(57)【要約】リポ多糖（ＬＰＳ）に特異的に結合する、抗体分子−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）が開示される。抗体分子−薬物コンジュゲートを使用して、細菌感染および関連障害を処置、防止、および／または診断することができる。本開示は、少なくとも部分的に、細菌、例えば、グラム陰性菌、例えば、グラム陰性菌の外膜上のリポ多糖（ＬＰＳ）に結合し、本明細書で開示される機能的特性および構造的特性を含む抗体分子または抗体分子−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を提示する。
2019505220.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）リポ多糖（ＬＰＳ）に結合する抗体分子と；ｂ）抗微生物性ペプチドとを含む抗体分子−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）。
【請求項２】
前記ＡＤＣまたは抗体分子が、重鎖可変領域（ＶＨ）を含み、前記ＶＨは３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、前記ＶＨは、：
（ａ）配列番号１０８のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号１０９、１４５または１４６のいずれかのアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；および配列番号１０７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、または
（ｂ）配列番号１０５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号１０６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；および配列番号１０７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３を含む、請求項１に記載のＡＤＣ。
【請求項３】
前記ＡＤＣまたは抗体分子がＶＨを含み、前記ＶＨは３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、前記ＶＨは、
（ａ）（ｉ）配列番号１０８のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号１０９のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；および配列番号１０７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、
（ａ）（ｉｉ）配列番号１０８のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号１４５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；および配列番号１０７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、
（ａ）（ｉｉｉ）配列番号１０８のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号１４６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；および配列番号１０７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、または
（ｂ）配列番号１０５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号１０６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；および配列番号１０７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３を含む、請求項１または２に記載のＡＤＣ。
【請求項４】
前記ＡＤＣまたは抗体分子が、軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、ＶＬは３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、前記ＶＬは、：配列番号１１０、１３８、１４０または１４４のいずれかのアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号１１１、１３９、１４１、１４２または１４３のいずれかのアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；および配列番号１１２のいずれかのアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む、請求項１から３のいずれかに記載のＡＤＣ。
【請求項５】
前記ＡＤＣまたは抗体分子がＶＬを含み、ＶＬは３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、前記ＶＬは、：
（ｉ）配列番号１１０のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号１１１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；および配列番号１１２のいずれかのアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、
（ｉｉ）配列番号１３８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号１３９のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；および配列番号１１２のいずれかのアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、
（ｉｉｉ）配列番号１３８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号１１１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；および配列番号１１２のいずれかのアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、
（ｉｖ）配列番号１４０のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号１１１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；および配列番号１１２のいずれかのアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、
（ｖ）配列番号１１０のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号１４１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；および配列番号１１２のいずれかのアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、
（ｖｉ）配列番号１１０のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号１４２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；および配列番号１１２のいずれかのアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、
（ｖｉｉ）配列番号１３８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号１４３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；および配列番号１１２のいずれかのアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、
（ｖｉｉｉ）配列番号１３８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号１３９のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；および配列番号１１２のいずれかのアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、
（ｉｘ）配列番号１４４のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号１４２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；および配列番号１１２のいずれかのアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、または
（ｘ）配列番号１３８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号１４２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；および配列番号１１２のいずれかのアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む、請求項１から４のいずれかに記載のＡＤＣ。
【請求項６】
前記ＡＤＣまたは抗体分子が、ＶＨおよびＶＬを含み、前記ＶＨは３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、前記ＶＬは３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、前記ＡＤＣまたは抗体分子は、：
（ａ）配列番号１０８のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号１０９、１４５または１４６のいずれかのアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；配列番号１０７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３；配列番号１１０、１３８、１４０または１４４のいずれかのアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号１１１、１３９、１４１、１４２または１４３のいずれかのアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；および配列番号１１２のいずれかのアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、または
（ｂ）配列番号１０５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号１０６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；配列番号１０７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３；配列番号１１０、１３８、１４０または１４４のいずれかのアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号１１１、１３９、１４１、１４２または１４３のいずれかのアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；および配列番号１１２のいずれかのアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む、請求項１から５のいずれかに記載のＡＤＣ。
【請求項７】
前記ＡＤＣまたは抗体分子が、ＶＨおよびＶＬを含み、前記ＶＨは３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、前記ＶＬは３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、
前記ＶＨは：
（ａ）（ｉ）配列番号１０８のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号１０９のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；および配列番号１０７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、
（ａ）（ｉｉ）配列番号１０８のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号１４５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；および配列番号１０７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、
（ａ）（ｉｉｉ）配列番号１０８のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号１４６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；および配列番号１０７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、または
（ｂ）配列番号１０５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号１０６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；および配列番号１０７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３を含み、
前記ＶＬは、：
（ｉ）配列番号１１０のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号１１１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；および配列番号１１２のいずれかのアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、
（ｉｉ）配列番号１３８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号１３９のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；および配列番号１１２のいずれかのアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、
（ｉｉｉ）配列番号１３８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号１１１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；および配列番号１１２のいずれかのアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、
（ｉｖ）  配列番号１４０のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号１１１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；および配列番号１１２のいずれかのアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、
（ｖ）配列番号１１０のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号１４１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；および配列番号１１２のいずれかのアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、
（ｖｉ）配列番号１１０のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号１４２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；および配列番号１１２のいずれかのアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、
（ｖｉｉ）配列番号１３８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号１４３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；および配列番号１１２のいずれかのアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、
（ｖｉｉｉ）配列番号１３８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号１３９のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；および配列番号１１２のいずれかのアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、
（ｉｘ）配列番号１４４のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号１４２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；および配列番号１１２のいずれかのアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、または
（ｘ）配列番号１３８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号１４２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；および配列番号１１２のいずれかのアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む、請求項１から６のいずれかに記載のＡＤＣ。
【請求項８】
前記ＡＤＣまたは抗体分子がＶＨを含み、前記ＶＨは、配列番号１０３または１１５〜１１８のいずれかのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含む、請求項１から７のいずれかに記載のＡＤＣ。
【請求項９】
前記ＡＤＣまたは抗体分子がＶＨを含み、前記ＶＨは、配列番号１０３または１１５〜１１８のいずれかのアミノ酸配列を含む、請求項１から８のいずれかに記載のＡＤＣ。
【請求項１０】
前記ＡＤＣまたは抗体分子がＶＬを含み、前記ＶＬは、配列番号１０４または１１９〜１３７のいずれかのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含む、請求項１から９のいずれかに記載のＡＤＣ。
【請求項１１】
前記ＡＤＣまたは抗体分子がＶＬを含み、前記ＶＬは、配列番号１０４または１１９〜１３７のいずれかのアミノ酸配列を含む、請求項１から１０のいずれかに記載のＡＤＣ。
【請求項１２】
前記ＡＤＣまたは抗体分子は、ＶＨおよびＶＬを含み、前記ＶＨは、配列番号１０３または１１５〜１１８のいずれかのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含み、前記ＶＬは、配列番号１０４または１１９〜１３７のいずれかのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含む、請求項１から１１のいずれかに記載のＡＤＣ。
【請求項１３】
前記ＡＤＣまたは前記抗体分子が、ＶＨおよびＶＬを含み、前記ＶＨが、配列番号１０３または１１５〜１１８のうちのいずれかのアミノ酸配列を含み、前記ＶＬが、配列番号１０４または１１９〜１３７のうちのいずれかのアミノ酸配列を含む、請求項１から１２のいずれかに記載のＡＤＣ。
【請求項１４】
前記抗体分子が、モノクローナル抗体分子、ヒト化抗体分子、単離抗体分子、または合成抗体分子である、請求項１から１３のいずれかに記載のＡＤＣ。
【請求項１５】
前記ＡＤＣまたは前記抗体分子が、２つのＶＨおよび２つのＶＬを含む、請求項１から１４のいずれかに記載のＡＤＣ。
【請求項１６】
前記ＡＤＣまたは前記抗体分子が、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４の重鎖定常領域をさらに含む、請求項１から１５のいずれかに記載のＡＤＣ。
【請求項１７】
前記ＡＤＣまたは前記抗体分子が、カッパ鎖またはラムダ鎖の軽鎖定常領域をさらに含む、請求項１から１６のいずれかに記載のＡＤＣ。
【請求項１８】
前記ＡＤＣまたは前記抗体分子が、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、または単鎖Ｆｖ断片（ｓｃＦｖ）を含む、請求項１から１４のいずれかに記載のＡＤＣ。
【請求項１９】
前記ＡＤＣまたは前記抗体分子が、前記ＬＰＳのコア五糖領域に結合し、前記コア五糖領域が、１つまたは複数のＫｄｏ残基と、１つまたは複数のＨｅｐ残基とを含む、請求項１から１８のいずれかに記載のＡＤＣ。
【請求項２０】
前記ＡＤＣまたは前記抗体分子が、１種または複数のグラム陰性菌に結合する、請求項１から１９のいずれかに記載のＡＤＣ。
【請求項２１】
前記１種または複数のグラム陰性菌が、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ、もしくはＣｉｔｒｏｂａｃｔｅｒの種から選択される、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅの種、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓの種、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒの種、またはこれらの任意の組み合わせである、請求項２０に記載のＡＤＣ。
【請求項２２】
前記ＡＤＣまたは前記抗体分子が、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃａｎｃｅｒｏｇｅｎｏｕｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｈｏｒｍａｅｃｈｅｉ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｓｂｕｒｉａｅ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｂｏｙｄｉｉ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｆｌｅｘｎｅｒｉ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｓｏｎｎｅｉ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｆｅｒｇｕｓｏｎｉｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｃｈｏｌｅｒａｅｓｕｉｓ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｖｉｒｃｈｏｗ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｐａｒａｔｙｐｈｉ  Ｂ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｐａｒａｔｙｐｈｉ  Ａ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｂｏｎｇｏｒｉ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｅｄｌａｋｉｉ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｂｒａａｋｉｉ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｗｅｒｋｍａｎｉｉ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｆｒｅｕｎｄｉｉ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｙｏｕｎｇａｅ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｍａｌｏｎａｔｉｃｕｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｆｒｅｄｅｒｉｋｓｅｎｉｉ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉのうちの１種または複数あるいはその任意の組み合わせに結合する、請求項１から２１のいずれかに記載のＡＤＣ。
【請求項２３】
前記ＡＤＣまたは前記抗体分子が、１種または複数の抗生物質耐性菌または多剤耐性（ＭＤＲ）菌に結合する、請求項１から２２のいずれかに記載のＡＤＣ。
【請求項２４】
前記ＡＤＣまたは前記抗体分子が、ＥＬＩＳＡ法により測定される、約１０ｎＭ未満のＫＤで、ＬＰＳに結合する、請求項１から２３のいずれかに記載のＡＤＣ。
【請求項２５】
前記ＡＤＣまたは前記抗体分子が、細菌に対するオプソニン食作用活性を有する、請求項１から２４のいずれかに記載のＡＤＣ。
【請求項２６】
前記抗体分子を、前記抗微生物性ペプチドと融合させた、請求項１から２５のいずれかに記載のＡＤＣ。
【請求項２７】
前記抗体分子が、（ａ）前記抗微生物性ペプチドと融合させたＶＨであって、前記抗微生物性ペプチドに対してＮ末端側もしくはＣ末端側にあるＶＨ；（ｂ）前記抗微生物性ペプチドと融合させたＶＬであって、前記抗微生物性ペプチドに対してＮ末端側もしくはＣ末端側にあるＶＬ；または（ｃ）（ａ）および（ｂ）の両方を含む、請求項１から２６のいずれかに記載のＡＤＣ。
【請求項２８】
前記ＶＨまたは前記ＶＬのＣ末端を、定常領域、リンカー、またはこれらの両方を介して間接的に、前記抗微生物性ペプチドのＮ末端と融合させた、請求項２７に記載のＡＤＣ。
【請求項２９】
前記抗体分子を、ソルターゼにより、前記抗微生物性ペプチドと融合させた、請求項１から２８のいずれかに記載のＡＤＣ。
【請求項３０】
前記ＡＤＣまたは抗微生物性ペプチドが、配列番号６７〜８０、９４〜１０２、１４７〜１５６、１５８〜１５９または１６３〜１６４のいずれかのアミノ酸配列から１、２、３、４または５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含む、請求項１から２９のいずれかに記載のＡＤＣ。
【請求項３１】
前記ＡＤＣまたは前記抗微生物性ペプチドは、配列番号６７〜８０、９４〜１０２、１４７〜１５６、１５８〜１５９または１６３〜１６４のいずれかのアミノ酸配列を含む、請求項１から３０のいずれかに記載のＡＤＣ。
【請求項３２】
前記抗微生物性ペプチドが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５またはそれより多くのＤ−アミノ酸を含むか、または前記抗微生物性ペプチドにおけるアミノ酸残基の少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％または１００％が、Ｄ−アミノ酸である、請求項１から３１のいずれかに記載のＡＤＣ。
【請求項３３】
前記抗微生物性ペプチドが、第１のシステイン残基および第２のシステイン残基を含み、前記第１のシステイン残基を、前記第２のシステイン残基へと架橋した、請求項１から３２のいずれかに記載のＡＤＣ。
【請求項３４】
少なくとも２つ、３つ、または４つの抗微生物性ペプチドを含む、請求項１から３３のいずれかに記載のＡＤＣ。
【請求項３５】
定常領域、リンカー、またはこれらの両方を介して間接的に、ＶＨまたはＶＬと各々融合させた、少なくとも２つ、３つ、または４つの、同一であるか、または実質的に同一である、抗微生物性ペプチドを含む、請求項１から３４のいずれかに記載のＡＤＣ。
【請求項３６】
（ａ）モル濃度に基づいて、高くても、前記抗微生物性ペプチド単独の最小阻止濃度（ＭＩＣ）の２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、もしくは１００分の１である、グラム陰性菌に対するＭＩＣ；
（ｂ）モル濃度に基づいて、高くても、前記抗微生物性ペプチド単独の最小殺菌濃度（ＭＢＣ）の２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、もしくは１００分の１である、グラム陰性菌に対するＭＢＣ；または
（ｃ）（ａ）および（ｂ）の両方
を有する、請求項１から３５のいずれかに記載のＡＤＣ。
【請求項３７】
（ａ）モル濃度に基づいて、高くても、グラム陽性菌に対するＭＩＣの２、５、１０、２０、５０、１００、２００、５００、もしくは１０００分の１である、グラム陰性菌に対するＭＩＣ；  
（ｂ）モル濃度に基づいて、高くても、グラム陽性菌に対するＭＢＣの２、５、１０、２０、５０、１００、２００、５００、もしくは１０００分の１である、グラム陰性菌に対するＭＢＣ；または
（ｃ）（ａ）および（ｂ）の両方
を有する、請求項１から３６のいずれかに記載のＡＤＣ。
【請求項３８】
前記抗微生物性ペプチドが、以下：Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ、またはＣｉｔｒｏｂａｃｔｅｒの１種または複数の種から選択されるＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅの少なくとも１つの種、（ｂ）Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓの少なくとも１つの種、または（ｃ）Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒの少なくとも１つの種、のうちの２、３種、または全てに対する抗微生物活性を有する、請求項１から３７のいずれかに記載のＡＤＣ。
【請求項３９】
前記抗微生物性ペプチドが、
（ａ）Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、もしくはこれらの両方について、１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１０、もしくは５μｇ／ｍｌ未満のＭＩＣ；  
（ｂ）Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、もしくはこれらの両方について、１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１０、もしくは５μｇ／ｍｌ未満のＭＢＣ；または
（ｃ）（ａ）および（ｂ）の両方
を有する、請求項１から３８のいずれかに記載のＡＤＣ。
【請求項４０】
前記抗微生物性ペプチドが、グラム陰性菌について、４：１を超える、ＰＬＣ：ＭＩＣの比を有し、前記ＰＬＣが、赤血球溶血アッセイにより決定される、請求項１から３９のいずれかに記載のＡＤＣ。
【請求項４１】
請求項１から４０のいずれかに記載のＡＤＣと、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項４２】
被験体における細菌感染を処置または防止する方法における使用のための、請求項１から４０のいずれかに記載のＡＤＣ、または請求項４１に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
前記細菌感染が、グラム陰性菌と関連する、請求項４２に記載の使用のためのＡＤＣまたは組成物。
【請求項４４】
前記ＡＤＣが、１〜１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項４２または４３に記載の使用のためのＡＤＣまたは組成物。
【請求項４５】
前記ＡＤＣが、静脈内投与、皮下投与、もしくは鼻腔内投与、または吸入により投与される、請求項４２から４４のいずれかに記載の使用のためのＡＤＣまたは組成物。
【請求項４６】
前記ＡＤＣが、前記細菌感染と関連する症状の発症の前に、またはその発症の後で投与される、請求項４２から４５のいずれかに記載の使用のためのＡＤＣまたは組成物。
【請求項４７】
前記被験体が、肺炎、尿路感染（ＵＴＩ）、敗血症、髄膜炎、下痢、軟部組織感染、皮膚感染、菌血症、呼吸器系感染、心内膜炎、腹腔内感染、敗血症性関節炎、骨髄炎、ＣＮＳ感染、眼感染、胆嚢炎、胆管炎、髄膜炎、腸チフス、食中毒、胃腸炎、腸熱、細菌性赤痢、血液流感染、腹腔内敗血症、脳膿瘍、髄膜炎、敗血症（例えば、新生児敗血症）、関節感染、骨感染、消化管感染、または創傷感染のうちの１つまたは複数を有する、請求項４２から４６のいずれかに記載の使用のためのＡＤＣまたは組成物。
【請求項４８】
前記細菌感染が、病院感染または院内感染である、請求項４２から４７のいずれかに記載の使用のためのＡＤＣまたは組成物。
【請求項４９】
前記被験体が、ヒトまたは動物である、請求項４２から４８のいずれかに記載の使用のためのＡＤＣまたは組成物。
【請求項５０】
前記被験体が、免疫無防備状態の患者または医療従事者である、請求項４２から４９のいずれかに記載の使用のためのＡＤＣまたは組成物。
【請求項５１】
前記被験体が、ＨＩＶ感染またはＡＩＤＳ、がん、固形臓器移植、幹細胞移植、鎌状赤血球症または無脾症、先天性免疫不全症、慢性炎症性状態、人工内耳、栄養失調、または脳脊髄液漏出を有するか、またはその危険性がある、請求項４２から５０のいずれかに記載の使用のためのＡＤＣまたは組成物。
【請求項５２】
前記被験体が、１８歳またはこれより若齢、１５歳またはこれより若齢、１２歳またはこれより若齢、９歳またはこれより若齢、あるいは６歳またはこれより若齢、あるいは少なくとも６０歳、少なくとも６５歳、少なくとも７０歳、少なくとも７５歳、または少なくとも８０歳である、請求項４２から５１のいずれかに記載の使用のためのＡＤＣまたは組成物。
【請求項５３】
前記方法が、前記被験体に、第２の抗微生物剤または抗微生物治療を投与するステップをさらに含む、請求項４２から５２のいずれかに記載の使用のためのＡＤＣまたは組成物。
【請求項５４】
前記第２の抗微生物剤または抗微生物治療が、抗生物質治療またはファージ治療を含む、請求項５３に記載の使用のためのＡＤＣまたは組成物。
【請求項５５】
前記抗生物質が、アミノグリコシド、アンサマイシン、カルバセフェム、カルバペネム、セファロスポリン、糖ペプチド、リンコサミド、リポペプチド、マクロライド、モノバクタム、ニトロフラン、オキサゾリジノン、ペニシリン、ペニシリンの組み合わせ、ポリペプチド、キノロンもしくはフルオロキノロン、スルホンアミド、テトラサイクリン、またはマイコバクテリアに対する薬物から選択される、請求項５４に記載の使用のためのＡＤＣまたは組成物。
【請求項５６】
前記抗生物質が、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、トブラマイシン、パロモマイシン、ストレプトマイシン、スペクチノマイシン、ゲルダナマイシン、ハービマイシン、またはリファキシミン、ロラカルベフ、エルタペネム、ドリペネム、イミペネム／シラスタチン、メロペネム、セファドロキシル、セファゾリン、セファロチン、セファロシン（ｃｅｆａｌｏｔｈｉｎ）、セファレキシン、セファクロル、セファマンドール、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフェピム、セフタロリンフォサミル、セフトビプロール、テイコプラニン、バンコマイシン、テラバンシン、ダルババンシン、オリタバンシン、クリンダマイシン、リンコマイシン、ダプトマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン、テリスロマイシン、スピラマイシン、アズトレオナム、フラゾリドン、ニトロフラントイン、リネゾリド、ポシゾリド（ｐｏｓｉｚｏｌｉｄ）、ラデゾリド（ｒａｄｅｚｏｌｉｄ）、トレゾリド、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリンｇ、ペニシリンｖ、ピペラシリン、ペニシリンｇ、テモシリン、チカルシリン、アモキシシリン／クラブラネート、アンピシリン／スルバクタム、ピペラシリン／タゾバクタム、チカルシリン／クラブラネート、バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンｂ、シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、グレパフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、マフェニド、スルファセタミド、スルファジアジン、銀スルファジアジン、スルファジメトキシン、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、スルファニリミド、スルファサラジン、スルフイソキサゾール、トリメトプリム−スルファメトキサゾール（コトリモキサゾール）、スルホンアミドクリソイジン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン、クロファジミン、ダプソン、カプレオマイシン、サイクロセリン、エタンブトール、エチオナミド、イソニアジド、ピラジナミド、リファンピン、リファブチン、リファペンチン、ストレプトマイシン、アルスフェナミン、クロラムフェニコール、ホスホマイシン、フシジン酸、メトロニダゾール、ムピロシン、プラテンシマイシン、キヌプリスチン／ダルホプリスチン、チアンフェニコール、チゲサイクリン、チニダゾール、またはトリメトプリムから選択される、請求項５４または５５に記載の使用のためのＡＤＣまたは組成物。
【請求項５７】
前記抗生物質が、レボフロキサシン、シプロフロキサシン、ゲンタマイシン、セフトリアキソン、オフロキサシン、アミカシン、トブラマイシン、アズトレオナム、またはイミペネム／シラスタチンから選択される、請求項５４から５６のいずれかに記載の使用のためのＡＤＣまたは組成物。
【請求項５８】
前記第２の抗微生物剤または抗微生物治療が、前記ＡＤＣを投与する前に、前記ＡＤＣの投与と共時的に、または前記ＡＤＣを投与した後で投与される、請求項５３から５７のいずれかに記載の使用のためのＡＤＣまたは組成物。
【請求項５９】
細菌感染を阻害または低減する方法であって、細胞を、請求項１から４０のいずれかに記載のＡＤＣ、または請求項４１に記載の医薬組成物と、前記細菌感染を阻害または低減するのに有効な量で接触させるステップを含む、方法。
【請求項６０】
前記ＡＤＣまたは前記医薬組成物を、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ｅｘ  ｖｉｖｏ、またはｉｎ  ｖｉｖｏにおいて、前記細胞と接触させる、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
請求項１から４０のいずれかに記載のＡＤＣ、または請求項４１に記載の医薬組成物と；前記ＡＤＣまたは前記医薬組成物の使用のための指示とを含む、キット。
【請求項６２】
請求項１から４０のいずれかに記載のＡＤＣ、または請求項４１に記載の医薬組成物を含む、容器。
【請求項６３】
（ａ）請求項１から４０のいずれかに記載のＡＤＣの抗体分子のＶＨ、ＶＬ、もしくはこれらの両方；
（ｂ）請求項１から４０のいずれかに記載のＡＤＣの抗微生物性ペプチド；
（ｃ）（ａ）および（ｂ）の両方；または
（ｄ）請求項１から４０のいずれかに記載のＡＤＣ
をコードする核酸分子。
【請求項６４】
請求項６３に記載の核酸分子を含むベクター。
【請求項６５】
請求項６３に記載の核酸分子、または請求項６４に記載のベクターを含む細胞。
【請求項６６】
ＡＤＣを生成する方法であって、請求項６５に記載の細胞を、ＡＤＣの生成を可能とする条件下で培養し、これにより、前記ＡＤＣを生成するステップを含む、方法。
【請求項６７】
ＡＤＣを生成する方法であって、ソルターゼの存在下、ソルターゼ媒介性反応が生じることを可能とする条件下で、ＬＰＳに結合する抗体分子を、抗微生物性ペプチドと、任意選択で、ソルターゼドナー配列とを含むペプチドと接触させ、これにより、前記ＡＤＣを生成するステップを含む、方法。
【請求項６８】
前記抗体分子が、ソルターゼ認識配列、リンカー配列、またはこれらの両方を含むソルターゼアクセプター配列を含む、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記ソルターゼアクセプター配列が、（ＧＳ）６ＬＰＥＴＧＧＧ（配列番号２４）またはＰ（Ｇ４Ｓ）２ＬＰＥＴＧＧＳＧ（配列番号２６）のアミノ酸配列を含む、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
細菌感染を処置または防止する方法であって、細菌感染の処置または防止を必要とする被験体に、請求項１から４０のいずれかに記載のＡＤＣ、または請求項４１に記載の医薬組成物を、前記細菌感染を処置または防止するのに有効な量で投与するステップを含む、方法。
【請求項７１】
細菌感染を処置または防止するための医薬の製造における、請求項１から４０のいずれかに記載のＡＤＣの使用。
【請求項７２】
ＬＰＳに結合する抗体分子であって、前記抗体分子は、ＶＨおよびＶＬを含み、前記ＶＨは３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、前記ＶＬは３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、前記ＡＤＣまたは抗体分子は、：
（ａ）配列番号１０８のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号１０９、１４５または１４６のいずれかのアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；配列番号１０７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３；配列番号１１０、１３８、１４０または１４４のいずれかのアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号１１１、１３９、１４１、１４２または１４３のいずれかのアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；および配列番号１１２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、または
（ｂ）配列番号１０５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号１０６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；配列番号１０７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３；配列番号１１０、１３８、１４０または１４４のいずれかのアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号１１１、１３９、１４１、１４２または１４３のいずれかのアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；および配列番号１１２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む、抗体分子。
【請求項７３】
前記ＶＨが、配列番号１０３または１１５〜１１８のいずれかのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含み、前記ＶＬは、配列番号１０４または１１９〜１３７のいずれかのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含む、請求項７２に記載の抗体分子。
【請求項７４】
配列番号６７〜８０、９４〜１０２、１４７〜１５６、１５８〜１５９または１６３〜１６４のいずれかのアミノ酸配列から１、２、３、４または５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含む、抗微生物性ペプチド。
【請求項７５】
請求項７２または７３に記載の抗体分子と同じエピトープ、または実質的に同じエピトープに結合する抗体分子。
【請求項７６】
請求項７２または７３に記載の抗体分子と結合について競合する抗体分子。
【請求項７７】
抗微生物性ペプチドとカップリングさせた、請求項７５または７６に記載の抗体分子。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
この出願は、２０１５年１１月１０日に出願された米国仮出願第６２／２５３，３４５号および２０１６年８月１６日に出願された米国仮出願第６２／３７５，８００号の利益を主張する。上述の出願の内容は、それらの全体が参考として本明細書に援用される。
【０００２】
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に提出され、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる配列表を含有する。２０１６年１１月１０日に作成された、前記ＡＳＣＩＩコピーは、Ｐ２０２９−７００３ＷＯ＿ＳＬ．ｔｘｔと名付けられ、８９，４５６バイトのサイズである。
【背景技術】
【０００３】
広範にわたる細菌が、軽度〜重度の疾病をもたらす感染を引き起こしうる。細菌感染は、抗生物質により処置されることが多い。しかし、抗生物質耐性細菌株の出現が、感染の処置を複雑にしている。抗生物質耐性感染は、抗生物質で容易に処置可能な感染と比較して、多大な障害および死を結果としてもたらすことが多い。Ｃｅｎｔｅｒｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ａｎｄ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ（ＣＤＣ）によれば、米国では毎年、少なくとも２００万人の人々が、これらの感染を処置するようにデザインされた抗生物質のうちの１または複数に対して耐性である細菌による、重度の感染に罹患している。少なくとも２３，０００人の人々が、毎年、これらの抗生物質耐性感染の直接的な結果として死亡している。これらの推定数は、控えめな仮定に基づくものであり、最小の推定数である可能性が高い。より多くの患者が、細菌感染によって合併される他の状態により死亡しうる。第１選択の抗生物質処置選択肢、次いで、第２選択の抗生物質処置選択肢が、耐性により制限されるか、または利用不能な場合、医療従事者は、患者に対する毒性が大きく、高価だが有効性は小さいことがしばしばである抗生物質を使用せざるを得ない。多くの場合、抗生物質耐性感染により、長期にわたるかまたは高価な処置が要求され、入院が長期化し、さらなる医師の診察および医療の使用が必要になる。
【０００４】
全世界で、抗生物質の使用は、抗生物質耐性をもたらす、最も重要な因子の１つである。抗生物質は、人間の医療において使用される、最も一般的に処方される薬物の部類である。しかし、ＣＤＣによれば、人々に処方される全ての抗生物質のうちの最大で５０％は、処方される形で必要とされるわけでも有効性が最適なわけでもない。抗生物質はまた、一般に、食用動物においても、疾患を防止し、コントロールし、処置し、食品製造用動物の成長を促進するのに使用されている。細菌の耐性株は、人から人へと拡散する場合もあり、食物を含む、環境内の非ヒト感染源から拡散する場合もある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
細菌感染を処置し、防止し、診断するための新たな手法を開発することが必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本開示は、少なくとも部分的に、細菌、例えば、グラム陰性菌、例えば、グラム陰性菌の外膜上のリポ多糖（ＬＰＳ）に結合し、本明細書で開示される機能的特性および構造的特性を含む抗体分子または抗体分子−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を提示する。ある実施形態では、抗体分子またはＡＤＣは、ＬＰＳのコア五糖領域に結合する。ある実施形態では、抗体分子またはＡＤＣは、異なる属、種、および／または亜種の、１種または複数の細菌、例えば、グラム陰性菌に結合し、これらを阻害し、かつ／またはこれらの生存率を低減する。ある実施形態では、抗体分子は、表１または８から選択される。ある実施形態では、ＡＤＣは、表１または８から選択される抗体分子を含む。ある実施形態では、抗体分子またはＡＤＣは、表１または８に記載される、１もしくは複数の重鎖可変領域、および／または１もしくは複数の軽鎖可変領域を含む。ある実施形態では、抗体分子またはＡＤＣは、表１または８に記載される、１もしくは複数の重鎖ＣＤＲ、および／または１もしくは複数の軽鎖ＣＤＲを含む。ある実施形態では、ＡＤＣは、抗微生物性ペプチド、例えば、本明細書の、例えば、表３もしくは６Ａ〜６Ｂ、または図４もしくは１５Ａ〜１５Ｂに記載される抗微生物性ペプチドを含む。理論により束縛されることを望まないが、ある実施形態では、抗体分子の、抗微生物性ペプチドとのコンジュゲーションは、抗体分子および／または抗微生物性ペプチドの、１つまたは複数の特性を改善しうる、例えば、抗微生物性ペプチドが、１種または複数の細菌、例えば、異なる属、種、および／または亜種の、１種または複数のグラム陰性菌を阻害するか、またはこれらの生存率を低減する能力を改善しうると考えられる。抗体分子、ＡＤＣ、または抗微生物性ペプチドをコードする核酸分子、発現ベクター、宿主細胞、組成物（例えば、医薬組成物）、キット、および抗体分子、ＡＤＣ、または抗微生物性ペプチドを作製するための方法もまた提示される。本明細書で開示される抗体分子、ＡＤＣ、および抗微生物性ペプチドを使用して（単独で、または他の薬剤もしくは治療的モダリティーと組み合わせて）、例えば、グラム陰性菌により引き起こされるか、またはこれと関連する、細菌感染または関連障害を処置、防止、および／または診断することができる。
【０００７】
したがって、ある特定の態様では、本開示は、抗体分子−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）、例えば、本明細書で記載される抗体分子および抗微生物性ペプチド（例えば、本明細書で記載される抗微生物性ペプチド）を含むＡＤＣであって、以下の特性：
ａ）  異なる属、種、および／または亜種（例えば、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ（例えば、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ、またはＣｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ、例えば、汎耐性Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）に由来する１種または複数の細菌、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓに由来する１種または複数の細菌、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒに由来する１種または複数の細菌、またはこれらの任意の組み合わせ）の、１種または複数の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０種、またはこれを超える）グラム陰性菌に、高アフィニティー、例えば、約１００ｎＭ未満、典型的に、約１０ｎＭであり、より典型的に、約１０〜０．０１ｎＭ、約５〜０．０１ｎＭ、約３〜０．０５ｎＭ、約１〜０．１ｎＭ、またはこれより強い、例えば、約８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１０、８、６、４、３、２、１、０．５、０．２、０．１、０．０５、または０．０１ｎＭ未満の解離定数（ＫＤ）で結合する、
ｂ）  高アフィニティーで、例えば、約１００ｎＭ未満、典型的に、約１０ｎＭ未満、より典型的に、約１０〜０．０１ｎＭ、約５〜０．０１ｎＭ、約３〜０．０５ｎＭ、約１〜０．１ｎＭ未満またはより強く、例えば、約８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１０、８、６、４、３、２、１、０．５、０．２、０．１、０．０５または０．０１ｎＭ未満の解離定数（ＫＤ）でリポ多糖（ＬＰＳ）に結合する、
ｃ）  例えば、本明細書に記載の方法によって、例えば、ＡＤＣの最小阻止濃度（ＭＩＣ）を測定することで決定した場合に、異なる属、種および／または亜種（例えば、１または複数の本明細書に記載のグラム陰性細菌）の１または複数の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０またはそれより多くの）グラム陰性細菌を阻害する、
ｄ）  例えば、本明細書に記載の方法によって測定した場合に、例えば、モル濃度に基づいて、抗微生物性ペプチド単独と比べてより低いＭＩＣ、例えば、高くとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００、５００、１，０００分の１であるＭＩＣで異なる属、種および／または亜種（例えば、１または複数の本明細書に記載のグラム陰性細菌）の１または複数の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０またはそれより多くの）グラム陰性細菌を阻害する、
ｅ）  例えば、本明細書に記載の方法によって、例えば、最小殺菌濃度（ＭＢＣ）を測定することで決定した場合に、異なる属、種および／または亜種（例えば、１または複数の本明細書に記載のグラム陰性細菌）の１または複数の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０またはそれより多くの）グラム陰性細菌の生存率を低減する、
ｆ）  例えば、本明細書に記載の方法によって測定した場合に、例えば、モル濃度に基づいて、抗微生物性ペプチド単独と比べてより低いＭＢＣ、例えば、高くとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００、５００、１，０００分の１であるＭＢＣで異なる属、種および／または亜種（例えば、１または複数の本明細書に記載のグラム陰性細菌）の１または複数の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０またはそれより多くの）グラム陰性細菌の生存率を低減する、
ｇ）  例えば、本明細書に記載されるように例えば、ＯＰＡアッセイによって決定されるオプソニン食作用活性（ＯＰＡ）を呈する、
ｈ）  ＬＰＳ上のエピトープ、例えば、表１または８に記載の抗体分子、例えば、ｍＡｂ００１（例えば、ヒト化ｍＡｂ００１）、Ａ００１−２５、ｈＷＮ０１、ｈＷＮｖ１、３Ｅ７、３Ｇ１、２Ｃ７または３Ｄ６によって認識されるエピトープと同じまたは類似のエピトープに特異的に結合する、
ｉ）  表１または８に記載の抗体分子、例えば、ｍＡｂ００１（例えば、ヒト化ｍＡｂ００１）、Ａ００１−２５、ｈＷＮ０１、ｈＷＮｖ１、３Ｅ７、３Ｇ１、２Ｃ７または３Ｄ６と同じまたは類似の結合親和性または特異性、あるいは両方を示す、
ｊ）  表１または８に記載の抗体分子、例えば、ｍＡｂ００１（例えば、ヒト化ｍＡｂ００１）、Ａ００１−２５、ｈＷＮ０１、ｈＷＮｖ１、３Ｅ７、３Ｇ１、２Ｃ７または３Ｄ６を含むＡＤＣと同じまたは類似の結合親和性または特異性、あるいは両方を示す、
ｋ）  表１または８に記載の重鎖可変領域および／または軽鎖可変領域、例えば、ｍＡｂ００１（例えば、ヒト化ｍＡｂ００１）、Ａ００１−２５、ｈＷＮ０１、ｈＷＮｖ１、３Ｅ７、３Ｇ１、２Ｃ７または３Ｄ６の重鎖可変領域および／または軽鎖可変領域を含む抗体分子と同じまたは類似の結合親和性または特異性、あるいは両方を示す、
ｌ）  表１または８に記載の重鎖可変領域および／または軽鎖可変領域、例えば、ｍＡｂ００１（例えば、ヒト化ｍＡｂ００１）、Ａ００１−２５、ｈＷＮ０１、ｈＷＮｖ１、３Ｅ７、３Ｇ１、２Ｃ７または３Ｄ６の重鎖可変領域および／または軽鎖可変領域を含むＡＤＣと同じまたは類似の結合親和性または特異性、あるいは両方を示す、
ｍ）  表１または８に記載の１または複数の（例えば、２または３の）重鎖ＣＤＲおよび／または１または複数の（例えば、２または３の）軽鎖ＣＤＲ、例えば、ｍＡｂ００１（例えば、ヒト化ｍＡｂ００１）、Ａ００１−２５、ｈＷＮ０１、ｈＷＮｖ１、３Ｅ７、３Ｇ１、２Ｃ７または３Ｄ６の１または複数の（例えば、２または３の）重鎖ＣＤＲおよび／または１または複数の（２または３の）軽鎖ＣＤＲを含む抗体分子と同じまたは類似の結合親和性または特異性、あるいは両方を示す、
ｎ）  表１または８に記載の１または複数の（例えば、２または３の）重鎖ＣＤＲおよび／または１または複数の（例えば、２または３の）軽鎖ＣＤＲ、例えば、ｍＡｂ００１（例えば、ヒト化ｍＡｂ００１）、Ａ００１−２５、ｈＷＮ０１、ｈＷＮｖ１、３Ｅ７、３Ｇ１、２Ｃ７または３Ｄ６の１または複数の（例えば、２または３の）重鎖ＣＤＲおよび／または１または複数の（２または３の）軽鎖ＣＤＲを含むＡＤＣと同じまたは類似の結合親和性または特異性、あるいは両方を示す、
ｏ）  表１または８に示されるアミノ酸配列を含む抗体分子と同じまたは類似の結合親和性または特異性、あるいは両方を示す、
ｐ）  表１または８に示されるアミノ酸配列を含むＡＤＣと同じまたは類似の結合親和性または特異性、あるいは両方を示す、
ｑ）  第２の抗体分子のグラム陰性細菌、ＬＰＳ、または両方との結合を阻害、例えば、競合的に阻害し、第２の抗体分子は、表１または８から選択される抗体分子、例えば、ｍＡｂ００１（例えば、ヒト化ｍＡｂ００１）、Ａ００１−２５、ｈＷＮ０１、ｈＷＮｖ１、３Ｅ７、３Ｇ１、２Ｃ７または３Ｄ６である、
ｒ）  第２の抗体分子を含む第２のＡＤＣのグラム陰性細菌、ＬＰＳ、または両方との結合を阻害、例えば、競合的に阻害し、第２の抗体分子は、表１または８から選択される抗体分子、例えば、ｍＡｂ００１（例えば、ヒト化ｍＡｂ００１）、Ａ００１−２５、ｈＷＮ０１、ｈＷＮｖ１、３Ｅ７、３Ｇ１、２Ｃ７または３Ｄ６、
ｓ）  第２の抗体分子、第２の抗体分子は、表１または８から選択される抗体分子、例えば、ｍＡｂ００１（例えば、ヒト化ｍＡｂ００１）、Ａ００１−２５、ｈＷＮ０１、ｈＷＮｖ１、３Ｅ７、３Ｇ１、２Ｃ７または３Ｄ６と同じまたは重複するエピトープに結合する、
ｔ）  第２の抗体分子を含む第２のＡＤＣ、第２の抗体分子は、表１または８から選択される抗体分子、例えば、ｍＡｂ００１（例えば、ヒト化ｍＡｂ００１）、Ａ００１−２５、ｈＷＮ０１、ｈＷＮｖ１、３Ｅ７、３Ｇ１、２Ｃ７または３Ｄ６と同じまたは重複するエピトープに結合する、
ｕ）  グラム陰性細菌、ＬＰＳ、または両方に対する結合について第２の抗体分子と競合し、第２の抗体分子は、表１または８から選択される抗体分子、例えば、ｍＡｂ００１（例えば、ヒト化ｍＡｂ００１）、Ａ００１−２５、ｈＷＮ０１、ｈＷＮｖ１、３Ｅ７、３Ｇ１、２Ｃ７または３Ｄ６、
ｖ）  グラム陰性細菌、ＬＰＳ、または両方に対する結合について第２のＡＤＣを含む第２のＡＤＣと競合し、第２の抗体分子は、表１または８から選択される抗体分子、例えば、ｍＡｂ００１（例えば、ヒト化ｍＡｂ００１）、Ａ００１−２５、ｈＷＮ０１、ｈＷＮｖ１、３Ｅ７、３Ｇ１、２Ｃ７または３Ｄ６、
ｗ）  表１または８から選択される抗体分子、例えば、ｍＡｂ００１（例えば、ヒト化ｍＡｂ００１）、Ａ００１−２５、ｈＷＮ０１、ｈＷＮｖ１、３Ｅ７、３Ｇ１、２Ｃ７または３Ｄ６の１または複数の生物学的特性を有する、
ｘ）  表１または８から選択される抗体分子、例えば、ｍＡｂ００１（例えば、ヒト化ｍＡｂ００１）、Ａ００１−２５、ｈＷＮ０１、ｈＷＮｖ１、３Ｅ７、３Ｇ１、２Ｃ７または３Ｄ６を含むＡＤＣの１または複数の生物学的特性を有する、
ｙ）  表１または８から選択される抗体分子、例えば、ｍＡｂ００１（例えば、ヒト化ｍＡｂ００１）、Ａ００１−２５、ｈＷＮ０１、ｈＷＮｖ１、３Ｅ７、３Ｇ１、２Ｃ７または３Ｄ６を含むＡＤＣの１または複数の薬物動態学的特性を有する、
ｚ）  第１の属、種、または亜種（例えば、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）に由来するグラム陰性菌の生存率を、第２の属、種、または亜種（例えば、Ｅ．ｃｏｌｉ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ種、またはこれらの両方）に由来するグラム陰性菌の生存率の低減と比較して、高選択性で、例えば、本明細書で記載される混合型微生物殺滅アッセイにより決定される殺滅％において、例えば、少なくとも２、５、１０、２０、５０、１００、２００、５００、または１０００倍高く低減する、
ａａ）  高アフィニティーで、例えば、約２００ｐＭまたはそれ未満、例えば、約１５０ｐＭまたはそれ未満、約１２０ｐＭまたはそれ未満、約１００ｐＭまたはそれ未満、約８０ｐＭまたはそれ未満、約６０ｐＭまたはそれ未満、あるいは約４０ｐＭまたはそれ未満、例えば、約４０ｐＭ〜約１２０ｐＭ、約５０ｐＭ〜１１０ｐＭ、約６０ｐＭ〜１００ｐＭ、約４０ｐＭ〜８０ｐＭまたは８０ｐＭ〜１２０ｐＭのアビディティーＥＣ５０で１または複数のＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株（例えば、表７に記載の１または複数のＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株）に結合する、または
ｂｂ）  異なる属、種、および／または亜種の、１種または複数の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０種、またはこれを超える）グラム陰性菌（例えば、本明細書で記載される１種または複数のグラム陰性菌、例えば、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）を、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて阻害する特性、例えば、動物モデル、例えば、本明細書で記載されるマウス急性肺炎モデルを使用して決定される細菌負荷において、例えば、少なくとも、２、５、１０、２０、５０、１００、２００、５００、１０００倍、またはこれを超える低減する、
のうちの、１個または複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７個、または全て）を有するＡＤＣを提示する。
【０００８】
したがって、ある特定の態様では、本開示は、抗体分子、例えば、本明細書で記載される抗体分子であって、以下の特性：
ａ）  異なる属、種、および／または亜種（例えば、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ（例えば、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ、またはＣｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ、例えば、汎耐性Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）に由来する１種または複数の細菌、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓに由来する１種または複数の細菌、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒに由来する１種または複数の細菌、またはこれらの任意の組み合わせ）の、１種または複数の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０種、またはこれを超える）グラム陰性菌に、高アフィニティー、例えば、約１００ｎＭ未満、典型的に、約１０ｎＭであり、より典型的に、約１０〜０．０１ｎＭ、約５〜０．０１ｎＭ、約３〜０．０５ｎＭ、約１〜０．１ｎＭ、またはこれより強い、例えば、約８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１０、８、６、４、３、２、１、０．５、０．２、０．１、０．０５、または０．０１ｎＭ未満の解離定数（ＫＤ）で結合する、
ｂ）  高アフィニティーで、例えば、約１００ｎＭ未満、典型的に、約１０ｎＭ未満、より典型的に、約１０〜０．０１ｎＭ、約５〜０．０１ｎＭ、約３〜０．０５ｎＭ、約１〜０．１ｎＭ未満またはより強く、例えば、約８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１０、８、６、４、３、２、１、０．５、０．２、０．１、０．０５または０．０１ｎＭ未満の解離定数（ＫＤ）でリポ多糖（ＬＰＳ）に結合する、
ｃ）  例えば、本明細書に記載のように、例えば、ＯＰＡアッセイによって決定されるオプソニン食作用活性（ＯＰＡ）を呈する、
ｄ）  ＬＰＳ上のエピトープ、例えば、表１または８に記載の抗体分子、例えば、ｍＡｂ００１（例えば、ヒト化ｍＡｂ００１）、Ａ００１−２５、ｈＷＮ０１、ｈＷＮｖ１、３Ｅ７、３Ｇ１、２Ｃ７または３Ｄ６によって認識されるエピトープと同じまたは類似のエピトープに特異的に結合する、
ｅ）  表１または８に記載の抗体分子、例えば、ｍＡｂ００１（例えば、ヒト化ｍＡｂ００１）、Ａ００１−２５、ｈＷＮ０１、ｈＷＮｖ１、３Ｅ７、３Ｇ１、２Ｃ７または３Ｄ６と同じまたは類似の結合親和性または特異性、あるいは両方を示す、
ｆ）  表１または８に記載の抗体分子、例えば、ｍＡｂ００１（例えば、ヒト化ｍＡｂ００１）、Ａ００１−２５、ｈＷＮ０１、ｈＷＮｖ１、３Ｅ７、３Ｇ１、２Ｃ７または３Ｄ６を含むＡＤＣと同じまたは類似の結合親和性または特異性、あるいは両方を示す、
ｇ）  表１または８に記載の重鎖可変領域および／または軽鎖可変領域、例えば、ｍＡｂ００１（例えば、ヒト化ｍＡｂ００１）、Ａ００１−２５、ｈＷＮ０１、ｈＷＮｖ１、３Ｅ７、３Ｇ１、２Ｃ７または３Ｄ６に記載の重鎖可変領域および／または軽鎖可変領域を含む抗体分子と同じまたは類似の結合親和性または特異性、あるいは両方を示す、
ｈ）  表１または８に記載の１または複数の（例えば、２または３の）重鎖ＣＤＲおよび／または１または複数の（例えば、２または３の）軽鎖ＣＤＲ、例えば、ｍＡｂ００１（例えば、ヒト化ｍＡｂ００１）、Ａ００１−２５、ｈＷＮ０１、ｈＷＮｖ１、３Ｅ７、３Ｇ１、２Ｃ７または３Ｄ６の１または複数の（例えば、２または３の）重鎖ＣＤＲおよび／または１または複数の（２または３の）軽鎖ＣＤＲを含む抗体分子と同じまたは類似の結合親和性または特異性、あるいは両方を示す、
ｉ）  表１または８に示されるアミノ酸配列を含む抗体分子と同じまたは類似の結合親和性または特異性、あるいは両方を示す、
ｊ）  第２の抗体分子のグラム陰性細菌、ＬＰＳ、または両方との結合を阻害、例えば、競合的に阻害し、第２の抗体分子は、表１または８から選択される抗体分子、ｍＡｂ００１（例えば、ヒト化ｍＡｂ００１）、Ａ００１−２５、ｈＷＮ０１、ｈＷＮｖ１、３Ｅ７、３Ｇ１、２Ｃ７または３Ｄ６である、
ｋ）  第２の抗体分子と同じまたは重複するエピトープに結合し、第２の抗体分子は、表１または８から選択される抗体分子、例えば、ｍＡｂ００１（例えば、ヒト化ｍＡｂ００１）、Ａ００１−２５、ｈＷＮ０１、ｈＷＮｖ１、３Ｅ７、３Ｇ１、２Ｃ７または３Ｄ６である、
ｌ）  グラム陰性細菌、ＬＰＳ、または両方に対する結合について第２の抗体分子と競合し、第２の抗体分子は、表１または８から選択される抗体分子、例えば、ｍＡｂ００１（例えば、ヒト化ｍＡｂ００１）、Ａ００１−２５、ｈＷＮ０１、ｈＷＮｖ１、３Ｅ７、３Ｇ１、２Ｃ７または３Ｄ６である、
ｍ）  表１または８から選択される抗体分子、例えば、ｍＡｂ００１（例えば、ヒト化ｍＡｂ００１）、Ａ００１−２５、ｈＷＮ０１、ｈＷＮｖ１、３Ｅ７、３Ｇ１、２Ｃ７または３Ｄ６の１または複数の生物学的特性を有する、
ｎ）  表１または８から選択される抗体分子、例えば、ｍＡｂ００１（例えば、ヒト化ｍＡｂ００１）、Ａ００１−２５、ｈＷＮ０１、ｈＷＮｖ１、３Ｅ７、３Ｇ１、２Ｃ７または３Ｄ６の１または複数の生物学的特性を有する、
ｏ）  表１または８から選択される抗体分子、例えば、ｍＡｂ００１（例えば、ヒト化ｍＡｂ００１）、Ａ００１−２５、ｈＷＮ０１、ｈＷＮｖ１、３Ｅ７、３Ｇ１、２Ｃ７または３Ｄ６の１または複数の薬物動態学的特性を有する、または
ｐ）  高アフィニティーで、例えば、約２００ｐＭまたはそれ未満、例えば、約１５０ｐＭ未満またはそれ未満、約１２０ｐＭまたはそれ未満、約１００ｐＭまたはそれ未満、約８０ｐＭまたはそれ未満、約６０ｐＭまたはそれ未満、あるいは約４０ｐＭまたはそれ未満、例えば、約４０ｐＭ〜約１２０ｐＭ、約５０ｐＭ〜１１０ｐＭ、約６０ｐＭ〜１００ｐＭ、約４０ｐＭ〜８０ｐＭまたは８０ｐＭ〜１２０ｐＭのアビディティーＥＣ５０で１または複数のＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株（例えば、表７に記載の１または複数のＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株）に結合する、
のうちの１個または複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５個、または全て）を有する抗体分子を提示する。
【０００９】
ある態様では、本開示は、ａ）リポ多糖（ＬＰＳ）に結合する抗体分子と、ｂ）抗微生物性ペプチドとを含む抗体分子−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を特徴とする。
【００１０】
ある実施形態では、ＡＤＣまたは抗体分子は、ＬＰＳのコア五糖領域に結合する。ある実施形態では、コア五糖領域は、１つまたは複数の（例えば、２つの）Ｋｄｏ残基と、１つまたは複数の（例えば、２つまたは３つの）Ｈｅｐ残基とを含む。ある実施形態では、ＡＤＣまたは抗体分子は、１つもしくは複数の（例えば、２つの）Ｋｄｏ残基、または１つもしくは複数の（例えば、２つまたは３つの）Ｈｅｐ残基、またはこれらの任意の組み合わせに結合する。
【００１１】
ある実施形態では、ＡＤＣまたは抗体分子は、重鎖可変領域（ＶＨ）を含み、ここで、重鎖可変領域は、３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、以下：抗体ｍＡｂ００１またはヒト化ｍＡｂ００１のＨＣＤＲ１（例えば、配列番号１０８）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；抗体ｍＡｂ００１またはヒト化ｍＡｂ００１のＨＣＤＲ２（例えば、配列番号１０９、１４５または１４６のいずれか）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；あるいは抗体ｍＡｂ００１またはヒト化ｍＡｂ００１のＨＣＤＲ３（例えば、配列番号１０７）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
【００１２】
ある実施形態では、重鎖可変領域は、以下：抗体ｍＡｂ００１またはヒト化ｍＡｂ００１のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１（例えば、配列番号１０８）；抗体ｍＡｂ００１またはヒト化ｍＡｂ００１のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２（例えば、配列番号１０９、１４５または１４６のいずれか）；または抗体ｍＡｂ００１またはヒト化ｍＡｂ００１のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３（例えば、配列番号１０７）のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
【００１３】
