【手続補正書】
【提出日】平成19年9月26日(2007.9.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  インターフェロンα（ＩＦＮ−α）処置を要する増殖性障害またはウイルス感染の処置のための、８と１００との間のヌクレオチド長である単離された免疫刺激核酸を含む組成物であって、該組成物は、ＩＦＮ−αとの同時投与に適しており、該核酸は、以下の配列：
５’Ｙ1Ｎ1ＣＧＮ2Ｙ2３’
を有し、
該配列において、
Ｃは、メチル化されておらず；
Ｙ１およびＹ２は、互いに独立して、１と１０との間のヌクレオチドを有する核酸分子であり；
Ｙ１は、少なくとも１つの改変されたヌクレオチド間結合を含み、Ｙ２は、少なくとも１つの改変されたヌクレオチド間結合を含み、
Ｎ１およびＮ２は、互いに独立して、０と２０との間のヌクレオチドを有する核酸分子であり；そして
Ｎ１ＣＧＮ２は、合計で少なくとも６ヌクレオチドを有し、ホスホジエステル骨格およびポリＧ末端を有する、組成物。
【請求項２】  前記ＩＦＮ−αは、
（ａ）ＩＦＮ−α単独について臨床的に確立された有効用量未満の用量；
（ｂ）ＩＦＮ−αについて前記免疫刺激核酸の非存在下で最大に許容される用量；または
（ｃ）該ＩＦＮ−αの最大に許容される用量よりも少なくとも２０％少ない用量、少なくとも３０％少ない用量、少なくとも４０％少ない用量もしくは少なくとも５０％少ない用量
での投与に適している、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】  顆粒球−単球コロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）が被験体に同時投与されるのに適している、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】  前記処置が、ある方法で被験体のインターフェロン産生細胞（ＩＰＣ）を活性化することに関与し、該方法において、該ＩＰＣが該被験体から単離され、インビトロで培養され、インビトロで該組成物の有効量と接触され、そして該被験体へ戻される、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】  前記ＩＰＣが、インビトロで成長因子、ＩＬ−３および／またはＧＭ−ＧＳＦと接触されるのに適している、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】  前記組成物が、ＩＦＮ−αの同時投与とともに効果的なＩＦＮ−α処置である量のＩＦＮ−αを含む薬学的組成物とともに、被験体に同時投与されるのに適しており、ここで該ＩＦＮ−α処置の効力は、該組成物の同時投与の非存在下でのＩＦＮ−αの同じ量の投与の効力よりも大きい、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】  前記組成物が、ＩＦＮ−αの同時投与とともに効果的なＩＦＮ−α処置である量のＩＦＮ−αを含む薬学的組成物とともに、被験体に同時投与されるのに適しており、ここでＩＦＮ−αの同時投与の量は、該組成物の同時投与の非存在下で必要とされる量よりも少ない、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】  前記投与されるＩＦＮ−αの量が、前記組成物の同時投与の非存在下で必要とされるＩＦＮ−αの量よりも少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、または少なくとも５０％よりも少ない、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】  前記組成物が、ＩＦＮ−αの同時投与とともに効果的なＩＦＮ−α処置である量のＩＦＮ−αを含む薬学的組成物とともに、被験体に同時投与されるのに適しており、ここでＩＦＮ−α処置に関連する副作用は、ＩＦＮ−αが該組成物の同時投与の非存在下で投与される場合の副作用と比較して減少される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】  前記組成物が、局所投与に適している、請求項６、７または９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】  前記ＩＦＮ−α処置に関連する副作用は全身的であり、そして／またはインフルエンザ様症状、発熱、頭痛、悪寒、筋肉痛、疲労、食欲不振、吐気、嘔吐、下痢、およびうつ病からなる群より選択される、請求項９に記載の組成物。
