(57)【要約】  本明細書には抗菌化合物が提供され、ここで幾つかの実施形態における化合物は、広域生物活性を有する。様々な実施形態では、化合物は、細菌中の不可欠なタンパク質である、細菌型１シグナルペプチターゼ（ＳｐｓＢ）の阻害によって作用する。本明細書に記載される化合物を使用する処置のための医薬組成物および方法も提供される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいはプロドラッグであって：
【化１】
2019501123.tif 000200
式中：
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＲ２３、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ（ヘテロシクロアルキル）ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ２１Ｒ２２、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＮＲ２１Ｒ２２、または−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、あるいは随意に置換されたヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８はそれぞれ独立して、Ｈ、または−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ９は、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、または−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、または−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して、Ｈ、−ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＲ２３、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＲ２３、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ２１Ｒ２２、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）ＣＨ＝ＮＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクロアルキル、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）ヘテロシクロアルキル、または−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロアリールであり；またはＲ１１およびＲ１８は、組み合わされて、随意に置換されたヘテロシクロアルキル環を形成し、およびＲ１２はＨであり；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８はそれぞれ独立して、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＲ２３、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、または−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ２１Ｒ２２であり；
Ａは、−ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ＝ＣＨＣＮ、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ３４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｒ２３）２Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｒ２３）２Ｃ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｒ２３）２Ｃ＝ＮＲ３０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＳＯ３Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃｌ、
【化２】
2019501123.tif 000201
であり；
Ｘは、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−Ｎ（Ｒ２４）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−Ｎ（Ｒ２４）（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−、または−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり；
Ｙは、単結合、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ２４）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−Ｏ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−、−Ｎ（Ｒ２４）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−Ｎ（Ｒ２４）ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−  −Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−、随意に置換された−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）アリール−、随意に置換された−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）アリール−、随意に置換された−Ｎ（Ｒ２４）ＳＯ２アリール−、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｚは、Ｈ、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、−Ｎ（Ｒ２４）（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、随意に置換された−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ２１およびＲ２２はそれぞれ独立して、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）２であり；またはＲ２１とＲ２２およびそれらが結合される窒素原子は、ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ３１はそれぞれ独立して、Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；または２つのＲ３１およびそれらが結合される窒素原子は、ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ２３はそれぞれ独立して、Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２４はそれぞれ独立して、Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２５およびＲ２６はそれぞれ独立して、Ｈまたは随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；またはＲ２５とＲ２６およびそれらが結合される窒素原子は、ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ２７はそれぞれ独立して、ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または−（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキルであり；
Ｒ２８はそれぞれ独立して、ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または−（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキルであり；
Ｒ２９は、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２または随意に置換されたアリールであり；
Ｒ３０は、
【化３】
2019501123.tif 000202
であり；
Ｒ３２は、Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ３３は、−ＣＨ２ＣＮ、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または−ＳＯ２ＮＨ２であり；
Ｒ３４は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、
【化４】
2019501123.tif 000203
であり；
ｐは、０、１、または２であり；および
ｑは、０、１、または２である、化合物。
【請求項２】
式（Ｉａ）の構造：
【化５】
2019501123.tif 000204
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がＨである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１５およびＲ１６がＨである、請求項１−３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
式（Ｉｂ）の構造：
【化６】
2019501123.tif 000205
を有する、請求項１−４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１７が−ＣＨ３である、請求項１−５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１８がＨである、請求項１−６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ９が−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、請求項１−７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ９が−ＣＨ３である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
式（Ｉｃ）の構造：
【化７】
2019501123.tif 000206
を有する、請求項１−４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１１が−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ２１Ｒ２２である、請求項１−１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１１が−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ２である、請求項１−１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１１が−ＣＨ２ＮＨ２である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１１が−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１１が−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１１が−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立して、Ｈ、または−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ２１Ｒ２２である、請求項１−１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立して−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ２１Ｒ２２である、請求項１−１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である、請求項１−１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
式（Ｉｄ）の構造：
【化８】
2019501123.tif 000207
を有し、
式中、Ｒ１１が、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である、請求項１−４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｘが随意に置換されたアリールである、請求項１−２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｘが随意に置換されたフェニルである、請求項１−２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｘが随意に置換されたヘテロアリールである、請求項１−２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｘが、随意に置換されたピリジンまたは随意に置換されたピリミジンである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｘが随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−である、請求項１−２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｙが随意に置換されたアリールである、請求項１−２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｙが随意に置換されたフェニルである、請求項１−２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｙが随意に置換されたヘテロアリールである、請求項１−２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｙが随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−である、請求項１−２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｙが−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−である、請求項１−２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｙが−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−である、請求項１−２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｙが単結合である、請求項１−２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｚが−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、請求項１−３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｚが随意に置換されたアリールである、請求項１−３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｚが随意に置換されたフェニルである、請求項１−３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｚが随意に置換されたヘテロアリールである、請求項１−３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｚが随意に置換された−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルである、請求項１−３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｚがハロゲンである、請求項１−３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３９】
−Ｘ−Ｙ−Ｚが、
【化９】
2019501123.tif 000208
である、請求項１−２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４０】
化合物が、
【化１０−１】
2019501123.tif 000209
【化１０−２】
2019501123.tif 000210
【化１０−３】
2019501123.tif 000211
【化１０−４】
2019501123.tif 000212
【化１０−５】
2019501123.tif 000213
【化１０−６】
2019501123.tif 000214
の構造、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいはプロドラッグを有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４１】
構造：
【化１１−１】
2019501123.tif 000215
【化１１−２】
2019501123.tif 000216
を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいはプロドラッグ。
【請求項４２】
請求項１−４１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいはプロドラッグ、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項４３】
患者の細菌感染の処置のための薬剤の調製における請求項１−４１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいはプロドラッグの使用。
【請求項４４】
哺乳動物の細菌感染の処置の方法であって、該方法は、哺乳動物に有益な効果を提供するのに十分な頻度で及び持続時間の間、請求項１−４１のいずれか１項に記載の有効な量の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいはプロドラッグを哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
【請求項４５】
細菌感染が、シュードモナス・エルジノーサ、シュードモナス・フルオレッセンス、シュードモナス−アシドボランス、シュードモナス・アルカリゲネス、シュードモナス・プチダ、ステノトロホモナス・マルトフィリア、バークホルデリア・セパシア、エロモナス・ハイドロフィラ、大腸菌、シトロバクター・フロインデイ、サルモネラ・チフィリウム、サルモネラ・チフィ、サルモネラ・パラチフィ、サルモネラ・エンテリティディス、志賀赤痢菌、シゲラ・フレックスネリ、シゲラ・ソネイ、エンテロバクター・クロアカ、エンテロバクター・エロゲネス、クレブシエラ・ニューモニエ、クレブシエラ−オキシトカ、セラチア・マルセセンス、フランシセラ・ツラレンシス、モルガネラ・モルガニー、 プロテウス・ミラビリス、プロテウス・ブルガリス、プロビデンシア−アルカリファシエンス、プロビデンシア−レットゲリ、プロビデンシア−スチュアルティイ、アシネトバクター・バウマンニ、アシネトバクター・カルコアセティカス、アシネトバクター・ヘモリティカス、エルシニア・エンテロコリティカ、エルシニア・ペスチス、エルシニア・シュードツベルクロシス、エルシニア−インターメディア、ボルデテラ・パータシス、ボルデテラ・パラパータシス、ボルデテラ・ブロンキセプチカ、ヘモフィルス・インフルエンザエ、ヘモフィルス・パラインフルエンザ、ヘモフィルス・ヘモリティクス、ヘモフィルス・パラヘモリチカス、ヘモフィルス・デュクレイ、パスツレラ・マルトシダ、パスツレラ・ヘモリチカ、ブランハメラ・カタラーリス、ヘリコバクター・ピロリ、カンピロバクター・フィタス、カンピロバクター・ジェジュニ、カンピロバクター・コリ、 ボレリア・ブルグドルフェリ、ビブリオ・コレラエ、ビブリオ・パラヘモリチカス、レジオネラ・ニューモフィラ、リステリア・モノサイトゲネス、ナイセリア・ゴノレー、ナイセリア・メニンギティディス、キンゲラ、モラクセラ、ガードネレラ・バギナリス、バクテロイデス・フラジリス、バクテロイデス・ディスタソニス、バクテロイデス３４５２Ａホモロジー群、バクテロイデス・ブルガタス、バクテロイデス・オバルス、バクテロイデス・テタイオタオミクロン、バクテロイデス・ユニフォルミス、バクテロイデス・エガーシイ、バクテロイデス・スプランクニクス、 クロストリジウム・ディフィシル、マイコバクテリウム・ツベルクローシス、マイコバクテリウム・アビウム、マイコバクテリウム・イントラセルラーレ、マイコバクテリウム・レプレ、コリネバクテリウム・ジフテリエ、コリネバクテリウム・ウルセランス、ストレプトコッカス・ニューモニエ、ストレプトコッカス・アガラクチア、ストレプトコッカス・ピオゲネス、エンテロコッカス・フェカリス、エンテロコッカス・フェシウム、黄色ブドウ球菌、スタフィロコッカス・エピデルミデス、スタフィロコッカス・サプロフィチカス、スタフィロコッカス・インターメディウス、スタフィロコッカス・ヒイカス亜種、 スタフィロコッカス・ヘモリチカス、スタフィロコッカス・ホミニス、またはスタフィロコッカス・サッカロリティカスに関係する感染である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
細菌感染が、グラム陰性菌に関係する感染である、請求項４４または４５に記載の方法。
【請求項４７】
投与が局所投与である、請求項４４−４６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４８】
第２の治療薬を投与する工程をさらに含む、請求項４２−４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４９】
第２の治療薬がＳｐｓＢ阻害剤ではない、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
第２の治療薬が、アミノグリコシド系抗生物質、フルオロキノロン抗生物質、β−ラクタム抗生物質、マクロライド抗生物質、グリコペプチド抗生物質、リファンピシン、クロラムフェニコール、フルオラムフェニコール、コリスチン、ムピロシン、バシトラシン、ダプトマイシン、またはリネゾリドである、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
第２の治療薬がβ−ラクタム抗生物質である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５２】
β−ラクタム抗生物質が、ペニシリン、モノバクタム、セファロスポリン、セファマイシン、およびカルバペネムから選択される、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
β−ラクタム抗生物質が、アズロシリン、アモキシシリン、アンピシリン、ドリペネム、メロペネム、ビアペネム、セファマンドール、イミペネム、メズロシリン、セフメタゾール、セフプロジル、ピペラシリン／タゾバクタム、カルベニシリン、セファクロル、セファロチン、エルタペネム、セファゾリン、セフェピム、セフォニシド、セホキシチン、セフタジジム、オキサシリン、セフジニル、セフィキシム、セフォタキシム、セフォテタン、セフポドキシム、セフチゾキシム、セフトリアキソン、ファロペネム、メシリナム、メチシリン、モキサラクタム、チカルシリン、トモペネム、セフトビプロール、セフタロリン、フロモキセフ、セフピロム、およびセフォゾプランから選択される、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
β−ラクタマーゼ阻害剤を投与する工程をさらに含む、請求項５２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
＜相互参照＞
本出願は、２０１６年１１月８日出願のＰＣＴ国際出願ＰＣＴ／ＣＮ２０１６／１０５０４３、および２０１５年１１月２０日出願のＰＣＴ国際出願ＰＣＴ／ＣＮ２０１５／０９５１６５の利益を主張し、それら両方はそれら全体が引用によって組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
抗生物質耐性は、現代医学における重大且つ増大している現象であり、２１世紀の主要な公衆衛生上の懸念として現われている。それ故、新規のクラスの広域抗生物質、特に作用の新規の機構を標的とする広域抗生物質が、多剤耐性の病原体を処置するために必要とされる。
【発明の概要】
【０００３】
本明細書には、細菌感染の処置などの微生物感染の処置のための新規の大環状化合物が記載される。様々な実施形態では、本開示は、細菌感染の処置のためのリポペプチド大環状化合物を提供する。様々な実施形態では、本開示 は、細菌感染の処置のためのアリロマイシンに構造的に関連する化学化合物のクラスおよびサブクラスを提供する。様々な実施形態では、大環状化合物は、細菌中の不可欠なタンパク質である、細菌型１シグナルペプチターゼ（ＳｐｓＢ）の阻害によって作用する。
【０００４】
一態様において、本明細書には、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいはプロドラッグが記載され：
【０００５】
【化１】
2019501123.tif 000002
式中、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＲ２３、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ（ヘテロシクロアルキル）ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ２１Ｒ２２、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＮＲ２１Ｒ２２、または−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、あるいは随意に置換されたヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８はそれぞれ独立して、Ｈ、または−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ９は、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、または−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、または−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して、Ｈ、−ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＲ２３、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＲ２３、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ２１Ｒ２２、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）ＣＨ＝ＮＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクロアルキル、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）ヘテロシクロアルキル、または−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロアリールであり；またはＲ１１およびＲ１８は、組み合わされて、随意に置換されたヘテロシクロアルキル環を形成し、およびＲ１２はＨであり；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８はそれぞれ独立して、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＲ２３、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、または−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ２１Ｒ２２であり；
Ａは、−ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ＝ＣＨＣＮ、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ３４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｒ２３）２Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｒ２３）２Ｃ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｒ２３）２Ｃ＝ＮＲ３０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＳＯ３Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃｌ、
【０００６】
【化２】
2019501123.tif 000003
であり；
Ｘは、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−Ｎ（Ｒ２４）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−Ｎ（Ｒ２４）（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−、または−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり；
Ｙは、単結合、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ２４）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−Ｏ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−、−Ｎ（Ｒ２４）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−Ｎ（Ｒ２４）ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、
−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−  −Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−、随意に置換された−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）アリール−、随意に置換された−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）アリール−、随意に置換された−Ｎ（Ｒ２４）ＳＯ２アリール−、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｚは、Ｈ、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、−Ｎ（Ｒ２４）（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、随意に置換された−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ２１およびＲ２２はそれぞれ独立して、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）２であり；またはＲ２１とＲ２２およびそれらが結合される窒素原子は、ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ３１はそれぞれ独立して、Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；または２つのＲ３１およびそれらが結合される窒素原子は、ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ２３はそれぞれ独立して、Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２４はそれぞれ独立して、Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２５およびＲ２６はそれぞれ独立して、Ｈまたは随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；またはＲ２５とＲ２６およびそれらが結合される窒素原子は、ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ２７はそれぞれ独立して、ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または−（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキルであり；
Ｒ２８はそれぞれ独立して、ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または−（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキルであり；
Ｒ２９は、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２または随意に置換されたアリールであり；
Ｒ３０は、
【０００７】
【化３】
2019501123.tif 000004
であり；
Ｒ３２は、Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ３３は、−ＣＨ２ＣＮ、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または−ＳＯ２ＮＨ２であり；
Ｒ３４は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、
【０００８】
【化４】
2019501123.tif 000005
であり；
ｐは、０、１、または２であり；および
ｑは、０、１、または２である。
【０００９】
別の実施形態において、本明細書には、以下の式（Ｉａ）の構造を有する式（Ｉ）の化合物が記載される：
【００１０】
【化５】
2019501123.tif 000006
【００１１】
別の実施形態において、本明細書には、式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物が記載され、式中、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８はＨである。別の実施形態において、本明細書には、式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物が記載され、式中、Ｒ１５およびＲ１６はＨである。
【００１２】
別の実施形態において、本明細書には、以下の式（Ｉｂ）の構造を有する式（Ｉ）の化合物が記載される：
【００１３】
【化６】
2019501123.tif 000007
【００１４】
一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物があり、式中、Ｒ１７は−ＣＨ３である。さらなる実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物があり、式中、Ｒ１８はＨである。さらなる実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物があり、式中、Ｒ９は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。さらなる実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物があり、式中、Ｒ９は−ＣＨ３である。
【００１５】
別の実施形態において、本明細書には、以下の式（Ｉｃ）の構造を有する式（Ｉ）の化合物が記載される：
【００１６】
【化７】
2019501123.tif 000008
【００１７】
さらなる実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物があり、式中、Ｒ１１は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＲ２３である。さらなる実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物があり、式中、Ｒ１１は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。さらなる実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物があり、式中、Ｒ１１は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。さらなる実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物があり、式中、Ｒ１１は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ２１Ｒ２２である。さらなる実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物があり、式中、Ｒ１１は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＮＨ２である。さらなる実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物があり、式中、Ｒ１１は−ＣＨ２ＮＨ２である。さらなる実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物があり、式中、Ｒ１１は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である。さらなる実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物があり、式中、Ｒ１１は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である。さらなる実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物があり、式中、Ｒ１１は−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である。さらなる実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物があり、式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、Ｈ、または−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ２１Ｒ２２である。さらなる実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物があり、式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ２１Ｒ２２である。さらなる実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物があり、式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である。
【００１８】
別の実施形態において、本明細書には、以下の式（Ｉｄ）の構造を有する式（Ｉ）の化合物が記載され：
【００１９】
【化８】
2019501123.tif 000009
式中、Ｒ１１は、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である。
【００２０】
さらなる実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）の化合物があり、式中、Ｘは随意に置換されたアリールである。さらなる実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）の化合物があり、式中、Ｘは随意に置換されフェニルである。さらなる実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）の化合物があり、式中、Ｘは随意に置換されたヘテロアリールである。さらなる実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）の化合物があり、式中、Ｘは、随意に置換されたピリジンまたは随意に置換されたピリミジンである。さらなる実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）の化合物があり、式中、Ｘは随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−である。さらなる実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）の化合物があり、式中、Ｙは随意に置換されたアリールである。さらなる実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）の化合物があり、式中、Ｙは随意に置換されたフェニルである。さらなる実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）の化合物があり、式中、Ｙは随意に置換されたヘテロアリールである。さらなる実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）の化合物があり、式中、Ｙは随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−である。さらなる実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）の化合物があり、式中、Ｙは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−である。さらなる実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）の化合物があり、式中、Ｙは−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−である。さらなる実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）の化合物があり、式中、Ｙは単結合である。さらなる実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）の化合物があり、式中、Ｚは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。さらなる実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）の化合物があり、式中、Ｚは随意に置換されたアリールである。さらなる実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）の化合物があり、式中、Ｚは随意に置換されたフェニルである。さらなる実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）の化合物があり、式中、Ｚは随意に置換されたヘテロアリールである。さらなる実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）の化合物があり、式中、Ｚは随意に置換された−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルである。さらなる実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）の化合物があり、式中、Ｚはハロゲンである。
【００２１】
さらなる実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）の化合物があり、式中、−Ｘ−Ｙ−Ｚは、
【００２２】
【化９】
2019501123.tif 000010
である。
【００２３】
別の態様では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、あるいは薬学的に許容可能なプロドラッグ、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物がある。
【００２４】
別の態様では、患者の細菌感染の処置のための薬剤の調製における式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）の化合物、の使用である、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、あるいは薬学的に許容可能なプロドラッグの使用がある。
【００２５】
別の実施形態では、哺乳動物の細菌感染を処置する方法があり、該方法は、哺乳動物に有益な効果を提供するのに十分な頻度で及び持続時間の間、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、あるいは薬学的に許容可能なプロドラッグを哺乳動物に投与する工程を含む。別の実施形態では、細菌感染は、シュードモナス・エルジノーサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、シュードモナス・フルオレッセンス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ）、シュードモナス−アシドボランス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｃｉｄｏｖｏｒａｎｓ）、シュードモナス・アルカリゲネス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ）、シュードモナス・プチダ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｐｕｔｉｄａ）、ステノトロホモナス・マルトフィリア（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）、バークホルデリア・セパシア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｃｅｐａｃｉａａ）、エロモナス・ハイドロフィラ（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉａ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、シトロバクター・フロインデイ（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｆｒｅｕｎｄｉｉ）、サルモネラ・チフィリウム（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）、サルモネラ・チフィ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉ）、サルモネラ・パラチフィ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｐａｒａｔｙｐｈｉ）、サルモネラ・エンテリティディス（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ）、志賀赤痢菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ）、シゲラ・フレックスネリ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｆｌｅｘｎｅｒｉ）、シゲラ・ソネイ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｓｏｎｎｅｉ）、エンテロバクター・クロアカ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ）、エンテロバクター・エロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、クレブシエラ・ニューモニエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、クレブシエラ−オキシトカ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｏｘｙｔｏｃａ）、セラチア・マルセセンス（Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）、フランシセラ・ツラレンシス（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）、モルガネラ・モルガニー（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ ｍｏｒｇａｎｉｉ）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、プロテウス・ブルガリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｖｕｌｇａｒｉｓ）、プロビデンシア−アルカリファシエンス（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ａｌｃａｌｉｆａｃｉｅｎｓ）、プロビデンシア−レットゲリ（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ｒｅｔｔｇｅｒｉ）、プロビデンシア−スチュアルティイ（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ｓｔｕａｒｔｉｉ）、アシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、アシネトバクター・カルコアセティカス（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｃａｌｃｏａｃｅｔｉｃｕｓ）、アシネトバクター・ヘモリティカス（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、エルシニア・エンテロコリティカ（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ）、エルシニア・ペスチス（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ）、エルシニア・シュードツベルクロシス（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、エルシニア−インターメディア（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａ）、ボルデテラ・パータシス（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）、ボルデテラ・パラパータシス（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐａｒａｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）、ボルデテラ・ブロンキセプチカ（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｂｒｏｎｃｈｉｓｅｐｔｉｃａ）、ヘモフィルス・インフルエンザエ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、ヘモフィルス・パラインフルエンザ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、ヘモフィルス・ヘモリティクス（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、ヘモフィルス・パラヘモリチカス（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、ヘモフィルス・デュクレイ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｄｕｃｒｅｙｉ）、パスツレラ・マルトシダ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）、パスツレラ・ヘモリチカ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ）、ブランハメラ・カタラーリス（Ｂｒａｎｈａｍｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）、カンピロバクター・フィタス（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｆｅｔｕｓ）、カンピロバクター・ジェジュニ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ）、カンピロバクター・コリ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｃｏｌｉ）、ボレリア・ブルグドルフェリ（Ｂｏｒｒｅｌｉａ ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ）、ビブリオ・コレラエ（Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ）、ビブリオ・パラヘモリチカス（Ｖｉｂｒｉｏ ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、レジオネラ・ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）、リステリア・モノサイトゲネス（Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）、ナイセリア・ゴノレー（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）、ナイセリア・メニンギティディス（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）、キンゲラ（Ｋｉｎｇｅｌｌａ）、モラクセラ（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ）、ガードネレラ・バギナリス（Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａ ｖａｇｉｎａｌｉｓ）、バクテロイデス・フラジリス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ）、バクテロイデス・ディスタソニス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｄｉｓｔａｓｏｎｉｓ）、バクテロイデス３４５２Ａ（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ３４５２Ａ）ホモロジー群、バクテロイデス・ブルガタス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｖｕｌｇａｔｕｓ）、バクテロイデス・オバルス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｏｖａｌｕｓ）、バクテロイデス・テタイオタオミクロン（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ）、バクテロイデス・ユニフォルミス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｕｎｉｆｏｒｍｉｓ）、バクテロイデス・エガーシイ（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｅｇｇｅｒｔｈｉｉ）、バクテロイデス・スプランクニクス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｓｐｌａｎｃｈｎｉｃｕｓ）、クロストリジウム・ディフィシル（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）、マイコバクテリウム・ツベルクローシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、マイコバクテリウム・アビウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ）、マイコバクテリウム・イントラセルラーレ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、マイコバクテリウム・レプレ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｅｐｒａｅ）、コリネバクテリウム・ジフテリエ（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ）、コリネバクテリウム・ウルセランス（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｕｌｃｅｒａｎｓ）、ストレプトコッカス・ニューモニエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、ストレプトコッカス・アガラクチア（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｇａｌａｃｔｉａｅ）、ストレプトコッカス・ピオゲネス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、エンテロコッカス・フェカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ）、エンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ）、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、スタフィロコッカス・エピデルミデス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、スタフィロコッカス・サプロフィチカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ）、スタフィロコッカス・インターメディウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉｕｓ）、スタフィロコッカス・ヒイカス亜種（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｈｙｉｃｕｓ ｓｕｂｓｐ．ｈｙｉｃｕｓ）、スタフィロコッカス・ヘモリチカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、スタフィロコッカス・ホミニス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｈｏｍｉｎｉｓ）、またはスタフィロコッカス・サッカロリティカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｓ）に関係する感染である。
【００２６】
別の実施形態では、細菌感染は、グラム陰性菌に関係する感染である。別の実施形態では、投与は局所投与を含む。
【００２７】
さらなる実施形態では、そのような処置を必要とする哺乳動物を処置する方法があり、該方法は、第２の治療薬を哺乳動物に投与する工程を含む。別の実施形態では、第２の治療薬はＳｐｓＢ阻害剤ではない。別の実施形態では、第２の治療薬は、アミノグリコシド系抗生物質、フルオロキノロン抗生物質、β−ラクタム抗生物質、マクロライド抗生物質、グリコペプチド抗生物質、リファンピシン、クロラムフェニコール、フルオラムフェニコール（ｆｌｕｏｒａｍｐｈｅｎｉｃｏｌ）、コリスチン、ムピロシン、バシトラシン、ダプトマイシン、またはリネゾリドである。別の実施形態では、第２の治療薬はβ−ラクタム抗生物質である。別の実施形態では、β−ラクタム抗生物質は、ペニシリン、モノバクタム、セファロスポリン、セファマイシン、およびカルバペネムから選択される。別の実施形態では、β−ラクタム抗生物質は、アズロシリン、アモキシシリン、アンピシリン、ドリペネム、メロペネム、ビアペネム、セファマンドール、イミペネム、メズロシリン、セフメタゾール、セフプロジル、ピペラシリン／タゾバクタム、カルベニシリン、セファクロル、セファロチン、エルタペネム、セファゾリン、セフェピム、セフォニシド、セホキシチン、セフタジジム、オキサシリン、セフジニル、セフィキシム、セフォタキシム、セフォテタン、セフポドキシム、セフチゾキシム、セフトリアキソン、ファロペネム、メシリナム、メチシリン、モキサラクタム、チカルシリン、トモペネム、セフトビプロール、セフタロリン、フロモキセフ、セフピロム、およびセフォゾプランから選択される。さらなる実施形態は、β−ラクタマーゼ阻害剤を投与する工程を含む。
【００２８】
＜引用による組み込み＞
本明細書で言及されるすべての公報、特許、および特許出願は、個々の公報、特許、特許出願が引用によって組み込まれるように具体的且つ個別に示される程度まで、引用によって本明細書に組み込まれる。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
＜定義＞
本明細書と請求項で使用されているように、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、特段の定めのない限り、複数の指示対象を含んでいる。
【００３０】
本明細書で使用されるような「約」との用語は、数値または数値範囲を参照する際、例えば、記載された値または記載された制限範囲の１０％以内、または５％以内の数値または数値範囲の変動率を可能にする。
【００３１】
成分パーセントはすべて、特段の定めのない限り、重量パーセントで与えられる。
【００３２】
ポリマーの平均分子量は、特段の定めのない限り、重量平均分子量である。
【００３３】
本明細書で使用されるように、「個体」（処置の対象として）は、哺乳動物と非哺乳動物の両方を意味する。哺乳動物は、例えば、ヒト；非ヒト霊長類、例えば類人猿およびサル；および非霊長類、例えば、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヒツジ、およびヤギ、を含む。非哺乳動物は、例えば、魚および鳥を含む。
【００３４】
用語「疾患」または「障害」あるいは「異常状態（ｍａｌｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）」は、交換可能に使用され、細菌のＳＰａｓｅが、酵素に作用することによって治療上有益な効果が達成され得るように、疾患または異常状態に関係する生化学的メカニズムにおいて役割を果たす、疾患または疾病を指すために使用される。ＳＰａｓｅに「作用すること」は、ＳＰａｓｅに結合すること及び／又はＳＰａｓｅの生物活性を阻害することを含むことができる。
【００３５】
「有効な量」との表現は、障害を患う個体に対する治療について記載するために使用されるときに、個体の組織でＳＰａｓｅを阻害するか又はそうでなければそれに作用することに有効である本明細書に記載される化合物の量を指し、ここで障害に関係するＳＰａｓｅは活性であり、そのような阻害または他の作用は、有益な治療効果をもたらすのに十分な程度で生じる。
【００３６】
用語「実質的に（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ）」とは、本明細書で使用されるように、完全またはほぼ完全であることを意味し、例えば、成分が「実質的にない」組成物は、成分がまったくないか、あるいは存在しても組成物の関連するどの機能特性も影響を受けないような微量を含有するだけか、あるいは化合物が「実質的に純粋であり」、無視できる程度の不純物しか存在していない。
【００３７】
本明細書に記載される意味の範囲内での「処置すること（Ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「処置（ｔｒｅｔａｍｅｎｔ）」は、障害または疾患に関連する症状の緩和、これらの症状のさらなる進行または悪化の阻害、あるいは疾患または障害の予防または予防法、あるいは疾患または障害の治癒を指す。同様に、本明細書で使用されるように、化合物の「有効な量」または「治療上有効な量」とは、全体的または部分的に、障害または疾患に関連する症状を緩和する、あるいはこれらの症状のさらなる進行または悪化を止めるまたは遅らせる、あるいは障害または疾病を予防する又は予防法を提供する量を指す。「治療上有効な量」とは、所望の治療結果を達成するために、必要な投与回数および期間の有効な量を指す。治療上有効な量は、治療上有効な効果が本明細書に記載された化合物の有毒または有害な効果を上回る量でもある。
【００３８】
「化学的に実行可能な」とは、結合配置、または一般に理解されている有機構造の原則が破られない化合物を意味し、例えば、自然界に存在しない五価の炭素原子を特定の状況下で含む請求項の定義内の構造は、請求項内にはないことが理解されよう。こうした実施形態のすべてにおいて、本明細書で開示された構造は、「化学上実現可能な」構造のみを含むよう意図されており、例えば、可変の原子または基を用いて示された構造で、化学的に実現可能ではないいかなる列挙された構造も本明細書で開示または主張することを意図していない。
【００３９】
置換基が指定された同一性の原子「または単結合」であると明示されているとき、配置は、置換基が、指定された置換基に近接する基が化学上実現可能な結合配置で互いに直接結合する「単結合」であるときを指す。
【００４０】
特定の立体化学形態または異性体形態が具体的に指示されていない限り、構造のすべてのキラル形態、ジアステレオマー形態、ラセミ体形態が意図される。本明細書に記載された化合物は、濃縮のあらゆる程度での、記述から明らかなように、任意の又はすべての不斉原子での濃縮された又は分割された光学異性体を含み得る。ラセミ混合物とジアステレオマー混合物は両方とも、個々の光学異性体と同様に、それらのエナンチオマーまたはジアステレオマーのパートナーを実質的に含まないように分離または合成することができ、これらはすべて本発明の範囲内にある。
【００４１】
自然界における原子の自然発生する同位体分布とは異なる分子中の１つ以上の原子の同位体形態の包含は、分子の「同位体標識された形態」と呼ばれる。原子の具体的なの同位体形態が示されていない限り、原子のすべての同位体形態は、あらゆる分子の組成にオプションとして含まれる。例えば、分子中の水素原子またはそのセットは、水素の同位体形態のいずれか、すなわち、任意の組み合わせでのプロチウム（１Ｈ）、ジューテリウム（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）であり得る。同様に、分子中の炭素原子またはそのセットは、１１Ｃ、１２Ｃ、１３Ｃ、または１４Ｃなどの炭素の同位体形態のいずれかであり得るか、あるいは分子中の窒素原子またはそのセットは、１３Ｎ、１４Ｎ、または１５Ｎなどの窒素の同位体形態のいずれかであり得る。分子は、分子を構成する成分原子中に同位体形態のあらゆる組み合わせを含むことができ、分子を形成するすべての原子の同位体形態は独立して選択される。化合物の多重分子サンプルでは、すべての個々の分子が必ずしも同じ同位体組成を有しているわけではない。例えば、化合物のサンプルは、巨視的なサンプルを構築する分子のセットのわずかな一部分だけが放射性原子を含むトリチウムまたは１４Ｃ放射標識されたサンプルなどの、様々な異なる同位体組成を含む分子を含むことができる。人為的に同位体濃縮されない多くの要素が、それら自体で１４Ｎおよび１５Ｎ、３２Ｓおよび３４Ｓなどの、自然発生する同位体形態の混合物であることも理解される。本明細書に列挙されるような分子は、分子中のそれぞれの位置でそのすべての構成要素の同位体形態を含むものとして定義される。当該技術分野で周知なように、同位体標識された化合物は、同位体標識された前駆体分子を交換することを除けば、化学合成の通常の方法によって調製することができる。放射性標識されたまたは安定した同位体は、原子炉中の前駆体核種の中性子吸収、サイクロトロン反応、または質量分析などの同位体分離による生成などの、当該技術分野に既知の方法によって得ることができる。同位体形態は、あらゆる特定の合成経路における使用に必要とされる前駆体に組み込まれる。例えば、１４Ｃおよび３Ｈは、原子炉で生成される中性子を使用して調製することができる。核変換後、１４Ｃおよび３Ｈは前駆体分子に組み込まれ、その後、必要に応じてさらに合成される（ｅｌａｂｏｒａｔｉｏｎ）。
【００４２】
