(57)【要約】      （修正有）【課題】５−ＨＴ4受容体活性に媒介される疾患治療用薬剤製造のための化合物の提供。【解決手段】式（１）で示される化合物2006001845.tif 000032及びその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、並びに、それらを含有する医薬組成物であって、胃食道逆流性疾患、胃腸疾患、胃運動性障害、非潰瘍性消化不良、機能性消化不良、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘等の治療に有用である。式中、ＡはＣ１〜４のアルキレン基等を示し、Ｒ1はイソプロピル基又はシクロペンチル基を、Ｒ2はＨ、ハロゲン原子等を、Ｒ3はアルボキシ基、テトラゾリル基等を示す。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式の化合物；
【化１】
2006001845.tif 000030
（上記式中、
Ａは無置換又は１から４置換の炭素数１から４のアルキレン基（置換基は独立に、ハロゲン原子、炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から４のヒドロキシ−アルキル基、炭素数２から６のアルコキシ−アルキル基からなる群から選択される。また、これらの置換基のうち２つは任意に架橋して３から６員環を形成しても良い。）を示し；
Ｒ１はイソプロピル基又はシクロペンチル基を示し；
Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子又は水酸基を示し；
Ｒ３はカルボキシ基、テトラゾリル基、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾールー３−イル基又は５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル基を示し；
ｍは整数１又は２を示す。）
又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１がイソプロピル基である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ２が水素原子である、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ３がカルボキシ基である、請求項１乃至３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物。
【請求項５】
Ａがジェミナルに２置換された炭素数１から２のアルキレン基（置換基は独立に、ハロゲン原子、炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から４のヒドロキシ−アルキル基、炭素数２から６のアルコキシ−アルキル基からなる群から選択される。また、これらの置換基のうち２つは任意に架橋して３から６員環を形成しても良い。）である、請求項１乃至４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物。
【請求項６】
Ａが以下の基
【化２】
2006001845.tif 000031
である、請求項１乃至５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物。
【請求項７】
ｍが整数２である、請求項１乃至６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物。
【請求項８】
以下：
４−｛［４−（｛［（３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸；
１−｛［４−（｛［（３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸；
１−｛［４−（｛［（３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロペンタンカルボン酸；
１−｛［４−（｛［（３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロプロパンカルボン酸；
１−｛［４−ヒドロキシ−４−（｛［（３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸；
１−｛［４−（｛［（３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロブタンカルボン酸
から選択される、請求項１の化合物又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物。
【請求項９】
請求項１乃至８のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物、及び、薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１０】
医薬として使用するための、請求項１乃至８のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物。
【請求項１１】
５-ＨＴ４アゴニストによって治療されうる疾病を治療するための医薬を製造するための、請求項１乃至８のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物の使用。
【請求項１２】
胃食道逆流性疾患、胃腸疾患、胃運動性障害、非潰瘍性消化不良、機能性消化不良、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘、消化不良、食道炎、胃食道炎症、悪心、中枢神経系疾患、アルツハイマー病、認識障害、嘔吐、片頭痛、循環器疾患、神経疾患、鎮痛、心不全、心不整脈（ｈｅａｒｔ  ａｒｒｈｙｔｈｍｉａ）、糖尿病又は無呼吸症候群の治療用医薬製造のための、請求項１乃至８のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物の使用。
【請求項１３】
ヒトを含む哺乳類におけるで、５−ＨＴ４アゴニストによって治療されうる疾患を治療する方法であって、有効な量の請求項１乃至８のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物を用いて前記哺乳類を治療することを含む、治療方法。
【請求項１４】
ヒトを含む哺乳類で、胃食道逆流性疾患、胃腸疾患、胃運動性障害、非潰瘍性消化不良、機能性消化不良、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘、食道炎、胃食道炎症、悪心、中枢神経系疾患、アルツハイマー病、認識障害、嘔吐、片頭痛、循環器疾患、心不全、心不整脈（ｈｅａｒｔ  ａｒｒｈｙｔｈｍｉａ）、糖尿病又は無呼吸症候群に対して、有効な量の請求項１乃至８の何れかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物を用いることを含む、治療法。
【請求項１５】
請求項１乃至８のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物と、他の薬理学的に活性な化合物との組み合わせ。
【請求項１６】
請求項１乃至８の何れかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物と、他の薬理学的に活性な化合物とを含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はベンズイミダゾロンカルボン酸誘導体に関する。これらの化合物は選択的な５−ＨＴ４受容体アゴニスト作用を有する。また本発明は５−ＨＴ４受容体活性化作用によって媒介されうる疾患の治療のための前期誘導体を含む医薬、治療方法及び使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
一般に、５−ＨＴ４受容体アゴニストは、様々な疾患の治療に有用であることが知られており、そのような疾患としては、胃食道逆流性疾患、胃腸疾患、胃運動性障害、非潰瘍性消化不良、機能性消化不良、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘、消化不良、食道炎、胃食道炎症、悪心、中枢神経系疾患、アルツハイマー病、認識障害、嘔吐、片頭痛、神経疾患、鎮痛、循環器疾患、心不全、心不整脈（ｈｅａｒｔ  ａｒｒｈｙｔｈｍｉａ）、糖尿病及び無呼吸症候群などがある。（ＴｉＰｓ，  １９９２，  １３，  １４１；  Ｆｏｒｄ  Ａ．  Ｐ．  Ｄ．  Ｗ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｅｄ．  Ｒｅｓ．  Ｒｅｖ．，  １９９３，  １３，  ６３３；  Ｇｕｌｌｉｋｓｏｎ  Ｇ．  Ｗ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．  Ｒｅｓ．，１９９２，  ２６，  ４０５；  Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｍ．  Ｅｇｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ，  ＴｉＰＳ，  １９９５，  １６，  ３９１；  Ｂｏｃｋａｅｒｔ  Ｊ．  Ｅｔ  ａｌ．，  ＣＮＳ  Ｄｒｕｇｓ，  １，  ６；    Ｒｏｍａｎｅｌｌｉ  Ｍ．  Ｎ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｒｚｈｅｉｍ  Ｆｏｒｓｃｈ．／Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．，  １９９３，  ４３，  ９１３；  Ｋａｕｍａｎｎ  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ．    １９９１，  ３４４，  １５０；及び  Ｒｏｍａｎｅｌｌｉ  Ｍ．  Ｎ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｒｚｈｅｉｍ  Ｆｏｒｓｃｈ．  ／Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．，  １９９３，  ４３，  ９１３を参照のこと。）
ＷＯ９４／００４４９には、５−ＨＴ４のアゴニスト又はアンタゴニスト、及び／又は、５−ＨＴ３アンタゴニストとしてベンズイミダゾロン化合物が開示されており、特に次式の化合物が実施例１０として開示されている。
【０００３】
【化１】
2006001845.tif 000002
良い医薬候補である新規５−ＨＴ４アゴニストを提供する必要があり、特に、好ましい化合物は他の受容体に対しては低い親和性を示しつつ５−ＨＴ４受容体に対して強く結合し、アゴニストとしての機能活性を示すことが望まれる。そのような化合物は腸管からよく吸収され、代謝的に安定であり、また、薬物動態上好ましい性質を有することが望まれる。中枢神経系上の受容体が標的である場合には血液脳関門を自由に透過する必要があり、末梢神経系が標的である場合には血液脳関門を透過しないことが望まれる。これらの化合物は毒性がなく、副作用をほとんどもたないことが望まれる。さらに、理想的な医薬候補は安定で非吸湿性で容易に製剤化できる物理的な形態に存することが望ましい。
【発明の開示】
【０００４】
≪発明の要約≫
本発明により、（１）キヌクリジン環をピペリジン／ピロリジン環で置き換えることによって５−ＨＴ４受容体に対する親和性が改善されること、及び／又は（２）カルボキシ部分の導入によってＱＴ延長効果をもたらすドフェチリドに対する親和性が低下することが明らかとなった。
従って、本発明が先行技術と比較した場合、より強い選択的な５−ＨＴ４アゴニスト活性及び／又は改善されたドフェチリド親和性を有すること、従って５−ＨＴ４活性が媒体する疾患、例えば、胃食道逆流性疾患、胃腸疾患、胃運動性障害、非潰瘍性消化不良、機能性消化不良、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘、消化不良、食道炎、胃食道炎症、悪心、中枢神経系疾患、アルツハイマー病、認識障害、嘔吐、片頭痛、神経疾患、鎮痛、循環器疾患、心不全、心不整脈（ｈｅａｒｔ  ａｒｒｈｙｔｈｍｉａ）、糖尿病及び無呼吸症候群（特にオピオイドの投与によるもの）に対する治療に有用であることが驚くことに明らかとなった。
【０００５】
本発明は、下記一般式（Ｉ）の化合物；
【０００６】
【化２】
2006001845.tif 000003
（上記式中、
Ａは無置換又は１から４置換の炭素数１から４のアルキレン基（置換基は独立に、ハロゲン原子、炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から４のヒドロキシ−アルキル基、炭素数２から６のアルコキシ−アルキル基からなる群から選択される。また、これらの置換基のうち２つは任意に架橋して３から６員環を形成しても良い。）を示し；
Ｒ１はイソプロピル基又はシクロペンチル基を示し；
Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子又は水酸基を示し；
Ｒ３はカルボキシ基、テトラゾリル基、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾールー３−イル基又は５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル基を示し；
ｍは整数１又は２を示す。）
又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物を提供する。
【０００７】
本発明は５−ＨＴ４受容体活性に媒介される疾患治療用薬剤製造のための一般式（Ｉ）の化合物、その薬学上許容される塩又は溶媒和物の使用も提供する。
【０００８】
好ましくは、本発明は胃食道逆流性疾患、胃腸疾患、胃運動性障害、非潰瘍性消化不良、機能性消化不良、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘、消化不良、食道炎、胃食道炎症、悪心、中枢神経系疾患、アルツハイマー病、認識障害、嘔吐、片頭痛、神経疾患、鎮痛、循環器疾患、心不全、心不整脈（ｈｅａｒｔ  ａｒｒｈｙｔｈｍｉａ）、糖尿病及び無呼吸症候群から選択される疾患の治療用薬剤製造のための一般式（Ｉ）の化合物、その薬学上許容される塩又は溶媒和物の使用も提供する。
【０００９】
本発明はまた、一般式（Ｉ）の化合物、その薬剤学上許容される塩又は溶媒和物、及び、当該化合物に対する薬学上許容されるキャリアーを含有する医薬組成物を提供する。
【００１０】
更に本発明は、哺乳類患者における５−ＨＴ４受容体活性に媒介される疾患の治療方法であって、治療上有効な量の一般式（Ｉ）の化合物、その薬学上許容される塩又は溶媒和物を、そのような治療を必要とする哺乳類に投与することを含む治療方法を提供する。
【００１１】
好ましくは、本発明は、胃食道逆流性疾患、胃腸疾患、胃運動性障害、非潰瘍性消化不良、機能性消化不良、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘、消化不良、食道炎、胃食道炎症、悪心、中枢神経系疾患、アルツハイマー病、認識障害、嘔吐、片頭痛、神経疾患、鎮痛、循環器疾患、心不全、心不整脈（ｈｅａｒｔ  ａｒｒｈｙｔｈｍｉａ）、糖尿病及び無呼吸症候群から選択される疾患の治療方法を提供する。
【００１２】
本発明の化合物はより弱い毒性、良い吸収、分布、良い可溶性、より弱い蛋白結合性、より弱い薬物−薬物相互作用及び良い代謝安定性を示し得る。
【００１３】
≪発明の詳細な説明≫
【００１４】
本発明の化合物においては；
【００１５】
Ａにおける置換基が炭素数１から４のアルキル基である場合は、そのような基は直鎖又は分岐鎖の基であり得、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、及び、ｔｅｒｔ−ブチルである。これらのうち、好ましい基は炭素数１から３のアルキル基であり、好ましくは、メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルであり、最も好ましくはメチル及びエチルである。
【００１６】
Ａが炭素数１から４のアルキレン基である場合、そのような基は直鎖の基であり得、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、及び、テトラメチレンである。これらのうち、好ましくはメチレン及びエチレンであり、最も好ましくはエチレンである。
【００１７】
Ａにおける置換基が炭素数１から４のヒドロキシ−アルキル基である場合、そのような基は直鎖又は分岐鎖であり得、例えばヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル、４−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、及び、３−ヒドロキシ−１−メチルプロピルである。これらのうち、好ましくは、炭素数が１から３のアルキルであり、好ましくはヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピルであり、最も好ましくはヒドロキシメチル及び２−ヒドロキシエチルである。
【００１８】
Ａにおける置換基が炭素数２から６のアルコキシ−アルキル基である場合、そのような基は直鎖又は分岐鎖であり得、例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、１−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、３−エトキシプロピル、２−メトキシプロピル、２−メトキシ−１−メチルエチル、４−メトキシブチル、４−エトキシブチル、３−メトキシブチル、２−メトキシブチル、３−メトキシ−２−メチルプロピル、及び、３−メトキシ−１−メチルプロピルである。これらのうち好ましくは、炭素数２から４のアルキルであり、好ましくは、メトキシメチル、２−メトキシエチル、及び、３−メトキシプロピルであり、最も好ましくは、２−メトキシエチル及び３−メトキシプロピルである。
【００１９】
Ａにおける置換基２つが架橋して３から６員環を形成する場合、そのような基はシクロアルキル又はヘテロシクリル基であり得、例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロヘキシル、メチルシクロプロピル、エチルシクロプロピル、メチルシクロプロピル、エチルシクロプロピル、メチルシクロブチル、メチルシクロペンチル、メチルシクロヘキシル、ヒドロキシシクロプロピル、ヒドロキシシクロブチル、ヒドロキシシクロペンチル、ヒドロキシシクロヘキシル、メトキシシクロプロピル、メトキシシクロブチル、メトキシシクロペンチル、メトキシシクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、及び、テトラヒドロピラニルであり、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシシクロヘキシル、及び、テトラヒドロピラニルであり、最も好ましくはシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及び、テトラヒドロピラニルである。
【００２０】
Ｒ１及びＡの置換基がハロゲン原子である場合、そのような基としてはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子があり得る。これらのうち好ましくは、フッ素及び塩素原子である。
【００２１】
本明細書中用語「治療する」（ｔｒｅａｔｉｎｇ）は、かかる用語が適用される疾患や状態、又は、そのような疾患や状態の１つ又はそれ以上の徴候を、反転し、緩和し、進行を阻害し、あるいは、予防することを意味する。本明細書中の用語「治療」（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）は、治療する行為を意味し、ここでの「治療する」は前記定義のとおりである。
【００２２】
本発明における好ましい化合物のクラスは、一般式（Ｉ）の化合物、その薬学上許容される塩又は溶媒和物において、
（Ａ）Ｒ１がイソプロピル基である；
（Ｂ）Ｒ２が水素原子、フッ素原子、又は水酸基である；
（Ｃ）Ｒ２が水素原子である；
（Ｄ）Ｒ３がカルボキシ基又はテトラゾリル基である；
（Ｅ）Ｒ３がカルボキシ基である；
【００２３】
（Ｆ）Ａが無置換又は１から２置換の炭素数１から２のアルキレン基（置換基は独立に、ハロゲン原子、炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から４のヒドロキシ−アルキル基、炭素数２から６のアルコキシ−アルキル基からなる群から選択される。また、これらの置換基のうち２つは任意に架橋して３から６員環を形成しても良い。）である；
【００２４】
（Ｇ）Ａがジェミナルに２置換された炭素数１から２のアルキレン基（置換基は独立に、ハロゲン原子、炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から４のヒドロキシ−アルキル基、炭素数２から６のアルコキシ−アルキル基からなる群から選択される。また、これらの置換基のうち２つは任意に架橋して３から６員環を形成しても良い。）である；
【００２５】
（Ｈ）Ａが以下の基
【化３】
2006001845.tif 000004
である；
【００２６】
（Ｉ）Ａが以下の基
【化４】
2006001845.tif 000005
である；
【００２７】
（Ｊ）ｍが整数２である
ものである。
【００２８】
本発明の特に好ましい化合物は、一般式（Ｉ）の化合物、その薬学上許容される塩又は溶媒和物であって、
【００２９】
（Ｋ）Ｒ１がイソプロピル基であり、Ｒ２が水素原子、フッ素原子、又は、水酸基であり、Ｒ３がカルボキシ基又はテトラゾリル基であり、Ａが無置換又は１から２置換の炭素数１から２のアルキレン基（置換基は独立に、ハロゲン原子、炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から４のヒドロキシ−アルキル基、炭素数２から６のアルコキシ−アルキル基からなる群から選択される。また、これらの置換基のうち２つは任意に架橋して３から６員環を形成しても良い。）であり、ｍが整数２である；
【００３０】
（Ｌ）Ｒ１がイソプロピル基であり、Ｒ２が水素原子であり、Ｒ３がカルボキシ基又はテトラゾリル基であり、Ａがジェミナルに２置換された炭素数１から２のアルキレン基（置換基は独立に、ハロゲン原子、炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から４のヒドロキシ−アルキル基、炭素数２から６のアルコキシ−アルキル基からなる群から選択される。また、これらの置換基のうち２つは任意に架橋して３から６員環を形成しても良い。）であり、ｍが整数２である；
【００３１】
（Ｍ）Ｒ１がイソプロピル基であり、Ｒ２が水素原子であり、Ｒ３がカルボキシ基又はテトラゾリル基であり、Ａが以下の基
【００３２】
【化５】
2006001845.tif 000006
であり、ｍが整数２である；
【００３３】
（Ｎ）Ｒ１がイソプロピル基であり、Ｒ２が水素原子、フッ素原子又は水酸基であり、Ｒ３がカルボキシ基であり、Ａが無置換又は１から２置換の炭素数１から２のアルキレン基（置換基は独立に、ハロゲン原子、炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から４のヒドロキシ−アルキル基、炭素数２から６のアルコキシ−アルキル基からなる群から選択される。また、これらの置換基のうち２つは任意に架橋して３から６員環を形成しても良い。）であり、ｍが整数２である；
【００３４】
（Ｏ）Ｒ１がイソプロピル基であり、Ｒ２が水素原子、フッ素原子又は水酸基であり、Ｒ３がカルボキシ基であり、Ａが以下の基
【００３５】
【化６】
2006001845.tif 000007
であり、ｍが整数２である；
ものである。
【００３６】
本発明において最も好ましい個別の化合物は、以下の化合物；
４−｛［４−（｛［（３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸；
１−｛［４−（｛［（３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸；
１−｛［４−（｛［（３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロペンタンカルボン酸；
１−｛［４−（｛［（３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロプロパンカルボン酸；
１−｛［４−ヒドロキシ−４−（｛［（３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸；及び
１−｛［４−（｛［（３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロブタンカルボン酸
である。
【００３７】
一般式（Ｉ）の化合物の薬学上許容される塩には、酸付加塩及び塩基塩（２塩を含む）が含まれる。
【００３８】
用いられる酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から生成される。例としては、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシレート、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カムシレート、クエン酸塩、エジシレート、エシレート、蟻酸塩、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルクロネート、ヘキサフルオロフォスフェート、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチルスルフェート、ナフチレート、２−ナプシレート、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、アルダル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及び、トリフルオロ酢酸塩を挙げることができる。
