(57)【要約】    血管の隔離及び身体の領域内への、及び身体の領域からの、流体フラックスのマニピュレーションを通じて、身体の領域に治療用の治療用物質を送達する方法であって、当該方法は、以下のステップ：  身体の前記領域への血管流入を制限するステップと；  身体の前記領域から外向きの膠質浸透圧勾配を増加させることによって、膠質浸透圧的に活性な血漿タンパク質を身体の前記領域から洗い流すステップと；  身体の前記領域に虚血を誘発するステップと；  身体の前記領域に出入りする主血管の圧力及び流体フローを制御するステップと；  身体の前記領域への前記流体フローが制御される場合、前記治療用物質を身体の前記領域に提供するステップと；を包含する方法。【選択図】  図５
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
血管の隔離及び身体の領域内への、及び身体の領域からの、流体フラックスのマニピュレーションを通じて、身体の領域に治療用の治療用物質を送達する方法であって、当該方法は、以下のステップ：
身体の前記領域への血管流入を制限するステップと；
身体の前記領域から外向きの膠質浸透圧勾配を増加させることによって、膠質浸透圧的に活性な血漿タンパク質を身体の前記領域から身体の全身循環に洗い流すステップと；
身体の前記領域に虚血を誘発するステップと；
身体の前記領域に出入りする主血管の圧力及び流体フローを制御するステップと；
身体の前記領域への前記流体フローが制御される場合、前記治療用物質を身体の前記領域に過灌流するステップと；
を包含する方法。
【請求項２】
身体の前記領域が臓器である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記血管流入を介した圧力が２０ｍｍＨｇ以下になるように制御される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記血管流入を介した圧力が重大な毛細血管閉鎖を誘導するように制御される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記膠質浸透圧的に活性な血漿タンパク質が２８ｍｍＨｇ〜３５ｍｍＨｇの間で洗い流される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
身体の前記領域からの前記治療用物質の流出が、呼気終末陽圧を用いて閉塞される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
身体の前記領域からの前記治療用物質の流出が、前記身体の四肢の相対運動を使用して制御される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
身体の前記領域からの前記治療用物質の流出が、トレンデレンブルク運動又は抗トレンデレンブルク運動を使用して制御される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記過灌流が３５ｍｍＨｇ以下で提供される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
血管流の閉塞が、標的領域を囲む血管の少なくとも１つへのマルチバルーンカテーテルライン挿入によって達成される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記治療的処置が、化学療法、ナノ粒子の供給、幹細胞、免疫療法及び／又は遺伝子療法のうちの少なくとも１つを包含する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
流体フラックスの前記マニピュレーションは、流れの閉塞、流れの部分的な閉塞、前記標的領域への主軸血管の等灌流又は過灌流のうちの少なくとも１つを包含する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
流体フラックスの前記マニピュレーションが、血管内デバイス又は血管外デバイスのうちの少なくとも１つを用いて達成される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
輸液による血管内の流体の流体圧力の評価及び調整を包含する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
血管の隔離及び身体の領域内への、及び身体の領域からの、流体フラックスのマニピュレーションを通じて、身体の領域に治療的処置を送達するためのアセンブリであって、
身体の前記領域への血管流入を制限するように適合されている第１の閉塞デバイスと、
身体の前記領域からの血管流出を制限するための第２の閉塞装置と、
ここで、前記第１の閉塞デバイスは、身体の前記領域を虚血状態にするため、身体の前記領域から膠質浸透圧的に活性な血漿タンパク質を洗い流すために、身体の前記領域から外向きの膠質浸透圧勾配を増加させるように適合されている、
前記領域が虚血状態にあるとき、前記治療的処置のための治療用物質を提供するように構成された注射デバイスと、
身体の前記領域から前記治療用物質を除去するように構成された除去デバイスと、
を包含するアセンブリ。
【請求項１６】
身体の前記領域が臓器である、請求項１５に記載のアセンブリ。
【請求項１７】
前記第１の閉塞デバイスが、前記血管流入を介した圧力を２０ｍｍＨｇ以下に制御するように構成されている、請求項１５又は請求項１６に記載のアセンブリ。
【請求項１８】
前記血管流入を介した圧力が、重大な毛細血管閉鎖を誘導するように制御される、請求項１７に記載のアセンブリ。
【請求項１９】
前記膠質浸透圧的に活性な血漿タンパク質が２８ｍｍＨｇ〜３５ｍｍＨｇの間で洗い流される、請求項１５〜１８のいずれか一項に記載のアセンブリ。
【請求項２０】
身体の前記領域からの前記治療用物質の流出が、呼気終末陽圧を用いて閉塞される、請求項１５〜１９のいずれか一項に記載のアセンブリ。
【請求項２１】
身体の前記領域からの前記治療用物質の流出が、前記身体の四肢の相対運動を使用して制御される、請求項１５〜２０のいずれか一項に記載のアセンブリ。
【請求項２２】
身体の前記領域からの前記治療用物質の流出が、トレンデレンブルク又は抗トレンデレンブルクを用いて制御される、請求項２１に記載のアセンブリ。
【請求項２３】
前記治療用物質は、カテーテルを介して身体の前記領域内に過灌流されるように適合されている、請求項１５〜２２のいずれか一項に記載のアセンブリ。
【請求項２４】
前記過灌流が、身体の前記領域からの静脈流出圧力より低い圧力で提供される、請求項２３に記載のアセンブリ。
【請求項２５】
前記過灌流が３５ｍｍＨｇ以下で提供される、請求項２４に記載のアセンブリ。
【請求項２６】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法であって、以下のステップ：
腫瘍細胞が存在する間質空間に、又は膠質浸透勾配(oncotic  gradient)に続いて仮性被膜を貫通する膠質浸透勾配に沿って腫瘍の壊死中心に、治療的処置を送達するステップと、
リンパ管を横切り、リンパ節に処置を送達する流体を提供するステップと、
１つの特定の治療サイクルで分裂していない細胞を標的とし得る、治療的処置の送達を経時的に繰り返すステップと、
を包含する方法。
【請求項２７】
身体内の領域の静脈及びリンパ流出制御の方法であって、前記流出制御は、血管内閉塞バルーン又は部分閉塞バルーン及び外部経皮血管外閉塞器具、呼気終末陽圧重力を用いて達成される、方法。
【請求項２８】
前記呼気終末陽圧重力が、トレンデレンベルク又は反トレンデレンベルク体位操作である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
長期使用のための血管アクセスデバイスであって、
ある角度で血管と係合するように構成された面取りカニューレ端部を包含する面取りカニューレと、
前記カニューレの内腔を塞いで密封するように構成された取り外し可能なプランジャと、
を包含し、ここで、前記取り外し可能なプランジャは、前記プランジャが前記カニューレの前記内腔を塞ぐため、前記カニューレ内に完全に挿入される場合、前記カニューレ内のデッドスペースを排除するように構成された面取り端部を包含する、
血管アクセスデバイス。
【請求項３０】
前記取り外し可能なプランジャの前記面取りされた端部は、前記プランジャが、前記カニューレを塞ぐため、前記カニューレ内に完全に挿入される場合、前記血管内に突出しないように配置される、請求項２９に記載の血管アクセスデバイス。
【請求項３１】
前記面取りカニューレ端部と前記プランジャの前記面取り端部とが同じ面取り角度を有する、請求項２９又は請求項３０に記載の血管アクセスデバイス。
【請求項３２】
前記カニューレが、前記プランジャの外側ステム壁に嵌合可能に対応するように断面成形された内壁を包含する、請求項２９〜３１のいずれか一項に記載の血管アクセスデバイス。
【請求項３３】
前記カニューレの前記内壁は、前記プランジャの前記外側ステム壁との嵌合可能な対応により、前記プランジャが回転できないように断面成形されている、請求項３２に記載の血管アクセスデバイス。
【請求項３４】
前記プランジャの前記外側ステム壁の突出部が、前記カニューレの前記内壁の凹部内に受容されるように配置されている、請求項３２又は３３に記載の血管アクセスデバイス。
【請求項３５】
前記プランジャが前記カニューレに完全に挿入された場合、前記面取りカニューレ端部が前記面取り端部と平行であり且つ整列するように、前記カニューレ内壁と前記プランジャ外壁との嵌合対応部が配置されている、請求項３２、３３又は３４のいずれか一項に記載の血管アクセスデバイス。
【請求項３６】
前記カニューレが、血管及びボディ部分と係合するように配置されたグラフト端部を包含し、前記グラフト端部は前記ボディ部分と接続するように構成されている、請求項２９〜３５のいずれか一項に記載の血管アクセスデバイス。
【請求項３７】
前記カニューレが、医療供給デバイスに接続するように配置された前記グラフト端部の遠位側にあるコネクタアセンブリを包含する、請求項３６に記載の血管アクセスデバイス。
【請求項３８】
前記コネクタアセンブリが前記ボディ部分と接続するように配置されている、請求項３６又は請求項３７に記載の血管アクセスデバイス。
【請求項３９】
動脈カニューレと静脈カニューレとの間を連結するように構成された外部動静脈瘻接続であって、
前記動脈カニューレに気密に接続するように構成された動脈接続手段と、
密封された通路と少なくとも１つの再使用可能なアクセスポータルとを形成するため、前記静脈カニューレに気密に接続するように構成された静脈接続手段と、
を包含し、ここで、前記アクセスポータルは、前記静脈カニューレに接続された静脈又は前記動脈カニューレに接続された動脈に挿入するためのカテーテルを受容するように構成される、外部動静脈瘻接続。
【請求項４０】
請求項３９に記載の外部動静脈瘻接続であって、
前記動脈カニューレへの挿入のためにカテーテルを受容するように構成された再使用可能な動脈アクセスポータルと、
前記静脈カニューレに挿入するためのカテーテルを受容するように構成された静脈アクセスポータルと、
を包含する外部動静脈瘻接続。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、臓器及びそのセグメントの血管隔離の改善に関するのであって、特に、これらの血管外空間への、化学療法剤や幹細胞などの治療薬の送達及び活性を増強するために、臓器及びそのセグメントにおけるヒト血管外空間の血管隔離のための改良された装置及び方法に関する。本発明はさらに、血管裂孔(vascular  spaces)及びそのセグメントと係合するための装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
動脈又は静脈の係合(engagement)及び長期間にわたるアクセスは、さまざまな医学的療法及び治療のための多くの状況において必要とされる。これは典型的には動脈又は静脈へのカニューレ挿入を含む。静脈又は動脈とカニューレとの間の界面は、材料を送達するため、又は血液を受け取るため、及び血液が前記界面の周囲に停滞することによって血栓症を引き起こす能力を最小限に抑えるために、圧力を必要とする。
【０００３】
血液が採取されていないとき、又は物質が静脈又は動脈内に送達されていないときは、血液の漏出を止めるため、カニューレと静脈又は動脈との間の内腔(lumen)を塞ぐ必要がある。典型的には、前記カニューレ及び／又はプラグの端部は、静脈又は動脈内に延在するか、又はカニューレ内にデッドスペースの領域をもたらす縁部又は突起部もしくは凹部を包含する。突起部及び凹部は、血液が貯留して停滞することを潜在的に可能にし、血栓症が起こり得る状態を引き起こすことを可能にする構造(formation)を提示する。デッドスペースはまた、血液が貯留して停滞する可能性がある領域を生じさせ、これもまた血栓症が起こり得る状況を提示する。前記デッドスペースはまた、ガスが集まってガス塞栓形成のリスクを生じさせる領域を提示することがある。
【０００４】
このような処置又は治療法に使用されるアクセスデバイスは、通常、一端が患者の循環系に接続されたカニューレと、他端の血流ポンプ又は他の注射装置に接続されたアダプタポートとを含む。使用されていないとき、隔離システムは、キャビティへのアクセスを閉じるために、そして循環系とアクセスデバイスのポートのいずれかとの間の流体連通を防ぐために、カニューレのキャビティ内で摺動可能なプランジャに依存していた。そのようなアクセスデバイスはシングルルーメンアクセスデバイスと呼ばれることがある。
【０００５】
