【誤訳訂正書】
【提出日】平成19年1月16日(2007.1.16)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【書類名】  明細書
【発明の名称】  ナトリウムチャネル遮断薬組成物およびその使用
【特許請求の範囲】
【請求項１】  薬学的組成物であって、該組成物は、ナトリウムチャネル遮断薬である第１試薬ならびに以下：ガバペンチン、プレガバリン、それらの塩、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される第２試薬を含み；ここで、該第１試薬および該第２試薬の総量は、慢性の疼痛または痙攣を処置、予防、または改善するために有効である、薬学的組成物。
【請求項２】  薬学的組成物であって、該組成物は、少なくとも１つのナトリウムチャネル遮断薬、およびガバペンチンまたはプレガバリンのうち少なくとも１つを含み、ここで、該ナトリウムチャネル遮断薬、およびガバペンチンまたはプレガバリンのうち少なくとも１つは、慢性の疼痛または痙攣を処置または予防するために有効な量で存在する、薬学的組成物。
【請求項３】  請求項１に記載の薬学的組成物であって、ここで、前記組成物が、薬学的に受容可能なキャリアをさらに含む、薬学的組成物。
【請求項４】  請求項１に記載の薬学的組成物であって、ここで、前記第２試薬がガバペンチンである、薬学的組成物。
【請求項５】  請求項１に記載の薬学的組成物であって、ここで、前記第２試薬がプレガバリンである、薬学的組成物。
【請求項６】  請求項１に記載の薬学的組成物であって、ここで、前記第１試薬がカルバマゼピンである、薬学的組成物。
【請求項７】  請求項１に記載の薬学的組成物であって、ここで、前記第１試薬がラモトリジンである、薬学的組成物。
【請求項８】  請求項１に記載の薬学的組成物であって、ここで、前記第１試薬が４−（４’−フルオロフェノキシ）ベンズアルデヒドセミカルバゾンである、薬学的組成物。
【請求項９】  慢性の疼痛または痙攣を処置、予防、または改善するための、第１試薬および第２試薬の有効量の使用であって、該第１試薬は、ナトリウムチャネル遮断薬であり、そして、該第２試薬は、ガバペンチン、プレガバリン、それらの塩、およびそれらの組み合わせからなる群より選択され、そして、該有効量は、慢性の疼痛または痙攣を処置、予防、または改善するために有効な、該第１試薬および該第２試薬の総量である、使用。
【請求項１０】  慢性の疼痛または痙攣を処置、予防、または改善するための医薬の製造における第１試薬および第２試薬の使用であって、該第１試薬は、ナトリウムチャネル遮断薬であり、そして該第２試薬は、ガバペンチン、プレガバリン、それらの塩、およびそれらの組み合わせから選択される、使用。
【請求項１１】  慢性疼痛を処置、予防、または改善するための、請求項９または１０に記載の使用。
【請求項１２】  前記慢性疼痛が三叉神経痛に起因する、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】  前記慢性疼痛が糖尿病性神経障害に起因する、請求項１１に記載の使用。
【請求項１４】  前記慢性疼痛が癌性疼痛に起因する、請求項１１に記載の使用。
【請求項１５】  前記第１試薬および前記第２試薬が別々に投与するために処方される、請求項９または１０に記載の使用。
【請求項１６】  前記第１試薬および前記第２試薬が、単一の薬学的組成物の部分として投与するために処方される、請求項９または１０に記載の使用。
【請求項１７】  慢性の疼痛または痙攣の処置のためのキットであって、該キットは、２つ以上の容器を含むキャリアを含み、該容器の一方はナトリウムチャネル遮断薬を含み、そして該容器の他方はガバペンチンおよびプレガバリンのうち少なくとも１つを含む、キット。
【請求項１８】  慢性疼痛の処置のための、請求項１７に記載のキット。
【請求項１９】  慢性疼痛の処置、予防、または改善における、請求項１〜８のいずれか１項に記載の薬学的組成物の治療有効量の使用。
【請求項２０】  前記第１試薬および前記第２試薬の総量が、慢性疼痛を処置、予防、または改善するために有効である、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項２１】  前記第１試薬および前記第２試薬の総量が、慢性疼痛を処置、予防、または改善するために有効である、請求項２に記載の薬学的組成物。
【請求項２２】  さらに、薬学的に受容可能なキャリアを含む、請求項２０に記載の薬学的組成物。
【請求項２３】  前記第２試薬が、ガバペンチンである、請求項２０に記載の薬学的組成物。
【請求項２４】  前記第２試薬が、プレガバリンである、請求項２０に記載の薬学的組成物。
【請求項２５】  前記第１試薬が、カルバマゼピンである、請求項２０に記載の薬学的組成物。
【請求項２６】  前記第１試薬が、ラモトリジンである、請求項２０に記載の薬学的組成物。
【請求項２７】  前記第１試薬が、４−（４’−フルオロフェノキシ）ベンズアルデヒドセミカルバゾンである、請求項２０に記載の薬学的組成物。
【請求項２８】  前記慢性疼痛が、ニューロパシー性の疼痛である、請求項１〜８および２０〜２７のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項２９】  前記疼痛が、ニューロパシー性の疼痛である、請求項１１または１９に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本出願は、１９９９年４月９日出願の米国仮出願第６０／１２８，５４３号（その全体が本明細書中に参考として援用される）の優先利益を特許請求する。
【０００２】
（発明の背景）
（発明の分野）
本発明は、医薬品化学の分野にある。特に、本発明は、ナトリウム（Ｎａ+）チャネルの遮断薬と、ガバペンチン（ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ）またはプレガバリン（ｐｒｅｇａｂａｌｉｎ）の少なくとも１つとを含む組成物に関する。本発明はまた、ナトリウムチャネル遮断薬と、ガバペンチンまたはプレガバリンの少なくとも１つとを同時投与する工程を包含する、慢性疼痛または痙攣の処置のための方法に関する。
【０００３】
（関連した背景技術）
局所麻酔薬（例えば、リドカインおよびブピバカイン）、抗不整脈薬（例えば、プロパフェノンおよびアミオダロン（ａｍｉｏｃｌａｒｏｎｅ））および抗痙攣薬（例えば、ラモトリジン、フェニトインおよびカルバマゼピン）を含む、治療的に有用な薬物のいくつかのクラスは、Ｎａ+チャネル活性を遮断または調節することによって作用の共通の機構を共有することが示されてきた（Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，Ｗ．Ａ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．８：５７−６５（１９８７））。これらの試薬の各々は、Ｎａ+イオンの急速な流入を妨害することによって作用すると考えられている。近年、他のＮａ+チャネル遮断薬（例えば、ＢＷ６１９Ｃ８９およびリファリジン）は、全身性虚血および局所性虚血の動物モデルにおいて神経保護的であると示され、そして現状では、臨床試験中である（Ｇｒａｈａｍら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２６９：８５４−８５９（１９９４）；Ｂｒｏｗｎら、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１５：１４２５−１４３２（１９９５）；ＳＣＲＩＰ  １８７０：８（１９９３）；ＳＣＲＩＰ  １７７３：１４（１９９２））。
【０００４】
Ｎａ+チャネル遮断薬の神経保護的活性は、この興奮毒性アミノ酸神経伝達物質の放出を阻害することによって虚血の間に細胞外グルタミン酸濃度を減少させることにおけるそれらの有効性に起因する。研究は、グルタミン酸レセプターアンタゴニストと異なり、Ｎａ+チャネル遮断薬は、哺乳動物の白質に対する低酸素性障害を予防することを示した（Ｓｔｙｓら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１２：４３０−４３９（１９９２））。従って、それらは、白質路への損傷が顕著である、特定の型の発作または神経単位の外傷を処置するための利点を提供し得る。
【０００５】
Ｎａ+チャネル遮断薬の臨床的使用の別の例は、リルゾールである。この薬物は、ＡＬＳを有する患者の集合における生存を延長することが示され（Ｂｅｎｓｉｍｍら、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３３０：５８５−５９１（１９９４））、その後、ＡＬＳの処置についてＦＤＡにより承認された。上記の臨床的使用に加えて、カルバマゼピン、リドカインおよびフェニトインは、ニューロパシー疼痛（例えば、三叉神経痛、糖尿病性神経障害、および神経損傷の他の形態に由来する）を処置するために時折使用され（ＴａｙｌｏｒおよびＭｅｌｄｒｕｍ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１６：３０９−３１６（１９９５））、そしてカルバマゼピンおよびラモトリジンは、躁うつ病の処置のために使用されてきた（Ｄｅｎｉｃｏｔｔら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ５５：７０−７６（１９９４））。
【０００６】
電圧感受性Ｎａ+チャネル上に、神経毒を特異的に結合する少なくとも５〜６つの部位があることが明らかにされている（Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，Ｗ．Ａ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４２：５０−６１（１９８８））。研究は、治療的抗不整脈薬、鎮痙薬および局所麻酔薬（これらの作用は、Ｎａ+チャネルによって媒介される）が、Ｎａ+チャネルの細胞内部位と相互作用し、かつ神経毒レセプター部位２との相互作用をアロステリック的に阻害することによってそれらの作用を及ぼすことを明らかにした（Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，Ｗ．Ａ．，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．１０：１５−４３（１９８０））。
【０００７】
