【手続補正書】
【提出日】平成19年8月24日(2007.8.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  式：
【化１】
2003511458.tif 000001
［式中、Ｒ１，Ｒ２およびＲ２ａは、それぞれ独立して、水素、−ＯＨ、−ＯＲ５、アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＳＲ５ｉもしくはハロゲン、またはＲ１，Ｒ２およびＲ２ａの２つはそれらが結合する炭素と共に合して、５、６もしくは７員の炭素環あるいは環中にＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有しうるへテロ環を形成でき；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、−ＯＨ、−ＯＲ５ａ、−Ｏ・アリール、−ＯＣＨ２・アリール、アルキル、シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ５ｂ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＲ６ｂ、−ＣＨ(ＯＨ)Ｒ６ｃ、−ＣＨ(ＯＲ５h)Ｒ６ｄ、−ＣＯＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＨＣＯＲ５ｃ、−ＮＨＳＯ２Ｒ５ｄ、−ＮＨＳＯ２アリール、アリール、−ＳＲ５ｅ、−ＳＯＲ５ｆ、−ＳＯ２Ｒ５ｇ、−ＳＯ２アリール、あるいは環中にＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選ばれる１〜４個のへテロ原子を含有しうる５、６もしくは７員のへテロ環、またはＲ３とＲ４はそれらが結合する炭素と共に合して、５、６もしくは７員の炭素環あるいは環中にＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選ばれる１〜４個のへテロ原子を含有しうるへテロ環を形成；
Ｒ５，Ｒ５ａ，Ｒ５ｂ，Ｒ５ｃ，Ｒ５ｄ，Ｒ５ｅ，Ｒ５ｆ，Ｒ５ｇ，Ｒ５ｈおよびＲ５ｉは、それぞれ独立してアルキル；
Ｒ６，Ｒ６ａ，Ｒ６ｂ，Ｒ６ｃおよびＲ６ｄは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、アルキルアリールもしくはシクロアルキル、またはＲ６とＲ６ａはそれらが結合する窒素と共に合して、環中にＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選ばれる１〜４個のへテロ原子を含有しうる５、６もしくは７員のへテロ環を形成；
ＡはＯ、Ｓ、ＮＨまたは(ＣＨ２)ｎ、ここで、ｎは０〜３
であって、但し、Ａが(ＣＨ２)ｎ（ここで、ｎは０、１、２または３）、またはＡがＯで、Ｒ１，Ｒ２およびＲ２ａの少なくとも１つが−ＯＨもしくは−ＯＲ５である場合、Ｒ１，Ｒ２およびＲ２ａの少なくとも１つは−ＣＦ３、−ＯＣＦ３もしくは−ＯＣＨＦ２および／またはＲ３とＲ４の少なくとも１つは−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ５ｂ、−ＣＨ(ＯＲ５ｈ)Ｒ６ｄ、−ＣＨ(ＯＨ)Ｒ６ｃ、−ＣＯＲ６ｂ、−ＮＨＣＯＲ５ｃ、−ＮＨＳＯ２Ｒ５ｄ、−ＮＨＳＯ２アリール、アリール、−ＳＲ５ｅ、−ＳＯＲ５ｆ、−ＳＯ２Ｒ５ｇもしくは−ＳＯ２アリールである］
で示される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩、立体異性体もしくはプロドラッグエステル。
【請求項２】  Ａが(ＣＨ２)ｎ（ここで、ｎは０、１、２または３）、またはＡがＯで、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ２ａ，Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つが−ＯＨもしくは−ＯＲ５である場合、Ｒ１，Ｒ２およびＲ２ａの少なくとも１つが−ＣＦ３、−ＯＣＦ３もしくは−ＯＣＨＦ２および／またはＲ３とＲ４の少なくとも１つが−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ５ｂ、−ＣＨ(ＯＲ５ｈ)Ｒ６ｄ、−ＮＨＣＯＲ５ｃ、−ＮＨＳＯ２Ｒ５ｄ、−ＮＨＳＯ２アリール、アリール、−ＳＲ５ｅ、−ＳＯＲ５ｆ、−ＳＯ２Ｒ５ｇ、−ＳＯ２アリールもしくはハロゲンである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】  式：
【化２】
2003511458.tif 000002
（式中、各符号は請求項１の定義と同じ）
で示される請求項１に記載の化合物。
【請求項４】  Ａが(ＣＨ２)ｎである請求項１に記載の化合物。
【請求項５】  ＡがＣＨ２またはＯもしくはＳである請求項３に記載の化合物。