米国特許第７，７６６，８５３号及び米国特許第８，４１９，６７２号は、リモートアクセス分離システムのためのそのようなアクセスデバイスが記載されている。関連するアクセスデバイス及びシステムは、米国特許第９，０７８，９８２号に記載されている。これら３つの特許はそれぞれ本発明者によるものであり、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００６】
カニューレなどの静脈又は動脈へのアクセスが患者の血管に垂直な角度で接続されている場合、プランジャの先端は、それがカニューレの近位端が血管の壁に接続されている場所に達するまで、カニューレの空洞又は内腔を通してスライドさせることができる。したがって、カニューレの使用後、プランジャは、患者の血液がカニューレの内腔に充填されるのを完全に防ぐことができ、それによって、そうでなければ血栓症を引き起こす可能性がある体液鬱滞を回避することができる。しかしながら、カニューレが患者の血管に垂直でない角度で接続されている場合、先端がカニューレの内腔を通ってさらにスライドし、そして先端の先導部分(leading  part)が血管の内腔内に突き出ない限り、プランジャの先端部の従来の円筒形状は、カニューレの内腔の下部（「デッドスペース」と呼ばれる）への少量の血液の充填を防ぐことができない。カニューレ内腔の下部にあるこのようなデッドスペース、又はデッドスペースがプランジャ先端によって占められている場合、血管の内腔への先端の先導部分(leading  part)のそのような突出は、血栓症を引き起こす可能性がある、患者の循環系内の体液流の停止(fluid  stasis)を包含する血行動態障害の原因となり得る。
【０００７】
カニューレのようなこれらの特許に記載されている種類のシングルルーメンアクセスデバイスが患者の血管に垂直な角度で接続されている場合、プランジャの先端は、それがカニューレの近位端が血管の壁に接続されている場所に達するまで、カニューレの空洞又は内腔を通してスライドさせることができる。したがって、カニューレの使用後、プランジャは、患者の血液がカニューレの内腔に充填されるのを完全に防ぐことができ、それによって、そうでなければ血栓症を引き起こす可能性がある体液鬱滞を回避することができる。しかしながら、適切に面取りされた近位端を有するカニューレが患者の血管に垂直でない角度で接続される場合、先端がカニューレの内腔を通ってさらにスライドし、先端の先導部分(leading  part)が血管の内腔内に突き出ない限り、プランジャの先端の従来の円筒形状は、カニューレの内腔の下部（「デッドスペース」と呼ばれる）への少量の血液の充填を防ぐことができない。カニューレの内腔の下部内のこのようなデッドスペース、又はデッドスペースがプランジャ先端部によって占められている場合、このような先端の先導部分の血管の内腔への突出は、血栓症を引き起こす可能性がある、患者の循環系内の体液流の停止(fluid  stasis)を包含する血行動態障害の原因となり得る。
【０００８】
さらに、本発明者による米国特許第９，０７８，９８２号の図５１に示されるように、マルチアクセス処置キャップを有するアクセスデバイスが知られている。しかしながら、マルチアクセス処置キャップを有するこれらのアクセスデバイスは、単一のカテーテルのみが選択されたアクセスポートを通って、次いでアクセスデバイスのルーメンを通って受容され得るようなアクセスポートを有する。及びしたがって、そのような各デバイスは、循環系から血流ポンプへの流出又は循環系内の血流ポンプからの流入のいずれか一方のみを促進することができるが、両方を促進することはできない。すなわち、マルチアクセス処置キャップを有するそれらのアクセスデバイスは、それらのデバイスの内腔が２つ以上のカテーテルを受容することができないので、同時に２つ以上の流入及び流出カテーテルを促進することはできない。加えて、それらのマルチアクセス処置キャップは、マルチアクセス処置キャップを使用してカテーテルを特定の位置に向けることを可能にしない。
【０００９】
医薬品又は他の治療薬の動脈又は静脈内注入は、新形成の治療における化学療法、遺伝子治療、及び幹細胞治療のための標準的な方法である。標的組織に対する効果は、正常な血流による治療薬の希釈及び／又は血液による治療薬の解毒、の結果として減少する。これらの影響に対抗するために、通常は標的組織からの流入及び流出を妨げることによって「流れを止める」技術が開発されてきた。
【００１０】
例えば、骨盤内の新形成の化学療法的治療のための標準的な技術が存在し、そこでは大動脈及び下大静脈が閉塞され、止血帯が脚に適用され、次いで隔離されたセグメントに骨盤の虚血時間内に短時間化学療法剤を注入する。別のアプローチは、化学療法剤を含有する血液を除去すること、及び全身再循環の前に薬剤を中和するために様々な体外フィルターを使用することである。そのような状況における目的は、化学療法剤を含有する血液が体循環に放出されたときの毒性の副作用を最小限に抑えることである。この種のアプローチは、門脈及び肝臓の肝動脈にカニューレを挿入し、薬剤を再循環させるためにポンプを使用し、そして全身作用を最小限にするために体外フィルターを使用することによって肝臓内で有効に(operatively)行われ得る。これは「分離肝注入」と呼ばれる。
【００１１】
血管内空間への血流を増加させるための局所過灌流のためのリモートアクセス隔離システムが記載されている（米国特許第９，０７８，９８２号参照）。一般に、過灌流は、正常量を超える量の体液又は細胞が空間を通過するときに起こる。そのような隔離システムは、標的臓器への血流を制御するために流入口、流出口、隔離バルーン、及びポンプを必要とする。生成される圧力は、正常な動脈平均圧力の４倍までであり、通常の流量の最大8倍の増加を伴う。米国特許第９，０７８，９８２号における過灌流の目的は、短期的には切断を防止するために、及び長期的には新しい血管を成長させるための剪断応力の増加を
【００１２】
所望の血管内空間に局所的に治療薬を過灌流することの必然的な効果は、その後、薬剤が間質腔に移動し、そこから標的領域だけでなく排出リンパ管及びリンパ節にも入る可能性があることである。当該アプローチは、腫瘍の治療において重要な影響を及ぼす。なぜなら、多くの悪性細胞がリンパ管に浸潤し、リンパ節に移動し、増殖し、それらが血管系に移動する前に胸管を介して塞栓形成し、そこから全身的に広がるためである。関与するリンパ節は、そのサイズが小さいために治療が難しいことで有名である。腫瘍の再発は、リンパ節内及びリンパ球内の残存腫瘍から生じることがよくある。新形成の治療に関連する他の問題は、比較的虚血性の組織中に少数存在する悪性細胞から生じ、その結果、全身治療は効果が低下するであろう。いくつかの腫瘍はまた、正常な構造の圧縮及び／又は二次的な炎症作用に関連する周囲の仮性被膜(pseudo-capsule)に起因して、より高い間質圧を誘発することも知られている。増殖しないいくつかの悪性細胞もあり、及びしたがって主に細胞分裂に影響を与えるそれらの治療薬はそのような細胞にほとんど又は全く影響を及ぼさないであろう。
【００１３】
標的領域への局所的過灌流のため、及び長期間にわたる動脈又は静脈の係合が必要とされる治療法又は処置のためのそのようなリモートアクセス隔離システムにおいて使用されるアクセスデバイスは、カニューレ、カテーテル（及び特にバルーンカテーテルシステム）、バルーン、プランジャ、アダプタポート、及びこれらの治療法又は処置に必要な他のデバイスを包含する。
【００１４】
過去のリモートアクセス隔離システムは、虚血性四肢への過灌流を目的として、患者の循環器系への断続的又は急性のアクセスを提供することができた。このようなシステムで使用されるアクセスデバイスは、通常、一端が患者の循環器系に接続されたカニューレと、他端の血流ポンプに接続されたアダプタポートとを含む。使用されていないとき、隔離システムは、キャビティへのアクセスを閉じるために、そして循環器系とアクセスデバイスのポートのうちの任意のものとの間の流体連通を防ぐために、カニューレのキャビティ内で摺動可能なプランジャに依存していた。そのようなアクセスデバイスはシングルルーメンアクセスデバイスと呼ばれることがある。
【００１５】
米国特許第７，７６６，８５３号及び米国特許第８，４１９，６７２号は、リモートアクセス隔離システム用のそのようなアクセスデバイスを記載している。関連するアクセスデバイス及びシステムは、米国特許第９，０７８，９８２号に記載されている。やはり本発明者によるこれら３つの特許のそれぞれは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００１６】
カニューレのようなこれらの特許に記載された種類のシングルルーメンアクセスデバイスが患者の血管に垂直な角度で接続される場合、プランジャの先端は、それがカニューレの近位端が血管の壁に接続されている場所に達するまで、カニューレの空洞又は内腔を  通してスライドさせることができる。したがって、カニューレの使用後、プランジャは、患者の血液がカニューレの内腔に充填されるのを完全に防ぐことができ、それによって、そうでなければ血栓症を引き起こす可能性がある体液流の停止(fluid  stasis)を回避することができる。しかしながら、適切に面取りされた近位端を有するカニューレが患者の血管に垂直でない角度で接続されている場合、プランジャの先端の従来の円筒形状は、先端が内腔を通してさらにスライドし、先端の先導部分が血管の内腔に突き出ない限り、プランジャの先端部の従来の円筒形状は、カニューレの内腔の下部（「デッドスペース」と呼ばれる）への少量の血液の充填を防ぐことができない。カニューレの内腔の下部内のこのようなデッドスペース、又はデッドスペースがプランジャ先端部によって占められている場合、血管の内腔内への先端の先導部分のそのような突出は、血栓症を引き起こす可能性がある患者の循環系内の体液流の停止(fluid  stasis)を包含する血行動態障害の原因となる可能性がある。
【００１７】
さらに、本発明者による米国特許第９，０７８，９８２号の図５１に示されるように、マルチアクセス処置キャップを有するアクセスデバイスが知られている。しかしながら、マルチアクセス処置キャップを有するこれらのアクセスデバイスは、単一のカテーテルのみが選択されたアクセスポートを通って、次いでアクセスデバイスのルーメンを通って受容され得るようなアクセスポートを有する。及びしたがって、そのような各デバイスは、循環系から血流ポンプへの流出又は循環系内の血流ポンプからの流入のいずれか一方のみを促進することができるが、両方を促進することはできない。すなわち、マルチアクセス処置キャップを有するそれらのアクセスデバイスは、それらの装置の内腔が２つ以上のカテーテルを受容することができないので、同時に２つ以上の流入及び流出カテーテルを促進することはできない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
血管隔離がヒト臓器及びそのセグメント（例えば腫瘍）への治療薬の送達を増強することができ、及びそれによって治療活性を増強することができるいくつかの方法があることが本発明者によって見出された。
【００１９】
まず、増強された質量効果は、特定の隔離された標的領域への薬剤の送達によってその領域内の限定された組織塊(mass)中の薬剤の濃度を増加させることによって作り出すことができる。この効果は相対的な腫瘍量（mass）に基づいており、「マス・ターゲティング」と呼ばれる。増強の程度は、体の全質量(mass)と比較した標的組織の質量に依存する。例えば、膵頭癌は典型的には臨床症状で３５ｇの重さがある。７０ｋｇの男性では、マス・ターゲティングの治療上の利点は全身静脈内送達のそれの２０００倍に近い。
【００２０】
血管隔離の第２の増強効果は「曝露時間延長」と呼ばれ、特に関連臓器の虚血時間内の期間にわたって流入及び流出を制御することによる薬剤の洗い流し又は希釈の回避を含む。これは、最初に述べた質量効果を乗算した時間効果である。薬物動態学的用語では、これは「曲線下面積」として知られており、これは薬剤濃度が時間に対してプロットされているグラフから得られる。
【００２１】
血管隔離の第３の増強効果は、隔離が逆転する前に解毒剤を投与することによるなど、薬剤を中和する能力である。これは、「残存活性化学療法の中和」と呼ばれている。いかなる全身的影響も回避するために、隔離された臓器又はその部分を通る流れを逆転させ、残留物質を抽出し、それが臓器を離れる前にそれを廃棄することが可能である。これは薬剤の残留濃度と呼ばれ、廃棄された容量中の薬剤の濃度を評価することによって測定することができる。
【００２２】
血管隔離の第４の増強効果は、隔離された標的領域への浸透圧勾配を制御し、その結果として膠質浸透圧を制御することによる。アクセスデバイスは動脈流入及び静脈流出の制御を可能にするが、血管内血漿タンパク質を治療薬を含有する低浸透圧溶液で置換することによってさらに標的を絞った治療がもたらされ得る。低浸透圧溶液は、血管内空間から血管外空間、及び特に腫瘍細胞を囲む間質空間への、治療薬の移動を制御する浸透圧勾配を生じさせる。間質腔は、腫瘍細胞によって必要とされる代謝基質を含有し、そしてリンパ系によって排出される。したがって、腫瘍細胞をこのように特異的に標的化することができるだけでなく、腫瘍細胞から排出されるリンパ管及びリンパ節もまた標的化することができる。
【００２３】
浸透圧勾配の制御は、膠質浸透圧の制御を包含することができる。膠質浸透圧の制御は、血管内タンパク質の除去又は部分的除去を可能にする。
【００２４】
血管隔離が治療活性を高めることができるさらなる方法は、同時に動脈の流入を制御しながら、臓器の静脈流出を選択的に制御することである。
【００２５】
また、本発明に関して、血管の隔離が治療活性を高めることができるさらに別の方法は、血管流出圧以下まで(up  to  and  including)、可能な限り注射のための水力を増加させることができる、典型的な平均動脈圧（ＭＡＰ）及び平均毛細管圧（ＭＣＰ）を超えて静脈流出圧を上昇させることであり、それによってこの水力を横方向に向けることができる。これは注入システムに取り付けられた器具で測定することができる。
