【手続補正書】
【提出日】平成18年11月20日(2006.11.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  以下の式を有するテトラサイクリン化合物、その医薬的に容しうる塩及び許容しない塩。
【化１】
2002529501.tif 000001
（式中、
Ｒ7は水素、アミノ、ニトロ、モノ（低級アルキル）アミノ、ハロゲン、ジ（低級アルキル）アミノ、エトキシチオカルボニルチオ、アジド、アシルアミノ、ジアゾニウム、シアノ及びヒドロキシルからなる群より選ばれ、
Ｒ6-aは水素及びメチルからなる群より選ばれ、
Ｒ6及びＲ5は水素及びヒドロキシルからなる群より選ばれ、
Ｒ8は水素及びハロゲンからなる群より選ばれ、
Ｒ9は水素、アミノ、アジド、ニトロ、アシルアミノ、ヒドロキシ、エトキシチオカルボニルチオ、モノ（低級アルキル）アミノ、ハロゲン、ジアゾニウム、ジ（低級アルキル）アミノ及びＲＣＨ（ＮＨ2）ＣＯ（式中、Ｒは水素又は低級アルキルである）からなる群より選ばれ、
但し、Ｒ7及びＲ9のいずれかが水素であるとき、Ｒ8はハロゲンであり、
Ｒ6-a、Ｒ6、Ｒ5及びＲ9が共に水素であり、かつＲ7が水素、アミノ、ニトロ、ハロゲン、ジメチルアミノ又はジエチルアミノであるとき、Ｒ8はハロゲンであり、
Ｒ6-aがメチルであり、Ｒ6及びＲ9が共に水素であり、Ｒ5がヒドロキシルであり、かつＲ7が水素、アミノ、ニトロ、ハロゲン又はジエチルアミノであるとき、Ｒ8はハロゲンであり、
Ｒ6-aがメチルであり、Ｒ6がヒドロキシルであり、Ｒ5、Ｒ7及びＲ9が共に水素であるとき、Ｒ8はハロゲンであり、
Ｒ6-a、Ｒ6及びＲ5が共に水素であり、Ｒ9がメチルアミノであり、かつＲ7がジメチルアミノであるとき、Ｒ8はハロゲンであり、
Ｒ6-aがメチルであり、Ｒ6が水素であり、Ｒ5がヒドロキシルであり、Ｒ9がメチルアミノであり、かつＲ7がジメチルアミノであるとき、Ｒ8はハロゲンであり、
Ｒ6-aがメチルであり、Ｒ6、Ｒ5、Ｒ9が共に水素であり、Ｒ7がシアノであるとき、Ｒ8はハロゲンである。）
【請求項２】  以下の式を有するテトラサイクリン化合物、その医薬的に容しうる塩及び許容しない塩。
【化２】
2002529501.tif 000002
（式中、
Ｒ7は水素、アミノ、ニトロ、モノ（低級アルキル）アミノ、ハロゲン、ジ（低級アルキル）アミノ、エトキシチオカルボニルチオ、アジド、アシルアミノ、ジアゾニウム、シアノ及びヒドロキシルからなる群より選ばれ、
Ｒ6-aは水素及びメチルからなる群より選ばれ、
Ｒ6及びＲ5は水素及びヒドロキシルからなる群より選ばれ、
Ｒ4はＮＯＨ、Ｎ−ＮＨ−Ａ及びＮＨ−Ａ（式中、Ａは低級アルキル基である）からなる群より選ばれ、
Ｒ8は水素及びハロゲンからなる群より選ばれ、
Ｒ9は水素、アミノ、アジド、ニトロ、アシルアミノ．ヒドロキシ、エトキシチオカルボニルチオ、モノ（低級アルキル）アミノ、ハロゲン、ジ（低級アルキル）アミノ及びＲＣＨ（ＮＨ2）ＣＯ（式中、Ｒは水素又は低級アルキルである）からなる群より選ばれ、
但し、Ｒ4がＮＯＨ、Ｎ−ＮＨ−アルキル又はＮＨ−アルキルであり、かつＲ7、Ｒ6-a、Ｒ6、Ｒ5及びＲ9が共に水素であるとき、Ｒ8はハロゲンであり、
Ｒ4がＮＯＨであり、Ｒ6-aがメチルであり、Ｒ6が水素又はヒドロキシルであり、Ｒ7がハロゲンであり、かつＲ5及びＲ9が共に水素であるとき、Ｒ8はハロゲンであり、
Ｒ4がＮ−ＮＨ−アルキルであり、Ｒ6-aがメチルであり、Ｒ6がヒドロキシルであり、かつＲ7、Ｒ5及びＲ9が共に水素であるとき、Ｒ8はハロゲンであり、
Ｒ4がＮＨ−アルキルであり、Ｒ6-a、Ｒ6、Ｒ5及びＲ9が共に水素であり、かつＲ7が水素、アミノ、モノ（低級アルキル）アミノ、ハロゲン、ジ（低級アルキル）アミノ又はヒドロキシルであるとき、Ｒ8はハロゲンであり、
Ｒ4がＮＨ−アルキルであり、Ｒ6-aがメチルであり、Ｒ6及びＲ9が共に水素であり、Ｒ5がヒドロキシルであり、かつＲ7がモノ（低級アルキル）アミノ又はジ（低級アルキル）アミノであるとき、Ｒ8はハロゲンであり、
Ｒ4がＮＨ−アルキルであり、Ｒ6-aがメチルであり、Ｒ6がヒドロキシ又は水素であり、Ｒ7、Ｒ5及びＲ9が共に水素であるとき、Ｒ8はハロゲンである。）
