(57)【要約】口腔粘膜にアセナピンの薬学的に許容される液体組成物を投与することによって精神病を治療するためのキットは、アセナピン、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物、エタノール、および水を有する製剤と、この製剤を充填した複数回投薬ポンプと、を備える。アセナピン組成物は、通常の貯蔵条件において長期間にわたって安定である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
舌下または頬送達用のアセナピンの薬学的に許容される液体組成物であって、
アセナピン、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物と、
エタノールと、
水と、を含み、
前記組成物が、通常の貯蔵条件において長期間にわたって安定である、組成物。
【請求項２】
約１０体積％より多くのエタノールを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
約１０体積％〜約８０体積％のエタノールを含む、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
約５０体積％〜約７０体積％のエタノールを含む、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記アセナピン、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物が、アセナピンマレイン酸塩である、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
防腐剤、緩衝剤、味覚調整剤、香味剤またはこれらの組合せのうちの１つまたは複数から選択される薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
ＥＤＴＡを含む、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
Ｌ−メチオニンを含む、請求項６に記載の組成物。
【請求項９】
最大３５日間の２５℃／６０％ＲＨでの貯蔵後に０．３％未満の重量損失を呈する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
最大３５日間の２５℃／６０％ＲＨでの貯蔵後に０．０７％未満の重量損失を呈する、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
ポリオールを含まない、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
舌下または頬送達用のアセナピンの薬学的に許容される液体組成物であって、
アセナピン、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物と、
約１０％より多くのエタノールと、
水と、を含む、組成物。
【請求項１３】
前記アセナピン、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物が、アセナピンマレイン酸塩である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
約１０体積％〜約８０体積％のエタノールを含む、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１５】
約５０体積％〜約７０体積％のエタノールを含む、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
防腐剤、緩衝剤、味覚調整剤、香味剤またはこれらの組合せのうちの１つまたは複数から選択される薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１７】
それを必要とする患者に治療有効量の請求項１に記載の組成物を投与することによって精神病を治療する方法。
【請求項１８】
約２．５ｍｇ〜約１０ｍｇのアセナピンが患者の口へと送達される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記患者の口の中へと前記組成物を噴霧することによって、約１４０μＬの平均分注体積の前記組成物が前記患者に投与される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
口腔粘膜へとアセナピンの薬学的に許容される液体組成物を投与することによって精神病を治療するためのキットであって、
アセナピン、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物、エタノール、および水を含む製剤と、
前記製剤を充填した複数回投薬ポンプと、を備える、キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アセナピンの医薬品溶液に関し、特に、舌下使用または頬使用のためのアセナピン溶液に関する。本発明はまた、治療有効量の本発明のアセナピン溶液を投与することによって統合失調症および精神病を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アセナピンは、ジベンゾ−オキセピノ−ピロールのクラスの向精神剤に属し、ドーパミンおよびセロトニン受容体の強力なアンタゴニストである。アセナピンのマレイン酸塩は、ヒトにおける統合失調症および精神病の治療用の薬物として認可されている。アセナピンの臨床試験の間に、ヒト患者におけるこの薬物の経口投薬は、起立性低血圧などの深刻な心毒性の副作用と関連することが観察された。しかしながら、さらなる開発により、舌下または頬送達を用いることでこれらの副作用を最小化できることが実証された。この投薬レジメンは大規模に研究され、舌下錠形態のアセナピンマレイン酸塩がヒトでの使用のためにＳａｐｈｒｉｓ（登録商標）として現在利用可能である。
