(57)【要約】  本発明は、ＢＴＫに関連する疾患の処置に好適な式（Ｉ）［式中、基Ｒ１、Ｃｙ及びＹは、明細書中に定義される］で示される化合物、これらの化合物を製造するプロセス、これらの化合物を含む医薬組成物、及びそれらの方法の使用を包含する。
2019505491.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2019505491.tif 000151
［式中、
Ｃｙは、
【化２】
2019505491.tif 000152
から選択され；
各Ｒ１は、独立して、水素又はメチルから選択され；
Ｒ２は、Ｌ−Ａｒであり、ここで、Ａｒは、フェニル又はピリジニルであり、それぞれは、１つ以上の、ハロゲン、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＮ、ハロＣ１−４アルコキシ又はシクロアルキルにより場合により置換されており；
Ｌは、−（ＣＨ２）−又は−（ＣＨＣＨ３）−であり；
Ｙは、１つの環窒素原子を含有するＣ６〜Ｃ８スピロ環であり、１つのＲ３により置換されており；
Ｒ３は、
【化３】
2019505491.tif 000153
から選択され；
各Ｒ４は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル又はＣ３−４シクロアルキルから選択され；
Ｒ１〜Ｒ４及びＹについて上記定義された各基は、可能な場合、部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよい］
で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは水和物。
【請求項２】
Ｙが、
【化４】
2019505491.tif 000154
から選択される、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは水和物。
【請求項３】
Ｃｙが、
【化５】
2019505491.tif 000155
であり、
Ｙが、
【化６】
2019505491.tif 000156
から選択され；
ここで、Ｒ３が、
【化７】
2019505491.tif 000157
であり、
各Ｒ４が、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル又はＣ３−４シクロアルキルから選択される、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは水和物。
【請求項４】
Ｃｙが、
【化８】
2019505491.tif 000158
であり、
Ｙが、
【化９】
2019505491.tif 000159
から選択され；
ここで、Ｒ３が、
【化１０】
2019505491.tif 000160
であり；
Ｒ４が、水素、Ｃ１−４アルキル又はＣ３−４シクロアルキルから選択される、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは水和物。
【請求項５】
Ｃｙが、
【化１１】
2019505491.tif 000161
であり、
Ｙが、
【化１２】
2019505491.tif 000162
から選択され；
ここで、Ｒ３が、
【化１３】
2019505491.tif 000163
であり；
Ｒ４が、水素、Ｃ１−４アルキル又はＣ３−４シクロアルキルから選択される、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは水和物。
【請求項６】
Ｃｙが、
【化１４】
2019505491.tif 000164
であり、
Ｙが、
【化１５】
2019505491.tif 000165
から選択され；
ここで、Ｒ３が、
【化１６】
2019505491.tif 000166
であり；
各Ｒ４が、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル又はＣ３−４シクロアルキルから選択される、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは水和物。
【請求項７】
Ｃｙが、
【化１７】
2019505491.tif 000167
であり、
Ｙが、
【化１８】
2019505491.tif 000168
から選択され；
ここで、Ｒ３が、
【化１９】
2019505491.tif 000169
であり；
各Ｒ４が、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル又はＣ３−４シクロアルキルから選択される、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは水和物。
【請求項８】
各Ｒ４が、独立して、水素、メチル又はシクロプロピルから選択される、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは水和物。
【請求項９】
Ｒ２が、Ｌ−Ａｒであり、ここで、Ａｒが、フェニル又はピリジニルであり、それぞれが、１つ以上の、ハロゲン、ハロメチル、メチル、メトキシ、−ＣＮ、ハロメトキシ又はシクロプロピルにより場合により置換されており；
Ｌが、−（ＣＨ２）−又は−（ＣＨＣＨ３）−である、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは水和物。
【請求項１０】
以下
【表２４】
2019505491.tif 000170
2019505491.tif 000171
2019505491.tif 000172
2019505491.tif 000173
2019505491.tif 000174
2019505491.tif 000175
2019505491.tif 000176
2019505491.tif 000177
から選択される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは水和物。
【請求項１１】
式：
【化２０】
2019505491.tif 000178
で示される請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは水和物。
【請求項１２】
式：
【化２１】
2019505491.tif 000179
で示される請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは水和物。
【請求項１３】
式：
【化２２】
2019505491.tif 000180
で示される請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは水和物。
【請求項１４】
式：
【化２３】
2019505491.tif 000181
で示される請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは水和物。
【請求項１５】
式：
【化２４】
2019505491.tif 000182
で示される請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは水和物。
【請求項１６】
式：
【化２５】
2019505491.tif 000183
で示される請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは水和物。
【請求項１７】
式：
【化２６】
2019505491.tif 000184
で示される請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは水和物。
【請求項１８】
式：
【化２７】
2019505491.tif 000185
で示される請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは水和物。
【請求項１９】
式：
【化２８】
2019505491.tif 000186
で示される請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは水和物。
【請求項２０】
式：
【化２９】
2019505491.tif 000187
で示される請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは水和物。
【請求項２１】
治療上有効量の請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくは水和物を含む医薬組成物。
【請求項２２】
関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、シェーグレン病、血管炎、強皮症、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性湿疹、Ｂ細胞リンパ腫、多発性硬化症、若年性関節リウマチ、若年性特発性関節炎、炎症性腸疾患、移植片対宿主病、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎及びブドウ膜炎から選択される疾患の処置用の医薬を製造するための、請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくは水和物の使用。
【請求項２３】
請求項１に記載の化合物を製造するためのプロセスであって、
（ｉ）式Ａ
【化３０】
2019505491.tif 000188
で示される化合物を、式Ｅ
【化３１】
2019505491.tif 000189
で示される化合物とカップリングさせて、式Ｇ
【化３２】
2019505491.tif 000190
［式中、各Ｒ１は、独立して、水素又はメチルから選択され；Ｘは、ハロゲンであり；ＬＧは、脱離基であり；Ｙ’は、保護基によりキャッピングされている１つの環窒素を含有するＣ６〜Ｃ８スピロ環である］
で示される化合物を形成すること、
（ｉｉ）式（Ｉ−１）で示される化合物を、式Ｃ
【化３３】
2019505491.tif 000191
で示される複素環式のボロン酸エステル又はボロン酸と、好適な塩基及びパラジウム触媒の存在下でカップリングさせ、その後、ニトリルをカルボキサミドに加水分解して、式（ＩＩ−１）
【化３４】
2019505491.tif 000192
［式中、
式Ｃで示される化合物の各Ｒ基は、Ｈ、アルキルであるか、又は両Ｒ基が結合して、環を形成しており；
式（ＩＩ−１）で示される化合物におけるＣｙは、
【化３５】
2019505491.tif 000193
から選択され；
Ｒ２は、Ｌ−Ａｒであり、ここで、Ａｒは、フェニル又はピリジニルであり、それぞれは、１つ以上の、ハロゲン、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＮ、ハロＣ１−４アルコキシ又はシクロアルキルにより場合により置換されており；
Ｌは、−（ＣＨ２）−又は−（ＣＨＣＨ３）−である］
で示される化合物を形成すること、
（ｉｉｉ）式（ＩＩ−１）で示される化合物のキャッピングされている窒素を、酸性条件下で脱保護し、式（ＩＩ−１）で示される脱保護された化合物を、以下
【化３６】
2019505491.tif 000194
から選択される化合物とカップリングさせて、式（Ｉ）
【化３７】
2019505491.tif 000195
［式中、Ｙは、Ｒ３に結合している１つの環窒素を含有するＣ６〜Ｃ８スピロ環であり、ここで、Ｒ３は、
【化３８】
2019505491.tif 000196
であり；
各Ｒ４は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル又はＣ３−４シクロアルキルから選択される］
で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を形成することを含む、プロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＢＴＫを阻害する新規な化合物及び医薬としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒト酵素のタンパク質キナーゼファミリーメンバーは、リン酸基の付加を介する特定のタンパク質のそれらの翻訳後修飾に起因して、多くの別個のシグナル伝達プロセスにおいて重要な制御的な役割を果たしている（非特許文献１）。ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）は、チロシンキナーゼのＴｅｃファミリーのメンバーであり、Ｂ細胞の発達、活性化及び抗体産生に重要な役割を果たしている。
【０００３】
Ｂ細胞レセプター（ＢＣＲ）会合におけるカルシウムシグナル伝達の減弱を表わし、プロＢ細胞段階とプレＢ細胞段階との間の遮断により末梢における成熟Ｂ細胞を欠き、正常で健康な対象より低いレベルの循環抗体を有するヒトにおけるＸ連鎖無ガンマグロブリン血症（ＸＬＡ）免疫不全において、Ｂ細胞生物学に対するＢＴＫの寄与が例示されている（非特許文献２でレビューされている）。関節リウマチ（ＲＡ）及び多発性硬化症（ＭＳ）等の疾患におけるＢ細胞枯渇抗ＣＤ２０分子による近年の臨床試験のアウトカムから、Ｂ細胞が自己免疫障害を制御するのに重要な介在節点（intervention node）を提供するという仮説が支持される（非特許文献３）。したがって、ＢＴＫ阻害を介したＢ細胞の活性化及び増殖の減弱は、類似する治療上の有益性を提供し得、コラーゲン誘引関節炎（非特許文献４）及び実験的自己免疫脳炎（非特許文献５及び６）に対して説明されたＢＴＫ欠損マウスの抵抗性と一致する。同様に、Ｂ細胞刺激因子ＢｌｙＳに対する中和抗体について観察された臨床的有効性から、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の病理におけるＢ細胞の役割が支持される（非特許文献７）。ＳＬＥのマウスモデルにおいて、抗ＤＮＡ抗体を含めた自己抗体の生成にＢＴＫが必須であると仮定すると（非特許文献８〜１３）、ＢＴＫ阻害剤は、ＳＬＥ患者に対して治療上の有益性を提供し得る。
【０００４】
