(57)【要約】本出願は、式Ｉの置換された縮合ピロール化合物、およびそれを含む、ＨＢＶ複製を阻害する医薬組成物、ならびにそれらを作製し使用する方法に関する。ある特定の実施形態では、本開示は、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、１種または複数種の追加の治療剤を含む。ある特定の実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を個体（例えば、ヒト）に投与することを含む、ＨＢＶ複製を阻害する方法が提供される。2019530652.tif 000320
2019530652.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化２０５】
2019530652.tif 000282
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｒ１は、１から３個のＲ１Ａで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、１から４個のＲ１Ｂで必要に応じて置換されているＣ３〜８シクロアルキル、または１から３個のＲ１Ｃで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり；
各Ｒ１Ａは、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜２ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹ、１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、または１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールであり、但し、１個以下のＲ１Ａが、１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールであり；
各Ｒ１Ｂは、独立して、−ＣＮ、ハロゲン、１から３個の−ＯＨもしくは−ＮＲａＲｂで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜２ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹ、または１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールであり、但し、１個以下のＲ１Ｂが、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールであり；
各Ｒ１Ｃは、独立して、Ｃ１〜６アルキル、オキソ、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、または１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から１２員ヘテロアリールであり、但し、１個以下のＲ１Ｃが、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から１２員ヘテロアリールであり；
各ＲＸは、独立して、−Ｈ、Ｃ３〜６シクロアルキル、１から３個のＲＺで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり、
各ＲＹは、独立して、−Ｈ、もしくは１から３個のＲＺで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルであり；
またはＲＸおよびＲＹは、一緒になって、１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルを形成し；
各ＲＺは、独立して、ハロゲン、メチル、エチル、オキソ、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜３アルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり；
各Ｒａは、−Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、または１〜３個のＲＺで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり；
各Ｒｂは、−ＨまたはＣ１〜３アルキルであり；あるいは
ＲａおよびＲｂは一緒になって、１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている３から８員単環式または二環式複素環を形成し；
部分
【化２０６】
2019530652.tif 000283
は、ピロリジン、または１から６個のＲ２基で必要に応じて置換されている、１個の窒素を有する５〜７員二環式複素環であり；
各Ｒ２は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、−ＯＨ、または−ＯＣ１〜３アルキルであり、
Ｒ３は、−Ｈ、ハロゲン、またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ４は、１から５個のＲ４Ａで必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、または１から４個のＲ４Ｂで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から１２員ヘテロアリールであり；
各Ｒ１Ｄ、Ｒ４Ａ、およびＲ４Ｂは、独立して、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＣ１〜４アルキル、−ＯＣ１〜４ハロアルキル、またはＣ１〜４ハロアルキルである、
化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ４が、１から５個のＲ４Ａで必要に応じて置換されているフェニル、または１から４個のＲ４Ｂで必要に応じて置換されているピリジニルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ４が、１から３個のＲ４Ａで必要に応じて置換されているフェニルである、請求項１もしくは２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
各Ｒ４Ａが、独立して、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、または−ＣＮである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ３が、−Ｃｌまたは−ＣＨ３である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ３が、−ＣＨ３である、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
前記部分
【化２０７】
2019530652.tif 000284
が、
【化２０８】
2019530652.tif 000285
であり、そのそれぞれが１から６個のＲ２で必要に応じて置換されている、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
前記部分
【化２０９】
2019530652.tif 000286
が、
【化２１０】
2019530652.tif 000287
であり、そのそれぞれが１から６個のＲ２で必要に応じて置換されている、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
前記化合物が、式（ＩＩ）
【化２１１】
2019530652.tif 000288
の化合物であり、
式中、
Ｒ１は、１から３個のＲ１Ａで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、１から４個のＲ１Ｂで必要に応じて置換されているＣ３〜８シクロアルキル、または１から３個のＲ１Ｃで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり；
各Ｒ１Ａは、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜２ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹ、１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、または１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から１２員ヘテロアリールであり、但し、１個以下のＲ１Ａが、１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、または１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から１２員ヘテロアリールであり；
各Ｒ１Ｂは、独立して、ハロゲン、１から３個の−ＯＨもしくは−ＮＲａＲｂで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜２ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹ、または１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールであり、但し、１個以下のＲ１Ｂが、１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールであり；
各Ｒ１Ｃは、独立して、Ｃ１〜６アルキル、オキソ、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキルであり、
各ＲＸは、独立して、−Ｈ、Ｃ３〜６シクロアルキル、１から３個のＲＺで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり；
各ＲＹは、独立して、−Ｈ、もしくは１から３個のＲＺで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルであり；
またはＲＸおよびＲＹは、一緒になって、１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルを形成し、
各ＲＺは、独立して、ハロゲン、メチル、エチル、オキソ、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜３アルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり；
各Ｒａは、−Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、または１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり；
各Ｒｂは、−ＨまたはＣ１〜３アルキルであり；あるいは
ＲａおよびＲｂは一緒になって、１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている３から８員単環式または二環式ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ２Ｅ、およびＲ２Ｆのそれぞれは、独立して、−Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、−ＯＨ、もしくは−ＯＣ１〜３アルキルであり、またはＲ２ＣもしくはＲ２Ｄは、Ｒ２ＥもしくはＲ２Ｆと一緒になって、シクロプロピル基を形成してもよく；
Ｒ３は、ハロゲンまたはメチルであり；
Ｒ４は、１から５個のＲ４Ａで必要に応じて置換されているフェニル、または１から４個のＲ４Ｂで必要に応じて置換されているピリジニルであり；
各Ｒ１Ｄ、Ｒ４Ａ、およびＲ４Ｂは、独立して、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＣ１〜４アルキル、−ＯＣ１〜４ハロアルキル、またはＣ１〜４ハロアルキルである、
請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
前記化合物が、式（ＩＩＩ）
【化２１２】
2019530652.tif 000289
の化合物である、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
前記化合物が、式（ＩＩＩａ）
【化２１３】
2019530652.tif 000290
の化合物である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
前記化合物が、式（ＩＶ）：
【化２１４】
2019530652.tif 000291
の化合物である、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ１が、１から３個のＲ１Ａで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、１から４個のＲ１Ｂで必要に応じて置換されているＣ３〜８シクロアルキル、または１から３個のＲ１Ｃで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ１が、１から３個のＲ１Ａで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ１が、１から３個のＲ１Ａで必要に応じて置換されている、メチル、エチル、プロピル、ブチル、またはペンチルである、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ１が、Ｃ１〜２ハロアルキルで必要に応じて置換されている、エチルまたはブチルである、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ１が、
【化２１５】
2019530652.tif 000292
である、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｒ１が、１から３個のＲ１Ａで必要に応じて置換されている、エチル、プロピル、またはブチルであり、各Ｒ１Ａが、独立して、Ｃ１〜２ハロアルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２である、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｒ１が、
【化２１６】
2019530652.tif 000293
である、請求項１から１６もしくは１８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｒ１が、１から４個のＲ１Ｂで必要に応じて置換されている、Ｃ３〜８シクロアルキルである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
Ｒ１が、１から３個のＲ１Ｂで必要に応じて置換されている、シクロプロピルまたはシクロブチルである、請求項１から１２もしくは２０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
各Ｒ１Ｂが、独立して、ハロゲン、−ＮＲａＲｂで置換されているＣ１〜３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹ、または１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテリアリールである、請求項１から１２、２０、もしくは２１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
各Ｒ１Ｂが、独立して、フルオロ、−ＣＨ２ＮＲａＲｂ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹである、請求項１から１２、もしくは２０から２２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
Ｒａが、メチル、または１から３個のＲ１Ｚで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する４から７員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり；
Ｒｂが、−Ｈであり；あるいは
ＲａおよびＲｂが、一緒になって、１から３個のＲ１Ｚで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する４から７員単環式または二環式ヘテロシクリルを形成し；
ＲＸが、メチル、または１から３個のＲ１Ｚで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する４から７員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり；
ＲＹが、−Ｈであり；
あるいはＲＸおよびＲＹが、一緒になって、１から３個のＲ１Ｚで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する４から７員単環式または二環式ヘテロシクリルを形成する、
請求項１から１２、もしくは２０から２３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
１または２個のＲ１Ｂが、必要に応じてフルオロであり、１個のＲ１Ｂが、−ＣＨ２ＮＲａＲｂであり、式中、Ｒａは、１から３個のオキソ基もしくはメチル基で置換されているチエタニル、または２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニルであり、Ｒｂは、−Ｈであり、あるいはＲａおよびＲｂは、一緒になって、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニルを形成する、請求項１から１２、もしくは２０から２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
１または２個のＲ１Ｂが、必要に応じてフルオロであり、１個のＲ１Ｂが、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹであり、式中、ＲＸは、メチル、または１から３個のメチル基もしくはオキソ基で必要に応じて置換されているチエタニルであり、ＲＹは、−Ｈであり、あるいはＲＸおよびＲＹは、一緒になって、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル、アゼチジニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタン−１−イルを形成し、そのそれぞれは、独立してフルオロ、オキソ、メチル、または−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３である１から３個の基で必要に応じて置換されている、請求項１から１２、もしくは２０から２５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
Ｒ１が、１または２個のハロゲンおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹで必要に応じて置換されているシクロプロピルまたはシクロブチルであり、式中、ＲＸは、−Ｈ、または１から３個のＲＺで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルであり、ＲＹは、−Ｈ、または１から３個のＲＺで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルである、請求項１から１２、もしくは２０から２３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
Ｒ１が、２個のハロゲンおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹで置換されているシクロブチルであり、式中、ＲＸは、Ｃ１〜３アルキルであり、ＲＹは、−Ｈである、請求項１から１２、２０から２３、もしくは２７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２９】
Ｒ１が、１または２個のハロゲン、ならびに１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールで必要に応じて置換されているシクロプロピルまたはシクロブチルである、請求項１から１２、もしくは２０から２２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３０】
Ｒ１が、１または２個のハロゲンならびに１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールで必要に応じて置換されているシクロプロピルまたはシクロブチルである、請求項１から１２、２０から２２、もしくは２９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３１】
Ｒ１が、１または２個のフルオロおよびトリアゾリルまたはチアジアゾリルで必要に応じて置換されているシクロプロピルまたはシクロブチルである、請求項１から１２、２０から２２、２９、もしくは３０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３２】
Ｒ１が、１または２個のフルオロおよびトリアゾリルで必要に応じて置換されているシクロプロピルまたはシクロブチルである、請求項１から１２、２０から２２、もしくは２９から３１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３３】
Ｒ１が、
【化２１７】
2019530652.tif 000294
である、請求項１から１０、もしくは２０から３２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３４】
Ｒ１が、１から４個のＲ１Ｂで必要に応じて置換されているＣ３〜５シクロアルキルであり、
各Ｒ１Ｂが、独立して、ハロゲン、エチニル、−ＣＮ、−ＯＨもしくは−ＮＲａＲｂで置換されているＣ１〜３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹ、１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されているフェニル、または１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールである、請求項１から１２、もしくは２０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３５】
Ｒ１が、シクロプロピル、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、１から３個のＲ１Ｂで必要に応じて置換されているシクロブチルであり、
各Ｒ１Ｂが、独立して、ハロゲン、エチニル、−ＣＮ、−ＯＨもしくは−ＮＲａＲｂで置換されているＣ１〜３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹ、１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されているフェニル、または１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールである、請求項１から１２、２０、もしくは３４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３６】
Ｒ１が、１または２個のフルオロおよびＣ１〜３アルキルで必要に応じて置換されているテトラゾリル、Ｃ１〜３アルキルで必要に応じて置換されているオキサジアゾリル、Ｃ１〜３アルキルで必要に応じて置換されているトリアゾリル、またはチアジアゾリルのうちの１つで必要に応じて置換されているシクロプロピルまたはシクロブチルである、請求項１から１２、２０から２２、２９、３０、３４、もしくは３５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３７】
Ｒ１が、
【化２１８】
2019530652.tif 000295
である、請求項１から１３、もしくは２０から３６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３８】
Ｒ１が、１から３個のＲ１Ｃで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式または二環式ヘテロシクリルである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３９】
Ｒ１が、１から３個のＲ１Ｃで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から５員ヘテロシクリルである、請求項１から１２、もしくは３８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４０】
Ｒ１が、１から３個のＲ１Ｃで必要に応じて置換されているオキセタニルまたはチエタニルである、請求項１から１２、３８、もしくは３９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４１】
各Ｒ１Ｃが、独立して、Ｃ１〜３アルキル、−ＣＦ３、またはオキソである、請求項１から１２、もしくは３８から４０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４２】
Ｒ１が、
【化２１９】
2019530652.tif 000296
である、請求項１から１２、もしくは３８から４１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４３】
Ｒ１が、
【化２２０】
2019530652.tif 000297
である、請求項１から１２、もしくは３８から４１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４４】
Ｒ２Ｃが、Ｒ２Ｅと一緒になってシクロプロピル基を形成し、Ｒ２ＤおよびＲ２Ｆが、それぞれ−Ｈである、請求項９、または１３から４３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂが、−Ｈである、請求項９、もしくは１３から４４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４６】
Ｒ４が、１から４個のＲ４Ｂで必要に応じて置換されているピリジニルである、請求項１、２、もしくは５から４５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４７】
Ｒ４が、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、およびＣＨＦ２から選択される１から３個の基で必要に応じて置換されているピリジン−４−イルである、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
【化２２１−１】
2019530652.tif 000298
【化２２１−２】
2019530652.tif 000299
【化２２１−３】
2019530652.tif 000300
【化２２１−４】
2019530652.tif 000301
【化２２１−５】
2019530652.tif 000302
である、請求項１から４７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４９】
【化２２２−１】
2019530652.tif 000303
【化２２２−２】
2019530652.tif 000304
【化２２２−３】
2019530652.tif 000305
【化２２２−４】
2019530652.tif 000306
【化２２２−５】
2019530652.tif 000307
【化２２２−６】
2019530652.tif 000308
【化２２２−７】
2019530652.tif 000309
【化２２２−８】
2019530652.tif 000310
である、請求項１から４７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５０】
【化２２３−１】
2019530652.tif 000311
【化２２３−２】
2019530652.tif 000312
である、請求項１から４７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５１】
【化２２４】
2019530652.tif 000313
、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１から４７または５０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５２】
【化２２５】
2019530652.tif 000314
またはその薬学的に許容される塩である、請求項１から４７または５１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５３】
【化２２６】
2019530652.tif 000315
またはその薬学的に許容される塩である、請求項１から４７または５１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５４】
【化２２７】
2019530652.tif 000316
またはその薬学的に許容される塩である、請求項１から４７または５１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５５】
【化２２８】
2019530652.tif 000317
またはその薬学的に許容される塩である、請求項１から４７または５１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５６】
【化２２９】
2019530652.tif 000318
またはその薬学的に許容される塩である、請求項１から４７または５１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５７】
【化２３０】
2019530652.tif 000319
またはその薬学的に許容される塩である、請求項１から４７または５１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５８】
請求項１から５７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項５９】
１種または複数種の追加の治療剤をさらに含む、請求項５８に記載の医薬組成物。
【請求項６０】
前記１種または複数種の追加の治療剤が、ＨＢＶ併用薬、ＨＢＶワクチン、ＨＢＶ  ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）調節剤、インターフェロンアルファ受容体リガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）阻害剤、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ｉｐｉ４）阻害剤、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ウイルスｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）およびｄｄＲＮＡｉエンドヌクレアーゼ調節剤、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、ＨＢＶ  Ｅ抗原阻害剤、ＨＢＶ完全閉環二本鎖ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）阻害剤、ファルネソイドＸ受容体アゴニスト、ＨＢＶ抗体、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質調節剤、レチノイン酸誘導性遺伝子１刺激剤、ＮＯＤ２刺激剤、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）経路阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、組換えチモシンアルファ−１、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤、ＫＤＭ阻害剤、ＨＢＶ複製阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、ならびに他のＨＢＶ薬から選択される、請求項５９に記載の医薬組成物。
【請求項６１】
前記１種または複数種の追加の治療剤が、アデホビル（ＨＥＰＳＥＲＡ（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＶＩＲＥＡＤ（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エンテカビル（ＢＡＲＡＣＬＵＤＥ（登録商標））、テルビブジン（ＴＹＺＥＫＡ（登録商標））、およびラミブジン（ＥＰＩＶＩＲ−ＨＢＶ（登録商標））から選択される、請求項５９または６０に記載の医薬組成物。
【請求項６２】
１種または複数種の追加の治療剤が、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩から選択される、請求項５９または６０に記載の医薬組成物。
【請求項６３】
ＨＢＶ感染を処置または予防する方法であって、それを必要とする個体に、治療有効量の請求項１から５７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項６４】
１種または複数種の追加の治療剤を投与することをさらに含む、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記１種または複数種の追加の治療剤が、ＨＢＶ併用薬、ＨＢＶワクチン、ＨＢＶ  ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）調節剤、インターフェロンアルファ受容体リガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）阻害剤、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ｉｐｉ４）阻害剤、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ウイルスｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）およびｄｄＲＮＡｉエンドヌクレアーゼ調節剤、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、ＨＢＶ  Ｅ抗原阻害剤、ＨＢＶ完全閉環二本鎖ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）阻害剤、ファルネソイドＸ受容体アゴニスト、ＨＢＶ抗体、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質調節剤、レチノイン酸誘導性遺伝子１刺激剤、ＮＯＤ２刺激剤、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）経路阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、組換えチモシンアルファ−１、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤、ＫＤＭ阻害剤、ＨＢＶ複製阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、ならびに他のＨＢＶ薬から選択される、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記１種または複数種の追加の治療剤が、アデホビル（ＨＥＰＳＥＲＡ（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＶＩＲＥＡＤ（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エンテカビル（ＢＡＲＡＣＬＵＤＥ（登録商標））、テルビブジン（ＴＹＺＥＫＡ（登録商標））、およびラミブジン（ＥＰＩＶＩＲ−ＨＢＶ（登録商標））から選択される、請求項６４または６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記１種または複数種の追加の治療剤が、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩から選択される、請求項６４または６５に記載の方法。
【請求項６８】
医学的治療に使用される、請求項１から５７のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６９】
ヒトのＨＢＶ感染を処置または予防するのに使用される、請求項１から５７のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７０】
１種または複数種の追加の治療剤と組み合わされる、請求項６９に記載の使用される化合物。
【請求項７１】
前記１種または複数種の追加の治療剤が、ＨＢＶ併用薬、ＨＢＶワクチン、ＨＢＶ  ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）調節剤、インターフェロンアルファ受容体リガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）阻害剤、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ｉｐｉ４）阻害剤、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ウイルスｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）およびｄｄＲＮＡｉエンドヌクレアーゼ調節剤、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、ＨＢＶ  Ｅ抗原阻害剤、ＨＢＶ完全閉環二本鎖ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）阻害剤、ファルネソイドＸ受容体アゴニスト、ＨＢＶ抗体、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質調節剤、レチノイン酸誘導性遺伝子１刺激剤、ＮＯＤ２刺激剤、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）経路阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、組換えチモシンアルファ−１、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤、ＫＤＭ阻害剤、ＨＢＶ複製阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、ならびに他のＨＢＶ薬から選択される、請求項７０に記載の、使用される化合物。
【請求項７２】
前記１種または複数種の追加の治療剤が、アデホビル（ＨＥＰＳＥＲＡ（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＶＩＲＥＡＤ（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エンテカビル（ＢＡＲＡＣＬＵＤＥ（登録商標））、テルビブジン（ＴＹＺＥＫＡ（登録商標））、およびラミブジン（ＥＰＩＶＩＲ−ＨＢＶ（登録商標））から選択される、請求項７０または７１に記載の、使用される化合物。
【請求項７３】
前記１種または複数種の追加の治療剤が、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩から選択される、請求項７０、７１または７２に記載の、使用される化合物。
【請求項７４】
医学的治療に使用される医薬を製造するための、請求項１から５７のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項７５】
ヒトのＨＢＶ感染を処置または予防するのに使用される医薬を製造するための、請求項１から５７のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権主張
本願は、２０１６年８月２６日に出願された米国仮出願第６２／３８０，０６３号、および２０１６年１１月１日に出願された米国仮出願第６２／４１６，０２０号の優先権を主張し、これら両方は、すべての目的のために、その全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本出願は、一般に、ある特定の置換ピロリジン化合物、ＨＢＶ複製を阻害する医薬組成物、ならびにそれらを作製し使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）は、エンベロープに包まれた部分的に二本鎖のＤＮＡウイルスである。ＨＢＶは、肝臓を冒す感染性疾患である。感染の初期症状は、嘔吐、黄疸、嗜眠、暗色尿、および腹痛を含み得る。慢性ＨＢＶ感染は、肝硬変および肝臓がんをもたらす可能性がある。現在利用可能な治療は、ウイルスの複製を阻害し、肝損傷を最小限に抑えることができるが、ＨＢＶ感染を確実に取り除くことができる、現在利用可能な治療はない。
【０００４】
ＨＢＶ感染が依然として蔓延していることに鑑み、ＨＢＶ複製の新しい阻害剤を含めた新しい治療の選択肢が求められている。さらに、予測される低い代謝クリアランスを有しながらＨＢＶ複製を阻害することが可能な化合物に特に関心が高い。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本開示は、式（Ｉ）：
【化１】
2019530652.tif 000003
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
Ｒ１は、１から３個のＲ１Ａで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、１から４個のＲ１Ｂで必要に応じて置換されているＣ３〜８シクロアルキル、または１から３個のＲ１Ｃで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり；
各Ｒ１Ａは、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜２ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹ、１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、または１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールであり、但し、１個以下のＲ１Ａが、１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、または１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールであり；
各Ｒ１Ｂは、独立して、−ＣＮ、ハロゲン、１から３個の−ＯＨもしくは−ＮＲａＲｂで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜２ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹ、または１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールであり、但し、１個以下のＲ１Ｂが、Ｃ３〜６シクロアルキル、または１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールであり；
各Ｒ１Ｃは、独立して、Ｃ１〜６アルキル、オキソ、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、または１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から１２員ヘテロアリールであり、但し、１個以下のＲ１Ｃが、１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から１２員ヘテロアリールであり；
各ＲＸは、独立して、−Ｈ、Ｃ３〜６シクロアルキル、１から３個のＲＺで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり；
各ＲＹは、独立して、−Ｈ、もしくは１から３個のＲＺで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルであり；
またはＲＸおよびＲＹは、一緒になって、１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルを形成し；
ここで、各ＲＺは、独立して、ハロゲン、メチル、エチル、オキソ、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜３アルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり；
各Ｒａは、−Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、または１〜３個のＲＺで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり；
各Ｒｂは、−ＨまたはＣ１〜３アルキルであり；あるいは
ＲａおよびＲｂは一緒になって、１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている３から８員単環式または二環式複素環を形成し；
部分
【化２】
2019530652.tif 000004
は、ピロリジン、または１から６個のＲ２基で必要に応じて置換されている、１個の窒素を有する５〜７員二環式複素環であり；
ここで、各Ｒ２は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、−ＯＨ、または−ＯＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ３は、−Ｈ、ハロゲン、またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ４は、１から５個のＲ４Ａで必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、または１から４個のＲ４Ｂで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から１２員ヘテロアリールであり；
各Ｒ１Ｄ、Ｒ４Ａ、およびＲ４Ｂは、独立して、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＣ１〜４アルキル、−ＯＣ１〜４ハロアルキル、またはＣ１〜４ハロアルキルである、
化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００６】
ある特定の実施形態では、本開示は、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、１種または複数種の追加の治療剤を含む。
【０００７】
ある特定の実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を個体（例えば、ヒト）に投与することを含む、ＨＢＶ複製を阻害する方法が提供される。
【０００８】
ある特定の実施形態では、ＨＢＶ感染を処置または予防する方法であって、それを必要とする個体（例えば、ヒト）に、治療有効量の本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法が提供される。ある特定の実施形態では、ＨＢＶ感染を処置または予防する方法は、１種または複数種の追加の治療剤を投与することを含む。
【０００９】
ある特定の実施形態では、医学的治療に使用される、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００１０】
ある特定の実施形態では、ＨＢＶ感染を処置または予防するための、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【００１１】
ある特定の実施形態では、ＨＢＶ感染を処置または予防するための医薬を製造するための、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【００１２】
上記の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または医薬組成物を含むキットも提供される。上記の化合物またはその薬学的に許容される塩の単位用量を含む製造物品も提供される。本開示の化合物を調製する方法も提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
以下の記述は、本開示が特許請求の範囲に記載された主題の具体例と見なされ、かつ添付される特許請求の範囲が例示される特定の実施形態に限定されるものではない、という理解の下で行われる。本開示の全体を通して使用される見出しは、便宜上提供されるものであり、特許請求の範囲を如何様にも限定するものではないと解釈されるべきである。任意の見出しの下で例示される実施形態は、任意の他の見出しの下で例示される実施形態と組み合わせてもよい。
Ｉ．定義
【００１４】
他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術および科学用語には、当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。化学基の前または後にあるダッシュ記号は、親部分の結合点（point  of  attachment）を示すための便宜上のものであり；化学基は、それらの通常の意味を失うことなく、１つまたは複数のダッシュ記号と共にまたはそのような記号なしで、示されてもよい。「Ｃｕ〜ｖ」または（Ｃｕ〜Ｃｖ）などの接頭辞は、後に続く基がｕ個からｖ個の炭素原子を有することを示し、但し、ｕおよびｖは整数である。例えば、「Ｃ１〜６アルキル」は、アルキル基が１から６個の炭素原子を有することを示す。
【００１５】
「アルキル」は、直鎖状または分岐状飽和１価炭化水素である。例えば、アルキル基は、１から１０個の炭素原子（即ち、（Ｃ１〜１０）アルキル）または１から８個の炭素原子（即ち、（Ｃ１〜８）アルキル）または１から６個の炭素原子（即ち、（Ｃ１〜６）アルキル）または１から４個の炭素原子（即ち、（Ｃ１〜４）アルキル）を有することができる。アルキル基の例には、限定するものではないがメチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、およびオクチル（−（ＣＨ２）７ＣＨ３）が含まれる。
【００１６】
「アルコキシ」は、アルキルが上記にて定義された通りの基−Ｏ−アルキルを指す。例えば、Ｃ１〜４アルコキシは、１から４個の炭素を有する−Ｏ−アルキル基を指す。
【００１７】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を持つ、直鎖状または分岐状１価炭化水素ラジカルである。例えば、アルキニル基は２から８個の炭素原子（即ち、Ｃ２〜８アルキン）または２から６個の炭素原子（即ち、Ｃ２〜６アルキニル）または２から４個の炭素原子（即ち、Ｃ２〜４アルキニル）を有することができる。アルキニル基の例には、限定するものではないがアセチレニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）、および−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３が含まれる。
【００１８】
本明細書で使用される場合「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、およびヨード（−Ｉ）を指す。
【００１９】
本明細書で使用される場合「ハロアルキル」という用語は、本明細書で定義されるアルキルであって、アルキルの１個または複数個の水素原子が独立して、同じでも異なっていてもよいハロ置換基により置き換えられたアルキルを指す。例えば、Ｃ１〜４ハロアルキルは、Ｃ１〜４アルキルの水素原子の１個または複数個がハロ置換基により置き換えられているＣ１〜４アルキルである。ハロアルキル基の例には、限定するものではないがフルオロメチル、フルオロクロロメチル、ジフルオロメチル、ジフルオロクロロメチル、トリフルオロメチル、１，１，１−トリフルオロエチル、およびペンタフルオロエチルが含まれる。
【００２０】
本明細書で使用される場合「アリール」という用語は、単一全炭素芳香環系、または炭素環の少なくとも１つが芳香族である多重縮合全炭素環系を指す。例えば、ある特定の実施形態では、アリール基が６から２０個の炭素原子、６から１４個の炭素原子、または６から１２個の炭素原子を有する。アリールは、フェニルラジカルを含む。アリールは、少なくとも１つの環が芳香族でありその他の環が芳香族であっても芳香族でなくてもよい（即ち、炭素環）、約９から２０個の炭素原子を有する多重縮合環系（例えば、２、３、または４つの環を含む環系）も含む。そのような多重縮合環系は、多重縮合環系の任意の炭素環部分上の１個または複数個（例えば、１、２、または３個）のオキソ基で、必要に応じて置換されている。多重縮合環系の環は、原子価要件によって可能とされたときに、縮合したスピロおよび架橋結合を介して互いに接続することができる。ある特定の原子範囲の員のアリール（a  certain  atom-range  membered  heteroaryl）（例えば、６〜１０員アリール）に言及するとき、原子範囲はアリールの合計環原子に関するものであることも理解されたい。例えば、６員アリールはフェニルを含み得、１０員アリールはナフチルおよび１，２，３，４−テトラヒドロナフチルを含み得る。アリール基の非限定的な例には、限定するものではないがフェニル、インデニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、アントラセニルなどが含まれる。
【００２１】
本明細書で使用される場合「ヘテロアリール」という用語は、環内に炭素以外の少なくとも１個の原子を有し、その原子が酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される、単一芳香環を指し；「ヘテロアリール」は、少なくとも１つのそのような芳香環を有し、以下にさらに記載される、多重縮合環系も含む。このように、「ヘテロアリール」は、約１から６個の炭素原子と、酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される約１〜４個のヘテロ原子との単一芳香環を含む。硫黄原子および窒素原子は、環が芳香族であることを前提に、酸化形態で存在してもよい。例示的なヘテロアリール環系には、限定するものではないがピリジル、ピリミジニル、オキサゾリル、またはフリルが含まれる。「ヘテロアリール」は、多重縮合環系が形成されるように、上記にて定義されたヘテロアリール基が、ヘテロアリール（例えば１，８−ナフチリジニルを形成する）、複素環（例えば１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジニルを形成する）、炭素環（例えば５，６，７，８−テトラヒドロキノリルを形成する）、およびアリール（例えばインダゾリルを形成する）から選択される１つまたは複数の環と縮合する、多重縮合環系（例えば、２、３、または４つの環を含む環系）も含む。このように、ヘテロアリール（単一芳香環または多重縮合環系）は、約１〜２０個の炭素原子および約１〜６個のヘテロ原子をヘテロアリール環内に有する。そのような多重縮合環系は、縮合環の炭素環または複素環部分上で１個または複数個（例えば、１、２、３、または４個）のオキソ基で必要に応じて置換されていてもよい。多重縮合環系の環は、原子価要件によって可能とされたときに、縮合したスピロまたは架橋結合を介して互いに接続することができる。多重縮合環系の個々の環は、互いに対して任意の順序で接続されてもよいことを理解されたい。ヘテロアリールおよびヘテロアリール多重縮合環系に関する結合点は、炭素原子およびヘテロ原子（例えば、窒素）を含む、ヘテロアリールまたはヘテロアリール多重縮合環系の任意の適切な原子に存在することができることを理解されたい。ある特定の原子範囲の員のヘテロアリール（例えば、５から１０員ヘテロアリール）に言及するとき、原子範囲は、ヘテロアリールの全環原子に関するものであり、炭素原子およびヘテロ原子を含むことも理解されたい。例えば、５員ヘテロアリールはチアゾリルを含み得、１０員ヘテロアリールはキノリニルを含み得る。例示的なヘテロアリールには、限定するものではないがピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、チエニル、インドリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、キノキサリル、キナゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル  ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、チアナフテニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、キナゾリニル−４（３Ｈ）−オン、およびトリアゾリルが含まれる。
【００２２】
「シクロアルキル」という用語は、３から２０個の環状炭素原子（即ち、Ｃ３〜２０シクロアルキル）、例えば３から１２個の環状原子、例えば３から１０個の環状原子を有する単一飽和または部分不飽和全炭素環を指す。「シクロアルキル」という用語は、多重縮合飽和および部分不飽和全炭素環系（例えば、２、３、または４個の炭素環式環を含む環系）も含む。したがって、シクロアルキルは、二環式炭素環（例えば、ビシクロ［３．１．０］ヘキサンおよびビシクロ［２．１．１］ヘキサンなどの約６から１２個の環状炭素原子を有する二環式炭素環）、および多環式炭素環（例えば、最大約２０個の環状炭素原子を持つ三環式および四環式炭素環）などの、多環式炭素環を含む。多重縮合環系の環は、原子価要件によって可能とされたときに、縮合したスピロおよび架橋結合を介して互いに接続することができる。単環式シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、および１−シクロヘキサ−３−エニルが含まれる。
【００２３】
本明細書で使用される場合「ヘテロシクリル」または「複素環」という用語は、単一飽和または部分不飽和非芳香環または非芳香多重環系であって、少なくとも１個のヘテロ原子を環内に有するもの（即ち、酸素、窒素、および硫黄から選択される少なくとも１個の環状ヘテロ原子）を指す。他に指定しない限り、ヘテロシクリル基は、５から約２０個の環状原子、例えば３から１２個の環状原子、例えば５から１０個の環状原子を有する。このように、用語は、約１から６個の環状炭素原子と、酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される約１から３個の環状ヘテロ原子とを環内に有する単一飽和または部分不飽和環（例えば、３、４、５、６、または７員環）を含む。多重縮合環（例えば、二環式ヘテロシクリル）系の環は、原子価要件によって可能とされたときに、縮合したスピロおよび架橋結合を介して互いに接続することができる。複素環には、限定するものではないがアゼチジン、アジリジン、イミダゾリジン、モルホリン、オキシラン（エポキシド）、オキセタン、チエタン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピロリジン、ピロリジノン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、キヌクリジン、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル、６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタン−１−イル、２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル、２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル、４−アザスピロ［２．４］ヘプタニル、５−アザスピロ［２．４］ヘプタニルなどが含まれる。
【００２４】
本明細書で使用される場合「オキソ」という用語は、＝Ｏを指す。
【００２５】
「本開示の化合物」は、本明細書に開示される化合物を含み、例えば本開示の化合物は、実施例１から３２の化合物を含む、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＶ）の化合物を含む。また、実施例１〜４９の化合物も含まれる。さらに、式１から１５２の化合物が含まれる。
【００２６】
本明細書で使用される場合、「処置」または「処置すること」は、有益なまたは所望の結果を得るための手法である。本開示の目的のため、有益なまたは所望の結果には、限定するものではないが、疾患または状態に関連付けられる症状の緩和、および／または症状の程度の低減、および／または症状の悪化の予防が含まれる。一実施形態では、「処置」または「処置すること」は、下記：ａ）疾患または状態を阻害すること（例えば、疾患もしくは状態から生ずる１つもしくは複数の症状を低減させること、および／または疾患もしくは状態の程度を減じること）；ｂ）疾患または状態に関連付けられる１つまたは複数の症状の発症を遅くしまたは抑止すること（例えば、疾患または状態を安定化させ、疾患または状態の悪化または進行を遅延させること）；ならびにｃ）疾患または状態を軽減させること、例えば、臨床症状の後退を引き起こすこと、疾患状態を寛解させること、疾患の進行を遅延させること、クオリティオブライフを増大させること、および／または生存期間を延ばすことの、１つまたは複数を含む。
【００２７】
本明細書で使用される場合、疾患または状態の発症を「遅延させること」は、疾患または状態の発症を先延ばしし、妨げ、遅くし、抑制し、安定化し、かつ／または延期することを意味する。この遅延は、処置がなされる疾患および／または個体の病歴に応じて、様々な時間の長さにすることができる。当業者に明らかなように、十分なまたは有意な遅延は、個体が疾患または状態を発症しないという点で、実質的に予防を包含することができる。
【００２８】
本明細書で使用される場合、「予防」または「予防すること」は、疾患の臨床症状が発症しないように、疾患または障害の発病から保護するレジメンを指す。このように、「予防」は、被験体における疾患の兆候が検出可能になる前の、被験体への療法の施行（例えば、治療物質の投与）（例えば、被験体において検出可能な感染因子（例えば、ウイルス）の不在下での、被験体への治療物質の投与）に関する。被験体は、疾患または障害の発症または発病に関連付けられることが公知の１つまたは複数のリスク因子を有する個体など、疾患または障害を発症するリスクのある個体であってもよい。このように、ある特定の実施形態では、「ＨＢＶ感染を予防すること」という用語は、検出可能なＨＢＶ感染のない被験体に、抗ＨＢＶ治療物質を投与することを指す。抗ＨＢＶ予防的治療を目的とする被験体は、ＨＢＶウイルスに罹るリスクのある個体であってもよいことが理解される。予防は、１００％の成功率を必要としないことも理解される。ある場合には、予防は、感染の出現の完全な排除ではなく感染のリスクの低減と理解され得る。
【００２９】
本明細書で使用される場合、「リスクのある」個体は、処置がなされる状態を発症するリスクのある個体である。「リスクのある」個体には、検出可能な疾患または状態があってもなくてもよく、本明細書に記載されている方法の処置の前に、検出可能な疾患が表されてもそうでなくてもよい。「リスクのある」は、個体が、疾患または状態の発症に相関する測定可能なパラメーターであり、かつ当技術分野で公知の、１つまたは複数のいわゆるリスク因子を有することを示す。これらリスク因子の１つまたは複数を有する個体は、これらのリスク因子（複数可）のない個体よりも、疾患または状態を発症する確率が高い。
【００３０】
本明細書で使用される場合、「治療有効量」または「有効量」という用語は、疾患を処置するために被験体に投与されるときにそのような疾患の処置を行うのに十分な化合物の量を含む、所望の生物学的または医学的応答を引き出すのに有効な量を指す。有効量は、化合物、疾患およびその重症度、ならびに処置がなされる被験体の年齢、体重などに応じて様々である。有効量は、ある範囲の量を含むことができる。当技術分野で理解されるように、有効量は、１つまたは複数の用量であってもよく、即ち、単回用量または複数回用量が、所望の処置の終点を実現するのに必要とされ得る。有効量は、１種または複数種の治療剤を投与する文脈で考慮されてもよく、単剤は、１種または複数種の他の薬剤と併せて所望のまたは有益な結果を実現することができまたは実現される場合に、有効量で与えられると見なされ得る。任意の共投与される化合物の適切な用量は、化合物の組み合わされた作用（相加または相乗効果）に起因して、必要に応じて低下させてもよい。
【００３１】
「薬学的に許容される賦形剤」には、限定するものではないが、ヒトまたは飼育動物に使用することが許容されるとして米国食品医薬品局により認可されている、任意のアジュバント、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、保存剤、色素／着色剤、香味増強剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定化剤、等張剤、溶媒、または乳化剤が含まれる。
【００３２】
本明細書で使用される場合、「共投与」は、１種または複数種の追加の治療剤の単位投薬量を投与する前または後での、本明細書に開示される化合物の単位投薬量の投与を含み、例えば、１種または複数種の追加の治療剤の投与から数秒、数分、または数時間以内での、本明細書に開示される化合物の投与を含む。例えば、一部の実施形態では、本開示の化合物の単位用量を最初に投与し、その後、数秒または数分以内に、１種または複数種の追加の治療剤の単位用量を投与する。あるいは、他の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤の単位用量を最初に投与し、その後、数秒または数分以内に本開示の化合物の単位用量を投与する。一部の実施形態では、本開示の化合物の単位用量を最初に投与し、その後、数時間過ぎた後（例えば、１〜１２時間）、１種または複数種の追加の治療剤の単位用量を投与する。他の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤の単位用量を最初に投与し、その後、数時間過ぎた後（例えば、１〜１２時間）、本開示の化合物の単位用量を投与する。本明細書に開示される化合物と、１種または複数種の追加の治療剤との共投与は、一般に、各薬剤の治療有効量が患者の体内に存在するような、本明細書に開示される化合物と１種または複数種の追加の治療剤との同時または逐次投与を指す。
【００３３】
本明細書に記載されている化合物の、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性型、多形、およびプロドラッグも提供される。「薬学的に許容される」または「生理学的に許容される」は、動物またはヒト用の医薬用途に適した医薬組成物を調製するのに有用な、化合物、塩、組成物、剤形、および他の材料を指す。
【００３４】
本明細書に記載されている化合物は、薬学的に許容される塩としてまたは適切な場合には遊離塩基として、調製および／または製剤化されてもよい。薬学的に許容される塩は、遊離塩基の所望の薬理学的活性を保有する化合物の遊離塩基形態の無毒性塩である。これらの塩は、無機または有機の酸または塩基に由来し得る。例えば、塩基性窒素を含有する化合物は、化合物と無機酸または有機酸とを接触させることにより、薬学的に許容される塩として調製され得る。薬学的に許容される塩の非限定的な例には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，６−ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、プロピルスルホン酸塩、ベシル酸塩、キシレンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、およびマンデル酸塩が含まれる。他の適切な薬学的に許容される塩のリストは、Remington:  The  Science  and  Practice  of  Pharmacy、２１版、Lippincott  Wiliams  and  Wilkins、Philadelphia、Pa.、２００６年に見出される。
【００３５】
本明細書に開示される化合物の「薬学的に許容される塩」の例には、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウム、およびＮＸ４＋（式中、ＸはＣ１〜Ｃ４アルキルである）など、適切な塩基に由来する塩も含まれる。ナトリウム塩またはカリウム塩などの、塩基付加塩も含まれる。
【００３６】
本明細書に記載されている化合物またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは混合物であって、炭素原子に結合している１からｎ個の水素原子が重水素原子またはＤによって置き換えられていてもよく、ｎが分子中の水素原子の数であるものも提供される。当技術分野で公知のように、重水素原子は水素原子の非放射性同位体である。そのような化合物は、代謝に対する耐性を増大させ得、したがって、哺乳動物に投与したときに、本明細書に記載されている化合物またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは混合物の半減期を延ばすのに有用であり得る。例えば、Foster、「Deuterium  Isotope  Effects  in  Studies  of  Drug  Metabolism」、Trends  Pharmacol.  Sci.、５巻（１２号）：５２４〜５２７頁（１９８４年）を参照されたい。そのような化合物は、当技術分野で周知の手段によって、例えば１個または複数個の水素原子が重水素により置き換えられている出発材料を用いることによって、合成される。
【００３７】
開示される化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素、およびヨウ素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、および１２５Ｉも含まれる。１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、および１３Ｎなどの陽電子放出同位体での置換は、基質受容体占有率を検査するための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に役立てることができる。式（Ｉ）の同位体標識された化合物は、一般に、当業者に公知の従来の技法によって、または以下に示す実施例に記載されるものに類似したプロセスによって、これまで用いられてきた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して、調製することができる。
【００３８】
本明細書に開示される実施形態の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、１つまたは複数の不斉中心を含有していてもよく、したがってエナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性体形態であって、（Ｒ）−もしく（Ｓ）−としてまたはアミノ酸に関しては（Ｄ）−もしくは（Ｌ）−として絶対立体化学の観点から定義され得るものが生じてもよい。本開示は、全てのそのような可能性ある異性体、ならびにそれらのラセミ体および光学的に純粋な形態を含むことを意味する。光学的に活性な（＋）および（−）、（Ｒ）−および（Ｓ）−、または（Ｄ）−および（Ｌ）−異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製されてもよく、または従来の技法、例えばクロマトグラフィーおよび分別結晶化を使用して分割してもよい。個々のエナンチオマーを調製／単離するための従来の技法には、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用したラセミ化合物（または塩もしくは誘導体のラセミ化合物）の分割が含まれる。本明細書に記載されている化合物がオレフィン性二重結合または他の幾何学的非対称の中心を含有する場合、他に指定しない限り、化合物はＥおよびＺの両方の幾何異性体を含むことが意図される。同様に、全ての互変異性型も含まれることが意図される。化合物がそのキラル形態で表される場合、実施形態は、限定するものではないが特定のジアステレオ異性的にまたは鏡像異性的に富化された形態を包含することが理解される。キラリティーが指定されずに存在する場合、実施形態は、特定のジアステレオ異性的にもしくは鏡像異性的に富化された形態；またはそのような化合物（複数可）のラセミもしくはスカレミック混合物（scalemic  mixture）を対象とすることが理解される。本明細書で使用される場合、「スカレミック混合物」は、１：１以外の比にある立体異性体の混合物である。
【００３９】
「立体異性体」は、同じ結合によって結合された同じ原子で構成されるが、相互に交換できない異なる三次元構造を有する化合物を指す。本開示は、様々な立体異性体およびその混合物を企図し、それらの分子が互いに重ね合わせることができない鏡像である２つの立体異性体を指す「エナンチオマー」を含む。
【００４０】
「互変異性体」は、分子の１個の原子から同じ分子の別の原子へのプロトンシフトを指す。本開示は、任意の前記化合物の互変異性体を含む。
【００４１】
「溶媒和物」は、溶媒および化合物の相互作用によって形成される。本明細書に記載されている化合物の塩の溶媒和物も提供される。本明細書に記載されている化合物の水和物も提供される。
【００４２】
「プロドラッグ」は、人体に投与したときに一部の化学的または酵素的経路により生物学的に活性な親薬物に変換される薬物の、生物学的に不活性な誘導体である。
ＩＩ．化合物
【００４３】
本開示は、式（Ｉ）：
【化３】
2019530652.tif 000005
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｒ１は、１から３個のＲ１Ａで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、１から４個のＲ１Ｂで必要に応じて置換されているＣ３〜８シクロアルキル、または１から３個のＲ１Ｃで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり；
各Ｒ１Ａは、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜２ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹ、１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、または１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールであり、但し、１個以下のＲ１Ａが、１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、または１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールであり；
各Ｒ１Ｂは、独立して、−ＣＮ、ハロゲン、１から３個の−ＯＨもしくは−ＮＲａＲｂで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜２ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹ、または１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールであり、但し、１個以下のＲ１Ｂが、Ｃ３〜６シクロアルキル、または１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールであり；
各Ｒ１Ｃは、独立して、Ｃ１〜６アルキル、オキソ、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、または１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から１２員ヘテロアリールであり、但し、１個以下のＲ１Ｃが、１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から１２員ヘテロアリールであり；
各ＲＸは、独立して、−Ｈ、Ｃ３〜６シクロアルキル、１から３個のＲＺで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり；
各ＲＹは、独立して、−Ｈ、もしくは１から３個のＲＺで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルであり、
またはＲＸおよびＲＹは、一緒になって、１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルを形成し、
各ＲＺは、独立して、ハロゲン、メチル、エチル、オキソ、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜３アルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり；
各Ｒａは、−Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、または１〜３個のＲＺで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり；
各Ｒｂは、−ＨまたはＣ１〜３アルキルであり；あるいは
ＲａおよびＲｂは一緒になって、１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている３から８員単環式または二環式複素環を形成し；
部分
【化４】
2019530652.tif 000006
は、ピロリジン、または１から６個のＲ２基で必要に応じて置換されている、１個の窒素を有する５〜７員二環式複素環であり；
各Ｒ２は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、−ＯＨ、または−ＯＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ３は、−Ｈ、ハロゲン、またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ４は、１から５個のＲ４Ａで必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、または１から４個のＲ４Ｂで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から１２員ヘテロアリールであり；
各Ｒ１Ｄ  Ｒ４Ａ、およびＲ４Ｂは、独立して、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＣ１〜４アルキル、−ＯＣ１〜４ハロアルキル、またはＣ１〜４ハロアルキルである、
化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００４４】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＶ）の化合物の、ある特定の実施形態では、Ｒ４が、１から５個のＲ４Ａで必要に応じて置換されているフェニルまたは１から４個のＲ４Ｂで必要に応じて置換されているピリジニルである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＶ）の化合物の、ある特定の実施形態では、Ｒ４が、１から３個のＲ４Ａで必要に応じて置換されているフェニルである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＶ）の化合物の、ある特定の実施形態では、Ｒ４が、１から４個のＲ４Ｂで必要に応じて置換されているピリジニルである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＶ）の化合物の、ある特定の実施形態では、各Ｒ１Ｄ  Ｒ４Ａ、およびＲ４Ｂが、独立して、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４ハロアルキルである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＶ）の化合物の、ある特定の実施形態では、各Ｒ４Ａが、独立して、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、または−ＣＮである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＶ）の化合物の、ある特定の実施形態では、各Ｒ４Ａが、独立して、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ３、または−ＣＮである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＶ）の化合物の、ある特定の実施形態では、各Ｒ４Ｂが、独立して、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、または−ＣＮである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＶ）の化合物の、ある特定の実施形態では、各Ｒ４Ｂが、独立して、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ３、または−ＣＮである。
【００４５】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＶ）の化合物の、ある特定の実施形態では、Ｒ４が、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、およびＣＨＦ２から選択される１から３個の基で必要に応じて置換されているピリジニルである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＶ）の化合物の、ある特定の実施形態では、Ｒ４が、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、およびＣＨＦ２から選択される１から３個の基で必要に応じて置換されているピリジン−４−イルである。
【００４６】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の、ある特定の実施形態では、Ｒ３が−Ｃｌまたは−ＣＨ３である。式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の、ある特定の実施形態では、Ｒ３が−ＣＨ３である。
【００４７】
式（Ｉ）の化合物の、ある特定の実施形態では、部分
【化５】
2019530652.tif 000007
が、
【化６】
2019530652.tif 000008
であり、そのそれぞれは、１から６個のＲ２で必要に応じて置換されている。
【００４８】
式（Ｉ）の化合物の、ある特定の実施形態では、部分
【化７】
2019530652.tif 000009
が、
【化８】
2019530652.tif 000010
であり、そのそれぞれは、１から６個のＲ２で必要に応じて置換されている。
【００４９】
式（Ｉ）の化合物の、ある特定の実施形態では、部分
【化９】
2019530652.tif 000011
が、
【化１０】
2019530652.tif 000012
であり、そのそれぞれは、１から６個のＲ２で必要に応じて置換されている。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物の、ある特定の実施形態では、部分
【化１１】
2019530652.tif 000013
が、１から６個のＲ２で必要に応じて置換されている
【化１２】
2019530652.tif 000014
である。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物の、ある特定の実施形態では、部分
【化１３】
2019530652.tif 000015
が、１から６個のＲ２で必要に応じて置換されている
【化１４】
2019530652.tif 000016
である。
【００５２】
式（Ｉ）の化合物の、ある特定の実施形態では、部分
【化１５】
2019530652.tif 000017
が、１から６個のＲ２で必要に応じて置換されている
【化１６】
2019530652.tif 000018
である。
【００５３】
疑義を回避するために、部分
【化１７】
2019530652.tif 000019
がピロリジン、または１個の窒素を有する５〜７員二環式複素環である場合、その１個の窒素は、構造
【化１８】
2019530652.tif 000020
で示される窒素を指す。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物の、ある特定の実施形態では、各Ｒ２が、独立してＣ１〜３アルキル、−ＯＨ、または−ＯＣ１〜３アルキルである。式（Ｉ）の化合物の、ある特定の実施形態では、各Ｒ２が、独立して−ＣＨ３またはＯＨである（each  R2  is  independently  R2  is  -CH3  or  OH）。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物の、ある特定の実施形態では、化合物が、式（ＩＩ）
【化１９】
2019530652.tif 000021
の化合物である。
【００５６】
式（Ｉ）の化合物の、ある特定の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物であり、式中、
Ｒ１は、１から３個のＲ１Ａで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、１から４個のＲ１Ｂで必要に応じて置換されているＣ３〜８シクロアルキル、または１から３個のＲ１Ｃで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり；
各Ｒ１Ａは、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜２ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹ、１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、または１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から１２員ヘテロアリールであり、但し、１個以下のＲ１Ａが、１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、または１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から１２員ヘテロアリールであり；
