【手続補正書】
【提出日】平成19年3月16日(2007.3.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
実質的に結晶性のコレステリルエステル転送蛋白阻害剤及び水不溶性の濃度増大添加剤を含有する医薬組成物であって、該コレステリルエステル転送蛋白阻害剤が、式Ｉ
【化１】
2006520808.tif 000001
（式中、
Ｒは、置換されているかまたは置換されていないＣ３−１０シクロアルキル基又は置換されているかまたは置換されていないＣ５−８シクロアルケニル基を表す；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４の各々は、同一でも異なっていてもよく、
水素原子；
ハロゲン原子；
Ｃ１−４アルキル基；
ハロ−Ｃ１−４アルキル基；
Ｃ１−４アルコキシ基；
シアノ基；
ニトロ基；
アシル基；又は
アリール基；
を表す；及び
Ｚは、
水素原子；
−ＹＲ１（式中、Ｙは、−ＣＯ−又は−ＣＳ−を表す、及び
Ｒ１は、置換されているかまたは置換されていない直鎖又は分岐鎖のＣ１−１０アルキル基；
Ｃ１−４アルコキシ基；
Ｃ１−４アルキルチオ基；
置換されているかまたは置換されていないアミノ基；
置換されているかまたは置換されていないウレイド基；
置換されているかまたは置換されていないＣ３−１０シクロアルキル基；
置換されているかまたは置換されていないＣ３−１０シクロアルキルＣ１−１０アルキル基；
置換されているかまたは置換されていないアリール基；
置換されているかまたは置換されていないアラルキル基；
置換されているかまたは置換されていないアリールアルケニル基；
置換されているかまたは置換されていないアリールチオ基；
１−３個の窒素、酸素、又は硫黄原子を有する、置換されているかまたは置換されていない５員又は６員複素環基；又は
置換されているかまたは置換されていない５員又は６員ヘテロアリールアルキル基を表す）、又は、
−Ｓ−Ｒ２（式中、Ｒ２は、置換されているかまたは置換されていないＣ１−４アルキル基、又は置換されているかまたは置換されていないアリール基を表す）
を表す）
又はそのプロドラッグ化合物、医薬上許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、水和物、もしくは溶媒和物の構造を有する、医薬組成物。
【請求項２】
コレステリルエステル転送蛋白阻害剤が、
Ｎ−（２−メルカプトフェニル）−１−イソペンチルシクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（２−メルカプトフェニル）−１−メチルシクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（２−メルカプトフェニル）−１−イソペンチルシクロペンタンカルボキサミド；
Ｎ−（２−メルカプトフェニル）−１−イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（４，５−ジクロロ−２−メルカプトフェニル）−１−イソペンチルシクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（４，５−ジクロロ−２−メルカプトフェニル）−１−イソペンチルシクロペンタンカルボキサミド；
Ｎ−（２−メルカプト−５−メチルフェニル）−１−イソペンチルシクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（２−メルカプト−４−メチルフェニル）−１−イソペンチルシクロヘキサンカルボキサミド；
Ｓ−［２−（１−イソペンチルシクロヘキサンカルボニルアミノ）フェニル］  チオアセテート；
Ｓ−［２−（１−メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ）フェニル］  ２，２−ジメチルチオプロピオネート；
Ｓ−［２−（１−イソペンチルシクロヘキサンカルボニルアミノ）フェニル］  ２，２−ジメチルチオプロピオネート；
Ｓ−［２−（１−イソペンチルシクロヘキサンカルボニルアミノ）フェニル］  ２−アセチルアミノ−３−フェニルチオプロピオネート；
Ｓ−［２−（１−イソペンチルシクロヘキサンカルボニルアミノ）フェニル］  ３−ピリジンチオカルボキシレート；
Ｓ−［２−（１−イソペンチルシクロヘキサンカルボニルアミノ）フェニル］  クロロチオアセテート；
Ｓ−［２−（１−イソペンチルシクロヘキサンカルボニルアミノ）フェニル］  メトキシチオアセテート；
Ｓ−［２−（１−イソペンチルシクロヘキサンカルボニルアミノ）フェニル］  チオプロピオネート；
Ｓ−［２−（１−イソペンチルシクロヘキサンカルボニルアミノ）フェニル］  フェノキシチオアセテート；
Ｓ−［２−（１−イソペンチルシクロヘキサンカルボニルアミノ）フェニル］  ２−メチルチオプロピオネート；
Ｓ−［２−（１−イソペンチルシクロヘキサンカルボニルアミノ）フェニル］  ４−クロロフェノキシチオアセテート；
Ｓ−［２−（１−イソペンチルシクロヘキサンカルボニルアミノ）フェニル］  シクロプロパンチオカルボキシレート；
Ｓ−［２−（１−イソペンチルシクロヘキサンカルボニルアミノ）フェニル］  ２−アセチルアミノ−４−カルバモイルチオブチレート；
Ｓ−［２−（１−イソペンチルシクロヘキサンカルボニルアミノ）フェニル］  ２−ヒドロキシ−２−メチルチオプロピオネート；
Ｓ−［２−（１−イソペンチルシクロペンタンカルボニルアミノ）フェニル］  ２，２−ジメチルプロピオネート；