【請求項６】  ＡがＣＨ２またはＯもしくはＳ；
Ｒ１，Ｒ２およびＲ２ａが、それぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、ハロゲン、−ＯＲ５もしくは−ＯＣＨＦ２から選ばれ、またはＲ１，Ｒ２およびＲ２ａの２つがＨで、残りが低級アルキル、ハロゲン、−ＯＲ５もしくは−ＯＣＨＦ２；
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、低級アルキル、−ＯＲ５ａ、−ＯＣＨＦ２、−ＳＲ５e、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｒ５ｂ、−３，４−（Ｏ−ＣＨ２−Ｏ）−、−ＣＯＲ６ｂ、−ＣＨ（ＯＨ）Ｒ６ｃ、−ＣＨ（ＯＲ５ｈ）Ｒ６ｄ、−ＣＦ３、−ＮＨＣＯＲ５ｃ、−ＳＯＲ５ｆ、−ＳＯ２Ｒ５ｇ、アリール、−ＮＨＳＯ２アリール、−ＮＨＳＯ２Ｒ５ｄ、−ＣＯ２Ｈ、チアジアゾール、テトラゾール、−ＯＣＨ２アリール、−ＯＣＦ３、−Ｏ・アリールまたはＨ
である請求項１に記載の化合物。
【請求項７】  ＡがＣＨ２；Ｒ１が水素、ハロゲンまたは低級アルキル；Ｒ２およびＲ２ａが共にＨ；Ｒ３がＨ；Ｒ４が低級アルキル、−ＣＯＲ６ｂ、−ＣＨ(ＯＨ)Ｒ６ｃ、−ＣＨ(ＯＲ５ｈ)Ｒ６ｄ、−ＯＲ５ａ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３または−ＳＲ５ｅである請求項６に記載の化合物。
【請求項８】  ＡがＣＨ２；Ｒ１が水素、ハロゲンまたは低級アルキル；およびＲ４が低級アルキル、−ＯＲ５ａ、−ＯＣＨＦ２または−ＳＲ５ｅである請求項７に記載の化合物。
【請求項９】  Ｒ４が４−Ｃ２Ｈ５である請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】  式：
【化４】
2003511458.tif 000003
【化５】
2003511458.tif 000004
で示される請求項３に記載の化合物。
【請求項１１】  式：
【化６】
2003511458.tif 000005
［式中、Ａはグルコシドに対しメタ位のＣＨ２；Ｒ１，Ｒ２およびＲ２ａは共にＨ；およびＲ３は４−Ｍe、４−ＯＨ、３−Ｍe、Ｈ、３−ＯＭe、４−ＣＯ２Ｍe、３,４−(ＯＣＨ２Ｏ)、４−ＣＦ３、４−ＮＨＡc、４−ＳＯ２Ｍe、４−Ｐh、４−ＮＨＳＯ２Ｐh−４'−Ｍe、４−ＮＨＳＯ２Ｍe、４−ＣＯ２Ｈ、４−チアジアゾール、４−テトラゾール、４−ＯＣＨ２Ｐh−４'−ＣＮ、４−ＯＣＨＦ２、４−イソプロピル、２−イソプロピル、４−Ｏ−ｎ−プロピル、４−テトラゾール−２'−Ｍe、４−テトラゾール−１'−Ｍe、４−ＯＰh、４−ｎ−プロピル、４−ｎ−ブチル、４−ＳＯ２Ｅt、４−ＳＯ２−ｎ−プロピル、４−ＳＯ２Ｐhまたは４−ＳＯＭeである］
で示される請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】  式：
【化７】
2003511458.tif 000006
で示され、ここで、ＡおよびＲ３は下記表１に示すとおり（ただし、表１に特定する３化合物のみＡの置換位置がメタ位以外である）、
【表１】
2003511458.tif 000007
である請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】  式：
【化８】
2003511458.tif 000008
で示され、ここで、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は下記表２および表３に示すとおり、
【表２】
2003511458.tif 000009
【表３】
2003511458.tif 000010
である請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】  式：
【化９】
2003511458.tif 000011
（式中、Ｒ１およびＲ４は請求項１の定義と同じ）
で示される請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】  請求項１に記載の化合物およびその医薬的に許容しうる担体から成る医薬組成物。
【請求項１６】  請求項１に記載のＳＧＬＴ２抑制剤化合物と、ＳＧＬＴ２抑制剤以外の抗糖尿病剤、糖尿病合併症の治療剤、抗肥満剤、抗高血圧剤、抗血小板剤、抗アテローム硬化剤および／または脂質低下剤から成る組合せ医薬。
【請求項１７】  ＳＧＬＴ２抑制剤化合物と抗糖尿病剤から成る請求項１６に記載の組合せ医薬。
【請求項１８】  抗糖尿病剤が、ビグアニド、スルホニル尿素、グルコシダーゼ抑制剤、ＰＰＡＲ  γ作用剤、ＰＰＡＲ  α／γ二元作用剤、ａＰ２抑制剤、ＤＰ４抑制剤、インスリン感作物質、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、インスリン、メグリチニド、ＰＴＰ１Ｂ抑制剤、グリコーゲン・ホスホリラーゼ抑制剤および／またはグルコース６−ホスファターゼ抑制剤の１、２、３またはそれ以上である請求項１７に記載の組合せ医薬。