ある実施形態では、重鎖可変領域は、抗体ｍＡｂ００１またはヒト化ｍＡｂ００１のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１（例えば、配列番号１０８）；抗体ｍＡｂ００１またはヒト化ｍＡｂ００１のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２（例えば、配列番号１０９、１４５または１４６のいずれか）；および抗体ｍＡｂ００１またはヒト化ｍＡｂ００１のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３（例えば、配列番号１０７）を含む。
【００１４】
ある実施形態では、ＡＤＣまたは抗体分子は、軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は、以下：抗体ｍＡｂ００１またはヒト化ｍＡｂ００１のＬＣＤＲ１（例えば、配列番号１１０、１３８、１４０または１４４のいずれか）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；抗体ｍＡｂ００１またはヒト化ｍＡｂ００１のＬＣＤＲ２（例えば、配列番号１１１、１３９、１４１、１４２または１４３のいずれか）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいは抗体ｍＡｂ００１またはヒト化ｍＡｂ００１のＬＣＤＲ３（例えば、配列番号１１２）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
【００１５】
ある実施形態では、軽鎖可変領域は、以下：抗体ｍＡｂ００１またはヒト化ｍＡｂ００１のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１（例えば、配列番号１１０、１３８、１４０または１４４のいずれか）；抗体ｍＡｂ００１またはヒト化ｍＡｂ００１のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２（例えば、配列番号１１１、１３９、１４１、１４２または１４３のいずれか）；または抗体ｍＡｂ００１またはヒト化ｍＡｂ００１のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３（例えば、配列番号１１２）のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
【００１６】
ある実施形態では、軽鎖可変領域は、抗体ｍＡｂ００１またはヒト化ｍＡｂ００１のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１（例えば、配列番号１１０、１３８、１４０または１４４のいずれか）；抗体ｍＡｂ００１またはヒト化ｍＡｂ００１のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２（例えば、配列番号１１１、１３９、１４１、１４２または１４３のいずれか）；および抗体ｍＡｂ００１またはヒト化ｍＡｂ００１のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３（例えば、配列番号１１２）を含む。
【００１７】
ある実施形態では、ＡＤＣまたは抗体分子は、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、重鎖可変領域は３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、
重鎖可変領域は、以下：抗体ｍＡｂ００１またはヒト化ｍＡｂ００１のＨＣＤＲ１（例えば、配列番号１０８）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；抗体ｍＡｂ００１またはヒト化ｍＡｂ００１のＨＣＤＲ２（例えば、配列番号１０９、１４５または１４６のいずれか）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；あるいは抗体ｍＡｂ００１またはヒト化ｍＡｂ００１のＨＣＤＲ３（例えば、配列番号１０７）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含み、
【００１８】
軽鎖可変領域は、以下：抗体ｍＡｂ００１またはヒト化ｍＡｂ００１のＬＣＤＲ１（例えば、配列番号１１０、１３８、１４０または１４４のいずれか）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；抗体ｍＡｂ００１またはヒト化ｍＡｂ００１のＬＣＤＲ２（例えば、配列番号１１１、１３９、１４１、１４２または１４３）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいは抗体ｍＡｂ００１またはヒト化ｍＡｂ００１のＬＣＤＲ３（例えば、配列番号１１２）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
【００１９】
ある実施形態では、重鎖可変領域は、以下：抗体ｍＡｂ００１またはヒト化ｍＡｂ００１のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１（例えば、配列番号１０８）；抗体ｍＡｂ００１またはヒト化ｍＡｂ００１のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２（例えば、配列番号１０９、１４５または１４６のいずれか）；または抗体ｍＡｂ００１またはヒト化ｍＡｂ００１のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３（例えば、配列番号１０７）のうちの１つ、２つまたは全てを含み、軽鎖可変領域は、以下：抗体ｍＡｂ００１またはヒト化ｍＡｂ００１のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１（例えば、配列番号１１０、１３８、１４０または１４４のいずれか）；抗体ｍＡｂ００１またはヒト化ｍＡｂ００１のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２（例えば、配列番号１１１、１３９、１４１、１４２または１４３のいずれか）；または抗体ｍＡｂ００１またはヒト化ｍＡｂ００１のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３（例えば、配列番号１１２）のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
【００２０】
ある実施形態では、重鎖可変領域は、抗体ｍＡｂ００１またはヒト化ｍＡｂ００１のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１（例えば、配列番号１０８）；抗体ｍＡｂ００１またはヒト化ｍＡｂ００１のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２（例えば、配列番号１０９、１４５または１４６のいずれか）；および抗体ｍＡｂ００１またはヒト化ｍＡｂ００１のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３（例えば、配列番号１０７）を含み、軽鎖可変領域は、抗体ｍＡｂ００１またはヒト化ｍＡｂ００１のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１（例えば、配列番号１１０、１３８、１４０または１４４のいずれか）；抗体ｍＡｂ００１またはヒト化ｍＡｂ００１のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２（例えば、配列番号１１１、１３９、１４１、１４２または１４３のいずれか）；および抗体ｍＡｂ００１またはヒト化ｍＡｂ００１のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３（例えば、配列番号１１２）を含む。
【００２１】
ある実施形態では、ＡＤＣまたは抗体分子は、重鎖可変領域（ＶＨ）を含み、ここで、重鎖可変領域は、３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、以下：抗体ｍＡｂ００１またはヒト化ｍＡｂ００１のＨＣＤＲ１（例えば、配列番号１０５）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；抗体ｍＡｂ００１またはヒト化ｍＡｂ００１のＨＣＤＲ２（例えば、配列番号１０６）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；あるいは抗体ｍＡｂ００１またはヒト化ｍＡｂ００１のＨＣＤＲ３（例えば、配列番号１０７）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
【００２２】
ある実施形態では、重鎖可変領域は、以下：抗体ｍＡｂ００１またはヒト化ｍＡｂ００１のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１（例えば、配列番号１０５）；抗体ｍＡｂ００１またはヒト化ｍＡｂ００１のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２（例えば、配列番号１０６）；または抗体ｍＡｂ００１またはヒト化ｍＡｂ００１のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３（例えば、配列番号１０７）のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
【００２３】
ある実施形態では、重鎖可変領域は、抗体ｍＡｂ００１またはヒト化ｍＡｂ００１のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１（例えば、配列番号１０５）；抗体ｍＡｂ００１またはヒト化ｍＡｂ００１のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２（例えば、配列番号１０６）；および抗体ｍＡｂ００１またはヒト化ｍＡｂ００１のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３（例えば、配列番号１０７）を含む。
【００２４】
ある実施形態では、ＡＤＣまたは抗体分子は、軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は、以下：抗体ｍＡｂ００１またはヒト化ｍＡｂ００１のＬＣＤＲ１（例えば、配列番号１１０、１３８、１４０または１４４のいずれか）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；抗体ｍＡｂ００１またはヒト化ｍＡｂ００１のＬＣＤＲ２（例えば、配列番号１１１、１３９、１４１、１４２または１４３のいずれか）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいは抗体ｍＡｂ００１またはヒト化ｍＡｂ００１のＬＣＤＲ３（例えば、配列番号１１２）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
【００２５】
ある実施形態では、軽鎖可変領域は、以下：抗体ｍＡｂ００１またはヒト化ｍＡｂ００１のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１（例えば、配列番号１１０、１３８、１４０または１４４のいずれか）；抗体ｍＡｂ００１またはヒト化ｍＡｂ００１のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２（例えば、配列番号１１１、１３９、１４１、１４２または１４３のいずれか）；または抗体ｍＡｂ００１またはヒト化ｍＡｂ００１のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３（例えば、配列番号１１２）のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
【００２６】
ある実施形態では、軽鎖可変領域は、抗体ｍＡｂ００１またはヒト化ｍＡｂ００１のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１（例えば、配列番号１１０、１３８、１４０または１４４のいずれか）；抗体ｍＡｂ００１またはヒト化ｍＡｂ００１のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２（例えば、配列番号１１１、１３９、１４１、１４２または１４３のいずれか）；および抗体ｍＡｂ００１またはヒト化ｍＡｂ００１のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３（例えば、配列番号１１２）を含む。
【００２７】
ある実施形態では、ＡＤＣまたは抗体分子は、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、重鎖可変領域は３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、
重鎖可変領域は、以下：抗体ｍＡｂ００１またはヒト化ｍＡｂ００１のＨＣＤＲ１（例えば、配列番号１０５）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；抗体ｍＡｂ００１またはヒト化ｍＡｂ００１のＨＣＤＲ２（例えば、配列番号１０６）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；あるいは抗体ｍＡｂ００１またはヒト化ｍＡｂ００１のＨＣＤＲ３（例えば、配列番号１０７）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含み、
軽鎖可変領域は、以下：抗体ｍＡｂ００１またはヒト化ｍＡｂ００１のＬＣＤＲ１（例えば、配列番号１１０、１３８、１４０または１４４のいずれか）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；抗体ｍＡｂ００１またはヒト化ｍＡｂ００１のＬＣＤＲ２（例えば、配列番号１１１、１３９、１４１、１４２または１４３のいずれか）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいは抗体ｍＡｂ００１またはヒト化ｍＡｂ００１のＬＣＤＲ３（例えば、配列番号１１２）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
【００２８】
ある実施形態では、重鎖可変領域は、以下：抗体ｍＡｂ００１またはヒト化ｍＡｂ００１のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１（例えば、配列番号１０５）；抗体ｍＡｂ００１またはヒト化ｍＡｂ００１のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２（例えば、配列番号１０６）；または抗体ｍＡｂ００１またはヒト化ｍＡｂ００１のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３（例えば、配列番号１０７）のうちの１つ、２つまたは全てを含み、
【００２９】
軽鎖可変領域は、以下：抗体ｍＡｂ００１またはヒト化ｍＡｂ００１のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１（例えば、配列番号１１０、１３８、１４０または１４４のいずれか）；抗体ｍＡｂ００１またはヒト化ｍＡｂ００１のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２（例えば、配列番号１１１、１３９、１４１、１４２または１４３のいずれか）；または抗体ｍＡｂ００１またはヒト化ｍＡｂ００１のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３（例えば、配列番号１１２）のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
【００３０】
ある実施形態では、重鎖可変領域は、抗体ｍＡｂ００１またはヒト化ｍＡｂ００１のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１（例えば、配列番号１０５）；抗体ｍＡｂ００１またはヒト化ｍＡｂ００１のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２（例えば、配列番号１０６）；および抗体ｍＡｂ００１またはヒト化ｍＡｂ００１のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３（例えば、配列番号１０７）を含み、軽鎖可変領域は、抗体ｍＡｂ００１またはヒト化ｍＡｂ００１のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１（例えば、配列番号１１０、１３８、１４０または１４４のいずれか）；抗体ｍＡｂ００１またはヒト化ｍＡｂ００１のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２（例えば、配列番号１１１、１３９、１４１、１４２または１４３のいずれか）；および抗体ｍＡｂ００１またはヒト化ｍＡｂ００１のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３（例えば、配列番号１１２）を含む。
【００３１】
ある実施形態では、ＡＤＣまたは抗体分子は、１または複数のヒトまたはヒト由来の重鎖または軽鎖可変領域フレームワークをさらに含む。
【００３２】
ある実施形態では、ＡＤＣまたは抗体分子は、重鎖可変領域（ＶＨ）を含み、重鎖可変領域は、抗体ｍＡｂ００１またはヒト化ｍＡｂ００１のＶＨ（例えば、配列番号１０３または１１５〜１１８のいずれか）のアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含む。ある実施形態では、重鎖可変領域は、抗体ｍＡｂ００１またはヒト化ｍＡｂ００１のＶＨのアミノ酸配列（例えば、配列番号１０３または１１５〜１１８のいずれか）を含む。
【００３３】
ある実施形態では、ＡＤＣまたは抗体分子は、軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、軽鎖可変領域は、抗体ｍＡｂ００１またはヒト化ｍＡｂ００１のＶＬ（例えば、配列番号１０４または１１９〜１３７のいずれか）のアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含む。ある実施形態では、軽鎖可変領域は、抗体ｍＡｂ００１またはヒト化ｍＡｂ００１のＶＬのアミノ酸配列（例えば、配列番号１０４または１１９〜１３７のいずれか）を含む。
【００３４】
ある実施形態では、ＡＤＣまたは抗体分子は、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、重鎖可変領域は、抗体ｍＡｂ００１またはヒト化ｍＡｂ００１のＶＨ（例えば、配列番号１０３または１１５〜１１８のいずれか）のアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域は、抗体ｍＡｂ００１またはヒト化ｍＡｂ００１のＶＬ（例えば、配列番号１０４または１１９〜１３７のいずれか）のアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含む。
【００３５】
ある実施形態では、重鎖可変領域は、抗体ｍＡｂ００１またはヒト化ｍＡｂ００１のＶＨのアミノ酸配列（例えば、配列番号１０３または１１５〜１１８のいずれか）を含み、軽鎖可変領域は、抗体ｍＡｂ００１またはヒト化ｍＡｂ００１のＶＬのアミノ酸配列（例えば、配列番号１０４または１１９〜１３７のいずれか）を含む。
【００３６】
ある実施形態では、ＡＤＣまたは抗体分子は、２つの重鎖可変領域および２つの軽鎖可変領域を含むか、またはこれからなる。ある実施形態では、ＡＤＣまたは抗体分子は、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖまたは単鎖Ｆｖ断片（ｓｃＦｖ）を含む。
【００３７】
ある実施形態では、ＡＤＣまたは抗体分子は、重鎖定常領域、軽鎖定常領域、または両方をさらに含む。ある実施形態では、ＡＤＣまたは抗体分子は、ＩｇＧ抗体分子、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４抗体分子である。ある実施形態では、抗体分子は、ＩｇＭ抗体分子でない。ある実施形態では、ＡＤＣまたは抗体分子は、カッパまたはラムダ軽鎖由来の軽鎖定常領域を含む。
【００３８】
ある実施形態では、抗体分子は、モノクローナル抗体分子である。ある実施形態では、抗体分子は、ヒト化抗体分子である。ある実施形態では、抗体分子は、単離抗体分子である。ある実施形態では、抗体分子は、合成抗体分子である。
【００３９】
ある実施形態では、ＡＤＣまたは抗体分子は、１種または複数の細菌、例えば、異なる属、種、亜種、および／または株の、例えば、１種または複数のグラム陰性菌に結合する。
【００４０】
ある実施形態では、１種または複数のグラム陰性菌は、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅの種（例えば、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ内、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ内、Ｓｈｉｇｅｌｌａ内、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ内、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ内、Ｙｅｒｓｉｎｉａ内、またはＣｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ内、例えば、汎耐性Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ内の種）、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓの種、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒの種、またはこれらの任意の組み合わせから選択される。
【００４１】
ある実施形態では、ＡＤＣまたは抗体分子は、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ（例えば、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ  ｓｕｂｓｐ．  ｏｚａｅｎａｅ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ  ｓｕｂｓｐ．  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅまたはＫｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ  ｓｕｂｓｐ．  ｒｈｉｎｏｓｃｌｅｒｏｍａｔｉｓ）、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃａｎｃｅｒｏｇｅｎｏｕｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｈｏｒｍａｅｃｈｅｉ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｓｂｕｒｉａｅ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｂｏｙｄｉｉ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｆｌｅｘｎｅｒｉ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｓｏｎｎｅｉ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ（例えば、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  ＡＴＣＣ  １１７７５、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  ＡＴＣＣ  ２５９２２、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  ＡＴＣＣ  ３５４０１またはＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  ＡＴＣＣ  ４３８９５）、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｆｅｒｇｕｓｏｎｉｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｃｈｏｌｅｒａｅｓｕｉｓ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｃｈｏｌｅｒａｅｓｕｉｓ  ｓｕｂｓｐ．  ｉｎｄｉｃａ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｖｉｒｃｈｏｗ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｐａｒａｔｙｐｈｉ  Ｂ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｐａｒａｔｙｐｈｉ  Ａ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｃｈｏｌｅｒａｅｓｕｉｓ  ｓｕｂｓｐ．  ａｒｉｚｏｎａｅ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｃｈｏｌｅｒａｅｓｕｉｓ  ｓｕｂｓｐ．  ｄｉａｒｉｚｏｎａｅ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｃｈｏｌｅｒａｅｓｕｉｓ  ｓｕｂｓｐ．  ｈｏｕｔｅｎａｅ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｂｏｎｇｏｒｉ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｅｄｌａｋｉｉ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｂｒａａｋｉｉ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｗｅｒｋｍａｎｉｉ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｆｒｅｕｎｄｉｉ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｙｏｕｎｇａｅ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｍａｌｏｎａｔｉｃｕｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｆｒｅｄｅｒｉｋｓｅｎｉｉ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉのうちの１または複数、あるいはこれらの任意の組み合わせに結合する。ある実施形態では、ＡＤＣまたは抗体分子は、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａに結合する。
【００４２】
ある実施形態では、１種または複数の細菌は、１種または複数の抗生物質耐性細菌、例えば、１種または複数の多剤耐性グラム陰性菌である。
【００４３】
ある実施形態では、１種または複数の抗生物質耐性細菌は、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ（例えば、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ（例えば、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ）またはＥ．ｃｏｌｉ）、またはＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ（例えば、Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）から選択される。
【００４４】
ある実施形態では、ＡＤＣまたは抗体分子は、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ（例えば、バンコマイシン耐性（ＶＲＥ）Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ）、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（例えば、メチシリン耐性（ＭＲＳＡ）Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ（例えば、多剤耐性（ＭＤＲ）Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ（例えば、多剤耐性（ＭＤＲ）Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、例えば、カルバペネム耐性Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ（例えば、Ｅ．ｃｏｌｉ、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、またはＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ種、例えば、カルバペネム耐性Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ（ＣＲＥ））、Ｎ．ｇｏｎｏｒｒｈｏａｅａｅ（例えば、薬物耐性Ｎ．ｇｏｎｏｒｒｈｏａｅａｅ）、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ（例えば、薬物耐性Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）、Ｓｈｉｇｅｌｌａ（例えば、薬物耐性Ｓｈｉｇｅｌｌａ）、広域スペクトルβ−ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）を産生する細菌、またはＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ（例えば、薬物耐性Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）のうちの１種または複数に結合する。
【００４５】
ある実施形態では、ＡＤＣまたは抗体分子は、表７における、１種または複数の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０種、または全ての）Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株に結合する。別の実施形態では、ＡＤＣまたは抗体分子は、表７における、１種または複数の（例えば、２、３、４、５、６、または全ての）多剤耐性Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株に結合する。
【００４６】
ある実施形態では、ＡＤＣまたは抗体分子は、高アフィニティー、例えば、ＥＬＩＳＡ法により測定される、例えば約１０ｎＭ未満のＫＤで、ＬＰＳに結合する。
【００４７】
ある実施形態では、ＡＤＣまたは抗体分子は、１×１０−４、５×１０−５、または１×１０−５秒−１より緩徐なＫｏｆｆで、ＬＰＳに結合する。ある実施形態では、ＡＤＣまたは抗体分子は、１×１０４、５×１０４、１×１０５、または５×１０５Ｍ−１秒−１より急速なＫｏｎで、ＬＰＳに結合する。
【００４８】
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書で記載される、例えば、ＯＰＡアッセイにより決定される、オプソニン食作用活性を有する。
【００４９】
ある実施形態では、ＡＤＣまたは抗体分子は、ＬＰＳ内の、１つまたは複数の（例えば、２つの）Ｋｄｏ残基、および／または１つまたは複数の（例えば、２つまたは３つの）Ｈｅｐ残基を含むエピトープに結合する。
【００５０】
ある実施形態では、ａ）リポ多糖（ＬＰＳ）に結合する抗体分子を、ｂ）抗微生物性ペプチドとカップリングさせる（例えば、融合させる）。
【００５１】
ある実施形態では、抗体分子は、重鎖可変領域（ＶＨ）を含み、重鎖可変領域は、抗微生物性ペプチドとカップリング（例えば、融合）されている。ある実施形態では、重鎖可変領域は、抗微生物性ペプチドに対してＮ末端である。別の実施形態では、重鎖可変領域は、抗微生物性ペプチドに対してＣ末端である。ある実施形態では、ＶＨは、抗微生物性ペプチドと融合されて、例えば、オープンリーディングフレームによってコードされる融合ポリペプチドを形成する。
【００５２】
ある実施形態では、重鎖可変領域は、抗微生物性ペプチドと間接的にカップリング（例えば、融合）されており、例えば、重鎖可変領域のＣ末端は、抗微生物性ペプチドのＮ末端と定常領域、リンカー、または両方カップリング（例えば、融合）を介してされている。
【００５３】
ある実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、軽鎖可変領域抗微生物性ペプチドとカップリング（例えば、融合）されている。ある実施形態では、軽鎖可変領域は、抗微生物性ペプチドに対してＮ末端である。別の実施形態では、重鎖可変領域は、抗微生物性ペプチドに対してＣ末端である。ある実施形態では、ＶＬは、抗微生物性ペプチドと融合されて、例えば、オープンリーディングフレームによってコードされる融合ポリペプチドを形成する。
【００５４】
ある実施形態では、軽鎖可変領域は、間接的に抗微生物性ペプチドとカップリング（例えば、融合）されており、例えば、軽鎖可変領域のＣ末端は、抗微生物性ペプチドのＮ末端と定常領域、リンカー、または両方を介してカップリング（例えば、融合）されている。
【００５５】
ある実施形態では、抗体分子は、ソルターゼ認識配列を含むソルターゼアクセプター配列を含む。例えば、ソルターゼ認識配列は、ＬＰＸＴＧ（例えば、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓソルターゼＡについて）（配列番号１６０）またはＬＰＸＴＡ（例えば、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓソルターゼＡについて）（配列番号１６１）（Ｘは任意のアミノ酸残基であり得る）のアミノ酸配列を有し得る。ある実施形態では、ソルターゼ認識配列は、ＬＰＥＴＧ（配列番号１６２）である。ソルターゼアクセプター配列は、ソルターゼ認識配列以外の追加の配列を含んでもよい。ある実施形態では、ソルターゼアクセプター配列は、リンカー配列、例えば、グリシン−セリンペプチドリンカー配列のタンデムリピート（例えば、（ＧＳ）１５（配列番号１５７））をさらに含む。ある実施形態では、抗体分子の重鎖は、ソルターゼアクセプター配列を、例えば、Ｃ末端に含む。ある実施形態では、抗体分子の軽鎖は、ソルターゼアクセプター配列を、例えば、Ｃ末端に含む。
【００５６】
ある実施形態では、抗体分子の重鎖は、第１のソルターゼアクセプター配列を含み、抗体分子の軽鎖は、第２のソルターゼアクセプター配列を含む。ある実施形態では、ソルターゼアクセプター配列、例えば、第１のソルターゼ認識配列、は、（ＧＳ）６ＬＰＥＴＧＧＧ（配列番号２４）のアミノ酸配列を含む。別の実施形態では、ソルターゼアクセプター配列、例えば、第２のソルターゼアクセプター配列、は、Ｐ（Ｇ４Ｓ）２ＬＰＥＴＧＧＳＧ（配列番号２６）のアミノ酸配列を含む。
【００５７】
ある実施形態では、ＡＤＣは、２またはそれより多くの（例えば、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つまたはそれより多くの）抗微生物性ペプチドを含む。ある実施形態では、抗微生物性ペプチドのうちの少なくとも２つは同一であるか、または実質的に同一である。ある実施形態では、抗微生物性ペプチドのうちの少なくとも２つは異なる。例えば、抗微生物性ペプチドの複数は、抗体分子（例えば、重鎖（またはその部分）、軽鎖（またはその部分）、または両方）とカップリング（例えば、融合）されていてもよい。
【００５８】
ある実施形態では、ＡＤＣは、２またはそれより多くの（例えば、３または４の）同一または実質的に同一な抗微生物性ペプチドを含み、それぞれは重鎖可変領域と間接的に、例えば、定常領域、リンカー、または両方を介してカップリング（例えば、融合）されている。ある実施形態では、ＡＤＣは、２またはそれより多くの（例えば、３または４の）同一または実質的に同一な抗微生物性ペプチドを含み、それぞれは、軽鎖可変領域と間接的に、例えば、定常領域、リンカー、または両方を介してカップリング（例えば、融合）されている。ある実施形態では、ＡＤＣは、２つの同一または実質的に同一な抗微生物性ペプチドを含み、それぞれは、重鎖可変領域と間接的に、例えば、定常領域、リンカー、または両方を介してカップリング（例えば、融合）されている。ある実施形態では、ＡＤＣは、２つの同一または実質的に同一な抗微生物性ペプチドを含み、それぞれは、軽鎖可変領域と間接的に、例えば、定常領域、リンカー、または両方を介してカップリング（例えば、融合）されている。ある実施形態では、ＡＤＣは、少なくとも４つの同一または実質的に同一な抗微生物性ペプチドを含む。ある実施形態では、ＡＤＣまたは抗体分子は２つの重鎖可変領域および２つの軽鎖可変領域を含み、重鎖および軽鎖可変領域のそれぞれは、少なくとも１つの抗微生物性ペプチドと間接的に、例えば、定常領域、リンカー、または両方を介してカップリング（例えば、融合）されている。
【００５９】
ある実施形態では、抗微生物性ペプチドは、酵素的コンジュゲーション（例えば、ソルターゼ反応）によって抗体分子とカップリングされている。ある実施形態では、抗微生物性ペプチドは、化学的コンジュゲーションによって抗体分子とカップリングされている。
【００６０】
ある実施形態では、ＡＤＣは、抗微生物性ペプチドまたは抗体分子単独よりも、グラム陰性細菌（例えば、本明細書に記載のグラム陰性細菌）の阻害、例えば、増殖、病原性または感染性の阻害において有効であり、例えば、抗微生物性ペプチド単独のＭＩＣよりも低い、例えば、高くとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０または１００分の１である最小阻止濃度（ＭＩＣ）を有する。
【００６１】
ある実施形態では、ＡＤＣは、抗微生物性ペプチドまたは抗体分子単独よりも、グラム陰性細菌（例えば、本明細書に記載のグラム陰性細菌）の生存率の低減、例えば、その殺滅において有効であり、例えば、抗微生物性ペプチド単独のＭＩＣよりも低い、例えば、高くとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０または１００分の１である最小殺菌濃度（ＭＢＣ）を有する。
【００６２】
ある実施形態では、ＡＤＣは、例えば、本明細書で記載される、例えば、ＯＰＡアッセイにより決定される、オプソニン食作用活性（例えば、好中球のＦｃ受容体（ＦｃＲ）に結合すると貪食される活性）を有する。
【００６３】
ある実施形態では、ＡＤＣは、グラム陽性細菌（例えば、本明細書に記載のグラム陽性細菌）を阻害しない、例えば、その増殖、病原性または感染性の阻害しない、例えば、グラム陽性細菌（例えば、グラム陽性細菌）についてのＭＩＣより低い、例えば、高くとも２、５、１０、２０、５０、１００、２００、５００または１０００分の１であるグラム陰性細菌（例えば、グラム陰性細菌）についての最小阻止濃度（ＭＩＣ）を有する。
【００６４】
ある実施形態では、ＡＤＣは、グラム陽性細菌（例えば、本明細書に記載のグラム陽性細菌）の生存率を低減せず、例えば、それを殺滅せず、例えば、グラム陽性細菌（例えば、グラム陽性細菌）についてのＭＢＣより低い、例えば、高くとも２、５、１０、２０、５０、１００、２００、５００または１０００分の１であるグラム陰性細菌（例えば、グラム陰性細菌）についての最小殺菌濃度（ＭＢＣ）を有する。ある実施形態では、グラム陽性細菌は、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓである。
【００６５】
ある実施形態では、ＡＤＣは、マイクロバイオームを変更しないか、またはこれを顕著には変更しない（例えば、マイクロバイオーム温存性である）。
【００６６】
ある実施形態では、抗微生物性ペプチドは、アルファヘリックス型抗微生物性ペプチド、例えば、残基ｉと、残基ｉ＋４とが、同じ面上にあるターンを含むペプチドを含むかまたはこれらからなる。
【００６７】
ある実施形態では、抗微生物性ペプチドは、本明細書に記載のアミノ酸配列、例えば、配列番号６７〜８０、９４〜１０２、１４７〜１５６、１５８〜１５９または１６３〜１６４のいずれかから１、２、３、４または５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むか、またはこれからなる。ある実施形態では、抗微生物性ペプチドは、本明細書に記載のアミノ酸配列例えば、配列番号６７〜８０、９４〜１０２、１４７〜１５６、１５８〜１５９または１６３〜１６４のいずれかを含むか、またはこれからなる。ある実施形態では、抗微生物性ペプチドは、カルボキサミド基（例えば、Ｃ末端カルボキサミド官能基）を含む。
【００６８】
ある実施形態では、抗微生物性ペプチドは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０またはそれより多くのＤ−アミノ酸を含む。別の実施形態では、抗微生物性ペプチドのアミノ酸残基のうちの少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または１００％がＤ−アミノ酸である。
【００６９】
ある実施形態では、抗微生物性ペプチドは、第１のシステイン残基および第２のシステイン残基を含み、第１のシステイン残基を、第２のシステイン残基へと架橋する。
【００７０】
ある実施形態では、抗微生物性ペプチドは、例えば、以下：Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅの少なくとも１つの種（例えば、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ、またはＣｉｔｒｏｂａｃｔｅｒの１種または複数の種、例えば、汎耐性Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓの少なくとも１つの種、またはＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒの少なくとも１つの種のうちの、２、３種、または全てに対する抗微生物活性を有する、広域スペクトル抗微生物性ペプチドである。
【００７１】
ある実施形態では、抗微生物性ペプチドは、例えば、以下：Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａの少なくとも１つの種、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒの少なくとも１つの種、Ｓｈｉｇｅｌｌａの少なくとも１つの種、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａの少なくとも１つの種、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａの少なくとも１つの種、Ｙｅｒｓｉｎｉａの少なくとも１つの種、またはＣｉｔｒｏｂａｃｔｅｒの少なくとも１つの種のうちの、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、または全てに対する抗微生物活性を有する、広域スペクトル抗微生物性ペプチドである。
【００７２】
ある実施形態では、抗微生物性ペプチドは、本明細書に記載の細菌株、例えば、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  ＡＴＣＣ  ２５９２２）、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ  ＡＴＣＣ２７８５３）または両方について１００μｇ／ｍｌ未満、例えば、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１０、または５μｇ／ｍｌ未満の最小阻止濃度（ＭＩＣ）を有する。
【００７３】
ある実施形態では、抗微生物性ペプチドは、本明細書に記載の細菌株、例えば、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ（例えば、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  ＡＴＣＣ  ２５９２２）、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ（例えば、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ  ＡＴＣＣ２７８５３）または両方について１００μｇ／ｍｌ未満、例えば、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１０、または５μｇ／ｍｌ未満の最小殺菌濃度（ＭＢＣ）を有する。
【００７４】
ある実施形態では、抗微生物性ペプチドは、低溶血活性を有し、例えば、グラム陰性菌（例えば、本明細書で記載されるグラム陰性菌）について、例えば、それぞれ、赤血球溶血アッセイおよびＭＩＣアッセイにより決定して、４：１を超える（例えば、８：１、１６：１、２４：１、または３２：１を超える）、部分溶解濃度（ＰＬＣ）対ＭＩＣ比を有する。ある実施形態では、ＰＬＣは、赤血球のうちの５０％の溶解をもたらす濃度（例えば、最小濃度）である。
【００７５】
ある実施形態では、抗微生物性ペプチドは、低溶血活性を有し、例えば、グラム陰性菌（例えば、本明細書で記載されるグラム陰性菌）について、例えば、それぞれ、赤血球溶血アッセイおよびＭＩＣアッセイにより決定して、４：１を超える（例えば、８：１、１６：１、２４：１、または３２：１を超える）、部分溶解濃度（ＭＬＣ）対ＭＩＣ比を有する。ある実施形態では、ＭＬＣは、赤血球の１００％の溶解をもたらす濃度（例えば、最小濃度）である。
【００７６】
ある態様では、本開示は、本明細書で記載されるＡＤＣと、薬学的に許容される担体とを含む組成物、例えば、医薬組成物を特徴とする。
【００７７】
ある態様では、本開示は、細菌感染または関連障害を処置または防止する方法であって、それを必要とする被験体に、本明細書で記載されるＡＤＣ、または本明細書で記載される医薬組成物を、細菌感染または関連障害を処置または防止するのに有効な量で投与するステップを含む方法を特徴とする。
【００７８】
ある実施形態では、細菌感染は、グラム陰性菌感染である。ある実施形態では、障害は、グラム陰性菌感染により引き起こされるか、またはこれと関連する。
【００７９】
ある実施形態では、ＡＤＣを、０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、例えば、０．１〜５０ｍｇ／ｋｇまたは１〜１０ｍｇ／ｋｇ、例えば、１〜５または５〜１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する。ある実施形態では、ＡＤＣを、静脈内投与、皮下投与、もしくは鼻腔内投与、または吸入により投与する。
【００８０】
ある実施形態では、ＡＤＣを、細菌感染または関連障害と関連する症状の発症の前に投与する。ある実施形態では、ＡＤＣを、細菌感染または関連障害と関連する症状の発症時に、または発症の後で投与する。
【００８１】
ある実施形態では、被験体は、肺炎（例えば、市中肺炎および院内感染性肺炎）、尿路感染（ＵＴＩ）、敗血症、髄膜炎、下痢（例えば、旅行者下痢）、軟部組織感染、皮膚感染、菌血症、呼吸器系感染（例えば、下気道感染）、心内膜炎、腹腔内感染、敗血症性関節炎、骨髄炎、ＣＮＳ感染、眼感染、胆嚢炎、胆管炎、髄膜炎（例えば、新生児髄膜炎）、腸チフス、食中毒、胃腸炎、腸熱、細菌性赤痢、血液流感染、腹腔内敗血症、脳膿瘍、髄膜炎、敗血症（例えば、新生児敗血症）、関節感染、骨感染、消化管感染、または創傷感染のうちの１つまたは複数を有する。
【００８２】
ある実施形態では、細菌感染は、病院感染（ｎｏｓｏｃｏｍｉａｌ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ）または院内感染（ｈｏｓｐｉｔａｌ−ａｃｑｕｉｒｅｄ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ）である。ある実施形態では、細菌感染と関連する障害は、病院感染または院内感染と関連する。
【００８３】
ある実施形態では、被験体は、ヒトまたは動物である。ある実施形態では、被験体は、免疫無防備状態の患者、例えば、ＨＩＶ感染またはＡＩＤＳ、がん、固形臓器移植、幹細胞移植、鎌状赤血球症または無脾症、先天性免疫不全症、慢性炎症性状態、人工内耳、栄養失調、または脳脊髄液漏出を有する被験体である。ある実施形態では、被験体は、医療従事者である。
【００８４】
ある実施形態では、被験体は、１８歳またはこれより若齢、例えば、１５歳またはこれより若齢、１２歳またはこれより若齢、９歳またはこれより若齢、６歳またはこれより若齢、または３歳またはこれより若齢である。ある実施形態では、被験体は、少なくとも６０歳、例えば、少なくとも６５歳、少なくとも７０歳、少なくとも７５歳、または少なくとも８０歳である。
【００８５】
ある実施形態では、方法は、被験体に、第２の抗微生物剤または抗微生物治療（例えば、抗生物質治療またはファージ治療）を投与するステップをさらに含む。
【００８６】
ある実施形態では、抗生物質は、アミノグリコシド（例えば、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、トブラマイシン、パロモマイシン、ストレプトマイシン、またはスペクチノマイシン）、アンサマイシン（例えば、ゲルダナマイシン、ハービマイシン、またはリファキシミン）、カルバセフェム（例えば、ロラカルベフ）、カルバペネム（例えば、エルタペネム、ドリペネム、イミペネム／シラスタチン、またはメロペネム）、セファロスポリン（セファドロキシル、セファゾリン、セファロチン、セファロシン（ｃｅｆａｌｏｔｈｉｎ）、セファレキシン、セファクロル、セファマンドール、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフォペラゾン（例えば、スルバクタムと組み合わせた）、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフェピム、セフタロリンフォサミル、またはセフトビプロール）、糖ペプチド（例えば、テイコプラニン、バンコマイシン、テラバンシン、ダルババンシン、またはオリタバンシン）、リンコサミド（例えば、クリンダマイシンまたはリンコマイシン）、リポペプチド（例えば、ダプトマイシン）、マクロライド（例えば、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン、テリスロマイシン、またはスピラマイシン）、モノバクタム（例えば、アズトレオナム）、ニトロフラン（例えば、フラゾリドンまたはニトロフラントイン）、オキサゾリジノン（例えば、リネゾリド、ポシゾリド（ｐｏｓｉｚｏｌｉｄ）、ラデゾリド（ｒａｄｅｚｏｌｉｄ）、トレゾリド）、ペニシリン（例えば、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリンｇ、ペニシリンｖ、ピペラシリン、ペニシリンｇ、テモシリン、またはチカルシリン）、ペニシリンの組み合わせ（例えば、アモキシシリン／クラブラネート、アンピシリン／スルバクタム、ピペラシリン／タゾバクタム、またはチカルシリン／クラブラネート）、ポリペプチド（例えば、バシトラシン、コリスチン、またはポリミキシンｂ）、キノロン／フルオロキノロン（例えば、シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、グレパフロキサシン、スパルフロキサシン、またはテマフロキサシン）、スルホンアミド（例えば、マフェニド、スルファセタミド、スルファジアジン、銀スルファジアジン、スルファジメトキシン、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、スルファニリミド、スルファサラジン、スルフイソキサゾール、トリメトプリム−スルファメトキサゾール（コトリモキサゾール）、またはスルホンアミドクリソイジン）、テトラサイクリン（例えば、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、またはテトラサイクリン）、マイコバクテリアに対する薬物（例えば、クロファジミン、ダプソン、カプレオマイシン、サイクロセリン、エタンブトール、エチオナミド、イソニアジド、ピラジナミド、リファンピン、リファブチン、リファペンチン、またはストレプトマイシン）、またはその他（例えば、アルスフェナミン、クロラムフェニコール、ホスホマイシン、フシジン酸、メトロニダゾール、ムピロシン、プラテンシマイシン、キヌプリスチン／ダルホプリスチン、チアンフェニコール、チゲサイクリン、チニダゾール、またはトリメトプリム）からなる群より選択される。
【００８７】
ある実施形態では、抗生物質は、レボフロキサシン、シプロフロキサシン、ゲンタマイシン、セフトリアキソン、オフロキサシン、アミカシン、トブラマイシン、アズトレオナム、またはイミペネム／シラスタチンから選択される。
【００８８】
ある実施形態では、第２の抗微生物剤または抗微生物治療を、ＡＤＣを投与する前に、ＡＤＣの投与と共時的に、またはＡＤＣを投与した後で投与する。
【００８９】
ある態様では、本開示は、細菌感染（例えば、グラム陰性菌感染）を阻害または低減する方法であって、細胞（例えば、試料中の）またはそれを必要とする被験体を、本明細書で記載されるＡＤＣ、または本明細書で記載される医薬組成物と、細菌感染を阻害または低減するのに有効な量で接触させるステップを含む方法を特徴とする。
【００９０】
ある実施形態では、ＡＤＣを、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ｅｘ  ｖｉｖｏ、またはｉｎ  ｖｉｖｏにおいて、細胞または被験体と接触させる。
【００９１】
ある態様では、本開示は、本明細書で記載される細菌感染（例えば、グラム陰性菌感染）または関連障害の処置または防止における使用のための、本明細書で記載されるＡＤＣを特徴とする。
【００９２】
別の態様では、本開示は、本明細書で記載される細菌感染（例えば、グラム陰性菌感染）または関連障害を処置または防止するための医薬の製造における、本明細書で記載されるＡＤＣの使用を特徴とする。
【００９３】
ある態様では、本開示は、本明細書で記載されるＡＤＣ、または本明細書で記載される医薬組成物を含むキットを特徴とする。
【００９４】
ある実施形態では、キットは、ＡＤＣまたは医薬組成物の使用のための指示をさらに含む。
【００９５】
ある態様では、本開示は、本明細書で記載されるＡＤＣ、または本明細書で記載される医薬組成物を含む容器を特徴とする。
【００９６】
ある態様では、本開示は、本明細書に記載のＡＤＣ、例えば、本明細書に記載されるような抗微生物性ペプチドにカップリング（例えば融合）された本明細書に記載の抗体分子のＶＨ、ＶＬ；または両方、あるいは重鎖、軽鎖、または両方をコードする核酸分子（例えば、単離核酸分子）を特徴とする。
【００９７】
ある実施形態では、核酸分子は、表２に記載のヌクレオチド配列、例えば、配列番号８１〜９３または１１３〜１１４のいずれかを含む。
【００９８】
ある態様では、本開示は、本明細書で記載される核酸分子を含むベクターを特徴とする。
【００９９】
ある態様では、本開示は、本明細書で記載される核酸分子、または本明細書で記載されるベクターを含む細胞（例えば、単離細胞）を特徴とする。
【０１００】
ある態様では、本開示は、本明細書で記載されるＡＤＣを生成する方法であって、本明細書で記載される細胞を、ＡＤＣの生成を可能とする条件下で培養し、これにより、本明細書で記載されるＡＤＣを生成するステップを含む方法を特徴とする。
【０１０１】
別の態様では、本開示は、本明細書で記載されるＡＤＣを生成する方法であって、ソルターゼの存在下、ソルターゼ媒介性反応が生じることを可能とする条件下で、抗体分子（例えば、本明細書で記載される抗体分子）を、ペプチド（例えば、本明細書で記載される抗微生物性ペプチドと、任意選択で、ソルターゼドナー配列とを含むペプチド）と接触させ、これにより、ＡＤＣを生成するステップを含む方法を特徴とする。
【０１０２】
ある実施形態では、抗体分子は、ソルターゼアクセプター配列、例えば、本明細書に記載のソルターゼアクセプター配列を含む。ある実施形態では、抗体分子の重鎖は、ソルターゼアクセプター配列を、例えば、Ｃ末端に含む。ある実施形態では、抗体分子の軽鎖は、ソルターゼアクセプター配列を、例えば、Ｃ末端に含む。ある実施形態では、ソルターゼアクセプター配列は、リンカー配列、例えば、グリシン−セリンペプチドリンカー配列のタンデムリピートをさらに含む。
【０１０３】
ある実施形態では、抗体分子の重鎖は、第１のソルターゼアクセプター配列を含み、抗体分子の軽鎖は、第２のソルターゼアクセプター配列を含む。ある実施形態では、ソルターゼアクセプター配列、例えば、第１のソルターゼ認識配列、は、（ＧＳ）６ＬＰＥＴＧＧＧ（配列番号２４）のアミノ酸配列を含む。別の実施形態では、ソルターゼアクセプター配列、例えば、第２のソルターゼアクセプター配列、は、Ｐ（Ｇ４Ｓ）２ＬＰＥＴＧＧＳＧ（配列番号２６）のアミノ酸配列を含む。
【０１０４】
ある実施形態では、ペプチドは、本明細書に記載のアミノ酸配列、例えば、配列番号６７〜８０、９４〜１０２、１４７〜１５６、１５８〜１５９または１６３〜１６４のいずれかから１、２、３、４または５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むか、またはこれからなる。ある実施形態では、抗微生物性ペプチドは、本明細書に記載のアミノ酸配列例えば、配列番号６７〜８０、９４〜１０２、１４７〜１５６、１５８〜１５９または１６３〜１６４のいずれかを含むか、またはこれからなる。ある実施形態では、抗微生物性ペプチドは、カルボキサミド基（例えば、Ｃ末端カルボキサミド官能基）を含む。
【０１０５】
ある実施形態では、１．５ｍｇ／ｍＬの抗体分子を、ソルターゼアクセプター配列１つ当たり、２０モル当量のソルターゼドナーペプチド、および７５モル当量のソルターゼアクセプター配列当たり、１モル当量のソルターゼと接触させる。ある実施形態では、接触させることを、１５０ｍＭのＮａＣｌ、５０ｍＭのトリス（ｐＨ７．５）、および１０ｍＭのＣａＣｌ２の存在下で実施する。ある実施形態では、接触させることを、１８℃〜３７℃、例えば、２５℃で、例えば、２〜４８時間、例えば、１８〜２４時間、例えば、２０時間にわたり実施する。ある実施形態では、ソルターゼは、ソルターゼＡ五重変異体（ｐｅｎｔａｍｕｔａｎｔ）である。
【０１０６】
ある実施形態では、方法は、例えば、Ｑ−ＴＯＦ質量分析により、ソルターゼ媒介性反応を検出するステップをさらに含む。ある実施形態では、方法は、例えば、ゲル電気泳動により、ＡＤＣを精製するステップをさらに含む。
【０１０７】
ある態様では、本開示は、
（ｉ）ソルターゼ、例えば、本明細書で記載されるソルターゼと、
（ｉｉ）本明細書で記載される抗体分子、本明細書で記載される抗微生物性ペプチド、またはこれらの両方と
を含む反応混合物を特徴とする。
【０１０８】
ある態様では、本開示は、本明細書に記載の抗体分子を特徴とする。
【０１０９】
ある態様では、本開示は、本明細書に記載の抗体分子、例えば、本明細書に記載の抗体分子のＶＨ、ＶＬ、または両方；あるいは重鎖、軽鎖、または両方をコードする核酸分子（例えば、単離核酸分子）を特徴とする。
【０１１０】
ある態様では、本開示は、本明細書に記載の抗体分子をコードする核酸分子を含むベクターを特徴とする。
【０１１１】
ある態様では、本開示は、本明細書に記載の抗体分子または本明細書に記載のベクターをコードする核酸分子を含む細胞（例えば、単離細胞）を特徴とする。
【０１１２】
ある態様では、本開示は、本明細書で記載される抗体分子を生成する方法であって、抗体分子の生成を可能とする条件下で、本明細書で記載される細胞を培養し、これにより、本明細書で記載される抗体分子を生成するステップを含む方法を特徴とする。
【０１１３】
ある態様では、本開示は、本明細書に記載の抗微生物性ペプチド（例えば、単離または合成抗微生物性ペプチド）を特徴とする。
【０１１４】
ある態様では、本開示は、本明細書に記載の抗微生物性ペプチドをコードする核酸分子（例えば、単離核酸分子）を特徴とする。
【０１１５】
ある態様では、本開示は、本明細書に記載の抗微生物性ペプチドをコードする核酸分子を含むベクターを特徴とする。
【０１１６】
ある態様では、本開示は、本明細書に記載の抗微生物性ペプチドまたは本明細書に記載のベクターをコードする核酸分子を含む細胞（例えば、単離細胞）を特徴とする。
【０１１７】
ある態様では、本開示は、本明細書で記載される抗微生物性ペプチドを生成する方法であって、本明細書で記載される細胞を、抗微生物性ペプチドの生成を可能とする条件下で培養し、これにより、本明細書で記載される抗微生物性ペプチドを生成するステップを含む方法を特徴とする。
【０１１８】
ある態様では、本開示は、本明細書に記載の抗体分子と同じエピトープまたは実質的に同じエピトープに結合する抗体分子を特徴とする。
【０１１９】
ある態様では、本開示は、ａ）本明細書に記載の抗体分子と同じエピトープまたは実質的に同じエピトープに結合する抗体分子；およびｂ）抗微生物性ペプチド、例えば、本明細書に記載の抗微生物性ペプチドを含むＡＤＣを特徴とする。
【０１２０】
ある態様では、本開示は、本明細書に記載の抗体分子と結合について競合する抗体分子を特徴とする。
【０１２１】
ある態様では、本開示は、ａ）本明細書に記載の抗体分子と結合について競合する抗体分子；およびｂ）抗微生物性ペプチド、例えば、本明細書に記載の抗微生物性ペプチドを含むＡＤＣを特徴とする。
【０１２２】
本開示は、前出の態様および／または実施形態のうちの任意の１つまたは複数の全ての組み合わせのほか、詳細な説明および実施例において明示される実施形態のうちの任意の１つまたは複数との組み合わせも想定する。
【０１２３】
本明細書の組成物および方法の、他の特徴、目的、および利点は、記載および図面、ならびに特許請求の範囲から明らかであろう。
【０１２４】
ここで、図および表を提示する。
【図面の簡単な説明】
【０１２５】
【図１】図１は、いくつかの例示的なグラム陰性菌のコア五糖の組成および構造を描示する。
【０１２６】
【図２】図２は、ＥＬＩＳＡにより決定される、抗体である３Ｅ７の、Ｅ．ｃｏｌｉ（Ｅｃｏ）およびＫ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ（Ｋｐｎ）への結合を描示する。
【０１２７】
【図３】図３は、ＥＬＩＳＡにより決定される、抗体であるＡ００１−２５の、Ｅ．ｃｏｌｉ（Ｅｃｏ）およびＫ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ（Ｋｐｎ）への結合を描示する。
【０１２８】
【図４】図４は、例示的なアルファヘリックス型ペプチド（配列番号１５８）を架橋する工程を描示する。
【０１２９】
【図５】図５は、例示的なＭＩＣアッセイのリードアウトを描示する。
【０１３０】
【図６】図６は、ＱＴｏｆを使用する、ソルターゼ−ライゲーション生成物の、質量分析による特徴付けを描示する。全ての試料を、ＤＴＴにより還元してから、解析した。上：ソルターゼでタグ付けした、５２，２０１の重鎖は、ペプチド配列に基づく、理論的な分子量と対応し；下：ソルターゼによりライゲーションされた反応生成物は、ライゲーションされた構築物の理論的な分子量に対応する５５００２において、強いシグナルを示す。
【０１３１】
【図７】図７は、抗体である２Ｃ７の、代表的なＥ．ｃｏｌｉ（Ｅｃｏ）株、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ（Ｋｐｎ）株、およびＳ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ（Ｓｔｙ）株への結合を描示する。
【０１３２】
【図８】図８は、抗体である３Ｄ６の、代表的なＥ．ｃｏｌｉ（Ｅｃｏ）株、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ（Ｋｐｎ）株、およびＳ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ（Ｓｔｙ）株への結合を描示する。
【０１３３】
【図９】図９は、抗体である３Ｅ７の、代表的なＥ．ｃｏｌｉ（Ｅｃｏ）株、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ（Ｋｐｎ）株、およびＳ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ（Ｓｔｙ）株への結合を描示する。
【０１３４】
【図１０】図１０は、抗体である３Ｇ１の、代表的なＥ．ｃｏｌｉ（Ｅｃｏ）株、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ（Ｋｐｎ）株、およびＳ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ（Ｓｔｙ）株への結合を描示する。
【０１３５】
【図１１Ａ】図１１Ａは、例示的なＡＤＣを、８μｇ／ｍｌで使用する混合型微生物殺滅アッセイにおける、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ種、Ｅ．ｃｏｌｉ、およびＫｌｅｂｓｉｅｌｌａ種の殺滅％を描示する。
【０１３６】
【図１１Ｂ】図１１Ｂは、例示的な抗体単独を、１２５μｇ／ｍｌで使用する混合型微生物殺滅アッセイにおける、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ種、Ｅ．ｃｏｌｉ、およびＫｌｅｂｓｉｅｌｌａ種の殺滅％を描示する。
【０１３７】
【図１１Ｃ】図１１Ｃは、例示的なペプチド単独を、０．３μｇ／ｍｌで使用する混合型微生物殺滅アッセイにおける、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ種、Ｅ．ｃｏｌｉ、およびＫｌｅｂｓｉｅｌｌａ種の殺滅％を描示する。
【０１３８】
【図１１Ｄ】図１１Ｄは、抗体を１２５μｇ／ｍｌで、ペプチドを０．３μｇ／ｍｌで使用する混合型微生物殺滅アッセイにおける、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ種、Ｅ．ｃｏｌｉ、およびＫｌｅｂｓｉｅｌｌａ種の殺滅％を描示する。
【０１３９】
【図１２】図１２は、例示的なＡＤＣのＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株との結合を描示する。
【０１４０】
【図１３】図１２は、例示的なＡＤＣの細菌表面との結合を描示する。
【０１４１】
【図１４】図１４は、マウス急性肺炎モデルにおける、肺内の細菌負荷の低減を描示する。
【０１４２】
【図１５Ａ】図１５Ａは、ステープリングを伴わない、例示的なＡＭＰの、血清中の安定性を描示する。図１５Ａは、配列番号１０１を開示する。
【０１４３】
【図１５Ｂ】図１５Ｂは、ステープリングを伴う、例示的なＡＭＰの、血清中の安定性を描示する。図１５Ｂは、配列番号１５９を開示する。
【０１４４】
【図１５Ｃ】図１５Ｃは、最適化されていないペイロードと、最適化されたペイロードとの、血清中安定性の差違を描示する。
【０１４５】
【図１６】図１６は、抗体であるｍＡｂ００１の、細胞ベースの比色アッセイにより測定される内毒素（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ＬＰＳ）シグナルに対する効果を描示する。
【０１４６】
【図１７】図１７は、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓに対する、例示的なＡＤＣの選択的殺滅活性を描示する。
【０１４７】
【図１８Ａ】図１８Ａは、マウス急性肺炎モデル（共投与研究アーム）における、例示的なＡＤＣによる、肺内の細菌負荷の低減を描示する。
【０１４８】
【図１８Ｂ】図１８Ｂは、マウス急性肺炎モデル（鼻腔内研究アーム）における、例示的なＡＤＣによる、肺内の細菌負荷の低減を描示する。
【０１４９】
【図１９】図１９は、例示的なＡＤＣのバイオアベイラビリティーを描示する。
【０１５０】
【図２０】図２０は、ヒト血清中の、例示的なＬ−アミノ酸を含有する抗微生物性ペプチドの安定性を描示する。
【０１５１】
【図２１】図２１は、ヒト血清中の、例示的なＤ−アミノ酸を含有する抗微生物性ペプチドの安定性を描示する。
【発明を実施するための形態】
【０１５２】
表の簡単な説明
表１は、例示的な抗体分子の、重鎖可変領域（ＶＨ）、軽鎖可変領域（ＶＬ）、重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ）、および軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ）のアミノ酸配列を描示する。ＣｈｏｔｈｉａシステムおよびＫａｂａｔシステムに従い規定される重鎖ＣＤＲおよび軽鎖ＣＤＲを示す。
【０１５３】
表２は、例示的な抗体分子の、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）のヌクレオチド配列を描示する。
【０１５４】
表３は、例示的な抗微生物性ペプチドのアミノ酸配列を描示する。
【０１５５】
表４は、例示的な対照化合物のＭＩＣ値を描示する。
【０１５６】
表５は、例示的なＡＤＣ、抗体分子、およびペプチドの、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける、ターゲティングされた活性を描示する。
【０１５７】
表６Ａは、例示的な抗微生物性ペプチドの阻害活性および溶血活性を描示する。
【０１５８】
表６Ｂは、例示的なＡＭＰについての構造−活性関係を描示する。
【０１５９】
表７は、例示的なＡＤＣの、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａに対する結合アビディティー（ＥＣ５０）を描示する。
【０１６０】
表８は、例示的なヒト化抗体分子の、重鎖可変領域（ＶＨ）、軽鎖可変領域（ＶＬ）、重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ）、および軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ）のアミノ酸配列を描示する。ＣｈｏｔｈｉａシステムおよびＫａｂａｔシステムに従い規定される重鎖ＣＤＲおよび軽鎖ＣＤＲを示す。
【０１６１】
表９は、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株に対する、例示的なＡＤＣの微生物殺滅活性を描示する。
【０１６２】
表１０は、ＭＤＲ株に対する、例示的なＡＤＣの微生物殺滅活性を描示する。
【０１６３】
詳細な説明
