(57)【要約】  非同位体的に修飾された１，４−ジエンから同位体的に修飾された１，４−ジエン系を調製するための方法は、１つ以上のビス−アリル位の選択的酸化、またはジュウテリウムもしくはトリチウムの供給源によるπ−アリル錯体の捕捉を介した同位体的に修飾された１，４−ジエン系の調製を含む。そのような方法は、多価不飽和脂肪酸および多価不飽和脂肪酸誘導体を含む、同位体的に修飾された多価不飽和脂質の調製に有用である。【選択図】図３
2019501135.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
多価不飽和脂質を同位体で部位特異的に修飾するための方法であって、該方法は、
遷移金属系触媒の存在下で多価不飽和脂質を同位体含有物質と反応させることによって、１つ以上のモノ−アリル部位またはビス−アリル部位に該同位体を有する同位体的に修飾された多価不飽和脂質を得る工程を含み、該同位体含有物質は、ジュウテリウム、トリチウムおよびそれらの組み合わせからなる群より選択される少なくとも１種の同位体を含む、方法。
【請求項２】
前記多価不飽和脂質が、脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪酸チオエステル、脂肪酸アミド、脂肪酸模倣物および脂肪酸プロドラッグからなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記多価不飽和脂質が、２つ以上の炭素−炭素二重結合を有する、請求項１〜２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４】
前記多価不飽和脂質が、少なくとも３つの炭素−炭素二重結合を有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記多価不飽和脂肪酸が、式（ＩＡ）：
【化１】
2019501135.tif 000040
（式中、
Ｒ１は、ＨおよびＣ１−１０アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２は、−ＯＨ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、ホスフェートおよび−Ｎ（Ｒ３）２からなる群より選択され；
各Ｒ３は、独立して、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケン、Ｃ２−１０アルキン、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、４〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１０員の複素環式環からなる群より選択され、各Ｒ３は、置換されるか、または非置換であり；
ｎは、１〜１０の整数であり；
ｐは、１〜１０の整数である）
に記載の構造を有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記多価不飽和脂質が、オメガ−３脂肪酸、オメガ−６脂肪酸およびオメガ−９脂肪酸からなる群より選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記多価不飽和脂質が、リノール酸およびリノレン酸からなる群より選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記多価不飽和脂質が、ガンマリノレン酸、ジホモガンマリノレン酸、アラキドン酸およびドコサテトラエン酸からなる群より選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記多価不飽和脂肪酸エステルが、トリグリセリド、ジグリセリドおよびモノグリセリドからなる群より選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記脂肪酸エステルが、エチルエステルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記同位体的に修飾された多価不飽和脂質が、１つ以上のビス−アリル部位にジュウテリウムを有する重水素化多価不飽和脂質である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記同位体的に修飾された多価不飽和脂質が、すべてのビス−アリル部位にジュウテリウムを有する重水素化多価不飽和脂質である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記同位体的に修飾された多価不飽和脂質が、１つ以上のモノ−アリル部位にジュウテリウムを有する重水素化多価不飽和脂質である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記同位体的に修飾された多価不飽和脂質が、ビス−アリル部位に５０％を超える重水素化度を有する重水素化多価不飽和脂質である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記同位体的に修飾された多価不飽和脂質が、モノ−アリル部位に３０％より低い重水素化度を有する重水素化多価不飽和脂質である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記遷移金属系触媒が、ロジウム、イリジウム、ニッケル、白金、パラジウム、アルミニウム、チタン、ジルコニウム、ハフニウム、ルテニウムおよびそれらの組み合わせからなる群より選択される遷移金属を含む、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記遷移金属系触媒が、ルテニウム触媒である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記遷移金属系触媒が、式（ＩＩＡ）
［ＭＬ１（Ｌ２）ｍ］Ｑｎ        （ＩＩＡ）
（式中、
Ｍは、ロジウム、イリジウム、ニッケル、白金、パラジウム、アルミニウム、チタン、ジルコニウム、ハフニウムおよびルテニウムからなる群より選択され；
Ｌ１は、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、４〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１０員の複素環式環からなる群より選択され、Ｌ１は、置換されるか、または非置換であり；
各Ｌ２は、独立して、アミン、イミン、カルベン、アルケン、ニトリル、イソニトリル、アセトニトリル、エーテル、チオエーテル、ホスフィン、ピリジン、置換Ｃ３−１０シクロアルキル、非置換Ｃ３−１０シクロアルキル、置換Ｃ６−１０アリール、４〜１０員の置換ヘテロアリール、非置換Ｃ６−１０アリール、４〜１０員の非置換ヘテロアリール、３〜１０員の置換複素環式環、３〜１０員の非置換複素環式環およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択され；
ｍは、１〜３の整数であり；
Ｑは、単一電荷を有するアニオンであり、
ｎは、０または１である）
に記載の構造を有する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
Ｍが、ルテニウムである、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
Ｌ２が、−Ｐ（Ｒ４）３であり、各Ｒ４が、独立して、水素、Ｃ１−１５アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、４〜１０員のヘテロアリール、Ｃ６−１５アリールからなる群より選択され、各々が、Ｃ１−１５アルキル、Ｃ２−１５アルケン、Ｃ２−１５アルキン、ＯＨ、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、４〜１０員のヘテロアリールおよびＣ６−１５アリールで必要に応じて置換される、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
前記同位体含有物質が、Ｄ２Ｏ、ＤＯ−Ｃ１−１０アルキル、Ｔ２ＯおよびＴＯ−Ｃ１−１０アルキルからなる群より選択される、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
多価不飽和脂質混合物を同位体で部位特異的に修飾するための方法であって、該方法は、
遷移金属系触媒の存在下で該多価不飽和脂質混合物を同位体含有物質と反応させることによって、１つ以上のモノ−アリル部位またはビス−アリル部位に該同位体を有する同位体的に修飾された多価不飽和脂質混合物を得る工程を含み、該同位体含有物質は、ジュウテリウム、トリチウムおよびそれらの組み合わせからなる群より選択される少なくとも１種の同位体を含む、方法。
【請求項２３】
主に１つ以上のアリル部位に同位体を有する１つ以上の同位体的に修飾された多価不飽和脂質を含む組成物であって、該同位体は、ジュウテリウム、トリチウムおよびそれらの組み合わせからなる群より選択される、組成物。
【請求項２４】
前記同位体的に修飾された多価不飽和脂質が、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の方法に従って調製される、請求項２３に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願の相互参照］
出願データシートにおいて特定されたいずれかのおよびすべての優先権主張またはそれらに対する任意の補正が、参照により本明細書に援用される。本願は、２０１５年１１月２３日に出願された米国仮出願第６２／２５８，９９３号の利益を主張する。上述の出願は、その全体が参照により本明細書中に援用され、明確に本明細書の一部を成す。
【０００２】
同位体的に修飾された多価不飽和脂質、同位体的に修飾された多価不飽和脂質の混合物、そのような化合物または混合物を作製する方法、そのような化合物または混合物を含む薬学的組成物および医薬、ならびに疾患、障害または状態を処置、予防、軽減または診断するためにそのような化合物または混合物を使用する方法が提供される。同位体的に修飾された１，４−ジエン系、例えば、多価不飽和脂肪酸（「ＰＵＦＡ」）も開示される。
【背景技術】
【０００３】
酸化的損傷は、ミトコンドリア病、神経変性疾患、神経変性筋疾患、網膜疾患、エネルギー処理疾患（ｅｎｅｒｇｙ  ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、腎疾患、肝疾患、脂血症、心疾患、炎症および遺伝性障害を含むがこれらに限定されない多種多様の疾患に関与している。
【０００４】
酸化ストレスに関連する疾患の数は、数多く、多様であるが、細胞内での正常な酸化還元状態の乱れによって酸化ストレスが引き起こされることは十分に確立されている。過酸化物およびフリーラジカルなどの活性酸素種（「ＲＯＳ」）の日常的な生成と解毒との不均衡が、細胞構造および細胞機構への酸化的損傷をもたらし得る。通常の条件下では、好気性生物におけるＲＯＳの潜在的に重要な供給源は、正常な酸化的呼吸におけるミトコンドリアからの活性酸素の漏出である。さらに、マクロファージおよび酵素反応も、細胞内のＲＯＳの発生に寄与することが知られている。細胞およびその内部の細胞小器官は、脂質膜に包まれているので、ＲＯＳは、容易に膜成分と接触し、脂質酸化を引き起こすことができる。最終的には、このような酸化的損傷は、活性化酸素、酸化膜の成分または他の酸化細胞成分との直接および間接的な接触を介して、膜および細胞の中の他の生体分子（例えば、タンパク質およびＤＮＡ）に伝えられることがある。したがって、どのようにして酸化的損傷が細胞全体に伝播し、内部成分の移動性および細胞経路の相互連絡をもたらし得るかは容易に想像することができる。
【０００５】
脂質を形成する脂肪酸は、生細胞の主要な成分の１つとしてよく知られている。したがって、それらは、数多くの代謝経路に関与し、様々な病態において重要な役割を果たす。多価不飽和脂肪酸（「ＰＵＦＡ」）は、脂肪酸の重要なサブクラスである。必須栄養素は、直接、または変換を介して、必要不可欠な生物学的機能を果たす食物成分であって、内因的に産生されないかまたは必要量を賄うほど大量には産生されない食物成分である。恒温動物にとって、２つの厳密に必須のＰＵＦＡは、リノール酸（ｃｉｓ，ｃｉｓ−９，１２−オクタデカジエン酸；（９Ｚ，１２Ｚ）−９，１２−オクタデカジエン酸；「ＬＡ」；１８：２；ｎ−６）およびアルファ−リノレン酸（ｃｉｓ，ｃｉｓ，ｃｉｓ−９，１２，１５−オクタデカトリエン酸；（９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−９，１２，１５−オクタデカトリエン酸；「ＡＬＡ」；１８：３；ｎ−３）であり、以前はビタミンＦとして知られていた（Ｃｕｎｎａｎｅ  ＳＣ．Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２００３；４２：５４４−５６８）。ＬＡは、さらなる酵素的不飽和化および伸長によって、ｎ−６のより高度なＰＵＦＡ、例えば、アラキドン酸（ＡＡ；２０：４；ｎ−６）に変換されるのに対して；ＡＬＡは、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ；２０：５；ｎ−３）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ；２２：６；ｎ−３）を含むがこれらに限定されない、より高度なｎ−３系列を生じる（Ｇｏｙｅｎｓ  ＰＬ．ｅｔ  ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｎｕｔｒ．２００６；８４：４４−５３）。ある特定のＰＵＦＡまたはＰＵＦＡ前駆体の本質的な性質のために、それらの欠乏症の多くの例が知られており、これらは、病状に関連していることが多い。さらに、多くのＰＵＦＡサプリメントが、店頭で入手可能であり、ある特定の病気に対して有効性が証明されている（例えば、米国特許第７，２７１，３１５号明細書および米国特許第７，３８１，５５８号明細書を参照のこと）。
【０００６】
ＰＵＦＡは、最適な酸化的リン酸化を行うために必要な適切な流動性をミトコンドリア膜に付与する。ＰＵＦＡはまた、酸化ストレスの開始および伝播において重要な役割を果たす。ＰＵＦＡは、元の事象を増幅する連鎖反応を通じてＲＯＳと反応する（Ｓｕｎ  Ｍ，Ｓａｌｏｍｏｎ  ＲＧ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００４；１２６：５６９９−５７０８）。しかしながら、高レベルの脂質ヒドロペルオキシドの非酵素的形成は、いくつかの有害な変化をもたらすことが知られている。実際に、コエンザイムＱ１０は、ＰＵＦＡの過酸化を介してＰＵＦＡの毒性の増大、および得られる生成物の毒性に関係している（Ｄｏ  ＴＱ  ｅｔ  ａｌ，ＰＮＡＳ  ＵＳＡ  １９９６；９３：７５３４−７５３９）。そのような酸化生成物は、それらの膜の流動性および透過性に悪影響を及ぼし；それらは、膜タンパク質の酸化をもたらし；そしてそれらは、高度に反応性の多数のカルボニル化合物に変換され得る。後者は、アクロレイン、マロン酸ジアルデヒド、グリオキサール、メチルグリオキサールなどの反応性種を含む（Ｎｅｇｒｅ−Ｓａｌｖａｙｒｅ  Ａ，ｅｔ  ａｌ．Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００８；１５３：６−２０）。
【０００７】
ＲＯＳに関連する損傷を未然に防ぐ論理的な方法は、抗酸化剤でそれらを中和することであるだろう。しかしながら、これまでの抗酸化剤での治療の成功は、限定的である。このことは、いくつかの理由に起因し得、それらの理由としては、（１）飽和に近い量の抗酸化剤が生細胞に既に存在していること、およびＲＯＳによってもたらされる損傷の確率的性質、（２）防御機構の細胞シグナル伝達およびホルミシス（順応性）のアップレギュレーションにおけるＲＯＳの重要性、（３）ビタミンＥなどの一部の抗酸化剤の酸化促進の性質、（４）もはやほとんどの抗酸化剤でクエンチできないＰＵＦＡ過酸化産物の非ラジカル性質が挙げられる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第７，２７１，３１５号明細書
【特許文献２】米国特許第７，３８１，５５８号明細書
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｃｕｎｎａｎｅ  ＳＣ．Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２００３；４２：５４４−５６８
【非特許文献２】Ｇｏｙｅｎｓ  ＰＬ．ｅｔ  ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｎｕｔｒ．２００６；８４：４４−５３
【非特許文献３】Ｓｕｎ  Ｍ，Ｓａｌｏｍｏｎ  ＲＧ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００４；１２６：５６９９−５７０８
【非特許文献４】Ｄｏ  ＴＱ  ｅｔ  ａｌ，ＰＮＡＳ  ＵＳＡ  １９９６；９３：７５３４−７５３９
【非特許文献５】Ｎｅｇｒｅ−Ｓａｌｖａｙｒｅ  Ａ，ｅｔ  ａｌ．Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００８；１５３：６−２０
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
いくつかの実施形態は、１，４−ジエンをビス−アリル位において酸化して過酸化物を得る工程；および酸化されたビス−アリル位に同位体を挿入する工程を含む、同位体的に修飾された１，４−ジエン系を調製する方法を提供する。いくつかの実施形態において、１，４−ジエンのビス−アリル位の酸化には、ロジウム、イリジウム、ニッケル、白金、パラジウム、アルミニウム、チタン、ジルコニウム、ハフニウムまたはルテニウムから選択される遷移金属が利用される。他の実施形態において、その遷移金属は、ロジウム（ＩＩ）金属またはルテニウム（ＩＩＩ）金属である。いくつかの実施形態において、酸化されたビス−アリル位に同位体を挿入する工程は、そのビス−アリル位において過酸化物を還元して、アルコールを得る工程をさらに含む。他の実施形態では、アマルガム化アルミニウムまたはホスフィンが、過酸化物を還元する。いくつかの実施形態において、酸化されたビス−アリル位に同位体を挿入する工程は、アルコールを同位体と交換する工程をさらに含む。他の実施形態において、重水素化トリブチルスズが、アルコールをジュウテリウムと交換する。
【００１１】
いくつかの実施形態は、アルコールをビス−アリル位において酸化して、ケトンを得る工程；およびそのケトンを還元して、そのビス−アリル位に、同位体で置換されたメチレン基を得る工程を含む、同位体的に修飾された１，４−ジエン系を調製する方法を提供する。他の実施形態において、ケトンの還元には、Ｗｏｌｆｆ−Ｋｉｓｈｎｅｒ反応条件が利用される。
【００１２】
いくつかの実施形態は、１，４−ジエンと金属との間で１つ以上のπ−アリル錯体を形成する工程；および１種以上の同位体を１つ以上のビス−アリル位に挿入する工程を含む、同位体的に修飾された１，４−ジエン系を調製する方法を提供する。いくつかの実施形態において、その金属は、Ｎｉ、ＰｄおよびＩｒから選択される。他の実施形態において、１つ以上のπ−アリル錯体は、６員環として形成される。いくつかの実施形態において、２つ以上のπ−アリル錯体が、６員環として形成される。他の実施形態において、同位体は、１つ以上のジュウテリウム原子である。
【００１３】
いくつかの実施形態において、上記化学転換のうちのいずれか１つ以上が、１つ以上のビス−アリル位に１種以上の同位体を導入するために繰り返され得る。
【００１４】
いくつかの実施形態において、１，４−ジエン系は、ＰＵＦＡである。他の実施形態において、ＰＵＦＡは、式１Ａ、１Ｂまたは１Ｃの化合物であり、式中、Ｒ５は、Ｃａ−Ｃｂアルキル基であり、Ｃａ−Ｃｂの「ａ」および「ｂ」は、１、２、３、４または５のうちのいずれか１つ以上である。