各Ｒ１Ｂは、独立して、−ＣＮ、ハロゲン、１から３個の−ＯＨもしくは−ＮＲａＲｂで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜２ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹ、または１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールであり、但し、１個以下のＲ１Ｂが、Ｃ３〜６シクロアルキル、または１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールであり；
各Ｒ１Ｃは、独立して、Ｃ１〜６アルキル、オキソ、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキルであり；
各ＲＸは、独立して、−Ｈ、Ｃ３〜６シクロアルキル、１から３個のＲＺで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり；
各ＲＹは、独立して、−Ｈ、もしくは１から３個のＲＺで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルであり、
またはＲＸおよびＲＹは、一緒になって、１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルを形成し、
各ＲＺは、独立して、ハロゲン、メチル、エチル、オキソ、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜３アルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり；
各Ｒａは、−Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、または１〜３個のＲＺで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり；
各Ｒｂは、−ＨまたはＣ１〜３アルキルであり；あるいは
ＲａおよびＲｂは一緒になって、１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている３から８員複素環を形成し、
Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ２Ｅ、およびＲ２Ｆのそれぞれは、独立して、−Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、−ＯＨ、もしくは−ＯＣ１〜３アルキルであり、またはＲ２ＣもしくはＲ２Ｄは、Ｒ２ＥもしくはＲ２Ｆと一緒になって、シクロプロピル基を形成してもよく；
Ｒ３は、ハロゲンまたはメチルであり；
Ｒ４は、１から５個のＲ４Ａで必要に応じて置換されているフェニル、または１から４個のＲ４Ｂで必要に応じて置換されているピリジニルであり；
各Ｒ１Ｄ、Ｒ４Ａ、およびＲ４Ｂは、独立して、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＣ１〜４アルキル、−ＯＣ１〜４ハロアルキル、またはＣ１〜４ハロアルキルである。
【００５７】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の、ある特定の実施形態では、Ｒ１が、１から３個のＲ１Ａで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、１から４個のＲ１Ｂで必要に応じて置換されているＣ３〜８シクロアルキル、または１から３個のＲ１Ｃで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり；
各Ｒ１Ａが、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜２ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹ、１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、または１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から１２員ヘテロアリールであり、但し、１個以下のＲ１Ａが、１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、または１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から１２員ヘテロアリールであり；
各Ｒ１Ｂが、独立して、ハロゲン、１から３個の−ＯＨもしくは−ＮＲａＲｂで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜２ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹ、または１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールであり、但し、１個以下のＲ１Ｂが、１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールであり；
各Ｒ１Ｃが、独立して、Ｃ１〜６アルキル、オキソ、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキルであり；
各ＲＸが、独立して、−Ｈ、Ｃ３〜６シクロアルキル、１から３個のＲＺで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり；
各ＲＹが、独立して、−Ｈ、もしくは１から３個のＲＺで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルであり、
またはＲＸおよびＲＹが、一緒になって、１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルを形成し、
各ＲＺが、独立して、ハロゲン、メチル、エチル、オキソ、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜３アルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり；
各Ｒａが、−Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、または１〜３個のＲＺで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり；
各Ｒｂが、−ＨまたはＣ１〜３アルキルであり；あるいは
ＲａおよびＲｂが一緒になって、１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている３から８員単環式または二環式ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ２Ｅ、およびＲ２Ｆのそれぞれが、独立して、−Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、−ＯＨ、もしくは−ＯＣ１〜３アルキルであり、またはＲ２ＣもしくはＲ２Ｄが、Ｒ２ＥもしくはＲ２Ｆと一緒になって、シクロプロピル基を形成してもよく；
Ｒ３が、ハロゲンまたはメチルであり；
Ｒ４が、１から５個のＲ４Ａで必要に応じて置換されているフェニル、または１から４個のＲ４Ｂで必要に応じて置換されているピリジニルであり；
各Ｒ１Ｄ、Ｒ４Ａ、およびＲ４Ｂが、独立して、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＣ１〜４アルキル、−ＯＣ１〜４ハロアルキル、またはＣ１〜４ハロアルキルである。
【００５８】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の、ある特定の実施形態では、化合物が、式（ＩＩＩ）
【化２０】
2019530652.tif 000022
の化合物であり、
式中、Ｒ１、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、およびＲ４は、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、もしくは（ＩＶ）に関して本明細書で定義された通りであり、またはこれらの任意の組合せである。
【００５９】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物の、ある特定の実施形態では、化合物が、式（ＩＩＩａ）
【化２１】
2019530652.tif 000023
の化合物であり、
式中、Ｒ１、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、およびＲ４は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、もしくは（ＩＶ）に関して本明細書で定義された通りであり、またはこれらの任意の組合せである。
【００６０】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の、ある特定の実施形態では、化合物が、式（ＩＶ）：
【化２２】
2019530652.tif 000024
の化合物であり、
式中、Ｒ１およびＲ４は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、もしくは（ＩＶ）に関して本明細書で定義された通りであり（are  as  defined  herein  for  are  as  defined  herein）、またはこれらの任意の組合せである。
【００６１】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＶ）の化合物の、ある特定の実施形態では、Ｒ１が、１から３個のＲ１Ａで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、１から４個のＲ１Ｂで必要に応じて置換されているＣ３〜８シクロアルキル、または１から３個のＲ１Ｃで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルである。
【００６２】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＶ）の化合物の、ある特定の実施形態では、Ｒ１が、１から３個のＲ１Ａで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＶ）の化合物の、ある特定の実施形態では、Ｒ１が、１から３個のＣ１〜２ハロアルキルで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＶ）の化合物の、ある特定の実施形態では、Ｒ１が、１から３個のＲ１Ａで必要に応じて置換されているメチル、エチル、プロピル、ブチル、またはペンチルである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＶ）の化合物の、ある特定の実施形態では、Ｒ１が、Ｃ１〜２ハロアルキルで必要に応じて置換されているエチルまたはブチルである。
【００６３】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＶ）の化合物の、ある特定の実施形態では、Ｒ１が、
【化２３】
2019530652.tif 000025
である。
【００６４】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＶ）の化合物の、ある特定の実施形態では、Ｒ１が、１から３個のＲ１Ａで必要に応じて置換されているエチル、プロピル、またはブチルであり、各Ｒ１Ａが、独立して、Ｃ１〜２ハロアルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２である。
【００６５】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＶ）の化合物の、ある特定の実施形態では、Ｒ１が、
【化２４】
2019530652.tif 000026
である。
【００６６】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＶ）の化合物の、ある特定の実施形態では、Ｒ１が、１から４個のＲ１Ｂで必要に応じて置換されているＣ３〜８シクロアルキルである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＶ）の化合物の、ある特定の実施形態では、Ｒ１が、１から３個のＲ１Ｂで必要に応じて置換されているシクロプロピルまたはシクロブチルである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＶ）の化合物の、ある特定の実施形態では、各Ｒ１Ｂが、独立して、ハロゲン、−ＮＲａＲｂで置換されているＣ１〜３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹ、または１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＶ）の化合物の、ある特定の実施形態では、各Ｒ１Ｂが、独立して、フルオロ、−ＣＨ２ＮＲａＲｂ、トリアゾリル、チアジアゾリル、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＶ）の化合物の、ある特定の実施形態では、各Ｒ１Ｂが、独立して、フルオロ、−ＣＨ２ＮＲａＲｂ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＶ）の化合物の、ある特定の実施形態では、１または２個のＲ１Ｂが、独立してハロであり、１個のＲ１Ｂが、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＶ）の化合物の、ある特定の実施形態では、Ｒａが、メチル、または１から３個のＲ１Ｚで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する４から７員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり、Ｒｂが、−Ｈであり、あるいはＲａおよびＲｂが、一緒になって、１から３個のＲ１Ｚで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する４から７員単環式または二環式ヘテロシクリルを形成し、ＲＸが、メチル、または１から３個のＲ１Ｚで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する４から７員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり、ＲＹが、−Ｈであり、あるいはＲＸおよびＲＹが、一緒になって、１から３個のＲ１Ｚで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する４から７員単環式または二環式ヘテロシクリルを形成する。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＶ）の化合物の、ある特定の実施形態では、１または２個のＲ１Ｂが、必要に応じてフルオロであり、１個のＲ１Ｂが−ＣＨ２ＮＲａＲｂであり、式中、Ｒａは、１から３個のオキソ基もしくはメチル基で置換されているチエタニル、または２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニルであり、Ｒｂは、−Ｈであり、あるいはＲａおよびＲｂは、一緒になって、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニルを形成する。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＶ）の化合物の、ある特定の実施形態では、１または２個のＲ１Ｂが、必要に応じてフルオロであり、１個のＲ１Ｂが、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹであり、式中、ＲＸは、メチル、または１から３個のメチル基もしくはオキソ基で必要に応じて置換されているチエタニルであり、ＲＹは、−Ｈであり、あるいはＲＸおよびＲＹは、一緒になって、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル、アゼチジニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタン−１−イルを形成し、そのそれぞれは、独立してフルオロ、オキソ、メチル、または−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３である１から３個の基で必要に応じて置換されている。
【００６７】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＶ）の化合物の、ある特定の実施形態では、Ｒ１が、
【化２５】
2019530652.tif 000027
である。
【００６８】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＶ）の化合物の、ある特定の実施形態では、Ｒ１が、１から４個のＲ１Ｂで必要に応じて置換されているＣ３〜５シクロアルキルであり、各Ｒ１Ｂが、独立して、ハロゲン、エチニル、−ＣＮ、−ＯＨもしくは−ＮＲａＲｂで置換されているＣ１〜３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹ、１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されているフェニル、または１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールである。
【００６９】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＶ）の化合物の、ある特定の実施形態では、Ｒ１が、シクロプロピル、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、１から３個のＲ１Ｂで必要に応じて置換されているシクロブチルであり、各Ｒ１Ｂが、独立して、ハロゲン、エチニル、−ＣＮ、−ＯＨもしくは−ＮＲａＲｂで置換されているＣ１〜３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹ、１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されているフェニル、または１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールである。
【００７０】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＶ）の化合物の、ある特定の実施形態では、Ｒ１が、１または２個のフルオロおよびＣ１〜３アルキルで必要に応じて置換されているテトラゾリル、Ｃ１〜３アルキルで必要に応じて置換されているオキサジアゾリル、Ｃ１〜３アルキルで必要に応じて置換されているトリアゾリル、またはチアジアゾリルのうちの１つで必要に応じて置換されているシクロプロピルまたはシクロブチルである。
【００７１】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＶ）の化合物の、ある特定の実施形態では、Ｒ１が、
【化２６】
2019530652.tif 000028
である。
【００７２】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＶ）の化合物の、ある特定の実施形態では、Ｒ１が、
【化２７】
2019530652.tif 000029
である。
【００７３】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＶ）の化合物の、ある特定の実施形態では、Ｒ１が、
【化２８】
2019530652.tif 000030
である。
【００７４】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＶ）の化合物の、ある特定の実施形態では、Ｒ１が、１から３個のＲ１Ｃで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式または二環式ヘテロシクリルである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＶ）の化合物の、ある特定の実施形態では、Ｒ１が、１から３個のＲ１Ｃで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から５員単環式ヘテロシクリルである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＶ）の化合物の、ある特定の実施形態では、Ｒ１が、１から３個のＲ１Ｃで必要に応じて置換されているオキセタニルまたはチエタニルである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＶ）の化合物の、ある特定の実施形態では、各Ｒ１Ｃが、独立して、Ｃ１〜３アルキル、−ＣＦ３、またはオキソである。
【００７５】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＶ）の化合物の、ある特定の実施形態では、Ｒ１が、
【化２９】
2019530652.tif 000031
である。
【００７６】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＶ）の化合物の、ある特定の実施形態では、Ｒ１が、
【化３０】
2019530652.tif 000032
である。
【００７７】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物の、ある特定の実施形態では、化合物が、式（ＩＩＩａ）
【化３１】
2019530652.tif 000033
の化合物であり、
式中、
Ｒ１は、１から３個のＲ１Ａで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、１から４個のＲ１Ｂで必要に応じて置換されているＣ３〜８シクロアルキル、またはＲ１は、１から３個のＲ１Ｃで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり；
各Ｒ１Ａは、独立して、Ｃ１〜２ハロアルキルであり；
各Ｒ１Ｂは、独立して、ハロゲン、１個のＮＲａＲｂで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜２ハロアルキル  −Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹ、または１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールであり、但し、１個以下のＲ１Ｂが、Ｃ３〜６シクロアルキル、または１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールであり；
各ＲＸは、独立して、−Ｈ、Ｃ３〜６シクロアルキル、１から３個のＲＺで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式または二環式ヘテロシクリルであり；
各ＲＹは、独立して、−Ｈ、もしくは１から３個のＲＺで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルであり；
またはＲＸおよびＲＹは、一緒になって、１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルを形成し；
各ＲＺは、独立して、ハロゲン、メチル、エチル、オキソ、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜３アルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり；
各Ｒ１Ｃは、独立して、Ｃ１〜６アルキル、オキソ、Ｃ１〜４ハロアルキルであり；
各Ｒａは、−Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、または１〜３個のＲＺで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり；
各Ｒｂは、−ＨまたはＣ１〜３アルキルであり；あるいは
ＲａおよびＲｂは一緒になって、１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている３から８員単環式または二環式複素環を形成し、
Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂは、それぞれ−Ｈであり；
Ｒ４は、１から５個のＲ４Ａで必要に応じて置換されているフェニル、または１から４個のＲ４Ｂで必要に応じて置換されているピリジニルであり、各Ｒ４Ａは、独立して、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、または−ＣＮであり、各Ｒ４Ｂは、独立して、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、または−ＣＮであり；
各Ｒ１Ｄは、独立して、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４ハロルキルである。
【００７８】
式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物の、ある特定の実施形態では、Ｒ１が、１から４個のＲ１Ｂで必要に応じて置換されているＣ３〜８シクロアルキルであり、１または２個のＲ１Ｂが、必要に応じてハロゲンであり、１個のＲ１Ｂが、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹであり、ＲＸが、Ｃ１〜６アルキルであり、ＲＹが、−Ｈであり、またはＲＸおよびＲＹが、一緒になって、１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルを形成し；各ＲＺが、独立して、ハロゲン、メチル、エチル、オキソ、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜３アルキルであり、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂが、−Ｈであり；Ｒ４が、１から５個のＲ４Ａで必要に応じて置換されているフェニル、または１から４個のＲ４Ｂで必要に応じて置換されているピリジニルであり；各Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂが、独立して、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４ハロアルキルである。式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物の、ある特定の実施形態では、Ｒ１が、１から４個のＲ１Ｂで必要に応じて置換されているＣ３〜８シクロアルキルであり、１または２個のＲ１Ｂが、必要に応じてハロゲンであり、１個のＲ１Ｂが、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹであり、ＲＸが、Ｃ１〜６アルキルであり、ＲＹが、−Ｈであり、またはＲＸおよびＲＹが、一緒になって、１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルを形成し；各ＲＺが、独立して、ハロゲン、メチル、エチル、オキソ、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜３アルキルであり、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂが、−Ｈであり；Ｒ４が、１から５個のＲ４Ａで必要に応じて置換されているフェニル、または１から４個のＲ４Ｂで必要に応じて置換されているピリジニルであり；各Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂが、独立して、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＣ１〜４アルキル、−ＯＣ１〜４ハロアルキル、またはＣ１〜４ハロアルキルである。
【００７９】
式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物の、ある特定の実施形態では、Ｒ１が、１から３個のＲ１Ｂで必要に応じて置換されているシクロブチルであり、１または２個のＲ１Ｂが、必要に応じてフルオロであり、１個のＲ１Ｂが、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹであり、ＲＸが、Ｃ１〜６アルキルであり、ＲＹが、−Ｈであり、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂが、−Ｈであり；Ｒ４が、独立してＣｌ、Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ３、または−ＣＮである１から５個のＲ４Ａで必要に応じて置換されているフェニルである。式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物の、ある特定の実施形態では、Ｒ１が、１から３個のＲ１Ｂで必要に応じて置換されているシクロブチルであり、１または２個のＲ１Ｂが、必要に応じてフルオロであり、１個のＲ１Ｂが、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹであり、ＲＸが、Ｃ１〜６アルキルであり、ＲＹが、−Ｈであり、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂが、−Ｈであり；Ｒ４が、独立してＣｌ、Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、または−ＣＮである１から５個のＲ４Ａで必要に応じて置換されているフェニルである。
【００８０】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の、ある特定の実施形態では、化合物が、式（ＩＶ）：
【化３２】
2019530652.tif 000034
の化合物であり、
式中、
Ｒ１は、１から３個のＲ１Ａで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、１から４個のＲ１Ｂで必要に応じて置換されているＣ３〜８シクロアルキル、またはＲ１は、１から３個のＲ１Ｃで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり；
各Ｒ１Ａは、独立して、Ｃ１〜２ハロアルキルであり；
各Ｒ１Ｂは、独立して、ハロゲン、１個のＮＲａＲｂで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜２ハロアルキル  −Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹ、または１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールであり、但し、１個以下のＲ１Ｂが、１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールであり；
各ＲＸは、独立して、−Ｈ、Ｃ３〜６シクロアルキル、１から３個のＲＺで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり；
各ＲＹは、独立して、−Ｈ、もしくは１から３個のＲＺで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルであり；
またはＲＸおよびＲＹは、一緒になって、１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルを形成し；
各ＲＺは、独立して、ハロゲン、メチル、エチル、オキソ、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜３アルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり；
各Ｒ１Ｃは、独立して、Ｃ１〜６アルキル、オキソ、Ｃ１〜４ハロアルキルであり；
各Ｒａは、−Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、または１〜３個のＲＺで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり；
各Ｒｂは、−ＨまたはＣ１〜３アルキルであり；あるいは
ＲａおよびＲｂは一緒になって、１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている３から８員単環式または二環式複素環を形成し、
Ｒ４は、１から５個のＲ４Ａで必要に応じて置換されているフェニル、または１から４個のＲ４Ｂで必要に応じて置換されているピリジニルであり、各Ｒ４Ａは、独立して、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ３、または−ＣＮであり、各Ｒ４Ｂは、独立して、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ３、または−ＣＮであり；
各Ｒ１Ｄは、独立して、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４ハロルキルである。
【００８１】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＶＩ）の化合物の、ある特定の実施形態では、Ｒ１が、１から３個のＲ１Ａで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、１から４個のＲ１Ｂで必要に応じて置換されているＣ３〜８シクロアルキルであり、またはＲ１が、１から３個のＲ１Ｃで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり；各Ｒ１Ａが、独立してＣ１〜２ハロアルキルであり；各Ｒ１Ｂが、独立して、ハロゲン、１個のＮＲａＲｂで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹ、または１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールであり、但し、１個以下のＲ１Ｂが、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールであり；各ＲＸが、独立して，１から３個のＲＺで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、または１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり；各ＲＹが、独立して−Ｈであり；あるいはＲＸおよびＲＹが、一緒になって、１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式または二環式ヘテロシクリルを形成し、各ＲＺが、独立して、ハロゲン、メチル、エチル、オキソ、−ＯＨ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜３アルキルであり、各Ｒ１Ｃが、独立して、Ｃ１〜６アルキル、オキソ、またはＣ１〜４ハロアルキルであり；ＲａおよびＲｂが一緒になって、１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている３から８員単環式または二環式複素環を形成し；Ｒ４が、１から５個のＲ４Ａで必要に応じて置換されているフェニル、または１から４個のＲ４Ｂで必要に応じて置換されているピリジニルであり、各Ｒ１Ｄ、Ｒ４Ａ、およびＲ４Ｂが、独立して、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＣ１〜４アルキル、−ＯＣ１〜４ハロアルキル、またはＣ１〜４ハロアルキルである。
【００８２】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＶＩ）の化合物の、ある特定の実施形態では、Ｒ１が、１から３個のＲ１Ａで必要に応じて置換されているＣ１〜４アルキル、１から３個のＲ１Ｂで必要に応じて置換されているシクロプロピルもしくはシクロブチル、または１から３個のＲ１Ｃで必要に応じて置換されているオキセタニルもしくはチエタニルであり；各Ｒ１Ａが、独立してＣ１〜２ハロアルキルであり；１または２個のＲ１Ｂが、必要に応じてハロゲンであり、１個のＲ１Ｂが、１個のＮＲａＲｂで必要に応じて置換されているＣ１〜３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹ、１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されているトリアゾリル、または１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されているチアジアゾリルであり；各ＲＸが、独立して，１から３個のＲＺで必要に応じて置換されているＣ１〜３アルキルもしくはチエタニルであり；各ＲＹが、独立して−Ｈであり；またはＲＸおよびＲＹが、一緒になって、１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する４から７員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルを形成し、各ＲＺが、独立して、ハロゲン、メチル、エチル、オキソ、−ＯＨ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜３アルキルであり、各Ｒ１Ｃが、独立して、Ｃ１〜３アルキル、オキソ、またはＣ１〜３ハロアルキルであり；ＲａおよびＲｂが一緒になって、１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている３から８員単環式または二環式複素環を形成し；Ｒ４が、１から５個の−Ｃｌ、Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ３、または−ＣＮで必要に応じて置換されているフェニルであり、各Ｒ１Ｄが、独立して、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４ハロアルキルである。
【００８３】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＶ）の化合物の、ある特定の実施形態では、Ｒ１が、１もしくは２個のハロゲンおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹまたは−ＣＨ２ＮＲａＲｂで必要に応じて置換されているシクロプロピルもしくはシクロブチルであり、式中、ＲＸおよびＲＹは、一緒になって、１から３個のＲ１Ｚで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する４から７員単環式または二環式複素環を形成し、ＲａおよびＲｂは、一緒になって、１から３個のＲ１Ｚで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する４から７員単環式または二環式複素環を形成する。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＶ）の化合物の、ある特定の実施形態では、ＲＸおよびＲＹが、一緒になって、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル、アゼチジニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、または６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタン−１−イルを形成し（to  for）、そのそれぞれは、独立してフルオロ、オキソ、メチル、または−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３である１から３個の基で必要に応じて置換されている。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＶ）の化合物の、ある特定の実施形態では、ＲａおよびＲｂが、一緒になって、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニルを形成する。
【００８４】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＶ）の化合物の、ある特定の実施形態では、Ｒ１が、１または２個のハロゲン、ならびに１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールで必要に応じて置換されているシクロプロピルまたはシクロブチルである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＶ）の化合物の、ある特定の実施形態では、Ｒ１が、１または２個のハロゲン、ならびに１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールで必要に応じて置換されているシクロプロピルまたはシクロブチルである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＶ）の化合物の、ある特定の実施形態では、Ｒ１が、１または２個のハロゲンおよびトリアゾリルまたはチアジアゾリルで必要に応じて置換されているシクロプロピルまたはシクロブチルである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＶ）の化合物の、ある特定の実施形態では、Ｒ１が、１または２個のハロゲンおよびトリアゾリルで必要に応じて置換されているシクロプロピルまたはシクロブチルである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＶ）の化合物の、ある特定の実施形態では、Ｒ１が、１または２個のフルオロおよびトリアゾリルまたはチアジアゾリルで必要に応じて置換されているシクロプロピルまたはシクロブチルである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＶ）の化合物の、ある特定の実施形態では、Ｒ１が、１または２個のフルオロおよびトリアゾリルで必要に応じて置換されているシクロプロピルまたはシクロブチルである。
【００８５】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＶ）の化合物の、ある特定の実施形態では、Ｒ１が、１または２個のハロゲン、ならびに１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールで必要に応じて置換されているシクロプロピルまたはシクロブチルであり；Ｒ４が、１から５個のＲ４Ａで必要に応じて置換されているフェニル、または１から４個のＲ４Ｂで必要に応じて置換されているピリジニルであり、各Ｒ４Ａが、独立して、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＣ１〜４アルキル、−ＯＣ１〜４ハロアルキル、またはＣ１〜４ハロアルキルであり、各Ｒ４Ｂが、独立して、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＣ１〜４アルキル、−ＯＣ１〜４ハロアルキル、またはＣ１〜４ハロアルキルであり、各Ｒ１Ｄが、独立して、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４ハロアルキルである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＶ）の化合物の、ある特定の実施形態では、Ｒ１が、１または２個のハロゲン、ならびに１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールで必要に応じて置換されているシクロプロピルまたはシクロブチルであり；Ｒ４が、１から３個のＲ４Ａで必要に応じて置換されているフェニルであり、各Ｒ４Ａが、独立して、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＣ１〜４アルキル、−ＯＣ１〜４ハロアルキル、またはＣ１〜４ハロアルキルであり、各Ｒ１Ｄが、独立して、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４ハロアルキルである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＶ）の化合物の、ある特定の実施形態では、Ｒ１が、１または２個のフルオロおよびトリアゾリルで必要に応じて置換されているシクロプロピルまたはシクロブチルであり；Ｒ４が、１から３個のＲ４Ａで必要に応じて置換されているフェニルであり、各Ｒ４Ａが、独立して、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＣ１〜４アルキル、−ＯＣ１〜４ハロアルキル、またはＣ１〜４ハロアルキルである。
【００８６】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＶ）の化合物の、ある特定の実施形態では、Ｒ１が、１または２個のハロゲン、ならびに１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールで必要に応じて置換されているシクロプロピルまたはシクロブチルであり；Ｒ４が、１から５個のＲ４Ａで必要に応じて置換されているフェニル、または１から４個のＲ４Ｂで必要に応じて置換されているピリジニルであり、各Ｒ４Ａが、独立して、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ３、または−ＣＮであり、各Ｒ４Ｂが、独立して、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ３、または−ＣＮであり；各Ｒ１Ｄが、独立して、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４ハロアルキルである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＶ）の化合物の、ある特定の実施形態では、Ｒ１が、１または２個のハロゲン、ならびに１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールで必要に応じて置換されているシクロプロピルまたはシクロブチルであり；Ｒ４が、１から３個のＲ４Ａで必要に応じて置換されているフェニルであり、各Ｒ４Ａが、独立して、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ３、または−ＣＮであり、各Ｒ１Ｄが、独立して、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４ハロアルキルである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＶ）の化合物の、ある特定の実施形態では、Ｒ１が、１または２個のフルオロおよびトリアゾリルで必要に応じて置換されているシクロプロピルまたはシクロブチルであり；Ｒ４が、１から３個のＲ４Ａで必要に応じて置換されているフェニルであり、各Ｒ４Ａが、独立して、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ３、または−ＣＮである。
【００８７】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＶ）の化合物の、ある特定の実施形態では、Ｒ１が、１または２個のハロゲンおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹで必要に応じて置換されているシクロプロピルまたはシクロブチルである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＶ）の化合物の、ある特定の実施形態では、Ｒ１が、１または２個のハロゲンおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹで必要に応じて置換されているシクロプロピルまたはシクロブチルであり、式中、ＲＸは、−Ｈ、または１から３個のＲＺで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルであり、ＲＹは、−Ｈ、または１から３個のＲＺで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＶ）の化合物の、ある特定の実施形態では、Ｒ１が、１または２個のハロゲンおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹで必要に応じて置換されているシクロプロピルまたはシクロブチルであり、式中、ＲＸは、Ｃ１〜３アルキルであり、ＲＹは、−Ｈである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＶ）の化合物の、ある特定の実施形態では、Ｒ１が、１または２個のハロゲンおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３で必要に応じて置換されているシクロプロピルまたはシクロブチルである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＶ）の化合物の、ある特定の実施形態では、Ｒ１が、１または２個のハロゲンおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹで置換されているシクロブチルであり、式中、ＲＸは、Ｃ１〜３アルキルであり、ＲＹは、−Ｈである。
【００８８】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＶ）の化合物の、ある特定の実施形態では、Ｒ１が、１または２個のハロゲンおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹで必要に応じて置換されているシクロプロピルまたはシクロブチルであり；Ｒ４が、１から５個のＲ４Ａで必要に応じて置換されているフェニル、または１から４個のＲ４Ｂで必要に応じて置換されているピリジニルであり、各Ｒ４Ａが、独立して、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＣ１〜４アルキル、−ＯＣ１〜４ハロアルキル、またはＣ１〜４ハロアルキルであり、各Ｒ４Ｂが、独立して、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＣ１〜４アルキル、−ＯＣ１〜４ハロアルキル、またはＣ１〜４ハロアルキルであり、各Ｒ１Ｄが、独立して、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４ハロアルキルである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＶ）の化合物の、ある特定の実施形態では、Ｒ１が、１または２個のハロゲンおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹで必要に応じて置換されているシクロプロピルまたはシクロブチルであり、式中、ＲＸは、−Ｈ、または１から３個のＲＺで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルであり、ＲＹは、−Ｈ、または１から３個のＲＺで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルであり；Ｒ４が、１から３個のＲ４Ａで必要に応じて置換されているフェニルであり、各Ｒ４Ａが、独立して、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＣ１〜４アルキル、−ＯＣ１〜４ハロアルキル、またはＣ１〜４ハロアルキルであり、各Ｒ１Ｄが、独立して、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４ハロアルキルである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＶ）の化合物の、ある特定の実施形態では、Ｒ１が、１または２個のフルオロおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹで必要に応じて置換されているシクロプロピルまたはシクロブチルであり、式中、ＲＸは、Ｃ１〜３アルキルであり、ＲＹは、−Ｈであり；Ｒ４が、１から３個のＲ４Ａで必要に応じて置換されているフェニルであり、各Ｒ４Ａが、独立して、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＣ１〜４アルキル、−ＯＣ１〜４ハロアルキル、またはＣ１〜４ハロアルキルである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＶ）の化合物の、ある特定の実施形態では、Ｒ１が、１または２個のフルオロおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３で置換されているシクロプロブチルであり、Ｒ４が、１から３個のＲ４Ａで必要に応じて置換されているフェニルであり、各Ｒ４Ａが、独立して、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＣ１〜４アルキル、−ＯＣ１〜４ハロアルキル、またはＣ１〜４ハロアルキルである。
【００８９】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＶ）の化合物は、
【化３３−１】
2019530652.tif 000035
【化３３−２】
2019530652.tif 000036
【化３３−３】
2019530652.tif 000037
【化３３−４】
2019530652.tif 000038
【化３３−５】
2019530652.tif 000039
またはその薬学的に許容される塩である。
【００９０】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＶ）の化合物は、
【化３４−１】
2019530652.tif 000040
【化３４−２】
2019530652.tif 000041
【化３４−３】
2019530652.tif 000042
【化３４−４】
2019530652.tif 000043
【化３４−５】
2019530652.tif 000044
【化３４−６】
2019530652.tif 000045
【化３４−７】
2019530652.tif 000046
【化３４−８】
2019530652.tif 000047
またはその薬学的に許容される塩である。
【００９１】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＶ）の化合物は、
【化３５−１】
2019530652.tif 000048
【化３５−２】
2019530652.tif 000049
【化３５−３】
2019530652.tif 000050
【化３５−４】
2019530652.tif 000051
【化３５−５】
2019530652.tif 000052
【化３５−６】
2019530652.tif 000053
【化３５−７】
2019530652.tif 000054
【化３５−８】
2019530652.tif 000055
【化３５−９】
2019530652.tif 000056
【化３５−１０】
2019530652.tif 000057
またはその薬学的に許容される塩である。
【００９２】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＶ）の化合物は、
【化３６−１】
2019530652.tif 000058
【化３６−２】
2019530652.tif 000059
【化３６−３】
2019530652.tif 000060
【化３６−４】
2019530652.tif 000061
【化３６−５】
2019530652.tif 000062
【化３６−６】
2019530652.tif 000063
【化３６−７】
2019530652.tif 000064
またはその薬学的に許容される塩である。
【００９３】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＶ）の化合物は、
【化３７−１】
2019530652.tif 000065
【化３７−２】
2019530652.tif 000066
【化３７−３】
2019530652.tif 000067
またはその薬学的に許容される塩である。
【００９４】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物は、
【化３８−１】
2019530652.tif 000068
【化３８−２】
2019530652.tif 000069
またはその薬学的に許容される塩である。
【００９５】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物は、
【化３９】
2019530652.tif 000070
またはその薬学的に許容される塩である。
【００９６】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物は、
【化４０】
2019530652.tif 000071
またはその薬学的に許容される塩である。
【００９７】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物は、
【化４１】
2019530652.tif 000072
またはその薬学的に許容される塩である。
【００９８】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物は、
【化４２】
2019530652.tif 000073
またはその薬学的に許容される塩である。
【００９９】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物は、
【化４３】
2019530652.tif 000074
またはその薬学的に許容される塩である。
【０１００】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物は、
【化４４】
2019530652.tif 000075
またはその薬学的に許容される塩である。
【０１０１】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物は、
【化４５】
2019530652.tif 000076
またはその薬学的に許容される塩である。
【０１０２】
変数（例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４）のそれぞれは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＶ）に関する任意の他の変数（例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４）と組み合わされてもよいことが理解される。即ち、Ｒ１に関する値のいずれかを、本明細書に記載されているＲ２、Ｒ３、Ｒ４などに関する任意の他の値と組み合わせてもよい。
ＩＩＩ．組成物
【０１０３】
ある特定の実施形態では、本開示は、本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＶ）の化合物）またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【０１０４】
ある特定の実施形態では、医薬組成物は、以下に、より十分に示す１種または複数種の追加の治療剤を含む。
【０１０５】
本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、通常の慣行に従って選択され得る１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤を用いて調製されてもよい。錠剤は、流動促進剤、充填剤、結合剤などを含む賦形剤を含有していてもよい。水性組成物は、滅菌形態で調製されてもよく、経口投与以外による送達が意図されるときは、一般に等張性であってもよい。全ての組成物は、Roweら、Handbook  of  Pharmaceutical  Excipients、６版、American  Pharmacists  Association、２００９年で示されたものなどの賦形剤を、必要に応じて含有していてもよい。賦形剤は、アスコルビン酸および他の抗酸化剤、ＥＤＴＡなどのキレート化剤、炭水化物、例えばデキストリン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸などを含むことができる。ある特定の実施形態では、組成物は、固体経口剤形を含む固体剤形として提供される。
【０１０６】
組成物は、経口投与を含む様々な投与経路に適したものを含む。組成物は、単位剤形で提示されてもよく、薬学の分野で周知の方法のいずれかによって調製されてもよい。そのような方法は、活性成分（例えば、本開示の化合物またはその医薬としての塩）と１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせることを行うステップを含む。組成物は、活性成分と、液体賦形剤もしくは微粉化された固体賦形剤またはこれらの両方とを、均一にかつ密接に組み合わせることがなされるようにし、次いで必要な場合生成物を成形することによって、調製されてもよい。技法および製剤は一般に、Remington:  The  Science  and  Practice  of  Pharmacy、２１版、Lippincott  Wiliams  and  Wilkins、Philadelphia、Pa.、２００６年に見出される。
【０１０７】
経口投与に適した本明細書に記載されている組成物は、活性成分の所定量をそれぞれが含有する、カプセル、カシェ、または錠剤を含むがこれらに限定されない個別の単位（単位剤形）として、提示されてもよい。一実施形態では、医薬組成物が錠剤である。
【０１０８】
本明細書に開示される医薬組成物は、本明細書に開示される１種もしくは複数の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される賦形剤、および必要に応じて他の治療剤と一緒に含む。活性成分を含有する医薬組成物は、意図される投与方法に適した任意の形をとってもよい。例えば経口使用のために使用される場合、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、エマルジョン、硬質もしくは軟質カプセル、シロップ、またはエリキシルが調製されてもよい。経口使用が意図される組成物は、医薬組成物を製造するための当技術分野で公知の任意の方法により調製されてもよく、そのような組成物は、味の良い調製物を提供するために、甘味剤、着香剤、着色剤、および保存剤を含む１種または複数種の賦形剤を含有していてもよい。錠剤の製造に適した無毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合した、活性成分を含有する錠剤が、許容可能である。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；トウモロコシデンプンまたはアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤；セルロース、微結晶セルロース、デンプン、ゼラチン、またはアカシアなどの結合剤；ならびにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクなどの滑沢剤であってもよい。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、または胃腸管での崩壊および吸着を遅延させ、それによって長期間にわたる持続作用が提供されるよう、マイクロカプセル化を含む公知の技法によってコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を、単独でまたは蝋と共に、用いてもよい。
【０１０９】
剤形を生成するのに不活性成分と組み合わせてもよい活性成分の量は、意図される処置被験体および特定の投与形態に応じて変えてよい。例えば、一部の実施形態では、ヒトに経口投与するための剤形は、適切で使いやすい量の薬学的に許容される賦形剤と共に製剤化されたおよそ１から１０００ｍｇの活性材料を含有していてもよい。ある特定の実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、全組成物の約５から約９５％（重量：重量）まで様々である。
【０１１０】
ある特定の実施形態では、本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＶ）の化合物）またはその薬学的に許容される塩を、一変形形態で含む組成物は、活性成分が代謝される速度に影響を及ぼす剤を含有しない。このように、一態様で本開示の化合物を含む組成物は、本開示の化合物、または本開示の化合物とは別々に、逐次、もしくは同時に投与される任意の他の活性成分の代謝に、影響を及ぼし得る（例えば、遅くし、妨げ、または遅延させる）剤を含まないことが理解される。一態様で本明細書に詳述される方法、キット、製造物品などのいずれかは、本開示の化合物、または本開示の化合物とは別々に、逐次、もしくは同時に投与される任意の他の活性成分の代謝に、影響を及ぼし得る（例えば、遅くし、妨げ、または遅延させる）剤を含まないことも理解される。
ＩＶ．方法
【０１１１】
ある特定の実施形態では、本開示は、ＨＢＶ感染を処置するための方法であって、Ｂ型肝炎ウイルスに感染した個体（例えば、ヒト）に治療有効量の本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。典型的には、個体は慢性Ｂ型肝炎感染に罹っているが、ＨＢＶに急性感染した人々を処置するための本開示の範囲内にある。
【０１１２】
ある特定の実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を個体（例えば、ヒト）に投与することを含む、ＨＢＶ複製を阻害する方法が提供される。
【０１１３】
ある特定の実施形態では、本開示は、ＨＢＶ感染に関連付けられるウイルス負荷を低減させるための方法であって、治療有効量の本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を、ＨＢＶに感染した個体（例えば、ヒト）に投与することを含み、治療有効量が、個体のＨＢＶウイルス負荷を低減させるのに十分である、方法を提供する。
【０１１４】
本明細書で、より十分に記載されるように、本開示の化合物は、１種または複数種の追加の治療剤と共に、ＨＢＶに感染した個体（例えば、ヒト）に投与することができる。追加の治療剤（複数可）を、感染した個体（例えば、ヒト）に、本開示の化合物と同時にまたは本開示の化合物を投与する前もしくは後に投与することができる。
【０１１５】
ある特定の実施形態では、ＨＢＶ感染を処置または予防するのに使用される本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。ある特定の実施形態では、ＨＢＶ感染を処置または予防するための医薬を製造するための、本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）またはその薬学的に許容される塩が提供される。ある特定の実施形態では、現在の化合物
【０１１６】
本明細書で、より十分に記載されるように、本開示の化合物は、１種または複数種の追加の治療剤と共に、ＨＢＶに感染した個体（例えば、ヒト）に投与することができる。さらに、ある特定の実施形態では、ＨＢＶを処置または予防するのに使用される場合、本開示の化合物は、ＨＢＶ併用薬、ＨＢＶワクチン、ＨＢＶ  ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）調節剤、インターフェロンアルファ受容体リガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）阻害剤、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ｉｐｉ４）阻害剤、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ウイルスｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）およびｄｄＲＮＡｉエンドヌクレアーゼ調節剤、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、ＨＢＶ  Ｅ抗原阻害剤、ＨＢＶ完全閉環二本鎖ＤＮＡ（covalently  closed  circular  DNA）（ｃｃｃＤＮＡ）阻害剤、ファルネソイドＸ受容体アゴニスト、ＨＢＶ抗体、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質調節剤、レチノイン酸誘導性遺伝子１刺激剤、ＮＯＤ２刺激剤、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）経路阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、組換えチモシンアルファ−１、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤、ＫＤＭ阻害剤、ＨＢＶ複製阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、ならびに他のＨＢＶ薬からなる群から選択される１種または複数種（例えば、１、２、３、４種、またはそれよりも多く）の追加の治療剤と共に投与されてもよい。
Ｖ．投与
【０１１７】
本開示の化合物（本明細書では活性成分とも言う）は、処置がなされる状態に適切な任意の経路によって投与することができる。適切な経路には、経口、直腸、経鼻、局所（口腔内頬側（buccal）および舌下を含む）、経皮、膣、および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内、および硬膜外を含む）などが含まれる。好ましい経路は、例えばレシピエントの状態によって変えてもよいことが理解されよう。本明細書に開示される、ある特定の化合物の利点は、経口によって生物学的に利用可能であり、経口的に投薬できることである。
【０１１８】
本開示の化合物は、少なくとも約１カ月、少なくとも約２カ月、少なくとも約３カ月、少なくとも約６カ月、もしくは少なくとも約１２カ月、またはそれよりも長いなどの所望の期間または持続期間にわたり、効果的な投薬レジメンに従って個体に投与されてもよい。一変形形態では、化合物は、毎日または間欠的なスケジュールで、個体の生涯にわたって投与される。
【０１１９】
本開示の化合物の投薬量または投薬頻度は、投与する医師の判断に基づいて、処置の過程で調整されてもよい。
【０１２０】
化合物は、有効量で個体（例えば、ヒト）に投与されてもよい。ある特定の実施形態では、化合物は毎日１回投与される。
【０１２１】
化合物は、経口または非経口（例えば、静脈内）投与によるなど、任意の有用な経路および手段によって投与することができる。化合物の治療有効量には、１日当たり約０．００００１ｍｇ／ｋｇ体重から１日当たり約１０ｍｇ／ｋｇ体重、例えば１日当たり約０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重から１日当たり約１０ｍｇ／ｋｇ体重、または例えば１日当たり約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重から１日当たり約１ｍｇ／ｋｇ体重、または例えば１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重から１日当たり約１ｍｇ／ｋｇ体重、または例えば１日当たり約０．０５ｍｇ／ｋｇ体重から１日当たり約０．５ｍｇ／ｋｇ体重、または例えば１日当たり約０．３ｍｇから約３０ｍｇ、または例えば１日当たり約３０ｍｇから約３００ｍｇを含めてもよい。
【０１２２】
本開示の化合物は、本開示の化合物の任意の投薬量で（例えば、化合物１ｍｇから１０００ｍｇ）、１種または複数種の追加の治療剤と組み合わされてもよい。治療有効量には、用量当たり約１ｍｇから用量当たり約１０００ｍｇ、例えば用量当たり約５０ｍｇから用量当たり約５００ｍｇ、または例えば用量当たり約１００ｍｇから用量当たり約４００ｍｇ、または例えば用量当たり約１５０ｍｇから用量当たり約３５０ｍｇ、または例えば用量当たり約２００ｍｇから用量当たり約３００ｍｇを含めてもよい。本開示の化合物の他の治療有効量は、用量当たり約１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、または約５００ｍｇである。本開示の化合物の他の治療有効量は、用量当たり約１００ｍｇ、または用量当たり約１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３５０、４００、４５０、もしくは約５００ｍｇである。単回用量は、毎時、毎日、または毎週投与することができる。例えば単回用量は、１時間、２、３、４、６、８、１２、１６時間ごとに１回、または２４時間ごとに１回投与することができる。単回用量は、１日、２、３、４、５、６日ごとに１回、または７日ごとに１回投与することもできる。単回用量は、１週、２、３週ごとに１回、または４週ごとに１回投与することもできる。ある特定の実施形態では、単回用量は、毎週１回投与することができる。単回用量は、毎月１回投与することもできる。
本開示の化合物の他の治療有効量は、用量当たり約２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、または約１００ｍｇである。
【０１２３】
本開示の化合物の投薬量の頻度は、個々の患者の必要性により決定され、例えば１日当たり１回、または１日当たり２回もしくはそれよりも多くすることができる。化合物の投与は、ＨＢＶ感染を処置するために必要な限り継続する。例えば化合物は、ＨＢＶに感染したヒトに、２０日から１８０日の期間にわたり、または例えば２０日から９０日の期間にわたり、または例えば３０日から６０日の期間にわたり投与することができる。
【０１２４】
投与は、間欠的であり得、数日またはそれよりも長い期間中、患者は本開示の化合物の日用量を受け、その後の数日またはそれよりも長い期間中、患者は化合物の日用量を受けない。例えば患者は、１日おきにまたは１週当たり３回、化合物の用量を受けることができる。やはり例として、患者は、ある用量の化合物を１から１４日の期間にわたり毎日受けることができ、その後の７から２１日の期間中、患者はある用量の化合物を受けず、その後に続く期間（例えば、１から１４日）中、患者は再び化合物の日用量を受ける。化合物の投与の後に化合物を投与しない期間を交互にすることは、患者の処置が臨床的に必要とされる場合繰り返すことができる。
【０１２５】
一実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を１種または複数種（例えば、１、２、３、４種、１もしくは２種、１から３種、または１から４種）の追加の治療剤、および薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて提供する。
【０１２６】
一実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を１種または複数種（例えば、１、２、３、４種、１もしくは２種、１から３種、または１から４種）の追加の治療剤と組み合わせて含むキットが提供される。
【０１２７】
ある特定の実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を、１、２、３、４種、またはそれよりも多くの追加の治療剤と組み合わせる。ある特定の実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を２種の追加の治療剤と組み合わせる。他の実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を３種の追加の治療剤と組み合わせる。さらなる実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を４種の追加の治療剤と組み合わせる。１、２、３、４種、またはそれよりも多くの追加の治療剤は、同じクラスの治療剤から選択される異なる治療剤とすることができ、ならびに／または治療剤は、異なるクラスの治療剤から選択することができる。
【０１２８】
ある特定の実施形態では、本開示の化合物を、本明細書に記載されている１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせる場合、組成物の構成成分は、同時または逐次レジメンとして投与される。逐次投与する場合、組合せは、２回またはそれよりも多くの投与で投与されてもよい。
【０１２９】
ある特定の実施形態では、本開示の化合物を、患者への同時投与のための単一剤形で、例えば経口投与のための固体剤形として、１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせる。
【０１３０】
ある特定の実施形態では、本開示の化合物は、１種または複数種の追加の治療剤と共投与される。
ＶＩ．併用療法
【０１３１】
ある特定の実施形態では、ＨＢＶ感染しているまたはＨＢＶ感染のリスクがあるヒトのＨＢＶ感染を処置または予防するための方法であって、治療有効量の本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩を、治療有効量の１種または複数種（例えば、１、２、３、４種、１もしくは２種、１から３種、または１から４種）の追加の治療剤と組み合わせて、ヒトに投与することを含む方法が提供される。一実施形態では、ＨＢＶ感染しているまたはＨＢＶ感染のリスクがあるヒトのＨＢＶ感染を処置するための方法であって、治療有効量の本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩を、治療有効量の１種または複数種（例えば、１、２、３、４種、１もしくは２種、１から３種、または１から４種）の追加の治療剤と組み合わせて、ヒトに投与することを含む方法が提供される。
【０１３２】
ある特定の実施形態では、本開示は、治療有効量の本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩を、治療有効量のＨＢＶ感染の処置に適した１種または複数種（例えば、１、２、３、４種、１もしくは２種、１から３種、または１から４種）の追加の治療剤と組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む、ＨＢＶ感染を処置するための方法を提供する。
【０１３３】
ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩を、１、２、３、４種、またはそれよりも多くの追加の治療剤と組み合わせる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩を、２種の追加の治療剤と組み合わせる。他の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩を、３種の追加の治療剤と組み合わせる。さらなる実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩を、４種の追加の治療剤と組み合わせる。１、２、３、４種、またはそれよりも多くの追加の治療剤は、同じクラスの治療剤から選択される異なる治療剤とすることができ、ならびに／または治療剤は、異なるクラスの治療剤から選択することができる。
ＨＢＶ併用療法の施行
【０１３４】
ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物を、上記の１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせる場合、組成物の構成成分は、同時または逐次レジメンとして投与される。逐次投与される場合、組合せは、２回またはそれよりも多くの投与で施行されてもよい。
【０１３５】
ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物を、患者への同時投与のための単一剤形で、例えば経口投与のための固体剤形として、１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせる。
【０１３６】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物を、ＨＢＶを処置するのに有用な１種または複数種の他の化合物を必要に応じて含有していてもよい錠剤として製剤化する。ある特定の実施形態では、錠剤は、ＨＢＶを処置するための別の活性成分を含有することができる。
【０１３７】
ある特定の実施形態では、そのような錠剤は、毎日１回の投薬に適している。
【０１３８】
上記実施形態では、追加の治療剤が抗ＨＢＶ剤であってもよい。例えば、追加の治療剤は、ＨＢＶ併用薬、ＨＢＶを処置するための他の薬物、３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害剤、ウイルスｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、アポリポタンパク質Ａ１調節剤、アルギナーゼ阻害剤、ＢおよびＴリンパ球アテニュエーター阻害剤、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、ＣＤ１３７阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、ＣＤ３０５阻害剤、ＣＤ４アゴニストおよび調節剤、ＨＢｃＡｇを標的とする化合物、Ｂ型肝炎コア抗原（ＨＢｃＡｇ）を標的とする化合物、ＨＢＶ完全閉環二本鎖ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）阻害剤、シクロフィリン阻害剤、サイトカイン、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ｉｐｉ４）阻害剤、ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、エンドヌクレアーゼ調節剤、後成的発現修飾剤（epigenetic  modifier）、ファルネソイドＸ受容体アゴニスト、遺伝子修飾剤または編集剤、ＨＢｓＡｇ阻害剤、ＨＢｓＡｇ分泌またはアセンブリ阻害剤、ＨＢＶ抗体、ＨＢＶ  ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、ＨＢＶ複製阻害剤、ＨＢＶ  ＲＮＡｓｅ阻害剤、ＨＢＶワクチン、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、Ｂ型肝炎大型エンベロープタンパク質調節剤、Ｂ型肝炎大型エンベロープタンパク質刺激剤、Ｂ型肝炎構造タンパク質調節剤、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）阻害剤、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）分泌またはアセンブリ阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスＥ抗原阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルス複製阻害剤、肝炎ウイルス構造タンパク質阻害剤、ＨＩＶ−１逆転写酵素阻害剤、ヒアルロニダーゼ阻害剤、ＩＡＰ阻害剤、ＩＬ−２アゴニスト、ＩＬ−７アゴニスト、免疫グロブリンアゴニスト、免疫グロブリンＧ調節剤、免疫調節剤、インドールアミン−２、リボヌクレオチドレダクターゼの阻害剤、インターフェロンアゴニスト、インターフェロンアルファ１リガンド、インターフェロンアルファ２リガンド、インターフェロンアルファ５リガンド調節剤、インターフェロンアルファリガンド、インターフェロンアルファリガンド調節剤、インターフェロンアルファ受容体リガンド、インターフェロンベータリガンド、インターフェロンリガンド、インターフェロン受容体調節剤、インターロイキン−２リガンド、ｉｐｉ４阻害剤、リシンデメチラーゼ阻害剤、ヒストンデメチラーゼ阻害剤、ＫＤＭ５阻害剤、ＫＤＭ１阻害剤、キラー細胞レクチン様受容体サブファミリーＧメンバー１阻害剤、リンパ球活性化遺伝子３阻害剤、リンホトキシンベータ受容体活性化剤、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）遺伝子療法剤、Ａｘｌの調節剤、Ｂ７−Ｈ３の調節剤、Ｂ７−Ｈ４の調節剤、ＣＤ１６０の調節剤、ＣＤ１６１の調節剤、ＣＤ２７の調節剤、ＣＤ４７の調節剤、ＣＤ７０の調節剤、ＧＩＴＲの調節剤、ＨＥＶＥＭの調節剤、ＩＣＯＳの調節剤、Ｍｅｒの調節剤、ＮＫＧ２Ａの調節剤、ＮＫＧ２Ｄの調節剤、ＯＸ４０の調節剤、ＳＩＲＰアルファの調節剤、ＴＩＧＩＴの調節剤、Ｔｉｍ−４の調節剤、Ｔｙｒｏの調節剤、Ｎａ＋・タウロコール酸共輸送ポリペプチド（ＮＴＣＰ）阻害剤、ナチュラルキラー細胞受容体２Ｂ４阻害剤、ＮＯＤ２遺伝子刺激剤、核タンパク質阻害剤、核タンパク質調節剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＰＥＧ−インターフェロンラムダ、ペプチジルプロリルイソメラーゼ阻害剤、ホスファチジルイノシトール−３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、組換えスカベンジャー受容体Ａ（ＳＲＡ）タンパク質、組換えチモシンアルファ−１、レチノイン酸誘導性遺伝子１刺激剤、逆転写酵素阻害剤、リボヌクレアーゼ阻害剤、ＲＮＡ  ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、短縮合成ヘアピンＲＮＡ（ｓｓｈＲＮＡ）、ＳＬＣ１０Ａ１遺伝子阻害剤、ＳＭＡＣミメティクス、Ｓｒｃチロシンキナーゼ阻害剤、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）アゴニスト、ＮＯＤ１の刺激剤、Ｔ細胞表面糖タンパク質ＣＤ２８阻害剤、Ｔ細胞表面糖タンパク質ＣＤ８調節剤、チモシンアゴニスト、チモシンアルファ１リガンド、Ｔｉｍ−３阻害剤、ＴＬＲ−３アゴニスト、ＴＬＲ−７アゴニスト、ＴＬＲ−９アゴニスト、ＴＬＲ９遺伝子刺激剤、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）調節剤、ウイルスリボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、遺伝子修飾剤または編集剤、例えばＣＲＩＳＰＲ（ＣＲＩＳＰＲ  Ｃａｓ９を含む）ジンクフィンガーヌクレアーゼ、または合成ヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮ）、ならびにこれらの組合せからなる群から選択されてもよい。