本明細書では、細菌、例えば、グラム陰性菌、例えば、グラム陰性菌の外膜上のリポ多糖に、高度なアフィニティーおよび特異性で結合する、抗体分子および抗体分子−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）が開示される。本明細書で開示されるＡＤＣは、抗体分子および抗微生物性ペプチド（ＡＭＰ）を含みうる。有利には、抗微生物性ペプチド単独と比較して、本明細書に記載のＡＤＣは、１つまたは複数の特性を改善しうる、例えば、抗微生物性ペプチドが、異なる属、種、および／または亜種の、１種または複数の細菌（例えば、グラム陰性菌）を阻害するか、またはこれらの生存率を低減する能力が改善されている。抗体分子、ＡＤＣ、または抗微生物性ペプチドをコードする核酸分子、発現ベクター、宿主細胞、組成物（例えば、医薬組成物）、キット、および抗体分子、ＡＤＣ、および抗微生物性ペプチドを作製するための方法もまた提示される。本明細書で開示される抗体分子、ＡＤＣ、抗微生物性ペプチドおよび医薬組成物を使用して（単独で、または他の薬剤もしくは治療的モダリティーと組み合わせて）、例えば、グラム陰性菌により引き起こされる、細菌感染または関連障害および状態を処置、防止、および／または診断することができる。
【０１６４】
ある実施形態では、本明細書で記載されるＡＤＣは、以下の特性：（ｉ）医療上の必要が満たされていない患者における細菌疾患を処置もしくは防止することが可能である特性；（ｉｉ）細菌疾患を引き起こす細菌の属および種を処置することが可能であり；新たな作用機構を介して作用する特性；（ｉｉｉ）耐性機構を低減もしくは中和する追加された阻害剤を有する特性；または（ｉｖ）耐性機構を低減もしくは中和する、分子構造の変更を有する特性のうちの１または複数を有しうる。
【０１６５】
ある実施形態では、ＡＤＣは、オプソニン食作用活性（例えば、抗体分子を介する）、殺菌活性（例えば、ペイロード、例えば、抗微生物性ペプチドを介する）、またはこれらの両方を有する。理論により束縛されることを望まないが、ある実施形態では、ＡＤＣ内の、抗微生物性ペプチドの使用は、以下の目標：耐性の小さな新たな標的、自発的耐性の可能性の低下を伴う、相乗作用的有効性、指向性処置の改善、または迅速な殺菌活性のうちの１または複数を達成しうると考えられる。ある実施形態では、ＡＤＣは、例えば、潜在的な標的部位の変更により引き起こされる、耐性の可能性を低減するように、コアＬＰＳ領域をターゲティングする。別の実施形態では、ペプチドステープリングを使用して、活性および／または安定性を増大させる、例えば、抗生物質の潜在的な不活化を低減または防止する。
【０１６６】
定義
本明細書で使用される冠詞である「１つの（ａ）」および「１つの（ａｎ）」とは、１つまたは１つを超える（例えば、少なくとも１つの）、冠詞の文法的目的語を指す。
【０１６７】
文脈によりそうでないことが明らかに指し示されない限りにおいて、本明細書では、「または」という用語は、「および／または」という用語を意味するように使用され、互換的に使用される。
【０１６８】
「約」および「およそ」とは一般に、測定値の性質または精度を踏まえ、測定される数量について許容可能な程度の誤差を意味するものとする。例示的な誤差の程度は、所与の値または値の範囲の、２０パーセント（％）以内、典型的に、１０％以内であり、より典型的には、５％以内である。
【０１６９】
本明細書で開示される組成物および方法は、指定された配列、またはこれらと実質的に同一もしくは同様な配列、例えば、指定された配列と、少なくとも８５％、９０％、９５％、またはこれを超えて同一な配列を有するポリペプチドおよび核酸を包含する。
【０１７０】
本明細書のアミノ酸配列の文脈では、「実質的に同一な」という用語は、第１のアミノ酸配列と、第２のアミノ酸配列とが、共通の構造的ドメインおよび／または共通の機能的な活性を有しうるよう、ｉ）第２のアミノ酸配列内の、アランイメントされたアミノ酸残基と同一であるか、またはｉｉ）これらのアミノ酸残基の保存的置換である、十分な数または最小数のアミノ酸残基を含有する、第１のアミノ酸を指すように使用される。例えば、参照配列、例えば、本明細書に提供される配列との少なくとも約８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の同一性を有する共通構造ドメインを含むアミノ酸配列。
【０１７１】
本明細書のヌクレオチド配列の文脈では、「実質的に同一な」という用語は、第１のクレオチド配列と、第２のクレオチド配列とが、共通の機能的な活性を有するポリペプチドをコードするか、または共通の構造的ポリペプチドドメインもしくは共通の機能的なポリペプチド活性をコードするよう、第２の核酸配列内の、アランイメントされたヌクレオチドと同一な、十分な数または最小数のヌクレオチドを含有する、第１の核酸配列を指すように使用される。例えば、参照配列、例えば、本明細書に提供される配列との少なくとも約８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の同一性を有するヌクレオチド配列。
【０１７２】
「機能的改変体」という用語は、天然に存在する配列と実質的に同一なアミノ酸配列を有するか、または実質的に同一なヌクレオチド配列によりコードされ、天然に存在する配列の、１つまたは複数の活性を有することが可能であるポリペプチドを指す。
【０１７３】
配列の間の相同性または配列同一性（本明細書では、用語は互換的に使用される）の計算は、以下の通りに実施する。
【０１７４】
２つのアミノ酸配列、または２つの核酸配列の同一性パーセントを決定するには、最適な比較を目的として、配列をアランイメントする（例えば、最適なアランイメントのために、第１のアミノ酸配列または核酸配列および第２のアミノ酸配列または核酸配列の一方または両方に、ギャップを導入することができ、非相同配列は、比較を目的とする場合、無視することができる）。典型的な実施形態では、比較を目的としてアランイメントされる基準配列の長さは、基準配列の長さの少なくとも３０％、例えば少なくとも４０％、５０％、６０％、例えば、少なくとも７０％、８０％、９０％、１００％である。次いで、対応するアミノ酸位置またはヌクレオチド位置におけるアミノ酸残基またはヌクレオチドを比較する。第１の配列内の位置が、第２の配列内の対応する位置と同じアミノ酸残基またはヌクレオチドにより占有されていれば、分子は、この位置において同一である。
【０１７５】
２つの配列の間の同一性パーセントとは、２つの配列の最適なアランイメントのために導入する必要がある、ギャップの数および各ギャップの長さを考慮に入れるときに、配列により共有される、同一な位置の数の関数である。
【０１７６】
２つの配列の間の配列の比較、および同一性パーセントの決定は、数学的アルゴリズムを使用して達成することができる。一部の実施形態では、２つのアミノ酸配列の間の同一性パーセントは、Ｂｌｏｓｓｕｍ  ６２マトリクスまたはＰＡＭ２５０マトリクスのいずれか、および１６、１４、１２、１０、８、６、または４のギャップ重みづけ、および１、２、３、４、５、または６の長さ重みづけを使用する、ＧＣＧソフトウェアパッケージ（ｗｗｗ．ｇｃｇ．ｃｏｍで入手可能である）内のＧＡＰプログラムへと組み込まれた、ＮｅｅｄｌｅｍａｎおよびＷｕｎｓｃｈ（（１９７０年）Ｊ．  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．、４８巻：４４４〜４５３頁）によるアルゴリズムを使用して決定する。ある特定の実施形態では、２つのヌクレオチド配列の間の同一性パーセントは、ＮＷＳｇａｐｄｎａ．ＣＭＰマトリクス、および４０、５０、６０、７０、または８０のギャップ重みづけ、および１、２、３、４、５、または６の長さ重みづけを使用する、ＧＣＧソフトウェアパッケージ（ｗｗｗ．ｇｃｇ．ｃｏｍで入手可能である）内のＧＡＰプログラムを使用して決定する。１つの適切なパラメータのセット（そうでないことが指定されない限りにおいて、使用すべきパラメータのセット）は、ギャップペナルティーを１２とし、ギャップ伸長ペナルティーを４とし、フレームシフトギャップペナルティーを５とする、Ｂｌｏｓｓｕｍ  ６２スコアリングマトリクスである。
【０１７７】
２つのアミノ酸配列またはヌクレオチド配列の間の同一性パーセントは、ＰＡＭ１２０重みづけ残基表、１２のギャップ長ペナルティー、および４のギャップペナルティーを使用するＡＬＩＧＮプログラム（バージョン２．０）へと組み込まれた、Ｅ．  ＭｅｙｅｒｓおよびＷ．  Ｍｉｌｌｅｒ（（１９８９年）、ＣＡＢＩＯＳ、４巻：１１〜１７頁）によるアルゴリズムを使用して決定することができる。
【０１７８】
本明細書で記載される核酸配列およびタンパク質配列を、公開データベースに照らした検索を実施する「クエリー配列」として使用して、例えば、他のファミリーメンバーまたは類縁の配列を同定することができる。このような検索は、Ａｌｔｓｃｈｕｌら（１９９０年）、Ｊ．  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．、２１５巻：４０３〜１０頁による、ＮＢＬＡＳＴプログラムおよびＸＢＬＡＳＴプログラム（バージョン２．０）を使用して実施することができる。ＢＬＡＳＴヌクレオチド検索を、ＮＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝１００、ワード長＝１２で実施して、本明細書で記載される核酸と相同なヌクレオチド配列を得ることができる。ＢＬＡＳＴタンパク質検索を、ＸＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝５０、ワード長＝３で実施して、本明細書で記載されるタンパク質分子と相同なアミノ酸配列を得ることができる。比較を目的としてギャップ付きアランイメントを得るには、Ａｌｔｓｃｈｕｌら（１９９７年）、Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．、２５巻：３３８９〜３４０２頁において記載されている、ｇａｐｐｅｄ  ＢＬＡＳＴを用いることができる。ＢＬＡＳＴプログラムおよびＧａｐｐｅｄ  ＢＬＡＳＴプログラムを用いる場合は、それぞれのプログラム（例えば、ＸＢＬＡＳＴおよびＮＢＬＡＳＴ）のデフォルトのパラメータを使用することができる。ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖを参照されたい。
【０１７９】
本明細書で使用される「低度のストリンジェンシー条件、中程度のストリンジェンシー条件、高度のストリンジェンシー条件、または極めて高度のストリンジェンシー条件下でハイブリダイズする」という用語は、ハイブリダイゼーションおよび洗浄のための条件について記載する。ハイブリダイゼーション反応を実施するための指針は、参照により組み込まれる、「Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎ．Ｙ．（１９８９年）、６．３．１〜６．３．６において見出すことができる。この参考文献には、水性法および非水性法が記載されており、いずれも使用することができる。本明細書で言及される、具体的なハイブリダイゼーション条件は、以下の通り：１）６倍濃度の塩化ナトリウム／クエン酸ナトリウム（ＳＳＣ）中、約４５℃における、低度のストリンジェンシーのハイブリダイゼーション条件に続く、０．２倍濃度のＳＳＣ、０．１％のＳＤＳ中、少なくとも５０℃で２回の洗浄（低度のストリンジェンシー条件のために、洗浄温度を５５℃へと上昇させることができる）；２）６倍濃度のＳＳＣ中、約４５℃における、中程度のストリンジェンシーのハイブリダイゼーション条件に続く、０．２倍濃度のＳＳＣ、０．１％のＳＤＳ中、６０℃で１回または複数回の洗浄；３）６倍濃度のＳＳＣ中、約４５℃における、高度のストリンジェンシーのハイブリダイゼーション条件に続く、０．２倍濃度のＳＳＣ、０．１％のＳＤＳ中、６５℃で１回または複数回の洗浄であり、４）極めて高度のストリンジェンシーのハイブリダイゼーション条件は、６５℃の、０．５Ｍのリン酸ナトリウム、７％のＳＤＳに続く、０．２倍濃度のＳＳＣ、１％のＳＤＳ中、６５℃で１回または複数回の洗浄であることが好ましい。極めて高度のストリンジェンシー条件４）が、適切な条件であり、そうでないことが指定されない限りにおいて、使用すべき条件である。
【０１８０】
本明細書で記載される分子は、それらの機能に対して、実質的な影響を及ぼさない、さらなる保存的アミノ酸置換または非本質的アミノ酸置換を有しうることが理解される。
【０１８１】
「アミノ酸」という用語は、天然または合成であれ、アミノ官能基および酸官能基の両方を含み、天然に存在するアミノ酸のポリマー内に含まれることが可能な、全ての分子を包含することを意図する。例示的なアミノ酸は、天然に存在するアミノ酸；それらの類似体、誘導体、および同類；改変体の側鎖を有するアミノ酸類似体；ならびに前出のうちのいずれかの、全ての立体異性体を含む。本明細書で使用された「アミノ酸」という用語は、Ｄ光学異性体またはＬ光学異性体の両方と、ペプチド模倣体（ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃ）とを含む。
【０１８２】
「保存的アミノ酸置換」とは、アミノ酸残基を、類似の側鎖を有するアミノ酸残基で置きかえたアミノ酸置換である。当技術分野では、類似の側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーが規定されている。これらのファミリーは、塩基性側鎖（例えば、リシン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸）、非荷電極性側鎖（例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、トレオニン、チロシン、システイン）、非極性側鎖（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン）、ベータ−分枝型側鎖（例えば、トレオニン、バリン、イソロイシン）、および芳香族側鎖（例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）を伴うアミノ酸を含む。
【０１８３】
本明細書では、「ポリペプチド」、「ペプチド」、および「タンパク質」（単鎖の場合）という用語は、任意の長さのアミノ酸のポリマーを指すように、互換的に使用される。ポリマーは、直鎖状の場合もあり、分枝状の場合もあり、修飾アミノ酸を含む場合があり、非アミノ酸により中断される場合がある。用語はまた、例えば、ジスルフィド結合の形成、グリコシル化、脂質付加、アセチル化、リン酸化、または標識化構成要素とのコンジュゲーションなど、他の任意の操作により修飾されたアミノ酸ポリマーも包含する。ポリペプチドは、天然の供給源から単離することもでき、組換え法により、真核宿主または原核宿主から生成することもでき、合成手順の生成物の場合もある。
【０１８４】
「核酸」、「核酸配列」、「ヌクレオチド配列」、または  「ポリヌクレオチド配列」、および「ポリヌクレオチド」という用語は、互換的に使用される。これらの用語は、デオキシリボヌクレオチドもしくはリボヌクレオチド、またはこれらの類似体である、任意の長さのヌクレオチドのポリマー形態を指す。ポリヌクレオチドは、一本鎖の場合もあり、二本鎖の場合もあり、一本鎖は、コード鎖の場合もあり、非コード（アンチセンス）鎖の場合もある。ポリヌクレオチドは、メチル化ヌクレオチドおよびヌクレオチド類似体など、修飾ヌクレオチドを含みうる。ヌクレオチドの配列は、ヌクレオチド以外の構成要素により中断されうる。ポリヌクレオチドは、標識化構成要素とのコンジュゲーションなどにより、重合の後でさらに修飾することもできる。核酸は、組換えポリヌクレオチドの場合もあり、ゲノム、ｃＤＮＡ、半合成または合成起源のポリヌクレオチドの場合もあり、これらは、天然には存在しないか、または非天然の配置で、別のポリヌクレオチドへと連結される。
【０１８５】
本明細書で使用される「単離された」という用語は、その元の環境または天然環境（例えば、天然に存在する場合は、天然環境）から取り出された材料を指す。例えば、生きている動物において存在する、天然に存在するポリヌクレオチドまたはポリペプチドは、単離されていないが、人為的介入により、天然系に共存する材料の一部または全部から分離された、同じポリヌクレオチドまたはポリペプチドは、単離されている。このようなポリヌクレオチドは、ベクターの一部であることが可能であり、かつ／またはこのようなポリヌクレオチドもしくはポリペプチドは、組成物の一部でありうるが、このようなベクターまたは組成物が、それが天然で見出される環境の一部ではないという点で、依然として単離されている。
【０１８６】
本明細書で使用される、例えば、細菌感染または関連障害「を処置する」という用語は、ある実施形態では、細菌感染もしくは関連障害を有し、かつ／または細菌感染もしくは関連障害の症状を経験する被験体（例えば、ヒト）が、抗体分子、ＡＤＣ、または抗微生物性ペプチドを投与した場合に、抗体分子、ＡＤＣ、または抗微生物性ペプチドを投与しなかった場合より重症度が軽い症状を患い、かつ／またはより急速に回復することを意味する。ある実施形態では、感染または関連障害を処置する場合、感染または障害のための有効な処置の後では、被験体において細菌を検出するアッセイは、より少数の細菌を検出するであろう。例えば、本明細書で記載される抗体分子またはＡＤＣなどの抗体分子またはＡＤＣを使用する診断アッセイは、感染または障害の有効な処置のために、抗体分子、ＡＤＣ、または抗微生物性ペプチドを投与した後では、被験体の生物学的試料中に、より少数の細菌を検出するか、または細菌を検出しないであろう。ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）など、他のアッセイもまた、患者における処置をモニタリングし、被験体における細菌感染または障害の、処置後における存在、例えば、存在の減少（または非存在）を検出するのに使用することができる。処置は、例えば、特定の感染、疾患、障害、および／または状態（例えば、細菌感染）の影響もしくは症状、特徴、および／または原因の、１つまたは複数の顕在化を、部分的に、または完全に、緩和する場合もあり、好転させる（ａｍｅｌｉｏｒａｔｅ）場合もあり、和らげる場合もあり、阻害する場合もあり、これらの重症度を低減し、かつ／またはこれらの発生率を低減し、任意選択で、これらの発症を遅延させる場合もある。ある実施形態では、処置は、関連する感染、疾患、障害、および／もしくは状態のある特定の徴候を呈さない被験体の処置、ならびに／または感染、疾患、障害、および／もしくは状態の早期の徴候だけを呈する被験体の処置である。ある実施形態では、処置は、関連する感染、疾患、障害、および／または状態の、１つまたは複数の確立した徴候を呈する被験体の処置である。ある実施形態では、処置は、細菌感染または関連障害を患うと診断された被験体の処置である。
【０１８７】
本明細書で使用される、例えば、細菌感染「を防止する」という用語は、感染を引き起こす細菌へと曝露される前（例えば、１日間、２日間、１週間、２週間、３週間、もしくは１カ月間、またはこれを超えて）に、被験体が、抗体分子、ＡＤＣ、または抗微生物性ペプチドを受容すれば、被験体（例えば、ヒト）が、細菌感染を有する可能性が低いことを意味する。
【０１８８】
本明細書で使用される「最小阻止濃度」または「ＭＩＣ」という用語は、例えば、インキュベーション（例えば、一晩にわたるインキュベーション）の後で、細菌の増殖（例えば、目視可能な増殖）を阻害する、抗微生物剤、例えば、抗体分子、ＡＤＣ、または抗微生物性ペプチドの最低濃度を指す。最小阻止濃度またはＭＩＣを決定するための方法については、例えば、Ａｎｄｒｅｗｓ、Ｊ．  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．、２００１年、４８巻、増刊１号：５〜１６頁（Ｊ．  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．、２００２年、４９巻（６号）：１０４９頁に、正誤表掲載）において記載されている。例えば、ＭＩＣは、以下の手順：抗生物質原液の調製、抗生物質希釈範囲の調製、寒天希釈プレートの調製、接種物の調製、接種、インキュベーション、ならびに結果の読取りおよび解釈を使用することにより決定することができる。ＭＩＣはまた、通常、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ＆  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＣＬＳＩ）、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ（ＢＳＡＣ）、またはＥｕｒｏｐｅａｎ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｉｎｇ（ＥＵＣＡＳＴ）などの規制機関のガイドラインに従い、寒天希釈または培養液微量希釈によっても決定することができる。ある実施形態では、ＭＩＣは、細菌の増殖を、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％阻害する、抗微生物剤、例えば、抗体分子、ＡＤＣ、または抗微生物性ペプチドの最低濃度である。ある実施形態では、ＭＩＣは、細菌の増殖を、少なくとも８０％阻害する、抗微生物剤、例えば、抗体分子、ＡＤＣ、または抗微生物性ペプチドの最低濃度である。ＭＩＣを決定するための例示的な方法はまた、実施例２にも記載される。
【０１８９】
本明細書で使用される「最小殺菌濃度」または「ＭＢＣ」という用語は、特定の細菌を死滅させるのに要求される、抗微生物剤、例えば、抗体分子、ＡＤＣ、または抗微生物性ペプチドの最低濃度を指す。ある実施形態では、最小殺菌濃度またはＭＢＣは、試験薬剤を含有しない寒天プレートへと継代培養することにより、培養液希釈最小阻止濃度（ＭＩＣ）試験から決定することができる。ある実施形態では、ＭＢＣは、初期細菌の接種物の生存率を、≧９９．９％低減する、抗微生物剤の最低濃度を決定することにより同定する。ある実施形態では、抗微生物剤は通例、ＭＢＣが、ＭＩＣの４倍を超えない場合に、殺菌性であると考えられる（Ｆｒｅｎｃｈ、Ｊ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．、２００６年、５８巻（６号）：１１０７〜１１１７頁）。
【０１９０】
本明細書では、組成物および方法の多様な態様を、下記でさらに詳細に記載する。さらなる定義は、明細書を通して明示される。
【０１９１】
リポ多糖
本明細書では、例えば、グラム陰性菌の外膜上のリポ多糖（ＬＰＳ）に結合しうる、抗体分子および抗体分子−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）が開示される。ある実施形態では、抗体分子またはＡＤＣは、ＬＰＳのコア五糖領域に結合する。理論により束縛されることを望まないが、ある実施形態では、少なくとも部分的に、以下の特性：高密度、種内で保存的であること、アクセス可能であること、または接着に不可欠であることのうちの１または複数を有するため、コアＬＰＳ領域をターゲティングすると考えられる（ＲａｅｔｚおよびＷｈｉｔｆｉｅｌｄ  Ａｎｎｕ．  Ｒｅｖ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  ２００２；７１：６３５〜７００；ｄｅ  ＫｉｅｖｉｔおよびＬａｍ  Ｊ  Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ．  １９９４；１７６（２３）：７１２９−３９；Ｓｃｈｍｅｎｇｌｅｒら、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．  ２０１０；８９（１）：２５−３３；Ｐｉｅｒら、Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．  １９９６；１５４（４  Ｐｔ  ２）：Ｓ１７５−８２）。
【０１９２】
リポグリカンまたは内毒素としてもまた公知のＬＰＳは、脂質と、共有結合により接続された、Ｏ−抗原、外部コア、および内部コアから構成される多糖とを含む大型分子である。ＬＰＳは、例えば、動物において強い免疫応答を誘発しうる、グラム陰性菌の外膜内に見出される。ＬＰＳは、細菌の構造的完全性に寄与し、ある特定の種類の化学的攻撃から、膜を保護する。ＬＰＳはまた、細胞膜の負の電荷も増大させ、全体的な膜構造も安定化させる。ＬＰＳは、動物において、強い免疫応答を誘導しうる。ＬＰＳはまた、細菌生態学の非病原性側面であって、表面接着、バクテリオファージ感受性、およびアメーバなど、捕食生物との相互作用を含む側面にも関与している。ＬＰＳは、オンプチン活性の適正なコンフォメーションに要求されるが、滑面性ＬＰＳ（ｓｍｏｏｔｈ  ＬＰＳ）は、オンプチンの立体障害となる。ＬＰＳは、グラム陰性菌外膜の主要な構成要素であるので、ＬＰＳの変異または除去は、グラム陰性菌の死を結果としてもたらしうる。
【０１９３】
ＬＰＳは、３つの部分：Ｏ抗原（またはＯ多糖）、コアオリゴ糖、およびリピドＡを含む。
【０１９４】
Ｏ多糖またはＯ側鎖としてもまた公知のＯ抗原は、細菌のＬＰＳ内に含有される、反復性のグリカンポリマーである。Ｏ抗原は、コアオリゴ糖に付着し、ＬＰＳ分子の最外ドメインを含む。Ｏ鎖の組成は、株により変動する。例えば、異なるＥ．ｃｏｌｉ株により、１６０を超える、異なるＯ抗原構造がもたらされている（ＲａｅｔｚおよびＷｈｉｔｆｉｅｌｄ、Ａｎｎｕ．  Ｒｅｖ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．、２００２年、７１巻：６３５〜７００頁）。Ｏ鎖の有無は、ＬＰＳが、粗面性（ｒｏｕｇｈ）であるのか、滑面性（ｓｍｏｏｔｈ）であるのかを決定する。全長Ｏ鎖が、ＬＰＳを滑面性とするのに対し、Ｏ鎖の非存在または低減は、ＬＰＳを粗面性とするであろう（Ｒｉｔｔｉｇら、Ｊ．  Ｌｅｕｋｏｃ．  Ｂｉｏｌ．、２００３年、７４巻（６号）：１０４５〜５５頁）。粗面性ＬＰＳは、疎水性が大きいので、粗面性ＬＰＳを伴う細菌は通例、疎水性抗生物質に対して透過性が大きな細胞膜を有する（Ｔｓｕｊｉｍｏｔｏら、Ｊ．  Ｉｎｆｅｃｔ．  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．、１９９９年、５巻（４号）：１９６〜２００頁）。Ｏ抗原は、細菌細胞の最外表面上に露出され、宿主抗体による認識のためにターゲティングされ得る。
【０１９５】
コアオリゴ糖またはコアドメインは、リピドＡに直接付着し、一般には、ヘプトース（Ｈｅｐ）および３−デオキシ−Ｄ−マンノオクツロソン酸（Ｋｄｏまたはケト−デオキシオクツロソネートとしてもまた公知である）などの糖を含有するオリゴ糖構成要素を含有する（ＨｅｒｓｈｂｅｒｇｅｒおよびＢｉｎｋｌｅｙ、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．、１９６８年、２４３巻（７号）：１５７８〜１５８４頁）。典型的な  コア五糖またはコア五糖領域は、例えば、２つのＫｄｏ残基と、１つ、２つ、または３つのＨｅｐ残基とを含む。例示的な細菌に由来するコア五糖の組成および構造を、図１に示す。多くの細菌のＬＰＳコアはまた、リン酸塩、アミノ酸、およびエタノールアミン置換基などの非炭水化物構成要素も含有する。
【０１９６】
ＬＰＳコアは、内部コアおよび外部コアを含みうる。
【０１９７】
内部コアの「ベース」は、１つ〜３つのＫｄｏ残基である。最後のＫｄｏは、リン酸基またはエタノールアミン基で修飾されることが多い。Ｋｄｏ残基には、通例リン酸化された、２つ〜３つのヘプトース残基（例えば、Ｌ−グリセロ−Ｄ−マンノヘプトース）が付着している。これらのＫｄｏ残基と、ヘプトース残基とが、「内部コア」を形成する。Ｋｄｏと、リピドＡとのケトシド結合（α２→６）は、とりわけ、酸による切断を受けやすい。ＬＰＳの脂質部分と、多糖部分とは、弱酸処理により分離することができる。リピドＡと、内部コアとだけ（またはこれ未満）を含むＬＰＳ分子を、「深部粗面性ＬＰＳ」と称する。
【０１９８】
外部コアは、内部コア内の最後のヘプトース残基に付着したヘキソース残基から構成される。外部コア内で見出されることが多いヘキソースは、例えば、Ｄ−グルコース、Ｄ−マンノース、またはＤ−ガラクトースを含む。通例、β１→３で結合した、少なくとも３つのヘキソースであって、Ｏ抗原を、第３のヘキソースへとライゲーションしたヘキソースが存在する。他のヘキソースは、主要なオリゴマーから分枝して、外部コアに付着して見出されることが多い。リピドＡと、完全なコアオリゴ糖（内部および外部）とを含むＬＰＳを、「粗面性ＬＰＳ」と称する。
【０１９９】
リピドＡは、状況によって、複数の脂肪酸で装飾された、リン酸化グルコサミン二糖である。これらの疎水性脂肪酸鎖は、ＬＰＳを、細菌膜へと係留させ、ＬＰＳの残部は、細胞表面から突出する。リピドＡドメインは、グラム陰性菌の毒性のうちの大半の一因となる。免疫系により、細菌細胞が溶解すると、リピドＡを含有する膜の断片が循環中に放出され、熱、下痢、および可能な、致死性の内毒素ショック（敗血症性ショックともまた呼ばれる）を引き起こす。
【０２００】
ある実施形態では、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａのコアグリカンをターゲティングする。理論により束縛されることを望まないが、ある実施形態では、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａのコアグリカンは、株にわたり保存され、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいてアクセス可能であり、かつ／または相変異（ｐｈａｓｅ  ｖａｒｉａｔｉｏｎ）／耐性エレメントが限定的であると考えられる。
【０２０１】
ある実施形態では、抗体分子またはＡＤＣは、リン酸化ＬＰＳ、例えば、リン酸化ＬＰＳのコア五糖領域に結合する。ある実施形態では、本明細書で記載される抗体分子またはＡＤＣは、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａのコアＬＰＳ領域内の、１つまたは複数の（例えば、２つまたは３つの）リン酸基に結合する。ある実施形態では、リン酸基に、抗体分子内またはＡＤＣ内のアルギニン残基が結合する。ある実施形態では、リン酸基は、抗体分子内またはＡＤＣ内のアルギニン残基により阻害または中和される。ある実施形態では、抗体分子またはＡＤＣは、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａのコアＬＰＳ領域内の、少なくとも３つのリン酸基（例えば、Ｈｅｐ２，４，６−ＰＯ４）に結合し、これらのリン酸基の各々は、抗体分子内またはＡＤＣ内のアルギニン残基（例えば、Ｒ１００、Ｒ１０１、またはＲ１０３）により結合、阻害、または中和される。例えば、抗体分子のＨ３凹部およびＬ３凹部は、単糖を収容しうる。
【０２０２】
抗体分子
本明細書では、細菌（例えば、グラム陰性菌）および／またはリポ多糖（ＬＰＳ）に結合する抗体分子が開示される。本明細書で開示される抗体分子−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）は、本明細書で開示される抗体分子を含みうる。
【０２０３】
本明細書で使用される「抗体分子」という用語は、タンパク質、例えば、免疫グロブリン鎖、または少なくとも１つの免疫グロブリン可変ドメイン配列を含むその断片を指す。「抗体分子」という用語は、例えば、全長の成熟抗体、および抗体の抗原結合性断片を含む。例えば、抗体分子は、重（Ｈ）鎖可変ドメイン配列（本明細書では、ＶＨと略記する）と、軽（Ｌ）鎖可変ドメイン配列（本明細書では、ＶＬと略記する）とを含みうる。別の例では、抗体分子は、２つの重（Ｈ）鎖可変ドメイン配列と、２つの軽（Ｌ）鎖可変ドメイン配列とを含み、これにより、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｃ、Ｆｄ、Ｆｄ’、Ｆｖ、単鎖抗体（例えば、ｓｃＦｖ）、単一可変ドメイン抗体、ダイアボディー（ｄｉａｂｏｄｙ）（Ｄａｂ）（二価および二特異性）、およびキメラ（例えば、ヒト化）抗体（これらは、全抗体または組換えＤＮＡ技術を使用してｄｅ  ｎｏｖｏで合成された抗体の修飾により生成され得る）など、２つの抗原結合性部位を形成する。これらの機能的な抗体断片は、それらのそれぞれの抗原または受容体と選択的に結合する能力を保持する。抗体および抗体断片は、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、およびＩｇＥを含むがこれらに限定されない、任意のクラスの抗体、および任意のサブクラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４）の抗体に由来しうる。抗体分子は、モノクローナル抗体分子の場合もあり、ポリクローナル抗体分子の場合もある。抗体分子はまた、ヒト抗体、ヒト化抗体、ＣＤＲグラフト抗体、またはｉｎ  ｖｉｔｒｏで作出された抗体でもありうる。抗体分子は、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４から選択される重鎖定常領域を有しうる。抗体分子はまた、例えば、カッパ軽鎖またはラムダ軽鎖から選択される軽鎖も有しうる。本明細書では、「免疫グロブリン」（Ｉｇ）という用語を、「抗体」という用語と互換的に使用する。
【０２０４】
抗原結合性断片の例は、（ｉ）ＶＬドメイン、ＶＨドメイン、ＣＬドメイン、およびＣＨ１ドメインからなる一価断片である、Ｆａｂ断片；（ｉｉ）ヒンジ領域におけるジスルフィド架橋により連結された２つのＦａｂ断片を含む二価断片である、Ｆ（ａｂ’）２断片；（ｉｉｉ）ＶＨドメインおよびＣＨ１ドメインからなる、Ｆｄ断片；（ｉｖ）抗体の単一のアームのＶＬドメインおよびＶＨドメインからなる、Ｆｖ断片；（ｖ）ＶＨドメインからなる、ダイアボディー（ｄＡｂ）断片；（ｖｉ）ラクダ科動物可変ドメインまたはラクダ化可変ドメイン；（ｖｉｉ）単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）（例えば、Ｂｉｒｄら（１９８８年）、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２４２巻：４２３〜４２６頁；およびＨｕｓｔｏｎら（１９８８年）、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ、８５巻：５８７９〜５８８３頁を参照されたい）；（ｖｉｉｉ）単一ドメイン抗体を含む。これらの抗体断片は、当業者に公知である、いくつかの従来の技法を含む、任意の適する方法を使用して得ることができ、断片も、有用性について、無傷抗体と同じ形でスクリーニングすることができる。
【０２０５】
「抗体」という用語は、無傷分子のほか、その機能的断片も含む。抗体の定常領域を変更して、例えば、変異させて、抗体の特性を修飾する（例えば、Ｆｃ受容体の結合、抗体のグリコシル化、システイン残基の数、エフェクター細胞の機能、または補体機能のうちの１または複数を増大または減少させる）ことができる。
【０２０６】
抗体分子は、単鎖抗体でありうる。単鎖抗体（ｓｃＦｖ）は、操作することができる（例えば、Ｃｏｌｃｈｅｒ，  Ｄ．ら（１９９９年）、Ａｎｎ  Ｎ  Ｙ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ、８８０巻：２６３〜８０頁；およびＲｅｉｔｅｒ，  Ｙ．（１９９６年）、Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ、２巻：２４５〜５２頁を参照されたい）。単鎖抗体を、二量体化または多量体化させて、同じ標的タンパク質の異なるエピトープに対する特異性を有する多価抗体を作出することができる。
【０２０７】
本明細書で開示される抗体分子はまた、単一ドメイン抗体でもありうる。単一ドメイン抗体は、その相補性決定領域が、単一ドメインポリペプチドの部分である抗体を含みうる。例は、天然で軽鎖を欠く抗体である重鎖抗体、従来の４鎖抗体に由来する単一ドメイン抗体、操作抗体、および抗体に由来する足場以外の単一ドメイン足場を含むがこれらに限定されない。単一ドメイン抗体は、任意の当該分野による単一ドメイン抗体、または任意の将来的な単一ドメイン抗体でありうる。単一ドメイン抗体は、マウス、ヒト、ラクダ、ラマ、魚類、サメ、ヤギ、ウサギ、およびウシを含むがこれらに限定されない任意の種に由来しうる。一部の態様に従い、単一ドメイン抗体は、軽鎖を欠く重鎖抗体として公知である、天然に存在する単一ドメイン抗体である。このような単一ドメイン抗体については、例えば、国際公開第ＷＯ９４／０４６７８号において開示されている。明確さの理由で述べると、本明細書では、天然で軽鎖を欠く重鎖抗体に由来する、この可変ドメインは、従来の４鎖免疫グロブリンのＶＨから識別される、ＶＨＨまたはナノボディーとして公知である。このようなＶＨＨ分子は、Ｃａｍｅｌｉｄａｅ種、例えば、ラクダ、ラマ、ヒトコブラクダ、アルパカ、およびグアナコにおいて惹起される抗体に由来しうる。Ｃａｍｅｌｉｄａｅ以外の他の種も、天然で軽鎖を欠く重鎖抗体を産生することが可能であり、このようなＶＨＨもまた想定される。
【０２０８】
ＶＨ領域およびＶＬ領域は、「フレームワーク領域」（ＦＲまたはＦＷ）と称する、より保存的な領域を分散させた、「相補性決定領域」（ＣＤＲ）と称する超可変性領域へと細分することができる。本明細書で使用される「相補性決定領域」および「ＣＤＲ」という用語は、抗体可変領域内のアミノ酸配列であって、抗原特異性および結合アフィニティーを付与するアミノ酸配列を指す。本明細書で使用される「フレームワーク」、「ＦＷ」、および「ＦＲ」という用語は、互換的に使用される。
【０２０９】
フレームワーク領域およびＣＤＲの範囲については、多数の方法により正確に規定されている（Ｋａｂａｔ，  Ｅ．  Ａ．ら（１９９１年）、「Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ」、５版、Ｕ．Ｓ．  Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ、ＮＩＨ刊行物第９１−３２４２号；Ｃｈｏｔｈｉａ，  Ｃ．ら（１９８７年）、Ｊ．  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．、１９６巻：９０１〜９１７頁；およびＯｘｆｏｒｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ’ｓ  ＡｂＭ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｍｏｄｅｌｉｎｇ  ｓｏｆｔｗａｒｅにより使用されるＡｂＭによる定義を参照されたい）。一般に、例えば、「Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｖａｒｉａｂｌｅ  Ｄｏｍａｉｎｓ」、「Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｌａｂ  Ｍａｎｕａｌ」（Ｄｕｅｂｅｌ，  Ｓ．およびＫｏｎｔｅｒｍａｎｎ，  Ｒ．編、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇを参照されたい。ある実施形態では、以下の定義：重鎖可変ドメインのＣＤＲ１についてのＡｂＭによる定義と、他のＣＤＲについてのＫａｂａｔによる定義とを使用する。ある実施形態では、全てのＣＤＲについて、Ｋａｂａｔによる定義を使用する。加えて、ＫａｂａｔによるＣＤＲまたはＡｂＭによるＣＤＲに関して記載される実施形態はまた、Ｃｈｏｔｈｉａによる超可変ループを使用して実行することもできる。各ＶＨおよび各ＶＬは、典型的に、アミノ末端から、カルボキシ末端へと、以下の順序：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、およびＦＲ４で配置された、３つのＣＤＲと、４つのＦＲとを含む。
【０２１０】
本明細書で使用される「免疫グロブリン可変ドメイン配列」とは、免疫グロブリン可変ドメインの構造を形成しうるアミノ酸配列を指す。例えば、配列は、天然に存在する可変ドメインのアミノ酸配列の全部または一部を含みうる。例えば、配列は、１つ、２つ、またはこれを超えるＮ末端アミノ酸またはＣ末端アミノ酸を含む場合もあり、これらを含まない場合もあり、タンパク質構造の形成と適合性である、他の変更を含む場合もある。
【０２１１】
「抗原結合性領域」という用語は、抗原、例えば、リポ多糖（ＬＰＳ）またはそのエピトープに結合する界面を形成する決定基を含む抗体分子の部分を指す。タンパク質（またはタンパク質模倣体）に関して、抗原結合性領域は、典型的に、抗原、例えば、ＬＰＳに結合する界面を形成する、１つまたは複数のループ（少なくとも、例えば、４つのアミノ酸またはアミノ酸模倣体による）を含む。典型的に、抗体分子の抗原結合性領域は、少なくとも１つもしくは２つのＣＤＲおよび／または超可変性ループ、またはより典型的に少なくとも３つ、４つ、５つ、もしくは６つのＣＤＲおよび／または超可変性ループを含む。
【０２１２】
本明細書では、「競合する」または「交差競合する」という用語は、抗ＬＰＳ抗体分子、例えば、本明細書で提示される抗ＬＰＳ抗体分子の、標的、例えば、グラム陰性菌上のＬＰＳへの結合に干渉する抗体分子の能力を指すように、互換的に使用される。結合への干渉は、直接的な場合もあり、間接的な場合（例えば、抗体分子または標的のアロステリックモジュレーションを介する）もある。抗体分子が、別の抗体分子の、標的への結合に干渉することが可能な程度と、したがって、抗体分子が、競合すると言いうるのかどうかとは、競合結合アッセイ、例えば、ＦＡＣＳアッセイ、ＥＬＩＳＡ、ＳＰＲアッセイ、またはＯＣＴＥＴ（登録商標）アッセイ（ＦｏｒｔｅＢｉｏ）を使用して決定することができる。ある実施形態では、競合結合アッセイは、定量的競合アッセイである。ある実施形態では、第１の抗体分子の標的への結合が、競合結合アッセイ（例えば、本明細書に記載の競合アッセイ）において１０％またはそれより多く、例えば、２０％またはそれより多く、３０％またはそれより多く、４０％またはそれより多く、５０％またはそれより多く、５５％またはそれより多く、６０％またはそれより多く、６５％またはそれより多く、７０％またはそれより多く、７５％またはそれより多く、８０％またはそれより多く、８５％またはそれより多く、９０％またはそれより多く、９５％またはそれより多く、９８％またはそれより多く、９９％またはそれより多くだけ低減される場合に、第１の抗ＬＰＳ抗体分子は、第２の抗ＬＰＳ抗体分子と標的に対する結合について競合するという。
【０２１３】
本明細書で使用される「モノクローナル抗体」または「モノクローナル抗体組成物」という用語は、単一の分子組成による抗体分子の調製物を指す。モノクローナル抗体組成物は、特定のエピトープに対する単一の結合特異性およびアフィニティーを提示する。モノクローナル抗体は、ハイブリドーマ技術により作製することもでき、ハイブリドーマ技術を使用しない方法（例えば、組換え法）により作製することもできる。
【０２１４】
「事実上のヒト」タンパク質とは、中和抗体応答、例えば、ヒト抗マウス抗体（ＨＡＭＡ）応答を惹起しないタンパク質である。ＨＡＭＡは、多数の状況において、例えば、例えば、慢性疾患状態または再発性疾患状態の処置において、抗体分子を反復的に投与する場合に問題となりうる。ＨＡＭＡ応答は、血清からの抗体のクリアランスの増大のために（例えば、Ｓａｌｅｈら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．、３２巻：１８０〜１９０頁（１９９０年）を参照されたい）、また、潜在的なアレルギー性反応のためにも（例えば、ＬｏＢｕｇｌｉｏら、Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ、５巻：５１１７〜５１２３頁（１９８６年）を参照されたい）、反復抗体投与を、潜在的に無効としうる。
【０２１５】
抗体分子は、ポリクローナル抗体の場合もあり、モノクローナル抗体の場合もある。一部の実施形態では、抗体を、組換えにより生成する、例えば、任意の適切なファージディスプレイ法またはコンビナトリアル法により生成することができる。
【０２１６】
抗体を作製するための種々のファージディスプレイ法およびコンビナトリアル法が当該技術分野において公知である（例えば、Ｌａｄｎｅｒら、米国特許第５，２２３，４０９号；Ｋａｎｇら、国際公開ＷＯ  ９２／１８６１９；Ｄｏｗｅｒら、国際公開ＷＯ  ９１／１７２７１；  Ｗｉｎｔｅｒら、国際公開ＷＯ  ９２／２０７９１；  Ｍａｒｋｌａｎｄら、国際公開ＷＯ  ９２／１５６７９；Ｂｒｅｉｔｌｉｎｇら、国際公開ＷＯ  ９３／０１２８８；ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙら、国際公開９２／０１０４７；Ｇａｒｒａｒｄら、国際公開ＷＯ  ９２／０９６９０；Ｌａｄｎｅｒら、国際公開ＷＯ  ９０／０２８０９；Ｆｕｃｈｓら、（１９９１）  Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ９：１３７０−１３７２；Ｈａｙら、（１９９２）  Ｈｕｍ  Ａｎｔｉｂｏｄ  Ｈｙｂｒｉｄｏｍａｓ  ３：８１−８５；Ｈｕｓｅら、（１９８９）  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４６：１２７５−１２８１；Ｇｒｉｆｆｔｈｓら、（１９９３）  ＥＭＢＯ  Ｊ  １２：７２５−７３４；Ｈａｗｋｉｎｓら、（１９９２）  Ｊ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  ２２６：８８９−８９６；Ｃｌａｃｋｓｏｎら、  （１９９１）  Ｎａｔｕｒｅ  ３５２：６２４−６２８；  Ｇｒａｍら、（１９９２）  ＰＮＡＳ  ８９：３５７６−３５８０；Ｇａｒｒａｄら、（１９９１）  Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ９：１３７３−１３７７；Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍら、（１９９１）  Ｎｕｃ  Ａｃｉｄ  Ｒｅｓ  １９：４１３３−４１３７；およびＢａｒｂａｓら、（１９９１）  ＰＮＡＳ  ８８：７９７８−７９８２に記載されている通りであり、これらの全ての内容は本明細書に参考として援用される）。
【０２１７】
ある実施形態では、抗体分子は、完全ヒト抗体（例えば、ヒト免疫グロブリン配列に由来する抗体を産生するように遺伝子操作されたマウスにおいて作られる抗体）、または非ヒト抗体、例えば、齧歯類（マウスまたはラット）抗体、ヤギ抗体、霊長類（例えば、サル）抗体、ラクダ抗体である。ある実施形態では、非ヒト抗体は、齧歯類抗体（マウス抗体またはラット抗体）である。当技術分野では、齧歯類抗体を生成する方法が公知である。
【０２１８】
ヒトモノクローナル抗体は、マウス系ではなく、ヒト免疫グロブリン遺伝子を保有するトランスジェニックマウスを使用して作出することができる。目的の抗原で免疫化された、これらのトランスジェニックマウスに由来する脾臓細胞を使用して、ヒトタンパク質に由来するエピトープに対して特異的なアフィニティーを伴う、ヒトｍＡｂを分泌するハイブリドーマを生成することができる（例えば、Ｗｏｏｄら、国際公開ＷＯ  ９１／００９０６，Ｋｕｃｈｅｒｌａｐａｔｉら、国際公開ＷＯ  ９１／１０７４１；  Ｌｏｎｂｅｒｇら、国際公開ＷＯ  ９２／０３９１８；Ｋａｙら、国際公開９２／０３９１７；Ｌｏｎｂｅｒｇ，  Ｎ．ら、１９９４  Ｎａｔｕｒｅ  ３６８：８５６−８５９；Ｇｒｅｅｎ，  Ｌ．Ｌ．ら、１９９４  Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔ．  ７：１３−２１；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，  Ｓ．Ｌ．ら、１９９４  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  ８１：６８５１−６８５５；Ｂｒｕｇｇｅｍａｎら、１９９３  Ｙｅａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ７：３３−４０；Ｔｕａｉｌｌｏｎら、１９９３  ＰＮＡＳ  ９０：３７２０−３７２４；Ｂｒｕｇｇｅｍａｎら、１９９１  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２１：１３２３−１３２６を参照）。
【０２１９】
抗体は、可変領域またはその部分、例えば、ＣＤＲを、非ヒト生物、例えば、ラットまたはマウスにおいて作出した抗体でありうる。キメラ抗体、ＣＤＲグラフト抗体、およびヒト化抗体は、本発明の範囲内にある。非ヒト生物、例えば、ラットまたはマウスにおいて作出し、次いで、ヒトにおける抗原性を減少させるように、例えば、可変領域のフレームワーク内または定常領域内で修飾した抗体も、本発明の範囲内にある。
【０２２０】
キメラ抗体は任意の好適な組換えＤＮＡ技術によって作製することができる。いくつかが、当技術分野で公知である（Ｒｏｂｉｎｓｏｎら、国際公開ＰＣＴ／ＵＳ８６／０２２６９；Ａｋｉｒａら、欧州特許出願１８４，１８７；  Ｔａｎｉｇｕｃｈｉ，  Ｍ．、欧州特許出願１７１，４９６；Ｍｏｒｒｉｓｏｎら、欧州特許出願１７３，４９４；Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒら、国際公開ＷＯ  ８６／０１５３３；Ｃａｂｉｌｌｙら、米国特許第４，８１６，５６７号；Ｃａｂｉｌｌｙら、欧州特許出願１２５，０２３；Ｂｅｔｔｅｒら、（１９８８  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４０：１０４１−１０４３）；Ｌｉｕら、（１９８７）  ＰＮＡＳ  ８４：３４３９−３４４３；Ｌｉｕら、１９８７，  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １３９：３５２１−３５２６；Ｓｕｎら、（１９８７）  ＰＮＡＳ  ８４：２１４−２１８；Ｎｉｓｈｉｍｕｒａら、１９８７，  Ｃａｎｃ．  Ｒｅｓ．  ４７：９９９−１００５；Ｗｏｏｄら、（１９８５）  Ｎａｔｕｒｅ  ３１４：４４６−４４９；およびＳｈａｗら、１９８８，  Ｊ．  Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．  ８０：１５５３−１５５９を参照）。
【０２２１】
ヒト化抗体またはＣＤＲグラフト抗体は、少なくとも１つまたは２つであるが、一般に３つ全てのレシピエントＣＤＲ（免疫グロブリンの重鎖およびまたは軽鎖の）を、ドナーＣＤＲで置きかえる。抗体は、非ヒトＣＤＲの少なくとも１つの部分で置きかえる場合もあり、ＣＤＲの一部だけを、非ヒトＣＤＲで置きかえる場合もある。リポ多糖へのヒト化抗体の結合に要求される数のＣＤＲを置きかえることだけが必要である。ある実施形態では、ドナーは、齧歯類抗体、例えば、ラット抗体またはマウス抗体であり、レシピエントは、ヒトフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワークであろう。典型的に、ＣＤＲを提供する免疫グロブリンを、「ドナー」と呼び、フレームワークを提供する免疫グロブリンを、「アクセプター」と呼ぶ。一部の実施形態では、ドナー免疫グロブリンは、非ヒト（例えば、齧歯類）免疫グロブリンである。アクセプターフレームワークは、典型的に、天然に存在する（例えば、ヒト）フレームワークもしくはコンセンサスフレームワーク、またはこれと、約８５％もしくはこれを超えて、例えば、９０％、９５％、９９％、もしくはこれを超えて同一な配列である。
【０２２２】
本明細書で使用される「コンセンサス配列」という用語は、類縁配列のファミリー内で、最も高頻度で生じるアミノ酸（またはヌクレオチド）から形成される配列を指す（例えば、Ｗｉｎｎａｋｅｒ、「Ｆｒｏｍ  Ｇｅｎｅｓ  ｔｏ  Ｃｌｏｎｅｓ」（Ｖｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ、１９８７年を参照されたい）。タンパク質のファミリー内では、コンセンサス配列内の各位置は、ファミリー内のこの位置において最も高頻度で生じるアミノ酸で占有される。２つのアミノ酸が、同等に高頻度で生じる場合、いずれも、コンセンサス配列内に含まれうる。「コンセンサスフレームワーク」とは、コンセンサス免疫グロブリン配列内のフレームワーク領域を指す。
【０２２３】
抗体は任意の好適な方法によってヒト化することができ、いくつかのそのような方法が、当技術分野で公知である（例えば、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，  Ｓ．  Ｌ．，  １９８５，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２９：１２０２−１２０７，  Ｏｉら、１９８６，  ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ４：２１４およびＱｕｅｅｎら、米国特許第５，５８５，０８９号、米国特許第５，６９３，７６１号および米国特許第５，６９３，７６２号を参照、これらの全ての内容は本明細書に参考として援用される）。
【０２２４】
ヒト化抗体またはＣＤＲグラフト抗体は、免疫グロブリン鎖のうちの、１つ、２つ、または全てのＣＤＲを、置きかえうる、ＣＤＲグラフティングまたはＣＤＲ置換により生成することができる。例えば、それらの全ての内容が、参照により本明細書に明示的に組み込まれる、米国特許第５，２２５，５３９号；Ｊｏｎｅｓら、１９８６年、Ｎａｔｕｒｅ、３２１巻：５５２〜５２５頁；Ｖｅｒｈｏｅｙａｎら、１９８８年、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２３９巻：１５３４頁；Ｂｅｉｄｌｅｒら、１９８８年、Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１４１巻：４０５３〜４０６０頁；Ｗｉｎｔｅｒ、ＵＳ５，２２５，５３９を参照されたい。Ｗｉｎｔｅｒは、ヒト化抗体を調製するのに使用しうる、ＣＤＲグラフティング法について記載している（その内容が、参照により本明細書に明示的に組み込まれる、Ｗｉｎｔｅｒ、ＵＳ５，２２５，５３９である、１９８７年３月２６日に出願された、英国特許出願第ＧＢ２１８８６３８Ａ号）。
【０２２５】
また、特異的なアミノ酸を、置換するか、欠失させるか、または付加したヒト化抗体も提示される。ドナーに由来するアミノ酸を選択するための基準については、例えば、その内容が、参照により本明細書に明示的に組み込まれる、ＵＳ５，５８５，０８９、例えば、ＵＳ５，５８５，０８９の１２〜１６段において記載されている。抗体をヒト化する他の技法については、１９９２年１２月２３日に公表された、Ｐａｄｌａｎら、ＥＰ５１９５９６Ａ１において記載されている。
【０２２６】
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＤ、およびＩｇＥの重鎖定常領域から選択される；特に、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４の重鎖定常領域（例えば、ヒト重鎖定常領域）から選択される重鎖定常領域を有する。別の実施形態では、抗体分子は、例えば、カッパまたはラムダの軽鎖定常領域（例えば、ヒト軽鎖定常領域）から選択される軽鎖定常領域を有する。定常領域を変更して、例えば、変異させて、抗体分子の特性を修飾する（例えば、Ｆｃ受容体の結合、抗体のグリコシル化、システイン残基の数、エフェクター細胞の機能、および／または補体機能のうちの１または複数を増大または減少させる）ことができる。ある実施形態では、抗体分子は、エフェクター機能を有し、補体に結合しうる。別の実施形態では、抗体分子は、エフェクター細胞を動員したり、補体に結合したりしない。ある特定の実施形態では、抗体分子は、Ｆｃ受容体に結合する能力が低減されているか、またはこの能力を有さない。例えば、抗体分子は、Ｆｃ受容体への結合を支援しない、アイソタイプもしくは亜型、断片、または他の変異体でありうる、例えば、抗体分子は、Ｆｃ受容体結合性領域を、変異または欠失させている。ある実施形態では、抗体分子は、ＡＤＣＣ活性を増大させるように変更されたＦｃ領域を含む。ある実施形態では、ＡＤＣＣ活性は、１０倍またはそれより大きく、例えば、２５倍またはそれより大きく、５０倍またはそれより大きく、１００倍またはそれより大きく、２００倍またはそれより大きく、４００倍またはそれより大きく、６００倍またはそれより大きく、８００倍またはそれより大きく、あるいは１０００倍またはそれより大きく、例えば、１００倍〜１０００倍または２５０倍〜７５０倍だけ増大する。ある実施形態では、抗体分子は、Ｆｃγ受容体との係合またはオプソニン食作用活性をモジュレートするように変更されたＦｃ領域を含む。ある実施形態では、抗体分子は、ＦｃＲｎ受容体との係合をモジュレートするように変更されたＦｃ領域を含む。
【０２２７】
ある実施形態では、抗体分子の定常領域を変更する。当技術分野では、抗体定常領域を変更するための方法が公知である。機能を変更した、例えば、細胞上のＦｃＲ、または補体のＣ１成分など、エフェクターリガンドに対するアフィニティーを変更した抗体分子は、抗体の定常部分内の、少なくとも１つのアミノ酸残基を、異なる残基で置きかえることにより生成することができる（例えば、それらの全ての内容が、参照により本明細書に組み込まれる、ＥＰ３８８，１５１Ａ１、米国特許第５，６２４，８２１号および米国特許第５，６４８，２６０号を参照されたい）。また、Ｓ２２８Ｐ（ＥＵ命名法；Ｋａｂａｔ命名法では、Ｓ２４１Ｐ）など、ヒトＩｇＧ４内の抗体構造を安定化させるアミノ酸変異も想定される。マウスまたは他の種の免疫グロブリンへと適用されれば、これらの機能を低減するか、または消失させる、同様の種類の変更も記載されうるであろう。
【０２２８】
ある実施形態では、抗体分子内のアミノ酸だけが、正準のアミノ酸である。ある実施形態では、抗体分子は、天然に存在するアミノ酸；それらの類似体、誘導体、および同類；改変体の側鎖を有するアミノ酸類似体；および／または前出のうちのいずれかの、全ての立体異性体を含む。抗体分子は、アミノ酸のＤ光学異性体またはＬ光学異性体と、ペプチド模倣体とを含みうる。
【０２２９】
本明細書で記載される抗体分子のポリペプチドは、直鎖状の場合もあり、分枝状の場合もあり、修飾アミノ酸を含む場合があり、非アミノ酸により中断される場合がある。抗体分子はまた、例えば、ジスルフィド結合の形成、グリコシル化、脂質付加、アセチル化、リン酸化、または標識化構成要素とのコンジュゲーションなど、他の任意の操作により修飾することもできる。ポリペプチドは、天然の供給源から単離することもでき、組換え法により、真核宿主または原核宿主から生成することもでき、合成手順の生成物の場合もある。
【０２３０】
本明細書で記載される抗体分子は、非コンジュゲート形態において単独で使用することもでき、物質、例えば、毒素もしくは部分（例えば、治療薬（例えば、抗生物質）；放射線を放出する化合物；植物起源、真菌起源、もしくは細菌起源の分子；または生物学的タンパク質（例えば、タンパク質毒素）もしくは生物学的粒子（例えば、例えば、ウイルスコートタンパク質を介する、組換えウイルス粒子）に結合させることもできる。例えば、抗ＬＰＳ抗体は、α放射体、β放射体、もしくはγ放射体、またはβおよびγの放射体などの放射性同位元素とカップリングさせることができる。
【０２３１】
抗体分子は、誘導体化することもでき、別の機能的分子（例えば、別のペプチドまたはタンパク質）へと連結することもできる。本明細書で使用される「誘導体化」抗体分子とは、修飾抗体分子である。誘導体化法は、蛍光部分、放射性ヌクレオチド、毒素、酵素、またはビオチンなどのアフィニティーリガンドの付加を含むがこれらに限定されない。したがって、抗体分子は、免疫接着分子を含む、本明細書で記載される抗体の誘導体化形態、および他の形の修飾形態を含むことを意図する。例えば、抗体分子は、別の抗体（例えば、二特異性抗体またはダイアボディー）、検出可能な作用物質、毒素、医薬、および／または抗体もしくは抗体部分の、別の分子（ストレプトアビジンのコア領域またはポリヒスチジンタグなど）との会合を媒介しうるタンパク質もしくはペプチドなど、１つまたは複数の他の分子実体へと機能的に連結する（化学的カップリング、遺伝子融合、非共有結合的会合により、または他の形で）ことができる。
【０２３２】
一部の種類の誘導体化抗体分子は、２つまたはこれを超える抗体（同じ種類、または、例えば、二特異性抗体を創出するように、異なる種類）を架橋することにより生成される。適切な架橋剤は、ヘテロ二官能性の架橋剤であって、適切なスペーサーで隔てられた、２つの顕著に異なる反応性基を有する架橋剤（例えば、ｍ−マレイミドベンゾイル−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル）、またはホモ二官能性の架橋剤（例えば、スベリン酸ジスクシンイミジル）を含む。このようなリンカーは、Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、Ｉｌｌから市販されている。
【０２３３】
抗ＬＰＳ抗体分子を誘導体化させうる（または標識化しうる）、有用な検出可能な作用物質は、蛍光化合物、多様な酵素、補欠分子族、発光材料、生物発光材料、蛍光放出性金属原子、例えば、ユーロピウム（Ｅｕ）、および他のランタニド、ならびに放射性材料（下記で記載する）を含む。例示的な蛍光性の検出可能な作用物質は、フルオレセイン、イソチオシアン酸フルオレセイン、ローダミン、５−ジメチルアミン−１−ナフタレンスルホニルクロリド、フィコエリトリンなどを含む。抗体はまた、アルカリホスファターゼ、西洋ワサビペルオキシダーゼ、β−ガラクトシダーゼ、アセチルコリンエステラーゼ、グルコースオキシダーゼなどの検出可能な酵素によっても誘導体化させることができる。抗体を、検出可能な酵素で誘導体化させる場合、検出可能な酵素は、酵素が、検出可能な反応生成物を生成させるのに使用する、さらなる試薬を添加することにより検出することができる。例えば、検出可能な作用物質である、西洋ワサビペルオキシダーゼが存在する場合、過酸化水素およびジアミノベンジジンの添加は、検出可能である、有色の反応生成物をもたらす。抗体分子はまた、補欠分子族（例えば、ストレプトアビジン／ビオチンおよびアビジン／ビオチン）によっても誘導体化させることができる。例えば、抗体を、ビオチンで誘導体化させ、アビジンまたはストレプトアビジンの結合の間接的測定を介して検出することができる。適切な蛍光材料の例は、ウンベリフェロン、フルオレセイン、イソチオシアン酸フルオレセイン、ローダミン、ジクロロトリアジニルアミンフルオレセイン、ダンシルクロリド、またはフィコエリトリンを含み；発光材料の例は、ルミノールを含み、生物発光材料の例は、ルシフェラーゼ、ルシフェリン、およびエクオリンを含む。
【０２３４】
標識化抗体分子は、（ｉ）所定の抗原を、アフィニティークロマトグラフィーまたは免疫沈降などの標準法により単離すること；（ｉｉ）タンパク質の存在度および発現パターンについて評価するために、所定の抗原を検出する（例えば、細胞溶解物中または細胞上清中で）こと；（ｉｉｉ）組織内のタンパク質レベルを、例えば、所与の処置レジメンの有効性を決定する臨床試験手順の一部としてモニタリングすることを含む、多数の文脈で、例えば、診断に使用することもでき、かつ／または実験に使用することもできる。
【０２３５】
抗体分子は、別の分子実体、典型的に、標識剤もしくは標識部分または治療剤もしくは治療部分（例えば、抗微生物剤もしくは抗微生物部分（例えば、抗菌剤もしくは抗菌部分、または殺菌剤もしくは殺菌部分）、免疫調節剤もしくは免疫調節部分、免疫刺激剤もしくは免疫刺激剤部分、細胞傷害剤もしくは細胞傷害部分、または細胞増殖抑制剤もしくは細胞増殖抑制部分）とコンジュゲートさせることができる。放射性同位元素は、診断的適用において使用することもでき、治療的適用において使用することもできる。抗体分子とカップリングさせうる放射性同位元素は、α放射体、β放射体、もしくはγ放射体、またはβおよびγの放射体を含むがこれらに限定されない。このような放射性同位元素は、ヨウ素（１３１Ｉまたは１２５Ｉ）、イットリウム（９０Ｙ）、ルテチウム（１７７Ｌｕ）、アクチニウム（２２５Ａｃ）、プラセオジム、アスタチン（２１１Ａｔ）、レニウム（１８６Ｒｅ）、ビスマス（２１２Ｂｉまたは２１３Ｂｉ）、インジウム（１１１Ｉｎ）、テクネチウム（９９ｍＴｃ）、リン（３２Ｐ）、ロジウム（１８８Ｒｈ）、硫黄（３５Ｓ）、炭素（１４Ｃ）、トリチウム（３Ｈ）、クロム（５１Ｃｒ）、塩素（３６Ｃｌ）、コバルト（５７Ｃｏまたは５８Ｃｏ）、鉄（５９Ｆｅ）、セレン（７５Ｓｅ）、またはガリウム（６７Ｇａ）を含むがこれらに限定されない。治療剤として有用な放射性同位元素は、イットリウム（９０Ｙ）、ルテチウム（１７７Ｌｕ）、アクチニウム（２２５Ａｃ）、プラセオジム、アスタチン（２１１Ａｔ）、レニウム（１８６Ｒｅ）、ビスマス（２１２Ｂｉまたは２１３Ｂｉ）、およびロジウム（１８８Ｒｈ）を含む。例えば、診断法における使用のための標識として有用な放射性同位元素は、ヨウ素（１３１Ｉまたは１２５Ｉ）、インジウム（１１１Ｉｎ）、テクネチウム（９９ｍＴｃ）、リン（３２Ｐ）、炭素（１４Ｃ）、およびトリチウム（３Ｈ）、または上記で列挙した治療用同位元素のうちの１または複数を含む。
【０２３６】
本開示は、放射性標識化抗体分子と、抗体分子を標識化する方法とを提示する。ある実施形態では、抗体分子を標識化する方法が開示される。方法は、抗体分子を、キレート剤と接触させて、これにより、コンジュゲート抗体を生成するステップを含む。コンジュゲート抗体を、放射性同位元素、例えば、１１１インジウム、９０イットリウム、および１７７ルテチウムで放射性標識化して、これにより、標識化抗体分子を生成する。
【０２３７】
上記で論じた通り、抗体分子は、治療剤とコンジュゲートさせることができる。治療的に活性の放射性同位元素については、既に言及した。他の治療剤の例は、抗微生物性（例えば、抗菌性）薬剤、例えば、抗微生物性ペプチドを含む。ある実施形態では、抗微生物性ペプチドを、抗体分子、例えば、抗体分子の重鎖または軽鎖とカップリングさせる（例えば、融合させる）ことができる。ある実施形態では、抗微生物性ペプチドを、重鎖もしくは軽鎖のＮ末端、またはこれらの機能的な断片とカップリングさせる（例えば、融合させる）。ある実施形態では、抗微生物性ペプチドを、重鎖もしくは軽鎖のＣ末端、またはこれらの機能的な断片とカップリングさせる（例えば、融合させる）。ある実施形態では、抗微生物性ペプチドを、定常領域またはその部分とカップリングさせる（例えば、融合させる）。ある実施形態では、重鎖もしくは軽鎖、またはその部分と、抗微生物性ペプチドとは、例えば、オープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）によりコードされる融合ポリペプチドを形成する。１つまたは複数の抗微生物性ペプチドを、抗体分子とカップリングさせる（例えば、融合させる）ことができる。ある実施形態では、抗微生物性ペプチドのうちの少なくとも２つは、同一であるか、または実質的に同一である。別の実施形態では、抗微生物性ペプチドのうちの少なくとも２つは、異なる。ある実施形態では、抗微生物性ペプチドの全ては、同一であるか、または実質的に同一である。
【０２３８】
一部の態様では、本開示は、本明細書で開示される抗体分子を作製する方法を提示する。方法は、抗原、例えば、細菌（例えば、グラム陰性菌）またはＬＰＳを提供するステップと；抗原に特異的に結合する抗体分子を得るステップと；抗原および／または抗原を発現する生物、例えば、細菌（例えば、グラム陰性菌）の活性をモジュレートすることにおける、抗体分子の有効性を評価するステップとを含む。方法は、その誘導体（例えば、ヒト化抗体分子）を含む抗体分子を、被験体、例えば、ヒトへと投与するステップをさらに含みうる。
【０２３９】
本開示は、上記の抗体分子をコードする単離核酸分子、ベクター、およびこれらの宿主細胞を提示する。核酸分子は、ＲＮＡ、ゲノムＤＮＡ、およびｃＤＮＡを含むがこれらに限定されない。
【０２４０】
抗体分子の例示的な配列を、下記の表１、２、および８に記載する。
【表１−１】
2019505220.tif 000003
【表１−２】
2019505220.tif 000004
【表２−１】
2019505220.tif 000005
【表２−２】
2019505220.tif 000006
【表８−１】
2019505220.tif 000007
【表８−２】
2019505220.tif 000008
【表８−３】
2019505220.tif 000009
【０２４１】
ある実施形態では、抗体分子は、ＫａｂａｔまたはＣｈｏｔｈｉａのＣＤＲの定義を使用して、表１または８に記載の抗体分子（例えば、ｍＡｂ００１、Ａ００１−２５、ｈＷＮ０１、ｈＷＮｖ１、３Ｅ７、３Ｇ１、２Ｃ７または３Ｄ６、あるいは任意のヒト化ｍＡｂ００１）のＶＨ領域の１つ、２つまたは３つのＣＤＲを含む。ある実施形態では、抗体分子は、ＫａｂａｔまたはＣｈｏｔｈｉａのＣＤＲの定義を使用して、表１または８に記載の抗体分子（例えば、ｍＡｂ００１、Ａ００１−２５、ｈＷＮ０１、ｈＷＮｖ１、３Ｅ７、３Ｇ１、２Ｃ７または３Ｄ６、あるいは任意のヒト化ｍＡｂ００１）のＶＬ領域のうちの１つ、２つまたは３つのＣＤＲを含む。ある実施形態では、抗体分子は、ＫａｂａｔまたはＣｈｏｔｈｉａのＣＤＲの定義を使用して、表１または８に記載の抗体分子（例えば、ｍＡｂ００１、Ａ００１−２５、ｈＷＮ０１、ｈＷＮｖ１、３Ｅ７、３Ｇ１、２Ｃ７または３Ｄ６、あるいは任意のヒト化ｍＡｂ００１）のＶＨ領域の１または複数の（例えば、２または３の）ＣＤＲおよび／またはＶＬ領域の１または複数の（例えば、２または３の）ＣＤＲを含む。
【０２４２】
ある実施形態では、抗体分子は、表１または８に記載の１つ、２つまたは３つのＨＣＤＲを含む。ある実施形態では、抗体分子は、表１または８に記載の１つ、２つまたは３つのＬＣＤＲを含む。ある実施形態では、抗体分子は、表１または８に記載の１または複数の（例えば、２または３の）ＨＣＤＲおよび／または１または複数の（例えば、２または３の）ＬＣＤＲを含む。
【０２４３】
ある実施形態では、抗体分子は、表１または８に記載の抗体分子、（例えば、ｍＡｂ００１、Ａ００１−２５、ｈＷＮ０１、ｈＷＮｖ１、３Ｅ７、３Ｇ１、２Ｃ７または３Ｄ６、あるいは任意のヒト化ｍＡｂ００１）のＶＨ領域の１つ、２つ、３つまたは４つのフレームワークを含む。ある実施形態では、抗体分子は、表１または８に記載の抗体分子（例えば、ｍＡｂ００１、Ａ００１−２５、ｈＷＮ０１、ｈＷＮｖ１、３Ｅ７、３Ｇ１、２Ｃ７または３Ｄ６、あるいは任意のヒト化ｍＡｂ００１）のＶＬ領域のうちの１つ、２つ、３つまたは４つのフレームワークを含む。ある実施形態では、抗体分子は、表１または８に記載の抗体分子（例えば、ｍＡｂ００１、Ａ００１−２５、ｈＷＮ０１、ｈＷＮｖ１、３Ｅ７、３Ｇ１、２Ｃ７または３Ｄ６、あるいは任意のヒト化ｍＡｂ００１）のＶＨ領域の１または複数の（例えば、２つ、３つまたは４つの）フレームワークおよび／またはＶＬ領域の１または複数の（例えば、２つ、３つまたは４つの）フレームワークを含む。
【０２４４】
ある実施形態では、抗体分子は、表１または８に記載の抗体分子（例えば、ｍＡｂ００１、Ａ００１−２５、ｈＷＮ０１、ｈＷＮｖ１、３Ｅ７、３Ｇ１、２Ｃ７または３Ｄ６、あるいは任意のヒト化ｍＡｂ００１）の重鎖可変領域を含む。ある実施形態では、抗体分子は、表１または８に記載の抗体分子（例えば、ｍＡｂ００１、Ａ００１−２５、ｈＷＮ０１、ｈＷＮｖ１、３Ｅ７、３Ｇ１、２Ｃ７または３Ｄ６、あるいは任意のヒト化ｍＡｂ００１）の軽鎖可変領域を含む。ある実施形態では、抗体分子は、表１または８に記載の抗体分子（例えば、ｍＡｂ００１、Ａ００１−２５、ｈＷＮ０１、ｈＷＮｖ１、３Ｅ７、３Ｇ１、２Ｃ７または３Ｄ６、あるいは任意のヒト化ｍＡｂ００１）の重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む。
【０２４５】
ある実施形態では、抗体分子は、表１または８に記載のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む。ある実施形態では、抗体分子は、表１または８に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む。ある実施形態では、抗体分子は、表１または８に記載のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域および表１または８に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む。
【０２４６】
ある実施形態では、抗体分子は、表２に記載のヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域を含む。ある実施形態では、抗体分子は、表２に記載のヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域を含む。ある実施形態では、抗体分子は、表２に記載のヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域および表２に記載のヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域を含む。