【０００３】
当業者は理解することができるように、舌下錠剤製剤では、口中に存在する小量の唾液中に薬物が迅速に溶けなければならないので、薬物物質および薬物製品の非常に特異的な物理的性質が必要とされる。良好な有効性のためには舌下錠は３０秒以内に崩壊しなければならないことが報告されている。
【０００４】
２つの結晶形態のアセナピンマレイン酸塩が公知である。一般に形態Ｈと称される１つの形態は、単斜晶系の結晶を有し、１４１〜１４５℃で溶ける。一般に形態Ｌと呼ばれる他の形態の結晶は斜方晶系であり、１３８〜１４２℃の融点である。形態Ｈの結晶は、エタノールからの結晶化によって容易に製造され、結晶の粒子は、顕微鏡写真下で見た時に約１００マイクロメートルである。これらの結晶は、舌下使用のために望ましい溶解プロファイルを有しない。Ｌ形態の結晶はより小さく、必要とされる生理化学特性を有するが、非常に特異的な結晶化手順の下で製造しなければならない。過去には、結晶サイズを低減するための形態Ｈの微粒子化も試みられたが、微粒子化の間に、形態Ｈ（斜方晶系）は様々な程度で形態Ｌ（単斜晶系）に変換される。この変換を制御することは非常に困難であった。２つの形態はそのような非常に異なる物理化学特性を有するので、２つの形態の量が変化する混合物を商業的製品のために必要とされる均一剤形の調製に使用することはできない。現在市販されている舌下錠であるＳａｐｈｒｉｓは、形態Ｌを使用して複雑な凍結乾燥プロセスにおいて作られている。
【０００５】
したがって、商業的製造のために適用できる単純な舌下剤形のアセナピンの必要性が存在する。
【０００６】
Ｈｅｔｅｒｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎを譲受人とする特許文献１には、口腔粘膜を通じた投与のためのアセナピンを含む液体噴霧組成物が開示されている。これらの組成物は、透過促進剤、特にジエチレングリコールモノエチルエーテルに依拠する。製剤が長期間にわたって安定であるかどうかは指し示されていない。プロピレングリコールなどのポリオール中のアセナピンマレイン酸塩の溶液は、貯蔵の間に黄色を発色し、したがって商業的な剤形として好適でない。
【０００７】
特許文献２には、エアロゾル化または噴霧することができる液体医薬品アセナピン製剤が開示されている。しかしながら、これらの製剤は経皮送達用である。
【０００８】
経口的に送達することができ、かつ製造が単純な液体アセナピン製剤の必要性が依然として存在する。
【０００９】
経口的に送達することができ、かつ優れた安定性を有する液体アセナピン製剤の必要性が特に存在する。
【００１０】
複数回投薬デバイスで経口的に送達することができるアセナピンの液体組成物の必要性がさらに存在する。
【００１１】
１ヶ月間の投薬（６０回分の用量）を供給することができるアセナピンの経口液体組成物の必要性が存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】米国特許出願公開第２０１７／０００７５３７号明細書
【特許文献２】国際公開第２０１０／１２７６７４号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
上述の目的は、舌下または頬送達用のアセナピンの薬学的に許容される液体組成物であって、アセナピン、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物、エタノール、および水を含み、通常の貯蔵条件において長期間にわたって安定である、組成物を提供することによって達成される。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
一部の実施形態では、組成物は、約１０体積％より多くのエタノールを含む。これらの実施形態のある特定のものでは、組成物は、約１０体積％から約８０体積％のエタノールを含む。これらの組成物の一部では、組成物は、約５０体積％から約７０体積％のエタノールを含む。
【００１５】
ある特定の好ましい実施形態では、アセナピン、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物は、アセナピンマレイン酸塩である。
【００１６】
一部の実施形態では、液体組成物は、防腐剤、酸化防止剤、緩衝剤、味覚調整剤、香味剤またはこれらの組合せのうちの１つまたは複数から選択される薬学的に許容される賦形剤をさらに含む。
【００１７】
好ましい実施形態では、組成物は、防腐剤および酸化防止剤のうちの少なくとも１つを含む。
【００１８】
ある特定の好ましい実施形態では、組成物は、ＥＤＴＡおよび／またはＬ−メチオニンを含む。
【００１９】
好ましい実施形態では、組成物は、ポリオールを含まない。これらの実施形態の一部では、組成物は、プロピレングリコールを含まない。
【００２０】
一部の実施形態では、組成物は、２５℃／６０％ＲＨでの７日間の貯蔵後に重量損失を呈さない。一部の実施形態では、組成物は、２５℃／６０％ＲＨでの７日間、２１日間、２８日間および３５日間の貯蔵後に０．１％未満の重量損失を呈する。ある特定の実施形態では、組成物は、２５℃／６０％ＲＨでの７日間、１４日間、２１日間、２８日間および３５日間の貯蔵後に０．３％未満の重量損失を呈する。これらの実施形態のある特定のものでは、組成物は、２５℃／６０％ＲＨでの最大３５日間の貯蔵後に０．０７％未満の重量損失を呈する。
