(57)【要約】  本発明の技術は、ＰＳＭＡを過剰発現している哺乳動物組織の画像化に関連する化合物、それらの中間体、それらの組成物、それらの医薬、および方法を対象とする。化合物は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の１つは、以下の通りである）、および式（ＩＶ）の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩である。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2019528244.tif 000032
または薬学的に許容されるそれらの塩（式中、
Ｐ１、Ｐ２、およびＰ３は、各々独立にＨ、メチル、ベンジル、４−メトキシベンジル、またはｔｅｒｔ−ブチルであり；
Ｗ１は、−Ｃ（Ｏ）−または−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の１つは、
【化２】
2019528244.tif 000033
であり、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の残りの２つは、各々Ｈであり；
Ｘ１は、存在しないか、Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり；
ｍは０、１、２、または３であり；
ｎは１または２であり；
ｐは０、１、２、または３であり、ただし、ｐが０である場合、Ｘ１は存在せず； 
ｑは１または２である）。
【請求項２】
Ｐ１、Ｐ２、およびＰ３が、各々独立に、Ｈまたはｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｐ１、Ｐ２、およびＰ３が、各々独立にＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物を調製するための、式ＩＩの中間体
【化３】
2019528244.tif 000034
（式中、
Ｐ４、Ｐ５、およびＰ６は、各々独立にＨ、メチル、ベンジル、４−メトキシベンジル、またはｔｅｒｔ−ブチルであり；
Ｗ２は、−Ｃ（Ｏ）−または−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の１つは、
【化４】
2019528244.tif 000035
であり、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の残りの２つは、各々Ｈであり；
Ｘ２は、存在しないか、Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり；
ｒは０、１、２、または３であり；
ｓは１または２であり；
ｔは、０、１、２、または３であり、ただし、ｔが０である場合、Ｘ２は存在しない）。
【請求項５】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む組成物。
【請求項６】
前立腺特異的膜抗原（「ＰＳＭＡ」）を過剰発現している哺乳動物組織を検出するための医薬組成物であって、有効量の請求項３に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む組成物。
【請求項７】
哺乳動物組織が、神経膠腫、子宮頸癌、外陰部癌、子宮体癌、原発性卵巣癌、転移性卵巣癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、結腸癌、原発性胃腺癌、原発性結腸直腸腺癌、腎細胞癌、および前立腺癌の１種または複数を含む、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
請求項３に記載の化合物を対象に投与するステップ；ならびに
投与に続いて、陽電子放出、陽電子の放出および消滅からのガンマ線の１つまたは複数を検出し、陽電子放出によるチェレンコフ放射を検出するステップ
を含む方法。
【請求項９】
有効量の前記化合物を対象に投与するステップを含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
対象が、前立腺特異的膜抗原（「ＰＳＭＡ」）を過剰発現している哺乳動物組織を患っていると疑われる、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
哺乳動物組織が、神経膠腫、子宮頸癌、外陰部癌、子宮体癌、原発性卵巣癌、転移性卵巣癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、結腸癌、原発性胃腺癌、原発性結腸直腸腺癌、腎細胞癌、および前立腺癌の１種または複数を含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記化合物を投与するステップが非経口投与を含む、請求項８〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
溶媒の存在下で、請求項４に記載の化合物、銅塩、および式ＩＩＩ
【化５】
2019528244.tif 000036
のアジドを接触させるステップを含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物を形成する方法。
【請求項１４】
式ＩＶの化合物
【化６】
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（式中、
Ｐ７、Ｐ８、およびＰ９は、各々独立にＨ、メチル、ベンジル、４−メトキシベンジル、またはｔｅｒｔ−ブチルであり；
ｗは１または２であり；
ｘは０、１、２、または３であり；
ｙは１または２である）。
【請求項１５】
Ｐ７、Ｐ８、およびＰ９が、各々独立にＨまたはｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｐ７、Ｐ８、およびＰ９が、各々独立にＨである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１４〜１６のいずれか一項に記載の化合物を調製するための、式Ｖの中間体
【化７】
2019528244.tif 000038
（式中、
Ｐ１０、Ｐ１１、およびＰ１２は、各々独立にＨ、メチル、ベンジル、４−メトキシベンジル、またはｔｅｒｔ−ブチルであり；
ｂは１または２であり；
ｄは０、１、２、または３である）。
【請求項１８】
請求項１４〜１６のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む組成物。
【請求項１９】
前立腺特異的膜抗原（「ＰＳＭＡ」）を過剰発現している哺乳動物組織を検出するための医薬組成物であって、有効量の請求項１６に記載の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２０】
哺乳動物組織が、神経膠腫、子宮頸癌、外陰部癌、子宮体癌、原発性卵巣癌、転移性卵巣癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、結腸癌、原発性胃腺癌、原発性結腸直腸腺癌、腎細胞癌、および前立腺癌の１種または複数を含む、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
請求項１６に記載の化合物を対象に投与するステップ；ならびに
投与に続いて、陽電子放出、陽電子の放出および消滅からのガンマ線の１つまたは複数を検出し、陽電子放出によるチェレンコフ放射を検出するステップ
を含む方法。
【請求項２２】
有効量の前記化合物を対象に投与するステップを含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
対象が、前立腺特異的膜抗原（「ＰＳＭＡ」）を過剰発現している哺乳動物組織を患っていると疑われる、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
哺乳動物組織が、神経膠腫、子宮頸癌、外陰部癌、子宮体癌、原発性卵巣癌、転移性卵巣癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、結腸癌、原発性胃腺癌、原発性結腸直腸腺癌、腎細胞癌、および前立腺癌の１種または複数を含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記化合物を投与するステップが非経口投与を含む、請求項２１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
溶媒の存在下で、請求項１７に記載の化合物、銅塩、および式ＶＩ
【化８】
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のアジドを接触させるステップを含む、請求項１４〜１６のいずれか一項に記載の化合物を形成する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、その全体があらゆる目的で参照により本明細書に組み込まれる、２０１６年６月２８日出願の米国仮出願第６２／３５５，４３０号に対する優先権の利益を主張する。
【０００２】
本発明の技術は、前立腺特異的膜抗原（「ＰＳＭＡ」）を過剰発現している哺乳動物組織、例えば、癌組織および癌新生血管などの画像化に関連する化合物、組成物、および方法を対象とする。
【発明の概要】
【０００３】
一態様において、式Ｉによる化合物
【０００４】
【化１】
2019528244.tif 000003
または薬学的に許容されるそれらの塩が提供される
（式中、Ｐ１、Ｐ２、およびＰ３は、各々独立にＨ、メチル、ベンジル、４−メトキシベンジル、またはｔｅｒｔ−ブチルであり；Ｗ１は、−Ｃ（Ｏ）−または−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の１つは、
【０００５】
【化２】
2019528244.tif 000004
であり、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の残りの２つは、各々Ｈであり；Ｘ１は存在しないか、Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり；ｍは、０、１、２、または３であり；ｎは１または２であり；ｐは０、１、２、または３であり、ただし、ｐが０である場合、Ｘ１は存在せず；ｑは、１または２である）。本明細書における任意の実施形態において、Ｐ１、Ｐ２、およびＰ３は、各々独立にＨまたはｔｅｒｔ−ブチルであることができる。本明細書における任意の実施形態において、Ｐ１、Ｐ２、およびＰ３が各々独立にＨであることもできる。
【０００６】
同様に、式ＩＶの化合物
【０００７】
【化３】
2019528244.tif 000005
または薬学的に許容されるそれらの塩が提供される
（式中、Ｐ７、Ｐ８、およびＰ９は、各々独立にＨ、メチル、ベンジル、４−メトキシベンジル、またはｔｅｒｔ−ブチルであり；ｗは、１または２であり；ｘは０、１、２、または３であり；ｙは１または２である）。Ｐ７、Ｐ８、およびＰ９は、各々独立にＨまたはｔｅｒｔ−ブチルである。本明細書における任意の実施形態において、Ｐ７、Ｐ８、およびＰ９は、各々独立にＨであることもできる。
【０００８】
式Ｉまたは式ＩＩの化合物を調製するための中間体も提供される。１８Ｆ化合物は、典型的には、使用前に比較的短時間で発生されるので、本発明の技術の中間体は、利用可能な供給源に対する実質的改善を提供して、標的を画像化する本発明の技術の化合物を迅速に高い放射化学的収率で生産することを非常に容易にする。
【０００９】
式Ｉの化合物を生産するために特に有用な中間体は、式ＩＩ
【００１０】
【化４】
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の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩を含むが、これらに限定されない
（式中、Ｐ４、Ｐ５、およびＰ６は、各々独立にＨ、メチル、ベンジル、４−メトキシベンジル、またはｔｅｒｔ−ブチルであり；Ｗ２は、−Ｃ（Ｏ）−または−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の１つは
【００１１】
【化５】
2019528244.tif 000007
であり、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の残りの２つは、各々Ｈであり；Ｘ２は、存在しないか、Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり；ｒは０、１、２、または３であり；ｓは１または２であり；ｔは０、１、２、または３であり、ただし、ｔが０である場合、Ｘ２は存在しない）。
【００１２】
同様に、式ＩＶの化合物を生産するために特に有用な中間体は、式Ｖ
【００１３】
【化６】
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の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩を含むが、これらに限定されない
（式中、Ｐ１０、Ｐ１１、およびＰ１２は、各々独立にＨ、メチル、ベンジル、４−メトキシベンジル、またはｔｅｒｔ−ブチルであり；ｂは１または２であり；ｄは０、１、２、または３である）。
【００１４】
関連する態様において、式Ｉ〜ＩＶの化合物および薬学的に許容される担体の任意の実施形態を含む組成物が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】ＬＮＣａＰ異種移植腫瘍担持マウスにおける［１８Ｆ］でフッ素化されたＰＳＭＡリガンドの一連のマイクロＰＥＴ／ＣＴ画像を示す図である。マウス（１時点当たりｎ＝２）を、注射後１時間、２時間、４時間および６時間に画像化した。全ての画像は、減衰を補正して縮尺して、最高の腫瘍取り込み画像（本発明の技術のＲＰＳ−０４０；注射後２時間）を強度目盛りを設定するための参照として使用した。
【図２】ＬＮＣａＰにおける異種移植腫瘍担持マウス中における［１８Ｆ］ＲＰＳ−０４０（本発明の技術の）の体内分布を示す図である。マウス（１時点当たりｎ＝５）を注射後１時間（１時間ＰＩ）、２時間（２時間ＰＩ）および４時間（４時間ＰＩ）に殺した。ＰＳＭＡに対する特異性を決定するために、２−ＰＭＰＡを共投与して、マウスを注射後１時間に殺した（ｎ＝５；１時間ＰＩに遮断麻酔した）。
【図３】ＬＮＣａＰ異種移植腫瘍担持マウスにおける［１８Ｆ］ＲＰＳ−０４１（本発明の技術の）の体内分布を示す図である。マウス（１時点当たりｎ＝５）を、注射後１時間（１時間ＰＩ）、２時間（２時間ＰＩ）および４時間（４時間ＰＩ）に殺した。
【図４】ＬＮＣａＰ異種移植腫瘍担持マウスにおける［１８Ｆ］ＲＰＳ−０４０および［１８Ｆ］ＲＰＳ−０４１の腫瘍対バックグラウンド比を示す図であり、図４Ａは、腫瘍対血液比を示し、図４Ｂは腫瘍対腎臓比を示し、図４Ｃは腫瘍対肝臓比を示し、および図４Ｄは腫瘍対筋肉比を示す。腫瘍対筋肉比における大きい誤差バーは、筋肉で記録された低いカウントに基づくと思われる。
【図５】［１８Ｆ］ＲＰＳ−０４０（図５Ａ）、［１８Ｆ］ＲＰＳ−０４１（図５Ｂ）および［６８Ｇａ］Ｇａ−ＰＳＭＡ−ＨＢＥＤ−ＣＣ（図５Ｃ）を含むＬＮＣａＰ異種移植担持ヌードマウスのマイクロＰＥＴ／ＣＴ画像化を示す図である。マウスは、６．６６〜８．１４ＭＢｑ（１８０〜２２０μＣｉ）を注射されて注射後１時間に画像化された。
【図６】腫瘍、腎臓、および血液における［１８Ｆ］ＲＰＳ−０４０、［１８Ｆ］ＲＰＳ−０４１および［６８Ｇａ］Ｇａ−ＰＳＭＡ−ＨＢＥＤ−ＣＣの取り込みの間の比較を示す図である。特に、図６Ａは、注射後１時間および２時間または３時間における（［６８Ｇａ］Ｇａ−ＰＳＭＡ−ＨＢＥＤ−ＣＣ）の腫瘍対血液比を示し、図６Ｂは腫瘍対腎臓比、および図６Ｃは腫瘍による取り込みを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
種々の態様において、本発明の技術は、前立腺特異的膜抗原（「ＰＳＭＡ」）を過剰発現している哺乳動物組織を画像化するための化合物および方法を提供する。本明細書で提供される化合物は、開示された方法で、有用な医薬組成物および医薬に製剤化することができる。医薬製剤および医薬の調製における化合物の使用も提供される。
【００１７】
以下の用語は、全体を通して下で定義されるように使用される。
【００１８】
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される、「ａ」および「ａｎ」および「ｔｈｅ」などの単数の冠詞および、構成要素を記載する文脈（特に以下の請求項の文脈）における同様な指示は、本明細書中で特に断りのない限りまたは文脈によって明らかに矛盾しない限り、単数および複数の両方を包含すると解釈されるべきである。本明細書中における値の範囲の記述は、本明細書中で特に断りのない限り、範囲内に入る別々の各値を個々に挙げることを省略した方法として役立つことを単に意図されるもので、別々の各値が、あたかもそれが本明細書中で個々に挙げられたかのように、本明細書中に組み込まれる。本明細書で記載される全ての方法は、本明細書中で特に断りのない限り、またはそうではなくて文脈によって明らかに矛盾しない限り、任意の適当な順序で実施することができる。本明細書で提供されるあらゆる例、または例示的な言葉（例えば、「など」）の使用は、実施形態をより明らかにすることが単に意図され、特に断りのない限り請求項の範囲に限定を課すことはない。明細書中における言い回しは、特許請求されていない如何なる構成要素も、必須と指示すると解釈されるべきでない。
【００１９】
本明細書において使用される「約」は、当業者によって理解され、およびそれが使用される文脈に依存して、ある程度変化するであろう。当業者にとって明確でない用語の使用があれば、それが使用されている文脈を考慮して、「約」は、特定の限界のプラスマイナス１０％までを意味するであろう。
【００２０】
一般的に、水素すなわちＨなどのある種の元素に対する言及は、その元素の全ての同位体を含むことが意味される。例えば、Ｒ基が水素すなわちＨを含むと定義されていれば、それは、重水素およびトリチウムも含む。したがって、トリチウム、１４Ｃ、３２Ｐ、および３５Ｓなどの放射性同位体を含む化合物は、本発明の技術の範囲内である。そのような標識を本発明の技術の化合物中に挿入する手順は、本開示に基づいて当業者には容易に明らかであろう。
【００２１】
一般的に、「置換された」とは、有機基に含有される水素原子に対する１つまたは複数の結合が、非水素または非炭素原子に対する結合により置き換えられた、下で定義されるような有機基（例えば、アルキル基）を指す。置換された基は、炭素（単数または複数）または水素（単数または複数）原子に対する１つまたは複数の結合が、ヘテロ原子に対する二重または三重結合を含む１つまたは複数の結合により置き換えられた基も含む。したがって、置換された基は、他のように特定されない限り、１つまたは複数の置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、置換された基は、１、２、３、４、５、または６個の置換基で置換されている。置換基の例には、ハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩ）、ヒドロキシル、アルコキシ、アルケンオキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、およびヘテロシクリルアルコキシ基、カルボニル（オキソ）、カルボキシレート、エステル、ウレタン、オキシム、ヒドロキシルアミン、アルコキシアミン、アラルコキシアミン、チオール、スルフィド、スルホキシド、スルホン、スルホニル、ペンタフルオロスルファニル（すなわち、ＳＦ５）、スルホンアミド、アミン、Ｎ−オキシド、ヒドラジン、ヒドラジド、ヒドラゾン、アジド、アミド、ウレア、アミジン、グアニジン、エナミン、イミド、イソシアネート、イソチオシアネート、シアネート、チオシアネート、イミン、ニトロ基、ニトリル（すなわち、ＣＮ）等が含まれる。
【００２２】
置換されたシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基などの置換された環基は、水素原子に対する結合が、炭素原子に対する結合で置き換えられた環および環系も含む。それ故、置換されたシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基は、下で定義される置換または非置換のアルキル、アルケニル、およびアルキニル基で置換されていることもある。
【００２３】
アルキル基は、１から１２個の炭素原子、および典型的には、１から１０個の炭素、または、いくつかの実施形態では、１から８個、１から６個、または１から４個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖のアルキル基を含む。アルキル基は、置換されていても、または非置換であってもよい。直鎖アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、およびｎ−オクチル基などの基が含まれる。分岐アルキル基の例には、イソプロピル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、イソペンチル、および２，２−ジメチルプロピル基が含まれるが、これらに限定されない。代表的な置換されたアルキル基は、上でリストに挙げた置換基などで、１回または複数回置換されていてもよく、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル等を含むが、これらに限定されない。
【００２４】
シクロアルキル基は、環（単数または複数）中に、３から１２個の炭素原子、または、いくつかの実施形態では、３から１０、３から８、もしくは３から４、５、もしくは６個の炭素原子を有する単環、二環または三環式アルキル基を含む。シクロアルキル基は、置換されていてもまたは非置換であってもよい。例示的な単環式シクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチル基が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、３から８個の環メンバーを有するが、他の実施形態では、環炭素原子の数は、３から５、３から６、または３から７個の範囲にある。二環および三環式環系には、架橋シクロアルキル基および縮合環の両方、例えば、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、アダマンチル、デカリニル等が含まれるが、これらに限定されない。置換されたシクロアルキル基は、上で定義された非水素および非炭素基で１回または複数回置換されていることもある。しかしながら、置換されたシクロアルキル基は、上で定義された直鎖または分岐鎖のアルキル基で置換されている環も含む。代表的な置換されたシクロアルキル基は、１回置換されていても、または２回以上、例えば、２，２−、２，３−、２，４−２，５−もしくは２，６−ジ置換シクロヘキシル基などの、ただしこれらに限定されない回数置換されていてもよく、それらは、上でリストに挙げた置換基などで置換されていてもよい。
【００２５】
シクロアルキルアルキル基は、アルキル基に対する水素または炭素の結合が上で定義されたシクロアルキル基に対する結合で置き換えられた上で定義されたアルキル基である。シクロアルキルアルキル基は、置換されていてもまたは非置換であってもよい。いくつかの実施形態では、シクロアルキルアルキル基は、４から１６個の炭素原子、４から１２個の炭素原子、および典型的には４から１０個の炭素原子を有する。置換されたシクロアルキルアルキル基は、アルキル、シクロアルキルまたは基のアルキルおよびシクロアルキルの両方の部分で置換されていてもよい。代表的な置換されたシクロアルキルアルキル基は、モノ置換または２回以上の置換、例えば、上でリストに挙げた置換基などで、モノ−、ジ−またはトリ−置換されていてもよいが、これらに限定されない。
【００２６】
アルケニル基は、２個の炭素原子間の二重結合が少なくとも１つ存在することを除いて、上で定義された直鎖および分岐鎖アルキル基を含む。アルケニル基は、置換されていてもまたは非置換であってもよい。アルケニル基は、２から１２個の炭素原子、典型的には２から１０個の炭素または、いくつかの実施形態では、２から８、２から６、もしくは２から４個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、１、２、または３個の炭素−炭素二重結合を有する。例には、とりわけ、ビニル、アリル、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ２が含まれるが、これらに限定されない。代表的な置換されたアルケニル基は、モノ置換されていても、または２回以上置換されていても、例えば、上でリストに挙げた置換基などでモノ−、ジ−またはトリ−置換されていてもよいが、これらに限定されない。