【０２４７】
ある実施形態では、抗体分子は、重鎖定常領域をさらに含む。ある実施形態では、抗体分子は、軽鎖定常領域をさらに含む。ある実施形態では、抗体分子は、重鎖定常領域および軽鎖定常領域をさらに含む。ある実施形態では、抗体分子は、表１または８に記載の抗体分子の重鎖定常領域、軽鎖定常領域、および重鎖および軽鎖可変領域を含む。ある特定の実施形態では、抗体分子は、重鎖定常領域、軽鎖定常領域、および表１または８に記載の抗体分子の１つ、２つ、３つ、４つ、５つまたは６つのＣＤＲを含む可変領域を含む。
【０２４８】
ある実施形態では、抗体分子は、ＬＰＳのコア五糖領域に結合する。ある実施形態では、コア五糖領域は、１つまたは複数の（例えば、２つの）Ｋｄｏ残基と、１つまたは複数の（例えば、２つまたは３つの）Ｈｅｐ残基とを含む。ある実施形態では、抗体分子は、１つもしくは複数の（例えば、２つの）Ｋｄｏ残基、または１つもしくは複数の（例えば、２つまたは３つの）Ｈｅｐ残基、またはこれらの任意の組み合わせに結合する。
【０２４９】
ある実施形態では、ＡＤＣまたは抗体分子は、重鎖可変領域（ＶＨ）を含み、ここで、重鎖可変領域は、３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、以下：抗体ｍＡｂ００１のＨＣＤＲ１（例えば、配列番号１０８）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；抗体ｍＡｂ００１のＨＣＤＲ２（例えば、配列番号１０９）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；あるいは抗体ｍＡｂ００１のＨＣＤＲ３（例えば、配列番号１０７）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
【０２５０】
ある実施形態では、重鎖可変領域は、以下：抗体ｍＡｂ００１のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１（例えば、配列番号１０８）；抗体ｍＡｂ００１のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２（例えば、配列番号１０９）；または抗体ｍＡｂ００１のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３（例えば、配列番号１０７）のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
【０２５１】
ある実施形態では、重鎖可変領域は、抗体ｍＡｂ００１のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１（例えば、配列番号１０８）；抗体ｍＡｂ００１のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２（例えば、配列番号１０９）；および抗体ｍＡｂ００１のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３（例えば、配列番号１０７）を含む。
【０２５２】
ある実施形態では、ＡＤＣまたは抗体分子は、軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は、以下：抗体ｍＡｂ００１のＬＣＤＲ１（例えば、配列番号１１０）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；抗体ｍＡｂ００１のＬＣＤＲ２（例えば、配列番号１１１）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいは抗体ｍＡｂ００１のＬＣＤＲ３（例えば、配列番号１１２）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
【０２５３】
ある実施形態では、軽鎖可変領域は、以下：抗体ｍＡｂ００１のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１（例えば、配列番号１１０）；抗体ｍＡｂ００１のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２（例えば、配列番号１１１）；または抗体ｍＡｂ００１のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３（例えば、配列番号１１２）のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
【０２５４】
ある実施形態では、軽鎖可変領域は、抗体ｍＡｂ００１のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１（例えば、配列番号１１０）；抗体ｍＡｂ００１のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２（例えば、配列番号１１１）；および抗体ｍＡｂ００１のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３（例えば、配列番号１１２）を含む。
【０２５５】
ある実施形態では、ＡＤＣまたは抗体分子は、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、重鎖可変領域は３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、以下：抗体ｍＡｂ００１のＨＣＤＲ１（例えば、配列番号１０８）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；抗体ｍＡｂ００１のＨＣＤＲ２（例えば、配列番号１０９）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；あるいは抗体ｍＡｂ００１のＨＣＤＲ３（例えば、配列番号１０７）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含み、軽鎖可変領域は、以下：抗体ｍＡｂ００１のＬＣＤＲ１（例えば、配列番号１１０）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；抗体ｍＡｂ００１のＬＣＤＲ２（例えば、配列番号１１１）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいは抗体ｍＡｂ００１のＬＣＤＲ３（例えば、配列番号１１２）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
【０２５６】
ある実施形態では、重鎖可変領域は、以下：抗体ｍＡｂ００１のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１（例えば、配列番号１０８）；抗体ｍＡｂ００１のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２（例えば、配列番号１０９）；または抗体ｍＡｂ００１のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３（例えば、配列番号１０７）のうちの１つ、２つまたは全てを含み、軽鎖可変領域は、以下：抗体ｍＡｂ００１のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１（例えば、配列番号１１０）；抗体ｍＡｂ００１のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２（例えば、配列番号１１１）；または抗体ｍＡｂ００１のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３（例えば、配列番号１１２）のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
【０２５７】
ある実施形態では、重鎖可変領域は、抗体ｍＡｂ００１のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１（例えば、配列番号１０８）；抗体ｍＡｂ００１のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２（例えば、配列番号１０９）；および抗体ｍＡｂ００１のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３（例えば、配列番号１０７）、を含み、軽鎖可変領域は、抗体ｍＡｂ００１のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１（例えば、配列番号１１０）；抗体ｍＡｂ００１のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２（例えば、配列番号１１１）；および抗体ｍＡｂ００１のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３（例えば、配列番号１１２）を含む。
【０２５８】
ある実施形態では、ＡＤＣまたは抗体分子は、重鎖可変領域（ＶＨ）を含み、ここで、重鎖可変領域は、３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、以下：抗体ｍＡｂ００１のＨＣＤＲ１（例えば、配列番号１０５）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；抗体ｍＡｂ００１のＨＣＤＲ２（例えば、配列番号１０６）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；あるいは抗体ｍＡｂ００１のＨＣＤＲ３（例えば、配列番号１０７）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
【０２５９】
ある実施形態では、重鎖可変領域は、以下：抗体ｍＡｂ００１のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１（例えば、配列番号１０５）；抗体ｍＡｂ００１のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２（例えば、配列番号１０６）；または抗体ｍＡｂ００１のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３（例えば、配列番号１０７）のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
【０２６０】
ある実施形態では、重鎖可変領域は、抗体ｍＡｂ００１のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１（例えば、配列番号１０５）；抗体ｍＡｂ００１のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２（例えば、配列番号１０６）；および抗体ｍＡｂ００１のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３（例えば、配列番号１０７）を含む。
【０２６１】
ある実施形態では、ＡＤＣまたは抗体分子は、軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は、以下：抗体ｍＡｂ００１のＬＣＤＲ１（例えば、配列番号１１０）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；抗体ｍＡｂ００１のＬＣＤＲ２（例えば、配列番号１１１）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいは抗体ｍＡｂ００１のＬＣＤＲ３（例えば、配列番号１１２）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
【０２６２】
ある実施形態では、軽鎖可変領域は、以下：抗体ｍＡｂ００１のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１（例えば、配列番号１１０）；抗体ｍＡｂ００１のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２（例えば、配列番号１１１）；または抗体ｍＡｂ００１のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３（例えば、配列番号１１２）のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
【０２６３】
ある実施形態では、軽鎖可変領域は、抗体ｍＡｂ００１のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１（例えば、配列番号１１０）；抗体ｍＡｂ００１のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２（例えば、配列番号１１１）；および抗体ｍＡｂ００１のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３（例えば、配列番号１１２）を含む。
【０２６４】
ある実施形態では、ＡＤＣまたは抗体分子は、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、重鎖可変領域は３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、以下：抗体ｍＡｂ００１のＨＣＤＲ１（例えば、配列番号１０５）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；抗体ｍＡｂ００１のＨＣＤＲ２（例えば、配列番号１０６）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；あるいは抗体ｍＡｂ００１のＨＣＤＲ３（例えば、配列番号１０７）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含み、軽鎖可変領域は、以下：抗体ｍＡｂ００１のＬＣＤＲ１（例えば、配列番号１１０）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；抗体ｍＡｂ００１のＬＣＤＲ２（例えば、配列番号１１１）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいは抗体ｍＡｂ００１のＬＣＤＲ３（例えば、配列番号１１２）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
【０２６５】
ある実施形態では、重鎖可変領域は、以下：抗体ｍＡｂ００１のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１（例えば、配列番号１０５）；抗体ｍＡｂ００１のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２（例えば、配列番号１０６）；または抗体ｍＡｂ００１のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３（例えば、配列番号１０７）のうちの１つ、２つまたは全てを含み、軽鎖可変領域は、以下：抗体ｍＡｂ００１のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１（例えば、配列番号１１０）；抗体ｍＡｂ００１のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２（例えば、配列番号１１１）；または抗体ｍＡｂ００１のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３（例えば、配列番号１１２）のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
【０２６６】
ある実施形態では、重鎖可変領域は、抗体ｍＡｂ００１のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１（例えば、配列番号１０５）；抗体ｍＡｂ００１のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２（例えば、配列番号１０６）；および抗体ｍＡｂ００１のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３（例えば、配列番号１０７）、を含み、軽鎖可変領域は、抗体ｍＡｂ００１のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１（例えば、配列番号１１０）；抗体ｍＡｂ００１のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２（例えば、配列番号１１１）；および抗体ｍＡｂ００１のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３（例えば、配列番号１１２）を含む。
【０２６７】
ある実施形態では、ＡＤＣまたは抗体分子は、１または複数のヒトまたはヒト由来の重鎖または軽鎖可変領域フレームワークをさらに含む。
【０２６８】
ある実施形態では、ＡＤＣまたは抗体分子は、重鎖可変領域（ＶＨ）を含み、重鎖可変領域は、抗体ｍＡｂ００１のＶＨ（例えば、配列番号１０３）のアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含む。ある実施形態では、重鎖可変領域は、抗体ｍＡｂ００１のＶＨのアミノ酸配列（例えば、配列番号１０３）を含む。
【０２６９】
ある実施形態では、ＡＤＣまたは抗体分子は、軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、軽鎖可変領域は、抗体ｍＡｂ００１のＶＬ（例えば、配列番号１０４）のアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含む。ある実施形態では、軽鎖可変領域は、抗体ｍＡｂ００１のＶＬのアミノ酸配列（例えば、配列番号１０４）を含む。
【０２７０】
ある実施形態では、ＡＤＣまたは抗体分子は、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、重鎖可変領域は、抗体ｍＡｂ００１のＶＨ（例えば、配列番号１０３）のアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域は、抗体ｍＡｂ００１のＶＬ（例えば、配列番号１０４）のアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含む。
【０２７１】
ある実施形態では、重鎖可変領域は、抗体ｍＡｂ００１のＶＨのアミノ酸配列（例えば、配列番号１０３）を含み、軽鎖可変領域は、抗体ｍＡｂ００１のＶＬのアミノ酸配列（例えば、配列番号１０４）を含む。
【０２７２】
ある実施形態では、重鎖可変領域は、表２からのヌクレオチド配列（例えば、配列番号１１３）によってコードされるアミノ酸配列を含む。ある実施形態では、軽鎖可変領域は、表２からのヌクレオチド配列（例えば、配列番号１１４）によってコードされるアミノ酸配列を含む。
【０２７３】
ある実施形態では、抗体分子は、重鎖可変領域（ＶＨ）を含み、ここで、重鎖可変領域は、３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、以下：抗体Ａ００１−２５のＨＣＤＲ１（例えば、配列番号１７）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；抗体Ａ００１−２５のＨＣＤＲ２（例えば、配列番号１８）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；あるいは抗体Ａ００１−２５のＨＣＤＲ３（例えば、配列番号１６）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
【０２７４】
ある実施形態では、重鎖可変領域は、以下：抗体Ａ００１−２５のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１（例えば、配列番号１７）；抗体Ａ００１−２５のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２（例えば、配列番号１８）；または抗体Ａ００１−２５のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３（例えば、配列番号１６）のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
【０２７５】
ある実施形態では、重鎖可変領域は、抗体Ａ００１−２５のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１（例えば、配列番号１７）；抗体Ａ００１−２５のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２（例えば、配列番号１８）；および抗体Ａ００１−２５のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３（例えば、配列番号１６）を含む。
【０２７６】
ある実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は、以下：抗体Ａ００１−２５のＬＣＤＲ１（例えば、配列番号４９）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；抗体Ａ００１−２５のＬＣＤＲ２（例えば、配列番号５０）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいは抗体Ａ００１−２５のＬＣＤＲ３（例えば、配列番号５１）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
【０２７７】
ある実施形態では、軽鎖可変領域は、以下：抗体Ａ００１−２５のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１（例えば、配列番号４９）；抗体Ａ００１−２５のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２（例えば、配列番号５０）；または抗体Ａ００１−２５のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３（例えば、配列番号５１）のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
【０２７８】
ある実施形態では、軽鎖可変領域は、抗体Ａ００１−２５のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１（例えば、配列番号４９）；抗体Ａ００１−２５のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２（例えば、配列番号５０）；および抗体Ａ００１−２５のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３（例えば、配列番号５１）を含む。
【０２７９】
ある実施形態では、抗体分子は、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、重鎖可変領域は３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、以下：抗体Ａ００１−２５のＨＣＤＲ１（例えば、配列番号１７）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；抗体Ａ００１−２５のＨＣＤＲ２（例えば、配列番号１８）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；あるいは抗体Ａ００１−２５のＨＣＤＲ３（例えば、配列番号１６）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含み、軽鎖可変領域は、以下：抗体Ａ００１−２５のＬＣＤＲ１（例えば、配列番号４９）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；抗体Ａ００１−２５のＬＣＤＲ２（例えば、配列番号５０）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいは抗体Ａ００１−２５のＬＣＤＲ３（例えば、配列番号５１）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
【０２８０】
ある実施形態では、重鎖可変領域は、以下：抗体Ａ００１−２５のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１（例えば、配列番号１７）；抗体Ａ００１−２５のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２（例えば、配列番号１８）；または抗体Ａ００１−２５のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３（例えば、配列番号１６）のうちの１つ、２つまたは全てを含み、軽鎖可変領域は、以下：抗体Ａ００１−２５のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１（例えば、配列番号４９）；抗体Ａ００１−２５のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２（例えば、配列番号５０）；または抗体Ａ００１−２５のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３（例えば、配列番号５１）のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
【０２８１】
ある実施形態では、重鎖可変領域は、抗体Ａ００１−２５のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１（例えば、配列番号１７）；抗体Ａ００１−２５のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２（例えば、配列番号１８）；および抗体Ａ００１−２５のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３（例えば、配列番号１６）、を含み、軽鎖可変領域は、抗体Ａ００１−２５のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１（例えば、配列番号４９）；抗体Ａ００１−２５のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２（例えば、配列番号５０）；および抗体Ａ００１−２５のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３（例えば、配列番号５１）を含む。
【０２８２】
ある実施形態では、抗体分子は、重鎖可変領域（ＶＨ）を含み、ここで、重鎖可変領域は、３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、以下：抗体Ａ００１−２５のＨＣＤＲ１（例えば、配列番号１４）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；抗体Ａ００１−２５のＨＣＤＲ２（例えば、配列番号１５）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；あるいは抗体Ａ００１−２５のＨＣＤＲ１（例えば、配列番号１６）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
【０２８３】
ある実施形態では、重鎖可変領域は、以下：抗体Ａ００１−２５のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１（例えば、配列番号１４）；抗体Ａ００１−２５のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２（例えば、配列番号１５）；または抗体Ａ００１−２５のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３（例えば、配列番号１６）のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
【０２８４】
ある実施形態では、重鎖可変領域は、抗体Ａ００１−２５のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１（例えば、配列番号１４）；抗体Ａ００１−２５のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２（例えば、配列番号１５）；および抗体Ａ００１−２５のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３（例えば、配列番号１６）を含む。
【０２８５】
ある実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は、以下：抗体Ａ００１−２５のＬＣＤＲ１（例えば、配列番号４９）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；抗体Ａ００１−２５のＬＣＤＲ２（例えば、配列番号５０）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいは抗体Ａ００１−２５のＬＣＤＲ３（例えば、配列番号５１）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
【０２８６】
ある実施形態では、軽鎖可変領域は、以下：抗体Ａ００１−２５のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１（例えば、配列番号４９）；抗体Ａ００１−２５のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２（例えば、配列番号５０）；または抗体Ａ００１−２５のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３（例えば、配列番号５１）のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
【０２８７】
ある実施形態では、軽鎖可変領域は、抗体Ａ００１−２５のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１（例えば、配列番号４９）；抗体Ａ００１−２５のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２（例えば、配列番号５０）；および抗体Ａ００１−２５のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３（例えば、配列番号５１）を含む。
【０２８８】
ある実施形態では、抗体分子は、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、重鎖可変領域は３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、以下：抗体Ａ００１−２５のＨＣＤＲ１（例えば、配列番号１４）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；抗体Ａ００１−２５のＨＣＤＲ２（例えば、配列番号１５）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；あるいは抗体Ａ００１−２５のＨＣＤＲ３（例えば、配列番号１６）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含み、軽鎖可変領域は、以下：抗体Ａ００１−２５のＬＣＤＲ１（例えば、配列番号４９）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；抗体Ａ００１−２５のＬＣＤＲ２（例えば、配列番号５０）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいは抗体Ａ００１−２５のＬＣＤＲ３（例えば、配列番号５１）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
【０２８９】
ある実施形態では、重鎖可変領域は、以下：抗体Ａ００１−２５のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１（例えば、配列番号１４）；抗体Ａ００１−２５のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２（例えば、配列番号１５）；または抗体Ａ００１−２５のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３（例えば、配列番号１６）のうちの１つ、２つまたは全てを含み、軽鎖可変領域は、以下：抗体Ａ００１−２５のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１（例えば、配列番号４９）；抗体Ａ００１−２５のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２（例えば、配列番号５０）；または抗体Ａ００１−２５のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３（例えば、配列番号５１）のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
【０２９０】
ある実施形態では、重鎖可変領域は、抗体Ａ００１−２５のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１（例えば、配列番号１４）；抗体Ａ００１−２５のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２（例えば、配列番号１５）；および抗体Ａ００１−２５のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３（例えば、配列番号１６）、を含み、軽鎖可変領域は、抗体Ａ００１−２５のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１（例えば、配列番号４９）；抗体Ａ００１−２５のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２（例えば、配列番号５０）；および抗体Ａ００１−２５のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３（例えば、配列番号５１）を含む。
【０２９１】
ある実施形態では、抗体分子は、１または複数のヒトまたはヒト由来の重鎖または軽鎖可変領域フレームワークをさらに含む。
【０２９２】
ある実施形態では、抗体分子は、重鎖可変領域（ＶＨ）を含み、重鎖可変領域は、抗体Ａ００１−２５のＶＨ（例えば、配列番号１）のアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含む。ある実施形態では、重鎖可変領域は、抗体Ａ００１−２５のＶＨのアミノ酸配列（例えば、配列番号１）を含む。
【０２９３】
ある実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、軽鎖可変領域は、抗体Ａ００１−２５のＶＬ（例えば、配列番号８）のアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含む。ある実施形態では、軽鎖可変領域は、抗体Ａ００１−２５のＶＬのアミノ酸配列（例えば、配列番号８）を含む。
【０２９４】
ある実施形態では、抗体分子は、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、重鎖可変領域は、抗体Ａ００１−２５のＶＨ（例えば、配列番号１）のアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域は、抗体Ａ００１−２５のＶＬ（例えば、配列番号８）のアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含む。
【０２９５】
ある実施形態では、重鎖可変領域は、抗体Ａ００１−２５のＶＨのアミノ酸配列（例えば、配列番号１）を含み、軽鎖可変領域は、抗体Ａ００１−２５のＶＬのアミノ酸配列（例えば、配列番号８）を含む。
【０２９６】
ある実施形態では、重鎖可変領域は、表２からのヌクレオチド配列（例えば、配列番号８１）によってコードされるアミノ酸配列を含む。ある実施形態では、軽鎖可変領域は、表２からのヌクレオチド配列（例えば、配列番号８８）によってコードされるアミノ酸配列を含む。
【０２９７】
ある実施形態では、抗体分子は、重鎖可変領域（ＶＨ）を含み、ここで、重鎖可変領域は、３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、以下：抗体ｈＷＮ０１のＨＣＤＲ１（例えば、配列番号２２）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；抗体ｈＷＮ０１のＨＣＤＲ２（例えば、配列番号２３）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；あるいは抗体ｈＷＮ０１のＨＣＤＲ３（例えば、配列番号２１）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
【０２９８】
ある実施形態では、重鎖可変領域は、以下：抗体ｈＷＮ０１のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１（例えば、配列番号２２）；抗体ｈＷＮ０１のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２（例えば、配列番号２３）；または抗体ｈＷＮ０１のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３（例えば、配列番号２１）のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
【０２９９】
ある実施形態では、重鎖可変領域は、抗体ｈＷＮ０１のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１（例えば、配列番号２２）；抗体ｈＷＮ０１のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２（例えば、配列番号２３）；および抗体ｈＷＮ０１のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３（例えば、配列番号２１）を含む。
【０３００】
ある実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は、以下：抗体ｈＷＮ０１のＬＣＤＲ１（例えば、配列番号５２）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；抗体ｈＷＮ０１のＬＣＤＲ２（例えば、配列番号５３）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいは抗体ｈＷＮ０１のＬＣＤＲ３（例えば、配列番号５４）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
【０３０１】
ある実施形態では、軽鎖可変領域は、以下：抗体ｈＷＮ０１のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１（例えば、配列番号５２；抗体ｈＷＮ０１のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２（例えば、配列番号５３；または抗体ｈＷＮ０１のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３（例えば、配列番号５４のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
【０３０２】
ある実施形態では、軽鎖可変領域は、抗体ｈＷＮ０１のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１（例えば、配列番号５２）；抗体ｈＷＮ０１のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２（例えば、配列番号５３）；および抗体ｈＷＮ０１のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３（例えば、配列番号５４）を含む。
【０３０３】
ある実施形態では、抗体分子は、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、重鎖可変領域は３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、以下：抗体ｈＷＮ０１のＨＣＤＲ１（例えば、配列番号２２）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；抗体ｈＷＮ０１のＨＣＤＲ２（例えば、配列番号２３）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；あるいは抗体ｈＷＮ０１のＨＣＤＲ３（例えば、配列番号２１）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含み、軽鎖可変領域は、以下：抗体ｈＷＮ０１のＬＣＤＲ１（例えば、配列番号５２）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；抗体ｈＷＮ０１のＬＣＤＲ２（例えば、配列番号５３）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいは抗体ｈＷＮ０１のＬＣＤＲ３（例えば、配列番号５４）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
【０３０４】
ある実施形態では、重鎖可変領域は、以下：抗体ｈＷＮ０１のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１（例えば、配列番号２２）；抗体ｈＷＮ０１のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２（例えば、配列番号２３）；または抗体ｈＷＮ０１のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３（例えば、配列番号２１）のうちの１つ、２つまたは全てを含み、軽鎖可変領域は、以下：抗体ｈＷＮ０１のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１（例えば、配列番号５２）；抗体ｈＷＮ０１のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２（例えば、配列番号５３）；または抗体ｈＷＮ０１のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３（例えば、配列番号５４）のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
【０３０５】
ある実施形態では、重鎖可変領域は、抗体ｈＷＮ０１のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１（例えば、配列番号２２）；抗体ｈＷＮ０１のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２（例えば、配列番号２３）；および抗体ｈＷＮ０１のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３（例えば、配列番号２１）、を含み、軽鎖可変領域は、抗体ｈＷＮ０１のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１（例えば、配列番号５２）；抗体ｈＷＮ０１のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２（例えば、配列番号５３）；および抗体ｈＷＮ０１のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３（例えば、配列番号５４）を含む。
【０３０６】
ある実施形態では、抗体分子は、重鎖可変領域（ＶＨ）を含み、ここで、重鎖可変領域は、３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、以下：抗体ｈＷＮ０１のＨＣＤＲ１（例えば、配列番号１９）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；抗体ｈＷＮ０１のＨＣＤＲ２（例えば、配列番号２０）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；あるいは抗体ｈＷＮ０１のＨＣＤＲ３（例えば、配列番号２１）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
【０３０７】
ある実施形態では、重鎖可変領域は、以下：抗体ｈＷＮ０１のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１（例えば、配列番号１９）；抗体ｈＷＮ０１のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２（例えば、配列番号２０）；または抗体ｈＷＮ０１のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３（例えば、配列番号２１）のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
【０３０８】
ある実施形態では、重鎖可変領域は、抗体ｈＷＮ０１のｈＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１（例えば、配列番号１９）；抗体ｈＷＮ０１のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２（例えば、配列番号２０）；および抗体ｈＷＮ０１のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３（例えば、配列番号２１）を含む。
【０３０９】
ある実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は、以下：抗体ｈＷＮ０１のＬＣＤＲ１（例えば、配列番号５２）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；抗体ｈＷＮ０１のＬＣＤＲ２（例えば、配列番号５３）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいは抗体ｈＷＮ０１のＬＣＤＲ３（例えば、配列番号５４）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
【０３１０】
ある実施形態では、軽鎖可変領域は、以下：抗体ｈＷＮ０１のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１（例えば、配列番号５２）；抗体ｈＷＮ０１のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２（例えば、配列番号５３）；または抗体ｈＷＮ０１のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３（例えば、配列番号５４）のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
【０３１１】
ある実施形態では、軽鎖可変領域は、抗体ｈＷＮ０１のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１（例えば、配列番号５２）；抗体ｈＷＮ０１のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２（例えば、配列番号５３）；および抗体ｈＷＮ０１のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３（例えば、配列番号５４）を含む。
【０３１２】
ある実施形態では、抗体分子は、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、重鎖可変領域は３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、以下：抗体ｈＷＮ０１のＨＣＤＲ１（例えば、配列番号１９）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；抗体ｈＷＮ０１のＨＣＤＲ２（例えば、配列番号２０）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；あるいは抗体ｈＷＮ０１のＨＣＤＲ３（例えば、配列番号２１）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含み、軽鎖可変領域は、以下：抗体ｈＷＮ０１のＬＣＤＲ１（例えば、配列番号５２）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；抗体ｈＷＮ０１のＬＣＤＲ２（例えば、配列番号５３）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいは抗体ｈＷＮ０１のＨＣＤＲ３（例えば、配列番号５４）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
【０３１３】
ある実施形態では、重鎖可変領域は、以下：抗体ｈＷＮ０１のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１（例えば、配列番号１９）；抗体ｈＷＮ０１のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２（例えば、配列番号２０）；または抗体ｈＷＮ０１のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３（例えば、配列番号２１）のうちの１つ、２つまたは全てを含み、軽鎖可変領域は、以下：抗体ｈＷＮ０１のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１（例えば、配列番号５２）；抗体ｈＷＮ０１のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２（例えば、配列番号５３）；または抗体ｈＷＮ０１のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３（例えば、配列番号５４）のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
【０３１４】
ある実施形態では、重鎖可変領域は、配列番号１９のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号２０のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；および配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３を含み、軽鎖可変領域は、配列番号５２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号５３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；および配列番号５４のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。
【０３１５】
ある実施形態では、抗体分子は、１または複数のヒトまたはヒト由来の重鎖または軽鎖可変領域フレームワークをさらに含む。
【０３１６】
ある実施形態では、抗体分子は、重鎖可変領域（ＶＨ）を含み、重鎖可変領域は、抗体ｈＷＮ０１のＶＨ（例えば、配列番号２）のアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含む。ある実施形態では、重鎖可変領域は、抗体ｈＷＮ０１のＶＨのアミノ酸配列（例えば、配列番号２）を含む。
【０３１７】
ある実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、軽鎖可変領域は、抗体ｈＷＮ０１のＶＬ（例えば、配列番号９）のアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含む。ある実施形態では、軽鎖可変領域は、抗体ｈＷＮ０１のＶＬのアミノ酸配列（例えば、配列番号９）を含む。
【０３１８】
ある実施形態では、抗体分子は、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、重鎖可変領域は、抗体ｈＷＮ０１のＶＨ（例えば、配列番号２）のアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域は、抗体ｈＷＮ０１のＶＬ（例えば、配列番号９）のアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含む。ある実施形態では、重鎖可変領域は、抗体ｈＷＮ０１のＶＨのアミノ酸配列（例えば、配列番号２）、を含み、軽鎖可変領域は、抗体ｈＷＮ０１のＶＬのアミノ酸配列（例えば、配列番号９）を含む。
【０３１９】
ある実施形態では、重鎖可変領域は、表２からのヌクレオチド配列（例えば、配列番号８２）によってコードされるアミノ酸配列を含む。ある実施形態では、軽鎖可変領域は、表２からのヌクレオチド配列（例えば、配列番号８９）によってコードされるアミノ酸配列を含む。
【０３２０】
ある実施形態では、抗体分子は、重鎖可変領域（ＶＨ）を含み、ここで、重鎖可変領域は、３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、以下：抗体ｈＷＮｖ１のＨＣＤＲ１（例えば、配列番号２７）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；抗体ｈＷＮｖ１のＨＣＤＲ２（例えば、配列番号２８）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；あるいは抗体ｈＷＮｖ１のＨＣＤＲ３（例えば、配列番号２１）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
【０３２１】
ある実施形態では、重鎖可変領域は、以下：抗体ｈＷＮｖ１のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１（例えば、配列番号２７）；抗体ｈＷＮｖ１のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２（例えば、配列番号２８）；または抗体ｈＷＮｖ１のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３（例えば、配列番号２１）のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
【０３２２】
ある実施形態では、重鎖可変領域は、抗体ｈＷＮｖ１のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１（例えば、配列番号２７）；抗体ｈＷＮｖ１のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２（例えば、配列番号２８）；および抗体ｈＷＮｖ１のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３（例えば、配列番号２１）を含む。
【０３２３】
ある実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は、以下：抗体ｈＷＮｖ１のＬＣＤＲ１（例えば、配列番号５２）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；抗体ｈＷＮｖ１のＬＣＤＲ２（例えば、配列番号５３）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいは抗体ｈＷＮｖ１のＬＣＤＲ３（例えば、配列番号５４）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
【０３２４】
ある実施形態では、軽鎖可変領域は、以下：抗体ｈＷＮｖ１のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１（例えば、配列番号５２）；抗体ｈＷＮｖ１のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２（例えば、配列番号５３）；または抗体ｈＷＮｖ１のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３（例えば、配列番号５４）のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
【０３２５】
ある実施形態では、軽鎖可変領域は、抗体ｈＷＮｖ１のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１（例えば、配列番号５２）；抗体ｈＷＮｖ１のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２（例えば、配列番号５３）；および抗体ｈＷＮｖ１のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３（例えば、配列番号５４）を含む。
【０３２６】
ある実施形態では、抗体分子は、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、重鎖可変領域は３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、以下：抗体ｈＷＮｖ１のＨＣＤＲ１（例えば、配列番号２７）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；抗体ｈＷＮｖ１のＨＣＤＲ２（例えば、配列番号２８）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；あるいは抗体ｈＷＮｖ１のＨＣＤＲ３（例えば、配列番号２１）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含み、軽鎖可変領域は、以下：抗体ｈＷＮｖ１のＬＣＤＲ１（例えば、配列番号５２）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；抗体ｈＷＮｖ１のＬＣＤＲ２（例えば、配列番号５３）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいは抗体ｈＷＮｖ１のＬＣＤＲ３（例えば、配列番号５４）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
【０３２７】
ある実施形態では、重鎖可変領域は、以下：抗体ｈＷＮｖ１のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１（例えば、配列番号２７）；抗体ｈＷＮｖ１のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２（例えば、配列番号２８）；または抗体ｈＷＮｖ１のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３（例えば、配列番号２１）のうちの１つ、２つまたは全てを含み、軽鎖可変領域は、以下：抗体ｈＷＮｖ１のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１（例えば、配列番号５２）；抗体ｈＷＮｖ１のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２（例えば、配列番号５３）；または抗体ｈＷＮｖ１のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３（例えば、配列番号５４）のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
【０３２８】
ある実施形態では、重鎖可変領域は、抗体ｈＷＮｖ１のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１（例えば、配列番号２７）；抗体ｈＷＮｖ１のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２（例えば、配列番号２８）；および抗体ｈＷＮｖ１のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３（例えば、配列番号２１）、を含み、軽鎖可変領域は、抗体ｈＷＮｖ１のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１（例えば、配列番号５２）；抗体ｈＷＮｖ１のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２（例えば、配列番号５３）；および抗体ｈＷＮｖ１のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３（例えば、配列番号５４）を含む。
【０３２９】
ある実施形態では、抗体分子は、重鎖可変領域（ＶＨ）を含み、ここで、重鎖可変領域は、３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、以下：抗体ｈＷＮｖ１のＨＣＤＲ１（例えば、配列番号１９）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；抗体ｈＷＮｖ１のＨＣＤＲ２（例えば、配列番号２５）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；あるいは抗体ｈＷＮｖ１のＨＣＤＲ３（例えば、配列番号２１）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
【０３３０】
ある実施形態では、重鎖可変領域は、以下：抗体ｈＷＮｖ１のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１（例えば、配列番号１９）；抗体ｈＷＮｖ１のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２（例えば、配列番号２５）；または抗体ｈＷＮｖ１のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３（例えば、配列番号２１）のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
【０３３１】
ある実施形態では、重鎖可変領域は、抗体ｈＷＮｖ１のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１（例えば、配列番号１９）；抗体ｈＷＮｖ１のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２（例えば、配列番号２５）；および抗体ｈＷＮｖ１のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３（例えば、配列番号２１）を含む。
【０３３２】
ある実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は、以下：抗体ｈＷＮｖ１のＬＣＤＲ１（例えば、配列番号５２）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；抗体ｈＷＮｖ１のＬＣＤＲ２（例えば、配列番号５３）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいは抗体ｈＷＮｖ１のＬＣＤＲ３（例えば、配列番号５４）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
【０３３３】
ある実施形態では、軽鎖可変領域は、以下：抗体ｈＷＮｖ１のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１（例えば、配列番号５２）；抗体ｈＷＮｖ１のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２（例えば、配列番号５３）；または抗体ｈＷＮ０１のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３（例えば、配列番号５４）のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
【０３３４】
ある実施形態では、軽鎖可変領域は、抗体ｈＷＮ０１のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１（例えば、配列番号５２）；抗体ｈＷＮ０１のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２（例えば、配列番号５３）；および抗体ｈＷＮ０１のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３（例えば、配列番号５４）を含む。
【０３３５】
ある実施形態では、抗体分子は、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、重鎖可変領域は３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、以下：抗体ｈＷＮｖ１のＨＣＤＲ１（例えば、配列番号１９）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；抗体ｈＷＮｖ１のＨＣＤＲ２（例えば、配列番号２５）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；あるいは抗体ｈＷＮｖ１のＨＣＤＲ３（例えば、配列番号２１）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含み、軽鎖可変領域は、以下：抗体ｈＷＮｖ１のＬＣＤＲ１（例えば、配列番号５２）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；抗体ｈＷＮｖ１のＬＣＤＲ２（例えば、配列番号５３）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいは抗体ｈＷＮｖ１のＬＣＤＲ３（例えば、配列番号５４）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
【０３３６】
ある実施形態では、重鎖可変領域は、以下：抗体ｈＷＮｖ１のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１（例えば、配列番号１９）；抗体ｈＷＮｖ１のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２（例えば、配列番号２５）；または抗体ｈＷＮｖ１のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３（例えば、配列番号２１）のうちの１つ、２つまたは全てを含み、軽鎖可変領域は、以下：抗体ｈＷＮｖ１のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１（例えば、配列番号５２）；抗体ｈＷＮｖ１のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２（例えば、配列番号５３）；または抗体ｈＷＮｖ１のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３（例えば、配列番号５４）のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
【０３３７】
ある実施形態では、重鎖可変領域は、抗体ｈＷＮｖ１のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１（例えば、配列番号１９）；抗体ｈＷＮｖ１のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２（例えば、配列番号２５）；および抗体ｈＷＮｖ１のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３（例えば、配列番号２１）、を含み、軽鎖可変領域は、抗体ｈＷＮｖ１のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１（例えば、配列番号５２）；抗体ｈＷＮｖ１のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２（例えば、配列番号５３）；および抗体ｈＷＮｖ１のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３（例えば、配列番号５４）を含む。
【０３３８】
ある実施形態では、抗体分子は、１または複数のヒトまたはヒト由来の重鎖または軽鎖可変領域フレームワークをさらに含む。
【０３３９】
ある実施形態では、抗体分子は、重鎖可変領域（ＶＨ）を含み、重鎖可変領域は、ｈＷＮｖ１のＶＨ（例えば、配列番号３）のアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含む。ある実施形態では、重鎖可変領域は、ｈＷＮｖ１のＶＨのアミノ酸配列（例えば、配列番号３）を含む。
【０３４０】
ある実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、軽鎖可変領域は、ｈＷＮｖ１のＶＬ（例えば、配列番号９）のアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含む。ある実施形態では、軽鎖可変領域は、ｈＷＮｖ１のＶＬのアミノ酸配列（例えば、配列番号９）を含む。
【０３４１】
ある実施形態では、抗体分子は、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、重鎖可変領域は、ｈＷＮｖ１のＶＨ（例えば、配列番号３）のアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域は、ｈＷＮｖ１のＶＬ（例えば、配列番号９）のアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含む。
【０３４２】
ある実施形態では、重鎖可変領域は、ｈＷＮｖ１のＶＨのアミノ酸配列（例えば、配列番号３）を含み、軽鎖可変領域は、ｈＷＮｖ１のＶＬのアミノ酸配列（例えば、配列番号９）を含む。
【０３４３】
ある実施形態では、重鎖可変領域は、表２からのヌクレオチド配列（例えば、配列番号８３）によってコードされるアミノ酸配列を含む。ある実施形態では、軽鎖可変領域は、表２からのヌクレオチド配列（例えば、配列番号８９）によってコードされるアミノ酸配列を含む。
【０３４４】
