(57)【要約】植物または植物由来の材料などから、アルファ−トコトリエノール富化トコール混合物を製造するための方法が、本明細書で提供される。また、アルファ−トコトリエノールなどのトコトリエノール化合物のための擬似移動床精製方法が、本明細書で提供される。上記製造するための方法は、（ａ）少なくとも１種の非アルファ−トコトリエノール、少なくとも１種の非トコール、任意選択でアルファ−トコトリエノール、および任意選択で１種または複数種のトコフェロールを含むトコール混合物を、アミノアルキル化剤と接触させるステップと、（ｂ）前記アミノアルキル化非アルファ−トコトリエノールをアルファ−トコトリエノールに還元剤で還元するステップとを含み得る。
2019501908.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルファ−トコトリエノール富化トコール混合物を製造するための方法であって、
（ａ）少なくとも１種の非アルファ−トコトリエノール、少なくとも１種の非トコール、任意選択でアルファ−トコトリエノール、および任意選択で１種または複数種のトコフェロールを含むトコール混合物を、アミノアルキル化剤と接触させるステップであって、それによって前記少なくとも１種の非アルファ−トコトリエノールをアミノアルキル化するステップと、
（ｂ）前記アミノアルキル化非アルファ−トコトリエノールをアルファ−トコトリエノールに還元剤で還元するステップと、
（ｃ）前記混合物から１種または複数種のワックス状不純物を除去するステップと、
（ｄ）前記混合物を、１種または複数種の極性不純物と結合する作用物質と接触させるステップと、
（ｅ）前記作用物質を除去するステップと
を含む方法。
【請求項２】
ステップ（ｃ）後に、
（ｃ）（１）前記アルファ−トコトリエノールをアルファ−トコトリエノール塩に変換するステップと、
（ｃ）（２）極性溶媒相および非極性溶媒相を供給し、前記アルファ−トコトリエノール塩を前記極性溶媒相に分配するステップと、
（ｃ）（３）前記非極性溶媒相を除去するステップと、
（ｃ）（４）前記極性溶媒相中の前記アルファ−トコトリエノール塩をアルファ−トコトリエノールに変換するステップと
をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ステップ（ａ）後に、
（ａ）（１）ステップ（ａ）の反応から形成された水を除去するステップ
をさらに含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
ステップ（ｃ）（１）における前記アルファ−トコトリエノールが、約１０よりも大きいｐＫａを有する無機塩塩基で、前記アルファ−トコトリエノール塩に変換される、請求項２または３に記載の方法。
【請求項５】
前記無機塩塩基が、ナトリウムメトキシド（ＮａＯＭｅ）である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
ステップ（ｃ）（２）における前記極性溶媒相が、Ｎ−メチル−ピロリドン（ＮＭＰ）を含む、請求項２〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
ステップ（ｃ）（２）における前記非極性溶媒相が、アルカンを含む、請求項２〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
ステップ（ｃ）（２）における前記非極性溶媒相が、ヘキサンまたはヘプタンを含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
ステップ（ｃ）（２）における前記非極性溶媒相が、ｎ−ヘプタンを含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
ステップ（ｃ）（２）における前記極性溶媒相と前記非極性溶媒相との間に分配するステップが、１０℃未満で行われる、請求項２〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
ステップ（ｃ）（２）における前記極性溶媒相と前記非極性溶媒相との間に分配するステップが、約０℃で行われる、請求項２〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
ステップ（ｃ）（４）における前記アルファ−トコトリエノール塩をアルファ−トコトリエノールに変換するステップが、約７未満のｐＫａを有する酸の添加を含む、請求項２〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
ステップ（ｃ）（４）における前記アルファ−トコトリエノール塩をアルファ−トコトリエノールに変換するステップが、ＨＣｌの添加を含む、請求項２〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
ステップ（ｃ）（４）が、塩副生成物の生成を含み、前記方法が、ステップ（ｃ）（４）後にステップ（ｃ）（５）を含み、ステップ（ｃ）（５）は、ステップ（ｃ）（４）で生成した前記塩副生成物を除去することを含む、請求項２〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
ステップ（ｃ）（５）が、非極性の軽い相での溶媒抽出、それに続く前記非極性の軽い相を保持することを含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記非極性の軽い相が、トルエン、ヘプタン、またはそれらの組合せを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記ヘプタンが、ｎ−ヘプタンである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記非極性の軽い相が、水性洗浄で洗浄される、請求項１５〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
ステップ（ａ）（１）が、前記水を除去するための共沸蒸留を含む、請求項３〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
ステップ（ａ）（１）が、１気圧で少なくとも８０℃の沸点を有する溶媒の存在下での共沸蒸留を含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
ステップ（ａ）（１）が、１気圧で少なくとも９５℃の沸点を有する溶媒の存在下での共沸蒸留を含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記溶媒が、２−ブタノール、２−ペンタノール、２−メチル−２−ブタノール、エタノール、トルエン、エタノール、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、メチルエチルケトン、シクロヘキサノール、２−ペンタノール、２−ヘキサノール、および２−メチル−１−プロパノールからなる群から選択される、請求項２０または２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記溶媒が、２−メチル−２−ブタノールである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
ステップ（ａ）における前記アミノアルキル化剤が、第二級アミンおよびホルムアルデヒド等価体を含む、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記第二級アミンが、Ｎ−メチル−ピペラジンである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記ホルムアルデヒド等価体が、パラホルムアルデヒドである、請求項２４または２５に記載の方法。
【請求項２７】
ステップ（ｂ）における前記還元剤が、ホウ化水素である、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
ステップ（ｂ）における前記還元剤が、ＮａＢＨ３ＣＮである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
ステップ（ｂ）における溶媒として、少なくとも約９５℃の沸点を有するアルコールが使用される、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
ステップ（ｂ）における前記溶媒が、炭素４または５個のアルコールである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
ステップ（ｂ）における前記溶媒が、２−メチル−２−ブタノールである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
ステップ（ａ）および／またはステップ（ｂ）において、１種または複数種の副生成物が生成し、前記混合物が、任意選択の残留した第二級アミンを含み、前記方法が、ステップ（ｂ）後に、ステップ（ａ）および／またはステップ（ｂ）で生成した前記１種または複数種の副生成物の少なくとも１種を除去し、前記任意選択の残留した第二級アミンを除去するステップを含むステップ（ｂ）（１）を含む、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
ステップ（ｂ）（１）が、水性後処理を含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記水性後処理が、（ｉ）前記混合物を酢酸イソプロピルおよび水と接触させることであって、それによって水性相を形成することと、（ｉｉ）前記水性相を除去することと、（ｉｉｉ）前記混合物に酸洗浄を行うこととを含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記水性後処理のステップ（ｉ）が、前記混合物を、酢酸イソプロピル、水、およびＮａ２ＨＰＯ４と接触させることであって、それによって水性相を形成することを含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記水性後処理が、（ｉ）前記混合物を酢酸イソプロピルおよび水と接触させることであって、それによって水性相を形成することと、（ｉｉ）前記水性相を除去することと、（ｉｉｉ）前記混合物を水と接触させることであって、それによって水性相を形成し、前記水性相を除去することと、（ｉｖ）前記混合物に酸洗浄を行うこととを含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３７】
ステップ（ｃ）が、前記混合物中に存在する可能性がある溶媒を冷却および／または除去することであって、前記１種または複数種のワックス状不純物を沈殿させることを含む、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
ステップ（ｃ）における前記冷却することが、約−３５℃〜約５℃に冷却することを含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
ステップ（ｃ）における前記冷却することが、約−２０℃〜約−１０℃に冷却することを含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
ステップ（ｃ）における前記冷却することが、約−３５℃〜約−１５℃に冷却することを含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項４１】
ステップ（ｃ）における前記１種または複数種のワックス状不純物を除去することが、前記混合物と固体結合性材料とを接触させることを含む、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
前記１種または複数種のワックス状不純物を除去することが、前記混合物を前記固体結合性材料と接触させることであって、スラリーを生成し、続いて、前記スラリーを濾過すること、濾液を保持することを含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記固体結合性材料が、炭素、シリカ、アルミナ、または珪藻土を含む微粉化した固体である、請求項４１または４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記固体結合性材料が、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）である、請求項４１〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
ステップ（ｃ）が、ヘプタンの添加、前記混合物を約２０℃〜３０℃の温度で保持することを含む、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
前記混合物が、約２０℃〜３０℃の温度で約１時間〜約４時間保持される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
ステップ（ｃ）が、前記混合物を濾過することであって、不溶性固体副生成物を除去することをさらに含む、請求項４５または４６に記載の方法。
【請求項４８】
ステップ（ｃ）が、水性後処理を含む、請求項４５〜４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
前記水性後処理が、（ｉ）前記混合物を水と接触させることであって、それによって水性相を形成すること、および前記水性相を除去することと、（ｉｉ）前記混合物に酸洗浄を行うこととを含む、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記酸洗浄が、クエン酸を含む、請求項３４〜３６、および４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
ステップ（ｃ）が、前記混合物をほぼ最小限の撹拌体積に減少させることを含む、請求項１〜５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
前記混合物が、溶媒の存在下での蒸留によって最小限の撹拌体積に減少される、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記溶媒が、ヘプタン、ｔ−ＡｍＯＨ、またはそれらの組合せである、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
ステップ（ｄ）における前記作用物質が、シリカ、セライト（登録商標）、珪藻土、アルミナ、またはフロリジルを含む、請求項１〜５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
ステップ（ｄ）およびステップ（ｅ）が、前記作用物質を含むカラムに前記混合物を添加すること、前記混合物を前記カラムから溶出することを含む、請求項１〜５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
ステップ（ｅ）後に、
（ｆ）前記混合物を、メタノールおよびアセトニトリルからなる群から選択される溶媒に溶媒交換するステップ
をさらに含む、請求項１〜５５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５７】
前記溶媒交換するステップが、メタノールへの交換である、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記溶媒交換するステップが、アセトニトリルへの交換である、請求項５６に記載の方法。
【請求項５９】
前記溶媒交換するステップが、光の非存在下で行われる、請求項５７に記載の方法。
【請求項６０】
前記トコール混合物が、パーム油またはパーム油由来の物質である、請求項１〜５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６１】
前記トコール混合物が、Ｔｏｃｏｍｉｎ  ５０（登録商標）である、請求項１〜５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６２】
前記トコール混合物のフィトステロール含有量が、少なくとも約５％である、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記トコール混合物の前記フィトステロール含有量が、少なくとも約７％である、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記トコール混合物の前記フィトステロール含有量が、少なくとも約８％である、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記トコール混合物の前記フィトステロール含有量が、少なくとも約１０％である、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記トコール混合物の前記フィトステロール含有量が、少なくとも約１２％である、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
ステップ（ａ）における前記トコール混合物が、少なくとも約６５（Ａ）％のトコールを含む、請求項１〜５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６８】
ステップ（ａ）における前記トコール混合物が、少なくとも約６８（Ａ）％のトコールを含む、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
ステップ（ａ）における前記トコール混合物が、少なくとも約７０（Ａ）％のトコールを含む、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記トコール混合物が、Ｇｏｌｄ  Ｔｒｉ．Ｅ（商標）７０である、請求項１〜５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７１】
前記トコール混合物が、トコトリエノールとトコフェロールとの混合物を８４（Ａ）％含む、請求項１〜５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７２】
前記方法の生成物が、少なくとも約５０重量％のアルファ−トコトリエノールの含有量を有する、請求項１〜７１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７３】
前記方法の生成物が、少なくとも約５５重量％のアルファ−トコトリエノールの含有量を有する、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
前記方法の生成物が、少なくとも約５８重量％のアルファ−トコトリエノールの含有量を有する、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
供給原料溶液からトコトリエノールを精製する方法であって、
ａ．前記供給原料溶液を、固定相および移動相ストリームを含むクロマトグラフィープロセスに通すステップであって、前記供給原料溶液は、前記トコトリエノールおよび１種または複数種の不純物化合物を含む、ステップと、
ｂ．前記クロマトグラフィープロセスを、少なくとも１種の不純物化合物から前記トコトリエノールを精製するのに有効な条件下で擬似移動床（ＳＭＢ）プロセスとして操作するステップと、
ｃ．ＳＭＢ装置からストリームを収集するステップであって、前記ストリームは、精製されたトコトリエノールを含む、ステップと、
ｄ．任意選択で、ステップａ．〜ステップｃ．を繰り返すステップと
を含む方法。
【請求項７６】
前記クロマトグラフィープロセスが、連続クロマトグラフィープロセスである、請求項７１に記載の方法。
【請求項７７】
前記クロマトグラフィープロセスが、半連続クロマトグラフィープロセスである、請求項７１に記載の方法。
【請求項７８】
前記精製されたトコトリエノールを含む前記ストリームが、抽出ストリームである、請求項７５〜７７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７９】
前記精製されたトコトリエノールを含む前記ストリームが、ラフィネートストリームである、請求項７５〜７７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８０】
前記精製されたトコトリエノールを含む前記ストリームが、第１の通過での抽出ストリームであり、前記精製されたトコトリエノールを含む前記ストリームが、第２またはその後の通過でのラフィネートストリームである、請求項７５〜７７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８１】
前記精製されたトコトリエノールを含む前記ストリームが、第１の通過でのラフィネートストリームであり、前記精製されたトコトリエノールを含む前記ストリームが、第２またはその後の通過での抽出ストリームである、請求項７５〜７７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８２】
前記トコトリエノールが、アルファ−トコトリエノール、ベータ−トコトリエノール、デルタ−トコトリエノール、およびガンマ−トコトリエノールからなる群から選択される、請求項７５〜８１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８３】
前記トコトリエノールが、アルファ−トコトリエノールである、請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
前記固定相が、シリカゲル、官能化シリカゲル、逆相ゲル、またはキラル相ゲルからなる群から選択される、請求項７５〜８３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８５】
前記固定相が、約２〜約３００μｍ、約５〜約５０μｍ、または約２０〜約３０μｍの粒子サイズを有する、請求項７５〜８４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８６】
前記移動相ストリームが、水、アセトニトリル、ｔ−ＡｍＯＨ、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール（n-proposal）、イソプロピルアルコール、ブタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ＭｔＢＥ、ジエチルエーテル、フッ素化溶媒、アルカン類、ヘキサン類、ｎ−ヘキサン、ヘプタン類、ｎ−ヘプタン、メチル−シクロペンタン、ペンタン、メチル−シクロヘキサン、シクロヘキサン、トルエン、およびＣＯ２からなる群から選択される１種または複数種の溶媒を含む、請求項７５〜８５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８７】
前記移動相ストリームが、アセトニトリルを含む、請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
前記移動相ストリームが、メタノールを含む、請求項８６に記載の方法。
【請求項８９】
前記供給原料ストリーム中の前記アルファ−トコトリエノールが、請求項１〜７４のいずれかによって調製される、請求項７５〜８８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９０】
精製されたトコトリエノールを含む最終生成物ストリームが、少なくとも約９０（Ａ）％純度を有する前記トコトリエノールを含む、請求項７５〜８９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９１】