【００３９】
用いられる塩基塩は非毒性の塩を形成する塩基から生成される。例としては、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、及び、亜鉛の塩を挙げることができる。
【００４０】
用いられる塩についての総説については、“Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，  ａｎｄ  Ｕｓｅ”  ｂｙ  Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｗｅｒｍｕｔｈ  （Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，  Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，  Ｇｅｒｍａｎｙ，  ２００２）．を参照のこと。
【００４１】
一般式（Ｉ）の化合物の薬学上許容される塩は、一般式（Ｉ）の化合物溶液と所望の酸又は塩基を適宜混合することによって容易に得られる。塩は、溶液から沈殿後ろ過によって得ることもでき、また、溶液を蒸発させることにより得ることもできる。塩中のイオン化の程度は完全なイオン化からほとんどイオン化していないものまでさまざまである。
【００４２】
本発明の化合物は、非溶媒和物及び溶媒和物どちらの状態でも存在しえる。本明細書中の用語「溶媒和物」は、本発明の化合物及び１つ以上の薬学上許容される溶媒分子、例えば、エタノール、を包含する分子複合体を指す。用語「水和物」は当該溶媒が水である場合に用いられる。
【００４３】
本発明において薬学上許容される溶媒和物には、結晶化に用いる溶媒が同位元素で置換されているもの（例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−ＤＭＳＯ）である水和物及び溶媒和物が含まれる。
【００４４】
本発明の範囲には、前記溶媒和物とは対照的に、薬物とホストが化学量論的量において、又はそうでない量において存在する、クラスレート、薬物−ホスト包接複合体などの複合他が含まれる。また、化学量論的量において又は化学量論的量ではない量において２又はそれ以上の有機成分及び／又は無機成分を含む薬物の複合体も含まれる。生成される複合体はイオン化されていても、一部イオン化されていても、又は、イオン化されていなくてもよい。そのような複合体についての総説は、Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ，  ６４  （８），  １２６９−１２８８  ｂｙ  Ｈａｌｅｂｌｉａｎ  （Ａｕｇｕｓｔ  １９７５）を参照のこと。
【００４５】
以下、一般式（Ｉ）という場合には、その塩、溶媒和物、及び、複合体、並びに、塩の溶媒和物及び複合体を包含する。
【００４６】
本発明の前記定義された一般式（Ｉ）の化合物には、後述のその多形、プロドラッグ、及び、異性体（光学、幾何、及び、互変異性体を含む）、並びに、同位体で標識された一般式（Ｉ）の化合物も含まれる。
【００４７】
上述のとおり、本発明には前記定義の一般式（Ｉ）の化合物の全ての多形が含まれる。
【００４８】
本発明の範囲にはまた、一般式（Ｉ）の化合物のいわゆる「プロドラッグ」も含まれる。このように、一般式（Ｉ）の化合物の特定の誘導体は、それ自体では全く又はほとんど薬理学上の活性を有さないが、身体内又は外に投与後、例えば加水分解によって、所望の活性を有する一般式（Ｉ）の化合物に変換されうる。そのような誘導体は「プロドラッグ」と表される。プロドラッグの使用についての詳しい情報はＰｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｖｏｌ．  １４，  ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ  （Ｔ  Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｗ  Ｓｔｅｌｌａ）、及び、「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」，  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  １９８７  （ｅｄ．  Ｅ  Ｂ  Ｒｏｃｈｅ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）を参照のこと。
【００４９】
本発明におけるプロドラッグは、例えば、一般式（Ｉ）の化合物に存する適切な官能基を、当業者に「プロモイエティ」として知られる（例えば、“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”  ｂｙ  Ｈ  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  （Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，  １９８５）に記載されている）部分と置換することによって得ることができる。本発明のプロドラッグの例には以下のもの：
【００５０】
（ｉ）一般式（Ｉ）の化合物がカルボン酸官能基（−ＣＯＯＨ）を持つ場合、そのエステル、例えば、水素の（Ｃ１−Ｃ８）アルキルとの置換；
（ｉｉ）一般式（Ｉ）の化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を持つ場合、そのエーテル、例えば、水素の（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチルとの置換；及び、
（ｉｉｉ）一般式（Ｉ）の化合物が一級又は二級アミノ官能基（−ＮＨ２又は−ＮＨＲ、ＲはＨ以外）を持つ場合、そのアミド、例えば、１つ又は両方の水素の（Ｃ１−Ｃ１０）アルカノイルとの置換
が含まれる。
【００５１】
前述における置換基の更なる例、及び、他のプロドラッグタイプの例は前述した文献において見つけることができる。
【００５２】
最後に、一般式（Ｉ）の化合物のうち特定のものは、それ自身で他の一般式（Ｉ）の化合物のプロドラッグとして存在し得る。
【００５３】
一般式（Ｉ）の化合物で１以上の不斉炭素を有するものは、２以上の立体異性体として存在し得る。一般式（Ｉ）の化合物がアルケニル基又はアルケニレン基を含む場合は、シス／トランス（又はＺ／Ｅ）異性体があり得る。一般式（Ｉ）の化合物が、例えば、ケト基又はオキシム基或いはアロマティック部分を有する場合、互変異異性（「互変異性」）が生じ得る。このことにより結果として１つの化合物が２種以上の異性を生じることがあり得る。
【００５４】
本発明の範囲には、一般式（Ｉ）の化合物のあらゆる立体異性体、幾何異性体、及び、互変異形態が含まれ、１種以上の異性や、これらの１以上の混合物も含まれる。また、酸付加塩又は塩基塩で、カウンターイオンが光学的に活性である（例えば、Ｄ−酒石酸塩又はＬ−リシン）、或いは、ラセミである（例えば、ＤＬ−酒石酸塩又はＤＬ−アルギニン）ものも含まれる。
【００５５】
シス／トランス異性体は当業者の慣用の方法、例えば、クロマトグラフィー、及び、分別晶出によって分離することができる。
【００５６】
個別のエナンチオマーを準備／分離する慣用の方法には、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、又は、ラセミ体（或いは塩又は誘導体のラセミ体）の例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いた分割が含まれる。
【００５７】
別法としては、ラセミ体（又はラセミ前駆体）を適切な光学活性化合物（例えば、アルコール、或いは、一般式（Ｉ）の化合物が酸又は塩基部分を含む場合には酒石酸又は１−フェニルエチルアミン）と反応させることもできる。生成したジアステレオ混合物はクロマトグラフィー及び／又は分別晶出によって分離し、その後、１又は両方のジアステレオマーを、当業者に周知の方法によって対応する光学的に純粋なエナンチオマーへと変換することができる。
【００５８】
本発明のキラル化合物（及びそのキラル前駆体）は、０から５０％のイソプロパノール（典型的には２から２０％）及び０から５％のアルキルアミン（典型的には０．１％のジエチルアミン）を含む炭化水素（典型的にはヘプタン又はヘキサン）からなる移動層を伴った不斉樹脂上でのクロマトグラフィー（典型的にはＨＰＬＣ）を用いて、鏡像異性的に富化された状態で得ることができる。溶出物の濃縮により、富化された混合物を得ることができる。
【００５９】
立体異性の混合物は当業者に既知の慣用手段によって分離することができる。そのような例としては、“Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”  ｂｙ  Ｅ  Ｌ  Ｅｌｉｅｌ  （Ｗｉｌｅｙ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９４）を参照のこと。
【００６０】
本発明には、１以上の原子が、同一の原子番号を有するが、通常自然に見られる原子量又は質量数とは異なる原子量又は質量数を有する原子と置換されている、全ての薬学上許容される同位体で標識された一般式（Ｉ）の化合物が含まれる。
【００６１】
本発明の化合物に含めるのに適切な同位体の例としては、水素（例えば２Ｈ及び３Ｈ）、炭素（例えば１１Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃ）、塩素（例えば３６Ｃｌ）、フッ素（例えば１８Ｆ）ヨウ素（例えば１２３Ｉ及び１２５Ｉ）、窒素（例えば１３Ｎ及び１５Ｎ）、酸素（例えば１５Ｏ、１７Ｏ及び１８Ｏ）、リン（例えば３２Ｐ）、及び、イオウ（例えば３５Ｓ）が挙げられる。
【００６２】
同近体標識された一般式（Ｉ）の化合物、例えば放射性同位体を組み込んだもの）は、薬物及び／又は基質の組織分布を研究するのに有用である。放射性同位体のトリチウム（即ち３Ｈ）及びカーボン１４（即ち１４Ｃ）はこの目的において、組み込みの容易さ及び検出方法の容易さという観点において特に有用である。
【００６３】
より重い同位体（例えば重水素（即ち２Ｈ））での置換により、代謝安定性が増すことによる、ある主の治療上の利点（例えばｉｎ  ｖｉｖｏでの半減期が増加すること、又は、必要投与量が減少することを得ることができ、従って、場合によっては好ましい。
【００６４】
陽子放出同位体（例えば１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ及び１３Ｎ）との置換はポジトロンエミッショントモグラフィー（ＰＥＴ）を用いた基質の受容体占有試験の研究に有用である。
【００６５】
同位体標識された一般式（Ｉ）の化合物は、一般に、当業者に既知の慣用手段によって得られるか、非標識試薬の代わりに同位体標識試薬を用いて実施例及び参考例に記載された工程と同様の工程によって得ることができる。
【００６６】
一般式（Ｉ）の化合物は全て下記の一般法、又は、実施例又は参考例に記載された特定の方法によってか、或いは、それらに対して通常行われる修正によって得ることができる。本発明には本発明の化合物についての１以上の製法、及び、そこで使用される全ての新規中間体も含まれる。
【００６７】
≪一般合成法≫
本発明の化合物はこのタイプの化合物の製法としてよく知られた種々の方法によって製造されうるが、例えば次のＡ乃至Ｇ法によって得ることができる。
【００６８】
下記Ａ及びＢ法は一般式（Ｉ）の製造法を示すものである。
【００６９】
特記された以外は、下記方法におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ及びＡは前述のとおりである。用語「保護基」は以下、水酸、カルボキシ、又は、アミノ保護基を意味し、そのような基はＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ．  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  １９９９）に記載された典型的な水酸、カルボキシ、又は、アミノ保護基から選ばれる。下記一般合成法における出発物質は市販であるか、或いは、当業者慣用の方法（例えば、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  １２（１），  ８７−９１；  １９７７及びその引用文献）に従って得ることができる。
【００７０】
［Ａ法］
本法では一般式（Ｉ）の製造法を示す。
【化７】
2006001845.tif 000008
【００７１】
（式中、Ｒ３ａは前述のＲ３か、又は、式−ＣＯＯＲ４（式中、Ｒ４はカルボキシ保護基を表す。）
【００７２】
Ｉｎ  ｔｈｅ  ａｂｏｖｅ  ｆｏｒｍｕｌａ，  Ｒ３ａ  ｒｅｐｒｅｓｅｎｔｓ  Ｒ３  ｄｅｆｉｎｅｄ  ａｓ  ａｂｏｖｅ  ｏｒ  ａ  ｇｒｏｕｐ  ｏｆ  ｆｏｒｍｕｌａ  −ＣＯＯＲ５，  ｗｈｅｒｅｉｎ  Ｒ４  ｒｅｐｒｅｓｅｎｔｓ  ａ  ｃａｒｂｏｘｙ−ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ．
【００７３】
用語「カルボキシ保護基」は以下、水素化分解、加水分解、電気分解又は光分解のような科学的方法によりにより開裂し得る保護基を意味し、そのようなカルボキシ保護基はＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ．  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  １９９９）記載されている。典型的なカルボキシ保護基には、メチル、エチル、ｔ−ブチル、メトキシメチル、２，２，２−トリクロロエチル、ベンジル、ジフェニルメチル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル及びアリル（ａｌｌｙｌ）基が含まれる。これらのうち、好ましくはｔ−ブチル又はエチルである。
【００７４】
（Ａ１工程）
この工程では、目的とする一般式（Ｉ）の化合物が一般式（ＩＩ）の化合物と一般式（ＩＩＩ）の化合物を用いたカルボニル化によって得られる。
【００７５】
反応は通常、好ましくは溶媒の存在下行われる。反応や試薬に影響せず、試薬を少なくともある程度溶解し得るものであれば溶媒の性質に特に制限はない。そのような溶媒の例には、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、及び、１，２ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、及び、ニトロベンゼンのような芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、及び、ジオキサンのようなエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、及び、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのようなアミド類が含まれる。これらのうち、好ましくは、ジクロロメタンである。
【００７６】
用いられるカルボニル化試薬の性質には特に制限は無く、このタイプの反応に共通して使われるどのような試薬であっても同様に使用することができる。そのような試薬の例にはＮ，Ｎ‘−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）のようなイミダゾール誘導体；トリクロロメチルクロロホルメート及び４−ニトロフェニルクロロホルメートのようなクロロホルメート；尿素；及びトリホスゲンが含まれる。これらのうち、好ましくは、４−ニトロフェニルクロロホルメートである。
【００７７】
反応は、幅広い温度で行うことができ、正確な温度は本発明に必須ではない。好ましい反応温度は溶媒の性質、及び、出発物質の性質などにより異なる。しかしながら、一般には−７８℃から１２０℃で反応を行うことが適している。反応時間も幅広く、多くの条件、特に反応温度、及び、使用する溶媒、により異なる。しかしながら、上記好ましい条件の場合には、５分から２４時間で通常充分である。
【００７８】
Ｒ３ａが式−ＣＯＯＲ４で表される基である場合には、脱保護反応が続いて行われ、カルボキシ基が生成する。この反応の詳細は、Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ．    ［Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３６９−４５３，  （１９９９）］及びその引用文献に記載されている。以下は、保護基がｔ−ブチルである場合の典型的なものである。
【００７９】
反応は通常、好ましくは溶媒の存在下行われる。反応や試薬に影響せず、試薬を少なくともある程度溶解し得るものであれば溶媒の性質に特に制限はない。そのような溶媒の例には、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、及び、１，２ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；及び、ベンゼン、トルエン、及び、ニトロベンゼンのような芳香族炭化水素類が含まれる。これらのうち、好ましくはハロゲン化炭化水素類である。
【００８０】
反応は酸の存在下行われる。用いられる酸の性質には特に制限は無く、このタイプの反応に共通して使われるどのような酸であっても同様に使用することができる。そのような酸の例には塩化水素酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、又は、トリフルオロ酢酸のような酸が含まれる。これらのうち、好ましくはトリフルオロ酢酸である。
【００８１】
反応はラジカルスカベンジャーの存在下行うこともできる。用いられるラジカルスカベンジャーの性質には特に制限は無く、このタイプの反応に共通して使われるどのようなラジカルスカベンジャーであっても同様に使用することができる。そのようなラジカルスカベンジャーの例には、ＨＢｒ、ジメチルスルホオキシド、又は（ＣＨ３ＣＨ２）３ＳｉＨが含まれる。これらのうち、好ましくは（ＣＨ３ＣＨ２）３ＳｉＨである。
【００８２】
反応は、幅広い温度で行うことができ、正確な温度は本発明に必須ではない。好ましい反応温度は溶媒の性質、及び、出発物質の性質などにより異なる。しかしながら、一般には０℃から１００℃、より好ましくは０℃から５０℃で反応を行うことが適している。反応時間も幅広く、多くの条件、特に反応温度、及び、使用する溶媒、により異なる。しかしながら、上記好ましい条件の場合には、５分から２４時間、より好ましくは１時間から２４時間で通常充分である。
【００８３】
［Ｂ法］
本法では、目的とする一般式（Ｉ）の化合物製造のための別法を示す。
【化８】
2006001845.tif 000009
【００８４】
（式中、Ｒ３ａは前述と同義を示し、Ｒ５はアミノ保護基を示し；Ａａは前述のＡか、或いは、無置換又は１から４置換の炭素数１から３のアルキレン基（置換基は独立に、ハロゲン原子、炭素数１から４のアルキル基、シクロアルキル基、水酸基置換シクロアルキル基、アルコキシ置換シクロアルキル基、及び、ヘテロシクリル基から選択される。）を示し；Ｘはヨウ素、塩素、臭素のようなハロゲン原子を示す。）
【００８５】
用語「アミノ保護基」は、以下、水素化分解、加水分解、電気分解又は光分解のような科学的方法によりにより開裂し得る保護基を意味し、そのようなアミノ保護基はＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ．  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  １９９９）記載されている。典型的なアミノ保護基には、ベンジル、Ｃ２Ｈ５Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、ＣＨ３（Ｃ＝Ｏ）−、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、ベンジルオキシカルボニル、及び、ｔ−ブトキシカルボニルが含まれる。これらのうち、好ましくはｔ−ブトキシカルボニルである。
（Ｂ１工程）
【００８６】
本工程において、一般式（Ｖ）の化合物は、例えばＡ法と同様にして得られる一般式（ＩＶ）の化合物の脱保護によって得られる。この脱保護反応の詳細は、Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ．    ［Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ４９４−６５３，  （１９９９）］及びその引用文献に記載されている。下記は保護基がｔ−ブトキシカルボニルである場合の典型的な方法である。
【００８７】
反応は通常、好ましくは溶媒の存在下行われる。反応や試薬に影響せず、試薬を少なくともある程度溶解し得るものであれば溶媒の性質に特に制限はない。そのような溶媒の例には、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、及び、１，２ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；及び、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール及びブタノールのようなアルコール類が含まれる。これらのうち、好ましくはアルコール類である。
【００８８】
反応は過剰量の酸の存在下行われる。用いられる酸の性質には特に制限は無く、このタイプの反応に共通して使われるどのような酸であっても同様に使用することができる。そのような酸の例には塩化水素酸、又は、トリフルオロ酢酸のような酸が含まれる。これらのうち、好ましくはトリフルオロ酢酸である。
【００８９】
反応は、幅広い温度で行うことができ、正確な温度は本発明に必須ではない。好ましい反応温度は溶媒の性質、及び、出発物質の性質などにより異なる。しかしながら、一般には０℃から１００℃で反応を行うことが適している。反応時間も幅広く、多くの条件、特に反応温度、及び、使用する溶媒、により異なる。しかしながら、上記好ましい条件の場合には、５分から２４時間で通常充分である。
（Ｂ２工程）
【００９０】
本工程において、目的とする一般式（Ｉ）の化合物は、Ｂ１工程に従って得られる一般式（ＩＶ）の化合物と一般式（ＶＩ）の化合物とのカップリング反応（Ｂ１−ａ）か、又は、一般式（ＩＶ）の化合物と一般式（ＶＩＩ）の化合物の還元的アミノ化反応（Ｂ１−ｂ）によって得られる。
【００９１】
（Ｂ１−ａ）一般式（ＩＶ）の化合物とのカップリング反応
反応は通常、好ましくは溶媒の存在下行われる。反応や試薬に影響せず、試薬を少なくともある程度溶解し得るものであれば溶媒の性質に特に制限はない。そのような溶媒の例には、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、及び、１，２ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、及び、ジオキサンのようなエーテル類；Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、及び、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンのようなアミン類；及び、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアルデヒド、及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのようなアミド類が含まれる。これらのうち、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ−メチルピロリジンである。
【００９２】
反応は塩基の存在下行われる。用いられる塩基の性質には特に制限は無く、このタイプの反応に共通して使われるどのような塩基であっても同様に使用することができる。そのような塩基の例にはＮ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のようなアミン類；水素化リチウム、水素化ナトリウム、及び、水素化カリウムのような水素化アルカリ金属類；及び、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシドが含まれる。これらのうち、好ましくはジイソプロピルエチルアミンである。
【００９３】
反応は、幅広い温度で行うことができ、正確な温度は本発明に必須ではない。好ましい反応温度は溶媒の性質、及び、出発物質の性質などにより異なる。しかしながら、一般には０℃から１２０℃で反応を行うことが適している。反応時間も幅広く、多くの条件、特に反応温度、及び、使用する溶媒、により異なる。しかしながら、上記好ましい条件の場合には、５分から４８時間で通常充分である。
【００９４】
（Ｂ１−ｂ）還元的アミノ化反応
反応は通常、好ましくは溶媒の存在下行われる。反応や試薬に影響せず、試薬を少なくともある程度溶解し得るものであれば溶媒の性質に特に制限はない。そのような溶媒の例には、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、及び、１，２ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、及び、ジオキサンのようなエーテル類；メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール及びブタノールのようなアルコール類；及び、水が含まれる。これらのうち、好ましくはハロゲン化炭化水素類である。
【００９５】
反応は、還元剤存在下行われる。用いられる還元剤の性質には特に制限は無く、このタイプの反応に共通して使われるどのような還元剤であっても同様に使用することができる。そのような還元剤の例には水素化ホウ素ナトリウム、ナトリウムシアノボロハイドライド、及び、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライドが含まれる。これらのうち、好ましくは、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライドである。反応に必要な還元剤の量は幅広く、多くの要因、特に反応温度や出発物質及び溶媒の性質により異なる。しかしながら、反応が好ましい条件下で行われる場合には、還元剤の量は出発物質に対して化学当量で１から３で通常充分である。