【００２１】
一部の実施形態では、液体アセナピン製剤を長期間にわたって周囲条件下で貯蔵した時に、溶媒由来の不純物は生成されない。これらの実施形態の一部では、２５℃での製剤の３ヶ月の貯蔵後に、溶媒由来の不純物は生成されない。これらの実施形態の一部では、２５℃での製剤の６ヶ月の貯蔵後に、溶媒由来の不純物は生成されない。一部の好ましい実施形態では、周囲（約２５℃／６０％ＲＨ）条件での製剤の１年の貯蔵後に、溶媒由来の不純物は生成されない。
【００２２】
ある特定の実施形態では、２５℃での製剤の３ヶ月の貯蔵後に、製剤は、０．２％未満のアセナピンＮ−オキシドを生成する。これらの実施形態の一部では、製剤は、０．１％未満のアセナピンＮ−オキシドを生成する。これらの実施形態のある特定のものでは、製剤は、２５℃での製剤の３ヶ月の貯蔵後に、０．０５％未満のアセナピンＮ−オキシドを生成する。実施形態のある特定のものでは、２５℃での製剤の６ヶ月の貯蔵後に、製剤は、０．３％未満のアセナピンＮ−オキシドを生成する。これらの実施形態の一部では、製剤は、０．１％未満のアセナピンＮ−オキシドを生成する。これらの実施形態のある特定のものでは、２５℃での製剤の６ヶ月の貯蔵後に、製剤は、０．０５％未満のアセナピンＮ−オキシドを生成する。
【００２３】
実施形態のある特定のものでは、２５℃での製剤の３ヶ月の貯蔵後に、製剤は、０．２％未満のデスクロロアセナピンを生成する。これらの実施形態の一部では、製剤は、０．１％未満のデスクロロアセナピンを生成する。これらのある特定の実施形態では、２５℃での製剤の３ヶ月の貯蔵後に、製剤は、０．０５％未満のデスクロロアセナピンを生成する。実施形態のある特定のものでは、２５℃での製剤の６ヶ月の貯蔵後に、製剤は、０．２％未満のデスクロロアセナピンを生成する。これらの実施形態の一部では、製剤は、０．１％未満のデスクロロアセナピンを生成する。これらの実施形態のある特定のものでは、２５℃での製剤の６ヶ月の貯蔵後に、製剤は、０．０５％未満のデスクロロアセナピンを生成する。
【００２４】
一部の実施形態では、製剤が長期間にわたって周囲貯蔵条件で貯蔵された時に、最終製造物中の全ての不純物の総濃度は、約２．０％未満である。これらの実施形態の一部では、２５℃での製剤の３ヶ月の貯蔵後に、製剤は、０．５％未満の総不純物を生成する。これらの実施形態のある特定のものでは、製剤は、０．２％未満の総不純物を生成する。ある特定の好ましい実施形態では、２５℃での製剤の３ヶ月の貯蔵後に、製剤は、０．１％未満の総不純物を生成する。これらの実施形態の一部では、２５℃での製剤の６ヶ月の貯蔵後に、製剤は、１．０％未満の総不純物を生成する。これらの実施形態のある特定のものでは、製剤は、０．５％未満の総不純物を生成する。
【００２５】
別の態様では、本発明は、アセナピン、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物、約１０％より多くのエタノール、および水を含む、舌下または頬送達用のアセナピンの薬学的に許容される液体組成物を提供する。
【００２６】
さらに別の態様では、本発明は、それを必要とする患者に治療有効量の上記の液体アセナピン組成物を投与することによって精神病を治療する方法を提供する。
【００２７】
方法の一部の実施形態では、約２．５ｍｇ〜約１０ｍｇのアセナピンが患者の口へと送達される。
【００２８】
方法のある特定の実施形態では、約１４０μＬの組成物が、患者の口の中へと液体アセナピン組成物を噴霧することによって患者に投与される。
【００２９】
なおさらなる態様では、本発明は、アセナピン、その塩または水和物、エタノール、および水を含む製剤と、この製剤を充填した複数回投薬ポンプと、を備える、舌下または頬送達用のアセナピンの薬学的に許容される液体組成物を投与することによって精神病を治療するためのキットを提供する。
【００３０】
一部の実施形態では、ポンプは、１用量あたり約２．５ｍｇ〜約１０ｍｇのアセナピンを送達する。
【００３１】
ある特定の実施形態では、ポンプは、６０〜６５回分の送達可能な用量を含有する。
【００３２】
またさらなる態様では、本発明は、舌下または頬送達のために好適な液体アセナピン組成物を製造する方法を提供し、この方法は、アセナピン、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物をエタノール溶液中に溶解する工程と、任意選択で、ＥＤＴＡの溶液および／またはＬ−メチオニンの溶液をアセナピンのエタノール溶液に加える工程と、Ｎ２下で混合物を攪拌する工程と、結果として生じる混合物を濾過する工程と、濾液を貯蔵容器中に充填する工程とを含む。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
本発明は、舌下または頬送達用のアセナピンの液体溶液に関する。溶液は、定量分注システムを介して送達されてもよい。製剤は、通常の貯蔵条件において長期間にわたって安定である。
【００３４】