【化１】
2019501135.tif 000003
【００１５】
いくつかの実施形態において、ＰＵＦＡは、式１Ａの化合物であり、Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ４アルキル基である。
【化２】
2019501135.tif 000004
【００１６】
いくつかの実施形態は、多価不飽和脂質を同位体で部位特異的に修飾するための方法に関し、その方法は、遷移金属系触媒の存在下で多価不飽和脂質を同位体含有物質と反応させることによって、１つ以上のモノ−アリル部位またはビス−アリル部位に同位体を有する同位体的に修飾された多価不飽和脂質を得る工程を含み、その同位体含有物質は、ジュウテリウム、トリチウムおよびそれらの組み合わせからなる群より選択される少なくとも１種の同位体を含む。
【００１７】
いくつかの実施形態は、多価不飽和脂質混合物を同位体で部位特異的に修飾するための方法に関し、その方法は、遷移金属系触媒の存在下で多価不飽和脂質混合物を同位体含有物質と反応させることによって、１つ以上のモノ−アリル部位またはビス−アリル部位に同位体を有する同位体的に修飾された多価不飽和脂質混合物を得る工程を含み、その同位体含有物質は、ジュウテリウム、トリチウムおよびそれらの組み合わせからなる群より選択される少なくとも１種の同位体を含む。
【００１８】
いくつかの実施形態は、主に１つ以上のアリル部位に同位体を有する１つ以上の同位体的に修飾された多価不飽和脂質を含む組成物に関し、その同位体は、ジュウテリウム、トリチウムおよびそれらの組み合わせからなる群より選択される。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】図１は、１，４−ジエン系を同位体的に修飾するための直接交換法の描写である。
【図２】図２は、同位体的に修飾された１，４−ジエン系を調製するための方法の模式図である。
【図３】図３は、同位体的に修飾された１，４−ジエン系を調製するための、π−アリル錯体の使用および１種以上の同位体の同時の挿入の模式図である。
【図４】図４は、多価不飽和脂質の重水素化について試験されたルテニウム系錯体のリストを示している。
【図５】図５は、リノレン酸エチル（Ｅ−ｌｎｎ）のビス−アリル位での重水素化反応における中間体を示している。
【発明の詳細な説明】
【００２０】
本明細書中で用いられる項の見出しは、単に構成上の目的のものであって、説明されている主題を限定すると解釈されるべきでない。
【００２１】
本明細書中で使用されるとき、省略形は、以下のとおり定義される：
ＡＬＡ      アルファ−リノレン酸
ＬＩＮ      リノレエート
ＬＮＮ      リノレネート
ＡＲＡ      アラキドネート
ｃａｐ      カプロラクタメート
Ｄ−        負に帯電したジュウテリウムイオン
Ｔ−        負に帯電したトリチウムイオン
ＤＨＡ      ドコサヘキサエン酸
ＤＮＡ      デオキシリボ核酸
ＥＰＡ      エイコサペンタエン酸
ＨＰＬＣ    高速液体クロマトグラフィー
ＩＲ        赤外
ＬＡ        リノール酸
ＬＣ／ＭＳ  液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍｇ        ミリグラム
ｍｍｏｌ    ミリモル
ＮＭＲ      核磁気共鳴
ＰＵＦＡ    多価不飽和脂肪酸
Ｒｆ        保持因子
ＲＯＳ      活性酸素種
ＴＢＨＰ    ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド
ＴＬＣ      薄層クロマトグラフィー
ＵＶ        紫外線
Ｃｐ        シクロペンタジエニル
【００２２】
本明細書中で使用されるとき、任意の「Ｒ」基（例えば、以下に限定されないが、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ’）は、示される原子に結合され得る置換基を表す。Ｒ基は、置換されてもよいし、非置換であってもよい。
【００２３】
本明細書中で使用されるとき、「Ｃａ−Ｃｂ」（ここで、「ａ」および「ｂ」は整数である）は、アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基における炭素原子の数、またはシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロアリシクリル基の環における炭素原子の数のことを指す。すなわち、そのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルの環、シクロアルケニルの環、シクロアルキニルの環、アリールの環、ヘテロアリールの環またはヘテロアリシクリルの環は、「ａ」〜「ｂ」個（両端値を含む）の炭素原子を含み得る。したがって、例えば、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」基は、１〜４個の炭素を有するすべてのアルキル基、すなわち、ＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨ−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−および（ＣＨ３）３Ｃ−のことを指す。アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル  シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリシクリル基について「ａ」および「ｂ」が指定されていない場合、これらの定義に記載されている最も広い範囲が想定されるべきである。
【００２４】
本明細書中で使用されるとき、「アルキル」は、完全に飽和した（二重結合または三重結合がない）炭化水素基を含む直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖のことを指す。アルキル基は、１〜２０個の炭素原子を有し得る（アルキル基が本明細書中に現れるときはいつでも、「１〜２０」などの数値範囲は、その所与の範囲内の各整数のことを指し；例えば、「１〜２０個の炭素原子」は、そのアルキル基が、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子など、最大２０個を含む炭素原子からなり得ることを意味するが、本定義は、数値範囲が指定されていない用語「アルキル」の存在にも及ぶ）。アルキル基は、１〜１０個の炭素原子を有する中程度のサイズのアルキルでもあり得る。アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキルでもあり得る。化合物のアルキル基は、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」または同様の呼称として指定され得る。単なる例として、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」は、そのアルキル鎖に１〜４個の炭素原子が存在すること、すなわち、そのアルキル鎖が、メチル、エチル、プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチルから選択されることを示す。典型的なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチルおよびヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基は、置換されてもよいし、非置換であってもよい。
【００２５】
本明細書中で使用されるとき、「アルケニル」は、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖に１つ以上の二重結合を含むアルキル基のことを指す。アルケニル基は、２〜２０個の炭素原子を有し得るが、本定義は、数値範囲が指定されていない用語「アルケニル」の存在にも及ぶ。アルケニル基は、２〜９個の炭素原子を有する中程度のサイズのアルケニルでもあり得る。アルケニル基は、２〜４個の炭素原子を有する低級アルケニルでもあり得る。化合物のアルケニル基は、「Ｃ２−４アルケニル」または同様の呼称として指定され得る。単なる例として、「Ｃ２−４アルケニル」は、そのアルケニル鎖に２〜４個の炭素原子が存在すること、すなわち、そのアルケニル鎖が、エテニル、プロペン−１−イル、プロペン−２−イル、プロペン−３−イル、ブテン−１−イル、ブテン−２−イル、ブテン−３−イル、ブテン−４−イル、１−メチル−プロペン−１−イル、２−メチル−プロペン−１−イル、１−エチル−エテン−１−イル、２−メチル−プロペン−３−イル、ブタ−１，３−ジエニル、ブタ−１，２，−ジエニルおよびブタ−１，２−ジエン−４−イルからなる群より選択されることを示す。典型的なアルケニル基としては、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニルおよびヘキセニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アルケニル基は、非置換であってもよいし、置換されてもよい。
【００２６】
本明細書中で使用されるとき、「アルキニル」は、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖に１つ以上の三重結合を含むアルキル基のことを指す。アルキニル基は、２〜２０個の炭素原子を有し得るが、本定義は、数値範囲が指定されていない用語「アルキニル」の存在にも及ぶ。アルキニル基は、２〜９個の炭素原子を有する中程度のサイズのアルキニルでもあり得る。アルキニル基は、２〜４個の炭素原子を有する低級アルキニルでもあり得る。化合物のアルキニル基は、「Ｃ２−４アルキニル」または同様の呼称として指定され得る。単なる例として、「Ｃ２−４アルキニル」は、そのアルキニル鎖に２〜４個の炭素原子が存在すること、すなわち、そのアルキニル鎖が、エチニル、プロピン−１−イル、プロピン−２−イル、ブチン−１−イル、ブチン−３−イル、ブチン−４−イルおよび２−ブチニルからなる群より選択されることを示す。典型的なアルキニル基としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アルキニル基は、非置換であってもよいし、置換されてもよい。
【００２７】
本明細書中で使用されるとき、「シクロアルキル」は、完全に飽和した（二重結合または三重結合がない）単環式または多環式の炭化水素環系のことを指す。２つ以上の環から構成されるとき、それらの環は、縮合の様式で共に結合され得る。シクロアルキル基は、環に３〜１０個の原子または環に３〜８個の原子を含み得る。シクロアルキル基は、非置換であってもよいし、置換されてもよい。典型的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキル基は、非置換であってもよいし、置換されてもよい。
【００２８】
本明細書中で使用されるとき、「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの環に１つ以上の二重結合を含む単環式または多環式の炭化水素環系のことを指すが；１つより多い二重結合が存在する場合、それらの二重結合は、すべての環にわたって、完全に非局在化したπ電子系を形成できない（そうでなければ、その基は、本明細書中で定義されるような「アリール」であり得る）。２つ以上の環から構成されるとき、それらの環は、縮合の様式で共に結合され得る。シクロアルケニル基は、非置換であってもよいし、置換されてもよい。
【００２９】
本明細書中で使用されるとき、「シクロアルキニル」は、少なくとも１つの環に１つ以上の三重結合を含む単環式または多環式の炭化水素環系のことを指す。１つより多い三重結合が存在する場合、それらの三重結合は、すべての環にわたって、完全に非局在化したπ電子系を形成できない。２つ以上の環から構成されるとき、それらの環は、縮合の様式で共に結合され得る。シクロアルキニル基は、非置換であってもよいし、置換されてもよい。
【００３０】
本明細書中で使用されるとき、「カルボシクリル」は、すべての炭素環系のことを指す。そのような系は、不飽和であり得るか、いくらかの不飽和を含み得るか、またはいくつかの芳香族部分を含み得るか、またはすべて芳香族であり得る。カルボシクリル基は、非置換であってもよいし、置換されてもよい。
【００３１】
本明細書中で使用されるとき、「アリール」は、環の少なくとも１つにわたって、完全に非局在化したπ電子系を有する、炭素環式の（すべて炭素の）単環式または多環式の芳香環系（例えば、２つの炭素環が化学結合を共有する、縮合環系、架橋環系またはスピロ環系、例えば、１つ以上のアリール環および１つ以上のアリール環または非アリール環が挙げられる）のことを指す。アリール基における炭素原子の数は、様々であり得る。例えば、アリール基は、Ｃ６−Ｃ１４アリール基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基またはＣ６アリール基であり得る。アリール基の例としては、ベンゼン、ナフタレンおよびアズレンが挙げられるが、これらに限定されない。アリール基は、置換されてもよいし、非置換であってもよい。
【００３２】
本明細書中で使用されるとき、「ヘテロシクリル」は、少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ）を含む環系のことを指す。そのような系は、不飽和であり得るか、いくらかの不飽和を含み得るか、またはいくつかの芳香族部分を含み得るか、またはすべて芳香族であり得る。ヘテロシクリル基は、非置換であってもよいし、置換されてもよい。
【００３３】
本明細書中で使用されるとき、「ヘテロアリール」は、１つ以上のヘテロ原子、すなわち、炭素以外の元素（窒素、酸素および硫黄が挙げられるがこれらに限定されない）および少なくとも１つの芳香環を含む単環式または多環式の芳香環系（完全に非局在化したπ電子系を有する少なくとも１つの環を有する環系）のことを指す。ヘテロアリール基の環における原子の数は、様々であり得る。例えば、ヘテロアリール基は、環に４〜１４個の原子、環に５〜１０個の原子または環に５〜６個の原子を含み得る。さらに、用語「ヘテロアリール」には、２つの環（例えば、少なくとも１つのアリール環および少なくとも１つのヘテロアリール環、または少なくとも２つのヘテロアリール環）が少なくとも１つの化学結合を共有する縮合環系が含まれる。ヘテロアリール環の例としては、フラン、フラザン、チオフェン、ベンゾチオフェン、フタラジン、ピロール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、チアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、インドール、インダゾール、ピラゾール、ベンゾピラゾール、イソオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、プリン、プテリジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリンおよびトリアジンが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は、置換されてもよいし、非置換であってもよい。
【００３４】
本明細書中で使用されるとき、「ヘテロ脂環式」または「ヘテロアリシクリル」は、
３員、４員、５員、６員、７員、８員、９員、１０員、最大１８員の単環式、二環式および三環式の環系のことを指し、ここで、炭素原子が１〜５個のヘテロ原子と一体となって、前記環系を構成する。しかしながら、複素環は、完全に非局在化したπ電子系がすべての環にわたって存在しないように位置している１つ以上の不飽和結合を必要に応じて含んでもよい。それらのヘテロ原子は、独立して、酸素、硫黄および窒素から選択される。複素環は、その定義にオキソ系およびチオ系（例えば、ラクタム、ラクトン、環状イミド、環状チオイミドおよび環状カルバメート）を含ませるために、１つ以上のカルボニルまたはチオカルボニル官能基をさらに含み得る。２つ以上の環から構成されるとき、それらの環は、縮合の様式で共に結合され得る。さらに、ヘテロ脂環式における任意の窒素が、四級化され得る。ヘテロアリシクリルまたはヘテロ脂環式基は、非置換であってもよいし、置換されてもよい。そのような「ヘテロ脂環式」または「ヘテロアリシクリル」基の例としては、１，３−ジオキシン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、１，２−ジオキソラン、１，３−ジオキソラン、１，４−ジオキソラン、１，３−オキサチアン、１，４−オキサチイン、１，３−オキサチオラン、１，３−ジチオール、１，３−ジチオラン、１，４−オキサチアン、テトラヒドロ−１，４−チアジン、２Ｈ−１，２−オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、トリオキサン、ヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、モルホリン、オキシラン、ピペリジンＮ−オキシド、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、ピロリドン、ピロリジオン、４−ピペリドン、ピラゾリン、ピラゾリジン、２−オキソピロリジン、テトラヒドロピラン、４Ｈ−ピラン、テトラヒドロチオピラン、チアモルホリン、チアモルホリンスルホキシド、チアモルホリンスルホンおよびそれらのベンゾ縮合アナログ（例えば、ベンゾイミダゾリジノン、テトラヒドロキノリン、３，４−メチレンジオキシフェニル）が挙げられるがこれらに限定されない。
【００３５】
本明細書中で使用されるとき、「アラルキル」および「アリール（アルキル）」は、低級アルキレン基を介して置換基として結合されるアリール基のことを指す。アラルキルの低級アルキレンおよびアリール基は、置換されてもよいし、非置換であってもよい。例としては、ベンジル、２−フェニルアルキル、３−フェニルアルキルおよびナフチルアルキルが挙げられるがこれらに限定されない。
【００３６】
本明細書中で使用されるとき、「ヘテロアラルキル」および「ヘテロアリール（アルキル）」は、低級アルキレン基を介して置換基として結合されるヘテロアリール基のことを指す。ヘテロアラルキルの低級アルキレンおよびヘテロアリール基は、置換されてもよいし、非置換であってもよい。例としては、２−チエニルアルキル、３−チエニルアルキル、フリルアルキル、チエニルアルキル、ピロリルアルキル、ピリジルアルキル、イソオキサゾリルアルキルおよびイミダゾリルアルキルならびにそれらのベンゾ縮合アナログが挙げられるがこれらに限定されない。
【００３７】
「（ヘテロアリシクリル）アルキル」は、低級アルキレン基を介して置換基として結合される複素環式基またはヘテロアリシクリル基である。（ヘテロアリシクリル）アルキルの低級アルキレンおよび複素環式またはヘテロシクリルは、置換されてもよいし、非置換であってもよい。例としては、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル、（ピペリジン−４−イル）エチル、（ピペリジン−４−イル）プロピル、（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチルおよび（１，３−チアジナン−４−イル）メチルが挙げられるがこれらに限定されない。
【００３８】
「低級アルキレン基」は、それらの末端の炭素原子を介して分子フラグメントを結合するための結合を形成する、直鎖の−ＣＨ２−テザリング基である。例としては、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）およびブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）が挙げられるがこれらに限定されない。低級アルキレン基は、低級アルキレン基の１つ以上の水素を、「置換される」の定義において列挙される置換基で置換することによって、置換され得る。