【０１３９】
ある特定の実施形態では、本開示の化合物は、ＨＢＶの処置に有用な１種または複数種の他の化合物を必要に応じて含有していてもよい錠剤として、製剤化される。ある特定の実施形態では、錠剤は、ＨＢＶを処置するための別の活性成分、例えば３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害剤、アポリポタンパク質Ａ１調節剤、アルギナーゼ阻害剤、ＢおよびＴリンパ球アテニュエーター阻害剤、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、ＣＤ１３７阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、ＣＤ３０５阻害剤、ＣＤ４アゴニストおよび調節剤、ＨＢｃＡｇを標的とする化合物、Ｂ型肝炎コア抗原（ＨＢｃＡｇ）を標的とする化合物、コアタンパク質アロステリック調節剤、ＨＢＶ完全閉環二本鎖ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）阻害剤、シクロフィリン阻害剤、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ｉｐｉ４）阻害剤、ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、エンドヌクレアーゼ調節剤、後成的発現修飾剤、ファルネソイドＸ受容体アゴニスト、ＨＢｓＡｇ阻害剤、ＨＢｓＡｇ分泌またはアセンブリ阻害剤、ＨＢＶ  ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、ＨＢＶ複製阻害剤、ＨＢＶ  ＲＮＡｓｅ阻害剤、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、Ｂ型肝炎大型エンベロープタンパク質調節剤、Ｂ型肝炎大型エンベロープタンパク質刺激剤、Ｂ型肝炎構造タンパク質調節剤、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）阻害剤、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）分泌またはアセンブリ阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスＥ抗原阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルス複製阻害剤、肝炎ウイルス構造タンパク質阻害剤、ＨＩＶ−１逆転写酵素阻害剤、ヒアルロニダーゼ阻害剤、ＩＡＰ阻害剤、ＩＬ−２アゴニスト、ＩＬ−７アゴニスト、免疫調節剤、インドールアミン−２阻害剤、リボヌクレオチドレダクターゼの阻害剤、インターロイキン−２リガンド、ｉｐｉ４阻害剤、リシンデメチラーゼ阻害剤、ヒストンデメチラーゼ阻害剤、ＫＤＭ１阻害剤、ＫＤＭ５阻害剤、キラー細胞レクチン様受容体サブファミリーＧメンバー１阻害剤、リンパ球活性化遺伝子３阻害剤、リンホトキシンベータ受容体活性化剤、Ａｘｌの調節剤、Ｂ７−Ｈ３の調節剤、Ｂ７−Ｈ４の調節剤、ＣＤ１６０の調節剤、ＣＤ１６１の調節剤、ＣＤ２７の調節剤、ＣＤ４７の調節剤、ＣＤ７０の調節剤、ＧＩＴＲの調節剤、ＨＥＶＥＭの調節剤、ＩＣＯＳの調節剤、Ｍｅｒの調節剤、ＮＫＧ２Ａの調節剤、ＮＫＧ２Ｄの調節剤、ＯＸ４０の調節剤、ＳＩＲＰアルファの調節剤、ＴＩＧＩＴの調節剤、Ｔｉｍ−４の調節剤、Ｔｙｒｏの調節剤、Ｎａ＋・タウロコール酸共輸送ポリペプチド（ＮＴＣＰ）阻害剤、ナチュラルキラー細胞受容体２Ｂ４阻害剤、ＮＯＤ２遺伝子刺激剤、核タンパク質阻害剤、核タンパク質調節剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ペプチジルプロリルイソメラーゼ阻害剤、ホスファチジルイノシトール−３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、レチノイン酸誘導性遺伝子１刺激剤、逆転写酵素阻害剤、リボヌクレアーゼ阻害剤、ＲＮＡ  ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、ＳＬＣ１０Ａ１遺伝子阻害剤、ＳＭＡＣミメティクス、Ｓｒｃチロシンキナーゼ阻害剤、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）アゴニスト、ＮＯＤ１の刺激剤、Ｔ細胞表面糖タンパク質ＣＤ２８阻害剤、Ｔ細胞表面糖タンパク質ＣＤ８調節剤、チモシンアゴニスト、チモシンアルファ１リガンド、Ｔｉｍ−３阻害剤、ＴＬＲ９遺伝子刺激剤、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）調節剤、ウイルスリボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、ならびにこれらの組合せを含有することができる。
【０１４０】
ある特定の実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＨＢＶ併用薬、ＨＢＶワクチン、ＨＢＶ  ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）調節剤、インターフェロンアルファ受容体リガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）阻害剤、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ｉｐｉ４）阻害剤、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ウイルスｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）およびｄｄＲＮＡｉエンドヌクレアーゼ調節剤、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、ＨＢＶ  Ｅ抗原阻害剤、ＨＢＶ完全閉環二本鎖ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）阻害剤、ファルネソイドＸ受容体アゴニスト、ＨＢＶ抗体、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質調節剤、レチノイン酸誘導性遺伝子１刺激剤、ＮＯＤ２刺激剤、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）経路阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、組換えチモシンアルファ−１、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤、ＫＤＭ阻害剤、ＨＢＶ複製阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、ならびに他のＨＢＶ薬から選択される１、２、３、４種、またはそれよりも多くの追加の治療剤と組み合わされる。
ＨＢＶ併用薬
【０１４１】
ＨＢＶを処置するための併用薬の例には、ＴＲＵＶＡＤＡ（登録商標）（テノホビルジソプロキシルフマル酸塩およびエムトリシタビン）；ＡＢＸ−２０３、ラミブジン、およびＰＥＧ−ＩＦＮ−アルファ；ＡＢＸ−２０３アデホビル、およびＰＥＧ−ＩＦＮアルファ；ならびにＩＮＯ−１８００（ＩＮＯ−９１１２およびＲＧ７９４４）が含まれる。
他のＨＢＶ薬
【０１４２】
ＨＢＶを処置するための他の薬物の例には、アルファ−ヒドロキシトロポロン、アムドキソビル、ベータ−ヒドロキシシトシンヌクレオシド、ＣＣＣ−０９７５、エルブシタビン、エゼチミブ、シクロスポリンＡ、ゲンチオピクリン（ゲンチオピクロシド）、ＪＮＪ−５６１３６３７９、ニタゾキサニド、ビリナパント、ＮＯＶ−２０５（モリキサン、ＢＡＭ−２０５）、オリゴチド（ｏｌｉｇｏｔｉｄｅ）、ミボチレート（ｍｉｖｏｔｉｌａｔｅ）、フェロン（ｆｅｒｏｎ）、ＧＳＴ−ＨＧ−１３１、レバミゾール、Ｋａ  Ｓｈｕ  Ｎｉｎｇ、アロフェロン、ＷＳ−００７、Ｙ−１０１（Ｔｉ  Ｆｅｎ  Ｔａｉ）、ｒＳＩＦＮ−ｃｏ、ＰＥＧ−ＩＩＦＮｍ、ＫＷ−３、ＢＰ−Ｉｎｔｅｒ−０１４、オレアノール酸、ＨｅｐＢ−ｎＲＮＡ、ｃＴＰ−５（ｒＴＰ−５）、ＨＳＫ−ＩＩ−２、ＨＥＩＳＣＯ−１０６−１、ＨＥＩＳＣＯ−１０６、Ｈｅｐｂａｒｎａ、ＩＢＰＢ−００６ＩＡ、Ｈｅｐｕｙｉｎｆｅｎ、ＤａｓＫｌｏｓｔｅｒ  ００１４−０１、ＩＳＡ−２０４、Ｊｉａｎｇａｎｔａｉ（Ｇａｎｘｉｋａｎｇ）、ＭＩＶ−２１０、ＯＢ−ＡＩ−００４、ＰＦ−０６、ピクロシド、ＤａｓＫｌｏｓｔｅｒ−００３９、ヘプランタイ（ｈｅｐｌａｎｔａｉ）、ＩＭＢ−２６１３、ＴＣＭ−８００Ｂ、還元グルタチオン、ＲＯ−６８６４０１８、ＲＧ−７８３４、ＵＢ−５５１、およびＺＨ−２Ｎ、ならびにＵＳ２０１５０２１０６８２（Ｒｏｃｈｅ）、ＵＳ２０１６／０１２２３４４（Ｒｏｃｈｅ）、ＷＯ２０１５１７３１６４、およびＷＯ２０１６０２３８７７に開示される化合物が含まれる。
ＨＢＶワクチン
【０１４３】
ＨＢＶワクチンは、予防および治療用ワクチンの両方を含む。ＨＢＶ予防ワクチンの例には、Ｖａｘｅｌｉｓ、Ｈｅｘａｘｉｍ、Ｈｅｐｌｉｓａｖ、Ｍｏｓｑｕｉｒｉｘ、ＤＴｗＰ−ＨＢＶワクチン、Ｂｉｏ−Ｈｅｐ−Ｂ、Ｄ／Ｔ／Ｐ／ＨＢＶ／Ｍ（ＬＢＶＰ−０１０１；ＬＢＶＷ−０１０１）、ＤＴｗＰ−Ｈｅｐｂ−Ｈｉｂ−ＩＰＶワクチン、Ｈｅｂｅｒｐｅｎｔａ  Ｌ、ＤＴｗＰ−ＨｅｐＢ−Ｈｉｂ、Ｖ−４１９、ＣＶＩ−ＨＢＶ−００１、Ｔｅｔｒａｂｈａｙ、Ｂ型肝炎予防ワクチン（Ａｄｖａｘ  Ｓｕｐｅｒ  Ｄ）、Ｈｅｐａｔｒｏｌ−０７、ＧＳＫ−２２３１９２Ａ、ＥＮＧＥＲＩＸ  Ｂ（登録商標）、組換えＢ型肝炎ワクチン（筋肉内、Ｋａｎｇｔａｉ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、組換えＢ型肝炎ワクチン（Ｈａｎｓｅｎｕａｌ  ｐｏｌｙｍｏｒｐｈａ酵母、筋肉内、Ｈｕａｌａｎ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ）、組換えＢ型肝炎表面抗原ワクチン、Ｂｉｍｍｕｇｅｎ、Ｅｕｆｏｒａｖａｃ、Ｅｕｔｒａｖａｃ、ａｎｒｉｘ−ＤＴａＰ−ＩＰＶ−Ｈｅｐ  Ｂ、ＨＢＡＩ−２０、Ｉｎｆａｎｒｉｘ−ＤＴａＰ−ＩＰＶ−Ｈｅｐ  Ｂ−Ｈｉｂ、Ｐｅｎｔａｂｉｏ  Ｖａｋｓｉｎ  ＤＴＰ−ＨＢ−Ｈｉｂ、Ｃｏｍｖａｃ  ４、Ｔｗｉｎｒｉｘ、Ｅｕｖａｘ−Ｂ、Ｔｒｉｔａｎｒｉｘ  ＨＢ、Ｉｎｆａｎｒｉｘ  Ｈｅｐ  Ｂ、Ｃｏｍｖａｘ、ＤＴＰ−Ｈｉｂ−ＨＢＶワクチン、ＤＴＰ−ＨＢＶワクチン、Ｙｉ  Ｔａｉ、Ｈｅｂｅｒｂｉｏｖａｃ  ＨＢ、Ｔｒｉｖａｃ  ＨＢ、ＧｅｒＶａｘ、ＤＴｗＰ−Ｈｅｐ  Ｂ−Ｈｉｂワクチン、Ｂｉｌｉｖｅ、Ｈｅｐａｖａｘ−Ｇｅｎｅ、ＳＵＰＥＲＶＡＸ、Ｃｏｍｖａｃ  ５、Ｓｈａｎｖａｃ−Ｂ、Ｈｅｂｓｕｌｉｎ、Ｒｅｃｏｍｂｉｖａｘ  ＨＢ、Ｒｅｖａｃ  Ｂ  ｍｃｆ、Ｒｅｖａｃ  Ｂ＋、Ｆｅｎｄｒｉｘ、ＤＴｗＰ−ＨｅｐＢ−Ｈｉｂ、ＤＮＡ−００１、Ｓｈａｎ６、ｒｈＨＢｓＡＧワクチン、およびＤＴａＰ−ｒＨＢ−Ｈｉｂワクチンが含まれる。
【０１４４】
ＨＢＶ治療用ワクチンの例には、ＨＢｓＡＧ−ＨＢＩＧ複合体、ＡＲＢ−１５９８、Ｂｉｏ−Ｈｅｐ−Ｂ、ＮＡＳＶＡＣ、ａｂｉ−ＨＢ（静脈内）、ＡＢＸ−２０３、Ｔｅｔｒａｂｈａｙ、ＧＸ−１１０Ｅ、ＧＳ−４７７４、ペプチドワクチン（ｅｐｓｉｌｏｎＰＡ−４４）、Ｈｅｐａｔｒｏｌ−０７、ＮＡＳＶＡＣ（ＮＡＳＴＥＲＡＰ）、ＩＭＰ−３２１、ＢＥＶＡＣ、Ｒｅｖａｃ  Ｂ  ｍｃｆ、Ｒｅｖａｃ  Ｂ＋、ＭＧＮ−１３３３、ＫＷ−２、ＣＶＩ−ＨＢＶ−００２、ＡｌｔｒａＨｅｐＢ、ＶＧＸ−６２００、ＦＰ−０２、ＦＰ−０２．２、ＴＧ−１０５０、ＮＵ−５００、ＨＢＶａｘ、ｉｍ／ＴｒｉＧｒｉｄ／抗原ワクチン、Ｍｅｇａ−ＣＤ４０Ｌ−アジュバントワクチン、ＨｅｐＢ−ｖ、ＲＧ７９４４（ＩＮＯ−１８００）、組換えＶＬＰベースの治療用ワクチン（ＨＢＶ感染、ＶＬＰ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ＡｄＴＧ−１７９０９、ＡｄＴＧ−１７９１０  ＡｄＴＧ−１８２０２、ＣｈｒｏｎＶａｃ−Ｂ、ＴＧ−１０５０、およびＬｍ  ＨＢＶが含まれる。
ＨＢＶ  ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤
【０１４５】
ＨＢＶ  ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤の例には、アデホビル（ＨＥＰＳＥＲＡ（登録商標））、エムトリシタビン（ＥＭＴＲＩＶＡ（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＶＩＲＥＡＤ（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テノホビルジピボキシル、テノホビルジピボキシルフマル酸塩、テノホビルオクタデシルオキシエチルエステル、ＣＭＸ−１５７、ベシホビル、エンテカビル（ＢＡＲＡＣＬＵＤＥ（登録商標））、エンテカビルマレイン酸塩、テルビブジン（ＴＹＺＥＫＡ（登録商標））、プラデホビル、クレブジン、リバビリン、ラミブジン（ＥＰＩＶＩＲ−ＨＢＶ（登録商標））、ホスファジド、ファムシクロビル、フソリン（fusolin）、メタカビル、ＳＮＣ−０１９７５４、ＦＭＣＡ、ＡＧＸ−１００９、ＡＲ−ＩＩ−０４−２６、ＨＩＰ−１３０２、テノホビルジソプロキシルアスパラギン酸塩、テノホビルジソプロキシルオロチン酸塩、およびＨＳ−１０２３４が含まれる。
免疫調節剤
【０１４６】
免疫調節剤の例には、リンタトリモド、イミドール塩酸塩、ｉｎｇａｒｏｎ、ｄｅｒｍａＶｉｒ、ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（ヒドロキシクロロキン）、ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ、ヒドロキシ尿素、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＰＡ）およびそのエステル誘導体ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）、ＷＦ−１０、リバビリン、ＩＬ−１２、ＩＮＯ−９１１２、ポリマーポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、Ｇｅｐｏｎ、ＶＧＶ−１、ＭＯＲ−２２、ＢＭＳ−９３６５５９、ＲＯ−７０１１７８５、ＲＯ−６８７１７６５、ならびにＩＲ−１０３が含まれる。
Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）調節剤
【０１４７】
ＴＬＲ調節剤には、ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、ＴＬＲ１０、ＴＬＲ１１、ＴＬＲ１２、およびＴＬＲ１３の調節剤が含まれる。ＴＬＲ３調節剤の例には、リンタトリモド、ポリ−ＩＣＬＣ、ＲＩＢＯＸＸＯＮ（登録商標）、Ａｐｏｘｘｉｍ、ＲＩＢＯＸＸＩＭ（登録商標）、ＩＰＨ−３３、ＭＣＴ−４６５、ＭＣＴ−４７５、およびＮＤ−１．１が含まれる。
【０１４８】
ＴＬＲ７調節剤の例には、ＧＳ−９６２０、ＧＳＫ−２２４５０３５、イミキモド、レシキモド、ＤＳＲ−６４３４、ＤＳＰ−３０２５、ＩＭＯ−４２００、ＭＣＴ−４６５、ＭＥＤＩ−９１９７、３Ｍ−０５１、ＳＢ−９９２２、３Ｍ−０５２、Ｌｉｍｔｏｐ、ＴＭＸ−３０Ｘ、ＴＭＸ−２０２、ＲＧ−７８６３、ＲＧ−７７９５、ならびにＵＳ２０１００１４３３０１（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２０１１００９８２４８（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、およびＵＳ２００９００４７２４９（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）に開示される化合物が含まれる。
【０１４９】
ＴＬＲ８調節剤の例には、モトリモド、レシキモド、３Ｍ−０５１、３Ｍ−０５２、ＭＣＴ−４６５、ＩＭＯ−４２００、ＶＴＸ−７６３、ＶＴＸ−１４６３、ならびにＵＳ２０１４００４５８４９（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＵＳ２０１４００７３６４２（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４／０５６９５３（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４／０７６２２１（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４／１２８１８９（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＵＳ２０１４０３５００３１（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４／０２３８１３（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＵＳ２００８０２３４２５１（Ａｒｒａｙ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２００８０３０６０５０（Ａｒｒａｙ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１０００２９５８５（Ｖｅｎｔｉｒｘ  Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１１００９２４８５（Ｖｅｎｔｉｒｘ  Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１１０１１８２３５（Ｖｅｎｔｉｒｘ  Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１２００８２６５８（Ｖｅｎｔｉｒｘ  Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１２０２１９６１５（Ｖｅｎｔｉｒｘ  Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１４００６６４３２（Ｖｅｎｔｉｒｘ  Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１４００８８０８５（Ｖｅｎｔｉｒｘ  Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１４０２７５１６７（Ｎｏｖｉｒａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、およびＵＳ２０１３０２５１６７３（Ｎｏｖｉｒａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）に開示される化合物が含まれる。
【０１５０】
ＴＬＲ９調節剤の例には、ＢＢ−００１、ＢＢ−００６、ＣＹＴ−００３、ＩＭＯ−２０５５、ＩＭＯ−２１２５、ＩＭＯ−３１００、ＩＭＯ−８４００、ＩＲ−１０３、ＩＭＯ−９２００、アガトリモド、ＤＩＭＳ−９０５４、ＤＶ−１０７９、ＤＶ−１１７９、ＡＺＤ−１４１９、レフトリモド（ＭＧＮ−１７０３）、リテニモド、およびＣＹＴ−００３−ＱｂＧ１０が含まれる。
インターフェロンアルファ受容体リガンド
【０１５１】
インターフェロンアルファ受容体リガンドの例には、インターフェロンアルファ−２ｂ（ＩＮＴＲＯＮ  Ａ（登録商標））、ペグ化インターフェロンアルファ−２ａ（ＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標））、ＰＥＧ化インターフェロンアルファ−１ｂ、インターフェロンアルファ１ｂ（ＨＡＰＧＥＮ（登録商標））、Ｖｅｌｄｏｎａ、Ｉｎｆｒａｄｕｒｅ、Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ、ＹＰＥＧ−インターフェロンアルファ−２ａ（ＹＰＥＧ−ｒｈＩＦＮａｌｐｈａ−２ａ）、Ｐ−１１０１、Ａｌｇｅｒｏｎ、Ａｌｆａｒｏｎａ、Ｉｎｇａｒｏｎ（インターフェロンガンマ）、ｒＳＩＦＮ−ｃｏ（組換えスーパー化合物インターフェロン（recombinant  super  compound  interferon））、Ｙペグインターフェロンアルファ−２ｂ（ＹＰＥＧ−ｒｈＩＦＮａｌｐｈａ−２ｂ）、ＭＯＲ−２２、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ（ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ（登録商標））、Ｂｉｏｆｅｒｏｎ、Ｎｏｖａｆｅｒｏｎ、Ｉｎｍｕｔａｇ（Ｉｎｆｅｒｏｎ）、ＭＵＬＴＩＦＥＲＯＮ（登録商標）、インターフェロンアルファ−ｎ１（ＨＵＭＯＦＥＲＯＮ（登録商標））、インターフェロンベータ−１ａ（ＡＶＯＮＥＸ（登録商標））、Ｓｈａｆｅｒｏｎ、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ａｘｘｏ）、アルファフェロン、インターフェロンアルファ−２ｂ（ＢｉｏＧｅｎｅｒｉｃ  Ｐｈａｒｍａ）、インターフェロン−アルファ２（ＣＪ）、Ｌａｆｅｒｏｎｕｍ、ＶＩＰＥＧ、ＢＬＡＵＦＥＲＯＮ−Ａ、ＢＬＡＵＦＥＲＯＮ−Ｂ、インターマックスアルファ、Ｒｅａｌｄｉｒｏｎ、Ｌａｎｓｔｉｏｎ、Ｐｅｇａｆｅｒｏｎ、ＰＤｆｅｒｏｎ−Ｂ  ＰＤｆｅｒｏｎ−Ｂ、インターフェロンアルファ−２ｂ（ＩＦＮ、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｏｓ  Ｂｉｏｐｒｏｆａｒｍａ）、ａｌｆａｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎａ  ２ｂ、Ｋａｌｆｅｒｏｎ、Ｐｅｇｎａｎｏ、Ｆｅｒｏｎｓｕｒｅ、ＰｅｇｉＨｅｐ、インターフェロンアルファ２ｂ（Ｚｙｄｕｓ−Ｃａｄｉｌａ）、インターフェロンアルファ２ａ、Ｏｐｔｉｐｅｇ  Ａ、Ｒｅａｌｆａ  ２Ｂ、Ｒｅｌｉｆｅｒｏｎ、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ａｍｅｇａ）、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ｖｉｒｃｈｏｗ）、ロペグインターフェロンアルファ−２ｂ、ｒＨＳＡ−ＩＦＮアルファ−２ａ（組換えヒト血清アルブミンインターフェロンアルファ２ａ融合タンパク質）、ｒＨＳＡ−ＩＦＮアルファ２ｂ、組換えヒトインターフェロンアルファ−（１ｂ、２ａ、２ｂ）、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ（Ａｍｅｇａ）、ペグインターフェロンアルファ−２ａ、Ｒｅａｆｅｒｏｎ−ＥＣ、Ｐｒｏｑｕｉｆｅｒｏｎ、Ｕｎｉｆｅｒｏｎ、Ｕｒｉｆｒｏｎ、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ｃｈａｎｇｃｈｕｎ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、Ａｎｔｅｒｆｅｒｏｎ、Ｓｈａｎｆｅｒｏｎ、Ｌａｙｆｆｅｒｏｎ、Ｓｈａｎｇ  Ｓｈｅｎｇ  Ｌｅｉ  Ｔａｉ、ＩＮＴＥＦＥＮ、ＳＩＮＯＧＥＮ、Ｆｕｋａｎｇｔａｉ、Ｐｅｇｓｔａｔ、ｒＨＳＡ−ＩＦＮアルファ−２ｂ、およびＩｎｔｅｒａｐｏ（Ｉｎｔｅｒａｐａ）が含まれる。
ヒアルロニダーゼ阻害剤
【０１５２】
ヒアルロニダーゼ阻害剤の例には、アストドリマーが含まれる。
Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）阻害剤
【０１５３】
ＨＢｓＡｇ阻害剤の例には、ＨＢＦ−０２５９、ＰＢＨＢＶ−００１、ＰＢＨＢＶ−２−１５、ＰＢＨＢＶ−２−１、ＲＥＰ−９ＡＣ、ＲＥＰ−９Ｃ、ＲＥＰ−９、ＲＥＰ−２１３９、ＲＥＰ−２１３９−Ｃａ、ＲＥＰ−２１６５、ＲＥＰ−２０５５、ＲＥＰ−２１６３、ＲＥＰ−２１６５、ＲＥＰ−２０５３、ＲＥＰ−２０３１、およびＲＥＰ−００６、およびＲＥＰ−９ＡＣ’が含まれる。
【０１５４】
ＨＢｓＡｇ分泌阻害剤の例には、ＢＭ６０１が含まれる。
細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ｉｐｉ４）阻害剤
【０１５５】
細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ｉｐｉ４）阻害剤の例には、ＡＧＥＮ−２０４１、ＡＧＥＮ−１８８４、イピルミマブ、ベラタセプト、ＰＳＩ−００１、ＰＲＳ−０１０、Ｐｒｏｂｏｄｙ  ｍＡｂ、トレメリムマブ、およびＪＨＬ−１１５５が含まれる。
シクロフィリン阻害剤
【０１５６】
シクロフィリン阻害剤の例には、ＣＰＩ−４３１−３２、ＥＤＰ−４９４、ＯＣＢ−０３０、ＳＣＹ−６３５、ＮＶＰ−０１５、ＮＶＰ−０１８、ＮＶＰ−０１９、ＳＴＧ−１７５、ならびにＵＳ８５１３１８４（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２０１４００３０２２１（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２０１３０３４４０３０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、およびＵＳ２０１３０３４４０２９（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）に開示される化合物が含まれる。
ＨＢＶウイルス侵入阻害剤
【０１５７】
ＨＢＶウイルス侵入阻害剤の例には、Ｍｙｒｃｌｕｄｅｘ  Ｂが含まれる。
ウイルスｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド
【０１５８】
ウイルスｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドの例には、ＩＳＩＳ−ＨＢＶＲｘ、ＩＯＮＩＳ−ＨＢＶＲｘ、ＩＯＮＩＳ−ＧＳＫ６−ＬＲｘ、ＧＳＫ−３３８９４０４が含まれる。
低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）およびｄｄＲＮＡｉ
【０１５９】
ｓｉＲＮＡの例には、ＴＫＭ−ＨＢＶ（ＴＫＭ−ＨｅｐＢ）、ＡＬＮ−ＨＢＶ、ＳＲ−００８、ＨｅｐＢ−ｎＲＮＡ、およびＡＲＣ−５２０、ＡＲＣ−５２１、ＡＲＢ−１７４０、ＡＲＢ−１４６７が含まれる。
【０１６０】
ＤＮＡ指向性ＲＮＡ干渉（ｄｄＲＮＡｉ）の例には、ＢＢ−ＨＢ−３３１が含まれる。
エンドヌクレアーゼ調節剤
【０１６１】
エンドヌクレアーゼ調節剤の例には、ＰＧＮ−５１４が含まれる。
リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤
【０１６２】
リボヌクレオチドレダクターゼの阻害剤の例には、Ｔｒｉｍｉｄｏｘが含まれる。
ＨＢＶ  Ｅ抗原阻害剤
【０１６３】
ＨＢＶ  Ｅ抗原阻害剤の例には、オウゴニンが含まれる。
ＨＢＶ完全閉環二本鎖ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）阻害剤
【０１６４】
ｃｃｃＤＮＡ阻害剤の例には、ＢＳＢＩ−２５およびＣＨＲ−１０１が含まれる。
ファルネソイドＸ受容体アゴニスト
【０１６５】
ＥＹＰ−００１などのファルネソイドＸ受容体アゴニストの例。
ＨＢＶ抗体
【０１６６】
Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体の例には、ＧＣ−１１０２、ＸＴＬ−１７、ＸＴＬ−１９、ＫＮ−００３、ＩＶ  Ｈｅｐａｂｕｌｉｎ  ＳＮ、および完全ヒトモノクローナル抗体療法（Ｂ型肝炎ウイルス感染、Ｈｕｍａｂｓ  ＢｉｏＭｅｄ）が含まれる。
【０１６７】
モノクローナル抗体およびポリクローナル抗体を含むＨＢＶ抗体の例には、Ｚｕｔｅｃｔｒａ、Ｓｈａｎｇ  Ｓｈｅｎｇ  Ｇａｎ  Ｄｉ、Ｕｍａｎ  Ｂｉｇ（Ｂ型肝炎高免疫）、Ｏｍｒｉ−Ｈｅｐ−Ｂ、Ｎａｂｉ−ＨＢ、Ｈｅｐａｔｅｃｔ  ＣＰ、ＨｅｐａＧａｍ  Ｂ、ｉｇａｎｔｉｂｅ、Ｎｉｕｌｉｖａ、ＣＴ−Ｐ２４、Ｂ型肝炎免疫グロブリン（静脈内、ｐＨ４、ＨＢＶ感染、Ｓｈａｎｇｈａｉ  ＲＡＡＳ  Ｂｌｏｏｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、およびＦｏｖｅｐｔａ（ＢＴ−０８８）が含まれる。
【０１６８】
ＨＢＣ−３４などの完全ヒトモノクローナル抗体。
ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト
【０１６９】
ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニストの例には、プロパゲルマニウムが含まれる。
チモシンアゴニスト
【０１７０】
チモシンアゴニストの例には、チマルファシン、組換えチモシンアルファ１（ＧｅｎｅＳｃｉｅｎｃｅ）が含まれる。
サイトカイン
【０１７１】
サイトカインの例には、組換えＩＬ−７、ＣＹＴ−１０７、インターロイキン−２（ＩＬ−２、Ｉｍｍｕｎｅｘ）、組換えヒトインターロイキン−２（Ｓｈｅｎｚｈｅｎ  Ｎｅｐｔｕｎｕｓ）、ＩＬ−１５、ＩＬ−２１、ＩＬ−２４、およびセルモロイキンが含まれる。
核タンパク質調節剤
【０１７２】
核タンパク質調節剤は、ＨＢＶコアまたはカプシドタンパク質阻害剤のいずれかであってもよい。核タンパク質調節剤の例には、ＡＴ−１３０、ＧＬＳ４、ＮＶＲ−１２２１、ＮＶＲ−３７７８、ＢＡＹ  ４１−４１０９、メシル酸モルホチアジン、ＪＮＪ−３７９、およびＤＶＲ−２３が含まれる。ＡＢ−４２３などのカプシドアセンブリ阻害剤。
【０１７３】
カプシド阻害剤の例には、ＵＳ２０１４０２７５１６７（Ｎｏｖｉｒａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＵＳ２０１３０２５１６７３（Ｎｏｖｉｒａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＵＳ２０１４０３４３０３２（Ｒｏｃｈｅ）、ＷＯ２０１４０３７４８０（Ｒｏｃｈｅ）、ＵＳ２０１３０２６７５１７（Ｒｏｃｈｅ）、ＷＯ２０１４１３１８４７（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４０３３１７６（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４０３３１７０（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４０３３１６７（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１５／０５９２１２（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１５１１８０５７（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１５０１１２８１（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４１８４３６５（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４１８４３５０（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４１６１８８８（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１３０９６７４４（Ｎｏｖｉｒａ）、ＵＳ２０１５０２２５３５５（Ｎｏｖｉｒａ）、ＵＳ２０１４０１７８３３７（Ｎｏｖｉｒａ）、ＵＳ２０１５０３１５１５９（Ｎｏｖｉｒａ）、ＵＳ２０１５０１９７５３３（Ｎｏｖｉｒａ）、ＵＳ２０１５０２７４６５２（Ｎｏｖｉｒａ）、ＵＳ２０１５０２５９３２４（Ｎｏｖｉｒａ）、ＵＳ２０１５０１３２２５８（Ｎｏｖｉｒａ）、ＵＳ９１８１２８８（Ｎｏｖｉｒａ）、ＷＯ２０１４１８４３５０（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１３１４４１２９（Ｒｏｃｈｅ）に開示される化合物が含まれる。
レチノイン酸誘導性遺伝子１刺激剤
【０１７４】
レチノイン酸誘導性遺伝子１の刺激剤の例には、ＳＢ−９２００、ＳＢ−４０、ＳＢ−４４、ＯＲＩ−７２４６、ＯＲＩ−９３５０、ＯＲＩ−７５３７、ＯＲＩ−９０２０、ＯＲＩ−９１９８、およびＯＲＩ−７１７０、ＲＧＴ−１００が含まれる。
ＮＯＤ２刺激剤
【０１７５】
ＮＯＤ２の刺激剤の例には、ＳＢ−９２００が含まれる。
ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤
【０１７６】
ＰＩ３Ｋ阻害剤の例には、イデラリシブ、ＡＣＰ−３１９、ＡＺＤ−８１８６、ＡＺＤ−８８３５、ブパルリシブ、ＣＤＺ−１７３、ＣＬＲ−４５７、ピクチリシブ、ネラチニブ、リゴセルチブ、リゴセルチブナトリウム、ＥＮ−３３４２、ＴＧＲ−１２０２、アルペリシブ、デュベリシブ、ＩＰＩ−５４９、ＵＣＢ−５８５７、タセリシブ（ｔａｓｅｌｉｓｉｂ）、ＸＬ−７６５、ゲダトリシブ（ｇｅｄａｔｏｌｉｓｉｂ）、ＭＥ−４０１、ＶＳ−５５８４、コパンリシブ、ＣＡＩオロチン酸塩、ペリホシン、ＲＧ−７６６６、ＧＳＫ−２６３６７７１、ＤＳ−７４２３、パヌリシブ（ｐａｎｕｌｉｓｉｂ）、ＧＳＫ−２２６９５５７、ＧＳＫ−２１２６４５８、ＣＵＤＣ−９０７、ＰＱＲ−３０９、ＩＮＣＢ−４００９３、ピララリシブ（ｐｉｌａｒａｌｉｓｉｂ）、ＢＡＹ−１０８２４３９、プキチニブ（ｐｕｑｕｉｔｉｎｉｂ）メシル酸塩、ＳＡＲ−２４５４０９、ＡＭＧ−３１９、ＲＰ−６５３０、ＺＳＴＫ−４７４、ＭＬＮ−１１１７、ＳＦ−１１２６、ＲＶ−１７２９、ソノリシブ（ｓｏｎｏｌｉｓｉｂ）、ＬＹ−３０２３４１４、ＳＡＲ−２６０３０１、ＴＡＫ−１１７、ＨＭＰＬ−６８９、テナリシブ（ｔｅｎａｌｉｓｉｂ）、ボクスタリシブ（ｖｏｘｔａｌｉｓｉｂ）、およびＣＬＲ−１４０１が含まれる。
インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）経路阻害剤
【０１７７】
ＩＤＯ阻害剤の例には、エパカドスタット（ＩＮＣＢ２４３６０）、レスミノスタット（４ＳＣ−２０１）、インドキシモド、Ｆ−００１２８７、ＳＮ−３５８３７、ＮＬＧ−９１９、ＧＤＣ−０９１９、ＧＢＶ−１０２８、ＧＢＶ−１０１２、ＮＫＴＲ−２１８、およびＵＳ２０１０００１５１７８（Ｉｎｃｙｔｅ）に開示される化合物が含まれる。
ＰＤ−１阻害剤
【０１７８】
ＰＤ−１阻害剤の例には、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＢＧＢ−１０８、ＳＨＲ−１２１０、ＰＤＲ−００１、ＰＦ−０６８０１５９１、ＩＢＩ−３０８、ＧＢ−２２６、ＳＴＩ−１１１０、およびｍＤＸ−４００が含まれる。
ＰＤ−Ｌ１阻害剤
【０１７９】
ＰＤ−Ｌ１阻害剤の例には、アテゾリズマブ、アベルマブ、ＡＭＰ−２２４、ＭＥＤＩ−０６８０、ＲＧ−７４４６、ＧＸ−Ｐ２、ズルバルマブ、ＫＹ−１００３、ＫＤ−０３３、ＭＳＢ−００１０７１８Ｃ、ＴＳＲ−０４２、ＡＬＮ−ＰＤＬ、ＳＴＩ−Ａ１０１４、ＣＸ−０７２、およびＢＭＳ−９３６５５９が含まれる。
組換えチモシンアルファ−１
【０１８０】
組換えチモシンアルファ−１の例には、ＮＬ−００４およびＰＥＧ化チモシンアルファ−１が含まれる。
ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤
【０１８１】
ＢＴＫ阻害剤の例には、ＡＢＢＶ−１０５、アカラブルチニブ（ＡＣＰ−１９６）、ＡＲＱ−５３１、ＢＭＳ−９８６１４２、ダサチニブ、イブルチニブ、ＧＤＣ−０８５３、ＰＲＮ−１００８、ＳＮＳ−０６２、ＯＮＯ−４０５９、ＢＧＢ−３１１１、ＭＬ−３１９、ＭＳＣ−２３６４４４７、ＲＤＸ−０２２、Ｘ−０２２、ＡＣ−０５８、ＲＧ−７８４５、スペブルチニブ、ＴＡＳ−５３１５、ＴＰ−０１５８、ＴＰ−４２０７、ＨＭ−７１２２４、ＫＢＰ−７５３６、Ｍ−２９５１、ＴＡＫ−０２０、ＡＣ−００２５、ならびにＵＳ２０１４０３３００１５（小野薬品工業）、ＵＳ２０１３００７９３２７（小野薬品工業）、およびＵＳ２０１３０２１７８８０（小野薬品工業）に開示される化合物が含まれる。
ＫＤＭ阻害剤
【０１８２】
ＫＤＭ５阻害剤の例には、ＷＯ２０１６０５７９２４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｃｏｎｓｔｅｌｌａｔｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＵＳ２０１４０２７５０９２（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｃｏｎｓｔｅｌｌａｔｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＵＳ２０１４０３７１１９５（Ｅｐｉｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＵＳ２０１４０３７１２１４（Ｅｐｉｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＵＳ２０１６０１０２０９６（Ｅｐｉｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＵＳ２０１４０１９４４６９（Ｑｕａｎｔｉｃｅｌ）、ＵＳ２０１４０１７１４３２、ＵＳ２０１４０２１３５９１（Ｑｕａｎｔｉｃｅｌ）、ＵＳ２０１６００３９８０８（Ｑｕａｎｔｉｃｅｌ）、ＵＳ２０１４０２７５０８４（Ｑｕａｎｔｉｃｅｌ）、ＷＯ２０１４１６４７０８（Ｑｕａｎｔｉｃｅｌ）に開示される化合物が含まれる。
【０１８３】
ＫＤＭ１阻害剤の例には、ＵＳ９１８６３３７Ｂ２（Ｏｒｙｚｏｎ  Ｇｅｎｏｍｉｃｓ）に開示される化合物、およびＧＳＫ−２８７９５５２、ＲＧ−６０１６、ＯＲＹ−２００１が含まれる。
ＨＢＶ複製阻害剤
【０１８４】
Ｂ型肝炎ウイルス複製阻害剤の例には、イソチアフルジン、ＩＱＰ−ＨＢＶ、ＲＭ−５０３８、およびＸｉｎｇａｎｔｉｅが含まれる。
アルギナーゼ阻害剤
【０１８５】
アルギナーゼ阻害剤の例には、ＣＢ−１１５８、Ｃ−２０１、およびレスミノスタットが含まれる。
ＨＢＶ併用療法
【０１８６】
一実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩を、１種または複数種（例えば、１、２、３、４種、１もしくは２種、または１から３種、または１から４種）の追加の治療剤、および薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物が、提供される。
ＨＢＶ  ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤併用療法
【０１８７】
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＨＢＶ  ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤と組み合わされる。別の特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＨＢＶ  ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤と、免疫調節剤、ＴＬＲ調節剤、インターフェロンアルファ受容体リガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、組換えＩＬ−７、ＨＢｓＡｇ阻害剤、ＨＢｓＡｇ分泌またはアセンブリ阻害剤、ＨＢｃＡｇを標的とする化合物、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶワクチン、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ阻害剤、ウイルスｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ遺伝子療法剤、エンドヌクレアーゼ調節剤、リボヌクレオチドレダクターゼの阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスＥ抗原阻害剤、組換えＳＲＡタンパク質、ｓｒｃキナーゼ阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、ｓｓｈＲＮＡ、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体および二重特異的抗体および「抗体様」治療用タンパク質（ＤＡＲＴ（登録商標）、ＤＵＯＢＯＤＩＥＳ（登録商標）、ＢＩＴＥＳ（登録商標）、ＸｍＡｂ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体、またはＴＣＲ様抗体など）を含むＨＢＶ抗体、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質調節剤（ＨＢＶコアまたはカプシドタンパク質調節剤）、レチノイン酸誘導性遺伝子１の刺激剤、ＲＩＧ−Ｉ様受容体の刺激剤、ＮＯＤ２の刺激剤、ＮＯＤ１の刺激剤、アルギナーゼ阻害剤、ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＰＩ３Ｋ阻害剤、リンホトキシンベータ受容体活性化剤、ナチュラルキラー細胞受容体２Ｂ４阻害剤、リンパ球活性化遺伝子３阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ｉｐｉ４）阻害剤、ＣＤ１３７阻害剤、キラー細胞レクチン様受容体サブファミリーＧメンバー１阻害剤、ＴＩＭ−３阻害剤、ＢおよびＴリンパ球アテニュエーター阻害剤、ＣＤ３０５阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＰＥＧ−インターフェロンラムダ、組換えチモシンアルファ−１、ＢＴＫ阻害剤、ＴＩＧＩＴの調節剤、ＣＤ４７の調節剤、ＳＩＲＰアルファの調節剤、ＩＣＯＳの調節剤、ＣＤ２７の調節剤、ＣＤ７０の調節剤、ＯＸ４０の調節剤、後成的発現修飾剤、ＮＫＧ２Ｄの調節剤、Ｔｉｍ−４の調節剤、Ｂ７−Ｈ４の調節剤、Ｂ７−Ｈ３の調節剤、ＮＫＧ２Ａの調節剤、ＧＩＴＲの調節剤、ＣＤ１６０の調節剤、ＨＥＶＥＭの調節剤、ＣＤ１６１の調節剤、Ａｘｌの調節剤、Ｍｅｒの調節剤、Ｔｙｒｏの調節剤、遺伝子修飾剤または編集剤、例えばＣＲＩＳＰＲ（ＣＲＩＳＰＲ  Ｃａｓ９を含む）、ジンクフィンガーヌクレアーゼまたは合成ヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮ）、ＩＡＰ阻害剤、ＳＭＡＣミメティクス、ＫＤＭ５阻害剤、ＩＤＯ阻害剤、ならびにＢ型肝炎ウイルス複製阻害剤からなる群から選択される少なくとも１種の追加の治療剤と組み合わされる。
【０１８８】
別の特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＨＢＶ  ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤と、免疫調節剤、ＴＬＲ調節剤、ＨＢｓＡｇ阻害剤、ＨＢｓＡｇ分泌またはアセンブリ阻害剤、ＨＢＶ治療用ワクチン、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体および二重特異的抗体および「抗体様」治療用タンパク質（ＤＡＲＴ（登録商標）、ＤＵＯＢＯＤＩＥＳ（登録商標）、ＢＩＴＥＳ（登録商標）、ＸｍＡｂ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体、またはＴＣＲ−様抗体など）を含むＨＢＶ抗体、シクロフィリン阻害剤、レチノイン酸誘導性遺伝子１の刺激剤、ＲＩＧ−Ｉ様受容体の刺激剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＩＤＯ阻害剤、ならびにＮＯＤ２の刺激剤からなる群から選択される１または２種の追加の治療剤と、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ遺伝子療法剤、ｓｓｈＲＮＡ、ＫＤＭ５阻害剤、および核タンパク質調節剤（ＨＢＶコアまたはカプシドタンパク質調節剤）からなる群から選択される１または２種の追加の治療剤と組み合わされる。
【０１８９】
別の特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＨＢＶ  ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤と、免疫調節剤、ＴＬＲ調節剤、ＨＢｓＡｇ阻害剤、ＨＢＶ治療用ワクチン、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体および二重特異的抗体および「抗体様」治療用タンパク質（ＤＡＲＴ（登録商標）、ＤＵＯＢＯＤＩＥＳ（登録商標）、ＢＩＴＥＳ（登録商標）、ＸｍＡｂ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体、またはＴＣＲ様抗体など）を含むＨＢＶ抗体、シクロフィリン阻害剤、レチノイン酸誘導性遺伝子１の刺激剤、ＲＩＧ−Ｉ様受容体の刺激剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＩＤＯ阻害剤、ならびにＮＯＤ２の刺激剤からなる群から選択される少なくとも第２の追加の治療剤と組み合わされる。
ＨＢＶ薬併用療法
【０１９０】
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、アデホビル（ＨＥＰＳＥＲＡ（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＶＩＲＥＡＤ（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エンテカビル（ＢＡＲＡＣＬＵＤＥ（登録商標））、テルビブジン（ＴＹＺＥＫＡ（登録商標））、またはラミブジン（ＥＰＩＶＩＲ−ＨＢＶ（登録商標））からなる群から選択される追加の治療剤と組み合わされる。
【０１９１】
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、またはテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩から選択される１種または複数種の追加の治療剤と組み合わされる。
【０１９２】
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、アデホビル（ＨＥＰＳＥＲＡ（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＶＩＲＥＡＤ（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エンテカビル（ＢＡＲＡＣＬＵＤＥ（登録商標））、テルビブジン（ＴＹＺＥＫＡ（登録商標））、またはラミブジン（ＥＰＩＶＩＲ−ＨＢＶ（登録商標））からなる群から選択される第１の追加の治療剤と、免疫調節剤、ＴＬＲ調節剤、インターフェロンアルファ受容体リガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、組換えＩＬ−７、ＨＢｓＡｇ阻害剤、ＨＢｓＡｇ分泌またはアセンブリ阻害剤、ＨＢｃＡｇを標的とする化合物、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶワクチン、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ阻害剤、ウイルスｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ遺伝子療法剤、エンドヌクレアーゼ調節剤、リボヌクレオチドレダクターゼの阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスＥ抗原阻害剤、組換えＳＲＡタンパク質、ｓｒｃキナーゼ阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、ｓｓｈＲＮＡ、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体および二重特異的抗体および「抗体様」治療用タンパク質（ＤＡＲＴ（登録商標）、ＤＵＯＢＯＤＩＥＳ（登録商標）、ＢＩＴＥＳ（登録商標）、ＸｍＡｂ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体、およびＴＣＲ様抗体など）を含むＨＢＶ抗体、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質調節剤（ＨＢＶコアまたはカプシドタンパク質調節剤）、レチノイン酸誘導性遺伝子１の刺激剤、ＲＩＧ−Ｉ様受容体の刺激剤、ＮＯＤ２の刺激剤、ＮＯＤ１の刺激剤、ＩＤＯ阻害剤、組換えチモシンアルファ−１、アルギナーゼ阻害剤、ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＰＩ３Ｋ阻害剤、リンホトキシンベータ受容体活性化剤、ナチュラルキラー細胞受容体２Ｂ４阻害剤、リンパ球活性化遺伝子３阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、ｉｐｉ４阻害剤、ＣＤ１３７阻害剤、キラー細胞レクチン様受容体サブファミリーＧメンバー１阻害剤、ＴＩＭ−３阻害剤、ＢおよびＴリンパ球アテニュエーター阻害剤、後成的発現修飾剤、ＣＤ３０５阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＰＥＧ−インターフェロンラムダ（Lambd）、ＢＴＫ阻害剤、ＴＩＧＩＴの調節剤、ＣＤ４７の調節剤、ＳＩＲＰアルファの調節剤、ＩＣＯＳの調節剤、ＣＤ２７の調節剤、ＣＤ７０の調節剤、ＯＸ４０の調節剤、ＮＫＧ２Ｄの調節剤、Ｔｉｍ−４の調節剤、Ｂ７−Ｈ４の調節剤、Ｂ７−Ｈ３の調節剤、ＮＫＧ２Ａの調節剤、ＧＩＴＲの調節剤、ＣＤ１６０の調節剤、ＨＥＶＥＭの調節剤、ＣＤ１６１の調節剤、Ａｘｌの調節剤、Ｍｅｒの調節剤、Ｔｙｒｏの調節剤、遺伝子修飾剤または編集剤、例えばＣＲＩＳＰＲ（ＣＲＩＳＰＲ  Ｃａｓ９を含む）、ジンクフィンガーヌクレアーゼまたは合成ヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮ）、ＩＡＰ阻害剤、ＳＭＡＣミメティクス、ＫＤＭ５阻害剤、ならびにＢ型肝炎ウイルス複製阻害剤からなる群から選択される少なくとも第２の追加の治��剤と組み合わされる。
【０１９３】
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、アデホビル（ＨＥＰＳＥＲＡ（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＶＩＲＥＡＤ（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エンテカビル（ＢＡＲＡＣＬＵＤＥ（登録商標））、テルビブジン（ＴＹＺＥＫＡ（登録商標））、またはラミブジン（ＥＰＩＶＩＲ−ＨＢＶ（登録商標））からなる群から選択される第１の追加の治療剤と、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ（ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ（登録商標））、ＭＵＬＴＩＦＥＲＯＮ（登録商標）、インターフェロンアルファ１ｂ（ＨＡＰＧＥＮ（登録商標））、インターフェロンアルファ−２ｂ（ＩＮＴＲＯＮ  Ａ（登録商標））、ペグ化インターフェロンアルファ−２ａ（ＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標））、インターフェロンアルファ−ｎ１（ＨＵＭＯＦＥＲＯＮ（登録商標））、リバビリン、インターフェロンベータ−１ａ（ＡＶＯＮＥＸ（登録商標））、Ｂｉｏｆｅｒｏｎ、Ｉｎｇａｒｏｎ、Ｉｎｍｕｔａｇ（Ｉｎｆｅｒｏｎ）、Ａｌｇｅｒｏｎ、Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ、Ｏｌｉｇｏｔｉｄｅ、Ｚｕｔｅｃｔｒａ、Ｓｈａｆｅｒｏｎ、インターフェロンアルファ−２ｂ（ＡＸＸＯ）、Ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ、インターフェロンアルファ−２ｂ（ＢｉｏＧｅｎｅｒｉｃ  Ｐｈａｒｍａ）、Ｆｅｒｏｎ、インターフェロン−アルファ２（ＣＪ）、ＢＥＶＡＣ、Ｌａｆｅｒｏｎｕｍ、ＶＩＰＥＧ、ＢＬＡＵＦＥＲＯＮ−Ｂ、ＢＬＡＵＦＥＲＯＮ−Ａ、Ｉｎｔｅｒｍａｘ  Ａｌｐｈａ、Ｒｅａｌｄｉｒｏｎ、Ｌａｎｓｔｉｏｎ、Ｐｅｇａｆｅｒｏｎ、ＰＤｆｅｒｏｎ−Ｂ、インターフェロンアルファ−２ｂ（ＩＦＮ、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｏｓ  Ｂｉｏｐｒｏｆａｒｍａ）、ａｌｆａｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎａ  ２ｂ、Ｋａｌｆｅｒｏｎ、Ｐｅｇｎａｎｏ、Ｆｅｒｏｎｓｕｒｅ、ＰｅｇｉＨｅｐ、インターフェロンアルファ２ｂ（Ｚｙｄｕｓ−Ｃａｄｉｌａ）、Ｏｐｔｉｐｅｇ  Ａ、Ｒｅａｌｆａ  ２Ｂ、Ｒｅｌｉｆｅｒｏｎ、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ａｍｅｇａ）、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ｖｉｒｃｈｏｗ）、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ（Ａｍｅｇａ）、Ｒｅａｆｅｒｏｎ−ＥＣ、Ｐｒｏｑｕｉｆｅｒｏｎ、Ｕｎｉｆｅｒｏｎ、Ｕｒｉｆｒｏｎ、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ｃｈａｎｇｃｈｕｎ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、Ａｎｔｅｒｆｅｒｏｎ、Ｓｈａｎｆｅｒｏｎ、ＭＯＲ−２２、インターロイキン−２（ＩＬ−２、Ｉｍｍｕｎｅｘ）、組換えヒトインターロイキン−２（Ｓｈｅｎｚｈｅｎ  Ｎｅｐｔｕｎｕｓ）、Ｌａｙｆｆｅｒｏｎ、Ｋａ  Ｓｈｕ  Ｎｉｎｇ、Ｓｈａｎｇ  Ｓｈｅｎｇ  Ｌｅｉ  Ｔａｉ、ＩＮＴＥＦＥＮ、ＳＩＮＯＧＥＮ、Ｆｕｋａｎｇｔａｉ、Ａｌｌｏｆｅｒｏｎ、およびセルモロイキンからなる群から選択される少なくとも第２の追加の治療剤と組み合わされる。
【０１９４】
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、アデホビル（ＨＥＰＳＥＲＡ（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＶＩＲＥＡＤ（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エンテカビル（ＢＡＲＡＣＬＵＤＥ（登録商標））、テルビブジン（ＴＹＺＥＫＡ（登録商標））、またはラミブジン（ＥＰＩＶＩＲ−ＨＢＶ（登録商標））からなる群から選択される第１の追加の治療剤と、免疫調節剤、ＴＬＲ調節剤、ＨＢｓＡｇ阻害剤、ＨＢｓＡｇ分泌またはアセンブリ阻害剤、ＨＢＶ治療用ワクチン、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体および二重特異的抗体および「抗体様」治療用タンパク質（ＤＡＲＴ（登録商標）、ＤＵＯＢＯＤＩＥＳ（登録商標）、ＢＩＴＥＳ（登録商標）、ＸｍＡｂ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体、またはＴＣＲ様抗体など）を含むＨＢＶ抗体、シクロフィリン阻害剤、レチノイン酸誘導性遺伝子１の刺激剤、ＲＩＧ−Ｉ様受容体の刺激剤、アルギナーゼ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＩＤＯ阻害剤、ならびにＮＯＤ２の刺激剤からなる群から選択される少なくとも第２の追加の治療剤と組み合わされる。
【０１９５】
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、アデホビル（ＨＥＰＳＥＲＡ（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＶＩＲＥＡＤ（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エンテカビル（ＢＡＲＡＣＬＵＤＥ（登録商標））、テルビブジン（ＴＹＺＥＫＡ（登録商標））、またはラミブジン（ＥＰＩＶＩＲ−ＨＢＶ（登録商標））からなる群から選択される第１の追加の治療剤と；免疫調節剤、ＴＬＲ調節剤、ＨＢｓＡｇ阻害剤、ＨＢｓＡｇ分泌またはアセンブリ阻害剤、ＨＢＶ治療用ワクチン、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体および二重特異的抗体および「抗体様」治療用タンパク質（ＤＡＲＴ（登録商標）、ＤＵＯＢＯＤＩＥＳ（登録商標）、ＢＩＴＥＳ（登録商標）、ＸｍＡｂ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体、またはＴＣＲ様抗体など）を含むＨＢＶ抗体、シクロフィリン阻害剤、レチノイン酸誘導性遺伝子１の刺激剤、ＲＩＧ−Ｉ様受容体の刺激剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＩＤＯ阻害剤、ならびにＮＯＤ２の刺激剤からなる群から選択される１、２、または３種の追加の治療剤と；ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ遺伝子療法剤、ｓｓｈＲＮＡ、ＫＤＭ５阻害剤、および核タンパク質調節剤（ＨＢＶコアまたはカプシドタンパク質調節剤）からなる群から選択される１または２種の追加の治療剤とを組み合わされる。
【０１９６】
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、アデホビル（ＨＥＰＳＥＲＡ（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＶＩＲＥＡＤ（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エンテカビル（ＢＡＲＡＣＬＵＤＥ（登録商標））、テルビブジン（ＴＹＺＥＫＡ（登録商標））、またはラミブジン（ＥＰＩＶＩＲ−ＨＢＶ（登録商標））からなる群から選択される第１の追加の治療剤と；免疫調節剤、ＴＬＲ調節剤、ＨＢｓＡｇ阻害剤、ＨＢｓＡｇ分泌またはアセンブリ阻害剤、ＨＢＶ治療用ワクチン、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体および二重特異的抗体および「抗体様」治療用タンパク質（ＤＡＲＴ（登録商標）、ＤＵＯＢＯＤＩＥＳ（登録商標）、ＢＩＴＥＳ（登録商標）、ＸｍＡｂ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体、またはＴＣＲ様抗体など）を含むＨＢＶ抗体、シクロフィリン阻害剤、レチノイン酸誘導性遺伝子１の刺激剤、ＲＩＧ−Ｉ様受容体の刺激剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＩＤＯ阻害剤、ならびにＮＯＤ２の刺激剤からなる群から選択される１または２種の追加の治療剤と；ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ遺伝子療法剤、ｓｓｈＲＮＡ、ＫＤＭ５阻害剤、および核タンパク質調節剤（ＨＢＶコアまたはカプシドタンパク質調節剤）からなる群から選択される１または２種の追加の治療剤とを組み合わされる。
【０１９７】
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、アデホビル（ＨＥＰＳＥＲＡ（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＶＩＲＥＡＤ（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エンテカビル（ＢＡＲＡＣＬＵＤＥ（登録商標））、テルビブジン（ＴＹＺＥＫＡ（登録商標））、またはラミブジン（ＥＰＩＶＩＲ−ＨＢＶ（登録商標））からなる群から選択される第１の追加の治療剤と；免疫調節剤、ＴＬＲ７調節剤、ＴＬＲ８調節剤、ＨＢｓＡｇ阻害剤、ＨＢｓＡｇ分泌またはアセンブリ阻害剤、ＨＢＶ治療用ワクチン、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体および二重特異的抗体および「抗体様」治療用タンパク質（ＤＡＲＴ（登録商標）、ＤＵＯＢＯＤＩＥＳ（登録商標）、ＢＩＴＥＳ（登録商標）、ＸｍＡｂ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体、またはＴＣＲ様抗体など）を含むＨＢＶ抗体、シクロフィリン阻害剤、レチノイン酸誘導性遺伝子１の刺激剤、ＲＩＧ−Ｉ様受容体の刺激剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＩＤＯ阻害剤、ＮＯＤ２の刺激剤  ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ遺伝子療法剤、ｓｓｈＲＮＡ、ＫＤＭ５阻害剤、ならびに核タンパク質調節剤（ＨＢＶコアまたはカプシドタンパク質調節剤）からなる群から選択される１、２、３、または４種の追加の治療剤とを組み合わされる。
【０１９８】
ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物（例えば、式Ｉの任意の化合物）は、１種または複数種（例えば、１、２、３、４種、１もしくは２種、１から３種、または１から４種）の追加の治療剤と、式Ｉの化合物の任意の投薬量（例えば、化合物１０ｍｇから１０００ｍｇ）で組み合わされてもよい。
【０１９９】
ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、５〜３０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、またはテノホビルアラフェナミドと組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、５〜１０；５〜１５；５〜２０；５〜２５；２５〜３０；２０〜３０；１５〜３０；または１０〜３０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、またはテノホビルアラフェナミドと組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、１０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、またはテノホビルアラフェナミドと組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、２５ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、またはテノホビルアラフェナミドと組み合わされる。本明細書に開示される化合物（例えば、式Ｉの化合物）は、投薬量の各組み合わせが具体的かつ個別に列挙されている場合と同じ、化合物の任意の投薬量（例えば、化合物５０ｍｇから５００ｍｇ）で本明細書に提供される薬剤と組み合わせることができる。
【０２００】
ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、１００〜４００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、またはテノホビルジソプロキシルと組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、１００〜１５０；１００〜２００、１００〜２５０；１００〜３００；１００〜３５０；１５０〜２００；１５０〜２５０；１５０〜３００；１５０〜３５０；１５０〜４００；２００〜２５０；２００〜３００；２００〜３５０；２００〜４００；２５０〜３５０；２５０〜４００；３５０〜４００、または３００〜４００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、またはテノホビルジソプロキシルと組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、３００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、またはテノホビルジソプロキシルと組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、２５０ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、またはテノホビルジソプロキシルと組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、１５０ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、またはテノホビルジソプロキシルと組み合わされる。本明細書に開示される化合物（例えば、式Ｉの化合物）は、投薬量の各組み合わせが具体的かつ個別に列挙されている場合と同じ、化合物の任意の投薬量（例えば、化合物５０ｍｇから５００ｍｇ）で本明細書に提供される薬剤と組み合わせることができる。
【０２０１】
一実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩を、１種または複数種（例えば、１、２、３、４種、１もしくは２種、または１から３種、または１から４種）の追加の治療剤と組み合わせて含むキットが提供される。
ＶＩＩ．キット
【０２０２】
本開示は、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を含むキットを提供する。キットは、例えばＨＢＶ感染を処置するのに使用される、取扱説明書をさらに含んでいてもよい。取扱説明書は一般に、書面にした指示であるが、指示を包含する電子記憶媒体（例えば、磁気ディスケットまたは光ディスク）も許容される。
【０２０３】
本開示は、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩が入っている１つまたは複数のコンテナを含む、医薬キットも提供する。必要に応じて、そのようなコンテナ（複数可）には、医薬品の製造、使用、または販売を規制する政府機関により規定された形の通知であって、ヒトへの投与に合わせた製造、使用、または販売に関する政府機関による承認を反映させたものを添付することができる。各構成成分（複数の構成成分が存在する場合）は、別々のコンテナに包装することができ、または交差反応および貯蔵寿命が許容される場合には、いくつかの構成成分を組み合わせて１つのコンテナに入れることができる。キットは、単位剤形、バルクパッケージ（例えば、複数回用量パッケージ）、またはサブユニット用量にしてもよい。キットは、化合物の複数の単位用量と、取扱説明書とを含んでいてもよく、薬局（例えば、院内薬局および調剤薬局）での貯蔵および使用に十分な量で包装されてもよい。
【０２０４】
本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩の単位投薬量を、本明細書に記載されている方法で使用するのに適切なパッケージに含む、製造物品も提供される。適切なパッケージは、当技術分野で公知であり、例えば、バイアル、容器、アンプル、ボトル、ジャー、フレキシブル包装などを含む。製造物品はさらに、滅菌および／または密封されてもよい。
ＶＩＩＩ．化合物の調製
【０２０５】
実施形態は、主題の化合物またはその薬学的に許容される塩を調製するのに有用なプロセスおよび中間体も対象とする。
【０２０６】
開示される化合物を合成するのに有用な、一般に公知の化学合成スキームおよび条件を提供する、多くの一般的な参考文献が、利用可能である（例えば、Smith、March's  Advanced  Organic  Chemistry:  Reactions,  Mechanisms,  and  Structure、７版、Wiley-Interscience、２０１３年参照）。
【０２０７】
本明細書に記載されている化合物は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、分取薄層クロマトグラフィー、フラッシュカラムクロマトグラフィー、およびイオン交換クロマトグラフィーなどのクロマトグラフィー手段を含む、当技術分野で公知の手段のいずれかによって精製することができる。順および逆相ならびにイオン樹脂を含む、任意の適切な固定相を使用することができる。最も典型的には、開示される化合物は、シリカゲルクロマトグラフィーおよび／またはアルミナクロマトグラフィーを介して精製される。例えば、Introduction  to  Modern  Liquid  Chromatography、２版、L.  R.  SnyderおよびJ.  J.  Kirkland編、John  Wiley  and  Sons、１９７９年；ならびにThin  Layer  Chromatography、E.  Stahl（編）、Springer-Verlag、New  York、１９６９年を参照されたい。
【０２０８】
主題の化合物を調製するためのプロセスのいずれかの最中、考慮される分子のいずれかの感受性基または反応性基を保護することが必要および／または望ましい場合がある。このことは、T.  W.  GreeneおよびP.  G.  M.  Wuts、「Protective  Groups  in  Organic  Synthesis」、４版、Wiley、New  York、２００６年などの標準的な論文に記載されている、従来の保護基によって実現され得る。保護基は、当技術分野から公知の方法を使用して、都合の良い後続の段階で除去されてもよい。
【０２０９】
次に、実施形態の方法で有用な例示的な化学的実体について、本明細書のそれら一般的な調製に関する例示的な合成スキームと後に続く特定の実施例とを参照しながら記載する。当業者なら、本明細書の様々な化合物を得るために、所望の生成物が得られるよう適切に保護を行うまたは行わずに反応スキームを通して最終的に望ましい置換基が保持されるように、出発材料が適切に選択され得ることを認識する。あるいは、最終的に望ましい置換基の代わりに、反応スキームを通して保持されてよく、所望の置換基で適切に置き換えてよい適切な基を用いることが、必要または望ましい場合がある。さらに当業者なら、以下のスキームに示される変換は、特定の側基の官能性に適合する任意の順序で行ってもよいことを認識する。概略的スキームに示される反応のそれぞれは、好ましくは、約０℃から、使用される有機溶媒の還流温度までの温度で実行される。
【０２１０】
本明細書で提供される実施例は、本明細書に開示される化合物ならびにその化合物を調製するのに使用される中間体の合成について記載する。本明細書に記載されている個々のステップは、組み合わせてもよいことを理解されたい。化合物の個別のバッチを組み合わせ、次いで次の合成ステップに進めてもよいことも理解されたい。
【０２１１】
実施例の以下の記述では、特定の実施形態について記載される。これらの実施形態は、当業者が本開示のある特定の実施形態を実施できるように、十分詳細に記載される。他の実施形態を利用してもよく、論理的および他の変更を、本開示の範囲から逸脱することなく行ってもよい。したがって以下の記述は、本開示の範囲を限定するものではない。
【０２１２】
本発明の方法は、一般に、所望の生成物として特定のエナンチオマーまたはジアステレオマーを提供するが、エナンチオマーまたはジアステレオマーの立体化学は、全ての場合において決定されなかった。エナンチオマーまたはジアステレオマーにおける特定の立体中心の立体化学が決定されない場合、化合物は、この化合物が実質的に鏡像異性的にまたはジアステレオ異性的に（disatereomerically）純粋であり得るとしても、その特定の立体中心でいかなる立体化学も示さずに描かれる。
【０２１３】
本開示の化合物の代表的な合成が、以下のスキームに記載され、特定の実施例がその後に続く。
概略的合成スキーム
【０２１４】
スキーム１〜２は、本発明のさらなる実施形態として提供され、本開示のある特定の化合物を調製するのに使用されかつ本開示の追加の化合物を調製するのに使用することができる概略的方法を例示する。変数（例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４）のそれぞれは、本明細書に開示される値を有することができる。
【化４６】
2019530652.tif 000077
Ａ１は、パラジウムジクロライドビス（アセトニトリルなどの適切な触媒の存在下、（３−ブロモプロポキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジフェニルシランなどの適切なアルキルハロゲン化物を用いた処理によって、Ａ２に変換することができる。Ａ２は、フッ化テトラブチルアンモニウムなどの適切な試薬による脱保護を通してＡ３に変換し、四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンなどの適切な試薬によりさらにＡ４にハロゲン化することができる。Ａ５への環化は、水素化トリブチルスズなどの他の試薬の存在下、２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）などの適切なラジカル開始剤で行うことができる。水酸化リチウムなどの適切な試薬によるエステル加水分解、ならびにその後の、ＨＡＴＵなどの適切なカップリング試薬および適切なアニリンによる処理を介したアミド形成、または塩化チオニルもしくは塩化オキサリルなどの試薬による酸塩化物への変換、およびその後の、適切なアリニンによる処理は、Ａ６をもたらす。アニリンは、本明細書に開示されるＲ４基に基づいて様々であってもよい。Ａ７の形成は、塩化オキサリルまたは２−クロロ−２−オキソ酢酸エチルなどの適切な試薬による処理によって行うことができ、塩化アルミニウムなどの触媒の添加を必要としても必要としなくてもよい。水酸化リチウムなどの適切な試薬を介したＡ８への加水分解の後、ＨＡＴＵなどのカップリング試薬の存在下、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミンなどの適切なアミンをカップリングすることによってＡ９を調製する。アミンは、本明細書に開示される特定のＲ１基に合わせて変えてもよい。
【化４７】
2019530652.tif 000078
Ｂ１は、２−クロロ−２−オキソ酢酸メチルで処理することによって、Ｂ２に変換することができる。Ｂ３への変換は、水酸化リチウムなどの適切な水酸化物試薬で、または場合によっては水素ガスで、およびエステルがベンジルエステルの場合は適切な触媒で、実施することができる。Ｂ３は、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミドおよびアルキン試薬Ｂ３Ｂなどの適切な試薬で、高温で処理することによって、Ｂ４に変換することができる。あるいは、Ｂ３は、塩化オキサリルで処理し、混ぜ（worked  up）、Ｂ３Ｂおよび適切な塩基、例えば２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジンで処理して、Ｂ４を得ることができる。Ｂ５への加水分解は、水酸化リチウムなどの適切な試薬で行うことができる。Ｂ６への変換は、適切なアミン（例えば、Ｒ１−ＮＨ２）およびアミドカップリング試薬、例えばＨＡＴＵを添加することによって生じる。Ｂ６は、高温での水酸化リチウムなどの適切な試薬による処理と、その後の、適切なアニリンまたはヘテロアリールアミン（例えば、Ｒ４−ＮＨ２）およびＨＡＴＵなどのカップリング試薬による第２のアミドカップリングによって、所望のＢ７に変換することができる。あるいは、Ｂ５は、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの試薬の存在下、アニリンまたはヘテロアリールアミンで処理することができ、その結果、Ｂ６Ｂが得られ、その後、適切なアミンおよびＨＡＴＵなどのカップリング試薬で処理することによって、所望のＢ７が得られる。
【実施例】
【０２１５】
代表的実施例
（実施例１）
７−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソアセチル）−６−クロロ−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（１）
【化４８】
2019530652.tif 000079
ステップ１
撹拌機を備えた反応管に、無水ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）中のメチル３−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（０．３２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ノルボルネン（０．３８ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、重炭酸カリウム（０．６０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、ビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．０５２ｇ、０．２ｍｍｏｌ）および（３−ブロモプロポキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジフェニルシラン（１．５１ｇ、４ｍｍｏｌ）を投入し、９０℃で２４時間加熱した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加し、濾過した。濾液を、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を除去し、残渣をカラム（ヘキサン中の０〜８０％の酢酸エチル）により精製して、メチル１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）プロピル）−３−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートを得た。
【０２１６】
ステップ２
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のメチル１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）プロピル）−３−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（０．７２ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＣ／ＭＳにより判定して脱シリル化の完結まで、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（tetra  n-butylammonium  flioride）（テトラヒドロフラン中の１Ｍ、１．６ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜８０％の酢酸エチル）により精製して、メチル３−クロロ−１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートを得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  6.80  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  6.17  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  4.42  (t,  J  =  6.6  Hz,  2H),  3.88  (s,  3H),  3.61  -  3.49  (m,  2H),  2.02  -  1.92  (m,  2H)。
【０２１７】
ステップ３
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のメチル３−クロロ−１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（０．３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）および四臭化炭素（０．５９ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（０．５４ｇ、２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、この混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。該混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜８０％の酢酸エチル）により精製して、メチル１−（３−ブロモプロピル）−３−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートを得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  6.85  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  6.16  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  4.44  (t,  J  =  6.4  Hz,  2H),  3.87  (s,  3H),  3.30  (dd,  J  =  6.4,  5.8  Hz,  2H),  2.33  -  2.20  (m,  2H).
【０２１８】
ステップ４
ｔ−ブタノール（５ｍＬ）中のメチル１−（３−ブロモプロピル）−３−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（０．１７５ｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０５９ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の混合物に、水素化トリ-n-ブチルすず（０．０２ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（０．０５１ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を７時間還流状態で撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウムおよび２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）を、ＨＰＬＣにより出発材料が残存していないことが示されるまで、１時間かけて（over  hour）独立して添加した。酢酸エチル（１５０ｍＬ）を添加し、この溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜８０％の酢酸エチル）により精製して、メチル６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキシレートを得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  5.92  (t,  J  =  0.8  Hz,  1H),  4.31  -  4.20  (m,  2H),  3.85  (s,  3H),  2.84  (t,  J  =  7.5  Hz,  2H),  2.44  (ddd,  J  =  14.7,  8.0,  6.9  Hz,  2H)。
【０２１９】
ステップ５
ＴＨＦ（２ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）、および水（２ｍＬ）中のメチル６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキシレート（０．０３０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム水和物（０．０７６ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を固体として添加し、この溶液を６０℃で４時間加熱し、次に周囲温度で終夜おいた。有機溶媒を蒸発により除去し、酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加した。この混合物を、１ＮのＨＣｌの添加によりｐＨ＝１まで酸性化した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を除去し、６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボン酸を得て、これを精製することなく使用した。
【０２２０】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボン酸（０．０１５ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化チオニル（０．２ｍＬ）を添加し、この溶液を、７０℃で３時間、次に８０℃で２時間加熱した。溶媒を除去し、残渣をトルエンと２回共蒸発させた。残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解した。この溶液に、トリエチルアミン（３当量）を０℃で添加し、続いてアニリンおよび４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２０ｍｇ）を添加した。この溶液を周囲温度で４時間撹拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加し、この溶液を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜８０％の酢酸エチル）により精製して、６−クロロ−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミドを得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.58  (s,  1H),  8.05  (dd,  J  =  5.5,  2.8  Hz,  1H),  7.71  (ddd,  J  =  9.1,  4.6,  2.8  Hz,  1H),  7.18  (dd,  J  =  9.1,  8.3  Hz,  1H),  5.97  (s,  1H),  4.40  (dd,  J  =  7.9,  6.5  Hz,  2H),  2.86  (t,  J  =  7.5  Hz,  2H),  2.48  (p,  J  =  7.4  Hz,  2H)。
【０２２１】
ステップ６
