(57)【要約】転写共役因子ＹＡＰ１の転写因子Ｏｃｔ４に対する結合は、非小細胞肺癌由来の幹様細胞の自己複製に必要な転写因子であるＳｏｘ２を誘導する。ＹＡＰ１のＷＷドメインはＯｃｔ４のＰＰｘＹモチーフに結合してＳｏｘ２を誘導する。上記ＷＷドメインに対応するペプチドを送達することによって、Ｓｏｘ２の誘導及び幹細胞性を妨げることができる場合がある。同様に、上記ＰＰｘＹモチーフのペプチド及び模倣物は幹細胞性を抑制することができよう。Ｙａｐ１：Ｏｃｔ４相互作用に影響を及ぼす化合物が開示される。【選択図】図１
2019530678.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2019530678.tif 000201
式Ｉ
を有する化合物であって、
式中、
ＸはＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳＯ２であり、
ＹはＣＨ、ＣＲ６、またはＮであり、
ＺはＣＨ２、ＣＲ６Ｒ７、またはＮＨであり、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらのいずれも任意選択で、１もしくは複数のカルボニル（Ｃ＝Ｏ）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドロキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、ニトロ、または放射性同位体で置換され、
Ｒ２は、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらのいずれも任意選択で、１もしくは複数のカルボニル（Ｃ＝Ｏ）、カルボキシル（−ＣＯ２−）、エステル（ＣＯ２Ｒ６）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキルアリール、ハロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、ニトロ、または放射性同位体で置換され、
各Ｒ３は独立に、水素、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシル、アリール、Ｏ−アリール、ヘテロアリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−ＣＨ２アリール、またはＯ−ＣＨ２ヘテロアリールであり、
Ｒ６及びＲ７は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシド、Ｃ１〜Ｃ８カルボキシラート、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ３アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールから選択され、これらのいずれも任意選択でハロゲンにより置換され、
ｎは１〜５である
前記化合物。
【請求項２】
式ＩＩ
【化２】
2019530678.tif 000202
式ＩＩ
を有する化合物であって、
式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらのいずれも任意選択で、１もしくは複数のカルボニル（Ｃ＝Ｏ）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドロキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、ニトロ、または放射性同位体で置換され、
Ｒ２は、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらのいずれも任意選択で、１もしくは複数のカルボニル（Ｃ＝Ｏ）、カルボキシル（−ＣＯ２−）、エステル（ＣＯ２Ｒ６）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキルアリール、ハロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、ニトロ、または放射性同位体で置換され、
各Ｒ３は独立に、水素、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシル、アリール、Ｏ−アリール、ヘテロアリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−ＣＨ２アリール、またはＯ−ＣＨ２ヘテロアリールであり、
Ｒ６及びＲ７は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシド、Ｃ１〜Ｃ８カルボキシラート、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ３アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールから選択され、これらのいずれも任意選択でハロゲンにより置換され、
ｎは１〜５である
前記化合物。
【請求項３】
式ＩＩＩ
【化３】
2019530678.tif 000203
式ＩＩＩ
を有する化合物であって、
式中、
ＸはＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳＯ２であり、
ＹはＣＨ、ＣＲ６、またはＮであり、
ＺはＣＨ２、ＣＲ６Ｒ７、またはＮＨであり、
Ｗは、シアノ、Ｃ２〜Ｃ４アルキン、あるいは、任意選択で１もしくは複数のカルボニル（Ｃ＝Ｏ）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドロキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、ニトロ、または放射性同位体で置換されたトリアゾール、テトラゾール、またはオキサゾールであり、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらのいずれも任意選択で、１もしくは複数のカルボニル（Ｃ＝Ｏ）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドロキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、ニトロ、または放射性同位体で置換され、
Ｒ２は、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらのいずれも任意選択で、１もしくは複数のカルボニル（Ｃ＝Ｏ）、カルボキシル（−ＣＯ２−）、エステル（ＣＯ２Ｒ６）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキルアリール、ハロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、ニトロ、または放射性同位体で置換され、
各Ｒ３は独立に、水素、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシル、アリール、Ｏ−アリール、ヘテロアリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−ＣＨ２アリール、またはＯ−ＣＨ２ヘテロアリールであり、
Ｒ６及びＲ７は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシド、Ｃ１〜Ｃ８カルボキシラート、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ３アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールから選択され、これらのいずれも任意選択でハロゲンにより置換され、
ｎは１〜５である
前記化合物。
【請求項４】
ＺがＣＨ２である、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
ＺがＮＨである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
ＹがＣＨ２である、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
ＹがＮである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
ＸがＣ（Ｏ）である、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
ＸがＳＯ２である、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１がＣ１〜Ｃ８アルコキシルである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１がフェニルである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１がアリールで置換されたＣ１〜３アルキルであり、前記アリールは任意選択で、１もしくは複数のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、ハロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、ニトロ、または放射性同位体で置換されている、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１がＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ（ＣＨ２）Ｐｈ、Ｃ（ＣＨ３）２Ｐｈ、またはＣＨ２ＣＨ（Ｐｈ）２である、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１がＣＨ２ＣＨ２Ｐｈであり、前記フェニルは１もしくは複数のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、ハロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、ニトロ、または放射性同位体で置換されている、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、１もしくは複数のハロゲン、メトキシル、エトキシル、プロポキシル、シアノ、及びＣＦ３で置換されたフェニルで置換されたＣ１〜３アルキルであるか、またはＲ１が、ジオキソールで置換されたフェニルで置換されたＣ１〜３アルキルである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１がアリールで置換されたＣ１〜３アルケニルであり、前記アリールは任意選択で、１もしくは複数のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、ハロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、ニトロ、または放射性同位体で置換されている、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１がＣＨ＝ＣＨＰｈであり、前記フェニルは１もしくは複数のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、ハロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、ニトロ、または放射性同位体で置換されている、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１が、任意選択で１または複数のＣ＝Ｏ、Ｃ１〜６アルキル、及びアリールで置換されたＣ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１がＣ（Ｏ）ＣＨ３で置換されたピロリジンである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２がＯＭｅまたはＯＨである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２が無置換アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されたアミノ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルで置換されたアミノ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルＣ３〜６シクロアルキルで置換されたアミノである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ３が水素またはＯＨである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ３がＯベンジルである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
治療有効量の先行請求項のいずれか１項に記載の化合物及び医薬担体ならびに任意選択の抗がん剤または抗炎症剤を含む医薬組成物。
【請求項２５】
がんの治療を必要とする対象におけるがんの治療方法であって、前記対象に請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む前記方法。
【請求項２６】
前記がんが、膀胱癌、脳癌、乳癌、大腸癌、子宮頸癌、消化管癌、泌尿生殖器癌、頭頸部癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、皮膚癌、及び精巣癌から選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記がんが肺癌である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
対象における腫瘍細胞の死滅方法であって、前記細胞を請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物と接触させることを含む前記方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年９月１８日出願の米国仮出願６２／３９６，１９０、及び２０１６年９月１９日出願の６２／３９６，３８３の優先権の利益を主張し、上記出願は共にそれらの全体が参照により本明細書に援用される。
【０００２】
肺癌は米国におけるがん関連死の首位の原因であり（Ｓｉｅｇｅｌ  Ｒ，  ｅｔ  ａｌ．    Ｃａｎｃｅｒ  ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ，  ２０１３．  ＣＡ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｊ  Ｃｌｉｎ．  ２０１３；６３（１）：１１−３０）、この大部分（８５％）が非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）に起因する。早期疾患の患者は外科手術による治療を受けるが、約３０〜６０％が再発腫瘍を発症することとなり、それが死亡につながる（Ｄｅｍｉｃｈｅｌｉ  Ｒ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ  ｄｙｎａｍｉｃｓ  ｄｏｅｓ  ｎｏｔ  ｄｅｐｅｎｄ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ  ｓｉｔｅ．  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２００８；１０（５）：Ｒ８３；Ｄｅｍｉｃｈｅｌｉ  Ｒ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ  ｄｙｎａｍｉｃｓ  ｆｏｒ  ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ−ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ：  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｓｕｒｇｅｒｙ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ．  Ｊ  Ｔｈｏｒａｃ  Ｏｎｃｏｌ．  ２０１２；７（４）：７２３−３０；Ｓｅｎｔｈｉ  Ｓ，  ｅｔ  ａｌ．Pａｔｔｅｒｎｓ  ｏｆ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ  ａｆｔｅｒ  ｓｔｅｒｅｏｔａｃｔｉｃ  ａｂｌａｔｉｖｅ  ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｅａｒｌｙ  ｓｔａｇｅ  ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ−ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ：  ａ  ｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ．  Ｌａｎｃｅｔ  Ｏｎｃｏｌ．  ２０１２；１３（８）：８０２−９）。ゲムシタビン、白金化合物、及びタキサンのような化学療法剤は限られた範囲で生存率を向上させるが、より侵攻性の薬剤耐性腫瘍の再発に起因して、全生存率は低いままである（Ｓｅｖｅ  Ｐ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｈｅｍｏｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｉｎ  ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ  ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ．  Ｃｕｒｒ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ａｇｅｎｔｓ．  ２００５；５（１）：７３−８８；Ｌａｒａ  ＰＮ，  Ｊｒ．，  ｅｔ  ａｌ．  Ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ−ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ａｆｔｅｒ  ｆｉｒｓｔ−ｌｉｎｅ  ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ．  Ｃｕｒｒ  Ｔｒｅａｔ  Ｏｐｔｉｏｎｓ  Ｏｎｃｏｌ．  ２００２；３（１）：５３−８）。エルロチニブのようなＥＧＦＲ阻害剤に良好な応答を示すＥＧＦＲ変異を有する患者でさえ、最終的には耐性が生じ、疾患に屈する（Ｂｒｕｇｇｅｒ  Ｗ，  ｅｔ  ａｌ．  ＥＧＦＲ−ＴＫＩ  ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ  ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ  （ＮＳＣＬＣ）：  ｎｅｗ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ  ａｎｄ  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｆｕｔｕｒｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．  Ｌｕｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ．  ２０１２；７７（１）：２−８）。腫瘍開始細胞またはがん幹様細胞は、腫瘍の開始、進行、転移、及び再発に寄与し得るとの仮説が立てられており（Ｐａｔｅｌ  Ｐ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  ｓｔｅｍ  ｃｅｌｌｓ，  ｔｕｍｏｒ  ｄｏｒｍａｎｃｙ，  ａｎｄ  ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ．  Ｆｒｏｎｔ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  （Ｌａｕｓａｎｎｅ）．  ２０１２；３：１２５；Ａｌｌａｎ  ＡＬ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｔｕｍｏｒ  ｄｏｒｍａｎｃｙ  ａｎｄ  ｃａｎｃｅｒ  ｓｔｅｍ  ｃｅｌｌｓ：  ｉｍｐｌｉｃ���ｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ．  Ｂｒｅａｓｔ  Ｄｉｓ．  ２００６；２６：８７−９８；Ｇｉａｎｃｏｔｔｉ  ＦＧ．  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｇｏｖｅｒｎｉｎｇ  ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  ｄｏｒｍａｎｃｙ  ａｎｄ  ｒｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎ．  Ｃｅｌｌ．  ２０１３；１５５（４）：７５０−６４；Ｌｅｅ  Ｎ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｍｅｌａｎｏｍａ  ｓｔｅｍ  ｃｅｌｌｓ  ａｎｄ  ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ：  ｍｉｍｉｃｋｉｎｇ  ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ  ｃｅｌｌ  ｔｒａｆｆｉｃｋｉｎｇ？  Ｌａｂ  Ｉｎｖｅｓｔ．  ２０１４；９４（１）：１３−３０）、この考え方は肺癌の領域で支持を得つつある（Ｐｅａｃｏｃｋ  ＣＤ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  ｓｔｅｍ  ｃｅｌｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｏｎｔｏｇｅｎｙ  ｏｆ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ．  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．  ２００８；２６（１７）：２８８３−９；Ｓｉｎｇｈ  Ｓ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ  ｓｔｅｍ  ｃｅｌｌｓ：  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｆｅａｔｕｒｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔｓ．  Ｍｏｌ  Ａｓｐｅｃｔｓ  Ｍｅｄ．  ２０１３．  Ｅｐｕｂ  ２０１３／０９／１１．  ｄｏｉ：  １０．１０１６／ｊ．ｍａｍ．２０１３．０８．００３；Ｋｏｒｅｎ  Ａ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ  ｓｔｅｍ  ｃｅｌｌｓ：  ａ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ．  Ｃｅｌｌ  Ｏｎｃｏｌ  （Ｄｏｒｄｒ）．  ２０１３；３６（４）：２６５−７５；Ｌｕｎｄｉｎ  Ａ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ  ｓｔｅｍ  ｃｅｌｌｓ：  ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ａｎｄ  ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔ．  ２０１３；３３８（１）：８９−９３；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ  ＢＪ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ−ｉｎｉｔｉａｔｉｎｇ  ｃｅｌｌｓ：  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｈｅｒａｐｙ．  Ｔａｒｇｅｔ  Ｏｎｃｏｌ．  ２０１３；８（３）：１５９−７２；Ｌｅｅｍａｎ  ＫＴ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｌｕｎｇ  ｓｔｅｍ  ａｎｄ  ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  ｔｉｓｓｕｅ  ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ  ａｎｄ  ｄｉｓｅａｓｅ．  Ｃｕｒｒ  Ｔｏｐ  Ｄｅｖ  Ｂｉｏｌ．  ２０１４；１０７：２０７−３３；Ｓｕｔｈｅｒｌａｎｄ  ＫＤ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｃｅｌｌｓ−ｏｆ−ｏｒｉｇｉｎ  ｏｆ  ｍｕｔａｎｔ  Ｋ−Ｒａｓ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｍｏｕｓｅ  ｌｕｎｇ  ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ．  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ．  ２０１４．  Ｅｐｕｂ  ２０１４／０３／０４；Ｗａｎｇ  Ｊ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｌｕｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌｓ  ａｎｄ  Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｆｕｔｕｒｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  ２０１４．  Ｅｐｕｂ  ２０１４／０２／２０．  ｄｏｉ：  １０．１００７／ｓ１２０１３−０１４−９８４４−４；Ｌａｕ  ＡＮ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｔｕｍｏｒ−ｐｒｏｐａｇａｔｉｎｇ  ｃｅｌｌｓ  ａｎｄ  Ｙａｐ／Ｔａｚ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅ  ｔｏ  ｌｕｎｇ  ｔｕｍｏｒ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ．  Ｅｍｂｏ  Ｊ．  ２０１４；３３（５）：４６８−８１）。これに関連して、本発明者らの研究により、ヒッポシグナル伝達経路の発がん性成分であるＹＡＰ１が、幹様細胞の自己複製及び血管擬態に寄与することが明らかになっている。
【０００３】
古典的なヒッポシグナル伝達カスケードによって、キナーゼＬａｔｓ１／２及びＭｓｔ１／２が活性化され、これらはＹＡＰ１またはそのオルソログＴＡＺをリン酸化して、それらの細胞質内隔離及び／または分解が起こる（Ｙｕ  ＦＸ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｔｈｅ  Ｈｉｐｐｏ  ｐａｔｈｗａｙ：  ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｓ．  Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．  ２０１３；２７（４）：３５５−７１；Ｚｈａｏ  Ｂ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｔｈｅ  Ｈｉｐｐｏ  ｐａｔｈｗａｙ  ｉｎ  ｏｒｇａｎ  ｓｉｚｅ  ｃｏｎｔｒｏｌ，  ｔｉｓｓｕｅ  ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｔｅｍ  ｃｅｌｌ  ｓｅｌｆ−ｒｅｎｅｗａｌ．  Ｎａｔ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．  ２０１１；１３（８）：８７７−８３）。ヒッポ経路の不活性化によってＹＡＰ１の活性化及び核移行が生じ、ここでＹＡＰ１は主としてＴＥＡＤファミリー転写因子と結合し、細胞増殖が促進される（Ｍｉｚｕｎｏ  Ｔ，  ｅｔ  ａｌ．  ＹＡＰ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｍａｌｉｇｎａｎｔ  ｍｅｓｏｔｈｅｌｉｏｍａ  ｃｅｌｌ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｅｌｌ  ｃｙｃｌｅ−ｐｒｏｍｏｔｉｎｇ  ｇｅｎｅｓ．  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．  ２０１２；３１（４９）：５１１７−２２；Ｍａｏ  Ｂ，  ｅｔ  ａｌ．  ＳＩＲＴ１  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ＹＡＰ２−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｃｅｌｌ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｈｅｍｏｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｉｎ  ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ．  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．  ２０１３．  Ｅｐｕｂ  ２０１３／０４／０２．  ｄｏｉ：  １０．１０３８／ｏｎｃ．２０１３．８８）。ＹＡＰ１レベルは複数の腫瘍のタイプにおいて上昇し、ＹＡＰ１は膵臓及び肺の癌を含む複数のがんの発生及び進行に寄与することが判明している。ＹＡＰ１は更に別の転写因子と物理的に相互作用し、細胞増殖、血管新生、及びがん転移を促進する場合がある。これに関連して、本発明者らの研究により、ＹＡＰ１がＯｃｔ４転写因子と物理的に相互作用し、別の胚性幹細胞転写因子、Ｓｏｘ２を誘導することが明らかになった。この相互作用はＹＡＰ１のＷＷドメインとＯｃｔ４のＰＰｘＹモチーフを介して生じた。本発明者らは、Ｏｃｔ４−ＹＡＰ１相互作用を妨害することによって、肺癌細胞株由来の幹様サイドポピュレーション細胞の自己複製を防止し、血管擬態を防止することができることを見出した。したがって、上記Ｏｃｔ４−ＹＡＰ１相互作用を妨害する組成物及び方法が必要とされ、かかる薬剤は自己複製、細胞増殖、及び潜在的には血管新生を防止するであろうことから、上記組成物及び方法は抗がん効果を有することとなる。本明細書に開示される組成物及び方法は、これらの及び他のニーズに取り組むものである。
【発明の概要】
【０００４】
本明細書に具体的に記載し且つ概括的に説明する、開示する材料及び方法の目的に従えば、一態様において、開示する主題は、化合物、組成物、ならびに化合物及び組成物の製造及び使用方法に関する。特定の態様において、開示される主題はがん治療及び抗がん性化合物に関する。より詳細には、本明細書に開示される主題は、ＹＡＰ１の阻害剤に関する。
【０００５】
更なる利点は、一部は以下の説明に記載されることとなり、また一部は該説明から自明となり、または以下に記載される態様の実施によって知得される場合もある。以下に記載される利点は、添付の特許請求の範囲において特に指摘される要素及び組み合わせによって実現され達成されよう。前述の概括的な説明及び以下の詳細な説明は共に例示的且つ説明的なものに過ぎず、限定的なものではないことを理解されたい。
【０００６】
添付の図面は本明細書に組み込まれ、その一部を構成し、以下に記載されるいくつかの態様を示す。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】ペプチド模倣類似体の概要図である。
【図２】ＳＲ１−０８３のＣ末端バリアントの合成を示す概略図である。
【図３】強力なＣ末端修飾ＳＲ１−０８３類似体の概要図である。
【図４】ＳＲ１−１１９をベースとするＣ末端バリアントを示す概略図である。
【図５】ＳＲ１−１１９の強力なＣ末端バリアントの概要図である。
【図６−１】更なるＮ末端修飾ＳＲ１−１１９類似体（ＳＲ１−０８３をベースとするシリーズ）を示す概略図である。
【図６−２】図６−１と同様である。
【図７】強力なＮ末端修飾ＳＲ１−１１９類似体（ＳＲ１−０８３をベースとするシリーズ）の概要図である。
【図８】強力な類似体の概要図である。
【図９】強力な類似体の概要図である。
【図１０】ＳＡＲ検証のためのＳＲ１−０８３のＮ末端バリアントの更なる合成の概略図である。
【図１１】高優先度及び中優先度のＮＣＩ化合物による、ＹＡＰ１とＯｃｔ４との共局在の妨害を示す一群の細胞顕微鏡写真である。Ｏｃｔ４とＹＡＰ１との共局在を示す二重免疫蛍光実験。細胞を、表示した化合物で４８時間処理し、二重免疫蛍光実験をＢｏｒａ−Ｓｉｎｇｈａｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌｓ，  ２０１５，  ３３（６）：１７０５−１８に記載のプロトコルに従って実施した。Ｏｃｔ４とＹＡＰ１との共局在は、重ね合わせ画像では黄色または橙色に見える。共局在実験における黄色／橙色の減少によって明らかなように、この共局在が初期の的中したＮＣＩ化合物によって阻害される。挿入図は核の拡大図を示す。
【図１２】高優先度及び中優先度のＮＣＩ化合物による、ＹＡＰ１とＯｃｔ４との共局在の妨害を示す一群の細胞顕微鏡写真である。Ｏｃｔ４とＹＡＰ１との共局在を示す二重免疫蛍光実験。細胞を、表示した化合物で４８時間処理し、二重免疫蛍光実験をＢｏｒａ−Ｓｉｎｇｈａｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌｓ，  ２０１５，  ３３（６）：１７０５−１８に記載のプロトコルに従って実施した。Ｏｃｔ４とＹＡＰ１との共局在は、重ね合わせ画像では黄色または橙色に見える。共局在実験における黄色／橙色の減少によって明らかなように、この共局在が初期の的中したＮＣＩ化合物によって阻害される。挿入図は核の拡大図を示す。
【図１３】ＰＬＡによって示される、ＮＣＩ化合物及びペプチド模倣物によるＹＡＰ１とＯｃｔ４との相互作用の妨害を示す一群の細胞顕微鏡写真である。Ｏｃｔ４のＹＡＰ１との相互作用を更に検知するために、Ｂｏｒａ−Ｓｉｎｇｈａｌ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１５に記載されるプロトコルを用いて、近接ライゲーションアッセイを実施した。各赤い点は相互作用の焦点である。この近接ライゲーションアッセイによって、上記赤い点が存在しないことまたはその減少によって判定される、的中したＮＣＩ化合物によるＨ１６５０細胞におけるＯｃｔ４−ＹＡＰ１相互作用の妨害が明らかになった。細胞は上記化合物で４８時間処理した。
【図１４】ＰＬＡによって示される、ＮＣＩ化合物及びペプチド模倣物によるＹＡＰ１とＯｃｔ４との相互作用の妨害を示す一群の細胞顕微鏡写真である。近接ライゲーションアッセイを用いて、上記化合物が、無関係の転写因子であるＴＥＡＤ２のＹＡＰ１に対する結合を阻害できるかどうかを試験した。ＴＥＡＤ２は、ＹＡＰ１のＷＷドメインではなくＴＥＡＤ結合ドメインを介してＹＡＰ１に結合する。ＹＡＰ１及びＴＥＡＤ２に対する抗体を用いた近接ライゲーションアッセイによって、同一のＮＣＩ化合物がＹＡＰ１のＴＥＡＤ２に対する結合を妨害しないことが明らかになった。細胞を、表示した用量の上記化合物で４８時間処理した。これは本質的に対照実験であり、ＯＣｔ４−ＹＡＰ１相互作用の妨害における薬物の特異性を示している。
【図１５】ＩＰ−ＷＢによって検知された、ペプチド模倣化合物ＳＲ２−０２２、ＳＲ２−０３０、及びＳＲ２−０３３がＹＡＰ１−Ｏｃｔ４相互作用を低減したことを示す一群のゲル画像である。免疫沈降−ウェスタンブロット実験を実施して、表示した化合物がＯｃｔ４のＹＡＰ１に対する結合を妨害することができるかどうかを評価した。ＩＰ−ウェスタンブロットは、Ｂｏｒａ−Ｓｉｎｇｈａｌ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１５に記載されるプロトコルを用いて行った。本質的には、細胞を５μＭの表示した化合物で７２時間処理した。上記細胞からライセートを調製し、ＯＣｔ４に対する抗体、または対照のＩｇＧで免疫沈降させた。ライセートならびに上記免疫沈降物をポリアクリルアミドゲルによって分離し、ＹＡＰ１に対する抗体を用いてウェスタンブロットを実施した。未反応の細胞由来の免疫沈降物（ＩＰ）中には、顕著な量のＯｃｔ４に会合したＹＡＰ１が存在することが判り（Ｏｃｔ４  ＩＰにおける対照レーン）、Ａ５４９細胞においては、上記相互作用は上記薬物によって完全になくなり、Ｈ１６５０細胞においては顕著に低下した。このことから、上記化合物がＯｃｔ４のＹＡＰ１との相互作用を妨害することができることが示される。
【図１６】腺癌細胞において、Ｓｏｘ２タンパク質発現がＳＲ−２０３３によって低下したことを示す一群のゲル画像である。
【図１７】化合物ＳＲ２−０４６、ＳＲ２−０５１、及びＳＲ２−０５２が、Ｈ１６５細胞及びＡ５４９細胞におけるＳｏｘ２、ｃ−Ｍｙｃの発現を低下させることを示す一群のゲル画像である。細胞を、表示した化合物で７２時間処理した。１０ｕＭの上記薬物で７２時間処理した後のＨ１６５０細胞及びＡ５４９細胞におけるＳｏｘ２発現の低下を示すウェスタンブロットである。Ｃ−ｍｙｃ及びホスホジエステラートキナーゼ２のレベルも同様に低下した。ウェスタンブロッティングは、Ｂｏｒａ−Ｓｉｎｇｈａｌ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１５に発表している、本発明者らの標準的なプロトコルを用いて実施した。
【図１８】スフィア形成アッセイにおける、選択された化合物による自己複製の阻害を示す一群の細胞顕微鏡写真である。幹様サイドポピュレーション（ＳＰ）細胞の自己複製をスフィア形成アッセイによって測定した。本質的に、本発明者らによる発表に記載のとおりに、サイドポピュレーション細胞をＨｏｅｃｈｓｔ  ３３３４２色素による除去に基づくフローサイトメトリーによってソートした。単離したＳＰ細胞を、低接着プレートにおいて、幹細胞選択培地中で１０日間増殖させた（Ｓｉｎｇｈ  ａｎｄ  Ｃｈｅｌｌａｐｐａｎ，  ２０１２，  Ｂｏｒａ−Ｓｉｎｇｈａｌ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１５など）。これらの条件下でのスフィアの形成によって、上記幹様細胞の自己複製能を評価することができ、非幹細胞は自己複製することができず、スフィアを形成できない。表示した妨害物質を含有させるとスフィアの数が顕著に減少した一方で、標準的な化学療法薬であるシスプラチンは効果がなかった。
【図１９】スフィア形成アッセイによって明らかになった、３種の的中した化合物がＨ１６５０ＳＰ細胞の自己複製を抑制することを示すグラフである。このアッセイを１０日間行い、径が５０μｍを超えるスフィアの数を数える。表示した薬物は自己複製を顕著に阻害することができた。
【図２０】スフィア形成アッセイによって明らかになった、ＰＰｘＹ模倣化合物が自己複製を阻害することを示すグラフである。このアッセイを１０日間行い、径が５０μｍを超えるスフィアの数を数える。表示した薬物は自己複製を顕著に阻害することができた。
【図２１】スフィア形成アッセイによって明らかになった、化合物が自己複製を阻害することを示すグラフである。このアッセイを１０日間行い、径が５０μｍを超えるスフィアの数を数える。表示した薬物は自己複製を顕著に阻害することができた。
【図２２−１】標準的なプロトコルを用いたＭＴＴアッセイにより評価した、表示した化合物のＡ５４９細胞及びＨ１６５０細胞の生存率を低下させる能力を示す一群のグラフである。細胞を、表示した用量の上記薬物で７２時間処理し、ＭＴＴアッセイを実施した。Ａ５４９細胞及びＨ１６５０細胞の両方の生存率が上記薬物によって顕著に低下した。
【図２２−２】図２２−１と同様である。
【図２２−３】図２２−１と同様である。
【図２２−４】図２２−１と同様である。
【図２２−５】図２２−１と同様である。
【図２３】生存率を低下させるためには、上記細胞を上記薬物でどのくらいの期間処理する必要があるかを調べる実験の結果を示す一群のグラフである。細胞を上記薬物で２４時間処理し（明色の棒）、該薬物を除去し、細胞を通常の増殖培地中で更に４８時間増殖させた。並行して、細胞を上記薬物で７２時間連続して処理した（暗色の棒）。２４時間の上記薬物による処理によって、細胞生存率を７２時間の連続処理と同等まで低減することができることが分かる。
【図２４】ＭＴＴアッセイによって測定した、ＹＡＰ１阻害剤が扁平上皮癌細胞株（肺由来）の生存率を低減することを示す図である。細胞を、表示した用量の上記薬物で９６時間処理した。
【図２５】ＭＴＴアッセイによって測定した、ＹＡＰ１阻害剤が扁平上皮癌細胞株（肺由来）の生存率を低減することを示す図である。２種の異なる細胞株を、表示した用量の上記薬物で９６時間処理した。
【図２６】選択された化合物の存在下での、Ｈ１６５０細胞の接着非依存性増殖のアッセイの写真である。がん細胞の１つの特徴は、それらの接着非依存的形態で増殖する能力である。がん細胞は基層への接着に基づく生存シグナルを必要としない。接着非依存的形態で増殖する能力は、軟寒天中で細胞を増殖させることによって測定することができる。軟寒天中においてＨ１６５０肺腺癌細胞の接着非依存性増殖を抑制するＹＡＰ１阻害剤の能力を、３日毎に当該薬物の新たなアリコートを添加して、３３日間試験した。標準的なプロトコルを用いた。
【図２７】選択された化合物の存在下での、Ｈ１７０３細胞の接着非依存性増殖のアッセイの写真である。がん細胞の１つの特徴は、それらの接着非依存的形態で増殖する能力である。がん細胞は基層への接着に基づく生存シグナルを必要としない。接着非依存的形態で増殖する能力は、軟寒天中で細胞を増殖させることによって測定することができる。軟寒天中においてＨ１７０３肺扁平上皮癌の接着非依存性増殖を抑制するＹＡＰ１阻害剤の能力を、３日毎に当該薬物の新たなアリコートを添加して、３３日間試験した。標準的なプロトコルを用いた。
【図２８】共培養に対する化合物の影響に関する検討の概略図である。腫瘍間質中に存在するがん関連線維芽細胞（ＣＡＦ）は、腫瘍の増殖を促進し、且つ種々の薬物に対する耐性を付与する。この実験は、ＣＡＦが存在する場合であっても、上記ＹＡＰ１阻害剤ががん細胞を排除できるかどうかを試験するためのものであった。Ｈ１６５０細胞を市販の細胞トラッキング剤赤色色素（ｃｙｔｏｔｒａｃｋｅｒ  ｒｅｄ  ｄｙｅ）で標識し、ＣＡＦを細胞トラッキング剤緑色色素で標識した。両細胞を一緒に培養し、免疫蛍光顕微鏡観察によって可視化することができる。この共培養系は、ＣＡＦの存在下であっても、ＹＡＰ１阻害剤が上記癌細胞を選択的に死滅させることができるかどうかを評価するために用いた。
【図２９−１】原発性肺癌関連線維芽細胞と共培養したＨ１６５０細胞の結果を示す図である。腫瘍間質中に存在するがん関連線維芽細胞（ＣＡＦ）は、腫瘍の増殖を促進し、且つ種々の薬物に対する耐性を付与する。この実験は、ＣＡＦが存在する場合であっても、上記ＹＡＰ１阻害剤ががん細胞を排除できるかどうかを試験するためのものであった。Ｈ１６５０細胞を市販の細胞トラッキング剤赤色色素で標識し、ＣＡＦを細胞トラッキング剤緑色色素で標識した。両細胞を一緒に培養し、免疫蛍光顕微鏡観察によって可視化することができる。この共培養系は、ＣＡＦの存在下であっても、ＹＡＰ１阻害剤が上記癌細胞を選択的に死滅させることができるかどうかを評価するために用いた。ペプチド模倣化合物及び的中したＮＣＩ化合物は、がん関連線維芽細胞（ＣＡＦ、緑色に染色）と共培養した場合にＨ１６５０癌細胞（赤色に染色）を排除する。処理の２４時間後または４８時間後に薬物の効果を視覚化した。ＣＡＦは薬物に対する耐性を付与し、この実験は、ＣＡＦからの生存シグナルが存在する場合であっても、上記ＹＡＰ１阻害剤が作用することができることを示す。更に、比較的正常な細胞であるＣＡＦの影響は最小限であった。
【図２９−２】図２９−１と同様である。
【図２９−３】図２９−１と同様である。
【図３０】特定された化合物がシスプラチン非感受性ＳＰ細胞の自己複製を阻害することを示す図である。がん幹細胞の１つの特徴はそれらの薬剤耐性である。Ｈ１６５０細胞由来のＳＰ細胞のスフィア形成をシスプラチンの存在下で実施したところ、幹様ＳＰ細胞は、５ｕＭのシスプラチンの存在下であっても、幹細胞選択培地中、且つ低接着プレート上で自己複製し、スフィアを形成することができる（上段右側の画像）。シスプラチン非感受性スフィアを解離させ、それらを２ｕＭのＹＡＰ１阻害剤で処理すると、スフィアの消失によって明らかなように、自己複製が完全に阻害された。対照的に、シスプラチン非感受性細胞を解離させ、シスプラチンを用いた自己複製アッセイを再度実施すると、自己複製及びコロニー形成が可能であった。このことは、上記ＹＡＰ阻害剤がシスプラチン非感受性幹様細胞を効果的に排除できることを示している。
【図３１】ＹＡＰ１阻害剤が、メトトレキサート非感受性Ｈ１４６ＳＬＣＬ細胞の自己複製能を低減することを示す図である。メトトレキサートに非感受性である小細胞肺癌細胞のスフィア形成がＹＡＰ１阻害剤によって阻害された類似の実験。Ｈ１４６小細胞肺癌細胞由来のＳＰ細胞のスフィア形成を２．５ｕＭのメトトレキサートの存在下で実施したところ、幹様細胞は、２．５ｕＭのメトトレキサートの存在下であっても、幹細胞選択培地中、且つ低接着プレート上で自己複製し、スフィアを形成することができる。メトトレキサート非感受性スフィアを解離させ、それらを２ｕＭのＹＡＰ１阻害剤で処理すると、スフィアの消失によって明らかなように、自己複製が完全に阻害された。対照的に、メトトレキサート非感受性細胞を解離させ、メトトレキサートを用いた自己複製アッセイを再度実施すると、自己複製及びコロニー形成が可能であった。このことは、上記ＹＡＰ阻害剤がメトトレキサート非感受性幹様細胞を効果的に排除できることを示している。
【図３２】特定された化合物が、ＥＧＦＲ阻害剤耐性細胞において細胞傷害性を誘導することができることを示す図である。エルロチニブ及びゲフィチニブのようなＥＧＦＲ阻害剤はＥＧＦＲ変異型肺腺癌に対して有効である。上記癌の患者は例外なくこれらの阻害剤に対する耐性を発現する。エルロチニブ耐性であるＨＣＣ８２７細胞（ＨＣＣ８２７−ＥＲ）及びゲフィチニブ耐性であるＰＣ−９細胞（ＰＣ−９ＧＲ）は、より高レベルのＳｏｘ２及びＹＡＰ１を発現する。ＹＡＰ阻害剤は、ＭＴＴアッセイにより測定されるように、ＥＧＦＲ−Ｉ感受性親細胞ならびに上記耐性細胞の生存率を効果的に低減することができる。（ＥＲ＝エルロチニブ耐性細胞、ＧＲ＝ゲフィチニブ耐性細胞）。
【図３３】特定された化合物がＨ１９７５（ＲＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ変異体）肺腺癌細胞の生存率を低減したことを示すグラフである。Ｈ１９７５は、エルロチニブ及びゲフィチニブのようなＥＧＦＲ阻害剤に耐性のあるＥＧＦＲ変異細胞株である。ＹＡＰ１阻害剤は、ＭＴＴアッセイによって明らかなように、これらの細胞の生存率を効果的に低減することができた。薬物処理は７２時間であった。
【図３４−１】特定された化合物が複数の肺癌細胞においてＳｏｘ２発現を阻害することを示すグラフを含む図である。以前の研究によって、ＹＡＰ１がＳｏｘ２の発現を調節し、Ｏｃｔ４及びＮａｎｏｇ転写因子の発現に対する影響を最小限に抑えることが明らかになった。ＲＴ−ＰＣＲ実験は、ＰＰｘＹ模倣物は７２時間の処理後にＳｏｘ２  ｍＲＮＡの発現を抑制することができるが、Ｏｃｔ４及びＮａｎｏｇ  ｍＲＮＡの発現には最小限の影響しか及ぼさなかったことを示している。Ｈ１６５０（肺腺癌）、Ｈ１７０３（扁平上皮癌）、及びＨ１４６（小細胞肺癌）細胞株においても同様の結果が得られた。
【図３４−２】図３４−１と同様である。
【図３５−１】特定された化合物が肺癌細胞においてＨＫ２及びＰＤＫ２のｍＲＮＡ発現を阻害することを示すグラフを含む図である。これらの遺伝子の抑制は、ＹＡＰ１阻害剤が細胞増殖を抑制し、生存率を低減する機序である可能性がある。本発明者らは、これらの遺伝子（ＨＫ２及びＰＫＤ２）が、該遺伝子のプロモーター上にＳｏｘ２結合部位を有し、Ｓｏｘ２によって調節されるように思われことから、これらの遺伝子を試験した。ＲＴ−ＰＣＲによって明らかなように、７２時間の上記薬物による処理により、ヘキソキナーゼ２及びピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ２の発現が低下した。
【図３５−２】図３５−１と同様である。
【図３６−１】肺癌細胞において、特定の化合物がＰＤ−Ｌ１の発現を阻害するが、ＣＴＧＦ（ＴＥＡＤ２の標的）の発現を阻害しないことを示すグラフを含む図である。ＹＡＰ１はＰＤ−Ｌ１の発現を調節する可能性がある。ＲＴ−ＰＣＲによって明らかなように、ＹＡＰ１阻害剤は７２時間の処理後にＰＤ−Ｌ１を転写レベルで抑制した。ＴＥＡＤ−２の標的遺伝子であるＣＴＧＦの発現はこれらの薬物による影響を受けなかった。
【図３６−２】図３６−１と同様である。
【図３７−１】肺癌細胞において、特定の化合物がフィブロネクチン発現を抑制することを示すグラフを含む図である。以前の研究によって、フィブロネクチン及びビメンチンのような間葉系遺伝子がＹＡＰ１の標的であることが明らかになった。これらの遺伝子は、上皮間葉転換を促進することによって、がんの進行及び転移を促進することが知られている。ＲＴ−ＰＣＲ実験によって、ＹＡＰ１阻害剤が７２時間の処理後にこれらの遺伝子の発現を抑制することができることが明らかになった。
【図３７−２】図３７−１と同様である。
【図３８】特定の化合物が、Ｈｕｖｅｃによるマトリゲル中での血管形成を低減することを示す細胞顕微鏡写真を含む図である。これらの検討によって、ＹＡＰ１が血管新生における役割を担っていることが示される。血管新生は腫瘍増殖に必要であり、血管新生の阻害は固形腫瘍に対する一般に認められた治療方針である。これらの結果は、ＹＡＰ１阻害剤が、処理の１８〜２４時間後に、マトリゲルにおけるＨＵＶＥＣによる血管新生を阻害することができたことを示す。
【図３９】ＳＲ２−０３３で処理したＡ５４９細胞に対して実施したサイトカインアレイの結果を示すグラフである。サイトカインアレイ実験によって、分泌されるサイトカインのレベルがＹＡＰ１阻害剤によって変化することが示される。このデータはＡ５４９肺腺癌細胞に関する。
【図４０】ＳＲ２−０３３で処理したＡ５４９細胞に対して実施したサイトカインアレイの結果を示すグラフである。サイトカインアレイ実験によって、分泌されたサイトカインのレベルがＹＡＰ１阻害剤によって変化することが示される。このデータは原発性がん関連線維芽細胞に関する。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本明細書に記載される材料、化合物、組成物、及び方法は、開示される主題の特定の態様の以下の詳細な説明及びそれらに包含される実施例を参照することによってより容易に理解するこができる。
【０００９】
本発明の材料、化合物、組成物、及び方法を開示ならびに説明する前に、以下に説明する態様は特定の合成方法または特定の試薬に限定されず、したがって、当然ながら変化し得ることを理解されたい。本明細書で使用される用語は特定の態様を説明することのみを目的としており、限定することを意図していないことも理解されたい。
【００１０】
また、本明細書を通して種々の刊行物が参照されている。開示される事項が属する分野の最新技術をより完全に記述するために、これらの刊行物の開示の全体が、本記載をもって参照により本明細書に援用される。開示される引用文献はまた、参照により、該参照が依拠する文章中で議論されている、当該引用文献中に含まれる材料に関して、本明細書中に個々にかつ具体的に援用される。
【００１１】
全般的な定義
本明細書及び添付の特許請求の範囲においては、以下の意味をもつと定義されるべきいくつかの用語に言及することとなる。
【００１２】
本明細書及び特許請求の範囲を通して、語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」ならびに「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」などの上記語の他の形態は、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）、但しそれに限定はされないことを意味し、且つ、例えば他の添加剤、成分、整数、またはステップなどを排除することを意図しない。
【００１３】
本明細書及び添付の特許請求の範囲では、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈による明確な別段の指示がない限り、複数の指示対象を包含する。したがって、例えば、「組成物（ａ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）」への言及は、２種以上のかかる組成物の混合物を包含し、「阻害剤（ａｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）」への言及は、２種以上のかかる阻害剤の混合物を包含する等々である。
【００１４】
「任意選択の」または「任意選択で」とは、その後に記述される事象もしくは状況が生じてもまたは生じなくてもよいこと、及び当該の記述が、上記事象または状況が生じる場合と生じない場合とを含むことを意味する。
【００１５】
本開示の広範な範囲を示す数値範囲及びパラメータは近似値であるにもかかわらず、特定の実施例に記載された数値は可能な限り正確に報告している。しかしながら、いずれの数値も、それらのそれぞれの試験測定値に見られる標準偏差から必然的に生じる特定の誤差を本質的に含む。更に、種々の範囲の数値範囲が本明細書に記載される場合、列挙される値を含むこれらの値の任意の組み合わせを用いてもよいことが企図される。更に、本明細書において範囲は、「約」１つの特定の値〜、及び／または〜「約」特定の別の値として表してもよい。かかる範囲が表記される場合、別の態様は、上記一方の特定の値〜及び／または〜上記他方の特定の値を含む。同様に、値の前に「約」を用いることによって該値が近似値として表記される場合、当該の特定の値が別の態様を形成することが理解されよう。それぞれの上記範囲の端点は、他方の端点との関係で、及び他方の端点とは独立に、どちらの場合も重要な値であることが更に理解されよう。別段の明示がない限り、用語「約」とは、その用語「約」によって修飾される特定の値の５％以内（例えば、２％以内または１％以内）を意味する。
【００１６】
「低減する（ｒｅｄｕｃｅ）」または「低減する（ｒｅｄｕｃｉｎｇ）」もしくは「低減（ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ）」などの該語の他の形態は、事象または特徴（例えば、腫瘍の増殖、転移）を低下させることを意味する。これは一般的には、何らかの基準値または期待値と対比されるものであり、換言すれば相対的ではあるが、基準値または比較値を参照することが必ずしも必要とは限らないことを理解されたい。例えば、「腫瘍の増殖を低減する」とは、基準または対照と比較して腫瘍細胞の量を減少させることを意味する。
【００１７】
「防止する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」または「防止する（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」もしくは「防止（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」などの該語の他の形態は、特定の事象もしくは特徴を停止させること、特定の事象もしくは特徴の発生もしくは進行を安定化するまたは遅延させること、あるいは特定の事象もしくは特徴が発生することとなる可能性を最小限に抑えることを意味する。「防止する」は、例えば「低減する」よりも絶対的であることから、対照との比較は必要としない。本明細書では、何かが低減されるが防止はされない場合があり、しかし低減される何かが防止もされる場合があり得る。同様に、何かが防止されるが低減はされない場合があり、しかし防止される何かが低減もされる場合があり得る。「低減する」または「防止する」の一方が用いられる場合、別段の明示がない限り、他方の語の使用も明示的に開示されると理解されたい。
【００１８】
本明細書では、「治療」とは有益なまたは所望の臨床上の結果を得ることをいう。有益なまたは所望の臨床上の結果としては、１または複数の症状（腫瘍の増殖または転移など）の緩和、がんの程度の縮小、がんの状態の安定化（すなわち増悪がない）、がんの拡大（例えば転移）の防止または遅延、がんの発生または再発の遅延、がんの進行の遅延または減速、がんの状態の改善、及び寛解（部分的なまたは完全な）のいずれか１または複数が挙げられるが、これらに限定はされない。
【００１９】
用語「患者」とは、好ましくは抗がん剤による治療または任意の目的のための治療を必要とするヒト、より好ましくは、がん、または前がん状態もしくは病変を治療するためのかかる治療を必要とするヒトをいう。但し、用語「患者」とは、なかんずく、抗がん剤すなわち抗がん性治療薬による治療を必要とする非ヒト動物、好ましくは、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、及び非ヒト霊長動物などの哺乳動物をいう場合もある。
【００２０】
本明細書を通して、確定詞「第１の」及び「第２の」は、単に開示される主題の種々の構成要素及びステップを区別することを補助するために用いられることを理解されたい。確定詞「第１の」及び「第２の」は、これらの用語によって修飾される構成要素またはステップに対して特定の順序、量、優先度、または重要性を含意することを意図するものではない。
【００２１】
化学的用語の定義
本明細書では、用語「組成物」とは、指定された量で指定された成分を含む製品、ならびに、指定された量の指定された成分の組み合わせから直接的または間接的に生じる任意の製品を包含することを意図する。
【００２２】
本明細書及び結びの特許請求の範囲における組成物中の特定の要素または成分の重量部への言及は、その重量部が示す当該の要素または成分と当該組成物または物品中の任意の他の要素または成分との間の重量の関係を表す。したがって、２重量部の成分Ｘと５重量部の成分Ｙとを含有する混合物においては、ＸとＹとは２：５の重量比で存在し、更なる成分が当該混合物中に含まれるかどうかに関係なく、かかる比で存在する。
【００２３】
ある成分の重量パーセント（ｗｔ．％）は、別段の具体的な明示がない限り、当該成分が含まれる製剤または組成物の総重量を基準とする。
【００２４】
本明細書では、用語「置換された」とは、有機化合物の全ての許容される置換基を含むことが企図される。広範な態様において、上記許容される置換基としては、有機化合物の非環式及び環式、分枝鎖状及び非分枝鎖状、炭素環式及びヘテロ環式、ならびに芳香族及び非芳香族の置換基が挙げられる。例示的な置換基としては、例えば、以下に記載のものが挙げられる。上記許容される置換基は、適宜の有機化合物に対して１つであっても複数であってもよく、且つ同一であっても異なっていてもよい。本開示の目的に対して、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基及び／または当該ヘテロ原子の原子価を満たす、本明細書に記載の有機化合物の許容される任意の置換基を有していてもよい。本開示は、上記有機化合物の許容される置換基によって、如何なる形態であっても限定されることを意図するものではない。また、用語「置換」または「〜で置換された」は、かかる置換は、当該の置換される原子及び置換基の許容される原子価に従う、ならびに当該の置換によって安定な化合物、例えば、転位、環化、脱離等によるなどの変化を自発的に起こすことのない化合物が生じるという暗黙の条件を含む。
【００２５】
本明細書では、用語「脂肪族」とは非芳香族炭化水素基をいい、分枝鎖状及び非分枝鎖状のアルキル、アルケニル、またはアルキニル基を包含する。
【００２６】
本明細書では、用語「アルキル」とは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、エイコシル、テトラコシルなどの、１〜２４の炭素原子の分枝鎖状または非分枝鎖状飽和炭化水素基である。上記アルキル基はまた、置換されていてもまたは無置換であってもよい。上記アルキル基は、以下に記載されるアルキル、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハライド、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、もしくはチオールを含む、但しこれらに限定はされない１または複数の基で置換されていてもよい。
【００２７】
記号「Ａｎ」は、本明細書において、以下の定義において単に包括的な置換基として用いられる。
【００２８】
本明細書では、用語「アルコキシ」とは、単一の末端エーテル結合を介して結合したアルキル基であり、すなわち、「アルコキシ」基は−ＯＡ１として定義することができ、式中、Ａ１は上記で定義されたアルキルである。
【００２９】
本明細書では、用語「アルケニル」とは、少なくとも１の炭素−炭素二重結合を含む構造式を有する、２〜２４の炭素原子の炭化水素基である。（Ａ１Ａ２）Ｃ＝Ｃ（Ａ３Ａ４）などの非対称構造は、Ｅ及びＺ異性体の両方を含むことを意図する。これは、非対称アルケンが存在する本明細書の構造式において推定されるか、または結合記号Ｃ＝Ｃによって明示的に示される場合がある。上記アルケニル基は、以下に記載されるアルキル、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハライド、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、もしくはチオールを含む、但しこれらに限定はされない１または複数の基で置換されていてもよい。
【００３０】
本明細書では、用語「アルキニル」とは、少なくとも１の炭素−炭素三重結合を含む構造式を有する、２〜２４の炭素原子の炭化水素基である。上記アルキニル基は、以下に記載されるアルキル、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハライド、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、もしくはチオールを含む、但しこれらに限定はされない１または複数の基で置換されていてもよい。
【００３１】
本明細書では、用語「アリール」とは、ベンゼン、ナフタレン、フェニル、ビフェニル、フェノキシベンゼンなどを含む、但しこれらに限定はされない、任意の炭素系芳香族基を含む基である。用語「ヘテロアリール」とは、芳香族基の環内に組み込まれた少なくとも１のヘテロ原子を有する芳香族基を含む基として定義される。ヘテロ原子の例としては、窒素、酸素、イオウ、及びリンが挙げられるが、これらに限定はされない。用語「アリール」に含まれる用語「非ヘテロアリール」とは、ヘテロ原子を含まない芳香族基を含む基を定義する。上記アリール基及びヘテロアリール基は置換されていてもまたは無置換であってもよい。上記アリール基及びヘテロアリール基は、本明細書に記載されるアルキル、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハライド、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、もしくはチオールを含む、但しこれらに限定はされない１または複数の基で置換されていてもよい。用語「ビアリール」は特定の種類のアリール基であり、アリールの定義に包含される。ビアリールとは、ナフタレンのように縮合環構造を介して互いに結合しているか、またはビフェニルのように１もしくは複数の炭素−炭素結合を介して結合している２のアリール基をいう。
【００３２】
本明細書では、用語「シクロアルキル」とは、少なくとも３の炭素原子からなる非芳香族炭素系環である。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定はされない。用語「ヘテロシクロアルキル」とは、上記環の少なくとも１の炭素原子が窒素、酸素、イオウ、またはリンなどの、但しこれらに限定はされないヘテロ原子で置換された、上記に定義されたシクロアルキル基である。上記シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基は置換されていてもよくまたは無置換であってもよい。上記シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基は、本明細書に記載されるアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハライド、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、またはチオールを含む、但しこれらに限定はされない１または複数の基で置換されていてもよい。
【００３３】
本明細書では、用語「シクロアルケニル」とは、少なくとも３の炭素原子から構成される、少なくとも１の二重結合、すなわちＣ＝Ｃを含む非芳香族炭素系環である。シクロアルケニル基の例としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニルなどが挙げられるが、これらに限定はされない。用語「ヘテロシクロアルケニル」とは、環の少なくとも１の炭素原子が窒素、酸素、イオウ、またはリンなどの、但しこれらに限定はされないヘテロ原子で置換された、上記に定義された一種のシクロアケニル基である。上記シクロアルケニル基及びヘテロシクロアルケニル基は置換されていてもよくまたは無置換であってもよい。上記シクロアルケニル基及びヘテロシクロアルケニル基は、本明細書に記載されるアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハライド、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、またはチオールを含む、但しこれらに限定はされない１または複数の基で置換されていてもよい。
【００３４】
用語「環式基」は本明細書中で、アリール基、非アリール基（すなわち、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、及びヘテロシクロアルケニル基）のいずれか、またはそれらの両方を指すために用いられる。環式基は、置換されているかもしくは無置換であってよい１または複数の環系を有する。環式基は、１もしくは複数のアリール基、１もしくは複数の非アリール基、または１もしくは複数のアリール基と１もしくは複数の非アリール基とを含んでいてもよい。
【００３５】
本明細書では、用語「アルデヒド」は式−Ｃ（Ｏ）Ｈによって表される。本明細書を通して、「Ｃ（Ｏ）」はＣ＝Ｏの略記である。
【００３６】
本明細書では、用語「アミン」または「アミノ」は、式ＮＡ１Ａ２Ａ３（式中、Ａ１、Ａ２、及びＡ３は独立に、水素、上記のアルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニル基であってよい）によって表される。
【００３７】
本明細書では、用語「カルボン酸」は式−Ｃ（Ｏ）ＯＨによって表される。本明細書では、「カルボキシラート」は式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−によって表される。
【００３８】
本明細書では、用語「エステル」は式−ＯＣ（Ｏ）Ａ１または−Ｃ（Ｏ）ＯＡ１（式中、Ａ１は上記のアルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニル基であってよい）によって表される。
【００３９】
本明細書では、用語「エーテル」は式Ａ１ＯＡ２（式中、Ａ１及びＡ２は独立に、上記のアルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニル基であってよい）によって表される。
【００４０】
本明細書では、用語「ケトン」は式Ａ１Ｃ（Ｏ）Ａ２（式中、Ａ１及びＡ２は独立に、上記のアルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニル基であってよい）によって表される。
【００４１】
本明細書では、用語「ハライド」とは、ハロゲン  フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素をいう。
【００４２】
本明細書では、用語「ヒドロキシル」は式−ＯＨで表される。
【００４３】
本明細書では、用語「ニトロ」は式−ＮＯ２によって表される。
【００４４】
本明細書では、用語「シアノ」は式−ＣＮによって表される。
【００４５】
本明細書では、用語「アジド」は式−Ｎ３によって表される。
【００４６】
用語「スルホニル」は、本明細書では、式−−Ｓ（Ｏ）２Ａ１（式中、Ａ１は水素、上記のアルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニル基であってよい）によって表されるスルホ−オキソ基を指すために用いられる。
【００４７】
本明細書では、用語「スルホニルアミノ」または「スルホンアミド」は式−−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２によって表される。
【００４８】
本明細書では、用語「チオール」は式−−ＳＨによって表される。
【００４９】
本明細書で提供される化合物はキラル中心を含んでいてもよいことを理解されたい。かかるキラル中心は、（Ｒ−）または（Ｓ−）配置のいずれかのキラル中心であってよい。本明細書で提供される化合物は、鏡像異性体として純粋であるか、またはジアステレオマーの混合物もしくは鏡像異性体の混合物であるかのいずれかであってよい。本明細書で提供される化合物のキラル中心はインビボでエピマー化される場合があることを理解されたい。したがって、当業者は、インビボでエピマー化される化合物に関しては、化合物のその（Ｒ−）形態での投与は、当該化合物のその（Ｓ−）形態での投与と等価であることを認識しよう。
【００５０】
本明細書では、実質的に純粋とは、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、核磁気共鳴（ＮＭＲ）、ゲル電気泳動、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、及び質量分析（ＭＳ）、ガスクロマトグラフィー−質量分析（ＧＣ−ＭＳ）、ならびにかかる純度を評価するために当業者によって用いられるこれらに類する分析手段などの標準的な分析方法によって測定して、容易に検出可能な不純物を含まないように見えるほど十分に均質であること、または更に精製を行っても、酵素的及び生物学的活性などの当該物質の物理的及び化学的特性が検知可能に変化しないほどに、十分に純粋であることを意味する。実質的に化学的に純粋な化合物を製造するための、上記化合物の従来からの及び最新の精製方法の両方が当業者に知られている。但し、実質的に化学的に純粋な化合物は、立体異性体の混合物であってもよい。
【００５１】
別段の明示がない限り、くさび型または破線としてではなく、実線としてのみ表示される化学結合を有する式は、それぞれの可能な異性体、例えばそれぞれの鏡像異性体、ジアステレオマー、及びメソ化合物、ならびにラセミ混合物またはスカルミック（ｓｃａｌｅｍｉｃ）混合物などの異性体の混合物を企図する。
【００５２】
「薬学的に許容される」成分は、妥当なベネフィット／リスク比に見合った、過度の有害な副作用（毒性、刺激、及びアレルギー反応など）を伴うことなく、ヒト及び／または動物に対する使用に適した成分である。
【００５３】
「薬学的に許容される塩」とは、薬学的に許容され、且つ所望の薬理学的特性を有する塩をいう。かかる塩としては、当該化合物中に存在する酸性プロトンが無機または有機塩基と反応することができる場合に形成され得る塩が挙げられる。好適な無機塩としては、アルカリ金属、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、及びアルミニウムによって形成される塩が挙げられる。好適な有機塩としては、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどのアミン塩基のような有機塩基によって形成される塩が挙げられる。かかる塩としては、無機酸（例えば、塩酸及び臭化水素酸）及び有機酸（例えば、酢酸、クエン酸、マレイン酸、ならびにメタンスルホン酸及びベンゼンスルホン酸などのアルカンスルホン酸及びアレーンスルホン酸）によって形成される酸付加塩も挙げられる。２の酸性基が存在する場合、薬学的に許容される塩は一酸−一塩または二塩であってよく、同様に、３以上の酸性基が存在する場合、かかる基の一部または全てが塩に変換されていてもよい。
【００５４】
「薬学的に許容される賦形剤」とは、全般的に安全であり、非毒性であり、且つ所望の医薬組成物を調製するのに従来から有用である賦形剤をいい、上記賦形剤としては、獣医学的使用ならびにヒトに対する医薬としての使用に許容される賦形剤が挙げられる。かかる賦形剤は、固体、液体、半固体、またはエアロゾル組成物の場合には気体であってもよい。
【００５５】
「薬学的に許容される担体」とは、開示される化合物を患者に送達するための、溶媒、懸濁剤、またはビヒクルなどの担体である。上記担体は液体であっても固体であってもよく、計画される投与様式を考慮して選択される。リポソームも医薬担体である。本明細書では、「担体」としては、ありとあらゆる溶媒、分散媒体、ビヒクル、コーティング、希釈剤、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤、緩衝剤、担体溶液、懸濁液、コロイドなどが挙げられる。医薬活性物質のためのかかる媒体及び薬剤の使用は当技術分野において周知である。任意の従来の媒体または薬剤が当該活性成分に適合しない場合を除いて、治療用組成物におけるその使用が企図される。
【００５６】
本明細書では、用語「治療有効量」とは、研究者、獣医師、医師、もしくは他の医療従事者によって求められている、組織、系、動物、もしくはヒトにおける生物学的または医学的応答を誘発する活性化合物あるいは医薬の量を意味する。がんまたは他の望ましくない細胞増殖に関しては、有効量は、腫瘍を縮小させる及び／または腫瘍の増殖速度を低下させる（腫瘍増殖を抑制するなど）、または他の望ましくない細胞増殖を防止するもしくは遅延させるのに十分な量を含む。いくつかの実施形態において、有効量は発症を遅延させるのに十分な量である。いくつかの実施形態において、有効量は、発生及び／または再発を予防するまたは遅延させるのに十分な量である。有効量は１回または複数回の投薬で投与してもよい。がんの場合には、上記有効量の上記薬物または組成物は（ｉ）がん細胞の数を低減し、（ｉｉ）腫瘍の大きさを低減し、（ｉｉｉ）末梢臓器へのがん細胞浸潤をある程度阻害し、妨害し、減速させ、好ましくは停止させ、（ｉｖ）腫瘍転移を抑制し（すなわち、ある程度減速させ、好ましくは停止させ）、（ｖ）腫瘍増殖を抑制し、（ｖｉ）腫瘍の発生及び／または再発を予防または遅延させ、及び／または（ｖｉｉ）当該のがんに関連する症状の１または複数をある程度緩和してもよい。
【００５７】
哺乳動物の対象を治療するための、本明細書に記載の化合物または組成物の有効量としては、約０．１〜約１０００ｍｇ／上記対象の体重のＫｇ／日、例えば約１〜約１００ｍｇ／Ｋｇ／日、特には約１０〜約１００ｍｇ／Ｋｇ／日を挙げることができる。上記用量は急性または慢性であってよい。開示される組成物の用量範囲が広いことは、安全性及び有効性の両方があると考えられる。
【００５８】
ここから、開示される材料、化合物、組成物、物品、及び方法の具体的な態様について詳細に言及し、上記態様の例を添付の実施例及び図面に示す。
【００５９】
化合物
本明細書においては、式Ｉ
【化１】
2019530678.tif 000003
式Ｉ
の化合物であって、
式中、
ＸはＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳＯ２であり、
ＹはＣＨ、ＣＲ６、またはＮであり、
ＺはＣＨ２、ＣＲ６Ｒ７、またはＮＨであり、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらのいずれも任意選択で、１もしくは複数のカルボニル（Ｃ＝Ｏ）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドロキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、ニトロ、または放射性同位体（例えば１８Ｆ、１１Ｃ）で置換され、
Ｒ２は、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらのいずれも任意選択で、１もしくは複数のカルボニル（Ｃ＝Ｏ）、カルボキシル（−ＣＯ２−）、エステル（ＣＯ２Ｒ６）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキルアリール、ハロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、ニトロ、または放射性同位体（例えば１８Ｆ、１１Ｃ）で置換され、
各Ｒ３は独立に、水素、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシル、アリール、Ｏ−アリール、ヘテロアリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−ＣＨ２アリール、またはＯ−ＣＨ２ヘテロアリールであり、