【００９６】
反応は、幅広い温度で行うことができ、正確な温度は本発明に必須ではない。好ましい反応温度は溶媒の性質、及び、出発物質の性質などにより異なる。しかしながら、一般には−２０℃から６０℃で反応を行うことが適している。反応時間も幅広く、多くの条件、特に反応温度、及び、使用する溶媒、により異なる。しかしながら、上記好ましい条件の場合には、５分から２４時間で通常充分である。
【００９７】
Ｒ３ａが式−ＣＯＯＲ４である場合には、その後脱保護反応を行い、カルボキシ基を得る。この反応はＡ法のＡ１工程と同様の条件で行われる。
【００９８】
［Ｃ法］
本法では一般式（ＩＩＩ）の化合物の製造法を示す。
【化９】
2006001845.tif 000010
【００９９】
（式中、Ｒ３ａは前述と同義を示し；Ｒ６はアミノ保護基を示し；Ａａは前述と同義を示す。）
【０１００】
（Ｃ１工程）
本工程では、一般式（ＩＸ）の化合物は一般式（ＶＩＩＩ）の化合物のカップリング反応か、或いは、一般式（ＶＩＩＩ）の化合物と一般式（ＶＩＩ）の化合物との還元的アミノ化によって得られる。反応はＢ法のＢ２工程と同様の条件で行われるが、但し、脱保護は不要である。
【０１０１】
（Ｃ２工程）
本工程では、一般式（ＩＩＩ）の化合物が、Ｃ１工程により得られた一般式（ＩＸ）の化合物を脱保護することにより得られる。本工程はＢ法のＢ１工程と同様の条件で行われる。
【０１０２】
［Ｄ法］
本法では、Ｒ３ａが式−ＣＯＯＲ４、かつ、Ａが後述のＡｂである一般式（ＩＩＩａ）の化合物の製造法を示す。
【化１０】
2006001845.tif 000011
【０１０３】
（式中、Ｒ４及びＲ６は、前述と同義を示し；Ｒ７はｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリエチルシリル又はトリメチルシリル（好ましくはトリメチルシリル）のようなシリル基を示し；Ｒ８とＲ９は独立してハロゲン原子、炭素数１から４のアルキル基、シクロアルキル基、水酸基置換シクロアルキル基、アルコキシ基置換シクロアルキル基、又は、ヘテロシクリル基を示し；Ａｂは前述のＡ（但し、メチレン基、及び、置換メチレン基を除く）を示し；Ｙは炭素数１から４のアルコキシ基、イミダゾリル基、又は、フタルイミジル基を示す。）
【０１０４】
（Ｄ１工程）
本工程では、一般式（ＸＩ）の化合物が、パラホルムアルデヒドの存在下一般式（ＶＩＩ）の化合物と一般式（Ｘ）の化合物との縮合によって得られる。
【０１０５】
Ｙがアルコキシ基でない場合、反応は通常、好ましくは溶媒の存在下行われる。反応や試薬に影響せず、試薬を少なくともある程度溶解し得るものであれば溶媒の性質に特に制限はない。そのような溶媒の例には、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、及び、１，２ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；及び、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール及びブタノールのようなアルコール類が含まれる。これらのうち、好ましくはジクロロメタン又はエタノールである。
【０１０６】
反応は、幅広い温度で行うことができ、正確な温度は本発明に必須ではない。好ましい反応温度は溶媒の性質、及び、出発物質の性質などにより異なる。しかしながら、一般には０℃から１２０℃で反応を行うことが適している。反応時間も幅広く、多くの条件、特に反応温度、及び、使用する溶媒、により異なる。しかしながら、上記好ましい条件の場合には、５分から４８時間で通常充分である。
【０１０７】
（Ｄ２工程）
本工程では、一般式（ＩＩＩａ）の化合物が、一般式（ＸＩ）の化合物と一般式（ＸＩＩ）の化合物とのマンニッヒ反応によって得られる
【０１０８】
反応は通常、好ましくは溶媒の存在下行われる。反応や試薬に影響せず、試薬を少なくともある程度溶解し得るものであれば溶媒の性質に特に制限はない。そのような溶媒の例には、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、及び、１，２ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、及び、ジオキサンのようなエーテル類；及び、アセトニトリル、ベンゾニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、及び、ヘキサメチルホスホリックトリアミドのようなアミド類が含まれる。これらのうち、好ましくはジクロロメタンである。
【０１０９】
反応は、ルイス酸の存在下行われる。用いられるルイス酸の性質には特に制限は無く、このタイプの反応に共通して使われるどのようなルイス酸であっても同様に使用することができる。そのようなルイス酸の例にはＢＦ３、ＡｌＣｌ３、ＦｅＣｌ３、ＡｇＣｌ、Ｆｅ（ＮＯ３）３、ＣＦ３ＳＯ３Ｓｉ（ＣＨ３）３、Ｙｂ（ＣＦ３ＳＯ３）３及びＳｎＣｌ４が含まれる。これらのうち、好ましくは、Ｙｂ（ＣＦ３ＳＯ３）３又はＣＦ３ＳＯ３Ｓｉ（ＣＨ３）３である。
【０１１０】
反応は、幅広い温度で行うことができ、正確な温度は本発明に必須ではない。好ましい反応温度は溶媒の性質、及び、出発物質の性質などにより異なる。しかしながら、一般には−２０℃から１００℃で反応を行うことが適している。反応時間も幅広く、多くの条件、特に反応温度、及び、使用する溶媒、により異なる。しかしながら、上記好ましい条件の場合には、５分から２４時間で通常充分である。
【０１１１】
［Ｅ法］
本法では、Ｒ２が水素原子、ＡがＡｂである一般式（ＩＩＩ）の化合物の製造法を示す。
【化１１】
2006001845.tif 000012
【０１１２】
（式中、Ｒ３ａは前述と同義を示し；ＲとＲ’の各々は、炭素数１から４のアルキル基（好ましくは、メチル基）、又はベンジルやフェネチル基（好ましくは、ベンジル基）のようなアラルキル基を示し；Ａａは前述と同義であり；Ａｂは前述と同義である。）
【０１１３】
（Ｅ１工程）
本工程において、一般式（ＸＩＶ）の化合物は、一般式（ＸＩＩＩ）の化合物のシアノ基を還元することにより得られる。
【０１１４】
反応は通常、好ましくは溶媒の存在下行われる。反応や試薬に影響せず、試薬を少なくともある程度溶解し得るものであれば溶媒の性質に特に制限はない。そのような溶媒の例には、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、及び、ジオキサンのようなエーテル類；ベンゼン、トルエン、ニトロベンゼンのような芳香族炭化水素類；及び、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、及び、ブタノールのようなアルコール類が含まれる。これらのうち、好ましくはメタノールである。
【０１１５】
反応は、還元剤存在下行われる。用いられる還元剤の性質には特に制限は無く、このタイプの反応に共通して使われるどのような還元剤であっても同様に使用することができる。そのような還元剤の例には水素化ホウ素ナトリウム、ナトリウムシアノボロハイドライド、及び、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライドのようなホウ素水素化金属類；パラジウム−炭素、白金、ラネーニッケルのような水素ガスと触媒の組み合わせ；及び、リチウムアルミニウムハイドライド、水素ホウ素化ナトリウム、及び、リチウムジイソプロピルハイドライドのような水素化化合物類；が含まれる。これらのうち、好ましくは、ラネーニッケルである。
【０１１６】
反応は、幅広い温度で行うことができ、正確な温度は本発明に必須ではない。好ましい反応温度は溶媒の性質、及び、出発物質の性質などにより異なる。しかしながら、一般には−２０℃から１００℃で反応を行うことが適している。反応時間も幅広く、多くの条件、特に反応温度、及び、使用する溶媒、により異なる。しかしながら、上記好ましい条件の場合には、５分から２４時間で通常充分である。
【０１１７】
（Ｅ２工程）
本工程において、一般式（ＸＶＩ）の化合物は、一般式（ＸＩＶ）の化合物の環形成により得られる。
【０１１８】
反応は通常、好ましくは溶媒の存在下行われる。反応や試薬に影響せず、試薬を少なくともある程度溶解し得るものであれば溶媒の性質に特に制限はない。そのような溶媒の例には、水；及び、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、及び、ブタノールのようなアルコール類が含まれる。これらのうち、好ましくは水及びエタノールの今後混合溶媒である。
【０１１９】
反応は塩基の存在下行われる。用いられる塩基の性質には特に制限は無く、このタイプの反応に共通して使われるどのような塩基であっても同様に使用することができる。そのような塩基の例には水酸化アルカリ金属類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；及び、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、及び、炭酸カリウムが含まれる。これらのうち、好ましくは炭酸カリウムである。
【０１２０】
反応は、幅広い温度で行うことができ、正確な温度は本発明に必須ではない。好ましい反応温度は溶媒の性質、及び、出発物質の性質などにより異なる。しかしながら、一般には０℃から１２０℃で反応を行うことが適している。反応時間も幅広く、多くの条件、特に反応温度、及び、使用する溶媒、により異なる。しかしながら、上記好ましい条件の場合には、５分から４８時間で通常充分である。
【０１２１】
（Ｅ３工程）
本工程では、一般式（ＸＶＩＩ）の化合物は、ｐ−トルエンスルホニルイソシアニドの存在下、一般式（ＸＶＩ）の化合物のカルボニル基をシアノ基へと変換することにより得られる。
【０１２２】
反応は通常、好ましくは溶媒の存在下行われる。反応や試薬に影響せず、試薬を少なくともある程度溶解し得るものであれば溶媒の性質に特に制限はない。そのような溶媒の例には、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、及び、ジオキサンのようなエーテル類；及び、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、及び、ブタノールのようなアルコール類が含まれる。これらのうち、好ましくはエチレングリコールジメチルエーテル及びエタノールの混合溶媒である。
【０１２３】
反応は塩基の存在下行われる。用いられる塩基の性質には特に制限は無く、このタイプの反応に共通して使われるどのような塩基であっても同様に使用することができる。そのような塩基の例にはナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類が含まれる。これらのうち、好ましくはカリウムｔ−ブトキシドである。
【０１２４】
反応は、幅広い温度で行うことができ、正確な温度は本発明に必須ではない。好ましい反応温度は溶媒の性質、及び、出発物質の性質などにより異なる。しかしながら、一般には０℃から１２０℃で反応を行うことが適している。反応時間も幅広く、多くの条件、特に反応温度、及び、使用する溶媒、により異なる。しかしながら、上記好ましい条件の場合には、５分から２４時間で通常充分である。
【０１２５】
（Ｅ４工程）
本工程において、一般式（ＩＩＩｂ）の化合物は、一般式（ＸＶＩＩ）の化合物のシアノ基の還元により得られる。本反応は、Ｅ法のＥ１工程と同様にして行われる。
【０１２６】
【０１２７】
［Ｆ法］
本法では、Ｒ２がハロゲン原子である一般式（ＶＩＩＩ）の化合物の製造法を示す。
【化１２】
2006001845.tif 000013
【０１２８】
（式中、Ｒ２ａはハロゲン原子を示し；Ｒ６は前述と同義を示し；Ｒ１０はアミノ保護基（好ましくはベンゾイル基）を示す。）
【０１２９】
（Ｆ１工程）
本工程において、一般式（ＸＩＸ）の化合物は一般式（ＸＶＩＩＩ）の化合物のカルボニル基をエポキシド基へと変更することにより得られる。
【０１３０】
反応は通常、好ましくは溶媒の存在下行われる。反応や試薬に影響せず、試薬を少なくともある程度溶解し得るものであれば溶媒の性質に特に制限はない。そのような溶媒の例には、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、及び、ヘキサメチルホスホリックトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホオキシド、スルホランのようなスルホオキシド類が含まれる。これらのうち、好ましくはジメチルスルホオキシドである。
【０１３１】
反応は塩基の存在下行われる。用いられる塩基の性質には特に制限は無く、このタイプの反応に共通して使われるどのような塩基であっても同様に使用することができる。そのような塩基の例にはナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；及び、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、及び、炭酸カリウムが含まれる。これらのうち、好ましくはカリウムｔ−ブトキシドである。
【０１３２】
反応は、幅広い温度で行うことができ、正確な温度は本発明に必須ではない。好ましい反応温度は溶媒の性質、及び、出発物質の性質などにより異なる。しかしながら、一般には０℃から１００℃、好ましくは１０℃から５０℃、で反応を行うことが適している。反応時間も幅広く、多くの条件、特に反応温度、及び、使用する溶媒、により異なる。しかしながら、上記好ましい条件の場合には、５分から２４時間、好ましくは６０分から１２時間、で通常充分である。
【０１３３】
（Ｆ２工程）
本工程において、一般式（ＸＸ）の化合物は一般式（ＸＩＸ）の化合物とハロゲン化水素を反応させることにより得られる。
【０１３４】
反応は通常、好ましくは溶媒の存在下行われる。反応や試薬に影響せず、試薬を少なくともある程度溶解し得るものであれば溶媒の性質に特に制限はない。そのような溶媒の例には、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、及び、ジオキサンのようなエーテル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、及び、ヘキサメチルホスホリックトリアミドのようなアミド類が含まれる。これらのうち、好ましくはテトラヒドロフランである。
【０１３５】
反応は、幅広い温度で行うことができ、正確な温度は本発明に必須ではない。好ましい反応温度は溶媒の性質、及び、出発物質の性質などにより異なる。しかしながら、一般には０℃から１００℃、好ましくは１０℃から５０℃、で反応を行うことが適している。反応時間も幅広く、多くの条件、特に反応温度、及び、使用する溶媒、により異なる。しかしながら、上記好ましい条件の場合には、５分から２４時間、好ましくは６０分から１２時間、で通常充分である。
【０１３６】
（Ｆ３工程）
本工程において、一般式（ＸＸＩ）の化合物は一般式（ＸＸ）の化合物とアジ化ナトリウムとの反応（Ｆ３−ａ）後、アジド基を還元する（Ｆ３−ｂ）ことにより得られる。
【０１３７】
（Ｆ３−ａ）アジ化ナトリウムとの反応
反応は通常、好ましくは溶媒の存在下行われる。反応や試薬に影響せず、試薬を少なくともある程度溶解し得るものであれば溶媒の性質に特に制限はない。そのような溶媒の例には、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、及び、１，２ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、及び、ジオキサンのようなエーテル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、及び、ヘキサメチルホスホリックトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホオキシド、スルホランのようなスルホオキシド類が含まれる。これらのうち、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
【０１３８】
反応は、幅広い温度で行うことができ、正確な温度は本発明に必須ではない。好ましい反応温度は溶媒の性質、及び、出発物質の性質などにより異なる。しかしながら、一般には０℃から１２０℃で反応を行うことが適している。反応時間も幅広く、多くの条件、特に反応温度、及び、使用する溶媒、により異なる。しかしながら、上記好ましい条件の場合には、５分から２４時間で通常充分である。
【０１３９】
（Ｆ３−ｂ）還元
本反応は、Ｅ法のＥ１工程と同様に行われる。
【０１４０】
（Ｆ４工程）
本工程において、一般式（ＶＩＩａ）の化合物は、１級アミノ基にアミノ保護基を導入し（Ｆ４−ａ）、選択的に２級アミノ基のアミノ保護基を脱保護する（Ｆ４−ｂ）ことにより得られる。
【０１４１】
（Ｆ４−ａ）アミノ保護基の導入。
本反応の詳細は、Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ．    ［Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ４９４−６５３，  （１９９９）］（引用されている文献による開示も含む）に記載されている。以下は保護基がｔ−ブトキシカルボニルである典型的な場合である。
【０１４２】
反応は通常、好ましくは溶媒の存在下行われる。反応や試薬に影響せず、試薬を少なくともある程度溶解し得るものであれば溶媒の性質に特に制限はない。そのような溶媒の例には、水；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、及び、ジオキサンのようなエーテル類；及び、ジメチルスルホオキシド、スルホランのようなスルホオキシド類が含まれる。これらのうち、好ましくはテトラヒドロフランである。
【０１４３】
反応は試薬の存在下行われる。用いられる試薬の性質には特に制限は無く、このタイプの反応に共通して使われるどのような試薬であっても同様に使用することができる。そのような試薬の例にはジｔ−ブチルカーボネート、及び、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ベンズトリアゾールが含まれる。これらのうち、好ましくはジｔ−ブチルカーボネートである。反応は、幅広い温度で行うことができ、正確な温度は本発明に必須ではない。好ましい反応温度は溶媒の性質、及び、出発物質の性質などにより異なる。しかしながら、一般には０℃から１２０℃、好ましくは２０℃から８０℃、で反応を行うことが適している。反応時間も幅広く、多くの条件、特に反応温度、及び、使用する溶媒、により異なる。しかしながら、上記好ましい条件の場合には、５分から２４時間、好ましくは６０分から１２時間、で通常充分である。
【０１４４】
（Ｆ４−ｂ）脱保護
本反応の詳細は、Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ．    ［Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ４９４−６５３，  （１９９９）］（引用されている文献による開示も含む）に記載されている。以下は保護基がベンゾイルで、水素ガスとパラジウム炭素又は白金のような触媒との組み合わせの存在下で行われる典型的な場合である。
【０１４５】
反応は通常、好ましくは溶媒の存在下行われる。反応や試薬に影響せず、試薬を少なくともある程度溶解し得るものであれば溶媒の性質に特に制限はない。そのような溶媒の例には、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、及び、１，２ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、及び、ブタノールのようなアルコール類；及び、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、及び、ジオキサンのようなエーテル類が含まれる。これらのうち、好ましくはメタノールである。
【０１４６】
反応は、幅広い温度で行うことができ、正確な温度は本発明に必須ではない。好ましい反応温度は溶媒の性質、及び、出発物質の性質などにより異なる。しかしながら、一般には−２０℃から１２０℃で反応を行うことが適している。反応時間も幅広く、多くの条件、特に反応温度、及び、使用する溶媒、により異なる。しかしながら、上記好ましい条件の場合には、５分から２４時間で通常充分である。
【０１４７】
［Ｇ法］
本法では、Ｒ２が水酸基である一般式（ＶＩＩ）の化合物の製造法を示す。
【化１３】
2006001845.tif 000014
【０１４８】
（式中、Ｒ６は前述と同義を示し；Ｒ１０はアミノ保護基（好ましくは、ベンジル基）を示す。）
【０１４９】
（Ｇ１工程）
本工程においては、一般式（ＸＸＩＩ）の化合物は、一般式（ＸＶＩＩ）の化合物のカルボニル基をトリメチルシリルシアニドと反応させることにより得られる。
【０１５０】
反応は通常、好ましくは溶媒の存在下行われる。反応や試薬に影響せず、試薬を少なくともある程度溶解し得るものであれば溶媒の性質に特に制限はない。そのような溶媒の例には、ベンゼン、トルエン、及び、ニトロベンゼンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、及び、１，２ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコール字メチルエーテル、テトラヒドロフラン、及び、ジオキサンのようなエーテル類；及び、アセトニトリル、ベンゾニトリルのようなニトリル類；及び、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、及び、ブタノールのようなアルコール類が含まれる。これらのうち、好ましくはトルエンである。
【０１５１】
反応は、試薬の存在下行われる。用いられる試薬の性質には特に制限は無く、このタイプの反応に共通して使われるどのような試薬であっても同様に使用することができる。そのような試薬の例にはＢＦ３、ＡｌＣｌ３、ＦｅＣｌ３、ＡｇＣｌ、Ｆｅ（ＮＯ３）３、ＣＦ３ＳＯ３Ｓｉ（ＣＨ３）３、Ｙｂ（ＣＦ３ＳＯ３）３及びＳｎＣｌ４のようなルイス酸類；ＣａＯのような塩基類；１８−クラウン−６のようなエーテル類；アンバーライトＸＡＤ−４レジンのような酸類が含まれる。これらのうち、好ましくはＺｎＩ２である。
【０１５２】
反応は、幅広い温度で行うことができ、正確な温度は本発明に必須ではない。好ましい反応温度は溶媒の性質、及び、出発物質の性質などにより異なる。しかしながら、一般には−２０℃から１００℃で反応を行うことが適している。反応時間も幅広く、多くの条件、特に反応温度、及び、使用する溶媒、により異なる。しかしながら、上記好ましい条件の場合には、５分から２４時間で通常充分である。
【０１５３】
（Ｇ２工程）
本工程において、一般式（ＸＸＩＩＩ）の化合物は、一般式（ＸＸＩＩ）の化合物のシアノ基をアミノ基へと変換することにより得られる。本反応は、Ｅ法のＥ１工程と同様にして行われる。
【０１５４】
（Ｇ３工程）
本工程では、一般式（ＶＩＩＩｂ）の化合物は一般式（ＸＸＩＩＩ）の化合物の保護及び脱保護によって得られる。本反応はＦ法のＦ４工程と同様にして行われる。
【０１５５】
一般式（Ｉ）の化合物、及び、上記製造法における中間体は、蒸留、再結晶、又は、クロマトグラフィー精製のような慣用の方法で分離、精製され得る。
【０１５６】
本発明の化合物が医薬として用いられる場合、結晶又はアモルファスで投与され得る。そのようなものは、例えば、固形プラグ（ｓｏｌｉｄ  ｐｌｕｇ）、粉末又はフィルムとして、沈殿、結晶化、凍結乾燥、スプレードライ、又は、蒸発乾燥のような方法により得ることができる。マイクロ波又は電子加熱乾燥（ｒａｄｉｏ  ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ  ｄｒｙｉｎｇ）も同様にして用いられる。
【０１５７】
化合物は、単独、又は、１以上の本発明の化合物若しくは１以上の他の医薬（又はそれらのいかなる組み合わせ）との組み合わせで投与され得る。一般に、化合物は、１以上の薬学的に許容される賦形剤を伴う製剤によって投与される。本明細書において用語「賦形剤」は、本発明の化合物以外の全ての成分を意味する。賦形剤の選択にあたっては、特殊な投与経路、賦形剤が溶解性や安定性に与える影響、及び、投薬形態の性質が大きく影響する。
【０１５８】
本発明の化合物の投与に適した医薬組成物は当業者に容易かつ自明である。そのような組成物およびその製造法は、例えば‘Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ’，  １９ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  １９９５）に記載されている。
【０１５９】
［経口投与］
本発明の化合物は経口で投与され得る。経口投与には飲み込むことによって、化合物が胃腸管に入る場合や、頬若しくは舌下投与により、化合物が口から直接血流へ入る場合を含む。
【０１６０】
経口投与に適した製剤には、錠剤のような固形製剤、カプセル（粒子、液体又は粉を含有する）、口内錠（液体の入ったものを含む）、チュー（ｃｈｅｗｓ）、マルチ−及びナノ−微粒子（ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅｓ）、ゲル、固溶体、リポソーム、フィルム（粘性接着剤を含む）、オブル（ｏｖｕｌｅｓ）、スプレー及び液体製剤が含まれる。
【０１６１】
液体製剤には、懸濁液、溶液、シロップ及びエリキシルが含まれる。そのような製剤はソフト又はハードカプセルを満たすものとして用い得、典型的にはキャリアー（例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、又は、適切なオイル、及び、１以上の乳化剤、及び／又は、懸濁化剤）を含む。液体製剤は、例えば、サシェ（ｓａｃｈｅｔ）のように固体からの再構成されることによっても得られる。