６−クロロ−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）に０℃で溶解した。この溶液に、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の２−クロロ−２−オキソ酢酸エチルの溶液（０．５ｍＬ）を滴下添加した。この溶液に、塩化アルミニウム（２０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、この混合物を０℃で４５分間撹拌した。酢酸エチル（１５０ｍＬ）を添加し、水性層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を除去し、残渣をエタノール（５ｍＬ）に溶解した。酢酸エチル中のこの溶液に、２Ｎの水酸化ナトリウム（０．５ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を０℃で１０分間撹拌した。有機溶媒を除去し、水性層を酢酸エチル（５０ｍＬ）と混合した。この混合物を、１Ｎの塩酸の添加によりｐＨ＝１まで酸性化した。有機溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を除去し、２−（６−クロロ−５−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−イル）−２−オキソ酢酸を得て、これは更に精製することなく次の反応に使用した。
【０２２２】
ステップ７
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の２−（６−クロロ−５−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−イル）−２−オキソ酢酸（６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ブチルアミン（０．１ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ）を添加した。この溶液に、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）を少しずつ添加し、この溶液を、０℃で１０分間、次に周囲温度で１時間撹拌した。溶媒を小体積まで濃縮した。酢酸エチル（１５０ｍＬ）を添加し、この溶液をブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜８０％の酢酸エチル）により精製して、７−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソアセチル）−６−クロロ−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（１）を得た。
（実施例２）
（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−７−（２−オキソ−２−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）アセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（２）
【化４９】
2019530652.tif 000080
【０２２３】
ステップ１
ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中のＬ−プロリン酸ベンジル塩酸塩（benzyl  L-prolinate  hydrochloride）（８．８３ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（１３ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）の０℃まで冷却された溶液に、クロロオキソ酢酸メチル（５．０ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。この反応混合物を周囲温度まで加温し、１時間撹拌して、この時点で該反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウムの冷却水溶液に注ぎ入れることによりクエンチした。水性相をジクロロメタンに３回抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で溶媒除去して、ベンジル（２−メトキシ−２−オキソアセチル）−Ｌ−プロリネートを得て、これは更に精製することなく先に進めた。
【０２２４】
ステップ２
エタノール（１００ｍＬ）中のベンジル（２−メトキシ−２−オキソアセチル）−Ｌ−プロリネート（１０．６ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）および１０ｗｔ％のパラジウム炭素（約５０％の水、２．６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１気圧の水素下で２時間撹拌した。反応が完了してから、粗製の混合物を、セライトを通して濾過し、エタノールですすぎ、減圧下で濃縮して、（２−メトキシ−２−オキソアセチル）−Ｌ−プロリンを得て、これは更に精製することなく先に進めた。
【０２２５】
ステップ３
Ｎ−メチル−２−ピロリドン（６ｍＬ）中の（２−メトキシ−２−オキソアセチル）−Ｌ−プロリン（０．６４ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、エチル２−オキソペンタ−３−イノエート（４７５ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（０．５５ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波加熱下において１４０℃で４５分間撹拌した。次に、この反応混合物を、塩化アンモニウムの飽和水溶液に注ぎ入れ、水性相を酢酸エチルに３回抽出した。合わせた有機相を、５％の塩化リチウム水溶液で２回、続いてブラインで洗浄し、次に硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜５０％の酢酸エチル）により精製して、メチル７−（２−エトキシ−２−オキソアセチル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキシレートを得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  4.30  (q,  J  =  7.1  Hz,  2H),  4.26  -  4.18  (m,  2H),  3.79  (s,  3H),  2.92  (t,  J  =  7.6  Hz,  2H),  2.52  (s,  3H),  2.44  (p,  J  =  7.6  Hz,  2H),  1.33  (t,  J  =  7.1  Hz,  3H)。
【０２２６】
ステップ４
エタノール（２ｍＬ）中の７−（２−エトキシ−２−オキソアセチル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキシレート（１９３ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の０℃の冷却溶液に、４Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．２ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、０℃で５分間撹拌し、希塩酸水溶液の添加により中和した。水性相を酢酸エチルに３回抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた固体の２分の１を、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（２ｍＬ）に溶解し、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（１６０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、Ｒ−トリフルオロイソプロピルアミン（０．０４ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）、およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．１７ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で１５分間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、５％の塩化リチウム水溶液、５％の重炭酸ナトリウム水溶液、およびブラインで順次洗浄した。次に、有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜２０％の酢酸エチル）により精製して、メチル（Ｒ）−６−メチル−７−（２−オキソ−２−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）アセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキシレートを得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.06  (d,  J  =  9.8  Hz,  1H),  4.74  -  4.59  (m,  1H),  4.30  (t,  J  =  7.4  Hz,  2H),  3.85  (s,  3H),  3.26  (dt,  J  =  16.6,  7.9  Hz,  1H),  3.20  -  3.08  (m,  1H),  2.60  (s,  3H),  2.46  (qd,  J  =  7.8,  7.3,  3.0  Hz,  2H),  1.41  (d,  J  =  7.0  Hz,  3H)
【０２２７】
ステップ５
エタノール（２ｍＬ）中のメチル（Ｒ）−６−メチル−７−（２−オキソ−２−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）アセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキシレート（５８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液を、４Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．４ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃まで２時間加熱し、次に希塩酸水溶液の添加により中和した。水性相を酢酸エチルに３回抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた固体を、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（１ｍＬ）に溶解し、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（８８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−３−クロロアニリン（６７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．０８ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で２時間撹拌した。粗製の反応混合物を、シリンジを通過させて濾過し、分取ｈｐｌｃ（水中の１０〜１００％のアセトニトリル、０．１％のＴＦＡバッファ）により精製して、（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−７−（２−オキソ−２−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）アセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（２）を得た。
エチル２−オキソペンタ−３−イノエートの合成：
【化５０】
2019530652.tif 000081
ステップ１
トルエン（１Ｌ）中のグリオキシル酸エチル（２００ｇ、１．９６ｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、プロピニルマグネシウムブロミド（テトラヒドロフラン中０．５Ｍ、４．２８Ｌ、２．１４ｍｏｌ、１．１当量）の溶液を、−４０℃で滴下添加した。この反応混合物を−４０℃で１．５時間撹拌し、０℃まで１時間にわたりゆっくりと加温した。反応物をＴＬＣによりモニタリングし、飽和塩化アンモニウム水溶液（１Ｌ）の添加によりクエンチした。水性層を酢酸エチル（１Ｌ×２回）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカによるフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン）で精製して、エチル２−ヒドロキシペンタ−３−イノエートを得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  4.77  (q,  J  =  2.4  Hz,  1H),  4.35-4.24  (m,  2H),  1.85  (d,  J  =  2.4  Hz,  3H),  1.32  (t,  J  =  7.1  Hz,  3H)。
ステップ２
ジクロロメタン（２５０ｍＬ）中のエチル２−ヒドロキシペンタ−３−イノエート（９０．０ｇ、６３４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、二酸化マンガン（２２０ｇ、２．５３ｍｏｌ、４．０当量）を添加し、周囲温度で５時間撹拌した。この反応混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、減圧下で濃縮した（生成物の揮発性に起因する材料の損失を回避するよう注意する）。残渣をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン）で精製して、エチル２−オキソペンタ−３−イノエートを得た。1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3):  δ  4.35  (q,  J  =  7.1  Hz,  2H),  2.15  (s,  3H),  1.38  (t,  J  =  7.1  Hz,  3H)。
（実施例３）
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（メチルカルバモイル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（３）
【化５１】
2019530652.tif 000082
【０２２８】
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（メチルカルバモイル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（３）を、実施例２と同様の手法で、Ｒ−トリフルオロイソプロピルアミンの代わりに１−アミノ−３，３−ジフルオロ−Ｎ−メチルシクロブタン−１−カルボキサミド塩酸塩を使用して合成した。
１−アミノ−３，３−ジフルオロ−Ｎ−メチルシクロブタン−１−カルボキサミド塩酸塩の合成。
【化５２】
2019530652.tif 000083
【０２２９】
ステップ１
メタノール（８ｍＬ）中の１−アミノ−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボン酸（９９０ｍｇ、６．５５ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（７ｍＬ、７ｍｍｏｌ）、続いて二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．８ｇ、８．２ｇ）を添加した。この反応混合物を周囲温度まで加温し、１４時間撹拌し、希塩酸水溶液で酸性化し、ジエチルエーテルに抽出した。エーテル相を、１：１の水：ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボン酸を得て、これは更に精製することなく先に進めた。
【０２３０】
ステップ２
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２４ｍＬ）中の１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボン酸（１．６５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）、メタンアミン塩酸塩（２．２８ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（７．４ｍＬ、５３ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（３．７５ｇ、９．８６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を周囲温度まで加温し、２０時間撹拌して、この時点で反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、５％の塩化リチウム水溶液、およびブラインで洗浄した。次に、エーテル相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（３，３−ジフルオロ−１−（メチルカルバモイル）シクロブチル）カルバメートを得て、これは更に精製することなく先に進めた。
【０２３１】
ステップ３
ｔｅｒｔ−ブチル（３，３−ジフルオロ−１−（メチルカルバモイル）シクロブチル）カルバメート（１．３ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中の４Ｍの塩化水素溶液（２０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）に溶解し、９０℃で９０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、トルエンと２回共沸させ、得られた物質を高真空下で乾燥させ、１−アミノ−３，３−ジフルオロ−Ｎ−メチルシクロブタン−１−カルボキサミド塩酸塩を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.86  (s,  3H),  8.44  (s,  1H),  3.27  (dd,  J  =  13.3,  7.5  Hz,  2H),  3.05  (q,  J  =  14.3  Hz,  2H),  2.69  (d,  J  =  4.5  Hz,  3H)。
（実施例４）
（１ａＳ，６ａＳ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（２−（（３，３−ジフルオロ−１（メチルカルバモイル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−３−カルボキサミド（４）
【化５３】
2019530652.tif 000084
【０２３２】
（１ａＳ，６ａＳ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（メチルカルバモイル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−３−カルボキサミド（４）を、実施例３と同様の手法で、Ｌ−プロリン酸ベンジル塩酸塩の代わりにベンジル（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレートを使用して合成した。
（実施例５）
（１ａＲ，６ａＲ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（メチルカルバモイル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−３−カルボキサミド（５）
【化５４】
2019530652.tif 000085
【０２３３】
ステップ１
ジクロロメタン（７ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（５００ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５９２ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（９１８ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ベンジルアルコール（０．２７ｍＬ、２．６１ｍｍｏｌ）を添加しながら周囲温度で撹拌した。得られた混合物を周囲温度で終夜撹拌した。この反応混合物をジエチルエーテル（３０ｍＬ）で希釈し、固体を濾別する前に、周囲温度で３０分間撹拌した。濾液を濃縮した後、残渣を再びジエチルエーテルに溶解し、不溶性固体を濾別した（４回繰り返した）。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン中の０〜２５％の酢酸エチルで溶離して精製して、３−ベンジル２−（ｔｅｒｔ−ブチル）（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボキシレートを得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.34  (m,  5H),  5.25  -  5.03  (m,  2H),  4.68  (dd,  J  =  11.6,  3.0  Hz,  0.4H),  4.55  (dd,  J  =  11.5,  3.3  Hz,  0.6H),  3.55  (td,  J  =  6.3,  2.5  Hz,  0.6H),  3.46  (td,  J  =  6.3,  2.4  Hz,  0.4H),  2.70  -  2.42  (m,  1H),  2.05  (q,  J  =  2.8,  2.0  Hz,  0.6H),  2.01  (t,  J  =  3.6  Hz,  0.4H),  1.45  -  1.55  (m,  1H),  1.49  (s,  3.6H),  1.34  (s,  5.4H),  0.90  (td,  J  =  5.5,  5.1,  2.4  Hz,  0.6H),  0.87  -  0.80  (m,  0.4H),  0.77  -  0.69  (m,  0.6H),  0.65  (q,  J  =  6.7  Hz,  0.4H):    ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋  Ｃ１４Ｈ１６ＮＯ４の計算値：２６２．１１；実測値：２６１．８１。
【０２３４】
ステップ２
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の３−ベンジル２−（ｔｅｒｔ−ブチル）（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボキシレート（５６４ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加しながら周囲温度で撹拌した。１時間後、この溶液を濃縮し、真空中で１時間乾燥する前に、残渣をトルエン（×１回）と共蒸発させ、粗製のベンジル（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１３Ｈ１６ＮＯ２の計算値：２１８．１２；実測値：２１８．０５。
【０２３５】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の上述の粗製のベンジル（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート塩酸塩およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７８ｍＬ、４．４８ｍｍｏｌ）の溶液を、メチルオキサリルクロリド（０．１８ｍＬ、１．９６ｍｍｏｌ）を添加しながら０℃で撹拌した。０℃で３０分後、得られた溶液を水で洗浄した。水性画分を酢酸エチルで抽出した後、合わせた有機画分を硫酸マグネシウムで脱水した。濾過後、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜８５％の酢酸エチル）により精製して、ベンジル（１Ｒ，５Ｒ）−２−（２−メトキシ−２−オキソアセチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレートを得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.44  -  7.28  (m,  5H),  5.34  -  5.28  (m,  0.5H),  5.20  -  5.09  (m,  2H),  4.91  (dd,  J  =  11.6,  3.3  Hz,  0.5H),  3.98  -  3.89  (m,  1H),  3.91  (s,  1.5H),  3.69  (s,  1.5H),  2.77  -  2.65  (m,  0.5H),  2.65  -  2.53  (m,  0.5H),  2.34  (dd,  J  =  13.6,  2.6  Hz,  0.5H),  2.09  (dd,  J  =  13.7,  3.3  Hz,  0.5H),  1.72  (dq,  J  =  8.9,  6.0  Hz,  0.5H),  1.61  (dq,  J  =  8.7,  5.7  Hz,  0.5H),  1.01  (ddd,  J  =  6.4,  5.2,  2.6  Hz,  0.5H),  0.92  -  0.78  (m,  1H),  0.66  -  0.56  (m,  0.5H)。    ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１６Ｈ１８ＮＯ５の計算値：３０４．１２；実測値：３０４．０１および３０４．０３。
【０２３６】
ステップ３
エタノール（７ｍＬ）中のベンジル（１Ｒ，５Ｒ）−２−（２−メトキシ−２−オキソアセチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（５０４ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）および２０％の水酸化パラジウム炭素（５１ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気下において室温で４５分間撹拌した。この反応混合物を濾過し、固体をエタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、トルエンと２回共蒸発させ、真空中で乾燥させて、粗製の（１Ｒ，５Ｒ）−２−（２−メトキシ−２−オキソアセチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ９Ｈ１２ＮＯ５の計算値：２１４．０７；実測値：２１３．９６。
【０２３７】
トルエン（１０ｍＬ）中の、塩化オキサリル（２ｍＬ、７．１１ｍｍｏｌ）およびトルエン中の１％のＤＭＦ（１．８ｍＬ）の溶液に、ジクロロメタン（４ｍＬ）中の粗製の（１Ｒ，５Ｒ）−２−（２−メトキシ−２−オキソアセチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（２．３２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた溶液を周囲温度で１時間撹拌した。該溶液を濃縮し、残渣をトルエン（１０ｍＬ）と共蒸発させた。得られた残渣を、真空中で３０分間乾燥させ、粗製のメチル２−（（１Ｒ，５Ｒ）−３−（クロロカルボニル）−２ｌ４−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）−２−オキソアセテートを得た。
【０２３８】
上述の粗製のメチル２−（（１Ｒ，５Ｒ）−３−（クロロカルボニル）−２ｌ４−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）−２−オキソアセテートをアセトニトリル（４ｍＬ）に溶解した後、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン（０．５７ｍＬ、２．５４ｍｍｏｌ）、続いてエチル２−オキソペンタ−３−イノエート（０．４７ｍＬ、３．６２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を周囲温度で２時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン中の０〜５０％の酢酸エチルで溶離して精製して、メチル（１ａＲ，６ａＲ）−５−（２−エトキシ−２−オキソアセチル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−３−カルボキシレートを得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  4.43  (tt,  J  =  6.0,  2.0  Hz,  1H),  4.36  (q,  J  =  7.2  Hz,  2H),  3.89  (s,  3H),  3.23  (dd,  J  =  18.4,  6.8  Hz,  1H),  3.12  -  2.99  (m,  1H),  2.56  (s,  3H),  2.14  -  1.99  (m,  1H),  1.39  (t,  J  =  7.2  Hz,  3H),  1.13  (dt,  J  =  8.7,  6.1  Hz,  1H),  0.35  (ddd,  J  =  6.5,  5.1,  2.1  Hz,  1H):    ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１５Ｈ１８ＮＯ５の計算値：２９２．１２；実測値：２９１．９７。
【０２３９】
ステップ４
メチル（１ａＲ，６ａＲ）−５−（２−エトキシ−２−オキソアセチル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−３−カルボキシレート（３２２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（３ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）中で撹拌し、１ＮのＬｉＯＨ（２．２ｍＬ）を添加した。周囲温度で１時間後、この反応混合物を水で希釈し、エーテル（×１回）で洗浄した。水性画分を１ＮのＨＣｌで酸性化し、生成物を酢酸エチル（×２回）で抽出した。合わせた抽出物を、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮して、２−（（１ａＲ，６ａＲ）−３−（メトキシカルボニル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−５−イル）−２−オキソ酢酸を得た。
【０２４０】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−（（１ａＲ，６ａＲ）−３−（メトキシカルボニル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−５−イル）−２−オキソ酢酸（２７９ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、６０５ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）および３，３−ジフルオロ−（１−メチルアミノカルボニル）−１−シクロブタンアミン塩酸塩（２５５ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９２ｍＬ、５．２８ｍｍｏｌ）を添加しながら周囲温度で撹拌した。室温で３０分後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（×２回）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（×２回）、およびブライン（×１回）で洗浄した。水性画分を酢酸エチル（×１回）で抽出した後、有機画分を合わせて、硫酸マグネシウムで脱水した。濾過後、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン中の０〜１００％の酢酸エチルで溶離して精製して、メチル（１ａＲ，６ａＲ）−５−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（メチルカルバモイル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−３−カルボキシレートを得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.68  (s,  1H),  6.66  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  4.45  (tt,  J  =  6.0,  2.0  Hz,  1H),  3.89  (s,  3H),  3.55  -  3.29  (m,  3H),  3.26  -  3.10  (m,  1H),  3.00  -  2.83  (m,  2H),  2.82  (d,  J  =  4.8  Hz,  3H),  2.56  (s,  3H),  2.11  -  1.99  (m,  1H),  1.11  (dt,  J  =  8.6,  6.0  Hz,  1H),  0.30  (ddd,  J  =  6.1,  5.0,  2.1  Hz,  1H):    ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１９Ｈ２２Ｆ２Ｎ３Ｏ５の計算値：４１０．１５；実測値：４１０．０１。
【０２４１】
ステップ５
ＴＨＦ（２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）および水（３ｍＬ）中のメチル（１ａＲ，６ａＲ）−５−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（メチルカルバモイル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−３−カルボキシレート（２１２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、１ＮのＬｉＯＨ（１．６ｍＬ）を室温で添加した。得られた混合物を６０℃浴で８時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、１ＮのＨＣｌで酸性化した後、生成物を酢酸エチル（×６回）で抽出した。合わせた抽出物を、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮し、乾燥させて、粗製の（１ａＲ，６ａＲ）−５−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（メチルカルバモイル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−３−カルボン酸を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１８Ｈ２０Ｆ２Ｎ３Ｏ５の計算値：３９６．１４；実測値：３９６．０１。
【０２４２】
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の上述の粗製の（１ａＲ，６ａＲ）−５−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（メチルカルバモイル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−３−カルボン酸および１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、２９６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３６ｍＬ、２．０７ｍｍｏｌ）を添加しながら周囲温度で撹拌した。室温で１．２５時間後、この反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（×２回）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（×２回）、およびブライン（×１回）で洗浄した。水性画分を酢酸エチル（×１回）で抽出した後、有機画分を合わせて、硫酸マグネシウムで脱水した。濾過後、溶媒を除去し、残渣をトルエン（×１回）と共蒸発させ、真空中で２０分間乾燥させて、粗製の３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル（１ａＲ，６ａＲ）−５−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（メチルカルバモイル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−３−カルボキシレートを得た。
【０２４３】
ステップ６
２−メチルテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の上述の粗製の３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル（１ａＲ，６ａＲ）−５−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（メチルカルバモイル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−３−カルボキシレートおよび３−クロロ−４−フルオロアニリン（２３３ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の溶液を、２，６−ルチジン（０．２４ｍＬ、２．０６ｍｍｏｌ）を添加しながら周囲温度で撹拌した。得られた混合物を５０℃浴で２０時間、続いて７５℃で７０時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン中の０〜１００％の酢酸エチルで溶離して精製して、（１ａＲ，６ａＲ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（メチルカルバモイル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−３−カルボキサミド（５）および不純な３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル（１ａＲ，６ａＲ）−５−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（メチルカルバモイル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−３−カルボキシレートを得た。
（実施例６）
７−（２−（（１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（６）
【化５５】
2019530652.tif 000086
【０２４４】
ステップ１
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のメチル３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１０００．０ｍｇ、７．１８６ｍｍｏｌ）を、ヘキサメチルジシラザンカリウム（テトラヒドロフラン中の１Ｍ、２２ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を用いて、−１０℃で２０分間処理した。この反応混合物を、−１０℃においてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の１，３−ジブロモプロパン（１４．５１ｇ、７１．８６ｍｍｏｌ）の溶液中に移した。この反応混合物を、同じ温度で９０分間撹拌した。この溶液に、ブライン（３０ｍＬ）を添加し、この混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、溶媒を除去し、残渣をシリカ（slica）ゲルカラムクロマトグラフィー（０〜７％の酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、メチル１−（３−ブロモプロピル）−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１０Ｈ１５ＢｒＮＯ２の計算値：２５９．０；実測値：２５９．１
【０２４５】
ステップ２
トルエン（３６４ｍＬ）中のメチル１−（３−ブロモプロピル）−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１４５０ｍｇ、５．５７４ｍｍｏｌ）を、水素化トリ-n-ブチルすず（３２３３．６ｍｇ、１１．１５ｍｍｏｌ）を用いて、１，１’−（ジアゼン−１，２−ジイル）ビス（シクロヘキサン−１−カルボニトリル）（４０８．６ｍｇ、１．６７２ｍｍｏｌ、０．３当量）の存在下において１２０℃で２時間処理した。トルエンを減圧下で除去した。残渣に、８％のフッ化カリウム水溶液（１００ｍＬ）およびジエチルエーテル（１００ｍＬ）を添加し、周囲温度で１０時間撹拌した。濾過して無色の沈殿物を除去した後、この混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜７％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、メチル６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１０Ｈ１４ＮＯ２の計算値：１８０．１；実測値：１８０．１。
【０２４６】
ステップ３
テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中のメチル６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキシレート（１６５．０ｍｇ、０．９２１ｍｍｏｌ）および３−クロロ−４−フルオロアニリン（２６８．０ｍｇ、１．８４１ｍｍｏｌ）を、ヘキサメチルジシラザンリチウム（テトラヒドロフラン中の１Ｍ、２．７６ｍＬ、２．７６ｍｍｏｌ）を用いて、周囲温度で３０分間処理した。この反応混合物に水（３０ｍＬ）を添加し、この混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３回）で抽出した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下で除去し、粗製の混合物を酢酸エチルおよびヘキサンから繰り返し再結晶化して、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミドを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１５Ｈ１５ＣｌＦＮ２Ｏの計算値：２９３．１；実測値：２９３．１。
【０２４７】
ステップ４
１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中のＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（１８９．６ｍｇ、０．６４８ｍｍｏｌ）および２−クロロ−２−オキソ酢酸メチル（２３８．０ｍｇ、１．９４３ｍｍｏｌ）を、塩化アルミニウム（４３１．８ｍｇ、３．２３８ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で１６時間撹拌した。セライト（３ｇ）、水（０．５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）を添加し、この混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。この混合物を、セライト（３ｇ）を通して酢酸エチル（８０ｍＬ）を使用して濾過した。溶媒を除去して、粗製のメチル２−（５−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−イル）−２−オキソアセテートを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１８Ｈ１７ＣｌＦＮ２Ｏ４の計算値：３７９．１；実測値：３７９．１。
【０２４８】
ステップ５
メチル２−（５−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−イル）−２−オキソアセテート（２４５．５ｍｇ、０．６４８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）およびメタノール（６ｍＬ）中の２Ｎ−水酸化リチウム水溶液（３ｍＬ）で処理し、周囲温度で１時間撹拌した。この反応混合物を、１Ｎ−塩酸水溶液（７ｍＬ）で０℃において酸性化した。この混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を除去し、粗製の２−（５−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−イル）−２−オキソ酢酸を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１７Ｈ１５ＣｌＦＮ２Ｏ４の計算値：３６５．１；実測値：３６５．１。
【０２４９】
ステップ６
２−（５−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−イル）−２−オキソ酢酸（１００．０ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）を、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、３１２．７ｍｇ、０．８２２ｍｍｏｌ）を用いて、１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２１２．６ｍｇ、１．６４５ｍｍｏｌ）の存在下で処理し、周囲温度で１０分間撹拌した。この混合物を、１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）中の１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロパン−１−アミン二塩酸（１０８．１ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ、２当量）が入れてある別のフラスコに移した。この反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。この混合物に、水（３０ｍＬ）を添加し、この混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、有機溶媒を減圧下で除去して粗製の混合物を得て、これを分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラム、０．１％のＴＦＡを伴う水中の５％〜１００％勾配のアセトニトリル）により精製して、７−（２−（（１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（６）を得た。
１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロパン−１−アミン二塩酸の合成：
【化５６】
2019530652.tif 000087
【０２５０】
ステップ１
ｔｅｒｔ−ブチル（１−エチニルシクロプロピル）カルバメート（２００．０ｍｇ、１．１０４ｍｍｏｌ）を、アジドトリメチルシラン（５０８．６ｍｇ、４．４１４ｍｍｏｌ、４当量）を用いて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中のヨウ化銅（２１．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の存在下で処理し、１１０℃で２時間撹拌した。冷却後、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラム、０．１％のＴＦＡを伴う水中の５％〜１００％勾配のアセトニトリル）による精製によって、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）カルバメートを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１０Ｈ１７Ｎ４Ｏ２の計算値：２２５．１；実測値：２２５．１。
【０２５１】
ステップ２
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）カルバメート（２４３．２ｍｇ、１．０８４ｍｍｏｌ）を、メタノール（２ｍＬ）中の塩化水素（１，４−ジオキサン中の４Ｎ、４ｍＬ）で処理し、１１０℃で１時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去して、１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロパン−１−アミン二塩酸を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ５Ｈ９Ｎ４の計算値：１２５．１；実測値：１２５．１
（実施例７）
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−７−（２−オキソ−２−（（３−（トリフルオロメチル）オキセタン−３−イル）アミノ）アセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（７）
【化５７】
2019530652.tif 000088
【０２５２】
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−７−（２−オキソ−２−（（３−（トリフルオロメチル）オキセタン−３−イル）アミノ）アセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（７）を、実施例２と同様の手法で、Ｒ−トリフルオロイソプロピルアミンの代わりに３−（トリフルオロメチル）オキセタン−３−アミンを使用して合成した。
（実施例８）
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（（（３−メチル−１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）アミノ）メチル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（８）
【化５８】
2019530652.tif 000089
【０２５３】
ステップ１
アセトニトリル（６ｍＬ）中の１−アミノ−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボン酸（３００．０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）およびベンジル（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボネート（５９３．７ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ、１．２当量）の懸濁液に、室温で、ジイソプロピルエチルアミン（７９６．８ｍｇ、５．９６ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、この溶液を同じ温度で１時間撹拌した。この反応混合物を、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、全体を酢酸エチル（３０ｍＬ×３回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、溶媒を除去して、粗製の１−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボン酸（５８０ｍｇ）を得た。これは、更に精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１３Ｈ１３Ｆ２ＮＮａＯ４の計算値：３０８．１；実測値：３０８．０。
【０２５４】
ステップ２
１−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボン酸（５６６．２ｍｇ、１．９８５ｍｍｏｌ）および３−アミノ−３−メチルチエタン１，１−ジオキシド（２６８．３ｍｇ、１．９８５ｍｍｏｌ、１当量）を、２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２．８０ｇ、１１．９１ｍｍｏｌ、６当量）を用いて、ジクロロエタン中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５４ｇ、１１．９１ｍｍｏｌ、６当量）の存在下において周囲温度で９０分間処理した。この溶液に、ブライン（３０ｍＬ）を添加し、全体を酢酸エチル（３０ｍＬ×３回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、溶媒を除去し、残渣を分取逆相高速液体クロマトグラフィー（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラム、０．１％のＴＦＡを伴う水中の５％〜１００％勾配のアセトニトリル）により精製して、ベンジル（３，３−ジフルオロ−１−（（３−メチル−１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）カルバモイル）シクロブチル）カルバメート（３５６．４ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１７Ｈ２１Ｆ２Ｎ２Ｏ５Ｓの計算値：４０３．１；実測値：４０３．１。
【０２５５】
ステップ３
ベンジル（３，３−ジフルオロ−１−（（３−メチル−１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）カルバモイル）シクロブチル）カルバメート（２１８．８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）中の１０％のパラジウム炭素（２１０．０ｍｇ）を用いて、水素雰囲気下（１気圧）において周囲温度で９０分間処理した。この混合物を、セライト（３ｇ）を通してメタノール（７０ｍＬ）を使用して濾過した。減圧下における濾液からの溶媒の除去により、１−アミノ−３，３−ジフルオロ−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）シクロブタン−１−カルボキサミドを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ９Ｈ１５Ｆ２Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値：２６９．１；実測値：２６９．０。
【０２５６】
ステップ４
１−アミノ−３，３−ジフルオロ−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）シクロブタン−１−カルボキサミド（３０．０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を、水素化ジイソプロピルアルミニウム（diisopropylalminum  hydride）（テトラヒドロフラン中の１Ｍ、０．６ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を用いて、周囲温度で１５分間処理した。この反応混合物に、セライト（３ｇ）、水（０．５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）を添加し、周囲温度で３０分間撹拌した。この混合物を、セライト（３ｇ）を通してＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を使用して濾過した。溶媒の除去により、粗製の３−（（（１−アミノ−３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）アミノ）−３−メチルチエタン１，１−ジオキシド（２０．９ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ９Ｈ１７Ｆ２Ｎ２Ｏ２Ｓの計算値：２５５．１；実測値：２５５．１。
【０２５７】
ステップ５
２−（５−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−イル）−２−オキソ酢酸（１５．０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、９３．８ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ、６当量）を用いて、１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）中のジイソプロピルエチルアミン（３１．９ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ、６当量）の存在下において周囲温度で２０分間処理した。この混合物を、３−（（（１−アミノ−３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）アミノ）−３−メチルチエタン１，１−ジオキシド（２０．９ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、２当量）が入れてある別のフラスコに移した。この反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。この混合物に、水（３０ｍＬ）を添加し、全体を酢酸エチル（３０ｍＬ×３回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、有機溶媒を減圧下で除去して、粗製の混合物を得た。該粗製の混合物を、分取逆相高速液体クロマトグラフィー（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラム、０．１％のＴＦＡを伴う水中の５％〜１００％勾配のアセトニトリル）により精製して、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（（（３−メチル−１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）アミノ）メチル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（８）を得た。
（実施例９）
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（（３−メチル−１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）カルバモイル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド
【化５９】
2019530652.tif 000090
【０２５８】
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（（３−メチル−１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）カルバモイル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（９）を、実施例２と同様の手法で、３，３−ジフルオロ−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）シクロブタン−１−アミンの代わりに１−アミノ−３，３−ジフルオロ−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）シクロブタン−１−カルボキサミドを使用して合成した。
（実施例１０）
７−（２−（（１−（（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）メチル）−３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（１０）
【化６０】
2019530652.tif 000091
【０２５９】
７−（２−（（１−（（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）メチル）−３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（１０）を、実施例８と同様の手法で、ステップ２において３−アミノ−３−メチルチエタン１，１−ジオキシドの代わりに２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタンを使用して合成した。
（実施例１１）
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタン−１−カルボニル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（１１）
【化６１】
2019530652.tif 000092
【０２６０】
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタン−１−カルボニル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（１１）を、実施例８および９と同様の手法で、ステップ２において３−アミノ−３−メチルチエタン１，１−ジオキシドの代わりに６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタンを使用して合成した。
（実施例１２）
７−（２−（（１−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（１２）
【化６２】
2019530652.tif 000093
【０２６１】
７−（２−（（１−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（１２）を、実施例６と同様の手法で、１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロパン−１−アミン二塩酸の代わりに１−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロプロパン−１−アミンを使用して合成した。
（実施例１３）
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（２−（（１−（２，２−ジオキシド−２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボニル）−３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（１３）
【化６３】
2019530652.tif 000094
【０２６２】
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（２−（（１−（２，２−ジオキシド−２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボニル）−３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（１３）を、実施例８と同様の手法で、３−アミノ−３−メチルチエタン１，１−ジオキシドの代わりに２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン２，２−ジオキシドを使用して合成した。
（実施例１４）
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（１４）
【化６４】
2019530652.tif 000095
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（１４）を、実施例８と同様の手法で、３−アミノ−３−メチルチエタン１，１−ジオキシドの代わりに３−フルオロアゼチジンを使用して合成した。
（実施例１５）
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（メチルカルバモイル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−３，３，６−トリメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（１５）
【化６５】
2019530652.tif 000096
【０２６３】
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（メチルカルバモイル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−３，３，６−トリメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（１５）を、実施例５と同様の手法で、ベンジル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレートの代わりにベンジル（Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−２−カルボキシレートを使用して合成した。
（実施例１６）
（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（メチルカルバモイル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−２−ヒドロキシ−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（１６）
【化６６】
2019530652.tif 000097
【０２６４】
（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（メチルカルバモイル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−２−ヒドロキシ−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（１６）を、実施例５と同様の手法で、ベンジル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレートの代わりにベンジル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−２−カルボキシレートを使用して合成した。
（実施例１７）
（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３，３，６−トリメチル−７−（２−オキソ−２−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）アセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（１７）
【化６７】
2019530652.tif 000098
【０２６５】
（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３，３，６−トリメチル−７−（２−オキソ−２−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）アセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（１７）を、実施例５と同様の手法で、ベンジル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレートの代わりにベンジル（Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−２−カルボキシレートを使用し、且つ１−アミノ−３，３−ジフルオロ−Ｎ−メチルシクロブタン−１−カルボキサミド塩酸塩の代わりにＲ−トリフルオロイソプロピルアミンを使用して合成した。
（実施例１８）
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（メチルカルバモイル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−３，６−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（ラセミ体）（１８）
【化６８】
2019530652.tif 000099
（実施例２２）
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（メチルカルバモイル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−３，６−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（単一のエナンチオマー）（２２）
（実施例２３）
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（メチルカルバモイル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−３，６−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（単一のエナンチオマー）（２３）
【０２６６】
ラセミ体のＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（メチルカルバモイル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−３，６−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（１８）を、実施例５と同様の手法で、ベンジル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレートの代わりにベンジル（２Ｓ）−５−メチルピロリジン−２−カルボキシレートを使用して合成した。単一の立体異性体を、キラル超臨界液体クロマトグラフィー（ＯＤ−Ｈカラム、４．６×１００ｍｍ、３．０ｍｌ／分、二酸化炭素中の３０％のイソプロパノール）を介して、ラセミ体物質から精製した。第１の溶離化合物（０．８５分）は化合物（２２）の構造に帰属され、第２の溶離化合物（１．２９分）は化合物（２３）の構造に帰属された。
（実施例１９）
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−７−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（メチルカルバモイル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−３，６−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（１９）
【化６９】
2019530652.tif 000100
【０２６７】
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−７−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（メチルカルバモイル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−３，６−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（１９）を、実施例５と同様の手法で、ベンジル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレートの代わりにベンジル（２Ｓ）−５−メチルピロリジン−２−カルボキシレートを使用し、且つ３−クロロ−４−フルオロアニリンの代わりに３−シアノ−４−フルオロアニリンを使用して合成した。
（実施例２０）
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３，６−ジメチル−７−（２−オキソ−２−（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）アセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（ジアステレオマーの混合物）（２０）
【化７０】
2019530652.tif 000101
（実施例２４）
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３，６−ジメチル−７−（２−オキソ−２−（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）アセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（単一のジアステレオマー）（２４）
（実施例２５）
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３，６−ジメチル−７−（２−オキソ−２−（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）アセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（単一のジアステレオマー）（２５）
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３，６−ジメチル−７−（２−オキソ−２−（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）アセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミドのジアステレオマー混合物（２０）を、実施例５と同様の手法で、ベンジル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレートの代わりにベンジル（２Ｓ）−５−メチルピロリジン−２−カルボキシレートを使用し、且つ１−アミノ−３，３−ジフルオロ−Ｎ−メチルシクロブタン−１−カルボキサミド塩酸塩の代わりにＲ−トリフルオロイソプロピルアミンを使用して合成した。単一の立体異性体を、キラル超臨界液体クロマトグラフィー（ＩＤカラム、４．６×１５０ｍｍ、３．０ｍｌ／分、二酸化炭素中の３０％のイソプロパノール）を介してジアステレオマーの混合物から精製した。第１のピーク  １．０６分：２４、第２のピーク  １．７９分：２５。
（実施例２１）
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−７−（２−（（３−メチル−１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（２１）
【化７１】
2019530652.tif 000102
【０２６８】
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−７−（２−（（３−メチル−１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（２１）を、実施例６と同様の手法で、１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロパン−１−アミン二塩酸の代わりに３−アミノ−３−メチルチエタン１，１−ジオキシドを使用して合成した。
（実施例２６）
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（（３−メチル−１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）カルバモイル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（２６）
【化７２−１】
2019530652.tif 000103
【化７２−２】
2019530652.tif 000104
【０２６９】
ステップ１
テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中のメチル６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキシレート（５２．１ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）および３，４，５−トリフルオロアニリン（８５．５ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ、２当量）を、ヘキサメチルジシラザンリチウム（テトラヒドロフラン中の１Ｍ、０．８７ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ、３当量）を用いて周囲温度で３０分間処理した。この反応混合物に水（３０ｍＬ）を添加し、この混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３回）で抽出した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下で除去し、粗製の混合物を分取逆相高速液体クロマトグラフィー（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラム、０．１％のＴＦＡを伴う水中の５％〜１００％勾配のアセトニトリル）により精製して、６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミドを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１５Ｈ１４Ｆ３Ｎ２Ｏの計算値：２９５．１；実測値：２９５．１。
【０２７０】
ステップ２
６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（５４．６ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−２−オキソ酢酸メチル（６８．２ｍｇ、０．５５７ｍｍｏｌ）を用いて、１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）中の塩化アルミニウム（１２３．７ｍｇ、０．９２８ｍｍｏｌ）の存在下において周囲温度で３．５時間処理した。この反応混合物に、セライト（３ｇ）、水（０．５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）を添加し、周囲温度で３０分間撹拌した。この混合物を、セライト（３ｇ）を通して酢酸エチル（３０ｍＬ×２回）を使用して濾過した。溶媒を除去し、続いて分取逆相高速液体クロマトグラフィー（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラム、０．１％のＴＦＡを伴う水中の５％〜１００％勾配のアセトニトリル）により精製して、メチル２−（６−メチル−５−（（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−イル）−２−オキソアセテートを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１８Ｈ１６Ｆ３Ｎ２Ｏ４の計算値：３８１．１；実測値：３８１．１。
【０２７１】
ステップ３
メチル２−（６−メチル−５−（（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−イル）−２−オキソアセテート（２６．６ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を、メタノール（２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の２Ｎ−水酸化リチウム水溶液（１ｍＬ）を用いて周囲温度で３０分間処理した。この混合物を、氷−水浴冷却下において１Ｎ−塩酸（４ｍＬ）で酸性化した。この混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×２回）で抽出し、合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、溶媒を除去し、粗製の２−（６−メチル−５−（（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−イル）−２−オキソ酢酸を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１７Ｈ１４Ｆ３Ｎ２Ｏ４の計算値：３６７．１；実測値：３６７．１。
【０２７２】
ステップ４
１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロパン−１−アミン二塩酸（２０．５ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ、２当量）および２−（６−メチル−５−（（３，４，５−トリフルオロフェニル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−イル）−２−オキソ酢酸（３０．２ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を、２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（９４．１ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）を用いて、１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６３．９ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）の存在下で処理し、周囲温度で１６時間撹拌した。この溶液に、ブライン（３０ｍＬ）を添加し、この混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、溶媒を除去し、残渣を分取逆相高速液体クロマトグラフィーに（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラム、０．１％のＴＦＡを伴う水中の５％〜１００％勾配のアセトニトリル）により精製して、７−（２−（（１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（２６）を得た。
（実施例２７）
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボニル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（２７）
【化７３】
2019530652.tif 000105
【０２７３】
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボニル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（２７）を、実施例８と同様の手法で、３−アミノ−３−メチルチエタン１，１−ジオキシドの代わりに２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタンを使用して合成した。
（実施例２８）
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボニル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（２８）
【化７４】
2019530652.tif 000106
【０２７４】
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボニル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（２８）を、実施例８と同様の手法で、３−アミノ−３−メチルチエタン１，１−ジオキシドの代わりに２−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタンを使用して合成した。
（実施例２９）
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（２９）
【化７５】
2019530652.tif 000107
【０２７５】
ステップ１
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（テトラヒドロフラン中の１．０Ｍ、２．３９ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）中の２−（５−（メトキシカルボニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−イル）−２−オキソ酢酸（１５０ｍｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）および３−クロロ−４−フルオロアニリン（４００ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に、０℃で、シリンジを介して２分間にわたり添加した。１０分後、この反応混合物を周囲温度まで加温した。１９時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）およびジエチルエーテル（１２５ｍＬ）を順次添加した。有機層を、塩化水素水溶液（０．５Ｍ、１００ｍＬ×２回）およびブライン（５０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、２−（５−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−イル）−２−オキソ酢酸を得た。
【０２７６】
ステップ２
１−（（ジメチルアミノ）（ジメチルイミニオ）メチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（３９１ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を固体として、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）中の２−（５−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−イル）−２−オキソ酢酸（１５０ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）、３，３−ジフルオロ−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロブタン−１−アミニウムクロリド（９５．３ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）、および４−メチルモルホリン（２２６μＬ、２．０６ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に、周囲温度で添加した。１７時間後、ピペリジン（５００μＬ）を添加した。３０分後、この反応混合物を逆相分取ＨＰＬＣ（水中の１０〜１００％のアセトニトリル、０．１％のトリフルオロ酢酸）により精製して、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（２９）を得た。
