【誤訳訂正書】
【提出日】平成19年5月16日(2007.5.16)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【書類名】  明細書【発明の名称】  方法【特許請求の範囲】    【請求項１】  水素化チャンバを備えた水素化装置であって、  上記水素化チャンバは、溶媒除去チャンバへの液滴発生器導入口に通じる導管への液体出口を有しており、  上記水素化チャンバは水素導入口と別の液滴発生器を備えた溶液導入口とを有しており、  上記導管は、上記水素化チャンバと溶媒除去チャンバとの間に触媒除去チャンバを含んでいるとともに、液体導入口を備えており、  上記溶媒除去チャンバはガス出口と液体出口とを備えている装置。    【請求項２】  当該水素化装置がさらに磁気シールドを備えていて、前記水素化チャンバの少なくとも一部及び／又は前記導管の少なくとも一部における磁場が５０μＴ未満である、請求項１記載の装置。    【請求項３】  前記磁場が１μＴ未満である、請求項２記載の装置。    【請求項４】  前記磁場が０．１μＴ未満である、請求項２記載の装置。    【請求項５】  前記導管が、水素化チャンバと触媒除去チャンバとの間に液体導入口を備えている、請求項１乃至請求項４のいずれか１項記載の装置。    【請求項６】  ＭＲ造影剤の調製方法であって、  ｉ）溶媒中の、水素化可能な不飽和基質化合物と該基質化合物の水素化用触媒との溶液を得、  ｉｉ）パラ水素（ｐ−1Ｈ2）及び／又はオルト重水素（ｏ−2Ｈ2）が濃縮された水素ガス（Ｈ2）を含む、請求項１乃至請求項５のいずれか１項記載の装置の水素化チャンバに、上記溶液を液滴の形態で導入して、上記基質化合物を水素化して水素化イメージング剤を形成し、  ｉｉｉ）任意に、上記水素化イメージング剤を、地球の環境磁場強度よりも低い強度を有する磁場に付し、  ｉｖ）任意に、上記イメージング剤を水性媒質中に溶解し、  ｖ）任意に、上記イメージング剤の水性媒質中の溶液から、上記触媒を分離し、  ｖｉ）任意に、上記イメージング剤の水性媒質中の溶液から、上記溶媒を分離し、  ｖｉｉ）任意に、上記イメージング剤の水性媒質中の溶液を凍結させることを含む方法。    【請求項７】  工程（ｉｉｉ）における磁場の強度が５０μＴ未満である、請求項６記載の方法。    【請求項８】  工程（ｉｉｉ）における磁場の強度が１μＴ未満である、請求項６記載の方法。    【請求項９】  工程（ｉｉｉ）における磁場の強度が０．１μＴ以下である、請求項６記載の方法。    【請求項１０】  工程（ｉｉｉ）における磁場の強度を、地球の環境磁場の強度から０．１μＴ未満の磁場の強度とし、次いで再び環境磁場の強度に戻すというサイクルに付す、請求項６記載の方法。    【請求項１１】  前記サイクルの第一部分が１ｍｓ以下であり、第二部分が１０〜１００００ｍｓである、請求項１０記載の方法。    【請求項１２】  当該方法が水中で直接実施され、前記基質と触媒がいずれも水溶性である、請求項６乃至請求項１０のいずれか１項記載の方法。    【請求項１３】  前記ＭＲ造影剤がアミノ酸又は生体内診断薬である、請求項６乃至請求項１２のいずれか１項記載の方法。【発明の詳細な説明】【０００１】  本発明は、不飽和化合物のパラ水素又はオルト重水素に誘発された核スピン分極のための方法及び装置、より好ましくは、磁気共鳴画撮像手順ための方法及び装置に関する。【０００２】  水素分子（1Ｈ2）は、２つの異なる形態、即ち核スピンが逆平行で且つ位相が異なる（シングレット状態）パラ水素と、これらが平行又は逆平行で且つ位相が同一（トリプレット状態）であるオルト水素として存在する。室温において、これら２つの形態は、パラ対オルトの比が約１：３の平衡にある。この比は、８０Ｋでは約４８：５２であり、２０Ｋでは１００：０に近づく（実際には約９９．８：０．２）。【０００３】  これに対して、2Ｈ核が、１／２ではなく１の核スピン（Ｓ）を有する重水素（Ｄ2又2Ｈ2は）は、９つの異なる形態、即ち３つの逆対称パラ形態、及び６つの対称オルト形態で存在する。