慢性の疼痛またはニューロパシー性疼痛は、不確かな病因論を有する異種起源の疾患状態である。慢性疼痛において、疼痛は、多重機構によって媒介され得る。この型の疼痛は、一般的に末梢神経組織または中枢神経組織に対する傷害から生じる。この症候群としては、脊髄傷害、多発性硬化症、疱疹後の神経痛、三叉神経痛、幻想痛、カウザルギーおよび反射性交感神経性ジストロフィー、ならびに腰痛が挙げられる。慢性疼痛は、患者が、自発的疼痛、持続性表在灼熱痛および／または深在性疼痛として記載され得る異常な疼痛感覚を被るという点において、急性疼痛と異なる。疼痛は、熱痛覚過敏、低温痛覚過敏、または機械痛覚過敏によって惹起され得るか、あるいは熱異痛症、低温異痛症、および機械異痛症によって惹起され得る（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｐａｉｎ：Ｔｈｅ  ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｉｎ（１９９５）；Ｂｅｎｎｅｔｔ  Ｇ．Ｊ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｐａｉｎ，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｐａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  Ｖｏｌ．９，１０９−１１３頁、Ｄ．Ｂｏｒｓｏｏｋ編、１９９７年）。多くの場合において、慢性ニューロパシー性疼痛は、アヘン剤または非ステロイド性抗炎症鎮痛薬での処置に対して不十分に応答する。
【０００８】
カルバマゼピン（ＴｅｇｒｅｔｏｌTM）、ナトリウムチャネル遮断薬である鎮痙薬は、三叉神経痛において有効であると示されてきた。しかし、患者の１／３は、疼痛を緩和するために必要な用量での薬物に耐性であり得ない（Ｖｉｃｔｏｒら、Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ．第１１編、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  １９８７；２０３５−４０）。さらに、カルバマゼピンは、再生不良性貧血、顆粒球減少症、および過敏性反応を引き起こし得る（Ｃａｎａｖｅｒｏら、Ｐａｉｎ  ６０：２２９−３１（１９９５））。これらの重大な副作用は、用量に関連する。カルバマゼピンは、この効能についてＦＤＡによって承認された唯一の薬物である。
【０００９】
従って、慢性疼痛についてこれまで承認されてきた薬物は他にない。ラモトリジン（ラミクタル）は、痙攣を処置することについてＦＤＡによって承認されているナトリウムチャネル遮断薬である。この薬物はまた、慢性疼痛を処置するために有効であることが示されてきた（Ｌｕｎｄａｒｄｉら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ４８：１７１４（１９９７））。しかし、慢性疼痛の処置に必要な用量は、比較的高くそして副作用を生じる。この薬物の主な副作用は、重篤で、生命に危険を及ぼす可能性がある発疹である（ＤｉｃｈｔｅｒおよびＢｒｏｄｉｅ、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３３４：１５８３（１９９６））。
【００１０】
近年、ガバペンチン（ＮｅｕｒｏｎｔｉｎTM）（作用機構が不明な鎮痙薬）が慢性疼痛を処置するために有効であることが示されてきた（Ｒｏｗｂｏｔｈａｍら、ＪＡＭＡ  ２８０：１８３７−１８４２（１９９８）およびＢａｃｋｏｎｊａら、ＪＡＭＡ  ２８０：１８３１−１８３６（１９９８））。しかし、より高い用量が、慢性疼痛を処置するために必要である。胎児毒性であることに加えて、副作用（例えば、悪化した欠神発作および吐気）が、これらの高い用量に伴う。さらに、臨床試験において、ガバペンチンは、限定された効果を示した（すなわち、患者集団の５０％未満が有効性を示したが、プラセボで処置された患者は１５〜２０％が有効性を示した）。
【００１１】
プレガバリンは、ガバペンチンに追従する強力な化合物である。この化合物は、ガバペンチンと同様の活性を有し、そして現在は、ニューロパシー性疼痛についての臨床試験下にある（ＳＣＲＩＰ  ２３３０：８（１９９８））。
【００１２】
従って、ラモトリジン、カルバマゼピン、およびガバペンチンによって示される副作用を回避する、慢性疼痛および痙攣の処置が、必要である。本発明は、このような副作用を減少し、そして患者の応答速度を改善する組成物および方法を提供する。
【００１３】
（発明の要旨）
本発明は、ナトリウムチャネル遮断薬である第１試薬、ならびにガバペンチン、プレガバリン、それらの塩、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される第２試薬を含む薬学的組成物に関し；ここで、この第１試薬および第２試薬の総量は、慢性疼痛または痙攣を処置、予防、または改善するために有効である。好ましくは、この第１試薬および第２試薬は、相乗的な量で存在し、つまり、ナトリウムチャネル遮断薬、およびガバペンチンまたはプレガバリンもしくはそれらの塩のうち少なくとも１つは、単独で使用される場合、慢性疼痛または痙攣を処置または予防するために使用される量よりも少ない量で存在する。本発明はさらに、薬学的に受容可能なキャリアをさらに含み、かつ必要に応じて薬学的に受容可能な賦形剤を含むこのような組成物に関する。
【００１４】
本発明はまた、慢性疼痛または痙攣を処置、予防、または改善する方法に関し、この方法は、このような処置、予防、または改善の必要な患者に、ナトリウムチャネル遮断薬である第１試薬、ならびにガバペンチン、プレガバリン、それらの塩およびそれらの組み合わせからなる群より選択される第２試薬を投与する工程を包含し；ここで、この第１試薬および第２試薬の総量は、慢性疼痛または痙攣を処置、予防、または改善するために有効である。好ましくは、このナトリウムチャネル遮断薬、ならびにガバペンチンおよびプレガバリンのうち少なくとも１つは、相乗的な量で投与される。好ましくは、この２つの試薬は、本明細書中で規定されるように実質的に同時に投与される。このナトリウムチャネル遮断薬ならびにガバペンチンおよびプレガバリンのうち少なくとも１つは、別々にかまたは単一の薬学的組成物の一部として投与され得る。
【００１５】
本発明はまた、１つ以上の容器を含むキャリアを含む、慢性疼痛または痙攣の処置のためのキットに関し、この容器の一方は、ナトリウムチャネル遮断薬を含み、そしてこの容器のもう一方は、ガバペンチン、プレガバリン、それらの塩およびそれらの組み合わせからなる群より選択される試薬を含む。
【００１６】
（発明の詳細な説明）
本発明は、ガバペンチン、プレガバリン、その塩またはそれらの組み合わせを含む、ナトリウムチャネル遮断薬の投与が、慢性の疼痛および痙攣の処置、予防および／または改善に有効であるという発明に関する。本発明はまた、ガバペンチン、プレガバリン、その塩またはそれらの組み合わせを共に含む、相乗作用量の少なくとも１つのナトリウムチャネル遮断薬を用いて、慢性の疼痛および痙攣を処置、予防および／または改善することが可能であるという発見に関する。
【００１７】
有用な第１試薬および第２試薬が、以下の節において記載される。第１試薬は、単一のナトリウムチャネル遮断薬であり得るか、または２以上のナトリウムチャネル遮断薬であり得る。同様に、第２試薬は、単一の化合物であり得るか、または２以上の化合物の混合物であり得る。
【００１８】
本発明は、ナトリウムチャネル遮断薬である第１試薬、およびガバペンチン、プレガバリン、その塩およびそれらの組み合わせからなる群から選択される第２試薬を含む、薬学的組成物に関し、ここで、上記第１試薬および第２試薬の総量は、慢性の疼痛または痙攣の処置、予防または改善するのに有効な量である。好ましくは、上記第１試薬および第２試薬は、慢性の疼痛または痙攣の処置、予防または改善するために相乗的に作用する。本発明は、さらに、薬学的に受容可能なキャリアを含み、そして必要に応じて薬学的に受容可能な賦形剤を含む、このような組成物にさらに関する。
【００１９】
本発明はまた、慢性の疼痛または痙攣の処置、予防、または改善する方法に関し、このような処置、予防、または改善を必要とする患者に第１試薬および第２試薬を投与する工程を包含する。この第１試薬は、ナトリウムチャネル遮断薬であり、そしてこの第２試薬は、ガバペンチン、プレガバリン、その塩およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。ここで、上記第１試薬および第２試薬の総量は、慢性の疼痛または痙攣の処置、予防および／または改善に有効である量である。好ましくは、上記ナトリウムチャネル遮断薬ならびに少なくとも１つのガバペンチンおよびプレガバリンが、相乗作用量で投与される。好ましい試薬は、実質的に同時に投与される。このナトリウムチャネル遮断薬ならびに少なくとも１つのガバペンチンおよびプレガバリンが、疼痛の処置（特に、慢性疼痛疾患の処置）の際に、分割してまたは単一の薬学的組成物の一部として投与され得る。このような障害としては、炎症性疼痛、術後性疼痛、変形性関節症疼痛（転移癌、三叉神経痛、急性疱疹性神経痛、帯状疱疹後の神経痛、糖尿病性ニューロパシー、カウザルギー、腕神経叢剥離、後頭神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー、線維筋肉痛、痛風、幻肢痛、灼熱痛、ならびに神経痛様の疼痛症候群、ニューロパシー疼痛症候群、および特発性疼痛症候群の他の形態に関連する）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２０】
従って、本発明の１つの局面は、上に列挙される疼痛の処置のための方法である。炎症性疼痛、ニューロパシー性疼痛、癌性疼痛、術後性疼痛、および未知の起点の疼痛である特発性疼痛（例えば、幻肢疼痛）のような疼痛が、特に挙げられる。ニューロパシー性疼痛は、末梢感覚神経の損傷または感染によって生じる。末梢神経損傷、疱疹ウイルス感染、糖尿病、カウザルギー、神経叢剥離、神経腫、肢切断、および脈管炎からの疼痛が挙げられるが、これらに限定されない。ニューロパシー性疼痛はまた、慢性のアルコール症、ヒト免疫不全ウイルス感染、甲状腺機能低下症、尿毒症、またはビタミン欠乏症による神経損傷により引き起こされる。ニューロパシー性疼痛としては、神経損傷（例えば、糖尿病から受ける疼痛）により引き起こされる疼痛が挙げられるが、これに限定されない。
【００２１】
本発明の別の局面は、上記のような痙攣を処置するための方法に関する。
【００２２】
