(57)【要約】式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物またはその医薬的に許容される塩である。本化合物は、ヒストンデアセチラーゼの阻害剤であり、そのようなものとして、療法、例えば自己免疫障害、精神障害、神経変性障害、および過剰増殖性障害の処置において有用である。2019505500.tif 000173【選択図】なし
2019505500.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物
【化１】
2019505500.tif 000165
またはその医薬的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１は、
（ｉ）
【化２】
2019505500.tif 000166
であり、式中、
各Ｒ２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、Ｒ３Ｙ１−Ｑ２、Ｒ４Ｒ５Ｎ−Ｑ３、Ｒ６Ｓ（Ｏ）２−Ｑ４、および
【化３】
2019505500.tif 000167
から選択され；
環Ａ１の隣接する原子に結合した２つのＲ２は、それらが結合している原子と共に、５〜１０員環の単環式または二環式環を形成していてもよく、前記環は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシから選択される１つまたはそれより多くの部分で置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ８Ｏ−Ｑ６、およびＲ９Ｒ１０Ｎ−Ｑ７から選択され；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルおよびＲ１１Ｏ−Ｑ８から選択されるか；
またはＲ４およびＲ５は、それらの両方が結合している窒素原子と共に、５または６員環を形成し、前記環は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＲ１２Ｏ−Ｑ９から選択される１つまたはそれより多くの部分で置換されていてもよく；
Ｒ６は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ７は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｒ１３Ｏ−Ｑ１０、Ｒ１４Ｒ１５Ｎ−Ｑ１１、およびＲ１６Ｓ（Ｏ）２−Ｑ１２から選択され、環Ａ２の隣接する原子に結合した２つのＲ７は、それらが結合している原子と共に、５または６員環を形成していてもよく；
Ｒ８は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ９およびＲ１０は、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択されるか；またはＲ９およびＲ１０は、それらの両方が結合している窒素原子と共に、５または６員環を形成し；
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３のそれぞれは、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択されるか；またはＲ１４およびＲ１５は、それらの両方が結合している窒素原子と共に、５または６員環を形成し；
Ｒ１６は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
環Ａ１および環Ａ２は、独立して、フェニルおよび５または６員環のヘテロアリールから選択され；
ｂおよびｃは、０から３の整数であり；
Ｑ１は、直接結合、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン、Ｃ２〜Ｃ４アルケニレン、およびＱ１３−Ｙ２−Ｑ１４から選択され；
Ｑ２は、直接結合およびＣ１〜Ｃ３アルキレンから選択され；
Ｑ３は、直接結合、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン、およびＣ（Ｏ）から選択され；
Ｑ４は、直接結合、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン、およびＮＲ１７から選択され；
Ｑ５は、直接結合、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８、Ｑ１５−Ｙ３−Ｑ１６、および
【化４】
2019505500.tif 000168
から選択され；
Ｑ６、Ｑ７およびＱ８のそれぞれは、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキレンから選択され；
Ｑ９およびＱ１０のそれぞれは、独立して、直接結合およびＣ１〜Ｃ３アルキレンから選択され；
Ｑ１１は、直接結合、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン、およびＣ（Ｏ）から選択され；
Ｑ１２は、直接結合、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン、およびＮＲ１９から選択され；
Ｑ１３は、直接結合、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン、ならびにＲ２０およびＲ２１で置換されたＣ１〜Ｃ３アルキレンから選択され；
Ｑ１４、Ｑ１５、Ｑ１６、Ｑ１７およびＱ１８のそれぞれは、独立して、直接結合およびＣ１〜Ｃ３アルキレンから選択され；
Ｒ１７、Ｒ１８、およびＲ１９のそれぞれは、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され；
Ｒ２０およびＲ２１は、同じ炭素原子に結合して、それが結合している炭素原子と共にＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成し；
Ｙ１は、ＯおよびＳから選択され；
Ｙ２は、Ｏ、およびＮＲ２２から選択され；
Ｙ３は、ＯおよびＮＲ２３から選択され；
Ｒ２２は、Ｈ、フェニル、およびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、該アルキルは、フェニルおよびＮＲ２４Ｒ２５から選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２４およびＲ２５は、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択されるか、またはＲ２４およびＲ２５は、それらの両方が結合している窒素原子と共に、５または６員環を形成し；
（ｉｉ）Ｒ２６Ｒ２７Ｎ−Ｑ１９であり、式中、
Ｒ２６およびＲ２７は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択されるか；またはＲ２６およびＲ２７は、それらの両方が結合している窒素原子と共に、１つまたはそれより多くの部分Ｒ２８で置換されていてもよい５または６員環を形成し；
各Ｒ２８は、独立して、Ｒ２９ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３０、および
【化５】
2019505500.tif 000169
から選択され；
前記環の隣接する原子に結合した２つのＲ２８は、それらが結合している原子と共に、５または６員環を形成していてもよく；
Ｒ２９およびＲ３０は、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ３１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびハロゲンから選択され；
ｄは、０から３の整数であり；
環Ａ３は、５〜１０員環のアリールまたはヘテロアリールから選択され；
Ｑ１９は、直接結合またはＣ１〜Ｃ３アルキレンであり；
Ｑ２０は、直接結合、Ｃ１〜Ｃ３アルキレンおよびＱ２１−ＮＲ３２−Ｑ２２から選択され；
Ｑ２１およびＱ２２は、独立して、直接結合およびＣ１〜Ｃ３アルキレンから選択され；
Ｒ３２は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
（ｉｉｉ）ハロゲンであるか；または
（ｉｖ）ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｂ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲ３３であり；
Ｂ２は、ＮまたはＣＲ３４であり；
Ｗは、ＮまたはＣＲ３５であり；
Ｘは、ＮまたはＣＲ３６であり；
Ｚは、ＮまたはＣＲ３７であり；
Ｒ３３は、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ３４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ３５、Ｒ３６およびＲ３７は、独立して、ＨおよびＦから選択され；
いずれのアルキルまたはシクロアルキルも、１つまたはそれより多くのＦで置換されていてもよく；
ただし、環Ａ１がフェニルであり、Ｑ１が直接結合であり、Ｂ２がＮであり、Ｂ１がＮＲ３３である場合、ｂは０ではなく、該化合物は、
２−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミドおよび
２−アミノ−Ｎ−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−５−カルボキサミド
から選択されない、上記化合物または医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が、
（ｉ）
【化６】
2019505500.tif 000170
および
（ｉｉ）Ｒ２６Ｒ２７Ｎ−Ｑ１９
（式中、Ｒ２、ｂ、環Ａ１、Ｑ１、Ｒ２６、Ｒ２７およびＱ１９は、請求項１で定義された通りである）
から選択される、請求項１に記載の化合物または医薬的に許容される塩。
【請求項３】
ｂが、１から３の整数である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲンおよび
【化７】
2019505500.tif 000171
（式中、Ｒ７、ｃ、環Ａ２およびＱ５は、請求項１で定義された通りである）
から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物または医薬的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ２６およびＲ２７が、それらの両方が結合している窒素原子と共に、１つの部分Ｒ２８で置換された５または６員環を形成し；
Ｒ２８が、
【化８】
2019505500.tif 000172
（式中、Ｒ３０、ｄ、環Ａ３およびＱ２０は、請求項１で定義された通りである）
である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物または医薬的に許容される塩。
【請求項６】
Ｂ２が、Ｎである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物または医薬的に許容される塩。
【請求項７】
Ｂ１が、ＯまたはＳである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物または医薬的に許容される塩。
【請求項８】
Ｂ１が、Ｏである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物または医薬的に許容される塩。
【請求項９】
Ｗが、ＣＲ３５であり、Ｘが、ＣＲ３６であり、Ｚが、ＣＲ３７である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物または医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
以下から選択される、請求項１に記載の化合物：
Ｎ−ヒドロキシ−２−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−フェニル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
２−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
２−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
２−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
２−（２，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
２−（２’−フルオロビフェニル−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ピリジン−４−イルフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ピリジン−３−イルフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
２−ビフェニル−４−イル−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
２−（２’−フルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−［４−（４−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−［４−（２−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
２−（４−シクロプロピルフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−［４’−（ピペリジン−１−イルメチル）ビフェニル−４−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
２−（４−アミノフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
２−［４−（ジエチルアミノエチル）フェニル］−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
２−（４−シアノフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−｛４−［（フェニルスルホニル）アミノ］フェニル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（２−メチルピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（６−ピロリジン−１−イルピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（フェニルアミノ）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−｛［４−（１−メチルエチル）フェニル］アミノ｝−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
２−［ベンジル（メチル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−［（２−フェニルエチル）アミノ］−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
２−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
２−｛［３−（ベンジルオキシ）フェニル］アミノ｝−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボキサミド、
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボキサミド、
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボキサミド、
２−（６−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボキサミド、
２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボキサミド、
２−（２，３’−ビピリジン−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド、
２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イル−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド、
２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド、
２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド、
２−（４−ブチルフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−チオフェン−３−イル−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド、
２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−キノリン−８−イル−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−ナフタレン−２−イル−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド、
２−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド、
２−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド、
２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−１，３−ベンゾチアゾール−５−カルボキサミド、
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾール−５−カルボキサミド、
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１，３−ベンゾチアゾール−５−カルボキサミド、
２−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾール−５−カルボキサミド、
２−（５−ブロモピリジン−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−５−カルボキサミド、
２−（４−エチルフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−［４−（１−メチルエチル）フェニル］［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−６−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−［４−（１−メチルエチル）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−６−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−５−カルボキサミド、
２−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−ヒドロキシ−１−ベンゾチオフェン−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフェニル）−１−ベンゾチオフェン−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１−ベンゾチオフェン−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−ベンゾチオフェン−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１−ベンゾチオフェン−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イル−１−ベンゾチオフェン−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−１−ベンゾチオフェン−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−ベンゾチオフェン−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−ベンゾチオフェン−５−カルボキサミド、
２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−１−ベンゾチオフェン−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−５−カルボキサミド、
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−１−ベンゾチオフェン−５−カルボキサミド、
２−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）エテニル］−Ｎ−ヒドロキシ−１−ベンゾチオフェン−５−カルボキサミド、
２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−１−ベンゾチオフェン−５−カルボキサミド、
２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−１−ベンゾチオフェン−５−カルボキサミド、
２−［３−クロロ−４−（１−メチルエトキシ）フェニル］−Ｎ−ヒドロキシ−１−ベンゾチオフェン−５−カルボキサミド、
２−［４−（ジメチルカルバモイル）フェニル］−Ｎ−ヒドロキシ−１−ベンゾチオフェン−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−１−ベンゾチオフェン−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−［４−（１−メチルエチル）フェニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−［４−（１−メチルエチル）フェニル］フロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−［４−（１−メチルエチル）フェニル］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−［４−（１−メチルエチル）フェニル］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−［４−（１−メチルエチル）フェニル］フロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド、
２−［（ジエチルアミノエチル）メチル］−Ｎ−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド、
３−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
３−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
２−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（（４−イソプロピルフェニル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキサミド、
２−（（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキサミド、
２−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキサミド、
２−（ベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキサミド、
２−（（４−ブロモフェニル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキサミド、
２−（（３−ブロモフェニル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキサミド、
２−（ベンジル（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキサミド、
２−（ベンジル（フェニル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキサミド、
２−（（３−（ベンジルオキシ）フェニル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキサミド、
２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキサミド、
２−（（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキサミド、
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（６−（ヒドロキシカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）カルバメート
２−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−１−メチル−２−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（（４−イソプロピルフェニル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド、
２−（ベンジル（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−１−メチル−２−（フェネチルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド、
２−（ベンジル（フェニル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド、
２−（（３−（ベンジルオキシ）フェニル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド、
２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド、
２−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド、
２−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド、
２−（（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド、
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−１−ベンゾチオフェン−６−カルボキサミド、
２−ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−４−イル−Ｎ−ヒドロキシ−１−ベンゾチオフェン−６−カルボキサミド、
２−フラン−３−イル−Ｎ−ヒドロキシ−１−ベンゾチオフェン−６−カルボキサミド、および
Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−１−ベンゾチオフェン−６−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−［６−（４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−｛６−［（１−フェニルエチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
２−｛６−［（ｃｉｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−｛６−［（２−メチルプロピル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
２−｛６−［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−｛６−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
２−［６−（シクロヘプチルアミノ）ピリジン−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−｛６−［（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−｛６−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（６−フェニルピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
２−［（３−フルオロフェノキシ）メチル］−Ｎ−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド、
２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）メチル］−Ｎ−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−｛６−［（１−メチルエチル）スルファニル］ピリジン−３−イル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
２−［２−フルオロ−４−（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−［３−（１−メチルエチル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
２−（４−ブロモ−２−モルホリン−４−イルフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−［４−（１−メチルエチル）−２−ピロリジン−１−イルフェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−［６−（１−メチルエチル）ピリジン−３−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
２−（４−ブロモ−２−エトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
２−（３−フルオロビフェニル−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
２−（２’，３−ジフルオロビフェニル−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
２−（２−フルオロ−４−ピリジン−３−イルフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
２−［２−フルオロ−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（２’−メトキシビフェニル−４−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
２−（２’，５’−ジフルオロビフェニル−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
２−（５’−クロロ−２’−メトキシビフェニル−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−［４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
２−［４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（２’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
２−（３’−フルオロ−４’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
２−（５’−フルオロ−２’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−［３’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
２−（３−フルオロ−３’，４’−ジメトキシビフェニル−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
２−［３−フルオロ−４’−（ヒドロキシメチル）ビフェニル−４−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
２−［３−フルオロ−２’−（ヒドロキシメチル）ビフェニル−４−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
２−（３−フルオロ−４’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
２−［４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−フルオロフェニル］−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
２−（３，３’−ジフルオロ−２’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
２−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−フルオロフェニル］−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
２−（３，５’−ジフルオロ−２’−メトキシビフェニル−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−［３−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（３−メトキシビフェニル−４−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
２−（２’−フルオロ−３−メトキシビフェニル−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
２−（２’−フルオロ−３，３’−ジメトキシビフェニル−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−［３−メトキシ−４’−（１−メチルエチル）ビフェニル−４−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
２−（４’−フルオロ−３−メトキシビフェニル−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
２−（４’−アミノ−３，３’−ジメトキシビフェニル−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−［３−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
２−（３−｛［（ｃｉｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］メチル｝フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
２−（３−｛［ビス（２−メチルプロピル）アミノ］メチル｝フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
２−（３−｛［シクロヘキシル（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（３−｛［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−［４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
２−（４−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］メチル｝フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
２−（４−｛［ビス（２−メチルプロピル）アミノ］メチル｝フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−｛４−［（４−ピリジン−４−イルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
２−［３−フルオロ−４−（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
２−（３，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−プロピルフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
２−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
２−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（２−メトキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
２−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−［（４−プロピルフェニル）アミノ］−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
２−（ビフェニル−３−イルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
２−（シクロオクチルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−［（３−メトキシフェニル）アミノ］−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
２−［（ビフェニル−４−イルメチル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−［（ナフタレン−１−イルメチル）アミノ］−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−［（２−メトキシフェニル）アミノ］−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
２−（ベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
２−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
２−［ベンジル（フェニル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−［（４−メトキシベンジル）（メチル）アミノ］−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−｛［２−（４−メトキシフェニル）エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
２−｛（３，４−ジメトキシベンジル）［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−｛［４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］アミノ｝−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
２−｛［４−（２−エトキシエトキシ）フェニル］アミノ｝−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−｛［３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］アミノ｝−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
２−｛［３−（２−エトキシエトキシ）フェニル］アミノ｝−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
２−（４−クロロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシフェニル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−［４−（｛［（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
２−｛４−［（ベンジルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−｛［２−（１−メチルエチル）フェニル］アミノ｝−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−［（２−メチルフェニル）アミノ］−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−［メチル（４−メチルフェニル）アミノ］−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−［（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ］−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
２−｛［１−（３−フルオロフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−［（４−メチルフェニル）アミノ］−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
２−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド、
２−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−［６−（１−メチルエトキシ）ピリジン−３−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド、
２−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド、
２−［（ベンジルオキシ）メチル］−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ピリジン−４−イルベンジル）−１，３−ベンゾチアゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−５−カルボキサミド、
２−｛［ビス（２−メチルプロピル）アミノ］メチル｝−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（｛［４−（１−メチルエチル）フェニル］アミノ｝メチル）−１，３−ベンゾチアゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド、
２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−ピリミジン−５−イル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド、
２−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシフェニル）−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド、および
Ｎ−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフェニル）−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド、
またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
療法で使用するための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物または医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、および任意選択で医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１３】
自己免疫障害、精神障害、神経変性障害、または過剰増殖性障害の処置で使用するための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１４】
前記化合物またはその医薬的に許容される塩が、さらなる治療剤と組み合わせて投与される、請求項１３に記載の使用のための化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１５】
前記さらなる治療剤が、デキサメタゾンである、請求項１４に記載の使用のための化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１６】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、およびさらなる治療剤を含む、組合せ製品。
【請求項１７】
前記さらなる治療剤が、自己免疫障害、精神障害、神経変性障害、または過剰増殖性障害の処置において有用な薬剤である、請求項１６に記載の組合せ製品。
【請求項１８】
前記さらなる治療剤が、デキサメタゾンである、請求項１６に記載の組合せ製品。
【請求項１９】
自己免疫障害、精神障害、神経変性障害、または過剰増殖性障害の処置のための医薬の製造における、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用。
【請求項２０】
自己免疫障害、精神障害、神経変性障害、または過剰増殖性障害から選択される障害の処置方法であって、このような処置が必要な哺乳動物への、治療有効量の請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩の投与を含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規の二環式ヒドロキサム酸誘導体に関する。より特定には、本発明は、ヒストンデアセチラーゼの阻害剤として有用な新規の二環式ヒドロキサム酸誘導体、および療法におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）は、他のタンパク質、主としてヒストンからのα−Ｎ−アセチルリシンアミノ酸残基からのアセチル基の除去を触媒する酵素のクラスである。ヒストンは、どのようにゲノムが細胞核中に貯蔵されるかにとって必須の部分であり、ＤＮＡ発現は、ヒストンのアセチル化および脱アセチル化によって調節される。リシンのアセチル化は、多くのタンパク質の主要な翻訳後修飾であり、遺伝子転写、細胞内シグナル伝達、細胞輸送および代謝変化の多くの形態の基礎となる（Kouzaridesら、2007、Choudharyら、2009、Zhaoら、2010）。ＨＤＡＣは、遺伝子発現の調節において重要な役割を有し、ＤＮＡ結合タンパク質と複合体を形成し、それによってプロモーター領域におけるヒストンのアセチル化およびクロマチンの接近しやすさに影響を与える。またこれらの酵素は、非ヒストン基質、例えば、アセチル化によって生物活性が部分的に調節される転写因子および構造タンパク質なども有する。
【０００３】
ヒトデアセチラーゼの共通の分類は、一次構造の分子レベルの系統発生学的分析に基づいており、それに続いて酵母酵素に対する相同性に基づきグループ分けされている（Gregorettiら、2004）。このアプローチは、サイズおよび機能の点で異なる４つの別個のクラスをもたらす。クラスＩ（ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３およびＨＤＡＣ８）、クラスＩＩａ（ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ７およびＨＤＡＣ９）、クラスＩＩｂ（ＨＤＡＣ６およびＨＤＡＣ１０）、およびクラスＩＶ（ＨＤＡＣ１１）。ＨＤＡＣは、触媒作用のために２価イオンを必要とする。クラスＩＩＩタンパク質は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）（サーチュイン、Ｓｉｒｔ１〜Ｓｉｒｔ７）に依存するヒドロラーゼの、構造的および機構的に別個のクラスを構成する（Smithら、2008）。クラスＩのＨＤＡＣは、主として核中に見出されるが、クラスＩＩａおよびクラスＩＩｂのＨＤＡＣは、異なるシグナルに応じて核中に移動したり核から出たりすることができる。
【０００４】
調節異常を起こしたＨＤＡＣの酵素的な機能に関連する多数の疾患があり、例えば、がん、自己免疫および神経変性障害などが挙げられる（Karberg 2009）。例えば、特異的なＨＤＡＣの過剰発現が、様々なヒトのがんで同定されており、例えば、胃および前立腺がんではＨＤＡＣ１、乳がんではＨＤＡＣ１およびＨＤＡＣ６、結腸直腸がんではＨＤＡＣ２およびＨＤＡＣ３が同定されている（Ververisら、2013）。ＨＤＡＣ阻害剤を用いた広範な細胞ベースのアッセイおよび臨床研究は、正常細胞にはほとんど作用を与えずに、悪性および形質転換細胞で選択的に増殖を低減し、細胞死およびアポトーシスを誘導し、細胞周期の停止を引き起こし、分化および移動を防ぐことが示された（Ververisら、2013）。したがって、ＨＤＡＣ阻害剤は、腫瘍学において単独療法として使用される可能性を有する。ＨＤＡＣ阻害剤は、単一の処置として試験した場合のそれら固有の細胞傷害性の特性に加えて、従来の抗がん療法、例えば化学療法（アントラサイクリンおよびレチノイン酸）および放射線治療などと組み合わせて使用される場合、相加的な細胞傷害作用を誘導することが示されている。さらに、紫外線放射および強力なヨウ化したＤＮＡ副溝結合リガンドと組み合わせてＨＤＡＣ阻害剤を用いた研究から、腫瘍における光感作および細胞傷害性の増大が示されている（Ververisら、2013）。現在（２０１５年）、様々ながんの処置に関して米国食品医薬品局による承認を受けた５種のＨＤＡＣ阻害剤：ボリノスタット（スベロイルアニリドヒドロキサム酸、ゾリンザ（Zolinza））、デプシペプチド（ロミデプシン、イストダックス（Istodax））、ベリノスタット（ＰＸＤ１０１、ベレオダック（Beleodaq））、プラシノスタット（pracinostat）（ＳＢ９３９）、およびパノビノスタット（ＬＢＨ−５３９、ファリーダック（Farydak））がある。様々なＨＤＡＣ阻害剤の血液がんおよび固形がんに対する作用を査定する多くの臨床試験が進行中である（Ververisら、2013）。５種の承認された阻害剤は、ＨＤＡＣ酵素ファミリーの数々のメンバーに対して活性であるが、例えば胃腸の症状および骨髄抑制などの急性毒性に加えて重度の疲労を引き起こす（Princeら、2009）。さらに心臓機能に対する有意な負の影響のリスクも大きいと考えられている（BranaおよびTabernero 2010）。数々の報告から、ＨＤＡＣクラスＩアイソフォームの阻害に関連する固有の毒性副作用があること、およびそのため、治療域が小さいために、腫瘍学から外れた分野への広域抗菌スペクトルおよびクラスＩ選択的阻害剤の適用が妨げられることが示されている。選択的なＨＤＡＣ６阻害剤であるＡＣＹ−１２１５を用いた初期臨床試験によれば、広範に作用する、またはクラスＩ選択的阻害剤に関して従来から報告されている望ましくない副作用は概ね回避されるようである（Rajeら、2013）。臨床施設での実証はまだこれからであるが、より大きい選択性を有する特定のＨＤＡＣを標的化する化合物は、特定のがんにおいて有益であり得る（Balasubramanianら、2009）。例えば、選択的なＨＤＡＣ８阻害剤であるＰＣＩ−３４０５は、ＨＤＡＣ８を選択的に阻害し、Ｔ細胞リンパ腫に特異的であるが他の腫瘍または正常細胞には特異的ではないアポトーシスを誘導することが示されたが、これは、ＨＤＣ８は、この疾患の病態生理学において重要な役割を果たすことを示し、さらに、ＨＤＡＣ８特異的阻害剤を用いた療法により生じる副作用はより少ない可能性があることを示唆している（Balasubramanianら、2008）。
【０００５】
クラスＩＩｂ酵素、すなわちＨＤＡＣ６およびＨＤＡＣ１０は、それらは主として細胞質に局在し、２つの触媒部位を含有することで構造的に異なっている点で、他のＨＤＡＣとは異なる。ＨＤＡＣ６は、微小管結合酵素およびデアセチラーゼであり、主として、α−チューブリン、コルタクチン、およびＨｓｐ９０などの非ヒストンタンパク質である（Aldana-MasangkayおよびSakamoto 2011）。α−チューブリンは、細胞骨格の構造的な完全性および細胞運動性に関与し、コルタクチンは、細胞の運動性において役割を果たし、一方でＨｓｐ９０（熱ショックタンパク質）は、クライアントタンパク質の適切なフォールディングと機能の維持を助ける分子シャペロンである。ＨＤＡＣ６活性の変更に最も高い感受性を有する治療分野は、がん、自己免疫障害、および神経変性疾患と考えられる。他のＨＤＡＣ、特にクラスＩアイソフォームとは対照的に、ＨＤＡＣ６の機能喪失は、げっ歯類において毒性または主要な発達上の欠陥を生じない（Govindarajanら、2013；Morrisら、2010；Zhangら、2008）。ＨＤＡＣ６の阻害は、同じレベルのクラスＩアイソフォームの阻害で観察された毒性と関連しないと考えられる。ＨＤＡＣクラスＩアイソフォームの阻害と比較してＨＤＡＣ６阻害と関連する毒性が低いことは、選択的な阻害が、毒性問題を回避することによって、優れた副作用のプロファイルおよび／またはより多くの用量とそれに付随する標的への優れた作用を可能にする方法を提供できることを示唆する。これは、より広い範囲のがん疾患の処置に加えて、より広い治療域を必要とする非腫瘍学的な疾患の処置も許容する可能性がある（BestおよびCarey 2010、Zhangら、2008）。
【０００６】
がん
腫瘍遺伝子、例えばＲａｓなどは、腫瘍の発達および転移を引き起こすことができる基本的な細胞機能の調節を解除する。Ｒａｓ／ＭＡＰＫシグナル伝達経路は、腫瘍形成に必要であることが知られており、ＨＤＡＣ６は、足場非依存性増殖を提供することによるＲａｓ誘導性腫瘍形成性形質転換に必要である（Aldana-MasangkayおよびSakamoto 2011）。これによりがん細胞が組織の一部になることなく自由に分裂することが可能になるが、これは、悪性転換の顕著な特徴である。さらに、ＨＤＡＣ６は、腫瘍遺伝子にとって、細胞内の細胞骨格におけるビメンチン線維の空間構造を変化できるようにして、細胞の剛性を誘導し、細胞の浸潤能を促進するのに必要であることが示されている（Rathjeら、2014）。したがって、ＨＤＡＣ６活性は、腫瘍形成と健康な組織への腫瘍細胞浸潤（転移）の両方を引き起こす細胞の変化に寄与する。
【０００７】
ＨＤＡＣ６阻害を介して観察された抗腫瘍作用は、細胞の運動性／移動、浸潤、血管新生、アポトーシス誘導、およびＤＮＡ修復の阻害を含む複数のメカニズムの結果である可能性がある（KalinおよびBergman 2013）。ＨＤＡＣ６ノックアウトマウスは、ＡＫＴおよびＥＲＫ１／２（腫瘍増殖に関与するシグナル伝達経路）の低減されたリン酸化および野生型マウス由来のレベルより低い活性化されたＲａｓレベルを実証した（Leeら、2008）。ＨＤＡＣ６特異的なｓｈＲＮＡを皮下注射したＳＣＩＤマウスからのＨＤＡＣ６ノックダウン細胞は、成長遅延を示した。野生型ＨＤＡＣ６を用いて、ただし触媒的に不活性な突然変異ＨＤＡＣ６を用いないで再構成したところ、これらのノックダウン細胞はその表現型を再獲得したことから、ＨＤＡＣ６は、腫瘍形成性の成長にとって特異的に必要であることが示される（Leeら、2008）。がん細胞と闘う別の方法は、真核細胞におけるタンパク質代謝回転に関する２つの主要な経路、すなわちユビキチン−プロテアソーム−システム（ＵＰＳ）およびＨＤＡＣ６依存性リソソーム経路を標的化することである。ＨＤＡＣ６は、ミスフォールドした、またはポリユビキチン化（ubiquinated）タンパク質と直接相互作用して、アグリソーム形成および自食作用を介したリソソーム媒介性タンパク質分解のためにそれらを標的化する（Aldana-MasangkayおよびSakamoto 2011）。ＵＰＳ活性が不十分な場合、このＨＤＡＣ６依存性経路は、細胞内タンパク質分解を補うことができる。がん細胞は、非悪性細胞と比較して多くのミスフォールドしたタンパク質を累積させ、細胞生存のためにこれらのミスフォールドしたタンパク質の効率的な除去に依存する。したがって、相乗的にがん細胞死を誘導するための戦略として、プロテアソームおよびＨＤＡＣ６活性を同時に阻害することが提唱されている。このアプローチの成功例は、プロテアソーム阻害剤であるボルテゾミブを、様々な特異的なＨＤＡＣ６阻害剤、例えば多発性骨髄腫細胞に対するツバシン（tubacin）（Hideshimaら、2005）、卵巣がん細胞に対するＮＫ８４（Bazzaroら、2008）、および多発性骨髄腫の細胞および動物モデルに対するＡＣＹ−１２１５（Santoら、2012）などと共に使用するものであった。全てのケースにおいて、２つの阻害剤が、正常細胞と比較して相乗効果とがん細胞への高い選択性を示した。
【０００８】
自己免疫障害
ＨＤＡＣ６が多数の自己免疫障害を処置するための標的であることを裏付ける強力な証拠がある（Greerら、2012）。マウスモデルにおいて、汎用ＨＤＡＣ阻害剤、例えばボリノスタットおよびＴＳＡなどは、確立された大腸炎の症状を軽減し、その進行を止めることが可能であった（de Zoetenら、2011）。ＨＤＡＣ６選択的阻害剤、例えばツバシンおよびツバスタチン（tubastatin）Ａなどに加えて、クラスＩ選択的ＨＤＡＣ阻害剤、例えばエンチノスタットなども、これらのインビボモデルにおいて保護を付与することが可能であった。同種移植片拒絶反応を有するマウスモデルにおいて、ツバシンおよびツバスタチンＡと、臨床で使用されている免疫抑制剤である低用量のラパマイシンとの併用は、マウスの寿命を、ラパマイシン単独で処置したマウスと比較しておよそ１５日から６０日より長く有意に増加させることができた（de Zoetenら、2011）。この併用療法は１４日間のみ投与されたが、同種移植片拒絶反応に対して長期的な保護を付与することができた。
【０００９】
精神障害
哺乳類の脳において、ＨＤＡＣ６は、主としてニューロンに見出され（Southwoodら、2007）、脳の情緒行動に関与する部分である背側および正中縫線核において最大レベルである。ＨＤＡＣ６欠損マウスは、行動試験において抗うつ様の行動を示し、これは、野生型マウスにＨＤＡＣ６特異的阻害剤であるＮＣＴ−１４ｂを投与することによって模擬された（Fukadaら、2012）。さらに、セロトニンニューロンにおける高度に豊富なＨＤＡＣ６の選択的なノックアウトは、ステロイドホルモンであるコルチコステロンの投与によって引き起こされる急性不安を低減し、不可避の心的外傷性ストレスに晒されたマウスにおいて社会性の欠如の出現をブロックした（Espallerguesら、2012）。選択的なＨＤＡＣ６阻害剤であるＡＣＹ−７３８およびＡＣＹ−７７５の投与は、脳におけるα−チューブリンアセチル化の劇的な増加を誘導し、新規であり慣れない環境でマウスの探索行動を刺激することが示された（Jochemsら、2014）。これら２つの化合物は、尾懸垂試験および社会的敗北パラダイムにおいて、汎用ＨＤＡＣ阻害剤、例えばＳＡＨＡおよびＭＳ−２７５などの抗うつ剤様の特性を共有しており、ヒストンアセチル化に対するいかなる検出可能な作用も示さない。これらのＡＣＹ−７３８およびＡＣＹ−７７５の作用は、神経特異的なＨＤＡＣ６の機能が喪失したマウスで完全に排除されることから、その作用は、中心的に発現されるＨＤＡＣ６の阻害に直接起因する。総合すると、これらの発見から、ＨＤＡＣ６媒介の可逆的なアセチル化は、セロトニン作動性ニューロンにおいて適正なニューロン活性の維持に寄与しさらにうつ病のための新しい治療標的も提供することが示唆される。加えて、急性ストレスは、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）を介して、高次認知機能に関与する領域である前頭前皮質におけるグルタミン酸作動性シグナル伝達を強化する。ＨＤＡＣ６の阻害またはノックダウンは、急性ストレスによるグルタミン酸作動性シグナル伝達の強化をブロックすること、さらに、ＧＲシャペロンタンパク質Ｈｓｐ９０（ＨＤＡＣ６基質）の阻害またはノックダウンは、急性ストレスにより誘導されたグルタミン酸作動性シグナル伝達強化の類似の遮断を生じることが示されている（Leeら、2012）。これは、ＨＤＡＣ６は、急性ストレスに対するニューロン適合の主要な制御因子であること、さらに、ＨＤＡＣ６の阻害は、ストレス誘導性精神疾患に対する神経保護作用を提供できることを示唆する。
【００１０】
神経変性障害