オルト／パラ重水素混合物におけるオルト重水素（ｏ−Ｄ2）対パラ重水素（ｐ−Ｄ2）の比は、周囲温度においては約２：１であり、６０Ｋでは約３：１であり、２０Ｋでは９８：２である。（重水素は、約１９Ｋで凍結する）。【０００４】  引用により本願明細書の一部として援用する国際公開第９９／２４０８０号には、パラ水素がどのようにして不飽和化合物を接触的に水素化し、パラ水素分子の逆平行プロトンスピンをこれらの化合物に伝達し、パラ水素誘導プロトンから、水素化化合物中の水素以外の非ゼロ核スピン（即ちＳ≠０）核、例えば13Ｃ又は15Ｎ核へと核スピン分極を伝達するかが記載されている。このようにして、非ゼロスピン核に、１キロテスラ（ｋｉｌｏＴｅｓｌａ）以上の磁場で得られるのと同等な核スピン分極（過分極）を与えることができる。このような過分極核によって発せられた核磁気共鳴信号は、過分極3Ｈｅ−ＭＲＩを用いて得られたものとほぼ同じ方法で、磁気共鳴撮像に用いることができる。【０００５】  類似の核スピン過分極は、同様に、重水素、より詳しくはｏ−重水素、又は水素（1Ｈ2）／重水素（2Ｈ2）混合物を用いた水素化によって達成することができる。特に、水素のｐ／ｏ比及び重水素のｏ／ｐ比が周囲温度での平衡値（１：３及び２：１）よりも高い重水素、又は水素／重水素混合物での水素化によって実施することができる。この重水素又は水素／重水素混合物は、例えば８０Ｋ未満の温度での平衡値に相当する比を有しており、より詳しくは４０Ｋ未満の温度、特に液体ヘリウム（４Ｋ）温度と３０Ｋとの間、なかでも水素及び／又は重水素の融点と２５Ｋとの間の温度での平衡値に相当する比を有している。【０００６】  例えば、基質分子における不飽和結合の水素化及び／又は重水素化は、それによって不飽和結合で連結された原子の各々に結合した1Ｈ又は2Ｈ原子を導入するものであり、水素化基質分子に、周囲温度での平衡分布とは異なる水素／重水素スピン分布を導入するのに役立つ。基質分子がゼロでない核スピンの核を含んでいる場合（天然の同位体存在量又は天然以上の同位体存在量において）、特に、水素化基質の分子構造において、これらスピンがゼロでない（Ｓ≠Ｏ）核が水素化によって導入された1Ｈ又は2Ｈ原子に近い場合、1Ｈ又は2Ｈ原子の導入は、Ｓ≠Ｏ核において、周囲温度での平衡分布とは異なる核スピン分布を誘導することができる。導入されたプロトン／ジューテロンについて、及び水素化基質におけるＳ≠Ｏ核についてのこれら非平衡核スピン分布は、生体内ＭＲＩを含む磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）技術において信号増強を生じる���めに利用することができる。【０００７】  「過分極」という用語は、ここでは、水素化基質における核スピンがゼロでないイメージング核の核スピン集団分布であって、周囲温度から生理学的温度（例えば２５〜４０℃）までの平衡集団分布とは異なる集団分布を示し、より詳しくは、基底核スピン状態と励起核スピン状態との間の集団差が平衡集団差よりも大きい、水素化基質における非ゼロ核スピンイメージング核の分布を意味する。【０００８】  「イメージング核」とは、水素化基質における核であって、画像を発生させるためにＭＲＩで用いられるＭＲ信号の原因となる核を意味する。従って、例えばイメージング核は、一般には基質の水素化によって導入された1Ｈ又は2Ｈ核から４結合まで離れてる13Ｃ又は15Ｎ核であってもよいであろうし、或いは非対称不飽和基質の水素化によって導入された1Ｈ又は2Ｈ核であってもよい（この基質は非対称なので、２つの導入された水素の共鳴周波数は同じではないであろう）。【０００９】  国際公開第９９／２４０８０号は、パラ水素水素化を実施し得る手段を記載しているが、本発明者らは、ｐ−Ｈ2及び／又はｏ−Ｄ2誘発過分極を利用したＭＲＩのために水素化を利用しようとすると、この水素化反応は、気体パラ−水素及び／又はオルト重水素が濃縮水素（即ち、1Ｈ2のｐ：ｏ比が１：３よりも大きい場合、特に３：７、就中１：１よりも大きい場合、及び／又は2Ｈ2のｏ：ｐ比が３：２よりも大きい場合、特に３：１、就中４：１よりも大きい場合）と、不飽和化合物及び水素化触媒の溶液のスプレイとを混合することによって特に有利に実施されることを発見した。