２０ヶ所は、膀胱の後方壁に位置している。一実施形態では、この２０ヶ所は三角部を除く。いくつかの実施形態では、この方法は、１００単位のＡ型ボツリヌス毒素を含む医薬組成物を、注入部位１ヶ所当たり０．５ｍＬで１０ヶ所に投与することからなる。いくつかの実施形態では、この方法は、１００単位のｏｎａｂｏｔｕｌｉｎｕｍｔｏｘｉｎＡを含む医薬組成物を、１ヶ所当たり０．５ｍＬの量で１０ヶ所に投与することからなる。いくつかの実施形態では、この１０ヶ所は、膀胱の後方壁の下部に位置している。一実施形態では、この１０ヶ所は、後方壁の下部８ヶ所と、三角部２ヶ所とを含む。いくつかの実施形態では、この１０ヶ所は三角部を除く。いくつかの実施形態では、投与部位当たり０．１ｍＬを投与する。別の実施形態では、投与部位当たり０．２５ｍＬを投与する。
【００６１】
一実施形態では、方法は、クロストリジウム誘導体を含む組成物を複数の標的部位に投与することを含み、このとき複数の標的部位は１０ヶ所からなる。一実施形態では、標的部位１０ヶ所に投与することは、膀胱の中央線の下の後方壁中の標的部位８ヶ所と、三角部中の２ヶ所とに組成物を投与することを含む。一実施形態では、投与は注入による。一実施形態では、複数の標的部位のうち各々に、クロストリジウム誘導体を含む組成物を０．５ｍＬ投与し、このときクロストリジウム誘導体の総投与量は１００単位である。
【００６２】
別の実施形態では、方法は、クロストリジウム誘導体を含む組成物を複数の標的部位に投与することを含み、このとき複数の標的部位は約５〜３０ヶ所、又は１０〜２０ヶ所からなる。一実施形態では、複数の標的部位に投与することは、膀胱の中央線の下の後方壁中の複数の標的部位の第１部分と、三角部中の複数の標的部位の第２部分とに投与することを含む。一実施形態では、複数の標的部位の第１部分の数は、複数の標的部位の第２部分の数を超える。一実施形態では、投与は注入による。一実施形態では、複数の標的部位のうち各々に、０．２ｍＬ、０．３ｍＬ、０．４ｍＬ、０．５ｍＬ、０．６ｍＬ、０．７ｍＬ又は０．８ｍＬのクロストリジウム誘導体を含む組成物が投与される。別の実施形態では、複数の標的部位のうち各々に、約０．１〜１．０ｍＬ、又は約０．２〜１．０ｍＬ、又は約０．２〜０．９ｍＬ、０．２〜０．８ｍＬ、０．３〜０．８ｍＬ、０．３〜０．７ｍＬ、０．４〜０．８ｍＬ、又は０．４〜０．７ｍＬのクロストリジウム誘導体を含む組成物を投与する。別の実施形態では、クロストリジウム誘導体の総投与量は、約５０〜２００単位、５０〜１５０単位、７５〜１５０単位、７５〜１２５単位、８０〜１２０単位、又は９０〜１１０単位である。
【００６３】
クロストリジウム誘導体の治療効果は、約１ヶ月〜５年持続する場合がある。必要に応じて、投与を繰り返してよい。一般的な指針としては、筋肉組織内又はその付近に投与されたＡ型ボツリヌス毒素は、標的部位の筋肉において最大約３〜６ヶ月間弛緩麻痺をもたらすことが観察されている。しかし、本開示の方法に従って約３ヶ月間隔で毒素を投与すると、Ａ型ボツリヌス毒素を用いる治療効果の向上が期待される。
【００６４】
別の態様では、本開示は、患者における、クロストリジウム誘導体を用いる、過活動膀胱又は神経因性排尿筋過活動を伴う清潔間欠導尿法（ＣＩＣ）の必要性を低下する方法を提供する。この方法は、治療的有効量のクロストリジウム誘導体を含む組成物を、膀胱中央線の下（つまり下方）の標的部位に局所投与することを含む。いくつかの実施形態では、標的部位は、膀胱底部、膀胱頸部のみ、三角部のみ、後方及び外側膀胱壁、又はこれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、標的部位は、膀胱頸部のみを含む。いくつかの実施形態では、標的部位は、後方及び外側膀胱壁を含む。いくつかの実施形態では、標的部位は、三角部を含む。代替の実施形態では、標的部位は、三角部を除く。いくつかの実施形態では、膀胱機能障害は過活動膀胱である。代替的な実施形態では、排尿筋過活動は、神経学的状態と関連している。いくつかの実施形態では、クロストリジウム誘導体はボツリヌス毒素である。いくつかの実施形態では、クロストリジウム誘導体はＡ型ボツリヌス毒素である。