【請求項１２】  前記処置が、そのような処置が必要な被験体におけるＩＦＮ−α処置の効力の増強に関与し、そしてドナーから単離されたＩＰＣを、エキソビボで、ＩＦＮ−αを放出するようにＩＰＣを誘導するのに有効な量の前記組成物と接触させ、その後該細胞がＩＦＮ−αを含む薬学的組成物で処置される被験体に投与される工程を包含する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】  前記ドナーが前記被験体であり、そして／または前記単離されたＩＰＣがさらに抗原と接触するのに適している、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】  前記接触された細胞が、局所的な注射による投与に適しており、好ましくは標的組織を供給する血管を介する投与に適しており、より好ましくは、該血管は、肝動脈、門脈、腹腔動脈、および脾動脈からなる群より選択される、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１５】  前記増殖性障害が、毛様細胞性白血病、慢性骨髄性白血病、皮膚Ｔ細胞白血病、多発性骨髄腫、濾胞性リンパ腫、悪性黒色腫、扁平上皮癌、ＡＩＤＳ関連カポージ肉腫、腎細胞癌、前立腺癌、膀胱細胞癌、子宮頚部形成異常、および結腸癌からなる群より選択される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６】  前記ウイルス感染が、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、尖圭コンジローム、ヒト免疫不全ウイルス、ヘルペス、サイトメガロウイルス、エプスタイン−バーウイルス、およびパピローマウイルスからなる群より選択される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１７】  前記ＩＰＣが、ＩＬ−３の非存在下、そして／またはＧＭ−ＣＳＦの非存在下で培養される、請求項４に記載の組成物。
【請求項１８】  前記処置が、複数のＩ型ＩＦＮサブタイプの産生の刺激に関与し、そしてインビボでＩＰＣにおける少なくとも２種のＩ型インターフェロンの分泌を誘導するのに有効な量の前記組成物を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１９】  前記ＩＰＣが、前駆体２型樹状細胞（ｐＤＣ２）である、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】  前記ＩＰＣが、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、または少なくとも８つのＩ型インターフェロンを分泌するために誘導される、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２１】  前記免疫刺激核酸が、
（ａ）ホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、メチルホスホネート、およびペプチドからなる群より選択される少なくとも１つのヌクレアーゼ耐性ヌクレオチド間結合を有する骨格を含む；
（ｂ）少なくとも１つのヌクレオチドアナログまたはヌクレオチド誘導体を含む；
（ｃ）パリンドロームでない；
（ｄ）ＣｐＧ核酸である；
（ｅ）ＣｐＧ核酸、Ｔリッチ核酸、およびポリＧ核酸からなる群より選択される少なくとも２つの核酸の任意の組み合わせである；そして／または
（ｆ）１２と４０との間のヌクレオチド長である、
請求項１〜２０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２２】  前記免疫刺激核酸が、
（ａ）ヘキサマーパリンドローム  ＧＡＣＧＴＣ；
（ｂ）ヘキサマーパリンドローム  ＡＧＣＧＣＴ；および／または
（ｃ）ヘキサマーパリンドローム  ＡＡＣＧＴＴ
を含まない、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２３】  前記処置が、ＩＬ−１２産生を阻害するための方法であり、該方法においてインターフェロン産生細胞が、ＩＬ−１２産生細胞がＩＬ−１２を正常に産生する条件下で、該ＩＬ−１２産生細胞の存在下でＩ型インターフェロンの分泌を誘導するのに有効な量で、前記組成物と接触するのに適している、請求項１に記載の組成物。
