【手続補正書】
【提出日】平成19年5月25日(2007.5.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  哺乳類の中枢神経系軸索の髄鞘再形成の刺激または中枢神経系の髄鞘脱落疾患の治療に使用するための、中枢神経内の構造及び細胞に結合する能力を特徴とするヒトモノクローナル自己抗体、又はその混合物、モノマー、又はその活性フラグメント、又は前記特徴を有する天然または合成の自己抗体。
【請求項２】  IgMサブタイプである、請求項１記載の自己抗体。
【請求項３】  以下の性質を有する、請求項１記載の自己抗体：
a)  髄鞘再形成を誘導すること、
b)  グリア細胞の細胞増殖を促進すること、かつ
c)  オリゴデンドロサイトにおいてCa++シグナリングを促進すること。
【請求項４】  sHIgM22 (LYM 22)、sHIgM46、ebvHIgM MSI19D10、CB2bG8、これらの混合物、これらのモノマー、これらの活性フラグメント、これらの結合パートナー、または、これらの特性を有する天然又は合成の自己抗体である、請求項１記載の自己抗体。
【請求項５】  少なくとも部分的に配列番号１、配列番号49、配列番号５、配列番号50、配列番号９、配列番号11、配列番号13または配列番号15記載のアミノ酸配列に対応するアミノ酸配列を有する請求項４記載の自己抗体。
【請求項６】  AKJR4、CB2iE12、CB2iE7及びMSI19E5、これらの混合物、これらのモノマー、これらの活性フラグメント、これらの結合パートナー、または、これらの特性を有する天然又は合成の自己抗体である、請求項１記載の自己抗体。
【請求項７】  少なくとも部分的に配列番号23、配列番号25、配列番号27、配列番号29、配列番号31、配列番号33、または配列番号35記載のアミノ酸配列に対応するアミノ酸配列を有する、請求項６記載の自己抗体。
【請求項８】  静脈内又は腹腔内投与に適合させた、請求項１〜７のいずれか1項記載の自己抗体。
【請求項９】  投与すべき量が0.5mg/kgから400mg/kgである、請求項１〜７のいずれか1項記載の自己抗体。
【請求項１０】  キメラ（二重特異性）抗体である、請求項１記載の自己抗体。
【請求項１１】  検出可能な標識で標識された請求項１記載の自己抗体。
【請求項１２】  標識が酵素、発光する薬品または放射性元素である、請求項１１記載の自己抗体。
【請求項１３】  哺乳類の中枢神経系軸索の髄鞘再形成の刺激または中枢神経系の髄鞘脱落疾患の治療に使用するための、請求項１〜８のいずれか1項記載のモノクローナル自己抗体、又はその混合物、モノマー、又はその活性フラグメント、又は天然または合成の自己抗体。
【請求項１４】  多発性硬化症のヒト、または、マウス脳脊髄炎サイラーウイルスのDA株に感染したマウスのような、髄鞘脱落疾患若しくは中枢神経系の後神経疾患のヒトまたは家畜の治療用に使用するための、請求項１〜８のいずれか1項記載の自己抗体。
【請求項１５】
a)  グリア細胞を含む混合細胞培養物を細胞増殖に充分な条件下で培養すること、
b)  前記混合培養物に、有効量の、中枢神経内の構造及び細胞に結合するそれらの能力を特徴とするヒトモノクローナル自己抗体、その結合パートナー、その混合物、その活性フラグメント、そのモノマー、または、これらの特性を有する天然又は合成の自己抗体を導入し、それにより自己抗体処理混合培養物を作製すること、
c)  工程b)の培養物を自己抗体抗体処理細胞の増殖に充分な条件下に維持し、それにより前記混合培養物中のグリア細胞の増殖を生じさせること、および
d)  前記グリア細胞を前記混合培養物から回収すること、
を含む、混合細胞培養物からグリア細胞の増殖を刺激するin vitro方法。
【請求項１６】  自己抗体が請求項４〜７のいずれか1項記載の自己抗体である、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
A)  グリア細胞を細胞増殖に充分な条件下で培養し、それによりグリア細胞培養物を生産すること、