【００３９】
本明細書中に記載されるアミン配位子は、単座配位子または多座配位子であり得、モノアミン、ジアミンおよびトリアミン部分を含む。モノアミンは、Ｎ（Ｒｂ）２という式を有し得、例示的なモノアミンとしては、ジアルキルモノアミン（例えば、ジ−ｒａ−ブチルアミンすなわちＤＢＡ）およびトリアルキルモノアミン（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルブチルアミンすなわちＤＭＢＡ）が挙げられるがこれらに限定されない。好適なジアルキルモノアミンとしては、ジメチルアミン、ジ−ｒａ−プロピルアミン、ジ−ｒａ−ブチルアミン、ジ−ｓｅｃ−ブチルアミン、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、ジペンチルアミン、ジヘキシルアミン、ジオクチルアミン、ジデシルアミン、ジベンジルアミン、メチルエチルアミン、メチルブチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−フェニルエタノールアミン、Ｎ−（ｐ−メチル）フェニルエタノールアミン、Ｎ−（２，６−ジメチル）フェニルエタノールアミン、Ｎ−（ｐ−クロロ）フェニルエタノールアミン、Ｎ−エチルアニリン、Ｎ−ブチルアニリン、Ｎ−メチル−２−メチルアニリン、Ｎ−メチル−２，６−ジメチルアニリン、ジフェニルアミンなど、およびそれらの組み合わせが挙げられる。好適なトリアルキルモノアミンとしては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ブチルジメチルアミン、フェニルジエチルアミンなど、およびそれらの組み合わせが挙げられる。ジアミンは、式（Ｒｂ）２Ｎ−Ｒａ−Ｎ（Ｒｂ）２を有し得、例示的なジアミンとしては、アルキレンジアミン、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジ−ｉｅｒｉ−ブチルエチレンジアミンすなわちＤＢＥＤＡが挙げられ得る。トリアミンは、３つのアミン部分を有する有機分子のことを指し、それらとしては、ジエチレントリアミン（ＤＥＴＡ）、グアニジンＨＣｌ、テトラメチルグアニジンなどが挙げられるがこれらに限定されない。モノアミンとジアミンの両方の式について、Ｒａは、置換されたまたは非置換の二価の残基であり；各Ｒｂは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはＣ６−１０アリールである。上記式のいくつかの例において、２つまたは３つの脂肪族炭素原子が、２つのジアミン窒素原子の間に最も近い結合を形成する。具体的なアルキレンジアミン配位子としては、Ｒａが、ジメチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）またはトリメチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）であるものが挙げられる。Ｒｂは、独立して、水素、メチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはＣ４−Ｃ８アルファ−第三級アルキル基であり得る。いくつかの実施形態において、ジアミンは、エチレンジアミンであり得る。いくつかの実施形態において、トリアミンは、ジエチレントリアミンであり得る。
【００４０】
アルキレンジアミン配位子は、単座配位子または多座配位子であり得、例としては、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤ）、Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエチレンジアミン（ＤＢＥＤＡ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１，３−ジアミノプロパン（ＴＭＰＤ）、Ｎ−メチル−１，３−ジアミノプロパン、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，３−ジアミノプロパン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，３−ジアミノプロパン、Ｎ−エチル−１，３−ジアミノプロパン、Ｎ−メチル−１，４−ジアミノブタン、Ｎ，Ｎ’−トリメチル−１，４−ジアミノブタン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−１，４−ジアミノブタン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１，４−ジアミノブタン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１，５−ジアミノペンタンおよびそれらの組み合わせが挙げられる。いくつかの実施形態において、アミン配位子は、ジ−ｒａ−ブチルアミン（ＤＢＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルブチルアミン（ＤＭＢＡ）、Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエチレンジアミン（ＤＢＥＤＡ）およびそれらの組み合わせから選択される。
【００４１】
本明細書中に記載されるアルケン配位子は、単座配位子または多座配位子であり、それらとしては、少なくとも１つの非芳香族炭素−炭素二重結合を有する分子が挙げられ、モノアルケンおよびジアルケンが挙げられ得るがこれらに限定されない。アルケン配位子の例としては、エチレン、プロピレン、ブテン、ヘキセン、デセン、ブタジエンなどが挙げられ得る。
【００４２】
本明細書中に記載されるイソニトリル配位子は、少なくとも１つの−ＮＣ部分を有する分子のことを指し、単座配位子または多座配位子であり得、それらとしては、モノイソニトリルおよびジイソニトリル配位子が挙げられるがこれらに限定されない。モノイソニトリルおよびジイソニトリルの例としては、Ｃ１−１０アルキル−ＮＣおよびＣＮ−Ｒ−ＮＣが挙げられるがこれらに限定されず、Ｒは、Ｃ１−１０アルキレン、ｔ−ブチル−ＮＣ、メチル−ＮＣ、ＰｈＰ（Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ（ｔ−Ｂｕ）ＮＣ）２、ＰｈＰ（Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ（Ｂｎ）ＮＣ）２  ＰｈＰ（Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ（ｉ−Ｐｒ）ＮＣ）２、ＰｈＰ（Ｏ）（ＯＣＨＣＨ３ＣＨ（ｉ−Ｐｒ）ＮＣ）２、ＰｈＰ（Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＮＣ）２である。さらなるイソニトリル配位子は、Ｎａｉｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２０１０，４６，４４７５−４４７７（その全体が参照により本明細書中に援用される）に見られる。
【００４３】
本明細書中に記載されるニトリル配位子は、少なくとも１つの−ＣＮ部分を有する分子のことを指し、単座配位子または多座配位子であり得、それらとしては、モノイソニトリルおよびジイソニトリル配位子が挙げられるがこれらに限定されない。モノイソニトリルおよびジイソニトリルの例としては、Ｃ１−１０アルキル−ＣＮおよびＣＮ−Ｒ−ＣＮが挙げられるがこれらに限定されず、Ｒは、Ｃ１−１０アルキレン、アセトニトリル、１，３，５−シクロヘキサントリカルボニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、グルタロニトリル、ピバロニトリル、カプロニトリル、（ＣＨ２）３ＣＮ、（ＣＨ２）４ＣＮ、（ＣＨ２）５ＣＮである。さらなるニトリル配位子は、Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｌｅｔｔｅｒｓ，ｖ１０，１０（Ｏｃｔ  １９７４）ｐ．８９５−８９８（その全体が参照により本明細書中に援用される）に見られる。
【００４４】
本明細書中に記載されるエーテル配位子は、少なくとも１つのＲ−Ｏ−Ｒ部分（各Ｒは、独立して、アルキルまたはアリール基である）を有する分子のことを指し、単座配位子または多座配位子であり得、それらとしては、モノエーテル、ジエーテルおよびトリエーテル配位子が挙げられる。モノエーテル、ジエーテル、トリエーテルおよび他の好適なエーテルの例としては、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ポリエチレングリコールおよびアニソールが挙げられるがこれらに限定されない。
【００４５】
本明細書中に記載されるチオエーテル配位子は、少なくとも１つのＲ−Ｓ−Ｒ部分（各Ｒは、独立して、アルキルまたはアリール基である）を有する分子のことを指し、単座配位子または多座配位子であり得、それらとしては、モノチオエーテル、ジチオエーテルおよびトリチオエーテル配位子が挙げられる。モノチオエーテル、ジチオエーテルおよびトリチオエーテルの例としては、ジメチルスルフィドおよびメチルフェニルスルフィドが挙げられるがこれらに限定されない。
【００４６】
本明細書中に記載されるイミン配位子は、少なくとも１つの炭素窒素二重結合部分を有する分子のことを指し、単座配位子または多座配位子であり得、それらとしては、モノイミン、ジイミンおよびトリイミン配位子が挙げられる。イミン配位子の例としては、１，２−エタンジイミン、イミダゾリン−２−イミン、１，２−ジケチミン、ジメチルグリオキシム、ｏ−フェニレンジアミン、１，３−ジケチミンおよびグリオキサール−ビス（メシチルイミン）が挙げられるがこれらに限定されない。
【００４７】
本明細書中に記載されるようなカルベン配位子は、金属に配位されていないとき、その価電子殻に６つの電子しか有しない少なくとも１つの二価の炭素原子を有する化合物のことを指す。この定義は、カルベンから合成される金属−カルベン錯体に限定されず、むしろ、金属に結合された炭素原子に関連する軌道構造および電子分布について言及することを目的としている。この定義は、「カルベン」が、金属に結合しているとき、技術的に二価でないかもしれないが、金属から引き離されている場合、二価であるかもしれないことを認める。多くのそのような化合物は、まずカルベンを合成し、次いで、それを金属に結合することによって合成されるが、この定義は、同様の軌道構造および電子配置を有する、他の方法によって合成される化合物を包含することを目的としている。Ｌｏｗｒｙ＆Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ａｎｄ  Ｔｈｅｏｒｙ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２５６（Ｈａｒｐｅｒ＆Ｒｏｗ，１９７６）では、「カルベン」を、その用語が本明細書中で使用される方法と一致するように定義している。本明細書中に記載されるカルベン配位子は、モノカルベン、ジカルベンおよびトリカルベンであり得る。カルベン配位子の例としては、１，１０−ジメチル−３，３０−メチレンジイミダゾリン−２，２０−ジイリデン、１，１０−ジメチル−３，３０−エチレンジイミダゾリン−２，２０−ジイリデン、１，１０−ジメチル−３，３０−プロピレンジイミダゾリン−２，２０−ジイリデン、１，１０−ジメチル−３，３０−メチレンジベンゾイミダゾリン−２，２０−ジイリデン、１，１０−ジメチル−３，３０−エチレンジベンゾイミダゾリン−２，２０−ジイリデン、１，１０−ジメチル−３，３０−プロピレンジベンゾイミダゾリン−２，２０−ジイリデン、
【化３】
2019501135.tif 000005
（ｎは、１、２または３である）および
【化４】
2019501135.tif 000006
が挙げられるがこれらに限定されない。さらなるカルベン配位子は、Ｈｕｙｎｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｖ６９６，２１，（Ｏｃｔｏｂｅｒ  ２０１１），ｐ．３３６９−３３７５およびＭａｉｔｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２０１３，４９，１０１１−１０１（これらの全体が参照により本明細書中に援用される）に見られる。
【００４８】
本明細書中に記載されるようなピリジン配位子は、少なくとも１つのピリジン環部分を有する分子のことを指し、それらとしては、モノピリジン、ジピリジンおよびトリピリジン配位子が挙げられ得る。ピリジン配位子の例としては、２，２’−ビピリジン（ｂｙｐｉｒｉｄｉｎｅ）および２，６−ジ（２−ピリジル）ピリジンが挙げられるがこれらに限定されない。
【００４９】
本明細書中に記載されるようなホスフィン配位子は、少なくとも１つのＰ（Ｒ４）３を有する分子のことを指し、各Ｒ４は、独立して、水素、必要に応じて置換されるＣ１−１５アルキル、必要に応じて置換されるＣ３−８シクロアルキル、必要に応じて置換されるＣ６−１５アリールおよび必要に応じて置換される４〜１０員のヘテロアリールからなる群より選択される。ホスフィン配位子としては、モノホスフィン、ビスホスフィンおよびトリスホスフィンが挙げられ得る。好適なホスフィン配位子の例としては、ＰＨ３、トリメチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、メチルジフェニルホスフィン、トリフルオロホスフィン、トリメチルホスファイト、トリフェニルホスファイト、トリシクロヘキシルホスフィン、ジメチルホスフィノメタン（ｄｍｐｍ）、ジメチルホスフィノエタン（ｄｍｐｅ）、ＰＲＯＰＨＯＳ、ＰＡＭＰ、ＤＩＰＡＭＰ、ＤＩＯＰ、ＤｕＰＨＯＳ、Ｐ（ｔＢｕ）２Ｐｈ、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（ジイソプロピルホスファネイル）−１Ｈ−イミダゾール、Ｐ（ｔ−Ｂｕ）２（Ｃ６Ｈ５）が挙げられ得るがこれらに限定されない。
【００５０】
本明細書中で使用されるとき、置換された基は、１つ以上の水素原子と別の原子または基との交換が行われる、非置換の親基から誘導される。別段示されない限り、ある基が、「置換される」と見なされるとき、その基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ７カルボシクリル（ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシで必要に応じて置換される）、Ｃ３−Ｃ７−カルボシクリル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル（ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシで必要に応じて置換される）、５〜１０員のヘテロシクリル（ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシで必要に応じて置換される）、５〜１０員のヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル（ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシで必要に応じて置換される）、アリール（ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシで必要に応じて置換される）、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシで必要に応じて置換される）、５〜１０員のヘテロアリール（ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシで必要に応じて置換される）、５〜１０員のヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシで必要に応じて置換される）、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（すなわち、エーテル）、アリールオキシ、スルフヒドリル（メルカプト）、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（例えば、−ＣＦ３）、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（例えば、−ＯＣＦ３）、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ニトロ、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、アシル、シアナト、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、スルフィニル、スルホニルおよびオキソ（＝Ｏ）から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていることが意味されている。ある基が、「置換される」とどこで記載されても、その基は、上記置換基で置換され得る。
【００５１】
いくつかの実施形態において、置換される基は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アミノ、ヒドロキシおよびハロゲンから個々に独立して選択される１つ以上の置換基で置換される。
【００５２】
ある特定のラジカルを命名する慣例は、状況に応じてモノ−ラジカルまたはジ−ラジカルのいずれかを含み得ると理解されるべきである。例えば、ある置換基が、その分子の残りの部分に対して２つの結合点を必要とする場合、その置換基は、ジ−ラジカルであると理解される。例えば、２つの結合点を必要とするアルキルと特定される置換基としては、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−などのジ−ラジカルが挙げられる。他のラジカルを命名する慣例は、そのラジカルが、「アルキレン」または「アルケニレン」などのジ−ラジカルであることを明らかに示すものである。
【００５３】
用語「多価不飽和脂質」は、本明細書中で使用されるとき、その疎水性テールに１つ以上の不飽和結合（例えば、二重結合または三重結合）を含む脂質のことを指す。本明細書中の多価不飽和脂質は、多価不飽和脂肪酸、多価不飽和脂肪酸エステル、多価不飽和脂肪酸チオエステル、多価不飽和脂肪酸アミド、多価不飽和脂肪酸模倣物または多価不飽和脂肪酸プロドラッグであり得る。
【００５４】
用語「モノ−アリル部位」は、本明細書中で使用されるとき、ただ１つのビニル基に結合されたメチレン基に対応し、かつ２つ以上のビニル基に隣接しない、多価不飽和脂質（例えば、多価不飽和脂肪酸またはそのエステル）の位置のことを指す。例えば、（９Ｚ，１２Ｚ）−９，１２−オクタデカジエン酸（リノール酸）におけるモノ−アリル部位としては、炭素８位および炭素１４位におけるメチレン基が挙げられる。
【００５５】
用語「ビス−アリル部位」は、本明細書中で使用されるとき、１，４−ジエン系のメチレン基に対応する多価不飽和脂質（例えば、多価不飽和脂肪酸またはそのエステル）の位置のことを指す。１つ以上のビス−アリル位にジュウテリウムを有する多価不飽和脂質の例としては、１１，１１−ジジュウテロ−ｃｉｓ，ｃｉｓ−９，１２−オクタデカジエン酸（１１，１１−ジジュウテロ−（９Ｚ，１２Ｚ）−９，１２−オクタデカジエン酸；Ｄ２−ＬＡ）；および１１，１１，１４，１４−テトラジュウテロ−ｃｉｓ，ｃｉｓ，ｃｉｓ−９，１２，１５−オクタデカトリエン酸（１１，１１，１４，１４−テトラジュウテロ−（９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−９，１２，１５−オクタデカトリエン酸；Ｄ４−ＡＬＡ）が挙げられるがこれらに限定されない。
【００５６】