本明細書で使用されるような用語「アミノ保護基」または「Ｎ保護された」とは、合成手順中に望ましくない反応からアミノ基を保護し、それを後に除去してアミンを露出させることを意図している基を指す。一般に使用されるアミノ保護基は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｇｒｅｅｎｅ， Ｔ．Ｗ．； Ｗｕｔｓ， Ｐ． Ｇ． Ｍ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹ， （３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， １９９９）に開示される。アミノ保護基は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、α−クロロブチリル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、４−ニトロベンゾイルなどの、アシル基；ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルなどの、スルホニル基；ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４，５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニリル）−１−メチルエトキシカルボニル、α，α−ジメチル−３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエチルオキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）、フェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル−９−メトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、シクロペンチロキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル（ａｄａｍａｎｔｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニルチオカルボニルなどの、（保護されたアミンを有するウレタンを形成する）アルコキシカルボニル基またはアリールオキシカルボニル基；ベンジル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシメチルなどのアラルキル基；ならびにトリメチルシリルなどのシリル基、を含む。アミン保護基はまた、複素環にアミノ窒素を組み込む、フタロイルおよびジチオスクシンイミジル（ｄｉｔｈｉｏｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｙｌ）などの環状アミノ保護基を含む。典型的に、アミノ保護基は、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、フェニルスルホニル、Ａｌｌｏｃ、Ｔｅｏｃ、ベンジル、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、およびＣｂｚを含む。手元で（ａｔ ｈａｎｄ）合成手順に適切なアミノ保護基を選択する及び使用することは、十分当業者の範囲内にある。
【００４３】
用語「ヒドロキシル保護基」または「Ｏ保護された」は、本明細書に記載されるように、合成手順中に望ましくない反応からＯＨ基を保護し、それを後に除去してアミンを露出させることを意図している基を指す。一般に使用されるヒドロキシル保護基は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｇｒｅｅｎｅ， Ｔ．Ｗ．； Ｗｕｔｓ， Ｐ． Ｇ． Ｍ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹ， （３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， １９９９）に開示される。ヒドロキシル保護基は、ホルミル、アセチル、プロビオニル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、α−クロロブチリル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、４−ニトロベンゾイルなどの、アシル基；ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルなどの、スルホニル基；ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４，５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニリル）−１−メチルエトキシカルボニル、α，α−ジメチル−３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエチルオキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）、フェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル−９−メトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、シクロペンチロキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニルチオカルボニルなどの、（保護されたアミンを有するウレタンを形成する）アシルオキシ基；ベンジル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシメチルなどの、アラルキル基；ならびにトリメチルシリルなどのシリル基、を含む。手元で合成手順に適切なヒドロキシル保護基を選択する及び使用することは、十分当業者の範囲内にある。
【００４４】
一般に、「置換された」とは、本明細書に包含される水素原子への１つ以上の結合が、限定されないが、ハロゲン（つまり、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩ）などの非水素原子；ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、Ｏ（カルボニル）基、カルボン酸、カルボン酸塩、およびカルボン酸エステルを含むカルボキシル基などの基における酸素原子；チオール基、アルキルおよびアリールスルフィド基、スルホキシド基、スルホン基、スルホニル基、およびスルホンアミド基などの基における硫黄原子；アミン、ヒドロキシルアミン、ニトリル、ニトロ基、Ｎ−オキシド、ヒドラジド、アジ化物、およびエナミンなどの基における窒素原子；および様々な他の基における他のヘテロ原子への１つ以上の結合と取り替えられる、本明細書で定義される有機基を指す。置換された炭素（または他の）原子に結合され得る置換基の限定しない例としては、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ’、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＣＮ、ＮＯ、ＮＯ２、ＯＮＯ２、アジド、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｒ’、Ｏ（オキソ）、Ｓ（チオノ）、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＲ’、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ３Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｓ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、（ＣＨ２）０−２Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、（ＣＨ２）０−２Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）ＣＯＮ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（ＣＯＲ’）ＣＯＲ’、Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’またはＣ（＝ＮＯＲ’）Ｒ’が挙げられ、ここでＲ’は、水素または炭素ベースの部分であり得、炭素ベースの部分はそれ自体がさらに置換され得る。
【００４５】
置換基は、例えばＦまたはＣｌなどの一価である場合、単結合によって置換している原子に結合される。置換基は、二価であるＯなどの一価を超える場合、１つを超える結合によって置換している原子に結合され得る、つまり、二価の置換基が二重結合によって結合され、例えば、Ｏで置換されたＣは、Ｃ＝Ｏであるカルボニル基を形成し、これは、「ＣＯ」、「Ｃ（Ｏ）」、または「Ｃ（＝Ｏ）」として書くことができ、ここでＣとＯは二重結合される。炭素原子が二重結合酸素（＝Ｏ）基で置換されるとき、酸素置換基は「オキソ」基と呼ばれる。ＮＲなどの二価の置換基が炭素原子に二重結合されるとき、結果として生じるＣ（＝ＮＲ）基は「イミノ」基と呼ばれる。Ｓのような二価の置換基が炭素原子に二重結合される場合、結果として生じるＣ（＝Ｓ）基は「チオカルボニル」基と呼ばれる。
【００４６】
代替的に、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２などの二価の置換基は、２つの単結合によって２つの異なる炭素原子に結合可能である。例えば、二価の置換基であるＯは、２つの隣接する炭素原子のそれぞれに結合されて、エポキシド基を提供することができるか、あるいはＯは、隣接している又は隣接していない炭素原子間で「オキシ」基と呼ばれる架橋エーテル基を形成することができ、例えば、シクロヘキシル基の１，４−炭素に架橋して、［２．２．１］−オキサビシクロ系を形成する。さらに、（ＣＨ２）ｎまたは（ＣＲ’２）ｎなどのリンカーによって、あらゆる置換基が炭素または他の原子に結合され得、ここでｎは１、２、３、またはそれ以上であり、Ｒ’はそれぞれ独立して選択される。
【００４７】
Ｃ（Ｏ）とＳ（Ｏ）２の基は、炭素原子よりもむしろ窒素などの１つまたは２つのヘテロ原子に結合され得る。例えば、Ｃ（Ｏ）基が１つの炭素および１つの窒素原子に結合されるとき、結果として生じる基は「アミド」または「カルボキサミド」と呼ばれる。Ｃ（Ｏ）基が２つの窒素原子に結合されるとき、官能基は尿素と呼ばれる。Ｓ（Ｏ）２基が１つの炭素および１つの窒素原子に結合されるとき、結果として生じるユニットは「スルホンアミド」と呼ばれる。Ｓ（Ｏ）２基が２つの窒素原子に結合されるとき、結果として生じるユニットは「スルファミン酸」と呼ばれる。
【００４８】
他の置換された基と同様に、置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルの基は、水素原子への１つ以上の結合が、炭素原子への、または限定されないが、カルボニル（オキソ）、カルボキシル、エステル、アミド、イミド、ウレタン、およびウレアの基における酸素；およびイミン、ヒドロキシイミン、オキシム、ヒドラゾン、アミジン、グアニジン、およびニトリルにおける窒素などのヘテロ原子への、二重結合または三重結合を含む１つ以上の結合によって取り替えられる、基も含む。
【００４９】
置換されたシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールの基などの置換された環基は、水素原子への結合が炭素原子への結合と取り替えられる環および縮合環系も含む。したがって、置換されたシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールの基は、本明細書に定義されるようなアルキル、アルケニル、およびアルキニルの基で置換することもできる。
【００５０】
本明細書で使用されるように、用語「環系」は、１つ、２つ、３つ、またはそれ以上の環を含む部分を意味し、これは非環基または他の環系、あるいはその両方で置換され、完全に飽和されるか、部分的に飽和されるか、完全に不飽和であるか、または芳香族であり得、環系が１つを超える環を含むとき、環は、縮合、架橋、またはスピロの環であり得る。「スピロ環式」とは、当該技術分野で周知のように、２つの環が単一の四面体炭素原子で縮合される構造のクラスを意味する。
【００５１】
１つ以上の置換基を含む、本明細書に記載される基のいずれかに関して、当然のことながら、そのような基が、立体的に実際的ではない及び／又は合成的に実現可能ではない置換または置換パターンを含まないことが理解されよう。加えて、この開示された主題の化合物は、これらの化合物の置換から生じるすべての立体化学的異性体を含む。
【００５２】
本明細書に記載される化合物内の選択される置換基は、繰り返し使用できる程度に存在する。これに関連して、「繰り返し使用できる置換基」は、置換基が、それ自体の別の例、または最初の置換基をそれ自体列挙する別の置換基の例を列挙し得ることを意味している。そのような置換基の繰り返し使用できる性質のため、理論上、与えられた請求項には数多くの置換基が存在し得る。医薬品化学と有機化学の当業者は、そのような置換基の総数が、意図した化合物の望ましい特性によって合理的に制限されていることを理解している。そのような特性は、一例として、限定されないが、分子量、溶解度、または対数Ｐなどの物理的な特徴、意図した標的に対する活性などの適用性、および合成の容易性などの、実際的な特性を含む。
【００５３】
繰り返し使用できる置換基は、開示された主題の意図した態様である。医薬および有機化学の当業者は、そのような置換基の万能性を理解している。繰り返し使用できる置換基が開示された主題の請求項中に存在する程度まで、総数は上に明記されるように決定されなければならない。
【００５４】
アルキル基は、１から約２０の炭素原子、および典型的には１から１２の炭素、または幾つかの実施形態では１〜８つの炭素原子を有する、直鎖と分枝鎖のアルキル基およびシクロアルキル基を含む。直鎖アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、およびｎ−オクチルの基などの１〜８の炭素原子を有する基が挙げられる。分枝鎖アルキル基の例としては、限定されないが、イソプロピル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ネオペンチル、イソペンチル、および２，２−ジメチルプロピルの基が挙げられる。本明細書に使用されるように、用語「アルキル」は、ｎ−アルキル、イソアルキル、およびアンテイソアルキル（ａｎｔｅｉｓｏａｌｋｙｌ）の基の他に、アルキルの他の分枝鎖形態も包含する。代表的な置換されたアルキル基は、上にリストされた基のいずれか、例えば、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、チオ、アルコキシ、およびハロゲンの基で１回以上置換され得る。
【００５５】
用語「アルキレン」とは、特段の定めのない限り、メチレン、エチレン、プロピレン、１−メチルプロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレンなどの、１〜６の炭素原子の直鎖の飽和した二価炭化水素ラジカル、または１〜６つの炭素原子の分枝鎖の飽和した二価炭化水素ラジカルを意味している。
【００５６】
用語「カルボニル」はＣ＝Ｏを意味している。
【００５７】
用語「カルボキシ」および「ヒドロキシカルボニル」は、ＣＯＯＨを意味している。
【００５８】
シクロアルキル基は、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルの基などの環状アルキル基である。幾つかの実施形態では、シクロアルキル基は、３から約８−１２までの環員（ｒｉｎｇ ｍｅｍｂｅｒｓ）を有し得るが、他の実施形態では、環状炭素原子の数は、３から４、５、６、または７までの範囲である。シクロアルキル基は、限定されないが、ノルボルニル、アダマンチル、ボルニル、カンフェニル（ｃａｍｐｈｅｎｙｌ）、イソカンフェニル（ｉｓｏｃａｍｐｈｅｎｙｌ）、およびカレニル（ｃａｒｅｎｙｌ）の基などの多環式シクロアルキル基と、限定されないが、デカリニル（ｄｅｃａｌｉｎｙｌ）などの縮合環とをさらに含む。シクロアルキル基はまた、上に定義されるような直鎖または分枝鎖のアルキル基で置換される環を含む。代表的な置換されたシクロアルキル基は、一置換され得るか、または限定されないが、２，２−、２，３−、２，４−、２，５−、または２，６−二置換されたシクロヘキシル基など、１回を超えて置換され得るか、あるいは例えば、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、チオ、アルコキシ、およびハロゲンの基で置換され得る、一、二、または三置換されたノルボルニルまたはシクロヘプチルの基であり得る。用語「シクロアルケニル」とは、単独でまたは組み合わせて、環状アルケニル基を示している。
【００５９】
用語「炭素環式」、「カルボシクリル」、および「炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅ）」とは、例えば、シクロアルキル基またはアリール基などの、環の原子が炭素である環構造を示している。幾つかの実施形態では、炭素環は３〜８の環員を有するが、他の実施形態では、環状炭素原子の数は４、５、６、または７である。特段別に定めのない限り、炭素環は、Ｎ−１の置換基もの多くの置換基で置換され得、ここでＮは、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アリール、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ニトロ、チオ、アルコキシ、およびハロゲンの基、あるいは上にリストされたような他の基を有する環状炭素の大きさである。カルボシクリル環は、シクロアルキル環、シクロアルケニル環、またはアリール環であり得る。カルボシクリルは、単環式または多環式であり得、多環式の場合、環はそれぞれ独立して、シクロアルキル環、シクロアルケニル環、またはアリール環であり得る。
【００６０】
シクロアルキルアルキルとも示される（シクロアルキル）アルキル基は、アルキル基の水素または炭素の結合が上で定義されるようなシクロアルキル基への結合と取り替えられる、上に定義されるようなアルキル基である。
【００６１】
アルケニル基は、少なくとも１つの二重結合が２つの炭素原子間に存在することを除いて、上に定義されるような直鎖または分枝鎖と環状アルキル基を含む。したがって、アルケニル基は、２から約２０の炭素原子、典型的には２から１２の炭素、または幾つかの実施形態では２〜８の炭素原子を有する。例としては、限定されないが、とりわけ、ビニル、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ２、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、およびヘキサジエニルが挙げられる。
【００６２】
シクロアルケニル基は、２つの炭素間で少なくとも１つの二重結合を有するシクロアルキル基を含む。したがって、例えば、シクロアルケニル基は、限定されないが、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、およびシクロヘキサジエニルの基を含む。シクロアルケニル基は、３から約８−１２までの環員を有し得るが、他の実施形態では、環状炭素原子の数は３から５、６、または７までの範囲である。シクロアルキル基は、限定されないが、ノルボルニル、アダマンチル、ボルニル、カンフェニル、イソカンフェニル、およびカレニルの基などの多環式のシクロアルキル基、ならびに限定されないが、デカリニルなどの縮合環をさらに含むが、これらは環内に少なくとも１つの二重結合を含んでいる。シクロアルケニル基は、上に定義されるような直鎖または分枝鎖のアルキル基で置換される環を含む。
【００６３】
（シクロアルケニル）アルキル基は、アルキル基の水素または炭素の結合が上に定義されるようなシクロアルケニル基への結合と取り替えられる、上に定義されるようなアルキル基である。
【００６４】
アルキニル基は、少なくとも１つの三重結合が２つの炭素原子間に存在することを除いて、直鎖または分枝鎖のアルキル基を含む。したがって、アルキニル基は、２から約２０の炭素原子、典型的には２から１２の炭素、または幾つかの実施形態では２〜８の炭素原子を有する。例としては、限定されないが、とりわけ、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）、および−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）が挙げられる。
【００６５】
用語「ヘテロアルキル」は、単独で、または他の用語と組み合わされると、特段の定めのない限り、記載された数の炭素原子と、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される１つまたは２つのヘテロ原子とからなる安定した直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味し、窒素原子と硫黄原子は随意に酸化され得、窒素ヘテロ原子は随意に四級化され得る。ヘテロ原子は、ヘテロアルキル基の残りとそれが結合するフラグメントとの間を含む、ヘテロアルキル基のどの位置に置かれてもよく、同様に、ヘテロアルキル基における最も遠位の炭素原子に結合されてもよい。例としては以下が挙げられる：−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ（＝Ｏ）−ＣＨ３、および−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３。最大で２つのヘテロ原子、例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３、または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−Ｓ−ＣＨ３が連続してもよい。
【００６６】
「ヘテロシクロアルキル」環は、少なくとも１つのヘテロ原子を含むシクロアルキル環である。ヘテロシクロアルキル環は、以下に記載される「ヘテロシクリル」とも呼ばれ得る。
【００６７】
用語「ヘテロアルケニル」は、単独で、または他の用語と組み合わされると、特段の定めのない限り、記載された数の炭素原子と、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される１つまたは２つのヘテロ原子とからなる安定した直鎖または分枝鎖の一不飽和または二不飽和の炭化水素基を意味し、窒素原子と硫黄原子は随意に酸化され得、窒素ヘテロ原子は随意に四級化され得る。最大で２つのヘテロ原子が連続的に置かれてもよい。例としては、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＳＨ、および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３が挙げられる。
【００６８】
アリール基は、環にヘテロ原子を含まない環状の芳香族炭化水素である。したがって、アリール基は、限定されないが、フェニル、アズレニル、ヘプタレニル（ｈｅｐｔａｌｅｎｙｌ）、ビフェニル、インダセニル（ｉｎｄａｃｅｎｙｌ）、フルオレニル（ｆｌｕｏｒｅｎｙｌ）、フェナントレニル、トリフェニルエニル、ピレニル、ナフタセニル（ｎａｐｈｔｈａｃｅｎｙｌ）、クリセニル（ｃｈｒｙｓｅｎｙｌ）、ビフェニレニル（ｂｉｐｈｅｎｙｌｅｎｙｌ）、アントラセニル、およびナフチルの基を含む。幾つかの実施形態では、アリール基は、基の環部分に約６乃至約１４の炭素を含む。上に定義されるように、アリール基は非置換であるか、または置換され得る。代表的な置換されたアリール基は、一置換であり得るか、あるいは限定されないが、上にリストされた基などの炭素基または非炭素基で置換され得る、２−、３−、４−５−、または６−置換されたフェニルまたは２−８置換されたナフチル基など、１回を超えて置換され得る。
【００６９】
アラルキル基は、アルキル基の水素結合または炭素結合が上に定義されるようなアリール基への結合と取り替えられる、上に定義されるようなアルキル基である。代表的なアラルキル基は、ベンジルとフェニルエチルの基、および４−エチル−インダニルなどの縮合（シクロアルキルアリール）アルキル基を含む。アラルケニル基は、アルキル基の水素または炭素の結合が上に定義されるようなアリール基への結合と取り替えられる、上に定義されるようなアルケニル基である。
【００７０】
ヘテロシクリル基または用語「ヘテロシクリル」は、３つ以上の環員を含む芳香族または非芳香族の環化合物を含み、その１つ以上は、限定されないが、Ｎ、Ｏ、およびＳなどのヘテロ原子である。したがって、ヘテロシクリルは、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり得るか、あるいは多環式である場合は、そのあらゆる組み合わせであり得る。幾つかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、約３乃至２０の環員を含んでいるが、他のそのような基は３乃至約１５の環員を有している。Ｃ２−ヘテロシクリルとして指定されたヘテロシクリル基は、２つの炭素原子と３つのヘテロ原子を有する５環、２つの炭素原子と４つのヘテロ原子を有する６環などであり得る。同様に、Ｃ４−ヘテロシクリルは、１つのヘテロ原子を有する５環、２つのヘテロ原子を有する６環などであり得る。ヘテロ原子の数と炭素原子数の数を足すと環原子の総数に等しい。ヘテロシクリル環は、１つ以上の二重結合をさらに含むことができる。ヘテロアリール環は、ヘテロシクリル基の一実施形態である。「ヘテロシクリル基」との語句は、縮合した芳香族基および非芳香族基を含む種を含んでいる縮合環種を含む。例えば、ジオキソラニル環とベンズジオキソラニル系（メチレンジオキシフェニル環系）は、両方とも本明細書の意味の範囲内のヘテロシクリル基である。この語句は、限定されないが、キヌクリジニル（ｑｕｉｎｕｃｌｉｄｙｌ）などのヘテロ原子を含む多環式の環系も含む。ヘテロシクリル基は、上で議論されるように、非置換であり得るか、または置換され得る。ヘテロシクリル基は、限定されないが、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリル、ジヒドロインドリル、アザインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、アザベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル、イソオキサゾロピリジニル、チアナフタレニル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノキサリニル、およびキナゾリニルの基を含む。代表的な置換されたヘテロシクリル基は、一置換であり得るか、または限定されないが、２−、３−、４−、５−、あるいは６−置換された、ピペリジニルまたはキノリニルの基など、１回を超えて置換され得るか、あるいは上にリストされた基などの基で二置換され得る。
【００７１】
ヘテロアリール基は、５つ以上の環員を含む芳香族環化合物であり、その１つ以上は、限定されないが、Ｎ、Ｏ、およびＳなどのヘテロ原子であり、例えば、ヘテロアリール環は、５乃至約８−１２の環員を有することができる。ヘテロアリール基は、芳香性の電子構造を持つ様々なヘテロシクリル基である。Ｃ２−ヘテロアリールとして指定されたヘテロアリール基は、２つの炭素原子と３つのヘテロ原子を有する５環、２つの炭素原子と４つのヘテロ原子を有する６環などであり得る。同様に、Ｃ４−ヘテロアリールは、１つのヘテロ原子を有する５環、２つのヘテロ原子を有する６環などであり得る。ヘテロ原子の数と炭素原子数の数を足すと環原子の総数に等しい。ヘテロアリール基としては、限定されないが、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、インドリル、アザインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、アザベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル、イソオキサゾロピリジニル、チアナフタレニル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノキサリニル、およびキナゾリニルの基が挙げられる。ヘテロアリール基は、非置換であり得るか、あるいは上に議論されるような基で置換され得る。代表的な置換されたヘテロアリール基は、上にリストされた基などの基で１回以上置換され得る。
【００７２】
アリールとヘテロアリールの基のさらなる例としては、限定されないが、フェニル、ビフェニル、インデニル、ナフチル（１−ナフチル、２−ナフチル）、Ｎ−ヒドロキシテトラゾリル、Ｎ−ヒドロキシトリアゾリル、ｎ−ヒドロキシイミダゾリル、アントラセニル（１−アントラセニル、２−アントラセニル、３−アントラセニル）、チオフェニル（２−チエニル、３−チエニル）、フリル（２−フリル、３−フリル）、インドリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、キナゾリニル、フルオレニル、キサンテニル（ｘａｎｔｈｅｎｙｌ）、イソインダニル（ｉｓｏｉｎｄａｎｙｌ）、ベンズヒドリル、アクリジニル、チアゾリル、ピロリル（２−ピロリル）、ピラゾリル（３−ピラゾリル）、イミダゾリル（１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、トリアゾリル（１，２，３−トリアゾル−１−イル、１，２，３−トリアゾル−２−イル、１，２，３−トリアゾル−４−イル、１，２，４−トリアゾル−３−イル）、オキサゾリル（２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、チアゾリル（２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、ピリジル（２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル）、ピラジニル、ピリダジニル（３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル）、キノリル（２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、７−キノリル、８−キノリル）、イソキノリル（１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、６−イソキノリル、７−イソキノリル、８−イソキノリル）、ベンゾ［ｂ］フラニル（２−ベンゾ［ｂ］フラニル、３−ベンゾ［ｂ］フラニル、４−ベンゾ［ｂ］フラニル、５−ベンゾ［ｂ］フラニル、６−ベンゾ［ｂ］フラニル、７−ベンゾ［ｂ］フラニル）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル（２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、７−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル））、ベンゾ［ｂ］チオフェニル（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、３−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、４−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、５−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、６−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、７−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル（２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、７−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル））、インドリル（１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリル、７−インドリル）、インダゾール（１−インダゾリル、３−インダゾリル、４−インダゾリル、５−インダゾリル、６−インダゾリル、７−インダゾリル）、ベンズイミダゾリル（１−ベンズイミダゾリル、２−ベンズイミダゾリル、４−ベンズイミダゾリル、５−ベンズイミダゾリル、６−ベンズイミダゾリル、７−ベンズイミダゾリル、８−ベンズイミダゾリル）、ベンゾオキサゾリル（１−ベンゾオキサゾリル、２−ベンゾオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（１−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾチアゾリル、４−ベンゾチアゾリル、５−ベンゾチアゾリル、６−ベンゾチアゾリル、７−ベンゾチアゾリル）、カルバゾリル（１−カルバゾリル、２−カルバゾリル、３−カルバゾリル、４−カルバゾリル）、５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン（５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−１−イル、５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−２−イル、５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−３−イル、５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−４−イル、５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−１−イル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−２−イル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−３−イル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−４−イル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）などが挙げられる。
【００７３】
ヘテロシクリルアルキル基は、上に定義されるようなアルキル基の水素または炭素の結合が上に定義されるようなヘテロシクリル基への結合と取り替えられる、上に定義されるようなアルキル基である。代表的なヘテロシクリルアルキル基としては、限定されないが、フラン−２−イルメチル、フラン−３−イルメチル、ピリジン−３−イルメチル、テトラヒドロフラン−２−イルエチル、およびインドール（ｉｎｄｏｌ）−２−イルプロピルが挙げられる。
【００７４】
ヘテロアリールアルキル基は、アルキル基の水素または炭素の結合が上に定義されるようなヘテロアリール基への結合と取り替えられる、上に定義されるようなアルキル基である。
【００７５】
用語「アルコキシ」は、上に定義されるように、シクロアルキル基を含む、アルキル基に結合された酸素原子を指す。直鎖アルコキシ基の例としては、限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチロキシ、ヘキシロキシなどが挙げられる。分枝鎖アルコキシの例としては、限定されないが、イソプロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソペンチロキシ、イソヘキシルオキシなどが挙げられる。環状アルコキシの例としては、限定されないが、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチロキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。アルコキシ基は、酸素原子に結合された１から約１２−２０までの炭素原子を含むことができ、さらに二重または三重結合を含むことができ、ヘテロ原子を含むこともできる。例えば、アリルオキシ基は、本明細書の意味の範囲内のアルコキシ基である。メトキシエトキシ基も、構造の２つの隣接する原子が置換される関連でメチレンジオキシ基であるように、本明細書の意味の範囲内のアルコキシ基である。
【００７６】
用語「チオアルコキシ」は、硫黄原子によって親の分子部分に結合された予め定義されたアルキル基を指す。
【００７７】
用語「グリコシルオキシオキシ」は、酸素原子によって親の分子部分に結合されたグリコシドを指す。
【００７８】
用語「アルコキシカルボニル」は、エステル基として表され、つまり、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどの、カルボニル基によって親の分子部分に結合されたアルコキシ基である。
【００７９】
用語「ハロ」または「ハロゲン」または「ハロゲン化物」は、それら自体で、または別の置換基の一部として、特段の定めのない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素の原子、好ましくは、フッ素、塩素、または臭素を意味する。
【００８０】
「ハロアルキル」基は、モノ−ハロアルキル基、すべてのハロ原子が同じであるか異なり得るポリ−ハロアルキル基、およびすべての水素原子がハロゲン原子と取り替えられる、フルオロなどのペル−ハロアルキル基を含む。ハロアルキルの例としては、トリフルオロメチル、１，１−ジクロロエチル、１，２−ジクロロエチル、１，３−ジブロモ−３，３−ジフルオロプロピル、ペルフルオロブチル（ｐｅｒｆｌｕｏｒｏｂｕｔｙｌ）などが挙げられる。
【００８１】
「ハロアルコキシ」基は、モノ−ハロアルコキシ基、すべてのハロ原子が同じであるか異なり得るポリ−ハロアルコキシ基、およびすべての水素原子がハロゲン原子と取り替えられる、フルオロなどのペル−ハロアルコキシ基を含む。ハロアルコキシの例としては、トリフルオロメトキシ、１，１−ジクロロエトキシ、１，２−ジクロロエトキシ、１，３−ジブロモ−３，３−ジフルオロプロポキシ、ペルフルオロブトキシ（ｐｅｒｆｌｕｏｒｏｂｕｔｏｘｙ）などが挙げられる。
【００８２】
用語「（Ｃｘ−Ｃｙ）ペルフルオロアルキル」は、ｘ＜ｙであるとき、最小限のｘ炭素原子と最大限のｙ炭素原子を有するアルキル基を意味し、水素原子はすべてフッ素原子と取り替えられる。好ましいのは−（Ｃ１−Ｃ６）ペルフルオロアルキルであり、より好ましいのは−（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキルであり、最も好ましいのは−ＣＦ３である。
【００８３】
用語「（Ｃｘ−Ｃｙ）ペルフルオロアルキレン」は、ｘ＜ｙであるとき、最小限のｘ炭素原子と最大限のｙ炭素原子を有するアルキル基を意味し、水素原子はすべてフッ素原子と取り替えられる。好ましいのは−（Ｃ１−Ｃ６）ペルフルオロアルキレンであり、より好ましいのは−（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキレンであり、最も好ましいのは−ＣＦ２−である。
【００８４】
用語「アリールオキシ」と「アリールアルコキシ」はそれぞれ、酸素原子に結合されたアリール基とアルキル部分で酸素原子に結合されたアラルキル基を指す。例としては、限定されないが、フェノキシ、ナフチルオキシ、およびベンジルオキシが挙げられる。
【００８５】
本明細書で使用されるように、「アシル」基との用語はカルボニル部分を含有する基を指し、該基はカルボニル炭素原子によって結合される。カルボニル炭素原子はまた、別の炭素原子にも結合され、これは、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルの基などの部分であり得る。カルボニル炭素原子が水素に結合される特殊な場合には、該基は、本明細書に定義されるような用語のアシル基である、「ホルミル」基である。アシル基は、カルボニル基に結合された０から約１２−２０までの追加の炭素原子を含むことができる。アシル基は、本明細書の意味の範囲内の二重または三重の結合を含むことができる。アクリロイル基はアシル基の一例である。アシル基は、本明細書の意味の範囲内のヘテロ原子を含むことができる。ニコチノイル（ｎｉｃｏｔｉｎｏｙｌ）基（ピリジル−３−カルボニル）基は、本明細書の意味の範囲内のアシル基の一例である。他の例としては、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル、ピリジルアセチル（ｐｙｒｉｄｙｌａｃｅｔｙｌ）、シンナモイル（ｃｉｎｎａｍｏｙｌ）、およびアクリロイルの基などが挙げられる。カルボニル炭素原子に結合される炭素原子を含有する基は、ハロゲンを含むときに、「ハロアシル（ｈａｌｏａｃｙｌ）」基と呼ばれる。一例はトリフルオロアセチル基である。
【００８６】
用語「アミン」は、例えば、式Ｎ（基）３を有する、一級、二級、および三級のアミンを含み、基はそれぞれ独立して、例えば、アルキル、アリールなどの、Ｈまたは非Ｈであり得る。アミンは、限定されないが、Ｒ−ＮＨ２、例えば、アルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン；ジアルキルアミン、ジアリールアミン、アラルキルアミン、ヘテロシクリルアミンなどの、Ｒがそれぞれ独立して選択される、Ｒ２ＮＨ；およびトリアルキルアミン、ジアルキルアリールアミン、アルキルジアリールアミン、トリアリールアミンなどの、Ｒがそれぞれ独立して選択される、Ｒ３Ｎを含む。用語「アミン」は、本明細書で使用されるようなアンモニウムイオンを含む。
【００８７】
「アミノ」基は、形態−ＮＨ２、−ＮＨＲ、−ＮＲ２、−ＮＲ３＋、−ＮＲ３＋の置換基であり、Ｒはそれぞれ独立して選択され、プロトン化できない−ＮＲ３＋を除いて、各々のプロトン化形態である。したがって、アミノ基で置換された化合物は、アミンとして見ることができる。本明細書の意味の範囲内の「アミノ基」は、一級、二級、三級、または四級のアミノ基であり得る。「アルキルアミノ」基は、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびトリアルキルアミノ基を含む。
【００８８】
「アンモニウム」イオンは、非置換のアンモニウムイオンＮＨ４＋を含んでいるが、特段の定めのない限り、アミンのプロトン化された又は四級化された形態も含む。したがって、トリメチルアンモニウム塩酸塩と塩化テトラメチルアンモニウムは両方とも、アンモニウムイオンであり、本明細書の意味の範囲内でアミンである。
【００８９】
用語「アミド（ａｍｉｄｅ）」（または「アミド（ａｍｉｄｏ）」）は、Ｃ−アミド基とＮ−アミド基、つまり、それぞれ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２基と−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ基を含む。したがって、アミド基は、限定されないが、主要なカルボキサミド基（−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）およびホルムアミド基（−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ）を含む。「カルボキサミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）」または「アミノカルボニル」基は、式Ｃ（Ｏ）ＮＲ２の基であり、Ｒは、Ｈ、アルキル、アリルなどであり得る。
【００９０】
用語「アジド」はＮ３基を指す。「アジ化物」は有機的なアジ化物であるか、あるいはアジ化物（Ｎ３−）アニオンの塩であり得る。用語「ニトロ」は、有機部分に結合されたＮＯ２基を指す。用語「ニトロソ」は、有機部分に結合されたＮＯ基を指す。硝酸塩との用語は、有機部分または硝酸（ＮＯ３−）アニオンの塩に結合されたＯＮＯ２基を指す。
【００９１】
用語「ウレタン」（「カルバモイル」または「カルバミル」）は、それぞれ、Ｎ−ウレタン基およびＯ−ウレタン基、即ち−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲおよび−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２の基を含む。
【００９２】
用語「スルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ）」（または「スルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｏ）」）は、それぞれ、Ｓ−スルホンアミド基とＮ−スルホンアミド基、即ち−ＳＯ２ＮＲ２基と−ＮＲＳＯ２Ｒ基を含む。したがって、スルホンアミド基としては、限定されないが、スルファモイル基（−ＳＯ２ＮＨ２）が挙げられる。式−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ）−によって表わされる有機硫黄構造は、スルホキシミンを指すことが理解され、ここで酸素と窒素の原子の両方は、２つの炭素原子にも結合される硫黄原子に結合される。
【００９３】
用語「アミジン」または「アミジノ」は、式−Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２の基を含む。典型的に、アミジノ基は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２である。
【００９４】
用語「グアニジン」または「グアニジノ」は、式−ＮＲＣ（ＮＲ）ＮＲ２の基を含む。典型的に、グアニジノ基は−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２である。
【００９５】
用語「糖に由来する環」は、任意の糖の２つのヒドロキシル基から水素原子を取り除くことによって環を形成する化合物を指す。
【００９６】
「塩」は、当業者に周知なように、対イオンと組み合わさって、イオン形態でカルボン酸、スルホン酸、またはアミンなどの有機化合物を含む。例えば、それらのアニオン形態の酸は、金属カチオンなどのカチオン、例えば、ナトリウム、カリウム；ＮＨ４＋などのアンモニウム塩、またはテトラメチルアンモニウムなどのテトラアルキルアンモニウム塩を含む様々なアミンのカチオン、あるいはトリメチルスルホンイウムなどの他のカチオンなどを有する塩を形成することができる。「薬学的に許容可能な」または「薬理学的に許容可能な」塩は、ヒトによる消費を承認されており、塩化物塩またはナトリウム塩などの一般に無毒である、イオンから形成された塩である。「双性イオン」は、互いに平衡を保つ働きをする少なくとも２つのイオン化可能な基を有する分子中で形成され得るような分子内塩であり、イオン化可能な基の１つはアニオンを形成し、もう１つはカチオンを形成する。例えば、グリシンなどのアミノ酸は、両性イオンの形態で存在することができる。「双性イオン」は本明細書の意味の範囲内の塩である。本明細書に記載された化合物は塩の形態をとり得る。用語「塩」は、本明細書に記載される化合物である遊離酸または遊離塩基の付加塩を包含する。塩は「薬学的に許容可能な塩」であり得る。用語「薬学的に許容可能な塩」は、医薬用途で実用性を提供する範囲内の毒性プロファイルを有する塩を指す。薬学的に許容されない塩は、それにもかかわらず、高い結晶度などの特性を有し得、これは、例えば、本開示の化合物の合成、精製、または形成のプロセスにおける実用性などの、本開示の実施での実用性を有している。
【００９７】
適切な薬学的に許容可能な酸付加塩は、無機酸または有機酸から調製され得る。無機酸の例としては、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、およびリン酸が挙げられる。適切な有機酸は、例として、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（ｅｍｂｏｎｉｃ）（パモ酸（ｐａｍｏｉｃ））、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸、β−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸、およびガラクツロン酸を含む、有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環、カルボキシ、およびスルホンのクラスから選択され得る。薬学的に許容されない酸付加塩の例としては、例えば、過塩素酸塩とテトラフルオロホウ酸塩が挙げられる。
【００９８】
本開示の化合物の適切な薬学的に許容可能な塩基付加塩は、例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、および亜鉛塩などの、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、および遷移金属塩を含む金属塩を含んでいる。薬学的に許容可能な塩基付加塩はまた、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、およびプロカインなどの、塩基性アミンから作られた有機塩を含む。薬学的に許容されない塩基付加塩の例としては、リチウム塩とシアン酸塩が挙げられる。薬学的に許容されない塩は、薬剤としては一般に有用ではないが、そのような塩は、例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）の化合物の合成、例えば、再結晶によるそれらの精製における中間体として有用であり得る。これらの塩はすべて、例えば、適切な酸または塩基を、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）による化合物と反応させることによって、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）による対応する化合物から、従来の手段によって調製され得る。用語「薬学的に許容可能な塩」は、無毒の無機または有機の酸及び／又は塩基付加塩を指し、例えば、本明細書に引用によって組み込まれる、Ｌｉｔ ｅｔ ａｌ．， Ｓａｌｔ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｂａｓｉｃ Ｄｒｕｇｓ （１９８６）， Ｉｎｔ Ｊ． Ｐｈａｒｍ．， ３３， ２０１−２１７を参照されたい。
【００９９】
「水和物」は水分子を有する組成物中に存在する化合物である。組成物は、一水和物または二水和物などの化学量論量で水を含むことができるか、またはランダムな量で水を含むことができる。この用語が本明細書で使用されるとき、「水和物」は、固体形態を指す、つまり、水溶液中の化合物は、水和され得るが、本明細書に使用されるような水和物ではない。
【０１００】
「溶媒和物」は、水以外の溶媒が水に取って代わる以外は同様の組成物である。例えば、メタノールまたはエタノールは「アルコラート」を形成することができ、これは再度、化学量論的または非化学量論的であり得る。この用語が本明細書で使用されるとき、「溶媒和物」は固体形態を指す、つまり、溶媒における溶液中の化合物は、溶媒和され得るが、本明細書に使用されるような溶媒和物ではない。
【０１０１】
「プロドラッグ」は、当業者に周知なように、患者に投与することができる物質であり、該物質は、酵素などの患者の身体内での生化学物質の作用によってインビボで有効活性成分に変換される。プロドラッグの例としては、ヒトや他の哺乳動物の血流で見られるような内因性のエステラーゼによって加水分解することができるカルボン酸基のエステルが挙げられる。プロドラッグのさらなる例としては、対応するボロン酸を提供するために生理学的条件下で加水分解され得るボロン酸エステルが挙げられる。適切なプロドラッグ誘導体の選択と調製のための従来の手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」， ｅｄ． Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， １９８５に記載されている。
【０１０２】
加えて、本開示の特徴または態様がマーカッシュ群の観点から記載されている場合、当業者は、本記載の化合物がマーカッシュ群の任意の個々のメンバーまたはメンバーのサブグループの観点からも記載されていることを認識するであろう。例えば、Ｘが、臭素、塩素、およびヨウ素からなる群から選択されるものとして記載されている場合、Ｘが臭素である請求項やＸが臭素および塩素である請求項は十分に記載されている。さらに、本開示の特徴あるいは態様がマーカッシュ群の観点から記載されている場合、当業者は、マーカッシュ群の個々のメンバーまたはメンバーのサブグループの組み合わせの観点からも記載されていることを認識するであろう。したがって、例えば、Ｘが、臭素、塩素、およびヨウ素からなる群から選択されるものとして記載され、Ｙが、メチル、エチル、およびプロピルからなる群から選択されるものとして記載されている場合、Ｘが臭素であり、Ｙがメチルである請求項は十分に記載されている。
【０１０３】
必然的に整数である変数の値、例えば、アルキル基における炭素原子の数または環上の置換基の数が、例えば、０−４の範囲と記載されている場合、それが意味しているのは、値が０から４の間、つまり、０、１、２、３、または４を含む整数であり得ることである。
【０１０４】
様々な実施形態では、本発明の方法で使用されるような化合物または化合物のセットは、上記のリストされた実施形態の組み合わせ及び／又は部分的組み合わせのいずれか１つであり得る。
【０１０５】
様々な実施形態では、実施例のいずれかで示される、または典型的な化合物中の化合物が提供される。開示されたカテゴリーあるいは実施形態のいずれかに条件が当てはめられることがあり、上に開示された他の実施形態または種のいずれか１つ以上は、そのようなカテゴリーまたは実施形態から除外されることもある。
【０１０６】
本開示はさらに、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）による分離された化合物を包含する。「分離された化合物（ｉｓｏｌａｔｅｄ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」いう表現は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）の化合物、または式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）による化合物の混合物の調製物を指し、ここで分離された化合物は、化合物の合成において使用される試薬、及び／又は形成される副産物から分離されている。「分離された（ｉｓｏｌａｔｅｄ）」は、調製物が、技術的に純粋（均質）であるが、治療上使用され得る形態で配合するのに十分に純粋であることを意味していない。好ましくは、「分離された化合物」は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）の化合物、または式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）による化合物の混合物の調製物を指し、これは、総重量の少なくとも１０重量パーセントの量で式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）による命名化合物または化合物の混合物を含む。好ましくは、調製物は、総重量の少なくとも５０重量パーセント；より好ましくは総重量の少なくとも８０重量パーセント；および最も好ましくは調製物の全重量の少なくとも９０重量パーセント、少なくとも９５重量パーセント、または少なくとも９８重量パーセントの量で、命名化合物または化合物の混合物を含む。
【０１０７】
本明細書に記載される化合物および中間体は、それらの反応混合物から分離され、濾過、液液抽出、固相抽出、蒸留、再結晶化、あるいはフラッシュカラムクロマトグラフィーまたはＨＰＬＣを含む、クロマトグラフィーなどの、標準的な技術によって精製され得る。
【０１０８】
＜本明細書に記載された化合物中の異性と互変異性＞
＜互変異性＞
本開示内において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）の化合物、またはそれらの塩が、互変異性の現象を示し得、それによって、２つの化学化合物は、いずれかが共有結合を形成する２つの原子間の水素原子を交換することによって容易な相互転換が可能となることを理解されるべきである。互変異性化合物は、互いに対して平衡移動状態で存在するため、同じ化合物の異なる異性体型とみなされ得る。本明細書内の化式での描写が、考えられ得る互変異性型の１つのみを表わすことを理解されるべきである。しかしながら、本開示が、あらゆる互変異性型を包含し、化式内で利用される１つの互変異性型に限定されないことも理解されるべきである。本明細書内の化式は、考えられ得る互変異性型の１つのみを表わすことができ、本明細書が、本明細書の図表で示すのに都合の良いこれらの形態だけではなく、描かれた化合物のすべての考えられ得る互変異性型も包含することが理解されるべきである。例えば、互変異性は、波線で示されるように結合されたピラゾリル基によって示され得る。両方の置換基は４−ピラゾリル基と呼ばれ得るが、異なる窒素原子が各構造で水素原子を有することは明白である。
【０１０９】
【化１０】
2019501123.tif 000011
【０１１０】
このような互変異性はまた、３−メチル、５−メチル、または３，５−ジメチルピラゾールなどの置換されたピラゾールとともに生じ得る。互変異性の別の例は、環窒素原子に隣接する環酸素原子を有する複素環式化合物で見られるような、アミド−イミド（環状の場合、ラクタム−ラクチム）互変異性である。例えば、平衡：
【０１１１】
【化１１】
2019501123.tif 000012
は互変異性の一例である。したがって、１つの互変異性体として本明細書で描かれた構造は、他の互変異性体をさらに含むことを意図している。
【０１１２】
＜光学異性＞
本開示の化合物が１つ以上のキラル中心を含有している場合、化合物は、純粋なエナンチオマー形態またはジアステレオマー形態中に又はラセミ混合物として存在することもあれば、純粋なエナンチオマー形態またはジアステレオマー形態あるいはラセミ混合物として分離されることもある。したがって、本開示は、本明細書に記載された化合物のあらゆる考えられ得るエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、またはその混合物を含む。
【０１１３】
キラル中心の存在に起因する異性体は、「エナンチオマー」と呼ばれる１対の重ねることができない（ｎｏｎ−ｓｕｐｅｒｉｍｐｏｓａｂｌｅ）異性体を含む。純粋な化合物の単一のエナンチオマーは光学活性である、つまり、それらは、直線偏光の平面を回転させることができる。単一のエナンチオマーは、カーン・インゴルド・プレローグ順位則（Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ ｓｙｓｔｅｍ）に従って指定される。置換基の優先度は原子量に基づいてランク付けされ、系統的な手順によって決定される、よい高い原子量は、より優先度が高い。４つのグループの優先度順位が決定されると、分子は、最低順位のグループがビューアーから離れて示されるように方向づけられる。その後、他のグループのランクの降順は、時計回りに進む場合には分子は（Ｒ）と指定され、反時計回りに進む場合には分子は（Ｓ）と指定される。以下の例において、カーン・インゴルド・プレローグ順位則のランク付けは、Ａ＞Ｂ＞Ｃ＞Ｄである。最下位の原子であるＤは、ビューアーから離れて方向づけられる。
【０１１４】
【化１２】
2019501123.tif 000013
【０１１５】
本開示は、ジアステレオマーの他に、それらのラセミ体および分解されたジアステレオマーとして純粋な及びエナンチオマーとして純粋なその形態および塩を包含することを意図としている。ジアステレオマー対は、順相クロマトグラフィー、逆相クロマトグラフィー、および結晶化を含む、既知の分離技術によって分解され得る。
【０１１６】
「分解された光学異性体」は、同じ式の対応する光学異性体から実質的に精製された化合物を意味する。好ましくは、分解された異性体は、少なくとも約８０重量％、より好ましくは少なくとも９０重量％、さらにより好ましくは少なくとも９８重量％、最も好ましくは少なくとも約９９重量％純粋である。
【０１１７】
分解された光学異性体は、周知のキラル分離技術によってからラセミ混合物から精製されてもよい。１つのこのような方法に従って、本明細書に記載される化合物のラセミ混合物またはそのキラル中間体は、カラムのＤＡＩＣＥＬ（登録商標）ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ファミリーのシリーズのメンバー（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ， Ｌｔｄ．， Ｔｏｋｙｏ， Ｊａｐａｎ）などの適切なキラルのカラムを使用して、ＨＰＬＣによって９９％重量純粋な光学異性体へと分離される。カラムは、製造業者の指示に従って操作される。
【０１１８】
＜回転異性＞
（以下に例証されるように）アミド結合連鎖のまわりの制限された回転の化学的性質（つまり、Ｃ−Ｎ結合に対して幾らかの二重結合特性を与える共鳴）が原因で、別々の回転異性体種を観察することが可能であり、状況によっては、そのような種を分離することさえ可能であることが理解される（以下を参照）。アミド窒素上の立体容積または置換基を含む特定の構造要素は、化合物が、単一の安定した回転異性体として分離され、永久に存在し得る程度まで、回転異性体の安定性を高め得ることがさらに理解される。したがって、本開示は、癌または他の増殖性疾患の状態の処置において生物学的に活性である式（Ｉ）のあらゆる考えられ得る安定した回転異性体を含む。
【０１１９】
【化１３】
2019501123.tif 000014
【０１２０】
＜位置異性＞
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、芳香族環上に置換基の特定の空間的配置を有しており、これは、化合物のクラスによって実証される構造活性の関係性に関連する。しばしば、このような置換配置は番号方式によって表示されるが、番号方式は、異なる環系間で一貫していないことが多い。６員の芳香族系では、空間的配置は、以下に示されるように、１，４−置換については「パラ（ｐａｒａ）」、１，３−置換については「メタ（ｍｅｔａ）」、１，２−置換については「オルト（ｏｒｔｈｏ）」など共通の用語によって指定される。
【０１２１】
【化１４】
2019501123.tif 000015
【０１２２】
様々な実施形態では、化合物または化合物のセットは、本発明の化合物中にあるように、または本発明の方法で使用されるように、上記のリストされた実施形態の組み合わせ及び／又は部分的組み合わせのいずれか１つであり得る。
【０１２３】
＜化合物＞
一態様において、本明細書には、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいはプロドラッグが記載され：
【０１２４】
【化１５】
2019501123.tif 000016
式中、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＲ２３、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ（ヘテロシクロアルキル）ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ２１Ｒ２２、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＮＲ２１Ｒ２２、または−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、あるいは随意に置換されたヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８はそれぞれ独立して、Ｈ、または−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ９は、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、または−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、または−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して、Ｈ、−ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＲ２３、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＲ２３、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ２１Ｒ２２、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）ＣＨ＝ＮＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクロアルキル、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）ヘテロシクロアルキル、または−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロアリールであり；またはＲ１１およびＲ１８は、組み合わされて、随意に置換されたヘテロシクロアルキル環を形成し、およびＲ１２はＨであり；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８はそれぞれ独立して、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＲ２３、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、または−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ２１Ｒ２２であり；
Ａは、−ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ＝ＣＨＣＮ、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ３４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｒ２３）２Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｒ２３）２Ｃ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｒ２３）２Ｃ＝ＮＲ３０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＳＯ３Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃｌ、
【０１２５】
【化１６】
2019501123.tif 000017
であり；
Ｘは、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−Ｎ（Ｒ２４）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−Ｎ（Ｒ２４）（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−、または−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり；
Ｙは、単結合、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ２４）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−Ｏ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−、−Ｎ（Ｒ２４）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−Ｎ（Ｒ２４）ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−  −Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−、随意に置換された−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）アリール−、随意に置換された−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）アリール−、随意に置換された−Ｎ（Ｒ２４）ＳＯ２アリール−、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールであり；Ｚは、Ｈ、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、−Ｎ（Ｒ２４）（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、随意に置換された−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ２１およびＲ２２はそれぞれ独立して、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）２であり；またはＲ２１とＲ２２およびそれらが結合される窒素原子は、ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ３１はそれぞれ独立して、Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；または２つのＲ３１およびそれらが結合される窒素原子は、ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ２３はそれぞれ独立して、Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２４はそれぞれ独立して、Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２５およびＲ２６はそれぞれ独立して、Ｈまたは随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；またはＲ２５とＲ２６およびそれらが結合される窒素原子は、ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ２７はそれぞれ独立して、ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または−（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキルであり；
Ｒ２８はそれぞれ独立して、ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または−（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキルであり；
Ｒ２９は、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２または随意に置換されたアリールであり；