【００２６】
過去において、通常は血液透析処置のための様々な外瘻があった。オリジナルのシャントは、Ｑｕｅｎｔｉｎ  Ｓｃｒｉｂｎｅｒ，  Ａｌｌｅｎ  Ｂｒｏｗｎ及びＴｈｏｍａｓ  Ｓｈｕｎｔｓによって記述された。ドナーの入力動脈と受容する静脈への直接吻合があるかもしれない（Ｔｈｏｍａｓ  ａｎｄ  Ａｌｌｅｎ  Ｂｒｏｗｎ）。いくつかの場合において、腔内接続は、吻合なしで、及び遠位血管の結紮を伴って使用された（Ｑｕｅｎｔｉｎ  Ｓｃｒｉｂｎｅｒ）。全身循環にアクセスするために、動脈側及び静脈側を一時的に固定し、そして相互接続デバイスを取り外した。このデバイスは一般に簡単な腔内接続管であり、容易に外れる可能性がある。明らかな安全上の問題がある。このシステムは治療又は診断システムに接続されていた。主な例は腎臓の血液透析である。
【００２７】
外瘻が使用されている場合、高流速が一般的である。高流速は、末梢浮腫、嗜眠、息切れ及び胸痛として現れる、高流速に起因するうっ血性心不全の一因となり得る。それはまた、高流速が瘻孔の遠位の領域に虚血を引き起こす末梢「スチール」症候群を引き起こし得る。高流量(high  flow)はまた静脈性高血圧を引き起こす可能性がある。
【課題を解決するための手段】
【００２８】
発明の要約
第１の実施形態において、本発明は、血管の隔離及び身体の領域内への、及び身体の領域からの流体フラックス(fluid  flux)のマニピュレーション(manipulation)を通じて、身体の領域に治療用の治療用物質を送達する方法を提供することを目的とする。当該方法は、以下のステップ：
身体の前記領域への血管流入(vascular  inflow)を制限するステップと；
身体の前記領域から外向きの膠質浸透圧勾配(oncotic  pressure  gradient)を増加させることによって、膠質浸透圧的に活性な(oncotically  active)血漿タンパク質を身体の前記領域から身体の全身循環に洗い流すステップと；
身体の前記領域に虚血を誘発するステップと；
身体の前記領域に出入りする主血管の圧力及び流体フローを制御するステップと；
身体の前記領域への前記流体フローが制御される場合、前記治療用物質を身体の前記領域に過灌流するステップと；
を包含する。
【００２９】
タンパク質を洗い流すため、及び治療的処置を可能にするための主血管の圧力及び流体フローを制御する際に、本発明は、卵白(albumens)を放出し、治療用物質が血管外空間障壁を横断することを可能にする薬剤の使用の必要性を回避することを目的とする。
【００３０】
好ましくは、身体の前記領域は臓器である。
【００３１】
好ましくは、前記血管流入を介した圧力は２０ｍｍＨｇ以下になるように制御される。
【００３２】
好ましくは、前記血管流入を介した圧力は、重大な(critical)毛細血管閉鎖を誘導するように制御される。
【００３３】
好ましくは、前記膠質浸透圧的に活性な(oncotically  active)血漿タンパク質は、２８ｍｍＨｇ〜３５ｍｍＨｇの間で洗い流される。
【００３４】
好ましくは、身体の前記領域からの前記治療用物質の流出は、呼気終末陽圧(positive  end  expiratory  pressure)（ＰＥＥＰ）を用いて閉塞される。
【００３５】
ＰＥＥＰを使用することによって、前記流出を介した治療用物質の漏出を制限するための流出ポートの機械的閉塞の必要性が回避される。
【００３６】
好ましくは、身体の前記領域からの前記治療用物質の流出は、身体の四肢の相対運動を使用して制御される。
【００３７】
過灌流は、血管外空間への物質移動を補助するための薬物の使用を回避する。
【００３８】
好ましくは、前記過灌流は３５ｍｍＨｇ以下で提供される。
【００３９】
好ましくは、血管流の閉塞は、標的領域を囲む血管の少なくとも１つへのマルチバルーンカテーテルライン挿入によって達成される。
【００４０】
好ましくは、前記治療的処置は、化学療法、ナノ粒子の供給、幹細胞、免疫療法及び／又は遺伝子療法のうちの少なくとも１つを包含する。
【００４１】
好ましくは、流体フラックスの前記マニピュレーションは、流れの閉塞、流れの部分的な閉塞、前記標的領域への主軸血管の等灌流又は過灌流のうちの少なくとも１つを包含する。
【００４２】
好ましくは、流体フラックスの前記マニピュレーションは、血管内デバイス又は血管外デバイスのうちの少なくとも１つを用いて達成される。
【００４３】
好ましくは、当該方法は、輸液(infusion)による血管内の流体の流体圧力の評価及び調整を包含する。
【００４４】
好ましくは、当該方法は、以下のステップ：
腫瘍細胞が存在する間質空間に、又は膠質浸透勾配(oncotic  gradient)に続いて仮性被膜(pseudocapsule)を貫通する膠質浸透勾配に沿って腫瘍の壊死中心に、治療的処置を送達するステップと、
リンパ管を横切り、リンパ節に処置を送達する流体を提供するステップと、
１つの特定の治療サイクルで分裂していない細胞を標的とし得る、治療的処置の送達を経時的に繰り返すステップと、
を包含する。
【００４５】
腫瘍細胞を標的とするために前記膠質浸透勾配を使用することによって、細胞は付帯的損害なしによりよく標的とされ得る。
【００４６】
第２の実施形態において、本発明は、血管の隔離及び身体の領域内への、及び身体の領域からの、流体フラックスのマニピュレーションを通じて、身体の領域に治療的処置を送達するためのアセンブリであって、
身体の前記領域への血管流入を制限するように適合されている第１の閉塞デバイスと、
身体の前記領域からの血管流出を制限するための第２の閉塞装置(arrangement)と、
ここで、前記第１の閉塞デバイスは、身体の前記領域を虚血状態にするため、身体の前記領域から膠質浸透圧的に活性な血漿タンパク質を洗い流すために、身体の前記領域から外向きの膠質浸透圧勾配を増加させるように適合されている、
前記領域が虚血状態にあるとき、前記治療的処置のための治療用物質を提供するように構成された注射デバイスと、
身体の前記領域から前記治療用物質を除去するように構成された除去デバイスと、
を包含するアセンブリを提供することを目的とする。
【００４７】
好ましくは、身体の前記領域は臓器である。
【００４８】
好ましくは、前記第１の閉塞デバイスは、前記血管流入を介した圧力を２０ｍｍＨｇ以下に制御するように構成されている。
【００４９】
好ましくは、前記血管流入を介した圧力は、重大な毛細血管閉鎖(critical  capillary  closure)を誘導するように制御される。
【００５０】
好ましくは、前記膠質浸透圧的に活性な血漿タンパク質は、２８ｍｍＨｇ〜３５ｍｍＨｇの間で洗い流される
【００５１】
好ましくは、身体の前記領域からの前記治療用物質の流出が、呼気終末陽圧を用いて閉塞される。
【００５２】
好ましくは、身体の前記領域からの前記治療用物質の流出は、前記身体の四肢の相対運動を使用して制御される
【００５３】
好ましくは、前記治療用物質はカテーテルを介して身体の前記領域に過灌流されるように適合されている。
【００５４】
好ましくは、前記過灌流は、身体の前記領域からの静脈流出圧力より低い圧力で提供される。
【００５５】
好ましくは、前記過灌流は３５ｍｍＨｇ以下で提供される。
【００５６】
第３の実施形態では、本発明は、長期使用のための血管アクセスデバイスであって、
ある角度で血管と係合するように構成された面取りカニューレ端部を包含する面取りカニューレと、
前記カニューレの内腔を塞いで密封するように構成された取り外し可能なプランジャと、
を包含し、ここで、前記取り外し可能なプランジャは、前記プランジャが前記カニューレの前記内腔を塞ぐため、前記カニューレ内に完全に挿入される場合、前記カニューレ内のデッドスペースを排除するように構成された面取り端部を包含する、
血管アクセスデバイスを提供しようとするものである。
【００５７】
前記デッドスペースを排除することは、血栓症のリスクが最小限に抑える。
【００５８】
好ましくは、前記取り外し可能なプランジャの前記面取りされた端部は、前記プランジャが、前記カニューレを塞ぐため、前記カニューレ内に完全に挿入される場合、前記血管内に突出しないように配置される。
【００５９】
好ましくは、前記面取りカニューレ端部と前記プランジャの前記面取り端部とは、同じ面取り角度を有する。
【００６０】
好ましくは、前記カニューレは、前記プランジャの外側ステム壁に嵌合可能に対応するように断面成形された(profiled)内壁を包含する。
【００６１】
好ましくは、前記カニューレの前記内壁は、前記プランジャの前記外側ステム壁との嵌合可能な対応により、前記プランジャが回転できないように断面成形されている(profiled)。前記プランジャの前記外側ステム壁の突出部が、前記カニューレの前記内壁の凹部内に受容されるように配置されている、請求項３２又は３３に記載の血管アクセスデバイス。
【００６２】
好ましくは、前記プランジャが前記カニューレに完全に挿入された場合、前記面取りカニューレ端部が前記面取り端部と平行であり且つ整列するように、前記カニューレ内壁と前記プランジャ外壁との嵌合対応部は配置されている。
【００６３】
好ましくは、前記カニューレは、血管及びボディ部分と係合するように配置されたグラフト端部を包含し、ここで、前記グラフト端部は前記ボディ部分と接続するように構成されている。
【００６４】
好ましくは、前記カニューレは、医療供給デバイス(medical  supply  device)に接続するように配置された前記グラフト端部の遠位側にあるコネクタアセンブリを包含する。
【００６５】
好ましくは、前記コネクタアセンブリは前記ボディ部分と接続するように配置されている。
【００６６】
第４の実施形態では、本発明は、カニューレシステム用のマルチポートアダプタであって、
中心内腔に供給されている複数のチューブであって、ここで、前記中心内腔が脈管構造に接続するように構成されている主カニューレラインに接続するように構成されている、マルチポートアダプタ、
を提供しようとするものである。
【００６７】
好ましくは、前記複数のチューブは、中心内腔を介して前記脈管構造内に複数のカニューレを提供するのに使用することができる。
【００６８】
好ましくは、前記複数のカニューレは、前記脈管構造内に吻合を形成するのに使用される。
【００６９】
好ましくは、前記複数のチューブの各々は、前記中心内腔内にガイドワイヤを受容し且つ送るように構成されている。
【００７０】
好ましくは、前記複数のチューブは可撓性であり、且つ、前記チューブの各々における内腔が交差しないように構成されている。
【００７１】
好ましくは、前記ガイドワイヤは、前記脈管構造内に個々に又は一緒に送り込まれるように構成される。
【００７２】
好ましくは、前記ガイドワイヤはバルーンを包含するように構成される。
【００７３】
好ましくは、前記ガイドワイヤは、特定の領域の流入及び流出脈管構造体に向けられるように構成されているので、前記特定の領域は前記ガイドワイヤに関連する医療機器で隔離することができる。
【００７４】
好ましくは、前記複数のチューブの各々は、外部医療機器を接続するように構成されている。
【００７５】
好ましくは、前記複数のチューブは、ルアーロックを用いて前記外部医療機器に接続するように構成される。
【００７６】
好ましくは、前記複数のチューブは、脈管構造内に複数の血管内デバイスを同時に提供するように構成される。
【００７７】
第５の実施形態では、本発明は、動脈カニューレと静脈カニューレとの間を連結するように構成された外部動静脈瘻接続であって、
前記動脈カニューレに気密に接続するように構成された動脈接続手段と、
密封された通路を形成するため、前記静脈カニューレに気密に接続するように構成された静脈接続手段と、
少なくとも１つの再使用可能なアクセスポータルと、
を包含し、ここで、前記アクセスポータルは、前記静脈カニューレに接続された静脈又は前記動脈カニューレに接続された動脈に挿入するためのカテーテルを受容するように構成される、外部動静脈瘻接続、
を提供しようとするものである。
【００７８】
好ましくは、前記外部動静脈瘻接続は、
前記動脈カニューレへの挿入のためにカテーテルを受容するように構成された再使用可能な動脈アクセスポータルと、
前記静脈カニューレに挿入するためのカテーテルを受容するように構成された静脈アクセスポータルと、
を包含する。
第６の実施形態では、本発明は、総腸管流量を減少させるため、従って、門脈流量を減少させ、肝動脈緩衝液反応を活性化させるため、複数の経動脈バルーンのシステムを使用することによって肝動脈流を増加させるためのシステムを提供することを目的とする。
【図面の簡単な説明】
【００７９】
図面の簡単な説明
本発明の範囲内に該当し得る他の実施形態にもかかわらず、本発明の一実施形態は、添付の図面を参照して、例示としてのみ説明される。
【図１】図１は、本発明の一実施形態による骨盤領域内の動脈流を制御するための動脈閉塞バルーン位置決め装置(arrangement)の概略図である。
【図２】図２は、本発明の一実施形態による血管流を制御するための血管閉塞バルーン位置決め装置の概略図である。
【図３】図３は、本発明の一実施形態による、右乳房の血管の隔離において使用するための側副血管血流の制御を提供する単一バルーンカテーテルシステムの血管閉塞バルーン位置決め装置の概略図である。
【図４】図４は、動脈流入のスーパーセレクション(super  selection)を伴う、本発明の一実施形態による右乳房の血管の隔離において使用するための側副動脈血流の制御を提供するマルチバルーンカテーテルシステムの動脈閉塞バルーン位置決め装置の概略図である。
【図５】図５は、本発明の一実施形態による、肝臓への血管の流れを制御するためのバルーンカテーテルシステムの動脈閉塞バルーン位置決め装置の概略図である。