Ｒ６及びＲ７は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシド、Ｃ１〜Ｃ８カルボキシラート、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ３アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールから選択され、これらのいずれも任意選択でハロゲンにより置換され、
ｎは１〜５である
上記化合物が開示される。
【００６０】
式Ｉの好ましい例において、ＺはＣＨ２である。
【００６１】
いくつかの実施形態において、ＸがＣ（Ｏ）である場合、上記化合物は式Ｉ−Ａ
【化２】
2019530678.tif 000004
Ｉ−Ａ
を有していてもよい。
【００６２】
いくつかの実施例において、ＸがＳ（Ｏ）である場合、上記化合物は式Ｉ−Ｂ
【化３】
2019530678.tif 000005
Ｉ−Ｂ
を有していてもよい。
【００６３】
いくつかの実施形態において、ＸがＳＯ２である場合、上記化合物は式Ｉ−Ｃ
【化４】
2019530678.tif 000006
Ｉ−Ｃ
を有していてもよい。
【００６４】
いくつかの実施形態において、ＹがＣＨであり且つＸがＣ（Ｏ）である場合、上記化合物は式Ｉ−Ｄ
【化５】
2019530678.tif 000007
Ｉ−Ｄ
を有していてもよい。
【００６５】
いくつかの実施形態において、ＹがＣＨであり且つＸがＳ（Ｏ）である場合、上記化合物は式Ｉ−Ｅ
【化６】
2019530678.tif 000008
Ｉ−Ｅ
を有していてもよい。
【００６６】
いくつかの実施形態において、ＹがＣＨであり且つＸがＳＯ２である場合、上記化合物は式Ｉ−Ｆ
【化７】
2019530678.tif 000009
Ｉ−Ｆ
を有していてもよい。
【００６７】
いくつかの実施形態において、ＹがＮであり且つＸがＣ（Ｏ）である場合、上記化合物は式Ｉ−Ｇ
【化８】
2019530678.tif 000010
Ｉ−Ｇ
を有していてもよい。
【００６８】
いくつかの実施形態において、ＹがＮであり且つＸがＳ（Ｏ）である場合、上記化合物は式Ｉ−Ｈ
【化９】
2019530678.tif 000011
Ｉ−Ｈ
を有していてもよい。
【００６９】
いくつかの実施形態において、ＹがＮであり且つＸがＳＯ２である場合、上記化合物は式Ｉ−Ｉ
【化１０】
2019530678.tif 000012
Ｉ−Ｉ
を有していてもよい。
【００７０】
いくつかの実施形態において、ＹがＣＨであり且つＸがＣ（Ｏ）である場合、上記化合物は式Ｉ−Ｊ
【化１１】
2019530678.tif 000013
Ｉ−Ｊ
を有していてもよい。
【００７１】
いくつかの実施形態において、ＹがＣＨであり且つＸがＳ（Ｏ）である場合、上記化合物は式Ｉ−Ｋ
【化１２】
2019530678.tif 000014
Ｉ−Ｋ
を有していてもよい。
【００７２】
いくつかの実施形態において、ＹがＣＨであり且つＸがＳＯ２である場合、上記化合物は式Ｉ−Ｌ
【化１３】
2019530678.tif 000015
Ｉ−Ｌ
を有していてもよい。
【００７３】
式Ｉ−Ａ−Ｉ−Ｌ（式中、ｎ＝１であり、且つＲ３が２、３、５、または６位にも存在する）も企図される。
【００７４】
本明細書においては、式ＩＩ
【化１４】
2019530678.tif 000016
式ＩＩ
の化合物であって、
式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらのいずれも任意選択で、１もしくは複数のカルボニル（Ｃ＝Ｏ）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドロキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、ニトロ、または放射性同位体（例えば１８Ｆ、１１Ｃ）で置換され、
Ｒ２は、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらのいずれも任意選択で、１もしくは複数のカルボニル（Ｃ＝Ｏ）、カルボキシル（−ＣＯ２−）、エステル（ＣＯ２Ｒ６）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキルアリール、ハロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、ニトロ、または放射性同位体（例えば１８Ｆ、１１Ｃ）で置換され、
各Ｒ３は独立に、水素、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシル、アリール、Ｏ−アリール、ヘテロアリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−ＣＨ２アリール、またはＯ−ＣＨ２ヘテロアリールであり、
Ｒ６及びＲ７は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシド、Ｃ１〜Ｃ８カルボキシラート、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ３アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールから選択され、これらのいずれも任意選択でハロゲンにより置換され、
ｎは１〜５である
上記化合物も開示される。
【００７５】
本明細書においては、式ＩＩＩ
【化１５】
2019530678.tif 000017
式ＩＩＩ
の化合物であって、
式中、
ＸはＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳＯ２であり、
ＹはＣＨ、ＣＲ６、またはＮであり、
ＺはＣＨ２、ＣＲ６Ｒ７、またはＮＨであり、
Ｗは、シアノ、Ｃ２〜Ｃ４アルキン、あるいは、任意選択で１もしくは複数のカルボニル（Ｃ＝Ｏ）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドロキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、ニトロ、または放射性同位体（例えば１８Ｆ、１１Ｃ）で置換されたトリアゾール、テトラゾール、またはオキサゾールであり、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらのいずれも任意選択で、１もしくは複数のカルボニル（Ｃ＝Ｏ）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドロキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、ニトロ、または放射性同位体（例えば１８Ｆ、１１Ｃ）で置換され、
Ｒ２は、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらのいずれも任意選択で、１もしくは複数のカルボニル（Ｃ＝Ｏ）、カルボキシル（−ＣＯ２−）、エステル（ＣＯ２Ｒ６）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキルアリール、ハロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、ニトロ、または放射性同位体（例えば１８Ｆ、１１Ｃ）で置換され、
各Ｒ３は独立に、水素、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシル、アリール、Ｏ−アリール、ヘテロアリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−ＣＨ２アリール、またはＯ−ＣＨ２ヘテロアリールであり、
Ｒ６及びＲ７は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシド、Ｃ１〜Ｃ８カルボキシラート、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ３アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールから選択され、これらのいずれも任意選択でハロゲンにより置換され、
ｎは１〜５である
上記化合物も開示される。
【００７６】
式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌ、ＩＩ、及びＩＩＩのいずれにおいても、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、及びＲ７は、本明細書において更に定義されるものであってもよい。
【００７７】
好ましい実施形態において、ＹはＣＨである。他の例において、ＹはＮである。
【００７８】
好ましい実施形態において、ＺはＣＨ２である。他の例において、ＺはＮＨである。
【００７９】
特定の実施形態において、Ｒ１はＣ１〜Ｃ８アルコキシルであってよい。他の例において、Ｒ１はＯｔＢｕであってよい。他の例において、Ｒ１はフェニルであってよい。更に他の例において、Ｒ１はアリールで置換されたＣ１〜Ｃ３アルキル、例えば、（ＣＨ２）１〜３Ｐｈであってよく、上記アリールは、任意選択で、１もしくは複数のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、ハロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、ニトロ、または放射性同位体で置換されている。更に他の例において、Ｒ１はＣＨ２Ｐｈであってよい。他の例において、Ｒ１はＣＨ２ＣＨ２Ｐｈであってよい。更に他の例において、Ｒ１はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈであってよい。更なる例において、Ｒ１はＣＨ（ＣＨ２）ＰｈまたはＣ（ＣＨ３）２Ｐｈであってよい。一層更なる例において、Ｒ１はＣＨ２ＣＨ（Ｐｈ）２であってよい。他の例において、Ｒ１はＣＨ２ＣＨ２Ｐｈであってよく、上記フェニルは、１もしくは複数のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、ハロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、ニトロ、または放射性同位体で置換されている。更なる例において、Ｒ１は、１または複数のハロゲン、メトキシル、エトキシル、プロポキシル、シアノ、及びＣＦ３で置換されたフェニルで置換されたＣ１〜３アルキルである。更なる例において、Ｒ１はジオキソールで置換されたフェニルで置換されたＣ１〜３アルキルである。
【００８０】
更に他の例において、Ｒ１はアリールで置換されたＣ１〜３アルケニル、例えばＣＨ＝ＣＨＰｈであってよく、上記アリールは、任意選択で、１もしくは複数のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、ハロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、ニトロ、または放射性同位体で置換されている。他の例において、Ｒ１はＣＨ＝ＣＨＰｈであってよい。他の例において、Ｒ１はＣＨ＝ＣＨＰｈであってよく、上記フェニルは、１もしくは複数のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、ハロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、ニトロ、または放射性同位体で置換されている。更なる例において、Ｒ１はピリジンであってよい。
【００８１】
特定の例において、Ｒ１は、−ＣＨ２Ｏ−、ＯＣＨ２−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、及び−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−などのＣ１〜Ｃ８ヘテロアルキルであってよい。
【００８２】
更なる例において、Ｒ１は、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、例えばピロリジン、ピペラジン（ｐｉｐｅｒａｄｉｎｅ）、ピペラジンであってよく、これは任意選択で１または複数のＣ＝Ｏ、Ｃ１〜６アルキル、及びアリールで置換されていてもよい。いくつかの例において、Ｒ１はＣ（Ｏ）ＣＨ３で置換されたピロリジンであってよい。
【００８３】
特定の例において、Ｒ２はＯＭｅまたはＯＨであってよい。他の例において、Ｒ２は無置換アミノであってよい。他の例において、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されたアミノであってよく、具体例としてはＮＨメチル、ＮＨエチル、ＮＨプロピル、及びＮＨｉ−プロピルが挙げられる。他の例において、Ｒ２はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルで置換されたアミノであってよく、具体例としてはＮＨシクロプロピル、ＮＨシクロブチル、ＮＨシクロペンチル、及びＮＨシクロヘキシルが挙げられる。他の例において、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ３〜６シクロアルキルで置換されたアミノであってよく、具体例としては、ＮＨＣＨ２シクロプロピル、ＮＨＣＨ２シクロブチル、ＮＨＣＨ２シクロペンチル、及びＮＨＣＨ２シクロヘキシルが挙げられる。
【００８４】
特定の例において、Ｒ３は水素であってよい。他の例において、Ｒ３はＯＨであってよい。更なる例において、Ｒ３はＯベンジルであってよい。特定の例において、Ｒ３は４位に存在する。他の例において、Ｒ３は２、３、５、または６位に存在する。
【００８５】
好ましい例において、ｎは１である。他の例において、ｎは２、３、４、または５である。
【００８６】
式ＩＶ
【化１６】
2019530678.tif 000018
ＩＶ
を有する化合物であって、
式中、
Ｒ４は、水素、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール（縮合もしくはペンダントした）、またはヘテロアリール（縮合もしくはペンダントした）であり、これらのいずれも任意選択で、１もしくは複数のカルボニル（Ｃ＝Ｏ）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドロキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、ニトロ、または放射性同位体（例えば１８Ｆ、１１Ｃ）で置換されている
上記化合物も開示される。
【００８７】
式ＩＶの特定の例において、Ｒ４はＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＣＮである。
【００８８】
式Ｖ
【化１７】
2019530678.tif 000019
Ｖ
を有する化合物であって、
式中、
Ｒ５は、水素、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール（縮合もしくはペンダントした）、またはヘテロアリール（縮合もしくはペンダントした）であり、これらのいずれも任意選択で、１もしくは複数のカルボニル（Ｃ＝Ｏ）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドロキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、ニトロ、または放射性同位体（例えば１８Ｆ、１１Ｃ）で置換されており、
Ｒ８は、水素、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール（縮合もしくはペンダントした）、またはヘテロアリール（縮合もしくはペンダントした）であり、これらのいずれも任意選択で、１もしくは複数のカルボニル（Ｃ＝Ｏ）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヒドロキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、ニトロ、または放射性同位体（例えば１８Ｆ、１１Ｃ）で置換されている
上記化合物も開示される。
【００８９】
式Ｖの特定の例において、Ｒ５は上記フェニル環の３位に存在する。特定の例において、Ｒ５は、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＣＮである。他の例において、Ｒ５はＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシルである。特定の例において、Ｒ５は縮合したフェニルである。特定の例において、Ｒ５はフェニルである。
【００９０】
特定の例において、Ｒ８は上記フェニル環の２位に存在する。他の例において、Ｒ８は上記フェニル環の３位に存在する。特定の例において、Ｒ８はヒドロキシル、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒである。特定の例において、Ｒ８はフェニルまたはベンジルである。
【００９１】
方法
本明細書においては、対象におけるがんの治療または予防方法であって、有効量の本明細書に開示される化合物または組成物を上記対象に投与することを含む、上記方法が更に提供される。上記方法は、例えば、抗がん剤もしくは抗炎症剤などの第２の化合物または組成物を投与することを更に含んでいてもよい。また、上記方法は、有効線量の電離放射線を上記対象に施すことを更に含んでいてもよい。
【００９２】
本明細書においては、腫瘍細胞の死滅方法も提供される。上記方法は、腫瘍細胞を有効量の本明細書に開示される化合物または組成物と接触させることを含む。上記方法は、上記対象に、第２の化合物または組成物（例えば抗がん剤もしくは抗炎症剤）を投与すること、または有効線量の電離放射線を施すことを更に含んでいてもよい。
【００９３】
本明細書においては、上記腫瘍を有効量の本明細書に開示される化合物または組成物と接触させることと、上記腫瘍に有効線量の電離放射線を照射することとを含む、腫瘍の放射線療法も提供される。
【００９４】
患者における腫瘍学的障害の治療方法もまた開示される。一実施形態において、有効量の１種もしくは複数種の本明細書に開示される化合物または組成物が、腫瘍学的障害を有し、該障害の治療を必要としている患者に投与される。開示される方法は、任意選択で、腫瘍学的障害の治療を必要としているまたは治療を必要としている可能性のある患者を識別することを含んでいてもよい。上記患者は、腫瘍学的障害を有するヒトまたは他の哺乳動物、例えば霊長動物（サル、チンパンジー、類人猿など）、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、もしくはウマ、または他の動物であってよい。腫瘍学的障害としては、肛門、胆管、膀胱、骨、骨髄、腸（結腸及び直腸を含む）、乳房、眼、胆嚢、腎臓、口、喉頭、食道、胃、精巣、子宮頸部、頭部、頸部、卵巣、肺、中皮腫、神経内分泌、陰茎、皮膚、脊髄、甲状腺、膣、外陰部、子宮、肝臓、筋肉、膵臓、前立腺、血液細胞（リンパ球及び他の免疫系細胞を含む）、及び脳の癌及び／または腫瘍が挙げられるが、これらに限定はされない。治療が考えられる具体的な癌としては、癌腫、カポジ肉腫、黒色腫、中皮腫、軟部組織肉腫、膵臓癌、肺癌、白血病（急性リンパ芽球性、急性骨髄性、慢性リンパ性、慢性骨髄性など）、及びリンパ腫（ホジキン及び非ホジキンリンパ腫）、及び多発性骨髄腫が挙げられる。
【００９５】
本明細書に開示される方法に従って治療することができる癌の他の例としては、副腎皮質癌、副腎皮質癌、小脳星細胞腫、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳腫瘍、乳癌、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、中枢神経系リンパ腫、子宮頸癌、慢性骨髄増殖性疾患、結腸癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、胆嚢癌、胃（Ｇａｓｔｒｉｃ（Ｓｔｏｍａｃｈ））癌、消化管カルチノイド腫瘍、生殖細胞腫、神経膠腫、有毛細胞白血病、頭頸部癌、肝細胞（肝臓）癌、下咽頭癌、視床下部及び視経路膠腫、眼球内黒色腫、網膜芽細胞腫、膵島細胞癌（内分泌膵臓癌）、喉頭癌、口唇及び口腔癌、肝癌、髄芽細胞腫、メルケル細胞癌、潜在性菌状息肉症を伴う頸部扁平上皮癌、骨髄異形成症候群、骨髄性白血病、鼻腔及び副鼻腔癌、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、非小細胞肺癌、口腔癌、中咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、副鼻腔及び鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、褐色細胞腫、松果体芽細胞腫及び上垂体原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体腫瘍、形質細胞腫瘍／多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、前立腺癌、直腸癌、腎細胞（腎）癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、ユーイング肉腫、軟部組織肉腫、セザリー症候群、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、精巣癌、胸腺癌、胸腺腫、甲状腺癌、腎盂及び尿管の移行上皮癌、絨毛性腫瘍、尿道癌、子宮癌、膣癌、外陰癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、及びウィルムス腫瘍がある。
【００９６】
いくつかの態様において、対象における腫瘍または腫瘍転移の治療方法であって、本明細書に開示される少なくとも１種の化合物または組成物と、少なくとも１種のがん免疫療法剤との組み合わせを上記対象に投与することによる上記方法が開示される。上記開示される化合物は単独で、またはがん免疫療法剤と組み合わせて投与してもよい。上記対象は、腫瘍の全てまたは一部を除去するための外科的介入の前、最中、または後に上記治療薬組成物の投与を受けてもよい。投与は、直接浸漬；全身もしくは局所静脈内（ｉ．ｖ．）注射、腹腔内（ｉ．ｐ．）注射、皮下（ｓ．ｃ．）注射、筋肉内（ｉ．ｍ．）注射、または腫瘍塊への直接注射；及び／または適宜の製剤の経口投与によって行うことができる。
【００９７】
特定の例において、上記がんの種類は肺癌である。
【００９８】
投与
上記開示される化合物は、別個のもしくは１つにまとめた医薬製剤で、逐次的にまたは同時に投与されてもよい。１種または複数種の上記開示される化合物が第２の治療薬との組み合わせで用いられる場合には、各化合物の用量は、当該化合物が単独で用いられる場合の用量と同一であっても異なっていてもよい。適当な用量は当業者には容易に理解されよう。
【００９９】
本発明の化合物に関する用語「投与」及びその変化形（例えば、化合物を「投与すること」）は、治療を必要とする動物の系に当該化合物または該化合物のプロドラッグを導入することを意味する。本発明の化合物またはそのプロドラッグが１種もしくは複数種の他の活性薬剤（例えば細胞傷害剤など）との組み合わせで提供される場合、「投与」及びその変化形はそれぞれ、当該化合物またはそのプロドラッグ及び他の薬剤の同時の及び逐次の導入を包含すると理解されたい。
【０１００】
上記開示される化合物、及びそれらを含む組成物のインビボでの適用は、現在または将来を見越して当業者に公知の任意の適宜な方法及び技法によって行うことができる。例えば、上記開示される化合物は、生理学的または薬学的に許容される形態に製剤され、例えば経口、経鼻、経直腸、局所、及び非経口投与経路を含む当技術分野で公知の任意の適宜な経路によって投与されてもよい。本明細書では、用語非経口は、注射などによる、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、腹腔内、及び胸骨内投与を包含する。上記開示される化合物または組成物の投与は、単回投与、または当業者が容易に決定することができる、連続的もしくは異なる間隔での投与であってもよい。
【０１０１】
本明細書に開示される化合物、及びそれらを含む組成物はまた、リポソーム技術、徐放性カプセル、埋め込み型ポンプ、及び生分解性容器を利用して投与されてもよい。これらの送達方法は、有利に、長期間にわたって均一な用量を提供することができる。上記化合物はそれらの塩誘導体形態または結晶形態で投与してもよい。
【０１０２】
本明細書に開示される化合物は、薬学的に許容される組成物を調製するための公知の方法に従って製剤することができる。製剤は、当業者に周知であり、且つ当業者が容易に入手可能な多数の出典に詳細に記載されている。例えば、Ｅ．Ｗ．  ＭａｒｔｉｎによるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  （１９９５）は、上記開示される方法に関して用いることができる製剤を記述する。一般に、本明細書に開示される化合物を、有効量の該化合物が、当該化合物を効果的に投与することを容易にするための適宜の担体と組み合わせられるように製剤してもよい。用いられる組成物はまた様々な形態であってもよい。上記様々な形態としては、例えば、錠剤、丸剤、散剤、溶液剤または懸濁液剤、坐剤、注射用及び注入用溶液剤、及び噴霧剤などの固体、半固体、ならびに液体剤形が挙げられる。好ましい形態は意図する投与様式及び治療上の用途に依存する。上記組成物はまた、好ましくは、当業者に公知の従来の薬学的に許容される担体及び希釈剤を含む。上記化合物と共に用いるための担体または希釈剤の例としては、エタノール、ジメチルスルホキシド、グリセリン、アルミナ、デンプン、生理学的食塩水、ならびに同等の担体及び希釈剤が挙げられる。所望の治療的処置のためのかかる用量を投与するために、本明細書に開示される組成物は、有利には、担体または希釈剤を含む全組成物の重量を基準として、合計で約０．１重量％〜９９重量％、特には１〜１５重量％の１種または複数種の本主題の化合物を含んでいてもよい。
【０１０３】
投与に適した製剤としては、例えば、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、及び当該製剤を意図する被投与者の血液と等張にする溶質を含有していてもよい水性滅菌注射用溶液剤、ならびに、懸濁剤及び増粘剤を含んでいてもよい水性及び非水性滅菌懸濁液剤が挙げられる。上記製剤は、単位用量または複数回分の用量の容器、例えば密封アンプル及びバイアル中で提供してもよく、また、使用する前に、滅菌液体担体、例えば注射用水の状態さえあればよい、凍結乾燥した（ｆｒｅｅｚｅ  ｄｒｉｅｄ）（凍結乾燥した（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚｅｄ））状態で保存してもよい。使用時に調製する注射溶液及び懸濁液は、滅菌粉末、顆粒、錠剤などから調製することができる。本明細書に開示される組成物は、当該の製剤の種類を考慮して、上記に特記した成分に加えて当技術分野で通常用いられる他の薬剤を含んでいてもよい。
【０１０４】
本明細書に開示される化合物、及びそれらを含む組成物は、細胞に、当該細胞と直接接触させることによって、または搬送手段を介して送達してもよい。化合物及び組成物を細胞に送達するための搬送手段は当技術分野において公知であり、該手段としては、例えば、当該組成物をリポソーム部分に封入することが挙げられる。本明細書に開示される化合物及び組成物を細胞に送達するための別の手段は、標的細胞への送達を目的とした標的であるタンパク質または核酸に上記化合物を接着させることを含む。米国特許第６，９６０，６４８号及び米国出願公開第２００３００３２５９４号及び第２００２０１２０１００号は、別の組成物に結合することができ、生体膜を通して該組成物を移動させることを可能にするアミノ酸配列を開示する。米国出願公開第２００２００３５２４３号も、細胞膜を通して生物学的部分を搬送し、細胞内送達するための組成物を記述する。化合物はポリマー中に組み込まれていてもよく、該ポリマーの例としては、頭蓋内腫瘍向けのポリ（Ｄ−Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）ポリマー、２０：８０のモル比のポリ［ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）プロパン：セバシン酸］（ＧＬＩＡＤＥＬの商標で用いられる）、コンドロイチン、キチン、及びキトサンが挙げられる。
【０１０５】
腫瘍学的障害の治療用に本明細書に開示される化合物は、他の抗腫瘍性物質または抗がん性物質と、及び／または放射線及び／または光線力学療法、及び／または腫瘍を除去するための外科的治療と組み合わせて、治療を必要とする患者に投与してもよい。これらの他の物質または治療は、本明細書に開示される化合物と同時にまたは異なる時点で与えてもよい。例えば、本明細書に開示される化合物は、タキソールまたはビンブラスチンなどの有糸分裂阻害剤、シクロホスファミドまたはイホスファミドなどのアルキル化剤、５−フルオロウラシルまたはヒドロキシ尿素などの代謝拮抗剤、アドリアマイシンまたはブレオマイシンなどのＤＮＡインターカレーター、エトポシドまたはカンプトテシンなどのトポイソメラーゼ阻害剤、アンジオスタチンなどの抗血管新生剤、タモキシフェンなどの抗エストロゲン剤、及び／または、例えば、それぞれグリーベック（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）及びハーセプチン（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）などの他の抗がん剤もしくは抗体と組み合わせて用いてもよい。
【０１０６】
多くの腫瘍及びがんは、当該の腫瘍またはがん細胞中に存在するウイルスゲノムを有する。例えば、エプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ）は多数の哺乳動物の悪性腫瘍と関連がある。本明細書に開示される化合物はまた、単独で、または抗がん剤もしくは、ガンシクロビル、アジドチミジン（ＡＺＴ）、ラミブジン（３ＴＣ）などの、細胞形質転換を引き起こす可能性のあるウイルスに感染した患者を治療するための、及び／または腫瘍またはがんであって、当該の細胞中にウイルスゲノムが存在することと関連する上記腫瘍またはがんを有する患者を治療するための抗ウイルス剤と組み合わせて用いてもよい。本明細書に開示される化合物はまた、ウイルスをベースとした、腫瘍学的疾患の治療薬と組み合わせて用いてもよい。例えば、上記化合物は、非小細胞肺癌の治療において、変異体単純ヘルペスウイルスと共に用いてもよい（Ｔｏｙｏｉｚｕｍｉ，  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｗｉｔｈ  ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  ｈｅｒｐｅｓ  ｓｉｍｐｌｅｘ  ｖｉｒｕｓ  ｔｙｐｅ  ＩＩＣＰ３４．５  ｍｕｔａｎｔ  （ＨＳＶ−１７１６）  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ  ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ，”  Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ，  １９９９，  １０（１８）：１７）。
【０１０７】
化合物及び／または該化合物を含む組成物の治療上の適用は、現在または将来を見越して当業者に公知の任意且つ適宜の方法及び技法によって行うことができる。更に、本明細書に開示される化合物及び組成物には、他の有用な化合物及び組成物を調製するための出発物質または中間体としての用途がある。
【０１０８】
本明細書に開示される化合物及び組成物は、任意選択で不活性な希釈剤などの薬学的に許容される担体との組み合わせで、望ましくない細胞増殖の部位などの１または複数の解剖学的部位に局所投与（例えば、腫瘍部位または良性皮膚腫瘍に、例えば上記腫瘍もしくは皮膚増殖に注射または局所塗布）してもよい。本明細書に開示される化合物及び組成物は、任意選択で不活性希釈剤、または経口送達用の吸収可能な食用の担体などの薬学的に許容される担体との組み合わせで、静脈内投与または経口投与などにより全身的に投与してもよい。上記化合物及び組成物は、硬質殻または軟質殻のゼラチンカプセルに封入してもよく、錠剤に圧縮成形してもよく、または患者の食事の食物と直接混合してもよい。経口による治療上の投与には、上記活性化合物を１種または複数種の賦形剤と組み合わせて、摂取可能な錠剤、舌下錠、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液剤、シロップ剤、カシェ剤、エアゾール噴霧剤などの形態で用いてもよい。
【０１０９】
上記錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル剤などはまた、以下のものも含有することができ、すなわち、トラガカントガム、アラビアガム、コーンスターチまたはゼラチンなどの結合剤、リン酸二カルシウムなどの賦形剤、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、及びスクロース、フルクトース、ラクトース、もしくはアスパルテームなどの甘味料、またはペパーミント、ウィンターグリーン油、もしくはチェリー香味料などの香味料も含有していてよい。単位剤形がカプセル剤である場合、該カプセル剤は、上記の種類の材料に加えて、植物油またはポリエチレングリコールなどの液体担体を含有していてもよい。他の種々の材料が、コーティングとしてまたは他の方法で当該の固体の単位剤形の物理的形態を改変するために、存在していてもよい。例えば、錠剤、丸剤、またはカプセル剤は、ゼラチン、ワックス、シェラック、または糖などでコーティングされていてもよい。シロップ剤またはエリキシル剤は、上記活性化合物、甘味料としてのスクロースまたはフルクトース、防腐剤としてのメチル及びプロピルパラベン、着色料ならびにチェリーまたはオレンジフレーバーなどの香味料を含有していてもよい。当然のことながら、任意の単位剤形を調製するのに用いられる任意の材料は、使用する量において薬学的に許容され且つ実質的に非毒性である必要がある。更に、上記活性化合物は徐放性製剤及び徐放性デバイスに組み込まれていてもよい。
【０１１０】
本明細書に開示される化合物及び組成物（それらの薬学的に許容される塩、水和物、または類似体を含む）は、注入もしくは注射によって、静脈内、筋肉内、または腹腔内投与してもよい。上記活性薬剤またはその塩の溶液は水中で調製してもよく、任意選択で非毒性界面活性剤と混合してもよい。分散液も、グリセリン、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン、及びそれらの混合物中、ならびに油中で調製することができる。通常の保存及び使用条件下において、これらの製剤は微生物の増殖を防ぐために防腐剤を含有していてもよい。
【０１１１】
注射または注入に適した医薬剤形としては、滅菌水溶液剤もしくは分散液剤または、任意選択でリポソーム中に封入された、滅菌注射用溶液もしくは注入用溶液または分散液を使用時に調製するのに適した、活性成分を含む滅菌粉末を挙げることができる。最終的な剤形は、製造及び保存の条件下で無菌であり、流動性があり、且つ安定である必要がある。上記液体担体またはビヒクルは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセリン、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、植物油、非毒性グリセリルエステル、及びそれらの適宜の混合物を含む溶媒または液体分散媒であってよい。適当な流動性は、例えばリポソームの形成によって、分散液の場合には、必要な粒径を維持することによってまたは界面活性剤を使用することによって維持することができる。任意選択で、微生物の作用を、他の種々の抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによって防止してもよい。多くの場合、等張剤、例えば糖、緩衝剤、または塩化ナトリウムを含めることが好ましいであろう。上記注射用組成物の吸収を、吸収を遅らせる物質、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを含有させることにより、延長させてもよい。
【０１１２】
滅菌注射用溶液剤は、本明細書に開示される化合物及び／または薬剤を、必要に応じて上記に列挙した種々の他の成分と共に適宜の溶媒中に必要量で組み入れ、続いてろ過滅菌することによって調製される。無菌注射用溶液を調製するための無菌粉末の場合には、好ましい調製方法は真空乾燥及び凍結乾燥技法であり、これらにより、活性成分に予め無菌ろ過した溶液中に存在する任意の更なる所望の成分が加わった粉末が得られる。
【０１１３】
局所投与には、本明細書に開示される化合物及び薬剤を液体または固体として塗布してもよい。但し、固体または液体であってよい、皮膚科学的に許容される担体と組み合わせた組成物として、上記化合物及び薬剤を皮膚に局所投与することが一般に望ましいであろう。本明細書に開示される化合物及び薬剤ならびに組成物は、悪性または良性の腫瘍増殖の大きさを低減する（完全な除去を含んでもよい）ために、または感染部位を治療するために、対象の皮膚に局所的に塗布してもよい。本明細書に開示される化合物及び薬剤は、上記腫瘍増殖または感染部位に直接塗布してもよい。上記化合物及び薬剤は、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、溶液剤、チンキ剤などの製剤の形で上記腫瘍増殖または感染部位に塗布することが好ましい。米国特許第５，１６７，６４９号に記載されるシステムなどの、医薬物質の皮膚病変に対する送達のための薬物送達システムも用いることができる。
【０１１４】
有用な固体担体としては、タルク、クレー、微結晶セルロース、シリカ、アルミナなどの微粉の固体が挙げられる。有用な液体担体としては、水、アルコール、もしくはグリコール、または水−アルコール／グリコール混合物が挙げられ、該液体担体中に上記化合物を、任意選択で非毒性界面活性剤を用いて、有効な濃度で溶解または分散させてもよい。所与の用途に対する特性を最適化するために、香料及び更なる抗菌剤などのアジュバントを添加してもよい。得られる液体組成物は、包帯及び他の手当用品を含浸するために用いられる吸収性パッドから塗布してもよく、または例えばポンプ型噴霧器もしくはエアゾール噴霧器を用いて患部に噴霧してもよい。
【０１１５】
ユーザーの皮膚に直接塗布するための展着性ペースト、ゲル、軟膏、石鹸などを形成するために、合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩及び脂肪酸エステル、脂肪族アルコール、変性セルロース、または変性鉱物質などの増粘剤も、液体担体と共に用いることができる。化合物を皮膚に送達するために用いることができる有用な皮膚科学的組成物の例が、米国特許第４，６０８，３９２号、米国特許第４，９９２，４７８号、米国特許第４，５５９，１５７号、及び米国特許第４，８２０，５０８号に開示される。
【０１１６】
本明細書に開示される化合物及び薬剤ならびに医薬組成物の有用な投与量は、それらのインビトロ活性、及び動物モデルにおけるインビボ活性を比較することによって決定することができる。マウス及び他の動物における有効投与量をヒトに外挿する方法は当技術分野において公知であり、例えば、米国特許第４，９３８，９４９号を参照されたい。
【０１１７】
本明細書に開示される化合物を薬学的に許容される担体との組み合わせで含む医薬組成物も開示される。ある量の化合物を含む、経口投与、局所投与、または非経口投与に適した医薬組成物は好ましい態様を構成する。患者、特にヒトに投与される用量は、致命的な毒性なしに、且つ好ましくは許容できるレベルを超える副作用または病的状態を引き起こさずに、妥当な期間にわたって上記患者に治療効果を達成するのに十分である必要がある。当業者であれば、投与量が、対象の状態（健康）、対象の体重、もしあれば併用治療の種類、治療の頻度、治療可能比、ならびに病理学上の状態の重篤度及びステージを含む様々な要因に依存することとなることを認識しよう。
【０１１８】
腫瘍学的疾患の治療のために、本明細書に開示される化合物及び薬剤ならびに組成物を、他の抗腫瘍剤もしくは抗がん剤または抗腫瘍物質もしくは抗がん物質（例えば、化学療法剤、免疫療法剤、放射線治療剤、細胞傷害剤等）、及び／または放射線療法、及び／または腫瘍を除去するための外科的治療の前に、上記に続いて、あるいは上記と組み合わせて、治療を必要とする患者に投与してもよい。例えば、本明細書に開示される化合物及び薬剤ならびに組成物を、がんの治療方法であって、当該の患者が、タキソールまたはビンブラスチンなどの有糸分裂阻害剤、シクロホスファミドまたはイホスファミドなどのアルキル化剤、５−フルオロウラシルまたはヒドロキシ尿素などの代謝拮抗剤、アドリアマイシンまたはブレオマイシンなどのＤＮＡインターカレーター、エトポシドまたはカンプトテシンなどのトポイソメラーゼ阻害剤、アンジオスタチンなどの抗血管新生剤、タモキシフェンなどの抗エストロゲン剤、及び／または、例えば、それぞれグリーベック（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）及びハーセプチン（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）などの他の抗がん剤もしくは抗体による治療を受けることになっている、あるいは該治療を受けている、あるいは該治療を既に受けている上記治療方法に用いてもよい。これらの他の物質または放射線治療は、本明細書に開示される化合物と同時にまたは異なる時点で与えてもよい。他の好適な化学療法剤の例としては、アルトレタミン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ（ベルケイド）、ブスルファン、フォリン酸カルシウム、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エトポシド、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲフィチニブ（イレッサ）、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ（グリーベック）、イリノテカン、リポソーム化ドキソルビシン、ロムスチン、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトキサントロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペントスタチン、プロカルバジン、ラルチトレキセド、ストレプトゾシン、テガフール−ウラシル、テモゾロミド、チオテパ、チオグアニン（ｔｉｏｇｕａｎｉｎｅ）／チオグアニン（ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ）、トポテカン、トレオスルファン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビンが挙げられるが、これらに限定はされない。例示的実施形態において、上記化学療法剤はメルファランである。好適な免疫療法剤の例としては、アレムツズマブ、セツキシマブ（アービタックス）、ゲムツズマブ、ヨウ素１３１トシツモマブ、リツキシマブ、トラスツズマブ（ハーセプチン）が挙げられるが、これらに限定はされない。細胞傷害剤としては、例えば、放射性同位体（例えば、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｐ３２等）、及び細菌、真菌、植物、または動物起源の毒素（例えば、リシン、ボツリヌス毒素、炭疽毒素、アフラトキシン、クラゲ毒（例えば、��コクラゲ）等）が挙げられる。化学療法剤、免疫療法剤、放射線治療剤の投与、または放射線療法の前に、上記に続いて、及び／または上記と組み合わせて、有効量の本明細書に開示される化合物及び／または薬剤を投与することを含む、腫瘍学的障害の治療方法も開示される。
【０１１９】
キット
本発明の方法を実施するためのキットが更に提供される。「キット」とは、少なくとも１種の試薬、例えば表１に記載の化合物のいずれか１種を備える任意の製品（例えば、パッケージまたは容器）を意図する。上記キットは、本発明の方法を実施するための単位として販売促進し、流通させ、または販売してもよい。更に、上記キットには、当該キット及びその使用方法を説明する添付文書が収納されていてもよい。キットの試薬のいずれかまたは全ては、密封容器またはパウチの中などの、該試薬を外部環境から保護する容器内で提供されてもよい。
【０１２０】
所望の治療的処置のためのかかる投薬量を投与するために、いくつかの実施形態において、本明細書に開示される医薬組成物は、担体または希釈剤を含む全組成物の重量を基準として、合計で約０．１重量％〜４５重量％、特には１〜１５重量％の１種または複数種の上記化合物を含んでいてもよい。例示的には、投与される活性成分の投与量レベルは、静脈内投与で０．０１〜約２０ｍｇ／ｋｇ−動物の体重、腹腔内投与で０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ−動物の体重、皮下投与で０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ−動物の体重、筋肉内投与で０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ−動物の体重、経口投与で０．０１〜約２００ｍｇ／ｋｇ−動物の体重、好ましくは約１〜１００ｍｇ／ｋｇ−動物の体重、鼻腔内滴加で０．０１〜約２０ｍｇ／ｋｇ−動物の体重、エアロゾルで０．０１〜約２０ｍｇ／ｋｇ−動物の体重であってよい。
【０１２１】
本明細書に開示される化合物を含む組成物を１または複数の容器中に備えるキットも開示される。開示されるキットは、任意選択で、薬学的に許容される担体及び／または希釈剤を備えていてもよい。一実施形態において、キットは、本明細書に記載の１種または複数の他の構成要素、補助剤、またはアジュバントを備える。別の施形態において、キットは、本明細書に記載のものなどの１種または複数種の抗がん剤を備える。一実施形態において、キットは、当該キットの化合物または組成物の投与方法が書かれた取扱説明書または包材を備える。上記キットの容器は、例えばガラス、プラスチック、金属などの任意且つ適宜の材料の、また任意且つ適宜の大きさ、形状、または構成の容器であってよい。一実施形態において、本明細書に開示される化合物及び／または薬剤は、錠剤、丸剤、または散剤の形態などの固体として当該キット中に備えられている。別の実施形態において、本明細書に開示される化合物及び／または薬剤は、液体または溶液として当該キット中に備えられている。一実施形態において、上記キットは、本明細書に開示される化合物及び／または薬剤を液体または溶液の形態で収納したアンプルあるいは注射器を備える。
【実施例】
【０１２２】
以下の実施例は、開示される主題に係る方法及び結果を例証するために以下に記載する。これらの実施例は、本明細書に開示される主題の全ての態様を包含することではなく、代表的な方法及び結果を例証することを意図している。これらの実施例は、当業者には明らかである本発明の均等物及び変化形を排除することを意図しない。
【０１２３】
数値（例えば、量、温度等）に関して正確さを保証するための努力を行ってはきたが、いくらかの誤差及び偏差を考慮する必要がある。別段の指示がない限り、部は重量部であり、温度は℃で表すかまたは周囲温度であり、圧力は大気圧であるかまたは略大気圧である。記載されるプロセスから得られる生成物の純度及び収率を最適化するために用いることができる反応条件、例えば、成分濃度、温度、圧力、ならびに他の反応範囲及び条件の多数の変化形ならびに組み合わせが存在する。かかるプロセス条件を最適化するためには、合理的かつ慣習的な実験を行えば済むであろう。
【０１２４】
ピペリジン誘導体
【化１８】
2019530678.tif 000020
ＯＣＴ４  ＰＰＰＹペプチド配列の模倣物をベースとする一連のチロシン誘導体を、ピペリジン酢酸コアをベースとして調製した。ＳＲ１−０８２及びＳＲ１−０８３などの一連のアミドを、種々のアミノ酸及びエステルとのカップリングによって調製した。Ｂｏｃ基の脱保護によりＮＨピペリジンが得られ、これをアシル化するとプロリル誘導体ＳＲ１−０８６及びＳＲ１−０８８が得られる。
【０１２５】
【化１９】
2019530678.tif 000021
（Ｓ）−４−（２−（（３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＳＲ１−０８３）
ＤＩＥＡ（０．４７２ｍＬ、２．７１３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．５６３ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を、室温で２−（１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）酢酸（０．３００ｇ、１．２３３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（７ｍＬ）溶液に添加した。３分間撹拌した後、Ｈ−Ｔｙｒ（ｂｚｌ）−ＯＨ・ＨＣｌ（０．４７６ｇ、１．４８０ｍｍｏｌ）を上記混合物に添加し、２１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られたガム状物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解した。有機相を１Ｎ  ＨＣｌ（２×２０ｍＬ）、続いて飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄した。溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（４０：６０〜１００：０）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＳＲ１−０８３を白色発泡物として得た（０．６０２ｇ、９６％）。ＨＰＬＣ： ＞９７％ ［ｔＲ ＝ ５．８分， ８０％ ＭｅＯＨ， ２０％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３−ｄ） δ ７．４９−７．３０ （ｍ， ５Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８７ （ｄｔ， Ｊ＝ ８．０， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０６ （ｄｑ， Ｊ＝ １３．２， ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０５ （ｑｄ， Ｊ ＝ １４．０， ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７４−２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９７−１．７０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）， １．０９ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ２９Ｈ３８Ｎ２Ｏ６ （Ｍ＋Ｈ）＋５１１．２７９４；ｍ／ｚ Ｃ２９Ｈ３８Ｎ２Ｏ６Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋５３３．２６１３。ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５３３．３ ［９０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０１２６】
【化２０】
2019530678.tif 000022
（Ｓ）−２−（２−（１−（アセチル−Ｌ−プロリル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−プロパン酸メチル（ＳＲ１−０８７）
ＨＣｌの溶液（３ｍＬ、ジオキサン中４Ｎ）を、室温でピペリジンメチルエステルＳＲ１−０８３（０．３００ｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）に添加した。２時間撹拌した後、この反応混合物を減圧下で濃縮して白色半固体を得、次いでこれを無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。この混合物にＤＩＥＡ（０．３０７ｍＬ、１．７６１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．２６８ｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）、及びＡｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ（０．１１０ｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２０時間撹拌し、減圧下で留去した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解した。有機相を１Ｎ  ＨＣｌ（２×２０ｍＬ）、続いて飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄した。溶離液としてＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０：１００〜１０：９０）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＳＲ１−０８７を白色発泡物として得た（０．２２３ｇ、６９％、２ステップ）。ＨＰＬＣ： ＞９９％ ［ｔＲ ＝ １８．８分， １０−９５％ ＭｅＯＨ／水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３−ｄ） δ ７．５１−７．２７ （ｍ， ５Ｈ）， ７．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１９ （ｂｓ， ０．５Ｈ）， ５．８４ （ｂｓ， ０．５Ｈ）， ５．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５２ （ｂｓ， １Ｈ）， ３．９４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５６ （ｂｓ， １Ｈ）， ３．２３−２．９０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８２−２．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１３ （ｍ， ６Ｈ）， １．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．８０−１．５１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ （ｍ， １Ｈ）， １．１４ （ｂｓ， １Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３１Ｈ３９Ｎ３Ｏ６ （Ｍ＋Ｈ）＋５５０．２９０３；ｍ／ｚ Ｃ３１Ｈ３９Ｎ３Ｏ６Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋５７２．２７１６。ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５５０．４ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， ５７２．２ ［８０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０１２７】
【化２１】
2019530678.tif 000023
（２−（１−（１−アセチル−Ｌ−プロリル）ピペリジン−４−イル）アセチル）−Ｌ−チロシンメチルエステル（ＳＲ１−０８８）
ベンジルエーテルメチルエステルＳＲ１−０８７（０．０３０ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）に溶解し、アルゴンでパージした。炭素担持パラジウム（１０％、０．００８ｇ、０．１５ｇ／ｍｏｌ）を添加し、Ｈ２（風船）でパージした。この混合物をＨ２下で２０時間撹拌し、セライトを通してろ過し、ろ床をＭｅＯＨ／ＤＣＭですすいだ。ろ液を減圧下で留去して、ＳＲ１−０８８を白色発泡物として得た（０．２５ｇ、定量的収率）。ＨＰＬＣ： ＞９９％ ［ｔＲ ＝ ６．９分， ４０％ ＭｅＯＨ， ６０％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３−ｄ） δ ６．９１ （ｄ， Ｊ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ６．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．９３−４．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２−３．７６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．３９ （ｍ， １Ｈ）， ３．１９−２．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０４−１．７５ （ｍ， ４Ｈ）， １．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．５３−１．３９ （ｍ， ２Ｈ）， １．３６−１．１９ （ｍ， １Ｈ）， １．１５−０．８１ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ２４Ｈ３３Ｎ３Ｏ６（Ｍ＋Ｈ）＋ ４６０．２４３７；ｍ／ｚ Ｃ２４Ｈ３３Ｎ３Ｏ６Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ４８２．２２５３。ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４６０．４ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， ９１９．４ ［３０％， （２Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１２８】
【化２２】
2019530678.tif 000024
（Ｓ）−４−（２−（（１−メトキシ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＳＲ１−０８２）
出発物質としてＨ−Ｐｈｅ−ＯＨ・ＨＣｌ（０．３００ｇ、１．２３３ｍｍｏｌ）を用い、ＳＲ１−０８３と同様の方法で上記アミドＳＲ１−０８２（０．４９１ｇ、９８％）を調製した。ＨＰＬＣ： ＞９７％ ［ｔＲ ＝ ６．９分， ７０ ％ ＭｅＯＨ， ３０％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３−ｄ） δ ７．３３−７．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１１−７．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｄ， ３Ｈ）， ３．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．１， ４．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．５２ （ｍ， １Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）， １．１４−０．９６ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ２２Ｈ３２Ｎ２Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ４２７．２２０２；ｍ／ｚ Ｃ２２Ｈ３２Ｎ２Ｏ５Ｋ （Ｍ＋Ｋ）＋ ４４３．１９４６ ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４２７．３ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０１２９】
【化２３】
2019530678.tif 000025
（２−（１−（アセチル−Ｌ−プロリル）ピペリジン−４−イル）アセチル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（ＳＲ１−０８６）
ＳＲ１−０８７を製造するのに用いたものと同様の方法により、ＳＲ１−０８２（０．２００ｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）からアミドＳＲ１−０８６（０．１０６ｇ、４８％、２ステップ）を調製した。ＨＰＬＣ： ＞９９％ ［ｔＲ ＝ ７．８分， ５０％ ＭｅＯＨ， ５０％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３−７．１５ （ｍ， ５Ｈ）， ４．８７ （ｍ， ０．４Ｈ）， ４．７２ （ｍ， ０．６Ｈ）， ４．５１ （ｍ， １Ｈ）， ４．２８−４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４−３．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０５ （ｄ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３４−２．０３ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９３ （ｓ， ２Ｈ）， １．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ （ｍ， ３Ｈ）， １．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ （ｍ， ０．５Ｈ）， １．４９ （ｍ， ０．５Ｈ）， １．４１−１．２１ （ｍ， １Ｈ）， １．２１−０．９２ （ｍ， １Ｈ）， ０．９２−０．７４ （ｍ， １Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ２４Ｈ３３Ｎ３Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋ ４４４．２４８８；ｍ／ｚ Ｃ２４Ｈ３３Ｎ３Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ４６６．２３０１。ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４４４．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， ４６６．２ ［３０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］， ９０９．４ ［４５％ （２Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０１３０】
ピペラジン誘導体
【化２４】
2019530678.tif 000026
上記誘導体ＳＲ１−０９９及びＳＲ１−１００に示すように、上記ＰＰＰＹ模倣物の中央部のピペリジルコアをピペラジンで置換した。ＳＲ１−０９９及びＳＲ１−１００の合成を上の図に示すが、４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−酢酸から出発し、初めにアミノ酸誘導体によるアミド形成によりＳＲ１−０８９及びＳＲ１−０９０を製造した。Ｂｏｃ脱保護、続いてＦｍｏｃプロリル誘導体によるアシル化、更にＦｍｏｃ脱保護、及びアセチル化により、上記ＰＰＰＹ模倣物ＳＲ１−０９９及びＳＲ１−１００を得た。ＳＲ１−１００のＳＲ１−１０１への変換に示すように、チロシルのベンジル基を脱保護してもよい。
【０１３１】
【化２５】
2019530678.tif 000027
（Ｓ）−４−（２−（（３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＳＲ１−０９０）
ＤＩＥＡ（０．５３４ｍＬ、３．０６５ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（０．５６０ｇ、１．４７２ｍｍｏｌ）を、室温で４−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン酢酸（０．３００ｇ、１．２２３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（７ｍＬ）溶液に添加し、３分間撹拌した。Ｈ−Ｔｙｒ（ｂｚｌ）−ＯＭｅ・ＨＣｌを上記混合物に添加し、１８時間撹拌し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮＨ４ＯＨ溶液（２×２０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄した。溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１〜１００：０）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＳＲ１−０９０を白色発泡物として得た（０．５６９ｇ、９１％）。ＨＰＬＣ： ＞９８％［ｔＲ］＝９．６分、６０％ＭｅＯＨ、４０％水（０．１％ ＴＦＡを含む）、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７−７．２８ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９６−６．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５４ （ｔｄ， Ｊ＝ ８．７， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３０−２．１１ （ｍ， ４Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ３７Ｎ３Ｏ６ （Ｍ＋Ｈ）＋ ５１２．２７４８；ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ３７Ｎ３Ｏ６Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ５３４．２５６８。ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５１２．４ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１３２】
【化２６】
2019530678.tif 000028
（Ｓ）−２−（２−（４−（アセチル−Ｌ−プロリル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−プロパン酸メチル（ＳＲ１−１００）
ＨＣｌの溶液（４ｍＬ、ジオキサン中４Ｎ）を、室温でＳＲ１−０９０（０．３５０ｇ、０．６８４ｍｍｏｌ）に滴加し、３時間撹拌した。得られた残渣を無水ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＤＩＥＡ（０．３５７ｍＬ、２．０５２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．３１２ｇ、０．８２１ｍｍｏｌ）、及びＦｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ（０．２７８ｇ、０．８２１ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。１６時間撹拌後、この反応混合物を減圧下で留去した。得られた残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮＨ４ＯＨ溶液（２×２５ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×２５ｍＬ）で洗浄した。溶離液としてＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０％〜１０％）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＳＲ１−０９４（Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ピペラジン酢酸Ｔｙｒ（ｂｚｌ）−ＯＭｅ）を白色発泡物として得た（０．４５２ｇ、９１％）。ＨＰＬＣ： ＞９２％ ［ｔＲ ＝ ６．４分， ５０％ ＭｅＯＨ， ５０％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．９３ （ｄｄ， Ｊ＝ ８．１， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （Ｊ ＝ １３．８， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４−７．２３ （ｍ， ９Ｈ）， ７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０３ （ｓ， １Ｈ）， ４．９９ （ｓ， １Ｈ）， ４．６７−４．５６ （ｍ， １Ｈ）， ４．５２ （ｍ， １Ｈ）， ４．３０−４．０６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５０−３．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２６−２．０２ （ｍ， ４Ｈ）， １．７６ （ｍ， ４Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ４３Ｈ４７Ｎ４Ｏ７ （Ｍ＋Ｈ）＋７３１．５６３９。ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ７３１．４ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１３３】
ジエチルアミン（０．２６９ｍＬ、２．６００ｍｍｏｌ）を、室温でＴＨＦ（５ｍＬ）中のＳＲ１−０９４（３８０ｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。この反応物を４時間撹拌し、溶媒を留去した。得られたガム状物をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ピリジン（０．２１０ｍＬ、２．５９５ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（０．２４５ｍＬ、２．５９５）を添加した。この混合物を室温で１６時間撹拌し、留去した。溶離液としてＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５％〜１０％）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＳＲ１−１００を白色発泡物として得た（０．０５２ｇ、１８％）。（注：粗混合物は精製の際にカラム中で部分的に固化し、不純物と共溶離させることでより多くのＳＲ１−１００が得られた。純粋な物質のみを次のステップに用いた）。上記ベンジルエーテルＳＲ１−１００（０．０５２、０．０９４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）に溶解し、アルゴンでパージした。炭素担持パラジウム（１０％、０．０１５ｇ、０．１５／ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物をＨ２（風船）でパージした。この反応物を２０時間撹拌し、セライトを通してろ過し、減圧下で濃縮した。溶離液としてＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３％〜１２％）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＳＲ１−１０１を白色発泡物として得た（０．０３５ｇ、８１％）。ＨＰＬＣ： ＞９７％ ［ｔＲ ＝ １２．２分， １０〜９５％ ＭｅＯＨ／水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ３．７ Ｈｚ， ０．３Ｈ）， ４．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ３．７ Ｈｚ， ０．７Ｈ）， ４．４９ （ｍ， １Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５６−３．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．００−２．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８−２．０４ （ｍ， ４Ｈ）， １．９２ （ｓ， ２Ｈ）， １．８９−１．６０ （ｍ， ３Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ２３Ｈ３３Ｎ４Ｏ６（Ｍ＋Ｈ）＋ ４６１．２３８８；ｍ／ｚ Ｃ２３Ｈ３２Ｎ４Ｏ６Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ４８３．２２０５。ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４６１．２ ［７０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１３４】
【化２７】
2019530678.tif 000029
（Ｓ）−４−（２−（（１−メトキシ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＳＲ１−０８９）
ＳＲ１−０９０について報告したものと同様の方法に従って、Ｈ−Ｐｈｅ−ＯＭｅ（０．３００ｇ、１．２２８ｍｍｏｌ）からＳＲ１−０８９（０．４６３ｇ、９３％）を調製した。ＨＰＬＣ： ＞９９％ ［ｔＲ ＝ ４．３分， ５５％ ＭｅＯＨ， ４５％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．９４ （ｄ， Ｊ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．５９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， ８．２， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２７−３．１４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９９−２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２６−２．０９ （ｍ， ４Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ２１Ｈ３１Ｎ３Ｏ５ （Ｍ＋Ｈ）＋４０６．２３２６；ｍ／ｚ Ｃ２１Ｈ３１Ｎ３Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋４２８．２１４７。ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４０６．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１３５】
ＳＲ１−０９４を製造するのに用いた方法により、ＳＲ１−０８９（０．３００ｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）から、ＳＲ１−０９３（Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ピペラジン酢酸−Ｐｈｅ−ＯＭｅ）を白色発泡物として得た（０．４４１ｇ、９６％）。ＨＰＬＣ： ８７％及び１３％（２種のジアステレオマー） ［ｔＲ ＝ ６．４分及び５．２分， ７０％ ＭｅＯＨ， ３０％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．９８ （ｔ， Ｊ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３５−７．１５ （ｍ， ４Ｈ）， ４．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３１−４．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５０−３．３７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３０−３．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６−２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７ （ｍ， ３Ｈ）， １．７８ （ｍ， ４Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３６Ｈ４０Ｎ４Ｏ６（Ｍ＋Ｈ）＋ ６２５．３００８；ｍ／ｚ Ｃ３６Ｈ４０Ｎ４Ｏ６Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ６４７．２８２９。ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６２５．３ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１３６】
【化２８】
