【手続補正書】
【提出日】平成19年4月18日(2007.4.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩａおよびＩｂ：
【化１】
2007503468.tif 000001
〔式中、
Ａは−Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ５)２、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ５)２、−Ｓ(Ｏ)２ＯＲ５、−Ｐ(Ｏ)(Ｒ５)ＯＲ５および１Ｈ−テトラゾール−５−イルから選択され；ここで、各Ｒ５は独立してから水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｗは結合、Ｃ１−３アルキレン、Ｃ２−３アルケニレンから選択され；
ＹはＣ６−１０アリールおよびＣ２−９ヘテロアリールから選択され；ここで、Ｙの任意のアリールまたはヘテロアリールは、所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換Ｃ１−６アルコキシから選択される１個から３個のラジカルで置換されていてよく；
Ｚは：
【化２】
2007503468.tif 000002
(式中、Ｚの左右のアスタリスクは−Ｃ(Ｒ３)(Ｒ４)−と、式ＩａまたはＩｂのＡの間の結合点を各々示し；Ｒ６は水素およびＣ１−６アルキルから選択され；そしてＪ１およびＪ２は独立してメチレンまたはＳ、ＯおよびＮＲ５から選択されるヘテロ原子であり；ここで、Ｒ５は水素およびＣ１−６アルキルから選択され；そしてＺの任意のアルキレンは、さらに、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルから選択される１個から３個のラジカルで置換されていてよい；またはＲ６はＹの炭素原子に結合し、５−７員環を形成してよい)
から選択され；
Ｒ１はＣ６−１０アリールおよびＣ２−９ヘテロアリールから選択され；ここで、Ｒ１の任意のアリールまたはヘテロアリールは所望によりＣ６−１０アリールＣ０−４アルキル、Ｃ２−９ヘテロアリールＣ０−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−４アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−４アルキルまたはＣ１−６アルキルから選択されるラジカルで置換されており；ここで、Ｒ１の任意のアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基は、所望によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから選択される１個から５個のラジカルで置換されていてよく；そしてＲ１の任意のアルキル基は、所望により、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、−ＮＲ５−および−Ｏ−から選択される原子または基で置換されたメチレンを有してよく；ここで、Ｒ５は水素またはＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルおよびハロ置換Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換Ｃ１−６アルコキシから選択される。〕
から選択される化合物ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、異性体およびプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ１が、所望によりＣ６−１０アリールＣ０−４アルキル、Ｃ２−９ヘテロアリールＣ０−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−４アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−４アルキルまたはＣ１−６アルキルで置換されているフェニル、ナフチルまたはチエニルであり；ここで、Ｒ１の任意のアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基は、所望によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから選択される１個から５個のラジカルで置換されていてよく；そしてＲ１の任意のアルキル基は、所望により、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、−ＮＲ５−および−Ｏ−から選択される原子または基で置換されたメチレンを有してよく；ここで、Ｒ５は水素またはＣ１−６アルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｙが：
【化３】
2007503468.tif 000003
(式中、Ｒ７は水素またはＣ１−６アルキルであり；そしてＹの左右のアスタリスクはａ)式Ｉａの−Ｃ(Ｒ２)＝ＮＯＷＲ１と−ＣＲ３Ｒ４−の間、または−ＣＲ３Ｒ４−と−Ｃ(Ｒ２)＝ＮＯＷＲ１の間の結合点の各々、またはｂ)式Ｉｂの−ＣＲ３Ｒ４−とＷの間またはＷと−ＣＲ３Ｒ４−の間の結合点の各々を示し；ここで、Ｙの任意のアリールまたはヘテロアリールは、所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換Ｃ１−６アルコキシから選択される１個から３個のラジカルで置換されていてよい)
から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が：
【化４】
2007503468.tif 000004
(式中、アスタリスクはＲ１とＷの結合点を示し；Ｒ８はＣ６−１０アリールＣ０−４アルキル、Ｃ２−９ヘテロアリールＣ０−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−４アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−４アルキルまたはＣ１−６アルキルであり；ここで、Ｒ８の任意のアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基は、所望によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから選択される１個から３個のラジカルで置換されており；そしてＲ８の任意のアルキル基は、所望により、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、−ＮＲ５−および−Ｏ−から選択される原子または基で置換されたメチレンを有してよく；ここで、Ｒ５は水素またはＣ１−６アルキルであり；そしてＲ９はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから選択される)