（ガバペンチンおよびプレガバリン）
本発明の組成物および方法に使用する１つの試薬（第２試薬と呼ぶ）は、ＧＡＢＡ（４−アミノブタン酸）の誘導体である。ガバペンチンは、化合物（１−（アミノメチル）シクロヘキサン酢酸）を同定するために使用される一般的な用語である。化合物はまた、水和物として存在し得、そしてこの化合物は、非結晶性形態または結晶性形態で存在し得る。例えば、米国特許第４，８９４，４７６号は、結晶性ガバペンチン一水和物およびそれを作製するための方法を開示する。ＰＣＴ出願公開第ＷＯ９９／６１４０８は、非水和ガバペンチン多形体を開示する。ＰＣＴ出願公開第９８／２８２５５は、ガバペンチン（形態ＩＩおよび形態ＩＩＩ）の代替の結晶性形態、およびこれらの形態を作製するための方法を開示する。ガバペンチンは、本発明において、その全形態で有用である。好ましい形態としては、米国特許第４，０２４，１７５号、同第４，０８７，５４４号、および同第４，８９４，４７６号に記載される形態が挙げられる。ガバペンチンはまた、塩（例えば、塩酸塩）を形成し得る。ガバペンチンの塩は、本発明の範囲内に含まれる。
【００２３】
プレガバリンは、化合物（３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸）を同定するために使用される一般的な用語である。この化合物は、立体中心および３Ｓ−エナンチオマーを有し、（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸は、より活性な立体異性体である。本発明において、ラセミ混合物またはエナンチオマー過剰の３Ｓ−立体異性体を有する混合物が好ましい。この化合物は、本発明において、非結晶かまたは結晶にかかわらず、無水かまたは水和にかかわらず全ての形態で有用である。プレガバリンは、塩の形態でも存在し得、これは、本発明の範囲内に含まれる。
【００２４】
ガバペンチンおよびプレガバリンは、この化合物により大きな安定性を与えるように処方され得る。ガバペンチンおよびプレガバリンの封入のための有用な賦形剤としては、中性アミノ酸（例えば、グリシンおよびＬ−バリン）；および湿潤剤（エチレングリコール、プロピレングリコールおよびグリセリン）が挙げられる。活性化合物がまた、ポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン）で、凝集した粉末としてコーティングされて、よりよい安定性および処理特性を提供し得る。
【００２５】
（ナトリウムチャネル遮断薬）
本発明の組成物および方法の第１試薬は、ナトリウムチャネル遮断薬である。
【００２６】
化合物を、本明細書中に記載される電気生理学的アッセイおよび結合アッセイによってＮａ+チャネル遮断活性について試験し得る。好ましいナトリウムチャネル遮断特性は、電気生理学的アッセイにおいて約１００μＭ以下のＫｉを示す。好ましくは、ナトリウムチャネル遮断薬は、１０μＭ以下のＫｉを示す。最も好ましくは、このナトリウムチャネル遮断薬は、約１．０μＭ以下のＫｉを示す。
【００２７】
本発明の実施において使用され得るナトリウムチャネル遮断薬としては、本明細書中に記載されるような公知のナトリウムチャネル遮断薬のいずれかが挙げられ、これらは、以下の文献で開示される化合物を含む。
【００２８】
ＰＣＴ国際出願公開ＷＯ９６／４０６２８は、以下の式Ｉ
【００２９】
【化１】
2002541215.tif 000001
に示されるセミカルバゾンを開示し、ここで、Ｒ1〜Ｒ4は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1-9アルキル、Ｃ3-9シクロアルキル、シアノ、Ｃ1-9アルコキシ、またはＣ6-10アルコキシであり；Ｒ5は、水素、Ｃ1-9アルキル、Ｃ3-9シクロアルキル、またはＣ6-10アリールであり；そしてＸは、酸素または硫黄である。この化合物は、抗痙攣薬として有用であることが開示される。
【００３０】
ＰＣＴ国際出願公開ＷＯ９８／４７８６９は、ナトリウムチャネル遮断薬として作用する、ＷＯ９６／４７８６９において特許請求される化合物を開示する。さらに、これは、式ＩＩ：
【００３１】
【化２】
2002541215.tif 000002
に示されるナトリウムチャネル遮断性のセミカルバゾンおよびチオセミカルバゾン、あるいはその薬学的に受容可能な塩またはプロドラックを開示し、ここで
Ｙは、酸素または硫黄であり；
Ｒ1は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはカルボキシアルキルであり；
Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、またはカルボキシアルキルであり、あるいはＲ21は、上記に規定される通りであり、そしてＲ22およびＲ23は、結合する窒素原子と一緒になって、複素環を形成し、これには、ピペリジン、ピペラジン、またはモルホリンが挙げられ；
Ａ1およびＡ2は、独立して、アリール、ヘテロアリール、飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環、または飽和もしくは部分的に不飽和の複素環であり、これらのいずれかは、必要に応じて置換され；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ24、ＣＲ25Ｒ26、Ｃ（Ｏ）、ＮＲ24Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ24、ＳＯ、ＳＯ2、または共有結合であり；
Ｒ24は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはカルボキシアルキルであり；そして
Ｒ25およびＲ26は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはカルボキシアルキルである。
【００３２】
**ＰＣＴ国際出願公開ＷＯ９９／２６６１４（出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９８／２４９６５（１９９８年１１月２０日出願）は、式ＩＩＩ：
【００３３】
【化３】
2002541215.tif 000003
によって表されるナトリウムチャネル遮断薬またはその薬学的に受容可能な塩もしくはそのプロドラッグを開示し、ここで：
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはカルボキシアルキルであり；
Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、もしくはカルボキシアルキルであるか、またはＲ5が、上記のように規定され、かつＲ6およびＲ7が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、複素環を形成し；
Ａ1およびＡ2は、独立して、アリール、へテロアリール、飽和もしくは部分不飽和の炭素環、または飽和もしくは部分不飽和の複素環であり、これらのいずれかは、必要に応じて置換され；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ8、ＣＨ2、Ｃ（Ｏ）、ＮＲ8Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ8、ＳＯ、ＳＯ2または共有結合の１つであり；ここで
Ｒ8は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキアルキルまたはカルボキシアルキルであり；
ｎは、０、１、２または３である。
【００３４】
**ＰＣＴ国際出願公開ＷＯ９９／３９７１２（出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９９／０２４１９、１９９９年２月４日出願）は、式ＩＶ：
【００３５】
【化４】
2002541215.tif 000004
によって表されるナトリウムチャネル遮断薬またはその薬学的に受容可能な塩もしくはそのプロドラッグを開示し、ここで：
Ｒ1およびＲ2は、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、またはカルボキシアルキルであり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはカルボキシアルキル、あるいはＲ3およびＲ4が、上記のように定義され、かつＲ5およびＲ6が、それらが結合する窒素原子と一緒になって複素環（ピペリジン、ピペラジン、モルホリンを含む）を形成し；
Ａ1およびＡ2は、独立して、アリール、へテロアリール、飽和もしくは部分不飽和の炭素環または飽和もしくは部分不飽和の複素環であり、これらのいずれかは、必要に応じて置換され；
Ｘは、Ｏ、Ｓ，ＮＲ7、ＣＨ2、Ｃ（Ｏ）、ＮＲ7Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ7、ＳＯ、ＳＯ2または共有結合の１つであり；ここで
Ｒ7は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、またはカルボキシアルキルであり；
ｎは、０、１、２または３であり；
ｍは、０、１、２または３である。
【００３６】
ＰＣＴ国際出願公開ＷＯ９８／０８８４２は、式Ｖ：
【００３７】
【化５】
2002541215.tif 000005
を有するナトリウムチャネル遮断薬またはその塩を開示し、ここで、Ｒ1およびＲ2は、各々、水素、置換され得る低級アルキルまたはアシルを表し；Ｒ3、Ｒ4およびＲ5の各々は、置換され得る低級アルキルまたは置換され得る低級アルコキシを表し、あるいは一緒になったＲ4またはＲ5は、５または６員環の炭素環式基を表し；Ｒ6は、低級アルキルを表し；Ａｒは、置換され得る芳香族基を表し；環Ａは、置換され得る５〜８員環の窒素含有複素環式環を表し；Ｘは、置換され得る低級アルキレンを表し；Ｙは、炭素または窒素を表し；Ｚａは、ＣＨ2、ＣＯＣＨ2、ＯＣＨ2、ＳＣＨ2、ＮＨＣＨ2などを表し；Ｚｂは、結合または置換され得、かつＯ、ＮまたはＳを含み得る二価脂肪族炭化水素基を表し；そしてｍは、１〜３の整数を表す。
【００３８】
米国特許第５，４４９，６９２号は、式ＶＩ：
【００３９】
【化６】
2002541215.tif 000006
を有する化合物および薬学的に受容可能なその塩を開示し、ここで、ｎは、１〜４の整数であり；ＲおよびＲ1の各々は、同一であっても異なってもよく、水素、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはＣ1〜Ｃ4アルコキシであり；Ｒ2は、水素またはＣ1〜Ｃ4アルキルであり；そしてここで、同時にＲが水素であり、Ｒ1が、水素またはハロゲンであり、かつｎが、１である場合、Ｒ2は、水素またはメチル以外であり；ならびに式ＶＩａ：