【図６】図６は、本発明の一実施形態による、肝臓の過灌流において使用するための側副動脈血流の制御を提供するバルーンカテーテルシステムの動脈閉塞バルーン位置決め装置の概略図である。
【図７】図７は、頭蓋領域の治療のための本発明の一実施形態による血管閉塞バルーン位置決め装置の概略図である。
【図８】図８は、本発明の実施形態による下肢への血管流を制御するための動脈閉塞バルーン位置決め装置の概略図である。
【図９】図９は、本発明の実施形態による下肢への血管流を制御するための動脈閉塞バルーン位置決め装置の概略図である。
【図１０】図１０は、本発明の一実施形態による、膵臓への血管の流れの制御を提供するカテーテルシステムにおける３つの別々のバルーンの動脈閉塞バルーン位置決め装置の概略図である。
【図１１】図１１は、本発明の別の実施形態による、膵臓内の腫瘍の血管の隔離のために十二指腸内で使用するための、圧力制御された管腔内バルーン及び本発明の別の実施形態によるマルチチャネルカテーテルシャフトシステムの接続遠位端の概略図である。
【図１１Ａ】図１１Ａは、図１１の圧縮バルーンの側面図である。
【図１２】図１２は、肝臓の過灌流に使用するための側副動脈血流の制御を提供する３つの別々のバルーンカテーテルシステムの動脈閉塞バルーン位置決め装置の概略図である。
【図１３】図１３は、肺の上葉の血管隔離の概略図である。
【図１４】図１４は、先行技術のシングルルーメンアクセスデバイスの側断面図である。
【図１５】図１５は、先行技術の別のシングルルーメンアクセスデバイスのカニューレの側断面図であり、カニューレから患者の血管の管腔内へ突出するデバイスのプランジャステムの先端部を示す。
【図１６】図１６は、図１５と同様の側断面図であるが、但し、カニューレの内腔内にデッドスペースを作り出すために、もはや血管内腔内に突出していないがカニューレの内腔内に後退しているデバイスのプランジャステムの先端を示す
【図１７】図１７は、本発明の一実施形態によるシングルルーメンアクセスデバイスのカニューレの側面図である。
【図１８】図１８は、図１７のカニューレのＢ−Ｂを貫通する断面端面図である。
【図１９】図１９は、シングルルーメンアクセスデバイスの図１７及び図１８に示すカニューレと共に使用するための面取りされた先端部を有するプランジャステムの側面図である。
【図２０】図２０は、図１９のプランジャステムのＡ−Ａを貫通する断面端面図である。
【図２１】図２１は、図１７及び図１８のカニューレならびに図１９及び図２０のプランジャステムから形成されたシングルルーメンアクセスデバイスの側面図であり、前記シングルルーメンアクセスデバイスは、患者の血管に接続されており、いずれの結果として生じる突出部又はデッドスペースを示さない。
【図２１Ａ】図２１Ａは、図１７のカニューレに対する代替のカニューレの側面図である。
【図２２】図２２は、図１７のカニューレの側断面図（長手方向）である。
【図２３】図２３は、図２２に示すカニューレの断面部分Ｂの拡大図である。
【図２４】図２４は、図２２に示すカニューレの断面部分Ｃの拡大図である。
【図２５】図２５は、使用のために、シングルルーメンアクセスデバイスのカニューレと接続された本発明の一実施形態によるマルチポートアダプタの斜視図である。
【図２５Ａ】図２５Ａは、本発明の一実施形態によるマルチポートアダプタの斜視図である。
【図２６】図２６は、カニューレと並んで、図２５に示すマルチポートアダプタの分解図である。
【図２７】図２７は、患者の循環システムに接続され、且つ、臓器への又は臓器からの血管流を制御するため、全てがカニューレの内腔を通って循環システムに入る３つの別々のバルーンカテーテルシステムの閉塞バルーン位置決め装置を示す、図２５の相互接続されたマルチポートアダプタ及びカニューレの側面図である。
【図２８】図２８は、使用のために、シングルルーメンアクセスデバイスの植込み型カニューレと接続された第２の発明の別の実施形態によるマルチポートアダプタの斜視図である。
【図２９】図２９は、植込み型カニューレの遠位端に沿った図２８に示されているマルチポートアダプタの分解図である。
【図３０】図３０は、患者の循環器系に接続され、且つ、臓器の血管隔離を提供するため、全てカニューレの内腔を通過して前記循環系に入る３つの別々のバルーンカテーテルシステムの閉塞バルーン位置決め装置を示す、図２８の相互接続マルチポートアダプタ及びカニューレの側面図である。
【図３１】図３１は、本発明の一実施形態による外部瘻孔デバイスの側面図である。
【図３２】図３２は、本発明の一実施形態による外部瘻孔デバイスの側面図である。
【図３３】図３３は、図３２の外部瘻孔デバイスにおいて使用されるポートの側面図である。
【図３４】図３４は、本発明の一実施形態による外部瘻孔コネクタデバイスの側面図である。
【図３５】図３５は、カニューレ挿入された図３４の外部瘻孔コネクタデバイスの側面図である。
【図３６】図３６は、本発明の一実施形態に係るマルチポートカテーテル接続部とプランジャの側面図である。
【図３７】図３７は、本発明による外部瘻孔デバイスの側面図である。
【図３８】図３８は、本発明による外部瘻孔デバイスの側面図である。
【発明を実施するための形態】
【００８０】
発明の詳細な説明
概して、図１〜図１３を参照すると、本発明の一実施形態は、標的細胞又は病変が位置する、余分な血管、すなわち間質腔への治療的処置のための治療物質の送達を改善するためのシステム及び装置に関し、特に虚血性間質腔を過灌流する。過灌流は、通常の量を超える流体（又は細胞）を空間を通過させるように定義される。間質腔への治療薬の過灌流の避けられない効果は、排出リンパ管及びリンパ節と同様に標的を過灌流することである。多くの悪性細胞がリンパ管に浸潤し、リンパ節に移動し、増殖し、次いで胸管を経て静脈系に塞栓し、そしてそれ故全身に広がるので、この概念は新形成の治療において重要な影響を有する。リンパ節転移(involvement)は、小さいサイズのリンパ節に関連して治療するのが難しいことで有名である。腫瘍の再発はしばしばリンパ節及びリンパ球における残存腫瘍に関連している。新形成の治療に関連する他の問題は、比較的虚血性の組織内に少数存在する悪性細胞に関連しているので、全身治療は浸透能力を著しく減少させ、それゆえ効果を有する。一部の腫瘍はまた、正常な構造の圧縮及び／又は二次的な炎症作用に関連する周囲の仮性被膜に部分的に起因して、より高い間質圧が誘導されることも知られている。増殖していないいくつかの悪性細胞もあり、そして多くの治療薬が細胞分裂に対してその主な効果を有する。毛細管膜を通過する流体フラックスを支配する生理学的法則は、スターリングスの等式に記載されている。
【００８１】
スターリングの等式は次のようになる。
【数１】
2019528943.tif 000003
ここで、
Ｊｖは毎秒の立方センチメートルにおける正味の経血管流体フローであり、
【数２】
2019528943.tif 000004
は正味の駆動力であり、
Ｐｃは毛管静水圧であり、
Ｐｉは間質組織静水圧であり、
πＣは毛細血管コロイド膠質浸透圧であり、
πｉは、間質組織コロイド膠質浸透圧であり、
Ｋｆは毛管濾過係数、比例定数、であり、
σは毛管タンパク質反射係数である。
【００８２】
反射係数は、膠質浸透圧勾配の変動性を反映する補正係数である。通常、反射係数は１未満である。
【００８３】
以下は、身体中の細動脈と細静脈の両方の方程式における変数の近似値である。
【表１】
2019528943.tif 000005
【００８４】
正味の駆動力が直線的に減少すると仮定すると、全体として毛細管から外向きに平均の正味の駆動力があり、これはまた、毛細管を再流入させるよりも多くの流体を毛細管から流出させる結果となる。リンパ系はこの過剰を排出する。
【００８５】
間質腔の過灌流による変数の変化
本デバイス及び方法の以下の実施形態は、毛細管圧を「臨界閉鎖圧(critical  closing  pressure)」より低くする。注入が始まると、毛細管は再び開き、注入された基質を受け取る。赤血球と血漿による希釈を最小限に抑えるために、注入が止まると、それらは再び閉じる。通常、臨界閉鎖圧力は２０ｍｍＨｇである。
【００８６】
改善された圧力駆動ウォッシュアウト及び間質腔の過灌流を可能にする本発明の実施形態は、以下の変数に影響を及ぼす。
（ａ）細動脈から細静脈への圧力勾配が通常高く、静脈容量が細動脈容量の数倍であるときのＰｃの減少。灌流圧の低下は治療用物質の急速なウォッシュアウトを避けるために不可欠である。
（ｂ）間質腔から赤血球、血漿及びタンパク質を洗い流すために膠質浸透勾配(oncotic  gradient)を増加させる。
（ｃ）注入カテーテルによる治療的灌流圧（Ｐｐ）の上昇。多くの場合、最大治療薬が基底膜を通過して間質腔に入るように、Ｐｐは元のＰｃよりも大きく、最適にはＰｐはＰｃよりも大きい。
（ｄ）血管内卵白(albumen)としてのπｃの減少は、これを食塩水で希釈する膠質浸透勾配にとって重要であり、これは血管内から血管外空間への正味の外向きのフラックスを引き起こす。これは、血管内空間から血管外空間へ受動的に交差し、及びそれゆえ治療を助ける多くの治療薬の低分子量によって増強される。多くの活性な治療薬は卵白によって結合されてそれらの効率を低下させる。例えば、オキサリプラチン(oxalyplatin)は７０％が急速かつ不可逆的に卵白に結合されている。記載されたデバイスは、膠質浸透圧の減少で卵白を希釈することができ、それ故、間質性過灌流を改善することができる。
（ｅ）デバイスはまた、虚血を誘発することによって濾過係数（Ｋｆ）を増加させることを可能にする。血管内の赤血球の減少は、毛細血管内皮への酸素送達の減少をもたらし、その結果、毛細血管透過性が増加し、正味の外向きフラックスが増加する。局所虚血は血管拡張を誘発し、これは局所断面積を増加させ、従って全外向きフラックスを増加させ、そして余分な血管流を促進する。
【００８７】
本発明のデバイスの実施形態は、少なくとも部分的に、：
１．Ｐｃ、渦位Ｐｖ勾配を低減、均等化、又は逆転させること、
２．血管内卵白及び血漿タンパク質を希釈又は除去することによって外向きの膠質浸透勾配を増加させること、
３．共有結合を最小限に抑えることによって治療活性を最適化すること、
４．内皮膜を横切る外向きのフラックスを増加させる虚血を作り出すこと、
５．虚血によって誘発される血管拡張によって断面積を増加させること、
６．毛細血管の臨界閉鎖を誘発すること、
７．静脈流出圧を可能な限り増加させること、及び
８．治療薬が全身循環中に逃げることがないようにするために、重要な小量ｖまでであるがそれを超えないように注入すること、
を目的とする。
【００８８】
静脈側では、デバイスは様々な程度の閉塞を可能にし、且つ、治療部位に応じて、流出を閉塞させる血管内バルーン、呼気終末陽圧（ＰＥＥＰ）、又は外向きの流れを制御するために経皮的に膨張又は収縮させることができる閉塞デバイス内の血管外であり得る。
【００８９】
血管内フラックスから血管外フラックスを制御する効果：
（ａ）腫瘍細胞が少数存在する間質腔に、又は膠質浸透勾配(oncotic  gradient)に沿って腫瘍の壊死中心に、治療薬を送達すること、
（ｂ）膠質浸透勾配に続いて仮性被膜を貫通する能力が増加していること、
（ｃ）流体がリンパ管を横切り、リンパ節に治療を送達すること、
（ｄ）薬剤を経時的に繰り返し送達することは、ある特定の治療サイクルで分裂していない細胞を標的とし得る。
【００９０】
臨界閉鎖圧力は、通常２０ｍｍＨｇで、弁として使用することができる。血管外空間への流入ポートが閉塞されているので、臨界閉鎖圧力は弁として作動することに依存することができる。余分な血管空間のウォッシュアウトが行われ、治療薬の送達が完了した後、毛細血管系は閉鎖されたままであり、それから正常な血液によるその領域の最小限の希釈が期待できる。過灌流と血管内及び血管外空間との間の圧力差は極端である。血管内過灌流は、心臓によって通常生じる圧力よりも高い圧力を必要とする。剪断応力の増加及び静脈流の減少は、遠位血管の拡張に関連している。赤血球から細胞への及び細胞からのガスフラックスは即時であり、すなわち極めて短い拡散時間であり、そして浸透圧及び血漿とは無関係である。
【００９１】
多くの腫瘍において、血管流入は曲がりくねっていて、不規則な直径であり、そして盲目的に終わることがある。流量、圧力、抵抗が減少するため、化学療法薬の投与量が減少する。キャピラリー流入圧力は５ｍｍＨｇまで低下する可能性がある。これらの状況において、過灌流はより大きな正味流入圧力をもたらし、そしてＭＡＰ及びＭＣＰに対して増加をもたらし、それにより、より大きな正味流入圧力及びより大きな治療用物質送達を作り出す。過灌流はリンパ系にも当てはまり、高い間質圧に関連したリンパ流のより大きな増加を生み出す。治療用物質を含有する増加流は、リンパ管とリンパ節の両方に送達される。
【００９２】
人体の臓器又は解剖学的領域の血管隔離を含む可能な治療としては、肝臓、膵臓、骨盤内臓器、下肢、頭蓋領域などを包含するが、これらに限定されない。本発明の様々な実施形態において、バルーン２４及びカテーテル２２を利用する複数のカニューレ挿入システムは、カニューレ挿入技術を使用して患者の血管系に挿入され、及び続いて標的領域に血液を供給する動脈及び／又は静脈内に配置される。次いで、これらのバルーンカテーテルシステムのバルーンを膨張させて、標的領域への動脈又は静脈の流入を遮断又は閉塞し、そして著しく減少した血液流入の隔離されたゾーンを確立する。この隔離されたゾーンは、全身曝露を最小にしながら標的領域への治療薬の注入を可能にする。血管の隔離は、標的領域又は病変部からの静脈流出を閉塞するように静脈内に追加のバルーンカテーテルシステムを配置するために別のアクセスデバイスを使用することによって、又は呼気終末陽圧（ＰＥＥＰ）を使用することによって、さらに高められ得る。
【００９３】
隔離ゾーンが確立された状態で、血管内の血流で、又は血流に逆らって標的領域への注入を提供することは本発明の範囲内である。
【００９４】