用語「プロ−ビス−アリル位」は、本明細書中で使用されるとき、不飽和化の際にビス−アリル位になるメチレン基のことを指す。前駆体ＰＵＦＡにおいてビス−アリルではないいくつかの部位が、生化学的変換においてビス−アリルになり得る。プロ−ビス−アリル位は、重水素化に加えて、炭素−１３によって、各々、天然に存在する存在量レベルを超える同位体存在量レベルにおいて、さらに強化され得る。例えば、プロ−ビス−アリル位は、既存のビス−アリル位に加えて、下記の式（２）（式中、Ｒ１は、アルキル、カチオンまたはＨであり；ｍ＝１〜１０であり；ｎ＝１〜５であり；ｐ＝１〜１０である）に示されるような同位体置換によって強化され得る。式（２）において、Ｘ原子の位置は、プロ−ビス−アリル位を表す一方で、Ｙ原子の位置は、ビス−アリル位を表し、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１またはＹ２原子のうちの１つ以上が、ジュウテリウム原子であり得る。
【化５】
2019501135.tif 000007
ビス−アリル位およびプロ−ビス−アリル位を有する化合物の別の例が、式（３）に示され、式中、Ｙ１−Ｙｎおよび／またはＸ１−Ｘｍの対のいずれもが、それぞれＰＵＦＡのビス−アリル位およびプロ−ビス−アリル位を表し、これらの位置が、ジュウテリウム原子を含み得る。
【化６】
2019501135.tif 000008
【００５７】
１つ以上のキラル中心を有する本明細書中に記載されるいずれの化合物においても、絶対立体化学が明確に示されない場合、各中心は、独立して、Ｒ−配置またはＳ−配置またはその混合物であり得ると理解される。したがって、本明細書中に提供される化合物は、鏡像異性的に純粋であり得るか、鏡像異性的に濃縮され得るか、または立体異性混合物であり得、すべてのジアステレオ異性体および鏡像異性体を含む。さらに、ＥまたはＺとして定義され得る幾何異性体を生成する１つ以上の二重結合を有する本明細書中に記載されるいずれの化合物においても、各二重結合は、独立して、ＥまたはＺ、その混合物であり得ると理解される。所望であれば、立体選択的な合成および／またはキラルクロマトグラフィーカラムによる立体異性体の分離などの方法によって、立体異性体が得られる。
【００５８】
同様に、記載されるいずれの化合物においても、すべての互変異性体も包含されると意図されていると理解される。
【００５９】
本明細書中で使用されるとき、用語「チオエステル」は、カルボン酸とチオール基とがエステル結合によって連結されている構造、またはカルボニル炭素が硫黄原子と共有結合を形成する構造−ＣＯＳＲ（ここで、Ｒは、水素、Ｃ１−３０アルキル（分枝鎖または直鎖）および必要に応じて置換されるＣ６−１０アリール、ヘテロアリール、環式構造または複素環式構造を含み得る）のことを指す。「多価不飽和脂肪酸チオエステル」は、構造Ｐ−ＣＯＳＲ（ここで、Ｐは、本明細書中に記載される多価不飽和脂肪酸である）のことを指す。
【００６０】
本明細書中で使用されるとき、用語「アミド」は、カルボニルまたはチオカルボニル基の炭素に結合された窒素原子を含む化合物または部分（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２または−Ｓ（Ｏ）ＮＮＲ１Ｒ２を含む化合物）のことを指し、Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｃ１−３０アルキル（分枝鎖または直鎖）、必要に応じて置換されるＣ６−１０アリール、ヘテロアリール、環式、複素環式またはＣ１−２０ヒドロアルキルであり得る。「多価不飽和脂肪酸アミド」は、アミド基がカルボニル部分の炭素を介して本明細書中に記載される多価不飽和脂肪酸に結合された構造のことを指す。
【００６１】
本明細書中で使用されるとき、用語「プロドラッグ」は、インビボにおいて代謝活性化を起こして、活性な薬物を生成する前駆体化合物のことを指す。カルボン酸が、エステルおよび様々な他の官能基に変換されて、吸収、分布、代謝および排泄などの薬物動態を高め得ることがよく知られている。エステルは、アルコール（またはその化学的等価物）とカルボン酸（またはその化学的等価物）との縮合によって形成されるカルボン酸の周知のプロドラッグ型である。いくつかの実施形態において、ＰＵＦＡのプロドラッグに組み込むためのアルコール（またはその化学的等価物）には、薬学的に許容され得るアルコール、または代謝されると、薬学的に許容され得るアルコールを生成する化学物質が含まれる。そのようなアルコールとしては、プロピレングリコール、エタノール、イソプロパノール、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標），Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ，Ｗｅｓｔｗｏｏｄ，Ｎ．Ｊ．０７６７５）、ベンジルアルコール、グリセロール、ポリエチレングリコール２００、ポリエチレングリコール３００またはポリエチレングリコール４００；ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体（例えば、ポリオキシエチレングリセロールトリリシノレエートまたはポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ，ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐ．）、ポリオキシエチレングリセロールオキシステアレート（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０（ポリエチレングリコール４０硬化ヒマシ油）またはＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ６０（ポリエチレングリコール６０硬化ヒマシ油），ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐ．））；飽和ポリグリコール化グリセリド（例えば、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ，Ｗｅｓｔｗｏｏｄ，Ｎ．Ｊ．０７６７５から入手可能な、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）３５／１０、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４６／０７、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３またはＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５３／１０）；ポリオキシエチレンアルキルエーテル（例えば、セトマクロゴール１０００）；ステアリン酸ポリオキシエチレン（例えば、ステアリン酸ＰＥＧ−６、ステアリン酸ＰＥＧ−８、ステアリン酸ポリオキシル４０ＮＦ、ステアリン酸ポリオキシエチル５０ＮＦ、ステアリン酸ＰＥＧ−１２、ステアリン酸ＰＥＧ−２０、ステアリン酸ＰＥＧ−１００、ジステアリン酸ＰＥＧ−１２、ジステアリン酸ＰＥＧ−３２またはジステアリン酸ＰＥＧ−１５０）；オレイン酸エチル、パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル；ジメチルイソソルビド；Ｎ−メチルピロリジノン；パラフィン；コレステロール；レシチン；坐剤基剤；薬学的に許容され得るろう（例えば、カルナウバろう、黄ろう、白ろう、ミクロクリスタリンワックスまたは乳化ろう）；薬学的に許容され得るケイ素液；ソルビタン脂肪酸エステル（ラウリン酸ソルビタン、オレイン酸ソルビタン、パルミチン酸ソルビタンまたはステアリン酸ソルビタンを含む）；薬学的に許容され得る飽和脂肪または薬学的に許容され得る飽和油（例えば、硬化ヒマシ油（グリセリル−ｔｒｉｓ−１２−ヒドロキシステアレート）、セチルエステルワックス��約４３〜４７℃の融解範囲を有するＣ１４−Ｃ１８飽和脂肪酸の主にＣ１４−Ｃ１８飽和エステルの混合物）またはモノステアリン酸グリセリル）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６２】
いくつかの実施形態において、脂肪酸プロドラッグは、エステルＰ−Ｂによって表され、ここで、基Ｐは、ＰＵＦＡであり、基Ｂは、生物学的に許容され得る分子である。したがって、エステルＰ−Ｂの切断によって、ＰＵＦＡおよび生物学的に許容され得る分子がもたらされる。そのような切断は、酸、塩基、酸化剤および／または還元剤によって誘導され得る。生物学的に許容され得る分子の例としては、栄養性の材料、ペプチド、アミノ酸、タンパク質、炭水化物（単糖類、二糖類、多糖類、グリコサミノグリカンおよびオリゴ糖を含む）、ヌクレオチド、ヌクレオシド、脂質（一置換、二置換および三置換のグリセロール、グリセロリン脂質、スフィンゴ脂質およびステロイドを含む）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、ＰＵＦＡのプロドラッグに組み込むためのアルコール（またはそれらの化学的等価物）としては、多価アルコール（例えば、ジオール、トリオール、テトラ−オール、ペンタ−オールなど）が挙げられる。アルコールの例としては、メチルアルコール、エチルアルコール、イソ−プロピルアルコールおよび他のアルキルアルコールが挙げられる。多価アルコールの例としては、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ポリエチレングリコール、メチルプロパンジオール、エトキシジグリコール、ヘキシレングリコール、ジプロピレングリコールグリセロールおよび炭水化物が挙げられる。多価アルコールおよびＰＵＦＡから形成されるエステルは、モノ−エステル、ジ−エステル、トリ−エステルなどであり得る。いくつかの実施形態において、複数の（ｍｕｌｔｉｐｌｙ）エステル化された多価アルコールは、同じＰＵＦＡでエステル化されている。他の実施形態において、複数のエステル化された多価アルコールは、異なるＰＵＦＡでエステル化されている。いくつかの実施形態において、その異なるＰＵＦＡは、同じ様式で安定化されている。他の実施形態において、その異なるＰＵＦＡは、異なる様式（例えば、１つのＰＵＦＡではジュウテリウム置換、および別のＰＵＦＡでは１３Ｃ置換）で安定化されている。いくつかの実施形態において、１つ以上のＰＵＦＡは、オメガ−３脂肪酸であり、１つ以上のＰＵＦＡは、オメガ−６脂肪酸である。いくつかの実施形態において、エステルは、エチルエステルである。いくつかの実施形態において、エステルは、モノ−、ジ−またはトリグリセリドである。
【００６３】
ＰＵＦＡおよび／またはＰＵＦＡ模倣物および／またはＰＵＦＡプロドラッグを、上記実施形態において使用するための塩として製剤化することが有用であり得ることも企図される。例えば、薬学的化合物の特性を目的に合わせる手段として塩形成を使用することが、よく知られている。Ｓｔａｈｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｕｓｅ（２００２）Ｗｅｉｎｈｅｉｍ／Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ／ＶＨＣＡ；Ｇｏｕｌｄ，Ｓａｌｔ  ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｂａｓｉｃ  ｄｒｕｇｓ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．（１９８６），３３：２０１−２１７を参照のこと。塩の形成を用いることによって、溶解度を上昇または低下させること、安定性または毒性を改善すること、および薬物製品の吸湿性を低下させることができる。
【００６４】
ＰＵＦＡおよび／またはＰＵＦＡエステルおよび／またはＰＵＦＡ模倣物および／またはＰＵＦＡプロドラッグを塩として製剤化することには、本明細書中に記載される任意のＰＵＦＡ塩が含まれ得る。
【００６５】
用語「多価不飽和脂肪酸模倣物」は、本明細書中で使用されるとき、天然に存在する多価不飽和脂肪酸と構造的に似ているが、ビス−アリル位における水素引き抜きを防止するために非同位体的に修飾された化合物のことを指す。様々な方法を用いることによって、多価不飽和脂肪酸を非同位体的に修飾して多価不飽和脂肪酸模倣物を生成することができ、例としては、不飽和結合を移動させて１つ以上のビス−アリル位を除去すること、ビス−アリル位における少なくとも１つの炭素原子を酸素または硫黄で置換すること、ビス−アリル位における少なくとも１つの水素原子をアルキル基で置換すること、ビス−アリル位における水素原子をシクロアルキル基で置換すること、および少なくとも１つの二重結合をシクロアルキル基で置換することが挙げられるがこれらに限定されない。
【００６６】
いくつかの実施形態において、非同位体修飾は、不飽和結合を移動させて、１つ以上のビス−アリル位を除去することによって達成される。多価不飽和脂肪酸は、式（Ｉ）：
【化７】
2019501135.tif 000009
（式中、Ｒは、ＨまたはＣ１−１０アルキルであり、Ｒ１は、ＨまたはＣ１−１０アルキルであり、ｎは、１〜４であり、ｍは、１〜１２である）の構造を有し得る。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ３Ｈ７であり得る。多価不飽和脂肪酸模倣物の例としては、
【化８】
2019501135.tif 000010
が挙げられるがこれらに限定されない。
【００６７】
いくつかの実施形態において、非同位体修飾は、ビス−アリル位における少なくとも１つの炭素原子を酸素または硫黄で置換することによって達成される。多価不飽和脂肪酸は、式（ＩＩ）：
【化９】
2019501135.tif 000011
（式中、Ｒは、ＨまたはＣ１−１０アルキルであり、Ｒ１は、ＨまたはＣ１−１０アルキルであり、Ｘは、ＯまたはＳであり、ｎは、１〜４であり、ｍは、１〜１２である）の構造を有し得る。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ３Ｈ７であり得る。多価不飽和脂肪酸模倣物の例としては、
【化１０】
2019501135.tif 000012
が挙げられるがこれらに限定されない。
【００６８】
いくつかの実施形態において、非同位体修飾は、ビス−アリル位における少なくとも１つの水素原子をアルキル基で置換することによって達成される。多価不飽和脂肪酸は、式
（ＩＩＩ）
【化１１】
2019501135.tif 000013
（式中、Ｒは、ＨまたはＣ１−１０アルキルであり、Ｒ１は、ＨまたはＣ１−１０アルキルであり、Ｘは、ＯまたはＳであり、ｎは、１〜４であり、ｍは、１〜１２である）の構造を有し得る。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ３Ｈ７であり得る。多価不飽和脂肪酸模倣物の例としては、
【化１２】
2019501135.tif 000014
が挙げられるがこれらに限定されない。
【００６９】
いくつかの実施形態において、非同位体修飾は、ビス−アリル位における水素原子をシクロアルキル基で置換することによって達成される。多価不飽和脂肪酸は、式（ＩＶ）：
【化１３】
2019501135.tif 000015
（式中、Ｒは、ＨまたはＣ１−１０アルキルであり、Ｒ１は、ＨまたはＣ１−１０アルキルであり、ｎは、１〜５であり、ｍは、１〜１２である）の構造を有し得る。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ３Ｈ７であり得る。多価不飽和脂肪酸模倣物の例としては、
【化１４】
2019501135.tif 000016
が挙げられるがこれらに限定されない。
【００７０】
いくつかの実施形態において、非同位体修飾は、少なくとも１つの二重結合をシクロアルキル基で置換することによって達成される。多価不飽和脂肪酸は、式（Ｖ）、（ＶＩ）または（ＶＩＩ）
【化１５】
2019501135.tif 000017
（式中、Ｒは、ＨまたはＣ１−１０アルキルであり、Ｒ１は、ＨまたはＣ１−１０アルキルであり、ｎは、１〜５であり、ｍは、１〜１２である）の構造を有し得る。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ３Ｈ７であり得る。多価不飽和脂肪酸模倣物の例としては、
【化１６】
2019501135.tif 000018
が挙げられるがこれらに限定されない。
【００７１】
本明細書中で使用されるとき、「主に」は、約４０％またはそれ以上のことを指す。１つの実施形態において、「主に」は、約４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または１００％を超えることを指す。１つの実施形態において、「主に」は、約４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または１００％のことを指す。１つの実施形態において、「主に」は、約５０％〜９８％、５５％〜９８％、６０％〜９８％、７０％〜９８％、５０％〜９５％、５５％〜９５％、６０％〜９５％または７０％〜９５％のことを指す。例えば、「主にビス−アリル部位に同位体を有する」は、ビス−アリル部位における同位体修飾の量が、約４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または１００％を超えることを意味する。別の実施形態において、「主に１つ以上のアリル部位に同位体を有する」は、アリル部位における同位体修飾の量が、約４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または１００％を超えることを意味する。
【００７２】
「被験体」は、本明細書中で使用されるとき、ヒトまたは非ヒト哺乳動物、例えば、イヌ、ネコ、マウス、ラット、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、非ヒト霊長類または鳥類、例えば、ニワトリ、ならびに他の任意の脊椎動物または無脊椎動物を意味する。
【００７３】
用語「哺乳動物」は、その通常の生物学的意味で用いられる。したがって、それには、霊長類（サル（チンパンジー、類人猿、サル）およびヒトを含む）、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ウサギ、イヌ、ネコ、げっ歯類、ラット、マウス、モルモットなどが明確に含まれるが、これらに限定されない。
【００７４】
「有効量」または「治療有効量」は、本明細書中で使用されるとき、疾患または状態の１つ以上の症状をある程度軽減するかまたはその発生の確率を低下させるのに有効である治療薬の量のことを指し、それには、疾患または状態の治癒が含まれる。「治癒」は、疾患または状態の症状が除去されることを意味するが；しかしながら、治癒が得られた後であっても（例えば、広範な組織損傷）、ある特定の長期のまたは永久の効果が存在し得る。
【００７５】
「処置する（Ｔｒｅａｔ）」、「処置」または「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、本明細書中で使用されるとき、予防目的および／または治療目的で化合物または薬学的組成物を被験体に投与することを指す。用語「予防的処置」は、疾患または状態の症状をまだ示していないが、特定の疾患もしくは状態が起こりやすい被験体またはそうでなければ特定の疾患もしくは状態のリスクがある被験体を処置することを指し、その処置は、その患者がその疾患または状態を発症する可能性を低下させる。用語「治療的処置」は、既に疾患または状態に罹患している被験体に処置を施すことを指す。
【００７６】