【００４０】
【化７】
2002541215.tif 000007
の化合物およびその薬学的に受容可能なその塩を開示し、ここで、Ｒ3は、ハロゲンである。
【００４１】
本発明の実施において有用な他のナトリウムチャネル遮断薬化合物としては、式ＶＩＩ：
【００４２】
【化８】
2002541215.tif 000008
を有する、ＰＣＴ国際出願公開ＷＯ９７／０５１０２に開示される化合物および薬学的に受容可能なその塩が挙げられ、ここで、ｎは、０、１、２または３であり；Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ2−または−ＮＨ−であり；ＲおよびＲ1の各々は、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシまたはトリフルオロメチルであり；Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の各々は、独立して水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ3〜Ｃ7シクロアルキルである。
【００４３】
本発明の実施において有用な他のナトリウムチャネル遮断薬としては、式ＶＩＩＩ：
【００４４】
【化９】
2002541215.tif 000009
を有する、米国特許第５，４４６，０６６号に開示される化合物または薬学的に受容可能なその塩が挙げられ、ここで、ｎは、０または１〜３の整数であり；ＲおよびＲ1の各々は、同一であっても異なってもよく、水素、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはＣ1〜Ｃ4アルコキシであり；Ｒ2は、水素または必要に応じてヒドロキシで置換されるＣ1〜Ｃ4アルキルであり；Ｒ3およびＲ4の各々は、独立して、水素またはＣ1〜Ｃ4アルキル；であり；ならびに式ＶＩＩＩａ：
【００４５】
【化１０】
2002541215.tif 000010
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩が挙げられ、ここで、Ｒ5は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはＣ1〜Ｃ4アルコキシである。
【００４６】
本発明の実施において有用な他のナトリウムチャネル遮断薬化合物としては、式ＩＸ：
【００４７】
【化１１】
2002541215.tif 000011
を有する、米国特許第５，２３６，９５７号に開示される化合物およびその薬学的に受容可能な塩が挙げられ、ここで、Ｒは、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、フリル、チエニル、ピリジルまたは非置換フェニルまたは置換フェニルであり；Ａは、−（ＣＨ2）m−または−（ＣＨ2）p−Ｘ−（ＣＨ2）q−基であり、ここで、Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ4−であり；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ3’は、水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルであり、ｎ、ｍ、ｐおよびｑは、０または１〜３の整数であり；そしてＲ5およびＲ6の各々は、独立して水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルである。
【００４８】
本発明の実施において有用な他のナトリウムチャネル遮断薬としては、式Ｘ：
【００４９】
【化１２】
2002541215.tif 000012
を有する、ＰＣＴ国際出願公開ＷＯ９８／４３９６４に開示される化合物および薬学的に受容可能なその塩が挙げられ、ここで、ｎは、０または１〜３の整数であり；Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；ＲおよびＲ1の各々は、同一であっても異なってもよく、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシまたはトリフルオロメチルであり；Ｒ2、Ｒ5およびＲ6の各々は、同一であっても異なってもよく、水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；Ｒ3およびＲ4の各々は、同一であっても異なってもよく、水素またはＣ1〜Ｃ6アルキル、あるいは隣接炭素原子と一緒になったＲ3もしくはＲ4は、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル環を形成する。
【００５０】
他のナトリウムチャネル遮断薬化合物は、本発明の実施において使用され得、この化合物としては、式ＸＩおよびＸＩＩ：
【００５１】
【化１３】
2002541215.tif 000013
を有する、米国特許出願番号第６０／１２６，５５３号に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和化合物が挙げられ、ここで：
Ｒ1およびＲ4は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ16、Ｓ（Ｏ）Ｒ16、ＳＯ2Ｒ16（これらのすべては、必要に応じて置換される）からなる群から独立して選択され；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5およびＲ6は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、またはカルボキシアルキルからなる群から独立して選択されるか、あるいはそれらが結合する炭素原子と一緒になって、炭素環または複素環を形成する。一緒になったＲ2およびＲ3またはＲ5およびＲ6によって形成される架橋の例としては、−ＯＣＨ2Ｏ−、−ＯＣＦ2Ｏ−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ−、−ＣＨ2Ｎ（Ｒ17）ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（Ｒ17）ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｎ（Ｒ17）ＣＨ2ＣＨ2−および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−が挙げられ；ここで、Ｒ17は、水素、アルキル、シクロアルキルであり；
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、およびＲ15は、水素、ハロ、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、飽和または部分不飽和の複素環、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、へテロアリールアルキル、へテロアリールアルケニル、へテロアリールアルキニル、シクロアルキルアルキル、へテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、ニトロ、アミノ、ウレイド、シアノ、アシルアミノ、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、カルボニルアミドまたはアルキルチオールからなる群から独立して選択され；あるいは、Ｒ11およびＲ12またはＲ12およびＲ13は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、炭素環または複素環を形成する。一緒になったＲ11およびＲ12またはＲ12およびＲ13によって形成される架橋の例は、−ＯＣＨ2Ｏ−、−ＯＣＦ2Ｏ−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ−、−ＣＨ2Ｎ（Ｒ17）ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（Ｒ17）ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｎ（Ｒ17）ＣＨ2ＣＨ2−および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であり；ここで、Ｒ17は、上記のように規定され；
Ｒ16は、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリールまたはへテロアリールからなる群から選択され；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ17、ＣＨ2、Ｃ（Ｏ）、ＮＲ17Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ17、ＳＯ、ＳＯ2、または共有結合の１つであり、ここでＲ17は、上記のように規定される。
【００５２】
本発明の組成物および方法において、ナトリウムチャネル遮断薬として使用され得る例示的化合物としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
リドカイン；
テトラカイン；
フェニトイン；
カルバマゼピン；
ラモトリジン；
５−（２，３，５−トリクロロフェニル）−２，４−ジアミノ−ピリミジン（ＢＷ１００３Ｃ８７）；
４−アミノ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（２，３，５−トリクロロフェニル）ピリミジン（ＢＷ６１９Ｃ８９）；
ゾニサミド；
リルゾール（Ｒｉｌｕｚｏｌｅ）；
リファリジン（Ｌｉｆａｒｉｚｉｎｅ）；
（＝）−ｃｉｓ−３，４−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（１−ピロリジニル）−シクロヘキシル］−ベンズアミド（Ｕ５４４９４Ａ）；
Ｎ−［３−（２，６−ジメチル−１−ピペリジニル）］−α−フェニルベンゼンアセトアミド（ＰＤ８５６３９）；
ラリトリン；
Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−Ｎ−４−ピリジニルウレア（ＣＩ９５３）；
フルアリジン（Ｆｌｕａｒｉｚｉｎｅ）；