【００１０】  従って１つの側面から見た場合、本発明は、ＭＲ造影剤の調製方法であって、  ｉ）溶媒中の、水素化可能な不飽和基質化合物及び該基質化合物の水素化用触媒の溶液を得ることと、  ｉｉ）パラ水素（ｐ−1Ｈ2）及び／又はオルト重水素（ｏ−2Ｈ2）が濃縮された水素ガス（Ｈ2）を含むチャンバの中に、前記溶液を液滴の形態で導入し、前記基質を水素化して水素化イメージング剤を形成することと、  ｉｉｉ）任意に、前記水素化イメージング剤を、地球の環境磁場強度よりも低い強度を有する磁場に付すことと、  ｉｖ）任意に、前記イメージング剤を水性媒質中に溶解することと、  ｖ）任意に、前記イメージング剤の前記水性媒質中溶液から、前記触媒を分離することと、  ｖｉ）任意に、前記イメージング剤の前記水性媒質中溶液から、前記溶媒を分離することと、  ｖｉｉ）任意に、前記イメージング剤の前記水性媒質中溶液を凍結させることとを含む方法を提供する。【００１１】  本発明の方法の任意工程（ｉｉｉ）においては、水素化イメージング剤が低磁場処理に付される。この工程は、ＭＲイメージング手順がオルトＤ2（即ち、Ｄ2を含み、ｏ−Ｄ2：ｐ−Ｄ2の比が２：１よりも大きいガス）での重水素化によって導入されたイメージング核のジューテロンとして用いるためのものでなければ、望ましくは実施される。この低磁場処理は、水素化の開始後の如何なる段階で実施されてもよく、実際に、本発明の方法は低磁場において全体を実施してもよい。しかしながら、水中に存在する（例えば微量不純物として、又は溶解酸素として）可能性がある常磁性物質により��発される過分極損失の低磁場による増強を避けるために、また水中のプロトンそれ自体が緩和作用を有するであろうから、この低磁場処理は水の添加（任意工程（ｉｖ））前に行なわれることが望ましい。従って、低磁場処理は、水素化反応媒質のもの（例えばチャンバの少なくとも一部を低磁場に配置することによって）であるか、及び／又はチャンバから引出される反応媒質のものであるのが好ましい。低磁場処理（例えば５０μＴ未満、好ましくは１μＴ未満、最も好ましくは０．１Ｔ未満の場において）は、商品として入手しうる材料、例えばμ−金属を用いた磁気遮蔽によって実施されてもよく、特に適切には、例えば国際公開第９９／１７３０４号に記載されているような磁気遮蔽容器に、本発明の方法に用いられる装置の幾らか又は全部を配置することによって実施されてもよい。【００１２】  或いはまた低磁場処理は、１μＴ未満、より好ましくは０．５μＴ未満、最も好ましくは０．１μＴ未満の磁場を内部に生じうる、２つのμ−金属層管を通過させることによって実施されてもよい。【００１３】  好ましくは、低磁場処理は、特別な磁場プロファイルを有する磁気遮蔽区域を通る通過によって実施されてもよい。磁気スクリーンは、サンプルが地球の磁場を離れ、僅か数ｍｓで０．１μＴ未満の磁場を有する区域に入るように構成された層を有するμ−金属の多層管である。次いで、このサンプルは、螺旋形状管及び低い磁気遮蔽との組合わせによって、地球の磁場に次第に戻される。これによって、プロトンから異核への効率的な分極移動が行われる。【００１４】  「地球磁場」から１μＴ未満、好ましくは約０．１μＴ未満へと変化させ、次いで再び次第に元の磁場へ戻す外部磁場の循環によって、分極を、新たに水素化造影剤におけるプロトンから、より長い分極寿命を有する同じ分子内の核、好ましくは13Ｃ又は15Ｎ原子へと移動させることができる。このプロセスのタイミングは決定的に重要である。このプロセスができるだけ効果的に機能するために、このサンプルは、地球磁場を突然離れ、次いで次第に地球磁場に戻る方がよい。この状況において、「突然」とは、≦１ｍｓ程度の時間内の変化を意味し、「次第に」とは１０〜１００００ｍｓ、好ましくは１００〜１０００ｍｓ程度の時間内の変化を意味する。