(57)【要約】  酸素飽和度を調節する方法は、患者の酸素飽和度を測定するステップ、吸入一酸化窒素を投与するステップ、該吸入一酸化窒素に基づいて酸素の用量を第2の用量にリアルタイムで調整するステップを含み得る。【選択図】  図1
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
酸素飽和度を調節する方法であって：
患者の酸素飽和度を測定するステップ；
吸入一酸化窒素を投与するステップ；
該吸入一酸化窒素に基づいて酸素の用量を第2の用量にリアルタイムで調整するステップ；
酸素欠乏に対処するために第1の酸素要求量を決定するステップ；
生成された一酸化窒素に基づいて酸素要求量の低下を決定するステップ；並びに
該酸素要求量の低下及び一酸化窒素を含むガス混合物に基づいて所定用量の補給酸素をレセプタクルから患者へ送達するステップを含む、前記方法。
【請求項２】
酸素を含む第1のガスと一酸化窒素放出剤を含む第2のガスをレセプタクル内で混合してガス混合物を生成するステップであって、該レセプタクルが、入口、出口、及び還元剤を含む、該ステップ；並びに
該ガス混合物中の該一酸化窒素放出剤を該還元剤に接触させて一酸化窒素を生成するステップをさらに含む、請求項1記載の方法。
【請求項３】
前記用量を調節するステップが、前記酸素の用量をリアルタイムで滴定するステップを含む、請求項1記載の方法。
【請求項４】
酸素飽和度を調節する方法であって：
患者の酸素飽和度を測定するステップ；
酸素欠乏に対処するために酸素の第1の用量を決定するステップ；
酸素を含む第1のガスと一酸化窒素を含む第2のガスを混合するステップ；
酸素と同時投与される一酸化窒素の量に基づいて酸素の第2の用量を決定するステップであって、該第2の用量が該第1の用量よりも低い、該ステップ；並びに
一酸化窒素を含む該ガス混合物をレセプタクルから患者に送達するステップを含む、前記方法。
【請求項５】
pO2の漸進的な低減を含む、請求項1記載の方法。
【請求項６】
酸素誘発性炎症を軽減するために行われる、請求項1記載の方法。
【請求項７】
肺線維症を軽減するステップをさらに含む、請求項1記載の方法。
【請求項８】
酸化ストレスを軽減するステップをさらに含む、請求項1記載の方法。
【請求項９】
高標高による酸素欠乏に対処するために行われる、請求項1記載の方法。
【請求項１０】
前記一酸化窒素放出剤が二酸化窒素である、請求項1記載の方法。
【請求項１１】
水素ガスを送達するステップをさらに含む、請求項1記載の方法。
【請求項１２】
前記第2のガスが、不活性ガス又は酸素を含む、請求項1記載の方法。
【請求項１３】
送達される前記ガス混合物中の一酸化窒素の濃度が、少なくとも0.01 ppmであり、かつ最大で2 ppmである、請求項1記載の方法。
水素が、（H＋O2）又は（H＋NO）又は（H＋NO＋O2）の組み合わせで添加される、請求項1記載の方法。
【請求項１４】
前記患者が、間質性肺疾患、酸素誘発性炎症、心虚血、心筋機能不全、ARDS、肺炎、肺塞栓症、COPD、気腫、線維症、又は高標高による高山病の症状で処置される、請求項1記載の方法。
【請求項１５】
前記水素が、ペルオキシ亜硝酸を排除するように作用し、これにより一酸化窒素の悪影響が低減される、請求項11記載の方法。
【請求項１６】
前記一酸化窒素を含むガス混合物を前記レセプタクルから哺乳動物に送達するステップが、該レセプタクルと患者インターフェイスとの間に位置する送達導管内に該ガス混合物を流すステップを含む、請求項2記載の方法。
【請求項１７】
前記レセプタクルの容積が、前記送達導管の容積よりも大きい、請求項16記載の方法。
【請求項１８】
前記レセプタクルの容積が、前記送達導管の容積の少なくとも2倍である、請求項16記載の方法。
【請求項１９】
前記一酸化窒素を含むガス混合物を前記レセプタクルから哺乳動物に送達するステップが、該ガス混合物を該哺乳動物に間欠的に供給するステップを含む、請求項2記載の方法。
【請求項２０】
前記一酸化窒素を含むガス混合物を前記レセプタクルから哺乳動物に送達するステップが、該ガス混合物をパルス送達するステップを含む、請求項2記載の方法。
【請求項２１】
パルス送達するステップが、1〜6秒の1回以上のパルスでガス混合物を供給するステップを含む、請求項20記載の方法。
【請求項２２】
前記レセプタクルの容積が、1回のパルスのガス混合物の体積よりも大きい、請求項20記載の方法。
【請求項２３】
前記レセプタクルの容積が、1回のパルスのガス混合物の体積の少なくとも2倍である、請求項20記載の方法。
【請求項２４】
前記ガス混合物が、パルス間に前記レセプタクル内に保持される、請求項20記載の方法。
【請求項２５】
前記ガス混合物を前記レセプタクル内に所定期間保持するステップを含み、該所定期間が少なくとも1秒である、請求項2記載の方法。
【請求項２６】
パルス送達するステップが、2回以上のパルスで前記ガス混合物を供給するステップを含み、各パルスにおける一酸化窒素の濃度が、10％未満しか変動しない、請求項20記載の方法。
【請求項２７】
パルス送達するステップが、2回以上のパルスで前記ガス混合物を供給するステップを含み、各パルスにおける一酸化窒素の濃度が、10 ppm未満しか変動しない、請求項20記載の方法。
【請求項２８】
前記第1のガスをガス導管を介して前記レセプタクルに連通させるステップ、及び前記第2のガスを、該レセプタクルの直前の該ガス導管に供給するステップを含む、請求項2記載の方法。
【請求項２９】
前記レセプタクルで前記第2のガスを供給するステップを含む、請求項2記載の方法。
【請求項３０】
NOのホルメシス特性を調節するのに有効な量で外因性NOを投与するステップをさらに含む、請求項1記載の方法。
【請求項３１】
前記一酸化窒素が、例えば、敗血症、機械的循環補助、弁機能不全、鎌状赤血球貧血などの最中の溶血を最小限にするのに有効な量で供給される、請求項1記載の方法。
【請求項３２】
前記一酸化窒素が新生児に投与される、請求項1記載の方法。
【請求項３３】
前記一酸化窒素が小児患者に投与される、請求項1記載の方法。
【請求項３４】
前記一酸化窒素が成人に投与される、請求項1記載の方法。
【請求項３５】
前記一酸化窒素が、長さ、幅、及び厚さ、外面、及び内面を有し、かつ実質的に円筒形であり得るカートリッジを介して供給される、請求項1記載の方法。
【請求項３６】
前記内面と前記外面との間の厚さが一定であり、これにより前記還元剤への均一の曝露が提供される、請求項35記載の方法。
【請求項３７】
前記カートリッジが、一酸化窒素放出剤をNOに変換する際に全表面積を利用するように構成されている、請求項35記載の方法。
【請求項３８】
酸素飽和度を調節する方法であって：
肺動脈圧センサを植え込むステップ；
肺動脈圧をリアルタイムで監視するステップ；
患者の酸素飽和度を測定するステップ；
吸入一酸化窒素を投与するステップ；
該吸入一酸化窒素に基づいて酸素の用量を第2の用量にリアルタイムで調整するステップ；
酸素欠乏に対処するために第1の酸素要求量を決定するステップ；
生成された一酸化窒素に基づいて酸素要求量の低下を決定するステップ；並びに
該酸素要求量の低下及び一酸化窒素を含むガス混合物に基づいて所定用量の補給酸素をレセプタクルから患者に送達するステップを含む、前記方法。
【請求項３９】
前記肺動脈圧センサが、右心を監視するように構成されている、請求項38記載の方法。
【請求項４０】
前記肺動脈圧センサが、左心を監視するように構成されている、請求項38記載の方法。
【請求項４１】
前記肺動脈圧センサが無線装置である、請求項38記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（優先権の主張）
本出願は、米国特許法第119条（e）の下、引用により全容が本明細書中に組み込まれている、2015年12月11日に出願された米国仮特許出願第62/266,466号及び2016年5月15日に出願された米国仮特許出願第62/336,731号の優先権を腫脹するものである。
【０００２】
（技術分野）
本発明は、酸素を含むガス流と一酸化窒素放出剤を含むガス流とを、カートリッジであり得るレセプタクル内で混合して、一酸化窒素放出剤を一酸化窒素に変換することに関する。
【背景技術】
【０００３】
（背景）
O2投与の効果を理解することは、酸素補給を必要とする患者の酸素過剰によって引き起こされる偶発的な肺胞損傷を防止するために重要である。いくつかの病態生理学的プロセスは、周囲の生物学的組織と容易に反応して、脂質、タンパク質、及び核酸を損傷させ得る酸素過剰によって誘導される反応性O2種（ROS）の濃度の増加に関連する。保護的抗酸化防御は、ROSに圧倒され、酸化ストレスをもたらし得る。全ての形態の好気性生物は、この潜在的な問題に対処するために抗酸化防御を進化させたが、細胞の抗酸化物質は、超生理学的濃度のO2（酸素過剰）を含む酸化的傷害によって圧倒され得る。
【０００４】
ニトロシルラジカルとしても知られる一酸化窒素は、フリーラジカルであり、重要なシグナル伝達分子である。例えば、NOは、血管の平滑筋を弛緩させ、これにより血管の拡張をもたらし、該血管の血流を増大させることができる。NOは極めて反応性が高く、僅か数秒の寿命であり、体内で急速に代謝され得るため、これらの効果は、小さい生物学的領域に限定され得る。
【０００５】
一部の障害又は生理学的状態は、一酸化窒素の吸入によって仲介され得る。低濃度の吸入一酸化窒素の使用は、障害の進行を防止する、回復させる、又は制限することができる。このような障害には、限定されるものではないが、急性肺血管収縮、外傷、吸引もしくは吸入傷害、肺の脂肪塞栓症、アシドーシス、肺の炎症、成人呼吸窮迫症候群、急性肺水腫、山酔い、心臓手術後の急性肺高血圧症、新生児遷延性肺高血圧症、周生期吸引症候群（perinatal aspiration syndrome）、ヒアリン膜症、急性肺血栓塞栓症、ヘパリン−プロタミン反応、敗血症、喘息及び喘息重積状態、又は低酸素症が含まれ得る。一酸化窒素は、慢性肺高血圧症、気管支肺異形成、慢性肺血栓塞栓症、及び特発性もしくは原発性肺高血圧症、又は慢性低酸素症の治療に使用することもできる。
【０００６】
一般に、一酸化窒素は、個人の肺に吸入される、又は他の方法で送達され得る。治療量のNOの投与により、NOの吸入によって仲介され得る障害もしくは生理学的状態に苦しんでいる患者を治療することができる、又はこのような障害もしくは生理学的状態における従来の処置を補完する、もしくはその必要性を最小限にすることができる。典型的には、NOガスは、窒素ガス（N2）で希釈されて容器に入れられたガスの形態で供給することができる。NOは、O2の存在下で二酸化窒素（NO2）に酸化され得るため、NOガスのタンク内に極微量の酸素（O2）さえも存在しないように十分に注意を払うべきである。NOとは異なり、NO2ガスは、100万分の1の濃度でも、吸入されると非常に毒性が高く、肺で硝酸及び亜硝酸が発生し得る。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（概要）
酸素飽和度を調節する方法は、患者の酸素飽和度を測定するステップ、吸入一酸化窒素を投与するステップ、該吸入一酸化窒素に基づいて酸素の用量を第2の用量にリアルタイムで調整するステップ、酸素欠乏に対処するために第1の酸素要求量を決定するステップ、生成された一酸化窒素に基づいて酸素要求量の低下を決定するステップ；並びに該酸素要求量の低下及び一酸化窒素を含むガス混合物に基づいて所定用量の補給酸素をレセプタクルから患者へ送達するステップを含み得る。
【０００８】