精製されたトコトリエノールを含む前記最終生成物ストリームが、少なくとも約９０重量％のトコトリエノール濃度に濃縮される、請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
前記クロマトグラフィープロセスが、連続的に連結された２〜３０のカラム、連続的に連結された２〜１２のカラム、または連続的に連結された５〜８のカラムを含む、請求項７５〜９１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９３】
前記クロマトグラフィープロセスが、２４時間当たり固定相１ｋｇ当たり約０．０５〜約５ｋｇの供給原料ストリーム、または２４時間当たり固定相１ｋｇ当たり約１〜約３ｋｇの供給原料ストリームの速度で操作される、請求項７５〜９２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９４】
前記クロマトグラフィープロセスが、約２バール〜約１００バール、約５バール〜約６０バール、２０バール〜約４５バール、または約３０バール〜約４５バールの圧力で操作される、請求項７５〜９３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９５】
前記クロマトグラフィープロセスが、約１０℃〜約５０℃、約１５℃〜約４０℃、約２０℃〜約３５℃、または約２５℃〜約３０℃の温度で操作される、請求項７５〜９４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９６】
前記抽出ストリームが、収集され、トコトリエノール含有画分が、請求項１〜７４のいずれかに記載の方法に供される、請求項７８、８１、および請求項７８または８１に従属するときの８２〜９５に記載の方法。
【請求項９７】
請求項１〜７４のいずれかの方法に供される前記抽出ストリームが、次いで請求項７５〜９５のいずれかによって精製される、請求項９６に記載の方法。
【請求項９８】
前記ラフィネートストリームが、収集され、トコトリエノール含有画分が、請求項１〜７４のいずれかに記載の方法に供される、請求項７９、８０、および請求項７９または８０に従属するときの８２〜９５に記載の方法。
【請求項９９】
請求項１〜７４のいずれかに記載の方法に供される前記ラフィネートストリームが、次いで請求項７５〜９５のいずれかによって精製される、請求項９３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
分野
植物または植物由来の材料などから、アルファ−トコトリエノール富化トコール混合物を製造するための方法が、本明細書で提供される。また、アルファ−トコトリエノールなどのトコトリエノール化合物のための擬似移動床精製方法も本明細書で提供される。
【背景技術】
【０００２】
背景
ある特定の植物は、トコール化合物、例えば、トコフェロール（アルファ−、ベータ−、ガンマ−および／またはデルタ−トコフェロール）および／またはトコトリエノール（アルファ−、ベータ−、ガンマ−および／またはデルタ−トコトリエノール）化合物の混合物を含有する。従来の方法は、天然植物源、例えば、パーム油および精製パーム油からアルファ−トコトリエノール含有組成物を得るために使用されてきた。植物源からアルファ−トコトリエノールを生成するための一部のプロセスは、ベータ−、ガンマ−、およびデルタ−トコトリエノールをアルキル化することによってアルファ−トコトリエノールが生成されるが、それらのプロセスは、そうでなければ得られることがあり得るよりも低い量のアルファ−トコトリエノールをもたらす。特に、約５％よりも多いフィトステロール含有量を含有する植物源から望ましい量のアルファ−トコトリエノールを得ることは困難であった。
【０００３】
必要とされるものは、天然植物源からアルファ−トコトリエノールを富化するための改善された方法である。さらに、必要とされるものは、相対的により高い量のアルファ−トコトリエノールが、ベータ−、ガンマ−、およびデルタ−トコトリエノールをアルファ−トコトリエノールに変換することによって得られ得る、天然植物源からアルファ−トコトリエノールを富化するための方法である。本明細書で提供される方法は、このおよび他の問題を解決することができる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
概要
一つの態様は、アルファ−トコトリエノール富化トコール混合物を製造する方法である。一部の実施形態では、この方法は、（ａ）少なくとも１種の非アルファ−トコトリエノール、少なくとも１種の非トコール、任意選択でアルファ−トコトリエノール、および任意選択で１種または複数種のトコフェロールを含むトコール混合物を、アミノアルキル化剤と接触させるステップであって、それによって前記少なくとも１種の非アルファ−トコトリエノールをアミノアルキル化するステップと、（ｂ）前記アミノアルキル化非アルファ−トコトリエノールをアルファ−トコトリエノールに還元剤で還元するステップと、（ｃ）前記混合物から１種または複数種のワックス状不純物を除去するステップと、（ｄ）前記混合物を、１種または複数種の極性不純物と結合する作用物質と接触させるステップと、（ｅ）前記作用物質を除去するステップとを含む。一部の実施形態では、この方法は、ステップ（ｃ）後に、（ｃ）（１）前記アルファ−トコトリエノールをアルファ−トコトリエノール塩に変換するステップと、（ｃ）（２）極性溶媒相および非極性溶媒相を供給し、前記アルファ−トコトリエノール塩を前記極性溶媒相に分配するステップと、（ｃ）（３）前記非極性溶媒相を除去するステップと、（ｃ）（４）前記極性溶媒相中の前記アルファ−トコトリエノール塩をアルファ−トコトリエノールに変換するステップとをさらに含む。上記の実施形態の任意のものを含めた一部の実施形態では、この方法は、ステップ（ａ）後に、（ａ）（１）ステップ（ａ）の反応から形成された水を除去するステップをさらに含む。
【０００５】
一部の実施形態では、ステップ（ｃ）（１）における前記アルファ−トコトリエノールが、約１０よりも大きいｐＫａを有する無機塩塩基で、前記アルファ−トコトリエノール塩に変換される。一部の実施形態では、前記無機塩塩基が、ナトリウムメトキシド（ＮａＯＭｅ）である。
【０００６】
一部の実施形態では、ステップ（ｃ）（２）における前記極性溶媒相が、Ｎ−メチル−ピロリドン（ＮＭＰ）を含む。一部の実施形態では、ステップ（ｃ）（２）における前記非極性溶媒相が、アルカンを含む。一部の実施形態では、ステップ（ｃ）（２）における前記非極性溶媒相が、ヘキサンまたはヘプタンを含む。一部の実施形態では、ステップ（ｃ）（２）における前記非極性溶媒相が、ｎ−ヘプタンを含む。
【０００７】
一部の実施形態では、ステップ（ｃ）（２）における前記極性溶媒相と前記非極性溶媒相との間に分配するステップが、１０℃未満で行われる。一部の実施形態では、ステップ（ｃ）（２）における前記極性溶媒相と前記非極性溶媒相との間に分配するステップが、約０℃で行われる。
【０００８】
一部の実施形態では、ステップ（ｃ）（４）における前記アルファ−トコトリエノール塩をアルファ−トコトリエノールに変換するステップが、約７未満のｐＫａを有する酸の添加を含む。一部の実施形態では、ステップ（ｃ）（４）における前記アルファ−トコトリエノール塩をアルファ−トコトリエノールに変換するステップが、ＨＣｌの添加を含む。
【０００９】
一部の実施形態では、ステップ（ｃ）（４）が、塩副生成物の生成を含み、前記方法が、ステップ（ｃ）（４）後にステップ（ｃ）（５）をさらに含み、ステップ（ｃ）（５）は、ステップ（ｃ）（４）で生成した前記塩副生成物を除去することを含む。一部の実施形態では、ステップ（ｃ）（５）が、非極性の軽い相での溶媒抽出、それに続く前記非極性の軽い相を保持することを含む。一部の実施形態では、前記非極性の軽い相が、トルエン、ヘプタン、またはそれらの組合せを含む。一部の実施形態では、前記ヘプタンが、ｎ−ヘプタンである。一部の実施形態では、前記非極性の軽い相が、水性洗浄で洗浄される。
【００１０】
一部の実施形態では、ステップ（ａ）（１）が、前記水を除去するための共沸蒸留を含む。一部の実施形態では、ステップ（ａ）（１）が、１気圧で少なくとも８０℃の沸点を有する溶媒の存在下での共沸蒸留を含む。一部の実施形態では、ステップ（ａ）（１）が、１気圧で少なくとも９５℃の沸点を有する溶媒の存在下での共沸蒸留を含む。一部の実施形態では、前記溶媒が、２−ブタノール、２−ペンタノール、２−メチル−２−ブタノール、エタノール、トルエン、エタノール、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、メチルエチルケトン、シクロヘキサノール、２−ペンタノール、２−ヘキサノール、および２−メチル−１−プロパノールからなる群から選択される。一部の実施形態では、前記溶媒が、２−メチル−２−ブタノールである。
【００１１】
一部の実施形態では、ステップ（ａ）における前記アミノアルキル化剤が、第二級アミンおよびホルムアルデヒド等価体を含む。一部の実施形態では、前記第二級アミンが、Ｎ−メチル−ピペラジンである。一部の実施形態では、前記ホルムアルデヒド等価体が、パラホルムアルデヒドである。
【００１２】
一部の実施形態では、ステップ（ｂ）における前記還元剤が、ホウ化水素である。一部の実施形態では、ステップ（ｂ）における前記還元剤が、ＮａＢＨ３ＣＮである。一部の実施形態では、ステップ（ｂ）における溶媒として、少なくとも約９５℃の沸点を有するアルコールが使用される。一部の実施形態では、ステップ（ｂ）における前記溶媒が、炭素４または５個のアルコールである。一部の実施形態では、ステップ（ｂ）における前記溶媒が、２−メチル−２−ブタノールである。
【００１３】
一部の実施形態では、ステップ（ａ）および／またはステップ（ｂ）において、１種または複数種の副生成物が生成し、前記混合物が、任意選択の残留した第二級アミンを含み、前記方法が、ステップ（ｂ）後に、ステップ（ａ）および／またはステップ（ｂ）で生成した前記１種または複数種の副生成物の少なくとも１種を除去し、前記任意選択の残留した第二級アミンを除去するステップを含むステップ（ｂ）（１）を含む。一部の実施形態では、ステップ（ｂ）（１）が、水性後処理を含む。一部の実施形態では、前記水性後処理が、（ｉ）前記混合物を酢酸イソプロピルおよび水と接触させることであって、それによって水性相を形成することと、（ｉｉ）前記水性相を除去することと、（ｉｉｉ）前記混合物に酸洗浄を行うこととを含む。一部の実施形態では、前記水性後処理のステップ（ｉ）が、前記混合物を、酢酸イソプロピル、水、およびＮａ２ＨＰＯ４と接触させることであって、それによって水性相を形成することを含む。一部の実施形態では、前記水性後処理が、（ｉ）前記混合物を酢酸イソプロピルおよび水と接触させることであって、それによって水性相を形成することと、（ｉｉ）前記水性相を除去することと、（ｉｉｉ）前記混合物を水と接触させることであって、それによって水性相を形成し、前記水性相を除去することと、（ｉｖ）前記混合物に酸洗浄を行うこととを含む。
【００１４】
一部の実施形態では、ステップ（ｃ）が、前記混合物中に存在する可能性がある溶媒を冷却および／または除去することであって、前記１種または複数種のワックス状不純物を沈殿させることを含む。一部の実施形態では、ステップ（ｃ）における前記冷却することが、約−３５℃〜約５℃に冷却することを含む。一部の実施形態では、ステップ（ｃ）における前記冷却することが、約−２０℃〜約−１０℃に冷却することを含む。ステップ（ｃ）における前記冷却することが、約−３５℃〜約−１５℃に冷却することを含む。
【００１５】
一部の実施形態では、ステップ（ｃ）における前記１種または複数種のワックス状不純物を除去することが、前記混合物と固体結合性材料とを接触させることを含む。一部の実施形態では、前記１種または複数種のワックス状不純物を除去することが、前記混合物を前記固体結合性材料と接触させることであって、スラリーを生成し、続いて、前記スラリーを濾過すること、濾液を保持することを含む。一部の実施形態では、前記固体結合性材料が、炭素、シリカ、アルミナ、または珪藻土を含む微粉化した固体である。一部の実施形態では、前記固体結合性材料が、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）である。
【００１６】
一部の実施形態では、ステップ（ｃ）が、ヘプタンの添加、前記混合物を約２０℃〜３０℃の温度で保持することを含む。一部の実施形態では、前記混合物が、約２０℃〜３０℃の温度で約１時間〜約４時間保持される。一部の実施形態では、ステップ（ｃ）が、前記混合物を濾過することであって、不溶性固体副生成物を除去することをさらに含む。一部の実施形態では、ステップ（ｃ）が、水性後処理を含む。一部の実施形態では、前記水性後処理が、（ｉ）前記混合物を水と接触させることであって、それによって水性相を形成すること、および前記水性相を除去することと、（ｉｉ）前記混合物に酸洗浄を行うこととを含む。一部の実施形態では、前記酸洗浄が、クエン酸を含む。
【００１７】
一部の実施形態では、ステップ（ｃ）が、前記混合物をほぼ最小限の撹拌体積に減少させることを含む。一部の実施形態では、前記混合物が、溶媒の存在下での蒸留によって最小限の撹拌体積に減少される。一部の実施形態では、前記溶媒が、ヘプタン、ｔ−ＡｍＯＨ、またはそれらの組合せである。
【００１８】
一部の実施形態では、ステップ（ｄ）における前記作用物質が、シリカ、セライト（登録商標）、珪藻土、アルミナ、またはフロリジルを含む。一部の実施形態では、ステップ（ｄ）およびステップ（ｅ）が、前記作用物質を含むカラムに前記混合物を添加すること、前記混合物を前記カラムから溶出することを含む。
【００１９】
一部の実施形態では、この方法は、ステップ（ｅ）後に、（ｆ）前記混合物を、メタノールおよびアセトニトリルからなる群から選択される溶媒に溶媒交換するステップをさらに含む。一部の実施形態では、前記溶媒交換するステップが、メタノールへの交換である。一部の実施形態では、前記溶媒交換するステップが、アセトニトリルへの交換である。一部の実施形態では、前記溶媒交換するステップが、光の非存在下で行われる。
【００２０】
一部の実施形態では、ステップ（ａ）における前記トコール混合物が、パーム油またはパーム油由来の物質である。一部の実施形態では、前記トコール混合物が、Ｔｏｃｏｍｉｎ  ５０（登録商標）である。一部の実施形態では、前記トコール混合物のフィトステロール含有量が、少なくとも約５％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも１０％、または少なくとも約１２％である。一部の実施形態では、ステップ（ａ）における前記トコール混合物が、少なくとも約６５（Ａ）％のトコール、少なくとも約６８（Ａ）％のトコール、または少なくとも約７０（Ａ）％のトコールを含む。一部の実施形態では、前記トコール混合物が、Ｇｏｌｄ  Ｔｒｉ．Ｅ（商標）７０である。一部の実施形態では、前記トコール混合物が、トコトリエノールとトコフェロールとの混合物を８４（Ａ）％含む。
【００２１】
一部の実施形態では、前記方法の生成物が、少なくとも約５０重量％のアルファ−トコトリエノール、少なくとも約５５重量％のアルファ−トコトリエノール、または少なくとも約５８重量％のアルファ−トコトリエノールの含有量を有する。
【００２２】
別の態様は、トコトリエノール供給原料溶液を精製する方法であって、供給原料溶液をクロマトグラフィープロセスに通すステップを含む方法である。一部の実施形態では、クロマトグラフィープロセスは、擬似移動床（ＳＭＢ）装置である。一部の実施形態では、この方法は、（ａ）供給原料溶液を、固定相および移動相ストリームを含むクロマトグラフィープロセスに通すステップであって、前記供給原料溶液は、トコトリエノールおよび１種または複数種の不純物化合物を含む、ステップと、（ｂ）クロマトグラフィープロセスを、少なくとも１種の不純物化合物からトコトリエノールを精製するのに有効な条件下で擬似移動床（ＳＭＢ）プロセスとして操作するステップと、（ｃ）ＳＭＢ装置からストリームを収集するステップであって、前記ストリームは、精製されたトコトリエノールを含む、ステップと、（ｄ）任意選択で、ステップ（ａ）〜ステップ（ｃ）を繰り返すステップとを含む。
【００２３】
一部の実施形態では、前記クロマトグラフィープロセスが、連続クロマトグラフィープロセスである。一部の実施形態では、前記クロマトグラフィープロセスが、半連続クロマトグラフィープロセスである。一部の実施形態では、
【００２４】
一部の実施形態では、前記精製されたトコトリエノールを含む前記ストリームが、抽出ストリームである。一部の実施形態では、前記精製されたトコトリエノールを含む前記ストリームが、ラフィネートストリームである。
【００２５】
一部の実施形態では、前記精製されたトコトリエノールを含む前記ストリームが、第１の通過での抽出ストリームであり、前記精製されたトコトリエノールを含む前記ストリームが、第２またはその後の通過でのラフィネートストリームである。一部の実施形態では、前記精製されたトコトリエノールを含む前記ストリームが、第１の通過でのラフィネートストリームであり、前記精製されたトコトリエノールを含む前記ストリームが、第２またはその後の通過での抽出ストリームである。
【００２６】
一部の実施形態では、精製される前記トコトリエノールが、アルファ−トコトリエノール、ベータ−トコトリエノール、デルタ−トコトリエノール、およびガンマ−トコトリエノールからなる群から選択される。一部の実施形態では、前記トコトリエノールが、アルファ−トコトリエノールである。
【００２７】
一部の実施形態では、前記固定相が、シリカゲル、官能化シリカゲル、逆相ゲル、またはキラル相ゲルからなる群から選択される。一部の実施形態では、前記固定相が、約２〜約３００μｍ、約５〜約５０μｍ、または約２０〜約３０μｍの粒子サイズを有する。
【００２８】
一部の実施形態では、前記移動相ストリームが、水、アセトニトリル、ｔ−ＡｍＯＨ、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール（n-proposal）、イソプロピルアルコール、ブタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ＭｔＢＥ、ジエチルエーテル、フッ素化溶媒、アルカン類、ヘキサン類、ｎ−ヘキサン、ヘプタン類、ｎ−ヘプタン、メチル−シクロペンタン、ペンタン、メチル−シクロヘキサン、シクロヘキサン、トルエン、およびＣＯ２からなる群から選択される１種または複数種の溶媒を含む。一部の実施形態では、前記移動相ストリームが、アセトニトリルを含む。一部の実施形態では、前記移動相ストリームが、メタノールを含む。
【００２９】
一部の実施形態では、前記トコトリエノール供給原料溶液が、本明細書に開示されるとおりのアルファ−トコトリエノール富化トコール混合物を作製する方法を用いて得られる。
【００３０】
一部の実施形態では、精製されたトコトリエノールを含む最終生成物ストリームが、少なくとも約９０（Ａ）％純度を有する前記トコトリエノールを含む。一部の実施形態では、精製されたトコトリエノールを含む前記最終生成物ストリームが、少なくとも約９０重量％のトコトリエノール濃度に濃縮される。
【００３１】
一部の実施形態では、前記クロマトグラフィープロセスが、連続的に連結された２〜３０のカラム、連続的に連結された２〜１２のカラム、または連続的に連結された５〜８のカラムを含む。
【００３２】
一部の実施形態では、前記クロマトグラフィープロセスが、２４時間当たり固定相１ｋｇ当たり約０．０５〜約５ｋｇの供給原料ストリーム、または２４時間当たり固定相１ｋｇ当たり約１〜約３ｋｇの供給原料ストリームの速度で操作される。一部の実施形態では、前記クロマトグラフィープロセスが、約２バール〜約１００バール、約５バール〜約６０バール、２０バール〜約４５バール、または約３０バール〜約４５バールの圧力で操作される。一部の実施形態では、前記クロマトグラフィープロセスが、約１０℃〜約５０℃、約１５℃〜約４０℃、約２０℃〜約３５℃、または約２５℃〜約３０℃の温度で操作される。
【００３３】
一部の実施形態では、抽出ストリームは、収集され、トコトリエノール含有画分は、本明細書に開示されるような、アルファ−トコトリエノール富化トコール混合物を製造する方法に供される。一部の実施形態では、本明細書に開示されるような、アルファ−トコトリエノール富化トコール混合物を製造する方法に供される抽出ストリームは、次いで本明細書に開示されるような、トコトリエノール供給原料溶液を精製する方法によって精製される。
【００３４】
一部の実施形態では、ラフィネートストリームは、収集され、トコトリエノール含有画分は、本明細書に開示されるような、アルファ−トコトリエノール富化トコール混合物を製造する方法に供される。一部の実施形態では、本明細書に開示されるような、アルファ−トコトリエノール富化トコール混合物を製造する方法に供されるラフィネートストリームは、次いで本明細書に開示されるような、トコトリエノール供給原料溶液を精製する方法によって精製される。
【００３５】
本発明の別の態様は、本明細書に記載される通りの方法によって生成した、アルファ−トコトリエノールを含む組成物である。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】図１は、本明細書に開示されるようなアルファ−トコトリエノール富化トコール混合物を製造する方法の例示的な実施形態の模式図である。
【００３７】
【図２】図２は、本明細書に開示されるようなアルファ−トコトリエノール富化トコール混合物を製造する方法の例示的な実施形態の模式図である。点線は、初期出発材料におけるトコトリエノールまたはアルファ−トコトリエノールの量に応じて、任意選択であるステップを示す。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
例示の実施形態の説明
定義
本明細書に記載される方法および組成物の記載は、実施形態を「含む」、それら「からなる」、およびそれら「から本質的になる」を含むことが理解されるべきである。例えば、方法が、列挙されたステップ「から本質的になる」と記載される場合、方法は、列挙されたステップを含み、アルファ−トコトリエノール富化組成物を生成するための方法に実質的に影響を与えない他のステップを含んでもよいが、方法は、明示的に列挙されたステップ以外の方法に実質的に影響を与えるいかなる他のステップも含まない。
【００３９】
本明細書で「約」の値またはパラメーターへの言及は、その値またはパラメーター自体に向けられる変動を含む（および記述する）。例えば、「約Ｘ」に言及する記述は、「Ｘ」の記述を含む。
【００４０】
本明細書で使用される場合、特に指定のない限り、用語「約」および「およそ」は、例えば、温度、濃度、量、サイズ、ｐＫ、ｐＨ、または重量パーセントに関連して使用される場合、指定された温度、濃度、量、サイズ、ｐＫ、ｐＨ、または重量パーセントから得られるものと同等の効果を与えると当業者によって認識される温度、濃度、量、サイズ、ｐＫ、ｐＨ、または重量パーセントを意味する。具体的には、用語「約」および「およそ」は、この文脈で使用される場合、指定された温度、濃度、量、サイズ、ｐＫ、ｐＨ、または重量パーセントの１５％以内、１０％以内、５％以内、４％以内、３％以内、２％以内、１％以内、または０．５％以内の温度、濃度、量、サイズ、ｐＫ、ｐＨ、または重量パーセントを企図する。
【００４１】
本明細書で使用される場合、用語「１つの（ａ）」または「１つの（ａｎ）」は、特に文脈上明らかな別段の指示がない限り、１つまたは複数を意味する。
【００４２】
本明細書で使用される場合、「アミノアルキル化剤」は、トコトリエノールにアミノアルキル基を付加することができる作用物質を意味する。例えば、アミノアルキル化剤は、第二級アミンおよびホルムアルデヒド等価体を含むことができ、ここで、第二級アミンおよびホルムアルデヒド等価体は、本明細書に開示される通りである。
【００４３】