本明細書で使用される「アセナピン」という用語は、トランス−５−クロロ−２−メチル−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］オキセピノ−［４，５−ｃ］ピロールを指す。それは、２つの異性体：（３ａｆｉ，１２ｂＲ）−５−クロロ−２，３，３ａ、１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロールをもたらす２つの光学活性中心を有する。アセナピンは、そのエナンチオマーまたはメソ体のいずれか、アセナピンのラセミ体を含む任意のその混合物、任意のアセナピン塩、任意の結晶形、非晶形または多形のアセナピン（あるいはそのエナンチオマー、またはアセナピンもしくはアセナピンの塩の混合物のいずれか）のうちのいずれかを含む任意の形態で、アセナピンの水和物を含む任意の溶媒和物形態で、使用されてもよい。
【００３５】
アセナピンの薬学的に許容される塩としては、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、スルファミン酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、ケイ皮酸、酢酸、安息香酸、グルコン酸、アスコルビン酸などとの塩が挙げられる。好ましい塩は、アセナピンマレイン酸塩である。
【００３６】
本明細書で使用される「舌下」送達という用語は、舌の下の組織を通じて物質が血液中に拡散する薬理学的な投与経路を指す。
【００３７】
本明細書で使用される「頬」送達という用語は、（頬の中の）頬部内に保持または塗布された薬物が口腔粘膜を通じて拡散し、直接的に血流に入る局所投与経路を指す。
【００３８】
一実施形態では、本発明は、それを必要とする患者に治療有効量のアセナピンまたはその薬学的に許容される塩を口腔粘膜への曝露を介して投与することを含む方法に関する。
【００３９】
本明細書で使用される「治療有効量」という用語は、投与される組成物中に含有されるアセナピンの量が、この場合は哺乳動物における統合失調症および精神病の症状の治療などの、意図する目的を達成するのに充分な量であることを意味する。
【００４０】
アセナピンマレイン酸塩またはアセナピンの塩基もしくはアセナピンの酸の塩を、溶液組成物から舌下に送達することができる。アセナピンマレイン酸塩の両方の結晶形態は、エタノール水混合物中で良好な溶解度を有し、したがって、薬物送達用の液体製剤中で容易に調製することができる。この溶液は、任意の形態のアセナピン（遊離塩基、マレイン酸塩または他の酸の塩）を１つまたは複数の溶媒中に溶解することによって作ることができ、また場合によっては、追加の薬学的に許容される賦形剤、防腐剤および希釈剤を含有してもよい。
【００４１】
本明細書で使用される「薬学的に許容される」という用語は、概して安全かつ非毒性の医薬品組成物の調製に有用なものを意味する。
【００４２】
別段の記載がなければ、本明細書中の溶媒の全ての％は体積％を指す。「％ｖ／ｖ」（「ｖ／ｖ％」とも書かれる）という用語は、溶液の総体積中の溶質の体積を意味する。当業者は理解するであろうように、溶質が液体である場合、時によっては、その濃度を体積／体積パーセントで表すことが簡便である。「％ｖ／ｖ」の計算は以下の通りである。
【００４３】
溶質の濃度（ｖ／ｖ％）＝溶質の体積（ｍＬ）溶液の総体積（ｍＬ）×１００
本明細書で使用される「約」という用語は、±１０％、好ましくは±５％として定義される。
【００４４】
本発明の一実施形態は、アセナピン、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物、アルコール溶媒、および、任意選択で、１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を含む、頬または舌下投与用の医薬品液体組成物に関する。
【００４５】
本発明による液体医薬品組成物は、口腔粘膜を通じた投与を意図する、溶液、懸濁液、ナノ懸濁液、エマルション、マイクロエマルション、多重エマルションなどの形態であり、好ましくは溶液の形態である。
【００４６】
本発明の別の実施形態は、アセナピン、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物、およびアルコール溶媒から本質的になる頬または舌下投与用の医薬品液体噴霧組成物に関する。
【００４７】
別の好ましい実施形態では、本発明は、アセナピン、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物、アルコール溶媒および水からなる頬または舌下投与用の医薬品液体噴霧組成物に関する。
【００４８】
本発明の液体製剤において使用するための好ましい溶媒の一部は、エタノールまたはイソプロパノールなどのアルコール、低分子量脂肪酸、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン、水およびこれらの混合物である。製剤の調製のために２つより多くの溶媒が使用されてもよい。好ましくは、本発明の組成物は、エタノールを含む。
【００４９】
ある特定の実施形態では、プロピレングリコールを含有する組成物は、好適でないことが判明し、貯蔵時に変色をもたらした。したがって、好ましい組成物は、ポリオール、特にプロピレングリコールを含まない。
【００５０】
非水性溶媒は、約１０％から約９０％の量で存在してもよい。好ましくは、非水性溶媒は、１０％〜８０％、より好ましくは２０％〜８０％で組成物中に含まれる。ある特定の特に好ましい実施形態では、組成物は、約６０％の非水性溶媒を含む。
【００５１】
エタノールなどのアルコール溶媒は、約１０％から約９０％の量で存在してもよい。好ましくは、１０％〜８０％、より好ましくは約６０％である。
【００５２】
任意選択で、製剤は、メントール、香味剤、砂糖、人工甘味剤、ならびにマンニトールおよびソルビトールなどの可溶性ポリヒドロキシアルコールもまた含有してもよい。水と混和する他の好適な溶媒および界面活性剤も使用することもできる。