2019530678.tif 000030
（２−（４−（アセチル−Ｌ−プロリル）ピペラジン−１−イル）アセチル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（ＳＲ１−０９９）
ＳＲ１−１００について報告したものと同様の方法に従って、ＳＲ１−０９３（０．４１０ｇ、０．６５６ｍｍｏｌ）からアミドＳＲ１−０９９（０．０７８ｇ、２７％）を調製した。ＨＰＬＣ： ＞９８％ ［ｔＲ ＝ １３．９分， １０−９５％ ＭｅＯＨ／水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．０１ （ｄｄ， Ｊ＝ ８．２， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．８ Ｈｚ， ０．３Ｈ）， ４．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ３．７ Ｈｚ， ０．７Ｈ）， ４．６１ （ｍ， １Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５７−３．３５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６−２．０６ （ｍ， ３Ｈ）， １．９４ （ｓ， ２Ｈ）， １．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ （ｓ， １Ｈ）， １．７３ （ｍ， １Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ２３Ｈ３２Ｎ４Ｏ５ （Ｍ＋Ｈ）＋４４５．２４４０；ｍ／ｚ Ｃ２３Ｈ３２Ｎ４Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋４６７．２２５９。ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４４５．４ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１３７】
【化２９】
2019530678.tif 000031
一連のＰＰＰＹ模倣物をピペリジンＳＲ１−１０９（Ｂｏｃ誘導体ＳＲ１−０８３の脱保護により製造）から調製することができる。上記の図に示すように、種々のハロゲン化アシル及びハロゲン化アルキルによるアルキル化またはアシル化により、一連のＰＰＰＹ模倣物を調製した。以下の実施例に示すように、上記メチルエステル基を更にアミドに変換するか、またはその相当するカルボン酸へと加水分解することができる。
【０１３８】
【化３０】
2019530678.tif 000032
（Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（２−（ピペリジン−４−イル）アセトアミド）プロパン酸メチル塩酸塩（ＳＲ１−０８５）
ＨＣｌの溶液（３ｍＬ、ジオキサン中４Ｎ）を室温でＳＲ１−０８３（０．３００ｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）にゆっくり添加し、２時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、ＳＲ２−０８５（０．２６２ｇ、９９％）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ： ＞９９％ ［ｔＲ ＝ ４．７分， ６０％ ＭｅＯＨ， ４０％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５−７．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．１， ８．０， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２１−３．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．４３ （ｍ， １Ｈ）， １．３２−１．０９ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ２４Ｈ３０Ｎ２Ｏ４ （Ｍ＋Ｈ）＋４１１．２２７０；ｍ／ｚ Ｃ２４Ｈ３０Ｎ２Ｏ４Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋４３３．２０８９。ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４１１．３ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１３９】
概括的方法Ａ：ＳＲ１−０８３のＮ−末端バリアントの合成
上記アミンの塩ＳＲ１−０８５（０．０５５ｍｍｏｌ）をアルゴン下でＤＣＭ（１．５ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ／ＮＥｔ３またはピリジン（０．１６７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物に、相当するハロゲン化アルキルまたは置換ハロゲン化カルボニル（０．０６７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１４〜２０時間撹拌し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより直接精製した。
【０１４０】
【化３１】
2019530678.tif 000033
（Ｓ）−２−（２−（１−アセチルピペリジン−４−イル）アセトアミド）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）プロパン酸メチル（ＳＲ１−１１６）
方法Ａを用いて、ＳＲ１−０８５（０．０２５ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、アセチルクロリド（８μＬ、０．０８４ｍｍｏｌ）、及びピリジン（１３．５μＬ、０．１６７ｍｍｏｌ）から、上記Ｎ−アセチル誘導体ＳＲ１−１１６（０．０２５ｇ、９８％）を調製した。ＨＰＬＣ： ＞９９％ ［ｔＲ ＝ １０．２４分， ６０％ ＭｅＯＨ， ４０％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．２５ （ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４３ （ｍ， １Ｈ）， ４．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， １０．６ Ｈｚ １Ｈ）， ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ （ｍ， ５Ｈ）， １．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．４７ （ｍ， １Ｈ）， １．２８ （ｍ， １Ｈ）， １．０４−０．６３ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ３２Ｎ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋ ４５３．２３９５；ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ３２Ｎ２Ｏ４Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ４７５．２２０３。ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４５３．３ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， ４７５．３ ［４０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０１４１】
【化３２】
2019530678.tif 000034
（Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アセトアミド）プロパン酸メチル（ＳＲ１−１１７）
概括的方法Ａを用いて、ＳＲ１−０８５（０．０２５ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、ベンジルクロリド（８μＬ、０．０６７ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（２３μＬ、０．１６７ｍｍｏｌ）から、上記Ｎ−ベンジル誘導体ＳＲ１−１１７（０．０２６ｇ、９３％）を調製した。ＨＰＬＣ： ＞９５％ ［ｔＲ ＝ ７．７９分， ６０％ ＭｅＯＨ， ４０％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３−ｄ） δ ７．５７ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．４９−７．２８ （ｍ， １０Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１２ （ｓ， ０．７Ｈ）， ５．９２ （ｓ， ０．３Ｈ）， ５．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．０， ６．０ Ｈｚ，０．２Ｈ）， ４．７８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．４， ５．５ Ｈｚ，０．８Ｈ）， ４．２８ （ｂｓ， ０．４Ｈ）， ４．０６ （ｂｓ， １．６Ｈ）， ３．６９ （ｓ， １Ｈ）， ３．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４−２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７−１．８９ （ｍ， ３Ｈ）， １．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５ （ｍ， １Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３１Ｈ３６Ｎ２Ｏ４ （Ｍ＋Ｈ）＋５０１．２７４０；ｍ／ｚ Ｃ３１Ｈ３６Ｎ２Ｏ４Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋５２３．２５５９。ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５０１．３ ［９５％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１４２】
【化３３】
2019530678.tif 000035
（Ｓ）−２−（２−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）アセトアミド）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）プロパン酸メチル（ＳＲ１−１１８）
概括的方法Ａを用いて、ＳＲ１−０８５（０．０２５ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、ベンゾイルクロリド（８μＬ、０．０６７ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（２３μＬ、０．１６７ｍｍｏｌ）から、上記Ｎ−ベンゾイル誘導体ＳＲ１−１１８（０．０２８ｇ、９７％）を調製した。ＨＰＬＣ： ＞９５％ ［ｔＲ ＝ ６．５分， ７０％ ＭｅＯＨ， ３０％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．２５ （ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４−７．２５ （ｍ， １０Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８６ （ｂｓ， ２Ｈ）， ４．９８ （ｂｓ， ２Ｈ）， ４．４４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ８．０， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４ （ｂｓ， １Ｈ）， ３．５８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６−２．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８２−２．５４ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．６７−１．１６ （ｍ， ２Ｈ）， １．０７−０．８６ （ｍ， ２Ｈ）。ＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３１Ｈ３４Ｎ２Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋  ５１５．２５４４；ｍ／ｚ Ｃ３１Ｈ３４Ｎ２Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋  ５３７．２３５３。ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５１５．３ ［９５％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， ５３７．３ ［３０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０１４３】
【化３４】
2019530678.tif 000036
（Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（２−（１−（３−フェニルプロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）プロパン酸メチル（ＳＲ１−１１９）
概括的方法Ａを用いて、ＳＲ１−０８５（０．０２５ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、３−フェニルプロピオニルクロリド（１０μＬ、０．０６７ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（２３μＬ、０．１６７ｍｍｏｌ）から、上記Ｎ−フェニルプロパノイル誘導体ＳＲ１−１１９（０．０２８ｇ、９２％）を調製した。ＨＰＬＣ： ＞９８％ ［ｔＲ ＝ １０．８分， ７０％ ＭｅＯＨ， ３０％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３−ｄ） δ ７．４４−７．３５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３５−７．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２５−７．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９０−４．７８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０９ （ｄｄ， Ｊ＝ １４．１， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０３−２．８８ （ｍ， ５Ｈ）， ２．８３−２．４７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０２−１．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２６．６， １３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９４ （ｂｓ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３３Ｈ３９Ｎ２Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋ ５４３．２８４１；ｍ／ｚ Ｃ３３Ｈ３８Ｎ２Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ５６５．２６５９。ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５４３．３ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， ５６５．４ ［５０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０１４４】
【化３５】
2019530678.tif 000037
（Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（２−（１−（３−メチルブタノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）−プロパン酸メチル（ＳＲ１−１２１）
概括的方法Ａを用いて、ＳＲ１−０８５（０．０２５ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、イソバレリルクロリド（１１μＬ、０．０８７ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（２３μＬ、０．１６７ｍｍｏｌ）から、上記Ｎ−メチルブタノイル誘導体ＳＲ１−１２１（０．０３２ｇ、９６％）を調製した。ＨＰＬＣ： ＞９９％ ［ｔＲ ＝ ８．０分， ７０％ ＭｅＯＨ， ３０％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３−ｄ） δ ７．４６−７．３０ （ｍ， ５Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８６ （ｄｔ， Ｊ＝ ８．０， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７０−４．０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９０−２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１７−１．９５ （ｍ， ４Ｈ）， １．７７−１．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．１５−１．００ （ｍ， １．５Ｈ）， ０．９９−０．９２ （ｍ， ６．５Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ２９Ｈ３９Ｎ２Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋ ４９５．２８４６；ｍ／ｚ Ｃ２９Ｈ３８Ｎ２Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ５１７．２６５５。ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４９５．３ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， ５１７．３ ［３０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０１４５】
【化３６】
2019530678.tif 000038
（Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（２−（１−（２−フェニルアセチル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）−プロパン酸メチル（ＳＲ１−１２２）
概括的方法Ａを用いて、ＳＲ１−０８５（０．０３２ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、フェニルアセチルクロリド（１２μＬ、０．０９３ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（３０μＬ、０．２１５ｍｍｏｌ）から、上記Ｎ−フェニルアセチル誘導体ＳＲ１−１２２（０．０３３ｇ、８７％）を調製した。ＨＰＬＣ： ＞９８％ ［ｔＲ ＝ ７．９分， ７０％ ＭｅＯＨ， ３０％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．２２ （ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４−７．２３ （ｍ， ７Ｈ）， ７．２４−７．１４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４３ （ｍ， １Ｈ）， ４．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１−３．７２ （ｍ， １Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９２−２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４４−２．３１ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７８−１．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．５１−１．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．３２−１．２０ （ｍ， １Ｈ）， ０．９１−０．６１ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３２Ｈ３６Ｎ２Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋ ５２９．２６８７；ｍ／ｚ Ｃ３２Ｈ３６Ｎ２Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ５５１．２５０８。ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５２９．３ ［８０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， ５５１．３ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０１４６】
【化３７】
2019530678.tif 000039
（Ｓ）−２−（２−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）アセトアミド）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）プロパン酸メチル（ＳＲ１−１２３）
概括的方法Ａを用いて、ＳＲ１−０８５（０．０３０ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、アクリロイルクロリド（７ｕＬ、０．０８７ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（２８μＬ、０．２０１ｍｍｏｌ）から、上記Ｎ−アクリロイル誘導体ＳＲ１−１２３（０．０３０ｇ、９６％）を調製した。ＨＰＬＣ： ＞９９％ ［ｔＲ ＝ ４．６分， ７０％ ＭｅＯＨ， ３０％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．４６−７．２９ （ｍ， ５Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９３−６．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．０， １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．８， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．６， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８６ （ｍ， １Ｈ）， ４．４９−４．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０６−２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．９３−２．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４−１．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．７８−１．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．１９−１．０１ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ２７Ｈ３２Ｎ２Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋ ４６５．２３７６；ｍ／ｚ Ｃ２７Ｈ３２Ｎ２Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ４８７．２１９２。ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４６５．３ ［５０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， ４８７．３ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０１４７】
【化３８】
2019530678.tif 000040
（Ｓ）−４−（２−（（３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（ＳＲ１−１３０）
概括的方法Ａを用いて、ＳＲ１−０８５（０．０３０ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、クロロギ酸ベンジル（１３μＬ、０．０８７ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（２８μＬ、０．２０１ｍｍｏｌ）から、上記Ｎ−カルバミン酸ベンジル誘導体ＳＲ１−１３０（０．０２４ｇ、６６％）を調製した。ＨＰＬＣ： ＞９９％ ［ｔＲ ＝ ４．４分， ８０％ ＭｅＯＨ， ２０％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３−ｄ） δ ７．４６−７．２９ （ｍ， １０Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８６ （ｍ， １Ｈ）， ４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．７， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．９， １．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．１１ （ｍ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３２Ｈ３６Ｎ２Ｏ６ （Ｍ＋Ｈ）＋５４５．２６４５；ｍ／ｚ Ｃ３２Ｈ３６Ｎ２Ｏ６Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋５６７．２４６２。ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５４５．４ ［６０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， ５６７．３ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０１４８】
【化３９】
2019530678.tif 000041
（Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド）プロパン酸メチル（ＳＲ１−１１０）
概括的方法Ａを用いて、ＳＲ１−０８５（０．０３０ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（２．５当量、１０μＬ）、及びＫ２ＣＯ３（５当量、０．０４６ｇ）、ならびに溶媒としてのＤＭＦ（１．２ｍＬ）から、Ｎ−メチル誘導体ＳＲ１−１１０（０．０１４ｇ、４９％、Ｎ，Ｎ’−ジメチル化副生成物から分離）を調製した。ＨＰＬＣ： ＞９７％ ［ｔＲ ＝ １１．３分， ５０％ ＭｅＯＨ， ５０％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．３５ （ｄ， Ｊ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５−７．２８ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ４．４３ （ｄｄｄ， Ｊ＝ ９．９， ７．９， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３４−３．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８６−２．７３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６６ （ｓ， ３Ｈ）， １．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， ２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．５０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０−１．１５ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ２５Ｈ３２Ｎ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋ ４２５．２４２３；ｍ／ｚ Ｃ２５Ｈ３２Ｎ２Ｏ４Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ４４７．２２４０。ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４２５．３ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１４９】
ＳＲ１−０８３のＣ末端バリアントの合成
【化４０】
2019530678.tif 000042
（Ｓ）−４−（２−（（１−アミノ−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＳＲ１−１３６）
アンモニア（１．２５ｍＬ、３０％水溶液）をＭｅＯＨ（１．２５ｍＬ）と予備混合し、室温でＳＲ１−０８３（０．０５０ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）に添加した。この混合物を４時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。溶離液としてＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３：９７〜１：９）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＳＲ１−１３６を白色固体として得た（０．０３３ｇ、６８％）。ＨＰＬＣ： ＞９９％ ［ｔＲ ＝ ７．４分， ７０％ ＭｅＯＨ， ３０％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．９３ （ｄ， Ｊ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０−７．２５ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．６， ８．７， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７−１．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０−１．４９ （ｍ， １Ｈ）， １．３６ （ｓ， ９Ｈ）， １．２４−１．０５ （ｍ， １Ｈ）， ０．９３−０．６５ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ３７Ｎ３Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ５１８．２６１１；ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ３７Ｎ３Ｏ５Ｋ （Ｍ＋Ｋ）＋ ５３４．２３５８。ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５１８．３ ［７０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０１５０】
【化４１】
2019530678.tif 000043
（Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）プロパン酸（ＳＲ１−１５２）
上記メチルエステルＳＲ１−０８３（０．０２５ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（０．５０ｍＬの２Ｎ水溶液、２０当量）をこの混合物に添加した。この反応物を１．５時間撹拌し、減圧下で濃縮した。得られた水層を水（３ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（２×１５ｍＬ）で洗浄した。水層を１Ｎ  ＨＣｌで（ｐＨ約３．０に）酸性化し、次いでＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、留去してＳＲ１−１５２を白色半固体として得た（０．０２４ｇ、９８％）。ＨＰＬＣ： ＞９９％ ［ｔＲ ＝ ９．５分， ７０％ ＭｅＯＨ， ３０％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．６２ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７−７．２３ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ８．２， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６７−２．４９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２ （ｄ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．３４ （ｓ， ９Ｈ）， １．２１ （ｍ， １Ｈ）， ０．９４−０．７０ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ３６Ｎ２Ｏ６（Ｍ）＋ ４９６．２５８１；ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ３６Ｎ２Ｏ６Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ５１９．２４４４。ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５１９．３ ［５０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］， ｍ／ｚ ４４１．２ ［１００％， （Ｍ−ｔ−Ｂｕ＋１）］＋。
【０１５１】
【化４２】
2019530678.tif 000044
（Ｓ）−４−（２−（（３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＳＲ１−１５３）
上記ベンジルエーテルＳＲ１−０８３（０．０３０ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）に溶解し、アルゴンでパージした。炭素担持パラジウム（１０％、０．００９ｇ、０．１５ｇ／ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加し、Ｈ２（風船）でパージし、室温で２時間撹拌した。この懸濁液をセライトに通してろ過し、ろ床をＭｅＯＨ／ＤＣＭですすいだ。ろ液を減圧下で留去して、ＳＲ１−１５３（０．０２５ｇ、定量的収率）を白色発泡物として得た。ＨＰＬＣ： ＞９８％ ［ｔＲ ＝ ５．０分， ６０％ ＭｅＯＨ， ４０％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ６．９３ （ｄ， Ｊ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９１−４．８１ （ｍ， １Ｈ）， ４．００ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５−１．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．６１−１．４８ （ｍ， １Ｈ）， １．４５−１４３ （ｍ， １Ｈ， ｔ−Ｂｕと重なる）， １．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ９Ｈ）， ０．９９ （ｓ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ２２Ｈ３２Ｎ２Ｏ６Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ４４３．２１４３；ｍ／ｚ Ｃ２２Ｈ３２Ｎ２Ｏ６Ｋ （Ｍ＋Ｋ）＋ ４５９．１８７８。ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４４３．３ ［９０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］， ｍ／ｚ ３６５．２ ［１００％， （Ｍ−ｔ−Ｂｕ＋１）］＋。
【０１５２】
概括的方法Ｂ：ＳＲ１−０８３のＣ末端アミドバリアントの合成
【化４３】
2019530678.tif 000045
上記メチルエステルＳＲ１−０８３（０．０５０〜０．１００ｇ、０．０９８〜０．１９６ｍｍｏｌ）を密閉マイクロ波バイアル（容量２．５ｍＬ）に入れ、選択したアルキルアミン（１．０ｍＬ）に溶解した。この混合物を９０〜１００℃で２０〜３６時間加熱し、室温まで放冷した。この混合物を減圧下で留去し、得られた残渣をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に溶解した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ（３×１５ｍＬ）で洗浄し、留去した。溶離液としてＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０：１００〜１０：１００）またはＥｔＯＡｃ／ヘキサン（４：６〜１００：０）のいずれかを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、以下のＣ末端アミド化生成物を得た。
【０１５３】
【化４４】
2019530678.tif 000046
（Ｓ）−４−（２−（（１−（ベンジルアミノ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＳＲ１−１６０）
概括的方法Ｂに従って、ベンジルアミンを用い、ＳＲ１−０８３（０．０５０ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）から、ＳＲ１−１６０を白色発泡物として得た（０．０４６ｇ、８０％）。ＨＰＬＣ： ＞９９％ ［ｔＲ ＝ ５．４分， ８０％ ＭｅＯＨ， ２０％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４８ （ｔ， Ｊ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７−７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｄｄｄ， Ｊ＝ ７．９， ６．９， １．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３５−７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｔ， Ｊ＝ １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６−７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９−７．１２ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， ８．６， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．６， １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６０−２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２−１．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）， １．２９−１．１２ （ｍ， １Ｈ）， ０．９７−０．７１ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３５Ｈ４４Ｎ３Ｏ５ （Ｍ＋Ｈ）＋５８６．３２６６；ｍ／ｚ Ｃ３５Ｈ４３Ｎ３Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋６０８．３０８４。ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６０８．２ ［５０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０１５４】
【化４５】
2019530678.tif 000047
（Ｓ）−４−（２−（（３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１−（イソプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＳＲ１−１６７）
概括的方法Ｂに従って、イソプロピルアミンを用い、ＳＲ１−０８３（０．１００ｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）から、ＳＲ１−１６７を発泡物として得（０．０５３ｇ、５０％）、且つ出発物質（０．０３６ｇ、３６％）を回収した。ＨＰＬＣ： ＞９９％ ［ｔＲ ＝ ４．５分， ８０％ ＭｅＯＨ， ２０％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．４５−７．２７ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５２ （ｂｓ， １Ｈ）， ５．５９ （ｂｓ， １Ｈ）， ５．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｍ， １Ｈ）， ３．０２ （ｄｄｄ， Ｊ＝ １３．７， ６．３， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８７ （ｄｄ， Ｊ＝ １３．６， ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１６−２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９６−１．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．６６−１．５２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）， １．１６−１．０８ （ｍ， １Ｈ）， １．０５ （ｓ， １Ｈ）， １．０３ （ｓ， １Ｈ）， ０．９５ （ｓ， １Ｈ）， ０．９３ （ｓ， １Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３１Ｈ４４Ｎ３Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋ ５３８．３２７５；ｍ／ｚ Ｃ３１Ｈ４３Ｎ３Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ５６０．３０９３。ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４５７．４ ［４０％ （Ｍ＋Ｈ）＋］， ｍ／ｚ ５６０．４ ［８０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０１５５】
【化４６】
2019530678.tif 000048
（Ｓ）−４−（２−（（３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１−（シクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＳＲ１−１６８）
概括的方法Ｂに従って、共溶媒としてのＤＭＦ（１ｍＬ）と共にシクロプロピルアミンを用い、ＳＲ１−０８３（０．１００ｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）から、ＳＲ１−１６８を発泡物として得（０．０５２ｇ、５０％）、且つ出発物質（０．０１４ｇ、１４％）を回収した。ＨＰＬＣ： ＞９９％ ［ｔＲ ＝ １１．２分， ７０％ ＭｅＯＨ， ３０％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．０３ （ｄ， Ｊ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７−７．２７ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．６， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７１−２．５１ （ｍ， ４Ｈ）， １．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．４５−１．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．３６ （ｓ， ９Ｈ）， １．２９−１．１２ （ｍ， １Ｈ）， ０．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６６−０．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．４４−０．２５ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３１Ｈ４２Ｎ３Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋ ５３６．３１１２；ｍ／ｚ Ｃ３１Ｈ４１Ｎ３Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ５５８．２９３９。ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５３６．４ ［１００％ （Ｍ＋Ｈ）＋］， ｍ／ｚ ５５８．４ ［８０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０１５６】
【化４７】
2019530678.tif 000049
（Ｓ）−４−（２−（（３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＳＲ１−１７２）
概括的方法Ｂに従って、シクロプロパンメチルアミンを用い、ＳＲ１−０８２（０．０７５ｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）から、ＳＲ１−１７２を発泡物として得た（０．０６８ｇ、８４％）。ＨＰＬＣ： ＞９５％ ［ｔＲ ＝ ７．９分， ７５％ ＭｅＯＨ， ２５％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１１−７．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７−７．２７ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ８．９， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０−３．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９９−２．８５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６９−２．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０３−１．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．３７−１．５０ （ｍ， １Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）， １．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９８−０．８０ （ｍ， １Ｈ）， ０．７８ （ｍ， ０．５Ｈ）， ０．６７−０．５７ （ｍ， ０．５Ｈ）， ０．４４−０．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．２０−０．０８ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３２Ｈ４４Ｎ３Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋ ５５０．３２８３；ｍ／ｚ Ｃ３２Ｈ４３Ｎ３Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ５７２．３１０８。ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５５０．４ ［４０％ （Ｍ＋Ｈ）＋］， ｍ／ｚ ４９５．２ ［６０％， （Ｍ−ｔ−Ｂｕ＋１）＋］。
【０１５７】
【化４８】
2019530678.tif 000050
（Ｓ）−４−（２−（（３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１−（シクロペンチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＳＲ１−１７４）
概括的方法Ｂに従って、シクロペンチルアミンを用い、ＳＲ１−０８３（０．０７５ｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）から、ＳＲ１−１７４を発泡物として得た（０．０６７ｇ、８１％）。ＨＰＬＣ： ＞９９％ ［ｔＲ ＝ ５．８分， ８０％ ＭｅＯＨ， ２０％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．９６ （ｄ， Ｊ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６−７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１−７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４−７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４６ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．４， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．７， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６８−２．５３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０１−１．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３−１．６６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６−１．４３ （ｍ， ５Ｈ）， １．４２−１．３５ （ｍ， ２Ｈ）， １．３６ （ｓ， ９Ｈ）， １．３０−１．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９５−０．７０ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３３Ｈ４６Ｎ３Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋ ５６４．３４３２；ｍ／ｚ Ｃ３３Ｈ４５Ｎ３Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ５８６．３２４８。ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５６４．４ ［９０％ （Ｍ＋Ｈ）＋］， ｍ／ｚ ５８６．４ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０１５８】
【化４９】
2019530678.tif 000051
（Ｓ）−４−（２−（（３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１−（メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＳＲ１−１７７）
概括的方法Ｂに従って、メチルアミンの４０％水溶液を用い、ＳＲ１−０８３（０．０４０ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）から、ＳＲ１−１７７を白色発泡物として得た（０．０３２ｇ、８０％）。ＨＰＬＣ： ＞９９％ ［ｔＲ ＝ ９．１分， ７０％ ＭｅＯＨ， ３０％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．９９ （ｄ， Ｊ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５−７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３−７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４６−４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｄｄ， Ｊ＝ １３．７， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６８−２．５８ （ｍ， １Ｈ）， ２．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．５５−２．４５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８−１．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７−１．５０ （ｍ， １Ｈ）， １．４．０−１．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．３５ （ｓ， ９Ｈ）， １．１９−１．０２ （ｍ， １Ｈ）， ０．７９ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ２９Ｈ４０Ｎ３Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋ ５１０．２９４５；ｍ／ｚ Ｃ２９Ｈ３９Ｎ３Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ５３２．２７７１。ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５１０．４ ［１００％ （Ｍ＋Ｈ）＋］， ｍ／ｚ ５３２．４ ［５０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０１５９】
【化５０】
2019530678.tif 000052
（Ｓ）−４−（２−（（３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１−（シクロブチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＳＲ１−１７８）
概括的方法Ｂに従って、シクロブチルアミンを用い、ＳＲ１−０８３（０．０４０ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）から、ＳＲ１−１７８を発泡物として得た（０．０６８ｇ、７９％）。ＨＰＬＣ： ＞９９％ ［ｔＲ ＝ ２．６分， ７５％ ＭｅＯＨ， ２５％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１７ （ｄ， Ｊ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５−７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９−７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３−７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．１， ８．６， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２１−４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７−３．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｄｄ， Ｊ＝ １３．７， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６５−２．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１８−２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９−１．６８ （ｍ， ４Ｈ）， １．５８ （ｍ， ３Ｈ）， １．４４−１． ３５ （ｍ， １Ｈ）， １．３５ （ｓ， ９Ｈ）， １．２８−１．０３ （ｍ， １Ｈ）， ０．９４−０．６８ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３２Ｈ４４Ｎ３Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋ ５５０．３２８０；ｍ／ｚ Ｃ３２Ｈ４３Ｎ３Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ５７２．３１０４。ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５５０．４ ［１００％ （Ｍ＋Ｈ）＋］， ｍ／ｚ ５７２．４ ［８０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０１６０】
【化５１】
2019530678.tif 000053
（Ｓ）−４−（２−（（３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１−（シクロヘキシルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＳＲ１−１８１）
概括的方法Ｂに従って、シクロヘキシルアミンを用い、ＳＲ１−０８３（０．０５０ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）から、ＳＲ１−１８１を白色発泡物として得た（０．０５１ｇ、９３％）。ＨＰＬＣ： ＞９９％ ［ｔＲ ＝ ５．６分， ８０％ ＭｅＯＨ， ２０％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．９６ （ｄ， Ｊ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄｔ， Ｊ ＝ ６．１， １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４１−７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５−７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４７ （ｔｄ， Ｊ＝ ９．３， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１−３．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５４−３．４２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．７， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６９−２．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．００−１．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７−１．４８ （ｍ， ６Ｈ）， １．３７−１．４４ （ｍ， １Ｈ）， １．３７ （ｄ， ９Ｈ）， １．３０−０．９８ （ｍ， ６Ｈ）， ０．９７−０．７１ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３４Ｈ４８Ｎ３Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋ ５７８．３５７５；ｍ／ｚ Ｃ３４Ｈ４７Ｎ３Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ６００．３３９３。ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５７８．５ ［７０％ （Ｍ＋Ｈ）＋］， ｍ／ｚ ６００．４ ［４０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０１６１】
【化５２】
2019530678.tif 000054
【０１６２】
ＳＲ１−１１９のＣ末端バリアントの合成
【化５３】
2019530678.tif 000055
（Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（２−（１−（３−フェニルプロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）プロパン酸（ＳＲ２−０２２）
上記メチルエステルＳＲ１−１１９（０．０５０ｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（１．０ｍＬの２Ｎ水溶液）を上記混合物に添加した。この反応物を室温で１．５時間撹拌し、減圧下で濃縮した。得られた水層を水（３ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（２×１５ｍＬ）で洗浄した。水層を１Ｎ  ＨＣｌで（ｐＨ約３．０に）酸性化し、次いでＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を留去して、ＳＲ２−０２２を白色半固体として得た（０．０４６ｇ、９４％）。ＨＰＬＣ： ＞９８％ ［ｔＲ ＝ ６．３分， ７０％ ＭｅＯＨ， ３０％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．５８ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８−７．２９ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２８−７．１４ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．３， ８．７， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６−３．５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．９８ （ｄｄ， Ｊ＝ １３．９， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８７−２．６２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．６２−２．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５−２．３０ （ｍ， １Ｈ）， １．９２ （ｄ， ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．４４ （ｍ， １Ｈ）， １．３１−１．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９２−０．６７ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３２Ｈ３７Ｎ２Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋ ５２９．２６９０；ｍ／ｚ Ｃ３２Ｈ３６Ｎ２Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ５５１．２５０４。ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５２９．３ ［４０％ （Ｍ＋Ｈ）＋］， ｍ／ｚ ５５１．３ ［４０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］， ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ５２７．３ ［１００％ （Ｍ−Ｈ）−］。
【０１６３】
【化５４】
2019530678.tif 000056
（Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（２−（１−（３−フェニルプロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）プロパン−アミド（ＳＲ２−０２１）
アンモニア（３０％水溶液、１．２５ｍＬ）をＭｅＯＨ（１．２５ｍＬ）と予備混合し、室温でＳＲ１−１１９（０．０５０ｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）に添加した。この混合物を４時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３：９７〜１０：９０）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＳＲ２−０２１を白色固体として得た（０．０３３ｇ、６９％）。ＨＰＬＣ： ＞９９％ ［ｔＲ ＝ ６．２分， ７０％ ＭｅＯＨ， ３０％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．９３ （ｄ， Ｊ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０−７．２８ （ｍ， ６Ｈ）， ７．２２ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０１ （ｓ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０４−４．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４０ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．６， ７．８， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６１ （ｍ， １Ｈ）， ２．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４４−２．２９ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．３， ４．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．１６ （ｍ， １Ｈ）， ０．８７−０．６１ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３２Ｈ３８Ｎ３Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋ ５２８．２８６２；ｍ／ｚ Ｃ３２Ｈ３７Ｎ３Ｏ４Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ５５０．２６８１。ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５２８．３ ［１００％ （Ｍ＋Ｈ）＋］， ｍ／ｚ ５５０．３ ［９０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０１６４】
【化５５】
2019530678.tif 000057
（２−（１−（３−フェニルプロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセチル）−Ｌ−チロシンメチルエステル（ＳＲ２−０１４）
上記ベンジルエーテルＳＲ２−０１４（０．０２０ｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）に溶解し、アルゴンでパージした。炭素担持パラジウム（１０％、０．００５ｇ、０．１５ｇ／ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加し、Ｈ２（風船）でパージした。室温で２時間撹拌した後、この懸濁液をセライトを通してろ過し、ろ床をＭｅＯＨ／ＤＣＭですすいだ。ろ液を減圧下で留去して、ＳＲ２−０１４（０．０１５ｇ、９０％）を白色発泡物として得た。ＨＰＬＣ： ＞９８％ ［ｔＲ ＝ ２．６分， ７０％ ＭｅＯＨ， ３０％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３−ｄ） δ ７．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２４−７．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９１−４．８１ （ｍ， １Ｈ）， ４．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１４ （ｄｄ， Ｊ＝ １３．８， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０２−２．７３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７０−２．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１４−２．０２ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５−１．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．２５ （ｄ， １Ｈ）， ０．９７−０．７３ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ３３Ｎ２Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋ ４５３．２３８６；ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ３２Ｎ２Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ４７５，２２０４。ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４５３．２ ［８０％ （Ｍ＋Ｈ）＋］， ｍ／ｚ ４７５．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］， ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ４５１．２ ［１００％ （Ｍ−Ｈ）−］。
【０１６５】
概括的方法Ｃ：ＳＲ１−１１９のＣ末端アミドバリアントの合成
上記メチルエステルＳＲ１−１１９（０．０５０〜０．１００ｇ、０．０９２〜０．１８４ｍｍｏｌ）を密閉マイクロ波バイアル（２．５ｍＬ）に入れ、選択したアルキルアミン（１．０ｍＬ）に溶解した。この混合物を９０〜１００℃で２０〜３６時間加熱し、次いで室温に冷却した。この混合物を減圧下で留去し、得られた残渣をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に溶解した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ（３×１５ｍＬ）で洗浄し、留去した。溶離液としてＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０：１００〜１０：９０）またはＥｔＯＡｃ／ヘキサン（４：６〜１００：０）のいずれかを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、相当するＣ末端アミド化生成物を得た。
【０１６６】
【化５６】
2019530678.tif 000058
（Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−Ｎ−イソプロピル−２−（２−（１−（３−フェニルプロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）プロパンアミド（ＳＲ２−００１）
概括的方法Ｃを用いて、ＳＲ１−１１９（０．０５０ｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、イソプロピルアミン、及び共溶媒としてのＤＭＦから、上記アミドＳＲ２−００１を発泡物として得た（０．０３９ｇ、７４％）。ＨＰＬＣ： ＞９８％ ［ｔＲ ＝ ５．１分， ５０％ ＭｅＯＨ， ５０％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３５Ｈ４４Ｎ３Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋ ５７０．３３３７；ｍ／ｚ Ｃ３５Ｈ４３Ｎ３Ｏ４Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ５９２．３１５１。ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５７０．４ ［１００％ （Ｍ＋Ｈ）＋］， ｍ／ｚ ５９２．３ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０１６７】
【化５７】
2019530678.tif 000059
（Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−Ｎ−シクロヘキシル−２−（２−（１−（３−フェニルプロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）プロパンアミド（ＳＲ２−００３）
概括的方法Ｃを用いて、ＳＲ１−１１９（０．０５０ｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、シクロヘキシルアミンから、上記アミドＳＲ２−００３を白色発泡物として得た（０．０４８ｇ、８３％）。ＨＰＬＣ： ＞９８％ ［ｔＲ ＝ ５．８分， ８０％ ＭｅＯＨ， ２０％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３８Ｈ４８Ｎ３Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋ ６１０．３６２９；ｍ／ｚ Ｃ３８Ｈ４７Ｎ３Ｏ４Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ６３２．３４５１。ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６３２．４ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０１６８】
【化５８】
2019530678.tif 000060
（Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−Ｎ−シクロプロピル−２−（２−（１−（３−フェニルプロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）プロパンアミド（ＳＲ２−０１５）