この方法は、酸素を含む第1のガスと一酸化窒素放出剤を含む第2のガスをレセプタクル内で混合してガス混合物を生成するステップであって、該レセプタクルが、入口、出口、及び還元剤を含む、該ステップ、並びに該ガス混合物中の該一酸化窒素放出剤を該還元剤に接触させて一酸化窒素を生成するステップをさらに含み得る。
【０００９】
特定の実施態様では、用量を調整するステップは、リアルタイムで酸素の用量を滴定するステップを含む。
【００１０】
他の例では、酸素飽和度を調節する方法は、患者の酸素飽和度を測定するステップ、酸素欠乏に対処するために酸素の第1の用量を決定するステップ、酸素を含む第1のガスと一酸化窒素を含む第2のガスを混合するステップ、酸素と同時投与される一酸化窒素の量に基づいて酸素の第2の用量を決定するステップであって、該第2の用量が該第1の用量よりも低い、該ステップ、並びに一酸化窒素を含む該ガス混合物をレセプタクルから患者に送達するステップを含み得る。
【００１１】
酸素飽和度を調節する方法は、pO2の漸進的な低減もさらに含み得る。
【００１２】
特定の実施態様では、酸素飽和度を調節する方法は、酸素誘発性炎症を軽減するために行われる。
【００１３】
この方法は、肺線維症を軽減するステップをさらに含み得る。この方法は、酸化ストレスを軽減するステップも含み得る。この方法は、高標高による酸素欠乏に対処するために行うこともできる。
【００１４】
特定の実施態様では、一酸化窒素放出剤は二酸化窒素である。
【００１５】
特定の実施態様では、酸素飽和度を調節する方法は、水素ガスを送達するステップをさらに含む。
【００１６】
特定の実施態様では、第2のガスは不活性ガス又は酸素を含む。
【００１７】
他の実施態様では、送達されるガス混合物中の一酸化窒素の濃度は、少なくとも0.01 ppmであり、かつ最大で2 ppmである。
【００１８】
さらに他の実施態様では、患者は、間質性肺疾患、酸素誘発性炎症、心虚血、心筋機能不全、ARDS、肺炎、肺塞栓症、COPD、気腫、線維症、又は高標高による高山病の症状で処置される。
【００１９】
さらに他の実施態様では、一酸化窒素が、敗血症の最中の溶血を最小限にするのに有効な量で供給される。
【００２０】
特定の実施態様では、水素は、ペルオキシ亜硝酸を排除するように作用し、これにより一酸化窒素の悪影響が低減される。
【００２１】
他の実施態様では、一酸化窒素を含むガス混合物をレセプタクルから哺乳動物に送達するステップは、該レセプタクルと患者インターフェイスとの間に位置する送達導管内に該ガス混合物を流すステップを含む。
【００２２】
一部の実施態様では、レセプタクルの容積は、送達導管の容積よりも大きい。
【００２３】
特定の実施態様では、レセプタクルの容積は、送達導管の容積の少なくとも2倍である。
【００２４】
特定の実施態様では、一酸化窒素を含むガス混合物をレセプタクルから哺乳動物に送達するステップは、該ガス混合物を該哺乳動物に間欠的に供給するステップを含む。
【００２５】
他の実施態様では、一酸化窒素を含むガス混合物をレセプタクルから哺乳動物に送達するステップは、該ガス混合物をパルス送達するステップを含む。
【００２６】
一部の実施態様では、パルス送達するステップは、1〜6秒の1回以上のパルスでガス混合物を供給するステップを含む。
【００２７】
他の実施態様では、レセプタクルの容積は、1回のパルスのガス混合物の体積よりも大きい。
【００２８】
さらに他の実施態様では、レセプタクルの容積は、1回のパルスのガス混合物の体積の少なくとも2倍である。
【００２９】
一部の実施態様では、ガス混合物は、パルス間にレセプタクル内に保持される。
【００３０】
他の実施態様では、酸素飽和度を調節する方法は、ガス混合物をレセプタクル内に所定期間保持するステップをさらに含み、該所定期間は少なくとも1秒である
【００３１】
一部の実施態様では、パルス送達するステップは、2回以上のパルスでガス混合物を供給するステップを含み、各パルスにおける一酸化窒素の濃度は、10％未満しか変動しない。
【００３２】
他の実施態様では、パルス送達するステップは、2回以上のパルスでガス混合物を供給するステップを含み、各パルスにおける一酸化窒素の濃度は、10 ppm未満しか変動しない。
【００３３】
他の実施態様では、この方法は、第1のガスをガス導管を介してレセプタクルに連通させるステップ、及び第2のガスを、該レセプタクルの直前の該ガス導管に供給するステップをさらに含む。
【００３４】
他の例では、酸素飽和度を調節する方法は、レセプタクルで第2のガスを供給するステップを含む。
【００３５】
さらに他の例では、酸素飽和度を調節する方法は、NOのホルメシス特性を調節するのに有効な量で外因性NOを投与するステップをさらに含む。
【００３６】
特定の例では、一酸化窒素は新生児に投与される。
【００３７】
他の実施態様では、一酸化窒素は小児患者に投与される。
【００３８】
さらに他の実施態様では、一酸化窒素は成人に投与される。
【００３９】
特定の実施態様では、NOは、一酸化窒素放出剤をNOに変換するカートリッジを介して供給することができる。このカートリッジは、入口、出口、及び還元剤を含み得る。このカートリッジは、一酸化窒素放出剤をNOに変換する際に全表面積を利用するように構成することができる。このカートリッジは、長さ、幅、及び厚さ、外面、及び内面を有することができ、かつ実質的に円筒形であり得る。カートリッジは、約2：1、3：1、又は4：1のアスペクト比を有し得る。この長さは、例えば、1インチ（2.54 cm）、2インチ（5.08 cm）、3インチ（7.62 cm）、4インチ（10.16 cm）、又は5インチ（12.7 cm）であり得る。この幅は、例えば、0.5インチ（1.27 cm）、1インチ（2.54 cm）、1.5インチ（3.81 cm）、2インチ（5.08 cm）、又は2.5インチ（6.35 cm）であり得る。このカートリッジは、円形、卵形、又は楕円形である断面を有し得る。特定の実施態様では、カートリッジの長さに沿った相反する面は平坦であり得る。内面と外面との間の厚さは、一定にすることができ、これにより還元剤への均一の曝露が提供される。この厚さは、例えば、約1 mm、約2 mm、約5 mm、約10 mm、約20 mm、約30 mm、又は約40 mmであり得る。
【００４０】
特定の実施態様では、酸素飽和度を調節する方法は、肺動脈圧センサを植え込むステップ、肺動脈圧をリアルタイムで監視するステップ、患者の酸素飽和度を測定するステップ、吸入一酸化窒素を投与するステップ、該吸入一酸化窒素に基づいて酸素の用量を第2の用量にリアルタイムで調整するステップ、酸素欠乏に対処するために第1の酸素要求量を決定するステップ、生成された一酸化窒素に基づいて酸素要求量の低下を決定するステップ、並びに該酸素要求量の低下及び一酸化窒素を含むガス混合物に基づいて所定用量の補給酸素をレセプタクルから患者に送達するステップを含む。
【００４１】
肺動脈圧センサは、右心を監視するように構成することができる。
【００４２】
肺動脈圧センサは、左心を監視するようにも構成することができる。
【００４３】
肺動脈圧センサは無線装置であり得る。
【００４４】
他の特徴、目的、及び利点は、以下の説明、添付の図面、及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００４５】
（図面の簡単な説明）
【図１】図1は、特許請求の範囲に記載の方法の実施態様を示す概略図である。
【図２】図2は、レセプタクルの図である。
【図３】図3（a）〜図3（c）は、レセプタクルを含むシステムの図である。
【図４】図4は、レセプタクルを含むシステムを示す図である。
【図５】図5は、人工呼吸器の流量と比較した、時間の関数である一酸化窒素及び二酸化窒素の濃度を示すグラフである。
【図６】図6は、人工呼吸器の流量と比較した、時間の関数である一酸化窒素及び二酸化窒素の濃度を示すグラフである。
【図７】図7は、人工呼吸器の流量と比較した、時間の関数である一酸化窒素の濃度を示すグラフである。
【図８】図8は、人工呼吸器の流量と比較した、時間の関数である一酸化窒素の濃度を示すグラフである。
【図９】図9は、人工呼吸器の流量と比較した、時間の関数である一酸化窒素の濃度を示すグラフである。
【図１０】図10は、時間の関数である一酸化窒素の濃度を示すグラフである。
【図１１】図11は、酸素濃度及び肺動脈圧力を監視する方法を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００４６】
（詳細な説明）
酸素補給を必要とする一部の障害又は生理学的状態は、一酸化窒素の吸入によってもたらされ得る。低濃度の吸入一酸化窒素の使用は、障害の進行を防止する、逆転する、又は制限することができる。このような障害には、限定されるものではないが、急性肺血管収縮、外傷、吸引もしくは吸入傷害、肺の脂肪塞栓症、アシドーシス、肺の炎症、成人呼吸窮迫症候群、急性肺水腫、山酔い、心臓手術後の急性肺高血圧症、新生児遷延性肺高血圧症、周産期呼吸症候群、ヒアリン膜症（haline membrane disease）、急性肺血栓塞栓症、ヘパリン−プロタミン反応、敗血症、喘息及び喘息重積状態、又は低酸素症が含まれ得る。一酸化窒素は、慢性肺高血圧症、気管支肺異形成、慢性肺血栓塞栓症、及び特発性もしくは原発性肺高血圧症、又は慢性低酸素症の処置に使用することもできる。有利なことに、有害な副生物、例えば、二酸化窒素の非存在下で、一酸化窒素を生成して送達することができる。一酸化窒素は、補給酸素を投与して患者の組織の酸化的損傷を最小限にすると共に目標の効果を達成するように、処置を必要とする哺乳動物に送達するのに適した濃度で生成することができる。
【００４７】
一酸化窒素（NO）を治療用途で哺乳動物に送達する場合、該哺乳動物への二酸化窒素（NO2）の送達を回避することも重要である。二酸化窒素（NO2）は、一酸化窒素（NO）の酸素（O2）での酸化によって生成することができる。二酸化窒素（NO2）の生成速度は、酸素（O2）濃度に一酸化窒素（NO）濃度の二乗を乗じた値に比例し得る。NO送達システムは、二酸化窒素（NO2）を一酸化窒素（NO）に変換することができる。加えて、一酸化窒素は、高濃度で二酸化窒素を生成することができる。
【００４８】
図10を参照すると、酸素飽和度を調節する方法は、吸入一酸化窒素が投与される患者の酸素飽和度を測定するステップ、酸素の用量を該吸入一酸化窒素に基づいて第2の用量にリアルタイムで調整するステップ、酸素欠乏に対処するために第1の酸素要求量を決定するステップ、生成される一酸化窒素に基づいて酸素要求量の低下を決定するステップ、及び該酸素要求量の低下及び一酸化窒素を含むガス混合物に基づいてレセプタクルから患者への所定用量の補給酸素を送達するステップを含み得る。用量を調整するステップは、酸素の用量をリアルタイムで滴定するステップを含む。
【００４９】
この方法はまた、酸素を含む第1のガスと一酸化窒素放出剤を含む第2のガスをレセプタクル内で混合してガス混合物を生成するステップであって、該レセプタクルが、入口、出口、及び還元剤を含む、該ステップ、並びに該ガス混合物中の一酸化窒素放出剤を該還元剤に接触させて一酸化窒素を生成するステップも含み得る。
【００５０】
酸素飽和度を調節する方法はまた、患者の酸素飽和度を測定するステップ、酸素欠乏に対処するために酸素の第1の用量を決定するステップ、酸素を含む第1のガスと一酸化窒素を含む第2のガスを混合するステップ、酸素と同時投与される一酸化窒素の量に基づいて酸素の第2の用量を決定するステップであって、該第2の用量が該第1の用量よりも低い、該ステップ；並びに一酸化窒素を含む該ガス混合物をレセプタクルから患者に送達するステップも含み得る。
【００５１】