ＨＤＡＣ６阻害は、神経変性障害、例えばアルツハイマー、パーキンソンおよびハンチントン病などに罹患した患者に加えて、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）および遺伝性神経障害、例えばシャルコー−マリー−トゥース病（ＣＭＴ）およびレット症候群などに罹患した患者にも利益をもたらす可能性がある神経防護作用を発揮することを示唆する多数の報告がある（KalinおよびBergman 2013、Simoes-Piresら、2013）。一方で、ＨＤＡＣ６の誘導は、様々な神経変性障害の特徴であるタンパク質凝集体の分解に理論上寄与すると予想される（Simoes-Piresら、2013）。ＨＤＡＣ６は、アルツハイマー病（ＡＤ）の病因をモジュレートするための可能性のある治療標的として同定されている。特異的なＨＤＡＣ６阻害剤は、α−チューブリンのアセチル化レベルを増加させることによって神経防護作用を発揮し、それに続き、通常ＡＤなどの神経変性障害では機能が損なわれている軸索輸送が改善される（Simoes-Piresら、2013）。適正な軸索輸送の損失は、ミトコンドリアおよび神経伝達物質のトラフィッキングの機能不全によるシナプス分解を引き起こす（KalinおよびBergman 2013）。アミロイドベータ（Ａβ）オリゴマーでのニューロンの処置により、ミトコンドリアの伸長および輸送が有意に弱められ、それに続くＨＤＡＣ６阻害剤であるツバスタチンＡでの処置によって軽減されたことが実証された（Kimら、2012）。別の報告では、ＡＤマウスモデルで内因性ＨＤＡＣ６レベルを低減することにより、学習および記憶が回復したことが示された（Govindarajanら、2013）。これらの結果から、ＨＤＡＣ６阻害は、Ａβに関連するニューロンの損傷を遅らせるかまたは回復させることができ、したがってＡＤ処置のための実現性のある薬剤標的の代表であることが示唆される。さらにＨＤＡＣ６は、Ｈｓｐ９０およびユビキチンリガーゼＣＨＩＰと共に、タウのレベルをモジュレートするシャペロン複合体のネットワークを形成し、このタウは、過剰リン酸化されており、ＡＤにおける神経原線維濃縮体の病理学的な顕著な特徴を構成する微小管結合タンパク質である（CookおよびPetrucelli 2013）。ＨＤＡＣ６レベルがタウの負荷と正に相関するが、ＨＤＡＣ６活性または発現の減少がタウのクリアランスを促進することが実証された（Cookら、2012）。ＨＤＡＣ６の阻害または枯渇は、Ｈｓｐ９０の高アセチル化とそれに付随するタウなどのクライアントタンパク質に対するＨｓｐ９０の親和性の減少の原因となり、クライアントタンパク質の分解を引き起こす（KalinおよびBergman 2013）。加えて、ＨＤＡＣ６活性の損失はＨｓｐ９０阻害剤の効能を増大させることから、白血病細胞に関して示されたように、ＨＤＡＣ６とＨｓｐ９０阻害剤の両方で共に処置することによりＨｓｐ９０クライアントタンパク質の分解を相乗的に促進する可能性を開く（Cookら、2012；Raoら、2008；Georgeら、2005）。
【００１１】
ＨＤＡＣ６阻害の神経保護作用は、外傷性の脳傷害に罹った患者にとって有益な可能性がある。例えば、ＨＤＡＣ６阻害はペルオキシレドキシン−１および−２の高アセチル化を引き起こし、それにより例えば虚血性発作中に観察されるような酸化的ストレスに対する耐性の増加を引き起こすことが報告されている（Parmigianiら、2008）。ＨＤＡＣ６阻害はまた、遺伝性神経障害、例えばシャルコー−マリー−トゥース病（ＣＭＴ）およびレット症候群などに罹患した患者にとっても有益であり得る。例えば、ＣＭＴのトランスジェニックマウスモデルでは、特異的ＨＤＡＣ６阻害剤で、チューブリンのアセチル化を増加させて処置した後に、症候的な改善が観察された（D’Ydewalleら、2011）。ツバスタチンＡによるＨＤＡＣ６阻害は、Ｍｅｃｐ２ノックアウトの海馬ニューロンにおける脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）の神経学的な機能を回復させることが示されていることから、ＨＤＡＣ６は、レット症候群のための可能性のある標的であることを示す（Xuら、2014）。
【００１２】
上述したデータは、がんなどの過剰増殖的な徴候だけでなく、神経変性障害、自己免疫障害、および精神障害などの他の治療領域も含む障害および疾患を処置するために、ＨＤＡＣ６活性をモジュレートすることの有効性を例示するのに役立つ。
【発明の概要】
【００１３】
第１の形態は、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）
【００１４】
【化１】
2019505500.tif 000003
【００１５】
の化合物またはその医薬的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１は、
（ｉ）
【００１６】
【化２】
2019505500.tif 000004
【００１７】
であり、式中、
各Ｒ２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、Ｒ３Ｙ１−Ｑ２、Ｒ４Ｒ５Ｎ−Ｑ３、Ｒ６Ｓ（Ｏ）２−Ｑ４、および
【００１８】
【化３】
2019505500.tif 000005
【００１９】
から選択され；
環Ａ１の隣接する原子に結合した２つのＲ２は、それらが結合している原子と共に、５〜１０員環の単環式または二環式環を形成していてもよく、前記環は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシから選択される１つまたはそれより多くの部分で置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ８Ｏ−Ｑ６、およびＲ９Ｒ１０Ｎ−Ｑ７から選択され；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルおよびＲ１１Ｏ−Ｑ８から選択されるか；
またはＲ４およびＲ５は、それらの両方が結合している窒素原子と共に、５または６員環を形成し、前記環は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＲ１２Ｏ−Ｑ９から選択される１つまたはそれより多くの部分で置換されていてもよく；
Ｒ６は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ７は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｒ１３Ｏ−Ｑ１０、Ｒ１４Ｒ１５Ｎ−Ｑ１１、およびＲ１６Ｓ（Ｏ）２−Ｑ１２から選択され、環Ａ２の隣接する原子に結合した２つのＲ７は、それらが結合している原子と共に、５または６員環を形成していてもよく；
Ｒ８は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ９およびＲ１０は、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択されるか；またはＲ９およびＲ１０は、それらの両方が結合している窒素原子と共に、５または６員環を形成し；
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３のそれぞれは、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択されるか；またはＲ１４およびＲ１５は、それらの両方が結合している窒素原子と共に、５または６員環を形成し；
Ｒ１６は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
環Ａ１および環Ａ２は、独立して、フェニルおよび５または６員環のヘテロアリールから選択され；
ｂおよびｃは、０から３の整数であり；
Ｑ１は、直接結合、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン、Ｃ２〜Ｃ４アルケニレン、およびＱ１３−Ｙ２−Ｑ１４から選択され；
Ｑ２は、直接結合およびＣ１〜Ｃ３アルキレンから選択され；
Ｑ３は、直接結合、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン、およびＣ（Ｏ）から選択され；
Ｑ４は、直接結合、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン、およびＮＲ１７から選択され；
Ｑ５は、直接結合、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８、Ｑ１５−Ｙ３−Ｑ１６、および
【００２０】
【化４】
2019505500.tif 000006
【００２１】
から選択され；
Ｑ６、Ｑ７およびＱ８のそれぞれは、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキレンから選択され；
Ｑ９およびＱ１０のそれぞれは、独立して、直接結合およびＣ１〜Ｃ３アルキレンから選択され；
Ｑ１１は、直接結合、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン、およびＣ（Ｏ）から選択され；
Ｑ１２は、直接結合、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン、およびＮＲ１９から選択され；
Ｑ１３は、直接結合、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン、ならびにＲ２０およびＲ２１で置換されたＣ１〜Ｃ３アルキレンから選択され；
Ｑ１４、Ｑ１５、Ｑ１６、Ｑ１７およびＱ１８のそれぞれは、独立して、直接結合およびＣ１〜Ｃ３アルキレンから選択され；
Ｒ１７、Ｒ１８、およびＲ１９のそれぞれは、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され；
Ｒ２０およびＲ２１は、同じ炭素原子に結合して、それが結合している炭素原子と共にＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成し；
Ｙ１は、ＯおよびＳから選択され；
Ｙ２は、Ｏ、およびＮＲ２２から選択され；
Ｙ３は、ＯおよびＮＲ２３から選択され；
Ｒ２２は、Ｈ、フェニル、およびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、該アルキルは、フェニルおよびＮＲ２４Ｒ２５から選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２４およびＲ２５は、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択されるか、またはＲ２４およびＲ２５は、それらの両方が結合している窒素原子と共に、５または６員環を形成し、
（ｉｉ）Ｒ２６Ｒ２７Ｎ−Ｑ１９であり、式中、
Ｒ２６およびＲ２７は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択されるか；またはＲ２６およびＲ２７は、それらの両方が結合している窒素原子と共に、１つまたはそれより多くの部分Ｒ２８で置換されていてもよい５または６員環を形成し；
各Ｒ２８は、独立して、Ｒ２９ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３０、および
【００２２】
【化５】
2019505500.tif 000007
【００２３】
から選択され；
前記環の隣接する原子に結合した２つのＲ２８は、それらが結合している原子と共に、５または６員環を形成していてもよく；
Ｒ２９およびＲ３０は、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ３１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびハロゲンから選択され；
ｄは、０から３の整数であり；
環Ａ３は、５〜１０員環のアリールまたはヘテロアリールから選択され；
Ｑ１９は、直接結合またはＣ１〜Ｃ３アルキレンであり；
Ｑ２０は、直接結合、Ｃ１〜Ｃ３アルキレンおよびＱ２１−ＮＲ３２−Ｑ２２から選択され；
Ｑ２１およびＱ２２は、独立して、直接結合およびＣ１〜Ｃ３アルキレンから選択され；
Ｒ３２は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
（ｉｉｉ）ハロゲンであるか；または
（ｉｖ）ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｂ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲ３３であり；
Ｂ２は、ＮまたはＣＲ３４であり；
Ｗは、ＮまたはＣＲ３５であり；
Ｘは、ＮまたはＣＲ３６であり；
Ｚは、ＮまたはＣＲ３７であり；
Ｒ３３は、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ３４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ３５、Ｒ３６およびＲ３７は、独立して、ＨおよびＦから選択され；
いずれのアルキルまたはシクロアルキルも、１つまたはそれより多くのＦで置換されていてもよく；
ただし、環Ａ１がフェニルであり、Ｑ１が直接結合であり、Ｂ２がＮであり、Ｂ１がＮＲ３３である場合、ｂは０ではなく、該化合物は、
２−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミドおよび
２−アミノ−Ｎ−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−５−カルボキサミド
から選択されない、上記化合物またはその医薬的に許容される塩である。
【００２４】
以降、具体的な位置異性体（Ｉａ）または（Ｉｂ）が指定されない限り、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物は、集合的に式（Ｉ）の化合物と称される。それゆえに、一部の実施態様において、「式（Ｉ）の化合物」との言及はいずれも、式（Ｉａ）の化合物を指し、一方で一部の他の実施態様において、「式（Ｉ）の化合物」との言及はいずれも、式（Ｉｂ）の化合物を指すことは明らかであると予想される。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物は、療法において有用である。それゆえに、一形態は、療法で使用するための式（Ｉ）の化合物である。
【００２６】
式（Ｉ）の化合物は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤である。それゆえに、一形態は、ＨＤＡＣ阻害剤として使用するための式（Ｉ）の化合物である。
【００２７】
式（Ｉ）の化合物は、特定にはＨＤＡＣ６への選択性を有する。それゆえに、一形態は、選択的なＨＤＡＣ６阻害剤として使用するための式（Ｉ）の化合物である。
【００２８】
ＨＤＡＣに関連するまたはそれが媒介する障害は、本発明の化合物の使用によって処置され得る。それゆえに一形態は、ＨＤＡＣ、特定にはＨＤＡＣ６に関連するまたはそれが媒介する障害に罹った哺乳動物の処置方法である。
【００２９】
別の形態は、式（Ｉ）の化合物および任意選択で医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物である。
【００３０】
別の形態は、ＨＤＡＣ、特定にはＨＤＡＣ６に関連するまたはそれが媒介する障害の処置で使用するための、式（Ｉ）の化合物および任意選択で医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物である。
【００３１】
別の形態は、ＨＤＡＣ、特定にはＨＤＡＣ６に関連するまたはそれが媒介する障害の処置で使用するための式（Ｉ）の化合物である。
【００３２】
別の形態は、自己免疫障害、精神障害、神経変性障害および過剰増殖性障害から選択される障害、特定にはがんの処置で使用するための式（Ｉ）の化合物である。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
定義
別段の規定がない限り、本明細書において使用されるあらゆる用語は、その従来の意味を有するものとする。例えば、アルキルという用語は、単独でまたはラジカルの一部としてのいずれかで、一般式ＣｎＨ２ｎ＋１の直鎖または分岐鎖アルキルを包含する。
【００３４】
用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、一般式ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、Ｃ５Ｈ１１またはＣ６Ｈ１３の上記で定義した通りのアルキルを指す。
【００３５】
用語「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル」は、環中に２、４、５または６個の炭素原子を含有する飽和環状アルキル部分を指す。
【００３６】
用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを指す。
【００３７】
ＲＯタイプの用語は、式
【００３８】
【化６】
2019505500.tif 000008
【００３９】
の部分を指す。
【００４０】
用語「ヒドロキシ」は、式ＲＯの部分を指し、すなわち式中ＲがＨであるＲＯを指す。
【００４１】
用語「ヘテロ原子」は、好ましくは、Ｎ、ＯまたはＳを指す。
【００４２】
ＲＲ’Ｎタイプの用語は、式
【００４３】
【化７】
2019505500.tif 000009
【００４４】
の部分を指す。
【００４５】
ＲＲ’Ｎ−Ｑタイプの用語は、式
【００４６】
【化８】
2019505500.tif 000010
【００４７】
の部分を指す。
【００４８】
ＲＳ（Ｏ）２−Ｑタイプの用語は、式
【００４９】
【化９】
2019505500.tif 000011
【００５０】
の部分を指す。
【００５１】
用語ＣＮ（またはシアノ）は、式
【００５２】
【化１０】
2019505500.tif 000012
【００５３】
の部分を指す。
【００５４】
「二環式環」は、２つの縮合環を有する環状部分であり、これらの縮合環は、それぞれ（ヘテロ）芳香族であってもよいし、または非芳香族であってもよい。
【００５５】
用語「ヘテロアリール」は、環中に少なくとも１個のヘテロ原子を含有する芳香環を指し、例えばピリジニルまたはチエニルである。
【００５６】
用語「二環式ヘテロアリール」は、互いに融合した環を含むヘテロアリールであって、そのうち少なくとも１つがヘテロアリールであり、他方が芳香族または芳香族複素環のいずれかである、ヘテロアリールを指す。
【００５７】
用語「Ｃ（Ｏ）」は、式
【００５８】
【化１１】
2019505500.tif 000013
【００５９】
の部分を指す。
【００６０】
ＮＲタイプの用語は、式
【００６１】
【化１２】
2019505500.tif 000014
【００６２】
の部分を指す。
【００６３】
（ＣＲＲ’）ｎタイプの用語は、式
【００６４】
【化１３】
2019505500.tif 000015
【００６５】
の部分を指し、式中ｎは、０または正の整数であり、この部分は、ｎが０である場合、直接結合であり、ｎが正の整数である場合、ｎＣＲＲ’単位の鎖である。一例として、ｎが１であり、Ｒ１およびＲ１’が両方ともＨである場合、この部分は、メチレン、すなわち−ＣＨ２−である。
【００６６】
（ＣＲＲ’）ｎＮＲ”タイプの用語は、式
【００６７】
【化１４】
2019505500.tif 000016
【００６８】
（式中ｎは、０または正の整数である）の部分を指し、ｎが０である場合、ＮＲ”である。
【００６９】
ＣＲ＝ＣＲ’タイプの用語は、式
【００７０】
【化１５】
2019505500.tif 000017
【００７１】
の部分を指す。
【００７２】
Ｓ（Ｏ）２ＮＲタイプの用語は、式
【００７３】
【化１６】
2019505500.tif 000018
【００７４】
の部分を指す。
【００７５】
（ＣＲｉＲｉ’）ｎＯタイプの用語は、式
【００７６】
【化１７】
2019505500.tif 000019
【００７７】
（式中ｎは、０または正の整数である）の部分を指し、ｎが０である場合、Ｏ（すなわち−Ｏ−）である。
【００７８】
フェニルという用語は、以下の部分
【００７９】
【化１８】
2019505500.tif 000020
【００８０】
を指す。
【００８１】
ベンジルという用語は、以下の部分
【００８２】
【化１９】
2019505500.tif 000021
【００８３】
を指す。
【００８４】
ＲＯＣ（Ｏ）ＮＲ’タイプの用語は、式
【００８５】
【化２０】
2019505500.tif 000022
【００８６】
の部分を指す。
【００８７】
「任意選択の」または「任意選択で」は、その後に記載された事象または環境が起こり得るが必ずではないこと、さらにこの記載は、その事象または環境が生じる場合と生じない場合とを包含することを意味する。
【００８８】
「医薬的に許容される」は、一般的に安全で非毒性であり、生物学的にもそれ以外の状況でも有害ではない医薬組成物の調製において有用であることを意味し、獣医学的な使用に加えてヒトの医薬的な使用に許容できることを包含する。
【００８９】
用語「賦形剤」は、医薬的に許容される化学物質、例えば薬剤投与を補助するための調剤分野の当業者公知の化学物質などを指す。賦形剤は、一般的に安全で非毒性であり、生物学的にもそれ以外の状況でも有害ではない医薬組成物の調製において有用な化合物であり、獣医学的な使用に加えてヒトの医薬的な使用に許容できる賦形剤を包含する。例示的な賦形剤としては、結合剤、界面活性剤、希釈剤、崩壊剤、接着防止剤、および潤滑剤が挙げられる。
【００９０】
「治療有効量」は、病状を処置するために対象に投与される場合、その病状にとってこのような処置が奏効するのに十分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、処置される病状、処置される疾患の重症度、対象の年齢および相対的な健康状態、投与の経路および形態、担当の医療または獣医学の技術者の判断などに応じて様々であると予想される。
【００９１】
用語「処置」または「処置すること」は、本明細書で使用される場合、有益なまたは臨床結果などの望ましい結果を得るためのアプローチである。有益なまたは望ましい臨床結果としては、これらに限定されないが、検出可能かまたは検出不可能かにかかわらず、１つまたはそれより多くの症状または状態の軽減または緩和、疾患の程度の低減、疾患の安定化された（すなわち、悪化しない）状況、疾患の蔓延の予防、疾患進行の遅延または減速、病状の緩和または一時的緩和、および寛解（部分寛解かまたは完全寛解かにかかわらず）を挙げることができる。この用語はまた、処置されない場合に予測される生存と比較して生存が延長されることを意味する場合もある。
【００９２】
用語「哺乳動物」は、ヒトまたはあらゆる哺乳動物、例えば霊長類、家畜、愛玩動物、または実験動物を指す。このような動物の例は、サル、ウシ、ヒツジ、ウマ、ブタ、イヌ、ネコ、ウサギ、マウス、ラットなどである。好ましくは、哺乳動物は、ヒトである。
【００９３】
用語「過剰増殖性障害」は、望ましくなく制御不能な細胞増殖を伴う障害を指す。過剰増殖性障害は、良性の場合もあるし、または悪性（がん）の場合もある。したがって用語「がん」は、あらゆる悪性増殖または異常で制御不能な細胞分裂によって引き起こされる腫瘍を指し、これらはリンパ系または血流を介して体の他の部分に蔓延する可能性があり、固形腫瘍と血液由来の腫瘍の両方を包含する。例示的ながんとしては、副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連のがん、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、肛門がん、肛門直腸がん、虫垂がん、小児小脳星細胞腫、小児大脳星細胞腫、基底細胞癌、胆管がん、肝外胆管がん、肝内胆管がん、膀胱がん、骨関節がん、骨肉腫および悪性線維性組織球腫、脳腫瘍、脳幹グリオーマ、小脳星細胞腫、大脳星細胞腫／悪性神経膠腫、上衣細胞腫、髄芽細胞腫、視経路および視床下部神経膠腫、乳がん、気管支腺腫／カルチノイド、神経系のがん、神経系のリンパ腫、中枢神経系のがん、中枢神経系のリンパ腫、子宮頸がん、小児がん、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性疾患、結腸がん、結腸直腸がん、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、リンパ系新生物、菌状息肉腫、セザリー症候群、子宮内膜がん、食道がん、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、眼のがん（eye cancer）、網膜芽細胞腫、胆嚢がん、胃部のがん（胃がん）、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍神経膠腫（gestational trophoblastic tumor glioma）、頭頸部がん、肝細胞（肝臓）がん、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼のがん（ocular cancer）、カポジ肉腫、腎臓がん、喉頭がん、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、ヘアリーセル白血病、口唇口腔がん、肺がん、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、非ホジキンリンパ腫、中枢神経系原発リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、眼内（眼球）黒色腫、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、転移性頸部扁平上皮がん、舌がん、多発性内分泌腺腫症候群、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性疾患、鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、口腔がん（oral cancer）、口腔がん（oral cavity cancer）、口腔咽頭がん、卵巣がん、卵巣上皮がん、卵巣の低悪性度腫瘍、膵臓がん、膵島細胞／膵臓がん、副鼻腔および鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、褐色細胞腫、松果体芽細胞腫およびテント上原始神経外胚葉腫瘍、下垂体腫瘍、形質細胞腫／多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、前立腺がん、横紋筋肉腫、唾液腺がん、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、軟部組織肉腫、子宮がん、子宮肉腫、皮膚がん（非黒色腫）、皮膚がん（黒色腫）、小腸がん、扁平上皮癌、睾丸がん、咽喉がん、胸腺腫、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺がん、腎盂および尿管および他の泌尿器の移行上皮がん、妊娠性絨毛腫瘍、尿道がん、膣がん、外陰がん、およびウィルムス腫瘍が挙げられる。
【００９４】
用語「良性過剰増殖性障害」は、良性腫瘍などの障害を指し、例えば、血管腫、肝細胞腺腫、海綿状血管腫、限局性結節性過形成、聴神経腫、神経線維腫、胆管腺腫、胆管嚢腺腫（bile duct cystanoma）、線維腫、脂肪腫、平滑筋腫、中皮腫、奇形腫、粘液腫、結節性再生性過形成、トラコーマおよび化膿性肉芽腫である。他のタイプの良性過剰増殖性障害は、外科手術中の体内組織への傷害に起因する異常細胞増殖、臓器移植に関連する増殖応答、異常な血管新生、例えばリウマチ様関節炎に伴う異常な血管新生、脳水腫および傷害に関連する虚血性再潅流、皮質虚血、卵巣の過形成および血管過多（多嚢胞卵巣症候群）、子宮内膜症、乾癬、糖尿病性網膜症（diabetic retinopaphy）、および他の眼の血管新生病、例えば未熟児網膜症（後水晶体線維形成（retrolental fibroplastic））、黄斑変性症、角膜移植片拒絶反応、血管新生緑内障（neuroscular glaucoma）およびオスラーウェーバー症候群（Oster Webber syndrome）などである。
【００９５】
用語「自己免疫障害」（または自己免疫疾患）は、通常体内に存在する物質および組織に対する体の不適切な免疫応答（自己免疫）から生じるあらゆる障害を指す。このような応答は、特定の臓器に限定されることもあるし、または異なる場所で特定の組織に生じることもある。例示的な自己免疫障害は、急性散在性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、アディソン病、無ガンマグロブリン血症、円形脱毛症、筋萎縮性側索硬化症、強直性脊椎炎、抗リン脂質症候群、抗シンテターゼ症候群、アトピー性アレルギー、アトピー性皮膚炎、自己免疫性再生不良性貧血、自己免疫性心筋症、自己免疫性腸疾患、自己免疫溶血性貧血、良性肝腫瘍、自己免疫性内耳疾患、自己免疫性リンパ増殖症候群、自己免疫性末梢神経障害、自己免疫性膵炎、自己免疫性多内分泌腺症候群、自己免疫性プロゲステロン皮膚炎、自己免疫性血小板減少性紫斑病、自己免疫性蕁麻疹、自己免疫性ブドウ膜炎、バロー病／バロー同心円硬化症、ベーチェット病、ベルジェ病、ビッカースタッフ型脳幹脳炎（Bickerstaff’s encephalitis）、ブラウ症候群、水疱性類天疱瘡、キャッスルマン病、セリアック病、シャーガス病、慢性炎症性脱髄性多発神経障害、慢性再発性多巣性骨髄炎慢性再発性多病巣性骨髄炎、慢性閉塞性肺疾患、チャーグ−ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、コーガン症候群、寒冷凝集素症、補体成分２欠損症、接触皮膚炎、頭蓋動脈炎、ＣＲＥＳＴ症候群、クローン病（２つのタイプの特発性炎症性腸疾患「ＩＢＤ」のうちの１つ）、クッシング症候群、皮膚白血球破壊性血管炎、デゴー病、ダーカム病、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、１型糖尿病、びまん性全身性硬化症、ドレスラー症候群、薬剤誘発性ループス、円板状紅斑性狼瘡、湿疹、子宮内膜症、腱付着部炎関連の関節炎、好酸球性筋膜炎、好酸球性胃腸炎、後天性表皮水疱症、結節性紅斑、胎児赤芽球症、特発性混合クリオグロブリン血症、エバンス症候群、進行性骨化性線維異形成、線維性肺胞炎（または特発性肺線維症）、胃炎、胃腸類天疱瘡、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン−バレー症候群（ＧＢＳ）、橋本脳症、橋本甲状腺炎、へノッホ−シェーンライン紫斑病、妊娠疱疹（通称：妊娠類天疱瘡）、化膿性汗腺炎、ヒューズ−ストーヴィン症候群、低ガンマグロブリン血症、特発性炎症性脱髄疾患、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病、ＩｇＡ腎症、封入体筋炎、慢性炎症性脱髄性多発神経障害、間質性膀胱炎、若年性特発性関節炎（通称：若年性リウマチ様関節炎）、川崎病、ランバート−イートン筋無力症症候群、白血球破砕性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、線状ＩｇＡ病（ＬＡＤ）、ルポイド肝炎（通称：良性肝腫瘍）、紅斑性狼瘡、マジード症候群、メニエール病、顕微鏡的多発血管炎、混合性結合組織病、限局性強皮症、ムッハ−ハーベルマン病（通称：急性痘瘡状苔癬状粃糠疹）、多発性硬化症、重症筋無力症、筋炎、ナルコレプシー、視神経脊髄炎（またはデビック病）、神経性筋強直症、眼部瘢痕性類天疱瘡、オプソクローヌス−ミオクローヌス症候群、オード甲状腺炎(Ord’s thyroiditis)、回帰性リウマチ、ＰＡＮＤＡＳ（連鎖球菌関連小児自己免疫神経精神疾患）、傍腫瘍性小脳変性症、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）、パ��ー−ロンベルク症候群、パーソネジ−ターナー症候群、毛様体扁平部炎、尋常性天疱瘡、悪性貧血、静脈周囲脳脊髄炎、ＰＯＥＭＳ症候群、多発動脈炎、リウマチ性多発性筋痛、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変症、原発性硬化性胆管炎、進行性炎症性神経障害、乾癬、乾癬性関節炎、壊疽性膿皮症、純赤芽球癆、ラスムッセン脳炎、レイノー現象、再発性多発性軟骨炎、ライター症候群、下肢静止不能症候群、後腹膜線維症、リウマチ様関節炎、リウマチ熱、サルコイドーシス、統合失調症、ＡＰＳの別の形態であるシュミット症候群、シュニッツラー症候群、強膜炎、強皮症、血清病、シェーグレン症候群、脊椎関節症、全身硬直症候群、亜急性細菌性心内膜炎（ＳＢＥ）、スザック症候群、スイート症候群、交感性眼炎、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎、側頭動脈炎（「巨細胞動脈炎」としても公知）、血小板減少症、トロサ−ハント症候群、横断性脊髄炎、潰瘍性大腸炎（２つのタイプの特発性炎症性腸疾患「ＩＢＤ」のうちの１つ）、混合性結合組織病とは異なる未分化結合織疾患、未分化脊椎関節症、蕁麻疹性血管炎、脈管炎、白斑、およびヴェグナー肉芽腫症である。
【００９６】
用語「神経変性障害」（または神経変性疾患）は、脳、脊髄または末梢神経系の構造または機能に影響を及ぼすニューロンの構造または機能の進行性消失に関連する障害を指す。例示的な神経変性障害としては、ミトコンドリア脳筋症および消化管運動不全症候群、運動失調症候群、例えばフリードライヒ運動失調症および脊髄小脳変性症（ＳＣＡ）など、脊髄損傷、家族性および孤発性筋萎縮性側索硬化症（それぞれＦＡＬＳおよびＡＬＳ）、家族性および孤発性パーキンソン病、家族性および孤発性アルツハイマー病、ハンチントン病、オリーブ橋小脳萎縮症、多系統萎縮症、進行性核上麻痺、びまん性レヴィ小体病およびシヌクレイン病、ダウン症候群、大脳皮質歯状核黒質変性（corticodentatonigral degeneration）、進行性家族性ミオクローヌスてんかん、線条体黒質変性症、捻転ジストニー、家族性振戦、ジルドラトゥーレット症候群、およびハラーフォルデン−シュパッツ病が挙げられる。
【００９７】
用語「精神障害」は、例えばAmerican Psychiatric Publishing社（バージニア州アーリントン）によって公開された精神障害の診断と統計の手引き（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders；ＤＳＭ）で言及されているような障害を指す。精神障害の例は、精神病性障害および統合失調症スペクトラム障害、例えば統合失調型（人格）障害、妄想性障害、短期精神病性障害、統合失調症様障害、統合失調症、統合失調感情障害、物質／薬剤誘発性精神病性障害、および別の病状に起因する精神病性障害など；双極性障害、例えば双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、気分循環性障害、物質／薬剤誘発性の双極性および関連障害など、抑うつ障害、例えば重篤気分調節症、大うつ病性障害、単一および再発エピソード、持続性抑うつ障害（気分変調）、月経前不快気分障害、物質／薬剤誘発性抑うつ障害、および別の病状に起因する抑うつ障害など；不安障害、例えば分離不安障害、選択的緘黙、特定恐怖症、社会不安障害（社会恐怖症）、パニック障害、広場恐怖症、全般性不安障害などである。
【００９８】
化合物
第１の形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、すなわち式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物
【００９９】
【化２１】
2019505500.tif 000023
【０１００】
（式中、Ｒ１、Ｂ１、Ｂ２、Ｗ、ＸおよびＺは、本明細書において定義した通りである）
またはその医薬的に許容される塩に関する。
【０１０１】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１は、部分
【０１０２】
【化２２】
2019505500.tif 000024
【０１０３】
であり、式中ｂ、Ｒ２、環Ａ１およびＱ１は、本明細書で定義した通りであり；
（ｉｉ）Ｒ２６Ｒ２７Ｎ−Ｑ１９であり、式中、Ｒ２６、Ｒ２７およびＱ１９は、本明細書で定義した通りであり；
（ｉｉｉ）ハロゲンであるか；または
（ｉｖ）ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１０４】
一部の実施態様において、Ｒ１は、（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｖ）から選択される部分である。一部の他の実施態様において、Ｒ１は、部分（ｉ）または（ｉｉ）である。さらに他の実施態様において、Ｒ１は、部分（ｉ）または（ｉｖ）である。さらに他の実施態様において、Ｒ１は、部分（ｉｉ）または（ｉｖ）である。一部の実施態様において、Ｒ１は、部分（ｉ）である。他の実施態様において、Ｒ１は、部分（ｉｉ）である。
【０１０５】
Ｒ１が部分（ｉ）である場合、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＡａ）および（ＩＡｂ）
【０１０６】
【化２３】
2019505500.tif 000025
【０１０７】
のいずれかによって表される通りであり、式中ｂ、Ｒ２、環Ａ１、Ｑ１、Ｂ１、Ｂ２、Ｗ、ＸおよびＺは、本明細書において定義した通りである。
【０１０８】
以降、具体的な位置異性体（ＩＡａ）または（ＩＡｂ）が具体的に指定されない限り、式（ＩＡａ）または（ＩＡｂ）の化合物は、集合的に式（ＩＡ）の化合物と称される。
【０１０９】
式（ＩＡ）の化合物において、ｂは、０から３、例えば１から３の整数を表す。一部の実施態様において、ｂは、０から２の整数を表し、例えばｂは、１または２である。一部の実施態様において、ｂは、２である。一部の他の実施態様において、ｂは、０または１であり、例えばｂは、１である。
【０１１０】
環Ａ１は、５もしくは６員環のアリールまたはヘテロアリールから選択され、すなわち環Ａ１は、フェニルおよび５または６員環のヘテロアリールから選択される。一部の実施態様において、環Ａ１は、フェニルおよび５員環のヘテロアリールから選択される。一部の他の実施態様において、環Ａ１は、フェニルおよび６員環のヘテロアリールから選択される。さらに他の実施態様において、環Ａ１は、５または６員環のヘテロアリールから選択される。一部の特定の実施態様において、環Ａ１は、フェニルである。
【０１１１】
一部の実施態様において、環Ａ１がフェニルである場合、ｂは０ではない。
【０１１２】
環Ａ１がヘテロアリールである場合、前記ヘテロアリールは、例えば、それぞれ独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子、例えば１〜３、または１もしくは２個のヘテロ原子、または１個のヘテロ原子を含んでいてもよい。例えば、前記ヘテロアリールは、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、（イソ）オキサゾリル、ピリジル、およびピリミジニルから選択されてもよく、例えばフリル、チエニル、ピラゾリル、（イソ）オキサゾリル、およびピリジルから選択されてもよい。
【０１１３】
一部の実施態様において、環Ａ１がフェニルまたは６員環のヘテロアリールである場合、前記環は、パラ位においてＲ２で置換されているか、またはパラ位において環ヘテロ原子を有する。
【０１１４】
環Ａ１がフェニルである場合、式（ＩＡ）の化合物は、式（ＩＢａ）または（ＩＢｂ）
【０１１５】
【化２４】
2019505500.tif 000026
【０１１６】
によって表される通りであり、式中、ｂ、Ｒ２、Ｑ１、Ｂ１、Ｂ２、Ｗ、ＸおよびＺは本明細書で定義した通りであり、この化合物は、集合的に式（ＩＢ）の化合物と称される場合もある。
【０１１７】
一部の実施態様において、環Ａ１がフェニルであり、ｂが少なくとも１である場合、環Ａ１は、パラ位において部分Ｒ２で置換されている。このような実施態様において、式（ＩＢ）の化合物は、式（ＩＣａ）または（ＩＣｂ）
【０１１８】
【化２５】
2019505500.tif 000027
【０１１９】
によって表される通りであり、式中、ｂは、少なくとも１であり、例えばｂは、１または２であるか、またはｂは、１であり；Ｒ２、Ｑ１、Ｂ１、Ｂ２、Ｗ、ＸおよびＺは本明細書で定義した通りであり、この化合物は、集合的に式（ＩＣ）の化合物と称される場合もある。
【０１２０】
式（ＩＡ）の化合物において、Ｑ１は、直接結合、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン、Ｃ２〜Ｃ４アルケニレン、またはＱ１３−Ｙ２−Ｑ１４である。一部の実施態様において、Ｑ１は、直接結合、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン、またはＣ２〜Ｃ４アルケニレンである。一部の他の実施態様において、Ｑ１は、直接結合、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン、またはＱ１３−Ｙ２−Ｑ１４である。一部の他の実施態様において、Ｑ１は、Ｑ１３−Ｙ２−Ｑ１４である。さらに他の実施態様において、Ｑ１は、直接結合またはＣ１〜Ｃ３アルキレンである。一部の実施態様において、Ｑ１は、直接結合またはＱ１３−Ｙ２−Ｑ１４である。
【０１２１】
一部の実施態様において、Ｑ１が直接結合またはＣ１〜Ｃ３アルキレンである場合、ｂは、０ではない。例えば、一部の実施態様において、Ｑ１が直接結合またはＣ１〜Ｃ３アルキレンであり、環Ａ１がフェニルである場合、ｂは、０ではない。一部の実施態様において、Ｑ１は、直接結合またはＣＨ２である。一部の好ましい実施態様において、Ｑ１は、直接結合である。
【０１２２】
Ｑ１がＣ１〜Ｃ３アルキレンである場合、前記アルキレンは、より特定には、Ｃ１〜Ｃ２アルキレンであってもよい。一部の実施態様において、Ｑ１がＣ１〜Ｃ３アルキレンである場合、前記アルキレンは、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）２、およびＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）から選択され；例えばＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）２から選択され；またはＣＨ２、およびＣＨ（ＣＨ３）から選択され、特定には、前記アルキレンは、ＣＨ２である。
【０１２３】
一部の実施態様において、Ｑ１がＣ２〜Ｃ４アルケニレンである場合、前記アルケニレンは、一般式−ＣＲＡ＝ＣＲＢ−を有し、式中、ＲＡおよびＲＢは両方とも、独立してＨおよびメチルから選択され；例えば両方ともＨである。一部の実施態様において、Ｑ１がＣ２〜Ｃ４アルケニレンである場合、二重結合は、Ｅ配置を有する。一部の他の実施態様において、Ｑ１がＣ２〜Ｃ４アルケニレンである場合、二重結合は、Ｚ配置を有する。一部の実施態様において、Ｑ１がＣ１〜Ｃ４アルケニレンである場合、Ｑ１は、より特定には、−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｅ配置を有する。
【０１２４】
Ｑ１がＱ１３−Ｙ２−Ｑ１４である場合、Ｑ１３は、直接結合、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン、ならびにＲ２０およびＲ２１で置換されたＣ１〜Ｃ３アルキレンから選択され；Ｑ１４は、直接結合およびＣ１〜Ｃ３アルキレンから選択され；Ｙ２は、ＯおよびＮＲ２２から選択される。これらの実施態様の一部において、Ｑ１３は、直接結合、Ｃ１〜Ｃ２アルキレン、ならびにＲ２０およびＲ２１で置換されたＣ１〜Ｃ２アルキレンから選択され；Ｑ１４は、直接結合およびＣ１〜Ｃ２アルキレンから選択され；例えばＱ１３は、直接結合、メチレン、エチレン、およびＲ２０およびＲ２１で置換されたメチレンから選択され；Ｑ１４は、直接結合およびメチレンから選択され；またはＱ１３は、直接結合、メチレン、およびエチレンから選択され；Ｑ１４は、直接結合およびメチレンから選択され；またはＱ１３およびＱ１４は両方とも、直接結合およびメチレンから選択され；またはＱ１３およびＱ１４は両方とも、直接結合である。
【０１２５】
Ｑ１３が、Ｒ２０およびＲ２１で置換されたＣ１〜Ｃ３アルキレンである場合、Ｒ２０およびＲ２１は、同じ炭素原子に結合して、それが結合している炭素原子と共に、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、例えばＣ５〜Ｃ６シクロアルキル、例えばシクロヘキシルなどを形成する。
【０１２６】
一部の実施態様において、Ｑ１３およびＱ１４の一方は直接結合であり、他方は上記で定義された通りであり、例えば他方は、直接結合、メチレンおよびエチレン、または直接結合およびメチレンから選択される。一部の実施態様において、Ｑ１３は、直接結合またはメチレンであり、Ｑ１４は、直接結合である。
【０１２７】
部分Ｑ１３−Ｙ２−Ｑ１４は、「Ｑ１３側」または「Ｑ１４側」のどちらによって環Ａ１に結合していてもよいことが理解されるものとする。一部の実施態様において、Ｑ１がＱ１３−Ｙ２−Ｑ１４である場合、Ｑ１３は、環Ａ１に結合している。
【０１２８】
部分Ｑ１３−Ｙ２−Ｑ１４において、Ｙ２は、ＯまたはＮＲ２２である。一部の実施態様において、Ｙ２は、Ｏである。一部の他の実施態様において、Ｙ２は、ＮＲ２２であり；式中、Ｒ２２は、Ｈ、フェニル、およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、アルキルは、フェニルおよびＮＲ２４Ｒ２５から選択される置換基で置換されていてもよく；およびＲ２４およびＲ２５は、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択されるか、またはＲ２４およびＲ２５は、それらの両方が結合している窒素原子と共に、５または６員環を形成する。
【０１２９】
一部の実施態様において、Ｒ２２は、Ｈ、フェニル、およびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、該アルキルは、フェニルおよびＮＲ２４Ｒ２５から選択される置換基で置換されていてもよい。一部の他の実施態様において、Ｒ２２は、Ｈ、フェニル、およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、アルキルは、フェニルから選択される置換基で置換されていてもよい。一部の他の実施態様において、Ｒ２２は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、例えばＲ２２は、ＨおよびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され；特定にはＲ２２は、ＨおよびＣＨ３から選択される。一部の実施態様において、Ｒ２２は、Ｈである。
【０１３０】
一部の実施態様において、Ｑ１がＱ１３−Ｙ２−Ｑ１４である場合、Ｑ１４は、直接結合であり、Ｙ２は、ＮＲ２２であり、すなわち部分Ｑ１３−Ｙ２−Ｑ１４は、式Ｑ１３−ＮＲ２２の部分であり、式中、Ｒ２２は上記で定義された通りである。これらの実施態様の一部において、Ｒ２２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニルおよびベンジルから選択される。これらの実施態様の一部において、Ｒ２２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはフェニルであり、例えばＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＲ２２は、Ｈである。Ｒ２２がＣ１〜Ｃ６アルキルである場合、Ｒ２２は、より特定には、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、例えばメチルであってもよい。
【０１３１】
一部の実施態様において、Ｑ１３−ＮＲ２２は、
【０１３２】
【化２６】
2019505500.tif 000028
【０１３３】
である。
【０１３４】
一部の好ましい実施態様において、Ｑ１は、直接結合、ＣＨ２、ＮＨまたはＮ（ＣＨ３）から選択され；例えば直接結合、ＣＨ２またはＮＨから選択され；または直接結合、ＮＨまたはＮ（ＣＨ３）から選択され、特定には直接結合またはＮＨから選択される。一部の他の実施態様において、Ｑ１は、直接結合および上記で定義した通りのＱ１３−Ｙ２−Ｑ１４から選択され、例えば直接結合および上記で定義した通りのＱ１３−ＮＲ２２−Ｑ１４から選択され、例えば直接結合およびＱ１３−ＮＲ２２から選択される。
【０１３５】
一部のさらなる実施態様において、Ｑ１３−Ｙ２−Ｑ１４は、
【０１３６】
【化２７】
2019505500.tif 000029
【０１３７】
から選択され、式中、Ｒ２２は上記で定義された通りである。
【０１３８】
よりさらなる実施態様において、Ｑ１３−Ｙ２−Ｑ１４は、
【０１３９】
【化２８】
2019505500.tif 000030
【０１４０】
から選択され、式中、Ｒ２２は上記で定義された通りである。
【０１４１】
よりさらなる実施態様において、Ｑ１３−Ｙ２−Ｑ１４は、
【０１４２】
【化２９】
2019505500.tif 000031
【０１４３】
から選択され、式中、Ｒ２２は上記で定義された通りである。
【０１４４】
式（ＩＡ）の化合物において、各Ｒ２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、Ｒ３Ｙ１−Ｑ２、Ｒ４Ｒ５Ｎ−Ｑ３、Ｒ６Ｓ（Ｏ）２−Ｑ４、および
【０１４５】
【化３０】
2019505500.tif 000032
【０１４６】
から選択され；環Ａ１の隣接する原子に結合した２つのＲ２は、それらが結合している原子と共に、５〜１０員環の単環式または二環式環を形成していてもよく、前記環は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシから選択される１つまたはそれより多くの部分で置換されていてもよい。
【０１４７】
一部の実施態様において、各Ｒ２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、Ｒ３Ｙ１−Ｑ２、Ｒ４Ｒ５Ｎ−Ｑ３、Ｒ６Ｓ（Ｏ）２−Ｑ４、および
【０１４８】
【化３１】
2019505500.tif 000033
【０１４９】
から選択されるか；または
環Ａ１の隣接する原子に結合した２つのＲ２は、それらが結合している原子と共に、本明細書で示されたように置換されていてもよい５〜１０員環の単環式または二環式環を形成する。
【０１５０】
一部の実施態様において、各Ｒ２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、Ｒ３Ｙ１−Ｑ２、Ｒ４Ｒ５Ｎ−Ｑ３、Ｒ６Ｓ（Ｏ）２−Ｑ４、および
【０１５１】
【化３２】
2019505500.tif 000034
【０１５２】
から選択される。
【０１５３】
一部の他の実施態様において、各Ｒ２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、Ｒ３Ｙ１−Ｑ２、Ｒ４Ｒ５Ｎ−Ｑ３、Ｒ６Ｓ（Ｏ）２−Ｑ４、および
【０１５４】
【化３３】
2019505500.tif 000035
【０１５５】
から選択され、
環Ａ１の隣接する原子に結合した２つのＲ２は、それらが結合している原子と共に、本明細書で示されたように置換されていてもよい５〜１０員環の単環式または二環式環を形成していてもよい。
【０１５６】
さらに他の実施態様において、各Ｒ２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、Ｒ３Ｙ１−Ｑ２、Ｒ４Ｒ５Ｎ−Ｑ３、Ｒ６Ｓ（Ｏ）２−Ｑ４、および
【０１５７】
【化３４】
2019505500.tif 000036
【０１５８】
から選択される。
【０１５９】
さらに他の実施態様において、各Ｒ２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、Ｒ３Ｙ１−Ｑ２、Ｒ４Ｒ５Ｎ−Ｑ３、および
【０１６０】
【化３５】
2019505500.tif 000037
【０１６１】
から選択される。
【０１６２】
さらに他の実施態様において、各Ｒ２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、Ｒ３Ｙ１−Ｑ２、Ｒ４Ｒ５Ｎ−Ｑ３、およびＲ６Ｓ（Ｏ）２−Ｑ４から選択される。
【０１６３】
さらに他の実施態様において、各Ｒ２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、Ｒ３Ｙ１−Ｑ２、Ｒ４Ｒ５Ｎ−Ｑ３、およびＲ６Ｓ（Ｏ）２−Ｑ４から選択される。
【０１６４】
さらに他の実施態様において、各Ｒ２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、Ｒ３Ｙ１−Ｑ２、およびＲ４Ｒ５Ｎ−Ｑ３から選択される。
【０１６５】
さらに他の実施態様において、各Ｒ２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、およびＲ３Ｙ１−Ｑ２から選択される。
【０１６６】
さらに他の実施態様において、各Ｒ２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、およびＲ３Ｙ１−Ｑ２から選択される。
【０１６７】
さらに他の実施態様において、各Ｒ２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、およびハロゲンから選択される。
【０１６８】
さらに他の実施態様において、各Ｒ２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され、例えばＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される。
【０１６９】
さらに他の実施態様において、２つのＲ２は、環Ａ１の隣接する原子に結合しており、それらが結合している原子と共に、本明細書で示されたように置換されていてもよい５〜１０員環の単環式または二環式環を形成する。
【０１７０】
いずれのＲ２がＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される場合も、Ｒ２は、より特定には、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ２〜Ｃ４アルキル、またはＣ３〜Ｃ４アルキルから選択されてもよい。一部の実施態様において、Ｒ２がＣ１〜Ｃ６アルキルである場合、前記アルケニレンは、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル、ならびにそれらのあらゆるフッ素化類似体、例えばトリフルオロメチルなどから選択される。一部の実施態様において、Ｒ２は、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルであり、特定には、Ｒ２は、イソプロピルである。
【０１７１】
いずれのＲ２がＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択される場合も、前記シクロアルキルは、例えば、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、またはＣ３〜Ｃ４シクロアルキル、例えばシクロプロピルであってもよい。
【０１７２】
いずれのＲ２がハロゲンから選択される場合も、Ｒ２は、より特定には、Ｆ、ＣｌおよびＢｒから選択されてもよい。
【０１７３】
一部の実施態様において、ｂが２である場合、各Ｒ２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、およびＲ３Ｏから選択されるか；または２つのＲ２は、環Ａ１の隣接する原子に結合しており、それらが結合している原子と共に、本明細書で示されたように置換されていてもよい５〜１０員環の単環式または二環式環を形成する。
【０１７４】
一部の実施態様において、ｂが２である場合、各Ｒ２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、およびＲ３Ｙ１−Ｑ２から選択される。
【０１７５】
環Ａ１の隣接する原子に結合した２つのＲ２が、それらが結合している原子と共に、５〜１０員環の単環式または二環式環を形成する場合、前記環は、炭素環式または複素環式であってもよく、芳香族、非芳香族であってもよく、または二環式の場合、部分的に芳香族であり、部分的に非芳香族であってもよい。一部の実施態様において、前記環は、５または６員環である。一部の実施態様において、前記環は、５または６員環であり、非芳香族であり、環中に、１または２個の環ヘテロ原子、例えば１または２個の酸素原子を含有する。一部の他の実施態様において、環Ａ１の隣接する原子に結合した２つのＲ２は、それらが結合している原子と共に、５〜１０員環の芳香族または芳香族複素環、例えば５または６員環の芳香族または芳香族複素環を形成する。一部の実施態様において、環Ａ１の隣接する原子に結合した２つのＲ２は、それらが結合している原子と共に、５〜１０員環の芳香族複素環、例えば５または６員環の芳香族複素環を形成する。一部の実施態様において、環Ａ１の隣接する原子に結合した２つのＲ２は、それらが結合している原子と共に、ベンゼン環を形成する。
【０１７６】
２つの隣接するＲ２によって形成された前記環は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシから選択される、例えばＣ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択される、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択される、１つまたはそれより多くの部分、例えば１または２つの部分、または１つの部分で置換されていてもよい。一部の実施態様において、このような部分は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシから選択され；例えばメチル、メトキシ、ハロゲンおよびヒドロキシから選択されるか、またはメチル、メトキシおよびヒドロキシ、例えばメトキシから選択される。一部の実施態様において、環は、非置換である。
【０１７７】
一部の実施態様において、環Ａ１の隣接する原子に結合した２つのＲ２が、それらが結合している原子と共に、置換されていてもよい５〜１０員環の単環式または二環式環を形成する場合、前記環は、
【０１７８】
【化３６】
2019505500.tif 000038
【０１７９】
から選択される。
【０１８０】
一部の実施態様において、少なくとも１つのＲ２、例えば１または２つのＲ２は、部分Ｒ３Ｙ１−Ｑ２である。
【０１８１】
部分Ｒ３Ｙ１−Ｑ２において、Ｙ１は、ＯおよびＳから選択され；例えばＹ１は、Ｏであり；Ｑ２は、直接結合またはＣ１〜Ｃ３アルキレンであり、例えば直接結合またはＣ１〜Ｃ２アルキレンであるか、または直接結合およびメチレンである。一部の好ましい実施態様において、Ｑ２は、直接結合である。一部のさらに好ましい実施態様において、Ｙ１は、Ｏであり、すなわちこの部分は、Ｒ３Ｏ−Ｑ２である。一部の特に好ましい実施態様において、Ｙ１は、Ｏであり、Ｑ２は、メチレンまたは直接結合であり；より特定には、Ｙ１は、Ｏであり、Ｑ２は、直接結合であり、すなわちＲ３Ｙ１−Ｑ２は、式Ｒ３Ｏの部分である。
【０１８２】
部分Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ８Ｏ−Ｑ６、およびＲ９Ｒ１０Ｎ−Ｑ７から選択される。一部の実施態様において、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＲ８Ｏ−Ｑ６から選択され、例えばＣ１〜Ｃ６アルキル、およびＲ８Ｏ−Ｑ６から選択される。一部の他の実施態様において、Ｒ３は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、例えばＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される。さらに他の実施態様において、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ８Ｏ−Ｑ６、およびＲ９Ｒ１０Ｎ−Ｑ７から選択される。
【０１８３】
Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである場合、Ｒ３は、より特定には、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ３アルキル、例えばメチルまたはイソプロピルなど（あらゆるフッ素化類似体、例えばジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルなど）であってもよい。
【０１８４】
Ｒ３がＲ８Ｏ−Ｑ６である場合、Ｒ８は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；Ｑ６は、Ｃ１〜Ｃ３アルキレンであり、例えばＱ６は、Ｃ２〜Ｃ３アルキレンであり、例えばＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２、またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２などである。
【０１８５】