【００６５】
実施例１は、本明細書に記載された方法による患者コホートの治療について記載する。患者は、膀胱機能障害を患っており、膀胱中央線より下の１ヶ所又は２ヶ所以上の標的部位に投与されたＡ型ボツリヌス毒素で治療された。治療後、患者の１．５％のみがＣＩＣを必要とし、患者の６．５％がＣＩＣを必要とした以前の試験と比べて有意に減少している。これにより、一実施形態では、本明細書に記載される方法は、約６％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満、又は約１．５％未満のこの方法によって治療された患者が、ＣＩＣを必要とすることをもたらす。以下に示す実施例２〜５では、本明細書の治療方法により提供される更に有益な患者転帰について詳述する。
【００６６】
本開示の範囲内の方法は、改善された患者機能を提供することができる。「改善された患者機能」とは、通常の筋緊張及び機能によって可能となる疼痛の減少、歩行増強、より健全な態度、より多様な生活習慣及び／又は治癒などの要因によって測定される改善であると定義できる。改善された患者機能は、生活の質（ＱＯＬ）又は健康関連生活の質（ＨＲＱＬ）で測定され得る。得られたスコアを、様々な一般集団及び患者集団に対して入手可能な公表値と比較できる。
【００６７】
以下の非限定例は、本開示の範囲内で、過活動膀胱又は排尿筋過活動などの泌尿器系機能障害を治療するための特定の好ましい方法を当業者に提供するが、本発明の範囲を制限することを意図しない。以下の実施例では、ボツリヌス神経毒素の様々な非全身投与法を実行できる。例えば、筋肉内注射、非筋肉内注射、又は、制御放出インプラントによる。
【実施例】
【００６８】
以下の非限定例は、本発明の実施形態の範囲内の状態を治療するための特定の好ましい方法を当業者に提供するが、本発明の範囲を制限することを意図しない。
【００６９】
実施例１
【００７０】
特発性過活動膀胱の治療を専門とする６名の医療従事者が、Ａ型ボツリヌス毒素であるＢｏｔｏｘ（登録商標）を排尿筋内に注入することによって３２５例の患者を治療した。６名の医師は、膀胱中央線より下方に注入部位を限定し、特に、膀胱底部、後方及び外側膀胱壁、又はその両方を標的とした。３２５例の患者のうち５例の患者のみが、自己カテーテル挿入の開始が必要となる、排尿後残尿量を生じた。このことは、１．５％の尿閉率を表し、以前の第ＩＩＩ相治験で得られた６．５％の尿閉率と比較して、尿閉が７７％低下したことを示している。
【００７１】
実施例２
【００７２】
４６歳の女性患者、非神経因性過活動膀胱症状の治療のため泌尿器科クリニックに紹介される。この患者は、失禁制御に対する多くの経口抗コリン薬の効果がなく、及び／又は不耐性である。残念ながら、この患者は重篤な口渇症、便秘症に罹っており、抗コリン薬の効果が限定される。紹介された泌尿器科医は、Ａ型ボツリヌス毒素（Ｂｏｔｏｘ（登録商標））を使用して過活動膀胱症状を治療することを推奨している。Ａ型ボツリヌス毒素を含む溶液を製造業者の指示に従って再溶解し（Ｂｏｔｏｘ（登録商標）、Ａｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃ．）、１００単位を２０ヶ所（膀胱底部に１０ヶ所（三角部２ヶ所を含む）と、後外側壁膀胱中央線に１０ヶ所）に注入する。患者は尿閉を生じず、過活動膀胱症状は１週間以内に改善して６ヶ月間継続する。
【００７３】
実施例３
【００７４】