酸素補給を必要とする状態
補給酸素の投与は、様々な医学的及び外科的専門分野にわたる広範囲の臨床的状態の適切な管理の必須要素である。一般に、酸素療法の臨床目標は、低酸素血症を処置し、呼吸仕事量を減少させ、かつ/又は心筋仕事量を減少させることである。酸素療法が開始される最も一般的な理由としては、ショック、喘息、肺炎、又は心不全によって引き起こされるような急性低酸素血症、心筋梗塞、ヘモグロビンの質もしくは種類の異常、外傷における急性失血、又はシアン化物中毒によって引き起こされるような虚血が挙げられる。患者の酸素療法の必要性は、特定の臨床状態に基づいている。酸素療法は、しばしば、COPD、肺炎、喘息、異形成（又は新生児の未発達の肺）、心不全、嚢胞性線維症、睡眠時無呼吸症、肺疾患、又は呼吸器系の外傷を含む、肺の酸素の吸収を妨げる肺の状態のために、自力で十分な酸素を得ることができない患者に処方される。
【００５２】
酸素療法は、急性（短期）及び慢性（長期）の状態及び疾患の両方に処方される。短期酸素療法は、通常は、未熟児における重度の肺炎、いくつかの喘息、呼吸窮迫症候群（RDS）、又は気管支肺異形成症（BPD）に対して処方される。肺炎は、肺の空気嚢に炎症を引き起こす感染症を伴う。これは、空気嚢が十分な酸素を血液に移動させるのを妨げる。
【００５３】
重度の喘息発作では、気道が炎症を起こして狭くなる。大部分の喘息患者は、その症状に対応することができるが、重度の喘息発作は、入院及び酸素療法を必要とすることがある。最後に、未熟児には、経鼻持続気道陽圧（NCPAP）装置もしくは人工呼吸器、又は鼻腔チューブを介して過剰な酸素を投与することができる。
【００５４】
長期酸素療法は、特定の状態、例えば、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、肺線維症、嚢胞性線維症（CF）、気腫、慢性気管支炎、α1抗トリプシン欠乏症、及び睡眠関連呼吸障害に使用することができる。COPDは、空気嚢の損傷により十分な酸素の血流への移動が妨げられる進行性の疾患である。「進行性」とは、病気が時間とともに悪化することを意味する。
【００５５】
CFは、粘液及び汗を生成する腺を含む分泌腺の遺伝病である。CFを有する人は、気道に溜まる厚い粘着性の粘液を有する。この粘液は、細菌の増殖を容易にする。これにより、重度の肺感染が繰り返されることになる。時間が経つと、これらの感染は、肺を重度に損傷させ得る。
【００５６】
気腫は、肺の小さな空気嚢が徐々に損傷し、その損傷により正常な呼吸が困難になったときに診断される。気腫を有する人は、しばしば、定期的に息切れするようになる。しかしながら、酸素補給は、血中酸素濃度を上げて身体の酸素分布をより容易にすることによってある程度の軽減に役立ち得る。
【００５７】
慢性気管支炎は、長期にわたって吸引されるタバコの煙並びに有害な毒素及び汚染物質によっても引き起こされ得る。時間が経つにつれて悪化する疾患は、持続性の咳及び大量の粘液によって特徴付けられる。この疾患は、早期に発見されれば対処することができる。
【００５８】
α1抗トリプシン欠乏症は、若年時に呼吸問題を引き起こし、そして最終的に肺気腫又は慢性閉塞性肺疾患（COPD）に進行し得る遺伝性疾患である。α1抗トリプシン酵素は、肺及び血流中に見られ、肺における炎症及びその影響を妨げることを意味する。この酵素が患者の体で欠乏すると、気腫に至り、呼吸困難になることがある。気管支拡張薬及び肺リハビリテーションと併せた酸素補給は一般的な処置である。
【００５９】
睡眠中に血液中の酸素濃度の低下をもたらす睡眠関連呼吸障害、例えば、睡眠時無呼吸及び末期心不全も酸素療法を必要とし得る。これは、心臓が体の要求を満たすために酸素が豊富な血液を十分に拍出できない状態である。
【００６０】
酸素飽和度の測定
酸素療法を必要とする患者では、最初のステップで、該患者の酸素飽和度を測定する。この測定は、典型的には、パルスオキシメトリを用いて行われる。パルスオキシメータは、（酸素飽和度を血液サンプルから直接測定するのとは対照的に）患者の血液の酸素飽和度及び皮膚の血液量の変化を間接監視する医療装置である。パルスオキシメータは、多パラメータ患者モニタに組み込むことができる。殆どのモニタは、脈拍数も表示する。また、携帯型のバッテリ式パルスオキシメータも、移動用又は家庭用の血中酸素モニタに利用可能である。
【００６１】
パルスオキシメトリでは、経皮センサが、患者の身体の薄い部分、例えば、指先や耳たぶ、又は幼児の場合は足に横断して配置される。この装置は、2つの波長の光を身体の一部に通して光検出器まで進める。光検出器は、各波長での吸光度の変化を測定し、脈動する動脈血による吸光度を決定することができる。パルスオキシメトリは、特定のスマートフォンで利用可能である。
【００６２】
あるいは、人体の薄い部分を選択する必要のない反射パルスオキシメトリを使用することができ、従って、足、額、及び胸などのより広範な用途に十分に適している。しかしながら、この方法にも限界がある。先天性チアノーゼ性心疾患患者又はトレンデレンブルグ体位にある患者で起こる、心臓への静脈還流の減少による頭部における血管拡張及び静脈血貯留は、額領域における動脈拍動と静脈拍動とを混合して偽SpO2（末梢酸素飽和度）の結果をもたらし得る。
【００６３】
リアルタイム監視
酸素濃度は、様々な方法で監視することができる。例えば、酸素濃度は、無線監視システムによって監視することができる。無線監視システムは、典型的には、遠隔測定インプラント（植え込み可能な肺動脈センサを含む）、監視ユニット、及びインターネットベースの世界的アクセスのためのデータベース管理システム（例えば、患者電子システム）の3つの構成要素から構成される。無線監視システムを使用して、左心（左心房もしくは左心室）、右心（右心房もしくは右心室）、又はその両方を監視することができる。
【００６４】
一般に、計画された胸部手術の補助として植え込まれる植え込み可能な血行動態モニタ、及び独立した手順の間に肺動脈（PA）又は左心房のいずれかにカテーテルベースの技術によって経皮的に送達されるインプラントの2種類のインプラントがある。PAセンサは、概ね小さなペーパークリップのサイズであり、両端部に細い湾曲したワイヤを備えている。このセンサは、バッテリもワイヤも一切必要としない。
【００６５】
送達システムは、血管を通って移動する細長い可撓性チューブ（カテーテル）であり、植え込み型センサを肺動脈の遠端で解放するように設計されている。
【００６６】
患者電子システムには、電子機器ユニット、アンテナ、及び枕が含まれる。合わせて、患者電子システムの構成要素は、センサから無線でPA圧の測定値を読み取り、次いでその情報を医師に送信する。アンテナは、例えば、パドル形状であり、患者がより容易かつより快適に測定値を読み取れるように枕の中に予め組み立てられる。
【００６７】
センサは、肺動脈圧を監視する。患者は、情報を医師に送信する患者電子システムを使用して、自宅又は他の非臨床現場から測定値を毎日読み取る。情報を分析した後、医師は、患者の心不全の処置を助けるために投薬を変更することができる。
【００６８】
肺動脈圧を監視するために使用されるシステムの一例として、CardioMEMS（商標）システムが挙げられる。CardioMEMS HFシステムを使用して、前年に心不全で入院した、ニューヨーク心臓協会（NYHA）クラスIII心不全患者におけるPA圧及び心拍数を無線で測定し、監視することができる。PA圧及び心拍数は、心不全の管理のため及び心不全の入院を減らす目的で医師によって使用される。
【００６９】
CardioMEMS HFシステムは、PA圧の測定値を入手して再検討するために、病院又は医療機関で医師によって使用される。患者は、CardioMEMS HFシステムを自宅又は他の非臨床現場で使用して、患者の医師による再検討及び評価のためにPA圧及び心拍数の測定値を入手して安全なデータベースに無線で送信する。
【００７０】
PA圧データへのアクセスにより、医師に、患者の心不全をより良く管理して心不全関連の入院を潜在的に削減する別の方法を提供する。心不全の入院の削減は、患者の幸福に直接的な影響を与える。550人の参加者に装置を植え込んだ臨床試験では、参加者の医師がPA圧データにアクセスできる該参加者の心不全関連入院が臨床的及び統計的に有意に減少した。加えて、6ヶ月の間、装置又はシステムに関連した合併症又は圧力センサの故障がなかった。
【００７１】
このシステムは、肺動脈（PA）圧を測定することができる。肺動脈圧センサを肺動脈に植え込むことができ、該センサは、電子システムを介してデータを送信することができる。この結果、右心室圧又は左心室圧、又はその両方を評価することができる。
【００７２】
植え込まれた装置は、センサ圧力に基づくアルゴリズムによって、肺動脈圧（mPAP）、収縮期肺動脈圧（sPAP）、拡張期肺動脈圧（dPAP）、心拍数（HR）、及び/又は心拍出量（CO）のデータを収集することができる。このデータは、リアルタイムで収集することができる。
【００７３】
CardioMEMS（商標）のMRI環境での使用は、実現可能であり、貴重な付加情報を生成することが示されている。血行力学的問題（hemodynamic challenge）に対する容積応答及び圧力応答を同時に評価する能力が実証されている。興味深いのは、iNO及びドブタミンに対する心室血管整合比の応答である。iNO非応答者では、心室血管整合（VVC）に対する変化は最小限であったが、患者は、ドブタミンの変化に対してより応答性が高い。
【００７４】
無線監視の例は、文献「PHA患者におけるCardiomems HF Systemの使用の実現可能性及び安全性を調べるための試験（A Study to Explore the Feasibility and Safety of Using Cardiomems HF System in PAHPatients）」（Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 191; 2015‐A5529）に記載されている。
【００７５】
同様の無線監視システムを使用して、右心（右心房又は右心室）を監視することができる。心臓の両側（左側及び右側）が互いに独立に機能しなくなる可能性があり、各事象には独自の原因と影響があることに注意することが重要である。
【００７６】
心臓には：戻ってくる「使用済み」の血液を収集してこれを、酸素を豊富にするべき肺に拍出すること、及び酸素を多く含む血液を肺から収集して体の残りの部分に拍出することの2つの仕事がある。左心室は、全身に血液を拍出するという困難な仕事をするため、心臓の2等分のうちの遥かに大きい方である。左心室は、新鮮な酸素で満たされた左肺から血液を引き込む。こちら側の心臓のポンプ機能は、生きて働くために酸素を必要とする全ての身体の臓器及び四肢に血液を送る。酸素が血液から枯渇すると、血液は心臓の右側に戻される。右心室は、血液を肺に戻してプロセスが再開される。左心室及び右心室の仕事の両方が、人が生きるために必要であり−いずれか又は両方の仕事が、心不全によって中断され得る。
【００７７】
心不全は、心臓の片側又は両側が、拍出が困難である場合（又は、拍出間の弛緩が困難である場合）に発生する。これは、血栓又は心臓発作から先天性要因までの多数のものによって引き起こされ得る。しかしながら、心不全は、心臓のどちら側に起きるかによって異なる影響を有する。
【００７８】
左心不全では、心臓は、もはや肺からの新鮮な血液を十分に取り込むことができず、体に拍出することができない。これにより、血液が左肺に逆流して溜まる。息切れ、胸の重苦しさ、及び呼吸困難は、左心不全の一般的な徴候である。
【００７９】