３，３−ジフルオロ−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロブタン−１−アミニウムクロリドの合成
【化７６】
2019530652.tif 000108
【０２７７】
ステップ１〜３
ベンジル（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボネート（６９６ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を固体として、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の３，３−ジフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）シクロブタン−１−アミニウムクロリド（４８５ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１．２２ｍＬ、６．９９ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に、周囲温度で添加した。１９時間後、水（５ｍＬ）およびジエチルエーテル（１００ｍＬ）を順次添加した。有機層を、塩化水素水溶液（７０ｍＬ×２回）および水（７０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を周囲温度で撹拌した。デス−マーチンペルヨージナン（１．７８ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）を固体として添加した。４時間後、チオ硫酸ナトリウム水溶液（１．０Ｍ、２５ｍＬ）およびジエチルエーテル（１００ｍＬ）を順次添加した。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ×２回）および水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．１６ｇ、８．３８ｍｍｏｌ）を固体として添加し、得られた不均一混合物を０℃で撹拌した。ジメチル（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホネート（６２９μＬ、４．１９ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して添加した。５分後、この反応混合物を周囲温度まで加温した。１５時間後、該反応混合物を、セライトを通して濾過し、フィルターケーキを酢酸エチル（８０ｍＬ）で抽出した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテル（１００ｍＬ）に溶解した。有機層を、水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１０％の酢酸エチル）により精製して、ベンジル（１−エチニル−３，３−ジフルオロシクロブチル）カルバメートを得た。
【０２７８】
ステップ４
アジドトリメチルシラン（３４４μＬ、２．５９ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．５ｍＬ）およびメタノール（０．４ｍＬ）中のベンジル（１−エチニル−３，３−ジフルオロシクロブチル）カルバメート（４９１ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１７．６ｍｇ、９２．５μｍｏｌ）の撹拌した混合物に、周囲温度でシリンジを介して添加し、得られた混合物を１００℃まで加熱した。６時間後、この反応混合物を周囲温度まで冷却し、ジエチルエーテル（１３０ｍＬ）を添加した。有機層を、ブラインおよび水の混合物（１：１  ｖ：ｖ、１００ｍＬ）、ならびに水（１００ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜４０％の酢酸エチル）により精製して、ベンジル（３，３−ジフルオロ−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロブチル）カルバメートを得た。
【０２７９】
ステップ５
エタノール（１０ｍＬ）中のベンジル（３，３−ジフルオロ−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロブチル）カルバメート（３０７ｍｇ、０．９９５ｍｍｏｌ）およびパラジウム活性炭（１０％ｗｔ／ｗｔ、２４８ｍｇ、２３．３μｍｏｌ）の不均一混合物を、周囲温度で１気圧の水素ガス下におき、激しく撹拌した。１．５時間後、この反応混合物を、セライトを通して濾過し、フィルターケーキを酢酸エチル（８０ｍＬ）で抽出した。塩化水素溶液（１，４−ジオキサン中の４Ｍ、０．５ｍＬ）を、シリンジを介して濾液に添加し、得られた混合物を１分間激しく回転させ、次に減圧下で濃縮して、３，３−ジフルオロ−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロブタン−１−アミニウムクロリドを得た。
（実施例３０）
（１ａＲ，６ａＲ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−５−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（メチルカルバモイル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−３−カルボキサミド（３０）
【化７７】
2019530652.tif 000109
【０２８０】
実施例５からの粗製の３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル（１ａＲ，６ａＲ）−５−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（メチルカルバモイル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−３−カルボキシレートを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン中の０〜１０％のメタノールで溶離して精製した。この物質を、所望の（１ａＲ，６ａＲ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−５−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（メチルカルバモイル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−３−カルボキサミド（３０）に、実施例５、ステップ６と同様の手法で３−クロロ−４−フルオロアニリンの代わりに５−アミノ−２−フルオロベンゾニトリルを使用して変換した。
（実施例３１）
７−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（３１）
【化７８】
2019530652.tif 000110
【０２８１】
７−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（３１）を、実施例２９と同様の手法で３−クロロ−４−フルオロアニリンの代わりに３，４−ジフルオロアニリンを使用して合成した。
（実施例３２）
７−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（３２）
【化７９】
2019530652.tif 000111
【０２８２】
７−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（３２）を、実施例２９と同様の手法で３−クロロ−４−フルオロアニリンの代わりに４−フルオロアニリンを使用して合成した。
（実施例３３）
（１ａＳ，６ｂＲ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（メチルカルバモイル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−５−メチル−１，１ａ，２，６ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ａ］ピロリジン−４−カルボキサミド（３３）
【化８０】
2019530652.tif 000112
【０２８３】
ステップ１
ベンジルアルコール（４．２ｇ、３９ｍｍｏｌ）に、塩化チオニル（２．０ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次に、この混合物に、（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（０．５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を周囲温度に到達させ１２時間撹拌した。次に、該反応物を、飽和塩化アンモニウムおよびエチルエーテルで分配した。次に水性相を取り塩基性化し、酢酸エチルで抽出して、次に有機相を硫酸マグネシウムで脱水して、ベンジル（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレートを得た。この物質は、更に精製することなく先に進めた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：２１８．０５。
【０２８４】
ステップ２
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のベンジル（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレート（０．４ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．９ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）の溶液を、クロロオキソ酢酸メチル（０．２５ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を滴下添加しながら０℃で撹拌した。この反応混合物を周囲温度まで加温し、１時間撹拌して、この時点で該反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムの冷却水溶液に注ぎ入れることによりクエンチした。水性相をジクロロメタンで３回抽出した後、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で溶媒除去して、ベンジル（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−（２−メトキシ−２−オキソアセチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレートを得て、これは精製することなく先に進めた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：３０３．９９。
【０２８５】
ステップ３
エタノール（２０ｍＬ）中のベンジル（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−（２−メトキシ−２−オキソアセチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレート（０．４４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）および１０ｗｔ％のパラジウム炭素（約５０％の水、０．１５ｇ、０．７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１気圧の水素下で２時間撹拌した。反応が完了してから、粗製の混合物を、セライトを通して濾過し、エタノールですすぎ、減圧下で濃縮して、（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−（２−メトキシ−２−オキソアセチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸を得て、これは更に精製することなく先に進めた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：２１３．９３。
【０２８６】
ステップ４
トルエン（１０ｍＬ）中の、塩化オキサリル（０．３ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）およびトルエン中の１％のＤＭＦ（０．５ｍＬ）の溶液に、ジクロロメタン（４ｍＬ）中の粗製の（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−（２−メトキシ−２−オキソアセチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（０．７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた溶液を周囲温度で１時間撹拌した。該溶液を濃縮し、残渣をトルエン（１０ｍＬ）と共蒸発させた。得られた残渣を、真空中で３０分間乾燥させ、粗製のメチル２−（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−２−（クロロカルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−２−オキソアセテートを得た。
【０２８７】
上述の粗製のメチル２−（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−２−（クロロカルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−２−オキソアセテートをアセトニトリル（４ｍＬ）に溶解した後、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン（０．２４ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）、続いてエチル２−オキソペンタ−３−イノエート（０．２ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を周囲温度で２時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン中の０〜５０％の酢酸エチルで溶離して精製して、メチル（１ａＳ，６ｂＲ）−６−（２−エトキシ−２−オキソアセチル）−５−メチル−１，１ａ，２，６ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ａ］ピロリジン−４−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：２９１．９６。
【０２８８】
ステップ５
メチル（１ａＳ，６ｂＲ）−６−（２−エトキシ−２−オキソアセチル）−５−メチル−１，１ａ，２，６ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ａ］ピロリジン−４−カルボキシレート（０．１ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、これを０℃まで冷却し、１ＮのＮａＯＨ（０．５ｍＬ）を添加して、完了するまでこの反応物を３０分間撹拌し、反応物を濃縮し、トルエンと共に２回蒸発させて、２−（（１ａＳ，６ｂＲ）−４−（メトキシカルボニル）−５−メチル−１，１ａ，２，６ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ａ］ピロリジン−６−イル）−２−オキソ酢酸を得て、これは更に精製することなく先に進めた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：２６２．０５。
【０２８９】
ステップ６
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−（（１ａＳ，６ｂＲ）−４−（メトキシカルボニル）−５−メチル−１，１ａ，２，６ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ａ］ピロリジン−６−イル）−２−オキソ酢酸（６０ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、１２９ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）および３，３−ジフルオロ−（１−メチルアミノカルボニル）−１−シクロブタンアミン塩酸塩（３７ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加しながら周囲温度で撹拌した。室温で３０分後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（×２回）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（×２回）、およびブライン（×１回）で洗浄した。水性画分を酢酸エチル（×１回）で抽出した後、有機画分を合わせて、硫酸マグネシウムで脱水した。濾過後、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン中の０〜１００％の酢酸エチルで溶離して精製して、メチル（１ａＳ，６ｂＲ）−６−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（メチルカルバモイル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−５−メチル−１，１ａ，２，６ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ａ］ピロリジン−４−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４０８．２２。
【０２９０】
ステップ７
ＴＨＦ（２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の（１ａＳ，６ｂＲ）−６−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（メチルカルバモイル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−５−メチル−１，１ａ，２，６ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ａ］ピロリジン−４−カルボキシレート（１０２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、１ＮのＬｉＯＨ（１．６ｍＬ）を室温で添加した。得られた混合物を６０℃浴で８時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、１ＮのＨＣｌで酸性化した後、生成物を酢酸エチル（×６回）で抽出した。合わせた抽出物を、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮し、乾燥させて、粗製の（１ａＳ，６ｂＲ）−６−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（メチルカルバモイル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−５−メチル−１，１ａ，２，６ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ａ］ピロリジン−４−カルボン酸を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：３９４．２５。
【０２９１】
ステップ８
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（１ａＳ，６ｂＲ）−６−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（メチルカルバモイル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−５−メチル−１，１ａ，２，６ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ａ］ピロリジン−４−カルボン酸（９９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−フルオロアニリン（３５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、１４１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加しながら周囲温度で撹拌した。室温で１．２５時間後、この反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（×２回）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（×２回）、およびブライン（×１回）で洗浄した。水性画分を酢酸エチル（×１回）で抽出した後、有機画分を合わせて、硫酸マグネシウムで脱水した。この反応物に、２，６−ルチジン（０．１ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、これを濃縮して薄膜として、反応が完了するまで加熱し、これを水中の０〜１００％のアセトニトリルの逆相ＨＰＬＣを介して精製して、（１ａＳ，６ｂＲ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（メチルカルバモイル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−５−メチル−１，１ａ，２，６ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ａ］ピロリジン−４−カルボキサミド（３３）を得た。
（実施例３４）
（１ａＲ，６ｂＳ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（メチルカルバモイル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−５−メチル−１，１ａ，２，６ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ａ］ピロリジン−４−カルボキサミド（３４）
【０２９２】
化合物３４を、実施例３３と同様の手法で、（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸の代わりに（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸を使用して合成した。
【化８１】
2019530652.tif 000113
（実施例３５）
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−７−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（メチルカルバモイル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（３５）。
【化８２】
2019530652.tif 000114
【０２９３】
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−７−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（メチルカルバモイル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（３５）を、実施例３と同様の手法で、３−クロロ−４−フルオロアニリンの代わりに３−シアノ−４−フルオロアニリンを使用して合成した。
（実施例３６）
７−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（メチルカルバモイル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（３６）
【化８３】
2019530652.tif 000115
【０２９４】
７−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（メチルカルバモイル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（３６）を、実施例３と同様の手法で、３−クロロ−４−フルオロアニリンの代わりに３，４，５−トリフルオロアニリンを使用して合成した。
（実施例３７）
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−７−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（３７）
【化８４】
2019530652.tif 000116
【０２９５】
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（３７）を、実施例２９と同様の手法で、３−クロロ−４−フルオロアニリンの代わりに５−アミノ−２−フルオロベンゾニトリルを使用して合成した。
（実施例３８）
（１ａＲ，６ａＲ）−５−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（メチルカルバモイル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−４−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−３−カルボキサミド（３８）
【化８５】
2019530652.tif 000117
【０２９６】
実施例３８を、実施例５と同様の手法で、３−クロロ−４−フルオロアニリンの代わりに３，４，５トリフルオロアニリンを使用して合成した。
（実施例３９）
（１ａＲ，６ａＲ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−３−カルボキサミド（３９）。
【化８６】
2019530652.tif 000118
【化８７】
2019530652.tif 000119
【０２９７】
ステップ１
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）、メタノール（２０ｍＬ）、および水（２０ｍＬ）中のメチル（１ａＲ，６ａＲ）−５−（２−エトキシ−２−オキソアセチル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−３−カルボキシレート（２．５００ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍの水酸化リチウム（２５．７５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を６５℃で８時間撹拌した後、この溶液を濃縮して有機溶媒を除去し、残りの水溶液を水で希釈し、酸性化し、次に生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで脱水した。濾過後、溶媒を除去し、（１ａＲ，６ａＲ）−５−（カルボキシカルボニル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−３−カルボン酸を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１２Ｈ１２ＮＯ５の計算値：２５０．０７；実測値：２４９．９４。
【０２９８】
ステップ２
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の、（１ａＲ，６ａＲ）−５−（カルボキシカルボニル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−３−カルボン酸（２３０ｍｇ、０．９２３ｍｍｏｌ）、ベンジル（１−エチニル−３，３−ジフルオロシクロブチル）カルバメートから調製された１−エチニル−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−アミニウムトリフルオロメタンスルホネート（２９１．４ｍｇ、１．０９９ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（８４４．３ｍｇ、２．２２１ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．６ｍＬ、９．１８５ｍｍｏｌ）を添加しながら０℃で撹拌した。１時間後、この反応混合物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、１０％のクエン酸水溶液（×２回）、飽和重炭酸ナトリウム（×２回）、およびブライン（×１回）で洗浄した。水性画分を酢酸エチル（×１回）で抽出した後、有機画分を合わせて、硫酸マグネシウムで脱水した。濾過後、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン中の０〜９０％の酢酸エチルで溶離して精製して、３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル（１ａＲ，６ａＲ）−５−（２−（（１−エチニル−３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−３−カルボキシレートを得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.76  (dd,  J  =  4.5,  1.4  Hz,  1H),  8.46  (dd,  J  =  8.4,  1.4  Hz,  1H),  7.49  (d,  J  =  1.4  Hz,  1H),  7.48  -  7.45  (m,  1H),  4.48  (t,  J  =  6.0  Hz,  1H),  3.65  (dd,  J  =  19.3,  6.9  Hz,  1H),  3.40  (d,  J  =  19.2  Hz,  1H),  3.20  (h,  J  =  13.5,  12.9  Hz,  4H),  2.76  (s,  3H),  2.53  (s,  1H),  2.14  (p,  J  =  6.2  Hz,  1H),  1.17  (dt,  J  =  8.6,  6.1  Hz,  1H),  0.54  -  0.39  (m,  1H)  ):    ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２３Ｈ１９Ｆ２Ｎ６Ｏ４の計算値：４８１．１４；実測値：４８０．８６。
【０２９９】
ステップ３
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル（１ａＲ，６ａＲ）−５−（２−（（１−エチニル−３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−３−カルボキシレート（４６．２ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）および３−クロロ−４−フルオロアニリン（５０．３ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）の溶液に、２，６−ルチジン（０．０５ｍＬ、０．４２９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を濃縮して油状物とした。得られた油状物を、１００℃浴で２２時間加熱した。残渣をジクロロメタンに溶解し、不溶性物質を濾別した。濾液の濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン中の０〜２０％のメタノールで溶離して精製して、（１ａＲ，６ａＲ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（２−（（１−エチニル−３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−３−カルボキサミドを得た。1H  NMR  (400  MHz,  アセトニトリル-d3)  δ  8.26  (s,  1H),  7.89  (dd,  J  =  6.8,  2.6  Hz,  1H),  7.82  (s,  1H),  7.53  (ddd,  J  =  9.0,  4.2,  2.6  Hz,  1H),  7.23  (t,  J  =  9.1  Hz,  1H),  4.30  (tt,  J  =  5.9,  1.9  Hz,  1H),  3.35  (dd,  J  =  18.7,  6.8  Hz,  1H),  3.25  -  3.05  (m,  5H),  2.79  (s,  1H),  2.49  (s,  3H),  2.12  -  2.02  (m,  1H),  1.08  (dt,  J  =  8.6,  5.8  Hz,  1H),  0.32  -  0.19  (m,  1H):    19F  NMR  (376  MHz,  アセトニトリル-d3)  δ  -88.61  (dp,  J  =  198.8,  11.1  Hz,  1F),  -93.14  (dp,  J  =  198.9,  12.6  Hz,  1F),  -123.80  (ddd,  J  =  8.9,  6.8,  4.3  Hz,  1F):    ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２４Ｈ２０ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ３の計算値：４９０．１１；実測値：４９０．１７。
【０３００】
ステップ４
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／メタノール（９：１の混合物、２ｍＬ）中の（１ａＲ，６ａＲ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（２−（（１−エチニル−３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−３−カルボキサミド（２３．８ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴンガスを３０分間吹き込みながら０℃浴で撹拌した。この溶液に、アルゴン雰囲気下でヨウ化銅（２．００ｍｇ、０．０１０５ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンガスを、得られた混合物を通して５分間更に吹き込んだ。アジドトリメチルシラン（１５ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加した後、得られたバイアルを厳重に保持し、混合物を１００℃浴で１２時間撹拌した。この反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、５％の塩化リチウム溶液（×２回）で洗浄した。水性画分を酢酸エチル（×１回）で抽出した後、有機画分を合わせて、硫酸マグネシウムで脱水した。濾過後、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン中の０〜２０％のメタノールで精製して、（１ａＲ，６ａＲ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−３−カルボキサミド（３９）を得た。
１−エチニル−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−アミニウムクロリドの合成
【化８８】
2019530652.tif 000120
ステップ
ジクロロメタン（４ｍＬ）中のベンジル（１−エチニル−３，３−ジフルオロシクロブチル）カルバメート（２９１．４ｍｇ、１．０９９ｍｍｏｌ）およびアニソール（０．３６ｍＬ、３．３１２ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフルオロメタンスルホン酸（０．２ｍＬ、２．２６０ｍｍｏｌ）を添加しながら０℃浴で撹拌した。２分後、この混合物を、室温で２．２５時間撹拌した。この反応混合物を水（約４０ｍＬ）で希釈し、エーテルおよびヘキサンの混合物（１：３、４０ｍＬ×１回）で洗浄した。得られた水性画分を、回転蒸発器（rotorvap）を使用して濃縮して、粗製の１−エチニル−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−アミニウムトリフルオロメタンスルホネートを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ６Ｈ８Ｆ２Ｎの計算値：１３２．０６；実測値：１３１．９１。
（実施例４０）
（１ａＲ，６ａＲ）−５−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−４−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−３−カルボキサミド（４０）。
【化８９】
2019530652.tif 000121
【０３０１】
（１ａＲ，６ａＲ）−５−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−４−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−３−カルボキサミド（４０）を、実施例３９と同様の手法で、３−クロロ−４−フルオロアニリンの代わりに３，４，５−トリフルオロアニリンを使用して合成した。
（実施例４１）
（１ａＲ，６ａＲ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−５−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−３−カルボキサミド（４１）。
【化９０】
2019530652.tif 000122
【化９１】
2019530652.tif 000123
【０３０２】
ステップ１
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）およびメタノール（０．６ｍＬ）中の（１ａＲ，６ａＲ）−５−（カルボキシカルボニル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−３−カルボン酸（２９９．５ｍｇ、１．２０２ｍｍｏｌ）の溶液を、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（１１５０．１ｍｇ、３．０２５ｍｍｏｌ）、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍＬ、８．６１２ｍｍｏｌ）を添加しながら、０℃浴で撹拌した。２分後、この混合物を室温で撹拌した。３０分後、この反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、５％の塩化リチウム溶液（×２回）で洗浄した。水性画分を酢酸エチル（×１回）で抽出した後、有機画分を合わせて、硫酸マグネシウムで脱水した。濾過後、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン中の０〜１００％の酢酸エチルで溶離して精製して、３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル（１ａＲ，６ａＲ）−５−（２−メトキシ−２−オキソアセチル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−３−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１８Ｈ１６Ｎ５Ｏ５の計算値：３８２．１２；実測値：３８１．８２。
【０３０３】
ステップ２
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル（１ａＲ，６ａＲ）−５−（２−メトキシ−２−オキソアセチル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−３−カルボキシレート（１３８．７ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）および５−アミノ−２−フルオロベンゾニトリル（１５３．８ｍｇ、１．１３０ｍｍｏｌ）の溶液に、２，６−ルチジン（０．１７ｍＬ、１．４６０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を濃縮して油状物を得た。得られた油状物を、７０℃浴で２０時間加熱した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで摩砕し、濾過した後、濾液を逆相分取ＨＰＬＣ（水中の１０〜１００％のアセトニトリル、０．１％のトリフルオロ酢酸）により精製して、メチル２−（（１ａＲ，６ａＲ）−３−（（３−シアノ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−５−イル）−２−オキソアセテートを得た。1H  NMR  (400  MHz,  アセトニトリル-d3)  δ  8.38  (s,  1H),  8.08  (dd,  J  =  5.7,  2.7  Hz,  1H),  7.89  (ddd,  J  =  9.2,  4.8,  2.8  Hz,  1H),  7.33  (t,  J  =  9.0  Hz,  1H),  4.30  (t,  J  =  5.9  Hz,  1H),  3.88  (s,  3H),  3.20  (dd,  J  =  18.2,  6.8  Hz,  1H),  3.06  -  2.94  (m,  1H),  2.51  (s,  3H),  2.15  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  1.11  (dt,  J  =  8.7,  6.0  Hz,  1H),  0.39  -  0.29  (m,  1H):    19F  NMR  (376  MHz,  アセトニトリル-d3)  δ  -115.79  -  -115.91  (m):    ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２０Ｈ１７ＦＮ３Ｏ４の計算値：３８２．１２；実測値：３８２．１４。
【０３０４】
ステップ３
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）および水（４ｍＬ）中のメチル２−（（１ａＲ，６ａＲ）−３−（（３−シアノ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−５−イル）−２−オキソアセテート（１０５．９ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）の溶液を、１Ｎの水酸化リチウム（０．５６ｍＬ）を添加しながら室温で撹拌した。室温で３０分後、この反応混合物を濃縮して大部分の有機溶媒を除去し、水で希釈し、１ＮのＨＣｌで酸性化し、生成物を酢酸エチル（×３回）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで脱水した。濾過後、溶媒を除去して、２−（（１ａＲ，６ａＲ）−３−（（３−シアノ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−５−イル）−２−オキソ酢酸を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１９Ｈ１５ＦＮ３Ｏ４の計算値：３６８．１０；実測値：３６８．０８。
【０３０５】
ステップ４
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中の２−（（１ａＲ，６ａＲ）−３−（（３−シアノ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−５−イル）−２−オキソ酢酸（２７．６ｍｇ、７５．１４ｕｍｏｌ）、３，３−ジフルオロ−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロブタン−１−アミン（１４．８ｍｇ、８４．９８ｕｍｏｌ）、および１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（６５．８０ｍｇ、１７３．０７ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、５７４．１１ｕｍｏｌ）を添加しながら室温で撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム（×２回）、飽和重炭酸ナトリウム（×２回）、およびブライン（×１回）で洗浄した。水性画分を酢酸エチル（×１回）で抽出した後、有機画分を合わせて、硫酸マグネシウムで脱水した。濾過後、溶媒を除去し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（水中の１０〜１００％のアセトニトリル、０．１％のトリフルオロ酢酸）により精製して、（１ａＲ，６ａＲ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−５−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−３−カルボキサミド（４１）を得た。
（実施例４２）
（１ａＲ，６ａＲ）−５−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−３−カルボキサミド（４２）
【化９２】
2019530652.tif 000124
【０３０６】
（１ａＲ，６ａＲ）−５−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−３−カルボキサミド（４２）を、実施例４１と同様の手法で、３−シアノ−４−フルオロアニリンの代わりに３，４−ジフルオロアニリンを使用して合成した。
（実施例４３）
７−（２−（（１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（４３）
【化９３】
2019530652.tif 000125
【０３０７】
７−（２−（（１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（４３）を、実施例２９と同様の手法で、３，３−ジフルオロ−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロブタン−１−アミニウムクロリドの代わりに１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロパン−１−アミン塩酸塩を使用して、且つ３−クロロ−４−フルオロアニリンの代わりに３，４−ジフルオロアニリンを使用して合成した。
（実施例４４）
７−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（メチルカルバモイル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（４４）
【化９４】
2019530652.tif 000126
【化９５】
2019530652.tif 000127
【０３０８】
ステップ１
トルエン：ジクロロメタンの３：１混合物（８０ｍＬ）中の（２−メトキシ−２−オキソアセチル）−Ｌ−プロリン（８．７５ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で塩化オキサリル（７．４ｍＬ、８６ｍｍｏｌ）、続いてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１ｍＬ）を滴下添加した。この反応溶液を周囲温度まで加温して、２時間撹拌し、この時点で溶媒を減圧下で除去し、残渣をアセトニトリル（８０ｍＬ）に再溶解した。この溶液に、２，６−ルチジン（１５ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ）、続いてエチル２−オキソペンタ−３−イノエート（５．１ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を終夜撹拌した。次に該反応混合物を、減圧下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、塩化アンモニウムの飽和水溶液で次に塩化ナトリウムで順次洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘキサン中の０〜６０％の酢酸エチルで溶離して精製して、メチル７−（２−エトキシ−２−オキソアセチル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキシレートを得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  4.36  (q,  J  =  7.1  Hz,  2H),  4.29  (dd,  J  =  8.1,  6.6  Hz,  2H),  3.85  (s,  3H),  3.04  -  2.92  (m,  2H),  2.59  (s,  3H),  2.52  -  2.46  (m,  2H),  1.39  (t,  J  =  7.2  Hz,  3H).    ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１４Ｈ１８ＮＯ５の計算値：２８０．１２；実測値：２８０．０３。
【０３０９】
ステップ２
エタノール（６０ｍＬ）中のメチル７−（２−エトキシ−２−オキソアセチル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキシレート（５．５４ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、４Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応溶液を０℃で５分間撹拌しておき、この時点でこの混合物を希塩酸水溶液の添加により酸性化した。この混合物を、水と酢酸エチルとの間で分配し、水性相を酢酸エチルに３回抽出した。合わせた有機相を、塩化アンモニウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、２−（５−（メトキシカルボニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−イル）−２−オキソ酢酸を得て、これは更に精製することなく先に進めた。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  4.21  (t,  J  =  7.3  Hz,  2H),  3.77  (s,  3H),  2.90  (t,  J  =  7.6  Hz,  2H),  2.49  (s,  3H),  2.42  (p,  J  =  7.6  Hz,  2H).  ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１２Ｈ１４ＮＯ５の計算値：２５２．０９；実測値：２５２．０２。
【０３１０】
ステップ３
テトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）中の２−（５−（メトキシカルボニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−イル）−２−オキソ酢酸（２１０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）および３，４−ジフルオロアニリン（０．１２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン中のリチウムヘキサメチルジシラジドの１Ｍ溶液（２．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１８時間撹拌し、次に塩化アンモニウムの飽和水溶液でクエンチした。水性相をジエチルエーテルに３回抽出し、合わせた有機相を１Ｍの塩酸水溶液（２回）、次にブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、２−（５−（（３，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−イル）−２−オキソ酢酸を得て、これは更に精製することなく先に進めた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１７Ｈ１５Ｆ２Ｎ２Ｏ４の計算値：３４９．１０；実測値：３４９．１３。
【０３１１】
ステップ４
ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の２−（５−（（３，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−イル）−２−オキソ酢酸（４４９ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、１−アミノ−３，３−ジフルオロ−Ｎ−メチルシクロブタン−１−カルボキサミド（２３３ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、およびＮ−メチルモルホリン（０．５５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）の溶液に、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（０．８１ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した。次に、粗製の反応混合物を、シリンジを通過させて濾過し、逆相分取ＨＰＬＣ（水中の１０〜１００％のアセトニトリル、０．１％のトリフルオロ酢酸）により精製して、７−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（メチルカルバモイル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（４４）を得た。
（実施例４５）
（Ｒ）−７−（２−（（１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−フルオロ−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジンカルボキサミド（４５）
【化９６】
2019530652.tif 000128
【化９７−１】
2019530652.tif 000129
【化９７−２】
2019530652.tif 000130
【０３１２】
ステップ１
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（１５ｇ、６６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３２ｇ、９９ｍｍｏｌ）の混合物を、臭化ベンジル（９．４ｍＬ、７９ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して添加しながら室温で撹拌した。室温で終夜撹拌しておいた後、この反応混合物を水（約３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）を介して精製して、２−ベンジル１−（ｔｅｒｔ−ブチル）（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−１，２−ジカルボキシレートを得た。
【０３１３】
ステップ２
ジクロロメタン（３５ｍＬ）中の２−ベンジル１−（ｔｅｒｔ−ブチル）（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（６．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフルオロ酢酸（２２ｍＬ）を添加しながら室温で撹拌した。ＬＣ／ＭＳ分析により、保護基の完全な除去が示されたときに、この混合物を減圧下で濃縮し、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４−フルオロピロリジン−１−イウムトリフルオロアセテートを先に進めた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１２Ｈ１５ＦＮＯ２の計算値：２２４．１；実測値：２２４．０。
【０３１４】
ステップ３
無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４−フルオロピロリジン−１−イウムトリフルオロアセテート（推定２０ｍｍｏｌ）の溶液を、氷−水浴中でアルゴン雰囲気下において冷却した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７ｍＬ、９９ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して添加し、続いてｔｅｒｔ−ブチルオキサリルクロリド（３．７９ｇ、２３ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を取り除き、この混合物を室温に戻した。この反応混合物を水でクエンチした。水性相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機抽出物を、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、ベンジル（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソアセチル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１８Ｈ２３ＦＮＯ５の計算値：３５２．２；実測値：３５１．８。
【０３１５】
ステップ４
エタノール（１００ｍＬ）中のベンジル（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソアセチル）ピロリジン−２−カルボキシレート（６．７６ｇ、１９ｍｍｏｌ）の溶液を、ドライアイスの小塊で処理し、気泡発生が止まるまで（溶媒を脱気するため）撹拌した。次に、この反応混合物を、１０％のパラジウム炭素（およそ５５％の水で湿らせた、０．５５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）で処理した。容器を１気圧の水素下で２時間撹拌した。この混合物を、セライト珪藻土のパッドを通して濾過し、濾液を濃縮して、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソアセチル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１１Ｈ１７ＦＮＯ５の計算値：２６２．１；実測値：２６１．７。
【０３１６】
ステップ５
トルエン（６０ｍＬ）中の塩化オキサリル（５．６ｍＬ、６６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（トルエン中の５ｍＬの１％（ｖ／ｖ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の混合物に、ジクロロメタン（２６ｍＬ＋１５ｍＬのリンス液）中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソアセチル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（１３ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジを介して６０分間にわたり滴下添加した。得られた混合物を、室温で７０分間撹拌し、このときに、メタノール中のアリコートのＬＣ／ＭＳ分析は、メチルエステルの同時形成を伴う出発酸の消費を示した。この混合物を減圧下で濃縮し、推定上のｔｅｒｔ−ブチル２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（クロロカルボニル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソアセテートを先に進めた。
【０３１７】
ステップ６
粗製のｔｅｒｔ−ブチル２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（クロロカルボニル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソアセテート（推定１３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解し、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン（４．４ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）で処理し、次にエチル２−オキソペンタ−３−イノエート（１．８ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を室温で４．５時間撹拌し、次に終夜凍結した。この混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−７−（２−エトキシ−２−オキソアセチル）−２−フルオロ−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１７Ｈ２３ＦＮＯ５の計算値：３４０．２；実測値：３４０．０。
【０３１８】
ステップ７
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−７−（２−エトキシ−２−オキソアセチル）−２−フルオロ−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキシレート（０．９９ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中に入れ、シリンジを介してＴＦＡ（３．３ｍＬ、４３ｍｍｏｌ、１５当量）を滴下した。室温における８０分間の撹拌後、この混合物を、およそ１００ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に添加した。水性相をジクロロメタンで１回抽出し、次に氷−水浴中で冷却し、次に約２０％の硫酸水溶液を少しずつ添加することによりｐＨ２〜３まで酸性化した。得られた懸濁液を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮乾固させて、（Ｒ）−７−（２−エトキシ−２−オキソアセチル）−２−フルオロ−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボン酸を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１３Ｈ１５ＦＮＯ５の計算値：２８４．１；実測値：２８４．０。
【０３１９】
ステップ８
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−７−（２−エトキシ−２−オキソアセチル）−２−フルオロ−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボン酸（０．５８ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）および１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、０．８６ｇ、２．３ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。３０分後、追加分のＨＡＴＵ（０．１０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。１５分が経過した後、この混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。水性相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル（Ｒ）−７−（２−エトキシ−２−オキソアセチル）−２−フルオロ−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１８Ｈ１７ＦＮ５Ｏ５の計算値：４０２．１；実測値：４０１．９。
【０３２０】
ステップ９
ジクロロメタン中の３−クロロ−４−フルオロアニリン（０．１２ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）および３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル（Ｒ）−７−（２−エトキシ−２−オキソアセチル）−２−フルオロ−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキシレート（０．１１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、２，６−ルチジン（０．１２ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を減圧下で濃縮し、次に８０℃で終夜加熱した。該混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、エチル（Ｒ）−２−（５−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−２−フルオロ−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−イル）−２−オキソアセテートを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１９Ｈ１８ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ４の計算値：４１１．１；実測値：４１１．２。
【０３２１】
ステップ１０
テトラヒドロフラン／メタノール（１：１、２ｍＬ）中のエチル（Ｒ）−２−（５−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−２−フルオロ−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−イル）−２−オキソアセテート（８４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液を、水（０．５ｍＬ）で処理した。追加体積のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）を添加した。この懸濁液を、均質となるまで加熱し、超音波処理し、次に氷−水浴に移した。水酸化リチウム一水和物（１３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、一度に添加した。ＬＣ／ＭＳ分析により反応が完了したとみなされるときに、これを２０％の硫酸水溶液で酸性化した。酸性化された混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、（Ｒ）−２−（５−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−２−フルオロ−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−イル）−２−オキソ酢酸を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１７Ｈ１４ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ４の計算値：３８３．１；実測値：３８３．１。
【０３２２】
ステップ１１
１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロパン−１−アミン二塩酸塩（７０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−（５−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−２−フルオロ−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−イル）−２−オキソ酢酸（７８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中に入れ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５０ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１７０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。４０分後、追加分の１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロパン−１−アミン二塩酸塩（７０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１７０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。４８時間後、この混合物をメタノール（３ｍＬ）で希釈し、ピペリジン（０．３ｍＬ）で処理し、減圧下で濃縮した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（水中の５〜８０％のアセトニトリル、０．１％のＴＦＡバッファ）により精製して、（Ｒ）−７−（２−（（１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−フルオロ−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（４５）を得た。
（実施例４６）
（Ｓ）−７−（２−（（１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−フルオロ−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（４６）。
【化９８】
2019530652.tif 000131
【０３２３】
（Ｓ）−７−（２−（（１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−フルオロ−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（４６）を、実施例４５と類似の手法で、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸の代わりに（２Ｒ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸を使用して調製した。
（実施例４７）
７−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（メチルカルバモイル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（４７）
【化９９】
2019530652.tif 000132
【０３２４】
７−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（メチルカルバモイル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（４７）を、実施例２９と同様の手法で、３，４−ジフルオロアニリンの代わりに４−フルオロアニリンを使用して、３，３−ジフルオロ−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロブタン−１−アミニウムクロリドの代わりに１−アミノ−３，３−ジフルオロ−Ｎ−メチルシクロブタン−１−カルボキサミド塩酸塩を使用して合成した。
（実施例４８）
（Ｒ）−７−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−２−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（４８）。
【化１００】
2019530652.tif 000133
【化１０１】
2019530652.tif 000134
【０３２５】
ステップ１
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の４−フルオロアニリン（９８ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）および３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル（Ｒ）−７−（２−エトキシ−２−オキソアセチル）−２−フルオロ−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキシレート（０．１２ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、２，６−ルチジン（０．１４ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を減圧下で濃縮し、次に８０℃で終夜加熱した。該混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、エチル（Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−（（４−フルオロフェニル）カルバモイル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−イル）−２−オキソアセテートを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１９Ｈ１８Ｆ２Ｎ２Ｏ４の計算値：３７７．１；実測値：３７７．２。
【０３２６】
ステップ２
テトラヒドロフラン／水（１：１、６ｍＬ）中のエチル（Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−（（４−フルオロフェニル）カルバモイル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−イル）−２−オキソアセテート（８３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液を、水酸化リチウム一水和物（１１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）で処理した。ＬＣ／ＭＳ分析により反応が完了したとみなされるときに、これを２０％の硫酸水溶液で酸性化した。酸性化された混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、（Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−（（４−フルオロフェニル）カルバモイル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−イル）−２−オキソ酢酸を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１７Ｈ１５Ｆ２Ｎ２Ｏ４の計算値：３４９．１；実測値：３４９．１。
【０３２７】
ステップ３
３，３−ジフルオロ−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロブタン−１−アミン（５２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−（（４−フルオロフェニル）カルバモイル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−イル）−２−オキソ酢酸（７６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中に入れ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３０ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．２４ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。３０分後、この混合物をメタノール（約３ｍＬ）で希釈し、１０滴のピペリジンで処理し、減圧下で濃縮した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（水中の１０〜８０％のアセトニトリル、０．１％のＴＦＡバッファ）により精製して、（Ｒ）−７−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−２−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（４８）を得た。
（実施例４９）
（Ｒ）−７−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（メチルカルバモイル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（４９）。
【化１０２】
2019530652.tif 000135
【化１０３】
2019530652.tif 000136
【０３２８】
ステップ１
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の３，４−ジフルオロアニリン（０．１１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）および３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル（Ｒ）−７−（２−エトキシ−２−オキソアセチル）−２−フルオロ−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキシレート（０．１４ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、２，６−ルチジン（０．１６ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を減圧下で濃縮し、次に８０℃で終夜加熱した。該混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、エチル（Ｒ）−２−（５−（（３，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル）−２−フルオロ−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−イル）−２−オキソアセテートを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１９Ｈ１８Ｆ３Ｎ２Ｏ４の計算値：３９５．１；実測値：３９５．２。
【０３２９】
ステップ２
テトラヒドロフラン／水（５：２、７ｍＬ）中のエチル（Ｒ）−２−（５−（（３，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル）−２−フルオロ−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−イル）−２−オキソアセテート（０．１４ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液を、水酸化リチウム一水和物（３０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）で処理した。ＬＣ／ＭＳ分析により反応が完了したとみなされるときに、これを２０％の硫酸水溶液で酸性化した。酸性化された混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、（Ｒ）−２−（５−（（３，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル）−２−フルオロ−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−イル）−２−オキソ酢酸を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１７Ｈ１４Ｆ３Ｎ２Ｏ４の計算値：３６７．１；実測値：３６７．１。
【０３３０】
ステップ３
１−アミノ−３，３−ジフルオロ−Ｎ−メチルシクロブタン−１−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−（５−（（３，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル）−２−フルオロ−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−イル）−２−オキソ酢酸（１２５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中に入れ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３０ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．２６ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。この混合物を、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。水性相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を、続けて１０％の塩酸水溶液、水、および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と塩化ナトリウム溶液の１：１混合物で連続的に洗浄した。有機物質を、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（水中の１５〜９０％のアセトニトリル、０．１％のＴＦＡバッファ）により精製して、（Ｒ）−７−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（メチルカルバモイル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（４９）を得た。
【０３３１】
１−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロプロパン−１−アミン塩酸塩
【化１０４】
2019530652.tif 000137
【０３３２】
ステップ１
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（dimethyformamide）（２０ｍＬ）中のベンジル（１−シアノシクロプロピル）カルバメート（１．９２ｇ、８．８９ｍｍｏｌ）、ナトリウムアジド（８７０ｍｇ、１３ｍｍｏｌ）、および塩化アンモニウム（７１０ｍｇ、１３ｍｍｏｌ）の激しく撹拌した混合物を、砂浴中で１１０℃まで加熱した。１６時間後、得られた混合物を、周囲温度まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（水中の１０〜１００％のアセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸）により精製して、ベンジル（１−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロプロピル）カルバメートを得た。
【０３３３】
ステップ２〜３
ジアゾメチルトリメチルシラン溶液（ヘキサン中の２．０Ｍ、５．１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を、トルエン（７０ｍＬ）およびメタノール（２０ｍＬ）中のベンジル（１−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロプロピル）カルバメート（２．２０ｇ、８．４９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、シリンジを介して５分間にわたり周囲温度で添加した。２０分後、酢酸を、反応混合物からのガス発生が止まり、黄色が消失するまで、シリンジを介して滴下添加した。残渣をエタノール（７０ｍＬ）に溶解し、パラジウム活性炭（１０％ｗｔ／ｗｔ、２ｇ、２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を周囲温度で激しく撹拌した。２分後、得られた混合物を、１気圧の水素ガス下においた。９０分後、この反応混合物を、セライトを通して濾過し、フィルターケーキを酢酸エチル（８０ｍＬ）で抽出した。塩化水素溶液（１，４−ジオキサン中の４Ｍ、３．０ｍＬ）を、シリンジを介して濾液に添加し、得られた混合物を１分間激しく回転させ、次に減圧下で濃縮して、１−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロプロパン−１−アミン塩酸塩を得た。
【０３３４】
（実施例５０）
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−７−（２−（（１−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド
【化１０５】
2019530652.tif 000138
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−７−（２−（（１−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（５０）を、実施例２と同様の手法で、（Ｒ）−トリフルオロイソプロピルアミンの代わりに１−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロプロパン−１−アミン塩酸塩および１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロプロパン−１−アミン塩酸塩の混合物を使用して合成した。
【０３３５】
（実施例５１）
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−７−（２−（（１−（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）シクロプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド
