【手続補正書】
【提出日】平成19年10月2日(2007.10.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者集団が、炎症性疾患の処置におけるピメクロリムスの効力を示すＴＮＦ遺伝子クラスターから遺伝子座での患者の遺伝子型に基いて選択されている、選択患者集団における炎症性疾患処置用の医薬の製造におけるピメクロリムスの使用。
【請求項２】
患者集団が、炎症性疾患の処置におけるタクロリムスの効力を示すＣＣＲ２遺伝子座での患者の遺伝子型に基いて選択されている、選択患者集団における炎症性疾患処置用の医薬の製造におけるタクロリムスの使用。
【請求項３】
状態が、アトピー性皮膚炎、乾癬、喘息、炎症性腸疾患、慢性関節リウマチまたはピメクロリムスまたはタクロリムスが指示される他の状態から成る群から選択される、対象における状態の処置方法であって、
（ａ）状態の処置における選択されたマクロラクタム製剤の効力を示すＴＮＦ遺伝子クラスターから遺伝子座での対象の遺伝子型を得、
（ｂ）対象に選択されたマクロラクタム製剤または状態の代替治療薬を投与する
段階を含む方法。
【請求項４】
選択されたマクロラクタム製剤がピメクロリムスを含む、請求項３記載の方法。
【請求項５】
選択されたマクロラクタム製剤がタクロリムスを含む、請求項３記載の方法。
【請求項６】
遺伝子座が、ヒトＴＮＦ遺伝子またはヒトＴＮＦ遺伝子と相同的である脊椎動物種における遺伝子である、請求項３〜５のいずれか１項記載の方法。
【請求項７】
遺伝子座が、ヒトＴＮＦ遺伝子の（−１０３１）ＴＮＦ遺伝子座またはヒトＴＮＦ遺伝子と相同的な脊椎動物種における対応する遺伝子座である、請求項１記載の使用または請求項３〜６のいずれか１項記載の方法。
【請求項８】
（−１０３１）ＴＮＦ遺伝子座がＴＴ遺伝子型を有するとき、選択されたマクロラクタム製剤がピメクロリムスを含む、請求項３、４、６または７のいずれか１項記載の方法。
【請求項９】
（−１０３１）ＴＮＦ遺伝子座がＣＣまたはＣＴ遺伝子型を有するとき、状態についての代替治療薬が、高用量のピメクロリムス、ピメクロリムスおよび代替免疫抑制剤、および代替免疫抑制剤から成る群から選択される、請求項３〜７のいずれか１項記載の方法。
【請求項１０】
代替免疫抑制剤が、ヒドロコルチゾン、シクロスポリン、タクロリムスおよびシロリムスから成る群から選択される、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
遺伝子座が、ヒトＬＴＡ遺伝子またはヒトＬＴＡ遺伝子と相同的な脊椎動物種における遺伝子である、請求項１記載の使用または請求項３記載の方法。
【請求項１２】
遺伝子座が、ヒトＬＴＡ遺伝子のＡＳＮ６０ＴＨＲ ＬＴＡ遺伝子座またはヒトＬＴＡ遺伝子に相同的な脊椎動物種における対応する遺伝子座である、請求項１または１１記載の使用または請求項３または１１記載の方法。
【請求項１３】
ＡＳＮ６０ＴＨＲ ＬＴＡ遺伝子座がＡＡまたはＡＣ遺伝子型を有するとき、選択されたマクロラクタム製剤がピメクロリムスを含む、請求項３、１１または１２のいずれか１項記載の方法。
【請求項１４】
ＡＳＮ６０ＴＨＲ ＬＴＡ遺伝子座がＣＣ遺伝子型を有するとき、状態についての代替治療薬が、高用量のピメクロリムス、ピメクロリムスおよび代替免疫抑制剤、および代替免疫抑制剤から成る群から選択される、請求項３、１１または１２のいずれか１項記載の方法。