【００２７】
シクロアルケニル基は、少なくとも１つの２個の炭素原子間に二重結合を有する上で定義されたシクロアルキル基を含む。シクロアルケニル基は、置換されていてもまたは非置換であってもよい。いくつかの実施形態では、シクロアルケニル基は、１、２または３個の二重結合を有することができるが、芳香族化合物は含まない。シクロアルケニル基は、４から１４個の炭素原子、または、いくつかの実施形態では、５から１４個の炭素原子、５から１０個の炭素原子、またはさらに５、６、７、または８個の炭素原子を有する。シクロアルケニル基の例には、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、シクロブタジエニル、およびシクロペンタジエニルが含まれる。
【００２８】
シクロアルケニルアルキル基は、アルキル基の水素または炭素結合が、上で定義されたシクロアルケニル基に対する結合で置き換えられた、上で定義されたアルキル基である。シクロアルケニルアルキル基は、置換されていてもまたは非置換であってもよい。置換されたシクロアルケニルアルキル基は、基のアルキル、シクロアルケニルまたはアルキルおよびシクロアルケニル部分の両方で置換されていてもよい。代表的な置換されたシクロアルケニルアルキル基は、上でリストに挙げた置換基などで１回または複数回置換されていてもよい。
【００２９】
アルキニル基は、２個の炭素原子間の三重結合が少なくとも１つは存在することを除いて、上で定義された直鎖および分岐鎖アルキル基を含む。アルキニル基は置換されていてもまたは非置換であってもよい。アルキニル基は、２から１２個の炭素原子、典型的には２から１０個の炭素または、いくつかの実施形態では、２から８、２から６、もしくは２から４個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、１、２、または３個の炭素−炭素三重結合を有する。例には、とりわけ、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ３、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２が含まれるが、これらに限定されない。代表的な置換されたアルキニル基は、上でリストに挙げた置換基などで、モノ置換されたまたは２回以上置換された、例えば、モノ、ジ−またはトリ−置換されていてもよいが、これらに限定されない。
【００３０】
アリール基は、ヘテロ原子を含有しない環状芳香族炭化水素である。アリール基は、置換されていてもまたは非置換であってもよい。本発明におけるアリール基は、単環式、二環式および三環式の環系を含む。したがって、アリール基は、フェニル、アズレニル、ヘプタレニル、ビフェニル、フルオレニル、フェナントレニル、アントラセニル、インデニル、インダニル、ペンタレニル、およびナフチル基を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アリール基は、６から１４個の炭素、および他の場合には、基の環部分に、６から１２個またはさらに６から１０個の炭素原子を含有する。いくつかの実施形態では、アリール基はフェニルまたはナフチルである。語句「アリール基」は、縮合環、例えば、融合芳香族−脂肪族環系（例えば、インダニル、テトラヒドロナフチル等）などを含有する基を含む。代表的な置換されたアリール基は、モノ置換されていても、または２回以上置換されていてもよい。例えば、モノ置換されたアリール基は、２−、３−、４−、５−、または６−置換されたフェニルまたはナフチル基を含み、上でリストに挙げた置換基などで置換されていてもよいが、これらに限定されない。
【００３１】
アラルキル基は、アルキル基の水素または炭素結合が、上で定義されたアリール基に対する結合で置き換えられた、上で定義されたアルキル基である。アラルキル基は置換されていてもまたは非置換であってもよい。いくつかの実施形態では、アラルキル基は、７から１６個の炭素原子、７から１４個の炭素原子、または７から１０個の炭素原子を含有する。置換されたアラルキル基は、アルキル、アリールまたは基のアルキルおよびアリール部分の両方で置換されていてもよい。代表的なアラルキル基は、ベンジルおよびフェネチル基および融合（シクロアルキルアリール）アルキル基、例えば４−インダニルエチルなどを含むが、これらに限定されない。代表的な置換されたアラルキル基は、上でリストに挙げた置換基などで１回または複数回置換されていてもよい。
【００３２】
ヘテロシクリル基は、３個以上の環メンバーを含有する芳香族（ヘテロアリールとも称される）および非芳香族環化合物を含み、メンバーの１個または複数が、Ｎ、Ｏ、およびＳなどの、ただしこれらに限定されないヘテロ原子である。ヘテロシクリル基は、置換されていてもまたは非置換であってもよい。いくつかの実施形態で、ヘテロシクリル基は、１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する。いくつかの実施形態で、ヘテロシクリル基は、３から１６個の環メンバーを有する単環、二環および三環式環を含むが、それに対して、他のそのような基は、３から６、３から１０、３から１２、または３から１４個の環メンバーを有する。ヘテロシクリル基は、芳香族、部分的に不飽和および飽和の環系、例えば、イミダゾリル、イミダゾリニルおよびイミダゾリジニル基などを包含する。語句「ヘテロシクリル基」は、融合芳香族および融合非芳香族基、例えば、ベンゾトリアゾリル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル、およびベンゾ［１，３］ジオキソリルなどを含む基を含む融合環種を含む。この語句は、キヌシクリジルなどの、ただしこれに限定されないヘテロ原子を含有する架橋された多環式環系も含む。ヘテロシクリル基には、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソリル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル，オキサチアン、ジオキシル、ジチアニル、ピラニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロジチイニル、ジヒドロジチオニル、ホモピペラジニル、キヌシクリジル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、アザインドリル（ピロロピリジル）、インダゾリル、インドリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾジチイニル、ベンゾオキサチイニル、ベンゾチアジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ピアゾロピリジル、イミダゾピリジル（アザベンズイミダゾリル）、チアゾロピリジル、イソオキサゾロピリジル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、チアナフチル、ジヒドロベンゾチアジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、テトラヒドロインドリル、テトラヒドロインダゾリル、テトラヒドロベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾトリアゾリル、テトラヒドロピロロピリジル、テトラヒドロピアゾロピリジル、テトラヒドロイミダゾピリジル、テトラヒドロチアゾロピリジル、およびテトラヒドロキノリニル基が含まれるが、これらに限定されない。代表的な置換されたヘテロシクリル基は、１回置換されたかまたは２回以上置換された、例えば、上でリストに挙げた種々の置換基などで２−、３−、４−、５−、または６−置換された、または二置換されたピリジルまたはモルホリニル基であってもよいが、これらに限定されない。
【００３３】
ヘテロアリール基は、５個以上の環メンバーを含有する芳香族環化合物であり、環メンバーの１個または複数が、Ｎ、Ｏ、およびＳなどの、ただしこれらに限定されないヘテロ原子である。ヘテロアリール基は、置換されていてもまたは非置換であってもよい。ヘテロアリール基には、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル、インドリル、アザインドリル（ピロロピリジニル）、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾピリジニル（アザベンズイミダゾリル）、ピラゾロピリジニル、トリアゾロピリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル、イソオキサゾロピリジニル、チアナフチル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノキサリニル、およびキナゾリニル基などの基が含まれるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は、全ての環がインドリル基などの芳香族である融合環化合物を含み、および環の１つだけが２，３−ジヒドロインドリル基などの芳香族である融合環化合物を含む。語句「ヘテロアリール基」は、融合環化合物を含む。代表的な置換されたヘテロアリール基は、種々の上でリストに挙げた置換基などで１回または複数回置換されていてもよい。
【００３４】
ヘテロシクリルアルキル基は、上で定義されたアルキル基であり、アルキル基の水素または炭素結合が、上で定義されたヘテロシクリル基に対する結合で置き換えられている。ヘテロシクリルアルキル基は、置換されていてもまたは非置換であってもよい。置換されたヘテロシクリルアルキル基は、アルキル、ヘテロシクリルで、または基のアルキルおよびヘテロシクリル部分の両方で置換されていてもよい。代表的なヘテロシクリルアルキル基には、モルホリン−４−イル−エチル、フラン−２−イル−メチル、イミダゾール−４−イル−メチル、ピリジン−３−イル−メチル、テトラヒドロフラン−２−イル−エチル、およびインドール−２−イル−プロピルが含まれるが、これらに限定されない。代表的な置換されたヘテロシクリルアルキル基は、上でリストに挙げた置換基などで１回または複数回置換されていてもよい。
【００３５】
ヘテロアラルキル基は、上で定義されたアルキル基であり、アルキル基の水素または炭素結合が、上で定義されたヘテロアリール基に対する結合で置き換えられている。ヘテロアラルキル基は、置換されていてもまたは非置換であってもよい。置換されたヘテロアラルキル基は、アルキル、ヘテロアリールまたは基のアルキルおよびヘテロアリール部分の両方で置換されていてもよい。代表的な置換されたヘテロアラルキル基は、上でリストに挙げた置換基などで１回または複数回置換されていてもよい。
【００３６】
本発明の技術の化合物内に２箇所以上の連結点を有する（すなわち、２価、３価、または多価）本明細書に記載された基は、接尾辞「エン」の使用により表示される。例えば、２価アルキル基はアルキレン基であり、２価アリール基はアリーレン基であり、２価ヘテロアリール基は２価ヘテロアリーレン基である等々。本発明の技術の化合物に対する単一の連結点を有する置換された基は、「エン」の表示を使用して表されることはない。したがって、例えば、クロロエチルは、ここで、クロロエチレンと称されることはない。
【００３７】
アルコキシ基は、水素原子に対する結合が、上で定義された置換または非置換のアルキル基の炭素原子に対する結合で置き換えられたヒドロキシル基（−ＯＨ）である。アルコキシ基は、置換されていてもまたは非置換であってもよい。直鎖状アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ等が含まれるが、これらに限定されない。分岐したアルコキシ基の例には、イソプロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソペントキシ、イソヘキソキシ等が含まれるが、これらに限定されない。シクロアルコキシ基の例には、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が含まれるが、これらに限定されない。代表的な置換されたアルコキシ基は、上でリストに挙げた置換基などで１回または複数回置換されていてもよい。
【００３８】
本明細書において使用される用語「アルカノイル」および「アルカノイルオキシ」は、それぞれ、各々２〜５個の炭素原子を含有する−Ｃ（Ｏ）−アルキル基および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル基を指すことができる。同様に、「アリーロイル」および「アリーロイルオキシ」は、−Ｃ（Ｏ）−アリール基および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール基を指す。
【００３９】
用語「アリールオキシ」および「アリールアルコキシ」は、それぞれ、酸素原子に結合した置換または非置換のアリール基、およびアルキルで酸素原子に結合した置換または非置換のアラルキル基を指す。例には、フェノキシ、ナフチルオキシ、およびベンジルオキシが含まれるが、これらに限定されない。代表的な置換されたアリールオキシおよびアリールアルコキシ基は、上でリストに挙げた置換基などで１回または複数回置換されていてもよい。
【００４０】
用語「尿素」は、−ＮＲ８４−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８５Ｒ８６基を指す。Ｒ８４、Ｒ８５、およびＲ８６基は、独立に、水素、または本明細書で定義された、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキル基である。
【００４１】
本明細書において使用される用語「ハロゲン」または「ハロ」は、臭素、塩素、フッ素、またはヨウ素を指す。いくつかの実施形態で、ハロゲンはフッ素である。他の実施形態では、ハロゲンは塩素または臭素である。
【００４２】
本明細書において使用される用語「ヒドロキシル」は、−ＯＨまたはそのイオン化形態、−Ｏ−を指すことができる。「ヒドロキシアルキル」基は、ヒドロキシルで置換されたアルキル基、例えばＨＯ−ＣＨ２−などである。
【００４３】
当業者により理解されるように、あらゆる目的に対して、特に書かれた記載を提供する用語では、本明細書で開示された全ての範囲は、あらゆる可能な部分範囲およびそれらの部分範囲の組合せも包含する。任意のリストに挙げられた範囲は、記載のように十分容易に認識することができて、同じ範囲を少なくとも半分、３分の１、４分の１、５分の１、１０分の１等に等しく分割することを可能にすることができる。限定するものではない例として、本明細書で論じられた各範囲を、下部の第３の、中央の第３のおよび上部の第３の範囲等に容易に分割することができる。やはり当業者により理解されるように、全ての言い回し、例えば、「まで」、「少なくとも」、「を超える」、「未満」等は、挙げられた数およびその後上で論じたように部分範囲に分割され得る範囲を指す数を含む。最終的に、当業者により理解されるように、範囲は各個々のメンバーを含む。したがって、例えば、１〜３個の原子を有する基は、１、２、または３個の原子を有する基のことである。同様に、１〜５個の原子を有する基は、１、２、３、４、または５個の原子を有する基等々のことである。
【００４４】
本明細書に記載された化合物の薬学的に許容される塩は、本発明の技術の範囲内であり、所望の薬理学的活性を保持して、生物学的に望ましくないことがない（例えば、塩が、過度に毒性、アレルギー誘発性、または刺激性でなくて、および生体利用可能である）酸添加または塩基添加塩を含む。本発明の技術の化合物が塩基性基、例えば、アミノ基などを有する場合、薬学的に許容される塩は、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、およびリン酸など）、有機酸（例えば、アルギン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、グルコン酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、およびｐ−トルエンスルホン酸）または酸性アミノ酸（アスパラギン酸およびグルタミン酸など）と共に形成することができる。本発明の技術の化合物が、酸性基、例えば、カルボン酸基などを有する場合、それは、アルカリ金属およびアルカリ土類金属（例えば、Ｎａ＋、Ｌｉ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、ＺＮ２＋）などの金属、アンモニアまたは有機アミン（例えばジシクロヘキシルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン）または塩基性アミノ酸（例えばアルギニン、リシンおよびオルニチン）と塩を形成することができる。そのような塩は、化合物の単離および精製中にその場で、または精製された化合物を、それぞれ、その遊離の塩基もしくは遊離酸の形態で適当な酸または塩基と別に反応させて、そのようにして形成された塩を単離することにより調製することができる。
【００４５】
当業者は、本発明の技術の化合物が、互変異性の現象、配座異性、幾何学的異性および／または立体異性を示すことがあることを認識しているであろう。明細書および請求項内の式の図は、可能な互変異性、配座異性、立体化学的または幾何学的異性体形態の１つだけを表すことができるので、本発明の技術は、本明細書に記載された１つまたは複数の用途を有する、化合物の任意の互変異性、配座異性、立体化学的および／または幾何学的異性体形態ならびにこれらの種々の異なる形態の混合物を包含することが理解されるべきである。
【００４６】
「互変異性体」とは、互いに平衡にある化合物の異性体形態を指す。この異性体形態の存在および濃度は、化合物が見出される環境に依存して、例えば、化合物が固体であるかまたは有機溶液または水溶液中にあるかに依存して異なり得る。例えば、水溶液中で、キナゾリノンは、以下の異性体形態を示すことができて、それらは互いの互変異性体と言われる。
【００４７】
【化７】
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別の例として、グアニジンは、プロトン性有機溶液中で以下の異性体形態を示すことができて、やはり互いの互変異性体と言われる。
【００４８】
【化８】
2019528244.tif 000010
【００４９】
化合物を構造式により表すことの限界のために、本明細書に記載された化合物の全ての化学的式は、化合物の全ての互変異性形態を表し、本発明の技術の範囲内であると理解されるべきである。
【００５０】
化合物の立体異性体（光学異性体としても知られている）は、特定の立体化学が明白に指示されていない限り、キラル、ジアステレオ異性、およびラセミ形態の構造を全て含む。したがって、本発明の技術で使用される化合物は、描写から明らかな任意のまたは全ての非対称原子で富化されたかまたは分割された光学異性体を含む。ラセミ体およびジアステレオマーの両者の混合物、ならびに個々の光学異性体は、それらのエナンチオマーのまたはジアステレオマーの相手方を実質的に含まないように、単離されまたは合成され得て、これらの立体異性体は全て本発明の技術の範囲内である。
【００５１】
本発明の技術の化合物は、溶媒和物、特に水和物として存在することもできる。水和物は、化合物または化合物を含む組成物の製造中に形成されることもあり、または水和物は、化合物の引湿性の性質に基づいて時間が経つ間に形成されることもある。本発明の技術の化合物は、とりわけＤＭＦ、エーテル、およびアルコールの溶媒和物を含む有機溶媒和物としても同様に存在することもできる。任意の特定の溶媒和物の同定および調製は、合成有機化学または医薬の化学の当業者の技術のうちである。
【００５２】
前立腺癌は、男性の間で多い方から２番目の癌であり、世界中で、２０１２年に１１０万件を超える診断があり、２０１３年には２９２，０００人を超える前立腺癌による死亡が報告された。該疾患の負担は大きくなり続けて、１９９０年には約１５７，０００の死が報告され、米国において２０１６年に１８０，０００名を超える男性が新たに前立腺癌と診断されて、該疾患に基づく２６，０００を超える死が記録されるであろうと推定されている。初期に検出されて、疾患が、前立腺腺および局所のリンパ節に限定されている場合、５年生存率は殆ど１００％であるが、疾患が転移性である場合に、生存率は、３０％未満に低下する。初期の診断は、患者の予後を大きく改善することができるが、該疾患の感性のおよび特異的局在化は、疾患の診断およびステージ決定における重要な特徴である。正確なステージ決定は、適当な患者管理のために決定的に重要である。
【００５３】
前立腺特異的膜抗原（「ＰＳＭＡ」；グルタメートカルボキシペプチダーゼＩＩ（ＧＣＰＩＩ）、Ｎ−アセチル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−グルタメートペプチダーゼＩ（ＮＡＡＬＡＤａｓｅ  Ｉ）、およびＦＯＬＨ１（フォレートヒドロラーゼ  １）の遺伝子によりコードされるＮＡＡＧペプチダーゼとしても知られる）は、前立腺癌の原発性腫瘍、癌新生血管、多くの転移病変、およびある他の疾患、例えば、クローン病および炎症性腸疾患（「ＩＢＤ」）などで大きく過剰発現されているが、一方、健常な前立腺および他の組織における発現は限定されている。例えば、Ｓｉｌｖｅｒ  ＤＡ，Ｐｅｌｌｉｃｅｒ  Ｉ，Ｆａｉｒ  ＷＲ，Ｈｅｓｔｏｎ  ＷＤＷ，Ｃｏｒｄｏｎ−Ｃａｒｄｏ  Ｃ．Ｐｒｏｓｔａｔｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ａｎｔｉｇｅｎ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  Ｎｏｒｍａｌ  ａｎｄ  Ｍａｌｉｇｎａｎｔ  Ｈｕｍａｎ  Ｔｉｓｓｕｅｓ．Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１９９７，３，８１〜８５ページおよびＺｈａｎｇ  Ｔ，Ｓｏｎｇ  Ｂ，Ｚｈｕ  Ｗ，Ｘｕ  Ｘ，Ｇｏｎｇ  ＱＱ，Ｍｏｒａｎｄｏ  Ｃ，Ｄａｓｓｏｐｏｕｌｏｓ  Ｔ，Ｎｅｗｂｅｒｒｙ  ＲＤ，Ｈｕｎｔ  ＳＲ，Ｌｉ  Ｅ．Ａｎ  Ｉｌｅａｌ  Ｃｒｏｈｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｇｅｎｅ  Ｓｉｇｎａｔｕｒｅ  Ｂａｓｅｄ  ｏｎ  Ｗｈｏｌｅ  Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｐｒｏｆｉｌｅｓ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｕｎａｆｆｅｃｔｅｄ  Ｉｌｅａｌ  Ｍｕｃｏｓａｌ  Ｂｉｏｐｓｉｅｓ．ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ．２０１２  Ｍａｙ  １４；７（５）：ｅ３７１３９（ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．００３７１３９）を参照されたい。例えば、ＰＳＭＡは、神経膠腫、子宮頸癌、外陰部癌、子宮体癌、原発性卵巣癌、転移性卵巣癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、結腸癌、原発性胃腺癌、原発性結腸直腸腺癌、および腎細胞癌の新生血管で発現される。例えば、Ｗｅｒｎｉｃｋｅ  ＡＧ，Ｋｉｍ  Ｓ，Ｌｉｕ  Ｈ，Ｂａｎｄｅｒ  ＮＨ，Ｐｉｒｏｇ  ＥＣ．Ｐｒｏｓｔａｔｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ａｎｔｉｇｅｎ（ＰＳＭＡ）Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｉｃ  Ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ：Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ＰＳＭＡ−ｔａｒｇｅｔｅｄ  Ｔｈｅｒａｐｙ．Ａｐｐｌ  Ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍ  Ｍｏｌ  Ｍｏｒｐｈｏｌ．２０１６  Ｆｅｂ  ９（ｄｏｉ：１０．１０９７／ＰＡＩ．０００００００００００００２９７）；Ｗａｎｇ  ＨＬ，Ｗａｎｇ  ＳＳ，Ｓｏｎｇ  ＷＨ，Ｐａｎ  Ｙ，Ｙｕ  ＨＰ，Ｓｉ  ＴＧ，Ｌｉｕ  Ｙ，Ｃｕｉ  ＸＮ，Ｇｕｏ  Ｚ．