より重い同位体ジュウテリウム（２ＨまたはＤ）による水素（１Ｈ）の置換を含む重水素化（またはＨ／Ｄ交換）のプロセスが、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法、質量分析、ポリマー科学などに適用され得る。さらに、ある特定の医薬の代謝経路は、Ｈ／Ｄ交換によって劇的に影響され得るので、選択的な重水素化は、ドラッグデザイン、薬物開発および創薬に関する製薬業界におけるツールであり得る。そして、これを用いることにより、薬物の生物学的半減期が延長され得るので、例えば、投与される投与量を減少させることができる。さらに、ある特定の薬物および生物学的分子は、破壊的な副作用に至る代謝経路の低下にも直面するが、その破壊的な副作用は、特定のＨ／Ｄ交換プロセスによって防ぐことができる。例えば、ＨＩＶ感染の処置のために使用されるＮｅｖｉｒｐｉｎｅ（Ｖｉｒａｍｕｎｅ（登録商標））によって引き起こされるヒトにおける皮膚の紅斑および肝毒性は、この薬物の選択的な重水素化によって低減され得る。すべての細胞およびいくつかの細胞小器官（細胞内の部分）の膜に見られる分子である多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）の有害な代謝経路は、数多くの神経疾患（例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、フリードライヒ運動失調症など）に関連する。ＰＵＦＡの有害な代謝経路は、細胞の正常な酸素消費プロセスにおいて絶えず産生されている、ラジカルに基づく分子（ラジカルは自由電子を含む）によって通常、誘導される。次いで、これらの非常に反応性のラジカル種は、ＰＵＦＡにおける特定のＣ−Ｈ結合を攻撃して切断し、これらの生物学的分子に対して回復不能の損傷をもたらすが、その損傷は、選択的なＨ／ＤまたはＨ／Ｔ交換によって防止できる。重大な副作用を有しないと以前に示された選択的に重水素化されたＰＵＦＡに基づく薬物は、フリードライヒ運動失調症の処置のために使用することができる。他の多くの潜在的な医薬に対して、標的ビス−アリル（２つのアルケンフラグメントの間に見られるＣＨ２基）位におけるＰＵＦＡの選択的な重水素化は、金銭的かつ現実的に工業規模では実行可能でないかもしれない広範な合成手順（または完全な合成）に限定されている。ゆえに、遷移金属系錯体によって優先的に実施される選択的かつ触媒的なＨ／ＤまたはＨ／Ｔ交換プロセスの開発が、これらの生物学的に重要な分子のさらなる探索および商業実用化にとって非常に価値のあるものになり得る。
【化１７】
2019501135.tif 000019
重水素化ネビラピン
【００７７】
本明細書中に記載される方法において使用するための遷移金属系触媒および他の作用物質としては、Ｊ．Ｗ．Ｆａｌｌｅｒ，Ｈ．Ｆｅｌｋｉｎ，Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ  １９８５，４，１４８７；Ｊ．Ｗ．Ｆａｌｌｅｒ，Ｃ．Ｊ．Ｓｍａｒｔ，Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ  １９８９，８，６０２；Ｂ．Ｒｙｂｔｃｈｉｎｓｋｉ，Ｒ．Ｃｏｈｅｎ，Ｙ．Ｂｅｎ−Ｄａｖｉｄ，Ｊ．Ｍ．Ｌ．Ｍａｒｔｉｎ，Ｄ．Ｍｉｌｓｔｅｉｎ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００３，１２５，１１０４１；Ｒ．Ｃｏｒｂｅｒａｎ，Ｍ．Ｓａｎａｕ，Ｅ．Ｐｅｒｉｓ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００６，１２８，３９７４；Ｓ．Ｋ．Ｓ．Ｔｓｅ，Ｐ．Ｘｕｅ，Ｚ．Ｌｉｎ，Ｇ．Ｊｉａ，Ａｄｖ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃａｔａｌ．２０１０，３５２，１５１２；Ａ．Ｄｉ  Ｇｉｕｓｅｐｐｅ，Ｒ．Ｃａｓｔａｒｌｅｎａｓ，Ｊ．Ｊ．Ｐｅｒｅｚ−Ｔｏｒｒｅｎｔｅ，Ｆ．Ｊ．Ｌａｈｏｚ，Ｖ．Ｐｏｌｏ，Ｌ．Ａ．Ｏｒｏ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２０１１，５０，３９３８；Ｍ．Ｈａｔａｎｏ，Ｔ．Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ，Ｈ．Ｙｏｒｉｍｉｔｓｕ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０１６，１８，３６７４；Ｓ．Ｈ．Ｌｅｅ，Ｓ．Ｉ．Ｇｏｒｅｌｓｋｙ，Ｇ．Ｉ．Ｎｉｋｏｎｏｖ，Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ  ２０１３，３２，６５９９；Ｇ．Ｅｒｄｏｇａｎ  ａｎｄ  Ｄ．Ｂ．Ｇｒｏｔｊａｈｎ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００９，１３１，１０３５４；Ｇ．Ｅｒｄｏｇａｎ  ａｎｄ  Ｄ．Ｂ．Ｇｒｏｔｊａｈｎ，Ｔｏｐ  Ｃａｔａｌ．２０１０，５３，１０５５；Ｍ．Ｙｕｎｇ，Ｍ．Ｂ．Ｓｋａｄｄａｎ，Ｒ．Ｇ．Ｂｅｒｇｍａｎ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００４，１２６，１３０３３；Ｍ．Ｈ．Ｇ．Ｐｒｅｃｈｔｌ，Ｍ．Ｈｏｅｌｓｃｈｅｒ，Ｙ．Ｂｅｎ−Ｄａｖｉｄ，Ｎ．Ｔｈｅｙｓｓｅｎ，Ｒ．Ｌｏｓｃｈｅｎ，Ｄ．Ｍｉｌｓｔｅｉｎ，Ｗ．Ｌｅｉｔｎｅｒ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００７，４６，２２６９；Ｔ．Ｋｕｒｉｔａ，Ｋ．Ｈａｔｔｏｒｉ，Ｓ．Ｓｅｋｉ，Ｔ．Ｍｉｚｕｍｏｔｏ，Ｆ．Ａｏｋｉ，Ｙ．Ｙａｍａｄａ，Ｋ．Ｉｋａｗａ，Ｔ．Ｍａｅｇａｗａ，Ｙ．Ｍｏｎｇｕｃｈｉ，Ｈ．Ｓａｊｉｋｉ，Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．２００８，１４，６６４；Ｙ．Ｆｅｎｇ，Ｂ．Ｊｉａｎｇ，Ｐ．Ａ．Ｂｏｙｌｅ，Ｅ．Ａ．Ｉｓｏｎ，Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ  ２０１０，２９，２８５７；Ｓ．Ｋ．Ｓ．Ｔｓｅ，Ｐ．Ｘｕｅ，Ｃ．Ｗ．Ｓ．Ｌａｕ，Ｈ．Ｈ．Ｙ．Ｓｕｎｇ，Ｉ．Ｄ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｇ．Ｊｉａ，Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．２０１１，１７，１３９１８；Ｅ．Ｋｈａｓｋｉｎ，Ｄ．Ｍｉｌｓｔｅｉｎ，ＡＣＳ  Ｃａｔａｌ．２０１３，３，４４８（これらの各々が、その全体が参照により本明細書中に援用される）に記載されている触媒および作用物質が挙げられ得る。
【００７８】
さらなる好適な遷移金属（ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎａｌ  ｍｅｔａｌ）触媒としては、Ｄ．Ｂ．Ｇｒｏｔｊａｈｎ，Ｃ．Ｒ．Ｌａｒｓｅｎ，Ｊ．Ｌ．Ｇｕｓｔａｆｓｏｎ，Ｒ．Ｎａｉｒ，Ａ．Ｓｈａｒｍａ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００７，１２９，９５９２；Ｊ．Ｔａｏ，Ｆ．Ｓｕｎ，Ｔ．Ｆａｎｇ，Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．２０１２，６９８，１；Ａｔｚｒｏｄｔ，Ｖ．Ｄｅｒｄａｕ，Ｔ．Ｆｅｙ，Ｊ．Ｚｉｍｍｅｒｍａｎｎ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００７，４６，７７４４．ｂ）Ｔ．Ｊｕｎｋ，Ｗ．Ｊ．Ｃａｔａｌｌｏ，Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｒｅｖ．１９９７，２６，４０１；Ｌ．Ｎｅｕｂｅｒｔ，Ｄ．Ｍｉｃｈａｌｉｋ，Ｓ．Ｂａｅｈｎ，Ｓ．Ｉｍｍ，Ｈ．Ｎｅｕｍａｎｎ，Ｊ．Ａｔｚｒｏｄｔ，Ｖ．Ｄｅｒｄａｕ，Ｗ．Ｈｏｌｌａ，Ｍ．Ｂｅｌｌｅｒ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０１２，１３４，１２２３９；Ｔ．Ｇ．Ｇｒａｎｔ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１４，５７，３５９５；Ｒ．Ｐ．Ｙｕ，Ｄ．Ｈｅｓｋ，Ｎ．Ｒｉｖｅｒａ，Ｉ．Ｐｅｌｃｚｅｒ，Ｐ．Ｊ．Ｃｈｉｒｉｋ，Ｎａｔｕｒｅ  ２０１６，５２９，１９５（これらのすべてが、それらの全体が参照により本明細書中に援用される）に記載されている触媒が挙げられ得る。
【００７９】
アラキドン酸などの高級ホモログを生じるオメガ−６必須ＰＵＦＡであるリノール酸は、６工程の合成（米国特許出願第１２／９１６３４７）によって１１，１１−Ｄ２−誘導体として首尾よく調製された。同位体的に修飾された１，４−ジエン、例えば、ＰＵＦＡを合成するための方法が、本明細書中に記載される。
【００８０】
［同位体的に修飾された１，４−ジエンの合成］
修飾されていない１，４−ジエン系から「直接交換」合成経路を介してビス−アリル位において同位体的に修飾された１，４−ジエン系を調製することが、ビス−アリル位に同位体修飾を有する化合物を調製するための効率的な方法である。しかしながら、塩基を用いてビス−アリル水素を引き抜き、得られたラジカルをＤ２Ｏでクエンチし、次いで、このプロセスを繰り返して、第２のビス−アリル水素を置換すると、ビス−アリル位からの水素引き抜きの際に共役１，３−ジエンに再配列する１，４−ジエン系の固有の傾向に起因して、必然的に二重結合がシフトしてしまう。ゆえに、二重結合の再配列をもたらさない「より穏やかな」方法が必要とされる。
【００８１】
いくつかの遷移金属が、Ｃ−Ｈ（炭素−水素）結合を弱めると知られている。例えば、白金錯体は、白金原子をＣ−Ｈ結合に挿入し得る。次いで、得られた有機金属（ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｉｃ）化合物は、同位体的に標識された化合物を得るためのその後の誘導体化（ｄｅｒｉｖｉｚａｔｉｏｎ）の影響を受けやすくなる。しかしながら、Ｓｈｉｌｏｖシステム（Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９７，９７（８），２８７９−２９３２）で用いられるように白金を遷移金属として使用することは、（１）Ｓｈｉｌｏｖシステムが、より弱いＣ−Ｈ結合よりも、より強いＣ−Ｈ結合を優先的に活性化するので、および（２）白金錯体が、二重結合に対して反応性であるので、ＰＵＦＡなどのある特定の化合物に直接適用できない場合がある。
【００８２】
いくつかの実施形態において、直接交換法は、ビス−アリル位において１つ以上のジュウテリウム原子および／または１つ以上のトリチウム原子によって同位体的に修飾された１，４−ジエン系をもたらす。そのような実施形態は、図１に示されており、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｃａ−Ｃｂアルキル、Ｃａ−Ｃｂアルケニル、Ｃａ−Ｃｂアルキニル、Ｃａ−Ｃｂシクロアルキル、Ｃａ−Ｃｂシクロアルケニル、Ｃａ−Ｃｂシクロアルキニル、Ｃａ−Ｃｂカルボシクリル、Ｃａ−Ｃｂヘテロシクリル、Ｃａ−Ｃｂヘテロアリール、Ｃａ−Ｃｂヘテロ脂環式、Ｃａ−Ｃｂアラルキル、Ｃａ−Ｃｂヘテロアラルキル、Ｃａ−Ｃｂヘテロアリシクリル（アルキル）またはＣａ−Ｃｂ低級アルキレン基のうちのいずれか１つ以上であり、そのＣａ−Ｃｂの「ａ」および「ｂ」は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０のうちのいずれか１つ以上であり、Ｙは、ジュウテリウムまたはトリチウムである。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の各々は、独立して、置換され得るか、または非置換であり得る。
【００８３】
いくつかの実施形態において、１，４−ジエン系のビス−アリル位は、遷移金属および同位体源での処理によって同位体的に修飾される。他の実施形態において、遷移金属は、ロジウム、イリジウム、ニッケル、白金、パラジウム、アルミニウム、チタン、ジルコニウム、ハフニウムまたはルテニウムのうちのいずれか１つ以上である。他の実施形態において、遷移金属は、ロジウム（ＩＩ）金属またはルテニウム（ＩＩＩ）金属である。他の実施形態において、遷移金属は、ジロジウム（ＩＩ）またはルテニウム（ＩＩＩ）であり、配位子が、利用される。他の実施形態において、遷移金属および配位子は、カプロラクタム酸ジロジウム（ＩＩ）錯体または塩化ルテニウム（ＩＩＩ）錯体である。いくつかの実施形態において、遷移金属は、触媒量で使用される。他の実施形態において、遷移金属は、化学量論的量で使用される。いくつかの実施形態において、共触媒が、使用される。いくつかの実施形態において、同位体源は、Ｄ−またはＴ−の起源である。他の実施形態において、同位体源は、重水素化トリブチルスズである。
【００８４】
いくつかの実施形態において、式１の化合物から式２および３の化合物への、ならびに／または式２の化合物から式３の化合物への、図２における合成経路は、式４〜６の化合物など中間体を介して進行する工程を含み、式中、Ｒ’は、独立して、Ｃａ−Ｃｂアルキル、Ｃａ−Ｃｂアルケニル、Ｃａ−Ｃｂアルキニル、Ｃａ−Ｃｂシクロアルキル、Ｃａ−Ｃｂシクロアルケニル、Ｃａ−Ｃｂシクロアルキニル、Ｃａ−Ｃｂカルボシクリル、Ｃａ−Ｃｂヘテロシクリル、Ｃａ−Ｃｂヘテロアリール、Ｃａ−Ｃｂヘテロ脂環式、Ｃａ−Ｃｂアラルキル、Ｃａ−Ｃｂヘテロアラルキル、Ｃａ−Ｃｂヘテロアリシクリル（アルキル）またはＣａ−Ｃｂ低級アルキレン基から選択され、Ｃａ−Ｃｂの「ａ」および「ｂ」は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０のうちのいずれか１つ以上である。そのような実施形態は、図２に模式的に示されており、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＹは、先に定義された。
【００８５】
図２の反応（ａ）において、「アリル酸化」と呼ばれる方法の適合が用いられることにより、式１の化合物から式５の化合物がもたらされる（Ｃａｔｉｎｏ  ＡＪ  ｅｔ  ａｌ，ＪＡＣＳ  ２００４；１２６：１３６２２；Ｃｈｏｉ  Ｈ．ｅｔ  ａｌ  Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００７；９：５３４９；および米国特許第６，３６９，２４７号明細書（これらの開示の全体が、参照により本明細書に援用される）を参照のこと）。遷移金属および有機過酸化物の存在下における式１の化合物の酸化は、容易に式５の有機過酸化物をもたらす。いくつかの実施形態において、遷移金属は、ロジウム、イリジウム、ニッケル、白金、パラジウム、アルミニウム、チタン、ジルコニウム、ハフニウムまたはルテニウムのうちのいずれか１つ以上である。他の実施形態において、遷移金属は、ロジウム（ＩＩ）金属またはルテニウム（ＩＩＩ）金属である。他の実施形態において、遷移金属は、ジロジウム（ＩＩ）またはルテニウム（ＩＩＩ）であり、配位子が利用される。他の実施形態において、遷移金属および配位子は、カプロラクタム酸ジロジウム（ＩＩ）錯体または塩化ルテニウム（ＩＩＩ）錯体である。いくつかの実施形態において、遷移金属は、触媒量で使用される。他の実施形態において、遷移金属は、化学量論的量で使用される。
【００８６】
多くの有機過酸化物が、本明細書中に記載される実施形態において使用され得る。いくつかの実施形態において、これらの有機過酸化物には、Ｃａ−Ｃｂアルキル過酸化物、Ｃａ−Ｃｂアルケニル過酸化物、Ｃａ−Ｃｂアルキニル過酸化物、Ｃａ−Ｃｂシクロアルキル過酸化物、Ｃａ−Ｃｂシクロアルケニル過酸化物、Ｃａ−Ｃｂシクロアルキニル過酸化物、Ｃａ−Ｃｂカルボシクリル過酸化物、Ｃａ−Ｃｂヘテロシクリル過酸化物、Ｃａ−Ｃｂヘテロアリール過酸化物、Ｃａ−Ｃｂヘテロ脂環式過酸化物、Ｃａ−Ｃｂアラルキル過酸化物、Ｃａ−Ｃｂヘテロアラルキル過酸化物、Ｃａ−Ｃｂヘテロアリシクリル（アルキル）過酸化物またはＣａ−Ｃｂ低級アルキレン基過酸化物が含まれ、Ｃａ−Ｃｂの「ａ」および「ｂ」は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０のうちのいずれか１つ以上である。他の実施形態において、有機過酸化物は、ＴＢＨＰである。
【００８７】
図２において、式５の化合物は、ジュウテリウムおよび／またはトリチウムを１，４−ジエン系のビス−アリル位に組み込むための万能な中間体である。式５の化合物は、還元されることにより、ビス−アリル位にアルコールを有する式６の化合物をもたらすことができる。そのような有機過酸化物の還元は、種々の条件で実施され得、それらの条件としては、水素および触媒；ＬｉＡｌＨ４、Ｎａのアルコール溶液；Ｚｎの酢酸溶液；ＣｕＣｌ；トリフェニルホスフィンおよびトリブチルホスフィンなどのホスフィン；Ｈ２ＮＣＳＮＨ２；ＮａＢＨ４；ＳｍＩ２；およびアルミニウムアマルガムが挙げられるが、これらに限定されない（例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，２ｎｄ  Ｅｄ．，１０７３−７５頁およびこれに引用されている参考文献（これらのすべてが参照により本明細書中に援用される）を参照のこと）。
【００８８】
図２において、式６の化合物も、ジュウテリウムおよび／またはトリチウムを１，４−ジエン系のビス−アリル位に組み込むための万能な中間体である。式６の化合物は、複数の方法（反応ｃ）を用いて還元されて式２の化合物をもたらすことができ、その複数の方法としては、重水素化トリブチルスズ脱酸素（Ｗａｔａｎａｂｅ  Ｙ  ｅｔ  ａｌ，Ｔｅｔ．Ｌｅｔ．１９８６；２７：５３８５）；ＬｉＢＤＥｔ３（Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９７８；１５６，１，１７１；ｉｂｉｄ．１９７６；４１：１８，３０６４）；Ｚｎ／ＮａＩ（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．１９７６；３７：３３２５）；ＤＣＣ（Ｂｅｒ．１９７４；１０７：４，１３５３）；チオアセタール（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．１９９１；３２：４９，７１８７）が挙げられるがこれらに限定されない。図２における反応ａ、ｂおよびｃについて上に記載された工程の反復を用いることにより、同位体的に１つ修飾された式２の化合物を、同位体的に２つ修飾された式３の化合物に変換することができる。
【００８９】
あるいは、式６の化合物は、ビス−アリルカルボニル基を有する式４の化合物であり得るか、またはビス−アリルカルボニル基を有する式４の化合物を得るためにさらに酸化され得る（反応ｄ）。そのような酸化は、種々の条件で実施され得る（例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，２ｎｄ  Ｅｄ．，１２３４−１２５０頁およびこれに引用されている参考文献（これらのすべてが参照により本明細書中に援用される）を参照のこと）。式４の化合物に存在するカルボニル基は、様々な反応条件を用いて、ジュウテロメチレン基である−ＣＤ２−にさらに還元され得、それらの反応条件としては、Ｗｏｌｆｆ−Ｋｉｓｈｎｅｒ反応が挙げられるが、これに限定されない（例えば、Ｆｕｒｒｏｗ  ＭＥ  ｅｔ  ａｌ．，ＪＡＣＳ  ２００４；１２６：５４３６（参照により本明細書中に援用される）を参照のこと）。
【００９０】
上記の式１および２の化合物に存在する系などの１，４−ジエン系のビス−アリル部位に直接対処するために、遷移金属も使用され得る。そのような遷移金属の使用は、図２の反応ｆに表されている。そのような遷移金属の使用は、π−アリル錯体の形成、ならびに二重結合の再配列なしでのジュウテリウムおよび／またはトリチウムなどの同位体の同時の挿入を含み得る。このプロセスの実施形態は、図３に表されている。
【００９１】
図３において、式８および９の化合物などのジュウテリウム原子含有遷移金属錯体を含む、式７の化合物などの遷移金属錯体は、この１，４−ジエンフラグメントを６員環系に折り畳むのを助ける。次いで、その６員構造の上部におけるビス−アリルメチレンは、ベンゼンにおいてジュウテリウムをスクランブルする周知のプロセスと同様にして重水素化され得る。いくつかの実施形態において、Ｍは、ロジウム、イリジウム、ニッケル、白金、パラジウム、アルミニウム、チタン、ジルコニウム、ハフニウムまたはルテニウムのうちのいずれか１つ以上である。他の実施形態において、Ｍは、ロジウム（ＩＩ）金属またはルテニウム（ＩＩＩ）金属である。他の実施形態において、Ｍは、ジロジウム（ＩＩ）またはルテニウム（ＩＩＩ）であり、配位子が、利用される。他の実施形態において、Ｍは、カプロラクタム酸ジロジウム（ＩＩ）錯体または塩化ルテニウム（ＩＩＩ）錯体である。図３において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＹは、上で定義されたとおりである。
