【手続補正書】
【提出日】平成18年11月16日(2006.11.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
溶解有効量のマンノースを含む速溶性医薬錠剤であって、該錠剤が少なくとも約２０Ｎの硬度を有し、かつ該錠剤を浸漬するのに十分な量の水の存在下で約３０秒以内で崩壊する錠剤。
【請求項２】
溶解有効量のマンノースが約１重量％から約１００重量％（錠剤重量に対して）の範囲である、請求項１に記載の錠剤。
【請求項３】
薬学的に有効な量の、少なくとも１個の薬物をさらに含み、マンノースの量が約１％から約９９％の範囲である、請求項１に記載の錠剤。
【請求項４】
錠剤の硬度が３０Ｎを超える、請求項１、２、または３に記載の錠剤。
【請求項５】
錠剤が約３ｍｌ未満の水の存在下で、２０秒以内で崩壊する、請求項１、２、３、または４に記載の錠剤。
【請求項６】
糖、糖アルコール、ポリマー、有機酸、有機塩および無機塩からなる群から選択される、水溶性の希釈剤をさらに含む、請求項１または３に記載の錠剤。
【請求項７】
希釈剤が、ブドウ糖、果糖、ラクチトール、乳糖、マルチトール、麦芽糖、マンニトール、ソルビトール、ショ糖、エリスリトール、トレハロース、デキストレート、キシリトール、デキストリン、マルトデキストリン、ポリデキストロース、ポビドン、ポリエチレン グリコール、ポリエチレン オキシド、ポリビニル アルコール、ヒドロキシエチル セルロース、ヒドロキシエチルメチル セルロース、ヒドロキシプロピル セルロース、ゼラチン、クエン酸、重炭酸カリウム、塩化カリウム、クエン酸カリウム、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウムおよび一塩基性リン酸ナトリウムから選択される、請求項６に記載の錠剤。
【請求項８】
寒天、カオリン、澱粉、アルファ化澱粉、微晶性セルロース、シリカ化微晶性セルロース、粉末状セルロース、シクロデキストリン、エチルセルロース、キトサン、酢酸セルロース、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、三塩基性リン酸カルシウムおよびカルボキシメチル セルロース カルシウム塩からなる群から選択される高分散性希釈剤をさらに含む、請求項１または３に記載の錠剤。
【請求項９】
炭水化物と STARLAC、MICROCELAC、CELLACTOSE、MANNOGEM EZ spray およびそれらの組み合わせの群から選択されるポリマーとの組み合わせをさらに含む、請求項１または３に記載の錠剤。
【請求項１０】
少なくとも１個の崩壊剤、甘味料、風味剤、着色料および滑沢剤をさらに含む、請求項１または３に記載の錠剤。
【請求項１１】
崩壊剤が、澱粉、架橋ポリビニルピロリドン、クロスカルメロース ナトリウム、澱粉グリコール酸ナトリウムおよび超多孔性ヒドロゲルからなる群から選択される、請求項１０に記載の錠剤。
【請求項１２】
甘味料が天然もしくは人工のものである、請求項１０に記載の錠剤。
【請求項１３】
甘味料がサッカリン ナトリウム、アスパルテームまたはシクラメートである、請求項１２に記載の錠剤。
【請求項１４】
滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ポリエチレン グリコール、タルク、ステアリル フマル酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素およびベヘン酸グリセリルからなる群から選択される、請求項１０に記載の錠剤。
【請求項１５】
マンノースが粉末状もしくは顆粒の形態である、請求項１に記載の錠剤。
【請求項１６】
顆粒形態が、低剪断造粒機、高剪断造粒機または流動床造粒機を用いる湿式造粒により得られ、そして該造粒がマンノースの臨界相対湿度以上の相対湿度で行われる、請求項１５に記載の錠剤。
【請求項１７】
請求項１、２、３、または４に記載の速溶性錠剤を患者に投与することを含む、患者に薬物を投与する方法。
【請求項１８】
速溶性を有する医薬錠剤を製造する方法であって、
・マンノースを所望により薬物化合物と混合して提供すること；
・該マンノース含有組成物を圧縮すること；
・該圧縮組成物を、少なくとも約５０％ＲＨの相対湿度条件に付すこと；および
・該加湿圧縮組成物を乾燥して該錠剤を形成すること；
を含む方法。
【請求項１９】
該薬物化合物がマンノースと混合されている、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
低臨界相対湿度を有する非マンノース炭水化物を、マンノースおよび薬物化合物と組み合わせた、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
該非マンノース炭水化物が、果糖、デキストレート、ブドウ糖、ソルビトールおよびキシリトールから選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
