【手続補正書】
【提出日】平成19年4月18日(2007.4.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００３】
ケモカインは、マクロファージ、Ｔ細胞、好酸球、好塩基球、および好中球を、炎症部位に誘引するために多様な細胞によって放出される走化性サイトカインである。ケモカインはまた、免疫系の細胞の成熟に役割を果たしている。ケモカインは、様々な疾病および疾患において、喘息およびアレルギー性疾患、ならびに慢性関節リウマチおよびアテローム性硬化症などの自己免疫性病態において、免疫応答および炎症応答において重要な役割を果たしている。これらの分泌性小分子は、保存された４つのシステインモチーフによって特徴付けられる８〜１４ｋＤａのタンパク質の増大しつつあるスーパーファミリーである。ケモカインスーパーファミリーは、特徴的な構造モチーフ、Ｃｙｓ−Ｘ−Ｃｙｓ (Ｃ−Ｘ−Ｃ、またはα)ファミリーおよびＣｙｓ−Ｃｙｓ(Ｃ−Ｃ、またはβ)ファミリーを示す２つの主要なグループに分類することができる。これらは、ＮＨに隣接するシステイン残基対の間への１個のアミノ酸の挿入、および配列の類似性に基づいて識別される。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８３】
本発明はさらに、本発明の化合物と
・ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)アンタゴニスト、例えば、ジレウトン、ＡＢＴ−７６１、フェンレウトン、テポキサリン、Ａｂｂｏｔｔ−７９１７５、Ａｂｂｏｔｔ−８５７６１、Ｎ−(５置換)−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド、２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン、メトキシテトラヒドロピラン、例えば、Ｚｅｎｅｃａ  ＺＤ−２１３８、ＳＢ−２１０６６１、ピリジニル−置換２−シアノナフタレン化合物、例えば、Ｌ−７３９,０１０；２−シアノキノリン化合物、例えば、Ｌ−７４６,５３０；インドールまたはキノリン化合物、例えば、ＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６またはＢＡＹ  ｘ  １００５；
・フェノチアジン−３−オン、例えば、Ｌ−６５１,３９２；アミジノ化合物、例えば、ＣＧＳ−２５０１９ｃ；ベンゾキサラミン、例えば、オンタゾラスト；ベンゼンカルボキシイミドアミド、例えば、ＢＩＩＬ  ２８４／２６０；またはザフィルルカスト、アブルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト(ＭＫ−６７９)、ＲＧ−１２５２５、Ｒｏ−２４５９１３、イラルカスト(ＣＧＰ  ４５７１５Ａ)もしくはＢＡＹ  ｘ  ７１９５などの化合物からなる群から選択されるロイコトリエンＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、またはＬＴＥ４の受容体アンタゴニスト；
・イソ型ＰＤＥ４Ｄの阻害剤を含むＰＤＥ４阻害剤；
・アンチヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト、例えば、セチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチンまたはクロロフェニラミン；
・胃保護性Ｈ２受容体アンタゴニスト；
・α１〜α２−アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮薬交感神経作用薬、例えば、プロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードエフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリンまたは塩酸エチルノルエピネフリン；
・抗コリン作用薬、例えば、臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム、ピレンゼピンまたはテレンゼピン；
・β１〜β４−アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、メシル酸ビトルテロールもしくはピルブテロール、またはメチルキサンタニン(テオフィリンおよびアミノフィリンを含む)；クロモグリク酸ナトリウム；またはムスカリン受容体(Ｍ１、Ｍ２およびＭ３)アンタゴニスト；
・インスリン様増殖因子Ｉ(ＩＧＦ−１)ミメティック；
・全身性副作用を減じた吸入グルココルチコイド、例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、二プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾンまたはフロ酸モメタゾン；
・マトリックスメタロプロテアーゼ(ＭＭＰ)の阻害剤、例えば、ストロメライシン、コラゲナーゼ、またはゼラチナーゼまたはアグレカナーゼ；例えば、コラゲナーゼ−１(ＭＭＰ−１)、コラゲナーゼ−２(ＭＭＰ−８)、コラゲナーゼ−３(ＭＭＰ−１３)、ストロメライシン−１(ＭＭＰ−３)、ストロメライシン−２(ＭＭＰ−１０)、およびストロメライシン−３(ＭＭＰ−１１)またはＭＭＰ−１２；
・ケモカイン受容体機能のモジュレーター、例えば、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーに対するもの)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーに対するもの)およびＣＸ３ＣＲ１(Ｃ−Ｘ３−Ｃファミリーに対するもの)；
