【手続補正書】
【提出日】平成19年8月17日(2007.8.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項２４】
請求項1〜21のいずれか１つに記載の化合物の有効量を哺乳動物（但し、ヒトを除く）に投与することを含む、哺乳動物（但し、ヒトを除く）におけるMMP-12および／またはMMP-9の阻害に応答する疾病もしくは症状の治療または予防方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項２５】
MMP-12および／またはMMP-9の阻害に応答する疾病もしくは症状の治療または予防用の、請求項22に記載の医薬組成物。
【手続補正３】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項２６】
疾病または症状が骨吸収、腫瘍増殖もしくは2次転移による浸潤；リウマチ性関節炎、敗血症性関節炎、変形性関節炎、歯周炎、歯肉炎、角膜潰瘍、心肥大症、急性呼吸不全症候群、例えば多発性硬化症のような神経炎症性疾患；再狭窄；気腫；例えば放射線治療後の線維症、ケロイド瘢痕化、肝線維症および嚢胞性線維症のような線維症；慢性閉塞性肺疾患；気管支炎；喘息；自己免疫疾患；移植拒絶（例えば、移植片対宿主疾患）；嚢胞性線維症；乾癬；乾癬性関節炎；変形性軟骨損失；例えばクローン病、炎症性腸疾患および潰瘍性大腸炎のような炎症性胃症状；アトピー性皮膚炎、水疱性表皮剥離症；表皮潰瘍；神経障害または例えば間質性腎炎、糸球体腎炎もしくは腎不全のような腎症；眼炎症；肝硬変、シェーグレン症候群；または神経系の炎症性症状である、請求項24に記載の方法、または請求項25に記載の医薬組成物。
【手続補正４】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項２７】
疾病または症状が線維症、多発性硬化症、気腫、気管支炎または喘息である、請求項24に記載の方法、または請求項25に記載の医薬組成物。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００２】
発明の背景
マトリックスメタロプロテイナーゼ（MMP）は、コラーゲン、プロテオグリカンおよびゼラチンのような大きな生体分子を切断することができる亜鉛含有エンドペプチダーゼのファミリーである。活性なMMPと内因性の阻害剤との不均衡は、過度の組織破壊に導く。
MMPの三つの主なグループは、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼおよびストロメリシンである。コラゲナーゼは、線維芽細胞コラゲナーゼ（MMP-1）、好中球コラゲナーゼ（MMP-8）およびコラゲナーゼ3（MMP-3）を含む。ゼラチナーゼは、72kDaのゼラチナーゼ（ゼラチナーゼA；MMP-2）、92kDaのゼラチナーゼ（ゼラチナーゼB；MMP-9）を含む。ストロメリシンは、ストロメリシン1（MMP-3）、ストロメリシン2（MMP-10）およびマトリリシン（MMP-7）を含む。しかしながら、上記のグループにきちんと組み込まれないMMPがある。例えばメタロエラスターゼ（MMP-12）、メンブランタイプのMMP（MT-MMPまたはMMP-14）およびストロメリシン3（MMP-11）である。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００４】
いくつかのMMPは、前炎症性サイトカインの腫瘍壊死因子α（TNF-α）の膜結合前駆体を加水分解することができる。この分解は、成熟した可溶性のTNF-αを生じ、MMPのいくつかの阻害はin vitroおよびin vivoの両方でTNF-αの産生を阻害することができる。この薬理学的作用が、このクラスの化合物の抗炎症作用に寄与する作用であろう。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
ここで用いられる「2価の(Ca-Cb)アルキレン基」（ここで、aおよびbは整数である）の語は、a〜bの炭素原子および2つの非結合原子価を有する飽和の炭化水素鎖をいう。
ここで用いられる「(Ca-Cb)アルケニル」（ここで、aおよびbは整数である）の語は、a〜bの炭素原子を有し、当てはまる場合はEまたはZのどちらかの立体化学の二重結合を少なくとも1つ有する直鎖または分枝鎖のアルケニル部分をいう。その語は、aおよびbの値により、例えば、ビニル、アリル、1-および2-ブテニルならびに2-メチル-2-プロペニルを含む。
ここで用いられる「2価の(Ca-Cb)アルケニレン基」の語は、a〜bの炭素原子、少なくとも1つの二重結合および2つの非結合原子価を有する炭化水素鎖をいう。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
ここで用いられる「炭素環」または「炭素環式」の非限定な語は、全ての環原子が炭素であり、以下に定義されるような「アリール」、「シクロアルキル」および「シクロアルケニル」を含む、3〜14の環原子の環または環システムをいう。
ここで用いられる「シクロアルキル」の非限定な語は、単環（例えばシクロヘキシル）または縮合多環（例えばノルボルニル）からなる、3〜8の炭素原子を有する飽和の脂環式部分をいう。好ましいシクロアルキルは、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニル等を含む。
ここで用いられる「シクロアルケニル」の非限定な語は、3〜8の炭素原子を有する不飽和の脂環式部分をいい、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルを含む。5〜8の炭素原子のシクロアルケニル環の場合、その環は1以上の二重結合を含んでいてもよい。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