骨髄細胞内において、ＢＴＫシグナル伝達は、刺激された単球からの炎症性サイトカイン（例えば、ＴＮＦα）の刺激された放出（非特許文献１４）に、並びに最適なアクチン細胞骨格組織化及び単離された破骨細胞におけるラクナ骨再吸収（非特許文献１５）に必須である。ＢＴＫを欠いている骨髄由来のマスト細胞は、活性化誘引脱顆粒及びサイトカイン放出の減弱を示す。自己免疫障害及びアレルギー障害の病因に関与する複数の細胞種にわたるシグナル伝達プロセスにおけるＢＴＫの役割からすると、ＢＴＫ活性の阻害により、ＲＡ、ＭＳ、ＳＬＥ、ループス腎炎、シェーグレン病、血管炎、喘息及びアレルギー性障害等の疾患における臨床上の有益性を提供し得る。
【０００５】
発明の概要
現在、Ａ及びＣ等の化合物（以下で検討される）並びに、例えば、特許文献１に示されたものが、ＢＴＫ阻害剤として公知である。しかしながら、本明細書中の以下で提供されるように、これらの化合物は、他のキナーゼと交叉反応性であり、他のキナーゼを阻害してしまう。したがって、これらの代表例は、他のターゲットを上回って、ＢＴＫに選択的ではない。選択的なＢＴＫ阻害を欠いていることにより、臨床の現場において、有害作用の可能性が大きくなる。
【０００６】
有効性及び選択性とは別に、治療化合物は、好ましい安全性プロファイル（例えば、心血管安全性）を有する必要がある。化合物の心血管（ＣＶ）安全性を評価するための１つのパラメータは、平均動脈圧（ＭＡＰ）である。前臨床ラットＣＶ安全性研究におけるＭＡＰの統計学的に有意な変化は、ヒトにおける有害な心血管イベントを示す。本明細書中で以下に提供されるように、比較化合物Ａ、Ｂ及びＣは、ラットＣＶ研究におけるＭＡＰでの統計学的に有意な増大を示す。該データから、これらの化合物は、ヒトにおける好ましい心血管安全性プロファイルを有さないかもしれないと示唆される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第２０１４／０２５９７６号
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Hunter, Cell, 1987, 50, 823-829
【非特許文献２】Lindvall, Immunol. Rev., 2005, 203, 200-215
【非特許文献３】Townsend, Immunol. Rev., 2010, 237, 264-283
【非特許文献４】Jansson, Clin. Exp. Immunol., 1993, 94, 459-465
【非特許文献５】Svensson, Eur. J. Immunol., 2002, 32, 1939-1946
【非特許文献６】Mangla, Blood 2004, 104, 1191-1197
【非特許文献７】La Cava, Expert Opin. Biol. Ther., 2010, 10, 1555-1561
【非特許文献８】Steinberg, J. Clin. Invest., 1982, 70, 587-597
【非特許文献９】Golding, J. Immunol., 1983, 130, 1043-1046
【非特許文献１０】Scribner, J. Immunol., 1987, 138, 3611-3617
【非特許文献１１】Seldin, J. Exp. Med., 1987, 166, 1585-1590
【非特許文献１２】Takeshita, Int. Immunol., 1998, 10, 435-4444
【非特許文献１３】Whyburn, J. Immunol., 2003, 171, 1850-1858
【非特許文献１４】Horwood, J. Exp. Med., 2003, 197, 1603-1611
【非特許文献１５】Danks, J. Bone Miner. Res., 2010, 26, 182-192
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
他の公知のＢＴＫ阻害剤に関する上記された安全性を考慮して、ＢＴＫ阻害に対してより高く選択的であり、関連する心血管パラメータ（例えば、ＭＡＰ）に有害な影響を有さない更なる化合物についての必要性が未だに存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の化合物は、前述のＢＴＫ関連疾患を処置するために必須のＢＴＫに対する強力な阻害活性を維持し、他の公知のＢＴＫ阻害剤（例えば、比較化合物Ａ、Ｂ及びＣ（以下で検討される）により表わされるもの）に関連する選択性及び心血管安全性の問題を解決する。本発明の化合物により説明されるＢＴＫ選択性及び好ましい心血管安全性プロファイルから、他の公知のＢＴＫ阻害剤を上回る予期しなかった驚くべき改善を表わされる。
【００１１】
特に、本発明の化合物は、他の公知のＢＴＫ阻害剤に関連する有効性及び安全性の問題を、ＭＡＰについて統計学的に有意な影響を何ら有することなく、ＢＴＫ活性の阻害において高いレベルの活性及び選択性を維持することにより解決する。
【００１２】
したがって、本発明は、新規な分類の複素芳香族化合物、並びにそれを製造する方法及びそれを使用する方法を含む。これらの化合物は、それらがＢＴＫに対する優れた阻害作用を示す点において、自己免疫障害及びアレルギー性障害の処置に有用である。
【００１３】
第１の一般的な実施態様では、式（Ｉ）
【化１】
2019505491.tif 000003
［式中、
Ｃｙは、
【化２】
2019505491.tif 000004
から選択され；
各Ｒ１は、独立して、水素又はメチルから選択され；
Ｒ２は、Ｌ−Ａｒであり、ここで、Ａｒは、フェニル又はピリジニルであり、それぞれ１つ以上の、ハロゲン、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＮ、ハロＣ１−４アルコキシ又はシクロアルキルにより場合により置換されており；
Ｌは、−（ＣＨ２）−又は−（ＣＨＣＨ３）−であり；
Ｙは、１つの環窒素原子を含有するＣ６〜Ｃ８スピロ環であり、１つのＲ３により置換されており；
Ｒ３は、
【化３】
2019505491.tif 000005
から選択され；
各Ｒ４は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル又はＣ３−４シクロアルキルから選択され；
Ｒ１〜Ｒ４及びＹについて上記定義された各基は、可能な場合、部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよい］
で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは水和物が提供される。
【００１４】
更なる実施態様では、
Ｙが、
【化４】
2019505491.tif 000006
から選択される、上記本明細書中の実施態様に記載の式（Ｉ）で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは水和物が提供される。
【００１５】
更なる実施態様では、
Ｃｙが、
【化５】
2019505491.tif 000007
であり、
Ｙが、
【化６】
2019505491.tif 000008
から選択され；
Ｒ３が、
【化７】
2019505491.tif 000009
であり；
ここで、各Ｒ４が、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル又はＣ３−４シクロアルキルから選択される、上記本明細書中の実施態様に記載の式（Ｉ）で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは水和物が提供される。
【００１６】
更なる実施態様では、
【化８】
2019505491.tif 000010
Ｙが、
【化９】
2019505491.tif 000011
から選択され；
Ｒ３が、
【化１０】
2019505491.tif 000012
であり；
ここで、Ｒ４が、水素、Ｃ１−４アルキル又はＣ３−４シクロアルキルから選択される、上記本明細書中の実施態様に記載の式（Ｉ）で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは水和物が提供される。
【００１７】
更なる実施態様では、
Ｃｙが、
【化１１】
2019505491.tif 000013
であり、
Ｙが、
【化１２】
2019505491.tif 000014
から選択され；
Ｒ３が、
【化１３】
2019505491.tif 000015
であり；
ここで、Ｒ４が、水素、Ｃ１−４アルキル又はＣ３−４シクロアルキルから選択される、上記本明細書中の実施態様に記載の式（Ｉ）で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは水和物が提供される。
【００１８】
更なる実施態様では、
Ｃｙが、
【化１４】
2019505491.tif 000016
であり、
Ｙが、
【化１５】
2019505491.tif 000017
から選択され；
Ｒ３が、
【化１６】
2019505491.tif 000018
であり；
ここで、各Ｒ４が、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル又はＣ３−４シクロアルキルから選択される、上記本明細書中の実施態様に記載の式（Ｉ）で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは水和物が提供される。
【００１９】
更なる実施態様では、
Ｃｙが、
【化１７】
2019505491.tif 000019
であり、
Ｙが、
【化１８】
2019505491.tif 000020
から選択され；
Ｒ３が、
【化１９】
2019505491.tif 000021
であり；
ここで、各Ｒ４が、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル又はＣ３−４シクロアルキルから選択される、上記本明細書中の実施態様に記載の式（Ｉ）で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは水和物が提供される。
【００２０】
更なる実施態様では、
各Ｒ４が、独立して、水素、メチル又はシクロプロピルから選択される、上記本明細書中の実施態様のいずれかに記載の式（Ｉ）で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは水和物が提供される。
【００２１】
更なる実施態様では、
Ｒ２が、Ｌ−Ａｒであり、ここで、Ａｒが、フェニル又はピリジニルであり、それぞれが、１つ以上の、ハロゲン、ハロメチル、メチル、メトキシ、−ＣＮ、ハロメトキシ又はシクロプロピルにより場合により置換されており；
Ｌが、−（ＣＨ２）−又は−（ＣＨＣＨ３）−である、上記本明細書中における実施態様のいずれかに記載の式（Ｉ）で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは水和物が提供される。
【００２２】
別の実施態様では、本発明は、一般的なスキーム、実施例、並びに本明細書中で記載された方法及び当技術分野において知られているものを考慮して調製することができる、表Ｉにおいて調製された化合物を提供する。
【００２３】
【表１】
2019505491.tif 000022
2019505491.tif 000023
2019505491.tif 000024
2019505491.tif 000025
2019505491.tif 000026
2019505491.tif 000027
2019505491.tif 000028
2019505491.tif 000029
2019505491.tif 000030
2019505491.tif 000031
2019505491.tif 000032
2019505491.tif 000033
2019505491.tif 000034
2019505491.tif 000035
2019505491.tif 000036
2019505491.tif 000037
【００２４】
第２の一般的な実施態様では、治療上有効量の第１の実施態様若しくはその関連する実施態様のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を含む医薬組成物が提供される。
【００２５】
第３の一般的な実施態様では、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（systemic lupus erythromatosis）、ループス腎炎、シェーグレン病、血管炎、強皮症、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性湿疹、Ｂ細胞リンパ腫、多発性硬化症、若年性関節リウマチ、若年性特発性関節炎、炎症性腸疾患、移植片対宿主病、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎及びブドウ膜炎から選択される疾患を処置する方法であって、患者に、治療上有効量の第１の実施態様若しくはその関連する実施態様のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を投与することを含む、方法が提供される。
【００２６】
第４の一般的な実施態様では、
（ｉ）式Ａ
【化２０】
2019505491.tif 000038
で示される化合物を、式Ｅ
【化２１】
2019505491.tif 000039
で示される化合物とカップリングさせて、式Ｇ
【化２２】
2019505491.tif 000040
［式中、各Ｒ１は、独立して、水素又はメチルから選択され；Ｘは、ハロゲン（即ち、クロロ、ブロモ又はヨード）であり；ＬＧは、脱離基であり；Ｙ’は、保護基によりキャッピングされている１つの環窒素を含有するＣ６〜Ｃ８スピロ環である］
で示される化合物を形成すること、
（ｉｉ）式（Ｉ−１）で示される化合物を、式Ｃ
【化２３】
2019505491.tif 000041
で示される複素環式のボロン酸エステル又はボロン酸と、好適な塩基及びパラジウム触媒の存在下でカップリングさせ、その後、ニトリルをカルボキサミドに加水分解して、式（ＩＩ−１）
【化２４】
2019505491.tif 000042