右心不全は、しばしば左心不全に応答して起きる。右心室は、働き過ぎとなり、その後心不全を起こす。右心不全が単独で起きた場合は、体から戻る血液が逆流する。
【００８０】
右心用のPAセンサも同様に、植え込み用に設計することができる。右心用のPAセンサは、概ね小さなペーパークリップのサイズであって、両端部に細い湾曲したワイヤを備えるように構成することもできる。このセンサは、バッテリもワイヤも一切必要としない。右心用の送達システムも、血管を通って移動する細長い可撓性チューブ（カテーテル）を有することができ、かつ植え込み型センサを肺動脈の遠端で解放するように設計されている。
【００８１】
右心用の患者電子システムには、電子機器ユニット、アンテナ及び枕も含まれ得る。合わせて、患者電子システムの構成要素は、センサから無線でPA圧の測定値を読み取り、次いでその情報を医師に送信する。アンテナは、例えば、パドル形状であり、患者がより容易かつより快適に測定値を読み取れるように枕の中に予め組み立てられる。
【００８２】
右心用のセンサモニタは、肺動脈圧を監視することもできる。患者は、情報を医師に送信する患者電子システムを使用して、自宅又は他の非臨床現場から測定値を毎日読み取る。情報を分析した後、医師は、患者の心不全の処置を助けるために投薬を変更することができる。
【００８３】
補給酸素の要求量の決定
次いで、測定された酸素飽和度及び患者の状態の診断に基づいて、医師などの医療提供者が、患者に投与するための補給酸素の有効量を決定及び選択する。健康な患者のベースラインの酸素飽和度は、典型的には95〜100％である。患者の酸素飽和度が90％未満であれば、通常は酸素補給療法が必要となり、補給酸素の適切な用量が欠乏に基づいて決定される。
【００８４】
急性呼吸器疾患（例えば、インフルエンザ）又は呼吸困難（例えば、喘息発作）の患者では、92％以下のSpO2は、酸素補給の必要性を示唆している可能性がある。安定した慢性疾患（例えば、COPD）の患者において、92％以下のSpO2では、長期酸素療法の必要性についてのさらなる検査を速やかに紹介するべきである。
【００８５】
例えば、測定酸素飽和度が80％である場合は、低流量送達装置用の補給酸素の典型的な用量は、鼻カニューレでは1〜6L /分であり、酸素マスクでは5〜6L /分である。高流量送達装置は、約30L /分以上の典型的な用量を提供することができる。
【００８６】
診断された状態に応じて、酸素補給の目標は、一般に55〜60mmHgのPaO2を維持することであり、これは約90％のSpO2に相当する。より高い酸素濃度は、低酸素換気駆動力を弱めることがあり、低換気及びCO2保持を引き起こし得る。
【００８７】
酸素吸入濃度（FiO2）は、測定される空間における酸素の割合又はパーセンテージである。呼吸困難を経験している内科患者には、大気FiO2よりも高いことを意味する酸素富化空気が供給される。自然の空気には20.9％の酸素が含まれ、これは、0.209のFiO2に等しい。酸素富化空気は、0.21よりも高く、最大で100％酸素を意味する1.00までのFiO2を有する。FiO2は、酸素の毒性を回避するために、機械換気の場合でも典型的には0.5未満に維持される。患者が鼻カニューレ又は単純なフェイスマスクを装着している場合は、酸素が1リットル追加されるごとに、そのFiO2に約4％が加算される（例えば、2Lの酸素の鼻カニューレが装着された患者は、21％＋8％＝29％のFiO2を有することになる）。時にはCarrico指数とも呼ばれる、分圧動脈酸素と酸素吸入濃度の比は、血液中の酸素濃度と吸い込まれる酸素濃度との比較である。
【００８８】
酸素の潜在的な有害作用
一般に、酸素療法は安全で効果的である。酸素療法の正味の効果は、低酸素血症を回復させることであり、その利益は、一般にリスクを上回る。しかしながら、臨床医が認識しなければならない酸素療法の危険性には、酸素中毒及びCO2保持が含まれる。明確な範囲の有効量で特定の生化学的及び生理学的作用を有する薬物としての酸素が次第に承認されてきているが、高用量では明確な有害作用も存在する。
【００８９】
28％を超える酸素吸入濃度（FiO2）に曝露された患者は、特に曝露が長引くと、酸素中毒になることがある。酸素中毒はフリーラジカルに関連している。通常の酸素代謝の主な最終生成物は水である。しかしながら、一部の酸素分子は、スーパーオキシドアニオン、ペルヒドロキシラジカル、及びヒドロキシルラジカルを含む高反応性ラジカルに変換され、肺胞及び気管気管支細胞にとって有毒である。
【００９０】
病態生理学的変化には、肺コンプライアンスの低下、吸気流の減少、拡散能力の低下、及び抹消気道機能不全が含まれる。これらの変化は、50％を超えるFiO2が投与される機械的換気の患者の急性期治療環境において十分に認識されているが、低流量（24〜28パーセント）の酸素の長期の影響については殆ど分かっていない。長期酸素療法の生存率の上昇及び生活の質の利点が、起こり得るリスクを上回ることは広く受け入れられている。
【００９１】
実際、酸素療法が患者の状態に悪影響を与えることが知られている特定の状況が存在する。例えば、パラコート中毒に苦しんでいる患者では、酸素が毒性を高める可能性がある。さらに、酸素療法は、典型的には、ブレオマイシン処置に起因する肺線維症又は他の肺損傷を受けている患者には推奨されない。
【００９２】
加えて、幼児に与えられる高濃度の酸素は、典型的には、視野を妨げる眼内の新しい血管の過成長を促進することによって失明を引き起こす。これは、未熟児網膜症（ROP）と呼ばれている。例えば、O.D. Saugstaadの文献（Journal of Perinatology (2006) 26, S46‐S50）を参照されたい。
【００９３】
慢性閉塞性肺疾患COPDの悪化
慢性閉塞性肺疾患（COPD）の患者は、しばしばCO2保持の有無にかかわらず、慢性低酸素血症を有する。この状況での酸素は、悪化が治まるまで必要とされる。最大100％の高FiO2を、低酸素血症が重度である場合には最初に投与することができるが、すぐに約50〜60％のFiO2に漸減される。
【００９４】
既に議論したように、酸素補給の目標は、約90％のSpO2に相当する55〜60mmHgのPaO2を維持することである。なぜなら、より高い酸素濃度は、低酸素換気駆動力を弱めることがあり、低換気及びCO2保持を引き起こし得るからである。従って、酸素送達を適正範囲に保証する、換気マスクなどの流量調整装置を使用することが推奨される。患者が安定したら、該患者にとってより快適で受け入れやすい装置である鼻カニューレに替えてもよい。
【００９５】
急性重症気管支喘息
急性重症喘息又は喘息状態の患者は、重度の気道閉塞及び炎症を有する。これらは、一般に低酸素症である。動脈血試料を直ちに採取し、35〜40％のFiO2を達成するように、酸素を鼻カニューレを介して、又は好ましくはフェイスマスクを介して酸素を4〜6L /分の流量で開始する。より高い流量では、酸素供給を改善する可能性は低い。流量は、約80mmHg又はほぼ通常値のPa O2を維持するように調整される。同時に行われる気管支の清浄化と静脈内輸液、気管支拡張剤、及びコルチコステロイドの投与により、殆どの状況で問題が緩和されるはずである。鎮静剤及び精神安定剤の投与は回避しなければならない。鎮静剤は、COPD患者だけでなく喘息でもCO2保持を引き起こし得る。低酸素血症の持続及び/又は高炭酸ガス血症の促進がある場合には、補助換気が必要である。
【００９６】
酸素過剰
酸化的細胞傷害は、反応性酸素中間体（ROI）による細胞巨大分子の改変を伴い、しばしば細胞死をもたらす。
【００９７】
酸素過剰は、内因性の抗酸化防御によって十分に除去されない、H2O2及びスーパーオキシドアニオン（O2-）を含む、ROIの毒性レベルの蓄積によって細胞を傷害する。これらのオキシダントは、細胞傷害性であり、かつアポトーシス又はプログラムされた細胞死によって細胞を殺すことが示されている。酸素過剰誘導性細胞死がROIの増加の結果である場合は、O2毒性が、アポトーシスによって細胞を殺すはずである。酸素過剰は、アポトーシスではなく壊死によって細胞を殺すことが見出されている。対照的に、H2O2又はO2-のいずれかの致死濃度は、アポトーシスを引き起こす。逆説的に、アポトーシスは、100％のO2を吸い込むことによって傷害を受けた動物の肺における顕著な事象である。これらのデータは、O2毒性が他の形態の酸化的傷害とやや異なることを示し、かつin vivoでのアポトーシスがO2の直接的な影響ではないことを示唆している。
【００９８】
高濃度の酸素への曝露は、活性酸素種の産生の増加によって直接的な酸化的細胞損傷を引き起こす。in vivo酸素誘発性肺傷害は、げっ歯類で十分に特徴付けられ、かつヒト呼吸窮迫症候群の貴重なモデルとして使用されている。過剰酸素誘発性肺傷害は、（1）直接酸素中毒及び（2）肺内の炎症性メディエータの蓄積に起因する二峰性プロセスと見なすことができる。過剰酸素の間の肺胞細胞（主に上皮及び内皮）でのアポトーシス及び壊死の両方が記載されている。酸素に対するin vitro応答は、組織培養において細胞型依存性であるようであるが、どれがin vivoで関与する死の機序及び経路であるかは未だ不明である。アポトーシス、壊死、又は細胞死の他の中間形態（複数可）を明確に区別することはまだ不可能であるが、過剰酸素中の肺胞損傷を予防して動物の生存率を高めるための多種多様な戦略が示されている。
【００９９】
酸素投与は、肺に構造的損傷を引き起こし得る。酸素中毒の増殖性変化及び線維性変化の両方が、長期間の酸素で処置されたCOPD患者の剖検で示されている。しかしながら、これらの変化がこれらの患者の臨床経過又は生存率に及ぼす有意な影響は存在しない。過剰酸素に起因する構造的損傷の大部分は、急性疾患における高いFiO2投与に起因する。
【０１００】
長期酸素療法では、血中酸素濃度が上昇し、これにより、末梢化学受容体が抑制される；人工呼吸器の駆動力が弱められてPCO2が増加する。血中高酸素濃度はまた、換気：潅流バランス（perfusion balance）（V / Q）を妨げて、死腔と一回換気量との比の増加及びPCO2の増加をもたらし得る。従って、酸素療法は、COPD患者の低換気を強め得る。これには、高炭酸ガス血症及び炭酸ガスナルコーシスが含まれ得る。COPD患者における過度の酸素投与による入院前の過剰酸素が危険であることが示されている。
【０１０１】
0.50を超えるFiO2は、吸収性無気肺の重大なリスクを示す。N2は、肺胞及び血液の両方で最も豊富なガスである。高濃度のO 2を吸い込むと、体のN 2濃度が極端に低下する。血中N2濃度が低下すると、静脈ガスの全圧が急速に低下する。これらの条件下では、あらゆる体腔内のガスが静脈血中に急速に拡散して吸収性無気肺を引き起こす。吸収性無気肺のリスクは、鎮静、外科的疼痛、又は中枢神経系（CNS）機能不全の結果として低い一回換気量で呼吸する患者で最大である。例えば、Singhらの文献「酸素補給療法：（Supplemental oxygen therapy: Important considerations in oral and maxillofacial surgery）」（Natl. J. Maxillofac. Surg., 2(1):10-14, Jan.-Jun. 2011）を参照されたい。
【０１０２】
NOの役割
一酸化窒素は、肺血管における重要なシグナル伝達分子である。一酸化窒素は、肺動脈圧の上昇によって引き起こされる肺高血圧を緩和することができる。例えば、0.01〜100ppmの範囲の低濃度の一酸化窒素を吸入することにより、肺血管の血管拡張による哺乳動物の肺高血圧を迅速かつ安全に低下させることができる。
【０１０３】