【請求項２４】  インターフェロンα（ＩＦＮ−α）処置を要する増殖性障害またはウイルス感染の処置において使用するための医薬の製造のための、８と１００との間のヌクレオチド長である単離された免疫刺激核酸の使用であって、該核酸は、ＩＦＮ−αと同時投与され、そして、以下の配列：
５’Ｙ1Ｎ1ＣＧＮ2Ｙ2３’
を有し、
該配列において、
Ｃは、メチル化されておらず；
Ｙ１およびＹ２は、互いに独立して、１と１０との間のヌクレオチドを有する核酸分子であり；
Ｙ１は、少なくとも１つの改変されたヌクレオチド間結合を含み、Ｙ２は、少なくとも１つの改変されたヌクレオチド間結合を含み、
Ｎ１およびＮ２は、互いに独立して、０と２０との間のヌクレオチドを有する核酸分子であり；そして
Ｎ１ＣＧＮ２は、合計で少なくとも６ヌクレオチドを有し、ホスホジエステル骨格およびポリＧ末端を有する、使用。
【請求項２５】  前記ＩＦＮ−αは、
（ａ）ＩＦＮ−α単独について臨床的に確立された有効用量未満の用量；
（ｂ）ＩＦＮ−αについて前記免疫刺激核酸の非存在下で最大に許容される用量；または
（ｃ）該ＩＦＮ−αの最大に許容される用量よりも少なくとも２０％少ない用量、少なくとも３０％少ない用量、少なくとも４０％少ない用量もしくは少なくとも５０％少ない用量
で投与される、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】  顆粒球−単球コロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）が被験体に同時投与される、請求項２４または２５に記載の使用。
【請求項２７】  前記処置が、ある方法で被験体のインターフェロン産生細胞（ＩＰＣ）を活性化することに関与し、該方法において、該ＩＰＣが該被験体から単離され、インビトロで培養され、インビトロで該組成物の有効量と接触され、そして該被験体へ戻される、請求項２４に記載の使用。
【請求項２８】  前記ＩＰＣが、インビトロで成長因子、ＩＬ−３および／またはＧＭ−ＧＳＦと接触される、請求項２７に記載の使用。
【請求項２９】  前記医薬が、前記免疫刺激核酸を含む薬学的組成物であり、該組成物は、同時投与されるＩＦＮ−αとともに効果的なＩＦＮ−α処置である量のＩＦＮ−αを含む薬学的組成物とともに、被験体に同時投与され、ここで該ＩＦＮ−α処置の効力は、該免疫刺激核酸の同時投与の非存在下での、ＩＦＮ−αの同じ量の投与の効力よりも大きい、請求項２４に記載の使用。
【請求項３０】  前記医薬が、前記免疫刺激核酸を含む薬学的組成物であり、該組成物は、同時投与されるＩＦＮ−αとともに効果的なＩＦＮ−α処置である量のＩＦＮ−αを含む薬学的組成物とともに、被験体に同時投与され、ここで同時投与されるＩＦＮ−αの量は、該免疫刺激核酸の同時投与の非存在下で必要とされる量よりも少ない、請求項２４に記載の使用。
【請求項３１】  前記投与されるＩＦＮ−αの量が、前記免疫刺激核酸の同時投与の非存在下で必要とされるＩＦＮ−αの量よりも少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、または少なくとも５０％少ない、請求項３０に記載の使用。
【請求項３２】  前記医薬が、前記免疫刺激核酸を含む薬学的組成物であり、該組成物は、同時投与されるＩＦＮ−αとともに効果的なＩＦＮ−α処置である量のＩＦＮ−αを含む薬学的組成物とともに、被験体に同時投与され、ここでＩＦＮ−α処置に関連する副作用は、ＩＦＮ−αが該免疫刺激核酸の同時投与の非存在下で投与される場合の副作用と比較して減少される、請求項２４に記載の使用。
【請求項３３】  前記薬学的組成物が、局所投与される、請求項２９、３０または３２のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３４】  前記ＩＦＮ−α処置に関連する副作用は全身的であり、そして／またはインフルエンザ様症状、発熱、頭痛、悪寒、筋肉痛、疲労、食欲不振、吐気、嘔吐、下痢、およびうつ病からなる群より選択される、請求項３２に記載の使用。
【請求項３５】  前記処置が、そのような処置が必要な被験体におけるＩＦＮ−α処置の効力を増強することに関与し、そしてドナーから単離されたＩＰＣを、エキソビボで、ＩＦＮ−αを放出するようにＩＰＣを誘導するのに有効な量の前記組成物と接触させ、その後該細胞がＩＦＮ−αを含む薬学的組成物で処置される被験体に投与される工程を包含する、請求項２４に記載の使用。