ベラパミル；
カルベジロール；
Ｎ−アセナフタ−５−イル−Ｎ’−４−メトキシナフチルグアニジン  ＣＮＳ１２３７；
メキシレチン；
アミトリプチリン；
１−（４−（４−フルオロフェノキシ）ベンジル）セミカルバジド；
５−メチルチオ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
５−メチルスルフィニル−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
３−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
３−［４−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
３−［４−（４−メトキシフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
３−［４−（３−クロロ−２−シアノフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
３−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
３−［４−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
１−［３−［４−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール］エタノン；
２−メチル−１−［３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール］プロパノン；
３−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−２−カルボキサミド；
１−メタンスルホニル−３−（４−フェノキシ）フェニル−１Ｈ−ピラゾール；
１−（４−フェノキシベンジル）セミカルバジド；
１−（４−（４−フルオロフェノキシ）ベンジル）セミカルバジド；
１−（４−（４−クロロフェノキシ）ベンジル）セミカルバジド；
１−（４−（４−ブロモフェノキシ）ベンジル）セミカルバジド；
１−（４−（４−メトキシフェノキシ）ベンジル）セミカルバジド；
１−（４−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）ベンジル）セミカルバジド；
１−（４−（４−メチルフェノキシ）ベンジル）セミカルバジド；
１−（４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ベンジル）セミカルバジド；
１−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）ベンジル）セミカルバジド；
１−（４−（４−ニトロフェノキシ）ベンジル）セミカルバジド；
１−（４−（３−メチルフェノキシ）ベンジル）セミカルバジド；
１−（４−（４−ｔ−ブチルフェノキシ）ベンジル）セミカルバジド；
１−（４−（４−プロピルフェノキシ）ベンジル）セミカルバジド；
１−（４−（４−ｓ−ブチルフェノキシ）ベンジル）セミカルバジド；
１−（４−（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）ベンジル）セミカルバジド；
１−（４−シクロヘキシルオキシベンジル）セミカルバジド；
１−（４−シクロヘプチルオキシベンジル）セミカルバジド；
１−（４−（５−インダニルオキシ）ベンジル）セミカルバジド：
１−（４−（６−キノリニルオキシ）ベンジル）セミカルバジド：
１−（４−（４−フルオロフェノキシ）−３−フルオロベンジル）セミカルバジド；
１−（４−テトラヒドロピラニルオキシ）ベンジル）セミカルバジド；
１−（４−（４−フルオロフェノキシ）ベンジル−４−メチルセミカルバジド；
１−（４−（４−フルオロフェノキシ）ベンジル）−２−メチルセミカルバジド；
２−（４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−（４−フルオロフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−（３，４−メチレンジオキシベンジルオキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−シクロヘキシルオキシベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−（２−アダマンタノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ベンジルアミド−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−（６−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−（４−ニトロフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−（４−テトラヒドロピラノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−（４−クロロフェノキシ）ベンジルアミノ−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−（４−メチルフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−（５−インダノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−シクロヘプトキシベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−（１−メチル−４−ピペリジノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−（ｅｘｏ−２−ノルボルノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（３−（４−フルオロフェノキシ）−５−ピリジルメチルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−（４−ピリジノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（３−フルオロ−４−（４−フルオロフェニル）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−（２−ピリミジノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−（６−キノリノキシ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−（Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノ）ベンジルアミノ）−２−メチル−プロパンアミド；
２−（４−ジフェニルメトキシ）ベンジルアミノ−２−メチル−プロパンアミド；および
２−（４−トリフェニルメトキシ）ベンジルアミノ−２−メチル−プロパンアミド；
またはこれらの薬学的に受容可能な塩、水和物またはエステル。
【００５３】
特定のナトリウムチャネル遮断薬（ガバペンチンおよびプレガバリン）は、光学異性体（複数）として存在し得、そして本発明は、このような光学異性体のラセミ混合物、ならびに個々のエナンチオマーの両方を含み、個々のエナンチオマーは、当業者に周知の方法に従って分離され得る。
【００５４】
本明細書において開示される本発明は、全ての開示される化合物の薬学的に受容可能な塩を含むことを意味する。薬学的に受容可能な塩としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩など）；アルカリ土類金属（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩など）；有機アミン塩（例えば、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩など）；無機酸塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩など）；有機酸塩（例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩など）；スルホン酸塩（例えば、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩など）；アミノ酸塩（例えば、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩など）。
【００５５】
本明細書に開示される本発明はまた、開示される化合物のプロドラッグを含むことを意味する。プロドラッグは、インビボで活性な親薬物（ｐａｒｅｎｔ  ｄｒｕｇ）を放出する、任意の共有結合で結合されるキャリアと考えられる。プロドラッグの例としては、ヒドロキシアルキル置換基またはアミノアルキル置換基を有する化合物のエステルまたはアミドが挙げられ、そしてこれらは、このような化合物を酸無水物（例えば、無水コハク酸）と反応させることにより調製され得る。
【００５６】
本明細書に開示される化合物のいくつかは、１つ以上の不斉中心を含み得、従ってエナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性体形態を生じ得る。本発明はまた、ラセミ混合物、それらの分割された形態の混合物、ならびに当業者に周知の方法に従って分離され得る個々のエナンチオマーを含むことを意味する。本明細書中に記載される化合物が、オレフィン二重結合または幾何非対称性の他の中心を含む場合、および他に記載されない場合、Ｅ幾何異性体およびＺ幾何異性体の両方を含むことが意図される。全ての互変異性体もまた、本発明に含まれることが意図される。
【００５７】
本明細書中で使用される場合、用語「立体異性体」は、空間における個々の分子の原子の配向においてのみ異なる個々の分子の全ての異性体に関する一般的な用語である。この用語は、エナンチオマー、および鏡像が自身と異なる、１つより多くのキラル中心を有する化合物の異性体（ジアステレオマー）を含む。
【００５８】
用語「キラル中心」とは、４つの異なる基が結合される炭素原子をいう。
【００５９】