「トコール」は、トコフェロールおよび／またはトコトリエノールを、一部の実施形態では、アルファ−トコフェロール、ベータ−トコフェロール、ガンマ−トコフェロール、デルタ−トコフェロール、アルファ−トコトリエノール、ベータ−トコトリエノール、ガンマ−トコトリエノール、および／またはデルタ−トコトリエノールを示す。これには、例えば、ジアステレオマーおよびエナンチオマーを含めて、トコトリエノールおよびトコフェロール化合物のすべての立体異性体が含まれる。用語「トコール」にはまた、任意の比でのトコフェロールおよび／またはトコトリエノール立体異性体の混合物、それに限定されないが、ラセミ混合物など、ならびに方法におけるそれらの使用が含まれる。立体化学が構造で明示的に示されない限り、その構造は、描写された化合物のすべての可能な立体異性体を包含することが意図される。立体化学が、ある分子の１つまたは複数の部分について明示的に示されているが、別の分子の１つまたは複数の部分について示されていない場合、その構造は、立体化学が明示的に示されない部分についてのすべての可能な立体異性体を包含することが意図される。例示的なトコフェロールおよびトコトリエノールの構造は、以下の表１に提示される：
【表１−１】
2019501908.tif 000003
【表１−２】
2019501908.tif 000004
【００４４】
一部の実施形態では、本明細書に開示される方法における使用のために企図される例示的なトコフェロールおよびトコトリエノールは、以下の表２に提示される通りの構造を有する：
【表２】
2019501908.tif 000005
【００４５】
「トコール混合物」は、少なくとも１種のトコール（例えば、１種、２種、３種、４種、またはそれよりも多いトコール）を含む。前述の実施形態のいずれかを含めたある特定の実施形態では、トコール混合物は、植物材料に由来する。前述の実施形態のいずれかを含めたある特定の実施形態では、トコール混合物は、パーム油、パーム果実抽出物、またはパーム油とパーム果実抽出物との混合物に由来する。一部の実施形態では、トコール混合物は、パーム油に由来する。一部の実施形態では、トコール混合物は、パーム油由来の富化トコトリエノール抽出物を含む市販の製品である。例えば、市販の製品は、Ｃａｒｏｔｅｃｈ、Ｇｏｌｄｅｎ  Ｈｏｐｅ  Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ、Ｄａｖｏｓ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、Ｂｅｉｊｉｎｇ  Ｇｉｎｇｋｏ  Ｇｒｏｕｐ、Ｅｉｓａｉ、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｏｒｙｚａ  Ｏｉｌ  ＆  Ｆａｔ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｓｉｍｅ  Ｄａｒｂｙ  Ｂｉｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｄｎ  ＢｈｄまたはＰａｌｍ  Ｎｕｔｒａｃｅｕｔｉｃａｌｓにより提供される通りの１種または複数種の製品であり得る。これらの市販の製品には、Ｎｕ  Ｔｒｉｅｎｅ  Ｔｏｃｏｔｒｉｅｎｏｌ（登録商標）（３０％含有量、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙの製品）、Ｏｒｙｚａ  Ｏｉｌ  ＆  Ｆａｔ  Ｃｏ．Ｌｔｄからの異なるトコトリエノール濃度の様々なＯｒｙｚａ（登録商標）トコトリエノール製品（７０％の全トコフェロール／トコトリエノール含有量と、１４％のアルファ−トコトリエノールおよび２４％のガンマ−トコトリエノールを含む４０％の全トコトリエノール含有量を有するＯｒｙｚａトコトリエノール−７０、ならびに９０％の全トコフェロール／トコトリエノール含有量および６０％の全トコトリエノール含有量を有するＯｒｙｚａトコトリエノール−９０を含む）、Ｇｏｌｄｅｎ  Ｈｏｐｅ  Ｐｌａｎｔａｔｉｏｎｓ  Ｂｅｒｈａｄ  Ｔｏｃｏｔｒｉｅｎｏｌ油（７０％含有量）、Ｄａｖｏｓ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＴＲＦ（６３％含有量）、Ｄａｖｏｓ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＴＣ８４（８４％含有量）、Ｂｅｉｊｉｎｇ  Ｇｉｎｇｋｏ  Ｇｒｏｕｐからの、パーム油およびコメ油からのＧｉｎｎｏｗａｙ（商標）トコトリエノール濃縮物、Ｓｉｍｅ  Ｄａｒｂｙ  Ｂｉｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｄｎ  ＢｈｄおよびＰａｌｍ  Ｎｕｔｒａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｓｄｎ  Ｂｈｄの製品であるＧｏｌｄ  Ｔｒｉ．Ｅ（商標）（８９％含有量）が含まれるが、それらに限定されない。Ｄｅｌｔａ  Ｔｏｃｏｔｒｉｅｎｏｌ−９２（登録商標）（ＨＰＬＣにより９２％純粋）は、本明細書に開示される方法でやはり使用されてもよい、Ｂｅｉｊｉｎｇ  Ｇｉｎｇｋｏ  Ｇｒｏｕｐからの市販の製品である。ある特定の実施形態では、トコール混合物は、Ｔｏｃｏｍｉｎ（登録商標）製品、例えば、Ｔｏｃｏｍｉｎ  ５０（登録商標）である。一部の実施形態では、トコール混合物は、Ｇｏｌｄ  Ｔｒｉ．Ｅ（商標）７０である。一部の実施形態では、トコール混合物は、天然パーム油、例えば、ＴＣ８４（Ｄａｖｏｓ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）である。
【００４６】
「非トコール」は、トコール以外の有機化合物を示す。前述の実施形態のいずれかを含めたある特定の実施形態では、非トコールは、ステロール類、トコモノエノール類、トコジエノール類、スクアレン、カロテノイド類、およびグリセリン酸エステルからなる群から選択される。
【００４７】
「溶媒交換」は、ある溶媒（または溶媒混合物）を異なる溶媒（または溶媒混合物）で置き換えることを示す。前述の実施形態のいずれかを含めたある特定の実施形態では、当初の溶媒は減圧蒸留によって除去される。前述の実施形態のいずれかを含めたある特定の実施形態では、当初の溶媒の約１０％未満が、溶媒交換後に残存する。前述の実施形態のいずれかを含めたある特定の実施形態では、当初の溶媒の約９％未満が、溶媒交換後に残存する。前述の実施形態のいずれかを含めたある特定の実施形態では、当初の溶媒の約８％未満が、溶媒交換後に残存する。前述の実施形態のいずれかを含めたある特定の実施形態では、当初の溶媒の約７％未満が、溶媒交換後に残存する。前述の実施形態のいずれかを含めたある特定の実施形態では、当初の溶媒の約６％未満が、溶媒交換後に残存する。前述の実施形態のいずれかを含めたある特定の実施形態では、当初の溶媒の約５％未満が、溶媒交換後に残存する。前述の実施形態のいずれかを含めたある特定の実施形態では、当初の溶媒の約４％未満が、溶媒交換後に残存する。前述の実施形態のいずれかを含めたある特定の実施形態では、当初の溶媒の約３％未満が、溶媒交換後に残存する。前述の実施形態のいずれかを含めたある特定の実施形態では、当初の溶媒の約２％未満が、溶媒交換後に残存する。前述の実施形態のいずれかを含めたある特定の実施形態では、当初の溶媒の約１％未満が、溶媒交換後に残存する。
【００４８】
「最小限の撹拌体積」は、撹拌機構が反応器内容物を効果的に撹拌するために反応器で必要とされる液体の最小限の体積を示す。例えば、最小限の撹拌体積は、反応器の容積容量の約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、または７５％を示し得る。
【００４９】
「ワックス状不純物」は、それぞれが少なくとも約２５℃の融解温度を有する１種または複数種の望ましくない有機化合物を示す。一部の実施形態では、望ましくない有機化合物は、長さが少なくともＣ２０である１つまたは複数の炭化水素尾部を含有する。一部の実施形態では、望ましくない有機化合物は、長さが少なくともＣ２２である１つまたは複数の炭化水素尾部を含有する。一部の実施形態では、望ましくない有機化合物は、長さが少なくともＣ２４である１つまたは複数の炭化水素尾部を含有する。一部の実施形態では、望ましくない有機化合物は、長さが少なくともＣ２６である１つまたは複数の炭化水素尾部を含有する。一部の実施形態では、望ましくない有機化合物は、長さが少なくともＣ２８である１つまたは複数の炭化水素尾部を含有する。一部の実施形態では、望ましくない有機化合物は、長さが少なくともＣ３０である１つまたは複数の炭化水素尾部を含有する。ワックス状不純物には、例えば、スクアレン、および少なくとも約２５℃、少なくとも約２８℃、または少なくとも約３０℃の融解温度を有する他の高分子量イソプレン化合物が含まれ得る。
【００５０】
「極性不純物」は、望ましいアルファ−トコトリエノールよりも大きな極性である１種または複数種の望ましくない化合物を示す。
【００５１】
「非極性不純物」は、望ましいアルファ−トコトリエノールよりも小さい極性である１種または複数種の望ましくない化合物を示す。
【００５２】
「極性溶媒」は、有意な結合分極率を有する溶媒、典型的にはヘテロ原子を有する溶媒、例えば、酢酸エチル、メタノール、アセトニトリルを示す。別の実施形態では、極性溶媒は、１５よりも大きい誘電率を有する溶媒である。熟練した技術者は、特定の溶媒が極性と分類されるかどうかを認識する。一部の実施形態では、極性溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、酢酸エチル（ＥＡ）、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、水、エタノール、メタノール、およびイソプロパノールからなる群から選択される１種または複数種の溶媒である。熟練した技術者は、本明細書で使用され得る他の極性溶媒を企図する。極性プロトン性溶媒は、水素原子が酸素または窒素に結合しているものである。
【００５３】
「非極性溶媒」は、結合分極率が非常に低いかまたはなしの溶媒、典型的には炭化水素溶媒、例えば、ヘプタンを示す。別の実施形態は、１５未満の誘電率を有する溶媒である。熟練した技術者は、特定の溶媒が非極性として分類されるかどうかを認識する。一部の実施形態では、非極性溶媒は、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、１，４−ジオキサン、ヘキサン、ジエチルエーテルからなる群から選択される１種または複数種の溶媒である。熟練した技術者は、本明細書で使用され得る他の非極性溶媒を企図する。
【００５４】
「非極性の軽い相」は、対応する水性相よりも小さい密度を有する非極性溶媒を示す。
【００５５】
「固体結合性材料」は、目的の反応または精製条件下で目的の１種または複数種の化合物に結合することができる固体物質を示す。例えば、固体結合性材料は、１種または複数種のワックス状不純物に結合するために使用され、ワックス状不純物は、固体結合性材料の除去によって望ましい物質から除去され得る。前述の実施形態のいずれかを含めたある特定の実施形態では、固体結合性材料は、微粉化した固体である。前述の実施形態のいずれかを含めたある特定の実施形態では、微粉化した固体は、約６０ミクロンまたはそれよりも小さい平均サイズを有する粒子を含む。前述の実施形態のいずれかを含めたある特定の実施形態では、固体結合性材料は、炭素、シリカ、アルミナ、または珪藻土を含む。一部の実施形態では、固体結合性材料は、微粉化した炭素、シリカ、アルミナ、または珪藻土を含む。
【００５６】
「水性後処理」は、反応をクエンチして、一部の実施形態では、水溶液を使用してすべての未反応試薬を失活させるステップ、反応混合物を冷却しまたは貧溶媒（水溶液を含む）を添加して、沈殿を誘発し、濾過、デカンテーション、または遠心分離により固体を収集または除去するステップ、および反応混合物を液−液抽出によって有機層と水性層とに分離するステップの１つまたは複数を示す。
【００５７】
「無機塩塩基」は、塩基の塩を指し、対イオンは無機である。前述の実施形態のいずれかを含めたある特定の実施形態では、無機塩塩基は、ナトリウムメトキシド（ＮａＯＭｅ）、リチウムメトキシド（ＬｉＯＭｅ）、カリウムメトキシド（ＫＯＭｅ）、またはマグネシウムメトキシド（Ｍｇ（ＯＭｅ）２）である。前述の実施形態のいずれかを含めたある特定の実施形態では、無機塩塩基は、ＮａＯＭｅである。
【００５８】
用語「擬似（ｓｉｍｕｌａｔｅｄ）移動床装置」または「ＳＭＢ装置」は、擬似移動床クロマトグラフィーがそれによって実施される、カラム、入口および出口バルブ多岐管、供給原料ストリームおよび溶離液の供給源、ならびに入口および出口多岐管を通しての流れの時間スイッチングのための機構の組合せから構成される連続または半連続クロマトグラフィープロセスを表すために本明細書で使用される。典型的なＳＭＢシステムは、それぞれのカラムが、カラムへの複数の入口ラインからの直接の入ってくる流れに対して配置された入口多岐管、および複数の吐出ラインへのカラムから出てくる直接の流れに対して配置された出口多岐管を有する、複数の連続的に連結されたカラム、分離される種を含む供給原料ストリーム（「供給原料溶液」とも称される）の供給源、溶離液供給源、ならびに選択された入口ラインおよび選択された吐出ラインによって各カラムを連通する流路を形成し、ならびに予め選択された時間間隔でそのように選択される入口ラインおよび吐出ラインを変えるための、入口および出口バルブ多岐管のためのコントローラーを含む。
【００５９】
単一の多岐管は、１つのカラムの出口多岐管と別のカラムの入口多岐管との両方として役立ち得る。前述の実施形態のいずれかを含めたある特定の実施形態では、各カラムに連通する入口多岐管は、カラムを、少なくとも３つ、好ましくは３つのみの入口ラインと接続するが、一方で同様に各カラムに接続する出口多岐管は、カラムを、少なくとも３つ、好ましくは３つのみの吐出ラインと接続する。各多岐管における様々なラインの中での選択は、慣用手段、例えば、各ラインでの遠隔制御オン−オフバルブ、または遠隔制御多方向バルブによって達成される。前述の実施形態のいずれかを含めたある特定の実施形態では、供給および引抜きは、以下の通りに同時に行われる：（ｉ）溶離液が、上流端で入口多岐管にて供給され、（ｉｉ）抽出物が、上流端と下流端の間の出口多岐管にて引き抜かれ、（ｉｉｉ）分離される種の供給原料ストリームが、抽出物引抜き部位と下流端の間の入口多岐管を通して供給され、そして（ｉｖ）ラフィネートが、下流端にて出口多岐管を通して引き抜かれる。
【００６０】
選択された時間間隔（システムの「スイッチ時間」と称される）後、入口および出口多岐管におけるバルブ位置は、溶離液流れと同じ方向である、回路の周りの共通方向で、供給および引抜き部位を推進するために再構成される。新たな構成は、別の選択された時間間隔の間維持され、これは、最初と同じ継続時間または異なる継続時間のものであり得、供給および引抜きの様々な部位が再び推進される。これらの漸進的な推進は、供給原料溶液がシステムに継続して供給されるのに応じて継続され、結果は、擬似連続フローシステムである。このように、導入および引抜きのパターンは、カラム回路の周りを回転する。
【００６１】
用語「抽出物」および「ラフィネート」は、それらが慣用のＳＭＢ用語における通りに本明細書で使用される。したがって、「抽出物」は、他の成分に対して固相上により強く保持され、および相対的に精製された形態、すなわち、あまり強くなく保持された成分から相対的に単離された形態で溶出する成分を含有する初期液体混合物の画分を表す。用語「ラフィネート」は、固相上に相対的に弱く保持され、および相対的に精製された形態、すなわち、強く保持された成分から相対的に単離された形態で溶出する成分を含有する初期液体混合物の画分を表す。
【００６２】
ＳＭＢ装置における様々なカラムと関連しての表現「回路で連続的に連結された」は、各カラムからの吐出をループ中の一連の隣接するカラムに供給させるように配置され得る入口および出口多岐管を通して流体移送導管によってカラムが接続されていることを表す。
【００６３】
従来技術の従来のＳＭＢプロセスで開発されてきた変形は、本発明のプロセスに対して類似の方法で適用され得る。したがって、多機能ポートの機能の様々な変化において、カラムの２つの群を分離する単離点、ならびに導入および引抜き部位のすべてを、同時に、または非同期もしくは段階的方法で（Ｖａｒｉｃｏｌ変形、米国特許第６，１３６，１９８号、同第６，３７５，８３９号、同第６，４１３，４１９号、および同第６，７１２，９７３号に記載の通り）あるいは可変流量で（ＰｏｗｅｒＦｅｅｄ変形、米国特許第５，１０２，５５３号に記載の通り）推進することができる。同時の推進が好ましい。前述の実施形態のいずれかを含めたある特定の実施形態では、米国特許第７，６１８，５３９Ｂ２号に記載された通りにカラムは並列群で操作され得る。他の有用な操作戦略には、Ｍｏｄｉｃｏｎ（米国特許第７，４７９，２２８号）、ＳＭＢ内部再循環（米国特許第８，２８２，８３１号）が含まれる。
【００６４】
ＳＭＢ装置の操作パラメーター、例えば、様々な導入および引抜き部位の推進間の時間間隔、個別カラムの長さおよび幅、ポンプ圧力、ならびに各カラムを通しての質量または体積流量は一般に、当技術分野で公知のＳＭＢシステムで使用される範囲内である。典型的なカラムは、５〜１５ｃｍの範囲の長さおよび２ｍｍ〜１，６００ｍｍの範囲の直径を有する充填床カラムである。単位カラム断面当たりの計算された体積相対流量は、一般に０．５ｍＬ／分／ｃｍ２〜４０ｍＬ／分／ｃｍ２であり、ポンプ圧力は、一般に２バール〜６０バールであり、およびスイッチ時間は、一般に約０．１５分〜約１５分である。
【００６５】
「面積パーセント」は、指定された波長で測定された場合の超高性能液体クロマトグラフィー（ＵＰＬＣ）または高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）試料中の化合物についてのピーク下の面積パーセントを指す。前述の実施形態のいずれかを含めたある特定の実施形態では、面積パーセントは、クロマトグラム中の全ピークの全面積と比較した２１０ｎｍでのＵＰＬＣ応答として測定される。面積パーセントは、本明細書に開示される方法において「Ａ％」または「（Ａ）％」で表すことができる。
【００６６】
「重量パーセント」は、得られた物質の全重量に基づき、標準のＵＰＬＣ応答と比較された、指定された波長でのＵＰＬＣ応答で測定された場合の化合物の重量パーセントを指す。前述の実施形態のいずれかを含めたある特定の実施形態では、重量パーセントは、純トコトリエノール標準と比較された、２１０ｎｍでのＵＰＬＣ応答として測定される。前述の実施形態のいずれかを含めたある特定の実施形態では、重量パーセントは、純アルファ−トコトリエノール標準と比較された、２１０ｎｍでのＵＰＬＣ応答として測定される。重量パーセントは、本明細書に開示される方法において「重量％（ｗｔ％）」または「重量％（ｗｔ．％）」または「（ｗ／ｗ）％」で表すことができる。
【００６７】
用語「早期溶出不純物化合物」および「早期溶出不純物」は、アルファ−トコトリエノールよりも早く溶出する任意の化合物を含む。前述の実施形態のいずれかを含めたある特定の実施形態では、早期溶出不純物化合物は、非アルファ−トコトリエノールであり、すなわち、早期溶出不純物は、アルファ−トコトリエノールではないトコトリエノールである。
【００６８】
用語「後期溶出不純物化合物」および「後期溶出不純物」は、アルファ−トコトリエノールよりも後に溶出する任意の化合物を含む。前述の実施形態のいずれかを含めたある特定の実施形態では、後期溶出不純物化合物は、１種または複数種のトコフェロール、またはアルファ−トコトリエノール−ＭｅＯＨ付加物であり、ここで、「ＭｅＯＨ」は、メタノールを表す。前述の実施形態のいずれかを含めたある特定の実施形態では、後期溶出不純物化合物は、α−トコフェロールである。
【００６９】
組成物に関しての用語「実質的に含まない」または「実質的に非存在下での」は、少なくとも８５重量％、または９０重量％、ある特定の実施形態では、化合物の指定されたエナンチオマーまたは立体異性体を少なくとも９５重量％、９８重量％、９９重量％、または１００重量％含む組成物を指す。前述の実施形態のいずれかを含めたある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法および化合物において、化合物は、他のエナンチオマーまたは立体異性体を実質的に含まない。
【００７０】
同様に、組成物に関しての用語「単離された」は、指定された化合物、エナンチオマー、または立体異性体を少なくとも８５重量％、９０重量％、９５重量％、９８重量％、９９重量％〜１００重量％含み、残りは、他の化学種、エナンチオマー、または立体異性体を含む組成物を指す。
【００７１】
方法
富化アルファ−トコトリエノール（ＡＴ３）組成物は、本発明の方法によってトコール混合物から得ることができる。特に、高レベルのアルファ−トコトリエノールが、本提示発明の方法によって得られてもよい。本明細書に開示される方法は、有利には、比較的に高い量の非トコール化合物を含有するトコール混合物から高レベルのアルファ−トコトリエノールを得るために使用され得る。例えば、本明細書に開示される方法は、少なくとも５％のフィトステロール含有量を有するトコール混合物に適用され得る。さらに、本明細書に開示される方法は、以下に記載される通りのステップ（ａ）とステップ（ｂ）の間に分離ステップがほとんどないため、トコール混合物中に初期に存在するアルファ−トコトリエノールの改善された回収を可能にする。その上、本明細書に開示される方法は、擬似移動床（ＳＭＢ）プロセスを使用して高純度のアルファ−トコトリエノールを生成する。
【００７２】
本発明の一態様では、アルファ−トコトリエノール富化トコール混合物を製造するための方法であって、（ａ）少なくとも１種の非アルファ−トコトリエノール、少なくとも１種の非トコール、任意選択でアルファ−トコトリエノール、および任意選択で１種または複数種のトコフェロールを含むトコール混合物を、アミノアルキル化剤と接触させるステップであって、それによって非アルファ−トコトリエノールをアミノアルキル化するステップと、（ｂ）アミノアルキル化非アルファ−トコトリエノールをアルファ−トコトリエノールに還元剤で還元するステップと、（ｃ）混合物から１種または複数種のワックス状不純物を除去するステップと、（ｄ）混合物を、１種または複数種の極性不純物と結合する作用物質と接触させるステップと、（ｅ）作用物質を除去するステップとを含む方法が提供される。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、トコール混合物は、少なくとも約５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、または８５％のトコールである。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、ステップ（ａ）とステップ（ｂ）の間に混合物の成分を分離する介在ステップはない。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、ステップ（ａ）の反応から形成された水を除去するための任意選択のステップ以外に、ステップ（ａ）とステップ（ｂ）の間に混合物の成分を分離する介在ステップはない。
【００７３】
一部の実施形態では、この方法は、ステップ（ｃ）後に、ステップ（ｃ）（１）〜ステップ（ｃ）（４）をさらに含み、ステップ（ｃ）（１）は、アルファ−トコトリエノールをアルファ−トコトリエノール塩に変換することを含み、ステップ（ｃ）（２）は、極性溶媒相および非極性溶媒相を供給すること、アルファ−トコトリエノール塩を極性溶媒相に分配することを含み、ステップ（ｃ）（３）は、非極性溶媒相を除去することを含み、ならびにステップ（ｃ）（４）は、極性溶媒相中のアルファ−トコトリエノール塩をアルファ−トコトリエノールに変換することを含む。
【００７４】