から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ａが−Ｃ(Ｏ)ＯＨであり；Ｚが：
【化５】
2007503468.tif 000005
(式中、Ｚの左右のアスタリスクは−Ｃ(Ｒ３)(Ｒ４)−と、式ＩａまたはＩｂのＡの間の結合点を各々示し；Ｒ６は水素およびＣ１−６アルキルから選択され；そしてＲ３およびＲ４は両方とも水素である)
から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｙがフェニル、ピリジニル、チエニルおよびフラニルから選択され；ここで、Ｙの任意のフェニル、ピリジニル、チエニルまたはフラニルは、所望により、メチル、エチル、シクロプロピル、クロロ、ブロモ、フルオロおよびメトキシから選択される１個から３個のラジカルで置換されている；またはＹがフェニルであるとき、Ｒ６がＹの炭素原子に結合し、３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルを形成できる、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｗが結合またはメチレンであり；Ｒ１が：
【化６】
2007503468.tif 000006
(式中、Ｒ８はフェニル、シクロヘキシル、チエニル、３,３−ジメチル−ブチル、ピリジニル、シクロペンチルおよびピペリジニルから選択され；ここで、Ｒ８は、所望によりトリフルオロメチル、メトキシ、フルオロ、トリフルオロメトキシおよびメチルから選択される１個から３個のラジカルで置換されていてよい；そしてＲ９はトリフルオロメチル、フルオロ、メチル、クロロ、メトキシおよびエチルから選択される)
から選択される、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
３−｛４−[１−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメトキシイミノ)−エチル]−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−[１−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−２−エチル−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、１−｛４−[１−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸、３−(｛２−クロロ−６−[１−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−ピリジン−３−イルメチル｝−アミノ)−プロピオン酸、３−(｛６−[１−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−２−エチル−ピリジン−３−イルメチル｝−アミノ)−プロピオン酸、３−｛４−[１−(ビフェニル−４−イルメトキシイミノ)−エチル]−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、４−｛４−[１−(ビフェニル−４−イルメトキシイミノ)−エチル]−ベンジルアミノ｝−酪酸、１−｛４−[１−(ビフェニル−４−イルメトキシイミノ)−エチル]−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸、１−｛４−[１−(ビフェニル−４−イルメトキシイミノ)−エチル]−ベンジル｝−ピペリジン−３−カルボン酸、｛４−[１−(ビフェニル−４−イルメトキシイミノ)−エチル]−ベンジルアミノ｝−酢酸、３−｛４−[１−(ビフェニル−４−イルメトキシイミノ)−エチル]−ベンジルアミノ｝−シクロペンタンカルボン酸、３−｛４−[１−(４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメトキシイミノ)−エチル]−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−[１−(５−フェニル−フラン−２−イルメトキシイミノ)−エチル]−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−[１−(３'−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメトキシイミノ)−エチル]−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−[１−(３−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメトキシイミノ)−エチル]−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−[１−(４'−メトキシ−ビフェニル−４−イルメトキシイミノ)−エチル]−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−[１−(ビフェニル−３−イルメトキシイミノ)−エチル]−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−[１−(４−チオフェン−２−イル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−[１−(４−チオフェン−２−イル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−[１−(４'−フルオロ−ビフェニル−４−イルメトキシイミノ)−エチル]−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−[１−(４'−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルメトキシイミノ)−エチル]−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−[１−(３'−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルメトキシイミノ)−エチル]−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、１−｛４−[１−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメトキシイミノ)−エチル]−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸、１−｛４−[１−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメトキシイミノ)−エチル]−ベンジル｝−ピロリジ��−３−カルボン酸、１−｛４−[１−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメトキシイミノ)−エチル]−ベンジル｝−ピペリジン−３−カルボン酸、３−｛４−[１−(３'−メトキシ−ビフェニル−４−イルメトキシイミノ)−エチル]−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、２−ヒドロキシ−３−｛４−[１−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメトキシイミノ)−エチル]−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−[１−(４'−メチル−ビフェニル−４−イルメトキシイミノ)−エチル]−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−[１−(４−フェニル−チオフェン−２−イルメトキシイミノ)−エチル]−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、１−｛４−[１−(ビフェニル−４−イルメトキシイミノ)−エチル]−ベンジル｝−ピロリジン−３−カルボン酸、３−｛４−[１−(４−フラン−３−イル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−[１−(４−チオフェン−３−イル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−[１−(４−チオフェン−３−イル−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、２−フルオロ−３−｛４−[１−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメトキシイミノ)−エチル]−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−[１−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメトキシイミノ)−エチル]−ベンジルアミノ｝−酪酸、３−｛４−[１−(５−フェニル−チオフェン−２−イルメトキシイミノ)−エチル]−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−[１−(４−シクロヘキシル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−[１−(３−フルオロ−ビフェニル−４−イルメトキシイミノ)−エチル]−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−[１−(４'−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメトキシイミノ)−エチル]−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−[１−(４'−メチル−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメトキシイミノ)−エチル]−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−[１−(４−フラン−２−イル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−[１−(２'−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメトキシイミノ)−エチル]−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−(４−｛１−[４−(３,３−ジメチル−ブチル)−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ]−エチル｝−ベンジルアミノ)−プロピオン酸、３−｛４−[１−(４−フラン−３−イル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−[１−(４−ピリジン−３−イル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−[１−(４−ピリジン−４−イル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−[１−(２−フルオロ−ビフェニル−４−イルメトキシイミノ)−エチル]−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−(｛２−メトキシ−６−[１−(２−トリ���ルオロメチル−ビフェニル−４−イルメトキシイミノ)−エチル]−ピリジン−３−イルメチル｝−アミノ)−プロピオン酸、３−｛４−[１−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−２−エチル−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−[１−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛２−ブロモ−４−[１−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−[１−(４−シクロペンチル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛２−クロロ−４−[１−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−(｛６−[１−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−ピリジン−３−イルメチル｝−アミノ)−プロピオン酸、３−(｛５−[１−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−チオフェン−２−イルメチル｝−アミノ)−プロピオン酸、３−(｛５−[１−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−ピリジン−２−イルメチル｝−アミノ)−プロピオン酸、３−(｛５−[１−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−フラン−２−イルメチル｝−アミノ)−プロピオン酸、３−(｛２−[１−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−ピリジン−４−イルメチル｝−アミノ)−プロピオン酸、３−｛４−[１−(４−シクロヘキシル−３−フルオロ−