【請求項３６】  前記ドナーが前記被験体であり、そして／または前記単離されたＩＰＣがさらに抗原と接触される、請求項３５に記載の使用。
【請求項３７】  前記接触された細胞が、局所的な注射によって投与され、好ましくは標的組織を供給する血管を介して投与され、より好ましくは、該血管は、肝動脈、門脈、腹腔動脈、および脾動脈からなる群より選択される、請求項３５に記載の使用。
【請求項３８】  前記増殖性障害が、毛様細胞性白血病、慢性骨髄性白血病、皮膚Ｔ細胞白血病、多発性骨髄腫、濾胞性リンパ腫、悪性黒色腫、扁平上皮癌、ＡＩＤＳ関連カポージ肉腫、腎細胞癌、前立腺癌、膀胱細胞癌、子宮頚部形成異常、および結腸癌からなる群より選択される、請求項２４〜３７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３９】  前記ウイルス感染が、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、尖圭コンジローム、ヒト免疫不全ウイルス、ヘルペス、サイトメガロウイルス、エプスタイン−バーウイルス、およびパピローマウイルスからなる群より選択される、請求項２４〜３７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項４０】  前記ＩＰＣが、ＩＬ−３の非存在下で、そして／またはＧＭ−ＣＳＦの非存在下で培養される、請求項２７に記載の使用。
【請求項４１】  前記処置が、複数のＩ型ＩＦＮサブタイプの産生を刺激することに関与し、そしてＩＰＣをインビボで少なくとも２種のＩ型インターフェロンの分泌を誘導するのに有効な量の前記免疫刺激核酸と接触させる工程を包含する、請求項２４に記載の使用。
【請求項４２】  前記ＩＰＣが、前駆体２型樹状細胞（ｐＤＣ２）である、請求項４１に記載の使用。
【請求項４３】  前記ＩＰＣが、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、または少なくとも８つのＩ型インターフェロンを分泌するために誘導される、請求項４１に記載の使用。
【請求項４４】  前記免疫刺激核酸が、
（ａ）ホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、メチルホスホネート、およびペプチドからなる群より選択される少なくとも１つのヌクレアーゼ耐性ヌクレオチド間結合を有する骨格を含む；
（ｂ）少なくとも１つのヌクレオチドアナログまたはヌクレオチド誘導体を含む；
（ｃ）パリンドロームでない；
（ｄ）ＣｐＧ核酸である；
（ｅ）ＣｐＧ核酸、Ｔリッチ核酸、およびポリＧ核酸からなる群より選択される少なくとも２つの核酸の任意の組み合わせである；そして／または
（ｆ）１２と４０との間のヌクレオチド長である、
請求項２４〜４３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項４５】  前記免疫刺激核酸が、
（ａ）ヘキサマーパリンドローム  ＧＡＣＧＴＣ；
（ｂ）ヘキサマーパリンドローム  ＡＧＣＧＣＴ；および／または
（ｃ）ヘキサマーパリンドローム  ＡＡＣＧＴＴ
を含まない、請求項２４〜４４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項４６】  前記処置が、ＩＬ−１２産生を阻害するための方法であり、該方法においてインターフェロン産生細胞が、ＩＬ−１２産生細胞がＩＬ−１２を正常に産生する条件下で、該ＩＬ−１２産生細胞の存在下でＩ型インターフェロンの分泌を誘導するのに有効な量で、前記免疫刺激核酸と接触される、請求項２４に記載の使用。
【請求項４７】  インビトロでＩＬ−１２産生を阻害する方法であって、該方法は、インターフェロン産生細胞を、Ｉ型インターフェロンの分泌を誘導するのに有効な量で免疫刺激核酸と接触させる工程を包含し、該接触させる工程は、ＩＬ−１２産生細胞の存在下で、該ＩＬ−１２産生細胞がＩＬ−１２を正常に産生する条件下で行われ、該免疫刺激核酸は、８と１００との間のヌクレオチド長であり、そして以下の配列
５’Ｙ1Ｎ1ＣＧＮ2Ｙ2３’
を有し、
該配列において、
Ｃは、メチル化されておらず；
Ｙ１およびＹ２は、互いに独立して、１と１０との間のヌクレオチドを有する核酸分子であり；
Ｙ１は、少なくとも１つの改変されたヌクレオチド間結合を含み、Ｙ２は、少なくとも１つの改変されたヌクレオチド間結合を含み、
Ｎ１およびＮ２は、互いに独立して、０と２０との間のヌクレオチドを有する核酸分子であり；そして