用語「エナンチオマー」または「エナンチオマーの（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ）」とは、その鏡像と重ならず、従って光学活性な分子をいい、ここでエナンチオマーは、偏光面を一方の方向に回転し、そしてその鏡像は、偏光面を反対の方向に回転する。
【００６０】
用語「ラセミ（の）」とは、等しい割合のエナンチオマーの混合物をいい、これは光学不活性である。
【００６１】
用語「分割」とは、分子の２つのエナンチオマー形態のうちの１つの分離または濃縮または減損をいう。語句「エナンチオマー過剰率」とは存在する一方のエナンチオマーが、その鏡像分子よりも大きい濃度である混合物をいう。
【００６２】
ナトリウムチャネル遮断薬、ガバペンチンおよびプレガバリンは、当業者に公知の方法を使用して調製され得る。
【００６３】
本発明の範囲内の組成物は、ナトリウムチャネル遮断薬、ガバペンチンおよび／またはプレガバリンが、その意図された目的を達成するために有効な量で含まれる全ての組成物を含む。ナトリウムチャネル遮断薬、ガバペンチンおよび／またはプレガバリンの量は、好ましくは各々の化合物が単一の試薬として単独で用いられる場合に必要とされる量より少ない。それぞれの必要性は変化するが、各成分の有効量の最適範囲の決定は、当該分野における技術範囲内である。代表的には、ナトリウムチャネル遮断薬は、哺乳動物（例えば、ヒト）に、１日あたり、処置される哺乳動物の体重の０．１〜１０ｍｇ／ｋｇまたはその薬学的に受容可能な塩の等価量の用量で経口投与され得る。ガバペンチンおよび／またはプレガバリンは、約５０〜約３２００ｍｇ／日、好ましくは、約１５０〜約２４００ｍｇ／日、そしてより好ましくは３００〜１８００ｍｇ／日の用量で、または、その薬学的に受容可能な塩の等価量の用量で経口投与され得る。筋内注射については、用量は一般的に経口用量の約２分の１である。代表的に、プレガバリンは、ガバペンチンよりも低い用量で投与され得る。
【００６４】
第１試薬に関して、例示的な単位経口用量は以下を含む：
カルバマゼピンについて、約５０〜約１５００ｍｇ／日、好ましくは約１００〜約８００ｍｇ／日、より好ましくは約１００〜約６００ｍｇ／日、そして最も好ましくは約１００〜約４００ｍｇ／日；または
ラモトリジンについて、約５０〜約１２００ｍｇ／日、好ましくは１００〜約６００ｍｇ／日、より好ましくは約１００〜約４５０ｍｇ／日、そして最も好ましくは約１００〜約３００ｍｇ／日；または
Ｃｏ  １０２８６２について、約５０〜約１２００ｍｇ／日、好ましくは約２００〜約９００ｍｇ／日、より好ましくは約２００〜約７５０ｍｇ／日、そして最も好ましくは約２００〜約６００ｍｇ／日のＣｏ  １０２８６２。
【００６５】
第１試薬についてのさらなる有用な単位経口用量は、以下を含む：
約４００〜約８００ｍｇ／日のカルバマゼピン、
約２００〜約６００ｍｇ／日のラモトリジン
約３５０〜約９００ｍｇ／日のＣｏ  １０２８６２。
【００６６】
第２試薬に関して、例示的な単位経口用量は、以下を含む：約１００〜約３２００ｍｇ／日のガバペンチン、好ましくは約１００〜約１８００ｍｇ／日のガバペンチン、そしてより好ましくは約１５０〜約９００ｍｇ／日のガバペンチン；または
約７５〜約９００ｍｇ／日のプレガバリン、好ましくは７５〜約４５０ｍｇ／日のプレガバリン。
【００６７】
別の有効範囲は、約３００〜約１８００ｍｇ／日のガバペンチンである。別の有効範囲は、約１５０〜約９００ｍｇ／日のガバペンチンである。
【００６８】
単位用量は、毎日１回以上、１つ以上の錠剤として投与され得る。
【００６９】
精製していない（ｒａｗ）化学物質としてナトリウムチャネル遮断薬であるガバペンチンおよびプレガバリンを投与することに加えて、この化合物は、薬学的に使用され得る調製物への化合物の加工を容易にする、賦形剤および補助物質（ａｕｘｉｌｉａｒｙ）を含む適切な薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的調製物の一部として投与され得る。好ましくは、調製物（特に、経口的に投与され得かつ好ましい型の投与に用いられ得る調製物（例えば、錠剤、糖衣錠およびカプセル剤）およびまた、直腸に投与され得る調製物（例えば、坐剤）ならびに注射によるまたは経口的な投与のために適切な溶液）は、約０．０１％〜約９９％、好ましくは約０．２５％〜約７５％の活性な化合物を賦形剤とともに含む。
【００７０】
本発明の範囲にはまた、ナトリウムチャネル遮断薬であるガバペンチンおよびプレガバリンの非中毒性の薬学的に受容可能な塩が含まれる。酸付加塩は、特定の化合物の溶液を、薬学的に受容可能な非中毒性酸（例えば、塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸、シュウ酸、ジクロロ酢酸など）の溶液と混合することによって形成される。塩基性塩は、特定の化合物の溶液を、薬学的に受容可能な非中毒性塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウムなど）の溶液と混合することによって形成される。
【００７１】
本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物の有益な作用を経験し得る任意の動物へと投与され得る。このような動物の中でも最も重要なのは、哺乳動物（例えば、ヒト）であるが、本発明は、そのように限定されることを意図しない。
【００７２】
本発明の薬学的組成物は、その意図される目的を達成する任意の手段によって投与され得る。例えば、投与は、非経口経路、皮下経路、静脈内経路、筋肉内経路、腹腔内経路、経皮経路または頬内経路によって行われ得る。あるいは、または同時に、投与は、経口経路によって行われ得る。投与される投薬量は、レシピエントの年齢、健康および体重、並行処置の種類（存在する場合）、処置の頻度および所望される作用の性質に依存する。
【００７３】
本発明の実施においては、ナトリウムチャネル遮断薬であるガバペンチンおよびプレガバリンは、好ましくは実質的に同時に投与される。「実質的に同時」によって、ナトリウムチャネル遮断薬であるガバペンチンおよびプレガバリンが、ナトリウムチャネル遮断薬であるガバペンチンおよびプレガバリンの有効血液レベルが同時に達成される限り、連続してまたは同時に投与されることを意味することが意図される。連続投与が選択される場合、第１試薬または第２試薬が、最初に投与され得る。ナトリウムチャネル遮断薬であるガバペンチンおよびプレガバリンが単一投薬形態の一部として投与されることが好ましい。
【００７４】
本発明の薬学的調製物は、例えば、従来の混合、造粒、糖衣錠製造、溶解または凍結乾燥プロセスによって、それ自体が公知の様式で製造される。従って、経口用途のための薬学的調製物は、（所望されるかまたは必要な場合、適切な補助物質を添加した後に）活性な化合物を固体の賦形剤と合わせること（必要に応じて、得られる混合物を粉砕すること、および顆粒混合物を加工すること）によって得られて、錠剤または糖衣錠コアが得られ得る。
【００７５】
適切な賦形剤は、特にフィラー（例えば、ラクトースまたはスクロースのような糖、マンニトールまたはソルビトール、セルロース調製物および／またはリン酸カルシウム（例えば、リン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム）など）ならびに結合剤（例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、イネデンプン、ジャガイモデンプンを用いるデンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドンなど）である。所望の場合、上記のデンプンおよびまたカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸もしくはその塩（例えば、アルギン酸ナトリウム）のような崩壊剤もまた添加され得る。補助物質は、上記の全て、流動調節剤および滑沢剤（例えば、シリカ、滑石、ステアリン酸もしくはその塩（例えば、ステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウム）および／またはポリエチレングリコール）である。糖衣錠コアは、所望の場合は胃液に耐性である、適切なコーティングを伴って提供される。この目的のために、濃縮糖溶液が用いられ得、この濃縮糖溶液は必要に応じて、アラビアゴム、滑石、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液および適切な有機溶媒または溶媒混合物を含み得る。胃液に対して耐性であるコーティングを生成するために、適切なセルロース調製物（例えば、フタル酸アセチルセルロースまたはフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｍｅｔｈｙｌ−ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ｐｈｔｈａｌａｔｅ））の溶液が用いられる。染料または色素は、例えば、同定のため、または活性化合物の用量の組み合わせを特徴付けるために錠剤または糖衣錠コーティングへと添加され得る。
【００７６】
経口的に使用され得る他の薬学的調製物としては、ゼラチン製の押し込みはめ（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ）カプセル剤ならびにゼラチンおよび可塑剤（例えば、グリセロールまたはソルビトール）製の封入されたソフトカプセル剤が挙げられる。押し込みはめカプセル剤は、ラクトースのようなフィラー、デンプンのような結合剤および／または滑石もしくはステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤および必要に応じて安定剤と混合され得る顆粒の形態の活性な化合物を含み得る。ソフトカプセル剤では、活性な化合物は好ましくは、適切な液体（例えば、脂肪油または流動パラフィン）に溶解または懸濁される。さらに、安定剤が添加され得る。
【００７７】
直腸に用いられ得る可能な薬学的調製物としては、例えば、坐剤が挙げられる。この坐剤は、１以上の活性な化合物と坐剤基剤との組み合わせからなる。適切な坐剤基剤は例えば、天然もしくは合成のトリグリセリドまたはパラフィン炭化水素である。さらに、活性な化合物と基剤との組み合わせからなるゼラチン直腸カプセル剤を使用することもまた可能である。可能な基剤材料としては例えば、液体トリグリセリド、ポリエチレングリコールまたはパラフィン炭化水素が挙げられる。
【００７８】