Ｒ３０は、
【０１２６】
【化１７】
2019501123.tif 000018
であり；
Ｒ３２は、Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ３３は、−ＣＨ２ＣＮ、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または−ＳＯ２ＮＨ２であり；
Ｒ３４は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、
【０１２７】
【化１８】
2019501123.tif 000019
であり；
ｐは、０、１、または２であり；
ｑは、０、１、または２である。
【０１２８】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、式中、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８はＨである。
【０１２９】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、式中、Ｒ１５およびＲ１６はＨである。
【０１３０】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、式中、Ｒ１７は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、式中、Ｒ１７は−ＣＨ３である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、式中、Ｒ１７は−ＣＨ２ＣＨ３である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、式中、Ｒ１７は−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルである。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、式中、Ｒ１７はシクロプロピルである。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、式中、Ｒ１７は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、式中、Ｒ１７は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、式中、Ｒ１７は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ２１Ｒ２２である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、式中、Ｒ１７は−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、式中、Ｒ１７はＨである。
【０１３１】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、式中、Ｒ１８はＨである。
【０１３２】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、式中、Ｒ１０はＨである。
【０１３３】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、式中、Ｒ１０はＨであり、Ｒ９は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、式中、Ｒ１０はＨであり、Ｒ９は−ＣＨ３である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、式中、Ｒ１０はＨであり、Ｒ９は−ＣＨ２ＣＨ３である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、式中、Ｒ１０はＨであり、Ｒ９は−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルである。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、式中、Ｒ１０はＨであり、Ｒ９は−ＣＨ２Ｆである。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、式中、Ｒ１０はＨであり、Ｒ９は−ＣＨＦ２である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、式中、Ｒ１０はＨであり、Ｒ９は−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルである。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、式中、Ｒ１０はＨであり、Ｒ９はシクロプロピルである。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、式中、Ｒ１０はＨであり、Ｒ９はＨである。
【０１３４】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、式中、Ｒ１２はＨである。
【０１３５】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、式中、Ｒ１２はＨであり、Ｒ１１は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、式中、Ｒ１２はＨであり、Ｒ１１は−ＣＨ３である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、式中、Ｒ１２はＨであり、Ｒ１１は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＲ２３である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、式中、Ｒ１２はＨであり、Ｒ１１は−ＣＨ２ＯＨである。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、式中、Ｒ１２はＨであり、Ｒ１１は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、式中、Ｒ１２はＨであり、Ｒ１１は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、式中、Ｒ１２はＨであり、Ｒ１１は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ２１Ｒ２２である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、式中、Ｒ１２はＨであり、Ｒ１１は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ２である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、式中、Ｒ１２はＨであり、Ｒ１１は−ＣＨ２ＮＨ２である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、式中、Ｒ１２はＨであり、Ｒ１１は−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、式中、Ｒ１２はＨであり、Ｒ１１は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、式中、Ｒ１２はＨであり、Ｒ１１は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、式中、Ｒ１２はＨであり、Ｒ１１は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＮである。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、式中、Ｒ１２はＨであり、Ｒ１１は−ＣＨ２ＣＮである。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、式中、Ｒ１２はＨであり、Ｒ１１は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、式中、Ｒ１２はＨであり、Ｒ１１は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、式中、Ｒ１２はＨであり、Ｒ１１は−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、式中、Ｒ１２はＨであり、Ｒ１１は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロアリールである。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、式中、Ｒ１２はＨであり、Ｒ１１はＨである。
【０１３６】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、式中、Ｒ１１およびＲ１８は組み合わされて、随意に置換されたヘテロシクロアルキル環が形成され、およびＲ１２はＨである。
【０１３７】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、式中、ｐは１であり、Ｒ２７はハロゲンである。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、式中、ｐは１であり、Ｒ２７は随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、式中、ｑは０であり、ｐは１であり、およびＲ２７はハロゲンである。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、式中、ｑは０であり、ｐは１であり、およびＲ２７は随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、式中、ｑは１であり、Ｒ２８はハロゲンである。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、式中、ｑは１であり、Ｒ２８は随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、式中、ｐは０であり、ｑは１であり、およびＲ２８はハロゲンである。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、式中、ｐは０であり、ｑは１であり、およびＲ２８は随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【０１３８】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、式中、ｐは０であり、ｑは０である。
【０１３９】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ２１Ｒ２２である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれＨである。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ２１Ｒ２２である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、式中、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ２１Ｒ２２である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、式中、Ｒ１は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ２１Ｒ２２であり、Ｒ２はＨである。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、式中、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、式中、Ｒ１は−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２であり、Ｒ２はＨである。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である。
【０１４０】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、式中、Ａは−ＣＮである。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、式中、Ａは−ＣＨ２ＣＮである。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、式中、Ａは−ＣＨ＝ＣＨＣＮである。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、式中、Ａは−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮである。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、式中、Ａは−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ２４である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、式中、Ａは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ３４である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、式中、Ａは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｒ２３）２Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、式中、Ａは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｒ２３）２Ｃ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、式中、ＡはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｒ２３）２Ｃ＝ＮＲ３０である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、式中、Ａは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＳＯ３Ｈである。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、式中、Ａは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ２である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、式中、ＡはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、式中、Ａは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃｌである。
【０１４１】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、式中、Ａは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ３４であり、Ｒ３４は−ＯＨである。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、式中、Ａは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ３４であり、Ｒ３４は−ＮＨ２である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、式中、Ａは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ３４であり、Ｒ３４は−ＣＮである。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、式中、Ａは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ３４であり、Ｒ３４は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮである。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、式中、Ａは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ３４であり、Ｒ３４は−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、式中、Ａは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ３４であり、Ｒ３４は−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、式中、Ａは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ３４であり、Ｒ３４は−ＳＯ２ＮＨ２である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、式中、Ａは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ３４であり、Ｒ３４は、
【０１４２】
【化１９】
2019501123.tif 000020
である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、式中、Ａは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ３４であり、Ｒ３４は、
【０１４３】
【化２０】
2019501123.tif 000021
である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、式中、Ａは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ３４であり、Ｒ３４は、
【０１４４】
【化２１】
2019501123.tif 000022
である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、式中、Ａは、
【０１４５】
【化２２】
2019501123.tif 000023
である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、式中、Ａは、
【０１４６】
【化２３】
2019501123.tif 000024
である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、式中、Ａは、
【０１４７】
【化２４】
2019501123.tif 000025
である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、式中、Ａは、
【０１４８】
【化２５】
2019501123.tif 000026
である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、式中、Ａは、
【０１４９】
【化２６】
2019501123.tif 000027
である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、式中、Ａは、
【０１５０】
【化２７】
2019501123.tif 000028
である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、式中、Ａは、
【０１５１】
【化２８】
2019501123.tif 000029
である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、式中、Ａは、
【０１５２】
【化２９】
2019501123.tif 000030
である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、式中、Ａは、
【０１５３】
【化３０】
2019501123.tif 000031
である。
【０１５４】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、式中、Ｘは随意に置換されたアリールである。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、式中、Ｘは随意に置換されたフェニルである。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、式中、Ｘは随意に置換されたヘテロアリールである。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、式中、Ｘは随意に置換されたピリジンまたは随意に置換されたピリミジンである。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、式中、Ｘは随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、式中、Ｙは随意に置換されたアリールである。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、式中、Ｙは随意に置換されたフェニルである。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、式中、Ｙは随意に置換されたヘテロアリールである。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、式中、Ｙは随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、式中、Ｙは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、式中、Ｙは−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、式中、Ｙは単結合である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、式中、Ｚは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、式中、Ｚは随意に置換されたアリールである。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、式中、Ｚは随意に置換されたフェニルである。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、式中、Ｚは随意に置換されたヘテロアリールである。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、式中、Ｚは随意に置換された−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルである。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、式中、Ｚはハロゲンである。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、式中、−Ｘ−Ｙ−Ｚは、
【０１５５】
【化３１】
2019501123.tif 000032
である。
【０１５６】
別の実施形態では、以下の式（Ｉａ）の構造を有する式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいはプロドラッグがあり；
【０１５７】
【化３２】
2019501123.tif 000033
式中：
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＲ２３、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ（ヘテロシクロアルキル）ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ２１Ｒ２２、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＮＲ２１Ｒ２２、または−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、あるいは随意に置換されたヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８はそれぞれ独立して、Ｈ、または−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ９は、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、または−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、または−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して、Ｈ、−ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＲ２３、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＲ２３、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ２１Ｒ２２、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）ＣＨ＝ＮＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクロアルキル、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）ヘテロシクロアルキル、または−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロアリールであり；またはＲ１１およびＲ１８は、組み合わされて、随意に置換されたヘテロシクロアルキル環を形成し、およびＲ１２はＨであり；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８はそれぞれ独立して、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＲ２３、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、または−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ２１Ｒ２２であり；
Ａは、−ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ＝ＣＨＣＮ、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ３４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｒ２３）２Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｒ２３）２Ｃ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｒ２３）２Ｃ＝ＮＲ３０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＳＯ３Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃｌ、
【０１５８】
【化３３】
2019501123.tif 000034
であり；
Ｘは、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−Ｎ（Ｒ２４）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−Ｎ（Ｒ２４）（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−、または−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり；
Ｙは、単結合、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ２４）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−Ｏ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−、−Ｎ（Ｒ２４）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−Ｎ（Ｒ２４）ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−  −Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−、随意に置換された−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）アリール−、随意に置換された−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）アリール−、随意に置換された−Ｎ（Ｒ２４）ＳＯ２アリール−、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｚは、Ｈ、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、−Ｎ（Ｒ２４）（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、随意に置換された−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ２１およびＲ２２はそれぞれ独立して、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）２であり；またはＲ２１とＲ２２およびそれらが結合される窒素原子は、ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ３１はそれぞれ独立して、Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；または２つのＲ３１およびそれらが結合される窒素原子は、ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ２３はそれぞれ独立して、Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２４はそれぞれ独立して、Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２５およびＲ２６はそれぞれ独立して、Ｈまたは随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；またはＲ２５とＲ２６およびそれらが結合される窒素原子は、ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ２７はそれぞれ独立して、ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または−（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキルであり；
Ｒ２８はそれぞれ独立して、ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または−（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキルであり；
Ｒ２９は、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２または随意に置換されたアリールであり；
Ｒ３０は、
【０１５９】
【化３４】
2019501123.tif 000035
であり；
Ｒ３２は、Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ３３は、−ＣＨ２ＣＮ、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または−ＳＯ２ＮＨ２であり；
Ｒ３４は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、
【０１６０】
【化３５】
2019501123.tif 000036
であり；
ｐは、０、１、または２であり；
ｑは、０、１、または２である。
【０１６１】
一実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、式中、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８はＨである。
【０１６２】
別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、式中、Ｒ１５およびＲ１６はＨである。
【０１６３】
一実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、式中、Ｒ１７は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、式中、Ｒ１７は−ＣＨ３である。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、式中、Ｒ１７は−ＣＨ２ＣＨ３である。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、式中、Ｒ１７は−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルである。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、式中、Ｒ１７はシクロプロピルである。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、式中、Ｒ１７は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３である。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、式中、Ｒ１７は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、式中、Ｒ１７は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ２１Ｒ２２である。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、式中、Ｒ１７は−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、式中、Ｒ１７はＨである。
【０１６４】
別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、式中、Ｒ１８はＨである。
【０１６５】
別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、式中、Ｒ１０はＨである。
【０１６６】
別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、式中、Ｒ１０はＨであり、Ｒ９は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、式中、Ｒ１０はＨであり、Ｒ９は−ＣＨ３である。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、式中、Ｒ１０はＨであり、Ｒ９は−ＣＨ２ＣＨ３である。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、式中、Ｒ１０はＨであり、Ｒ９は−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルである。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、式中、Ｒ１０はＨであり、Ｒ９は−ＣＨ２Ｆである。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、式中、Ｒ１０はＨであり、Ｒ９は−ＣＨＦ２である。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、式中、Ｒ１０はＨであり、Ｒ９は−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルである。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、式中、Ｒ１０はＨであり、Ｒ９はシクロプロピルである。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、式中、Ｒ１０はＨであり、Ｒ９はＨである。
【０１６７】
別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、式中、Ｒ１２はＨである。
【０１６８】
別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、式中、Ｒ１２はＨであり、Ｒ１１は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、式中、Ｒ１２はＨであり、Ｒ１１は−ＣＨ３である。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、式中、Ｒ１２はＨであり、Ｒ１１は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＲ２３である。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、式中、Ｒ１２はＨであり、Ｒ１１は−ＣＨ２ＯＨである。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、式中、Ｒ１２はＨであり、Ｒ１１は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、式中、Ｒ１２はＨであり、Ｒ１１は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、式中、Ｒ１２はＨであり、Ｒ１１は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ２１Ｒ２２である。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、式中、Ｒ１２はＨであり、Ｒ１１は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ２である。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、式中、Ｒ１２はＨであり、Ｒ１１は−ＣＨ２ＮＨ２である。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、式中、Ｒ１２はＨであり、Ｒ１１は−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、式中、Ｒ１２はＨであり、Ｒ１１は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、式中、Ｒ１２はＨであり、Ｒ１１は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、式中、Ｒ１２はＨであり、Ｒ１１は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＮである。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、式中、Ｒ１２はＨであり、Ｒ１１は−ＣＨ２ＣＮである。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、式中、Ｒ１２はＨであり、Ｒ１１は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６である。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、式中、Ｒ１２はＨであり、Ｒ１１は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、式中、Ｒ１２はＨであり、Ｒ１１は−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、式中、Ｒ１２はＨであり、Ｒ１１は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロアリールである。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、式中、Ｒ１２はＨであり、Ｒ１１はＨである。
【０１６９】
別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、式中、Ｒ１１およびＲ１８は組み合わされて、随意に置換されたヘテロシクロアルキル環が形成され、およびＲ１２はＨである。
【０１７０】
別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、式中、ｐは１であり、Ｒ２７はハロゲンである。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、式中、ｐは１であり、Ｒ２７は随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、式中、ｑは０であり、ｐは１であり、およびＲ２７はハロゲンである。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、式中、ｑは０であり、ｐは１であり、およびＲ２７は随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、式中、ｑは１であり、Ｒ２８はハロゲンである。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、式中、ｑは１であり、Ｒ２８は随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、式中、ｐは０であり、ｑは１であり、およびＲ２８はハロゲンである。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、式中、ｐは０であり、ｑは１であり、およびＲ２８は随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【０１７１】
別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、式中、ｐは０であり、ｑは０である。
【０１７２】
別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、Ｈ、または−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ２１Ｒ２２である。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれＨである。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ２１Ｒ２２である。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、式中、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ２１Ｒ２２である。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、式中、Ｒ１は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ２１Ｒ２２であり、Ｒ２はＨである。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、式中、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、式中、Ｒ１は−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２であり、Ｒ２はＨである。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である。
【０１７３】
別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、式中、Ａは−ＣＮである。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、式中、Ａは−ＣＨ２ＣＮである。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、式中、Ａは−ＣＨ＝ＣＨＣＮである。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、式中、Ａは−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮである。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、式中、Ａは−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ２４である。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、式中、Ａは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ３４である。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、式中、Ａは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｒ２３）２Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９である。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、式中、Ａは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｒ２３）２Ｃ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３である。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、式中、ＡはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｒ２３）２Ｃ＝ＮＲ３０である。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、式中、Ａは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＳＯ３Ｈである。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、式中、Ａは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ２である。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、式中、ＡはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２である。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、式中、Ａは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃｌである。
【０１７４】
別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、式中、Ａは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ３４であり、Ｒ３４は−ＯＨである。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、式中、Ａは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ３４であり、Ｒ３４は−ＮＨ２である。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、式中、Ａは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ３４であり、Ｒ３４は−ＣＮである。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、式中、Ａは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ３４であり、Ｒ３４は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮである。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、式中、Ａは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ３４であり、Ｒ３４は−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、式中、Ａは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ３４であり、Ｒ３４は−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、式中、Ａは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ３４であり、Ｒ３４は−ＳＯ２ＮＨ２である。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、式中、Ａは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ３４であり、Ｒ３４は、
【０１７５】
【化３６】
2019501123.tif 000037
である。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、式中、Ａは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ３４であり、Ｒ３４は、
【０１７６】
【化３７】
2019501123.tif 000038
である。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、式中、Ａは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ３４であり、Ｒ３４は、
【０１７７】
【化３８】
2019501123.tif 000039
である。
【０１７８】
別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、式中、Ａは、
【０１７９】
【化３９】
2019501123.tif 000040
である。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、式中、Ａは、
【０１８０】
【化４０】
2019501123.tif 000041
である。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、式中、Ａは、
【０１８１】
【化４１】
2019501123.tif 000042
である。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、式中、Ａは、
【０１８２】
【化４２】
2019501123.tif 000043
である。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、式中、Ａは、
【０１８３】
【化４３】
2019501123.tif 000044
である。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、式中、Ａは、
【０１８４】
【化４４】
2019501123.tif 000045
である。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、式中、Ａは、
【０１８５】
【化４５】
2019501123.tif 000046
である。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、式中、Ａは、
【０１８６】
【化４６】
2019501123.tif 000047
である。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、式中、Ａは、
【０１８７】
【化４７】
2019501123.tif 000048
である。
【０１８８】
別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、式中、Ｘは随意に置換されたアリールである。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、式中、Ｘは随意に置換されたフェニルである。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、式中、Ｘは随意に置換されたヘテロアリールである。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、式中、Ｘは、随意に置換されたピリジンまたは随意に置換されたピリミジンである。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、式中、Ｘは随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−である。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、式中、Ｙは随意に置換されたアリールである。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、式中、Ｙは随意に置換されたフェニルである。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、式中、Ｙは随意に置換されたヘテロアリールである。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、式中、Ｙは随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−である。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、式中、Ｙは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−である。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、式中、Ｙは−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−である。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、式中、Ｙは単結合である。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、式中、Ｚは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、式中、Ｚは随意に置換されたアリールである。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、式中、Ｚは随意に置換されたフェニルである。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、式中、Ｚは随意に置換されたヘテロアリールである。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、式中、Ｚは随意に置換された−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルである。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、式中、Ｚはハロゲンである。
【０１８９】
別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、式中、−Ｘ−Ｙ−Ｚは、
【０１９０】
【化４８】
2019501123.tif 000049
である。
【０１９１】
別の実施形態では、以下の式（Ｉｂ）の構造を有する式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいはプロドラッグがあり；
【０１９２】
【化４９】
2019501123.tif 000050
式中：
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＲ２３、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ（ヘテロシクロアルキル）ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ２１Ｒ２２、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＮＲ２１Ｒ２２、または−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、あるいは随意に置換されたヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ９は、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、または−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり；
Ｒ１１は、Ｈ、−ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＲ２３、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＲ２３、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ２１Ｒ２２、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）ＣＨ＝ＮＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクロアルキル、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）ヘテロシクロアルキル、または−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロアリールであり；またはＲ１１およびＲ１８は、組み合わされて、随意に置換されたヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ１７およびＲ１８はそれぞれ独立して、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＲ２３、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、または−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ２１Ｒ２２であり；
Ａは、−ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ＝ＣＨＣＮ、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ３４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｒ２３）２Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｒ２３）２Ｃ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｒ２３）２Ｃ＝ＮＲ３０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＳＯ３Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃｌ、
【０１９３】
【化５０】
2019501123.tif 000051
であり；
Ｘは、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−Ｎ（Ｒ２４）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−Ｎ（Ｒ２４）（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−、または−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり；
Ｙは、単結合、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ２４）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−Ｏ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−、−Ｎ（Ｒ２４）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−Ｎ（Ｒ２４）ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−  −Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−、随意に置換された−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）アリール−、随意に置換された−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）アリール−、随意に置換された−Ｎ（Ｒ２４）ＳＯ２アリール−、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｚは、Ｈ、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、−Ｎ（Ｒ２４）（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、随意に置換された−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ２１およびＲ２２はそれぞれ独立して、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）２であり；またはＲ２１とＲ２２およびそれらが結合される窒素原子は、ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ３１はそれぞれ独立して、Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；または２つのＲ３１およびそれらが結合される窒素原子は、ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ２３はそれぞれ独立して、Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２４はそれぞれ独立して、Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２５およびＲ２６はそれぞれ独立して、Ｈまたは随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；またはＲ２５とＲ２６およびそれらが結合される窒素原子は、ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ２９は、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２または随意に置換されたアリールであり；
Ｒ３０は、
【０１９４】
【化５１】
2019501123.tif 000052
であり；
Ｒ３２は、Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ３３は、−ＣＨ２ＣＮ、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または−ＳＯ２ＮＨ２であり；および
Ｒ３４は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、
【０１９５】
【化５２】
2019501123.tif 000053
である。
【０１９６】
一実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、式中、Ｒ１７は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、式中、Ｒ１７は−ＣＨ３である別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、式中、Ｒ１７は−ＣＨ２ＣＨ３である。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、式中、Ｒ１７は−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルである。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、式中、Ｒ１７はシクロプロピルである。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、式中、Ｒ１７は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３である。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、式中、Ｒ１７は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、式中、Ｒ１７は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ２１Ｒ２２である。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、式中、Ｒ１７は−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、式中、Ｒ１７はＨである。
【０１９７】
別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、式中、Ｒ１８はＨである。
【０１９８】
別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、式中、Ｒ５はＨである。
【０１９９】
別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、式中、Ｒ４はＨである。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、式中、Ｒ４は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、式中、Ｒ４は−ＣＨ３である。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、式中、Ｒ４は−ＣＨ２ＣＨ３である。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、式中、Ｒ４は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＨである。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、式中、Ｒ４は−ＣＨ２ＯＨである。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、式中、Ｒ４は−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルである。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、式中、Ｒ４はシクロプロピルである。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、式中、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
【０２００】
別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、式中、Ｒ４とＲ５およびそれらが結合される炭素原子は、シクロプロピル環を形成する。
【０２０１】
別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、式中、Ｒ９は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、式中、Ｒ９は−ＣＨ３である。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、式中、Ｒ９は−ＣＨ２ＣＨ３である。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、式中、Ｒ９は−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルである。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、式中、Ｒ９は−ＣＨ２Ｆである。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、式中、Ｒ９は−ＣＨＦ２である。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、式中、Ｒ９は−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルである。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、式中、Ｒ９はシクロプロピルである。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、式中、Ｒ９はＨである。
