【手続補正書】
【提出日】平成19年3月27日(2007.3.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式がＨｙｐ−Ｌ−Ｎ又はＨｙｐ−Ｎの保護抗新生物剤であって、式中、
Ｈｙｐは低酸素活性剤であり；
Ｎは抗新生物剤であり；並びに
Ｌは化学式
【化１】
2006521409.tif 000001
の連結基であり、式中、Ｘは
【化２】
2006521409.tif 000002
から選択され、式中、Ｒ６は非置換アルキル又は一つ以上のヘテロ原子を含む基で置換されたアルキルであり；
Ｒ７は水素、非置換アルキル又は一つ以上のヘテロ原子を含む基で置換されたアルキルであり；並びに
Ｙは、ｎ＝１−４の置換又は非置換の−（ＣＨ２）ｎ−鎖、炭素骨格鎖原子の一つがヘテロ原子を含む基により置換されるｎ＝１−４の置換又は非置換の−（ＣＨ２）ｎ−鎖、及び芳香族基を含む遅延放出基から選択されるスペーサー基である、保護抗新生物剤。
【請求項２】
前記低酸素活性剤が、電子欠損ニトロベンゼン部分、電子欠損ニトロ安息香酸アミド部分、ニトロアゾール部分、ニトロイミダゾール部分、ニトロチオフェン部分、ニトロチアゾール部分、ニトロオキサゾール部分、ニトロフラン部分、及びニトロピロール部分より成る群から選択される、請求項１に記載の保護抗新生物剤。
【請求項３】
前記低酸素活性剤が、化学式
【化３】
2006521409.tif 000003
の部分であり、
式中、Ｒ２は水素であり；
Ｒ３は水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１は電子求引基、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、一つ以上のヘテロ原子を含む基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、又は一つ以上のヘテロ原子を含む基で置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシであり；並びに
Ｒ４は電子求引基、−Ｈ、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、一つ以上のヘテロ原子を含む基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、又は一つ以上のヘテロ原子を含む基で置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシである、請求項２に記載の保護抗新生物剤。
【請求項４】
前記低酸素活性剤が、化学式
【化４】
2006521409.tif 000004
の部分であり、
式中、Ｒ２は水素であり；
Ｒ３は水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１は非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、一つ以上のヘテロ原子を含む基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、又は一つ以上のヘテロ原子を含む基で置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシであり；並びに
Ｒ４は−Ｈ、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、一つ以上のヘテロ原子を含む基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、又は一つ以上のヘテロ原子を含む基で置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシである、請求項２に記載の保護抗新生物剤。
【請求項５】
前記低酸素活性剤が、化学式
【化５】
2006521409.tif 000005
のニトロベンゼンであり、
式中、Ｒ２は水素であり；
Ｒ３は−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；並びに
Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、及びＲ５３は電子求引基、Ｈ、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシから独立して選択され；式中、アルキル又はアルコキシは、エーテル（−ＯＲ２０）、アミノ（−ＮＨ２）、一置換アミノ（−ＮＲ２０Ｈ）、二置換アミノ（−ＮＲ２１Ｒ２２）、環状Ｃ１−５アルキルアミノ、イミダゾリル、Ｃ１−６アルキルピペラジニル、モルホリノ、チオール（−ＳＨ）、チオエーテル−（ＳＲ２０）、テトラゾール、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）、エステル（−ＣＯＯＲ２０）、アミド（−ＣＯＮＨ２）、一置換アミド（−ＣＯＮＨＲ２０）、二置換アミド（−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２）、Ｎ−結合アミド（−ＮＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２０）、一置換Ｎ−結合アミド（−ＮＨＲ２１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