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｐｒｏｓｔａｔｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ａｎｔｉｇｅｎ  ｉｎ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ  ａｎｄ  ｔｕｍｏｒ  ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｔｕｒｅ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌｓ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ．ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ．２０１５  Ｍａｙ  １５；１０（５）：ｅ０１２５９２４  （ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．０１２５９２４）；Ｓａｍｐｌａｓｋｉ  ＭＫ，Ｈｅｓｔｏｎ  Ｗ，Ｅｌｓｏｎ  Ｐ，Ｍａｇｉ−Ｇａｌｌｕｚｚｉ  Ｃ，Ｈａｎｓｅｌ  ＤＥ．Ｆｏｌａｔｅ  ｈｙｄｒｏｌａｓｅ（ｐｒｏｓｔａｔｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ａｎｔｉｇｅｎ）１  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｎｃｅｒ  ｓｕｂｔｙｐｅｓ  ａｎｄ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｔｕｍｏｒ  ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｔｕｒｅ．Ｍｏｄ  Ｐａｔｈｏｌ．２０１１  Ｎｏｖ；２４（１１）：１５２１〜９ページ  （ｄｏｉ：１０．１０３８／ｍｏｄｐａｔｈｏｌ．２０１１．１１２）；Ｈａｆｆｎｅｒ  ＭＣ，Ｋｒｏｎｂｅｒｇｅｒ  ＩＥ，Ｒｏｓｓ  ＪＳ，Ｓｈｅｅｈａｎ  ＣＥ，Ｚｉｔｔ  Ｍ，Ｍｕｈｌｍａｎｎ  Ｇ，Ｏｆｎｅｒ  Ｄ，Ｚｅｌｇｅｒ  Ｂ，Ｅｎｓｉｎｇｅｒ  Ｃ，Ｙａｎｇ  ＸＪ，Ｇｅｌｅｙ  Ｓ，Ｍａｒｇｒｅｉｔｅｒ  Ｒ，Ｂａｎｄｅｒ  ＮＨ．Ｐｒｏｓｔａｔｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ａｎｔｉｇｅｎ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｔｕｒｅ  ｏｆ  ｇａｓｔｒｉｃ  ａｎｄ  ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  ｃａｎｃｅｒｓ．Ｈｕｍ  Ｐａｔｈｏｌ．２００９  Ｄｅｃ；４０（１２）：１７５４〜６１ページ  （ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｈｕｍｐａｔｈ．２００９．０６．００３）；Ｂａｃｃａｌａ  Ａ，Ｓｅｒｃｉａ  Ｌ，Ｌｉ  Ｊ，Ｈｅｓｔｏｎ  Ｗ，Ｚｈｏｕ  Ｍ．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｐｒｏｓｔａｔｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ａｎｔｉｇｅｎ  ｉｎ  ｔｕｍｏｒ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｔｕｒｅ  ｏｆ  ｒｅｎａｌ  ｎｅｏｐｌａｓｍｓ．Ｕｒｏｌｏｇｙ．２００７  Ａｕｇ；７０（２）：３８５〜９０ページ  （ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｕｒｏｌｏｇｙ．２００７．０３．０２５）；ａｎｄ  Ｃｈａｎｇ  ＳＳ，Ｒｅｕｔｅｒ  ＶＥ，Ｈｅｓｔｏｎ  ＷＤ，Ｂａｎｄｅｒ  ＮＨ，Ｇｒａｕｅｒ  ＬＳ，Ｇａｕｄｉｎ  ＰＢ．Ｆｉｖｅ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ａｎｔｉ−ｐｒｏｓｔａｔｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ａｎｔｉｇｅｎ（ＰＳＭＡ）ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ｃｏｎｆｉｒｍ  ＰＳＭＡ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｔｕｍｏｒ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｔｕｒｅ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１９９９  Ｊｕｌ  １；５９（１３）：３１９２〜８ページを参照されたい。これらの各々は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００５４】
さらに、数種類の他の特性が組み合わさって、ＰＳＭＡを前立腺癌のための分子診断および治療のための理想的標的にする：（１）それは該疾患の全てのステージで過剰発現される；（２）発現は、典型的には腫瘍の進行度、疾患の攻撃性、転移および生化学的再発と相関する；（３）それは、細胞外のリガンド結合ドメインを有する膜貫通タンパク質である；および（４）結合したリガンド−タンパク質複合体が受容体に媒介されるクラスリン依存性のエンドサイトーシスを通して内在化される。診断的画像化および治療のための標的としてのＰＳＭＡの効用の可能性が、放射性標識されたモノクローナル抗体Ｊ５９１で、画像化のためにＩｎ−１１１またはＺｒ−８９、および治療のためにＹ−９０またはＬｕ−１７７を使用して示されたが、しかしながら、抗体の薬物動態により、それらは、短寿命の放射性核種を用いる診断的画像化のためには不適当である。
【００５５】
チェレンコフ発光画像化（ＣＬＩ）は、一般的に、画像に誘導される手術のための、および特に手術の周辺に関しての画像化モダリティーである。ＣＬＩは、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）画像化剤により放出されるチェレンコフ光子の検出に基づく。チェレンコフ光子は、荷電粒子（陽電子または電子）が、誘電媒体を通って、その媒体中における光の速度を超える速度で移動するときに、放出される。チェレンコフ現象は、１９世紀の末期にマリー・キュリーによって最初に、観察されたと思われる。彼女の伝記で、彼女は、彼女の実験室で、ラジウムを含有する瓶からの青白いグローを観察したことを記載している。チェレンコフ放射を系統的に記載した最初の人物は、パーヴェル・チェレンコフであり、イリア・ミハイロビッチ・フランクおよびイーゴリ・エヴゲーニエヴィチ・タムと共に理論的フレームワークを発展させて、彼らはチェレンコフ効果の発見に対する彼らの貢献のために１９５８年にノーベル物理学賞を得た。一般には、チェレンコフ放射は、核反応装置を取りまく冷水盤中の青いグローとして知られている。ＰＥＴ画像化トレーサーからの光学光子を検出することにより、ＣＬＩは、光学と分子画像化と組み合わせる。ＰＥＴ剤を用いるＣＬＩが、癌をインビボで画像化するために使用されて、その時以来、この技術は、バイオメディカル画像化の分野で急速に台頭した。例えば、Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ  Ｒ，Ｇｅｒｍａｎｏｓ  ＭＳ，Ｌｉ  Ｃ，Ｍｉｔｃｈｅｌｌ  ＧＳ，Ｃｈｅｒｒｙ  ＳＲ，Ｓｉｌｖａ  ＭＤ．Ｏｐｔｉｃａｌ  ｉｍａｇｉｎｇ  ｏｆ  Ｃｅｒｅｎｋｏｖ  ｌｉｇｈｔ  ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｆｒｏｍ  ｐｏｓｉｔｒｏｎ−ｅｍｉｔｔｉｎｇ  ｒａｄｉｏｔｒａｃｅｒｓ．Ｐｈｙｓ  Ｍｅｄ  Ｂｉｏｌ  ２００９，５４（１６）：Ｎ３５５〜３６５ページ（ｄｏｉ：１０．１０８８／００３１−９１５５／５４／１６／ｎ０１）およびＭ．Ｒ．Ｇｒｏｏｔｅｎｄｏｒｓｔ  ＭＲ，Ｃａｒｉａｔｉ  Ｍ，Ｋｏｔｈａｒｉ  Ａ，Ｔｕｃｈ  ＤＳ，・Ｐｕｒｕｓｈｏｔｈａｍ  Ａ．Ｃｅｒｅｎｋｏｖ  ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ  ｉｍａｇｉｎｇ（ＣＬＩ）ｆｏｒ  ｉｍａｇｅ−ｇｕｉｄｅｄ  ｃａｎｃｅｒ  ｓｕｒｇｅｒｙ．Ｃｌｉｎ  Ｔｒａｎｓｌ  Ｉｍａｇｉｎｇ  ２０１６，４：３５３〜３６６ページ（ｄｏｉ：１０．１００７／ｓ４０３３６−０１６−０１８３−ｘ）を参照されたい。ＣＬＩ画像は、陽電子を放出する放射性トレーサーからのチェレンコフ光を、電子倍増電荷カップルデバイス（ＥＭＣＣＤ）カメラなどの超高感度光学カメラを使用して検出することにより得ることができる。ＣＬＩ画像は、光子放射で半定量的に分析することができる。数件の研究が、異なる放射性医薬について、ＣＬＩとＰＥＴとの間の強い相関関係をインビトロ、エクスビボ、およびインビボで示した。
【００５６】
多くの低分子量の、尿素系の低分子が、前立腺癌のための単光子放出コンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ）または陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）の画像化剤として記載されており、それらのうち数種類が男性で臨床試験を受けているところである。例示的構造をスキーム１に示す。
【００５７】
【化９】
2019528244.tif 000011
現在、７種のそのような分子が、米国および／またはヨーロッパでＩ／ＩＩ／ＩＩＩ相の臨床試験に入っている：（ｉ）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｎｓｉｇｈｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．により開発された、放射性ヨウ素化されたＭＩＰ−１０９５（ＳＰＥＣＴ／ＣＴのためにＩ−１２３およびＰＥＴ／ＣＴのためにＩ−１２４）およびＭＩＰ−１０７２（ＳＰＥＣＴ／ＣＴのためにＩ−１２３）、（ｉｉ）９９ｍＴｃ−ＭＩＰ−１４０４および９９ｍＴｃ−ＭＩＰ−１４０５の２種のさらなるＳＰＥＣＴ画像化剤が、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｎｓｉｇｈｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓのプラットホームから出現しており、（ｉｉｉ）［６８Ｇａ］Ｇａ−ＰＳＭＡ−ＨＢＥＤ−ＣＣ（ＰＥＴ／ＣＴのための［６８Ｇａ］ＰＳＭＡ−１１および［６８Ｇａ］ＤＫＦＺ−ＰＳＭＡ−１１としても知られている）、および（ｉｖ）ＰＥＴ／ＣＴのための［１８Ｆ］ＤＣＦＢＣおよびその次世代の誘導体［１８Ｆ］ＤＣＦＰｙＬ。男性における最初の評価を受けるために新たに導入された化合物は、セラノスティックリガンドであるように開発されて、治療の場面で１７７Ｌｕ−ＤＫＦＺ−６１７として評価されている６８Ｇａ−ＤＫＦＺ−６１７、および構造的に関連する６８Ｇａ−ＣＨＸ−Ａ”−ＤＴＰＡを含む。
【００５８】
ＳＰＥＣＴよりもより大きい感度およびより高い空間的分解能のＰＥＴは、この技法を多くの臨床環境において好ましい画像化プラットホームにした。ＰＳＭＡを標的とするリガンド中に現在組み込まれている陽電子を放出する同位体の中で、フッ素−１８およびガリウム−６８が、ヨウ素−１２４より好ましく、その理由は、それらのより短い半減期、関連して、より低い放射線照射投与量および陽電子放出のより高い有効度（それぞれ、９７％および８９％対２３％）である。さらに、ヨウ素−１２４走査は、シグナル対ノイズ比を最少にするために、複雑な再構成アルゴリズムを必要として、そのことが、ヨウ素−１２４の長い半減期（ｔ１／２＝４．１８日）および望ましくないベータ粒子の放出との組合せで、低分子の薬物動態に対する適合をしばしば不十分にする。それに加えて、ガリウム−６８は、現在、６８Ｇｅ／６８Ｇａ発生装置で生産されて、サイクロトロンの利用と独立の放射性調剤における単回のバッチ合成におけるその使用が可能である。ガリウム−６８のキレート化は大抵の低分子およびペプチドと適合する条件下で、汚染されずしかも迅速である。これらの考慮が、臨床開発でＰＳＭＡＰＥＴの放射性トレーサーとして現在最も広く使用される［６８Ｇａ］Ｇａ−ＰＳＭＡ−ＨＢＥＤ−ＣＣの出現に寄与した。
【００５９】
フッ素−１８は、ガリウム−６８と比較して：（ｉ）複数のステップの放射性合成が可能で、画像化が実施される前に、バックグラウンドシグナルがなくなるためのより長い時間が可能になる、より長い半減期（ｔ１／２（６８Ｇａ）＝６７．７分に対して（ｔ１／２（１８Ｆ）＝１０９．８分）、（ｉｉ）複数の患者の用量が単回の合成で生産されることを可能にする大規模サイクロトロン生産、および（ｉｉｉ）多様なタイプのリガンドが調製されることを可能にする、水素と同様な原子半径などの化学的特性を含む、多くの実利的利点を提供する。この基盤に基づいて、フッ素−１８で標識されたＰＳＭＡを標的とするリガンドの開発が、大なる関心の目標として最近登場した。［１８Ｆ］ＤＣＦＢＣは、４−［１８Ｆ］フルオロベンジル基で改変されたＧｌｕ−尿素−Ｃｙｓ薬理作用団に基づいており、ＰＳＭＡ＋異種移植腫瘍で良好な取り込みを示すと報告された。しかしながら、男性において、それは、軟組織からの限定されたクリアランスを示し、減少した腫瘍対バックグラウンド比および小さい病変の不十分な可視化を生じた。遅延したクリアランスに向けて、第２世代の［１８Ｆ］フルオロピリジンで改変されたＧｌｕ−尿素−Ｌｙｓアナログ［１８Ｆ］ＤＣＦＰｙＬが開発された。より有望な薬物動態にもかかわらず、急速な腫瘍の洗い出しが注射後１時間で早くも明らかになり、排泄された膀胱中における放射能の蓄積は少なくなかった。それに加えて、［１８Ｆ］ＤＣＦＰｙＬは、低い放射化学的収率で低迷している（減衰を補正して５〜１２％の範囲であるが、最近、直接フッ素化による改善された合成が、収率を２０％を超えるように増大させたと報告された）。
【００６０】
本発明の技術は、特異性および親和性の高いフッ素−１８−ＰＳＭＡリガンドの開発における前に言及した難題に取り組むものである。本発明の技術の化合物は、μＰＥＴ／ＣＴを使用して、ＬＮＣａＰ異種移植を担持するヌードマウスにおける実質的腫瘍取り込みを示す。例えば、本発明の技術の２種類の化合物、ＲＰＳ−０４０およびＲＰＳ−０４１は、ＰＳＭＡに対するそれらの高い特異性に基づく優れたＰＳＭＡ画像化特性、高い腫瘍取り込みおよび長期の腫瘍保持、非標的組織からの急速なクリアランスを示し、高い腫瘍対バックグラウンド比を生ずる。本発明の技術の化合物は、マウスで［６８Ｇａ］Ｇａ−ＰＳＭＡ−ＨＢＥＤ−ＣＣと比較した場合にも、より優れた薬物動態を示す。さらに、本発明の技術は、１８Ｆを担持する本発明の技術の化合物の容易なおよび迅速な生産を可能にして、本発明の技術の化合物の使用前の比較的容易な生産を可能にする、進歩した中間体を提供する。
【００６１】
したがって、一態様において、式Ｉ
【００６２】
【化１０】
2019528244.tif 000012
による化合物または薬学的に許容されるそれらの塩が提供される
（式中、Ｐ１、Ｐ２、およびＰ３は、各々独立に、Ｈ、メチル、ベンジル、４−メトキシベンジル、またはｔｅｒｔ−ブチルであり；Ｗ１は、−Ｃ（Ｏ）−または−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の１つは、
【００６３】
【化１１】
2019528244.tif 000013
であり、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の残りの２つは、各々Ｈであり；Ｘ１は、存在しないか、Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり；ｍは０、１、２、または３であり；ｎは１または２であり；ｐは０、１、２、または３であり、ただし、ｐが０である場合、Ｘ１は存在せず；およびｑは１または２である）。本明細書における任意の実施形態において、Ｐ１、Ｐ２、およびＰ３は、各々独立にＨまたはｔｅｒｔ−ブチルであってもよい。本明細書における任意の実施形態において、Ｐ１、Ｐ２、およびＰ３が、各々独立にＨであることも可能である。
【００６４】
同様に、式ＩＶ
【００６５】
【化１２】
2019528244.tif 000014
の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩が提供される
（式中、Ｐ７、Ｐ８、およびＰ９は、各々独立にＨ、メチル、ベンジル、４−メトキシベンジル、またはｔｅｒｔ−ブチルであり；ｗは１または２であり；ｘは０、１、２、または３であり；ｙは１または２である）。Ｐ７、Ｐ８、およびＰ９は、各々独立にＨまたはｔｅｒｔ−ブチルである。本明細書における任意の実施形態において、Ｐ７、Ｐ８、およびＰ９が各々独立にＨであることは可能である。
【００６６】
式Ｉまたは式ＩＶの化合物を調製するための中間体も提供される。１８Ｆ化合物は、典型的には、使用前に比較的短時間で発生されるので、本発明の技術の中間体は、利用可能な供給源に対する実質的な改善を提供して、標的を画像化する本発明の技術の化合物を高い放射化学的収率で迅速に生産することを非常に容易にする。
【００６７】
式Ｉの化合物を生産するために特に有用な中間体は、式ＩＩの化合物
【００６８】
【化１３】
2019528244.tif 000015
または薬学的に許容されるそれらの塩を含むが、これらに限定されない
（式中、Ｐ４、Ｐ５、およびＰ６は、各々独立にＨ、メチル、ベンジル、４−メトキシベンジル、またはｔｅｒｔ−ブチルであり；Ｗ２は、−Ｃ（Ｏ）−または−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の１つが、
【００６９】
【化１４】
2019528244.tif 000016
であり、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の残りの２つは、各々Ｈであり；Ｘ２は、存在しないか、Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり；ｒは０、１、２、または３であり；ｓは１または２であり；ｔは０、１、２、または３であり、ただし、ｔが０である場合、Ｘ２は存在しない）。
【００７０】
同様に、式ＩＶの化合物を生産するために特に有用な中間体は、式Ｖの化合物
【００７１】
【化１５】
2019528244.tif 000017
または薬学的に許容されるそれらの塩を含むが、これらに限定されない
（式中、Ｐ１０、Ｐ１１、およびＰ１２は、各々独立にＨ、メチル、ベンジル、４−メトキシベンジル、またはｔｅｒｔ−ブチルであり；ｂは１または２であり；ｄは０、１、２、または３である）。
【００７２】
関連する態様において、式Ｉの任意の実施形態の化合物を形成する方法が提供される。該方法は、溶媒の存在下で式ＩＩの化合物、銅塩および式ＩＩＩのアジドを接触させるステップを含む。
【００７３】
【化１６】
2019528244.tif 000018
該銅塩は、銅（Ｉ）塩（ヨウ化銅（Ｉ）など）、銅（ＩＩ）塩（硫酸銅（ＩＩ）など）、またはそれらの混合物であってもよい。溶媒は、プロトン性溶媒であっても、非プロトン性溶媒であっても、またはそれらの混合物であってもよい。本発明において使用されるプロトン性溶媒は、アルコール（例えば、メタノール（ＣＨ３ＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、イソプロパノール（ｉＰｒＯＨ）、トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）、ブタノール（ＢｕＯＨ）、エチレングリコール、プロピレングリコール）、カルボン酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロパン酸、ブタン酸、ペンタン酸、ラウリン酸、ステアリン酸、デオキシコール酸、グルタミン酸、グルクロン酸）、アンモニア（ＮＨ３）、１級アミノ化合物（例えば、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン）、２級アミノ化合物（例えば、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジ（ｎ−プロピル）アミン）、水、またはそれらの任意の２種以上の混合物を含むが、これらに限定されない。本発明において使用される極性非プロトン性溶媒は、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン（２Ｍｅ−ＴＨＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジオキサン）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン）、カーボネート（例えば、エチレンカーボネート、プロピレンカーボネート、トリメチレンカーボネート）、アミド（例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ））、ニトリル（例えば、アセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）、プロピオニトリル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＮ）、ベンゾニトリル（ＰｈＣＮ））、スルホキシド（例えば、ジメチルスルホキシド、「ＤＭＳＯ」ともいわれる）、スルホン（例えば、スルホラン）、またはそれらの任意の２種以上の混合物を含むが、これらに限定されない。例えば、溶媒は、ＤＭＦおよびＤＭＳＯを含むこともできる。
【００７４】
同様な態様において、式ＩＶの任意の実施形態の化合物を形成する方法が提供される。該方法は、溶媒の存在下で式Ｖの化合物、銅塩、および式ＶＩ
【００７５】
【化１７】
2019528244.tif 000019
のアジドを接触させるステップを含む。銅塩は、銅（Ｉ）塩（ヨウ化銅（Ｉ）など）、銅（ＩＩ）塩（硫酸銅（ＩＩ）など）、またはそれらの混合物であってもよい。溶媒は、プロトン性溶媒、および非プロトン性溶媒、またはそれらの混合物であってもよい。そのようなプロトン性溶媒、非プロトン性溶媒、およびそれらの混合物は、前出で論じてある。方法の任意の実施形態において、溶媒は、ＤＭＦおよびＤＭＳＯを含むこともできる。
【００７６】
本発明の技術の一態様において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＶおよびＶの化合物および薬学的に許容される担体の態様および実施形態のいずれか１つを含む組成物が提供される。本明細書において使用される、「薬学的に許容される担体」は、担体および／または賦形剤を含む。関連する態様において、ＰＳＭＡを過剰発現している哺乳動物組織、例えばＰＳＭＡを発現している癌（癌組織、癌に関連する新生血管、またはそれらの組合せを含む）、クローン病、またはＩＢＤなどを含む状態を画像化するために、該態様ならびに式ＩおよびＩＶの化合物の実施形態の有効量のいずれか１種の化合物を含む医薬組成物が提供される。さらなる関連する態様において、対象に、該態様のいずれか１種の化合物ならびに式ＩおよびＩＶの化合物の実施形態を投与するステップ（例えば、有効量を投与するステップなど）、または該態様のいずれか１種の化合物ならびに式ＩおよびＩＶの化合物の実施形態の有効量を含む医薬組成物を投与するステップ、ならびに投与に続いて、陽電子放出を検出するステップ、陽電子の放出および消滅からのガンマ線を検出するステップ（陽電子放出断層撮影などにより）、および／または陽電子放出によるチェレンコフ放射（チェレンコフ発光画像化などにより）を検出するステップを含む画像化方法が提供される。画像化方法の任意の実施形態において、対象は、ＰＳＭＡを過剰発現している哺乳動物組織、例えば、ＰＳＭＡを発現している癌（癌組織、癌に関連する新生血管、またはそれらの組合せを含む）、クローン病、またはＩＢＤなどを含む状態を患っていると疑われていてもよい。上記医薬組成物および／または上記方法に関する癌は、神経膠腫、子宮頸癌、外陰部癌、子宮体癌、原発性卵巣癌、転移性卵巣癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、結腸癌、原発性胃腺癌、原発性結腸直腸腺癌、腎細胞癌、および前立腺癌の１種または複数を含んでいてもよい。前立腺癌は、精巣除去に耐性の前立腺癌を含むこともある。その検出ステップは、対象に対する手術操作、例えば、ＰＳＭＡを過剰発現している哺乳動物組織を除去する操作中に行うこともできる。検出ステップは、検出ステップを実行するための手で持てる器具の使用を含むこともできる。例えば、チェレンコフ発光画像は、電子倍増電荷カップルデバイス（ＥＭＣＣＤ）カメラなどの超高感度光学カメラを使用して、チェレンコフ光を検出することにより得ることができる。