【０２０２】
別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、式中、Ｒ１１は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、式中、Ｒ１１は−ＣＨ３である。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、式中、Ｒ１１は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＲ２３である。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、式中、Ｒ１１は−ＣＨ２ＯＨである。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、式中、Ｒ１１は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、式中、Ｒ１１は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、式中、Ｒ１１は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ２１Ｒ２２である。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、式中、Ｒ１１は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ２である。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、式中、Ｒ１１は−ＣＨ２ＮＨ２である。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、式中、Ｒ１１は−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、式中、Ｒ１１は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、式中、Ｒ１１は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、式中、Ｒ１１は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＮである。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、式中、Ｒ１１は−ＣＨ２ＣＮである。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、式中、Ｒ１１は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６である。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、式中、Ｒ１１は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、式中、Ｒ１１は−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、式中、Ｒ１１は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロアリールである。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、式中、Ｒ１１はＨである。
【０２０３】
別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、式中、Ｒ１１およびＲ１８は組み合わされて、随意に置換されたヘテロシクロアルキル環が形成される。
【０２０４】
別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、Ｈ、または−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ２１Ｒ２２である。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれＨである。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ２１Ｒ２２である。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、式中、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ２１Ｒ２２である。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、式中、Ｒ１は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ２１Ｒ２２であり、Ｒ２はＨである。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、式中、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、式中、Ｒ１は−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２であり、Ｒ２はＨである。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である。
【０２０５】
別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、式中、Ａは−ＣＮである。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、式中、Ａは−ＣＨ２ＣＮである。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、式中、Ａは−ＣＨ＝ＣＨＣＮである。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、式中、Ａは−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮである。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、式中、Ａは−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ２４である。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、式中、Ａは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ３４である。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、式中、Ａは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｒ２３）２Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９である。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、式中、Ａは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｒ２３）２Ｃ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３である。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、式中、ＡはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｒ２３）２Ｃ＝ＮＲ３０である。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、式中、Ａは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＳＯ３Ｈである。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、式中、Ａは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ２である。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、式中、ＡはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２である。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、式中、Ａは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃｌである。
【０２０６】
別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、式中、Ａは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ３４であり、Ｒ３４は−ＯＨである。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、式中、Ａは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ３４であり、Ｒ３４は−ＮＨ２である。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、式中、Ａは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ３４であり、Ｒ３４は−ＣＮである。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、式中、Ａは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ３４であり、Ｒ３４は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮである。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、式中、Ａは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ３４であり、Ｒ３４は−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、式中、Ａは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ３４であり、Ｒ３４は−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、式中、Ａは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ３４であり、Ｒ３４は−ＳＯ２ＮＨ２である。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、式中、Ａは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ３４であり、Ｒ３４は、
【０２０７】
【化５３】
2019501123.tif 000054
である。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、式中、Ａは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ３４であり、Ｒ３４は、
【０２０８】
【化５４】
2019501123.tif 000055
である。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、式中、Ａは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ３４であり、Ｒ３４は、
【０２０９】
【化５５】
2019501123.tif 000056
である。
【０２１０】
別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、式中、Ａは、
【０２１１】
【化５６】
2019501123.tif 000057
である。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、式中、Ａは、
【０２１２】
【化５７】
2019501123.tif 000058
である。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、式中、Ａは、
【０２１３】
【化５８】
2019501123.tif 000059
である。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、式中、Ａは、
【０２１４】
【化５９】
2019501123.tif 000060
である。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、式中、Ａは、
【０２１５】
【化６０】
2019501123.tif 000061
である。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、式中、Ａは、
【０２１６】
【化６１】
2019501123.tif 000062
である。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、式中、Ａは、
【０２１７】
【化６２】
2019501123.tif 000063
である。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、式中、Ａは、
【０２１８】
【化６３】
2019501123.tif 000064
である。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、式中、Ａは、
【０２１９】
【化６４】
2019501123.tif 000065
である。
【０２２０】
別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、式中、Ｘは随意に置換されたアリールである。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、式中、Ｘは随意に置換されたフェニルである。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、式中、Ｘは随意に置換されたヘテロアリールである。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、式中、Ｘは、随意に置換されたピリジンまたは随意に置換されたピリミジンである。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、式中、Ｘは随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−である。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、式中、Ｙは随意に置換されたアリールである。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、式中、Ｙは随意に置換されたフェニルである。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、式中、Ｙは随意に置換されたヘテロアリールである。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、式中、Ｙは随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−である。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、式中、Ｙは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−である。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、式中、Ｙは−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−である。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、式中、Ｙは単結合である。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、式中、Ｚは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、式中、Ｚは随意に置換されたアリールである。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、式中、Ｚは随意に置換されたフェニルである。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、式中、Ｚは随意に置換されたヘテロアリールである。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、式中、Ｚは随意に置換された−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルである。別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、式中、Ｚはハロゲンである。
【０２２１】
別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物があり、式中、−Ｘ−Ｙ−Ｚは、
【０２２２】
【化６５】
2019501123.tif 000066
である。
【０２２３】
別の実施形態では、以下の式（Ｉｃ）の構造を有する式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいはプロドラッグがあり；
【０２２４】
【化６６】
2019501123.tif 000067
式中：
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＲ２３、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ（ヘテロシクロアルキル）ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ２１Ｒ２２、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＮＲ２１Ｒ２２、または−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、あるいは随意に置換されたヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１１は、Ｈ、−ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＲ２３、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＲ２３、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ２１Ｒ２２、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）ＣＨ＝ＮＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクロアルキル、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）ヘテロシクロアルキル、または−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロアリールであり；
Ａは、−ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ＝ＣＨＣＮ、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ３４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｒ２３）２Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｒ２３）２Ｃ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｒ２３）２Ｃ＝ＮＲ３０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＳＯ３Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃｌ、
【０２２５】
【化６７】
2019501123.tif 000068
であり；
Ｘは、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−Ｎ（Ｒ２４）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−Ｎ（Ｒ２４）（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−、または−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり；
Ｙは、単結合、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ２４）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−Ｏ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−、−Ｎ（Ｒ２４）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−Ｎ（Ｒ２４）ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−  −Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−、随意に置換された−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）アリール−、随意に置換された−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）アリール−、随意に置換された−Ｎ（Ｒ２４）ＳＯ２アリール−、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｚは、Ｈ、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、−Ｎ（Ｒ２４）（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、随意に置換された−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ２１およびＲ２２はそれぞれ独立して、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）２であり；またはＲ２１とＲ２２およびそれらが結合される窒素原子は、ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ３１はそれぞれ独立して、Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；または２つのＲ３１およびそれらが結合される窒素原子は、ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ２３はそれぞれ独立して、Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２４はそれぞれ独立して、Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２５およびＲ２６はそれぞれ独立して、Ｈまたは随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；またはＲ２５とＲ２６およびそれらが結合される窒素原子は、ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ２９は、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２または随意に置換されたアリールであり；
Ｒ３０は、
【０２２６】
【化６８】
2019501123.tif 000069
であり；
Ｒ３２は、Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ３３は、−ＣＨ２ＣＮ、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または−ＳＯ２ＮＨ２であり；および
Ｒ３４は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、
【０２２７】
【化６９】
2019501123.tif 000070
である。
【０２２８】
別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物があり、式中、Ｒ１１は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物があり、式中、Ｒ１１は−ＣＨ３である。別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物があり、式中、Ｒ１１は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＲ２３である。別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物があり、式中、Ｒ１１は−ＣＨ２ＯＨである。別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物があり、式中、Ｒ１１は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物があり、式中、Ｒ１１は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物があり、式中、Ｒ１１は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ２１Ｒ２２である。別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物があり、式中、Ｒ１１は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ２である。別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物があり、式中、Ｒ１１は−ＣＨ２ＮＨ２である。別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物があり、式中、Ｒ１１は−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である。別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物があり、式中、Ｒ１１は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である。別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物があり、式中、Ｒ１１は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である。別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物があり、式中、Ｒ１１は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＮである。別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物があり、式中、Ｒ１１は−ＣＨ２ＣＮである。別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物があり、式中、Ｒ１１は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６である。別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物があり、式中、Ｒ１１は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物があり、式中、Ｒ１１は−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物があり、式中、Ｒ１１は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロアリールである。別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物があり、式中、Ｒ１１はＨである。
【０２２９】
別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物があり、式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、Ｈ、または−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ２１Ｒ２２である。別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物があり、式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれＨである。別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物があり、式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ２１Ｒ２２である。別の実施形態では、Ｒ１がＨである式（Ｉｃ）の化合物があり、式中、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ２１Ｒ２２である。別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物があり、式中、Ｒ１は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ２１Ｒ２２であり、Ｒ２はＨである。別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物があり、式中、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である。別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物があり、式中、Ｒ１は−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２であり、Ｒ２はＨである。別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物があり、式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である。
【０２３０】
別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物があり、式中、Ａは−ＣＮである。別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物があり、式中、Ａは−ＣＨ２ＣＮである。別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物があり、式中、Ａは−ＣＨ＝ＣＨＣＮである。別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物があり、式中、Ａは−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮである。別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物があり、式中、Ａは−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ２４である。別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物があり、式中、Ａは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ３４である。別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物があり、式中、Ａは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｒ２３）２Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９である。別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物があり、式中、Ａは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｒ２３）２Ｃ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３である。別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物があり、式中、ＡはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｒ２３）２Ｃ＝ＮＲ３０である。別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物があり、式中、Ａは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＳＯ３Ｈである。別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物があり、式中、Ａは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ２である。別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物があり、式中、ＡはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２である。別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物があり、式中、Ａは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃｌである。
【０２３１】
別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物があり、式中、Ａは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ３４であり、Ｒ３４は−ＯＨである。別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物があり、式中、Ａは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ３４であり、Ｒ３４は−ＮＨ２である。別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物があり、式中、Ａは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ３４であり、Ｒ３４は−ＣＮである。別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物があり、式中、Ａは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ３４であり、Ｒ３４は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮである。別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物があり、式中、Ａは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ３４であり、Ｒ３４は−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物があり、式中、Ａは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ３４であり、Ｒ３４は−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物があり、式中、Ａは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ３４であり、Ｒ３４は−ＳＯ２ＮＨ２である。別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物があり、式中、Ａは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ３４であり、Ｒ３４は、
【０２３２】
【化７０】
2019501123.tif 000071
である。別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物があり、式中、Ａは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ３４であり、Ｒ３４は、
【０２３３】
【化７１】
2019501123.tif 000072
である。別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物があり、式中、Ａは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ３４であり、Ｒ３４は、
【０２３４】
【化７２】
2019501123.tif 000073
である。
【０２３５】
別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物があり、式中、Ａは、
【０２３６】
【化７３】
2019501123.tif 000074
である。別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物があり、式中、Ａは、
【０２３７】
【化７４】
2019501123.tif 000075
である。別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物があり、式中、Ａは、
【０２３８】
【化７５】
2019501123.tif 000076
である。別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物があり、式中、Ａは、
【０２３９】
【化７６】
2019501123.tif 000077
である。別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物があり、式中、Ａは、
【０２４０】
【化７７】
2019501123.tif 000078
である。別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物があり、式中、Ａは、
【０２４１】
【化７８】
2019501123.tif 000079
である。別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物があり、式中、Ａは、
【０２４２】
【化７９】
2019501123.tif 000080
である。別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物があり、式中、Ａは、
【０２４３】
【化８０】
2019501123.tif 000081
である。別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物があり、式中、Ａは、
【０２４４】
【化８１】
2019501123.tif 000082
である。
【０２４５】
別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物があり、式中、Ｘは随意に置換されたアリールである。別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物があり、式中、Ｘは随意に置換されたフェニルである。別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物があり、式中、Ｘは随意に置換されたヘテロアリールである。別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物があり、式中、Ｘは、随意に置換されたピリジンまたは随意に置換されたピリミジンである。別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物があり、式中、Ｘは随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−である。別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物があり、式中、Ｙは随意に置換されたアリールである。別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物があり、式中、Ｙは随意に置換されたフェニルである。別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物があり、式中、Ｙは随意に置換されたヘテロアリールである。別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物があり、式中、Ｙは随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−である。別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物があり、式中、Ｙは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−である。別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物があり、式中、Ｙは−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−である。別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物があり、式中、Ｙは単結合である。別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物があり、式中、Ｚは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物があり、式中、Ｚは随意に置換されたアリールである。別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物があり、式中、Ｚは随意に置換されたフェニルである。別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物があり、式中、Ｚは随意に置換されたヘテロアリールである。別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物があり、式中、Ｚは随意に置換された−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルである。別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物があり、式中、Ｚはハロゲンである。
【０２４６】
別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物があり、式中、−Ｘ−Ｙ−Ｚは、
【０２４７】
【化８２】
2019501123.tif 000083
である。
【０２４８】
別の実施形態では、以下の式（Ｉｄ）の構造を有する式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいはプロドラッグがあり；
【０２４９】
【化８３】
2019501123.tif 000084
式中：
Ｒ１１は、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２であり；
Ａは、−ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ＝ＣＨＣＮ、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ３４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｒ２３）２Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｒ２３）２Ｃ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｒ２３）２Ｃ＝ＮＲ３０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＳＯ３Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃｌ、
【０２５０】
【化８４】
2019501123.tif 000085
であり；
Ｘは、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−Ｎ（Ｒ２４）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−Ｎ（Ｒ２４）（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−、または−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり；
Ｙは、単結合、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ２４）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−Ｏ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−、−Ｎ（Ｒ２４）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−Ｎ（Ｒ２４）ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−  −Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−、随意に置換された−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）アリール−、随意に置換された−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）アリール−、随意に置換された−Ｎ（Ｒ２４）ＳＯ２アリール−、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｚは、Ｈ、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、−Ｎ（Ｒ２４）（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、随意に置換された−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ２３はそれぞれ独立して、Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２４はそれぞれ独立して、Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２５およびＲ２６はそれぞれ独立して、Ｈまたは随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；またはＲ２５とＲ２６およびそれらが結合される窒素原子は、ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ２９は、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２または随意に置換されたアリールであり；
Ｒ３０は、
【０２５１】
【化８５】
2019501123.tif 000086
であり；
Ｒ３２は、Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ３３は、−ＣＨ２ＣＮ、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または−ＳＯ２ＮＨ２であり；および
Ｒ３４は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、
【０２５２】
【化８６】
2019501123.tif 000087
である。
【０２５３】
一実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物があり、式中、Ｒ１１は−ＣＨ２ＮＨ２である。別の実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物があり、式中、Ｒ１１は−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である。別の実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物があり、式中、Ｒ１１は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である。
【０２５４】
別の実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物があり、式中、Ａは−ＣＮである。別の実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物があり、式中、Ａは−ＣＨ２ＣＮである。別の実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物があり、式中、Ａは−ＣＨ＝ＣＨＣＮである。別の実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物があり、式中、Ａは−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮである。別の実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物があり、式中、Ａは−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ２４である。別の実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物があり、式中、Ａは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ３４である。別の実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物があり、式中、Ａは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｒ２３）２Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９である。別の実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物があり、式中、Ａは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｒ２３）２Ｃ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３である。別の実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物があり、式中、ＡはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｒ２３）２Ｃ＝ＮＲ３０である。別の実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物があり、式中、Ａは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＳＯ３Ｈである。別の実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物があり、式中、Ａは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ２である。別の実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物があり、式中、ＡはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２である。別の実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物があり、式中、Ａは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃｌである。
【０２５５】
別の実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物があり、式中、Ａは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ３４であり、Ｒ３４は−ＯＨである。別の実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物があり、式中、Ａは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ３４であり、Ｒ３４は−ＮＨ２である。別の実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物があり、式中、Ａは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ３４であり、Ｒ３４は−ＣＮである。別の実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物があり、式中、Ａは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ３４であり、Ｒ３４は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮである。別の実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物があり、式中、Ａは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ３４であり、Ｒ３４は−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。別の実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物があり、式中、Ａは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ３４であり、Ｒ３４は−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。別の実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物があり、式中、Ａは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ３４であり、Ｒ３４は−ＳＯ２ＮＨ２である。別の実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物があり、式中、Ａは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ３４であり、Ｒ３４は、
【０２５６】
【化８７】
2019501123.tif 000088
である。別の実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物があり、式中、Ａは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ３４であり、Ｒ３４は、
【０２５７】
【化８８】
2019501123.tif 000089
である。別の実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物があり、式中、Ａは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ３４であり、Ｒ３４は、
【０２５８】
【化８９】
2019501123.tif 000090
である。
【０２５９】
別の実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物があり、式中、Ａは、
【０２６０】
【化９０】
2019501123.tif 000091
である。別の実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物があり、式中、Ａは、
【０２６１】
【化９１】
2019501123.tif 000092
である。別の実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物があり、式中、Ａは、
【０２６２】
【化９２】
2019501123.tif 000093
である。別の実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物があり、式中、Ａは、
【０２６３】
【化９３】
2019501123.tif 000094
である。別の実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物があり、式中、Ａは、
【０２６４】
【化９４】
2019501123.tif 000095
である。別の実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物があり、式中、Ａは、
【０２６５】
【化９５】
2019501123.tif 000096
である。別の実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物があり、式中、Ａは、
【０２６６】
【化９６】
2019501123.tif 000097
である。別の実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物があり、式中、Ａは、
【０２６７】
【化９７】
2019501123.tif 000098
である。別の実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物があり、式中、Ａは、
【０２６８】
【化９８】
2019501123.tif 000099
である。
【０２６９】
別の実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物があり、式中、Ｘは随意に置換されたアリールである。別の実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物があり、式中、Ｘは随意に置換されたフェニルである。別の実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物があり、式中、Ｘは随意に置換されたヘテロアリールである。別の実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物があり、式中、Ｘは、随意に置換されたピリジンまたは随意に置換されたピリミジンである。別の実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物があり、式中、Ｘは随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−である。別の実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物があり、式中、Ｙは随意に置換されたアリールである。別の実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物があり、式中、Ｙは随意に置換されたフェニルである。別の実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物があり、式中、Ｙは随意に置換されたヘテロアリールである。別の実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物があり、式中、Ｙは随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−である。別の実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物があり、式中、Ｙは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−である。別の実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物があり、式中、Ｙは−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−である。別の実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物があり、式中、Ｙは単結合である。別の実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物があり、式中、Ｚは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。別の実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物があり、式中、Ｚは随意に置換されたアリールである。別の実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物があり、式中、Ｚは随意に置換されたフェニルである。別の実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物があり、式中、Ｚは随意に置換されたヘテロアリールである。別の実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物があり、式中、Ｚは随意に置換された−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルである。別の実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物があり、式中、Ｚはハロゲンである。
【０２７０】
別の実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物があり、式中、−Ｘ−Ｙ−Ｚは、
【０２７１】
【化９９】
2019501123.tif 000100
である。
【０２７２】
一態様において、本明細書には、以下の式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいはプロドラッグが記載され；
【０２７３】
【化１００】
2019501123.tif 000101
式中：
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＲ２３、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ（ヘテロシクロアルキル）ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ２１Ｒ２２、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＮＲ２１Ｒ２２、または−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、あるいは随意に置換されたヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８はそれぞれ独立して、Ｈ、または−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ９は、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、または−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、または−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して、Ｈ、−ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＲ２３、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＲ２３、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ２１Ｒ２２、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）ＣＨ＝ＮＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１Ｒ２２、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクロアルキル、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）ヘテロシクロアルキル、または−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロアリールであり；またはＲ１１およびＲ１８は、組み合わされて、随意に置換されたヘテロシクロアルキル環を形成し、およびＲ１２はＨであり；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８はそれぞれ独立して、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＲ２３、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、または−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ２１Ｒ２２であり；
Ａは、−ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ＝ＣＨＣＮ、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ３４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｒ２３）２Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｒ２３）２Ｃ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｒ２３）２Ｃ＝ＮＲ３０  −Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＳＯ３Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＳＯ２ＣＨ２Ｃｌ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃｌ、
【０２７４】
【化１０１】
2019501123.tif 000102
であり；
Ｘは、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−Ｎ（Ｒ２４）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−Ｎ（Ｒ２４）（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−、または−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり；