【０１６２】
本発明の化合物は、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ，  １１  （６），  ９８１−９８６  ｂｙ  Ｌｉａｎｇ  ａｎｄ  Ｃｈｅｎ  （２００１）に記載されているような速溶性、速崩壊性の投与形態でも使用することができる。
【０１６３】
錠剤での投与では、投与量に応じ、薬量は製剤の１重量％から８０重量％、より典型的には５重量％から６０重量％までを占め得る。薬剤に加え、錠剤は一般に崩壊剤を含む。崩壊剤の例には、ナトリウムスターチグリコレート、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルシウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン（ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎ）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル基置換セルロース、スターチ、糊化済スターチ、及び、アルギニン酸ナトリウムが含まれる。一般に、崩壊剤は製剤の１重量％から２５重量％、より好ましくは５重量％から２０重量％までを占める。
【０１６４】
結合剤は一般に、錠剤に結合性を持たせるために使用される。結合剤としては、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖類、ポリエチレングリコール、天然及び合成ゴム、ポリビニルピロリドン、糊化済スターチ、ヒドロキシプロピルセルロース、及び、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。錠剤には、例えば、ラクトース（モノハイドレート、スプレードライ化モノハイドレート、無水など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、スターチ、及び、第二リン酸カルシウム二水和物（ｄｉｂａｓｉｃ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｄｉｈｙｄｒａｔｅ）のような希釈剤（ｄｉｌｕｅｎｔ）が含まれ得る。
【０１６５】
錠剤には必要に応じ、ラウリル硫酸ナトリウム、及び、ポリソルベート８０のような界面活性剤、並びに、二酸化ケイ素、及び、タルクのような流動促進剤が含まれ得る。そのようなものが含まれる場合には、製剤に対し界面活性剤は０．２５重量％から１０重量％、流動促進剤は０．２重量％から１重量％を占め得る。
【０１６６】
錠剤は同様に一般的にステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、硫酸ラウリルナトリウムとステアリン酸マグネシウムの混合物のような滑沢剤を含み得る。一般に滑沢剤は製剤の０．２５重量％から１０重量％、好ましくは０．５重量％から３重量％を占める。
【０１６７】
他の成分としては、抗酸化剤、着色剤、香料、保存剤、及び、矯味剤が挙げられる。
【０１６８】
典型的な錠剤は約８０％の薬剤、約１０重量％から約９０重量％の結合剤、０重量％から約８５重量％の希釈剤（ｄｉｌｕｅｎｔ）、約２重量％から約１０重量％の崩壊剤、及び、約０．２５重量％から約１０重量％の滑沢剤から成る。
【０１６９】
錠剤用の混合物は直接圧縮されるか、ローラーによって錠剤へと成型される。錠材用の混合物またはその一部は、錠剤化に先立ち、代替的に湿性、乾性、若しくは溶融で粒状化されるか、溶融凝結されるか、又は、押し出し成型されても良い。最終的な製剤は１つ以上の層を持ち得、コートされていてもされていなくとも良いし、カプセル化されていても良い。
【０１７０】
錠剤の製法については“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：  Ｔａｂｌｅｔｓ，  Ｖｏｌ．  １”，  ｂｙ  Ｈ．  Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  ａｎｄ  Ｌ．  Ｌａｃｈｍａｎ，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，  Ｎ．Ｙ．，  Ｎ．Ｙ．，  １９８０  （ＩＳＢＮ  ０−８２４７−６９１８−Ｘ）に詳述されている。
【０１７１】
経口投与用の固形製剤は即時、及び／又は、変更された薬剤放出用に製造され得る。変更された薬剤放出には、遅延化、持続化、パルス化、制御化、標的化、及び、プログラム化薬剤放出が含まれる。
【０１７２】
本発明の目的に沿う変更された薬剤放出の例は、ＵＳ  Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏ．  ６，１０６，８６４に記載されている。高エネルギー分散（ｈｉｇｈ  ｅｎｅｒｇｙ  ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ）、並びに、浸透及び被膜粒子のような他の薬剤放出技術の詳細はＶｅｒｍａ  ｅｔ  ａｌ，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ，  ２５（２），  １−１４  （２００１）に記載されている。チューインガムによる薬剤放出制御についてはＷＯ  ００／３５２９８に記載がある。
【０１７３】
［非経口投与］
本発明の化合物は、血流、筋肉、又は、内臓に直接投与され得る。非経口投与として適切なものには、静脈内、動脈内、腹腔内、硬膜下腔内、心室内、尿道内、器官内、頭蓋内、筋肉内、及び、皮下が含まれる。非経口投与に適した手段には、針（マイクロニードルを含む）注射器、針なし注射器、及び、インフュージョン法が含まれる。
【０１７４】
非経口投与は典型的には水溶剤であり、塩、炭水化物、及び、バッファー（好ましくはｐＨが３から９のもの）のような添加物を含んでも良い。しかしながら、一定の条件下では、無菌の非水性溶液、又は、無菌・発熱性物質の含まれない水のような適切な溶媒と共に使用される乾燥製剤がより適切であり得る。
【０１７５】
非経口剤の製造は無菌条件下で行われ、例えば、凍結乾燥法は、当業者周知の標準の薬剤技術で容易に行われる。
【０１７６】
非経口剤溶液の製造に用いる一般式（Ｉ）の化合物の溶解性は、溶解補助剤のような製剤技術を用いることにより増加させることができる。
【０１７７】
非経口投与用の製剤は即時、及び／又は、変更された薬剤放出用に製造され得る。変更された薬剤放出には、遅延化、持続化、パルス化、制御化、標的化、及び、プログラム化薬剤放出が含まれる。従って、本発明の化合物は、固形、半固形、又は、チキソトロピー液として製剤化され、変更された活性物質放出のための埋め込みデポ（ｉｍｐｌａｎｔｅｄ  ｄｅｐｏｔ）として投与され得る。そのような製剤の例には、薬剤被膜のステント及びＰＧＬＡミクロスフィアが含まれる。
【０１７８】
［局所投与］
本発明の化合物は皮膚や粘膜、即ち、皮膚上又は経皮に局所投与することができる。そのための典型的な製剤には、ゲル、ヒドロゲル、ローション、液剤、クリーム、軟膏、散布剤（ｄｕｓｔｉｎｇ  ｐｏｗｄｅｒｓ）、ドレッシング（ｄｒｅｓｓｉｎｇｓ）、気泡（ｆｏｒｍｓ）、皮膚貼付剤、ウェハース（ｗａｆｅｒｓ）、埋め込み剤、スポンジ剤、ファイバー（ｆｉｂｒｅｓ）、包帯、及び、ミクロエマルジョンが含まれる。リポソームも使用され得る。典型的なキャリアーには、アルコール、水、鉱物油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、及び、プロピレングリコールが含まれる。透過増強剤を追加しても良い（Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ，  ８８  （１０），  ９５５−９５８  ｂｙ  Ｆｉｎｎｉｎ  ａｎｄ  Ｍｏｒｇａｎ  （Ｏｃｔｏｂｅｒ  １９９９）を参照のこと）。
【０１７９】
他の局所投与には、エレクトロポレーション、イオン浸透法（ｉｏｎｔｏｐｈｏｒｅｓｉｓ）、フォノフォレシス（ｐｈｏｎｏｐｈｏｒｅｓｉｓ）、ソノフォレシス（ｓｏｎｏｐｈｏｒｅｓｉｓ）、及び、マイクロニードル又は針無し（例えば、ＰｏｗｄｅｒｊｅｃｔＴＭ，  ＢｉｏｊｅｃｔＴＭなど）注射が含まれる。
【０１８０】
局所投与用の製剤は即時、及び／又は、変更された薬剤放出用に製造され得る。変更された薬剤放出には、遅延化、持続化、パルス化、制御化、標的化、及び、プログラム化薬剤放出が含まれる。
【０１８１】
［吸入／経鼻投与］
本発明の化合物は経鼻又は吸入によって、典型的には乾燥粉末吸入器からの乾燥パウダー（単独で例えばラクトースと混合された乾燥混合物、或いは、例えばホスファチジルコリンのようなリン脂質と混合された混合粒子）として、又は、加圧された容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくはエレクトロハイドロダイナミクスを用いて細かい霧を生成するアトマイザー）、若しくは、１，１，１，２−テトラフルオロエタン若しくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンのようなガスと共に使うか或いはガスを使わないネブライザーからのエアロゾルスプレーとして投与される。経鼻用途には粉末に例えばキトサン又はシクロデキストリンのような生物接着剤を含んでも良い。
【０１８２】
加圧された容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー又はネブライザーは、本発明の化合物溶液又は懸濁液を含み、例えばエタノール、含水エタノール、又は、他の分散化、溶解化又は活性成分の放出を拡張化するような成分、噴出剤を溶媒として、若しくは、ソルビタントリオレエート、オレイン酸又はオリゴ乳酸のような任意の界面活性剤を含む。
【０１８３】
乾燥粉末又は懸濁製剤の使用に先立ち、薬剤は吸入に適したサイズ（典型的には５ミクロン以下）に微紛化される。微紛化はスパイラルジェットミル法、フロイドベッドジェットミル法、ナノ粒子生成のための超臨界流体製造法、高圧ホモジナイズ法、又は、スプレードライ法のような適切などの粉砕法によっても達成することができる。
【０１８４】
吸入又は注入に用いられるカプセル（例えばゼラチン又はＨＰＭＣから作られたもの）、ブリスター、並びに、カートリッジは本発明の化合物の粉末混合物、ラクトース及びスターチのような粉末基質、並びに、ｌ−ロイシン、マンニトール又はステアリン酸マグネシウムのような性質修正剤を含む。ラクトースは無水か、或いは、一水和物であり、好ましくは後者である。他の適切な添加物にはデキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロール、および、トレハロースが含まれる。
【０１８５】
細かい霧を生成するエレクトロハイドロダイナミクスを用いたアトマイザーに適した液剤は、本発明の化合物をアクチュエーションあたり１μｇから２０ｍｇ含み、アクチュエーション量は１μｌから１００μｌまで変化し得る。典型的な製剤は一般式（Ｉ）の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノール、及び、塩化ナトリウムを含む。プロピレングリコールの代替溶媒としては具リセロールグリセロール及びポリエチレングリコールが使用し得る。
【０１８６】
メントール及びレボメントール（ｌｅｖｏｍｅｎｔｈｏｌ）のような香料、又は、サッカリン若しくはサッカリンナトリウムのような甘味料のうち適切なものは吸入／経鼻投与を目的とする本発明の製剤に用い得る。
【０１８７】
吸入／経鼻投与用の製剤は例えば、ポリ（ＤＬ−ラクティック）−コグリコリック酸（ＰＧＬＡ）を用いて即時、及び／又は、変更された薬剤放出用に製造され得る。変更された薬剤放出には、遅延化、持続化、パルス化、制御化、標的化、及び、プログラム化薬剤放出が含まれる。
【０１８８】
乾燥粉末吸入剤及びエアロゾルの場合には、投薬単位は計量された量を透過させるバルブにより決まる。本発明に沿った単位は、典型的には本発明の化合物を１から１００μｇ含む計量された投薬量又は「パフ（ｐｕｆｆ）」を投与するよう調整される。一日当りの投薬量の全量は典型的には５０μｇから２０ｍｇの範囲であり、単回、又は、より日常的には一日の中で複数回に分けて投与される。
【０１８９】
［直腸／経膣投与］
本発明の化合物は例えば、座剤、ペッサリー、又は、浣腸のような剤形で直腸又は経膣投与される。ココアパウダーは座剤の伝統的な基材であるが、種々の代替品が適切に使用され得る。
【０１９０】
直腸／経膣投与用の製剤は即時、及び／又は、変更された薬剤放出用に製造され得る。変更された薬剤放出には、遅延化、持続化、パルス化、制御化、標的化、及び、プログラム化薬剤放出が含まれる。
【０１９１】
［経眼／経耳投与］
本発明の化合物は、目又は耳に、典型的には微細化された懸濁液又は等張でｐＨの調整された滅菌食塩水の滴下の形で直接投与することもできる。経眼及び経耳投与に適した他の製剤には、軟膏、生分解性（例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）及び非生物分解性（例えば、シリコン）埋め込み製剤、ウェハース（ｗａｆｅｒｓ）、レンズ、及び、ニオソーム（ｎｉｏｓｏｍｓ）又はリポソームのような粒状又は小胞状システムが含まれる。交差架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロースポリマー（例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース又はメチルセルロース）、又は、ヘテロポリサッカライド（例えばジェランガム）のような高分子化合物は塩化ベンズアルコニウムのような保存剤と混合しても良い。そのような製剤はイオン浸透法によって投与し得る。
【０１９２】
経眼／経耳投与用の製剤は即時、及び／又は、変更された薬剤放出用に製造され得る。変更された薬剤放出には、遅延化、持続化、パルス化、制御化、標的化、及び、プログラム化薬剤放出が含まれる。
【０１９３】
［他の技術］
本発明の化合物はシクロデキストリン及びその適切な誘導体又はポリエチレングリコールを含む高分子のような巨大分子と混合して、溶解性、溶解度、味のマスク、バイオアベイラビリティ、及び／又は、前述した何れかの投与法における安定性を改善することができる。
【０１９４】
例えば、薬物−シクロデキストリン複合体は、一般に大部分の投与形態及び投与経路において有用であることが知られている。包摂及び非包摂複合体の両方が使用し得る。直接の複合体化に代えて、シクロデキストリンは補助添加物、例えば、キャリアー、希釈剤（ｄｉｌｕｅｎｔ）、溶解剤として用いられ得る。この目的で最もよく用いられるのはアルファ−、ベータ−、及び、ガンマ−シクロデキストリンであり、それらは国際公開公報ＷＯ  ９１／１１１７２，  ＷＯ  ９４／０２５１８  及び  ＷＯ  ９８／５５１４８に記載されている。
【０１９５】
［キット−オブ−パーツ］
例えば特定の疾患や症状を治療する目的で、活性化合物の組み合わせを投与することが望ましい場合において、本発明の化合物を少なくとも１つ含む２以上の薬剤が併用されるのに適したキットの形で一体となっているものも本発明に含まれる。
【０１９６】
従って、本発明のキットは、少なくとも１つは本発明の一般式（Ｉ）の化合物を含む２以上の別個の薬剤、及び、容器、小分けボトル、小分けホイルパケット（ｆｏｉｌ  ｐａｃｋｅｔ）のような前述の薬剤を別個に保持するための手段を含む。そのようなキットの例としては、錠剤、カプセルなどに使用されている慣用のブリスターパックが挙げられる。
【０１９７】
本発明のキットは、特に異なる投与形態（例えば経口と非経口）を投与する場合、別個の薬剤を異なる投与間隔で投与する場合、又は、別個の薬剤を相互に滴定（ｔｉｔｒａｔｉｎｇ）する場合に適している。コンプライアンスを補助するため、典型的にはキットには服用法が含まれ、いわゆるメモリーエイドと共に供給される。
【０１９８】
［用量］
ヒトの患者に投与する場合の本発明の化合物の一日の全用量は、勿論投与法にもよるが、典型的には０．０５ｍｇから１００ｍｇの範囲であり、より好ましくは０．１ｍｇから５０ｍｇの範囲であり、更により好ましくは０．５ｍｇから２０ｍｇの範囲である。例えば、経口投与では一日の全用量は１ｍｇから２０ｍｇであり得るのに対し、静脈内投与量は０．５ｍｇから１０ｍｇしか必要としないことがあり得る。一日の全用量は単回又は複数回で投与し得る。
【０１９９】
これらの用量は体重６５ｋｇから７０ｋｇの平均的なヒト患者に基づくものである。医師は幼児や老齢者のように体重がこの範囲に入らない患者に対する用量を容易に決定することができる。
【０２００】
疑念を除くため、本明細書における「治療」（ｔｒｅａｔｍｎｔ）の意味するところには治癒的、緩和的、及び、予防的治療の意味が含まれる。
【０２０１】
本発明の５−ＨＴ４アゴニストは、特に胃食道逆流性疾患に対して、他の薬理学的に活性な物質、又は、２以上の薬理学的に活性な物質と共に、使用することができる。例えば、５−ＨＴ４アゴニスト、特に前述の一般式（Ｉ）の化合物、その薬学上許容される塩又は溶媒和物は、同時に、逐次に、又は、別個に以下から選択される１以上の薬剤と共に投与され得る：
【０２０２】
（ｉ）ヒスタミンＨ２レセプターアンタゴニスト（例えばラニチジン、ラフチジン、ニザチジン、シメチジン、ファモチジン、及び、ロキサチジン（ｒｏｘａｔｉｄｉｎｅ））；
【０２０３】
（ｉｉ）プロトンポンプ阻害剤（例えばオメプラゾール、エソメプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、テナトプラゾール（ｔｅｎａｔｏｐｒａｚｏｌｅ）、イラプラゾール（ｉｌａｐｒａｚｏｌｅ）、及び、ランソプラゾール）；
【０２０４】
（ｉｉｉ）アシッドポンプアンタゴニスト（例えば、ソラプラザン、レバプラザン（ＹＨ−１８８５）、ＡＺＤ−０８６５、ＣＳ−５２６、ＡＵ−２０６４、及び、ＹＪＡ−２０３７９−８）；
【０２０５】
（ｉｖ）経口抗酸混合物（ｏｒａｌ  ａｎｔａｃｉｄ  ｍｉｘｔｕｒｅｓ）（例えばマーロックス（Ｍａａｌｏｘ（登録商標））、アルドロックス（Ａｌｕｄｒｏｘ（登録商標））、及び、ガビスコン（Ｇａｖｉｓｃｏｎ（登録商標））；
【０２０６】
（ｖ）粘膜保護剤（例えばポラプレジンク（ｐｏｌａｐｒｅｚｉｎｃ）、エカベットナトリウム（ｅｃａｂｅｔ  ｓｏｄｉｕｍ）、ラバミピド（ｒａｂａｍｉｐｉｄｅ）、テプレノン、セトラキサート（ｃｅｔｒａｘａｔｅ）、スクラルファート、銅クロロフィル、及び、プラウノトール）；
【０２０７】
（ｖｉ）ＧＡＢＡＢアゴニスト（例えば、バクロフェン、及び、ＡＺＤ−３３５５）；
【０２０８】
（ｖｉｉ）α２アゴニスト（例えば、クロニジン、メデトミジン（ｍｅｄｅｔｏｍｉｄｉｎｅ）、ロフェキシジン、モキソニジン（ｍｏｘｏｎｉｄｉｎｅ）、チザニジン（ｔｉｚａｎｉｄｉｎｅ）、グアンファシン（ｇｕａｎｆａｃｉｎｅ）、グアナベンズ、タリペキソール（ｔａｌｉｐｅｘｏｌ）、及び、デキサメデトミジン（ｄｅｘｍｅｄｅｔｏｍｉｄｉｎｅ））；
【０２０９】
（ｖｉｉｉ）キサンチン誘導体（例えば、テオフィリン、アミノフィリン、及び、ドキソフィリン（ｄｏｘｏｆｙｌｌｉｎｅ））；
【０２１０】
（ｉｘ）カルシウムチャネルブロッカー（例えば、アラニジピン、ラシニジピン、ファロジピン、アゼルニジピン、クリニジピン、ロメリジン、ジルチアゼム、ガロパミル、エフォニジピン、ニソルジピン、アムロジピン、レルカニジピン、ベバントロール、ニカルジピン、イスラジピン、ベニジピン、ベラパミル、ニトレンジピン、バルニジピン、プロパフェノン、マニジピン、ベプリジル、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニフェジピン、及び、ファスジル）；
【０２１１】
（ｘ）ベンゾジアゼピンアゴニスト（例えば、ジルチアゼム、ザレプロン、ゾルピデム、ハロキサゾラム（ｈａｌｏｘａｚｏｌａｍ）、クロナゼパム、プラゼパム、クアゼパム、フルタゾラム、トリアゾラム、ロルメタゼパム、ミダゾラム、トフィソパム、クロバザム、フルニトラゼパム、及び、フルトプラゼパム）；
【０２１２】
（ｘｉ）プロスタグランジン誘導体（例えば、プロスタグランジン、ミソプロストール、トレプロスチニル（ｔｒｅｐｒｏｓｔｉｎｉｌ）、エソプロステノール、ラタノプロスト、イロプロスト、ベラプロスト、ベラプロスト、エンプロスティル（ｅｎｐｒｏｓｔｉｌ）、イブジラスト、及び、オザグレル）；
【０２１３】
（ｘｉｉ）ヒスタミンＨ３アゴニスト（Ｒ−アルファメチルヒスタミン、及び、ＢＰ−２９４）；
【０２１４】
（ｘｉｉｉ）抗ガストリン剤（例えば、抗ガストリンワクチン、イトリグルミド（ｉｔｒｉｇｌｕｍｉｄｅ）、及び、Ｚ−３６０）；
【０２１５】
（ｘｉｖ）５−ＨＴ３アンタゴニスト（例えば、ドラセトロン、パラノセトロン、アロセトロン、アザセトロン、ラモセトロン、ミトラザピン、グラニセトロン、トロピセトロン、Ｅ−３６２０、オンダセトロン、及び、インジセトロン）；
【０２１６】
（ｘｖ）三環抗うつ剤（例えば、イミプラミン、アミトリプチリン（ａｍｉｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）、クロミプラミン、アモキサピン（ａｍｏｘａｐｉｎｅ）、及び、ロフェプラミン）；
【０２１７】
（ｘｖｉ）ＧＡＢＡアゴニスト（ガバペンチン、トピラメート（ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）、シノラゼパム、クロナゼパム、プロガバイド、ブロチゾラム、ゾピクロン、及び、エソゾピクロン）；
【０２１８】
（ｘｖｉｉ）オピオイド鎮痛薬（例えば、モルヒネ、ヘロイン、ハイドロモルホン（ｈｙｄｒｏｍｏｒｐｈｏｎｅ）、オキシモルホン（ｏｘｙｍｏｒｐｈｏｎｅ）、レボルファノール、レバロルファン、メタドン（ｍｅｔｈａｄｏｎｅ）、メペリジン、フェンタニル（ｆｅｎｔａｎｙｌ）、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ハイドロコドン（ｈｙｄｒｏｃｏｄｏｎｅ）、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン（ｎａｌｔｒｅｘｏｎｅ）、ブプレノルフィン、ブトファノール（ｂｕｔｏｒｐｈａｎｏｌ）、ナルブフィン（ｎａｌｂｕｐｈｉｎｅ）、及び、ペタゾシン）；
【０２１９】
（ｘｖｉｉｉ）ソマトスタチン誘導体（例えば、オクトレチド（ｏｃｔｒｅｔｉｄｅ）、ＡＮ−２３８、及び、ＰＴＲ−３１２３）；
【０２２０】
（ｘｉｘ）Ｃｌチャネル活性化剤（例えば、ルビプロストン）；
【０２２１】
（ｘｘ）選択的セロトニン再取り込み阻害剤（例えば、セルトラリン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、シタロプラム、ミルナシプラン（ｍｉｌｎａｃｉｐｒａｎ）、パロキセチン、ベンラファキシ（ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ）、トラマドール（ｔｒａｍａｄｏｌ）、シブトラミン、デュロキセチン、デスベンラファキシン（ｄｅｓｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ）、及び、ダポキセチン）；
【０２２２】
（ｘｘｉ）抗コリン薬（例えば、ジシクロミン、及び、ヒヨスチアミン）；
【０２２３】
（ｘｘｉｉ）便秘薬（トリファイバ（Ｔｒｉｆｙｂａ（登録商標））、ファイボゲル（Ｆｙｂｏｇｅｌ（登録商標））、コンシル（Ｋｏｎｓｙｌ（登録商標））、イソゲル（Ｉｓｏｇｅｌ（登録商標））、レグラン（Ｒｅｇｕｌａｎ（登録商標））、セレバック（Ｃｅｌｅｖａｃ（登録商標））、及び、ノルマコール（Ｎｏｒｍａｃｏｌ（登録商標））；
【０２２４】
（ｘｘｉｉｉ）繊維製品（例えば、メタムシール（Ｍｅｔａｍｕｃｉｌ（登録商標））；
【０２２５】
（ｘｘｉｖ）鎮痙薬（例えば、メベベリン（ｍｅｂｅｖｅｒｉｎｅ））；
【０２２６】
（ｘｘｖ）ドーパミンアンタゴニスト（例えば、メトクロプラミド、ドンペリドン、及び、レボスロピリド）；
【０２２７】
（ｘｘｖｉ）コリン作動薬（例えば、ネオスチグミン）；
【０２２８】
（ｘｘｖｉｉ）アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（ガランタミン、メトリフォネート、リバスチグミン、イトプリド、及び、ドネペジル）；
【０２２９】
（ｘｘｖｉｉｉ）タキキニン（ＮＫ）アンタゴニスト、特にＮＫ−３、ＮＫ−２、及び、ＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、ネパデュタント（ｎｅｐａｄｕｔａｎｔ）、サレデュタント（ｓａｒｅｄｕｔａｎｔ）、タルネタント（ｔａｌｎｅｔａｎｔ）、（αＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−［１，４］ジアゾチノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフタリジン−６−１３−ジオン（ＴＡＫ−６３７）、５−［［（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ＭＫ−８６９）、レネピタント（ｌｅｎｅｐｉｔａｎｔ）、ダピタント（ｄａｐｉｔａｎｔ）、及び、３−［［２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチルアミノ］−２−フェニル−ピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）］
【０２３０】
［生物活性の測定法］
本発明の５−ＨＴ４受容体結合性は以下の方法で決定される。
【０２３１】
（ヒト５−ＨＴ４結合（１））
【０２３２】
ヒト５−ＨＴ４（ｄ）遺伝子導入済みＨＥＫ２９３細胞を準備し、自家培養した。回収した細胞をプロテアーゼインヒビターカクテル（ベーリンガー、１：１０００倍希釈）の入った５０ｍＭＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４、４℃）に懸濁し、ハンドヘルドポライトンＰＴ１０００ディスラプターを用い、最高出力、３０秒氷冷下でホモジナイズした。ホモジネートは４０００ｘｇ、４℃で３０分間遠心した。生じたペレットを５０ｍＭＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４、４℃）に再懸濁した後もう一度同様に遠心した。最終的に生じたペレットは適切な容量の５０ｍＭＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４、４℃）に再懸濁し、ホモジナイズ後、等分し、−８０℃で使用時まで保存した。膜分画分を用いてＢＣＡプロテインアッセイキット（ＰＩＥＲＣＥ）によるタンパク濃度決定を行った。