【００１５】  磁場スクリーンはμ−金属から製造することができ、これは夫々が例えば８０、２５、及び１２ｍｍの直径を有する３つの同心管から成っていてもよい。このスクリーンの一端部では、３つの層すべてが重なり合って最大のスクリーニングを生じ、ガラス管はまっすぐであり、内径は例えば１ｍｍである。スクリーンの真中からは、スクリーニングの外側層のみが維持され、この管は螺旋状に進み、内径は例えば３ｍｍまで増大して、磁場のさらなる漸増を生じる。この螺旋は、スクリーンを数センチメートルだけ続けて通過する。【００１６】  この磁気スクリーンにはまた、消磁コイルも備えられている。それは、μ−金属が、特にイメージング磁石の近くの外部磁場によって徐々に磁化されるからである。消磁プロセスは、消磁コイルを通る約５Ａ及び５０ＨｚのＡＣ電流を流し、次いで次第にこの電流をゼロに減少させることを含んでいる。このプロセス全体は１分���ら数分間かかり、好ましくは毎日実施される方がよい。これらのコイルは、１ｍｍのワニス仕上げされた銅線から製造することができ、全部で約２０００回の巻き数を有することができる。【００１７】  停止流系は、新たに生じたパラ水素化生成物が、磁気的に遮蔽された領域の内部の抵抗性磁石（コイル）の中に通される系である。この磁気スクリーンは、電流がこのコイルの中に流れ込まない時には、残留場が０．１μＴ未満であるようなスクリーニング能力を有するμ−金属の二層管であってもよい。当初、サンプルがコイルに入る時に電流が流れて、地球場程度の磁場を生じる。次いで電流が切られ、その後、次第に増加してもとに戻される。これにより、プロトンから異核への効率的な分極の移動が行われる。【００１８】  大部分のイメージング剤は、２つのうちの１つの理由で、この低磁場処理を必要とする。第一の理由は、この処理により、導入された1Ｈ又は2Ｈ核からイメージング核（例えば13Ｃ又は15Ｎ等）への分極移動が促進されるからであり、第二の理由は、この処理が、ゼロ積分の反位相多重線から、イメージングに良好な正味の信号を有する多重へとＭＲ信号の線形状を変換するからである。【００１９】  用いられる水素化可能な基質は、国際公開第９９／２４０８０号においてパラ水素化基質として述べられているような物質であってもよい。生体内イメージング研究の場合、この基質は好ましくは、水素化形態及び非水素化形態の両方において生理学的に許容しうる物質である。2Ｄ−ＭＲ研究の場合、この基質は望ましくは、水素化される不飽和結合の回りで非対称であり、特に好ましくは、不飽和結合の４結合内で非対称である（例えばＨ5Ｃ2ＯＯＣＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ3は、エチレンＣ：Ｃ二重結合の２結合内で非対称であると考えられるであろう）。【００２０】  生物学的又はある程度生物学的なプロセス、又は合成ポリマー（例えばペプチド、ポリ−核酸等）の合成に関する試験管内又は生体内でのＭＲ研究の場合、この基質は好ましくは、かかる反応に関与する分子（例えばアミノ酸、核酸、受容体結合分子等の天然の分子、或いは類似体）を形成するために水素化可能である。【００２１】  本発明の方法の工程（ｉ）において用いられる溶媒は、この基質及び水素化触媒用溶媒として役立つ如何なる便利な物質であってもよい。しかしながら、好ましくは、これは揮発性有機溶媒（例えばアセトン）であり、特に水混和性のものであり、特に好ましくは、水（即ち1Ｈ2Ｏ）ではなく、特に好ましくは、過重水素化されている（例えばＣ2Ｈ3ＯＣ2Ｈ3又はｄ6−アセトン）。イメージング剤が生体内ＭＲ研究に用いるためのものである場合、この溶媒は、好ましくは生理学的に許容しうるものである。溶媒除去（任意プロセス工程（ｖｉ））は、好ましくは真空によって、例えばスプレイ−フラッシュ蒸留によって実施される。しかしながら、その他の迅速溶媒除去技術、例えば親和技術も用いることができる。【００２２】  溶媒は、水素化反応の間、好ましくは基質、触媒及びイメージング剤を溶液中に維持するのに必要とされる最小量、又はその付近の量で用いられる。