【請求項３】  以下の式から選ばれる４−デジメチルアミノテトラサイクリン化合物、その医薬的に許容しうる塩及び許容しない塩。
【化３】
2002529501.tif 000003
（式中、それぞれの場合において、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は一緒になって下記の意味を有する。
Ｒ7                  Ｒ8    Ｒ9
アジド              水素    水素
ジメチルアミノ      水素    アジド
水素                水素    アミノ
水素                水素    アジド
水素                水素    ニトロ
ジメチルアミノ      水素    アミノ
アシルアミノ        水素    水素
水素                水素    アシルアミノ
アミノ              水素    ニトロ
水素                水素    （Ｎ，Ｎ−ジメチル）グリシルアミノ
アミノ              水素    アミノ
水素                水素    エトキシチオカルボニルチオ
ジメチルアミノ      水素    アシルアミノ
ジメチルアミノ      水素    ジアゾニウム
ジメチルアミノ      クロロ  アミノ
水素                クロロ  アミノ
アミノ              クロロ  アミノ
アシルアミノ        クロロ  アシルアミノ
アミノ              クロロ  水素
アシルアミノ        クロロ  水素
モノアルキルアミノ  クロロ  アミノ
ニトロ              クロロ  アミノ
ジメチルアミノ      クロロ  アシルアミノ
ジメチルアミノ      クロロ  ジメチルアミノ
ジメチルアミノ      水素    水素
水素                水素    ジメチルアミノ）及び、
【化４】
2002529501.tif 000004
（式中、それぞれの場合において、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は一緒になって下記の意味を有する。
Ｒ7                          Ｒ8    Ｒ9
アジド                      水素    水素
ジメチルアミノ              水素    アジド
水素                        水素    アミノ
水素                        水素    アジド
水素                        水素    ニトロ
ジメチルアミノ              水素    アミノ
アシルアミノ                水素    水素
水素                        水素    アシルアミノ
アミノ                      水素    ニトロ
水素                        水素    （Ｎ，Ｎ−ジメチル）グリシルアミノ
アミノ                      水素    アミノ
水素                        水素    エトキシチオカルボニルチオ
ジメチルアミノ              水素    アシルアミノ
水素                        水素    ジアゾニウム
水素                        水素    ジメチルアミノ
ジアゾニウム                水素    水素
エトキシチオカルボニルチオ  水素    水素
ジメチルアミノ              クロロ  アミノ
アミノ                      クロロ  アミノ
アシルアミノ                クロロ  アシルアミノ
水素                        クロロ  アミノ
アミノ                      クロロ  水素