【００７７】
「有効量」とは、所望の効果を生ずるために必要な化合物または組成物の量、例えば、選ばれた検出方法により検出されるために必要な本発明の技術の化合物の量などを指す。例えば、有効量の本発明の技術の化合物は、神経膠腫、子宮頸癌、外陰部癌、子宮体癌、原発性卵巣癌、転移性卵巣癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、結腸癌、原発性胃腺癌、原発性結腸直腸腺癌、腎細胞癌、および前立腺癌（精巣除去耐性前立腺癌など）の１種または複数を含むが、これらに限定されない目的の標的に対する、化合物の結合の検出を可能にするために十分な量を含む。有効量の別の例は、ＰＳＭＡを過剰発現している組織を有する対象における、陽電子の放出および消滅からの検出可能なガンマ線放出（バックグラウンドを超える）、例えばバックグラウンドを超える統計的に有意な放出などを提供することができる量または投薬量を含む。有効量の別の例は、ＰＳＭＡを過剰発現している組織を有する対象における、陽電子放出（バックグラウンドを超える）、例えば、バックグラウンドを超える放出に統計的に有意な放出などによる検出可能なチェレンコフ放射の放出を提供することができる量または投薬量を含む。本明細書において使用される、「対象」または「患者」は、哺乳類、例えば、ネコ、イヌ、齧歯類または霊長類などである。典型的には、対象は、ヒト、および、好ましくは、ＰＳＭＡを過剰発現している哺乳動物組織、例えばＰＳＭＡを発現している癌（癌組織、癌に関連する新生血管、またはそれらの組合せを含む）、クローン病、またはＩＢＤなどを含む状態を患っているかまたは患っていると疑われるヒトである。そのような状態は、神経膠腫、子宮頸癌、外陰部癌、子宮体癌、原発性卵巣癌、転移性卵巣癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、結腸癌、原発性胃腺癌、原発性結腸直腸腺癌、腎細胞癌、および前立腺癌（精巣除去耐性前立腺癌など）の１種または複数を含むこともある。用語「対象」および「患者」は、互換的に使用されてもよい。
【００７８】
本発明の技術は、本明細書で開示される化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＶおよびＶの化合物）および薬学的に許容される担体または賦形剤または充填剤の１つもしくは複数（総称的にそのような担体、賦形剤、充填剤その他を、より特定の用語が使用されない限り、「薬学的に許容される担体」と称することにする）のいずれかを含む医薬組成物および医薬を提供する。組成物は、本明細書に記載された方法および処置で使用することができる。そのような組成物および医薬は、本明細書に記載された状態の１つまたは複数を画像化するための式ＩおよびＩＶの化合物を含むが、これらに限定されない、有効量の本明細書に記載された任意の化合物を含む。医薬組成物は、単位剤形で梱包することもできる。例えば、単位剤形は、対象に投与されたときに、ＰＳＭＡを過剰発現している哺乳動物組織、例えばＰＳＭＡを発現している癌（癌組織、癌に関連する新生血管、またはそれらの組合せを含む）、クローン病、またはＩＢＤなどの画像化に、有効である。ＰＳＭＡを発現している癌は、神経膠腫、子宮頸癌、外陰部癌、子宮体癌、原発性卵巣癌、転移性卵巣癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、結腸癌、原発性胃腺癌、原発性結腸直腸腺癌、腎細胞癌、および前立腺癌の１つまたは複数を含んでいてもよい。
【００７９】
医薬組成物および医薬は、１種または複数の本発明の技術の化合物、それらの薬学的に許容される塩、それらの立体異性体、それらの互変異性体、またはそれらの溶媒和物を、薬学的に許容される担体、賦形剤、結合剤、希釈剤などと混合することにより、ＰＳＭＡを過剰発現している哺乳動物組織、例えば、ＰＳＭＡを発現している癌（癌組織、癌に関連する新生血管、またはそれらの組合せを含む）、クローン病、またはＩＢＤなどと関連する障害を、対象に投与されたときに、画像化するために調製することができる。ＰＳＭＡを発現している癌は、神経膠腫、子宮頸癌、外陰部癌、子宮体癌、原発性卵巣癌、転移性卵巣癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、結腸癌、原発性胃腺癌、原発性結腸直腸腺癌、腎細胞癌、および前立腺癌の１種または複数を含んでいてもよい。本明細書に記載された化合物および組成物は、ＰＳＭＡを過剰発現している哺乳動物組織と関連する種々の障害を画像化するための製剤および医薬を調製するために使用することができる。そのような組成物は、例えば、顆粒剤、散剤、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、坐剤、注射剤、エマルション剤、エリキシル剤、懸濁液剤または溶液剤の形態であり得る。本発明の組成物は、例えば、経口、非経口、局所、直腸、鼻内、膣内投与によるか、または埋め込まれた貯蔵器による種々の投与経路のために製剤化することができる。非経口または全身投与は、皮下、静脈内、腹腔内、および筋肉注射を含むが、これらに限定されない。以下の投薬形態は、例として示すもので、本発明の技術を限定すると解釈されるべきでない。
【００８０】
経口のために、バッカル、および舌下投与、散剤、懸濁液剤、顆粒剤、錠剤、ピル、カプセル剤、ジェルキャップ、およびカプレットが、固体剤形として許容される。これらは、例えば、本発明の技術の１種もしくは複数の化合物、または薬学的に許容される塩もしくはそれらの互変異性体を、デンプンなどの少なくとも１種の添加剤または他の添加剤と混合することにより調製することができる。適当な添加剤は、スクロース、ラクトース、セルロース糖、マンニトール、マルチトール、デキストラン、デンプン、寒天、アルギン酸塩、キチン、キトサン、ペクチン、トラガカントゴム、アラビアゴム、ゼラチン、コラーゲン、カゼイン、アルブミン、合成または半合成ポリマーまたはグリセリドである。任意選択で、経口投薬形態は、投与で助けになる他の含有成分、例えば、不活性希釈剤、もしくは潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムなど、または防腐剤、例えば、パラベンもしくはソルビン酸など、または抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、トコフェロールもしくはシステインなど、崩壊剤、結合剤、増粘剤、緩衝剤、甘味料、着香剤または香料を含有することができる。錠剤およびピルは、当技術分野において知られた適当なコーティング材料でさらに処理されてもよい。
【００８１】
経口投与のための液体の投薬形態は、薬学的に許容されるエマルション剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁液剤、および溶液剤の形態であってもよく、それらは、水などの不活性希釈剤を含有することもできる。医薬製剤および医薬は、例えば、油、水、アルコール、およびこれらの組合せなどの、ただしこれらに限定されない滅菌液体を使用して、懸濁液または溶液として調製することもできる。薬学的に適当な界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤が、経口または非経口投与のために添加されてもよい。
【００８２】
上で言及したように、懸濁液は油を含むこともできる。そのような油には、ピーナツ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油およびオリーブ油が含まれるが、これらに限定されない。懸濁液の製剤は、脂肪酸のエステル、例えば、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、脂肪酸グリセリドおよびアセチル化された脂肪酸グリセリドなどを含有することもできる。懸濁液製剤は、アルコール、例えば、エタノール、イソプロピルアルコール、ヘキサデシルアルコール、グリセロールおよびプロピレングリコールなどを含むこともできるが、これらに限定されない。ポリ（エチレングリコール）などの、ただしこれらに限定されないエーテル、鉱油およびワセリンなどの石油炭化水素；および水も懸濁液製剤で使用されてもよい。
【００８３】
注射用投薬形態は、一般的に、適当な分散剤または加湿剤および懸濁化剤を使用して調製され得る水性懸濁液または油懸濁液を含む。注射用の形態は、溶液相または懸濁液の形態であってもよく、それは、溶媒または希釈剤を用いて調製される。許容される溶媒またはビヒクルは、滅菌された水、リンゲル溶液、または等張の食塩水溶液を含む。等張溶液は、対象と等張として理解されるであろう。あるいは、滅菌油が、溶媒または懸濁化剤として使用されてもよい。典型的には、油または脂肪酸は、非揮発性であり、天然または合成油、脂肪酸、モノ−、ジ−またはトリ−グリセリドを含む。
【００８４】
注射のために、医薬製剤および／または医薬は、上で記載された適当な溶液で再構成するために適当な粉末であってもよい。これらの例には、凍結乾燥された、回転乾燥されたまたは噴霧乾燥された散剤、非晶質散剤、顆粒、沈殿物、または粒子が含まれるが、これらに限定されない。注射のためには、製剤は、安定剤、ｐＨ改変剤、界面活性剤、バイオアベイラビリティ改変剤およびこれらの組合せを、任意選択で含有することもできる。
【００８５】
本発明の技術の化合物は、鼻または口を通して吸入することにより肺に投与することもできる。吸入のために適当な医薬製剤は、任意の適当な溶媒および任意選択で、例えば、安定剤、抗菌剤、抗酸化剤、ｐＨ改変剤、界面活性剤、バイオアベイラビリティ改変剤およびこれらの組合せなどの、ただし、これらに限定されない他の化合物を含有する、溶液、スプレー、乾燥散剤、またはエアロゾルを含む。担体および安定剤は、特定の化合物の要求で変化するが、典型的には、非イオン性界面活性剤（ツイーン、プルロニック、またはポリエチレングリコール）、血清アルブミンのような無害のタンパク質、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、アミノ酸、例えばグリシンなど、緩衝剤、塩、糖類または糖アルコールを含む。水性および非水性（例えば、フルオロカーボン中の噴射剤）エアロゾルは、典型的には、本発明の技術の化合物を吸入により送達するために使用される。
【００８６】
本発明の技術の化合物の局所のための投薬形態（バッカルおよび舌下を含む）または経皮投与は、散剤、スプレー剤、軟膏、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、溶液剤、およびパッチを含む。有効成分は、滅菌条件下で、薬学的に許容される担体または賦形剤、および必要とされ得る任意の防腐剤または緩衝剤と混合されてもよい。散剤およびスプレー剤は、例えば、賦形剤、例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などを用いて調製され得る。軟膏、ペースト剤、クリーム剤およびゲル剤は、賦形剤、例えば、動物および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物などを含有することもできる。吸収増強剤も、本発明の技術の化合物の皮膚を越える流束を増大させるために使用することができる。そのような流束は、速度制御膜（例えば、経皮パッチの部分として）を提供するか、または化合物をポリマーマトリックスまたはゲル中に分散させるかのいずれかにより制御することができる。
【００８７】
上で記載されたこれらの代表的投薬形態に加えて、薬学的に許容される賦形剤および担体が、当業者に一般的に知られており、したがって本発明の技術に含まれる。そのような賦形剤および担体は、例えば、参照により本明細書に組み込まれる「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ（１９９１）に記載されている。
【００８８】
本発明の技術の製剤は、下で記載されるように短時間作用性、急速放出性、長時間作用性、および持続放出性であるようにデザインすることもできる。したがって、医薬製剤は、制御された放出または遅延放出のために製剤化することもできる。
【００８９】
本発明の組成物は、例えば、ミセルまたはリポソーム、またはいくつかの他のカプセル化された形態を含むこともできて、または徐放性形態で投与されて、長期貯蔵および／または送達効果を提供することもできる。それ故、医薬製剤および医薬は、ペレットまたは円筒に圧縮されて、筋肉内にまたは皮下にデポ注射として、またはステントなどのインプラントとして埋め込まれてもよい。そのようなインプラントには、シリコーンおよび生分解性ポリマーなどの既知の不活性材料を使用することもできる。
【００９０】
特定の投薬量は、疾患の状態、対象の年齢、体重、一般的健康状態、性別、および食事、投与量間隔、投与経路、排泄速度、および薬剤の組合せに応じて調節することができる。有効量を含有する上の投薬形態のいずれも、十分日常的実験の範囲内であり、それ故、本発明の技術の十分範囲内である。
【００９１】
当業者は、本発明の技術の化合物を、患者に、例えば、ＰＳＭＡを過剰発現している哺乳動物組織の統計的に有意な分解能（例えば、陽電子放出断層撮影またはチェレンコフルミネッセンス画像化により）が達成されるまで、単に量を増大して投与することにより、有効量を容易に決定することができる。本発明の技術の化合物は、患者に１日に約０．１から約１，０００ｍｇの範囲内の投薬量レベルで投与されてもよい。体重が約７０ｋｇの正常なヒト成人のためには、体重１ｋｇ当たり１日に約０．０１から約１００ｍｇの範囲内の投薬量で十分である。しかしながら、使用される特定の投薬量は、当業者により適当と考えられるように変えることができるか、または調節することもできる。例えば、投薬量は、患者の必要性、画像化される状態の重症度および使用される化合物の薬理学的活性を含む多くの要因に依存し得る。特定の患者のための最適投薬量の決定は、当業者に周知である。種々のアッセイおよびモデルシステムを、本発明の技術による化合物の有効性を決定するために容易に使用することができる。
【００９２】
本発明の技術の化合物は、ＰＳＭＡを過剰発現している哺乳動物組織の画像化に有用と思われる他の従来の画像化剤と一緒に、患者に投与することもできる。そのような哺乳動物組織は、対象に投与されるときに、ＰＳＭＡを発現している癌（癌組織、癌に関連する新生血管、またはそれらの組合せを含む）、クローン病、またはＩＢＤを含むが、これらに限定されない。ＰＳＭＡを発現している癌は、神経膠腫、子宮頸癌、外陰部癌、子宮体癌、原発性卵巣癌、転移性卵巣癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、結腸癌、原発性胃腺癌、原発性結腸直腸腺癌、腎細胞癌および前立腺癌の１種または複数を含んでいてもよい。したがって、本発明の技術の医薬組成物は、式ＩおよびＩＶの化合物と異なる画像化剤をさらに含むこともできる。投与は、経口投与、非経口投与、または鼻内投与を含むことができる。任意のこれらの実施形態で、投与は、皮下注射、静脈注射、腹腔内注射、または筋肉注射を含むこともできる。任意のこれらの実施形態で、投与は、経口投与を含むこともできる。本発明の技術の方法は、１種または複数の本発明の技術の化合物を、順次または従来の画像化剤との組合せのいずれかで、ＰＳＭＡを過剰発現している哺乳動物組織の画像化のために、潜在的にまたは相乗的に有効であり得る量で、投与することも含むことができる。
【００９３】
一態様において、本発明の技術の化合物は、画像化のために適当な量または投薬量で、患者に投与される。一般的に、本発明の技術の化合物を含む単位投薬量は、患者の考慮に依存して変化するであろう。そのような考慮は、例えば、年齢、プロトコル、状態、性別、疾患の程度、禁忌、同時進行の療法等を含む。これらの考慮に基づく例示的単位投薬量は、当業者の医師により調節または改変されることもできる。例えば、患者のための、本発明の技術の化合物を含む単位投薬量は、１×１０−４ｇ／ｋｇから１ｇ／ｋｇ、好ましくは、１×１０−３ｇ／ｋｇから１．０ｇ／ｋｇで変化することができる。本発明の技術の化合物の投薬量は、０．０１ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇまたは、好ましくは、０．１ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇで変化することもできる。
【００９４】
本発明の技術の化合物は、薬物動態学的性質、毒性またはバイオアベイラビリティ（例えば、増大したインビボの半減期）を改善するために、例えば、有機部分の共有結合連結またはコンジュゲートによっても改変され得る。コンジュゲートは、直鎖状または分岐した親水性ポリマー基、脂肪酸基または脂肪酸エステル基であり得る。ポリマー基は、例えば、薬物動態学的性質、毒性またはバイオアベイラビリティを改善するために、当業者により調節され得る分子量を含むことができる。例示的コンジュゲートは、各々約８から約７０個の炭素原子を独立に含むことができるポリアルカングリコール（例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ））、炭水化物ポリマー、アミノ酸ポリマーまたはポリビニルピロリドンおよび脂肪酸または脂肪酸エステル基を含むことができる。本発明の技術の化合物と共に使用するためのコンジュゲートは、例えば、任意の適当な置換基または基、放射性標識（マーカーまたはタグ）、ハロゲン、タンパク質、酵素、ポリペプチド、他の治療剤（例えば、医薬または薬物）、ヌクレオシド、色素、オリゴヌクレオチド、脂質、リン脂質および／またはリポソームとのリンカーとしても役立つことができる。一態様において、コンジュゲートは、ポリエチレンアミン（ＰＥＩ）、ポリグリシン、ＰＥＩとポリグリシンのハイブリッド、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはメトキシポリエチレングリコール（ｍＰＥＧ）を含むことができる。コンジュゲートは、本発明の技術の化合物を、例えば、標識（蛍光性または発光性）またはマーカー（放射性核種、放射性同位体および／または同位体）と連結して、本発明の技術のプローブを含むこともできる。本発明の技術の化合物と共に使用するためのコンジュゲートは、一態様において、インビボにおける半減期を改善することができる。本発明の技術の化合物ならびにそれらの適用および関連する技法で使用するための他の例示的コンジュゲートは、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第５，６７２，６６２号に一般的に記載されたものを含む。
【００９５】
用語「関連する」および／または「結合する」は、例えば、本発明の技術の化合物と対象とする標的の間の化学的または物理的相互作用を意味することができる。会合または相互作用の例は、共有結合、イオン結合、親水性−親水性相互作用、疎水性−疎水性相互作用および錯化を含む。関連するとは、各々が、種々の化学的または物理的相互作用を記載するために使用され得るときに、「結合」または「親和性」を一般的に指すこともできる。結合または親和性の測定も、当業者にとって日常的である。例えば、本発明の技術の化合物は、対象とする標的または前駆体、それらの部分、フラグメントおよびペプチドおよび／またはそれらの堆積物と結合または相互作用することができる。
【００９６】
本明細書中の例は、本発明の技術の利点を例示するために、および当業者が本発明の技術の化合物または塩、医薬組成物、それらの誘導体、溶媒和物、代謝物、プロドラッグ、ラセミ混合物または互変異性形態を調製または使用することをさらに助けるために提供されている。本明細書中の例は、本発明の技術の好ましい態様をより完全に例示する目的でも提供されている。例は、添付の請求項により規定された本発明の技術の範囲を制限すると決して解釈されるべきでない。例は、上で記載された本発明の技術の任意の変形または態様を含むかまたは組み込むことができる。上で記載された変形または態様は、本発明の技術の任意のまたは全ての他の変形または態様の変形を各々さらに含むかまたは組み込むこともできる。
【実施例】
【００９７】
一般的合成および分析の詳細：
全ての溶媒は、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈから購入し、特に断りのない限り、試薬規格品質であった。溶媒を、活性化されたステンレス鋼カラム（Ｐｕｒｅ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、ＬＬＣ）カラムで蒸留により脱水するか、または活性化されたモレキュラーシーブスで脱水するかによりいずれかで脱水した。試薬は、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ、Ｃｏｍｂｉ  Ｂｌｏｃｋｓ、ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅ  ａｎｄ  Ｅｎａｍｉｎｅから購入して、およびＨＰＬＣにより８０〜８５％の純度であった３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）アニリン（Ｅｎａｍｉｎｅ）を例外として、試薬規格のものであった。
【００９８】
全ての反応は、乾燥したガラス器具中で実施した。精製は、ＶＷＲ（登録商標）高純度シリカゲル６０Åでシリカクロマトグラフィーを使用して実施した。分取ＨＰＬＣは、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８５μｍＯＢＤ（商標）１９×１００ｍｍカラム（Ｗａｔｅｒｓ）をＡｇｉｌｅｎｔ  ＰｒｏＳｔａｒ３２５  二重波長ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を備えたデュアルポンプＡｇｉｌｅｎｔ  ＰｒｏＳｔａｒ  ＨＰＬＣで使用して実施した。ＵＶ吸収を、２２０ｎｍおよび２８０ｎｍでモニターした。Ｈ２Ｏ＋０．０１％ＴＦＡを含む溶媒Ａおよび９０％ｖ／ｖＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．０１％ＴＦＡからなる溶媒Ｂを用いる２元溶媒システムを使用した。精製は、以下のグラジエントＨＰＬＣ法を使用して達成した：０％Ｂで０〜１分、０〜１００％Ｂで１〜２８分、１００〜０％Ｂで２８〜３０分。
【００９９】
最終生成物は、薄層クロマトグラフィー、分析ＨＰＬＣ、質量分析法およびＮＭＲ分光法を使用して、同定し、キャラクタライズした。分析ＨＰＬＣは、ＸＳｅｌｅｃｔ（商標）ＣＳＨ（商標）Ｃ１８  ５μｍ、４．６×５０ｍｍカラム（Ｗａｔｅｒｓ）を使用して実施した。質量の決定は、Ｗａｔｅｒｓ  ＳＱ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ２と組み合わせたＷａｔｅｒｓのＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ（登録商標）を使用するＬＣＭＳ分析により実施した。ＮＭＲ分析は、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ  ５００  ＭＨｚ分光計を使用して実施した。スペクトルは、ｐｐｍとして報告され、ＤＭＳＯ−ｄ６またはクロロホルム−ｄ（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）における溶媒の共鳴を基準として参照した。生物学的アッセイで評価した全ての化合物の純度は、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲにより判定して、＞９５％の純度であった。
【０１００】
本発明の技術の中間体の代表的合成。代表的合成手順（経路ＡおよびＢ）を、本発明の技術の例示的中間体を生成するためのスキーム２で下に示す。
【０１０１】
【化１８】
2019528244.tif 000020
a. DMAP, CDI, NEt3; b. MeOTf, NEt3, 0°C; c. H2N-Lys(Cbz)-OtBu; d. H2, Pd/C; e. DMAP, CDI, NEt3; f. MeOTf, NEt3, 0°C; g. 2-もしくは4-(2-プロピン-1-イルオキシ)アニリンまたは3-エチニルアニリン, 室温; 時間. TFA/CH2Cl2; i. TFA/CH2Cl2; j. トリホスゲン, NEt3, 還流; k. NEt3, 室温.