［式中、
式Ｃで示される化合物の各Ｒ基は、Ｈ、アルキルであるか、又は両Ｒ基が結合して、環を形成しており；
式（ＩＩ−１）で示される化合物におけるＣｙは、
【化２５】
2019505491.tif 000043
から選択され；
Ｒ２は、Ｌ−Ａｒであり、ここで、Ａｒは、フェニル又はピリジニルであり、それぞれは、１つ以上の、ハロゲン、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＮ、ハロＣ１−４アルコキシ又はシクロアルキルにより場合により置換されており；
Ｌは、−（ＣＨ２）−又は−（ＣＨＣＨ３）−である］
で示される化合物を形成すること、
（ｉｉｉ）式（ＩＩ−１）で示される化合物のキャッピングされている窒素を、酸性条件下で脱保護し、式（ＩＩ−１）で示される脱保護された化合物を、以下
【化２６】
2019505491.tif 000044
から選択される化合物とカップリングさせて、式（Ｉ）
【化２７】
2019505491.tif 000045
［式中、Ｙは、Ｒ３に結合し又は共有結合している１つの環窒素を含有するＣ６〜Ｃ８スピロ環であり、ここで、Ｒ３は、
【化２８】
2019505491.tif 000046
であり；
各Ｒ４は、水素、Ｃ１−４アルキル又はＣ３−４シクロアルキルから独立して選択される］
で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を形成することにより、第１の実施態様若しくはその関連する実施態様のいずれかに記載の化合物を調製するためのプロセスが提供される。
【００２７】
図面の簡単な説明
目的の技術の更なる理解を提供するために含まれ、そして、本明細書中に包含され、かつ本明細書中の一部を構成する添付の図面は、目的の技術の原理を説明するのに役立つ記載と共に、目的の技術の態様を説明する。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】図１は、本発明の化合物、例えば、実施例１２及び２２が、比較化合物Ａ〜Ｃ（実施例セクションで記載）と比較して、ｉｎ ｖｉｖｏでの平均動脈圧（ＭＡＰ）において影響を及ぼさないことを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
発明の詳細な説明
定義
ここで具体的に定義されない用語は、本開示全体及び文脈全体を参照して、当業者に明らかである意味を有する。
【００３０】
本明細書中で使用する場合、そうではないと記載しない限り、下記定義が適用される。
【００３１】
接頭辞Ｃｘ−ｙ（ここで、ｘ及びｙはそれぞれ、自然数を表わす）の使用は、直接的な関連で特定され、かつ言及される、鎖若しくは環構造又は全体として鎖と環構造との組み合わせが、最大でｙ個及び最少でｘ個の炭素原子からなり得ることを示す。
【００３２】
アルキルは、一価で飽和の炭化水素鎖を意味し、これは、直鎖（非分岐鎖）及び分岐形態の両方の状態で存在し得る。アルキルが置換されている場合、置換は、それぞれ独立して、水素を担持している全ての炭素原子上で、それぞれの場合において単置換又は多置換により行われ得る。
【００３３】
例えば、「Ｃ１−５アルキル」という用語は、例えば、Ｈ３Ｃ−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−、Ｈ３Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−及びＨ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−を含む。
【００３４】
アルキルの更なる例は、メチル（Ｍｅ；−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ；−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−プロピル；ｎ−Ｐｒ；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ；イソ−プロピル；−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−ブチル；ｎ−Ｂｕ；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（イソ−ブチル；ｉ−Ｂｕ；−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓｅｃ−ブチル；ｓｅｃ−Ｂｕ；−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（tert−ブチル；ｔ−Ｂｕ；−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（イソ−ペンチル；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，２−ジメチル−１−プロピル（ネオ−ペンチル；−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（ｎ−ヘキシル；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３）、２，３−ジメチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３）、２，２−ジメチル−１−ブチル（−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３，３−ジメチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３）、２−メチル−１−ペンチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−１−ペンチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘプチル（ｎ−ヘプチル）、２−メチル−１−ヘキシル、３−メチル−１−ヘキシル、２，２−ジメチル−１−ペンチル、２，３−ジメチル−１−ペンチル、２，４−ジメチル−１−ペンチル、３，３−ジメチル−１−ペンチル、２，２，３−トリメチル−１−ブチル、３−エチル−１−ペンチル、１−オクチル（ｎ−オクチル）、１−ノニル（ｎ−ノニル）、１−デシル（ｎ−デシル）等である。
【００３５】
何ら更に定義されることのない、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等の用語は、対応する数の炭素原子を有する飽和の炭化水素基（ここで、全ての異性体が含まれる）を意味する。
【００３６】
アルキルについての上記定義は、アルキルが別の（組み合わせられた）基、例えば、Ｃｘ−ｙアルキルアミノ又はＣｘ−ｙアルコキシ等の一部である場合にも適用される。
【００３７】
アルキルとは異なり、アルケニルは、少なくとも２つの炭素原子からなり、ここで、少なくとも２つの隣接する炭素原子同士がＣ−Ｃ二重結合により結合しており、炭素原子が、１つのＣ−Ｃ二重結合の一部のみであることができる。少なくとも２つの炭素原子を有する本明細書中で定義されたアルキルにおいて、隣接する炭素原子における２つの水素原子が形式的に除去され、自由原子価が飽和されて、第２の結合を形成する場合、対応するアルケニルが形成される。
【００３８】
アルケニルは、場合により、二重結合に関してcis若しくはtrans、又はＥ若しくはＺ配向で存在し得る。
【００３９】
アルキルとは異なり、アルキニルは、少なくとも２つの炭素原子からなり、ここで、少なくとも２つの隣接する炭素原子同士がＣ−Ｃ三重結合により結合している。少なくとも２つの炭素原子を有する本明細書中で定義されたアルキルにおいて、隣接する炭素原子の各場合における２つの水素原子が、形式的に除去され、自由原子価が飽和されて、２つの更なる結合を形成する場合、対応するアルキニルが形成される。
【００４０】
ハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）は、先で定義されたアルキル（アルケニル、アルキニル）から、炭化水素鎖の１つ以上の水素原子をそれぞれ独立してハロゲン原子により置き換えることにより得られ、それは、同一であってもよいし、異なっていてもよい。ハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）が更に置換されている場合、置換は、それぞれ独立して、水素を担持している全ての炭素原子上で、それぞれの場合において単置換又は多置換の形式で行われ得る。
【００４１】
ハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）の例は、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨＦＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨＦＣＨ３、−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ＝ＣＦ２、−ＣＣｌ＝ＣＨ２、−ＣＢｒ＝ＣＨ２、−Ｃ≡Ｃ−ＣＦ３、−ＣＨＦＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨＦＣＨ２ＣＦ３等である。
【００４２】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素及び／又はヨウ素原子に関する。
【００４３】
シクロアルキルは、サブ基である単環式炭素水素環、二環式炭素水素環及びスピロ炭化水素環から構成される。これらの系は、飽和である。二環式炭化水素環において、２つの環は、それらが少なくとも２つの炭素を共に有するように、互いに結合している。
【００４４】
シクロアルキルが置換されている場合、置換は、それぞれ独立して、水素を担持している全ての炭素原子上で、それぞれの場合において単置換又は多置換の形式で行われ得る。シクロアルキル自体は、置換基として分子に、環系の全ての適切な位置を介して結合し得る。
【００４５】
シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルである。
【００４６】
対応する基は、例：
【化２９】
2019505491.tif 000047
である。
【００４７】
スピロ環は、１つの炭素原子（スピロ原子）が２つの環の両方に属するスピロ−炭化水素環である。
【００４８】
アリールは、少なくとも１つの芳香族炭素環を有する単環、二環又は三環式の炭素環を意味する。好ましくは、それは、６つの炭素原子を有する単環基（フェニル）又は９個若しくは１０個の炭素原子を有する二環基（２つの６員環又は１つの６員環と５員環）を意味し、ここで、第２の環が芳香族であってもよいし、しかしながら、飽和若しくは部分的に飽和であってもよい。
【００４９】
アリールが置換されている場合、置換は、それぞれ独立して、水素を担持している全ての炭素原子上で、それぞれの場合において単置換又は多置換の形式で行われ得る。アリール自体は、置換基として分子に、環系の全ての好適な位置を介して結合することができる。
【００５０】
アリールの例は、フェニル及びナフチルである。
【００５１】
アリールの上記定義は、アリールが別の（組み合わせられた）基（例えば、アリールアミノ、アリールオキシ又はアリールアルキルにおける場合）の一部である場合にも適用される。
【００５２】
ヘテロシクリルは、先で定義されたシクロアルキル又はスピロ環から、炭化水素環における１つ以上の基−ＣＨ２−をそれぞれ独立して、基−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−により置き換えることにより得られる環系を意味し、ここで、合計５個を超えないヘテロ原子が存在し得、少なくとも１つの炭素原子が、２つの酸素原子の間及び２つのイオウ原子の間、又は１つの酸素原子と１つのイオウ原子との間に存在し得、全体として環は、化学的安定性を有する必要がある。ヘテロ原子は、場合により、全ての可能性ある酸化段階（イオウ→スルホキシド−ＳＯ−、スルホン−ＳＯ２−；窒素→Ｎ−オキシド）で存在し得る。
【００５３】
ヘテロシクリルが置換されている場合、置換は、それぞれ独立して、水素を担持している全ての炭素原子及び／又は窒素原子上で、それぞれの場合において単置換又は多置換の形式で行われ得る。ヘテロシクリル自体は、置換基として分子に、環系の全ての好適な位置を介して結合し得る。
【００５４】
ヘテロシクリルの例は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル
又は下記複素環式スピロ環
【化３０】
2019505491.tif 000048
である
【００５５】
ヘテロアリールは、単環式の複素芳香族環又は少なくとも１つの複素芳香族環を有する多環式環を意味し、これは、対応するアリール又はシクロアルキルと比較して、１つ以上の炭素原子に代えて、窒素、イオウ及び酸素の中からそれぞれ独立して選択される１つ以上の同一又は異なるヘテロ原子を有し、ここで、得られた基は、化学的に安定である必要がある。ヘテロアリールの存在についての必要条件は、ヘテロ原子及び複素芳香族系である。
【００５６】
ヘテロアリールが置換されている場合、置換は、それぞれ独立して、水素を担持している全ての炭素原子及び／又は窒素原子上で、それぞれの場合において単置換又は多置換の形式で行われ得る。ヘテロアリール自体は、置換基として分子に、環系（炭素及び窒素の両方）の全ての適切な位置を介して結合し得る。
【００５７】
ヘテロアリールの例は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾオキサゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル等である。
【００５８】
ヘテロ原子は、場合により、全ての可能性ある酸化段階（イオウ→スルホキシド−ＳＯ−、スルホン−ＳＯ２−；窒素→Ｎ−オキシド）で存在し得る。
【００５９】