一部の実施態様において、Ｒ８は、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択されるか、またはＨおよびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択されるか、またはＨ、メチルおよびエチルから選択される。一部の実施態様において、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えばＣ１〜Ｃ４アルキルから選択されるか、またはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、例えばＲ８は、エチルである。
【０１８６】
一部の実施態様において、部分Ｒ８Ｏ−Ｑ６は、ＣＨ３ＣＨ２ＯＣ２Ｈ４である。
【０１８７】
Ｒ３がＲ９Ｒ１０Ｎ−Ｑ７である場合、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択されるか；またはＲ９およびＲ１０は、それらの両方が結合している窒素原子と共に、５または６員環を形成し；Ｑ７は、Ｃ１〜Ｃ３アルキレンであり、例えばＱ７は、Ｃ２〜Ｃ３アルキレンであり、例えばＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２、またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２などである。
【０１８８】
一部の実施態様において、部分Ｒ９Ｒ１０Ｎは、５または６員環、例えばモルホリノである。一部の特定の実施態様において、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−Ｑ７は、部分
【０１８９】
【化３７】
2019505500.tif 000039
【０１９０】
である。
【０１９１】
一部の実施態様において、少なくとも１つのＲ２、例えば１つのＲ２は、部分Ｒ４Ｒ５Ｎ−Ｑ３であり、式中、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルおよびＲ１１Ｏ−Ｑ８から選択されるか；またはＲ４およびＲ５は、それらの両方が結合している窒素原子と共に、５または６員環を形成し、前記環は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＲ１２Ｏ−Ｑ９から選択される１つまたはそれより多くの部分で置換されていてもよく；Ｑ３は、直接結合、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン、およびＣ（Ｏ）から選択される。
【０１９２】
一部の実施態様において、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択されるか；またはＲ４およびＲ５は、それらの両方が結合している窒素原子と共に、５または６員環を形成する。よりさらなる実施態様において、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルおよびＲ１１Ｏ−Ｑ８から選択されるか；またはＲ４およびＲ５は、それらの両方が結合している窒素原子と共に、５または６員環を形成し、前記環は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＲ１２Ｏ−Ｑ９から選択される１つまたはそれより多くの部分で置換されていてもよい。
【０１９３】
一部の実施態様において、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つが、Ｈとは異なる。
【０１９４】
一部の実施態様において、Ｒ４およびＲ５は、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択されるか；またはＲ４およびＲ５は、それらの両方が結合している窒素原子と共に、５または６員環を形成する。一部のさらなる実施態様において、Ｒ４およびＲ５は、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される。よりさらなる実施態様において、Ｒ４およびＲ５は、それらの両方が結合している窒素原子と共に、５または６員環を形成する。
【０１９５】
Ｒ４およびＲ５が独立してＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される場合、Ｒ４およびＲ５は、例えば、両方ともＨであってもよいし、または両方ともＣ１〜Ｃ６アルキルであってもよいし、例えば両方ともＣ１〜Ｃ４アルキルであってもよいし、または両方ともＣ１〜Ｃ３アルキルであってもよいし、例えば両方ともメチルまたはエチルであってもよい。例えば、一部の実施態様において、Ｒ４およびＲ５が独立してＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される場合、ＮＲ４Ｒ５は、アミノ（すなわちＮＨ２）、ジメチルアミノおよびジエチルアミノエチルから選択される。
【０１９６】
一部の他の実施態様において、Ｒ４およびＲ５が独立してＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される場合、ＮＲ４Ｒ５は、
【０１９７】
【化３８】
2019505500.tif 000040
【０１９８】
から選択される部分である。
【０１９９】
Ｒ４およびＲ５がそれらの両方が結合している窒素原子と共に５または６員環を形成する場合、前記環は、例えば非芳香族環、例えば飽和環であってもよく、これらは、１つまたはそれより多くのさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、例えば１個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよい。
【０２００】
一部の実施態様において、Ｒ４およびＲ５がそれらの両方が結合している窒素原子と共に５または６員環を形成する場合、前記環は、１個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよい飽和環であり、例えば前記環は、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリノであるか；または前記環は、ピロリジニルまたはモルホリノである。一部の実施態様において、Ｒ４およびＲ５がそれらの両方が結合している窒素原子と共に５または６員環を形成する場合、前記環は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＲ１２Ｏ−Ｑ９から選択される、例えばＣ１〜Ｃ３アルキルおよびＲ１２Ｏ−Ｑ９から選択される、例えばメチルおよびＲ１２Ｏ−Ｑ９などから選択される、１つまたはそれより多くの、例えば１、２または３つの、例えば１または２つの置換基で置換されている。
【０２０１】
部分Ｒ１２Ｏ−Ｑ９において、Ｒ１２は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、例えばＨおよびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、例えばＲ１２は、ＨまたはＣＨ３である。一部の実施態様において、Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択され、例えばＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、例えばＲ１２は、ＣＨ３である。部分Ｑ９は、直接結合またはＣ１〜Ｃ３アルキレンであり、例えばＱ９は、直接結合またはＣ１〜Ｃ２アルキレンであるか、またはＱ９は、直接結合またはメチレンである。一部の実施態様において、Ｑ９は、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン、またはＣ１〜Ｃ２アルキレンであり、例えばＱ９は、メチレンである。一部の実施態様において、Ｒ１２Ｏ−Ｑ９は、ＣＨ３ＯＣＨ２である。
【０２０２】
一部の特定の実施態様において、Ｒ４およびＲ５がそれらの両方が結合している窒素原子と共に５または６員環を形成する場合、前記環は、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される、例えばメトキシおよびメチルから選択される、１つまたはそれより多くの、例えば１〜３つの置換基で置換されている。例えば、一部の実施態様において、Ｒ４およびＲ５が、それらの両方が結合している窒素原子と共に、置換されていてもよい５または６員環を形成する場合、ＮＲ４Ｒ５は、
【０２０３】
【化３９】
2019505500.tif 000041
【０２０４】
から選択される部分である。
【０２０５】
Ｒ４またはＲ５がＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである場合、前記シクロアルキルは、例えばＣ５〜Ｃ８シクロアルキル、またはＣ６〜Ｃ８シクロアルキル、例えばシクロオクチルであってもよい。一部の実施態様において、Ｒ４およびＲ５の１つがＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである場合、他方は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、例えばＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、特定にはＨである。
【０２０６】
一部の実施態様において、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つは、部分Ｒ１１Ｏ−Ｑ８である。一部の実施態様において、Ｒ４およびＲ５は両方とも、Ｒ１１Ｏ−Ｑ８であり、すなわちＲ４Ｒ５Ｎは、式（Ｒ１１Ｏ−Ｑ８）２Ｎの部分である。
【０２０７】
Ｒ１１Ｏ−Ｑ８において、Ｒ１１は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；Ｑ８は、Ｃ１〜Ｃ３アルキレンであり、例えばＱ８は、Ｃ２〜Ｃ３アルキレンであり、例えばＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２、またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２などである。
【０２０８】
一部の実施態様において、Ｒ１１は、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択されるか、またはＨおよびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択されるか、またはＨ、メチルおよびエチルから選択される。一部の実施態様において、Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択され、例えばＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、またはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、例えばＲ１１は、メチルである。
【０２０９】
一部の実施態様において、部分Ｒ１１Ｏ−Ｑ８は、ＣＨ３ＯＣ２Ｈ４である。
【０２１０】
部分Ｒ４Ｒ５Ｎ−Ｑ３において、Ｑ３は、直接結合、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン、およびＣ（Ｏ）から選択される。一部の実施態様において、Ｑ３は、直接結合またはＣ１〜Ｃ３アルキレンである。一部の他の実施態様において、Ｑ３は、Ｃ（Ｏ）である。
【０２１１】
Ｑ３がＣ１〜Ｃ３アルキレンである場合、前記アルキレンは、より特定には、Ｃ１〜Ｃ２アルキレンであってもよい。一部の実施態様において、Ｑ３がＣ１〜Ｃ３アルキレンである場合、前記アルキレンは、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）２、およびＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）から選択され；例えばＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）２から選択されるか；またはＣＨ２、およびＣＨ（ＣＨ３）から選択され、特定には、前記アルキレンは、ＣＨ２である。
【０２１２】
一部の実施態様において、Ｑ３は、直接結合、ＣＨ２およびＣ（Ｏ）から選択され、特定には直接結合およびＣＨ２から選択される。一部の実施態様において、Ｑ３は、直接結合である。
【０２１３】
一部の実施態様において、少なくとも１つのＲ２、例えば１つのＲ２は、部分Ｒ６Ｓ（Ｏ）２−Ｑ４である。部分Ｒ６Ｓ（Ｏ）２−Ｑ４において、Ｒ６は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。一部の実施態様において、Ｒ６は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである。一部の他の実施態様において、Ｒ６は、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルである。さらに他の実施態様において、Ｒ６は、Ｈまたはメチルである。
【０２１４】
一部の実施態様において、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択され、またはＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、またはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される。一部の実施態様において、Ｒ６は、メチルである。
【０２１５】
部分Ｒ６Ｓ（Ｏ）２−Ｑ４において、Ｑ４は、直接結合、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン、またはＮＲ１７である。一部の実施態様において、Ｑ４は、直接結合またはＣ１〜Ｃ３アルキレンであり、例えば直接結合またはＣ１〜Ｃ２アルキレンであるか、または直接結合またはＣＨ２であり、特定には直接結合であり。一部の他の実施態様において、Ｑ４は、ＮＲ１７である。部分ＮＲ１７において、Ｒ１７は、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、例えばＨまたはメチルであり、特定にはＨである。一部の実施態様において、Ｑ４は、直接結合またはＮＨである。一部の実施態様において、部分Ｒ６Ｓ（Ｏ）２−Ｑ４は、ＣＨ３Ｓ（Ｏ）２およびＣＨ３Ｓ（Ｏ）ＮＨから選択される。
【０２１６】
一部の実施態様において、少なくとも１つのＲ２、例えば１つのＲ２は、本明細書で定義した通りの式
【０２１７】
【化４０】
2019505500.tif 000042
【０２１８】
の部分である。
【０２１９】
上記の式において、ｃは、０から３の整数を表す。一部の実施態様において、ｃは、０から２の整数を表し、例えばｃは、０または１である。一部の実施態様において、ｃは、０である。一部の他の実施態様において、ｃは、１である。
【０２２０】
環Ａ２は、５もしくは６員環のアリールまたはヘテロアリールから選択され、すなわち環Ａ２は、フェニルおよび５または６員環のヘテロアリールから選択される。一部の実施態様において、環Ａ２は、フェニルおよび５員環のヘテロアリールから選択される。一部の他の実施態様において、環Ａ２は、フェニルおよび６員環のヘテロアリールから選択される。さらに他の実施態様において、環Ａ２は、５または６員環のヘテロアリールから選択され、例えば環Ａ２は、６員環のヘテロアリールである。環Ａ２がヘテロアリールである場合、前記ヘテロアリールは、例えば、それぞれＮ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子、例えば１〜３、または１もしくは２個のヘテロ原子、または１個のヘテロ原子を含んでいてもよい。環Ａ２が６員環のヘテロアリールである場合、環Ａ２は、例えばピリジルであってもよい。一部の特定の実施態様において、環Ａ２は、フェニルである。
【０２２１】
部分Ｑ５は、直接結合、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８、Ｑ１５−Ｙ３−Ｑ１６、および
【０２２２】
【化４１】
2019505500.tif 000043
【０２２３】
から選択される。
【０２２４】
一部の実施態様において、Ｑ５は、直接結合、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８、およびＱ１５−Ｙ３−Ｑ１６から選択され；例えばＱ５は、直接結合、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８、およびＱ１５−Ｙ３−Ｑ１６から選択され；例えば直接結合およびＱ１５−Ｙ３−Ｑ１６から選択される。一部の実施態様において、Ｑ５は、直接結合およびＣ１〜Ｃ３アルキレンから選択される。一部の好ましい実施態様において、Ｑ５は、直接結合である。
【０２２５】
一部のさらなる実施態様において、Ｑ５は、直接結合、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８、Ｑ１５−Ｙ３−Ｑ１６、および
【０２２６】
【化４２】
2019505500.tif 000044
【０２２７】
から選択される。
【０２２８】
一部の実施態様において、Ｑ５は、
【０２２９】
【化４３】
2019505500.tif 000045
【０２３０】
であり、式中、Ｑ１７およびＱ１８は、本明細書において定義した通りである。
【０２３１】
Ｑ５が例えばＣ１〜Ｃ３アルキレンである場合、前記アルキレンは、例えば１または２つのメチル基で置換されていてもよいメチレンであってもよく、または前記アルケニレンは、ＣＨ２であってもよい。
【０２３２】
部分Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８において、Ｒ１８は、ＨおよびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、例えばＨおよびメチルから選択され、特定にはＲ１８は、Ｈであってもよい。部分Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８は、ＳまたはＮのいずれかへの結合によって環Ａ２に結合していてもよい。一部の実施態様において、部分Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８は、Ｓへの結合によって環Ａ２に結合している。
【０２３３】
部分Ｑ１５−Ｙ３−Ｑ１６において、Ｑ１５およびＱ１６は、独立して、直接結合およびＣ１〜Ｃ３アルキレンから選択され；Ｙ３は、ＯおよびＮＲ２３から選択される。Ｑ１５およびＱ１６のいずれかがＣ１〜Ｃ３アルキレンである場合、前記アルキレンは、例えば１または２つのメチル基で置換されていてもよいメチレンであってもよく、または前記アルケニレンは、ＣＨ２であってもよい。一部の実施態様において、Ｑ１５およびＱ１６のいずれかがＣ１〜Ｃ３アルキレンである場合、前記アルキレンは、ＣＨ（ＣＨ３）およびＣＨ２から選択される。一部の実施態様において、Ｑ１６は、直接結合であり、Ｑ１５は、上記で定義した通りのＣ１〜Ｃ３アルキレンであり、すなわちＱ１５−Ｙ３−Ｑ１６は、式Ｑ１５−Ｙ３の部分である。これらの実施態様の一部において、Ｑ１５は、ＣＨ（ＣＨ３）またはＣＨ２である。
【０２３４】
部分Ｑ１５−Ｙ３−Ｑ１６において、Ｙ３は、ＯおよびＮＲ２３から選択される。一部の実施態様において、Ｙ３は、Ｏである。一部の他の実施態様において、Ｙ３は、ＮＲ２３である。Ｙ３がＮＲ２３である場合、Ｒ２３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、例えばＲ２３は、ＨまたはＣＨ３であるか、またはＲ２３は、Ｈである。一部の実施態様において、Ｙ３は、ＯおよびＮＨから選択される。
【０２３５】
部分Ｑ１５−Ｙ３−Ｑ１６は、Ｑ１５側またはＱ１６側のいずれかで環Ａ２に結合していてもよい。一部の実施態様において、Ｑ１６は、直接結合であり、Ｑ１５は、Ｃ１〜Ｃ１５アルキレンである。一部の実施態様において、Ｑ１６は、直接結合であり、Ｑ１５は、Ｃ１〜Ｃ１３アルキレンであり、部分Ｑ１５−Ｙ３は、Ｑ１５側で環Ａ２に結合している。一部の実施態様において、Ｑ１５−Ｙ３−Ｑ１６は、メチレン基を介して環Ａ２に結合したＣＨ２Ｏである。一部のさらなる実施態様において、Ｑ１５−Ｙ３−Ｑ１６は、
【０２３６】
【化４４】
2019505500.tif 000046
【０２３７】
から選択される。
【０２３８】
Ｑ５が、部分
【０２３９】
【化４５】
2019505500.tif 000047
【０２４０】
である場合、Ｑ１７およびＱ１８は、独立して、直接結合およびＣ１〜Ｃ３アルキレンから選択される。一部の実施態様において、Ｑ１７およびＱ１８の１つは、直接結合であり、他方は、直接結合およびＣ１〜Ｃ３アルキレンから選択される。一部の実施態様において、Ｑ１７およびＱ１８は両方とも、直接結合である。
【０２４１】
Ｑ１７およびＱ１８のいずれかがＣ１〜Ｃ３アルキレンである場合、前記アルキレンは、例えば１または２つのメチル基で置換されていてもよいメチレンであってもよく、例えば前記アルケニレンは、ＣＨ２であってもよい。
【０２４２】
一部の実施態様において、部分
【０２４３】
【化４６】
2019505500.tif 000048
【０２４４】
は、
【０２４５】
【化４７】
2019505500.tif 000049
【０２４６】
から選択される。
【０２４７】
式
【０２４８】
【化４８】
2019505500.tif 000050
【０２４９】
の部分において、環Ａ２は、１つまたはそれより多くの部分Ｒ７で置換されていてもよく、この部分は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｒ１３Ｏ−Ｑ１０、Ｒ１４Ｒ１５Ｎ−Ｑ１１、およびＲ１６Ｓ（Ｏ）２−Ｑ１２から選択され、環Ａ２が、環Ａ２の隣接する原子に結合した少なくとも２つの部分Ｒ７で置換されている場合、前記部分は、それらが結合している原子と共に、５または６員環を形成していてもよい。
【０２５０】
一部の実施態様において、各Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｒ１３Ｏ−Ｑ１０、およびＲ１４Ｒ１５Ｎ−Ｑ１１から選択され、環Ａ２が、環Ａ２の隣接する原子に結合した少なくとも２つの部分Ｒ７で置換されている場合、前記部分は、それらが結合している原子と共に、５または６員環を形成していてもよい。一部の他の実施態様において、各Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｒ１３Ｏ−Ｑ１０、Ｒ１４Ｒ１５Ｎ−Ｑ１１、およびＲ１６Ｓ（Ｏ）２−Ｑ１２から選択される。
【０２５１】
一部の実施態様において、各Ｒ７は、ハロゲン、Ｒ１３Ｏ−Ｑ１０、およびＲ１４Ｒ１５Ｎ−Ｑ１１から選択される。一部の実施態様において、各Ｒ７は、ハロゲンおよびＲ１３Ｏ−Ｑ１０から選択される。一部のさらなる実施態様において、各Ｒ７は、Ｒ１３Ｏ−Ｑ１０から選択される。一部のよりさらなる実施態様において、各Ｒ７は、ハロゲンおよびＲ１４Ｒ１５Ｎ−Ｑ１１から選択され、例えば各Ｒ７は、Ｒ１４Ｒ１５Ｎ−Ｑ１１から選択される。
【０２５２】
一部の実施態様において、各Ｒ７は、ハロゲン、Ｒ１３Ｏ−Ｑ１０、およびＲ１４Ｒ１５Ｎ−Ｑ１１から選択され、環Ａ２が、環Ａ２の隣接する原子に結合した少なくとも２つの部分Ｒ７で置換されている場合、前記部分は、それらが結合している原子と共に、５または６員環を形成していてもよい。
【０２５３】
一部の実施態様において、各Ｒ７は、ハロゲンおよびＲ１３Ｏ−Ｑ１０から選択されるか、または環Ａ２が、環Ａ２の隣接する原子に結合した少なくとも２つの部分Ｒ７で置換されている場合、前記部分は、それらが結合している原子と共に、５または６員環を形成していてもよい。
【０２５４】
Ｒ７がハロゲンである場合、Ｒ７は、例えばＦまたはＣｌ、特定にはＦであってもよい。
【０２５５】
部分Ｒ１３Ｏ−Ｑ１０において、Ｒ１３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、特定にはＲ１３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、例えばＲ１３は、Ｈまたはメチルである。一部の実施態様において、Ｒ１３は、Ｈである。一部の他の実施態様において、Ｒ１３は本明細書で定義した通りであるが、Ｈではない。
【０２５６】
部分Ｒ１３Ｏ−Ｑ１０において、Ｑ１０は、直接結合またはＣ１〜Ｃ３アルキレンである。Ｑ１０がＣ１〜Ｃ３アルキレンである場合、前記アルキレンは、より特定には、１または２つのメチル基で置換されていてもよいメチレンであってもよい。一部の実施態様において、Ｑ１０がＣ１〜Ｃ３アルキレンである場合、前記アルキレンは、ＣＨ（ＣＨ３）またはＣＨ２であり、特定にはＣＨ２である。一部の実施態様において、Ｑ１０は、直接結合またはＣＨ２である。一部の好ましい実施態様において、Ｑ１０は、直接結合である。
【０２５７】
Ｒ７が、Ｒ１４Ｒ１５Ｎ−Ｑ１１である場合、Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、例えばＨおよびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され；またはＲ１４およびＲ１５は、それらの両方が結合している窒素原子と共に、５または６員環、例えば１個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよい飽和環、例えばピペリジニルを形成し；Ｑ１１は、直接結合またはＣ１〜Ｃ３アルキレンである。
【０２５８】
Ｑ１１は、直接結合またはＣ１〜Ｃ３アルキレンである。Ｑ１１がＣ１〜Ｃ３アルキレンである場合、前記アルキレンは、より特定には、１または２つのメチル基で置換されていてもよいメチレンであってもよい。一部の実施態様において、Ｑ１１がＣ１〜Ｃ３アルキレンである場合、前記アルキレンは、ＣＨ（ＣＨ３）またはＣＨ２であり、特定にはＣＨ２である。一部の実施態様において、Ｑ１１は、直接結合またはＣＨ２である。
【０２５９】
一部の実施態様において、２つのＲ７は、環Ａ２の隣接する原子に結合しており、それらが結合している原子と共に、５または６員環を形成する。環Ａ２の隣接する原子に結合した２つのＲ７がそれらが結合している原子と共に５または６員環を形成する場合、前記環は、炭素環式であってもよいし、または複素環式であってもよく、芳香族または非芳香族であってもよい。一部の実施態様において、前記環は、非芳香族であり、例えば飽和している。一部の実施態様において、前記環は、複素環式である。一部の実施態様において、前記環は、飽和複素環であり、例えば、環中に１または２個のヘテロ原子、例えば１または２個の酸素原子を含有する飽和複素環であり、例えば前記環は、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキソラン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、１，３−ジオキサン、または１，４−ジオキサン環である。一部の実施態様において、前記環は、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンであり、例えば前記環は、
【０２６０】
【化４９】
2019505500.tif 000051
【０２６１】
から選択される。
【０２６２】
一部の実施態様において、Ｒ１は、Ｒ２６Ｒ２７Ｎ−Ｑ１９である。これらの実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＤａ）または（ＩＤｂ）
【０２６３】
【化５０】
2019505500.tif 000052
【０２６４】
によって表される通りであり、式中、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｑ１９、Ｂ１、Ｂ２、Ｗ、ＸおよびＺは本明細書で定義した通りであり、この化合物は、集合的に式（ＩＤ）の化合物と称される場合もある。
【０２６５】
式（ＩＤ）の化合物において、Ｑ１９は、直接結合またはＣ１〜Ｃ３アルキレンである。Ｑ１９がＣ１〜Ｃ３アルキレンである場合、前記アルキレンは、例えば１または２つのメチル基で置換されていてもよいメチレンであってもよく、例えば前記アルケニレンは、ＣＨ（ＣＨ３）またはＣＨ２、特定にはＣＨ２であってもよい。一部の実施態様において、Ｑ１９は、直接結合またはＣＨ２である。一部の実施態様において、Ｑ１９は、直接結合である。
【０２６６】
部分Ｒ２６およびＲ２７は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択されるか；またはＲ２６およびＲ２７は、それらの両方が結合している窒素原子と共に、本明細書で定義した通りの１つまたはそれより多くの部分Ｒ２８で置換されていてもよい５または６員環を形成する。
【０２６７】
一部の実施態様において、Ｒ２６およびＲ２７が独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される場合、Ｒ２６およびＲ２７は、より特定には、両方とも、ＨおよびＣ１〜Ｃ５アルキルから選択され、例えばＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される。一部の他の実施態様において、Ｒ２６およびＲ２７が、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される場合、Ｒ２６およびＲ２７は、より特定には、両方ともＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、例えば両方ともＣ１〜Ｃ５アルキルから選択され、またはＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される。
【０２６８】
一部の実施態様において、Ｒ２６およびＲ２７の１つがＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである場合、他方は、Ｈである。
【０２６９】
一部の実施態様において、Ｒ２６およびＲ２７は、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択されるか；またはＲ２６およびＲ２７は、それらの両方が結合している窒素原子と共に、本明細書で定義した通りの１つまたはそれより多くの部分Ｒ２８で置換されていてもよい５または６員環を形成する。
【０２７０】
一部の実施態様において、Ｒ２６およびＲ２７は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択され、例えばＨ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルおよびＣ５〜Ｃ８シクロアルキルから選択されるか、またはＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ６〜Ｃ８シクロアルキルから選択される。一部の実施態様において、Ｒ２６は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、例えばＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ２７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択されるか、またはＲ２６およびＲ２７は、それらの両方が結合している窒素原子と共に、本明細書で定義した通りの１つまたはそれより多くの部分Ｒ２８で置換されていてもよい５または６員環を形成する。
【０２７１】
一部の実施態様において、Ｒ２６およびＲ２７は、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、例えばＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択されるか、またはＨおよびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される。一部の実施態様において、Ｒ２６およびＲ２７が独立してＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される場合、前記部分は、Ｈではなく；例えばＲ２６およびＲ２７は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択され、またはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、例えばＲ２６およびＲ２７は、両方ともエチルである。
【０２７２】
一部のさらなる実施態様において、Ｒ２６およびＲ２７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択され；またはＲ２６は、Ｈであり、Ｒ２７は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択され；またはＲ２６およびＲ２７は、それらの両方が結合している窒素原子と共に、本明細書で定義した通りの１つまたはそれより多くの部分Ｒ２８で置換されていてもよい５または６員環を形成する。
【０２７３】
一部のさらなる実施態様において、Ｒ２６およびＲ２７は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択され；またはＲ２６は、Ｈであり、Ｒ２７は、Ｃ５〜Ｃ８シクロアルキルから選択され；またはＲ２６およびＲ２７は、それらの両方が結合している窒素原子と共に、本明細書で定義した通りの１つまたはそれより多くの部分Ｒ２８で置換されていてもよい５または６員環を形成する。
【０２７４】
一部のさらなる実施態様において、Ｒ２６およびＲ２７は、Ｃ２〜Ｃ４アルキルから選択され；またはＲ２６は、Ｈであり、Ｒ２７は、Ｃ６〜Ｃ８シクロアルキルから選択され；またはＲ２６およびＲ２７は、それらの両方が結合している窒素原子と共に、本明細書で定義した通りの１つまたはそれより多くの部分Ｒ２８で置換されていてもよい５または６員環を形成する。
【０２７５】
一部の実施態様において、Ｒ２６およびＲ２７は、それらの両方が結合している窒素原子と共に、本明細書で定義した通りの１つまたはそれより多くの部分Ｒ２８で置換されていてもよい５または６員環を形成する。
【０２７６】
Ｒ２６およびＲ２７がそれらの両方が結合している窒素原子と共に５または６員環を形成する場合、前記環は、１つまたはそれより多くのさらなるヘテロ原子、例えばＮ、ＯおよびＳから選択される、例えばＮおよびＯから選択される１つまたはそれより多くのさらなるヘテロ原子、またはＮを含有していてもよく、前記環は、複素環式芳香族または非芳香族であってもよいし、飽和または不飽和であってもよい。一部の実施態様において、前記環は、非芳香族である。一部の実施態様において、前記環は、飽和している。一部の実施態様において、前記環は、飽和しており、さらなるヘテロ原子を含有しないか、または１個のみのさらなるヘテロ原子、例えばＯおよびＮから選択される１個のさらなるヘテロ原子を含有し、特定には１つのさらなるＮを含有する。一部の実施態様において、前記環は、ピペリジニルまたはピペラジニルであり、例えば環は、ピペリジニルである。
【０２７７】
Ｒ２６、Ｒ２７およびそれらが結合している窒素原子によって形成された環は、１つまたはそれより多くの部分Ｒ２８、例えば１または２つの部分Ｒ２８で置換されていてもよく、各Ｒ２８は、独立して、Ｒ２９ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３０および
【０２７８】
【化５１】
2019505500.tif 000053
【０２７９】
から選択されるか；または２つの部分Ｒ２８は、前記環の隣接する原子に結合しており、それらが結合している原子と共に、５または６員環を形成する。これらの実施態様の一部において、Ｒ２６、Ｒ２７およびそれらが結合している窒素原子によって形成された環は、Ｒ２９ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３０および
【０２８０】
【化５２】
2019505500.tif 000054
【０２８１】
から選択される１つの部分Ｒ２８で置換されているか；または２つの部分Ｒ２８で置換されており、ここで２つの部分Ｒ２８は、前記環の隣接する原子に結合しており、それらが結合している原子と共に、５または６員環を形成する。
【０２８２】
一部の実施態様において、Ｒ２６、Ｒ２７およびそれらが結合している窒素原子によって形成された環は、
【０２８３】
【化５３】
2019505500.tif 000055
【０２８４】
である１つの部分Ｒ２８で置換されているか；
または２つの部分Ｒ２８で置換されており、ここで２つの部分Ｒ２８は、前記環の隣接する原子に結合しており、それらが結合している原子と共に、５または６員環を形成する。
【０２８５】
一部の実施態様において、Ｒ２６、Ｒ２７およびそれらが結合している窒素原子によって形成された環は、
【０２８６】
【化５４】
2019505500.tif 000056
【０２８７】
である１つの部分Ｒ２８で置換されている。
【０２８８】
一部の実施態様において、Ｒ２６、Ｒ２７およびそれらが結合している窒素原子によって形成された環は、２つの部分Ｒ２８で置換されており、ここで２つの部分Ｒ２８は、前記環の隣接する原子に結合しており、それらが結合している原子と共に、５または６員環を形成する。
【０２８９】
一部の他の実施態様において、Ｒ２６、Ｒ２７およびそれらが結合している窒素原子によって形成された環は、Ｒ２９ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３０である１つの部分Ｒ２８で置換されているか；または２つの部分Ｒ２８で置換されており、ここで２つの部分Ｒ２８は、前記環の隣接する原子に結合しており、それらが結合している原子と共に、５または６員環を形成する。
【０２９０】
さらに他の実施態様において、Ｒ２６、Ｒ２７およびそれらが結合している窒素原子によって形成された環は、Ｒ２９ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３０である１つの部分Ｒ２８で置換されている。
【０２９１】
２つの部分Ｒ２８が前記環の隣接する原子に結合しており、それらが結合している原子と共に５または６員環を形成する場合、前記環は、（ヘテロ）芳香族（すなわち複素環式芳香族または芳香族）または非芳香族である。一部の実施態様において、前記環は、（ヘテロ）芳香族である。一部の実施態様において、前記環は、６員環であり、例えば６員環の（ヘテロ）芳香族である。一部の実施態様において、前記環は、ベンゼンである。
【０２９２】
部分Ｒ２９ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３０において、Ｒ２９およびＲ３０は両方とも、独立してＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される。一部の実施態様において、Ｒ２９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えばＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、またはＣ１〜Ｃ４アルキル、例えばｔｅｒｔ−ブチルである。一部の他の実施態様において、Ｒ２９は、Ｃ２〜Ｃ６アルキル、例えばＣ３〜Ｃ６アルキルであるか、またはＣ３〜Ｃ５アルキルである。一部の実施態様において、Ｒ３０は、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキル、例えばＨまたはメチルであるか、またはＲ３０は、Ｈである。一部の実施態様において、Ｒ２９は、上記で定義した通りのアルキル基であり、Ｒ３０は、Ｈであり；例えばＲ２９は、ｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｒ３０は、Ｈである。
【０２９３】
部分
【０２９４】
【化５５】
2019505500.tif 000057
【０２９５】
において、
Ｒ３１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはハロゲンであり；
環Ａ３は、５〜１０員環のアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｑ２０は、直接結合、Ｃ１〜Ｃ３アルキレンおよびＱ２１−ＮＲ３２−Ｑ２２から選択され；
ｄは、０から３の整数である。
【０２９６】
一部の実施態様において、Ｒ３１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはハロゲンであり；環Ａ３は、５〜１０員環のアリールまたはヘテロアリールであり；Ｑ２０は、直接結合またはＣ１〜Ｃ３アルキレンであり；ｄは、０から３の整数である。
【０２９７】
一部の実施態様において、Ｒ３１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはハロゲンであるか；またはＲ３１は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはハロゲンであり、例えばＲ３１は、ハロゲンである。一部の実施態様において、Ｒ３１がハロゲンである場合、Ｒ３１は、より特定には、Ｆである。ｄで示される環Ａ３に結合した置換基Ｒ３１の数は、０から３、例えば０から２であり、特定にはｄは、０または１である。一部の実施態様において、ｄは、０である。一部の他の実施態様において、ｄは、１である。
【０２９８】
環Ａ３は、５〜１０員環のアリールまたはヘテロアリールである。一部の実施態様において、環Ａ３は、フェニルまたは５または６員環のヘテロアリールである。一部の実施態様において、環Ａ３は、フェニルである。
【０２９９】
部分Ｑ２０は、直接結合、Ｃ１〜Ｃ３アルキレンおよびＱ２１−ＮＲ３２−Ｑ２２から選択される。一部の実施態様において、Ｑ２０は、直接結合またはＣ１〜Ｃ３アルキレンである。一部の他の実施態様において、Ｑ２０は、Ｃ１〜Ｃ３アルキレンまたはＱ２１−ＮＲ３２−Ｑ２２である。さらに他の実施態様において、Ｑ２０は、Ｃ１〜Ｃ３アルキレンである。さらに他の実施態様において、Ｑ２０は、Ｑ２１−ＮＲ３２−Ｑ２２である。よりさらなる実施態様において、Ｑ２０は、直接結合である。
【０３００】
Ｑ２０がＣ１〜Ｃ３アルキレンである場合、前記アルキレンは、例えば１または２つのメチル基で置換されていてもよいメチレンであってもよく、例えば前記アルケニレンは、ＣＨ（ＣＨ３）またはＣＨ２、特定にはＣＨ２であってもよい。
【０３０１】
部分Ｑ２１−ＮＲ３２−Ｑ２２において、Ｑ２１およびＱ２２は、独立して、直接結合およびＣ１〜Ｃ３アルキレンから選択される。Ｑ２１およびＱ２２のいずれかがＣ１〜Ｃ３アルキレンである場合、前記アルキレンは、例えば１または２つのメチル基で置換されていてもよいメチレンであってもよく、例えば前記アルケニレンは、ＣＨ（ＣＨ３）またはＣＨ２、特定にはＣＨ２であってもよい。一部の実施態様において、Ｑ２１およびＱ２２は両方とも、Ｃ１〜Ｃ３アルキレンから選択され、例えばＱ２１およびＱ２２は両方とも、１または２つのメチル基、例えばＣＨ（ＣＨ３）またはＣＨ２で置換されていてもよいメチレンであり、特定にはＱ２１およびＱ２２は両方とも、ＣＨ２である。
【０３０２】
Ｑ２１−ＮＲ３２−Ｑ２２に存在する部分Ｒ３２は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、特定にはＨおよびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択されるか、またはＨおよびＣＨ３から選択される。一部の実施態様において、Ｒ３２は、Ｈである。
【０３０３】
一部の実施態様において、Ｑ２１−ＮＲ３２−Ｑ２２、Ｑ２１およびＱ２２は、両方とも上記で定義した通りのＣ１〜Ｃ３アルキレンであり、Ｒ３２は、ＣＨ３またはＨ、特定にはＨである。一部の実施態様において、Ｑ２１−ＮＲ３２−Ｑ２２は、ＣＨ２ＮＨＣＨ２である。
【０３０４】
一部の特定の実施態様において、Ｑ２０は、直接結合、ＣＨ２、およびＣＨ２ＮＨＣＨ２から選択され；例えばＱ２０は、ＣＨ２またはＣＨ２ＮＨＣＨ２である。
【０３０５】
式（ＩＤ）の化合物の一部の特定の実施態様において、Ｒ２６およびＲ２７は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択され；またはＲ２６およびＲ２７は、それらの両方が結合している窒素原子と共に、Ｒ２９ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３０、および
【０３０６】
【化５６】
2019505500.tif 000058
【０３０７】
から選択される１つのＲ２８で置換されていてもよい５または６員環を形成するか；または２つのＲ２８で置換されていてもよい５または６員環を形成し、ここで２つのＲ２８は、前記環の隣接する原子に結合しており、それらが結合している原子と共に、６員環を形成し；
Ｒ２９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３０は、Ｈであり；
Ｒ３１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはハロゲンであり；
環Ａ３は、フェニルであり；
Ｑ１９は、直接結合またはＣＨ２であり；
Ｑ２０は、直接結合またはＣＨ２であり；
ｄは、０または１である。
【０３０８】
式（ＩＤ）の化合物の一部の特定の実施態様において、
Ｒ２６およびＲ２７は、それらの両方が結合している窒素原子と共に、Ｒ２９ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３０、および
【０３０９】
【化５７】
2019505500.tif 000059
【０３１０】
から選択される１つのＲ２８で置換されていてもよい５または６員環を形成するか；または２つのＲ２８で置換されていてもよい５または６員環を形成し、ここで２つのＲ２８は、前記環の隣接する原子に結合しており、それらが結合している原子と共に、６員環を形成し；
Ｒ２９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３０は、Ｈであり；
Ｒ３１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはハロゲンであり；
環Ａ３は、フェニルであり；
Ｑ１９は、直接結合またはＣＨ２であり；
Ｑ２０は、直接結合またはＣＨ２であり；
ｄは、０または１である。
【０３１１】
式（Ｉ）の化合物の一部のさらなる実施態様において、Ｒ１は、（ｉｉｉ）ハロゲンであり、例えばＲ１は、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであるか、またはＲ１は、ＣｌまたはＢｒであり；特定にはＲ１は、Ｂｒである。
【０３１２】
式（Ｉ）の化合物のよりさらなる実施態様において、Ｒ１は、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、例えばＲ１は、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。一部の実施態様において、Ｒ１がヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである場合、Ｒ１は、より特定には、式
【０３１３】
【化５８】
2019505500.tif 000060
【０３１４】
の部分であり、式中、
Ｒ３８は、Ｈまたは式ＣｐＨ２ｐ−１のアルキルラジカルであり；Ｒ３９は、Ｈまたは式ＣｑＨ２ｑ−１のアルキルラジカルであり；ｐ＋ｑは、２から５の整数であり、例えば２から４の整数、または２から３の整数である。
【０３１５】
一部の実施態様において、Ｒ３８は、式ＣｐＨ２ｐ−１のアルキルラジカルであり；Ｒ３９は、式ＣｑＨ２ｑ−１のアルキルラジカルであり；ｐ＋ｑは、２から５の整数、例えば２から４の整数、または２から３の整数である。さらに他の実施態様において、Ｒ３８およびＲ３９は、独立して、ＨおよびＣＨ３から選択され、例えば両方ともＨであるか、または両方ともＣＨ３である。一部の他の実施態様において、Ｒ３８およびＲ３９は両方ともＨである。
【０３１６】
式（Ｉ）の化合物において、Ｂ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲ３３であり；Ｂ２は、ＮまたはＣＲ３４であり、Ｒ３３は、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；Ｒ３４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはハロゲンである。
【０３１７】
一部の実施態様において、Ｂ１は、ＯまたはＳである。一部の他の実施態様において、Ｂ１は、ＯまたはＮＲ３３である。一部の他の実施態様において、Ｂ１は、ＳまたはＮＲ３３である。
【０３１８】
さらに他の実施態様において、Ｂ１は、Ｏである。他の実施態様において、Ｂ１は、Ｓである。一部の他の実施態様において、Ｂ１は、ＮＲ３３である。
【０３１９】
式（Ｉ）の化合物の一部の実施態様において、Ｂ２は、Ｎであり、すなわち本化合物は、式（ＩＥａ）または（ＩＥｂ）
【０３２０】
【化５９】
2019505500.tif 000061
【０３２１】
によって表される通りであり、式中、Ｒ１、Ｂ１、Ｗ、ＸおよびＺは本明細書で定義した通りであり、この化合物は、集合的に式（ＩＥ）の化合物と称される場合もある。
【０３２２】
式（ＩＥ）の化合物の一部の実施態様において、Ｂ１は、ＯまたはＳである。式（ＩＥ）の化合物の一部の他の実施態様において、Ｂ１は、ＯまたはＮＲ３３である。さらに他の実施態様において、Ｂ１は、ＳまたはＮＲ３３である。さらに他の実施態様において、Ｂ１は、Ｏである。他の実施態様において、Ｂ１は、Ｓである。式（ＩＥ）の化合物の一部の他の実施態様において、Ｂ１は、ＮＲ３３である。
【０３２３】
一部の実施態様において、Ｂ２は、ＣＲ３４であり、すなわち式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＦａ）または（ＩＦｂ）
【０３２４】
【化６０】
2019505500.tif 000062
【０３２５】
によって表される通りであり、式中、Ｒ１、Ｒ３４、Ｂ１、Ｗ、ＸおよびＺは本明細書で定義した通りであり、これは、集合的に式（ＩＦ）の化合物と称される場合もある。
【０３２６】
式（ＩＦ）の化合物の一部の実施態様において、Ｂ１は、ＯまたはＳである。一部の他の実施態様において、Ｂ１は、ＯまたはＮＲ３３である。一部の他の実施態様において、Ｂ１は、ＳまたはＮＲ３３である。さらに他の実施態様において、Ｂ１は、Ｏである。他の実施態様において、Ｂ１は、Ｓである。式（ＩＦ）の化合物の一部の他の実施態様において、Ｂ１は、ＮＲ３３である。
【０３２７】
Ｂ１がＮＲ３３である場合、部分Ｒ３３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルである。一部の実施態様において、Ｒ３３は、Ｈまたはメチルである。一部の特定の実施態様において、Ｒ３３は、Ｈである。一部の他の実施態様において、Ｒ３３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、例えばＲ３３は、メチルである。
【０３２８】
Ｂ２がＣＲ３４である場合、部分Ｒ３４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはハロゲンである。一部の実施態様において、Ｒ３４は、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであるか、またはＲ３４は、Ｈである。一部の他の実施態様において、Ｒ３４は、Ｈまたはハロゲンであり、例えばＲ３４は、ハロゲンである。さらに他の実施態様において、Ｒ３４は、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ３アルキルである。Ｒ３４がＣ１〜Ｃ３アルキルである場合、Ｒ３４は、より特定にはメチルであってもよい。Ｒ３４がハロゲンである場合、Ｒ３４は、例えばＦ、ＣｌまたはＢｒ、特定にはＣｌであってもよい。
【０３２９】
当然のことながら、本発明の化合物は、互いに矛盾しない限り、上述した実施態様の１つより多くの一部であってもよい。したがって、例えば、一部の実施態様において、式（ＩＡ）の化合物はまた、式（ＩＥ）の化合物でもある。一部の他の実施態様において、式（ＩＡ）の化合物はまた、式（ＩＦ）の化合物でもある。同様に、一部の実施態様において、式（ＩＤ）の化合物はまた、式（ＩＥ）の化合物でもある。一部の他の実施態様において、式（ＩＡ）の化合物はまた、式（ＩＦ）の化合物でもある。
【０３３０】
式（ＩＥ）の化合物でもある式（ＩＡ）の化合物の一部の実施態様において、例えばＢ１がＮＲ３３である一部の実施態様において、ｂは、０ではない。
【０３３１】
式（Ｉ）の化合物において、Ｗは、ＮまたはＣＲ３５であり；Ｘは、ＮまたはＣＲ３６であり；Ｚは、ＮまたはＣＲ３７である。一部の実施態様において、Ｗ、ＸおよびＺのうち最大で２つは、Ｎである。一部の実施態様において、Ｗ、ＸおよびＺのうち最大で１つは、Ｎである。一部の実施態様において、Ｗは、ＣＲ３５であり；Ｘは、ＣＲ３６であり；Ｚは、ＣＲ３７である。
【０３３２】
一部の実施態様において、Ｗ、ＸおよびＺのうちの２つは、Ｎ、例えばＷであり、Ｘは、Ｎであり、Ｚは、ＣＲ３７である。一部の実施態様において、Ｗは、Ｎである。これらの実施態様の一部において、Ｘは、ＣＲ３６であり；Ｚは、ＣＲ３７である。
【０３３３】
一部の他の実施態様において、Ｘは、Ｎである。これらの実施態様の一部において、Ｗは、ＣＲ３５であり；Ｚは、ＣＲ３７である。一部の他の実施態様において、Ｚは、Ｎである。これらの実施態様の一部において、Ｗは、ＣＲ３５であり；Ｘは、ＣＲ３６である。
【０３３４】
一部の他の実施態様において、Ｗは、ＣＲ３５である。これらの実施態様の一部において、Ｘは、ＣＲ３６であり；Ｚは、ＮまたはＣＲ３７である。これらの実施態様の一部の他のものにおいて、Ｘは、ＮまたはＣＲ３６であり；Ｚは、ＣＲ３７である。これらの実施態様のさらなる他のものにおいて、ＸおよびＺは、両方とも、Ｎである。
【０３３５】
一部の他の実施態様において、Ｘは、ＣＲ３６である。これらの実施態様の一部において、Ｗは、ＣＲ３５であり；Ｚ  は、ＮまたはＣＲ３７である。これらの実施態様の一部の他のものにおいて、Ｗは、ＮまたはＣＲ３５であり；Ｚは、ＣＲ３７である。これらの実施態様のさらなる他のものにおいて、ＷおよびＺは、両方とも、Ｎである。
【０３３６】
一部の他の実施態様において、Ｚは、ＣＲ３６である。これらの実施態様の一部において、Ｗは、ＣＲ３５であり；Ｘは、ＮまたはＣＲ３６である。これらの実施態様の一部の他のものにおいて、Ｗは、ＮまたはＣＲ３５であり；Ｘは、ＣＲ３６である。これらの実施態様のさらなる他のものにおいて、ＷおよびＸは、両方とも、Ｎである。
【０３３７】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ３５、Ｒ３６およびＲ３７のそれぞれは、存在する場合、独立して、ＨおよびＦから選択される。一部の実施態様において、Ｒ３５、Ｒ３６およびＲ３７の少なくとも１つは、存在する場合、Ｈである。一部の実施態様において、Ｒ３５、Ｒ３６およびＲ３７の少なくとも２つは、存在する場合、Ｈである。一部の実施態様において、いずれのＲ３５、Ｒ３６およびＲ３７は、存在する場合、Ｈである。
【０３３８】
一部の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＧａ）または（ＩＧｂ）
【０３３９】
【化６１】
2019505500.tif 000063
【０３４０】
によって表される通りであり、式中、Ｒ１、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｂ１、Ｂ２、およびＷは本明細書で定義した通りであり、例えばＲ３６およびＲ３７は、Ｈであり、この化合物は、集合的に式（ＩＧ）の化合物と称される場合もある。
【０３４１】
式（ＩＧ）の化合物の一部の実施態様において、本化合物はまた、式（ＩＡ）の化合物、特定には式（ＩＢ）、または式（ＩＣ）の化合物でもある。式（ＩＧ）の化合物の一部の他の実施態様において、本化合物はまた、式（ＩＤ）の化合物でもある。
【０３４２】
一部の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＨａ）または（ＩＨｂ）
【０３４３】
【化６２】
2019505500.tif 000064
【０３４４】
によって表される通りであり、式中、Ｒ１、Ｒ３５、Ｒ３７、Ｂ１、Ｂ２、およびＸは本明細書で定義した通りであり、例えばＲ３５およびＲ３７は、Ｈであり、この化合物は、集合的に式（ＩＨ）の化合物と称される場合もある。
【０３４５】
式（ＩＨ）の化合物の一部の実施態様において、本化合物はまた、式（ＩＡ）の化合物、特定には式（ＩＢ）、または式（ＩＣ）の化合物でもある。式（ＩＨ）の化合物の一部の他の実施態様において、本化合物はまた、式（ＩＤ）の化合物でもある。
【０３４６】
他の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）
【０３４７】
【化６３】
2019505500.tif 000065
【０３４８】
によって表される通りであり、式中、Ｒ１、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｂ１、Ｂ２、およびＺは本明細書で定義した通りであり、例えばＲ３５およびＲ３６は、Ｈであり、この化合物は、集合的に式（ＩＩ）の化合物と称される場合もある。
【０３４９】
式（ＩＩ）の化合物の一部の実施態様において、本化合物はまた、式（ＩＡ）の化合物、特定には式（ＩＢ）、または式（ＩＣ）の化合物でもある。式（ＩＩ）の化合物の一部の他の実施態様において、本化合物はまた、式（ＩＤ）の化合物でもある。
【０３５０】
他の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＪａ）または（ＩＪｂ）
【０３５１】
【化６４】
2019505500.tif 000066
【０３５２】
によって表され、式中、Ｒ１、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｂ１、およびＢ２は本明細書で定義した通りであり、例えばＲ３５、Ｒ３６およびＲ３７は、Ｈであり、この化合物は、集合的に式（ＩＪ）の化合物と称される場合もある。
【０３５３】
一部の実施態様において、式（ＩＡ）の化合物はまた、式（ＩＪ）の化合物、すなわち式（ＩＫａ）または（ＩＫｂ）
【０３５４】
【化６５】
2019505500.tif 000067
【０３５５】
によって表されるような化合物でもあり、式中、ｂ、Ｒ２、環Ａ１、Ｑ１、Ｂ１、Ｂ２、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７は本明細書で定義した通りであり、この化合物は、集合的に式（ＩＫ）の化合物と称される場合もある。
【０３５６】
式（ＩＫ）の化合物の一部の実施態様において、本化合物はまた、式（ＩＢ）の化合物でもあり、式（ＩＬａ）または（ＩＬｂ）
【０３５７】
【化６６】
2019505500.tif 000068
【０３５８】
によって表される通りであり、式中、ｂ、Ｒ２、Ｑ１、Ｂ１、Ｂ２、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７は本明細書で定義した通りであり、この化合物は、集合的に式（ＩＬ）と称される場合もある。
【０３５９】
一部の実施態様において、式（ＩＬ）の化合物はまた、上記で定義した通りの（ＩＣ）の化合物でもある。一部の他の実施態様において、式（ＩＬ）の化合物はまた、上記で定義した通りの式（ＩＥ）の化合物でもある。一部の他の実施態様において、式（ＩＬ）の化合物はまた、上記で定義した通りの式（ＩＦ）の化合物でもある。
【０３６０】
同様に、式（ＩＪ）の化合物の一部の実施態様において、本化合物はまた、式（ＩＤ）の化合物でもあり、式（ＩＭａ）または（ＩＭｂ）
【０３６１】
【化６７】
2019505500.tif 000069
【０３６２】
によって表される通りであり、式中、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｑ１９、Ｂ１、およびＢ２は本明細書で定義した通りである。式（ＩＭ）の化合物の一部の実施態様において、本化合物はまた、式（ＩＥ）の化合物でもある。式（ＩＭ）の化合物の一部の他の実施態様において、本化合物はまた、式（ＩＦ）の化合物でもある。
【０３６３】
一部の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、より特定には、式（ＩＡ）の化合物および式（ＩＤ）の化合物から選択され、式中、Ｒ２６およびＲ２７は、それらの両方が結合している窒素原子と共に、本明細書で定義した通りの１つまたはそれより多くの部分Ｒ２８で置換されていてもよい５または６員環を形成する。
【０３６４】
一部の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＡ）の化合物、例えば式（ＩＢ）の化合物、または式（ＩＣ）の化合物、および式（ＩＤ）の化合物から選択され、式中、Ｒ２６およびＲ２７は、それらの両方が結合している窒素原子と共に、５または６員環を形成し、前記環は、式
【０３６５】
【化６８】
2019505500.tif 000070
【０３６６】
の１つの部分Ｒ２８で置換されていてもよく；
またはＲ２６およびＲ２７によって形成された環の隣接する原子に結合した２つの部分Ｒ２８で置換されていてもよく、前記部分Ｒ２８は、それらが結合している原子と共に、５または６員環を形成している。
【０３６７】