概括的方法Ｃを用いて、ＳＲ１−１１９（０．０５０ｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアミン、及び共溶媒としてのＤＭＦから、上記アミドＳＲ２−０１５を白色発泡物として得た（０．０３４ｇ、６５％（単離））。ＨＰＬＣ： ＞９９％ ［ｔＲ ＝ ３．０分， ２０％ ＭｅＯＨ， ８０％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１７−７．８７ （ｍ， ７Ｈ）， ７．４７−７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７−７．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０２ （ｓ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９９ （ｓ， １Ｈ）， ４．３６ （ｔｄ， Ｊ ＝ １０．４， ８．６， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９１−２．６９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６７−２．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６−２．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１−１．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．４０ （ｍ，１Ｈ）， １．１９ （ｍ， １Ｈ）， ０．８９−０．６６ （ｍ， １Ｈ）， ０．６５−０．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．４７ （ｍ， １Ｈ）， ０．３８ （ｍ， １Ｈ）， ０．３５−０．２５ （ｍ， １Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３５Ｈ４２Ｎ３Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋ ５６８．３１７１；ｍ／ｚ Ｃ３５Ｈ４１Ｎ３Ｏ４Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ５９０．２９８８。ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５６８．２ ［８０％ （Ｍ＋Ｈ）＋］， ｍ／ｚ ５９０．４ ［７０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０１６９】
【化５９】
2019530678.tif 000061
（Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−Ｎ−シクロブチル−２−（２−（１−（３−フェニルプロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）プロパンアミド（ＳＲ２−０１６）
概括的方法Ｃを用いて、ＳＲ１−１１９（０．０５０ｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）及びシクロブチルアミンから、上記アミドＳＲ２−０１６を白色固体として得た（０．０４４ｇ、８２％）。ＨＰＬＣ： ＞９９％ ［ｔＲ ＝ １１．５分， ２０％ ＭｅＯＨ， ７０％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１８ （ｄ， Ｊ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８−７．２９ （ｍ， ６Ｈ）， ７．２９−７．１４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０４ （ｓ， １Ｈ）， ５．０１ （ｓ， １Ｈ）， ４．４７−４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ４．２５ （ｍ， １Ｈ）， ４．１５ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９ （ｍ， １Ｈ）， ２．８８−２．７３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６９−２．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４６−２．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ １４．０， ７．３， ３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．００−１．７３ （ｍ， ４Ｈ）， １．７２−１．５１ （ｍ， ３Ｈ）， １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．３０−１．１２ （ｍ， １Ｈ）， ０．９４−０．６４ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３６Ｈ４４Ｎ３Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋ ５８２．３３２７；ｍ／ｚ Ｃ３６Ｈ４３Ｎ３Ｏ４Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ６０４．３１４４。ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５８２．４ ［７０％ （Ｍ＋Ｈ）＋］， ｍ／ｚ ６０４．３ ［８０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０１７０】
【化６０】
2019530678.tif 000062
（Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−Ｎ−シクロペンチル−２−（２−（１−（３−フェニルプロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）プロパンアミド（ＳＲ２−０１７）
概括的方法Ｃを用いて、ＳＲ１−１１９（０．０５０ｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）及びシクロペンチルアミンから、上記アミドＳＲ２−０１７を白色固体として得た（０．０４３ｇ、８０％）。ＨＰＬＣ： ＞９８％ ［ｔＲ ＝ ４．９分， ８０％ ＭｅＯＨ， ２０％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．９７ （ｄ， Ｊ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４７−７．２９ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２９−７．１４ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０４ （ｍ， １Ｈ）， ５．０１ （ｍ， １Ｈ）， ４．４５ （ｍ， １Ｈ）， ４．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７７−３．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７１−２．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４７−２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１−１．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３−１．６５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５−１．３２ （ｍ， ７Ｈ）， １．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７８ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３７Ｈ４６Ｎ３Ｏ４ （Ｍ＋Ｈ）＋５９６．３４８４；ｍ／ｚ Ｃ３７Ｈ４５Ｎ３Ｏ４Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋６１８．３３０２。ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５９６．４ ［８０％ （Ｍ＋Ｈ）＋］， ｍ／ｚ ６１８．２ ［８０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０１７１】
【化６１】
2019530678.tif 000063
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（２−（１−（３−フェニルプロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）プロパンアミド（ＳＲ２−０１８）
概括的方法Ｃを用いて、ＳＲ１−１１９（０．０５０ｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）及びベンジルアミンから、上記アミドＳＲ２−０１８を白色発泡物として得た（０．０４６ｇ、８１％）。ＨＰＬＣ： ＞９８％ ［ｔＲ ＝ ４．３分， ７０％ ＭｅＯＨ， ３０％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４７ （ｔ， Ｊ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６−７．０８ （ｍ， １７Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０３ （ｓ， １Ｈ）， ５．００ （ｍ， １Ｈ）， ４．５１ （ｍ， １Ｈ）， ４．３３−４．１７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．８５−２．７１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．６， １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６１−２．５０ （ｍ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４５−２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２−１．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７４−１．５９ （ｍ， １Ｈ）， １．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．２６−１．１２ （ｍ， １Ｈ）， ０．９０−０．６２ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３９Ｈ４４Ｎ３Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋ ６１８．３３２８；ｍ／ｚ Ｃ３９Ｈ４３Ｎ３Ｏ４Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ６４０．３１４６。ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６１８．２ ［４０％ （Ｍ＋Ｈ）＋］， ｍ／ｚ ６４０．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０１７２】
【化６２】
2019530678.tif 000064
（Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（２−（１−（３−フェニルプロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）プロパンアミド（ＳＲ２−０１９）
概括的方法Ｃを用いて、ＳＲ１−１１９（０．０５０ｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンメチルアミンから、上記アミドＳＲ２−０１９を白色発泡物として得た（０．０４０ｇ、７５％）。ＨＰＬＣ： ＞９９％ ［ｔＲ ＝ ９．２分， ７０％ ＭｅＯＨ， ３０％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１６−７．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７−７．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３０−７．１６ （ｍ， ６Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０４ （ｓ， １Ｈ）， ５．０１ （ｓ， １Ｈ）， ４．５３−４．４１ （ｍ， １Ｈ）， ４．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６−３．６３ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０１−２．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６３ （ｄｄ， Ｊ＝ １３．８， １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５８−２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７−２．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２−１．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．２１ （ｍ， １Ｈ）， ０．９４−０．５６ （ｍ， ３Ｈ）， ０．４６−０．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．２２−０．０５ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３６Ｈ４４Ｎ３Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋ ５８２．３３１７；ｍ／ｚ Ｃ３６Ｈ４３Ｎ３Ｏ４Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ６０４．３１３９。ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５８２．４ ［９０％ （Ｍ＋Ｈ）＋］， ｍ／ｚ ６０４．４８ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０１７３】
【化６３】
2019530678.tif 000065
（Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−Ｎ−メチル−２−（２−（１−（３−フェニルプロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）プロパンアミド（ＳＲ２−０２０）
概括的方法Ｃを用いて、ＳＲ１−１１９（０．０５０ｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）及びメチルアミン（４０％水溶液）から、上記アミドＳＲ２−０２０を白色固体として得た（０．０３３ｇ、６６％）。ＨＰＬＣ： ＞９９％ ［ｔＲ ＝ ６．７分， ７０％ ＭｅＯＨ， ３０％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．０２ （ｄ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８−７．２７ （ｍ， ６Ｈ）， ７．２７−７．１５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０４ （ｓ， １Ｈ）， ５．０１ （ｓ， １Ｈ）， ４．４７−４．３７ （ｍ， １Ｈ）， ４．３１−４．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８６−２．７１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， ２Ｈ， 主たるＮ−メチル基の回転異性体）， ２．５９−２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， １Ｈ， 従たるＮ−メチル基の回転異性体）， ２．５４−２． ５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６−２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．００−１．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３−１．５９ （ｍ， １Ｈ）， １．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．２５−１．１０ （ｍ， １Ｈ）， ０．９２−０．６２ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３３Ｈ４０Ｎ３Ｏ４ （Ｍ＋Ｈ）＋５４２．３０１５；ｍ／ｚ Ｃ３３Ｈ３９Ｎ３Ｏ４Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋５６４．２８３４。ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５４２．２ ［９０％ （Ｍ＋Ｈ）＋］， ｍ／ｚ ５６４．３ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０１７４】
【化６４】
2019530678.tif 000066
（Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−Ｎ−イソプロピル−２−（２−（１−（２−フェニルアセチル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）プロパンアミド（ＳＲ２−０１２）
概括的方法Ｃを用いて、ＳＲ１−１１９（０．０５０ｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、イソプロピルアミン、及び共溶媒（１：１）としてのＤＭＦから、上記アミドＳＲ２−０１２を白色発泡物として得た（０．０５１ｇ、９６％）。ＨＰＬＣ： ＞９８％ ［ｔＲ ＝ ５．７分， ５０％ ＭｅＯＨ， ５０％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３４Ｈ４２Ｎ３Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋ ５５６．３１７２；ｍ／ｚ Ｃ３４Ｈ４１Ｎ３Ｏ４Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ５７８．２９８９。ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５５６．２ ［８０％ （Ｍ＋Ｈ）＋］， ｍ／ｚ ５７８．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０１７５】
【化６５】
2019530678.tif 000067
（Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−Ｎ−シクロヘキシル−２−（２−（１−（２−フェニルアセチル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）プロパンアミド（ＳＲ１−０１３）
概括的方法Ｃを用いて、ＳＲ１−１１９（０．０５０ｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）及びシクロヘキシルアミンから、上記アミドＳＲ２−０１３を白色発泡物として得た（０．０３２ｇ、５７％）。ＨＰＬＣ： ＞９８％ ［ｔＲ ＝ ５．１分， ８０％ ＭｅＯＨ， ２０％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３７Ｈ４６Ｎ３Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋ ５９６．３４７５；ｍ／ｚ Ｃ３７Ｈ４５Ｎ３Ｏ４Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ６１８．３２９７。ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５９６．２ ［５０％ （Ｍ＋Ｈ）＋］， ｍ／ｚ ６１８．４ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０１７６】
概括的方法Ｄ：ＳＲ１−１１９のＮ末端修飾類似体の合成
【化６６】
2019530678.tif 000068
上記アミンの塩ＳＲ１−０８５（０．０５０ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ、１当量）をアルゴン下でＤＭＦ（１．５〜２．０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ（２．０当量）、ＨＡＴＵ（１．２当量）、及び相当するプロピオン酸（１．２当量）を添加した。この混合物を室温で１８〜２４時間撹拌し、減圧下で濃縮した。得られた粘稠な油状物をＥｔＯＡｃに溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ（２×２０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、留去した。溶離液としてＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０：１００〜１０：９０）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、相当するＮ末端アミド化生成物を得た。
【０１７７】
【化６７】
2019530678.tif 000069
（Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（２−（１−（３−（４−クロロフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）プロパン酸メチル（ＳＲ２−００４）
概括的方法Ｄを用いて、３−（４−クロロフェニル）プロピオン酸（０．０２０ｇ、０．１０９ｍｍｏｌ、１．２当量）から、アミドＳＲ２−００４を白色発泡物として得た（０．０３７ｇ、７１％）。ＨＰＬＣ： ＞９７％ ［ｔＲ ＝ ４．９分， ８０％ ＭｅＯＨ， ２０％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３−ｄ） δ ７．４７−７．３０ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８６ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．９， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７３−４．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４−３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．０， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９７−２．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５７−２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８−１．８７ （ｍ， ４Ｈ）， １．６４ （ｍ， ２Ｈ）， １．１５−０．７２ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３３Ｈ３８ＣｌＮ２Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋ ５７７．２４８０；ｍ／ｚ Ｃ３３Ｈ３７ＣｌＮ２Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ５９９．２２９７。ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５７７．２ ［４０％ （Ｍ＋Ｈ）＋］， ｍ／ｚ ５９９．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０１７８】
【化６８】
2019530678.tif 000070
（Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（２−（１−（３−（２−メトキシフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）プロパン酸メチル（ＳＲ２−００６）
概括的方法Ｄを用いて、３−（２−メトキシフェニル）プロピオン酸（０．０２４ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、１．２当量）から、アミドＳＲ２−００６を白色発泡物として得た（０．０５９ｇ、９２％）。ＨＰＬＣ： ＞９６％ ［ｔＲ ＝ ４．９分， ７０％ ＭｅＯＨ， ３０％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３−ｄ） δ ７．４９−７．２９ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２２−７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９５−６．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ５．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．９１−４．８１ （ｍ， １Ｈ）， ４．７５−４．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７８−３．５０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９３−２．７５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６１−２．３９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．００−１．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．７４−１．５９ （ｍ， ２Ｈ）， １．１７−０．７４ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３４Ｈ４１Ｎ２Ｏ６（Ｍ＋Ｈ）＋ ５７３．２９４９；ｍ／ｚ Ｃ３４Ｈ４０Ｎ２Ｏ６Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ５９５．２７６７。ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５７３．２ ［８０％ （Ｍ＋Ｈ）＋］， ｍ／ｚ ５９５．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０１７９】
【化６９】
2019530678.tif 000071
（Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（２−（１−（３−（４−エトキシフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）プロパン酸メチル（ＳＲ２−００７）
概括的方法Ｄを用いて、３−（４−エトキシフェニル）プロピオン酸（０．０２６ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、１．２当量）から、アミドＳＲ２−００７を白色発泡物として得た（０．０４６ｇ、７２％）。ＨＰＬＣ： ＞９６％ ［ｔＲ ＝ １０．４分， ７５％ ＭｅＯＨ， ２５％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．２４ （ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７−７．２５ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１４−７．０５ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ４．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０３ （ｓ， １Ｈ）， ５．００ （ｍ， １Ｈ）， ４．４８−４．３７ （ｍ， １Ｈ）， ４．３０−４．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８−３．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８１−３．６３ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．７， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８８−２．７３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７２−２．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２−２．２９ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８２−１．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．４４ （ｍ， １Ｈ）， １．３１−１．２４ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９５−０．７１ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３５Ｈ４２Ｎ２Ｏ６（Ｍ＋Ｈ）＋ ５８７．３１０７；ｍ／ｚ Ｃ３５Ｈ４２Ｎ２Ｏ６Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ６０９．２９３２。ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５８７．２ ［９０％ （Ｍ＋Ｈ）＋］， ｍ／ｚ ６０９．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０１８０】
【化７０】
2019530678.tif 000072
（Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（２−（１−（３−（４−フルオロフェニル）プロパノイル）ピペリジン）−４−イル）アセトアミド）プロパン酸メチル（ＳＲ２−００８）
概括的方法Ｄを用いて、３−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸（０．０２３ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、１．２当量）から、アミドＳＲ２−００８を白色発泡物として得た（０．０５９ｇ、９３％）。ＨＰＬＣ： ＞９５％ ［ｔＲ ＝ ６．１分， ７５％ ＭｅＯＨ， ２５％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３−ｄ） δ ７．４８−７．３０ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１９−７．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．０， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７８−４．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３ （ｓ， １Ｈ）， ３．８０−３．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９２−２．７４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５−２．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１５−１．８６ （ｍ， ３Ｈ）， １．７５−１．５４ （ｍ， ２Ｈ）， １．１５−０．６８ （ｍ， ２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３−ｄ） δ −１１７．２７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， ８．９， ５．４ Ｈｚ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３３Ｈ３８ＦＮ２Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋ ５６１．２７５３；ｍ／ｚ Ｃ３３Ｈ３７ＦＮ２Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ５８３．２５７３。ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５６１．２ ［６０％ （Ｍ＋Ｈ）＋］， ｍ／ｚ ５８３．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０１８１】
【化７１】
2019530678.tif 000073
（Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（２−（１−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパノイル）−ピペリジン−４−イル）アセトアミド）プロパン酸メチル（ＳＲ２−００９）
概括的方法Ｄを用いて、３−（４−トリフルオロフェニル）プロピオン酸（０．０２９ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、１．２当量）から、アミドＳＲ２−００９を白色発泡物として得た（０．０６６ｇ、９７％）。ＨＰＬＣ： ＞９９％ ［ｔＲ ＝ ４．９分， ８０％ ＭｅＯＨ， ２０％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．２５ （ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４９−７．２６ （ｍ， ７Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０５ （ｓ， １Ｈ）， ５．０３ （ｓ， １Ｈ）， ４．４５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．９， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１−３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８７ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．５， ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６９−２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７−２．２７ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．４７ （ｍ， １Ｈ）， １．３９−１．１９ （ｍ， １Ｈ）， ０．９８−０．７０ （ｍ， ２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −６０．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３４Ｈ３８Ｆ３Ｎ２Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋ ６１１．２７１８；ｍ／ｚ Ｃ３４Ｈ３７Ｆ３Ｎ２Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ６３３．２５３７。ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６１１．２ ［７０％ （Ｍ＋Ｈ）＋］， ｍ／ｚ ６３３．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０１８２】
【化７２】
2019530678.tif 000074
（Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（２−（１−（３−（３−フルオロフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）プロパン酸メチル（ＳＲ２−０１０）
概括的方法Ｄを用いて、３−（３−フルオロフェニル）プロピオン酸（０．０２３ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、１．２当量）から、アミドＳＲ２−０１０を白色発泡物（０．０６０ｇ、９５％）として得た。ＨＰＬＣ： ＞９９％ ［ｔＲ ＝ ９．５分， ７０％ ＭｅＯＨ， ３０％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．４７−７．２９ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２５−７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ６．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９４−６．８４ （ｍ， ４Ｈ）， ５．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８６ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．９， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７７−４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６−３．５４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．０， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．００−２．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６４−２．５７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１２−１．７５ （ｍ， ３Ｈ）， １．７３−１．５６ （ｍ， ２Ｈ）， １．１９−０．７８ （ｍ， ２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３−ｄ） δ −１１３．４５−１１３．５７ （ｍ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３３Ｈ３８ＦＮ２Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋ ５６１．２７５４；ｍ／ｚ Ｃ３３Ｈ３７ＦＮ２Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ５８３．２５８１；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５６１．２ ［５０％ （Ｍ＋Ｈ）＋］， ｍ／ｚ ５８３．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０１８３】
【化７３】
2019530678.tif 000075
（Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（２−（１−（３，３−ジフェニルプロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）プロパン酸メチル（ＳＲ２−０２９）
概括的方法Ｄを用いて、３−（３，３−ジフェニル）プロピオン酸（０．０３０ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、１．２当量）から、アミドＳＲ２−０２９を白色発泡物として得た（０．０６３ｇ、９１％）。ＨＰＬＣ： ＞９９％ ［ｔＲ ＝ ５．６分， ８０％ ＭｅＯＨ， ２０％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．２５ （ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５−７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９−７．１９ （ｍ， １１Ｈ）， ７．１８−７．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ６．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５３−４．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ （ｍ，１Ｈ）， ３．５９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１６−３．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５−２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８９−２．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７８−１．５８ （ｍ， １Ｈ）， １．４９−１．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．３５−１．１２ （ｍ， １Ｈ）， ０．９４−０．５５ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３９Ｈ４３Ｎ２Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋ ６１９．３１５７；ｍ／ｚ Ｃ３９Ｈ４２Ｎ２Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ６４１．２９７９；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６１９．２ ［６０％ （Ｍ＋Ｈ）＋］， ｍ／ｚ ６４１．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０１８４】
【化７４】
2019530678.tif 000076
（Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（２−（１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）プロパン酸メチル（ＳＲ２−０３０）
概括的方法Ｄを用いて、３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸（０．０２９ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、１．２当量）から、アミドＳＲ２−０３０を白色発泡物として得た（０．０６０ｇ、８８％）。ＨＰＬＣ： ＞９８％ ［ｔＲ ＝ ６．４分， ８０％ ＭｅＯＨ， ２０％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．２４ （ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４−７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４−７．２５ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０３ （ｓ， １Ｈ）， ５．０１ （ｓ， １Ｈ）， ４．４３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．５， ９．１， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０−４．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０−３．６３ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９０−２．７０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６１−２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５−２．２９ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８０−１．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．５３−１．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．３６−１．１９ （ｍ， １Ｈ）， １．０２−０．６２ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３３Ｈ３７Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋  ６１１．２０４８；ｍ／ｚ Ｃ３３Ｈ３６Ｎ２Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ６３３．１８７６；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６１１．２ ［５０％ （Ｍ＋Ｈ）＋］， ｍ／ｚ ６３３．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０１８５】
【化７５】
2019530678.tif 000077
（Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（２−（１−（３−（ｐ−トリル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）プロパン酸メチル（ＳＲ２−０３１）
概括的方法Ｄを用いて、３−（ｐ−トリル）プロピオン酸（０．０２２ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、１．２当量）から、アミドＳＲ２−０３１を白色発泡物として得た（０．０５４ｇ、８７％）。ＨＰＬＣ： ＞９８％ ［ｔＲ ＝ ４．８分， ８０％ ＭｅＯＨ， ２０％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．２４ （ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６−７．２４ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０８−６．９９ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０３ （ｓ， １Ｈ）， ５．００ （ｓ， １Ｈ）， ４．４３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ８．２， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２−４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７７−３．６３ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８７−２．６４ （ｍ， ５Ｈ）， ２．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５−２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， １．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８３−１．５６ （ｍ， １Ｈ）， １．５４−１．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．３３−１．１７ （ｍ， １Ｈ）， ０．９３−０．６６ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３４Ｈ４１Ｎ２Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋ ５５７．３００２；ｍ／ｚ Ｃ３４Ｈ４０Ｎ２Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ５７９．２８２５；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５５７．２ ［６０％ （Ｍ＋Ｈ）＋］， ｍ／ｚ ５７９．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０１８６】
【化７６】
2019530678.tif 000078
（Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（２−（１−（３−（３−クロロフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）プロパン酸メチル（ＳＲ２−０３２）
概括的方法Ｄを用いて、３−（３−クロロフェニル）プロピオン酸（０．０２５ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、１．２当量）から、アミドＳＲ２−０３２を白色発泡物として得た（０．０５２ｇ、８１％）。ＨＰＬＣ： ＞９８％ ［ｔＲ ＝ ４．９分， ８０％ ＭｅＯＨ， ２０％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６−７．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３２−７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３−７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０４ （ｓ， １Ｈ）， ５．０２ （ｍ， １Ｈ）， ４．４３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ９．７， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１−４．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９−３．６４ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８８−２．６９ （ｍ， ５Ｈ）， ２．６３−２．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５−２．２８ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８０−１．５８ （ｍ， １Ｈ）， １．５４−１．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．３５−１．１７ （ｍ， １Ｈ）， ０．９４−０．７０ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３３Ｈ３８ＣｌＮ２Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋ ５７７．２４５４；ｍ／ｚ Ｃ３３Ｈ３７ＣｌＮ２Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ５９９．２２７４ ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５７７．２ ［５０％ （Ｍ＋Ｈ）＋］， ｍ／ｚ ５９９．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０１８７】
【化７７】
2019530678.tif 000079
（Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（２−（１−（３−（４−シアノフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）プロパン酸メチル（ＳＲ２−０３３）
概括的方法Ｄを用いて、３−（４−シアノフェニル）プロピオン酸（０．０２４ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、１．２当量）から、アミドＳＲ２−０３３を白色発泡物として得た（０．０５５ｇ、８７％）。ＨＰＬＣ： ＞９９％ ［ｔＲ ＝ ４．１分， ７５％ ＭｅＯＨ， ２５％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．２６ （ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４７−７．２７ （ｍ， ７Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０４ （ｓ， １Ｈ）， ５．０１ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０−４．３８ （ｍ， １Ｈ）， ４．３１−４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１−３．６４ （ｍ， １Ｈ）， ３．５９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９７ （ｄｄ， Ｊ＝ １３．８， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９０−２．７０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６９−２．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７−２．３０ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８２−１．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．５２−１．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．４０−１．２０ （ｍ， １Ｈ）， ０．９６−０．７０ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３４Ｈ３８Ｎ３Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋ ５６８．２７９３；ｍ／ｚ Ｃ３４Ｈ３７Ｎ３Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ５９０．２６１８；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５６８．２ ［５０％ （Ｍ＋Ｈ）＋］， ｍ／ｚ ５９９．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０１８８】
【化７８】
2019530678.tif 000080
（Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（２−（１−（３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）プロパン酸メチル（ＳＲ２−０３４）
概括的方法Ｄを用いて、３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）プロピオン酸（０．０３２ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、１．２当量）から、アミドＳＲ２−０３４を白色発泡物として得た（０．０５２ｇ、８５％）。ＨＰＬＣ： ＞９９％ ［ｔＲ ＝ ７．３分， ７０％ ＭｅＯＨ， ３０％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．２４ （ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６−７．２５ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０３ （ｓ， １Ｈ）， ５．００ （ｍ， １Ｈ）， ４．４３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ９．８， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４−４．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９−３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ６Ｈ）， ３．５８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８９−２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９−２．６３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６４−２．４９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５−２．３０ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８４−１．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．５２−１．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．３７−１．１７ （ｍ， １Ｈ）， ０．９３−０．６８ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３６Ｈ４５Ｎ２Ｏ８ （Ｍ＋Ｈ）＋６３３．３１６２；ｍ／ｚ Ｃ３６Ｈ４４Ｎ２Ｏ８Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋６５５．２９８０；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６３３．２ ［７０％ （Ｍ＋Ｈ）＋］， ｍ／ｚ ６５５．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０１８９】
【化７９】
2019530678.tif 000081
（Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（２−（１−（３−（ｏ−トリル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）プロパン酸メチル（ＳＲ２−０３５）
概括的方法Ｄを用いて、３−（２−メチルフェニル）プロピオン酸（０．０２２ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、１．２当量）から、アミドＳＲ２−０３５を白色発泡物として得た（０．０４７ｇ、７４％）。ＨＰＬＣ： ＞９９％ ［ｔＲ ＝ ７．９分， ７５％ ＭｅＯＨ， ２５％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．２６ （ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７−７．２８ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２３−７．０４ （ｍ， ６Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０５ （ｓ， １ １Ｈ）， ５．０２ （ｍ， １Ｈ）， ４．４４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ９．９， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３−４．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１−３．６６ （ｍ， １Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８８−２．７５ （ｍ， ３．５Ｈ）， ２．７５−２．６４ （ｍ， １．５Ｈ）， ２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７−２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）， １．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８２−１．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．５４−１．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．３６−１．２０ （ｍ， １Ｈ）， ０．９５−０．６５ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３４Ｈ４１Ｎ２Ｏ５ （Ｍ＋Ｈ）＋５５７．３００６；ｍ／ｚ Ｃ３４Ｈ４０Ｎ２Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋５７９．２８２２；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５５７．２ ［８０％ （Ｍ＋Ｈ）＋］， ｍ／ｚ ５７９．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０１９０】
【化８０】
2019530678.tif 000082
（Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（２−（１−（３−（ｍ−トリル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）プロパン酸メチル（ＳＲ２−０３６）
概括的方法Ｄを用いて、３−（３−メチルフェニル）プロピオン酸（０．０２２ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、１．２当量）から、アミドＳＲ２−０３６を白色発泡物として得た（０．０４６ｇ、７４％）。ＨＰＬＣ： ＞９９％ ［ｔＲ ＝ ７．５分， ７５％ ＭｅＯＨ， ２５％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．２６ （ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０６−６．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０５ （ｓ， １Ｈ）， ５．０２ （ｓ， １Ｈ）， ４．４４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ４．７， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３−４．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９−３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８９−２．６５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．６３−２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ３Ｈ）， １．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７９−１．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．５４−１．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．３４−１．２０ （ｍ， １Ｈ）， ０．９４−０．７１ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３４Ｈ４１Ｎ２Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋ ５５７．３００９；ｍ／ｚ Ｃ３４Ｈ４０Ｎ２Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ５７９．２８２６；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５５７．２ ［６０％ （Ｍ＋Ｈ）＋］， ｍ／ｚ ５７９．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０１９１】
【化８１】
2019530678.tif 000083
（Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（２−（１−（４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブタノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）プロパン酸メチル（ＳＲ２−０３７）
概括的方法Ｄを用いて、３−（４−メトキシベンジル）プロピオン酸（０．０２８ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、１．２当量）から、アミドＳＲ２−０３７を白色発泡物として得た（０．０６１ｇ、９１％）。ＨＰＬＣ： ＞９８％ ［ｔＲ ＝ ５．０分， ７５％ ＭｅＯＨ， ２５％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．２８ （ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， １．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８−７．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１２ （ｄｄ， Ｊ＝ ８．６， ３．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０７−７．００ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５０−４．３９ （ｍ， １Ｈ）， ４．２５−４．１６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８−３．７４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９２−２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７０−２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６−２．２５ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８０−１．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．４９ （ｍ， １Ｈ）， １．４０−１．１７ （ｍ， １Ｈ）， １．１１−０．７０ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３５Ｈ４１Ｎ２Ｏ７（Ｍ＋Ｈ）＋ ６０１．２９００；ｍ／ｚ Ｃ３５Ｈ４０Ｎ２Ｏ７Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ６２３．２７２３；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６０１．２ ［３０％ （Ｍ＋Ｈ）＋］， ｍ／ｚ ６２３．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０１９２】
【化８２】
2019530678.tif 000084
（Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（２−（１−ピバロイルピペリジン−４−イル）アセトアミド）プロパン酸メチル（ＳＲ２−０３９）
概括的方法Ｄを用いて、トリメチル酢酸（０．０１４ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、１．２当量）から、アミドＳＲ２−０３９を白色発泡物として得た（０．０４３ｇ、７８％）。ＨＰＬＣ： ＞９９％ ［ｔＲ ＝ ８．５分， ７０％ ＭｅＯＨ， ３０％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．２６ （ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７−７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２−７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６−７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ８．０， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９８ （ｄｄ， Ｊ＝ １３．９， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７６ （ｄｄ， Ｊ＝ １３．８， １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７３−２．５８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８４−１．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．５５−１．４４ （ｍ， １Ｈ）， １．３５−１．２６ （ｍ， １Ｈ）， １．１５ （ｓ， ９Ｈ）， １．００−０．７２ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ２９Ｈ３９Ｎ２Ｏ５ （Ｍ＋Ｈ）＋４９５．２８５３；ｍ／ｚ Ｃ２９Ｈ３８Ｎ２Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋５１７．２６７１；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４９５．２ ［５０％ （Ｍ＋Ｈ）＋］， ｍ／ｚ ５１７．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０１９３】
【化８３】
2019530678.tif 000085
（Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（２−（１−（３，３−ジメチルブタノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）プロパン酸メチル（ＳＲ２−０４０）
概括的方法Ｄを用いて、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸（０．０１７μＬ、０．１３４ｍｍｏｌ、１．２当量）から、アミドＳＲ２−０４０を白色発泡物として得た（０．０５１ｇ、９０％）。ＨＰＬＣ： ＞９８％ ［ｔＲ ＝ １０．１分， ７０％ ＭｅＯＨ， ３０％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．２４ （ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４−７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５０−４．３８ （ｍ， １Ｈ）， ４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１−３．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．５９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９１−２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４５−２．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４−２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８１−１．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．５５−１．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．３７−１．２０ （ｍ， １Ｈ）， ０．９５ （ｓ， ４．５Ｈ）， ０．９３ （ｓ， ４．５）， ０．９３−０．６９ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３０Ｈ４１Ｎ２Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋ ５０９．３０１６；ｍ／ｚ Ｃ３０Ｈ４０Ｎ２Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ５３１．２８３９；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５０９．４ ［４０％ （Ｍ＋Ｈ）＋］， ｍ／ｚ ５３１．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０１９４】
【化８４】
2019530678.tif 000086
（Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（２−（１−（（Ｓ）−２−フェニルプロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）プロパン酸メチル（ＳＲ２−０４１）
概括的方法Ｄを用いて、（Ｓ）−（＋）−２−フェニルプロピオン酸（０．０１８μＬ、０．１３４ｍｍｏｌ、１．２当量））から、アミドＳＲ２−０４１を白色発泡物として得た（０．０５４ｇ、８９％）。ＨＰＬＣ： ＞９９％ （８８：１１の２種の異性体（Ｓ：Ｒ）） ［ｔＲ ＝ ８．２分及び８．８分， ７０％ ＭｅＯＨ， ３０％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．２４ （ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， ０．４Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ０．６Ｈ）， ７．５１−７．１６ （ｍ， １０Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４７−４．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１１−３．９２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８ （ｓ， １．０Ｈ）， ３．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｍ， ０．７Ｈ）， ２．８８−２．７６ （ｍ， ０．３Ｈ）， ２．７６−２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３−２．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．４８−２．２６ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７１−１．５７ （ｍ， １Ｈ）， １．４９−１．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．２４ （ｄ， ６．８ Ｈｚ， １．５Ｈ）， １．２２ （ｄ， ６．７ Ｈｚ， １．５Ｈ）， １．０９−０．８９ （ｍ， １Ｈ）， ０．８９−０．５４ （ｍ， ０．６Ｈ）， ０．１５−０．０７ （ｍ， ０．４Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３３Ｈ３９Ｎ２Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋ ５４３．２８６０；ｍ／ｚ Ｃ３３Ｈ３８Ｎ２Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ５６５．２６８３；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５４３．２ ［４０％ （Ｍ＋Ｈ）＋］， ｍ／ｚ ５６５．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０１９５】
