【手続補正書】
【提出日】平成18年11月24日(2006.11.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】式Ｉで示される化合物、そのN-オキシド、水和物、溶媒和物、プロドラッグ又は医薬的に許容しうる塩を組み込んだポリマーコーティングを有するステントデバイス。
【化１】
2002530387.tif 000001
(式中、
XはL1OH又はL2Z2であり、
L1は(CR3aR3b)r又は(CR3aR3b)m-Z3-(CR3'aR3'b)nであり、
L2は(CR3aR3b)p-Z4-(CR3'aR3'b)q又はエテニルであり、
Z1は CH又はNであり、
Z2は 適宜置換されていてもよいヒドロキシシクロアルキル、適宜置換されていてもよいヒドロキシシクロアルケニル、適宜置換されていてもよいヒドロキシヘテロシクリル又は適宜置換されていてもよいヒドロキシヘテロシクレニルであり、
Z3はO、NR4、S、SO又はSO2であり、
Z4は O、NR4、S、SO、SO2又は結合であり、
mは0又は1であり、
nは2又は3であり、及びn+m=2又は3であり、
p及びqは独立して0、1、2、3又は4であり、Z4が結合であるときはp+q=0、1、2、3又は4であり 、及びZ4が結合以外であるときはp+q=0、1、2又は3であり、
rは2、3又は4であり、
R1a及びR1bは独立して適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、ヒドロキシ、アシルオキシ、適宜置換されていてもよいアルコキシ、適宜置換されていてもよいシクロアルキルオキシ、適宜置換されていてもよいヘテロシクリルオキシ、適宜置換されていてもよいヘテロシクリルカルボニルオキシ、適宜置換されていてもよいアリールオキシ、適宜置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、シアノ、R5R6N又はアシルR5Nであるか、又はR1a及びR1bの１つは水素又はハロであり、他方は 適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、ヒドロキシ、アシルオキシ、適宜置換されていてもよいアルコキシ、適宜置換されていてもよいシクロアルキルオキシ、適宜置換されていてもよいヘテロシクリルオキシ、適宜置換されていてもよいヘテロシクリルカルボニルオキシ、適宜置換されていてもよいアリールオキシ、適宜置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、シアノ、R5R6N又はアシルR5Nであり、
R1cは水素、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、ヒドロキシ、アシルオキシ、適宜置換されていてもよいアルコキシ、適宜置換されていてもよいシクロアルキルオキシ、適宜置換されていてもよいヘテロシクリルオキシ、適宜置換されていてもよいヘテロシクリルカルボニルオキシ、適宜置換されていてもよいアリールオキシ、適宜置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、ハロ、シアノ、R5R6N又はアシルR5Nであり、
R3a、R3b、R3'a及びR3'bは独立して水素又はアルキルであり、
R4は水素、アルキル又はアシルであり、及び
R5及びR6は独立して水素又はアルキルであるか、又は、R5及びR6はR5及びR6が結合する窒素原子と一緒になってアザヘテロシクリルを形成する。)
【請求項２】式中、
XはL2Z2であり、
L2は(CR3aR3b)p-Z4-(CR3'aR3'b)qであり、
Z2は 適宜置換されていてもよいヒドロキシシクロアルキルであり、
Z4はO及びNR4であり、
pは0であり、
qは0又は1であり、
R1a及びR1bは独立して適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアルコキシ、適宜置換されていてもよいシクロアルキルオキシ又は適宜置換されていてもよいヘテロシクリルオキシであるか、又はR1a及びR1bの１つは 水素又はハロであり、R1a及びR1bの他方は適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいアルコキシ、適宜置換されていてもよいシクロアルキルオキシ又は適宜置換されていてもよいヘテロシクリルオキシであり、
R1cは水素であり、
R3'a及びR3'bは独立して水素であり、及び
R4は水素である、
請求項１記載のステントデバイス。
【請求項３】式中、Z1がCHである、請求項１記載のステントデバイス。
【請求項４】式中、Z1がNである、請求項１記載のステントデバイス。
【請求項５】式中、Z4がＯである、請求項１記載のステントデバイス。
【請求項６】式中、Z4がNR4である、請求項１記載のステントデバイス。
【請求項７】式中、Z4がSである、請求項１記載のステントデバイス。
【請求項８】化合物が、
トランス-4-(7-クロロ-6-メトキシキノキサリン-2-イルアミノ)-シクロヘキサノール、
トランス-4-(6-クロロ-7-メトキシキノキサリン-2-イルアミノ)-シクロヘキサノール、
トランス-4-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イルアミノ)-シクロヘキサノール、
シス-4-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イルアミノ)-シクロヘキサノール、