【０２３３】
結合試験には、テスト化合物２５μｌを２５μｌの［３Ｈ］−ＧＲ１１３８０８（Ａｍｅｒｓｈａｍ、最終濃度０．２ｎＭ）、１５０μｌの膜ホモジネート、及び、ＷＧＡ−ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）懸濁液（タンパク１０μｇ、ＳＰＡビーズ１ｍｇ／ウェル）と室温で６０分間インキュベートした。非特異的結合は最終濃度１μＭのＧＲ１１３８０８（Ｔｏｃｒｉｓ）によって特定された。インキュベーションを１０００ｒｐｍの遠心によって終了させた。受容体に結合した放射能はマイクロベータプレートカウンター（Ｗａｌｌａｃ）によって定量された。
実施例の化合物は全て５−ＨＴ４受容体親和性を示した。
【０２３４】
（ヒト５−ＨＴ４結合（２））
ヒト５−ＨＴ４（ｄ）遺伝子導入済みＨＥＫ２９３細胞を準備し、自家培養した。回収した細胞をプロテアーゼインヒビターカクテル（ベーリンガー、１：１０００倍希釈）の入った５０ｍＭＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４、４℃）に懸濁し、ハンドヘルドポライトンＰＴ１０００ディスラプターを用い、最高出力、３０秒氷冷下でホモジナイズした。ホモジネートは４０００ｘｇ、４℃で１０分間遠心した。生じたペレットを５０ｍＭＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４、４℃）に再懸濁した後、もう一度同様に遠心した。最終的に生じたペレットは適切な容量の５０ｍＭＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４、４℃）に再懸濁し、ホモジナイズ後、等分し、−８０℃で使用時まで保存した。膜分画分を用いてＢＣＡプロテインアッセイキット（ＰＩＥＲＣＥ）によるタンパク濃度決定を行った。
【０２３５】
結合試験には、テスト化合物５０μｌを５０μｌの［３Ｈ］−５−ＨＴ（Ａｍｅｒｓｈａｍ、最終濃度８．０Ｍ）、４００μｌの膜ホモジネート（タンパク３００μｇ／チューブ）と室温で６０分間インキュベートした。非特異的結合は最終濃度５０μＭのＧＲ１１３８０８（Ｔｏｃｒｉｓ）によって特定された。インキュベーションはブランデルハーベスター（ＢＲＡＮＤＥＬ  ｈａｒｖｅｓｔｅｒ）を使用した０．２％ＰＥＩ浸透のグラスファイバーろ紙による、急速真空ろ過後、５０ｍＭＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４、２５℃）で３回洗うことにより終了させた。受容体に結合した放射能はマイクロベータプレートカウンター（Ｗａｌｌａｃ）によって定量された。
実施例の化合物は全て５−ＨＴ４受容体親和性を示した。
【０２３６】
（アゴニスト誘導によるヒト５−ＨＴ４（ｄ）導入ＨＥＫ２９３細胞のｃＡＭＰ上昇）
ヒト５−ＨＴ４（ｄ）遺伝子導入済みＨＥＫ２９３細胞を自家で確立した。細胞は３７℃、５％ＣＯ２、１０％ＦＣＳ添加ＤＭＥＭ、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、２００μｇ／ｍｌのハイグロマイシンＢ（Ｇｉｂｃｏ）、１００単位／ｍｌのペニシリン、及び、１００μ／ｍｌのストレプトマイシンの条件で培養した。
【０２３７】
細胞は６０−８０％のコンフルーエンスと成るまで培養した。化合物を投与する前日に、通常のものが透析ＦＣＳ（Ｇｉｂｃｏ）に交換され、細胞はオーバーナイトでインキュベートとされた。
【０２３８】
化合物は９６穴プレート（１２．５μｌ／ウェル）で準備された。細胞はＰＢＳ／１ｍＭ  ＥＤＭＡで回収され、遠心後、ＰＢＳで洗った。アッセイの最初に２０ｍＭ  ＨＰＥＰＥＳ、１０μＭパーギリン、１ｍＭ  ３−イソブチル−１−メチルキサンチン（Ｓｉｇｍａ）を添加したＤＭＥＭに細胞を１．６  ｘ  １０５  ｃｅｌｌｓ／ｍｌで再懸濁し、１５分間室温で放置した。反応は細胞のプレートへの注入（１２．５μｌ／ウェル）で開始した。室温で１５分間インキュベートし、１％トライトンＸ−１０（２５μｌ／ウェル）を加え、反応を終了した後、室温で３０分間放置した。相同性時間分解蛍光法（Ｈｏｍｏｇｅｎｏｕｓ  ｔｉｍｅ−ｒｅｓｏｌｖｅｄ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｂａｓｅｄ）ｃＡＭＰ（Ｓｈｅｒｉｎｇ）測定が製造元の指示に従って行われた。ＡＲＶＯｓｘマルチラベルカウンター（Ｗａｌｌａｃ）がＨＴＲＦの測定に使用された（励起３２０ｎｍ、エミッション６６５ｎｍ／６２０ｎｍ、ディレイ５０μｓ、測定時間（ｗｉｎｄｏｗ  ｔｉｍｅ）４００μｓ）。
【０２３９】
データは各ウェルの６２０ｎｍ及び６６５ｎｍの蛍光強度の比に基づき分析され、ｃＡＭＰの標準曲線を用いたｃＡＭＰの定量に用いられた。各化合物によって誘起されたｃＡＭＰの生成量の向上は１０００ｎＭセロトニン（Ｓｉｇｍａ）によるｃＡＭＰの生成量に対して標準化された。
全ての実施例の化合物は５ＨＴ４受容体のアゴニスト活性を示した。
【０２４０】
（ヒト  ドフェチリド結合）
【０２４１】
ヒトＨＥＲＧ遺伝子導入済みＨＥＬ２９３Ｓ細胞が準備され自家培養された。回収された細胞を５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４、４℃）に懸濁しハンドヘルドポライトンＰＴ１０００ディスラプターを用い、最高出力、３０秒氷冷下でホモジナイズした。ホモジネートは４８００ｘｇ、４℃で２０分間遠心した。生じたペレットは再懸濁し、ホモジナイズ後、もう一度同様に遠心した。最終的に生じたペレットは適切な容量の５０ｍＭトリス−ＨＣｌ，１０ｍＭＫＣｌ，１ｍＭ  ＭｇＣｌ２溶液（ｐＨ７．４、４℃）に再懸濁し、ホモジナイズ後、等分し、−８０℃で使用時まで保存した。膜分画分を用いてＢＣＡプロテインアッセイキット（ＰＩＥＲＣＥ）によるタンパク濃度決定を行った。
【０２４２】
結合試験は、総容量２００μｌ、９６穴プレート中で行った。テスト化合物の２０μｌ溶液を［３Ｈ］−ドフェチリド（Ａｍｅｒｓｈａｍ）２０μｌ溶液、１６０μｌの膜ホモジネート（タンパク２５μｇ）と室温で６０分間インキュベートした。非特異的結合は最終濃度１０μＭのドフェチリドによって特定された。インキュベーションは５０ｍＭトリス−ＨＣｌ，１０ｍＭＫＣｌ，１ｍＭ  ＭｇＣｌ２溶液（ｐＨ７．４、４℃）、スカトロンハーベスター（Ｓｋａｔｒｏｎ  ｈａｒｖｅｓｔｅｒ）を使用した０．５％プレソークのＧＦ／Ｂベータプレートフィルターによる急速真空ろ過より終了させた。フィルターは乾燥後、サンプルバッグに入れベータプレートシント（Ｂｅｔａｐｌａｔｅ  Ｓｃｉｎｔ）を充填した。フィルターに結合した放射能をＷａｌｌａｃ  ベータプレートカウンターで計測した。
【０２４３】
（Ｃａｃｏ−２透過性）
Ｃａｃｏ−２透過性はＳｈｉｙｉｎ  Ｙｅｅ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  ７６３  （１９９７）に記載の方法に従って測定された。
【０２４４】
Ｃａｃｏ−２細胞はフィルター基材（Ｆａｌｃｏｎ  ＨＴＳ  ｍｕｌｔｉｗｅｌｌ  ｉｎｓｅｒｔ  ｓｙｓｔｅｍ）上で１４日間培養された。培養液はアピカル（ａｐｉｃａｌ）部及びバソラテラル（ｂａｓｏｌａｔｅｒａｌ）部から除かれ、各単層部は加熱済みアピカルバッファー０．３ｍｌバソラテラルバッファー１．０ｍｌと、０．５時間３７℃、５０ｃｙｃｌｅｓ／ｍｉｎのシェーカーウォーターバスでプレインキュベートされた。アピカルバッファーの組成は、ハンクスバランス塩溶液（Ｈａｎｋｓ  Ｂａｌａｎｃｅｄ  Ｓａｌｔ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）、２５ｍＭ  Ｄ−グルコース一水塩、２０ｍＭ  ＭＥＳバイオロジカルバッファー、１．２５ｍＭ  ＣａＣｌ２、及び、０．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２（ｐＨ６．５）である。バソラテラルバッファーの組成はハンクスバランス塩溶液（Ｈａｎｋｓ  Ｂａｌａｎｃｅｄ  Ｓａｌｔ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）、２５ｍＭ  Ｄ−グルコース一水塩、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳバイオロジカルバッファー、１．２５ｍＭ  ＣａＣｌ２、及び、０．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２（ｐＨ７．４）である。プレインキュベーションの最後に培地を除去し、バッファー中のテスト化合物溶液（１０μｌ）をアピカル部に注入した。インサートは新鮮なバソラテラルバッファーを含むウェルに１時間で移された。バッファー中の薬物濃度をＬＣ／ＭＳ分析によって測定した。
【０２４５】
フラックス比（Ｆ，ｍａｓｓ／ｔｉｍｅ）はレシーバーサイドの化合物の累積量の傾きから計算された。また、見かけの透過率（Ｐａｐｐ）は次の式から計算された。
【０２４６】
Ｐａｐｐ  （ｃｍ／ｓｅｃ）  ＝  （Ｆ  ＊  ＶＤ）  ／  （ＳＡ  ＊  ＭＤ）
【０２４７】
（上記式中、ＳＡは透過の表面積（０．３ｃｍ２）であり、ＶＤはドナー容量（０．３ｍｌ）であり、ＭＤはｔ＝０のときのドナーサイドの全薬物量である。）
【０２４８】
全てのデータは２インサートの平均である。単層の完全性はルシファーイエロー（Ｌｕｃｉｆｅｒ  Ｙｅｌｌｏｗ）の透過で確認した。
【０２４９】
（ヒト肝ミクロソーム（ＨＬＭ）半減期）
テスト化合物（１μＭ）を３．３ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．７８ｍｇ／ｍｌＨＬＭ（ＨＬ１０１）と１００ｍＭカリウムフォスフェートバッファー（ｐＨ７．４）中、３７℃、９６ディープウェルプレート上でインキュベートした。反応液は、非Ｐ４５０及びＰ４５０の２群に分けられた。ＮＡＤＰＨはＰ４５０群のみに添加された。０、１０、３０、及び、６０分の時点でのＰ４５０群のサンプル溶液が分取された。但し、ＮＡＤＰＨが加えられた時点が０分である。非Ｐ４５０群の分取は−１０、及び、６５分に行った。分取分は内部標準を含む汗とニトリル溶液で抽出した。沈殿タンパクは遠心（２０００ｒｐｍ、１５分間）で遠心沈殿させた。上清中の化合物濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムにより計測した。
【０２５０】
半減期の値を、時間に対する化合物／内部標準物質の最高面積比の自然対数をプロットすることにより得た。点に対して一番良く適応する直線の傾きによって代謝速度（ｋ）が判明する。このことより、次式による半減期を求めた。
【０２５１】
半減期＝ｌｎ２／ｋ
【０２５２】
［実施例］
本発明は下記の限定を受けない実施例に記載されている。実施例においては、特に記述のない限り、全ての実験は、室温、又は環境（ａｍｂｉｅｎｔ）温度で行われ、即ち、１８−２５℃であり；溶媒の留去は減圧下ロータリーエバポレーターを用いて６０℃までの溶液中行われ；反応は薄層クロマトグラフィー（ｔｌｃ）でモニターされ、反応時間は単に記述のためだけであり；融点（ｍ．ｐ．）は修正されておらず（多形により異なる場合がある）；全ての構造及び純度は以下のうち少なくとも１つの方法で確認されている：ｔｌｃ（Merck silica gel 60 F254 precoated
TLC plates 又は Merck NH2 F254s precoated HPTLC plates）、マススペクトル、赤外吸収スペクトル（ＩＲ）又は元素分析。
【０２５３】
収率は記載のためだけに表記している。フラッシュクロマトグラフィーはMerck silica gel
60 (230-400 mesh ASTM) 又は Fuji Silysia Chromatorex（登録商標）DU3050 (Amino Type,
30~50 mm)で行った。低分解能マススペクトルデータ（ＥＩ）はＩｎｔｅｇｒｉｔｙ（Ｗａｔｅｒｓ）マススペクトロメーター又はＡｕｔｏｍａｓｓ１２０（ＪＥＯＬ）マススペクトロメーターによって得た。低分解能マススペクトルデータ（ＥＳＩ）はＺＭＤ２（Ｗａｔｅｒｓ）マススペクトロメーター又はＱｕａｔｔｒｏＩＩ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）マススペクトロメーターによって得た。ＮＭＲデータは２７０ＭＨｚ（ＪＥＯＬ  ＪＮＭ−ＬＡ２７０スペクトロメーター）又は３００ＭＨｚ（ＪＥＯＬ  ＪＮＭ−ＬＡ３００）で重水素化クロロホルム（９９．８％Ｄ）又は重水素化ジメチルスルホオキシド（９９．９％Ｄ）を溶媒として、特に記述のない場合はＴＭＳを内部標準として百万分率（ｐｐｍ）で測定した。慣用の省略記号（ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット。ｂｒ＝ブロードなど）が使用されている。ＩＲは島津赤外スペクトロメーター（ＩＲ−４７０）で測定された。旋光度はＪＡＳＣＯ  ＤＩＰ−３７０デジタル偏光計（Japan
Spectroscopic Co., Ltd）で測定した。化学記号は通常の意味（ｂ．ｐ．沸点、ｍ．ｐ．：融点、ｌ：リットル、ｍＬ：ミリリットル、ｇ：グラム、ｍｇ：ミリグラム、ｍｏｌ：モル、ｍｍｏｌ：ミリモル、ｅｑ．：当量）である。
【０２５４】
（実施例１）
【０２５５】
4-{[4-({[(3-イソプロピル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)カルボニル]
アミノ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸
【化１４】
2006001845.tif 000015
【０２５６】
工程１  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレート
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中のＮａＨ（１７．７ｇ、０．４４３ｍｏｌ）の懸濁液中に攪拌しながらｔｅｒｔ−ブチルシアノアセテート（２５．０ｇ、０．１７７ｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液を０℃、窒素雰囲気下で滴下した。反応液を環境温度に上昇させ、１時間攪拌した。その後、ビス（２−ブロモエチル）エーテル（４９．３ｇ、０．１７７ｍｏｌ）を加え、反応液を９０℃で２４時間攪拌した。０℃に冷却後、水を加えて反応を終了した。揮発成分を留去した後、残さを酢酸エチル−トルエン混合物（１：２、５００ｍＬ）及び水（５００ｍＬ）で沈殿させた。有機層は水（５００ｍＬ）で３回洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、溶媒を留去した。固体をヘキサンで洗い真空乾燥することにより目的化合物１９．０ｇ（５７％）を白色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:
3.96 (2 H, dt, J=3.9 Hz, 12.3 Hz), 3.73 (2 H, dt, J=2.6 Hz, 12.3 Hz), 2.20-1.94
(4 H, m), 1.52 (9 H, s).
【０２５７】
工程２  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（アミノメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレート（１８．９５ｇ、０．０８９７ｍｏｌ、工程１）及びラネーニッケル（１．００ｇ）をメタノール（２００ｍＬ）中、室温で１２時間水素添加（３気圧）した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮して１６．０１ｇ（８３％）の目的化合物を黄色シロップとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:
3.86 (2 H, dt, J=4.1 Hz, 11.4 Hz), 3.48 (2 H, dt, J=2.5 Hz, 11.5 Hz), 2.75 (2
H, s), 2.03 (2 H, br d, J=10.7 Hz), 1.55-1.35 (13 H, m, （9 H, s, 1.49 ppm）を含む).
【０２５８】
工程３  tert-ブチル 4-[(4-オキソピペリジン-1-イル)メチル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（アミノメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレート(8.00 g、0.0372 mol、工程２)及び炭酸カリウム（０．５１ｇ、０．０３７２ｍｏｌ）のエタノール−水（２：１、２４０ｍＬ）溶液に還流下、１−エチル−１−メチル−４−オキソピペリジニウム  アイオダイド（１２．０ｇ、０．０４４５ｍｏｌ、J.
Org. Chem. 1995, 60, 4324-4330）のエタノール−水（２：１、１５０ｍＬ）溶液を滴下し、反応液をその後同温度で１時間攪拌した。室温へと冷却後、溶媒を減圧留去した。残さを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）へと注ぎ、ジクロロメタン（２００ｍＬ、３回）で抽出した。抽出物は硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、３：１から２：１）で精製し、目的化合物１０．７７ｇ（９８％）を無色シロップとして得た。
MS (ESI) m/z: 298 (M+H)+.
1H NMR (CDCl3) δ
3.84 (2 H, br d, J=11.4 Hz), 3.50 ( 2 H, dt, J= 2.0 Hz, 11.7 Hz), 2.85 (4 H, t,
J=5.9 Hz), 2.61 (2 H, s), 2.39 (4 H, t, J=6.1 Hz), 2.05 (2 H, d, J=11.5 Hz),
1.75-1.45 (11 H, m, (9 H, s, 1.49 ppm)を含む).
【０２５９】
工程４  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−-[(4-シアノピペリジン-1-イル)メチル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシレート
tert-ブチル 4-[(4-オキソピペリジン-1-イル)メチル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシレート(8.77
g、 0.0295 mol、 工程3)の１，２−ジメトキシエタン（２５０ｍＬ）溶液に攪拌しながらｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド（１１．５１ｇ、０．０５９０ｍｏｌ）、エタノール（３．９６ｍＬ、０．０６７８ｍｏｌ）及びｔ−ブトキシカリウムを０℃で加えた。反応液を５０℃で１６時間攪拌した後、冷却し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）へと注いだ。ジクロロメタン（２００ｍＬ、３回）で抽出し、抽出物は硫酸ナトリウムで乾燥した後濃縮した。残さをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル。２：１）で精製し、目的化合物５．７６ｇ（６３％）を黄色シロップとして得た。
MS (ESI) m/z: 309 (M+H+).
1H-NMR (CDCl3) δ:
3.81 (2 H, dt, J=3.1 Hz, 11.0 Hz), 3.48 (2 H, dt, J=2.1 Hz, 11.7 Hz), 2.76-2.64
(2 H, m), 2.64-2.52 (1 H, m), 2.50-2.35 (4 H, m, （2 H, s, 2.46 ppm）を含む), 1.98
(2 H, br d, J=11.9 Hz), 1.92-1.70 (4 H, m), 1.65-1.40 (11 H, m, （9 H, s, 1.47
ppm）を含む). 
【０２６０】
工程５  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−-[(4-（アミノメチル）ピペリジン-1-イル)メチル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−-[(4-シアノピペリジン-1-イル)メチル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシレート（５．７６ｇ、０．０１８７ｍｏｌ、工程４）及びラネーニッケル（３．００ｇ）をメタノール（１００ｍＬ）中、室温で１２時間水素添加（３気圧）した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮して、目的化合物５．７２ｇ（９８％）を黄色シロップとして得た。
MS (ESI) m/z: 313 (M+H+).
1H-NMR (CDCl3) δ:
3.80 ( 2 H, dt, J=3.1 Hz, 11.5 Hz), 3.49 (2 H, dt, J=2.1 Hz, 12.2 Hz), 2.80 (2
H, br d, J= 11.5 Hz), 2.58-2.40 (4 H, m, （2 H, s, 2.43 ppm）を含む), 2.15 (2 H, br
t, J=7.3 Hz), 1.98 (2 H, br d, J=13.7 Hz), 1.70-1.40 (16 H, m, （9 H, s, 1.47
ppm）を含む), 1.30-1.10 (2 H, m). 
【０２６１】
工程６  ｔｅｒｔ−ブチル  4-{[4-({[(3-イソプロピル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)カルボニル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシレート
ｐ−ニトロフェニルクロロホルメート（４．１４ｇ、０．０２０５ｍｏｌ）、１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（３．６２ｇ、０．０２０５ｍｏｌ、J. Med. Chem. 1999, 42, 2870-2880）、及び、トリエチルアミン（７．８１ｍＬ、０．０５６０ｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）中、室温で４時間攪拌した。その後ｔｅｒｔ−ブチル  ４−-[(4-（アミノメチル）ピペリジン-1-イル)メチル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシレート（５．７２ｇ、０．０１８７ｍｏｌ、工程５）を加え、反応液を室温で２４時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３００ｍＬ）で３回抽出した。抽出物は合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残さをＮＨ−シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１：１）で精製し目的化合物９．８３ｇ（１００％）を黄色シロップとして得た。
MS (ESI) m/z: 515 (M+H) +.
1H NMR (CDCl3) δ 8.90 (1 H,
t, J=4.9 Hz), 8.31-8.21 (1 H, m), 7.25-7.10 (3 H, m), 4.80-4.60 (1 H, m), 3.80
(2 H, dt, J=3.1 Hz, 11.5 Hz), 3.49 (2 H, dt, J=1.7 Hz, 11.4 Hz), 3.28 (2 H, t,
J= 6.4 Hz), 2.81 (2 H, br d, J=10.4 Hz), 2.44 (2 H, s), 2.16 (2 H, t, J=10.4
Hz), 1.98 (2 H, d, J=12.4 Hz), 1.81-1.20 (22 H, m, （（6 H, d, J = 7.1 Hz, 1.56
ppm）、及び、（9 H, s, 1.47 ppm）を含む）).
【０２６２】
工程７  4-{[4-({[(3-イソプロピル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)カルボニル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチル  4-{[4-({[(3-イソプロピル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)カルボニル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシレート（3.67 g、7.13 mmol、工程6）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液に攪拌しながら０℃で濃塩酸（４０ｍＬ）を加え、反応液を室温で２０時間攪拌した。溶媒を濃縮除去し、残さを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注入した。ジクロロメタンで３回抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去後の残さをシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン、１：１０）で精製することにより、目的化合物３．０１ｇ（９２％）を得た。生成物をＴＨＦから再結晶することにより目的化合物（０．８９３ｇ）を白色結晶として得た。
MS (ESI) m/z: 459 (M+H) +.