【００５３】
本発明は、防腐剤、緩衝剤、味覚調整剤、香味剤またはこれらの組合せの１つまたは複数から選択される他の薬学的に許容される賦形剤をさらに含む。
【００５４】
本発明の組成物において使用される防腐剤は、塩化ベンザルコニウム、ベンジルアルコール、クロロブタノール、クレゾール、エチルアルコール、チオメルサール、パラベン、安息香酸、ＥＤＴＡ、安息香酸ナトリウムなどの１つまたは複数から選択されてもよい。
【００５５】
防腐剤は、約０．０１％〜約０．１％、好ましくは約０．０１％〜約０．０２％で組成物中に含まれてもよい。
【００５６】
本発明の組成物において使用される酸化防止剤は、例えば、亜硫酸塩、Ｌ−メチオニンなどのアミノ酸、アスコルビン酸およびａ−トコフェロールのうちの１つまたは複数から選択されてもよい。好ましくは、酸化防止剤はＬ−メチオニンである。
【００５７】
酸化防止剤は、約０．０１％〜約０．１％、好ましくは約０．０１％〜約０．０２％で組成物中に含まれてもよい。
【００５８】
本発明において使用される緩衝剤としては、酸または塩基、およびそれぞれその共役塩基または共役酸が挙げられる。好適な緩衝剤としては、弱酸と弱酸のアルカリ金属塩（例えば、ナトリウム、カリウム）、例えば、酢酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、リン酸塩、安息香酸塩および重炭酸塩の緩衝液およびこれらの組合せなど、との混合物が挙げられる。
【００５９】
ｐＨ調節剤としては、酢酸塩、クエン酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、炭酸塩など、水酸化ナトリウム、塩酸などの緩衝剤が挙げられる。成核防止剤（ａｎｔｉ−ｎｕｃｌｅａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）も含めることができる。
【００６０】
本発明において使用される味覚調整剤は、患者の受容性を増加させる。味覚調整剤は、イオン交換樹脂、ポリビニルピロリドンおよび／またはコポリビドン、高分子量ポリエチレングリコール、例えば、グルコース、フルクトース、転化糖、ソルビトール、スクロース、マルトース、キシロース、リボース、マンノース、コーンシロップ固形物、キシリトール、マンニトール、マルトデキストリン、およびこれらの混合物といった単糖、二糖、糖アルコール、および多糖、ならびに、サッカリン塩、アセスルファムＫ、スクラロース、アスパルテーム、およびこれらの混合物などの人工甘味剤およびジペプチドベースの甘味剤の１つまたは複数から選択される。
【００６１】
任意選択で、植物、花、葉、ネイチャーアイデンティカルからの１つまたは複数の天然由来の油、合成香味油などの人工香味化合物から選択される香味剤が本発明において使用されてもよい。
【００６２】
比較的小量の投薬媒体中で効果的な量の薬物を送達することが重要である。したがって、最終投薬溶液中のアセナピンまたはその塩の溶解度は、考慮すべき重要な点である。
【００６３】
本発明の組成物は、１用量あたり５０〜５００μＬの総体積中に約０．５〜２０ｍｇのアセナピンを含有することができる。より好ましくは、１用量あたり５０〜５００μＬの総体積中に約３〜１５ｍｇのアセナピンである。最も好ましくは、組成物は、１用量あたり１００〜２５０μＬの総体積中に２．５〜１０ｍｇのアセナピンを含む。ある特定の好ましい実施形態では、組成物は、１用量あたり約１４０μＬ中で約５ｍｇまたは約１０ｍｇのアセナピンを送達する。
【００６４】
治療用量の正確な送達のためにこれらの量を調整してもよいことが理解されるであろう。薬物は溶液で送達されるので、唾液内での崩壊および溶解は必要とされず、薬物を口の中で迅速に吸収することができる。本発明の溶液製剤は、投与量を非常に正確に制御することを可能とする。
【００６５】
本発明のアセナピン投薬溶液は、ＨもしくはＬのいずれかの結晶形態の薬物、または任意の結晶形態もしくはアモルファス非結晶形態の薬物物質の混合物を用いて作ることができる。加えて、いかなる特別な製造設備または手順も必要としない。本発明の投薬溶液を作るためには単純に、任意の形態のアセナピンを、５〜９の範囲内にｐＨを調整した所望の溶媒組成物中に溶解する。一実施形態では、アセナピンの活性成分は、アセナピンマレイン酸塩の形態である。望ましい味および口中の感触のために追加のアジュバントを製剤に加えることができる。所望により溶液をさらに加工して、最終投薬組成物を調製してもよい。溶液を濾過し、容器中に直接的に充填し、そして送達ポンプを容器に挿入して、送達デバイスを製造する。
【００６６】
製剤は、通常の貯蔵条件において長期間にわたって安定である。本明細書で使用される「安定」は、典型的な商業的貯蔵条件下で、アセナピンの損失が約１０％以下であることと定義される。好ましくは、本発明の製剤は、典型的な商業的貯蔵条件下で、アセナピンの損失が約１０％以下、より好ましくは、アセナピンの損失が約５％以下である。
【００６７】
本明細書で使用される「長期間」は、３ヶ月またはそれより長い期間を意味する。
【００６８】
貯蔵条件は、医薬品有効成分および最終医薬品製品の安定性試験についてＩＣＨガイドラインで考察されている長期間、中期間および加速条件を指し（ＷＨＯ  ２００９）、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。すなわち、貯蔵条件としては、５℃±３℃、２５℃±２℃／６０％ＲＨ±５％ＲＨ、３０℃±２℃／６５％ＲＨ±５％ＲＨ、および４０℃±２℃／７５％ＲＨ±５％ＲＨが挙げられる。本明細書で使用される、組成物の貯蔵は、容器閉鎖系内での貯蔵を指す。貯蔵条件はまた、周囲条件も指すことができる。