２−［２−（１−イソペンチルシクロペンタンカルボニルアミノ）フェニル］  チオアセテート；
Ｓ−［４，５−ジクロロ−２−（１−イソペンチルシクロヘキサンカルボニルアミノ）フェニル］  ２，２−ジメチルチオプロピオネート；
Ｓ−［４，５−ジクロロ−２−（１−イソペンチルシクロペンタンカルボニルアミノ）フェニル］  ２，２−ジメチルチオプロピオネート；
Ｓ−［２−（１−イソペンチルシクロヘキサンカルボニルアミノ）−４−トリフルオロメチルフェニル］  ２，２ジメチルチオプロピオネート；
Ｏ−メチル  Ｓ−［２−（１−イソペンチルシクロヘキサンカルボニルアミノ）フェニル］  モノチオカーボネート；
Ｓ−［２−（１−メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ）フェニル］  Ｓ−フェニル  ジチオカーボネート；
Ｓ−［２−（１−イソペンチルシクロヘキサンカルボニルアミノ）フェニル］  Ｎ−フェニルチオカルバメート；
Ｓ−［４，５−ジクロロ−２−（１−シクロプロピルシクロヘキサンカルボニルアミノ）フェニル］  ２，２−ジメチルチオプロピオネート；
Ｓ−［４，５−ジクロロ−２−（１−ペンチルシクロヘキサンカルボニルアミノ）フェニル］  ２，２−ジメチルチオプロピオネート；
Ｓ−［４，５−ジクロロ−２−（１−シクロプロピルメチルシクロヘキサンカルボニルアミノ）フェニル］  ２，２−ジメチルチオプロピオネート；
Ｓ−［４，５−ジクロロ−２−（１−シクロヘキシルメチルシクロヘキサンカルボニルアミノ）フェニル］  ２，２−ジメチルチオプロピオネート；
Ｓ−［４，５−ジクロロ−２−（１−イソプロピルシクロヘキサンカルボニルアミノ）フェニル］  ２，２−ジメチルチオプロピオネート；
Ｓ−［４，５−ジクロロ−２−（１−イソペンチルシクロヘプタンカルボニルアミノ）フェニル］  ２，２−ジメチルチオプロピオネート；
Ｓ−［４，５−ジクロロ−２−（１−イソペンチルシクロブタンカルボニルアミノ）フェニル］  ２，２−ジメチルチオプロピオネート；
Ｓ−［２−（１−イソペンチルシクロヘキサンカルボニルアミノ）−４−ニトロフェニル］  ２，２−ジメチルチオプロピオネート；
Ｓ−［４−シアノ−２−（１−イソペンチルシクロヘキサンカルボニルアミノ）フェニル］  ２，２−ジメチルチオプロピオネート；
Ｓ−［４−クロロ−２−（１−イソペンチルシクロヘキサンカルボニルアミノ）フェニル］  ２，２−ジメチルチオプロピオネート；
Ｓ−［５−クロロ−２−（１−イソペンチルシクロヘキサンカルボニルアミノ）フェニル］  ２，２−ジメチルチオプロピオネート；
Ｓ−［４−フルオロ−２−（１−イソペンチルシクロヘキサンカルボニルアミノ）フェニル］  ２，２−ジメチルチオプロピオネート；
Ｓ−［４，５−ジフルオロ−２−（１−イソペンチルシクロヘキサンカルボニルアミノ）フェニル］  ２，２−ジメチルチオプロピオネート；
Ｓ−［５−フルオロ−２−（１−イソペンチルシクロヘキサンカルボニルアミノ）フェニル］  ２，２−ジメチルチオプロピオネート；
Ｎ−（２−メルカプトフェニル）−１−エチルシクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（２−メルカプトフェニル）−１−プロピルシクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（２−メルカプトフェニル）−１−ブチルシクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（２−メルカプトフェニル）−１−イソブチルシクロヘキサンカルボキサミド；
Ｓ−［２−（１−イソペンチルシクロヘキサンカルボニルアミノ）フェニル］  シクロヘキサンチオカルボキシレート；
Ｓ−［２−（１−イソペンチルシクロヘキサンカルボニルアミノ）フェニル］  チオベンゾエート；
Ｓ−［２−（１−イソペンチルシクロヘキサンカルボニルアミノ）フェニル］  ５−カルボキシチオペンタノエート；
Ｓ−［２−（１−イソペンチルシクロヘキサンカルボニルアミノ）−４−メチルフェニル］  チオアセテート；
Ｎ−（２−メルカプトフェニル）−１−（２−エチルブチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］  ２−メチルプロパンチオエート；
Ｓ−［２−（１−イソブチルシクロヘキサンカルボニルアミノ）フェニル］  ２−メチルチオプロピオネート；
Ｓ−［２−［１−（２−エチルブチル）シクロヘキサンカルボニルアミノ］フェニル］  １−アセチルピペリジン−４−チオカルボキシレート；
Ｓ−［２−［１−（２−エチルブチル）シクロヘキサンカルボニルアミノ］フェニル］  チオアセテート；
Ｓ−［２−［１−（２−エチルブチル）シクロヘキサンカルボニルアミノ］フェニル］  ２，２−ジメチルチオプロピオネート；
Ｓ−［２−［１−（２−エチルブチル）シクロヘキサンカルボニルアミノ］フェニル］  メトキシチオアセテート；
Ｓ−［２−［１−（２−エチルブチル）シクロヘキサンカルボニルアミノ］フェニル］  ２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオネート；
Ｓ−［２−［１−（２−エチルブチル）シクロヘキサンカルボニルアミノ］フェニル］  ４−クロロフェノキシチオアセテート；
Ｓ−［２−（１−イソブチルシクロヘキサンカルボニルアミノ）フェニル］  ４−クロロフェノキシチオアセテート；及び