B)  前記グリア細胞培養物にグリア細胞を刺激してカルシウム（Ca++）ピークを示すことができる有効量の薬剤を導入し、それにより処理されたグリア細胞培養物を生産することであって、前記薬剤はヒト自己抗体、ペプチド類似体、ハプテン、これらの混合物、これらの活性フラグメント、これらのモノマー、またはこれらの特性を有する天然又は合成の自己抗体であり、前記抗体は中枢神経系の構造及び細胞に結合することができることを特徴とし、
C)  工程B)の処理されたグリア細胞培養物を処理された細胞の増殖に充分な条件下に維持すること、
D)  前記処理された細胞を培養物から回収し、それによりグリア細胞を得ること、
によって得られる、中枢神経系軸索の髄鞘再形成を要する哺乳類の中枢神経軸索の髄鞘再形成を刺激するための収集されたグリア細胞。
【請求項１８】  工程B）で使用する自己抗体が請求項４〜７のいずれか1項に記載の自己抗体である、請求項１７記載の収集されたグリア細胞。
【請求項１９】  活性薬剤として、請求項１〜８のいずれか1項記載の抗体若しくはその活性フラグメント、その混合物、またはそのモノマー、および医薬上許容できる担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項２０】  さらに1以上の抗炎症剤、ステロイド、ベータセロン、コパキソンを含む、請求項１９記載の医薬組成物。
【請求項２１】
(A)  配列番号１または49の少なくとも一部に相当する配列を有するタンパク質をコードするDNA配列、
(B)  配列番号５または50の少なくとも一部に相当する配列を有するタンパク質をコードするDNA配列、
(C)  配列番号９の少なくとも一部に相当する配列を有するタンパク質をコードするDNA配列、
(D)  配列番号11の少なくとも一部に相当する配列を有するタンパク質をコードするDNA配列、
(E)  配列番号13の少なくとも一部に相当する配列を有するタンパク質をコードするDNA配列、
(F)  配列番号15の少なくとも一部に相当する配列を有するタンパク質をコードするDNA配列、
(G)  配列番号23の少なくとも一部に相当する配列を有するタンパク質をコードするDNA配列、
(H)  配列番号25の少なくとも一部に相当する配列を有するタンパク質をコードするDNA配列、
(I)  配列番号27の少なくとも一部に相当する配列を有するタンパク質をコードするDNA配列、
(J)  配列番号29の少なくとも一部に相当する配列を有するタンパク質をコードするDNA配列、
(K)  配列番号31の少なくとも一部に相当する配列を有するタンパク質をコードするDNA配列、
(L)  配列番号33の少なくとも一部に相当する配列を有するタンパク質をコードするDNA配列、
(M)  配列番号35の少なくとも一部に相当する配列を有するタンパク質をコードするDNA配列、
(N)  通常のハイブリダイゼーション条件下で以上のDNA配列のいずれかにハイブリダイズするDNA配列、及び
(O)  上記DNA配列のいずれかによりコードされたアミノ酸配列を発現時にコードするDNA配列
からなる群から選ばれる、抗体、そのペプチド類似体、これに相当するハプテン、又はこれらの活性フラグメントをコードする、DNA配列又はその縮重変異体。
【請求項２２】  請求項２１記載のDNA配列またはその縮重変異体を含む組換えDNA分子。
【請求項２３】  発現調節配列に機能し得る形で連結されている、請求項２２記載の組換えDNA分子。
【請求項２４】  発現調節配列がSV40又はアデノウイルスの初期若しくは後期プロモーター、lac系、trp系、TAC系、TRC系、ファージλの主要オペレーター領域及びプロモーター領域、fdコートタンパク質の調節領域、3-ホスホグリセレートキナーゼのプロモーター、酸ホスファターゼのプロモーターまたは酵母α交配因子のプロモーターである、請求項２３記載の組換えDNA分子。
【請求項２５】  請求項２１記載のDNA配列から調製される、別の種における抗体、そのペプチド類似体、それに対応するハプテン、又はその活性フラグメントについてスクリーニングすることができるプローブ。
【請求項２６】  請求項２２または２３記載の組換えDNA分子で形質転換された単細胞宿主。