２０）、二置換Ｎ−結合アミド（−ＮＲ２１Ｒ２２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、Ｎ−結合スルホンアミド（−ＮＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、一置換Ｎ−結合スルホンアミド（−ＮＨＲ２１−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、二置換Ｎ−結合スルホンアミド（−ＮＲ２１Ｒ２２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、スルホキシ（−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ）、スルホネート（Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ２０）、スルホニル（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０）、スルフィキシ（Ｓ（＝Ｏ）ＯＨ）、スルフィネート（Ｓ（＝Ｏ）ＯＲ２０）、スルフィニル（Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２０）、ホスホンオキシ（ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）、ホスフェート（ＯＰ（＝Ｏ）ＯＲ２０）２）、及びスルホンアミド（−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ２１、又は−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２１Ｒ２２）から選択される一つ以上の基で任意に独立して置換され、式中、Ｒ２０、Ｒ２１、及びＲ２２はＣ１−Ｃ６アルキル基から独立して選択され；式中、電子求引基はハロ、シアノ（−ＣＮ）、ハロアルキル、カルボキサミド、ニトロ、アルデヒド（−ＣＨＯ）、ケト（−ＣＯＲ２０）、アルケニル、アルキニル、第四級アミノ（−Ｎ＋Ｒ２０Ｒ２１Ｒ２２）、エステル（−ＣＯＯＲ２０）、アミド（−ＣＯＮＨ２）、一置換アミド（−ＣＯＮＨＲ２０）、二置換アミド（−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２）、Ｎ−結合アミド（−ＮＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２０）、一置換Ｎ−結合アミド（−ＮＨＲ２１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２０）、二置換Ｎ−結合アミド（−ＮＲ２１Ｒ２２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、Ｎ−結合スルホンアミド（−ＮＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、一置換Ｎ−結合スルホンアミド（−ＮＨＲ２１−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、二置換Ｎ−結合スルホンアミド（−ＮＲ２１Ｒ２２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、スルホキシ（−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ）、スルホネート（Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ２０）、スルホニル（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０）、及びスルホンアミド（−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ２１、又は−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２１Ｒ２２）から選択され、式中、Ｒ２０、Ｒ２１、及びＲ２２は独立してＣ１−Ｃ６アルキル基である、請求項２に記載の保護抗新生物剤。
【請求項６】
前記抗新生物剤が抗新生物剤の−Ｏ−基又は−ＮＲ５−基を介して低酸素活性剤（Ｈｙｐ）又は連結基（Ｌ）と結合し、式中、Ｒ５は−Ｈ、又はヒドロキシル、エーテル、チオール、チオエーテル、スルフィン酸エステル、スルホキシド、スルホン、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルフェンアミド、スルホンアミド、カルボン酸、カルボン酸塩、エステル、アミド、アルデヒド、ケト、アミノ、ハロ、及びシアノから選択される一つ以上の基で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の保護抗新生物剤。
【請求項７】