前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、この方法は、ステップ（ａ）後に、ステップ（ａ）（１）をさらに含み、ステップ（ａ）（１）は、ステップ（ａ）の反応から形成された水を除去することを含む。
【００７５】
本発明の別の態様では、アルファ−トコトリエノール富化トコール混合物を製造するための方法であって、（ａ）少なくとも１種の非アルファ−トコトリエノール、少なくとも１種の非トコール、任意選択でアルファ−トコトリエノール、および任意選択で１種または複数種のトコフェロールを含むトコール混合物を、アミノアルキル化剤と接触させるステップであって、それによって非アルファ−トコトリエノールをアミノアルキル化するステップと、（ｂ）アミノアルキル化非アルファ−トコトリエノールをアルファ−トコトリエノールに還元剤で還元するステップと、（ｃ）混合物から１種または複数種のワックス状不純物を除去するステップと、（ｃ）（１）アルファ−トコトリエノールをアルファ−トコトリエノール塩に変換するステップと、（ｃ）（２）極性溶媒相および非極性溶媒相を供給し、アルファ−トコトリエノール塩を極性溶媒相に分配するステップと、（ｃ）（３）非極性溶媒相を除去するステップと、（ｃ）（４）極性溶媒相中のアルファ−トコトリエノール塩をアルファ−トコトリエノールに変換するステップと、（ｄ）混合物を、１種または複数種の極性不純物と結合する作用物質と接触させるステップと、（ｅ）作用物質を除去するステップとを含む方法が提供される。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、ステップ（ａ）とステップ（ｂ）の間に混合物の成分を分離するためのステップはない。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、この方法は、ステップ（ａ）後に、ステップ（ａ）（１）をさらに含み、ステップ（ａ）（１）は、ステップ（ａ）の反応から形成された水を除去することを含む。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、トコール混合物は、少なくとも約５０％、５５％、６０％、６５％、または７０％のトコールである。
【００７６】
一部の実施形態では、ステップ（ａ）（１）は、アミノアルキル化反応の副生成物として形成される混合物から水を除去するための、当技術分野で公知の任意の方法を含む。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、ステップ（ａ）（１）は、混合物を乾燥剤と接触させることを含む。適当な乾燥剤には、例えば、硫酸マグネシウムまたは硫酸ナトリウムが含まれるが、それらに限定されない。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、ステップ（ａ）（１）は、ブラインによる水性洗浄、それに続く混合物と乾燥剤との接触を含む。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、ステップ（ａ）（１）は、例えば、トルエンなどの有機溶媒の存在下で行われる。
【００７７】
前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、ステップ（ａ）（１）は、水を除去するための共沸蒸留を含む。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、ステップ（ａ）（１）は、１気圧で少なくとも８０℃の沸点を有する溶媒の存在下での共沸蒸留を含む。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、ステップ（ａ）（１）は、１気圧で少なくとも９５℃の沸点を有する溶媒の存在下での共沸蒸留を含む。適当な溶媒には、例えば、８０℃より高い沸点を有する分岐アルコールを含めて、水との共沸混合物を形成することができるものを含む。例示的な溶媒には、２−ブタノール、２−ペンタノール、２−メチル−２−ブタノール、エタノール、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、メチルエチルケトン、シクロヘキサノール、２−ペンタノール、２−ヘキサノール、または２−メチル−１−プロパノールが含まれるが、それらに限定されない。一部の実施形態では、溶媒は、２−メチル−２−ブタノール（「ｔ−アミルアルコール」または「ｔ−ＡｍＯＨ」とも称される）である。
【００７８】
前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、ステップ（ａ）におけるアミノアルキル化剤は、第二級アミンおよびホルムアルデヒド等価体を含む。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、第二級アミンは、環状アミン（例えば、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、およびＮ−メチル−ピペラジン）またはジアルキルアミン（例えば、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン）である。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、第二級アミンは、Ｎ−メチル−ピペラジンである。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、トコール混合物に対して約２〜約５当量の第二級アミンが使用され、前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、約２当量、約２．５当量、約３当量、約３．５当量、約４当量、約４．５当量、または約５当量が使用される。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、ホルムアルデヒド等価体は、パラホルムアルデヒド、ホルマリン溶液（水中３０〜４０％ホルムアルデヒド）、１，３，５−トリオキサン、ホルマリン、ホルムアルデヒドガス、またはヘキサメチレンテトラミンである。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、ホルムアルデヒド等価体は、パラホルムアルデヒドである。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、トコール混合物に対して約１．２５〜約３．５当量のホルムアルデヒド等価体が使用され、前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、約１．２５当量、約１．５当量、約１．７５当量、約２当量、約２．２５当量、約２．５当量、約２．７５当量、約３当量、または約３．５当量が使用される。ステップ（ａ）における温度は、熟練した技術者によって適当と考えられる任意の温度であり得る。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、トコール混合物がアミノアルキル化剤と接触する前のステップ（ａ）における温度は、約７０℃、または約７５℃、または約８０℃である。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、トコール混合物がアミノアルキル化剤と接触した後のステップ（ａ）における温度は、約１００℃、または約１０５℃、または約１１０℃である。アミノアルキル化生成物が形成された後のステップ（ａ）の一部または任意の実施形態では、温度は、溶媒、例えば、２−メチル−２−ブタノールの添加によって低下される。
【００７９】
前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、ステップ（ｂ）における還元剤は、ホウ化水素である。ホウ化水素は、例えば、シアノホウ化水素ナトリウム（「ＮａＣＮＢＨ３」または「ＮａＢＨ３ＣＮ」とも称される）、ホウ化水素ナトリウム、ホウ化水素リチウム、またはホウ化水素亜鉛であり得る。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、ステップ（ｂ）における還元剤は、ＮａＢＨ３ＣＮである。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、トコール混合物に対して約４〜約６当量の還元剤が使用され、前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、約４当量、約４．５当量、約４．７５当量、約５当量、約５．２５当量、約５．５当量、または約６当量が使用される。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、ステップ（ｂ）における溶媒として、少なくとも約９５℃の沸点を有するアルコールが使用される。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、ステップ（ｂ）における溶媒は、炭素４または５個のアルコールである。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、ステップ（ｂ）における溶媒は、２−ヒドロキシブタノール、２−ヒドロキシペンタノール、または２−メチル−２−ブタノールである。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、ステップ（ｂ）における溶媒は、２−メチル−２−ブタノールである。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、ステップ（ｂ）における温度は、約７０℃、または約７５℃、または約８０℃である。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、ステップ（ｂ）における温度は、約１００℃、または約１０５℃、または約１０７℃、または約１１０℃に上昇される。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、ステップ（ｂ）の進行は、残存する出発材料の量を測定することによってＨＰＬＣでモニターすることができる。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、ステップ（ｂ）は、溶媒の添加の後の水クエンチを含み、ここで、還元ステップの水クエンチおよび得られた相分割は、塩沈殿を最小限にするために６０℃で行われる。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、ステップ（ｂ）は、水クエンチ、それに続く溶媒（例えば、ヘプタンまたはｎ−ヘプタン）の添加を含み、ここで、還元ステップの水クエンチおよび得られた相分割は、約２０℃〜２５℃で行われ、その後、不溶性固体が濾過される。
【００８０】
前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、ステップ（ａ）および／またはステップ（ｂ）において、１種または複数種の副生成物が生成し、混合物は、任意選択の残留した第二級アミンを含み、この方法は、ステップ（ｂ）後に、ステップ（ｂ）（１）を含み、ステップ（ｂ）（１）は、ステップ（ａ）および／またはステップ（ｂ）で生成した１種または複数種の副生成物の少なくとも１種および任意選択の残留した第二級アミンを除去することを含む。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、ステップ（ｂ）（１）は、水性後処理を含む。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、ステップ（ｂ）（１）は、混合物を溶媒および水と接触させ、混合物を濾過して、不溶性固体副生成物を除去し、濾液を水性後処理することを含む。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、水性後処理は、（ｉ）混合物を、酢酸イソプロピル、水、およびＮａ２ＨＰＯ４と接触させることであって、それによって水性相を形成することと、（ｉｉ）水性相を除去することと、（ｉｉｉ）非水性相に酸洗浄を行うことと、ｉｖ）水性相を除去することとを含む。一部の実施形態では、水性後処理は、（ｉ）混合物を酢酸イソプロピルおよび水と接触させることであって、それによって水性相を形成することと、（ｉｉ）水性相を除去することと、（ｉｉｉ）非水性相に酸洗浄を行うことと、ｉｖ）水性相を除去することとを含む。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、水性後処理は、（ｉ）混合物を酢酸イソプロピルおよび水と接触させることであって、それによって水性相を形成することと、（ｉｉ）水性相を除去することと、（ｉｉｉ）混合物を水と接触させることであって、それによって水性相を形成すること、および水性相を除去することと、（ｉｖ）非水性相に酸洗浄を行うことと、ｖ）水性相を除去することとを含む。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、酸洗浄は、クエン酸を含む。一部の実施形態では、酸洗浄は、約５（ｗ／ｗ）％、約７（ｗ／ｗ）％、約１０（ｗ／ｗ）％、約１２（ｗ／ｗ）％、約１５（ｗ／ｗ）％、約１８（ｗ／ｗ）％、または約２０（ｗ／ｗ）％のクエン酸を含む。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、水性後処理は、約５５℃、約６０℃、または約６５℃で行われる。
【００８１】
前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、ステップ（ｃ）は、混合物中に存在する可能性がある溶媒を除去および／または冷却して、１種または複数種のワックス状不純物を沈殿させることを含む。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、存在する可能性がある溶媒の一部は、蒸留によって除去される。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、ステップ（ｃ）は、極性プロトン性溶媒への溶媒交換を行うことを含む。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、極性プロトン性溶媒は、メタノールである。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、ステップ（ｃ）は、混合物をほぼ最小限の撹拌体積に減少させることを含む。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、ステップ（ｃ）は、（ｉ）メタノールへの溶媒交換を行うことと、（ｉｉ）混合物をほぼ最小限の撹拌体積に減少させることと、（ｉｉｉ）混合物を冷却することとを含む。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、ステップ（ｃ）における冷却は、約−３５℃〜約５℃に冷却することを含む。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、ステップ（ｃ）における冷却は、約−２０℃〜約−１０℃に冷却することを含む。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、ステップ（ｃ）における冷却は、約−３５℃〜約−１５℃に冷却することを含む。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、１種または複数種のワックス状不純物の除去は、混合物と固体結合性材料とを接触させることを含む。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、１種または複数種のワックス状不純物を除去するステップは、混合物を固体結合性材料と接触させることであって、スラリーを生成し、続いて、スラリーを濾過し、濾液を保持することを含む。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、固体結合性材料は、炭素、シリカ、アルミナ、または珪藻土を含む微粉化した固体である。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、固体結合性材料は、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（珪藻土）である。
【００８２】
前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、ステップ（ｃ）は、混合物を約１５℃〜約３５℃の温度で約１時間〜４時間の継続時間の間保持し、混合物を濾過して不溶性副生成物を除去することを含む。一部の実施形態では、混合物は、約１５℃〜約２５℃の温度で保持される。一部の実施形態では、混合物は、約１５℃〜約２５℃の温度で保持される。一部の実施形態では、混合物は、約２０℃〜約３０℃の温度で保持される。一部の実施形態では、混合物は、約２２℃〜約２８℃の温度で保持される。一部の実施形態では、混合物は、約１５℃、２０℃、２５℃、３０℃、または約３５℃の温度で保持される。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、混合物は、設定温度または温度範囲で約１時間〜約３時間、または約１時間〜約２時間、または約２時間〜約４時間保持される。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、混合物は、設定温度または温度範囲で約１時間、２時間、３時間、または４時間保持される。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、ステップ（ｃ）は、混合物の水性後処理を含む。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、水性後処理は、（ｉ）混合物を水と接触させ、それによって水性相を形成することと、（ｉｉ）水性相を除去することと、（ｉｉｉ）非水性相に酸洗浄を行うことと、（ｉｖ）水性相を除去することとを含む。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、水性後処理は、（ｖ）非水性相に水および／または水性炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）で洗浄を行い、その後に水性相を除去することをさらに含む。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、酸洗浄は、クエン酸を含む。一部の実施形態では、酸洗浄は、約５（ｗ／ｗ）％、約７（ｗ／ｗ）％、約１０（ｗ／ｗ）％、約１２（ｗ／ｗ）％、約１５（ｗ／ｗ）％、約１８（ｗ／ｗ）％、または約２０（ｗ／ｗ）％のクエン酸を含む。
【００８３】
前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、アルファ−トコトリエノールがステップ（ｃ）（１）で塩に変換される前に、第２の溶媒が任意選択で添加される。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、第２の溶媒は、極性溶媒、例えば、Ｎ−メチル−ピロリドン（ＮＭＰ）である。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、ステップ（ｃ）（１）におけるアルファ−トコトリエノールは、約１０よりも大きいｐＫａを有する無機塩塩基で、アルファ−トコトリエノール塩に変換される。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、無機塩塩基は、ナトリウムメトキシド（ＮａＯＭｅ）、リチウムメトキシド（ＬｉＯＭｅ）、カリウムメトキシド（ＫＯＭｅ）、またはマグネシウムメトキシド（Ｍｇ（ＯＭｅ）２）からなる群から選択される。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、無機塩塩基は、ＮａＯＭｅである。
【００８４】
前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、ステップ（ｃ）（２）における極性溶媒相は、ＮＭＰおよび／またはメタノール（ＭｅＯＨ）を含む。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、ステップ（ｃ）（２）における極性溶媒相は、ＮＭＰおよびＭｅＯＨを含む。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、ステップ（ｃ）（２）における非極性溶媒相は、アルカンを含む。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、ステップ（ｃ）（２）における非極性溶媒相は、ヘキサンまたはヘプタンを含む。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、ステップ（ｃ）（２）における非極性溶媒相は、ｎ−ヘプタンを含む。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、極性溶媒相と非極性溶媒相との間に分配するステップは、１０℃未満で行われる。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、極性溶媒相と非極性溶媒相との間に分配するステップは、約０℃で行われる。
【００８５】
前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、ステップ（ｃ）（４）におけるアルファ−トコトリエノール塩をアルファ−トコトリエノールに変換することは、約７未満のｐＨを有する酸を添加することを含む。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、ステップ（ｃ）（４）におけるアルファ−トコトリエノール塩をアルファ−トコトリエノールに変換することは、ＨＣｌを添加することを含み、代わりに、前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、ステップ（ｃ）（４）におけるアルファ−トコトリエノール塩をアルファ−トコトリエノールに変換することは、７またはそれよりも小さいｐＫａを有する水溶性酸、例えば、酢酸、ギ酸、ＨＢｒ、Ｈ３ＰＯ４、Ｈ２ＳＯ４、および炭酸を添加することを含む。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、ステップ（ｃ）（４）は、塩副生成物の生成を含み、この方法は、ステップ（ｃ）（４）後に、ステップ（ｃ）（５）を含み、ステップ（ｃ）（５）は、ステップ（ｃ）（４）で生成した塩副生成物の除去を含む。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、ステップ（ｃ）（５）は、非極性の軽い相での溶媒抽出、それに続く非極性の軽い相の保持を含む。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、非極性の軽い相は、トルエン、ヘキサンの任意の異性体、ヘプタン、ペンタン、キシレン、または石油エーテルを含む。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、非極性の軽い相は、水性洗浄で洗浄される。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、非極性の軽い相は、ブライン溶液で洗浄される。
【００８６】
