【誤訳訂正書】
【提出日】平成19年10月31日(2007.10.31)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【書類名】  明細書
【発明の名称】  ｐＨに依存するＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト
【技術分野】
関連出願についてのクロスリファレンス
本出願は、２００１年３月８日に出願の米国特許出願第６０／２７４，２０５号に対して優先権を主張する。本明細書と矛盾していない範囲に本願明細書において参考として引用する。
【背景技術】
ＮＭＤＡレセプターは、中枢神経系の神経単位の間で興奮させるシナプス伝達を媒介するグルタメートゲート（ｇｌｕｔａｍａｔｅ−ｇａｔｅｄ）イオンチャネルの亜類型である（Ｄｉｎｇｌｅｄｉｎｅ，Ｒ．ほか、［１９９９］「Ｔｈｅ  ｇｌｕｔａｍｅｔｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｏｎ  ｃｈａｎｎｅｌｓ」，（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ５１：７−６１）。ＮＭＤＡレセプターは、脳の最も広範囲にわたる興奮させる神経伝達物質レセプターの亜類型である。ＮＭＤＡレセプターの過剰な活性化は神経単位を殺し、そして、現在の証拠はＮＭＤＡレセプター活性化を癲癇、虚血性脳損傷、外傷性脳／脊髄損傷およびアルツハイマー病、ハンティングトン舞踏病およびＡｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ  Ｌａｔｅｒａｌ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ（ＡＬＳ）を含む様々な神経学的障害を意味する。
【０００３】
発作および脳外傷の動物のモデルにおいて、影響を受ける神経単位から放出されるグルタミン酸塩はＮＭＤＡレセプターを過剰刺激し得、そして、それは順番にニューロン死を引き起こす。ＮＭＤＡレセプターの過剰活性化が神経毒であるので、ＮＭＤＡレセプターをブロックする化合物は発作または頭部損傷の処置の候補と考えられた。多数の動物実験は、発作、脳および脊髄外傷の神経保護のターゲットとしてＮＭＤＡレセプターを確認して、脳虚血を含む設定を関連づけた。ＮＭＤＡレセプターブロッカーは、発作および外傷性脳損傷の実験的なモデルの損害を受ける脳組織の量を制限することに効果的である。（Ｃｈｏｉ，Ｄ．、「Ａｎｔａｇｏｎｉｚｉｎｇ  ｅｘｃｉｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ：Ａ  ｔｈｅｒｐｅｕｔｉｃ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｆｏｒ  ｓｔｒｏｋｅ」、Ｍｏｕｎｔ  Ｓｉｎａｉ  Ｊ．Ｍｅｄ．６５：１３３−１３８（１９９８）；Ｄｉｒｎａｇｌｅ、Ｕ．ら（１９９９）「Ｐａｔｈｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｉｓｃｈａｅｍｉｃ  ｓｔｒｏｋｅ：ａｎ  ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ  ｖｉｅｗ」Ｔｒ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２２：３９１−３９７；Ｏｂｒｅｎｏｖｉｔｃｈ、Ｔ．Ｐ．、およびＵｒｅｎｊａｋ，Ｊ．（１９９７）「Ｉｓ  ｈｉｇｈ  ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｇｌｕｔａｍｔｅ  ｔｈｅ  ｋｅｙ  ｔｏ  ｅｘｃｉｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｉｎ  ｔｒａｕｍａｔｉｃ  ｂｒａｉｎ  ｉｎｊｕｒｙ」，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ  １４：６７７−６９８）。加えて、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストは、癲癇の多くの実験的なモデルにおいて痙攣を抑制することは公知である（Ｂｒａｄｆｏｒｄ，Ｈ．Ｒ．［１９９５］「Ｇｌｕｔａｍａｔｅ，ＧＡＢＡ  ａｎｄ  Ｅｐｉｌｅｐｓｙ」（Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ４７：４７７−５１１；ＭｃＮａｍａｒａ，Ｊ．Ｏ．［２００１］Ｄｒｕｇ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｅｐｉｌｅｐｓｉｅｓ．Ｉｎ  Ｇｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｌｉｍａｎ’ｓ：Ｔｈｅ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｂａｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ［Ｅｄｓ．Ｊ．Ｇ．Ｈａｒｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｌ．Ｅ．Ｌｉｍｂｉｒｄ］ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）。