ある実施形態では、抗体分子は、重鎖可変領域（ＶＨ）を含み、ここで、重鎖可変領域は、３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、以下：抗体３Ｅ７のＨＣＤＲ１（例えば、配列番号３２）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；抗体３Ｅ７のＨＣＤＲ２（例えば、配列番号３３）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；あるいは抗体３Ｅ７のＨＣＤＲ３（例えば、配列番号３１）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
【０３４５】
ある実施形態では、重鎖可変領域は、以下：抗体３Ｅ７のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１（例えば、配列番号３２）；抗体３Ｅ７のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２（例えば、配列番号３３）；または抗体３Ｅ７のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３（例えば、配列番号３１）のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
【０３４６】
ある実施形態では、重鎖可変領域は、抗体３Ｅ７のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１（例えば、配列番号３２）；抗体３Ｅ７のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２（例えば、配列番号３３）；および抗体３Ｅ７のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３（例えば、配列番号３１）を含む。
【０３４７】
ある実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は、以下：抗体３Ｅ７のＬＣＤＲ１（例えば、配列番号５５）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；抗体３Ｅ７のＬＣＤＲ２（例えば、配列番号５６）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいは抗体３Ｅ７のＬＣＤＲ３（例えば、配列番号５７）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
【０３４８】
ある実施形態では、軽鎖可変領域は、以下：抗体３Ｅ７のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１（例えば、配列番号５５）；抗体３Ｅ７のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２（例えば、配列番号５６）；または抗体３Ｅ７のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３（例えば、配列番号５７）のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
【０３４９】
ある実施形態では、軽鎖可変領域は、抗体３Ｅ７のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１（例えば、配列番号５５）；抗体３Ｅ７のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２（例えば、配列番号５６）；および抗体３Ｅ７のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３（例えば、配列番号５７）を含む。
【０３５０】
ある実施形態では、抗体分子は、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、重鎖可変領域は３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、以下：抗体３Ｅ７のＨＣＤＲ１（例えば、配列番号３２）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；抗体３Ｅ７のＨＣＤＲ２（例えば、配列番号３３）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；あるいは抗体３Ｅ７のＨＣＤＲ３（例えば、配列番号３１）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含み、軽鎖可変領域は、以下：抗体３Ｅ７のＬＣＤＲ１（例えば、配列番号５５）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；抗体３Ｅ７のＬＣＤＲ２（例えば、配列番号５６）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいは抗体３Ｅ７のＬＣＤＲ３（例えば、配列番号５７）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
【０３５１】
ある実施形態では、重鎖可変領域は、以下：抗体３Ｅ７のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１（例えば、配列番号３２）；抗体３Ｅ７のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２（例えば、配列番号３３）；または抗体３Ｅ７のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３（例えば、配列番号３１）のうちの１つ、２つまたは全てを含み、軽鎖可変領域は、以下：抗体３Ｅ７のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１（例えば、配列番号５５）；抗体３Ｅ７のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２（例えば、配列番号５６）；または抗体３Ｅ７のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３（例えば、配列番号５７）のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
【０３５２】
ある実施形態では、重鎖可変領域は、抗体３Ｅ７のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１（例えば、配列番号３２）；抗体３Ｅ７のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２（例えば、配列番号３３）；および抗体３Ｅ７のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３（例えば、配列番号３１）、を含み、軽鎖可変領域は、抗体３Ｅ７のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１（例えば、配列番号５５）；抗体３Ｅ７のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２（例えば、配列番号５６）；および抗体３Ｅ７のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３（例えば、配列番号５７）を含む。
【０３５３】
ある実施形態では、抗体分子は、重鎖可変領域（ＶＨ）を含み、ここで、重鎖可変領域は、３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、以下：抗体３Ｅ７のＨＣＤＲ１（例えば、配列番号２９）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；抗体３Ｅ７のＨＣＤＲ２（例えば、配列番号３０）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；あるいは抗体３Ｅ７のＨＣＤＲ３（例えば、配列番号３１）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
【０３５４】
ある実施形態では、重鎖可変領域は、以下：抗体３Ｅ７のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１（例えば、配列番号２９）；抗体３Ｅ７のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２（例えば、配列番号３０）；または抗体３Ｅ７のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３（例えば、配列番号３１）のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
【０３５５】
ある実施形態では、重鎖可変領域は、抗体３Ｅ７のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１（例えば、配列番号２９）；抗体３Ｅ７のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２（例えば、配列番号３０）；および抗体３Ｅ７のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３（例えば、配列番号３１）を含む。
【０３５６】
ある実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は、以下：抗体３Ｅ７のＬＣＤＲ１（例えば、配列番号５５）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；抗体３Ｅ７のＬＣＤＲ２（例えば、配列番号５６）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいは抗体３Ｅ７のＬＣＤＲ３（例えば、配列番号５７）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
【０３５７】
ある実施形態では、軽鎖可変領域は、以下：抗体３Ｅ７のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１（例えば、配列番号５５）；抗体３Ｅ７のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２（例えば、配列番号５６）；または抗体３Ｅ７のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３（例えば、配列番号５７）のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
【０３５８】
ある実施形態では、軽鎖可変領域は、抗体３Ｅ７のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１（例えば、配列番号５５）；抗体３Ｅ７のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２（例えば、配列番号５６）；および抗体３Ｅ７のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３（例えば、配列番号５７）を含む。
【０３５９】
ある実施形態では、抗体分子は、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、重鎖可変領域は３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、以下：抗体３Ｅ７のＨＣＤＲ１（例えば、配列番号２９）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；抗体３Ｅ７のＨＣＤＲ２（例えば、配列番号３０）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；あるいは抗体３Ｅ７のＨＣＤＲ３（例えば、配列番号３１）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含み、軽鎖可変領域は、以下：抗体３Ｅ７のＬＣＤＲ１（例えば、配列番号５５）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；抗体３Ｅ７のＬＣＤＲ２（例えば、配列番号５６）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいは抗体３Ｅ７のＬＣＤＲ３（例えば、配列番号５７）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
【０３６０】
ある実施形態では、重鎖可変領域は、以下：抗体３Ｅ７のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１（例えば、配列番号２９）；抗体３Ｅ７のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２（例えば、配列番号３０）；または抗体３Ｅ７のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３（例えば、配列番号３１）のうちの１つ、２つまたは全てを含み、軽鎖可変領域は、以下：抗体３Ｅ７のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１（例えば、配列番号５５）；抗体３Ｅ７のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２（例えば、配列番号５６）；または抗体３Ｅ７のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３（例えば、配列番号５７）のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
【０３６１】
ある実施形態では、重鎖可変領域は、抗体３Ｅ７のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１（例えば、配列番号２９）；抗体３Ｅ７のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２（例えば、配列番号３０）；および抗体３Ｅ７のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３（例えば、配列番号３１）、を含み、軽鎖可変領域は、抗体３Ｅ７のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１（例えば、配列番号５５）；抗体３Ｅ７のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２（例えば、配列番号５６）；および抗体３Ｅ７のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３（例えば、配列番号５７）を含む。
【０３６２】
ある実施形態では、抗体分子は、１または複数のヒトまたはヒト由来の重鎖または軽鎖可変領域フレームワークをさらに含む。
【０３６３】
ある実施形態では、抗体分子は、重鎖可変領域（ＶＨ）を含み、重鎖可変領域は、３Ｅ７のＶＨ（例えば、配列番号４）のアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含む。ある実施形態では、重鎖可変領域は、３Ｅ７のＶＨのアミノ酸配列（例えば、配列番号４）を含む。
【０３６４】
ある実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、軽鎖可変領域は、３Ｅ７のＶＬ（例えば、配列番号１０）のアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含む。ある実施形態では、軽鎖可変領域は、３Ｅ７のＶＬのアミノ酸配列（例えば、配列番号１０）を含む。
【０３６５】
ある実施形態では、抗体分子は、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、重鎖可変領域は、３Ｅ７のＶＨ（例えば、配列番号４）のアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域は、３Ｅ７のＶＬ（例えば、配列番号１０）のアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含む。
【０３６６】
ある実施形態では、重鎖可変領域は、３Ｅ７のＶＨのアミノ酸配列（例えば、配列番号４）を含み、軽鎖可変領域は、３Ｅ７のＶＬのアミノ酸配列（例えば、配列番号１０）を含む。
【０３６７】
ある実施形態では、重鎖可変領域は、表２からのヌクレオチド配列（例えば、配列番号８４）によってコードされるアミノ酸配列を含む。ある実施形態では、軽鎖可変領域は、表２からのヌクレオチド配列（例えば、配列番号９０）によってコードされるアミノ酸配列を含む。
【０３６８】
ある実施形態では、抗体分子は、重鎖可変領域（ＶＨ）を含み、ここで、重鎖可変領域は、３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、以下：抗体３Ｇ１のＨＣＤＲ１（例えば、配列番号３７）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；抗体３Ｇ１のＨＣＤＲ２（例えば、配列番号３８）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；あるいは抗体３Ｇ１のＨＣＤＲ３（例えば、配列番号３６）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
【０３６９】
ある実施形態では、重鎖可変領域は、以下：抗体３Ｇ１のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１（例えば、配列番号３７）；抗体３Ｇ１のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２（例えば、配列番号３８）；または抗体３Ｇ１のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３（例えば、配列番号３６）のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
【０３７０】
ある実施形態では、重鎖可変領域は、抗体３Ｇ１のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１（例えば、配列番号３７）；抗体３Ｇ１のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２（例えば、配列番号３８）；および抗体３Ｇ１のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３（例えば、配列番号３６）を含む。
【０３７１】
ある実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は、以下：抗体３Ｇ１のＬＣＤＲ１（例えば、配列番号５８）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；抗体３Ｇ１のＬＣＤＲ２（例えば、配列番号５９）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいは抗体３Ｇ１のＬＣＤＲ３（例えば、配列番号６０）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
【０３７２】
ある実施形態では、軽鎖可変領域は、以下：抗体３Ｇ１のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１（例えば、配列番号５８）；抗体３Ｇ１のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２（例えば、配列番号５９）；または抗体３Ｇ１のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３（例えば、配列番号６０）のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
【０３７３】
ある実施形態では、軽鎖可変領域は、抗体３Ｇ１のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１（例えば、配列番号５８）；抗体３Ｇ１のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２（例えば、配列番号５９）；および抗体３Ｇ１のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３（例えば、配列番号６０）を含む。
【０３７４】
ある実施形態では、抗体分子は、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、重鎖可変領域は３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、以下：抗体３Ｇ１のＨＣＤＲ１（例えば、配列番号３７）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；抗体３Ｇ１のＨＣＤＲ２（例えば、配列番号３８）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；あるいは抗体３Ｇ１のＨＣＤＲ３（例えば、配列番号３６）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含み、軽鎖可変領域は、以下：抗体３Ｇ１のＬＣＤＲ１（例えば、配列番号５８）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；抗体３Ｇ１のＬＣＤＲ２（例えば、配列番号５９）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいは抗体３Ｇ１のＬＣＤＲ３（例えば、配列番号６０）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
【０３７５】
ある実施形態では、重鎖可変領域は、以下：抗体３Ｇ１のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１（例えば、配列番号３７）；抗体３Ｇ１のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２（例えば、配列番号３８）；または抗体３Ｇ１のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３（例えば、配列番号３６）のうちの１つ、２つまたは全てを含み、軽鎖可変領域は、以下：抗体３Ｇ１のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１（例えば、配列番号５８）；抗体３Ｇ１のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２（例えば、配列番号５９）；または抗体３Ｇ１のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３（例えば、配列番号６０）のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
【０３７６】
ある実施形態では、重鎖可変領域は、抗体３Ｇ１のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１（例えば、配列番号３７）；抗体３Ｇ１のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２（例えば、配列番号３８）；および抗体３Ｇ１のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３（例えば、配列番号３６）、を含み、軽鎖可変領域は、抗体３Ｇ１のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１（例えば、配列番号５８）；抗体３Ｇ１のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２（例えば、配列番号５９）；および抗体３Ｇ１のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３（例えば、配列番号６０）を含む。
【０３７７】
ある実施形態では、抗体分子は、重鎖可変領域（ＶＨ）を含み、ここで、重鎖可変領域は、３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、以下：抗体３Ｇ１のＨＣＤＲ１（例えば、配列番号３４）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；抗体３Ｇ１のＨＣＤＲ２（例えば、配列番号３５）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；あるいは抗体３Ｇ１のＨＣＤＲ３（例えば、配列番号３６）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
【０３７８】
ある実施形態では、重鎖可変領域は、以下：抗体３Ｇ１のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１（例えば、配列番号３４）；抗体３Ｇ１のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２（例えば、配列番号３５）；または抗体３Ｇ１のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３（例えば、配列番号３６）のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
【０３７９】
ある実施形態では、重鎖可変領域は、抗体３Ｇ１のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１（例えば、配列番号３４）；抗体３Ｇ１のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２（例えば、配列番号３５）；および抗体３Ｇ１のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３（例えば、配列番号３６）を含む。
【０３８０】
ある実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は、以下：抗体３Ｇ１のＬＣＤＲ１（例えば、配列番号５８）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；抗体３Ｇ１のＬＣＤＲ２（例えば、配列番号５９）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいは抗体３Ｇ１のＬＣＤＲ３（例えば、配列番号６０）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
【０３８１】
ある実施形態では、軽鎖可変領域は、以下：抗体３Ｇ１のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１（例えば、配列番号５８）；抗体３Ｇ１のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２（例えば、配列番号５９）；または抗体３Ｇ１のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３（例えば、配列番号６０）のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
【０３８２】
ある実施形態では、軽鎖可変領域は、抗体３Ｇ１のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１（例えば、配列番号５８）；抗体３Ｇ１のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２（例えば、配列番号５９）；および抗体３Ｇ１のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３（例えば、配列番号６０）を含む。
【０３８３】
ある実施形態では、抗体分子は、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、重鎖可変領域は３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、以下：抗体３Ｇ１のＨＣＤＲ１（例えば、配列番号３４）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；抗体３Ｇ１のＨＣＤＲ２（例えば、配列番号３５）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；あるいは抗体３Ｇ１のＨＣＤＲ３（例えば、配列番号３６）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含み、軽鎖可変領域は、以下：抗体３Ｇ１のＬＣＤＲ１（例えば、配列番号５８）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；抗体３Ｇ１のＬＣＤＲ２（例えば、配列番号５９）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいは抗体３Ｇ１のＬＣＤＲ３（例えば、配列番号６０）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
【０３８４】
ある実施形態では、重鎖可変領域は、以下：抗体３Ｇ１のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１（例えば、配列番号３４）；抗体３Ｇ１のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２（例えば、配列番号３５）；または抗体３Ｇ１のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３（例えば、配列番号３６）のうちの１つ、２つまたは全てを含み、軽鎖可変領域は、以下：抗体３Ｇ１のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１（例えば、配列番号５８）；抗体３Ｇ１のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２（例えば、配列番号５９）；または抗体３Ｇ１のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３（例えば、配列番号６０）のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
【０３８５】
ある実施形態では、重鎖可変領域は、抗体３Ｇ１のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１（例えば、配列番号３４）；抗体３Ｇ１のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２（例えば、配列番号３５）；および抗体３Ｇ１のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３（例えば、配列番号３６）、を含み、軽鎖可変領域は、抗体３Ｇ１のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１（例えば、配列番号５８）；抗体３Ｇ１のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２（例えば、配列番号５９）；および抗体３Ｇ１のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３（例えば、配列番号６０）を含む。
【０３８６】
ある実施形態では、抗体分子は、１または複数のヒトまたはヒト由来の重鎖または軽鎖可変領域フレームワークをさらに含む。
【０３８７】
ある実施形態では、抗体分子は、重鎖可変領域（ＶＨ）を含み、重鎖可変領域は、３Ｇ１のＶＨ（例えば、配列番号５）のアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含む。ある実施形態では、重鎖可変領域は、３Ｇ１のＶＨのアミノ酸配列（例えば、配列番号５）を含む。
【０３８８】
ある実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、軽鎖可変領域は、３Ｇ１のＶＬ（例えば、配列番号１１）のアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含む。ある実施形態では、軽鎖可変領域は、３Ｇ１のＶＬのアミノ酸配列（例えば、配列番号１１）を含む。
【０３８９】
ある実施形態では、抗体分子は、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、重鎖可変領域は、３Ｇ１のＶＨ（例えば、配列番号５）のアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域は、３Ｇ１のＶＬ（例えば、配列番号１１）のアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含む。
【０３９０】
ある実施形態では、重鎖可変領域は、３Ｇ１のＶＨのアミノ酸配列（例えば、配列番号５）を含み、軽鎖可変領域は、３Ｇ１のＶＬのアミノ酸配列（例えば、配列番号１１）を含む。
【０３９１】
ある実施形態では、重鎖可変領域は、表２からのヌクレオチド配列（例えば、配列番号８５）によってコードされるアミノ酸配列を含む。ある実施形態では、軽鎖可変領域は、表２からのヌクレオチド配列（例えば、配列番号９１）によってコードされるアミノ酸配列を含む。
【０３９２】
ある実施形態では、抗体分子は、重鎖可変領域（ＶＨ）を含み、ここで、重鎖可変領域は、３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、以下：抗体２Ｃ７のＨＣＤＲ１（例えば、配列番号４２）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；抗体２Ｃ７のＨＣＤＲ２（例えば、配列番号４３）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；あるいは抗体２Ｃ７のＨＣＤＲ３（例えば、配列番号４１）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
【０３９３】
ある実施形態では、重鎖可変領域は、以下：抗体２Ｃ７のＨＣＤＲ１（例えば、配列番号４２）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；抗体２Ｃ７のＨＣＤＲ２（例えば、配列番号４３）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または抗体２Ｃ７のＨＣＤＲ３（例えば、配列番号４１）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
【０３９４】
ある実施形態では、重鎖可変領域は、抗体２Ｃ７のＨＣＤＲ１（例えば、配列番号４２）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；抗体２Ｃ７のＨＣＤＲ２（例えば、配列番号４３）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；および抗体２Ｃ７のＨＣＤＲ３（例えば、配列番号４１）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３を含む。
【０３９５】
ある実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は、以下：抗体２Ｃ７のＬＣＤＲ１（例えば、配列番号６１）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；抗体２Ｃ７のＬＣＤＲ２（例えば、配列番号６２）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいは抗体２Ｃ７のＬＣＤＲ３（例えば、配列番号６３）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
【０３９６】
ある実施形態では、軽鎖可変領域は、以下：抗体２Ｃ７のＬＣＤＲ１（例えば、配列番号６１）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；抗体２Ｃ７のＬＣＤＲ２（例えば、配列番号６２）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；または抗体２Ｃ７のＬＣＤＲ３（例えば、配列番号６３）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
【０３９７】
ある実施形態では、軽鎖可変領域は、抗体２Ｃ７のＬＣＤＲ１（例えば、配列番号６１）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；抗体２Ｃ７のＬＣＤＲ２（例えば、配列番号６２）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；および抗体２Ｃ７のＬＣＤＲ３（例えば、配列番号６３）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。
【０３９８】
ある実施形態では、抗体分子は、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、重鎖可変領域は３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、以下：抗体２Ｃ７のＨＣＤＲ１（例えば、配列番号４２）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；抗体２Ｃ７のＨＣＤＲ２（例えば、配列番号４３）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；あるいは抗体２Ｃ７のＨＣＤＲ３（例えば、配列番号４１）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含み、軽鎖可変領域は、以下：抗体２Ｃ７のＬＣＤＲ１（例えば、配列番号６１）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；抗体２Ｃ７のＬＣＤＲ２（例えば、配列番号６２）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいは抗体２Ｃ７のＬＣＤＲ３（例えば、配列番号６３）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
【０３９９】
ある実施形態では、重鎖可変領域は、以下：抗体２Ｃ７のＨＣＤＲ１（例えば、配列番号４２）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；抗体２Ｃ７のＨＣＤＲ２（例えば、配列番号４３）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または抗体２Ｃ７のＨＣＤＲ３（例えば、配列番号４１）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含み、軽鎖可変領域は、以下：抗体２Ｃ７のＬＣＤＲ１（例えば、配列番号６１）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；抗体２Ｃ７のＬＣＤＲ２（例えば、配列番号６２）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；または抗体２Ｃ７のＬＣＤＲ３（例えば、配列番号６３）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
【０４００】
ある実施形態では、重鎖可変領域は、抗体２Ｃ７のＨＣＤＲ１（例えば、配列番号４２）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；抗体２Ｃ７のＨＣＤＲ２（例えば、配列番号４３）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；および抗体２Ｃ７のＨＣＤＲ３（例えば、配列番号４１）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、を含み、軽鎖可変領域は、抗体２Ｃ７のＬＣＤＲ１（例えば、配列番号６１）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；抗体２Ｃ７のＬＣＤＲ２（例えば、配列番号６２）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；および抗体２Ｃ７のＬＣＤＲ３（例えば、配列番号６３）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。
【０４０１】
ある実施形態では、抗体分子は、重鎖可変領域（ＶＨ）を含み、ここで、重鎖可変領域は、３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、以下：抗体２Ｃ７のＨＣＤＲ１（例えば、配列番号３９）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；抗体２Ｃ７のＨＣＤＲ２（例えば、配列番号４０）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；あるいは抗体２Ｃ７のＨＣＤＲ３（例えば、配列番号４１）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
【０４０２】
ある実施形態では、重鎖可変領域は、以下：抗体２Ｃ７のＨＣＤＲ１（例えば、配列番号３９）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；抗体２Ｃ７のＨＣＤＲ２（例えば、配列番号４０）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または抗体２Ｃ７のＨＣＤＲ３（例えば、配列番号４１）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
【０４０３】
ある実施形態では、重鎖可変領域は、抗体２Ｃ７のＨＣＤＲ１（例えば、配列番号３９）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；抗体２Ｃ７のＨＣＤＲ２（例えば、配列番号４０）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；および抗体２Ｃ７のＨＣＤＲ３（例えば、配列番号４１）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３を含む。
【０４０４】
ある実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は、以下：抗体２Ｃ７のＬＣＤＲ１（例えば、配列番号６１）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；抗体２Ｃ７のＬＣＤＲ２（例えば、配列番号６２）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいは抗体２Ｃ７のＬＣＤＲ３（例えば、配列番号６３）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
【０４０５】
ある実施形態では、軽鎖可変領域は、以下：抗体２Ｃ７のＬＣＤＲ１（例えば、配列番号６１）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；抗体２Ｃ７のＬＣＤＲ２（例えば、配列番号６２）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；または抗体２Ｃ７のＬＣＤＲ３（例えば、配列番号６３）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
【０４０６】
ある実施形態では、軽鎖可変領域は、抗体２Ｃ７のＬＣＤＲ１（例えば、配列番号６１）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；抗体２Ｃ７のＬＣＤＲ２（例えば、配列番号６２）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；および抗体２Ｃ７のＬＣＤＲ３（例えば、配列番号６３）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。
【０４０７】
ある実施形態では、抗体分子は、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、重鎖可変領域は３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、以下：抗体２Ｃ７のＨＣＤＲ１（例えば、配列番号３９）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；抗体２Ｃ７のＨＣＤＲ２（例えば、配列番号４０）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；あるいは抗体２Ｃ７のＨＣＤＲ３（例えば、配列番号４１）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含み、軽鎖可変領域は、以下：抗体２Ｃ７のＬＣＤＲ１（例えば、配列番号６１）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；抗体２Ｃ７のＬＣＤＲ２（例えば、配列番号６２）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいは抗体２Ｃ７のＬＣＤＲ３（例えば、配列番号６３）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
【０４０８】
ある実施形態では、重鎖可変領域は、以下：抗体２Ｃ７のＨＣＤＲ１（例えば、配列番号３９）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；抗体２Ｃ７のＨＣＤＲ２（例えば、配列番号４０）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または抗体２Ｃ７のＨＣＤＲ３（例えば、配列番号４１）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含み、軽鎖可変領域は、以下：抗体２Ｃ７のＬＣＤＲ１（例えば、配列番号６１）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；抗体２Ｃ７のＬＣＤＲ２（例えば、配列番号６２）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；または抗体２Ｃ７のＬＣＤＲ３（例えば、配列番号６３）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
【０４０９】
ある実施形態では、重鎖可変領域は、抗体２Ｃ７のＨＣＤＲ１（例えば、配列番号３９）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；抗体２Ｃ７のＨＣＤＲ２（例えば、配列番号４０）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；および抗体２Ｃ７のＨＣＤＲ３（例えば、配列番号４１）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３を含み、軽鎖可変領域は、抗体２Ｃ７のＬＣＤＲ１（例えば、配列番号６１）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；抗体２Ｃ７のＬＣＤＲ２（例えば、配列番号６２）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；および抗体２Ｃ７のＬＣＤＲ３（例えば、配列番号６３）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。
【０４１０】
ある実施形態では、抗体分子は、１または複数のヒトまたはヒト由来の重鎖または軽鎖可変領域フレームワークをさらに含む。
【０４１１】
ある実施形態では、抗体分子は、重鎖可変領域（ＶＨ）を含み、重鎖可変領域は、２Ｃ７のＶＨ（例えば、配列番号６）のアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含む。ある実施形態では、重鎖可変領域は、２Ｃ７のＶＨのアミノ酸配列（例えば、配列番号６）を含む。
【０４１２】
ある実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、軽鎖可変領域は、２Ｃ７のＶＬ（例えば、配列番号１２）のアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含む。ある実施形態では、軽鎖可変領域は、２Ｃ７のＶＬのアミノ酸配列（例えば、配列番号１２）を含む。
【０４１３】
ある実施形態では、抗体分子は、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、重鎖可変領域は、２Ｃ７のＶＨ（例えば、配列番号６）のアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域は、２Ｃ７のＶＬ（例えば、配列番号１２）のアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含む。
【０４１４】
ある実施形態では、重鎖可変領域は、２Ｃ７のＶＨのアミノ酸配列（例えば、配列番号６）を含み、軽鎖可変領域は、２Ｃ７のＶＬのアミノ酸配列（例えば、配列番号１２）を含む。
【０４１５】
ある実施形態では、重鎖可変領域は、表２からのヌクレオチド配列（例えば、配列番号８６）によってコードされるアミノ酸配列を含む。ある実施形態では、軽鎖可変領域は、表２からのヌクレオチド配列（例えば、配列番号９２）によってコードされるアミノ酸配列を含む。
【０４１６】
ある実施形態では、抗体分子は、重鎖可変領域（ＶＨ）を含み、ここで、重鎖可変領域は、３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、以下：抗体３Ｄ６のＨＣＤＲ１（例えば、配列番号４７）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；抗体３Ｄ６のＨＣＤＲ２（例えば、配列番号４８）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；あるいは抗体３Ｄ６のＨＣＤＲ３（例えば、配列番号４６）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
【０４１７】
ある実施形態では、重鎖可変領域は、以下：抗体３Ｄ６のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１（例えば、配列番号４７）；抗体３Ｄ６のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２（例えば、配列番号４８）；または抗体３Ｄ６のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３（例えば、配列番号４６）のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
【０４１８】
ある実施形態では、重鎖可変領域は、抗体３Ｄ６のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１（例えば、配列番号４７）；抗体３Ｄ６のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２（例えば、配列番号４８）；および抗体３Ｄ６のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３（例えば、配列番号４６）を含む。
【０４１９】
ある実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は、以下：抗体３Ｄ６のＬＣＤＲ１（例えば、配列番号６４）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；抗体３Ｄ６のＬＣＤＲ２（例えば、配列番号６５）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいは抗体３Ｄ６のＬＣＤＲ３（例えば、配列番号６６）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
【０４２０】
ある実施形態では、軽鎖可変領域は、以下：抗体３Ｄ６のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１（例えば、配列番号６４）；抗体３Ｄ６のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２（例えば、配列番号６５）；または抗体３Ｄ６のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３（例えば、配列番号６６）のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
【０４２１】
ある実施形態では、軽鎖可変領域は、抗体３Ｄ６のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１（例えば、配列番号６４）；抗体３Ｄ６のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２（例えば、配列番号６５）；および抗体３Ｄ６のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３（例えば、配列番号６６）を含む。
【０４２２】
ある実施形態では、抗体分子は、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、重鎖可変領域は３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、以下：抗体３Ｄ６のＨＣＤＲ１（例えば、配列番号４７）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；抗体３Ｄ６のＨＣＤＲ２（例えば、配列番号４８）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；あるいは抗体３Ｄ６のＨＣＤＲ３（例えば、配列番号４６）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含み、軽鎖可変領域は、以下：抗体３Ｄ６のＬＣＤＲ１（例えば、配列番号６４）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；抗体３Ｄ６のＬＣＤＲ２（例えば、配列番号６５）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいは抗体３Ｄ６のＬＣＤＲ３（例えば、配列番号６６）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
【０４２３】
ある実施形態では、重鎖可変領域は、以下：抗体３Ｄ６のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１（例えば、配列番号４７）；抗体３Ｄ６のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２（例えば、配列番号４８）；または抗体３Ｄ６のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３（例えば、配列番号４６）のうちの１つ、２つまたは全てを含み、軽鎖可変領域は、以下：抗体３Ｄ６のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１（例えば、配列番号６４）；抗体３Ｄ６のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２（例えば、配列番号６５）；または抗体３Ｄ６のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３（例えば、配列番号６６）のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
【０４２４】
ある実施形態では、重鎖可変領域は、抗体３Ｄ６のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１（例えば、配列番号４７）；抗体３Ｄ６のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２（例えば、配列番号４８）；および抗体３Ｄ６のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３（例えば、配列番号４６）、を含み、軽鎖可変領域は、抗体３Ｄ６のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１（例えば、配列番号６４）；抗体３Ｄ６のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２（例えば、配列番号６５）；および抗体３Ｄ６のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３（例えば、配列番号６６）を含む。
【０４２５】
ある実施形態では、抗体分子は、重鎖可変領域（ＶＨ）を含み、ここで、重鎖可変領域は、３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、以下：抗体３Ｄ６のＨＣＤＲ１（例えば、配列番号４４）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；抗体３Ｄ６のＨＣＤＲ２（例えば、配列番号４５）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；あるいは抗体３Ｄ６のＨＣＤＲ３（例えば、配列番号４６）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
【０４２６】
ある実施形態では、重鎖可変領域は、以下：抗体３Ｄ６のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１（例えば、配列番号４４）；抗体３Ｄ６のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２（例えば、配列番号４５）；または抗体３Ｄ６のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３（例えば、配列番号４６）のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
【０４２７】
ある実施形態では、重鎖可変領域は、抗体３Ｄ６のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１（例えば、配列番号４４）；抗体３Ｄ６のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２（例えば、配列番号４５）；および抗体３Ｄ６のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３（例えば、配列番号４６）を含む。
【０４２８】
ある実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は、以下：抗体３Ｄ６のＬＣＤＲ１（例えば、配列番号６４）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；抗体３Ｄ６のＬＣＤＲ２（例えば、配列番号６５）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいは抗体３Ｄ６のＬＣＤＲ３（例えば、配列番号６６）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
【０４２９】
ある実施形態では、軽鎖可変領域は、以下：抗体３Ｄ６のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１（例えば、配列番号６４）；抗体３Ｄ６のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２（例えば、配列番号６５）；または抗体３Ｄ６のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３（例えば、配列番号６６）のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
【０４３０】
ある実施形態では、軽鎖可変領域は、抗体３Ｄ６のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１（例えば、配列番号６４）；抗体３Ｄ６のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２（例えば、配列番号６５）；および抗体３Ｄ６のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３（例えば、配列番号６６）を含む。
【０４３１】
ある実施形態では、抗体分子は、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、重鎖可変領域は３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、以下：抗体３Ｄ６のＨＣＤＲ１（例えば、配列番号４４）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；抗体３Ｄ６のＨＣＤＲ２（例えば、配列番号４５）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；あるいは抗体３Ｄ６のＨＣＤＲ３（例えば、配列番号４６）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含み、軽鎖可変領域は、以下：抗体３Ｄ６のＬＣＤＲ１（例えば、配列番号６４）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；抗体３Ｄ６のＬＣＤＲ２（例えば、配列番号６５）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいは抗体３Ｄ６のＬＣＤＲ３（例えば、配列番号６６）のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
【０４３２】
ある実施形態では、重鎖可変領域は、以下：抗体３Ｄ６のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１（例えば、配列番号４４）；抗体３Ｄ６のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２（例えば、配列番号４５）；または抗体３Ｄ６のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３（例えば、配列番号４６）のうちの１つ、２つまたは全てを含み、軽鎖可変領域は、以下：抗体３Ｄ６のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１（例えば、配列番号６４）；抗体３Ｄ６のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２（例えば、配列番号６５）；または抗体３Ｄ６のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３（例えば、配列番号６６）のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
【０４３３】
ある実施形態では、重鎖可変領域は、抗体３Ｄ６のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１（例えば、配列番号４４）；抗体３Ｄ６のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２（例えば、配列番号４５）；および抗体３Ｄ６のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３（例えば、配列番号４６）、を含み、軽鎖可変領域は、抗体３Ｄ６のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１（例えば、配列番号６４）；抗体３Ｄ６のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２（例えば、配列番号６５）；および抗体３Ｄ６のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３（例えば、配列番号６６）を含む。
【０４３４】
ある実施形態では、抗体分子は、１または複数のヒトまたはヒト由来の重鎖または軽鎖可変領域フレームワークをさらに含む。
【０４３５】
ある実施形態では、抗体分子は、重鎖可変領域（ＶＨ）を含み、重鎖可変領域は、３Ｄ６のＶＨ（例えば、配列番号７）のアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含む。ある実施形態では、重鎖可変領域は、３Ｄ６のＶＨのアミノ酸配列（例えば、配列番号７）を含む。
【０４３６】
ある実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、軽鎖可変領域は、３Ｄ６のＶＬ（例えば、配列番号１３）のアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含む。ある実施形態では、軽鎖可変領域は、３Ｄ６のＶＬのアミノ酸配列（例えば、配列番号１３）を含む。
【０４３７】
ある実施形態では、抗体分子は、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、重鎖可変領域は、３Ｄ６のＶＨ（例えば、配列番号７）のアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域は、３Ｄ６のＶＬ（例えば、配列番号１３）のアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含む。
【０４３８】
ある実施形態では、重鎖可変領域は、３Ｄ６のＶＨのアミノ酸配列（例えば、配列番号７）を含み、軽鎖可変領域は、３Ｄ６のＶＬのアミノ酸配列（例えば、配列番号１３）を含む。
【０４３９】
ある実施形態では、重鎖可変領域は、表２からのヌクレオチド配列（例えば、配列番号８７）によってコードされるアミノ酸配列を含む。ある実施形態では、軽鎖可変領域は、表２からのヌクレオチド配列（例えば、配列番号９３）によってコードされるアミノ酸配列を含む。
【０４４０】
ある実施形態では、抗体分子は、重鎖可変領域（ＶＨ）を含み、ＶＨは、３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、ＶＨは、以下：表８に記載のＶＨ（例えば、配列番号１１５〜１１８のいずれか）のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；表８に記載のＶＨ（例えば、配列番号１１５〜１１８のいずれか）のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；あるいは表８に記載のＶＨ（例えば、配列番号１１５〜１１８のいずれか）のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
【０４４１】
ある実施形態では、ＶＨは、以下：表８に記載のＶＨ（例えば、配列番号１１５〜１１８のいずれか）のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；表８に記載のＶＨ（例えば、配列番号１１５〜１１８のいずれか）のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または表８に記載のＶＨ（例えば、配列番号１１５〜１１８のいずれか）のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
【０４４２】
ある実施形態では、ＶＨは、：表８に記載のＶＨ（例えば、配列番号１１５〜１１８のいずれか）のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；表８に記載のＶＨ（例えば、配列番号１１５〜１１８のいずれか）のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；および表８に記載のＶＨ（例えば、配列番号１１５〜１１８のいずれか）のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３を含む。
【０４４３】
ある実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、ＶＬは３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、ＶＬは、以下：表８に記載のＶＬ（例えば、配列番号１１９〜１３７のいずれか）のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；表８に記載のＶＬ（例えば、配列番号１１９〜１３７のいずれか）のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいは表８に記載のＶＬ（例えば、配列番号１１９〜１３７のいずれか）のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
【０４４４】
ある実施形態では、ＶＬは、以下：表８に記載のＶＬ（例えば、配列番号１１９〜１３７のいずれか）のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；表８に記載のＶＬ（例えば、配列番号１１９〜１３７のいずれか）のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；または表８に記載のＶＬ（例えば、配列番号１１９〜１３７のいずれか）のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
【０４４５】
ある実施形態では、ＶＬは、：表８に記載のＶＬ（例えば、配列番号１１９〜１３７のいずれか）のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；表８に記載のＶＬ（例えば、配列番号１１９〜１３７のいずれか）のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；および表８に記載のＶＬ（例えば、配列番号１１９〜１３７のいずれか）のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。
【０４４６】