前記抗新生物剤がドキソルビシン、ダウノルビシン、デュオカルマイシン（ｄｕｏｃａｒｍｙｃｉｎ）、エトポシド、デュエトポシド（ｄｕｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）、コンブレタスタチン（Ｃｏｍｂｒｅｔａｓｔａｔｉｎ）Ａ−４、ビンブラスチン、ビンクリスチン、カンプトセシン、トポテカン、５−フルオロウラシル、ＡＱ４Ｎ、ヒドロキシウレア、メイタンシン（ｍａｙｔａｎｓｉｎｅ）、エネジエン（ｅｎｅｄｉｙｅｎｅ）、ディスコデルモライド（ｄｉｓｃｏｄｅｒｍｏｌｉｄｅ）、エポチロン（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ）、タキサン、カリチアミシン（ｃａｌｉｃｈｅａｍｉｃｉｎ）、テダノライド（ｔｅｄａｎｏｌｉｄｅ）、ブレオマイシン、カリチアミシン、コルヒチン、シタラビン、デカルバジン（ｄｅｃａｒｂａｚｉｎｅ）、ダクチノマイシン、ディスコデルモリド（ｄｉｓｃｏｄｅｒｍｏｌｉｄｅ）、エピルビシン、エピルビシン誘導体、フルダラビン、ヒドロキシウレアペントスタチン（ｈｙｄｒｏｘｙｕｒｅａｐｅｎｔｏｓｔａｔｉｎ）、６−メルカプトプリン、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトキサントロン、カルボプラチン、シスプラチン、プレドニゾン、プロカルバジン、タキサン、ドセタキセル、パクリタキセル、テダノライド（ｔｅｄａｎｏｌｉｄｅ）、テニポシド、６−チオグアニン、ビンカ・アルカロイド、シクロホスファミド、白金配位錯体、アントラセンジオン（ａｎｔｈｒａｃｅｎｅｄｉｏｎｅ）、置換尿素、及びメチルヒドラジン誘導体より成る群から選択される、請求項１に記載の保護抗新生物剤。
【請求項８】
前記低酸素活性剤の還元時に放出される化合物が約１００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する、請求項１に記載の保護抗新生物剤。
【請求項９】
前記抗新生物剤が抗新生物剤の−Ｏ−基により低酸素活性剤（Ｈｙｐ）又は連結基（Ｌ）と結合し、−Ｏ−基が抗新生物剤の芳香族基と結合する、請求項１に記載の保護抗新生物剤。
【請求項１０】
Ｒ６が非置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、又はヒドロキシル、エーテル、チオール、チオエーテル、スルフィン酸エステル、スルホキシド、スルホン、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルフェンアミド、スルホンアミド、カルボン酸、カルボン酸塩、エステル、アミド、アルデヒド、ケト、アミノ、ハロ、及びシアノから選択される一つ以上のヘテロ原子を含む基で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキルであり；
Ｒ７は水素、非置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、又はヒドロキシル、エーテル、チオール、チオエーテル、スルフィン酸エステル、スルホキシド、スルホン、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルフェンアミド、スルホンアミド、カルボン酸、カルボン酸塩、エステル、アミド、アルデヒド、ケト、アミノ、ハロ、及びシアノから選択される一つ以上のヘテロ原子を含む基で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキルである、請求項１に記載の保護抗新生物剤。
【請求項１１】
Ｒ６が非置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり、並びにＲ７が水素又は非置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルである、請求項１に記載の保護抗新生物剤。
【請求項１２】
前記スペーサー基のＹが、ｎ＝１−４の非置換−（ＣＨ２）ｎ−鎖、又はヒドロキシル、エーテル、チオール、チオエーテル、スルフィン酸エステル、スルホキシド、スルホン、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルフェンアミド、スルホンアミド、カルボン酸、カルボン酸塩、エステル、アミド、アルデヒド、ケト、アミノ、ハロ、及びシアノから選択される一つ以上のヘテロ原子を含む基で置換されたｎ＝１−４の−（ＣＨ２）ｎ−鎖である、請求項１に記載の保護抗新生物剤。
【請求項１３】
Ｘがアセタール基であり、Ｙが−（ＣＲｅＲｆ）−Ｒｍ−（ＣＲｊＲｋ）−（ＣＨ２）−であり、式中、Ｒｅ、Ｒｆは独立して水素、非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシル、エーテル、チオール、チオエーテル、スルフィン酸エステル、スルホキシド、スルホン、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルフェンアミド、スルホンアミド、カルボン酸、カルボン酸塩、エステル、アミド、アルデヒド、ケト、アミノ、ハロ、及びシアノの一つ以上で置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり、又は（ＣＲｅＲｆ）はＣ（＝Ｏ）であり；Ｒｊ及びＲｋは独立して水素、非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシル、エーテル、チオール、チオエーテル、スルフィン酸エステル、スルホキシド、スルホン、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルフェンアミド、スルホンアミド、カルボン酸、カルボン酸塩、エステル、アミド、アルデヒド、ケト、アミノ、ハロ、及びシアノの一つ以上で置