前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、ステップ（ｄ）における作用物質は、シリカ、アルミナ、珪藻土、またはクレイを含む。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、非極性の軽い相中の溶媒は、例えば、蒸留によって除去される。
【００８７】
一部の実施形態では、ステップ（ｄ）およびステップ（ｅ）は、作用物質を含むカラムに混合物を添加し、混合物をカラムから溶出除去することを含む。一部または任意の実施形態では、溶媒は、ＳＭＢ精製に適している濃度で供給原料ストリームを調製するために除去される。
【００８８】
前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、この方法は、ステップ（ｅ）後に、ステップ（ｆ）を含み、ステップ（ｆ）は、メタノールまたはアセトニトリルである溶媒での混合物の溶媒交換を行うことを含む。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、溶媒交換はメタノールでの交換である。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、溶媒交換は、アセトニトリルでの交換である。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、溶媒交換は、光の非存在下で行われ、および／または日光への曝露から保護される。
【００８９】
前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、この方法は、光の非存在下で行われ、および／または日光への曝露から保護される。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、この方法は、光の非存在下で部分的に行われ、および／または日光への曝露から保護される。例えば、本明細書に開示されるような、ステップ（ａ）、ステップ（ａ）（１）、ステップ（ｂ）、ステップ（ｂ）（１）、ステップ（ｃ）、ステップ（ｃ）（１）、ステップ（ｃ）（２）、ステップ（ｃ）（３）、ステップ（ｃ）（４）、ステップ（ｃ）（５）、ステップ（ｅ）およびステップ（ｆ）のいずれかの１つまたは複数は、光の非存在下で行われ、および／または日光への曝露から保護され得る。
【００９０】
一部または任意の実施形態では、溶媒は、ＳＭＢ精製に適している濃度で供給原料ストリームを調製するために、生成物組成物から除去される。
【００９１】
前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、ステップ（ａ）におけるトコール混合物は、植物、植物抽出物、または植物由来の物質である。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、トコール混合物は、パーム油もしくはパーム油由来の物質、パーム果実抽出物、またはパーム油とパーム果実抽出物との混合物である。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、トコール混合物は、パーム油である。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、トコール混合物は、パーム油に由来する。一部の実施形態では、トコール混合物は、パーム油由来の富化トコトリエノール抽出物を含む市販の製品である。例えば、市販の製品は、Ｃａｒｏｔｅｃｈ、Ｇｏｌｄｅｎ  Ｈｏｐｅ  Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ、Ｄａｖｏｓ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、Ｂｅｉｊｉｎｇ  Ｇｉｎｇｋｏ  Ｇｒｏｕｐ、Ｅｉｓａｉ、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｏｒｙｚａ  Ｏｉｌ  ＆  Ｆａｔ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｓｉｍｅ  Ｄａｒｂｙ  Ｂｉｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｄｎ  ＢｈｄまたはＰａｌｍ  Ｎｕｔｒａｃｅｕｔｉｃａｌｓにより提供される通りの１種または複数種の製品であり得る。一部の実施形態では、トコール混合物は、Ｔｏｃｏｍｉｎ  ５０（登録商標）である。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、トコール混合物のフィトステロール含有量は、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、少なくとも約１０％、少なくとも約１１％、少なくとも約１２％、または少なくとも約１３％であり、ここで、百分率は、重量または面積パーセントとして与えられる。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、トコール混合物は、少なくとも約２５重量％のトコールを含む。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、トコール混合物は、少なくとも約３０重量％のトコールを含む。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、トコール混合物は、少なくとも約３５重量％のトコールを含む。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、トコール混合物は、少なくとも約４０重量％のトコールを含む。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、トコール混合物は、少なくとも約４５重量％のトコールを含む。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、トコール混合物は、少なくとも約５０重量％のトコールを含む。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、トコール混合物は、少なくとも約５５重量％のトコールを含む。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、トコール混合物は、少なくとも約６０重量％のトコールを含む。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、トコール混合物は、６５重量％のトコールを含む。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、トコール混合物は、少なくとも約６６重量％のトコールを含む。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、トコール混合物は、少なくとも約６７重量％のトコールを含む。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、トコール混合物は、少なくとも約６８重量％のトコールを含む。前述の��施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、トコール混合物は、少なくとも約６９重量％のトコールを含む。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、トコール混合物は、少なくとも約７０重量％のトコールを含む。一部の実施形態では、トコール混合物は、Ｇｏｌｄ  Ｔｒｉ．Ｅ（商標）７０である。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、トコール混合物は、少なくとも約７５重量％のトコールを含む。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、トコール混合物は、少なくとも約７６重量％のトコールを含む。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、トコール混合物は、少なくとも約７７重量％のトコールを含む。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、トコール混合物は、少なくとも約７８重量％のトコールを含む。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、トコール混合物は、少なくとも約７９重量％のトコールを含む。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、トコール混合物は、少なくとも約８０重量％のトコールを含む。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、トコール混合物は、少なくとも約８１重量％のトコールを含む。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、トコール混合物は、少なくとも約８２重量％のトコールを含む。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、トコール混合物は、少なくとも約８３重量％のトコールを含む。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、トコール混合物は、少なくとも約８４重量％のトコールを含む。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、トコール混合物は、少なくとも約８５重量％のトコールを含む。一部の実施形態では、トコール混合物は、例えば、Ｄａｖｏｓ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅからの高純度パームトコトリエノール製品である天然パーム油である。一部の実施形態では、ステップ（ａ）におけるトコール混合物は、少なくとも約６５（Ａ）％のトコール、少なくとも約６８（Ａ）％のトコール、または少なくとも約７０（Ａ）％のトコールを含有する。一部の実施形態では、ステップ（ａ）におけるトコール混合物は、トコトリエノールとトコフェロールとの混合物を約８４（Ａ）％含有する。
【００９２】
前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、生成物組成物中のアルファ−トコトリエノールは、アルファ−トコトリエノールの天然形態、すなわち、
【化１】
2019501908.tif 000006
である。前述の実施形態のいずれかを含めた様々な実施形態では、生成物組成物中のアルファ−トコトリエノールは、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の、アルファ−トコトリエノールの天然形態である。
【００９３】
前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、アルファ−トコトリエノール富化トコール混合物を製造するための方法によって生成した生成物組成物は、少なくとも約４０重量％、少なくとも約４１重量％、少なくとも約４２重量％、少なくとも約４３重量％、少なくとも約４４重量％、少なくとも約４５重量％、少なくとも約４６重量％、少なくとも約４７重量％、少なくとも約４８重量％、少なくとも約４９重量％、少なくとも約５０重量％、少なくとも約５１重量％、少なくとも約５２重量％、少なくとも約５３重量％、少なくとも約５４重量％、少なくとも約５５重量％、少なくとも約５６重量％、少なくとも約５７重量％、または少なくとも約５８重量％のアルファ−トコトリエノールを含む。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、生成物組成物は、少なくとも約５９重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約６１重量％、少なくとも約６２重量％、少なくとも約６３重量％、少なくとも約６４重量％、少なくとも約６５重量％、少なくとも約６６重量％、少なくとも約６７重量％、少なくとも約６８重量％、少なくとも約６９重量％、または少なくとも約７０重量％のアルファ−トコトリエノールを含む。
【００９４】
前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、アルファ−トコトリエノール富化トコール混合物を製造するための方法によって生成した生成物組成物は、ＨＰＬＣまたはＵＰＬＣにより決定された場合に少なくとも約５０（Ａ）％、少なくとも約５１（Ａ）％、少なくとも約５２（Ａ）％、少なくとも約５３（Ａ）％、少なくとも約５４（Ａ）％、少なくとも約５５（Ａ）％、少なくとも約５６（Ａ）％、少なくとも約５７（Ａ）％、または少なくとも約５８（Ａ）％重量パーセントのアルファ−トコトリエノールを含む。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、生成物組成物は、ＨＰＬＣまたはＵＰＬＣにより決定された場合に少なくとも約５９（Ａ）％、少なくとも約６０（Ａ）％、少なくとも約６１（Ａ）％、少なくとも約６２（Ａ）％、少なくとも約６３（Ａ）％、少なくとも約６４（Ａ）％、少なくとも約６５（Ａ）％、少なくとも約６６（Ａ）％、少なくとも約６７（Ａ）％、少なくとも約６８（Ａ）％、少なくとも約６９（Ａ）％、または少なくとも約７０（Ａ）％のアルファ−トコトリエノールを含む。
【００９５】
前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、アルファ−トコトリエノール富化トコール混合物を製造するための方法によって生成した生成物組成物は、ステップ（ａ）で使用されたトコール混合物の出発量の質量の少なくとも約６０％、少なくとも約６１％、少なくとも約６２％、少なくとも約６３％、少なくとも約６４％、少なくとも約６５％、少なくとも約６６％、少なくとも約６７％、少なくとも約６８％、少なくとも約６９％、少なくとも約７０％、少なくとも約７１％、少なくとも約７２％、少なくとも約７３％、少なくとも約７４％、少なくとも約７５％、少なくとも約７６％、少なくとも約７７％、少なくとも約７８％、少なくとも約７９％、少なくとも約８０％、少なくとも約８１％、少なくとも約８２％、少なくとも約８３％、少なくとも約８４％、または少なくとも約８５％を含む。
【００９６】
また、擬似移動床クロマトグラフィーによってトコトリエノールを精製する方法も本明書で提供される。この方法は、トコトリエノールを含む供給原料ストリーム（「供給原料溶液」とも称される）で始まり、精製形態でトコトリエノールを含むラフィネートをもたらす。前述の実施形態のいずれかを含めたある特定の実施形態では、この方法は、アルファ−トコトリエノールを含む供給原料ストリームで始まり、精製形態でアルファ−トコトリエノールを含むラフィネートをもたらす。ラフィネートは、供給原料ストリームと比較して精製されている。前述の実施形態のいずれかを含めたある特定の実施形態では、ラフィネートは、供給原料ストリームと比較して実質的に精製されている。
【００９７】
前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、本明細書に開示されるような、トコトリエノールを精製する方法は、高純度のトコトリエノールをもたらす。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、トコトリエノール純度は、約８０重量％〜９９．９重量％の範囲、または約８５重量％〜９９．９重量％の範囲、または約９０重量％〜９９．９重量％の範囲、または約９５重量％〜９９．９重量％の範囲である。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、トコトリエノール純度は、約８０重量％〜約９９．９重量％の範囲、または約８５重量％〜約９９．９重量％の範囲、または約９０重量％〜約９９．９重量％の範囲、または約９５重量％〜約９９．９重量％の範囲である。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、トコトリエノール純度は、８０重量％よりも大きく、または８５重量％よりも大きく、または９０重量％よりも大きく、または９１重量％よりも大きく、または９２重量％よりも大きく、または９３重量％よりも大きく、または９４重量％よりも大きく、または９５重量％よりも大きく、または９６重量％よりも大きく、または９７重量％よりも大きく、または９８重量％よりも大きく、または９９重量％よりも大きく、または９９．５重量％よりも大きく、または９９．９重量％よりも大きい。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、トコトリエノール純度は、約８０重量％よりも多く、または約８５重量％よりも多く、または約９０重量％よりも多く、または約９１重量％よりも多く、または約９２重量％よりも多く、または約９３重量％よりも多く、または約９４重量％よりも多く、または約９５重量％よりも多く、または約９６重量％よりも多く、または約９７重量％よりも多く、または約９８重量％よりも多く、または約９９重量％よりも多く、または約９９．５重量％よりも多く、または約９９．９重量％よりも多い。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、最終生成物中の不純物は、約２０重量％未満、または約１５重量％未満、または約１０重量％未満、または約５重量％未満、または約４重量％未満、または約３重量％未満、または約２重量％未満、または約１重量％未満、または約０．５重量％未満、または約０．１重量％未満である。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、最終生成物中の不純物は、最終生成物中に、および合計で約５重量％未満、約４重量％未満、約３重量％未満、約２重量％未満、約１重量％未満、約０．５重量％未満、または約０．１重量％未満のトコールまたはトコール誘導体を含む。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、最終生成物中の不純物は、最終性生成物中の、および合計で約５重量％未満、約４重量％未満、約３重量％未満、約２重量％未満、約１重量％未満、約０．５重量％未満、または約０．１重量％未満のトコールまたはトコール誘導体からなる。一部の実施形態では、蒸発により容易に除去され得る溶媒は、組成物の純度百分率または組成物中に存在する不純物の百分率を決定する場合に不純物とみなされない。
【００９８】
前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、トコトリエノール純度は、約８０（Ａ）％〜９９．９（Ａ）％の範囲、または約８５（Ａ）％〜９９．９（Ａ）％の範囲、または約９０（Ａ）％〜９９．９（Ａ）％の範囲、または約９５（Ａ）％〜９９．９（Ａ）％の範囲である。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、トコトリエノール純度は、約８０（Ａ）％〜約９９．９（Ａ）％の範囲、または約８５（Ａ）％〜約９９．９（Ａ）％の範囲、または約９０（Ａ）％〜約９９．９（Ａ）％の範囲、または約９５（Ａ）％〜約９９．９（Ａ）％の範囲である。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、トコトリエノール純度は、８０（Ａ）％よりも大きく、または８５（Ａ）％よりも大きく、または９０（Ａ）％よりも大きく、または９１（Ａ）％よりも大きく、または９２（Ａ）％よりも大きく、または９３（Ａ）％よりも大きく、または９４（Ａ）％よりも大きく、または９５（Ａ）％よりも大きく、または９６（Ａ）％よりも大きく、または９７（Ａ）％よりも大きく、または９８（Ａ）％よりも大きく、または９９（Ａ）％よりも大きく、または９９．５（Ａ）％よりも大きく、または９９．９（Ａ）％よりも大きい。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、トコトリエノール純度は、約８０（Ａ）％よりも多く、または約８５（Ａ）％よりも多く、または約９０（Ａ）％よりも多く、または約９１（Ａ）％よりも多く、または約９２（Ａ）％よりも多く、または約９３（Ａ）％よりも多く、または約９４（Ａ）％よりも多く、または約９５（Ａ）％よりも多く、または約９６（Ａ）％よりも多く、または約９７（Ａ）％よりも多く、または約９８（Ａ）％よりも多く、または約９９（Ａ）％よりも多く、または約９９．５（Ａ）％よりも多く、または約９９．９（Ａ）％よりも多い。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、最終生成物中の不純物は、約２０（Ａ）％未満、または約１５（Ａ）％未満、または約１０（Ａ）％未満、または約５（Ａ）％未満、または約４（Ａ）％未満、または約３（Ａ）％未満、または約２（Ａ）％未満、または約１（Ａ）％未満、または約０．５（Ａ）％未満、または約０．１（Ａ）％未満である。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、最終生成物中の不純物は、最終生成物中に、および合計で約５（Ａ）％未満、約４（Ａ）％未満、約３（Ａ）％未満、約２（Ａ）％未満、約１（Ａ）％未満、約０．５（Ａ）％未満、または約０．１（Ａ）％未満のトコールまたはトコール誘導体を含む。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、最終生成物中の不純物は、最終生成物中の、および合計で約５（Ａ）％未満、約４（Ａ）％未満、約３（Ａ）％未満、約２（Ａ）％未満、約１（Ａ）％未満、約０．５（Ａ）％未満、または約０．１（Ａ）％未満のトコールまたはトコール誘導体からなる。一部の実施形態では、蒸発により容易に除去され得る溶媒は、組成物の純度百分率または組成物中に存在する不純物の百分率を決定する場合に不純物とみなされない。
【００９９】
前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、本明細書に開示されるような、トコトリエノールを精製する方法は、高純度のアルファ−トコトリエノールをもたらす。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、アルファ−トコトリエノール純度は、約８０重量％〜９９．９重量％の範囲、または約８５重量％〜９９．９重量％の範囲、または約９０重量％〜９９．９重量％の範囲、または約９５重量％〜９９．９重量％の範囲である。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、アルファ−トコトリエノール純度は、約８０重量％〜約９９．９重量％の範囲、または約８５重量％〜約９９．９重量％の範囲、または約９０重量％〜約９９．９重量％の範囲、または約９５重量％〜約９９．９重量％の範囲である。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、アルファ−トコトリエノール純度は、８０重量％よりも大きく、または８５重量％よりも大きく、または９０重量％よりも大きく、または９１重量％よりも大きく、または９２重量％よりも大きく、または９３重量％よりも大きく、または９４重量％よりも大きく、または９５重量％よりも大きく、または９６重量％よりも大きく、または９７重量％よりも大きく、または９８重量％よりも大きく、または９９重量％よりも大きく、または９９．５重量％よりも大きく、または９９．９重量％よりも大きい。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、アルファ−トコトリエノール純度は、約８０重量％よりも多く、または約８５重量％よりも多く、または約９０重量％よりも多く、または約９１重量％よりも多く、または約９２重量％よりも多く、または約９３重量％よりも多く、または約９４重量％よりも多く、または約９５重量％よりも多く、または約９６重量％よりも多く、または約９７重量％よりも多く、または約９８重量％よりも多く、または約９９重量％よりも多く、または約９９．５重量％よりも多く、または約９９．９重量％よりも多い。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、最終生成物中の不純物は、約２０重量％未満、または約１５重量％未満、または約１０重量％未満、または約５重量％未満、または約４重量％未満、または約３重量％未満、または約２重量％未満、または約１重量％未満、または約０．５重量％未満、または約０．１重量％未満である。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、不純物は、最終生成物中に、および合計で約５重量％未満、約４重量％未満、約３重量％未満、約２重量％未満、約１重量％未満、約０．５重量％未満、または約０．１重量％未満のトコールまたはトコール誘導体を含む。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、不純物は、最終生成物中の、および合計で約５重量％未満、約４重量％未満、約３重量％未満、約２重量％未満、約１重量％未満、約０．５重量％未満、または約０．１重量％未満のトコールまたはトコール誘導体からなる。一部の実施形態では、蒸発により容易に除去され得る溶媒は、組成物の純度百分率または組成物中に存在する不純物の百分率を決定する場合に不純物とみなされない。