【請求項１５】
代替免疫抑制剤が、ヒドロコルチゾン、シクロスポリン、タクロリムスおよびシロリムスから成る群から選択される、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
状態が、アトピー性皮膚炎、乾癬、喘息、炎症性腸疾患、慢性関節リウマチまたはピメクロリムスまたはタクロリムスが指示される他の状態から成る群から選択される、対象における状態の処置方法であって、
（ａ）状態の処置における選択されたマクロラクタム製剤の効力を示す、ヒトＣＣＲ２遺伝子またはヒトＣＣＲ２遺伝子に相同的な脊椎動物種における遺伝子である遺伝子座での対象の遺伝子型を得、
（ｂ）対象に選択されたマクロラクタム製剤または状態の代替治療薬を投与する
段階を含む方法。
【請求項１７】
遺伝子座が、ヒトＣＣＲ２遺伝子のＶＡＬ６４ＩＬＥ ＣＣＲ２遺伝子座またはヒトＣＣＲ２遺伝子と相同的な脊椎動物種における対応する遺伝子座である、請求項２記載の使用または請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
ＶＡＬ６４ＩＬＥ ＣＣＲ２遺伝子座がＧＧ遺伝子型を有するとき、選択されたマクロラクタム製剤がタクロリムスを含む、請求項１６または１７記載の方法。
【請求項１９】
ＶＡＬ６４ＩＬＥ ＣＣＲ２遺伝子座がＡＧ遺伝子型を有するとき、状態についての代替治療薬が、高用量のタクロリムス、タクロリムスおよび代替免疫抑制剤、および代替免疫抑制剤から成る群から選択される、請求項１６または１７記載の方法。
【請求項２０】
代替免疫抑制剤が、ヒドロコルチゾン、シクロスポリン、ピメクロリムスおよびシロリムスから成る群から選択される、請求項１６、１７または１９記載の方法。
【請求項２１】
状態が、アトピー性皮膚炎、乾癬、喘息、炎症性腸疾患、慢性関節リウマチまたはピメクロリムスが指示される他の状態から成る群から選択される、対象における状態の処置方法であって、
（ａ）対象からの試料であって、非炎症組織から採取された試料においてＴＮＦ−α ｍＲＮＡのレベルの測定値を得、そして
（ｂ）
（ｉ）試料におけるＴＮＦ−α ｍＲＮＡレベルが低いかまたは正常であるときには、対象にピメクロリムス製剤を投与するか、または
（ii）試料におけるＴＮＦ−α ｍＲＮＡレベルが高いとき、対象に（Ａ）別の免疫抑制剤と組合わせてピメクロリムス製剤を、または（Ｂ）別の免疫抑制剤を投与する、
段階を含む方法。
【請求項２２】
状態が、アトピー性皮膚炎、乾癬、喘息、炎症性腸疾患、慢性関節リウマチまたはピメクロリムスが指示される他の状態から成る群から選択される、対象における状態の処置方法であって、
（ａ）対象からの試料であって、非炎症組織から採取された試料においてＴＮＦ−α タンパク質のレベルの測定値を得、そして
（ｂ）
（ｉ）試料におけるＴＮＦ−αタンパク質レベルが低いかまたは正常であるときには、対象にピメクロリムス製剤を投与するか、または
（ii）試料におけるＴＮＦ−αタンパク質レベルが高いとき、対象に（Ａ）別の免疫抑制剤と組合わせてピメクロリムス製剤を、または（Ｂ）別の免疫抑制剤を投与する、
段階を含む方法。
【請求項２３】