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり、又は（ＣＲｊＲｋ）はＣ（＝Ｏ）であり；Ｒｍは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）２、及び−ＮＲ３０−から選択され、式中、Ｒ３０は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、又はヒドロキシル、エーテル、チオール、チオエーテル、スルフィン酸エステル、スルホキシド、スルホン、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルフェンアミド、スルホンアミド、カルボン酸、カルボン酸塩、エステル、アミド、アルデヒド、ケト、アミノ、ハロ、及びシアノから選択される一つ以上のヘテロ原子を含む基で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキルから選択され、式中、Ｒ３１及びＲ３２は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、又はヒドロキシル、エーテル、チオール、チオエーテル、スルフィン酸エステル、スルホキシド、スルホン、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルフェンアミド、スルホンアミド、カルボン酸、カルボン酸塩、エステル、アミド、アルデヒド、ケト、アミノ、ハロ、及びシアノから選択される一つ以上のヘテロ原子を含む基で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキルから独立して選択される、請求項１に記載の保護抗新生物剤。
【請求項１４】
Ｙが遅延放出基であり、化学式
【化６】
2006521409.tif 000006
を有し、式中、Ｒ１０は結合であり；Ｒ１１は非置換若しくは置換のアリール基又はへテロアリール基であり；並びにＲ１２は化学式−（ＣＲ４０Ｒ４１）−Ｒ４２−又は−（ＣＲ４０Ｒ４１）−ＣＲ４３＝ＣＲ４４−Ｒ４２−を有し、式中、Ｒ４２は結合又は−ＯＣ（＝Ｏ）−であり、並びにＲ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、及びＲ４３は−Ｈ、非置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、及びヒドロキシル、エーテル、チオール、チオエーテル、スルフィン酸エステル、スルホキシド、スルホン、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルフェンアミド、スルホンアミド、カルボン酸、カルボン酸塩、エステル、アミド、アルデヒド、ケト、アミノ、ハロ、及びシアノから選択される一つ以上のヘテロ原子を含む基で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキルから独立して選択される、請求項１に記載の保護抗新生物剤。
【請求項１５】
請求項１に記載の治療的に有効な量の保護抗新生物剤を含有する、癌を処置するための組成物。
【請求項１６】
前記保護抗新生物剤が、有効量の一つ以上の化学療法剤、有効量の放射線治療、外科手術手法、又は前記の任意の組み合わせと併用して投与されるのに適している、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
化学式がＨｙｐ−Ｌ−Ｎ又はＨｙｐ−Ｎの保護抗新生物剤であって、式中、
Ｈｙｐは化学式
【化７】
2006521409.tif 000007
の低酸素活性剤部分であり；
式中、Ｒ１は、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、一つ以上のヘテロ原子を含む基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、または１つ以上のヘテロ原子を含む基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；並びに
Ｒ４は、水素、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、一つ以上のヘテロ原子を含む基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、又は一つ以上のヘテロ原子を含む基で置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｌは、化学式
【化１】
2006521409.tif 000008
の連結基であり、式中、Ｘは
【化２】
2006521409.tif 000009
から選択され、式中、Ｒ６は非置換アルキル又は一つ以上のヘテロ原子を含む基で置換されたアルキルであり；
Ｒ７は水素、非置換アルキル又は一つ以上のヘテロ原子を含む基で置換されたアルキルであり；並びに
Ｙは、ｎ＝１−４の置換又は非置換の−（ＣＨ２）ｎ−鎖；置換又は非置換の−（ＣＨ２）ｐ−ＨＡＣ−（ＣＨ２）ｑ−鎖であって、各ｐおよびｑは、独立して、１〜３であり、ｐ＋ｑは、３以下であり、ＨＡＣは、ヘテロ原子を含む基である、置換又は非置換の−（ＣＨ２）ｐ−ＨＡＣ−（ＣＨ２）ｑ−鎖；及び芳香族基を含む遅延放出基から選択されるスペーサー基であり；