【化８５】
2019530678.tif 000087
（Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（２−（１−（（Ｒ）−２−フェニルプロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）プロパン酸メチル（ＳＲ２−０５６）
概括的方法Ｄを用いて、（Ｒ）−（＋）−２−フェニルプロピオン酸（０．０２０ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、１．２当量）から、アミドＳＲ２−０５６を白色発泡物として得た（０．０５２ｇ、８６％）。ＨＰＬＣ： ＞９９％ （９５：４．５の２種の異性体（Ｒ：Ｓ）） ［ｔＲ ＝ ８．６分及び９．０分， ７０％ ＭｅＯＨ， ３０％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．２５ （ｄ， Ｊ＝ ７．９ Ｈｚ， ０．４Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ０．６Ｈ）， ７．５０−７．２５ （ｍ， ６Ｈ）， ７．２５−７．１５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１４−７．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９４−６．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４８−４．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０８−３．９４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７−３．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．５７ （ｓ， １Ｈ）， ３．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１−２．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６２−２．４８ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６−２．３０ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７２−１．５７ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０−１．３３ （ｍ， ０．５Ｈ）， １．２３ （ｍ， ３Ｈ）， １．１９−１．１１ （ｍ， ０．５Ｈ）， １．１０−０．７６ （ｍ， １Ｈ）， ０．７３−０．５０ （ｍ， ０．５Ｈ）， ０．１５−０．０７ （ｍ， ０．５Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３３Ｈ３９Ｎ２Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋ ５４３．２８６６；ｍ／ｚ Ｃ３３Ｈ３８Ｎ２Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ５６５．２６８４；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５４３．３ ［３０％ （Ｍ＋Ｈ）＋］， ｍ／ｚ ５６５．３ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０１９６】
【化８６】
2019530678.tif 000088
（Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（２−（１−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパノイル）−ピペリジン−４−イル）アセトアミド）プロパン酸メチル（ＳＲ２−０４２）
概括的方法Ｄを用いて、３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロピオン酸（０．０２９ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、１．２当量）から、アミドＳＲ２−０４２を白色発泡物として得た（０．０６１ｇ、９１％）。ＨＰＬＣ： ＞９９％ ［ｔＲ ＝ １１．３分， ７０％ ＭｅＯＨ， ３０％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．２５ （ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５−７．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４４−７．２４ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０４ （ｓ， １Ｈ）， ５．０１ （ｓ， １Ｈ）， ４．４３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， １０．０， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１−４．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０−３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９１−２．７０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７０−２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７−２．２９ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８２−１．５９ （ｍ， １Ｈ）， １．５３−１．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．３５−１．１７ （ｍ， １Ｈ）， ０．９７−０．６７ （ｍ， ２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −６０．９０。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３４Ｈ３８Ｆ３Ｎ２Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋ ６１１．２７３９；ｍ／ｚ Ｃ３４Ｈ３７Ｆ３Ｎ２Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ６３３．２５５９；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６１１．２ ［６０％ （Ｍ＋Ｈ）＋］， ｍ／ｚ ６３３．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０１９７】
【化８７】
2019530678.tif 000089
（Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（２−（１−（３−（４−イソプロピルフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）プロパン酸メチル（ＳＲ２−０４３）
概括的方法Ｄを用いて、３−（４−イソプロピルフェニル）プロピオン酸（０．０２６ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、１．２当量）から、アミドＳＲ２−０４３を白色発泡物として得た（０．０６４ｇ、９８％）。ＨＰＬＣ： ＞９８％ ［ｔＲ ＝ １０．５分， ７５％ ＭｅＯＨ， ２５％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．２２ （ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１１−７．０７ （ｍ， ６Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０２ （ｓ， １Ｈ）， ４．９９ （ｓ， １Ｈ）， ４．４２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．５， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０−４．１７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７７−３．６２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８５−２．６２ （ｍ， ６Ｈ）， ２．５９−２．４９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４−２．２７ （ｍ， １Ｈ）， １．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７９−１．５９ （ｍ， １Ｈ）， １．５１−１．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．３１−１．１９ （ｍ， １Ｈ）， １．１７−１．１１ （ｍ， ６Ｈ）， ０．９３−０．６８ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３６Ｈ４５Ｎ２Ｏ５ （Ｍ＋Ｈ）＋５８５．３３２７；ｍ／ｚ Ｃ３６Ｈ４４Ｎ２Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋６０７．３１３５；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５８５．２ ［４０％ （Ｍ＋Ｈ）＋］， ｍ／ｚ ６０７．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０１９８】
【化８８】
2019530678.tif 000090
（Ｓ）−２−（２−（１−（３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）プロパン酸メチル（ＳＲ２−０４４）
概括的方法Ｄを用いて、３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸（０．０２６ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、１．２当量）から、アミドＳＲ２−０４４を白色発泡物として得た（０．０５９ｇ、８９％）。ＨＰＬＣ： ＞９８％ ［ｔＲ ＝ ７．８分， ７０％ ＭｅＯＨ， ３０％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．２５ （ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６−７．２６ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ３．７， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９３ （１， １Ｈ）， ５．９２ （ｓ， １Ｈ）， ５．０４ （ｓ， １Ｈ）， ５．０２ （ｓ， １Ｈ）， ４．４３ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．２， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１−４．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０−３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．５９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８８−２．６３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７−２．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７７−１．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．５０−１．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．３５−１．１９ （ｍ， １Ｈ）， ０．９６−０．６７ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３４Ｈ３９Ｎ２Ｏ７（Ｍ＋Ｈ）＋ ５８７．２７５５；ｍ／ｚ Ｃ３４Ｈ３８Ｎ２Ｏ７Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ６０９．２５７５；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５８７．４ ［４０％ （Ｍ＋Ｈ）＋］， ｍ／ｚ ６０９．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０１９９】
【化８９】
2019530678.tif 000091
（Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（２−（１−（２−メチル−２−フェニルプロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）プロパン酸メチル（ＳＲ２−０４５）
概括的方法Ｄを用いて、２−メチル−２−フェニルプロピオン酸（０．０２２ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、１．２当量）から、アミドＳＲ２−０４５を白色発泡物として得た（０．０５８ｇ、９３％）。ＨＰＬＣ： ＞９９％ ［ｔＲ ＝ ４．１分， ８０％ ＭｅＯＨ， ２０％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６，６５℃） δ ７．９７ （ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３７−７．２９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ７．８， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００−３．６４ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４３−３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．０， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６９−１．５６ （ｍ， １Ｈ）， １．４２ （ｓ， ６Ｈ）， １．３２−１．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６７ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３４Ｈ４１Ｎ２Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋ ５５７．３０２２；ｍ／ｚ Ｃ３４Ｈ４０Ｎ２Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ５７９．２８４０；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５５７．４ ［５０％ （Ｍ＋Ｈ）＋］， ｍ／ｚ ５７９．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０２００】
【化９０】
2019530678.tif 000092
（Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（２−（１−（４−フェニルブタノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）−プロパン酸メチル（ＳＲ２−０４６）
概括的方法Ｄを用いて、４−フェニル酪酸（０．０２２ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、１．２当量）から、アミドＳＲ２−０４６を白色発泡物として得た（０．０５８ｇ、９３％）。ＨＰＬＣ： ＞９８％ ［ｔＲ ＝ ６．５分， ７５％ ＭｅＯＨ， ２５％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．２６ （ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７−７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０−７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４−７．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０６ （ｓ， １Ｈ）， ５．０４ （ｓ， １Ｈ）， ４．４６ （ｄｄｄ， Ｊ＝ １０．２， ８．０， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３−４．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６−３．６２ （ｍ， １Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．０， ５．４， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９２−２．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６１−２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７−２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３４−２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１−１．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２−１．６５ （ｍ， ３Ｈ）， １．４８ （ｄ， Ｊ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３４−１．２２ （ｍ， １Ｈ）， １．００−０．７１ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３４Ｈ４１Ｎ２Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋ ５５７．３０１８；ｍ／ｚ Ｃ３４Ｈ４０Ｎ２Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ５７９．２８３４；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５５７．３ ［８０％ （Ｍ＋Ｈ）＋］， ｍ／ｚ ５７９．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０２０１】
【化９１】
2019530678.tif 000093
（Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（２−（１−イソニコチノイルピペリジン−４−イル）アセトアミド）プロパン酸メチル（ＳＲ２−０５０）
概括的方法Ｄを用いて、イソニコチン酸（０．０１６ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、１．２当量）から、アミドＳＲ２−０５０を白色発泡物として得た（０．０５１ｇ、８８％）。ＨＰＬＣ： ＞９８％ ［ｔＲ ＝ ４．４分， ６０％ ＭｅＯＨ， ４０％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．６３ （ｄ， Ｊ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４−７．２７ （ｍ， ７Ｈ）， ７．１１ （ｄｄ， Ｊ＝ ８．３， ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８６ （ｄｄ， Ｊ＝ ２２．５， ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０２ （ｓ， １Ｈ）， ４．９５ （ｓ， １Ｈ）， ４．４５ （ｍ， １Ｈ）， ４．４１−４．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０２−２．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７２−２．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８９−１．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．６５−１．５３ （ｍ， １Ｈ）， １．４５−１．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．２９−１．１７ （ｍ， １Ｈ）， １．１４−０．８４ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３０Ｈ３４Ｎ３Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋ ５１６．２５０４；ｍ／ｚ Ｃ３０Ｈ３３Ｎ３Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ５３８．２３１６；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５１６．２ ［１００％ （Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２０２】
【化９２】
2019530678.tif 000094
（Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（２−（１−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ベンゾイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）プロパン酸メチル（ＳＲ２−０５１）
概括的方法Ｄを用いて、４−（Ｂｏｃ−アミノ）安息香酸（０．０３２ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、１．２当量）から、アミドＳＲ２−０５１を白色発泡物として得た（０．０６８ｇ、９６％）。ＨＰＬＣ： ＞９８％ ［ｔＲ ＝ ５．７分， ７５％ ＭｅＯＨ， ２５％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．６３ （ｄ， Ｊ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４−７．２７ （ｍ， ７Ｈ）， ７．１１ （ｄｄ， Ｊ＝ ８．３， ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８６ （ｄｄ， Ｊ＝ ２２．５， ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０２ （ｓ， １Ｈ）， ４．９５ （ｓ， １Ｈ）， ４．４５ （ｍ， １Ｈ）， ４．４１−４．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０２−２．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７２−２．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８９−１．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．６５−１．５３ （ｍ， １Ｈ）， １．４５−１．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．２９−１．１７ （ｍ， １Ｈ）， １．１４−０．８４ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３６Ｈ４４Ｎ３Ｏ７（Ｍ＋Ｈ）＋ ６３０．；３１８４ ｍ／ｚ Ｃ３６Ｈ４３Ｎ３Ｏ７Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ６５２．３００１；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６３０．４ ［１００％ （Ｍ＋Ｈ）＋］， ｍ／ｚ ６５２．３ ［９０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０２０３】
【化９３】
2019530678.tif 000095
（Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（２−（１−（２−（４−（（ｔｅｔｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）フェニル）アセチル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）プロパン酸メチル（ＳＲ２−０５２）
概括的方法Ｄを用いて、４−（Ｂｏｃ−アミノ）フェニル酢酸（０．０３４ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、１．２当量）から、アミドＳＲ２−０５２を白色発泡物として得た（０．０５８ｇ、８１％）。ＨＰＬＣ： ＞９６％ ［ｔＲ ＝ ６．０分， ７５％ ＭｅＯＨ， ２５％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６−７．２３ （ｍ， ７Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４８−４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ４．２９−４．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．５７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５８−３．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９０−２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７４ （ｄｄ， Ｊ＝ １３．８， １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６−２．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８０−１．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）， １．３３−１．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９１−０．６５ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３７Ｈ４６Ｎ３Ｏ７ （Ｍ＋Ｈ）＋６４４．３３３７ ｍ／ｚ Ｃ３７Ｈ４５Ｎ３Ｏ７Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋６６６．３１５６；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６４４．４ ［５０％ （Ｍ＋Ｈ）＋］， ｍ／ｚ ６６６．２ ［８０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０２０４】
【化９４】
2019530678.tif 000096
（Ｓ）−２−（２−（１−（４−アミノベンゾイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−プロパン酸メチル（ＳＲ２−０５７）
ＳＲ２−０５１（０．０３２ｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（４Ｎ  ジオキサン溶液、２．０ｍＬ）を室温で添加した。この混合物を３時間撹拌し、濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（１×１５ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＥｔＯＡｃ（１×１０ｍＬ）で抽出した。1つにまとめた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、留去した。溶離液としてＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０：１００〜１０：９０）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＳＲ２−０５７を白色固体として得た（０．０２６ｇ、９６％）。ＨＰＬＣ： ＞９７％ ［ｔＲ ＝ ５．０分， ６０％ ＭｅＯＨ， ４０％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６−７．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３４−７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４７ （ｄｄｄ， Ｊ＝ １０．０， ８．０， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９−３．９０ （ｍ， １Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２９−３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７３−２．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ （ｄ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８５−１．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．４９ （ｍ， １Ｈ）， １．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．１５−０．８５ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３１Ｈ３６Ｎ３Ｏ５ （Ｍ＋Ｈ）＋５３０．２６６１ ｍ／ｚ Ｃ３１Ｈ３５Ｎ３Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋５５２．２４７５；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５３０．２ ［１００％ （Ｍ＋Ｈ）＋］， ｍ／ｚ ５５２．２ ［４０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０２０５】
【化９５】
2019530678.tif 000097
（Ｓ）−２−（２−（１−（２−（４−アミノフェニル）アセチル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）−３−（４−（ベンジルオキシ）−フェニル）プロパン酸メチル（ＳＲ２−０５８）
ＳＲ２−０５７を製造するのに用いたものと同様の方法に従うことによって、ＳＲ２−０５２（０．０４０ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）から、上記アニリンＳＲ２−０５８を白色固体として得た（０．０３１ｇ、９２％）。ＨＰＬＣ： ＞９６％ ［ｔＲ ＝ １１．５分， ５０％ ＭｅＯＨ， ５０％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１８ （ｄ， Ｊ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３−７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．３９， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９−４．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６−３．７２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４３ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．０， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９０−２．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５−２．２８ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ （ｄ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７７−１．５６ （ｍ， １Ｈ）， １．５３−１．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．３３−１．２０ （ｍ， １Ｈ）， ０．９２−０．６０ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３２Ｈ３８Ｎ３Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋ ５４４．２８１８ ｍ／ｚ Ｃ３２Ｈ３７Ｎ３Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ５６６．２６３４；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５４４．２ ［１００％ （Ｍ＋Ｈ）＋］， ｍ／ｚ ５６６．２ ［５０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０２０６】
【化９６】
2019530678.tif 000098
（Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（２−（１−（３−（３，５−ジクロロフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）プロパン酸メチル（ＳＲ２−１０６）
概括的方法Ｄを用いて、３−（３，５−ジクロロフェニル）プロピオン酸（０．０２９ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、１．２当量）から、上記アミドＳＲ２−１０６を白色発泡物として得た（０．０６６ｇ、９６％）。ＨＰＬＣ： ＞９８％ ［ｔＲ ＝ ７．０分， ８０％ ＭｅＯＨ， ２０％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．２３ （ｄｄ， Ｊ＝ ７．９， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５−７．３１ （ｍ， ５Ｈ）， ７．３１−７．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０４ （ｓ， １Ｈ）， ５．０２ （ｓ， １Ｈ）， ４．４４ （ｍ， １Ｈ）， ４．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０−３．６６ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８９−２．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６８−２．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６−２．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７９−１．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．４９−１．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．３６−１．１９ （ｍ， １Ｈ）， ０．９７−０．６５ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３３Ｈ３６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５（Ｍ）＋ ６１０．２００１；ｍ／ｚ Ｃ３３Ｈ３６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ６３３．１８８９；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６３３．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０２０７】
【化９７】
2019530678.tif 000099
（Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（２−（１−（３−（３−ブロモフェニル）プロパノイル）ピペリジン）−４−イル）アセトアミド）プロパン酸メチル（ＳＲ２−１０７）
概括的方法Ｄを用いて、３−（３−ブロモフェニル）プロピオン酸（０．０３１ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、１．２当量）から、アミドＳＲ２−１０７を白色発泡物として得た（０．０６８ｇ、９７％）。ＨＰＬＣ： ＞９７％ ［ｔＲ ＝ ４．９分， ８０％ ＭｅＯＨ， ２０％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．２２ （ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５−７．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０４ （ｓ， １Ｈ）， ５．０２ （ｓ， １Ｈ）， ４．４３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， １０．２， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２−４．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１−３．６２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９０−２．７０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６４−２．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７−２．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．４５ （ｍ， １Ｈ）， １．３５−１．２１ （ｍ， １Ｈ）， ０．９４−０．６８ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３３Ｈ３８ＢｒＮ２Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋ ６２１．１９５９；ｍ／ｚ Ｃ３３Ｈ３７ＢｒＮ２Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ６４３．１７７４；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６２１．２ ［４０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， ｍ／ｚ ６４３．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０２０８】
【化９８】
2019530678.tif 000100
（Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（２−（１−（３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）プロパン酸メチル（ＳＲ２−１０９）
概括的方法Ｄを用いて、３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロピオン酸（０．０２５ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、１．２当量）から、上記アミドＳＲ２−１０９を白色発泡物として得た（０．０５８ｇ、９０％）。ＨＰＬＣ： ＞９９％ ［ｔＲ ＝ １２．６分， ７０％ ＭｅＯＨ， ３０％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．２２ （ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２−７．２３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０３ （ｓ， １Ｈ）， ５．０１ （ｍ， １Ｈ）， ４．４４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．１， ８．０， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１−４．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８８−２．７０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６４−２．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５−２．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７８−１．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．５１−１．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．３６−１．２０ （ｍ， １Ｈ）， ０．９５−０．７１ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３３Ｈ３７Ｆ２Ｎ２Ｏ５（Ｍ）＋ ５７８．２５９２；ｍ／ｚ Ｃ３３Ｈ３６Ｆ２Ｎ２Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ６０１．２４８１；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５７９．２ ［３０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， ｍ／ｚ ６０１．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０２０９】
【化９９】
2019530678.tif 000101
（Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（２−（１−（３−（４−ブロモフェニル）プロパノイル）ピペリジン）−４−イル）アセトアミド）プロパン酸メチル（ＳＲ２−１１０）
概括的方法Ｄを用いて、３−（４−ブロモフェニル）プロピオン酸（０．０３１ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、１．２当量）から、上記アミドＳＲ２−１１０を白色発泡物として得た（０．０５５ｇ、７９％）。ＨＰＬＣ： ＞９９％ ［ｔＲ ＝ ９．４分， ７５％ ＭｅＯＨ， ２５％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．２５ （ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６−７．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３９−７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４−７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０６ （ｓ， １Ｈ）， ５．０４ （ｓ， １Ｈ）， ４．４６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， ８．１， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３−４．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３ （ｍ， １Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９０−２．７１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６５−２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４９−２．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８１−１．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３７−１．２２ （ｍ， １Ｈ）， ０．９６−０．７０ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３３Ｈ３７ＢｒＮ２Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋ ６２１．１９５１；ｍ／ｚ Ｃ３３Ｈ３７ＢｒＮ２Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ６４３．１７６７；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６２２．０ ［８０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， ｍ／ｚ ６４３．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０２１０】
概括的方法Ｅ：Ｎ末端スルフィンアミド及びスルホンアミドの合成
上記アミンＳＲ１−０８５（０．０５０ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ、１当量）をアルゴン下でＤＣＭ（１．５〜２．０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、トリエチルアミン（０．３３６ｍｍｏｌ、０．０４７ｍＬ、３．０当量）及び相当するスルフィニルクロリドまたはスルホニルクロリド（１．２当量）を添加した。この混合物を室温で１８〜２４時間撹拌し、減圧下で濃縮した。得られた粘稠な油状物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２×１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、留去した。溶離液としてＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０：１０〜１：９）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、相当するＮ−末端スルフィニル及びスルホニル生成物を得た。
【０２１１】
【化１００】
2019530678.tif 000102
（Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（２−（１−（ピリジン−３−イルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）−プロパン酸メチル（ＳＲ２−０７５）
概括的方法Ｅを用いて、ピペリジン−３−スルホニルクロリド（０．０２４ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、１．２当量）から、上記スルホンアミドＳＲ２−０７５を白色発泡物として得た（０．０４５ｇ、７３％）。ＨＰＬＣ： ＞９８％ ［ｔＲ ＝ ３．８分， ７０％ ＭｅＯＨ， ３０％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．０， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ４．８， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０４ （ｓ， １Ｈ）， ４．４２ （ｄｄｄ， Ｊ＝ １０．１， ８．０， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３０−２．１９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．１， ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５６−１．４２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０−１．２１ （ｍ， １Ｈ）， １．１３−０．９２ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ２９Ｈ３４Ｎ３Ｏ６Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋ ５５２．２１７３；ｍ／ｚ Ｃ２９Ｈ３３Ｎ３Ｏ６ＳＮａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ５７４．１９８５ ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５５２．２ ［１００％ （Ｍ＋Ｈ）＋］， ｍ／ｚ ５７４．２ ［５０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０２１２】
【化１０１】
2019530678.tif 000103
（Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（２−（１−（フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）−プロパン酸メチル（ＳＲ３−０７８）
概括的方法Ｅを用いて、ベンゼンスルホニルクロリド（０．０１７μＬ、０．１３４ｍｍｏｌ、１．２当量）から、上記スルホンアミドＳＲ２−０７８を白色発泡物として得た（０．０６０ｇ、９７％）。ＨＰＬＣ： ＞９８％ ［ｔＲ ＝ ４．７分， ７０％ ＭｅＯＨ， ３０％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．２１ （ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．１， ８．０， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５６−１．３７ （ｍ， ２Ｈ）， １．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１３−０．９３ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３０Ｈ３５Ｎ２Ｏ６Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋  ５５１．２２１４；ｍ／ｚ Ｃ３０Ｈ３４Ｎ２Ｏ６ＳＮａ （Ｍ＋Ｎａ）＋  ５７３．２０４０ ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５５１．２ ［５０％ （Ｍ＋Ｈ）＋］， ｍ／ｚ ５７３．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０２１３】
【化１０２】
2019530678.tif 000104
（２Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）−プロパン酸メチル（ＳＲ３−０７９）
概括的方法Ｅを用いて、ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルクロリド（０．０１７μＬ、０．１３４ｍｍｏｌ、１．２当量）から、上記スルホンアミドＳＲ２−０７９を白色発泡物として得た（０．０４１ｇ、７１％）。ＨＰＬＣ： ＞９８％ ［ｔＲ ＝ ７．６分， ７０％ ＭｅＯＨ， ３０％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分]。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．２１ （ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．１， ８．０， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５６−１．３７ （ｍ， ２Ｈ）， １．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１３−０．９３ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ３９Ｎ２Ｏ５Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋ ５１５．２５８５；ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ３８Ｎ２Ｏ５ＳＮａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ５３７．２４０６ ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５１５．２ ［４０％ （Ｍ＋Ｈ）＋］， ｍ／ｚ ５３７．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０２１４】
【化１０３】
2019530678.tif 000105
（Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（２−（１−（ベンジルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）−プロパン酸メチル（ＳＲ２−０８２）
概括的方法Ｅを用いて、α−トルエンスルホニルクロリド（０．０２６ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、１．２当量）から、上記スルホンアミドＳＲ２−０８２を白色発泡物として得た（０．０４６ｇ、７３％）。ＨＰＬＣ： ＞９８％ ［ｔＲ ＝ ７．１分， ７０％ ＭｅＯＨ， ３０％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．２４ （ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６−７．２７ （ｍ， １０Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４３ （ｔｄ， Ｊ＝ ９．３， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５１−３．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６５−２．３９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３４−１．２０ （ｍ， １Ｈ）， １．０８−０．７８ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３１Ｈ３７Ｎ２Ｏ６Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋ ５６５．２３７４；ｍ／ｚ Ｃ３１Ｈ３６Ｎ２Ｏ６ＳＮａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ５８７．２１９８ ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５８７．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０２１５】
【化１０４】
2019530678.tif 000106
（Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（２−（１−（フェネチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）−プロパン酸メチル（ＳＲ２−０８３）
概括的方法Ｅを用いて、２−フェニルエタンスルホニルクロリド（０．０２７ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、１．２当量）から、上記スルホンアミドＳＲ２−０８３を白色発泡物として得た（０．０４９ｇ、７６％）。ＨＰＬＣ： ＞９９％ ［ｔＲ ＝ １１．６分， ７０％ ＭｅＯＨ， ３０％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．２６ （ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５−７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０−７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４−７．２５ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， ７．９， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５８−３．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２９−３．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０２−２．８６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８０−２．６２ （ｍ， ３Ｈ）， １．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７０−１．５１ （ｍ， １Ｈ）， １．４５−１．３０ （ｍ， ２Ｈ）， １．１４−０．９１ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３２Ｈ３９Ｎ２Ｏ６Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋ ５７９．２５３０；ｍ／ｚ Ｃ３２Ｈ３８Ｎ２Ｏ６ＳＮａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ６０１．２３５４ ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６０１．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０２１６】
【化１０５】
2019530678.tif 000107
（Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（２−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）−プロパン酸メチル（ＳＲ２−０８９）
概括的方法Ｅを用いて、メタンスルホニルクロリド（０．０１１μＬ、０．１３４ｍｍｏｌ、１．２当量）から、上記スルホンアミドＳＲ２−０８９を白色発泡物として得た（０．０４３ｇ、７９％）。ＨＰＬＣ： ＞９７％ ［ｔＲ ＝ ５．９分， ７０％ ＭｅＯＨ， ３０％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．２８ （ｄ， Ｊ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５−７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１−７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４−７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．１， ８．０， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９８ （ｄｄ， Ｊ＝ １３．８， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７９−２．７３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５−２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．１， １．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６８−１．５５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４４−１．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．１６−０．９７ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ２５Ｈ３３Ｎ２Ｏ６Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋ ４８９．２０６３；ｍ／ｚ Ｃ２５Ｈ３２Ｎ２Ｏ６ＳＮａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ５１１．１８７９ ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５１１．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０２１７】
【化１０６】
2019530678.tif 000108
（Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（２−（１−（（３，４−ジクロロフェネチル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）プロパン酸メチル（ＳＲ２−１１２）
概括的方法Ｅを用いて、２−（３，４−ジクロロフェニル）エタン−１−スルホニルクロリド（０．０３７ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、１．２当量）から、上記スルホンアミドＳＲ２−１１２を白色発泡物として得た（０．０２３ｇ、３２％）。ＨＰＬＣ： ＞９７％ ［ｔＲ ＝ ６．９分， ７５％ ＭｅＯＨ， ２５％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．２９−８．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５−７．２６ （ｍ， ６Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０４ （ｓ， １Ｈ）， ５．０２ （ｓ， １Ｈ）， ４．４５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．１， ７．９， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５５−３．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３３−３．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０１−２．８６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８２−２．６４ （ｍ， ３Ｈ）， １．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６３ （ｍ， ０．５Ｈ）， １．５７−１．４９ （ｍ， ０．５Ｈ）， １．４０−１．１８ （ｍ， １．５Ｈ）， １．１０−０．８３ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３２Ｈ３６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ６Ｓ （Ｍ）＋ ６４６．１６７１；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６６９．０ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０２１８】
Ｎ末端バリアント含有シクロヘキシル酢酸の合成
【化１０７】
2019530678.tif 000109
（Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（２−（（１ｒ、４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）プロパン酸メチル（ＳＲ２−０８７）
ＳＲ１−０８３を製造するのに用いた方法に従うことによって、ｔｒａｎｓ−４−（Ｂｏｃ−アミノ）シクロヘキサン酢酸（０．４００ｇ、１．５５４ｍｍｏｌ、１．２当量）から、上記アミドＳＲ２−０８７を白色発泡物として得た（０．６７４ｇ、８３％）。ＨＰＬＣ： ＞９９％ ［ｔＲ ＝ １０．３分， ７０％ ＭｅＯＨ， ３０％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１７ （ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６−７．２６ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４１ （ｄｄｄ， Ｊ＝ ９．９， ７．８， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１６−３．００ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７３−１．５７ （ｍ， ２Ｈ）， １．５１ （ｍ， １Ｈ）， １．４６−１．２６ （ｍ， ２Ｈ）， １．３４ （ｓ， ９Ｈ）， １．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．９， ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９０−０．７０ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３０Ｈ４１Ｎ２Ｏ６（Ｍ＋Ｈ）＋ ５２５．２９５８；ｍ／ｚ Ｃ３０Ｈ４０Ｎ２Ｏ６Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ５４７．２７８４ 実測値５４７．２７９３；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５４７．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０２１９】
【化１０８】
2019530678.tif 000110
（Ｓ）−２−（２−ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アセトアミド）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）プロパン酸メチル塩酸塩（ＳＲ２−０８８）
ＳＲ１−０８７を製造するのに用いた方法に従うことによって、ＳＲ２−０８７（０．３６５ｇ、０．６９５ｍｍｏｌ）から、上記アミンの塩ＳＲ２−０８８を白色発泡物として得た（０．２８０ｇ、８８％）。ＨＰＬＣ： ＞９７％ ［ｔＲ ＝ １０．８分， ５０％ ＭｅＯＨ， ５０％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．２４ （ｄ， Ｊ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ７．４４−７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０−７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３−７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ７．９， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９１−２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９５−１．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８−１．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６４−１．５４ （ｍ， １Ｈ）， １．５４−１．４２ （ｍ， ２Ｈ）， １．２９−１．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９８−０．７９ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ２５Ｈ３４Ｎ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋ ４２５．２４４７；ｍ／ｚ Ｃ２５Ｈ３３Ｎ２Ｏ４Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ４４７．２２８８；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４２５．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２２０】
【化１０９】
2019530678.tif 000111
（Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（２−ｔｒａｎｓ−４−（３−フェニルプロパンアミド）シクロヘキシル）アセトアミド）プロパン酸メチル（ＳＲ２−０９０）
概括的方法Ｅを用いて、３−フェニルプロピオニルクロリド（０．０１９μＬ、０．１３０ｍｍｏｌ、１．２当量）から、上記アミドＳＲ２−０９０を白色発泡物として得た（０．０５４ｇ、９０％）。ＨＰＬＣ： ＞９８％ ［ｔＲ ＝ １０．９分， ７０％ ＭｅＯＨ， ３０％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．２１ （ｄ， Ｊ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５−７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９−７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４−７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９−７．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２０−７．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４３ （ｄｄｄ， Ｊ＝ １０．０， ７．９， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８１−２．７４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７０−１．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．５９−１．５１ （ｍ， １Ｈ）， １．５１−１．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．４２−１．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．０９−０．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９４−０．７４ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３４Ｈ４１Ｎ２Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋ ５５７．３０１３；ｍ／ｚ Ｃ３４Ｈ４０Ｎ２Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ５７９．２８３１；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５７９．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０２２１】
【化１１０】
2019530678.tif 000112
（Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（２−ｔｒａｎｓ−４−（２−フェニルアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド）プロパン酸メチル（ＳＲ２−０９１）
概括的方法Ｅを用いて、フェニルアセチルクロリド（０．０１７μＬ、０．１３０ｍｍｏｌ、１．２当量）から、上記アミドＳＲ２−０９１を白色固体として得た（０．０４２ｇ、７２％）。ＨＰＬＣ： ＞９７％ ［ｔＲ ＝ １５．６分， ６５％ ＭｅＯＨ， ３５％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１９ （ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２−７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７−７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３−７．１５ （ｍ， ６Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．１， ７．９， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４１−３．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， ４．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７３−１．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．６０−１．５１ （ｍ， １Ｈ）， １．５２−１．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．１５−０．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９２−０．７４ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３３Ｈ３９Ｎ２Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋ ５４３．２８６３；ｍ／ｚ Ｃ３３Ｈ３８Ｎ２Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ５６５．２６７７；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５４３．４ ［６０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， ｍ／ｚ ５６５．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０２２２】