炭素環は、３〜１２個の炭素原子を含有する炭化水素環を含む。これらの炭素環は、芳香族又は非芳香族の環系のいずれであってもよい。非芳香族環系は、一価不飽和であってもよいし、多価不飽和であってもよい。好ましい炭素環は、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプタニル、シクロヘプテニル、フェニル、インダニル、インデニル、ベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、デカヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルを含む。
【００６０】
本明細書中のこのセクションで上記定義された全ての環系及び非環系は、可能な場合、そうではないと指示されない限り、場合により部分的に又は完全にハロゲン化されていると理解されたい。
【００６１】
立体化学／溶媒和物／水和物：具体的に指示されない限り、本明細書中及び添付の特許請求の範囲を通して、所与の化学式又は名称は、互変異体並びに全ての立体、光学及び幾何異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体等）、並びにそれらのラセミ体、並びに、このような異性体及びエナンチオマーが存在する場合、別個のエナンチオマーの異なる比率での混合物、ジアステレオマーの混合物又は前述の形態のいずれかの混合物、並びにそれらの薬学的に許容し得る塩を含む塩を包含するものとする。本発明の化合物及び塩は、非溶媒和、及び薬学的に許容し得る溶媒（例えば、水、エタノール等）と溶媒和した形態で存在することができる。一般的には、溶媒和した形態（例えば、水和物）は、本発明の目的について、非溶媒和形態と等価であると考えられる。
【００６２】
また、本発明の化合物は、それらの同位体ラベルされた形態も含む。本発明の組み合わせにおける活性剤の同位体ラベルされた形態は、前記活性剤の１つ以上の原子が天然に通常見出される前記原子の原子量又は質量数とは異なる原子量又は質量数を有する１つ以上の原子により置き換えられているという事実以外は、前記活性剤と同一である。商業的に容易に入手でき、十分確立された手法に従って本発明の組み合わせにおける活性剤に包含させることができる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ及び３６Ｃｌを含む。１つ以上の上記言及された同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含有する本発明の組み合わせにおける活性剤、そのプロドラッグ又はいずれかの薬学的に許容し得る塩が、本発明の範囲内であることが企図される。
【００６３】
塩：「薬学的に許容し得る」という表現は、本明細書中において、正常な医療的判断の範囲内にあり、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答又は他の問題若しくは合併症がなく、ヒト及び動物の組織との接触に使用するのに好適であり、合理的な有益性／リスク比で釣り合っている、化合物、材料、組成物及び／又は投与形態を意味するように利用される。
【００６４】
本明細書中で使用する場合、「薬学的に許容し得る塩」は、親化合物がそれらの酸性又は塩基性塩を形成することにより修飾されている、開示された化合物の誘導体を意味する。薬学的に許容し得る塩の例は、限定されるものではないが、鉱酸塩又は塩基性残基（例えば、アミン）の有機酸塩；アルカリ塩又は酸性残基（例えば、カルボン酸）の有機塩；等を含む。
【００６５】
例えば、このような塩は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩、重酒石酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、Ｃａ−エデト酸／エデト酸塩、カムシル酸塩、炭酸塩、塩化物／塩酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エタンジスルホン酸塩、エストラート、エシラート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルサニラート、へキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、ヒドロキシマレイン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、フェニルアセタート、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、スルファミド、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トルエンスルホン酸塩、トリエチオジド、アンモニウム塩、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン及びプロカインを含む。
【００６６】
更なる薬学的に許容し得る塩は、金属（例えば、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛等）からのカチオンと形成され得る（Pharmaceutical salts, Birge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19も参照のこと）。
【００６７】
本発明の薬学的に許容し得る塩は、塩基性又は酸性部分を含有する親化合物から、従来の合成法により合成することができる。一般的には、このような塩は、これらの化合物の遊離の酸又は塩基の形態を十分な量の適切な塩基又は酸と、水中又は有機希釈剤（例えば、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール若しくはアセトニトリル、又はそれらの混合物）中で反応させることにより調製することができる。
【００６８】
例えば、本発明の化合物を精製し又は単離するのに有用な上記言及されたもの以外の他の酸の塩（例えば、トリフルオロアセタート）も、本発明の一部を構成する。
【００６９】
幾つかの省略された表記及びその構造対応が以下に列記される。
例えば、
【化３１】
2019505491.tif 000049
等の表現において、実線は、環系が炭素原子１、２又は３を介して分子に結合し得、このため、下記表現
【化３２】
2019505491.tif 000050
と等価であることを意味する。
【００７０】
本発明の目的で、治療上有効量は、疾患の症候を予防し若しくはこれらの症候を緩和することが可能であるか、又は処置された患者の生存を伸ばす、物質の量を意味する。
【００７１】
【表２】
2019505491.tif 000051
2019505491.tif 000052
2019505491.tif 000053
【００７２】
本発明の特徴及び利点は、本発明の基礎をその範囲を制限することなく一例として説明する下記詳細な実施例から明らかとなるであろう；
【００７３】
本発明による化合物の調製
一般的な合成方法
最適な反応条件及び反応時間は、使用される特定の反応物質に応じて変動し得る。そうではないと特定されない限り、溶媒、温度、圧力及び他の反応条件は、当業者により容易に選択され得る。具体的な手順は、合成実施例のセクションで提供される。中間体及び生成物を、シリカゲルのクロマトグラフィー、再結晶化及び／又は逆相ＨＰＬＣ（ＲＨＰＬＣ）により精製し得る。別個のエナンチオマーを、キラルＨＰＬＣを使用するラセミ生成物の分離により得られ得てもよい。０．１％ ギ酸、０．１％ ＴＦＡ又は２．５mM 重炭酸アンモニウムを含有する水中の、０〜１００％のどこかのアセトニトリルを使用し、かつ下記カラムのうちの１つを使用した、ＲＨＰＬＣ精製法。
ａ）Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ ＯＢＤ Ｃ１８ ５μm ３０×１５０mmカラム
ｂ）Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ＯＢＤ Ｃ１８ ５μm ３０×１５０mmカラム
ｃ）Ｗａｔｅｒｓ ＯＤＢ Ｃ８ ５μm １９×１５０mmカラム
ｄ）Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ＯＤＢ Ｃ１８ ５μm １９×５０mmカラム
ｅ）Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｔ３ ＯＢＤ ５μm ３０×１００mmカラム
ｆ）Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ａｘｉａ Ｃ１８ ５μm ３０×１００mmカラム
【００７４】
ＨＰＬＣ法：
【表３】
2019505491.tif 000054
【００７５】
【表４】
2019505491.tif 000055
【００７６】
【表５】
2019505491.tif 000056
【００７７】
本発明の化合物を、本明細書中の以下で記載された合成法により調製し、一般式の置換基は、本明細書中の上記で与えられた意味を有する。これらの方法は、その主題及びこれら実施例に対して主張された化合物の範囲を制限することなく、本発明を説明するものと意図している。開始化合物の調製が記載されていない場合、それらは、商業的に得ることができるか、又は本明細書中で記載された公知の化合物若しくは方法と同様に調製され得る。文献に記載された物質は、公開された合成法により調製される。
【００７８】
アミド結合形成を、当技術分野において周知の標準的なカップリング条件（例えば、Bodanszky, M. The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, 1984、同文献は、その全体が参照により本明細書中に援用される）、例えば、カルボン酸とアミンとをカップリング試薬（例えば、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム ヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ））の存在下で反応させることにより行われ得る。保護基の使用（即ち、官能基の保護又は脱保護）は、当技術分野において周知の標準的な条件（例えば、Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed. New York, Wiley, 1999、同文献は、その全体が参照により本明細書中に援用される）により行われ得る。
【００７９】
式Ｉで示される化合物を、以下のスキームＩ又はＩＩで示されるように調製し得る。
【化３３】
2019505491.tif 000057
【００８０】
スキームＩにおいて、式Ａ（式中、Ｘは、ブロモ、クロロ又はヨードであることができる）で示されるピラゾールを、式Ｂ（Ｒ＝Ｈ）で示される好適なボロン酸、式Ｂ（Ｒ＝メチル）で示される好適なボロン酸エステル又は式Ｃで示される好適なボロン酸エステルと、パラジウム触媒クロスカップリング条件、例えば、好適な塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３水溶液、ＮａＨ）、好適な触媒［例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）］の存在下で、好適な溶媒（例えば、ＤＭＥ）中、好適な温度で反応させて、式Ｄで示される化合物を提供する。複素環Ｄを、式Ｅ（式中、ＬＧは、好適な脱離基（例えば、Ｏ−Ｔｓ）である）で示される化合物と、好適な溶媒（例えば、ＤＭＡ）中、好適な塩基（例えば、ＮａＨ）の存在下、好適な温度で反応させて、式Ｆで示される化合物を得る。ニトリルＦを、好適な条件下、例えば、好適な溶媒又は溶媒混合物（例えば、水とエタノールとの混合物）中、好適な試薬（例えば、（ヒドリド（ジメチル亜ホスフィン酸−ＫＰ）［水素  ビス（ジメチルホスフィニト−ＫＰ）］プラチナ（ＩＩ））の存在下、好適な温度で、対応するカルボキサミドに加水分解する。当技術分野において周知の条件を使用するその後の脱保護及びアミドカップリング（例えば、上記されたもの）により、式（Ｉ）で示される化合物が提供される。
【００８１】
加えて、式（Ｉ）で示される化合物を、スキームＩＩにより調製することができる。
【化３４】
2019505491.tif 000058
【００８２】
スキームＩＩにより、式Ａ（式中、Ｘは、ブロモ、クロロ又はヨードであることができる）で示されるピラゾールを、式Ｅ（式中、ＬＧは、脱離基（例えば、Ｏ−Ｔｓ）である）で示される化合物と、好適な溶媒（例えば、アセトン）中、好適な塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＨ）の存在下、好適な温度で反応させて、式Ｇで示される複素環を得てもよい。アミノ−ピラゾールＧを、式Ｂ（Ｒ＝Ｈ）で示される好適なボロン酸、式Ｂ（Ｒ＝メチル）で示される好適なボロン酸エステル又は式Ｃで示される好適なボロン酸エステルと、パラジウム触媒クロスカップリング条件下、例えば、好適な塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３水溶液）、好適な触媒［例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）］の存在下で、好適な溶媒（例えば、ＤＭＥ）中、好適な温度で反応させて、式Ｆで示される化合物が得てもよい。ニトリルＦをスキームＩで記載された方法により式（Ｉ）で示される化合物に変換し得る。
【実施例】
【００８３】
合成実施例
方法Ａ
中間体Ｉ−１の合成
【化３５】
2019505491.tif 000059
Ｃｓ２ＣＯ３をＲ−１（２２．０ｇ、１１８mmol）及びＲ−２（４７．６ｇ、１２９mmol）のアセトン（２５０mL）中溶液に加える。この混合物を８０℃で２日間加熱する。この混合物を水（２００mL）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００mL×２）で抽出する。次いで、有機物を収集し、濃縮して、Ｉ−１（２５ｇ）を得る。ｍ／ｚ＝３８２．１［Ｍ＋Ｈ］。
【００８４】
方法Ｂ
中間体Ｉ−２の合成
【化３６】
2019505491.tif 000060