Ｎは、副腎皮質抑制剤、アルキル化剤、アントラサイクリン、抗生物質、代謝拮抗剤、アロマターゼ阻害剤、ビスホスフォネート、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、エストロゲン受容体調節物質、葉酸拮抗剤、無機ヒ酸塩（ａｒｅｓｅｎａｔｅ）、メチルヒドラジン誘導体、微小管重合混乱剤、修飾因子、ニトロソウレア、ヌクレオシド類似体、破骨細胞阻害剤、白金含有化合物、レチノイド、置換ウレア、トポイソメラーゼ１阻害剤、トポイソメラーゼ２阻害剤、及びチロシンキナーゼ阻害剤からなる群より選択される抗新生物剤である、
保護抗新生物剤。
【請求項１８】
ＨＹＰが、化学式
【化８】
2006521409.tif 000010
であり、ここで、Ｒ１およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、あるいはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｔ−ブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、及びイソプロピルから選択されるアルキルであり、該アルキルが、１つ以上のヘテロ原子を含む基で必要に応じて置換され；但し、Ｒ１が、水素ではない、
請求項１７に記載の保護抗新生物剤。
【請求項１９】
前記抗新生物剤が、アルキル化剤である、請求項１８に記載の保護抗新生物剤。
【請求項２０】
前記アルキル化剤が、イフォスファミドである、請求項１９に記載の保護抗新生物剤。
【請求項２１】
化学式
【化９】
2006521409.tif 000011
であり、Ｒ３が、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１７に記載の保護抗新生物剤。
【請求項２２】
化学式がＨｙｐ−Ｌ−Ｎの保護抗新生物剤であって、式中、
Ｈｙｐは化学式
【化１０】
2006521409.tif 000012
の低酸素活性剤部分であり；
式中、Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；並びに
Ｒ１およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシであり、該アルキル又はアルコキシは、エーテル（−ＯＲ２０）、アミノ（−ＮＨ２）、一置換アミノ（−ＮＲ２０Ｈ）、二置換アミノ（−ＮＲ２１Ｒ２２）、環状Ｃ１−５アルキルアミノ、イミダゾリル、Ｃ１−６アルキルピペラジニル、モルホリノ、チオール（−ＳＨ）、チオエーテル−（ＳＲ２０）、テトラゾール、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）、エステル（−ＣＯＯＲ２０）、アミド（−ＣＯＮＨ２）、一置換アミド（−ＣＯＮＨＲ２０）、二置換アミド（−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２）、Ｎ−結合アミド（−ＮＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２０）、一置換Ｎ−結合アミド（−ＮＨＲ２１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２０）、二置換Ｎ−結合アミド（−ＮＲ２１Ｒ２２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、Ｎ−結合スルホンアミド（−ＮＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、一置換Ｎ−結合スルホンアミド（−ＮＨＲ２１−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、二置換Ｎ−結合スルホンアミド（−ＮＲ２１Ｒ２２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、スルホキシ（−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ）、スルホン酸塩（Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ２０）、スルホニル（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０）、スルフィキシ（Ｓ（＝Ｏ）ＯＨ）、スルフィン酸塩（Ｓ（＝Ｏ）ＯＲ２０）、スルフィニル（Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２０）、ホスホンオキシ（ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）、リン酸塩（ＯＰ（＝Ｏ）ＯＲ２０）２）、及びスルホンアミド（−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ２１、又は−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２１Ｒ２２）から選択される一つ以上の基で任意に置換され、式中、Ｒ２０、Ｒ２１、及びＲ２２はＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ２０複素環基、又はＣ３−Ｃ２０アリール基から独立して選択され、好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル基であり；但し、Ｒ１は、水素でなく；
Ｌは、化学式
【化１１】