NOは、酸化促進剤及び酸化防止剤の両方として関与している。従って、高い吸入O2の存在下でのNOの添加は、高いO2曝露に対する全応答を変更し得ると予想する者もいるであろう。例えば、高いO2は、スーパーオキシドの産生を増加させ、そしてスーパーオキシドとNOが自然に反応して、毒性であり得るペルオキシ亜硝酸を生成する。さらに、酸素とNOは、容易に結合して、同様に毒性であり得るNO2を生成する。他方、NOは、脂質ペルオキシラジカルと反応して脂質過酸化を防止することができ、これは、酸素中毒に関連する脂質過酸化の増加を阻止するのに役立つであろう。さらに、NOは、好中球の蓄積及び活性化を阻害することができる。内因性NOの産生が、Nω−ニトロ−l−アルギニンメチルエステルで比較的O2耐性がある新生仔ラットでブロックされる場合、対照ラットと比較して、95％を超えるO2曝露では有意に生存率が低いことが示され、内因性NOがある程度の保護効果を有することを示唆している。
【０１０４】
吸入NOは、ラットでは高いO2曝露で生存率が上昇することが示された。高い吸入O2にNOを加える影響は、臨床的に適切である。なぜなら、様々な形の急性肺傷害、例えば、成人呼吸窮迫症候群、及び胎便吸引によって引き起こされる新生児の持続性肺高血圧症などの多くの患者は、非常に高濃度の吸入O2を与えられながら吸入NOで処置されているためである。
【０１０５】
要するに、NOを使用することにより、酸素補給量を減らすことができ、これにより、酸化ストレスを減少させると共に、必要な酸素強化（oxygen enhancement）を提供する。
【０１０６】
NOの潜在的な毒性
研究により、吸入NO、O2、又はO2＋NOへの短期曝露は、新生仔ブタにおける肺コラーゲン蓄積を増加させることが示されている。これは、NOが、O2又はO2＋NOとは異なり、肺マトリックスの分解の同時増加を誘導しないためであり得る。実際、NO曝露で見出された肺コラーゲン含有量の増加は、RAにおける3日間の回復期間後の有意な低下によって実証されるように、潜在的に可逆的であるようであった。NOで観察された肺コラーゲン蓄積の増加は、NOが肺線維症を誘発する可能性を有し得るという知見を示す。Ekekezieの文献「高用量の吸入一酸化窒素及び酸素過剰が仔ブタの肺コラーゲン蓄積を増加させる（High-dose Inhaled Nitric Oxide and Hyperoxia Increases Lung Collagen Accumulation in Piglets）」（Biology of the Neonate, 78(3) (2000)）。
【０１０７】
水素補給
水素ガスは、酸化防止剤の役割を果たすことができ、かつフリーラジカルスカベンジャーである。水素は、宇宙で最も豊富な化学元素であるが、殆ど治療薬としては見なされていない。最近のエビデンスによれば、水素は、強力な抗酸化剤、抗アポトーシス剤、及び抗炎症剤であるため、細胞、組織、及び器官において潜在的な医療用途を有し得ることが示されている。
【０１０８】
NOと水素ガスの混合物の吸入での使用は、例えば、計画された冠動脈介入の間、又は虚血−再灌流（I / R）傷害の処置に有用であり得る。要するに、吸入NOは、I / R組織の炎症を抑制し、水素ガスは、NO曝露の有害な副産物、ペルオキシ亜硝酸を排除する。
【０１０９】
しかしながら、出願人の発見までは、特許請求の範囲に記載の装置及び方法を使用した水素ガスと呼吸ガスとの組み合わせに成功していない。
【０１１０】
出願人は、吸入NOガスにH2を添加することにより、酸化防止剤としてのNOの効果が、ペルオキシ亜硝酸などのNO吸入の高反応性副産物を排除することによって高められ得ることを見出した。具体的には、出願人は、（1）LPSが気管内投与されたマウスが著しい肺傷害を示したが、この肺傷害が、LPS投与の5分後又は3時間後から開始された3時間の2％H2及び/又は20ppm NO処置により有意に改善されること；（2）H2及び/又はNO処置が、LPS誘発性の肺の初期及び後期NF-κB活性化を阻害すること；（3）H2及び/又はNO処置が、肺炎症及び細胞アポトーシスを下方制御すること；（4）H2及び/又はNO処置がまた、複数菌による敗血症における肺傷害を有意に軽減すること；並びに（5）H2及びNOの閾値以下の濃度での併用療法が、LPS誘発性及び複数菌による敗血症誘発性の肺傷害を相乗的に軽減できることを見出した。結論として、これらの結果は、H2及びNOとの併用療法が、恐らく、NF-κB活性の低下に関連し得る肺炎症及びアポトーシスの軽減により、LPS誘発性及び複数菌による敗血症誘発性のALIをより有意に改善することができることを実証している。
【０１１１】
研究により、水素ガスが、細胞保護効果を示し、転写を変化させ、そしてヒドロキシルラジカル及びペルオキシ亜硝酸の生成を選択的に低減することができ、これにより細胞を酸化的損傷から保護することが示された。Yokotaの文献「分子水素は、軟骨細胞（chrondrocyte）を酸化ストレスから保護し、かつ一酸化窒素由来のペルオキシ亜硝酸を減少させることによって間接的に遺伝子発現を変化させる（Molecular hydrogen protects chrondrocytes from oxidative stress and indirectly alters gene expressions through reducing peroxynitrite derived from nitric oxide）」（Medical Gas Research 2015）。
【０１１２】
局所的なFiO虚血−再灌流（I / R）によって脳に酸化ストレスが誘導された急性ラットモデルでは、吸入水素ガスが、関連する脳損傷を著しく抑制した。従って、吸入による水素ガスの投与が、虚血−再灌流の有効な治療として役立つ可能性があり、水素ガスが膜を通って迅速に拡散する能力に基づいて、虚血組織を酸化損傷から保護さえできることが示唆された。Ohsawa Iらの文献「水素は、細胞毒酸素ラジカルを選択的に減少させることによって治療用抗酸化物質として作用する（Hydrogen acts as a therapeutic antioxidant by selectively reducing cytotoxic oxygen radicals）」（Nat Med 13: 688‐694, 2007）。
【０１１３】
また、NOと水素ガスを吸い込むことにより、NO吸入のみによって生成されるニトロチロシンの排除によって、心外傷が減少し、左心室機能の回復が早まることも判明した。例えば、Shinboらの文献「一酸化窒素と水素を吸い込むことにより、マウスの心臓における虚血−再灌流傷害及びニトロチロシン産生が減少した（Breathing nitric oxide plus hydrogen has reduced ischemia-reperfusion injury and nitrotyrosine production in murine heart）」（Am J. Physiol Heart Circ Physiol., 305: H542‐H550, 2013）を参照されたい。加えて、データは、水素ガス及びNOとの併用療法が、マウスにおけるLPS誘発性の肺の炎症及び傷害を効果的に軽減し得ることを示している。Liuらの論文「ALIでのNO及びH2との併用療法（Combination therapy with NO and H2 in ALI）」。
【０１１４】
水素を投与するいくつかの方法、例えば、水素ガスの吸入、水素リッチ溶液のエアロゾル吸入、水に溶解した水素の経口摂取、水素リッチな生理食塩水（HRS）の注入、及び水素浴が存在する。水素溶液（生理食塩水/純水/水素で飽和した他の溶液）の経口摂取は、日常生活においてより実用的であり、毎日の摂取により適し得る。Shenらの論文「救急及び救命医療における新しい治療薬としての水素の実験的研究のレビュー（A review of experimental studies of hydrogen as a new therapeutic agent in emergency and critical care medicine.）」（Medical Gas Research, 2014.）。水素分子は、細胞膜を通過して迅速に拡散し、ヒドロキシルラジカル及びペルオキシ亜硝酸を含む活性酸素種を減少させ、そしていくつかの臓器における酸化ストレス誘発性傷害を抑制するが、毒性は知られていない。Fuらの論文「水素分子は、パーキンソン病のラットモデルにおける6-ヒドロキシドーパミン誘発性黒質線条体変性から保護する（Molecular hydrogen is protective against 6-hydroxydopamine-induced nigrostriatal degeneration in a rat model of Parkinson’s disease.）」（Neurosci. Lett. 2009.）。
【０１１５】
水素補給はまた、NO＋O2（H＋NO＋O2）又はO2（H＋O2）と組み合わせた場合に酸化ストレスの低減に効力を発揮し得る。
【０１１６】
補給酸素の投与
補給酸素及びNOは、滴定によって投与することができる。NOは、滴定によって投与することができる。滴定は、可視又は検出可能な変化が達成されるまで所定用量の化合物、例えば、NOを投与する方法又はプロセスである。
【０１１７】
あらゆる適切なシステムを用いてNOを送達することができる。NOは、滴定によって投与することができる。既に論じたように、滴定は、既知量の試験溶液との反応で所与の効果をもたらすために必要な最少量の既知濃度の試薬についての溶解物質の濃度を決定する方法又はプロセスである。
【０１１８】
一実施態様では、一酸化窒素送達システムは、カートリッジを含み得る。カートリッジは、入口及び出口を備えることができる。カートリッジは、一酸化窒素放出剤を一酸化窒素（NO）に変換することができる。一酸化窒素放出剤は、二酸化窒素（NO2）、四酸化二窒素（N2O4）、又は亜硝酸イオン（NO2-）の1種以上を含み得る。亜硝酸イオンは、亜硝酸塩、例えば、亜硝酸ナトリウムの形態で導入することができる。
【０１１９】
カートリッジは、還元剤又は還元剤の組み合わせを含み得る。多数の還元剤を、当業者によって決定される活性及び特性によって使用することができる。一部の実施態様では、還元剤は、ヒドロキノン、グルタチオン、及び/又は1種以上の還元金属塩、例えば、Fe(II)、Mo(VI)、NaI、Ti(III)、もしくはCr(III)、チオール、又はNO2-を含み得る。還元剤は、3,4ジヒドロキシ−シクロブテン−ジオン、マレイン酸、クロコン酸、ジヒドロキシ−フマル酸、テトラ−ヒドロキシ−キノン、p−トルエン−スルホン酸、トリコロール−酢酸、マンデル酸、2−フルオロ−マンデル酸、又は2,3,5,6−テトラフルオロ−マンデル酸を含み得る。還元剤は、哺乳動物、例えば、ヒトが吸入しても安全であり得る（即ち、非毒性及び/又は非苛性）。還元剤は、抗酸化物質であり得る。抗酸化物質は、アスコルビン酸、αトコフェロール、及び/又はγトコフェロールを含む任意の数の一般的な抗酸化物質を含み得る。還元剤は、上記の任意の還元剤の塩、エステル、無水物、結晶形態、又は非晶質形態を含み得る。還元剤は、乾燥又は湿潤状態で使用することができる。例えば、還元剤は溶液に溶解することができる。還元剤は、溶液中で様々な濃度であり得る。還元剤の溶液は、飽和溶液でも不飽和溶液でも良い。有機溶液中の還元剤を使用できるが、水溶液中の還元剤が好ましい。還元剤及びアルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールなど）を含む溶液も使用することができる。
