【手続補正書】
【提出日】平成19年9月28日(2007.9.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、又はその製薬的に許容し得る塩、溶媒和物、エナンチオマー、ラセミ化合物、ジアステレオマー若しくはジアステレオマー混合物。
式Ｉ
【化１】
2007508301.tif 000001
（式中、
ｎは、０、１、２、又は３であり、
ｍは、０、１、２、又は３であり、
ｐは、１又は２であり、
ｑは、０、１、２、又は３であり、
Ｙは、結合、Ｃ＝Ｏ、又はＳ（Ｏ）tであり、ここでｔは、０、１、又は２であり、
Ｒ1は、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリール、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル複素環、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルシクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール、ヘテロシクリル、Ｃ2−Ｃ6アルキルアルコール、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アリールオキシ、−ＯＣ2−Ｃ6アルケニル、−ＯＣ1−Ｃ6ハロアルキル、−ＯＣ1−Ｃ6アルキル複素環、−ＯＣ3−Ｃ8シクロアルキル、−ＯＣ1−Ｃ6アルキルシクロアルキル、−ＮＲ7Ｒ8並びに−ＯＣ1−Ｃ6アルキルアリール、−Ｏ−複素環、及び−ＯＣ1−Ｃ6アルキル複素環からなる群から選択されるが、但し、ＹがＳ（Ｏ）t、ＣＯであるか、又はｎ及びｙが双方とも０である場合、Ｒ1はヒドロキシではないものとし、ここで各シクロアルキル、アリール及び複素環基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケン、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアルコール、ＣＯＮＲ11Ｒ12、ＮＲ11ＳＯ2Ｒ12、ＮＲ11ＣＯＲ12、Ｃ0−Ｃ3アルキルＮＲ11Ｒ12、Ｃ1−Ｃ3アルキルＣＯＲ11、Ｃ0−Ｃ6アルキルＣＯＯＲ11、シアノ、Ｃ1−Ｃ6アルキルシクロアルキル、フェニル、−ＯＣ1−Ｃ6アルキルシクロアルキル、−ＯＣ1−Ｃ6アルキルアリール、−ＯＣ1−Ｃ6アルキル複素環、及びＣ1−Ｃ6アルキルアリールから独立して選択された１〜３個の基で任意に置換されていてもよく、
Ｒ2は、炭素原子のみに結合し、かつ水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケン、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、ＣＯＮＲ11Ｒ12、ＮＲ11ＳＯ2Ｒ12、ＮＲ11ＣＯＲ12、Ｃ0−Ｃ6アルキルＮＲ11Ｒ12、Ｃ0−Ｃ6アルキルＣＯＲ11、Ｃ0−Ｃ6アルキルＣＯＯＲ11、シアノ、ニトロ、Ｃ0−Ｃ6アルキルシクロアルキル、フェニル、及びＣ0−Ｃ6アルキルアリールヘテロシクリル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、及びＣ1−Ｃ6ハロアルキルから独立して選択され、
Ｒ3は水素であり、
Ｒ4は、式−ＮＲ9Ｒ10で示される基であり、
Ｒ5は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル複素環、アリール、複素環、シアノ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニルＣ1−Ｃ6アルコキシ、アリールオキシ、−ＯＣ2−Ｃ6アルケニル、−ＯＣ1−Ｃ6ハロアルキル、−Ｃ0−Ｃ6アルキルＮＲ7Ｒ8、Ｃ0−Ｃ6アルキルＣＯＲ7、Ｃ0−Ｃ6アルキルＣＯ2Ｒ7、Ｃ0−Ｃ6アルキルＣＯＮＲ7Ｒ8、ＣＯＮＲ7ＳＯ2Ｒ8、ＮＲ7ＳＯ2Ｒ8、ＮＲ7ＣＯＲ8、Ｎ＝ＣＲ7Ｒ8、℃ＯＮＲ7Ｒ8、Ｓ（Ｏ）tＲ7、ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8、Ｃ1−Ｃ6アルキルアルコール、−ＯＣ1−Ｃ6アルキル複素環、及び−ＯＣ1−Ｃ6アルキルアリールからなる群から選択され、ここで各アルキル、シクロアルキル、アリール及び複素環基は、オキソ、アルキルオキシ、アリールオキシで任意に置換されていてもよく、またＲ5基の任意の２つは一緒になって、それらが結合するＡ環に縮合した任意に置換された５〜７員環の飽和、又は不飽和の炭素環又は複素環を形成してもよく、
Ｒ6は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、ヒドロキシ、ＣＯＲ7、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アリールオキシ、−ＯＣ2−Ｃ6アルケニル、−ＯＣ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルＮＲ11Ｒ12、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、複素環、アリール、及びＣ1−Ｃ6アルキルシクロアルキルからなる群から独立して選択され、