【００２３】  或いはまた、この反応は、水溶性基質及び水溶性触媒を用いて、直接水中で実施されてもよい。���の場合の方法は、溶媒除去工程が必要とされないので、より単純で且つより迅速である。【００２４】  水素化触媒は、好ましくは、国際公開第９９／２４０８０号において述べられている触媒、例えば金属錯体、特にロジウム錯体である。【００２５】  濃縮水素は、純粋な1Ｈ2もしくは2Ｈ2、又は1Ｈ2及び2Ｈ2の混合物（おそらくは幾らかのＨＤを含むもの）であってもよく、任意にその他の気体を含んでいてもよいが、好ましくは酸素又はその他の反応性又は常磁性気体を含まない。このような濃縮水素は、水素（即ち1Ｈ2、2Ｈ2等）を、好ましくは８０Ｋ未満、より好ましくは３０Ｋ未満、さらに好ましくは２２Ｋ未満の温度まで冷却し、任意に固相平衡プロモーター、例えばＦｅ3Ｏ4、Ｆｅ2Ｏ3、活性炭等の存在下に、核スピン状態を平衡させることによって調製することができる。次いで、この濃縮水素は、好ましくは平衡化剤から除去され、任意に、使用前に好ましくは低温、例えば２０〜８０Ｋで保存される。濃縮水素の調製及び保存は、国際公開第９９／２４０８０号に記載されている。この特許の内容は、本明細書の一部をなすものとして本願に援用する。【００２６】  水素化反応のために、濃縮水素は、任意に加圧下（例えば５０〜１００バール）で反応チャンバに充填され、触媒及び基質溶液が液滴の形態で、例えばこの反応器の中へのスプレイ又は噴霧によって導入される。所望であれば、この溶液は、触媒と基質との別々の溶液を混合することによって生成されてもよい。適切な混合を確保するために、分配器又は複数のスプレイノズルを用いてもよく、チャンバの内容物は、例えば機械的攪拌機によって、或いはこのチャンバ内に反応混合物流がある場合、チャンバ壁を適切に造形することによって混合されてもよい。これらのスプレイノズルは、有利には、パラ水素が噴霧ガスとして用いられるような空気圧型のものである。このようなノズルは、静水スプレイノズルよりも、気体及び液体の更に小さい滴とのより良好な混合、及びより迅速なスプレイを生じる。このプロセスは、流れ反応器、例えばループ又は管反応器を用いて連続的に実施されてもよく、或いはまたバッチ毎のプロセスであってもよい。しかしながら、好ましくは、反応器への濃縮水素の連続流又はパルス流及び溶液スプレイ、反応器の底部からの液体溶液の連続式又はバッチ式の除去、及び反応器からの未反応ガスの連続式又はバッチ式の排出が存在するであろう。反応器の中に入る濃縮ガス及び溶液は、好ましくは、反応器内の気体−液滴相が確実に所望の温度になるように温度制御される。これは、温度センサ及び加熱又は冷却ジャケットを備えた入力ラインを設けることによって達成することができる。【００２７】  水素化、及び任意ではあるが一般に好ましいあらゆる低磁場処理の後に、イメージング剤を好ましくは水と混合する。用いられる水は好ましくは滅菌されており、同様に、好ましくは本質的に常磁性汚染物質を含んでいない。次いで、結果として生じた水溶液を、好ましくは、水素化触媒を除去するために例えばイオン交換カラム、好ましくは常磁性汚染物質を含まないカラムの通過によって処理する。水は、水とイメージング剤溶液とが、水溶液が適切な温度においてイオン交換カラムに確実に入るよう���混合されるような混合チャンバのように、温度制御されていてもよい。強酸性のナトリウムイオン荷電イオン交換樹脂、例えばダウエックス（ＤＯＷＥＸ）１ｘ２−４００（ダウケミカルズ社（Dow  Chemicals））及びアンバーライト（Amberlite）ＩＲ−１２０（どちらもアルドリッチ・ケミカルズ社（Aldrich  Chemicals）から入手しうる）樹脂は、典型的な金属錯体水素化触媒の除去のために便利に用いることができる。迅速イオン交換のために、この樹脂は好ましくは低い程度までしか架橋されない。例えば２％ジビニルベンゼン架橋スルホン化ナトリウムイオン負荷ポリスチレン樹脂である。