経路Ａおよび経路Ｂを通る例示的中間体の合成を、下で説明する。
【０１０２】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｈ−イミダゾール−１−カルボニル）−Ｌ−グルタメート（１７）。Ｌ−Ｈ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕの塩酸塩（１．２５ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に触媒量のＮ，Ｎ’−ジメチルアミノピリジン（５０ｍｇ）と共に溶解して、溶液を０℃に冷却してＡｒ下で攪拌した。トリエチルアミン（４．５ｍＬ）に続いて１，１’−カルボニルジイミダゾール（７５４ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を加えて、生じた混合物を室温に温めながら終夜攪拌した。次に反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈して、Ｈ２Ｏに続けて飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水して、濾過し、減圧下で濃縮すると油が生じて、それは静置すると固化した。粗生成物をシリカクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中０〜１００％のＭｅＯＨ）により精製して、生成物のジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｈ−イミダゾール−１−カルボニル）−Ｌ−グルタメート（１７）を、透明な油として得た（１．００ｇ、６１％収率）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 7.48 (d, 1H, J = 6.2 Hz), 7.42 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.45 (m, 1H), 2.44 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.46 (s, 9H).
【０１０３】
トリ−ｔｅｒｔ−ブチル（９Ｓ，１３Ｓ）−３，１１−ジオキソ−１−フェニル−２−オキサ−４，１０，１２−トリアザペンタデカン−９，１３，１５−トリカルボキシレート（１８）。ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｈ−イミダゾール−１−カルボニル）−Ｌ−グルタメート（１７）（５７２ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（６ｍＬ）中の溶液を、０℃に冷却してＡｒ下で攪拌した。トリメチルアミン（０．４２ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１ｍＬ）中の溶液に続いてメチルトリフレート（１６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）のジクロロエタンの溶液を加えた。反応混合物を６０分間攪拌して、室温に温めた。次に、Ｌ−Ｈ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−ＯｔＢｕ．ＨＣｌ（５５２ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１０ｍＬ）中の溶液を加えて、反応混合物を６時間５０℃、Ａｒ下で攪拌した。次に混合物を、室温に冷却して減圧下で濃縮すると油が生じた。油をシリカクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡＣヘキサンから５０％ＥｔＯＡｃヘキサンへ）により精製して、生成物のトリ−ｔｅｒｔ−ブチル（９Ｓ，１３Ｓ）−３，１１−ジオキソ−１−フェニル−２−オキサ−４，１０，１２−トリアザペンタデカン−９，１３，１５−トリカルボキシレート（１８）を、透明な油として得た（６７８ｍｇ、７４％収率）。
【０１０４】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（（Ｓ）−６−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）−１−オキソヘキサン−２−イル）カルバモイル）−Ｌ−グルタメート（１）。活性化されたパラジウム炭素（０．１ｅｑ）をトリ−ｔｅｒｔ−ブチル（９Ｓ，１３Ｓ）−３，１１−ジオキソ−１−フェニル−２−オキサ−４，１０，１２−トリアザペンタデカン−９，１３，１５−トリカルボキシレート（１８）（５００ｍｇ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の溶液に懸濁した。懸濁液を室温でＨ２雰囲気下に終夜攪拌した。次に混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、生成物のジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（（Ｓ）−６−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）−１−オキソヘキサン−２−イル）カルバモイル）−Ｌ−グルタメート（１）を粘稠な油として得た（３６０ｍｇ、９２％収率）。
【０１０５】
経路Ａによる合成
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシアミド）−１−オキソヘキサン−２−イル）カルバモイル）−Ｌ−グルタメート（２）。化合物１（１．４６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を、ジクロロエタン（１０ｍＬ）中に、トリエチルアミン（０．８４ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）および触媒量のＮ，Ｎ’−ジメチルアミノピリジン（１５ｍｇ）と共に溶解して、室温でＡｒ下に攪拌した。５分後に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（４８６ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２ｍＬ）中の懸濁液を加えて、反応混合物をＡｒ下で終夜攪拌した。次に溶液を、Ｈ２Ｏ中で１％ｖ／ｖのＡｃＯＨおよび飽和ＮａＣｌ溶液で順に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水して濾過し、減圧下で濃縮すると黄色の油が生じた。油をシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中で５０％ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ中で１０％ＭｅＯＨに）により精製して、生成物のジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシアミド）−１−オキソヘキサン−２−イル）カルバモイル）−Ｌ−グルタメート（２）をオフホワイトの粉末として得た（６０％収率）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.34 (s, 1H), 7.94 (br s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.95 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 5.58 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 4.21 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 2.30 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.50 (m, 2H), 1.43 (s, 18H), 1.38 (s, 9H), 1.32 (m, 2H). ESI(+) = 582.5 (M+H)+. 質量計算値: 581.34
【０１０６】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソ−６−（３−（２−プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）ウレイド）ヘキサン−２−イル）カルバモイル）−Ｌ−グルタメート（３）。ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシアミド）−１−オキソヘキサン−２−イル）カルバモイル）−Ｌ−グルタメート（２）（１８２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（４ｍＬ）中の溶液を、０℃に冷却してＡｒ下で攪拌した。トリエチルアミン（８７μＬ、０．６３ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１ｍＬ）中の溶液を加えて、続いてメチルトリフレート（３４μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１ｍＬ）中の溶液を加えた。反応混合物を、６０分間攪拌して、室温に温めた。次に反応混合物の２ｍＬを、Ａｒ下で、２−（２−プロピン−１−イルオキシ）アニリン（１５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１ｍＬ）中の溶液を含有する丸底フラスコに移した。生じた混合物を室温で１６時間Ａｒ下で攪拌した。混合物を次に室温に冷却して減圧下で濃縮すると油が生じた。油を逆相分取ＨＰＬＣ（１２ｍＬ／分で、３０分かけて０％Ｂから１００％Ｂへ、続いて１００％Ｂで５分；λ＝２２０ｎｍ、２５４ｎｍ）により精製した。生成物を含有するピークを凍結乾燥して、生成物のジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソ−６−（３−（２−プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）ウレイド）ヘキサン−２−イル）カルバモイル）−Ｌ−グルタメート（３）を、白色粉末として単離した（２８ｍｇ、４５％収率）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.45 (br s, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.84 (m, 2H), 6.71 (m, 2H), 6.00 (br s, 1H), 5.69 (br s, 1H), 5.50 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 4.67 (dd, 2H, J1 = 7.2 Hz, J2 = 2.4 Hz), 4.36 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.12 (m, 2H), 2.54 (t, 1H, J = 2.4 Hz), 2.33 (m, 2H), 2.03 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.54-1.38 (m, 5H), 1.41 (s, 18H), 1.37 (s, 9H). ESI(+) = 661.5 (M+H)+. 質量計算値: 660.37
【０１０７】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−６−（３−（２−エチニルフェニル）ウレイド）−１−オキソヘキサン−２−イル）カルバモイル）−Ｌ−グルタメート（４）。上記化合物を同じ方法によって３−エチニルアニリン（１．１ｅｑ）および尿素（２）（１．０ｅｑ）から合成して、橙色の半固体として単離した（３３％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.90 (s, 1H), 7.58 (t, 1H, J = 1.7 Hz), 7.51 (dd, 1H, J1= 8.2 Hz, J2 = 1.3 Hz), 7.18 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 7.05 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 6.38 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 6.28 (br s, 1H), 5.77 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 4.32 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.00 (s, 1H), 2.39 (m, 2H), 2.07 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.49-1.37 (m, 4H), 1.41 (s, 18H), 1.37 (s, 9H). ESI(+) = 631.5 (M+H)+. 質量計算値: 630.36
【０１０８】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソ−６−（３−（４−プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）ウレイド）ヘキサン−２−イル）カルバモイル）−Ｌ−グルタメート（５）。上記化合物を、同じ方法によって、［４−（２−プロピン−１−イルオキシ）フェニル］アミン塩酸塩（１．１ｅｑ）および尿素（２）（１．０ｅｑ）から合成して、薄い褐色の油として単離した（４６％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.60 (s, 1H), 7.33 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.86 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.24 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.05 (br s, 1H), 5.71 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 4.61 (d, 2H, J = 2.3 Hz), 4.30 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.47 (t, 1H, J = 2.3 Hz), 2.31 (m, 2H), 2.06 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.48 (m, 3H), 1.41 (s, 9H), 1,39 (s, 9H), 1.37 (s, 9H),1.31 (m, 2H). ESI(+) = 661.4 (M+H)+. 質量計算値: 660.37
【０１０９】
（（（Ｓ）−１−カルボキシ−５−（３−（２−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）ウレイド）ペンチル）カルバモイル）−Ｌ−グルタミン酸（６）。ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソ−６−（３−（２−プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）ウレイド）ヘキサン−２−イル）カルバモイル）−Ｌ−グルタメート（３）（４．２ｍｇ、６．４μｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加えて、混合物を終夜室温で攪拌した。揮発性溶媒をＮ２のストリーム下で除去して、生じた粗残留物を凍結乾燥して、生成物、（（（Ｓ）−１−カルボキシ−５−（３−（２−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）ウレイド）ペンチル）カルバモイル）−Ｌ−グルタミン酸（６）を、白色粉末として得た（３．１ｍｇ、９８％収率）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.90 (br s, 1H), 6.86 (m, 2H), 6.33 (d, 1H, J = 12.5 Hz), 6.31 (d, 1H, J = 12.5 Hz), 4.86 (d, 2H, J = 2.3 Hz), 4.10 (m, 2H), 3.60 (t, 1H, J = 2.3 Hz), 3.06 (m, 2H), 2.24 (m, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.69 (m, 2H), 1.56 (m, 1H), 1.42 (m, 2H), 1.32 (m, 2H). ESI(+) = 493.3 (M+H)+. 質量計算値: 492.19
【０１１０】
（（（Ｓ）−１−カルボキシ−５−（３−（３−エチニルフェニル）ウレイド）ペンチル）カルバモイル）−Ｌ−グルタミン酸（７）。アルキン（４）を同じ方法により脱保護して表題の化合物を白色粉末として単離した（６１％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (s, 1H), 7.11 (m, 2H), 6.91 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.50 (dd, 1H, J1 = 8.2 Hz, J2 = 2.4 Hz), 6.31 (m, 2H), 6.13 (br s, 1H), 4.71 (d, 2H, J = 2.2 Hz), 4.08 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.24 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.54 (m, 1H), 1.41 (m, 2H), 1.30 (m, 2H). ESI(+) = 463.3 (M+H)+. 質量計算値: 462.18
【０１１１】
（（１−カルボキシ−５−（３−（４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）ウレイド）ペンチル）カルバモイル）グルタミン酸（８）。アルキン（５）を、同じ方法により脱保護して表題の化合物を白色粉末として単離した（９６％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (s, 1H), 7.31 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.87 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.35 (d, 1H, J = 11.4 Hz), 6.34 (d, 1H, J = 11.4 Hz), 6.09 (br s, 1H), 4.72 (d, 2H, J = 2.3 Hz), 4.10 (m, 2H), 3.54 (t, 1H, J = 2.3 Hz), 3.06 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.63 (m, 2H), 1.53 (m, 1H), 1.42 (m, 2H), 1.31 (m, 2H). ESI(+) = 493.3 (M+H)+. 質量計算値: 492.19
【０１１２】
経路Ｂによる合成
（（（Ｓ）−５−アミノ−１−カルボキシペンチル）カルバモイル）−Ｌ−グルタミン酸（９）。化合物（１）（１．２２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を加えて、反応混合物を終夜室温で攪拌した。揮発性材料をＮ２のストリーム下で除去して、粗生成物を凍結乾燥して、（（（Ｓ）−アミノ−１−カルボキシペンチル）カルバモイル）−Ｌ−グルタミン酸（９）を粘稠な油として得た（７００ｍｇ、８８％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.71 (s, 2H), 6.37 (m, 2H), 4.08 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.53 (m, 3H), 1.32 (m, 2H).
【０１１３】
（（（Ｓ）−１−カルボキシ−５−（３−（２−エチニルフェニル）ウレイド）ペンチル）カルバモイル）−Ｌ−グルタミン酸（１０）。２−エチニルアニリン（３０μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）のトルエン（１ｍＬ）中の溶液を、トリホスゲン（５６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）中の溶液に室温でＡｒ下にゆっくり加えた。トリエチルアミン（４２μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えて反応混合物を加熱して６時間還流させた。溶媒を減圧下で除去して、粗残留物の黄色／白色半固体を、ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。次に、アミン（９）（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液を加え、続いてトリエチルアミン（４２μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で９０分間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮して、粗残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（１２ｍＬ／分で、３０分かけて０％Ｂから１００％Ｂへ、続いて１００％Ｂで５分；λ＝２２０ｎｍ、２５４ｎｍ）により精製した。生成物を含有するピークを捕集して凍結乾燥して、（（（Ｓ）−１−カルボキシ−５−（３−（２−エチニルフェニル）ウレイド）ペンチル）カルバモイル）−Ｌ−グルタミン酸（１０）を白色粉末として得た（２７ｍｇ、３１％収率）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.86 (s, 1H), 7.37 (dd, 1H, J1= 7.6 Hz, J2 = 1.3 Hz), 7.27 (m, 1H), 7.23 (br s, 1H), 6.90 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 6.34 (m, 2H), 4.56 (s, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.57 (m, 1H), 1.44 (m, 2H), 1.33 (m, 2H). ESI(+) = 463.5 (M+H)+; ESI(-) = 461.2 (M-H)-. 質量計算値: 462.18
【０１１４】
（（１−カルボキシ−５−（３−（３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）ウレイド）ペンチル）カルバモイル）グルタミン酸（１１）。上記化合物を、同じ方法によって、アミン（９）および３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）アニリンから合成して、薄い褐色粉末として単離した（１３％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.32 (dd, 1H, J1 = 8.1 Hz, J2= 1.3 Hz), 7.21 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 6.98 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.33 (m, 2H), 6.21 (br s, 1H), 4.11 (s, 2H), 4.08 (m, 2H), 3.06 (m, 2H), 2.24 (m, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.71 (m, 2H), 1.55 (m, 1H), 1.43 (m, 2H), 1.31 (m, 2H). ESI(+) = 493.1 (M+H)+. 質量計算値: 492.19
【０１１５】
（（（Ｓ）−１−カルボキシ−５−（３−（４−エチニルフェニル）ウレイド）ペンチル）カルバモイル）−Ｌ−グルタミン酸（１２）。上記化合物を、同じ方法によって、アミン（９）および４−エチニルアニリンから合成して、青白い緑色の粉末として単離した（３８％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (s, 1H), 7.40 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.32 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 6.33 (m, 2H), 6.22 (br s, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.99 (s, 1H), 3.07 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.55 (m, 1H), 1.43 (m, 2H), 1.31 (m, 2H). ESI(+) = 463.4 (M+H)+; ESI(-) = 461.3 (M-H)-. 質量計算値: 462.18
【０１１６】
代表的中間体からの代表的１９Ｆ化合物
代表的合成手順を、本発明の技術の１８Ｆ化合物の例示となる例示的１９Ｆ化合物を生成することにおける下のスキーム３で示し、続いてこれらの例示的１９Ｆ化合物の合成をより詳細に説明する。
【０１１７】
【化１９】
2019528244.tif 000021
【０１１８】
２−フルオロエチルトシレート（１３）。テトラブチルフッ化アンモニウムの溶液（２．２ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を、ジ（ｐ−トルエンスルホニル）エタンジオール（７４０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の懸濁液に加えて、混合物を加熱してＡｒ下で終夜還流させた。次に反応混合物を室温に冷却して、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物をＨ２ＯとＥｔＯＡｃとの間に分配した。層を分離して水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせてＭｇＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮すると無色の油が生じた。油をシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、２−フルオロエチルトシレート（１３）を無色の油として得た（２２５ｍｇ、５２％収率）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.35 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 4.61 (m, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 2.45 (s, 3H).