1H NMR (CDCl3) δ
8.99 (1 H, t, J=5.6 Hz), 8.30-8.15 (1 H, m), 7.25-7.105 (3 H, m), 4.80-4.60 (1
H, m), 3.95-3.70 (4 H, m), 3.34 (2 H, t, J=6.3 Hz), 3.14 (2 H, br d, J=12.0
Hz), 2.65-2.45 (4 H, m, （2 H, s, 2.59 ppm）を含む), 1.92 (4 H, t, J=13.8 Hz),
1.85-1.40 (11 H, m, （6 H, d, J=6.9 Hz, 1.57 ppm）を含む). 
m.p.: 176 °C.
IR (KBr) ν: 3281, 2947,
1720, 1688, 1611, 1595, 1547, 1481, 1447, 1375, 1200, 1159, 1136, 1105, 760 cm-1.
Anal. calcd. for C24H34N4O5:
C, 62.86; H, 7.47; N, 12.22. Found: C, 62.77; H, 7.42; N, 12.16.
【０２６３】
（実施例２）
１-{[4-({[(3-イソプロピル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)カルボニル]
アミノ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}シクロヘキサンカルボン酸
【０２６４】
【化１５】
2006001845.tif 000016
【０２６５】
工程１  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−シアノシクロヘキサンカルボキシレート
目的化合物は１，２−ジブロモペンタンを用い、実施例１の工程１と同様にして得られる。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.07 (2 H, d, J=13.0 Hz), 1.85-1.57 (7
H, m), 1.50 (9 H, s), 1.35-1.15 (1 H, m).
【０２６６】
工程２  ｔｅｒｔ−ブチル  １−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボキシレート
目的化合物は、実施例１の工程２と同様にして得られる。
MS (ESI) m/z: 214 (M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ:
2.69 (2 H, s), 2.02 (2 H, d, J=13.2 Hz), 1.65-1.05 (19 H, m, （9 H, s, 1.47 ppm）を含む).
【０２６７】
工程３  ｔｅｒｔ−ブチル−１-[(4-オキソピペリジン-1-イル)メチル]シクロヘキサンカルボキシレート
目的化合物は、実施例１の工程３と同様にして得られる。
MS (ESI) m/z: 296 (M+H)+. 
1H-NMR (CDCl3) δ:
2.84 (4 H, t, J=6.1 Hz) 2.57 (2 H, s), 2.38 (4 H, t, J=6.1 Hz), 2.04 (2 H, d,
J=12.2 Hz), 1.65-1.15 (17 H, m, （9 H, s, 1.47 ppm）を含む).
【０２６８】
工程  ４ｔｅｒｔ−ブチル−１-[(4-シアノピペリジン-1-イル)メチル]シクロヘキサンカルボキシレート
目的化合物は、実施例１の工程４と同様にして得られる。
MS (ESI) m/z: 307 (M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ:
2.53-2.66 (2 H, m), 2.53-2.48 (1 H, m), 2.48-2.30 (4 H, m, （2 H, s, 2.41 ppm）を含む),
1.97 (2 H, d, J=12.5 Hz), 1.92-1.70 (4 H, m), 1.65-1.10 (19 H, m, （9 H, s, 1.45
ppm）を含む).
【０２６９】
工程５  ｔｅｒｔ−ブチル  1-{[4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル]メチル}シクロヘキサンカルボキシレート
目的化合物は実施例１の工程５と同様にして得られる。
MS (ESI) m/z: 311 (M+H+).
1H-NMR (CDCl3) δ:
2.81 (2 H, d, J=11.37 Hz), 2.55 (2 H, d, J=5.8 Hz), 2.39 (2 H, s), 2.11 (2 H,
t, J=11.0 Hz), 2.03-1.85 (5 H, m), 1.65-1.10 (21 H, m, （9 H, s, 1.45 ppm）を含む).
【０２７０】
工程６  ｔｅｒｔ−ブチル1-{[4-({[(3-イソプロピル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)カルボニル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}シクロヘキサンカルボキシレート
目的化合物は実施例１の工程６と同様にして得られる。
MS (ESI) m/z: 513 (M+H) +.
1H NMR (CDCl3) δ 8.89 (1 H,
t, J=5.3 Hz), 8.33-8.20 (1 H, m), 7.23-7.10 (3 H, m), 4.80-4.60 (1 H, m), 3.27
(2 H, t, J=6.3 Hz), 2.82 (2 H, d, J=11.5 Hz), 2.39 (2 H, s), 2.12 (2 H, t,
J=11.4 Hz), 1.97 (2 H, d, J=13.2 Hz), 1.73-1.10 (28 H, m, （（6 H, d, J = 6.9 Hz,
1.56 ppm）、及び、（9 H, s, 1.45 ppm）を含む）).
【０２７１】
工程７  １-{[4-({[(3-イソプロピル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)カルボニル]
アミノ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}シクロヘキサンカルボン酸
目的化合物は実施例１の工程７と同様にして得られる。
MS (ESI) m/z: 457 (M+H) +.
1H NMR (CDCl3) δ
8.98 (1 H, t, J=5.8 Hz), 8.28-8.18 (1 H, m), 7.25-7.10 (3 H, m), 4.80-4.60 (1
H, m), 3.34 (2 H, t, J=6.3 Hz), 3.11 (2 H, d, J=11.9 Hz), 2.61 (2 H, s), 2.48
(2H, t, J=12.2 Hz), 2.05-1.20 (21 H, m, （6 H, d, J=6.9 Hz, 1.57 ppm）を含む). 
m.p.: 151 °C.
IR (KBr) ν: 3291,
2930, 1732, 1690, 1545, 1481, 1373, 1298, 1202, 1134, 762 cm-1.
Anal. calcd.
for C25H36N4O4: C, 65.76; H, 7.95;
N, 12.27. Found: C, 65.41; H, 8.18; N, 12.18.
【０２７２】
（実施例３）
１-{[4-({[(3-イソプロピル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)カルボニル]
アミノ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}シクロペンタンカルボン酸
【０２７３】
【化１６】
2006001845.tif 000017
【０２７４】
工程１  メチル  １−（イオドメチル）シクロペンタンカルボキシレート
ジイソプロピルアミン（１．３１ｍＬ、９．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、攪拌しながら、窒素雰囲気下−１０℃以下を保ちながらn−ブチルリチウム（１．５８Ｍヘキサン溶液、５．４３ｍＬ、８．５８ｍｍｏｌ）を加え、−１０℃で１時間攪拌した。反応液にメチルシクロペンタンカルボキシレート（１．００ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を０℃で滴下し、反応液を０℃で２時間攪拌した。最後に、反応液にジヨウ化メタン（０．６２８ｍＬ。７．８０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。反応は飽和アンモニウムクロリド水溶液（５０ｍＬ）で終了させ、ジエチルエーテル（７５ｍＬ）で２回抽出した。有機層は合わせて飽和食塩水（７５ｍL）で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、濃縮した。溶媒を除去後、残さをシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン、１：２０−＞１：１０）で精製し、目的化合物１．０８５ｇ（５２％）を無色オイルとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 3.73 (3 H, s), 3.42 (2 H,
s), 2.30-2.15 (2 H, m), 1.80-1.55 (6 H, m).
【０２７５】
工程２  メチル1-[(4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}ピペリジン-1-イル)メチル]シクロペンタンカルボキシレート
メチル  １−（イオドメチル）シクロペンタンカルボキシレート（５．５２ｇ、０．０２０５ｍｏｌ、工程1）、ｔｅｒｔ−ブチル（ピペリジン−4−イルメチル）カーバメート（８．８３ｇ、０．０４１２ｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１０．７６ｍＬ、０．０６１８ｍｏｌ）をＮ−メチルピロリドン（７０ｍＬ）中、１２０℃、２４時間攪拌した。冷却後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で２回抽出した。有機層は合わせて水（２００ｍ）、飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗った。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後濃縮した。溶媒除去後の残さをシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン、１：１）で精製し、目的化合物４．９１ｇ（６７％）を黄色シロップとして得た。
MS (ESI)
m/z: 355(M+H)+. 
1H-NMR (CDCl3)
δ 4.58 (1 H, br s), 3.66 (3 H, s), 2.97 (2 H, t, J=6.3 Hz), 2.77 (2 H, br d,
J=11.5 Hz), 2.55 (2 H, s), 1.70-1.50 (9 H, m), 1.44 (9 H, s), 1.25-1.08 (2 H,
m).
【０２７６】
工程３  メチル1-{[4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル]メチル}シクロペンタンカルボキシレート
Step 3. Methyl
1-{[4-(aminomethyl)piperidin-1-yl]methyl}cyclopentanecarboxylate
メチル1-[(4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}ピペリジン-1-イル)メチル]シクロペンタンカルボキシレート（１．１６ｇ、３．２７ｍｍｏｌ、工程２）のジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加えた反応液を室温で１．５時間攪拌した。反応液は濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）でアルカリ化後、クロロホルム（１００ｍＬ）で５回抽出した。有機層を合わせ乾燥後、濃縮して目的化合物０．８３１ｇ（１００％）を黄色シロップとして得た。
MS (ESI) m/z: 255 (M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ
3.66 (3 H, s), 2.78 (2 H, d, J=11.5 Hz), 2.62-2.50 (4 H, m), 2.15-1.98 (4 H,
m), 1.80-1.40 (9 H, m), 1.30-1.05 (2 H, m).
【０２７７】
工程４  メチル 1-{[4-({[(3-イソプロピル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)カルボニル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}シクロペンタンカルボキシレート
目的化合物は実施例１の工程６と同様にして得られる。
MS (ESI) m/z: 457 (M+H) +.
1H NMR (CDCl3) δ
8.94 (1 H, t, J=5.7 Hz), 8.28-8.20 (7.25-7.10 (3 H, m), 4.80-4.60 (1 H, m),
3.66 (3 H, s), 3.27 (2 H, t, J=6.4 Hz), 2.84 (2 H, d, J=11.6Hz), 2.62 (2 H, s),
2.20-2.00 (4 H, m), 1.75-1.50 (15 H, m, （6 H, d, J=7.0 Hz, 1.56 ppm）を含む),
1.40-1.20 (2 H, m).
【０２７８】
工程５  1-{[4-({[(3-イソプロピル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)カルボニル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}シクロペンタンカルボン酸
メチル 1-{[4-({[(3-イソプロピル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)カルボニル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}シクロペンタンカルボキシレート（１．３３ｇ、２．９０ｍｍｏｌ、工程４）の４Ｎ塩酸（６ｍＬ）溶液と酢酸（６ｍＬ）混合溶液を１８時間還流で攪拌した。冷却後、反応液を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）でアルカリ化し、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた抽出物は硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後濃縮した。残さをシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン、１：１０）で精製し目的化合物１．１２ｇ（８５％）を白色固体として得た。粗生成物は酢酸エチルで２回再結晶後、５０℃真空乾燥を２日間行い目的化合物６１０ｍｇを白色結晶として得た。
MS (ESI) m/z: 443 (M+H) +.
m.p.: 165 °C.
IR (KBr) ν: 3271, 2934,
1736, 1684, 1607, 1558, 1483, 1454, 1379, 1358, 1298, 1209, 1167, 1097, 758 cm-1.
1H NMR (CDCl3) δ
9.00 (1 H, t, J=5.5 Hz), 8.30-8.18 (1 H, m), 7.25-7.10 (3 H, m), 4.80-4.60 (1
H, m), 3.34 (2 H, t, J=11.0 Hz), 2.32-2.17 (2 H, m), 2.00-1.30 (17 H, m, （6 H,
d, 7.0 Hz, 1.57 ppm）を含む).
Anal. calcd. for C24H34N4O4・0.2
H2O: C, 64.61; H, 7.77; N, 12.56. Found: C, 64.34; H, 7.79; N, 12.48.
【０２７９】
（実施例４）1-{[4-({[(3-イソプロピル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)カルボニル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}シクロプロパンカルボン酸塩酸塩
【化１７】
2006001845.tif 000018
【０２８０】
工程１  ｔｅｒｔ−ブチル1-[(4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}ピペリジン-1-イル)メチル]シクロプロパンカルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル  １−（イオドメチル）シクロプロパンカルボキシレート（出発物質を含む；３：２混合物）を実施例３の工程１と同様にしてｔｅｒｔ−ブチルシクロプロパンカルボキシレート（J. Organomet. Chem., 1983, 252, 267-274）をメチルシクロペンタンカルボキシレートの代わりに用いて製造した。生成物は精製せずに次反応に用いた。
目的化合物は実施例３の工程２と同様にして得た。
MS (ESI) m/z: 369 (M+H) +.
1H NMR (CDCl3) δ
4.59 (1 H, br s), 2.99 (2 H, d, J=5.9 Hz), 2.89 (2 H, br d, J=11.5 Hz), 2.57 (2
H, s), 2.00 (2 H, t, J=11.7 Hz), 1.62 (2 H, d, J=12.9 Hz), 1.55-1.35 (1 H, m),
1.44 (9 H, s), 1.42 (9 H, s), 1.30-1.15 (2 H, m), 1.13 (2 H, dd, J=3.8 Hz, 6.6
Hz), 0.74 (2 H, dd, J=3.5 Hz, 6.3 Hz).
【０２８１】
工程２  ｔｅｒｔ−ブチル  1-{[4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル]メチル}シクロプロパンカルボキシレート
目的化合物は実施例３の工程３と同様にして得た。
MS (ESI) m/z: 269 (M+H) +.
1H NMR (CDCl3) δ
2.96 (2 H, br d, J=11.5 Hz), 2.60-2.50 (4 H, m), 2.00 (2 H, t, J=11.4 Hz),
1.75-1.35 (14 H, m, （（2 H, br d, J=9.6 Hz, 1.66 ppm）、及び、（9 H, s, 1.43 ppm）を含む）),
1.33-1.16 (2 H, m), 1.13 (2 H, dd, J=4.0 Hz, 6.9 Hz), 0.74 (2 H, dd, J=3.8 Hz,
6.6 Hz).
【０２８２】
工程３  ｔｅｒｔ−ブチル1-{[4-({[(3-イソプロピル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)カルボニル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}シクロプロパンカルボキシレート
目的化合物は実施例３の工程４と同様にして得た。
MS (ESI) m/z: 471 (M+H) +.
1H NMR (CDCl3) δ
8.91 (1 H, br t, J=5.5 Hz), 8.32-8.20 (1 H, m), 7.25-7.10 (3 H, m), 4.80-4.60
(1 H, m), 3.30 (2 H, t, J=6.4 Hz), 2.91 (2 H, br d, J=11.6 Hz), 2.57 (2 H, s),
2.01 (2 H, br t, J=9.5 Hz), 1.73 (2 H, br d, J=12.1 Hz), 1.67-1.50 (10 H, m, （6H,
d, J=7.0 Hz, 1.56 ppm）を含む), 1.43 (9 H, s), 1.34-1.20 (2 H, m), 1.12 (2 H, dd,
J=4.0 Hz, 7.0 Hz), 0.73 (2 H, dd, J=3.9 Hz, 6.8 Hz).
【０２８３】
工程４  1-{[4-({[(3-イソプロピル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)カルボニル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}シクロプロパンカルボン酸塩酸塩
目的化合物は実施例１の工程７と同様にして得た。
MS (ESI) m/z: 415 (M+H) +.
m.p.: 206 °C.
IR (KBr) ν: 2936, 2700,
1732, 1688, 1556, 1485, 1383, 1359, 1182, 1164, 758 cm-1.
1H NMR (DMSO-d6) δ
8.86 (1 H, t, J=6.3 Hz), 8.07 (1 H, dd, J=1.0 Hz, 7.8 Hz), 7.45 (1 H, d, J=7.1
Hz), 7.22 (1 H, dt, J=1.3 Hz, 7.6 Hz), 7.15 (1 H, dt, J=1.2 Hz, 7.7 Hz),
4.95-4.60 (1 H, m), 3.70-3.10 (6 H, m), 3.10-2.90 (2 H, m), 1.86 (3 H, m, （2 H,
d, J=11.2 Hz, 1.86 ppm）を含む), 1.70-1.53 (2 H, m), 1.49 (6 H, d, J= 6.9 Hz),
1.35-1.15 (4 H, m).
Anal. calcd. for C22H30N4O4
・ HCl ・ 0.2 H2O: C, 58.13; H, 6.96; N, 12.33. Found: C, 57.93; H, 6.97;
N, 12.18.
【０２８４】
（実施例５）1-[4-({[(3-イソプロピル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)カルボニル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-イル]プロパンカルボン酸塩酸塩
【化１８】
2006001845.tif 000019
【０２８５】
工程１  ｔｅｒｔ−ブチル  4-({[(3-イソプロピル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)カルボニル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（J. Med. Chem. 1999, 42, 2870-2880） (3.00 g、 17.02 mmol)とトリエチルアミン（７．１２ｍＬ、５１．０６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）溶液にテトラヒドロフラン（１４ｍＬ）中のトリホスゲン（５．１５ｇ、１７．０２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応液は１９時間還流した。反応液を冷却後、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（J.
Prugh, L. A. Birchenough and M. S. Egbertson, Synth. Commun., 1992, 22, 2357-60）
(3.28 g、 15.32 mmol)の１０ｍＬテトラヒドロフラン溶液を加えた。反応液は２４時間還流した。冷却後飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）で反応液をアルカリ化し、酢酸エチル１００ｍＬで３回抽出した。抽出物を合わせて飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残さをフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、５：１から１：２）で精製し、目的化合物３．９９ｇ（６２％）を無色オイルとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:
9.04-8.88 (1 H, m), 8.83-8.20 (1H, m), 7.26-7.10 (3H, m), 4.80-4.60
(1H, m), 4.28-4.02 (2H, m), 3.32 (2H, t, J=6.1 Hz), 2.82-2.60 (2H,
m), 1.94-1.10 (5H, m), 1.57 (6H, d, J=7.1 Hz), 1.45 (9H, s).
【０２８６】
工程２  ３−イソプロピル−２−オキソ−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル  4-({[(3-イソプロピル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)カルボニル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート（３．９９２ｇ、９．５８ｍｍｏｌ）の１０％塩酸メタノール溶液５０ｍＬの溶液と１０ｍＬ濃塩酸室温で１８時間攪拌した。反応液は濃縮後、炭酸ナトリウム水溶液でアルカリ化され、クロロホルム１００ｍＬで３回抽出した。抽出物は合わせて乾燥され、濃縮した。残さをフラッシュクロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル、ジクロロメタン：メタノール＝１００：１）で精製し、目的化合物２．２７２ｇ（７５％）を無色オイルとして得た。
MS (ESI) m/z: 317 (M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ:
8.93 (1H, br), 8.32-8.22 (1H, m), 7.24-7.02 (3H, m),
4.80-4.61 (1H, m), 3.31 (2H, t, J=6.0 Hz), 3.20-3.05 (2H, m),
2.79-2.54 (2H, m), 1.84-1.52 (3H, m), 1.57 (6H, d, J=6.9 Hz), 1.36-1.13 (2H,
m).
【０２８７】
工程３  tert-ブチル 3-[4-({[(3-イソプロピル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)カルボニル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-イル]プロパノエート
３−イソプロピル−２−オキソ−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド(0.50g、1.58 mmol、工程2)、ｔｅｒｔ−ブチルアセテート（０．３４０ｍＬ、２．３７ｍｍｏｌ）及びイソプロピルエチルアミン（０．２７５ｍＬ、２．３７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中１８時間還流した。冷却後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で３回抽出した。抽出物を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン、１：５−＞１：２）で精製し、目的化合物０．１１１ｇ（１６％）を無色シロップとして得た。
MS (ESI) m/z: 445 (M+H) +.
1H NMR (CDCl3) δ
8.94 (1 H, br s), 8.30-8.20 (1 H, m), 7.25-7.11 (3 H, m), 7.11-7.00 (1 H, m),
4.80-4.62 (1 H, m), 3.31 (2 H, t, J=6.2 Hz), 2.95 (2 H, br t, J=11.6 Hz), 2.68
(2 H, t, J=7.2 Hz), 2.43 (2 H, t, J=7.7 Hz), 2.03 (2 H, br t, J=11.4 Hz),
1.98-1.82 (1 H, m), 1.79 (2 H, d, J=12.1 Hz), 1.56 (6 H, d, J=7.2 Hz),
1.50-1.30 (11 H, m, （9 H, s, 1.44 ppm）を含む). 
【０２８８】
工程４  1-[4-({[(3-イソプロピル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)カルボニル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-イル]プロパンカルボン酸塩酸塩
目的化合物は実施例１の工程７と同様にして得た。
MS (ESI) m/z: 389 (M+H) +.
IR (KBr) ν: 2939, 2637,
1724, 1682, 1542, 1466, 1373, 1217, 1194, 953, 762 cm-1.
1H NMR (DMSO-d6) δ
8.86 (1 H, t, J=5.9 Hz), 8.07 (1 H, dd, J=0.8 Hz, 7.7 Hz), 7.49 (1 H, d, J=7.6
Hz), 7.22 (1 H, dt, J=1.3 Hz, 7.6 Hz), 7.15 (1 H, dt, J=1.0 Hz, 7.6 Hz),
4.75-4.60 (1 H, m), 3.70-3.10 (6 H, m), 2.93 (2 H, br t, J=11.2 Hz), 2.85-2.70
(2 H, m), 1.95-1.75 (3 H, m, （2 H, d, J=11.5 Hz, 1.87 ppm）を含む), 1.65-1.40 (8 H,
m, （6 H, d, J=7.1 Hz, 1.49 ppm）を含む).
Anal. calcd. for C20H28N4O4
・ HCl ・ 0.8 H2O: C, 54.68; H, 7.02; N, 12.75. Found: C, 54.67; H, 6.88;
N, 12.70.
【０２８９】
（実施例６）1-{[4-ヒドロキシ-4-({[(3-イソプロピル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)カルボニル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}シクロヘキサンカルボン酸
【化１９】
2006001845.tif 000020
【０２９０】
工程１  メチル  １−（イオドメチル）シクロヘキサンカルボキシレート
目的化合物はメチルシクロヘキサンカルボキシレートを用い、実施例３の工程１と同様にして得た。
1H NMR (CDCl3) δ
3.73 (3 H, s), 3.32 (2 H, s), 2.20-2.05 (2 H, m), 1.70-1.20 (8 H, m).