【化１１１】
2019530678.tif 000113
（Ｓ）−２−（２−ｔｒａｎｓ−４−ベンズアミドシクロヘキシル）アセトアミド）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）プロパン酸メチル（ＳＲ２−０９２）
概括的方法Ｅを用いて、ベンジルクロリド（０．０１５μＬ、０．１３０ｍｍｏｌ、１．２当量）から、上記アミドＳＲ２−０９２を白色固体として得た（０．０５１ｇ、８９％）。ＨＰＬＣ： ＞９７％ ［ｔＲ ＝ ４．７分， ７５％ ＭｅＯＨ， ２５％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．２１ （ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２−７．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５３−７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５−７．３３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３２−７．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ８．０， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７４−３．６１ （ｍ， １Ｈ）， ３．５９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．１， ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８０−１．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６２−１．５３ （ｍ， １Ｈ）， １．５５−１．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．４１−１．３１ （ｍ， １Ｈ）， １．３２−１．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９８−０．７８ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３２Ｈ３６Ｎ２Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋ ５２９．２６９８；ｍ／ｚ Ｃ３２Ｈ３６Ｎ２Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ５５１．２５１４；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５２９．８ ［７０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， ｍ／ｚ ５５１．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０２２３】
【化１１２】
2019530678.tif 000114
（Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（２−ｔｒａｎｓ−４−（３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパンアミド）−シクロヘキシル）アセトアミド）プロパン酸メチル（ＳＲ２−０９３）
ＳＲ１−０８３を製造するのに用いた方法に従うことによって、３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸（０．０２８ｇ、０．１３０ｍｍｏｌ、１．２当量）から、上記アミドＳＲ２−０９３を白色固体として得た（０．０５９ｇ、８７％）。ＨＰＬＣ： ＞９７％ ［ｔＲ ＝ ６．２分， ８０％ ＭｅＯＨ， ２０％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１９ （ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４−７．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３８−７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２−７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， ７．９， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４３−３．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４ （ｄｄ， Ｊ＝ １３．８， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８０−２．７３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．１， ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７０−１．５７ （ｍ， ２Ｈ）， １．５７−１．４９ （ｍ， １Ｈ）， １．４９−１．３２ （ｍ， ２Ｈ）， １．０７−０．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９２−０．７３ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３４Ｈ３９Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋  ６２５．２２２１；ｍ／ｚ Ｃ３４Ｈ３８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋  ６４７．２０３９；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６４７．２ ［４０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０２２４】
【化１１３】
2019530678.tif 000115
（Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（２−ｔｒａｎｓ−４−（３−（４−シアノフェニル）プロパンアミド）シクロヘキシル）アセトアミド）プロパン酸メチル（ＳＲ２−０９４）
ＳＲ１−０８３を製造するために用いた方法に従うことによって、３−（４−シアノフェニル）プロピオン酸（０．０２３ｇ、０．１３０ｍｍｏｌ、１．２当量）から、上記アミドＳＲ２−０９４を白色固体として得た（０．０６１ｇ、９７％）。ＨＰＬＣ： ＞９７％ ［ｔＲ ＝ ６．６分， ７０％ ＭｅＯＨ， ３０％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１６ （ｄ， Ｊ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５−７．３４ （ｍ， ６Ｈ）， ７．３３−７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４５ （ｄｄｄ， Ｊ＝ ９．９， ７．９， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４７−３．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．１， ３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７０−１．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．６１−１．５３ （ｍ， １Ｈ）， １．５２−１．３７ （ｍ， ２Ｈ）， １．０９−０．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９４−０．７７ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３５Ｈ４０Ｎ３Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋ ５８２．２９５８；ｍ／ｚ Ｃ３５Ｈ３９Ｎ３Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ６０４．２７７６；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５８２．４ ［３０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， ｍ／ｚ ６０４．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０２２５】
【化１１４】
2019530678.tif 000116
（Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（２−ｔｒａｎｓ−４−（２−（３，４−ジクロロフェニル）アセトアミド）−シクロヘキシル）アセトアミド）プロパン酸メチル（ＳＲ２−１００）
ＳＲ１−０８３を製造するのに用いた方法に従うことによって、３−（３，４−ジクロロフェニル）酢酸（０．０２７ｇ、０．１３０ｍｍｏｌ、１．２当量）から、上記アミドＳＲ２−１００を白色固体として得た（０．０５８ｇ、８８％）。ＨＰＬＣ： ＞９７％ ［ｔＲ ＝ ４．９分， ８０％ ＭｅＯＨ， ２０％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．２１ （ｄ， Ｊ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４−７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９−７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４−７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， ７．９， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｄｄ， Ｊ＝ １３．８， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７７ （ｄｄ， Ｊ＝ １３．８， １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９２ （ｄｄ， Ｊ＝ ７．１， ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７３−１．６３ （ｍ， ２Ｈ）， １．６０−１．５２ （ｍ， １Ｈ）， １．５３−１．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．４２−１．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．１９−０．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９５−０．７２ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３３Ｈ３６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５（Ｍ）＋ ６１０．１９９９；ｍ／ｚ Ｃ３３Ｈ３６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋  ６３３．１８９０；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６３３．１ ［８０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０２２６】
【化１１５】
2019530678.tif 000117
（Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（２−ｔｒａｎｓ−４−（２−（４−シアノフェニル）アセトアミド）シクロヘキシル）−アセトアミド）プロパン酸メチル（ＳＲ２−１０８）
ＳＲ１−０８３の製造に用いた方法に従うことによって、（４−シアノフェニル）酢酸（０．０２１ｇ、０．１３０ｍｍｏｌ、１．２当量）を用い、上記アミドＳＲ２−１０８を白色固体として得た（０．０５９ｇ、９６％）。ＨＰＬＣ： ＞９８％ ［ｔＲ ＝ ５．６分， ７０％ ＭｅＯＨ， ３０％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１９ （ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４４−７．３７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３７−７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２−７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．１， ７．９， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．１， ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７４−１．６４ （ｍ， ２Ｈ）， １．５４ （ｍ， １Ｈ）， １．５３−１．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．４１−１．３１ （ｍ， １Ｈ）， １．１６−０．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９３−０．７４ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３４Ｈ３８Ｎ３Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋ ５６８．２８０２；ｍ／ｚ Ｃ３４Ｈ３７Ｎ３Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ５９０．２６２０；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５６８．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， ｍ／ｚ ５９０．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０２２７】
Ｄ−チロシン含有類似体の合成
【化１１６】
2019530678.tif 000118
（Ｒ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（２−（１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）プロパン酸メチル（ＳＲ２−１３４）
概括的方法Ｄを用いて、３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸（０．０２９ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＳＲ２−１３２（ＳＲ１−０８５と同様の方法で製造したＳＲ１−０８５の鏡像異性体）から、上記アミドＳＲ２−１３４を白色発泡物として得た（０．１４０ｇ、９７％）。ＨＰＬＣ： ＞９８％ ［ｔＲ ＝ ６．４分， ８０％ ＭｅＯＨ， ２０％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３３Ｈ３７Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋ ６１１．２０８１；ｍ／ｚ Ｃ３３Ｈ３６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋６３３．１８９９ 実測値６３３．１８９９；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６３３．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０２２８】
【化１１７】
2019530678.tif 000119
（Ｒ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（２−（１−（３−（４−シアノフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）プロパン酸メチル（ＳＲ２−１３５）
方法Ｄを用いて、３−（４−シアノフェニル）プロピオン酸（０．０２４ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＳＲ２−１３２（０．０５０ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）から、上記アミドＳＲ２−１３５を白色発泡物として得た（０．０６３ｇ、９９％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．２５ （ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５−７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７−７．３５ （ｍ， ５Ｈ）， ７．３４−７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， １．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０６ （ｓ， １Ｈ）， ５．０４ （ｓ， １Ｈ）， ４．４６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， １０．２， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２−４．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２−３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８９−２．７４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６８−２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７−２．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８３−１．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．４８ （ｍ， １Ｈ）， １．３７−１．２７ （ｍ， １Ｈ）， ０．９７−０．６８ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＰＬＣ： ＞９７％ ［ｔＲ ＝ ６．５分， ７０％ ＭｅＯＨ， ３０％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３４Ｈ３８Ｎ３Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋ ５６８．２８０５；ｍ／ｚ Ｃ３４Ｈ３７Ｎ３Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ５９０．２６２８；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５６８．２ ［４０％ （Ｍ＋Ｈ）＋］， ｍ／ｚ ５９９．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０２２９】
【化１１８】
2019530678.tif 000120
（Ｒ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（２−（１−（３−フェニルプロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）プロパン酸メチル（ＳＲ３−１３８）
概括的方法Ａを用いて、３−フェニルプロピオニルクロリド（０．０２０μＬ、０．１３４ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＳＲ２−１３２（０．０５０ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）から、上記Ｎ−フェニルプロパノイル誘導体ＳＲ３−１３８（０．０５９ｇ、９７％）を調製した。ＨＰＬＣ： ＞９９％ ［ｔＲ ＝ ９．６分， ７０％ ＭｅＯＨ， ３０％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．２５ （ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．２， ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４０−７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９−７．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２１−７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０６ （ｓ， １Ｈ）， ５．０４ （ｓ， １Ｈ）， ４．４６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ９．８， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５−４．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０−３．６９ （ｍ， １Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９１−２．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６７−２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４８−２．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８１−１．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．５１−１．４３ （ｍ， １Ｈ）， １．３５−１．２３ （ｍ， １Ｈ）， ０．９５−０．７１ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３３Ｈ３８Ｎ２Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋ ５４３．２８５３；ｍ／ｚ Ｃ３３Ｈ３８Ｎ２Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ５６５．２６８２。ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５４３．４ ［３０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， ５６５．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０２３０】
【化１１９】
2019530678.tif 000121
（Ｒ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（２−（１−（３−フェニルプロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）プロパン酸（ＳＲ２−１４８）
ＳＲ２−０２２を製造するのに用いたものと同様の方法により、上記メチルエステルＳＲ３−１３８（２７．０ｍｇ）から、白色発泡物として単離された上記カルボン酸ＳＲ２−１４８（２５．０ｍｇ、９５％）を調製した。ＨＰＬＣ： ＞９８％ ［ｔＲ ＝ ４．４分， ７０％ ＭｅＯＨ， ３０％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．６３ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７−７．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３３−７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８−７．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０６ （ｓ， １Ｈ）， ５．０３ （ｓ， １Ｈ）， ４．４１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．７， ６．０， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４−４．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７８−３．６６ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．３， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８９−２．６９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６４−２．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７−２．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８１−１．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．５４−１．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．３４−１．２０ （ｍ， １Ｈ）， ０．９３−０．７１ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３２Ｈ３７Ｎ２Ｏ５ （Ｍ＋Ｈ）＋５２９．２６９８；ｍ／ｚ Ｃ３２Ｈ３６Ｎ２Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋５５１．２５１４。ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５２９．２ ［８０％ （Ｍ＋Ｈ）＋］， ｍ／ｚ ５５１．２ ［１００％，（Ｍ＋Ｎａ）＋］， ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ５２７．３ ［１００％ （Ｍ−Ｈ）−］。
【０２３１】
Ｔｙｒ（ＯＭｅ）含有誘導体の合成
【化１２０】
2019530678.tif 000122
（Ｓ）−２−（２−（１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）−３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸メチル（ＳＲ２−１３６）
概括的方法Ｄを用いて、（Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）−２−（２−（ピペリジン−４−イル）アセトアミド）プロパン酸メチルのＨＣｌ塩（０．１００ｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）及び３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸（０．０７１ｇ、０．３２３ｍｍｏｌ、１．２当量）から、上記アミドＳＲ２−１３６を白色発泡物として得た（０．１４０ｇ、９７％）。ＨＰＬＣ： ＞９４％ ［ｔＲ ＝ ６．５分， ７０％ ＭｅＯＨ， ３０％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．２４ （ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５−７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．４， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４９−４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．３０−４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０−３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１ （ｓ， １．５Ｈ）， ３．６８ （ｓ， １．５Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８９−２．７３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６８−２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７−２．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８１−１．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．５４−１．４３ （ｍ， １Ｈ）， １．３６−１．２２ （ｍ， １Ｈ）， ０．９７−０．６６ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ２７Ｈ３３Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋ ５３５．１７５７；ｍ／ｚ Ｃ２７Ｈ３２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ５５７．１５８２；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５３５．２ ［３０％ （Ｍ＋Ｈ）＋］， ｍ／ｚ ５５７．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０２３２】
【化１２１】
2019530678.tif 000123
（Ｓ）−２−（２−（１−（３−（４−シアノフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）−３−（４−メトキシ−フェニル）プロパン酸メチル（ＳＲ２−１３７）
概括的方法Ｄを用いて、（Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）−２−（２−（ピペリジン−４−イル）アセトアミド）プロパン酸メチルのＨＣｌ塩（０．１００ｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）及び３−（４−シアノフェニル）プロピオン酸（０．０７１ｇ、０．３２３ｍｍｏｌ、１．２当量）から、上記アミドＳＲ２−１３６を白色発泡物として得た（０．１４０ｇ、９７％）。ＨＰＬＣ： ＞９８％ ［ｔＲ ＝ ４．７分， ６０％ ＭｅＯＨ， ４０％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．２５ （ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４５ （ｍ， １Ｈ）， ４．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４−３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２ （ｓ， １．５Ｈ）， ３．６８ （ｓ， １．５Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９３−２．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７７ （ｄｄ， Ｊ＝ １３．８， １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６７−２．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４８−２．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８１−１．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．５４−１．４３ （ｍ， １Ｈ）， １．３７−１．２１ （ｍ， １Ｈ）， ０．９９−０．７０ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ３４Ｎ３Ｏ５ （Ｍ＋Ｈ）＋４９２．２４９４；ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ３３Ｎ３Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋５１４．２３１７；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４９２．２ ［８０％ （Ｍ＋Ｈ）＋］， ｍ／ｚ ５１４．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０２３３】
【化１２２】
2019530678.tif 000124
（Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）−２−（２−（１−（３−フェニルプロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）−プロパン酸メチル（ＳＲ２−１３９）
概括的方法Ｄを用いて、（Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）−２−（２−（ピペリジン−４−イル）アセトアミド）プロパン酸メチルのＨＣｌ塩（０．１００ｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）及び３−フェニルプロピオニルクロリド（０．０４８μＬ、０．３２３ｍｍｏｌ、１．２当量）から、上記アミドＳＲ２−１３９を白色発泡物として得た（０．１０１ｇ、８１％）。ＨＰＬＣ： ＞９９％ ［ｔＲ ＝ ４．７分， ７０％ ＭｅＯＨ， ３０％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．２４ （ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２−７．２１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．０， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ９．６， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３−４．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３−３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２ （ｓ， １．５Ｈ）， ３．６７ （ｓ， １．５Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９８ （ｄｄ， Ｊ＝ １３．８， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９０−２．７３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５７ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．５， ３．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４８−２．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８０−１．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．５１−１．４４ （ｍ， １Ｈ）， １．３４−１．２２ （ｍ， １Ｈ）， ０．９５−０．７１ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ２７Ｈ３５Ｎ２Ｏ５ （Ｍ＋Ｈ）＋４６７．２５３６；ｍ／ｚ Ｃ２７Ｈ３４Ｎ２Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋４８９．２３６２；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４６７．２ ［５０％ （Ｍ＋Ｈ）＋］， ｍ／ｚ ４８９．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０２３４】
【化１２３】
2019530678.tif 000125
（Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）−２−（２−（１−（３−フェニルプロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）プロパン酸（ＳＲ２−１４９）
ＳＲ２−０２２を製造するのに用いたものと同様の方法に従うことによって、上記メチルエステルＳＲ２−１３９（０．０５０ｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）から、上記カルボン酸ＳＲ２−１４９（０．０４８ｇ、９８％）を調製した。ＨＰＬＣ： ＞９９％ ［ｔＲ ＝ ３．７分， ７０％ ＭｅＯＨ， ３０％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．４２ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２−７．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４４−４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ４．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９−３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１ （ｓ， １．５Ｈ）， ３．６６ （ｓ， １．５Ｈ）， ３．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８８−２．６７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５６ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．５， ３．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４７−２．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７８−１．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．５２−１．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．３２−１．１９ （ｍ， １Ｈ）， ０．９４−０．６９ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ３３Ｎ２Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋ ４５３．２３８３；ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ３２Ｎ２Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ４７５．２２０７；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４５３．２ ［５０％ （Ｍ＋Ｈ）＋］， ｍ／ｚ ４７５．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０２３５】
尿素誘導体の合成
【化１２４】
2019530678.tif 000126
【化１２５】
2019530678.tif 000127
（Ｓ）−４−（３−（３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）ウレイド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＳＲ２−１２７）
上記アミンの塩Ｈ−Ｔｙｒ（ＯＢｎ）ＯＭｅ・ＨＣｌ（６．２１５ｍｍｏｌ、２．００ｇ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、トリエチルアミン（２８．６４５ｍｍｏｌ、２．６０ｍＬ）及びクロロギ酸４−ニトロフェニル（９．３２３ｍｍｏｌ、１．８７９ｇ）を添加した。得られた混合物を室温で５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解した。有機層を水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、留去して、ＳＲ２−１２６を白色固体として得、これを更に精製することなく次のステップに直接用いた。ＳＲ２−１２６をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、１−Ｂｏｃ−４−アミノピペリジン（９．３２２ｍｍｏｌ、１．８６７ｇ）を添加した。この混合物を８０℃で１６時間加熱し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３×２５ｍＬ）で洗浄した。溶離液としてＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０〜１０％）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＳＲ２−１２７を白色発泡物として得た（１．９５３ｇ、６１％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．９， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５５−３．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．８， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８９−２．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７２−１．６３ （ｍ， ２Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）， １．２１−１．０６ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ３８Ｎ３Ｏ６ （Ｍ＋Ｈ）＋５１２．２７４５；ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ３７Ｎ３Ｏ６Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ５３４．２５６７；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５１２．３ ［６０％ （Ｍ＋Ｈ）＋］， ｍ／ｚ ５３４．３ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０２３６】
【化１２６】
2019530678.tif 000128
（Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（３−（ピペリジン−４−イル）ウレイド）プロパン酸メチル塩酸塩（ＳＲ２−１４０）
上記Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジンＳＲ２−１２７（０．６０３ｍｍｏｌ、０．３０９ｇ）を４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（３．５ｍＬ）に溶解し、室温で２時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、ＳＲ２−１４０を白色固体として得た（０．２６７ｇ、９９％）。
【０２３７】
【化１２７】
2019530678.tif 000129
（Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（３−（１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）ウレイド）プロパン酸メチル（ＳＲ２−１４１）
概括的方法Ｄを用いて、上記アミンの塩ＳＲ２−１４０（０．０５０ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）及び３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸（０．０２９ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、１．２当量）から、上記アミドＳＲ２−１４１を白色発泡物として得た（０．０４８ｇ、６６％）。ＨＰＬＣ： ＞９８％ ［ｔＲ ＝ ６．０分， ７０％ ＭｅＯＨ， ３０％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．５５ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６−７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．９， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７８−３．６９ （ｍ， １Ｈ）， ３．５９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５７−３．４９ （ｍ， １Ｈ）， ３．１２−３．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８６−２．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６８−２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７−１．６４ （ｍ， ２Ｈ）， １．２７−１．０４ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３２Ｈ３６Ｃｌ２Ｎ３Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋ ６１２．２０２４；ｍ／ｚ Ｃ３２Ｈ３５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ６３４．１８４９；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６３４．２ ［８０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０２３８】
【化１２８】
2019530678.tif 000130
（Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（３−（１−（３−（４−シアノフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）ウレイド）−プロパン酸メチル（ＳＲ２−１４２）
概括的方法Ｄを用いて、上記アミンの塩ＳＲ２−１４０（０．０５０ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）及び３−（４−シアノフェニル）プロピオン酸（０．０２９ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、１．２当量）から、上記アミドＳＲ２−１４２を白色発泡物として得た（０．０４９ｇ、７７％）。ＨＰＬＣ： ＞９９％ ［ｔＲ ＝ ６．４分， ７０％ ＭｅＯＨ， ３０％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．７４ （ｄ， Ｊ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４９−７．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．５， １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３５−７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．８， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５７−３．４９ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６ （ｔｄ， Ｊ ＝ １４．６， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９４−２．８５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．０， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７１−２．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６−１．６４ （ｍ， ２Ｈ）， １．２４−１．０２ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３２Ｈ３７Ｎ４Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋ ５６９．２７５７；ｍ／ｚ Ｃ３２Ｈ３６Ｎ４Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ５９１．２５７７；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５６９．２ ［３０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］；ｍ／ｚ ５９１．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０２３９】
【化１２９】
2019530678.tif 000131
（Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（３−（１−（３−フェニルプロパノイル）ピペリジン−４−イル）ウレイド）−プロパン酸メチル（ＳＲ２−１４３）
概括的方法Ｄを用いて、上記アミンの塩ＳＲ２−１４０（０．０５０ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）及び３−フェニルプロピオン酸（０．０２９ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、１．２当量）から、上記アミドＳＲ２−１４３を白色発泡物として得た（０．０４８ｇ、７９％）。ＨＰＬＣ： ＞９９％ ［ｔＲ ＝ ４．７分， ７０％ ＭｅＯＨ， ３０％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．４４ （ｄ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．６， ２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３６−７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１−７．２１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ４．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５−３．６６ （ｍ， １Ｈ）， ３．５９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．３， １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８５−２．７１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６５−２．５６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３−１．６３ （ｍ， ２Ｈ）， １．２２−０．９７ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３２Ｈ３８Ｎ３Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋ ５４４．２８１４；ｍ／ｚ Ｃ３２Ｈ３７Ｎ３Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ５６６．２６３３；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５４４．２ ［３０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］；ｍ／ｚ ５６６．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０２４０】
【化１３０】
2019530678.tif 000132
（Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（３−（１−（３−フェニルプロパノイル）ピペリジン−４−イル）ウレイド）プロパン酸（ＳＲ２−１４７）
ＳＲ２−０２２の合成について報告した方法に従うことによって、ＳＲ２−１４３から、上記カルボン酸ＳＲ２−１４７を白色発泡物として得た（０．０３１ｇ、８０％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．１０ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４５−７．３３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３３−７．２１ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２０−７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４９−４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ４．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８９−３．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９５−２．７６ （ｍ， ５Ｈ）， ２．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４９−２．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．９９−１．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．８６−１．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．２５−１．０８ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＰＬＣ： ＞９６％ ［ｔＲ ＝ ４．９分， ７５％ ＭｅＯＨ， ２５％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３１Ｈ３６Ｎ３Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋ ５３０．２６４８；ｍ／ｚ Ｃ３１Ｈ３５Ｎ３Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ５５２．２４８０；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５３０．２ ［３０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］；ｍ／ｚ ５５２．２ ［４０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０２４１】
【化１３１】
2019530678.tif 000133
（２−（１−（３−（４−シアノフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセチル）−Ｌ−チロシンメチルエステル（ＳＲ２−１５０）
ＳＲ２−０１４を製造するのに用いた方法に従うことによって、上記ベンジルエーテルＳＲ２−１４２（０．０１９ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）から、上記フェノールＳＲ２−１５０を白色発泡物として得た（０．０１４ｇ、８７％）。ＨＰＬＣ： ＞９６％ ［ｔＲ ＝ ４．６分， ５０％ ＭｅＯＨ， ５０％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， １．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４５−４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ４．３２−４．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６ （ｍ， １Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９７−２．８１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７９−２．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８−２．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６−２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．００−１．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１−１．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．５５−１．４４ （ｍ， １Ｈ）， １．３７ （ｍ， １Ｈ）， ０．９８−０．７３ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ２７Ｈ３２Ｎ３Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋ ４７８．２３４３；ｍ／ｚ Ｃ２７Ｈ３１Ｎ３Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ５００．２１６１；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ４７６．２ ［１００％， （Ｍ−Ｈ）−］；ｍ／ｚ ５００．２ ［２０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０２４２】
【化１３２】
2019530678.tif 000134
（２−（１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセチル）−Ｌ−チロシンメチルエステル（ＳＲ２−１５１）
ＳＲ２−０１４を製造するのに用いた方法に従うことによって、上記ベンジルエーテルＳＲ２−０３０（０．０１９ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）から、上記フェノールＳＲ２−１５１を白色発泡物として得た（０．０１１ｇ、９８％）。ＨＰＬＣ： ＞９７％ ［ｔＲ ＝ ９．５分， ４０％ ＭｅＯＨ， ６０％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７−７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２−７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４１ （ｍ， １Ｈ）， ４．３３−４．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６ （ｍ， １Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９７−２．６７ （ｍ， ６Ｈ）， ２．６７−２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７−２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４−１．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３−１．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．５４−１．４４ （ｍ， １Ｈ）， １．４２−１．２８ （ｍ， １Ｈ）， ０．９６−０．７５ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ３１Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋ ５２１．１６１２；ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ３０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ５４３．１４２９；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５２１．４ ［４０％， （Ｍ＋Ｈ）−］；ｍ／ｚ ５４３．０ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０２４３】
Ｃ末端カルボン酸誘導体の合成
概括的方法Ｆ：Ｃ末端メチルエステルの加水分解
選択したメチルエステル誘導体（０．０２０〜０．０５０ｇ、０．０４５〜０．０９２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、２Ｎ  ＮａＯＨ（１．０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を上記混合物に添加した。この反応物を室温で１．５時間撹拌し、減圧下で濃縮した。得られた水層を水（３ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（２×１５ｍＬ）で洗浄した。水層を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し（ｐＨ約３．０）、次いでＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。1つにまとめた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、留去して相当するカルボン酸誘導体を白色半固体または発泡物として得た（収率９２〜９９％）。
【０２４４】
【化１３３】
2019530678.tif 000135
（Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（２−（１−（２−フェニルアセチル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）プロパン酸（ＳＲ２−１１８）
概括的方法Ｆを用いて、メチルエステルＳＲ１−１２２（０．０２４ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）から、上記カルボン酸ＳＲ２−１１８を白色発泡物として得た（０．０２３ｇ、９９％）。ＨＰＬＣ： ＞９７％ ［ｔＲ ＝ ５．３分， ７０％ ＭｅＯＨ， ３０％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．６０ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．５， ２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３２−７．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．０， ２．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４２−４．３１ （ｍ， １Ｈ）， ４．３０−４．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７−３．７４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ４．６， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９１−２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４６−２．３１ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ （ｄ， Ｊ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７８−１．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．５２−１．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．３２−１．１９ （ｍ， １Ｈ）， ０．９０−０．６３ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３１Ｈ３５Ｎ２Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋ ５１５．２５３３；ｍ／ｚ Ｃ３１Ｈ３４Ｎ２Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ５３７．２３４９；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５１５．２ ［８０％， （Ｍ＋Ｈ）−］；ｍ／ｚ ５３７．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０２４５】
【化１３４】
2019530678.tif 000136
（Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（２−（１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）プロパン酸（ＳＲ２−１１３）
概括的方法Ｆを用いて、メチルエステルＳＲ２−０３０（０．０３０ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）から、上記カルボン酸ＳＲ２−１１３を白色発泡物として得た（０．０２８ｇ、９６％）。ＨＰＬＣ： ＞９７％ ［ｔＲ ＝ １１．３分， ７０％ ＭｅＯＨ， ３０％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．４７ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４−７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５−７．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３３−７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．９， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０５ （ｓ， １Ｈ）， ５．０２ （ｓ， １Ｈ）， ４．４５−４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ４．３１−４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１−３．６４ （ｍ， １Ｈ）， ３．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８９−２．６９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６７−２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７−２．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７８−１．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．５２−１．４３ （ｍ， １Ｈ）， １．３７−１．２１ （ｍ， １Ｈ）， ０．９７−０．７０ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３２Ｈ３５Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋ ５９７．１９０９；ｍ／ｚ Ｃ３２Ｈ３４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ６１９．１７３４；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６１９．２ ［６０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０２４６】
【化１３５】
2019530678.tif 000137
（Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（２−（１−（３−（４−シアノフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）プロパン酸（ＳＲ２−１１４）
概括的方法Ｆを用いて、メチルエステルＳＲ２−０３３（０．０２３ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）から、上記カルボン酸ＳＲ２−１１４を白色発泡物として得た（０．０２２ｇ、９８％）。ＨＰＬＣ： ＞９７％ ［ｔＲ ＝ ５．９分， ６５％ ＭｅＯＨ， ３５％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｔ， Ｊ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５０−７．２３ （ｍ， ７Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０５ （ｓ， １Ｈ）， ５．０３ （ｓ， １Ｈ）， ４．４６−４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ４．３１−４．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１−３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９３−２．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６９−２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４８−２．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７８−１．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．５３−１．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．３５−１．２４ （ｍ， １Ｈ）， ０．９８−０．７１ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３３Ｈ３６Ｎ３Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋ ５５４．２６４８；ｍ／ｚ Ｃ３３Ｈ３５Ｎ３Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ５７６．２４６３；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５５４．２ ［５０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］；ｍ／ｚ ５７６．２ ［６０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０２４７】
【化１３６】
2019530678.tif 000138
（Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（２−（１−（３，３−ジフェニルプロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）−プロパン酸（ＳＲ２−１１５）
概括的方法Ｆを用いて、メチルエステルＳＲ２−０２９（０．０５３ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）から、上記カルボン酸ＳＲ２−１１５を白色発泡物として得た（０．０５１ｇ、９８％）。ＨＰＬＣ： ＞９８％ ［ｔＲ ＝ ６．０分， ７５％ ＭｅＯＨ， ２５％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．５６ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９−７．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３３−７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７−７．１３ （ｍ， ８Ｈ）， ７．１２−７．０３ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８６−６．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．４， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７−４．２８ （ｍ， １Ｈ）， ４．１７−４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２−３．７６ （ｍ， １Ｈ）， ３．１１−２．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２０．１， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．０， １０．２， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３５−２．１９ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７０−１．５１ （ｍ， １Ｈ）， １．４５−１．２８ （ｍ， １Ｈ）， １．２６−１．０９ （ｍ， １Ｈ）， ０．８３−０．５２ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３８Ｈ４１Ｎ２Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋ ６０５．３００５；ｍ／ｚ Ｃ３８Ｈ４０Ｎ２Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ６２７．２８２７；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６０５．２ ［８０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］；ｍ／ｚ ６２７．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０２４８】
【化１３７】
2019530678.tif 000139
（Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（２−（１−（３−（３−クロロフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）プロパン酸（ＳＲ２−１１６）
概括的方法Ｆを用いて、メチルエステルＳＲ２−０３２（０．０３０ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）から、上記カルボン酸ＳＲ２−１１６を白色発泡物として得た（０．０２７ｇ、９２％）。ＨＰＬＣ： ＞９９％ ［ｔＲ ＝ ３．１分， ７０％ ＭｅＯＨ， ３０％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．６１ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５−７．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０３ （ｓ， １Ｈ）， ５．０１ （ｓ， １Ｈ）， ４．４４−４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ４．２９−４．１６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０−３．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８７−２．６６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６３−２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４−２．１９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７８−１．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．５１−１．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．３５−１．１９ （ｍ， １Ｈ）， ０．９８−０．６４ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３２Ｈ３６ＣｌＮ２Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋ ５６３．２２９８；ｍ／ｚ Ｃ３２Ｈ３５ＣｌＮ２Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ５８５．２１３５；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５６３．２ ［４０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］；ｍ／ｚ ５８５．２ ［７０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０２４９】
【化１３８】
2019530678.tif 000140
（Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（２−（１−（３−（３−フルオロフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）プロパン酸（ＳＲ２−１１７）
概括的方法Ｆを用いて、メチルエステルＳＲ２−０１０（０．０５１ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）から、上記カルボン酸ＳＲ２−１１７を白色発泡物として得た（０．０４９ｇ、９８％）。ＨＰＬＣ： ＞９７％ ［ｔＲ ＝ ７．８分， ７０％ ＭｅＯＨ， ３０％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．５４ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５−７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．５， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２−７．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１０−７．００ （ｍ， ２Ｈ）， ７．００−６．９２ （ｍ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０３ （ｓ， １Ｈ）， ５．０１ （ｓ， １Ｈ）， ４．３９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．３， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０−４．１６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８９−２．６６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６４−２．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６−２．２３ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７７−１．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．５０−１．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．３６−１．０７ （ｍ， １Ｈ）， ０．９６−０．６３ （ｍ， ２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −１１３．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３２Ｈ３５ＦＮ２Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋ ５４７．２５９７；ｍ／ｚ Ｃ３２Ｈ３５ＦＮ２Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ５６９．２４２１；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５４７．３ ［８０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］；ｍ／ｚ ５６９．２ ［８０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０２５０】
【化１３９】
2019530678.tif 000141
（Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（２−（１−（３−（４−クロロフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）プロパン酸（ＳＲ２−１１９）
概括的方法Ｆを用いて、メチルエステルＳＲ２−００４（０．０２０ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）から、上記カルボン酸ＳＲ２−１１９を白色発泡物として得た（０．０１９ｇ、９８％）。ＨＰＬＣ： ＞９７％ ［ｔＲ ＝ ６．６分， ７５％ ＭｅＯＨ， ２５％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．６１ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３７−７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２−７．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０３ （ｓ， １Ｈ）， ５．０１ （ｓ， １Ｈ）， ４．４３−４．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２８−４．１７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７７−３．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８６−２．６５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６１−２．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５−２．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７７−１．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．５０−１．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．３１−１．２０ （ｍ， １Ｈ）， ０．９５−０．６６ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３２Ｈ３６ＣｌＮ２Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋ ５６３．２２９７；ｍ／ｚ Ｃ３２Ｈ３５ＣｌＮ２Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ５８５．２１２５；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５６３．２ ［８０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］；ｍ／ｚ ５８５．２ ［８０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０２５１】
【化１４０】
2019530678.tif 000142
（Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（２−（１−（３−（４−フルオロフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）プロパン酸（ＳＲ２−１２０）
概括的方法Ｆを用いて、メチルエステルＳＲ２−００８（０．０４８ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）から、上記カルボン酸ＳＲ２−１２０を白色発泡物として得た（０．０４６ｇ、９８％）。ＨＰＬＣ： ＞９９％ ［ｔＲ ＝ ８．５分， ７０％ ＭｅＯＨ， ３０％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．６２ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２７−７．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０３ （ｓ， １Ｈ）， ５．０１ （ｓ， １Ｈ）， ４．３９ （ｍ， １Ｈ）， ４．３１−４．１７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７８−３．５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８７−２．６１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３−２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， １．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７６−１．５７ （ｍ， １Ｈ）， １．５０−１．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．３４−１．１１ （ｍ， １Ｈ）， ０．９５−０．５９ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３２Ｈ３５ＦＮ２Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋ ５４７．２５９９；ｍ／ｚ Ｃ３２Ｈ３５ＦＮ２Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ５６９．２４１０；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５４７．３ ［６０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］；ｍ／ｚ ５６９．２ ［７０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０２５２】
【化１４１】
2019530678.tif 000143
（Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（２−（１−（３−（ｏ−トリル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）プロパン酸（ＳＲ２−１２１）
概括的方法Ｆを用いて、メチルエステルＳＲ２−０３５（０．０２５ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）から、上記カルボン酸ＳＲ２−１２１を白色発泡物として得た（０．０２４ｇ、９９％）。ＨＰＬＣ： ＞９９％ ［ｔＲ ＝ １０．３分， ７０％ ＭｅＯＨ， ３０％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．６０ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５−７．２４ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１６−７．００ （ｍ， ６Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０３ （ｓ， １Ｈ）， ５．００ （ｓ， １Ｈ）， ４．３８ （ｍ， １Ｈ）， ４．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０２−２．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８８−２．５８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５８−２．４９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４８−２．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）， １．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．５１−１．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．３５−１．２３ （ｍ， １Ｈ）， ０．９１−０．６９ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３３Ｈ３９Ｎ２Ｏ５ （Ｍ＋Ｈ）＋５４３．２８４５；ｍ／ｚ Ｃ３３Ｈ３８Ｎ２Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋５６５．２６６０；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５４３．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］；ｍ／ｚ ５６５．３ ［９０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０２５３】
【化１４２】
2019530678.tif 000144
（Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（２−（１−（３−（４−エトキシフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）プロパン酸（ＳＲ２−１２２）
概括的方法Ｆを用いて、メチルエステルＳＲ２−００７（０．０４５ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）から、上記カルボン酸ＳＲ２−１２２を白色発泡物として得た（０．０４４ｇ、９７％）。ＨＰＬＣ： ＞９５％ ［ｔＲ ＝ ６．５分， ７０％ ＭｅＯＨ， ３０％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．６２ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８−７．２５ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１９−７．０６ （ｍ， ４Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０６ （ｓ， １Ｈ）， ５．０３ （ｓ， １Ｈ）， ４．４８−４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ４．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８３−３．６６ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９１−２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８−２．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５５−２．３５ （ｍ， ３Ｈ）， １．９７−１．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１−１．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．５６−１．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０， ３Ｈ）， １．２５ （ｍ， １Ｈ）， １．０３−０．７１ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３４Ｈ４０Ｎ２Ｏ６ （Ｍ＋Ｈ）＋５７３．２９５７；ｍ／ｚ Ｃ３４Ｈ４０Ｎ２Ｏ６Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋５９５．２７７０；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５７３．２ ［９５％， （Ｍ＋Ｈ）＋］；ｍ／ｚ ５９５．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０２５４】
Ｃ末端アミド誘導体の合成
【化１４３】
2019530678.tif 000145
（Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（２−（１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）−Ｎ−イソプロピルプロパンアミド（ＳＲ２−１５３）
概括的方法Ｂを用いることにより、メチルエステルＳＲ２−０３０（０．０４０ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）から、上記アミドＳＲ２−１５３を白色発泡物として得た（０．０２６ｇ、６３％）。ＨＰＬＣ： ＞９５％ ［ｔＲ ＝ １２．９分， ７５％ ＭｅＯＨ， ２５％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．８７ （ｄ， Ｊ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７−７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９−７．２０ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１６ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．９７ （ｓ， １Ｈ）， ４．９５ （ｓ， １Ｈ）， ４．４２−４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ４．２３−４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７８−３．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８３−２．６６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３８−２．２７ （ｍ， １Ｈ）， １．９４−１．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２−１．５４ （ｍ， １Ｈ）， １．４９−１．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．１２ （ｍ， １Ｈ）， ０．９７ （ｄ， Ｊ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７， ３Ｈ）， ０．８８−０．４８ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３５Ｈ４２Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋ ６３８．２５４３；ｍ／ｚ Ｃ３５Ｈ４１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ６６０．２３６３；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６３９．２ ［３０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２５５】
【化１４４】
2019530678.tif 000146
（Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（２−（１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）プロパンアミド（ＳＲ２−１５４）
概括的方法Ｂを用いることにより、メチルエステルＳＲ２−０３０（０．０２０ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）から、ＳＲ２−１５４を白色発泡物として得た（０．０１７ｇ、８０％）。ＨＰＬＣ： ＞９６％ ［ｔＲ ＝ ８．３分， ７５％ ＭｅＯＨ， ２５％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．０４−７．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５−７．２８ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２２ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ３．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０４ （ｓ， １Ｈ）， ５．０１ （ｓ， １Ｈ）， ４．４７ （ｍ， １Ｈ）， ４．２８−４．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７７−３．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．９９−２．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．７， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８６−２．７１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６９−２．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４５−２．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．００−１．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６−１．５９ （ｍ， １Ｈ）， １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．２７−１．１２ （ｍ， １Ｈ）， ０．９７−０．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ０．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．１６−０．０９ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３６Ｈ４２Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋ ６５０．２５５４；ｍ／ｚ Ｃ３６Ｈ４１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ６７２．２３７３；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６５０．２ ［３０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２５６】
【化１４５】
2019530678.tif 000147
（Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（２−（１−（３−（４−シアノフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）−Ｎ−イソプロピルプロパンアミド（ＳＲ２−１５５）
概括的方法Ｂを用いて、メチルエステルＳＲ２−０３３（０．０４０ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）から、上記アミドＳＲ２−１５５を白色発泡物として得た（０．０２１ｇ、５１％）。ＨＰＬＣ： ＞９７％ ［ｔＲ ＝ ７．０分， ７０％ ＭｅＯＨ， ３０％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．９６ （ｄ， Ｊ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４８−７．３４ （ｍ， ６Ｈ）， ７．３４−７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９１−６．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０５ （ｓ， １Ｈ）， ５．０１ （ｓ， １Ｈ）， ４．４４ （ｍ， １Ｈ）， ４．３２−４．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７−３．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９３−２．７７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７１−２．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４７−２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２−１．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９−１．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．４９−１．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．３１−１．１４ （ｍ， １Ｈ）， １．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９８ （ｄ， Ｊ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９３−０．６７ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３６Ｈ４３Ｎ４Ｏ４ （Ｍ＋Ｈ）＋５９５．３２７７；ｍ／ｚ Ｃ３６Ｈ４２Ｎ４Ｏ４Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋６１７．３１０１；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５９５．４ ［６０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］；ｍ／ｚ ６１７．４ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０２５７】
【化１４６】
2019530678.tif 000148
（Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（２−（１−（３−（４−シアノフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）プロパンアミド（ＳＲ２−１５６）
概括的方法Ｂを用いて、メチルエステルＳＲ２−０３３（０．０４０ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）から、上記アミドＳＲ２−１５６を白色発泡物として得た（０．０２６ｇ、６８％）。ＨＰＬＣ： ＞９７％ ［ｔＲ ＝ ４．５分， ７５％ ＭｅＯＨ， ２５％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．０５−７．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．９， ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４８−７．２７ （ｍ， ７Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０４ （ｓ， １Ｈ）， ５．００ （ｓ， １Ｈ）， ４．４７ （ｍ， １Ｈ）， ４．３０−４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７７−３．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．９９−２．７４ （ｍ， ６Ｈ）， ２．７０−２．５３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４７−２．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３−１．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６−１．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．２８−１．１３ （ｍ， １Ｈ）， ０．９６−０．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ０．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， １．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．１５−０．０８ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３７Ｈ４３Ｎ４Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋ ６０７．３２８６；ｍ／ｚ Ｃ３７Ｈ４２Ｎ４Ｏ４Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ６２９．３１０６；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６０７．２ ［７０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］；ｍ／ｚ ６２９．２ ［５０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０２５８】
Ｃ末端オキサゾール誘導体の合成
【化１４７】
2019530678.tif 000149
一連のＣ末端オキサゾールを、アミノ酸から誘導されたオキサゾールから調製した。例を上の図に示す。Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（ＯＢｎ）Ｓｕをプロパルギルアミンと反応させて、上記プロパルギルアミドＳＲ２−１６０を得た。上記プロパルギルアミドを金（ＩＩＩ）触媒により環化させて（Ｈａｓｈｍｉ，  Ａ．Ｓ．Ｋ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｏｒｇ  Ｌｅｔｔ．  ２００４  ６（２３）：４３９１−４３９４）、上記オキサゾールＳＲ２−１６２を得た。上記アミンＳＲ２−１６２は、以下に例示するように、アシルピペリジンＰＰＰ代替物を用いたアシル化のための重要な合成断片の役割を果たす。
【０２５９】
【化１４８】
2019530678.tif 000150
（Ｓ）−（３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１−オキソ−１−（プロパ−２−イン−１−イルアミノ）プロパン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＳＲ２−１６０）
上記スクシンイミドエステルＢｏｃ−Ｔｙｒ（ＯＢｎ）ＯＳｕ（１．００ｇ、２．１３４ｍｍｏｌ）をアルゴン下、室温で無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した。プロパルギルアミン（０．１３６ｍＬ、２．１３４ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加し、次いでこれを２１時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に再溶解した。この溶液を１Ｎ  ＨＣｌ（２×２５ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×２５ｍＬ）で逐次洗浄し、濃縮して、上記プロパルギルアミドＳＲ２−１６０を白色固体として得た（０．８５１ｇ、９７％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．３６ （ｔ， Ｊ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３６−７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０７ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．４， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６， ２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３０ （ｓ， ９Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ２４Ｈ２９Ｎ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋ ４０９．２１３２；ｍ／ｚ Ｃ２４Ｈ２８Ｎ２Ｏ４Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ４３１．１９５３；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４３１．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］；ｍ／ｚ ８３９．２ ［３０％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０２６０】
【化１４９】
2019530678.tif 000151
（Ｓ）−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１−（５−メチルオキサゾール−２−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＳＲ２−１６２）
上記プロパルギルアミドＳＲ２−１６０（０．２００ｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）をアルゴン下でアセトニトリル（３．５ｍＬ）に溶解し、塩化金（ＩＩＩ）（０．０１５ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を５０℃で２４時間加熱し、セライトを通してろ過し、ろ床をＥｔＯＡｃですすいだ。1つにまとめたろ液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を留去した。溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：９〜２：８）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＳＲ２−１６２を白色固体として得た（０．０９６ｇ、５０％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．４９ （ｄｔ， Ｊ＝ ６．２， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７−７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１−７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７９ （ｓ， １Ｈ）， ５．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．３， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ２４Ｈ２９Ｎ２Ｏ４ （Ｍ＋Ｈ）＋４０９．２１３４；ｍ／ｚ Ｃ２４Ｈ２８Ｎ２Ｏ４Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋４３１．１９４５；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４０９．３ ［７０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］；ｍ／ｚ ４３１．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０２６１】
【化１５０】
2019530678.tif 000152
（Ｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１−（５−メチルオキサゾール−２−イル）エタン−１−アミン塩酸塩（ＳＲ２−１７１）
ＳＲ１−０８５を製造するのに用いたものと同様の方法により、ＳＲ２−１６２（０．０８３ｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）から、上記アミンの塩ＳＲ２−１７１（７０ｍｇ、定量的収率）を白色半固体として得た。このアミンの塩ＳＲ２−１７１を更に精製することなく用いた。
【０２６２】
【化１５１】
2019530678.tif 000153
（Ｓ）−Ｎ−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１−（５−メチルオキサゾール−２−イル）エチル）−２−（１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）−プロパノイル））ピペリジン−４−イル）アセトアミド（ＳＲ２−１７６）
概括的方法Ｄを用いて、ＳＲ２−１７１（０．０２３ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）及び３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸（０．０２８ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、１．２当量）から、上記オキサゾールＳＲ２−１７６を白色発泡物として得た（０．０２４ｇ、５７％）。ＨＰＬＣ： ＞９４％ ［ｔＲ ＝ ７．１分， ８０％ ＭｅＯＨ， ２０％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．３９ （ｄ， Ｊ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５−７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６−７．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３４−７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５−７．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９０ （ｄｄ， Ｊ＝ ８．７， ２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１８−５．０８ （ｍ， １Ｈ）， ５．０５ （ｓ， １Ｈ）， ５．０２ （ｓ， １Ｈ）， ４．３１−４．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７８−３．６３ （ｍ， １Ｈ）， ３．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９６−２．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６８−２．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７−２．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．１， ２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７８−１．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．４３ （ｍ， １Ｈ）， １．２６ （ｍ， １Ｈ）， ０．９７−０．６７ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３５Ｈ３８Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋；６３４．２２３５；ｍ／ｚ Ｃ３５Ｈ３７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ に対する計算値：６５６．２０５０ ；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６３４．２ ［４０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２６３】
【化１５２】
2019530678.tif 000154
（Ｓ）−Ｎ−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１−（５−メチルオキサゾール−２−イル）エチル）−２−（１−（３−（４−シアノフェニル）−プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド（ＳＲ２−１７７）
概括的方法Ｄを用いて、ＳＲ２−１７１（０．０２３ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）及び３−（４−シアノフェニル）プロピオン酸（０．０２４ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、１．２当量）から、上記オキサゾールＳＲ２−１７７を白色発泡物として得た（０．０２３ｇ、５９％）。ＨＰＬＣ： ＞９５％ ［ｔＲ ＝ ４．４分， ７５％ ＭｅＯＨ， ２５％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．３９ （ｄｄ， Ｊ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４−７．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８−７．３４ （ｍ， ６Ｈ）， ７．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．０， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１８−５．０８ （ｍ， １Ｈ）， ５．０５ （ｓ， １Ｈ）， ５．０２ （ｓ， １Ｈ）， ４．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３−３．６２ （ｍ， １Ｈ）， ３．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９９−２．７５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７２−２．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７−２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， ３．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７７−１．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．４７−１．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．３１−１．１５ （ｍ， １Ｈ）， ０．９７−０．６５ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３６Ｈ３９Ｎ４Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋；５９１．２９６１；ｍ／ｚ Ｃ３６Ｈ３８Ｎ４Ｏ４Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ６１３．２７８６ ；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５９１．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］；ｍ／ｚ ６１３．２ ［３０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０２６４】
【化１５３】
2019530678.tif 000155
（Ｓ）−Ｎ−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１−（５−メチルオキサゾール−２−イル）エチル）−２−（１−（３−（４−エトキシフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド（ＳＲ２−１７８）
概括的方法Ｄを用いて、ＳＲ２−１７１（０．０２３ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）及び３−（４−エトキシフェニル）プロピオン酸（０．０２６ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、１．２当量）から、上記オキサゾールＳＲ２−１７８を白色発泡物として得た（０．０２８ｇ、７０％）。ＨＰＬＣ： ＞９６％ ［ｔＲ ＝ ７．９分， ７５％ ＭｅＯＨ， ２５％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．３９ （ｄ， Ｊ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７−７．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．０， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５−７．０９ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８２−６．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１７−５．０９ （ｍ， １Ｈ）， ５．０５ （ｓ， １Ｈ）， ５．０２ （ｓ， １Ｈ）， ４．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９５−２．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５−２．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５８−２．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．４９−２．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．９３ （ｄ， Ｊ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７８−１．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．３０ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．０， ２．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９３−０．６７ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３７Ｈ４４Ｎ３Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋；６１０．３２８０；ｍ／ｚ Ｃ３７Ｈ４３Ｎ３Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ６３２．３０９６ ；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６１０．２ ［９０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］；ｍ／ｚ ６３２．２ ［４０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０２６５】
テトラゾール類似体の合成
【化１５４】
2019530678.tif 000156
上の図の例で示すように、一連のＣ末端テトラゾール誘導体を、アミノ酸誘導体由来のニトリルから調製した。Ｆｍｏｃ−Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）ＯＨから、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）及び炭酸水素アンモニウムによる処理（Ｎｏｚａｋｉ，  Ｓ．，  Ｂｕｌｌ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｊｐｎ．，  １９８８，  ６１：２６４７−２６４８）により上記アミドＳＲ２−１６１を製造し、続いてトリフル酸無水物による脱水反応（Ｓｕｒｅｓｈｂａｂｕ，  Ｖ．Ｖ．，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，  ２００７，  ４８：７０３８−７０４１）により、上記ニトリルＳＲ２−１６５を得た。Ｆｍｏｃ基を除去することにより上記アミンＳＲ３−０１８を得、次いでこれを置換フェニルプロピオニルピペリジン酢酸誘導体でアシル化して、上記Ｃ末端ニトリル基を有するＰＰＰＹを得た。これらのニトリルを用いたテトラゾールＳＲ２−１７３の形成は、Ｓｈａｒｐｌｅｓｓによって開発された条件（アジ化ナトリウム及び臭化亜鉛）（Ｄｅｍｋｏ  Ｄ．Ｐ．，  Ｏｒｇ  Ｌｅｔｔ．，  ２００２，  ４，  ２５２５−２５２７）によって行われ、目的とするＣ末端テトラゾール基を有するＰＰＰＹ模倣物が得られる。
【０２６６】
【化１５５】
2019530678.tif 000157
（Ｓ）−（１−アミノ−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバミン酸（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（ＳＲ２−１６１）＊
上記アミノ酸Ｆｍｏｃ−Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）−ＯＨ（１．００ｇ、２．０２６ｍｍｏｌ）をアルゴン下、室温でＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）（０．５５１ｇ、２．２２８ｍｍｏｌ）及び炭酸水素アンモニウム（０．４８０ｇ、６．０７８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２０時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、得られた白色固体をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解した。この溶液を水（３０ｍＬ）、続いて飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮してＳＲ２−１６１を白色固体として得た（０．９３７ｇ、９５％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４９３．２ ［３０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］；ｍ／ｚ ５１５．２ ［９０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
＊文献：Ｂｕｌｌ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  Ｊｐｎ，  １９８８，  ６１，  ２６４７に報告あり。
【０２６７】
【化１５６】
2019530678.tif 000158
（Ｓ）−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１−シアノエチル）カルバミン酸（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（ＳＲ２−１６５）
上記アミドＳＲ２−１６１（０．９９０ｇ、２．０１２ｍｍｏｌ）をアルゴン下でピリジン（６ｍＬ）に溶解し、この溶液を０℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．５０８ｍＬ、３．０１８ｍｍｏｌ）をこの混合物に滴加し、０℃で３時間撹拌した。この反応物を水（１ｍＬ）でクエンチし、溶媒を真空下で留去した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、１０％ＫＨＳＯ４水溶液（１×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で留去した。溶離液としてＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０：１００〜１０：９０）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＳＲ２−１６５を白色固体として得た（０．８４８ｇ、８９％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．２４ （ｄ， Ｊ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５０−７．３６ （ｍ， ６Ｈ）， ７．３６−７．２９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６５ （ｑ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１−４．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０７−２．９３ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４９７．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０２６８】
【化１５７】
2019530678.tif 000159
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）プロパンニトリル（ＳＲ３−０１８）
ジエチルアミン（１．０ｍＬ）を、上記ニトリルＳＲ２−１６５（０．２０１ｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．５ｍＬ）溶液に添加し、室温で３時間撹拌した。減圧下で揮発分を除去し、得られた粘稠な油状物を、溶離液としてＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０：１０〜１０：９０）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＳＲ３−０１８を白色固体として得た（０．０８１ｇ、７６％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．４７−７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２−７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６−７．３０ （ｍ， ０Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０８ （ｓ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， １Ｈ）， ２．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ６．４ Ｈｚ， ０Ｈ）， ２．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３８−２．２７ （ｍ， １Ｈ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ２５３．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］；ｍ／ｚ ５０５．３ ［３０％， （２Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２６９】
【化１５８】
2019530678.tif 000160
（Ｓ）−Ｎ−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１−シアノエチル）−２−（１−（３−（４−エトキシフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド（ＳＲ３−０２０）
２−（１−（３−（４−エトキシフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）酢酸（０．０５９ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（０．０７１ｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．０８１ｍＬ、０．４６５ｍｍｏｌ）を添加した。５分間撹拌した後、この混合物にＳＲ３−０１８（０．０５４ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）を添加し、１２時間撹拌を継続した。この混合物を減圧下で濃縮し、得られた粘稠な油状物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ（２×２０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×２０ｍＬ）で逐次洗浄し、留去した。溶離液としてＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０：１０〜９：１）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＳＲ３−０２０を白色固体として得た（０．０６４ｇ、７５％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．６４ （ｄ， Ｊ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３５−７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０７ （ｓ， １Ｈ）， ５．０５ （ｓ， １Ｈ）， ４．９１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．１， ７．９， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８０−３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．６， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．６， ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５−２．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５７−２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４８−２．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２−１．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．４５ （ｍ， １Ｈ）， １．３７−１．２０ （ｍ， １Ｈ）， １．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９９−０．７０ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５５４．３ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］；ｍ／ｚ ５７６．２ ［４０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０２７０】
【化１５９】
2019530678.tif 000161
（Ｓ）−Ｎ−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル）−２−（１−（３−（４−エトキシフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド（ＳＲ３−０２３）
上記ニトリルＳＲ３−０２０（０．０５８ｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）及びＺｎＢｒ２（０．０３５ｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）をイソプロパノール：水の２：１混合物（２ｍＬ）に溶解した。アジ化ナトリウム（０．０４１ｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加し、次いでこれを１００℃で２４時間還流した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）及び３Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（１×２５ｍＬ）で抽出し、1つにまとめた有機層を留去した。溶離液としてＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０：１０〜９：１）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＳＲ３−０２３を白色発泡物として得た（０．０６２ｇ、９８％）。ＨＰＬＣ： ＞９７％ ［ｔＲ ＝ ６．０分， ７５％ ＭｅＯＨ， ２５％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７−７．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３４−７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ４．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．４７−５．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０５ （ｓ， １Ｈ）， ５．０１ （ｓ， １Ｈ）， ４．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７５−３．６２ （ｍ， １Ｈ）， ３．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．６， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０８−２．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．８８−２．７４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．７， ２．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６２−２．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４８−２．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７６−１．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．３８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２６−１．１６ （ｍ， １Ｈ）， ０．９４−０．６６ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３４Ｈ４１Ｎ６Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋；５９７．３１９０；ｍ／ｚ Ｃ３４Ｈ４０Ｎ６Ｏ４Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ６１９．２９９７；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５９７．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］；ｍ／ｚ ６１９．２ ［３０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０２７１】
【化１６０】
2019530678.tif 000162
（Ｓ）−Ｎ−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１−シアノエチル）−２−（１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパノイル）−ピペリジン−４−イル）アセトアミド（ＳＲ２−０１９）
ＳＲ３−０２０を製造するのに用いたものと同様の方法に従って、ＳＲ３−０１８（０．０３９ｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）及び２−（１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）酢酸（０．０６４ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）から、上記ニトリルＳＲ２−０１９を白色発泡物として得た（０．０７７ｇ、８６％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５７８．２ ［１００％，（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６−７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６−７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０７ （ｓ， １Ｈ）， ５．０５ （ｓ， １Ｈ）， ４．９６−４．８５ （ｍ， １Ｈ）， ４．３３−４．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５−３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．７， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．６， ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９０−２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１−２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６９−２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４８−２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３−１．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５−１．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４０−１．２６ （ｍ， １Ｈ）， １．００−０．７２ （ｍ， ２Ｈ）。
【０２７２】
【化１６１】
2019530678.tif 000163
（Ｓ）−Ｎ−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル）−２−（１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）−プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド（ＳＲ３−０３４）
ＳＲ３−０２３を製造するのに用いたものと同様の方法によって、上記ニトリルＳＲ２−０１９（０．０６７ｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）、ＺｎＢｒ２（０．０３５ｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）、及びＮａＮ３（０．０４６ｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）から、上記テトラゾールＳＲ２−０３４を白色発泡物として得た（０．０７１ｇ、９６％）。ＨＰＬＣ： ＞９７％ ［ｔＲ ＝ ９．１分， ７５％ ＭｅＯＨ， ２５％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．５３ （ｄ， Ｊ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４−７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６−７．２９ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．０， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３７ （ｍ， １Ｈ）， ５．０５ （ｓ， １Ｈ）， ５．０２ （ｓ， １Ｈ）， ４．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９９−１．９３ （ｍ， ３Ｈ）， １．７７−１．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．４５−１．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．２８−１．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９４−０．６１ （ｍ， ３Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３２Ｈ３５Ｃｌ２Ｎ６Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋；６２１．２１４４；ｍ／ｚ Ｃ３２Ｈ３４Ｃｌ２Ｎ６Ｏ３Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ６４３．１９５７；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６２１．２ ［４０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］；ｍ／ｚ ６１９．０ ［３０％， （Ｍ−Ｎａ）−］。
【０２７３】
固相でのＳＲ３−０３２の合成
【化１６２】
2019530678.tif 000164
テトラゾール基とニトリル基の両方を含むＰＰＰＹ模倣物を調製するために、上の図に示す経路を採用した。上記ＦｍｏｃテトラゾールＳＲ２−１７３を上記ニトリルＳＲ２−１６５から調製した。次いでこれを上記テトラゾールのクロロトリチル保護（Ｇｕｎｎ，  Ｓ．Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｙｎｌｅｔｔ，  ２００７，  ２６４３−２６４６）によって樹脂に結合させてＳＲ３−０３０を得た。Ｆｍｏｃ基を除去し、次いで２−（１−（３−（４−シアノフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）酢酸でアシル化して、樹脂結合ＳＲ３−０３２を得た。樹脂結合ＳＲ３−０３２をトリフルオロ酢酸で処理することによって、必要とするニトリル含有ＰＰＰＹ模倣物ＳＲ３−０３２を得た。
【０２７４】
【化１６３】
2019530678.tif 000165
（Ｓ）−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル）カルバミン酸（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（ＳＲ２−１７３）
ＳＲ３−０２３を製造するのに用いたものと同様の方法により、ＳＲ２−１６５から、上記テトラゾールＳＲ２−１７３を白色発泡物として得た（０．０７２ｇ、９４％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１２ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ３．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４４−７．３３ （ｍ， ７Ｈ）， ７．３３−７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１３−５．０１ （ｍ， １Ｈ）， ４．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２８−４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．２６−３．１３ （ｍ， １Ｈ）， ３．１２−３．０１ （ｍ， １Ｈ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５１８．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］；ｍ／ｚ ５４０．３ ［７０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］；ｍ／ｚ ５１６．３ ［６０％， （Ｍ−Ｈ）−］。
【０２７５】
固相プロトコル
【化１６４】
2019530678.tif 000166
樹脂結合Ｆｍｏｃ−テトラゾールＳＲ３−０３０