【０１２０】
カートリッジは担体を含み得る。担体は、少なくとも1つの固体又は非流体表面を有する任意の材料であり得る（例えば、ゲル）。少なくとも1つの表面の表面積が大きい担体を有することが有利であり得る。好ましい実施態様では、担体は多孔質又は浸透性であり得る。担体の一例として、表面活性材料、例えば、水を保持できる又は水分を吸収できる表面積の大きい材料を挙げることができる。表面活性材料の特定の例として、シリカゲル又は綿を挙げることができる。「表面活性材料」という語は、その表面に活性剤を保持する材料を意味する。
【０１２１】
担体は還元剤を含み得る。前述の別の方法では、還元剤は担体の一部であり得る。例えば、還元剤は、担体の表面に存在することができる。これを達成できる1つの方法では、担体の少なくとも一部を還元剤で被覆することができる。場合によっては、システムは、還元剤を含む溶液で被覆することができる。好ましくは、システムは、変換を行う単純かつ有効な機構として、抗酸化物質の水溶液で被覆された表面活性材料を利用することができる。還元剤を含む担体を用いて行われる一酸化窒素放出剤からのNOの生成は、最も効果的な方法であり得るが、還元剤のみを使用して一酸化窒素放出剤をNOに変換することもできる。
【０１２２】
状況によっては、担体は、マトリックス又はポリマー、より具体的には親水性ポリマーであり得る。担体は、還元剤の溶液と混合することができる。還元剤の溶液は、撹拌して、担体でろ過し、次いで脱水することができる。湿潤担体−還元剤混合物を乾燥させて、適切なレベルの水分を達成することができる。乾燥後、担体−還元剤混合物は、湿潤状態のままにしても良いし、完全に乾燥させても良い。乾燥は、加熱装置、例えば、オーブン又はオートクレーブで行っても良いし、又は空気乾燥によって行っても良い。
【０１２３】
一般に、一酸化窒素放出剤は、該一酸化窒素放出剤を含むガスを還元剤に接触させることによってNOに変換することができる。一例では、一酸化窒素放出剤を含むガスを、還元剤を含む担体上を通過させる、又は担体に通すことができる。還元剤がアスコルビン酸（即ち、ビタミンC）である場合、二酸化窒素の一酸化窒素への変換は、周囲温度で定量的であり得る。
【０１２４】
生成される一酸化窒素は、ヒトであり得る哺乳動物に送達することができる。一酸化窒素の送達を容易にするために、システムは患者インターフェイスを含み得る。患者インターフェイスの例として、マウスピース、鼻カニューレ、フェイスマスク、完全密封型フェイスマスク、又は気管内チューブを挙げることができる。患者インターフェイスは、送達導管に接続することができる。送達導管は、人工呼吸器又は麻酔器を含み得る。
【０１２５】
ホルメシスの調節
NOを提供する方法は、外因性NOを投与してNOのホルメシス特性を調節することを含み得る。この場合のホルメシスは、NOに対する刺激反応対抑制反応に関連する時間及び用量依存性を指す。例えば、NOは、低酸素中に低用量でHIFを30分間刺激する。NOは、高用量で30分後に抑制性となる。これは、例えば、高用量の連続送達ではなく間隔を空けた繰り返しで最大30分間、用量を0.1〜5ppmに下げると有効であろうことを示唆している。
【０１２６】
図1は、本発明の一実施態様を示している。この方法は、患者の酸素濃度を測定するステップ（1000）、及び吸入一酸化窒素を投与するステップ（1005）を含む。ある実施態様では、この方法は、酸素ガスを含む第1のガスと一酸化窒素放出剤を含む第2のガスをカートリッジ内で混合するステップ（1003）、そして一酸化窒素放出剤を還元剤に接触させて一酸化窒素を生成するステップ（1004）を任意に含み得る。この方法は、例えば、患者の状態又は疾患状態に基づいて第1の酸素要求量を決定するステップ（1006）をさらに含み得る。次いで、酸素要求量が決定されたら、臨床家、例えば、医師、又は他の専門家、又は医療施設で働いている人が、吸入一酸化窒素に基づいて酸素の用量を第2の用量にリアルタイムで調整することができる（1007）。臨床家は、酸素の用量が第2の用量に調整される又は目標酸素濃度に達するまで滴定される前又は滴定された後に、吸入一酸化窒素を考慮して、酸素要求量の低下を決定することができる（1008）。酸素要求量の低下が決定又は調整された後に、臨床家は、酸素要求量の低下及び一酸化窒素を含むガス混合物に基づいて所定用量の補給酸素を送達することができる（1009）。
【０１２７】
図2は、一酸化窒素放出剤をNOに変換することによってNOを生成するためのカートリッジの例示的な一実施態様を例示している。カートリッジ100は、入口105及び出口110を備えることができる。カートリッジは、装置、プラットフォーム、又はシステムに挿入することができ、かつこれらから取り外すことができる。好ましくは、カートリッジは、装置、プラットフォーム、又はシステムにおいて交換可能であり、より好ましくは、カートリッジは使い捨てとすることができる。スクリーン及びガラスウール115を、入口105及び出口110の一方又は両方に配置することができる。カートリッジ100の残りの部分は担体を含み得る。好ましい一実施態様では、レセプタクル100は、表面活性材料120で満たすことができる。表面活性材料120は、抗酸化物質の飽和水溶液に浸漬して表面活性材料を被覆することができる。スクリーン及びガラスウール115はまた、カートリッジ100に挿入する前に抗酸化物質の飽和水溶液に浸漬することもできる。
【０１２８】
一般に、一酸化窒素放出剤をNOに変換するプロセスは、一酸化窒素放出剤を含むガスを入口105に送るステップを含み得る。ガスは、出口110に連通し、還元剤に接触することができる。好ましい一実施態様では、ガスは、還元剤で被覆された表面活性材料120を通って出口110に流体連通することができる。表面活性材料が水分を維持し、還元剤が変換で使い尽くされない限り、一般的なプロセスは、周囲温度での一酸化窒素放出剤のNOへの変換において効果的であり得る。
【０１２９】
入口105は、一酸化窒素放出剤を含むガスを、該ガスを拡散管又は透過セルに流体連通させるガスポンプから受け取ることができる。入口105は、一酸化窒素放出剤を含むガスを、例えば、一酸化窒素放出剤の加圧容器から受け取ることができる。加圧容器は、タンクと呼ばれることもある。入口105は、窒素（N2）中、空気中、又は酸素（O2）中のNO2ガスであり得る一酸化窒素放出剤を含むガスを受け取ることができる。僅か数ml/分〜最大5,000 ml/分の流量の範囲の様々な流量及びNO2濃度で試験に成功した。
【０１３０】
一酸化窒素放出剤のNOへの変換は、広範囲の濃度の一酸化窒素放出剤で起こり得る。例えば、実験は、空気中濃度が約2 ppm〜100 ppmのNO2、さらには1000 ppmを超えるNO2で行った。一例では、長さが約6インチ（約15.24 cm）、直径が1.5インチ（3.81 cm）のカートリッジに、最初にアスコルビン酸の飽和水溶液に浸漬したシリカゲルを充填した。湿潤シリカゲルを、Aldrich Chemical社のA.C.S（米国化学会）試薬グレード99.1％純度と指定されたアスコルビン酸及びS8 32-1、グレード40のサイズが35〜70メッシュと指定されたFischer Scientific International社のシリカゲルを用いて調製した。他のサイズのシリカゲルも有効であり得る。例えば、直径が8インチ（20.32 cm）のシリカゲルも機能し得る。
【０１３１】
別の例では、35重量％のアスコルビン酸を水中で混合し、撹拌し、水/アスコルビン酸混合物をシリカゲルに通してろ過することによって調製したアスコルビン酸の飽和水溶液でシリカゲルを湿潤させ、次いで脱水した。NO2のNOへの変換は、還元剤、例えば、アスコルビン酸で被覆されたシリカゲルを含む担体が湿潤している場合は十分に進行し得る。特定の例では、湿潤シリカゲル/アスコルビン酸が充填されたカートリッジでは、12日間連続で、150 ml/分の流量で空気中1000 ppmのNO2をNOに定量的に変換することができた。
【０１３２】
カートリッジは、吸入治療に使用することができる。一酸化窒素放出剤を、吸入治療中に送達される一酸化窒素に変換するのに加えて、カートリッジは、吸入治療中に化学的に生じる全てのNO2を除去することができる（例えば、一酸化窒素が酸化されて二酸化窒素が生じる）。このような一例では、カートリッジは、加圧容器供給源からNOを送達するNO吸入治療のためのNO2スクラバとして使用することができる。カートリッジは、有害レベルのNO2が誤って患者に吸入されないようにするために使用することができる。
【０１３３】
加えて、カートリッジを使用して、従来のNO吸入治療で吸入治療中に使用される安全装置の一部又は全てを補完又は置換することができる。例えば、あるタイプの安全装置は、NO2の濃度が、通常は1 ppm以上のNO2であるプリセット範囲又は設定範囲を超えたときにガス中のNO2の存在を警告することができる。このような安全装置は、NOを含んだガスを呼吸する患者の直前のNO送達システムにカートリッジが配置されている場合は不要であろう。カートリッジは、NOを含んだガスを呼吸する患者の直前で全てのNO2をNOに変換することができ、これにより、装置がガス中のNO2の存在を警告する必要がない。
【０１３４】
さらに、吸入機器、ガスライン、又はガス管の出口の近傍に配置されたカートリッジは、該吸入機器、該ガスライン、又は該ガス管の通過時に起こるNO2の生成に関連した問題を軽減又は排除することもできる。従って、カートリッジの使用は、従来の適用例では必要であるガス配管を通るガスの迅速な輸送を保障する必要性を低減又は排除することができる。また、カートリッジにより、NOガスをガスバルーンと共に使用して患者に供給される全てのガスを制御することができる。
【０１３５】
あるいは、又はこれに加えて、NO2除去カートリッジを、送達システムの患者への取り付け具の直前に挿入して、さらに安全性を高め、微量の有毒なNO2も全て除去されるようにすることができる。NO2除去カートリッジは、微量のNO2を全て除去するために使用されるカートリッジであり得る。あるいは、NO2除去カートリッジは、加熱活性化アルミナを含み得る。サイズが8〜14メッシュであるASOS-212と指定された、例えば、Fisher Scientific International社から供給される加熱活性化アルミナを含むカートリッジは、空気流又は酸素気流からの低濃度のNO2の除去で有効であり得、しかもNOガスを損失なく輸送することができる。活性化アルミナ、及び活性化アルミナのように表面積の大きい他の材料を使用してNO2をNO吸入ラインから除去することができる。
【０１３６】
別の例では、カートリッジを使用して、治療ガスの送達のためにNOを生成することができる。一酸化窒素放出剤をNOに変換するカートリッジの有効性により、二酸化窒素（気体もしくは液体）又は四酸化二窒素をNOの供給源として使用することができる。二酸化窒素又は四酸化二窒素が、NOを生成するための供給源として使用される場合は、NOガスを送達システムに供給するための加圧ガス容器がなくても良い。NOを供給するための加圧ガス容器の必要性をなくすことにより、送達システムは、NOガスの加圧ガス容器からNOガスを患者に送達するために使用される従来の装置と比較して単純化することができる。加圧ガス容器を使用しないNO送達システムは、加圧ガス容器に依存する従来のシステムよりも持ち運びが容易であろう。
【０１３７】
