(57)【要約】本発明は、障害またはその症状の処置において少なくとも２種のカンナビノイドの放出を含む経口医薬組成物を提供する。それらの調製のための製造方法およびその使用方法も提供される。本発明の組成物は、カンナビスを含有するオイルベースカプセルに固有の課題を回避するために、カンナビノイド放出のためのハードフィル製剤を一部に組み込む。本発明は、治療ウインドウを提供することにハードフィル製剤を利用し、喫煙またはオイルベースカプセルに関連する望ましくない副作用を排除する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ．カンナビス植物由来の少なくとも１種のカンナビノイド抽出物；
ｂ．カンナビノイドおよび薬学的に許容される担体を含有する乾燥顆粒；
ｃ．デンプングリコール酸ナトリウム；ならびに
ｄ．ハードシェルカプセルであって、前記乾燥顆粒が固体製剤のためにハードシェルカプセル中に封入される粉末ブレンドを形成するために前記デンプンナトリウムとブレンドされるハードシェルカプセルを含む、前記カンナビノイドの経口組成物の固形剤。
【請求項２】
前記カンナビノイドが少なくとも２種のカンナビノイドの組合せである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記２種のカンナビノイドが、テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、カンナビジオール（ＣＢＤ）、カンナビゲロール（ＣＢＧ）、カンナビクロメン（ＣＢＣ）、カンナビノール（ＣＢＮ）、カンナビエルソイン（ＣＢＥ）、イソ−テトラヒドロカンナビノール（イソ−ＴＨＣ）、カンナビシクロール（ＣＢＬ）、カンナビシトラン（ＣＢＴ）、カンナビバリン（ＣＢＶ）、テトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）、カンナビジバリン（ＣＢＤＶ）、カンナビクロメバリン（ＣＢＣＶ）、カンナビゲロバリン（ＣＢＧＶ）、カンナビゲロールモノメチルエーテル（ＣＢＧＭ）およびこれらの誘導体からなる群から選択される、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
少なくとも２種のカンナビノイドが重量で１：１の割合である、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
少なくとも２種のカンナビノイドが重量で１０：１の割合である、請求項３に記載の組成物。
【請求項６】
少なくとも２種のカンナビノイドが重量で２０：１の割合である、請求項３に記載の組成物。
【請求項７】
２種のカンナビノイドがＴＨＣおよびＣＢＤである、請求項３に記載の組成物。
【請求項８】
少なくとも１種のカンナビノイドがおよそ０．１ｍｇから２００ｍｇの量のＣＢＤである、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
少なくとも１種のカンナビノイドがおよそ０．１ｍｇから５０ｍｇの量のＣＢＤである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記担体が、セルロース、結晶セルロース、ケイ酸化結晶セルロース、デンプン、アルファ化デンプン、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウムおよびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
前記担体が結晶セルロースである、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記担体が水溶性糖または糖アルコールである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記ハードシェルカプセルがヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
前記ハードシェルカプセルがデンプン加水分解物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
請求項１に記載の組成物の１日の治療有効量を投与するステップを含む、疾患を処置するための方法。
【請求項１６】
１日の投与が１日に２回摂取される単一の経口投与用カプセルである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記疾患が、がんに伴う疼痛、神経障害性疼痛およびＨＩＶ関連感覚性ニューロパチー、悪心および疼痛を含む化学療法の副作用、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、てんかん、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、アルコール中毒、双極性障害、抑うつ、神経性食欲不振などの神経学的および神経変性疾患の症状；神経膠腫、白血病、皮膚腫瘍、結腸直腸がんなどのがん；Ｃ型肝炎、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡ）、そう痒、乾癬、喘息、鎌状赤血球症、睡眠時無呼吸、消化器疾患、コラーゲン誘発関節炎、粥状動脈硬化およびジストニアを含む疾患からなる群から選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
