【手続補正書】
【提出日】平成19年8月17日(2007.8.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
細胞毒性薬剤による損傷から組織または器官を保護するための医薬組成物であって、有効量のTGF-αポリペプチド（配列番号１）、TGF-α関連ポリペプチド、TGF-α57ポリペプチド（配列番号３）、その機能性断片、またはその擬似体を含む、上記医薬組成物。
【請求項２】
器官または組織が、胃腸管組織、尿生殖器組織、筋骨格組織、神経組織、および心臓血管組織からなる群より選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
組織を治療、再生または修復するための医薬組成物であって、該組織において幹細胞または前駆細胞の増殖、移動または分化を誘導するのに有効な量でTGF-αポリペプチド、TGF-α関連ポリペプチド、またはその機能性断片もしくは擬似体を含む、上記医薬組成物。
【請求項４】
(i)連続注入および(ii)ボーラス投与または１回投与から選択される送達による投与に好適な形態で調製される、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
組織が筋骨格組織、胃腸管組織、尿生殖器組織および神経組織からなる群より選択される、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項６】
増殖、移動または分化が誘導される前記幹細胞または前駆細胞が成体幹細胞および組織特異的前駆細胞からなる群より選択される、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記TGF-αポリペプチドまたはTGF-α関連ポリぺプチドが、配列番号１に示したアミノ酸配列および配列番号３に示したアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記TGF-αポリペプチドまたはTGF-α関連ポリペプチドが配列 NH2-X1a-Cys-His-Ser-X1b-X2-X1a-X1b-X1a-X3-Cys COOH（配列番号４）を有し、ここで、X1aおよびX1bは独立してVal、GlyまたはAlaであり、X2はTyrまたはPheであり、X3はArgまたはLysであり、そして２個のCys部分がジスルフィド結合により架橋して、TGF-α活性を有する少なくとも11アミノ酸の機能性ペプチドを形成する、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項９】
配列番号４のＣ末端のCys部分に、次のアミノ酸 -X4-His-X1c-X4-X5-X6-X1c（配列番号５）の１個以上が結合し、ここで、X4はGluまたはAspであり、X5はLeuまたはIleであり、X6はAspまたはGluである、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
(i)X1aがVal、X1bがGly、X1cがAlaであり、および/または(ii)X2がTyr、X3がArgであり、および/または(iii)機能性断片の長さが18アミノ酸であり、ここで、X1aがVal、X1bがGly、X1cがAla、X4がGlyである、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
TGF-α関連ポリペプチドが、ワクシニア増殖因子、アンフィレグリン前駆物質、ベータセルリン前駆物質、ヘパリン結合性EGF様増殖因子、エピレグリン、HUS 19878、粘液腫ウイルス増殖因子(MGF)、ショープ線維腫ウイルス増殖因子(SFGF)、およびシュワノーマ由来増殖因子からなる群より選択される、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
細胞毒療法または免疫抑制療法から生じる組織の損傷を治療、再生または修復する医薬品の製造のための、組織における幹細胞または前駆細胞の増殖、移動または分化を誘導するのに有効な量のTGF-αポリペプチド、TGF-α関連ポリペプチド、またはその機能性断片もしくは擬似体の使用。
【請求項１３】
前記組織がARCまたはAIDSから生じる損傷を含む、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
胃腸管の粘膜炎を治療、抑制または予防するための医薬組成物であって、有効量のTGF-αポリペプチドまたはその断片もしくは擬似体、TGF-α関連ポリペプチドまたはその断片もしくは擬似体、あるいはTGF-α57ポリペプチドまたはその断片もしくは擬似体を含む、上記医薬組成物。