水素化ナトリウム（１４．３ｇ；３７２．２mmol）をＲ−１（５８ｇ；３１０．２mmol）のＤＭＡ（４６０mL）中溶液に加える。３０分後、Ｒ−３（１３０．２ｇ；３４１．２mmol）を加え、８０℃で１８時間加熱する。この反応物を室温まで冷却し、ＭｅＯＨ（２５０mL）及び水（３５mL）で希釈する。次いで、この反応物を一晩激しく撹拌する。不均質な混合物を減圧ろ過し、乾燥後、ピラゾール異性体の１：１混合物として固体（９６ｇ）を得る。固体をＣＨ２Ｃｌ２（２４０mL）と組み合わせ、一晩激しく撹拌する。不均質な混合物を減圧ろ過して、オフホワイト色の固体（４０ｇ）を得る。この固体をＣＨ２Ｃｌ２（５８mL）と合わせ、激しく撹拌する。２時間後、不均質な溶液を５分間超音波処理し、次いで、５℃まで冷却し、１時間撹拌する。この不均質な溶液を減圧ろ過し、固体を、冷えたＣＨ２Ｃｌ２（２×）で洗浄し、収集し、乾燥して、Ｉ−２（２７．７ｇ）を得る。合わせたろ液をｉ−ＰｒＯＨ（１８０mL）で希釈し、３時間激しく撹拌する。この不均質な溶液をろ過し、固体を少量のｉ−ＰｒＯＨ（２×）で洗浄する。このろ液を減圧下で濃縮して、残留物を得る。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２（３２mL）と合わせ、５分間超音波処理する。更に１時間撹拌した後、この溶液を０℃まで冷却し、１時間撹拌する。この不均質な溶液をろ過し、固体を収集し、乾燥して、更なる量のＩ−２（５．６ｇ）を得る。単離されたＩ−２の総量は、３３．３ｇである。ｍ／ｚ  ３９４．０／３９６．０［Ｍ＋Ｈ］。
【００８５】
方法Ｃ
中間体Ｉ−３の合成
【化３７】
2019505491.tif 000061
Ｉ−１（１．１ｇ、２．９mmol）、Ｒ−４（１．７１ｇ、３．２mmol）、２M 炭酸カリウム水溶液（２．９ml、５．８mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３３３mg、０．３mmol）及びＤＭＥ（６mL）を合わせ、マイクロ波チューブ中に密閉し、熱的に一晩、１２０℃で加熱する。この混合物をろ過し、次いで、水（１００mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×２００mL）で抽出する。合わせたＥｔＯＡｃ層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗製の残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、Ｉ−３（１．２ｇ）を得る。ｍ／ｚ＝５００．５［Ｍ＋Ｈ］。
【００８６】
下記中間体を類似する方法で調製する：
【表６】
2019505491.tif 000062
【００８７】
方法Ｄ
中間体Ｉ−５の合成
【化３８】
2019505491.tif 000063
Ｒ−１（２．０ｇ、１０．７mmol）、Ｒ−４（６．４ｇ、６０％、１１．８mmol）、２M Ｃｓ２ＣＯ３水溶液（１０．７ml；２１mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．２ｇ；１．１mmol）及びＤＭＥ（６mL）をマイクロ波チューブ中で合わせ、マイクロ波中で２時間、１３５℃まで加熱する。この混合物をろ過し、次いで、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗製の残留物を提供し、これをフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中の０〜１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｉ−５（３．２ｇ）を得る。ｍ／ｚ＝３８２．１［Ｍ＋Ｈ］。
【００８８】
下記中間体を類似する方法で調製する：
【表７】
2019505491.tif 000064
【００８９】
方法Ｅ
中間体Ｉ−８の合成
【化３９】
2019505491.tif 000065
水素化ナトリウム（２５０mg、６．５mmol）をＩ−５（１．６４ｇ、５．４mmol）のＤＭＡ（１０mL）中溶液に加える。５分後、Ｒ−３（２．２６ｇ、５．９mmol）を加え、７０℃で１８時間加熱する。この混合物を水（２０mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×１０mL）で抽出する。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、次いで、減圧下で濃縮する。粗製の残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中の０〜５０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｉ−８（１．１ｇ）を提供する。ｍ／ｚ＝５１４．５［Ｍ＋Ｈ］。
【００９０】
下記中間体を類似する方法で調製する：
【表８】
2019505491.tif 000066
方法Ｆ
中間体Ｉ−１０の合成
【化４０】
2019505491.tif 000067
Ｉ−３（８４５mg、１．７mmol）をＴＨＦ（１５mL）中に溶解させる。この溶液に１M Ｒ−５のＴＨＦ中溶液（５．１ml、５．１mmol）を加える。この混合物を７０℃で一晩撹拌する。この反応溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）とＥｔＯＡｃの間で分配する。層を分離し、有機層を減圧下で濃縮する。少量のＣＨ２Ｃｌ２を残留物に加え、得られた固体をろ過して、Ｉ−１０（９００mg）を得る。ｍ／ｚ＝３７０．３［Ｍ＋Ｈ］。
【００９１】
下記中間体を類似する方法で調製する：
【表９】
2019505491.tif 000068
【００９２】
方法Ｇ
中間体Ｉ−１３の合成
【化４１】
2019505491.tif 000069
炭酸カリウム（２７０mg、１．９４mmol）をＩ−１０（１４３mg、０．３９mmol）のＤＭＡ（５mL）中溶液に加える。５分後、Ｒ−６（１１０mg、０．４７mmol）を加え、この溶液を１８時間、７０℃まで加熱する。粗製の溶液をシリカカラム上に直接ロードし、精製して（勾配：ヘプタン中の０〜６０％ ＥｔＯＡｃ）、Ｉ−１３（７１mg）を得る。ｍ／ｚ＝５２８．４［Ｍ＋Ｈ］。
【００９３】
下記中間体を類似する方法で調製する：
【表１０】
2019505491.tif 000070
2019505491.tif 000071
2019505491.tif 000072
【００９４】
方法Ｈ
中間体Ｉ−２１の合成
【化４２】
2019505491.tif 000073
Ｒ−７（１９．２ｇ、９９．１mmol）の撹拌したＤＭＡ（５４mL）中溶液に、炭酸カリウム（２７．４ｇ、１９８．１mmol）を加える。次いで、Ｒ−８（２３．０ｇ、１０９mmol）をゆっくり加える。この反応物を室温で６時間撹拌する。次いで、この反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。ＥｔＯＡｃを減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中の１０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｉ−２１（１８ｇ）を得る。ｍ／ｚ＝３２４．４［Ｍ＋Ｈ］。
【００９５】
下記中間体を類似する方法で調製する：
【表１１】
2019505491.tif 000074
2019505491.tif 000075
【００９６】
方法Ｉ
中間体Ｉ−３１の合成
【化４３】
2019505491.tif 000076
１ＬフラスコにＤＭＦ １００mL中のＲ−７（２５ｇ、１２８．８mmol）及び炭酸カリウム（３５．６ｇ、２５７．７mmol）を入れる。この混合物にＲ−９（３３．９ｇ、１４１．７mmol）を加え、この反応物を一晩撹拌するにまかせる。次いで、この反応物をろ過し、濃縮する。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、ｃｅｌｉｔｅに通してろ過する。このろ液を濃縮して、Ｉ−３１（４５．４ｇ）を提供する。ｍ／ｚ＝３５３．４［Ｍ＋Ｈ］。中間体Ｉ−３１を、更に精製することなくその後の工程に使用する。
【００９７】
下記中間体を類似する方法で調製する：
【表１２】
2019505491.tif 000077
2019505491.tif 000078
2019505491.tif 000079
2019505491.tif 000080
【００９８】
方法Ｊ
中間体Ｉ−５２の合成
【化４４】
2019505491.tif 000081
１ＬフラスコにＤＭＦ １００mL中のＲ−７（７５ｇ、３８６．５mmol）及びＫ２ＣＯ３（１０６．７ｇ、７７３mmol）を入れる。これにＲ−１０（１０１．６ｇ、４２５．２mmol）を加え、この反応物を一晩撹拌するにまかせる。この反応物をろ過し、濃縮する。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、Ｃｅｌｉｔｅに通してろ過する。このろ液を濃縮して、Ｉ−５２（１３６ｇ）を提供する。ｍ／ｚ＝３５３．０［Ｍ＋Ｈ］。中間体Ｉ−５２を、更に精製することなくその後の工程に使用する。
【００９９】
方法Ｋ
中間体Ｉ−５３混合物の合成
【化４５】
2019505491.tif 000082
Ｒ−７（５．０ｇ、２５．８mmol）、アセトニトリル（２９mL）及び炭酸カリウム（７．１ｇ、５１．５mmol）の混合物に、Ｒ−１１（３．９mL、２５．６mmol）を加える。この混合物をＡｒ下で１８時間撹拌する。次いで、この反応物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃと水の間で分配する。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、Ｉ−５３（８．７５ｇ）を得る。ｍ／ｚ＝２７１．０［Ｍ＋Ｈ］。中間体Ｉ−５３混合物を、更に精製することなくその後の工程に使用する。
【０１００】
下記中間体を類似する方法で調製する：
【表１３】
2019505491.tif 000083
【０１０１】
方法Ｌ
中間体Ｉ−６０の合成
【化４６】
2019505491.tif 000084
Ｉ−２（１．１ｇ、２．８mmol）、１−５３（１．１２ｇ、４．１６mmol）、炭酸セシウム（１．８１ｇ、５．５mmol）をマイクロ波チューブ中で合わせ、この容器をＡｒでフラッシュする。ＤＭＥ（６．６mL）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（３２０mg、０．２８mmol）を加え、この容器を脱気し、熱的に一晩、１２５℃まで加熱する。この混合物をＣｅｌｉｔｅに通してろ過し、このＣｅｌｉｔｅをＥｔＯＡｃ及び水で洗浄する。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中の１０〜８０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｉ−６０（４０７mg）を得る。ｍ／ｚ＝５４２．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０１０２】
方法Ｍ
中間体Ｉ−６１の合成
【化４７】
2019505491.tif 000085
Ｉ−２（１．０ｇ、１．３１mmol）、Ｉ−３０（７９０mg、２．８mmol）、炭酸セシウム（１．６ｇ、５．１mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２９ｇ、０．２５mmol）及びＤＭＥ（６mL）をマイクロ波チューブ中で合わせ、熱的に一晩、１２５℃まで加熱する。この混合物をろ過し、次いで、水（３０mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×３０mL）で抽出する。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗製の残留物を提供する。粗製の材料をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中の０〜１００％ ＥｔＯＡｃ）を介して精製して、Ｉ−６１（１．１ｇ）を得る。ｍ／ｚ＝４７４．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０１０３】
下記中間体を類似する方法で調製する：
【表１４】
2019505491.tif 000086
2019505491.tif 000087
2019505491.tif 000088
2019505491.tif 000089
2019505491.tif 000090
2019505491.tif 000091
2019505491.tif 000092
2019505491.tif 000093
2019505491.tif 000094
2019505491.tif 000095
2019505491.tif 000096
2019505491.tif 000097
【０１０４】
方法Ｎ
中間体Ｉ−８７の合成
【化４８】
2019505491.tif 000098
Ｉ−２（０．７ｇ、１．８mmol）、Ｉ−３９（１．５ｇ、３．５mmol）、炭酸セシウム（１．１５ｇ、３．５mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２ｇ、０．２１mmol）をマイクロ波チューブ中で合わせる。脱気したジオキサン（８mL）及び水（２mL）を加える。この反応容器をＡｒ下で密閉し、マイクロ波中、１２５℃で６０分間加熱する。この反応物を分液ロートに移し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで濯ぐ。有機物を乾燥し、ろ過し、減圧下でエバポレートする。次いで、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜５５％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、Ｉ−８７（７１０mg）を得る。ｍ／ｚ＝６２２．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０１０５】
下記中間体を類似する方法で調製する：
【表１５】
2019505491.tif 000099
2019505491.tif 000100
2019505491.tif 000101
【０１０６】
方法Ｏ
中間体Ｉ−９５の合成
【化４９】
2019505491.tif 000102
Ｉ−２（３１０mg、０．７８mmol）、Ｉ−２１（３８０mg、１．１７mmol）、トリシクロヘキシルホスフィン（１７５mg、０．６３mmol）及びリン酸カリウム（５００mg、２．３mmol）を２０mLマイクロ波バイアル中のジオキサン（８mL）及び水（２mL）と合わせる。この溶液にＡｒを通して１０分間バブリングする。次いで、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）を加え、この反応物にＡｒを通して更に５分間バブリングする。この反応物を密閉し、マイクロ波中、１２０℃で６０分間加熱する。ｒｔまで冷却した後、この反応溶液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗製の残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中の１０〜９０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｉ−９５（３４０mg）を得る。ｍ／ｚ＝５１４．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０１０７】
下記中間体を類似する方法で調製する：
【表１６】
2019505491.tif 000103
2019505491.tif 000104
【０１０８】
方法Ｐ
中間体Ｉ−１０１の合成
【化５０】
2019505491.tif 000105
１ＬフラスコにＡｒ脱気したＤＭＡ ２２５mL及び水 ７５mL中のＩ−２（３２．０ｇ、８０．８mmol）、Ｉ−３１（５６．９ｇ、１６１．５mmol）、炭酸セシウム（５２．６ｇ、１６１．５mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４を入れる。このフラスコにアルゴン下でコンデンサーを取り付け、次いで、予め加熱した反応ブロック上で１４０℃に加熱する。４５分後、この反応物をｒｔまで冷却し、次いで、ろ過する。固体を最少量のＥｔＯＡｃで濯ぐ。合わせたろ液を２Ｌ分液ロートに移し、水（約７５０mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（７５０mL）で抽出する。次いで、ＥｔＯＡｃを更なる水（７５０mL）、次いで、ブライン ７５０mLで濯ぐ。次いで、有機物を組み合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜７５％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により、Ｉ−１０１（２５ｇ）を得る。不純物の画分を単離し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜７５％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により再度精製して、Ｉ−１０１（７．５ｇ）を得る。合計３３ｇのＩ−１０１（７５％）。ｍ／ｚ＝５６０．４［Ｍ＋Ｈ］。
【０１０９】
下記中間体を類似する方法で調製する：
【表１７】
2019505491.tif 000106
【０１１０】
方法Ｑ
中間体Ｉ−１０３の合成
【化５１】
2019505491.tif 000107
ヒドリド（ジメチル亜ホスフィン酸−ＫＰ）［水素  ビス（ジメチルホスフィニト−ＫＰ）］プラチナ（ＩＩ）（７９mg、０．１９mmol）を水（３．０mL）及びエタノール（１５mL）中のＩ−９５（１．０ｇ、１．９mmol）に加える。この不均質な反応物を８０℃まで加熱する。１８時間後、この反応物をｒｔまで冷却する。この反応物を減圧下で濃縮する。残留物をＥｔＯＡｃと合わせ、ろ過する。このろ液を減圧下で濃縮して、Ｉ−１０３（５００mg）を得る。ｍ／ｚ＝５３２．３［Ｍ＋Ｈ］。この生成物を、更に精製することなくその後の工程に使用する。
【０１１１】
下記中間体を類似する方法で調製する：
【表１８】
2019505491.tif 000108
2019505491.tif 000109
2019505491.tif 000110
2019505491.tif 000111
2019505491.tif 000112
2019505491.tif 000113
2019505491.tif 000114
2019505491.tif 000115
2019505491.tif 000116
2019505491.tif 000117
2019505491.tif 000118
2019505491.tif 000119
【０１１２】
方法Ｒ
中間体Ｉ−１３０の合成
【化５２】
2019505491.tif 000120
Ｉ−１０２（６１．５ｇ；１１３．６mmol）をエタノール（２００mL）及び水（４０mL）中に溶解させる。ヒドリド（ジメチル亜ホスフィン酸−ＫＰ）［水素  ビス（ジメチルホスフィニト−ＫＰ）］プラチナ（ＩＩ）（２．９１ｇ；６．８mmol）を加え、この反応物を８０℃で１６時間撹拌するにまかせる。この反応溶液を水で希釈し、５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、有機層を収集し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中の０〜１００％ ＥｔＯＡｃ、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜２０％ ＭｅＯＨ）により精製して、Ｉ−１３０（５７．２ｇ）を得る。ｍ／ｚ＝５６０．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０１１３】
方法Ｓ
中間体Ｉ−１３１の合成
【化５３】
2019505491.tif 000121
密閉可能容器中、ヒドリド（ジメチル亜ホスフィン酸−ＫＰ）［水素  ビス（ジメチルホスフィニト−ＫＰ）］プラチナ（ＩＩ）（２．９１ｇ；６．８mmol）（８６３mg、２．０mmol）をＩ−１０１（１１．４ｇ、２０．２mmol）の水（３０mL）及びエタノール（１００mL）中溶液に加える。この容器を密閉し、一晩、９５℃まで加熱する。この反応物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅに通してろ過する。このろ液を減圧下で濃縮し、Ｉ−１３１（１２ｇ）を得る。ｍ／ｚ＝５６０．４［Ｍ＋Ｈ］。この材料（Ｉ−１３１）を、更に精製することなく使用する。
【０１１４】
方法Ｔ
中間体Ｉ−１３２の合成
【化５４】
2019505491.tif 000122
Ｉ−１０９（１．０４ｇ、２．５mmol）、Ｉ−４１（１．５ｇ、５．０mmol）、炭酸セシウム（１．６４ｇ、５．０mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２９ｇ、０．２５mmol）をマイクロ波チューブ中で合わせる。脱気したジオキサン（８mL）及び水（２mL）を加える。この反応容器をＡｒ下で密閉し、マイクロ波中、１２５℃で６０分間加熱する。この反応物を分液ロートに移し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで濯ぐ。有機物を乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。次いで、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０〜２０％ ＭｅＯＨ）により精製して、Ｉ−１３２（１０００mg）を得る。ｍ／ｚ＝５１７．４［Ｍ＋Ｈ］。
【０１１５】
方法Ｕ
中間体Ｉ−１３３の合成
【化５５】
2019505491.tif 000123
Ｉ−９５（１．３４ｇ、２．６mmol）をトリメチルオルトホルマート（Ｒ−１２）（１７．４mL）中で１４０℃まで加熱する。１８時間後、過剰のトリメチルオルトホルマートを減圧下で除去する。黄色の残留物を無水エタノール（１５mL）で希釈し、ナトリウムボロハイドライド（Ｒ−１３）（１１８mg、３．１mmol）を加え、この混合物をｒｔで撹拌する。３時間後、溶媒を減圧下で除去する。残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗製の残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中の１０〜８０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｉ−１３３（９２０mg）を得る。ｍ／ｚ＝５２８．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０１１６】
下記中間体を類似する方法で調製する：
【表１９】
2019505491.tif 000124
【０１１７】
方法Ｖ
中間体Ｉ−１３６の合成
【化５６】
2019505491.tif 000125
ヒドリド（ジメチル亜ホスフィン酸−ＫＰ）［水素  ビス（ジメチルホスフィニト−ＫＰ）］プラチナ（ＩＩ）（７０mg、０．１６mmol）を、水（０．８mL）及びエタノール（２．４mL）中のＩ−１３３（８９０mg、１．７mmol）に加える。この不均質な反応物を８０℃まで加熱する。１８時間後、この反応物をｒｔまで冷却する。更なるヒドリド（ジメチル亜ホスフィン酸−ＫＰ）［水素  ビス（ジメチルホスフィニト−ＫＰ）］プラチナ（ＩＩ）（８０mg、０．１９mmol）を加え、この反応物を９６時間、８０℃まで加熱する。この反応物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃと水の間で分配する。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中の３０〜１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｉ−１３６（５００mg）を得る。ｍ／ｚ＝５４６．４［Ｍ＋Ｈ］。
【０１１８】
下記中間体を類似する方法で調製する：
【表２０】
2019505491.tif 000126
2019505491.tif 000127
2019505491.tif 000128
2019505491.tif 000129
2019505491.tif 000130
2019505491.tif 000131
2019505491.tif 000132
2019505491.tif 000133
2019505491.tif 000134
2019505491.tif 000135
【０１１９】
方法Ｗ
実施例１の合成
【化５７】
2019505491.tif 000136
Ｉ−１１０（８４mg、０．１７mmol）を４．０M ＨＣｌのジオキサン中溶液（０．４２７ml、１．７mmol）で処理し、ｒｔで０．５時間撹拌する。この反応物を減圧下で濃縮して、Ｉ−１５８（１２０mg）を得る。塩化アクリロイルのＣＨ２Ｃｌ２（５mL）中溶液（０．０３ml、０．３７mmol）に、Ｉ−１５８及びＤＩＥＡ（０．１５mL、０．８４mmol）を加える。ｒｔで一晩撹拌した後に、塩化アンモニウム飽和水溶液（４mL）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃ（４×２０mL）で抽出する。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。残留物をＲＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ ＰＦＰ（２） Ｐｒｅｐ；勾配：水（０．１％ ＴＦＡ）中の２５％〜３０％ ＡＣＮ）により精製して、実施例１（５mg）を得る。
【０１２０】
下記化合物を類似する方法で製造する：実施例２６。
【０１２１】
方法Ｘ
実施例２の合成
【化５８】
2019505491.tif 000137
Ｉ−１３９（２２０mg、０．４２mmol）のＣＨ２Ｃｌ２（５mL）中溶液に、４．０M ＨＣｌのジオキサン中溶液（２．０mL；８．０mmol）を加え、この反応物をｒｔで１６時間撹拌する。この溶液を減圧濃縮して、Ｉ−１５９（１７５mg）を得る。
【０１２２】
２−ブチン酸（３５mg；０．４１mmol）のＴＨＦ（５mL）中溶液に、イソブチルクロロホルマート（６２mg；０．４５mmol）及びＮ−メチルモルホリン（１６６mg；１．６mmol）を加える。この反応物をｒｔで１５分間撹拌し、次いで、Ｉ−１５９（１７５mg；０．４１mmol）のＴＨＦ（１０mL）中溶液に移し、ｒｔで１時間撹拌する。次いで、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ ＭｅＯＨと水との間で分配し、相分離器に通してろ過し、ろ液を濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中の０〜１００％ 酢酸エチル、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜２０％ ＭｅＯＨ）により精製して、減圧下での濃縮後に、実施例２（１２７mg）を得る。
【０１２３】
下記化合物を類似する方法で製造する：実施例３〜９、１３、１４、１９、２４、２７〜２９、３４〜３７、４４、５２〜６０。
【０１２４】
方法Ｙ
実施例１２の合成
【化５９】
2019505491.tif 000138
Ｉ−１３０（５７ｇ、１０２mmol）のＣＨ２Ｃｌ２（２５０mL）中溶液に、４．０M ＨＣｌのジオキサン中溶液（１０１．９mL、４０７．４mmol）を加える。この反応溶液をｒｔで１６時間撹拌するにまかせ、次いで、減圧下で濃縮して、Ｉ−１６０（５７．５ｇ）を得、これを更に精製することなく使用する。
【０１２５】