Ｓ−［２−（１−イソブチルシクロヘキサンカルボニルアミノ）フェニル］  １−アセチルピペリジン−４−チオカルボキシレート；
からなる群から選択される化合物、又はそのプロドラッグ化合物、医薬上許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
コレステリルエステル転送蛋白阻害剤が、インビボでＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］  チオールを形成するプロドラッグである、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
コレステリルエステル転送蛋白阻害剤が、Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］  ２−メチルプロパンチオエートである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
コレステリルエステル転送蛋白阻害剤が結晶性である、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
コレステリルエステル転送蛋白阻害剤と水不溶性の濃度増大添加剤とが、約２：１〜約９：１の重量比である、請求項４に記載の組成物。
【請求項７】
水不溶性の濃度増大添加剤がクロスポビドンである、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
哺乳動物における心臓血管障害の治療又は予防のための医薬であって、治療有効量の請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物を含有する、医薬。
【請求項９】
心臓血管障害が、アテローム性動脈硬化、末梢血管疾患、異常脂質血症、高ベータリポ蛋白血症、低アルファリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、アンギナ、虚血、心臓虚血、脳卒中、心筋梗塞、再灌流傷害、血管形成性再狭窄、高血圧、並びに、糖尿病、肥満又は内毒素血症の血管合併症からなる群から選択される、請求項８に記載の医薬。
【請求項１０】
心臓血管障害が、心臓血管疾患、冠状動脈性心疾患、冠状動脈疾患、低アルファリポ蛋白血症、高ベータリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高脂質血症、アテローム性動脈硬化、高血圧、高トリグリセリド血症、高脂質蛋白血症、末梢血管疾患、アンギナ、虚血、及び心筋梗塞からなる群から選択される、請求項８に記載の医薬。
【請求項１１】
コレステリルエステル転送蛋白阻害剤がＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］  ２−メチルプロパンチオエートであり、食物と共に６００ｍｇの１日投与量で投与される場合、哺乳動物の血流中でのコレステリルエステル転送蛋白阻害剤又はその活性型の最大濃度が、治療前に対して治療後で少なくとも約０．３５μｇ／ｍＬとなるための、請求項８に記載の医薬。
【請求項１２】
コレステリルエステル転送蛋白阻害剤がＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］  ２−メチルプロパンチオエートであり、食物と共に９００ｍｇの１日投与量で投与される場合、哺乳動物の血流中でのコレステリルエステル転送蛋白阻害剤又はその活性型の最大濃度が、治療前に対して治療後で少なくとも約０．８μｇ／ｍＬとなるための、請求項８に記載の医薬。
【請求項１３】
コレステリルエステル転送蛋白阻害剤がＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］  ２−メチルプロパンチオエートであり、食物と共に６００ｍｇの１日投与量で投与される場合、哺乳動物の血流中でのコレステリルエステル転送蛋白阻害剤又はその活性型の血漿濃度−時間曲線下面積ＡＵＣ０−∞が、治療前に対して治療後で少なくとも約３．５μｇ・ｈ／ｍＬとなるための、請求項８に記載の医薬。
【請求項１４】
コレステリルエステル転送蛋白阻害剤がＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］  ２−メチルプロパンチオエートであり、食物と共に９００ｍｇの１日投与量で投与される場合、哺乳動物の血流中でのコレステリルエステル転送蛋白阻害剤又はその活性型の血漿濃度−時間曲線下面積ＡＵＣ０−∞が、治療前に対して治療後で少なくとも約７．５μｇ・ｈ／ｍＬとなるための、請求項８に記載の医薬。
【請求項１５】
コレステリルエステル転送蛋白阻害剤がＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］  ２−メチルプロパンチオエートであり、食物と共に６００ｍｇの１日投与量で投与される場合、哺乳動物の血流中でのコレステリルエステル転送蛋白活性が、治療前のＣＥＴＰ活性に対して治療後で少なくとも約２５％阻害されるための、請求項８に記載の医薬。
【請求項１６】
コレステリルエステル転送蛋白阻害剤がＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］  ２−メチルプロパンチオエートであり、食物と共に９００ｍｇの１日投与量で投与される場合、哺乳動物の血流中でのコレステリルエステル転送蛋白活性が、治療前のＣＥＴＰ活性に対して治療後で少なくとも約３５％阻害されるための、請求項８に記載の医薬。