【請求項１５】
（i）前記TGF-αポリぺプチドが配列番号１に示したアミノ酸配列を有し、または(ii)前記TGF-α関連ポリぺプチドが配列番号３に示したアミノ酸配列を有し、または(iii)前記TGF-α関連ポリペプチドまたはその断片もしくは擬似体が配列 NH2-X1a-Cys-His-Ser-X1b-X2-X1a-X1b-X1a-X3-Cys COOH（配列番号４）を有し、ここで、X1aおよびX1bは独立してVal、GlyまたはAlaであり、X2はTyrまたはPheであり、X3はArgまたはLysであり、そして２個のCys部分がジスルフィド結合により架橋して、TGF-α活性を有する少なくとも11アミノ酸の機能性ペプチドを形成する、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
配列番号４のＣ末端のCys部分に、次のアミノ酸 -X4-His-X1c-X4-X5-X6-X1c（配列番号５）の１個以上が結合し、ここで、X4はGluまたはAspであり、X5はLeuまたはIleであり、X6はAspまたはGluである、請求項１５(iii)に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
(i)X1aがVal、X1bがGly、X1cがAlaであり、および/または(ii)X2がTyr、X3がArgであり、および/または(iii)前記TGF-α関連ポリペプチドまたはその断片もしくは擬似体の長さが18アミノ酸であり、ここで、X1aがVal、X1bがGly、X1cがAla、X4がGlyである、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
TGF-α関連ポリペプチドが、ワクシニア増殖因子、アンフィレグリン前駆物質、ベータセルリン前駆物質、ヘパリン結合性EGF様増殖因子、エピレグリン、HUS 19878、粘液腫ウイルス増殖因子(MGF)、ショープ線維腫ウイルス増殖因子(SFGF)、およびシュワノーマ由来増殖因子からなる群より選択される、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
胃腸管の粘膜炎が(i)細胞毒療法もしくは免疫抑制療法、または(ii)ARCもしくはAIDSから生じる、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前駆細胞を増殖させる方法であって、in vitroにおいて、前駆細胞の増殖を促進するのに有効な量のTGF-αポリペプチドまたはTGF-α関連ポリペプチド、その機能性断片、またはその擬似体を該細胞に接触させ、該細胞が増殖する条件下で該細胞をin vitro培養することを含んでなる、上記方法。
【請求項２１】
前駆細胞が、(i)外胚葉由来の前駆細胞、(ii)内胚葉由来の前駆細胞、および(iii)中胚葉由来の前駆細胞からなる群から選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前駆細胞が、造血前駆細胞、上皮前駆細胞、腎臓前駆細胞、神経前駆細胞、皮膚前駆細胞、骨芽細胞前駆細胞、軟骨細胞前駆細胞、および肝臓前駆細胞からなる群より選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
TGF-αポリペプチドが配列番号１に示した配列を有する、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
TGF-αポリペプチドが配列 NH2-X1a-Cys-His-Ser-X1b-X2-X1a-X1b-X1a-X3-Cys COOH（配列番号４）を有し、ここで、X1aおよびX1bは独立してVal、GlyまたはAlaであり、X2はTyrまたはPheであり、X3はArgまたはLysであり、そして２個のCys部分がジスルフィド結合により架橋して、TGF-α活性を有する少なくとも11アミノ酸の機能性断片を形成する、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
配列番号４のＣ末端のCys部分に、次のアミノ酸 -X4-His-X1c-X4-X5-X6-X1c（配列番号５）の１個以上が結合し、ここで、X4はGluまたはAspであり、X5はLeuまたはIleであり、X6はAspまたはGluである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