【請求項２７】  大腸菌、シュードモナス、バチルス、ストレプトミセス、酵母、CHO細胞、R1.1細胞、B-W細胞、L-M細胞、COS1細胞、COS7細胞、BSC1細胞、BSC40細胞、及びBTM10細胞、植物細胞、昆虫細胞、または組織培養ヒト細胞である、請求項２６記載の単細胞宿主。
【請求項２８】  実質的に免疫適格である宿主に抗体産生有効量の抗体ペプチドを注射し、前記抗体を回収することにより産生された抗体であって、前記抗体ポリペプチドが下記の特性を有することを特徴とする前記抗体：
a)  配列番号１、配列番号49、配列番号５、配列番号50、配列番号９、配列番号11、配列番号13、配列番号15、配列番号23、配列番号25、配列番号27、配列番号29、配列番号31、配列番号33及び配列番号35からなる群から選ばれるアミノ酸配列を有する、
b)  髄鞘再形成を誘導する、
c)  グリア細胞の細胞増殖を促進する、および、
d)  オリゴデンドロサイトにおいてCa++シグナリングを促進する。
【請求項２９】  キメラ（二重特異性）である、請求項２８記載の抗体。
【請求項３０】  請求項２２〜２４のいずれか1項記載のDNA分子、又はその誘導体もしくはフラグメントで形質転換された組換えウイルス。
【請求項３１】  請求項２１記載のDNA配列、そのフラグメント、突然変異体、変異体、類似体、又は誘導体、を含む、単離された核酸。
【請求項３２】  核酸がDNAまたはRNAである、請求項３１記載の単離された核酸。
【請求項３３】  RNA転写のプロモーターに機能し得る形で連結された、請求項３２記載の単離された核酸。
【請求項３４】  請求項３３記載の核酸分子を含むことを特徴とするベクター。
【請求項３５】  プロモーターが細菌プロモーター、酵母プロモーター、昆虫プロモーター、ウイルスプロモーター又は哺乳類プロモーターを含む請求項３４記載のベクター。
【請求項３６】  好適な宿主細胞中に請求項３４記載のベクターを含むことを特徴とするポリペプチドの生産用の宿主ベクター系。
【請求項３７】  好適な宿主細胞が原核生物細胞又は真核生物細胞を含む請求項３６記載の宿主ベクター系。
【請求項３８】  請求項３２記載の核酸を含むことを特徴とする細胞株。
【請求項３９】
(a)  請求項３４項記載のベクターを好適な宿主細胞に導入すること、
(b)  ポリペプチドを生産するように得られる宿主細胞を培養すること、
(c)  工程(b)で生産されたポリペプチドを回収すること、および、
(d)  工程(c)で回収されたポリペプチドを精製すること、
を特徴とする精製形態のポリペプチドを得る方法。
【請求項４０】  請求項３９記載の方法によって生成される、ポリペプチドに特異的に結合することができる抗体。
【請求項４１】  モノクローナル抗体である請求項２８または４０記載の抗体。
【請求項４２】  請求項４１記載のモノクローナル抗体を産生する自己永続化株。
【請求項４３】  ポリクローナル抗体である請求項２８または４０記載の抗体。
【請求項４４】  請求項３９記載のポリペプチド及び医薬上許される担体又は希釈剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項４５】  請求項３４記載のベクター及び医薬上許されるアジュバント又は担体を含むことを特徴とするワクチン。
【請求項４６】  髄鞘脱落又はその他の神経変性疾病状態を生じさせる細菌、ウイルスまたは同様な病原体に暴露され、又は感染された患者を治療するための請求項４５記載のワクチン。
【請求項４７】  神経調節因子の存在又は活性を検出する方法であって、前記神経調節因子が、髄鞘再形成を誘導する、グリア細胞の細胞増殖を促進する、および、オリゴデンドロサイトにおけるCa++シグナリングを促進する、という特性を有し、
A)  前記神経調節因子の存在又は活性が疑われている哺乳類からの生物学的サンプルを、結合パートナーへの前記神経調節因子の結合を生じさせる条件下で、前記神経調節因子の結合パートナーと接触させること、および、
B)  前記サンプル中の前記神経調節因子と前記結合パートナーの間に結合が生じたか否かを検出すること、