【００６９】
本明細書で使用される「周囲」という用語は、部屋または場所における制御されていない大気条件を指す。本発明者らにより実行された実験の目的のために、周囲実験室条件は、２５℃±２℃／６０％ＲＨ±５％ＲＨを達成することを目的とした。しかしながら、そのような条件は、周囲環境中で厳格には維持および監視されなかった。
【００７０】
本発明の液体製剤の分析は、例えば、ＨＰＬＣ、ガスクロマトグラフィー、およびＮＭＲを含む当該技術分野において公知の技法を使用して行うことができる。典型的な商業的な貯蔵条件への曝露後において、本発明の製剤の分析は、製剤が、貯蔵条件への曝露の前に存在したアセナピンの量の約９０％以上を含有することを指し示すであろう。好ましくは、分析は、製剤が、貯蔵条件への曝露の前に存在したアセナピンの量の約９５％以上を含有することを指し示すであろう。より好ましくは、分析は、製剤が、貯蔵条件への曝露の前のアセナピンの量の約９８％以上を含有することを指し示すであろう。
【００７１】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の製剤の分析は、製剤が、約２５℃の温度および約３０日（約１ヶ月）〜約３６５日（約１年）の期間を含む貯蔵条件への曝露の前に存在したアセナピンの量の約９０％以上を含有することを指し示すであろう。好ましくは、本発明の製剤の分析は、製剤が、約２５℃の温度ならびに約３０日（約１ヶ月）、約９０日（約３ヶ月）、および約１８０日（約６ヶ月）の期間を含む貯蔵条件への曝露の前に存在したアセナピンの量の約９０％以上を含有することを指し示すであろう。好ましくは、分析は、製剤が、約２５℃の温度および約３０日（約１ヶ月）〜約３６５日（約１年）の期間を含む貯蔵条件への曝露の前に存在したアセナピンの量の約９５％以上を含有することを指し示すであろう。より好ましくは、分析は、製剤が、約２５℃の温度および約３０日（約１ヶ月）、約９０日（約３ヶ月）、約１８０日（約６ヶ月）の期間を含む貯蔵条件への曝露の前に存在したアセナピンの量の約９５％以上を含有することを指し示すであろう。
【００７２】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の製剤の分析は、製剤が、約４０℃の温度および約３０日（約１ヶ月）〜約３６５日（約１年）の期間を含む貯蔵条件への曝露の前に存在したアセナピンの量の約９０％以上を含有することを指し示すであろう。好ましくは、本発明の製剤の分析は、製剤が、約４０℃の温度ならびに約３０日（約１ヶ月）、約９０日（約３ヶ月）、および約１８０日（約６ヶ月）の期間を含む貯蔵条件への曝露の前に存在したアセナピンの量の約９０％以上を含有することを指し示すであろう。好ましくは、分析は、製剤が、約４０℃の温度および約３０日（約１ヶ月）〜約３６５日（約１年）の期間を含む貯蔵条件への曝露の前に存在したアセナピンの量の約９５％以上を含有することを指し示すであろう。より好ましくは、分析は、製剤が、約４０℃の温度ならびに約３０日（約１ヶ月）、約９０日（約３ヶ月）、約１８０日（約６ヶ月）、約２４０日（約９ヶ月）、および約３６５日（約１年）の期間を含む貯蔵条件への曝露の前に存在したアセナピンの量の約９５％以上を含有することを指し示すであろう。
【００７３】
本発明の治療溶液は、当該技術分野において公知の適切な送達デバイスを使用して噴霧または霧として舌下に投薬してもよい。
【００７４】
本発明の製剤は、精神医学的障害の治療のために対象に１日１回、２回または３回、経口投与されてもよい。
【００７５】
本発明のさらなる実施形態は、アセナピンを含む医薬品組成物を調製するためのプロセスに関し、該方法は、アセナピン、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物をエタノール溶液中に溶解する工程と、任意選択で、ＥＤＴＡの溶液および／またはＬ−メチオニンの溶液をアセナピンのエタノール溶液に加える工程と、Ｎ２下で混合物を攪拌する工程と、結果として生じる混合物を濾過する工程と、濾液を貯蔵容器の中へと充填する工程と、を含む。
【００７６】
一部の実施形態では、本発明は、舌下使用または頬使用のためのアセナピンの組成物を噴霧することによる統合失調症および精神病の治療のための新規の方法を提供する。噴霧デバイスは、様々な大きさの投薬用液滴を生成することができ、送達ポンプシステムを変えることによって適切な液滴サイズおよび体積に到達することができる。舌下噴霧ユニットは、単回用量を送達してもよく、あるいは１つのユニットから最大１００用量の薬物を送達するために使用されてもよい。薬物の各特定の適用は、異なる種類の噴霧ポンプユニットを必要とすることがある。そのため、成人での使用のための噴霧ユニットは、小児科用途のためのものとは異なってもよい。薬物の各特定の用量は、それ自体の特別な舌下送達デバイスを有してもよい。
【００７７】
噴霧およびエアロゾル
噴霧およびエアロゾル組成物中で、アセナピンは、ノズルまたはオリフィスを通じて投与量で口に送達される。組成物は、ポンプ噴霧、加圧噴霧を通じて、またはエアロゾルとして、送達されてもよい。さらに、適用が容易であり、口腔粘膜への組成物の送達を確実にすることが可能である。
【００７８】
噴霧またはエアロゾル組成物は、有機溶媒中に好適な量の１つまたは複数の噴射剤（推進剤）を含有してもよい。噴霧またはエアロゾルを口に適用するために、組成物は、通常、皮膚に適用されると蒸発する１つまたは複数の揮発性溶媒を含有する。