(i)X1aがVal、X1bがGly、X1cがAlaであり、および/または(ii)X2がTyr、X3がArgであり、および/または(iii)機能性断片の長さが18アミノ酸であり、ここで、X1aがVal、X1bがGly、X1cがAla、X4がGlyである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
TGF-αポリペプチドが配列番号３に示した配列を有する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２８】
TGF-α関連ポリペプチドが、ワクシニア増殖因子、アンフィレグリン前駆物質、ベータセルリン前駆物質、ヘパリン結合性EGF様増殖因子、エピレグリン、HUS 19878、粘液腫ウイルス増殖因子(MGF)、ショープ線維腫ウイルス増殖因子(SFGF)、およびシュワノーマ由来増殖因子からなる群より選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２９】
前駆細胞が造血幹細胞である、請求項２０に記載の方法。
【請求項３０】
前駆細胞がヒト疾患または障害の治療に有効なタンパク質をコードする組換え核酸を含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項３１】
前記接触させるステップが、TGF-αポリペプチドまたはTGF-α関連ポリペプチド、その機能性断片、もしくはその擬似体を組換えにより発現している細胞に前駆細胞をさらすことを含む方法により行われる、請求項２０に記載の方法。
【請求項３２】
前記接触させるステップが、実質的に純粋なTGF-αポリペプチドまたはTGF-α関連ポリペプチド、その機能性断片、もしくはその擬似体を含有する培地中で前駆細胞を培養することにより行われる、請求項２０に記載の方法。
【請求項３３】
実質的に前駆細胞の分化が起こらない、請求項２０に記載の方法。
【請求項３４】
前駆細胞が混合細胞集団中に存在する、請求項２０に記載の方法。
【請求項３５】
前駆細胞が実質的に富化される、請求項２０に記載の方法。
【請求項３６】
前駆細胞集団をin vitroで増大させる方法であって、1つまたは複数の前駆細胞内で、該前駆細胞の増殖を誘導するのに有効な量のTGF-αポリペプチドまたはTGF-α関連ポリペプチド、その機能性断片、もしくはその擬似体を組換えにより発現させ、該前駆細胞が増殖する条件下で該前駆細胞を培養し、それにより該細胞集団を増大させることを含んでなる、上記方法。
【請求項３７】
前駆細胞が、造血前駆細胞、上皮前駆細胞、肝臓前駆細胞、および哺乳動物神経細胞からなる群より選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
ヒト前駆細胞集団を増大させる方法であって、in vitroで、1つまたは複数のヒト前駆細胞を、該ヒト前駆細胞の増殖を誘導するのに有効な量のTGF-αポリペプチドまたはTGF-α関連ポリペプチド、その機能性断片、もしくはその擬似体を組換えにより発現する第２の細胞に接触させ、該ヒト前駆細胞が増殖する条件下で該細胞を培養し、それにより該ヒト前駆細胞集団を増大させることを含んでなる、上記方法。
【請求項３９】
哺乳動物神経細胞の増殖を誘導する方法であって、in vitroで、1つまたは複数の哺乳動物神経細胞に、該哺乳動物神経細胞の増殖を誘導するのに有効な量のTGF-αポリペプチドまたはTGF-α関連ポリペプチド、その機能性断片、もしくはその擬似体を接触させ、該細胞が増殖する条件下で該神経細胞を培養することを含んでなる、上記方法。
【請求項４０】
幹細胞をex vivoで増殖させる方法であって、
(a)  被験者由来の幹細胞をex vivoで培養して幹細胞培養物を得る；
および
(b)  (a)で得られた幹細胞培養物に、幹細胞を増殖させるのに充分な量のTGF-αポリペプチドまたはTGF-α関連ポリペプチド、その機能性断片、もしくはその擬似体を、幹細胞を増殖させるのに充分な時間接触させる、
ことを含んでなる、上記方法。
【請求項４１】
TGF-αポリペプチドが配列番号１に示した配列を有する、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