一部の送達システムでは、ガス中の一酸化窒素放出剤の量は、患者に送達されるべき一酸化窒素の量にほぼ等しくすることができる。例えば、治療量の20 ppmの一酸化窒素が患者に送達される場合は、20 ppmの一酸化窒素放出剤（例えば、NO2）を含むガスをガス容器又は拡散管から放出させることができる。患者に送達するために、20 ppmの一酸化窒素放出剤を含むガスを1つ以上のカートリッジを通過させて20 ppmの一酸化窒素放出剤を20 ppmの一酸化窒素に変換することができる。しかしながら、他の送達システムでは、ガス中の一酸化窒素放出剤の量は、患者に送達されるべき一酸化窒素の量よりも多くすることもできる。例えば、800 ppmの一酸化窒素放出剤を含むガスを、ガス容器又は拡散管から放出させることができる。800 ppmの一酸化窒素放出剤を含むガスを1つ以上のカートリッジに通して、800 ppmの一酸化窒素放出剤を800 ppmの一酸化窒素に変換することができる。次いで、患者に送達するために、800 ppmの一酸化窒素を含むガスを酸素（例えば、空気）を含むガスで希釈して、20 ppmの一酸化窒素を含むガス混合物を得ることができる。従来、送達システムのライン又は管で、一酸化窒素を含むガスと酸素を含むガスとを混合して一酸化窒素の濃度を希釈する。一酸化窒素を含むガスと酸素を含むガスとの混合は、二酸化窒素が生成し得るため問題が起こり得る。この問題を回避するために、2つのアプローチが使用されている。第1に、一酸化窒素が酸素に曝露される時間を最小限にして二酸化窒素の生成を低減するために、ガスの混合を患者インターフェイスの直前のライン又は管で行うことができる。第2に、生成する全ての二酸化窒素を一酸化窒素に戻すために、カートリッジを、ガスの混合が行われるライン又は管の地点の下流の位置に配置することができる。
【０１３８】
これらのアプローチは、患者に送達されるガス中の二酸化窒素濃度を最小限にすることができるが、これらのアプローチにはいくつかの欠点がある。重要なことに、これらのアプローチは両方とも、システムのライン又は管で一酸化窒素を含むガスと酸素を含むガスとを混合する。1つの問題は、ガス送達システムのライン及び管が、混合のレベルを制約し得る限定された容積を有し得ることであり得る。さらに、ガス送達システムのライン及び管内のガスが、圧力及び流量の変化を受け得る。圧力及び流量の変化により、送達システム全体における混合物中の各ガスの分布量が不均等になり得る。さらに、圧力及び流量の変化により、一酸化窒素がガス混合物中の酸素に曝露される時間が変動し得る。この1つの顕著な例は、送達システムを流れるガスをパルス送達する人工呼吸器の使用時に起こる。圧力の変化、流量の変化、及び/又はガスが混合されるラインもしくは管の限定された容積により、ガスの混合が不規則であり得、送達システムの任意の2点間で一酸化窒素、二酸化窒素、一酸化窒素放出剤、及び/又は酸素の量が異なることになる。
【０１３９】
これらの問題に対処するために、混合チャンバを使用して第1のガスと第2のガスを混合することができる。第1のガスは、酸素を含むことができる；より具体的には、第1のガスは空気であり得る。第2のガスは、一酸化窒素放出剤及び/又は一酸化窒素を含み得る。第1のガスと第2のガスをチャンバ内で混合してガス混合物を形成することができる。この混合は、チャンバ内のミキサによって行われる能動的な混合であり得る。例えば、ミキサは、可動支持体であり得る。チャンバ内での混合はまた、受動混合、例えば、拡散の結果であり得る。
【０１４０】
図3a、図3b、及び図3cに示されているように、カートリッジ200は、ガス導管225に接続することができる。酸素を含む第1のガス230は、ガス導管225を介してカートリッジ200に連通させることができる。第1のガスのガス導管を介した連通は、連続的でも良いし、又は間欠的でも良い。例えば、第1のガスの間欠的な連通は、1回以上のパルスでの第1のガスのガス導管を介した連通を含み得る。第1のガスのガス導管を介した間欠的な連通は、ガスバッグ、ポンプ、手動ポンプ、麻酔器、又は人工呼吸器を用いて行うことができる。
【０１４１】
ガス導管はガス供給源を含み得る。ガス供給源は、ガス容器、ガスタンク、透過セル、又は拡散管を含み得る。ガス容器、ガスタンク、透過セル、又は拡散管を含む一酸化窒素送達システムは、例えば、それぞれ引用により全容が本明細書中に組み込まれている米国特許第7,560,076号及び同第7,618,594号に記載されている。あるいは、ガス供給源は、それぞれ引用により全容が本明細書中に組み込まれている米国特許出願第12/951,811号、同第13/017,768号、及び同第13/094,535号に記載されているようにリザーバ及びリストリクタを含み得る。ガス供給源は、引用により全容が本明細書中に組み込まれている米国特許出願第13/492,154号に記載されているように圧力容器を含み得る。ガス導管は、1つ以上の追加のカートリッジも含み得る。一酸化窒素濃度を検出する1つ以上のセンサ、二酸化窒素濃度を検出する1つ以上のセンサ、酸素濃度を検出する1つ以上のセンサ、1つ以上の加湿器、弁、管もしくはライン、圧力制御装置、流量制御装置、較正システム、及び/又はフィルタを含む追加の構成要素もガス導管に含めることができる。
【０１４２】
第2のガス240も、チャンバ200に連通させることができる。第2のガスは、図2b及び図2cに示されているようにガス導管に供給することができる。好ましくは、第2のガス240は、図2bに示されているように、チャンバ200の直前でガス導管225に供給することができる。第2のガス240は、ガス導管225に接合又は接続することができる第2のガス導管235を介して該ガス導管225に供給することができる。第2のガス240がガス導管225に供給されると、第1のガス230及び第2のガス240の両方が、混合用のチャンバ200の入口205に連通することができる。あるいは、第2のガス240は、図2aに示されているようにチャンバ200に供給することができる。例えば、第2のガス240は、レセプタクル200の入口205に直接供給することができる。
【０１４３】
第1のガス230及び第2のガス240がチャンバ200内に進入すると、該第1のガス230と該第2のガス240が混合して、酸素と、一酸化窒素、一酸化窒素放出剤（二酸化窒素であり得る）、及び二酸化窒素の1つ以上を含むガス混合物242を形成し得る。ガス混合物242は、チャンバ内の担体220上に存在し得る還元剤に接触し得る。還元剤は、ガス混合物中の一酸化窒素放出剤及び/又は二酸化窒素を一酸化窒素に変換することができる。
【０１４４】
次いで、一酸化窒素を含むガス混合物245を哺乳動物、最も好ましくはヒト患者に送達することができる。ガス混合物中の一酸化窒素の濃度は、少なくとも0.01 ppm、少なくとも0.05 ppm、少なくとも0.1 ppm、少なくとも0.5 ppm、少なくとも1 ppm、少なくとも1.5 ppm、少なくとも2 ppm、又は少なくとも5 ppmであり得る。ガス混合物中の一酸化窒素の濃度は、最大100 ppm、最大80 ppm、最大60 ppm、最大40 ppm、最大25 ppm、最大20 ppm、最大10 ppm、最大5 ppm、又は最大2 ppmであり得る。
【０１４５】
一酸化窒素を含むガス混合物のチャンバ200から哺乳動物への送達は、該ガス混合物を送達導管に通すことを含み得る。送達導管255は、チャンバ200と患者インターフェイス250との間に配置することができる。一部の実施態様では、送達導管255は、チャンバ200の出口210及び/又は患者インターフェイス250に接続することができる。図2a、図2b、及び図2cに点線で示されているように、送達導管は、追加の構成要素、例えば、加湿器又は1つ以上の追加のカートリッジを含み得る。
【０１４６】
ガス混合物の送達は、ガス混合物を哺乳動物に連続的に供給することを含み得る。ガス混合物の送達が、ガス混合物を哺乳動物に連続的に供給することを含む場合は、レセプタクル又はチャンバの容積を、送達導管の容積よりも大きくすることができる。相対的に大きいレセプタクルの容積により、送達の前にガス混合物が完全に混合されるようにすることができる。一般に、レセプタクルの容積の送達導管の容積に対する比率が増加するにつれて、より完全な混合が起こり得る。好ましい混合のレベルは、レセプタクルの容積が送達導管の容積の少なくとも2倍であるときに達成され得る。レセプタクルの容積は、送達導管の容積の少なくとも1.5倍、少なくとも3倍、少なくとも4倍、又は少なくとも5倍であり得る。
【０１４７】
レセプタクルの容積が、送達導管の容積又は該送達導管内のガス混合物の体積よりも大きい場合は、該ガス混合物が該レセプタクルから哺乳動物に直接供給されるのではなく、該レセプタクル又は該送達導管で遅延し得る。この遅延が、ガスの混合に必要な時間を与えることができ、NO濃度が呼吸中に一定に維持される。
【０１４８】
この遅延により、レセプタクル内にガス混合物が保持されることになり得る。ガス混合物は、設定時間の間、レセプタクル内に保持することができる。この設定時間は、少なくとも1秒間、少なくとも2秒間、少なくとも6秒間、少なくとも10秒間、少なくとも20秒間、少なくとも30秒間、又は少なくとも1分間であり得る。
【０１４９】
ガス混合物の遅延（即ち、ガス混合物のレセプタクル内での保持）によって起こる混合は有効であり得るため、呼吸内変動が、予め混合されたガスが供給される理想的な条件下で達成され得る呼吸内変動と同一であり得る。これは、「完全混合」と呼ばれることもある。連続的な送達では、これは、哺乳動物に送達されるガス混合物中の一酸化窒素の濃度が、一定時間（例えば、少なくとも1分間、少なくとも2分間、少なくとも5分間、少なくとも10分間、又は少なくとも30分間）一定に維持されることを意味し得る。濃度を一定に維持する場合、この濃度は、送達に望ましい濃度の最大±10％、最大±5％、又は最大±2％の範囲に維持することができる。
【０１５０】
ガス混合物の送達は、ガス混合物を哺乳動物に間欠的に供給することを含み得る。ガス混合物の間欠的な送達は、第1のガス又は第2のガスのシステムへの間欠的な連通の結果であり得る。前記別の方法では、第1のガス又は第2のガスのガス導管を介した間欠的な連通は、圧力のかかる領域を増大することになり得、この領域がレセプタクルに及んで、ガス混合物の間欠的な連通をもたらし得る。間欠的な送達は、ガスバッグ、ポンプ、手動ポンプ、麻酔器、又は人工呼吸器を用いて行うことができる。
【０１５１】
間欠的な送達は、ガス混合物が患者に送達されるオン時間、及びガス混合物が患者に送達されないオフ時間を含み得る。間欠的な送達は、ガス混合物の1回以上のパルスを送達することを含み得る。
【０１５２】
オン時間又はパルスは、数秒から最大数分もの間持続し得る。一実施態様では、オン時間もしくはパルスは、1秒間、5秒間、10秒間、15秒間、20秒間、25秒間、30秒間、35秒間、40秒間、45秒間、50秒間、55秒間、又は60秒間持続し得る。別の実施態様では、オン時間又はパルスは、1分間、2分間、3分間、4分間、又は5分間持続し得る。好ましい一実施態様では、オン時間又はパルスは、0.5〜10秒間、最も好ましくは1〜6秒間持続し得る。
【０１５３】
間欠的な送達は、複数のオン時間又はパルスを含み得る。例えば、間欠的な送達は、少なくとも1回、少なくとも2回、少なくとも5回、少なくとも10回、少なくとも50回、少なくとも100回、又は少なくとも1000回のオン時間もしくはパルスを含み得る。
【０１５４】
ガス混合物の各オン時間又はパルスのタイミング及び継続時間は予め設定することができる。前記別の方法では、ガス混合物を、1回以上のオン時間又はパルスの予め設定された送達順序で患者に送達することができる。これは、例えば、麻酔器又は人工呼吸器を用いて達成することができる。
【０１５５】