ある実施形態では、抗体分子は、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、ＶＨは３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、ＶＬは３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、
ＶＨは、以下：表８に記載のＶＨ（例えば、配列番号１１５〜１１８のいずれか）のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；表８に記載のＶＨ（例えば、配列番号１１５〜１１８のいずれか）のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；あるいは表８に記載のＶＨ（例えば、配列番号１１５〜１１８のいずれか）のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含み、
ＶＬは、以下：表８に記載のＶＬ（例えば、配列番号１１９〜１３７のいずれか）のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；表８に記載のＶＬ（例えば、配列番号１１９〜１３７のいずれか）のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいは表８に記載のＶＬ（例えば、配列番号１１９〜１３７のいずれか）のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
【０４４７】
ある実施形態では、ＶＨは、以下：表８に記載のＶＨ（例えば、配列番号１１５〜１１８のいずれか）のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；表８に記載のＶＨ（例えば、配列番号１１５〜１１８のいずれか）のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列を含む表８に記載のＶＨ（例えば、配列番号１１５〜１１８のいずれか）のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；またはＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含み；ＶＬは、以下：表８に記載のＶＬ（例えば、配列番号１１９〜１３７のいずれか）のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；表８に記載のＶＬ（例えば、配列番号１１９〜１３７のいずれか）のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；または表８に記載のＶＬ（例えば、配列番号１１９〜１３７のいずれか）のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
【０４４８】
ある実施形態では、ＶＨは、表８に記載のＶＨ（例えば、配列番号１１５〜１１８のいずれか）のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；表８に記載のＶＨ（例えば、配列番号１１５〜１１８のいずれか）のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列を含む表８に記載のＶＨ（例えば、配列番号１１５〜１１８のいずれか）のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；およびＨＣＤＲ３；を含み、ＶＬは、表８に記載のＶＬ（例えば、配列番号１１９〜１３７のいずれか）のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；表８に記載のＶＬ（例えば、配列番号１１９〜１３７のいずれか）のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；および表８に記載のＶＬ（例えば、配列番号１１９〜１３７のいずれか）のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。
【０４４９】
ある実施形態では、抗体分子は、１または複数のヒトまたはヒト由来の重鎖または軽鎖可変領域フレームワークをさらに含む。
【０４５０】
ある実施形態では、抗体分子は、重鎖可変領域（ＶＨ）を含み、ＶＨは、表８に記載のＶＨ（例えば、配列番号１１５〜１１８のいずれか）のアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含む。ある実施形態では、ＶＨは、表８に記載のＶＨのアミノ酸配列（例えば、配列番号１１５〜１１８のいずれか）を含む。
【０４５１】
ある実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、ＶＬは、表８に記載のＶＬ（例えば、配列番号１１９〜１３７のいずれか）のアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含む。ある実施形態では、ＶＬは、表８に記載のＶＬのアミノ酸配列（例えば、配列番号１１９〜１３７のいずれか）を含む。
【０４５２】
ある実施形態では、抗体分子は、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、ＶＨは、表８に記載のＶＨ（例えば、配列番号１１５〜１１８のいずれか）のアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含み、ＶＬは、表８に記載のＶＬ（例えば、配列番号１１９〜１３７のいずれか）のアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含む。ある実施形態では、ＶＨは、表８に記載のＶＨのアミノ酸配列（例えば、配列番号１１５〜１１８のいずれか）、を含み、ＶＬは、表８に記載のＶＬのアミノ酸配列（例えば、配列番号１１９〜１３７のいずれか）を含む。
【０４５３】
ある実施形態では、ＨＣＣＤＲ１、ＨＣＣＤＲ２およびＨＣＣＤＲ３は表８に記載の同じＶＨである。ある実施形態では、ＬＣＣＤＲ１、ＬＣＣＤＲ２およびＬＣＣＤＲ３は表８に記載の同じＶＬ由来である。
【０４５４】
表８に開示されるＶＨアミノ酸配列（またはそのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３のアミノ酸配列）のいずれか（またはそれから１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の均質性を有する配列）は、表８に開示されるＶＬアミノ酸配列（またはそのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３のアミノ酸配列）のいずれか（またはそれから１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の均質性を有する配列）と組み合わされて、例えば、ヒト化抗体分子を形成することができる。例示的な組み合わせとして、
配列番号１０３および１０４；配列番号１０３および１１９；配列番号１０３および１２０；配列番号１０３および１２１；配列番号１０３および１２２；配列番号１０３および１２３；配列番号１０３および１２４；配列番号１０３および１２５；配列番号１０３および１２６；配列番号１０３および１２７；配列番号１０３および１２８；配列番号１０３および１２９；配列番号１０３および１３０；配列番号１０３および１３１；配列番号１０３および１３２；配列番号１０３および１３３；配列番号１０３および１３４；配列番号１０３および１３５；配列番号１０３および１３６；配列番号１０３および１３７；配列番号１１５および１０４；配列番号１１５および１１９；配列番号１１５および１２０；配列番号１１５および１２１；配列番号１１５および１２２；配列番号１１５および１２３；配列番号１１５および１２４；配列番号１１５および１２５；配列番号１１５および１２６；配列番号１１５および１２７；配列番号１１５および１２８；配列番号１１５および１２９；配列番号１１５および１３０；配列番号１１５および１３１；配列番号１１５および１３２；配列番号１１５および１３３；配列番号１１５および１３４；配列番号１１５および１３５；配列番号１１５および１３６；配列番号１１５および１３７；配列番号１１６および１０４；配列番号１１６および１１９；配列番号１１６および１２０；配列番号１１６および１２１；配列番号１１６および１２２；配列番号１１６および１２３；配列番号１１６および１２４；配列番号１１６および１２５；配列番号１１６および１２６；配列番号１１６および１２７；配列番号１１６および１２８；配列番号１１６および１２９；配列番号１１６および１３０；配列番号１１６および１３１；配列番号１１６および１３２；配列番号１１６および１３３；配列番号１１６および１３４；配列番号１１６および１３５；配列番号１１６および１３６；配列番号１１６および１３７；配列番号１１７および１０４；配列番号１１７および１１９；配列番号１１７および１２０；配列番号１１７および１２１；配列番号１１７および１２２；配列番号１１７および１２３；配列番号１１７および１２４；配列番号１１７および１２５；配列番号１１７および１２６；配列番号１１７および１２７；配列番号１１７および１２８；配列番号１１７および１２９；配列番号１１７および１３０；配列番号１１７および１３１；配列番号１１７および１３２；配列番号１１７および１３３；配列番号１１７および１３４；配列番号１１７および１３５；配列番号１１７および１３６；配列番号１１７および１３７；配列番号１１８および１０４；配列番号１１８および１１９；配列番号１１８および１２０；配列番号１１８および１２１；配列番号１１８および１２２；配列番号１１８および１２３；配列番号１１８および１２４；配列番号１１８および１２５；配列番号１１８および１２６；配列番号１１８および１２７；配列番号１１８および１２８；配列番号１１８および１２９；配列番号１１８および１３０；配列番号１１８および１３１；配列番号１１８および１３２；配列番号１１８および１３３；配列番号１１８および１３４；配列番号１１８および１３５；配列番号１１８および１３６；または配列番号１１８および１３７が挙げられる。
【０４５５】
ある実施形態では、ＡＤＣまたは抗体分子は、重鎖可変領域（ＶＨ）を含み、ここで、重鎖可変領域は、３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、以下：配列番号１０８のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；ＹＩＳＳＤＧＤＳＸ１ＹＹＰＤＸ２Ｘ３ＫＧ（配列番号１６５）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２（ここで、Ｘ１はＩまたはＴであり；Ｘ２はＮまたはＳであり；Ｘ３はＩまたはＶである）；または配列番号１０７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
【０４５６】
ある実施形態では、ＡＤＣまたは抗体分子は、軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は、以下：ＲＡＳＥＳＸ１ＦＧＨＧＩＳＰＸ２Ｈ（配列番号１６６）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１（ここで、Ｘ１はＶまたはＩであり；Ｘ２はＭまたはＬである）；ＲＡＳＸ１Ｘ２ＫＸ３（配列番号１６７）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２（ここで、Ｘ１はＮまたはＳであり；Ｘ２はＬまたはＲであり；Ｘ３はＦ、ＴまたはＳである）；または配列番号１１２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
【０４５７】
ある実施形態では、ＡＤＣまたは抗体分子は、ＶＨおよびＶＬを含み、ＶＨは３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、ＶＬは３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、
ＶＨは、以下：配列番号１０８のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；ＹＩＳＳＤＧＤＳＸ１ＹＹＰＤＸ２Ｘ３ＫＧ（配列番号１６５）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２（ここで、Ｘ１はＩまたはＴであり；Ｘ２はＮまたはＳであり；Ｘ３はＩまたはＶである）；または配列番号１０７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含み、
ＶＬは、以下：ＲＡＳＥＳＸ１ＦＧＨＧＩＳＰＸ２Ｈ（配列番号１６６）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１（ここで、Ｘ１はＶまたはＩであり；Ｘ２はＭまたはＬである）；ＲＡＳＸ１Ｘ２ＫＸ３（配列番号１６７）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２（ここで、Ｘ１はＮまたはＳであり；Ｘ２はＬまたはＲであり；Ｘ３はＦ、ＴまたはＳである）；または配列番号１１２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
【０４５８】
ある実施形態では、ＡＤＣまたは抗体分子は、ＶＨおよびＶＬを含み、ＶＨは３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、ＶＬは３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、
ＶＨは、配列番号１０８のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；ＹＩＳＳＤＧＤＳＸ１ＹＹＰＤＸ２Ｘ３ＫＧ（配列番号１６５）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２（ここで、Ｘ１はＩまたはＴであり；Ｘ２はＮまたはＳであり；Ｘ３はＩまたはＶである）；および配列番号１０７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３を含み、
ＶＬは、ＲＡＳＥＳＸ１ＦＧＨＧＩＳＰＸ２Ｈ（配列番号１６６）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１（ここで、Ｘ１はＶまたはＩであり；Ｘ２はＭまたはＬである）；ＲＡＳＸ１Ｘ２ＫＸ３（配列番号１６７）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２（ここで、Ｘ１はＮまたはＳであり；Ｘ２はＬまたはＲであり；Ｘ３はＦ、ＴまたはＳである）；および配列番号１１２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。
【０４５９】
ある実施形態では、抗体分子は、２つの重鎖可変領域および２つの軽鎖可変領域を含むか、またはこれからなる。
【０４６０】
ある実施形態では、抗体分子は、重鎖定常領域、軽鎖定常領域、または両方をさらに含む。
【０４６１】
ある実施形態では、抗体分子は、ＩｇＧ抗体分子、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４抗体分子である。
【０４６２】
ある実施形態では、抗体分子は、カッパまたはラムダ軽鎖由来の軽鎖定常領域を含む。
【０４６３】
ある実施形態では、抗体分子は、２つまたはこれを超えるグラム陰性株に結合することが可能である。２つまたはこれを超えるグラム陰性菌株に結合することが可能な抗体分子は、いくつかの有利な特性を有する。例えば、１つの治療を使用して、複数の細菌感染を処置するか、防止するか、または診断することができる。加えて、医師は、適切な治療を決定するために、どの細菌株が、患者に感染したのかを決定する必要もない。
【０４６４】
ある実施形態によると、抗体分子は、１種または複数の細菌、例えば、異なる属、種、亜種、および／または株の、例えば、１種または複数のグラム陰性菌に結合する。
【０４６５】
ある実施形態では、１種または複数のグラム陰性菌は、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅの種（例えば、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ内、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ内、Ｓｈｉｇｅｌｌａ内、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ内、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ内、Ｙｅｒｓｉｎｉａ内、またはＣｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ内、例えば、汎耐性Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ内の種）、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓの種、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒの種、またはこれらの任意の組み合わせから選択される。
【０４６６】
ある実施形態では、抗体分子は、  Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ  （例えば、  Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ  ｓｕｂｓｐ．  ｏｚａｅｎａｅ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ  ｓｕｂｓｐ．  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅまたはＫｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ  ｓｕｂｓｐ．  ｒｈｉｎｏｓｃｌｅｒｏｍａｔｉｓ）、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃａｎｃｅｒｏｇｅｎｏｕｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｈｏｒｍａｅｃｈｅｉ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｓｂｕｒｉａｅ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｂｏｙｄｉｉ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｆｌｅｘｎｅｒｉ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｓｏｎｎｅｉ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  （例えば、  Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  ＡＴＣＣ  １１７７５、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  ＡＴＣＣ  ２５９２２、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  ＡＴＣＣ  ３５４０１またはＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  ＡＴＣＣ  ４３８９５）、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｆｅｒｇｕｓｏｎｉｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｃｈｏｌｅｒａｅｓｕｉｓ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｃｈｏｌｅｒａｅｓｕｉｓ  ｓｕｂｓｐ．  ｉｎｄｉｃａ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｖｉｒｃｈｏｗ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｐａｒａｔｙｐｈｉ  Ｂ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｐａｒａｔｙｐｈｉ  Ａ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｃｈｏｌｅｒａｅｓｕｉｓ  ｓｕｂｓｐ．  ａｒｉｚｏｎａｅ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｃｈｏｌｅｒａｅｓｕｉｓ  ｓｕｂｓｐ．  ｄｉａｒｉｚｏｎａｅ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｃｈｏｌｅｒａｅｓｕｉｓ  ｓｕｂｓｐ．  ｈｏｕｔｅｎａｅ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｂｏｎｇｏｒｉ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｅｄｌａｋｉｉ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｂｒａａｋｉｉ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｗｅｒｋｍａｎｉｉ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｆｒｅｕｎｄｉｉ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｙｏｕｎｇａｅ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｍａｌｏｎａｔｉｃｕｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｆｒｅｄｅｒｉｋｓｅｎｉｉ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓのうちの１または複数、あるいはこれらの任意の組み合わせに結合する。
【０４６７】
ある実施形態では、１種または複数の細菌は、１種または複数の抗生物質耐性細菌、例えば、１種または複数の多剤耐性グラム陰性菌である。
【０４６８】
ある実施形態では、１種または複数の抗生物質耐性細菌は、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ（例えば、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ（例えば、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ）またはＥ．ｃｏｌｉ）、またはＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ（例えば、Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）から選択される。
【０４６９】
ある実施形態では、抗体分子は、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ（例えば、バンコマイシン耐性（ＶＲＥ）Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ）、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（例えば、メチシリン耐性（ＭＲＳＡ）Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ（例えば、多剤耐性（ＭＤＲ）Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ（例えば、多剤耐性（ＭＤＲ）Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、例えば、カルバペネム耐性Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ（例えば、Ｅ．ｃｏｌｉ、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、またはＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ種、例えば、カルバペネム耐性Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ（ＣＲＥ））、Ｎ．ｇｏｎｏｒｒｈｏａｅａｅ（例えば、薬物耐性Ｎ．ｇｏｎｏｒｒｈｏａｅａｅ）、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ（例えば、薬物耐性Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）、Ｓｈｉｇｅｌｌａ（例えば、薬物耐性Ｓｈｉｇｅｌｌａ）、広域スペクトルβ−ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）を産生する細菌、またはＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ（例えば、薬物耐性Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）のうちの１種または複数に結合する。
【０４７０】
ある実施形態では、抗体分子は、表７における、１種または複数の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０種、または全ての）Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株に結合する。別の実施形態では、抗体分子は、表７における、１種または複数の（例えば、２、３、４、５、６、または全ての）多剤耐性Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株に結合する。
【０４７１】
ある実施形態では、抗体分子は、高アフィニティー、例えば、ＥＬＩＳＡ法により測定される、例えば約１０ｎＭ未満のＫＤで、ＬＰＳに結合する。
【０４７２】
ある実施形態では、抗体分子は、１×１０−４、５×１０−５、または１×１０−５秒−１より緩徐なＫｏｆｆで、ＬＰＳに結合する。ある実施形態では、抗体分子は、１×１０４、５×１０４、１×１０５、または５×１０５Ｍ−１秒−１より急速なＫｏｎで、ＬＰＳに結合する。
【０４７３】
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書で記載される、例えば、ＯＰＡアッセイにより決定される、オプソニン食作用活性を有する。
【０４７４】
ある実施形態では、抗体分子は、ＬＰＳ内の、１つまたは複数の（例えば、２つの）Ｋｄｏ残基、および／または１つまたは複数の（例えば、２つまたは３つの）Ｈｅｐ残基を含むエピトープに結合する。
【０４７５】
ある実施形態では、ａ）リポ多糖（ＬＰＳ）に結合する抗体分子は、ｂ）抗微生物性ペプチド、例えば、本明細書に記載の抗微生物性ペプチドとカップリング（例えば、融合）されて、例えば、抗体分子−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を形成する。
【０４７６】
ある実施形態では、抗体分子は、重鎖可変領域（ＶＨ）を含み、重鎖可変領域は、抗微生物性ペプチドとカップリング（例えば、融合）されており、例えば、重鎖可変領域は抗微生物性ペプチドに対してＮ末端である。
【０４７７】
ある実施形態では、重鎖可変領域は、抗微生物性ペプチドと間接的にカップリング（例えば、融合）されており、例えば、重鎖可変領域のＣ末端は、抗微生物性ペプチドのＮ末端と定常領域を介してカップリング（例えば、融合）されている。
【０４７８】
ある実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、軽鎖可変領域は、抗微生物性ペプチドとカップリング（例えば、融合）されており、例えば、軽鎖可変領域は抗微生物性ペプチドに対してＮ末端である。
【０４７９】
ある実施形態では、軽鎖可変領域は、抗微生物性ペプチドと間接的にカップリング（例えば、融合）されており、例えば、軽鎖可変領域のＣ末端は、抗微生物性ペプチドのＮ末端と定常領域を介してとカップリング（例えば、融合）されている。
【０４８０】
ある実施形態では、抗体分子は、２またはそれより多くの（例えば、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つまたはそれより多くの、例えば、４つ）抗微生物性ペプチドと、例えば、酵素的コンジュゲーションまたは化学的コンジュゲーションによってカップリング（例えば、融合）されている。ある実施形態では、抗微生物性ペプチドのうちの少なくとも２つは同一である。ある実施形態では、抗微生物性ペプチドのうちの少なくとも２つは異なる。
【０４８１】
ある実施形態では、抗体分子を、例えば、定常領域を介して、例えば、間接的に、重鎖可変領域と各々カップリングされた（例えば、融合された）２つの同一な抗微生物性ペプチドとカップリングさせる（例えば、融合させる）。
【０４８２】
ある実施形態では、抗体分子とカップリング（例えば、融合）された抗微生物性ペプチドは、抗微生物性ペプチドまたは抗体分子単独よりも、グラム陰性細菌（例えば、本明細書に記載のグラム陰性細菌）の阻害、例えば、増殖、病原性または感染性の阻害において有効であり、例えば、抗微生物性ペプチド単独のＭＩＣよりも低い、例えば、高くとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０または１００分の１である最小阻止濃度（ＭＩＣ）を有する。
【０４８３】
ある実施形態では、抗体分子とカップリング（例えば、融合）された抗微生物性ペプチドは、抗微生物性ペプチドまたは抗体分子単独よりも、グラム陰性細菌（例えば、本明細書に記載のグラム陰性細菌）の生存率の低減、例えば、その殺滅において有効であり、例えば、抗微生物性ペプチド単独のＭＢＣよりも低い、例えば、高くとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０または１００分の１である最小殺菌濃度（ＭＢＣ）を有する。
【０４８４】
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書で記載される、例えば、ＯＰＡアッセイにより決定される、オプソニン食作用活性（例えば、好中球のＦｃ受容体（ＦｃＲ）に結合すると貪食される活性）を有する。
【０４８５】
ある実施形態では、抗体分子とカップリング（例えば、融合）された抗微生物性ペプチドは、グラム陽性細菌（例えば、本明細書に記載のグラム陽性細菌）を阻害しない、例えば、その増殖、病原性または感染性の阻害しない、例えば、グラム陽性細菌（例えば、グラム陽性細菌）についてのＭＩＣより低い、例えば、高くとも２、５、１０、２０、５０、１００、２００、５００、または１０００分の１であるグラム陰性細菌（例えば、グラム陰性細菌）についての最小阻止濃度（ＭＩＣ）を有する。
【０４８６】
ある実施形態では、抗体分子とカップリング（例えば、融合）された抗微生物性ペプチドは、グラム陽性細菌（例えば、本明細書に記載のグラム陽性細菌）の生存率を低減せず、例えば、それを殺滅せず、例えば、グラム陽性細菌（例えば、グラム陽性細菌）についてのＭＢＣより低い、例えば、高くとも２、５、１０、２０、５０、１００、２００、５００、または１０００分の１であるグラム陰性細菌（例えば、グラム陰性細菌）についての最小殺菌濃度（ＭＢＣ）を有する。
【０４８７】
ある実施形態では、グラム陽性細菌は、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓである。
【０４８８】
ある実施形態では、抗体分子は、グラム陰性菌上またはＬＰＳ上の、直鎖状エピトープまたはコンフォメーションエピトープに結合する。
【０４８９】
抗微生物性ペプチド
本明細書で使用される「抗微生物性ペプチド」という用語は、抗微生物活性、例えば、抗菌活性を有するペプチドを指す。理論により束縛されることを望まないが、ある実施形態では、抗微生物性ペプチドは、多数の微生物、例えば、細菌に対する広域スペクトル活性と共に、可変的な長さ、配列、および構造を有することが可能であり、任意選択で、耐性の誘導が低レベルでありうると考えられる。ある実施形態では、抗微生物性ペプチドは、抗菌ペプチドである。
【０４９０】
抗微生物性ペプチドは、それらのアミノ酸組成および構造に基づき、サブグループへと分けられる、多様な群の分子である。典型的に、これらのペプチドは、アルギニン、リシン、または、酸性環境では、ヒスチジンにより提供される、２つまたはこれを超える正に荷電した残基と、大部分の（例えば、５０％を超える）疎水性残基とを含む。これらの分子の二次構造は、例えば、ｉ）αヘリックス構造、ｉｉ）２つまたはこれを超えるジスルフィド結合の存在に起因するβストランド構造、ｉｉｉ）単一のジスルフィド結合および／またはペプチド鎖の環化の存在に起因するβヘアピン構造またはβループ構造、ならびにｉｖ）伸長構造を含む。これらのペプチドのうちの一部は、遊離溶液中では、構造化しない場合があり、生物学的膜への分配時に、それらの最終的な立体配置へとフォールディングする。抗微生物性ペプチドは、ヘリックス型分子の一方の側に沿って整列する親水性アミノ酸残基と、対向する側に沿って整列する疎水性アミノ酸残基とを含有しうる。抗微生物性ペプチドの、この両親媒性は、それらが、膜の脂質二重層へと分配されることを可能とする。理論により束縛されることを望まないが、ある実施形態では、膜透過化は要求されないことがあるが、膜と会合する能力は、抗微生物性ペプチドの典型的な特徴であると考えられる。
【０４９１】
抗微生物性ペプチドの種類は、例えば、アニオン性ペプチド（例えば、グルタミン酸およびアスパラギン酸に富む）、直鎖状カチオン性αヘリックス型ペプチド（例えば、システインを欠く）、カチオン性ペプチド（例えば、プロリン、アルギニン、フェニルアラニン、グリシン、またはトリプトファンに富む）、ならびにシステインを含有し、ジスルフィド結合を形成する（例えば、１つ〜３つのジスルフィド結合を含有する）アニオン性ペプチドおよびカチオン性ペプチドを含む。
【０４９２】
抗微生物性ペプチドが、微生物を死滅させる作用方式は変動し、異なる細菌種に応じて異なりうる。細胞質膜が、高頻度の標的であるが、ペプチドはまた、ＤＮＡおよびタンパク質の合成、タンパク質のフォールディング、および細胞壁の合成にも干渉しうる。大半の細菌表面は、アニオン性または疎水性であるので、ペプチドと、標的生物との最初の接触は、静電性でありうる。それらのアミノ酸組成、両親媒性、カチオン性電荷、およびサイズは、抗微生物性ペプチドが、膜二重層に付着し、挿入されて、「バレル−ステーブ（ｂａｒｒｅｌ−ｓｔａｖｅ）」機構、「カーペット」機構、または「円環状小孔」機構により、小孔を形成することを可能とする。代替的に、抗微生物性ペプチドは、細胞へと透過して、細胞の生存に重要な細胞内分子に結合する。細胞内結合モデルは、細胞壁合成の阻害、細胞質膜の変更、自己溶解素の活性化、ＤＮＡ、ＲＮＡ、およびタンパク質の合成の阻害、ならびにある特定の酵素の阻害を含む。これらのペプチドは、殺菌性の場合もあり、かつ／または静菌性の場合もある。典型的に、これらのペプチドの抗微生物（例えば、抗菌）活性は、最小阻止濃度（ＭＩＣ）を測定することにより決定する。
【０４９３】
抗微生物性ペプチドは、グラム陰性菌およびグラム陽性菌、ウイルス、真菌、ならびに形質転換細胞またはがん性細胞を死滅させることが裏付けられている（Ｒｅｄｄｙら（２００４年）、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ、２４巻（６号）：５３６〜５４７頁）。抗微生物性ペプチドはまた、免疫調節性活性も有しうる。例えば、免疫調節活性は、感染の除去、例えば、宿主遺伝子の発現を変更し、ケモカインとして作用し、かつ／またはケモカインの産生を誘導する能力、リポ多糖により誘導された炎症促進性サイトカインの産生を阻害すること、創傷の治癒を促進すること、または樹状細胞および獲得性免疫応答細胞の応答をモジュレートすることに関与しうる。
【０４９４】
いくつかの方法を使用して、抗微生物性ペプチド活性の機構を決定することができる。これらの方法は、例えば、固体ＮＭＲ分光法、顕微鏡法、原子発光分光法、蛍光色素、イオンチャネル形成、円偏光二色性および配向型円偏光二色性（ｏｒｉｅｎｔａｔｅｄ  ｃｉｒｃｕｌａｒ  ｄｉｃｈｒｏｉｓｍ）、二重偏波干渉（ｄｕａｌ  ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｍｅｔｒｙ）、または中性子線回折およびＸ線回折を含む。
【０４９５】
ある実施形態では、抗微生物性ペプチドは、１０ｋＤａ未満、例えば、８ｋＤａ、６ｋＤａ、４ｋＤａ、２ｋＤａ、または１ｋＤａ未満である。ある実施形態では、抗微生物性ペプチドは、約６〜約１００アミノ酸、例えば、約６〜約７５アミノ酸、約６〜約５０アミノ酸、約６〜約２５アミノ酸、約２５〜約１００アミノ酸、約５０〜約１００アミノ酸、または約７５〜約１００アミノ酸を含むか、またはこれからなる。ある実施形態では、抗微生物性ペプチドは、約１２〜約５０アミノ酸を含むか、またはこれからなる。ある実施形態では、抗微生物性ペプチドは、約１５〜約４５アミノ酸を含むか、またはこれからなる。ある実施形態では、抗微生物性ペプチドは、実質的にカチオン性である。ある実施形態では、抗微生物性ペプチドは、実質的に両性である。ある実施形態では、抗微生物性ペプチドは、実質的にカチオン性および両性である。ある実施形態では、抗微生物性ペプチドは、グラム陰性細菌に対して静菌性である。ある実施形態では、抗微生物性ペプチドは、グラム陰性細菌に対して殺菌性である。ある実施形態では、抗微生物性ペプチドは、グラム陽性細菌対して静菌性かつ殺菌性である。ある実施形態では、抗微生物性ペプチドは、広域スペクトルの抗微生物性ペプチド、例えば、異なる属、種、亜種および／または株の２またはそれより多くの微生物に対して静菌性かつ／または殺菌性である。ある実施形態では、抗微生物性ペプチドは、分泌ポリペプチドである。
【０４９６】
抗微生物性ペプチドは、広範にわたる動物：微生物、無脊椎動物、植物、両生類、鳥類、魚類、および哺乳動物から単離され、記載されている（Ｗａｎｇら、Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．、２００９年、３７号（データベース号）：Ｄ９３３〜７頁）。例えば、抗微生物性ペプチドは、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｄａｔａｂａｓｅ（ｈｔｔｐ：／／ａｐｓ．ｕｎｍｃ．ｅｄｕ／ＡＰ／ｍａｉｎ．ｐｈｐ；  Ｗａｎｇら、Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．  ２００９；  ３７  （データベース発行）：Ｄ９３３−７），  ＣＡＭＰ：  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｎｔｉ−Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｂｉｃｎｉｒｒｈ．ｒｅｓ．ｉｎ／ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ／；  Ｔｈｏｍａｓら、Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．  ２０１０；  ３８  （データベース発行）：Ｄ７７４−８０）、米国特許第５２２１７３２号、同第５４４７９１４号、同第５５１９１１５号、同第５６０７９１４号、同第５７１４５７７号、同第５７３４０１５号、同第５７９８３３６号、同第５８２１２２４号、同第５８４９４９０号、同第５８５６１２７号、同第５９０５１８７号、同第５９９４３０８号、同第５９９８３７４号、同第６１０７４６０号、同第６１９１２５４号、同第６２１１１４８号、同第６３００４８９号、同第６３２９５０４号、同第６３９９３７０号、同第６４７６１８９号、同第６４７８８２５号、同第６４９２３２８号、同第６５１４７０１号、同第６５７３３６１号、同第６５７３３６１号、同第６５７６７５５号、同第６６０５６９８号、同第６６２４１４０号、同第６６３８５３１号、同第６６４２２０３号、同第６６５３２８０号、同第６６９６２３８号、同第６７２７０６６号、同第６７３０６５９号、同第６７４３５９８号、同第６７４３７６９号、同第６７４７００７号、同第６７９０８３３号、同第６７９４４９０号、同第６８１８４０７号、同第６８３５５３６号、同第６８３５７１３号、同第６８３８４３５号、同第６８７２７０５号、同第６８７５９０７号、同第６８８４７７６号、同第６８８７８４７号、同第６９０６０３５号、同第６９１１５２４号、同第６９３６４３２号、同第７００１９２４号、同第７０７１２９３号、同第７０７８３８０号、同第７０９１１８５号、同第７０９４７５９号、同第７１６６７６９号、同第７２４４７１０号、同第７３１４８５８号および同第７５８２３０１号に記載され、これらの内容は参考として援用される。
【０４９７】
本明細書で記載される抗微生物性ペプチドは、１種または複数の細菌種、例えば、異なる属、種、亜種、および／または株の、１種または複数の細菌（例えば、グラム陰性菌）を阻害しうるか、またはその生存率を低減しうる。ある実施形態では、抗微生物性ペプチドは、２、３、４、５、６、７、８、９、１０またはそれより多くのグラム陰性細菌株を阻害するかつ／またはその生存性を低減することができる。
例えば、抗体分子は、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ（例えば、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ、またはＣｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ、例えば、汎耐性Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）に由来する、異なる種、亜種、および／もしくは株の、１もしくは複数の細菌、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓに由来する、異なる種、亜種、および／もしくは株の、１もしくは複数の細菌、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒに由来する、異なる種、亜種、および／もしくは株の、１もしくは複数の細菌、またはこれらの任意の組み合わせを阻害し、かつ／またはその生存率を低減することが可能である。ある実施形態では、抗微生物性ペプチドは、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ（例えば、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ  ｓｕｂｓｐ．  ｏｚａｅｎａｅ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ  ｓｕｂｓｐ．  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅまたはＫｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ  ｓｕｂｓｐ．  ｒｈｉｎｏｓｃｌｅｒｏｍａｔｉｓ）、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃａｎｃｅｒｏｇｅｎｏｕｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｈｏｒｍａｅｃｈｅｉ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｓｂｕｒｉａｅ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｂｏｙｄｉｉ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｆｌｅｘｎｅｒｉ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｓｏｎｎｅｉ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ（例えば、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  ＡＴＣＣ  １１７７５、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  ＡＴＣＣ  ２５９２２、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  ＡＴＣＣ  ３５４０１またはＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  ＡＴＣＣ  ４３８９５）、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｆｅｒｇｕｓｏｎｉｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｃｈｏｌｅｒａｅｓｕｉｓ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｃｈｏｌｅｒａｅｓｕｉｓ  ｓｕｂｓｐ．  ｉｎｄｉｃａ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｖｉｒｃｈｏｗ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｐａｒａｔｙｐｈｉ  Ｂ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｐａｒａｔｙｐｈｉ  Ａ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｃｈｏｌｅｒａｅｓｕｉｓ  ｓｕｂｓｐ．  ａｒｉｚｏｎａｅ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｃｈｏｌｅｒａｅｓｕｉｓ  ｓｕｂｓｐ．  ｄｉａｒｉｚｏｎａｅ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｃｈｏｌｅｒａｅｓｕｉｓ  ｓｕｂｓｐ．  ｈｏｕｔｅｎａｅ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｂｏｎｇｏｒｉ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｅｄｌａｋｉｉ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｂｒａａｋｉｉ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｗｅｒｋｍａｎｉｉ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｆｒｅｕｎｄｉｉ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｙｏｕｎｇａｅ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｍａｌｏｎａｔｉｃｕｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｆｒｅｄｅｒｉｋｓｅｎｉｉ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓあるいはこれらの任意の組み合わせを阻害するか、また���その生存率を低減することが可能である。
【０４９８】
ある実施形態では、抗微生物性ペプチドは、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ（例えば、バンコマイシン耐性（ＶＲＥ）Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ）、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（例えば、メチシリン耐性（ＭＲＳＡ）Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ（例えば、多剤耐性（ＭＤＲ）Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ（例えば、多剤耐性（ＭＤＲ）Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、例えば、カルバペネム耐性Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ（例えば、Ｅ．ｃｏｌｉ、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、またはＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ種、例えば、カルバペネム耐性Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ（ＣＲＥ））、Ｎ．ｇｏｎｏｒｒｈｏａｅａｅ（例えば、薬物耐性Ｎ．ｇｏｎｏｒｒｈｏａｅａｅ）、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ（例えば、薬物耐性Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）、Ｓｈｉｇｅｌｌａ（例えば、薬物耐性Ｓｈｉｇｅｌｌａ）、広域スペクトルβ−ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）を産生する細菌、またはＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ（例えば、薬物耐性Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）のうちの１種または複数を阻害し、その生存率を低減することが可能である。本明細書で記載される抗微生物性ペプチドは、以下の特性：強力な細菌阻害活性、強力な殺菌活性、低赤血球（ＲＢＣ）溶血活性、または低細胞傷害（例えば、標的外毒性（ｏｆｆ−ｔａｒｇｅｔ  ｔｏｘｉｃｉｔｙ））のうちの１または複数（例えば、２つ、３つ、または全て）を有しうる。ある実施形態では、抗微生物性ペプチドは、本明細書に記載の細菌株、例えば、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  ＡＴＣＣ  ２５９２２、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ  ＡＴＣＣ２７８５３または両方に対して１００μｇ／ｍｌ未満、例えば、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１０、または５μｇ／ｍｌ未満の最小阻止濃度（ＭＩＣ）を有する。ある実施形態では、抗微生物性ペプチドは、本明細書に記載の細菌株、例えば、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  ＡＴＣＣ  ２５９２２、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ  ＡＴＣＣ２７８５３または両方に対して１００μｇ／ｍｌ未満、例えば、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１０、または５μｇ／ｍｌ未満の最小殺菌濃度（ＭＢＣ）を有する。ある実施形態では、抗微生物性ペプチドは、低溶血活性を有し、例えば、グラム陰性菌（例えば、本明細書で記載されるグラム陰性菌）について、例えば、それぞれ、赤血球溶血アッセイおよびＭＩＣアッセイにより決定して、１と等しいかまたはこれを超える（例えば、４：１、８：１、１６：１、２４：１、または３２：１を超える）、ＰＬＣ対ＭＩＣ比を有する。ある実施形態では、ＰＬＣは、赤血球のうちの５０％を溶解させるのに要求されるかまたは必要とされる濃度（例えば、最小濃度）である。ある実施形態では、抗微生物性ペプチドは、低溶血活性を有し、例えば、グラム陰性菌（例えば、本明細書で記載されるグラム陰性菌）について、例えば、それぞれ、赤血球溶血アッセイおよびＭＩＣアッセイにより決定して、４：１を超える（例えば、８：１、１６：１、２４：１、または３２：１を超える）、ＭＬＣ対ＭＩＣ比を有する。ある実施形態では、ＭＬＣは、赤血球の１００％を溶解させるのに要求されるかまたは必要とされる濃度（例えば、最小濃度）である。
【０４９９】
ある実施形態では、抗微生物性ペプチドは、αヘリックスペプチドである。ある実施形態では、抗微生物性ペプチドは、２またはそれより多くのアミノ酸残基架橋を有する。例えば、抗微生物性ペプチドにおける２つのシステイン残基が架橋、例えば、化学的架橋されていてもよい。理論により束縛されることを望まないが、ある実施形態では、抗微生物性ペプチドにおける架橋性の２またはそれより多くのアミノ酸残基は、αヘリックスのコンフォメーションを向上させ、血清安定性を向上させ、かつ／または抗微生物効力を増大させ得ると考えられる。ある実施形態では、２またはそれより多くのアミノ酸残基架橋を有する抗微生物性ペプチドは、例えば、血清において２またはそれより多くのアミノ酸残基架橋を有しないそれ以外は同一である抗微生物性ペプチドより少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、または１０倍安定である。ある実施形態では、２またはそれより多くのアミノ酸残基架橋を有する抗微生物性ペプチドは、２またはそれより多くのアミノ酸残基架橋を有しないそれ以外は同一である抗微生物性ペプチドより少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９８％または９９％低いＭＩＣを有する。
【０５００】
ある実施形態では、抗微生物性ペプチドは、抗体分子、例えば、本明細書に記載の抗体分子とカップリング（例えば、融合）されており、例えば、抗体分子−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を形成する。
【０５０１】
以下の基準：広域スペクトル（例えば、複数の細菌性病原体に対する活性）、アルファヘリックス型の二次構造（例えば、機能的形態で発現しやすい）、膜破壊による作用機構（例えば、殺菌性および／または小分子との相乗作用）、ｉｎ  ｖｉｖｏにおける安定性（例えば、ヒト血清中で安定である）、およびＮ末端修飾に適合性であること（例えば、Ｃ末端抗体コンジュゲートとして機能する）を使用して、候補抗微生物性ペプチドを選択することができる。
【０５０２】
本明細書に記載の抗微生物性ペプチドは、それ自体は抗微生物活性を有しない配列を含み得る。ある実施形態では、抗微生物性ペプチドは、リンカー配列を含む。ある実施形態では、抗微生物性ペプチドは、ソルターゼドナー配列を含む。
【０５０３】
ある実施形態では、抗微生物性ペプチド単独は、ＬＰＳ、例えば、ＬＰＳのコア領域に結合しない。
【０５０４】
ある実施形態では、抗体分子の重鎖は、第１のソルターゼアクセプター配列を含み、抗体分子の軽鎖は、第２のソルターゼアクセプター配列を含む。ある実施形態では、ソルターゼアクセプター配列、例えば、第１のソルターゼ認識配列、は、（ＧＳ）６ＬＰＥＴＧＧＧ（配列番号２４）のアミノ酸配列を含む。別の実施形態では、ソルターゼアクセプター配列、例えば、第２のソルターゼアクセプター配列、は、Ｐ（Ｇ４Ｓ）２ＬＰＥＴＧＧＳＧ（配列番号２６）のアミノ酸配列を含む。
【０５０５】
ある実施形態では、抗微生物性ペプチドは、本明細書に記載のアミノ酸配列、例えば、配列番号６７〜８０、９４〜１０２、１４７〜１５６、１５８〜１５９または１６３〜１６４のいずれかから１、２、３、４または５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むか、またはこれからなる。ある実施形態では、抗微生物性ペプチドは、本明細書に記載のアミノ酸配列例えば、配列番号６７〜８０、９４〜１０２、１４７〜１５６、１５８〜１５９または１６３〜１６４のいずれか、またはその部分、例えば、その機能性断片（例えば、Ｎ末端Ｇ残基の１または複数の（例えば、２つ、３つ、４つまたはそれより多くの）が省略されている）を含むか、またはこれからなる。例えば、任意の配列番号１０１、１４７、１５２〜１５４、１５６、または１６３〜１６４における最初の３つのＮ末端Ｇ残基を省略することができる。ある実施形態では、１または複数の（例えば、２つ、３つ、４つまたはそれより多くの）のＮ末端Ｇ残基の存在は、抗微生物性ペプチドの活性を低減または顕著に低減させない。
【０５０６】
ある実施形態では、ペプチドは：
ＲＧＬＲＲＬＧＲＫＩＡＨＧＶＫＫＹＧＰＴＶＬＲＩＩＲＩＡＧ（配列番号６８）、ＧＧＧＲＧＬＲＲＬＧＲＫＩＡＨＧＶＫＫＹＧＰＴＶＬＲＩＩＲＩＡＧ（配列番号８０）、ＧＧＧＧＲＦＫＲＦＲＫＫＦＫＫＬＦＫＫＬＳＰＶＩＰＬＬＨＬＧ（配列番号１０１）、またはＧＲＦＫＲＦＲＫＫＦＫＫＬＦＫＫＬＳＰＶＩＰＬＬＨＬＧ（配列番号１０２）のアミノ酸配列を含む。
【０５０７】
ある実施形態では、抗微生物性ペプチドは、ステープリングされた抗微生物性ペプチドである。理論により束縛されることを望まないが、ある実施形態では、ステープリングにより、例えば、血清中で、安定性を増大させることができるか、非特異的結合を低減することができるか、またはこれらの両方ができると考えられる。例示的なステープリング法については、例えば、Ａｌｅｘａｎｄｅｒら、Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．、２０１３年、１３５巻（１６号）、５９４６〜５９４９頁；および実施例７において記載されている。
【０５０８】
ある実施形態では、抗微生物性ペプチドは、表３または６Ａ〜６Ｂあるいは図４または１５Ａ〜１５Ｂに記載のアミノ酸配列を含むか、またはこれからなる。別の実施形態では、抗微生物性ペプチドは、表３または６Ａ〜６Ｂあるいは図４または１５Ａ〜１５Ｂに記載のアミノ酸配列、またはその部分、例えば、その機能性断片から１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むか、またはこれからなる。ある実施形態では、抗微生物性ペプチドは、配列番号６７〜８０、９４〜１０２、１４７〜１５６、１５８〜１５９または１６３〜１６４のアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むか、またはこれからなる。ある実施形態では、抗微生物性ペプチドは、カルボキサミド基（例えば、Ｃ末端カルボキサミド官能基）を含む。
【０５０９】
ある実施形態では、抗微生物性ペプチドは、配列番号１０１のアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むか、またはこれからなる。
【０５１０】
ある実施形態では、抗微生物性ペプチドは、配列番号１４７のアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むか、またはこれからなる。
【０５１１】
ある実施形態では、抗微生物性ペプチドは、配列番号１５２のアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むか、またはこれからなる。
【０５１２】
ある実施形態では、抗微生物性ペプチドは、配列番号１５３のアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むか、またはこれからなる。
【０５１３】
ある実施形態では、抗微生物性ペプチドは、配列番号１５４のアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むか、またはこれからなる。
【０５１４】
ある実施形態では、抗微生物性ペプチドは、配列番号１５６のアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むか、またはこれからなる。
【０５１５】
ある実施形態では、抗微生物性ペプチドは、配列番号１６３のアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むか、またはこれからなる。
【０５１６】
ある実施形態では、抗微生物性ペプチドは、配列番号１６４のアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むか、またはこれからなる。
【０５１７】
ある実施形態では、抗微生物性ペプチドは、１または複数の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０またはそれより多くの）Ｄ−アミノ酸を含む。ある実施形態では、抗微生物性ペプチドにおけるアミノ酸残基のうちの少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または１００％がＤ−アミノ酸である。ある実施形態では、抗微生物性ペプチドにおけるアミノ酸残基の全てが、Ｄ−アミノ酸である。理論に束縛されることを望むわけではないが、ある実施形態では、抗微生物性ペプチドにおける１または複数の（例えば、全て）Ｄ−アミノ酸の存在は、例えば、１または複数の（例えば、全て）Ｌ−アミノ酸を含むそれ以外は同一の抗微生物性ペプチドと比べて、例えば、血清（例えば、ヒト血清）における抗微生物性ペプチドまたはＡＤＣの安定性を増大させることができると考えられる。
【０５１８】
ある実施形態では、抗微生物性ペプチドは、１または複数の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０またはそれより多くの）Ｌ−アミノ酸を含む。ある実施形態では、抗微生物性ペプチドにおけるアミノ酸残基のうちの少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または１００％がＬ−アミノ酸である。ある実施形態では、抗微生物性ペプチドにおけるアミノ酸残基の全てがＬ−アミノ酸である。
【０５１９】
ある実施形態では、抗微生物性ペプチドは、１または複数のＤ−アミノ酸および１または複数のＬ−アミノ酸を含む。例えば、表３または６Ａ〜６Ｂあるいは図４または１５Ａ〜１５Ｂに記載の抗微生物性ペプチドにおける任意のアミノ酸残基が、Ｄ−アミノ酸またはＬ−アミノ酸であり得る。
【表３−１】
2019505220.tif 000010
【表３−２】
2019505220.tif 000011
【０５２０】
ある実施形態では、ＡＤＣは、
ＲＧＬＲＲＬＧＲＫＩＡＨＧＶＫＫＹＧＰＴＶＬＲＩＩＲＩＡＧ（配列番号６８）、ＧＧＧＲＧＬＲＲＬＧＲＫＩＡＨＧＶＫＫＹＧＰＴＶＬＲＩＩＲＩＡＧ（配列番号８０）、ＧＧＧＧＲＦＫＲＦＲＫＫＦＫＫＬＦＫＫＬＳＰＶＩＰＬＬＨＬＧ（配列番号１０１）、またはＧＲＦＫＲＦＲＫＫＦＫＫＬＦＫＫＬＳＰＶＩＰＬＬＨＬＧ（配列番号１０２）のアミノ酸配列を含むペプチドを含む。
【０５２１】
ある実施形態では、抗微生物性ペプチドは：ＲＧＬＲＲＬＧＲＫＩＡＨＧＶＫＫＹＧＰＴＶＬＲＩＩＲＩＡＧ（配列番号６８）、ＧＩＧＫＦＬＫＫＡＫＫＦＧＫＡＦＶＫＩＬＫＫ（配列番号６９）、ＫＫＬＬＫＷＬＫＫＬＬ（配列番号７２）、ＲＬＧＮＦＦＲＫＡＫＫＫＩＧＲＧＬＫＫＩＧＱＫＩＫＤＦＬＧＮＬＶＰＲＴＥＳ（配列番号７４）、ＧＩＧＫＨＶＧＫＡＬＫＧＬＫＧＬＬＫＧＬＧＥＳ（配列番号９４）、ＧＲＲＫＲＫＷＬＲＲＩＧＫＧＶＫＩＩＧＧＡＡＬＤＨＬ（配列番号９５）、ＧＧＬＲＳＬＧＲＫＩＬＲＡＷＫＫＹＧＰＱＡＴＰＡＴＲＱ（配列番号９６）、ＩＫＷＫＫＬＬＲＡＡＫＲＩＬ（配列番号９７）、ＩＧＫＫＷＫＲＩＶＫＲＩＫＫＦＬＲＫＬ（配列番号９８）、ＩＬＧＫＩＷＫＩＫＫＬＦ（配列番号９９）、またはＲＬＧＤＩＬＱＫＡＲＥＫＩＥＧＧＬＫＫＬＶＱＫＩＫＤＦＦＧＫＦＡＰＲＴＥＳ（配列番号１００）から選択されるアミノ酸配列を含むか、またはこれからなる。
【０５２２】
抗体分子−薬物コンジュゲート
本明細書で使用される「抗体分子−薬物コンジュゲート」またはＡＤＣという用語は、非抗体部分、例えば、治療剤または標識、例えば、抗微生物性ペプチドとカップリングさせた抗体分子を指す。抗体分子は、非抗体部分と、直接的にカップリングさせることもでき、例えば、リンカーを介して、間接的にカップリングさせることもできる。
【０５２３】
ある実施形態では、抗体分子を、共有結合により、非抗体部分とカップリングさせる。ある実施形態では、抗体分子を、ペプチド結合により、非抗体部分とカップリングさせる。ある実施形態では、抗体分子の、非抗体部分とのカップリングを、ソルターゼにより媒介する。ある実施形態では、抗体分子と、非抗体部分とのカップリングは、融合タンパク質を形成する。ある実施形態では、抗体分子と、非抗体部分とは、融合タンパク質を形成する。ある実施形態では、融合タンパク質は、抗体分子（例えば、重鎖、軽鎖、またはこれらの両方）と、非抗体部分とのリンカーを含む。ある実施形態では、抗体分子を、非ペプチド結合により、非抗体部分とカップリングさせる。ある実施形態では、抗体分子を、非ペプチド結合により、非抗体部分とカップリングさせない。ある実施形態では、非抗体部分はまた、「ペイロード」とも称する。
【０５２４】
ある実施形態では、非抗体部分を、抗体分子の骨格とカップリングさせる。別の実施形態では、非抗体部分を、抗体分子の側鎖とカップリングさせる。ある実施形態では、非抗体部分は、ペプチド（例えば、抗微生物性ペプチド）であり、抗体分子を、ペプチド（例えば、抗微生物性ペプチド）の骨格とカップリングさせる。ある実施形態では、非抗体部分は、ペプチド（例えば、抗微生物性ペプチド）であり、抗体分子を、ペプチド（例えば、抗微生物性ペプチド）の側鎖とカップリングさせる。
【０５２５】
ある実施形態では、２つまたはこれを超える（例えば、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、またはこれを超える）非抗体部分（例えば、抗微生物性ペプチド）を、抗体分子とカップリングさせる。ある実施形態では、４つの非抗体部分（例えば、抗微生物性ペプチド）を、抗体分子とカップリングさせる。例えば、非抗体部分は同じでありうるか、または非抗体部分のうちの少なくとも一部は、互いと異なる。ある実施形態では、非抗体部分（例えば、抗微生物性ペプチド）を、抗体分子と、二価でカップリングさせる。別の実施形態では、非抗体部分（例えば、抗微生物性ペプチド）を、抗体分子と、四価でカップリングさせる。
【０５２６】
ある実施形態では、ＡＤＣは、細菌（例えば、グラム陰性菌）に結合する抗体分子を含む。ある実施形態では、ＡＤＣは、例えば、グラム陰性菌の外膜上のＬＰＳに結合する抗体分子を含む。ある実施形態では、ＡＤＣは、本明細書で記載される抗体分子を含む。
【０５２７】
ある実施形態では、ＡＤＣは、ＫａｂａｔまたはＣｈｏｔｈｉａのＣＤＲの定義を使用して、表１または８に記載の抗体分子（例えば、ｍＡｂ００１、Ａ００１−２５、ｈＷＮ０１、ｈＷＮｖ１、３Ｅ７、３Ｇ１、２Ｃ７または３Ｄ６、あるいは任意のヒト化ｍＡｂ００１）のＶＨ領域の１つ、２つまたは３つのＣＤＲを含む。ある実施形態では、ＡＤＣは、ＫａｂａｔまたはＣｈｏｔｈｉａのＣＤＲの定義を使用して、表１または８に記載の抗体分子（例えば、ｍＡｂ００１、Ａ００１−２５、ｈＷＮ０１、ｈＷＮｖ１、３Ｅ７、３Ｇ１、２Ｃ７または３Ｄ６、あるいは任意のヒト化ｍＡｂ００１）のＶＬ領域のうちの１つ、２つまたは３つのＣＤＲを含む。ある実施形態では、ＡＤＣは、ＫａｂａｔまたはＣｈｏｔｈｉａのＣＤＲの定義を使用して、表１または８に記載の抗体分子（例えば、ｍＡｂ００１、Ａ００１−２５、ｈＷＮ０１、ｈＷＮｖ１、３Ｅ７、３Ｇ１、２Ｃ７または３Ｄ６、あるいは任意のヒト化ｍＡｂ００１）のＶＨ領域の１または複数の（例えば、２または３の）ＣＤＲおよび／またはＶＬ領域の１または複数の（例えば、２または３の）ＣＤＲを含む。
【０５２８】
ある実施形態では、ＡＤＣは、表１または８に記載の１つ、２つまたは３つのＶＨ  ＣＤＲを含む。ある実施形態では、ＡＤＣは、表１または８に記載の１つ、２つまたは３つのＶＬ  ＣＤＲを含む。ある実施形態では、ＡＤＣは、表１または８に記載の１または複数の（例えば、２または３の）ＶＨ  ＣＤＲおよび／または１または複数の（例えば、２または３の）ＶＬ  ＣＤＲを含む。
【０５２９】
ある実施形態では、ＡＤＣは、表１または８に記載の抗体分子、（例えば、ｍＡｂ００１、Ａ００１−２５、ｈＷＮ０１、ｈＷＮｖ１、３Ｅ７、３Ｇ１、２Ｃ７または３Ｄ６、あるいは任意のヒト化ｍＡｂ００１）のＶＨ領域の１つ、２つ、３つまたは４つのフレームワークを含む。ある実施形態では、ＡＤＣは、表１または８に記載の抗体分子（例えば、ｍＡｂ００１、Ａ００１−２５、ｈＷＮ０１、ｈＷＮｖ１、３Ｅ７、３Ｇ１、２Ｃ７または３Ｄ６、あるいは任意のヒト化ｍＡｂ００１）のＶＬ領域のうちの１つ、２つ、３つまたは４つのフレームワークを含む。ある実施形態では、ＡＤＣは、表１または８に記載の抗体分子（例えば、ｍＡｂ００１、Ａ００１−２５、ｈＷＮ０１、ｈＷＮｖ１、３Ｅ７、３Ｇ１、２Ｃ７または３Ｄ６、あるいは任意のヒト化ｍＡｂ００１）のＶＨ領域の１または複数の（例えば、２つ、３つまたは４つの）フレームワークおよび／またはＶＬ領域の１または複数の（例えば、２つ、３つまたは４つの）フレームワークを含む。
【０５３０】
ある実施形態では、ＡＤＣは、表１または８に記載の抗体分子（例えば、ｍＡｂ００１、Ａ００１−２５、ｈＷＮ０１、ｈＷＮｖ１、３Ｅ７、３Ｇ１、２Ｃ７または３Ｄ６、あるいは任意のヒト化ｍＡｂ００１）の重鎖可変領域を含む。ある実施形態では、ＡＤＣは、表１または８に記載の抗体分子（例えば、ｍＡｂ００１、Ａ００１−２５、ｈＷＮ０１、ｈＷＮｖ１、３Ｅ７、３Ｇ１、２Ｃ７または３Ｄ６、あるいは任意のヒト化ｍＡｂ００１）の軽鎖可変領域を含む。ある実施形態では、ＡＤＣは、表１または８に記載の抗体分子（例えば、ｍＡｂ００１、Ａ００１−２５、ｈＷＮ０１、ｈＷＮｖ１、３Ｅ７、３Ｇ１、２Ｃ７または３Ｄ６、あるいは任意のヒト化ｍＡｂ００１）の重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む。
【０５３１】
ある実施形態では、ＡＤＣは、表１または８に記載のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む。ある実施形態では、ＡＤＣは、表１または８に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む。ある実施形態では、ＡＤＣは、表２に記載のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域および表１または８に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む。
【０５３２】
ある実施形態では、抗体分子は、表２に記載のヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域を含む。ある実施形態では、抗体分子は、表２に記載のヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域を含む。ある実施形態では、抗体分子は、表２に記載のヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域および表２に記載のヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域を含む。
【０５３３】
ある実施形態では、ＡＤＣは、重鎖定常領域を含む。ある実施形態では、ＡＤＣは、軽鎖定常領域を含む。ある実施形態では、ＡＤＣは、重鎖定常領域および軽鎖定常領域を含む。ある実施形態では、ＡＤＣは、表１または８に記載の抗体分子の重鎖定常領域、軽鎖定常領域、および重鎖および軽鎖可変領域を含む。ある特定の実施形態では、ＡＤＣは、重鎖定常領域、軽鎖定常領域、および表１または８に記載の抗体分子の１つ、２つ、３つ、４つ、５つまたは６つのＣＤＲを含む可変領域を含む。