(2エンド,5エキソ)-5-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イルアミノ)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オール、
(2エキソ,5エキソ)-5-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イルアミノ)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オール、
(2エンド,3エキソ,5エキソ)-5-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イルアミノ)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,3-ジオール、
シス-2-(6-メトキシキノキサリン-2-イルアミノ)-シクロペンタノール、
トランス-2-(6-メトキシキノキサリン-2-イルアミノ)-シクロペンタノール、
トランス-4-(6-メトキシキノキサリン-2-イルアミノ)-シクロヘキサノール、
[3aR,4S,6R,6aS]-6-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イルアミノ)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-シクロペンタ[1,3]ジオキソール-4-カルボキシリック エチルアミド、
2-(1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デカ-8-イルオキシ)-6,7-ジメトキシキノキサリン、
4-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イルオキシメチル)-シクロヘキサノール、
3-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イルオキシ)-シクロヘキサノール、
4-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イルオキシ)-シクロヘキサノール、
5-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イルオキシ)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,3-ジオール、
(2エキソ,3エキソ,5エキソ)-5-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イルアミノ)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,3-ジオール、
酢酸 シス-4-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イルオキシ)-シクロヘキシルエステル、
シス-4-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イルオキシ)-シクロヘキサノール、
ジメチル-カルバミン酸 4-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イルオキシ)-シクロヘキシルエステル、
トランス-4-(6,7-ジメトキシ-4-オキシキノキサリン-2-イルアミノ)-シクロヘキサノール、
酢酸 トランス-4-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イルアミノ)-シクロヘキシルエステル、
(2エキソ,5エキソ)-5-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イルアミノ)-ビシクロ[2.2.1]-ヘプタン-2-オール、
(2エンド,5エキソ)-5-(6,7-ジメトキシキノリン-2-イルアミノ)-ビシクロ[2.2.1] ヘプタン-2-オール、
(2エキソ,6エキソ)-6-(6,7-ジメトキシキノリン-2-イルアミノ)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オール、
4-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イルアミノ)-2-メチル-シクロヘキサノール、
(2トランス,4トランス)-4-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イルアミノ)-2-メチル-シクロヘキサノール、
(+)-(2トランス,4トランス)-4-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イルアミノ)-2-メチル-シクロヘキサノール、
(-)-(2トランス,4トランス)-4-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イルアミノ)-2-メチル-シクロヘキサノール、
(2トランス,4シス)-4-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イルアミノ)-2-メチル-シクロヘキサノール、
(2シス,4シス)-4-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イルアミノ)-2-メチル-シクロヘキサノール、