一部の他の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＡ）の化合物、例えば式（ＩＢ）の化合物、または式（ＩＣ）の化合物、および式（ＩＤ）の化合物から選択され、式中、Ｒ２６およびＲ２７は、それらの両方が結合している窒素原子と共に、５または６員環を形成し、前記環は、式
【０３６８】
【化６９】
2019505500.tif 000071
【０３６９】
の１つの部分Ｒ２８で置換されていてもよい。
【０３７０】
一部の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＡ）の化合物、例えば式（ＩＢ）の化合物、または式（ＩＣ）の化合物、および式（ＩＤ）の化合物から選択され、式中、Ｒ２６およびＲ２７は、それらの両方が結合している窒素原子と共に、５または６員環を形成し、前記環は、Ｒ２６およびＲ２７によって形成された環の隣接する原子に結合した２つの部分Ｒ２８で置換されていてもよく、前記部分Ｒ２８は、それらが結合している原子と共に、５または６員環を形成している。
【０３７１】
一部の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＮａ）または（ＩＮｂ）
【０３７２】
【化７０】
2019505500.tif 000072
【０３７３】
によって表されるような化合物であり、式中、ｃ、Ｒ７、環Ａ１、環Ａ２、Ｑ１、Ｑ５、Ｂ１、Ｂ２、Ｗ、ＸおよびＺは本明細書で定義した通りであり、この化合物は、集合的に式（ＩＮ）と称される場合もある。
【０３７４】
式（ＩＮ）の化合物の一部の実施態様において、環Ａ１および環Ａ２は両方とも、６員環であり、例えば両方とも、独立して、フェニルおよびピリジルから選択されるか、または両方とも、フェニルであり；または環Ａ１は、フェニルであり、環Ａ２は、フェニルまたはピリジルである。これらの実施態様の一部において、環Ａ２は、環Ａ１上のメタ位またはパラ位において、例えば環Ａ１上のパラ位において、環Ａ１に結合している。
【０３７５】
式（ＩＮ）の化合物の一部の実施態様において、本化合物はまた、式（ＩＥ）の化合物、例えば式（ＩＥ）の化合物でもあり、式中、Ｂ１は、ＯまたはＳであるか、またはＢ１は、Ｏである。式（ＩＮ）の化合物の一部の実施態様において、本化合物はまた、式（ＩＪ）の化合物でもある。したがって、一部の実施態様において、式（ＩＮ）の化合物は、式（ＩＯａ）または（ＩＯｂ）
【０３７６】
【化７１】
2019505500.tif 000073
【０３７７】
によって表されるような化合物であり、式中、ｃ、Ｒ７、環Ａ１、環Ａ２、Ｑ１、Ｑ５、Ｂ１、Ｒ３５、Ｒ３６およびＲ３７は本明細書で定義した通りであり、この化合物は、集合的に式（ＩＯ）と称される場合もある。
【０３７８】
式（ＩＯ）の化合物の一部の実施態様において、環Ａ１および環Ａ２は、両方とも、６員環であり、例えば両方とも、フェニルおよびピリジルから選択されるか、または両方とも、フェニルであり；または環Ａ１は、フェニルであり、環Ａ２は、フェニルまたはピリジルである。これらの実施態様の一部において、環Ａ２は、環Ａ１上のメタ位またはパラ位において、例えば環Ａ１上のパラ位において、環Ａ１に結合している。式（ＩＯ）の化合物の一部の実施態様において、Ｂ１は、ＯまたはＳであるか、またはＢ１は、Ｏである。
【０３７９】
式（Ｉ）の化合物の一部の他の実施態様において、すなわち式（ＩＤ）の化合物の一部の実施態様において、本化合物は、より特定には、式（ＩＰａ）または（ＩＰｂ）
【０３８０】
【化７２】
2019505500.tif 000074
【０３８１】
によって表される通りであり、式中、Ｑ１９、Ｂ１、Ｂ２、Ｗ、ＸおよびＺは本明細書で定義した通りである、Ｒ’２８は、Ｈまたは本明細書で定義した通りのＲ２８であり、Ａは、ＣＨまたはＮであり、この化合物は、集合的に式（ＩＰ）の化合物と称される場合もある。
【０３８２】
一部の実施態様において、式（ＩＰ）の化合物はまた、式（ＩＥ）の化合物でもある。一部の他の実施態様において、式（ＩＰ）の化合物はまた、式（ＩＦ）の化合物でもある。
【０３８３】
一部の実施態様において、式（ＩＰ）の化合物はまた、式（ＩＧ）の化合物でもある。
【０３８４】
一部の実施態様において、式（ＩＰ）の化合物はまた、式（ＩＨ）の化合物でもある。
【０３８５】
一部の実施態様において、式（ＩＰ）の化合物はまた、式（ＩＩ）の化合物でもある。
【０３８６】
一部の実施態様において、式（ＩＰ）の化合物はまた、式（ＩＪ）の化合物でもある。
【０３８７】
式（ＩＰ）の化合物の一部の実施態様において、Ａは、ＣＨである。これらの実施態様の一部において、Ｒ’２８は、Ｒ２８である。式（ＩＰ）の化合物の一部の実施態様において、Ｒ２８は、
【０３８８】
【化７３】
2019505500.tif 000075
【０３８９】
であり、すなわち本化合物は、式（ＩＱａ）または（ＩＱｂ）
【０３９０】
【化７４】
2019505500.tif 000076
【０３９１】
によって表することもでき、式中、ｋ、Ｒ３１、環Ａ３、Ｑ２０、Ａ、Ｑ１９、Ｂ１、Ｂ２、Ｗ、ＸおよびＺは本明細書で定義した通りであり、この化合物は、集合的に式（ＩＱ）の化合物と称される場合もある。
【０３９２】
式（ＩＱ）の化合物の一部の実施態様において、Ｑ１９は、直接結合であり、Ｑ２０は、直接結合またはメチレン基である。式（ＩＱ）の化合物の一部の実施態様において、環Ａ３は、フェニルまたは５または６員環のヘテロアリールであり、特定には環Ａ３は、フェニルである。一部の実施態様において、式（ＩＱ）の化合物はまた、式（ＩＥ）の化合物でもある。一部の他の実施態様において、式（ＩＱ）の化合物はまた、式（ＩＦ）の化合物でもある。一部の実施態様において、式（ＩＱ）の化合物はまた、式（ＩＧ）の化合物でもある。
【０３９３】
一部の実施態様において、式（ＩＱ）の化合物はまた、式（ＩＨ）の化合物でもある。
【０３９４】
一部の実施態様において、式（ＩＱ）の化合物はまた、式（ＩＩ）の化合物でもある。
【０３９５】
一部の実施態様において、式（ＩＱ）の化合物はまた、式（ＩＪ）の化合物、すなわち式（ＩＲａ）または（ＩＲｂ）
【０３９６】
【化７５】
2019505500.tif 000077
【０３９７】
によって表することもできる化合物でもあり、式中、ｋ、Ｒ３１、環Ａ３、Ｑ２０、Ａ、Ｑ１９、Ｂ１、Ｂ２、Ｒ３５、Ｒ３６およびＲ３７は本明細書で定義した通りであり、この化合物は、集合的に式（ＩＲ）の化合物と称される場合もある。
【０３９８】
式（ＩＲ）の化合物の一部の実施態様において、Ｑ１９は、直接結合であり、Ｑ２０は、直接結合またはメチレン基である。式（ＩＲ）の化合物の一部の実施態様において、環Ａ３は、フェニルまたは５または６員環のヘテロアリールであり、特定にはフェニルである。一部の実施態様において、式（ＩＲ）の化合物はまた、式（ＩＥ）の化合物でもある。一部の他の実施態様において、式（ＩＲ）の化合物はまた、式（ＩＦ）の化合物でもある。
【０３９９】
一部の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、より特定には、式（ＩＮ）または（ＩＱ）によって表される通りである。一部の他の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＯ）または（ＩＲ）によって表される通りである。
【０４００】
一部の実施態様において、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＦ）、（ＩＧ）、（ＩＨ）、（ＩＩ）、（ＩＪ）、（ＩＫ）、（ＩＬ）、（ＩＭ）、（ＩＮ）、（ＩＯ）、（ＩＰ）、（ＩＱ）または（ＩＲ）のいずれか１つの化合物は、式（Ｉａ）の化合物である。一部の他の実施態様において、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＦ）、（ＩＧ）、（ＩＨ）、（ＩＩ）、（ＩＪ）、（ＩＫ）、（ＩＬ）、（ＩＭ）、（ＩＮ）、（ＩＯ）、（ＩＰ）、（ＩＱ）または（ＩＲ）のいずれか１つの化合物は、式（Ｉｂ）の化合物である。
【０４０１】
注目すべきことに、式（Ｉ）の化合物において、いずれのアルキルも、１つまたはそれより多くのＦで置換されていてもよい。例えば、いずれのメチル基も、１、２または３個のＦ、例えば２または３個のＦ、特定には３個のＦで置換されていてもよい。
【０４０２】
一部の実施態様において、Ｒ１は、
【０４０３】
【化７６】
2019505500.tif 000078
【０４０４】
であり、式中、
各Ｒ２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、Ｒ３Ｏ、Ｒ４Ｒ５Ｎ−Ｑ３、Ｒ６Ｓ（Ｏ）２−Ｑ４、および
【０４０５】
【化７７】
2019505500.tif 000079
【０４０６】
から選択され；
環Ａ１の隣接する原子に結合した２つのＲ２は、それらが結合している原子と共に、本明細書で示されたように置換されていてもよい５〜１０員環の単環式または二環式環を形成していてもよく；
Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択されるか；またはＲ４およびＲ５は、それらの両方が結合している窒素原子と共に、５または６員環を形成し；
Ｒ６は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ７は、ハロゲン、Ｒ１３Ｏ、またはＲ１４Ｒ１５Ｎ−Ｑ１１であり；
Ｒ１３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択されるか；またはＲ１４およびＲ１５は、それらの両方が結合している窒素原子と共に、５または６員環を形成し；
環Ａ１および環Ａ２は、独立して、５または６員環のアリールまたはヘテロアリールから選択され；
Ｑ１は、直接結合、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン、Ｃ２〜Ｃ４アルケニレン、またはＱ１３−ＮＲ２２であり；
Ｑ３は、直接結合、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン、またはＣ（Ｏ）であり；
Ｑ４は、直接結合、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン、またはＮＲ１７であり；
Ｑ５は、直接結合、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８またはＱ１５−Ｏであり；
Ｑ１１は、直接結合またはＣ１〜Ｃ３アルキレンであり；
Ｑ１３は、直接結合またはＣ１〜Ｃ３アルキレンであり；
Ｑ１５は、直接結合またはＣ１〜Ｃ３アルキレンであり；
Ｒ１７およびＲ１８は、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され；
Ｒ２２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニルおよびベンジルから選択され；
ｂは、０から３の整数であり；
ｃは、０から３の整数であり；
（ｉｉ）Ｒ２６Ｒ２７Ｎ−Ｑ１９であり、式中、
Ｒ２６およびＲ２７は、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択されるか；またはＲ２６およびＲ２７は、それらの両方が結合している窒素原子と共に、１つまたはそれより多くの部分Ｒ２８で置換されていてもよい５または６員環を形成し；
各Ｒ２８は、独立して、Ｒ２９ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３０、および
【０４０７】
【化７８】
2019505500.tif 000080
【０４０８】
から選択され；
前記環の隣接する原子に結合した２つのＲ２８は、それらが結合している原子と共に、５または６員環を形成していてもよく；
Ｒ２９は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３０は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはハロゲンであり；
環Ａ３は、５〜１０員環のアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｑ１９は、直接結合またはＣ１〜Ｃ３アルキレンであり；
Ｑ２０は、直接結合またはＣ１〜Ｃ３アルキレンであり；
ｄは、０から３の整数であり；
（ｉｉｉ）ハロゲンであるか；または
（ｉｖ）ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
いずれのアルキルまたはシクロアルキルも、１つまたはそれより多くのＦで置換されていてもよく；いずれのＣ１〜Ｃ３アルキレンも、好ましくはメチレンであり、いずれのＣ２〜Ｃ４アルケニレンも、好ましくはエテニレンである。
【０４０９】
一部のさらなる実施態様において、Ｒ１は、
【０４１０】
【化７９】
2019505500.tif 000081
【０４１１】
であり、式中、
各Ｒ２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、Ｒ３Ｏ、Ｒ４Ｒ５Ｎ−Ｑ３、Ｒ６Ｓ（Ｏ）２−Ｑ４、および
【０４１２】
【化８０】
2019505500.tif 000082
【０４１３】
から選択され；
環Ａ１の隣接する原子に結合した２つのＲ２は、それらが結合している原子と共に、本明細書で示されたように置換されていてもよい５〜６員環の単環式環を形成していてもよく；
Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択されるか；またはＲ４およびＲ５は、それらの両方が結合している窒素原子と共に、５または６員環を形成し；
Ｒ６は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ７は、ハロゲン、Ｒ１３Ｏ、またはＲ１４Ｒ１５Ｎ−Ｑ１１であり；
Ｒ１３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択されるか；またはＲ１４およびＲ１５は、それらの両方が結合している窒素原子と共に、５または６員環を形成し；
環Ａ１および環Ａ２は、独立して、５または６員環のアリールまたはヘテロアリールから選択され；
Ｑ１は、直接結合、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン、Ｃ２〜Ｃ４アルケニレン、またはＱ１３−ＮＲ２２であり；
Ｑ３は、直接結合、Ｃ１〜Ｃ３アルキレンまたはＣ（Ｏ）であり；
Ｑ４は、直接結合、Ｃ１〜Ｃ３アルキレンまたはＮＲ１７であり；
Ｑ５は、直接結合、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８またはＱ１５−Ｏであり；
Ｑ１１は、直接結合、Ｃ１〜Ｃ３アルキレンであり；
Ｒ１７は、Ｈおよびメチルから選択され；
Ｒ１８は、Ｈおよびメチルから選択され；
Ｒ２２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フェニルおよびベンジルから選択され；
ｂは、０から２の整数であり；
ｃは、０から２の整数であり；
（ｉｉ）Ｒ２６Ｒ２７Ｎ−Ｑ１９であり、式中、
Ｒ２６およびＲ２７は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択されるか；またはＲ２６およびＲ２７は、それらの両方が結合している窒素原子と共に、Ｒ２９ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３０、および
【０４１４】
【化８１】
2019505500.tif 000083
【０４１５】
から選択される１つの部分Ｒ２８で置換されていてもよい５または６員環を形成するか；または２つの部分Ｒ２８で置換されていてもよい５または６員環を形成し、ここで２つの部分Ｒ２８は、前記環の隣接する原子に結合しており、それらが結合している原子と共に、５または６員環を形成し；
Ｒ２９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３０は、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ３１は、Ｆであり；
環Ａ３は、５〜６員環のアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｑ１９は、直接結合またはＣ１〜Ｃ３アルキレンであり；
Ｑ２０は、直接結合またはＣ１〜Ｃ３アルキレンであり；
ｄは、０から３の整数であり；
（ｉｉｉ）ハロゲンであるか；または
（ｉｖ）ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
いずれのアルキルまたはシクロアルキルも、１つまたはそれより多くのＦで置換されていてもよく；いずれのＣ１〜Ｃ３アルキレンも、好ましくはＣＨ２であり、いずれのＣ２〜Ｃ４アルケニレンも、好ましくはエテニレンである。
【０４１６】
一部の他の実施態様において、Ｒ１は、
【０４１７】
【化８２】
2019505500.tif 000084
【０４１８】
であり、式中、
各Ｒ２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、Ｒ３Ｏ、Ｒ４Ｒ５Ｎ−Ｑ３、Ｒ６Ｓ（Ｏ）２−Ｑ４、および
【０４１９】
【化８３】
2019505500.tif 000085
【０４２０】
から選択され；
環Ａ１の隣接する原子に結合した２つのＲ２は、それらが結合している原子と共に、本明細書で示されたように置換されていてもよい５〜６員環の単環式環を形成していてもよく；
Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択されるか；またはＲ４およびＲ５は、それらの両方が結合している窒素原子と共に、５または６員環を形成し；
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ７は、ハロゲン、Ｒ１３Ｏ、またはＲ１４Ｒ１５Ｎ−Ｑ１１であり；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択されるか；またはＲ１４およびＲ１５は、それらの両方が結合している窒素原子と共に、５または６員環を形成し；
環Ａ１および環Ａ２は、独立して、５または６員環のアリールまたはヘテロアリールから選択され；
Ｑ１は、直接結合、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン、Ｃ２〜Ｃ４アルケニレン、またはＱ１３−ＮＲ２２であり；
Ｑ３は、直接結合またはＣ（Ｏ）であり；
Ｑ４は、直接結合またはＮＲ１７であり；
Ｑ５は、直接結合、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８またはＱ１５−Ｏであり；
Ｑ１１は、直接結合またはＣ１〜Ｃ３アルキレンであり；
Ｒ１７は、Ｈおよびメチルから選択され；
Ｒ１８は、Ｈおよびメチルから選択され；
Ｒ２２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フェニルおよびベンジルから選択され；
ｂは、０から２の整数であり；
ｃは、０から２の整数であり；
（ｉｉ）Ｒ２６Ｒ２７Ｎ−Ｑ１９であり、式中、
Ｒ２６およびＲ２７は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択されるか；またはＲ２６およびＲ２７は、それらの両方が結合している窒素原子と共に、Ｒ２９ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３０、および
【０４２１】
【化８４】
2019505500.tif 000086
【０４２２】
から選択される１つの部分Ｒ２８で置換されていてもよい５または６員環を形成するか；または２つの部分Ｒ２８で置換されていてもよい５または６員環を形成し、ここで２つの部分Ｒ２８は、前記環の隣接する原子に結合しており、それらが結合している原子と共に、５または６員環を形成し；
Ｒ２９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３０は、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ３１は、Ｆであり；
環Ａ３は、５〜６員環のアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｑ１９は、直接結合またはＣ１〜Ｃ３アルキレンであり；
Ｑ２０は、直接結合またはＣ１〜Ｃ３アルキレンであり；
ｄは、０または１であり；
（ｉｉｉ）ハロゲンであるか；または
（ｉｖ）ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
いずれのアルキルまたはシクロアルキルも、１つまたはそれより多くのＦで置換されていてもよく；いずれのＣ１〜Ｃ３アルキレンも、好ましくはＣＨ２であり、いずれのＣ２〜Ｃ４アルケニレンも、好ましくはエテニレンである。
【０４２３】
さらに他の実施態様において、Ｒ１は、
【０４２４】
【化８５】
2019505500.tif 000087
【０４２５】
であり、式中、
各Ｒ２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、Ｒ３Ｏ、Ｒ４Ｒ５Ｎ−Ｑ３、Ｒ６Ｓ（Ｏ）２−Ｑ４、および
【０４２６】
【化８６】
2019505500.tif 000088
【０４２７】
から選択され；
および
環Ａ１の隣接する原子に結合した２つのＲ２は、それらが結合している原子と共に、本明細書で示されたように置換されていてもよい５〜６員環の単環式環を形成していてもよく；
Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択されるか；またはＲ４およびＲ５は、それらの両方が結合している窒素原子と共に、５または６員環を形成し；
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ７は、ハロゲン、Ｒ１３Ｏ、またはＲ１４Ｒ１５Ｎ−Ｑ１１であり；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択されるか；またはＲ１４およびＲ１５は、それらの両方が結合している窒素原子と共に、５または６員環を形成し；
環Ａ１および環Ａ２は、独立して、５または６員環のアリールまたはヘテロアリールから選択され；
Ｑ１は、直接結合、ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、（ＣＨ２）ＮＲ２２またはＮＲ２２であり；
Ｑ３は、直接結合またはＣ（Ｏ）であり；
Ｑ４は、直接結合またはＮＨであり；
Ｑ５は、直接結合、Ｓ（Ｏ）２ＮＨまたは（ＣＨ２）Ｏであり；
Ｑ１１は、ＣＨ２であり；
Ｒ２２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フェニルおよびベンジルから選択され；
ｂは、０から２の整数であり；
ｃは、０から２の整数であり；
（ｉｉ）Ｒ２６Ｒ２７Ｎ−Ｑ１９であり、式中、
Ｒ２６およびＲ２７は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択されるか；またはＲ２６およびＲ２７は、それらの両方が結合している窒素原子と共に、Ｒ２９ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３０、および
【０４２８】
【化８７】
2019505500.tif 000089
【０４２９】
から選択される１つの部分Ｒ２８で置換されていてもよい５または６員環を形成するか；または２つの部分Ｒ２８で置換されていてもよい５または６員環を形成し、ここで２つの部分Ｒ２８は、前記環の隣接する原子に結合しており、それらが結合している原子と共に、５または６員環を形成し；
Ｒ２９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３０は、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ３１は、Ｆであり；
環Ａ３は、５〜６員環のアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｑ１９は、直接結合またはＣＨ２であり；
Ｑ２０は、直接結合またはＣＨ２であり；
ｄは、０または１であり；
（ｉｉｉ）ハロゲンであるか；または
（ｉｖ）ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
いずれのアルキルまたはシクロアルキルも、１つまたはそれより多くのＦで置換されていてもよい。
【０４３０】
上記の実施態様の一部において、Ｒ１は、（ｉ）および（ｉｉ）から選択される。上記の実施態様の一部の他のものにおいて、Ｒ１は、（ｉ）から選択される。上記の実施態様の一部の他のものにおいて、Ｒ１は、（ｉｉ）から選択される。
【０４３１】
一部のさらなる実施態様において、
Ｒ１は、
【０４３２】
【化８８】
2019505500.tif 000090
【０４３３】
であり、式中、
ｂは、１であり、Ｒ２は、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ４Ｒ５Ｎ−Ｑ３、および
【０４３４】
【化８９】
2019505500.tif 000091
【０４３５】
から選択されるか；
またはｂは、２であり、２つのＲ２は、環Ａ１の隣接する原子に結合しており、それらが結合している原子と共に、５〜１０員環の単環式または二環式環を形成し、前記環は、本明細書で示されたように置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ５は、それらの両方が結合している窒素原子と共に、５または６員環を形成し；
Ｒ７は、ハロゲン、Ｒ１３Ｏ、またはＲ１４Ｒ１５Ｎ−Ｑ１１であり；
Ｒ１３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択されるか；またはＲ１４およびＲ１５は、それらの両方が結合している窒素原子と共に、５または６員環を形成し；
環Ａ１および環Ａ２は、独立して、５または６員環のアリールまたはヘテロアリールから選択され；
Ｑ１は、直接結合、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン、Ｃ２〜Ｃ４アルケニレン、またはＮＲ２２であり；
Ｑ３は、直接結合、Ｃ１〜Ｃ３アルキレンまたはＣ（Ｏ）であり；
Ｑ５は、直接結合、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８またはＱ１５−Ｏであり；
Ｑ１１は、直接結合、Ｃ１〜Ｃ３アルキレンであり；
各Ｒ１８は、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され；
Ｒ２２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニルおよびベンジルから選択され；
ｃは、０から３の整数であり；
（ｉｉ）Ｒ２６Ｒ２７Ｎ−Ｑ１９であり、式中、
Ｒ２６およびＲ２７は、それらの両方が結合している窒素原子と共に、
【０４３６】
【化９０】
2019505500.tif 000092
【０４３７】
である１つのＲ２８で置換された５または６員環を形成するか；または２つのＲ２８で置換された５または６員環を形成し、ここで２つのＲ２８は、前記環の隣接する原子に結合しており、それらが結合している原子と共に、５または６員環を形成し；
Ｒ３１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはハロゲンであり；
環Ａ３は、５〜１０員環のアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｑ１９は、直接結合またはＣ１〜Ｃ３アルキレンであり；
Ｑ２０は、直接結合またはＣ１〜Ｃ３アルキレンであり；
ｄは、０から３の整数であり；
いずれのＣ１〜Ｃ３アルキレンも、好ましくはメチレンであり、いずれのＣ２〜Ｃ４アルケニレンも、好ましくはエテニレンである。
【０４３８】
これらの実施態様の一部において、
Ｒ１は、
【０４３９】
【化９１】
2019505500.tif 000093
【０４４０】
であり、式中、
ｂは、１であり、Ｒ２は、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ４Ｒ５Ｎ−Ｑ３、および
【０４４１】
【化９２】
2019505500.tif 000094
【０４４２】
から選択されるか；
またはｂは、２であり、２つのＲ２は、環Ａ１の隣接する原子に結合しており、それらが結合している原子と共に、５〜１０員環の単環式または二環式環を形成し；
Ｒ４およびＲ５は、それらの両方が結合している窒素原子と共に、５または６員環を形成し、前記環は、本明細書で示されたように置換されていてもよく；
Ｒ７は、ハロゲン、Ｒ１３Ｏ、またはＲ１４Ｒ１５Ｎ−Ｑ１１であり；
Ｒ１３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択されるか；またはＲ１４およびＲ１５は、それらの両方が結合している窒素原子と共に、５または６員環を形成し；
環Ａ１および環Ａ２は、独立して、５または６員環のアリールまたはヘテロアリールから選択され；
Ｑ１は、直接結合、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン、Ｃ２〜Ｃ４アルケニレン、またはＱ１３−ＮＲ２２であり；
Ｑ３は、直接結合またはＣ１〜Ｃ３アルキレンまたはＣ（Ｏ）であり；
Ｑ５は、直接結合、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８またはＱ１５−Ｏであり；
Ｑ１１は、直接結合またはＣ１〜Ｃ３アルキレンであり；
各Ｒ１８は、独立して、Ｈおよびメチルから選択され；
Ｒ２２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニルおよびベンジルから選択され；
ｃは、０から３の整数であり；
（ｉｉ）Ｒ２６Ｒ２７Ｎ−Ｑ１９であり、式中、
Ｒ２６およびＲ２７は、それらの両方が結合している窒素原子と共に、
【０４４３】
【化９３】
2019505500.tif 000095
【０４４４】
である１つのＲ２８で置換された５または６員環を形成するか；または２つのＲ２８で置換された５または６員環を形成し、ここで２つのＲ２８は、前記環の隣接する原子に結合しており、それらが結合している原子と共に、５または６員環を形成し；
Ｒ３１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはハロゲンであり；
環Ａ３は、５〜１０員環のアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｑ１９は、直接結合またはＣ１〜Ｃ３アルキレンであり；
Ｑ２０は、直接結合またはＣ１〜Ｃ３アルキレンであり；
ｄは、０から３の整数であり；
いずれのＣ１〜Ｃ３アルキレンも、好ましくはメチレンであり、いずれのＣ２〜Ｃ４アルケニレンも、好ましくはエテニレンである。
【０４４５】
これらの実施態様の一部において、
Ｒ１は、
【０４４６】
【化９４】
2019505500.tif 000096
【０４４７】
であり、式中、
ｂは、１である、およびＲ２は、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ４Ｒ５Ｎ−Ｑ３、および
【０４４８】
【化９５】
2019505500.tif 000097
【０４４９】
から選択され；
Ｒ４およびＲ５は、それらの両方が結合している窒素原子と共に、５または６員環を形成し；
Ｒ７は、ハロゲン、Ｒ１３Ｏ、またはＲ１４Ｒ１５Ｎ−Ｑ１１であり；
Ｒ１３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択されるか；またはＲ１４およびＲ１５は、それらの両方が結合している窒素原子と共に、５または６員環を形成し；
環Ａ１および環Ａ２は、独立して、５または６員環のアリールまたはヘテロアリールから選択され；
Ｑ１は、直接結合、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン、Ｃ２〜Ｃ４アルケニレン、またはＱ１３−ＮＲ２２であり；
Ｑ３は、直接結合、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン、またはＣ（Ｏ）であり；
Ｑ５は、直接結合、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８またはＱ１５−Ｏであり；
Ｑ１１は、直接結合またはＣ１〜Ｃ３アルキレンであり；
各Ｒ１８は、独立して、Ｈおよびメチルから選択され；
Ｒ２２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニルおよびベンジルから選択され；
ｃは、０から３の整数であり；
（ｉｉ）Ｒ２６Ｒ２７Ｎ−Ｑ１９であり、式中、
Ｒ２６およびＲ２７は、それらの両方が結合している窒素原子と共に、
【０４５０】
【化９６】
2019505500.tif 000098
【０４５１】
である１つのＲ２８で置換された５または６員環を形成し；
Ｒ３１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはハロゲンであり；
環Ａ３は、５〜１０員環のアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｑ１９は、直接結合またはＣ１〜Ｃ３アルキレンであり；
Ｑ２０は、直接結合またはＣ１〜Ｃ３アルキレンであり；
ｄは、０から３の整数であり；
いずれのＣ１〜Ｃ３アルキレンも、好ましくはメチレンであり、いずれのＣ２〜Ｃ４アルケニレンも、好ましくはエテニレンである。
【０４５２】
上記の実施態様の一部において、Ｒ１は、（ｉ）から選択される。上記の実施態様の一部の他のものにおいて、Ｒ１は、（ｉｉ）から選択される。
【０４５３】
上記の実施態様において、Ｒ１は、（ｉ）から選択される、Ｑ１は、好ましくは、直接結合またはメチレンである、特定にはＱ１は、好ましくは、直接結合である。
【０４５４】
上記の実施態様の一部において、本化合物は、式（Ｉａ）の化合物である。上記の実施態様の一部の他のものにおいて、本化合物は、式（Ｉｂ）の化合物である。上記の実施態様のさらなる他のものにおいて、本化合物は、式（ＩＥ）の化合物である。上記の実施態様の他のものにおいて、本化合物は、式（ＩＦ）の化合物である。上記の実施態様の一部の他のものにおいて、本化合物は、式（ＩＧ）の化合物である。上記の実施態様の一部の他のものにおいて、本化合物は、式（ＩＨ）の化合物である。上記の実施態様のさらなる他のものにおいて、本化合物は、式（ＩＩ）の化合物である。上記の実施態様のさらなる他のものにおいて、本化合物は、式（ＩＪ）の化合物である。
【０４５５】
一部の実施態様において、式（Ｉ）の化合物において、いずれのＲ１７およびいずれのＲ１８も、存在する場合、独立して、Ｈおよびメチルから選択される。一部の特定の実施態様において、いずれのＲ１７およびいずれのＲ１８も、存在する場合、Ｈである。
【０４５６】
立体異性体
キラル炭素が式（Ｉ）の化合物中に存在する場合はいつも、別段の規定がない限り、そのキラル炭素に関連する全ての立体異性体が式（Ｉ）に包含されることが意図される。カーン−インゴルド−プレローグＲＳ表記法を使用すれば、いずれも不斉炭素原子も（Ｒ）−または（Ｓ）−配置で存在する可能性があり、本化合物は、その立体異性体の混合物、例えばラセミ（等量）混合物または不均一な混合物として、または１つの立体異性体のみで存在する可能性がある。立体異性体は、エナンチオマーおよびジアステレオマーを包含する。
【０４５７】
医薬的に許容される塩
式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩は、酸付加塩または塩基付加塩であってもよい。
【０４５８】
酸または塩基付加塩の調製において、好適な医薬的に許容される塩を形成するような酸または塩基が使用される。このような酸の例は、無機酸、例えばハロゲン化水素酸（hydrohalogen acid）、硫酸、リン酸、硝酸など；有機脂肪族、脂環式、芳香族または複素環式のカルボン酸またはスルホン酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、ピルビン酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、エンボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ハロゲンベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸などである。
【０４５９】
塩基付加塩としては、無機塩基、例えば水酸化アンモニウムまたはアルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩など、ならびに有機塩基、例えばアルコキシド、アルキルアミド、アルキルおよびアリールアミンなどから誘導されるものが挙げられる。本発明の塩の調製において有用な塩基の例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウムなどが挙げられる。
【０４６０】
医薬製剤
本発明に係る医薬組成物は、哺乳動物（特にヒト）への、外用（局所）または全身投与、例えば直腸もしくは経口投与などの経腸投与、または非経口投与のためであってもよく、医薬的に許容される賦形剤、例えば医薬的に許容される担体と共に、活性成分として治療有効量の本発明に係る化合物またはそれらの医薬的に許容される塩を含む。治療有効量の活性成分は、上記で定義された通りであり、例えば哺乳動物の種、体重、年齢、個々の状態、個々の薬物動態学的データ、処置しようとする疾患および投与様式によって決まる。
【０４６１】
経腸投与、例えば経口投与の場合、本発明の化合物は、多種多様の剤形で製剤化することができる。医薬組成物および剤形は、活性成分として本発明の１つまたは複数の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩を含んでいてもよい。医薬的に許容される担体は、固体または液体のどちらでもよい。固形製剤としては、粉末剤、錠剤、丸剤、ロゼンジ、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、および分散性の顆粒剤が挙げられる。固形担体は、希釈剤、矯味矯臭剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、または封入材料としても作用し得る１つまたはそれより多くの物質であってもよい。粉末剤において、担体は、一般的に微粉化した固体であり、これは、微粉化した活性成分を含む混合物である。錠剤において、活性成分は、一般的に、必要な結合能力を有する担体と好適な比率で混合され、望ましい形状およびサイズで圧縮される。好適な担体としては、これらに限定されないが、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点のワックス、カカオバターなどが挙げられる。活性化合物の製剤は、担体として封入材料を含んでいてもよく、担体を含むかまたは含まない活性成分が、担体で取り囲まれており、活性成分が担体と接触しているカプセルが提供される。
【０４６２】
経口投与に好適な他の形態としては、エマルジョン、シロップ、エリキシル、水溶液、水性懸濁液、または固形製剤などの液状の製剤が挙げられ、これらは、使用前に短時間で液状の製剤に変換されることが意図されている。エマルジョンは、溶液中、例えばプロピレングリコール水溶液中で調製してもよいし、または例えばレシチン、モノオレイン酸ソルビタン、またはアカシアなどの乳化剤を含有していてもよい。水溶液は、活性成分を水に溶解させること、および好適な着色剤、矯味矯臭薬剤、安定剤、および増粘剤を添加することによって調製することができる。水性懸濁液は、粘性物質、例えば天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなど、および他の周知の懸濁化剤を含む水中に、微粉化した活性成分を分散させることによって調製することができる。固形製剤としては、溶液、懸濁液、およびエマルジョンが挙げられ、活性成分に加えて、着色剤、矯味矯臭薬剤、安定剤、緩衝液、人工および天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有していてもよい。
【０４６３】
直腸内投与のための例示的な組成物としては、坐剤が挙げられ、これは、例えば、好適な非刺激性の賦形剤、例えばカカオバター、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコールなどを含有していてもよく、これらは常温で固体であるが直腸腔内で液化および／または溶解して薬物を放出する。
【０４６４】
本発明の化合物はまた、非経口的に投与されてもよく、例えば吸入、注射または点滴によって、例えば、静脈内、動脈内、骨内、筋肉内、大脳内、脳室内、滑液包内、胸骨内、髄腔内、病巣内、頭蓋内、腫瘍内、皮内および皮下への、注射または点滴によって投与されてもよい。
【０４６５】
したがって、非経口投与の場合、本発明の医薬組成物は、例えば滅菌水性または油性懸濁液としての、滅菌された注射可能または注入可能な調製物の形態であってもよい。この懸濁液は、当業界において公知の技術に従って、好適な分散剤または湿潤剤（例えばトウィーン（Tween）８０）、および懸濁化剤を使用して製剤化されてもよい。滅菌された注射可能または注入可能な調製物はまた、非毒性の非経口的に許容できる希釈剤または溶媒中の、滅菌された注射可能または注入可能な溶液または懸濁液であってもよい。例えば、医薬組成物は、１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。本発明の組成物で採用可能な許容できるビヒクルおよび溶媒の他の例としては、これらに限定されないが、マンニトール、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液が挙げられる。加えて、滅菌された不揮発性油が、溶媒または懸濁媒として慣習的に採用される。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドなどのあらゆる刺激の少ない不揮発性油を採用することができる。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、特にそれらのポリオキシエチル化型でオリーブ油またはヒマシ油などの天然の医薬的に許容される油であることから、注射可能物質の調製において有用である。これらの油の溶液または懸濁液としてはまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤も挙げることができる。
【０４６６】
非経口用途のための溶液はまた、好適な安定化剤、必要に応じて緩衝物質を含有していてもよい。好適な安定化剤としては、抗酸化剤、例えば硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウムまたはアスコルビン酸、単独のまたは組み合わされた、クエン酸およびその塩ならびにナトリウムＥＤＴＡなどが挙げられる。非経口の溶液はまた、保存剤、例えば塩化ベンザルコニウム、メチルまたはプロピルパラベン、およびクロロブタノールなどを含有していてもよい。
【０４６７】
吸入または経鼻投与の場合、好適な医薬製剤は、粒子、エアロゾル、粉末、ミストまたは液滴のようなものであり、例えば直径約１０μｍまたはそれ未満の平均サイズを有するものである。例えば、吸入のための組成物は、ベンジルアルコールもしくは他の好適な保存剤、生物学的利用率を強化するための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の当業界において公知の可溶化剤もしくは分散剤を採用する塩類溶液中の溶液として調製されてもよい。
【０４６８】
本発明の医薬組成物はまた、皮膚または粘膜に局所投与されてもよい。局所塗布の場合、医薬組成物は、例えばローション剤、ゲル剤、ペースト剤、チンキ、経皮パッチ、経粘膜送達のためのゲル剤であってもよい。組成物は、担体中に懸濁または溶解させた活性成分を含有する好適な軟膏を用いて製剤化されてもよい。本発明の化合物を局所投与するための担体としては、これらに限定されないが、鉱油、液状の石油、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水が挙げられる。代替として、医薬組成物は、担体中に懸濁または溶解させた活性化合物を含有する好適なローション剤またはクリーム剤として製剤化されてもよい。好適な担体としては、これらに限定されないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリル（cetaryl）アルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられる。本発明の医薬組成物はまた、肛門坐剤により、または好適な浣腸製剤で下部消化管に局所的に適用されてもよい。
【０４６９】
好適な医薬用賦形剤、例えば担体、および医薬剤形を調製する方法は、薬物製剤分野の標準的な参考書であるRemington’s Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing社に記載されている。
【０４７０】
医薬組成物は、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤と共に、およそ１％からおよそ９５％、好ましくはおよそ２０％からおよそ９０％の式（Ｉ）の化合物を含んでいてもよい。一般的に、本発明の化合物は、類似の効用をもたらす薬剤に容認された投与様式のいずれかによって治療有効量で投与されると予想される。好適な１日投薬量は、例えば処置しようとする疾患の重症度、患者の年齢および相対的な健康状態、使用される化合物の効力、投与の経路および形態、ならびに投与が目標とする効能などの多数の要因に応じて、典型的には１から１０００ｍｇであり、例えば１日当たり１〜５００ｍｇ、または１日当たり１〜５０ｍｇの範囲である。このような疾患を処置する分野の当業者は、余計な実験を行うことなく、個人的な知見と本出願の開示に頼ることで、所与の疾患に応じた本発明の化合物の治療有効量を確認することが可能であると予想される。本発明の化合物は、医薬製剤、例えば経腸または非経口投与に好適な医薬製剤などとして投与されてもよい。好ましい投与方式は、一般的に、便利な１日当たりの投薬レジメンを使用した経口での方式であり、このレジメンは、罹患の程度に従って調整することができる。
【０４７１】
本発明の化合物は、１つまたはそれより多くの追加の治療活性を有する薬剤、例えば、自己免疫障害、精神障害、神経変性障害およびがんから選択される障害の処置において有用な薬物と組み合わせて使用または投与することができる。これらの要素は、同じ製剤中に存在していてもよいし、または同時または逐次的に投与するために別個の製剤中に存在していてもよい。
【０４７２】
一部の実施態様において、本化合物は、デキサメタゾンと組み合わせて使用または投与される。
【０４７３】
したがって、本発明のさらなる形態において、
（Ａ）本明細書で定義される本発明の化合物；および
（Ｂ）別の治療剤、例えば、自己免疫障害、精神障害、神経変性障害およびがんから選択される障害の処置において有用な治療剤
を含む組合せ製品であって、（Ａ）および（Ｂ）を、医薬的に許容される賦形剤と混合することにより製剤化される、組合せ製品が提供される。
【０４７４】
一部の実施態様において、組合せ製品は、他の治療剤としてデキサメタゾンを含有する。
【０４７５】
このような組合せ製品は、本発明の化合物を他の治療剤と共に投与するために提供され、したがって、調合物の少なくとも１つが本発明の化合物を含み、少なくとも１つが他の治療剤を含む別個の調合物として供給されてもよいし、または組み合わされた調製物として供給（すなわち製剤化）されてもよい（すなわち本発明の化合物と他の治療剤とを包含する単一の調合物として供給されてもよい）。
【０４７６】
したがって、
（１）上記で定義した通りの本発明の化合物、別の治療剤、および医薬的に許容される賦形剤、例えばアジュバント、希釈剤または担体を包含する医薬製剤；および
（２）構成要素として：
（ａ）医薬的に許容される賦形剤、例えばアジュバント、希釈剤または担体と混合された、本明細書で定義した通りの本発明の化合物を包含する医薬製剤；および
（ｂ）医薬的に許容される賦形剤、例えばアジュバント、希釈剤または担体と混合された、別の治療剤を包含する医薬製剤
を含むパーツのキットであって、構成要素（ａ）および（ｂ）は、それぞれ他方と共に投与するのに好適な形態で提供される、パーツのキット
をさらに提供する。
【０４７７】
本発明の化合物は、例えばがん処置のための放射線照射などの他の処置と組み合わせて使用または投与することができる。
【０４７８】
処置方法
一形態によれば、本発明は、ヒストンデアセチラーゼ６の阻害に応答する疾患、例えば自己免疫障害、神経変性障害、およびがんなどの過剰増殖性障害から選択される障害の処置方法であって、このような処置が必要な温血動物、例えばヒトなどの哺乳動物への、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の投与を含む、上記方法に関する。
【０４７９】
本発明の化合物は、例えば上記で一般的に概説した通りの医薬製剤および投与経路の使用によって処置が必要な対象に投与することができるが、正確な処置計画、例えば投薬量は、一般的に処置する医師によって決定されることが理解されるものとする。
【０４８０】
一部の実施態様において、処置しようとする障害は、自己免疫障害であり、例えば上記で述べられた自己免疫障害のいずれか、例えば大腸炎、または同種移植片拒絶反応などである。
【０４８１】
一部の実施態様において、障害は、神経変性障害であり、例えば上記で述べられた神経変性障害のいずれか、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病またはハンチントン病などである。
【０４８２】
一部の実施態様において、障害は、精神障害であり、例えば上記で述べられた精神障害のいずれか、例えば抑うつ障害またはストレス誘導性精神障害などである。
【０４８３】
一部の実施態様において、障害は、過剰増殖性障害であり、例えば上記で述べられた過剰増殖性障害のいずれか、例えば悪性過剰増殖性障害（がん）などである。
【０４８４】
調製方法
式（Ｉａ）および（１ｂ）の化合物は、当業界において通常の技術を有する者によって、従来の化学合成方法を使用して調製することができる。本発明に係る一部の中間体および化合物の調製は、特定には、以下のスキームによって例示することができる。
【０４８５】
式（１ａ）または（１ｂ）の化合物は、例えばスキーム１に示される経路に従って調製することができる。ジオキサン／ＭｅＣＮ中の酸塩化物および３−アミノ−４−ヒドロキシ安息香酸メチルを１８０℃で加熱して、式（１）のベンゾオキサゾールを得る。（Pelcman, B.ら、ＷＯ２００８１２９２７６Ａ１）。メタノール中のヒドロキシルアミンカリウム塩でのエステル（１）の処理により、ヒドロキサム酸（２）を得る。
【０４８６】
スキーム１
【０４８７】
【化９７】
2019505500.tif 000099
【０４８８】
式（１ａ）または（１ｂ）の化合物はまた、例えばスキーム２に示される経路に従って調製することもできる。アルデヒドを、３−アミノ−４−ヒドロキシ安息香酸メチルと縮合する。イミン中間体を、ＤＤＱを使用して望ましいベンゾオキサゾール（３）に酸化する（Chang, J.およびPan, S.、ＵＳ２００３０１４８３８７Ａ１）。エステル（３）を、メタノール中のヒドロキシルアミンカリウム塩を使用してヒドロキサム酸（４）に変換する。
【０４８９】
スキーム２
【０４９０】
【化９８】
2019505500.tif 000100
【０４９１】
式（１ａ）または（１ｂ）の化合物はまた、例えばスキーム３に示される経路に従って調製することもできる。２−ブロモフェニルベンゾオキサゾール（５）およびアリールボロン酸を、パラジウム触媒、スズキカップリング条件（Suzuki, Aら、Tetrahedron Letters（1979）20 （36）：3437〜3440）の存在下で加熱し、ビアリール中間体（６）を得る。エステル（６）を、メタノール中のヒドロキシルアミンカリウム塩を使用してヒドロキサム酸（７）に変換する。
【０４９２】
スキーム３
【０４９３】
【化９９】
2019505500.tif 000101
【０４９４】
式（１ａ）または（１ｂ）の化合物はまた、例えばスキーム４に示される経路に従って調製することもできる。３−アミノ−４−ヒドロキシ安息香酸メチルを二硫化炭素で処理し、続いてヨードメタンを添加する。２−メチルスルファニルベンゾオキサゾール（８）が形成され、これを、アミンおよびアニリンでの置換反応に使用して、２−アミノベンゾオキサゾール（９）を得る（Jonckers, T.H.ら、ＷＯ２００９０７１６５０Ａ２）。最後に、エステル（９）をメタノール中のヒドロキシルアミンおよびＫＯＨで処理することによって、ヒドロキサム酸（１０）を得る。
【０４９５】
スキーム４
【０４９６】
【化１００】
2019505500.tif 000102
【０４９７】
式（１ａ）または（１ｂ）の化合物はまた、例えばスキーム５に示される経路に従って調製することもできる。開放したバイアル中で、４，５−ジアミノピリジン−２−カルボン酸メチルを、酸性触媒作用下でアルデヒドと縮合して、ピリジノイミダゾール（１１）を得て、これを、メタノール中のヒドロキシルアミンおよびＫＯＨを使用してヒドロキサム酸（１２）に変換する。
【０４９８】
スキーム５
【０４９９】
【化１０１】
2019505500.tif 000103
【０５００】
式（１ａ）または（１ｂ）の化合物はまた、例えばスキーム６に示される経路に従って調製することもできる。４−アミノ−３−ヨード安息香酸メチルを、無水トリフルオロ酢酸を使用して中間体（１３）にアシル化する。中間体（１３）は、薗頭条件下でアセチレンを使用するカップリング反応に使用される（Liu, F.ら、J.Org.Chem（2007）、72（13）、4844〜4850）。インドール（１４）を得て、これをメタノール中のヒドロキシルアミンおよびＫＯＨを使用してヒドロキサム酸（１５）に変換する。
【０５０１】
スキーム６
【０５０２】
【化１０２】
2019505500.tif 000104
【０５０３】
式（１ａ）または（１ｂ）の化合物はまた、例えばスキーム７に示される経路に従って調製することもできる。３−アミノ−４−フルオロ安息香酸メチルを、塩化アシルを使用してアシル化する。ローソン試薬での処理により、ベンゾチアゾール（１６）を得て（Finlay, H.ら、ＷＯ２０１４０１５０８８Ａ１）、これを、メタノール中のヒドロキシルアミンのカリウム塩を使用してヒドロキサム酸（１７）に変換する。
【０５０４】
スキーム７
【０５０５】
【化１０３】
2019505500.tif 000105
【０５０６】
式（１ａ）または（１ｂ）の化合物はまた、例えばスキーム８に示される経路に従って調製することもできる。ベンゾチオフェン−５−カルボン酸メチルを、アリールブロミドおよびパラジウム触媒作用を使用して２位で直接アリル化して、中間体（１８）を得る（Baghbanzadeh, M.ら、Journal of Organic Chemistry（2011）、76（19）、8138〜8142）。エステルを、メタノール中のヒドロキシルアミンのカリウム塩を使用してヒドロキサム酸（１９）に変換する。
【０５０７】
スキーム８
【０５０８】
【化１０４】
2019505500.tif 000106
【０５０９】
式（１ａ）または（１ｂ）の化合物はまた、例えばスキーム９に示される経路に従って調製することもできる。ベンゾチオフェン−５−カルボン酸メチルの２位を、ＬＤＡおよびヨウ素を使用してヨウ化する。ヨード中間体（２０）は、スズキカップリングの基質として使用され、ヒドロキサメート（２２）がメタノール中のヒドロキシルアミンおよびＫＯＨを使用して形成される。
【０５１０】
スキーム９
【０５１１】
【化１０５】
2019505500.tif 000107
【０５１２】
式（１ａ）または（１ｂ）の化合物はまた、例えばスキーム１０に示される経路に従って調製することもできる。６−ブロモベンゾチオフェンをＺｎ（ＣＮ）２と共に加熱し、パラジウムで触媒して、ニトリル（２３）を得る。この中間体を、Baghbanzadeh, M.ら（Baghbanzadeh, M.ら、Journal of Organic Chemistry（2011）、76（19）、8138〜8142）に記載の方法を使用して２位で直接アリル化する。アリル化したニトリル（２４）を加水分解し、カルボン酸（２５）を、Ｏ−（テトラヒドロピラン−２−イル）−ヒドロキシルアミンを使用するアミドカップリングとそれに続くＴＦＡ脱保護によってヒドロキサム（２６）酸に変換する。
【０５１３】
スキーム１０
【０５１４】
【化１０６】
2019505500.tif 000108
【０５１５】
式（Ｉａ）および（１ｂ）の化合物を調製するのに必要な出発原料は、市販されているか、または当業界において公知の方法によって調製されてもよい。
【０５１６】
実験の章で後述される反応を行うことにより、遊離塩基の形態で、または酸もしくは塩基付加塩として本発明の化合物を得ることができる。化合物の医薬的に許容される塩という用語は、本明細書で定義した通り医薬的に許容され、親化合物の望ましい薬理活性を有する塩を指す。医薬的に許容される酸付加塩は、遊離塩基から酸付加塩を調製するための従来の手順に従って、好適な有機溶媒中に遊離塩基を溶解させること、およびこの溶液を酸で処理することにより得てもよい。
【０５１７】
式（Ｉ）の化合物は、１個またはそれより多くの不斉炭素原子を有していてもよく、それゆえに、光学異性体の形態で、例えば純粋なエナンチオマーとして、またはエナンチオマーの混合物（ラセミ化合物）として、またはジアステレオマーの混合物として得ることができる。純粋なエナンチオマーを得るための光学異性体の混合物の分離は当業界において周知であり、例えば、光学的に活性な（キラル）酸を有する塩の分別結晶により、またはキラルカラムでのクロマトグラフ分離により達成することができる。
【０５１８】
本明細書に記載される合成経路で使用される化学物質としては、例えば、溶媒、試薬、触媒、ならびに保護基および脱保護基試薬が挙げられる。保護基の例は、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジル、トリチル（トリフェニルメチル）およびトリメチルシリルである。上述される方法はまた、加えて、本明細書において具体的に記載された工程の前または後のいずれかに、最終的に本化合物を合成できるようにするために好適な保護基を添加または除去する工程を包含していてもよい。加えて、様々な合成工程を代替の配置または順番で実行して、望ましい化合物を得てもよい。合成化学の変換および保護基の手法は当業界において公知であり、そのようなものとしては、例えば、R. C. Larock、Comprehensive Organic Transformations、VCH Publishers（1989）；L. FieserおよびM. Fieser、Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis、John Wiley and Sons（1994）；L. A. Paquette編、Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis、John Wiley and Sons（1995）；T. H. GreeneおよびP. G. M. Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis、第３版、John Wiley and Sons（1999）；およびP. J. Kocienski、Protecting Groups、Georg Thieme Verlag（2000)ならびにそれらの後続の版に記載される手法が挙げられる。
【０５１９】
本明細書において引用された全ての参考文献は、印刷、電子、コンピューター読取り可能な記憶媒体または他の形態のいずれであっても、参照により明示的にそれら全体が開示に組み入れられ、このような参考文献としては、これらに限定されないが、抄録、論文、雑誌、出版物、教本、専門書、技術的なデータシート、インターネットウェブサイト、データベース、特許、特許出願、および特許公報などが挙げられる。
【０５２０】
ここで本発明を以下の非限定的な実施例によってさらに例示する。以下の具体的な実施例は、単なる例示であり、開示されていないものを決して限定しないと解釈されるものとする。さらなる詳細がなくとも、当業者であれば、本明細書における詳細な説明に基づき本発明を最大限利用できると考えられる。
【実施例】
【０５２１】
以下の略語を使用した：
ＡｃＯＨ    酢酸
ＤＡＢＣＯ    １，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
ＤＣＥ    １，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ    ジクロロメタン
ＤＤＱ    ２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン
ＤＥＡＤ    アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＰＥＡ    Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥ    １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＩ    １，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ    １，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＳＩ    エレクトロスプレーイオン化
