【手続補正書】
【提出日】平成19年4月23日(2007.4.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式2aの化合物、その医薬として許容し得る塩、それらのすべての立体異性体、又はそれらの多形体：
【化１】
2006525276.tif 000001
（式中、Aは、下記からなる群から選択される化合物であり：
【化２】
2006525276.tif 000002
(式中、R6-R10はH、又はメチルであり、
n、及びn1は、１である。）
かつ、Bは
【化３】
2006525276.tif 000003
である：
(式中、Dは、置換されているフェニルを表わし（該置換基は、-オキシアルキル、-チオアルキル、ハロゲニルを意味する。）、あるいはDは、ジヒドロベンゾジオキシン、ベンゾジオキソール、ベンゾジチオール、ジヒドロベンゾジチイン、ベンゾオキサチオール、又はジヒドロベンゾオキサチインを表わし、
Xは、O、S、又はN-CNを表わす。）。）。
【請求項２】
R6-R10がHである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
XがSである、請求項１、又は２記載の化合物。
【請求項４】
Dが3,4-(ジメトキシ)-フェニルである、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
実施例３８〜４０のいずれか１つ、あるいはその医薬的塩、立体異性体、又は多形体に対応する、請求項１記載の化合物：
【化４】
2006525276.tif 000004
。
【請求項６】
医薬として使用する、請求項１〜５記載の化合物。
【請求項７】
治療的に許容し得るキャリア、及び／又は賦形剤を任意に組み合わせた、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物を少なくとも１つ含む、非経口、経腸、又は経口投与用の医薬組成物。
【請求項８】
活性治療剤として使用するために、さらに、PEP-阻害剤、DP IV/DP IV-様酵素の阻害剤、NPY-レセプターリガンド、NPYアゴニスト、NPYアンタゴニスト、及びACE阻害剤からなる群から選択される薬剤を少なくとも１つ、並びに、そのための医薬として許容し得るキャリアを含む、請求項７記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記DP IV/DP IV-様酵素の阻害剤が、L-トレオ-イソロイシルピロリジド、L-アロ-イソロイシルチアゾリジド、L-アロ-イソロイシルピロリジド；及びそれらの塩、あるいはバリンピロリジド、NVP-DPP728A (1-[[[2-[{5-シアノピリジン-2-イル}アミノ]エチル]アミノ]アセチル]-2-シアノ-(S)-ピロリジン) LAF-237 (1-[(3-ヒドロキシ-アダマント-1-イルアミノ)-アセチル]-ピロリジン-2(S)-カルボニトリル)；TSL-225(トリプトフィル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸)、FE-999011([(2S)-1-([2'S]-2'-アミノ-3',3'ジメチル-ブタノイル)-ピロリジン-2-カルボニトリル])、GW-229A、815541、MK-431、又はPT-100(Point Therapeutics社)からなる群から選択される、請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記NPYアンタゴニストが、3a,4,5,9b-テトラヒドロ-1h-ベンゾ[e]インドール-2-イルアミン、BIBP3226、及び(R)-N2-(ジフェニルアセチル)-(R)-N-[1-(4-ヒドロキシ-フェニル)エチル]アルギニンアミドから選択される、請求項８、又は９記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記PEP-阻害剤が、ベンジルオキシカルボニル-プロリル-プロリナール、N-末端置換L-プロリン、又はL-プロリルピロリジンのような、プロリン、又は末端プロリン類を含む小ペプチドの化学的誘導体、カルボキシ末端にプロリナールを含む、置換N-ベンジルオキシカルボニル(Z)ジペプチド、置換チオプロリン、置換チアゾリジン、置換オキソピロリジン、フッ素化ケトン誘導体を含む、カルボキシ末端修飾プロリン、アシル-プロリンのクロロメチルケトン誘導体、又はアシルペプチド-プロリン(Z-Gly-Pro-CH2Cl)、及び2-アシルピロリジン誘導体からなる群から選択される、請求項８〜１０のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記PEP-阻害剤が、Fmoc-Ala-Pyrr-CN、Z-321、ONO-1603、JTP-4819、及びS-17092からなる群から選択される、請求項８〜１０のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記ACE-阻害剤が、SDZ ENA 713 (リバスティグミン 酒石酸水素(+)-(S)-N-エチル-3-[(1-ジメチルアミノ)エチル]-N-メチルフェニルカルバメート)である、請求項８〜１２のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１４】
ニューロン疾患、特にアルツハイマー病、ダウン症候群、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、病原性精神病状態、統合失調症、障害性食料摂取、睡眠覚醒、エネルギー代謝の障害性ホメオスタティック調節、障害性自律機能、障害性ホルモンバランス、障害性調節、体液、高血圧症、発熱、睡眠調節不全、食欲不振、うつ病を含む不安関連疾患、てんかん、薬の離脱症状、及びアルコール依存症を含む発作、認知機能障害を含む神経変性障害、及び痴呆を治療するための、請求項８〜１３のいずれか１項記載の医薬組成物の使用。