【００９２】
［同位体的に修飾されたＰＵＦＡの合成：］
「直接交換」合成経路を介した修飾されていないＰＵＦＡからの同位体的に修飾されたＰＵＦＡの調製は、図１〜３において、上に記載されたように達成され得る。いくつかの実施形態において、式１の化合物は、以下の化合物のうちのいずれか１つ以上から選択される：
【化１８】
2019501135.tif 000020
式１Ａ〜１Ｃの化合物において、Ｒ５は、Ｃａ−Ｃｂアルキル、Ｃａ−Ｃｂアルケニル、Ｃａ−Ｃｂアルキニル、Ｃａ−Ｃｂシクロアルキル、Ｃａ−Ｃｂシクロアルケニル、Ｃａ−Ｃｂシクロアルキニル、Ｃａ−Ｃｂカルボシクリル、Ｃａ−Ｃｂヘテロシクリル、Ｃａ−Ｃｂヘテロアリール、Ｃａ−Ｃｂヘテロ脂環式、Ｃａ−Ｃｂアラルキル、Ｃａ−Ｃｂヘテロアラルキル、Ｃａ−Ｃｂヘテロアリシクリル（アルキル）またはＣａ−Ｃｂ低級アルキレン基であり、そのＣａ−Ｃｂの「ａ」および「ｂ」は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０のうちのいずれか１つ以上である。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、Ｃａ−Ｃｂアルキル基であり、そのＣａ−Ｃｂの「ａ」および「ｂ」は、１、２、３、４または５のうちのいずれか１つ以上である。
【００９３】
いくつかの実施形態において、式２の化合物は、以下の化合物のうちのいずれか１つ以上から選択される：
【化１９】
2019501135.tif 000021
式２Ａ〜２Ｃの化合物において、ＹおよびＲ５は、先に定義されたとおりである。
【００９４】
いくつかの実施形態において、式３の化合物は、以下の化合物のうちのいずれか１つ以上から選択される：
【化２０】
2019501135.tif 000022
式３Ａ〜３Ｅの化合物において、ＹおよびＲ５は、先に定義されたとおりである。
【００９５】
いくつかの実施形態において、式４の化合物は、以下の化合物のうちのいずれか１つ以上から選択される：
【化２１】
2019501135.tif 000023
式４Ａ〜４Ｃの化合物において、Ｒ５は、先に定義されたとおりである。
【００９６】
いくつかの実施形態において、式５の化合物は、以下の化合物のうちのいずれか１つ以上から選択される：
【化２２】
2019501135.tif 000024
式５Ａ〜５Ｃの化合物において、Ｒ’およびＲ５は、先に定義されたとおりである。
【００９７】
いくつかの実施形態において、式６の化合物は、以下の化合物のうちのいずれか１つ以上から選択される：
【化２３】
2019501135.tif 000025
式６Ａ〜６Ｃの化合物において、Ｒ５は、先に定義されたとおりである。
【００９８】
いくつかの実施形態において、式７の化合物は、以下の化合物のうちのいずれか１つ以上から選択される：
【化２４】
2019501135.tif 000026
式７Ａ〜７Ｃの化合物において、ＭおよびＲ５は、先に定義されたとおりである。
【００９９】
いくつかの実施形態において、式８の化合物は、以下の化合物のうちのいずれか１つ以上から選択される：
【化２５】
2019501135.tif 000027
式８Ａ〜８Ｃの化合物において、Ｍ、ＹおよびＲ５は、先に定義されたとおりである。
【０１００】
いくつかの実施形態において、式９の化合物は、以下の化合物のうちのいずれか１つ以上から選択される：
【化２６】
2019501135.tif 000028
式９Ａ〜９Ｃの化合物において、Ｍ、ＹおよびＲ５は、先に定義されたとおりである。
【０１０１】
［部位特異的同位体修飾の方法］
Ｄ−ＰＵＦＡは、単純なフラグメントを段階的な様式で化学的にアセンブルして所望の誘導体を生成する全合成によって製造され得る。その単純なＤ−ＰＵＦＡであるＤ２−リノール酸（Ｄ２−Ｌｉｎ）は、このアプローチを用いて生成され得る。しかしながら、二重結合の数が増加するにつれて、その合成は、より複雑かつ高価になり、収率は低下し、不純物のレベルが上がる。２より多い二重結合の数を有するＤ−ＰＵＦＡ、例えば、リノレン酸（ＬＮＮ）、アラキドン酸（ＡＲＡ）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびデコサヘキサエン酸（ｄｅｃｏｓａｈｅｘａｅｎｏｉｃ）（ＤＨＡ）は、ますます生成するのが困難である。精製工程を必要としない合成法が、非常に望ましい。しかし、２より多い二重結合数のために、Ｄ−ＰＵＦＡは、高価で時間のかかるクロマトグラフィー精製工程を必要とし得る。４を超える二重結合の数を有するＤ−ＰＵＦＡの場合、硝酸銀含浸シリカゲルクロマトグラフィーに基づく精製が、いっそう非効率的であることから、全合成の製造アプローチが本質的に不適切となる。本明細書中に記載される方法は、より少ない反応工程で選択的かつ効率的な同位体修飾を達成するだけでなく、高価で時間のかかる精製工程を回避する。
【化２７】
2019501135.tif 000029
【０１０２】
遷移金属を触媒として使用する、１つのアルケンを含む分子の従来の重水素化は、主にビニル位（二重結合した炭素原子に結合している水素原子）が選択的に重水素化されることをはじめとした問題を有することが多い。多くのアルケンは、動きが制限された二重結合を含む。直鎖（動きが制限されていない）アルケンの限定的な例は、位置異性体を生成し、ｃｉｓからｔｒａｎｓへの異性化は、常に重水素化プロセスを伴い、多価不飽和アルケンが関わるＨ／Ｄ交換に関するいかなる報告もない。いかなる理論にも拘束されることを望むものではないが、ＰＵＦＡの二重結合は、ｃｉｓ配置で存在するだけなく、メチレン基（すなわち、ビス−アリル位；図１）によって分断されているので、いくつかの触媒系は、これらの分子のビス−アリル位における標的Ｈ／Ｄ交換にとって十分でないと考えられている。この特定のアルケン配置は、すべてのｔｒａｎｓ結合を共役配置で含む系よりも熱力学的に好ましくない。いかなる理論にも拘束されることを望むものではないが、ある触媒系が、既に記載された機構のいずれかによってビス−アリル位において選択的な重水素化を行う場合、これらの熱力学的なシンク／トラップにポリアルケンが「落ち込む」ことが防止される必要があると考えられている；さもなければ、標的Ｈ／Ｄ交換は、新しい同位体修飾の機構によって行われる必要があるだろう。最も安価なジュウテリウム源であるＤ２Ｏを用いた、商業的に入手可能なＲｕ系錯体によるビス−アリル部位における様々なポリアルケン（ＰＵＦＡを含む）の選択的かつ効率的な重水素化が、本明細書中に記載される方法によって達成され得る。本明細書中に記載される同位体修飾は、様々な有機基質の重水素化のために既に確立されたものとは全く異なる機構によって、熱力学的副生成物（ｔｒａｎｓ−異性体および共役アルケン）が無い状態で生じ得る。
【化２８】
2019501135.tif 000030
【０１０３】
本明細書中に記載される方法を用いることによって、容易に入手可能な同位体修飾剤（例えば、ジュウテリウム源としてＤ２Ｏ）を用いて、遷移金属系触媒（例えば、Ｒｕ系錯体）によるビス−アリル部位における様々な多価不飽和脂質（ＰＵＦＡを含む）の選択的かつ効率的な同位体修飾（例えば、ＤまたはＴ）を達成することができる。Ｈ／Ｄ交換などの同位体修飾は、熱力学的副生成物（ｔｒａｎｓ−異性体および共役アルケン）が無い状態で生じ得る。
【０１０４】
さらに、本明細書中に記載される方法を用いることによって、反応前に多価不飽和脂質を分離する必要なく、多価不飽和脂質（例えば、ＰＵＦＡまたはＰＵＦＡエステル）の混合物の選択的な同位体修飾を行うことができる。
【０１０５】
本明細書中に記載されるように、遷移金属系触媒（例えば、Ｒｕ系触媒）は、３つ以上の二重結合を有する系（例えば、Ｅ−Ｌｎｎ、Ｅ−Ａｒａ、Ｅ−ＤＨＡなど）のビス−アリル位を重水素化し得るか、またはトリチウム化し得、かつその多価不飽和脂質におけるｃｉｓ−ｔｒａｎｓ異性化またはアルケン共役を引き起こさない。Ｅ−Ｌｎｎのビス−アリル位の重水素化に対する中間体が、図５に示されている。
【０１０６】
本明細書中に記載される方法を用いることにより、１つ以上のアリル位において選択的に重水素化されたまたはトリチウム化された多価不飽和脂質を得ることができる。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される方法は、１つ以上のアリル位において重水素化されたまたはトリチウム化された多価不飽和脂質の混合物を生成し得る。
【０１０７】
重水素化されていない「天然の」ＰＵＦＡから直接開始する、ビス−アリル部位における触媒的Ｈ／Ｄ交換が、本明細書中に記載される方法を用いて達成される。本明細書中に記載される合成方法は、熱力学的な問題と選択性の問題の両方を解決し得る。ＰＵＦＡの二重結合は、ｃｉｓ配置であるだけでなく、すべてのｔｒａｎｓ結合を共役配置で含み得る系よりも熱力学的に好ましくないメチレン基（すなわち、ビス−アリル位またはスキップジエン）によって分断されている。さらに、標的Ｈ／Ｄ交換のための機構が、アリル中間体の形成を必要とし得る場合、モノ−アリル位とビス−アリル位との区別は、困難であり得る。
【０１０８】
本明細書中に記載される方法は、多価不飽和脂質の部位特異的重水素化をもたらし、ここで、その重水素化は、モン−アリル（ｍｏｎ−ａｌｌｙｌｉｃ）位およびビス−アリル位において生じる。３つ以上の二重結合を有する多価不飽和脂質の場合、本明細書中に記載される方法は、主にビス−アリル位で生じる重水素化をもたらすことができる。
【０１０９】
いくつかの実施形態は、多価不飽和脂質を同位体で部位特異的に修飾するための方法に関し、その方法は、遷移金属系触媒の存在下で多価不飽和脂質を同位体含有物質と反応させることによって、１つ以上のモノ−アリル部位またはビス−アリル部位にその同位体を有する同位体的に修飾された多価不飽和脂質を得る工程を含み、その同位体含有物質は、ジュウテリウム、トリチウムおよびそれらの組み合わせからなる群より選択される少なくとも１種の同位体を含む。
【０１１０】
いくつかの実施形態において、多価不飽和脂質は、脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪酸チオエステル、脂肪酸アミド、脂肪酸模倣物および脂肪酸プロドラッグからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、多価不飽和脂質は、脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪酸チオエステルおよび脂肪酸アミドからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、多価不飽和脂質は、脂肪酸または脂肪酸エステルである。
【０１１１】
複数の二重結合を有する多価不飽和脂質は、本明細書中に記載される方法を用いて、同位体的に修飾され得る。いくつかの実施形態において、多価不飽和脂質は、２つ以上の炭素−炭素二重結合を有する。いくつかの実施形態において、多価不飽和脂質は、３つ以上の炭素−炭素二重結合を有する。
【０１１２】
いくつかの実施形態において、多価不飽和脂肪酸は、式（ＩＡ）：
【化２９】
2019501135.tif 000031
（式中、
Ｒ１は、ＨおよびＣ１−１０アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２は、−ＯＨ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、ホスフェートおよび−Ｎ（Ｒ３）２からなる群より選択され；
各Ｒ３は、独立して、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケン、Ｃ２−１０アルキン、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、４〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１０員の複素環式環からなる群より選択され、各Ｒ３は、置換されるか、または非置換であり；
ｎは、１〜１０の整数であり；
ｐは、１〜１０の整数である）
に記載の構造を有する。
【０１１３】
いくつかの実施形態において、多価不飽和脂質は、オメガ−３脂肪酸、オメガ−６脂肪酸およびオメガ−９脂肪酸からなる群より選択される。いくつかの実施形態において、多価不飽和脂質は、オメガ−３脂肪酸である。いくつかの実施形態において、多価不飽和脂質は、オメガ−６脂肪酸である。いくつかの実施形態において、多価不飽和脂質は、オメガ−９脂肪酸である。
【０１１４】
いくつかの実施形態において、多価不飽和脂質は、リノール酸およびリノレン酸からなる群より選択される。いくつかの実施形態において、多価不飽和脂質は、リノール酸である。いくつかの実施形態において、多価不飽和脂質は、リノレン酸である。
【０１１５】
いくつかの実施形態において、多価不飽和脂質は、ガンマリノレン酸、ジホモガンマリノレン酸、アラキドン酸およびドコサテトラエン酸からなる群より選択される。
【０１１６】
いくつかの実施形態において、多価不飽和脂肪酸エステルは、トリグリセリド、ジグリセリドおよびモノグリセリドからなる群より選択される。
【０１１７】
いくつかの実施形態において、脂肪酸エステルは、エチルエステルである。
【０１１８】
いくつかの実施形態において、同位体的に修飾された多価不飽和脂質は、１つ以上のビス−アリル部位にジュウテリウムを有する重水素化多価不飽和脂質である。
【０１１９】
いくつかの実施形態において、同位体的に修飾された多価不飽和脂質は、すべてのビス−アリル部位にジュウテリウムを有する重水素化多価不飽和脂質である。
【０１２０】
いくつかの実施形態において、同位体的に修飾された多価不飽和脂質は、１つ以上のモノ−アリル部位にジュウテリウムを有する重水素化多価不飽和脂質である。
【０１２１】
いくつかの実施形態において、多価不飽和脂質は、少なくとも１つの１，４−ジエン部分を有する。いくつかの実施形態において、多価不飽和脂質は、２つ以上の１，４−ジエン部分を有する。
【０１２２】
いくつかの実施形態において、同位体的に修飾された多価不飽和脂質は、ビス−アリル部位に２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％を超える重水素化度を有する重水素化多価不飽和脂質である。いくつかの実施形態において、同位体的に修飾された多価不飽和脂質は、ビス−アリル部位に５０％を超える重水素化度を有する重水素化多価不飽和脂質である。いくつかの実施形態において、同位体的に修飾された多価不飽和脂質は、ビス−アリル部位に９０％を超える重水素化度を有する重水素化多価不飽和脂質である。いくつかの実施形態において、同位体的に修飾された多価不飽和脂質は、ビス−アリル部位に９５％を超える重水素化度を有する重水素化多価不飽和脂質である。いくつかの実施形態において、同位体的に修飾された多価不飽和脂質は、ビス−アリル部位に約５０％〜約９５％の範囲の重水素化度を有する重水素化多価不飽和脂質である。いくつかの実施形態において、同位体的に修飾された多価不飽和脂質は、ビス−アリル部位に約８０％〜約９５％の範囲の重水素化度を有する重水素化多価不飽和脂質である。いくつかの実施形態において、同位体的に修飾された多価不飽和脂質は、ビス−アリル部位に約８０％〜約９９％の範囲の重水素化度を有する重水素化多価不飽和脂質である。
【０１２３】
いくつかの実施形態において、同位体的に修飾された多価不飽和脂質は、モノ−アリル部位に８０％、７０％、６０％、５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２０％または１０％より低い重水素化度を有する重水素化多価不飽和脂質である。いくつかの実施形態において、同位体的に修飾された多価不飽和脂質は、モノ−アリル部位に６０％より低い重水素化度を有する重水素化多価不飽和脂質である。いくつかの実施形態において、同位体的に修飾された多価不飽和脂質は、モノ−アリル部位に５０％より低い重水素化度を有する重水素化多価不飽和脂質である。いくつかの実施形態において、同位体的に修飾された多価不飽和脂質は、モノ−アリル部位に４５％より低い重水素化度を有する重水素化多価不飽和脂質である。いくつかの実施形態において、同位体的に修飾された多価不飽和脂質は、モノ−アリル部位に４０％より低い重水素化度を有する重水素化多価不飽和脂質である。いくつかの実施形態において、同位体的に修飾された多価不飽和脂質は、モノ−アリル部位に３５％より低い重水素化度を有する重水素化多価不飽和脂質である。いくつかの実施形態において、同位体的に修飾された多価不飽和脂質は、モノ−アリル部位に３０％より低い重水素化度を有する重水素化多価不飽和脂質である。いくつかの実施形態において、同位体的に修飾された多価不飽和脂質は、モノ−アリル部位に約５０％〜約２０％の範囲の重水素化度を有する重水素化多価不飽和脂質である。いくつかの実施形態において、同位体的に修飾された多価不飽和脂質は、モノ−アリル部位に約６０％〜約２０％の範囲の重水素化度を有する重水素化多価不飽和脂質である。
【０１２４】
いくつかの実施形態において、遷移金属系触媒は、ロジウム、イリジウム、ニッケル、白金、パラジウム、アルミニウム、チタン、ジルコニウム、ハフニウム、ルテニウムおよびそれらの組み合わせからなる群より選択される遷移金属を含む。いくつかの実施形態において、遷移金属系触媒は、ルテニウム触媒である。
【０１２５】
いくつかの実施形態において、遷移金属系触媒は、式（ＩＩＡ）：
［ＭＬ１（Ｌ２）ｍ］Ｑｎ  （ＩＩＡ）
（式中、
Ｍは、ロジウム、イリジウム、ニッケル、白金、パラジウム、アルミニウム、チタン、ジルコニウム、ハフニウムおよびルテニウムからなる群より選択され；
Ｌ１は、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、４〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１０員の複素環式環からなる群より選択され、Ｌ１は、置換されるか、または非置換であり；
各Ｌ２は、独立して、アミン、イミン、カルベン、アルケン、ニトリル、イソニトリル、アセトニトリル、エーテル、チオエーテル、ホスフィン、ピリジン、非置換Ｃ３−１０シクロアルキル、置換Ｃ３−１０シクロアルキル、置換Ｃ６−１０アリール、４〜１０員の置換ヘテロアリール、非置換Ｃ６−１０アリール、４〜１０員の非置換ヘテロアリール、３〜１０員の置換複素環式環、３〜１０員の非置換複素環式環およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択され；
ｍは、１〜３の整数であり、
Ｑは、単一電荷を有するアニオンであり、
ｎは、０または１である）
に記載の構造を有する。
【０１２６】
いくつかの実施形態において、Ｍは、ルテニウムである。
【０１２７】
いくつかの実施形態において、Ｌ１は、Ｃ３−１０シクロアルキルであり、Ｌ１は、置換されるか、または非置換である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は、４〜１０員のヘテロアリールであり、Ｌ１は、置換されるか、または非置換である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は、非置換シクロペンタジエニルである。いくつかの実施形態において、Ｌ１は、置換シクロペンタジエニルである。
【０１２８】