Ｅｔ３Ｎ    トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
ＨＡＴＵ    （１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート）
ＨＰＬＣ    高速液体クロマトグラフィー
ＭｅＣＮ    アセトニトリル
ＭｅＯＨ    メタノール
ＭＳ    質量分析
ＮＭＲ    核磁気共鳴
ＮＭＰ    Ｎ−メチル−２−ピロリドン
ＰＥＰＰＳＩ−ｉＰｒ    １，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）−パラジウム（ＩＩ）二塩化物
ｒｔ    室温
ＴＢＡＦ    フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
ＴＦＡ    トリフルオロ酢酸
ｐ−ＴＳＡ    ｐ−トルエンスルホン酸。
【０５２２】
実験方法
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、三重の共鳴プローブを備えたバリアン（Varian）のイノーバ（Inova）６００で記録した。残留溶媒のプロトン共鳴または内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を使用して全てのスペクトルを記録した。分析ＨＰＬＣは、アジレント（Agilent）シリーズ１１００システムで、移動相として（酸性の系）ＭｉｌｌｉＱ  Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ中の０．１％ＴＦＡを含むＡＣＥ  Ｃ８（３μｍ、３．０×５０ｍｍ）カラム、または移動相として（塩基性の系）１０ｍＭのｐＨ１０のＮＨ４ＨＣＯ３／ＣＨ３ＣＮを含むＸテラ（XTerra）（３．５μｍ、３．０×５０ｍｍ）カラムのいずれかを使用して行われた。エレクトロスプレーイオン化質量分析（ＥＳＩ−ＭＳ）を、アジレント１１００シリーズ液体クロマトグラフ／質量選択検出器（ＭＳＤ）を使用して実行して、標的分子の擬似分子の［Ｍ＋Ｈ］＋イオンを得た。分取用ＨＰＬＣは、ギルソン（Gilson）３０６ＨＰＬＣシステムで、移動相として（酸性の系）ＭｉｌｌｉＱ  Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ中の０．１％ＴＦＡを含むＡＣＥ  Ｃ８（５μｍ、２１×５０ｍｍ）またはキネテクス（Kinetex）Ｃ１８（５μｍ、２１×１００ｍｍ）カラム（流速２５ｍｌ／分、６または１２分にわたる勾配）、または移動相として（塩基性の系）ＭｉｌｌｉＱ  Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ中の５０ｍＭのＨ４ＨＣＯ３を含むジェミニ（Gemini）−ＮＸ  Ｃ１８（５μｍ、２１×５０ｍｍ）（流速２５ｍｌ／分、１２分にわたる勾配）を使用して実行された。２５４ｎｍでのＵＶシグナルに基づき画分を収集した。分取用フラッシュクロマトグラフィーは、メルク（Merck）のシリカゲル６０（２３０〜４００メッシュ）またはＹＭＣゲル１２０Å  Ｓ−１５０μｍで実行された。化合物を、ＡＣＤ  Ｌａｂｓの１０．０  Ｎａｍｅモジュールというソフトウェアを使用して命名した。
【０５２３】
ＭｅＯＨ中のヒドロキシルアミンカリウム溶液を、C. Blackburnら（米国特許出願公開第２０１２００１５９４３号）によって報告された手順に従って調製した。メタノール（１０ｍｌ）中の塩酸ヒドロキシルアミン（２．０ｇ、２９ｍｍｏｌ）を９０℃で１５分加熱した。全てを溶解させた。ＫＯＨ（２．８５ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（６ｍｌ）中に溶解させ、塩酸ヒドロキシルアミンの溶液に添加した（添加時に白色沈殿を生じた）。混合物を９０℃で３０分加熱した。室温に冷却し、遠心分離した。透明な溶液をシリンジで取り出した。
【０５２４】
中間体１
２−（４−ブロモフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸メチル
ジオキサン（１ｍｌ）およびＭｅＣＮ（１ｍｌ）中の４−ブロモベンゾイルクロリド（４３８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）および３−アミノ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（３３４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を１８０℃で６時間加熱した。白色の材料が沈殿した。材料をクロロホルム中に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３を添加した。混合物を相分離カートリッジに通過させてろ過し、溶媒を蒸発させた。収量：５８７ｍｇ（８８％）；白色の固体。MS(ESI+) m/z 332/334 [M+H]+。ＨＰＬＣ純度：９５％。1H NMR(600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.32(d, J=1.5Hz, 1H) 8.10 - 8.15(m, 2H) 8.05(dd, J=8.5, 1.8Hz, 1H) 7.91(d, J=8.5Hz, 1H) 7.83(d, J=8.5Hz, 2H) 3.89(s, 3H)。
【０５２５】
中間体２
２−（４−アミノフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸メチル
ＭｅＣＮ（２．５ｍｌ）およびジオキサン（２．５ｍｌ）中の３−アミノ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（２５０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）および４−ニトロベンゾイルクロリド（２７７ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を、マイクロ波リアクター中で、１８０℃で６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をＭｅＯＨ（８０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）に懸濁した。チャコール担持パラジウム（１０％、５０ｍｇ）を添加し、混合物をＨ２の雰囲気下で４５℃で２時間攪拌した。混合物をセライトを通過させてろ過し、溶媒を蒸発させた。収量：５０８ｍｇ。この材料をそれ以上精製しないで使用した。
【０５２６】
中間体３
２−（６−クロロピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸メチル
塩化チオニル（３ｍｌ）中の６−クロロニコチン酸（２６６ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を１時間加熱還流し、その後、溶媒を蒸発させた。
【０５２７】
ジオキサン（１．５ｍｌ）およびＭｅＣＮ（１．５ｍｌ）中の上記からの酸塩化物（９９．５ｍｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）および３−アミノ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（９４．５ｍｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）を１８０℃で６時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、シリカ（１ｍｇ）を通過させてろ過し、溶媒を蒸発させた。収量：１８３ｍｇ。MS(ESI+)m/z 299 [M+H]+。ＨＰＬＣ純度：７０％。
【０５２８】
中間体４
２−（メチルスルファニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸メチル
メタノール（２０ｍｌ）中の、３−アミノ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（０．４７ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、二硫化炭素（０．４３ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）および１ＭのＮａＯＨ（水溶液、４．２ｍｌ）を密封した試験管中で５０℃で一晩加熱した。水（５ｍｌ）および重炭酸ナトリウム（１ｇ、過量）を添加し、続いてヨードメタン（０．２７ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で一晩攪拌した。生成物をろ過によって収集し、メタノール／水で洗浄し、乾燥させた。収量：０.５５g（８９％）。淡褐色の固体。MS(ESI+) m/z 224 [M+H]+。ＨＰＬＣ純度：９７％。1H NMR(600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.13 - 8.17(m, 1H) 7.95(dd, J=8.5, 1.8Hz, 1H) 7.77(dd, 1H) 3.88(s, 3H) 2.79(s, 3H)。
【０５２９】
中間体５
２−ヨード−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸エチル
２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸エチル（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および亜硝酸イソアミル（７８μｌ、０．９６ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２ｍｌ）中に溶解させ、０℃に冷却した。ジヨードメタン（３９μｌ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加し、冷却槽を取り外した。混合物を室温で３日攪拌した。水およびＥｔＯＡｃを添加し、相を分離した。有機層を５％チオ硫酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機溶媒を真空中で除去した。残留物を、ｎ−ヘプタン中の２０％のＥｔＯＡｃを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。収量：３７ｍｇ（４９％）；オフホワイト色の固体。MS(ESI+) m/z 334 [M+H]+。1H NMR(600 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.55 - 8.58(m, 1H) 8.10 - 8.14(m, 1H) 8.05(dd, 1H) 4.42(q, J=7.22Hz, 2H) 1.42(t, J=7.02Hz, 3H)。
【０５３０】
中間体６
５−アミノ−６−ヒドロキシピリジン−３−カルボン酸メチル
６−ヒドロキシ−５−ニトロニコチン酸メチル（２００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を無水ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中に溶解させ、Ｐｄ／Ｃ（１０７ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ、１０％ｗ／ｗ）を添加した。混合物を、室温、水素雰囲気下で１６時間攪拌した。未精製の混合物を、ＭｅＯＨを用いてセライトのパッドに通過させてろ過した。溶媒を真空中で除去して、未精製の生成物を得て、これをそれ以上精製しないで次の工程に使用した。収量：６３ｍｇ（３７％）；オフホワイト色の固体。MS(ESI+) m/z 169 [M+H]+。
【０５３１】
中間体７
ベンゾチオフェン−５−カルボン酸メチル
濃Ｈ２ＳＯ４（２ｍｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍｌ）中の１−ベンゾチオフェン−５−カルボン酸（４２５ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を３時間還流した。冷却後、ＥｔＯＡｃおよび水を添加した。有機層を水および飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。収量：４３７ｍｇ（９６％）；白色の固体。
【０５３２】
中間体８
２−ヨードベンゾチオフェン−５−カルボン酸メチル
ＴＨＦ（１６ｍｌ）中のベンゾチオフェン−５−カルボン酸メチル（３８０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却した。新しく調製したＬＤＡ溶液（４．３５ｍｌ、ＴＨＦ／ヘキサン中の約０．５Ｍ、２．１７ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、混合物を１５分攪拌した。ヨウ素（６０２ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を４時間かけて室温にした。１ＭのＨＣｌおよびＤＣＭを添加した。有機相をＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液で洗浄し、蒸発させた。未精製の生成物を、溶離剤として１０−ｎ−ヘプタン中の２０％のＥｔＯＡｃを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。収量：４７７ｍｇ（７６％）；黄色の固体。MS(ESI+) m/z 319 [M+H]+。
【０５３３】
中間体９
３−クロロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル
インドール−６−カルボン酸メチル（１．７５ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＮ−クロロスクシンイミド（１．３３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（２００ｍｌ）中で混合した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。水を添加した。有機相を１ＭのＮａ２ＣＯ３（水溶液）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残りの固体を水／アセトニトリルで洗浄し、ろ過によって収集した。収量：１．４５ｇ（７０％）。白色の固体。MS(ESI+) m/z 210 [M+H]+。ＨＰＬＣ純度：１００％。1H NMR(600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.78(br.s., 1H) 8.02 - 8.12(m, 1H) 7.79(d, J=2.75Hz, 1H) 7.72(dd, J=8.39, 1.37Hz, 1H) 7.58(d, J=8.24Hz, 1H) 3.86(s, 3H)。
【０５３４】
中間体１０
２−ブロモ−３−クロロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル
３−クロロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル、中間体９（０．５５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（０．５２ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（１０ｍｌ）中で混合した。反応混合物を室温で３時間攪拌した。水を添加した。有機相を１ＭのＮａ２ＣＯ３（水溶液）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中の１０〜３０％酢酸エチル）で精製した。純粋な画分をプールし、濃縮した。残留物を水／メタノールから再結晶させた。収量：０．２２ｇ（２９％）；茶色の固体。MS(ESI+) m/z 288 [M+H]+。ＨＰＬＣ純度：９０％。1H NMR(600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.72(br.s., 1H) 7.97(s, 1H) 7.74(dd, J=8.4, 1.4Hz, 1H) 7.56(d, J=8.2Hz, 1H) 3.87(s, 3H)。
【０５３５】
中間体１１
２−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボン酸メチル
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸メチル（４．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）を、２０ｍｌのオキシ塩化リンと混合した。反応混合物を９０℃で１時間攪拌し、氷／水のスラリー中に注いだ。水性混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を  ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物を、最初にアセトニトリル／水から、２回目にトルエン／酢酸エチルから再結晶させた。最初に回収された沈殿をトルエン／酢酸エチル溶液から取り除いた。母液を濃縮した後に表題の生成物がわずかに沈殿した。収量：１．６ｇ（３６％）。白色の固体。MS(ESI+) m/z 211 [M+H]+。ＨＰＬＣ純度：９７％。1H NMR(600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.66(br.s., 1H) 8.10(br.s., 1H) 7.86(d, J=7.9Hz, 1H) 7.61(br.s., 1H) 3.87(s, 3H)。
【０５３６】
中間体１２
２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸メチル
工程１。３−アミノ−４−（メチルアミノ）安息香酸メチル（０．９１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびカルボニルジイミダゾール（０．８９ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を、３０ｍｌのアセトニトリル中で混合した。反応混合物を７０℃で３時間攪拌した。沈殿が形成された。反応物を２０ｍｌの水の添加によってクエンチした。冷却後、中間体である１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸メチルをろ過によって収集し、アセトニトリルおよび水で洗浄した。収量：０．９７ｇ（９４％）。淡褐色の固体。MS(ESI+) m/z 207 [M+H]+。ＨＰＬＣ純度：１００％。1H NMR(600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.12(br.s., 1H) 7.71(dd, J=8.2, 1.5Hz, 1H) 7.51(d, J=1.8Hz, 1H) 7.20(d, J=8.2Hz, 1H) 3.83(s, 3H) 3.32(s, 3H)。
【０５３７】
工程２。上記からの生成物（０．６５ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を、５ｍｌのオキシ塩化リンと混合した。反応混合物を９０℃で１時間攪拌し、氷／水のスラリー中に注いだ。水性混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をアセトニトリル／水から再結晶させた。表題の生成物をろ過によって単離した。収量：０．５０ｇ（６９％）。淡褐色の固体。MS(ESI+) m/z 225 [M+H]+。ＨＰＬＣ純度：１００％。1H NMR(600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.18(d, 1H) 7.94(dd, J=8.5, 1.8Hz, 1H) 7.72(d, J=8.9Hz, 1H) 3.87(s, 3H) 3.84(s, 3H)。
【０５３８】
中間体１３
１−ベンゾチオフェン−６−カルボニトリル
ＤＭＦ（６ｍｌ）中の６−ブロモベンゾチオフェン（５００ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）２（４１３ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１３６ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をマイクロ波で３０分にわたり１００℃に加熱した。混合物を、ＥｔＯＡｃを用いてセライトのパッドに通過させてろ過し、溶媒を真空中で除去し、未精製の生成物を、溶離剤として１０−ｎ−ヘプタン中の２０％のＥｔＯＡｃを使用したフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収量：３２５ｍｇ（８７％）；黄色の固体。ＨＰＬＣ純度：１００％。
【０５３９】
中間体１４
２−ヨード−１−ベンゾチオフェン−６−カルボニトリル
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−ベンゾチオフェン−６−カルボニトリル、中間体１３（２３０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却した。新しく調製したＬＤＡ溶液（３．４７ｍＬ、ＴＨＦ／ヘキサン中の約０．５Ｍ、１．７３ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、混合物を１５分攪拌した。ヨウ素（４４０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１．５時間かけて−５０℃にした。１ＭのＨＣｌおよびＤＣＭを添加した。有機相をＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液で洗浄した。有機相を収集し、溶媒を真空中で除去し、未精製の生成物をそれ以上精製しないで使用した。収量：３９４ｍｇ（９６％）；黄色の固体。MS(ESI+) m/z 286 [M+H]+。
【０５４０】
中間体１５
２−（６−クロロピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸メチル
塩化チオニル（５ｍｌ）中の６−クロロニコチン酸（１．００ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）を１時間還流し、その後溶媒を蒸発させた。酸塩化物をそれ以上精製しないで使用した。ジオキサン（２．５ｍｌ）およびＭｅＣＮ（２．５ｍｌ）中の３−アミノ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（２９８ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）および上記からの６−クロロピリジン−３−カルボニルクロリド（３１３ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を１８０℃で６時間加熱した。固体材料が沈殿した。混合物をＭｅＣＮ／ＥｔＯＡｃ中で加熱し、ろ過し、ろ液を濃縮した。収量：５００ｍｇ（９７％）；白色の固体。この材料をそれ以上精製しないで使用した。
【０５４１】
中間体１６
２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸メチル
塩化チオニル（３ｍｌ）およびトルエン（３ｍｌ）中の４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸（６７７ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を４時間還流し、その後溶媒を蒸発させた。収量：７１０ｍｇ（９７％）；凝固した無色の油状物。
【０５４２】
ジオキサン（１ｍｌ）およびＭｅＣＮ（１ｍｌ）中の上記からの酸塩化物（１７１ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）および３−アミノ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（１２０ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）を１８０℃で６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を、溶離剤として４：１および２：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用したフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収量：１９４ｍｇ（７７％）；白色の固体。MS(ESI+) m/z 350/352 [M+H]+。ＨＰＬＣ純度：１００％。
【０５４３】
中間体１７
２−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸メチル
トルエン（４ｍｌ）および塩化チオニル（４ｍｌ）中の４−ブロモ−２−メトキシ安息香酸（５３５ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を６０℃で３時間加熱し、その後溶媒を蒸発させた。酸塩化物をＭｅＣＮ（１０ｍｌ）中に溶解させ、ジオキサン（１０ｍｌ）および３−アミノ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（３８８ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１８０℃で６時間加熱した。メタンスルホン酸（３００μｌ）を添加し、混合物を１８０℃で４時間加熱した。水およびＤＣＭ中の２０％ＴＨＦを添加した。水層をＤＣＭ中の２０％ＴＨＦで抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。混合物を相分離カートリッジに通過させてろ過し、蒸発させた。収量：１．２ｇ。MS（ESI+） m／z ３６２／３６４ [M+H]+。ＨＰＬＣ純度：９０％。この材料をそれ以上精製しないで使用した。
【０５４４】
中間体１８
２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸メチル
塩化オキサリル（５７５μｌ、６．６８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の４−ブロモ−３−フルオロ安息香酸（７３１ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０μｌ）の溶液に一滴ずつ添加し、混合物を室温で２時間攪拌し、その後溶媒を蒸発させた。
【０５４５】
ジオキサン（１０ｍｌ）およびＭｅＣＮ（１０ｍｌ）中の上記からの酸塩化物および３−アミノ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（５５８ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を１８０℃で６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を、溶離剤としてトルエン中の５％ＥｔＯＡｃを使用したフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収量：９１４ｍｇ（７８％）；白色の固体。1H NMR(600 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.35(d, J=1.22Hz, 1H) 8.05 - 8.14(m, 2H) 7.96 - 8.03(m, 2H) 7.94(d, J=8.55Hz, 1H) 3.91(s, 3H)。
【０５４６】
中間体１９
２−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸メチル
ＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）中の３−アミノ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（３．１８ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）、二硫化炭素（１．８８ｍｌ、３８．０ｍｍｏｌ）および１ＭのＮａＯＨ（３０ｍｌ）を５０℃で３日加熱した。２ＭのＨＣｌ（２０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃを添加した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。収量：４．７４ｇ；白色の固体。塩化チオニル（３０ｍｌ）およびＤＭＦ（２ｍｌ）を残留物に添加し、混合物を周囲温度で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、クロロホルムおよび水を添加した。水層をクロロホルムで抽出し、合わせた有機層を蒸発させ、残留物を、溶離剤としてヘプタン中の１０〜２０％ＥｔＯＡｃを使用したフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収量：１．５３ｇ（３８％、二段階）；白色の固体。1H NMR(600 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.28(d, J=1.22Hz, 1H) 8.08(dd, J=8.70, 1.68Hz, 1H) 7.91(d, J=9.16Hz, 1H) 3.90(s, 3H)。
【０５４７】
中間体２０
２−［（ベンジルオキシ）メチル］−１，３−ベンゾチアゾール−５−カルボン酸メチル
トルエン（２５ｍｌ）中のベンジルオキシアセチルクロリド（４５４ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）および３−アミノ−４−フルオロ安息香酸メチル（４１６ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を１時間加熱還流した。ローソン試薬（１．９９ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１１０℃で８日加熱した。水およびＥｔＯＡｃを添加した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を蒸発させた。残留物を、溶離剤としてヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃを使用したフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収量：３９３ｍｇ（５１％）；ベージュ色の固体。1H NMR(600 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.48(d, J=1.22Hz, 1H) 8.28(d, J=8.55Hz, 1H) 8.01(dd, J=8.39, 1.68Hz, 1H) 7.26 - 7.47(m, 5H) 5.02(s, 2H) 4.73(s, 2H) 3.91(s, 3H)。
【０５４８】
中間体２１
２−（ヒドロキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−５−カルボン酸メチル
２−［（ベンジルオキシ）メチル］−１，３−ベンゾチアゾール−５−カルボン酸メチル、中間体２０（３６０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）中に溶解させ、メタンスルホン酸（３ｍｌ）を添加した。混合物を室温で３時間攪拌した。水およびＤＣＭを添加した。水相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、相分離器を通過させ、蒸発させた。収量：２８６．６ｍｇ。この材料をそれ以上精製しないで使用した。
【０５４９】
中間体２２
２−ブロモメチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−カルボン酸メチル
三臭化リン（１６０μｌ、１．７０ｍｍｏｌ）を、トルエン（１５ｍｌ）中の２−（ヒドロキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−５−カルボン酸メチル、中間体２１に添加し、混合物を１５分還流した。水およびＥｔＯＡｃを添加した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物を、溶離剤としてヘキサン中の１５％ＥｔＯＡｃを使用したフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収量：６８．２ｍｇ（２０％）；白色の固体。MS(ESI+) m/z 286/288 [M+H]+。ＨＰＬＣ純度：１００％。
【０５５０】
中間体２３
２−ブロモ−１−ベンゾフラン−５−カルボン酸メチル
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（０．９５ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の３−ホルミル−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（０．５０ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）およびルチジン（０．６０ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）の溶液に一滴ずつ０℃で添加した。反応混合物を一晩かけて室温にした。水を添加し、ＤＣＭの大部分を蒸発させた。酢酸イソプロピルを添加した。有機相を水、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。無色の油状物を、フラッシュクロマトグラフィーで精製した（シリカ、ヘキサン中の１０％酢酸エチル）。収量：０．６６ｇ（７９％）、無色の油状物。1H NMR(600 MHz, CDCl3) d ppm 10.45(s, 1H) 8.49(d, J=2.1Hz, 1H) 8.14(dd, J=8.9, 2.4Hz, 1H) 6.93(d, J=8.5Hz, 1H) 3.91(s, 3H) 1.03(s, 9H) 0.32(s, 6H)。
【０５５１】
上記からの材料（０．６６ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、四臭化炭素（１．５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．７ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍｌ）中に０℃で溶解させた。反応混合物を一晩かけて室温にした。溶媒を減圧下で除去した。水および酢酸イソプロピルを添加した。有機相をチオ硫酸ナトリウム（水溶液）、飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中の０〜２０％酢酸エチル）で精製した。収量：０．９６ｇ（９５％）；無色の油状物。1H NMR(600 MHz, CDCl3) d ppm 8.34(d, J=2.1Hz, 1H) 7.92(dd, J=8.5, 2.4Hz, 1H) 7.52(s, 1H) 6.83(d, J=8.5Hz, 1H) 3.89(s, 3H) 1.02(s, 9H) 0.24(s, 6H)。
【０５５２】
ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の上記からの材料（０．６６ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ水和物（０．８６ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を室温で１０分攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水と酢酸イソプロピルとの間に分配した。有機相を水、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物を水／メタノールから再結晶させた。収量：０．５７ｇ（７７％）；白色の固体。1H NMR(600 MHz, CDCl3) d ppm 8.24(d, J=1.8Hz, 1H) 7.94(dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H) 7.52(s, 1H) 6.87(d, J=8.5Hz, 1H) 5.54(s, 1H) 3.90(s, 3H)。
【０５５３】
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の上記からの材料（０．２５ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびリン酸三ナトリウム（０．２５ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を閉じたバイアル中で６０℃で３日攪拌した。混合物をろ過し、濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中の５〜２０％酢酸エチル）で精製した。収量：０．１８ｇ（９６％）；白色の固体。1H NMR(600 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.26(d, J=1.2Hz, 1H) 7.93(dd, J=8.9, 1.8Hz, 1H) 7.69 - 7.77(m, 1H) 7.26(d, J=0.9Hz, 1H) 3.87(s, 3H)。
【０５５４】
中間体２４
２−ブロモ−１−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチル
ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中の４−ホルミル−３−ヒドロキシ安息香酸（０．７５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）およびメタンスルホン酸（３００μｌ）を一晩還流した。水を添加した。混合物をそのまま冷却させ、固形材料をろ過により単離した。固形材料を水／ＭｅＯＨで洗浄し、乾燥させた。収量：０．６４ｇ（８０％）；淡褐色の固体。1H NMR(600 MHz, CDCl3) d ppm 10.95(s, 1H) 9.99(s, 1H) 7.59 - 7.71(m, 3H) 3.95(s, 3H)。
【０５５５】
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（１．２ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の上記からの材料（０．６４ｇ、３．６ｍｍｏｌ）およびルチジン（０．７７ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の溶液に一滴ずつ０℃で添加した。反応混合物を一晩かけて室温にし、さらなるｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートを、出発原料の消費が完了するまで一滴ずつ添加した。反応物を水の添加によってクエンチし、ＤＣＭの大部分を減圧下で除去した。酢酸イソプロピルを添加し、有機相を水、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。淡褐色の油状物を、そのままの状態で次の工程に使用した。
【０５５６】
上記からの未精製材料（３．６ｍｍｏｌ）、四臭化炭素（２．４ｇ、７．２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２．９ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５０ｍｌ）中で０℃で混合した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応物をチオ硫酸ナトリウム（水溶液）の添加によってクエンチし、１０分攪拌し、その後有機溶媒を減圧下で除去した。酢酸イソプロピルを添加し、有機相を水、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中の０〜１０％酢酸エチル）で精製した。収量：１．４ｇ（８６％）；無色の油状物。1H NMR(600 MHz, CDCl3) d ppm 7.71(d, J=7.9Hz, 1H) 7.64(dd, J=7.8, 1.4Hz, 1H) 7.58(s, 1H) 7.46(d, J=1.8Hz, 1H) 3.91(s, 3H) 1.03(s, 9H) 0.23(s, 6H)。
【０５５７】
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の上記からの材料（１．４ｇ、３．１ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ水和物（０．１７ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を室温で２０分攪拌した。ＣｕＩ（０．１７ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３日攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水と酢酸イソプロピルの間で分配した。有機相を水、１ＭのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中の５〜２０％酢酸エチル）で精製した。収量：０．４１ｇ（５２％）；白色の固体。1H NMR(600 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.14(s, 1H) 7.89(dd, J=8.2, 1.5Hz, 1H) 7.73(d, J=8.2Hz, 1H) 7.27(d, 1H) 3.88(s, 3H)。
【０５５８】
実施例１
Ｎ−ヒドロキシ−２−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド
一般的手順Ａ
ジオキサン（１ｍｌ）およびＭｅＣＮ（１ｍｌ）中の３−アミノ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（３５．０ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）および４−イソプロピルベンゾイルクロリド（３８．２ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）を、マイクロ波リアクター中で、１８０℃で６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、ＭｅＯＨ中のヒドロキシルアミンカリウム塩（約１．７Ｍ、３ｍｌ）を添加した。混合物を６０℃で１時間加熱し、その後ＡｃＯＨ（１．５ｍｌ）でクエンチした。表題の化合物を、逆相クロマトグラフィー（キネテクスＣ１８、５μｍ、２１．２×１００ｍｍ、２５ｍｌ／分の流速、１５分にわたり水／アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡの勾配）によって単離した。収量：３１．５ｍｇ（５１％、二段階）；白色の固体。
【０５５９】
実施例１７
２−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド
一般的手順Ｂ
ＥｔＯＨ（２ｍｌ）中の３−アミノ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（２２ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）および４−ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（０．１３１ｍｍｏｌ）を７０℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をＤＣＭ（２ｍｌ）中に溶解させた。ＤＤＱ（３０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で１時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍｌ）およびＤＣＭ（５ｍｌ）を添加した。有機層をシリカのショートプラグ（１ｇ）に通過させてろ過し、これをＥｔＯＡで溶出させ、溶媒を蒸発させた。
【０５６０】
ヒドロキシルアミンカリウム塩溶液（ＭｅＯＨ中約１．７Ｍ、２ｍｌ）を、上記からの未精製材料に添加した。混合物を６０℃で４５分攪拌し、その後ＡｃＯＨ（０．５ｍｌ）でクエンチした。表題の化合物を、逆相クロマトグラフィー（キネテクスＣ１８、５μｍ、２１．２×１００ｍｍ、２５ｍｌ／分の流速、１５分にわたり水／アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡの勾配）によって単離した。収量：２．５ｍｇ（６％）；白色の固体。
【０５６１】
実施例２１
２−（２’−フルオロビフェニル−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド
一般的手順Ｃ
ＰＥＰＰＳＩ−ｉＰｒ（商標）（約２ｍｇ）を、トルエン（１ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１ｍｌ）中の２−（４−ブロモフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸メチル、中間体１（２６．０ｍｇ、０．０７８３ｍｍｏｌ）、２−フルオロベンゼンボロン酸（１６．４ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２１．６ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）の窒素でフラッシングした混合物に添加した。混合物をマイクロ波リアクター中で１００℃で３０分加熱し、ＥｔＯＡｃで希釈し、シリカのショートプラグ（１ｇ）に通過させてろ過した。溶媒を蒸発させ、ＭｅＯＨ中の新しく調製したヒドロキシルアミンカリウム塩（約１．７Ｍ、１．５ｍｌ）を残留物に添加した。混合物を６０℃で１時間加熱し、その後ＡｃＯＨ（０．５ｍｌ）でクエンチした。生成物を、逆相クロマトグラフィー（キネテクスＣ１８、５μｍ、２１．２×１００ｍｍ、２５ｍｌ／分の流速、１５分にわたり水／アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡの勾配）によって単離した。収量：８．１ｍｇ（３０％）；白色の固体。
【０５６２】
実施例２９
２−（４−シクロプロピルフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド
酢酸パラジウム（２ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を、トルエン（２ｍｌ）および水（１００μｌ）中の２−（４−ブロモフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸メチル、中間体１（３６ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１３ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４・Ｈ２Ｏ（６９ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン（５．２ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）の窒素でフラッシングした混合物に添加した。混合物を、マイクロ波リアクター中で、１３０℃で２時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、シリカのショートプラグ（１ｇ）に通過させてろ過した。溶媒を蒸発させ、ＭｅＯＨ中のヒドロキシルアミンカリウム塩（約１．７Ｍ、２ｍｌ）を残留物に添加した。混合物を６０℃で１時間加熱し、その後ＡｃＯＨ（１ｍｌ）でクエンチし、表題の化合物を、逆相クロマトグラフィー（キネテクスＣ１８、５μｍ、２１．２×１００ｍｍ、２５ｍｌ／分の流速、１５分にわたり水／アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡの勾配）によって単離した。収量：２０．１ｍｇ（６８％、二段階）；白色の固体。
【０５６３】
実施例３０
Ｎ−ヒドロキシ−２−［４’−（ピペリジン−１−イルメチル）ビフェニル−４−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミドトリフルオロアセテート
ＰＥＰＰＳＩ−ｉＰｒ（商標）（２ｍｇ）を、ＭｅＯＨ（２ｍｌ）およびトルエン（２ｍｌ）中の２−（４−ブロモフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸メチル、中間体１（１１０ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）、４−ホルミルフェニルボロン酸（６０ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６９ｍｇ０．４９７ｍｍｏｌ）の窒素でフラッシングした混合物に添加した。混合物をマイクロ波リアクター中で１００℃で３０分加熱した。白色の固体が沈殿した。固体を水およびＭｅＯＨで洗浄し、乾燥させた。収量：８７ｍｇ（７４％）；灰色の固体。MS(ESI+) m/z 358 [M+H]+。ＨＰＬＣ純度：１００％。1H NMR(600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.07(s, 1H) 8.29 - 8.41(m, 3H) 7.99 - 8.14(m, 7H) 7.94(d, J=8.5Hz, 1H) 3.90(s, 3H)。
【０５６４】
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１８．２ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍｌ）中の上記からの材料（２０．５ｍｇ、０．０５７３ｍｍｏｌ）およびピペリジン（８．５μｌ、０．０８６ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。混合物を周囲温度で１週間攪拌した。溶媒を蒸発させ、ＭｅＯＨ中のヒドロキシルアミンカリウム塩（約１．７Ｍ、１．５ｍｌ）を添加した。混合物を６０℃で１時間攪拌し、その後ＡｃＯＨ（０．５ｍｌ）でクエンチし、生成物を、逆相クロマトグラフィー（キネテクスＣ１８、５μｍ、２１．２×１００ｍｍ、２５ｍｌ／分の流速、１５分にわたり水／アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡの勾配）によって単離した。収量：８．０ｍｇ（２６％、二段階）；白色の固体。
【０５６５】
実施例３１
２−（４−アミノフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミドトリフルオロアセテート
新しく調製したヒドロキシルアミンカリウム塩溶液（ＭｅＯＨ中約１．７Ｍ、１．５ｍｌ）を、２−（４−アミノフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸メチル、中間体２（２１．５ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を６０℃で１時間加熱し、その後ＡｃＯＨ（０．５ｍｌ）でクエンチした。表題の化合物を、逆相クロマトグラフィー（キネテクスＣ１８、５μｍ、２１．２×１００ｍｍ、２５ｍｌ／分の流速、１５分にわたり水／アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡの勾配）によって単離した。収量：７．０ｍｇ（２３％）；白色の固体。
【０５６６】
実施例３２
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド
ジオキサン（１ｍｌ）およびＭｅＣＮ（１ｍｌ）中の３−アミノ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（２８．８ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）および２−クロロ−３−フルオロベンゾイルクロリド（３３．３ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）をマイクロ波リアクター中で２１０℃で３０分加熱した。メタンスルホン酸（２０μｌ）を添加し、混合物を２１０℃で３時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を、溶離剤として４：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用したフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収量：２３ｍｇ（４４％）；白色の固体。
【０５６７】
ＭｅＯＨ中のヒドロキシルアミンカリウム塩（約１．７Ｍ、１．５ｍｌ）を上記からの材料に添加し、混合物を６０℃で４５分加熱し、その後ＡｃＯＨ（０．５ｍｌ）でクエンチした。表題の化合物を、逆相クロマトグラフィー（キネテクスＣ１８、５μｍ、２１．２×１００ｍｍ、２５ｍｌ／分の流速、１５分にわたり水／アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡの勾配）によって単離した。収量：４．１ｍｇ（１８％）；白色の固体。
【０５６８】
実施例３３
２−［４−（ジエチルアミノエチル）フェニル］−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミドトリフルオロアセテート
水（７００μｌ）およびトルエン（７００μｌ）中の３−アミノ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（２４．２ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）および４−ジエチルアミノベンズアルデヒド（２５．６ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）を密封した試験管中で１２０℃で３６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を、溶離剤として２：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用したフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収量：２１ｍｇ（４４％）。
【０５６９】
ヒドロキシルアミンカリウム塩（ＭｅＯＨ中約１．７Ｍ、１ｍｌ）を、上記からの生成物に添加し、混合物を６０℃で２０分加熱し、その後ＡｃＯＨ（０．５ｍｌ）でクエンチした。表題の化合物を、逆相クロマトグラフィー（キネテクスＣ１８、５μｍ、２１．２×１００ｍｍ、２５ｍｌ／分の流速、１５分にわたり水／アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡの勾配）によって単離した。収量：収量：１１．９ｍｇ（４２％）；黄色の油状物。
【０５７０】
実施例３４
２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド
ジオキサン（１ｍｌ）およびＭｅＣＮ（１ｍｌ）中の３−アミノ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（２８．５ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）および２，６−ジクロロベンゾイルクロリド（３５．７ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）をマイクロ波リアクター中で１８０℃で２０分加熱した。メタンスルホン酸（２０μｌ）を添加し、１８０℃で６時間加熱し続けた。混合物をＣＨＣｌ３（１０ｍｌ）で希釈し、シリカ（０．５ｇ）を通してろ過した。上記からの材料に、ヒドロキシルアミンカリウム塩（ＭｅＯＨ中約１．７Ｍ、１．５ｍｌ）を添加し、混合物を６０℃で４５分加熱し、その後ＡｃＯＨ（０．５ｍｌ）でクエンチした。表題の化合物を、逆相クロマトグラフィー（キネテクスＣ１８、５μｍ、２１．２×１００ｍｍ、２５ｍｌ／分の流速、１５分にわたり水／アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡの勾配）によって単離した。収量：２５．９ｍｇ（４７％、二段階）；白色の固体。
【０５７１】
実施例３５
Ｎ−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミドトリフルオロアセテート
ＨＡＴＵ（１１６ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍｌ）中のピコリン酸（３７．５ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６６μｌ、０．３８１ｍｍｏｌ）に添加した。１５分後、ＤＭＦ（１ｍｌ）中の３−アミノ−４−フルオロ安息香酸メチル（４３ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１０日攪拌し、その後溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解させた。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。
【０５７２】
上記からの未精製材料（０．１２７ｍｍｏｌ）の半分をジオキサン（１．５ｍｌ）およびＭｅＣＮ（１．５ｍｌ）中に溶解させた。炭酸カリウム（３５ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、マイクロ波リアクター中で、１８０℃で２時間加熱した。シリカゲルを添加し、溶媒を蒸発させた。乾燥したシリカをフラッシュカラムに適用し、ヘキサン中の３５〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出させた。収量：６ｍｇ（１８％）；無色の油状物。
【０５７３】
ＭｅＯＨ中のヒドロキシルアミンカリウム塩（約１．７Ｍ、１．５ｍｌ）を上記からの材料に添加し、混合物を６０℃で４５分加熱し、その後ＡｃＯＨ（０．５ｍｌ）でクエンチし、逆相クロマトグラフィー（キネテクスＣ１８、５μｍ、２１．２×１００ｍｍ、２５ｍｌ／分の流速、１５分にわたり水／アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡの勾配）によって精製した。収量：１．９ｍｇ；無色の油状物。
【０５７４】
実施例３６
２−（４−シアノフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド
ジオキサン（２ｍｌ）およびアセトニトリル（２ｍｌ）中の３−アミノ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（３２１ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）および４−シアノベンゾイルクロリド（３１８ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を、マイクロ波リアクター中で、１８０℃で８時間加熱した。沈殿をろ過し、ＭｅＣＮから再結晶させた。収量：３３８ｍｇ（６４％）；白色の固体。MS(ESI+) m/z 279 [M+H]+。ＨＰＬＣ純度：９５％。
【０５７５】
ジオキサン（５００μｌ）および１ＭのＮａＯＨ（２５４μｌ）中の上記からの材料（７０．７ｍｇ、０．２５４ｍｌ）を６０℃で一晩加熱した。水およびＥｔＯＡｃを添加した。有機層を除去し、１ＭのＨＣｌを使用して水層を酸性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を蒸発させ、高真空下で乾燥させた。収量：４８．４ｍｇ（７２％）；白色の固体。
【０５７６】
ＨＡＴＵ（３０．４ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．８ｍｌ）中の上記からの材料（１６．２ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、Ｏ−（テトラヒドロピラン−２−イル）−ヒドロキシルアミン（９．３ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１６．７μｌ、０．０９６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で２時間攪拌し、その後ＴＦＡ（３００μｌ）および水（１５０μｌ）を添加し、混合物を５０℃で１時間攪拌し、その後表題の化合物を、逆相クロマトグラフィー（キネテクスＣ１８、５μｍ、２１．２×１００ｍｍ、２５ｍｌ／分の流速、１５分にわたり水／アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡの勾配）によって単離した。収量：８．７ｍｇ（５１％）；白色の固体。