【請求項１９】  抗糖尿病剤が、メトホルミン、グリブリド、グリメピリド、グリピリド、グリピジド、クロルプロパミド、グリクラジド、アカーボース、ミグリトール、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン、インスリン、Ｇ１−２６２５７０、イサグリタゾン、ＪＴＴ−５０１、ＮＮ−２３４４、Ｌ８９５６４５、ＹＭ−４４０、Ｒ−１１９７０２、ＡＪ９６７７、レパグリニド、ナテグリニド、ＫＡＤ１１２９、ＡＲ−ＨＯ３９２４２、ＧＷ−４０９５４４、ＫＲＰ２９７、ＡＣ２９９３、ＬＹ３１５９０２および／またはＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８Ａの１、２、３またはそれ以上である請求項１８に記載の組合せ医薬。
【請求項２０】  ＳＧＬＴ２抑制剤化合物と抗糖尿病剤の重量比が、約０.０１〜３００：１の範囲内である請求項１７に記載の組合せ医薬。
【請求項２１】  抗肥満剤が、ベータ３アドレナリン作用剤、リパーゼ抑制剤、セロトニン（およびドパミン）再摂取抑制剤、甲状腺レセプタベータ化合物および／または食欲抑制剤である請求項１６に記載の組合せ医薬。
【請求項２２】  抗肥満剤が、オルリスタット、ＡＴＬ−９６２、ＡＪ９６７７、Ｌ７５０３５５、ＣＰ３３１６４８、シブトラミン、トピラメート、アキソキン、デキサアンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミンおよび／またはマチンドールである請求項２１に記載の組合せ医薬。
【請求項２３】  脂質低下剤が、ＭＴＰ抑制剤、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ抑制剤、スクアレン・シンセターゼ抑制剤、フィブリン酸誘導体、ＬＤＬレセプタ活性の上昇調節剤、リポキシゲナーゼ抑制剤またはＡＣＡＴ抑制剤である請求項１６に記載の組合せ医薬。
【請求項２４】  脂質低下剤が、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ニスバスタチン、ビサスタチン、アタバスタチン、ロスバスタチン、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、アバシミブ、ＴＳ−９６２、ＭＤ−７００および／またはＬＹ２９５４２７である請求項２３に記載の組合せ医薬。
【請求項２５】  ＳＧＬＴ２抑制剤と脂質低下剤の重量比が、約０.０１〜３００：１の範囲内である請求項２３に記載の組合せ医薬。
【請求項２６】  請求項１に記載の化合物を有効成分とする、糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、遅延創傷治癒、インスリン抵抗性症、高血糖症、高インスリン血症、脂肪酸もしくはグリセロールの高血中濃度、高脂質血症、肥満症、高トリグリセリド血症、Ｘ症候群、糖尿病合併症、アテローム硬化症あるいは高血圧症の進行もしくは兆候を治療もしくは遅延、または高比重リポ蛋白濃度の増加に有用な薬剤。
【請求項２７】  該有効成分が、式：
【化１０】
2003511458.tif 000012
（式中、Ｒ１およびＲ４は請求項１の定義と同じ）
で示される請求項２６に記載の薬剤。
【請求項２８】  請求項１に記載の化合物単独、またはこれと他の抗糖尿病剤、糖尿病合併症の治療剤、抗肥満剤、抗高血圧剤、抗血小板剤、抗アテローム硬化剤および／または低脂質血症剤との組合せからなる、ＩＩ型糖尿病の治療用薬剤。
【請求項２９】  式：
【化１１】
2003511458.tif 000013
［式中、Ｒ１，Ｒ２およびＲ２ａは、それぞれ独立して、水素、−ＯＨ、−ＯＲ５、低級アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＳＲ５ｉもしくはハロゲン、またはＲ１，Ｒ２およびＲ２ａの２つはそれらが結合する炭素と共に合して、５、６もしくは７員の炭素環あるいは環中にＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有しうるへテロ環を形成でき；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、−ＯＨ、−ＯＲ５ａ、−Ｏ・アリール、−ＯＣＨ２・アリール、低級アルキル、シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ５ｂ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＨＣＯＲ５ｃ、−ＮＨＳＯ２Ｒ５ｄ、−ＮＨＳＯ２アリール、アリール、−ＳＲ５ｅ、−ＳＯＲ５ｆ、−ＳＯ２Ｒ５ｇ、−ＳＯ２アリール、あるいは環中にＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選ばれる１〜４個のへテロ原子を含有しうる５、６もしくは７員のへテロ環、またはＲ３とＲ４はそれらが結合する炭素と共に合して、５、６もしくは７員の炭素環あるいは環中にＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選ばれる１〜４個のへテロ原子を含有しうるへテロ環を形成；