【化１０６】
2019530652.tif 000139
【化１０７】
2019530652.tif 000140
１−（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）シクロプロパン−１−アミンを、ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジンカルボキシレートおよび１−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）シクロプロパン−１−カルボン酸から、ＷＯ２００９０７０４８５Ａ１に記載される手順に従って４ステップで合成した。
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−７−（２−（（１−（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）シクロプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（５１）を、実施例６ステップ６と同様の手法で、１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロパン−１−アミン二塩酸の代わりに１−（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）シクロプロパン−１−アミンを使用して合成した。
（実施例５２）
（１ａＲ，６ａＲ）−５−（２−（（１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−３−カルボキサミド
【化１０８】
2019530652.tif 000141
【０３３６】
ステップ１および２
メチル（１ａＲ，６ａＲ）−５−（２−（（１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−３−カルボキシレートを、実施例５４、ステップ４と同様の手法で、３，３−ジフルオロ−（１−メチルアミノカルボニル）−１−シクロブタンアミン塩酸塩の代わりに１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）シクロプロピル）アミン塩酸塩を使用して合成した。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.77  (s,  1H),  7.60  (s,  1H),  4.43  (d,  J  =  6.3  Hz,  1H),  3.89  (s,  3H),  3.56  -  3.39  (m,  1H),  3.23  (d,  J  =  18.9  Hz,  1H),  2.56  (s,  3H),  2.04  (s,  1H),  1.49  (s,  2H),  1.36  (s,  2H),  1.09  (s,  1H),  0.29  (s,  1H).    ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１８Ｈ２０Ｎ５Ｏ４の計算値：３７０．２；実測値：３７０．１。
【０３３７】
ステップ３
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中のメチル（１ａＲ，６ａＲ）−５−（２−（（１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−３−カルボキシレート（５６．５ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４２．３ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）の混合物を、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（３２ｕＬ、０．１８４ｍｍｏｌ）を添加しながら周囲温度で撹拌した。得られた混合物を周囲温度で１．５時間撹拌した。この反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、水（×１回）で洗浄した。水性画分を酢酸エチル（×１回）で抽出した後、合わせた有機画分を、硫酸マグネシウムで脱水した。濾過後、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン中の０〜１００％の酢酸エチルで溶離して精製して、（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル化メチル（１ａＲ，６ａＲ）−５−（２−（（１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−３−カルボキシレートの純粋な主要異性体を得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.68  (s,  1H),  7.51  (s,  1H),  5.56  (s,  2H),  4.43  (ddt,  J  =  6.0,  3.8,  1.8  Hz,  1H),  3.89  (s,  3H),  3.66  -  3.56  (m,  2H),  3.51  (dd,  J  =  19.0,  6.9  Hz,  1H),  3.24  (dt,  J  =  19.1,  1.2  Hz,  1H),  2.57  (s,  3H),  2.13  -  1.92  (m,  1H),  1.52  -  1.45  (m,  2H),  1.36  -  1.29  (m,  2H),  1.07  (dt,  J  =  8.6,  6.0  Hz,  1H),  0.94  -  0.86  (m,  2H),  0.28  (ddd,  J  =  6.4,  5.1,  2.0  Hz,  1H),  -0.03  (s,  9H)。  ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２４Ｈ３４Ｎ５Ｏ５Ｓｉの計算値：５００．２；実測値：５００．０。
【０３３８】
ステップ４
テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）、メタノール（０．５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル化メチル（１ａＲ，６ａＲ）−５−（２−（（１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−３−カルボキシレート（２９．９ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）の上述の純粋な主要異性体の溶液を、１Ｎの水酸化リチウム（０．１８５ｍＬ）を添加しながら撹拌した。この混合物を７０℃浴で６時間還流した。この反応混合物をブラインで希釈し、１Ｎの塩酸（約０．１９ｍＬ）で酸性化し、ブラインおよび酢酸エチルを使用する分液漏斗に移した。２画分を分離した後、水性画分を酢酸エチル（×１回）で抽出した。合わせた有機画分を硫酸マグネシウムで脱水した。濾過後、溶媒を除去し、粗製の（１ａＲ，６ａＲ）−４−メチル−５−（２−オキソ−２−（（１−（２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）アミノ）アセチル）−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−３−カルボン酸を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２３Ｈ３２Ｎ５Ｏ５Ｓｉの計算値：４８６．２；実測値：４８６．０。
【０３３９】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中の粗製の（１ａＲ，６ａＲ）−４−メチル−５−（２−オキソ−２−（（１−（２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）アミノ）アセチル）−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−３−カルボン酸（０．０６０ｍｍｏｌ）および１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（３５．６ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．２８７ｍｍｏｌ）を添加しながら周囲温度で撹拌した。１時間後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩化アンモニウム水溶液（×２回）、重炭酸ナトリウム水溶液（×２回）、およびブライン（×１回）で洗浄した。水性画分を酢酸エチル（×１回）で抽出した後、有機画分を合わせて、硫酸マグネシウムで脱水した。濾過後、溶媒を除去し、残渣をトルエン（×２回）と共蒸発させ、真空中で３０分間乾燥させて、粗製の３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル（１ａＲ，６ａＲ）−４−メチル−５−（２−オキソ−２−（（１−（２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）アミノ）アセチル）−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−３−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２８Ｈ３４Ｎ９Ｏ５Ｓｉの計算値：６０４．３；実測値：６０４．０。
【０３４０】
２−メチルテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の粗製の３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル（１ａＲ，６ａＲ）−４−メチル−５−（２−オキソ−２−（（１−（２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）アミノ）アセチル）−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−３−カルボキシレートおよび３−クロロ−４−フルオロアニリン（３６ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）の溶液に、２，６−ルチジン（０．０５ｍＬ、０．４２９ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した。得られた混合物を厳重に保持し、８０℃で１１１．５時間加熱した。この反応混合物を濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン中の０〜１００％の酢酸エチルで溶離して精製して、少し不純な生成物を得た。この不純な生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン中の０〜６％のメタノールで溶離して更に精製して、少量の不純物を含有する（１ａＲ，６ａＲ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−５−（２−オキソ−２−（（１−（２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）アミノ）アセチル）−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−３−カルボキサミドを得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.81  (dd,  J  =  6.5,  2.6  Hz,  1H),  7.69  (s,  1H),  7.51  (s,  1H),  7.43  (s,  1H),  7.38  (ddd,  J  =  8.9,  4.0,  2.8  Hz,  1H),  7.12  (t,  J  =  8.7  Hz,  1H),  5.56  (s,  2H),  4.53  -  4.41  (m,  1H),  3.67  -  3.57  (m,  2H),  3.51  (dd,  J  =  19.0,  6.9  Hz,  1H),  3.31  -  3.16  (m,  1H),  2.61  (s,  3H),  2.06  (p,  J  =  6.0  Hz,  1H),  1.54  -  1.45  (m,  2H),  1.38  -  1.30  (m,  2H),  1.25  (s,  1H),  1.10  (dt,  J  =  8.6,  6.0  Hz,  1H),  0.96  -  0.86  (m,  2H),  0.35  -  0.26  (m,  1H),  -0.03  (s,  9H)。    19F  NMR  (376  MHz,  クロロホルム-d)  δ  -120.73  (ddd,  J  =  8.7,  6.5,  4.1  Hz)。  ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２９Ｈ３５ＣｌＦＮ６Ｏ４Ｓｉの計算値：６１３．２；実測値：６１３．０
【０３４１】
ステップ５
（１ａＲ，６ａＲ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−５−（２−オキソ−２−（（１−（２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）アミノ）アセチル）−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−３−カルボキサミド（１１．４ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）およびエタノール（０．１ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．２５ｍＬ、３．２６５ｍｍｏｌ）を添加しながら室温で撹拌した。得られた混合物を周囲温度で９時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した後、残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣ（カラム、Ｇｅｍｉｎｉ  １０ｕ  Ｃ１８  １１０Ａ、ＡＸＩ／；２５０×２１．２ｍｍ）により水（０．１％のＴＦＡ）中の１０〜９０％のアセトニトリル（acetonitrle）（０．１％のＴＦＡ）で溶離して精製した。画分を含有する生成物を合わせて、凍結乾燥して、（１ａＲ，６ａＲ）−５−（２−（（１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−３−カルボキサミドを得た。
【０３４２】
（実施例５３）
７−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド
【化１０９】
2019530652.tif 000142
７−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（５３）を、実施例２９と同様の手法で、３−クロロ−４−フルオロアニリン（fluouroaniline）の代わりに３，４，５−トリフルオロアニリンを使用して合成した。
【０３４３】
（実施例５４）
（１ａＲ，６ａＲ）−５−（２−（（１−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−３−カルボキサミド
【化１１０】
2019530652.tif 000143
（１ａＲ，６ａＲ）−５−（２−（（１−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−３−カルボキサミド（５４）を、実施例５と同様の手法で、３，３−ジフルオロ−（１−メチルアミノカルボニル）−１−シクロブタンアミン塩酸塩の代わりに１−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロプロパン−１−アミン臭化水素（hydrogen  bromide）を使用して合成した。
【０３４４】
（実施例５５）
７−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド
【化１１１】
2019530652.tif 000144
７−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（５５）を、実施例２９と同様の手法で、３−クロロ−４−フルオロアニリンの代わりに２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−アミンを使用して合成した。
【０３４５】
（実施例５６）
（１ａＲ，６ａＲ）−５−（２−（（１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−３−カルボキサミド
【化１１２−１】
2019530652.tif 000145
【化１１２−２】
2019530652.tif 000146
【０３４６】
ステップ１および２
３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル（１ａＲ，６ａＲ）−５−（２−（（１−エチニルシクロプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−３−カルボキシレートを、実施例５、ステップ４および５と同様の手法で、３，３−ジフルオロ−（１−メチルアミノカルボニル）−１−シクロブタンアミン塩酸塩の代わりに１−エチニルシクロプロパン−１−アミン塩酸塩を使用して合成した。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.75  (dd,  J  =  4.5,  1.4  Hz,  1H),  8.46  (dd,  J  =  8.4,  1.4  Hz,  1H),  7.49  (s,  1H),  7.46  (dd,  J  =  8.4,  4.5  Hz,  1H),  4.47  (tt,  J  =  5.9,  1.9  Hz,  1H),  3.68  (dd,  J  =  19.4,  6.9  Hz,  1H),  3.48  -  3.36  (m,  1H),  2.74  (s,  3H),  2.19  (s,  1H),  2.17  -  2.08  (m,  1H),  1.42  -  1.32  (m,  2H),  1.23  -  1.11  (m,  3H),  0.45  (ddd,  J  =  6.5,  5.2,  2.1  Hz,  1H)。    ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２２Ｈ１９Ｎ６Ｏ４の計算値：４３１．２；実測値：４３０．９
【０３４７】
ステップ３
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル（１ａＲ，６ａＲ）−５−（２−（（１−エチニルシクロプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−３−カルボキシレート（５９．６ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）および２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（６１．２ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）の溶液に、２，６−ルチジン（０．０７ｍＬ、０．６０１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を濃縮して油状物とした。得られた油状物を６０℃浴で４時間、１００℃浴で１７時間加熱した。この反応混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン中の０〜２０％のメタノールで溶離して精製して、（１ａＲ，６ａＲ）−Ｎ−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−５−（２−（（１−エチニルシクロプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−３−カルボキサミドを得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.57  (d,  J  =  5.5  Hz,  1H),  7.83  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  7.78  (s,  1H),  7.75  (dd,  J  =  5.7,  2.0  Hz,  1H),  7.44  (s,  1H),  6.63  (t,  J  =  55.4  Hz,  1H),  4.48  (dd,  J  =  6.9,  5.0  Hz,  1H),  3.58  (dd,  J  =  19.2,  6.9  Hz,  1H),  3.39  -  3.22  (m,  1H),  2.61  (s,  3H),  2.18  (s,  1H),  2.15  -  2.03  (m,  1H),  1.42  -  1.32  (m,  2H),  1.20  -  1.06  (m,  3H),  0.32  (ddd,  J  =  6.4,  5.1,  2.1  Hz,  1H)。    19F  NMR  (376  MHz,  クロロホルム-d)  δ  -116.58  (d,  J  =  55.3  Hz).  ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２３Ｈ２１Ｆ２Ｎ４Ｏ３の計算値：４３９．２；実測値：４３９．２
【０３４８】
ステップ４
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／メタノール（９：１混合物、２ｍＬ）中の（１ａＲ，６ａＲ）−Ｎ−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−５−（２−（（１−エチニルシクロプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−３−カルボキサミド（２２．２ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）の溶液を、ヨウ化銅（１．４ｍｇ、７．３５１ｕｍｏｌ）が入れてある厚肉管に入れ、この混合物にアジドトリメチルシラン（３０ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた管を厳重に保持し、この混合物を１００℃浴で１２時間撹拌した。この反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、水（×２回）で洗浄した。水性画分を酢酸エチル（×１回）で抽出した後、有機画分を合わせて、硫酸マグネシウムで脱水した。濾過後、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン中の０〜１４％のメタノールで溶離して精製して、不純な生成物を得た。不純な生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム、Ｇｅｍｉｎｉ  １０ｕ  Ｃ１８  １１０Ａ、ＡＸＩ／；２５０×２１．２ｍｍ）により水（０．１％のＴＦＡ）中の１０〜９０％のアセトニトリル（０．１％のＴＦＡ）で溶離して更に精製して、（１ａＲ，６ａＲ）−５−（２−（（１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−３−カルボキサミドを得た。
【０３４９】
（実施例５７）
（１ａＲ，６ａＲ）−５−（２−（（１−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−４−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−３−カルボキサミド
【化１１３】
2019530652.tif 000147
（１ａＲ，６ａＲ）−５−（２−（（１−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−４−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−３−カルボキサミド（５７）を、実施例３８と同様の手法で、３，３−ジフルオロ−（１−メチルアミノカルボニル）−１−シクロブタンアミン塩酸塩の代わりに１−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロプロパン−１−アミン臭化水素を使用して合成した。
【０３５０】
（実施例５８）
（１ａＲ，６ａＲ）−５−（２−（（１−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−３−カルボキサミド（５８）
【化１１４】
2019530652.tif 000148
（１ａＲ，６ａＲ）−５−（２−（（１−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−３−カルボキサミド（５８）を、実施例３０と同様の手法で、３，３−ジフルオロ−（１−メチルアミノカルボニル）−１−シクロブタンアミン塩酸塩の代わりに１−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロプロパン−１−アミン臭化水素を使用して合成した。
【０３５１】
（実施例５９）
７−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロピリジン−４−イル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド
【化１１５】
2019530652.tif 000149
７−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロピリジン−４−イル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（５９）を、実施例２９と同様の手法で、３−クロロ−４−フルオロアニリンの代わりに２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロピリジン−４−アミンを使用して合成した。
【０３５２】
（実施例６０）
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（２−（（１−エチニル−３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド
【化１１６】
2019530652.tif 000150
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（２−（（１−エチニル−３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（６０）を、実施例２９と同様の手法で、３，３−ジフルオロ−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロブタン−１−アミン塩酸塩の代わりに１−エチニル−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−アミントリフルオロメタンスルホネートを使用して合成した。
【０３５３】
（実施例６１）
（１ａＲ，６ａＲ）−５−（２−（（１−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−３−カルボキサミド
【化１１７】
2019530652.tif 000151
（１ａＲ，６ａＲ）−５−（２−（（１−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−３−カルボキサミド（６１）を、実施例４２と同様の手法で、３，３−ジフルオロ−（１−メチルアミノカルボニル）−１−シクロブタンアミン塩酸塩の代わりに１−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロプロパン−１−アミン臭化水素を使用して合成した。
【０３５４】
（実施例６２）
（１ａＲ，６ａＲ）−５−（２−（（１−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−３−カルボキサミド
【化１１８】
2019530652.tif 000152
（１ａＲ，６ａＲ）−５−（２−（（１−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−３−カルボキサミド（６２）を、実施例５６と同様の手法で、３，３−ジフルオロ−（１−メチルアミノカルボニル）−１−シクロブタンアミン塩酸塩の代わりに１−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロプロパン−１−アミン臭化水素を使用して合成した。
【０３５５】
（実施例６３）
（１ａＲ，６ａＲ）−５−（２−（（１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロピリジン−４−イル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−３−カルボキサミド（６３）
【化１１９】
2019530652.tif 000153
（１ａＲ，６ａＲ）−５−（２−（（１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロピリジン−４−イル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−３−カルボキサミド（６３）を、実施例５６と同様の手法で、２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−アミンの代わりに２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロピリジン−４−アミンを使用して合成した。
【０３５６】
（実施例６４）
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−７−（２−（（１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド
【化１２０】
2019530652.tif 000154
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−７−（２−（（１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（６４）を、実施例２と同様の手法で、Ｒ−トリフルオロイソプロピルアミンの代わりに１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロプロパン−１−アミンを使用して合成した。
【０３５７】
（実施例６５）
６−メチル−７−（２−（（１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド
【化１２１】
2019530652.tif 000155
６−メチル−７−（２−（（１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（６５）を、実施例６４と同様の手法で、３−クロロ−４−フルオロアニリンの代わりに３，４，５−トリフルオロアニリンを使用して合成した。
【０３５８】
（実施例６６）
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−７−（２−オキソ−２−（（１−フェニルシクロプロピル）アミノ）アセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド
【化１２２】
2019530652.tif 000156
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−７−（２−オキソ−２−（（１−フェニルシクロプロピル）アミノ）アセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（６６）を、実施例２と同様の手法で、Ｒ−トリフルオロイソプロピルアミンの代わりに１−フェニルシクロプロパン−１−アミンを使用して合成した。
【０３５９】
（実施例６７）
６−メチル−７−（２−オキソ−２−（（１−フェニルシクロプロピル）アミノ）アセチル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド
【化１２３】
2019530652.tif 000157
６−メチル−７−（２−オキソ−２−（（１−フェニルシクロプロピル）アミノ）アセチル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（６７）を、実施例６６と同様の手法で、３−クロロ−４−フルオロアニリンの代わりに３，４，５−トリフルオロアニリンを使用して合成した。
【０３６０】
（実施例６８）
（１ａＲ，６ａＲ）−５−（２−（（１−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロピリジン−４−イル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−３−カルボキサミド
【化１２４】
2019530652.tif 000158
（１ａＲ，６ａＲ）−５−（２−（（１−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロピリジン−４−イル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−３−カルボキサミド（６８）を、実施例６３と同様の手法で、３，３−ジフルオロ−（１−メチルアミノカルボニル）−１−シクロブタンアミン塩酸塩の代わりに１−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロプロパン−１−アミン臭化水素を使用して合成した。
【０３６１】
（実施例６９）
７−（２−（（１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（６９）
【化１２５】
2019530652.tif 000159
【０３６２】
ステップ１
水酸化リチウム（１Ｎ、１２．９ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）を、メタノール中のメチル７−（２−エトキシ−２−オキソアセチル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキシレート（１．２ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この混合物を加温し、全ての材料を溶解させた。この溶液を６０℃で８時間加熱した。この反応物を水（１０ｍＬ）で希釈し、大部分のメタノールを減圧下で除去した。水性相を酢酸エチル（５０ｍＬ×３回）で抽出した。水性相を塩酸（１Ｎ、１４ｍＬ）で酸性化し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３回）で抽出した。合わせた酸性抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ×２回）と共蒸発させ、高真空に２時間供して、７−（カルボキシカルボニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボン酸を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.72  (s,  1H),  4.20  (t,  J  =  7.3  Hz,  2H),  2.89  (t,  J  =  7.6  Hz,  2H),  2.49  (s,  3H),  2.40  (p,  J  =  7.5  Hz,  2H)。
【０３６３】
ステップ２
Ｎ，Ｎ−ジイソプルピルエチルアミン（N,N-Diisoprpylethylamine）（１．８３ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン中の７−（カルボキシカルボニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボン酸（５００ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）および１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（１．７６ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。２分後、１−エチニルシクロプロパン−１−アミン２，２，２−トリフルオロアセテート（６１７ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、この反応物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ×３回）、飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ×３回）、およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサン）に供した。生成物を含有する画分を合わせて、溶媒を減圧下で除去し、３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル７−（２−（（１−エチニルシクロプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキシレートを得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.37  (s,  1H),  9.18  (s,  1H),  8.83  (dd,  J  =  4.5,  1.3  Hz,  1H),  8.73  (dd,  J  =  8.4,  1.4  Hz,  1H),  7.65  (dd,  J  =  8.5,  4.5  Hz,  1H),  4.35  (t,  J  =  7.3  Hz,  2H),  4.19  (s,  1H),  3.08  (s,  1H),  3.07  -  3.00  (m,  2H),  2.89  (t,  J  =  7.6  Hz,  1H),  2.66  (s,  3H),  2.37  (t,  J  =  7.3  Hz,  1H),  1.21  -  1.11  (m,  2H),  1.10  -  0.99  (m,  2H)。
【０３６４】
ステップ３
２，６−ルチジン（５５．５ｕＬ、０．４７８５ｍｍｏｌ）、３−フルオロアニリン（３４．５ｕＬ、０．３５８ｍｍｏｌ）および３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル７−（２−（（１−エチニルシクロプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解した。大部分のジクロロメタンを減圧下で除去した。油状物を、そのまま１００℃で１８時間加熱して、固体が形成された。ジクロロメタン（３ｍＬ）を添加し、この混合物を均質下で撹拌した。固体を濾過により単離し、高真空に３０分間供して、７−（２−（（１−エチニルシクロプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミドを得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.97  (s,  1H),  9.21  (s,  1H),  7.65  -  7.56  (m,  1H),  7.36  (dt,  J  =  22.9,  8.1  Hz,  2H),  6.89  (t,  J  =  8.4  Hz,  1H),  4.13  (t,  J  =  7.3  Hz,  2H),  3.04  (s,  1H),  2.92  (t,  J  =  7.5  Hz,  2H),  2.41  (s,  5H),  1.19  -  1.11  (m,  2H),  1.07  -  0.97  (m,  2H)。
【０３６５】
ステップ４
ピバル酸アジドメチル（１５．２ｕＬ、０．０９９５ｍｍｏｌ）を、メタノール（２ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の７−（２−（（１−エチニルシクロプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（３５．６ｍｇ、０．０９０５ｍｍｏｌ）、銅（Ｉ）−チオフェン−２−カルボキシレート（３．４５ｍｇ、０．００１８１ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。３０分後、水酸化ナトリウム（１Ｎ、１３６ｕＬ、０．１３６ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、この反応物を塩酸（１Ｎ、１３６ｕＬ、０．００１８１ｍｍｏｌ）で中和した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解した。濁った溶液を、シリンジ濾過し、分取ＨＰＬＣ（溶離剤：水中の０．１％のトリフルオロ酢酸／アセトニトリル中の０．１％のトリフルオロ酢酸）に供した。生成物を含有する画分を合わせて、凍結乾燥に供して、７−（２−（（１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミドを得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.98  (s,  1H),  9.36  (s,  1H),  7.65  -  7.52  (m,  2H),  7.44  -  7.30  (m,  2H),  6.89  (td,  J  =  8.5,  8.1,  2.2  Hz,  1H),  4.12  (t,  J  =  7.3  Hz,  2H),  2.85  (t,  J  =  7.3  Hz,  2H),  2.41  (s,  3H),  2.40  -  2.34  (m,  2H),  1.31  -  1.23  (m,  2H),  1.20  (t,  J  =  3.2  Hz,  2H)。
【０３６６】
（実施例７０）
７−（２−（（１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（７０）
【化１２６】
2019530652.tif 000160
７−（２−（（１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミドを、実施例６９と同様の手法で、３−フルオロアニリンの代わりに４−フルオロアニリンを使用して合成した。
【０３６７】
（実施例７１）
（１ａＲ，６ａＲ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−５−（２−（（３−メチル−１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−３−カルボキサミド
【化１２７】
2019530652.tif 000161
（１ａＲ，６ａＲ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−５−（２−（（３−メチル−１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−３−カルボキサミド（７１）を、実施例５と同様の手法で、３，３−ジフルオロ−（１−メチルアミノカルボニル）−１−シクロブタンアミン塩酸塩の代わりに３−アミノ−３−メチルチエタン１，１−ジオキシドを使用して合成した。
【０３６８】
（実施例７２）
（１ａＲ，６ａＲ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−５−（２−（（３−メチル−１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−３−カルボキサミド
【化１２８】
2019530652.tif 000162
（１ａＲ，６ａＲ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−５−（２−（（３−メチル−１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−３−カルボキサミド（７２）を、実施例５と同様の手法で、３，３−ジフルオロ−（１−メチルアミノカルボニル）−１−シクロブタンアミン塩酸塩の代わりに１−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロプロパン−１−アミン臭化水素を使用し、３−クロロ−４−フルオロアニリンの代わりに５−アミノ−２−フルオロベンゾニトリルを使用して合成した。
【０３６９】
（実施例７３）
（１ａＲ，６ａＲ）−４−メチル−５−（２−（（３−メチル−１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−３−カルボキサミド
【化１２９】
2019530652.tif 000163
（１ａＲ，６ａＲ）−４−メチル−５−（２−（（３−メチル−１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−３−カルボキサミド（７３）を、実施例５と同様の手法で、３，３−ジフルオロ−（１−メチルアミノカルボニル）−１−シクロブタンアミン塩酸塩の代わりに１−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロプロパン−１−アミン臭化水素を使用し、３−クロロ−４−フルオロアニリンの代わりに３，４，５−トリフルオロアニリンを使用して合成した。
【０３７０】
（実施例７４）
７−（２−（（１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド
【化１３０】
2019530652.tif 000164
７−（２−（（１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミドを、実施例２６と同様の手法で、３−フルオロアニリンの代わりに３−クロロアニリンを使用して合成した。
【０３７１】
（実施例７５）
７−（２−（（１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３−シアノフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド
【化１３１】
2019530652.tif 000165
７−（２−（（１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３−シアノフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミドを、実施例６９と同様の手法で、３−フルオロアニリンの代わりに３−シアノアニリンを使用して合成した。
【０３７２】
（実施例７６）
７−（２−（（１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド
【化１３２】
2019530652.tif 000166
７−（２−（（１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミドを、実施例６９と同様の手法で、３−フルオロアニリンの代わりに３，５−ジフルオロアニリンを使用して合成した。
【０３７３】
（実施例７７）
７−（２−（（１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド
【化１３３】
2019530652.tif 000167
７−（２−（（１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミドを、実施例６９と同様の手法で、３−フルオロアニリンの代わりに３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロアニリンを使用して合成した。
【０３７４】
（実施例７８）
（１ａＲ，６ａＲ）−５−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−３−カルボキサミド
【化１３４−１】
2019530652.tif 000168
【化１３４−２】
2019530652.tif 000169
【０３７５】
ステップ１
メチル（１ａＲ，６ａＲ）−５−（２−エトキシ−２−オキソアセチル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−３−カルボキシレート（２７３０ｍｇ、９．３７２ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）、メタノール（２０ｍＬ）、および１Ｎの水酸化リチウム（２８ｍＬ）中で撹拌し、得られた溶液を６０℃で８時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して大部分の有機溶媒を除去した後、残留溶液を、水（約３０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（×１回）で洗浄し、１Ｎの塩酸（約２８ｍＬ）で酸性化し、生成物を酢酸エチル（×１回）で抽出した。水性画分をＮａＣｌで飽和させ、酢酸エチル（×１回）で抽出した。有機画分をブライン（×１回）で洗浄した後、２つの有機画分を合わせて、硫酸マグネシウムで脱水した。濾過後、溶媒を除去し、真空中で終夜乾燥させて、（１ａＲ，６ａＲ）−５−（カルボキシカルボニル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−３−カルボン酸を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１２Ｈ１２ＮＯ５の計算値：２５０．１；実測値：２４９．９
【０３７６】
ステップ２
（１ａＲ，６ａＲ）−５−（カルボキシカルボニル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−３−カルボン酸（２０１．３ｍｇ、０．８０８ｍｍｏｌ）および１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（８３９．７ｍｇ、２．２０９ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）およびメタノール（０．４ｍＬ）に、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９８ｍＬ、５．６２６ｍｍｏｌ）に、周囲温度で溶解した。３０分後、この反応混合物を、酢酸エチル（約４０ｍＬ）で希釈し、５％のＬｉＣｌ溶液（×２回）で洗浄した。水性画分を酢酸エチル（×１回）で抽出した後、有機画分を合わせて、硫酸マグネシウムで脱水した。濾過後、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン中の０〜１００％の酢酸エチルで溶離して精製して、３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル（１ａＲ，６ａＲ）−５−（２−メトキシ−２−オキソアセチル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−３−カルボキシレートを得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.75  (dd,  J  =  4.5,  1.4  Hz,  1H),  8.46  (dd,  J  =  8.4,  1.4  Hz,  1H),  7.47  (dd,  J  =  8.4,  4.5  Hz,  1H),  4.47  (ddt,  J  =  7.8,  5.9,  1.9  Hz,  1H),  3.93  (s,  3H),  3.34  (dd,  J  =  18.8,  6.9  Hz,  1H),  3.21  -  3.11  (m,  1H),  2.74  (s,  3H),  2.22  -  2.12  (m,  1H),  1.20  (dt,  J  =  8.7,  6.1  Hz,  1H),  0.51  (ddd,  J  =  6.7,  5.1,  2.1  Hz,  1H)。    ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１８Ｈ１６Ｎ５Ｏ５の計算値：３８２．１；実測値：３８１．８
【０３７７】
ステップ３
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル（１ａＲ，６ａＲ）−５−（２−メトキシ−２−オキソアセチル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−３−カルボキシレート（５１．３ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）および２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（６３．１ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）の溶液に、２，６−ルチジン（０．０７ｍＬ、０．６０１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を濃縮して油状物とした。得られた油状物を、１００℃浴で２１．５時間加熱した。タールをジクロロメタンに溶解し、可溶性物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン中の０〜１００％の酢酸エチルで溶離して、続いて別のシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン中の０〜７％のメタノールで溶離して精製して、メチル２−（（１ａＲ，６ａＲ）−３−（（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル）カルバモイル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−５−イル）−２−オキソアセテートを得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.56  (d,  J  =  5.5  Hz,  1H),  7.93  -  7.80  (m,  2H),  7.73  (dd,  J  =  5.6,  2.3  Hz,  1H),  6.62  (t,  J  =  55.4  Hz,  1H),  4.49  (tt,  J  =  6.0,  1.9  Hz,  1H),  3.90  (s,  3H),  3.23  (dd,  J  =  18.3,  6.8  Hz,  1H),  3.04  (d,  J  =  18.3  Hz,  1H),  2.62  (d,  J  =  3.0  Hz,  3H),  2.21  -  2.07  (m,  1H),  1.18  (dt,  J  =  8.8,  6.2  Hz,  1H),  0.40  (qd,  J  =  6.1,  4.9,  2.3  Hz,  1H)。    19F  NMR  (376  MHz,  クロロホルム-d)  δ  -116.61  (d,  J  =  55.7  Hz)。  ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１９Ｈ１８Ｎ３Ｏ４の計算値：３９０．１；実測値：３９０．１
【０３７８】
ステップ４
テトラヒドロフラン（０．３ｍＬ）、メタノール（０．３ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中のメチル２−（（１ａＲ，６ａＲ）−３−（（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル）カルバモイル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−５−イル）−２−オキソアセテート（１８．１ｍｇ、４６．４９ｕｍｏｌ）の溶液を、１Ｎの水酸化リチウム（０．１ｍＬ）を添加しながら周囲温度で撹拌した。３０分後、この反応混合物を濃縮して大部分の有機溶媒を除去し、水で希釈し、１Ｎの塩酸で酸性化し、生成物を酢酸エチル（×２回）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで脱水した。濾過後、溶媒を除去し、真空中で乾燥させて、粗製の２−（（１ａＲ，６ａＲ）−３−（（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル）カルバモイル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−５−イル）−２−オキソ酢酸を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１８Ｈ１６Ｎ３Ｏ４の計算値：３７６．１；実測値：３７６．１
【０３７９】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の粗製の２−（（１ａＲ，６ａＲ）−３−（（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル）カルバモイル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−５−イル）−２−オキソ酢酸、３，３−ジフルオロ−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロブタン−１−アミン（１２．１ｍｇ、６９．４８ｕｍｏｌ）、および１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（４６．８０ｍｇ、１２３．１ｕｍｏｌ）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６ｍＬ、３４４．５ｕｍｏｌ）を添加しながら周囲温度で撹拌した。３０分後、この反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、塩化アンモニウム水溶液（×２回）、重炭酸ナトリウム水溶液（×２回）、およびブライン（×１回）で洗浄した。水性画分を酢酸エチル（×１回）で抽出した後、有機画分を合わせて、硫酸マグネシウムで脱水した。濾過後、溶媒を除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム、Ｇｅｍｉｎｉ  １０ｕ  Ｃ１８  １１０Ａ、ＡＸＩ／；２５０×２１．２ｍｍ）により水（０．１％のＴＦＡ）中の１０〜９０％のアセトニトリル（０．１％のＴＦＡ）で溶離して精製して、（１ａＲ，６ａＲ）−５−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−３−カルボキサミドを得た。
【０３８０】
（実施例７９）
（１ａＲ，６ａＲ）−５−（２−（（１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−３−カルボキサミド
【化１３５】
2019530652.tif 000170
【０３８１】
ステップ１
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル（１ａＲ，６ａＲ）−５−（２−メトキシ−２−オキソアセチル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−３−カルボキシレート（１３８．７ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）および５−アミノ−２−フルオロベンゾニトリル（１５３．８ｍｇ、１．１３０ｍｍｏｌ）の溶液に、２，６−ルチジン（０．１７ｍＬ、１．４６０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を濃縮して油状物とした。得られた油状物を、７０℃浴で２０時間加熱した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解した後、生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム、Ｇｅｍｉｎｉ  １０ｕ  Ｃ１８  １１０Ａ、ＡＸＩ／；２５０×２１．２ｍｍ）により水（０．１％のＴＦＡ）中の１０〜９０％のアセトニトリル（０．１％のＴＦＡ）で溶離して精製して、メチル２−（（１ａＲ，６ａＲ）−３−（（３−シアノ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−５−イル）−２−オキソアセテートを得た。1H  NMR  (400  MHz,  アセトニトリル-d3)  δ  8.38  (s,  1H),  8.08  (dd,  J  =  5.7,  2.7  Hz,  1H),  7.89  (ddd,  J  =  9.2,  4.8,  2.8  Hz,  1H),  7.33  (t,  J  =  9.0  Hz,  1H),  4.30  (t,  J  =  5.9  Hz,  1H),  3.88  (s,  3H),  3.20  (dd,  J  =  18.2,  6.8  Hz,  1H),  3.06  -  2.94  (m,  1H),  2.51  (s,  3H),  2.15  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  1.11  (dt,  J  =  8.7,  6.0  Hz,  1H),  0.39  -  0.29  (m,  1H)。    19F  NMR  (376  MHz,  アセトニトリル-d3)  δ  -115.79  -  -115.91  (m)。    ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２０Ｈ１７Ｎ３Ｏ４の計算値：３８２．１；実測値：３８２．１
【０３８２】
ステップ２
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）および水（４ｍＬ）中のメチル２−（（１ａＲ，６ａＲ）−３−（（３−シアノ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−５−イル）−２−オキソアセテート（１０５．９ｍｇ、２７７．７ｕｍｏｌ）の溶液を、１Ｎの水酸化リチウム（０．５６ｍＬ）を添加しながら周囲温度で撹拌した。３０分後、この反応混合物を濃縮して大部分の有機溶媒を除去し、水で希釈し、１Ｎの塩酸で酸性化し、生成物を酢酸エチル（×３回）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで脱水した。濾過後、溶媒を除去し、真空中で乾燥させて、粗製の２−（（１ａＲ，６ａＲ）−３−（（３−シアノ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−５−イル）−２−オキソ酢酸を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１９Ｈ１５ＦＮ３Ｏ４の計算値：３６８．１；実測値：３６８．１
【０３８３】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の粗製の２−（（１ａＲ，６ａＲ）−３−（（３−シアノ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−５−イル）−２−オキソ酢酸（１８．０２ｍｇ、４９．０６ｕｍｏｌ）、１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロパン−１−アミン（７．４９ｍｇ、６０．３３ｕｍｏｌ）、および１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（４２．５７ｍｇ、１１１．９７ｕｍｏｌ）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｍＬ、４０１．９ｕｍｏｌ）を添加しながら周囲温度で撹拌した。３０分後、この反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、塩化アンモニウム水溶液（×２回）、重炭酸ナトリウム水溶液（×２回）、およびブライン（×１回）で洗浄した。水性画分を酢酸エチル（×１回）で抽出した後、有機画分を合わせて、硫酸マグネシウムで脱水した。濾過後、溶媒を除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム、Ｇｅｍｉｎｉ  １０ｕ  Ｃ１８  １１０Ａ、ＡＸＩ／；２５０×２１．２ｍｍ）により水（０．１％のＴＦＡ）中の１０〜９０％のアセトニトリル（０．１％のＴＦＡ）で溶離して精製して、（１ａＲ，６ａＲ）−５−（２−（（１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−３−カルボキサミドを得た。
【０３８４】
（実施例８０）
（１ａＲ，６ａＲ）−５−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロピリジン−４−イル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−３−カルボキサミド（８０）
【化１３６】
2019530652.tif 000171
【０３８５】
ステップ１
ジクロロメタン（４ｍＬ）中のベンジル（１−エチニル−３，３−ジフルオロシクロブチル）カルバメート（２９１．４ｍｇ、１．０９９ｍｍｏｌ）およびアニソール（０．３６ｍＬ、３．３１２ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフルオロメタンスルホン酸（０．２ｍＬ、２．２６０ｍｍｏｌ）を添加しながら０℃浴で撹拌した。２分後、この混合物を周囲温度で２．２５時間撹拌した。この反応混合物を水（約４０ｍＬ）で希釈し、エーテルおよびヘキサンの混合物（１：３、４０ｍＬ×１回）で洗浄した。得られた水性画分を、回転蒸発器を使用して濃縮して、残渣をトルエン（×２回）と共蒸発させ、真空中で終夜乾燥させ、１−エチニル−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−アミンおよびトリフルオロメタンスルホン酸の１：２混合物を得た。
上述の得られた混合物、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシド（８４４．３ｍｇ、２．２２１ｍｍｏｌ）、および（１ａＲ，６ａＲ）−５−（カルボキシカルボニル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−３−カルボン酸（２３０ｍｇ、０．９２３ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．６ｍＬ、９．１８５ｍｍｏｌ）を添加しながら０℃で撹拌した。０℃で１時間後、この反応混合物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、１０％のクエン酸水溶液（×２回）、重炭酸ナトリウム水溶液（×２回）、およびブライン（×１回）で洗浄した。水性画分を酢酸エチル（×１回）で抽出した後、有機画分を合わせて、硫酸マグネシウムで脱水した。濾過後、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン中の０〜９０％の酢酸エチルで溶離して精製して、３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル（１ａＲ，６ａＲ）−５−（２−（（１−エチニル−３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−３−カルボキシレートを得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.76  (dd,  J  =  4.5,  1.4  Hz,  1H),  8.46  (dd,  J  =  8.4,  1.4  Hz,  1H),  7.49  (d,  J  =  1.4  Hz,  1H),  7.48  -  7.45  (m,  1H),  4.48  (t,  J  =  6.0  Hz,  1H),  3.65  (dd,  J  =  19.3,  6.9  Hz,  1H),  3.40  (d,  J  =  19.2  Hz,  1H),  3.20  (h,  J  =  13.5,  12.9  Hz,  4H),  2.76  (s,  3H),  2.53  (s,  1H),  2.14  (p,  J  =  6.2  Hz,  1H),  1.17  (dt,  J  =  8.6,  6.1  Hz,  1H),  0.54  -  0.39  (m,  1H)。    19F  NMR  (376  MHz,  クロロホルム-d)  δ  -88.08  -  -89.18  (m,  1F),  -91.67  (dp,  J  =  200.1,  11.6  Hz,  1F)。    ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２３Ｈ１９Ｆ２Ｎ６Ｏ４の計算値：４８１．１；実測値：４８０．９
【０３８６】
ステップ２〜３
（１ａＲ，６ａＲ）−５−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロピリジン−４−イル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−３−カルボキサミドを、３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル（１ａＲ，６ａＲ）−５−（２−（（１−エチニル−３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−３−カルボキシレートから、実施例５６と同様の手法で、２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−アミンの代わりに２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロピリジン−４−アミンを使用して合成した。
【０３８７】
（実施例８１）
（１ａＲ，６ａＲ）−５−（２−（（１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−３−カルボキサミド
【化１３７】
2019530652.tif 000172
（１ａＲ，６ａＲ）−５−（２−（（１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−３−カルボキサミド（８１）を、実施例７９と同様の手法で、５−アミノ−２−フルオロベンゾニトリルの代わりに３，４−ジフルオロアニリンを使用して合成した。
【０３８８】
（実施例８２）
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−７−（２−（（２−メチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（８２）
【化１３８】
2019530652.tif 000173
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−７−（２−（（２−メチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（８２）を、実施例２と同様の手法で、Ｒ−トリフルオロイソプロピルアミンの代わりに２−アミノ−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド塩酸塩を使用して合成した。
【０３８９】
（実施例８３）
６−メチル−７−（２−（（２−メチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド
【化１３９】
2019530652.tif 000174
６−メチル−７−（２−（（２−メチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（８３）を、実施例８２と同様の手法で、３−クロロ−４−フルオロアニリンの代わりに３，４，５−トリフルオロアニリンを使用して合成した。
【０３９０】
（実施例８４）
７−（２−（（１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）シクロプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド
【化１４０−１】
2019530652.tif 000175
【化１４０−２】
2019530652.tif 000176
【０３９１】
ステップ１
メタノール（２４ｍＬ）中のメチル７−（２−エトキシ−２−オキソアセチル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキシレート（３．１０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍの水酸化リチウム（３３．３ｍＬ）を添加した。得られた混合物を６５℃で３時間撹拌した後、この溶液を濃縮して有機溶媒を除去し、残りの水溶液を水で希釈し、酸性化し、次に生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで脱水した。濾過後、溶媒を除去し、７−（カルボキシカルボニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボン酸を得た。
【０３９２】
ステップ２
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の７−（カルボキシカルボニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボン酸（１０７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（３６０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中の溶液として１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロパン−１−アミン二塩酸塩（８９ｍｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）を添加しながら撹拌した。４時間後、この反応混合物を、ピペリジン（０．２ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和重炭酸ナトリウム（×２回）、およびブライン（×１回）で洗浄した。水性画分を酢酸エチル（×１回）で抽出した後、有機画分を合わせて、硫酸マグネシウムで脱水した。濾過後、溶媒を減圧下で除去して、生成物を得、この生成物を、粗製の３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル７−（２−（（１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキシレートとして進めた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２１Ｈ２０Ｎ９Ｏ４の計算値：４６２．１６；実測値：４６１．９。
【０３９３】
ステップ３
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル７−（２−（（１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキシレート（１０４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および３−クロロ−２，４−ジフルオロアニリン（７４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、２，６−ルチジン（０．１ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を濃縮して油状物とした。得られた油状物を、８０℃浴で３時間加熱した。残渣をジクロロメタンに溶解し、不溶性物質を濾別した。濾液の濃縮後、残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（水中の１０〜１００％のアセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸）により精製して、７−（２−（（１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミドを得た。
【０３９４】
（実施例８５）
７−（２−（（１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）シクロプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド
【化１４１】
2019530652.tif 000177
７−（２−（（１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）シクロプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（８５）を、実施例８４と同様の手法で、３−クロロ−２，４−ジフルオロアニリンの代わりに３−（トリフルオロメトキシ）アニリンを使用して合成した。
【０３９５】
（実施例８６）
７−（２−（（１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）シクロプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド
【化１４２】
2019530652.tif 000178
７−（２−（（１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）シクロプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（８６）を、実施例８４と同様の手法で、３−クロロ−２，４−ジフルオロアニリンの代わりに５−クロロ−２−フルオロアニリンを使用して合成した。
【０３９６】
（実施例８７）
（１ａＲ，６ａＲ）−５−（２−（（３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）オキセタン−３−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−３−カルボキサミド
【化１４３】
2019530652.tif 000179
【０３９７】
ステップ１
ＣｕＴＣ（１５ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、続いてピバル酸アジドメチル（１２２μＬ、０．７９５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＮ−（３−エチニルオキセタン−３−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１６０ｍｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、緑色溶液が形成された。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（１２ｇ、Ｇｏｌｄ、２０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、（Ｓ）−（４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）オキセタン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチルピバレート（methyl  pivolate）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.00  (s,  1H),  6.24  (s,  2H),  5.15  -  5.06  (m,  2H),  4.97  (dd,  J  =  14.6,  6.7  Hz,  2H),  4.37  (s,  1H),  1.28  (s,  9H),  1.20  (s,  9H);  ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：Ｃ１５Ｈ２７Ｎ４Ｏ４Ｓの計算値：３５９．１８［Ｍ＋Ｈ］＋；実測値：３５８．９３。
【０３９８】
ステップ２
メタノール（０．５ｍＬ）中の（４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）オキセタン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチルピバレート（５３ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｎ、０．２２ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を、０℃においてフラスコ側面を下方に滴下添加した。反応混合物を１分間撹拌し、次に濃縮した。エチルエーテル（１ｍＬ）を添加して白色固体を得て、この混合物を濃縮した。エチルエーテル（１．５ｍＬ）を添加し、得られた白色固体を濾過して収集し、高真空下で５分間乾燥させ、次のステップで直ちに使用した。
【０３９９】
ステップ３
粗製の（４−（３−アミノオキセタン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチルピバレート塩酸塩（１４ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２７μＬ、０．１５３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて２−（（１ａＲ，６ａＲ）−３−（（３，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−５−イル）−２−オキソ酢酸（１０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、次にＨＡＴＵ（１６ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０分間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、５％の塩化リチウム溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（４ｇ、Ｇｏｌｄ、０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、（４−（３−（２−（（１ａＲ，６ａＲ）−３−（（３，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−５−イル）−２−オキソアセトアミド）オキセタン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチルピバレートを得た。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.15  (s,  1H),  7.74  (ddd,  J  =  12.7,  7.3,  2.5  Hz,  1H),  7.37  -  7.30  (m,  1H),  7.28  -  7.18  (m,  1H),  6.32  (s,  2H),  5.05  (q,  J  =  3.3,  2.4  Hz,  4H),  4.26  (t,  J  =  5.8  Hz,  1H),  3.21  (dd,  J  =  18.4,  6.7  Hz,  1H),  3.01  (d,  J  =  18.7  Hz,  1H),  2.48  (s,  3H),  2.16  -  2.06  (m,  1H),  1.18  (s,  9H),  1.08  (dt,  J  =  8.6,  6.0  Hz,  1H),  0.89  (d,  J  =  6.7  Hz,  1H),  0.24  (td,  J  =  5.7,  2.1  Hz,  1H);  ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２９Ｈ３１Ｆ２Ｎ６Ｏ６の計算値：５９７．２；実測値：５９７．２
【０４００】
ステップ４
メタノール（１．５ｍＬ）中の（４−（３−（２−（（１ａＲ，６ａＲ）−３−（（３，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−５−イル）−２−オキソアセトアミド）オキセタン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチルピバレート（９ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍの水酸化ナトリウム（１７μＬ、０．０３４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、完全変換を示した。反応物を１ＮのＨＣｌ（３４μＬ、０．０３４ｍｍｏｌ）でクエンチし、ジクロロメタンで希釈し、シリカゲルに吸着させ、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（４ｇ、Ｇｏｌｄ、０〜１００％（２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）／Ｈｅｘ）により精製して、（１ａＲ，６ａＲ）−５−（２−（（３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）オキセタン−３−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−３−カルボキサミドを得た。
【０４０１】
（実施例８８）
７−（２−（（３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）オキセタン−３−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド
【化１４４】
2019530652.tif 000180
