【手続補正書】
【提出日】平成19年3月8日(2007.3.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項２２】
式(A)：
【化３】
2006520372.tif 000001
の4-(6-フルオロ-3-オキソ-1,3-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]シンノリン-2-イル)-N-(2,2-ジフルオロ-エチル)-ベンズアミド化合物、または医薬的もしくは動物薬的に許容される塩、それらの水和物もしくは溶媒和物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項２６】
免疫調節により恩恵を受ける病態の治療のための、請求項1〜23のいずれか1つに記載の化合物を含む医薬組成物。
【手続補正３】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項２７】
請求項1〜23のいずれか1つに記載の化合物の免疫調節性の有効量を、そのような治療を必要とするヒトを除く哺乳動物に投与することを含む、ヒトを除く哺乳動物における免疫調節の方法。
【手続補正４】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項２８】
免疫調節が免疫抑制である、請求項25に記載の使用のための化合物、請求項26に記載の医薬組成物または請求項27に記載の方法。
【手続補正５】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項２９】
病態が自己免疫疾患、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、糖尿病、喘息、移植、全身性エリテマトーデスおよび乾癬である、請求項25に記載の使用のための化合物、請求項26に記載の医薬組成物または請求項27に記載の方法。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
ここで使用されている、「エステル」の語は、-COOR(ここで、RはアルコールROHから概念的に誘導される基である)の形の基をいう。エステル基の例は、メチル、エチル、n-およびiso-プロピル、n-、sec-およびtert-ブチルならびにベンジルエステルのような、生理的に加水分解できるエステルを含む。
ここで使用されている、「アルキレン」の語は、二つの不飽和の原子価を有する直鎖または分枝のアルキル鎖、例えば-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH(CH2CH3)CH2CH2CH2-および-C(CH3)2-をいう。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１６】
その語が存在する文脈中で別の方法で明記されていなければ、ここで用いられている「置換された」の語はいずれも、例えば(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、フルオロ-置換(C1-C6)アルキル、フロオロ-置換(C2-C6)アルケニル、フルオロ-置換(C2-C6)アルキニル、(C1-C6)アルコキシおよびフルオロ-置換(C1-C6)アルコキシ（環が、隣接する環炭素原子上で、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシのようなアルキレンジオキシで置換されている特別な場合を含む）、(C1-C6)アルキルチオ、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、オキソ、-COOH、-SO2OH、-CONH2、-SO2NH2、-CORA、-COORA、-SO2ORA、-NHCORA、-NHSO2RA、-CONHRA、-SO2NHRA、-NHRA、-NRARB、-CONRARBまたは-SO2NRARB（ここで、RAおよびRBは独立して、(C1-C6)アルキルもしくは(C2-C6)アルコキシ基または5〜7員の単環式の炭素環式基もしくは複素環式基であるか、あるいはRAおよびRBはそれらが結合している窒素原子と一緒になって環を形成する）から選択される、少なくとも一つの置換基で置換されることを意味する。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２３】
好適な塩基の塩は、無毒性の塩を形成する塩基から作られる。その例は、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オールアミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛の塩を含む。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２８】
化合物(I)（ここで、R4は「逆のアミド」基-NR7C(=O)R6である）は、カルボン酸(II)のイソシアネート(V)：
【化７】
2006520372.tif 000002
へのCurtius転位（Ninomiya, K.; Shioiri, T.; Yamada, S. Tetrahedron (1974), 30(14), 2151-7を参照）により、次いでイソシアネート基のアミノ基への加水分解、および例えば酸塩化物Cl-C(=O)R6でのアミノ基のアシル化により製造され得る。R7が水素でない場合、R7置換基は、イソシアネート還元工程後またはアシル化工程後に導入され得る。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３０】
本発明の化合物(I)、および(III)のような中間体の製造のための合成方法のより詳細については、ここの実施例中に見出され得る。
本発明の化合物において：
基R4X-は、フェニル環の4位にあるのが好ましい。
Xは、例えば結合手または-CH2-もしくは-CH2CH2-基であり得る。ここで、結合手が好ましい。
R3は、例えばH、F、Cl、メチル、メトキシまたはメチレンジオキシであり得る。ここで、R3がHであるのが好ましい。
R1は、例えばH、F、Cl、メチル、メトキシまたはメチレンジオキシであり得る。ここで、R1が水素またはフッ素であるのが好ましく、特に3-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]シンノリン-2-イル環系の6位にあるのが好ましい。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３３】
基Qは、例えば水素；-NR9R10（ここで、R9およびR10は同一または異なって、水素、メチル、エチル、n-もしくはイソプロピルまたはtert-ブチル；例えばメチル、エチルまたはベンジルエステルのようなエステル基；または例えば、フェニル、フェノキシ、シクロペンチル、シクロヘキシル、フリル、チエニル、キヌクリジニル、ピペリジルまたはピペラジニル基のような、任意に置換されていてもよいアリール、アリールオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは複素環式基から選択され得る）を表し得る。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６０】
実施例 8
工程 1: 2-(4-ニトロフェニル)-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾロ[4,3-c]シンノリン-3-オンの製造
【化２７】
2006520372.tif 000003
不活性雰囲気下、塩化チオニル(326 g、200 ml)を、4-ヒドロキシシンノリン-3-カルボン酸メチル(10.0 g、49 mmol)に滴下した。混合物を2.5時間加熱還流し、室温に冷却し、過剰な塩化チオニルを真空下に除去した。残渣にトルエン(100 ml)を加え、真空下に除去した。この操作をさらなるトルエン(100 ml)で繰り返した。褐色の半-固体の物質を得、エタノール(200 ml)中に採取した。4-ニトロフェニルヒドラジン(5.99 g、39.2 mmol)を少しずつ加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を40〜45℃で1時間加熱し、室温に冷却した。固体をろ取し、エタノール(100 ml)で粉砕し、真空下で乾燥した。褐色の固体として、表題の化合物(8.42 g、27.4 mmol、70%)が単離された。
LCMS: m/z 308 [M+H]+.
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０６】
上記の化合物のヒトジャーカトT細胞によるインターロイキン-2(IL-2)産生阻害に対する測定の試験結果の例は、以下のとおりである。
【表３】
2006520372.tif 000004