各Ｒ7は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、−ＯＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、−Ｏ−アリール、−ＯＣ3−Ｃ8シクロアルキル、−Ｏ−複素環、−ＮＲ11Ｒ12、−Ｃ1−Ｃ6アルキルシクロアルキル、−ＯＣ1−Ｃ6アルキルシクロアルキル、−ＯＣ1−Ｃ6アルキル複素環、Ｃ1−Ｃ6アルキル複素環、−ＯＣ1−Ｃ6アルキルアリール、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、複素環、アリール及びＣ1−Ｃ6アルキルアリールからなる群から独立して選択され、ここで各アルキル、シクロアルキル、複素環又はアリール基は、ヒドロキシ、ハロゲン、オキソ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ＳＯ2Ｒ11、ＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、Ｃ1−Ｃ6アルキルＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、ＣＯＯＲ11、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、及びＮＲ11Ｒ12から独立して選択された１〜３個の基で任意に置換されるか、又はＲ11及びＲ12が一緒になって、酸素、窒素及び硫黄から選択された０、１又は２個の更なるヘテロ原子を有する窒素含有複素環を形成し、ここで窒素含有複素環はオキソ、又はＣ1−Ｃ6アルキルで任意に置換されていてもよく、
各Ｒ8は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、−ＯＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、−Ｏ−アリール、−ＯＣ3−Ｃ8シクロアルキル、−Ｏ−複素環、−ＮＲ11Ｒ12、−Ｃ1−Ｃ6アルキルシクロアルキル、−ＯＣ1−Ｃ6アルキルシクロアルキル、−ＯＣ1−Ｃ6アルキル複素環、Ｃ1−Ｃ6アルキル複素環、−ＯＣ1−Ｃ6アルキルアリール、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、複素環、アリール、及びＣ1−Ｃ6アルキルアリールからなる群から独立して選択され、ここで各アルキル、シクロアルキル、複素環又はアリール基は、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、及びＮＲ11Ｒ12から独立して選択された１〜３個の基で任意に置換されるか、又はＲ11及びＲ12が一緒になって、酸素、窒素及び硫黄から選択された０、１、又は２個の更なるヘテロ原子を有する窒素含有複素環を形成し、ここで窒素含有複素環はオキソ、又はＣ1−Ｃ6アルキルで任意に置換されていてもよく、
Ｒ9はＣＯＲ7又はＳ（Ｏ）tＲ7であり、ここでＲ7は上記に定義した通りであり、
Ｒ10は、アリール、Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール、Ｃ2−Ｃ6アルケニルアリール、Ｃ2−Ｃ6アルキニルアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル複素環、Ｃ2−Ｃ6アルケニル複素環、Ｃ1−Ｃ6アルキルシクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｏ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアリールからなる群から選択され、ここで各シクロアルキル、アリール、又は複素環基は、ヒドロキシ、オキソ、−ＳＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ1−Ｃ6アルケニルオキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシアルキル、Ｃ0−Ｃ6アルキルＮＲ11Ｒ12、−ＯＣ1−Ｃ6アルキルアリール、ニトロ、シアノ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルアルコール、及びＣ1−Ｃ6アルキルアルコールからなる群から独立して選択された１〜３個の基で任意に置換されていてもよく、
Ｒ11及びＲ12は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルケニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、複素環、アリール、Ｃ1−Ｃ6アルキルアリールからなる群から独立して選択され、ここで各アリール、シクロアルキル及び複素環基は、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル複素環、及びＣ1−Ｃ6ハロアルキルから独立して選択された１〜３個の基で任意に置換されるか、又はＲ11及びＲ12が一緒になって、酸素、窒素又は硫黄から選択された０、１又は２個の更なるヘテロ原子を有してもよくかつオキソ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ＣＯＲ7、及びＳＯ2Ｒ7で任意に置換されてもよい窒素含有複素環を形成する。）
【請求項２】
前記Ｒ1が、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルシクロアルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル複素環、アリールオキシ、−ＯＣ2−Ｃ6アルケニル、−ＯＣ1−Ｃ6ハロアルキル、−ＯＣ3−Ｃ8シクロアルキル、−ＯＣ1−Ｃ6アルキルアリール、℃3−Ｃ8複素環、及び−ＯＣ1−Ｃ6アルキル複素環からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記Ｒ1が、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルシクロアルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル複素環、アリールオキシ、−ＯＣ2−Ｃ6アルケニル、−ＯＣ1−