７−（２−（（３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）オキセタン−３−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（８８）を、２−（（１ａＲ，６ａＲ）−３−（（３，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−５−イル）−２−オキソ酢酸の代わりに２−（５−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−イル）−２−オキソ酢酸を使用したことを除いて、実施例８７と同様の手法で調製した。
【０４０２】
（実施例８９）
７−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド
【化１４５】
2019530652.tif 000181
７−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（８９）を、実施例２９と同様の手法で、３−クロロ−４−フルオロアニリンの代わりに３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロアニリンを使用して合成した。
【０４０３】
（実施例９０）
７−（２−（（１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メチル−Ｎ−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド
【化１４６】
2019530652.tif 000182
７−（２−（（１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メチル−Ｎ−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（９０）を、実施例２９と同様の手法で、３，３−ジフルオロ−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロブタン−１−アミンの代わりに１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロパン−１−アミン二塩酸を使用し、３−クロロ−４−フルオロアニリンの代わりに２，４，５−トリフルオロアニリンを使用して合成した。
【０４０４】
（実施例９１）
７−（２−（（１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド
【化１４７】
2019530652.tif 000183
７−（２−（（１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（９１）を、実施例９０と同様の手法で、２，４，５−トリフルオロアニリンの代わりに５−クロロ−２，４−ジフルオロアニリンを使用して合成した。
【０４０５】
（実施例９２）
７−（２−（（１−エチニルシクロプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド
【化１４８】
2019530652.tif 000184
７−（２−（（１−エチニルシクロプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（９２）を、実施例２６ステップ４と同様の手法で、１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロパン−１−アミン二塩酸の代わりに１−エチニルシクロプロパン−１−アミン塩酸塩を使用して合成した。
【０４０６】
（実施例９３）
７−（２−（（１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）シクロプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（９３）
【化１４９】
2019530652.tif 000185
７−（２−（（１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）シクロプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（９３）を、実施例８４と同様の手法で、３−クロロ−２，４−ジフルオロアニリンの代わりに２，４−ジフルオロアニリンを使用して合成した。
【０４０７】
（実施例９４）
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（２−（（１−エチニルシクロプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド
【化１５０】
2019530652.tif 000186
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（２−（（１−エチニルシクロプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（９４）を、実施例６ステップ６と同様の手法で、１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロパン−１−アミン二塩酸の代わりに１−エチニルシクロプロパン−１−アミン塩酸塩を使用して合成した。
【０４０８】
（実施例９５）
（１ａＲ，６ａＲ）−５−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（メチルカルバモイル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−３−カルボキサミド
【化１５１】
2019530652.tif 000187
（１ａＲ，６ａＲ）−５−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（メチルカルバモイル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−３−カルボキサミド（９５）を、実施例５と同様の手法で、３−クロロ−４−フルオロアニリンの代わりに４−フルオロアニリンを使用して合成した。
【０４０９】
（実施例９６）
（１ａＲ，６ａＲ）−５−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（メチルカルバモイル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−３−カルボキサミド
【化１５２】
2019530652.tif 000188
（１ａＲ，６ａＲ）−５−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（メチルカルバモイル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−３−カルボキサミド（９６）を、実施例５と同様の手法で、３−クロロ−４−フルオロアニリンの代わりに３，４−ジフルオロアニリンを使用して合成した。
【０４１０】
（実施例９８）
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−７−（２−（（１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド。
【化１５３】
2019530652.tif 000189
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−７−（２−オキソ−２−（（１−（１−（（トリメチルシリル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）アミノ）アセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（９７）（３８．０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中のフッ化テトラｎ−ブチルアンモニウム（５３．５ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）を用いて、室温において１時間処理した。この反応混合物を、分取逆相ＨＰＬＣ（水中の１５〜９０％のアセトニトリル、０．１％のＴＦＡバッファ）に直接注入して、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−７−（２−（（１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（９８）を得た。
【０４１１】
（実施例９９）
（１ａＲ，６ａＲ）−５−（２−（（１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）シクロプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−３−カルボキサミド（９９）
【化１５４】
2019530652.tif 000190
（１ａＲ，６ａＲ）−５−（２−（（１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）シクロプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−３−カルボキサミド（９９）を、実施例４１と同様の手法で、３，３−ジフルオロ−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロブタン−１−アミンの代わりに１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）シクロプロパン−１−アミンを使用し、５−アミノ−２−フルオロベンゾニトリルの代わりに４−フルオロアニリンを使用して合成した。
【０４１２】
（実施例１００）
（１ａＲ，６ａＲ）−５−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−３−カルボキサミド（１００）
【化１５５】
2019530652.tif 000191
（１ａＲ，６ａＲ）−５−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−３−カルボキサミド（１００）を、実施例４１と同様の手法で、５−アミノ−２−フルオロベンゾニトリルの代わりに４−フルオロアニリンを使用して合成した。
【０４１３】
（実施例１０１）
７−（２−（（１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド
【化１５６】
2019530652.tif 000192
７−（２−（（１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミドを、実施例６９と同様の手法で、３−フルオロアニリンの代わりに３−クロロ−５−フルオロアニリンを使用して合成した。
【０４１４】
（実施例１０２）
７−（２−（（１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド
【化１５７】
2019530652.tif 000193
７−（２−（（１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミドを、実施例６９と同様の手法で、３−フルオロアニリンの代わりに３，５−ジクロロアニリンを使用して合成した。
【０４１５】
（実施例１０３）
７−（２−（（１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）フェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド
【化１５８】
2019530652.tif 000194
７−（２−（（１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）フェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミドを、実施例６９と同様の手法で、３−フルオロアニリンの代わりに３−（ジフルオロメチル）アニリンを使用して合成した。
【０４１６】
（実施例１０４）
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（２−（（１，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド
【化１５９】
2019530652.tif 000195
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（２−（（１，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（１０４）を、実施例２９と同様の手法で、３，３−ジフルオロ−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロブタン−１−アミン塩酸塩の代わりに２−アミノ−２−メチルプロパン−１，３−ジオールを使用して合成した。
【０４１７】
（実施例１０５）
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−７−（２−（（１−（メチルカルバモイル）シクロプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド
【化１６０−１】
2019530652.tif 000196
【化１６０−２】
2019530652.tif 000197
【０４１８】
ステップ１
アセトニトリル（５０ｍＬ）中の１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロプロパン−１−カルボン酸（１．０ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（０．５０３ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．４６ｍＬ、１９．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（２．８３ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、３０分間撹拌し、濃縮し、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（メチルカルバモイル）シクロプロピル）カルバメートを得た。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  2.82  (s,  3H),  2.74  (s,  3H),  1.44  (s,  9H),  1.40  (q,  J  =  4.4  Hz,  2H),  1.01  -  0.93  (m,  2H)。
【０４１９】
ステップ２
１，−４−ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１−（メチルカルバモイル）シクロプロピル）カルバメート（９４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）中の４Ｎの塩化水素を添加した。反応混合物は、５分後に濁った。反応混合物を１時間撹拌し、次に冷凍庫中に終夜保管した。この混合物を濾過し、白色固体をハウスバキューム下で乾燥させ、更に精製することなく次のステップで使用した。
【０４２０】
ステップ３
２−（５−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−イル）−２−オキソ酢酸（５０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）、１−アミノ−Ｎ−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド塩酸塩（２５ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（９６μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（７８ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、３０分間撹拌し、次に酢酸エチルで希釈、１ＮのＨＣｌ、水、飽和重炭酸ナトリウム、５％の塩化リチウム溶液、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残渣をＤＭＦに溶解し、シリンジフィルターを通して濾過し、Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ、５〜１００％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ）により精製し、凍結乾燥して、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−７−（２−（（１−（メチルカルバモイル）シクロプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミドを得た。
【０４２１】
３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキサミド塩酸塩
【化１６１】
2019530652.tif 000198
ステップ１
イソブチルクロロホルメート（５３９μＬ、４．１６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７７３μＬ、４．４４ｍｍｏｌ）および３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸（６３０ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に、周囲温度でシリンジを介して添加した。６０分後、得られた混合物を０℃まで冷却した。アンモニア溶液（テトラヒドロフラン中の０．４Ｍ、２０．８ｍＬ、８．３２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７７３μＬ、４．４４ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して順次添加した。１５分後、得られた混合物を周囲温度まで加温した。８０分後、この反応混合物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０〜１５％のメタノール）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３−カルバモイルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバメートを得た。
【０４２２】
ステップ２
トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３−カルバモイルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバメート（１．０６ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、周囲温度でシリンジを介して添加した。２時間後、得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣を２−プロパノールおよびトルエンの混合物（１：１  ｖ：ｖ、１５ｍＬ×２回）から減圧下での濃縮により共沸的に乾燥させた。残渣を塩化水素溶液（２−プロパノール中の５．０Ｍ、５ｍＬ×２回）から減圧下での濃縮により共沸的に乾燥させた。残渣を２−プロパノールおよびトルエンの混合物（１：１  ｖ：ｖ、１５ｍＬ）から減圧下での濃縮により共沸的に乾燥させ、３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキサミド塩酸塩を得た。
【０４２３】
（実施例１０６）
７−（２−（（３−カルバモイルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド
【化１６２】
2019530652.tif 000199
７−（２−（（３−カルバモイルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（１０６）を、実施例２９と同様の手法で、３，３−ジフルオロ−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロブタン−１−アミン塩酸塩の代わりに３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキサミド塩酸塩を使用して合成した。
【０４２４】
３，３−ジフルオロ−１−プロピオニルシクロブタン−１−アミニウムクロリド
【化１６３】
2019530652.tif 000200
【０４２５】
ステップ１〜２
ベンジル（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボネート（３．３０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を固体として、アセトニトリル（４０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中の１−アミノ−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボン酸（２．００ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（４．６１ｍＬ、２６．５ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に、周囲温度で添加した。１７時間後、ジエチルエーテル（５００ｍＬ）を添加した。有機層を、塩化水素水溶液（０．２５Ｍ、３００ｍＬ×２回）および水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をトルエン（９０ｍＬ）およびメタノール（２７ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を周囲温度で撹拌した。ジアゾメチルトリメチルシラン溶液（ジエチルエーテル中の２．０Ｍ、７．９４ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して５分間にわたり添加した。２０分後、酢酸を、反応混合物からのガス発生が止まり、黄色が消失するまで、シリンジを介して滴下添加した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜２０％の酢酸エチル）により精製して、メチル１−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボキシレートを得た。
【０４２６】
ステップ３
臭化エチルマグネシウム溶液（テトラヒドロフラン中の１．０Ｍ、１０．０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）中のメチル１−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボキシレート（１．００ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）およびテトライソプロポキシチタン（９８９μＬ、３．３４ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に、−６５℃でシリンジを介して５分間にわたり添加し、この反応物を、１８時間にわたり周囲温度まで加温した。飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）およびジエチルエーテル（１２５ｍＬ）を添加した。有機層を、塩化水素水溶液（０．５Ｍ、５０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、およびブライン（２５ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜２０％の酢酸エチル）により精製して、ベンジル（３，３−ジフルオロ−１−プロピオニルシクロブチル）カルバメートを得た。
【０４２７】
ステップ４
エタノール（１０ｍＬ）中のベンジル（３，３−ジフルオロ−１−プロピオニルシクロブチル）カルバメート（２９１ｍｇ、０．９７９ｍｍｏｌ）およびパラジウム活性炭（１０％ｗｔ／ｗｔ、１００ｍｇ、９８μｍｏｌ）の不均一混合物を、周囲温度で１気圧の水素ガス下におき、強く撹拌した。１１０分後、この反応混合物を、セライトを通して濾過し、フィルターケーキを酢酸エチル（８０ｍＬ）で抽出した。塩化水素溶液（１，４−ジオキサン中の４Ｍ、０．３０ｍＬ）を、シリンジを介して濾液に添加し、得られた混合物を１分間強く回転させ、次に減圧下で濃縮して、３，３−ジフルオロ−１−プロピオニルシクロブタン−１−アミニウムクロリドを得た。
【０４２８】
（実施例１０７）
７−（２−（（１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド
【化１６４】
2019530652.tif 000201
７−（２−（（１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミドを、実施例６９と同様の手法で、３−フルオロアニリンの代わりに３−クロロ−２−フルオロアニリンを使用して合成した。
【０４２９】
（実施例１１１）
７−（２−（（１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メチル−Ｎ−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（１１１）
【化１６５】
2019530652.tif 000202
７−（２−（（１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メチル−Ｎ−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（１１１）を、実施例９０と同様の手法で、２，４，５−トリフルオロアニリンの代わりに２，３，４−トリフルオロアニリンを使用して合成した。
【０４３０】
（実施例１１２）
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（２−（（３−シアノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド
【化１６６】
2019530652.tif 000203
トリフルオロ酢酸無水物（２８．６μＬ、０．２０６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中の７−（２−（（３−カルバモイルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（３２ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（６３．８μＬ、０．５４８ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に、周囲温度でシリンジを介して添加した。１０分後、水（０．５ｍＬ）を添加し、得られた二相混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（水中の１０〜１００％のアセトニトリル、０．１％のトリフルオロ酢酸）により精製して、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（２−（（３−シアノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（１１２）を得た。
【０４３１】
（実施例１１３）
７−（２−（（３−シアノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド
【化１６７】
2019530652.tif 000204
７−（２−（（３−シアノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（１１３）を、実施例１１２と同様の手法で、３−クロロ−４−フルオロアニリンの代わりに３，４−ジフルオロアニリンを使用して合成した。
【０４３２】
（実施例１１４）
Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロフェニル）−６−メチル−７−（２−（（２−メチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（１１４）
【化１６８】
2019530652.tif 000205
Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロフェニル）−６−メチル−７−（２−（（２−メチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（１１４）を、実施例８２と同様の手法で、３−クロロ−４−フルオロアニリンの代わりに３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロアニリンを使用して合成した。
【０４３３】
（実施例１１５）
７−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（メチルカルバモイル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）フェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド
【化１６９】
2019530652.tif 000206
７−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（メチルカルバモイル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）フェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミドを、実施例６９ステップ２と同様の手法で、１−エチニルシクロプロパン−１−アミン２，２，２−トリフルオロアセテートの代わりに１−アミノ−３，３−ジフルオロ−Ｎ−メチルシクロブタン−１−カルボキサミド塩酸塩を使用し、ステップ３において３−フルオロアニリンの代わりに３−（ジフルオロメチル）アニリンを使用して合成した。
【０４３４】
（実施例１１６）
７−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（メチルカルバモイル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド
【化１７０】
2019530652.tif 000207
７−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（メチルカルバモイル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミドを、実施例６９ステップ２と同様の手法で、１−エチニルシクロプロパン−１−アミン２，２，２−トリフルオロアセテートの代わりに１−アミノ−３，３−ジフルオロ−Ｎ−メチルシクロブタン−１−カルボキサミド塩酸塩を使用し、ステップ３において３−フルオロアニリンの代わりに３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロアニリンを使用して合成した。
【０４３５】
（実施例１１７）
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド
【化１７１】
2019530652.tif 000208
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（１１７）を、実施例２９と同様の手法で、３，３−ジフルオロ−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロブタン−１−アミン塩酸塩の代わりに（１−アミノ−３，３−ジフルオロシクロブチル）メタノール塩酸塩を使用して合成した。
【０４３６】
（実施例１１８）
７−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド
【化１７２】
2019530652.tif 000209
７−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（１１８）を、実施例２９と同様の手法で、３−クロロ−４−フルオロアニリンの代わりに３，４−ジフルオロアニリンを使用し、３，３−ジフルオロ−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロブタン−１−アミン塩酸塩の代わりに（１−アミノ−３，３−ジフルオロシクロブチル）メタノール塩酸塩を使用して合成した。
【０４３７】
（実施例１１９）
（１ａＲ，６ａＲ）−Ｎ−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−４−メチル−５−（２−オキソ−２−（（３−（トリフルオロメチル）オキセタン−３−イル）アミノ）アセチル）−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−３−カルボキサミド
【化１７３】
2019530652.tif 000210
（１ａＲ，６ａＲ）−Ｎ−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−４−メチル−５−（２−オキソ−２−（（３−（トリフルオロメチル）オキセタン−３−イル）アミノ）アセチル）−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−３−カルボキサミド（１１９）を、（１ａＲ，６ａＲ）−５−（カルボキシカルボニル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−３−カルボン酸から、実施例８０、ステップ１および２と同様の手法で、１−エチニル−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−アミンおよび２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロピリジン−４−アミンの代わりに、それぞれ、３−（トリフルオロメチル）オキセタン−３−アミン塩酸塩および２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−アミンを使用して合成した。
【０４３８】
（実施例１２０）
７−（２−（（１−カルバモイル−３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（１２０）
【化１７４】
2019530652.tif 000211
７−（２−（（１−カルバモイル−３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（１２０）を、実施例３と同様の手法で、３，３−ジフルオロ−（１−メチルアミノカルボニル）−１−シクロブタンアミン塩酸塩の代わりに１−アミノ−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボキサミド塩酸塩を使用して合成した。
【０４３９】
１−アミノ−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボキサミド塩酸塩の合成
【化１７５】
2019530652.tif 000212
ステップ１
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中の１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボン酸（５２２ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（６２０ｍｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２．３ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（１．１９ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を周囲温度まで加温し、５時間撹拌して、この時点で反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液、５％の塩化リチウム水溶液、およびブラインで洗浄した。次に、エーテル相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（１−カルバモイル−３，３−ジフルオロシクロブチル）カルバメートを得て、これは更に精製することなく先に進めた。
【０４４０】
ステップ２
ｔｅｒｔ−ブチル（１−カルバモイル−３，３−ジフルオロシクロブチル）カルバメート（３４８ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中の４Ｍの塩化水素溶液（６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）に溶解し、室温で６０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、トルエンと２回共沸させ、得られた物質を高真空下で乾燥させ、１−アミノ−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボキサミド塩酸塩を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.95  (s,  3H),  7.90  (s,  2H),  3.28  (td,  J  =  13.0,  7.2  Hz,  2H),  3.05  (q,  J  =  14.2  Hz,  2H)。
【０４４１】
（実施例１２１）
７−（２−（（１−カルバモイル−３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（１２１）
【化１７６】
2019530652.tif 000213
７−（２−（（１−カルバモイル−３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（１２１）を、実施例１２０と同様の手法で、３−クロロ−４−フルオロアニリンの代わりに３，４−ジフルオロアニリンを使用して合成した。
【０４４２】
１−アミノ−３，３−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロブタン−１−カルボキサミド塩酸塩
【化１７７】
2019530652.tif 000214
ステップ１
１−（（ジメチルアミノ）（ジメチルイミニオ）メチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（１．３３ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の１−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボン酸（１．００ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．４４ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（４３ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、およびジメチルアミン塩酸塩（７１５ｍｇ、８．７６ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に周囲温度で添加した。９０分後、ジエチルエーテル（２５０ｍＬ）を添加した。有機層を、塩化水素水溶液（０．２Ｍ、２００ｍＬ×２回）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および水の混合物（１：４  ｖ：ｖ、２００ｍＬ）、ならびに水（２００ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、ベンジル（１−（ジメチルカルバモイル）−３，３−ジフルオロシクロブチル）カルバメートを得た。
【０４４３】
ステップ２
エタノール（１０ｍＬ）および酢酸エチル（５．０ｍＬ）中のベンジル（１−（ジメチルカルバモイル）−３，３−ジフルオロシクロブチル）カルバメート（６４５ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）およびパラジウム活性炭（１０％ｗｔ／ｗｔ、２２０ｍｇ、０．２０７μｍｏｌ）の不均一混合物を、周囲温度で１気圧の水素ガス下におき、強く撹拌した。３．５時間後、この反応混合物を、セライトを通して濾過し、フィルターケーキを酢酸エチル（８０ｍＬ）で抽出した。塩化水素溶液（１，４−ジオキサン中の４Ｍ、２．０ｍＬ）を、シリンジを介して濾液に添加し、得られた混合物を１分間強く回転させ、次に減圧下で濃縮して、１−アミノ−３，３−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロブタン−１−カルボキサミド塩酸塩を得た。
【０４４４】
（実施例１２４）
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（２−（（１−（ジメチルカルバモイル）−３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド
【化１７８】
2019530652.tif 000215
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（２−（（１−（ジメチルカルバモイル）−３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（１２４）を、実施例２９と同様の手法で、３，３−ジフルオロ−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロブタン−１−アミン塩酸塩の代わりに１−アミノ−３，３−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロブタン−１−カルボキサミド塩酸塩を使用して合成した。
【０４４５】
（実施例１２５）
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−（２−（（１−（ジメチルカルバモイル）−３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド
【化１７９】
2019530652.tif 000216
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−（２−（（１−（ジメチルカルバモイル）−３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（１２５）を、実施例２９と同様の手法で、３−クロロ−４−フルオロアニリンの代わりに３，４−ジフルオロアニリンを使用し、３，３−ジフルオロ−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロブタン−１−アミン塩酸塩の代わりに１−アミノ−３，３−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロブタン−１−カルボキサミド塩酸塩を使用して合成した。
【０４４６】
（実施例１２６）
７−（２−（（１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド
【化１８０】
2019530652.tif 000217
７−（２−（（１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミドを、実施例６９と同様の手法で、３−フルオロアニリンの代わりに３−フルオロ−５−シアノアニリンを使用して合成した。
【０４４７】
（実施例１２７）
Ｎ−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）−７−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（メチルカルバモイル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（１２７）
【化１８１】
2019530652.tif 000218
Ｎ−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）−７−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（メチルカルバモイル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（１２７）を、実施例３と同様の手法で、３−クロロ−４−フルオロアニリンの代わりに３−クロロ−２，４−ジフルオロアニリンを使用して合成した。
【０４４８】
（実施例１２８）
（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−７−（２−（（３−メチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（１２８）
【化１８２】
2019530652.tif 000219
（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−７−（２−（（３−メチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（１２８）を、実施例８４と同様の手法で、１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロパン−１−アミン二塩酸塩の代わりにＬ−バリンＮ−メチルアミド塩酸塩を使用し、３−クロロ−２，４−ジフルオロアニリンの代わりに３−クロロ−４−フルオロアニリンを使用して合成した。
【０４４９】
（実施例１２９）
Ｎ−（３−クロロ−４，５−ジフルオロフェニル）−７−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（メチルカルバモイル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド
【化１８３】
2019530652.tif 000220
Ｎ−（３−クロロ−４，５−ジフルオロフェニル）−７−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（メチルカルバモイル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミドを、実施例６９ステップ２と同様の手法で、１−エチニルシクロプロパン−１−アミン２，２，２−トリフルオロアセテートの代わりに１−アミノ−３，３−ジフルオロ−Ｎ−メチルシクロブタン−１−カルボキサミド塩酸塩を使用し、ステップ３において３−フルオロアニリンの代わりに３−クロロ−４，５−ジフルオロアニリンを使用して合成した。
【０４５０】
（実施例１３０）
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（２−（（１−シアノ−３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド
【化１８４】
2019530652.tif 000221
トリフルオロ酢酸無水物（２３μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）中の７−（２−（（１−カルバモイル−３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（２７ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（５１μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に、周囲温度でシリンジを介して添加した。１０分後、水（０．５ｍＬ）を添加し、得られた二相混合物を強く撹拌した。５分後、二相混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（水中の１０〜１００％のアセトニトリル、０．１％のトリフルオロ酢酸）により精製して、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（２−（（１−シアノ−３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（１３０）を得た。
【０４５１】
（実施例１３１）
７−（２−（（１−シアノ−３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド
【化１８５】
2019530652.tif 000222
７−（２−（（１−シアノ−３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（１３１）を、実施例１３０と同様の手法で、７−（２−（（１−カルバモイル−３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミドの代わりに７−（２−（（１−カルバモイル−３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミドを使用して合成した。
【０４５２】
（実施例１３２）
（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−７−（２−オキソ−２−（（１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）アセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド
【化１８６】
2019530652.tif 000223
（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−７−（２−オキソ−２−（（１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）アセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（１３２）を、実施例２９と同様の手法で、３，３−ジフルオロ−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロブタン−１−アミン塩酸塩の代わりに（Ｒ）−２−アミノ−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロパン−１−オール塩酸塩を使用して合成した。
【０４５３】
（実施例１３３）
（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−７−（２−オキソ−２−（（１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）アセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド
【化１８７】
2019530652.tif 000224
（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−７−（２−オキソ−２−（（１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）アセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（１３３）を、実施例２９と同様の手法で、３−クロロ−４−フルオロアニリンの代わりに３，４−ジフルオロアニリンを使用し、３，３−ジフルオロ−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロブタン−１−アミン塩酸塩の代わりに（Ｒ）−２−アミノ−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロパン−１−オール塩酸塩を使用して合成した。
【０４５４】
（実施例１３４）
（Ｒ）−７−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロピリジン−４−イル）−２−フルオロ−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド
【化１８８】
2019530652.tif 000225
【化１８９】
2019530652.tif 000226
【０４５５】
ステップ１
（Ｒ）−７−（２−エトキシ−２−オキソアセチル）−２−フルオロ−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボン酸（０．８３ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を、均質混合物としてＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（２：２：１、１５ｍＬ）中に入れ、水酸化リチウム一水和物（０．３１ｇ、７．３ｍｍｏｌ）で一度に室温で処理した。この混合物を超音波処理して均質とした。ＬＣ／ＭＳ分析により反応完了が示されたときに、該混合物を氷（約１０ｇ）で希釈し、２０％の硫酸水溶液でｐＨ１まで滴下処理した。酢酸エチルで３回抽出した後、合わせた有機物質を、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、（Ｒ）−７−（カルボキシカルボニル）−２−フルオロ−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボン酸を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１１Ｈ１１ＦＮＯ５の計算値：２５６．１；実測値：２５５．９
【０４５６】
ステップ２
１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、２．４ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の（（Ｒ）−７−（カルボキシカルボニル）−２−フルオロ−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボン酸（０．７７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、１−エチニル−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−アミンビストリフレート（１．６ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．０ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）の混合物に一度に添加した。ＬＣ／ＭＳ分析により十分な反応完了が確認されたときに、この混合物を、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。水性相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を、飽和塩化ナトリウム水溶液／飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（約５：１）の混合物で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。
残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル（Ｒ）−７−（２−（（１−エチニル−３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−２−フルオロ−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２２Ｈ１８Ｆ３Ｎ６Ｏ４の計算値：４８７．１；実測値：４８７．９
【０４５７】
ステップ３
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル（Ｒ）−７−（２−（（１−エチニル−３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−２−フルオロ−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキシレート（０．４８ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）および２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロピリジン−４−アミン塩酸塩（０．５９ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２，６−ルチジン（０．７０ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、懸濁液を得た。これを再度ジクロロメタン（１０ｍＬ）中に入れて、濃縮して均質の残渣として、次にこれを１００℃で７日間加熱した。
冷却後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、（Ｒ）−Ｎ−（２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロピリジン−４−イル）−７−（２−（（１−エチニル−３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−２−フルオロ−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミドを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２３Ｈ１９Ｆ６Ｎ４Ｏ３の計算値：５１３．１；実測値：５１３．２
【０４５８】
ステップ４
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／メタノール（９：１混合物、６ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロピリジン−４−イル）−７−（２−（（１−エチニル−３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−２−フルオロ−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（０．１６ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンで１０分間脱気しながら、氷−水浴中で撹拌した。次にこの溶液に、銅（Ｉ）チオフェン−２−カルボキシレート（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をアルゴンに１０分間更に供した。アジドトリメチルシラン（２１０μＬ、１．６ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加した。バイアルを密封し、該混合物を１００℃で終夜撹拌した。
室温まで冷却した後、この反応混合物を濃縮し、残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（水中の１０〜８０％のアセトニトリル、０．１％のＴＦＡバッファ）により精製して、（Ｒ）−７−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロピリジン−４−イル）−２−フルオロ−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミドを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２３Ｈ２０Ｆ６Ｎ７Ｏ３の計算値：５５６．２；実測値：５５６．２
【０４５９】
（Ｒ）−２−（２−（５−（（３，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−イル）−２−オキソアセトアミド）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロパン酸
【化１９０】
2019530652.tif 000227
（Ｒ）−２−（２−（５−（（３，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−イル）−２−オキソアセトアミド）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロパン酸を、実施例２９と同様の手法で、３−クロロ−４−フルオロアニリンの代わりに３，４−ジフルオロアニリンを使用し、３，３−ジフルオロ−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロブタン−１−アミン塩酸塩の代わりに（Ｒ）−２−アミノ−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロパン酸塩酸塩を使用して合成した。
【０４６０】
（実施例１３５）
（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−７−（２−オキソ−２−（（１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）アセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド
【化１９１】
2019530652.tif 000228
１−（（ジメチルアミノ）（ジメチルイミニオ）メチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（３５ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（２−（５−（（３，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−イル）−２−オキソアセトアミド）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロパン酸（１５ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（８．２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（３．８ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、および１−メチルモルホリン（４０．６μＬ、０．３６９ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に、周囲温度で添加した。１２０分後、残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（水中の１０〜１００％のアセトニトリル、０．１％のトリフルオロ酢酸）により精製して（was  purified  by  was  purified  by）、（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−７−（２−オキソ−２−（（１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）アセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（１３５）を得た。
【０４６１】
（実施例１３６）
（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−７−（２−オキソ−２−（（１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）アセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド
【化１９２】
2019530652.tif 000229
（Ｓ）−７−（２−（（３−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−メチル−３−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド酸（１３６）を、実施例１３５と同様の手法で、（Ｒ）−２−アミノ−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロパン酸塩酸塩の代わりに（Ｓ）−２−アミノ−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロパン酸塩酸塩を使用して合成した。
【０４６２】
（実施例１３７）
（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−７−（２−オキソ−２−（（１，１，１−トリフルオロ−２−メチル−３−（メチルアミノ）−３−オキソプロパン−２−イル）アミノ）アセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド
【化１９３】
2019530652.tif 000230
（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−７−（２−オキソ−２−（（１，１，１−トリフルオロ−２−メチル−３−（メチルアミノ）−３−オキソプロパン−２−イル）アミノ）アセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（１３７）を、実施例１３５と同様の手法で、塩化アンモニウムの代わりにメチルアミン塩酸塩を使用して合成した。
【０４６３】
（実施例１３８）
（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−７−（２−オキソ−２−（（１，１，１−トリフルオロ−２−メチル−３−（メチルアミノ）−３−オキソプロパン−２−イル）アミノ）アセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド
【化１９４】
2019530652.tif 000231
（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−７−（２−オキソ−２−（（１，１，１−トリフルオロ−２−メチル−３−（メチルアミノ）−３−オキソプロパン−２−イル）アミノ）アセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（１３８）を、実施例１３５と同様の手法で、塩化アンモニウムの代わりにメチルアミン塩酸塩を使用し、（Ｒ）−２−アミノ−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロパン酸塩酸塩の代わりに（Ｓ）−２−アミノ−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロパン酸塩酸塩を使用して合成した。
【０４６４】
（実施例１４０）
７−（２−（（１−カルバモイル−３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（１４０）。
【化１９５】
2019530652.tif 000232
７−（２−（（１−カルバモイル−３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（１４０）を、実施例２６ステップ４と同様の手法で、１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロパン−１−アミン二塩酸の代わりに１−アミノ−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボキサミドを使用して合成した。
【０４６５】
（実施例１４５）
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−７−（２−（（３−メチル−１−オキシドチエタン−３−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド
【化１９６】
2019530652.tif 000233
【化１９７】
2019530652.tif 000234
【０４６６】
ステップ１
３−メチルチエタン−３−アミン塩酸塩（９３ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）および２−（５−（（３，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−イル）−２−オキソ酢酸（０．２０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に入れて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５１ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）および１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、０．２９ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。４時間の撹拌後、この混合物を、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。水性相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を、続けて約５％の塩酸水溶液、半飽和塩化ナトリウム水溶液、ならびに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および塩化ナトリウム溶液の１：１混合物で連続的に洗浄した。次に有機物質を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して（concentrated,  and  concentrated）、Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−７−（２−（（３−メチルチエタン−３−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミドを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２１Ｈ２２Ｆ２Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値：４３４．１；実測値：４３４．２
【０４６７】
ステップ２
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−７−（２−（（３−メチルチエタン−３−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（０．２５ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、アセトニトリル（４ｍＬ）中に懸濁液として入れ、均質になるまで加熱した。冷却後、濁った混合物を塩化鉄（ＩＩＩ）（４．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）で処理した。５分間の撹拌後、過ヨウ素酸（水和した、０．１５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を一度に添加した。
ＬＣ／ＭＳ分析により出発材料の完全な消費が確認された後、この混合物を２５％ｗｔ／ｗｔのチオ硫酸ナトリウム水溶液（２ｍＬ）の添加によりクエンチした。この懸濁液を、１０分間撹拌し、水で希釈し、次に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。静置した二相濾液を、分液漏斗に注ぎ入れた。残った水性層を除去した。次に有機物質を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。
残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（水中の５〜６０％のアセトニトリル、０．１％のＴＦＡバッファ）により精製して、Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−７−（２−（（３−メチル−１−オキシドチエタン−３−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミドをジアステレオマーのおよそ２：１の混合物として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２１Ｈ２２Ｆ２Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値：４５０．１；実測値：４５０．２
【０４６８】
（実施例１４７）
７−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（メチルカルバモイル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロピリジン−４−イル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド
【化１９８】
2019530652.tif 000235
７−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（メチルカルバモイル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロピリジン−４−イル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド（１４７）を、実施例２と同様の手法で、Ｒ−トリフルオロイソプロピルアミンの代わりに１−アミノ−３，３−ジフルオロ−Ｎ−メチルシクロブタン−１−カルボキサミド塩酸塩を使用し、３−クロロ−４−フルオロアニリンの代わりに２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロピリジン−４−アミン塩酸塩を使用して合成した。
【０４６９】
（実施例１５０）
（Ｒ）−Ｎ−（２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロピリジン−４−イル）−２−フルオロ−６−メチル−７−（２−オキソ−２−（（３−（トリフルオロメチル）オキセタン−３−イル）アミノ）アセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド
【化１９９】
2019530652.tif 000236
【化２００】
2019530652.tif 000237
ステップ１
３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル（Ｒ）−２−フルオロ−６−メチル−７−（２−オキソ−２−（（３−（トリフルオロメチル）オキセタン−３−イル）アミノ）アセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキシレートを、３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル（Ｒ）−７−（２−（（１−エチニル−３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−２−フルオロ−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキシレートと類似の様式で、１−エチニル−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−アミンビストリフレートの代わりに３−（トリフルオロメチル）オキセタン−３−アミン塩酸塩を使用して調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２０Ｈ１７Ｆ４Ｎ６Ｏ５の計算値：４９７．１；実測値：４９６．９
ステップ２
（Ｒ）−Ｎ−（２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロピリジン−４−イル）−２−フルオロ−６−メチル−７−（２−オキソ−２−（（３−（トリフルオロメチル）オキセタン−３−イル）アミノ）アセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミドを、（Ｒ）−Ｎ−（２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロピリジン−４−イル）−７−（２−（（１−エチニル−３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−２−フルオロ−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミドと類似の様式で調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２１Ｈ１８Ｆ７Ｎ４Ｏ４の計算値：５２３．１；実測値：５２３．２
【０４７０】
（実施例１５１）
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−７−（２−（（（１ｒ，３ｒ）−３−メチル−１−オキシドチエタン−３−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド
【化２０１】
2019530652.tif 000238
【化２０２】
2019530652.tif 000239
【０４７１】
ステップ１
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）およびＮ−Ｃｂｚスクシンイミド（１．３ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の３−メチルチエタン−３−アミン塩酸塩（０．７２ｇ、５．２ｍｏｌ）の溶液に、室温で連続的に添加した。室温に終夜おいた後、この混合物を、ジエチルエーテル（６０ｍＬ）で希釈し、１０％の塩酸水溶液（５０ｍＬ×２回）、および飽和塩化ナトリウム水溶液で連続的に洗浄した。有機相を、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、ベンジル（３−メチルチエタン−３−イル）カルバメートを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１２Ｈ１６ＮＯ２Ｓの計算値：２３８．１；実測値：２３８．０
【０４７２】
ステップ２
アセトニトリル（５ｍＬ）中のベンジル（３−メチルチエタン−３−イル）カルバメート（１．２ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化鉄（ＩＩＩ）（４２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を、過ヨウ素酸（水和した、１．３ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の添加の前に、約５分間室温で撹拌した。約２時間の撹拌後、この混合物を２５％ｗｔ／ｗｔのチオ硫酸ナトリウム水溶液（Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、約２ｍＬ）の添加によりクエンチした。結果として生じた懸濁液を１０分間撹拌し、次にセライト珪藻土のパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を水で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。水性相を塩化ナトリウムで飽和させ、更に３回、毎回ジクロロメタンおよび酢酸エチルで続けて抽出した。合わせた有機物質を無水硫酸マグネシウム上で脱水し（The  combined  organics  were  dried  organics  over  anhydrous  magnesium  sulfate）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、シス型およびトランス型の立体構造に任意に帰属される２種のジアステレオマーを得た。
ジアステレオマー１（シリカゲルから最初に溶離された）：ベンジル（（１ｒ，３ｒ）−３−メチル−１−オキシドチエタン−３−イル）カルバメート
ジアステレオマー２：ベンジル（（１ｓ，３ｓ）−３−メチル−１−オキシドチエタン−３−イル）カルバメート
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１２Ｈ１６ＮＯ３Ｓの計算値：２５４．１；実測値：２５４．１
【０４７３】
ステップ３
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のベンジル（（１ｒ，３ｒ）−３−メチル−１−オキシドチエタン−３−イル）カルバメート（０．２３ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）およびアニソール（２９０μＬ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液を、氷−水浴中で冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸（１６０μＬ、１．８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。冷却浴を取り除き、この混合物を周囲温度まで加温しておいた。
１時間後、この混合物を水で希釈し、ジエチルエーテル／ヘキサン（１：３、２０ｍＬ）で１回抽出した。水性層を濃縮して、（１ｒ，３ｒ）−３−アミノ−３−メチルチエタン１−オキシドビストリフレートを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ４Ｈ１０ＮＯＳの計算値：１２０．０；実測値：１１９．８
【０４７４】
ステップ４
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−７−（２−（（（１ｒ，３ｒ）−３−メチル−１−オキシドチエタン−３−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミドを、Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−（２−（（３−（ジメチルホスホリル）オキセタン−３−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミドと類似の様式で、（３−アミノオキセタン−３−イル）ジメチルホスフィンオキシド塩酸塩の代わりに（１ｒ，３ｒ）−３−アミノ−３−メチルチエタン１−オキシドビストリフレートを使用して調製し、分取逆相ＨＰＬＣの代わりにフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２１Ｈ２２Ｆ２Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値：４５０．１；実測値：４５０．２
【０４７５】
（実施例１５２）
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−７−（２−（（（１ｓ，３ｓ）−３−メチル−１−オキシドチエタン−３−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミド
【化２０３】
2019530652.tif 000240
【化２０４】
2019530652.tif 000241
ステップ１
ベンジル（（１ｓ，３ｓ）−３−メチル−１−オキシドチエタン−３−イル）カルバメートを、フラッシュクロマトグラフィーを介して単離し、またベンジル（（１ｒ，３ｒ）−３−メチル−１−オキシドチエタン−３−イル）カルバメートも得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１２Ｈ１６ＮＯ３Ｓの計算値：２５４．１；実測値：２５４．１
ステップ２
（１ｓ，３ｓ）−３−アミノ−３−メチルチエタン１−オキシドビストリフレートを、（１ｒ，３ｒ）−３−アミノ−３−メチルチエタン１−オキシドビストリフレートを提供した手法と同様の手法で、ベンジル（（１ｓ，３ｓ）−３−メチル−１−オキシドチエタン−３−イル）カルバメートから得た。
ステップ３
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−７−（２−（（（１ｓ，３ｓ）−３−メチル−１−オキシドチエタン−３−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミドを、実施例１５１と同様の手法で、（１ｒ，３ｒ）−３−アミノ−３−メチルチエタン１−オキシドビストリフレートの代わりに（１ｓ，３ｓ）−３−アミノ−３−メチルチエタン１−オキシドビストリフレートを使用して合成し、且つ最初にフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）を介して、次に分取逆相ＨＰＬＣ（水中の１０〜７０％のアセトニトリル、０．１％のＴＦＡバッファ）により精製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２１Ｈ２２Ｆ２Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値：４５０．１；実測値：４５０．２
【０４７６】
化合物１〜４９に関する分析データを以下の表に明示する。加えて、化合物５０〜１５２に関する分析データを以下の表に明示する。
【表１−１】
2019530652.tif 000242
【表１−２】
2019530652.tif 000243
【表１−３】
2019530652.tif 000244
【表１−４】
2019530652.tif 000245
【表１−５】
2019530652.tif 000246
【表１−６】
2019530652.tif 000247
【表１−７】
2019530652.tif 000248
【表１−８】
2019530652.tif 000249
【表１−９】
2019530652.tif 000250
【表１−１０】
2019530652.tif 000251
【表１−１１】
2019530652.tif 000252
【表１−１２】
2019530652.tif 000253
【表１−１３】
2019530652.tif 000254
【表１−１４】
2019530652.tif 000255
【表１−１５】
2019530652.tif 000256
【表１−１６】
2019530652.tif 000257
【表１−１７】
2019530652.tif 000258
【表１−１８】
2019530652.tif 000259
【表１−１９】
2019530652.tif 000260
【表１−２０】
2019530652.tif 000261
【表１−２１】
2019530652.tif 000262
【表１−２２】
2019530652.tif 000263
【表１−２３】
2019530652.tif 000264
【表１−２４】
2019530652.tif 000265
【表１−２５】
2019530652.tif 000266
【表１−２６】
2019530652.tif 000267
【表１−２７】
2019530652.tif 000268
【表１−２８】
2019530652.tif 000269
【表１−２９】
2019530652.tif 000270
【表１−３０】
2019530652.tif 000271
生物学的実施例
ＨＢＶ  ＤＮＡ定量アッセイ
【０４７７】
ＨＢＶウイルス付着受容体であるナトリウム・タウロコール酸共輸送ポリペプチド（ＮＴＣＰ）を過発現するＨｅｐＧ２細胞系を、Ｔ１７５フラスコ内で、１０％のＦＢＳ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＤ）、１％のペニシリン／ストレプトマイシン（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ）、および２ｍＭのＬ−グルタミン（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ）を補充した、ピルビン酸ナトリウムを含まないＤＭＥＭ増殖培地であるダルベッコ改変イーグル培地（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ）で、コンフルエントになるまで増殖させた。細胞にＨＢＶ  ＡＤ３８ウイルス粒子（Ｔｅｘｃｅｌｌ、Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ、ＵＳＡ）を細胞１個当たり４０００ゲノム当量で感染させた。ウイルス感染を４日間起こさせた後、感染細胞を、トリプシン処理によってフラスコから収集し、ＯｐｔｉＭＥＭ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ）で２回洗浄し、０．２５Ｅ６個の細胞／ｍｌの密度で、２％のＦＢＳおよび１％のＤＭＳＯを含有するＤＭＥＭ中に再懸濁させた。感染細胞を、最終体積８０μｌの本開示の連続希釈化合物またはＤＭＳＯ（０．５％）を含有するウェル１つ当たり２０，０００個の細胞の密度で、３８４ウェルのコラーゲン被覆プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ、Ａｕｓｔｒｉａ）に播いた。アッセイプレートを５日の期間にわたりインキュベートし、試験化合物の抗ウイルス活性を、ＱｕａｎｔｉＧｅｎｅ（商標）２．０核酸定量キット（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ、Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒａ、ＣＡ）を使用して、培養上清中のＨＢＶ  ＤＮＡの存在を検出することによってアッセイした。
【０４７８】
培養上清を収集し、プロテイナーゼＫを含有する溶解バッファー（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ、Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒａ、ＣＡ）で処理した。上清をＨＢＶウイルスＤＮＡ特異的プローブ（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ、Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒａ、ＣＡ）と共に５５℃で３０分間インキュベートした。その後、０．２ＭのＮａＯＨを添加し室温で３０分間置いてＤＮＡを変性させ、次いで、中和バッファー（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ、Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒａ、ＣＡ）を添加した。次いで、得られた溶解および中和した上清を、捕捉オリゴヌクレオチドで被覆されたＱｕａｎｔｉＧｅｎｅ（商標）２．０  ３８４ウェルプレートに添加し、５５℃で一晩インキュベートした。ＨＢＶ特異的プローブセットは、Ｃａｐｔｕｒｅ  Ｅｘｔｅｎｄｅｒオリゴヌクレオチド（ＣＥ）およびブロッキングプローブからなる。一晩インキュベートした後、ウェルを、Ｐｒｅ−Ａｍｐｌｉｆｉｅｒ、Ａｍｐｌｉｆｉｅｒ、およびアルカリホスファターゼにコンジュゲートされた標識プローブと共に順次、１時間インキュベートし、これらのインキュベーションの間には洗浄ステップを設けた。最終洗浄ステップの後、アルカリホスファターゼ基質（Ｌｕｍｉｎｏｌ  ＡＰＳ５）を添加し、得られた発光シグナルを、ＥｎＶｉｓｉｏｎ  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒａ、ＣＡ）で読み取った。ＥＣ５０値を、用量応答曲線を４パラメーター方程式に当てはめることによって計算した。全てのＥＣ５０値は、最低４回の測定の幾何平均値を表す。本開示の、ある特定の化合物に関するＥＣ５０値を、以下の表に報告する。
【表２−１】
2019530652.tif 000272
【表２−２】
2019530652.tif 000273
【表２−３】
2019530652.tif 000274
【表２−４】
2019530652.tif 000275
【表２−５】
2019530652.tif 000276
【表２−６】
2019530652.tif 000277
肝安定性アッセイ
本明細書に開示されるある化合物の代謝安定性は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ半減期法を使用して、プールされた凍結保存肝細胞においてｉｎ  ｖｉｔｒｏで評価した。インキュベーションは３７℃であり、インキュベーションの最終濃度は１×１０６個の細胞／ｍＬであり、化合物の試験濃度は１ｍＭであった。０、１、３、および６時間後に一定分量を順次取り出し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより分析した。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ半減期を、化合物の消失速度を測定することによって決定し、次いでｗｅｌｌ−ｓｔｉｒｒｅｄモデルを使用して予測肝クリアランスにスケーリングした。データを以下の表に提示する。このデータを使用して、化合物の相対的代謝安定性を比較することができる。参照のため、３９．５時間は、このアッセイでの最大の検出可能半減期である。したがって３９．５の値を有する化合物は、３９．５時間を超える半減期を有し得る。
【表３−１】
2019530652.tif 000278
【表３−２】
2019530652.tif 000279
【表３−３】
2019530652.tif 000280
【表３−４】
2019530652.tif 000281
【手続補正書】
【提出日】平成31年4月17日(2019.4.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化２０５】
2019530652.tif 000321
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｒ１は、１から３個のＲ１Ａで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、１から４個のＲ１Ｂで必要に応じて置換されているＣ３〜８シクロアルキル、または１から３個のＲ１Ｃで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり；
各Ｒ１Ａは、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜２ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹ、１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、または１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールであり、但し、１個以下のＲ１Ａが、１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールであり；
各Ｒ１Ｂは、独立して、−ＣＮ、ハロゲン、１から３個の−ＯＨもしくは−ＮＲａＲｂで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜２ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹ、または１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールであり、但し、１個以下のＲ１Ｂが、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールであり；
各Ｒ１Ｃは、独立して、Ｃ１〜６アルキル、オキソ、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、または１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から１２員ヘテロアリールであり、但し、１個以下のＲ１Ｃが、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から１２員ヘテロアリールであり；
各ＲＸは、独立して、−Ｈ、Ｃ３〜６シクロアルキル、１から３個のＲＺで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり、
各ＲＹは、独立して、−Ｈ、もしくは１から３個のＲＺで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルであり；
またはＲＸおよびＲＹは、一緒になって、１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルを形成し；
各ＲＺは、独立して、ハロゲン、メチル、エチル、オキソ、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜３アルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり；
各Ｒａは、−Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、または１〜３個のＲＺで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり；
各Ｒｂは、−ＨまたはＣ１〜３アルキルであり；あるいは
ＲａおよびＲｂは一緒になって、１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている３から８員単環式または二環式複素環を形成し；
部分
【化２０６】
2019530652.tif 000322
は、ピロリジン、または１から６個のＲ２基で必要に応じて置換されている、１個の窒素を有する５〜７員二環式複素環であり；
各Ｒ２は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、−ＯＨ、または−ＯＣ１〜３アルキルであり、
Ｒ３は、−Ｈ、ハロゲン、またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ４は、１から５個のＲ４Ａで必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、または１から４個のＲ４Ｂで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から１２員ヘテロアリールであり；
各Ｒ１Ｄ、Ｒ４Ａ、およびＲ４Ｂは、独立して、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＣ１〜４アルキル、−ＯＣ１〜４ハロアルキル、またはＣ１〜４ハロアルキルである、
化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ４が、１から５個のＲ４Ａで必要に応じて置換されているフェニル、または１から４個のＲ４Ｂで必要に応じて置換されているピリジニルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ４が、１から３個のＲ４Ａで必要に応じて置換されているフェニルである、請求項１もしくは２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
各Ｒ４Ａが、独立して、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、または−ＣＮである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ３が、−Ｃｌまたは−ＣＨ３である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ３が、−ＣＨ３である、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
前記部分
【化２０７】
2019530652.tif 000323
が、
【化２０８】
2019530652.tif 000324
であり、そのそれぞれが１から６個のＲ２で必要に応じて置換されている、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
前記部分
【化２０９】
2019530652.tif 000325
が、
【化２１０】
2019530652.tif 000326
であり、そのそれぞれが１から６個のＲ２で必要に応じて置換されている、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
前記化合物が、式（ＩＩ）
【化２１１】
2019530652.tif 000327
の化合物であり、
式中、
Ｒ１は、１から３個のＲ１Ａで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、１から４個のＲ１Ｂで必要に応じて置換されているＣ３〜８シクロアルキル、または１から３個のＲ１Ｃで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり；
各Ｒ１Ａは、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜２ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹ、１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、または１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から１２員ヘテロアリールであり、但し、１個以下のＲ１Ａが、１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、または１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から１２員ヘテロアリールであり；
各Ｒ１Ｂは、独立して、ハロゲン、１から３個の−ＯＨもしくは−ＮＲａＲｂで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜２ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹ、または１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールであり、但し、１個以下のＲ１Ｂが、１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールであり；
各Ｒ１Ｃは、独立して、Ｃ１〜６アルキル、オキソ、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキルであり、
各ＲＸは、独立して、−Ｈ、Ｃ３〜６シクロアルキル、１から３個のＲＺで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり；
各ＲＹは、独立して、−Ｈ、もしくは１から３個のＲＺで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルであり；
またはＲＸおよびＲＹは、一緒になって、１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルを形成し、
各ＲＺは、独立して、ハロゲン、メチル、エチル、オキソ、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜３アルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり；
各Ｒａは、−Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、または１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり；
各Ｒｂは、−ＨまたはＣ１〜３アルキルであり；あるいは
ＲａおよびＲｂは一緒になって、１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている３から８員単環式または二環式ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ２Ｅ、およびＲ２Ｆのそれぞれは、独立して、−Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、−ＯＨ、もしくは−ＯＣ１〜３アルキルであり、またはＲ２ＣもしくはＲ２Ｄは、Ｒ２ＥもしくはＲ２Ｆと一緒になって、シクロプロピル基を形成してもよく；
Ｒ３は、ハロゲンまたはメチルであり；
Ｒ４は、１から５個のＲ４Ａで必要に応じて置換されているフェニル、または１から４個のＲ４Ｂで必要に応じて置換されているピリジニルであり；
各Ｒ１Ｄ、Ｒ４Ａ、およびＲ４Ｂは、独立して、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＣ１〜４アルキル、−ＯＣ１〜４ハロアルキル、またはＣ１〜４ハロアルキルである、
請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
前記化合物が、式（ＩＩＩ）
【化２１２】
2019530652.tif 000328
の化合物である、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
前記化合物が、式（ＩＩＩａ）
【化２１３】
2019530652.tif 000329
の化合物である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
前記化合物が、式（ＩＶ）：
【化２１４】
2019530652.tif 000330
の化合物である、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ１が、１から３個のＲ１Ａで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、１から４個のＲ１Ｂで必要に応じて置換されているＣ３〜８シクロアルキル、または１から３個のＲ１Ｃで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ１が、１から３個のＲ１Ａで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ１が、１から３個のＲ１Ａで必要に応じて置換されている、メチル、エチル、プロピル、ブチル、またはペンチルである、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ１が、Ｃ１〜２ハロアルキルで必要に応じて置換されている、エチルまたはブチルである、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ１が、
【化２１５】
2019530652.tif 000331
である、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｒ１が、１から３個のＲ１Ａで必要に応じて置換されている、エチル、プロピル、またはブチルであり、各Ｒ１Ａが、独立して、Ｃ１〜２ハロアルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２である、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｒ１が、
【化２１６】
2019530652.tif 000332
である、請求項１から１６もしくは１８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｒ１が、１から４個のＲ１Ｂで必要に応じて置換されている、Ｃ３〜８シクロアルキルである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
Ｒ１が、１から３個のＲ１Ｂで必要に応じて置換されている、シクロプロピルまたはシクロブチルである、請求項１から１２もしくは２０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
各Ｒ１Ｂが、独立して、ハロゲン、−ＮＲａＲｂで置換されているＣ１〜３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹ、または１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテリアリールである、請求項１から１２、２０、もしくは２１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
各Ｒ１Ｂが、独立して、フルオロ、−ＣＨ２ＮＲａＲｂ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹである、請求項１から１２、もしくは２０から２２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
Ｒａが、メチル、または１から３個のＲ１Ｚで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する４から７員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり；
Ｒｂが、−Ｈであり；あるいは
ＲａおよびＲｂが、一緒になって、１から３個のＲ１Ｚで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する４から７員単環式または二環式ヘテロシクリルを形成し；
ＲＸが、メチル、または１から３個のＲ１Ｚで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する４から７員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり；
ＲＹが、−Ｈであり；
あるいはＲＸおよびＲＹが、一緒になって、１から３個のＲ１Ｚで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する４から７員単環式または二環式ヘテロシクリルを形成する、
請求項１から１２、もしくは２０から２３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
１または２個のＲ１Ｂが、必要に応じてフルオロであり、１個のＲ１Ｂが、−ＣＨ２ＮＲａＲｂであり、式中、Ｒａは、１から３個のオキソ基もしくはメチル基で置換されているチエタニル、または２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニルであり、Ｒｂは、−Ｈであり、あるいはＲａおよびＲｂは、一緒になって、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニルを形成する、請求項１から１２、もしくは２０から２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
１または２個のＲ１Ｂが、必要に応じてフルオロであり、１個のＲ１Ｂが、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹであり、式中、ＲＸは、メチル、または１から３個のメチル基もしくはオキソ基で必要に応じて置換されているチエタニルであり、ＲＹは、−Ｈであり、あるいはＲＸおよびＲＹは、一緒になって、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル、アゼチジニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタン−１−イルを形成し、そのそれぞれは、独立してフルオロ、オキソ、メチル、または−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３である１から３個の基で必要に応じて置換されている、請求項１から１２、もしくは２０から２５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
Ｒ１が、１または２個のハロゲンおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹで必要に応じて置換されているシクロプロピルまたはシクロブチルであり、式中、ＲＸは、−Ｈ、または１から３個のＲＺで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルであり、ＲＹは、−Ｈ、または１から３個のＲＺで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルである、請求項１から１２、もしくは２０から２３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
Ｒ１が、２個のハロゲンおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹで置換されているシクロブチルであり、式中、ＲＸは、Ｃ１〜３アルキルであり、ＲＹは、−Ｈである、請求項１から１２、２０から２３、もしくは２７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２９】
Ｒ１が、１または２個のハロゲン、ならびに１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールで必要に応じて置換されているシクロプロピルまたはシクロブチルである、請求項１から１２、もしくは２０から２２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３０】
Ｒ１が、１または２個のハロゲンならびに１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールで必要に応じて置換されているシクロプロピルまたはシクロブチルである、請求項１から１２、２０から２２、もしくは２９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３１】
Ｒ１が、１または２個のフルオロおよびトリアゾリルまたはチアジアゾリルで必要に応じて置換されているシクロプロピルまたはシクロブチルである、請求項１から１２、２０から２２、２９、もしくは３０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３２】
Ｒ１が、１または２個のフルオロおよびトリアゾリルで必要に応じて置換されているシクロプロピルまたはシクロブチルである、請求項１から１２、２０から２２、もしくは２９から３１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３３】
Ｒ１が、
【化２１７】
2019530652.tif 000333
である、請求項１から１０、もしくは２０から３２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３４】
Ｒ１が、１から４個のＲ１Ｂで必要に応じて置換されているＣ３〜５シクロアルキルであり、
各Ｒ１Ｂが、独立して、ハロゲン、エチニル、−ＣＮ、−ＯＨもしくは−ＮＲａＲｂで置換されているＣ１〜３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹ、１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されているフェニル、または１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールである、請求項１から１２、もしくは２０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３５】
Ｒ１が、シクロプロピル、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、１から３個のＲ１Ｂで必要に応じて置換されているシクロブチルであり、
各Ｒ１Ｂが、独立して、ハロゲン、エチニル、−ＣＮ、−ＯＨもしくは−ＮＲａＲｂで置換されているＣ１〜３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹ、１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されているフェニル、または１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールである、請求項１から１２、２０、もしくは３４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３６】
Ｒ１が、１または２個のフルオロおよびＣ１〜３アルキルで必要に応じて置換されているテトラゾリル、Ｃ１〜３アルキルで必要に応じて置換されているオキサジアゾリル、Ｃ１〜３アルキルで必要に応じて置換されているトリアゾリル、またはチアジアゾリルのうちの１つで必要に応じて置換されているシクロプロピルまたはシクロブチルである、請求項１から１２、２０から２２、２９、３０、３４、もしくは３５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３７】
Ｒ１が、
【化２１８】
2019530652.tif 000334
である、請求項１から１３、もしくは２０から３６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３８】
Ｒ１が、１から３個のＲ１Ｃで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式または二環式ヘテロシクリルである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３９】
Ｒ１が、１から３個のＲ１Ｃで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から５員ヘテロシクリルである、請求項１から１２、もしくは３８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４０】
Ｒ１が、１から３個のＲ１Ｃで必要に応じて置換されているオキセタニルまたはチエタニルである、請求項１から１２、３８、もしくは３９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４１】
各Ｒ１Ｃが、独立して、Ｃ１〜３アルキル、−ＣＦ３、またはオキソである、請求項１から１２、もしくは３８から４０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４２】
Ｒ１が、
【化２１９】
2019530652.tif 000335
である、請求項１から１２、もしくは３８から４１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４３】
Ｒ１が、
【化２２０】
2019530652.tif 000336
である、請求項１から１２、もしくは３８から４１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４４】
Ｒ２Ｃが、Ｒ２Ｅと一緒になってシクロプロピル基を形成し、Ｒ２ＤおよびＲ２Ｆが、それぞれ−Ｈである、請求項９、または１３から４３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂが、−Ｈである、請求項９、もしくは１３から４４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４６】
Ｒ４が、１から４個のＲ４Ｂで必要に応じて置換されているピリジニルである、請求項１、２、もしくは５から４５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４７】
Ｒ４が、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、およびＣＨＦ２から選択される１から３個の基で必要に応じて置換されているピリジン−４−イルである、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
【化２２１−１】
2019530652.tif 000337
【化２２１−２】
2019530652.tif 000338
【化２２１−３】
2019530652.tif 000339
【化２２１−４】
2019530652.tif 000340
【化２２１−５】
2019530652.tif 000341
である、請求項１から４７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４９】
【化２２２−１】
2019530652.tif 000342
【化２２２−２】
2019530652.tif 000343
【化２２２−３】
2019530652.tif 000344
【化２２２−４】
2019530652.tif 000345
【化２２２−５】
2019530652.tif 000346
【化２２２−６】
2019530652.tif 000347
【化２２２−７】
2019530652.tif 000348
【化２２２−８】
2019530652.tif 000349
である、請求項１から４７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５０】
【化２２３−１】
2019530652.tif 000350
【化２２３−２】
2019530652.tif 000351
である、請求項１から４７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５１】
【化２２４】
2019530652.tif 000352
、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１から４７または５０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５２】
【化２２５】
2019530652.tif 000353
またはその薬学的に許容される塩である、請求項１から４７または５１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５３】
【化２２６】
2019530652.tif 000354
またはその薬学的に許容される塩である、請求項１から４７または５１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５４】
【化２２７】
2019530652.tif 000355
またはその薬学的に許容される塩である、請求項１から４７または５１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５５】
【化２２８】
2019530652.tif 000356
またはその薬学的に許容される塩である、請求項１から４７または５１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５６】
【化２２９】
2019530652.tif 000357
またはその薬学的に許容される塩である、請求項１から４７または５１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５７】
【化２３０】
2019530652.tif 000358
またはその薬学的に許容される塩である、請求項１から４７または５１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５８】
請求項１から５７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項５９】
１種または複数種の追加の治療剤をさらに含む、請求項５８に記載の医薬組成物。
【請求項６０】
前記１種または複数種の追加の治療剤が、ＨＢＶ併用薬、ＨＢＶワクチン、ＨＢＶ  ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）調節剤、インターフェロンアルファ受容体リガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）阻害剤、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ｉｐｉ４）阻害剤、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ウイルスｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）およびｄｄＲＮＡｉエンドヌクレアーゼ調節剤、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、ＨＢＶ  Ｅ抗原阻害剤、ＨＢＶ完全閉環二本鎖ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）阻害剤、ファルネソイドＸ受容体アゴニスト、ＨＢＶ抗体、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質調節剤、レチノイン酸誘導性遺伝子１刺激剤、ＮＯＤ２刺激剤、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）経路阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、組換えチモシンアルファ−１、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤、ＫＤＭ阻害剤、ＨＢＶ複製阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、ならびに他のＨＢＶ薬から選択される、請求項５９に記載の医薬組成物。
【請求項６１】
前記１種または複数種の追加の治療剤が、アデホビル（ＨＥＰＳＥＲＡ（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＶＩＲＥＡＤ（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エンテカビル（ＢＡＲＡＣＬＵＤＥ（登録商標））、テルビブジン（ＴＹＺＥＫＡ（登録商標））、およびラミブジン（ＥＰＩＶＩＲ−ＨＢＶ（登録商標））から選択される、請求項５９または６０に記載の医薬組成物。
【請求項６２】
１種または複数種の追加の治療剤が、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩から選択される、請求項５９または６０に記載の医薬組成物。
【請求項６３】
請求項１から５７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、ＨＢＶ感染を処置または予防するための組成物であって、前記組成物は、ＨＢＶ感染の処置または予防を必要とする個体に投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項６４】
１種または複数種の追加の治療剤が、前記ＨＢＶ感染の処置または予防を必要とする個体にさらに投与されることを特徴とする、請求項６３に記載の組成物。
【請求項６５】
前記１種または複数種の追加の治療剤が、ＨＢＶ併用薬、ＨＢＶワクチン、ＨＢＶ  ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）調節剤、インターフェロンアルファ受容体リガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）阻害剤、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ｉｐｉ４）阻害剤、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ウイルスｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）およびｄｄＲＮＡｉエンドヌクレアーゼ調節剤、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、ＨＢＶ  Ｅ抗原阻害剤、ＨＢＶ完全閉環二本鎖ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）阻害剤、ファルネソイドＸ受容体アゴニスト、ＨＢＶ抗体、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質調節剤、レチノイン酸誘導性遺伝子１刺激剤、ＮＯＤ２刺激剤、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）経路阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、組換えチモシンアルファ−１、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤、ＫＤＭ阻害剤、ＨＢＶ複製阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、ならびに他のＨＢＶ薬から選択される、請求項６４に記載の組成物。
【請求項６６】
前記１種または複数種の追加の治療剤が、アデホビル（ＨＥＰＳＥＲＡ（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＶＩＲＥＡＤ（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エンテカビル（ＢＡＲＡＣＬＵＤＥ（登録商標））、テルビブジン（ＴＹＺＥＫＡ（登録商標））、およびラミブジン（ＥＰＩＶＩＲ−ＨＢＶ（登録商標））から選択される、請求項６４または６５に記載の組成物。
【請求項６７】
前記１種または複数種の追加の治療剤が、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩から選択される、請求項６４または６５に記載の組成物。
【請求項６８】
医学的治療に使用される、請求項１から５７のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む組成物。
【請求項６９】
ヒトのＨＢＶ感染を処置または予防するのに使用される、請求項１から５７のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む組成物。
【請求項７０】
１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項６９に記載の組成物。
【請求項７１】
前記１種または複数種の追加の治療剤が、ＨＢＶ併用薬、ＨＢＶワクチン、ＨＢＶ  ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）調節剤、インターフェロンアルファ受容体リガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）阻害剤、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ｉｐｉ４）阻害剤、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ウイルスｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）およびｄｄＲＮＡｉエンドヌクレアーゼ調節剤、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、ＨＢＶ  Ｅ抗原阻害剤、ＨＢＶ完全閉環二本鎖ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）阻害剤、ファルネソイドＸ受容体アゴニスト、ＨＢＶ抗体、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質調節剤、レチノイン酸誘導性遺伝子１刺激剤、ＮＯＤ２刺激剤、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）経路阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、組換えチモシンアルファ−１、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤、ＫＤＭ阻害剤、ＨＢＶ複製阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、ならびに他のＨＢＶ薬から選択される、請求項７０に記載の組成物。
【請求項７２】
前記１種または複数種の追加の治療剤が、アデホビル（ＨＥＰＳＥＲＡ（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＶＩＲＥＡＤ（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エンテカビル（ＢＡＲＡＣＬＵＤＥ（登録商標））、テルビブジン（ＴＹＺＥＫＡ（登録商標））、およびラミブジン（ＥＰＩＶＩＲ−ＨＢＶ（登録商標））から選択される、請求項７０または７１に記載の組成物。
【請求項７３】
前記１種または複数種の追加の治療剤が、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩から選択される、請求項７０、７１または７２に記載の組成物。
【請求項７４】
医学的治療に使用される医薬を製造するための、請求項１から５７のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項７５】
ヒトのＨＢＶ感染を処置または予防するのに使用される医薬を製造するための、請求項１から５７のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
上記の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または医薬組成物を含むキットも提供される。上記の化合物またはその薬学的に許容される塩の単位用量を含む製造物品も提供される。本開示の化合物を調製する方法も提供される。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式（Ｉ）
【化２０５】
2019530652.tif 000359
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｒ１は、１から３個のＲ１Ａで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、１から４個のＲ１Ｂで必要に応じて置換されているＣ３〜８シクロアルキル、または１から３個のＲ１Ｃで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり；
各Ｒ１Ａは、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜２ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹ、１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、または１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールであり、但し、１個以下のＲ１Ａが、１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールであり；
各Ｒ１Ｂは、独立して、−ＣＮ、ハロゲン、１から３個の−ＯＨもしくは−ＮＲａＲｂで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜２ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹ、または１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールであり、但し、１個以下のＲ１Ｂが、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールであり；
各Ｒ１Ｃは、独立して、Ｃ１〜６アルキル、オキソ、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、または１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から１２員ヘテロアリールであり、但し、１個以下のＲ１Ｃが、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から１２員ヘテロアリールであり；
各ＲＸは、独立して、−Ｈ、Ｃ３〜６シクロアルキル、１から３個のＲＺで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり、
各ＲＹは、独立して、−Ｈ、もしくは１から３個のＲＺで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルであり；
またはＲＸおよびＲＹは、一緒になって、１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルを形成し；
各ＲＺは、独立して、ハロゲン、メチル、エチル、オキソ、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜３アルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり；
各Ｒａは、−Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、または１〜３個のＲＺで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり；
各Ｒｂは、−ＨまたはＣ１〜３アルキルであり；あるいは
ＲａおよびＲｂは一緒になって、１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている３から８員単環式または二環式複素環を形成し；
部分
【化２０６】
2019530652.tif 000360
は、ピロリジン、または１から６個のＲ２基で必要に応じて置換されている、１個の窒素を有する５〜７員二環式複素環であり；
各Ｒ２は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、−ＯＨ、または−ＯＣ１〜３アルキルであり、
Ｒ３は、−Ｈ、ハロゲン、またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ４は、１から５個のＲ４Ａで必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、または１から４個のＲ４Ｂで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から１２員ヘテロアリールであり；
各Ｒ１Ｄ、Ｒ４Ａ、およびＲ４Ｂは、独立して、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＣ１〜４アルキル、−ＯＣ１〜４ハロアルキル、またはＣ１〜４ハロアルキルである、
化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目２）
Ｒ４が、１から５個のＲ４Ａで必要に応じて置換されているフェニル、または１から４個のＲ４Ｂで必要に応じて置換されているピリジニルである、項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目３）
Ｒ４が、１から３個のＲ４Ａで必要に応じて置換されているフェニルである、項目１もしくは２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目４）
各Ｒ４Ａが、独立して、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、または−ＣＮである、項目１から３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目５）
Ｒ３が、−Ｃｌまたは−ＣＨ３である、項目１から４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目６）
Ｒ３が、−ＣＨ３である、項目１から５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目７）
前記部分
【化２０７】
2019530652.tif 000361
が、
【化２０８】
2019530652.tif 000362
であり、そのそれぞれが１から６個のＲ２で必要に応じて置換されている、項目１から６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目８）
前記部分
【化２０９】
2019530652.tif 000363
が、
【化２１０】
2019530652.tif 000364
であり、そのそれぞれが１から６個のＲ２で必要に応じて置換されている、項目１から７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目９）
前記化合物が、式（ＩＩ）
【化２１１】
2019530652.tif 000365
の化合物であり、
式中、
Ｒ１は、１から３個のＲ１Ａで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、１から４個のＲ１Ｂで必要に応じて置換されているＣ３〜８シクロアルキル、または１から３個のＲ１Ｃで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり；
各Ｒ１Ａは、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜２ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹ、１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、または１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から１２員ヘテロアリールであり、但し、１個以下のＲ１Ａが、１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、または１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から１２員ヘテロアリールであり；
各Ｒ１Ｂは、独立して、ハロゲン、１から３個の−ＯＨもしくは−ＮＲａＲｂで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜２ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹ、または１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールであり、但し、１個以下のＲ１Ｂが、１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールであり；
各Ｒ１Ｃは、独立して、Ｃ１〜６アルキル、オキソ、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキルであり、
各ＲＸは、独立して、−Ｈ、Ｃ３〜６シクロアルキル、１から３個のＲＺで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり；
各ＲＹは、独立して、−Ｈ、もしくは１から３個のＲＺで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルであり；
またはＲＸおよびＲＹは、一緒になって、１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルを形成し、
各ＲＺは、独立して、ハロゲン、メチル、エチル、オキソ、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜３アルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり；
各Ｒａは、−Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、または１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり；
各Ｒｂは、−ＨまたはＣ１〜３アルキルであり；あるいは
ＲａおよびＲｂは一緒になって、１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている３から８員単環式または二環式ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ２Ｅ、およびＲ２Ｆのそれぞれは、独立して、−Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、−ＯＨ、もしくは−ＯＣ１〜３アルキルであり、またはＲ２ＣもしくはＲ２Ｄは、Ｒ２ＥもしくはＲ２Ｆと一緒になって、シクロプロピル基を形成してもよく；
Ｒ３は、ハロゲンまたはメチルであり；
Ｒ４は、１から５個のＲ４Ａで必要に応じて置換されているフェニル、または１から４個のＲ４Ｂで必要に応じて置換されているピリジニルであり；
各Ｒ１Ｄ、Ｒ４Ａ、およびＲ４Ｂは、独立して、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＣ１〜４アルキル、−ＯＣ１〜４ハロアルキル、またはＣ１〜４ハロアルキルである、
項目１から８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目１０）
前記化合物が、式（ＩＩＩ）
【化２１２】
2019530652.tif 000366
の化合物である、項目１から９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目１１）
前記化合物が、式（ＩＩＩａ）
【化２１３】
2019530652.tif 000367
の化合物である、項目１から１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目１２）
前記化合物が、式（ＩＶ）：
【化２１４】
2019530652.tif 000368
の化合物である、項目１から９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目１３）
Ｒ１が、１から３個のＲ１Ａで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、１から４個のＲ１Ｂで必要に応じて置換されているＣ３〜８シクロアルキル、または１から３個のＲ１Ｃで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルである、項目１から１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目１４）
Ｒ１が、１から３個のＲ１Ａで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルである、項目１から１３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目１５）
Ｒ１が、１から３個のＲ１Ａで必要に応じて置換されている、メチル、エチル、プロピル、ブチル、またはペンチルである、項目１から１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目１６）
Ｒ１が、Ｃ１〜２ハロアルキルで必要に応じて置換されている、エチルまたはブチルである、項目１から１５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目１７）
Ｒ１が、
【化２１５】
2019530652.tif 000369
である、項目１から１６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目１８）
Ｒ１が、１から３個のＲ１Ａで必要に応じて置換されている、エチル、プロピル、またはブチルであり、各Ｒ１Ａが、独立して、Ｃ１〜２ハロアルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２である、項目１から１５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目１９）
Ｒ１が、
【化２１６】
2019530652.tif 000370
である、項目１から１６もしくは１８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目２０）
Ｒ１が、１から４個のＲ１Ｂで必要に応じて置換されている、Ｃ３〜８シクロアルキルである、項目１から１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目２１）
Ｒ１が、１から３個のＲ１Ｂで必要に応じて置換されている、シクロプロピルまたはシクロブチルである、項目１から１２もしくは２０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目２２）
各Ｒ１Ｂが、独立して、ハロゲン、−ＮＲａＲｂで置換されているＣ１〜３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹ、または１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテリアリールである、項目１から１２、２０、もしくは２１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目２３）
各Ｒ１Ｂが、独立して、フルオロ、−ＣＨ２ＮＲａＲｂ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹである、項目１から１２、もしくは２０から２２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目２４）
Ｒａが、メチル、または１から３個のＲ１Ｚで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する４から７員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり；
Ｒｂが、−Ｈであり；あるいは
ＲａおよびＲｂが、一緒になって、１から３個のＲ１Ｚで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する４から７員単環式または二環式ヘテロシクリルを形成し；
ＲＸが、メチル、または１から３個のＲ１Ｚで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する４から７員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり；
ＲＹが、−Ｈであり；
あるいはＲＸおよびＲＹが、一緒になって、１から３個のＲ１Ｚで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する４から７員単環式または二環式ヘテロシクリルを形成する、
項目１から１２、もしくは２０から２３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目２５）
１または２個のＲ１Ｂが、必要に応じてフルオロであり、１個のＲ１Ｂが、−ＣＨ２ＮＲａＲｂであり、式中、Ｒａは、１から３個のオキソ基もしくはメチル基で置換されているチエタニル、または２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニルであり、Ｒｂは、−Ｈであり、あるいはＲａおよびＲｂは、一緒になって、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニルを形成する、項目１から１２、もしくは２０から２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目２６）
１または２個のＲ１Ｂが、必要に応じてフルオロであり、１個のＲ１Ｂが、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹであり、式中、ＲＸは、メチル、または１から３個のメチル基もしくはオキソ基で必要に応じて置換されているチエタニルであり、ＲＹは、−Ｈであり、あるいはＲＸおよびＲＹは、一緒になって、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル、アゼチジニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタン−１−イルを形成し、そのそれぞれは、独立してフルオロ、オキソ、メチル、または−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３である１から３個の基で必要に応じて置換されている、項目１から１２、もしくは２０から２５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目２７）
Ｒ１が、１または２個のハロゲンおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹで必要に応じて置換されているシクロプロピルまたはシクロブチルであり、式中、ＲＸは、−Ｈ、または１から３個のＲＺで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルであり、ＲＹは、−Ｈ、または１から３個のＲＺで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルである、項目１から１２、もしくは２０から２３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目２８）
Ｒ１が、２個のハロゲンおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹで置換されているシクロブチルであり、式中、ＲＸは、Ｃ１〜３アルキルであり、ＲＹは、−Ｈである、項目１から１２、２０から２３、もしくは２７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目２９）
Ｒ１が、１または２個のハロゲン、ならびに１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールで必要に応じて置換されているシクロプロピルまたはシクロブチルである、項目１から１２、もしくは２０から２２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目３０）
Ｒ１が、１または２個のハロゲンならびに１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールで必要に応じて置換されているシクロプロピルまたはシクロブチルである、項目１から１２、２０から２２、もしくは２９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目３１）
Ｒ１が、１または２個のフルオロおよびトリアゾリルまたはチアジアゾリルで必要に応じて置換されているシクロプロピルまたはシクロブチルである、項目１から１２、２０から２２、２９、もしくは３０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目３２）
Ｒ１が、１または２個のフルオロおよびトリアゾリルで必要に応じて置換されているシクロプロピルまたはシクロブチルである、項目１から１２、２０から２２、もしくは２９から３１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目３３）
Ｒ１が、
【化２１７】
2019530652.tif 000371
である、項目１から１０、もしくは２０から３２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目３４）
Ｒ１が、１から４個のＲ１Ｂで必要に応じて置換されているＣ３〜５シクロアルキルであり、
各Ｒ１Ｂが、独立して、ハロゲン、エチニル、−ＣＮ、−ＯＨもしくは−ＮＲａＲｂで置換されているＣ１〜３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹ、１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されているフェニル、または１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールである、項目１から１２、もしくは２０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目３５）
Ｒ１が、シクロプロピル、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、１から３個のＲ１Ｂで必要に応じて置換されているシクロブチルであり、
各Ｒ１Ｂが、独立して、ハロゲン、エチニル、−ＣＮ、−ＯＨもしくは−ＮＲａＲｂで置換されているＣ１〜３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹ、１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されているフェニル、または１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールである、項目１から１２、２０、もしくは３４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目３６）
Ｒ１が、１または２個のフルオロおよびＣ１〜３アルキルで必要に応じて置換されているテトラゾリル、Ｃ１〜３アルキルで必要に応じて置換されているオキサジアゾリル、Ｃ１〜３アルキルで必要に応じて置換されているトリアゾリル、またはチアジアゾリルのうちの１つで必要に応じて置換されているシクロプロピルまたはシクロブチルである、項目１から１２、２０から２２、２９、３０、３４、もしくは３５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目３７）
Ｒ１が、
【化２１８】
2019530652.tif 000372
である、項目１から１３、もしくは２０から３６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目３８）
Ｒ１が、１から３個のＲ１Ｃで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式または二環式ヘテロシクリルである、項目１から１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目３９）
Ｒ１が、１から３個のＲ１Ｃで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から５員ヘテロシクリルである、項目１から１２、もしくは３８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目４０）
Ｒ１が、１から３個のＲ１Ｃで必要に応じて置換されているオキセタニルまたはチエタニルである、項目１から１２、３８、もしくは３９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目４１）
各Ｒ１Ｃが、独立して、Ｃ１〜３アルキル、−ＣＦ３、またはオキソである、項目１から１２、もしくは３８から４０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目４２）
Ｒ１が、
【化２１９】
2019530652.tif 000373
である、項目１から１２、もしくは３８から４１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目４３）
Ｒ１が、
【化２２０】
2019530652.tif 000374
である、項目１から１２、もしくは３８から４１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目４４）
Ｒ２Ｃが、Ｒ２Ｅと一緒になってシクロプロピル基を形成し、Ｒ２ＤおよびＲ２Ｆが、それぞれ−Ｈである、項目９、または１３から４３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４５）
Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂが、−Ｈである、項目９、もしくは１３から４４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目４６）
Ｒ４が、１から４個のＲ４Ｂで必要に応じて置換されているピリジニルである、項目１、２、もしくは５から４５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目４７）
Ｒ４が、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、およびＣＨＦ２から選択される１から３個の基で必要に応じて置換されているピリジン−４−イルである、項目４６に記載の化合物。
（項目４８）
【化２２１−１】
2019530652.tif 000375
【化２２１−２】
2019530652.tif 000376
【化２２１−３】
2019530652.tif 000377
【化２２１−４】
2019530652.tif 000378
【化２２１−５】
2019530652.tif 000379
である、項目１から４７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目４９）
【化２２２−１】
2019530652.tif 000380
【化２２２−２】
2019530652.tif 000381
【化２２２−３】
2019530652.tif 000382
【化２２２−４】
2019530652.tif 000383
【化２２２−５】
2019530652.tif 000384
【化２２２−６】
2019530652.tif 000385
【化２２２−７】
2019530652.tif 000386
【化２２２−８】
2019530652.tif 000387
である、項目１から４７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目５０）
【化２２３−１】
2019530652.tif 000388
【化２２３−２】
2019530652.tif 000389
である、項目１から４７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目５１）
【化２２４】
2019530652.tif 000390
、またはその薬学的に許容される塩である、項目１から４７または５０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５２）
【化２２５】
2019530652.tif 000391
またはその薬学的に許容される塩である、項目１から４７または５１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５３）
【化２２６】
2019530652.tif 000392
またはその薬学的に許容される塩である、項目１から４７または５１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５４）
【化２２７】
2019530652.tif 000393
またはその薬学的に許容される塩である、項目１から４７または５１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５５）
【化２２８】
2019530652.tif 000394
またはその薬学的に許容される塩である、項目１から４７または５１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５６）
【化２２９】
2019530652.tif 000395
またはその薬学的に許容される塩である、項目１から４７または５１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５７）
【化２３０】
2019530652.tif 000396
またはその薬学的に許容される塩である、項目１から４７または５１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５８）
項目１から５７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
（項目５９）
１種または複数種の追加の治療剤をさらに含む、項目５８に記載の医薬組成物。
（項目６０）
前記１種または複数種の追加の治療剤が、ＨＢＶ併用薬、ＨＢＶワクチン、ＨＢＶ  ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）調節剤、インターフェロンアルファ受容体リガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）阻害剤、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ｉｐｉ４）阻害剤、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ウイルスｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）およびｄｄＲＮＡｉエンドヌクレアーゼ調節剤、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、ＨＢＶ  Ｅ抗原阻害剤、ＨＢＶ完全閉環二本鎖ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）阻害剤、ファルネソイドＸ受容体アゴニスト、ＨＢＶ抗体、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質調節剤、レチノイン酸誘導性遺伝子１刺激剤、ＮＯＤ２刺激剤、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）経路阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、組換えチモシンアルファ−１、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤、ＫＤＭ阻害剤、ＨＢＶ複製阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、ならびに他のＨＢＶ薬から選択される、項目５９に記載の医薬組成物。
（項目６１）
前記１種または複数種の追加の治療剤が、アデホビル（ＨＥＰＳＥＲＡ（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＶＩＲＥＡＤ（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エンテカビル（ＢＡＲＡＣＬＵＤＥ（登録商標））、テルビブジン（ＴＹＺＥＫＡ（登録商標））、およびラミブジン（ＥＰＩＶＩＲ−ＨＢＶ（登録商標））から選択される、項目５９または６０に記載の医薬組成物。
（項目６２）
１種または複数種の追加の治療剤が、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩から選択される、項目５９または６０に記載の医薬組成物。
（項目６３）
ＨＢＶ感染を処置または予防する方法であって、それを必要とする個体に、治療有効量の項目１から５７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
（項目６４）
１種または複数種の追加の治療剤を投与することをさらに含む、項目６３に記載の方法。
（項目６５）
前記１種または複数種の追加の治療剤が、ＨＢＶ併用薬、ＨＢＶワクチン、ＨＢＶ  ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）調節剤、インターフェロンアルファ受容体リガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）阻害剤、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ｉｐｉ４）阻害剤、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ウイルスｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）およびｄｄＲＮＡｉエンドヌクレアーゼ調節剤、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、ＨＢＶ  Ｅ抗原阻害剤、ＨＢＶ完全閉環二本鎖ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）阻害剤、ファルネソイドＸ受容体アゴニスト、ＨＢＶ抗体、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質調節剤、レチノイン酸誘導性遺伝子１刺激剤、ＮＯＤ２刺激剤、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）経路阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、組換えチモシンアルファ−１、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤、ＫＤＭ阻害剤、ＨＢＶ複製阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、ならびに他のＨＢＶ薬から選択される、項目６４に記載の方法。
（項目６６）
前記１種または複数種の追加の治療剤が、アデホビル（ＨＥＰＳＥＲＡ（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＶＩＲＥＡＤ（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エンテカビル（ＢＡＲＡＣＬＵＤＥ（登録商標））、テルビブジン（ＴＹＺＥＫＡ（登録商標））、およびラミブジン（ＥＰＩＶＩＲ−ＨＢＶ（登録商標））から選択される、項目６４または６５に記載の方法。
（項目６７）
前記１種または複数種の追加の治療剤が、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩から選択される、項目６４または６５に記載の方法。
（項目６８）
医学的治療に使用される、項目１から５７のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目６９）
ヒトのＨＢＶ感染を処置または予防するのに使用される、項目１から５７のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目７０）
１種または複数種の追加の治療剤と組み合わされる、項目６９に記載の使用される化合物。
（項目７１）
前記１種または複数種の追加の治療剤が、ＨＢＶ併用薬、ＨＢＶワクチン、ＨＢＶ  ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）調節剤、インターフェロンアルファ受容体リガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）阻害剤、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ｉｐｉ４）阻害剤、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ウイルスｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）およびｄｄＲＮＡｉエンドヌクレアーゼ調節剤、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、ＨＢＶ  Ｅ抗原阻害剤、ＨＢＶ完全閉環二本鎖ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）阻害剤、ファルネソイドＸ受容体アゴニスト、ＨＢＶ抗体、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質調節剤、レチノイン酸誘導性遺伝子１刺激剤、ＮＯＤ２刺激剤、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）経路阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、組換えチモシンアルファ−１、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤、ＫＤＭ阻害剤、ＨＢＶ複製阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、ならびに他のＨＢＶ薬から選択される、項目７０に記載の、使用される化合物。
（項目７２）
前記１種または複数種の追加の治療剤が、アデホビル（ＨＥＰＳＥＲＡ（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＶＩＲＥＡＤ（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エンテカビル（ＢＡＲＡＣＬＵＤＥ（登録商標））、テルビブジン（ＴＹＺＥＫＡ（登録商標））、およびラミブジン（ＥＰＩＶＩＲ−ＨＢＶ（登録商標））から選択される、項目７０または７１に記載の、使用される化合物。
（項目７３）
前記１種または複数種の追加の治療剤が、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩から選択される、項目７０、７１または７２に記載の、使用される化合物。
（項目７４）
医学的治療に使用される医薬を製造するための、項目１から５７のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
（項目７５）
ヒトのＨＢＶ感染を処置または予防するのに使用される医薬を製造するための、項目１から５７のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【国際調査報告】
2019530652.tif 000397
2019530652.tif 000398