いくつかの実施形態において、各Ｌ２は、独立して、アミン、ニトリル、イソニトリル、アセトニトリル、エーテル、チオエーテル、ホスフィン、イミン、カルベン、ピリジン、置換Ｃ６−１０アリール、４〜１０員の置換ヘテロアリール、非置換Ｃ６−１０アリール、４〜１０員の非置換ヘテロアリール、３〜１０員の置換複素環式環および３〜１０員の非置換複素環式環からなる群より選択される。いくつかの実施形態において、各Ｌ２は、−ＮＣＣＨ３である。いくつかの実施形態において、各Ｌ２は、独立して、−ＮＣＣＨ３、Ｐ（Ｒ４）３および４〜１０員の置換ヘテロアリールならびにそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＬ２は、−Ｐ（Ｒ４）３であり、各Ｒ４は、独立して、水素、Ｃ１−１５アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、４〜１０員のヘテロアリール、Ｃ６−１５アリールからなる群より選択され、これらの各々は、Ｃ１−１５アルキル、Ｃ２−１５アルケン、Ｃ２−１５アルキン、ハロゲン、ＯＨ、シアノ、アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、４〜１０員のヘテロアリールおよびＣ６−１５アリールで必要に応じて置換される。いくつかの実施形態において、Ｐ（Ｒ４）３は、Ｐ（ｔ−Ｂｕ）２（Ｃ６Ｈ５）である。いくつかの実施形態において、Ｐ（Ｒ４）３は、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（ジイソプロピルホスファネイル）−１Ｈ−イミダゾールである。いくつかの実施形態において、各Ｌ２は、独立して、アセトニトリルまたは必要に応じて置換されるシクロペンタジエニルである。
【０１２９】
いくつかの実施形態において、ｍは、２である。いくつかの実施形態において、ｍは、３である。いくつかの実施形態において、ｍは、４である。
【０１３０】
いくつかの実施形態において、Ｑは、（ＰＦ６）−、Ｃｌ−、Ｆ−、Ｉ−、Ｂｒ−、ＮＯ３−、ＣｌＯ４−またはＢＦ４−である。いくつかの実施形態において、Ｑは、（ＰＦ６）−である。
【０１３１】
遷移金属系触媒である本明細書中に記載される式（ＩＩＡ）において、各Ｌ２は、独立して、好適な単座配位子または多座配位子配位子のリストから選択され得る。いくつかの実施形態において、各Ｌ２は、独立して、アミン、イミン、カルベン、アルケン、ニトリル、イソニトリル、アセトニトリル、エーテル、チオエーテル、ホスフィン、ピリジン、置換Ｃ６−１０アリール、４〜１０員の置換ヘテロアリール、非置換Ｃ６−１０アリール、４〜１０員の非置換ヘテロアリール、３〜１０員の置換複素環式環および３〜１０員の非置換複素環式環からなる群より選択される少なくとも２つの部分を含み得る。いくつかの実施形態において、１つのＬ２は、アミンであり得、１つのＬ２は、カルベンであり得、１つのＬ２は、イミンであり得る。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＬ２は、配位子の中に２つまたは３つのキレート原子を有し得る。いくつかの実施形態において、式（ＩＩＡ）における１つのＬ２は、イミン部分とホスフィン部分の両方および２つ以上のキレート原子を有する配位子であり得る。いくつかの実施形態において、式（ＩＩＡ）における１つのＬ２は、ニトリル、イソニトリルおよびホスフィン部分ならびに少なくとも３つのキレート原子を有する配位子であり得る。
【０１３２】
いくつかの実施形態において、ルテニウム触媒は、
【化３０】
2019501135.tif 000032
からなる群より選択される構造を有する。
【０１３３】
いくつかの実施形態において、ルテニウム触媒は、
【化３１】
2019501135.tif 000033
の構造を有する。
【０１３４】
いくつかの実施形態において、遷移金属系触媒は、
【化３２】
2019501135.tif 000034
の構造を有する。いくつかの実施形態において、ルテニウム触媒は、
【化３３】
2019501135.tif 000035
の構造を有する。
【０１３５】
いくつかの実施形態は、多価不飽和脂質混合物を同位体で部位特異的に修飾するための方法に関し、その方法は、遷移金属系触媒の存在下で多価不飽和脂質混合物を同位体含有物質と反応させることによって、１つ以上のモノ−アリル部位またはビス−アリル部位に同位体を有する同位体的に修飾された多価不飽和脂質混合物を得る工程を含み、その同位体含有物質は、ジュウテリウム、トリチウムおよびそれらの組み合わせからなる群より選択される少なくとも１種の同位体を含む。
【０１３６】
［組成物］
いくつかの実施形態は、主に１つ以上のアリル部位に同位体を有する１つ以上の同位体的に修飾された多価不飽和脂質を含む組成物に関し、その同位体は、ジュウテリウム、トリチウムおよびそれらの組み合わせからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、同位体は、ジュウテリウムである。いくつかの実施形態において、同位体は、トリチウムである。
【０１３７】
いくつかの実施形態において、同位体的に修飾された多価不飽和脂質は、本明細書中に記載される方法に従って調製される。
【０１３８】
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される組成物における同位体的に修飾された多価不飽和脂質は、主にビス−アリル部位において重水素化されている。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される組成物における同位体的に修飾された多価不飽和脂質は、主にモノ−アリル部位において重水素化されている。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される組成物は、２つ以上の炭素−炭素二重結合を有する多価不飽和脂質を含む。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される組成物は、３つ以上の炭素−炭素二重結合を有する多価不飽和脂質を含む。
【０１３９】
開示される反応スキームによってもたらされる同位体的に標識された化合物は、重要な生物学的プロセスに対して最小の影響を及ぼすべきであるかまたはそのような影響を及ぼすべきでない。例えば、生物学的基質に存在する同位体の天然存在度は、同位体的に標識された低レベルの化合物が、生物学的プロセスに対して無視できる影響を及ぼすだろうということを含意する。さらに、水素原子が水から生物学的基質に組み込まれるが、低レベルのＤ２Ｏすなわち重水の消費は、ヒトに健康の脅威を与えないことが知られている。例えば、“Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｈｅａｖｙ  ｗａｔｅｒ．”Ｅｌｅｍｅｎｔｓ  ａｎｄ  ｉｓｏｔｏｐｅｓ：ｆｏｒｍａｔｉｏｎ，ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ．Ｄｏｒｄｒｅｃｈｔ：Ｋｌｕｗｅｒ  Ａｃａｄ．Ｐｕｂｌ．（２００３）ｐｐ．１１１−１１２（７０ｋｇの人間が、深刻な結果なしに４．８リットルの重水を飲むかもしれないことが示唆されている）を参照のこと。さらに、多くの同位体的に標識された化合物が、Ｕ．Ｓ．Ｆｏｏｄ＆Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎによって診断目的および処置目的で承認されている。
【０１４０】
開示される反応スキームによってもたらされる化合物を同位体的に標識することに関して、いくつかの実施形態において、ジュウテリウムは、地球上の海洋に天然に存在するすべての水素のおよそ０．０１５６％という天然存在度を有する。したがって、天然存在度を超えるジュウテリウムを有するＰＵＦＡなどの１，４−ジエン系は、このレベルより高いかまたはおよそ０．０１５６％という天然存在度レベルより高いレベル（例えば、０．０２％）のジュウテリウムで強化された水素原子を有し得るが、好ましくは、各ＰＵＦＡ分子における１つ以上の水素原子に対して、約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％もしくは１００％または上述のパーセンテージのいずれか２つによって境界される範囲のジュウテリウムを有し得る。
【０１４１】
いくつかの実施形態において、同位体純度は、分子の総数に対する、組成物中の同位体的に修飾された１，４−ジエン系、例えば、ＰＵＦＡの分子のパーセンテージのことを指す。例えば、同位体純度は、約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％もしくは１００％または上述のパーセンテージのいずれか２つによって境界される範囲であり得る。いくつかの実施形態において、同位体純度は、組成物中の分子の総数の約５０％〜９９％であり得る。
【０１４２】
いくつかの実施形態において、同位体的に修飾された化合物は、１つのジュウテリウム原子を含み得る（例えば、メチレン基における２つの水素のうちの１つがジュウテリウムによって置換されているとき）ので、それは、「Ｄ１」化合物と称されることがある。同様に、同位体的に修飾された化合物は、２つのジュウテリウム原子を含み得る（例えば、メチレン基における２つの水素が両方ともジュウテリウムによって置換されているとき）ので、ゆえに、「Ｄ２」化合物と称されることがある。同様に、同位体的に修飾された化合物は、３つのジュウテリウム原子を含み得、「Ｄ３」化合物と称されることがある。同様に、同位体的に修飾された化合物は、４つのジュウテリウム原子を含み得、「Ｄ４」化合物と称されることがある。いくつかの実施形態において、同位体的に修飾された化合物は、５つのジュウテリウム原子または６つのジュウテリウム原子を含み得、それぞれ「Ｄ５」または「Ｄ６」化合物と称されることがある。
【０１４３】
分子における重原子の数、すなわち同位体負荷率（ｉｓｏｔｏｐｉｃ  ｌｏａｄ）は、様々であり得る。例えば、比較的低い同位体負荷率を有する分子は、約１、２、３、４、５または６個のジュウテリウム原子を含み得る。中程度の同位体負荷率を有する分子は、約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個のジュウテリウム原子を含み得る。非常に高い負荷率を有する分子では、各水素が、ジュウテリウムで置換され得る。したがって、同位体負荷率は、各分子における重原子のパーセンテージのことを指す。例えば、同位体負荷率は、同じタイプの重原子を有しない分子と比較して、約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％もしくは１００％または上述のパーセンテージのいずれか２つによって境界される範囲の同じタイプの原子の数であり得る（例えば、水素は、ジュウテリウムと「同じタイプ」であり得る）。組成物、特に、ＰＵＦＡ組成物中に高い同位体純度が存在するが、所与の分子には低い同位体負荷率が存在する場合、意図しない副作用が低減すると予想される。例えば、高い同位体純度であるが低い同位体負荷率を有するＰＵＦＡ組成物を使用することによって、代謝経路はより影響を受けないようである。
【０１４４】
メチレン基の２つの水素のうちの１つが、ジュウテリウム原子で置換されるとき、得られる化合物は、立体中心を有し得ることが容易に理解されるだろう。いくつかの実施形態において、ラセミ化合物を使用することが望ましい場合がある。他の実施形態において、鏡像異性的に純粋な化合物を使用することが望ましい場合がある。さらなる実施形態において、ジアステレオ異性的に純粋な化合物を使用することが望ましい場合がある。いくつかの実施形態において、約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％もしくは１００％または上述のパーセンテージのいずれか２つによって境界される範囲の鏡像体過剰率および／またはジアステレオ過剰率を有する化合物の混合物を使用することが望ましい場合がある。いくつかの実施形態において、例えば、酵素反応またはキラル分子との接触が、酸化的損傷を弱めるために標的化されているとき、実施形態の立体化学的に純粋なエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーを利用することが好ましい場合がある。しかしながら、多くの状況において、非酵素的プロセスおよび／または非キラル分子が、酸化的損傷を弱めるために標的化されている。そのような状況において、実施形態は、立体化学的純度の懸念なく利用され得る。さらに、いくつかの実施形態において、化合物が、酸化的損傷を弱めるために酵素反応および／またはキラル分子を標的化しているときでさえ、エナンチオマーおよびジアステレオマーの混合物が使用され得る。
【０１４５】
いくつかの態様において、同位体的に修飾された化合物は、投与時に、ある量の重原子を特定の組織に付与する。したがって、いくつかの態様において、重分子の量は、組織における同じタイプの分子の特定のパーセンテージであり得る。例えば、重分子のパーセンテージは、約１％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％または上述のパーセンテージのいずれか２つの選択によって境界される範囲であり得る。
【実施例】
【０１４６】
［実施例１．リノール酸メチルの酸化］
【化３４】
2019501135.tif 000036
【０１４７】
リノール酸メチル（４００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ；９９％純度）を５ｍＬの無水塩化メチレンに溶解した。炭酸カリウム（９４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびカプロラクタム酸ジロジウム（ＩＩ）の小さい結晶（２ｍｇ）を加え、その混合物を撹拌することにより、薄紫色の懸濁液を得た。Ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（０．９４ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ；７０％水溶液  約７．２Ｍ）を加え、その反応混合物を撹拌した。４５分後に行ったＴＬＣ（９：１ヘプタン：酢酸エチル）は、出発物質が存在しないこと（Ｒｆ＝０．５１）、近くを流れる１つのメジャースポット（Ｒｆ＝０．４５）およびいくつかのより遅いスポットを示した。その反応混合物を、１５％亜硫酸ナトリウム水溶液の存在下において撹拌し、１２％ブライン（ｂｒｉｎｅ）および飽和ブラインで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および揮発性物質の除去によって、黄色物質を得た。このスケールでの４回のランを合わせ、シリカゲルカラム（床＝２．４ｃｍ×２５ｃｍ）においてクロマトグラフィー分析した。そのカラムは、９９：１ヘプタン：酢酸エチルが詰められており、それを１％〜７％の酢酸エチルのグラジエントで溶出した。Ｒｆ＝０．４５の主要な生成物を３００ｍｇの無色物質として単離したところ、それは、ＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳによって実質的に純粋であった。この材料のＮＭＲスペクトルは、１１−ｔ−ブチルペルオキシリノール酸メチルに対して報告されたもの（Ｌｉｐｉｄｓ  ２０００，３５，９４７）と一致した。ＵＶおよびＩＲ解析から、単離された生成物が、共役ジエンでないことが確認された。
【０１４８】
米国特許第６，３６９，２４７号明細書の実施例３（参照により本明細書中に援用される）において特定されている条件下での、ＴＢＨＰおよび触媒的塩化ルテニウム（ＩＩＩ）を含むヘプタン／水を用いたリノール酸メチルの酸化は、上に記載された反応順序と本質的に同じ結果をもたらした。
【０１４９】
［実施例２．同位体的に修飾された多価不飽和脂質の合成］
【０１５０】
同位体修飾をビス−アリル部位において選択的に行うために、様々なＲｕ系錯体を使用した。試験されたＰＵＦＡのいくつかは、２つの二重結合を有し、いくつかは、３つ以上の二重結合を有する。これらの反応は、観察可能なｔｒａｎｓ異性化も、共役配置の形成ももたらさなかった。
【０１５１】
図４は、この同位体修飾反応のために使用された６つのＲｕ系錯体を示している。図４において、錯体１は、モノ−アルケンのアリル位において、触媒的重水素化を行うことができる。しかしながら、この錯体は、最大３０個の位置にわたって二重結合を移動させることができる優れたアルケンジッパー触媒でもあり得る。
【化３５】
2019501135.tif 000037
【０１５２】
様々なＲｕ錯体（図４における錯体１〜６）を部位特異的同位体修飾反応において試験した。各試験において、多価不飽和脂質を、各錯体を含むアセトン溶液と混合し、その反応混合物を直ちに共役系の形成に進めた。結果を下記の表１に示し、その表１の前に、この表において使用されている省略形の定義を含む略語一覧を示す。
【化３６】
2019501135.tif 000038
【０１５３】
【表１】
2019501135.tif 000039
【０１５４】
錯体４を用いたＥ−Ｌｎｎのビス−アリル位の重水素化が、６０℃のアセトン溶液中の過剰なＤ２ＯにＥ−Ｌｎｎを加えることによって達成され、９４％のビス−アリルプロトンおよび１９％のモノ−アリルプロトンがＨ／Ｄ交換を起こし（エントリー５、表１）、リノレン酸エチル（Ｅ−Ｌｎｎ）が得られたことから、選択的な同位体修飾が示された。
【０１５５】
錯体４を重水素化反応において試験したところ、試験された他の調査された試験錯体よりも部位特異的重水素化に対して効率的な触媒であることが証明された。１、２および３におけるホスフィン配位子（１におけるイミダゾリル部分を含む）は、重水素化プロセスに関与しなかった可能性がある。それにもかかわらず、錯体５（図４）が、Ｅ−Ｌｎｎに対して低い活性を示したので（エントリー７、表１）、シクロペンチル環の存在は、かなり重要であると見られる。しかしながら、４の完全メチル化されたアナログである錯体６（図４）は、Ｅ−Ｌｎｎを基質として使用したとき、標的の重水素化において、いかなる手がかりもなく、ｃｉｓ−ｔｒａｎｓ異性化だけを行ったことを示した。
【０１５６】
アラキドン酸エチル（Ｅ−Ａｒａ、エントリー６、表１）、ドコサヘキサエン酸エチル（Ｅ−ＤＨＡ、エントリー７、表１）、リノレン酸のトリグリセリド（Ｔ−Ｌｎｎ；エントリー８、表１）およびアラキドン酸のトリグリセリド（Ｔ−Ａｒａ；エントリー９、表１）が、錯体４を用いて、ビス−アリル位において首尾良く選択的に重水素化された。Ｅ−Ｌｎｎ、Ｅ−ＡｒａおよびＥ−ＤＨＡの混合物（１：１：１の質量比、エントリー１０、表１）を用いて、選択的なＨ／Ｄ交換を行うことも可能であり、様々なＰＵＦＡの中から費用のかかる分離を不要にする大きな可能性が示唆された。Ｅ−ＬｎｎおよびＥ−ＤＨＡのアルコールアナログ（Ｏ−ＬｎｎおよびＯ−ＤＨＡ；エントリー１１および１３）および炭化水素アナログ（Ｈ−ＬｎｎおよびＨ−ＤＨＡ；エントリー１２および１４）も、標的の重水素化に適切な基質であった。ビス−アリル位における平均重水素化は、およそ９５％であった一方で、モノ−アリル位は、選択された基質に対して約２５％以下で重水素化された。モノアリル位と比べてビス−アリル位でのより高い重水素化度（約９８％）が可能であったが、選択性が失われた（例えば、エントリー１２および１３、表１を参照のこと）。１３Ｃ  ＮＭＲ分光法を用いることによって、異なる（脂肪族  対  エステル／アルコール／還元脂肪族）モノ−アリル位における重水素化の相対パーセンテージを推定することが可能であった。すべての場合において、より長い鎖またはエステル／アルコール基の存在を有するモノ−アリル部位は、おそらくより大きな立体的影響に起因して、重水素化の程度がより低かった（例えば、エントリー７、表１）。
【０１５７】
表１において用いられた反応条件に対して、任意のｃｉｓ−ｔｒａｎｓ異性化が生じるかを調べるために、Ｄ２Ｏの代わりにＨ２Ｏを使用することによって、制御された実験を行った。１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルにおけるＥ−Ｌｉｎのアリル位は、ｃｉｓからｔｒａｎｓに異性化した各二重結合について、約５ｐｐｍ低磁場にシフトしたことが報告されている。例えば、Ｅ−Ｌｎｎにおけるビス−アリル位は、隣接する２つの二重結合を有するので、これらの二重結合のいずれか１つが、ｔｒａｎｓに異性化される場合、δＣシグナルが、約５ｐｐｍ低磁場にシフトし得る。両方の結合が、ｔｒａｎｓに異性化される場合、そのシフトは、約１０ｐｐｍである。この情報を用いて、Ｄ２ＯをＨ２Ｏで置き換えた表２に記載されている実験を繰り返したところ、試みたいずれのＰＵＦＡに対しても、いかなるｔｒａｎｓ含有異性体も形成されなかったことが、１３Ｃ  ＮＭＲ分光法によって確かめられた。