【００２８】  次いで、非水溶媒の除去はスプレイフラッシュ蒸留により、例えば水溶液をチャンバの中にスプレイし、真空を加え、有機溶媒を含まない水溶液を、好ましくは非常磁性の不活性ガス、例えば窒素を用いてチャンバから追出すことによって便利に実施することができる。実際、一般的には、水素化装置を通る液体成分流は、好ましくは加えられた窒素圧、例えば２〜１０バールを用いて実施されるであろう。【００２９】  結果として生じた水性イメージング剤溶液は、凍結されて保存されてもよく、或いはまた、任意にさらなる溶液成分、例えばｐＨ変更剤、錯化剤等を添加して希釈した後に、ＭＲイメージング又は分光手順に直接用いることができる。このような直接的な使用は、例えば、連続注入又は１以上の用量単位の注射又は注入を含んでいてもよい。ボーラス注射が特に興味深い。【００３０】  水素化の開始から溶媒除去の終了までのプロセス全体は、１００秒未満で便利に実施することができる。実際、わずか１０〜２０秒で投与量単位を生産するのが便利である。これは、このように生産された造影媒質中のイメージング剤の多くにおけるイメージング核について、実質的にＴ1未満である。【００３１】  望ましくは、本発明の方法の間にイメージング剤が接触する表面は、実質的に、例えば国際公開第９９／１７３０４号に記載されているような過分極された4Ｈｅ閉じ込め用に用いられているガラス、又は金もしくは重水素化ポリマー製の常磁性物質を含んでいない。非水溶媒（例えばアセトン）と接触する表面は、アセトン抵抗性である方がよく、バルブは溶媒抵抗性テフロン（登録商標）又はケイ素部品で磁気制御されていてもよい。【００３２】  本発明の方法は、便利には、自動化され且つコンピュータ制御されてもよい。【００３３】  更なる側面から見た場合、本発明は、溶媒除去チャンバへの液滴発生器導入口（例えばスプレイノズル）に通じる導管の中への液体出口を有する水素化チャンバを備えた水素化装置であって、  前記水素化チャンバは、水素導入口と、別の液滴発生器を備えた溶液導入口とを有しており、  前記導管は、前記水素化チャンバと前記溶媒除去チャンバとの間に触媒除去チャンバ（例えばイオン交換樹脂を含んでいる）を含んでおり、かつ好ましくは前記水素化チャンバと前記触媒除去チャンバとの間に、液体導入口（例えば水導入口）を備えており、  前記溶媒除去チャンバには、ガス出口（例えば真空源に接着されているもの）と液体出口（例えば任意配合チャンバへ、従って投与手段へ、或いは用量単位受容器（例えば注射器）へ出口）とが備えられており、  前記���素化装置にはさらに、前記水素化チャンバの少なくとも一部の中及び／又は前記導管（好ましくは液体（水）導入口の上流部分）の少なくとも一部の中の磁場が、＜５０μＴ、より好ましくは＜１μＴ、最も好ましくは＜０．１μＴであるように、磁気遮蔽が備えられている水素化装置を提供する。【００３４】  本発明の方法が、水溶性基質及び水溶性触媒を用いて直接水中で実施されるならば、その場合には、溶媒除去チャンバは必要とされないことは明らかである。【００３５】  また、本発明の装置には、好ましくは、材料が供給されるのに適した貯蔵器及び混合チャンバ、例えば濃縮水素貯蔵器、水貯蔵器、水素化触媒及び／又は水素化可能基質の溶液用の貯蔵器、その他の対比媒質成分用の貯蔵器、触媒と基質との溶液を混合するための混合チャンバ、水と水素化チャンバを出る溶液とを混合するための混合チャンバ等も備えられている。同様に、水素化チャンバには、好ましくは、水素を除去するための通気口が備えられており、様々なチャンバ及び貯蔵器には、好ましくは、これらの内容物を該装置の中に又は該装置を通して追出すための窒素源及び窒素導入口が備えられている。特に好ましくは、この装置はまた、濃縮水素発生器、バルブ、バルブアクチュエータ、及び装置の操作を制御するためのコンピュータ制御を含んでいる。【００３６】  磁気遮蔽は好ましくは、2Ｈイメージングが望まれる場合に除去することができるように、除去可能なものである。【００３７】  本発明の装置のチャンバ及び導管は、好ましくは、空気の進入を防ぐために密封可能である。