【手続補正書】
【提出日】平成19年6月7日(2007.6.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2006527267.tif 000001
［式中、Ｈｅｔはヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、オキソ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、シアノ、１,３−ジオキソラン−２−イル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、場合によりＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ3−Ｃ4シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ2−Ｃ4アルキニルでモノまたはジ置換されるアミノ、場合によりＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ3−Ｃ4シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ2−Ｃ4アルキニルでＮ−置換されるアシルアミノ、場合によりＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ3−Ｃ4シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ2−Ｃ4アルキニル、１個もしくは２個のフッ素原子でＮ−置換される、またはＣ1−Ｃ4アルキルおよびヒドロキシでジ置換される（Ｃ1−Ｃ4アルキルスルホニル）アミノにより置換されるピペリジノであり；または
Ｈｅｔは場合によりその硫黄原子で１個または２個の酸素により置換されるモルホリノまたはチオモルホリノであり；または
Ｈｅｔは場合により４−窒素原子でＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ2−Ｃ4アルキニル、Ｃ3−Ｃ4シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルキルスルホニルまたはＣ1−Ｃ4アシルにより置換されるピペラジノであり；
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２は４−位に結合するフルオロであり；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４はＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ3−Ｃ4シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニルまたはＣ2−Ｃ4アルキニルであり；
Ａｒはその３−および５−位で独立してハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、シアノおよびニトロから選択される基により置換されるフェニルである］
の化合物、もしくはそのエナンチオマーまたはそれらの何れかの塩。
【請求項２】
Ｒ４はＣ1−Ｃ4アルキルである請求項１記載の化合物、もしくはそのエナンチオマーまたはそれらの何れかの塩。
【請求項３】
複素環式環Ｈｅｔは環の窒素原子の１個で残りの分子に結合する請求項１または２に記
載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４はメチルである請求項１〜３の何れかに記載の化合物。
【請求項５】
化合物はＳ−エナンチオマーである請求項１〜４の何れかに記載の化合物。
【請求項６】
３,５−ジブロモ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（３−モルホリン−４−イルアゼチジン−１−イル）ブチル］−Ｎ−メチルベンズアミド；
Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）−４−（３−チオモルホリン−４−イルアゼチジン−１−イル）ブチル］−Ｎ−メチル−３,５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
３−フルオロ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（３−モルホリン−４−イルアゼチジン−１−イル）ブチル］−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［４−［３−（１,４−ジオキサ−８−アザスピロ［４.５］デカ−８−イル）アゼチジン−１−イル］−２−（４−フルオロフェニル）ブチル］−Ｎ−メチル−３,５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−［３−（４−フルオロピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］ブチル｝−Ｎ−メチル−３,５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−［３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］ブチル｝−Ｎ−メチル−３,５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
３,５−ジクロロ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（３−モルホリン−４−イルアゼチジン−１−イル）ブチル］−Ｎ−メチルベンズアミド；
３,５−ジブロモ−Ｎ−｛（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−［３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］ブチル｝−Ｎ−メチルベンズアミド；
３−ブロモ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（３−モルホリン−４−イルアゼチジン−１−イル）ブチル］−５−ヨード−Ｎ−メチルベンズアミド；
Ｎ−｛２−（４−フルオロフェニル）−４−［３−（１−オキシドチオモルホリン−４−イル）アゼチジン−１−イル］ブチル｝−Ｎ−メチル−３,５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛２−（４−フルオロフェニル）−４−［３−（４−オキソピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］ブチル｝−Ｎ−メチル−３,５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド
から選択される請求項１記載の化合物、もしくはそのエナンチオマーまたはそれらの何れかの塩。
【請求項７】
ａ）式（III）
【化２】
2006527267.tif 000002
の化合物を式（IV）
【化３】
2006527267.tif 000003
の化合物（式中、Ｒ１〜Ｒ４、ＨｅｔおよびＡｒは前記で定義された通りである）と反応させ；そしてその条件は式（III）の化合物の還元的アルキル化により式（III）の化合物のアゼチジン基の窒素原子と式（IV）の化合物のアルデヒド基の炭素原子との間にＮ−Ｃ結合が形成されるようなものであり；または
ｂ）式（III）の化合物を式（Ｖ）
【化４】
2006527267.tif 000004
の化合物（式中、Ｒ１〜Ｒ４、ＨｅｔおよびＡｒは前記で定義された通りであり、そして
Ｌは、式（III）の化合物のアルキル化により式（III）の化合物のアゼチジン基の窒素原子と式（Ｖ）の化合物のＬ基に隣接している炭素原子との間にＮ−Ｃ結合が形成されるような基である）と反応させ；または
ｃ）式（VI）
【化５】
2006527267.tif 000005
の化合物を式（VII）
【化６】
2006527267.tif 000006
の化合物（式中、Ｒ１〜Ｒ４、ＨｅｔおよびＡｒは前記で定義された通りであり、そしてＬ’は脱離基である）と反応させることからなり、ここで
必要に応じて他の何れかの官能基を保護し、そして
ｉ）何れかの保護基を除去し；
ii）場合により何れかの酸化可能な原子を酸化し；
iii）場合により薬学的に許容しうる塩を形成すること
を含む請求項１〜６の何れかに記載の化合物の製造法。
【請求項８】
［２−（４−フルオロフェニル）−４−（３−チオモルホリン−４−イルアゼチジン−１−イル）ブチル］メチルアミン；
［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（３−モルホリン−４−イルアゼチジン−１−イル）ブチル］メチルアミン；
１−｛１−［３−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルアミノ）ブチル］アゼチジン−３−イル｝ピペリジン−４−オール；
［４−［３−（１,４−ジオキサ−８−アザスピロ［４.５］デカ−８−イル）アゼチジン−１−イル］−２−（４−フルオロフェニル）ブチル］メチルアミン；
３,５−ジクロロ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル］−Ｎ−メチルベンズアミド；
３,５−ジブロモ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル］−Ｎ−メチルベンズアミド；
３−ブロモ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル］−５−ヨード−Ｎ−メチルベンズアミド
から選択される化合物、もしくはそのエナンチオマーまたはそれらの何れかの塩。
【請求項９】
活性成分として治療的に有効な量の単独エナンチオマー、ラセミ体もしくはその混合物としての遊離塩基またはその薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物形態の請求項１〜６の何れかに記載の化合物を場合により希釈剤、賦形剤または不活性担体と共に含有する医薬製剤。
【請求項１０】
呼吸器、心臓血管、神経、疼痛、癌、炎症および／または胃腸疾患の予防または治療に使用される薬剤の製造における単独エナンチオマー、ラセミ体もしくはその混合物としての遊離塩基またはその薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物形態の請求項１〜６の何れかに記載の化合物の使用。
【請求項１１】
喘息、アレルギー性鼻炎、肺疾患、咳、風邪、炎症、慢性閉塞性肺疾患、気道反応性、蕁麻疹、高血圧症、リウマチ性関節炎、浮腫、血管形成、疼痛、片頭痛、緊張性頭痛、精神病、鬱病、不安症、アルツハイマー病、統合失調症、ハンチントン舞踏病、膀胱運動亢進症、尿失禁、摂食障害、躁うつ病、物質依存症、運動障害、認識力障害、肥満症、ストレス障害、排尿障害、躁病、軽躁病および攻撃性、双極性障害、癌、癌腫、胃腸運動亢進症、胃喘息、クローン病、胃内容排出障害、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、嘔吐、胃運動障害または胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）の予防または治療に使用される薬剤の製造における請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
過敏性腸症候群の予防または治療に使用される薬剤の製造における請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
炎症性腸疾患の予防または治療に使用される薬剤の製造における請求項１１に記載の使用。
【請求項１４】
尿失禁の予防または治療に使用される薬剤の製造における請求項１１に記載の使用。
【請求項１５】
有効な量の単独エナンチオマー、ラセミ体もしくはその混合物としての遊離塩基またはその薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物形態の請求項１〜６の何れかに記載の化合物を投与することからなる呼吸器、心臓血管、神経、疼痛、癌および／または胃腸疾患を予防または治療する方法。
【請求項１６】
治療に使用される請求項１〜６の何れかに記載の化合物。
【請求項１７】
呼吸器、心臓血管、神経、疼痛、癌、炎症および／または胃腸疾患の予防または治療に使用される請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
喘息、アレルギー性鼻炎、肺疾患、咳、風邪、炎症、慢性閉塞性肺疾患、気道反応性、蕁麻疹、高血圧症、リウマチ性関節炎、浮腫、血管形成、疼痛、片頭痛、緊張性頭痛、精神病、鬱病、不安症、アルツハイマー病、統合失調症、ハンチントン舞踏病、膀胱運動亢進症、尿失禁、摂食障害、躁うつ病、物質依存症、運動障害、認識力障害、肥満症、ストレス障害、排尿障害、躁病、軽躁病および攻撃性、双極性障害、癌、癌腫、線維筋肉痛、非心臓性胸痛、胃腸運動亢進症、胃喘息、クローン病、胃内容排出障害、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、嘔吐、胃運動障害または胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）の予防または治療に使用される請求項１７に記載の化合物。