【０１００】
前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、アルファ−トコトリエノール純度は、約８０（Ａ）％〜９９．９（Ａ）％の範囲、または約８５（Ａ）％〜９９．９（Ａ）％の範囲、または約９０（Ａ）％〜９９．９（Ａ）％の範囲、または約９５（Ａ）％〜９９．９（Ａ）％の範囲である。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、アルファ−トコトリエノール純度は、約８０（Ａ）％〜約９９．９（Ａ）％の範囲、または約８５（Ａ）％〜約９９．９（Ａ）％の範囲、または約９０（Ａ）％〜約９９．９（Ａ）％の範囲、または約９５（Ａ）％〜約９９．９（Ａ）％の範囲である。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、アルファ−トコトリエノール純度は、８０（Ａ）％よりも大きく、または８５（Ａ）％よりも大きく、または９０（Ａ）％よりも大きく、または９１（Ａ）％よりも大きく、または９２（Ａ）％よりも大きく、または９３（Ａ）％よりも大きく、または９４（Ａ）％よりも大きく、または９５（Ａ）％よりも大きく、または９６（Ａ）％よりも大きく、または９７（Ａ）％よりも大きく、または９８（Ａ）％よりも大きく、または９９（Ａ）％よりも大きく、または９９．５（Ａ）％よりも大きく、または９９．９（Ａ）％よりも大きい。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、アルファ−トコトリエノール純度は、約８０（Ａ）％よりも多く、または約８５（Ａ）％よりも多く、または約９０（Ａ）％よりも多く、または約９１（Ａ）％よりも多く、または約９２（Ａ）％よりも多く、または約９３（Ａ）％よりも多く、または約９４（Ａ）％よりも多く、または約９５（Ａ）％よりも多く、または約９６（Ａ）％よりも多く、または約９７（Ａ）％よりも多く、または約９８（Ａ）％よりも多く、または約９９（Ａ）％よりも多く、または約９９．５（Ａ）％よりも多く、または約９９．９（Ａ）％よりも多い。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、最終生成物中の不純物は、約２０（Ａ）％未満、または約１５（Ａ）％未満、または約１０（Ａ）％未満、または約５（Ａ）％未満、または約４（Ａ）％未満、または約３（Ａ）％未満、または約２（Ａ）％未満、または約１（Ａ）％未満、または約０．５（Ａ）％未満、または約０．１（Ａ）％未満である。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、最終生成物中の不純物は、最終生成物中に、および合計で約５（Ａ）％未満、約４（Ａ）％未満、約３（Ａ）％未満、約２（Ａ）％未満、約１（Ａ）％未満、約０．５（Ａ）％未満、または約０．１（Ａ）％未満のトコールまたはトコール誘導体を含む。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、最終生成物中の不純物は、最終生成物中の、および合計で約５（Ａ）％未満、約４（Ａ）％未満、約３（Ａ）％未満、約２（Ａ）％未満、約１（Ａ）％未満、約０．５（Ａ）％未満、または約０．１（Ａ）％未満のトコールまたはトコール誘導体からなる。一部の実施形態では、蒸発により容易に除去され得る溶媒は、組成物の純度百分率または組成物中に存在する不純物の百分率を決定する場合に不純物とみなされない。
【０１０１】
供給原料ストリームは、トコトリエノールを含む任意の組成物であり得る。前述の実施形態のいずれかを含めたある特定の実施形態では、供給原料ストリームは、アルファ−トコトリエノールを含む任意の組成物であり得る。有利な実施形態では、供給原料ストリームは、上のセクションに記載された方法のいずれかの生成物組成物に由来するか、またはそれと同じである。前述の実施形態のいずれかを含めたある特定の実施形態では、生成物組成物は、供給原料ストリームとしての使用のために調整される。供給原料ストリームは、一般にトコトリエノールに加えて１種または複数種の不純物化合物を含む。前述の実施形態のいずれかを含めたある特定の実施形態では、供給原料ストリームは、一般にアルファ−トコトリエノールに加えて１種または複数種の不純物化合物を含む。不純物化合物は、以下に記載される。有利には、この方法は、１つまたは複数の不純物化合物からトコトリエノールを精製することができる。前述の実施形態のいずれかを含めたある特定の実施形態では、有利には、この方法は、１つまたは複数の不純物化合物からアルファ−トコトリエノールを精製することができる。
【０１０２】
トコトリエノールは、当業者に公知の任意のトコトリエノールであり得る。前述の実施形態のいずれかを含めたある特定の実施形態では、トコトリエノールは、アルファ−トコトリエノール、ベータ−トコトリエノール、ガンマ−トコトリエノール、およびデルタ−トコトリエノールからなる群から選択される。特定の実施形態では、トコトリエノールは、アルファ−トコトリエノールである。
【０１０３】
不純物化合物は、供給原料ストリーム中のトコトリエノール以外の任意の化合物であり得る。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、不純物化合物は、供給原料ストリーム中のアルファ−トコトリエノール以外の任意の化合物であり得る。典型的には、不純物化合物は、熟練した技術者が組成物から排除することを望む化合物である。前述の実施形態のいずれかを含めたある特定の実施形態では、不純物化合物は、望ましいトコトリエノール（例えば、アルファ−トコトリエノール）以外のトコトリエノールから選択される。例えば、アルファ−トコトリエノールを精製する方法において、１種または複数種の不純物化合物は、ベータ−トコトリエノール、ガンマ−トコトリエノール、デルタ−トコトリエノール、およびトコフェロール（アルファ−、ベータ−、ガンマ−、またはデルタ−トコフェロール）のいずれかまたはすべてであり得る。さらに、不純物化合物はまた、望ましいトコトリエノール（一部の実施形態では、アルファ−トコトリエノール）の誘導体、および先の反応もしくは処理ステップからの、または出発材料中に存在する可能性がある他の不純物（非トコール不純物を含む）から選択され得る。
【０１０４】
前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、純度を決定するために使用される分析方法は、以下による：
【表１０】
2019501908.tif 000007
【０１０５】
前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、アルファ−トコトリエノール−ＭｅＯＨ付加物は、第１および／または第２の通過でのＳＭＢ精製で使用される供給原料ストリーム中の不純物の１種である。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、アルファ−トコトリエノール−ＭｅＯＨ付加物は、２１０ｎｍの波長で測定された場合、ＵＰＬＣ分析において約０．９８５の相対保持時間（ＲＲＴ）を有する。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、アルファ−トコトリエノール−ＭｅＯＨ付加物は、以下の構造：
【化２】
2019501908.tif 000008
を有する。
【０１０６】
前述の実施形態のいずれかを含めたある特定の実施形態では、供給原料ストリームは、非標的トコトリエノールと比較された場合を含めて、約４５重量％よりも多いかもしくはそれに等しい、約５０重量％よりも多いかもしくはそれに等しい、約５５重量％よりも多いかもしくはそれに等しい、約６０重量％よりも多いかもしくはそれに等しい、約６５重量％よりも多いかもしくはそれに等しい、約７０重量％よりも多いかもしくはそれに等しい、約７５重量％よりも多いかもしくはそれに等しい、または約８０重量％よりも多いかもしくはそれに等しいアルファ−、ベータ−、ガンマ−、またはデルタ−トコトリエノールを含有する。前述の実施形態のいずれかを含めたある特定の実施形態では、供給原料ストリームは、非標的トコトリエノールと比較された場合を含めて、約５０重量％、約５１重量％、約５２重量％、約５３重量％、約５４重量％、約５５重量％、約５６重量％、約５７重量％、約５８重量％、約５９重量％、約６０重量％、約６１重量％、約６２重量％、約６３重量％、約６４重量％、約６５重量％、約６６重量％、約６７重量％、約６８重量％、約６９重量％、約７０重量％、約７１重量％、約７２重量％、約７３重量％、約７４重量％、約７５重量％、約７６重量％、約７７重量％、約７８重量％、約７９重量％、約８０重量％、約８１重量％、約８２重量％、約８３重量％、約８４重量％または約８５重量％の、アルファ−、ベータ−、ガンマ−、またはデルタ−トコトリエノールを含有する。前述の実施形態のいずれかを含めたある特定の実施形態では、供給原料ストリームは、約４５重量％よりも多いかもしくはそれに等しい、約５０重量％よりも多いかもしくはそれに等しい、約５５重量％よりも多いかもしくはそれに等しい、約６０重量％よりも多いかもしくはそれに等しい、約６５重量％よりも多いかもしくはそれに等しい、約７０重量％よりも多いかもしくはそれに等しい、約７５重量％よりも多いかもしくはそれに等しい、または約８０重量％よりも多いかもしくはそれに等しいアルファ−トコトリエノールを含有する。前述の実施形態のいずれかを含めたある特定の実施形態では、供給原料ストリームは、約５０重量％、約５１重量％、約５２重量％、約５３重量％、約５４重量％、約５５重量％、約５６重量％、約５７重量％、約５８重量％、約５９重量％、約６０重量％、約６１重量％、約６２重量％、約６３重量％、約６４重量％、約６５重量％、約６６重量％、約６７重量％、約６８重量％、約６９重量％、約７０重量％、約７１重量％、約７２重量％、約７３重量％、約７４重量％、約７５重量％、約７６重量％、約７７重量％、約７８重量％、約７９重量％、約８０重量％、約８１重量％、約８２重量％、約８３重量％、約８４重量％または約８５重量％のアルファ−トコトリエノールを含有する。
【０１０７】
前述の実施形態のいずれかを含めたある特定の実施形態では、供給原料ストリームは、非標的トコトリエノールと比較された場合を含めて、約６０（Ａ）％よりも多いかもしくはそれに等しい、約６５（Ａ）％よりも多いかもしくはそれに等しい、約７０（Ａ）％よりも多いかもしくはそれに等しい、約７５（Ａ）％よりも多いかもしくはそれに等しい、約８０（Ａ）％よりも多いかもしくはそれに等しい、または約８５（Ａ）％よりも多いかもしくはそれに等しいアルファ−、ベータ−、ガンマ−、またはデルタ−トコトリエノールを含有する。前述の実施形態のいずれかを含めたある特定の実施形態では、供給原料ストリームは、非標的トコトリエノールと比較された場合を含めて、約６０（Ａ）％、約６１（Ａ）％、約６２（Ａ）％、約６３（Ａ）％、約６４（Ａ）％、約６５（Ａ）％、約６６（Ａ）％、約６７（Ａ）％、約６８（Ａ）％、約６９（Ａ）％、約７０（Ａ）％、約７１（Ａ）％、約７２（Ａ）％、約７３（Ａ）％、約７４（Ａ）％、約７５（Ａ）％、約７６（Ａ）％、約７７（Ａ）％、約７８（Ａ）％、約７９（Ａ）％、約８０（Ａ）％、約８１（Ａ）％、約８２（Ａ）％、約８３（Ａ）％、約８４（Ａ）％または約８５（Ａ）％のアルファ−、ベータ−、ガンマ−、またはデルタ−トコトリエノールを含有する。前述の実施形態のいずれかを含めたある特定の実施形態では、供給原料ストリームは、約６０（Ａ）％よりも多いかもしくはそれに等しい、約６５（Ａ）％よりも多いかもしくはそれに等しい、約７０（Ａ）％よりも多いかもしくはそれに等しい、約７５（Ａ）％よりも多いかもしくはそれに等しい、約８０（Ａ）％よりも多いかもしくはそれに等しい、または約８５（Ａ）％よりも多いかもしくはそれに等しいアルファ−トコトリエノールを含有する。前述の実施形態のいずれかを含めたある特定の実施形態では、供給原料ストリームは、約６０（Ａ）％、約６１（Ａ）％、約６２（Ａ）％、約６３（Ａ）％、約６４（Ａ）％、約６５（Ａ）％、約６６（Ａ）％、約６７（Ａ）％、約６８（Ａ）％、約６９（Ａ）％、約７０（Ａ）％、約７１（Ａ）％、約７２（Ａ）％、約７３（Ａ）％、約７４（Ａ）％、約７５（Ａ）％、約７６（Ａ）％、約７７（Ａ）％、約７８（Ａ）％、約７９（Ａ）％、約８０（Ａ）％、約８１（Ａ）％、約８２（Ａ）％、約８３（Ａ）％、約８４（Ａ）％または約８５（Ａ）％のアルファ−トコトリエノールを含有する。
【０１０８】
一部の実施形態では、ＳＭＢ精製のための供給原料ストリームは、実施例１に記載された手順を使用して作製された材料を使用して調製される。ある特定の実施形態では、実施例１で調製された材料が、供給原料ストリームとして直接使用される。ある特定の実施形態では、実施例１で調製された材料は、ＳＭＢ精製で使用される供給原料ストリームに適した濃度に希釈される。供給原料ストリームは、１種または複数種の溶媒を含む。ある特定の実施形態では、供給原料ストリームはメタノールを含む。ある特定の実施形態では、供給原料ストリームは、メタノールに溶解された化合物を含む。一部の実施形態では、供給原料ストリームは、メタノールに溶解された化合物から本質的になる。化合物には、望ましいトコトリエノール（一部の実施形態では、アルファ−トコトリエノール）および任意の不純物化合物が含まれ得る。ある特定の実施形態では、望ましいトコトリエノール（一部の実施形態では、アルファ−トコトリエノール）を含む油が、供給原料ストリームのためのメタノールに希釈される。
【０１０９】
一部の実施形態では、ＳＭＢ精製のための供給原料ストリームは、実施例３に記載された手順を使用して作製された材料を使用して調製される。ある特定の実施形態では、実施例３で調製された材料が、供給原料ストリームとして直接使用される。ある特定の実施形態では、実施例３で調製された材料は、ＳＭＢ精製で使用される供給原料ストリームに適した濃度に希釈される。供給原料ストリームは、１種または複数種の溶媒を含み得る。ある特定の実施形態では、供給原料ストリームは、アセトニトリル、ヘプタン（一部の実施形態では、ｎ−ヘプタン）、および／または水を含む。ある特定の実施形態では、供給原料ストリームは、アセトニトリルおよびヘプタン（一部の実施形態では、ｎ−ヘプタン）、または水を含む。ある特定の実施形態では、供給原料ストリームは、アセトニトリルを含む。ある特定の実施形態では、供給原料ストリームは、アセトニトリル、ヘプタン（一部の実施形態では、ｎ−ヘプタン）、および／または水、ならびに任意選択で、前のステップからの任意の残留したトルエンに溶解された化合物を含む。ある特定の実施形態では、供給原料ストリームは、アセトニトリル、ヘプタン（一部の実施形態では、ｎ−ヘプタン）、または水、ならびに任意選択で、前のステップからの任意の残留したトルエンに溶解された化合物から本質的になる。ある特定の実施形態では、供給原料ストリームは、アセトニトリルに溶解された化合物を含む。ある特定の実施形態では、供給原料ストリームは、アセトニトリルに溶解された化合物から本質的になる。ある特定の実施形態では、供給原料ストリームは、アセトニトリルおよび任意選択で、前のステップからの任意の残留したトルエンに溶解された化合物を含む。ある特定の実施形態では、供給原料ストリームは、アセトニトリルおよび任意選択で、前のステップからの任意の残留したトルエンに溶解された化合物から本質的になる。化合物には、望ましいトコトリエノール（一部の実施形態では、アルファ−トコトリエノール）および任意の不純物化合物が含まれ得る。ある特定の実施形態では、望ましいトコトリエノール（一部の実施形態では、アルファ−トコトリエノール）を含む油が、供給原料ストリームのためのアセトニトリルに希釈される。
【０１１０】
一部の実施形態では、ＳＭＢ精製のための供給原料ストリームは、実施例６に記載された手順を使用して作製された材料を使用して調製される。ある特定の実施形態では、実施例６で調製された材料は、供給原料ストリームとして直接使用される。ある特定の実施形態では、実施例６で調製された材料は、ＳＭＢ精製で使用される供給原料ストリームに適した濃度に希釈される。供給原料ストリームは、１種または複数種の溶媒を含み得る。一部の実施形態では、供給原料ストリームは、アセトニトリル、ヘプタン（一部の実施形態では、ｎ−ヘプタン）、ｔ−ＡｍＯＨ、および／または水を含む。一部の実施形態では、供給原料ストリームは、アセトニトリル、ヘプタン（一部の実施形態では、ｎ−ヘプタン）、およびｔ−ＡｍＯＨを含む。一部の実施形態では、供給原料ストリームは、アセトニトリルおよびヘプタン（一部の実施形態では、ｎ−ヘプタン）を含む。一部の実施形態では、供給原料ストリームは、アセトニトリルおよびｔ−ＡｍＯＨを含む。一部の実施形態では、供給原料ストリームは、アセトニトリルおよび水を含む。一部の実施形態では、供給原料ストリームは、アセトニトリルを含む。ある特定の実施形態では、供給原料ストリームは、アセトニトリル、ヘプタン（一部の実施形態では、ｎ−ヘプタン）、ｔ−ＡｍＯＨ、および／または水に溶解された化合物を含む。一部の実施形態では、供給原料ストリームは、アセトニトリル、ヘプタン（一部の実施形態では、ｎ−ヘプタン）、およびｔ−ＡｍＯＨに溶解された化合物を含む。一部の実施形態では、供給原料ストリームは、アセトニトリルおよびヘプタン（一部の実施形態では、ｎ−ヘプタン）に溶解された化合物を含む。一部の実施形態では、供給原料ストリームは、アセトニトリルおよびｔ−ＡｍＯＨに溶解された化合物を含む。一部の実施形態では、供給原料ストリームは、アセトニトリルおよび水に溶解された化合物を含む。一部の実施形態では、供給原料ストリームは、アセトニトリルに溶解された化合物を含む。一部の実施形態では、供給原料ストリームは、アセトニトリル、ヘプタン（一部の実施形態では、ｎ−ヘプタン）、ｔ−ＡｍＯＨ、および／または水に溶解された化合物から本質的になる。一部の実施形態では、供給原料ストリームは、アセトニトリル、ヘプタン（一部の実施形態では、ｎ−ヘプタン）、およびｔ−ＡｍＯＨに溶解された化合物から本質的になる。一部の実施形態では、供給原料ストリームは、アセトニトリルおよびヘプタン（一部の実施形態では、ｎ−ヘプタン）に溶解された化合物から本質的になる。一部の実施形態では、供給原料ストリームは、アセトニトリルおよびｔ−ＡｍＯＨに溶解された化合物から本質的になる。一部の実施形態では、供給原料ストリームは、アセトニトリルおよび水に溶解された化合物から本質的になる。一部の実施形態では、供給原料ストリームは、アセトニトリルに溶解された化合物から本質的になる。化合物には、望ましいトコトリエノール（一部の実施形態では、アルファ−トコトリエノール）および任意の不純物化合物が含まれ得る。ある特定の実施形態では、望ましいトコトリエノール（一部の実施形態では、アルファ−トコトリエノール）を含む油が、供給原料ストリームのために提供されるアセトニトリルに希釈される。
【０１１１】
供給原料ストリームは、ＳＭＢ装置に適用され得るか、または供給原料ストリームは、前処理され得る。前述の実施形態のいずれかを含めたある特定の実施形態では、供給原料ストリームは、１つまたは複数のシリカプラグに通して、一部の不純物を除去することによって処理される。前述の実施形態のいずれかを含めたある特定の実施形態では、シリカプラグ処理からの流出液中の溶媒は、ＳＭＢ精製に適している濃度を達成するために除去される。
【０１１２】
供給原料ストリームは、熟練した技術者に適当と考えられる任意の濃度で化合物を含み得る。特定の実施形態では、濃度は、約１〜約２００ｇ／Ｌ、約５〜約２００ｇ／Ｌ、約１０〜約２００ｇ／Ｌ、約２０〜約２００ｇ／Ｌ、または約２５〜約２００ｇ／Ｌである。特定の実施形態では、濃度は、約３８ｇ／Ｌである。特定の実施形態では、濃度は、約１３０ｇ／Ｌである。特定の実施形態では、濃度は、約１５０ｇ／Ｌである。
【０１１３】
一部の実施形態では、溶離液は、メタノールを含む。一部の実施形態では、溶離液は、アセトニトリルを含む。一部の実施形態では、溶離液は、アセトニトリルおよびヘプタン（一部の実施形態では、ｎ−ヘプタン）を含む。一部の実施形態では、溶離液は、アセトニトリルおよび水を含む。一部の実施形態では、溶離液は、アセトニトリル、ヘプタン（例えば、ｎ−ヘプタン）、およびｔ−ＡｍＯＨを含む。一部の実施形態では、溶離液は、アセトニトリルおよびｔ−ＡｍＯＨを含む。一部の実施形態では、溶離液は、アセトニトリル、ヘプタン（例えば、ｎ−ヘプタン）、ｔ−ＡｍＯＨ、および／または水を含む。
【０１１４】
ＳＭＢ装置の固定相は、熟練した技術者によって適当と考えられる任意の固定相であり得る。前述の実施形態のいずれかを含めたある特定の実施形態では、固定相は、シリカゲルを含む。前述の実施形態のいずれかを含めたある特定の実施形態では、固定相は、Ｃ１８シリカゲルを含む。前述の実施形態のいずれかを含めたある特定の実施形態では、固定相は、非シリカ系充填材料（ポリマー樹脂を含む）を含む。
【０１１５】
特定の実施形態では、固定相は、Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ末端キャップドＣ１８疎水性シリカゲル（Ｆｕｊｉ）を含む。特定の実施形態では、固定相は、Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ１８疎水性シリカゲルを含み、供給原料ストリームは、メタノールを含む。特定の実施形態では、固定相は、Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ１８疎水性シリカゲルを含み、供給原料ストリームは、アセトニトリルを含む。
【０１１６】
一部の実施形態では、固定相は、Ａｃｅ  １０  Ｃ１８−ＡＲシリカ結合充填材料（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｌｔｄ．）を含む。特定の実施形態では、固定相は、Ａｃｅ  １０  Ｃ１８−ＡＲシリカ結合充填材料を含み、供給原料ストリームは、アセトニトリルを含む。一部の実施形態では、溶離液は、アセトニトリルおよび水を含む。
【０１１７】
一部の実施形態では、固定相は、逆相ゲルを含む。ある特定の実施形態では、固定相は、ポリスチレンゲルを含む。ある特定の実施形態では、固定相は、ＭＣＩ  ＣＨＰ２０ゲル（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ）を含む。特定の実施形態では、固定相は、ＭＣＩ  ＣＨＰ２０／Ｐ２０ゲル（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ）を含む。特定の実施形態では、固定相は、ＭＣＩ  ＣＨＰ２０／Ｐ２０ゲルを含み、供給原料ストリームは、アセトニトリルを含む。一部の実施形態では、溶離液は、アセトニトリルおよびヘプタン（一部の実施形態では、ｎ−ヘプタン）を含む。