５５歳の女性患者、神経因性過活動膀胱症状の治療のため泌尿器科クリニックに紹介される。紹介された泌尿器科医は、Ａ型ボツリヌス毒素（Ｂｏｔｏｘ（登録商標））を使用して症状を治療することを推奨している。Ａ型ボツリヌス毒素を含む溶液を（製造業者の指示に従って再溶解し（Ｂｏｔｏｘ（登録商標）、Ａｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃ．）、承認された注入パラダイムによって２００単位を３０ヶ所に注入する。患者は２週間後に再診を受け、排尿後残存量は３５０ｍＬであり、３ヶ月間ＣＩＣを行う必要がある。治療１０ヶ月後、患者は再治療のために再度泌尿器科を訪れるが、再度尿閉になることを恐れている。２回目の治療において、泌尿器科医は、Ａ型ボツリヌス毒素を製造業者の指示に従って再溶解し（Ｂｏｔｏｘ（登録商標）、Ａｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃ．）、提唱されたパラダイムに従って２００単位を３０ヶ所（膀胱底部に１５ヶ所（三角部２ヶ所を含む）と、後外側壁内の膀胱中央線及びそれより下方に１５ヶ所）に注入する。今回は、患者は尿閉を起こさず、生活の質の大幅な改善を報告する。
【００７５】
実施例４
【００７６】
４０歳の女性患者、神経因性過活動膀胱症状の治療のため泌尿器科クリニックに紹介される。紹介された泌尿器科医は、Ａ型ボツリヌス毒素（Ｂｏｔｏｘ（登録商標））を使用して症状を治療することを推奨している。Ａ型ボツリヌス毒素を含む溶液を（製造業者の指示に従って再溶解し（Ｂｏｔｏｘ（登録商標）、Ａｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃ．）、従来技術の注入パラダイムによって２００単位を３０ヶ所に注入する。患者は２週間後に再診を受け、排尿後残存量は４５０ｍＬであり、３ヶ月間ＣＩＣを行う必要がある。治療１０ヶ月後、患者は再治療のために再度泌尿器科を訪れるが、再度尿閉になることを恐れている。２回目の治療において、泌尿器科医は、Ａ型ボツリヌス毒素を製造業者の指示に従って再溶解し（Ｂｏｔｏｘ（登録商標）、Ａｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃ．）、１００単位を２０ヶ所（標的部位内の各々が膀胱中央線より下方である）に注入する。今回は、患者は尿閉を起こさず、生活の質の大幅な改善を報告する。
【００７７】
実施例５
【００７８】
３５歳の女性患者、神経因性過活動膀胱症状の治療のため泌尿器科クリニックに紹介される。紹介された泌尿器科医は、Ａ型ボツリヌス毒素（Ｂｏｔｏｘ（登録商標））を使用して症状を治療することを推奨している。Ａ型ボツリヌス毒素を含む溶液を（製造業者の指示に従って再溶解し（Ｂｏｔｏｘ（登録商標）、Ａｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃ．）、従来技術の注入パラダイムによって２００単位を３０ヶ所に注入する。患者は２週間後に再診を受け、排尿後残存量は４５０ｍＬであり、３ヶ月間ＣＩＣを行う必要がある。治療１０ヶ月後、患者は再治療のために再度泌尿器科を訪れるが、再度尿閉になることを恐れている。２回目の治療において、泌尿器科医は、Ａ型ボツリヌス毒素を製造業者の指示に従って再溶解し（Ｂｏｔｏｘ（登録商標）、Ａｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃ．）、１００単位を１０ヶ所に注入するが、このとき各注入部位は、膀胱中央線より下方の標的部位内にあり、８ヶ所が膀胱の後方壁の下部、２ヶ所が三角部内にある。今回は、患者は尿閉を起こさず、生活の質の大幅な改善を報告する。
【００７９】
本開示の趣旨及び範囲から逸脱することなく、当業者によって多くの変更及び改変がなされてもよい。したがって、説明されている実施形態は例示目的でのみ掲載されており、実施形態は、以下の特許請求の範囲を制限するものと見なされるべきではないと理解されなくてはならない。したがって、以下の特許請求の範囲は、文字どおりに示される要素の組み合わせだけではなく、実質的に同じ結果を得るために実質的に同じ方法で実質的に同じ機能を果たす全ての同等の要素を含むものであると読み取られる。このように、特許請求の範囲は、上で説明されているもの、概念的に同等であるもの、及び本開示の概念を包含するものを含むものと理解される。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【国際調査報告】
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