Ｙは、単結合、随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ２４）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−Ｏ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−、−Ｎ（Ｒ２４）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−Ｎ（Ｒ２４）ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−  −Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−、随意に置換された−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）アリール−、随意に置換された−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）アリール−、随意に置換された−Ｎ（Ｒ２４）ＳＯ２アリール−、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｚは、Ｈ、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、−Ｎ（Ｒ２４）（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、随意に置換された−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ２１およびＲ２２はそれぞれ独立して、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）２であり；またはＲ２１とＲ２２およびそれらが結合される窒素原子は、ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ３１はそれぞれ独立して、Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；または２つのＲ３１およびそれらが結合される窒素原子は、ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ２３はそれぞれ独立して、Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２４はそれぞれ独立して、Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２５およびＲ２６はそれぞれ独立して、Ｈまたは随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；またはＲ２５とＲ２６およびそれらが結合される窒素原子は、ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ２７はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ２３、−ＮＣ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２３、ニトロ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アシル、スルホン酸塩、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または−（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキルであり；
Ｒ２８はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＮＲ２３Ｒ２３、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ２３、−ＮＣ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２３、ニトロ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アシル、スルホン酸塩、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または−（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキルであり；
Ｒ２９は、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２または随意に置換されたアリールであり；
Ｒ３０は、
【０２７５】
【化１０２】
2019501123.tif 000103
であり；
Ｒ３２は、Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ３３は、−ＣＨ２ＣＮ、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、または−ＳＯ２ＮＨ２であり；
Ｒ３４は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２４）２、
【０２７６】
【化１０３】
2019501123.tif 000104
であり；
ｐは、０、１、または２であり；
ｑは、０、１、または２である。
【０２７７】
一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物があり、式中、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８はＨである。
【０２７８】
別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物があり、式中、Ｒ１５およびＲ１６はＨである。
【０２７９】
１つの実施形態では、Ｒ１７が−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ１７が−ＣＨ３である、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ１７が−ＣＨ２ＣＨ３である、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ１７が−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ１７がシクロプロピルである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ１７が−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３である、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ１７が−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ１７が−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ２１Ｒ２２である、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ１７が−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ１７がＨである、式（ＩＩ）の化合物がある。
【０２８０】
別の実施形態では、Ｒ１８がＨである、式（ＩＩ）の化合物がある。
【０２８１】
別の実施形態では、Ｒ１０がＨである、式（ＩＩ）の化合物がある。
【０２８２】
別の実施形態では、Ｒ１０がＨであり、Ｒ９が−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ１０がＨであり、Ｒ９が−ＣＨ３である、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ１０がＨであり、Ｒ９が−ＣＨ２ＣＨ３である、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ１０がＨであり、Ｒ９が−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ１０がＨであり、Ｒ９が−ＣＨ２Ｆである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ１０がＨであり、Ｒ９が−ＣＨＦ２である、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ１０がＨであり、Ｒ９が−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ１０がＨであり、Ｒ９がシクロプロピルである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ１０がＨであり、Ｒ９がＨである、式（ＩＩ）の化合物がある。
【０２８３】
別の実施形態では、Ｒ１２がＨである、式（ＩＩ）の化合物がある。
【０２８４】
別の実施形態では、Ｒ１２がＨであり、Ｒ１１が−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ１２がＨであり、Ｒ１１が−ＣＨ３である、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ１２がＨであり、Ｒ１１が−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＲ２３である、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ１２がＨであり、Ｒ１１が−ＣＨ２ＯＨである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ１２がＨであり、Ｒ１１が−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ１２がＨであり、Ｒ１１が−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ１２がＨであり、Ｒ１１が−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ２１Ｒ２２である、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ１２がＨであり、Ｒ１１が−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ２である、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ１２がＨであり、Ｒ１１が−ＣＨ２ＮＨ２である、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ１２がＨであり、Ｒ１１が−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ１２がＨであり、Ｒ１１が−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ１２がＨであり、Ｒ１１が−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ１２がＨであり、Ｒ１１が−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＮである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ１２がＨであり、Ｒ１１が−ＣＨ２ＣＮである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ１２がＨであり、Ｒ１１が−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６である、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ１２がＨであり、Ｒ１１が−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ１２がＨであり、Ｒ１１が−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ１２がＨであり、Ｒ１１が−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヘテロアリールである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ１２がＨであり、Ｒ１１がＨである、式（ＩＩ）の化合物がある。
【０２８５】
別の実施形態では、Ｒ１１とＲ１８が組み合わされて随意に置換されたヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ１２がＨである、式（ＩＩ）の化合物がある。
【０２８６】
別の実施形態では、ｐが１であり、Ｒ２７がハロゲンである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、ｐが１であり、Ｒ２７が随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、ｑが０であり、ｐが１であり、Ｒ２７がハロゲンである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、ｑが０であり、ｐが１であり、Ｒ２７が随意に置換される−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、ｑが１であり、Ｒ２８がハロゲンである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、ｑが１であり、Ｒ２８が随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、ｐが０であり、ｑが１であり、Ｒ２８がハロゲンである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、ｐが０であり、ｑが１であり、Ｒ２８が随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（ＩＩ）の化合物がある。
【０２８７】
別の実施形態では、ｐが０であり、ｑが０である、式（ＩＩ）の化合物がある。
【０２８８】
別の実施形態では、Ｒ１とＲ２がそれぞれ独立して、Ｈ、または−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ２１Ｒ２２である、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ１とＲ２がそれぞれＨである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ１とＲ２がそれぞれ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ２１Ｒ２２である、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ１がＨであり、Ｒ２が−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ２１Ｒ２２である、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ１が−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ２１Ｒ２２であり、Ｒ２がＨである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ１がＨであり、Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ１が−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２であり、Ｒ２がＨである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ１とＲ２がそれぞれ−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である、式（ＩＩ）の化合物がある。
【０２８９】
別の実施形態では、Ａが−ＣＮである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ａが−ＣＨ２ＣＮである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ａが−ＣＨ＝ＣＨＣＮである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ａが−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ａが−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ２４である、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ａが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ３４である、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ａが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｒ２３）２Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９である、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ａが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｒ２３）２Ｃ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３である、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、ＡがＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｒ２３）２Ｃ＝ＮＲ３０である、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ａが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＳＯ３Ｈである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ａが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ２である、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、ＡがＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２である、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ａが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃｌである、式（ＩＩ）の化合物がある。
【０２９０】
別の実施形態では、Ａが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ３４であり、Ｒ３４が−ＯＨである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ａが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ３４であり、Ｒ３４が−ＮＨ２である、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ａが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ３４であり、Ｒ３４が−ＣＮである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ａが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ３４であり、Ｒ３４が−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ａが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ３４であり、Ｒ３４が−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ａが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ３４であり、Ｒ３４が−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ａが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ３４であり、Ｒ３４が−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２４）２である、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ａが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ３４であり、Ｒ３４が−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２４）２であり、Ｒ２４が−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ａが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ３４であり、Ｒ３４が−ＳＯ２ＮＨ２である、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ａが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ３４であり、Ｒ３４が
【０２９１】
【化１０４】
2019501123.tif 000105
である、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ａが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ３４であり、Ｒ３４が
【０２９２】
【化１０５】
2019501123.tif 000106
である、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ａが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ３４であり、Ｒ３４が
【０２９３】
【化１０６】
2019501123.tif 000107
である、式（ＩＩ）の化合物がある。
【０２９４】
別の実施形態では、Ａが
【０２９５】
【化１０７】
2019501123.tif 000108
である、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ａが
【０２９６】
【化１０８】
2019501123.tif 000109
である、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ａが
【０２９７】
【化１０９】
2019501123.tif 000110
である、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ａが
【０２９８】
【化１１０】
2019501123.tif 000111
である、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ａが
【０２９９】
【化１１１】
2019501123.tif 000112
である、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ａが
【０３００】
【化１１２】
2019501123.tif 000113
である、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ａが
【０３０１】
【化１１３】
2019501123.tif 000114
である、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ａが
【０３０２】
【化１１４】
2019501123.tif 000115
である、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ａが
【０３０３】
【化１１５】
2019501123.tif 000116
である、式（ＩＩ）の化合物がある。
【０３０４】
別の実施形態では、Ｘが随意に置換されたアリールである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｘが随意に置換されたフェニルである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｘが随意に置換されたヘテロアリールである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｘが随意に置換されたピリジンまたは随意に置換されたピリミジンである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｘが随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−である、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｙが随意に置換されたアリールである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｙが随意に置換されたフェニルである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｙが随意に置換されたヘテロアリールである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｙが随意に置換された−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−である、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｙが−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−である、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｙが−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−である、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｙが単結合である、式（ＩＩ）の化合物がある。１つの実施形態では、Ｚが−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｚが随意に置換されたアリールである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｚが随意に置換されたフェニルである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｚが随意に置換されたヘテロアリールである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｚが随意に置換された−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｚがハロゲンである、式（ＩＩ）の化合物がある。
【０３０５】
別の実施形態では、−Ｘ−Ｙ−Ｚが
【０３０６】
【化１１６】
2019501123.tif 000117
である、式（ＩＩ）の化合物がある。
【０３０７】
別の態様では、本明細書に開示された化合物は、表１で提供される構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいはプロドラッグを有する。
【０３０８】
【表１−１】
2019501123.tif 000118
【０３０９】
【表１−２】
2019501123.tif 000119
【０３１０】
【表１−３】
2019501123.tif 000120
【０３１１】
【表１−４】
2019501123.tif 000121
【０３１２】
【表１−５】
2019501123.tif 000122
【０３１３】
【表１−６】
2019501123.tif 000123
【０３１４】
【表１−７】
2019501123.tif 000124
【０３１５】
【表１−８】
2019501123.tif 000125
【０３１６】
【表１−９】
2019501123.tif 000126
【０３１７】
【表１−１０】
2019501123.tif 000127
【０３１８】
別の態様では、前述の化合物のいずれかを含む水和物または代謝産物がある。
【０３１９】
別の態様では、前述の化合物のいずれかと薬学的に許容可能な賦形剤を一緒に含む医薬組成物がある。
【０３２０】
本明細書に記載された別の態様では、患者における細菌感染の治療のための薬剤の製造における本明細書に記載される化合物の使用がある。
【０３２１】
別の態様では、そのような処置を必要とする哺乳動物を処置する方法があり、該方法は、哺乳動物に有益な効果を与えるのに十分な頻度と持続時間にわたって、抗菌的に有効な量の前述の化合物のいずれかを哺乳動物に投与する工程を含む。１つの実施形態では、哺乳動物はアリロマイシンＡ２を用いる処置に耐性を有する、細菌に関連する感染症を患っている。さらなる実施形態において、細菌感染の原因となる細菌種は、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｃｉｄｏｖｏｒａｎｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｐｕｔｉｄａ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａ、Ａｅｒｏｍｏｎａｓ  ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉａ、大腸菌、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｆｒｅｕｎｄｉｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｐａｒａｔｙｐｈｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｆｌｅｘｎｅｒｉ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｓｏｎｎｅｉ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｏｘｙｔｏｃａ、Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ、Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ  ｍｏｒｇａｎｉｉ、Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｖｕｌｇａｒｉｓ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ａｌｃａｌｉｆａｃｉｅｎｓ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｒｅｔｔｇｅｒｉ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｓｔｕａｒｔｉｉ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｃａｌｃｏａｃｅｔｉｃｕｓ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐａｒａｐｅｒｔｕｓｓｉｓ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｂｒｏｎｃｈｉｓｅｐｔｉｃａ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｄｕｃｒｅｙｉ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｍｕｌｔｏｃｉｄａ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ、Ｂｒａｎｈａｍｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｆｅｔｕｓ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｃｏｌｉ、Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ、Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅ、Ｖｉｂｒｉｏ  ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ、Ｋｉｎｇｅｌｌａ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ、Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａ  ｖａｇｉｎａｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｄｉｓｔａｓｏｎｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ３４５２Ａ  ｈｏｍｏｌｏｇｙ  ｇｒｏｕｐ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｖｕｌｇａｔｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｏｖａｌｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｕｎｉｆｏｒｍｉｓ，Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｅｇｇｅｒｔｈｉｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｓｐｌａｎｃｈｎｉｃｕｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｅｐｒａｅ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｕｌｃｅｒａｎｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ、黄色ブドウ球菌、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈｙｉｃｕｓ  ｓｕｂｓｐ．ｈｙｉｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈｏｍｉｎｉｓ、またはＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｓを含む感染である。別の実施形態では、細菌感染はグラム陰性菌を含む感染である。さらなる実施形態では、細菌感染はグラム陽性菌を含む感染である。
【０３２２】
さらなる実施形態では、前述の処置方法のいずれかに対する第２の治療薬を哺乳動物に投与する工程を含む、上記の処置を必要とする哺乳動物を処置する方法がある。別の実施形態において、第２の治療薬はＳｐｓＢ阻害剤ではない。別の実施形態において、第２の治療薬はアミノグリコシド系抗生物質、フルオロキノロン抗生物質、β−ラクタム系抗生物質、マクロライド抗生物質、グリコペプチド抗生物質、リファンピシン、クロラムフェニコール、フルオラムフェニコール（ｆｌｕｏｒａｍｐｈｅｎｉｃｏｌ）、コリスチン、ムピロシン、バシトラシン、ダプトマイシン、またはリネゾリドである。
【０３２３】
いくつかの実施形態において、患者、好ましくは、ヒトの細菌感染を処置する方法があり、処置は、１）治療上あるいは薬理学的に有効な量のβ−ラクタム抗生物質；および、２）式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、あるいは（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩；および、３）薬学的に許容可能な担体の組み合わせを投与する工程を含む。β−ラクタム抗生物質が式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、あるいは（ＩＩ）の化合物と組み合わせて使用される実施形態において、β−ラクタム抗生物質はカルバペネム、セファロスポリン、セファマイシン、モノバクタム、あるいはペニシリンであってもよい。本発明の方法に役立つ典型的なカルバペネム系抗生物質は、エルタペネム、イミペネム、ビアペネム、およびメロペネムを含んでいる。発明の方法に役立つ典型的なセファロスポリン抗生物質は、セフトビプロール、セフタロリン、セフピロム、セフォゾプラン、セフェピム、セフォタキシム、およびセフトリアキソンを含む。本発明の方法に役立つ典型的なペニシリン系抗生物質は、アンピシリン、アモキシシリン、ピペラシリン、オキサシリン、クロキサシリン、メチシリン、およびナフシリンを含んでいる。本発明のいくつかの実施形態において、β−ラクタムはβ−ラクタマーゼ阻害剤とともに投与されることがある。本発明のいくつかの実施形態において、カルバペネムはＤＨＰ阻害剤、例えば、シラスタチンとともに投与されることがある。
【０３２４】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、あるいは（ＩＩ）の化合物とβ−ラクタム抗生物質が組み合わせて使用される本発明の様々な実施形態では、β−ラクタム抗生物質と式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、あるいは（ＩＩ）の化合物は、連続して、あるいは同時に投与される。好ましくは、β−ラクタム抗生物質と式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、あるいは（ＩＩ）の化合物は一緒に投与される。同時に投与されるとき、β−ラクタム抗生物質と式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、あるいは（ＩＩ）の化合物は、同じ製剤、あるいは別々の製剤で投与されてもよい。連続して投与されるとき、β−ラクタム抗生物質と式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、あるいは（ＩＩ）の化合物のいずれかが最初に投与されてもよい。第１の化合物の投与後、もう一方の化合物は、例えば１〜６０分以内に、例えば、１、２、３、４、５、１０、１５、３０、あるいは６０分以内に投与される。本発明の１つの態様において、β−ラクタマーゼ阻害剤が使用されるとき、β−ラクタマーゼは、別々に、あるいは式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、あるいは（ＩＩ）の化合物、および／またはβ−ラクタム抗生物質を有する組成物で、投与されてもよい。本発明の１つの態様において、ＤＨＰ阻害剤がカルバペネムの安定性を改善するために使用されるとき、ＤＨＰ阻害剤は、別々に、あるいは式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、あるいは（ＩＩ）の化合物、および／またはカルバペネムを有する組成物で、投与されてもよい。
【０３２５】
さらに本明細書では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、あるいは（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な担体、および、随意にβ−ラクタム抗生物質を含む医薬組成物が記載されている。組み合わせが使用される実施形態では、β−ラクタム抗生物質と式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、あるいは（ＩＩ）の化合物は、それらの組み合わせが治療上有効な量を構成するような量で存在する。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、あるいは（ＩＩ）の化合物の増強効果により、組み合わせ中に存在するβ−ラクタム抗生物質の量は、単独で使用されるβ−ラクタム抗生物質の量よりも少ないこともある。ある実施形態では、組成物はβ−ラクタマーゼ抗生物質をさらに含む。
【０３２６】
β−ラクタム抗生物質がカルバペネムであるさらなる実施形態では、医薬組成物、カルバペネム系抗生物質、ＤＨＰ阻害剤、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、あるいは（ＩＩ）の化合物、および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物が提供される。β−ラクタム抗生物質がカルバペネムであるいくつかの実施形態において、カルバペネム系抗生物質はエルタペネム、イミペネムおよびメロペネムからなる群から好ましくは選択される。
【０３２７】
いくつかの実施形態において、細菌感染の処置で使用される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、あるいは（ＩＩ）の化合物がある。いくつかの実施形態において、β−ラクタム抗生物質を含む１つ以上の追加の治療薬と組み合わされる、細菌感染の処置で使用される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、あるいは（ＩＩ）の化合物がある。いくつかの実施形態において、細菌感染を処置するための薬剤として使用される、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、あるいは（ＩＩ）の化合物がある。いくつかの実施形態において、β−ラクタム抗生物質を含む１つ以上の追加の治療薬と組み合わされる、細菌感染を処置するための薬剤として使用される、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、あるいは（ＩＩ）の化合物がある。いくつかの実施形態において、細菌感染を処置するための薬剤の調製で使用される、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、あるいは（ＩＩ）の化合物がある。いくつかの実施形態において、β−ラクタム抗生物質を含む１つ以上の追加の治療薬と組み合わされる、細菌感染を処置するための薬剤の調製で使用される、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、あるいは（ＩＩ）の化合物がある。
【０３２８】
本明細書に記載されるいくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、あるいは（ＩＩ）の化合物は、ＭＲＳＡなどの薬剤耐性株中の抗菌薬に対する感受性を引き起こすことにより、β−ラクタム抗菌薬の活性を増強することができる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、あるいは（ＩＩ）の化合物は、薬物に感受性のある菌株における治療効果に必要とされる抗菌薬の投与量を減らすことにより、β−ラクタム抗菌薬の活性を増強することができる。例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、あるいは（ＩＩ）の化合物は、影響を受けやすい菌株中の抗菌剤の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を低下させ（ＭＩＣは成長を完全に阻害する抗菌薬の最低濃度である）、その後、こうした処置は、投与された抗菌剤の量の減少を可能にする（抗生物質の副作用を低減することができる）か、あるいは投与の頻度を減少させるのに有利なことがある。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、あるいは（ＩＩ）の化合物は、耐性のある亜集団を含む異種の細菌の集団における耐性のある亜集団の出現を妨げるために、カルバペネムなどの抗菌剤の活性を増強することができる。
【０３２９】
強化剤は、その臨床効果が耐性菌の罹患率の上昇により制限された抗菌剤の活性を増強するために使用可能である。本明細書に記載されるいくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、あるいは（ＩＩ）の化合物は強化剤として使用され、ここで、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、あるいは（ＩＩ）の化合物は、耐性菌を含む感染の有効な処置を可能にするために、あるいは、感染を処置するのに必要な抗菌剤の量を減らすために、β−ラクタム抗生物質とともに（同時にあるいは連続して）投与可能である。
【０３３０】
１つの実施形態において、ほんの一例として、黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ），バンコマイシン耐性のＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐ．（ＶＲＥ），多剤耐性Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ，  ｍａｃｒｏｌｉｄｅ耐性の黄色ブドウ球菌、およびＳ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ，および、ｌｉｎｅｚｏｌｉｄｅ耐性の黄色ブドウ球菌、およびＥ．ｆａｅｃｉｕｍなどの多く既知の抗生物質に耐性を有する種を含む、黄色ブドウ球菌，Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ，Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ，  Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ，  Ｂ．ｓｕｂｔｉｌｉｓ、および大腸菌の様々な菌株などの細菌感染の処置に役立つ抗生物質活性を表示する本明細書に記載の化合物がある。
【０３３１】
メチシリン耐性黄色ブドウ球菌
球状の細菌である黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）は感染症の最も一般的な原因である。黄色ブドウ球菌は、ざ瘡、膿痂疹、おでき、蜂巣炎毛包炎、せつ、よう、熱傷様皮膚症候群、膿瘍などの軽い皮膚感染から、肺炎、髄膜炎、骨髄炎心内膜炎、毒素性ショック症候群、および敗血症などの生死にかかわる病気までの広範な病気を引き起こすことが知られている。さらに、黄色ブドウ球菌は、手術後の創傷感染をしばしば引き起こす、院内感染の中で最も一般的な原因のうちの１つである。
【０３３２】
ペニシリン耐性の黄色ブドウ球菌によって引き起こされた感染を処置するために、メチシリンは１９５０年代の終わりに導入された。黄色ブドウ球菌分離菌がメチシリン（メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、ＭＲＳＡ）に対する耐性を獲得したことが以前に報告されている。メチシリン耐性遺伝子（ｍｅｃＡ）は、影響を受けやすい菌株中には存在しないメチシリン耐性ペニシリン結合タンパク質をコード化する。ｍｅｃＡは、その４つの形態がサイズと遺伝子構成で異なる可動遺伝因子が記載されているブドウ球菌性のカセット染色体ｍｅｃ（ＳＣＣｍｅｃ）である可動遺伝因子上で運ばれる。メチシリン耐性ペニシリン結合タンパク質は、β−ラクタム抗生物質に対する耐性を可能にし、ＭＲＳＡ感染中のそれらの臨床的な使用の必要性をなくす。
【０３３３】
１つの態様では、耐性菌を抱える被験体を処置する方法があり、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、あるいは（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、エステル、溶媒和物、アルキル化された四級アンモニウム塩、立体異性体、互変異性体、またはプロドラッグを、被験体に投与する工程を含む。１つの実施形態では、細菌はグラム陽性菌。別の実施形態では、グラム陽性菌は黄色ブドウ球菌である。さらなる実施形態では、黄色ブドウ球菌はβ−ラクタム系抗生物質に耐性を有するか、あるいはβ−ラクタム系抗生物質に不応性である。またさらなる実施形態では、β−ラクタム系抗生物質はペニシリンのクラスに属する。さらなる実施形態では、β−ラクタム系抗生物質はメチシリンである。さらに別の実施形態では、被験体はメチシリン耐性の黄色ブドウ球菌細菌を抱えている。１つの実施形態では、β−ラクタム系抗生物質はフルクロキサシリンである。別の実施形態では、ジクロキサシリン耐性の細菌を抱える被験体を処置する方法があり、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、あるいは（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、エステル、溶媒和物、アルキル化された四級アンモニウム塩、立体異性体、互変異性体、またはプロドラッグを、被験体に投与する工程を含み、被験体はジクロキサシリンに不応性である。１つの態様では、メチシリン耐性の細菌を抱える被験体を処置する方法も本明細書で開示され、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、あるいは（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、エステル、溶媒和物、アルキル化された四級アンモニウム塩、立体異性体、互変異性体、またはプロドラッグを、被験体に投与する工程を含み、被験体はメチシリン耐性の細菌を抱えていると判定されている。１つの実施形態では、被験体はメチシリン耐性細菌についてスクリーニングされる。別の実施形態では、被験体のスクリーニングは鼻の培養物によって行われる。さらなる実施形態では、メチシリン耐性細菌は、被験体の鼻孔を拭き取り、細菌を単離させることにより検出される。別の実施形態では、リアルタイムＰＣＲおよび／または定量的なＰＣＲは、被験体がメチシリン耐性細菌を抱えているかどうかを判定するために用いられる。
【０３３４】
１つの実施形態では、第一世代のセファロスポリン耐性の細菌を抱える被験体を処置する方法があり、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、あるいは（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、エステル、溶媒和物、アルキル化された四級アンモニウム塩、立体異性体、互変異性体、またはプロドラッグを、被験体に投与する工程を含み、被験体は第一世代のセファロスポリンに不応性である。１つの実施形態では、細菌は第一世代セファロスポリンに耐性を有する。さらなる実施形態では、細菌はセファセトリルに耐性を有する。別の実施形態では、細菌はセファドロキシルに耐性を有する。さらに別の実施形態では、細菌はセファレキシンに耐性を有する。１つの実施形態の中で、細菌はセファログリシンに耐性を有する。別の実施形態では、細菌はセファロニウムに耐性を有する。別の実施形態では、細菌はセファロリジンに耐性を有する。さらに別の実施形態では、細菌はセファロチンに耐性を有する。さらなる実施形態では、細菌はセファピリンに耐性を有する。またさらなる実施形態では、細菌はセファトリジンに耐性を有する。１つの実施形態では、細菌はセファザフルに耐性を有する。別の実施形態では、細菌はセファゼドンに耐性を有する。さらに別の実施形態では、細菌はセファゾリンに耐性を有する。さらなる実施形態では、細菌はセフラジンに耐性を有する。またさらなる実施形態では、細菌はセフロキサジンに耐性を有する。１つの実施形態では、細菌はセフテゾールに耐性を有する。
【０３３５】
２つの実施形態では、第二世代のセファロスポリン耐性の細菌を抱える被験体を処置する方法があり、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、あるいは（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、エステル、溶媒和物、アルキル化された四級アンモニウム塩、立体異性体、互変異性体、またはプロドラッグを、被験体に投与する工程を含み、被験体は第二世代のセファロスポリンに不応性である。別の実施形態では、細菌は第二世代セファロスポリンに耐性を有する。さらなる実施形態では、細菌はセファクロルに耐性を有する。別の実施形態では、細菌はセフォニシドに耐性を有する。さらに別の実施形態では、細菌はセフプロジルに耐性を有する。１つの実施形態では、細菌はセファザフルに耐性を有する。別の実施形態では、細菌はセフゾナムに耐性を有する。別の実施形態では、細菌はセフメタゾールに耐性を有する。さらに別の実施形態では、細菌はセフォテタンに耐性を有する。さらなる実施形態では、細菌はセホキシチンに耐性を有する。
【０３３６】
１つの実施形態では、第三世代のセファロスポリン耐性の細菌を抱える被験体を処置する方法があり、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、あるいは（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、エステル、溶媒和物、アルキル化された四級アンモニウム塩、立体異性体、互変異性体、またはプロドラッグを、被験体に投与する工程を含み、被験体は第三世代のセファロスポリンに不応性である。別の実施形態では、細菌は第三世代セファロスポリンに耐性を有する。さらなる実施形態では、細菌はセフカペンに耐性を有する。別の実施形態では、細菌はセフダロキシムに耐性を有する。さらに別の実施形態では、細菌はセフジニルに耐性を有する。１つの実施形態では、細菌はセフジトレンに耐性を有する。別の実施形態では、細菌はセフィキシムに耐性を有する。別の実施形態では、細菌はセフメノキシムに耐性を有する。さらに別の実施形態では、細菌はセフォジジムに耐性を有する。さらなる実施形態では、細菌はセフォタキシムに耐性を有する。またさらなる実施形態では、細菌はセフピミゾールに耐性を有する。１つの実施形態では、細菌はセフポドキシムに耐性を有する。別の実施形態では、細菌はセフテラムに耐性を有する。さらに別の実施形態では、細菌はセフチブテンに耐性を有する。さらなる実施形態では、細菌はセフチオフルに耐性を有する。またさらなる実施形態では、細菌はセフチオレンに耐性を有する。１つの実施形態では、細菌はセフチゾキシムに耐性を有する。別の実施形態では、細菌はセフトリアキソンに耐性を有する。さらに別の実施形態では、細菌はセフォペラゾンに耐性を有する。またさらなる実施形態では、細菌はセフタジジムに耐性を有する。
【０３３７】
１つの実施形態では、第四世代のセファロスポリン耐性の細菌を抱える被験体を処置する方法があり、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、あるいは（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、エステル、溶媒和物、アルキル化された四級アンモニウム塩、立体異性体、互変異性体、またはプロドラッグを、被験体に投与する工程を含み、被験体は第四世代のセファロスポリンに不応性である。別の実施形態では、細菌は第四世代セファロスポリンに耐性を有する。さらなる実施形態では、細菌はセフクリジンに耐性を有する。別の実施形態では、細菌はセフェピムに耐性を有する。さらに別の実施形態では、細菌はセフルプレナムに耐性を有する。１つの実施形態では、細菌はセフォセリスに耐性を有する。別の実施形態では、細菌はセフォゾプランに耐性を有する。別の実施形態では、細菌はセフピロムに耐性を有する。さらに別の実施形態では、細菌はセフキノムに耐性を有する。
【０３３８】
１つの実施形態では、カルバペネム耐性の細菌を抱える被験体を処置する方法があり、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、あるいは（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、エステル、溶媒和物、アルキル化された四級アンモニウム塩、立体異性体、互変異性体、またはプロドラッグを、被験体に投与する工程を含み、被験体はカルバペネムに不応性である。別の実施形態では、細菌はカルバペネムに耐性を有する。さらなる実施形態では、細菌はイミペネムに耐性を有する。別の実施形態では、細菌はメロペネムに耐性を有する。さらに別の実施形態では、細菌はエルタペネムに耐性を有する。１つの実施形態では、細菌はファロペネムに耐性を有する。別の実施形態では、細菌はドリペネムに耐性を有する。別の実施形態では、細菌はパニペネムに耐性を有する。さらに別の実施形態では、細菌はビアペネムに耐性を有する。
【０３３９】
バンコマイシン中間体、およびバイコマイシン耐性黄色ブドウ球菌
バンコマイシン−中間体黄色ブドウ球菌とバイコマイシン耐性黄色ブドウ球菌は、バンコマイシン処置に不応性である特定のタイプの抗菌耐性のＳｔａｐｈ細菌である。そのバンコマイシンＭＩＣが４−８μｇ／ｍＬである黄色ブドウ球菌分離菌はバンコマイシン−中間体として分類され、そのバンコマイシンＭＩＣが≧１６μｇ／ｍＬである分離菌はバンコマイシン耐性として分類される（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ／ＮＣＣＬＳ．  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  ｆｏｒ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｉｎｇ．  Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ  ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ  ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ．  Ｍ１００−Ｓ１６．  Ｗａｙｎｅ，  ＰＡ：  ＣＬＳＩ，  ２００６）。
【０３４０】
本明細書で使用されるように、用語「最小発育阻止濃度」（ＭＩＣ）は、インビトロで細菌分離菌の成長を阻害するために必要とされる抗生物質の最低濃度を指す。抗生物質のＭＩＣを判定する共通の方法は、抗生物質の段階希釈物を含む複数のチューブを調製することであり、これに所望の細菌分離菌を播種する。抗生物質のＭＩＣは、混濁度をまったく示さない（成長がない）最低濃度のチューブから判定される。
【０３４１】
１つの態様では、細菌感染を抱える被験体を処置する方法があり、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、あるいは（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、エステル、溶媒和物、アルキル化された四級アンモニウム塩、立体異性体、互変異性体、またはプロドラッグを、被験体に投与する工程を含み、細菌感染はバンコマイシン−中間体黄色ブドウ球菌細菌を含む。１つの実施形態では、バンコマイシン−中間体黄色ブドウ球菌細菌は約４〜約８μｇ／ｍＬのＭＩＣを有する。別の実施形態では、バンコマイシン−中間体黄色ブドウ球菌細菌は約４μｇ／ｍＬのＭＩＣを有する。さらに別の実施形態では、バンコマイシン−中間体黄色ブドウ球菌細菌は約５μｇ／ｍＬのＭＩＣを有する。さらなる実施形態では、バンコマイシン−中間体黄色ブドウ球菌細菌は約６μｇ／ｍＬのＭＩＣを有する。またさらなる実施形態では、バンコマイシン−中間体黄色ブドウ球菌細菌は約７μｇ／ｍＬのＭＩＣを有する。１つの実施形態では、バンコマイシン−中間体黄色ブドウ球菌細菌は約８μｇ／ｍＬのＭＩＣを有する。
【０３４２】
別の態様では、細菌感染を抱える被験体を処置する方法があり、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、あるいは（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、エステル、溶媒和物、アルキル化された四級アンモニウム塩、立体異性体、互変異性体、またはプロドラッグを、被験体に投与する工程を含み、細菌感染はバイコマイシン耐性黄色ブドウ球菌細菌を含む。１つの実施形態では、バイコマイシン耐性黄色ブドウ球菌細菌は約１６μｇ／ｍＬのＭＩＣを有する。別の実施形態では、バイコマイシン耐性黄色ブドウ球菌細菌は≧約１６μｇ／ｍＬのＭＩＣを有する。さらに別の実施形態では、バイコマイシン耐性黄色ブドウ球菌細菌は約２０μｇ／ｍＬのＭＩＣを有する。さらなる実施形態では、バイコマイシン耐性黄色ブドウ球菌細菌は約２５μｇ／ｍＬのＭＩＣを有する。
【０３４３】
１つの実施形態では、本明細書に記載された化合物によって処置された疾病としては、限定されないが、心内膜炎、骨髄炎、髄膜炎、皮膚と皮膚構造の感染、尿生殖器管感染症、膿瘍、および壊死性の感染が挙げられる。別の実施形態では、本明細書に開示された化合物は、限定されないが、糖尿病性足感染、褥瘡性潰瘍、熱傷部感染、動物またはヒトの咬傷感染、相乗的な壊死性脱疽、壊死性筋膜炎、腸の障壁のブリーチング（ｂｒｅｅｃｈｉｎｇ）に関連する腹腔内感染、腸の障壁のブリーチング（ｂｒｅｅｃｈｉｎｇ）に関連する骨盤内感染、吸引性肺炎、および術後創感染などの疾病を処置するために使用される。別の実施形態では、本明細書に列挙される疾病は、ＩＳＡおよび／またはＶＲＳＡの存在により引き起こされるか、該存在を含むか、あるいは該存在をもたらす。
【０３４４】
バンコマイシン耐性腸球菌
腸球菌は通常、ヒトの腸や女性の生殖器に存在し、しばしば当該環境で見られる細菌である。これらの細菌は時々感染を引き起こす。場合によっては、腸球菌が、バンコマイシンに耐性を有するようになる（バンコマイシン耐性腸球菌またはＶＲＥとしても知られている）。バンコマイシンに対する耐性の共通の形態は、Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａの代わりにＤ−Ａｌａ−Ｄ−Ｌａｃを組み込むようにペプチドグリカン前駆体に指示するタンパク質をコード化する遺伝子のセットの獲得を含む腸内球菌株で生じる。腸球菌によって示される６つの様々なタイプのバンコマイシン耐性は以下のとおりである：Ｖａｎ−Ａ、Ｖａｎ−Ｂ、Ｖａｎ−Ｃ、Ｖａｎ−Ｄ、Ｖａｎ−Ｅ、およびＶａｎ−Ｆ。場合によっては、Ｖａｎ−Ａ  ＶＲＥはバンコマイシンとテイコプラニンの両方に耐性を有するが、その一方で、他の場合には、Ｖａｎ−Ｂ  ＶＲＥはバンコマイシンに耐性を有するが、テイコプラニンには敏感であり、さらなる場合には、Ｖａｎ−Ｃはバンコマイシンに部分的に耐性を有するが、テイコプラニンに敏感である。
【０３４５】
１つの態様では、バンコマイシン耐性腸球菌を抱える被験体を処置する方法があり、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、あるいは（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、エステル、溶媒和物、アルキル化された四級アンモニウム塩、立体異性体、互変異性体、またはプロドラッグを、被験体に投与する工程を含み、被験体はバンコマイシンに耐性を生じさせた。１つの実施形態では、被験体は従来、長時間に渡ってバンコマイシンで処置されていた。別の実施形態では、被験体は入院していた。さらに別の実施形態では、被験体は、集中治療室あるいは癌または移植の病棟にいる患者などの弱体化した免疫系を有する。さらなる実施形態では、被験体は、例えば、腹部あるいは胸部の外科手術などの外科手術処置を経験したことがある。またさらなる実施形態では、被験体はＶＲＥに侵されていた。１つの実施形態では、被験体は、感染が進行したため、医療機器を備えている。別の実施形態では、医療機器は尿道カテーテルまたは中心静脈（ＩＶ）カテーテルである。
【０３４６】
別の実施形態では、バンコマイシン耐性腸球菌を抱える被験体を処置する方法があり、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、あるいは（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、エステル、溶媒和物、アルキル化された四級アンモニウム塩、立体異性体、互変異性体、またはプロドラッグを、被験体に投与する工程を含み、腸球菌はバン−Ａ耐性を有する。
【０３４７】
別の実施形態では、バンコマイシン耐性腸球菌を抱える被験体を処置する方法があり、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、あるいは（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、エステル、溶媒和物、アルキル化された四級アンモニウム塩、立体異性体、互変異性体、またはプロドラッグを、被験体に投与する工程を含み、腸球菌はバン−Ｂ耐性を有する。
【０３４８】
別の実施形態では、バンコマイシン耐性腸球菌を抱える被験体を処置する方法があり、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、あるいは（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、エステル、溶媒和物、アルキル化された四級アンモニウム塩、立体異性体、互変異性体、またはプロドラッグを、被験体に投与する工程を含み、腸球菌はバン−Ｃ耐性を有する。
【０３４９】
投与と医薬組成物
本明細書に記載された医薬組成物は、１つ以上の薬学的に許容可能な担体と一緒に製剤された、本明細書に記載された治療上有効な量の化合物（つまり、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、あるいは（ＩＩ）の化合物）を含む。本明細書で使用されるように、用語「薬学的に許容可能な担体」とは、任意のタイプの無毒で不活性の固体、半固体、または液体の充填剤、希釈剤、封入材料あるいは補助製剤を意味する。薬学的に許容可能な担体として役立ち得る材料のいくつかの例は、ラクトース、グルコース、およびスクロースなどの糖；などのトウモロコシデンプンとジャガイモデンプンを糊付けする；カルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロースなどのセルロースとその誘導体、；トラガカント粉末；麦芽；ゼラチン；タルク；ココアバターと座剤用ワックスなどの賦形剤；ピーナッツ油、綿実油などの油；ベニバナ油；ごま油；オリーブオイル；トウモロコシ油とダイズ油；グリコール；そのようなプロピレングリコール；オレイン酸エチルとラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムと水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張食塩水；リンゲル溶液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝液であり、同様に、ラウリル硫酸ナトリウムとステアリン酸マグネシウムなどの他の無毒な適合性のある滑沢剤や、着色料、放出剤、コーティング剤、甘味料、香味料および香料、保存剤および抗酸化剤も、配合者の判断にしたがって組成物中に存在することがあり得る。本明細書に記載された医薬組成物は、ヒトと他の動物に、経口で、直腸で、非経口的に、大槽内に、膣内に、腹腔内で、局所的に（粉末、軟膏剤、あるいは滴剤によるなどして）、頬側に、あるいは経口または鼻内の噴霧剤、あるいは吸入用の液体エアロゾルまたは乾燥粉末製剤として投与可能である。
【０３５０】
経口投与用の液体剤形は、薬学的に許容可能なエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ剤、およびエリキシル剤を含んでいる。活性化合物に加えて、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（とりわけ、綿実、落花生類、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、ひまし、および、ゴマの油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、および、ソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物などの当該技術分野で一般に使用される不活性な希釈剤を随意に含む。不活性の希釈剤に加えて、経口組成物はさらに、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味料、香味料、および香料などのアジュバントを含むこともある。
【０３５１】
注射可能な調製、例えば、無菌の注射可能な水性あるいは油性の懸濁液は、適切な分散剤あるいは湿潤剤および懸濁化剤を使用して、既知の技術に従って随意に製剤される。無菌の注射可能な調製物は随意に、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として、無毒の非経口的に許容可能な希釈剤あるいは溶媒中の無菌の注射可能な溶液、懸濁液、あるいはエマルジョンである。随意に使用される許容可能なビヒクルと溶媒の中には、水、リンゲル溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張食塩水がある。加えて、無菌の不揮発性油は溶媒または懸濁媒として慣例通りに使用される。この目的のために、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激の不揮発性油が使用され得る。加えて、オレイン酸などの脂肪酸は注射可能な薬剤の調製でも使用される。
【０３５２】
注射可能な製剤は、例えば、細菌保持フィルタによる濾過によって、あるいは使用前に滅菌水あるいは他の無菌の注射可能な培地に溶解または分散することができる無菌の固形組成物の形態の滅菌剤を組み込むことによって、殺菌可能である。
【０３５３】
薬の効果を延ばすために、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることがしばしば望ましい。これは、水溶解性に乏しい結晶または無定形物質の液体の懸濁液を使用することにより随意に達成される。薬の吸収速度はその溶解速度に依存し、これは水晶のサイズと結晶形態に依存しうる。代替的に、非経口的に投与された薬物形態の吸収の遅れは、油ビヒクル中に薬物を溶解または懸濁させることにより随意に達成される。注射可能なデポー剤形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性高分子中での薬物のマイクロカプセルマトリックスの形成により作られる。薬物対ポリマーの比率と使用された特定のポリマーの性質によって、薬物放出の速度は制御可能である。他の生分解性高分子の例は、ポリ（オルトエステル）とポリ（無水物）を含む。デポー剤を注射可能な製剤は、体内組織と適合するリポソームあるいはマイクロエマルジョン中で薬物を捕捉することにより随意に調製される。
【０３５４】
直腸または膣投与用の組成物は好ましくは、周囲温度では固体であるが体温では液体であり、したがって、直腸または膣腔で溶解して活性化合物を放出する、ココアバター、ポリエチレングリコール、あるいは座剤用ワックスなどの適切な非刺激性の賦形剤あるいは担体と、本明細書に記載される化合物（つまり、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、あるいは（ＩＩ）の化合物）を混合することにより調製可能な坐剤である。  