Ｒ５，Ｒ５ａ，Ｒ５ｂ，Ｒ５ｃ，Ｒ５ｄ，Ｒ５ｅ，Ｒ５ｆ，Ｒ５ｇおよびＲ５ｉは、それぞれ独立して低級アルキル；
Ｒ６およびＲ６ａは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、アルキルアリールもしくはシクロアルキル、またはＲ６とＲ６ａはそれらが結合する窒素原子と共に合して、環中にＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選ばれる１〜４個のへテロ原子を含有しうる５、６もしくは７員のへテロ環を形成；
ＡはＯ、Ｓ、ＮＨまたは(ＣＨ２)ｎ、ここで、ｎは０〜３
であって、但し、Ａが(ＣＨ２)ｎ（ここで、ｎは０、１、２または３）、またはＡがＯで、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ２ａ，Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つが−ＯＨもしくは−ＯＲ５である場合、Ｒ１，Ｒ２およびＲ２ａの少なくとも１つは−ＣＦ３、−ＯＣＦ３もしくは−ＯＣＨＦ２および／またはＲ３とＲ４の少なくとも１つは−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ５ｂ、−ＣＨ(ＯＲ５ｈ)Ｒ６ｄ、−ＣＨ(ＯＨ)Ｒ６ｃ、−ＣＯＲ６ｂ、−ＮＨＣＯＲ５ｃ、−ＮＨＳＯ２Ｒ５ｄ、−ＮＨＳＯ２アリール、アリール、−ＳＲ５ｅ、−ＳＯＲ５ｆ、−ＳＯ２Ｒ５ｇ、−ＳＯ２アリールもしくはハロゲンである］；または式：
【化１２】
2003511458.tif 000014
［式中、Ｒ１，Ｒ２およびＲ２ａは、それぞれ独立して、水素、−ＯＨ、−ＯＲ５、低級アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＳＲ５ｉもしくはハロゲン、またはＲ１，Ｒ２およびＲ２ａの２つはそれらが結合する炭素と共に合して、５、６もしくは７員の炭素環あるいは環中にＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有しうるへテロ環を形成でき；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、−ＯＨ、−ＯＲ５ａ、−Ｏ・アリール、−ＯＣＨ２・アリール、低級アルキル、シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ５ｂ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＨＣＯＲ５ｃ、−ＮＨＳＯ２Ｒ５ｄ、−ＮＨＳＯ２アリール、アリール、−ＳＲ５ｅ、−ＳＯＲ５ｆ、−ＳＯ２Ｒ５ｇ、−ＳＯ２アリール、あるいは環中にＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選ばれる１〜４個のへテロ原子を含有しうる５、６もしくは７員のへテロ環、またはＲ３とＲ４はそれらが結合する炭素と共に合して、５、６もしくは７員の炭素環あるいは環中にＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選ばれる１〜４個のへテロ原子を含有しうるへテロ環を形成；
Ｒ５，Ｒ５ａ，Ｒ５ｂ，Ｒ５ｃ，Ｒ５ｄ，Ｒ５ｅ，Ｒ５ｆ，Ｒ５ｇおよびＲ５ｉは、それぞれ独立して低級アルキル；
Ｒ６およびＲ６ａは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、アルキルアリールもしくはシクロアルキル、またはＲ６とＲ６ａはそれらが結合する窒素原子と共に合して、環中にＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選ばれる１〜４個のへテロ原子を含有しうる５、６もしくは７員のへテロ環を形成；
ＡはＯ、Ｓ、ＮＨまたは(ＣＨ２)ｎ、ここで、ｎは０〜３である］
で示される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩、立体異性体もしくはプロドラッグエステル。
【請求項３０】  式：
【化１２９】
2003511458.tif 000015
で示される３−ブロモ−４’−エチルジフェニルメタン。