TGF-αポリペプチドが配列 NH2-X1a-Cys-His-Ser-X1b-X2-X1a-X1b-X1a-X3-Cys-COOH（配列番号４）を有し、ここで、X1aおよびX1bは独立してVal、GlyまたはAlaであり、X2はTyrまたはPheであり、X3はArgまたはLysであり、そして２個のCys部分がジスルフィド結合により架橋して、TGF-α活性を有する少なくとも11アミノ酸の機能性断片を形成する、請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
配列番号４のＣ末端のCys部分に、次のアミノ酸 -X4-His-X1c-X4-X5-X6-X1c（配列番号５）の１個以上が結合し、ここで、X4はGluまたはAspであり、X5はLeuまたはIleであり、X6はAspまたはGluである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
(i)X1aがVal、X1bがGly、X1cがAlaであり、および/または(ii)X2がTyr、X3がArgである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】
機能性断片の長さが18アミノ酸であり、ここで、X1aがVal、X1bがGly、X1cがAla、X4がGlyである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４６】
TGF-α関連ポリペプチドが配列番号３に示した配列を有する、請求項４０に記載の方法。
【請求項４７】
TGF-α関連ポリペプチドが、ワクシニア増殖因子、アンフィレグリン前駆物質、ベータセルリン前駆物質、ヘパリン結合性EGF様増殖因子、エピレグリン、HUS 19878、粘液腫ウイルス増殖因子(MGF)、ショープ線維腫ウイルス増殖因子(SFGF)、およびシュワノーマ由来増殖因子からなる群より選択される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４８】
Ｉ型またはII型糖尿病を治療するための医薬組成物であって、被験者のインスリン産生細胞の集団を増大させるのに有効な量の(i)配列番号１に示したアミノ酸配列を有するTGF-αポリペプチド、(ii)TGF-α関連ポリペプチド、(iii)配列番号３に示したアミノ酸配列を有するTGF-α57ポリペプチド、(iV) (i)、(ii)もしくは（iii)の断片、または(v) (i)、(ii)もしくは（iii)の擬似体を含む、上記医薬組成物。
【請求項４９】
AIDSまたはHIV感染を治療するための医薬組成物であって、被験者のCD4+T細胞の集団を増大させるのに有効な量の(i)配列番号１に示したアミノ酸配列を有するTGF-αポリペプチド、(ii)TGF-α関連ポリペプチド、(iii)配列番号３に示したアミノ酸配列を有するTGF-α57ポリペプチド、(iV) (i)、(ii)もしくは（iii)の断片、または(v) (i)、(ii)もしくは（iii)の擬似体を含む、上記医薬組成物。
【請求項５０】
式I、式II、式III、式IV、または式Vからなる群より選択される化合物を含有する組成物であって、式Ｉが、
R1-T-R2                 (I)
[式中、
R1は-NH2であるか、 R1はR3-X3であり、ここで、R3はX3（X3はLysまたはArg）のフリーのNH2部分に結合された分子量が約2000〜10,000ダルトンのポリエチレングリコール(PEG)、または次式IV:
NH2-X1a-X1a-Ser-His-Phe-Gln-X3-            (IV)
（ここで、X1aは独立してVal、GlyまたはAlaであり、X3はLysまたはArgである）からの7個のアミノ酸のうちの1個以上であり；
Tは、天然のLアミノ酸からなるヒトTGFα（配列番号１）のアミノ酸残基8(Cys)からアミノ酸残基44(Cys)までの天然配列であり；
R2は、-COOH、または次式V:
-X4-His-X1c-X4-X5-X6-X1c            (V)
（ここで、X4はGluまたはAspであり、X5はLeuまたはIleであり、X6はAspまたはGluであり、X1cは独立してVal、GlyまたはAlaである）からの7個のアミノ酸のうちの1個以上である]
である、上記組成物。
【請求項５１】
式VI:
Ser-Leu-Ser-Leu-Pro-Ala-Met-ヒトTGFα            (VI)
[式中、ヒトTGFαは、配列番号１に示す配列を有する50アミノ酸ポリペプチドである]
の配列を有するTGF-αポリペプチド。
【請求項５２】
ポリエチレングリコール(PEG)がTGF-αのアミノ酸Arg 42、Val 1、Arg 22、Lys 29、またはこれらの任意の組合せに結合されている、請求項５１に記載のTGF-αポリペプチド。