状態が、アトピー性皮膚炎、乾癬、喘息、炎症性腸疾患、慢性関節リウマチまたはピメクロリムスが指示される他の状態から成る群から選択される、対象における状態の治療戦略決定方法であって、対象からの試料におけるＴＮＦ−α ｍＲＮＡまたはＴＮＦ−αタンパク質のレベルを分析することからなり、そして治療戦略が、試料におけるＴＮＦ−α ｍＲＮＡまたはＴＮＦ−αタンパク質のレベルが低いかまたは正常であるときには、治療薬としてピメクロリムス製剤の選択を含み、または試料におけるＴＮＦ−α ｍＲＮＡまたはＴＮＦ−αタンパク質のレベルが高いときには、治療薬として（Ａ）別の免疫抑制剤と組合わせたメクロリムス製剤または（Ｂ）別の免疫抑制剤の選択を含むものである方法。
【請求項２４】
ピメクロリムス製剤の効力を測定するための臨床試験に含ませる対象の選択方法であって、
（ａ）（−１０３１）ＴＮＦ多型遺伝子座での対象の遺伝子型を調べ、
（ｂ）次いで、
（ｉ）それらがこの遺伝子座でＴＴである場合、試験に含ませ、
（ii）それらがこの遺伝子座でＣＣまたはＣＴである場合、除外するか、または
（iii）（ｉ）および（ii）の両方
の段階を含む方法。
【請求項２５】
状態が、アトピー性皮膚炎、乾癬、喘息、炎症性腸疾患、慢性関節リウマチまたはピメクロリムスまたはタクロリムスが指示される他の状態から成る群から選択される、状態の治療戦略決定で使用されるキットであって、
（ａ）マクロラクタム製剤による状態治療の効力のバイオマーカー検出用試薬
（ｂ）試薬用の容器、および
（ｃ）状態についての治療戦略の決定におけるバイオマーカーの使用を説明している容器上または容器中の書面
を含むキット。
【請求項２６】
バイオマーカーが、ＴＮＦ、ＬＴＡおよびＣＣＲ２から成る群から選択された遺伝子における遺伝子多型である、請求項２５記載のキット。
【請求項２７】
バイオマーカー検出用試薬が、ＴＮＦ、ＬＴＡおよびＣＣＲ２から成る群から選択された遺伝子における遺伝子多型の片側におけるポリヌクレオチドとハイブリダイゼーションし、遺伝子多型にまたがるヌクレオチド領域を特定するプライマー対のセットである、請求項２５または２６記載のキット。
【請求項２８】
バイオマーカーが、処置される対象からの試料におけるＴＮＦ−α ｍＲＮＡのレベルである、請求項２５記載のキット。
【請求項２９】
バイオマーカーが、処置される対象からの試料におけるＴＮＦ−αタンパク質のレベルである、請求項２５記載のキット。
【請求項３０】
状態が、アトピー性皮膚炎、乾癬、喘息、炎症性腸疾患、慢性関節リウマチまたはピメクロリムスまたはタクロリムスが指示される他の状態から成る群から選択される、対象における状態の治療戦略決定方法であって、状態の処置における選択されたマクロラクタム製剤の効力を示すＴＮＦ遺伝子クラスターからの遺伝子座における対象の遺伝子型の分析からなる方法。
【請求項３１】
遺伝子座が、ヒトＴＮＦ遺伝子またはヒトＴＮＦ遺伝子と相同的な脊椎動物種における遺伝子である、請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
遺伝子座が、ヒトＴＮＦ遺伝子の（−１０３１）ＴＮＦ遺伝子座またはヒトＴＮＦ遺伝子と相同的な脊椎動物種における対応する遺伝子座である、請求項３０または３１記載の方法。
【請求項３３】
（−１０３１）ＴＮＦ遺伝子座がＴＴ遺伝子型を有するとき、治療戦略が、治療薬としてピメクロリムスを含むマクロラクタム製剤の選択を含む、請求項３０〜３２のいずれか１項記載の方法。
【請求項３４】
（−１０３１）ＴＮＦ遺伝子座がＣＣまたはＣＴ遺伝子型を有するとき、治療戦略が、治療薬として高用量のピメクロリムス、ピメクロリムスおよび代替免疫抑制剤、または代替免疫抑制剤の選択を含む、請求項３０〜３２のいずれか１項記載の方法。