【０１１９】
（（（Ｓ）−１−カルボキシ−５−（３−（２−（１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）ウレイド）ペンチル）カルバモイル）−Ｌ−グルタミン酸（ＲＰＳ−０４２）。ナトリウムアジド（１０ｍｇ、１５０μｍｏｌ）を、２−フルオロエチルトシレート（７．５ｍｇ、３０μｍｏｌ）のＤＭＦ（０．３ｍＬ）中の溶液に懸濁させた。懸濁液を終夜室温で攪拌してから濾過した。濾液に、アルキン（６）（０．９ｍｇ、１．８３μｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．２ｍＬ）中の溶液を加えた。別のバイアル中で、０．５ＭのＣｕＳＯ４（１００μＬ）および１．５Ｍのアスコルビン酸ナトリウム（１００μＬ）を５分間混合して、次に反応バイアルにＤＭＦ（１００μＬ）中の溶液として移した。反応混合物を６０分間室温で攪拌して、逆相分取ＨＰＬＣ（１２ｍＬ／分で、３０分かけて０％Ｂから１００％Ｂ、続いて１００％Ｂで５分；λ＝２２０ｎｍ、２５４ｎｍ）により精製した。生成物を含有するピークを凍結乾燥して、ＲＰＳ−０４２を白色粉末として単離した（０．８ｍｇ、７５％収率）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (s, 1H), 8.16 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.61 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.26 (dd, 1H, J1 = 8.3 Hz, J2 = 7.3 Hz), 7.12 (br s, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.33 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.31 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.97 (m, 1H), 4.86 (m, 2H), 4.80 (m, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.94 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.57 (m, 1H), 1.44 (m, 2H), 1.32 (m, 2H). ESI(+) = 552.4 (M+H)+; ESI(-) = 550.3 (M-H)-. 質量計算値: 551.21
【０１２０】
（（（Ｓ）−１−カルボキシ−５−（３−（３−（１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）ウレイド）ペンチル）カルバモイル）−Ｌ−グルタミン酸（ＲＰＳ−０４０）。ＲＰＳ−０４０をアルキン（７）から、ＲＰＳ−０４２と同じ方法によって合成して、白色粉末として単離した（８２％収率）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (s, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 6.32 (m, 2H), 6.15 (t, 1H, J = 5.2 Hz), 4.91 (t, 1H, J = 4.6 Hz), 4.82 (t, 1H, J = 4.6 Hz), 4.77 (t, 1H, J = 4.6 Hz), 4.71 (t, 1H, J = 4.6 Hz), 4.08 (m, 2H), 3.07 (d, 2H, J1 = 12.4 Hz, J2 = 6.8 Hz), 2.25 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.67 (m, 2H), 1.54 (m, 1H), 1.43 (m, 2H), 1.30 (m, 2H). ESI(+) = 552.4 (M+H)+. ESI(-) = 550.3. 質量計算値: 551.21
【０１２１】
（（（Ｓ）−１−カルボキシ−５−（３−（４−（１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）ウレイド）ペンチル）カルバモイル）−Ｌ−グルタミン酸（ＲＰＳ−０４１）。ＲＰＳ−０４１を、アルキン（８）からＲＰＳ−０４２と同じ方法によって合成して、白色粉末として単離した（５０％収率）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.70 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.47 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 6.35 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 6.33 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 6.22 (br s, 1H), 4.92 (t, 1H, J = 4.7 Hz), 4.83 (t, 1H, J = 4.7 Hz), 4.77 (t, 1H, J = 4.7 Hz), 4.72 (t, 1H, J = Hz), 4.10 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.63 (m, 1H), 1.43 (m, 2H), 1.33 (m, 2H).  ESI(+) = 552.5 (M+H)+; ESI(-) = 550.3 (M-H)-. 質量計算値: 551.21
【０１２２】
（（（Ｓ）−１−カルボキシ−５−（３−（２−（（１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）ウレイド）ペンチル）カルバモイル）−Ｌ−グルタミン酸（ＲＰＳ−０３９）。ＲＰＳ−０３９を、アルキン（１０）からＲＰＳ−０４２と同じ方法によって合成して、白色粉末として単離した（３４％収率）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (s, 1H), 8.09 (d, 1H, J = 9.7 Hz), 7.74 (s, 1H), 7.16 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 6.95 (t, 1H, J = 5.4 Hz), 6.86 (m, 2H), 6.32 (m, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.90 (t, 1H, J = 4.4 Hz), 4.78 (m, 2H), 4.72 (t, 1H, J = 4.4 Hz), 4.10 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.71 (m, 2H), 1.55 (m, 1H), 1.40 (m, 2H), 1.32 (m, 2H). ESI(+) = 582.4 (M+H)+; ESI(-) = 580.3 (M-H)-. 質量計算値: 581.22
【０１２３】
（（（Ｓ）−１−カルボキシ−５−（３−（３−（（１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）ウレイド）ペンチル）カルバモイル）−Ｌ−グルタミン酸（ＲＰＳ−０４３）。ＲＰＳ−０４３を、アルキン（１１）からＲＰＳ−０４２と同じ方法によって合成して、白色粉末として単離した（６０％収率）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.18 (br s, 1H), 7.10 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 6.89 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.57 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.31 (m, 2H), 6.13 (br s, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.87 (t, 1H, J = 4.6 Hz), 4.76 (m, 2H), 4.69 (t, 1H, J = 4.6 Hz), 4.08 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.24 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.69 (m, 2H), 1.55 (m, 1H), 1.40 (m, 2H), 1.31 (m, 2H). ESI(+) = 582.4 (M+H)+; ESI(-) = 580.2 (M-H)-. 質量計算値: 581.22
【０１２４】
（（（Ｓ）−１−カルボキシ−５−（３−（４−（（１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）ウレイド）ペンチル）カルバモイル）−Ｌ−グルタミン酸（ＲＰＳ−０３８）。ＲＰＳ−０３８を、アルキン（１２）からＲＰＳ−０４２と同じ方法によって合成して、白色粉末として単離した（７７％収率）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.30 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.91 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.34 (m, 2H), 6.10 (t, 1H, J = 5.3 Hz), 5.09 (s, 2H), 4.89 (t, 1H, J = 4.5 Hz), 4.78 (m, 2H), 4.71 (t, 1H, J = 4.5 Hz), 4.10 (m, 2H), 3.06 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.73 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.42 (m, 2H), 1.32 (m, 2H). ESI(+) = 582.3 (M+H)+; ESI(-) = 580.3 (M-H)-. 質量計算値: 581.22
【０１２５】
ＤＣＦＰｙＬの合成
冷リガンドＤＣＦＰｙＬおよび前駆体トリメチルアンモニウム塩補欠基（２０）の合成を、各々参照により本明細書に組み込まれる、Ｏｌｂｅｒｇ  ＤＥ，Ａｒｕｋｗｅ  ＪＭ，Ｇｒａｃｅ  Ｄ，Ｈｊｅｌｓｔｕｅｎ  ＯＫ，Ｓｏｌｂａｋｋｅｎ  Ｍ，Ｋｉｎｄｂｅｒｇ  ＧＭ，Ｃｕｔｈｂｅｒｔｓｏｎ  Ａ．Ｏｎｅ  Ｓｔｅｐ  Ｒａｄｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ６−［１８Ｆ］Ｆｌｕｏｒｏｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  Ａｃｉｄ  ２，３，５，６−Ｔｅｔｒａｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ  Ｅｓｔｅｒ（［１８Ｆ］Ｆ−Ｐｙ−ＴＦＰ）：Ａ  Ｎｅｗ  Ｐｒｏｓｔｈｅｔｉｃ  Ｇｒｏｕｐ  ｆｏｒ  Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ  Ｌａｂｅｌｉｎｇ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｗｉｔｈ  Ｆｌｕｏｒｉｎｅ−１８．Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２０１０；５３：１７３２〜４０ページおよびＣｈｅｎ  Ｙ，Ｐａｌｌｕｍｂｈａｔｌａ  Ｍ，Ｆｏｓｓ  ＣＡ，Ｂｙｕｎ  Ｙ，Ｎｉｍｍａｇａｄｄａ  Ｓ，Ｓｅｎｔｈａｍｉｚｈｃｈｅｌｖａｎ  Ｓ，ら  ２−（３−｛１−Ｃａｒｂｏｘｙ−５−［（６−［１８Ｆ］Ｆｌｕｏｒｏ−Ｐｙｒｉｄｉｎｅ−３−Ｃａｒｂｏｎｙｌ）−Ａｍｉｎｏ］−Ｐｅｎｔｙｌ｝−Ｕｒｅｉｄｏ）−Ｐｅｎｔａｎｅｄｉｏｉｃ  Ａｃｉｄ，［１８Ｆ］ＤＣＦＰｙＬ，ａ  ＰＳＭＡ−Ｂａｓｅｄ  ＰＥＴ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ａｇｅｎｔ  ｆｏｒ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｃａｎｃｅｒ．Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０１１；１７：７６４５〜５３ページに記載された手順に従って試みた。
【０１２６】
Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−５−（（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）−カルボニル）ピリジン−２−アミニウムトリフルオロメタンスルホネート（２０）。表題化合物を、６−クロロニコチン酸から３ステップで白色結晶として単離した（１３７ｍｇ、１９％収率）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.42 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 8.94 (dd, 1H, J1 = 8.7 Hz, J2= 2.2 Hz), 8.29 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.57 (m, 1H), 3.76 (s, 9H). ESI(+) = 329.3 (M+-OTf). 質量計算値: 329.09
【０１２７】
６−フルオロニコチン酸２，３，５，６−テトラフルオロフェニルエステル（２１）。表題化合物を、トリメチルアンモニウム塩（２０）から、白色粉末として合成した（２．５ｍｇ、１４％収率）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.11 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 8.59 (dt, 1H, J1 = 8.2 Hz, J2= 2.4 Hz), 7.15 (dd, 1H, J1 = 8.6 Hz, J2 = 2.9 Hz), 7.10 (m, 1H).
【０１２８】
２−（３−｛１−カルボキシ−５−［（６−フルオロピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−ペンチル｝−ウレイド）−ペンタン二酸（ＤＣＦＰｙＬ）。表題化合物を、活性化されたエステル（２１）から２ステップで、白色粉末として合成した（２．０ｍｇ、５５％収率）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (m, 2H), 8.38 (m, 1H), 7.30 (dd, 1H, J1 = 8.6 Hz, J2= 2.6 Hz), 6.33 (m, 2H), 4.08 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.72 (m, 2H), 1.58 (m, 3H), 1.36 (m, 2H). ESI(+) = 499.4 (M+H)+. 質量計算値: 498.21
【０１２９】
放射性合成
一般的方法。全ての溶媒および試薬は、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈから購入し、特に断りのない限り、試薬規格品質のものであった。全ての反応は、オーブンで乾燥したガラス器具中で実施した。フッ素−１８は、ＴＲ１９サイクロトロン（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｙｃｌｏｔｒｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｉｎｃ．）を使用して、Ｈ２１８Ｏ（Ｒｏｔｅｍ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）の照射により１８Ｏ（ｐ，ｎ）１８Ｆ形質転換を通して得た。衝撃終了時の活性は、典型的には、５．５５〜９．２５ＧＢｑ（１５０〜２５０ｍＣｉ）であった。分析およびセミ分取ＨＰＬＣを、二重ＵＶ−Ｖｉｓ検出器およびＮａＩ（Ｔｌ）検出器（Ｂｉｏｓｃａｎ）を備えた二重ポンプＶａｒｉａｎ  ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）で実施した。溶媒ＡはＨ２Ｏ中０．０１％のＴＦＡであり、溶媒Ｂは９０：１０ｖ／ｖＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ中０．０１％のＴＦＡであった。セミ分取ＨＰＬＣをＢｏｎｄａｐａｋのＣ１８  ７．８×３００ｍｍ、１２５Åカラム（Ｗａｔｅｒｓ）で実施して、一方、分析ＨＰＬＣはＳｙｍｍｅｔｒｙのＣ１８  ４．６×５０ｍｍ、１００Åカラム（Ｗａｔｅｒｓ）で実施した。ＵＶ吸収スペクトルを２２０ｎｍおよび２８０ｎｍでモニターした。セミ分取ＨＰＬＣは、１５％Ｂの定組成溶媒混合物を使用して４ｍＬ／分の流速で実施した。分析ＨＰＬＣは、一般的に、２ｍｌ／分の流速で、以下のグラジエント；０％Ｂ０〜１分、０〜１００％Ｂ１〜８分、１００〜０％Ｂ８〜１０分を使用して実施した。全ての放射化学的収率は、合成開始時に、［１８Ｆ］フッ化物の活性測定に対して補正した。報告された反応条件は、手を使用した放射性合成により得られた最高の収率を代表する。
【０１３０】
本発明の技術の例示的１８Ｆ化合物の放射性合成
本発明の技術のある例示的１８Ｆ化合物のための代表的合成スキームを、下のスキーム４で提供する。特定の手順の詳細はこの後に続く。
【０１３１】
【化２０】
2019528244.tif 000022
【０１３２】
２−アジドエタノール（１４）。ブロモエタノール（２５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（７ｍＬ）に溶解した。ナトリウムアジド（１９５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の溶液を加えて、反応混合物を４時間室温で、次に１６時間８０℃で攪拌した。次に反応混合物を室温に冷却してＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、ＭｇＳＯ４で脱水して濾過し、減圧下で濃縮して、２−アジドエタノール（１４）を透明な液体として得た（１４９ｍｇ、８６％収率）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3.88 (t, 2H, J = 5.1 Hz), 3.39 (t, 2H, J = 5.1 Hz), 3.14 (br s, 1H).
【０１３３】
２−アジドエチルトシレート（１５）。ｐ−トルエンスルホニルクロリド（３９４ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の溶液を２−アジドエタノール（１４９ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の溶液に加えた。トリエチルアミン（０．４８ｍＬ、３．４４ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を５時間室温でＡｒ下で攪拌した。次に反応混合物を、１Ｍ  ＨＣｌ、Ｈ２Ｏおよび飽和ＮａＣｌ溶液で次々に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水して濾過し、減圧下で濃縮すると、青白い油が生じた。油をシリカクロマトグラフィー（３３％ＥｔＯＡｃヘキサン中）により精製して２−アジドエチルトシレート（１５）を無色の油として得た（２０４ｍｇ、４９％収率）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.74 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.29 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 4.08 (t, 2H, J = 5.1 Hz), 3.41 (t, 2H, J = 5.1 Hz), 2.39 (s, 3H).