(2シス,4トランス)-4-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イルアミノ)-2-メチル-シクロヘキサノール、
4-(6,7-ジメチルキノキサリン-2-イルアミノ)シクロヘキサノール、又は
(1S,2R,4S,5R)-5-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イルアミノ)-ビシクロ[2.2.1]-ヘプタン-2-オール
これらのN-オキシド、水和物、溶媒和物、プロドラッグ又は医薬的に許容しうる塩である、請求項１記載のステントデバイス。
【請求項９】ポリマーコーティングが、ポリカプロラクトン、ポリ（エチレン−コ−ビニルアセテート）、ポリ（ビニルアセテート及びシリコーンゴム樹脂からなる群から選ばれる１種以上のポリマーを含有する請求項１記載のステントデバイス。
【請求項１０】ポリマーコーティングが、ラテックス、ウレタン、ポリシロキサン及びスチレン-エチレン/ブチレン-スチレンブロックコポリマーからなる群から選ばれる１種以上のポリマーを含有する請求項１記載のステントデバイス。
【請求項１１】ポリマーコーティングが、ポリ-DL-乳酸、ポリ-L-乳酸、ポリオルトエステル、ポリイミノカーボネート、脂肪族ポリカーボネート及びポリホファゼンからなる群から選ばれる１種以上のポリマーを含有する請求項１記載のステントデバイス。
【請求項１２】ポリマーコーティングが、さらに、ポロサインを含有する請求項１記載のステントデバイス。
【請求項１３】ポロサインが、塩化ナトリウム、ラクトース及びヘパリンナトリウムの微粒子からなる群から選ばれる請求項１２記載のステントデバイス。
【請求項１４】ポロサインが、ポリエチレングリコール及びポリエチレンオキシド／ポリプロピレンオキシドコポリマーからなる群から選ばれる請求項１２記載のステントデバイス。
【請求項１５】速度−制御膜を、ポリマーコーティングに適用して、ポリマーコーティングからの式Ｉの化合物の放出速度を制限する、請求項１記載のステントデバイス。
【請求項１６】速度−制御膜が、塩化ナトリウム、ラクトース、ヘパリンナトリウム、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド／ポリプロピレンオキシドコポリマー及びそれらの混合物からなる群から選ばれるポロサインを含有する請求項１５記載のステントデバイス。
【請求項１７】ステントデバイスにおけるコーティングが、式Ｉの化合物をステントデバイスの表面の少なくとも１つに適用して、生物活性層を形成し、その後、生物活性層に多孔性ポリマー材料のコートの１つ又はそれより多くを適用することにより、式Ｉで示される化合物が、ポリマーコーティングに組み込まれている請求項１記載のステントデバイス。
【請求項１８】多孔性ポリマー材料が、ポリアミド、パリレン、又はパリレン誘導体を含有する請求項１７記載のステントデバイス。
【請求項１９】多孔性ポリマー材料が、プラズマ堆積により適用されている請求項１７記載のステントデバイス。
【請求項２０】多孔性ポリマー材料が、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（プロピレンオキシド）及びメタン、シリコーン、テトラフルオロエチレン、テトラメチルジシロキサンのポリマーからなる群から選ばれる請求項１９記載のステントデバイス。
【請求項２１】ポリマーコーティングが、１分子当り２以上のアクリレート又はメタクリレート基を含む付加光重合性ポリエチレン性不飽和アクリル、メタクリル酸エステル又はこれらの混合物から誘導される請求項１記載のステントデバイス。
【請求項２２】モノマーが、エチレングリコールジアクリレート、エチレングリコールジメタクリレート、トリメチロプロパントリアクリレート、トリメチロプロパントリメタクリレート、ペンタエリスリトールテトラアクリレート、ペンタエリスリトールテトラメタクリレート、1,6-ヘキサンジオールジメタクリレート及びジエタングリコールジメタクリレートからなる群から選ばれる請求項２１記載のステントデバイス。
【請求項２３】モノマーが、n-ブチルアクリレート、ｎ−ブチルメタクリレート、2-エチルヘキシルアクリレート、ラウリルアクリレート及び2-ヒドロキシプロピルアクリレートからなる群から選ばれる請求項２１記載のステントデバイス。
【請求項２４】ポリマーコーティングが、ポリ（L-乳酸）、ポリカプロラクトン、ポリ（ラクチド-コ-グリコリド）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ヒドロキシブチレート-コ-吉草酸(塩)エステル）、ポリジオキサノン、ポリオルトエステル、ポリ酸無水物、ポリ（グリコール酸）、ポリ（D，L-乳酸）、ポリ（グリコール酸-コ-トリメチレンカーボネート）、ポリホスホエステル、ポリホスホエステルウレタン、ポリ（アミノ酸）、シアノアクリル酸、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（イミノカーボネート）、コポリ（エーテルエステル）、ポリアルキレンオキシレート、ポリホスファジェン、フィブリン、フィブリノーゲン、セルロース、デンプン、コラーゲン及びヒアルロン酸からなる群から選ばれるポリマーを含有する請求項１記載のステントデバイス。