【請求項１５】
アルツハイマー病、ダウン症候群、パーキンソン病、及びハンチントン舞踏病からなる群から選択されるニューロン疾患を治療するための、請求項８〜１４のいずれか１項記載の医薬組成物の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３１】
標的を定めることができる薬剤キャリアとしての可溶性ポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミド-フェノール、又はパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンを含み得る。さらに、本発明の化合物を、薬剤の制御放出の実現に有用な生分解性ポリマー類と結合することができ、例えば、ポリ乳酸、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート(ポリシアノアクリル酸塩またはエステル)、及びヒドロゲルの架橋、又は両親媒性コポリマーがある。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６９】
【表１】
2006525276.tif 000005
2006525276.tif 000006
2006525276.tif 000007
2006525276.tif 000008
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０２】
さらに好ましいDP IV-阻害剤は、
(1)例えば、t-ブチル-Gly-Pro-D-Val、t-ブチル-Gly -Pro-Gly、t-ブチル-Gly -Pro-Ile、t-ブチル-Gly -Pro-Ile-アミド、t-ブチル-Gly-Pro-t-ブチル-Gly、t-ブチル-Gly-Pro-Valのような、WO 03/002593に開示されているようなペプチド構造、
(2)例えば、2-メチルカルボニル-1-N-[(L)-アラニル-(L)-バリニル]-(2S)-ピロリジン臭化水素酸塩; 2-メチル)カルボニル-1-N-[(L)-バリニル-(L)-プロリル-(L)-バリニル]-(2S)-ピロリジン臭化水素酸塩; 2-[(アセチル-オキシ-メチル)カルボニル]-1-N-[(L)-アラニル-(L)-バリニル]-(2S)-ピロリジン臭化水素酸塩; 2-[ベンゾイル-オキシ-メチル)カルボニル]-1-N-[{(L)-アラニル}-(L)-バリニル]-(2S)-ピロリジン臭化水素酸塩; 2-{[(2,6-ジクロロベンジル)チオメチル]カルボニル}-1-N-[{(L)-アラニル}-(L)-バリニル]-(2S)-ピロリジン; 2-[ベンゾイルオキシ-メチル)カルボニル]-1-N-[グリシル-(L)-バリニル]-(2S)-ピロリジン臭化水素酸塩; 2-[([1,3]-チアゾール-2-イル)カルボニル]-1-N-[{(L)-アラニル}-(L)-バリニル]-(2S)-ピロリジン トリフルオロ酢酸塩; 2-[(ベンゾチアゾール-2-イル)カルボニル]-1-N-[N-{(L)-アラニル}-(L)-バリニル]-(2S)-ピロリジン トリフルオロ酢酸塩; 2-[(-ベンゾチアゾール-2-イル)カルボニル]-1-N-[{(L)-アラニル}-グリシル]-(2S)-ピロリジン トリフルオロ酢酸塩; 2-[(ピリジン-2-イル)カルボニル]-1-N-[N-{(L)-アラニル}-(L)-バリニル]-(2S)-ピロリジン トリフルオロ酢酸塩のような、WO 03/033524に開示されているようなペプチジルケトン、
(3)例えば、1-シクロペンチル-3-メチル-1-オキソ-2-ペンタナミニウムクロライド、1-シクロペンチル-3-メチル-1-オキソ-2-ブタナミニウムクロライド、1-シクロペンチル-3,3-ジメチル-1-オキソ-2-ブタナミニウムクロライド、1-シクロヘキシル-3,3-ジメチル-1-オキソ-2-ブタナミニウムクロライド、3-(シクロペンチルカルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニウムクロライド、及びN-(2-シクロペンチル-2-オキソエチル)シクロヘキサナミニウムクロライドのような、WO 03/040174に開示されているような置換アミノケトン化合物、
(4)WO 01/14318に開示されているような、側鎖修飾DP IV-阻害剤、及び
(5)WO 99/67278、及びWO 99/67279に開示されているような、DP IV-阻害剤のプロドラッグである。
疑いを避けるために、(1)〜(5)の前述の各出版物に開示されている例は、個々に開示された化合物として、その全体を引用により明確に取り込んでおり、特にこれらの構造、これらの定義、使用、及びこれらの製造に関する。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１４】
また、本発明の化合物、又は組合せを、該化合物分子を結合させた個々のキャリアとしてモノクローナル抗体を用いることにより、運ぶことができる。また、本発明の化合物を、標的化薬剤キャリアとして溶解性ポリマーと結合させることができる。前記ポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアルパルトアミド-エフェノール、又はパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンを含み得る。さらに、本発明の化合物を、薬剤の制御放出の実現に有用な生分解性ポリマー類と結合してもよく、該ポリマーには、例えば、ポリ乳酸、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及びヒドロゲルの架橋、又は両親媒性ブロックコポリマーがある。
該扱われる疾患の治療が要求されるときには、本発明の化合物、又は組合せを、前述のすべての組成物によって、かつ該技術によって確立されている投与法に従って投与してもよい。