【０１３４】
２−［１８Ｆ］フルオロエチルアジド（１６）。担体無添加［１８Ｆ］フッ化物を、予め活性化されたＳｅｐ−ＰａｋＱＭＡカートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ）に捕捉して、２．７ｍｇのＫ２ＣＯ３および４ｍｇのＫｒｙｐｔｏｆｉｘ−２２２を含有する１ｍＬの８０％ｖ／ｖＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ溶液で溶出した。該溶液をＭｅＣＮ（２×０．５ｍＬ）と１００℃で１０分共沸させて脱水した。脱水された［１８Ｆ］フッ化物に、２−アジドエチルトシレート（１５）（６ｍｇ）のＭｅＣＮ（３００μＬ）中の溶液を加えた。生じた溶液を８０℃で１０分間攪拌すると、２−［１８Ｆ］フルオロエチルアジドが生じた。２−［１８Ｆ］フルオロエチルアジドを、バイアルを１３０℃で加熱することによる蒸留により精製して、２−［１８Ｆ］フルオロエチルアジドを、０℃に冷却された１００μＬのＤＭＦを含有するバイアルで捕捉した。
【０１３５】
本発明の技術の代表的１８Ｆ化合物の例示的合成。ＤＭＦ（１００μＬ）中で予め混合された０．５ＭのＣｕＳＯ４（５０μＬ）および１．５Ｍのアスコルビン酸ナトリウム（５０μＬ）の溶液を、２−［１８Ｆ］フルオロエチルアジド溶液を含有するバイアルに加え、続いてＤＭＳＯ（１００〜１５０μＬ）中の１ｍｇのアルキン前駆体（６〜８；１０〜１２）を加えた。反応混合物を１００℃で２０分間攪拌した。次に、それを室温に冷却して、２ｍＬのＨ２Ｏで希釈して、０．４５μｍのナイロン注射器フィルター（Ｃｏｌｅ−Ｐａｒｍｅｒ）を通して濾過した。フィルターを１ｍＬのＨ２Ｏで洗浄して、洗浄液を濾液に加えた。濾液を、セミ分取逆相ＨＰＬＣ（４ｍＬ／分；０〜１００％Ｂ；３０分）により精製して、１８Ｆで標識されたトリアゾールに対応するピークを捕集して、Ｈ２Ｏで希釈して、予め活性化されたＯａｓｉｓ（商標）固相抽出カートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ）を通した。保持された活性をＥｔＯＨで溶出させて、０．９％のＮａＣｌ溶液で、エタノールの濃度が５％ｖ／ｖ未満になり、放射能濃度が最小の７４ＭＢｑ／ｍＬになるまで希釈した。合成、精製および最終の調製は、合成開始から１０５分で達成された。最適化された定組成ＨＰＬＣ精製方法（４ｍＬ／分；１５％Ｂ；３０分）を使用して、［１８Ｆ］ＲＰＳ−０４０および［１８Ｆ］ＲＰＳ−０４１を、減衰を補正された２０〜４０％の放射化学的収率、９９％を超える放射化学的純度および３９１ＧＢｑ／μｍｏｌまでの特異的活性で単離した。
【０１３６】
［６８Ｇａ］Ｇａ−ＰＳＭＡ−ＨＢＥＤ−ＣＣ。表題の化合物を、参照により本明細書に組み込まれる、Ａｍｏｒ−Ｃｏａｒａｓａ  Ａ，Ｓｃｈｏｅｎｄｏｒｆ  Ｍ，Ｍｅｃｋｅｌ  Ｍ，Ｖａｌｌａｂｈａｊｏｓｕｌａ  Ｓ，Ｂａｂｉｃｈ  Ｊ．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｑｕａｌｉｔｙ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＩＴＧ  Ｇｅ−６８／Ｇａ−６８  Ｇｅｎｅｒａｔｏｒ  ａｎｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｇａ−６８−ＤＯＴＡＴＯＣ  ａｎｄ  Ｇａ−６８−ＰＳＭＡ−ＨＢＥＤ−ＣＣ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍａｇｉｎｇ．Ｊ  Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ．２０１６  Ａｐｒ  ２１（ＰＭＩＤ：２７１０３０２４）に記載された手順に従って生成させた。特に、１．８５ＧＢｑの６８Ｇａ／６８Ｇｅ発生源（ＩＴＧ）を４ｍＬの０．０５Ｍ  ＨＣｌで溶出させて、６８ＧａＣｌ３を１８５〜２２２ＭＢｑ／ｍＬの溶液として得た。この貯蔵溶液から、１ｍＬ（約１８５ＭＢｑを含有する）を取って、９５℃で、それをＨ２Ｏ中１ｍｇ／ｍＬのＰＳＭＡ−ＨＢＥＤ−ＣＣ（ＡＢＸ）溶液の５μＬと組み合わせた。２０μＬの３Ｎ  ＮａＯＡｃ溶液の添加により反応を開始させて、Ｔｈｅｒｍｏｍｉｘｅｒ上で２０分間９５℃に加熱し続けた。次に、それを、予め活性化されたＳｅｐ−ＰａｋＯａｓｉｓ（商標）カートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ）に通して、カートリッジをＨ２Ｏで洗浄した。［６８Ｇａ］Ｇａ−ＰＳＭＡ−ＨＢＥＤ−ＣＣを食塩水中１０％ｖ／ｖのＥｔＯＨ溶液中に溶出させて、約１００ＭＢｑ／ｍＬの最終濃度に希釈した。減衰を補正した放射化学的収率は、９５％を超えて、放射化学的純度は９９％を超えた。
【０１３７】
［１８Ｆ］ＤＣＦＰｙＬ。２ｍＬのＨ２１８Ｏ中の１０．７３ＧＢｑ（２９０ｍＣｉ）［１８Ｆ］フッ化物を、Ｈ２Ｏ中１００μｇ／ｍＬのＫＦ溶液５０μＬおよび４ｍｇのｋｒｙｐｔｏｆｉｘ−２２２の存在下において１００℃で、ＭｅＣＮと共沸させて脱水した。脱水された混合物に、１ｍＬのＭｅＣＮ中の９ｍｇの６−トリメチルアンモニウム塩（２０）を加えて、反応混合物を４０℃で７０分間攪拌した。反応混合物を１０ｍＬで希釈して予め活性化されたＳｅｐ−Ｐａｋシリカカートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ）に通した。溶出液を６０℃で蒸発乾固した。乾燥された混合物に、１０μＬのＭｅＣＮ、５μＬのＮＥｔ３および１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の１ｍｇのジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（（Ｓ）−６−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）−１−オキソヘキサン−２−イル）カルバモイル）−Ｌ−グルタメート（１）を加えた。反応混合物を２０分間４０℃で攪拌して、次に１０μＬのＭｅＣＮおよび５μＬのＮＥｔ３中の別の１ｍｇ（１）を加えた。反応混合物をさらに３０分間攪拌した後、溶媒を蒸発させて、粗生成物を１００μＬのＴＦＡに溶解して、２０分間４０℃で攪拌した。揮発性物質を真空下で蒸発させ、粗残留物をＨ２Ｏに溶解して、セミ分取ＨＰＬＣ（２ｍＬ／分、１０分グラジエント）により精製した。生成物を含有するピークを捕集して、Ｈ２Ｏで希釈して、予め活性化されたＳｅｐ−ＰａｋＯａｓｉｓ（商標）カートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ）で捕捉した。活性成分を６００μＬのＭｅＣＮで溶出させて、真空下１００℃で濃縮した。粗残留物を２００μＬの０．９％ＮａＣｌ溶液に溶解した。合成時間の合計は２３０分であり、減衰を補正された放射化学的収率は０．９％であり、放射化学的純度は９６％を超え、特異的活性は３５ＧＢｑ／μｍｏｌを超えた。
【０１３８】
代表的生物学的アッセイ
細胞培養。ヒト前立腺癌細胞系統、ＬＮＣａＰは、特に断りのない限り、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ．Ｃｅｌｌから得て、培養の供給はＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎからであった。ＬＮＣａＰ細胞は、加湿されたインキュベーター中３７℃／５％ＣＯ２で、１０％ウシ胎児血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ）、４ｍＭのＬ−グルタミン、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、１０ｍＭのＮ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、２．５ｍｇ／ｍＬのＤ−グルコース、および５０μｇ／ｍＬのゲンタマイシンを補充されたＲＰＭＩ−１６４０培地中で維持した。細胞を、それらを０．２５％トリプシン／エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）でインキュベートすることにより、継代のため、または１２−ウェルのアッセイプレートに移すために、フラスコから取り出した。
【０１３９】
ＩＣ５０のインビトロにおける決定。前に記載された方法に従って、非放射性フッ素含有リガンドのＩＣ５０値を、ＬＮＣａＰ細胞上のＰＳＭＡに対する結合について、９９ｍＴｃ−（（７Ｓ，１２Ｓ，１６Ｓ）−１−（１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（（１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−９，１４−ジオキソ−２，８，１３，１５−テトラアザオクタデカン−７，１２，１６，１８−テトラカルボン酸テクネチウムトリカルボニル錯体）（９９ｍＴｃ−ＭＩＰ−１４２７）に対する多濃度競合結合アッセイにおけるスクリーニングにより決定した。参照により本明細書に組み込まれる  Ｈｉｌｌｉｅｒ  ＳＭ，Ｍａｒｅｓｃａ  ＫＰ，Ｌｕ  Ｇ，Ｍｅｒｋｉｎ  ＲＤ，Ｍａｒｑｕｉｓ  ＪＣ，Ｚｉｍｍｅｒｍａｎ  ＣＮ，Ｅｃｋｅｌｍａｎ  ＷＣ，Ｊｏｙａｌ  ＪＬ，Ｂａｂｉｃｈ  ＪＷ．９９ｍＴｃ−Ｌａｂｅｌｅｄ  Ｓｍａｌｌ−Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ−Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ａｎｔｉｇｅｎ  ｆｏｒ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍａｇｉｎｇ  ｏｆ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｃａｎｃｅｒ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．２０１３，５４，１３６９〜１３７６ページを参照されたい。ＬＮＣａＰ細胞をプレートで４８時間培養した後、０．２５％のウシ血清アルブミンで補充されたＲＰＭＩ−１６４０培地で約５×１０５細胞／ウェル（３連で）の密度に達した後、アッセイを実施する実験を行った。ＬＮＣａＰ細胞を、１ｎＭの９９ｍＴｃ−ＭＩＰ−１４２７と、無血清ＲＰＭＩ−１６４０培地中で、１〜１０，０００ｎＭの試験化合物を存在させて、１時間インキュベートした。次に、放射性インキュベーション培地をピペットにより取り出して、１ｍＬの氷冷ＨＥＰＥＳ緩衝液を使用して細胞を２回洗浄した。細胞をプレートから収穫して、ＰａｃｋａｒｄのＣｏｂｒａ  ＩＩガンマカウンターを使用して、放射能を計数するためにチューブに移した。ＩＣ５０値を、ＧｒａｐｈＰａｄのＰｒｉｓｍソフトウェアを使用して非線形回帰により決定した。
【０１４０】
異種移植されたマウスの接種。全ての動物研究は、Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｆ  Ｗｅｉｌｌ  Ｃｏｒｎｅｌｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅにより承認されて、Ｈｕｍａｎｅ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌｓ．に関するＵＳＰＨＳ  Ｐｏｌｉｃｙにより示された指針に従って企画された。動物は、承認された施設に、１２時間の明／暗サイクルで標準条件下に収容した。食物および水は、研究の進行中を通じて随意に供給された。雄インブレッド無胸腺ｎｕ／ｎｕマウスをＴｈｅ  Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙから購入した。マウスに接種するために、ＬＮＣａＰ細胞をＰＢＳ：マトリゲル（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）の１：１混合物中に４×１０７細胞／ｍＬで懸濁した。各マウスの左脾腹に０．２５ｍＬの細胞懸濁液を注入した。腫瘍が約２００〜４００ｍｍ３に達したときに、マウスを画像化して、同時に腫瘍が１００〜４００ｍｍ３の範囲になったときに、体内分布測定を行った。
【０１４１】
画像化。ＬＮＣａＰ異種移植腫瘍担持マウス（１化合物当たり２匹）に、尾静脈を通して、トレーサーの、５．５〜６．５ＭＢｑ（１５０〜１７５μＣｉ）の［１８Ｆ］ＤＣＦＰｙＬ（［１８Ｆ］ＲＰＳシリーズ）または５．５ＭＢｑ（１５０μＣｉ）の［６８Ｇａ］Ｇａ−ＰＳＭＡ−ＨＢＥＤ−ＣＣの７．０３〜７．７７ＭＢｑ（１９０〜２１０μＣｉ）を、ボーラス注射で静脈注射した。特異的活性は１９０ＧＢｑ／μｍｏｌを超えた。マウスをμＰＥＴ／ＣＴ（Ｉｎｖｅｏｎ（商標）；Ｓｉｅｍｅｎｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ、Ｉｎｃ．）により、注射後（［１８Ｆ］フッ素化化合物）１時間、２時間、４時間、および６時間または注射後（［６８Ｇａ］Ｇａ−ＰＳＭＡ−ＨＢＥＤ−ＣＣ）１時間および３時間に画像化した。合計取得時間は３０分であり、ＣＴ走査は、解剖学的相互位置合わせおよび減衰補正の両方の取得の直前または直後のいずれかに得た。データを、業者により供給される市販のＩｎｖｅｏｎ（商標）ソフトウェアを使用して再構成した。腫瘍取り込みを、対象領域（ＲＯＩ）を描くことにより推定した。
【０１４２】
体内分布。ＬＮＣａＰ異種移植腫瘍担持マウス（１時点当たりｎ＝５）に、尾静脈を通して３７０ｋＢｑ（１０μＣｉ）の［１８Ｆ］ＲＰＳ−０４０または［１８Ｆ］ＲＰＳ−０４１のいずれかを、ボーラス注射で注射した。化合物の特異的活性は、それぞれ３４１ＧＢｑ／μｍｏｌおよび３９１ＧＢｑ／μｍｏｌであった。マウスを、注射後１時間、２時間および４時間に、イソフルオラン下における窒息により安楽死させた。追加組のマウス（ｎ＝５）に［１８Ｆ］ＲＰＳ−０４０（３７０ｋＢｑ；１０μＣｉ）および２−ＰＭＰＡ（約２５０μｇ；１０ｍｇ／ｋｇ）を共投与して注射後１時間に殺して、取り込み特異性を決定した。全体内分布の研究を全てのマウスで実施して、組織を切り出して秤量し、自動化γ−カウンターで計数した。組織の時間活性値は、組織の１グラム当たりに注射された投与量に対するパーセンテージとして表現した（％ＩＤ／ｇ）。統計的比較は、標準スチューデントのｔ−検定を、９５％信頼区間で使用して実施した。
【０１４３】
本発明の技術の化合物の代表的活性
例示的なインビトロにおける研究結果。
ＰＳＭＡに対する親和性は、ＬＮＣａＰ細胞を使用して、競合結合アッセイで決定して、６種類の化合物のＩＣ５０は、３．２〜３６．５ｎＭに範囲にあった（表１）。同じＬＮＣａＰに基づくアッセイで、ＭＩＰ−１０９５は、０．３ｎＭのＩＣ５０を有すると決定されたが、フッ素化されたＰＳＭＡ阻害剤のＤＣＦＰｙＬは、男性における最初の試行が、米国およびヨーロッパで、現在進行中で、２２．８ｎＭのＩＣ５０を有した。［６８Ｇａ］Ｇａ−ＰＳＭＡ−ＨＢＥＤ−ＣＣは、ＬＮＣａＰ細胞を使用する競合結合アッセイで、ＰＳＭＡに対して約２４ｎＭのＩＣ５０を有すると報告された。
【０１４４】
【表１】
2019528244.tif 000023
a. Maresca KP, Hillier SM, Femia FJ, Barone DKC, Joyal JL, Zimmerman CN, Kozikowski AP, Barrett JA, Eckelman WC, Babich JW. A Series of Halogenated Heterodimeric Inhibitors of Prostate Specific Membrane Antigen(PSMA)as Radiolabeled Probes for Targeting Prostate Cancer. J. Med.Chem.2009, 52, 347〜357ページを参照されたい。
b. Wustemann T, Bauder-Wust U, Schafer M, Eder M, Benesova M, Leotta K, Kratochwil C, Haberkorn U, Kopka K, Mier W.Design of Internalizing PSMA-specific Glu-ureido-based Radiotherapeuticals. Theranostics.2016 Apr 28;6(8):1085〜95ページを参照されたい。
c. 腫瘍取り込みの画像計測
【０１４５】
インビボにおける評価。本発明の技術の６種類の代表的な１８Ｆ化合物を、前立腺癌のマウスモデルで、注射後１時間、２時間、４時間および６時間におけるμＰＥＴ／ＣＴ画像化により査定した。本発明の技術の代表的な１８Ｆ化合物の各々は、１時間までに腫瘍における良好な取り込みを示し、取り込みは、２時間でピークになり、４時間まで定常値を保った（図１）。有意の洗い出しは、６時間までに観察されなかった。対照的に、腎臓および肝臓などの他の組織におけるシグナルは、１時間後に低下し始めて、注射後２時間までに高いコントラスト画像を生じた。排泄は、これらのマウスの膀胱中における活性の急速な蓄積により証明されるように、主に尿を通じて行われた。尿は捕集されなかった。
【０１４６】
シリーズ１における化合物について、腫瘍における最大取り込み（ｔ＝２時間）は、μＰＥＴ／ＣＴ画像から、５．８９±０．２７％ＩＤ／ｇから９．０４±１．８８％ＩＤ／ｇの範囲と推定され、取り込みは、［１８Ｆ］ＲＰＳ−０４３＞［１８Ｆ］ＲＰＳ−０３８＞［１８Ｆ］ＲＰＳ−０３９であった（前出の表１を参照されたい）。シリーズ１でＲＰＳ−０３９は、ＰＳＭＡ（１４ｎＭ）に対して最高の親和性を有したが、腫瘍の取り込みは最低（５．８７±０．２７％ＩＤ／ｇ）であったので、取り込みは、ＬＮＣａＰ細胞で決定されたＩＣ５０と直接には相関しなかった。化合物は、シリーズ２で、シリーズ１におけるそれらの構造的片割れより大きい腫瘍取り込みおよびより高いコントラストを示した。最大腫瘍取り込み（ｔ＝２時間）は、画像から誘導されて計算され、１０．０６±１．３３％ＩＤ／ｇから１４．３０±０．６７％ＩＤ／ｇの範囲にあり、［１８Ｆ］ＲＰＳ−０４０＞［１８Ｆ］ＲＰＳ−０４１＞［１８Ｆ］ＲＰＳ−０４２の順であった（前出の表１を参照されたい）。親和性が最高の化合物（［１８Ｆ］ＲＰＳ−０４１；ＩＣ５０＝３．２ｎＭ）が最高の腫瘍取り込みを有しなかったことは再び事実であった。
【０１４７】
クリアランスの主要な経路は、腎臓経由であると思われるが、ＲＰＳ−０３９およびＲＰＳ−０４２は例外で、それらは、腎臓クリアランスに加えて肝胆道経路によるクリアランスを示した。これらの２種類の化合物は、構造的特徴として、フェニル尿素の２−位における置換を共有する。［１８Ｆ］ＲＰＳ−０３９は、インビトロにおける結合アッセイで、最も強いシリーズ１の化合物であったが、［１８Ｆ］ＲＰＳ−０３９および［１８Ｆ］ＲＰＳ−０４２は両方とも、それらそれぞれのシリーズの最低の腫瘍取り込みおよび最低の画像コントラストを有した。
【０１４８】
μＰＥＴ／ＣＴ画像で、画像計測された最高の腫瘍取り込み（それぞれ、１４．３０％ＩＤ／ｇおよび１２．５１％ＩＤ／ｇ、）および最大の腫瘍／バックグラウンドコントラストを有した［１８Ｆ］ＲＰＳ−０４０および［１８Ｆ］ＲＰＳ−０４１の両方を、ＬＮＣａＰ腫瘍異種移植担持マウスにおける体内分布の研究によりさらに評価した。
【０１４９】
画像化の知見は体内分布の研究で確証され、該研究において、両方のリガンドについて、最大の腫瘍取り込みが、注射後２時間に観察され（図２および図３）、［１８Ｆ］ＲＰＳ−０４０は１４．３０±２．４９％ＩＤ／ｇ（ｎ＝５）に達し、および［１８Ｆ］ＲＰＳ−０４１は１０．８６±１．０３％ＩＤ／ｇ（ｎ＝５）でピークになった。この時点で、取り込みは、腎臓（６０．９４±８．０６および２３．９３±５．４５）、脾臓（３．２３±１．２６および１．１３±０．４７）および肝臓（４．７２±０．９３および２．５１±０．２１）でも観察される。腫瘍対バックグラウンド比を、図４にプロットしてある。比は［１８Ｆ］ＲＰＳ−０４１に有利であり、それは、全ての時点で、［１８Ｆ］ＲＰＳ−０４０より僅かに低い腫瘍取り込みを有するが、相当により低いバックグラウンドシグナルを有する。注射後２時間で、［１８Ｆ］ＲＰＳ−０４１によるコントラストは、［１８Ｆ］ＲＰＳ−０４０によるよりも２倍大きい。
【０１５０】
取り込みがＰＳＭＡに媒介されることを示すために、５匹のマウスに、［１８Ｆ］ＲＰＳ−０４０および強いＰＳＭＡ阻害剤の２−ホスホノメチルペンタン二酸（２−ＰＭＰＡ）を共注射して、注射後１時間に殺した。この時点で、腫瘍取り込みは、阻止されない組のマウスにおける１２．６９±１．５６％ＩＤ／ｇ（ｎ＝５）から２−ＰＭＰＡを共投与された組における１．７５±０．１５％ＩＤ／ｇ（ｎ＝５）に減少した。同様な阻止は、ヌードマウスでＰＳＭＡを発現することが知られている他の２器官の、脾臓（４．９７±１．５５％ＩＤ／ｇ対０．３２±０．０５％ＩＤ／ｇ）および腎臓（７４．２４±１０．７１％ＩＤ／ｇ対５．９５±１．６５％ＩＤ／ｇ）（図２）でも観察された。
【０１５１】
［６８Ｇａ］Ｇａ−ＰＳＭＡ−ＨＢＥＤ−ＣＣとの比較。
［１８Ｆ］ＲＰＳ−０４０および［１８Ｆ］ＲＰＳ−０４１の［６８Ｇａ］Ｇａ−ＰＳＭＡ−ＨＢＥＤ−ＣＣとのμＰＥＴ／ＣＴ画像の比較は、ガリウム−６８トレーサーの注射後１時間における、有意により高い腎臓取り込み（ｐ＜０．０００２）およびより低い腫瘍取り込み（ｐ＜０．０００８）を示す（図５）。肝臓または腸における取り込みは、［６８Ｇａ］Ｇａ−ＰＳＭＡ−ＨＢＥＤ−ＣＣでは、顕性でなかった。
【０１５２】