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛２−クロロ−４−[１−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、１−｛６−[１−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−２−エチル−ピリジン−３−イルメチル｝−アゼチジン−３−カルボン酸、３−｛２−エチル−４−[１−(４−ピペリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−[１−(４−シクロヘキシル−３−メチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−２−エチル−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−[１−(３−クロロ−４−シクロヘキシル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−２−エチル−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−[１−(４−シクロヘキシル−３−メトキシ−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−２−エチル−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、１−｛４−[１−(４−シクロヘキシル−３−メトキシ−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸、３−｛４−[１−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−２−メチル−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、１−｛４−[１−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−２−メチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸、３−｛４−[１−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−２−シクロプロピル−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、１−｛４−[１−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−２−シクロプロピル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸、３−｛２−エチル−４−[１−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメトキシイミノ)−エチル]−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、１−｛４−[１−(４−シクロヘキシル−３−エチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸、１−｛４−[１−(４−シクロヘキシル−３−メチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸、１−｛２−クロロ−４−[１−(４−シクロヘキシル−３−エチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸、３−｛２−クロロ−４−[１−(４−シクロヘキシル−３−エチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−[１−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−２−フルオロ−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、１−｛４−[１−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−２−フルオロ−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸、３−｛６−[１−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−プロピオン酸、３−｛６−[１−(４−シクロヘキシル−３−エチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−プロピオン酸、３−｛４−[１−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−エチリデンアミノオキシメチル]−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−[１−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−エチリデンアミノオキシメチル]−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−[１−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−エチリデンアミノオキシ
メチル]−２−エチル−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、１−｛４−[１−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−エチリデンアミノオキシメチル]−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸および１−｛４−[１−(４−シクロヘキシル−３−エチル−フェニル)−エチリデンアミノオキシメチル]−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸から選択される、請求項６記載の化合物。
【請求項９】
治療的有効量の請求項１記載の化合物を、薬学的に許容される賦形剤と共に含む、医薬組成物。
【請求項１０】
動物における、ＥＤＧ／Ｓ１Ｐ受容体介在シグナル伝達の変更が、その疾患の病態および／または総体症状を予防、阻害または軽減できるものである疾患を処置する方法であり、動物に治療的有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１１】
対象における、リンパ球が介在する障害または疾患を予防または処置する、急性もしくは慢性移植拒絶反応またはＴ細胞介在炎症性または自己免疫性疾患を予防または処置する、無秩序な血管形成を阻害または制御する、または新規血管形成過程が介在するまたは無秩序な血管形成が関連する疾患を予防または処置する方法であり、有効量の請求項１の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【請求項１２】