【０３５５】
経口投与用の固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末、および顆粒を含む。こうした固体剤形では、活性化合物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸カルシウムなどの少なくとも１つの不活性の薬学的に許容可能な賦形剤あるいは担体、および／または、ａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤または増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、アカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの湿潤剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶液遅延剤、ｆ）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えば、アセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリンとベントナイト粘土などの吸収剤、および、ｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体のポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの滑沢剤、およびこれらの混合物と混ぜられる。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合には、剤形は随意に緩衝剤も含むことがある。
【０３５６】
同様のタイプの固形組成物は、高分子量ポリエチレングリコールと同様にラクトースまたは乳糖としてこうした賦形剤を使用する、ソフトおよびハード充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として使用されてもよい。
【０３５７】
錠剤、ドラジェ、カプセル剤、丸剤、および顆粒の固体剤形は、腸溶コーティングや医薬製剤化技術で既知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製可能である。これらは乳白剤を随意に含有し、腸管の特定の部分で、随意に遅延させるやりかたで有効成分のみを、あるいは優先的に放出する組成物でありえる。使用することができる埋め込み組成物の例は高分子物質とワックスを含んでいる。
【０３５８】
同様のタイプの固形組成物は、高分子量ポリエチレングリコールと同様にラクトースまたは乳糖としてこうした賦形剤を使用する、ソフトおよびハード充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として使用されてもよい。
【０３５９】
活性化合物は、上記のような１つ以上の賦形剤を備えたマイクロカプセル化された形態でもあり得る。錠剤、ドラジェ、カプセル剤、丸剤、および顆粒の固体剤形は、腸溶コーティング、制御放出コーティング、および医薬製剤化技術で既知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製可能である。こうした固体剤形では、活性化合物は、スクロース、ラクトース、またはデンプンなどの少なくとも１つの不活性の希釈剤と随意に混合される。こうした剤形は随意に、正常な実施であるように、不活性の希釈剤以外の追加の物質、例えば、錠剤化滑沢剤、およびステアリン酸マグネシウムや微結晶性セルロースなどの他の錠剤化助剤を含む。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合には、剤形は随意に緩衝剤も含むことがある。これらは乳白剤を随意に含有し、腸管の特定の部分で、随意に遅延させるやりかたで有効成分のみを、あるいは優先的に放出する組成物でありえる。使用することができる埋め込み組成物の例は高分子物質とワックスを含んでいる。
【０３６０】
本明細書に記載された化合物の局所または経皮投与用の剤形は、軟膏剤、ペースト剤、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、噴霧剤、吸入薬あるいはパッチを含む。活性成分は、随意に必要とされるように、薬学的に許容可能な担体、および任意の必要とされる保存剤あるいはバッファーを用いる無菌条件下で混合される。眼科用製剤、点耳液なども企図される。
【０３６１】
軟膏剤、ペースト剤、クリーム、およびゲルは、本明細書に記載される活性化合物に加えて、動物性脂肪と植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、および酸化亜鉛といった賦形剤、またはその混合物を含有することがある。
【０３６２】
本明細書に記載される組成物は、液体のエアロゾルまたは吸入可能な乾燥粉末として送達されるために随意に製剤される。液体のエアロゾル製剤は随意に、細菌が慢性的な気管支炎および肺炎などの気管支感染を患う患者に存在している終末細気管支と呼吸細気管支に送達可能な粒径へと大部分が霧状化される。病原性菌は一般に、気管支、細気管支、および肺実質までの気道の至る所で、とりわけ、終末細気管支と呼吸細気管支に存在する。感染の悪化中に、細菌は肺胞中にも存在することがある。液体のエアロゾルと吸入可能な乾燥粉末製剤は好ましくは、気管支内の管系全体にわたって終末細気管支と最終的には実質組織に送達される。
【０３６３】
本明細書に記載されるアエロゾル化された製剤は、大部分が１〜５の質量中間平均直径を有するエアロゾル粒子の形成を可能にするために選択された、ジェット、振動性の多孔板、または超音波噴霧器などのエアロゾル形成装置を使用して随意に送達される。さらに、製剤は好ましくは、本明細書に記載された有効な量の化合物（つまり、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、あるいは（ＩＩ）の化合物）を感染の部位へ送達することができる、バランスの取れたモル浸透圧濃度イオン強度と塩化物濃度、および最も小さなエアロゾル化可能な量を含む。さらに、エアロゾル化された製剤は好ましくは、気道の機能性を否定的に損なわず、望ましくない副作用を引き起こさない。
【０３６４】
本明細書に記載されたエアロゾル製剤の投与に適したエアロゾル化装置は、例えば、ジェット、振動性の多孔板、超音波噴霧器、および電圧作動型乾燥粉末吸入器（大部分が１−５μのサイズ範囲のエアロゾル粒径へ製剤を霧状化することができる）を含む。この投与手段では、圧倒的に、すべての生成されたエアロゾル粒子の少なくとも７０％、好ましくは９０％以上が１−５μの範囲内である。ジェット噴霧器は、溶液をエアロゾル液滴へ分けるために気圧によって作動する。振動性の多孔板噴霧器は、多孔板を介して溶媒滴を押し出すために急速振動多孔板によって生成される音の真空を使用することにより作動する。超音波噴霧器は、液体を小さなエアロゾル液滴へと切断する圧電性結晶によって作動する。例えば、ＡｅｒｏＮｅｂ（商標）およびＡｅｒｏＤｏｓｅ（商標）振動性の多孔板噴霧器（ＡｅｒｏＧｅｎ社、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、Ｓｉｄｅｓｔｒｅａｍ（登録商標）噴霧器（Ｍｅｄｉｃ−Ａｉｄ  Ｌｔｄ．，  Ｗｅｓｔ  Ｓｕｓｓｅｘ，  Ｅｎｇｌａｎｄ）、Ｐａｒｉ  ＬＣ（登録商標）およｂＰａｒｉ  ＬＣ  Ｓｔａｒ（登録商標）ジェット噴霧器（Ｐａｒｉ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ，  Ｉｎｃ．，  Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，  Ｖｉｒｇｉｎｉａ）、およびＡｅｒｏｓｏｎｉｃ（商標）（ＤｅＶｉｌｂｉｓｓ  Ｍｅｄｉｚｉｎｉｓｃｈｅ  Ｐｒｏｄｕｋｔｅ  （Ｄｅｕｔｓｃｈｌａｎｄ）  ＧｍｂＨ，  Ｈｅｉｄｅｎ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）、およびＵｌｔｒａＡｉｒｅ（登録商標）（Ｏｍｒｏｎ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，  Ｉｎｃ．，  Ｖｅｒｎｏｎ  Ｈｉｌｌｓ，  Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）超音波噴霧器を含む様々な適切な装置が利用可能である。
【０３６５】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物、（つまり、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、あるいは（ＩＩ）の化合物）は、本明細書に記載される化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、およびポリアミド粉末、あるいはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含有する局所的な粉末および噴霧剤として使用されるために製剤される。噴霧剤は随意に、クロロフルオロ炭化水素などの従来の噴霧剤を含んでいる。
【０３６６】
経皮パッチは身体に化合物を制御送達するという追加の利点を有する。こうした剤形は適切な媒体の化合物を溶解または分注することにより製造可能である。吸収促進剤も皮膚を介して化合物の流入を増加させるために使用することができる。速度制御膜を提供するか、あるいはポリマーマトリクスまたはゲル中に化合物を分散させることにより、速度を制御することができる。
【０３６７】
本明細書に記載される治療法によって、細菌感染は、所望の結果を達成するのに必要な量または時間で、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物を、ヒトあるいは下等哺乳類などの患者に投与することによって、上記患者において処置または予防される。本明細書に記載される化合物の「治療上有効な量」によって、任意の内科療法に適用可能な合理的なベネフィット・リスク比で細菌感染を処置するための十分な量の化合物を意味する。しかしながら、本明細書に記載される化合物と組成物の一日の使用量は、健全な医療的判断の範囲内で主治医によって決定されることが理解されよう。任意の特定の患者のための特定の治療上有効な投与量レベルは、処置されている病気と病気の重症度；使用される特定の化合物の活性；使用される特定の組成物；患者の年齢、体重、健康状態、性別、および食事；投与の時間、投与経路、および使用される特定の化合物の排出速度；処置の期間；使用される特定の化合物と組み合わせて、あるいは同時に滋養される医薬品；および、医療の技術分野で既知の類似する因子。を含む様々な因子に依存する。
【０３６８】
単回投与量または分割投与量でヒトまたは他の哺乳類に投与される、本明細書に記載される化合物（つまり、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、あるいは（ＩＩ）の化合物）の１日総投与量は、例えば、体重あたり０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ、あるいは通常では体重あたり０．１〜２５ｍｇ／ｋｇの量であり得る。単回投与量の組成物は、１日量を構成するためにそのような量あるいはその約数を含むことがある。一般に、本明細書に記載される治療レジメンは、単回または複数回投与量で１日当たり本明細書に記載される約１０ｍｇ〜約２０００ｍｇの化合物の、こうした治療を必要とする患者への投与を含む。
【実施例】
【０３６９】
本明細書に開示された化合物は、以下に示された反応レジメンで描かれた方法によって作られる。合成有機化学の当業者の知識と組み合わせて、実施形態によっては、開示されたおよび請求項に記載された化合物の全範囲を調製するために使用される手順が本明細書で提供される。
【０３７０】
これらの化合物を調製するのに使用される出発物質と試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，  （Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，  Ｗｉｓ．）、Ｂａｃｈｅｍ  （Ｔｏｒｒａｎｃｅ，  Ｃａｌｉｆ．）、あるいは、Ｓｉｇｍａ  （Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ，  Ｍｏ．）  などの商業的供給源から入手可能であるか、または、Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−１７  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  １９９１）；Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−５  ａｎｄ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ  （Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  １９８９）；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−４０  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  １９９１），  Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  ４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ）、および、Ｌａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  （ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，  １９８９）などの文献で説明される手順に従って当業者に既知の方法で調製される。こうしたスキームは、実施形態によっては本明細書で開示される化合物を合成するいくつかの方法を単に例示するだけであり、これらのスキームに対する様々な改良を行うことができ、該改良は本開示を参照した当業者に対して示唆される。出発物質と中間体、および、反応の最終生産物は、必要に応じて、限定されないが、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含む従来の技術を使用して、単離または精製され得る。そのような材料は、物理定数およびスペクトルのデータを含む従来の手段を使用して特徴づけられてもよい。化合物は典型的には、添加剤としてギ酸を用いるＡｃＣＮ／Ｈ２０を使用して、逆相ＨＰＬＣによってギ酸塩として分離される。いくつかの例では、精製はギ酸を用いずに行われ、化合物は遊離塩基として単離される。
【０３７１】
ＬＣＭＳ分析の方法は以下のとおりである：ＬＣＭＳ（方法５−９５  ＡＢ、ＥＳＩ）：ＥＳＩ、５％のＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．７分；９５％のＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．４分；１．５ｍＬ／分、Ｍｅｒｃｋ  ＲＰ−１８ｅ、２×２５ｍｍ
【０３７２】
方法  ＣＲＬ：実験は、ＰＤＡ  ＵＶ検出器を備えたＺＱ質量分析計に接続したＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  システムで行った。分光計は、陽イオンモードと陰イオンモードで動作する電気スプレー源を有する。このシステムは４０°Ｃと０．４ｍＬ／分の流速で維持された、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７１００×２．１ｍｍカラムを使用する。初期の溶剤系は、最初の０．４分間、０．１％のギ酸（溶媒Ａ）を含有する５％の水と０．１％のギ酸（溶媒Ｂ）を含有する５％のアセトニトリルであり、その後、次の５．６分間にわたって最大で５％の溶媒Ａと９５％の溶媒Ｂの勾配であった。これは、次の０．２分間にわたって９５％の溶媒Ａと５％の溶媒Ｂに戻る前に、０．８分間維持された。総実行時間は８分であった。
【０３７３】
本明細書で使用されるいくつかの略語は以下のとおりである：
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＥＤＣ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
ＨＣＴＵ：Ｏ−（６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
ＨＯＢｔ：ヒドロキシベンゾトリアゾール
ｐｙＢＯＰ：（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート
ＤＭＤＯ：３，３−ジメチルジオキシラン
ＤＭＰ：デス・マーチン・ペルヨージナン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＭｅＯＨ：メタノール
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
Ｔｒｔ樹脂：２−クロロトリチルクロリド樹脂
リンクアミド樹脂：リンクアミド（アミノメチル）ポリスチレン
Ｂｏｃ：ｔ−ブトキシカルボニル
ＣＢｚ：ベンジルオキシカルボニル
Ｆｍｏｃ：［（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ］カルボニル
Ｔｅｏｃ：トリメチルシリルエトキシカルボニル
ＣＤＩ：１，１’−カルボニルジイミダゾール
ＨＦＩＰ：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
【０３７４】
実施例１：（Ｓ）−メチル２−アミノ−３−（４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパノエート
【０３７５】
【化１１７】
2019501123.tif 000128
【０３７６】
工程１：アセトン（２．０Ｌ）中の（Ｓ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（１００ｇ、０．３２３ｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３７ｇ、０．３４ｍｏｌ）を加えた。追加後、ＭｅＩ（３２ｍＬ、０．９７ｍｏｌ）を液滴で加え、反応混合物を７２時間室温で撹拌し、ＴＬＣによってモニタリングした。反応はまだ完了していなかったため、ＮａＯＨ（０．１ｅｑ）を反応混合物に加えた。さらに２時間後、反応は完了した。固体を濾過して溶媒を除去した。残留物を酢酸エチル中で取り込み、Ｈ２Ｏで洗浄し、酢酸エチル（３００ｍＬｘ３）で抽出した。結合した有機質層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することで、（Ｓ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）プロパノエート（１００ｇ、９５．４％）を得た。
【０３７７】
工程２：メタノール（２個のフラスコの各々に１．５Ｌ）中の（Ｓ）−メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）プロパノエート（８０ｇ、４０ｇ、各々ｘ２、２つの別々のバッチ中で実行、全体で２５９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｇ２ＳＯ４（８５ｇ、２７２ｍｍｏｌ、各フラスコに１／２加えた）とＩ２（７２ｇ、２８３ｍｍｏｌ、各フラスコに１／２加えた）を連続して加えた。反応混合物を２時間室温で撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。（Ｓ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）プロパノエートがすべて消費されると、その後、反応が浅黄色に変わるまで、１０％（ｗ／ｗ）のチオ硫酸ナトリウムの溶液を加えた。固体を濾過し、メタノールの大部分を回転蒸発によって蒸発させた。水と酢酸エチルを各バッチに加えた。水層を酢酸エチルで抽出した（３×２００ｍＬ）。結合した有機質層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製物を２つのバッチのために組み合わせて、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって一緒に精製することで（ヘキサン中の２５％、その後、３５％、その後、４０％の酢酸エチル）、（Ｓ）−メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（３−ヨード−４−メトキシフェニル）プロパノエート（９７ｇ、８９％）を得た。
【０３７８】
工程３：（Ｓ）−メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（３−ヨード−４−メトキシフェニル）プロパノエート（９２ｇ、４６ｇ、各々を２つの別々のバッチで実行  ２１１ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で無水物のＤＭＳＯ（１．５Ｌ、各バッチごとに１／２加えた）中に溶解させ、溶液にｂｉｓ（ピナコラート）ジボロン（８０．５ｇ、３１７ｍｍｏｌ、各バッチについて１／２加えた）、および、ＫＯＡｃ（１０３ｇ、１．０５ｍｏｌ、各バッチごとに１／２加えた）を加えた。この混合物を２０分間アルゴンでガス抜きし、その後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４．６ｇ、６ｍｍｏｌ、各バッチごとに１／２加えた）でガス抜きした。その混合物をアルゴンで５回ガス抜きし、その後アルゴン下で維持し、３時間８０°Ｃに加熱した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示し、反応混合物を室温に冷まし、濾過した。反応混合物をＥＡに溶かし、Ｈ２Ｏで洗浄した。水層を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。結合した有機質層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮することで、、粗製生成物を得た。その後、バッチを組み合わせて、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって一緒に精製することで（ヘキサン中の３％の酢酸エチル、その後、ヘキサン中の２０％−２５％の酢酸エチル）、（Ｓ）−メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパノエート（７０ｇ、７６％）を得た。
【０３７９】
工程４：（Ｓ）メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパノエート（２２ｇ、５０．６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温で撹拌し、反応をＨＰＬＣによってモニタリングした。出発物質がすべて消費されると、溶媒を蒸発させ、ＤＣＭを加え、Ｎａ２ＣＯ３を加えてＴＦＡを中和した。混合物を濾過し、溶液を濃縮した。ＤＣＭは濃縮した油に加え、混合物を１時間０°Ｃで冷まし、形成された固体の沈殿物を濾過した。濾液を濃縮することで、（Ｓ）−メチル２−アミノ−３−（４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパノエートを得た。この材料をそれ以上精製することなく使用した。
【０３８０】
実施例２：（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）酢酸の合成
【０３８１】
【化１１８】
2019501123.tif 000129
【０３８２】
工程１：アセトン（４００ｍＬ）と水（４００ｍＬ）の混合物中の（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−ヒドロキシフェニル）酢酸（１００ｇ、０．６ｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌された混合物に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル重炭酸塩（１３０．５ｇ、０．６ｍｏｌ、１ｅｑ）とＮａＨＣＯ３（７５．４ｇ、０．９ｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた。混合物を２５°Ｃで夜通し撹拌した。反応が完了したことをＨＰＬＣが示した後、混合物を５％のクエン酸（ｐＨ〜３）で酸性化した。混合物を濾過し、濾過ケーキは水で洗浄し、その後、乾燥させることで、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）酢酸（１４０ｇ、８７．５％）を得た。粗製生成物をそれ以上精製することなく直接使用した。
【０３８３】
工程２：乾燥したベンゼン（５００ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）酢酸（４５ｇ、０．１７ｍｏｌ）の溶液に、パラホルムアルデヒド（７５．６ｇ、０．８４ｍｏｌ、５ｅｑ）とｐトルエンスルホン酸（１．６ｇ、８．５ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を加えた。その後、付属のコンデンサーを備えたディーン・スターク装置はフラスコの上部に合わせ、反応が完了したことをＬＣ−ＭＳが示すまで、混合物をほぼ１２０°Ｃで加熱した。その後、反応物を冷まし、ベンゼンを蒸発させた。残留物を酢酸エチル中に取り込み、飽和したＮａＨＣＯ３（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、その後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を除去することで、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ヒドロキシフェニル）−５−オキソオキサゾリジン−３−カルボン酸塩（３６ｇ、７６．５％）を得た。
【０３８４】
工程３：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−ヒドロキシフェニル）−５−オキソオキサゾリジン−３−カルボン酸塩（３６ｇ、０．１３ｍｏｌ、１ｅｑ）を０°Ｃでトリフルオロ酢酸（７５ｍＬ）に溶かし、その後、トリエチルシラン（８０ｍＬ、４ｅｑ）で処理した。混合物を室温で夜通し撹拌した。反応が完了していたことをＬＣ−ＭＳが示した後、ＴＦＡを蒸発させることで、（Ｓ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（メチルアミノ）酢酸を得て、これをそれ以上精製することなく使用した。
【０３８５】
工程４：結果物（Ｓ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（メチルアミノ）酢酸を水（８５ｍＬ）に溶かし、ｐＨが７に達するまで、この溶液に固体のＮａＨＣＯ３を加えた。溶液を０°Ｃに冷まし、その後、ｐＨが９に達するまで、Ｎａ２ＣＯ３を加えた。ＴＨＦ（７５ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（２８．３ｇ、１．０ｅｑ）の溶液を混合物に加えた。その混合物を室温に温め、夜通し撹拌した。反応が完了していたことをＨＰＬＣが示した後、ＴＨＦを蒸発させた。ヘキサンを用いて水溶液を２回抽出し、その後、ｐＨ〜３−４になるまでクエン酸で酸性化した。その後、酸性化した溶液を酢酸エチル（２００ｍＬｘ３）で抽出した。結合した有機質層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮することで、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）酢酸（３５ｇ、２工程で９７％）を得た。
【０３８６】
実施例３：化合物１０１−Ｂの合成
【０３８７】
【化１１９】
2019501123.tif 000130
【０３８８】
工程１：ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）酢酸（３５ｇ、０．１２ｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１８．４ｍＬ、０．１４ｍｏｌ、１．１ｅｑ）、ＨＯＢｔ（１６．２ｇ、０．１２ｍｏｌ、１ｅｑ）、Ａｌａ−ＯＭｅ  ＨＣｌ（１９．５ｇ、０．１４ｍｏｌ、１．１ｅｑ）、およびＥＤＣ（２６．７ｇ、０．１４ｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加え、反応物を夜通し撹拌した。反応が完了していたことをＬＣ−ＭＳが示した後、水とＥｔＯＡｃを加えた。水層をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出し、結合した有機質層を５％のクエン酸（ｐＨ−３）、飽和したＮａＨＣＯ３（ａｑ）、水、および塩水で洗浄した。その後、結合した有機質層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮することで、白色の気泡として（Ｓ）−メチル２−（（Ｓ）（−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド）プロパノエート（３０ｇ、６５．８％）を得た。粗製生成物をそれ以上精製することなく次の工程で使用した。
【０３８９】
工程２：アセトン（４００ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル２−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド）プロパノエート（３０ｇ、８２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５６．６ｇ、０．４１ｍｏｌ、５ｅｑ）とヨードメタン（２０．８ｍＬ、０．４１ｍｏｌ、５ｅｑ）を加え、反応物を還流下で夜通し撹拌した。反応が完了していたことをＬＣ−ＭＳが示した後、反応物を室温に冷まし、混合物を濾過した。濾液を濃縮し、残留物を水と酢酸エチル中で取り込みた。水相をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。結合した有機質層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮することで、白色の気泡として、（Ｓ）−メチル２−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−２−（４−メトキシフェニル）アセトアミド）プロパノエート（２８ｇ、９０％）を得た。
【０３９０】
工程３：メタノール（１０００ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル２−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−２−（４−メトキシフェニル）アセトアミド）プロパノエート（８５ｇ、０．２２ｍｏｌ、１ｅｑ）溶液に、Ａｇ２ＳＯ４（７２．６ｇ、０．２３ｍｏｌ、１．０５ｅｑ）とＩ２（５９．６ｇ、１．０５ｅｑ）を連続して加えた。反応が完了していたことをＬＣ−ＭＳが示した後、反応が浅黄色に変わるまで、１０％（ｗ／ｗ）のチオ硫酸ナトリウムの溶液を加えた。メタノールの大部分を回転蒸発によって蒸発させ、その後、水と酢酸エチルを加えた。水層を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。結合した有機質層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮することで、（Ｓ）−メチル２−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−２−（３−ヨード−４−メトキシフェニル）アセトアミド）プロパノエート（１００ｇ、８８．５％）を得た。
【０３９１】
工程４：ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル２−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−２−（３−ヨード−４−メトキシフェニル）アセトアミド）プロパノエート（２５ｇ、４９．４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）に、０．２ＭのＬｉＯＨ（５００ｍＬ、９８．８ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加えた。出発物質がすべて消費されたことをＴＬＣが示すまで、その溶液を撹拌した。ｐＨ−３になるまで５％のクエン酸（ｐＨ−３）を加え、その後、ＴＨＦを回転蒸発によって蒸発させた。水層をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。結合した有機質層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮することで、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−２−（３−ヨード−４−メトキシフェニル）アセトアミド）プロパノエート（２３ｇ、９４．６％）を得て、これをそれ以上精製することなく直接使用した。
【０３９２】
工程５：アセトニトリル：ＤＭＦ（２．２：１、１６８ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル２−アミノ−３−（４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパノエート（６．５ｇ、１９．４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）と、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−２−（３−ヨード−４−メトキシフェニル）アセトアミド）プロパン酸（１０ｇ、２０．３ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）の溶液に、ＨＯＢｔ（６．５ｇ、４８．５ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）とＥＤＣ（８．１ｇ、４２．７ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ．）を加えた。その反応物を室温で夜通し撹拌した。反応が完了していたことをＬＣ−ＭＳが示した後、希釈したクエン酸（ｐＨ−３）を加え、水層をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。その後、結合した有機質層を飽和したＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を濃縮することで、粗製生成物（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ）−メチル６−（３−ヨード−４−メトキシフェニル）−１２−（４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）−２，２，５，９−テトラメチル−４，７，１０−トリオキソ−３−オキサ−５，８，１１−トリアザトリデカン−１３−アートを得て、これをそれ以上精製することなく直接使用した。
【０３９３】
工程６：（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ）−メチル６−（３−ヨード−４−メトキシフェニル）−１２−（４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）−２，５，９−テトラメチル−４，７，１０−トリオキソ−３−オキサ−５，８，１１−トリアザトリデカン−１３−アート（１６ｇ、１９．４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）とＮａＨＣＯ３（１６．３ｇ、０．１９ｍｏｌ）を、コンデンサーを備えるフラスコ中で密閉し、アルゴンの雰囲気下に置いた。丸ビンフラスコ中のＤＭＦ（６００ｍＬ）を、真空とＡｒで循環させながら数回パージした。その後、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３．３ｇ、４．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦに加えた。その後、ＤＭＦ溶液を１５分間Ａｒでガス抜きした。その後、ＤＭＦに溶かしたＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）の溶液を、シリンジによって、基質とＮａＨＣＯ３を含有するフラスコに移した。結果として生じた混合物を真空とＡｒのさらに数回のサイクルに晒して、１２０°Ｃに夜通し加熱した。反応が終わったことをＬＣＭＳが示した後、ＤＭＦを真空下で蒸発させた。ほとんどのＰｄ種を除去するために、粗製物を簡易なカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中の４０％ＥＡ）にさらし、その後、分取ＨＰＬＣによって精製することで、化合物１０１−Ａ（２．１ｇ、２工程にわたって１９．５％）を得た。
【０３９４】
工程７：ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の化合物１０１−Ａ（２．１ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。その反応をＴＬＣによってモニタリングし、出発物質が消費されると、溶媒を真空下で蒸発させた。その後、残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、有機質層を飽和したＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過することで、化合物１０１−Ｂ（１．７ｇ、９８．８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９５】
実施例４：化合物１０１−Ｇの合成
【０３９６】
【化１２０】
2019501123.tif 000131
【０３９７】
工程１：メトキシ保護基の除去は記載されており、一般法１と呼ばれる。ＥｔＳＨ（１１６ｍＬ、１．６１ｍｏｌ）中の化合物１０１−Ｂ（５．０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｌＢｒ３（１６５ｍＬ、１６５ｍｍｏｌ）をＮ２下で０°Ｃでゆっくりと加えた。混合物を１８時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物を水（５０ｍＬ）によってクエンチし、これをＤＣＭ（２０ｍＬｘ３）によってさらに洗浄した。水層を分取ＨＰＬＣ（水中のアセトニトリル１−２０％／０．１％  ＴＦＡ）によって精製することで、白色の固形物として化合物１０１−Ｃ（４．５ｇ、９９．２％の収率）を得た。
【０３９８】
工程２：１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（９：１、１６５ｍＬ）中の化合物１０１−Ｃ（４．７ｇ、８．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐＨ〜１１になるまで１ＮのＮａＯＨを液滴で加えた。その後、１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中に溶かしたＣｂｚ−ＯＳｕ（６．６６ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。１時間撹拌した後に、ＮａＯＨ（１．０７ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）を反応に加え、その後、ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）を加えた。結果として生じた混合物を２０分間撹拌した。その後、反応に希釈したクエン酸（１０％のｖ／ｖ、５０ｍＬ）を加え、水層をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出し、結合した有機質層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することで、粗製生成物を得た。残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、懸濁液を濾過することで、所望の化合物（３．２ｇ）を得た。ＤＣＭ相を濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ中で１０〜２０％メタノールを溶出）によって精製することで、所望の化合物（１．０ｇ）を得た。結合したバッチにより、白色の固形物として化合物１０１−Ｄ（４．２ｇ、８６．１％の収率）を得た。
【０３９９】
工程３：化合物１０１−Ｄ（４．３ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）に、ＭｅＯＨ（１２８ｍＬ）中の１．２５ＭのＨＣｌの溶液を加え、反応物を０°Ｃで撹拌した。揮発性物質を除去することで、白色の固形物として化合物１０１Ｅ（４．１５ｇ、９４．１％の収率）を得て、これを次の工程で直接使用した。
【０４００】
工程４：フェノール基のビス−アルキル化が記載されており、一般法２と呼ばれる。ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の化合物１０１−Ｅ（３．９ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（１４．４ｇ、１０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモエチルカルバメート（１５．６ｇ、６９．５ｍｍｏｌ）を０°Ｃで加えた。混合物を４８時間室温で撹拌した。その混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈した。ＥｔＯＡｃ層をブライン（２×４００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカ上のクロマトグラフィー（溶媒勾配：石油エーテル中の０−６０％のＥｔＯＡｃ）によって精製することで、白色の固形物として化合物１０１−Ｆ（４．８ｇ、８１．５％の収率）を得た。
【０４０１】
工程５：Ｃｂｚ保護基の水素化が記載されており、一般法３と呼ばれる。ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の化合物１０１−Ｆ（４．８ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、炭素上の１０％Ｐｄ／Ｃ（１．２６ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を水素雰囲気（１５ｐｓｉ）下において同じ温度で１時間撹拌した。その後、濾液を濃縮することで、白色の固形物として化合物１０１−Ｇ（４．０ｇ、９９％の収率）を得た。
【０４０２】
実施例５：化合物１０１−Ｉ、１０１−Ｊ、１０１−Ｋ、および１０１−Ｌの合成
【０４０３】
【化１２１】
2019501123.tif 000132
【０４０４】
工程１：Ｃｂｚ保護アミノ酸のアミンへの結合が記載されており、一般法４と呼ばれる。０°ＣのＤＣＭ／ＤＭＦ（１００ｍＬ、ｖ／ｖ＝４／１）中の化合物１０１−Ｇ（７．５６ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタン酸（４．４８ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（８．０５ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（４．１１ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じた混合物を徐々に室温まで温めて、２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（３００ｍＬ）で希釈し、これをブライン（３００ｍＬｘ３）で洗浄した。有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残留物をシリカ・カラムクロマトグラフィーによって精製することで、白色の固形物として化合物１０１−Ｈ（９．８３ｇ、８８．５％の収率）を得た。
【０４０５】
工程２：水素化工程を、化合物１０１−Ｈ（８．８３ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を用いる一般法３（実施例４）を使用して行うことで、白色の固形物として化合物１０１−Ｉ（７．５ｇ、９７．４％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（方法５−９５  ＡＢ、ＥＳＩ）：ｔＲ＝０．８３８、［Ｍ＋Ｈ］＋＝９１４．５．
【０４０６】
【化１２２】
2019501123.tif 000133
【０４０７】
実施例５の条件を使用して、化合物１０１Ｇと（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタン酸から化合物１０１−Ｊを調製した。ＬＣＭＳ（方法５−９５  ＡＢ、ＥＳＩ）：ｔＲ＝０．８４１、［Ｍ＋Ｈ］＋＝９２８．４．
【０４０８】
【化１２３】
2019501123.tif 000134
【０４０９】
実施例５の条件を使用して、化合物１０１Ｇと（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−ヘキサン酸から化合物１０１−Ｋを調製した。ＬＣＭＳ（方法５−９５  ＡＢ、ＥＳＩ）：ｔＲ＝０．７１１、［Ｍ＋Ｈ］＋＝９４２．６．
【０４１０】
【化１２４】
2019501123.tif 000135
【０４１１】
実施例５の条件を使用して、化合物１０１Ｇと（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸から化合物１０１−Ｌを調製した。ＬＣＭＳ（方法５−９５  ＡＢ、ＥＳＩ）：ｔＲ＝０．８３３、［Ｍ＋Ｈ］＋＝９００．５．
【０４１２】
実施例６：化合物１０１−の合成
【０４１３】
【化１２５】
2019501123.tif 000136
【０４１４】
４−ヘプチル−２−メチル安息香酸の合成
【０４１５】
工程１：４−ヘプチル−２−メチル安息香酸を、薗頭カップリング方法を使用して合成した。トリエチルアミン（６００ｍＬ）中のメチル４−ブロモ−２−安息香酸メチル（５１ｇ、２２３ｍｍｏｌ）、ヘプタ−１−イン（４２．８ｇ、４４６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１５．６ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（４．２ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で１６時間１００°Ｃで撹拌した。揮発性物質を除去し、残留物をシリカゲル（１００％の石油エーテル）上のカラムクロマトグラフィーによって精製することで、黄色の油として、メチル４−（ヘプタ−１−イン−１−イル）−２−安息香酸メチル（３４ｇ、６２．５％）を得た。
【０４１６】
工程２：メタノール（２００ｍＬ）中のメチル４−（ヘプタ−１−イン−１−イル）−２−安息香酸メチル（３４ｇ、１３９ｍｍｏｌ）と１０％のＰｄ／Ｃ（１４．８ｇ）の混合物を、水素雰囲気下で１６時間２５°Ｃで撹拌した。触媒を濾過し、溶媒を蒸発させることで、黄色の油としてメチル４−ヘプチル−２−安息香酸メチル（３０ｇ、８６．８％）を得た。
【０４１７】
工程３：ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ、ｖ／ｖ＝１：１）中のメチル４−ヘプチル−２−安息香酸メチル（３０ｇ、１２１ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（１４．５ｇ、３６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間８０°Ｃで撹拌した。その反応物を２０°Ｃで冷まし、ｐＨ＝３−４になるまで塩酸（１．０Ｍ）を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した（３×２００ｍＬ）。結合した抽出物をブライン（２×５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮することで、黄色の油として４−ヘプチル−２−メチル安息香酸（２４ｇ、８４．８％）を得た。ＬＣＭＳ（方法５−９５  ＡＢ、ＥＳＩ）：ｔＲ＝１．０３０分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３５．０。
【０４１８】
【化１２６】
2019501123.tif 000137
【０４１９】
化合物１０１の合成
【０４２０】
工程４：ＨＡＴＵ結合方法（実施例５）を、化合物１０１−Ｉ（９．０ｇ、９．９ｍｍｏｌ）と４’−ブチル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸（２．４２ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）に適用することで、白色の固形物として化合物１０１−Ｍ（９．１ｇ、８２％の収率）を得た。
【０４２１】
工程５：エステルの酸への水酸化リチウム加水分解が記載されており、一般法５と呼ばれる。ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ、１：１）中の化合物１０１−Ｍ（１７．５ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）の溶液に、０°ＣのＬｉＯＨ一水塩（１３ｍｇ、３１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を徐々に室温まで温めて、１時間撹拌した。ほとんどのＴＨＦを減圧下で除去し、結果として生じる混合物を飽和したクエン酸でｐＨ＝２に調整し、これをＤＣＭ（５０ｍＬｘ３）によってさらに抽出した結合した有機質層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することで、白色の固形物として化合物１０１−Ｎ（１７ｇ、９８．４％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（方法５−９５  ＡＢ、ＥＳＩ）：ｔＲ＝０．９８９分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１１１６．７。
【０４２２】
工程６：ＨＡＴＵカップリング（実施例４）を１０１−Ｎ（１００ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）アミノエタノール（１６．４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）に適用することで、白色の固形物として化合物１０１−Ｏ（７５ｍｇ、７２．２％の収率）を得た。
【０４２３】
工程７：デス・マーチン・ペルヨージナン酸化。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物１０１−Ｏ（７５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＰ（２７６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を複数回に分けて追加し、混合物を３０時間室温で撹拌した。揮発性物質を除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）によって取り込み、これをブライン（５０ｍＬｘ２）によって洗浄した。有機質層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗製物を分取ＴＬＣによって精製することで、白色の固形物として化合物１０１−Ｐ（５０ｍｇ、６６．８％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（方法５−９５  ＡＢ、ＥＳＩ）：ｔＲ＝１．０９８、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１１５８．２．
【０４２４】
工程８：オルトギ酸トリメチル（２ｍＬ）中の化合物１０１−Ｐ（４０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、１−アミノヒダントイン塩酸塩（６．３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（４．９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０時間室温で撹拌した。揮発性物質を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）によって取り込み、これをブライン（１０ｍＬｘ２）で洗浄した。有機質層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残留物を分取ＴＬＣによって精製することで、白色の固形物として化合物１０１−Ｑ（２０ｍｇ、４６．１％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（方法５−９５  ＡＢ、ＥＳＩ）：ｔＲ＝１．０７８、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１２５５．１．
【０４２５】
工程９：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（ＨＦＩＰ）（１ｍＬ）中の５％ＴＦＡ中の化合物１０１−Ｑ（１８ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｂｏｃ保護基を完全に除去するまで、撹拌した。ＨＰＬＣ精製により、ギ酸塩として化合物１０１（８ｍｇ、５２％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（方法５−９５  ＡＢ、ＥＳＩ）：ｔＲ＝０．７４８、［Ｍ＋Ｈ］＋＝９５５．０．
【０４２６】
実施例７：化合物１０２の合成
【０４２７】
【化１２７】
2019501123.tif 000138
【０４２８】
化合物１０１−Ｎと（Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オールから、実施例６の方法を使用して化合物１０２を調製した。ＬＣＭＳ（方法５−９５  ＡＢ、ＥＳＩ）：ｔＲ＝０．７４８、［Ｍ＋Ｈ］＋＝９６８．７．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ８．４９（ｂｒｓ，１Ｈ，ＨＣＯＯＨ），  ７．３６−７．３４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２１−７．１１  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．９４−６．９２（ｍ，  ２Ｈ），  ６．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．１７−５．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．８２−４．６８（ｍ，  ３Ｈ），  ４．３０−４．２０（ｍ，  ４Ｈ），  ３．４８−３．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２０−３．１２  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．９５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６４（ｔ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３５−２．１４（ｍ，  ３Ｈ），  １．６５−１．６３（ｍ，  ２Ｈ），  １．４０−１．３２（ｍ，  １３Ｈ），  ０．９４  （ｔ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０４２９】
実施例８：化合物１０３の合成
【０４３０】
【化１２８】
2019501123.tif 000139
【０４３１】
化合物１０１−Ｎから、実施例６のＴＦＡ／ＨＦＩＰ加水分解方法を利用して化合物１０３（ギ酸塩）を調製した。ＬＣＭＳ（方法５−９５  ＡＢ、ＥＳＩ）：ｔＲ＝０．７４２、［Ｍ＋Ｈ］＋＝８１６．５．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ７．３１−７．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１２  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９９  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ６．９８−６．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７４  （ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ６．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ５．１５−５．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８０−４．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４６−４．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１０−４．００  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３９−３．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０６−２．９０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．９５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７０−２．５３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２８−２．０６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５９−１．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４５−１．３１  （ｍ，  １１Ｈ），  ０．９２  （ｔ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０４３２】
実施例９：化合物１０４の合成
【０４３３】
【化１２９】
2019501123.tif 000140
【０４３４】
工程１：ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物１０１−Ｎ（５０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）（１５．５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）とＤＣＣ（２７．７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間室温で撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。揮発性物質を除去することで粗製物を得て、これを直接使用した。
【０４３５】
工程２：ＴＨＦ（３ｍＬ）中のクロロメタンスルホンアミド（１２．８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＢＵ（２５．１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０．５時間室温で撹拌し、その後、前の反応からの化合物を添加した。結果として生じた混合物をさらに１時間室温で撹拌した。その後、揮発性物質を除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）によって取り込み、これをブライン（５ｍＬｘ３）で洗浄した。有機質層を濃縮し、残留物を分取ＴＬＣによって精製することで、白色の固形物として化合物１０４−Ａ（１７ｍｇ、３６％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（方法５−９５  ＡＢ、ＥＳＩ）：ｔＲ＝１．１２７、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１２４９．５．
【０４３６】
実施例６のＴＦＡ／ＨＦＩＰ方法を利用して３８％の収率で白色の固形物として化合物１０４（ギ酸塩）を調製した。ＬＣＭＳ（方法５−９５  ＡＢ、ＥＳＩ）：ｔＲ＝０．７６１、［Ｍ＋Ｈ］＋＝９２７．９．
【０４３７】
実施例１０：化合物１０５の合成
【０４３８】
【化１３０】
2019501123.tif 000141
【０４３９】
実施例９の方法を利用して白色の固形物として化合物１０５（ギ酸塩）を調製した。ＬＣＭＳ（方法５−９５  ＡＢ、ＥＳＩ）：ｔＲ＝０．７５４、［Ｍ＋Ｈ］＋＝９０５．４．
【０４４０】
実施例１１：化合物１０６の合成
【０４４１】
【化１３１】
2019501123.tif 000142
【０４４２】
工程１：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（４−クロロ−３−オキソブタン−２−イル）カルバミン酸塩（５００．０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸ナトリウム（２７７．５ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）とヨウ化ナトリウム（４０５．７ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）を加え、１６時間３０°Ｃで撹拌した。砕いた氷を加え、結果として生じる白色の固形物を濾過によって集め、真空下で乾燥させることで、白色の固形物として、（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキソブチル酢酸塩（２４０ｍｇ、４３．４％の収率）を得た。
【０４４３】
工程２：ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキソブチル酢酸塩（２４０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．４６ｍＬ、６．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２時間３０°Ｃで撹拌し、濃縮することで、無色の油として粗製の化合物３（１４０ｍｇ、９８．６％の収率）を得て、これを精製することなく次の工程で直接使用した。
【０４４４】
工程３：標準的なＨＡＴＵ方法（実施例５）を使用する化合物１０１−Ｎの処理により、化合物１０６−Ａを得た。
【０４４５】
工程４：テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の化合物１０６−Ａ（２７０．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１ｍＬ）中の重炭酸ナトリウム（５４．７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液を加え、１６時間３０°Ｃで撹拌した。反応を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬＸ３）で抽出した。結合した有機質層をブライン（３０ｍＬｘ３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することで、白色の固形物として化合物１０６−Ｂ（２４０ｍｇ、９２％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（方法５−９５  ＡＢ、ＥＳＩ）：ｔＲ＝１．０９０分、［Ｍ＋Ｎａ］＋＝１２２３．７．
【０４４６】
実施例６のＴＦＡ／ＨＦＩＰ加水分解方法を利用して白色の固形物として化合物１０６（ギ酸塩）を調製した。ＬＣＭＳ（方法５−９５  ＡＢ、ＥＳＩ）：ｔＲ＝０．７４３分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝９０１．５．
【０４４７】
実施例１２：化合物１０７の合成
【０４４８】
【化１３２】
2019501123.tif 000143
【０４４９】
工程１と２．化合物１０１−Ｎから出発して、（Ｓ）−メチル２−アミノプロパノエート塩酸塩とのＨＡＴＵカップリング（実施例５）とＬｉＯＨエステル加水分解（実施例６）により、化合物１０７−Ａを得た。
【０４５０】
工程３：ＤＭＦ（１ｍＬ）中の化合物１０７−Ａ（４０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−ブロモアセトアミド（９．３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（２２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間室温で撹拌した。反応物にＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加え、これをＨ２Ｏとブラインで連続して（各々１０ｍＬ）洗浄した。有機質層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残留物を分取ＴＬＣによって精製することで、白色の固形物として化合物１０７−Ｂ（１８ｍｇ、４２．９％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（方法５−９５  ＡＢ、ＥＳＩ）：ｔＲ＝０．９５４、Ｍ＋Ｈ＋＝１２４５．７．
【０４５１】
化合物１０７−Ｂ（１８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）から出発して、典型的なＢｏｃ除去（ＴＦＡ／ＨＦＩＰ、実施例６）の手順を行って白色の固形物として化合物１０７（８．０ｍｇ、５８％の収率）を得た。従った。ＬＣＭＳ（方法５−９５  ＡＢ、ＥＳＩ）：ｔＲ＝０．７４８、Ｍ＋Ｈ＋＝９４４．７．
【０４５２】
実施例１３：化合物１０８の合成
【０４５３】
【化１３３】
2019501123.tif 000144
【０４５４】
工程１と２．化合物１０７−Ａ（実施例１２）から出発して、典型的なＨＡＴＵアミド・カップリング（実施例５）とＰｄ水素化（実施例４）手順により、白色の固形物として化合物１０８−Ａ（４５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法５−９５  ＡＢ、ＥＳＩ）：ｔＲ＝１．０７９、Ｍ＋Ｈ＋＝１２２４．８．
【０４５５】
工程３：ＤＣＭ（２ｍＬ）中の化合物１０８−Ａ（３０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ピリジン（７．９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、０°Ｃの塩化アセチル（５．３ｕＬ、０．０７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を撹拌しながらを室温まで徐々に暖め、１時間同じ温度で撹拌した。揮発性物質を除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）によって取り込み、これをＨ２Ｏとブライン（各々３０ｍＬ）によって連続して洗浄した。有機質層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残留物を分取ＴＬＣによって精製することで、白色の固形物として化合物１０８−Ｂ（２５ｍｇ、８０．５％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（方法５−９５  ＡＢ、ＥＳＩ）：ｔＲ＝１．０９１、Ｍ＋Ｈ＋＝１２６７．６．
【０４５６】
化合物１０８−Ｂ（２５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）から出発して、ＴＦＡ／ＨＦＩＰ  Ｂｏｃの除去（実施例１２）手順を行って白色の固形物として化合物１０８（４．３ｍｇ、２５％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（方法５−９５  ＡＢ、ＥＳＩ）：ｔＲ＝０．７６２、Ｍ＋Ｈ＋＝９４４．７．
【０４５７】
実施例１４：化合物１０９の合成
【０４５８】
【化１３４】
2019501123.tif 000145
【０４５９】
化合物１０７−Ａから実施例９におけるカップリングとＢｏｃ加水分解方法を利用して、白色の固形物として化合物１０９（ギ酸塩）を調製した。ＬＣＭＳ（方法５−９５  ＡＢ、ＥＳＩ）：ｔＲ＝０．７４８、Ｍ＋Ｈ＋＝９６５．５．
【０４６０】
実施例１５：化合物１１０の合成
【０４６１】
【化１３５】
2019501123.tif 000146
【０４６２】
化合物１０７−Ａから実施例９におけるカップリングとＢｏｃ加水分解方法を利用して、白色の固形物として化合物１１０（ギ酸塩）を調製した。ＬＣＭＳ（方法５−９５  ＡＢ、ＥＳＩ）：ｔＲ＝０．７４５、Ｍ＋Ｈ＋＝９６４．６．
【０４６３】
実施例１６：化合物１１１の合成
【０４６４】
【化１３６】
2019501123.tif 000147
【０４６５】
