【手続補正書】
【提出日】平成19年1月31日(2007.1.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  製薬的に許容可能な液体担体中に溶解した、活性成分としてのウンデカン酸テストステロンを含み、該液体担体が５０重量％以上のヒマシ油を含む、経口投与用カプセルの形の製薬調合物。
【請求項２】  唯一の液体担体がヒマシ油であることを特徴とする、請求項１に記載の製薬調合物。
【請求項３】  液体担体がさらに、ＨＬＢ値が１０未満である３０〜５０重量％の親油性界面活性剤を含む、請求項１に記載の製薬調合物。
【請求項４】  親油性界面活性剤がラウログリコールである、請求項３に記載の製薬調合物。
【請求項５】  ウンデカン酸テストステロンが２００〜２５０ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解していることを特徴とする、先行請求項のいずれか１つに記載の製薬調合物。
【請求項６】  ウンデカン酸テストステロンを製薬的に許容可能な液体担体に溶解させ、該液体担体が５０重量％のヒマシ油を含む、経口溶液の形の医薬品の製造のためのウンデカン酸テストステロンの使用。
【請求項７】  男性ホルモン補充の必要なヒト男性または女性の治療用医薬の製造のための請求項１に記載の製薬調合物の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】発明の詳細な説明
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、経口投与用男性ホルモン調合物の分野にある。このような調合物は、男性避妊および男性ＨＲＴ（ホルモン補充療法）用の調製物の開発の視点から、新たな注目を集めている。どちらの場合も、男性ホルモンは特に、内因性テストステロンの代用として使用できる。したがって、たとえば男性ＨＲＴにおいて、年齢の結果である（部分）男性ホルモン欠乏症の好ましくない影響を軽減するために、男性ホルモンが投与される。男性ホルモンは、たとえば閉経後の女性への男性ホルモン補充療法として、女性にも用いることができる。
【０００２】
男性ホルモンの経口調製物はまれであり、市販されている経口天然テストステロン製品は、ウンデカン酸テストステロン（ＴＵ）のオレイン酸溶液である。この製品は各国で、Ａｎｄｒｉｏｌ（登録商標）やＲｅｓｔａｎｄｏｌ（登録商標）などの様々な商標名で知られており、オレイン酸に溶解させた４０ｍｇのテストステロンを含むソフトゼラチンカプセル調合物である。血液中で許容可能なテストステロン濃度を達成・維持するには、毎日３，４個のそのようなカプセルを投与する必要がある。そのような多数の別個の投与を含む療法は、避妊ではこのような方法が許容されることはともかく、許容可能なＨＲＴ製品としてのＴＵの実用にはあまり適していない。
【０００３】
本発明は、人体でよく吸収される経口活性男性ホルモン調合物を提供する問題を解決しようと努めている。特に本発明は、上で触れた既知のＴＵ調合物より強度の高いＴＵ調合物を提供する。
【０００４】
これらの、そして他の目的を満足するために、本発明は、製薬的に許容可能な液体担体中に溶解させた活性成分としてのウンデカン酸テストステロンを含み、該液体担体がヒマシ油である、経口投与用カプセルの形の製薬調合物を提供する。ある実施態様において、ヒマシ油は唯一の液体担体であるが、ヒマシ油を他の液体単体と組み合わせることも可能である。しかし、ヒマシ油が液体担体の主要成分であること、すなわち前記担体の５０重量％以上を構成することが望ましい。
【０００５】
ヒマシ油を液体担体として選択したことは、ウンデカン酸テストステロンを男性ホルモンとして選択したことと共に、１ｍｌ当たり２００〜２５０ｍｇのＴＵを含む溶液に役立つ。これは１ｍｌ当たり１２７〜１３７ｍｇのテストステロンに相当する。これは、いかなる形態においてもテストステロンの経口投与可能な溶液について新しい業績である。したがって、本発明はある態様において、製薬的に許容可能な液体担体に２００〜２５０ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解させた、ウンデカン酸テストステロンを活性成分として含む、経口投与用カプセルの形の製薬調合物を含む。
【０００６】
Ｅｘｐ．  Ｃｌｉｎ．  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  １０５  Ｓｕｐｐｌ．１，２１，１９９７およびＥｕｒ．  Ｊ．  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．  １３２：５１４−９（１９９５）に、注射可能な２５０ｍｇ／ｍｌのＴＵヒマシ油溶液について記述していることが注目される。しかしこれは、同様レベルのＴＵの経口投与を達成する可能性へと導くものではない。これらは別の分野の製薬調合物であり、さらに筋肉への直接注射は、経口経路による投与のモデルとしては使用できない。加えて、特にヒマシ油がこの種の投与に適していることは、ヒマシ油は通常下剤として使われるため、とりわけ驚くべきである。これはもちろん、本発明の基礎をなすものとは全く反対の使用である。本発明では、目標は、人体に入り、吸収されるもの（この場合ＴＵ）を作成することであり、排泄によって人体から出すことではない。それゆえ、ヒマシ油が、よく吸収されるＴＵの経口投与に非常に適した担体になることは、全く予想されていない。