２−ブチン酸（１１．６ｇ、１３８mmol）のＩＰＡｃ（２２８mL）中溶液を０℃まで冷却し、イソブチルクロロホルマート（１８mL、１３８mmol）、続けて、Ｎ−メチルモルホリン（５０．５mL、４６０mmol）を逐次的に滴加して加える。この溶液を０℃で１５分間撹拌し、次いで、Ｉ−１６０（５７ｇ、１１５mmol）のＩＰＡｃ（２００mL）中溶液に移す。この反応混合物を１時間撹拌し、次いで、水（３００mL）で希釈し、３時間、５０℃まで温め、次いで、ｒｔで一晩撹拌する。不均質な混合物を減圧ろ過し、固体を水で洗浄し、収集し、乾燥して、実施例１２（３９ｇ）を得る。ろ液を収集し、層を分離する。ＩＰＡｃ層を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ中に懸濁させ、均質な溶液が観察されるまで加熱する。この溶液をｒｔまで冷却し、得られた沈殿物をろ過し、収集し、乾燥して、更に実施例１２（８．２ｇ）を得る。
【０１２６】
方法Ｚ
実施例２２の合成
【化６０】
2019505491.tif 000139
Ｉ−１３１（７７．４ｇ、１３８．３mmol）のＣＨ２Ｃｌ２（２５０mL）中溶液に、ＭｅＯＨ（５０mL）、続けて、４M ＨＣｌのジオキサン中溶液（１３８．３mL、５５３．３mmol）を加える。この反応溶液をｒｔで４時間撹拌するにまかせ、次いで、減圧下で濃縮して、Ｉ−１６１（６９．６ｇ）を得、これを更に精製することなく使用する。
【０１２７】
２−ブチン酸（１４．３ｇ、１６８．４mmol）のＩＰＡｃ（３５０mL）中溶液を０℃まで冷却し、イソブチルクロロホルマート（２５．４ｇ、１８２．４mmol）、続けて、Ｎ−メチルモルホリン（５７．３ｇ、５６１mmol）を逐次的に滴加して加える。この溶液を０℃で３０分間撹拌するにまかせ、次いで、Ｉ−１６１（６９．６ｇ、１４０．３mmol）のＩＰＡｃ（３５０mL）中溶液に移す。この溶液をｒｔまで温め、１時間撹拌し、次いで、水（８００mL）で希釈し、４５分間、５０℃まで温める。次いで、この混合物をｒｔまで冷却し、３０分間撹拌し、次いで、ろ過する。固体を収集し、乾燥して、実施例２２（５５ｇ）を得る。
【０１２８】
方法ＡＡ
実施例２５の合成
【化６１】
2019505491.tif 000140
Ｉ−１３９（６２４mg、１．１５mmol）のＣＨ２Ｃｌ２（１０mL）中溶液に、ＨＣｌのジオキサン中溶液（４M、２．８mL、１１．５mmol）を滴加して加える。この溶液をデカンテーションし、残留物を減圧下で乾燥して、Ｉ−１６２（５７１mg）を得る。粗製の材料（Ｉ−１６２）を更に精製することなく使用する。
【０１２９】
Ｉ−１６２（５７１mg、１．５１mmol）のＤＭＦ（１０mL）中溶液及びＤＩＥＡ（０．６０mL、３．４mmol）を１５分間撹拌し、次いで、２−ブチン酸（９７mg、１．５１mmol）及びＨＡＴＵ（４４０mg、１．１mmol）を加える。３０分後、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（５０mL）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製の残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ中の０〜１０％ ＭｅＯＨ）により精製して、実施例２５（５５mg）を得る。
【０１３０】
下記化合物を類似する方法で製造する：実施例１５〜１８、２１、２３、３０〜３３、３８、３９、４０、４１、５１。
【０１３１】
方法ＡＢ
実施例４３の合成
【化６２】
2019505491.tif 000141
Ｉ−１０３（１．２ｇ、２．３mmol）のＣＨ２Ｃｌ２（１５mL）中溶液に、ＨＣｌのジオキサン中溶液（４M、５mL、２０mmol）を加える。この混合物をｒｔで１時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２中でトリチュレートする。固体をろ過し、収集し、乾燥して、Ｉ−１６３（１．０９ｇ）を得、これを更に精製することなく使用する。
【０１３２】
アクリル酸（５０mg、０．６９mmol）及びＨＡＴＵ（２６４mg、０．６９mmol）のＤＭＡ（２．５mL）中溶液に、Ｉ−１６３（２５０mg、０．５３mmol）及びＤＩＥＡ（０．４７mL、２．７mmol）を加える。ｒｔで一晩撹拌した後に、この反応物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜１０％ ＭｅＯＨ）により精製して、実施例４３（１０６mg）を得る。
【０１３３】
下記化合物を類似する方法で調製する：実施例２０、４２、４８。
【０１３４】
方法ＡＣ
実施例４５の合成
【化６３】
2019505491.tif 000142
Ｉ−１３７（１００mg、０．２１mmol）のＣＨ２Ｃｌ２（５mL）中溶液に、ＴＦＡ（１．５mL）を加え、この混合物をｒｔで一晩撹拌する。この反応物を減圧下で濃縮して、Ｉ−１６４を得、これを更に精製することなく使用する。
【０１３５】
２−ブチン酸（２０mg、０．２４mmol）及びＥＤＣ（７８mg、０．４１mmol）のＤＭＦ（１mL）中溶液に、ＤＩＥＡ（０．１２mL、０．８０mmol）を加える。１５分後、Ｉ−１６４（１００mg、０．２７mmol）を加える。ｒｔで一晩撹拌した後に、この反応物を減圧下で濃縮する。ＲＨＰＬＣ（１０〜９０％：ＡＣＮ／０．１％ ＴＦＡを含むＨ２Ｏ）による精製で、実施例４５（９mg）を得る。
【０１３６】
方法ＡＤ
実施例４７の合成
【化６４】
2019505491.tif 000143
Ｉ−１０６（８７mg、０．１５９mmol）をＣＨ２Ｃｌ２（５mL）中に溶解させる。ＴＦＡ（１mL）を加え、この混合物を室温で１時間撹拌する。この溶液を減圧下で濃縮し、残留物をＭｅＯＨ中に溶解させ、Ａｇｉｌｅｎｔ ＳｔｒａｔｏＳｐｈｅｒｅｓ ＳＰＥカラム（ＭＰ ＰＬ−ＨＣＯ３）（５００mg）に通してろ過する。このろ液を減圧下で濃縮して、Ｉ−１６５を得、これを更に精製することなく使用する。
【０１３７】
２−ブチン酸（１７mg、０．２０７mmol）及びＨＡＴＵ（７９mg、０．２１mmol）のＤＭＡ（１mL）中溶液に、Ｉ−１６５（７１mg、０．１５９mmol）及びＤＩＥＡ（０．０８３mL、０．４８mmol）を加える。ｒｔで一晩撹拌した後に、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（４mL）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃ（４×２０mL）で抽出する。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２中の１〜６％ ＭｅＯＨ）により精製して、実施例４７（２１mg）を得る。
【０１３８】
下記化合物を類似する方法で製造する：実施例４６、４９、５０。
【０１３９】
方法ＡＥ
実施例４８の合成
【化６５】
2019505491.tif 000144
ＤＭＦ（１mL）中のＩ−１６４（１００mg、０．２７mmol）、アクリル酸（２８mg、０．４mmol）、ＴＢＴＵ（１２７mg、０．４mmol）及びトリエチルアミン（４０mg、０．４mmol）をバイアルに入れる。ｒｔで一晩撹拌した後に、溶媒を減圧下で除去して、残留物を提供し、これをＲＨＰＬＣ（１０〜８０％ ＭｅＣＮ／水＋０．１％ ＴＦＡ）により精製して、実施例４８（２０mg）を得る。
【０１４０】
方法ＡＦ
実施例１１の合成
【化６６】
2019505491.tif 000145
Ｉ−１３２（１．０ｇ、１．９４mmol）のＣＨ２Ｃｌ２（５mL）中溶液に、ＴＦＡ（３mL）を滴加して加える。ｒｔで３時間後、溶媒を除去して、残留物を提供し、これをＭｅＯＨ中に溶解させ、Ａｇｉｌｅｎｔ ＳｔｒａｔｏＳｐｈｅｒｅｓ ＳＰＥカラム（ＭＰ ＰＬ−ＨＣＯ３）（５００mg）に複数回通過させる。カートリッジをＭｅＯＨで洗浄する。ろ液を減圧下で濃縮して、Ｉ−１６７（８０６mg）を提供し、これを更に精製することなく使用する。
【０１４１】
２−ブチン酸（１９７mg、２．３mmol）のＥｔＯＡｃ（１０mL）中溶液に、イソブチルクロロホルマート（３５０mg、２．５mmol）、続けて、Ｎ−メチルモルホリン（０．７９ｇ、７．７mmol）を加える。この混合物を１０分間撹拌し、次いで、Ｉ−１６７（８０６mg、１．９mmol）のＴＨＦ（１０mL）中溶液に加え、ｒｔで３０分間撹拌する。この反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮する。粗製の残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜１０％ ＭｅＯＨ）により精製して、実施例１１（３７０mg）を得る。
【０１４２】
下記化合物を類似する方法で製造する：実施例１０。
【０１４３】
治療的使用
それらの生物学的特性に基づいて、本発明による式（Ｉ）で示される化合物又はそれらの互変異体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物及び上記言及された全ての形態の塩は、それらがＢＴＫに対する良好な阻害作用を示す点で、自己免疫障害及びアレルギー性障害を処置するのに適している。
【０１４４】
このような疾患は、例えば：関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、シェーグレン病、血管炎、強皮症、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性湿疹、Ｂ細胞リンパ腫、多発性硬化症、若年性関節リウマチ、若年性特発性関節炎、炎症性腸疾患、移植片対宿主病、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎及びブドウ膜炎を含む。
【０１４５】
式（Ｉ）で示される化合物は、それら自体又は本発明による少なくとも１つの他の活性物質との組み合わせにおいて、及び／又は場合により、少なくとも１つの他の薬理活性物質との組み合わせでも使用され得る。他の薬理活性物質は、免疫モデュレーション剤、抗炎症剤又は化学療法剤であってもよい。このような剤の例は、これらに限定されるものではないが、シクロホスファミド、ミコフェノレート（ＭＭＦ）、ヒドロキシクロロキニン、グルココルチコイド、コルチコステロイド、免疫抑制剤、ＮＳＡＩＤ、非特異的及びＣＯＸ−２特異的シクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤、腫瘍壊死因子レセプター（ＴＮＦ）受容体アンタゴニスト及びメトトレキサートを含む。
【０１４６】
好適な調製物は、例えば、錠剤、カプセル剤、坐剤、液剤（特に、注射用液剤（ｓ．ｃ．、ｉ．ｖ．、ｉ．ｍ．）及び注入用液剤）、エリキシル剤、乳剤又は分散性散剤を含む。薬学的活性物質の含有量は、組成物全体としての０．１〜９０wt％、好ましくは０．５〜５０wt％の範囲、即ち、以下で特定される用量範囲を達成するのに十分な量であるべきである。特定された用量は、必要に応じて、１日に複数回与えられ得る。
【０１４７】
好適な錠剤は、例えば、活性物質を公知の賦形剤（例えば、不活性な希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはラクトース）、崩壊剤（例えば、トウモロコシデンプン若しくはアルギン酸）、結合剤（例えば、デンプン若しくはゼラチン）、滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム若しくはタルク）及び／又は放出を遅延させるための剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセタートフタラート若しくはポリビニルアセタート））と混合することにより得てもよい。また、錠剤は、複数の層を含んでもよい。
【０１４８】
コート錠剤は、錠剤と同様に製造されたコアを錠剤コーティングに通常使用される物質（例えば、コリドン又はシェラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖）によりコートすることによって調製してもよい。遅延した放出を達成し又は不適合性を防止するために、コアは、多くの層からなっていてもよい。同様に、錠剤コーティングは、遅延した放出を達成するために、場合によっては、錠剤について上記言及された賦形剤を使用した多くの層からなることができる。
【０１４９】
本発明による活性物質又はそれらの組み合わせを含有するシロップ剤又はエリキシル剤は、更に、甘味料（例えば、サッカリン、シクラマート、グリセロール又は糖）及び風味増強剤（例えば、香料（例えば、バニリン又はオレンジエキス））を含有してもよい。また、それらは、懸濁助剤若しくは増粘剤（例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、湿潤剤（例えば、脂肪アルコールとエチレンオキシドとの縮合生成物等）又は保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシベンゾアート）を含有してもよい。
【０１５０】
注射及び注入用液剤は、通常の方法（例えば、乳化剤及び／又は懸濁化剤を場合により使用し、等張剤、保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシベンゾアート）又は安定剤（例えば、エチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩）の添加することにより、一方、水が希釈剤として使用される場合、例えば有機溶媒を溶媒和物化させる剤（solvating agent）又は可溶化助剤として場合により使用してもよい）で調製し、注射用バイアル若しくはアンプル又は注入用ボトル内に移してもよい。
【０１５１】
１つ以上の活性物質又は活性物質の組み合わせを含有するカプセル剤は、例えば、活性物質を不活性な担体（例えば、ラクトース又はソルビトール）と混合し、それらをゼラチンカプセル内に充填することにより調製してもよい。
【０１５２】
好適な坐剤は、例えば、この目的で提供される担体（例えば、中性脂肪若しくはポリエチレングリコール又はそれらの誘導体）と混合することより製造してもよい。
【０１５３】