ここで用いられる「ヘテロアリール」の非限定な語は、O、SおよびNから選択される1以上のヘテロ原子を含む、単環式または縮合2環式もしくは3環式芳香環または環システム、およびそのようなヘテロ原子を1以上含む共有結合した2つの単環式芳香族環からなる群、ならびに1以上のヘテロ原子を含む単環式芳香族環に共有結合した単環式芳香族炭素環からなる群をいう。ヘテロ芳香族群の具体的な例は、任意に置換されていてもよい、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、フリル、チエニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,4-トリアジニル、1,2,3-トリアジニル、ベンゾフリル、[2,3-ジヒドロ]ベンゾフルリ、イソベンゾフルリ、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、３H-インドリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ[1,2-c]ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、シンノリル、ナフチリジニル、ピリド[3,4-c]ピリジル、ピリド[3,2-c]ピリジル、ピリド[4,3-c]ピリジル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、5,6,7,8-テトラヒドロキノリル、5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、キサンテニルまたはベンゾキノリルを含む。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２０】
Arは、例えばフェニル、2-、3-もしくは4-ピリジル、2-もしくは3-チエニル、または2-もしくは3-フラニルであり、それらは式(I)に関して上記で定義したように、任意に置換されていてもよい。好ましくは、該置換基は、例えばメトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メルカプト、フルオロ、クロロまたはブロモであり得る。Arは4-(C1-C3アルコキシ)フェニルであるのが好ましく、特に好ましいのはエトキシフェニルである。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２１】
基R
本発明の1つの具体例において、Rは水素である。
本発明のもう1つの具体例において、Rは、例えばエチル、n-プロピル、イソプロピル、n-、sec-またはtert-ブチルのような(C1-C6)アルキルである。好ましい具体例において、Rはメチルである。
本発明のさらにもう1つの具体例において、Rは、例えばシクロプロピルまたはシクロペンチルのようなC3-C6シクロアルキルである。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３９】
(ii)ヒトまたは動物用医薬において、特にMMP-12および／またはMMP-9の阻害に応答する疾病または症状の処置（治療または予防）に用いられる、上記で定義された式(I)の化合物（MMP-12および／またはMMP-9の阻害に応答する疾病または症状は、骨吸収、腫瘍増殖もしくは2次転移による浸潤；リウマチ性関節炎、敗血症性関節炎、変形性関節炎、歯周炎、歯肉炎、角膜潰瘍、心肥大症、急性呼吸不全症候群、例えば多発性硬化症のような神経炎症性疾患；再狭窄；気腫；例えば放射線治療後の線維症、ケロイド瘢痕化、肝線維症および嚢胞性線維症のような線維症；慢性閉塞性肺疾患；気管支炎；喘息；自己免疫疾患；移植拒絶（例えば、移植片対宿主疾患）；嚢胞性線維症；乾癬；乾癬性関節炎；変形性軟骨損失；例えばクローン病、炎症性腸疾患および潰瘍性大腸炎のような炎症性胃症状；アトピー性皮膚炎、水疱性表皮剥離症；表皮潰瘍；神経障害または例えば間質性腎炎、糸球体腎炎もしくは腎不全のような腎症；眼炎症；肝硬変、シェーグレン症候群；または神経系の炎症性症状を含む。）；および
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３０】
工程D：6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-[4-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-ヘキサン酸ヒドロキシアミド
iPrOH(5 ml)中の5-[4-(4-エトキシ-フェニル)-1-[4-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-ブチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-オン(170 mg, 0.27 mmol)の溶液に、H2NOH水溶液(90 μ1, 35 mmol, 5当量)を加えた。反応混合物を12時間撹拌し、溶媒を真空下に除去した。粗反応混合物をプレパラティブHPLCで精製して、所期の6-(4-エトキシ-フェニル)-2S-ヒドロキシ-3R-[4-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-ヘキサン酸ヒドロキシアミドを得た。
1H-NMR；δ(CDC13): 7.79 (2H, m), 7.38 (2H, m), 7.01 (2H, m), 6.80 (2H, m), 4.06 (2H, q), 3.90 (1H, m), 3.64 (1H, m), 3.43-3.20 (3H, m), 3.19-3.00 (2H, t), 2.91-2.70 (2H, dt), 2.5 (2H, t), 1.8-1.5 (2H, m), 1.41 (3H, t)
LRMS: +ve ion 604 (M+H), 651 (M+Na), -ve ion (602 (M-H).