さらにはこの装置には、好ましくは、脱ガスを可能にするように、特に表面吸着酸素を除去するように構成し得るバルブ及び出入口が備えられている。【００３８】  本発明の装置への水の入力は、好ましくは、例えば窒素での処理によって脱酸素化されている。【００３９】  本発明の装置における「チャンバ」は、このチャンバ導入口又は出口（流れ方向において）の内部横断面積よりも大きい内部横断面積を有していてもよい。或いはまた、流れ方向における横断面積は実質的に不変であってもよい。即ち、管は入口−チャンバ−出口として機能してもよい。【００４０】  ＭＲ造影剤の調製において、均質触媒「スプレイ水素化」の使用は新規である。同様に、このような水素化は、アミノ酸及び医薬品の調製において新規である。この手順は迅速かつ効率的であり、このことが本発明の更なる側面を成している。この側面から見た場合、本発明は、アミノ酸、医薬品、又は生体内診断薬の調製方法であって、前記方法が、基質と水素化触媒との溶液が、水素が入っているチャンバの中にスプレイされる水素化工程を含むことを特徴とする方法を提供する。【００４１】  ｐ−Ｄ2を用いて、2Ｈ：1Ｈの比が９：１を越えるガスを使用して水素化が実施される場合は、不均質触媒の使用も考えられる。この場合、触媒の除去には、濾過又はその他の微粒子除去技術が含まれてもよい。【００４２】  ここで参照されているすべての刊行物の内容は、ここでの引用により、本明細書の一部として本願に援用される。【００４３】  次に、本発明の方法及び装置の実施形態を、下記非限定的実施例及び添付図面を参照して説明する。【００４４】  図��を参照すると、シリンダ１からの水素（1Ｈ2）が管２を介してｐ−1Ｈ2発生器に供給され、そこから水素化チャンバ３に入る。貯蔵器４からの水素化触媒溶液及び貯蔵器５からの水素化可能な基質溶液は、管路６及び７を経て、チャンバ３の中のスプレイノズルに供給される。チャンバ３における液体沈降物は、導管８を介して、２つのμ−金属層管９、及び０．１μＴ未満の内部磁場を有する磁気遮蔽を通ってイオン交換カラム１０に入り、そこから溶媒除去チャンバ１１の中のスプレイノズルまで通過する。液体がイオン交換カラムに入る前であって、これが磁気遮蔽を出た後、貯蔵器１２から来る水が管１３を介して添加される。溶媒除去チャンバ１１は、管１４を介して真空ポンプ１５に連結されている。このポンプは、非水性溶媒、例えばアセトンを除去するのに用いられる。チャンバ１１に残っている液体は、出口ダクト１６を経て除去される。【００４５】  図２を参照すると、窒素（３バールにおいて）が、触媒及び基質を、貯蔵器４及び５から水ジャケット付き混合チャンバ１７へと追出し、そこから、バルブ水素通気口１９を備えた水素化チャンバ３の中のスプレイノズル１８（空気圧式のものであってよい）へ追出すために用いられる。或いは、基質と触媒との投与量及び混合は、コンピュータ制御されたポンプ（図示せず）によって制御されてもよい。窒素を使用して、水素化チャンバにおける収集水を磁気遮蔽９を通して追出し、貯蔵器１２からの窒素でパージされた水と混合してもよい。図３を見ると、溶液／水混合物は、水ジャケット付き混合チャンバ２０の中に入り、ここから４００メッシュのスルホン化ポリスチレン／２％ＤＶＢを含む２〜４ｃｍ長さのイオン交換カラム１０を通って、溶媒除去チャンバ１１の中のスプレイノズル２１に送られる。完全な非水溶媒除去を確保するために、チャンバ１１は、冷却トラップ（図示せず）で、次いで真空ポンプの前に第二容積で緩衝される。これによって、さもなければポンプに印加される非常に急激な負荷が緩和される。チャンバ１１からの放出後、水性「造影媒質」は直ちに使用することができる。或いは、そのｐＨは緩衝されていてもよく、そのイオンプロフィールが調節されていてもよい（例えばプラズマカチオンを加えるために）。【００４６】  ２つの好ましい操作形態がある。１つの操作形態において、この装置は、除去される注射器を満たすために用いられ、造影媒質が注射される。第二形態において、この装置は、患者に連結されたカテーテルに小用量の造影媒質を連続的に送出す。