ピリジン（０．２ｍＬ）中のテトラブチルアンモニウムヒドロキシド（２９．３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）とスルファミン酸（１１．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物に、化合物１０１−Ｎ（７０．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間２５°Ｃで撹拌し、ピリジン（０．３ｍＬ）中のより多くのテトラブチルアンモニウムヒドロキシド（２９．３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を１６時間２５°Ｃで撹拌し、真空内で濃縮した。残留物を分取−ＴＬＣ（ＤＣＭ中の９％メタノール、Ｒｆ＝０．３５）によって精製することで、淡黄色の油として化合物１１１−Ａ（２５ｍｇ、３３．４％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（方法５−９５  ＡＢ、ＥＳＩ）：ｔＲ＝０．９３３分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１１９４．７．
【０４６６】
実施例９のＴＦＡ／ＨＦＩＰＢｏｃ−加水分解方法を利用して白色の固形物として化合物１１１（ギ酸塩）を調製した。ＬＣＭＳ（方法５−９５  ＡＢ、ＥＳＩ）：ｔＲ＝０．７６８分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝８９５．８．
【０４６７】
実施例１７：化合物１１２の合成
【０４６８】
【化１３７】
2019501123.tif 000148
【０４６９】
工程１：０°ＣのＤＣＭ（６ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の化合物１０１−Ｎ（３００．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ヒドラジンカルボキサミド塩酸塩（６０．０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１５３．２８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０４．２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１２時間０°Ｃから室温で撹拌し、ＤＣＭを減圧下で除去した。残留物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬＸ３）で抽出した。結合した有機質層をブライン（１０ｍＬｘ３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中の１２％ＭｅＯＨ、Ｒｆ＝０．５）によって精製することで、白色の固形物として化合物１１２−Ａ（２３０ｍｇ、７２．９％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（方法５−９５  ＡＢ、ＥＳＩ）：ｔＲ＝０．９５５分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１１７３．８．
【０４７０】
工程２：１ＮのＮａＯＨ（３６ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）中の化合物１１２−Ａ（１８０．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物を、反応が完了するまで４時間１００°Ｃで撹拌し、その混合物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ３）で抽出した。結合した有機質層をブライン（２５ｍＬｘ３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取−ＴＬＣ（ＤＣＭ中の１０％メタノール、Ｒｆ＝０．２２）によって精製することで、白色の固形物として化合物１１２−Ｂ（７５ｍｇ、４２．３％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（方法５−９５  ＡＢ、ＥＳＩ）：ｔＲ＝０．９５３分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１１５５．７．
【０４７１】
実施例９のＴＦＡ／ＨＦＩＰ  Ｂｏｃ−加水分解方法を利用して白色の固形物として化合物１１２（ギ酸塩）を調製した。ＬＣＭＳ（方法５−９５  ＡＢ、ＥＳＩ）：ｔＲ＝０．７４２分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝８５５．６．
【０４７２】
実施例１８：化合物１１３の合成
【０４７３】
【化１３８】
2019501123.tif 000149
【０４７４】
２−メチル−４−安息香酸オクチルをアミド・カップリング工程で使用したことを除いて、実施例６の方法を利用して化合物１１３−Ａを調製した。
【０４７５】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１９ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）中の化合物１１３−Ａ（１２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（４０３．６ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間０°Ｃで撹拌し、水（１０ｍＬ）で希釈した。混合物を濾過し、濾過ケーキをメタノール（１０ｍＬ）に溶かした。溶液を濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中の５％メタノール）によって精製することで、白色の固形物として化合物１１３−Ｂ（７０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、５６．９％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（５−９５ＡＢ＿１．５ｍｉｎ＿ＥＬＳＤ）：ｔＲ＝１．１５２分、［Ｍ＋Ｎａ］＋１１８１．７．
【０４７６】
実施例９のＴＦＡ／ＨＦＩＰ  Ｂｏｃ−加水分解方法を利用して白色の固形物として２５％の収率で化合物１１３（ギ酸塩）を調製した。ＬＣＭＳ（５−９５ＡＢ＿１．５ｍｉｎ＿ＥＬＳＤ）：ｔＲ＝０．７８２分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝８５９．４．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．９５  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３８  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０−７．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３０−７．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１６−７．０５  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．９０−６．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ５．１５−５．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８５−４．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４０−４．２０  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．７１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４５−３．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２５−３．１０  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．９１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６５−２．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３５−２．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２０−２．０５  （ｍ，  １Ｈ），  １．６５  −１．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４０−１．２０  （ｍ，  １３Ｈ），  ０．９５−０．８５  （ｍ，  ３Ｈ）．
【０４７７】
実施例１９：化合物１１４の合成
【０４７８】
【化１３９】
2019501123.tif 000150
【０４７９】
工程１と２．化合物１１３−Ａ（実施例１８）から出発して、メチル２−アミノアセテートによるＨＡＴＵカップリング（実施例５）とＬｉＯＨエステル加水分解（実施例６）により、化合物１１４−Ａを得た。
【０４８０】
工程３と４．化合物１１４−Ａから出発して、２−アミノアセトニトリル塩酸塩によるＨＡＴＵカップリング（実施例５）とＴＦＡ／ＨＦＩＰによる全体的なＢｏｃ  脱保護（実施例６）により、白色の固形物として化合物１１４（ギ酸塩）を得た。ＬＣＭＳ（方法５−９５  ＡＢ、ＥＳＩ）：ｔＲ＝０．６５１、［Ｍ＋Ｈ］＋＝９２５．５．
【０４８１】
実施例２０：化合物１１５の合成
【０４８２】
【化１４０】
2019501123.tif 000151
【０４８３】
化合物１０７−Ａと２−アミノアセトニトリル塩酸塩から実施例１９の方法を利用して、白色の固形物として化合物１１５（ギ酸塩）を調製した。ＬＣＭＳ（方法５−９５  ＡＢ、ＥＳＩ）：ｔＲ＝０．６４９、［Ｍ＋Ｈ］＋＝９３９．６．
【０４８４】
実施例２１：化合物１１６の合成
【０４８５】
【化１４１】
2019501123.tif 000152
【０４８６】
（２Ｓ）−２−アミノ−１−（２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロパン−１−オールの合成
【０４８７】
工程１：ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の２−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−テトラゾール（１０ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヘキサン（２１．７ｍＬ）中の２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉを−７８°Ｃにおいて液滴で加えた。混合物を３０分間、同じ温度で撹拌した。１００ｍＬのＴＨＦ中の（Ｓ）−２−（ジベンジルアミノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド（１３ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、−７８°Ｃで前述の溶液を加え、結果として生じる混合物を２時間のあいだにゆっくりと室温まで到達させた。その後、混合物を飽和したＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）の添加によってクエンチし、これをＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。結合した有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラム（石油エーテル中の０−２５％のＥｔＯＡｃ）により残留物を精製することで、淡黄色の油として、（Ｓ）−２−（ジベンジルアミノ）−１−（２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロパン−１−オン（１８．１ｇ、９５．９％の収率）を得た。
【０４８８】
工程２：標準的な水素化条件（Ｐｄ／Ｃ、１気圧Ｈ２、実施例４）を、（Ｓ）−２−（ジベンジルアミノ）−１−（２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロパン−１−オン（１８．１、４０．１ｍｍｏｌ）に適用することで、ＨＰＬＣ精製後に、無色の油として（２Ｓ）−２−アミノ−１−（２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロパン−１−オール（６．５ｇ、５９．３％の収率）を得た。
【０４８９】
【化１４２】
2019501123.tif 000153
【０４９０】
２−クロロ−４−（ヘキシルオキシ）安息香酸の合成
【０４９１】
工程３：メタノール（５ｍＬ）中の２−クロロ−４−ヒドロキシ安息香酸（２００．０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（４１３．６ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を０°Ｃにおいて液滴で加えた。反応混合物を２時間７０°Ｃで撹拌して濃縮した。残留物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬｘ２）で抽出した。有機質層を結合させ、水（３０ｍＬｘ２）とブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機質層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することで、黄色の固形物としてメチル２−クロロ−４−ヒドロキシ安息香酸塩（２００ｍｇ、９２．５％の収率）を得て、これをそれ以上精製することなく直接使用した。
【０４９２】
工程４：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のメチル２−クロロ−４−ヒドロキシ安息香酸塩（７３０ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ブロモヘキサン（６．４６ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（５．４１ｇ、３９．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４時間２０°Ｃで撹拌し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬｘ２）で抽出した。有機質層を結合させ、水（４０ｍＬｘ４）とブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機質層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル中の５％のＥｔＯＡｃ）によって精製することで、黄色の油としてメチル２−クロロ−４−（ヘキシルオキシ）安息香酸塩（８００ｍｇ、７５．５％の収率）を得た。
【０４９３】
工程５：メチル２−クロロ−４−（ヘキシルオキシ）安息香酸塩（８００ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）は、前に記載したように（一般法ＮａＯＨ）加水分解することで、黄色の固形物として粗製の２−クロロ−４−（ヘキシルオキシ）安息香酸（６７０ｍｇ、８８．３％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（方法５−９５  ＡＢ、ＥＳＩ）：ｔＲ＝０．９２６分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５６．９．
【０４９４】
【化１４３】
2019501123.tif 000154
【０４９５】
工程６と７．化合物１０１−Ｉ（実施例５）と２−クロロ−４−（ヘキシルオキシ）安息香酸から、ＨＡＴＵカップリング方法（実施例５）を用いて、その後、ＬｉＯＨエステル加水分解方法（実施例６）を用いて、化合物１１６−Ａを調製した。ＬＣＭＳ（方法５−９５  ＡＢ、ＥＳＩ）：ｔＲ＝０．９３８分、［Ｍ＋Ｎａ］＋＝１１６１．５．
【０４９６】
工程８：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物１１６−Ａ（３３０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、０°で（２Ｓ）−２−アミノ−１−（２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロパン−１−オール（３１７ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２２０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（２０１μＬ、１．１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を撹拌しながら室温まで温め、１時間同じ温度で撹拌した。揮発性物質を除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）によって取り込み、これをブライン（５０ｍＬｘ３）によって洗浄した。有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残留物を分取ＴＬＣによって精製することで、白色の固形物として化合物１１６−Ｂ（３００ｍｇ、７４．３％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（方法５−９５  ＡＢ、ＥＳＩ）：ｔＲ＝１．０２７分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１３９３．６．
【０４９７】
工程９：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物１１６−Ｂ（２７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、０°ＣでＤＭＰ（２４６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）とＴＥＭＰＯ（３０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を撹拌しながら室温まで温め、１６時間同じ温度で撹拌した。混合物に水性のＮａ２Ｓ２Ｏ３（２Ｍ、２０ｍＬ）を加え、これをＤＣＭ（２５ｍＬｘ３）で抽出した。有機質層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残留物は分取ＴＬＣによって精製することで、白色の固形物として化合物１１６−Ｃ（２５０ｍｇ、９２．７％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（方法５−９５  ＡＢ、ＥＳＩ）：ｔＲ＝１．０３７分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１３９１．８．
【０４９８】
工程１０：ＨＦＩＰ（２．０ｍＬ）と化合物１１６−Ｃ（２３０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）中の５％のＴＦＡの溶液を、１６時間室温で撹拌した。揮発性物質を除去し、残留物をアセトニトリルに溶かし、これを固体のＮａＨＣＯ３で中和した。濾液を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色の固形物として化合物１１６（５５ｍｇ、３３％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（方法５−９５  ＡＢ、ＥＳＩ）：ｔＲ＝０．６１９分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝９６３．５．
【０４９９】
実施例２２：化合物１１７の合成
【０５００】
【化１４４】
2019501123.tif 000155
【０５０１】
工程１：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のアクリル酸メチル（２．２ｇ、２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のデカン−１−アミン（６ｇ、３８ｍｍｏｌ）の溶液を０°Ｃで加えた。反応混合物を４８時間３０°Ｃで撹拌した。結果として生じた溶液を濃縮することで、メチル３−（デシルアミノ）プロパノエート（６．４ｇ）を得た。
【０５０２】
工程２：アミンのｂｏｃ−保護が記載されている。ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の粗製のメチル３−（デシルアミノ）プロパノエート（６．４ｇ、１５ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（４ｇ、４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＢｏｃ２Ｏ（５．７ｇ、２６ｍｍｏｌ）の溶液を０°Ｃにおいて液滴で加えた。反応混合物をその後、徐々に３０°Ｃに温めて１８時間撹拌した。反応が完了した後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を加え、結果として生じた水層は、ＤＣＭ（５０ｍＬｘ２）でさらに抽出した。結合した有機質層を濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５０／１〜２０／１）によって精製することで、無色の油としてメチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（デシル）アミノ）プロパノエート（６．５ｇ、７３％）を得た。
【０５０３】
工程３：ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中のメチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（デシル）アミノ）プロパノエート（８．２ｇ、２３．９ｍｍｏｌ、未精製）の溶液に、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中のＬｉＯＨ（１．１５ｇ、４８ｍｍｏｌ）の溶液を０°Ｃで加えた。反応混合物をその後徐々に３０°Ｃまで温めて１８時間撹拌した。反応が完了した後、ＥｔＯＨを減圧下で除去した。その後、残りの水溶液を、６ＮのＨＣｌを用いてｐＨ＝２〜３になるまで調節し、その後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ３）を用いて抽出した。結合したＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することで、無色の油として３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（デシル）アミノ）プロパン酸（７ｇ、８８．６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．４７−３．４３  （ｔ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１９−３．１５  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６１  （ｂｒｓ，  ２Ｈ），  １．５１−１．３９  （ｍ，  １１Ｈ），  １．２４−１．２２  （ｍ，  １４Ｈ），  ０．８８−０．８４  （ｔ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０５０４】
３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（デシル）アミノ）プロパン酸を使用する実施例６と、（２Ｓ）−２−アミノ−１−（２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロパン−１−オールを使用する実施例２１の方法を利用して、化合物１１７（ギ酸塩）を調製した。ＬＣＭＳ（方法５−９５  ＡＢ、ＥＳＩ）：ｔＲ＝０．６９６、［Ｍ＋Ｈ］＋＝９３４．６．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ８．４５  （ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ７．２９−７．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１３−７．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８６−６．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６５  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ６．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ５．５１−５．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．８２−４．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３１−３．９９  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５１−３．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２８−３．１４  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．１３−２．９６  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．８７−２．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７１−２．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１８−２．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．００−１．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７９−１．６４  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５５−１．４６  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４５−１．１８  （ｍ，  １６Ｈ），  ０．８９  （ｔ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０５０５】
実施例２３：化合物１１８の合成
【０５０６】
【化１４５】
2019501123.tif 000156
【０５０７】
工程１：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２−クロロエタンスルホニルクロリド（０．６４ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８°Ｃでピリジン（０．９７ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を加え、結果として生じた混合物を２０分間、同じ温度で撹拌した。その後、反応物を撹拌しながら室温に温め、同じ温度でさらに２０分間撹拌した。
【０５０８】
工程３：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物１０１−Ｉ（実施例５）（３００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（３３２ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、上記の溶液を０°Ｃで加えた。結果として生じた混合物を室温に温め、同じ温度で１時間撹拌した。その後、反応にＤＣＭ（５０ｍＬ）を加え、これを飽和したクエン酸、飽和したＮａＨＣＯ３、およびブライン（各々５０ｍＬ）で洗浄した。有機質層を無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残留物を分取ＴＬＣによって精製することで、黄色の固形物として化合物１１８−Ａ（２５０ｍｇ、７６％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（５−９５  ＡＢ、ＥＳＩ）：ｔＲ＝０．９２６、Ｍ＋Ｎａ＋＝１０２６．７．
【０５０９】
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の化合物１１８−Ａ（２５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、１−アミノデカン（７８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を０°Ｃで加え、混合物を温め、１６時間室温で撹拌した。揮発性物質を除去することで、化合物１１７−Ｂを得た。
【０５１０】
典型的なＢｏｃ保護条件（Ｂｏｃ２Ｏ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＣＭ、実施例２２）を化合物１１８−Ｂに適用することで、白色の固形物として化合物１１８−Ｂ（２３０ｍｇ、７３．３％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（方法５−９５  ＡＢ、ＥＳＩ）：ｔＲ＝１．０５９分、［Ｍ＋Ｎａ］＋＝１２８３．３．
【０５１１】
実施例２１の方法を利用して白色の固形物として化合物１１８（ギ酸塩）を調製した。ＬＣＭＳ（方法５−９５  ＡＢ、ＥＳＩ）：ｔＲ＝０．６５８、［Ｍ＋Ｈ］＋＝９７０．６．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ８．４５  （ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ７．２０−７．００  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．８０−６．６０  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ５．４０−５．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８０−４．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６５−４．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３０−４．１０  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．６０−３．３５  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．３０−３．２０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．１５−２．９５  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．８０−２．７０  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．６０−２．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２０−１．８０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７０−１．６０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５０−１．２０  （ｍ，  １７Ｈ），  ０．８８  （ｔ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０５１２】
実施例２４：化合物１１９−Ｈの合成
【０５１３】
【化１４６】
2019501123.tif 000157
【０５１４】
工程１：工程１：ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の化合物１０１−Ｅ（８００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン酸（７３５ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、３−［（Ｅ）―エチルアゾ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロパン−１−アミン塩酸塩（９４６．８ｍｇ、５．２７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７１１．９ｍｇ、５．２７ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６８１ｍｇ、５．２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間３０°Ｃで撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）へ流し込んだ。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、メタノールに再度溶かし、濃縮することで、黄色の固形物として化合物１１９−Ａ（１２００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、８３．５％の収率）を得た。
【０５１５】
工程２：メタノール（１５ｍＬ）中の化合物１１９−Ａ（１２００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２００．０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を追加し、混合物を３０℃で水素（５０ｐｓｉ）下で１６時間撹拌した。触媒を濾過し、濾液を濃縮して化合物１１９−Ｂ（９００ｍｇ、８１．６％の収率）を白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（５−９５ＡＢ＿１．５分＿１５００）：ｔＲ＝０．７８２分、［Ｍ＋Ｈ］＋６８４．４。
【０５１６】
工程３：酸塩化物のアミンへのカップリングは、この実施例について記載されている。塩化チオニル（５．０ｍＬ）中の４−（４−ブチルフェニル）安息香酸（２００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で１６時間撹拌した。溶液をジクロロメタン（２ｍＬ）中で濃縮し溶かした。ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の化合物１１９−Ｂ（５００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７４ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン中の４−（４−ブチルフェニル）塩化ベンゾイルの上記の溶液を加えた。反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応物を濃縮乾固し、残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（メタノール中の５％ジクロロメタンで溶出）によって精製した。所望の画分を濃縮し、化合物１１９−Ｃ（６５０ｍｇ、９６．６％の収率）を白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（５−９５ＡＢ／１．５分）：ｔＲ＝０．９５１分、［Ｍ＋Ｈ］＋９２１．４。あるいは、このカップリング反応は、実施例４における一般法ＨＡＴＵ条件を用いて、４’−ブチル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸を用いて行うことができる。
【０５１７】
工程４：ジクロロメタン（１２ｍＬ）中の塩化アルミニウム（２．８ｇ、２１．１９ｍｍｏｌ）と１−ドデカンチオール（４．３ｇ、２１．１９ｍｍｏｌ）の混合物を、５分間２６℃で撹拌し、その後、０℃に冷却した。その後、化合物１１９−Ｃ（６５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）がゆっくりと加えられた。溶液を２６℃で２時間撹拌した。その溶液は１Ｎ塩酸によってクエンチされ、濾過された。濾過ケーキを乾燥させ、粗製の化合物１１９−Ｄを白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（５−９５ＡＢ／１．５分）：ｔＲ＝０．８２８分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝７７８．４。
【０５１８】
工程５：メタノール（１０ｍＬ）中の化合物１１９−Ｄ（５００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（２２９ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の溶液は、６０℃で１時間撹拌された。その溶液を濃縮し、化合物１１９−Ｅ（５００ｍｇ、９８．２％の収率）を黄色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（５−９５ＡＢ／１．５分）：ｔＲ＝０．８５６分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝７９２．８。
【０５１９】
工程６：１，４−ジオキサン（６ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の化合物１１９−Ｅ（５００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（１０．６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１３８ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を濃縮乾固し、残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に取り入れ、水（２０ｍＬ×２）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮した。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（メタノール中５％ジクロロメタンで溶出）で精製して、化合物１１９−Ｆ（５００ｍｇ、８８．８％の収率）を白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（５−９５ＡＢ／１．５分）：ｔＲ＝１．０４８分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝８９２．４。
【０５２０】
工程７：Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の化合物１１９−Ｆ（５００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモエチルカルバメート（１．２５ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．３２ｇ、１６．８２ｍｍｏｌ）２６℃で９６時間インキュベートした。反応を氷水（５ｍＬ）でクエンチし、混合物は酢酸エチル（２０ｍＬｘ２）に取り入れた。有機質層を水（２０ｍＬ×２）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルで溶出）によって精製した。所望の画分を濃縮して化合物１１９−Ｇ（４５０ｍｇ、６８．１％の収率）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（５−９５ＡＢ／１．５分）：ｔＲ＝０．９９５分、［Ｍ＋Ｈ］＋１１７９．０。
【０５２１】
工程８：１，４−ジオキサン（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の化合物１１９−Ｇ（８０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）および水性の水酸化リチウム水和物（０．４１ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ、０．５Ｍ）の混合物を２６℃で２時間撹拌した。溶液を５％の重硫酸カリウム水溶液でｐＨ＝６までクエンチし、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）に取りいれた。有機溶液を水（２０ｍＬ×２）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮して化合物１１９−Ｈ（５０ｍｇ、６３．２％の収率）を白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（５−９５ＡＢ／１．５分）：ｔＲ＝１．１０３分、［Ｍ＋Ｈ］＋１１６４．９。
【０５２２】
【化１４７】
2019501123.tif 000158
【０５２３】
４’−ブチル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸の合成
工程９：トルエン／ＥｔＯＨ（９００ｍＬ／３００ｍＬ）中の１−ブロモ−４−ｎ−ブチルベンゼン（１００ｇ、０．４７２ｍｏｌ）、４−（メトキシカルボニル）ベンゼンボロン酸（８２．０ｇ、０．４６ｍｏｌ）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１５０ｇ、１．４２ｍｏｌ）をＮ２で３回脱気し、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（２７．２ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じた混合物は、Ｎ２で３回脱気し、その後、加熱して５時間還流した。反応が完了したことをＴＬＣが示した後、トルエンおよびＥｔＯＨを真空下で除去した。残留物をＥＡ（３ｘ）で抽出した。組み合わせた有機質層をブラインで洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去して粗製生成物を得た。粗製生成物をＰＥ：ＥＡ（１５０：１）で溶出したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を除去してメチル４’−ブチル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸塩（１０５ｇ、８６．０％）を白色の固形物として得た。
【０５２４】
工程１０：ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ／１００ｍＬ）中のメチル４’−ブチル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸塩（８９．０ｇ、０．３３２ｍｏｌ）、ＮａＯＨ（２６．６ｇ、０．６６４ｍｏｌ）の混合物を加熱して一晩還流させた。反応が完了したことをＴＬＣが示した後、ＴＨＦを除去した。残留物を２Ｎ  ＨＣｌ溶液でｐＨ＝３〜４に調整した。結果として生じる混合物を濾過し、ケーキを水で洗浄し、乾燥させて４’−ブチル−［１、１’−ビフェニル］−４−カルボン酸（６０．０ｇ、７１．１％）を白色の固形物として得た。
【０５２５】
実施例２５：化合物１１９の合成
【０５２６】
【化１４８】
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【０５２７】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の化合物１１９−Ｈ（４０．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、３−アミノプロピオニトリル（３．６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３９．２ｍｇ、０．１０００ｍｍｏｌ）およびＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３．３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２６℃で１時間撹拌し、水（３ｍＬ）に希釈した。沈殿物を濾過し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中５％メタノール、Ｒｆ＝０．５）により精製して、化合物１１９−Ｉ（２８ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、６６．９％の収率）を白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法５−９５ＡＢ、ＥＳＩ）：ｔＲ＝１．１１１分、［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋＝１１１７．６。
【０５２８】
ギ酸（１ｍＬ）中の化合物１１９−Ｉ（２８．０ｍｇ、０．０２３０ｍｍｏｌ）の溶液を、２６℃で１時間撹拌し、凍結乾燥した。残留物を分取ＨＰＬＣ（水中のアセトニトリル１０−４０％／０．２％ギ酸）で精製して、化合物１１９（７ｍｇ、３２．６％の収率）を白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法５−９５ＡＢ、ＥＳＩ）：ｔＲ＝０．７５４分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝９１６．５。
【０５２９】
実施例２６：化合物１２０の合成
【０５３０】
【化１４９】
2019501123.tif 000160
【０５３１】
化合物１２０（ギ酸塩）を、３−アミノプロパンニトリルから、実施例２４と実施例２５における方法を利用して白色の固形物として調製した。ＬＣＭＳ（方法５−９５ＡＢ、ＥＳＩ）：ｔＲ＝０．７７５分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝８９０．６。
【０５３２】
実施例２７：化合物１２１の合成
【０５３３】
【化１５０】
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【０５３４】
化合物１２１（ギ酸塩）を、化合物１１９−Ｈ（実施例２４）および４−アミノピリジン−３−カルボニトリルから、ＨＡＴＵカップリング（実施例５）およびＴＦＡ／ＨＦＩＰ脱保護（実施例６）を用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝９６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３５】
実施例２８：化合物１２２の合成
【０５３６】
【化１５１】
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【０５３７】
【化１５２】
2019501123.tif 000163
【０５３８】
（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸から実施例２４における方法を利用して化合物１２２−Ａを調製した。ＬＣＭＳ（方法５−９５ＡＢ、ＥＳＩ）：ｔＲ＝０．９４１分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１１２３．４。
【０５３９】
工程１：テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の化合物１２２−Ａ（１００ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（５４．１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、イソブチルクロロホルメート（３６．５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、０℃で加えた。溶液を０℃で３０分撹拌した。その後、水酸化アンモニウム（８６７．５ｍｇ、８．９１ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を０℃で３０分撹拌し、飽和水性塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）でクエンチした。結果として生じた混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機質層を水（３０ｍｌ）で洗浄し、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中の５％メタノール）で精製して、化合物１２２−Ｂ（８０ｍｇ、８０．１％の収率）を白色の固形物として得た。
【０５４０】
工程２：アセトニトリル（３ｍＬ）中の化合物１２２−Ｂ（５０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、無水酢酸（９．１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１０．９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で１６時間撹拌し、濃縮した。残留物を酢酸エチル（１０ｍＬ）中で取り入れ、有機溶液を水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、次に、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機質層を分離し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮乾固した。次いで、粗製生成物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中の５％メタノール）によって精製して、化合物１２２−Ｃ（２０ｍｇ、収率３８．５％）を白色の固形物として得た。
【０５４１】
ＴＦＡ／ＨＦＩＰ脱保護法（実施例６）を用いて、化合物１２２（ギ酸塩）を白色の固形物として１０％の収率で調製した。ＬＣＭＳ（方法５−９５ＡＢ、ＥＳＩ）：ｔＲ＝０．６５５分、［Ｍ＋Ｎａ＋］＝８８５．６。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．４９（ｓ、３Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２−７．２３（ｍ、４Ｈ）、７．２１−７．０６（ｍ、２Ｈ）、６．８７（ｍ、２Ｈ）、６．２７（ｓ、１Ｈ）、５．３３−５．２７（ｍ、２Ｈ）、４．８２（ｍ、１Ｈ）、４．２２−４．１８（ｍ、４Ｈ）、３．４７−３．３１（ｍ、２Ｈ）、３．１８−３．１５（ｍ、４Ｈ）、３．１４−３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．８３−２．６９（ｍ、３Ｈ）、２．６８−２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．２２（ｍ、３Ｈ）、１．６９−１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．４３−１．３３（ｍ、５Ｈ）、０．９７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５４２】
実施例２９：化合物１２３の合成
【０５４３】
【化１５３】
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【０５４４】
工程１：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物１２２−Ａ（実施例２８）（２００．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびエチルクロロホルメート（０．０２ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下で−１０℃でＮ−メチルモルホリン（２７．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）で処理した。結果として生じた混合物を−１０℃で３０分撹拌した。水酸化アンモニウム（６２．６ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を上記の溶液に加え、２０℃まで１時間温めた。その反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質層を、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して粗製の化合物１２３−Ａ（２００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を得た。化合物１２３−Ａをさらに精製することなく、次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（方法５−９５ＡＢ、ＥＳＩ＿１．５分）：ｔＲ＝１．０８１分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１１２１．５。
【０５４５】
工程２：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物１２３−Ａ（２００．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびピリジン（４２．３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の混合物に、−１０℃でトリフルオロ酢酸無水物（５６．２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる混合物を−１０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、５％重硫酸カリウム（０．５ｍＬ）および水（５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中１０％メタノール、Ｒｆ＝０．５）により精製して、化合物１２３−Ｂ（１２０ｍｇ、６１％の収率）を白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（５−９５ＡＢ＿１．５ｍｉｎ）：ｔＲ＝１．１１１分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１１０３．７。
【０５４６】
工程３：ＤＭＦ（１ｍＬ）中の化合物１２３−Ｂ（１２０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（１４１．７ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１１６．４ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下で１１０℃で１０時間加熱した。反応混合物を水（２０ｍＬ）へ流し込み、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。
組み合わせた有機質層は、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥され濃縮して、粗製の化合物１２３−Ｃ（８０ｍｇ、６４．２％の収量）を茶色の固形物として産出し、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０５４７】
化合物１２３（ギ酸塩）を、ギ酸Ｂｏｃ脱保護法（実施例２５）を使用して、５９％の収率で白色の固形物として調製した。ＬＣＭＳ（方法５−９５ＡＢ、ＥＳＩ）：ｔＲ＝０．７５２分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝８４６．６。
【０５４８】
実施例３０：化合物１２４の合成
【０５４９】
【化１５４】
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【０５５０】
化合物１２３−Ｂ（実施例２９）から、ギ酸Ｂｏｃ−脱保護法（実施例２５）を用いて、化合物１２４（ギ酸塩）を４２％の収率で白色の固形物として調製した。ＬＣＭＳ（方法５−９５ＡＢ、ＥＳＩ）：ｔＲ＝０．７６７分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝８０３．９。
【０５５１】
実施例３１：化合物１２５の合成
【０５５２】
【化１５５】
2019501123.tif 000166
【０５５３】
メタノール（８ｍＬ）中の化合物１２３−Ｂ（１５０．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（３４．３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の混合物に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１４．２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を５０℃で加えた。結果として生じた混合物を窒素下で５０℃で１０時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物を水（１０ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ濾過した。濾液を濃縮して粗製の化合物１２５−Ａ（１６０ｍｇ）を産出し、これをさらなる精製をせずに次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（５−９５ＡＢ＿１．５ｍｉｎ）：ｔＲ＝１．００６分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１１３７．８。
【０５５４】
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の化合物１２５−Ａ（１６０．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１，８−ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［５．４．０］ｕｎｄｅｃ−７−ｅｎｅ）（４２．９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および１，１−カルボニルジイミダゾル（４５．７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下で６０℃で１０時間加熱した。その反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ濾過した。濾液を濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中１０％メタノール）により精製して、化合物１２５−Ｂ（５０ｍｇ、３０．６％の収率）を白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（５−９５ＡＢ＿１．５ｍｉｎ）：ｔＲ＝１．１０７分、［Ｍ＋Ｎａ］＋＝１１８５．０。
【０５５５】
化合物１２５（ギ酸塩）を、ギ酸Ｂｏｃ−脱保護法（実施例２５）を用いて収率３０％で白色の固形物として調製した。ＬＣＭＳ（方法５−９５ＡＢ、ＥＳＩ）：ｔＲ＝０．７６０分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝８６２．５。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．３８（ｓ、２Ｈ）、７．９７−７．９５（ｍ、２Ｈ）、７．７６−７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．５８−７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．３１−７．２１（ｍ、４Ｈ）、７．０９−７．０５（ｍ、２Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、６．３１（ｓ、１Ｈ）、５．３３−５．２５（ｍ、２Ｈ）、４．７９−４．７６（ｍ、２Ｈ）、４．１８−４．１４（ｍ、３Ｈ）３．４７−３．３３（ｍ、４Ｈ）、３．２２−３．１４（ｍ、４Ｈ）、２．７３−２．６５（ｍ、５Ｈ）、１．６６−１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．４２−１．２７（ｍ、５Ｈ）、０．９６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５５６】
実施例３２：化合物１２６の合成
【０５５７】
【化１５６】
2019501123.tif 000167
【０５５８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の化合物１２３−Ｂ（実施例２９）（８０．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）および硫化アンモニウム（０．５ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１時間撹拌した。ヒドラジン（２３．２４ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を２０℃で１時間撹拌した。反応物を蒸発乾固させた。残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中に取り入れ、水（１０ｍＬ×２）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた有機質層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中５％メタノール、Ｒｆ＝０．１）で精製して、化合物１２６−Ａ（６０ｍｇ、７２．４％の収率）を白色の固形物として得た。
【０５５９】
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の化合物１２６−Ａ（６０．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾル（２５．７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を２０℃で２時間撹拌した。反応物を蒸発乾固させた。残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中に取り入れ、を水（２０ｍＬ×２）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた有機質層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中５％メタノール、Ｒｆ＝０．６）により精製して、化合物１２６−Ｂ（４０ｍｇ、６５．２％の収率）を白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法５−９５ＡＢ、ＥＳＩ）：ｔＲ＝０．９３４分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１１６２．３。
【０５６０】
化合物１２６（ギ酸塩）を、ＴＦＡ／ＨＦＩＰ脱保護法（実施例６）を用いて収率２１％で白色の固形物として調製した。ＬＣＭＳ（方法５−９５ＡＢ、ＥＳＩ）：ｔＲ＝０．６２９分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝８６２．４。７
【０５６１】
実施例３３：化合物１２７の合成
【０５６２】
【化１５７】
2019501123.tif 000168
【０５６３】
工程１：０℃のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中の化合物１２３−Ｂ（実施例２９）（４２０．０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（１８９．３ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）およびイソブチルクロロホルメート（２５５．６ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を加え、１５℃で１時間攪拌した。ジアゾメタン（９．３６ｍＬ、１８．７１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１５℃で３時間撹拌した。反応を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層を、水（２０ｍＬ×２）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中１０％メタノール、Ｒｆ＝０．６）で精製して、化合物１２７−Ａ（４００ｍｇ、９３．２％の収率）を白色の固形物として得た。
【０５６４】
工程２：メタノール（１０ｍＬ）中の化合物１２７−Ａ（４００．０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、安息香酸銀（ｓｉｌｖｅｒ  ｂｅｎｚｏａｔｅ）（７９．９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３５．３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の混合物を２０℃で３０分間撹拌し、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、水（４０ｍＬ×２）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の５％メタノール）により精製して、化合物１２７−Ｂ（３９０ｍｇ、９７．２％の収率）を白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法５−９５ＡＢ、ＥＳＩ）：ｔＲ＝１．１１２分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１１５０．６。
【０５６５】
工程３−５：化合物１２７−Ｂから出発し、ＬｉＯＨエステル加水分解（実施例６）、続いてアミドおよびニトリル形成（実施例２９）によって、化合物１２７−Ｅを得た。
【０５６６】
化合物１２７（ギ酸塩）を、ＴＦＡ／ＨＦＩＰ脱保護法（実施例６）を用いて収率４２％で白色の固形物として調製した。ＬＣＭＳ（方法５−９５ＡＢ、ＥＳＩ）：ｔＲ＝０．６２９分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝８１７．３。
【０５６７】
実施例３４：化合物１２８の合成
【０５６８】
【化１５８】
2019501123.tif 000169
【０５６９】
（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタン酸から実施例２４における方法を利用して化合物１２８−Ａを調製した。ＬＣＭＳ（方法５−９５ＡＢ、ＥＳＩ）：ｔＲ＝１．１０６分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１１５１．９。
【０５７０】
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の化合物１２８−Ａ（１００ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）とＮ−ヒドロキシスクシンイミド（１１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物は、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１９．７３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）で処置された。結果として生じた混合物を窒素下で１５℃で１時間撹拌し、濾過した。濾液、化合物１２８−Ｂをさらに精製することなく、次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（５−９５ＡＢ／１．５分）：ｔＲ＝０．９９８分、［Ｍ＋Ｎａ］＋＝１２６９．９。
【０５７１】
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中のスルファミド（１１．６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（２．９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。ついで、混合物に化合物１２８−Ｂ溶液を加え、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物が主要なピークだったことを示した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ濃縮した。次いで、残留物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中の１０％メタノール）によって精製して、化合物１２８−Ｃ（７０ｍｇ、収率７１．１％）を白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（５−９５ＡＢ＿１．５分＿２２０＆２５４＿１５００）：ｔＲ＝０．９４４分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１２２９．９。
【０５７２】