動物における、ＥＤＧ／Ｓ１Ｐ受容体介在シグナル伝達の変更が、その疾患の病態および／または総体症状に関与するものである疾患の処置用医薬の製造における、請求項１記載の化合物の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２５】
本発明は、保護された形で存在するヒドロキシルまたはアミン基を有する化合物の形を提供する；これらはプロドラッグとして働く。プロドラッグは、投与後に、１つまたはそれ以上の化学的または生化学的変換を経由して活性薬剤形に変換される化合物である。生理学的条件下で容易に請求の化合物に変換される本発明の化合物の形は、請求の化合物のプロドラッグであり、本発明の範囲内である。プロドラッグの例は、ヒドロキシル基が酢酸エステルのような相対的に不安定なエステルにアシル化されている形、およびアミン基がグリシンもしくはセリンのようなＬ−アミノ酸のカルボン酸基でアシル化され、一般的な代謝酵素による加水分解を特に受けやすいアミド結合を形成している形を含む。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２８】
免疫調節状態を処置するための方法および組成物
遊離形または薬学的に許容される塩形の式ＩａまたはＩｂの化合物は、例えば、実施例６のインビトロおよびインビボ試験で示されるような、価値のある薬理学的特性、例えばリンパ球再循環調節特性を示し、したがって、治療に適用される。式ＩａまたはＩｂの化合物は、好ましくは１×１０−１１から１×１０−５Ｍの範囲の、好ましくは５０nMより小さいＥＣ５０を示す。本化合物は、１個またはそれ以上のＥＤＧ／Ｓ１Ｐ受容体、好ましくはＥＤＧ−１／Ｓ１Ｐ−１に選択性を示す。本発明のＥＤＧ−１／Ｓ１Ｐ−１選択的モジュレーターは、ＥＤＧ−１／Ｓ１Ｐ−１への、および１個またはそれ以上の他のＥＤＧ／Ｓ１Ｐ受容体(例えば、ＥＤＧ−３／Ｓ１Ｐ−３、ＥＤＧ−５／Ｓ１Ｐ−２、ＥＤＧ−６／Ｓ１Ｐ−４、およびＥＤＧ−８／Ｓ１Ｐ−５)への化合物の結合をアッセイすることにより同定できる。ＥＤＧ−１／Ｓ１Ｐ−１選択的モジュレーターは、通常、ＥＤＧ−１／Ｓ１Ｐ−１受容体に１×１０−１１から１×１０−５Ｍの範囲の、好ましくは５０nMより小さい、より好ましくは５nMより小さいＥＣ５０を示す。それはまた１個またはそれ以上の他のＥＤＧ／Ｓ１Ｐ受容体についてＥＤＧ−１／Ｓ１Ｐ−１のＥＣ５０よりも少なくとも５、１０、２５、５０、１００、５００、または１０００倍高いＥＣ５０を示す。故に、ＥＤＧ−１／Ｓ１Ｐ−１調節化合物のいくつかは、ＥＤＧ−１／Ｓ１Ｐ−１について５nMより小さいＥＣ５０を示し、その１個またはそれ以上の他のＥＤＧ／Ｓ１Ｐ受容体についてのＥＣ５０は、少なくとも１００nMまたはそれより高い。ＥＤＧ／Ｓ１Ｐ受容体に対する結合活性を測定する以外に、ＥＤＧ−１／Ｓ１Ｐ−１選択的薬剤はまたＥＤＧ／Ｓ１Ｐ受容体が介在する細胞過程または活性を調節する薬剤の能力を試験することにより同定できる。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８３】
要約すると、式ＩａまたはＩｂの化合物は、下記を含む方法により製造できる：
(ａ)式２または４の化合物と式３の化合物を反応させる；そして
(ｂ)所望により本発明の化合物を薬学的に許容される塩に変換する；
(ｃ)所望により塩の形の本発明の化合物を、非塩形に変換する；
(ｄ)所望により非酸化形の本発明の化合物を薬学的に許容されるＮ−オキシドに変換する；
(ｅ)所望によりＮ−オキシド形の本発明の化合物をその非酸化形に変換する；
(ｆ)所望により本発明の化合物の個々の異性体を異性体の混合物から分離する；
(ｇ)所望により非誘導体である本発明の化合物を薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体に変換する；そして
(ｈ)所望により本発明の化合物のプロドラッグ誘導体をその非誘導体形に変換する。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８５】
当業者は、上記の変換は本発明の化合物の製造法の代表であるのみであり、他の既知の方法を同様に使用できることを認識しよう。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０７】
実施例６
式ＩａまたはＩｂの化合物は生物学的活性を示す
Ａ. インビトロ：ヒトＥＤＧ受容体を発現するＣＨＯ細胞から調製した膜へのＧＴＰ[γ−３５Ｓ]の結合を測定するＧＰＣＲ活性化アッセイ
ＥＤＧ−１(Ｓ１Ｐ１)ＧＴＰ[γ−３５Ｓ]結合アッセイ：均質化膜を、ヒトＥＤＧ−１  Ｎ−末端ｃ−ｍｙｃタグを安定に発現するＣＨＯ細胞クローンから調製する。細胞を２個の８５０cm２ローラーボトル中の懸濁液で、３日または４日増殖させ、その後収集する。細胞を遠沈させ、冷ＰＢＳで洗浄し、＜２０mlの緩衝液Ａ(２０mM  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.４、１０mM  ＥＤＴＡ、無ＥＤＴＡの完全プロテアーゼ阻害剤カクテル[１錠／２５ml])に再懸濁する。細胞懸濁液を氷上で、Polytronホモジナイザーを使用して、３００００rpmで各１５秒の３インターバルで均質化する。ホモジネートを最初に２０００rpmで卓上式低速遠心器で１０分遠心する。上清を、細胞ストレーナーを通した後、次いで、５０,０００×ｇで２５分、４℃で遠心する。ペレットを緩衝液Ｂ(１５％グリセロール、２０mM  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.４、０.１mM  ＥＤＴＡ、無ＥＤＴＡの完全プロテアーゼ阻害剤カクテル[１錠／１０ml])に再懸濁する。調製物のタンパク質濃度をＢＣＡタンパク質アッセイキット(Pierce)を使用して、ＢＳＡを標準として用いて決定する。膜をアリコートに分け、−８０℃で凍結保存する。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１１】
Ｃ. インビボ：血液リンパ球枯渇の測定のためのスクリーニングアッセイおよび心臓作用の評価
循環しているリンパ球の測定：化合物をＤＭＳＯに溶解し、４％ＤＭＳＯ(ｖ／ｖ、最終濃度)の最終濃度を得るために希釈し、次いで、一定用量のＴｗｅｅｎ８０  ２５％／Ｈ２Ｏ、ｖ／ｖで希釈する。Ｔｗｅｅｎ８０  ２５％／Ｈ２Ｏ(２００μl)、４％ＤＭＳＯ、およびＦＴＹ７２０(１０μg)を各々ネガティブおよびポジティブコントロールとして包含させる。マウス(Ｃ５７ｂｌ／６雄、６−１０週齢)に２５０−３００μLの化合物溶液を経口で、短いイソフルラン麻酔下に胃管栄養法により投与する。