【０１１８】
一部の実施形態では、固定相は、Ｍａｃ  Ｍｏｄ  Ｃ１８  ＡＲ１５〜２０ミクロン充填材料を含む。一部の実施形態では、固定相は、Ｍａｃ  Ｍｏｄ  Ｃ１８  ＡＲ１５〜２０ミクロン充填材料を含み、供給原料ストリームは、アセトニトリルを含む。
【０１１９】
固定相は、熟練した技術者によって適当と考えられる任意のサイズを有し得る。前述の実施形態のいずれかを含めたある特定の実施形態では、固定相は、約１０ミクロン〜約１００ミクロンの粒子サイズを有する。前述の実施形態のいずれかを含めたある特定の実施形態では、固定相は、約１０ミクロン〜約２５ミクロンの粒子サイズを有する。前述の実施形態のいずれかを含めたある特定の実施形態では、固定相は、約１０ミクロン、約１５ミクロン、約２０ミクロン、約２５ミクロン、約３０ミクロン、約３５ミクロン、約４０ミクロン、約５０ミクロン、約６０ミクロン、約７０ミクロン、約８０ミクロン、約９０ミクロン、または約１００ミクロンの粒子サイズを有する。
【０１２０】
ＳＭＢ装置のカラムは、熟練した技術者によって適当と考えられる任意のサイズを有し得る。前述の実施形態のいずれかを含めたある特定の実施形態では、カラムは、約４．６ｍｍ〜約１０００ｍｍの直径を有する。前述の実施形態のいずれかを含めたある特定の実施形態では、カラムは、約１ｃｍ〜約１０ｃｍの直径を有する。前述の実施形態のいずれかを含めたある特定の実施形態では、カラムは、約５ｃｍ〜約１メートルの長さを有する。前述の実施形態のいずれかを含めたある特定の実施形態では、カラムは、約１０ｃｍ〜約１メートルの長さを有する。熟練した技術者は、精製方法の規模によってカラムサイズを増加させ得る。
【０１２１】
ＳＭＢ装置は、熟練した技術者によって適当と考えられる任意の数のカラムを有し得る。前述の実施形態のいずれかを含めたある特定の実施形態では、ＳＭＢ装置は、少なくとも３、４、５、６、７、または８つのカラムを有する。熟練した技術者は、精製方法の規模によってカラムの数を増加させ得る。
【０１２２】
ＳＭＢ装置は、熟練した技術者によって適当と考えられる任意の処理量で実行され得る。前述の実施形態のいずれかを含めたある特定の実施形態では、処理量は、２４時間当たり固定相１ｋｇ当たり約０．０５ｋｇの油〜２４時間当たり固定相１ｋｇ当たり約３ｋｇの油である。前述の実施形態のいずれかを含めたある特定の実施形態では、処理量は、２４時間当たり固定相１ｋｇ当たり少なくとも０．０５ｋｇの油である。前述の実施形態のいずれかを含めたある特定の実施形態では、処理量は、２４時間当たり固定相１ｋｇ当たり少なくとも０．１０ｋｇの油である。前述の実施形態のいずれかを含めたある特定の実施形態では、処理量は、２４時間当たり固定相１ｋｇ当たり少なくとも０．２０ｋｇの油である。前述の実施形態のいずれかを含めたある特定の実施形態では、処理量は、２４時間当たり固定相１ｋｇ当たり少なくとも０．２５ｋｇの油である。前述の実施形態のいずれかを含めたある特定の実施形態では、処理量は、２４時間当たり固定相１ｋｇ当たり少なくとも０．３０ｋｇの油である。前述の実施形態のいずれかを含めたある特定の実施形態では、処理量は、２４時間当たり固定相１ｋｇ当たり少なくとも０．４０ｋｇの油である。前述の実施形態のいずれかを含めたある特定の実施形態では、処理量は、２４時間当たり固定相１ｋｇ当たり少なくとも０．５０ｋｇの油である。前述の実施形態のいずれかを含めたある特定の実施形態では、処理量は、２４時間当たり固定相１ｋｇ当たり少なくとも０．６０ｋｇの油である。前述の実施形態のいずれかを含めたある特定の実施形態では、処理量は、２４時間当たり固定相１ｋｇ当たり少なくとも０．７５ｋｇの油である。前述の実施形態のいずれかを含めたある特定の実施形態では、処理量は、２４時間当たり固定相１ｋｇ当たり少なくとも０．９０ｋｇの油である。前述の実施形態のいずれかを含めたある特定の実施形態では、処理量は、２４時間当たり固定相１ｋｇ当たり少なくとも０．９５ｋｇの油である。前述の実施形態のいずれかを含めたある特定の実施形態では、処理量は、２４時間当たり固定相１ｋｇ当たり少なくとも１ｋｇの油である。油の質量は、供給原料ストリームを調製するために使用されるトコトリエノールを含む油を指す。
【０１２３】
ＳＭＢ装置は、熟練した技術者に適当と考えられる任意の圧力で実行され得る。前述の実施形態のいずれかを含めたある特定の実施形態では、ＳＭＢ装置は、約２バール〜約１００バールの圧力で実行される。前述の実施形態のいずれかを含めたある特定の実施形態では、ＳＭＢ装置は、約１５バール〜約４５バールの圧力で実行される。特定の実施形態では、ＳＭＢ装置は、約１５バール、約２０バール、約２５バール、約３０バール、約３５バール、約４０バール、または約４５バールである。
【０１２４】
ＳＭＢ流量は、熟練した技術者によって適当と考えられる任意の流量であり得る。特定の実施形態では、流量は、約１ｍＬ／分〜約２０ｍＬ／分である。前述の実施形態のいずれかを含めたある特定の実施形態では、流量は、約１ｍＬ／分〜約１５ｍＬ／分である。流量は、同じであり得るか、または各流量は、好ましくは熟練した技術者によって独立して調整され得る。流量には、溶離液流量、供給原料流量、抽出物流量、ラフィネート流量、および再循環流量が含まれる。熟練した技術者は、カラム直径に応じて流量を変倍する方法を認識している。
【０１２５】
ＳＭＢスイッチ時間は、熟練した技術者によって適当と考えられる任意のスイッチ時間であり得る。前述の実施形態のいずれかを含めたある特定の実施形態では、スイッチ時間は、約１〜約１５分である。前述の実施形態のいずれかを含めたある特定の実施形態では、スイッチ時間は、約１〜約１０分である。特定の実施形態では、スイッチ時間は、約１分、約２分、約３分、約４分、約５分、約６分、約７分、約８分、約９分、または約１０分である。
【０１２６】
ＳＭＢ方法は、熟練した技術者に適当と考えられる任意の温度で行われ得る。前述の実施形態のいずれかを含めたある特定の実施形態では、温度は、約２０℃〜約５５℃である。一部の実施形態では、温度は、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、または約５５℃である。一部の実施形態では、温度は、約２５℃である。一部の実施形態では、温度は、約２８℃である。一部の実施形態では、温度は、約３０℃である。一部の実施形態では、温度は、約３２℃である。一部の実施形態では、温度は、約３５℃である。
【０１２７】
一部の実施形態では、供給原料ストリーム温度は、約２０℃〜約５５℃である。一部の実施形態では、温度は、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、または約５５℃である。一部の実施形態では、供給原料ストリーム温度は、約４０℃である。一部の実施形態では、供給原料ストリーム温度は、約４５℃である。一部の実施形態では、供給原料ストリーム温度は、約５０℃である。
【０１２８】
前述の実施形態のいずれかを含めたある特定の実施形態では、ＳＭＢ方法は、１回の実行である。有利には、さらなる精製は、ＳＭＢ方法を１回よりも多く実行することによって達成され得る。したがって、前述の実施形態のいずれかを含めたある特定の実施形態では、ＳＭＢ方法は、通過１回、通過２回、通過３回、または通過３回よりも多くの回数で実行される。一部の実施形態では、ＳＭＢ方法は、通過１回で実行される。一部の実施形態では、ＳＭＢ方法は、通過２回で実行される。一部の実施形態では、ＳＭＢ方法は、通過３回で実行される。
【０１２９】
ＳＭＢ方法は、トコトリエノールの精製に適当と考えられる任意の時間進行し得る。特定の実施形態では、この方法は、約６時間、約１２時間、約１８時間、約２４時間、約３６時間、約４８時間、約６０時間、約７２時間、約８４時間、または約９６時間進行する。一部の実施形態では、方法は、約２４時間進行する。一部の実施形態では、方法は、約２４〜３６時間進行する。一部の実施形態では、方法は、約３６時間進行する。一部の実施形態では、方法は約３６〜４８時間進行する。一部の実施形態では、約４８時間進行する。一部の実施形態では、方法は、約４８〜６０時間進行する。一部の実施形態では、方法は、約６０時間進行する。精製進行は、標準的な技術、例えば、薄層クロマトグラフィーまたは高性能液体クロマトグラフィーによってモニターされ得る。前述の実施形態のいずれかを含めたある特定の実施形態では、第１の通過の精製は、後期溶出不純物を除去する。前述の実施形態のいずれかを含めたある特定の実施形態では、第２の通過は、早期溶出不純物を除去する。前述の実施形態のいずれかを含めたある特定の実施形態では、第１の通過の精製は、早期溶出不純物を除去する。前述の実施形態のいずれかを含めたある特定の実施形態では、第２の通過は、後期溶出不純物を除去する。前述の実施形態のいずれかを含めたある特定の実施形態では、第２、第３、第４などの通過のための精製条件は、第１の通過に関してのものと同じである。前述の実施形態のいずれかを含めたある特定の実施形態では、第２、第３、第４などの通過のための精製条件は、第１の通過と比べて異なっている。
【０１３０】
前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、供給原料ストリームおよびラフィネートストリームは、日光および酸素への曝露から保護される。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、第１および／または第２の通過の供給原料ストリームならびに第１および／または第２の通過から得られたラフィネートストリームは、日光および酸素への曝露から保護される。
【０１３１】
前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、第１の通過後に収集されたラフィネートは、第２の通過で供給原料ストリームとして使用する前に濃縮される。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、第１の通過後に収集されたラフィネートは、第２の通過で供給原料ストリームとして使用する前にシリカプラグと接触する。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、第１の通過後に収集されたラフィネートは、シリカプラグと接触し、流出液は、収集され、第２の通過で供給原料ストリームとして使用する前に濃縮される。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、供給原料ストリームおよびラフィネートストリームは、濃縮ステップの間の日光および酸素への曝露から保護される。
【０１３２】
前述の実施形態のいずれかを含めたある特定の実施形態では、ラフィネートからの組成物は、実質的に純粋のトコトリエノールを含む。特定の実施形態では、トコトリエノール（すなわち、アルファ、ベータ、デルタ、またはガンマ）は、単一の異性体として、少なくとも約８０重量％純粋、少なくとも約８５重量％純粋、少なくとも約９０重量％純粋、少なくとも約９１重量％純粋、少なくとも約９２重量％純粋、少なくとも約９３重量％純粋、少なくとも約９４重量％純粋、または少なくとも約９５重量％純粋である。前述の実施形態のいずれかを含めたある特定の実施形態では、ラフィネートからの組成物は、実質的に純粋のアルファ−トコトリエノールを含む。特定の実施形態では、アルファ−トコトリエノールは、単一の異性体として、少なくとも約８０重量％純粋、少なくとも約８５重量％純粋、少なくとも約９０重量％純粋、少なくとも約９１重量％純粋、少なくとも約９２重量％純粋、少なくとも約９３重量％純粋、少なくとも約９４重量％純粋、または少なくとも約９５重量％純粋である。前述の実施形態のいずれかを含めたある特定の実施形態では、重量パーセントは、他のトコトリエノールすべてを含めた他の不純物すべてに対するトコトリエノール含有量の尺度である。前述の実施形態のいずれかを含めたある特定の実施形態では、重量パーセントは、他の不純物すべてに対するアルファ−トコトリエノール含有量の尺度である。前述の実施形態のいずれかを含めたある特定の実施形態では、重量パーセントは、純粋アルファ−トコトリエノール標準と比較された２１０ｎｍでのＵＰＬＣ応答として測定される。
【０１３３】
前述の実施形態のいずれかを含めたある特定の実施形態では、ラフィネートからの組成物は、実質的に純粋のトコトリエノールを含む。特定の実施形態では、トコトリエノール（すなわち、アルファ、ベータ、デルタ、またはガンマ）は、単一の異性体として少なくとも約８０（Ａ）％純粋、少なくとも約８５（Ａ）％純粋、少なくとも約９０（Ａ）％純粋、少なくとも約９１％（Ａ）％純粋、少なくとも約９２（Ａ）％純粋、少なくとも約９３（Ａ）％純粋、少なくとも約９４（Ａ）％純粋、または少なくとも約９５（Ａ）％純粋である。前述の実施形態のいずれかを含めたある特定の実施形態では、ラフィネートからの組成物は、実質的に純粋のアルファ−トコトリエノールである。特定の実施形態では、アルファ−トコトリエノールは、単一の異性体として少なくとも約８０％純粋、少なくとも約８５（Ａ）％純粋、少なくとも約９０（Ａ）％純粋、少なくとも約９１％純（Ａ）％純粋、少なくとも約９２（Ａ）％純粋、少なくとも約９３（Ａ）％純粋、少なくとも約９４（Ａ）％純粋、または少なくとも約９５（Ａ）％純粋である。前述の実施形態のいずれかを含めたある特定の実施形態では、面積パーセントは、２１０ｎｍでのＵＰＬＣ応答として測定される。前述の実施形態のいずれかを含めたある特定の実施形態では、面積パーセントは、他のトコトリエノールすべてを含めた２１０ｎｍで可視の他の不純物すべてに対するトコトリエノール含有量の尺度である。前述の実施形態のいずれかを含めたある特定の実施形態では、面積パーセントは、２１０ｎｍで可視の他の不純物すべてに対するアルファ−トコトリエノール含有量の尺度である。
【実施例】
【０１３４】
本明細書で使用される場合、これらのプロセス、スキーム、および例において使用される記号および規定は、特定の略号が具体的に定義されているかに関わらず、現代の科学文献、例えば、米国化学会誌または米国生物化学会誌において使用されるものと矛盾しない。具体的には、限定なしに、以下の略号が、実施例において、および本明細書全体を通して使用され得る。ＡＴ３（アルファ−トコトリエノール）；ｇ（グラム）；ｍｇ（ミリグラム）；ｍＬ（ミリリットル）；μＬ（マイクロリットル）；ｍＭ（ミリモル濃度）；μＭ（マイクロモル濃度）；Ｈｚ（ヘルツ）；ＭＨｚ（メガヘルツ）；ｍｍｏｌ（ミリモル）；ｈ、ｈｒまたはｈｒｓ（時間）；ｍｉｎ（分）；ＭＳ（質量分析）；ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）；ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）；ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）；ＵＰＬＣ（超高速液体クロマトグラフィー）；ＣＤＣｌ３（重水素化クロロホルム）；ＤＭＳＯ−ｄ６（重水素化ジメチルスルホキシド）；ＭｅＯＨ（メタノール）；ｗｔ％（重量パーセント）；Ａ％または（Ａ）％（面積パーセント）；およびＲＶＥ（ロータリーエバポレーター）。
【０１３５】
以下の実施例のすべてについて、当業者に公知の標準的な後処理および精製法を利用することができる。他に示さない限り、すべての温度は、℃（摂氏度）で表す。すべての反応は、他に特記しない限り、室温で実施する。本明細書に例示される合成方法論は、具体的な例の使用を通して、適用可能な化学反応を例証することが意図され、本開示の範囲を示すものではない。
【０１３６】
非限定的な例示的な方法が、実施例において記載される。典型的なまたは好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物質のモル比、溶媒、圧力など）が与えられる場合、他に指示されない限り、他のプロセス条件も使用することができることが認識される。最適な反応条件は、使用される特定の反応物質または溶媒で変動し得るが、そのような条件は、当業者であれば、日常的な最適化手順によって決定することができる。
【０１３７】
実施例は、アルファ−トコトリエノール組成物の生成における使用のために利用可能な多様な方法のうちのある特定のものを例示するが、これらは、本明細書において組成物を調製するのに有用である反応または反応順序の範囲を定めることは意図されない。
（実施例１）
Ｔｏｃｏｍｉｎ（登録商標）からのアルファ−トコトリエノール富化組成物の調製
１．導入
【０１３８】
アルファ−トコトリエノール（ＡＴ３）を、精製パーム油（ブランド名Ｔｏｃｏｍｉｎ  ５０（登録商標））の化学処理によって得た。Ｔｏｃｏｍｉｎ  ５０（登録商標）は、トコトリエノールおよびトコフェロールの５０重量％混合物（アルファ−トコトリエノール約１２％；合わせたベータ−、ガンマ−、およびデルタ−トコトリエノール約２８％；ならびにアルファ−トコフェロール約１１％）である。残りの質量は、様々なエステル、遊離酸、カロテノイド、スクアレン、およびステロールで構成されると考えられ、これらの不純物の比はロット毎に変動し得る。この例におけるＴｏｃｏｍｉｎ  ５０（登録商標）のフィトステロール含有量は、１３．１％であった。
【０１３９】
簡潔に述べると、化学ステップは、２−メチルピペラジンおよびホルムアルデヒドを使用するマンニッヒアミノ−メチル化に続き、シアノ水素化ホウ素ナトリウムの使用による、得られたアミノ官能性の還元からなった。次いで、反応混合物を、シリカプラグを通過させる前に、一連の後処理ステップに供した。一般的な合成スキームを、以下のスキーム１に示す。
【化３】
2019501908.tif 000009
【化４】
2019501908.tif 000010
【０１４０】
２．手順
機械式撹拌器、温度プローブ、還流冷却器、および窒素入口を備える１２Ｌ丸底フラスコ（反応器１）に、Ｎ−メチル−ピペラジン（０．９９６ｋｇ、９．９４ｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（０．１８８ｋｇ、６．２６ｍｏｌ）を投入した。混合物を７５℃に加熱し、１．２５時間撹拌した（記：強い発熱が５５℃で観察された）。Ｔｏｃｏｍｉｎ  ５０（登録商標）（２．００ｋｇ、２．４４ｍｏｌ）をフラスコに投入し、続いて１０５℃に加熱し、１８時間撹拌した。反応を７５℃に冷却し、続いて２−メチル−２−ブタノール（３．７８ｋｇ）を添加した。
【０１４１】
機械式撹拌器、温度プローブ、窒素入口、還流冷却器、およびコースティックスクラバーを備える５０Ｌジャケット付円柱状反応器（反応器２）に、２−メチル−２−ブタノール（３．００ｋｇ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．７８４ｋｇ、１２．４８ｍｏｌ）を投入した。この混合物を７５℃に加熱し、１時間撹拌した。反応器１の内容物を、３０分かけて反応器２に移した。内容物を１０５℃に加熱し、２８時間撹拌した。インプロセスＨＰＬＣ分析により出発材料の消費が示され、内容物を２２℃に冷却した。酢酸イソプロピル（４．２６ｋｇ）および水（２．００ｋｇ）、続いて１０％Ｎａ２ＨＰＯ４（２．００ｋｇ）を、反応器に投入した。二相性混合物を３０分間撹拌し、得られた固体を濾過した。次いで、混合物を３０分間静置し、続いて水性の底層を抜き取って廃棄した。１０％Ｎａ２ＨＰＯ４（２．００ｋｇ）の第２の洗浄剤を投入し、内容物を３０分間撹拌し、続いて３０分間静置した。水性の底層を抜き取って廃棄した。１０％クエン酸（２．５０ｋｇ）の洗浄剤を投入し、内容物を３０分間撹拌し、続いて３０分間静置した。水性の底層を抜き取って廃棄した。
【０１４２】
還流冷却器を、蒸留ヘッドおよび冷却器で置き換えた。ジャケット温度を７５℃に設定し、減圧を適用した。混合物を１体積（１０Ｌ）に蒸留した。メタノール（４．００ｋｇ）を投入し、混合物を５Ｌに蒸留し、続いてメタノール（３．００ｋｇ）を投入し、最小限の撹拌体積に蒸留した。混合物を−１５℃に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（１．００ｋｇ）を投入した。このスラリーを濾過し、ケーキを、メタノール（２．００ｋｇ）で洗浄した。濾液を反応器２（この時点で、２０℃に温めた）に戻し、Ｎ−メチル−ピロリドン（４．００ｋｇ）で希釈し、メタノール（２．６４ｋｇ）中３０％ＮａＯＭｅで塩基性化した。この溶液を、６．００ｋｇのｎ−ヘプタンで１回、３．００ｋｇのｎ−ヘプタンで３回、抽出した。ｎ−ヘプタン層を破棄した。ジャケットを１０℃に設定し、塩基性メタノール混合物を、温度を２５℃未満に維持しながら、２Ｍ  ＨＣｌ（７．５０ｋｇ）でｐＨ４に酸性化した。トルエン（８．００ｋｇ）を投入し、混合物を３０分間撹拌し、続いて３０分間静置した。水性の底層を破棄した。トルエン層を１０％ブライン（４．００ｋｇ）で３回洗浄し、ブライン層を破棄した。
【０１４３】
ジャケットを７５℃に設定し、溶液を、減圧下、１体積に蒸留した。溶液をトルエン（５Ｌ）で希釈した。ベンチトップフィルターに、シリカゲル（４．００ｋｇ、トルエン中でパックした）を投入した。ＡＴ３溶液を、カラムを通過させ、トルエン９．００ｋｇを溶出し、一連の画分として収集した。画分を重量パーセントＡＴ３について分析し、ＡＴ３  ５０重量％を超えるすべての画分（番号１〜１１）を合わせた。シリカプラグ画分の重量パーセントＡＴ３分析を、表３に示す。
【表３】
2019501908.tif 000011
【０１４４】
次いで合わせた画分を、機械式撹拌器、温度プローブ、蒸留ヘッド、および冷却器を備える清潔な３０Ｌ反応器に投入した。溶液を、減圧下、２５％体積に蒸留した（ジャケット温度７５℃）。メタノール（８．００ｋｇ）を投入し、溶液を２５％体積に蒸留した（ジャケット温度５０℃）。これを３回繰り返した。インプロセス残留溶媒ＧＣにより、０．３５％のトルエン含有率が示された。得られたＭｅＯＨ溶液の一部を濃縮し、得られた油状物をＵＰＬＣによって分析し、ＡＴ３  ５２重量％、６８Ａ％であった。供給原料油状物の外挿総質量は５７７ｇであり、これは３００ｇの総ＡＴ３含有量に相当した。
【０１４５】
３．結果および考察
３．１  概論
項２において記載した富化プロセスを、Ｔｏｃｏｍｉｎ  ５０（登録商標）のＡＴ３含有量を富化し、不可視不純物を除去するために発展させた。プロセスは、既存のプロセスの欠点を克服しようとするものであった。
【０１４６】
３．２  プロセスステップ全体を通したＡＴ３の純度
油状物のＡＴ３含有量を、表４におけるプロセス全体を通して追跡した。追跡した一次純度分析法は、ＵＰＬＣ面積パーセントＡＴ３、粗製油状物の重量パーセントＡＴ３、およびデルタ（面積パーセントから重量パーセントを引いた値）であった。面積パーセントＡＴ３は、供給原料ストリームのＵＰＬＣ純度を表した。この測定は、２１０ｎｍでＵＰＬＣにより可視であった不純物のみを考慮した。重量パーセントは、純ＡＴ３標準（Ｆｌｕｋａ、＃ＢＣＢＮ１０１２Ｖ）に対する、２１０ｎｍでのＵＰＬＣ応答として測定した。これは、すべての他の不純物に対する、供給原料ストリームにおける実際のＡＴ３含有量の測定値であった。デルタ百分率は、供給原料材料における検出不可能な不純物含有量の測定値であった。
【表４】
2019501908.tif 000012
【０１４７】
マンニッヒおよび還元化学ステップの後、ベータ−、デルタ−、およびガンマ−トコトリエノール異性体の、所望のアルファ−異性体への変換によって、面積パーセントＡＴ３は、ＡＴ３  ２１Ａ％から５７Ａ％に増加した。塩基性ＭｅＯＨ処理後に、重量パーセントにおける７％の増強が、続いて最終富化生成物を得るためのシリカプラグではさらに２１％の改善が得られた。
【０１４８】
３．３  不純物追跡
還元ステップの間、望ましくないベータ−、デルタ−、およびガンマ−トコトリエノール異性体がいくらか再生成されることが、以前に観察されている。これらの副生成物は、逆マンニッヒ反応に関する機構を介して生じると疑われる。これらの「異性体」のレベルを、表５に示す。