化合物１２８（ギ酸塩）を、ＴＦＡ／ＨＦＩＰ脱保護方法（実施例６）を使用して、５４％の収率で白色の固形物として調製した。ＬＣＭＳ（５−９５ＡＢ＿１．５分＿２２０＆２５４＿１５００）：ｔＲ＝０．７５７分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１２２９．９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．９９−７．８９（ｍ、２Ｈ）、７．７７−７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．５９−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．３５−７．２２（ｍ、４Ｈ）、７．１５−７．０３（ｍ、２Ｈ）、６．９５−６．８１（ｍ、２Ｈ）、６．４８（ｓ、１Ｈ）、５．１５−５．０７（ｍ、１Ｈ）、４．８３−４．７７（ｍ、２Ｈ）、４．７１−４．６４（ｍ、１Ｈ）、４．３０−４．１４（ｍ３Ｈ）、３．４９−３．３６（ｍ、３Ｈ）、３．２７−３．９２（ｍ、８Ｈ）、２．７５−２．６４（ｍ、２Ｈ）、２．１２−２．０１（ｍ、１Ｈ）、２．００−１．７８（ｍ、３Ｈ）、１．７０−１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．５０−１．２８（ｍ、５Ｈ）、１．０１−０．９２（ｍ、３Ｈ）。
【０５７３】
実施例３５：化合物１２９の合成
【０５７４】
【化１５９】
2019501123.tif 000170
【０５７５】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の化合物１２８−Ａ（７０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、プロプ−２−イン−１−アミン（３３．５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３１．５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９２．６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、０℃で２０分間攪拌した。ＬＣＭＳは、出発材料が消費されたことを示した。反応を水（１０ｍＬ）でクエンチし、混合物を濾過した。濾過ケーキをメタノール（１０ｍＬ）に溶解して濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中１０％メタノール）により精製して、化合物１２９−Ａ（５０ｍｇ、６９．１％の収率）を黄色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（５−９５ＡＢ＿１．５分＿１５００）：ｔＲ＝０．９９６分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１１８８．８。
【０５７６】
化合物１２９（ギ酸塩）を、ギ酸Ｂｏｃ−脱保護法（実施例２５）を用いて、収率６０％の白色の固形物として調製した。ＬＣＭＳ（５−９５ＡＢ＿１．５分＿２２０＆２５４＿１５００）：ｔＲ＝０．７５７分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝８８７．５。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．３５（ｓ、３Ｈ）、８．０３−７．９１（ｍ、２Ｈ）、７．８０−７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．６４−７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．３８−７．２２（ｍ、４Ｈ）、７．２０−７．０５（ｍ、２Ｈ）、６．９２−６．７３（ｍ、２Ｈ）、６．４１（ｓ、１Ｈ）、５．１５−５．０５（ｍ、１Ｈ）、４．８２−４．７６（ｍ、２Ｈ）、４．３５−４．１６（ｍ、４Ｈ）、４．０５−３．９３（ｍ、２Ｈ）、３．２７−２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．７６−２．５９（ｍ、３Ｈ）、２．１０−２．００（ｍ、１Ｈ）、１．９７−１．７５（ｍ、３Ｈ）、１．７０−１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．４７−１．２８（ｍ、５Ｈ）、１．０１−０．９２（ｍ、３Ｈ）。
【０５７７】
実施例３６：化合物１３０の合成
【０５７８】
【化１６０】
2019501123.tif 000171
【０５７９】
工程１：−１０℃に冷却したテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のイソブチルクロロホルメート（１３．１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物１２８−Ａ（実施例３４）（１００ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびエチル２−アミノ−３−ヒドロキシ−プロパノエート（１２．７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、−１０℃で３０分間撹拌した。Ｎ−メチルモルホリン（１８．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して化合物１３０−Ａ（１００ｍｇ、９０．９％の収率）を白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法５−９５ＡＢ、ＥＳＩ）：ｔＲ＝１．０８８分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１２６６．０。
【０５８０】
工程２：０℃に冷却したＤＣＭ（２ｍＬ）中の化合物１３０−Ａ（１００ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（９．１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（７．８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中５％メタノール、Ｒｆ＝０．５）により精製して、化合物１３０−Ｂ（７０ｍｇ、７１％の収率）を白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法５−９５ＡＢ、ＥＳＩ）：ｔＲ＝１．１４７分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１２４９．０。
【０５８１】
化合物１３０（ギ酸塩）を、化合物１２７（実施例３３）から、ＬｉＯＨエステル加水分解、アミド形成、ニトリル形成、およびＴＦＡ／ＨＦＩＰ手順を利用して白色の固形物として調製した。ＬＣＭＳ（方法５−９５ＡＢ、ＥＳＩ）：ｔＲ＝０．６４６分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝９００．８。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．５０（ｂｒｓ、３Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５−７．０８（ｍ、４Ｈ）、６．９０−６．８６（ｍ、２Ｈ）、６．３９（ｓ、１Ｈ）、６．０４（ｓ、１Ｈ）、５．６２（ｓ、１Ｈ）、５．１０−５．０８（ｍ、１Ｈ）、４．８９−４．８０（ｍ、１Ｈ）、４．２４−４．２２（ｍ、４Ｈ）、３．３５−３．２４（ｍ、２Ｈ）、３．２４−３．１７（ｍ、４Ｈ）、３．１５−２．９９（ｍ、２Ｈ）、２．９４（ｓ、２Ｈ）、２．６８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．２０−１．８４（ｍ、７Ｈ）、１．６９−１．６３（ｍ、３Ｈ）、１．４３−１．３５（ｍ、４Ｈ）、０．９７（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５８２】
実施例３７：化合物１３１の合成
【０５８３】
【化１６１】
2019501123.tif 000172
【０５８４】
化合物１０１−Ｎ（実施例６）からの化合物１２５（実施例３１）からの方法を利用して、化合物１３１（ギ酸塩）を白色の固形物として調製した。ＬＣＭＳ（方法５−９５ＡＢ、ＥＳＩ）：ｔＲ＝０．６３１分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝８７０．４。
【０５８５】
実施例３８：化合物１３２の合成
【０５８６】
【化１６２】
2019501123.tif 000173
【０５８７】
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の化合物１２５−Ａ（実施例３１）（１００ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１’−チオカルボニルジイミダゾル（３１．３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（ｂｏｒｏｎ  ｔｒｉｆｌｕｏｒｉｄｅ  ｄｉｅｔｈｙｌ  ｅｔｈｅｒａｔｅ）（１２．５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる混合物を１５℃で１０時間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中１０％メタノール、Ｒｆ＝０．４）により精製して、化合物１３２−Ａ（４０ｍｇ、３８．５％の収率）を白色の固形物として得た。
【０５８８】
ＴＦＡ／ＨＦＩＰ脱保護方法（実施例６）を使用して、化合物１３２（ギ酸塩）を３６％の収率で白色の固形物として調製した。ＬＣＭＳ（方法５−９５ＡＢ、ＥＳＩ）：ｔＲ＝０．７７９分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝８７８．３。
【０５８９】
実施例３９：化合物１３３の合成
【０５９０】
【化１６３】
2019501123.tif 000174
【０５９１】
化合物１３３（ギ酸塩）を、化合物１０１−Ｎ（実施例６）からの化合物１３２（実施例３８）からの方法を利用して白色の固形物として調製した。ＬＣＭＳ（方法５−９５ＡＢ、ＥＳＩ）：ｔＲ＝０．７８３分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝８８６．６。
【０５９２】
実施例４０：化合物１３４の合成
【０５９３】
【化１６４】
2019501123.tif 000175
【０５９４】
化合物１２８−Ａおよびシアナミドのナトリウム塩から出発する、ＨＡＴＵカップリング（実施例５）およびＴＦＡ／ＨＦＩＰ脱保護（実施例６）法を利用して、化合物１３４（ギ酸塩）を白色の固形物として調製した。ＬＣＭＳ（方法５−９５ＡＢ、ＥＳＩ）：ｔＲ＝０．７５９分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝８７４．７。
【０５９５】
実施例４１：化合物１３５の合成
【０５９６】
【化１６５】
2019501123.tif 000176
【０５９７】
化合物１２８−Ａから出発する実施例２９における方法を利用して化合物１３５−Ａを調製した。
【０５９８】
メタノール（１０ｍＬ）中の化合物１３５−Ａ（４００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−２−（アセチルアミノ）−３−スルファニルプロパン酸（５７７ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（２７２ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）の  混合物を６０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で稀釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ３）で抽出した。組み合わせた有機質層を、水（２０ｍＬ×２）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中１０％メタノール、Ｒｆ＝０．４）により精製して、化合物１３５−Ｂ（１６０ｍｇ、３９．４％の収率）を白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法５−９５ＡＢ、ＥＳＩ）：ｔＲ＝１．００３分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１１４８．７。
【０５９９】
エタノール（１０ｍＬ）中の化合物１３５−Ｂ（６０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、メチル３−メトキシ酢酸（９．１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、およびＤＢＵ（１５．９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳ（５−９５ＡＢ／１．５分）：ｔＲ＝１．０９３分、［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋＝１１００．７、が所望の生成物が主要であることを示した。反応物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中の６．３％メタノール、Ｒｆ＝０．４）により精製して、化合物１３５−Ｃ（４０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、６３．８％の収率）を白色の固形物として得た。
【０６００】
ＴＦＡ／ＨＦＩＰ脱保護法（実施例６）を使用して、化合物１３５（ギ酸塩）を２０％の収率で白色の固形物として調製した。ＬＣＭＳ（方法５−９５ＡＢ、ＥＳＩ）：ｔＲ＝０．７５０分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝９００．５。
【０６０１】
実施例４２：化合物１３６の合成
【０６０２】
【化１６６】
2019501123.tif 000177
【０６０３】
化合物１３６−Ａは化合物１２８−Ａ（実施例３４）の調製における中間体である。
【０６０４】
メタノール（１０ｍＬ）中の化合物１３６−Ａ（１００ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（６０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（７２ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機物を水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、ついでブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機物を濃縮し、化合物１３６−Ｂ（１００ｍｇ、９９．９％の収率）を白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（５−９５ＡＢ／１．５分）：ｔＲ＝１．０９０分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１１６５．９。
【０６０５】
ギ酸Ｂｏｃ脱保護法（実施例２５）を使用して、化合物１３６（ギ酸塩）を１８％の収率の白色の固形物として調製した。ＬＣＭＳ（方法５−９５ＡＢ、ＥＳＩ）：ｔＲ＝０．７３７分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝８６５．５。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．９４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０−７．２２（ｍ、４Ｈ）、７．１６−７．０８（ｍ、２Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．４２（ｓ、１Ｈ）、５．０９（ｓ、１Ｈ）、４．８１−４．７６（ｍ、２Ｈ）、４．２２−４．２１（ｍ、４Ｈ）、３．３０−３．１９（ｍ、５Ｈ）、３．００−２．９２（ｍ、５Ｈ）、２．６９−２．６５（ｍ、３Ｈ）、１．９０−１．７０（ｍ、５Ｈ）、１．６６−１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．４２−１．３２（ｍ、４Ｈ）、０．９８−０．９４（ｔ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０６０６】
実施例４３：化合物１３７の合成
【０６０７】
【化１６７】
2019501123.tif 000178
【０６０８】
工程１：メタノール（１０ｍＬ）中の化合物１３６−Ａ（実施例４２）（６０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（２６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機物を水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、次いで、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機物を濃縮して、化合物１３７−Ａ（６０ｍｇ、１００％の収率）を白色の固形物として得た。
【０６０９】
工程２：酢酸エチル（５ｍＬ）中の化合物１３７−Ａ（６０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、酢酸エチル中で０℃で４．０Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）で処理した。反応物をこの温度で１時間撹拌し、減圧下で蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣ（水中のアセトニトリル１２−４０％／０．０５％ＨＣｌ）で精製して、化合物１３７（７．５ｍｇ、１６．３％の収率）を白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法５−９５ＡＢ、ＥＳＩ）：ｔＲ＝０．５９６分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝８６４．４。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ９．１７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２−７．１２（ｍ、６Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．３７（ｓ、１Ｈ）、５．０９―５．０６（ｍ、１Ｈ）、４．８１―４．７７（ｍ、２Ｈ）、４．３２―４．２８（ｍ、４Ｈ）、３．２３―３．１０（ｍ、５Ｈ）、３．０１−２．７１（ｍ、５Ｈ）、２．６９−２．６５（ｍ、３Ｈ）、１．９４−１．８０（ｍ、５Ｈ）、１．６６−１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．４２−１．３２（ｍ、４Ｈ）、０．９８−０．９４（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０６１０】
実施例４４：化合物１３８の合成
【０６１１】
【化１６８】
2019501123.tif 000179
【０６１２】
工程１：テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の化合物１３６−Ａ（実施例４２）（４５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１４６．２ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（１６３．８ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５℃で一時間撹拌し、飽和水性塩化アンモニウム（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出された。組み合わせた有機質層を水（５０ｍＬ×２）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮して化合物１３８−Ａ（４００ｍｇ、９１％の収率）を白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（５−９５ＡＢ／１．５分）：ｔＲ＝１．１０７分、［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋１１１７．６。
【０６１３】
工程２：ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の化合物１３８−Ａ（９０．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、デス・マーチンペルヨージナン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  ｐｅｒｉｏｄａｎｅ）（６７．２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、１５℃で１時間撹拌した。その反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質層を水（２０ｍＬ×２）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗製の化合物１３８−Ｂ（１００ｍｇ）を白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法５−９５ＡＢ、ＥＳＩ）：ｔＲ＝１．１００分、［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋＝１０３４．６。
【０６１４】
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の化合物１３８−Ｂ（９０．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、（トリフェニルホスホラニリデン）アセトニトリル（４７．８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５℃で１２時間撹拌し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質層を水（２０ｍＬ×２）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中５％メタノール、Ｒｆ＝０．４）により精製して、化合物１３８−Ｃ（８０ｍｇ、８７．２％の収率）を白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法５−９５ＡＢ、ＥＳＩ）：ｔＲ＝１．１２１分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１１５８．０。
【０６１５】
ＴＦＡ／ＨＦＩＰ脱保護法（実施例６）を使用して、化合物１３８（ギ酸塩）を１１％の収率で白色の固形物として調製した。ＬＣＭＳ（方法５−９５ＡＢ、ＥＳＩ）：ｔＲ＝０．６２９分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝８５７．４。
【０６１６】
実施例４５：化合物１３９の合成
【０６１７】
【化１６９】
2019501123.tif 000180
【０６１８】
工程１：１５％酢酸ナトリウム水溶液（４．５ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）中の１，１−ジブロモ−３，３，３−トリフルオロアセトン（２３７．８ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃で３０分間攪拌し、１５℃まで冷却した。メタノール（２０ｍＬ）およびアンモニア（６ｍＬ）中の化合物１３８−Ｂ（実施例４２）（１００ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１５℃で１６時間撹拌し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中に取り入れ、水（１０ｍＬ×２）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳｏ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中５％メタノール、Ｒｆ＝０．４）により精製して、化合物１３９−Ａ（７０ｍｇ、６４％の収率）を白色の固形物として得た。
【０６１９】
工程２：水酸化アンモニウム（２０ｍＬ）中の化合物１３９−Ａ（６０．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１０時間撹拌し、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質層を硫酸ナトリウムで乾燥させ濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中１０％メタノール、Ｒｆ＝０．５）により精製して、化合物１３９−Ｂ（３０ｍｇ、５１．８％の収率）を白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法５−９５ＡＢ、ＥＳＩ）：ｔＲ＝１．０９２分、［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋＝１０９７．９。
【０６２０】
ＴＦＡ／ＨＦＩＰ脱保護法（実施例６）を使用して、化合物１３９（ギ酸塩）を２５％の収率で白色の固形物として調製した。ＬＣＭＳ（方法５−９５ＡＢ、ＥＳＩ）：ｔＲ＝０．６０８分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝８９８．３。
【０６２１】
実施例４６：化合物１４０の合成
【０６２２】
【化１７０】
2019501123.tif 000181
【０６２３】
化合物１３９−Ａ（実施例４５）から、ＴＦＡ／ＨＦＩＰ脱保護法（実施例６）を使用して、化合物１４０（ギ酸塩）を１９％の収率で白色の固形物として調製した。ＬＣＭＳ（方法５−９５ＡＢ、ＥＳＩ）：ｔＲ＝０．７７２分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝９４０．６。
【０６２４】
実施例４７：化合物１４１の合成
【０６２５】
【化１７１】
2019501123.tif 000182
【０６２６】
工程１：化合物１３８−Ａ（実施例４４）（２００．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、乾燥したテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中で溶解し、トリフェニルホスフィン（１３８．５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。溶液を窒素下で撹拌し、１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（３８．８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、続いてジイソプロピルアゾジカルボン酸塩（８９．０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温で１２時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中５％メタノール、Ｒｆ＝０．５）により精製して、化合物１４１−Ａ（２００ｍｇ、８９．８％の収率）を白色の固形物として得た。
【０６２７】
工程２：エタノール（１０ｍＬ）中の化合物１４１−Ａ（２００．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、２−アミノエタノール（９６．５ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１２時間撹拌し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質層を水（２０ｍＬ×２）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗製の化合物１４１−Ｂ（１７９．４ｍｇ）を白色の固形物として得た。
【０６２８】
工程３：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の、化合物１４１−Ｂ（３０．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１０．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸（４．５ｍｇ，、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３．６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物を、１５℃で２時間撹拌し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質層を水（２０ｍＬ×２）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中５％メタノール、Ｒｆ＝０．５）により精製して、化合物１４１−Ｃ（３０ｍｇ、収率９４．５％）を白色の固形物として得た。
【０６２９】
ＴＦＡ／ＨＦＩＰ脱保護法（実施例６）を使用して、化合物１４１（ギ酸塩）を７％の収率で白色の固形物として調製した。ＬＣＭＳ（方法５−９５ＡＢ、ＥＳＩ）：ｔＲ＝０．６１５分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２．１。ＬＣＭＳ（方法５−９５ＡＢ、ＥＳＩ）：ｔＲ＝０．６１５分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２．１。
【０６３０】
実施例４８：化合物１４２の合成
【０６３１】
【化１７２】
2019501123.tif 000183
【０６３２】
メタノール（１０ｍＬ）中の化合物１４１−Ｂ（実施例４７）（６０．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、重炭酸ナトリウム（８８．８ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）とシアン酸臭化物（ｃｙａｎｉｃ  ｂｒｏｍｉｄｅ）（１１．２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で３時間撹拌し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質層を水（２０ｍＬ×２）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中５％メタノール、Ｒｆ＝０．４）により精製して、化合物１４２−Ａ（５０ｍｇ、８１．６％の収率）を白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法５−９５ＡＢ、ＥＳＩ）：ｔＲ＝１．０９４分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１１６０．９。
【０６３３】
ＴＦＡ／ＨＦＩＰ脱保護法（実施例６）を使用して、化合物１４２（ギ酸塩）を８％の収率で白色の固形物として調製した。ＬＣＭＳ（方法５−９５ＡＢ）：ＲＴ＝０．６００分／１．５分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝８７８．４。
【０６３４】
実施例４９：化合物１４３の合成
【０６３５】
【化１７３】
2019501123.tif 000184
【０６３６】
実施例３１（化合物１２５）のものと同様の方法を利用して化合物１４３を調製した。ＬＣＭＳ（方法５−９５ＡＢ、ＥＳＩ）：ｔＲ＝０．７９３分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝８５０．６。
【０６３７】
実施例５０：化合物１４４の合成
【０６３８】
【化１７４】
2019501123.tif 000185
【０６３９】
化合物１０１−Ｎ（実施例６）と同様の方法を利用して、化合物１４４−Ａを調製した。
【０６４０】
工程１：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物１４４−Ａ（３３０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ＮＭＭ（９１ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）およびＩＢＣＦ（８３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加え、混合物を同じ温度で３０分間撹拌し、続いて（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル１−メチルヒドラジンカルボン酸塩（１６５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、結果として生じた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物にＤＣＭ（３０ｍＬ）を加え、これをブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄した。有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、残留物をシリカゲルフラッシュカラムで精製して化合物１４４−Ｂ（３５０ｍｇ、８６％の収率）を白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法５−９５ＡＢ、ＥＳＩ）：ｔＲ＝１．１１０、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１３２５．３。
【０６４１】
工程２：ＤＣＭ（３ｍＬ）中の化合物１４４−Ｂ（５０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、キヌクリジン（８．４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。揮発性物質を除去し、次いで、残留物を分取ＴＬＣで精製して化合物１４４−Ｃ（３５ｍｇ、８４．１％の収率）を白色の固形物として得た。
【０６４２】
工程３：ＤＣＭ（２ｍＬ）中の化合物１４４−Ｃ（４０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（３．６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を撹拌しながら室温に温め、同じ温度で０．５時間撹拌した。揮発性物質を除去し、次いで、残留物を分取ＴＬＣで精製して化合物１４４−Ｄ（３０ｍｇ、７１．５％の収率）を白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法５−９５ＡＢ、ＥＳＩ）：ｔＲ＝１．０２１、Ｍ＋Ｎａ＋＝１１７９．１。
【０６４３】
ＴＦＡ／ＨＦＩＰ脱保護法（実施例６）を使用して、化合物１４４（ギ酸塩）を２２％の収率で白色の固形物として調製した。ＬＣＭＳ（方法５−９５ＡＢ、ＥＳＩ）：ｔＲ＝０．６９５、［Ｍ＋Ｈ］＋＝８５６．６。
【０６４４】
実施例５１：化合物１４５の合成
【０６４５】
【化１７５】
2019501123.tif 000186
【０６４６】
化合物１１９−Ｄ（実施例２４）のための方法を利用して、化合物１４５−Ａを調製した。
【０６４７】
工程１：ジオキサン（２０ｍＬ）中の化合物１４５−Ａ（５００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ））および（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．２ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩、室温で撹拌した。ジオキサンを減圧下で除去し、混合物を１Ｍ  ＨＣｌで酸性化した。結果として生じた白色ペースト状材料を乾燥させ、化合物１４５−Ｂ（５０７ｍｇ、９６％）を得た。（Ｃ５５Ｈ６６ＣｌＮ５Ｏ１４）についてのＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  １０５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４８】
工程２および３：化合物１４５−Ｂから出発して、（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル１−メチルヒドラジンカルボン酸塩（ＩＢＣＦ／ＮＭＭ）とのアミドカップリング、および、実施例５０に記載のＦｍｏｃ除去手順を利用して化合物１４５−Ｃ（１００ｍｇ、７５．３の収率％）を白色の固形物として得た。
【０６４９】
工程４：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物１４５−Ｃ（８０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に塩化クロロアセチル（１６．７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（２２．４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を液滴で０℃で加え、混合物をその温度でさらにもう１時間撹拌した。揮発性物質を除去し、次いで、残留物を分取ＴＬＣで精製して化合物１４５−Ｄ（５５ｍｇ、６４．２％の収率）を白色の固形物として得た。
【０６５０】
ＴＦＡ／ＨＦＩＰ脱保護法（実施例６）を使用して、化合物１４５（ギ酸塩）を２２％の収率で白色の固形物として調製した。ＬＣＭＳ（方法５−９５ＡＢ、ＥＳＩ）：ｔＲ＝０．８０５、［Ｍ＋Ｈ］＋＝８６０．２。
【０６５１】
実施例５２：化合物１４６の合成
【０６５２】
【化１７６】
2019501123.tif 000187
【０６５３】
化合物１０１−Ｅ（実施例４）（２．０ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し、この撹拌された溶液にＥｔ３Ｎ（２．４７ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（２．４５ｍＬ、１０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩中撹拌した。反応が完了した後、ブライン溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機質層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空内で除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ−５％ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）によって精製し、２ｇの化合物１４６−Ａ（７４％）を得た。
【０６５４】
化合物１４６−Ａから出発し、水素化（Ｐｄ／Ｃ）、アミドカップリング（ＨＡＴＵ／ＤＩＥＡ）、エステル加水分解（ＬｉＯＨ／ＴＨＦ）および全体的なＢｏｃ脱保護（ＴＦＡ／ＨＦＩＰ）を利用する、実施例４および実施例８の方法を用いて、化合物１４６を白色の固形物として調製した。ＬＣＭＳ（方法５−９５ＡＢ、ＥＳＩ）：ｔＲ＝０．８２５、［Ｍ＋Ｈ］＋＝７１６．６。
【０６５５】
実施例５３：化合物１４７の合成
【０６５６】
【化１７７】
2019501123.tif 000188
【０６５７】
実施例２１に記載されたものと類似した方法を利用し、４−ヘプチル−２−メチル安息香酸（実施例６）から化合物１４７（ギ酸塩）を調製した。ＬＣＭＳ（方法５−９５ＡＢ、ＥＳＩ）：ｔＲ＝０．６１９、［Ｍ＋Ｈ］＋＝９２５．７。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ８．５１（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、７．３７−６．９８（ｍ、５Ｈ）、６．９４−６．５９（ｍ、４Ｈ）、６．４８（ｓ、１Ｈ）、５．５６−５．３５（ｍ、２Ｈ）、５．２５−５．２０（ｍ、１Ｈ）、４．４９−４．０７（ｍ、５Ｈ）、３．３０−２．７１（ｍ、１１Ｈ）、２．７０−１．９５（ｍ、７Ｈ）１．９１−１．６５（ｍ、３Ｈ）１．６４−１．０８（ｍ、１１Ｈ）、０．８９（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）
【０６５８】
実施例５４：化合物１４８の合成
【０６５９】
【化１７８】
2019501123.tif 000189
【０６６０】
工程１：ＴＨＦ（３ｍＬ）中の化合物１０１−Ｎ（実施例６）（６０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ＨＯＳｕ（３５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（６３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮して化合物１４８−２（６０ｍｇ、収率９２．５％）を白色の固形物として得、これを精製せずに直接使用した。ＬＣＭＳ（方法５−９５ＡＢ、ＥＳＩ）：ｔＲ＝０．９８４、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１２８５．０。
【０６６１】
工程２：ＴＨＦ（５ｍＬ）中のフェノール（２７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（５７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の混合物を２０℃で０．５時間撹拌し、続いて化合物１４８−２（６０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じた混合物を同じ温度でもう１時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）により精製して、化合物１４８−３（１１ｍｇ、１８．６％の収率）を白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法５−９５ＡＢ、ＥＳＩ）：ｔＲ＝１．０１９、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１２６４．７。
【０６６２】
工程３：化合物１４８（ギ酸塩）を、実施例６に記載されたような典型的なＢｏｃ除去条件（ＴＦＡ／ＨＦＩＰ）に従って１４８−３から調製して、白色の固形物として１．９ｍｇ（２４．５％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（方法５−９５ＡＢ、ＥＳＩ）：ｔＲ＝０．７８６、［Ｍ＋Ｈ］＋＝９６３．９；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ８．５２（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．３２−７．０８（ｍ、１０Ｈ）、６．８５−６．７６（ｍ、４Ｈ）、６．３４（ｓ、１Ｈ）、５．１４−５．１１（ｍ、１Ｈ）、４．８２−４．７７（ｍ、１Ｈ）、４．１９−４．１５（ｍ、６Ｈ）、３．４８−３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．２１−３．１０（ｍ、６Ｈ）、２．９２（ｓ、３Ｈ）、２．６３−２．６１（ｍ、３３Ｈ）２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．２２−２．０９（ｍ、２Ｈ）、１．６１−１．５７（ｍ、４Ｈ）、１．３７−１．２９（ｍ、１１Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【０６６３】
実施例５５：化合物１４９の合成
【０６６４】
【化１７９】
2019501123.tif 000190
【０６６５】
工程１：典型的なアミドカップリング（ＨＡＴＵ／ＤＩＥＡ、実施例５）、エステル加水分解（ＴＨＦ／Ｈ２ＯにおけるＬｉＯＨ、実施例６、工程５）、アミドカップリング（ＨＡＴＵ／ＤＩＥＡ、実施例５）および水素化（Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２、実施例４）条件を、化合物１０１−Ｎ（実施例６）（１１０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）に適用して、化合物１４９−２（８０ｍｇ、４工程にわたり６７％の収率）を白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法５−９５ＡＢ、ＥＳＩ）：ｔＲ＝０．９９５、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１２０２．６。
【０６６６】
工程２：ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の化合物１４９−２（８０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４６μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルシリルイソシアネート（３８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を撹拌しながら２５℃まで徐々に温め、同じ温度で２時間撹拌した。その反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中に取りこみ、有機質層を水およびブライン（各々３０ｍＬ）で洗浄した。有機質層を分離させ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させた。次いで、粗製生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中の５％メタノール）で精製して、化合物１４９−３（２０ｍｇ）を白色の固形物として得た。
【０６６７】
工程３：実施例６に記載のような典型的なＢｏｃ除去条件（ＴＦＡ／ＨＦＩＰ）を利用して、化合物１４９−３から化合物１４９（ギ酸塩）を調製して、標題化合物を白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法５−９５ＡＢ、ＥＳＩ）：ｔＲ＝０．７６２、［Ｍ＋Ｈ］＋＝９４５．６；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ８．５３（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、７．４２−７．１５（ｍ、４Ｈ）、７．１４−６．９９（ｍ、３Ｈ）、６．８９−６．７３（ｍ、２Ｈ）、６．４２（ｓ、１Ｈ）、５．１８−５．１５（ｍ、１Ｈ）、４．３７−４．２８（ｍ、２Ｈ）、４．２７−４．１０（ｍ、４Ｈ）、３．５３−３．２８（ｍ、２Ｈ）、３．２１−３．０４（ｍ、６Ｈ）、２．９５（ｓ、３Ｈ）、２．７０−２．４９（ｍ、３Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．３４−２．０７（ｍ、２Ｈ）、１．６９−１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．４６−１．２０（ｍ、１３Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【０６６８】
実施例５６：化合物１５０−Ａの合成
【０６６９】
【化１８０】
2019501123.tif 000191
【０６７０】
（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）酢酸およびメチル（Ｓ）−２−アミノ−２−シクロプロピルアセテートを工程１で用いる、実施例３（化合物１０１−Ｂ）のために記載されたものと類似の手順に従い、化合物１５０−Ａを合成し、標題化合物を茶色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５４。
【０６７１】
実施例５７：化合物１５０−Ｂの合成
【０６７２】
【化１８１】
2019501123.tif 000192
【０６７３】
工程１：アセトニトリル（２５ｍＬ）中の化合物１５０−Ａ（１．１６ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８６ｍＬ、６．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（６６０ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を一部に加え、結果として生じる反応混合物を室温で４時間撹拌した。沈殿物を濾過により収集し、少量のアセトニトリルで洗浄し、真空下で一晩中乾燥させ、１．１４ｇ（７０％）のメチル（４Ｓ、７Ｓ、１０Ｓ）−７−シクロプロピル−１６、２６−ジメトキシ−１０−（（４−ニトロフェニル）スルホンアミド）−６，９−ジオキソ−５，８−ジアザ−１，２（１，３）−ジベンゼンアシクロデカファン−４−カルボン酸塩（ｍｅｔｈｙｌ（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７−ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ−１６，２６−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ−１０−（（４−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｏ）−６，９−ｄｉｏｘｏ−５，８−ｄｉａｚａ−１，２（１，３）−ｄｉｂｅｎｚｅｎａｃｙｃｌｏｄｅｃａｐｈａｎｅ−４−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）をオフホワイトの固形物として得、これをさらに精製することなく続けた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６５３。
【０６７４】
工程２：アセトン（２０ｍＬ）中の（４Ｓ、７Ｓ、１０Ｓ）−７−シクロプロピル−１６，２６−ジメトキシ−１０−（（４−ニトロフェニル）スルホンアミド）−６，９−ジオキソ−５，８−ジアザ−１，２（１、３）−ジベンゼンシクロデカファン−４−カルボン酸塩（１．１４ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．９３ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）の溶液にヨードメタン（０．８７０ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる反応混合物を室温で一晩中撹拌した。混合物を真空中で濾過し蒸発させた。残留物は水で希釈し、イソプロピルアセテート（２×１００ｍｌ）で抽出し、Ｍｇ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させ、かつ真空下で乾燥させて、１．２１ｇ（１００％）のメチル（４Ｓ、７Ｓ、１０Ｓ）−７−シクロプロピル−１６、２６−ジメトキシ−１０−（（Ｎ−メチル−４−ニトロフェニル）スルホンアミド）−６，９−ジオキソ−５，８−ジアザ−１，２（１，３）−ジベンゼンアシクロデカファン−４−カルボン酸塩をオフホワイトの固形物として得、これをさらに精製することなく続けた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６６７。
【０６７５】
工程３：アセトニトリル（２２ｍｌ）中のメチル（４Ｓ、７Ｓ、１０Ｓ）−７−シクロプロピル−１６、２６−ジメトキシ−１０−（（Ｎ−メチル−４−ニトロフェニル）スルホンアミド）−６，９−ジオキソ−５，８−ジアザ−１，２（１，３）−ジベンゼンアシクロデカファン−４−カルボン酸塩（１．１１ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）溶液に、メルカプト酢酸（６．６相当、１．０１ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（２．５０ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）を加え、結果として生じた混合物を室温で三時間撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発させ、酢酸イソプロピル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄した。水層を再びｉＰｒＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機物を水およびブラインで洗浄し、Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させ、真空下で乾燥して７７６ｍｇ（９６．８％）の化合物１６４−Ｂをオフホワイトの固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８２。
【０６７６】
実施例５８：化合物１５０の合成
【０６７７】
【化１８２】
2019501123.tif 000193
【０６７８】
工程１：化合物１５０−Ｃは、実施例５に記載されるような一般法４に従い、化合物１５０−Ｂから合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝９４０。
【０６７９】
工程２：工程６における２−アミノエタン−１−オールの代わりに（３Ｓ）−３−アミノブタン−２−オン塩酸塩を使用して、実施例６（化合物１０１−Ｏ）に記載のものと類似の手順に従って、化合物１５０−Ｃからオフホワイトの固形物として化合物１５０（トリフルオロ酢酸塩）を合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝９１１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ７．３３（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３−７．０６（ｍ、３Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．４６（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６（ｄｄ、Ｊ＝８．２、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．９６−４．８９（ｍ、１Ｈ）、４．５３−４．４１（ｍ、１Ｈ）、４．３６（ｓ、１Ｈ）、４．２６−４．１５（ｍ、６Ｈ）、３．２３（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．１９−３．０８（ｍ、８Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）、２．６６−２．５６（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．３２−２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．２３（ｓ、１Ｈ）、２．２０（ｓ、１Ｈ）、２．１９−２．１１（ｍ、１Ｈ）、１．９４（ｄｄ、Ｊ＝７．１、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．６９−１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．４１−１．１８（ｍ、８Ｈ）０．９６−０．８９（ｍ、４Ｈ）、０．５７−０．４８（ｍ、４Ｈ）。
【０６８０】
生物学的アッセイ
実施例Ａ１：最小発育阻止濃度の判定
各化合物のインビトロ抗菌活性を、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＣＬＳＩ）によって承認されたブロス微量希釈技術（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  Ｂａｃｔｅｒｉａ  ｔｈａｔ  Ｇｒｏｗ  Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ；  Ａｐｐｒｏｖｅｄ  Ｓｔａｎｄａｒｄ−Ｅｉｇｈｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ．  ＣＬＳＩ  ｄｏｃｕｍｅｎｔ  Ｍ０７−Ａ８．  Ｗａｙｎｅ，  ＰＡ：  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｒｏｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ；  ２００９）を用いて、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を測定することによって判定した。抗菌活性を細菌の３つの株に対し測定した：メチシリン耐性黄色ブドウ球菌株のＵＳＡ３００、ＮＲＳ３８４（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）；ＩＭＰ４２１３（Ｅ．ｃｏｌｉ  ＩＭＰ）を抱える大腸菌Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  ＭＣ４１００の株、これは外膜透過性を増加させ（Ｂ  ＭａｒｔｉｎおよびＳｉｌｈａｖｙ  Ｔ．Ｉｍｐ／ＯｓｔＡは、大腸菌の細胞エンベロープ生合成に必要である（２００２）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ、４５（５）、１２８９−１３０２）、および大腸菌ＡＴＣＣ  ２５９２２  （Ｅ．ｃｏｌｉ）、これは臨床的に関連するグラム陰性株である。Ｔｒｙｐｙｔｉｃａｓｅ  Ｓｏｙ  ＡｇａｒまたはＬｕｒｉａ  Ａｇａｒのプレート上にそれぞれ細胞を接種し、３５℃で２０時間生育させた。１ｍＬの試験培地（０．００２％ｖ／ｖ  Ｔｗｅｅｎ−８０を補充したカチオン調整Ｍｕｅｌｌｅｒ  Ｈｉｎｔｏｎ  Ｂｒｏｔｈ）に細胞をこすり、最終ＯＤ６００ｎｍが０．０１になるまで希釈することにより、接種懸濁液を調製した。
【０６８１】
試験化合物を１０ｍｇ／ｍＬの濃度でＤＭＳＯ中で調製した。化合物をいくつかの異なる希釈フォーマットで試験し、データを表１で報告する。プロトコル１では、化合物のストックを６４μｇ／ｍｌの濃度で試験培地に希釈し、９６ウェルＵ底マイクロタイターディッシュにおいて、合計１０の化合物濃度について、同じ培地中で連続２倍希釈を行った。プロトコル２では、化合物のストックを４μｇ／ｍｌの濃度で試験培地に希釈し、９６ウェルＵ底マイクロタイターディッシュにおいて、合計１０の化合物濃度について、同じ培地中で連続２倍希釈を行った。プロトコル３では、化合物のストックを０．５μｇ／ｍｌの濃度で試験培地に希釈し、上記の通り連続２倍希釈を行った。プロトコル４では、化合物のストックを０．１３μｇ／ｍｌの濃度で試験培地に希釈し、上記の通り連続２倍希釈を行った。接種懸濁液を、ＯＤ  ＯＤ６００ｎｍの最終密度が０．０００５になるまで試験化合物の２倍連続希釈物に加えて、３５℃で２２時間インキュベートした。インキュベーションの後、プレートを視覚的に検査し、そして完全に細菌増殖を妨げた試験化合物の最低の濃度をＭＩＣとして記録した。結果は表２に列挙される。
【０６８２】
【表２】
2019501123.tif 000194
【０６８３】
実施例Ａ２：細胞全体のＳｐｓＢ生化学的スクリーニングアッセイ
【０６８４】
動力学的蛍光発生酵素活性アッセイを用いて、ＳｐｓＢ（黄色ブドウ球菌シグナルペプチダーゼ）活性の阻害を評価し、ＩＣ５０を測定した。このアッセイは、組み換え型ＳｐｓＢタンパク質の代わりにＳｐｓＢの供給源として黄色ブドウ球菌細胞の懸濁液を使用する。
【０６８５】
細胞の調製：ルリア培地（ＬＢ）に黄色ブドウ球菌（ＵＳＡ３００バックグラウンド、ＳｐｓＢ過剰発現）を接種し、ＯＤ６００ｎｍが１．５−２．０に達するまで（〜４時間）、３７℃で振盪した。次いで、培養物をＬＢでＯＤ６００ｎｍが１．０になるまで希釈し、等分し、１０，０００ｘｇで２分間遠心分離した。上清を除去し、ペレットを、ＯＤ６００ｎｍが０．５になるまでリン酸緩衝液（１×ＰＢＳ、１２．５ｍｇ／ＬのＭｇＣｌ２、２５ｍｇ／ＬのＣａＣｌ２、０．１％Ｔｗｅｅｎ−８０）に再懸濁し、次いで１０，０００ｘｇで２分間再び遠心分離した。上清を除去し、ペレットを−２０℃で冷凍した。
【０６８６】
試験化合物をＤＭＳＯ中で１０ｍｇ／ｍＬの濃度で調製した。これらの化合物のストックをＤＭＳＯ中へと２５μｇ／ｍＬの濃度まで希釈し、連続３倍希釈をＤＭＳＯ中で行い、合計１１の化合物濃度を得た。２０ｎＬの各化合物溶液を、音響流体移動（ａｃｏｕｓｔｉｃ  ｆｌｕｉｄ  ｔｒａｎｓｆｅｒ）（Ｅｃｈｏ）を使用して、白色の３８４−ウェルプレート（５０μＬ／ウェルのポリプロピレン、Ｎｕｎｃ）に予め点を付けた（ｐｒｅ−ｓｐｏｔｔｅｄ）。
【０６８７】
冷凍した黄色ブドウ球菌ペレットをＯＤ６００ｎｍが０．０５になるまでアッセイ緩衝液（１×ＰＢＳ、１２．５ｍｇ／ＬのＭｇＣｌ２、２５ｍｇ／ＬのＣａＣｌ２、０．１％Ｔｗｅｅｎ−８０）中に再懸濁し、次いでアッセイ緩衝液中で２０μＭ基質（（Ｄａｂｃｙｌ）βＡｌａ−ＫＰＡＫＡＡＥ（Ｅｄａｎｓ））と１：１（ｖ／ｖ）に混合し、この溶液を化合物で予め点を付けた３８４−ウェルプレートに加えた（２０μＬ／ウェル）。次いで、内部でクエンチされたペプチド基質の切断をモニタリングする（励起波長＝３４０ｎｍ、発光波長＝４９０ｎｍ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ  Ｍ５）ために、２分の読み取り間隔で、３０分間、蛍光強度を直ちに動力学的に読み取った。反応速度（勾配）を阻害剤濃度に対してプロットし、ＩＣ５０を引き出した。結果は表３に列挙される。
【０６８８】
【表３】
2019501123.tif 000195
【０６８９】
実施例Ａ３：Ｃ．ディフィシル関連下痢症の患者における、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）または（ＩＩ）の化合物の、安全性および有効性についての、臨床試験
【０６９０】
目的：この研究は、クロストリジウム・ディフィシル関連下痢症の症状の処置、および下痢の再発のリスクの低下のために本明細書に提示される化合物の安全性および有効性を測定することを目標とする。この化合物は現在の標準的な抗生物質処置と比較して評価され、そのため、すべての患者が活性薬物療法を受けるであろう。医師の診察、身体検査、研究室検査、試験薬を含む、研究に関連するケアの全てが提供される。全体の参加期間は約１０週間である。
【０６９１】
患者：適格な被験体は、１８歳以上の男性および女性であるだろう。
【０６９２】
基準：
包含基準：
少なくとも１８歳である；
活性な、軽度から中等度のＣ．ディフィシル関連下痢症（ＣＤＡＤ）を有している；
経口の薬物を許容できる；
妊婦ではなく、授乳していない；
そして、同意書に署名し日付を記入する。
【０６９３】
研究設計：これは、Ｃ．ディフィシル関連下痢症の患者における、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）または（ＩＩ）の化合物の有効性、安全性および耐用性についての、無作為化された二重盲検の実対象試験である。
実施例Ａ４：ＭＲＳＡ骨髄炎の処置のためのバンコマイシンと、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）または（ＩＩ）の化合物とを比較する臨床試験
【０６９４】
目的：この研究は、メチシリン耐性スタフィロコッカス・アウレウス（ＭＲＳＡ）骨髄炎の処置のための、バンコマイシンと比較した、本明細書に提示された化合物の有効性を測定することを目標とする。
【０６９５】
患者：適格な被験体は、１８歳以上の男性および女性であるだろう。
【０６９６】
基準：
包含基準：
手術室、または無菌の生検術式において骨部位から得られる、培養が証明された（Ｃｕｌｔｕｒｅ−ｐｒｏｖｅｎ）ＭＲＳＡ。感染およびサンプリングした部位は、骨内、または骨に隣接する深い位置の軟組織部位内のいずれかにある；ＭＲＳＡの陽性血液培養と関連する骨髄炎と一致するＯＲ放射線学的異常；
必要に応じての感染部位の外科的創面切除；
被験体は書面で告知に基づく同意を提供することができ；
かつ、被験者は外来診療の非経口療法を１２週間受けることができる。
除外基準：
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）または（ＩＩ）の化合物、またはバンコマイシンに対する過敏性；
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）または（ＩＩ）の化合物、またはバンコマイシンに抵抗力のある黄色ブドウ球菌；
慢性的な開放創から直接進行する骨髄炎；
多微生物性の培養物（コアグラーゼ陰性ブドウ球菌が培養物の中にあり、かつ、臨床評価としては、これは汚染物質であるということである場合、唯一の例外となる）；
被験体が研究登録において陽性の妊娠検査を受けている；
試験薬の投与を妨げるベースライン腎不全または肝不全；
３か月の間静脈内の抗生物質を投与するための安全条件のない活性な注射薬の使用；
および、骨髄炎以外の感染症のために１４日より長く抗生物質を使用することが予想される。
【０６９７】
研究設計：これは、ＭＲＳＡ骨髄炎の処置について、バンコマイシンと、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）または（ＩＩ）の化合物とを比較する、無作為化された非盲検の実対象有効性試験である。
【０６９８】
実施例Ａ５：バンコマイシン耐性エンテロコッカス（ＶＲＥ）によって引き起こされる選択的な重篤感染症における式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）または（ＩＩ）の化合物を評価する臨床試験
【０６９９】
目的：この研究は、ＶＲＥによって引き起こされる選択的な重篤感染症の処置において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）または（ＩＩ）の化合物の安全性および有効性を測定することを目標とする。
【０７００】
患者：適格な被験体は、１８歳以上の男性および女性であるだろう。
【０７０１】
基準：
包含基準：
以下の複数抗菌性の耐性菌のうちの１つの単離：
単独、または複数菌感染症の一部としてのバイコマイシン耐性エンテロコッカス・フェリカス、バイコマイシン耐性のエンテロコッカス・フェシウム；および
静脈内（ＩＶ）抗生物質療法の投与を必要とする深刻な感染症（例えば、除外された感染症によらない菌血症、複雑な腹腔内感染、複雑な皮膚および皮膚構造感染、または肺炎）の確定診断を有している。
除外基準：
研究者の見解において、反応の評価を妨げうる、または、予定されている療法またはフォローアップ評価が完了しそうにない、または、この研究への被験者の参加に関連するリスクが実質的に増大するであろうという、任意の付随する状態であるか、またはその状態になる被検体。
抗生物質治療の期間が７日未満と予想される。
【０７０２】
研究設計：これは、ＶＲＥによって引き起こされる選択的な重篤感染症の処置において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）または（ＩＩ）の化合物の、無作為化された、二重盲検の、安全性および有効性の研究である。
医薬組成物
非経口組成物
【０７０３】
注射による投与に適している非経口の医薬組成物を調製するために、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）または（ＩＩ）の１００ｍｇの化合物をＤＭＳＯ中に溶解し、次いで、１０ｍＬの０．９％無菌生理食塩水と混合する。混合物を、注射による投与に適した投薬ユニット形態へと組み込む。
【０７０４】
別の実施形態では、注射可能な製剤を形成するために、以下の成分を混合する。
【０７０５】
【表４】
2019501123.tif 000196
【０７０６】
上記の成分は全て、水を除き、必要な場合は組み合わされ撹拌され、かつ、必要な場合は軽く加熱される。その後、十分な量の水が加えられる。
【０７０７】
経口組成物
経口送達のための医薬組成物を調製するために、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）または（ＩＩ）の１００ｍｇの化合物を７５０ｍｇのデンプンと混合する。混合物を、経口投与に適する、硬ゼラチンカプセルなどの経口投薬ユニットに組み込む。
【０７０８】
別の実施形態では、以下の成分が緊密に混合され、単一の分割錠に圧縮される。
【０７０９】
【表５】
2019501123.tif 000197
【０７１０】
さらに別の実施形態では、以下の成分を緊密に混合し、ハードシェルゼラチンカプセルに充填する。
【０７１１】
【表６】
2019501123.tif 000198
【０７１２】
さらに別の実施形態では、経口投与のための溶液／懸濁液を形成するために、以下の成分を混合する。
【０７１３】
【表７】
2019501123.tif 000199
【０７１４】
局所ゲル組成物
医薬的な局所ゲル組成物を調製するために、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）又は式（ＩＩ）の１００ｍｇの化合物を、１．７５ｇのヒドロキシプロピルセルロース、１０ｍＬのプロピレングリコール、１０ｍＬのミリスチン酸イソプロピル、及び１００ｍＬの精製されたアルコールＵＳＰと混合する。結果として生じたゲル混合物を、その後、局所投与に適した、例えばチューブなどの容器に組み込む。
【０７１５】
本開示の好ましい実施形態が本明細書で示され記載されてきたが、こうした実施形態がほんの一例として提供されているに過ぎないということは当業者にとって明白である。
多くの変更、変化、および置換が、本発明から逸脱することなく、当業者の心に思い浮かぶであろう。本明細書に記載される実施形態の様々な代案が、本発明の実施において利用されるかもしれないことを理解されるべきである。以下の請求項は本発明の範囲を定義するものであり、この請求項とその均等物の範囲内の方法、および構造体がそれによって包含されるものであるということが意図されている。
【国際調査報告】
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