概して、本発明は、身体内の領域を隔離するための血管閉塞バルーン位置決めアセンブリ２０を提供する。前記血管閉塞バルーン位置決め装置は、血管内に係合し、突き刺し、そして血管内へのアクセスを提供するように配置されたアクセスデバイス４１と、複数のカテーテルライン２２と、血流を制御するため、血管内で膨張するように配置された前記カテーテルライン２２の周囲に配置されたカテーテルバルーン２４とを包含する。前記カテーテルライン２２及びバルーン２４は、それを血流から隔離するために身体内の前記領域の周りに配置されている。
【００９５】
本発明の実施形態は、血管２３内の圧力を測定すること、及び前記血管２３のセクション内の流れ及び圧力を制御することを想定する。
【００９６】
図１は、大動脈８１からの骨盤領域において使用される本発明の一実施形態による血管閉塞バルーン位置決め装置２０を示す。これは、膀胱、直腸S状結腸、前立腺、肛門管、膣、子宮頸部、子宮、卵巣、リンパ腫、細胞腫、及び仙骨部腫瘍のターゲティングを包含するが、これらに限定されない。典型的には、この領域は、多数の血管２３を包含する。図１の前記装置において、前記バルーン位置決め装置２０は、血管２３を突き刺し且つアクセスするためのアクセスデバイス４１と、複数のカテーテルライン２２と、標的部位への血流を制御するために血管内で膨張するように配置された前記カテーテルライン２２の周りのカテーテルバルーン２４とを包含する。図１の実施形態では、前記標的部位は腫瘍１１である。前記カテーテルライン２２及びバルーン２４は、アクセスデバイス４１を介して血管内に挿入され、それを血流から隔離するために前記腫瘍１１の周囲の血管２３内に配置される。
【００９７】
典型的には、骨盤領域内の標的臓器／領域は、両方の供給血管を介した血流の制御を必要とする両側血液供給を有する。これは、別々のバルーン２４を有する２本のカテーテルライン２２を有するコレール(co-rail)システムを必要とし得る。これは、前記２本のカテーテルライン２２が両方の血液供給血管内にバルーン２４を配置することを可能にする。例えば、前記腫瘍１１が前立腺癌である場合、注入するのに望ましい最適動脈である下膀胱動脈に入る超選択的(super  selective)カテーテルを備えた前部及び後部の両方の分割を包含する内腸骨システムの起点にあるバルーンが使用される。
【００９８】
図２は、下大静脈４６からの血管２３において使用される本発明の一実施形態による前記バルーン位置決め装置２０の使用を示す。前記血管閉塞バルーン位置決め装置２０は、血管２３を貫通してこれらへのアクセスを提供するためのアクセスデバイス４１、複数のカテーテルライン、及び標的部位への血流を制御するために静脈内で膨張するように構成された前記カテーテルライン２２の周りのカテーテルバルーン２４を包含する。図２の実施形態では、前記標的部位は腫瘍１１である。前記カテーテルライン２２及びバルーン２４は、それを血流から隔離するために身体内の前記腫瘍１１の周囲の血管２３内に配置されている。
【００９９】
図１及び図２に関して、両側注入が必要とされる場合、アクセスデバイス４１は対側又は同側から個別に使用することができる。
【０１００】
図３は、側副静脈流を最小化し、そして右乳房における化学療法剤の注入を最適化するための血流制御バルーン２４の一例を示す。
【０１０１】
図４は、側副動脈流を最小化し、さらに右乳房への化学療法剤の注入をさらに最適化するために使用されている複数の血流バルーン２４の一例を示す。
【０１０２】
前記バルーン２４は、外側胸動脈１１８内のカテーテル２２及びバルーン２４を通る注入チャネル１１６を介して標的領域への化学療法薬又は他の治療薬の選択的な動脈注入を可能にするため協働する。側副血流制御バルーン１１４は、無名動脈１２０、内胸動脈１２４、最上胸動脈１２６及び甲状頚動脈１２８の遠位の血管の閉塞によって標的領域への動脈側副血流を最小にする。総頸動脈１２２は、無名動脈１２０に送り込まれる。
【０１０３】
本発明照射粒子の一実施形態において、照射粒子は、動脈注入時又はその後に身体の隔離された領域に注入することができる。身体の領域は、照射された粒子が注入された時点でその領域にいくらかの血流を有する可能性がある。
【０１０４】
特に図３を参照すると、側副血流制御バルーン２４は、無名静脈１３０、内胸静脈１３４、胸筋静脈１３６及び外側胸静脈１３８の近位の血管の閉塞によって標的領域からの静脈側副血流を最小にする。このようにして、（図４に示すように）右乳房への腋窩及び鎖骨下動脈系の閉塞があり、且つ、（図３に示すように）右乳房からの腋窩及び鎖骨下静脈系の閉塞がある。内頸静脈１３２は右鎖骨下静脈１４１に合流する。右乳房からの主静脈流出の閉塞は標的領域内の静脈圧を上昇させ、それによって病変に対する化学療法剤の効果を最適化する。
【０１０５】
図３はまた、尺側皮静脈、次いで右鎖骨下静脈１４１を介してバルーン２４に至る別個のガイドワイヤ及び膨張チャネル（図示せず）を含有するシャフト１４０と、前記シャフト１４０の端部１４２とを示す。
【０１０６】
図４はまた、当業者には理解されるように、上腕動脈又は代替のアクセスポイントを介してバルーン２４に、次いで腋窩動脈に通じる別個のガイドワイヤ及び膨張チャネル（図示せず）を含有するシャフト１４３を示す。やはり上腕、動脈、次いで腋窩動脈１４４を介してバルーン２４に通じる別個のガイドワイヤ及び膨張チャネルを含むシャフト１４５、及び前記シャフト１４５の端部１４６も示されている。
【０１０７】
図４を参照すると、他の動脈、例えば内胸動脈が注入されることは本発明の範囲内である。
【０１０８】
図５は、肝臓２１の血管を隔離するためのバルーンカテーテルシステムの動脈閉塞バルーン位置決め装置２０を示している。カテーテルライン２２上の３つのカテーテルバルーン２４が、肝臓２１へ、及び肝臓２１から血液を供給する血管２３内に挿入される。バルーン２４は、多数の上腸間膜動脈２５、胃十二指腸動脈４３、総肝動脈又は固有肝動脈２３、及び脾動脈４２に配置されている。４６は下大静脈であり、４４は腹腔軸である。
【０１０９】
図６は、肝動脈２３内の膨張した閉塞バルーン２４の位置決めにより、及び閉塞バルーン２４の中央ガイドワイヤチャネルを通って配置され、且つ、前記肝動脈２３の内側の開口部まで延在するマイクロカテーテル３により、腫瘍１１を治療するための肝臓２１の血管隔離の一例を示す。マイクロカテーテル３は、前記腫瘍１１を供給する血管の内側に押し込まれるように、且つ、腫瘍を供給する血管の壁に対してマイクロカテーテル３の壁を押し付けることによって、動脈側副血行路を通る流れを妨げるように、形成されている。アンブラ(umbra)又は流れの影は、腫瘍１１への流れを最小にする二重の閉塞のために密である。門脈側副はまた、それぞれ腹腔動脈４４、上腸間膜動脈２５及び下腸間膜血管を囲む血管内又は血管外いずれかのバルーン２４によって閉塞される。その結果、腸３５内の動脈流が低くなり、門脈６９を通る二次的な流れが小さくなり、腫瘍１１への流れがさらに減少する。一実施形態では、この流れは移植可能なカフ(cuff)２６を門脈の周りで膨張させることによってさらに減らすことができる。この血管単離方法はまた虚血効果を増大させ、それによって成長端部５を有する腫瘍１１内の中心壊死を誘発する。腫瘍１１からリンパ管４内の間質液流は、呼気終末陽圧（ＰＥＥＰ）を制御することによって肝静脈７３及び下大静脈（ＩＶＣ）４６内の圧力を増大させることによって増大される。腫瘍１１からの外向きの流れは、ＰＥＥＰを変えることによって制御することができる。あるいは、３つの別々のバルーン２４カテーテル２２を、３つの肝静脈７３をそれぞれ閉塞するように配置することができる。
腹腔動脈、胃動脈、上腸間膜動脈及び下腸間膜動脈におけるバルーン（閉塞時に１つ又は複数の組み合わせ）は、門脈血流量の減少をもたらす。肝動脈緩衝液反応（ＨＡＢＲ）として定義される生理学的反応がある。これにより、一酸化窒素アドレナリン及び他の局所上腕骨物質によって媒介される肝動脈流が実質的に増加する。治療用物質、幹細胞、ナノ粒子、化学療法又は放射性粒子の送達において、それはＨＡＢＲを活性化するのに有効であり得る。
【０１１０】
止血帯又はその他のものなど、流れを制限するための膨張可能なカフよりも別の形態の制限については本発明の範囲内である。
【０１１１】
図７は、頭蓋領域３９の血管及び動脈の隔離に適用された本発明の実施形態を示す。これは、脳の腫瘍３７又は舌の癌腫、喉頭、咽頭、顔面皮膚及び顎下腺を包含し得る。
【０１１２】
一実施形態では、治療の起点部位は、外頸動脈７４の起点にあるアクセスデバイス４１であるか、あるいは鼠径部又は腕部のいずれか又は両方からのものであり得る。前記アクセスデバイスは、片側又は両側に埋め込むことができる。アクセスデバイス４１は、正中線に近い血液供給を受ける構造体のために両側に埋め込まれる。流入のために、主軸は、標的領域に対してスーパーセレクトされ、そして上記のようにカテーテル２２上の血管内又は血管外バルーン２４閉塞システムで制御される。いくつかの状況では、前記閉塞システムは近位バルーン２４システム及び遠位バルーン２４システムの優れた側副流に関連する（コレールシステムは、プレキャピラリーレベルで２０ｍｍＨｇである臨界閉鎖圧力に対応する圧力を減少させるために必要とされる）。
【０１１３】
付随的な制御のために、放射線学的外観及び主軸を閉塞した後に得られる圧力に応じて、外頸動脈７４の他の枝にカニューレを挿入する必要があるかもしれない。外頸動脈の他の隣接する枝は、肋頸管及び甲状頸管のような鎖骨下血管の枝を含めて制御する必要があるかもしれない。
【０１１４】
流出制御は、姿勢操作(manoeuvres)（例えばトレンデレンブルク位置への移動）、陽圧及び呼気圧力、ならびに内頸静脈７５、一般的な顔面又は前頸静脈における閉塞カテーテル（これは血管内又は外部血管閉塞システムを含み得る）によって達成される。
【０１１５】
前記内頸静脈の内部の閉塞は、上述のように、バルーン２４、カテーテル２２を用いて達成される。外部閉塞は、膨張ライン７９を介して静脈の外側に圧力を加える血管外閉塞デバイス７８を用いて達成される
【０１１６】
血管外閉塞デバイス７８を用いた前記外部閉塞は、前記アクセスデバイスが適用されるのと同じ血管の同じ側に適用される。図７において前記閉塞デバイス７８が反対側に示されているということは、その両側使用を示している。
【０１１７】
静脈圧は連続的にモニターされる。血管の制御が含まれると、血漿タンパク質及び血液は標的セグメントから洗い流され、そして治療薬を含有する食塩水と交換される。血流が再確立されると、側副血行路及び主軸動脈流入が最初に収縮し、静脈流出制御が５〜２０分間継続して全身再循環が最小限に抑えられる。血漿タンパク質が洗い流されると、患者の抗体の作用は大幅に減少するか、又は排除される。標的セグメント内の患者の抗体の作用が排除又は低減されると、標的セグメント内の免疫応答のチャンスが大幅に低減又は排除される。
【０１１８】
脳の実質内への治療薬の送達の処置においていくつかの制約がある。血液脳関門（ＢＢＢ）は、内皮を通過する治療用物質の９５％超を防ぐ。５００ダルトン未満の分子は通常通過することができる。問題は、内皮細胞間の緊密な接合部がこの障壁を越えて自由に動くことができないことである。次の問題は、腫瘍が特定の腫瘤に集中するのではなく、びまん性になる傾向があるため、腫瘍自体に関連している。流体フラックスに関して、これは頭蓋内圧の上昇と関連しており、これは頭蓋内圧亢進症の症候群と関連する症状を誘発する可能性がある。次の問題は相対的な脳虚血、特に局所注入によるものである。隔離治療は注入時間を調整するために局所麻酔下で行うのが最善である。最後の問題は、脳のいくつかの部分における良好な側副血流であり、これは注入されたセグメント中の膠質浸透圧的に活性な結晶タンパク質を洗い流すことが困難であるために、膠質浸透勾配を生じさせるのが困難である。最後の問題は、血管内から血管外空間への正味の移動があるように流出圧力を増加させることの困難性に関する。
【０１１９】
分節脳の隔離のために、流入制御の確立は、鼠径部外頸動脈７４又は腕動脈を介する動脈アクセスを介する。側副血流は、側副血管の使用によって最小化され、そのため一方のバルーンはより大きな血管内で近位にあり、他方のバルーンは通常同じ血管内の病巣に近接し、注入は中央又はガイドワイヤチャネルに沿って進行する、つまりコレールシステムの使用によって最小限に抑えられる。流出性脳高血圧は、血管内で閉塞性バルーンシステムを用いて、又は頸部の内頸静脈周囲に移植された血管外閉塞システムのいずれかを用いて、トレンデレンブルク又は内頸静脈への特定の閉塞によって改善することができる。このシステムは経皮的に活性化及び非活性化することができる。
【０１２０】
血漿タンパク質及び血液はセグメントから洗い流され、そして積極活動療法によって置き換えられる。これは、内皮細胞を収縮させるために高張性の担体溶液を使用し、それによって内皮の孔径を増大させることによって補助することができる。別の可能性は、特に血液脳関門を通過する親油性薬剤がより容易であるならば、他の担体物質を使用することである。
【０１２１】
図８及び図９は、下肢８２に適用される本発明の血管隔離のための方法及びデバイスを示す。図８は動脈隔離を示し、図９は静脈隔離を示す。管腔内カテーテルの起源部位は、一般的な大腿骨もしくは補助血管もしくは上腕血管の対側肢上、又は動静脈瘻を介してもよい。リンパ系が治療を受ける機会を生じさせる場合、制御系はリンパ節、すなわち腸骨系の近くに位置してもよい。いくつかの状況では、埋め込み型の血管外閉塞システムを使用することができる。
【０１２２】
当業者であれば、図８及び図９に示した血管を隔離するための方法及びデバイスが上肢に容易に適用されることを容易に理解するであろう。
【０１２３】
当業者は、治療の起点部位が総大腿動脈８１の起点にあるアクセスデバイス４１であるか、又は鼠径部又は腕のいずれか又は両方からのものであり得ることを理解するであろう。
【０１２４】