アシルアミノ                クロロ  水素
モノアルキルアミノ          クロロ  アミノ
ニトロ                      クロロ  アミノ）及び、
【化５】
2002529501.tif 000005
（式中、Ｒ8は水素又はハロゲンであり、Ｒ9はニトロ、（Ｎ，Ｎ−ジメチル）グリシルアミノ及びエトキシチオカルボニルチオからなる群より選ばれる。）及び、
【化６】
2002529501.tif 000006
（式中、それぞれの場合において、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は一緒になって下記の意味を有する。
Ｒ7                  Ｒ8    Ｒ9
アミノ              水素    水素
ニトロ              水素    水素
アジド              水素    水素
ジメチルアミノ      水素    アジド
水素                水素    アミノ
水素                水素    アジド
水素                水素    ニトロ
ブロモ              水素    水素
ジメチルアミノ      水素    アミノ
アシルアミノ        水素    水素
水素                水素    アシルアミノ
アミノ              水素    ニトロ
水素                水素    （Ｎ，Ｎ−ジメチル）グリシルアミノ
アミノ              水素    アミノ
ジエチルアミノ      水素    水素
水素                水素    エトキシチオカルボニルチオ
ジメチルアミノ      水素    メチルアミノ
ジメチルアミノ      水素    アシルアミノ
ジメチルアミノ      クロロ  アミノ
アミノ              クロロ  アミノ
アシルアミノ        クロロ  アシルアミノ
水素                クロロ  アミノ
アミノ              クロロ  水素
アシルアミノ        クロロ  水素
モノアルキルアミノ  クロロ  アミノ
ニトロ              クロロ  アミノ）
【請求項４】  以下の式で示されるテトラサイクリン化合物、その医薬的に許容しうる塩、許容しない塩。
【化７】
2002529501.tif 000007
【化８】
2002529501.tif 000008
【化９】
2002529501.tif 000009
（式中、
Ｒ7は水素、アミノ、ニトロ、モノ（低級アルキル）アミノ、ハロゲン、ジ（低級アルキル）アミノ、エトキシチオカルボニルチオ、アジド、アシルアミノ、ジアゾニウム、シアノ及びヒドロキシルからなる群より選ばれ、
Ｒ6-aは水素及びメチルからなる群より選ばれ、
Ｒ6及びＲ5は水素及びヒドロキシルからなる群より選ばれ、
Ｒ8は水素及びハロゲンからなる群より選ばれ、
Ｒ9は水素、アミノ、アジド、ニトロ、アシルアミノ、ヒドロキシ、エトキシチオカルボニルチオ、モノ（低級アルキル）アミノ、ハロゲン、ジアゾニウム、ジ（低級アルキル）アミノ及びＲＣＨ（ＮＨ2）ＣＯ（式中、Ｒは水素又は低級アルキルである）からなる群より選ばれ、
Ｒa及びＲbは水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル及び１−メチルエチルからなる群より選ばれ、
但し、Ｒa及びＲbは共に水素ではなく、
Ｒc及びＲdは独立して（ＣＨ2）nＣＨＲe（式中、ｎは０又は１であり、Ｒeは水素、アルキル、ヒドロキシ、低級（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ、アミノ及びニトロからなる群より選ばれる）であり、
Ｗは（ＣＨＲe）m（式中、ｍは０〜３であり、Ｒeは前記と同様である。）、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ3）の直鎖又は分岐したアルキル、Ｏ、Ｓ及びＮ（Ｃ1〜Ｃ4）の直鎖又は分岐したアルコキシからなる群より選ばれる。）