によって前記神経調節因子が測定され、前記結合の検出が前記サンプル中の前記神経調節因子の存在又は活性の指標となる、前記神経調節因子の存在又は活性を検出する方法。
【請求項４８】  神経調節因子の存在又は活性を検出することを含む哺乳類中の所定の侵襲性刺激と関連するポリペプチドリガンドの存在及び活性を検出する方法であって、請求項４７記載の方法に従って神経調節因子の存在又は活性を検出することを含み、神経調節因子が検出されることが哺乳類中に所定の侵襲性刺激と関連するポリペプチドリガンドが存在すること及び前記ポリペプチドリガンドの活性の指標となる、前記所定の侵襲性刺激と関連するポリペプチドリガンドの存在及び活性を検出する方法。
【請求項４９】  侵襲性刺激が感染である請求項４８記載の方法。
【請求項５０】  神経調節因子の結合部位の検出方法であって、前記方法が
A.  標識神経調節因子サンプルを前記神経調節因子の結合部位が疑われている哺乳類からの生物学的サンプルと接触させること、
B.  前記生物学的サンプルを結合実験において前記標識神経調節因子の存在について試験することを含み、
前記神経調節因子が、髄鞘再形成を誘導し、グリア細胞の細胞増殖を促進し、かつオリゴデンドロサイトにおけるCa++シグナリングを促進するという特性を有し、前記標識神経調節因子の存在が神経調節因子の結合部位の指標となる、前記検出方法。
【請求項５１】
A.  神経調節因子の受容体を有する試験細胞のコロニーを神経調節因子を含む増殖培地中で培養すること、
B.  試験薬物を添加すること、および、
C.  試験細胞の前記コロニーについて受容体との前記神経調節因子の反応性を測定することを含む、
神経調節因子の活性を調節する薬物又はその他の実体の能力の試験方法であって、
前記神経調節因子が下記の特性を有することを特徴とする前記試験方法：
a)  髄鞘再形成を誘導する、
b)  グリア細胞の細胞増殖を促進する、および、
c)  オリゴデンドロサイトにおけるCa++シグナリングを促進する。
【請求項５２】
A.  薬物又は作用物質で接種された観察可能な細胞試験コロニーを培養すること、
B.  上清を前記細胞試験コロニーから回収すること、および、
C.  前記上清を前記神経調節因子の存在について試験することを含む、
神経調節因子の生成を調節し、又は神経調節因子の活性を模倣する能力についての薬物及びその他の作用物質をスクリーニングするためのアッセイ系であって、前記神経調節因子のレベルの増加又は減少が前記神経調節因子の活性を調節する薬物の能力を表し、前記神経調節因子が下記の特性を有することを特徴とする前記アッセイ系：
i)  髄鞘再形成を誘導する、
ii)  グリア細胞の細胞増殖を促進する、および、
iii)  オリゴデンドロサイトにおけるCa++シグナリングを促進する。
【請求項５３】
A.  前もって決めた量の神経調節因子の検出可能に標識された特異的結合パートナーであって、前記神経調節因子が、髄鞘再形成を誘導し、グリア細胞の細胞増殖を促進し、かつオリゴデンドロサイトにおけるCa++シグナリングを促進するという特性を有する、前記特異的結合パートナー
B.  その他の試薬、及び
C.  キットの使用のための指示書
を含むことを特徴とする真核生物細胞サンプル中の神経調節因子の実証用試験キット。
【請求項５４】
A.  所定量の神経調節因子であって、髄鞘再形成を誘導し、グリア細胞の細胞増殖を促進し、かつオリゴデンドロサイトにおけるCa++シグナリングを促進する特性を有する前記神経調節因子、
B.  所定量の、前記神経調節因子の特異的結合パートナー、
C.  その他の試薬、及び
D.  キットの使用のための指示書、
を含み、
前記神経調節因子又は前記特異的結合パートナーが検出可能に標識されていることを特徴とする、真核生物細胞サンプル中の神経調節因子の存在を証明するための試験キット。
【請求項５５】
標識された免疫化学反応性成分が、神経調節因子のポリクローナル抗体、神経調節因子のモノクローナル抗体、これらのフラグメント、及びこれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項５３または５４記載の試験キット。