【０２９１】
工程２  メチル  1-[(4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メチル]シクロヘキサンカルボキシレート
目的化合物はtert-ブチル [(4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル]カーバメート (Chem.
Pharm. Bull., 2002, 50 (9) 1187-1194)及びメチル  １−（イオドメチル）シクロヘキサンカルボキシレート（実施例６の工程１）を用いて実施例３の工程１と同様にして得た。
MS (ESI) m/z: 385 (M+H) +.
1H NMR (CDCl3) δ
4.86 (1 H, br s), 3.66 (3 H, s), 3.11 (2 H, d, J=6.3 Hz), 2.55-2.45 (6 H, m),
2.03 (2 H, br d, J=10.4 Hz), 1.70-1.15 (18 H, m, （9 H, s, 1.44 ppm）を含む).
【０２９２】
工程３  メチル1-{[4-(アミノメチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル]メチル}シクロヘキサンカルボキシレート
目的化合物は実施例３の工程３と同様にして得た。
MS (ESI) m/z: 285 (M+H) +.
1H NMR (CDCl3) δ
3.66 (3 H, s), 2.61 (1 H, br s), 2.57-2.45 (5 H, m), 2.35-2.11 (3 H, m), 2.04
(2 H, br d, J=11.5 Hz), 1.65-1.45 (6 H, m), 1.45-1.20 (4 H, m).
【０２９３】
工程４  メチル  １-{[4-ヒドロキシ-4-({[(3-イソプロピル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)カルボニル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}シクロヘキサンカルボキシレート
目的化合物は実施例３の工程４と同様にして得た。
MS (ESI) m/z: 487 (M+H) +.
1H NMR (CDCl3) δ
9.12 (1 H, t, J=5.6 Hz), 8.30-8.20 (1 H, m), 7.25-7.10 (3 H, m), 4.80-4.65 (1
H, m), 3.66 (3 H, s), 3.54 (2 H, d, J=5.9 Hz), 2.60-2.45 (6 H, m), 2.03 (2 H, br
d, J=9.1 Hz), 1.75-1.47 (12 H, m), 1.47-1.15 (6 H, m).
【０２９４】
工程５  1-{[4-ヒドロキシ-4-({[(3-イソプロピル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)カルボニル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}シクロヘキサンカルボン酸
目的化合物は実施例３の工程５と同様にして得た。
MS (ESI) m/z: 473 (M+H) +.
m.p.:
184°C.
IR (KBr) ν: 3437, 3273,
2943, 1732, 1688, 1601, 1533, 1479, 1452, 1371, 1134, 978, 762 cm-1.
1H NMR (DMSO-d6) δ
8.94 (1 H, t, J=5.6 Hz), 8.09 (1 H, d, J=7.7 Hz), 7.43 (1 H, d, J=7.7 Hz), 7.22
(1 H, t, J= 7.8 Hz), 7.14 (1 H, t, J=7.4 Hz), 4.75-4.58 (1 H, m), 4.59 (1 H,
s), 2.47 (2 H, s), 4.00-3.00 (6 H, m), 1.86 (2 H, d, J=11.4 Hz), 1.60-1.10 (18
H, m, （6 H, d, J=6.9 Hz, 1.49 ppm）を含む).
Anal. calcd. for C25H36N4O5
・ 0.5 H2O: C, 62.35; H, 7.74; N, 11.63. Found: C, 62.52; H, 7.70; N,
11.66.
【０２９５】
（実施例７）1-{[4-({[(3-イソプロピル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)カルボニル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}シクロブタンカルボン酸
【化２０】
2006001845.tif 000021
【０２９６】
工程１  メチル1-[(4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}ピペリジン-1-イル)メチル]シクロブタンカルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル（ピペリジン−４−イルメチル）カーバメート（１２．８ｇ、６０ｍｍｏｌ）及び１−ホルミルシクロブタンカルボキシレート（２．１３ｇ、１５ｍｍｏｌ、Davis, Charles R.; Swenson, Dale C.;
Burton, Donald J., J. Org. Chem., 1993, 58, 6843）のＴＨＦ中混合物に攪拌しながら酢酸（８．６ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を環境温度で加えた。３０分後、トリアセトキシボロハイドライドナトリウム（１２．７ｇ、６０ｍｍｏｌ）を反応液に加え、６０℃で２時間加熱した。冷却後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、水層をジクロロメタンで３回抽出した。有機層を合わせ飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残さをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１：１）で精製し、目的化合物４．２５ｇ（８３％）を白色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 341 (M+H+).
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.69 (3 H, s), 2.96 (2 H,
t, J=6.2 Hz), 2.75 (2 H, d, J=11.4 Hz), 2.67 (2 H, s), 2.37-2.46 (2 H, m),
1.78-2.05 (6 H, m), 1.45-1.65 (2 H, m), 1.43 (9 H, s), 1.09-1.21 (2 H, m),
【０２９７】
工程２  メチル 1-{[4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル]メチル}シクロブタンカルボキシレート
目的化合物は、メチル1-[(4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}ピペリジン-1-イル)メチル]シクロブタンカルボキシレート（実施例７の工程１）から実施例３の工程３と同様にして得た。
MS (ESI) m/z: 241 (M+H+).
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.67 (3 H, s), 2.72-2.78
(2 H, m), 2.66 (2 H, s), 2.54 (2 H, d, J=6.2 Hz), 2.34 -2.47 (2 H, m),
1.79-2.04 (8 H, m), 1.54-1.64 (2 H, m), 1.05-1.35 (3 H, m)..   
【０２９８】
工程３  メチル1-{[4-({[(3-イソプロピル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)カルボニル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}シクロブタンカルボキシレート
目的化合物はメチル 1-{[4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル]メチル}シクロブタンカルボキシレート（実施例７の工程２）から実施例１の工程６と同様にして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.92-8.86 (1 H, m),
8.28-8.24 (1 H, m), 7.20-7.12 (3 H, m), 4.75-4.62 (1 H, m), 3.70 (3 H, s), 3.27
(2 H, t, J=6.4 Hz), 2.85-2.72 (2 H, m), 2.68 (2 H, s), 2.47-2.35 (2 H, m),
2.05-1.92 (4 H, m), 1.92-1.76 (2 H, m), 1.71-1.61 (2 H, m), 1.56 (6 H, d, J=7.0
Hz), 1.32-1.17 (2 H, m), 
MS (ESI) m/z: 443 (M+H+).
【０２９９】
工程４  1-{[4-({[(3-イソプロピル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)カルボニル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}シクロブタンカルボン酸
目的化合物はメチル1-{[4-({[(3-イソプロピル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)カルボニル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}シクロブタンカルボキシレート（実施例７の工程３）から実施例３の工程３と同様にして得た。
IR (KBr) ν: 3293, 2979,
2937, 2875, 1732, 1687, 1610, 1548, 1479, 1375, 1298, 1203, 1099, 761, 704 cm-1
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.02-8.95 (1 H, m),
8.26-8.22 (1 H, m), 7.22-7.12 (3 H, m), 4.76-4.62 (1 H, m), 3.33 (2 H, t, J=6.2
Hz), 3.10-3.00 (2 H, m), 2.77 (2 H, s), 2.58-2.48 (2 H, m), 2.44-2.24 (2 H, m),
1.92-1.79 (2 H, s), 1.99-1.80 (5 H, m), 1.56 (6 H, d, J=7.0 Hz), 1.50-1.33 (3
H, m). 
MS (ESI) m/z: 429 (M+H+).
Anal. Calcd. for C23H32N4O4:
C, 64.46; H, 7.53; N, 13.07. Found: C, 64.47; H, 7.43; N, 12.93.
【０３００】
（実施例８）N-({1-(2-オキシカルボニル-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル}メチル)-3-イソプロピル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-カルボキサミド
【化２１】
2006001845.tif 000022
【０３０１】
工程１  tert-ブチル [{1-(2-ベンジルオキシカルボニル-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル}メチル]カーバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（ピペリジン−４−イルメチル）カーバメート（３８．８ｇ、１８１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液に攪拌しながらベンジル３−クロロピバレート（１４．２ｇ、１２４ｍｍｏｌ：３−クロロピバロイルクロリド（２５．６ｇ、１６５ｍｍｏｌ）及びベンジルアルコール（１９．６ｇ、１８１ｍｍｏｌ）から調整）、エチルジイソプロピルアミン（６４．０ｇ、４９５ｍｍｏｌ）、及び、ヨウ化ナトリウム（２７．１ｇ、１８１ｍｍｏｌ）を環境温度で加えた。反応液を１２０℃で１４時間攪拌した。揮発成分を留去し、残さをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１：１）で精製し、目的化合物６４０ｍｇ（１％）を淡黄色オイルとして得た。
MS (ESI) m/z: 405 (M+H+).
1H NMR (CDCl3) δ
7.43-7.23 (5 H, m), 5.10 (2 H, s), 4.58 (1 H, br t), 2.95 (2 H, m), 2.71 (2 H,
m), 2.46 (2 H, br s), 2.06 (2 H, m), 1.57-1.36 (3 H, m), 1.44 (9 H, s), 1.12 (2
H, m), 1.17 (6 H, s). 
【０３０２】
工程２  N-({1-(2-ベンジルオキシカルボニル-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル}メチル)-3-イソプロピル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-カルボキサミド
１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（J. Med. Chem. 1999, 42, 2870-2880） (411 mg、 2.33 mmol)及びトリエチルアミン（１．００ｍＬ、７．１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に攪拌しながら４−ニトロフェニルクロロホルメート（４７０ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応液を２時間室温で攪拌し、1-(2-ベンジルオキシカルボニル-2-メチルプロピル)-4-アミノメチルピペリジン塩酸塩（tert-ブチル [{1-(2-ベンジルオキシカルボニル-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル}メチル]カーバメート（工程１）（６４０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）及び１０％塩酸メタノール溶液（２０．０ｍＬ）より調整）とトリエチルアミン（１．００ｍＬ、７．１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．００ｍＬ）懸濁液を加えた。反応液は室温で１３時間攪拌し、０．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出物は０．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残さをシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン、１：１０）で精製し、目的化合物５０８ｍｇ（６３％）を淡黄色オイルとして得た。
MS (ESI) m/z: 507 (M+H+).
1H NMR (CDCl3) δ
8.89 (1 H, br t, J = 5.7 Hz), 8.26 (1 H, m), 7.43-7.05 (8 H, m), 5.10 (2 H, s),
4.70 (1 H, septet, J = 7.0 Hz), 3.26 (2 H, m), 2.75 (2 H, m), 2.48 (2 H, br s),
2.11 (2 H, m), 1.61 (2 H, m), 1.56 (6 H, d, J = 7.0 Hz), 1.52 (1 H, m), 1.26 (2
H, m), 1.18 (6 H, s).
【０３０３】
工程３  N-({1-(2-オキシカルボニル-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル}メチル)-3-イソプロピル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-カルボキサミド
N-({1-(2-ベンジルオキシカルボニル-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル}メチル)-3-イソプロピル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-カルボキサミド（工程２）（４１８ｍｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）及び２０％Ｐｄ（ＯＨ）２−炭素（５８．０ｍｇ）のメタノール（８０ｍＬ）中混合物を、水素ガス雰囲気下、室温で１２時間攪拌した。触媒はセライトろ過し、ろ液を減圧か留去した。得られた固体をヘキサン−ジクロロメタンで再結晶して目的化合物２８５ｍｇ（８４％）を無色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 417 (M+H) +.
1H NMR (DMSO-d6) δ
8.80 (1 H, br t, J = 5.8 Hz), 8.05 (1 H, m), 7.42 (1 H, m), 7.20 (1 H, m), 7.12
(1 H, m), 4.65 (1 H, septet, J = 7.0 Hz), 3.20 (2 H, m), 2.85 (2 H, m), 2.44 (2
H, br s), 2.18 (2 H, m), 1.61 (2 H, m), 1.50 (1 H, m), 1.47 (6 H, d, J = 7.0
Hz), 1.20 (2 H, m), 1.04 (6 H, s). 
カルボン酸のシグナルは観察されなかった。
Anal. calcd. for C22H32N4O4
・ 0.1 H2O: C, 63.17; H, 7.76; N, 13.39. Found: C, 62.78; H, 7.74; N,
13.11.
【０３０４】
（実施例９）N-({1-(2-テトラゾール-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル}メチル)-3-イソプロピル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-カルボキサミド
【化２２】
2006001845.tif 000023
【０３０５】
工程１  2-ベンジル-α, α-ジメチル-2H-テトラゾール-5-酢酸エチルエステル
α, α-ジメチル-テトラゾール-5-酢酸エチルエステル(J.
Med. Chem. 1996, 39, 2354-2366.) (6.87 g、37.3 mmol)及び炭酸カリウム（１２．３ｇ、８９．０ｍｍｏｌ）のアセトン（２００ｍＬ）中混合物に攪拌しながらベンジルブロミド（４．４５ｍＬ、３７．４ｍｍｏｌ）を環境温度で加えた。反応液を５０℃で１８時間攪拌し、減圧下濃縮した。残さをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１０：１）で精製し、目的化合物６．１４ｇ（６０％）を無色オイルとして得た。
MS (ESI) m/z: 275 (M+H+).
1H NMR (CDCl3) δ
7.45-7.23 (5 H, m), 5.73 (2 H, s), 4.11 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 1.70 (6 H, s),
1.13 (3 H, t, J = 7.2 Hz).
【０３０６】
工程２  ２−ベンジル−α,α−２Ｈ−テトラゾール−５−アセトアルデヒド
2-ベンジル-α, α-ジメチル-2H-テトラゾール-5-酢酸エチルエステル（実施例９の工程１）（６．１４ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に攪拌しながら、−７８℃でＤＩＢＡＬ（１．０Ｍトルエン溶液、５０．０ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液は−７８℃で４時間攪拌した後、ＤＩＢＡＬ（１．０Ｍトルエン溶液、２５．０ｍＬ、２５．０ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で８時間攪拌した。反応液に２Ｍ塩酸（１００ｍＬ）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、有機層を分液し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残さをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１０：１）で精製し目的化合物３．４５ｇ（６７％）を無色オイルとして得た。
MS (ESI) m/z: 231 (M+H+).
1H NMR (CDCl3) δ
9.68 (1 H, s), 7.45-7.23 (5 H, m), 5.74 (2 H, s), 1.56 (6 H, s).
【０３０７】
工程３  tert-ブチル [{1-(2-(2-ベンジルテトラゾール)-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル}メチル]カーバメート
２−ベンジル−α,α−２Ｈ−テトラゾール−５−アセトアルデヒド（実施例９の工程２）（１．２８ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（ピペリジン−４−イルメチル）カーバメート（２．４０ｇ、１１．２ｍｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）溶液に攪拌しながらNaBH(OAc)3
(5.90 g, 27.8 mmol)と酢酸（１．６７ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液は６０℃で９時間攪拌した後減圧濃縮した。残さオイルに攪拌しながら炭酸水素ナトリウム水溶液とジクロロメタンを加えた。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残さをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１：１）で精製し、目的化合物８３０ｍｇ（３５％）を無色オイルとして得た。
MS (ESI) m/z: 429 (M+H) +.
1H NMR (CDCl3) δ
7.43-7.23 (5 H, m), 5.72 (2 H, s), 4.50 (1 H, br t), 2.91 (2 H, m), 2.58 (2 H,
br s), 2.49 (2 H, m), 2.05 (2 H, m), 1.68-1.14 (3 H, m), 1.44 (9 H, s), 1.38 (6
H, s), 1.00 (2 H, m).
【０３０８】
工程４  N-({1-(2-(2-ベンジルテトラゾール)-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル}メチル)-3-イソプロピル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-カルボキサミド
目的化合物は、１−イソプロピルー１，３−ジヒドロー２Ｈ−ベンズイミダゾール−２―オン及びtert-ブチル [{1-(2-(2-ベンジルテトラゾール)-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル}メチル]カーバメート（実施例９の工程３）から実施例８の工程２と同様にして得た。
MS (ESI) m/z: 531 (M+H+).
1H NMR (CDCl3) δ
8.86 (1 H, br t, J = 5.7 Hz), 8.26 (1 H, m), 7.43-7.08 (8 H, m), 5.72 (2 H, s),
4.70 (1 H, septet, J = 7.0 Hz), 3.21 (2 H, m), 2.59 (2 H, br s), 2.51 (2 H, m),
2.07 (2 H, m), 1.65-1.32 (3 H, m), 1.56 (6 H, d, J = 7.0 Hz), 1.38 (6 H, s ),
1.10 (2 H, m).
【０３０９】
工程５  N-({1-(2-テトラゾール-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル}メチル)-3-イソプロピル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-カルボキサミド
目的化合物は、N-({1-(2-(2-ベンジルテトラゾール)-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル}メチル)-3-イソプロピル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-カルボキサミド（実施例９の工程４）から実施例８の工程３と同様にして得た。
MS (ESI) m/z: 441 (M+H) +.
1H NMR (DMSO-d6) δ
8.77 (1 H, br t, J = 5.9 Hz), 8.04 (1 H, m), 7.40 (1 H, m), 7.18 (1 H, m), 7.11
(1 H, m), 4.63 (1 H, septet, J = 7.0 Hz), 3.15 (2 H, m), 2.54 (2 H, br s), 2.43
(2 H, m), 2.10 (2 H, m), 1.60-1.25 (3 H, m), 1.45 (6 H, d, J = 7.0 Hz), 1.32 (6
H, s ), 1.14 (2 H, m).  テトラゾールのシグナルは観察されなかった。
Anal. calcd. for C22H32N8O4
・ 0.95 H2O: C, 57.74; H, 7.47; N, 24.48. Found: C, 58.03; H, 7.43;
N, 24.10.
【０３１０】
（実施例１０）N-({1-(2-シクロペンチル
-2-テトラゾールエチル)ピペリジン-4-イル}メチル)-3-イソプロピル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-カルボキサミド
【化２３】
2006001845.tif 000024
【０３１１】
工程１  α−シクロペンチルテトラゾール−５−酢酸エチルエステル
１−シアノ−１−シクロペンタンカルボン酸エチルエステル（Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 369-374.） (6.19 g、37.0 mmol)の1,4-ジオキサン(100
mL)溶液に攪拌しながらnBu3SnN3 (12.3 g、37.0 mmol)を環境温度で加えた。反応液を１５時間還流した後、減圧濃縮した。残渣に４Ｍ塩酸ジオキサン溶液（５０ｍＬ）を加え、減圧濃縮した。残さオイルをヘキサンで２回洗い目的化合物を黄色オイルとして得た。目的化合物は精製せずに次の反応に用いた。
【０３１２】
工程２  ２−ベンジル−α−シクロペンチル−２Ｈ−テトラゾール−５−酢酸エチルエステル
目的化合物は、α−シクロペンチルテトラゾール−５−酢酸エチルエステル（実施例１０の工程１）より実施例９の工程１と同様にして得た。
MS (ESI) m/z: 301 (M+H+).
1H NMR (CDCl3) δ
7.45-7.23 (5 H, m), 5.73 (2 H, s), 4.11 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 2.55-2.35 (4 H,
m), 1.88-1.56 (4 H, m), 1.12 (3 H, t, J = 7.1 Hz).
【０３１３】
工程３  ２−ベンジル−α−シクロペンチル−２Ｈ−テトラゾール−アセトアルデヒド
目的化合物は、２−ベンジル−α−シクロペンチル−２Ｈ−テトラゾール−５−酢酸エチルエステル（実施例１０の工程２）より実施例９の工程２と同様にして得た。
MS (ESI) m/z: 257 (M+H+).
1H NMR (CDCl3) δ
9.71 (1 H, s), 7.50-7.30 (5 H, m), 5.74 (2 H, s), 2.45-2.18 (4 H, m), 1.85-1.66
(4 H, m).
【０３１４】
工程４  ｔｅｒｔ−ブチル[{1-(2-(2-ベンジルテトラゾール)-2-
シクロペンチルエチル)ピペリジン-4-イル}メチル]カーバメート
目的化合物は、２−ベンジル−α−シクロペンチル−２Ｈ−テトラゾール−アセトアルデヒド（実施例１０の工程３）より実施例９の工程３と同様にして得た。
MS (ESI) m/z: 455 (M+H) +.
1H NMR (CDCl3) δ
7.43-7.23 (5 H, m), 5.72 (2 H, s), 4.67 (1 H, br t), 2.88 (2 H, m), 2.66 (2 H,
br s), 2.48 (2 H, m), 2.24 (2 H, m), 1.93 (2 H, m), 1.83 (2 H, m), 1.78-1.48 (4
H, m), 1.43 (9 H, s), 1.37 (2 H, m), 1.23 (1 H, m), 0.94 (2 H, m).
【０３１５】
工程５  N-({1-(2-(2-ベンジルテトラゾール)-2-シクロペンチルエチル)ピペリジン-4-イル}メチル)-3-イソプロピル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-カルボキサミド
目的化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル[{1-(2-(2-ベンジルテトラゾール)-2-
シクロペンチルエチル)ピペリジン-4-イル}メチル]カーバメート（実施例１０の工程４）より実施例８の工程２と同様にして得た。
MS (ESI) m/z: 557 (M+H+).
1H NMR (CDCl3) δ
8.85 (1 H, br t, J = 5.5 Hz), 8.26 (1 H, m), 7.43-7.08 (8 H, m), 5.73 (2 H, s),
4.70 (1 H, septet, J = 7.0 Hz), 3.19 (2 H, m), 2.70 (2 H, br s), 2.53 (2 H, m),
2.25 (2 H, m), 2.15-1.35 (11 H, m), 1.56 (6 H, d, J = 7.0 Hz), 1.07 (2 H, m).
【０３１６】
工程６  N-({1-(2-シクロペンチル-2-テトラゾールエチル)ピペリジン-4-イル}メチル)-3-イソプロピル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-カルボキサミド
目的化合物はN-({1-(2-(2-ベンジルテトラゾール)-2-シクロペンチルエチル)ピペリジン-4-イル}メチル)-3-イソプロピル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-カルボキサミド（実施例１０の工程５）より実施例８の工程３と同様にして得た。
MS (ESI) m/z: 467 (M+H) +.