これらの観察は、エクスビボにおける体内分布の知見に反映される。［６８Ｇａ］Ｇａ−ＰＳＭＡ−ＨＢＥＤ−ＣＣの最近報告された研究は、腫瘍取り込みが、注射後１時間で５．８１±１．６７％ＩＤ／ｇおよび注射後３時間で６．２７±１．４４％ＩＤ／ｇであることを示した（Ｎｉｋｏｌｏｐｏｕｌｏｕ  Ａ，Ａｍｏｒ−Ｃｏａｒａｓａ  Ａ，Ｋｅｌｌｙ  Ｊ，Ｖａｌｌａｂｈａｊｏｓｕｌａ  Ｖ，ａｎｄ  Ｂａｂｉｃｈ  Ｊ．Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ６８Ｇａ−ｌａｂｅｌｅｄ  ｕｒｅａ−ｂａｓｅｄ  ＰＳＭＡ  ｌｉｇａｎｄｓ  ｉｎ  ＬＮＣａＰ  ｔｕｍｏｒ  ｂｅａｒｉｎｇ  ｍｉｃｅ  Ｊ  Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ  Ｍａｙ  １，２０１５  ｖｏｌ．５６  ｎｏ．ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ  ３  １１４ページ）。それ故、最大腫瘍取り込みの時間で、［１８Ｆ］ＲＰＳ−０４０は、［６８Ｇａ］Ｇａ−ＰＳＭＡ−ＨＢＥＤ−ＣＣよりも２倍を超える取り込みを示し、一方、［１８Ｆ］ＲＰＳ−０４１は、殆ど２倍大きかった。［１８Ｆ］ＲＰＳ−０４０および［１８Ｆ］ＲＰＳ−０４１の両方と比較して、血液中の活性は、より高かったが、腎臓中における活性（１時間で３１４．４４±９０．６１；３時間で２０７．９７±５８．３８）および脾臓における活性（１時間で３１．７３±１４．０９；３時間で１３．８５±３．５３）は有意により高かった（それぞれｐ＜０．０００２およびｐ＜０．００２）。これらの薬物動態は、［６８Ｇａ］Ｇａ−ＰＳＭＡ−ＨＢＥＤ−ＣＣに対して［１８Ｆ］ＲＰＳ−０４０および［１８Ｆ］ＲＰＳ−０４１でより高い腫瘍取り込みおよび増強された腫瘍対バックグラウンド比を生じた（図６）。
【０１５３】
注射後１時間で、［１８Ｆ］ＲＰＳ−０４１および［１８Ｆ］ＲＰＳ−０４０について、腫瘍対血液の比は、［６８Ｇａ］Ｇａ−ＰＳＭＡ−ＨＢＥＤ−ＣＣについてよりも、それぞれ、２倍および３倍より大きく、これらの比は、時間と共に大きくなり続ける。腫瘍対腎臓の比は、［１８Ｆ］ＲＰＳ−０４０および［１８Ｆ］ＲＰＳ−０４１が、１０倍および１２倍強いコントラストを示すので、さらにより顕著であり、やはり、相対的コントラストは、時間と共に増大する。
【０１５４】
本発明の技術の利点の考察
補欠基戦略は、６種類のＰＳＭＡ阻害剤の合成および放射性合成のために構想された。この手法により、尿素系の直接フッ素化に基づく画像化プローブにおける低い収率および高い変動性の原因となるフッ化物と尿素のプロトンとの間の相互作用を克服することが可能であった。Ｂｏｉｏｃｃｈｉ  Ｍ，Ｄｅｌ  Ｂｏｃａ  Ｌ，Ｇｏｍｅｚ  ＤＥ，Ｆａｂｂｒｉｚｚｉ  Ｌ，Ｌｉｃｃｈｅｌｌｉ  Ｍ，Ｍｏｎｚａｎｉ  Ｅ．Ｎａｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｕｒｅａ−Ｆｌｕｏｒｉｄｅ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ：Ｉｎｃｉｐｉｅｎｔ  ａｎｄ  Ｄｅｆｉｎｉｔｉｖｅ  Ｐｒｏｔｏｎ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００４，１２６，１６５０７〜１６５１４ページを参照されたい。２−［１８Ｆ］フルオロエチルアジド／Ｃｕ（Ｉ）触媒によるクリックケミストリーの方法論の、本発明の技術の化合物の放射性合成への適用が良好な放射化学的収率で高親和性リガンドを合成するための簡単なおよび再現性のある経路であることが示された。
【０１５５】
フェニル環における置換位置の比較を通して、腫瘍取り込みは、代表的な本発明の技術の化合物のシリーズ１およびシリーズ２の両方について、３−置換＞４−置換＞２−置換の順であることが観察された。この優先順は、４−位における置換に強い優先を示した、ハロゲン化された低分子ＰＳＭＡ阻害剤を用いた（Ｍａｒｅｓｃａ  ＫＰ，Ｈｉｌｌｉｅｒ  ＳＭ，Ｆｅｍｉａ  ＦＪ，Ｂａｒｏｎｅ  ＤＫＣ，Ｊｏｙａｌ  ＪＬ，Ｚｉｍｍｅｒｍａｎ  ＣＮ，Ｋｏｚｉｋｏｗｓｋｉ  ＡＰ，Ｂａｒｒｅｔｔ  ＪＡ，Ｅｃｋｅｌｍａｎ  ＷＣ，Ｂａｂｉｃｈ  ＪＷ．Ａ  Ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  Ｈａｌｏｇｅｎａｔｅｄ  Ｈｅｔｅｒｏｄｉｍｅｒｉｃ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ａｎｔｉｇｅｎ（ＰＳＭＡ）ａｓ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｐｒｏｂｅｓ  ｆｏｒ  Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｃａｎｃｅｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００９，５２，３４７〜３５７ページ）、および２−位における置換がより高い親和性の化合物を導く、Ｇｌｕ−尿素−Ｌｙｓの（アルコキシフェニル）尿素誘導体を用いた（Ｔｙｋｖａｒｔ  Ｊ，Ｓｃｈｉｍｅｒ  Ｊ，Ｂａｒｉｎｋｏｖａ  Ｊ，Ｐａｃｈｌ  Ｐ，Ｐｏｓｔｏｖａ−Ｓｌａｖｅｔｉｎｓｋａ  Ｌ，Ｍａｊｅｒ  Ｐ，Ｋｏｎｖａｌｉｎｋａ  Ｊ，Ｓａｃｈａ  Ｐ．Ｒａｔｉｏｎａｌ  ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  ｕｒｅａ−ｂａｓｅｄ  ｇｌｕｔａｍａｔｅ  ｃａｒｂｏｘｙｐｅｐｔｉｄａｓｅ  ＩＩ（ＧＣＰＩＩ）ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｓ  ｖｅｒｓａｔｉｌｅ  ｔｏｏｌｓ  ｆｏｒ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｄｒｕｇ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ａｎｄ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１４，２２，４０９９−４１０８）前のＳＡＲ研究を考慮すれば予想外であった。それは、ＬＮＣａＰ細胞で決定されたＩＣ５０値の等級順とも相関しない。
４−置換された［１８Ｆ］ＲＰＳ−０４１に対して３−置換された［１８Ｆ］ＲＰＳ−０４０の増大した腫瘍取り込みにもかかわらず、［１８Ｆ］ＲＰＳ−０４１のクリアランスは、より急速であり、注射後２時間で、より強い画像コントラストおよびより高い腫瘍対バックグラウンド比を生ずる（図１および図４）。［１８Ｆ］ＲＰＳ−０３８、［１８Ｆ］ＲＰＳ−０４１のフェニルエーテルアナログのクリアランスは、［１８Ｆ］ＲＰＳ−０４３よりも同様に急速である（図１）。
【０１５６】
６種類の代表的な［１８Ｆ］フッ素化された本発明の技術の化合物の各々の画像化特性は、［６８Ｇａ］Ｇａ−ＰＳＭＡ−ＨＢＥＤ−ＣＣと比較して有利であり、前立腺癌の診断のＰＥＴ画像化剤として最も広く使用されている。フッ素−１８がガリウム−６８に優って提供する、より高い感度およびより高い空間的分解能に加えて、画像が同じ強度目盛りで比較されたときに、２から３倍のより高い腫瘍取り込みが明らかである（図５）。改善された画像品質は、［６８Ｇａ］Ｇａ−ＰＳＭＡ−ＨＢＥＤ−ＣＣよりも有意に大きい腫瘍対バックグラウンド比および腫瘍対腎臓比を示した、リガンド［１８Ｆ］ＲＰＳ−０４０および［１８Ｆ］ＲＰＳ−０４１を用いた体内分布の研究によって強化されている（図６）。
【０１５７】
現在、臨床評価中の、第２世代の［１８Ｆ］フッ素化されたＰＳＭＡリガンドである［１８Ｆ］ＤＣＦＰｙＬが、最近、ＬＮＣａＰ腫瘍異種移植で研究されて、ＳＵＶｍａｘが、注射後１時間で１．１±０．１であると報告された。Ｂｏｕｖｅｔ  Ｖ，Ｗｕｅｓｔ  Ｍ，Ｊａｎｓ  Ｈ−Ｓ，Ｊａｎｚｅｎ  Ｎ，Ｇｅｎａｄｙ  ＡＲ，Ｖａｌｌｉａｎｔ  ＪＦ，Ｂｅｎａｒｄ  Ｆ，Ｗｕｅｓｔ  Ｆ．Ａｕｔｏｍａｔｅｄ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ［１８Ｆ］ＤＣＦＰｙＬ  ｖｉａ  ｄｉｒｅｃｔ  ｒａｄｉｏｆｌｕｏｒｉｎａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ  ｍｏｄｅｌｓ．ＥＪＮＭＭＩ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２０１６，６：４０．を参照されたい。これは、注射後１時間における腫瘍中のＳＵＶが１．５から２．５の範囲であると推定され、ＳＵＶｍａｘが約１．５から２．９の範囲にあると計算されている、本発明の技術の６種類の代表的１８Ｆ化合物の各々で観察されたよりも低い取り込みである。それに加えて、［１８Ｆ］ＤＣＦＰｙＬは、ＬＮＣａＰ異種移植担持マウスにおいて注射後１時間で８．３の腫瘍対血液比を有すると報告されている。この同じ時点で、［１８Ｆ］ＲＰＳ−０４０および［１８Ｆ］ＲＰＳ−０４１についての腫瘍対血液比は、それぞれ、２８．８±８．０６および２０．７８±７．８７である。注射後４時間までに、長期の腫瘍保持および急速な血液クリアランスが、比を、それぞれ、９２．９３±７５．６７および１１８．４±６９．４に押し上げる。
【０１５８】
［１８Ｆ］ＤＣＦＰｙＬを、同じＬＮＣａＰ異種移植担持マウスで、μＰＥＴ／ＣＴ画像化によって、本発明の技術の代表的１８Ｆ化合物と比較した。腎臓からのクリアランスは急速であったが、急速な腫瘍の洗い出しも明らかであった（図１）。これらの薬物動態は、腎臓におけるシグナルの低下の原因であるが、ＲＰＳシリーズで達成され得るよりも劣った腫瘍の図形の原因でもある。ＰＳＭＡを標的とするリガンドのマウスの腎臓細胞に対するインビトロにおける結合は、ヒトの腎臓細胞に対する結合より少なくとも２倍大きいと報告されて、前立腺癌の前臨床マウスモデルにおける急速な腎臓クリアランスは必須の要件ではなことを示唆した。このことに照らして、［１８Ｆ］ＤＣＦＰｙＬと比較して、［１８Ｆ］ＲＰＳ−０４０および［１８Ｆ］ＲＰＳ−０４１のより大きい腫瘍取り込み、より長い腫瘍保持、およびより大きい腫瘍対血液比は、これらの潜在的ＰＥＴ画像化剤の有利な特性である。
【０１５９】
ある特定の実施形態が例示および記載されているが、当業者は、前述の詳述を読んだ後で、本明細書で説明した、本発明の技術の化合物または塩、医薬組成物、誘導体、プロドラッグ、代謝物、互変異性体またはそれらのラセミ混合物に対する等価物の変化、置換および他のタイプの変更を実行することができる。上で記載された各態様および実施形態は、任意のまたは全ての他の態様および実施形態に関して開示されるそのような変形または態様も、それと共に含み、または組み込んでいることができる。
【０１６０】
本発明の技術は、本発明の技術の個々の態様の単なる例示として意図される、本明細書に記載された特定の態様に関して限定されることもない。当業者には明らかであるように、本発明の技術の多くの改変および変形が、その精神および範囲から逸脱することなく為され得る。本明細書で列挙された方法に加えて、前述の記載から、本発明の技術の範囲内で機能的に等価の方法が、当業者には明らかであろう。そのような改変および変形は、添付の請求項の範囲内に入ることが意図されている。本発明の技術は、言うまでもなく、特定の方法、試薬、化合物、組成物、標識された化合物または生物学的システムに限定されず、変化し得ることが理解されるべきである。本明細書で使用された用語は、特定の態様を説明する目的だけのものであり、制限されることは意図されないことも理解されるべきである。したがって、本明細書は、添付の請求項、その中の定義およびそれらの任意の等価物によってのみ指示された本発明の技術の幅、範囲および精神についての例としてのみ役立つものと考えられることが意図される。
【０１６１】
本明細書で例示として記載された実施形態は、本明細書で特に開示されていない任意の構成要素（単数または複数）の存在、限定（単数または複数）なしで、適当に実施されてもよい。したがって、例えば、用語「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」等は、拡大して読まれるべきで限定されない。それに加えて、本明細書で使用される用語および表現は、記載の用語として限定なしで使用されており、示されたおよび記載された特徴の任意の等価物またはそれらの部分を排除するような用語および表現の使用の意図はないが、種々の改変が特許請求された技術の可能な範囲内であることが認識されている。それに加えて、語句「から本質的になる」は、特に挙げられたこれらの構成要素および特許請求された技術の基本的なおよび新規な特性に実質的に影響しない追加の構成要素を含むと理解されるであろう。語句「からなる」は、特定されていない如何なる構成要素も排除する。
【０１６２】
それに加えて、本開示の特徴または態様がマーカッシュ群の表現で記載されている場合、当業者は、開示が、それによりマーカッシュ群の任意の個々のメンバーまたはサブグループに関しても記載されていることを認識するであろう。包括的な開示のうちに入る、より狭い種および亜属の集団の各々も、本発明の部分を形成する。これは、本発明の包括的な記載を含むが、ただし、条件付きであり、すなわち、削除された材料が、本明細書で特に挙げられているか否かにかかわらず、任意の対象事物を属から除外する否定的限定を有する。
【０１６３】
当業者により理解されるように、あらゆる目的に対して、特に書かれた記載を提供することに関して、本明細書で開示された全ての範囲は、あらゆる可能な部分範囲およびそれらの部分範囲の組合せも包含する。任意のリストに挙げられた範囲は、同じ範囲を十分に記載して、それが少なくとも同等の半分、３分の１、４分の１、５分の１、１０分の１、その他に分割されることを可能にすると容易に認識することができる。制限するものでない例として、本明細書で論じられた各範囲は、下部の３分の１、中央の３分の１、および上部の３分の１等々に容易に分割され得る。やはり当業者により理解されるように、「まで」、「少なくとも」、「を超える」、「未満」等の全ての言い回しは、挙げられた数を含み、上で論じた部分範囲に後で分割され得る範囲を指す。最終的に、当業者により理解されるように、範囲は各々個々のメンバーを含む。
【０１６４】
本明細書で言及された全ての出版物、特許出願、発布された特許、および他の文献（例えば、定期刊行物、論文および／または教科書）は、あたかも各個の公表、特許出願、発布された特許、または他の文献が、参照によりその全体で組み込まれると具体的におよび個々に示されたかのように、参照により本明細書に組み込まれる。参照により組み込まれるテキストに含有される定義は、それらが本開示における定義と矛盾する程度に応じて除外される。
【０１６５】
本発明の技術は、以下に書かれた段落で挙げた特徴および特徴の組合せを含むことができるが、これらに限定されず、以下の段落は、本明細書に添付された請求項の範囲を制限すること、または全てのそのような特徴が、そのような請求項に必ず含まれなければならないことを義務づけると解釈されるべきでないことが理解される。
Ａ．式Ｉの化合物
【０１６６】
【化２１】
2019528244.tif 000024
または薬学的に許容されるそれらの塩（式中、
Ｐ１、Ｐ２、およびＰ３は、各々独立にＨ、メチル、ベンジル、４−メトキシベンジル、またはｔｅｒｔ−ブチルであり；
Ｗ１は、−Ｃ（Ｏ）−または−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の１つは
【０１６７】
【化２２】
2019528244.tif 000025
であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の残りの２つは、各々Ｈであり；
Ｘ１は、存在しないか、Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり；
ｍは０、１、２、または３であり；
ｎは１または２であり；
ｐは０、１、２、または３であり、ただし、ｐが０である場合、Ｘ１は存在せず；
ｑは１または２である）。
Ｂ．Ｐ１、Ｐ２、およびＰ３が、各々独立に、Ｈまたはｔｅｒｔ−ブチルである、段落Ａの化合物。
Ｃ．Ｐ１、Ｐ２、およびＰ３が各々独立にＨである、段落Ａまたは段落Ｂの化合物。
Ｄ．段落Ａ〜Ｃのいずれか１種の化合物を調製するための、式ＩＩの中間体；
【０１６８】
【化２３】
2019528244.tif 000026
（式中、
Ｐ４、Ｐ５、およびＰ６は、各々独立にＨ、メチル、ベンジル、４−メトキシベンジル、またはｔｅｒｔ−ブチルであり；
Ｗ２は、−Ｃ（Ｏ）−または−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の１つは、
【０１６９】
【化２４】
2019528244.tif 000027
であり；
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の残りの２つは、各々Ｈであり；
Ｘ２は、存在しないか、Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり；
ｒは０、１、２、または３であり；
ｓは１または２であり； 
ｔは０、１、２、または３であり、ただし、ｔが０である場合、Ｘ２は存在しない）。
Ｅ．段落Ａ〜Ｄのいずれか１つの化合物および薬学的に許容される担体を含む組成物。
Ｆ．前立腺特異的膜抗原（「ＰＳＭＡ」）を過剰発現している哺乳動物組織を検出するための医薬組成物であって、有効量の段落Ａ〜Ｃのいずれか１種の化合物および薬学的に許容される担体を含む組成物。
Ｇ．組織が、神経膠腫、子宮頸癌、外陰部癌、子宮体癌、原発性卵巣癌、転移性卵巣癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、子宮頸癌、原発性胃腺癌、原発性結腸直腸腺癌、腎細胞癌、および前立腺癌の１種または複数を含む、段落Ｆの医薬組成物。
Ｈ．段落Ａ〜Ｃのいずれか１種の化合物を対象に投与するステップ；ならびに
投与に続いて、陽電子放出、陽電子の放出および消滅からのガンマ線、ならびに陽電子放出によるチェレンコフ放射の１つまたは複数を検出するステップ
を含む方法。
Ｉ．有効量の前記化合物を対象に投与するステップを含む、段落Ｈの方法。
Ｊ．対象が、前立腺特異的膜抗原（「ＰＳＭＡ」）を過剰発現している哺乳動物組織を患っていると疑われる、段落Ｈまたは段落Ｉの方法。
Ｋ．組織が、神経膠腫、子宮頸癌、外陰部癌、子宮体癌、原発性卵巣癌、転移性卵巣癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、結腸癌、原発性胃腺癌、原発性結腸直腸腺癌、腎細胞癌、および前立腺癌の１種または複数を含む、段落Ｊの方法。
Ｌ．前記化合物を投与するステップが非経口投与を含む、段落Ｈ〜Ｋのいずれか１つの方法。
Ｍ．溶媒の存在下で、段落Ｄの化合物、銅塩、および式ＩＩＩ
【０１７０】
【化２５】
2019528244.tif 000028
のアジドを接触させるステップを含む、段落Ａ〜Ｃのいずれか１種の化合物を形成する方法。
Ｎ．式ＩＶの化合物
【０１７１】
【化２６】
2019528244.tif 000029
（式中、
Ｐ７、Ｐ８、およびＰ９は、各々独立にＨ、メチル、ベンジル、４−メトキシベンジル、またはｔｅｒｔ−ブチルであり；
ｗは１または２であり；
ｘは０、１、２、または３であり；
ｙは１または２である）。
Ｏ．Ｐ７、Ｐ８、およびＰ９は、各々独立にＨまたはｔｅｒｔ−ブチルである、段落Ｎの化合物。
Ｐ．Ｐ７、Ｐ８、およびＰ９が各々独立にＨである、段落Ｎまたは段落Ｏの化合物。
Ｑ．段落Ｎ〜Ｐのいずれか１種の化合物を調製するための、式Ｖの中間体
【０１７２】
【化２７】
2019528244.tif 000030
である、
（式中、
Ｐ１０、Ｐ１１、およびＰ１２は、各々独立にＨ、メチル、ベンジル、４−メトキシベンジル、またはｔｅｒｔ−ブチルであり；
ｂは１または２であり；
ｄは０、１、２、または３である）。
Ｒ．段落Ｎ〜Ｑのいずれか１種の化合物および薬学的に許容される担体を含む組成物。
Ｓ．前立腺特異的膜抗原（「ＰＳＭＡ」）を過剰発現している哺乳動物組織を検出するための医薬組成物であって、有効量の段落Ｎ〜Ｐのいずれか１種の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
Ｔ．段落Ｎ〜Ｐのいずれか１つの医薬組成物であって、組織が、神経膠腫、子宮頸癌、外陰部癌、子宮体癌、原発性卵巣癌、転移性卵巣癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、結腸癌、原発性胃腺癌、原発性結腸直腸腺癌、腎細胞癌、および前立腺癌の１種または複数を含む医薬組成物。
Ｕ．段落Ｎ〜Ｐのいずれか１種の化合物を対象に投与するステップ；ならびに
投与に続いて、陽電子放出、陽電子の放出および消滅からのガンマ線、ならびに陽電子放出によるチェレンコフ放射の１つまたは複数を検出するステップ
を含む方法。
Ｖ．有効量の前記化合物を対象に投与するステップを含む、段落Ｕの方法。
Ｗ．対象が、前立腺特異的膜抗原（「ＰＳＭＡ」）を過剰発現している哺乳動物組織を患っていると疑われる、段落Ｕまたは段落Ｖの方法。
Ｘ．組織が、神経膠腫、子宮頸癌、外陰部癌、子宮体癌、原発性卵巣癌、転移性卵巣癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、結腸癌、原発性胃腺癌、原発性結腸直腸腺癌、腎細胞癌、および前立腺癌の１種または複数を含む、段落Ｗの方法。
Ｙ．前記化合物を投与するステップが非経口投与を含む、段落Ｕ〜Ｘのいずれか１つの方法。
Ｚ．溶媒の存在下で、段落Ｑの化合物、銅塩、および式ＶＩ
【０１７３】
【化２８】
2019528244.tif 000031
のアジドを接触させるステップを含む、段落Ｎ〜Ｐのいずれか１種の化合物を形成する方法。
【０１７４】
他の実施形態を、以下の請求項で、そのような請求項が権利を与えられる等価物の完全範囲と共に公けにする。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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