【０１５８】
いかなる理論にも拘束されることを望むものではないが、これまで収集された実験データは、錯体４を用いた重水素化の機構が、他の有機基質について記載されたものとは異なることが示唆されたと考えられる。錯体４が、（ｉ）Ｅ−Ｌｉｎをモノ−アリル位だけにおいて重水素化すること、（ｉｉ）３つ以上の二重結合を有する系（Ｅ−Ｌｎｎ、Ｅ−Ａｒａ、Ｅ−ＤＨＡ）のビス−アリル位を重水素化すること、および（ｉｉｉ）これらのＰＵＦＡにおいてｃｉｓ−ｔｒａｎｓ異性化を引き起こさないことを考慮すると、アニオン性のアリル中間体が、観察されたＨ／Ｄ交換に対する機構全体に関与しなかった可能性がある。いかなる理論にも拘束されることを望むものではないが、Ｅ−Ｌｎｎのビス−アリル位の重水素化に対して存在し得る中間体が図５に示されていると考えられる。いかなる理論にも拘束されることを望むものではないが、その基質は、２つの二重結合を介してルテニウム中心に結合し、それにより、ビス−アリル部位の１つのプロトンがより金属中心に近くなり、Ｒｕ．．．Ｈ接触（アゴスティック相互作用）がもたらされ得ると考えられる。次いで、このＲｕ．．．Ｈ接触は、そのプロトンの酸性度を上昇させて、いかなるｃｉｓ−ｔｒａｎｓ異性化または共役系の形成もなく、標的Ｈ／Ｄ交換を可能にし得る。この中間体は、Ｅ−Ｌｉｎに対してモノ−アリル選択性をもたらし得る。なぜなら、この基質の唯一のビス−アリル位が、ルテニウム中心から離れて向き得るからである。このことは、ペンダント基の立体的な要求に基づき、モノ−アリル位の重水素化の選択性ももたらし得る（Ｅ−ＤＨＡの場合）（エントリー９、表１）。
【０１５９】
本明細書中に記載される直接的なビス−アリル重水素化方法は、いくつかのＲｕ系錯体（図４）を用いて、様々なＰＵＦＡを効率的に修飾した。錯体（２）は、錯体１と比べて、二重結合の共役をもたらさなかったが、この錯体は、Ｅ−Ｌｉｎのモノ−アリル位の重水素化だけを行うことができた。しかしながら、Ｅ−Ｌｎｎの使用は、ビス−アリル位の重水素化も同様にもたらした。錯体１、２および３におけるホスフィン配位子は、反応速度は別として、標的の重水素化に対して影響を及ぼさず、錯体４が最も見込みのある選択肢であることをもたらした。最後に、モノ−アリル位における重水素化が最小で、Ｅ−Ｌｎｎ、Ｅ−Ａｒａ、Ｅ−ＤＨＡおよびＴ−Ｌｎｎのビス−アリル位におけるＨ／Ｄ交換が、錯体４を用いて達成された。
【０１６０】
ポリブタジエンおよびｃｉｓ−１，４−ヘキサジエンを用いたＨ／Ｄ交換も試験した。ｃｉｓ−ポリブタジエンの溶解度は、アセトン／Ｄ２Ｏ混合物において理想的ではなかったが、このポリマーも、モノ−アリル位において重水素化されることができたことを示唆する証拠が存在した（ＰＯＬＹ；エントリー１７、表１）。この材料は、アルケンフラグメントの間に２つのメチレン基を含むので、記載される重水素化は、スキップアルケン（例えば、ＰＵＦＡ）だけに限定されないことが示唆された。さらに、ｃｉｓ−１，４−ヘキサジエン（ＨＥＸＤ；エントリー１８、表１）のアリル−ＣＨ３基においてもＨ／Ｄ交換が成功し、これは、化学的に異なるアルケン基の存在が、重水素化に使用できたことを強調する。
【０１６１】
ルテニウム触媒におけるＣｐ配位子の役割も調べた。Ｈｅｘａ（アセトニトリル）錯体５（図４）は、Ｅ−Ｌｎｎを用いたとき、重水素化能力を示さなかったことから、環状置換基の重要性が示された（エントリー１５、表１）。しかしながら、過メチル化アナログを使用した場合（すなわち、錯体６；図４）、ｃｉｓからｔｒａｎｓへの異性化だけが観察された（エントリー１６、表１）。多価不飽和アルケンのｃｉｓ−ｔｒａｎｓ異性化の割合は、Ｃｐ環がメチル化されるときにＲｕ−アルケン結合の相互作用のうちの１つがゆるむことにおそらく起因して、Ｃｐ環にメチルフラグメントが連続的に付加するにつれて徐々に増加した。
【０１６２】
いかなる理論にも拘束されることを望むものではないが、Ｅ−Ｌｉｎを基質として使用したとき、錯体１は、共役系を形成したと考えられ、これは、標的のビス−アリル重水素化を触媒するのに効果的でない可能性がある。より立体的に要求の厳しい錯体（２）を形成することにより、二重結合の共役の非存在およびＥ−Ｌｉｎのモノ−アリル位の選択的な重水素化がもたらされた。いかなる理論にも拘束されることを望むものではないが、全体のイミダゾリル−ホスフィン配位子の冗長性は、錯体３の活性、およびより重要なことには、錯体ホスフィン非含有錯体４の活性によって支持されたと考えられる。次いで、錯体４を使用して、ポリブタジエンおよびｃｉｓ−１，４−ヘキサジエンを含む様々な基質の選択的な重水素化を行った。いかなる理論にも拘束されることを望むものではないが、その機構は、様々な有機基質の重水素化について記載された他のどの機構とも異なる、ビス−アルケン中間体の形成が関係すると考えられる。
【０１６３】
ほとんどの場合において（例えば、エントリー１〜４および９〜１８、表１）、上記反応物を、以下の手順に従ってＪ．Ｙｏｕｎｇ  ＮＭＲチューブを用いて調製し、モニターした：Ｊ．Ｙｏｕｎｇ  ＮＭＲチューブに、１０ｍｇの基質を投入した後、Ｄ２Ｏ（ビス−アリル位１つあたり７３または１００当量；またはポリブタジエンの場合、溶解度の問題に起因して、メチレン基１つあたり５当量）およびアセトン−ｄ６（約０．５ｍｌ）を投入し、その後、まず、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを取得した。グローブボックス内において、ルテニウム錯体をアセトン−ｄ６（約０．３ｍｌ）に溶解し、上記チューブに移し、必要であれば加熱した。反応の進行を、最初の１２時間は１時間ごとの１Ｈ  ＮＭＲスキャン、その後は、毎日のスキャンによってモニターした。
【０１６４】
選択されたラン（エントリー５〜８、表１）に対しては、これらの反応の実質的に定量的な収量を得ることができたことを強調するために、上記反応を、１００ｍｇの基質を用いて行った：グローブボックス内において、２本のシンチレーションバイアルに、それぞれ基質（Ｅ−Ｌｎｎ、Ｅ−Ａｒａ、Ｅ−ＤＨＡまたはＴ−Ｌｎｎ）および錯体４を投入した。両方を、それぞれ３つの０．５ｍｌのアセトンを用いて２つの別個のＳｃｈｌｅｎｋフラスコに移した。ＰＵＦＡを含むフラスコにＤ２Ｏを加えた後、同種の（ｈｏｍｏｇｅｎｏｕｓ）溶液を形成するのに必要な量のアセトンを加えた。次いで、錯体４を含むアセトンの溶液を、基質／Ｄ２Ｏ含有溶液に移し、反応物を室温において撹拌したまま放置した。反応が完了したら、過剰量の２Ｎ  ＨＣｌ（反応混合物の５倍以上の体積）を加え、その混合物を１５分間、激しく撹拌した。その生成物を１００ｍｌのヘキサンで抽出し、次いで、その溶液を飽和ＮａＨＣＯ３およびＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水ＮａＳＯ４で乾燥させた。その溶液を濾過し、活性炭を加えた。さらに１５分間撹拌し、濾過して、真空中で揮発性物質を除去することにより、所望の生成物を得た。
【０１６５】
［様々なルテニウム錯体を用いてＥ−ＬｉｎおよびＥ−Ｌｎｎを重水素化するための一般手順Ａ（表１）］
Ｊ  Ｙｏｕｎｇ  ＮＭＲチューブに、ＰＵＦＡを投入した後、Ｄ２Ｏおよびアセトン−ｄ６を投入し、その後、まず、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを取得した。次いで、グローブボックス内において、ＰＵＦＡ溶液を、それぞれのルテニウム錯体を含むシンチレーションバイアルに移した。得られた溶液を十分に混合し、ＮＭＲチューブに戻した。反応の進行を、最初の１２時間は１時間ごとの１Ｈ  ＮＭＲスキャン、その後は、毎日のスキャンによってモニターした。
【０１６６】
［錯体４を用いて様々なＰＵＦＡを重水素化するための一般手順Ｂ］
グローブボックス内において、２本のシンチレーションバイアルに、それぞれＰＵＦＡおよび錯体４を投入した。両方を、それぞれ３つの０．５ｍｌのアセトンを用いて２つの別個のＳｃｈｌｅｎｋフラスコに移した。ＰＵＦＡを含むフラスコにＤ２Ｏを加えた後、同種の溶液を形成するのに必要な量のアセトンを加えた。次いで、錯体４を含むアセトンの溶液を、カニューレを介してＰＵＦＡの溶液に加え、反応物を室温において撹拌したまま放置した。反応が完了したら、過剰量の２Ｎ  ＨＣｌ（反応混合物の５倍以上の体積）を加え、その混合物を１５分間、激しく撹拌した。その生成物を１００ｍｌのヘキサンで抽出し、次いで、その溶液を飽和ＮａＨＣＯ３およびＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水ＮａＳＯ４で乾燥させた。その溶液を濾過し、活性炭を加えた。さらに１５分間撹拌し、濾過して、真空中で揮発性物質を除去することにより、所望の生成物を得た。
【０１６７】
［重水素化されたリノレン酸エチル（Ｅ−Ｌｎｎ）の合成］
一般手順Ｂの後、１００ｍｇのＥ−Ｌｎｎ（０．３２６ｍｍｏｌ）、１．１８ｍｌのＤ２Ｏ（６５．４０ｍｍｏｌ）および１．４２ｍｇの錯体４（１％、３．２６μｍｏｌ）を含む１０ｍｌのアセトンを共に混合し、１時間撹拌して、所望の重水素化された生成物を無色透明の油状物として得た（１０１．０６ｍｇ、９９．６％収率）。
【０１６８】
［重水素化されたアラキドン酸エチル（Ｅ−Ａｒａ）の合成］
一般手順Ｂの後、１００ｍｇのＥ−Ａｒａ（０．３０１ｍｍｏｌ）、１．６３ｍｌのＤ２Ｏ（９０．２２ｍｍｏｌ）および１．３１ｍｇの錯体４（１％、３．０１μｍｏｌ）を含む１２．５ｍｌのアセトンを共に混合し、２４時間撹拌して、所望の重水素化された生成物を無色透明の油状物として得た（１０１．３６ｍｇ、９９．５％収率）。
【０１６９】
［重水素化されたドコサヘキサエン酸エチル（Ｅ−ＤＨＡ）の合成］
一般手順Ｂの後、１００ｍｇのＥ−ＤＨＡ（０．２８０ｍｍｏｌ）、２．５３ｍｌのＤ２Ｏ（０．１４ｍｏｌ）および２．４４ｍｇの錯体４（２％、５．６１μｍｏｌ）を含む１５ｍｌのアセトンを共に混合し、１８時間撹拌して、所望の重水素化された生成物を無色透明の油状物として得た（１０１．９６ｍｇ、９９．８％収率）。
【０１７０】
［重水素化されたトリリノレニン（Ｔ−Ｌｎｎ）の合成］
一般手順Ｂの後、１００ｍｇのＴ−Ｌｎｎ（０．１１５ｍｍｏｌ）、１．２４ｍｌのＤ２Ｏ（６８．７０ｍｍｏｌ）および０．５０ｍｇの錯体４（１％、１．１５ｍｍｏｌ）を含む２０ｍｌのアセトンを共に混合し、７時間撹拌して、所望の重水素化された生成物を無色透明の油状物として得た（１０１．３４ｍｇ、９９．７％収率）。
【０１７１】
［結論］
本開示は、図面および前述の説明において詳細に例証され、記載されてきたが、そのような例証および説明は、例証的または例示的であって、限定的でないと見なされるべきである。本開示は、開示された実施形態に限定されない。特許請求される開示を実施する際、図面、本開示および添付の請求項を検討することによって、開示された実施形態に対するバリエーションが当業者によって理解され得、実施され得る。
【０１７２】
本明細書中に引用されたすべての参考文献は、その全体が参照により本明細書中に援用される。参照により援用される刊行物および特許または特許出願が、本明細書に含められている開示と矛盾する限りは、本明細書は、そのような矛盾するいずれの材料にも取って代わるおよび／または優先されると意図される。
【０１７３】
別段定義されない限り、すべての用語（専門用語および科学用語を含む）は、当業者にとってのそれらの通常の意味および通例の意味を与えられるべきであり、本明細書中でそのように明確に定義されない限り、特別な意味またはカスタマイズされた意味に限定されるべきでない。本開示のある特定の特徴また態様を説明するときの特定の用語の使用は、その用語が関連している本開示の特徴または態様の任意の特定の特性を含めるためにその用語が限定されるように本明細書中で再定義されていることを含意していると受け取られるべきでないことに注意するべきである。本願において使用される用語および句ならびにそれらの変形は、特に添付の請求項において、別段明確に述べられない限り、限定に対立するようにオープンエンドとして解釈されるべきである。前述の例として、用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、「含むがこれらに限定されない（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ、ｗｉｔｈｏｕｔ  ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎ）」、「含むがこれらに限定されない（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｌｉｍｉｔｅｄ  ｔｏ）」などを意味すると解読されるべきである；用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、本明細書中で使用されるとき、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」または「特徴とする」と同義であり、包括的またはオープンエンドであり、記載されていないさらなるエレメントまたは方法工程を排除しない；用語「有する」は、「少なくとも有する」と解釈されるべきである；用語「挙げられる」は、「挙げられるがこれらに限定されない」と解釈されるべきである；用語「例」は、論じている項目の例示的な例を提供するために使用されているのであって、その網羅的または限定的なリストを提供するために使用されているのではない；「公知の」、「通常の」、「標準的な」などの形容詞および同様の意味の用語は、記載されている項目を所与の時間または所与の時間の時点において利用可能な項目に限定すると解釈されるべきでなく、その代わりに、現在または将来の任意の時点において利用可能であり得るかまたは公知であり得る、公知の、通常の、または標準的な技術を包含すると解読されるべきである；「好ましくは」、「好ましい」、「所望の」または「望ましい」のような用語および同様の意味の単語の使用は、ある特定の特徴が、本発明の構造または機能にとって重大であるか、必須であるか、またはさらには重要であることを含意していると理解されるべきでなく、その代わりに、本発明の特定の実施形態において利用されるかもしれないかまたは利用されないかもしれない代替のまたはさらなる特徴を強調することを単に意図していると理解されるべきである。同様に、接続詞「および」で連結された項目の群は、その群に存在している項目の各々およびすべてを必要とすると解読されるべきでなく、むしろ、別段明確に述べられない限り、「および／または」と解読されるべきである。同様に、接続詞「または」で連結された項目の群は、その群の中での相互排他性を必要とすると解読されるべきでなく、むしろ、別段明確に述べられない限り、「および／または」と解読されるべきである。
【０１７４】
値の範囲が提供される場合、上限および下限、ならびにその範囲の上限と下限との間に介在する各値が、実施形態に包含されると理解される。
【０１７５】
本明細書中における実質的に任意の複数および／または単数の用語の使用に関して、
当業者は、文脈および／または適用に対して適切であるように、複数から単数へおよび／または単数から複数へ言い換えることができる。様々な単数／複数の置換が、明確さのために、明確に本明細書中に示され得る。不定冠詞「ａ」または「ａｎ」は、複数であることを排除しない。単一のプロセッサまたは他のユニットは、請求項において記載されたいくつかの項目の機能を満たし得る。ある特定の基準が相互に異なる従属クレームにおいて記載されているという単なる事実は、これらの基準の組み合わせを有利に使用できないことを示さない。請求項におけるいずれの引用符号も、その範囲を限定すると解釈されるべきでない。
【０１７６】
特定の数の導入されたクレーム記載物（ｃｌａｉｍ  ｒｅｃｉｔａｔｉｏｎ）が意図される場合、そのような意図は、請求項において明示的に記載され、そのような記載物がない場合は、そのような意図は存在しないことが、当業者によってさらに理解されるだろう。例えば、理解の助けとして、以下の添付の請求項は、クレーム記載物を導入するために、前置きの句「少なくとも１つの」および「１つ以上の」の使用を含むことがある。しかしながら、同じ請求項が、前置きの句「１つ以上の」または「少なくとも１つの」および「ａ」または「ａｎ」などの不定冠詞を含むときであっても、そのような句の使用は、不定冠詞「ａ」または「ａｎ」によるクレーム記載物の導入が、そのような導入されたクレーム記載物を含む任意の特定の請求項を、ただ１つのそのような記載物を含む実施形態に制限することを含意すると解釈されるべきでない（例えば、「ａ」および／または「ａｎ」は、通常、「少なくとも１つの」または「１つ以上の」を意味すると解釈されるべきである）；クレーム記載物を導入するために使用された定冠詞の使用についても同じことが言える。さらに、特定の数の導入されたクレーム記載物が、明示的に記載されても、当業者は、そのような記載物が、通常、少なくとも記載された数を意味すると解釈されるべきであることを認識するだろう（例えば、他の修飾語を有しない「２つの記載物」という、何も伴わない記載物は、通常、少なくとも２つの記載物または２つ以上の記載物を意味する）。さらに、「Ａ、ＢおよびＣなどのうちの少なくとも１つ」に類似の慣例が使用される場合、一般に、そのような構文は、当業者がその慣例を理解し得る意味で意図されている（例えば、「Ａ、ＢおよびＣのうちの少なくとも１つを有する系」は、Ａのみを有する系、Ｂのみを有する系、Ｃのみを有する系、ＡとＢを共に有する系、ＡとＣを共に有する系、ＢとＣを共に有する系、ならびに／またはＡ、ＢおよびＣを共に有する系などを含み得るが、これらに限定されない）。「Ａ、ＢまたはＣなどのうちの少なくとも１つ」に類似の慣例が使用される場合、一般に、そのような構文は、当業者がその慣例を理解し得る意味で意図されている（例えば、「Ａ、ＢまたはＣのうちの少なくとも１つを有する系」は、Ａのみを有する系、Ｂのみを有する系、Ｃのみを有する系、ＡとＢを共に有する系、ＡとＣを共に有する系、ＢとＣを共に有する系、ならびに／またはＡ、ＢおよびＣを共に有する系などを含み得るが、これらに限定されない）。２つ以上の代替的な用語を示す実質的に任意の離接語および／または離接句は、説明に存在するか、請求項に存在するか、または図面に存在するかに関係なく、それらの用語のうちの１つ、それらの用語のうちのいずれか、またはそれらの両方の用語を含む可能性を企図していると理解されるべきであることが、当業者によってさらに理解されるだろう。例えば、句「ＡまたはＢ」は、「Ａ」または「Ｂ」または「ＡおよびＢ」の可能性を含むと理解される。
【０１７７】
本明細書において使用された成分の量、反応条件などを表すすべての数字は、すべての場合において用語「約」によって修飾されていると理解されるべきである。したがって、それとは反対のことが示されない限り、本明細書中に示される数値パラメータは、得ようと努力されている所望の特性に応じて変動し得る近似値である。最低限でも、本願に対して優先権を主張している任意の出願における任意の請求項の範囲への均等論の適用を制限しようとする試みとしてではなく、各数値パラメータは、有効数字の数字および通常の丸めのアプローチを考慮して解釈されるべきである。
【０１７８】
さらに、前述は、明確にすることおよび理解させることを目的に例証および例示によっていくらか詳細に記載されてきたが、当業者には、ある特定の変更および改変が実施され得ることが明らかである。ゆえに、この説明および例示は、本発明の範囲を本明細書中に記載された特定の実施形態および実施例に限定すると解釈されるべきでなく、むしろ、本発明の真の範囲および真意に伴うすべての改変および代替物も網羅する。
【図１】
2019501135.tif 000041
【図２】
2019501135.tif 000042
【図３】
2019501135.tif 000043
【図４】
2019501135.tif 000044
【図５】
2019501135.tif 000045
【国際調査報告】
2019501135.tif 000046
2019501135.tif 000047