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２−クロロトリチルクロリド樹脂（０．３８６ｇ、０．７４４ｍｍｏｌ、１．１当量／ｇ負荷）の懸濁液を１時間撹拌した。溶媒を排出し、ＳＲ２−１７３（０．２２０ｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．２５９Ｌ、１．４８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ／ＤＣＭ（１：１）（５ｍＬ）溶液を上記樹脂に添加した。この混合物を室温で６時間ゆっくり撹拌し、この溶液を排出した。上記樹脂をＤＭＦ（３×３ｍＬ）、ＤＣＭ（３×３ｍＬ）、及びヘキサン（３×３ｍＬ）で逐次洗浄し、高真空下で乾燥して、樹脂結合生成物ＳＲ３−０３０を得、これを直接次のステップに用いた。
【０２７６】
【化１６５】
2019530678.tif 000167
樹脂結合ＳＲ３−０３２
Ｆｍｏｃ−テトラゾール結合樹脂ＳＲ３−０３０に、ピペリジンの２０％ＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を添加し、２０分間撹拌した。この溶液を排出し、上記樹脂をＤＭＦ（３×３ｍＬ）及びＤＣＭ（３×３ｍＬ）で洗浄した。この樹脂にＨＡＴＵ（０．３２３ｇ、０．８５０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．２９６ｍＬ、１．７００ｍｍｏｌ）、及び２−（１−（３−（４−シアノフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）酢酸（０．２５５ｇ、０．８５０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１０時間ゆっくり撹拌した。溶媒を排出し、上記樹脂をＤＭＦ（３×３ｍＬ）及びＤＣＭ（３×３ｍＬ）、ならびにＭｅＯＨ（１×３ｍＬ）で逐次洗浄し、高真空下で乾燥して樹脂結合ＳＲ３−０３２を得、これを直接次のステップに用いた。
【０２７７】
【化１６６】
2019530678.tif 000168
（Ｓ）−Ｎ−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル）−２−（１−（３−（４−シアノフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド（ＳＲ３−０３２）
樹脂結合ＳＲ３−０３２からのＳＲ３−０３２の開裂を、ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（９５：５）の溶液と共に２時間撹拌することによって実施した。この懸濁液を、綿の充填物を通してろ過し、残渣をＤＣＭですすいだ。1つにまとめた有機層を減圧下で留去して、ガム状の残渣を得、次いでこれをＥｔＯＡｃに溶解した。この溶液を水（１×１０ｍＬ）で洗浄し、留去して灰白色固体を得た。溶離液としてＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０〜１５％）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＳＲ３−０３２を白色固体として得た（２６ｍｇ、１１％）。ＨＰＬＣ： ＞９５％ ［ｔＲ ＝ ３．９分， ７０％ ＭｅＯＨ， ３０％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．５１ （ｄ， Ｊ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５１−７．２９ （ｍ， ７Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．４２−５．３１ （ｍ， １Ｈ）， ５．０４ （ｓ， １Ｈ）， ５．０１ （ｓ， １Ｈ）， ４．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２３．６， １３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．７， ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６８−２．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４８−２．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７８−１．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２７−１．１９ （ｍ， １Ｈ）， ０．９３−０．６９ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３３Ｈ３６Ｎ７Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋；５７８．２８７２；ｍ／ｚ Ｃ３３Ｈ３５Ｎ７Ｏ３Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ６００．２６８０；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５７６．３ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２７８】
Ｎ末端プロピオン酸アミドの合成
【化１６７】
2019530678.tif 000169
（Ｓ，Ｅ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（２−（１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アクリロイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）プロパン酸メチル（ＳＲ３−００１）
概括的方法Ｄを用いて、（Ｅ）−（３，４−ジクロロフェニル）アクリル酸（０．０２９ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）及びアミンの塩ＳＲ１−０８５（０．０５０ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）から、上記アミドＳＲ３−００１を白色発泡物として得た（０．０６１ｇ、９０％）。ＨＰＬＣ： ＞９９％ ［ｔＲ ＝ ７．８分， ８０％ ＭｅＯＨ， ２０％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．２７ （ｄ， Ｊ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４−８．０８ （ｍ， １Ｈ）， ７．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．１， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８−７．２８ （ｍ， ７Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０６ （ｂｓ， ２Ｈ）， ４．４６ （ｍ， １Ｈ）， ４．４１−４．２９ （ｍ， １Ｈ）， ４．２９−４．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７９ （ｔｄ， Ｊ ＝ １４．０， １１．７， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６７−２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．０， ３．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９２−１．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．６６−１．４５ （ｍ， １Ｈ）， １．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．０９−０．８３ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３３Ｈ３５Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋；６０９．１８９９；ｍ／ｚ Ｃ３３Ｈ３４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ６３１．１７５６；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６０９．２ ［４０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２７９】
【化１６８】
2019530678.tif 000170
（Ｓ，Ｅ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（２−（１−（３−（４−シアノフェニル）アクリロイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）プロパン酸メチル（ＳＲ３−００２）
概括的方法Ｄを用いて、ｔｒａｎｓ−４−シアノケイ皮酸（０．０２３ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）及びアミンの塩ＳＲ１−０８５（０．０５０ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）から、上記アミドＳＲ３−００２を白色発泡物として得た（０．０５９ｇ、９４％）。ＨＰＬＣ： ＞９８％ ［ｔＲ ＝ ５．２分， ７５％ ＭｅＯＨ， ２５％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．２７ （ｄ， Ｊ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．６， ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．１， ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５４−７．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３９−７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０６ （ｂｓ， ２Ｈ）， ４．４６ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．７， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１−４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ４．２８−４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ １９．９， １２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８３−２．７４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８−２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４−１．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４−１．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．６４−１．５３ （ｍ， １Ｈ）， １．５３−１．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．１２−０．８１ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３４Ｈ３６Ｎ３Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋；５６６．２６５１；ｍ／ｚ Ｃ３４Ｈ３５Ｎ３Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ５８８．２４７２；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５６６．２ ［７０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２８０】
【化１６９】
2019530678.tif 000171
（Ｓ，Ｅ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（２−（１−（３−（４−エトキシフェニル）アクリロイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）プロパン酸メチル（ＳＲ３−００３）
概括的方法Ｄを用いて、４−エトキシケイ皮酸（０．０２６ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）及びアミンの塩ＳＲ１−０８５（０．０５０ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）から、上記アミドＳＲ３−００３を白色発泡物として得た（０．０６２ｇ、９５％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．２７ （ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８−７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４１−７．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１２−７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ６．９５−６．８９ （ｍ， ４Ｈ）， ５．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４６ （ｄｄ， Ｊ＝ １４．４， ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３９ （ｍ， １Ｈ）， ４．２９−４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ４．０６ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０３−２．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６４−２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ （ｄ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８８−１．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．６５−１．５１ （ｍ， １Ｈ）， １．４５ （ｍ， １Ｈ）， １．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０７−０．８０ （ｍ， ３Ｈ）。ＨＰＬＣ： ＞９８％ ［ｔＲ ＝ ８．４分， ７５％ ＭｅＯＨ， ２５％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３５Ｈ４１Ｎ２Ｏ６（Ｍ＋Ｈ）＋；５８５，２９６２；ｍ／ｚ Ｃ３５Ｈ４０Ｎ２Ｏ６Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ６０７．２７８４；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５８５．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２８１】
【化１７０】
2019530678.tif 000172
（Ｓ，Ｅ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（２−（１−（３−（４−フルオロフェニル）アクリロイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）プロパン酸メチル（ＳＲ３−０２１）
概括的方法Ｄを用いて、４−フルオロケイ皮酸（０．０３１ｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）及びアミンの塩ＳＲ１−０８５（０．０５０ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）から、上記アミドＳＲ３−０２１を白色発泡物として得た（０．０７７ｇ、８８％）。ＨＰＬＣ： ＞９８％ ［ｔＲ ＝ ７．１分， ７５％ ＭｅＯＨ， ２５％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．２７ （ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０−７．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３９−７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４−７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７−７．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５３−４．４１ （ｍ， １Ｈ）， ４．４２−４．３０ （ｍ， １Ｈ）， ４．２９−４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０７−２．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８６−２．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８−２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９１−１．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．６４−１．５２ （ｍ， １Ｈ）， １．５１−１．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．０８−０．８０ （ｍ， ２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −１１１．７０。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３３Ｈ３６ＦＮ２Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋ ５５９．２５９８；ｍ／ｚ Ｃ３３Ｈ３５ＦＮ２Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ５８１．２４１４；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５５９．２ ［６０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］；ｍ／ｚ． ５８１．３ ［５０％ （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０２８２】
【化１７１】
2019530678.tif 000173
（Ｓ，Ｅ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（２−（１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アクリロイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）プロパン酸（ＳＲ３−０１０）
概括的方法Ｅを用いて、上記メチルエステルＳＲ３−００１（０．０２６ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）から、上記カルボン酸ＳＲ３−０１０を白色発泡物として得た（０．０２３ｇ、９０％）。ＨＰＬＣ： ＞９９％ ［ｔＲ ＝ ６．６分， ８０％ ＭｅＯＨ， ２０％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．６６ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．１４−８．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７３−７．６７ （ｍ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．３， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０−７．２６ （ｍ， ６Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４８−４．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２７−４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ３．０９−２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８３−２．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５−２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５−１．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９−１．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．６４−１．５３ （ｍ， １Ｈ）， １．５２−１．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．１０−０．７０ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３３Ｈ３３Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋；５９５．１７５７；ｍ／ｚ Ｃ３３Ｈ３２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ６１７．１５７１；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５９５．２ ［６０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ． ５９３．２ ［２０％ （Ｍ−Ｈ）−］。
【０２８３】
【化１７２】
2019530678.tif 000174
（Ｓ，Ｅ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（２−（１−（３−（４−シアノフェニル）アクリロイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）プロパン酸（ＳＲ３−０１１）
概括的方法Ｅを用いて、上記メチルエステルＳＲ３−００２（０．０２４ｇ、０．０４２ｍｏｌ）から、上記カルボン酸ＳＲ３−０１１を白色発泡物として得た（０．０１９ｇ、８３％）。ＨＰＬＣ： ＞９７％ ［ｔＲ ＝ ４．５分， ７５％ ＭｅＯＨ， ２５％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．６５ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．８， ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５３−７．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４７−４．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２６−４．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６−２．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８０−２．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６−２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４−１．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０−１．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．６８−１．５２ （ｍ， １Ｈ）， １．５１−１．３１ （ｍ， １Ｈ）， １．０９−０．７２ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３３Ｈ３４Ｎ３Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋ ５５２．２４８３；ｍ／ｚ Ｃ３３Ｈ３３Ｎ３Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ５７４．２３００；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５５２．２ ［６０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ． ５５１．０ ［２０％ （Ｍ−Ｈ）−］。
【０２８４】
【化１７３】
2019530678.tif 000175
（Ｓ，Ｅ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（２−（１−（３−（４−エトキシフェニル）アクリロイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）プロパン酸（ＳＲ３−０１２）
概括的方法Ｅを用いて、上記メチルエステルＳＲ３−００３（０．０２５ｇ、０．０４３ｍｏｌ）から、上記カルボン酸ＳＲ３−０１２を白色発泡物として得た（０．０２０ｇ、８３％）。ＨＰＬＣ： ＞９７％ ［ｔＲ ＝ ６．８分， ７５％ ＭｅＯＨ， ２５％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．６５ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．３， ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４９−７．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４１−７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８−７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１２−７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ６．９７−６．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４６−４．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２６−４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０６ （ｑ， Ｊ＝ ７．８， ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｄｄ， Ｊ＝ １３．９， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６５−２．５３ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．５６ （ｍ， １Ｈ）， １．４８−１．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．３３ （ｔ， Ｊ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１０−０．７９ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３４Ｈ３９Ｎ２Ｏ６ （Ｍ＋Ｈ）＋５７１．２８１０；ｍ／ｚ Ｃ３４Ｈ３８Ｎ２Ｏ６Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋５９３．２６１８；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５７１．２ ［６０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ． ５６９．２ ［８０％ （Ｍ−Ｈ）−］。
【０２８５】
【化１７４】
2019530678.tif 000176
（Ｓ，Ｅ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（２−（１−（３−（４−フルオロフェニル）アクリロイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）プロパン酸（ＳＲ３−０２７）
概括的方法Ｅを用いて、上記メチルエステルＳＲ３−０２１（０．０３０ｇ、０．０５４ｍｏｌ）から、上記カルボン酸ＳＲ３−０２７を白色発泡物として得た（０．０２５ｇ、８７％）。ＨＰＬＣ： ＞９８％ ［ｔＲ ＝ ４．６分， ７５％ ＭｅＯＨ， ２５％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．６４ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３−７．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８−７．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３９−７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４−７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７−７．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４５−４．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２５−４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５−２．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８１−２．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７−２．５３ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８７−１．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．６５−１．５２ （ｍ， １Ｈ）， １．４９−１．３０ （ｍ， １Ｈ）， １．０８−０．７６ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３２Ｈ３４ＦＮ２Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋ ５４５．２４６０；ｍ／ｚ Ｃ３２Ｈ３３ＦＮ２Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ５６７．２２６２；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５４５．２ ［６０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ． ５４３．２ ［１００％ （Ｍ−Ｈ）−］。
【０２８６】
ＮＣＩ  ４１０９２シリーズの合成
【化１７５】
2019530678.tif 000177
上に示した方法を用いて、一連のニトロイミダゾール置換アルケンを、ＯＣＴ４−ＹＡＰ１妨害物質として調製した。
【０２８７】
上記縮合反応の概括的手順
５−メチル−４−ニトロイミダゾール（０．２００ｇ、１．５７３ｍｍｏｌ）及び相当するアルデヒド（３．９３４ｍｍｏｌ、２．５当量）をマイクロ波管（５ｍＬ）中で混合した。ピペリジン（０．０３１ｍＬ、０．３１５ｍｍｏｌ、０．２当量）をアルゴン下で上記混合物に添加し、バイアルを密封した。この混合物を１５０℃で３０分間加熱した。得られた固体混合物を水（１×５ｍＬ）及びエタノール（１×５ｍＬ）またはＤＣＭ／ヘキサン（１：９比、３×５ｍＬ）＊中で粉体化した。上清をデカントし、固体を純粋な生成物として単離した。（＊水／エタノール系により沈殿がうまく生成しなかった場合は粗生成物に用いた）。
【０２８８】
【化１７６】
2019530678.tif 000178
（Ｅ）−５−（２−（ナフタレン−２−イル）ビニル）−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール（ＳＲ２−０４８）
上記概括的手順に従うことにより、２−ナフトアルデヒド（０．６１４ｇ、３．９３４ｍｍｏｌ）を用いて、上記アルケンＳＲ２−０４８を鮮黄色固体として得た（０．１８６ｇ、４５％）。ＨＰＬＣ： ＞９９％ ［ｔＲ ＝ ５．６分， ７０％ ＭｅＯＨ， ３０％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．６８ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．０５−８．０２ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｍ， １Ｈ）， ７．９８ （ｂｓ， ０．５Ｈ）， ７．９６ （ｂｓ， ０．５Ｈ）， ７．９４ （ｍ， １．５Ｈ）， ７．９２ （ｍ， ０．５Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ７．８０ （ｓ， ０．５Ｈ）， ７．８０ （ｓ， ０．３Ｈ）， ７．７６ （ｓ， ０．７Ｈ）， ７．６５ （ｓ， ０．６Ｈ）， ７．６１ （ｓ， ０．４Ｈ）， ７．５４ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１５Ｈ１２Ｎ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋ ２６６．０９２２；ｍ／ｚ Ｃ１５Ｈ１１Ｎ３Ｏ２Ｎａ ２８８．０７３８。ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ２６６．２ ［４０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， ５５３．２ ［１００％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０２８９】
【化１７７】
2019530678.tif 000179
（Ｅ）−５−（４−イソプロピルスチリル）−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール（ＳＲ２−０５４）
上記概括的手順に従うことにより、４−イソプロピルベンズアルデヒド（０．６０７ｍＬ、３．９３４ｍｍｏｌ）を用いて、上記アルケンＳＲ２−０５４を鮮黄色固体として得た（０．２９６ｇ、７３％）。ＨＰＬＣ： ＞９９％ ［ｔＲ ＝ ８．５分， ７０％ ＭｅＯＨ， ３０％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．５７ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｍ， １Ｈ）， ７．６１ （ｓ， ０．４Ｈ）， ７．５７ （ｓ， ０．６Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， ０．６Ｈ）， ７．４１ （ｓ， ０．４Ｈ）， ７．３２ （１， １Ｈ）， ７．３０ （ｓ， １Ｈ）， ２．９０ （ｈ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２１ （ｓ， ３Ｈ）， １．１９ （ｓ， ３Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１４Ｈ１６Ｎ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋ ２５８．１２４２；ｍ／ｚ Ｃ１４Ｈ１５Ｎ３Ｏ２Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ２８０．１０５２。ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ２５８．２ ［４０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， ５３７．３ ［１００％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０２９０】
【化１７８】
2019530678.tif 000180
（Ｅ）−５−（３−フルオロスチリル）−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール（ＳＲ２−０５５）
上記概括的手順に従うことにより、３−フルオロベンズアルデヒド（０．４１３ｍＬ、３．９３４ｍｍｏｌ）を用いて、上記アルケンＳＲ２−０５５を鮮黄色固体として得た（０．２２０ｇ、６０％）。ＨＰＬＣ： ＞９９％ ［ｔＲ ＝ ７．２分， ６０％ ＭｅＯＨ， ４０％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．６６ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， ０．５Ｈ）， ７．６５ （ｓ， ０．５Ｈ）， ７．５４−７．３９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −１１２．７１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．３， ６．１ Ｈｚ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１１Ｈ９ＦＮ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋ ２３４．０６７６；ｍ／ｚ Ｃ１１Ｈ８ＦＮ３Ｏ２Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ２５６．０４８８。ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ２３４．１ ［４０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， ４８９．１ ［１００％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０２９１】
【化１７９】
2019530678.tif 000181
（Ｅ）−４−（２−（４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ビニル）ベンゾニトリル（ＳＲ２−０６７）
上記概括的手順に従うことにより、４−シアノベンズアルデヒド（０．５１７ｇ、３．９３４ｍｍｏｌ）を用いて、上記アルケンＳＲ２−０６７を橙色固体として得た（０．１３４ｇ、３６％）。ＨＰＬＣ： ＞９９％ ［ｔＲ ＝ ６．９分， ５０％ ＭｅＯＨ， ５０％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．６９ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２−７．７３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， １Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１２Ｈ９Ｎ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋ ２４１．０７１８；ｍ／ｚ Ｃ１２Ｈ８Ｎ４Ｏ２Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ２６３．０５３２。ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ２４１．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， ５０３．２ ［８０％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０２９２】
【化１８０】
2019530678.tif 000182
（Ｅ）−５−（４−イソブチルスチリル）−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール（ＳＲ２−０６８）
上記概括的手順に従うことにより、４−イソブチルベンズアルデヒド（０．６３８ｇ、３．９３４ｍｍｏｌ）を用いて、上記アルケンＳＲ２−０６８を黄色固体として得た（０．２２３ｇ、５２％）。ＨＰＬＣ： ＞９９％ ［ｔＲ ＝ ４．９分， ２０％ ＭｅＯＨ， ８０％ 水（０．１％ ギ酸を含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．５５ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｂ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５３ （ｓ， １Ｈ）， ２．４７ （ｓ， １Ｈ）， １．８５ （ｈ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ０．８６ （ｓ， ３Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１５Ｈ１８Ｎ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋ ２７２．１３９７；ｍ／ｚ Ｃ１５Ｈ１７Ｎ３Ｏ２Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ２９４．２１０９。ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ２７２．２ ［３０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， ５６５．３ ［１００％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０２９３】
【化１８１】
2019530678.tif 000183
（Ｅ）−５−（２−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ビニル）−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール（ＳＲ２−０６９）
上記概括的手順に従うことにより、４−ビフェニルカルボキシアルデヒド（０．７１７ｇ、３．９３４ｍｍｏｌ）を用いて、上記アルケンＳＲ２−０６９を黄色固体として得た（０．３８１ｇ、８３％）。ＨＰＬＣ： ＞９９％ ［ｔＲ ＝ ９．１分， ７０％ ＭｅＯＨ， ３０％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．６３ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｂ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７３−７．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｍ， １Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１７Ｈ１４Ｎ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋ ２９２．１０８０；ｍ／ｚ Ｃ１７Ｈ１３Ｎ３Ｏ２Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ３１４．０８９３。ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６０５．２ ［１００％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］；（ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ２９０．１ ［１００％， （Ｍ−Ｈ）−］。
【０２９４】
【化１８２】
2019530678.tif 000184
（Ｅ）−５−（４−ブロモスチリル）−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール（ＳＲ２−０７１）
上記概括的手順に従うことにより、４−ブロモベンズアルデヒド（０．４３７ｇ、２．３６０ｍｍｏｌ、１．５当量）を用いて、上記アルケンＳＲ２−０７１を赤レンガ色固体として得た（０．３２２ｇ、７０％）。ＨＰＬＣ： ＞９９％ ［ｔＲ ＝ ５．３分， ７０％ ＭｅＯＨ， ３０％ 水（０．１％ ＴＦＡを含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．６２ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， １Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１１Ｈ９ＢｒＮ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋ ２９３．９８６９；ｍ／ｚ Ｃ１１Ｈ８ＢｒＮ３Ｏ２Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ３１５．９６９０。ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ２９４．０ ［４０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， ６１１．０ ［１００％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］；（ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ２９２．０ ［１００％， （Ｍ−Ｈ）−］。
【０２９５】
【化１８３】
2019530678.tif 000185
（Ｅ）−４−ニトロ−５−（４−プロポキシスチリル）−１Ｈ−イミダゾール（ＳＲ２−０７２）
上記概括的手順に従うことにより、４−プロポキシベンズアルデヒド（０．３７３ｍＬ、２．３６０ｍｍｏｌ、１．５当量）を用いて、上記アルケンＳＲ２−０７２を鮮黄色固体として得た（０．３５３ｇ、８２％）。ＨＰＬＣ： ＞９９％ ［ｔＲ ＝ １４．２分， ６０％ ＭｅＯＨ， ４０％ 水（０．１％ ギ酸を含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．５０ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７２ （ｑｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１４Ｈ１６Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ ２７４．１１９０；ｍ／ｚ Ｃ１４Ｈ１５Ｎ３Ｏ３Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ２９６．１００３。ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ２７４．２ ［３０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， ５６９．２ ［１００％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］；（ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ２７２．２ ［１００％， （Ｍ−Ｈ）−］。
【０２９６】
【化１８４】
2019530678.tif 000186
（Ｅ）−４−（２−（４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ビニル）フェノール（ＳＲ２−０７３）
上記概括的手順に従うことにより、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．２８８ｇ、２．３６０ｍｍｏｌ、１．５当量）を用いて、上記アルケンＳＲ２−０７３を赤レンガ色固体として得た（０．３５２ｇ、９６％）。ＨＰＬＣ： ＞９９％ ［ｔＲ ＝ ９．２分， ４０％ ＭｅＯＨ， ６０％ 水（０．１％ ギ酸を含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．１４ （ｂｓ， １Ｈ）， ９．８９ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１１Ｈ１０Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ ２３２．０７２３；ｍ／ｚ Ｃ１１Ｈ９Ｎ３Ｏ３Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ２５４．０５３６。ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ２３２．２ ［８０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， ４８５．１ ［１００％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］；（ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ２３０．２ ［９０％， （Ｍ−Ｈ）−］。
【０２９７】
【化１８５】
2019530678.tif 000187
（Ｅ）−２−（４−（２−（４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ビニル）フェニル）ピリジン（ＳＲ２−０７４）
上記概括的手順に従うことにより、４−（２−ピリジル）ベンズアルデヒド（０．４３２ｇ、２．３６０ｍｍｏｌ、１．５当量）を用いて、上記アルケンＳＲ２−０７４を鮮黄色固体として得た（０．３３１ｇ、７２％）。ＨＰＬＣ： ＞９７％ ［ｔＲ ＝ ５．８分， ５５％ ＭｅＯＨ， ４５％ 水（０．１％ ギ酸を含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．６３ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．６７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １．９， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｔｄ， Ｊ＝ ７．７， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， ４．７， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１６Ｈ１３Ｎ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋ ２９３．１０４１；ｍ／ｚ Ｃ１６Ｈ１２Ｎ４Ｏ２Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ３１５．０８５１。ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ２９３．１ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， ４８５．１ ［２０％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］；（ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ２９１．２ ［１００％， （Ｍ−Ｈ）−］。
【０２９８】
ＮＣＩ  １１１８４７シリーズの合成
【化１８６】
2019530678.tif 000188
上に示した方法を用い、ＯＣＴ４−ＹＡＰ１妨害物質として、一連の置換イミンを、置換ｏ−ヒドロキシアリールアミン及び置換アリールアルデヒドから調製した。
【０２９９】
イミン誘導体に関する概括的手順
２−アミノフェノール（０．１５６ｇ、１．４２７ｍｍｏｌ、１当量）及び相当するアルデヒド（２００ｍｇ、１．４２７ｍｍｏｌ、１当量）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解した。この混合物を８２℃で３．５時間還流し、室温まで放冷した。得られた固体混合物に、固体が完全に溶解するまでＤＣＭ（１〜２ｍＬ）を加えた。この混合物をヘキサン（１０〜１５ｍＬ、沈殿が完結するまで超音波処理しながら添加）で粉体化して、純粋なイミン生成物を得た。
【０３００】
【化１８７】
2019530678.tif 000189
（Ｅ）−２−フルオロ−６−（（（２−ヒドロキシフェニル）イミノ）メチル）フェノール（ＳＲ２−０５９）
イミン誘導体に関する上記概括的手順に従うことにより、３−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．２００ｇ、１．４２７ｍｍｏｌ、１．０当量）を用いて、上記イミンＳＲ２−０５９を鮮橙色固体として得た（０．２８２ｇ、８６％）。ＨＰＬＣ： ＞９９％ ［ｔＲ ＝ ５．８分， ４０％ ＭｅＯＨ， ６０％ 水（０．１％ ギ酸を含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．９６ （ｓ， １Ｈ）， ９．０５ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．７， ８．０， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ７．３， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８−６．８１ （ｍ， １Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −１３８．０７ （ｄｄ， Ｊ＝ １１．５， ４．６ Ｈｚ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１３Ｈ１１ＦＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋ ２３２．０７６９；ｍ／ｚ Ｃ１３Ｈ１０ＦＮＯ２Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋２５４．０５７９。ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ２３２．２ ［３０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， ４８７．１ ［２０％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］；（ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ２３０．１ ［３０％， （Ｍ−Ｈ）−］。
【０３０１】
【化１８８】
2019530678.tif 000190
（Ｅ）−２−エトキシ−６−（（（２−ヒドロキシフェニル）イミノ）メチル）フェノール（ＳＲ２−０６０）
イミン誘導体に関する上記概括的手順に従うことにより、３−エトキシサリチルアルデヒド（０．２００ｇ、１．２０５ｍｍｏｌ、１．０当量）を用いて、上記イミンＳＲ２−０６０を鮮赤色固体として得た（０．２０８ｇ、６７％）。ＨＰＬＣ： ＞９９％ ［ｔＲ ＝ ７．４分， ４０％ ＭｅＯＨ， ６０％ 水（０．１％ ギ酸を含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ７．３， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１５Ｈ１６ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）＋ ２５８．１１２８；ｍ／ｚ Ｃ１５Ｈ１５ＮＯ３Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋２８０．０９４５。ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ２５７．１ ［４０％， （Ｍ−Ｈ）−］。
【０３０２】
【化１８９】
2019530678.tif 000191
（Ｅ）−２−（（（２−ヒドロキシフェニル）イミノ）メチル）−６−メチルフェノール（ＳＲ２−０６１）
イミン誘導体に関する上記概括的手順に従うことにより、２−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒド（０．２００ｇ、１．４６９ｍｍｏｌ、１．０当量）を用いて、上記イミンＳＲ２−０６１を鮮橙色固体として得た（０．１３６ｇを単離、４１％）。ＨＰＬＣ： ＞９９％ ［ｔＲ ＝ ６．４分， ５５％ ＭｅＯＨ， ４５％ 水（０．１％ ギ酸を含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， １．７， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４−７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０−６．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１４Ｈ１４ＮＯ２ （Ｍ＋Ｈ）＋ ２２８．１０２１；ｍ／ｚ Ｃ１４Ｈ１３ＮＯ２Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ２５０．０８５１。
【０３０３】
【化１９０】
2019530678.tif 000192
（Ｅ）−２−ブロモ−６−（（（２−ヒドロキシフェニル）イミノ）メチル）フェノール（ＳＲ２−０６２）
イミン誘導体に関する上記概括的手順に従うことにより、３−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．２００ｇ、０．９９５ｍｍｏｌ、１．０当量）を用いて、上記イミンＳＲ２−０６２を鮮赤色固体として得た（０．１８３ｇ、６３％）。ＨＰＬＣ： ＞９９％ ［ｔＲ ＝ ６．９分， ５０％ ＭｅＯＨ， ５０％ 水（０．１％ ギ酸を含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．０６ （ｓ， １Ｈ）， ９．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８−７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３−６．８７ （ｍ， １Ｈ）， ６．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１３Ｈ１１ＢｒＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋ ２９１．９９７２；ｍ／ｚ Ｃ１３Ｈ１０ＢｒＮＯ２Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋３１３．９７７７。
【０３０４】
【化１９１】
2019530678.tif 000193
（Ｅ）−２−クロロ−６−（（（２−ヒドロキシフェニル）イミノ）メチル）フェノール（ＳＲ２−０６３）
イミン誘導体に関する上記概括的手順に従うことにより、３−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．２００ｇ、１．２２７ｍｍｏｌ、１．０当量）を用いて、上記イミンＳＲ２−０６３を鮮橙色固体として得た（０．２５１ｇ、８０％）。ＨＰＬＣ： ＞９９％ ［ｔＲ ＝ ４．２分， ５０％ ＭｅＯＨ， ５０％ 水（０．１％ ギ酸を含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．０６ （ｓ， １Ｈ）， ９．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ７．３， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４−６．８２ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１３Ｈ１１ＣｌＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋ ２４８．０４７６；ｍ／ｚ Ｃ１３Ｈ１０ＣｌＮＯ２Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋２７０．０２７３。
【０３０５】
【化１９２】
2019530678.tif 000194
（Ｅ）−１−（（フェニルイミノ）メチル）ナフタレン−２−オール（ＳＲ２−０７６）
イミン誘導体に関する上記概括的手順に従うことにより、２−ヒドロキシ−１−ナフトアルデヒド（０．２００ｇ、１．１６２ｍｍｏｌ、１．０当量）及びアニリン（０．１０６ｇ、１．１６２ｍｍｏｌ、１．０当量）を用いて、上記イミンＳＲ２−０７６を黄色固体として得た（０．１８２ｇ、６３％）。ＨＰＬＣ： ＞９９％ ［ｔＲ ＝ ８．０分， ７０％ ＭｅＯＨ， ３０％ 水（０．１％ ギ酸を含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， １．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５５−７．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３６−７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１７Ｈ１４ＮＯ （Ｍ＋Ｈ）＋２４８．１０７６；ｍ／ｚ Ｃ１７Ｈ１３ＮＯＮａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ２７０．０９１２。ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ２４８．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， ５１７．２ ［７０％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０３０６】
【化１９３】
2019530678.tif 000195
（Ｅ）−１−（（ｍ−トリルイミノ）メチル）ナフタレン−２−オール（ＳＲ２−０７７）
イミン誘導体に関する上記概括的手順に従うことにより、２−ヒドロキシ−１−ナフトアルデヒド（０．２００ｇ、１．１６２ｍｍｏｌ、１．０当量）及びｍ−トルエン（０．１２６ｍＬ、１．１６２ｍｍｏｌ、１．０当量）を用いて、上記イミンＳＲ２−０７７を黄色固体として得た（０．１４７ｇ、４９％）。ＨＰＬＣ： ＞９９％ ［ｔＲ ＝ １１．２分， ７０％ ＭｅＯＨ， ３０％ 水（０．１％ ギ酸を含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５−７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２−７．２９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１７Ｈ１４ＮＯ （Ｍ＋Ｈ）＋２４８．１０７６；ｍ／ｚ Ｃ１７Ｈ１３ＮＯＮａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ２７０．０９１２。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１８Ｈ１６ＮＯ （Ｍ＋Ｈ）＋ ２６２．１２３２；ｍ／ｚ Ｃ１８Ｈ１５ＮＯＮａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ２８４．１０５２。ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ２６２．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， ５４５．３ ［９０％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０３０７】
【化１９４】
2019530678.tif 000196
（Ｅ）−１−（（（３−フルオロフェニル）イミノ）メチル）ナフタレン−２−オール（ＳＲ２−０８０）
イミン誘導体に関する上記概括的手順に従うことにより、２−ヒドロキシ−１−ナフトアルデヒド（０．２００ｇ、１．１６２ｍｍｏｌ、１．０当量）及び３−フルオロアニリン（０．１１２ｍＬ、１．１６２ｍｍｏｌ、１．０当量）を用いて、上記イミンＳＲ２−０８０を黄色固体として得た（０．２１７ｇ、７０％）。ＨＰＬＣ： ＞９９％ ［ｔＲ ＝ ９．６分， ７０％ ＭｅＯＨ， ３０％ 水（０．１％ ギ酸を含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．８， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４−７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１２ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１７Ｈ１４ＮＯ （Ｍ＋Ｈ）＋ ２４８．１０７６；ｍ／ｚ Ｃ１７Ｈ１３ＮＯＮａ （Ｍ＋Ｎａ）＋２７０．０９１２。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１７Ｈ１３ＦＮＯ （Ｍ＋Ｈ）＋ ２６６．０９８２；ｍ／ｚ Ｃ１７Ｈ１２ＦＮＯＮａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ２８８．０７９７。ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ２６２．２ ［９０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， ５４５．３ ［２０％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０３０８】
【化１９５】
2019530678.tif 000197
（Ｅ）−１−（（（２−ベンジルフェニル）イミノ）メチル）ナフタレン−２−オール（ＳＲ２−０８４）
イミン誘導体に関する上記概括的手順に従うことにより、２−ヒドロキシ−１−ナフトアルデヒド（０．２００ｇ、１．１６２ｍｍｏｌ、１．０当量）及び２−ベンジルアミン（０．２１３ｇ、１．１６２ｍｍｏｌ、１．０当量）を用いて、上記イミンＳＲ２−０８４を黄色固体として得た（０．３７１ｇ、９５％）。ＨＰＬＣ： ＞９９％ ［ｔＲ ＝ ８．４分， ８０％ ＭｅＯＨ， ２０％ 水（０．１％ ギ酸を含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．６０ （ｄ， Ｊ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ６．９， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７−７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９−７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５−７．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１７−７．１１ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４ （ｓ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ２４Ｈ２０ＮＯ （Ｍ＋Ｈ）＋ ３３８．１５４４；ｍ／ｚ Ｃ２４Ｈ１９ＮＯＮａ （Ｍ＋Ｎａ）＋３６０．１３５０。ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ３３８．２ ［８０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， ３６０．２ ［６０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］， ６９７．３ ［５０％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０３０９】
【化１９６】
2019530678.tif 000198
（Ｅ）−１−（（（３−ヒドロキシフェニル）イミノ）メチル）ナフタレン−２−オール（ＳＲ２−０８５）
イミン誘導体に関する上記概括的手順に従うことにより、２−ヒドロキシ−１−ナフトアルデヒド（０．２００ｇ、１．１６２ｍｍｏｌ、１．０当量）及び３−アミノフェノール（０．１２７ｇ、１．１６２ｍｍｏｌ、１．０当量）を用いて、上記イミンＳＲ２−０８５を黄色固体として得た（０．２８８ｇ、９４％）。ＨＰＬＣ： ＞９９％ ［ｔＲ ＝ ３．９分， ７０％ ＭｅＯＨ， ３０％ 水（０．１％ ギ酸を含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．６９ （ｓ， １Ｈ）， ９．５４−９．４９ （ｍ， １Ｈ）， ８．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ６．９， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ１７Ｈ１４ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋ ２６４．１０２３；ｍ／ｚ Ｃ１７Ｈ１３ＮＯ２ Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋２８６．０８３１。ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ２６４．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， ５４９．２ ［５０％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］；（ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ２６２．１ ［８０％， （Ｍ−Ｈ）−］。
【０３１０】
【化１９７】
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（Ｅ）−１−（（（４−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）イミノ）メチル）ナフタレン−２−オール（ＳＲ２−０８６）
イミン誘導体に関する上記概括的手順に従うことにより、２−ヒドロキシ−１−ナフトアルデヒド（０．２００ｇ、１．１６２ｍｍｏｌ、１．０当量）及び２−アミノ−３−フェニルフェノール（０．２１５ｇ、１．１６２ｍｍｏｌ、１．０当量）を用いて、上記イミンＳＲ２−０８６を黄色固体として得た（０．３７３ｇ、９５％）。ＨＰＬＣ： ＞９９％ ［ｔＲ ＝ ５．１分， ８０％ ＭｅＯＨ， ２０％ 水（０．１％ ギ酸を含む）， ２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．４３ （ｓ， １Ｈ）， ９．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４３ （ｄ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ＝ ８．４， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４−７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ２３Ｈ１８ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋ ３４０．１３３２；ｍ／ｚ Ｃ２３Ｈ１７ＮＯ２Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋４６２．１１４６。ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ３４０．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， ７０１．３ ［１０％， （２Ｍ＋Ｎａ）＋］；（ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ３３８．２ ［５０％， （Ｍ−Ｈ）−］。
【０３１１】
インビトロＹＡＰ１：ＯＣＴ４  ＥＬＩＳＡ結合アッセイにおける化合物の活性
選択した化合物をＹＡＰ１：ＯＣＴ４結合アッセイにおいて評価した。結果を表１に示す。
表１
【表１】
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＋：ＩＣ５０（ＹＡＰ１：ＯＣＴ４の妨害）＞１０μＭ、
＋＋：ＩＣ５０（ＹＡＰ１：ＯＣＴ４の妨害）１〜１０μＭ
＋＋＋：ＩＣ５０（ＹＡＰ１：ＯＣＴ４の妨害）＜１０μＭ
【０３１２】
明白であり且つ本発明に固有の他の利点は当業者に明らかであろう。特定の特徴及び下位の組み合わせは有用であり、他の特徴及び下位の組み合わせとは無関係に用いることができることが理解されよう。これは特許請求の範囲によって企図され、且つその範囲内にある。本発明の範囲から逸脱することなく、本発明から多くの可能な実施形態を作り出すことができることから、本明細書に記載された、または添付の図面に示された全ての事項は、例示として解釈されるべきであり、限定的な意味で解釈されるべきものではないことを理解されたい。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６−１】
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【図６−２】
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【図７】
2019530678.tif 000211
【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２−１】
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【図２２−２】
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【図２２−３】
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【図２２−４】
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【図２２−５】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９−１】
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【図２９−２】
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【図２９−３】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４−１】
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【図３４−２】
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【図３５−１】
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【図３５−２】
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【図３６−１】
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【図３６−２】
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【図３７−１】
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【図３７−２】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【国際調査報告】
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