【請求項５】  以下の条件：
Ｒ7及びＲ9のいずれかが水素であるとき、Ｒ8はハロゲンであり、
Ｒ6-a、Ｒ6、Ｒ5及びＲ9が共に水素であり、かつＲ7が水素、アミノ、ニトロ、ハロゲン、ジメチルアミノ又はジエチルアミノであるとき、Ｒ8はハロゲンであり、
Ｒ6-aがメチルであり、Ｒ6及びＲ9が共に水素であり、Ｒ5がヒドロキシルであり、かつＲ7が水素、アミノ、ニトロ、ハロゲン又はジエチルアミノであるとき、Ｒ8はハロゲンであり、
Ｒ6-aがメチルであり、Ｒ6がヒドロキシルであり、Ｒ5、Ｒ7及びＲ9が共に水素であるとき、Ｒ8はハロゲンであり、
Ｒ6-a、Ｒ6及びＲ5が共に水素であり、Ｒ9がメチルアミノであり、かつＲ7がジメチルアミノであるとき、Ｒ8はハロゲンであり、
Ｒ6-aがメチルであり、Ｒ6が水素であり、Ｒ5がヒドロキシルであり、Ｒ9がメチルアミノであり、かつＲ7がジメチルアミノであるとき、Ｒ8はハロゲンであり、
Ｒ6-aがメチルであり、Ｒ6、Ｒ5、Ｒ9が共に水素であり、Ｒ7がシアノであるとき、Ｒ8はハロゲンである、
を有する、請求項４記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項６】  ＰＩＦが約１である、請求項１記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項７】  以下の化合物からなる群より選ばれる、請求項６記載のテトラサイクリン化合物。
【化１０】
2002529501.tif 000010
（式中、それぞれの場合において、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は一緒になって下記の意味を有する。
Ｒ7                  Ｒ8    Ｒ9
水素                水素    アミノ
水素                水素    パルミタミド）及び、
【化１１】
2002529501.tif 000011
（式中、それぞれの場合において、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は一緒になって下記の意味を有する。
Ｒ7                  Ｒ8    Ｒ9
水素                水素    アセトアミド
水素                水素    ジメチルアミノアセトアミド
水素                水素    ニトロ
水素                水素    アミノ）及び、
【化１２】
2002529501.tif 000012
（式中、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9はそれぞれ水素、水素及びニトロである。）
【請求項８】  ＰＩＦが１〜２の間の値である、請求項１に記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項９】  以下の一般式を有する、請求項８に記載のテトラサイクリン化合物。
【化１３】
2002529501.tif 000013
（式中、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9はそれぞれ水素、水素及びジメチルアミノである。）
【請求項１０】  テトラサイクリン化合物の非抗菌的投与量からの利益を得る状態を患う哺乳類を治療するための医薬組成物であって、
請求項１、２、３又は４に記載のテトラサイクリン化合物の有効量を含み、
該状態が、過剰なコラーゲンの分解、過剰なＭＭＰ酵素活性、過剰なＴＮＦ活性、過剰な一酸化窒素活性、過剰なＩＬ−１活性、過剰なエラスターゼ活性、骨密度の過剰な減少、過剰なタンパク質分解、過剰な筋肉の消耗、コラーゲンの過剰なグリコシル化、過剰なＣＯＸ−２活性、不十分な骨タンパク質合成、不十分なインターロイキン１０生産又は過剰なホスホリパーゼＡ2活性により特徴付けられる、
ことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１１】  前記の状態が、腹部大動脈瘤、角膜の潰瘍形成、歯周病、糖尿病、真性糖尿病、強皮病、早老症、肺疾患、癌、移植片対宿主病、抑制された骨髄機能の疾患、血小板減少症、人工関節の緩み、脊椎関節症、骨粗鬆症、パジェット病、自己免疫疾患、全身性エリテマトーデス、急性又は慢性炎症状態、腎疾患又は膠原病である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】  前記急性又は慢性炎症状態が、炎症性腸疾患、関節炎、骨関節炎、関節リウマチ、膵炎、腎炎、糸球体腎炎、敗血症、敗血性ショック、リポ多糖内毒素性ショック、多臓器不全又は乾癬である、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】  前記肺疾患が、ＡＲＤＳ、嚢胞性線維症、肺気腫又は毒薬の吸入による急性肺損傷である、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】  前記腎疾患が、慢性腎不全、急性腎不全、腎炎又は糸球体腎炎である、請求項１１に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】
但し、Ｒ7及びＲ9のいずれかが水素であるとき、Ｒ8はハロゲンであり、
Ｒ6-a、Ｒ6、Ｒ5及びＲ9が共に水素であり、かつＲ7が水素、アミノ、ニトロ、ハロゲン、ジメチルアミノ又はジエチルアミノであるとき、Ｒ8はハロゲンであり、
Ｒ6-aがメチルであり、Ｒ6及びＲ9が共に水素であり、Ｒ5がヒドロキシルであり、かつＲ7が水素、アミノ、ニトロ、ハロゲン又はジエチルアミノであるとき、Ｒ8はハロゲンであり、
Ｒ6-aがメチルであり、Ｒ6がヒドロキシルであり、Ｒ5、Ｒ7及びＲ9が共に水素であるとき、Ｒ8はハロゲンであり、
Ｒ6-a、Ｒ6及びＲ5が共に水素であり、Ｒ9がメチルアミノであり、かつＲ7がジメチルアミノであるとき、Ｒ8はハロゲンであり、
Ｒ6-aがメチルであり、Ｒ6が水素であり、Ｒ5がヒドロキシルであり、Ｒ9がメチルアミノであり、かつＲ7がジメチルアミノであるとき、Ｒ8はハロゲンであり、
Ｒ6-aがメチルであり、Ｒ6、Ｒ5、Ｒ9が共に水素であり、Ｒ7がシアノであるとき、Ｒ8はハロゲンである。）
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３２】
光毒性
１つの態様において、本発明は光毒性が低い化合物のクラスに関する。潜在的に光毒性なテトラサイクリン誘導体を同定するために、３Ｔ３ニュートラルレッド光毒性アッセイを用いた。このアッセイは、Toxicology In Vitro 12: 305-327.1998に記載されている。
要約すると、３Ｔ３細胞を９６ウェルプレートに播き、一晩インキュベートする。培養培地を除去し、ＣＭＴの連続希釈物を含みフェノールレッドを含まないハンクス平衡塩溶液（Hanks' Balanced Salt Solution）（１化合物につき２プレート）で置換する。最初の３７℃で１時間にインキュベートの後、１つのプレートを、太陽シミュレーターからの５ジュール／ｃｍ2  ＵＶＡ／白色光に暴露する。他方は暗中に維持する。次いでプレートをすすぎ、再培養（refed）し、２４時間インキュベートする。細胞の可視性をニュートラルレッドの取り込みにより測定する。光毒性を、頒布されたガイドラインに従い、光暴露を行った投与と行わない投与との間の相対毒性により測定する（基準化合物には、市販のテトラサイクリン、ドキシサイクリン及びミノサイクリンが含まれる）。相対光毒性を光阻害因子（ＰＩＦ）と呼ぶことにする。本アッセイにおける化合物の光毒性応答は、in vivoでの挙動と一致する。
光毒性が低いテトラサイクリン誘導体のクラスは、ミノサイクリンの光毒性の７５％未満、好ましくは７０％未満、より好ましくは６０％未満、特に好ましくは５０％以下の光毒性を有する。最適には、低光毒性テトラサイクリン誘導体のクラスはＰＩＦ値＝１を有する。ＰＩＦ値＝１のとき、化合物は測定可能な光毒性を有しないと考えられる。このクラスのメンバーには、以下の一般式を有するテトラサイクリン化合物が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】図面の簡単な説明
【補正方法】削除
【補正の内容】