各カプセルが２つの部分からなり、粉末ブレンドがハードシェルカプセル中に封入されている、所与のサイズのハードシェルカプセルの製造のための方法であって：
ａ．カンナビス植物から少なくとも１種のカンナビノイド抽出物を抽出するステップ；
ｂ．顆粒を形成するために、高せん断顆粒化手段を使用して前記抽出物を薬学的に許容される担体と溶媒中で組み合わせるステップ；
ｃ．前記顆粒を乾燥させるステップ；
ｄ．粉末ブレンドを形成するために、前記乾燥顆粒をデンプングリコール酸ナトリウムとブレンドするステップ；および
ｅ．ハードシェルカプセル中に前記粉末ブレンドを封入するステップ
を含む、方法。
【請求項１９】
抽出するステップがＣＯ２抽出工程を通じてである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
少なくとも２種のカンナビノイドが、テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、カンナビジオール（ＣＢＤ）、カンナビゲロール（ＣＢＧ）、カンナビクロメン（ＣＢＣ）、カンナビノール（ＣＢＮ）、カンナビエルソイン（ＣＢＥ）、イソ−テトラヒドロカンナビノール（イソ−ＴＨＣ）、カンナビシクロール（ＣＢＬ）、カンナビシトラン（ＣＢＴ）、カンナビバリン（ＣＢＶ）、テトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）、カンナビジバリン（ＣＢＤＶ）、カンナビクロメバリン（ＣＢＣＶ）、カンナビゲロバリン（ＣＢＧＶ）、カンナビゲロールモノメチルエーテル（ＣＢＧＭ）およびこれらの誘導体からなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
少なくとも２種のカンナビノイドを１：１、１０：１および２０：１からなる群から選択される比で組み合わせる、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
２種のカンナビノイドがＴＨＣおよびＣＢＤである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
少なくとも１種のカンナビノイドがおよそ０．１ｍｇから２００ｍｇの量のＣＢＤである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２４】
前記薬学的に許容される担体が、セルロース、結晶セルロース、ケイ酸化結晶セルロース、デンプン、アルファ化デンプン、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウムおよびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２５】
前記薬学的に許容される担体が結晶セルロースである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記溶媒が、エタノール、メタノール、イソプロパノール、クロロホルム、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン、リモネン、ミルセン、リナロール、アルファビサボロール、デルタ３カレン、ボルネオール、アルファピネン、ベータピネン、ユーカリプトール、テルピネオール、カリオフィレン、カンフェンまたはこれらの組合せからなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２７】
前記溶媒がエタノールである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２８】
前記ハードシェルカプセルがヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である、請求項１８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、米国仮出願番号第６２／４０６，９８０号に基づき、かつそれに基づく優先権を主張しており、その内容は、参考として本明細書中に援用される。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
１．発明の分野
本開示は、医学的処置のために組み合わせた抽出カンナビノイドを含む経口医薬組成物に関する。