2006521409.tif 000013
を有する連結基であり、ここで、
Ｒ１２は、化学式−（ＣＲ４０Ｒ４１）−Ｒ４２または−（ＣＲ４０Ｒ４１）−ＣＲ４３＝ＣＲ４４−Ｒ４２−を有し、Ｒ４２は、結合または−ＯＣ（＝Ｏ）であり、そして、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２及びＲ４３は、水素、非置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ならびにヒドロキシル、エーテル、チオール、チオエーテル、スルフィン酸エステル、スルホキシド、スルホン、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルフェンアミド、スルホンアミド、カルボン酸、カルボン酸塩、エステル、アミド、アルデヒド、ケト、アミノ、ハロ、及びシアノから選択される一つ以上のヘテロ原子を含む基で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキルから独立して選択され；そして
Ｒ１３〜Ｒ１９およびＲ２３のそれぞれは、水素、電子求引基、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及び置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択され；式中、置換のアルキル又はアルコキシは、エーテル（−ＯＲ２０）、アミノ（−ＮＨ２）、一置換アミノ（−ＮＲ２０Ｈ）、二置換アミノ（−ＮＲ２１Ｒ２２）、環状Ｃ１−５アルキルアミノ、イミダゾリル、Ｃ１−６アルキルピペラジニル、モルホリノ、チオール（−ＳＨ）、チオエーテル−（ＳＲ２０）、テトラゾール、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）、エステル（−ＣＯＯＲ２０）、アミド（−ＣＯＮＨ２）、一置換アミド（−ＣＯＮＨＲ２０）、二置換アミド（−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２）、Ｎ−結合アミド（−ＮＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２０）、一置換Ｎ−結合アミド（−ＮＨＲ２１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２０）、二置換Ｎ−結合アミド（−ＮＲ２１Ｒ２２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、Ｎ−結合スルホンアミド（−ＮＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、一置換Ｎ−結合スルホンアミド（−ＮＨＲ２１−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、二置換Ｎ−結合スルホンアミド（−ＮＲ２１Ｒ２２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、スルホキシ（−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ）、スルホネート（Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ２０）、スルホニル（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０）、スルフィキシ（Ｓ（＝Ｏ）ＯＨ）、スルフィネート（Ｓ（＝Ｏ）ＯＲ２０）、スルフィニル（Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２０）、ホスホンオキシ（ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）、ホスフェート（ＯＰ（＝Ｏ）ＯＲ２０）２）、及びスルホンアミド（−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ２１、又は−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２１Ｒ２２）から選択される一つ以上の基で独立して置換され、式中、Ｒ２０、Ｒ２１、及びＲ２２はＣ１−Ｃ６アルキル基から独立して選択され、
式中、電子求引基はハロ、シアノ（−ＣＮ）、ハロアルキル、カルボキサミド、ニトロ、アルデヒド（−ＣＨＯ）、ケト（−ＣＯＲ２０）、アルケニル、アルキニル、第四級アミノ（−Ｎ＋Ｒ２０Ｒ２１Ｒ２２）、エステル（−ＣＯＯＲ２０）、アミド（−ＣＯＮＨ２）、一置換アミド（−ＣＯＮＨＲ２０）、二置換アミド（−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２）、Ｎ−結合アミド（−ＮＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２０）、一置換Ｎ−結合アミド（−ＮＨＲ２１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２０）、二置換Ｎ−結合アミド（−ＮＲ２１Ｒ２２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、Ｎ−結合スルホンアミド（−ＮＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