Ｎ１ＣＧＮ２は、合計で少なくとも６ヌクレオチドを有し、ホスホジエステル骨格およびポリＧ末端を有する、方法。
【請求項４８】  処置方法において使用するための、単離された免疫刺激核酸と、有効量のＩＦＮ−αとの組み合わせであって、該単離された免疫刺激核酸は、８と１００との間のヌクレオチド長であり、そして以下の配列
５’Ｙ1Ｎ1ＣＧＮ2Ｙ2３’
を有し、
該配列において、
Ｃは、メチル化されておらず；
Ｙ１およびＹ２は、互いに独立して、１と１０との間のヌクレオチドを有する核酸分子であり；
Ｙ１は、少なくとも１つの改変されたヌクレオチド間結合を含み、Ｙ２は、少なくとも１つの改変されたヌクレオチド間結合を含み、
Ｎ１およびＮ２は、互いに独立して、０と２０との間のヌクレオチドを有する核酸分子であり；そして
Ｎ１ＣＧＮ２は、合計で少なくとも６ヌクレオチドを有し、ホスホジエステル骨格およびポリＧ末端を有する、組み合わせ。
【請求項４９】  前記治療方法が、ＩＦＮ−α処置を要する１つの方法である、請求項４８に記載の組み合わせ。
【請求項５０】  処置方法において使用するための、単離された免疫刺激核酸と、ＩＰＣとの組み合わせであって、該単離された免疫刺激核酸は、８と１００との間のヌクレオチド長であり、そして以下の配列
５’Ｙ1Ｎ1ＣＧＮ2Ｙ2３’
を有し、
該配列において、
Ｃは、メチル化されておらず；
Ｙ１およびＹ２は、互いに独立して、１と１０との間のヌクレオチドを有する核酸分子であり；
Ｙ１は、少なくとも１つの改変されたヌクレオチド間結合を含み、Ｙ２は、少なくとも１つの改変されたヌクレオチド間結合を含み、
Ｎ１およびＮ２は、互いに独立して、０と２０との間のヌクレオチドを有する核酸分子であり；そして
Ｎ１ＣＧＮ２は、合計で少なくとも６ヌクレオチドを有し、ホスホジエステル骨格およびポリＧ末端を有する、組み合わせ。
【請求項５１】  前記治療方法が、ＩＦＮ−α処置を要する１つの方法である、請求項５０に記載の組み合わせ。
【請求項５２】  増殖性障害またはウイルス感染の処置において同時投与されるＩＦＮ−αの効力を増強するために治療方法において投与するための、ドナーから単離されたＩＰＣを８と１００との間のヌクレオチド長である免疫刺激核酸を含む一定の量の薬学的組成物とエキソビボで接触させることによって調製される、天然のインターフェロン産生細胞（ＩＰＣ）であって、該免疫刺激核酸は、以下の配列
５’Ｙ1Ｎ1ＣＧＮ2Ｙ2３’
を有し、
該配列において、
Ｃは、メチル化されておらず；
Ｙ１およびＹ２は、互いに独立して、１と１０との間のヌクレオチドを有する核酸分子であり；
Ｙ１は、少なくとも１つの改変されたヌクレオチド間結合を含み、Ｙ２は、少なくとも１つの改変されたヌクレオチド間結合を含み、
Ｎ１およびＮ２は、互いに独立して、０と２０との間のヌクレオチドを有する核酸分子であり；そして
Ｎ１ＣＧＮ２は、合計で少なくとも６ヌクレオチドを有し、ホスホジエステル骨格およびポリＧ末端を有する、インターフェロン産生細胞。
【請求項５３】  前記免疫刺激核酸が、以下
【化１】
2003510290.tif 000001
【化２】
2003510290.tif 000002
からなる群より選択される配列を有し、
ここで各小文字が、ホスホロチオエート結合を示し、そして各大文字が、ホスホジエステル結合を示す、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の組成物、請求項２４〜４６のいずれか１項に記載の使用、請求項４７に記載の方法、請求項４８〜５１のいずれか１項に記載の組み合わせ、または請求項５２に記載のＩＰＣ。
【請求項５４】  以下
【化３】
2003510290.tif 000003
【化４】
2003510290.tif 000004
からなる群より選択される配列を有する単離された核酸であって、
ここで各小文字が、ホスホロチオエート結合を示し、そして各大文字が、ホスホジエステル結合を示す、単離された核酸。
【請求項５５】  以下
【化５】
2003510290.tif 000005
【化６】
2003510290.tif 000006
からなる群より選択される配列を有する単離された核酸であって
ここで各小文字が、ホスホロチオエート結合を示し、そして各大文字が、ホスホジエステル結合を示す、単離された核酸；ならびに
薬学的に受容可能なキャリア
を含む、薬学的組成物。
【請求項５６】  ＩＦＮ−αをさらに含む、請求項５５に記載の薬学的組成物。