非経口投与に適切な処方物としては、水溶性形態の活性な化合物の水溶液（例えば、水溶性塩およびアルカリ溶液）が挙げられる。さらに、適切な油性注射懸濁物としての活性な化合物の懸濁物が投与され得る。適切な脂肪親和性溶媒または脂肪親和性ビヒクルとしては、脂肪油（例えば、ゴマ油）または合成脂肪酸エステル（例えば、オレイン酸エチルもしくはトリグリセリドまたはポリエチレングリコール−４００（この化合物はＰＥＧ−４００に可溶性である））が挙げられる。水性注射懸濁物は、懸濁物の粘度を増加させる物質を含み得、このような物質としては、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールおよび／またはデキストランが挙げられる。必要に応じて、懸濁物はまた、安定剤を含み得る。
【００７９】
好ましいナトリウムチャネル遮断特性は、電気生理学的アッセイにおいて、約１００μＭ以下のＫｉを示す。好ましくは、ナトリウムチャネル遮断薬は、１０μＭ以下のＫｉを示す。最も好ましくは、ナトリウムチャネル遮断薬は、約１．０μＭ以下のＩＣ50を示す。ナトリウムチャネル遮断薬は、以下の電気生理学的アッセイおよび結合アッセイにより、それらのＮａ+チャネル遮断活性について、試験され得る。
【００８０】
（第１の電気生理学的アッセイ）：
（細胞調製）：Ｎａ+チャネルのｈＳｋＭ１アイソフォーム（ｉｓｏｆｏｒｍ）を安定に発現するＨＥＫ−２９３細胞（Ａ．Ｌ．Ｇｅｏｒｇｅ博士、Ｖａｎｄｅｒｂｉｌｔ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｈｏｏｌからの寛大な贈り物）を、以前に記載されたような（Ｖｅｒｄｏｏｒｎ，Ｔ．Ａ．ら、Ｎｅｕｒｏｎ  ４：９１９−９２８（１９９０））標準的な技術を使用して、培養した。電気生理学のために、細胞を３５ｍｍのペトリ皿（ポリ−Ｄ−リジンで予めコーティングした）に、１：４０の密度で、コンフルエントな培養物から再播種した日にプレートした。細胞は、プレーティングの２〜３日後に記録に適している。
【００８１】
（電圧感受性Ｎａ+電流のパッチ−クランプ記録）：細胞全体電圧クランプ記録を、従来のパッチ−クランプ技術（Ｈａｍｉｌｌら、Ｐｆｌｕｅｇｅｒｓ  Ａｒｃｈ．３９１：８５−１００（１９８１））を使用して、Ａｘｏｐａｔｃｈ  ２００Ａ増幅器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）を用いて行った。記録を、ニューロン解離後の２〜３時間以内に行った。記録チャンバを、外部溶液（１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、５．４ｍＭ  ＫＣｌ、１．８ｍＭ  ＣａＣｌ2、１ｍＭ  ＭｇＣｌ2、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ  グルコース、ｐＨ７．４（ＮａＯＨ））で、約１ｍｌ／分の速度で連続的に洗い流した。記録ピペットを、厚壁キャピラリー（ＷＰＩ、Ｓａｒａｓｏｔａ、Ｆｌ）から引き、そして口焼きした。このピペットの抵抗は、このピペットを内部溶液（１１０  ＣｓＦ、１０  ＮａＣｌ、５  ＭｇＣｌ2、１１  ＥＧＴＡ、１０  ＨＥＰＥＳを（ｍＭで）含む（ＣｓＯＨでｐＨを７．４に調整される））で満たした場合に、１〜３ＭΩの範囲であった。重量オスモル濃度を、外部溶液と内部溶液との間で、１５〜２０ｍｍｏｌ／ｋｇの差異に設定した（セル内の方が低い）。薬物および介在するウォッシュアウトを、流れパイプの直線アレイ（Ｄｒｕｍｍｏｎｄ  Ｍｉｃｒｏｃａｐｓ、２μＬ、６４ｍｍ長）を通して適用した。化合物を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解して、３０ｍＭのストック溶液を作製し、これを引き続いて、外部溶液中に希釈し、０．１〜１００μＭの最終濃度を得た。最も高い（１％）濃度において、ＤＭＳＯは、Ｎａ+電流の大きさをわずかにのみ阻害した。電流を室温（２２〜２５℃）で記録し、能動８極Ｂｅｓｓｅｌフィルター（Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｈａｖｅｒｈｉｌｌ、ＭＡ）を用いて５ｋＨｚでフィルターし、１０〜５０μ秒の間隔でデジタル化し、そしてＰｃｌａｍｐ６／Ｃｌａｍｐｅｘソフトウェアを備えるＤｉｇｉｄａｔａ  １２００アナログ／デジタルインターフェース（Ａｘｏｎ
Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用して格納した。必要な場合には、直列抵抗を、代表的には約７５％相殺した。薬物の阻害効力を、試験した化合物の濃度を増加させることにより誘導されるＮａ+電流のピーク振幅の減少を測定することにより、評価した。Ｎａ+電流は、膜電圧を、−１００ｍＶ〜−５０ｍＶの範囲にわたる保持電位から、−１０ｍＶのパルス電位までステップさせることにより、惹起された。この試験パルス持続時間は５〜１０ｍ秒であり、１Ｈｚ以下の周波数で繰り返した。濃度−阻害曲線を、式１に当てはめた：
Ｉ／Ｉcontrol＝１／（１＋（［化合物］／ＩＣ50））    式１
ここで、Ｉcontrolは、アンタゴニストの非存在下での最大Ｎａ+電流であり、［化合物］は、薬物濃度であり、そしてＩＣ50は、半最大阻害を生成する化合物の濃度である。
【００８２】
（代替の電気生理学的アッセイ）：
（細胞調製）：Ｎａ+チャネルのｒＢＩＩＡアイソフォームを安定に発現するＨＥＫ−２９３（ＮａＩＩＡ−Ｂ２）細胞株を、インハウスで樹立する。これらの細胞を、以前に記載されたような（Ｖｅｒｄｏｏｒｎ，Ｔ．Ａ．ら、Ｎｅｕｒｏｎ  ４：９１９−９２８（１９９０））標準的な技術を使用して、培養する。電気生理学のために、細胞を、ポリ−Ｄ−リジンで予めコーティングしたＣｅｌｌｗａｒｅ３５ｍｍのペトリ皿（ＢＩＯＣＯＡＴ、Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）に、約１０4細胞／皿の密度で、コンフルエントな培養物から再播種した日にプレートした。本発明者らの経験では、細胞は、プレーティングの２〜３日後の記録に適していた。
【００８３】
（電圧感受性Ｎａ+電流のパッチ−クランプ記録）：細胞全体電圧クランプ記録を、従来のパッチ−クランプ技術（Ｈａｍｉｌｌら、Ｐｆｌｕｅｇｅｒｓ  Ａｒｃｈ．３９１：８５−１００（１９８１））を使用して、Ａｘｏｐａｔｃｈ  ２００Ａ増幅器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）を用いて行う。記録チャンバを、外部溶液（１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、５．４ｍＭ  ＫＣｌ、１．８ｍＭ  ＣａＣｌ2、１ｍＭ  ＭｇＣｌ2、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ  グルコース（ＮａＯＨで調整してｐＨ７．４、重量オスモル濃度約３２０ｍｍｏｌ／ｋｇ））で、約１ｍＬ／分の速度で連続的に洗い流す。記録ピペットを、厚壁キャピラリー（ＷＰＩ、Ｓａｒａｓｏｔａ、Ｆｌ）から引き、そして口焼きした。このピペット抵抗は、これらのピペットを内部溶液（１３０  ＣｓＦ、２０  ＮａＣｌ、２  ＭｇＣｌ2、１０  ＥＧＴＡ、１０  ＨＥＰＥＳを（ｍＭで）含む（ＣｓＯＨでｐＨを７．４に調整、重量オスモル濃度約３１０ｍｍｏｌ／ｋｇ））で満たした場合に、１〜３ＭΩの範囲である。薬物および介在するウォッシュアウトを、流れパイプの直線アレイ（Ｄｒｕｍｍｏｎｄ  Ｍｉｃｒｏｃａｐｓ、２μＬ、６４ｍｍ長）を通して適用する。化合物を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解して、３０ｍＭのストック溶液を作製し、これを引き続いて、外部溶液中に希釈し、０．１〜１００μＭの最終濃度を得る。最も高い（１％）濃度において、ＤＭＳＯは、Ｎａ+電流の大きさをわずかにのみ阻害する。電流を室温（２２〜２５℃）で記録し、能動８極Ｂｅｓｓｅｌフィルター（Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｈａｖｅｒｈｉｌｌ、ＭＡ）を用いて３ｋＨｚでフィルターし、１０〜５０μ秒の間隔でデジタル化し、そしてＰｃｌａｍｐ６／Ｃｌａｍｐｅｘソフトウェアを備えるＤｉｇｉｄａｔａ  １２００アナログ／デジタルインターフェース（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用して格納する。必要な場合には、直列抵抗を、代表的には約７５％相殺する。
【００８４】
以下の電圧パルスプロトコルを使用して、化合物によるＮａ+チャネルの阻害の能力および動力学を評価する（図２）。
【００８５】
電流−電圧関係（ＩＶ曲線）（プロトコルＡ）を使用して、最大内部Ｎａ+電流が達成される電圧を報告した。この電圧を、実験を通して、試験電圧Ｖtとして使用した。定常状態不活化（または利用可能性）曲線（プロトコルＣ）を使用して、Ｎａ+チャネルのほぼ完全な（９５％以上）不活化を生じる電圧を得た；これは、この実験を通して、予備パルスを条件付けるための電圧Ｖcとして作用した。プロトコルＢは、チャネルがいかに速く、過分極した電圧における不活から回復するかを報告する。これにより、過分極ギャップの持続時間を設定し得、これを、Ｎａ+チャネルを不活化した化合物の結合の動力学の測定に使用した（プロトコルＤ）。コントロール条件下でのチャネル再プライミングは、迅速であった（最初の５〜１０ｍｓの間に９０％以上の回復）。薬物が実質的にこの再プライミングプロセスを遅延させる場合には、このインヒビターの不活性化されたチャネルに対する結合の動力学、ならびに定常状態親和性（ｋ+およびｋi）を正確に測定することが可能となる（プロトコルＤ）。ｋ+値を推定するために、異なる予備パルス持続時間を用いる連続的な試行におけるピーク電流の減少を、予備パルス持続時間、および単指数関数当てはめにより測定した時間定数（τ）の関数として、プロットした。次いで、アンタゴニスト濃度の関数としての１／τのプロットは、このアンタゴニストの巨視的な結合速度の算出を可能にした。Ｋi値を決定するために、定常状態における部分的応答により測定される部分的阻害曲線を、ロジスティック式に当てはめた：
Ｉ／Ｉcontrol＝１／（１＋（［アンタゴニスト］／Ｋi）p）    式２
ここで、Ｉcontrolは、アンタゴニストの非存在下での最大Ｎａ+電流であり、［アンタゴニスト］は、薬物濃度であり、Ｋiは、半最大阻害を生成するアンタゴニストの濃度であり、そしてｐは、傾きの係数である。
【００８６】
（結合アッセイ）：