該圧縮が約１ＭＰａから約５０ＭＰａの範囲の力による、請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
加湿をチャンバー、オーブンもしくは室中で行う、請求項１８に記載の方法。
【請求項２４】
加湿を一定もしくは可変相対湿度条件下で行う、請求項１８に記載の方法。
【請求項２５】
加湿を１分から２４時間で行う、請求項１８に記載の方法。
【請求項２６】
加湿を凡そ室温から約６０℃の範囲で行う、請求項１８に記載の方法。
【請求項２７】
該乾燥を、空気乾燥、真空乾燥、オーブン乾燥またはマイクロ波乾燥によって行う、請求項１８に記載の方法。
【請求項２８】
該乾燥の際の温度が、凡そ室温から約１００℃の範囲である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２９】
加湿および乾燥を少なくとも１回繰り返す、請求項１８に記載の方法。
【請求項３０】
請求項１８に記載の方法によって形成された速溶性錠剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】
ORASOLV法(Cima Labs, Inc.)はまた、低圧圧縮によって錠剤を製造する(７)[米国特許第 5,178,878 号, Wehling et al.]。賦形剤は、患者の唾液で活性化され得る少量の組合わせ発泡剤を含む。ORASOLV錠剤の軟らかく かつ脆い性質のために、PAKSOLVEとして知られる特別の包装システム(８)[米国特許第 6,311,462 号, Amborn et al.]が、輸送および保存期間中の破損から錠剤を保護するために開発された。DURASOLV法は、金属泊ポーチまたはボトル包装用のより強い錠剤を提供するために同じ会社によって開発された(９)[米国特許第 6,024981 号, Khankari et al.]。活性成分に加え、錠剤賦形剤が“非直接圧縮性充填剤”および滑沢剤を含む。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
いわゆる WOWTAB 法(Yamanouchi Pharmaceutical Co.)は、慣用の造粒および打錠法を用いて速溶性錠剤を製造するための、“低成型性”および“高成型性”の糖類の組み合わせを提案している(１０)[米国特許第 5,576,014 号, Mizumoto et al.]。WOWTAB法を記載した特許によれば、“低成型性”を有する糖類は、１５０mgの糖を直径８ｍｍの型を用いて１０〜５０ｋｇ／ｃｍ２の力で圧縮した場合に、０〜２ｋｇの硬度を有する錠剤を製造するものである。“高成型性”を有する糖類は、同一条件下で製造した場合に、２ｋｇ以上の硬度を有する錠剤を製造するものである。該特許は、１個の材料物質が、高い強度と速溶性の両方を有する錠剤を製造することはなかったことを示している。この理由のために、低成型性を有する糖を、結合剤として高成型性を有する糖と共に造粒した。顆粒を錠剤に圧縮した後に、製造された錠剤を、さらに、顆粒間に液体架橋を形成するための特定の湿度条件下で、水分処理した。乾燥後、形成された架橋は、報告によれば、乾燥錠剤の機械的性質を増強する(１１)[米国特許第 6,589,554 号, Mizumoto et al.]。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
Ｂ. 顆粒の凝集メカニズム
速溶性錠剤の機械的強度は、錠剤を構成する粉末および／または顆粒の結合強度に依存する。凝塊形成の結合メカニズムは、５個のグループに分類されている(１２)。それらは、焼結による固体架橋形成、表面張力および毛管力による液体架橋形成、接着力および粘着力、分子力、静電力および磁力からなる固体粒子間の引力、ならびにインターロッキング結合として知られている。強い錠剤を作るためには５つの結合メカニズムのいずれかの組み合わせが用いられ得る。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
Ｃ. 崩壊メカニズム
錠剤が急速な表面浸食を起こすようデザインされていない限り、錠剤は溶解する前にまず崩壊する必要がある。U.S.Pharmacopoeia 中の“完全な崩壊”の定義は、不溶性コーティングまたはカプセルの殻のフラグメントを除いて、試験装置のスクリーン上に残る該単位の何れの残渣も、明らかに硬い核を有しない軟らかい塊である状態である。該概念は1879年から導入されたが、崩壊現象のメカニズムは完全には理解されていない。崩壊剤として用いられる物質は、澱粉、寒天、アミロース、セルロースおよびその誘導体、ゴムおよびその誘導体、ゼラチン、樹脂、およびシリコン化合物を含む。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１６】
Ｄ. 水の吸収