ガス混合物の送達が、ガス混合物を哺乳動物に間欠的に供給することを含む場合は、レセプタクルの容積は、1回のパルス又はオン時間のガス混合物の体積よりも大きくすることができる。相対的に大きいレセプタクルの容積により、ガス混合物が送達の前に完全に混合されるようにすることができる。一般に、哺乳動物に送達される1回のパルス又はオン時間のガス混合物の体積に対するレセプタクルの容積の比率が増加するにつれて、より完全な混合が起こり得る。好ましい混合のレベルは、レセプタクルの容積が1回のパルス又はオン時間のガス混合物の体積の少なくとも2倍であるときに達成され得る。レセプタクルの容積は、1回のパルス又はオン時間のガス混合物の体積の少なくとも1.5倍、少なくとも3倍、少なくとも4倍、又は少なくとも5倍であり得る。
【０１５６】
レセプタクルの容積が、1回のパルス又はオン時間のガス混合物の体積よりも大きい場合は、該ガス混合物が該レセプタクルから哺乳動物に直接送達されるのではなく、1回以上のパルス又はオン時間を該レセプタクル又は送達導管内で遅延させることができる。この遅延が、ガスの混合に必要な時間を与えることができ、NO濃度が、送達パルス又はオン時間と送達パルス又はオン時間との間、一定に維持される。
【０１５７】
オフ時間の結果としての保持に加えて、体積又は容積の相違によって生じる遅延により、ガス混合物がレセプタクル内に保持されることになり得る。ガス混合物は、レセプタクル内に設定時間保持することができる。設定時間は、パルスもしくはオン時間の間、又はパルスもしくはオン時間とパルスもしくはオン時間との間であり得る。設定時間は、少なくとも1秒間、少なくとも2秒間、少なくとも6秒間、少なくとも10秒間、少なくとも20秒間、少なくとも30秒間、又は少なくとも1分間であり得る。
【０１５８】
ガス混合物の遅延（即ち、ガス混合物のレセプタクル内での保持）によって起こる混合は有効であり得るため、呼吸内変動が、予め混合されたガスが供給される理想的な条件下で達成され得る呼吸内変動と同一であり得る。間欠的な送達は、2回以上のパルス又はオン時間でガス混合物を供給することを含む。間欠的な送達を使用すると、各パルス又はオン時間の一酸化窒素の濃度の変動は、10％未満、5％未満、又は2％未満であり得る。言い換えれば、第1のパルスの一酸化窒素の濃度と第2のパルスの一酸化窒素の濃度との間の変動は、第1のパルスの一酸化窒素の濃度の10％未満（又は5％もしくは2％未満）である。別の実施態様では、間欠的な送達を使用すると、各パルス又はオン時間の一酸化窒素の濃度の変動は、10 ppm未満、5 ppm未満、2 ppm未満、又は1 ppm未満であり得る。前記別の方法では、第1のパルスの一酸化窒素の濃度と第2のパルスの一酸化窒素の濃度との間の差異は、10 ppm未満、5 ppm未満、2 ppm未満、又は1 ppm未満である。
【実施例】
【０１５９】
図4は、レセプタクルがガスの混合に使用されるシステムの一実施態様の流路の概略図を示している。この構成では、一酸化窒素放出剤を含むガス供給源は、空気中のNO2、例えば、空気中800 ppmのNO2の容器であり得る。あるいは、ガス供給源は、液体供給源に由来しても良い。液体供給源が使用される場合は、該供給源の濃度が変動し得る。場合によっては、NO2の濃度は、約1000 ppmから約50 ppmまでであり得る。液体供給源からのNO2の濃度は、該供給源の温度を調節することによって制御することができる。
【０１６０】
図3に示されている実施態様は、吸気の間に一定の濃度のNOを供給できることを実証している。図3に混合レセプタクルとして示されているレセプタクルの機能は以下を含み得る：
（1）ラインで生成し得る全てのNO2をNOに変換する。
（2）吸入の前に患者回路でNOを十分に混合する。
【０１６１】
図5は、20 ppmのNOを送達するように構成された、図3で具現化されたシステムの典型的な応答を示している。NO2値（底部）が示されている（右側の軸）。これらの測定値は、システムの一部である電気化学ガス分析装置を用いて得られた。NO2濃度は、NO濃度が20 ppmであるときは本質的に0であり得ることに留意されたい。中間のプロットによって示されているように、人工呼吸器の流量が示されている（左側の軸）。最悪の状況に焦点を当てるために、人工呼吸器のバイアス流れを0に設定した。
【０１６２】
システムは、表1に示されているように設定された乳児用人工呼吸器（Bio-Med Devices CV2+）を用いて21％の酸素中20 ppmのNOを送達した。呼吸速度が遅いと呼気中の停止が長いため、NO混合の最悪のケースとして遅い呼吸速度を使用した。
【０１６３】
表1: 人工呼吸器の設定
【表１】
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【０１６４】
NO測定値は、製品仕様の範囲内であった（±20％）。レセプタクル内でのNO2のNOへの変換は、混合による遅延によって生じるNO2の生成を上回る。
【０１６５】
上記説明されたように、混合は、レセプタクルの容積が人工呼吸器のパルスの体積を超える場合に起こり得る。例えば、6000 ml/分及び40呼吸/分では、パルスの体積は150 mlである。混合チャンバの容積がこの体積の2倍を超えれば、良好な混合が起こり得る。
【０１６６】
他方、図6は、同じ応答を示しているが、患者と直列にある、図3に混合レセプタクルとして示されているレセプタクルを使用していない。NO2濃度は、約0.6 ppmと測定され、この値は新生児では許容され得ない。レセプタクルは、生成した全てのNO2をNOに変換する。これらの2つの図面は、レセプタクルがNO2をNOに変換する効果を明確に実証している、即ち、レセプタクルは、患者で測定されるNO2濃度を0.6 ppmから0 ppmに低下させた。
【０１６７】
レセプタクルの混合性能を、90％立ち上がり時間が250ミリ秒である高速化学ルミネセンス検出器を用いて評価した。一酸化窒素の呼吸内変動を検出するために超高速NO検出器が必要であった。
【０１６８】
図7は、ガスを混合するレセプタクルを用いていない（混合機能のない）システムの応答を示している。このチャートは、図5に示されているNO波形の高速バージョンを示している。底部の線は、人工呼吸器の流量を示している。図から分かるように、レセプタクルが存在しないため、吸気時間中に30 ppmの一酸化窒素のスパイク（上部）が生じた。この大きさの呼吸内変動は許容できない。
【０１６９】
従来の技術は、人工呼吸器回路における急激な呼吸内流量の変化を追跡し、流量センサからの電子信号を使用してNOを回路に導入する弁を同期させることによってこの問題を一部解消している。これは、困難で複雑な電子的な解決策であり、高速センサ、及びリアルタイムで動作する超高速コンピュータアルゴリズムを必要とする。実行することが困難であるため、FDA（米国食品医薬品局）は（指針書で）、これらの一時的な濃度の全期間が呼吸の体積測定期間の10％を超えなければ、NOが平均値の0〜150％の範囲で変動することを認めている。
【０１７０】
図8は、レセプタクルを含む図5の高速NOバージョンを示している。高速検出器は、図7に使用されている同じ人工呼吸器設定で僅か1 ppmの呼吸内変動も検出することができた。（図5では、電子化学セル及び関連電子機器の時間応答が呼吸間の時間よりも著しく長いため、NO測定値にパルスが示されていない。）相違は、混合機能を提供するレセプタクルの追加だけであった。
【０１７１】
NOガスが予め混合され、人工呼吸器を用いて直接送達される場合に理想的な混合が起こり得る。この完全な混合条件は、パルス条件下で化学ルミネセンス測定値を検証するためにベースラインを提供することができる。ブレンダを使用して800 ppmのNOを空気と予め混合して、人工呼吸器のみを用いて送達されるべき20 ppmのガスを生成した。化学ルミネセンスを使用して、人工肺に送達されるNOを測定した。図9はこの結果を示している。NOプロット（上部）のピークから、化学ルミネセンス装置が、流れのパルス性によって影響を受けたことが分かる（底部）。NO測定値はほぼ平坦であるが、ある程度の変動がなお存在した。
【０１７２】
図10は、同じ実験を示しているが、システムは、呼吸回路内にレセプタクルを含む。NO測定値（上部）に小さい振幅の振動が存在した。これらの単純な実験から、人工呼吸器からのパルス流が、化学ルミネセンス装置を用いて完全に平坦なNO応答を提供することができると結論付けられた。さらに、これらの振動は、人工呼吸器の流量測定値（底部）と同期しているため、呼吸回路における圧力変化によるものであり得る。カートリッジ内での混合によって達成された呼吸内変動は、予め混合されたガスを用いて達成できる理想的な呼吸内変動と区別できなかった。加えて、NO2不純物濃度はほぼ0.0 ppmに低減される。
【０１７３】
図11は、本発明の一実施態様を示している。この方法は、肺動脈圧センサを植え込むステップ（1101）、肺動脈圧をリアルタイムで監視するステップ（1102）、患者の酸素濃度を測定するステップ（1103）、補給酸素及び一酸化窒素を投与するステップ（1104）、並びに吸入一酸化窒素に基づいて酸素の用量を調整し、そしてこの調整された用量の補給酸素を調整された酸素要求量に基づいて送達するステップ（1105）を含む。特定の実施態様では、この方法は、酸素ガスを含む第1のガスと一酸化窒素放出剤を含む第2のガスをカートリッジ内で混合するステップ（1106）、次いで、該一酸化窒素放出剤を還元剤と接触させて一酸化窒素を生成するステップ（1107）を任意に含み得る。この方法は、例えば患者の状態又は疾患状態に基づいて第1の酸素要求量を決定するステップをさらに含み得る。次いで、酸素要求量が決定されたら、臨床家、例えば、医師、又は他の専門家、又は医療施設で働いている人が、吸入一酸化窒素に基づいて酸素の用量を第2の用量にリアルタイムで調整することができる。臨床家は、酸素の用量が第2の用量に調整される又は目標酸素濃度に達するまで滴定される前又は滴定された後に、吸入一酸化窒素を考慮して、酸素要求量の低下を決定することができる。酸素要求量の低下が決定又は調整された後に、臨床家は、酸素要求量の低下及び一酸化窒素を含むガス混合物に基づいて所定用量の補給酸素を送達することができる。
【０１７４】
呼吸回路への一定のNOの注入は、レセプタクルが十分な容積を有するミキサであり、かつ該回路からNO2を除去する又はNO2をNOに変換することができるのであれば、単純で実現可能な技術であり得る。
【０１７５】
1つ以上の実施態様の詳細が、添付の図面及び詳細な説明に記載されている。他の特徴、目的、及び利点は、詳細な説明、添付の図面、及び特許請求の範囲から明らかであろう。本発明の多数の実施態様が説明されてきたが、本発明の概念及び範囲から逸脱することなく様々な変更が可能であることを理解されよう。また、添付の図面は、必ずしも縮尺通りである必要はなく、本発明の様々な特徴及び基本原理のやや簡易な表現を示していることを理解されたい。
【図１】
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【図２】
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【図３ａ）】
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【図３ｂ）】
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【図３ｃ）】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【国際調査報告】
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