【表５】
2019501908.tif 000013
【０１４９】
（実施例２）
ＳＭＢ精製
実施例１に従ってＴｏｃｏｍｉｎ  ５０（登録商標）から調製した供給原料ストリームからの、アルファ−トコトリエノールのＳＭＢ精製を、本明細書で提供する。
【０１５０】
クロマトグラフィー移動相はメタノールであり、固定相は、直径２０μｍの球形粒子のＦｕｊｉ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ疎水性エンドキャップＣ１８であった。ＳＭＢ精製の第１の相を、α−トコトリエノールよりも遅く溶出するあらゆる化合物を除去するように調整した。主に同定された遅溶出不純化合物は、α−トコフェロールであった。遅溶出不純物をＳＭＢ装置の抽出ストリーム中で単離した一方、アルファトコトリエノールおよび早期溶出不純物はＳＭＢ装置のラフィネートストリーム中で単離した。
【０１５１】
ＳＭＢの供給原料を、メタノール中、実施例１からの濃縮油状物を希釈することによって調製した。油状物の総量（５７７ｇのアルファトコトリエノールおよび不純物）を使用して、供給された供給原料を希釈するためのメタノールの量を算出した。供給原料を、３８ｇ／Ｌに希釈した。
【０１５２】
ＳＭＢクロマトグラフィーシステムに、すべて直径２０μｍのＦｕｊｉ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ疎水性エンドキャップＣ１８固定相を充填された、それぞれ直径１ｃｍ、長さ１０ｃｍの８個の個別のクロマトグラフィーカラムを装備した。８個のカラムを通した１サイクルを完全サイクルとして示した。ＳＭＢのスループットは、２１バールで油状物１．３９ｋｇ／固定相１ｋｇ／２４時間、または３５バールで油状物２．３２ｋｇ／固定相１ｋｇ／２４時間であった。
【０１５３】
ラフィネートストリームをプールされたサンプルとして収集し、面積パーセントアルファトコトリエノール、重量パーセントアルファトコトリエノール、および異性体含有量について分析した。１６個の時間毎サンプルにわたって、面積パーセントアルファトコトリエノールは７７．７％から８２％に変動し、重量パーセントアルファトコトリエノールは７２．１％から７６．７％に変動した。アルファトコトリエノールの分布は、ラフィネート中９９．９％、抽出物中０．０６％、およびリサイクル中０．０４％であった。ＳＭＢ精製の２回の通過後、アルファトコトリエノールの純度８５（Ａ）％を超えるラフィネートが得られた。
【０１５４】
（実施例３）
Ｇｏｌｄ  Ｔｒｉ．Ｅ（商標）７０からのアルファ−トコトリエノール富化組成物の調製
１．導入
アルファ−トコトリエノール（ＡＴ３）を、精製パーム油（ブランド名Ｓｉｍｅ  Ｄａｒｂｙ  Ｇｏｌｄ  Ｔｒｉ．Ｅ（商標）７０）の化学処理によって得た。Ｇｏｌｄ  Ｔｒｉ．Ｅ（商標）７０は、トコトリエノールおよびトコフェロールの７０％混合物である。残りの質量は、様々なエステル、遊離酸、カロテノイド、スクアレン、およびステロールで構成されると考えられ、これらの不純物の比はロット毎に変動し得る。
【０１５５】
簡潔に述べると、化学ステップは、２−メチルピペラジンおよびホルムアルデヒドを使用するマンニッヒアミノ−メチル化に続き、シアノ水素化ホウ素ナトリウムの使用による、得られたアミノ官能性の還元からなった。次いで、反応混合物を、シリカプラグを通過させる前に、一連の後処理ステップに供した。一般的な合成スキームを、以下のスキーム２に示す。
【化５】
2019501908.tif 000014
【化６】
2019501908.tif 000015
【０１５６】
２．手順
機械式撹拌器、温度プローブ、還流冷却器、および窒素入口を備える１Ｌジャケット付反応器（反応器１）に、Ｇｏｌｄ  Ｔｒｉ．Ｅ（商標）７０（４００．０ｇ、０．６８ｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（５２．４ｇ、１．７４ｍｏｌ、２．５６当量）を投入した。Ｎ−メチル−ピペラジン（２７６．０ｇ、２．７６ｍｏｌ、４．０４当量）を、発熱を２７℃未満の内部温度に制御するために、３０分間かけてゆっくり投入した。混合物を７５℃に温め、３０分間撹拌した後、１０５℃に温め、２０時間撹拌し、その時間の後、すべての出発材料をＵＰＬＣによって消費した。反応を７５℃に冷却し、続いて２−メチル−２−ブタノール（５２０．０ｇ、５．９０ｍｏｌ、８．６５当量）を添加した。
【０１５７】
機械式撹拌器、温度プローブ、窒素入口、還流冷却器、およびコースティックスクラバーを備える５Ｌジャケット付反応器（反応器２）に、２−メチル−２−ブタノール（８４０．０ｇ、９．５３ｍｏｌ、１３．９８当量）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２２０．０ｇ、３．５０ｍｏｌ、５．１３当量）を投入した。反応器２を、７５℃に加熱し、１時間撹拌した。反応器１の内容物を、３０分かけて反応器２に移した。反応器２の内容物を１０７℃に加熱し、２８時間撹拌し、その時間の後、インプロセスＵＰＬＣ分析により出発材料の消費が示され、内容物を２０℃に冷却した。水（４００．０ｇ）を投入し、穏やかな発熱（＋６℃）が観察された。ｉＰｒＯＡｃ（８５２．０ｇ）を投入し、混合物を、析出した固体の大部分を溶解するために、１時間、６０℃に温めた。層を３０分間静置し、水性の底相を抜き取った（水性層：６１６ｇ、有機相：３．９Ｌ）。Ｈ２Ｏの第２の部分を投入し（４００ｇ）、混合物を６０℃で３０分間撹拌し、次いで３０分間静置した。水性の底層を抜き取った（水性層：４６０ｇ、有機相：３．６Ｌ）。反応混合物を２０℃に冷却し、クエン酸／Ｈ２Ｏの３０重量％溶液（４８０ｇ、０．７５ｍｏｌ、１．１０当量）を投入した。混合物を３０分間撹拌し、次いで３０分間静置し、その時間の後、水性相を抜き取った（水性層：６５８ｇ、有機相：３．３Ｌ）。反応器２を蒸留モードに設定し、ジャケットを７０℃に設定した。揮発性成分を、混合物が濃油状物になるまで、減圧蒸留によって除去した。ＭｅＯＨ（６００ｇ）を投入し、次いで、混合物が濃油状物になるまで蒸留した。反応器を２０℃に冷却し、その直後にＭｅＯＨ（８００ｇ）およびセライト（２００ｇ）を投入し、スラリーを−１５℃に冷却した。混合物を−１５℃で１時間撹拌し、沈殿物を濾過によって除去し、続いてケーキを−１５℃のＭｅＯＨ（４００ｇ）で洗浄した。
【０１５８】
濾液を、０℃に冷却した反応器２に戻し、Ｎ−メチル−ピロリドン（８００ｇ）で希釈し、メタノール（５２８ｇ）中３０％ＮａＯＭｅで塩基性化した（穏やかな発熱＋９℃）。この溶液に、０℃でｎ−ヘプタン（８００ｇ）を投入し（総体積：４．１Ｌ）、３０分間撹拌し、１時間静置した。上ヘプタン相を除去し（ヘプタン：４２５ｍＬ、ＭｅＯＨ：３．７Ｌ）、ｎ−ヘプタンの第２の部分（６００ｇ）を０℃で投入し（総体積：４．５Ｌ）、３０分間撹拌し、３０分間静置し、ヘプタン相を除去した（ヘプタン：９４０ｍＬ、ＭｅＯＨ：３．５Ｌ）。ｎ−ヘプタンによる抽出をさらに２回繰り返し、各回にヘプタン相を廃棄した。有機ＭｅＯＨ相を、０℃で反応器１に戻し、塩基性メタノール混合物を、温度を２５℃未満に維持しながら、２Ｍ  ＨＣｌ（１５１０ｇ）でｐＨ７に酸性化した。ジャケット温度を２０℃に調節し、トルエン（１６００ｇ）を投入し、混合物を３０分間撹拌し、続いて１時間静置した。水性の底層を廃棄した。トルエン相を６０℃に温め、５％ブラインを添加した。混合物を３０分間撹拌し、明らかな相分割を達成するために１２時間静置した。ブライン相を廃棄し、５％ブラインの第２の部分を６０℃で投入した（８００ｇ）。相を３０分間撹拌し、次いで１２時間静置し、この時点で明らかな相分割が達成され、ブライン相を廃棄した。
有機相を反応器１に戻し（総体積３．０５Ｌ）、ジャケットを７５℃に設定した。溶液を、減圧下で所望の体積（１．８Ｌ）に蒸留した。トルエン溶液をシリカカラム（８００ｇ  ＳｉＯ２、トルエン中に充填）上にローディングし、薄黄色溶離液（５６０ｇ）を廃棄した。カラムをトルエン（２５００ｇ）で洗浄し、トルエン３５０ｇが溶出した後、溶離液を収集した。総質量２１２８ｇの溶離液を収集し、粘性のオレンジ色油状物に濃縮した。油状物を、窒素ストリーム下で風乾した。合計１８０．９９ｇの油状物を収集し、これは、ＵＰＬＣ分析によるとＡＴ３  ６６．５Ａ％および５９．３重量％であった。重量パーセントについて補正すると、合計１０７．３３ｇのＡＴ３が単離され、理論ＡＴ３収率は４９．９７％（出発材料のトコトリエノール含有量５３．７重量％に基づく）であった。材料を、ＳＭＢ精製の２回通過のための供給原料として使用した。
【０１５９】
（実施例４）
廃棄ストリーム分析
実施例３のバルク供給原料調製の間に生成したすべての廃棄ストリームを単離し、ＡＴ３含有量について分析した（ＡＦＣ−７０４−０５１）。この分析の目的は、ＡＴ３を大量に損失する処理ステップがあるかを判定することであった。この分析の結果を、ＡＴ３質量（グラム）、および理論ＡＴ３収率の百分率としてのＡＴ３損失の形式で表にまとめる（表６）。質量バランスデータは、処理ステップが非常に効率的であり、廃棄ストリームへの合計３．３ｇの損失物、または１．６５％のＡＴ３収率損失が生じたことを示している。
【表６】
2019501908.tif 000016
【０１６０】
３．結果および考察
３．１  概論
項２において記載した富化プロセスを、Ｇｏｌｄ  Ｔｒ．Ｅ（商標）７０のＡＴ３含有量を富化し、不可視不純物を除去するために発展させた。プロセスは、既存のプロセスの欠点を克服しようとするものであった。
【０１６１】
（実施例５）
ＳＭＢ精製
実施例３に従ってＧｏｌｄ  Ｔｒ．Ｅ（商標）７０から調製した供給原料ストリームからの、α−トコトリエノールのＳＭＢ精製を本明細書で提供する。開始アルファ−トコトリエノール純度は、６６．５面積パーセントおよび５９．３重量パーセントであった。
【０１６２】
クロマトグラフィー移動相はアセトニトリルであり、固定相は、直径２０μｍの粒子のＭｉｔｓｕｂｉｓｈｉ  ＭＣＩ  ｇｅｌ  ＣＨＰ２０／Ｐ２０であった。ＳＭＢ精製の第１の相を、アルファ−トコトリエノールよりも遅く溶出するあらゆる化合物を除去するように調整した。主に同定された遅溶出化合物は、α−トコフェロールであった。遅溶出不純物を、ＳＭＢ装置の抽出ストリーム中で単離した一方、アルファ−トコトリエノールおよび早期溶出不純物はＳＭＢ装置のラフィネートストリーム中で単離した。
【０１６３】
ＳＭＢの供給原料を、アセトニトリル中、実施例３からの濃縮油状物を希釈することによって調製した。油状物（１６７．４４ｇのアルファ−トコトリエノールおよび不純物）を、それぞれアセトニトリル中およそ１５０ｇ／Ｌに希釈した。
【０１６４】
ＳＭＢクロマトグラフィーシステムに、それぞれ直径１ｃｍ、長さ１０ｃｍの６個の個別のクロマトグラフィーカラムを装備した。６個のカラムを通した１サイクルを完全サイクルとして示した。第１の通過について、ＳＭＢのスループットは、およそ３６〜およそ４０バールで、油状物０．２４ｋｇ／固定相１ｋｇ／２４時間であった。ラフィネートを収集し、４７ｇのアルファ−トコトリエノールを９０．８面積パーセントの純度で収集した。
【０１６５】
第２の通過について、供給原料を、回収したラフィネートを所望の体積に濃縮することによって調製した。最終蒸発の前に、油状物の質量を、重量測定により決定した、第１の通過からのラフィネート中の油状物の濃度に基づいて推定した。合計４７．９１ｇの油状物を１３０ｇ／Ｌに濃縮した。油状物０．０８ｋｇ／固定相１ｋｇ／２４時間のスループットでのＳＭＢ精製の第２の通過後、ラフィネートを収集した。２８．８ｇのアルファ−トコトリエノールを回収し、純度は９０．８面積パーセントであった。
【０１６６】
（実施例６）
天然パーム油（ＴＣ８４、Ｄａｖｏｓ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）からのアルファ−トコトリエノール富化組成物の調製
１．導入
アルファ−トコトリエノール（ＡＴ３）を、天然パーム油（ブランド名Ｄａｖｏｓ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＴＣ８４）の化学処理によって得た。ＴＣ８４は、ＡＴ３、ベータ−、ガンマ−、およびデルタ−トコトリエノールならびに対応するトコフェロールを含む、トコトリエノールおよびトコフェロールの混合物を８４Ａ％含有する。残りの質量は、様々なエステル、遊離酸、カロテノイド、スクアレン、およびステロールで構成されると考えられ、これらの不純物の比はロット毎に変動し得る。
【０１６７】
簡潔に述べると、化学ステップは、ベータ−、ガンマ−、およびデルタ−トコトリエノールをＡＴ３に変換する、２ステップのテレスコピックプロセスを含む。ステップ１は、ニート条件下で実施されるマンニッヒ反応に続く、水副生成物を除去するための共沸蒸留を含む。次いで、ステップ１で生成する中間体を、ステップ２においてシアノ水素化ホウ素ナトリウムを使用する還元開裂に供する。得られた粗製富化ＡＴ３を、プラグフローシリカゲル濾過によって部分的に精製する。最終精製を、実施例７に記載のＳＭＢクロマトグラフィー分離プロセスにより実施する。一般的な合成スキームを、以下のスキーム３に示す。
【化７】
2019501908.tif 000017
【化８】
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【０１６８】
２．手順
概説。富化プロセスの第１のステップは、パラホルムアルデヒドおよびＮ−メチルピペラジンを使用して、ニート条件下、約７５℃〜８０℃のバッチ温度、約２〜３時間でベータ−、ガンマ−、およびデルタ−トコトリエノールをモノ−メチル−（Ｎ−メチルピペラジニル）中間体に変換する、マンニッヒ反応である。第２のマンニッヒ反応により、デルタ−トコトリエノールモノ−メチル−（Ｎ−メチルピペラジニル）をビス−メチル−（Ｎ−メチルピペラジニル）中間体に変換する。この第２のマンニッヒ反応は、約１１０℃〜１２０℃のバッチ温度で、約１２〜１６時間の継続時間起こる。第１のマンニッヒ反応は、水の除去ありまたはなしで、約２〜３時間で完了し得る。しかし、バッチ温度が溶媒の還流温度（ｔ−ＡｍＯＨ、約９０〜１０４℃）によって制限されるため、変換のための第２のマンニッヒ反応について、約１１０〜１２０℃の温度に達することが妨げられる。したがって、ｔ−ＡｍＯＨ（ｂｐ＝１０５℃）などの溶媒の存在下で、水を、マンニッヒ反応生成物の形成の間に、共沸により除去する。したがって、マンニッヒ反応を、ニート条件下、次の２ステップで実施する：（１）第１のマンニッヒ反応を、７５〜８０℃で約２〜３時間実施し、（２）第２のマンニッヒ反応を１１０〜１１５℃で約１０〜１６時間実施する。マンニッヒ反応の間に生成される水副生成物を、還元反応の前に、ｔ−ＡｍＯＨの存在下で、共沸蒸留によって除去する。アミノ化合物（例えば、Ｎ−メチルピペラジン）の部分除去も、共沸蒸留の間に生じ得る。
【０１６９】
マンニッヒ反応。パラホルムアルデヒドを、ジャケット温度を３５℃に設定した１０Ｌ反応器（反応器１）に投入した。温かいＴＣ８４（７６０ｇ、約４０〜４５℃）を、アルミニウム容器から反応器にそそぎ、続いて、Ｎ−メチルピペラジンをそそいだ。バッチを約７５〜８０℃（ジャケット温度＝８０℃）で３時間保持した。その後、ジャケット温度を１２０℃に設定し、２０時間後、マンニッヒ反応が完了し、デルタ−／ベータ−／ガンマ−トコトリエノールの痕跡は検出されなかった。デルタ−トコトリエノール−メチル（メチルピペラジン）のレベルは、５Ａ％未満（約１．３Ａ％）であった。減圧下、７５〜１００℃での２回の共沸蒸留を、ｔ−ＡｍＯＨにより実施し、ｔ−ＡｍＯＨ中最終マンニッヒ生成物溶液はカールフィッシャー滴定値（ＫＦ）９．２ｐｐｍを有した。
【０１７０】
還元。第２の反応器（反応器２）中で、４１８ｇのＮａＣＮ（ＢＨ３）を、ｔ−ＡｍＯＨ（１５９６ｇ）中、約７５〜８０℃で１時間加熱した後、ｔ−ＡｍＯＨ中マンニッヒ生成物を含有する蒸留物を投入した。ジャケット温度を１１５℃に設定し、バッチ内部温度が約１０４℃に達することを可能にした。２６時間で、液体および白色固体が、１個のストッパー周囲に集まって、ベッセルの外側に観察され、不十分な冷却器の冷却の可能性を示した。追加のＮａＣＮ（ＢＨ３）２４８ｇを、新しい容器から投入し、反応を、分析が還元の完了を示すまで１６時間継続した（すなわち、中間体トコトリエノール−マンニッヒ生成物の痕跡が観察されない）。しかし、ＮａＣＮ（ＢＨ３）の追加の投入なしに還元反応を実施することが可能である。したがって、一部の実施形態では、マンニッヒ生成物（ｔ−ＡｍＯＨ中）およびＮａＣＮ（ＢＨ３）を混合し、還元反応を完了まで進行させるために、約１１０〜１１５℃の温度で約１２〜２４時間保持する。
【０１７１】
クエンチおよび洗浄。還元反応の完了後、バッチを２０〜２５℃に冷却し、水（約２Ｓ、または出発材料の量の２倍）でクエンチし、続いて、ヘプタン（約１Ｓ〜２Ｓ、Ｓは出発材料の重量に等しい量を示す）を添加した。クエンチされたバッチを、２０〜２５℃で２時間保持し、不溶性固体を濾別した。固体をヘプタンおよびｔ−ＡｍＯＨですすぎ、各濾過ステップからの濾液を合わせ、清潔な反応器に戻して投入し、相分離させた。低水性相を抜き取り、残りの有機相の水洗浄を実施した。低水性相を再度抜き取り、水性クエン酸（１０％、ｗ／ｗ）を使用して残りの有機相を洗浄した。低水性相を抜き取ると、ｐＨ約６．５の有機相が残った。次いで、有機相を、体積比１：９９のｔ−ＡｍＯＨ：ヘプタンで、ヘプタン中所望の体積（約２Ｌ）に蒸留した。
【０１７２】
シリカ濾過。ヘプタン溶液（温度約３０〜３５℃）を、室温でシリカカラム（３８０ｇ  ＳｉＯ２、直径１２ｃｍ×高さ７．６ｃｍ）にローディングし、カラムが乾燥するまで抜き取った。カラムを、ヘプタン反応器すすぎ液から、６００ｍＬヘプタンですすぎ、溶出液と合わせて第１のカラム画分とした。その後、３つの後続の画分を、カラムから収集し、最初の２つの画分は体積比１：９９のｔ−ＡｍＯＨ：ヘプタン１．５Ｌを含有し、最後の画分は１００％のｔ−ＡｍＯＨ  １．５Ｌを含有していた。各画分の含有量を推定した。画分１は、６５．９Ａ％のＡＴ３（約６４０ｇの粗製ＡＴ３）を含有し、画分２は６８．３Ａ％のＡＴ３（約１４ｇの粗製ＡＴ３）を含有した。表５に、ＳｉＯ２カラムから収集した各画分の含有量を例示する。
【表７】
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【０１７３】
画分１および２を合わせ、画分を蒸留して体積を約２Ｖに減少させ、続いて、アセトニトリルで蒸留して、アセトニトリル中濃縮溶液を得た。最終材料は、油状物濃度約２８０ｇ／Ｌを有する、アセトニトリル中懸濁液であり、この材料をアセトニトリルで約６０ｇ／Ｌに希釈し、実施例７においてＳＭＢ精製の供給原料として使用した。
【０１７４】
（実施例７）
ＳＭＢ精製
実施例６に従って天然パーム油（例えば、ＴＣ８４、Ｄａｖｏｓ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）から調製した供給原料ストリームからの、アルファ−トコトリエノールのＳＭＢ精製を本明細書で提供する。出発材料は、油状物濃度約２８０ｇ／Ｌを有する、アセトニトリル中アルファ−トコトリエノールの懸濁液であった。
【０１７５】
ＳＭＢユニットにおいて使用したカラムの試験を、実施例６に従って調製した供給原料ストリームのサンプルを用いて実施した。各カラムは、直径１ｃｍ×長さ１０ｃｍであり、Ｍａｃ  Ｍｏｄ  Ｃ１８  ＡＲ  １５〜２０ミクロン固定相で充填されていた。カラムを、アセトニトリルを移動相として使用して、供給原料の希釈サンプルの３回の分析注入によりそれぞれ試験した。アルファ−トコトリエノールの平均保持時間は、２．８５６（±０．０５６）分であった。
【０１７６】
供給原料ストリーム出発材料懸濁液（２８０ｇ／Ｌ）を、アセトニトリル中で約６０ｇ／Ｌに希釈し、Ｍａｃ  Ｍｏｄ  Ｃ１８  ＡＲ１５〜２０μｍ固定相を使用して分離した。カラム構成は、１−２−２−１であった。化学処理した供給原料溶液を、ミニＳＭＢを通る２回の通過に供した。第１の通過を使用して、ＡＴ３よりも速く溶出する不純物を除去した。これらの条件下で、ＡＴ３は、抽出ストリームにおいて回収される。非常に遅く溶出する非ＵＶ可視不純物の一部も、この第１の通過において減少し得、これらの非常に遅く溶出する不純物は全カラムセットを通して分布するようになる。第２の通過により、ＡＴ３よりも遅く溶出する不純物が除去される。これらの条件下で、ＡＴ３は、ラフィネート中で回収される。
【０１７７】
ＳＭＢの供給原料を、アセトニトリル中、実施例６からの濃縮油状物を希釈することによって調製した。油状物（アルファ−トコトリエノールおよび不純物を含有する）を、アセトニトリル中およそ６０ｇ／Ｌに希釈し、これは、約３１ｇ／ＬのＡＴ３を含有していた。この供給原料を、構成成分が溶液中に残るように、約４５℃の温度で保持した。
【０１７８】
ＳＭＢクロマトグラフィーシステムに、それぞれ直径１ｃｍ、長さ１０ｃｍの６個の個別のクロマトグラフィーカラムを装備した。６個のカラムを通した１サイクルを完全サイクルとして示した。第１の通過について、ＳＭＢのスループットは、約３５バールの操作圧で、油状物０．９９ｋｇ／固定相１ｋｇ／２４時間であった。抽出物を収集し、２７．８ｇのアルファ−トコトリエノールを６７．２面積パーセントの純度で収集した。これは、第１の通過後の９５％のＡＴ３回収率に相当した。表６は、ＳＭＢユニットを通る例示的な第１の通過のパラメーターを例示している。
【表６−２】
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【０１７９】
ＳＭＢユニットを通る第２の通過について、ＡＴ３をラフィネートストリームに押すために、スイッチ時間を変更した。これらの条件下で、遅溶出不純物は、抽出ストリームにおいて除去される。油状物０．７２ｋｇ／固定相１ｋｇ／２４時間の生産性が、３５バールの操作圧で達成された。１４．９２グラムの量のアルファ−トコトリエノールを回収し、純度は９７．２面積パーセントであった。これは、第２の通過後の９３％のＡＴ３回収率に相当した。表７は、ＳＭＢユニットを通る例示的な第２の通過のパラメーターを例示している。
【表７】
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【０１８０】
合わせた第１および第２の通過における純ＡＴ３の生産性は、ＡＴ３  ０．５１ｋｇ／固定相１ｋｇ／２４時間に等価である。
【０１８１】
ＳＭＢユニットのカラムを、第１および第２の通過の間にイソプロパノールで清浄した。しかし、このステップは、供給原料ストリームの条件を最適化して溶液中に構成成分を維持するようにすれば、任意選択になり得る。
【０１８２】
加えて、早期溶出不純物の除去を遅溶出不純物の除去の前に実施したが、必要であれば、２回の通過を逆にすることができる。したがって、一部の実施形態では、ＳＭＢクロマトグラフィーによってトコトリエノールを精製する方法であって、遅溶出不純物の除去が、例えば表６に提供される条件下で、第１の通過の間に起こり、早期溶出不純物の除去が、例えば表５に提供される条件下で、第２の通過の間に起こる、方法が提供される。
【０１８３】
本明細書で列挙したすべての刊行物、特許、および特許出願は、その個々の刊行物、特許、または特許出願が具体的かつ個別に、参照により組み込まれることが示されるかのように、参照により本明細書に組み込まれる。特許請求される主題を、様々な実施形態に関して記載しているが、当業者であれば、様々な改変、置換、省略、および変更が、その精神から逸脱することなくなされ得ることを認識する。したがって、特許請求される主題の範囲は、その均等物を含む、以下の特許請求の範囲によってのみ限定されることが意図される。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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