【０００３】
２．先行技術の記載
カンナビス植物の薬用および精神賦活性の特性は、数世紀にわたって公知である。それは、多くの国において非合法である一方で、特に薬用目的のその使用の合法化のためにロビー活動をしている人は増え続けている。
【０００４】
カンナビスは、複数の障害の処置に利益を提供し、制吐剤、筋弛緩剤、睡眠薬および鎮痛剤などとして現在使用されている多くの処方薬よりもより安全で、深刻な副作用がより少ないと考えられている。カンナビスを用いて患者を処置することにおける不利益は、特に「無感作（ｎａｉｖｅ）」カンナビス使用者における、精神賦活性作用である。さらに、不安、パニックまたは幻覚などのカンナビスへの不快な反応の報告がある。望ましくない副作用は、より高用量のカンナビスに最も一般的に関連しており、薬物が喫煙されるまたはカンナビスに富む菓子類で食べられる場合に投与量を制御することの難しさに関係していると考えられている。
【０００５】
カンナビスは、深刻な医学的状態に罹患している患者において症状を処置するためにも使用されている。例えば、カンナビスは、がん、食欲不振、ＡＩＤＳ、慢性疼痛、筋痙縮、緑内障、関節炎、偏頭痛および多数の他の疾病に関連する症状を緩和するために使用されている。カンナビスは、抗嘔吐特性を有すると認識されており、化学療法を受けているがん患者において悪心および嘔吐を処置するために良好に使用されている。カンナビスは、ＡＩＤＳの体重減少症候群を処置すること、および眼圧を低減することによる緑内障の処置についても報告されている。カンナビスは、その筋弛緩および抗痙攣効果についても公知である。
【０００６】
医用カンナビスの最も普及している投与様式は、喫煙によるものである。この投与様式は、肺に有害作用を有する場合がある。カンナビスの煙は、タバコよりも多いタールおよび他の粒子状物質を保有し、肺がんを含む肺疾患の原因になる場合がある。さらに、多くの患者は、喫煙の行為が魅力的でなく、一般に不健康であると感じている。
【０００７】
したがって、患者にカンナビスを投与するための他の手段を開発することに顕著な関心がある。
【０００８】
米国特許出願第２０１２／０２３１０８３号は、睡眠時無呼吸を処置するために有用なカンナビスの経口製剤を開示している。
【０００９】
米国特許出願第２０１５００５７３４２号は、オイルベースカンナビノイド製剤を通じた即時放出、持続放出、ならびに持続放出および即時放出の組合せを提供するカンナビス化合物の経口製剤を開示している。これらの経口製剤は、カプセルからのオイルの漏出を防ぐために、製造コストの増加を伴う追加的なバンディングステップを必要とする。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許出願公開第２０１２／０２３１０８３号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２０１５／００５７３４２号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
保管寿命の延長をもたらし、オイル漏出を防ぐ低コストカプセル中にカンナビノイドが製剤化される、複数の臨床状態の処置のための測定可能で再現性のあるカンナビノイドの経口剤形に関する未だ対処されていない必要性がある。
【００１２】
発明の要旨
本発明は、カンナビスを含有するオイルベースカプセルに固有の課題を回避するための、カンナビノイドの即時放出のための経口ハードフィル（ｈａｒｄ−ｆｉｌｌ）製剤を開示する。
【００１３】
カンナビスの経口組成物は、より高い用量に関連する幻覚作用を伴うカンナビスを喫煙する必要性を除去する。本発明は、この目的のために開発され、一態様では、１種または複数種のカンナビノイド；カンナビノイドが溶媒和される溶媒；および溶媒和されたカンナビノイドが吸着される担体を含む、経口投与のための固形剤を提供する。
【００１４】
ある特定の実施形態では、カンナビノイドは、デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）を含む。一部の実施形態では、ＴＨＣは、約０．１ｍｇから約５０ｍｇで存在する。他の実施形態では、カンナビノイドは、カンナビジオール（ＣＢＤ）である。一部の実施形態では、ＣＢＤは、約０．１ｍｇから約２００ｍｇで存在する。
【００１５】
本発明の一実施形態は、即時放出、具体的には、結晶セルロースを担体として利用する顆粒化に由来する粉末形態のテトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）とカンナビジオール（ＣＢＤ）との組合せの即時放出を提供するカンナビノイドの経口組成物を組み込む。ＨＰＭＣカプセルは、容積０．３７ｍｌ、固定長１８ｍｍおよび外径６．３５ｍｍであるカプセルサイズ２を有して使用される。カンナビノイドは、ロット間で一定の治療有効剤形をもたらすように容易に調製および製剤化される。