【００７９】
多様な噴霧デバイスが当該技術分野において公知である。そのようなポンプは、空気を用いてまたは用いずに推進することができる。
【００８０】
エアロゾル分注器の中に好適な圧力を提供する推進剤としては、プロパン、ブタン、イソブテン、またはジメチルエーテルなどの炭化水素；ジクロロジフルオロメタン、トリクロロモノフルオロメタン（ｔｒｉｃｈｌｏｒｏｆｌｕｒｏｍｅｔｈａｎｅ）、ジクロロフルオロエタン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｆｌｕｒｏｅｔｈａｎ）、モノクロロジフルオロメタン（ｍｏｎｏｃｈｌｏｒｏｄｉｆｌｕｒｏｍｅｔｈａｎｅ）、ジクロロテトラフルオロエタン、ジフルオロエタン（ｄｉｆｌｕｒｏｅｔｈａｎｅ）、テトラフルオロエタン（ｔｅｔｒａｆｌｕｏｒｅｔｈａｎｅ）、ヘプタフルオロプロパン（ｈｅｐｔａｆｌｕｒｏｐｒｏｐａｎｅ）またはこれらの組合せなどのハイドロフルオロカーボン（例えば、ハイドロフルオロアルカン）およびハイドロクロロフルオロカーボン（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｏｆｌｕｒｏｃａｒｂｏｎｓ）（例えば、ハイドロクロロフルオロアルカン（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｏｆｌｕｒｏａｌｋａｎｅｓ））；または、窒素もしくは二酸化炭素もしくはこれらの組合せなどの圧縮ガスが挙げられる。そのような推進剤は、噴霧システムにおいても使用されてもよい。
【００８１】
別の実施形態では、本発明は、増加されたバイオアベイラビリティのために定量分注システムを介して投与するためのアセナピンの液体組成物に関し、この定量分注システムは、頬の粘膜上に正確な用量を送達するための単純かつユーザーフレンドリーな操作の噴霧ポンプおよび／またはアクチュエータシステムである。好適なデバイスはＡｐｔａｒ  Ｐｈａｒｍａから市販されている。特に好ましい複数回投薬デバイスは、ＡＰＴＡＲのＡＣＴ３１０５４０４０を伴う＃３１０６６７０５である。
【００８２】
本発明は、製剤の口腔粘膜との接触の保持を増加させてより高いバイオアベイラビリティを結果としてもたらすことが期待され、また、アセナピンの正確な用量を送達するための単純かつユーザーフレンドリーな操作の噴霧ポンプおよび／またはアクチュエータシステムによって提供される強化された使用の容易さも有する。
【実施例】
【００８３】
実施例
アセナピン製剤の分析のためのＨＰＬＣ手順
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  Ｃ８−３、４．６×２５０ｍｍ、５μｍまたは同等のカラム（ＵＳＰパッキングＬ７、Ｗａｔｅｒｓ）。
【００８４】
溶媒Ａ：３．４８ｇの無水リン酸水素二カリウム（Ｋ２ＨＰＯ４）を正確に量り取り、好適な容器の中へと移す。１０００ｍＬのＭｉｌｌｉ−Ｑ水を加えた後、０．５ｍＬのトリエチルアミンを加える。１５〜３０分間混合し、オルトリン酸（Ｈ３ＰＯ４）を用いてｐＨを６．７±０．０５に調整する。０．４５μｍのフィルターを通して濾過し、脱気する。
【００８５】
溶媒Ｂ：９０％のアセトニトリル（ＭｅＣＮ）、１０％の水を混合し、濾過し、脱気する。
【００８６】
移動相：イソクラティック；３８％の溶媒Ａ、６２％の溶媒Ｂ
波長：２２０ｎｍ
流量：１．０ｍＬ／分
カラム温度：４０℃
注入体積：２０μＬ
実験操作時間：４０分
試料調製：試験溶液を希釈剤（５０％のアセトニトリル（Ａｃｅｔｏｎｉｔｉｒｉｌｅ）、５０％の水）で希釈して、約１．５ｍｇ／ｍＬのアセナピン濃度を有する試料を調製する。１０ｍｇ／０．１４０ｍＬのアセナピンの溶液２ｍＬを１００ｍＬに希釈することにより、約１．４３ｍｇ／ｍＬの試料を得る。
【００８７】
結果：
下記の式：
【００８８】
【数１】
2019528283.tif 000002
【００８９】
（式中、
Ｒｕ＝不純物のピークの面積
Ｒｓ＝アセナピンの平均実用標準ピーク面積
標準濃度はμｇ／ｍＬで表され、試料濃度はｍｇ／ｍＬで表される
ＲＲＦ＝相対応答係数（全ての不特定不純物に対してＲＲＦ＝１を使用する））
を使用して、各アセナピン関連化合物のパーセントをアセナピン低レベル実用標準（約７．５μｇ／ｍＬのアセナピン濃度）の平均ピーク面積に対して算出する。
【００９０】
ボイドボリューム（約２．５分）中のあらゆるピークおよびＲＴ＝約２．４５分におけるマレイン酸によるピークを無視する。アセナピンマレイン酸塩の分子量＝４０１．８４、アセナピンの分子量＝２８５．７７。
【００９１】
アセナピンおよび不純物のＨＰＬＣ保持時間および構造
【００９２】
【表１】
2019528283.tif 000003
【００９３】
実施例１
５０％アルコール−水中のアセナピンの１０ｍｇ／０．１４０ｍＬ溶液の調製
エチルアルコール（１００％）および水を５０：５０（ｖ／ｖ）の比で混合し、調合のために使用する前にＮ２で６０分間パージすることによって溶液を脱気した。８０ｍＬのこの溶液に１０．０４３ｇのアセナピンマレイン酸塩を加え、透明な溶液が形成されるまで約４００ＲＰＭで５〜１０分間攪拌した。ＥＤＴＡ（１００ｍｇ／３ｍＬ）およびＬ−メチオニン（１００ｍｇ／３ｍＬ）のストック溶液を別々に調製した。上記で調製したアセナピンマレイン酸塩の溶液に０．３ｍＬのＥＤＴＡおよび０．３ｍＬのＬ−メチオニンストック溶液を加え、２分間攪拌した。追加のアルコール／水を加えることによってアセナピン溶液の体積を１００ｍＬに調整した。Ｎ２下で５分間攪拌した後、０．２μΜのＰＶＤＦフィルターを使用して溶液を濾過し、濾液を容器中に充填し、Ｎ２でフラッシュし、密封した。容器を安定条件に保ち、様々な時点で分析した。