【０００７】
本発明は、経口溶液の形で医薬品を製造するためにウンデカン酸テストステロンを使用することも含む。ここで、ウンデカン酸テストステロンは、製薬的に許容可能な液体担体に溶解され、液体担体が５０重量％以上のヒマシ油を含むことが特徴である。ＴＵを最適に投与するために、カプセルは食事中または食事直後に摂取することが好ましい。
【０００８】
上の態様すべてにおいて、カプセルはＴＵとヒマシ油以外に、ＷＯ  ９７／４０３２３およびＷＯ  ９５／２４８９３に開示された添加剤を含むことが好ましい。ヒマシ油と親油性界面活性剤のある組み合わせの調合物をベースとすることが最も好ましい。なぜならそのような組み合わせが、ＴＵを溶解する液体ビヒクルを提供し、リンパ吸収を最もよく促進する最も安定な調合物を生成するからである。したがって好ましい調合物は、５０〜７０重量％のヒマシ油、３０〜５０重量％のＨＬＢが１０未満である親油性界面活性剤、および、場合によって０〜２０重量％の親油性界面活性剤より成る液体ビヒクルにＴＵが溶解した調合物であり、液体ビヒクルは実質的に脂肪酸を含まず、１０重量％未満のエタノールを含む。ＨＬＢが１０未満である適切な親油性界面活性剤は、当業者に既知である。これらには、脂肪酸のモノおよび／またはジグリセリドはもちろん、グリセロールの遊離残基がエステル化可能な脂肪酸のモノおよび／またはジグリセリド（たとえば酢酸、コハク酸、酪酸、クエン酸および／または酒石酸などのエステル）；脂肪酸のプロピレングリコールモノおよび／またはジエステル；ヒマシ油または水素添加ヒマシ油のエトキシレート（低エトキシレート含量、ＨＬＢ＜１０）；エチレンオキシドを脂肪酸または脂肪酸のグリセロールエステルと反応させて生成した酸およびエステルエトキシレート；脂肪酸のソルビタンエステル；不飽和ポリグリコシル化グリセリド（ＨＬＢ＜１０の場合）；アルコールエトキシレート（ＨＬＢ＜１０の場合）；ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体およびブロック共重合体（ＨＬＢ＜１０の場合）も含まれる。親油性界面活性剤は、液体ビヒクルの３５〜４５重量％の範囲の量を用いることが好ましい。好ましい親油性界面活性剤は、ラウログリコール（プロピレングリコールモノラウレート）である。随意の親油性界面活性剤も当業者に既知である。本発明では任意の製薬的に許容可能な親油性界面活性剤（すなわちＨＬＢ値が１０を超える）を使用できる。調合物は、たとえばｄ−α−トコフェロール、ＢＨＡ、ＢＨＴなどの抗酸化剤；エタノールおよびＴｒａｎｓｃｕｔｏｌ（ジエチレングリコールモノエチルエーテル）などの共溶媒、プロピレングリコールなどの可塑剤などの、他の添加物を少量含んでいてもよい。
【０００９】
本発明の調合物は、たとえばＷＯ  ９５／２４８９３で述べられているような既知の方法によってたやすく調製できる。調合物をカプセル化するカプセルは、既知の技法によって作成できる。Ａｎｄｒｉｏｌ（登録商標）と同様の、ゼラチンソフトゲルが好ましいが、カプセル壁は製薬的に許容可能なソフトシェルまたはハードシェルから作成してもよい。ソフトゲルカプセル化の方法は、「工業製薬学の理論と実践（Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ）」−Ｌａｃｈｍａｎ＆Ｌｅｉｂｅｒｍａｎｎ，  第２版，  Ｈｅｎｒｙ  Ｋｉｍｐｔｏｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ刊，  ロンドンで開示されている。液体充填ハードシェルカプセル化は、「ハードカプセル−開発と技術（Ｈａｒｄｃａｐｓｕｌｅｓ−Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）」Ｋ．  Ｒｉｄｇｅｗａｙ編、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ刊，  １９８７年に開示されている。
【００１０】
本発明は、実施例に照らして以下でさらに説明する。
【００１１】
実施例
以下の成分を適切なミキサー（Ｕｎｉｍｉｘ）に入れ、４０℃に加熱する：
ヒマシ油ＢＰ                ５３重量部
ラウリログリコールＦＣＣ    ３５重量部
ウンデカン酸テストステロン  １２重量部
【００１２】
溶解完了後、標準装置を用いて、生じた溶液を３３０μｌのソフトゼラチンカプセルに充填した。安定した調合物が得られ、それからＴＵが経口でうまく吸収される。