錠剤への水の吸収は、液体架橋による粒子間の結合に、および賦形剤の膨張もしくは溶解による錠剤の崩壊に重要である。蒸気の状態の水に対する物質の親和性は、一般的に、吸湿性として記載される。湿気の吸着もしくは凝縮は、エントロピー的に望ましいプロセスではないため、水−固体相互作用は、水の吸着を起こすのに十分なエンタルピー的駆動力を提供しなければならない。水に可溶な物質において、一度多層凝縮が確立すれば、固体表面での分子の溶解を起こし得る。固体の幾つかの臨界ＲＨ(ＲＨ０)特性を超えて、凝集物は、バルク溶液の性質を有する。溶質の存在のために、水の活性は低下し、潮解現象を引き起こす。物質のＲＨ０が通常環境ＲＨ未満である場合に、しばしば、その物質を吸湿性と分類する。水蒸気が粒子の固体表面に吸着する際に、水分子は、表面上にフィルムを形成する。水蒸気の圧力(Ｐｃ)がＲＨ０に関する圧力(Ｐｓ)以上ならば、さらなる吸着が起こり、凝縮物のフィルムの厚さが自発的に大きくなる。この条件下では、表面の圧力をＰｓで維持するために、固体は溶解し続ける。Ｐｃでの雰囲気と平衡に達するために、固体は完全に溶解し、溶液のある程度の希釈が起こらなければならない（１５）。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２１】
Dobetti(２０)[米国特許第 6,596,311 号]は、別の速崩壊性錠剤であって、多粒子形の薬物、１個以上の水に不溶な無機賦形剤、１個以上の崩壊剤、および所望により１個以上の実質的に水に可溶な賦形剤を含む錠剤を提案する。この文献は、マンノースを記載しておらず、さらに、４〜１６重量％のみの水に可溶な賦形剤が製剤中に存在することを記載していない。水に可溶な賦形剤は、所望により存在し、製剤の本質的な部分ではない。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３２】
【表２】
2006509771.tif 000001
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３９】
Ｂ. マンノースの性質
Ｄ−マンノースは単糖であり、ブドウ糖の立体異性体である。マンノースは、クランベリーおよびパイナップルの果汁中で見出される、天然由来の植物をベースとした糖(栄養食品食物)である。それはまた、体内でも生産され、毒性を有しない。Ｄ−マンノースを体内に摂取した場合、腸に達する前に、胃およびＧＩ管上部でその大部分が素早く吸収され、腎臓で尿に移される。マンノースは体内で代謝されず、それ故に糖尿病においてさえ、血中のブドウ糖制御を妨げない。妊娠中の女性や子供にも安全であると知られている。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４３】
Ｃ. マンノース錠剤の速崩壊性のメカニズム
マンノース錠剤への水の浸透が速いことが観察された。錠剤の多孔性は、効果的な水の浸透を起こすには低すぎない限り、錠剤内部の空間は、素早く水で満たされた。しかし、水の浸透のみでは、マンノース錠剤の速崩壊性が説明できない。中間の孔サイズを有し、かつ水が素早く吸着する錠剤で、速崩壊を起こさないものがある。マンノース錠剤の速崩壊性に対する可能性のある１つの説明は、錠剤の構造全体を弱める、高い水への溶解性のために、マンノースが錠剤内部で素早く溶解し得るというものである。錠剤は、その構造に耐えられず、つぶれて崩壊を起こす。この仮説を調べるために、異なる媒体で、マンノース錠剤の崩壊試験を行った。０.５インチのパンチで３００lbsで圧縮したマンノース錠剤を、崩壊試験のサンプル錠剤として用いた。実験条件は崩壊媒体以外同一とした。崩壊媒体は、異なる濃度のマンノース溶液および他の溶媒からなる。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６０】
崩壊剤の例は、澱粉、架橋ポリビニルピロリドン、クロスカルメロース ナトリウム、澱粉グリコール酸ナトリウム、および超多孔性ヒドロゲルを含む。甘味料は、天然および人工の甘味料を含み、例えばサッカリン ナトリウム、アスパルテーム、およびシクラメートである。風味剤の例は、果実風味剤、風船ガム風味剤などを含む。適切な着色料は、食物色素、食物レーキ色素などを含む。許容される滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ポリエチレン グリコール、タルク、ステアリル フマル酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、ベヘン酸グリセリルなどを含む。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７７】
本発明は、明らかにする および説明する目的のために特定の実施例を引用して上記している。特定の明らかな改善および修飾は、添付の請求項の範囲内で行われ得ることが認められるべきである。