【００９４】
実施例２
６０％アルコール−水中のアセナピンの１０ｍｇ／０．１４０ｍＬ溶液の調製
エチルアルコール（１００％）および水を６０：４０（ｖ／ｖ）の比で混合し、Ｎ２で６０分間パージすることによって溶液を脱気した。この溶液を調合のために使用した。８０ｍＬのこの溶液に１０．０４３ｇのアセナピンマレイン酸塩を加え、透明な溶液が形成されるまで約４００ＲＰＭで５〜１０分間攪拌した。ＥＤＴＡ（１００ｍｇ／３ｍＬ）およびＬ−メチオニン（１００ｍｇ／３ｍＬ）のストック溶液を別々に調製した。上記で調製したアセナピンマレイン酸塩の溶液に０．３ｍＬのＥＤＴＡおよび０．３ｍＬのＬ−メチオニンストック溶液を加え、２分間攪拌した。追加のアルコール／水を加えることによってアセナピン溶液の体積を１００ｍＬに調整した。Ｎ２下で５分間攪拌した後、０．２μΜのＰＶＤＦフィルターを使用して溶液を濾過し、濾液を容器中に充填し、Ｎ２でフラッシュし、密封した。容器を安定条件に保ち、様々な時点で分析した。
【００９５】
実施例３
５０％アルコール−水中のアセナピンの５ｍｇ／０．１４０ｍＬ溶液の調製
エチルアルコール（１００％）および水を５０：５０（ｖ／ｖ）の比で混合し、Ｎ２で６０分間パージすることによって溶液を脱気した。この溶液を調合のために使用した。８０ｍＬのこの溶液に５．０２１ｇのアセナピンマレイン酸塩を加え、透明な溶液が形成されるまで約４００ＲＰＭで５〜１０分間攪拌した。ＥＤＴＡ（１００ｍｇ／３ｍＬ）およびＬ−メチオニン（１００ｍｇ／３ｍＬ）のストック溶液を別々に調製した。上記で調製したアセナピンマレイン酸塩の溶液に０．３ｍＬのＥＤＴＡおよび０．３ｍＬのＬ−メチオニン溶液を加え、２分間攪拌した。追加のアルコール／水を加えることによってアセナピン溶液の体積を１００ｍＬに調整した。Ｎ２下で５分間攪拌した後、０．２μΜのＰＶＤＦフィルターを使用して溶液を濾過し、濾液を容器中に充填し、Ｎ２でフラッシュし、密封した。容器を安定条件に保ち、様々な時点で分析した。
【００９６】
アセナピンの量を変化させ、異なる比の１００％エチルアルコールおよび水を用いて、アルコール／水中のアセナピンマレイン酸塩の他の溶液を類似の方法により調製した。
【００９７】
２５℃および４０℃でのこれらの製剤の安定性を研究し、それを下記の表に列記した。
アセナピン噴霧製剤の安定性
【００９８】
【表２】
2019528283.tif 000004
【００９９】
グリコールを含む製剤は貯蔵時に明るい黄色を形成したため、好適でなかった。
【０１００】
実施例４
噴霧ポンプ中に貯蔵されたアセナピン溶液からの溶媒損失の研究
６０：４０のアルコール／水中のアセナピン（１０ｍｇ／０．１４ｍＬ）の溶液を実施例２の通りに調製し、１０ｍＬのこの溶液を１５ｍＬのボトル中に充填した後、０．１４０ｍＬの出力の噴霧ポンプ（ＡＰＴＡＲ、＃３１０６６７０５＋ＡＣＴ３１０５４０４０）に取り付けた。充填されたユニットおよび溶液単独の初期重量を記録した。２５℃／６０％ＲＨで３５日間、重量損失を研究した。異なる日数での重量損失のパーセンテージを以下の通りに算出した：
【０１０１】
【数２】
2019528283.tif 000005
【０１０２】
同様に、９０：１０のアルコール／水中のアセナピン（１０ｍｇ／０．１４ｍＬ）の溶液を別の噴霧ユニット中に充填し、２５℃／６０％ＲＨでのこのユニットからの溶媒の損失も研究した。
【０１０３】
２５℃／６０％ＲＨでの６０：４０および９０：１０のアルコール：水中のアセナピン溶液に対する溶媒損失
【０１０４】
【表３】
2019528283.tif 000006
【０１０５】
３５日にわたって複数回投薬噴霧ポンプ中に貯蔵されたエタノール−水中のアセナピン溶液からの溶媒の蒸発はごくわずかである。６０：４０のエタノール−水溶液からの３５日にわたる溶媒の損失は、アセナピンの９０：１０のエタノール−水溶液からの溶媒損失より少なかった。
【０１０６】
実施例５
複数回投薬噴霧ユニットからのアセナピン溶液の投薬均一性の研究
６０：４０のアルコール／水中のアセナピン（１０ｍｇ／０．１４ｍＬ）の溶液を実施例２の通りに調製した。１５ｍＬの投薬ボトルに１１．２ｍＬのこの溶液を充填し、０．１４ｍＬの出力のポンプ（ＡＰＴＡＲ、＃３１０６６７０５＋ＡＣＴ３１０５４０４０）を取り付けた。均一な微細な霧の出力が達成され計量されるまで、ポンプをプライミングした（４〜７回）。ポンプを室温に保った。ポンプを作動し、各放出後に計量した。各投与について分注された体積を、その投薬についての重量損失を溶液の密度で割ることによって算出した。結果は、各時点での５回の個々の複数回投薬噴霧ユニットからの測定値の平均である。
【０１０７】
アセナピン溶液の平均分注体積
【０１０８】
【表４】
2019528283.tif 000007
【０１０９】
本発明の医薬品製剤および調製物を他の剤と組み合わせて投与することができることが想定され、他の剤は、本発明の製剤または調製物の投与の前に、投与と同時に、または投与の後に、与えられる。薬学的に許容される剤は、当該技術分野において公知である。
【０１１０】
本発明は、そのより広い態様において、特定の詳細、代表的な組成物、方法、およびプロセス、ならびに好ましい実施形態および好ましい方法と関連して記載された例示的な実施例に限定されないことが留意されるべきである。修正および均等物は当業者には明らかとなり、また添付の特許請求の範囲の趣旨および範囲の中に包含される。
【国際調査報告】
2019528283.tif 000008