【０５３４】
ある実施形態では、ＡＤＣは、異なる属、種、亜種、および／または株の、２つまたはこれを超えるグラム陰性菌に結合することが可能である。異なる属、種、亜種、および／または株の、２つまたはこれを超えるグラム陰性菌に結合することが可能な抗体分子またはＡＤＣは、いくつかの有利な特性を有する。例えば、１つの治療を使用して、複数の細菌感染を処置するか、防止するか、または診断することができる。加えて、医師は、適切な治療を決定するために、どの細菌の属、種、亜種、および／または株が、患者に感染したのかを決定する必要もない。したがって、ある実施形態では、ＡＤＣは、異なる属、種、亜種、および／または株の、２、３、４、５、６、７、８、９、１０種、またはこれを超えるグラム陰性菌に、独立に、高アフィニティーで結合することが可能である。例えば、抗体分子は、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ（例えば、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ、またはＣｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ、例えば、汎耐性Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）に由来する、異なる種、亜種、および／もしくは株の、１もしくは複数の細菌、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓに由来する、異なる種、亜種、および／もしくは株の、１もしくは複数の細菌、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒに由来する、異なる種、亜種、および／もしくは株の、１もしくは複数の細菌、またはこれらの任意の組み合わせに、独立に、高アフィニティーで結合しうる。ある実施形態では、ＡＤＣは、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ（例えば、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ  ｓｕｂｓｐ．  ｏｚａｅｎａｅ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ  ｓｕｂｓｐ．  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅまたはＫｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ  ｓｕｂｓｐ．  ｒｈｉｎｏｓｃｌｅｒｏｍａｔｉｓ）、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃａｎｃｅｒｏｇｅｎｏｕｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｈｏｒｍａｅｃｈｅｉ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｓｂｕｒｉａｅ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｂｏｙｄｉｉ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｆｌｅｘｎｅｒｉ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｓｏｎｎｅｉ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ（例えば、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  ＡＴＣＣ  １１７７５、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  ＡＴＣＣ  ２５９２２、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  ＡＴＣＣ  ３５４０１またはＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  ＡＴＣＣ  ４３８９５）、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｆｅｒｇｕｓｏｎｉｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｃｈｏｌｅｒａｅｓｕｉｓ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｃｈｏｌｅｒａｅｓｕｉｓ  ｓｕｂｓｐ．  ｉｎｄｉｃａ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｖｉｒｃｈｏｗ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｐａｒａｔｙｐｈｉ  Ｂ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｐａｒａｔｙｐｈｉ  Ａ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｃｈｏｌｅｒａｅｓｕｉｓ  ｓｕｂｓｐ．  ａｒｉｚｏｎａ��、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｃｈｏｌｅｒａｅｓｕｉｓ  ｓｕｂｓｐ．  ｄｉａｒｉｚｏｎａｅ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｃｈｏｌｅｒａｅｓｕｉｓ  ｓｕｂｓｐ．  ｈｏｕｔｅｎａｅ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｂｏｎｇｏｒｉ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｅｄｌａｋｉｉ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｂｒａａｋｉｉ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｗｅｒｋｍａｎｉｉ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｆｒｅｕｎｄｉｉ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｙｏｕｎｇａｅ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｍａｌｏｎａｔｉｃｕｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｆｒｅｄｅｒｉｋｓｅｎｉｉ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓあるいはこれらの任意の組み合わせに結合することができる。
【０５３５】
ある実施形態では、ＡＤＣは、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ（例えば、バンコマイシン耐性（ＶＲＥ）Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ）、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（例えば、メチシリン耐性（ＭＲＳＡ）Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ（例えば、多剤耐性（ＭＤＲ）Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ（例えば、多剤耐性（ＭＤＲ）Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、例えば、カルバペネム耐性Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ（例えば、Ｅ．ｃｏｌｉ、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、またはＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ種、例えば、カルバペネム耐性Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ（ＣＲＥ））、Ｎ．ｇｏｎｏｒｒｈｏａｅａｅ（例えば、薬物耐性Ｎ．ｇｏｎｏｒｒｈｏａｅａｅ）、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ（例えば、薬物耐性Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）、Ｓｈｉｇｅｌｌａ（例えば、薬物耐性Ｓｈｉｇｅｌｌａ）、広域スペクトルβ−ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）を産生する細菌、またはＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ（例えば、薬物耐性Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）のうちの１種または複数に結合することができる。
【０５３６】
ある実施形態では、ＡＤＣは、表７における、１種または複数の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０種、または全ての）Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株に結合することができる。別の実施形態では、ＡＤＣは、表７における、１種または複数の（例えば、２、３、４、５、６、または全ての）多剤耐性Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株にに結合することができる。
【０５３７】
ある実施形態では、ＡＤＣは、ＬＰＳ上の直線状またはコンフォメーションのエピトープに結合する。別の実施形態では、ＡＤＣは、ＬＰＳのコア五糖領域に結合する。ある実施形態では、ＡＤＣは、例えば、本明細書に記載のオプソニン食作用アッセイによって決定されるようなオプソニン食作用活性を有する。
【０５３８】
ある実施形態では、ＡＤＣは、抗微生物性ペプチド、例えば、本明細書に記載の抗微生物性ペプチド、例えば、表３または６Ａ〜６Ｂあるいは図４または１５Ａ〜１５Ｂに開示されるアミノ酸配列を有するものを含む。別の実施形態では、抗微生物性ペプチドは、表３または６Ａ〜６Ｂあるいは図４または１５Ａ〜１５Ｂに記載のアミノ酸配列、またはその部分、例えば、その機能性断片（例えば、１または複数の（例えば、２つ、３つ、４つまたはそれより多くの）のＮ末端Ｇ残基が省略されている）から１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むか、またはこれからなる。ある実施形態では、抗微生物性ペプチドは、配列番号６７〜８０、９４〜１０２、１４７〜１５６、１５８〜１５９または１６３〜１６４のいずれかのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むか、またはこれからなる。ある実施形態では、ＡＤＣは、１または複数の（例えば、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つまたはそれより多くの）抗微生物性ペプチドを含み、そのそれぞれは、配列番号６７〜８０、９４〜１０２、１４７〜１５６、１５８〜１５９または１６３〜１６４のいずれかのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を有する。ある実施形態では、ＡＤＣは、４またはそれより多くの抗微生物性ペプチドを含み、そのそれぞれは、配列番号６７〜８０、９４〜１０２、１４７〜１５６、１５８〜１５９または１６３〜１６４のいずれかのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を有する。ある実施形態では、ＡＤＣは、４またはそれより多くの抗微生物性ペプチドを含み、そのそれぞれは、配列番号６７〜８０、９４〜１０２、１４７〜１５６、１５８〜１５９または１６３〜１６４のいずれかのアミノ酸配列を含むかまたはからなる。ある実施形態では、抗微生物性ペプチドは、カルボキサミド基（例えば、Ｃ末端カルボキサミド官能基）を含む。
【０５３９】
ある実施形態では、抗微生物性ペプチドは、１または複数の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０またはそれより多くの）Ｄ−アミノ酸を含む。ある実施形態では、抗微生物性ペプチドにおけるアミノ酸残基の少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または１００％がＤ−アミノ酸である。ある実施形態では、抗微生物性ペプチドにおけるアミノ酸残基の全てがＤ−アミノ酸である。
【０５４０】
ある実施形態では、抗微生物性ペプチドは、１または複数の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０またはそれより多くの）Ｌ−アミノ酸を含む。ある実施形態では、抗微生物性ペプチドにおけるアミノ酸残基の少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または１００％がＬ−アミノ酸である。ある実施形態では、抗微生物性ペプチドにおけるアミノ酸残基の全てがＬ−アミノ酸である。
【０５４１】
ある実施形態では、抗微生物性ペプチドは、１または複数のＤ−アミノ酸および１または複数のＬ−アミノ酸を含む。
【０５４２】
ある実施形態では、ＡＤＣは、異なる属、種、亜種、および／または株の、２、３、４、５、６、７、８、９、１０種、またはこれを超える細菌（例えば、グラム陰性菌）を阻害し、かつ／またはこれらの生存率を低減することが可能である。例えば、抗体分子は、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ（例えば、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ、またはＣｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ、例えば、汎耐性Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）に由来する、異なる種、亜種、および／もしくは株の、１もしくは複数の細菌、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓに由来する、異なる種、亜種、および／もしくは株の、１もしくは複数の細菌、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒに由来する、異なる種、亜種、および／もしくは株の、１もしくは複数の細菌、またはこれらの任意の組み合わせを阻害し、かつ／またはその生存率を低減することが可能である。ある実施形態では、ＡＤＣは、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ（例えば、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ  ｓｕｂｓｐ．  ｏｚａｅｎａｅ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ  ｓｕｂｓｐ．  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅまたはＫｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ  ｓｕｂｓｐ．  ｒｈｉｎｏｓｃｌｅｒｏｍａｔｉｓ）、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃａｎｃｅｒｏｇｅｎｏｕｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｈｏｒｍａｅｃｈｅｉ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｓｂｕｒｉａｅ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｂｏｙｄｉｉ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｆｌｅｘｎｅｒｉ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｓｏｎｎｅｉ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ（例えば、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  ＡＴＣＣ  １１７７５、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  ＡＴＣＣ  ２５９２２、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  ＡＴＣＣ  ３５４０１またはＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  ＡＴＣＣ  ４３８９５）、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｆｅｒｇｕｓｏｎｉｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｃｈｏｌｅｒａｅｓｕｉｓ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｃｈｏｌｅｒａｅｓｕｉｓ  ｓｕｂｓｐ．  ｉｎｄｉｃａ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｖｉｒｃｈｏｗ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｐａｒａｔｙｐｈｉ  Ｂ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｐａｒａｔｙｐｈｉ  Ａ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｃｈｏｌｅｒａｅｓｕｉｓ  ｓｕｂｓｐ．  ａｒｉｚｏｎａｅ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｃｈｏｌｅｒａｅｓｕｉｓ  ｓｕｂｓｐ．  ｄｉａｒｉｚｏｎａｅ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｃｈｏｌｅｒａｅｓｕｉｓ  ｓｕｂｓｐ．  ｈｏｕｔｅｎａｅ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｂｏｎｇｏｒｉ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｅｄｌａｋｉｉ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｂｒａａｋｉｉ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｗｅｒｋｍａｎｉｉ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｆｒｅｕｎｄｉｉ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｙｏｕｎｇａｅ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｍａｌｏｎａｔｉｃｕｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｅｎ���ｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｆｒｅｄｅｒｉｋｓｅｎｉｉ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓあるいはこれらの任意の組み合わせを阻害するか、またはその生存率を低減することが可能である。
【０５４３】
ある実施形態では、ＡＤＣは、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ（例えば、バンコマイシン耐性（ＶＲＥ）Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ）、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（例えば、メチシリン耐性（ＭＲＳＡ）Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ（例えば、多剤耐性（ＭＤＲ）Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ（例えば、多剤耐性（ＭＤＲ）Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、例えば、カルバペネム耐性Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ（例えば、Ｅ．ｃｏｌｉ、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、またはＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ種、例えば、カルバペネム耐性Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ（ＣＲＥ））、Ｎ．ｇｏｎｏｒｒｈｏａｅａｅ（例えば、薬物耐性Ｎ．ｇｏｎｏｒｒｈｏａｅａｅ）、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ（例えば、薬物耐性Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）、Ｓｈｉｇｅｌｌａ（例えば、薬物耐性Ｓｈｉｇｅｌｌａ）、広域スペクトルβ−ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）を産生する細菌、またはＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ（例えば、薬物耐性Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）のうちの１種または複数を阻害するか、またはその生存率を低減することが可能である。
【０５４４】
ある実施形態では、ＡＤＣは、表７における、１種または複数の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０種、または全ての）Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株に結合することができる。別の実施形態では、ＡＤＣは、表７における、１種または複数の（例えば、２、３、４、５、６、または全ての）多剤耐性Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株にに結合することができる。
【０５４５】
理論に拘束されることは望まないが、本明細書で記載されるＡＤＣのための適当な抗微生物性ペプチドは、以下の特性：強力な細菌阻害活性、強力な殺菌活性、低赤血球（ＲＢＣ）溶血活性、または低細胞傷害（例えば、標的外毒性（ｏｆｆ−ｔａｒｇｅｔ  ｔｏｘｉｃｉｔｙ））のうちの１または複数（例えば、２つ、３つ、または全て）に少なくとも部分的に基づいて選択され得る。ある実施形態では、抗微生物性ペプチドは、本明細書に記載の細菌株、例えば、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  ＡＴＣＣ  ２５９２２、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ  ＡＴＣＣ２７８５３または両方に対して１００μｇ／ｍｌ未満、例えば、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１０、または５μｇ／ｍｌ未満の最小阻止濃度（ＭＩＣ）を有する。ある実施形態では、抗微生物性ペプチドは、本明細書に記載の細菌株、例えば、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  ＡＴＣＣ  ２５９２２、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ  ＡＴＣＣ２７８５３または両方に対して１００μｇ／ｍｌ未満、例えば、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１０、または５μｇ／ｍｌ未満の最小殺菌濃度（ＭＢＣ）を有する。ある実施形態では、抗微生物性ペプチドは、低溶血活性を有し、例えば、グラム陰性菌（例えば、本明細書で記載されるグラム陰性菌）について、例えば、それぞれ、赤血球溶血アッセイおよびＭＩＣアッセイにより決定して、１と等しいかまたはこれを超える（例えば、４：１、８：１、１６：１、２４：１、または３２：１を超える）、ＰＬＣ対ＭＩＣ比を有する。ある実施形態では、ＰＬＣは、赤血球のうちの５０％を溶解させるのに要求されるかまたは必要とされる濃度（例えば、最小濃度）である。ある実施形態では、抗微生物性ペプチドは、低溶血活性を有し、例えば、グラム陰性菌（例えば、本明細書で記載されるグラム陰性菌）について、例えば、それぞれ、赤血球溶血アッセイおよびＭＩＣアッセイにより決定して、４：１を超える（例えば、８：１、１６：１、２４：１、または３２：１を超える）、ＭＬＣ対ＭＩＣ比を有する。ある実施形態では、ＭＬＣは、赤血球の１００％を溶解させるのに要求されるかまたは必要とされる濃度（例えば、最小濃度）である。
【０５４６】
ある実施形態では、抗微生物性ペプチドは、αヘリックスペプチドである。ある実施形態では、抗微生物性ペプチドは、２またはそれより多くのアミノ酸残基架橋を有する。例えば、抗微生物性ペプチドにおける２つのシステイン残基が架橋、例えば、化学的架橋されていてもよい。理論により束縛されることを望まないが、ある実施形態では、抗微生物性ペプチドにおける架橋性の２またはそれより多くのアミノ酸残基は、αヘリックスのコンフォメーションを向上させ、血清安定性を向上させ、かつ／または抗微生物効力を増大させ得ると考えられる。ある実施形態では、２またはそれより多くのアミノ酸残基架橋を有する抗微生物性ペプチドは、例えば、血清において２またはそれより多くのアミノ酸残基架橋を有しないそれ以外は同一である抗微生物性ペプチドより少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、または１０倍安定である。ある実施形態では、２またはそれより多くのアミノ酸残基架橋を有する抗微生物性ペプチドは、２またはそれより多くのアミノ酸残基架橋を有しないそれ以外は同一である抗微生物性ペプチドより少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９８％または９９％低いＭＩＣを有する。
【０５４７】
ある実施形態では、ＡＤＣは酵素的合成によって作製される。例えば、ＡＤＣは、抗体分子（例えば、タグ付けされた抗体分子）の発現、ペプチド（例えば、抗微生物性ペプチド）の化学合成、および抗体分子へのペプチドの酵素的ライゲーションによって作製され得る。ある実施形態では、９０％またはそれより多く、例えば、９２％またはそれより多く、９５％またはそれより多く、９７％またはそれより多く、あるいは９９％またはそれより多くの反応効率が達成される。別の実施形態では、方法は、ＡＤＣを精製することをさらに含む。ある実施形態では、精製後の収率は、６０％またはそれより多く（例えば、７０％またはそれより多く、７５％またはそれより多く、８０％またはそれより多く、９０％またはそれより多く、あるいは９５％またはそれより多く）である。
【０５４８】
ある実施形態では、ＡＤＣは、細菌表面に結合する。別の実施形態では、ＡＤＣは、分泌型小胞に結合する。さらに別の実施形態では、ＡＤＣは、細菌表面および分泌型小胞の両方に結合する。ある実施形態では、結合を、電子顕微鏡により検出する。ある実施形態では、ＡＤＣは、第２の属、種、または亜種に由来する細菌への結合と比較して増強された、第１の属、種、または亜種に由来する細菌への結合を有する。ある実施形態では、ＡＤＣは、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ以外の細菌（例えば、Ｅ．ｃｏｌｉまたはＫｌｅｂｓｉｅｌｌａ種）への結合と比較して増強された、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａへの結合を有する。
【０５４９】
ある実施形態では、ＡＤＣは：ａ）リポ多糖（ＬＰＳ）に結合する抗体分子；およびｂ）抗微生物性ペプチドを含み、
抗体分子は、ＶＨおよびＶＬを含み、ＶＨは３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、ＶＬは３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、ＡＤＣまたは抗体分子は：
（ａ）  配列番号１０８のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号１０９、１４５または１４６のいずれかのアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；配列番号１０７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３；配列番号１１０、１３８、１４０または１４４のいずれかのアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号１１１、１３９、１４１、１４２または１４３のいずれかのアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；および配列番号１１２のいずれかのアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、または
（ｂ）  配列番号１０５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号１０６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；配列番号１０７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３；配列番号１１０、１３８、１４０または１４４のいずれかのアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号１１１、１３９、１４１、１４２または１４３のいずれかのアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；および配列番号１１２のいずれかのアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含み、
抗微生物性ペプチドは：
（ｉ）  配列番号１０１のアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％または１００％の均質性を有するアミノ酸配列；
（ｉｉ）  配列番号１４７のアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％または１００％の均質性を有するアミノ酸配列；
（ｉｉｉ）  配列番号１５２のアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％または１００％の均質性を有するアミノ酸配列；
（ｉｖ）  配列番号１５３のアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％または１００％の均質性を有するアミノ酸配列；
（ｖ）  配列番号１５４のアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％または１００％の均質性を有するアミノ酸配列；
（ｖｉ）  配列番号１５６のアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％または１００％の均質性を有するアミノ酸配列；
（ｖｉｉ）  配列番号１６３のアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％または１００％の均質性を有するアミノ酸配列；または
（ｖｉｉｉ）  配列番号１６４のアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％または１００％の均質性を有するアミノ酸配列
を含むかまたはからなる。
【０５５０】
ある実施形態では、ＡＤＣは、（ａ）および（ｉ）を含む。ある実施形態では、ＡＤＣは、（ａ）および（ｉｉ）を含む。ある実施形態では、ＡＤＣは、（ａ）および（ｉｉｉ）を含む。ある実施形態では、ＡＤＣは、（ａ）および（ｉｖ）を含む。ある実施形態では、ＡＤＣは、（ａ）および（ｖ）を含む。ある実施形態では、ＡＤＣは、（ａ）および（ｖｉ）を含む。ある実施形態では、ＡＤＣは、（ａ）および（ｖｉｉ）を含む。ある実施形態では、ＡＤＣは、（ａ）および（ｖｉｉｉ）を含む。ある実施形態では、ＡＤＣは、（ｂ）および（ｉ）を含む。ある実施形態では、ＡＤＣは、（ｂ）および（ｉｉ）を含む。ある実施形態では、ＡＤＣは、（ｂ）および（ｉｉｉ）を含む。ある実施形態では、ＡＤＣは、（ｂ）および（ｉｖ）を含む。ある実施形態では、ＡＤＣは、（ｂ）および（ｖ）を含む。ある実施形態では、ＡＤＣは、（ｂ）および（ｖｉ）を含む。ある実施形態では、ＡＤＣは、（ｂ）および（ｖｉｉ）を含む。ある実施形態では、ＡＤＣは、（ｂ）および（ｖｉｉｉ）を含む。
【０５５１】
候補物質の評価：オプソニン食作用アッセイ（ＯＰＡ）
本明細書で記載される抗体分子および抗体分子−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）の候補物質を、例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいて、オプソニン食作用アッセイにより、それらのオプソニン食作用活性について評価することができる。
【０５５２】
抗体媒介性補体依存性オプソニン化についてのアッセイは、例えば、Ｈｅｍａｃｈａｎｄｒａら、Ｉｎｆｅｃｔ  Ｉｍｍｕｎ．、２００１年、６９巻（４号）：２２２３〜２２２９頁において記載されている。略述すると、抗体分子またはＡＤＣ候補物質が、ヒト多形核白血球（ＰＭＮ）による取込みのために、細菌をオプソニン化する能力は、フローサイトメトリーにより測定することができる。細菌を、増殖させ、熱により死滅させ、ＦＩＴＣで標識した。オプソニン化は、標識化細菌を、補体供給源としての、無ガンマグロブリン血症患者に由来する１％のヒト血清を伴うかまたは伴わずに、抗体分子または抗体分子−薬物コンジュゲートと共にインキュベートすることにより実行することができる。細菌を、６％のデキストランと、０．２％のグルコースとを含有するＰＢＳ中で洗浄し、次いで、０．１％のゼラチンを伴うハンクス平衡塩溶液中に再懸濁させる。ＰＭＮは、健常成人ボランティアの静脈穿刺を介して、末梢ヒト血液から単離することができる。１ｍｌ当たりの細胞１０７個の濃度を達成するように、ＰＭＮを再懸濁させ、１０−６希釈のＮ−ホルミル−Ｍｅｔ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ（ＦＭＬＰ；Ｐｅｎｉｎｓｕｌａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｓａｎ  Ｃａｒｌｏｓ、Ｃａｌｉｆ．）であって、細胞１ｍｌ当たり１０μｌのＦＭＬＰで、３０分間にわたり活性化させる。ＰＭＮを、各オプソニン化細菌試料へと添加し、３７℃でインキュベートし、示差的遠心分離により遊離細菌から分離し、ＰＢＳ中に再懸濁させる。ＦＡＣＳｃａｎおよびＣｅｌｌＱｕｅｓｔソフトウェア（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ、Ｃａｌｉｆ．）を用いて、ＰＭＮについての単色フローサイトメトリー解析を実施し、食作用を、各試料について、１０，０００個のＰＭＮの平均蛍光の相対単位で表すことができる。観察されたオプソニン食作用が、細菌の殺滅と関連することを裏付けるために、２５，０００ＣＦＵの生細菌を、無ガンマグロブリン血症ヒト血清、多様な濃度の抗体分子または抗体分子−薬物コンジュゲート、および上記で記載した通りに得られた１０６個の新鮮なヒトＰＭＮと、ＲＰＭＩ培地（４００ｍｌの最終容量）中で混合する代替的なアッセイを使用することができる。試料を、３７℃で９０分間にわたるインキュベーションの開始時および終了時に得、その後、細菌を希釈し、次いで、細菌を計数するために播種する。
【０５５３】
例示的なオプソニン食作用アッセイについてはまた、実施例１でも記載する。
【０５５４】
候補物質の評価：最小阻止濃度の決定
本明細書で記載される抗微生物性ペプチドおよび抗体分子−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）の候補物質を、例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいて、最小阻止濃度（ＭＩＣ）を決定することにより、それらの微生物阻害活性について評価することができる。
【０５５５】
ある実施形態では、ＭＩＣを、ヒト血清（例えば、５０％のヒト血清）の存在下で決定し、場合によって、本明細書では、ｈｓＭＩＣと称する。ある実施形態では、ＭＩＣを、リン酸緩衝生理食塩液（ＰＢＳ）の存在下で決定する。ある実施形態では、ＭＩＣまたはｈｓＭＩＣを、ＡＤＣ毎に決定する。ある実施形態では、ＭＩＣまたはｈｓＭＩＣを、ペイロード毎または抗微生物性ペプチド毎に決定する。ある実施形態では、ｈｓＭＩＣの、ＭＩＣに対する比は、２と等しいかまたはこれ未満、例えば、１．５または１と等しいかまたはこれ未満である。
【０５５６】
ＭＩＣを決定するための方法についてはまた、例えば、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、２０１２年、「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｄｉｌｕｔｉｏｎ  ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  ｂａｃｔｅｒｉａ  ｔｈａｔ  ｇｒｏｗ  ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ；  ａｐｐｒｏｖｅｄ  ｓｔａｎｄａｒｄ」、９版、Ｍ０７−Ａ８、２９巻、２号、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、Ｗａｙｎｅ、ＰＡにおいても記載されている。例えば、ＭＩＣは、ＣＬＳＩガイドラインに従い、９６ウェルマイクロタイタープレート内で、化合物の、２倍の系列希釈を使用して決定することができる。略述すると、マザープレートにわたり、化合物を、水中で希釈し、次いで、各被験株につき、プレート１枚として、２μｌを、アッセイプレートへとスタンプした。細菌株を、寒天プレート上、３７℃で一晩にわたり継代培養し、一晩後のプレートを使用して、０．８５％の生理食塩液中に、０．５  ＭｃＦａｒｌａｎｄの培養物を調製する。これらの濃縮培養物を、増殖培地中で、１：２００に希釈して、１ｍｌ当たりの細胞約５×１０５個とする。全てのアッセイプレートは、ウェル１つ当たり１００μｌの希釈培養物を受容する。全てのプレートを、３７℃で、一晩にわたり静置する。１８時間後、鏡付きプレートリーダーと、反射白熱光とを使用して、プレートを読み取る。一部の実施形態では、ＭＩＣは、増殖を少なくとも８０％阻害する、化合物の最低濃度と考えることができる。ＭＩＣであるかこれを上回るウェルは、目視で読み取った場合、増殖を欠いて見えるはずである。
【０５５７】
ＭＩＣを決定するための例示的な方法についてはまた、実施例２でも記載する。
【０５５８】
動物モデル
本明細書で記載される抗体分子、抗体分子−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）、および抗微生物性ペプチドを、例えば、多様な動物モデルを使用して、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて評価することができる。例えば、動物モデルを使用して、細菌感染の低減または阻害における、本明細書で記載される抗体分子、抗菌ペプチド、または抗体分子−薬物コンジュゲートの有効性について調べることができる。動物モデルはまた、例えば、副作用について調べ、抗体分子、抗菌ペプチド、または抗体分子−薬物コンジュゲートの濃度を、ｉｎ  ｓｉｔｕで測定し、対照条件下における、細菌感染と、細菌との相関を裏付けるのにも使用することができる。
【０５５９】
本明細書で記載される抗体分子、抗菌ペプチド、または抗体分子−薬物コンジュゲートを評価するために使用しうる、例示的な動物モデルは、抗微生物性の基本スクリーニングモデル（例えば、ＺａｋおよびＯ’Ｒｅｉｌｌｙ、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．、１９９１年、３５巻（８号）：１５２７〜１５３１頁において記載されている）；齧歯類一次感染モデル（例えば、ＭａｒｒａおよびＧｉｒａｒｄ、Ｃｕｒｒ．  Ｐｒｏｔｏｃ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００６年、１３章：１３Ａ．４部において記載されている）；  ｅｘ  ｖｉｖｏ  モデル（例えば、ＺａｋおよびＯ’Ｒｅｉｌｌｙ、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．、１９９１年、３５巻（８号）：１５２７〜１５３１頁において記載されている）；１パラメータモデルまたは識別モデル（例えば、ＺａｋおよびＯ’Ｒｅｉｌｌｙ、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．、１９９１年、３５巻（８号）：１５２７〜１５３１頁において記載されている）；創傷治癒についてのマウスモデル（例えば、Ｓａｍｙら、Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．、２０１１年、７１６巻：２４５〜２６５頁において記載されている）；細菌の遊走およびコロニー形成について評価するためのウサギモデル（例えば、Ａｌｌａｎら、Ｊ．  Ｂｉｏｍｅｄ．  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．、２０１２年、２０１２巻：９２１６１７頁において記載されている）を含むがこれらに限定されない。抗微生物薬の薬物動態−薬力学モデル化については、例えば、ＮｉｅｌｓｅｎおよびＦｒｉｂｅｒｇ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｒｅｖ．、２０１３年、６５巻（３号）：１０５３〜１０９０頁において記載されている。
【０５６０】
本明細書で記載される抗体分子、抗菌ペプチド、または抗体分子−薬物コンジュゲートを評価するために使用しうる、例示的な動物の種類は、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、およびサルを含むがこれらに限定されない。接種のための細菌の毒力を増強するために、多様な免疫抑制法を使用することができる。これらの方法は、例えば、骨髄のターゲティング（例えば、照射による）、好中球のターゲティング（例えば、細胞増殖抑制剤を使用する）、マクロファージのターゲティング（例えば、ムチンまたはパン酵母を使用する）、補体のターゲティング（例えば、コブラ毒因子を使用する）、タフトシンのターゲティング（例えば、脾臓摘出術による）、免疫グロブリンのターゲティング（例えば、抗Ｉｇを使用する）、Ｔリンパ球のターゲティング（例えば、胸腺摘出術による）、またはインターロイキンのターゲティング（例えば、抗体または化合物を使用する）を含む。ｉｎ  ｖｉｖｏ試験における抗菌活性に影響を及ぼしうる、他の検討事項は、例えば、接種物のサイズ、毒力、ｉｎ  ｖｉｖｏにおける増殖時間または世代時間、処置のタイミング、投与法、薬物動態／薬力学、およびｉｎ  ｖｉｖｏにおける耐性の発現を含む。
【０５６１】
医薬組成物およびキット
一部の態様では、本開示は、薬学的に許容される担体と併せて製剤化される、本明細書で記載される抗体分子、抗体分子−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）、または抗微生物性ペプチドを含む組成物、例えば、薬学的に許容される組成物を提示する。
【０５６２】
本明細書で使用される「薬学的に許容される担体」は、生理学的に適合性である、ありとあらゆる溶媒、分散媒、等張剤、および吸収遅延剤などを含む。担体は、静脈内投与、筋内投与、皮下投与、非経口投与、直腸投与、脊髄投与、経皮投与、または表皮投与（例えば、注射または注入による）に適しうる。ある特定の実施形態では、医薬組成物における抗体分子、ＡＤＣまたは抗微生物性ペプチドのうち約５％未満、例えば、約４％、３％、２％または１％未満が凝集物として存在する。別の実施形態では、医薬組成物における抗体分子、ＡＤＣまたは抗微生物性ペプチドのうち少なくとも約９５％、例えば、少なくとも約９６％、９７％、９８％、９８．５％、９９％、９９．５％、９９．８％またはそれより多くが単量体として存在する。一部の実施形態では、凝集物または単量体のレベルを、クロマトグラフィー、例えば、高速サイズ除外クロマトグラフィー（ＨＰ−ＳＥＣ）により決定する。
【０５６３】
本明細書で明示される組成物は、様々な形態でありうる。これらは、例えば、溶液（例えば、注射用溶液および注入用溶液）、分散物または懸濁物、リポソーム、および坐剤など、液体剤形、半固体剤形、および固体剤形を含む。適切な形態は、投与および治療適用の意図される方式に依存する。典型的な適切な組成物は、注射用溶液または注入用溶液の形態でありうる。１つの適切な投与方式は、非経口（例えば、静脈内、皮下、腹腔内、筋内）投与方式である。一部の実施形態では、抗体分子、ＡＤＣ、または抗微生物性ペプチドを、静脈内注入または静脈内注射により投与する。ある特定の実施形態では、抗体、ＡＤＣ、または抗微生物性ペプチドを、筋内注射または皮下注射により投与する。
【０５６４】
本明細書で使用される「非経口投与」および「非経口投与された」という語句は、通例、注射による、腸内投与および局所投与以外の投与方式を意味し、限定せずに述べると、静脈内注射および静脈内注入、筋内注射および筋内注入、動脈内注射および動脈内注入、髄腔内注射および髄腔内注入、関節包内注射および関節包内注入、眼窩内注射および眼窩内注入、心内注射および心内注入、皮内注射および皮内注入、腹腔内注射および腹腔内注入、経気管注射および経気管注入、皮下注射および皮下注入、表皮下注射および表皮下注入、関節内注射および関節内注入、被膜下注射および被膜下注入、くも膜下注射およびくも膜下注入、脊髄内注射および脊髄内注入、硬膜外注射および硬膜外注入ならびに胸骨内注射および胸骨内注入を含む。
【０５６５】
治療用組成物は、滅菌であるものとし、製造条件下および保管条件下で安定であるものとすることが典型的である。組成物は、溶液、マイクロエマルジョン、分散物、リポソーム、または高い抗体濃度に適する、他の秩序化構造として製剤化することができる。滅菌注射用溶液は、要求に応じて、上記で数え上げた成分のうちの１つまたは組み合わせと共に、適切な溶媒中に、要求される量で、活性化合物（すなわち、抗体または抗体部分）を組み込むことに続く、濾過滅菌により調製することができる。一般に、分散物は、活性化合物を、基本分散媒と、上記で数え上げた成分に由来する要求される他の成分とを含有する滅菌ビヒクルへと組み込むことにより調製する。滅菌注射用溶液を調製するための滅菌粉末の場合、調製の好ましい方法は、有効成分に、あらかじめ滅菌濾過されたその溶液に由来する、任意のさらなる所望の成分を加えた粉末をもたらす、真空乾燥および凍結乾燥である。溶液の適正な流動度は、例えば、レシチンなど、コーティングの使用により維持することができ、分散物の場合は、要求される粒子サイズの維持により維持することができ、界面活性剤の使用により維持することができる。注射用組成物の持続吸収は、組成物中に、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸塩およびゼラチンを組み入れることによりもたらすことができる。
【０５６６】
抗体分子、ＡＤＣ、または抗微生物性ペプチドは、様々な方法により投与することができる。当技術分野では、いくつかの方法が公知であり、多くの治療適用、予防適用、または診断適用に適切な投与経路／投与方式は、静脈内注射または静脈内注入である。例えば、抗体分子、ＡＤＣ、または抗微生物性ペプチドは、約１〜１００ｍｇ／ｍ２、好ましくは、約５〜５０ｍｇ／ｍ２、約７〜２５ｍｇ／ｍ２の用量に達し、より好ましくは、約１０ｍｇ／ｍ２の用量に達するように、１０ｍｇ／分未満；好ましくは、５ｍｇ／分未満であるかまたはこれと等しい速度での静脈内注入により投与することができる。当業者により察知される通り、投与経路および／または投与方式は、所望される結果に応じて変動するであろう。ある特定の実施形態では、活性化合物は、インプラント、経皮パッチ、およびマイクロカプセル化送達系を含む制御放出製剤など、化合物を、急速な放出に対して保護する担体と共に調製することができる。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸などの、生体分解性ポリマー、生体適合性ポリマーを使用することができる。このような製剤を調製するための多くの方法は、特許になっているか、または、一般に、当業者に公知である。例えば、「Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ａｎｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ｊ．  Ｒ．  Ｒｏｂｉｎｓｏｎ編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，  Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９７８年を参照されたい。
【０５６７】
ある特定の実施形態では、抗体分子、ＡＤＣ、または抗微生物性ペプチドは、例えば、不活性の希釈剤または同化可能な可食性担体と共に、経口投与することができる。抗体分子、ＡＤＣ、または抗微生物性ペプチド（および、所望される場合、他の成分）はまた、硬質シェルまたは軟質シェルのゼラチンカプセルへと封入することもでき、錠剤へと圧縮することもでき、被験体の食餌へと直接組み込むこともできる。治療的経口投与のために、抗体分子、ＡＤＣ、または抗微生物性ペプチドは、賦形剤と共に組み込み、摂取可能な錠剤、口腔用錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁物、シロップ、ウェハーなどの形態で使用することができる。抗体分子、ＡＤＣ、または抗微生物性ペプチドを、非経口投与以外で投与するために、化合物をコーティングするか、または化合物を、その不活化を防止する材料と共に共投与することが必要でありうる。治療用組成物、予防用組成物、または診断用組成物はまた、医療デバイスにより投与することもでき、当技術分野では、いくつかが公知である。
【０５６８】
投薬レジメンは、所望される応答（例えば、治療的応答、予防的応答、または診断的応答）をもたらすように調整される。例えば、単回のボーラスを投与することもでき、いくつかに分けた用量を、ある期間にわたり投与することもでき、治療状況の要求により示されるように用量を比例して低減するか、または増大させることもできる。投与の容易さおよび投与量の均一性のために、非経口組成物を、単位剤形（ｄｏｓａｇｅ  ｕｎｉｔ  ｆｏｒｍ）で製剤化することが、とりわけ有利である。本明細書で使用される単位剤形とは、処置される被験体のための単位投与量として適する、物理的に個別の単位であって、各単位が、要求される医薬担体を随伴させて、所望の治療効果をもたらすように計算された、所定数量の活性化合物を含有する単位を指す。単位剤形についての仕様は、（ａ）抗体分子、ＡＤＣ、または抗微生物性ペプチドの固有の特徴、および、達成される、特定の治療効果、予防効果、または診断上の効果、ならびに（ｂ）当技術分野における固有の限界であって、個体における感受性の処置のために、このような抗体分子、ＡＤＣ、または抗微生物性ペプチドを化合させる限界により決定され、かつ、これに直接左右される。
【０５６９】
抗体分子、ＡＤＣ、または抗微生物性ペプチドの治療有効量、予防有効量、または診断有効量についての、例示的で非限定的な範囲は、０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、例えば、０．１〜５０ｍｇ／ｋｇまたは０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１〜１０、１〜５、５〜１０、または１〜３ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０ｍｇ／ｋｇである。抗体分子、ＡＤＣ、または抗微生物性ペプチドは、約１〜１００ｍｇ／ｍ２、例えば、約５〜５０ｍｇ／ｍ２、約７〜２５ｍｇ／ｍ２の用量に達し、例えば、約１０ｍｇ／ｍ２の用量に達するように、１０ｍｇ／分未満；例えば、５ｍｇ／分未満であるかまたはこれと等しい速度での静脈内注入により投与することができる。投与量値は、緩和される状態の種類および重症度と共に変動しうることに注目すべきである。任意の特定の被験体のために、具体的な投薬レジメンを、ある期間にわたり、個別の必要、および組成物を投与するまたは組成物の投与を管理する人物の職業的判断に従い調整すべきであり、本明細書で明示される投与量範囲は、例示的なものであるに過ぎず、特許請求される組成物についての範囲または実施を限定することを意図するものではないことをさらに理解されたい。
【０５７０】
本明細書の医薬組成物は、「治療有効量」、「予防有効量」、または「診断有効量」の、抗体分子、ＡＤＣ、または抗微生物性ペプチドを含みうる。
【０５７１】
「治療有効量」とは、所望される治療結果を達成するのに必要な投与量で、これに必要な期間にわたる有効量を指す。抗体分子、ＡＤＣ、または抗微生物性ペプチドの治療有効量は、個体の疾患状態、年齢、性別、および体重、ならびに抗体または抗体部分が、個体において所望される応答を誘発する能力などの因子に従い変動しうる。治療有効量はまた、抗体分子、ＡＤＣ、または抗微生物性ペプチドの任意の毒性作用または有害作用を、治療的に有益な効果が凌駕するときの量でもある。「治療有効投与量」は、典型的に、測定可能なパラメータを、非処置被験体と比べて、少なくとも約２０％、例えば、少なくとも約４０％、少なくとも約６０％、または少なくとも約８０％阻害する。測定可能なパラメータは、例えば、細菌負荷、発熱、頭痛、筋肉痛または関節痛、皮膚の発赤、出血、血小板レベルの低減、および血圧の低減でありうる。抗体分子、ＡＤＣ、または抗微生物性ペプチドが、測定可能なパラメータを阻害する能力を、細菌感染の低減、阻害、または防止における有効性を予測する動物モデル系において評価することができる。代替的に、組成物のこの特性を、例えば、本明細書で記載されるｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイにより、抗体分子、ＡＤＣ、または抗微生物性ペプチドが、細菌を阻害するか、またはこれらの生存率を低減する能力について検討することにより評価することができる。
【０５７２】
「予防有効量」とは、所望される予防結果を達成するのに必要な投与量で、これに必要な期間にわたる有効量を指す。予防用量は、被験体において、疾患の前または疾患の早期に使用されるので、予防有効量は、治療有効量未満となることが典型的であろう。
【０５７３】
「診断有効量」とは、所望される診断結果を達成するのに必要な投与量で、これに必要な期間にわたる有効量を指す。診断有効量とは、細菌感染または関連障害を、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ｅｘ  ｖｉｖｏ、またはｉｎ  ｖｉｖｏにおいて診断しうる量であることが典型的である。
【０５７４】
また、本明細書で記載される抗体分子、ＡＤＣ、または抗微生物性ペプチドを含むキットも、本開示の範囲内にある。キットは、使用のための指示；他の試薬、例えば、標識、治療剤、または抗体分子、ＡＤＣもしくは抗微生物性ペプチドをキレート化するか、または抗体分子、ＡＤＣもしくは抗微生物性ペプチドを、標識もしくは治療剤もしくは放射性組成物へと他の形でカップリングするのに有用な薬剤；抗体分子、ＡＤＣ、または抗微生物性ペプチドを、投与用に調製するためのデバイスまたは他の材料；薬学的に許容される担体；および被験体への投与のためのデバイスまたは他の材料を含む、１つまたは複数の他の要素を含みうる。
【０５７５】
核酸
本開示はまた、本明細書で記載される抗体分子（例えば、抗体分子の重鎖可変領域および軽鎖可変領域ならびにＣＤＲ）、抗体分子−薬物コンジュゲート（例えば、抗体分子−薬物コンジュゲートの重鎖可変領域および軽鎖可変領域ならびにＣＤＲ）、または抗微生物性ペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む核酸も特徴とする。
【０５７６】
例えば、本開示は、本明細書で開示される抗体分子、例えば、表１もしくは８の抗体分子、または抗体分子の部分、例えば、表１もしくは８の可変領域のうちの１または複数から選択される抗体分子の、それぞれ、重鎖可変領域および軽鎖可変領域をコードする、第１の核酸および第２の核酸を特徴とする。核酸は、本明細書の表におけるアミノ酸配列のうちのいずれか１つ、またはこれと実質的に同一な配列をコードするヌクレオチド配列（例えば、これと、少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％、もしくはこれを超えて同一な配列、または本明細書の表において示される配列と、３、６、１５、３０、または４５ヌクレオチド以下異なる配列）を含みうる。
【０５７７】
ある特定の実施形態では、核酸は、本明細書の表に明示されたアミノ酸配列、またはこれらと実質的に相同な配列（例えば、これと、少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％、もしくはこれを超えて同一であり、および／または１もしくは複数の置換、例えば、保存的置換を有する配列）を有する重鎖可変領域に由来する少なくとも１つ、２つ、または３つのＣＤＲをコードするヌクレオチド配列を含みうる。一部の実施形態では、核酸は、本明細書の表に明示されたアミノ酸配列、またはこれらと実質的に相同な配列（例えば、これと、少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％、もしくはこれを超えて同一であり、および／または１もしくは複数の置換、例えば、保存的置換を有する配列）を有する軽鎖可変領域に由来する少なくとも１つ、２つ、または３つのＣＤＲをコードするヌクレオチド配列を含みうる。一部の実施形態では、核酸は、本明細書の表に明示されたアミノ酸配列、またはこれらと実質的に相同な配列（例えば、これと、少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％、もしくはこれを超えて同一であり、および／または１もしくは複数の置換、例えば、保存的置換を有する配列）を有する重鎖可変領域および軽鎖可変領域に由来する少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つのＣＤＲをコードするヌクレオチド配列を含みうる。
【０５７８】
ある特定の実施形態では、核酸は、表２に明示されたヌクレオチド配列、これと実質的に相同な配列（例えば、これと、少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％、もしくはこれを超えて同一であり、および／または本明細書で記載されるストリンジェンシーの条件下でハイブリダイズすることが可能な配列）を有する重鎖可変領域に由来する少なくとも１つ、２つ、または３つのＣＤＲをコードするヌクレオチド配列を含みうる。一部の実施形態では、核酸は、表２に明示されたヌクレオチド配列、またはこれと実質的に相同な配列（例えば、これと、少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％、もしくはこれを超えて同一であり、および／または本明細書で記載されるストリンジェンシーの条件下でハイブリダイズすることが可能な配列）を有する軽鎖可変領域に由来する少なくとも１つ、２つ、または３つのＣＤＲをコードするヌクレオチド配列を含みうる。ある特定の実施形態では、核酸は、表２に明示されたヌクレオチド配列、またはこれと実質的に相同な配列（例えば、これと、少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％、もしくはこれを超えて同一であり、および／または本明細書で記載されるストリンジェンシーの条件下でハイブリダイズすることが可能な配列）を有する重鎖可変領域および軽鎖可変領域に由来する少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つのＣＤＲをコードするヌクレオチド配列を含みうる。
【０５７９】
ある特定の実施形態では、核酸は、表２に明示されたヌクレオチド配列、またはこれと実質的に相同な配列（例えば、これと、少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％、もしくはこれを超えて同一であり、および／または本明細書で記載されるストリンジェンシーの条件下でハイブリダイズすることが可能な配列）を含む。一部の実施形態では、核酸は、表２に明示されたヌクレオチド配列、またはこれと実質的に相同な配列（例えば、これと、少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％、もしくはこれを超えて同一であり、および／または本明細書で記載されるストリンジェンシーの条件下でハイブリダイズすることが可能な配列）の部分を含む。部分は、例えば、可変領域（例えば、ＶＨまたはＶＬ）をコードする場合もあり；１つ、２つ、または３つまたはこれを超えるＣＤＲをコードする場合もあり；１つ、２つ、３つ、または４つまたはこれを超えるフレームワーク領域をコードする場合もある。
【０５８０】
ある特定の実施形態では、核酸は、表３もしくは６Ａ〜６Ｂ、または図４もしくは１５Ａ〜１５Ｂに明示されたアミノ酸配列、あるいはこれらと実質的に相同な配列（例えば、これと、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、もしくはこれを超えて同一であり、および／または本明細書で記載されるストリンジェンシーの条件下でハイブリダイズすることが可能な配列）をコードするヌクレオチド配列を含む。一部の実施形態では、核酸は、表３もしくは６Ａ〜６Ｂ、または図４もしくは１５Ａ〜１５Ｂに明示されたアミノ酸配列、あるいはこれらと実質的に相同な配列（例えば、これと、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、もしくはこれを超えて同一であり、および／または本明細書で記載されるストリンジェンシーの条件下でハイブリダイズすることが可能な配列）をコードするヌクレオチド配列の部分を含む。
【０５８１】
本明細書で開示される核酸は、デオキシリボヌクレオチドもしくはリボヌクレオチド、またはこれらの類似体を含む。ポリヌクレオチドは、一本鎖の場合もあり、二本鎖の場合もあり、一本鎖は、コード鎖の場合もあり、非コード（アンチセンス）鎖の場合もある。ポリヌクレオチドは、メチル化ヌクレオチドおよびヌクレオチド類似体など、修飾ヌクレオチドを含みうる。ヌクレオチドの配列は、ヌクレオチド以外の構成要素により中断されうる。ポリヌクレオチドは、標識化構成要素とのコンジュゲーションなどにより、重合の後でさらに修飾することもできる。核酸は、組換えポリヌクレオチドの場合もあり、ゲノム、ｃＤＮＡ、半合成または合成起源のポリヌクレオチドの場合もあり、これらは、天然には存在しないか、または非天然の配置で、別のポリヌクレオチドへと連結される。
【０５８２】
一部の態様では、適用は、本明細書で記載される核酸を含有する、宿主細胞およびベクターを特徴とする。核酸は、下記でより詳細に記載される通り、同じ宿主細胞内または別個の宿主細胞内に存在する、単一のベクターで存在する場合もあり、別個のベクターで存在する場合もある。
【０５８３】
ベクター
本明細書ではさらに、本明細書で記載される抗体分子、抗体分子−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）、または抗微生物性ペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むベクターも提示される。一部の実施形態では、ベクターは、本明細書で記載される抗体分子をコードするヌクレオチドを含む。一部の実施形態では、ベクターは、本明細書で記載されるヌクレオチド配列を含む。ベクターは、ウイルス、プラスミド、コスミド、ラムダファージ、または酵母人工染色体（ＹＡＣ）を含むがこれらに限定されない。
【０５８４】
多数のベクター系を利用することができる。例えば、ベクターの１つのクラスは、例えば、ウシパピローマウイルス、ポリオーマウイルス、アデノウイルス、ワクシニアウイルス、バキュロウイルス、レトロウイルス（ラウス肉腫ウイルス、ＭＭＴＶ、またはＭＯＭＬＶ）、またはＳＶ４０ウイルスなど、動物ウイルスに由来するＤＮＡエレメントを用いる。ベクターの別のクラスは、セムリキ森林ウイルス、東部ウマ脳炎ウイルス、およびフラビウイルスなど、ＲＮＡウイルスに由来するＲＮＡエレメントを用いる。
【０５８５】
加えて、トランスフェクトされた宿主細胞の選択を可能とする、１つまたは複数のマーカーを導入することにより、ＤＮＡをそれらの染色体へと安定的に組み込んだ細胞を選択することもできる。マーカーは、例えば、栄養要求性宿主に対する原栄養性（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｙ）、殺生物剤耐性（例えば、抗生物質）、または銅などの重金属に対する耐性などをもたらしうる。選択用マーカー遺伝子は、発現させるＤＮＡ配列へと直接連結することもでき、共形質転換により、同じ細胞へと導入することもできる。ｍＲＮＡの最適な合成のためには、さらなるエレメントもまた必要とされうる。これらのエレメントは、スプライスシグナルのほか、転写プロモーター、エンハンサー、および終結シグナルも含みうる。
【０５８６】
発現のために、発現ベクターまたはＤＮＡ配列を含有する構築物を調製したら、発現ベクターを、適切な宿主細胞へとトランスフェクトまたは導入することができる。例えば、プロトブラスト融合、リン酸カルシウム沈殿、電気穿孔、レトロウイルスによる形質導入、ウイルスによるトランスフェクション、遺伝子銃、脂質ベースのトランスフェクション、または他の従来の技法など、多様な技法を利用して、これを達成することができる。プロトブラスト融合の場合、細胞を、培地中で増殖させ、適切な活性についてスクリーニングする。
【０５８７】
当業者には、結果として得られるトランスフェクトされた細胞を培養し、産生された抗体分子、抗菌ペプチド、または抗体分子−薬物コンジュゲートを回収するための方法および条件が公知であり、本記載に基づき利用される、具体的な発現ベクターおよび哺乳動物の宿主細胞に応じて、変動させるか、または最適化することができる。
【０５８８】
細胞
本開示はまた、本明細書で記載される抗体分子、抗菌ペプチド、または抗体分子−薬物コンジュゲートをコードする核酸を含む宿主細胞も提示する。例えば、宿主細胞は、表２の核酸、またはこれと実質的に相同な配列（例えば、これと、少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％、もしくはこれを超えて同一であり、および／または本明細書で記載されるストリンジェンシーの条件下でハイブリダイズすることが可能な配列）、または前記核酸のうちの１つの部分を含みうる。加えて、宿主細胞は、表１、３、６Ａ〜６Ｂ、または８に記載されるアミノ酸配列、これと実質的に相同な配列（例えば、これと、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、またはこれを超えて同一な配列）、または前記配列のうちの１つの部分をコードする核酸を含みうる。
【０５８９】
一部の実施形態では、抗体分子、ＡＤＣ、または抗微生物性ペプチドをコードする核酸を含むように、宿主細胞を遺伝子操作する。
【０５９０】
ある特定の実施形態では、発現カセットを使用することにより、宿主細胞を遺伝子操作する。「発現カセット」という語句は、このような配列と適合性の宿主における遺伝子の発現に影響を及ぼすことが可能なヌクレオチド配列を指す。このようなカセットは、プロモーター、イントロンを伴うかまたは伴わないオープンリーディングフレーム、および終結シグナルを含みうる。例えば、誘導的プロモーターなど、発現を実施するのに必要または有用な、さらなる因子もまた使用することができる。
【０５９１】
本開示はまた、本明細書で記載されるベクターを含む宿主細胞も提示する。
【０５９２】
細胞は、真核細胞、細菌細胞、昆虫細胞、またはヒト細胞でありうるがこれらに限定されない。適切な真核細胞は、Ｖｅｒｏ細胞、ＨｅＬａ細胞、ＣＯＳ細胞、ＣＨＯ細胞、ＨＥＫ２９３細胞、ＢＨＫ細胞、およびＭＤＣＫＩＩ細胞を含むがこれらに限定されない。適切な昆虫細胞は、Ｓｆ９細胞を含むがこれらに限定されない。
【０５９３】
抗体分子、抗体分子−薬物コンジュゲート、および抗微生物性ペプチドの使用
本明細書で開示される抗体分子、抗体分子−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）、または抗微生物性ペプチドのほか、本明細書で開示される医薬組成物は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ｅｘ  ｖｉｖｏ、およびｉｎ  ｖｉｖｏにおける、治療的、予防的、および／または診断的有用性を有する。
【０５９４】
ある実施形態では、抗体分子、ＡＤＣ、または抗微生物性ペプチドは、細菌、例えば、グラム陰性菌を阻害するか、またはこれらの生存率を低減する。例えば、これらの分子は、細菌、例えば、グラム陰性菌を阻害するか、またはこれらの生存率を低減するように、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｅｘ  ｖｉｖｏにおいて、培養物中の細胞へと投与することもでき、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて、被験体、例えば、ヒト被験体に投与することもできる。したがって、ある態様では、本開示は、被験体における細菌感染を処置または防止する方法であって、細菌感染を、処置または防止するように、被験体に、本明細書で記載される抗体分子、ＡＤＣ、または抗微生物性ペプチドを投与するステップを含む方法を提示する。例えば、これらの抗体分子は、例えば細菌感染を処置、防止、および／もしくは診断するか、または細菌感染を阻害もしくは低減する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｅｘ  ｖｉｖｏにおいて、培養物中の細胞へと投与することもでき、例えばｉｎ  ｖｉｖｏにおいて、被験体における細胞へと投与することもできる。
【０５９５】