ナトリウムチャネル遮断薬が、Ｎａ+チャネルの部位１または部位２のいずれかを調節する能力を、それぞれＹａｓｕｓｈｉ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６１：６１４９−６１５２（１９８６）およびＣｒｅｖｅｌｉｎｇ，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２３：３５０−３５８（１９８３）に十分に記載される手順に従って、決定し得る。ラット前脳膜を、Ｎａ+チャネルタンパク質の供給源として使用した。結合アッセイを、１３０μＭの塩化コリン中、３７℃で６０分間の、部位１および部位２に対してそれぞれ［3Ｈ］サキシトキシンおよび［3Ｈ］バトラコトキシンを放射リガンドとして伴うインキュベーションにおいて、実施した。
【００８７】
（インビボ薬理学）：
本発明の化合物を、ｉ．ｖ．、ｐ．ｏ．またはｉ．ｐ．注射の後のインビボでの抗痙攣薬活性について、マウスにおける多数の抗痙攣薬試験（最大電気ショック痙攣試験（ＭＥＳ）を含む）を使用して、試験し得る。最大電気ショック痙攣を、１５〜２０グラムの間の重量の雄性ＮＳＡマウスおよび２００〜２２５ｇの間の重量の雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおいて、Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ  ＥＣＴデバイス（Ｍｏｄｅｌ  ７８０１）を使用して、電流の印加（５０ｍＡ、６０パルス／秒、０．８ｍ秒パルス幅、１秒間の持続時間、Ｄ．Ｃ．、マウス；９９ｍＡ、１２５パルス／秒、０．８ｍ秒パルス幅、２秒間の持続時間、Ｄ．Ｃ．、ラット）により、誘導した。マウスを、緩い背面の皮膚をつかむことにより拘束し、そして生理食塩水でコーティングした角膜電極を、２つの角膜に対して軽く保持した。ラットをベンチ頂部で自由に運動させ、そして耳クリップ電極を使用した。電流を印加し、そして動物を、持続性の後肢伸筋応答の発生について、３０秒までの期間、観察した。持続性の痙攣を、身体の平面から９０°以上の後肢伸筋として、規定した。結果を、量子的様式で処理した。
【００８８】
化合物を、その抗侵害活性について、Ｈｕｎｓｋａａｒ，Ｓ．、Ｏ．Ｂ．Ｆａｓｍｅｒ、およびＫ．Ｈｏｌｅ、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  １４：６９−７６（１９８５）に記載されるようなホルマリンモデルにおいて、試験し得る。雄性Ｓｗｉｓｓ  Ｗｅｂｓｔｅｒ  ＮＩＨマウス（２０〜３０ｇ；Ｈａｒｌａｎ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を、全ての実験において使用した。食物を、実験の日に停止した。マウスをＰｌｅｘｉｇｌａｓｓビンに少なくとも１時間入れ、環境に馴化させた。馴化期間に続いて、マウスを秤量し、そしてｉ．ｐ．もしくはｐ．ｏ．で投与される目的の化合物、または適切な量のビヒクル（１０％Ｔｗｅｅｎ−８０）のいずれかを与えた。ｉ．ｐ．投薬の１５分後、およびｐ．ｏ．投薬の３０分後に、マウスにホルマリン（生理食塩水中５％ホルムアルデヒド溶液を２０μＬ）を、右後足の背面に注射した。マウスをＰｌｅｘｉｇｌａｓｓビンに移し、そして注射した足をなめることまたはその足に噛み付くことに費やした時間の量をモニターした。なめることおよび噛み付くことの期間を、ホルマリン注射後１時間にわたって、５分の間隔で記録した。全ての実験を、光サイクルの間、盲検の様式で行った。ホルマリン応答の早期の段階を、０〜５分の間でなめること／噛み付くこととして測定し、そして後期段階を、１５〜５０分測定した。ビヒクル処置グループと薬物処置グループとの間の差異を、片側分散分析（ＡＮＯＶＡ）により分析した。０．０５以下のＰ値を、有意とみなした。この化合物は、ホルマリン誘導性の足をなめる動作の急性第２段階をブロックする活性を有するので、急性および慢性の疼痛に効果的であると考えられる。
【００８９】
化合物を、末梢神経障害のＣｈｕｎｇモデルにおいて、慢性の疼痛の処置の可能性（抗異痛活性および抗痛覚過敏活性）について、試験し得る。２００〜２２５ｇの間の重量の雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットをハロタン（７０％空気と３０％酸素との混合物中１〜３％）で麻酔し、そしてこれらの体温を、恒温動物ブランケットを用いて、麻酔の間制御した。次いで、２ｃｍの背面正中切開を、Ｌ５およびＬ６のレベルで行い、そして脊髄傍筋群を、両側に収縮させた。次いで、Ｌ５およびＬ６の脊髄神経を露出させ、単離し、そして６−０絹縫合糸できつく結紮した。偽手術を実施して、対側性のＬ５およびＬ６の脊髄神経を、ネガティブコントロールとして露出した。
【００９０】
（接触異痛）：ラットを、ワイヤメッシュの床を有する上昇させた試験籠に移し、そして５〜１０分間、馴化させた。一連のＳｅｍｍｅｓ−Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎモノフィラメントを、後足の平坦な表面に適用し、この動物の撤退閾値を決定した。使用した第一のフィラメントは、９．１グラム（０．９６対数値）の座屈重量を有し、そして５回まで適用して、撤退応答を惹起するか否かを観察した。この動物が撤退応答を有する場合には、この系列で次に軽いフィラメントを５回まで適用して、それが応答を惹起し得るか否かを決定した。この手順を、応答がなくなるまで引き続く小さなフィラメントを用いて繰り返し、そして応答を惹起した最も軽いフィラメントを記録した。この動物が最初の９．１グラムのフィラメントから、撤退応答を有さない場合には、増加した重量の引き続くフィラメントを、フィラメントが応答を惹起するまで適用し、そしてこのフィラメントを記録した。各動物に対して、全ての時点において３回の測定を行い、平均の撤退閾値決定を生成した。試験を、薬物投与の前ならびに１、２、および２４時間後に実施した。接触異痛および機械的痛覚過敏試験を、連続的に実施した。
【００９１】
（機械的痛覚過敏）：ラットを、ワイヤメッシュの床を有する上昇させた試験籠に移し、そして５〜１０分間、馴化させた。わずかに鈍いニードルを、後足の平坦な表面に接触させ、皮膚を貫通することなく、皮膚の陥凹形成を引き起こした。このニードルの、コントロール足への投与は、代表的に、迅速なしり込み反応を引き起こし、短すぎてストップウォッチで時間測定できず、そして０．５秒の撤退時間を独断的に与えた。神経障害の動物の、手術した側の足は、鈍いニードルに対して誇張した撤退応答を示した。最大の撤退時間である１０秒間を、カットオフ時間として使用した。動物の両方の足についての撤退時間を、適用の間に５分間の回復時間を用いて、各時点において３回測定した。この３つの測定を使用して、各時点についての平均撤退時間を生成した。接触異痛および機械的痛覚過敏試験を、連続的に実施した。
【００９２】
化合物は、Ｂｕｃｈａｎら（Ｓｔｒｏｋｅ、補遺、１４８−１５２（１９９３））およびＳｈｅａｒｄｏｗｎら（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２３６：３４７−３５３（１９９３））およびＧｒａｈａｍら（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐ．２７６：１−４（１９９６））に記載される手順に従って、ラットまたはアレチネズミに生成される病巣および全体の虚血の後の、神経保護活性について試験され得る。
【００９３】
化合物は、Ｗｒａｔｈａｌｌら（Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  １３７：１１９−１２６（１９９６））およびＩｗａｓａｋｉら（Ｊ．Ｎｅｕｒｏ  Ｓｃｉ．１３４：２１−２５（１９９５））に記載の手順に従って、外傷性脊髄損傷の後の、神経保護活性について試験され得る。
【００９４】
本発明はまた、慢性の疼痛または痙攣を処置するためのキットに関し、このキットは１つ以上の容器を含むキャリアを含み、この容器の一方はナトリウムチャネル遮断薬を含み、そしてもう一方の容器は、ガバペンチンおよびプレギャバリンのうちの少なくとも一方を含む。このようなキャリアの例としては、医薬品をパッケージするために使用される箱、管などが挙げられる。容器の例としては、ビン（ｂｏｔｔｌｅ、ｊａｒ）、管などが挙げられる。
【００９５】
以下の実施例は、本発明の方法および組成物の例示であるが、限定ではない。臨床治療において通常遭遇し、そして当業者に明らかである種々の条件およびパラメーターの他の適切な改変および適応は、本発明の意図および範囲内である。
【００９６】
（実施例１）
（Ｃｏ  １０２８６２およびガバペンチンの同時投与）
Ｃｏ  １０２８６２およびガバペンチンの接触抗異痛効果を、単独または神経障害ラットのＣｈｕｎｇモデルと組合わせて試験した。図１に示されるように、１．２５ｇｍ／ｋｇのＣｏ  １０２８６２ｐ．ｏ．を受けたラットは、中程度の抗異痛効果を示したが、２５ｍｇ／ｋｇのガバペンチンｓ．ｃ．は、単独で与えられた場合、最小の効果を示すか、または全く効果を示さなかった。しかし、両方の化合物を一緒に与えた場合、個々に与えられたＣｏ  １０２８６２およびガバペンチンの効果を加えた場合よりも、非常に大きな撤退閾値が観察された。従って、この２つの薬物の組合わせは、相乗効果を有する。図１を参照のこと。
【００９７】
ここで本発明を完全に記載したが、本発明は、広範および等価な範囲の条件、処方物および他のパラメータ内で、本発明の範囲またはその任意の実施形態に影響することなく実施され得ることが、当業者により理解される。本明細書中で列挙される全ての特許、特許出願および刊行物は、その全体において本明細書中で参考として完全に援用される。
【図面の簡単な説明】
【図１】
図１は、ラットのニューロパシー疼痛のＣｈｕｎｇモデル（ＫｉｍおよびＣｈｕｎｇ、Ｐａｉｎ５０：３５５−３６３（１９９２））において、ガバペンチンおよびナトリウムチャネル遮断薬４−（４’−フルオロ−フェノキシ）ベンズアルデヒドセミカルバゾン（Ｃｏ  １０２８６２）の抗異痛症の相乗効果を示すグラフを示す。
【図２】
図２は、化合物によるＮａ+チャネルの阻害の能力および動力学を評価するために使用される、電圧パルスプロトコルを示す。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】図面
【訂正対象項目名】全図
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【図１】
2002541215.tif 000014
【図２】
2002541215.tif 000015