【０５７７】
実施例３７
Ｎ−ヒドロキシ−２−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド
塩化メタンスルホニル（０．１００ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１．５ｍｌ）およびピリジン（０．５ｍｌ）中の２−（４−アミノフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸メチル、中間体２（２２ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２５μｌ、０．２００ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を周囲温度で一晩攪拌し、溶媒を蒸発させた。ＭｅＯＨ中のヒドロキシルアミンカリウム塩（約１．７Ｍ、１．５ｍｌ）を添加し、混合物を６０℃で３０分加熱し、その後ＡｃＯＨ（０．５ｍｌ）でクエンチした。生成物を、逆相クロマトグラフィー（キネテクスＣ１８、５μｍ、２１．２×１００ｍｍ、２５ｍｌ／分の流速、１５分にわたり水／アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡの勾配）によって精製した。収量：６．４ｍｇ（２２％、二段階）；白色の固体。
【０５７８】
実施例３８
Ｎ−ヒドロキシ−２−｛４−［（フェニルスルホニル）アミノ］フェニル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド
ＴＨＦ（１．５ｍｌ）およびピリジン（０．５ｍｌ）中の塩化ベンゼンスルホニル（０．１００ｍｍｏｌ）を、２−（４−アミノフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸メチル、中間体２（２２ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２５μｌ、０．２００ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を周囲温度で一晩攪拌し、溶媒を蒸発させた。ＭｅＯＨ中のヒドロキシルアミンカリウム塩（約１．７Ｍ、１．５ｍｌ）を添加し、混合物を６０℃で３０分加熱し、その後ＡｃＯＨ（０．５ｍｌ）でクエンチした。生成物を、逆相クロマトグラフィー（キネテクスＣ１８、５μｍ、２１．２×１００ｍｍ、２５ｍｌ／分の流速、１５分にわたり水／アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡの勾配）によって精製した。収量：１２．３ｍｇ（３５％、二段階）；白色の固体。
【０５７９】
実施例３９
２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド
塩化チオニル（３ｍｌ）中のベンゾトリアゾール−５−カルボン酸（９９ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）を１時間還流し、その後溶媒を蒸発させた。
【０５８０】
ジオキサン（１．５ｍｌ）およびアセトニトリル（１．５ｍｌ）中の３−アミノ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（３１．２ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）および上記からの酸塩化物（３３．８ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）を、マイクロ波リアクター中で、１８０℃で６時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、シリカのショートプラグ（１ｇ）に通過させてろ過し、溶媒を蒸発させた。
【０５８１】
ＭｅＯＨ中のヒドロキシルアミンカリウム塩（約１．７Ｍ、２ｍｌ）を上記からの残留物に添加し、混合物を６０℃で４５分加熱し、その後ＡｃＯＨ（１ｍｌ）でクエンチした。表題の化合物を、逆相クロマトグラフィー（キネテクスＣ１８、５μｍ、２１．２×１００ｍｍ、２５ｍｌ／分の流速、１５分にわたり水／アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡの勾配）によって単離した。収量：５．５ｍｇ（１０％）；白色の固体。
【０５８２】
実施例４０
Ｎ−ヒドロキシ−２−（２−メチルピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミドトリフルオロアセテート
塩化チオニル（３ｍｌ）中の２−メチルニコチン酸（１００ｍｇ、０．７３０ｍｍｏｌ）を１時間加熱還流し、その後溶媒を蒸発させた。
【０５８３】
ジオキサン（１．５ｍｌ）およびアセトニトリル（１．５ｍｌ）中の３−アミノ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（３２．４ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）および上記からの酸塩化物（３０．２ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）を１８０℃で６時間加熱した。メタンスルホン酸（５０μｌ）を添加し、混合物を１８０℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、ＭｅＯＨ中のヒドロキシルアミンカリウム塩（約１．７Ｍ、２ｍｌ）を添加した。混合物を６０℃で４５分加熱し、その後ＡｃＯＨ（１ｍｌ）でクエンチした。表題の化合物を、逆相クロマトグラフィー（キネテクスＣ１８、５μｍ、２１．２×１００ｍｍ、２５ｍｌ／分の流速、１５分にわたり水／アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡの勾配）によって単離した。収量：１４．０ｍｇ（１９％、二段階）；白色の固体。
【０５８４】
実施例４１
Ｎ−ヒドロキシ−２−（６−ピロリジン−１−イルピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミドトリフルオロアセテート
ジオキサン（１．５ｍｌ）および  ＭｅＣＮ（１．５ｍｌ）中の２−（６−クロロピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸メチル、中間体３（５０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）およびピロリジン（４３μｌ、０．５２０ｍｍｏｌ）をマイクロ波リアクター中で１５０℃で２０分加熱した。溶媒を蒸発させ、生成物を、ヘキサン中の３５〜５０％ＥｔＯＡｃを使用したフラッシュクロマトグラフィーによって単離した。収量：１４．２ｍｇ。ＭｅＯＨ中のヒドロキシルアミンカリウム塩（約１．７Ｍ、１．５ｍｌ）を、上記からの材料に添加し、混合物を６０℃で４５分攪拌し、その後ＡｃＯＨ（０．５ｍｌ）でクエンチした。表題の化合物を、逆相クロマトグラフィー（キネテクスＣ１８、５μｍ、２１．２×１００ｍｍ、２５ｍｌ／分の流速、１５分にわたり水／アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡの勾配）によって単離した。収量：１０．８ｍｇ（１４％、二段階）；白色の固体。
【０５８５】
実施例４２
Ｎ−ヒドロキシ−２−（フェニルアミノ）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド
一般的手順Ｄ
１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（４００μｌ）中の２−（メチルスルファニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸メチル、中間体４（１１ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）およびアニリン（０．０７５ｍｍｏｌ）を１２０℃で４日加熱した。反応混合物をメタノール／水で希釈し、逆相クロマトグラフィー（ジェミニ−ＮＸ、Ｃ１８、５μｍ、２１×１００ｍｍ、２５ｍｌ／分の流速、勾配：１５分にわたり水（５０ｍＭの炭酸水素アンモニウム、ｐＨ１０）／アセトニトリル）で精製した。純粋な画分を合わせ、濃縮し、真空中で乾燥させた。
【０５８６】
残留物をメタノール（５００μｌ）中に溶解させた。ヒドロキシルアミン溶液（水中の５０％ｗ／ｗ、５００μｌ）および水酸化カリウム（メタノール中の１０ｍｇ／ｍｌ、５００μｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１時間攪拌し、その後ＡｃＯＨでクエンチした（５００μｌ）。表題の化合物を、逆相クロマトグラフィー（キネテクスＣ１８、５μｍ、２１．２×１００ｍｍ、２５ｍｌ／分の流速、１５分にわたり水／アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡの勾配）によって単離した。収量：４ｍｇ（３０％、二段階）；白色の固体。
【０５８７】
実施例４９
Ｎ−ヒドロキシ−２−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボキサミド
４−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸メチル（５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および４−（１−メチルエチル）ベンゾイルクロリド（５５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル中に入れ、１，４−ジオキサン（１ｍｌ）に溶解させた。混合物をマイクロ波リアクター中で２０分かけて１２０℃に加熱した。オキシ塩化リン（８４μｌ、０．９０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をマイクロ波で１３０℃で追加の３０分加熱した。混合物を、ＥｔＯＡｃを用いてシリカのパッド（１ｇ）に通過させてろ過した。有機溶媒を真空中で除去した。化合物を、溶離剤としてｎ−ヘプタン中の２０％のＥｔＯＡｃを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。収量：４４ｍｇ（５０％）；白色の固体。MS(ESI+) m/z 296 [M+H]+。
【０５８８】
上記からの２−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸メチル（３３ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／水（３ｍｌ／１ｍｌ）中に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（２７ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１８時間で５０℃に加熱した。混合物を１ＭのＨＣｌによって酸性化し、ＤＣＭを添加した。相を分離し、有機相を収集し、蒸発させた。未精製の化合物をそれ以上精製しないで次の工程に使用した。収量：３１ｍｇ（９９％）；白色の固体。MS(ESI+) m/z 282 [M+H]+。
【０５８９】
上記からの２−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸（３０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３０μｌ、０．２１３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍｌ）中に溶解させた。ＨＡＴＵ（６１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分攪拌し、その後Ｏ−（テトラヒドロピラン−２−イル）−ヒドロキシルアミン（２５ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で１時間攪拌した。ＴＦＡ（１５０μｌ）を添加し、５０℃で３時間攪拌し続けた。表題の化合物を、逆相クロマトグラフィー（キネテクスＣ１８、５μｍ、２１．２×１００ｍｍ、２５ｍｌ／分の流速、１５分にわたり水／アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡの勾配）によって単離した。収量：１４ｍｇ（４４％）；白色の固体。
【０５９０】
実施例５０
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボキサミド
一般的手順Ｅ
ジオキサン（１ｍｌ）およびＭｅＣＮ（１ｍｌ）中の４−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸メチル（１８．０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）および４−フルオロベンゾイルクロリド（１７．１ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）をマイクロ波リアクター中で１８０℃で６時間加熱した。メタンスルホン酸（２０μｌ）を添加し、１８０℃で４時間加熱し続けた。溶媒を蒸発させ、トルエン中の残留物を、溶離剤としてヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃを使用したシリカのショートプラグに通過させてろ過した。溶媒を蒸発させ、ＭｅＯＨ中のヒドロキシルアミンカリウム塩（約１．７Ｍ、１．５ｍｌ）を添加した。混合物を６０℃で４５分加熱し、その後ＡｃＯＨ（０．５ｍｌ）でクエンチした。表題の化合物を、逆相クロマトグラフィー（キネテクスＣ１８、５μｍ、２１．２×１００ｍｍ、２５ｍｌ／分の流速、１５分にわたり水／アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡの勾配）によって単離した。収量：３．８ｍｇ（１３％、二段階）；白色の固体。
【０５９１】
実施例５３
２−（６−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボキサミド
塩化チオニル（３ｍｌ）中の６−クロロニコチン酸（２６６ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を１時間加熱還流し、その後溶媒を蒸発させた。
【０５９２】
ジオキサン（１．５ｍｌ）およびＭｅＣＮ（１．５ｍｌ）中の４−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸メチル（４６ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）および上記からの酸塩化物（４８．４ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）を１８０℃で２時間加熱した。混合物にＥｔＯＡｃを添加し、溶液をシリカ（１ｇ）を通過させてろ過した。収量：７６ｍｇ。MS(ESI+) m/z 289 [M+H]+。
【０５９３】
水（５０％、０．５ｍｌ）中のヒドロキシルアミンおよび水酸化カリウム（５ｍｇ／ｍｌ、１ｍｌ）を、上記からの未精製材料（２１．４ｍｇ）に添加した。混合物を６０℃で一晩加熱し、その後ＡｃＯＨ（０．５ｍｌ）でクエンチした。表題の化合物を、逆相クロマトグラフィー（キネテクスＣ１８、５μｍ、２１．２×１００ｍｍ、２５ｍｌ／分の流速、１５分にわたり水／アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡの勾配）によって単離した。収量：２．０ｍｇ。
【０５９４】
実施例５４
２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボキサミド
塩化チオニル（３ｍｌ）中のベンゾトリアゾール−５−カルボン酸（９９ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）を１時間還流し、その後溶媒を蒸発させた。
【０５９５】
ジオキサン（１．５ｍｌ）およびアセトニトリル（１．５ｍｌ）中の４−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸メチル（２４．９ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）および上記からの酸塩化物（２７．０ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）を、マイクロ波リアクター中で、１８０℃で６時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、シリカ（１ｇ）を通過させてろ過し、溶媒を蒸発させた。
【０５９６】
ＭｅＯＨ中のヒドロキシルアミンカリウム塩（約１．７Ｍ、２ｍｌ）を上記からの残留物に添加し、混合物を６０℃で４５分加熱し、その後ＡｃＯＨ（１ｍｌ）でクエンチした。表題の化合物を、逆相クロマトグラフィー（キネテクスＣ１８、５μｍ、２１．２×１００ｍｍ、２５ｍｌ／分の流速、１５分にわたり水／アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡの勾配）によって単離した。収量：６．７ｍｇ（１５％）；白色の固体。
【０５９７】
実施例５５
２−（２，３’−ビピリジン−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボキサミドトリフルオロアセテート
塩化チオニル（３ｍｌ）中の６−クロロニコチン酸（２６６ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を１時間加熱還流し、その後溶媒を蒸発させた。
【０５９８】
ジオキサン（１．５ｍｌ）およびＭｅＣＮ（１．５ｍｌ）中の４−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸メチル（４６ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）および上記からの酸塩化物（４８．４ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）を１８０℃で２時間加熱した。ＥｔＯＡｃを混合物に添加し、溶液をシリカ（１ｇ）を通過させてろ過した。収量：７６ｍｇ。MS(ESI+) m/z 289 [M+H]+。ＨＰＬＣ純度：７０％。
【０５９９】
ＰＥＰＰＳＩ−ｉＰｒ（商標）（約５ｍｇ）を、トルエン（１ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１ｍｌ）中の窒素でフラッシングした上記からの材料（５０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）、３−ピリジンボロン酸（２６ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．３５０ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物をマイクロ波リアクター中で１００℃で３０分加熱し、その後水およびＥｔＯＡｃを添加した。有機相を分離し、中間体を、溶離剤としてヘキサン中の３５〜１００％ＥｔＯＡｃを使用したフラッシュクロマトグラフィーによって単離した。収量：６．９ｍｇ（１２％）；白色の固体。
【０６００】
ＭｅＯＨ中のヒドロキシルアミンカリウム塩（約１．７Ｍ、１．５ｍｌ）を上記からの材料に添加し、混合物を６０℃で４５分加熱し、その後ＡｃＯＨ（０．５ｍｌ）でクエンチした。表題の化合物を、逆相クロマトグラフィーによって単離した（キネテクスＣ１８、５μｍ、２１．２×１００ｍｍ、２５ｍｌ／分の流速、１５分にわたり水／アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡの勾配。収量：収量：３．８ｍｇ（５％、二段階）；白色の固体。
【０６０１】
実施例５６
Ｎ−ヒドロキシ−２−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
開放されたフラスコ中で、ＤＭＦ（１ｍｌ）中の４−イソプロピルベンズアルデヒド（３３ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍｌ）中の４，５−ジアミノピリジン−２−カルボン酸メチル（２５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびメタンスルホン酸（５μｌ、０．０７５ｍｍｏｌ）の溶液に一滴ずつ９０℃で添加した。２４時間後、溶媒を真空中で除去した。水およびＤＣＭを添加し、相を分離した。有機相を収集し、溶媒を真空中で除去した。未精製の生成物をそれ以上精製しないで次の工程に使用した。
【０６０２】
ＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）中の上記からの材料（２０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）に、ＭｅＯＨ（１０ｍｇ／ｍｌ、０．５ｍｌ）中のＫＯＨおよび水（１ｍｌ）中の５０％ヒドロキシルアミンを添加した。混合物を６０℃で３時間攪拌し、その後生成物を、逆相クロマトグラフィー（ジェミニ−ＮＸ、Ｃ１８、５μｍ、２１×５０ｍｍ、２５ｍｌ／分の流速、勾配：１２分にわたり水（５０ｍＭのＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０）／アセトニトリル）によって単離した。収量：１２．５ｍｇ（６２％）；白色の固体。
【０６０３】
実施例５７
Ｎ−ヒドロキシ−２−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド
６−クロロ−５−ニトロピリジン−３−カルボン酸メチル（２００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）に、ＥｔＯＨ（１．８５ｍｌ、３．６９ｍｍｏｌ）中の２Ｍのアンモニア溶液を０℃で添加した。冷却槽を取り外し、混合物を３時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、未精製の生成物を次の工程に供した。黄色の固体。MS(ESI+) m/z 198 [M+H]+。
【０６０４】
上記からの６−アミノ−５−ニトロピリジン−３−カルボン酸メチル（１８２ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を無水ＥｔＯＨ（５ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（１ｍｌ）中に溶解させ、Ｐｄ／Ｃ（９８ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ，１０％ｗ／ｗ）を添加した。混合物を、室温、水素雰囲気下で１時間攪拌した。未精製の混合物を、ＥｔＯＡｃを用いてセライトのパッドに通過させてろ過した。溶媒を真空中で除去して、未精製の生成物を得て、これをそれ以上精製しないで次の工程に使用した。収量：１８０ｍｇ（定量値）；黄色の固体。MS(ESI+) m/z 168 [M+H]+。1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ ppm 8.03(d, J=1.83Hz, 1H) 7.38(d, J=2.14Hz, 1H) 3.83(s, 3H)。
【０６０５】
開放されたフラスコ中で、ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中の４−イソプロピルベンズアルデヒド（６７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中の上記からの５，６−ジアミノピリジン−３−カルボン酸メチル（５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびメタンスルホン酸（１０μｌ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に一滴ずつ８０℃で添加した。混合物を２４時間攪拌した。溶媒を真空中で除去した。水およびＤＣＭを添加し、相を分離した。有機相を収集し、溶媒を真空中で除去した。未精製の生成物をそれ以上精製しないで次の工程に使用した。収量：５１ｍｇ（５８％）；黄色の固体。MS(ESI+) m/z 296 [M+H]+。
【０６０６】
ＭｅＯＨ（０．４ｍｌ）中の上記の材料（１５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を、ＫＯＨ溶液（ＭｅＯＨ中の１０ｍｇ／ｍｌ、０．４ｍｌ）およびヒドロキシルアミン（水中の５０％ｗ／ｗ、０．８ｍｌ）に添加した。混合物を、６０℃で４時間および室温で一晩攪拌した。表題の化合物を、逆相クロマトグラフィー（キネテクスＣ１８、５μｍ、２１．２×１００ｍｍ、２５ｍｌ／分の流速、１５分にわたり水／アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡの勾配）によって単離した。収量：６．５ｍｇ（４３％）；白色の固体。
【０６０７】
実施例５８
Ｎ−ヒドロキシ−２−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−カルボン酸メチル（６０ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）を無水ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中に溶解させ、Ｐｄ／Ｃ（３１ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ，１０％ｗ／ｗ）を添加した。混合物を、室温、水素雰囲気下で１６時間攪拌した。未精製の混合物を、ＥｔＯＡｃを用いてセライトのパッドに通過させてろ過した。溶媒を真空中で除去して、未精製の生成物を得て、これをそれ以上精製しないで次の工程に使用した。収量：６１ｍｇ（定量値）。
【０６０８】
開放されたフラスコ中で、ＤＭＦ（０．７５ｍｌ）中の４−イソプロピルベンズアルデヒド（４０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．７５ｍｌ）中の上記からの２，３−ジアミノピリジン−６−カルボン酸メチル（３０ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）およびメタンスルホン酸（６μｌ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に一滴ずつ８０℃で添加した。混合物を２時間攪拌した（ＬＣＭＳでモニターした）。溶媒を真空中で除去した。水およびＤＣＭを添加し、相を分離した。有機相を収集し、溶媒を真空中で除去した。未精製の生成物をそれ以上精製しないで次の工程に使用した。黄色の固体。MS(ESI+) m/z 296 [M+H]+。
【０６０９】
ＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）中の上記からの２−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチル（２０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）に、ＫＯＨ溶液（ＭｅＯＨ中の１０ｍｇ／ｍｌ、０．５ｍｌ）およびヒドロキシルアミン（水中の５０％ｗ／ｗ、１．０ｍｌ）を添加した。混合物を、９０分６０℃で、さらに室温で一晩攪拌した。表題の化合物を、逆相クロマトグラフィー（ジェミニ−ＮＸ、Ｃ１８、５μｍ、２１×５０ｍｍ、２５ｍｌ／分の流速、勾配：１２分にわたり水（５０ｍＭのＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０）／アセトニトリル）によって単離した。収量：２ｍｇ（１０％）；白色の固体。
【０６１０】
実施例５９
Ｎ−ヒドロキシ−２−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
ＤＣＭ（３ｍｌ）中の３−アミノ−４−ヨード安息香酸メチル（１１５ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１１６μｌ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＣＭ（１ｍｌ）中の無水トリフルオロ酢酸（１４７μｌ、１．０４ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液に一滴ずつ添加した。冷却槽を取り外し、混合物を２時間攪拌した。未精製の生成物を冷水中に注ぎ、ＤＣＭを添加した。相を分離した。溶媒を真空中で除去し、未精製の生成物をそれ以上精製しないで次の工程に供した。収量：１５０ｍｇ（９６％）；ベージュ色の固体。MS(ESI+) m/z 374 [M+H]+。ＨＰＬＣ純度：１００％。1H NMR(600 MHz, CDCl3) δ ppm 8.76(d, J=1.83Hz, 1H) 8.30(br.s., 1H) 7.95(d, J=8.24Hz, 1H) 7.64(dd, J=8.24, 2.14Hz, 1H) 3.93(s, 3H)。
【０６１１】
ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の上記からの４−ヨード−３−［（トリフルオロアセチル）アミノ］安息香酸メチル（２５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、１−エチニル−４−（１−メチルエチル）ベンゼン（１４．５ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．３ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（２．３ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１８．５ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）の混合物を、密封した試験管中で８０℃で２０時間加熱した。未精製の生成物を水中に注ぎ、ＤＣＭを添加した。水相をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を蒸発させ、未精製の生成物を、溶離剤としてｎ−ヘプタン中の２０％のＥｔＯＡｃを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。収量：１１ｍｇ；白色の固体。MS(ESI+) m/z 294 [M+H]+。ＨＰＬＣ純度：５０％。
【０６１２】
ＭｅＯＨ（１ｍｌ）中の上記からの材料（５ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）に、ＭｅＯＨ中のＫＯＨ（１０ｍｇ／ｍｌ、０．５ｍｌ）および水中の５０％ヒドロキシルアミン（０．７５ｍｌ）を添加し、混合物を６０℃で１９時間加熱した。表題の化合物を、逆相クロマトグラフィー（キネテクスＣ１８、５μｍ、２１．２×１００ｍｍ、２５ｍｌ／分の流速、１５分にわたり水／アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡの勾配）によって単離した。収量：２ｍｇ（４０％）；白色の固体。
【０６１３】
実施例６０
Ｎ−ヒドロキシ−２−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド
ＤＣＭ（３ｍｌ）中の４−アミノ−３−ヨード安息香酸メチル（１００ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０１μｌ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＣＭ（１ｍｌ）中の無水トリフルオロ酢酸（１２７μｌ、０．９０ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液に一滴ずつ添加した。冷却槽を取り外し、混合物を１．５時間攪拌した。未精製の生成物を冷水中に注ぎ、ＤＣＭを添加した。相を分離した。溶媒を真空中で除去し、未精製の生成物をそれ以上精製しないで次の工程に供した。収量：１２９ｍｇ（９６％）；白色の固体。MS(ESI+) m/z 374 [M+H]+。ＨＰＬＣ純度：９６％。1H NMR(600 MHz, CDCl3) δ ppm 8.51(d, J=1.83Hz, 1H) 8.47(br.s., 1H) 8.36(d, J=8.54Hz, 1H) 8.08(dd, J=8.85, 1.83Hz, 1H) 3.93(s, 3H)。
【０６１４】
ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の上記からの３−ヨード−４−［（トリフルオロアセチル）アミノ］安息香酸メチル（２５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、１−エチニル−４−（１−メチルエチル）ベンゼン（１４．５ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２．６ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４．７ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）およびジエチルアミン（２０μｌ、０．１０１ｍｍｏｌ）の混合物を、密封した試験管中で、８０℃で２０時間加熱した。混合物を水中に注ぎ、ＤＣＭを添加した。水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を蒸発させ、未精製の生成物を、溶離剤としてｎ−ヘプタン中の２０％のＥｔＯＡｃを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。収量：１３ｍｇ（６６％）；白色の固体。MS(ESI+) m/z 294 [M+H]+。ＨＰＬＣ純度：８９％。
【０６１５】
ＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）中の上記からの材料（１３ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）に、ＭｅＯＨ中のＫＯＨ（１０ｍｇ／ｍｌ、０．５ｍｌ）および水中の５０％ヒドロキシルアミン（１ｍｌ）を添加した。混合物を６０℃で攪拌し、その後表題の化合物を、逆相クロマトグラフィー（キネテクスＣ１８、５μｍ、２１．２×１００ｍｍ、２５ｍｌ／分の流速、１５分にわたり水／アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡの勾配）によって単離した。収量：４．５ｍｇ（３４％）；オフホワイト色の固体。
【０６１６】
実施例６１
Ｎ−ヒドロキシ−２−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボキサミド
２−ヨード−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸エチル、中間体５（１５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５．２ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、４−イソプロピルフェニルボロン酸（１１．１ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１２．４ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアルに入れた。１，４−ジオキサン／水（０．６ｍｌ／０．１５ｍｌ）を添加し、混合物をマイクロ波リアクター中で１４０℃で３０分加熱した。混合物を、ＥｔＯＡｃを用いてシリカのパッド（１ｇ）に通過させてろ過した。有機溶媒を真空中で除去した。未精製の化合物をそれ以上精製しないで次の工程に使用した。MS(ESI+) m/z 298。
【０６１７】
ＨＡＴＵ（２７ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（０．５ｍｌ）中の上記からの材料（１４ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１３μｌ、０．０９４ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。ＭｅＣＮ（０．５ｍｌ）中のＯ−（テトラヒドロピラン−２−イル）−ヒドロキシルアミン（１１ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で２時間攪拌し、その後水中のＴＦＡ（０．１Ｍ、２５０μｌ）およびＴＦＡ（２０μｌ）を添加した。混合物を５０℃で２時間攪拌し、その後表題の化合物を、逆相クロマトグラフィー（キネテクスＣ１８、５μｍ、２１．２×１００ｍｍ、２５ｍｌ／分の流速、１５分にわたり水／アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡの勾配）によって単離した。収量：２．０ｍｇ（１４％、二段階）；白色の固体。
【０６１８】
実施例６２
２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド
一般的手順Ｆ
ＤＭＥ（０．６ｍｌ）および水（０．１５ｍｌ）中の２−ヨード−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸エチル中間体５（２０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）および１，３−ベンゾジオキソール−５−ボロン酸（１４．９ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３．５ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１７ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をマイクロ波リアクター中で１００℃で３０分加熱した。混合物を、シリカのショートプラグ（１ｇ）に通過させてろ過し、溶媒を蒸発させた。ＭｅＯＨ中のＫＯＨ（５ｍｇ／ｍｌ、０．８ｍｌ）および水中の５０％ヒドロキシルアミン（０．６ｍｌ）を残留物に添加し、混合物を６０℃で一晩加熱した。表題の化合物を、逆相クロマトグラフィー（キネテクスＣ１８、５μｍ、２１．２×１００ｍｍ、２５ｍｌ／分の流速、１５分にわたり水／アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡの勾配）によって単離した。収量：０．７ｍｇ（４％、二段階）；白色の固体。
【０６１９】
実施例７５
Ｎ−ヒドロキシ−２−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−１，３−ベンゾチアゾール−５−カルボキサミド
ＤＣＭ（３ｍｌ）中の３−アミノ−４−フルオロ安息香酸メチル（１００ｍｇ、０．５９１ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（１−メチルエチル）ベンゾイルクロリド（１６２ｍｇ、０．８８７ｍｍｏｌ）およびピリジン（９６μｌ、１．１８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を１時間攪拌した。１ＭのＨＣｌおよびＤＣＭを添加し、相を分離し、有機相を収集し、揮発物質を真空中で除去した。化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。収量：１３５ｍｇ（７２％）；白色の固体。MS(ESI+) m/z 316 [M+H]+。ＨＰＬＣ純度：９９％。
【０６２０】
トルエン（１ｍｌ）中の上記からの４−フルオロ−３−（｛［４−（１−メチルエチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸メチル（５０ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ローソン試薬（３２ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２２時間で１１０℃に加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。収量：１５ｍｇ（２９％）；白色の固体。MS(ESI+) m/z 312 [M+H]+。ＨＰＬＣ純度：９９％。
【０６２１】
上記からのＭｅＯＨ（０．６ｍｌ）中の２−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−１，３−ベンゾチアゾール−５−カルボン酸メチル（１５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）に、ＫＯＨ溶液（ＭｅＯＨ中の１０ｍｇ／ｍｌ、０．６ｍｌ）およびヒドロキシルアミン（水中の５０％ｗ／ｗ、１．２ｍｌ）を添加した。混合物を６０℃で２時間攪拌した。１ＭのＨＣｌおよびＤＣＭを添加し、相を分離した。有機相を収集し、溶媒を真空中で除去した。表題の化合物を、逆相クロマトグラフィー（キネテクスＣ１８、５μｍ、２１．２×１００ｍｍ、２５ｍｌ／分の流速、１５分にわたり水／アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡの勾配）によって単離した。収量：９．０ｍｇ（６０％）；白色の固体。
【０６２２】
実施例７６
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾール−５−カルボキサミド
一般的手順Ｇ
トルエン（２ｍｌ）中の３−アミノ−４−フルオロ安息香酸メチル（２１．０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）および４−フルオロベンゾイルクロリド（０．１２４ｍｍｏｌ）を１１０℃で１．５時間加熱した。ローソン試薬（４０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１１０℃で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を、溶離剤としてヘキサン中の５〜１０％ＥｔＯＡｃを使用したフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収量：９．１ｍｇ。
【０６２３】
ＭｅＯＨ中のヒドロキシルアミンカリウム塩（約１．７Ｍ、１．５ｍｌ）を、上記からのエステルに添加し、混合物を６０℃で４５分加熱し、その後ＡｃＯＨ（０．５ｍｌ）でクエンチした。表題の化合物を、逆相クロマトグラフィー（キネテクスＣ１８、５μｍ、２１．２×１００ｍｍ、２５ｍｌ／分の流速、１５分にわたり水／アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡの勾配）によって単離した。収量：収量；３．３ｍｇ（３６％）；白色の固体。
【０６２４】
実施例８０
２−（５−ブロモピリジン−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾール−５−カルボキサミド
ＨＡＴＵ（１１６ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍｌ）中の５−ブロモニコチン酸（６１．６ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６６μｌ、０．３８１ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を室温で１５分攪拌し、その後ＤＭＦ（１ｍｌ）中の３−アミノ−４−フルオロ安息香酸メチル（４３ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１０日攪拌し、その後溶媒を蒸発させ、残留物を、溶離剤としてヘキサン中の１０〜２０％ＥｔＯＡｃを使用したフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収量：２８．７ｍｇ（３２％）。
【０６２５】
トルエン（２ｍｌ）中の上記からのアミド（２８．７ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）およびローソン試薬（３２．８ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を１１０℃で２日加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を、溶離剤としてヘキサン中の２０〜３５％ＥｔＯＡｃを使用したフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収量：４．７ｍｇ（１７％）。
【０６２６】
ＭｅＯＨ中のヒドロキシルアミンカリウム塩（約１．７Ｍ、１．５ｍｌ）を、上記からのエステルに添加し、混合物を６０℃で４５分加熱し、その後ＡｃＯＨ（０．５ｍｌ）でクエンチした。表題の化合物を、逆相クロマトグラフィー（キネテクスＣ１８、５μｍ、２１．２×１００ｍｍ、２５ｍｌ／分の流速、１５分にわたり水／アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡの勾配）によって単離した。収量：０．８ｍｇ（１７％）；白色の固体。
【０６２７】
実施例８１
Ｎ−ヒドロキシ−２−（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−５−カルボキサミド
ＨＡＴＵ（１１６ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍｌ）中の７−メトキシベンゾフラン−２−カルボン酸（５８．６ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６６μｌ、０．３８１ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を室温で１５分攪拌し、その後ＤＭＦ（１ｍｌ）中の３−アミノ−４−フルオロ安息香酸メチル（４３ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１０日攪拌し、その後溶媒を蒸発させ、残留物を、溶離剤としてヘキサン中の１０〜２０％ＥｔＯＡｃを使用したフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収量：４０．１ｍｇ（３８％）；白色の固体。
【０６２８】
トルエン（２ｍｌ）中の上記からのアミド（４０．１ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）およびローソン試薬（５１ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）を１１０℃で２日加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を、溶離剤としてヘキサン中の２０〜３５％ＥｔＯＡｃを使用したフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収量：３．３ｍｇ（９％）。
【０６２９】
ＭｅＯＨ中のヒドロキシルアミンカリウム塩（約１．７Ｍ、１．５ｍｌ）を、上記からのエステルに添加し、混合物を６０℃で４５分加熱し、その後ＡｃＯＨ（０．５ｍｌ）でクエンチした。表題の化合物を、逆相クロマトグラフィー（キネテクスＣ１８、５μｍ、２１．２×１００ｍｍ、２５ｍｌ／分の流速、１５分にわたり水／アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡの勾配）によって単離した。収量：１．０ｍｇ（３０％）；白色の固体。
【０６３０】
実施例８２
２−（４−エチルフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾール−５−カルボキサミド
ＰＯＣｌ３（４４μｌ、０．４７０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（２ｍｌ）中の３−アミノ−４−フルオロ安息香酸メチル（５３．０ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）および４−エチル安息香酸（４７．０ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を１００℃で３０分加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を、ヘキサン中の１０〜２０％ＥｔＯＡｃを使用したフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収量：１８．５ｍｇ（２０％）；白色の固体。
【０６３１】
トルエン（２ｍｌ）中の上記からのアミド（１８．５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）およびローソン試薬（３２ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を１１０℃で２日加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を、溶離剤としてヘキサン中の２０〜３５％ＥｔＯＡｃを使用したフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収量：７．１ｍｇ（３９％）。
【０６３２】
ＭｅＯＨ中のヒドロキシルアミンカリウム塩（約１．７Ｍ、１．５ｍｌ）を、上記からのエステルに添加し、混合物を６０℃で４５分加熱し、その後ＡｃＯＨ（０．５ｍｌ）でクエンチした。表題の化合物を、逆相クロマトグラフィー（キネテクスＣ１８、５μｍ、２１．２×１００ｍｍ、２５ｍｌ／分の流速、１５分にわたり水／アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡの勾配）によって単離した。収量；５．１ｍｇ（７２％）；白色の固体。
【０６３３】
実施例８３
Ｎ−ヒドロキシ−２−［４−（１−メチルエチル）フェニル］［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド
５−アミノ−６−ヒドロキシピリジン−３−カルボン酸メチル、中間体６（２５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および４−（１−メチルエチル）ベンゾイルクロリド（３３ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル中に入れ、１，４−ジオキサン（０．５ｍｌ）中に溶解させた。混合物をマイクロ波リアクター中で３０分かけて１３０℃に加熱した。オキシ塩化リン（４２μｌ、０．４４９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をマイクロ波で１２５℃で追加の６０分加熱した。混合物を、ＥｔＯＡｃを用いてシリカのパッド（１ｇ）に通過させてろ過した。有機溶媒を真空中で除去し、エステルを、溶離剤としてｎ−ヘプタン中の２〜３０％ＥｔＯＡｃを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。収量：１５ｍｇ（３４％）；無色の油状物。MS(ESI+) m/z 297 [M+H]+。
【０６３４】
ＭｅＯＨ中のＫＯＨ（５ｍｇ／ｍｌ、０．４ｍｌ）および水中の５０％ヒドロキシルアミン（０．４ｍｌ）を、上記からのエステルに添加した（５ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）および混合物を室温で７５分攪拌した。表題の化合物を、逆相クロマトグラフィー（キネテクスＣ１８、５μｍ、２１．２×１００ｍｍ、２５ｍｌ／分の流速、１５分にわたり水／アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡの勾配）によって単離した。収量：１．５ｍｇ（３０％）；白色の固体。
【０６３５】
実施例８４
Ｎ−ヒドロキシ−２−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
ＴＨＦ（０．８ｍｌ）中のメチル−３−ブロモ−２−アミノピリジン−５−カルボン酸塩（２０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、１−エチニル−４−（１−メチルエチル）ベンゼン（１８．７ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３．３ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６．１ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２４μｌ、０．１７３ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波リアクター中で１００℃で６０分加熱した。未精製の生成物を水中に注ぎ、ＤＣＭを添加した。水相をＤＣＭで抽出した。相を分離し、有機相を収集した。溶媒を真空中で除去し、未精製の生成物を、溶離剤としてｎ−ヘプタン中の５０％ＥｔＯＡｃを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。収量：２８ｍｇ（定量値）；黄色の固体。MS(ESI+) m/z 295 [M+H]+。
【０６３６】
ＮＭＰ（１ｍｌ）中の上記からの６−アミノ−５−｛［４−（１−メチルエチル）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−カルボン酸メチル（２８ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）に、ＫＯｔＢｕ（３２ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間で６０℃に加熱した。混合物を１ＭのＨＣｌ中に注ぎ、ＤＣＭを添加した。水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を蒸発させた。カルボン酸を、逆相クロマトグラフィー（キネテクスＣ１８、５μｍ、２１．２×１００ｍｍ、２５ｍｌ／分の流速、１５分にわたり水／アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡの勾配）によって単離した。収量：７ｍｇ（２６％）；白色の固体。MS(ESI+) m/z 281 [M+H]+。ＨＰＬＣ純度：９６％。
【０６３７】
ＨＡＴＵ（１４ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１ｍｌ）中の上記からの２−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（７ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（７μｌ、０．０５０ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。３０分後、Ｏ−（テトラヒドロピラン−２−イル）−ヒドロキシルアミン（６ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で１時間攪拌し、その後ＴＦＡ（７５μｌ）を添加し、５０℃で３時間攪拌し続けた。表題の化合物を、逆相クロマトグラフィー（キネテクスＣ１８、５μｍ、２１．２×１００ｍｍ、２５ｍｌ／分の流速、１５分にわたり水／アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡの勾配）によって単離した。収量：４．２ｍｇ（５７％）；淡黄色の固体。
【０６３８】
実施例８５
Ｎ−ヒドロキシ−２−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
ＴＨＦ（０．８ｍｌ）中の５−アミノ−６−ヨードピリジン−２−カルボン酸メチル（Yonekubo, S.ら、ＰＣＴ国際出願第２００８１２９９９４号、２００８年１０月３０日）（２５ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、１−エチニル−４−（１−メチルエチル）ベンゼン（１９．５ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３．４ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６．３ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２５μｌ、０．１８０ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波リアクター中で１００℃で３０分加熱した。混合物を水中に注ぎ、ＤＣＭを添加した。水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を蒸発させ、未精製の生成物を、溶離剤としてｎ−ヘプタン中の５０％ＥｔＯＡｃを使用したフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収量：２６ｍｇ（９８％）；明るい黄色の固体。MS(ESI+) m/z 295 [M+H]+。
【０６３９】
ＮＭＰ（１ｍｌ）中の上記からの５−アミノ−６−｛［４−（１−メチルエチル）フェニル］エチニル｝ピリジン−２−カルボン酸メチル（２６ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）に、ＫＯｔＢｕ（３０ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１．５時間かけて６０℃に加熱した。混合物を１ＭのＨＣｌ中に注ぎ、ＤＣＭを添加した。水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を蒸発させ、残留物を逆相クロマトグラフィー（キネテクスＣ１８、５μｍ、２１．２×１００ｍｍ、２５ｍｌ／分の流速、１５分にわたり水／アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡの勾配）によって精製した。収量：１５ｍｇ（６１％）；黄色の固体。MS(ESI+) m/z 281 [M+H]+。ＨＰＬＣ純度：１００％。
【０６４０】
ＨＡＴＵ（３１ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１．５ｍｌ）中の上記からの２−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（１５ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１５μｌ、０．１０７ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を室温で３０分攪拌し、その後Ｏ−（テトラヒドロピラン−２−イル）−ヒドロキシルアミン（１１ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で１時間攪拌し、その後ＴＦＡ（１５０μｌ）を添加し、５０℃で３時間攪拌し続けた。表題の化合物を、逆相クロマトグラフィー（ジェミニ−ＮＸ、Ｃ１８、５μｍ、２１×５０ｍｍ、２５ｍｌ／分の流速、勾配：１２分にわたり水（５０ｍＭのＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０）／アセトニトリル）によって単離した。収量：５ｍｇ（３２％）；淡黄色の固体。
【０６４１】
実施例８６
Ｎ−ヒドロキシ−６−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
水（０．２５ｍｌ）中のシアン化ナトリウム（２８ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＤＭＳＯ（０．７５ｍｌ）、ＤＡＢＣＯ（５４ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）中の４−アミノ−５−ブロモ−２−クロロピリミジン（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で１８時間攪拌した。水およびＤＣＭを添加し、相を分離した。有機相を収集し、溶媒を真空中で除去した。未精製の生成物を、溶離剤としてｎ−ヘプタン中の５０％ＥｔＯＡｃを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。収量：６７ｍｇ（７０％）；黄色の固体。MS(ESI+) m/z 199/201 [M+H]+。ＨＰＬＣ純度：１００％。
【０６４２】