本明細書で使用される「被験体」という用語は、ヒトおよび非ヒト動物を含むことを意図する。一部の実施形態では、被験体は、細菌、例えば、疾患を引き起こす細菌、例えば、グラム陰性菌に感染しているか、または細菌、例えば、疾患を引き起こす細菌、例えば、グラム陰性菌に感染する危険性があるヒト被験体、例えば、ヒト患者である。「非ヒト動物」という用語は、非ヒト霊長類など、哺乳動物および非哺乳動物を含む。一部の実施形態では、被験体は、ヒトである。本明細書で記載される方法および組成物は、細菌、例えば、疾患を引き起こす細菌、例えば、グラム陰性菌に感染したヒト患者を処置するのに適する。細菌、例えば、疾患を引き起こす細菌、例えば、グラム陰性菌に感染した患者は、細菌へと曝露されているが、（少なくとも一時的に）無症状性である患者、細菌感染を有する患者、または細菌感染と関連する障害を有する患者を含む。
【０５９６】
細菌感染を処置または防止する方法
グラム陰性菌は、細菌の外膜上に、リポ多糖（ＬＰＳ）を提示する。理論により束縛されることを望まないが、ある実施形態では、本明細書で記載される抗体分子、抗体分子−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）、または抗微生物性ペプチドは、少なくとも部分的に、ＬＰＳへの結合により、グラム陰性菌を阻害するか、またはその生存率を低減しうる。
【０５９７】
本明細書で記載される抗体分子、ＡＤＣ、および抗微生物性ペプチドを使用して、細菌感染のほか、細菌感染と関連する障害、状態、または症状も処置または防止することができる。
【０５９８】
ある実施形態では、細菌感染は、以下の細菌：Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ（例えば、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ  ｓｕｂｓｐ．  ｏｚａｅｎａｅ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ  ｓｕｂｓｐ．  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅまたはＫｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ  ｓｕｂｓｐ．  ｒｈｉｎｏｓｃｌｅｒｏｍａｔｉｓ）、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃａｎｃｅｒｏｇｅｎｏｕｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｈｏｒｍａｅｃｈｅｉ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｓｂｕｒｉａｅ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｂｏｙｄｉｉ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｆｌｅｘｎｅｒｉ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｓｏｎｎｅｉ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ（例えば、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  ＡＴＣＣ  １１７７５、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  ＡＴＣＣ  ２５９２２、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  ＡＴＣＣ  ３５４０１またはＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  ＡＴＣＣ  ４３８９５）、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｆｅｒｇｕｓｏｎｉｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｃｈｏｌｅｒａｅｓｕｉｓ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｃｈｏｌｅｒａｅｓｕｉｓ  ｓｕｂｓｐ．  ｉｎｄｉｃａ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｖｉｒｃｈｏｗ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｐａｒａｔｙｐｈｉ  Ｂ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｐａｒａｔｙｐｈｉ  Ａ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｃｈｏｌｅｒａｅｓｕｉｓ  ｓｕｂｓｐ．  ａｒｉｚｏｎａｅ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｃｈｏｌｅｒａｅｓｕｉｓ  ｓｕｂｓｐ．  ｄｉａｒｉｚｏｎａｅ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｃｈｏｌｅｒａｅｓｕｉｓ  ｓｕｂｓｐ．  ｈｏｕｔｅｎａｅ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｂｏｎｇｏｒｉ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｅｄｌａｋｉｉ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｂｒａａｋｉｉ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｗｅｒｋｍａｎｉｉ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｆｒｅｕｎｄｉｉ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｙｏｕｎｇａｅ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｍａｌｏｎａｔｉｃｕｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｆｒｅｄｅｒｉｋｓｅｎｉｉ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓのうちの１または複数、あるいはこれらの任意の組み合わせによって引き起こされる。
【０５９９】
ある実施形態では、細菌感染は、以下の細菌：Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ（例えば、バンコマイシン耐性（ＶＲＥ）Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ）、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（例えば、メチシリン耐性（ＭＲＳＡ）Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ（例えば、多剤耐性（ＭＤＲ）Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ（例えば、多剤耐性（ＭＤＲ）Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、例えば、カルバペネム耐性Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ（例えば、Ｅ．ｃｏｌｉ、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、またはＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ種、例えば、カルバペネム耐性Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ（ＣＲＥ））、Ｎ．ｇｏｎｏｒｒｈｏａｅａｅ（例えば、薬物耐性Ｎ．ｇｏｎｏｒｒｈｏａｅａｅ）、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ（例えば、薬物耐性Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）、Ｓｈｉｇｅｌｌａ（例えば、薬物耐性Ｓｈｉｇｅｌｌａ）、広域スペクトルβ−ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）を産生する細菌、またはＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ（例えば、薬物耐性Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）のうちの１種または複数によって引き起こされる。
【０６００】
細菌感染に関連し得る例示的な障害または状態として、肺炎（例えば、市中肺炎および院内感染性肺炎）、尿路感染（ＵＴＩ）、敗血症、髄膜炎、下痢（例えば、旅行者下痢）、軟部組織感染、皮膚感染、菌血症、呼吸器系感染（例えば、下気道感染）、心内膜炎、腹腔内感染、敗血症性関節炎、骨髄炎、ＣＮＳ感染、眼感染、胆嚢炎、胆管炎、髄膜炎（例えば、新生児髄膜炎）、腸チフス、食中毒、胃腸炎、腸熱、細菌性赤痢、血液流感染、腹腔内敗血症、脳膿瘍、髄膜炎、敗血症（例えば、新生児敗血症）、関節感染、骨感染、消化管感染、または創傷感染が挙げられるが、これらに限定されない。
【０６０１】
本明細書で記載される、ある特定の抗体分子、ＡＤＣ、および抗微生物性ペプチドは、異なる属、種、亜種、および／または株の、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、２５、３０、３５、４０、５０、１００、２００種、またはこれを超える細菌（例えば、グラム陰性菌）を処置することが可能である。したがって、ある実施形態では、抗体分子、ＡＤＣ、または抗微生物性ペプチドを、細菌の属、種、亜種、および／または株を決定する検査が実施されていない、例えば、感染した細菌または疾患を引き起こす細菌の種類が未知である場合に、細菌感染に感染しているか、または細菌感染に感染する危険性がある患者へと投与する。
【０６０２】
抗体分子、ＡＤＣ、または抗微生物性ペプチドは、患者が回復するまで、患者の全身における、抗体分子、ＡＤＣ、または抗微生物性ペプチドの治療有効レベルを保つ頻度で投与することが典型的である。例えば、抗体分子、ＡＤＣ、または抗微生物性ペプチドは、少なくとも約１つ、２つ、５つ、１０、２０、３０、または４０の、抗体分子、ＡＤＣ、または抗微生物性ペプチドが、各細菌に結合するのに十分な血清濃度を達成する頻度で投与することができる。ある実施形態では、抗体分子、ＡＤＣ、または抗微生物性ペプチドを、１、２、３、４、５、６、または７日ごとに投与する。
【０６０３】
当技術分野では、多様な抗体分子、ＡＤＣ、または抗微生物性ペプチドを投与する方法が公知であり、下記でも記載される。使用される抗体分子、ＡＤＣ、または抗微生物性ペプチドの、適切な投与量は、被験体の年齢および体重と、使用される特定の薬物とに依存するであろう。
【０６０４】
抗体分子または抗微生物性ペプチドは、それら自体で使用することもでき、第２の薬剤、例えば、抗菌剤、毒素、またはタンパク質、例えば、第２の抗菌（例えば、抗ＬＰＳ）抗体分子または抗微生物性ペプチドへとコンジュゲートさせることもできる。この方法は、単独であるか、または第２の薬剤へとコンジュゲートさせた、抗体分子または抗微生物性ペプチドを、このような処置を要求する被験体に投与するステップを含む。抗体分子を使用して、様々な治療剤、例えば、毒素もしくは抗ウイルス剤、またはこれらの混合物を送達することができる。
【０６０５】
組み合わせ療法
抗体分子、抗体分子−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）、および抗微生物性ペプチドは、他の治療と組み合わせて使用することができる。例えば、組み合わせ療法は、１つまたは複数のさらなる治療剤、例えば、抗菌剤（抗生物質または他の抗菌抗体を含む）、ワクチン、または免疫応答を増強する薬剤と共に共製剤化され、かつ／または共投与される、抗体分子、ＡＤＣ、または抗微生物性ペプチドを含みうる。他の実施形態では、抗体分子、抗菌ペプチド、または抗体分子−薬物コンジュゲートを、静脈内水分補給（ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ  ｈｙｄｒａｔｉｏｎ）、解熱剤（アセトアミノフェンなど）、または輸血など、他の治療的処置モダリティーと組み合わせて投与する。有利には、このような組み合わせ療法は、投与される治療剤の低投与量を用い、これにより、多様な単剤療法と関連する、可能な毒性または合併症を回避しうる。
【０６０６】
本明細書で使用される「組み合わせで」投与されるとは、２つの（またはこれを超える）異なる処置を、細菌感染または細菌性疾患への被験体の罹患の前に、またはこの経過中に、被験体に送達することを意味する。一実施形態では、２つまたはこれを超える処置を、予防的に、例えば、被験体が、細菌、例えば、グラム陰性菌に感染するか、またはこれを伴うと診断される前に送達する。別の実施形態では、２つまたはこれを超える処置を、被験体が、細菌、例えば、グラム陰性菌に感染したか、またはこれを伴うと診断された後で送達する。一部の実施形態では、重複がなされるように、１つの処置の送達は、第２の処置の送達が始まるときに、依然として行われている。本明細書では、場合によって、これを、「同時的送達」または「共時的送達」と称する。他の実施形態では、１つの処置の送達は、他の処置の送達が始まる前に終了する。いずれかの場合の一部の実施形態では、処置は、投与の組み合わせのために、より有効である。例えば、第２の処置を第１の処置の非存在下で投与した場合にみられるものより、第２の処置はより有効である、例えば、より少量の第２の処置により同等の効果が見られるか、もしくは第２の処置が症状を、より大きな程度低減するか、または第１の処置について同様の状況が見られる。一部の実施形態では、送達は、細菌感染または障害と関連する症状または他のパラメータの低減が、他の処置の非存在下で送達された１つの処置により観察される低減を超えるような送達である。２つの処置の効果は、部分的に相加的な場合もあり、完全に相加的な場合もあり、相加性を超える場合もある。送達は、送達される第１の処置の効果が、第２の処置が送達されるときに、なおも検出可能であるような送達でありうる。
【０６０７】
一部の実施形態では、さらなる抗微生物剤は、抗生物質である。例えば、抗生物質は、ベータ−ラクタム抗生物質（例えば、ペニシリン、セファロスポリン、モノバクタム、またはカルバペネム）、モノバクタム、カルバペネム、マクロライド、リンコサミド、ストレプトグラミン、アミノグリコシド、キノロン、スルホンアミド、テトラサイクリン、糖ペプチド、リポ糖ペプチド、オキサゾリジノン、リファマイシン、ポリペプチド、またはツベルアクチノマイシン（ｔｕｂｅｒａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）でありうる。例示的な抗生物質は、アミカシン、アモキシシリン、アンピシリン、アジスロマイシン、アズトレオナム、バカンピシリン、バシトラシン、バロフロキサシン、ベシフロキサシン、カプレオマイシン、カルベニシリン、セファセトリル（ｃｅｆａｃｅｔｒｉｌｅ（ｃｅｐｈａｃｅｔｒｉｌｅ））、セファクロメジン、セファクロル、セファドロキシル（ｃｅｆａｄｒｏｘｉｌ（ｃｅｆａｄｒｏｘｙｌ））、セファレキシン（ｃｅｆａｌｅｘｉｎ（ｃｅｐｈａｌｅｘｉｎ））、セファログリシン（ｃｅｆａｌｏｇｌｙｃｉｎ（ｃｅｐｈａｌｏｇｌｙｃｉｎ））、セファロニウム（ｃｅｆａｌｏｎｉｕｍ（ｃｅｐｈａｌｏｎｉｕｍ））、セファロラム、セファロリジン（セファロラジン）、セファロチン（セファロシン）、セファマンドール、セファパロール、セファピリン（ｃｅｆａｐｉｒｉｎ（ｃｅｐｈａｐｉｒｉｎ））、セファトリジン、セファザフルル、セファゼドン、セファゾリン（ｃｅｆａｚｏｌｉｎ（ｃｅｐｈａｚｏｌｉｎ））、セフカネル、セフカペン、セフクリジン、セフダロキシム、セフジニル、セフジトレン、セフェドロロール、セフェムピドン、セフェピム、セフェタメット、セフェトリゾール、セフィビトリル、セフィキシム、セフルプレナム、セフマチレン、セフメノキシム、セフメピジウム、セフメタゾール、セフォジジム、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォセリス、セフォタキシム、セフォテタン、セフォベシン、セフォキサゾール、セフォキシチン、セフォゾプラン、セフピミゾール、セフピローム、セフポドキシム、セフプロジル（セルプロキシル）、セフキノム、セフラジン（ｃｅｆｒａｄｉｎｅ（ｃｅｐｈｒａｄｉｎｅ））、セフロチル、セフロキサジン、セフスミド、セフタロリン、セフタロリン（テフラロ）、セフタジジム、セフテラム、セトレゾール、セフチブテン、セフチオフル、セフチオレン、セフチオキシド、セフチゾキシム、セフトビプロール、セフトリアキソン、セフラセチム、セフロキシム、セフゾナム、クロラムフェニコール、シプロフロキサシン、クラリスロマイシン、クリナフロキサシン、クリンダマイシン、クロキサシリン、サイクロセリン、ダプトマイシン（キュビシン）、デメクロサイクリン、ジクロキサシリン、ジリスロマイシン、ドリペネム、ドキシサイクリン、エノキサシン、エルタペネム、エリスロマイシン、フルクロキサシリン、フルメキン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、ゲミフロキサシン（ファクティブ（ｆａｃｔｉｖｅ））、ゲンタマイシン、グレパフロキサシン、イミペネム、イミペネム／シラスタチン、カナマイシン、レボフロキサシン、リンコマイシン、リネゾリド、ロメフロキサシン、大環状化合物（ｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｃｓ）、メロペネム、メトロニダゾール、メズロシリン、ミノサイクリン、モキシフロキサシン、ナジフロキサシン、ナフシリン、ナリジクス酸、ネオマイシン、ネチルマイシン、ニトロフラントイン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オキサシリン、オキソリン酸、オキシテトラサイクリン、パロモマイシン、パズフロキサシン、ペフロキサシン、ペニシリンｇ、ペニシリンｖ、ピペミド酸、ピペラシリン、ピロミド酸、ピバンピシリン、ピブメシリナム、ポリミキシンｂ、プリスチナマイシン、プルリフロキサシン、キヌプリスチン／ダルホプリスチン、リファブチン、リファンピン、リファペンチン、ロソキサシン、ロキシスロマイシン、ルフロキサシン、シタフロキサシン、スパルフロキサシン、ストレプトマイシン、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、スルフイソキサゾール、テイコプラニン、テラバンシン、テラバンシン（ヴィバティブ）、テリスロマイシン、テマフロキサシン、テトラサイクリン、チカルシリン、チゲサイクリン、チニダゾール、トブラマイシン、トスフロキサシン、トリメトプリム−スルファメトキサゾール、トロバフロキサシン、バンコマイシン、バイオマイシン、またはゼオシンを含むがこれらに限定されない。
【０６０８】
一部の実施形態では、さらなる抗菌剤は、ワクチンである。ワクチンは、例えば、生菌の場合もあり、弱毒化細菌の場合もあり、不活化細菌の場合もあり、例えば、炭疽ワクチン（例えば、ＢＩＯＴＨＲＡＸ（登録商標））、ＤＴａＰワクチン（例えば、ＤＡＰＴＡＣＥＬ（登録商標）またはＩＮＦＡＮＲＩＸ（登録商標））、ＤＴワクチン、ｂ型Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ（Ｈｉｂ）ワクチン（例えば、ＡＣＴＨＩＢ（登録商標）、ＨＩＢＥＲＩＸ（登録商標）、またはＰＥＤＶＡＸＨＩＢ（登録商標））、髄膜炎菌ワクチン（例えば、ＭＥＮＯＭＵＮＥ（登録商標）、ＭＥＮＡＣＴＲＡ（登録商標）、ＭＥＮＶＥＯ（登録商標）、ＴＲＵＭＥＮＢＡ（登録商標）、またはＢＥＸＳＥＲＯ（登録商標））、肺炎球菌ワクチン（例えば、ＰＮＥＵＭＯＶＡＸ（登録商標）２３  またはＰＲＥＶＮＡＲ（登録商標）１３）、破傷風／ジフテリアワクチン（例えば、ＤＥＣＡＶＡＣ（登録商標）またはＴＥＮＩＶＡＣ（登録商標））、破傷風／ジフテリア／百日咳ワクチン（例えば、ＢＯＯＳＴＲＩＸ（登録商標）またはＡＤＡＣＥＬ（登録商標））、腸チフスワクチン（例えば、ＴＹＰＨＩＭ  ＶＩ（登録商標）またはＶＩＶＯＴＩＦ（登録商標））、ＤＴａＰ／ポリオワクチン（例えば、ＫＩＮＲＩＸ（登録商標））、ＤＴａＰ／Ｂ型肝炎／ｐｏｌｉｏワクチン（例えば、ＰＥＤＩＡＲＩＸ（登録商標））、ＤＴａＰ／ポリオ／ｂ型Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａワクチン（例えば、ＰＥＮＴＡＣＥＬ（登録商標））、ｂ型Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａ／Ｂ型肝炎ワクチン（例えば、ＣＯＭＶＡＸ（登録商標））、およびｂ型Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａ／髄膜炎菌ワクチン（例えば、ＭＥＮＨＩＢＲＩＸ（登録商標））でありうる。
【０６０９】
ある特定の実施形態では、さらなる抗ウイルス剤は、第２の抗体分子、ＡＤＣ、または抗微生物性ペプチド、例えば、第１の抗体分子、ＡＤＣ、または抗微生物性ペプチドと異なる、抗体分子、ＡＤＣ、または抗微生物性ペプチドである。組み合わせて使用されうる、例示的な抗体分子は、表１または８に列挙される抗体分子の任意の組み合わせを含むがこれらに限定されない。
【０６１０】
一部の実施形態では、さらなる抗菌剤は、抗微生物性（例えば、抗菌）ペプチドである。例示的な抗微生物性ペプチドは、酢酸ペキシガナン（ｐｅｘｉｇａｎａｎ  ａｃｅｔａｔｅ）（ＭＳＩ７８）、オミガナン（ｏｍｉｇａｎａｎ）（ＭＸ−２２６／ＭＢＩ−２２６またはＣＬＳ００１）、イセガナン（ｉｓｅｇａｎａｎ）（ＩＢ−３６７）、ｈＬＦ１−１１、ＸＯＭＡ６２９、ＰＡＣ−１１３、ＣＺＥＮ−００２、ＩＭＸ９４２、ＯＰ−１４５、Ｇｈｒｅｌｉｎ、ＰＭＸ−３００６３、デルミチド（ｄｅｌｍｉｔｉｄｅ）（ＲＤＰ５８）、プレクタシン（ｐｌｅｃｔａｓｉｎ）、およびＨＢ１３４５を含むがこれらに限定されない。
【０６１１】
一部の実施形態では、さらなる抗菌剤は、耐性修飾剤である。例示的な耐性修飾剤は、排出阻害剤（例えば、Ｐｈｅ−Ａｒｇ−β−ナフチルアミド）、およびベータ−ラクタマーゼ阻害剤（例えば、クラブラン酸またはスルバクタム）を含むがこれらに限定されない。
【０６１２】
診断法
一部の態様では、本開示は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ（例えば、血液試料中など、生物学的試料中）またはｉｎ  ｖｉｖｏ（例えば、被験体におけるｉｎ  ｖｉｖｏイメージング）において、細菌の存在を検出するための診断法を提示する。方法は、（ｉ）試料を、本明細書で記載される抗体分子または抗体分子−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）と接触させるか、または被験体に、抗体分子またはＡＤＣを投与するステップと；（任意選択で）（ｉｉ）基準試料、例えば、対照試料（例えば、血漿または血液など、対照の生物学的試料）または対照の被験体を、本明細書で記載される抗体分子またはＡＤＣと接触させるステップと；（ｉｉｉ）抗体分子またはＡＤＣと、試料もしくは被験体、または対照試料もしくは対照の被験体との間の複合体の形成を検出するステップとを含み、ここで試料または被験体における複合体の形成の、対照試料または対照の被験体と比べた変化、例えば、統計学的に有意な変化が、試料中の細菌の存在を指し示す。抗体分子またはＡＤＣは、結合した抗体または結合しなかった抗体の検出を容易とするように、検出可能な物質で、直接的に標識することもでき、間接的に標識することもできる。適切な、検出可能な物質は、上記で記載し下記でより詳細に記載するような、多様な酵素、補欠分子族、蛍光材料、発光材料、および放射性材料を含む。
【０６１３】
細菌を検出するために使用される試料を指す場合の「試料」という用語は、細胞試料、細胞溶解物試料、タンパク質試料、もしくは細胞の膜抽出物試料、血液などの体液試料、または組織試料を含むがこれらに限定されない。
【０６１４】
抗体分子またはＡＤＣと、細菌またはリポ多糖との複合体の形成は、細菌もしくはリポ多糖に結合した、抗体分子もしくは抗体分子−薬物コンジュゲート、またはこれらに結合しなかった抗体分子もしくはＡＤＣを測定するか、または可視化することにより検出することができる。任意の適切な検出アッセイを使用することができ、従来の検出アッセイは、酵素免疫測定アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、蛍光活性化細胞分取（ＦＡＣＳ）アッセイ、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、または免疫組織化学を含む。抗体分子またはＡＤＣの標識化に対する代替法として、検出可能な物質で標識化した標準物質と、標識化しない抗体分子またはＡＤＣとを用いる競合免疫アッセイにより、試料中の細菌またはリポ多糖の存在を、アッセイすることができる。このアッセイでは、生物学的試料と、標識化した標準物質と、抗体分子またはＡＤＣとを組み合わせ、非標識化結合分子に結合した標識化標準物質の量を決定する。試料中の細菌またはリポ多糖の量は、抗体分子またはＡＤＣに結合した標識化標準物質の量と反比例する。
【実施例】
【０６１５】
（実施例１：ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける、オプソニン食作用アッセイ（ＯＰＡ）による、候補抗体分子の評価）
候補抗体分子を、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいて、複数のグラム陰性菌に対する、オプソニン食作用による殺滅活性について評価した。オプソニン食作用アッセイ（ＯＰＡ）により、抗体分子が、補体および好中球の存在下で、細菌をオプソニン化する能力について評価する。細菌のオプソニン化とは、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて、抗体が細菌を死滅させることが示されている、主要な経路である。このアッセイにおける活性は、ｉｎ  ｖｉｖｏにおける、抗体分子の選択およびさらなる評価に必須である。
略述すると、以下のアッセイの構成要素：
補体（Ｃ’）：特異的な被験細菌株により吸着される正常ヒト血清；
好中球：健常成人ドナーに由来する、新鮮なヒト血液；
細菌：Ｅ．ｃｏｌｉ  ＡＴＣＣ株２５９２２；
陽性対照：各被験細菌に対する、オプソニン性ポリクローナルＩｇＧ（ｐＡｂ）；
スクリーニング：抗体分子を、０．１μｇ／ｍｌ〜２５μｇ／ｍｌで、ＯＰＡについてスクリーニングした
を用いた。
【０６１６】
補体試薬は、正常ヒト血清に由来する、細菌特異的な抗体分子の吸着により調製した。略述すると、細菌約１０９ＣＦＵを、血清（１０ｍＬ）中で懸濁させ、氷上で、混合しながら、３０分間にわたりインキュベートした。試料を遠心分離し、血清を移し、細菌１０９ＣＦＵ中に再懸濁させた。これを、氷上で、混合しながら、さらに３０分間にわたりインキュベートした。血清／補体を、遠心分離により回収し、０．２２μｍのフィルターを通す濾過により滅菌した。
【０６１７】
多形核細胞（ＰＭＮ）を、単一のドナーから調製した。新鮮なヒト血液を、等容量のＨＩＳＴＯＰＡＱＵＥ（登録商標）と混合し、３７℃で１時間にわたりインキュベートした。上層を回収し、細胞を、２５０ｇで、５分間にわたる遠心分離によりペレットにした。残りの赤血球を、室温で１０分間にわたるインキュベーションにより、１％のＮＨ４Ｃｌで溶解させた。細胞を洗浄し、ＭＥＭ中に再懸濁させた。トリパンブルーにより、細胞生存率を決定し、１ｍｌ当たりの細胞５×１０６個の最終濃度まで懸濁させた。
【０６１８】
細菌は、６ｍｌ試験管のカチオンを調整したＭｕｅｌｌｅｒ  Ｈｉｎｔｏｎ  Ｂｒｏｔｈ（ＭＨＢ）に、血液寒天プレート上で一晩増殖させたＥ．ｃｏｌｉ  ２５９２２から６００ｎｍによる吸光度が０．１となるように播種することにより調製した。細胞を、対数中期（Ａ６００ｎｍ＝０．６〜１．０）まで増殖させ、次いで、０．９％の生理食塩液中で、Ａ６００ｎｍ＝０．２へと希釈した。これにより、約１ｍｌ当たり１×１０８ｃｆｕの培養物がもたらされた。培養物を、最小必須培地（ＭＥＭ）中で、１：１００に希釈して、１ｍｌ当たり１×１０６ｃｆｕの培養物を得た。これを、ＯＰＡで使用される細菌懸濁物とした。要求される培養物の吸光度は、細菌株間で変動した。
【０６１９】
アッセイの各試行は、複数の対照および被験薬（ｔｅｓｔ  ａｒｔｉｃｌｅ）を含有した。細菌に加えて、アッセイ群を、Ｃ’単独、ＰＭＮ＋Ｃ’、ＰＭＮ＋熱不活化Ｃ’、ＰＭＮ＋Ｃ’＋非特異的ｍＡｂ；ＰＭＮ＋Ｃ’＋陽性対照であるｐＡｂ、Ｃ’＋陽性対照であるｐＡｂ、ＰＭＮ＋Ｃ’＋被験薬ｍＡｂ（希釈系列）により層別化した。ＯＰＡは、以下の通りに実施した。１００μｌずつの、ＰＭＮ懸濁物、細菌の懸濁物、抗血清または抗体、および補体を、総容量を４００μｌとして混合した。２５μｌの試料を、Ｔ＝０において直ちに、この混合物から採取した。回転ラック内、３７℃で９０分間にわたるインキュベーションの後、Ｔ＝９０分において、試料を再度採取した。試料を、２２５μｌのＴＳＢ＋０．０５％Ｔｗｅｅｎへと、１：１０に希釈して、白血球を溶解させた（代替的な溶解：サポニン）。試料を、二連で、ＴＳＡプレート（１００μｌずつ）へと播種し、３７℃で、一晩にわたり、インキュベートした。調製物は、１ｍｌ当たり１×１０６ＣＦＵであり、最終容量０．４ｍｌ中に、試験管１本当たり０．１ｍｌであったので、１ｍｌ当たり２５０，０００ＣＦＵとなるであろう。これの１：１００を播種すれば、たやすくカウント可能な、プレート１枚当たり２５０ＣＦＵが、二連でもたらされるはずである。１ｌｏｇの低下なら、プレート１枚当たり２５ＣＦＵとなるであろう。温度は、良好な分解能を得るように、各細菌種について調整した。プレートをカウントした。低減を、Ｔ＝０と比較した、Ｔ＝９０分におけるＣＦＵ数で計算し、殺滅百分率として報告した。少なくとも１ｌｏｇの低下が所望されるであろう。
【０６２０】
Ｅ．ｃｏｌｉに対するそれらのＯＰＡ活性に基づき、抗体分子をランク付けした。Ｅ．ｃｏｌｉに対して、最高のＯＰＡ活性を有する抗体分子を、ｉｎ  ｖｉｖｏにおける評価のために選択する。
【０６２１】
ＯＰＡアッセイを実施するための方法はまた、例えば、参照によりその全体が組み込まれる、Ｈｅｍａｃｈａｎｄｒａら、Ｉｎｆｅｃｔ  Ｉｍｍｕｎ．、２００１年、６９巻（４号）：２２２３〜２２２９頁においても記載されている。
【０６２２】
本明細書で記載される方法はまた、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける、複数のグラム陰性菌に対する抗体分子−薬物コンジュゲートの、オプソニン食作用による殺滅活性について評価するのにも使用することができる。
【０６２３】
（実施例２：最小阻止濃度アッセイ）
最小阻止濃度（ＭＩＣ）アッセイは、ＣＬＳＩ（文献：Ｍ０７−Ａ９、Ｍ１００−２４）により公表されている標準および慣例に基づき実施した。ＭＩＣを使用して、培養液微量希釈を使用して、被験化合物について、いくつかの微生物種に対する最小阻止濃度を決定した。アッセイは、富栄養培養液の存在下で、化合物を、細菌と混合し、細菌の増殖を、少なくとも８０％低下させる、化合物の最小濃度を測定する。アッセイでは、化合物を、細菌株の大型パネルに対して、同時に調べうるように、９６ウェルプレート／ハイスループットフォーマットを使用することができる。各被験株について、阻害性標準物質が公表されており、ＣＳＬＩ文献において公表されている標準物質についての結果は、公表値の２倍以内に収まるはずであり、その後の試験においても、２倍を超えては変動しないはずである。
【０６２４】
手順は、以下の通りに記載される。
１日目に、アッセイで使用される全ての株を、−８０℃の保存から取り出し、氷上で解凍し、１０μｌの接種ループを使用して、適切な寒天プレートへと継代培養した。全てのプレートを、３７℃で一晩にわたり静置した。代替的に、株は、一晩後の新鮮な寒天プレートから継代培養することもでき、１週間未満冷蔵した寒天プレートから継代培養することもできる。
２日目に、一晩後のプレート全てを、均質性および適切なコロニー形状について検討した。全ての株を、１０μｌの接種ループを使用して、適切な寒天プレートへと継代培養した。全てのプレートを、３７℃で一晩にわたり静置した。
３日目に、一晩後のプレート全てを、均質性および適切なコロニー形状について検討した。被験化合物および標準物質について、マザープレートを調製した。９６ウェルポリプロピレンプレート内では、５０倍濃度（所望される最高の最終アッセイ濃度の５０倍）の化合物４０μｌを、列１（プレート１枚当たり８つの化合物）に入れた。２０μｌの希釈剤を、列２〜１２に入れた。列２〜１１では、プレートにわたり、２０μｌを、２０μｌへと移した（希釈率を倍加させた）。列１２は、増殖対照として使用した。希釈剤は、化合物の溶解度に応じて変動しうる（一般的な希釈剤は、水、ＤＭＳＯ、および０．１Ｎ  ＨＣｌであった）。
【０６２５】
濃度範囲もまた、化合物の有効性に応じて変動しうる。典型的に、化合物は、最高の最終アッセイ濃度を６４μｇ／ｍｌとするために、３．２ｍｇ／ｍｌで再懸濁させたが、それほど有効でない化合物は、最高の最終アッセイ濃度を５１２μｇ／ｍｌとするために、２５．６ｍｇ／ｍｌで再懸濁させた。代替的に、高濃度のＭＩＣを決定するための、代替的なプロトコールであって、４０μｌの非希釈原液を使用して、列１では、化合物を、アッセイプレート内で直接希釈し、列２〜１１では、プレートにわたり、２０μｌを、２０μｌへと移すプロトコールを使用して、ＭＩＣがなおより高値の化合物、またはその原液の出発濃度が低値である化合物についても、試行することができる。次いで、化合物の希釈率が、（１：５０の代わりに）１：５のみにするように、アッセイでは、８０μｌ（１００μｌに対して）の培養培地を添加する。
【０６２６】
娘プレートは、以下の通りに調製した。娘プレートは、マザープレートの各行から、娘プレート内の対応する行へと、２μｌを移し、各被験株について、１枚の娘プレートを作製することにより、マザープレートからスタンプした。
【０６２７】
培養された培地は、以下の通りに調製した。各被験株について、ＭｃＦａｒｌａｎｄ  ０．５と同等の培養物を調製した。１０μｌの接種ループを使用して、細胞を、一晩後の寒天プレートから、０．８５％の生理食塩液５ｍｌを含有する、１０ｍｌのＰｙｒｅｘ（登録商標）試験管へと播種した。濃度計を使用して、より多くの細胞または生理食塩液を添加することにより、各試験管を、０．５ＭｃＦａｒｌａｎｄ単位へと調整した。これらの培養物は、１ｍｌ当たりの細胞約１×１０８個を含有するものとする。これらの培養物を、適切な培地中で、１：２００へと希釈して、細胞濃度を、１ｍｌ当たりの細胞約５×１０５個へと低減した。この例外は、Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓを含む酵母株であり、１：２０００へと希釈しなければならない。各プレートに、ウェル１つ当たり１００μｌ（プレート１枚当たり約１０ｍｌ）の各希釈培養物を播種した。全ての娘プレートに、ウェル１つ当たり１００μｌの適切な培養物を播種した。全てのプレートを、３７℃で一晩にわたり静置した。
【０６２８】
４日目に、播種の１８時間後、鏡付きプレートリーダーと、反射白熱光とを使用して、全てのプレートを読み取った。ある特定の実験では、ＭＩＣは、増殖を少なくとも８０％阻害する、化合物の最低濃度と考えられた。ウェルは、目視で読み取った場合、増殖を欠いて見えるはずであるが、なお、部分的なボタンが、観察可能な増殖を構成する場合もあろう。例えば、図５に示す通り、二連のＭＩＣは、３、３、２、２、６、６、２、２として読み取られるであろう。
【０６２９】
各被験株について、対応する対照化合物は、予測値の２倍以内のＭＩＣを有するはずである。対照を検証したら、全ての試験化合物についての値を報告した。
【０６３０】
多様な株についての、例示的なＭＩＣ対照化合物の値を、表４に示す。
【表４】
2019505220.tif 000012
【０６３１】
（実施例３：抗体薬物コンジュゲートの、ターゲティングされたｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性）
例示的なＡＤＣ（ペプチド２を重鎖のＣ末端に融合させた、抗Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ抗体）の、細菌への結合および阻害に対する効果について調べた。本実施例では、細菌株ＡＴＣＣ  ２７８５３を利用した。例示的なＡＤＣは、ＦＡＣＳによって決定して、抗体単独と同様の、細菌の表面への結合を表した（データは示さない）。表５に示す通り、ＡＤＣは、ペプチド単独と比べて、約１０倍の活性の増強を示した。ＡＤＣはまた、オプソニン食作用活性も保持した。さらに、この実験では、グラム陽性菌の殺滅は、観察されなかったので、ＡＤＣは、グラム陰性病原体に対する特異性も裏付けた。
【表５】
2019505220.tif 000013
【０６３２】
（実施例４：例示的な抗体の作出および試験）
例示的な抗体であるｈＷＮ０１およびｈＷＮｖ１は、ＷＮ１  ２２２−５の構造ガイド操作によりデザインした（Ｄｉ  Ｐａｄｏｖａら、Ｉｎｆｅｃｔ  Ｉｍｍｕｎ．、１９９３年、６１巻（９号）：３８６３〜３８７２頁）。抗体であるｈＷＮ０１およびｈＷＮｖ１は、ＬＰＳの保存的コアグリカンをターゲティングするが、これらをヒト生殖細胞系列の配列と類似させ、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅへの結合を改善するように操作した。図２に示す通り、ｈＷＮ０１は、ピコモル濃度（ｐＭ）におけるＥ．ｃｏｌｉへの結合と、ナノモル濃度（ｎＭ）におけるＫ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ株への結合とを示した。加えて、ｈＷＮ０１およびｈＷＮｖ１は、ヒト生殖細胞系列の配列と類似し、発現も改善されている。
【０６３３】
例示的な抗体である、２Ｃ７、３Ｄ６、３Ｅ７、および３Ｇ１もまた作出した。抗体である、２Ｃ７、３Ｄ６、３Ｅ７、および３Ｇ１の、代表的なＥ．ｃｏｌｉ株、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ株、およびＳ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ株への結合を、ＥＬＩＳＡにより決定した。結果を、図７〜１０に示す。
【０６３４】
（実施例５：マウス免疫化ｍＡｂ  Ａ００１−２５を操作するための新規の足場）
ＬＰＳのコアをターゲティングする、広域反応性の抗体を同定するために、ＣＤ−１マウスを、Ｅ．ｃｏｌｉ  Ｊ５−ＯＭＰワクチン（１０μｇ）およびヒルトノール（ｈｉｌｔｏｎｏｌ）アジュバント（１０μｇ）で免疫化した。マウスに、免疫原−アジュバントミックスを、３週間にわたり毎週、腹腔内投与し、この時点で、免疫化されたマウスに由来する血清を、全細胞ＥＬＩＳＡにより、複数の病原体に対する、それらの力価について評価した。Ｅ．ｃｏｌｉおよびＫ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅに対して最高の力価を伴うマウスを、融合のために選択した。脾臓細胞の、骨髄腫パートナー細胞との融合を実施し、クローン発生のために、９６ウェルへと播種した。２週間後、ハイブリドーマを、Ｅ．ｃｏｌｉ  Ｊ５  ＬＰＳを認識するそれらの能力についてスクリーニングした。全細胞ＥＬＩＳＡによるとＥ．ｃｏｌｉ、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、およびＳ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍに結合する、１つのこのようなクローンは、ｍＡｂ  Ａ００１−２５である。ｍＡｂ  Ａ００１−２５は、ＬＰＳの保存的コアグリカンをターゲティングする。図３に示す通り、Ａ００１−２５は、ピコモル濃度（ｐＭ）における、Ｅ．ｃｏｌｉおよびＫ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅへの強力な結合を有する。モデル化された構造に基づく構造評価は、アフィニティー増強のための経路を指し示した。
【０６３５】
（実施例６：カスケード試験による、例示的な抗微生物性ペプチドのランク付け）
候補抗微生物性ペプチドを、細菌に対するそれらの阻害活性、およびそれらの溶血活性について調べた。細胞傷害活性または溶血活性が低いと共に、培養液中、マウス血清中、およびヒト血清中で、Ｅ．ｃｏｌｉおよびＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓの両方に対する殺滅活性が高いペプチドを、リード候補物質として優先した。結果を、表６Ａに示す。阻害活性または殺菌活性が強く、赤血球の溶血が弱く、標的外毒性が低い抗微生物性ペプチドを、さらなる解析のために選択した。
【表６Ａ】
2019505220.tif 000014
【０６３６】
例示的なＡＭＰについての構造−活性関係を、ＡＤＣを構築するために検討した。候補ＡＭＰを、例えば、殺滅活性、溶血レベル、およびヒト血清中の活性に基づき選択した。結果を、表６Ｂに示す。例示的なＡＭＰである、Ｐ２６５、Ｐ２７１、ＧＧＧ−オクタペプチン（ｏｃｔａｐｅｐｔｉｎ）、Ｐ２９３、Ｐ２９４、Ｐ２９５、Ｐ２６１、およびＰ２９７を、ＡＤＣとしての評価のために選択した。
【表６Ｂ】
2019505220.tif 000015
【０６３７】
表６Ｂでは、ＭＩＣは、ＰＢＳの存在下で決定し、ｈｓＭＩＣは、５０％ヒト血清の存在下で決定し、ＭＬＣは、１００％の赤血球溶解をもたらす濃度（例えば、最小濃度）として決定し；ＰＬＣは、５０％の赤血球溶解をもたらす濃度（例えば、最小濃度）として決定した。
Ｐａｅ：  Ｐ．  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ；  Ｅｃｏ：  Ｅ．  ｃｏｌｉ；  Ｓａｕ：  Ｓ．  ａｕｒｅｕｓ；  Ｋｐｎ：  Ｋ．  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ
【０６３８】
（実施例７：抗微生物性ペプチドの効力および安定性を改善するペプチドステープリング）
本実施例は、ペプチドステープリングにより、例示的なαヘリックス型抗微生物性ペプチドの効力および安定性が改善されたことを示す。化学的架橋によるペプチドステープリング工程を、図４に例示した。ステープリングの前および後において、抗微生物性ペプチドの阻害活性を決定した。例示的なペプチドのＭＩＣが、１６０μｇ／ｍｌであるのに対し、ステープリングされたペプチドのＭＩＣは、１０μｇ／ｍｌである。例示的なステープリング法については、例えば、Ａｌｅｘａｎｄｅｒら、Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．、２０１３年、１３５巻（１６号）、５９４６〜５９４９頁において記載されている。
【０６３９】
（実施例８：ソルターゼベースのライゲーションを使用する、抗体薬物コンジュゲートの生成）
ソルターゼライゲーションは、ソルターゼ認識配列と、ソルターゼドナー配列との間に、天然のペプチド結合を形成する。ソルターゼＡ五重変異体を使用して、ペプチドである、ＧＧＧＲＧＬＲＲＬＧＲＫＩＡＨＧＶＫＫＹＧＰＴＶＬＲＩＩＲＩＡＧ（配列番号８０）の、（ＧＳ）６ＬＰＥＴＧＧＧ（配列番号２４）を含有する抗体重鎖のＣ末端、およびＰ（Ｇ４Ｓ）２ＬＰＥＴＧＧＳＧ（配列番号２６）を含有する軽鎖への定量的付加を達成した（Ｃｈｅｎら、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ、２０１１年、１０８巻（２８号）：１１３９９〜１１４０４頁）。ＧＧＧの配列は、ソルターゼドナードメインであり、ＲＧＬＲＲＬＧＲＫＩＡＨＧＶＫＫＹＧＰＴＶＬＲＩＩＲＩＡＧ（配列番号６８）の配列は、抗微生物性ペプチドドメインである。
【０６４０】
代表的な方法を、以下の通りに記載する。１５０ｍＭのＮａＣｌ、５０ｍＭのトリス（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＣａＣｌ２中に、１．５ｍｇ／ｍＬの抗体、ソルターゼアクセプター配列１つ当たり、２０モル当量のソルターゼドナーペプチド、７５モル当量のソルターゼアクセプター配列当たり、１モル当量のソルターゼを組み合わせた。反応物を、２５℃で、２０時間にわたりインキュベートし、変換の程度を、Ｑ−ＴＯＦ質量分析によりモニタリングした。Ｑ−ＴＯＦにより決定して、反応が完全に変換されたら、反応混合物を、ＰＢＳ中で１０倍に希釈し、プロテインＡカラム上で精製した。ＦＰＬＣで精製した構築物を、Ｑ−ＴＯＦおよびゲル電気泳動によりさらに特徴付けた。結果を、図６に示す。
【０６４１】
ソルターゼライゲーションはまた、以下の通りに実施した。Ｎ末端のＧＧＧソルターゼドナー配列を含有するペプチドを、ソルターゼＡ認識配列であるＬＰＥＴＧＧＧを含有する抗体重鎖のＣ末端へとライゲーションした。抗体を、１５０ｍＭのＮａＣｌ／５０ｍＭのトリス（ｐＨ７．５）へと緩衝液交換してから、ライゲーションした。１．５ｍｇ／ｍＬのｍＡｂ（１５０ｋＤａ）で、ｍＡｂ  １モル当たり２０モルのペプチド、１０ｍＭのＣａＣｌ２、５．８μｇ／ｍＬのソルターゼＡ（ＢＰＳ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ製（２１．７ｋＤａ））を使用する、最適化されたソルターゼライゲーション条件を、１５０ｍＭのＮａＣｌ／５０ｍＭのトリス（ｐＨ７．５）中で実施した。暗所内、周囲温度で１８時間にわたるインキュベーションの後、試料を、ＰＢＳ中に１０ｍｌの総容量へと希釈し、ＦＰＬＣにより精製した。コンジュゲーション効率は、５μｇの試料を、６５℃、１０ｍＭのＤＴＴ中で、１５分間にわたり加熱することにより調製した還元された抗体を使用する、Ｑ−ＴＯＦ質量分析により決定した。
【０６４２】
（実施例９：抗体薬物コンジュゲートの選択性についての評価）
例示的なＡＤＣを、混合型微生物殺滅アッセイを使用して、標的細菌に対する選択性について評価した。図１１Ａ〜１１Ｄに示す通り、ＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓをターゲティングするＡＤＣの殺滅活性は、抗体単独、ペプチド単独、または抗体とペプチドとの組み合わせと比較して、Ｅ．ｃｏｌｉおよびＫｌｅｂｓｉｅｌｌａ種に対するより、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ種に対して優先的であった。
【０６４３】
（実施例１０：多剤耐性株を含むＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａへの結合）
多剤耐性株を含む、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａへの、例示的なＡＤＣ（ｍＡｂ００１を含む）の結合について調べた。図１２および表７に示す通り、例示的なＡＤＣは、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａへの強い結合を示した。例示的なＡＤＣは、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａについて、高度に選択的である（データは示さない）。結合は、ＬＰＳコア特異的である。
【表７】
2019505220.tif 000016
【０６４４】
（実施例１１：細菌表面への係合）
例示的なＡＤＣ（ｍＡｂ００１を含む）の、細菌表面への結合について検討した。結合は、イムノゴールドによる二次標識化を使用する、電子顕微鏡により視覚化した。図１３に示す通り、例示的なＡＤＣは、細菌表面に結合する。表面結合の増強を、他の標的と比較して観察した。
【０６４５】
（実施例１２：抗体のｉｎ  ｖｉｖｏにおける活性：マウス急性肺炎）
例示的な抗ＬＰＳ抗体分子（ｍＡｂ００１）の、ｉｎ  ｖｉｖｏにおける活性について、マウス急性肺炎モデルで調べた。
【０６４６】
マウスは、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ（Ｍａｒｇａｔｅ  ＵＫ）により供給され、特異的病原体は含んでいなかった。使用されるマウス系統は、十分に特徴付けられた非近交系マウス系統である、ＩＣＲ（ＣＤ１マウスとしてもまた公知である）であった。マウス（雄）は、受領時において、１１〜１５ｇであり、少なくとも７日間にわたり馴化させた。マウスは、腹腔内注射を介する、感染の４日前の２００ｍｇ／ｋｇ、および感染の１日前の１５０ｍｇ／ｋｇのシクロホスファミドによる免疫抑制で、好中球減少性とした。免疫抑制レジメンは、初回の注射を投与した２４時間後に始まり、研究を通して持続する、好中球減少症をもたらす。ｉｎ  ｖｉｖｏ研究のために、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株である、ＡＴＣＣ  ２７８５３を使用した。
【０６４７】
第２の用量の免疫抑制剤から約２４時間後において、鼻腔内点滴により、マウスに、新鮮な培養液から調製され、ＰＢＳで最適濃度へと希釈されたＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ  ＡＴＣＣ  ２７８５３を感染させた。感染させるために、動物に、約１５ｍＬ／ｋｇで送達されるＩＰ注射を介して、ケタミン／キシラジン（９０ｍｇ／ｋｇのケタミン／９ｍｇ／ｋｇのキシラジン）により麻酔をかけた。鼻腔内点滴（外鼻孔１つ当たり２０μＬ；外鼻孔間で５分間おく）により、麻酔下のマウスに、０．０４ｍＬの接種物を感染させ、感染後約１０分間にわたり、ストリングラック上で、直立位に保った。接種物濃度は、１ｍＬ当たり６．６７×１０５ＣＦＵ（マウス肺１つ当たり、約２．６７×１０４ＣＦＵ）であった。被験薬の原液は、ＰＢＳ（ダルベッコリン酸緩衝生理食塩液）中で調製した。再構成後、全ての被験投与液は、投与期間にわたり、半透明かつ粒子不含（ｎｏｎ−ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ）を維持した。
【０６４８】
被験薬は、予定される感染時間の１２時間前に、静脈内（ＩＶ）経路により、１回投与した。対照薬である、トブラマイシンおよびポリミキシンＢは、それぞれ、感染の２時間後に開始して、ＩＶ経路および皮下（ＳＣ）経路により、１日３回（ＴＩＤ）投与した。投与容量は、全ての被験薬用量および対照薬について、１０ｍＬ／ｋｇであった。
【０６４９】
各群には、８匹の好中球減少性動物を組み入れた。動物には、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ  ＡＴＣＣ  ２７８５３の鼻腔内接種を施した。抗体分子は、５ｍｇ／ｋｇまたは４５ｍｇ／ｋｇで、静脈内投与した。ポリミキシンＢは、陽性対照として使用した。２４時間の肺内の細菌負荷を測定した。図１４に示す通り、例示的な抗体分子は、２ｌｏｇの低減（１ｇ当たりのＣＦＵ）を示した。結果は、ｉｎ  ｖｉｖｏの、マウス急性肺炎モデルにおける、ＬＰＳコアターゲティング抗体の有効性を裏付けた。
【０６５０】
（実施例１３：ＡＭＰステープリングの、安定性および非特異的結合に対する効果）
例示的な抗微生物性ペプチドを使用して、ステープリングの、安定性および非特異的結合（ＮＳＢ）に対する効果について検討した。図１５Ａ〜１５Ｂに示す通り、Ｔ＝０およびＴ＝６０分のいずれにおける血清測定値も、ステープリングされたＡＭＰの量の、ステープリングされていないバージョンと比べた増大を示す。このデータは、定量的なものであり、ＬＳ／ＭＳ上で生成された。増大は、ステープリングされた化合物によるＮＳＢの低減に帰せられた。図１５Ｃは、最適化されていないペイロードと、最適化されたペイロードとの差違を例示する。ペイロードは、血清中の安定性に基づき選択することができる。非特異的結合を低減し、かつ／またはプロテアーゼの安定性を増強したペイロードを、選択することができる。
【０６５１】
血清中安定性試料の作出は、以下の通りに実施した。正常ヒト血清（ＮＨＳ）（Ｓｉｇｍａ  Ｓ−７０２３）を、解凍し、水中で希釈し、１３０００ｒｐｍで１０分間にわたり遠心分離し、上清を、水浴中で、３７℃へと温めた。２０μｌずつの各被験薬を、２．０ｍｌの丸底マイクロ遠心管内で静置した。２ｍｌの希釈ＮＨＳを、各管へと添加し、管を、直ちにボルテックスし、２００μｌを、１５％のトリクロロ酢酸（ＴＣＡ）４０μｌを伴う、未使用のマイクロ遠心管へと移した。時点間では、アッセイ試験管を、回転ラック内、３７℃で静置した。ＴＣＡ試験管を、氷上で１５分間にわたり静置し、次いで、１３０００ｒｐｍで１０分間にわたり遠心分離した。各試験管からの上清を回収し、解析のために、−２０℃で凍結させた。試料を採取し、６時間までの多様な時点において加工した。例示的な方法についてはまた、Ｎｇｕｙｅｎら（２０１０年）、ＰＬｏＳ  ＯＮＥ、５巻（９号）：ｅ１２６８４頁においても開示されている。
【０６５２】
（実施例１４：抗ＬＰＳ抗体の、内毒素シグナルに対する効果）
細胞ベースの比色アッセイを、内毒素シグナルであるＬＰＳを検出および定量化するために使用した。このアッセイは、哺乳動物の内毒素センサーである、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）４の活性化に基づく（Ｂｅｕｔｌｅｒら、Ｃｕｒｒ  Ｔｏｐ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２００２年、２７０巻：１０９〜２０頁）。ＴＬＲ４は、グラム陰性菌に由来するＬＰＳを認識し、ＮＦ−κＢを活性化させる。ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ（商標）４細胞（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ）など、ＬＰＳに対して感受性となるように操作された細胞は、ヒトＴＬＲ４およびＮＦ−κＢ誘導性分泌型胎児性アルカリホスファターゼ（ＳＥＡＰ）レポーター遺伝子を安定的に発現する。ＬＰＳの存在は、ＮＦ−κＢの活性化をもたらす、ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ（商標）４細胞により検出することができる。色シグナルをもたらすＳＥＡＰ検出媒体である、ＱＵＡＮＴＩ−Ｂｌｕｅ（商標）（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ）を使用して、ＮＦ−ｋＢの活性化を、６２０〜６５５ｎｍで検出することができる。吸光度は、存在する内毒素の量と正比例するので、ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ（商標）内毒素標準物質（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ）の系列希釈を使用して得られる検量線から、内毒素の濃度を測定することができる。
【０６５３】
図１６に示す通り、内毒素シグナル（ＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓＬＰＳ）は、例示的な抗ＬＰＳ抗体分子である、ｍＡｂ００１の存在下で、完全に消失する。陰性対照（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ抗毒素抗体；ＣＤＡ１）は、内毒素シグナルに対する効果を示さなかった。本研究では、０．５ＥＵ／ｍｌのＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓＬＰＳを使用した。
【０６５４】
（実施例１５：抗体薬物コンジュゲートによる微生物殺滅活性）
例示的なＡＤＣを、それらの微生物殺滅活性について調べた。
【０６５５】
微生物殺滅アッセイは、以下の通りに実施した。細菌細胞を、寒天プレート上、３７℃で、一晩にわたり、好気的に増殖させた。一晩後のプレートを使用して、増殖培地３０ｍｌの培養物を、２５０ｍｌの換気フラスコに播種した。培養物を、３７℃、１５０ｒｐｍで振とうしながら、好気的に増殖させた。増殖を、Ａ６００ｎＭでモニタリングし、対数中期の増殖時に、細菌細胞を採取した。１０ｍｌの培養物を、４０００×Ｇで、１０分間にわたりペレットにし、１％ＢＳＡを加えたＰＢＳで、１回洗浄してから、２ｍｌのＰＢＳ＋ＢＳＡ中に再懸濁させた。濃縮培養物を使用して、ＢＳＡを加えたＰＢＳの６ｍｌ試験管に、１ｍｌ当たりの細胞１×１０８個の濃度をもたらすＯＤまで播種した。培養物を、ＢＳＡを加えたＰＢＳ中、１ｍｌ当たりの細胞１×１０４個まで希釈した。被験薬を、ＰＢＳ＋１％ＢＳＡ中で希釈し、被験濃度ごとに、５０μｌを、ポリプロピレン製の、９６ウェルマイクロタイタープレートへとロードした。５０μｌの希釈培養物を、全ての被験ウェルのほか、化合物非含有の対照ウェルへも添加した。プレートを振とうし、３７℃で、９０分間にわたり、静かにインキュベートした。各アッセイウェルから、１０μｌを、寒天プレートへと播種し、３７℃で、一晩にわたりインキュベートした。殺滅パーセントは、化合物非含有の対照ウェルについてのＣＦＵと比較した、試験ウェルについてのＣＦＵにより決定した。
【０６５６】
表９に示す通り、複数の例示的なＡＤＣは、１０μｇ／ｍｌ未満の濃度で、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株に対する、５０％の殺滅活性を示した。
【表９】
2019505220.tif 000017
【０６５７】
（実施例１６：多剤耐性株に対する微生物殺滅活性）
例示的な化合物を、多剤耐性Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株に対する、それらの微生物殺滅活性について調べた。
【０６５８】
微生物殺滅アッセイは、実施例１５に記載される通りに実施した。表１０に示す通り、例示的なＡＤＣは、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの多剤耐性（ＭＤＲ）株に対する微生物殺滅活性を示した。
【表１０】
2019505220.tif 000018
【０６５９】
（実施例１７：抗体薬物コンジュゲートによる、細菌の選択的殺滅）
例示的な化合物を、異なる細菌に対する、それらの殺滅選択性について調べた。
【０６６０】
アッセイで使用されるＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ株は、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ  ２７８５３（ＡＴＣＣ）、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ  ３９３２４（ＡＴＣＣ）、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ  ＰＡ０１（ＵＭＤ）であった。アッセイで使用されるＥ．ｃｏｌｉ株は、Ｅ．ｃｏｌｉ  ２５９２２（ＡＴＣＣ）およびＥ．ｃｏｌｉ  ４３７４５（Ｊ５）（ＡＴＣＣ）であった。アッセイで使用されるＫｌｅｂｓｉｅｌｌａ株は、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ  ７００６０３（ＡＴＣＣ）であった。細菌細胞を、凍結させた原液から、寒天プレート上で増殖させた。全ての細菌株を、血液寒天プレート（ＴＳＡ＋５％のヒツジ血液）上で増殖させた。全てのプレートを、３７℃で、一晩にわたり増殖させた。
【０６６１】
一晩後のプレートを使用して、１０ｍｌのＰｙｒｅｘ（登録商標）試験管内、１倍濃度のＰＢＳ  ６ｍｌ中に、０．５  ＭｃＦａｒｌａｎｄの培養物を確立した。濃縮培養物（１ｍｌ当たりの細胞約１×１０８個）を、ＰＢＳ中で、１：１００（９．９ｍｌのＰＢＳ中に０．１ｍｌの培養物）に、２回にわたり、１ｍｌ当たりの細胞約１×１０４個の濃度へと希釈した。滅菌「ホッケースティック型」スプレッダーを使用して、希釈培養物の各々１０μｌずつを、血液寒天プレート（ＢＡＰ）へと播種して、初期濃度を決定し、純度について点検し、株の形状を確立した。次いで、１ｍｌずつの各希釈培養物を、十分なＰＢＳと混合して、容量を、１０ｍｌとした。この混合培養物は、１ｍｌ当たりの各細菌株の細胞約１×１０３個を有した。この混合培養物２５μｌを、ＢＡＰへと播種して、ｔ＝０における、１ｍｌ当たりの各株のＣＦＵを確立した。
【０６６２】
被験抗体、被験抗微生物性ペプチド（ＡＭＰ）、および被験抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を、１倍濃度のＰＢＳ中で希釈した。希釈率は、２倍または４倍であり、３または４濃度の各化合物について調べた。抗体およびコンジュゲートについて、アッセイのための典型的な最終アッセイ濃度は、１００、２５、６．２５、および１．５６μｇ／ｍｌであったが、より高濃度、より低濃度、およびより広範な希釈範囲も使用した。抗微生物性ペプチドを、対応するコンジュゲート（最も一般には、４．４、１．１、０．２８、および０．０７μｇ／ｍｌ）内で見出されるペプチド量のモル当量で調べた。全ての化合物は、２．０ｍｌの丸底エッペンドルフ管内に、２００μｌの最終容量であった。化合物非含有対照の試験管もまた、組み入れた。
【０６６３】
上記の混合細菌培養物２００μｌを、全てのアッセイ試験管へと添加した。試験管をボルテックスし、各アッセイ試験管の５０μｌずつを、別個のＢＡＰ上に播種した。次いで、アッセイ試験管を、回転ラック内、３７℃で静置した。時点間では、試験管を、３７℃で回転させながら、播種手順を、１または２時間間隔で、４時間にわたり反復した。全てのプレートを、３７℃で、一晩にわたり静置した。
要求される全プレート＝（アッセイ試験管の数×時点の数）＋ｔ＝０における対照（３〜４）
【０６６４】
翌日、全てのプレートを、各細菌株のＣＦＵについてカウントした。
【０６６５】
各化合物について、殺滅パーセント（化合物非含有対照と比較した、ＣＦＵの低減％）を、各時点における各株について計算した。データを、時間と対比した殺滅％として、表およびグラフにした。
【０６６６】
図１７に示す通り、例示的なＡＤＣは、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓを選択的に死滅させ、迅速な殺滅（１時間以内）を達成した。
【０６６７】
（実施例１８：抗体薬物コンジュゲートの、ｉｎ  ｖｉｖｏにおける活性：マウス急性肺炎）
例示的なＡＤＣ（ｍＡｂ００１−ｃｏｎｊ２）の、ｉｎ  ｖｉｖｏにおける活性について、マウス急性肺炎モデルで調べた。
【０６６８】
マウスは、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ（Ｍａｒｇａｔｅ  ＵＫ）により供給され、特異的病原体は含んでいなかった。使用されるマウス系統は、十分に特徴付けられた非近交系マウス系統である、ＩＣＲ（ＣＤ１マウスとしてもまた公知である）であった。マウス（雄）は、受領時において、１１〜１５ｇであり、少なくとも７日間にわたり馴化させた。マウスは、腹腔内注射を介する、感染の４日前の２００ｍｇ／ｋｇ、および感染の１日前の１５０ｍｇ／ｋｇのシクロホスファミドによる免疫抑制で、好中球減少性とした。免疫抑制レジメンは、初回の注射を投与した２４時間後に始まり、研究を通して持続する、好中球減少症をもたらす。ｉｎ  ｖｉｖｏ研究のために、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株である、ＡＴＣＣ  ２７８５３を使用した。
【０６６９】
第２の用量の免疫抑制剤から約２４時間後において、鼻腔内点滴により、マウスに、新鮮な培養液から調製され、ＰＢＳで最適濃度へと希釈されたＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ  ＡＴＣＣ  ２７８５３を感染させた。感染させるために、動物に、約１５ｍＬ／ｋｇで送達されるＩＰ注射を介して、ケタミン／キシラジン（９０ｍｇ／ｋｇのケタミン／９ｍｇ／ｋｇのキシラジン）により麻酔をかけた。鼻腔内点滴（外鼻孔１つ当たり２０μＬ；外鼻孔間で５分間おく）により、麻酔下のマウスに、０．０４ｍＬの接種物を感染させ、感染後約１０分間にわたり、ストリングラック上で、直立位に保った。接種物濃度は、１ｍＬ当たり６．６７×１０５ＣＦＵ（マウス肺１つ当たり、約２．６７×１０４ＣＦＵ）であった。被験薬の原液は、ＰＢＳ（ダルベッコリン酸緩衝生理食塩液）中で調製した。再構成後、全ての被験投与液は、投与期間にわたり、半透明かつ粒子不含を維持した。
【０６７０】
静脈内投与のためには、被験薬を、予定される感染時間の１２時間前に、ＩＶ経路により、１回投与した。対照薬である、トブラマイシンおよびポリミキシンＢは、それぞれ、感染の２時間後に開始して、ＩＶ経路およびＳＣ経路により、ＴＩＤで投与した。投与容量は、全ての被験薬用量および対照薬について、１０ｍＬ／ｋｇであった。
【０６７１】
鼻腔内（ＩＮ）投与のためには、被験薬および対照薬であるトブラマイシンを、鼻腔内（ＩＮ）感染後（共投与は、１５分；治療剤は、２時間）において、１回投与した。動物に、イソフルランで麻酔をかけた。鼻腔内点滴（外鼻孔１つ当たり２０μＬ；外鼻孔間で５分間おく）により、麻酔下のマウスに、０．０４ｍＬの接種物を投与し、投与後約１０分間にわたり、ストリングラック上で、直立位に保った。
【０６７２】
感染の２時間後、処置前対照動物を、ペントバルビトンの過剰投与を使用して、人道的に安楽死させた。残りの動物の臨床状態をモニタリングし、罹患した動物は、人道的に安楽死させた。研究は、ビヒクルマウスの大半が、倫理的に合意されるエンドポイントに達する時点である、感染の約２３時間後に終結させた。
【０６７３】
感染の２３時間後に、残りの動物全ての臨床状態を評価し、ペントバルビトンの過剰投与により、人道的に安楽死させた。肺を摘出し、秤量する前に、動物の体重を決定した。Ｐｒｅｃｅｌｌｙｓ  ｂｅａｄ  ｂｅａｔｅｒを使用して、肺試料を、氷冷滅菌リン酸緩衝生理食塩液中でホモジナイズし；ホモジネートを、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ選択的寒天上で、定量的に培養し、３７℃で、１６〜２４時間にわたりインキュベートしてから、コロニーをカウントした。肺内の細菌負荷は、１ｇ当たりのＣＦＵに基づいて報告した。マウスモデルについてはまた、Ｓｅｃｈｅｒら、ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ．、２０１３年、８巻（９号）：ｅ７３３９６頁においても記載されている。
【０６７４】
共投与研究アームでは、各群に、６匹の好中球減少性動物を組み入れた。動物には、細菌を伴う、ＡＤＣまたは抗体分子の共投与を施した。ＡＤＣ（ｍＡｂ００１−Ｃｏｎｊ２）は、１０μｇまたは２００μｇ（ｍＡｂ００１−Ｃｏｎｊ２＝ｍＡｂ００１−Ｐ２９７コンジュゲート）で投与し、ｍＡｂ００１は、２００μｇで投与した。２４時間の肺内の細菌負荷を測定した。図１８Ａに示す通り、例示的なＡＤＣは、細菌と共に共投与された場合に、迅速な活性を示した。活性は、トブラマイシンと同等であった。
【０６７５】
鼻腔内（ＩＮ）研究アームでは、各群に、６匹の好中球減少性動物を組み入れた。動物には、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ  ＡＴＣＣ  ２７８５３の鼻腔内接種を施した。ＡＤＣ（ｍＡｂ００１−Ｃｏｎｊ２）は、接種の２時間後に、１０μｇまたは２００μｇで投与した。２４時間の肺内の細菌負荷を測定した。図１８Ｂに示す通り、例示的なＡＤＣは、１ｇ当たりのＣＦＵの、約２ｌｏｇ１０の低減を示した。
【０６７６】
（実施例１９：抗体薬物コンジュゲートのバイオアベイラビリティー）
例示的なＡＤＣのバイオアベイラビリティーを、マウスモデルにおいて研究した。６週齢の雄Ｃ５７／ＢＬ６マウスを使用した。各群には、４匹のマウスを組み入れた。ｍＡｂ００１およびｍＡｂ００１−Ｐ２９７を、静脈内注射により、５ｍｇ／ｋｇで投与した。データは、投与の２４時間後および１２０時間後に回収した。ヒトＩｇＧは、ＥＬＩＳＡにより定量化した。
【０６７７】
図１９に示す通り、ｍＡｂ００１コンジュゲートのバイオアベイラビリティーは、ｍＡｂ００１と同等であった。
【０６７８】
（実施例２０：コアＬＰＳ内のリン酸化グリカンについての研究）
リン酸化グリカンは、全てのＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株内の、鍵となる保存的モチーフを表す。ＬＰＳは、ＰＡＣ５５７株から調製した。ＮＭＲ解析は、複数のグリコフォーム、外側コアにおける、可変性のＯ−アセチル化、および高リン酸化Ｌ，Ｄ−マンノヘプトース単位を明らかにした。
【０６７９】
（実施例２１：ペプチドの血清中安定性に対する、Ｄ−アミノ酸の効果）
ヒト血清中の抗微生物性ペプチドの安定性に対する、Ｄ−アミノ酸の効果について研究した。本研究では、例示的な抗微生物性ペプチドであるＰ２９７を使用した。（Ｄ）−Ｐ２９７は、全てＤ−アミノ酸を含有し、（Ｌ）−Ｐ２９７は、全てＬ−アミノ酸を含有する。残りの無傷ペプチドの百分率を、ヒト血清の非存在下で、または２％、５％、もしくは１０％のヒト血清の存在下で、６０分間にわたり測定した。図２０〜２１に示す通り、（Ｌ）−Ｐ２９７は、迅速に（かつ、ある特定の試験条件下で完全に）分解し、（Ｄ）−Ｐ２９７は、（Ｌ）−Ｐ２９７より、大幅に安定であった。
【０６８０】
参照による組込み
本明細書で言及される全ての刊行物、特許、および受託番号は、各個別の刊行物または特許が、参照により組み込まれることが、具体的、かつ、個別に指し示された場合と同じ程度に、参照によりそれらの全体において本明細書に組み込まれる。
【０６８１】
均等物
本明細書の組成物および方法の具体的な実施形態について論じてきたが、上記の明細書は、例示的なものであり、限定的なものではない。本明細書および下記の特許請求の範囲を検討すれば、当業者には、本発明の多くの変化形が明らかとなるであろう。本発明の全範囲は、特許請求の範囲を、それらの均等物の全範囲と共に参照し、本明細書を、このような変化形と共に参照することにより決定されるものとする。
【図１】
2019505220.tif 000019
【図２】
2019505220.tif 000020
【図３】
2019505220.tif 000021
【図４】
2019505220.tif 000022
【図５】
2019505220.tif 000023
【図６】
2019505220.tif 000024
【図７】
2019505220.tif 000025
【図８】
2019505220.tif 000026
【図９】
2019505220.tif 000027
【図１０】
2019505220.tif 000028
【図１１Ａ】
2019505220.tif 000029
【図１１Ｂ】
2019505220.tif 000030
【図１１Ｃ】
2019505220.tif 000031
【図１１Ｄ】
2019505220.tif 000032
【図１２】
2019505220.tif 000033
【図１３】
2019505220.tif 000034
【図１４】
2019505220.tif 000035
【図１５Ａ】
2019505220.tif 000036
【図１５Ｂ】
2019505220.tif 000037
【図１５Ｃ】
2019505220.tif 000038
【図１６】
2019505220.tif 000039
【図１７】
2019505220.tif 000040
【図１８Ａ】
2019505220.tif 000041
【図１８Ｂ】
2019505220.tif 000042
【図１９】
2019505220.tif 000043
【図２０】
2019505220.tif 000044
【図２１】
2019505220.tif 000045
【配列表】
2019505220000001.app
【国際調査報告】
2019505220.tif 000046
2019505220.tif 000047
2019505220.tif 000048
2019505220.tif 000049
2019505220.tif 000050
2019505220.tif 000051
2019505220.tif 000052