、一置換Ｎ−結合スルホンアミド（−ＮＨＲ２１−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、二置換Ｎ−結合スルホンアミド（−ＮＲ２１Ｒ２２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ２０）、スルホキシ（−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ）、スルホネート（Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ２０）、スルホニル（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０）、及びスルホンアミド（−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ２１、又は−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２１Ｒ２２）から選択され、式中、Ｒ２０、Ｒ２１、及びＲ２２はＣ１−Ｃ６アルキル基から独立して選択される、
保護抗新生物剤。
【請求項２３】
化学式
【化１２】
2006521409.tif 000014
であり、ここで、Ｒ１が、ニトロおよびフルオロから選択され、各Ｒ２が、フルオロおよび水素から選択される、請求項２２に記載の保護抗新生物剤。
【請求項２４】
化学式がＨｙｐ−Ｌ−Ｎ又はＨｙｐ−Ｎの保護抗新生物剤であって、式中、
Ｈｙｐは低酸素活性剤部分であり；
Ｎは抗新生物剤であり；
Ｌは化学式
【化１】
2006521409.tif 000015
の連結基であり、式中、Ｘは
【化２】
2006521409.tif 000016
から選択され、式中、Ｒ６は非置換アルキル又は一つ以上のヘテロ原子を含む基で置換されたアルキルであり；
Ｒ７は水素、非置換アルキル又は一つ以上のヘテロ原子を含む基で置換されたアルキルであり；
Ｙは、ｎ＝１−４の置換又は非置換の−（ＣＨ２）ｎ−鎖；置換又は非置換の−（ＣＨ２）ｐ−ＨＡＣ−（ＣＨ２）ｑ−鎖であって、各ｐおよびｑは、独立して、１〜３であり、ｐ＋ｑは、３以下であり、ＨＡＣは、ヘテロ原子を含む基である、置換又は非置換の−（ＣＨ２）ｐ−ＨＡＣ−（ＣＨ２）ｑ−鎖；及び芳香族基を含む遅延放出基から選択されるスペーサー基であり；
該抗新生物剤（Ｎ）が、該抗新生物剤の−Ｏ−基を介して低酸素活性剤（Ｈｙｐ）又は連結基（Ｌ）と結合し、式中、−Ｏ−基は、バルミノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、デュオカルマイシン、エトポシド、１０−ヒドロキシカンプトセシン、およびトポテカンからなる群より選択される抗新生物剤の芳香族基に結合している、
保護抗新生物剤。
【請求項２５】
癌の処置のための医薬の調製における、請求項１〜２４のいずれかに記載の抗新生物剤の使用。
【請求項２６】
請求項２５に記載の使用であって、前記保護抗新生物剤が、癌のための別の処置と組み合わせて投与され、該癌のための別の処置が、以下：
ａ）有効量の一つ以上の化学療法剤の投与
ｂ）有効量の放射線治療の投与、
ｃ）外科手術手法、又は
ｄ）上記の任意の組み合わせ
である、使用。
【請求項２７】
請求項２６に記載の使用であって、前記一つ以上の化学療法剤が、ブスルファン、インプロスルファン、ピポスルファン（ｐｉｐｏｓｕｌｆａｎ）、ベンゾデパ（ｂｅｎｚｏｄｅｐａ）、カルボクオン（ｃａｒｂｏｑｕｏｎｅ）、２−デオキシ−Ｄ−グルコース、ロニダミン（ｌｏｎｉｄａｍｉｎｅ）、メトウレデパ（ｍｅｔｕｒｅｄｅｐａ）、ウレデパ（ｕｒｅｄｅｐａ）、アルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、イマチニブ、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド（ｔｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｅ）、トリエチレンチオホスホラミド（ｔｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｅ）、トリメチロロメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）、クロラムブシル、クロマファジン（ｃｈｌｏｍａｐｈａｚｉｎｅ）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノベムビシン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン（ｐｈｅｎｅｓｔｅｒｉｎｅ）、プレドニムスチン、トロフォスファミド（ｔｒｏｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ウラシル・マスタード、カルムスチン、クロロゾトシン（ｃｈｌｏｒｏｚｏｔｏｃｉｎ）、フォテムスチン（ｆｏｔｅｍｕｓｔｉｎｅ）、ニムスチン、ラニムスチン（ｒａｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、デカルバジン（ｄｅｃａｒｂａｚｉｎｅ）、マンノムスチン（ｍａｎｎｏｍｕｓｔｉｎｅ）、ミトブロニトール、ミトラクトール（ｍｉｔｏｌａｃｔｏｌ）、ピポブロマン、アクラシノマイシン（ａｃｌａｃｉｎｏｍｙｃｉｎ）、アクチノマイシンＦ（１）、アントラマイシン（ａｎｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン（ｃａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カルビシン（ｃａｒｕｂｉｃｉｎ）、カルジノフィリン（ｃａｒｚｉｎｏｐｈｉｌｉｎ）、クロモマイシン（ｃｈｒｏｍｏｍｙｃｉｎ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ダウノマイシン、６−ジアゾ−５−オキソ−１−ノルロイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン（ｎｏｇａｌａｍｙｃｉｎ）、オリボマイシン（ｏｌｉｖｏｍｙｃｉｎ）、ペプロマイシン、プリカマイシン、ポルフィロマイシン（ｐｏｒｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、ピューロマイシン、ストレプロニグリン、ストレプトゾシン（ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｃｉｎ）、チュバーシディン（ｔｕｂｅｒｃｉｄｉｎ）、ウベニメックス（ｕｂｅｎｉｍｅｘ）、ジノスタチン（ｚｉｎｏｓｔａｔｉｎ）、ゾルビシン、デノプテリン（ｄｅｎｏｐｔｅｒｉｎ）、プテロプテリン（ｐｔｅｒｏｐｔｅｒｉｎ）、トリメトレキサート、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン（ｔｈｉａｍｉｐｒｉｎｅ）、チオグアニン、アンシタビン、アザシチジン（ａｚａｃｉｔｉｄｉｎｅ）、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン（ｄｏｘｉｆｌｕｒｉｄｉｎｅ）、エノシタビン（ｅｎｏｃｉｔａｂｉｎｅ）、フロクスウリジン、５−フルオロウラシル、テガフル、Ｌ−アスパラギナーゼ、プノザイム（ｐｕｈｎｏｚｙｍｅ）、アセグラトン、アルドホスファミド・グリコシド（ａｌｄｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ  ｇｌｙｃｏｓｉｄｅ）、アミノレブリン酸、アムサクリン、ベストラブ���ル（ｂｅｓｔｒａｂｕｃｉｌ）、ビサントレン（ｂｉｓａｎｔｒｅｎｅ）、カルボプラチン、デフォファミド（ｄｅｆｏｆａｍｉｄｅ）、デメコルシン（ｄｅｍｅｃｏｌｃｉｎｅ）、ジアジクオン（ｄｉａｚｉｑｕｏｎｅ）、エルフォルニチン（ｅｌｆｏｒｎｉｔｈｉｎｅ）、酢酸エリプチニウム（ｅｌｌｉｐｔｉｎｉｕｍ  ａｃｅｔａｔｅ）、エトグルシド（ｅｔｏｇｌｕｃｉｄ）、フルタミド（ｆｌｕｔａｍｉｄｅ）、硝酸ガリウム、ヒドロキシウレア、インターフェロン−アルファ、インターフェロン−ベータ、インターフェロン−ガンマ、インターロイキン−２、レンチナン（ｌｅｎｔｉｎａｎ）、ミトグアゾン（ｍｉｔｏｇｕａｚｏｎｅ）、ミトキサントロン、モピダモル（ｍｏｐｉｄａｍｏｌ）、ニトラクリン（ｎｉｔｒａｃｒｉｎｅ）、ペントスタチン（ｐｅｎｔｏｓｔａｔｉｎ）、フェナメット（ｐｈｅｎａｍｅｔ）、ピラルビシン（ｐｉｒａｒｕｂｉｃｉｎ）、ポドフィリン酸（ｐｏｄｏｐｈｙｌｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）、２−エチルヒドラジド（２−ｅｔｈｙｌｈｙｄｒａｚｉｄｅ）、プロカルバジン、ラゾキサン（ｒａｚｏｘａｎｅ）、シゾフィラン（ｓｉｚｏｆｉｒａｎ）、スピロゲルマニウム（ｓｐｉｒｏｇｅｒｍａｎｉｕｍ）、パクリタキセル、タモキシフェン、テニポシド、テヌアゾン酸、トリアジクオン（ｔｒｉａｚｉｑｕｏｎｅ）、２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン、ウレタン、ビンブラスチン、及びビンクリスチンよりなる群から選択される、使用。
【請求項２８】
請求項２３に記載の使用であって、前記癌が、白血病、乳癌、皮膚癌、骨の癌、肝癌、脳の癌、喉頭、胆嚢、膵臓、直腸、副甲状腺、甲状腺、副腎、神経組織、頭頸部、胃、気管支、腎臓の癌、基底細胞癌、潰瘍性及び乳頭の両型の扁平上皮癌、転移性皮膚癌、骨肉種、ユーイング肉腫、ベティキュラム（ｖｅｔｉｃｕｌｕｍ）細胞肉腫、骨髄腫、巨細胞腫、小細胞肺癌、胆石、島細胞腫、原発性脳腫瘍、急性及び慢性のリンパ球及び顆粒球の腫瘍、毛様細胞腫瘍、腺腫、過形成、髄様癌、褐色細胞腫、粘膜ニューロン（ｎｅｕｒｏｎｍ）、腸ガングリオン神経腫（ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｇａｎｇｌｌｏｎｅｕｒｏｍａ）、過形成角膜神経腫瘍、マルファン症候群様体型腫瘍、ウィルムス腫瘍、精上皮腫、ライオマイオマター（ｌｅｉｏｍｙｏｍａｔｅｒ）腫瘍、子宮頸部形成異常及び上皮内癌、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、軟部組織肉腫、悪性カルチノイド、局所性皮膚病変、菌状息肉腫、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、骨原性及び他の肉腫、悪性高カルシウム血症、腎細胞腫瘍、真性赤血球増加症、腺癌、多形性グリア芽腫、白血病、リンパ腫、悪性黒色腫、及び類表皮癌よりなる群から選択される、使用。
【請求項２９】
請求項２３に記載の使用であって、前記癌が、肺癌、非小細胞肺癌、乳癌、結腸癌、頭頸部癌、卵巣癌、膵臓癌、及び前立腺癌よりなる群から選択される、使用。