ＴＨＦ（０．８ｍｌ）中の上記からの４−アミノ−５−ブロモピリミジン−２−カルボニトリル（３０ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）、１−エチニル−４−（１−メチルエチル）ベンゼン（３３ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５．７ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１０．６ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４２μｌ、０．３０１ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波リアクター中で１００℃で３０分加熱した。混合物を水中に注ぎ、ＤＣＭを添加した。水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を蒸発させ、未精製の生成物を、溶離剤としてｎ−ヘプタン中の５０％ＥＯＡｃを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。収量：４０ｍｇ（定量値）；黄色の固体。MS(ESI+) m/z 263 [M+H]+。ＨＰＬＣ純度：９８％。
【０６４３】
無水ＥｔＯＨ（０．８ｍｌ）および水（０．２ｍｌ）中の上記からの４−アミノ−５−｛［４−（１−メチルエチル）フェニル］エチニル｝ピリミジン−２−カルボニトリル（１５ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＨ（１１ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で４８時間攪拌した。１ＭのＨＣｌおよびＤＣＭを添加し、相を分離した。有機相を収集し、溶媒を真空中で除去した。収量：１８ｍｇ；白色の固体。MS(ESI+) m/z 282 [M+H]+。
【０６４４】
ＨＡＴＵ（１８ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を、上記からのＭｅＣＮ（１．５ｍｌ）中の６−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボン酸（１８ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１８μｌ、０．１２８ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を室温で３０分攪拌し、その後Ｏ−（テトラヒドロピラン−２−イル）−ヒドロキシルアミン（１３ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で３時間攪拌し、その後ＴＦＡ（１８０μｌ）を添加し、５０℃で３時間攪拌し続けた。表題の化合物を、逆相クロマトグラフィー（ジェミニ−ＮＸ、Ｃ１８、５μｍ、２１×５０ｍｍ、２５ｍｌ／分の流速、勾配：１２分にわたり水（５０ｍＭのＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０）／アセトニトリル）によって単離した。収量：５ｍｇ（２６％）；淡黄色の固体。
【０６４５】
実施例８７
Ｎ−ヒドロキシ−２−［４−（１−メチルエチル）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
５−ブロモ−６−ヒドロキシピリジン−３−カルボン酸メチル（２００ｍｇ、０．８６２ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（０．８０ｍｌ、８．６２ｍｍｏｌ）に懸濁した。反応混合物を２時間加熱還流した。溶媒を真空中で除去した。得られた残留物をトルエンから濃縮して、全ての過量のオキシ塩化リンを除去し、高真空下で乾燥させた。水およびＤＣＭを未精製の生成物に添加し、相を分離した。有機相を収集し、溶媒を真空中で除去した。収量：１９９ｍｇ（９２％）；オフホワイト色の固体。MS(ESI+) m/z 250/252/254 [M+H]+。ＨＰＬＣ純度：１００％。
【０６４６】
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の上記からの５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（８３ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ）およびエタンチオール（４３μｌ、０．５９９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２０時間攪拌し、その後水およびＤＣＭを添加し、有機層蒸発させた。未精製の生成物をそれ以上精製しないで次の工程に使用した。収量：１０６ｍｇ（９６％）；オフホワイト色の固体。MS(ESI+) m/z 276/278 [M+H]+。ＨＰＬＣ純度：１００％。
【０６４７】
ＴＨＦ（１ｍｌ）中の上記からの５−ブロモ−６−（エチルスルファニル）ピリジン−３−カルボン酸メチル（５０ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）、１−エチニル−４−（１−メチルエチル）ベンゼン（３１ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（６．９ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１２．７ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５０μｌ、０．２４０ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波リアクター中で１１０℃で６０分加熱した。混合物を水中に注ぎ、ＤＣＭを添加した。水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を蒸発させ、未精製の生成物を、ｎ−ヘプタン中の１０％ＥｔＯＡｃを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。収量：４８ｍｇ（７８％）；黄色の固体。MS(ESI+) m/z 340 [M+H]+。ＨＰＬＣ純度：８５％。
【０６４８】
ＥｔＯＨ（１ｍｌ）中の上記からの６−（エチルスルファニル）−５−｛［４−（１−メチルエチル）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−カルボン酸メチル（４８ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２７ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をマイクロ波リアクター中で１４０℃で７．５時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、未精製の生成物を、ｎ−ヘプタン中の２０％のＥｔＯＡｃを使用したフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収量：１７ｍｇ（３７％）；黄色の固体。MS(ESI+) m/z 326 [M+H]+。
【０６４９】
上記からの２−［４−（１−メチルエチル）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチル（１５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）に、ＭｅＯＨ中のＫＯＨ（５ｍｇ／ｍｌ、１．２ｍｌ）および水中の５０％ヒドロキシルアミン（１．２ｍｌ）を添加し、混合物を６０℃で９０分攪拌した。１ＭのＨＣｌおよびＤＣＭを添加し、有機層を蒸発させた。表題の化合物を、逆相クロマトグラフィー（キネテクスＣ１８、５μｍ、２１．２×１００ｍｍ、２５ｍｌ／分の流速、１５分にわたり水／アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡの勾配）によって単離した。収量：２．６ｍｇ（１６％）；白色の固体。
【０６５０】
実施例８８
Ｎ−ヒドロキシ−２−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−６−カルボキサミド
Ｋ２ＣＯ３（４０ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２．２ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（５．５ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、およびピバル酸（６ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を磁気式攪拌子を備えたマイクロ波バイアル中に入れた。６−シアノベンゾチオフェン、中間体１３（３１ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−４−（１−メチルエチル）ベンゼン（４７ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）を添加し、さらにＤＭＦ（０．６ｍｌ）を添加た。密封した反応バイアルをマイクロ波リアクター中で１８０℃で３０分加熱した。水およびＤＣＭを添加し、有機層を蒸発させた。未精製の生成物を、溶離剤としてｎ−ヘプタン中の５％ＥｔＯＡｃを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。収量：１８ｍｇ（３３％）；白色の固体。MS(ESI+) m/z 278 [M+H]+。ＨＰＬＣ純度：９７％。
【０６５１】
上記からの無水ＥｔＯＨ（１．２ｍｌ）および水（０．３ｍｌ）中の２−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−６−カルボニトリル（１８ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（３８ｍｇ、０．９７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０℃で２６時間攪拌した。１ＭのＨＣｌおよびＤＣＭを添加し、有機層を蒸発させた。化合物をそれ以上精製しないで次の工程に使用した。収量：１９ｍｇ；白色の固体。MS(ESI+) m/z 297 [M+H]+。
【０６５２】
ＨＡＴＵ（３７ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１．５ｍｌ）中の上記からの２−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−６−カルボン酸（１９ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１８μｌ、０．１３０ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を室温で３０分攪拌し、その後のＯ−（テトラヒドロピラン−２−イル）−ヒドロキシルアミン（１３ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で３時間攪拌し、その後ＴＦＡ（１８０μｌ）を添加し、５０℃で３時間攪拌し続けた。水およびＤＣＭを添加し、有機層を分離した。表題の化合物を、逆相クロマトグラフィー（キネテクスＣ１８、５μｍ、２１．２×１００ｍｍ、２５ｍｌ／分の流速、１５分にわたり水／アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡの勾配）によって単離した。収量：８ｍｇ（４０％）；オフホワイト色の固体。
【０６５３】
実施例８９
Ｎ−ヒドロキシ−２−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−５−カルボキサミド
一般的手順Ｈ
酢酸パラジウム（４．７ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍｌ）中のベンゾチオフェン−５−カルボン酸メチル、中間体７（８０．７ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）、４−ブロモクメン（８３．６ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８７．１ｍｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）、ピバル酸（１２．８ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン（１１．８ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）の窒素でフラッシングした混合物に添加した。密封した試験管をマイクロ波リアクター中で１８０℃で１０分加熱した。水およびＥｔＯＡｃを添加し、有機相を蒸発させた。残留物を、溶離剤としてヘプタン中の１０％ＥｔＯＡｃを使用したフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収量：２６ｍｇ（材料には多少の出発原料が含有されていた）。
【０６５４】
新しく調製したヒドロキシルアミンカリウム塩溶液（ＭｅＯＨ中約１．７Ｍ、１．５ｍｌ）を、上記からの生成物に添加し、混合物を６０℃で１時間加熱し、その後ＡｃＯＨ（０．５ｍｌ）でクエンチした。表題の化合物を、逆相クロマトグラフィー（キネテクスＣ１８、５μｍ、２１．２×１００ｍｍ、２５ｍｌ／分の流速、１５分にわたり水／アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡの勾配）によって単離した。収量：２．７ｍｇ（２％、二段階）；白色の固体。
【０６５５】
実施例９４
Ｎ−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−ベンゾチオフェン−５−カルボキサミド
一般的手順Ｉ
ＤＭＥ（０．６ｍｌ）および水（０．２ｍｌ）中の２−ヨードベンゾチオフェン−５−カルボン酸メチル、中間体８（２０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）および４，４，５，５−テトラメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１８．３ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１７ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波照射下で１２０℃で３０分加熱した。未精製の混合物を水中に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機相を収集し、溶媒を真空中で除去した。
【０６５６】
上記からの中間体に、ＭｅＯＨ中のＫＯＨ（５ｍｇ／ｍｌ、１ｍｌ）および水中の５０％ヒドロキシルアミン（１ｍｌ）を添加し、混合物を６０℃で９０分加熱した。ＡｃＯＨおよびＤＣＭ／ＴＨＦを添加し、相を分離した。有機相を収集し、溶媒を真空中で除去した。表題の化合物を、逆相クロマトグラフィー（キネテクスＣ１８、５μｍ、２１．２×１００ｍｍ、２５ｍｌ／分の流速、１５分にわたり水／アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡの勾配）によって単離した。収量：１．８ｍｇ；白色の固体。
【０６５７】
実施例１１０
Ｎ−ヒドロキシ−２−［４−（１−メチルエチル）フェニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の６−ブロモチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（Holladay, Mら、ＷＯ２０１５０３１６１３Ａ１）（５６５ｍｇ、６−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジンとの３：７混合物）の溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）２（６２０ｍｇ、５．２８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１５３ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をマイクロ波リアクター中で１２５℃で１８０分加熱した。混合物を、ＥｔＯＡｃを用いてセライトのパッドに通過させてろ過し、溶媒を真空中で除去し、未精製の生成物を、溶離剤としてｎ−ヘプタン中の２０〜５０％ＥｔＯＡｃを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。収量：４０ｍｇ（約２０％）；黄色の固体。MS(ESI+) m/z 161 [M+H]+。ＨＰＬＣ純度：１００％。
【０６５８】
ＴＨＦ（３ｍｌ）中の上記からのチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却した。新しく調製したＬＤＡ溶液（０．６０ｍｌ、ＴＨＦ／ヘキサン中の約０．５Ｍ、０．３０ｍｍｏｌ）を、一滴ずつ添加し、混合物を１５分攪拌した。ヨウ素（７６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１時間かけて−５０℃にした。１ＭのＨＣｌおよびＤＣＭを添加し、有機相をＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液で洗浄し、蒸発させた。収量：６１ｍｇ（８５％）；黄色の固体。MS(ESI+) m/z 287 [M+H]+。
【０６５９】
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（０．６ｍｌ）および水（１．５ｍｌ）中の上記からの２−ヨードチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（２０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、４−イソプロピルフェニルボロン酸（１７ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１９ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物をマイクロ波リアクター中で１００℃で３０分加熱した。未精製の混合物を、ＥｔＯＡｃを用いてシリカのパッド（１ｇ）に通過させてろ過し、溶媒を真空中で除去した。残留物を、溶離剤としてｎ−ヘプタン中の２０％のＥｔＯＡｃを使用したフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収量１２ｍｇ（６２％）。MS(ESI+) m/z 279 [M+H]+。
【０６６０】
無水ＥｔＯＨ（１．２ｍｌ）および水（０．３ｍｌ）中の上記からの２−［４−（１−メチルエチル）フェニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（１２ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（４３ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０℃で９０分攪拌した。１ＭのＨＣｌおよびＤＣＭ／ＴＨＦを添加し、相を分離した。有機相を収集し、溶媒を真空中で除去した。オフホワイト色の固体。MS(ESI+) m/z 298 [M+H]+。ＨＰＬＣ純度：９８％。残留物をＭｅＣＮ（１ｍｌ）中に溶解させた。Ｅｔ３Ｎ（１２μｌ、０．０８６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分攪拌し、その後Ｏ−（テトラヒドロピラン−２−イル）−ヒドロキシルアミン（１３ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で３時間攪拌した。ＴＦＡ（１２０μｌ）を添加し、５０℃で３時間攪拌し続けた。表題の化合物を、逆相クロマトグラフィー（キネテクスＣ１８、５μｍ、２１．２×１００ｍｍ、２５ｍｌ／分の流速、１５分にわたり水／アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡの勾配）によって単離した。収量：６．９ｍｇ（５１％）；黄色の固体。
【０６６１】
実施例１１１
Ｎ−ヒドロキシ−２−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド
Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（８．６ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍｌ）中の４−ヒドロキシ−３−ヨード安息香酸メチル（３４ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）、４−イソプロピルフェニルアセチレン（２６．４ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４．６ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２４．７ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）の窒素でフラッシングした混合物に添加した。混合物をマイクロ波リアクター中で１００℃で３０分加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を、ヘプタン中の５％〜１０％ＥｔＯＡｃを使用したフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収量：１４．４ｍｇ（４０％）；黄色の固体。MS(ESI+) m/z 295 [M+H]+。ＨＰＬＣ純度：８０％。
【０６６２】
新しく調製したヒドロキシルアミンカリウム塩溶液（ＭｅＯＨ中約１．７Ｍ、１．５ｍｌ）を、上記からの生成物（１４．４ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を６０℃で１時間加熱し、その後ＡｃＯＨ（０．５ｍｌ）でクエンチした。表題の化合物を、逆相クロマトグラフィー（キネテクスＣ１８、５μｍ、２１．２×１００ｍｍ、２５ｍｌ／分の流速、１５分にわたり水／アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡの勾配）によって単離した。収量：４．６ｍｇ（３２％）；白色の固体。
【０６６３】
実施例１１２
Ｎ−ヒドロキシ−２−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド
Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１１．０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍｌ）中の３−ヒドロキシ−４−ヨード安息香酸メチル（４３．４ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）、４−イソプロピルフェニルアセチレン（３３．８ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５．９ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３２ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）の窒素でフラッシングした混合物に添加した。混合物をマイクロ波リアクター中で１００℃で３０分加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を、ヘプタン中の５％〜１０％ＥｔＯＡｃを使用したフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収量：９．７ｍｇ（２１％）；黄色の固体。
【０６６４】
新しく調製したヒドロキシルアミンカリウム塩溶液（ＭｅＯＨ中約１．７Ｍ、１．５ｍｌ）を、上記からの生成物に添加し、混合物を６０℃で１時間加熱し、その後ＡｃＯＨ（０．５ｍｌ）でクエンチした。表題の化合物を、逆相クロマトグラフィー（キネテクスＣ１８、５μｍ、２１．２×１００ｍｍ、２５ｍｌ／分の流速、１５分にわたり水／アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡの勾配）によって単離した。収量：３．１ｍｇ（３２％）；白色の固体。
【０６６５】
実施例１１３
Ｎ−ヒドロキシ−２−［４−（１−メチルエチル）フェニル］フロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１２．５ｍｇ、０．０１７７ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ３Ｎ（１ｍｌ）中の５−ブロモ−６−ヒドロキシニコチン酸メチル（８２．１ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）、４−イソプロピルフェニルアセチレン（７７ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（６．７ｍｇ、０．０３５４ｍｍｏｌ）の窒素でフラッシングした混合物に添加した。混合物を密封したバイアル中で８０℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、未精製材料を、溶離剤としてヘキサン中の１０〜２０％ＥｔＯＡｃを使用したフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収量：６．０ｍｇ（６％）；白色の固体。
【０６６６】
新しく調製したヒドロキシルアミンカリウム塩溶液（ＭｅＯＨ中約１．７Ｍ、１．５ｍｌ）を、上記からの生成物に添加し、混合物を６０℃で１時間加熱し、その後ＡｃＯＨ（０．５ｍｌ）でクエンチした。表題の化合物を、逆相クロマトグラフィー（キネテクスＣ１８、５μｍ、２１．２×１００ｍｍ、２５ｍｌ／分の流速、１５分にわたり水／アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡの勾配）によって単離した。収量：２．０ｍｇ（３３％）；白色の固体。
【０６６７】
実施例１１４
Ｎ−ヒドロキシ−２−［４−（１−メチルエチル）フェニル］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
５−ヒドロキシピコリン酸（２２９ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を水（１０ｍｌ）中の２５％アンモニア中に溶解させた。水（２０ｍｌ）中のヨウ素（４１８ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）およびＫＩ（１．３７ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）の溶液を、一滴ずつ添加した。混合物を周囲温度で一晩攪拌した。ｐＨを１０％クエン酸を使用して４に調整した。水層をＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。収量：４７３ｍｇ（１０８％）；茶色の油状物。上記からの未精製材料をＭｅＯＨ（５ｍｌ）中に溶解させ、塩化チオニル（３４０μｌ、４．９５ｍｍｏｌ）を、一滴ずつ添加した。混合物を２時間加熱還流した。ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３を添加した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をを乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物を、ＤＣＭ中の３％ＭｅＯＨを使用したフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収量：１４０．１ｍｇ（３０％）；白色の固体。MS(ESI+) m/z 280 [M+H]+。ＨＰＬＣ純度：９０％。
【０６６８】
Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１９．２ｍｇ、０．０２７１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１ｍｌ）中の窒素でフラッシングした上記からの材料（７５．５ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）、４−イソプロピルフェニルアセチレン（５８．５ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７５μｌ、０．５４２ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１０．３ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物をマイクロ波リアクター中で１００℃で３０分加熱した。溶媒を蒸発させ、未精製材料を、溶離剤としてＤＣＭ中の０〜５％ＭｅＯＨを使用したフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収量：７０．１ｍｇ（８８％）；黄色の固体。
【０６６９】
新しく調製したヒドロキシルアミンカリウム塩溶液（ＭｅＯＨ中約１．７Ｍ、１．５ｍｌ）を、上記からの生成物（１６．３ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を６０℃で４５分加熱し、その後ＡｃＯＨ（０．５ｍｌ）でクエンチし、逆相クロマトグラフィー（キネテクスＣ１８、５μｍ、２１．２×１００ｍｍ、２５ｍｌ／分の流速、１５分にわたり水／アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡの勾配）によって精製した。収量：５．４ｍｇ（３３％）；白色の固体。
【０６７０】
実施例１１５
Ｎ−ヒドロキシ−２−［４−（１−メチルエチル）フェニル］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド
塩化チオニル（７８０μｌ、１０．７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の５−ヒドロキシニコチン酸（４９７ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）の懸濁液に周囲温度で一滴ずつ添加した。混合物を６０℃で一晩加熱した。０．１Ｍのリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７）（５０ｍｌ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。収量：３５４ｍｇ（６５％）；白色の固体。
【０６７１】
上記からの材料（３５４ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を水（３５ｍｌ）に懸濁した。炭酸ナトリウム（４９０ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ）およびヨウ素（５８６ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１．５時間攪拌した。混合物を、１ＭのＨＣｌを使用して中和した。水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物を、溶離剤としてＤＣＭ中の２％ＭｅＯＨを使用したフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収量：２２６．３ｍｇ；（３５％）白色の固体。
【０６７２】
Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５．２ｍｇ、０．００７３５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１ｍｌ）中の上記からの６−ヨード−５−ヒドロキシニコチン酸メチル（４１ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）、４−イソプロピルフェニルアセチレン（３１．８ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４１μｌ、０．２９４ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（２．８ｍｇ、０．０１４７ｍｍｏｌ）の窒素でフラッシングした混合物に添加した。混合物をマイクロ波リアクター中で１００℃で３０分加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を、溶離剤として２：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用したフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収量：２７ｍｇ（６２％）；薄黄色の固体。
【０６７３】
新しく調製したヒドロキシルアミンカリウム塩溶液（ＭｅＯＨ中約１．７Ｍ、１．５ｍｌ）を、上記からの生成物（２７ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を６０℃で１時間加熱し、その後ＡｃＯＨ（０．５ｍｌ）でクエンチした。表題の化合物を、逆相クロマトグラフィー（キネテクスＣ１８、５μｍ、２１．２×１００ｍｍ、２５ｍｌ／分の流速、１５分にわたり水／アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡの勾配）によって単離した。収量：２２．０ｍｇ（８２％）；黄色の固体。
【０６７４】
実施例１１６
Ｎ−ヒドロキシ−２−［４−（１−メチルエチル）フェニル］フロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド
Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３０ｍｇ、０．０４２４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１．５ｍｌ）中の５−ブロモ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸メチル（９８．４ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）、４−イソプロピルフェニルアセチレン（９２ｍｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１６．１ｍｇ、０．０８４８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（６００μｌ）の窒素でフラッシングした混合物に添加し、混合物をマイクロ波リアクター中で１００℃で１５分加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を、溶離剤として２０〜３３％ＥｔＯＡｃを使用したフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収量：５５．５ｍｇ（４４％）；ベージュ色の固体。
【０６７５】
ヒドロキシルアミンカリウム塩溶液（ＭｅＯＨ中約１．７Ｍ、１．５ｍｌ）を、上記からの材料（２１．０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を６０℃で１時間攪拌し、その後ＡｃＯＨ（０．５ｍｌ）でクエンチした。表題の化合物を、逆相クロマトグラフィー（キネテクスＣ１８、５μｍ、２１．２×１００ｍｍ、２５ｍｌ／分の流速、１５分にわたり水／アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡの勾配）によって単離した。収量：１５．７ｍｇ（７５％）；白色の固体。
【０６７６】
実施例１１７
２−［（ジエチルアミノエチル）メチル］−Ｎ−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミドトリフルオロアセテート
一般的手順Ｊ
Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６．２ｍｇ、０．００８７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍｌ）中の３−ヒドロキシ−４−ヨード安息香酸メチル（４９ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）、３−ジエチルアミノ−１−プロピン（２９．４ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３．４ｍｇ、０．０１７６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６１μｌ、０．４４０ｍｍｏｌ）の窒素でフラッシングした混合物に添加した。混合物をマイクロ波リアクター中で１００℃で３０分加熱した。飽和ＮａＨＣＯ３およびＥｔＯＡｃを添加し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収量：７．９ｍｇ（１７％）。
【０６７７】
ＭｅＯＨ中のヒドロキシルアミンカリウム塩（約１．７Ｍ、１．５ｍｌ）を、上記からのエステルに添加し、混合物を６０℃で加熱し、その後ＡｃＯＨ（０．５ｍｌ）でクエンチした。表題の化合物を、逆相クロマトグラフィー（キネテクスＣ１８、５μｍ、２１．２×１００ｍｍ、２５ｍｌ／分の流速、１５分にわたり水／アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡの勾配）によって単離した。収量：７．２ｍｇ（６３％）；無色の油状物。
【０６７８】
実施例１２０
３−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
一般的手順Ｋ
２−ブロモ−３−クロロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル、中間体１０（４４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（２６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５ｍｇ、７μｍｏｌ）および水（１００μｌ）を、アセトニトリル（２ｍｌ）中で混合した。反応混合物を８０℃で一晩攪拌した。水およびトルエンを添加した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物を、逆相クロマトグラフィー（キネテクス、Ｃ１８、５μｍ、２１×１００ｍｍ、２５ｍｌ／分の流速、勾配：１５分にわたり水（０．１％ＴＦＡ）／アセトニトリル）で精製した。純粋な画分を合わせ、濃縮し、真空中で乾燥させた。
【０６７９】
新しく調製したヒドロキシルアミンカリウム塩溶液（ＭｅＯＨ中約１．７Ｍ、１．５ｍｌ）を、上記からの生成物に添加し、混合物を６０℃で１時間加熱し、その後ＡｃＯＨ（０．１ｍｌ）でクエンチした。表題の化合物を、逆相クロマトグラフィー（キネテクスＣ１８、５μｍ、２１．２×１００ｍｍ、２５ｍｌ／分の流速、１５分にわたり水／アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡの勾配）によって単離した。収量：３．８ｍｇ（９％、二段階）；白色の固体。
【０６８０】
実施例１２２
２−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
新しく調製したヒドロキシルアミンカリウム塩溶液（ＭｅＯＨ中約１．７Ｍ、１．５ｍｌ）を、２−ブロモ−３−クロロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル、中間体１０（２４ｍｇ、７５μｍｏｌ）に添加し、混合物を６０℃で１時間加熱し、その後ＡｃＯＨ（０．２ｍｌ）でクエンチした。表題の化合物を、逆相クロマトグラフィー（キネテクスＣ１８、５μｍ、２１．２×１００ｍｍ、２５ｍｌ／分の流速、１５分にわたり水／アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡの勾配）によって単離した。収量：４ｍｇ（１８％）。
【０６８１】
実施例１２３
Ｎ−ヒドロキシ−２−（フェニルアミノ）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド
一般的手順Ｌ
１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（４００μｌ）中の２−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボン酸メチル、中間体１１（１１ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）およびアニリン（０．０７５ｍｍｏｌ）を１２０℃で２日加熱した。反応混合物をメタノール／水で希釈し、逆相クロマトグラフィー（ジェミニ−ＮＸ、Ｃ１８、５μｍ、２１×１００ｍｍ、２５ｍｌ／分の流速、勾配：１５分にわたり水（５０ｍＭの炭酸水素アンモニウム、ｐＨ１０）／アセトニトリル）で精製した。純粋な画分を合わせ、濃縮し、真空中で乾燥させた。
【０６８２】
新しく調製したヒドロキシルアミンカリウム塩溶液（ＭｅＯＨ中約１．７Ｍ、０．７ｍｌ）を、上記からの生成物に添加し、混合物を室温で一晩攪拌し、その後ＡｃＯＨ（０．２ｍｌ）でクエンチした。表題の化合物を、逆相クロマトグラフィー（キネテクスＣ１８、５μｍ、２１．２×１００ｍｍ、２５ｍｌ／分の流速、１５分にわたり水／アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡの勾配）によって単離した。収量：３．８ｍｇ（９％、二段階）；白色の固体。
【０６８３】
実施例１３７
Ｎ−ヒドロキシ−１−メチル−２−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
一般的手順Ｍ
１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（４００μｌ）中の２−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボン酸メチル、中間体１２（１１．３ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）およびアニリン（０．０７５ｍｍｏｌ）を１２０℃で２日加熱した。反応混合物をメタノール／水で希釈し、逆相クロマトグラフィー（ジェミニ−ＮＸ、Ｃ１８、５μｍ、２１×１００ｍｍ、２５ｍｌ／分の流速、勾配：１５分にわたり水（５０ｍＭの炭酸水素アンモニウム、ｐＨ１０）／アセトニトリル）で精製した。純粋な画分を合わせ、濃縮し、真空中で乾燥させた。
【０６８４】
新しく調製したヒドロキシルアミンカリウム塩溶液（ＭｅＯＨ中約１．７Ｍ、０．７ｍｌ）を、上記からの生成物に添加し、混合物を室温で一晩攪拌し、その後ＡｃＯＨ（０．２ｍｌ）でクエンチした。表題の化合物を、逆相クロマトグラフィー（キネテクスＣ１８、５μｍ、２１．２×１００ｍｍ、２５ｍｌ／分の流速、１５分にわたり水／アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡの勾配）によって単離した。収量：９ｍｇ（６７％、二段階）；白色の固体。
【０６８５】
実施例１４７
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−１−ベンゾチオフェン−６−カルボキサミド
一般的手順Ｎ
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（０．６ｍｌ）および水（１５０μｌ）中の２−ヨード−１−ベンゾチオフェン−６−カルボニトリル、中間体１４（２０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、３，４−ジメトキシフェニルボロン酸（１７．２ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１９ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物をマイクロ波リアクター中で１００℃で３０分加熱した。未精製の混合物を、ＥｔＯＡｃを用いてシリカのショートプラグに通過させてろ過し、溶媒を真空中で除去した。残留物を、逆相クロマトグラフィー（キネテクスＣ１８、５μｍ、２１．２×１００ｍｍ、２５ｍｌ／分の流速、１５分にわたり水／アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡの勾配）によって精製した。収量：１１．４ｍｇ（５２％）；白色の固体。
【０６８６】
ＥｔＯＨ（１ｍｌ）および１ＭのＮａＯＨ（１ｍｌ）を、上記からのニトリルに添加し、混合物を７５℃で３日加熱した。ＥｔＯＡｃおよび１ＭのＨＣｌを添加した。有機層を分離し、蒸発させた。残留物をＤＭＦ（１ｍｌ）中に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（１２．６μｌ、０．０７２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１６．５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）およびＯ−（テトラヒドロピラン−２−イル）−ヒドロキシルアミン（５．５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、ＴＦＡ（２００μｌ）および水（５０μｌ）を添加した。混合物を２時間攪拌し、表題の化合物を、逆相クロマトグラフィー（キネテクスＣ１８、５μｍ、２１．２×１００ｍｍ、２５ｍｌ／分の流速、１５分にわたり水／アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡの勾配）によって単離した。収量：７．１ｍｇ（６３％、二段階）；白色の固体。
【０６８７】
実施例１５１
Ｎ−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド
Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４２．８ｍｇ、０．０６０５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍｌ）中の４−ヒドロキシ−３−ヨード安息香酸メチル（３３７ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、プロパルギルアルコール（１０５μｌ、１．８１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２３ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４２０μｌ、３．０３ｍｍｏｌ）の窒素でフラッシングした混合物に添加した。混合物をマイクロ波リアクター中で１００℃で３０分加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を、溶離剤として２：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用したフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収量：８４．５ｍｇ（３４％）；ベージュ色の固体。MS(ESI+) m/z 207 [M+H]+。ＨＰＬＣ純度：９５％。1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ ppm 8.27(d, J=1.2Hz, 1H) 7.97(dd, J=8.9, 1.8Hz, 1H) 7.52(d, J=8.9Hz, 1H) 6.81(s, 1H) 4.69(s, 2H) 3.91(s, 3H)。
【０６８８】
ＭｅＯＨ中のヒドロキシルアミンカリウム塩（約１．７Ｍ、１．５ｍｌ）を、上記からのエステルに添加した（５．６ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）および混合物を６０℃で１時間加熱し、その後ＡｃＯＨ（０．５ｍｌ）でクエンチした。表題の化合物を、逆相クロマトグラフィー（キネテクスＣ１８、５μｍ、２１．２×１００ｍｍ、２５ｍｌ／分の流速、１５分にわたり水／アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡの勾配）によって単離した。収量：２．０ｍｇ（３６％）；白色の固体。
【０６８９】
実施例１５２
Ｎ−ヒドロキシ−２−［６−（４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミドトリフルオロアセテート
一般的手順Ｏ
ジオキサン（２ｍｌ）およびＭｅＣＮ（１ｍｌ）中の２−（６−クロロピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸メチル、中間体１５（５０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）および４−メチルピペリジン（５１．６ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）をマイクロ波リアクター中で１５０℃で２０分加熱した。溶媒を蒸発させ、ヒドロキシルアミンカリウム塩（ＭｅＯＨ中約１．７Ｍ、１．５ｍｌ）を添加した。混合物を６０℃で３０分加熱し、その後ＡｃＯＨ（０．５ｍｌ）でクエンチした。表題の化合物を、逆相クロマトグラフィー（キネテクスＣ１８、５μｍ、２１．２×１００ｍｍ、２５ｍｌ／分の流速、１５分にわたり水／アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡの勾配）によって単離した。収量：１８．６ｍｇ（４６％、二段階）；白色の固体。
【０６９０】
実施例１６１
Ｎ−ヒドロキシ−２−（６−フェニルピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミドトリフルオロアセテート
ＰＥＰＰＳＩ−ｉＰｒ（商標）（約２ｍｇ）を、トルエン（１ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１ｍｌ）中の２−（６−クロロピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸エチル、中間体１５（２３ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１４．６ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２２ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物をマイクロ波リアクター中で１００℃で３０分加熱した。水およびＥｔＯＡｃを添加し、有機層を分離し、蒸発させた。
【０６９１】
ヒドロキシルアミンカリウム塩（ＭｅＯＨ中約１．７Ｍ、１．５ｍｌ）を、上記からのエステルに添加し、混合物を６０℃で１時間攪拌し、その後トリフルオロ酢酸（３００μｌ）を添加し、表題の化合物を、逆相クロマトグラフィー（キネテクスＣ１８、５μｍ、２１．２×１００ｍｍ、２５ｍｌ／分の流速、１５分にわたり水／アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡの勾配）によって単離した。収量：３．１ｍｇ（９％、二段階）；白色の固体。
【０６９２】
実施例１６２
２−［（３−フルオロフェノキシ）メチル］−Ｎ−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド
Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４２．８ｍｇ、０．０６０５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍｌ）中の４−ヒドロキシ−３−ヨード安息香酸メチル（３３７ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、プロパルギルアルコール（１０５μｌ、１．８１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２３ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４２０μｌ、３．０３ｍｍｏｌ）の窒素でフラッシングした混合物に添加した。混合物をマイクロ波リアクター中で１００℃で３０分加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を、溶離剤として２：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用したフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収量：８４．５ｍｇ（３４％）；ベージュ色の固体。MS(ESI+) m/z 207 [M+H]+。ＨＰＬＣ純度：９５％。1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ ppm 8.27(d, J=1.2Hz, 1H) 7.97(dd, J=8.9, 1.8Hz, 1H) 7.52(d, J=8.9Hz, 1H) 6.81(s, 1H) 4.69(s, 2H) 3.91(s, 3H)。
【０６９３】
３−フルオロフェノール（１０．３ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍｌ）中の上記からの材料（１９ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３６ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）およびＤＥＡＤ（２２μｌ、０．１３８ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、生成物を、溶離剤としてヘキサン中の１０％〜２０％ＥｔＯＡｃを使用したフラッシュクロマトグラフィーによって単離した。収量：１２．２ｍｇ（４４％）；無色の油状物。
【０６９４】
ヒドロキシルアミンカリウム塩（ＭｅＯＨ中約１．７Ｍ、１．５ｍｌ）を、上記からの材料に添加し、混合物を６０℃で１時間加熱し、その後ＡｃＯＨ（０．５ｍｌ）でクエンチした。表題の化合物を、逆相クロマトグラフィー（キネテクスＣ１８、５μｍ、２１．２×１００ｍｍ、２５ｍｌ／分の流速、１５分にわたり水／アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡの勾配）によって単離した。収量：６．６ｍｇ（５３％）；白色の固体。
【０６９５】
実施例１６３
２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）メチル］−Ｎ−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド
Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４２．８ｍｇ、０．０６０５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍｌ）中の４−ヒドロキシ−３−ヨード安息香酸メチル（３３７ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、プロパルギルアルコール（１０５μｌ、１．８１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２３ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４２０μｌ、３．０３ｍｍｏｌ）の窒素でフラッシングした混合物に添加した。混合物をマイクロ波リアクター中で１００℃で３０分加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を、溶離剤として２：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用したフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収量：８４．５ｍｇ（３４％）；ベージュ色の固体。MS(ESI+) m/z 207 [M+H]+。ＨＰＬＣ純度：９５％。1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ ppm 8.27(d, J=1.2Hz, 1H) 7.97(dd, J=8.9, 1.8Hz, 1H) 7.52(d, J=8.9Hz, 1H) 6.81(s, 1H) 4.69(s, 2H) 3.91(s, 3H)。
【０６９６】
４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール（１３．８ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍｌ）中の上記からの材料（１９ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３６ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）およびＤＥＡＤ（２２μｌ、０．１３８ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、生成物を、溶離剤としてヘキサン中の１０％〜２０％ＥｔＯＡｃを使用したフラッシュクロマトグラフィーによって単離した。収量：７．３ｍｇ（２３％）；白色の固体。
【０６９７】
ヒドロキシルアミンカリウム塩（ＭｅＯＨ中約１．７Ｍ、１．５ｍｌ）を、上記からの材料に添加し、混合物を６０℃で１時間加熱し、その後ＡｃＯＨ（０．５ｍｌ）でクエンチした。表題の化合物を、逆相クロマトグラフィー（キネテクスＣ１８、５μｍ、２１．２×１００ｍｍ、２５ｍｌ／分の流速、１５分にわたり水／アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡの勾配）によって単離した。収量：５．７ｍｇ（７６％）；白色の固体。
【０６９８】
実施例１６４
Ｎ−ヒドロキシ−２−｛６−［（１−メチルエチル）スルファニル］ピリジン−３−イル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド
ＭｅＣＮ（２ｍｌ）中の２−（６−クロロピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸メチル、中間体１５（２３ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１６，６ｍｇ，０．１２０ｍｍｏｌ）および２−プロパンチオール（９．１ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）を１５０℃で３０分加熱した。溶媒を蒸発させた。ヒドロキシルアミンカリウム塩（ＭｅＯＨ中約１．７Ｍ、１．５ｍｌ）を残留物に添加し、混合物を６０℃で１時間加熱した。表題の化合物を、逆相クロマトグラフィー（キネテクスＣ１８、５μｍ、２１．２×１００ｍｍ、２５ｍｌ／分の流速、１５分にわたり水／アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡの勾配）によって単離した。収量：６．２ｍｇ（２３％、二段階）；白色の固体。
【０６９９】
実施例１６５
２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド
ＭｅＯＨ中のＫＯＨ（５ｍｇ／ｍｌ、１ｍｌ）中の２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸メチル、中間体１６（１９．１ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）および水中の５０％ヒドロキシルアミン（０．５ｍｌ）を６０℃で１時間加熱した。２ＭのＨＣｌ（約ｐＨ６）およびＥｔＯＡｃを添加した。有機層を分離し、溶媒を蒸発させ、残留物を逆相クロマトグラフィー（キネテクスＣ１８、５μｍ、２１．２×１００ｍｍ、２５ｍｌ／分の流速、１５分にわたり水／アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡの勾配）によって精製した：収量：１２．９ｍｇ（６８％）；白色の固体。
【０７００】
実施例１６６
２−［２−フルオロ−４−（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド
ＰＥＰＰＳＩ−ｉＰｒ（商標）（約５ｍｇ）を、トルエン（１ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１ｍｌ）中の２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸メチル、中間体１６（８０．０ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル（５８ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４９ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を１００℃で３０分加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を、溶離剤としてヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃを使用したフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収量：６１．１ｍｇ（８６％）；白色の固体。MS(ESI+) m/z 312 [M+H]+。ＨＰＬＣ純度：９５％。