・骨粗鬆症薬、例えば、ロロキシフェン、ドロロキシフェン、ラソフォキシフェンまたはフォソマックス；
・免疫抑制薬、例えば、ＦＫ−５０６、ラパマイシン、シクロスポリン、アザチオプリンまたはメトトレキサート；
・ＡＩＤＳおよび／またはＨＩＶ感染の処置に有用な化合物、例えば、：ウイルスタンパク質ｇｐ１２０が宿主細胞ＣＤ４と結びつくのを防ぐ、または阻害する薬剤{例えば、可溶性ＣＤ４(組換え型)；抗ＣＤ４抗体(または修飾／組換え抗体)、例えば、ＰＲＯ５４２；抗グループ１２０抗体(または修飾／組換え抗体)；またはグループ１２０とＣＤ４との結合を妨害する別の薬剤、例えば、ＢＭＳ８０６}；ＨＩＶウイルスにより用いられる、ＣＣＲ５以外のケモカイン受容体との結合を妨げる薬剤{例えば、ＣＸＣＲ４アゴニストまたはアンタゴニストまたは抗ＣＸＣＲ４抗体}；ＨＩＶウイルスエンベロープと細胞膜との間の融合を妨害する化合物{例えば、抗グループ４１抗体；エンフュヴィルタイド(enfuvirtide)(Ｔ−２０)またはＴ−１２４９}；ＤＣ−ＳＩＧＮの阻害剤(ＣＤ２０９としても知られる){例えば、抗ＤＣ−ＳＩＧＮ抗体またはＤＣ−ＳＩＧＮ結合の阻害剤}；ヌクレオシド／ヌクレオチド類似体逆転写酵素阻害剤{例えば、ジドブジン(ＡＺＴ)、ネビラピン、ジダノシン(ｄｄＩ)、ザルシタビン(ｄｄＣ)、スタブジン(ｄ４Ｔ)、ラミブジン(３ＴＣ)、アバカビル、アデフォビルまたはテノフォビル(例えば、遊離塩基として、またはフマル酸ジソプロキシルとして)}；非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤{例えば、ネビラピン、デラビルジンまたはエファビレンツ}；プロテアーゼ阻害剤{例えば、リトナビル、インジナビル、サキナビル(例えば、遊離塩基として、またはメシル酸塩として)、ネルフィナビル(例えば、遊離塩基として、またはメシル酸塩として)、アムプレナビル、ロピナビルまたはアタザナビル(例えば、遊離塩基として、または硫酸塩として)}；リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤{例えば、ヒドロキシ尿素}；または抗レトロウイルス薬{例えば、エムトリシタビン}；または
・変形性関節症の処置のための既存の治療薬、例えば、非ステロイド系抗炎症薬(以下、ＮＳＡＩＤ)、例えば、ピロキシカムまたはジクロフェナクなど、プロピオン酸、例えば、ナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンまたはイブプロフェンなど、フェナメート、例えば、メフェナム酸、インドメタシン、スリンダクまたはアパゾンなど、ピラゾロン、例えば、フェニルブタゾンなど、サリチレート、例えば、アスピリンなど、ＣＯＸ−２阻害剤、例えば、セレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブまたはエトリコキシブなど、鎮痛または関節内治療薬、例えば、コルチコステロイドなど、またはヒアルロン酸、例えば、ヒアルガンまたはシンビスクなど、またはＰ２Ｘ７受容体アンタゴニスト
との組合せに関する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４６】
ステップ１：イソニペコタミド(１０ｇ)を、０℃で１５分かけてオキシ塩化リンに少量ずつ加えた。得られた混合物を２時間還流した後、冷却し、温度を２０℃以下に維持しながら水にゆっくり注いだ。得られた混合物を、濃水酸化カリウムを用いて中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて４−シアノピペリジンを油状物として得、これをさらなる精製を行わずに用いた。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５３】
ステップ１：臭化メチルマグネシウムの攪拌溶液(ＴＨＦ中３.０Ｍ, ７６ml)に、無水ＴＨＦ(１２０ml)中、４−シアノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１２.００ｇ；Chem. Pharm. Bull., 2001, 49, 822に記載のように製造)の溶液を、カニューレを通して１０分かけて加えた。次に、この曇りのある緑の溶液を室温で一晩攪拌したままにした。この反応物を急速攪拌した飽和塩化アンモニウム水溶液(５００ml)にカニューレを通じて移すことでクエンチし、次に、１５分間攪拌した後、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液を加えることで中和してｐＨ７とした。次に、この反応混合物をＥｔ２Ｏ(７００ml)で抽出し、１０％クエン酸水溶液、次いで塩水で洗浄した。次に、有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、吸引下で濾過した後、減圧下で溶媒を蒸発させ、粗生成物を流動性黄色油状物として得た(７.００ｇ)。これを、溶出剤としてＤＣＭ中Ｅｔ２Ｏの漸増極性勾配で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。減圧下で溶媒を蒸発させ、目的生成物を無色透明の油状物として得た(４.００ｇ)。
NMR (CDCl3): 1.45 (s, 9H), 1.52 (m, 2H), 1.83 (br d, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.45 (tt, 1H), 2.79 (br t, 2H), 4.10 (br d, 2H).