腫瘍１１を隔離するために、上記のようにカテーテルライン２２上にバルーン２４を使用することにより、深部血管又は内腸骨動脈又はコレールシステムを個別に制御することが達成される。図８の実施形態では、バルーン２４が表在大腿動脈８３内に配置される。一実施形態では、これは適切な圧力変換によってモニタリングされる。図９の実施形態では、バルーン２４が表在大腿静脈に配置されている。流出制御は、逆トレンデレンベルク位置決めによって補助することができる。場合によっては、同側又は対側又は止血帯４２のいずれかの血管内バルーンが適切であり得、また陽圧及び呼気圧を加えることができる。上記のメカニズムのいずれか又はすべてを使用して流出を制御することができる。膠質活性物質の血漿及び血液の除去ならびに生体適合性溶液中の治療用物質による置換、流入制御系の数分後に流出閉塞を除去することにより正常な循環の再開を遅らせることができる。深部血管の制御は、同側又は反対側で達成することができる。
【０１２５】
図１０は、前上膵十二指腸動脈１９３、前下膵十二指腸動脈１９１及び後上膵十二指腸動脈９５を通る膵臓５３の血管隔離のためのバルーン位置決め装置２０の３つの別々のバルーン２４位置の動脈閉塞バルーン位置決め装置を示す。また、後下膵十二指腸動脈９７、上腸間膜動脈１９４、胃十二指腸動脈１９２、固有肝動脈９４及び腹腔軸４４も示されている。
【０１２６】
図１１は、本発明のバルーン位置決め装置２０の一実施形態で使用される十二指腸２３１内に位置決めされた膨張粘膜圧縮バルーン２３０の一例を示す。また、上膵十二指腸動脈２３２、その後側枝部２３４、及びその前側枝部２３６も示されている。また、上膵十二指腸動脈２３２の前側枝部２３６からの胃十二指腸動脈２３８及び膵臓枝部２４０も示されている。
【０１２７】
後方分岐部２３４及び前方分岐部２３６の両方は、通常、上部腸間膜血管２４４から生じる、後部及び下部膵臓十二指腸分岐部２４２と連通する。バルーン２４は、脾臓の起点２５２、上膵十二指腸動脈２３２及び上腸間膜血管２４４にそれぞれ配置されている。膵臓腫瘍２５４が膵臓２５６の頭部に示されている。膨張した粘膜圧迫バルーン２３０は十二指腸２３１の４つの部分すべてを横切っている。
【０１２８】
膵臓２５６は今や分離されているように、標的領域（又は腫瘍）を治療するための化学療法剤の注入が起こり得る。
【０１２９】
粘膜バルーン２３０の外側注入バルーンは氷水で満たされてもよい。氷水は、十二指腸の血管を圧迫する効果を有し、低酸素の影響を最小にすることによって虚血時間を延長するという副次的効果を有する、すなわち、「冷虚血時間」は「温熱虚血時間」よりも長い。低温はまた、十二指腸の小血管の血管収縮を引き起こし、これはまた細胞傷害性薬物の注入に対して保護する。しかしながら、腫瘍２５４内の血管は、血管壁内に平滑筋及び神経が存在しないため、血管運動性緊張がほとんど又は全くない。バルーン２３０の要求される低温を維持するために周囲構造からの連続的な加熱効果があるので（血液供給の減少により最小化されるにもかかわらず）、周囲の十二指腸温度を一定にするために温度制御流体の連続注入が必要とされる。ＰＥＥＰを変化させることは、化学療法剤の体循環への漏出を最小限にするために、肝臓及び門脈系における静脈圧を増加させる可能性がある。同様に、肝静脈の直接的なバルーン閉塞は静脈圧を上昇させる可能性がある。
【０１３０】
腫瘍血管は他の組織のように寒冷には反応しないので、氷水の使用は、氷水に対する粘膜組織の反応のために十二指腸への治療用物質の送達を回避しながら、腫瘍の標的化を可能にする。
【０１３１】
図１１Ａは、粘膜バルーン２３０をさらに詳細に示す。マルチチャネルカテーテル１９２が粘膜バルーン２３０を通過する。粘膜バルーン２３０は、加圧されるようになっている内側膨張バルーン１９４と、溶出ポート１９８を通して血管収縮剤又は冷たい流体を周囲組織に収容又は移送するようになっている外側注入バルーン１９６とを包含する。温度制御された流体は、カテーテル１９２のチャネル内の開口部２１４を通して内側バルーン１９４に注入され、膨張用流体（空気など）は、カテーテル１９２の第２のチャネル内の開口部２１６を通って内側バルーン１９４内に注入され、内側バルーン１９４内の圧力を膨張させ維持する。治療用物質は、マルチカテーテル１９２の第３のチャネル内の開口部２２４を通って内側膨張バルーン１９４と外側注入バルーン１９６との間の空間に注入される。治療用物質は溶出ポート１９８を介して周囲の組織に移送され、低温は腫瘍組織などの組織の標的化を補助する。
【０１３２】
図１２は、側副血流を最小にし、肝臓における過灌流を最適化するための３つの別々のバルーンカテーテルシステム７５、７６、７７の動脈閉塞バルーン位置決め装置を示す。システム７５のバルーン７８は、柔軟で展性のあるバルーンであり、内腔７９を有する。バルーン７８は、腹腔軸８０を越えて大動脈８１内に長手方向に延在し、また、左胃動脈８２、脾動脈８３、及び右胃動脈８５及び右胃大網動脈８６などの総肝動脈８４の他の側副血管ならびに多くの小血管の開口部内へと延びる。システム７６のバルーン８７は左肝動脈８８内に配置されており、システム７７のバルーン８９は右肝動脈９０内に配置されている。各バルーン８７、８９用の２つの別々のカテーテル９１、９２は、バルーン７８用のより広いカテーテル９３によって提供される内腔７９の内径を通過することがで
【０１３３】
図１２に示されるバルーン位置決め装置は、総肝動脈８４から及び側副血管からの流入の制御によって治療薬の最適な送達を可能にする。バルーン７８は、膨張時には少なくとも５ｃｍの長さであるが、できるだけ多くの側副血管を閉塞するために最大４０ｃｍの長さであり得る。生来の血管（すなわち、総肝動脈８４）に適合し、側副血管の開口部内に部分的に突出することは順応性がある。これも中央ガイドワイヤチャネルを画定する内腔７９は、従来技術のガイドワイヤチャネルよりも大きい直径を有する。結果として、内腔７９は安定化シースのように作用することができる。これにより、バルーン７８及び他のそのようなバルーンを、主血管から非常に急激に分岐する血管の隔離及び閉塞に使用することが可能になる。
【０１３４】
バルーンカテーテルシステムを鋭角血管に挿入するための一般的な方法は、最初にガイドワイヤを血管に挿入し、次いでバルーンカテーテルシステムをガイドワイヤ上で所望の位置まで挿入することを含む。しかしながら、バルーンの膨張及びそれに続く治療薬の注入を可能にするためにガイドワイヤが取り外されると、膨張していないバルーンが血管から滑り出る可能性がある。この問題は、バルーンが膨張していないときでも、ルーメン７９が安定化シースのように作用する、図１２に示される長い側副バルーン７８の使用によって回避され得る。次いでガイドワイヤを除去し、次いで追加の側副バルーンシステムを長い側副バルーンの内腔を通して挿入することができる。あるいは、長い側副バルーンが膨張した後にガイドワイヤを除去してもよい。その場合、バルーン７８は非常に順応性があり、側副血管の開口部内に部分的に突出するので、それはより大きな摩擦抵抗力を生じ、ガイドワイヤが取り除かれたとき、膨張したバルーンは血管から滑り落ちない。
【０１３５】
ほとんどの従来技術のバルーンカテーテルシステムの管腔又は中央のガイドワイヤチャネルは、直径０．０３５インチ又は０．０３８インチである。しかしながら、バルーン７８を使用するバルーンカテーテルシステム７５は、それぞれが０．０３９インチの最小直径を有する２つの別々のバルーン注入カテーテルシステムをその内腔に通すことを可能にすることができる。
【０１３６】
図１３に示すバルーン位置決め装置は、肺１００の右上葉の隔離及び注入のメカニズムを示す。主気管支１０１及び肺静脈１０２が示されている。当業者は、いずれかの肺の任意の部分又は全体が同様の方法で隔離され得ることを容易に認識するであろう。
【０１３７】
肺又はセグメントの非換気は、その肺又はセグメントの無気肺又は虚脱をもたらす。肺動脈の血管収縮は、血液を曝気セグメントにシャントするために生理学的に続く。腫瘍の血流は、それらの原始的な性質に関連した血管収縮に対してそれほど反応性ではなく、したがって選択的注入目的のための正常組織と比較した血管細胞活性の程度である。血液供給の中には、それほど影響を受けない上腕動脈からのものもある。無気肺に関連して、肺静脈圧が上昇し、これはＰＥＥＰによって補助され得る。
【０１３８】
結果として、本発明による右上肺１００における原発性又は続発性の肺新形成の治療は以下の通りである。
（ａ）気管支のバルーン閉塞による非換気による無気肺の誘導；
（ｂ）端部１０４における肺動脈１０３の閉塞及びバルーン２４による末梢静脈アクセスからの前部区画１０６を有するスーパーセレクションカテーテル６２４の導入；
（ｃ）供給血管から単離された肺葉又はセグメントへの膠質浸透圧的に活性な物質のウォッシュアウト；
（ｄ）ＰＥＥＰの適用；及び
（ｅ）予測される肺静脈圧まで積極的な治療を注入する。
【０１３９】
肺は、約４５０グラム（右）と４００グラム（左）であり、右側に３つの葉がある。葉に対して約600倍の75kgの患者における予測質量比の優位性。腫瘍全体の崩壊は、腫瘍の解剖学的分布によって必要とされるように、罹患した分節部分のみの注入中に行うことができる。
【０１４０】
上述の用途に加えて、本発明のバルーン位置決め装置は以下の用途にも使用することができる。
【０１４１】
頭頸部病変
これは、鼻、咽頭及び喉頭の腫瘍、舌、口底、副鼻腔、顎下腺、ならびに皮膚及び粘膜の悪性領域が含まれる。治療の起点の通常の場所は、外頸動脈の起点にあるマルチアクセスポートであるか、又は鼠径部又は腕のいずれか又は両方からのものであり得る。アクセスデバイスは、正中線に近い血液供給を受ける構造物のために両側に埋め込まれる。流入すると、主軸は標的領域にスーパーセレクトされ、血管内又は血管外のバルーン閉塞システムで制御され、いくつかの状況において近位及び遠位バルーンシステムの優れた側副血流に関連している（コレールシステムは、プレキャピラリーレベルで２０ｍｍＨｇである臨界閉鎖圧力に対応する圧力を下げるために必要とされる）。
【０１４２】
放射線学的外観及び主軸を閉塞した後に得られる圧力によっては、外頸動脈の他の枝にカニューレ挿入する必要があるかもしれない。外頸動脈の他の隣接する枝は、肋頸管及び甲状頸管のような鎖骨下血管の枝を含めて制御する必要があるかもしれない。
【０１４３】
流出制御
これは、トレンデレンベルクのような体位操作、陽圧及び呼気圧力、ならびに内頸静脈、一般的な顔面又は前頸静脈内の閉塞カテーテル（血管内又は外部血管閉塞システムを含み得る）によって達成される。静脈圧は継続的にモニタリングされる。血管の制御が収容されると、血漿タンパク質及び血液は標的セグメントから洗い流され、そして治療薬を含有する食塩水と交換される。血流が再確立されると、側副血行路及び主軸動脈血流が最初に収縮し、全身再循環を最小限に抑えるために、静脈流出制御を5〜20分間続ける。
【０１４４】
骨盤内の病変の血管隔離と膠質浸透圧(onconic)マニピュレーション
これは、膀胱、直腸、膣内病変、肛門管、前立腺、子宮、子宮頸部、リンパ管及び他の一次又は二次性病変を含むことができる。カテーテルの起点部位は、一方又は他方又は両方の鼠径部に位置する血管アクセスシステムであり、これには、一般的な大腿骨、浅大腿骨システム、及び同様に一般的な大腿骨、浅大腿静脈、外静脈及び腸骨静脈に位置する静脈アクセスシステムを包含する。時折、大伏在静脈の管理が必要である。実際の流入量は、標的臓器例えば内腸骨系の起源を制御する別のバルーンと前立腺病変の下膀胱動脈、のスーパーセレクション、によって2つのレベルで制御される。これらの臓器は左右に血流を受けるので、大動脈の分岐部にわたって逆行性に配置されたカテーテルを案内することによって、スーパーセレクションにより対側主軸の同期制御を達成することができる。モニタリングされる圧力は、両側で個別に、そして一緒に変換されたスーパーセレクトされた最終圧力であり、同様に、一方的にそして次に両側的に測定された付随的圧力である。これらの測定値は、同時の対側フロー制御の必要性を決定した。場合によっては、適切な流入圧力の減少を得るために、重要な側副血管の塞栓術が必要になることがある。
【０１４５】
流出制御
流出制御を同時に、内部、外部又は選択された骨盤静脈の閉塞、腸骨静脈、又は静脈によって達成される。静脈流出圧の上昇は、姿勢操作（頭を上に向ける）と、陽圧及び呼気圧（ＰＥＥＰ）に加えての両方によって達成することができる。
【０１４６】
膠質浸透圧マニピュレーション
血液は、治療される隔離された臓器から除去され、低膠質浸透圧(hypo-oncotic)溶液中で適切な化学療法又は他の形態の治療と交換される。滞留を最大にするために、静脈圧は通常の動脈流の再開後５〜２０分間は常に上昇したままである。
【０１４７】
隔離法及び膵臓への流体フラックス制御
主軸動脈流入は、胃又は上膵十二指腸のスーパーセレクションとの共通肝内カテーテル及びバルーンによって制御される。膵臓の他の病変では、脾臓血管又は膵臓マグナが主軸制御系である必要があるかもしれない。そして時折下膵十二指腸のスーパーセレクションが必要である。付随的な制御は、標的腫瘍の部位に応じて、胃、胃大網、肝血管及び脾動脈を制御するバルーンシステムを介して行われる。
【０１４８】
静脈閉塞(obstruction)
これは、陽圧呼気圧（ＰＥＥＰ）、ならびに門脈又は場合によっては脾臓静脈を囲む血管外閉塞デバイスによって得られる。肝静脈はまたバルーンを介した制御を必要とするかもしれない。この程度の閉塞は、放射線学的に経皮的に制御された。血管の隔離後、血漿タンパク質及び血液は隔離されたセグメントから洗い流され、そして化学療法剤を含有する食塩水と交換される。側副血行路ならびに主軸方向圧力及び放射線学的に適切なカテーテルの配置をモニタリングすることは必須である。化学療法の活性とレベルのオフライン測定も管理に役立ち、場合によっては胃及び十二指腸、ならびに十二指腸の最初の部分に低温注入を使用して反応性血管収縮及び最小血流を引き起こすことによって、周囲の粘膜を遮蔽する方法を省くことができる。