【０７０１】
１０％チャコール担持パラジウム（１１ｍｇ）を、ＭｅＯＨ（２．５ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）中の上記からの材料（６０ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）に添加し、混合物をＨ２の雰囲気下（バルーン）で室温で２時間攪拌した。混合物をセライトを通過させてろ過し、溶媒を蒸発させた。収量：６１ｍｇ（１００％）；白色の固体。
【０７０２】
上記からのエステル（１６．２ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）に、ＭｅＯＨ中のＫＯＨ（５ｍｇ／ｍｌ、１ｍｌ）およびヒドロキシルアミン（水中５０％、０．５ｍｌ）を添加した。混合物を６０℃で１時間加熱し、その後ＡｃＯＨ（０．５ｍｌ）でクエンチした。表題の化合物を、逆相クロマトグラフィー（キネテクスＣ１８、５μｍ、２１．２×１００ｍｍ、２５ｍｌ／分の流速、１５分にわたり水／アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡの勾配）によって単離した。収量：５．３ｍｇ（３２％）；白色の固体。
【０７０３】
実施例１６７
Ｎ−ヒドロキシ−２−［３−（１−メチルエチル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド
ジオキサン（２ｍｌ）およびＭｅＣＮ（２ｍｌ）中の３−アミノ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（１６８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）および３−ブロモベンゾイルクロリド（１３２μｌ、１．００ｍｍｏｌ）を、マイクロ波リアクター中で、１８０℃で４時間加熱した。クロロホルムおよび飽和ＮａＨＣＯ３を添加した。水層をクロロホルムで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。収量：３３２ｍｇ（１００％）；白色の固体。MS(ESI+) m/z 332/334 [M+H]+。ＨＰＬＣ純度：９８％。
【０７０４】
ＰＥＰＰＳＩ−ｉＰｒ（商標）（約２ｍｇ）を、トルエン（１ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１ｍｌ）中の上記からの臭化物（３３ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、２−イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル（２５ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２０．７ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物をマイクロ波リアクター中で１００℃で３０分加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、シリカのショートプラグに通過させてろ過し、溶媒を蒸発させた。残留物をＭｅＯＨ（２．５ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）中に溶解させた。パラジウム（炭素上１０％、３０ｍｇ）を添加し、混合物をＨ２下で４時間攪拌し、その後セライトを通過させてろ過し、溶媒を蒸発させた。
【０７０５】
ヒドロキシルアミン（水中５０％、０．５ｍｌ）およびＭｅＯＨ中のＫＯＨ（５ｍｇ／ｍｌ、１ｍｌ）を、上記からの材料に添加し、混合物を６０℃で４５分加熱し、その後ＡｃＯＨ（０．５ｍｌ）でクエンチした。表題の化合物を、逆相クロマトグラフィー（キネテクスＣ１８、５μｍ、２１．２×１００ｍｍ、２５ｍｌ／分の流速、１５分にわたり水／アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡの勾配）によって単離した。収量：１１．０ｍｇ（２７％、三段階）；白色の固体。
【０７０６】
実施例１６８
２−（４−ブロモ−２−モルホリン−４−イルフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド
ＭｅＣＮ（２ｍｌ）中の２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸メチル、中間体１６（２８ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）およびモルホリン（５０μｌ）を２００℃で１時間加熱した。溶媒を蒸発させた。ヒドロキシルアミンカリウム塩（ＭｅＯＨ中約１．７Ｍ、１．５ｍｌ）を残留物に添加し、混合物を６０℃で４５分攪拌し、その後ＡｃＯＨ（０．５ｍｌ）でクエンチした。表題の化合物を、逆相クロマトグラフィー（キネテクスＣ１８、５μｍ、２１．２×１００ｍｍ、２５ｍｌ／分の流速、１５分にわたり水／アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡの勾配）によって単離した。収量：１７．５ｍｇ（５２％、二段階）；黄色の固体。
【０７０７】
実施例１７０
Ｎ−ヒドロキシ−２−［４−（１−メチルエチル）−２−ピロリジン−１−イルフェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド
ＰＥＰＰＳＩ−ｉＰｒ（商標）（約５ｍｇ）を、トルエン（１ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１ｍｌ）中の２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸メチル、中間体１６（８０．０ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル（５８ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４９ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を１００℃で３０分加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を、溶離剤としてヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃを使用したフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収量：６１．１ｍｇ（８６％）；白色の固体。MS(ESI+) m/z 312 [M+H]+。ＨＰＬＣ純度：９５％。
【０７０８】
ＭｅＯＨ（２．５ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）中の上記からの材料（６０ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）に、１０％のチャコール担持パラジウム（１１ｍｇ）を添加し、混合物をＨ２の雰囲気下（バルーン）で室温で２時間攪拌した。混合物をセライトを通過させてろ過し、溶媒を蒸発させた。収量：６１ｍｇ（１００％）；白色の固体。
【０７０９】
ＭｅＣＮ（２ｍｌ）およびＴＨＦ（１ｍｌ）中の上記からのフッ化物（２０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）およびピロリジン（１００μｌ）をマイクロ波リアクター中で２００℃で３０分加熱した。溶媒を蒸発させ、ＭｅＯＨ中のヒドロキシルアミンカリウム塩（約１．７Ｍ、１．５ｍｌ）を残留物に添加した。混合物を６０℃で４５分加熱し、その後ＡｃＯＨ（０．５ｍｌ）でクエンチした。表題の化合物を、逆相クロマトグラフィー（キネテクスＣ１８、５μｍ、２１．２×１００ｍｍ、２５ｍｌ／分の流速、１５分にわたり水／アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡの勾配）によって単離した。収量：１５．７ｍｇ（６７％、二段階）；黄色の固体。
【０７１０】
実施例１７１
Ｎ−ヒドロキシ−２−［６−（１−メチルエチル）ピリジン−３−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド
ＰＥＰＰＳＩ−ｉＰｒ（商標）（約５ｍｇ）を、ＭｅＯＨ（１．５ｍｌ）およびトルエン（１．５ｍｌ）中の２−（６−クロロピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸メチル、中間体１５（１０４ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）、２−プロぺニルボロン酸ピナコールエステル（９１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物をマイクロ波リアクター中で１００℃で３０分加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を、溶離剤としてヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃを使用したフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収量：６２．２ｍｇ（５９％）；白色の固体。
【０７１１】
パラジウム（炭素上の１０％、１０ｍｇ）を、ＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）、ＴＨＦ（５ｍｌ）およびＭｅＯＨ（２．５ｍｌ）中の上記からの材料（２４．４ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）に添加した。混合物をＨ２の雰囲気下で一晩攪拌し、セライトを通過させてろ過し、溶媒を蒸発させた。
【０７１２】
ヒドロキシルアミンカリウム塩（ＭｅＯＨ中約１．７Ｍ、１．５ｍｌ）を、上記からの材料に添加し、混合物を６０℃で攪拌し、その後ＡｃＯＨ（０．５ｍｌ）でクエンチした。生成物を、逆相クロマトグラフィー（キネテクスＣ１８、５μｍ、２１．２×１００ｍｍ、２５ｍｌ／分の流速、１５分にわたり水／アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡの勾配）によって単離した。収量：１０．３ｍｇ（４２％、二段階）；白色の固体。
【０７１３】
実施例１７２
２−（４−ブロモ−２−エトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド
ＥｔＯＨ（１ｍｌ）およびＴＨＦ（１ｍｌ）中の２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸メチル、中間体１６（３８ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２２ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を１５０℃で２．５時間加熱した。混合物をろ過し、ろ液を蒸発させた。ヒドロキシルアミンカリウム塩（ＭｅＯＨ中約１．７Ｍ、１．５ｍｌ）を残留物に添加し、混合物を６０℃で４５分攪拌し、その後ＡｃＯＨ（０．５ｍｌ）でクエンチした。表題の化合物を、逆相クロマトグラフィー（キネテクスＣ１８、５μｍ、２１．２×１００ｍｍ、２５ｍｌ／分の流速、１５分にわたり水／アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡの勾配）によって単離した。収量：４．７ｍｇ（１５％、二段階）；白色の固体。
【０７１４】
実施例１７３
２−（３−フルオロビフェニル−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド
一般的手順Ｐ
ＰＥＰＰＳＩ−ｉＰｒ（商標）（約２ｍｇ）を、トルエン（１ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１ｍｌ）中の２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸メチル、中間体１６（２８ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１４．６ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２２ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物をマイクロ波リアクター中で１００℃で３０分加熱した。水およびＥｔＯＡｃ／ＴＨＦを添加し、有機層をろ過し、蒸発させた。ヒドロキシルアミンカリウム塩（ＭｅＯＨ中約１．７Ｍ、１．５ｍｌ）を残留物に添加し、混合物を６０℃で４５分攪拌し、その後ＡｃＯＨ（０．５ｍｌ）でクエンチした。表題の化合物を、逆相クロマトグラフィー（キネテクスＣ１８、５μｍ、２１．２×１００ｍｍ、２５ｍｌ／分の流速、１５分にわたり水／アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡの勾配）によって単離した。収量：８．８ｍｇ（３２％、二段階）；白色の固体。
【０７１５】
実施例１９４
Ｎ−ヒドロキシ−２−［３−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−５−カルボキサミドトリフルオロアセテート
ＰＥＰＰＳＩ−ｉＰｒ（商標）（約２ｍｇ）を、トルエン（１ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１ｍｌ）中の２−ヨードベンゾチオフェン−５−カルボン酸メチル、中間体８（４０．８ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）、３−ホルミルベンゼンボロン酸（２３．０ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２６．５ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物をマイクロ波リアクター中で１００℃で３０分加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃに溶解させ、シリカを通過させてろ過した（０．５ｇ）。収量：４０．５ｍｇ。
【０７１６】
上記からの材料を１，２−ジクロロエタン（３ｍｌ）およびピペリジン（２５．２μｌ、０．２５６ｍｍｏｌ）中に溶解させ、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４３ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間攪拌した。水を添加し、有機層を分離し、蒸発させた。
【０７１７】
ヒドロキシルアミンカリウム塩（ＭｅＯＨ中約１．７Ｍ、１．５ｍｌ）を、上記からの材料に添加し、混合物を６０℃で４５分加熱し、その後ＡｃＯＨ（０．５ｍｌ）でクエンチした。材料を、逆相クロマトグラフィー（キネテクスＣ１８、５μｍ、２１．２×１００ｍｍ、２５ｍｌ／分の流速、１５分にわたり水／アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡの勾配）によって単離した。収量：２１．６ｍｇ（３５％、三段階）；白色の固体。
【０７１８】
実施例１９５
Ｎ−ヒドロキシ−２−（３−メトキシビフェニル−４−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド
一般的手順Ｑ
ＰＥＰＰＳＩ−ｉＰｒ（商標）（約２ｍｇ）を、トルエン（１ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１ｍｌ）中の２−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸メチル、中間体１７（２９ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１２．２ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１６．６ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物をマイクロ波リアクター中で１００℃で３０分加熱した。水およびＥｔＯＡｃを添加した。有機層をろ過し、蒸発させた。ヒドロキシルアミンカリウム塩（ＭｅＯＨ中約１．７Ｍ、１．５ｍｌ）を残留物に添加し、混合物を６０℃で４５分攪拌し、その後ＡｃＯＨ（０．５ｍｌ）でクエンチした。表題の化合物を、逆相クロマトグラフィー（キネテクスＣ１８、５μｍ、２１．２×１００ｍｍ、２５ｍｌ／分の流速、１５分にわたり水／アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡの勾配）によって単離した。収量：７．９ｍｇ（２７％、二段階）；白色の固体。
【０７１９】
実施例２０１
Ｎ−ヒドロキシ−２−［３−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミドトリフルオロアセテート
一般的手順Ｒ
塩化チオニル（４ｍｌ）およびトルエン（４ｍｌ）中の３−カルボキシベンズアルデヒド（６０９ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を６０℃で４時間加熱し、その後溶媒を蒸発させた。
【０７２０】
ジオキサン（２．５ｍｌ）およびＭｅＣＮ（２．５ｍｌ）中の上記からの酸塩化物および３−アミノ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（６７５ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ）を１８０℃で６時間加熱した。水およびジオキサンを添加し、固形材料を遠心分離によって単離し、固形材料を、ＭｅＯＨで洗浄し、乾燥させた。収量：８７７ｍｇ（７７％）；黄色の固体。MS(ESI+) m/z 282 [M+H]+。ＨＰＬＣ純度：７５％。1H NMR(600 MHz, DMSO-d6) δppm 10.17(s, 1H) 8.71(s, 1H) 8.47 - 8.57(m, 1H) 8.37(d, J=1.83Hz, 1H) 8.18(d, J=7.63Hz, 1H) 8.09(dd, J=8.55, 1.53Hz, 1H) 7.97(d, J=8.55Hz, 1H) 7.87(t, J=7.78Hz, 1H) 3.91(s, 3H)。
【０７２１】
ＴＨＦ（２ｍｌ）中の上記からのアルデヒド（２８．１ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（５μｌ）およびピペリジン（２５μｌ、０．２５０ｍｍｏｌ）を室温で１時間攪拌し、その後トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。水およびＥｔＯＡｃを添加した。有機層を分離し、ろ過し、蒸発させた。ＭｅＯＨ中のＫＯＨ（５ｍｇ／ｍｌ、１ｍｌ）および水中の５０％ヒドロキシルアミン（０．５ｍｌ）を残留物に添加し、混合物を６０℃で３時間加熱し、その後ＡｃＯＨ（０．５ｍｌ）でクエンチした。表題の化合物を、逆相クロマトグラフィー（キネテクスＣ１８、５μｍ、２１．２×１００ｍｍ、２５ｍｌ／分の流速、１５分にわたり水／アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡの勾配）によって単離した。収量：４．０ｍｇ（９％、二段階）；無色の油状物。
【０７２２】
実施例２０６
Ｎ−ヒドロキシ−２−［４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミドトリフルオロアセテート
一般的手順Ｓ
４−カルボキシベンズアルデヒド（５８２ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（４ｍｌ）およびトルエン（４ｍｌ）を６０℃で４時間加熱し、その後溶媒を蒸発させた。
【０７２３】
ジオキサン（２．５ｍｌ）およびＭｅＣＮ（２．５ｍｌ）中の上記からの酸塩化物および３−アミノ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（６４７ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を１８０℃で６時間加熱した。水およびジオキサンを添加し、固形材料を遠心分離によって単離し、ＭｅＯＨで洗浄した。収量：１．１１ｇ；黄色の固体。1H NMR(600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.14(s, 1H) 8.45(d, J=7.93Hz, 2H) 8.41(d, J=1.22Hz, 1H) 8.16(d, J=8.54Hz, 2H) 8.12(dd, J=8.55, 1.83Hz, 1H) 7.99(d, J=8.55Hz, 1H) 3.91(s, 3H)。
【０７２４】
ＴＨＦ（２ｍｌ）中の上記からのアルデヒド（２８．１ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（５μｌ）およびピペリジン（２５μｌ、０．２５０ｍｍｏｌ）を室温で１時間攪拌し、その後トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３日攪拌した。水およびＥｔＯＡｃを添加した。有機層を分離し、ろ過し、蒸発させた。ＭｅＯＨ中のヒドロキシルアミンカリウム塩（約１．７Ｍ、１．５ｍｌ）を残留物に添加し、混合物を６０℃で３時間加熱し、その後ＡｃＯＨ（０．５ｍｌ）でクエンチした。表題の化合物を、逆相クロマトグラフィー（キネテクスＣ１８、５μｍ、２１．２×１００ｍｍ、２５ｍｌ／分の流速、１５分にわたり水／アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡの勾配）によって単離した。収量：９．５ｍｇ（２０％、二段階）；無色の油状物。
【０７２５】
実施例２１１
２−［３−フルオロ−４−（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド
ＰＥＰＰＳＩ−ｉＰｒ（商標）（約２ｍｇ）を、トルエン（２ｍｌ）およびＭｅＯＨ（２ｍｌ）中の２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸メチル、中間体１８（８８ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル（５０ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５２ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、マイクロ波リアクター中で１００℃で３０分加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収量：２４．３ｍｇ（３１％）；白色の固体。
【０７２６】
上記からの材料をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）中に溶解させ、チャコール担持１０％Ｐｄ（１９ｍｇ）を添加した。混合物をＨ２下で３時間攪拌し、セライトを通過させてろ過し、溶媒を蒸発させた。ヒドロキシルアミンカリウム塩（ＭｅＯＨ中約１．７Ｍ、１．５ｍｌ）を残留物に添加し、混合物を６０℃で４５分加熱し、その後ＡｃＯＨ（０．５ｍｌ）でクエンチした。表題の化合物を、逆相クロマトグラフィー（キネテクスＣ１８、５μｍ、２１．２×１００ｍｍ、２５ｍｌ／分の流速、１５分にわたり水／アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡの勾配）によって単離した。収量：１０．５ｍｇ（４３％）；白色の固体。
【０７２７】
実施例２１４
２−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド
塩化オキサリル（７３０μｌ、８．４９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の４−ブロモ−２−クロロ安息香酸（１．００ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）の溶液に一滴ずつ添加し、混合物を室温で１時間攪拌し、その後溶媒を蒸発させ、残留物をジオキサン（１０ｍｌ）およびＭｅＣＮ（１０ｍｌ）に溶解させた。３−アミノ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（７０８ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１８０℃で６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を、トルエン中の５％ＥｔＯＡｃを使用したフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収量：９６９ｍｇ（６２％）；白色の固体。1H NMR(600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.39(d, J=1.22Hz, 1H) 8.09 - 8.13(m, 2H) 8.05(d, J=1.83Hz, 1H) 7.96(d, J=9.16Hz, 1H) 7.83(dd, J=8.39, 1.98Hz, 1H) 3.91(s, 3H)。
【０７２８】
上記からの材料（２８ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）に、ヒドロキシルアミンカリウム塩（ＭｅＯＨ中約１．７Ｍ、１ｍｌ）を添加し、混合物を６０℃で４５分加熱し、その後ＡｃＯＨ（０．５ｍｌ）でクエンチした。表題の化合物を、逆相クロマトグラフィー（キネテクスＣ１８、５μｍ、２１．２×１００ｍｍ、２５ｍｌ／分の流速、１５分にわたり水／アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡの勾配）によって単離した。収量：１３．２ｍｇ（４７％）；白色の固体。
【０７２９】
実施例２１５
Ｎ−ヒドロキシ−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミドトリフルオロアセテート
ＰＥＰＰＳＩ−ｉＰｒ（商標）（約５ｍｇ）を、トルエン（１ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１ｍｌ）中の２−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸メチル、中間体１９（３３ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）、６−メトキシピリジン−３−ボロン酸（２９ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３２ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、混合物を１００℃で１時間加熱した。水およびトルエンを添加した。有機層を分離し、蒸発させた。ＭｅＯＨ中のヒドロキシルアミンカリウム塩（約１．７Ｍ、１．５ｍｌ）を添加し、混合物を６０℃で１時間加熱し、その後ＡｃＯＨ（０．５ｍｌ）でクエンチした。表題の化合物を、逆相クロマトグラフィー（キネテクスＣ１８、５μｍ、２１．２×１００ｍｍ、２５ｍｌ／分の流速、１５分にわたり水／アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡの勾配）によって単離した。収量：１１．５ｍｇ（１８％、二段階）；白色の固体。
【０７３０】
実施例２１６
Ｎ−ヒドロキシ−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミドトリフルオロアセテート
ＰＥＰＰＳＩ−ｉＰｒ（商標）（約５ｍｇ）を、トルエン（１ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１ｍｌ）中の２−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸メチル、中間体１９（３３ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）、２−メトキシピリジン−３−ボロン酸（２９ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３２ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、混合物を１００℃で１時間加熱した。水およびトルエンを添加した。有機層を分離し、蒸発させた。ＭｅＯＨ中のヒドロキシルアミンカリウム塩（約１．７Ｍ、１．５ｍｌ）を添加し、混合物を６０℃で１時間加熱し、その後ＡｃＯＨ（０．５ｍｌ）でクエンチした。表題の化合物を、逆相クロマトグラフィー（キネテクスＣ１８、５μｍ、２１．２×１００ｍｍ、２５ｍｌ／分の流速、１５分にわたり水／アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡの勾配）によって単離した。収量：７．１ｍｇ（１１％、二段階）；白色の固体。
【０７３１】
実施例２１７
２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド
ヒドロキシルアミンカリウム塩（ＭｅＯＨ中１．７Ｍ、１ｍｌ）を、２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸メチル、中間体１８（２５．９ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を室温で２時間攪拌し、その後ＡｃＯＨ（０．５ｍｌ）でクエンチした。表題の化合物を、逆相クロマトグラフィー（キネテクスＣ１８、５μｍ、２１．２×１００ｍｍ、２５ｍｌ／分の流速、１５分にわたり水／アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡの勾配）によって単離した。収量：１２．８ｍｇ（４９％）；白色の固体。
【０７３２】
実施例２１８
２−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド
ヒドロキシルアミンカリウム塩（ＭｅＯＨ中約１．７Ｍ、１ｍｌ）を、２−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸メチル、中間体１７（２２．９ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を室温で２時間攪拌し、その後ＡｃＯＨ（０．５ｍｌ）でクエンチした。表題の化合物を、逆相クロマトグラフィー（キネテクスＣ１８、５μｍ、２１．２×１００ｍｍ、２５ｍｌ／分の流速、１５分にわたり水／アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡの勾配）によって単離した。収量：５．３ｍｇ（２３％）；白色の固体。
【０７３３】
実施例２１９
２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド
一般的手順Ｔ
ＤＭＦ（５００μｌ）中の１，４−ベンゾジオキサン−６−カルボキシアルデヒド（１６．４ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、シアン化カリウム（６ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）および３−アミノ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（１３ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を７０℃で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、水および酢酸イソプロピルを添加した。有機相を濃縮し、ＭｅＯＨ（０．４ｍｌ）、ＭｅＯＨ中のＫＯＨ（１０ｍｇ／ｍｌ、０．５ｍｌ）および水中の５０％ヒドロキシルアミン（０．４ｍｌ）を残留物に添加した。混合物を５０℃で１時間攪拌し、その後ＡｃＯＨ（０．４ｍｌ）でクエンチした：表題の化合物を、逆相クロマトグラフィー（キネテクスＣ１８、５μｍ、２１．２×１００ｍｍ、２５ｍｌ／分の流速、１５分にわたり水／アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡの勾配）によって単離した。収量：７．０ｍｇ（４１％）；白色の固体。
【０７３４】
実施例２２９
Ｎ−ヒドロキシ−２−［（４−プロピルフェニル）アミノ］−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド
一般的手順Ｕ
ＤＭＩ（４００μｌ）中の２−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸メチル、中間体１９（１６ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、４−プロピルアニリン（１０．１ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１０μｌ、０．０７５ｍｍｏｌ）を８０℃で一晩攪拌した。中間体を、逆相クロマトグラフィー（キネテクス、Ｃ１８、５μｍ、２１×１００ｍｍ、２５ｍｌ／分の流速、勾配：１５分にわたり水（０．１％ＴＦＡ）／アセトニトリル）で精製した。
【０７３５】
ＭｅＯＨ（４００μｌ）、ＭｅＯＨ中のＫＯＨ（１０ｍｇ／ｍｌ、４００μｌ）および水中の５０％ヒドロキシルアミン（４００μｌ）を、上記からのエステルに添加した。混合物を６０℃で２時間攪拌し、その後ＡｃＯＨ（４００μｌ）でクエンチした。表題の化合物を、逆相クロマトグラフィー（キネテクスＣ１８、５μｍ、２１．２×１００ｍｍ、２５ｍｌ／分の流速、１５分にわたり水／アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡの勾配）によって単離した。収量：５．０ｍｇ（２０％）；白色の固体。
【０７３６】
実施例２５６
Ｎ−ヒドロキシ−２−［４−（｛［（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミドトリフルオロアセテート
一般的手順Ｖ
ＭｅＣＮ（３０ｍｌ）中の２−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸メチル、中間体１９（２１１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、４−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノメチル）ピペリジン（２４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２８０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を５０℃で１時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物を水と酢酸エチルとの間に分配した。有機相を水、０．５ＭのＨ２ＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。収量：３８０ｍｇ（９８％）。1H NMR(600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.77(d, J=1.2Hz, 1H) 7.68(dd, J=8.4, 1.7Hz, 1H) 7.49(d, J=7.9Hz, 1H) 6.92(t, J=5.8Hz, 1H) 4.10 - 4.18(m, 2H) 3.84(s, 3H) 3.11(td, J=12.7, 2.6Hz, 2H) 2.85(t, J=6.4Hz, 2H) 1.61 - 1.77(m, 3H) 1.38(s, 9H) 1.11 - 1.22(m, 2H)。
【０７３７】
上記からの材料をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中に溶解させ、２ＭのＨＣｌ（１０ｍｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で２時間攪拌した。ｐＨが約１０になるまで水および固体炭酸ナトリウムを添加した。生成物を酢酸エチルで繰り返し抽出した。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。収量：２００ｍｇ（７０％）。MS(ESI+) m/z 290 [M+H]+、ＬＣＭＳ純度：１００％。1H NMR(600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.77(d, 1H) 7.64 - 7.70(m, 1H) 7.50(d, J=8.2Hz, 1H) 4.11 - 4.21(m, 2H) 3.84(s, 3H) 3.11(td, J=12.8, 2.7Hz, 2H) 2.47(d, J=6.7Hz, 2H) 1.76 - 1.85(m, 2H) 1.48 - 1.57(m, 1H) 1.12 - 1.23(m, 2H)。
【０７３８】
ＤＣＥ（２ｍｌ）中の上記からのアミン（２２ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３２ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）および１−メチルインドール−３−カルボキシアルデヒド（１２ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を室温で一晩攪拌した。反応混合物を、濃アンモニア水溶液を添加することによってクエンチし、中間体を、逆相クロマトグラフィー（ジェミニ−ＮＸ、Ｃ１８、５μｍ、２１×１００ｍｍ、２５ｍｌ／分の流速、勾配：１５分にわたり水（５０ｍＭの炭酸水素アンモニウム、ｐＨ１０）／アセトニトリル）によって単離した。
【０７３９】
ＭｅＯＨ（４００μｌ）、ＭｅＯＨ中のＫＯＨ（１０ｍｇ／ｍｌ、４００μｌ）および水中の５０％ヒドロキシルアミン（４００μｌ）を、上記からのエステルに添加した。混合物を６０℃で２時間攪拌し、その後ＡｃＯＨ（４００μｌ）でクエンチした。表題の化合物を、逆相クロマトグラフィー（キネテクスＣ１８、５μｍ、２１．２×１００ｍｍ、２５ｍｌ／分の流速、１５分にわたり水／アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡの勾配）によって単離した。収量：１０．０ｍｇ（２０％）；白色の固体。
【０７４０】
実施例２７０
２−［（ベンジルオキシ）メチル］−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾール−５−カルボキサミド
ＭｅＯＨ中のＫＯＨ（１０ｍｇ／ｍｌ、１ｍｌ）および水中の５０％ヒドロキシルアミン（０．５ｍｌ）を、２−［（ベンジルオキシ）メチル］−１，３−ベンゾチアゾール−５−カルボン酸メチル、中間体２０（３２．５ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を６０℃で２時間加熱し、その後ＡｃＯＨ（０．５ｍｌ）でクエンチした。表題の化合物を、逆相クロマトグラフィー（キネテクスＣ１８、５μｍ、２１．２×１００ｍｍ、２５ｍｌ／分の流速、１５分にわたり水／アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡの勾配）によって単離した。収量：１９．２ｍｇ（５９％）；白色の固体。
【０７４１】
実施例２７１
Ｎ−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−５−カルボキサミド
ＫＯＨ（１０ｍｇ／ｍｌ、１ｍｌ）および水中の５０％ヒドロキシルアミンを、２−（ヒドロキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−５−カルボン酸メチル、中間体２１（２１．１ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を６０℃で１時間攪拌し、その後ＡｃＯＨ（０．５ｍｌ）でクエンチし、表題の化合物を、逆相クロマトグラフィー（キネテクスＣ１８、５μｍ、２１．２×１００ｍｍ、２５ｍｌ／分の流速、１５分にわたり水／アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡの勾配）によって単離した。収量：３．６ｍｇ（１７％）；白色の固体。
【０７４２】
実施例２７２
Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ピリジン−４−イルベンジル）−１，３−ベンゾチアゾール−５−カルボキサミドトリフルオロアセテート
トルエン（６ｍｌ）中の３−アミノ−４−フルオロ安息香酸メチル（８８ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）および４−クロロフェニル塩化アセチル（７７μｌ、０．５２０ｍｍｏｌ）を１００℃で１時間加熱した。ローソン試薬（２１０ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１１０℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を、溶離剤としてヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃを使用したフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収量：７２．４ｍｇ（４４％）；白色の固体。MS(ESI+) m/z 318 [M+H]+。ＨＰＬＣ純度：１００％。
【０７４３】
ＰＥＰＰＳＩ−ｉＰｒ（商標）（約５ｍｇ）を、トルエン（２ｍｌ）およびＭｅＯＨ（２ｍｌ）中の上記からのクロリド（５４．４ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）、４−ピリジンボロン酸（２５．２ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３５．５ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物をマイクロ波リアクター中で１００℃で４５分加熱した。水およびＥｔＯＡｃを添加した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を蒸発させた。
【０７４４】
ＫＯＨ（１０ｍｇ／ｍｌ、１ｍｌ）および水中の５０％ヒドロキシルアミン（０．５ｍｌ）を上記からの残留物に添加し、混合物を周囲温度で一晩攪拌し、その後ＡｃＯＨ（０．５ｍｌ）でクエンチした。表題の化合物を、逆相クロマトグラフィー（キネテクスＣ１８、５μｍ、２１．２×１００ｍｍ、２５ｍｌ／分の流速、１５分にわたり水／アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡの勾配）によって単離した。収量：１４．６ｍｇ（１８％、二段階）。
【０７４５】
実施例２７３
Ｎ−ヒドロキシ−２−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−５−カルボキサミド
ピペリジン（２５μｌ、０．２３８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（２ｍｌ）中の２−ブロモメチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−カルボン酸メチル、中間体２２（２２．５ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で１５分攪拌した。溶媒を蒸発させ、ＭｅＯＨ中のＫＯＨ（１０ｍｇ／ｍｌ、１ｍｌ）および水中の５０％ヒドロキシルアミン（０．５ｍｌ）を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。表題の化合物を、逆相クロマトグラフィー（ジェミニ−ＮＸ、Ｃ１８、５μｍ、２１×５０ｍｍ、２５ｍｌ／分の流速、勾配：１２分にわたり水（５０ｍＭのＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０）／アセトニトリル）によって単離した。収量：１５．３ｍｇ（６６％、二段階）；白色の固体。
【０７４６】
実施例２７４
２−｛［ビス（２−メチルプロピル）アミノ］メチル｝−Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾール−５−カルボキサミドトリフルオロアセテート
ジイソブチルアミン（４１μｌ、０．２３８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（２ｍｌ）中の２−ブロモメチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−カルボン酸メチル、中間体２２（２２．５ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で２０分、６０℃で２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、ＭｅＯＨ中のＫＯＨ（１０ｍｇ／ｍｌ、１ｍｌ）および水中の５０％ヒドロキシルアミン（０．５ｍｌ）を添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、その後ＡｃＯＨ（０．５ｍｌ）でクエンチした。表題の化合物を、逆相クロマトグラフィー（キネテクスＣ１８、５μｍ、２１．２×１００ｍｍ、２５ｍｌ／分の流速、１５分にわたり水／アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡの勾配）によって単離した。収量：１９．２ｍｇ（５４％、二段階）；白色の固体。
【０７４７】
実施例２７５
Ｎ−ヒドロキシ−２−（｛［４−（１−メチルエチル）フェニル］アミノ｝メチル）−１，３−ベンゾチアゾール−５−カルボキサミド
ＭｅＣＮ（２ｍｌ）中の２−ブロモメチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−カルボン酸メチル、中間体２２（２２．５ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、４−イソプロピルアニリン（２２ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２２ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を室温で２０分、６０℃で２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、ＭｅＯＨ中のＫＯＨ（１０ｍｇ／ｍｌ、１ｍｌ）および水中の５０％ヒドロキシルアミン（０．５ｍｌ）を添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、その後ＡｃＯＨ（０．５ｍｌ）でクエンチした。表題の化合物を、逆相クロマトグラフィー（キネテクスＣ１８、５μｍ、２１．２×１００ｍｍ、２５ｍｌ／分の流速、１５分にわたり水／アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡの勾配）によって単離した。収量：１８．０ｍｇ（６７％、二段階）；白色の固体。
【０７４８】
実施例２７６
Ｎ−ヒドロキシ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド
一般的手順Ｗ
ＰＥＰＰＳＩ−ｉＰｒ（商標）（約２ｍｇ）を、トルエン／ＭｅＯＨ（２：１、２ｍｌ）中の２−ブロモ−１−ベンゾフラン−５−カルボン酸メチル、中間体２３（１３ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、ベンゼンボロン酸（７ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１４ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物をマイクロ波リアクター中で１００℃で３０分加熱した。水および酢酸イソプロピルを添加した。有機相を水で洗浄し、濃縮した。残留物を、逆相クロマトグラフィー（ジェミニ−ＮＸ、Ｃ１８、５μｍ、２１×１００ｍｍ、２５ｍｌ／分の流速、勾配：１５分にわたり水（５０ｍＭの炭酸水素アンモニウム、ｐＨ１０）／アセトニトリル）で精製した。
【０７４９】
上記からのエステルに、ＭｅＯＨ（４００μｌ）、水中の５０％ヒドロキシルアミン（４００μｌ）およびＭｅＯＨ中のＫＯＨ（１０ｍｇ／ｍｌ、５００μｌ）を添加した。混合物を５０℃で１時間攪拌し、ＡｃＯＨ（２００μｌ）でクエンチし、表題の化合物を、逆相クロマトグラフィー（キネテクス、Ｃ１８、５μｍ、２１×１００ｍｍ、２５ｍｌ／分の流速、勾配：１５分にわたり水（０．１％ＴＦＡ）／アセトニトリル）で単離した。収量：７．０ｍｇ（５４％）；白色の固体。
【０７５０】
実施例２８２
Ｎ−ヒドロキシ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド
一般的手順Ｘ
ＰＥＰＰＳＩ−ｉＰｒ（商標）（約２ｍｇ）を、トルエン／ＭｅＯＨ（２：１、２ｍｌ）中の２−ブロモ−１−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチル、中間体２４（１３ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、ベンゼンボロン酸（７ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１４ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物をマイクロ波リアクター中で１００℃で３０分加熱した。水および酢酸イソプロピルを添加した。有機相を水で洗浄し、濃縮した。残留物を、逆相クロマトグラフィー（ジェミニ−ＮＸ、Ｃ１８、５μｍ、２１×１００ｍｍ、２５ｍｌ／分の流速、勾配：１５分にわたり水（５０ｍＭの炭酸水素アンモニウム、ｐＨ１０）／アセトニトリル）で精製した。
【０７５１】
上記からのエステルに、ＭｅＯＨ（４００μｌ）、水中の５０％ヒドロキシルアミン（４００μｌ）およびＭｅＯＨ中のＫＯＨ（１０ｍｇ／ｍｌ、５００μｌ）を添加した。混合物を５０℃で１時間攪拌し、ＡｃＯＨ（２００μｌ）でクエンチし、表題の化合物を、逆相クロマトグラフィー（キネテクス、Ｃ１８、５μｍ、２１×１００ｍｍ、２５ｍｌ／分の流速、勾配：１５分にわたり水（０．１％ＴＦＡ）／アセトニトリル）で単離した。収量：５．０ｍｇ（３６％）；白色の固体。
【０７５２】
表１に本発明の実施例を列挙し、表２に分析データおよび合成の詳細を列挙する。
【０７５３】
【表１−１】
2019505500.tif 000109
【０７５４】
【表１−２】
2019505500.tif 000110
【０７５５】
【表１−３】
2019505500.tif 000111
【０７５６】
【表１−４】
2019505500.tif 000112
【０７５７】
【表１−５】
2019505500.tif 000113
【０７５８】
【表１−６】
2019505500.tif 000114
【０７５９】
【表１−７】
2019505500.tif 000115
【０７６０】
【表１−８】
2019505500.tif 000116
【０７６１】
【表１−９】
2019505500.tif 000117
【０７６２】
【表１−１０】
2019505500.tif 000118
【０７６３】
【表１−１１】
2019505500.tif 000119
【０７６４】
【表１−１２】
2019505500.tif 000120
【０７６５】
【表１−１３】
2019505500.tif 000121
【０７６６】
【表１−１４】
2019505500.tif 000122
【０７６７】
【表１−１５】
2019505500.tif 000123
【０７６８】
【表１−１６】
2019505500.tif 000124
【０７６９】
【表１−１７】
2019505500.tif 000125
【０７７０】
【表１−１８】
2019505500.tif 000126
【０７７１】
【表１−１９】
2019505500.tif 000127
【０７７２】
【表１−２０】
2019505500.tif 000128
【０７７３】
【表１−２１】
2019505500.tif 000129
【０７７４】
【表１−２２】
2019505500.tif 000130
【０７７５】
【表１−２３】
2019505500.tif 000131
【０７７６】
【表１−２４】
2019505500.tif 000132
【０７７７】
【表１−２５】
2019505500.tif 000133
【０７７８】
【表１−２６】
2019505500.tif 000134
【０７７９】
【表１−２７】
2019505500.tif 000135
【０７８０】
【表１−２８】
2019505500.tif 000136
【０７８１】
【表１−２９】
2019505500.tif 000137
【０７８２】
【表１−３０】
2019505500.tif 000138
【０７８３】
【表１−３１】
2019505500.tif 000139
【０７８４】
【表２−１】
2019505500.tif 000140
【０７８５】
【表２−２】
2019505500.tif 000141
【０７８６】
【表２−３】
2019505500.tif 000142
【０７８７】
【表２−４】
2019505500.tif 000143
【０７８８】
【表２−５】
2019505500.tif 000144
【０７８９】
【表２−６】
2019505500.tif 000145
【０７９０】
【表２−７】
2019505500.tif 000146
【０７９１】
【表２−８】
2019505500.tif 000147
【０７９２】
【表２−９】
2019505500.tif 000148
【０７９３】
【表２−１０】
2019505500.tif 000149
【０７９４】
【表２−１１】
2019505500.tif 000150
【０７９５】
【表２−１２】
2019505500.tif 000151
【０７９６】
【表２−１３】
2019505500.tif 000152
【０７９７】
【表２−１４】
2019505500.tif 000153
【０７９８】
【表２−１５】
2019505500.tif 000154
【０７９９】
【表２−１６】
2019505500.tif 000155
【０８００】
【表２−１７】
2019505500.tif 000156
【０８０１】
【表２−１８】
2019505500.tif 000157
【０８０２】
【表２−１９】
2019505500.tif 000158
【０８０３】
【表２−２０】
2019505500.tif 000159
【０８０４】
【表２−２１】
2019505500.tif 000160
【０８０５】
生物学的試験
ＨＤＡＣの酵素活性を測定するための方法
材料および方法  全ての実施例を、ＨＤＡＣ１、２、３、６および８のインビトロの酵素アッセイで試験した。アッセイ原理は周知であり（Hauserら、2009、Bradnerら、2010）、酵素、基質、顕色剤および参照化合物のような全ての必要な試薬は、市販のものである（例えばBPS Biosciences http://www.bpsbioscience.com/を参照）。化合物のストック溶液（ＤＭＳＯ中１０ｍＭ）を１：３に連続希釈して１１種の濃度を得た。最大濃度は、ＨＤＡＣ１、２、３の場合は２００μＭであり、ＨＤＡＣ６およびＨＤＡＣ８の場合は２μＭであった。アッセイ緩衝液、ウシ血清アルブミン、ＨＤＡＣ基質、および試験化合物を含有する混合物中で酵素反応を実行した。酵素反応後、顕色剤を添加し、追加のインキュベーション時間後、３６０ｎｍの励起波長および４６０ｎｍの発光波長で蛍光強度を測定した。全ての実験を２連で実行した。
【０８０６】
結果
表３に、本発明の一部の化合物のＨＤＡＣ６阻害のＩＣ５０値を示す。
【０８０７】
【表３】
2019505500.tif 000161
【０８０８】
表４に、本発明の化合物のＨＤＡＣファミリー中の他のイソ酵素と比べたＨＤＡＣ６への選択性を例示する。
【０８０９】
【表４】
2019505500.tif 000162
【０８１０】
細胞生存率を測定するための方法
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｂｌｕｅ（登録商標）細胞生存率アッセイ（プロメガ（Promega））は、マルチウェルプレート中に存在する生存可能な細胞の数を推測するためのホモジニアスな蛍光測定方法を提供する。このアッセイは、細胞の代謝能力を測定するためのインジケーター色素としてリザズリンを使用する。生存可能な細胞は、リザズリンを、高度に蛍光性のレゾルフィンに還元する能力を保持する。生存不可能な細胞は代謝能力を急速に失い、インジケーター色素を還元しないため、蛍光シグナルを生成しない。
【０８１１】
材料および方法
化合物のストック溶液（ＤＭＳＯ中１０ｍＭ）を１：２に連続希釈して、１１種の濃度を得た。５０ｎＬ／ウェル（ＤＭＳＯ中１０ｍＭの化合物ストック）を、アコースティックディスペンサー（ＥＤＣバイオシステムズ（EDC Biosystems）ＡＴＳ−１００ＡＶ）を用いて３８４ウェルアッセイプレートに音響学的に分配した。このアッセイにおける最終的な開始濃度は、試験化合物につき２０μＭ（０．２％ＤＭＳＯ）であった。以下の細胞株（および起源）：ＰａＣａ２（膵臓）、Ｕ２６６（多発性骨髄腫）、ＡＭＯ−１（形質細胞腫）、およびＭＤＡ−ＭＢ−２３１（乳腺腺癌）を主として使用した。対照細胞として健康なドナー由来のＰＢＭＣ（末梢血単核細胞）を使用した。化合物が２５μＬ／ウェルで前もって分配されたアッセイプレート（３８４ウェルの黒色／透明、グライナー（Greiner）番号７８１０９１）中に細胞を植え付け、７２時間培養した。７２時間後、セルタイターブルー（Celltiter Blue）試薬（プロメガ、番号Ｇ８０８１）をＰＢＳで１：１０に希釈し、次いでウェルに添加した（５μＬ／ウェル）。試薬添加後にプレートを２時間インキュベートした。エンヴィジョン（EnVision）の蛍光リーダー（パーキンエルマー（PerkinElmer））でＥｘ５４４ｎｍ／Ｅｍ５９０ｎｍを用いてプレートを読み取った。結果は、バックグラウンド（０．２％ＤＭＳＯで処理した細胞）と比較した細胞生存率の％として計算した。
【０８１２】
結果
表５に、腫瘍細胞株および健康なＰＢＭＣの選択に関する一部の本発明の化合物の細胞生存率ＩＣ５０値を示す。
【０８１３】
【表５】
2019505500.tif 000163
【０８１４】
アポトーシスを測定するための方法
アネキシンＡ５（またはアネキシンＶ）親和性アッセイは、アポトーシスを受けた細胞の数を定量する方法を提供する。このアッセイは、フルオレセインにコンジュゲートしたタンパク質であるアネキシンＡ５（ＦＩＴＣアネキシンＶ）と、蛍光色素であるヨウ化プロピジウム（ＰＩ）とを使用して、フローサイトメトリーによって定量化された初期のアポトーシス（アネキシンＶ陽性、ＰＩ陰性）および壊死／死細胞（アネキシンＶ陽性、ＰＩ陽性）を標識する。負電荷を有するリン脂質（ホスファチジルセリン）を含有する膜表面は、アポトーシスおよび死細胞では露出するが正常細胞では露出せず、アネキシンＡ５タンパク質は、この膜表面に結合する。ＰＩは、それらの原形質膜の完全性を完全に失った細胞、すなわち壊死細胞中の核酸に結合する。
【０８１５】
材料および方法
標準的なアネキシンVアッセイプロトコールに従った（例えばhttp://www.biolegend.com/pop_pdf.php?id=5161およびそこに記載の適用の参考を参照）。４８ウェルプレートで、各細胞株の１０，０００個の細胞を４００μｌの培地中で培養した。１０ｍＭのＤＭＳＯストック溶液からの化合物を細胞に添加し（ＤＭＳＯ含量は０．２％）、４８または７２時間インキュベートし、続いてＦＩＴＣ−アネキシンＶ（バイオレジェンンド（BioLegend））およびＰＩ染色溶液（ＢＤバイオサイエンス（BD Biosciences））を添加した。フローサイトメトリーによって細胞を分析し、少なくとも４，０００個の単一細胞を分析した。４つの異なる濃度（１、２．５、５および１０μＭ）で個別に、または１μＭデキサメタゾンとの組合せのいずれかで化合物を試験した。
【０８１６】
結果
表６に、多発性骨髄腫細胞株ＯＰＭ−２およびＵ２６６に関する１μＭデキサメタゾン使用および不使用の１つの本発明の化合物ごとのアネキシンＶアッセイの結果（実施例１）を示す。表６では、化合物が存在する場合のアポトーシス値％を、化合物非存在（０．２％ＤＭＳＯのみが存在）と対比させている。
【０８１７】
【表６】
2019505500.tif 000164
【０８１８】
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