【請求項２５】ポリマーコーティングが、ポリウレタン、シリコーン、ポリエステル、ポリオレフィン、ポリイソブチレン、エチレン-アルファオレフィンのコポリマー；アクリルポリマー及びコポリマー、ビニルハロゲン化ポリマー及びコポリマー；ポリビニルエーテル；ポリビニリデンハロゲン化物；ポリアクリロニトリル、ポリビニルケトン、ポリビニル芳香族化合物、ポリビニルエステル；ビニルモノマー相互とオレフィンのコポリマー、アクリロニトリル−スチレンコポリマー、ＡＢＳ樹脂、エチレン-酢酸ビニルコポリマー；ポリアミド；アルキル樹脂、ポリカーボネート；ポリオキシメチレン；ポリイミド、ポリエーテル；エポキシ樹脂、ポリウレタン；レーヨン；レーヨン-トリアセテート；セルロース、酢酸セルロース、セルロースブチラート；セルロースアセテートブチラート；セロハン、ニトロセルロース；プロピオン酸セルロース；セルロースエーテル；及びカルボキシメチルセルロース酸からなる群から選ばれるポリマーを含有する請求項１記載のステントデバイス。
【請求項２６】式１の化合物がステントに適用されるポリマーコーティングに組み込まれている、再狭窄を防止するためのステント製造のための請求項１記載の式１の化合物の使用。
【請求項２７】再狭窄が、血管形成術によるアテローム性動脈硬化症病変の治療により生成した動脈壁に対する機械的損傷の結果である請求項２６記載の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】
発明の要約
本発明は、式Ｉ：
【化２】
2002530387.tif 000002
XはL1OH又はL2Z2であり、
L1は(CR3aR3b)r又は(CR3aR3b)m-Z3-(CR3'aR3'b)nであり、
L2は(CR3aR3b)p-Z4-(CR3'aR3'b)q 又はエテニルであり、
Z1はCH又はNであり、
Z2は適宜置換されたヒドロキシシクロアルキル、適宜置換されたヒドロキシシクロアルケニル、適宜置換されたヒドロキシヘテロシクリル又は適宜置換されたヒドロキシヘテロシクレニルであり、
Z3はO、NR4、S、SO又はSO2であり、
Z4はO、NR4、S、SO、SO2 又は結合であり、
mは0又は1であり、
nは2又は3であり、かつ n + m =2又は3であり、
p及びqは独立して0、1、2、3又は4であり、かつ Z4が結合であるときはp + q = 0、1、2、3又は4 であり、Z4が結合以外であるときは p + q = 0、1、2又は3 であり、
rは2、3又は4であり、
R1a及びR1bは独立して、適宜置換された（適宜置換されていてもよいの意、以下、同じ）アルキル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたヘテロアリール、ヒドロキシ、アシルオキシ、適宜置換されたアルコキシ、適宜置換されたシクロアルキルオキシ、適宜置換されたヘテロシクリルオキシ、適宜置換されたヘテロシクリルカルボニルオキシ、適宜置換されたアリールオキシ、適宜置換されたヘテロアリールオキシ、シアノ、R5R6N-又はアシルR5N-であるか、又は、R1a及びR1bの1つは水素又はハロであり、他方は適宜置換されたアルキル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたヘテロアリール、ヒドロキシ、アシルオキシ、適宜置換されたアルコキシ、適宜置換されたシクロアルキルオキシ、適宜置換されたヘテロシクリルオキシ、適宜置換されたヘテロシクリルカルボニルオキシ、適宜置換されたアリールオキシ、適宜置換されたヘテロアリールオキシ、シアノ、R5R6N-又はアシルR5N-であり、
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
発明の詳細な説明
前記及び本発明についての記載全体にわたって、別言しない限り、以下に示す用語は以下に示す意味を有するものと理解されるだろう。
定義
「患者」にはヒト及びその他の哺乳類の両方が含まれる。
「有効量」は、PDGF-Rチロシンキナーゼ活性及び／又はLckチロシンキナーゼ活性を阻害し、所望の治療学的効果を生じるのに有効な本発明の化合物の量を意味する。
「アルキル」とは、炭素数約１〜約10の直鎖又は分岐している脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキルは、炭素数約１〜約６の「低級アルキル」である。「分岐している」とは、１以上の低級アルキル基、例えばメチル、エチル又はプロピルが直鎖状アルキル鎖に結合していることを意味する。更にアルキル基は、適宜、アルコキシ、ハロ、カルボキシ、ヒドロキシ又はR5R6N-により置換されていてもよい。アルキルの例には、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、t-ブチル、アミル及びヘキシルが含まれる。
「アルケニル」とは、炭素-炭素二重結合を含み、鎖中に約２〜約10の炭素を有し、直鎖又は分岐している脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は鎖中の炭素数が約２〜約６であり、より好ましくは鎖中の炭素数が約２〜約４のものである。「分岐している」とは、１以上の低級アルキル基、例えばメチル、エチル又はプロピルが直鎖状アルケニル鎖に結合していることを意味する。
「低級アルケニル」とは、鎖中の炭素数が約２〜約４の直鎖又は分岐しているものを意味する。アルケニル基はカルボアルコキシにより置換されていてもよい。
例示的なアルケニル基には、エテニル、プロペニル、n-ブテニル、i-ブテニル、3-メチルブト-2-エニル、n-ペンテニル、ヘプテニル、オクテニル、シクロヘキシルブテニル及びデセニルが含まれる。
「エチレニル」とは、-CH=CH-基を意味する。