【０１４９】
乳房における血管の隔離と病変のフラックスのマニピュレーション
流入制御
アクセスシステムは、上腕血管又は鼠径部におけるいずれかの腕に埋め込まれる。内側の病変では、内側乳房がスーパーセレクトされて閉塞され、注入の準備が整う。外側病変では、外側胸部血管がスーパーセレクトされます。いくつかのまれなケースでは、内側と外側の胸窩がその起源の近位と遠位の２つのバルーンで分離されることがある。側副血管、スーパーセレクトされていない他の血管、すなわち内胸、内側及び外側胸部、甲状頸管、側頭頸部幹、ならびに外側胸部血管は、病変部位に応じて必要に応じて閉塞している。１つのシングル又は２つのバルーンは、適切な減圧ですべての側副血流を閉塞するのに十分である。
【０１５０】
流出
流出カニューレは上腕から生じ、鎖骨下血管及び腋窩血管の支流の全てを閉塞する。したがって、外側胸静脈、内側及び外側胸静脈、甲状頸管幹及び頸静脈幹からの静脈、ならびに内乳房静脈は、すべて同時に閉塞されている。静脈圧と動脈圧は、主軸と側副血圧の両方でモニタリングされる。次いで、動脈系を閉塞し、次いで血漿タンパク質を洗い流し、次いで流出バルーンを膨張させ、そして閉じたセグメントを治療薬を含有する食塩水で置き換える。
【０１５１】
再構成
側副バルーンの放出は最初に主軸方向バルーンであり、その後に、体循環に入る治療を最小限にするために動脈再構成の5〜20分後に収縮する静脈流出閉塞システムが続く。
【０１５２】
上肢
カテーテル／バルーンアクセスシステムの起源の部位は、元の病巣の部位及び関連するリンパドレナージに依存し、そしていくつかの場合には鼠径部に由来し得る。近位では、流入制御システムは、近位側、すなわち病変の心臓側に配置される。これは、主軸の二重包含又は病変への流入を制御するための瘻孔の使用を含み得る。
【０１５３】
側副血行路制御
これは、病変の部位及び圧力変換記録の結果に応じて、放射状の尺骨間質又は回旋上腕骨血管の主軸選択的閉塞における近位及び遠位バルーンを含み得る。
【０１５４】
流出制御
陽圧及び呼気圧、姿勢、及び病変の心臓側に配置されたバルーン、並びに適切な支流の制御は主静脈リターン軸の支流をなす。これらの血管は上腕の補助血管又は鎖骨下血管であり得る。適切な治療を含有する生体適合性のある溶液で血液交換。循環の再開、静脈流出は流入制御システムの数分後に収縮して活性治療薬の不要な領域への再循環を最小限に抑えることができる。
上記の実施形態のカニューレ、カテーテル及びバルーンは、必要に応じて、１つのアクセスポイントを通って流入及び流出血管内に身体内に挿入することができる。これにより、必要なアクセスポイントの数が減り、体内での実施形態の使用が容易になり、注入ポイントが減る。
治療用物質が標的空間から流出するチャンスを最小にしながら、血管外空間を上述の方法で隔離し、治療用物質を標的空間に向けることによって、上記の実施形態は、治療処置頻度の増加を可能にする。
【０１５５】
概して、図１７〜図２４を参照すると、本発明の一実施形態は、カニューレが血管内に挿入されたときにデッドスペースの形成を排除するための面取り端部を有する血管アクセスデバイスに関する。
【０１５６】
図１４、１５及び１６は、従来技術のシングルルーメンアクセスデバイスを示す。図１４に示すアクセスデバイス４１０は、アダプタポート４１２を有するカニューレ４１１を有し、カニューレ４１１は垂直角（９０°）で患者の血管４１３に接続されている。このようにして、カニューレ４１１内のプランジャ４１５のステムの先端部４１４は、カニューレの近位端部が壁と水平になる点に達するように、カニューレの近位端部に向かって十分にスライドさせることができる。これにより、患者の血液がカニューレの腔又は内腔４１６に充填されるのを防ぐことができる。結果として、カニューレ４１１が患者の血管に垂直な角度で接続されているとき、プランジャ先端部４１４と血管４１３との間にデッドスペースがない。
【０１５７】
しかしながら、図１５及び図１６に示されるように、anを有するカニューレ４１７が患者の血管に垂直でない角度（例えば３０°）で接続されているとき、プランジャの先端部４１４の規則的な円筒形状は血管の内腔に突出部４１８を形成し得る（図１５参照）。あるいは、突出部を排除するために先端部４１４をカニューレ内に後退させると、カニューレの管腔内に少量の血液で満たされるデッドスペース４１９が形成される（図１６参照）。突出部４１８及びデッドスペース４１９の両方は、血栓事象をもたらし得る、患者の循環系内の血行動態障害又は乱流を引き起こし得るか又はそれに寄与し得る。デッドスペース又は突出部の量は、存在する場合には、遠隔アクセスの場所、例えば腋窩、大腿、腸骨、又は頸静脈、に応じて変わる。
【０１５８】
図１７及び図１８に示す本発明のカニューレ４２１と共に使用してシングルルーメンアクセスデバイスを形成するための図１９及び図２０に示すプランジャ４２０は、面取りされた先端部４２２又は近位端を構成することによってこの問題を回避する。それにより、先端部４２２の面取り面とプランジャ４２０の長手方向軸との間の角度は、そこをプランジャステムが通るカニューレ４２１の長手方向軸と、カニューレ４２１によって接続された患者の血管の壁との間の角度と同一である。プランジャ４２０は、カニューレ４２１を上方への血流を止めるように作用する。カニューレ４２１を上方への血流は血栓症を引き起こす可能性がある。
【０１５９】
一実施形態では、プランジャ４２０は、その全長にわたって延びる内部管腔（図示せず）を含むことができる。内部管腔は、第２のプランジャによって塞がれ得る。第２のプランジャは、内部管腔を通る材料の供給を可能にするために取り外すことができる。
【０１６０】
図１７及び図２１に示すように、カニューレ４２１は、プランジャ先端部４２２と同じ面取り角を有する近位グラフト端部４２３と、プランジャステム４２４がその中に着座するボディ部分４３２とを有する。プランジャステム４２４がカニューレ４２１のボディ部分４３２を滑り落ちると、プランジャ先端部４２２の面取り面は患者の血管壁４２８と平行になり、デッドスペースを防ぎ、それによって血栓症の可能性を減らす。
一実施形態では、カニューレ４２１は、カニューレ４２１を身体内に固定するように配置されたその長さに沿ったダクロンカフを含む。
【０１６１】
図１８及び図２０の端部断面図に示すように、カニューレ４２１のボディ部分４３２の内壁４２５は、プランジャステム４２０の外壁４２６の外形と嵌合可能に対応するように輪郭付けされている。プランジャステム４２４は、カニューレ４２１を通過する間に、プランジャステム及びカニューレの近位端又は先端１２２、１２３の面取りされた表面が正しく整列するように案内される。カニューレ４２１が患者の血管に垂直でない角度で接続され、プランジャステム４２４がカニューレ４２１のキャビティ４２７を滑り落ちる場合、上述の対応する輪郭壁４２５、４２６によって提供される位置合わせは、カニューレ４２１の内腔４２７内のデッドスペース又は血管内腔への突出を防ぐために、プランジャ先端部４２２の面取り面が血管壁４２８と平行かつ一直線上にあることを保証する。血栓症を引き起こす可能性のある血行動態障害はこの特徴によって防止され、これはアクセスデバイスがその安全性を低下させることなくより長い移植期間の間使用されることを可能にするであろう。
【０１６２】
図２２は、カニューレ４２１の長手方向の断面図を示す。図２３は、コネクタアセンブリ４２９がカニューレ４２１の近位グラフト端部４３０をカニューレ４２１の本体４３２の隣接端部４３１にどのように相互接続するかを断面詳細に示す。図２４は、コネクタアセンブリ４３３がカニューレ４２１の本体４３２の遠位端部分４３４にどのように接続されるかを断面詳細に示す。コネクタアセンブリ４３３は、マルチポートアダプタ、ポンプ、薬剤供給源、放射線供給源などの医療供給デバイスへの接続を可能にする。
【０１６３】
図２１Ａを参照すると、プランジャステム４２４を有するカニューレ４２１の使用に対する代替案が示されている。代わりに、第２のプランジャステム４２０Ａを使用してカニューレ４２１の内腔上の血流を止める。第２のプランジャステム４２０Ａはその長さに沿って通路４２２Ａを包含する。通路４２２Ａは、カニューレ４２１から通路４２２Ａへの流体及び微粒子の流入を阻止しながら、カニューレ４２１内への材料の注入を可能にする一方向弁４２３Ａを包含する。
【０１６４】
図１４〜図２４の面取りされた端部を有する血管アクセスデバイスは、上で論じられた身体又は臓器の領域の単離及び治療的処置のためのカテーテル２２及びバルーン２４のためのアクセスデバイスを提供する。
【０１６５】
概して、図２５〜図３０を参照すると、本発明の一実施形態は、シングルカニューレ内腔への複数のカテーテルの挿入を容易にするためのマルチポートアダプタデバイスに関する。
【０１６６】
図２５から図２７に示されているマルチポートアダプタ２３５は、図１７から図２４のカニューレ４２１の遠位端部分２３４でコネクタアセンブリ２３３に接続されるようになっている単一端部ポート２３６を有する。アダプタ２３５は、３つのチューブに分岐する分岐部２３７を有し、各分岐部には、米国特許第５，０４７，０２１号に記載されているタイプの雄型ルアーロック医療用フィッティングで、他の医療機器に適合するように設計されたそれぞれの外側ポート２４１、２４２、２４３を有する外部チューブ２３８、２３９、２４０のアイテムが解放可能に接続される。当業者であれば、外部ポート２４１、２４２、２４３を他の医療機器に接続するために代替接続手段を使用することができることを理解するであろう。そのような医療機器は止血弁（米国特許第５，１９５，９８０号；欧州特許第０８７５２６２号；米国特許第６，２２，１０５７号参照）、医療用三方活栓（米国特許第７，９１４，４９５号参照）、及びシリンジ（米国特許第８，６５２，１０９号参照）であり得る。アダプタ２３５はまた、３つのバルーンカテーテルシステムのカテーテル４４及びバルーン４５を受け入れることができる。これらは全てカニューレ４２１の内腔を通過し、そして血管遮断システムにおいて使用され、そして患者の循環系との改善されたそして高められた連通を可能にするために使用される。
【０１６７】
図２５Ａの実施形態に示されるようにマルチポートアダプタ２２５が示されている。マルチポートアダプタ２２５は、可撓性であり、且つ、異なるチューブを通して配置されたカテーテルを配置するためのガイドとして機能するのに役立つ４つのチューブ５４１、５４２、５４３、５４３を包含する。可撓性チューブ５４１、５４２、５４３、５４４は、１本の可撓性チューブを動かすことで他のカテーテルに影響を与えることなく１本のカテーテルにのみ作用するフィーダ接続ポート５４５を通るカテーテルの配置のための独立した操縦を可能にする。チューブ５４１、５４２、５４３、５４４は、それらの遠位端が外側ポート５４６、５４７、５４８、５４９に接続されている。
【０１６８】
別の実施形態のマルチポートアダプタでは、３本より多いチューブを包含する。さらに別の代替実施形態では、マルチポートアダプタの前記複数のチューブは、チューブの位置を互いに対して固定するために単一の本体内に配置されている。
【０１６９】
当業者であれば、雄型ルアーロックへの代替の接続機構を使用することができ、それでも本発明の範囲内に入ることを理解するであろう。
【０１７０】
次いで、患者の循環系に導入された血管隔離システムを使用して、血管２４６を通る臓器又はその上のセグメントへの及び／又はそこからの血流を制御又は閉塞さえもする。アダプタ２３５は、アクセスデバイスの体外構成要素として機能する。複数の小型カニューレ４４がマルチポートアダプタ２３５を介してカニューレ２２１内に供給される場合、血流を閉塞又は制御するために、小型カニューレ４４のそれぞれを異なる位置に向けることができる。
【０１７１】
図２８〜図３０は、図２５〜図２７に示すものと構造及び機能が類似しているマルチポートアダプタ２４７の単一端部ポート２３６にその遠位端で接続された図１７〜図２４の植込み型カニューレ４２１を示している。図３０は、患者の動脈又は静脈の壁２２８に直接接続されたカニューレ４２１を示す。マルチポートアダプタ２４７はまた分岐して、血管用途に適したＩＳＯ標準の流体／気密接続を備えた複数の外側ポートを形成する。３つのカテーテル２４４及びバルーン２４５はすべて、マルチポートアダプタ２４７の外側ポートを介して埋め込み型カニューレ４２１の内腔を通過し、バルーン２４５は血管２４６を通る血流を閉塞する。
【０１７２】
埋め込み型カニューレ４２１の内腔を通る追加のデバイスの挿入を容易にする際のマルチポートアダプタ２３５、２４７の機能は、カテーテル及びバルーンなどの複数の血管内デバイス（以下「バルーンカテーテル」という）を、埋め込み型カニューレを介して患者の血管系に同時に導入することを可能にする。次いで、これらの血管内デバイスを同時に使用して、様々な方法で治療を施すことができる。
【０１７３】
可能な治療の例は、肝臓、膵臓又は骨盤内臓器を含むがこれらに限定されない人体の臓器又は解剖学的領域の血管隔離を含む。この例では、バルーン及びカテーテルを使用する複数のカニューレ挿入システムが、植込み型カニューレ４２１及びマルチポートアダプタ２３５、２４７を使用して、患者の血管系に挿入され、続いて標的領域又は病変に血液を供給する動脈内に配置される。次いで、これらのバルーンカテーテルシステムのバルーンを膨張させ、標的領域への動脈流入を遮断又は閉塞し、そして著しく減少した血液流入の隔離されたゾーンを確立する。この隔離されたゾーンは、全身曝露を最小にしながら標的領域への治療薬の注入を可能にする。血管の隔離は、標的領域もしくは病変部からの静脈流出を閉塞するように静脈内に追加のバルーンカテーテルシステムを配置するために別々のアクセスデバイスを使用することによって、又は呼気終末陽圧（ＰＥＥＰ）を使用することによってさらに高められ得る。
【０１７４】