この第二形態によって、より容易なイメージングが可能になるが、その理由は、オペレーターが、満足すべき画像を得るためにＭＲ画像機を調節することができるからである。【００４７】  図４を参照すると、過分極溶液が、装置３０によって注射器３１に送り込まれる。３方切り換えバルブ３２が連結されている。注射器は、溶液が確実に空気を含まないようにするために、プランジャーハンドルを上に上げて垂直に配置する方がよい。バルブ３２のスイッチを切替えることによって、溶液を移送管３３に注射することができる。決められた容積及び低摩擦の注射器又は伽日ティー３４は、注射標的３５のすぐ前に連結され、注射器３４はデッドスペース及び可能性のある気泡を吸収する。【００４８】 実施例１  アルゴン通気アセトン（５ｍｌ）中の（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２，５−ジエン）−［１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン］−ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレート（９３．５ｍｇ）の溶液を、チャンバＡに装入し、アルゴン通気アセトン（５ｍｌ）中の２−アセトキシアクリル酸（１１０ｍｇ、０．８５ミリモル）の溶液をチャンバＢに装入する。チャンバＥに、蒸留アルゴン通気水を満たす。２％架橋され、水膨張され、ナトリウムイオン荷電されたスルホン化ポリスチレン型のイオン交換樹脂を、イオン交換カラムに充填する。４２℃における水を、この構成においてジャケットを通して循環させる。実験は、下記表１に示されているような図式１に従ってバルブを制御するコンピュータプログラムを作動させて開始する。このプログラムは、ラブビュウ（ＬａｂＶｉｅｗ）として書き込まれている。このプログラムが終了した後、水性過分極ｏ−アセチル乳酸のサンプルを、注射器によってチャンバＧの底部において除去する。【００４９】  真空を生じるために、３ｍ３／時間２段階ダイヤフラムポンプを用い、３バールの窒素を駆動圧力として用いる。【００５０】  スプレイノズルは、通常の商用油バーナーノズルであり、チャンバＤの中のノズルは、６０°の錐角を有する１．５ＵＳガロン／時間として特定され、チャンバＧの中のノズルは、８０°の錐角を有する１．０ＵＳガロン／時間である。【００５１】  磁気バルブは、ＥＰＤＭのガスケットを用いて、８Ｗ、２４Ｖ  ＤＣである。【００５２】  磁気スクリーンは、μ−金属の２つの同心管からできている。【００５３】【表１】2003500369.tif 000001
実施例２  過分極溶液を、長さが例えば５０ｍｍの管が連結されているパラ水素造影剤装置によって送出する。３方切り換えバルブを、注射器のようにこの管に連結する。この溶液が確実に空気を含まないようにするために、プランジャを上向きにして、注射器を垂直に配置する。気泡が上部に流れて、そこに留まるであろう。バルブを切り替えて、長さが例えば３２００ｍｍ、直径０．７６ｍｍの移送管の中に溶液を注射することができる。これによって１．５ｍｌの死容積が生じる。カニューレ「注射標的」（例えばベンフロン（ｖｅｎｆｌｏｎ）又はバタフライ）のすぐ前に、決められた容積及び低摩擦の注射器が、３方管と連結されている。この注射器は、デッドスペースと、移送管から来る可能性のある気泡とを回収する。注射器のプランジャは、ストップスクリューによって、バレルを離れないようにされている。注射器が一杯に満たされている時、注射された溶液は、カニューレによって標的まで進む。すり合わせガラスバレル及びプランジャを有する注射器が、この構成に適している。【００５４】  前記装置の場合、ラットの尾の静脈中に生理食塩水０．３３ｍｌ／ｓを注射することが可能であった。【図面の簡単な説明】【図１】  本発明による１つの装置の概略図である。【図２】  図１の装置の一部の概略図である。【図３】  図１の装置のもう１つの部分の概略図である。【図４】  本発明のもう１つの態様の概略図である。