1H NMR (DMSO-d6) δ
8.76 (1 H, br t, J = 5.9 Hz), 8.04 (1 H, m), 7.40 (1 H, m), 7.18 (1 H, m), 7.11
(1 H, m), 4.64 (1 H, septet, J = 7.0 Hz), 3.14 (2 H, m), 2.63 (2 H, br s), 2.54
(2 H, m), 2.08 (2 H, m), 2.00 (2 H, m), 1.76 (2 H, m), 1.68-0.96 (9 H, m), 1.46
(6 H, d, J = 7.0 Hz).  テトラゾールのシグナルは観察されなかった。
Anal. calcd. for C24H34N8O4
・ 1.0 H2O ・ 0.5 CH2Cl2: C, 55.83; H, 7.08; N, 21.26.
Found: C, 55.71; H, 7.48; N, 20.86. 
【０３１７】
（実施例１１）N-({1-(2-シクロヘキシル-2-テトラゾールエチル)ピペリジン-4-イル}メチル)-3-イソプロピル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-カルボキサミド
【化２４】
2006001845.tif 000025
【０３１８】
工程１  α−シクロヘキシルテトラゾール−５−酢酸エチルエステル
目的化合物は１−シアノ−１−シクロヘキサンカルボンカルボン酸エチルエステル(Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 369-374.)から実施例１０の工程１と同様にして得た。
【０３１９】
工程２  ２−ベンジル−α−シクロヘキシル−２Ｈ−テトラゾール−５−酢酸エチルエステル
目的化合物はα−シクロヘキシルテトラゾール−５−酢酸エチルエステル（実施例１１の工程１）より実施例９の工程１と同様にして得た。
MS (ESI) m/z: 315 (M+H+).
1H NMR (CDCl3) δ
7.45-7.23 (5 H, m), 5.75 (2 H, s), 4.11 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 2.36-2.16 (4 H,
m), 1.70-1.44 (6 H, m), 1.12 (3 H, t, J = 7.1 Hz).
【０３２０】
工程３  ２−ベンジル−α−シクロヘキシル−２Ｈ−テトラゾール−５−アセトアルデヒド
目的化合物は、２−ベンジル−α−シクロヘキシル−２Ｈ−テトラゾール−５−酢酸エチルエステル（実施例１１の工程２）より実施例９の工程２と同様にして得た。
MS (ESI) m/z: 271 (M+H+).
1H NMR (CDCl3) δ
9.55 (1 H, s), 7.45-7.25 (5 H, m), 5.75 (2 H, s), 2.34-2.16 (2 H, m), 2.14-1.94
(2 H, m), 1.70-1.32 (6 H, m).
【０３２１】
工程４  tert-ブチル [{1-(2-(2-ベンジルテトラゾール)-2-シクロヘキシルエチル)ピペリジン-4-イル}メチル]カーバメート
目的化合物は２−ベンジル−α−シクロヘキシル−２Ｈ−テトラゾール−５−アセトアルデヒド（実施例１１の工程３）より実施例９の工程３と同様にして得た。
MS (ESI) m/z: 469 (M+H) +.
1H NMR (CDCl3) δ
7.43-7.23 (5 H, m), 5.74 (2 H, s), 4.55 (1 H, br t), 2.87 (2 H, m), 2.62-1.05
(17 H, m), 2.49 (2 H, br s), 1.43 (9 H, s), 0.93 (2 H, m).
【０３２２】
工程５  N-({1-(2-(2-ベンジルテトラゾール)-2-シクロヘキシルエチル)ピペリジン-4-イル}メチル)-3-イソプロピル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-カルボキサミド
目的化合物はtert-ブチル [{1-(2-(2-ベンジルテトラゾール)-2-シクロヘキシルエチル)ピペリジン-4-イル}メチル]カーバメート（実施例１１の工程４）より実施例８の工程２と同様にして得た。
MS (ESI) m/z: 571 (M+H+).
1H NMR (CDCl3) δ
8.86 (1 H, br t, J = 5.7 Hz), 8.26 (1 H, m), 7.43-7.08 (8 H, m), 5.73 (2 H, s),
4.70 (1 H, septet, J = 7.0 Hz), 3.18 (2 H, m), 2.51 (2 H, br s), 2.45-1.15 (17
H, m), 1.56 (6 H, d, J = 7.0 Hz), 1.04 (2 H, m).
【０３２３】
工程６  N-({1-(2-シクロヘキシル-2-テトラゾールエチル)ピペリジン-4-イル}メチル)-3-イソプロピル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-カルボキサミド
目的化合物はN-({1-(2-(2-ベンジルテトラゾール)-2-シクロヘキシルエチル)ピペリジン-4-イル}メチル)-3-イソプロピル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-カルボキサミド（実施例１１の工程５）より実施例８の工程３と同様にして得た。
MS (ESI) m/z: 481 (M+H) +.
1H NMR (DMSO-d6) δ
8.76 (1 H, br t, J = 5.9 Hz), 8.04 (1 H, m), 7.41 (1 H, m), 7.18 (1 H, m), 7.12
(1 H, m), 4.64 (1 H, septet, J = 7.0 Hz), 3.14 (2 H, m), 2.38 (2 H, br s),
2.33-2.10 (4 H, m), 1.98 (2 H, m), 1.65-0.96 (13 H, m), 1.46 (6 H, d, J = 7.0
Hz). テトラゾールのシグナルは観察されなかった。
【０３２４】
（実施例１２）1-[4-({[(3-イソプロピル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)カルボニル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-イル]シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
【化２５】
2006001845.tif 000026
【０３２５】
工程１  ｔｅｒｔ−ブチル  １−（４−オキソピペリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボキシレート
目的化合物をｔｅｒｔ−ブチル  １−アミノシクロヘキサンカルボキシレート（Kenner et al., J.Chem.Soc.,. 1965, 6239,6243.）を用いて実施例１の工程３と同様にして得た。
MS (ESI) m/z: 282 (M+H+).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.92 (4 H, t, J=5.9 Hz),
2.41 (4 H, t, J=6.0 Hz), 2.01-1.89 (2 H, m), 1.76-1.62 (4 H, m), 1.45 (9 H, s),
1.53-1.33 (4 H, m). 
【０３２６】
工程２  ｔｅｒｔ−ブチル  １−（４−シアノピペリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボキシレート
目的化合物をｔｅｒｔ−ブチル  １−（４−オキソピペリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボキシレートを用いて実施例１の工程４と同様にして得た。
MS (ESI) m/z: 293 (M+H+).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.94-2.85 (2 H, m),
2.67-2.56 (1 H, m), 2.55-2.42 (2 H, m), 1.96-1.72 (6 H, m), 1.70-1.23 (8 H, m),
1.48 (9 H, s). 
【０３２７】
工程３  ｔｅｒｔ−ブチル  1-[4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル]シクロヘキサンカルボキシレート
目的化合物をｔｅｒｔ−ブチル  １−（４−シアノピペリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボキシレートを用いて実施例１の工程５と同様にして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.07-3.18 (2 H, m), 2.55
(2 H, d, J=6.4 Hz), 2.15-1.94 (4 H, m), 1.47 (9 H, s), 1.76-1.19 (13 H, m),
1.19-1.03 (2 H, m),.  
MS (ESI) m/z: 297 (M+H+).
【０３２８】
工程４  tert-ブチル 1-[4-({[(3-イソプロピル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)カルボニル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-イル]シクロヘキサンカルボキシレート
目的化合物を１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、ｔｅｒｔ−ブチル  1-[4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル]シクロヘキサンカルボキシレートを用いて実施例１の工程６と同様にして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.97-8.86 (1 H, m),
8.29-8.24 (1 H, m), 7.21-7.11 (3 H, m), 4.78-4.64 (1 H, m), 3.29 (2 H, t, J=6.2
Hz), 3.19-3.09 (2 H, m), 2.16-2.05 (2 H, m), 2.04-1.93 (2 H, m), 1.83-1.73 (2
H, m), 1.56 (6 H, d, J=7.0 Hz), 1.46 (9 H, s), 1.70-1.39 (2 H, m), 1.38-1.16 (7
H, m).
MS (ESI) m/z: 499 (M+H+).
【０３２９】
工程５  1-[4-({[(3-イソプロピル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)カルボニル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-イル]シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
tert-ブチル 1-[4-({[(3-イソプロピル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)カルボニル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-イル]シクロヘキサンカルボキシレート（４００ｍｇ、０．８０２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に攪拌しながら室温でトリフルオロ酢酸（５ｍＬ、６５．２ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間後、揮発成分を減圧除去し、残渣に４Ｎ塩酸ジオキサン溶液（５．０ｍＬ）を加え１０分間攪拌した。揮発成分を減圧除去し、残さをジエチルエーテル／エタノールで沈殿し、目的化合物３７０ｍｇを無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.94-8.82 (1 H, m),
7.45 (1 H, d, J=7.9 Hz), 7.27-7.10 (2 H, m), 4.73-4.61 (1 H, m), 3.71-3.19 (7
H, m), 2.98-2.81 (2 H, m), 2.38-2.26 (2 H, m), 1.98-1.53 (10 H, m), 1.49 (6 H,
d, J=7.0 Hz), 1.38-1.03 (2 H, m), 
MS (ESI) m/z: 443 (M+H+).
Anal. Calcd. for C24H35N4O4・2H2O: C, 55.97;
H, 7.63; N, 10.88. Found: C, 55.61; H, 7.51; N, 10.48.
【０３３０】
（実施例１３）2-エチル-2-{[4-({[(3-イソプロピル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)カルボニル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}酪酸
【化２６】
2006001845.tif 000027
【０３３１】
工程１  メチル2-[(4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}ピペリジン-1-イル)メチル]-2-エチルブタノエート
目的化合物は、メチル  ２−エチル−２−ホルミルブタノエート(Okano,
K.; Morimoto, T.; Sekiya, M. Journal of the Chemical Society, Chemical
Communications, 1985, 3, 119)を用いて実施例７の工程１と同様にして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.62-4.48 (1 H, br),
3.65 (3 H, s), 3.01-2.93 (2 H, m), 2.73-2.65 (2 H, m), 2.46 (2 H, s), 2.13-2.02
(2 H, m), 1.73-1.50 (6 H, m), 1.44 (9 H, s), 1.28-1.10 (3 H, m), 0.76 (6 H, t,
J=7.5 Hz)
MS (ESI) m/z: 357 (M+H+).
【０３３２】
工程２  メチル2-エチル-2-{[4-({[(3-イソプロピル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)カルボニル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}ブタノエート
目的化合物は１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンとメチル2-[(4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}ピペリジン-1-イル)メチル]-2-エチルブタノエート（実施例１３の工程１）から実施例８の工程２と同様にして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.92-8.86 (1 H, m), 8.28-8.23 (1 H, m),
7.20-7.12 (3 H, m), 4.77-4.61 (1 H, m), 3.65 (3 H, s), 3.27 (2 H, t, J=6.4 Hz),
2.75-2.66 (2 H, m), 2.47 (2 H, s), 2.16-2.05 (2 H, m), 1.72-1.49 (10 H, m),
1.38-1.21 (5 H, m), 0.76 (6 H, d, J=7.5 Hz) 
MS (ESI) m/z: 459 (M+H+).
【０３３３】
工程３  2-エチル-2-{[4-({[(3-イソプロピル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)カルボニル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}酪酸
Step 4. 2-ethyl-2-{[4-({[(3-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-1-yl)carbonyl]amino}methyl)piperidin-1-yl]methyl}butanoic
acid
目的化合物はメチル2-エチル-2-{[4-({[(3-イソプロピル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)カルボニル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}ブタノエート（実施例１３の工程３）から実施例３の工程５と同様にして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.03-8.94 (1 H, m),
8.27-8.21 (1 H, m), 7.20-7.12 (3 H, m), 4.76-4.63 (1 H, m), 3.34 (2 H, t, J=6.2
Hz), 3.16-3.05 (2 H, m), 2.60 (2 H, s), 2.55-2.38 (2 H, m), 1.94-1.38 (2 H, m),
1.80-1.38 (15 H, m), 0.88 (6 H, d, J=7.5 Hz)
MS (ESI) m/z: 445 (M+H+).
Anal. Calcd. for C24H37N4O4Cl・0.2H2O:
C, 59.48; H, 7.78; N, 11.56. Found: C, 59.38; H, 7.74; N, 11.29. 
【０３３４】
（実施例１４）1-[4-({[(3-イソプロピル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)カルボニル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-イル]シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
【化２７】
2006001845.tif 000028
【０３３５】
工程１  ｔｅｒｔ−ブチル  １−（４−オキソピペリジン−１−イル）シクロペンタンカルボキシレート
目的化合物はｔｅｒｔ−ブチル  １−アミノシクロペンタンカルボキシレート（ＷＯ９１０５７９６）を用いて実施例１の工程３と同様にして得た。
MS (ESI) m/z: 268(M+H+).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.93 (4 H, t, J=5.9
Hz), 2.41 (4 H, t, J=6.0 Hz), 2.39-2.26 (2 H, m), 1.85-1.54 (8 H, m), 1.46 (9
H, s). 
【０３３６】
工程２  ｔｅｒｔ−ブチル  １−（４−シアノピペリジン−１−イル）シクロペンタンカルボキシレート
目的化合物はｔｅｒｔ−ブチル  １−（４−オキソピペリジン−１−イル）シクロペンタンカルボキシレートを用い、実施例１の工程４と同様にして得た。
MS (ESI) m/z: 279 (M+H+). 
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.94-2.82 (2 H, m),
2.67-2.49 (3 H, m), 2.33-2.21 (2 H, m), 1.96-1.72 (5 H, m), 1.70-1.40 (6 H, m),
1.48 (9 H, s). 
【０３３７】
工程３  tert-ブチル 1-[4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル]シクロペンタンカルボキシレート
目的化合物はｔｅｒｔ−ブチル  １−（４−シアノピペリジン−１−イル）シクロペンタンカルボキシレートを用いて実施例１の工程５と同様にして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.07-2.95 (2 H, m),
2.60-2.52 (2 H, m), 2.41-1.19 (4 H, m), 1.76-1.62 (4 H, m), 1.61-1.40 (12 H, m),
1.19-1.03 (2 H, m).  
MS (ESI) m/z: 283 (M+H+).
【０３３８】
工程４  tert-ブチル 1-[4-({[(3-イソプロピル-2-オキソ -2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)カルボニル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-イル]シクロペンタンカルボキシレート
目的化合物はtert-ブチル 1-[4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル]シクロペンタンカルボキシレートを用い、実施例１の工程６と同様にして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.96-8.84 (1 H, m),
8.29-8.22 (1 H, m), 7.21-7.11 (3 H, m), 4.77-4.56 (1 H, m), 3.29 (2 H, t, J=6.2
Hz), 3.07-2.94 (2 H, m), 2.37-2.17 (4 H, m), 1.82-1.63 (6 H, m), 1.56 (6 H, d,
J=7.1 Hz), 1.46 (9 H, s), 1.61-1.49 (2 H, m), 1.38-1.16 (3 H, m).
MS (ESI) m/z: 485 (M+H+).
【０３３９】
工程５  1-[4-({[(3-イソプロピル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)カルボニル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-イル]シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
目的化合物は、tert-ブチル 1-[4-({[(3-イソプロピル-2-オキソ -2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)カルボニル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-イル]シクロペンタンカルボキシレートを用い、実施例１２の工程５と同様にして得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.91-8.82 (1 H, m),
8.07 (1 H, d, J=7.5 Hz), 7.45 (1 H, d, J=7.7 Hz), 7.26-7.09 (2 H, m), 4.74-4.56
(1 H, m), 3.60-3.00 (6 H, m), 2.26-2.10 (4 H, m), 1.96-1.57 (9 H, m), 1.49 (6
H, d, J=7.0 Hz).
MS (ESI) m/z: 429 (M+H+).
Anal. Calcd. for C23H33N4O4Cl: C, 59.41;
H, 7.15; N, 12.05. Found: C, 59.14; H, 7.22; N, 11.82.
【０３４０】
（実施例１５）N-({1-[(4-オキシカルボニルテトラヒドロ -2H-ピラン -4-イル)メチル]-4-フルオロピペリジン -4-イル}メチル)-3-イソプロピル
-2-オキソ -2,3-ジヒドロ -1H-ベンズイミダゾール-1-カルボキサミド
【化２８】
2006001845.tif 000029
【０３４１】
工程１  ベンジルテトラヒドロピラン−４−イル−カルボキシレート
テトラヒドロピラン−４−イル−カルボン酸（９１０ｍｇ、６．９９ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（５．０ｍＬ）の混合物を６０℃で１時間攪拌し、減圧濃縮した。残さにベンジルアルコール（１．５２ｇ、１４．１ｍｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）を環境温度で加え環境温度で１３時間攪拌した後、減圧濃縮した。残さをプリパラティブ薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル（２：１））で精製し、目的化合物１．０８ｇ（７０％）を淡黄色オイルとして得た。
1H NMR (CDCl3) δ
7.45-7.25 (5 H, m), 5.13 (2 H, s), 3.95 (2 H, m), 3.42 (2 H, m), 2.59 (1 H, m),
1.94-1.68 (4 H, m).
【０３４２】
工程２  ベンジル  ４−イオドメチルテトラヒドロフラン−４−イル−カルボキシレート
目的化合物をベンジルテトラヒドロピラン−４−イル−カルボキシレート（実施例１５の工程１）から実施例１の工程３と同様にして得た。
1H NMR (CDCl3) δ
7.45-7.25 (5 H, m), 5.19 (2 H, s), 3.80 (2 H, m), 3.47 (2 H, m), 3.31 (2 H, s),
2.18 (2 H, m), 1.56 (2 H, m).
【０３４３】
工程３  Ｎ−ベンゾイル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−４−フルオロピペリジン
Ｎ−ベンゾイル−４−アミノメチル−４−フルオロピペリジン(J. Med. Chem. 1999, 42, 1648-1660.) (3.54 g、15.0 mmol)及びジｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４．９１ｇ、２２２．５ｍｍｏｌ）のメタノール（８０ｍＬ）中混合物を１５時間室温で攪拌し、減圧濃縮した。残さをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１：１）で精製し目的化合物４．５２ｇ（８９％）を無色オイルとして得た。
MS (ESI) m/z: 337 (M+H) +.
1H NMR (CDCl3) δ
7.55-7.25 (5 H, m), 5.16 (1 H, br t, J = 6.3 Hz), 4.51 (1 H, m), 3.62 (1 H, m),
3.55-3.00 (4 H, m), 2.10-1.25 (4 H, m), 1.43 (9 H, s).
【０３４４】
工程４  ４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−４−フルオロピペリジン
Ｎ−ベンゾイル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−４−フルオロピペリジン（実施例１５の工程３）（４．４２ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（２．６２ｇ、６５．５ｍｍｏｌ）、水（９．００ｍＬ）及びエタノール（９０．０ｍＬ）の混合物を１５時間還流し、減圧濃縮した。残さに水とクロロホルムを加え、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残さのヘキサン−ジクロロメタンでの再結晶によりも茎化合物１．７７ｇ（５８％）を無色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 233 (M+H) +.
1H NMR (CDCl3) δ
4.93 (1 H, m), 3.30 (2 H, dd, J = 21.5, 6.3 Hz), 2.91 (4 H, m), 1.88-1.34 (4 H,
m), 1.45 (9 H, s), アミノグループのシグナルは観察されなかった。
【０３４５】
工程５  tert-ブチル({1-[(4-ベンジルオキシカルボニルテトラヒドロ
-2H-ピラン -4-イル)メチル]-4-フルオロピペリジン-4-イル}メチル)カーバメート
目的化合物は４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−４−フルオロピペリジン（実施例１５の工程４）及びベンジル  ４−イオドメチルテトラヒドロフラン−４−イル−カルボキシレート（実施例１５の工程２）より実施例３の工程２と同様にして得た。
MS (ESI) m/z: 465 (M+H) +.
1H NMR (CDCl3) δ
7.45-7.25 (5 H, m), 5.16 (2 H, s), 4.78 (1 H, br t), 3.80 (2 H, m), 3.46 (2 H,
m), 3.23 (2 H, dd, J = 21.9, 6.3 Hz), 2.64-2.32 (4 H, m), 2.52 (2 H, s), 2.08
(2 H, m), 1.90-1.35 (6 H, m), 1.45 (9 H, s).
【０３４６】
工程６  N-({1-[(4-ベンジルオキシカルボニルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル]-4-フルオロピペリジン-4-イル}メチル)-3-イソプロピル
-2-オキソ -2,3-ジヒドロ -1H-ベンズイミダゾール-1-カルボキサミド
目的化合物は、tert-ブチル({1-[(4-ベンジルオキシカルボニルテトラヒドロ
-2H-ピラン -4-イル)メチル]-4-フルオロピペリジン-4-イル}メチル)カーバメート（実施例１５の工程５）から実施例１の工程６と同様にして得た。
MS (ESI) m/z: 567 (M+H+).
1H NMR (CDCl3) δ
9.08 (1 H, br t, J = 6.0 Hz), 8.25 (1 H, m), 7.46-7.06 (8 H, m), 5.16 (2 H, s),
4.71 (1 H, septet, J = 7.0 Hz), 3.80 (2 H, m), 3.54 (2 H, dd, J = 20.9, 6.0
Hz), 3.46 (2 H, m), 2.65-2.36 (4 H, m), 2.53 (2 H, br s), 2.08 (2 H, m),
1.88-1.44 (6 H, m), 1.56 (6 H, d, J = 7.0 Hz).
【０３４７】
工程７  N-({1-[(4-オキシカルボニルテトラヒドロ
-2H-ピラン -4-イル)メチル]-4-フルオロピペリジン -4-イル}メチル)-3-イソプロピル -2-オキソ -2,3-ジヒドロ -1H-ベンズイミダゾール-1-カルボキサミド
目的化合物はN-({1-[(4-ベンジルオキシカルボニルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル]-4-フルオロピペリジン-4-イル}メチル)-3-イソプロピル
-2-オキソ -2,3-ジヒドロ -1H-ベンズイミダゾール-1-カルボキサミド（実施例１５の工程６）より実施例１の工程３と同様にして得た。
MS (ESI) m/z: 477 (M+H) +.
1H NMR (CD3OD) δ
7.93 (1 H, m), 7.12 (1 H, m), 7.02 (1 H, m), 6.93 (1 H, m), 4.49 (1 H, septet,
J = 7.0 Hz), 3.65-3.36 (6 H, m), 3.15-2.82 (4 H, m), 2.80 (2 H, br s),
1.98-1.70 (6 H, m), 1.35 (6 H, d, J = 7.0 Hz), 1.34 (2 H, m). アミドとカルボン酸のシグナルは観察されなかった。
【外国語明細書】
2006001845000001.pdf
2006001845000002.pdf
2006001845000003.pdf