図３１〜図３５を参照すると、本発明の一実施形態による外部血管瘻孔デバイス３００、３１５、３２０が示されている。これらの瘻孔デバイス３００、３１５、３２０は、瘻孔デバイス３００、３１５、３２０を通る血流を妨げることなく、循環の動脈側及び静脈側への無菌アクセスの繰り返しを可能にする。さらに、動脈及び静脈の制御後にコネクタを取り外して交換することができる。このデバイスは、別個の静脈穿刺なしに血液の採取を可能にする。この能力は、特に化学療法の血液学的効果を調べるために多くの検査を必要とする化学療法を受けている癌患者の生活の質を改善する。デバイスは、化学療法、幹細胞又はナノ粒子又は抗生物質の送達のための連続的な遠隔の動脈内又は静脈内注入のためのカテーテル挿入を可能にする。システムはまた、例えば細胞型のリアルタイム認識のために、それ自体の中にカテーテルループを有してもよい。カテーテルが瘻孔デバイス３００、３１５、３２０の動脈側に挿入され、これはリアルタイムで細胞型を即座に認識し、次いで瘻孔の流れを妨げることなく血液を静脈系に戻すデバイスを横切る。同様のシステムは、瘻孔デバイス３００、３１５、３２０の静脈部分を介した摘出、及びポンプを介した動脈システムへの再挿入である。これはリモート閉ループ再循環として知られている。これはある種の化学療法、特に解毒が必要な場合には適切である。このデバイスはまた、必要に応じてカテーテルを動脈静脈側に挿入することによる反復診断血管造影法にも適している。このデバイス構造は、本質的に最小限の自発的転位及び不正開封の可能性で安全性の問題に対処する。
【０１７５】
瘻孔において、過去においては、静脈系は、漸進的な血流の減少及び最終的な内包物を伴う内膜過形成を経験する可能性がある。これは適切な血管形成術又は手術で治療可能な場合もあれば、そうでない場合もある。このような状況下では、瘻孔デバイス３００、３１５、３２０はチューブをプランジャで栓をすることによってアクセスを継続させることを可能にする、すなわち必要ならばアクセスデバイスを取り外し、アクセスチューブの一方又は両方のプランジャによって交換することができる。
【０１７６】
あるいは、循環の反対側へのアクセスが必要な場合は、以前の単一の動脈内デバイスを瘻孔デバイス３００、３１５、３２０に変換することができる。
【０１７７】
図３１を参照すると、外部瘻孔デバイス３００が示されている。外部瘻孔デバイス３０１は、動脈カニューレ３０３及び静脈カニューレ３０５に接続するように設計された架橋デバイス３０７を包含する。架橋デバイス３０７は、動脈カニューレ３０３と静脈カニューレ３０５との間に通路３１０を設けて血液が流れることを可能にする。架橋デバイス３０７は、架橋デバイス３０７を動脈及び静脈カニューレ３０３、３０５に固定するための係合手段３０９を包含する。係合手段３０９は、ねじ山、クリップ、スナップフィット又はその他の形態にあり得、そして当業者によって理解され得る。架橋デバイス３０７の通路２１０は、係合点３１１で動脈及び静脈カニューレ３０３、３０５の通路と密封係合する。係合点３１１は、架橋デバイスに出入りする血液の漏れを止めるためのシールを包含する。
【０１７８】
動脈及び静脈カニューレ３０３、３０５へのアクセスを提供するために、アクセスポータル３０１が架橋デバイス３０７上に配置されている。アクセスポータル３０１は、通路２１０に直接送り込まれ、カテーテルが瘻孔接続部の動脈側又は静脈側の一方又は両方に送り込まれることを可能にする。この装置により、動脈カニューレと静脈カニューレとの間の接続を妥協する必要なしに、アクセスポータルを介したカテーテル挿入の繰り返しが可能になる。
【０１７９】
図３２を参照すると、代替の外部瘻孔デバイス３１５が動脈カニューレ３０３及び静脈カニューレ３０５に接続されて示されている。図３１の実施形態と同様に、通路３１０を備えた架橋デバイス３１３は動脈カニューレ３０３と静脈カニューレ３０５を一緒に接続するために使用される。接続デバイス３１９は、架橋デバイス３１３を動脈及び静脈カニューレ３０３、３０５に密封的に固定する。架橋デバイスは、動脈側アクセスポータル３１７及び静脈側アクセスポータル３１８の両方を包含する。動脈アクセスポータル３１７は、動脈カニューレ３０３を通してカテーテルを動脈内に挿入するために使用される。静脈アクセスポータル３１８は、静脈カニューレ３０５を通してカテーテルを静脈内に挿入するために使用される。動脈アクセスポータル３１７及び静脈アクセスポータル３１８の頂部のシールは、動脈又は静脈を穿刺する必要なしに架橋デバイスを通してカテーテル挿入を繰り返すことを可能にする。
【０１８０】
図３３は、図３２の動脈アクセスポータル３１７を示す。カテーテルは、通路３２１を通ってシール３２３を通って動脈カニューレ３０３内に挿入される。
【０１８１】
図３４は代替の外部瘻孔デバイス３２０を示す。先の実施形態と同様に、接続手段３２７は外部瘻孔デバイス３２０を動脈及び静脈カニューレ３０３、３０５に固定する。動脈アクセスポータル３２２はシールを包含し、動脈への挿入のためにカテーテルを受容するように構成される。静脈アクセスポータル３２４はシールを包含し、静脈への挿入のためにカテーテルを受容するように構成されている。接続手段は、ねじを切ったねじ手段、クリップ、クランプ、又は当業者によって理解されるような他の方法の形態であり得る。動脈及び静脈アクセスポータル３２２、３２４は、カテーテルを容易に挿入及び除去することができるように繰り返し使用するために配置されている。一実施形態では、Ｔ動脈及び静脈アクセスポータル３２２、３２４は、貫通可能な膜を含む。
【０１８２】
一実施形態では、外部瘻孔デバイスは可撓性である。
【０１８３】
図３５を参照すると、動脈及び静脈アクセスポータル３２２、３２４を介して動脈及び静脈にカテーテルが挿入された図３４の代替の外部瘻孔デバイス３２０が示されている。
【０１８４】
図３６は、代替の外部瘻孔デバイス３２０が動脈カニューレ３０３と静脈カニューレ３０５との間の接続部から除去されて動脈３３３と静脈３３５とに繋がっているシナリオを示している。プランジャ３３７が接続手段３２７を介して静脈カニューレ３０５内に配置されて静脈血を塞ぐ。マルチポートアダプタ３５は、カテーテル４４及びバルーン４５の挿入を可能にするために動脈カニューレ３０３に接続されている。これは、動脈の閉塞及び臓器の隔離を可能にし、治療的処置のために上述の方法を使用する。
【０１８５】
図３７及び図３８を参照すると、外部瘻孔デバイス３５０が示されている。外部瘻孔デバイスは、内管３５１を包含する。
【０１８６】
図３７の実施形態では、第１の狭窄デバイス３５３は、外部瘻孔デバイス３５０の外側ハウジング３５４と係合する。狭窄制御要素３５５は、外部瘻孔デバイス内を通過して、内管３５１と係合する。狭窄デバイスは、内管に力を加え、内管３５１の小径部分３５６を狭める。狭窄デバイス３５３は、内管３５１の左右に狭窄を加えることができる。あるいは、狭窄デバイス３５３は、内管に円周方向の狭窄を加えることができる。狭窄デバイス３５３は、ねじ、液圧、空気圧手段、又は当業者によって理解されるような他の方法で適用することができる。
【０１８７】
図３８の実施形態では、図３８に存在するのと同様の要素には同じ番号が与えられている。第２の狭窄デバイス３５７は、外部瘻孔デバイス３５０の外側ハウジング３５４の周りに配置される。第２の狭窄デバイス３５７は、外側瘻孔デバイス３５０の狭窄領域３５９で外側ハウジング３５４と内管３５１の両方を狭窄する。狭窄部は左右又は円周方向のいずれでもよく、ねじ、液圧、空気圧手段、又は当業者によって理解されるような他のものである制御要素３６１によって制御される。
【０１８８】
図３８及び図３９の両方の実施形態について、狭窄内部管３５１は、瘻孔を通る流体の流速の制御を可能にする。
【０１８９】
実施形態の変更及び変形
本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、設計及び構成に関する様々な追加、修正及び置換を行うことができる。
【０１９０】
当業者に明らかであるような修正及び変形は、本発明の範囲内にあると見なされる。本発明は、本明細書に記載の特定の実施形態のいずれによっても範囲が限定されるべきではない。これらの実施形態は、例示のみを目的としている。機能的に等価な製品、配合物及び方法は、明らかに本明細書に記載の本発明の範囲内にある。
【０１９１】
下部及び上部などの位置の説明への言及は、図面に示された実施形態の文脈で解釈されるべきであり、本発明をその用語の文字通りの解釈に限定するものとして解釈されるべきではなく、むしろ当業者によって理解されるように解釈されるべきである。
【０１９２】
本明細書を通して、文脈上別段の要求がない限り、「comprise」又は「comprises」又は「comprising」などの変形は、記載された整数又は整数群を包含することを意味するが、他の整数又は整数群を排除するものではないことを意味すると理解されよう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１１Ａ】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２１Ａ】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２５Ａ】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【手続補正書】
【提出日】令和1年5月21日(2019.5.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
血管の隔離及び身体の領域内への、及び身体の領域からの、流体フラックスのマニピュレーションを通じて、身体の領域に治療的処置を送達するように構成されたアセンブリであって、
身体の前記領域への血管流入を制限するように適合されている第１の閉塞デバイスと、
身体の前記領域からの血管流出を制限するための第２の閉塞装置と、
ここで、前記第１の閉塞デバイスは、身体の前記領域を虚血状態にするため、身体の前記領域から膠質浸透圧的に活性な血漿タンパク質を洗い流すために、身体の前記領域から外向きの膠質浸透圧勾配を増加させるように適合されている、
前記領域が虚血状態にあるとき、前記治療的処置のための治療用物質を提供するように構成された注射デバイスと、
身体の前記領域から前記治療用物質を除去するように構成された除去デバイスと、
を包含するアセンブリ。
【請求項２】
身体の前記領域が臓器である、請求項１に記載のアセンブリ。
【請求項３】
前記第１の閉塞デバイスが、前記血管流入を介した圧力を２０ｍｍＨｇ以下に制御するように構成されている、請求項１に記載のアセンブリ。
【請求項４】
前記血管流入を介した圧力が、重大な毛細血管閉鎖を誘導するように制御される、請求項３に記載のアセンブリ。
【請求項５】
低減した血管内膠質浸透圧を作り出すため、前記膠質浸透圧的に活性な血漿タンパク質が洗い流される、請求項１に記載のアセンブリ。
【請求項６】
身体の前記領域からの前記治療用物質の流出が、呼気終末陽圧を用いて最小化される、請求項１に記載のアセンブリ。
【請求項７】
過灌流が、身体の前記領域からの静脈流出圧力より低い圧力で提供される、請求項６に記載のアセンブリ。
【請求項８】
外部動脈静脈瘻接続部であって、前記外部動静脈瘻接続部が、動脈カニューレと静脈カニューレとの間を接続するように構成されている、外部動静脈瘻接続部を包含する、請求項１に記載のアセンブリであって、
前記動脈カニューレに気密に接続するように構成されている動脈接続手段と、
密封通路を形成するため、前記静脈カニューレに気密に接続するように構成されている静脈接続手段と、
少なくとも１つの再利用可能なアクセスポータルと、
を包含し、
前記アクセスポータルは、前記静脈カニューレに接続された静脈内に、又は前記動脈カニューレに接続された動脈内に挿入するためのカテーテルを受容するように構成される、アセンブリ。
【請求項９】
長期使用のための血管アクセスデバイスを包含する、請求項１に記載のアセンブリであって、前記血管アクセスデバイスは、
ある角度で血管と係合するように構成された面取りカニューレ端部を包含する面取りカニューレと、
前記カニューレの内腔を塞いで密封するように構成された取り外し可能なプランジャと、
を包含し、
前記取り外し可能なプランジャは、プランジャがカニューレ内に完全に挿入されてカニューレの内腔を塞ぐ場合、前記カニューレ内のデッドスペースを排除するように構成された面取り端部を包含する、アセンブリ。
【請求項１０】
長期使用のための血管アクセスデバイスであって、
ある角度で血管と係合するように構成された面取りカニューレ端部を包含する面取りカニューレと、
前記カニューレの内腔を塞いで密封するように構成された取り外し可能なプランジャと、
を包含し、ここで、前記取り外し可能なプランジャは、前記プランジャが前記カニューレの前記内腔を塞ぐため、前記カニューレ内に完全に挿入される場合、前記カニューレ内のデッドスペースを排除するように構成された面取り端部を包含する、
血管アクセスデバイス。
【請求項１１】
動脈カニューレと静脈カニューレとの間を連結するように構成された外部動静脈瘻接続であって、
前記動脈カニューレに気密に接続するように構成された動脈接続手段と、
密封された通路と少なくとも１つの再使用可能なアクセスポータルとを形成するため、前記静脈カニューレに気密に接続するように構成された静脈接続手段と、
を包含し、ここで、前記アクセスポータルは、前記静脈カニューレに接続された静脈又は前記動脈カニューレに接続された動脈に挿入するためのカテーテルを受容するように構成される、外部動静脈瘻接続。
【国際調査報告】
2019528943.tif 000047
2019528943.tif 000048
2019528943.tif 000049
2019528943.tif 000050
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