【請求項３５】
代替免疫抑制剤が、ヒドロコルチゾン、シクロスポリン、タクロリムスおよびシロリムスから成る群から選択される、請求項３４記載の方法。
【請求項３６】
遺伝子座が、ヒトＬＴＡ遺伝子またはヒトＬＴＡ遺伝子と相同的な脊椎動物種における遺伝子である、請求項３０記載の方法。
【請求項３７】
遺伝子座が、ヒトＬＴＡ遺伝子のＡＳＮ６０ＴＨＲ ＬＴＡ遺伝子座またはヒトＬＴＡ遺伝子と相同的な脊椎動物種における対応する遺伝子座である、請求項３６記載の方法。
【請求項３８】
ＡＳＮ６０ＴＨＲ ＬＴＡ遺伝子座がＡＡまたはＡＣ遺伝子型を有するとき、治療戦略が、治療薬としてピメクロリムスを含むマクロラクタム製剤の選択を含む、請求項３６または３７記載の方法。
【請求項３９】
ＡＳＮ６０ＴＨＲ ＬＴＡ遺伝子座がＣＣ遺伝子型を有するとき、治療戦略が、治療薬として高用量のピメクロリムス、ピメクロリムスおよび代替免疫抑制剤、または代替免疫抑制剤の選択を含む、請求項３６または３７記載の方法。
【請求項４０】
代替免疫抑制剤が、ヒドロコルチゾン、シクロスポリン、タクロリムスおよびシロリムスから成る群から選択される、請求項３９記載の方法。
【請求項４１】
状態が、アトピー性皮膚炎、乾癬、喘息、炎症性腸疾患、慢性関節リウマチまたはピメクロリムスまたはタクロリムスが指示される他の状態から成る群から選択される、対象における状態の治療戦略決定方法であって、状態治療における選択されたマクロラクタム製剤の効力を示す遺伝子座での対象の遺伝子型を分析することからなり、遺伝子座がヒトＣＣＲ２遺伝子またはヒトＣＣＲ２遺伝子に相同的な脊椎動物種における遺伝子である方法。
【請求項４２】
遺伝子座が、ヒトＣＣＲ２遺伝子のＶＡＬ６４ＩＬＥ ＣＣＲ２遺伝子座またはヒトＣＣＲ２遺伝子と相同的な脊椎動物種における対応する遺伝子座である、請求項４１記載の方法。
【請求項４３】
ＶＡＬ６４ＩＬＥ ＣＣＲ２遺伝子座がＧＧ遺伝子型を有するとき、治療戦略が、治療薬としてタクロリムスを含むマクロラクタム製剤の選択を含む、請求項４１または４２記載の方法。
【請求項４４】
ＶＡＬ６４ＩＬＥ ＣＣＲ２遺伝子座がＡＧ遺伝子型を有するとき、治療薬として高用量のタクロリムス、タクロリムスおよび代替免疫抑制剤、または代替免疫抑制剤の選択を含む、請求項４１または４２記載の方法。
【請求項４５】
代替免疫抑制剤が、ヒドロコルチゾン、シクロスポリン、ピメクロリムスおよびシロリムスから成る群から選択される、請求項４４記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００３】
ピメクロリムス（エリデール（Elidel、登録商標））は、特に炎症性皮膚疾患処置用に開発されたアスコマイシンマクロラクタム誘導体である。タクロリムス（ＦＫ５０６；プロトピック（Protopic、登録商標）またはプログラフ（Prograf、登録商標））は、同種の化合物の一員であり、同じく炎症性皮膚疾患の処置に使用される。ピメクロリムスおよびタクロリムスは両方とも、マクロフィリン−１２と高い親和力で結合し、Ｔリンパ球においてＴｈ１−およびＴｈ２−型サイトカインの転写を遮断する、カルシニューリンを阻害することにより炎症プロセスを妨害する。２種の化合物は構造上類似しており、同等の作用機序を有するが、ピメクロリムスはタクロリムスよりも皮膚に関して高い親和力を有する。