使用され得る賦形剤は、例えば、水、薬学的に許容し得る有機溶媒（例えば、パラフィン（例えば、石油留分）、植物油（例えば、ピーナッツ油又はゴマ油）、単官能又は多官能アルコール（例えば、エタノール又はグリセロール））、担体（例えば、天然鉱物粉末（例えば、カオリン、クレイ、タルク、チョーク）、合成鉱物粉末（例えば、高分散性ケイ酸及びケイ酸塩）等、糖（例えば、ショ糖、ラクトース及びグルコース））、乳化剤（例えば、リグニン、亜硫酸パルプ廃液、メチルセルロース、デンプン及びポリビニルピロリドン）及び滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム）を含む。
【０１５４】
該調製物は、通常の方法により、好ましくは、経口又は経皮経路により、最も好ましくは、経口経路により投与される。経口投与について、錠剤は、当然、上記言及された担体とは別に、添加剤（例えば、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウム）を、種々の添加剤（例えば、デンプン（好ましくは、ジャガイモデンプン）、ゼラチン等）と共に含有してもよい。更に、滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルク）を錠剤化プロセスのために同時に使用してもよい。水性懸濁剤の場合には、活性物質は、上記言及された賦形剤に加えて、種々の風味増強剤又は着色剤と組み合わせてもよい。
【０１５５】
非経口的使用のために、活性物質と好適な液体担体との溶液を使用してもよい。
【０１５６】
静脈内使用についての用量は、１時間当たりに１〜１０００mg、好ましくは、１時間当たりに５〜５００mgの間である。
【０１５７】
しかしながら、体重、投与経路、薬物に対する個々の応答、その製剤の性質、及び薬物が投与される時間又は間隔に応じて、特定された量とは異なる必要があり得る。このため、幾つかの場合には、上記で与えられた最少用量未満での使用で十分であり得るし、一方、他の場合には、上限を超えなければならない場合があり得る。大量に投与する場合、それらを１日にわたって多くのより少ない用量に分割するのが望ましいかもしれない。
【０１５８】
生物学的特性の説明
ＢＴＫ ｖ．ＥＧＦＲ阻害アッセイ
ＢＴＫ Ｌａｎｔｈｓｃｒｅｅｎ（登録商標）Ｅｕキナーゼ結合アッセイ：
Ｌａｎｔｈｓｃｒｅｅｎ（登録商標）Ｅｕキナーゼ結合アッセイ（Life Technologies）を、試験化合物がＢＴＫに結合する能力を定量するために行う。このアッセイは、ユーロピウムラベル抗Ｈｉｓ抗体を使用するＴＲ−ＦＲＥＴ検出を用いた、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ６４７ラベルキナーゼトレーサー＃２３６のヒト全長Ｈｉｓタグ付きＢＴＫ（Life Technologies cat #PV3587）のＡＴＰ結合部位への結合及び解離に基づいている。このアッセイは、３８４ウェルの低容量ＮＢＳブラックプレート（Corning）中で構築され、そこでは、２nM ＢＴＫ及び種々の濃度でのＤＭＳＯ中の試験化合物を、５０mM ＨＥＰＥＳ、ｐＨ ７．４、１０mM ＭｇＣｌ２、１mM ＥＧＴＡ、１００μM Ｎａ３ＶＯ４及び０．０１％ Ｂｒｉｊ ３５からなるアッセイバッファー中、２８℃で３０分予めインキュベーションする。次いで、２nM Ｅｕ−抗Ｈｉｓ抗体及び３０nM キナーゼトレーサーを加え、２８℃で６０分間インキュベーションする。インキュベーション後、ＴＲ−ＦＲＥＴシグナルをＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（励起：３４０nm；発光：６１５及び６６５nm）において読み取る。６６５：６１５nm発光比を算出し、対照及びブランクウェルと比較してＰＯＣに変換する。
【０１５９】
ＯＤＮ２００６及び抗ｈＩｇＤを用いて共刺激されたＢ細胞におけるＩＬ−６生成阻害
初代ＣＤ１９＋ Ｂ細胞（AllCells # PB010F）を融解し、１０％ ＨＩ ＦＢＳを含有するＲＰＭＩ中、３８４ウェルの組織培養プレート中に２０，０００個／ウェルで播種する。この細胞を試験化合物（０．５％ ＤＭＳＯ終濃度）で処理し、３７℃、５％ ＣＯ２で１時間インキュベーションする。次いで、細胞を５μg/mL ヤギＦ（ａｂ’）２抗ヒトＩｇＤ（SouthernBiotech # 2032）及び２μM ＯＤＮ ２００６（InvivoGen # tlrl-2006）により刺激し、３７℃、５％ ＣＯ２で１８〜２４時間インキュベーションする。上清中のＩＬ−６をＭｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙキット♯ Ｋ２１１ＡＫＢ−６を使用して測定する。
【０１６０】
上皮成長因子により刺激されたＡ４３１ヒト上皮細胞におけるＥＧＦＲ自己リン酸化阻害
Ａ４３１細胞（ATCC # CRL-1555 FZ）を融解し、１０％ ＦＢＳを含有するＤＭＥＭ中、３８４ウェルの組織培養処理プレート中に１５，０００個／ウェルで播種する。３７℃、５％ ＣＯ２で２４時間インキュベーションした後に、この細胞を試験化合物（１％ ＤＭＳＯ終濃度）で処理し、３７℃、５％ ＣＯ２で１６時間インキュベーションする。ＥＧＦ（Millipore, 01-107）を終濃度６０ng/mLで加え、１０分間インキュベーションする。培地を除去し、細胞を溶解させ、ホスホＥＧＦＲを測定する（Meso Scale Diagnostics, N31CB-1）。
【０１６１】
本発明の代表的な化合物を試験し、ＢＴＫ阻害を示す（表１）。このため、これらは、自己免疫障害の処置に臨床上の有益性を示す能力を有する。加えて、本発明の化合物は、表ＩＩにおける実施例により表わされたように、他の関連するキナーゼを上回ってＢＴＫ阻害に選択的である。例えば、表ＩＩに表わされるデータから、本発明の化合物は、ＥＧＦＲを上回る高度のＢＴＫ選択性を有することが示される。この表において、ＢＴＫ活性を初代ＣＤ１９＋ Ｂ細胞におけるＩＬ−６生成により測定し、ＥＧＦＲ活性をＡ４３１細胞におけるＥＧＦＲリン酸化により測定する。
【０１６２】
【表２１】
2019505491.tif 000146
2019505491.tif 000147
【０１６３】
したがって、当業者により理解され得るように、本発明の化合物は、細胞アッセイにおけるＥＧＦＲに対するその高い選択性により示されたように、オフターゲット活性に起因する有害作用に対してより低い潜在性を有する。
【０１６４】
ＢＴＫ ｖ．ＢＭＸ、ＴＥＣ及びＴＸＫ阻害アッセイ
本発明の好ましい化合物は、公知のＢＴＫ阻害剤に対して、他の関連するキナーゼＢＭＸ、ＴＥＣ及びＴＸＫを上回る一定範囲のＢＴＫの選択的な阻害を表わす。下記のものを試験化合物として使用する：本発明の化合物、及び公知のＢＴＫ阻害剤である１−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−ピペリジル］プロパ−２−エン−１−オン（比較化合物Ａ、イブルチニブ）、５−アミノ−１−（７−ブタ−２−イノイル−７−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−３−（４−イソプロポキシフェニル）ピラゾール−４−カルボキサミド（比較化合物Ｂ、特許文献１の実施例１６８）、Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド（比較化合物Ｃ、Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2013, 346:219-228）。
【０１６５】
ＢＴＫ、ＢＭＸ及びＴＸＫアッセイ
Ｚ’−ＬＹＴＥ（商標）アッセイ（Life Technologies）：
Ｚ’−ＬＹＴＥアッセイは、ＦＲＥＴに基づく結合酵素フォーマットを利用し、タンパク質分解性開裂に対するリン酸化及び非リン酸化ペプチドの感度の違いに基づいている。ヒトリコンビナントＢＴＫ（全長、Ｈｉｓタグ付き）、ＢＭＸ（全長、Ｈｉｓタグ付き）又はＴｘｋ（全長、ＧＳＴタグ付き）の活性を、クマリン及びフルオレセインによりラベルされた合成ＦＲＥＴペプチド基質のリン酸化を測定することにより推定する。１０μLアッセイ混合物は、５０mM ＨＥＰＥＳ（ｐＨ ７．５）、０．０１％ Ｂｒｉｊ−３５、１０mM ＭｇＣｌ２、１mM ＥＧＴＡ、２μM ＦＲＥＴペプチド基質（Ｚ’−ＬＹＴＥ（商標）  ＢＴＫ及びＢＭＸ用のＴｙｒ １ペプチド、並びにＴＸＫ用のＴｙｒ ０６ペプチド）及びキナーゼ（１．３〜９．３ng ＢＴＫ；２．８〜４５．０ng ＢＭＸ；２．３〜９３．６ng ＴＸＫ）を含有する。インキュベーションを黒色のポリプロピレン３８４ウェルプレート（Corning）において２２℃で行う。アッセイ前に、キナーゼ、ＦＲＥＴペプチド基質及び段階希釈した試験化合物を一緒に、アッセイバッファー（７．５μL）中で１０分間予めインキュベーションし、４×ＡＴＰを含有するアッセイバッファー ２．５μL（ＢＴＫについて２５μM；ＢＭＸ及びＴＸＫの両方について１００μM）を加えることによりアッセイを開始する。６０分間のインキュベーション後、このアッセイ混合物をＺ’−ＬＹＴＥ（商標）展開試薬（development reagent） ５μLを加えることによりクエンチし、１時間後、クマリン（４４５nm）及びフルオレセイン（５２０nm）の発光を、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーを使用する４００nmでの励起後に測定する。発光比（４４５nm／５２０nm）を測定して、基質リン酸化の度合いを定量する。
【０１６６】
ＴＥＣアッセイ
Ｌａｎｔｈｓｃｒｅｅｎ（登録商標）Ｅｕキナーゼ結合アッセイ（Life Technologies）:
ＢＭＸについてのＬａｎｔｈｓｃｒｅｅｎ（登録商標）Ｅｕキナーゼ結合アッセイを、１nM ヒトリコンビナント全長ＴＥＣ（Ｈｉｓタグ付き）キナーゼ及び１nM Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ６４７ラベルキナーゼトレーサー＃１７８を代わりに使用したこと以外は、ＢＴＫについて上記されたのと同様に行う。
【０１６７】
本発明の代表的な化合物を、基質（Ｚ’−ＬＹＴＥ（商標）アッセイ、Life Technologies）のリン酸化を測定してＢＴＫ、ＢＭＸ及びＴＸＫの阻害について、並びに「トレーサー」（Ｌａｎｔｈｓｃｒｅｅｎ（登録商標）Ｅｕキナーゼ結合アッセイ、Life Technologies）の解離を測定してＴＥＣの阻害について評価する。
【０１６８】
【表２２】
2019505491.tif 000148
2019505491.tif 000149
【０１６９】
これらの結果から、本発明の化合物は、他のキナーゼと比較して、少なくとも約１０倍までＢＴＫ阻害に選択的であることが示される。表ＩＩＩを参照のこと
【０１７０】
Ｉｎ−Ｖｉｖｏアッセイ−本発明の化合物と比較化合物Ａ、Ｂ及びＣとの間の比較
ｉｎ ｖｉｖｏ試験と平行して、本発明の選択した化合物及び比較化合物Ａ〜Ｃを、遠隔測定機器を取り付けた覚醒ラットにおいて、用量又は上記治療関連濃度での平均動脈圧（ＭＡＰ）におけるそれらの影響を決定するのに評価する。下記化合物を１日１回（qd）１０mg/kg ｐｏ及び１日１回３０mg/kg ｐｏにおいて、５日の経過にわたって評価する：本発明の実施例１２及び２２並びに比較化合物Ａ〜Ｃ、即ち、１−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−ピペリジル］プロパ−２−エン−１−オン（比較化合物Ａ、イブルチニブ）、５−アミノ−１−（７−ブタ−２−イノイル−７−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−３−（４−イソプロポキシフェニル）ピラゾール−４−カルボキサミド（比較化合物Ｂ、特許文献１の実施例１６８）及びＮ−（３−（５−フルオロ−２−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド（比較化合物Ｃ、Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2013, 346:219-228）。
【０１７１】
実験プロトコール
（遠隔測定装置を取り付けられた）全ての動物を、代謝ケージ中に１匹で収容する。ラットを代謝ケージに少なくとも３日間慣れさせ、次いで、ビヒクルを４日目まで投与する。血圧、心拍数及び体重をベースライン期間の間に収集し、動物をこれらのパラメータに基づいて３つの群にランダム化する（ｎ＝８〜９／群）。処置群は：ビヒクル及び試験化合物（１日１回  １０mg/kg ｐｏ及び３０mg/kg ｐｏ）とし；動物を化合物で５日間処置する。翌日、ラットに再度試験化合物を投与し、血漿サンプルを、Ｔｍａｘ（ｎ＝３〜９／群）を捕えるために、投与後の複数の時点での化合物暴露について尾の出血により収集する。平均動脈圧（ＭＡＰ）及び心拍数（ＨＲ）を、試験を通して継続的に収集する。統計学的分析を、化合物投与の５日の間での平均２４時間の平均値に基づいてＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して実施する（ダネットの事後検定（post-test）（ｖｓ．ビヒクル）と一元配置分析；ｐ＜０．０５は、統計学的に有意と考えられる）。
【０１７２】
【表２３】
2019505491.tif 000150
【０１７３】
結果から、本発明の化合物（例えば、実施例１２及び２２）が、比較化合物Ａ、Ｂ及びＣと比較して、ラットにおけるＭＡＰに影響を引き起こさないことが示される。当業者により理解され得るように、ラットでの平均動脈圧における有意な変化は、臨床の現場における有害な心血管イベントのより高いリスクを示し得る。したがって、本発明の化合物がＭＡＰにおける統計学的に有意な影響を表わさないという事実は、驚くべきことであり、予期しなかったことである。表ＩＶ及び図１を参照のこと。
【０１７４】
本願で引用された全ての特許文献、及び非特許文献又は文献は、それらの全体が参照により本明細書中に援用される。
【図１】
2019505491.tif 000197
【国際調査報告】
2019505491.tif 000198
2019505491.tif 000199
2019505491.tif 000200