【００１６】
ここで記載される好ましい方法、使用、材料および例は、例示のみであり、限定されることを意図せず；本明細書に記載されるものに類似または等価の材料、使用および方法は、本発明の実施または検査において使用され得る。本発明の他の特性および有利点は、続く詳細な記載から、および特許請求の範囲から明らかである。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
好ましい実施形態の記載
本発明は、カンナビノイドの経口投与のために有用な治療用組成物を記載する。この組成物は、カンナビスを含有するオイルベースカプセルに固有の課題を回避するために、カンナビノイド放出のためのハードフィル製剤を一部に組み込む。本発明は、治療ウインドウを提供することにハードフィル製剤を利用し、喫煙またはオイルベースカプセルに関連する望ましくない副作用を排除する。
本発明の一実施形態は、結晶セルロースを賦形剤として利用する直接圧縮法に由来する粉末形態のテトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）とカンナビジオール（ＣＢＤ）との組合せの放出、具体的には持続放出を提供するカンナビノイドの経口組成物を組み込む。ＨＰＭＣカプセルは、容積０．３７ｍｌ、固定長１８ｍｍおよび外径６．３５ｍｍであるカプセルサイズ２を有して使用される。カンナビノイドは、ロット間で一定の治療有効剤形をもたらすように容易に調製および製剤化される。
本発明の発明者らは、ＨＰＭＣカプセル中に、結晶セルロースと組み合わせた抽出カンナビノイドを一部に含むハードフィル経口組成物が、オイルベースカプセルにおいて見られるカプセル漏出の除去を提供することを予想外に発見した。さらに、本明細書において開示される製剤は、用量の大きな変化に伴う幻覚作用を低減する。
【００１８】
本発明の一実施形態は、結晶セルロースを賦形剤として利用する直接圧縮法に由来する粉末形態で、少なくとも２種のカンナビノイドを含むカンナビノイドの経口組成物のＨＰＭＣサイズ２カプセルである。
【００１９】
一部の実施形態では、カンナビノイドは、以下：テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、カンナビジオール（ＣＢＤ）、カンナビゲロール（ＣＢＧ）、カンナビクロメン（ＣＢＣ）、カンナビノール（ＣＢＮ）、カンナビエルソイン（ＣＢＥ）、イソ−テトラヒドロカンナビノール（iso-Tetrahydrocannabimol）（イソ−ＴＨＣ）、カンナビシクロール（ＣＢＬ）、カンナビシトラン（ＣＢＴ）、カンナビバリン（ＣＢＶ）、テトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）、カンナビジバリン（ＣＢＤＶ）、カンナビクロメバリン（ＣＢＣＶ）、カンナビゲロバリン（ＣＢＧＶ）およびカンナビゲロールモノメチルエーテル（ＣＢＧＭ）ならびにこれらの誘導体の少なくとも２種の組合せを含有するカンナビノイド抽出物である。カンナビノイドは、天然または合成であってよい。
【００２０】
一部の実施形態では、カンナビノイドは、２．５ｍｇ  ＴＨＣ対２．５ｍｇ  ＣＢＤなど同じ割合である。他の実施形態は、カプセルあたり０．２５  ＴＨＣ対５．０ｍｇ  ＣＢＤまたは５．０ｍｇ  ＴＨＣ対０．２５ｍｇ  ＣＢＤのＴＨＣ／ＣＢＤの割合を挙げている。
【００２１】
本明細書に開示される組成物は、１日の投与用の組成物を含む。好ましくは、カプセルの治療効果は、１日２回１カプセルで維持される。各カプセルの効果の持続期間は、４から６時間の間である。
【００２２】
一部の実施形態では、カンナビノイドは、疾患の症状を低減する、疾患を処置する、または処置に伴う副作用を減弱する。障害として、これだけに限らないが、がんに伴う疼痛、神経障害性疼痛およびＨＩＶ関連感覚性ニューロパチー、悪心および疼痛を含む化学療法の副作用、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、てんかん、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、アルコール中毒、双極性障害、抑うつ、神経性食欲不振などの神経学的および神経変性疾患の症状；神経膠腫、白血病、皮膚腫瘍、結腸直腸がんなどのがん；Ｃ型肝炎、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡ）、そう痒、乾癬、喘息、鎌状赤血球症、睡眠時無呼吸、消化器疾患、コラーゲン誘発関節炎、粥状動脈硬化およびジストニアを含む疾患が挙げられる。
【００２３】
一部の実施形態では、障害が、がん、がんに伴う疼痛；化学療法に伴う悪心；またはこれらの組合せである場合、本明細書に記載される組成物は、同量の活性成分を含むカンナビス含有タバコを喫煙すること、またはカンナビス含有食材を経口摂取することと比較して低減された幻覚作用を発する。