Ｃ6ハロアルキル、−ＯＣ3−Ｃ8シクロアルキル、−ＯＣ1−Ｃ6アルキルアリール、℃3−Ｃ8複素環、及び−ＯＣ1−Ｃ6アルキル複素環からなる群から選択され、前記Ｒ4がＮＲ9Ｒ10基であり、ここで前記Ｒ9は、任意に置換された複素環、又はアルキル複素環から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記Ｒ1が、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルシクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル複素環、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール、アリールオキシ、−ＯＣ2−Ｃ6アルケニル、−ＯＣ1−Ｃ6ハロアルキル、−ＯＣ3−Ｃ8シクロアルキル、℃1−Ｃ6複素環、−ＯＣ1−Ｃ6アルキルアリール、及び−ＯＣ1−Ｃ6アルキル複素環からなる群から選択され、Ｒ4がＮＲ9Ｒ10であり、ここでＲ9はＣＯＲ7．である請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記ｎが０であり、前記ｙが結合であり、前記Ｒ1がアルキルアリール、アルキル複素環、アルキルシクロアルキルであり、ここでアルキル、アリール、シクロアルキル及び複素環基は、各々、ヒドロキシ、オキソ、−ＣＯＯＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルシクロアルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール、アリールオキシ、−ＯＣ2−Ｃ6アルケニル、−ＯＣ1−Ｃ6ハロアルキル、−ＯＣ3−Ｃ8シクロアルキル、及び−ＯＣ1−Ｃ6アルキルアリールから独立して選択された１、２又は３個の基で任意に置換されてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
前記ｐが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
前記ｐが２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
前記ｐが１又は２であり、前記ｎが０又は１であり、前記ｍが０であり、前記ｑが１〜３である請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
前記ｎ及び前記ｍが独立して０又は１であり、ｑが２又は３である請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
前記ｑが２であり、前記Ｒ5基が一緒になって、前記Ａ環に縮合した任意に置換された５又は６員環を形成し、該縮合した環は、酸素又はＮ若しくはＮＨから独立して選択された１、２、又は３個のヘテロ原子リンカーを有していてもよい、請求項１又は３に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ4が、以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【化２】
2007508301.tif 000002
【請求項１２】
以下からなる群から選択される化合物、又はその製薬的に許容し得る塩、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー若しくはその混合物。
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−７−トリフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
５−［（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−７−トリフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
５−［（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−７−トリフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸エチルエステル
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−７−トリフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸エチルエステル
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
５−［（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
５−［（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−７−ブロモ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
５−［（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−７−ブロモ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸エチルエステル
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−７−ブロモ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸エチルエステル
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−７−メトキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸エチルエステル
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−８−トリフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−８−フルオロ−７−トリフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−メチル−７−トリフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−４、４−ジメチル７−トリフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
６−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−８−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゾシン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
６−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−９−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゾシン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−９−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゾシン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
４−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−７−トリフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
５−［アセチル−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−８−クロロ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
５−［（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−８−クロロ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【請求項１３】
ＣＥＴＰ活性の拮抗方法であって、該ＣＥＴＰ活性の拮抗を必要とする患者に式Ｉの化合物、又はその製薬的に許容し得る塩、溶媒和物、エナンチオマー、ラセミ化合物、ジアステレオマー若しくはジアステレオマー混合物を投与することを含む方法。
【請求項１４】
脂質代謝異常の治療又は予防方法であって、該治療又は予防を必要とする患者に式Ｉの化合物、又はその製薬的に許容し得る塩、溶媒和物、エナンチオマー、ラセミ化合物、ジアステレオマー、若しくはジアステレオマー混合物を投与することを含む方法。
【請求項１５】
心血管疾患の治療方法であって、該治療を必要とする患者に薬剤的有効量の式Ｉの化合物、又はその製薬的に許容し得る塩、溶媒和物、エナンチオマー、ラセミ化合物、ジアステレオマー、若しくはジアステレオマー混合物を投与することを含む方法。
【請求項１６】
アテローム性動脈硬化症の治療又は予防方法であって、式Ｉの化合物、その製薬的に許容し得る塩、溶媒和物、エナンチオマー、ラセミ化合物、ジアステレオマー、又はジアステレオマー混合物を患者に投与することを含む方法。
【請求項１７】
ＣＥＴＰ活性を下方調節することによりＬＤＬ−コレステロールが減少する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
哺乳動物の血漿ＬＤＬ−コレステロールを減少させる方法であって、該血漿コレステロールの減少を必要とする患者に治療的有効用量の式Ｉの化合物、その製薬的に許容し得る塩、溶媒和物、エナンチオマー、ラセミ化合物、ジアステレオマー、又はジアステレオマー混合物を投与することを含む方法。
【請求項１９】
哺乳動物の高濃度の血漿ＬＤＬ−コレステロールを原因とする病理学的続発症を治療及び／又は予防する方法であって、該治療及び／又は予防を必要とする患者に、有効用量の式Ｉの化合物、その製薬的に許容し得る塩、溶媒和物、エナンチオマー、ラセミ化合物、ジアステレオマー、又はジアステレオマー混合物を投与することを含む方法。
【請求項２０】
哺乳動物の低濃度の血漿ＨＤＬ−コレステロールを原因とする病理学的続発症を治療及び／又は予防する方法であって、該治療及び／又は予防を必要とする患者に、薬剤的有効量の式Ｉの化合物、又はその製薬的に許容し得る塩、溶媒和物、エナンチオマー、ラセミ化合物、ジアステレオマー、若しくはジアステレオマー混合物を投与することを含む方法。
【請求項２１】
肥満症の治療及び／又は予防方法であって、該治療及び／又は予防を必要とする患者に、有効用量の式Ｉの化合物、その製薬的に許容し得る塩、溶媒和物、エナンチオマー、ラセミ化合物、ジアステレオマー、又はジアステレオマー混合物を投与することを含む方法。
【請求項２２】
請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物、並びに担体、希釈剤及び／又は賦形剤を含有する薬物製剤。
【請求項２３】
哺乳動物のアテローム性動脈硬化症を治療及び／又は予防する医薬の製造のための式Ｉの化合物の使用。
【請求項２４】
哺乳動物のアテローム性動脈硬化症を治療及び／又は予防する医薬の製造における請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物の使用。