【００２４】
一部の実施形態では、溶媒は、エタノール、メタノール、イソプロパノール、クロロホルム、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン、リモネン、ミルセン、リナロール、アルファビサボロール、デルタ３カレン、ボルネオール、アルファピネン、ベータピネン、ユーカリプトール、テルピネオール、カリオフィレン、カンフェンまたはこれらの組合せを含む。
【００２５】
一部の実施形態では、担体は、セルロース、結晶セルロース、ケイ酸化結晶セルロース、デンプン、アルファ化デンプン、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウムおよびこれらの組合せを含む。他の実施形態では、担体は、水溶性糖または糖アルコールを含んでもよい。例として、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、ポリデキストロース、フルクトース、マルトース、マルトデキストリン、デキストレート、デキストリン、ラクチトール、マンニトール、エリスリトール、マルチトール、ソルビトールまたはキシリトールおよびこれらの混合物が挙げられる。
【００２６】
一部の実施形態では、本発明のカンナビノイドは、テトラヒドロカンナビノールに構造的に関連し、ＣＢ１もしくはＣＢ２または両方などのカンナビノイド受容体に結合する物質群の任意のメンバーである（「ＴＨＣ」）。カンナビノイドは、天然に存在する化合物（例えばカンナビスに存在する）、植物もしくは動物によって代謝された化合物または合成誘導体であってよい。
【００２７】
カンナビノイドは、その遊離形態で、または塩；エステルの酸付加塩；アミド；鏡像異性体；異性体；互変異性体；プロドラッグ；本発明の活性剤の誘導体；純粋な形態でおよびラセミ混合物を含む混合物の両方での、異なる異性体形（例えば、鏡像異性体およびジアステレオ異性体）；エノール形の形態で含まれてよい。
【００２８】
本発明のカンナビノイドは、天然カンナビノイド、精製または修飾された天然カンナビノイドおよび合成由来カンナビノイドをさらに包含することが意図され、例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２００５／０２６６１０８号は、植物材料から得られたカンナビノイドを精製する方法を記載している。
【００２９】
本発明のカンナビノイドは、９−テトラヒドロカンナビノール、８−テトラヒドロカンナビノール、７−ヒドロキシ−デルタ−６−テトラヒドロカンナビノールの（＋）−１，１−ジメチルヘプチルアナログ、３−（５’−シアノ−１’，１’−ジメチルペンチル）−１−（４−Ｎ−モルホリノブチリルオキシ）デルタ８−テトラヒドロカンナビノールヒドロクロリド］、デキサナビノール、ナビロン、レボナントラドールまたはＮ−（２−ヒドロキシエチル）ヘキサデカノアミドのいずれかであってよい。本発明のカンナビノイドは、非向精神薬カンナビノイド  ３−ジメチルネプチ１１カルボン酸ホモロギン８、デルタ−８−テトラヒドロカンナビノールのいずれかであってよい。
【００３０】
さらに別の態様では、本明細書では、カンナビノイドの組合せを含有するカプセルの持続放出、ハードフィル製剤の調製のための方法を提供する。カンナビス植物を生育し、収穫し、カンナビノイドを、ＣＯ２抽出工程を通じて抽出する。次いでカンナビノイド抽出物を、高せん断顆粒化工程において結晶セルロースおよびエタノールと組み合わせる。次いで溶媒を除去するために顆粒を乾燥させる。乾燥顆粒をデンプングリコール酸ナトリウムとブレンドして、ハードシェルカプセル（ＨＰＭＣ）中に封入される粉末ブレンドを形成する。
【００３１】
上に記載される例示的製剤は、表１に示され、本明細書に記載される方法を使用して調製される。
【表１】
2019530717.tif 000002
【００３２】
それぞれ個々のカプセルの本製造工程は、カプセル間の予想外に小さな変動を有し、本カプセルおよび製造方法を大量生産環境に理想的にしている。個々のＨＰＭＣサイズ２カプセルの製造は、それらの標的用量のおよそ５パーセント（５％）の最大変動を各カプセル間に有する。
【００３３】
他に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術的および科学的用語は、当業者による一般的理解と同じ意味を有する。本文書において使用される独自の表現は、適切に規定される。
【００３４】
当業者は、本明細書に記載される本発明の具体的な実施形態への多くの等価物を認識する、または単なる日常的な実験を使用して確認できる。そのような等価物は、続く特許請求の範囲によって包含されることが意図される。
【国際調査報告】
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