しかし、服用を制限する副作用は、ここまでこれらの神経学的状況のためのＮＭＤＡレセプターアンタゴニストの臨床用途を妨げた（Ｍｕｉｒ，Ｋ．Ｗ．およびＬｅｅｓ，Ｋ．Ｒ．［１９９５］「Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ  ｗｉｔｈ  ｅｘｃｉｔａｔｏｒｙ  ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ｄｒｕｇｓ」，Ｓｔｒｏｋｅ  ２６：５０３−５１３；Ｈｅｒｒｌｉｎｇ、Ｐ．Ｌ．、編集［１９９７］「Ｅｘｃｉｔａｔｏｒｙ  ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ−ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ」Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ；Ｐａｒｓｏｎｓ，Ｃ．Ｇ．ら［１９９８］「Ｇｌｕｔａｍａｔｅ  ｉｎ  ＣＮＳ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ａｓ  ａ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｄｒｕｇ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ：  ａｎ  ｕｐｄａｔｅ」Ｄｒｕｇ  Ｎｅｗｓ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ  １１：５２３−５６９）、そして、従って、薬物ターゲットとしてのこのレセプタータンパク質に対する熱意は、製薬産業の中で減弱した。ＮＭＤＡレセプターブロッカーも、パーキンソン症候群の徴候を取り除くためにＬ−ＤＯＰＡによって相乗作用で行動する。加えて、この種の化合物は、慢性的な神経障害痛みおよび双極性障害を治療することに役立つ。しかし、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト（チャネルブロッカー、グルタミン酸塩またはグリシンアゴニストサイトの競争的ブロッカーおよび非競争的なアロステリックなアンタゴニスト）の最初の３世代は、臨床的に役立つと判明しなかった。
【０００４】
最近のいくつかの論文は、その急速に増殖する脳に神経膠腫がグルタミン酸塩を分泌して、ＮＭＤＡレセプターを過剰活性化することにより隣接した神経単位を殺し得ることを示唆した。瀕死の神経単位が増殖する腫瘍のための空間に作り、腫瘍増殖を刺激する細胞構成要素を放出し得る。これらの研究は、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストが、インビボおよびいくつかのインビトロモデルの腫瘍増殖の速度を減らすことができることを明らかにした。（Ｔａｋａｎｏ，Ｔ．、その他（２００１）、「Ｇｌｕｔａｍａｔｅ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｐｒｏｍｏｔｅｓ  ｇｒｏｗｔｈ  ｏｆ  ｍａｌｉｇｎａｎｔ  ｇｌｉｏｍａ」，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ７：１０１０−１０１５；Ｒｏｔｈｓｔｅｉｎ、Ｊ．Ｄ．、およびＢｒｅｎ，Ｈ．（２００１）「Ｅｘｃｉｔｏｔｏｘｉｃ  ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｏｉｎ  ｆａｃｉｌｉｔａｔｅ  ｂｒａｉｎ  ｔｕｍｏｒ  ｇｒｏｗｔｈ」Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ７：９９４−９９５；Ｒｚｅｓｋｉ，Ｗ．、ほか（２００１）、「Ｇｌｕｔａｍａｔｅ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｉｔｓ  ｌｉｍｉｔ  ｔｕｍｏｒ  ｇｒｏｗｔｈ」Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ  ９８：６３７２−６３７７）。
【０００５】
１９８０年代後期に、アゴニスト結合サイトに結合しなかった新たな種類のＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト（フェニルエタノールアミン）が、発見された。このクラス（化合物イフェンプロジル（ｉｆｅｎｐｒｏｄｉｌ）によって例示される）は、ＮＲ２Ｂサブユニットを含んでいるＮＭＤＡレセプターと選択的に相互に作用する。これらの化合物は、臨床前モデルの神経保護特性を呈した。このクラスのアンタゴニストは、他の種類のＮＭＤＡアンタゴニストの重大な副作用責任を欠いている（例えば、ＰＣＰのような精神病の徴候、そして、心血管効果）。
【０００５】
ＮＲ２Ｂサブユニットを含むＮＭＤＡレセプターの最も一般的な亜類型のうちの１つは、生理的ｐＨで約５０％プロトンによって通常阻害される変わった特性を有する（Ｔｒａｙｎｅｌｉｓ、Ｓ．Ｆ．およびＣｕｌｌ−Ｃａｎｄｙ，Ｓ．Ｇ．［１９９０］「Ｐｒｏｔｏｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−Ｄ−ａｓｐａｒｔａｔｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  ｎｅｕｒｏｎｓ」、Ｎａｔｕｒｅ  ３４５：３４７−３５０。本発明者らは、フェニルエタノールアミン（イフェンプロジル（ｉｆｅｎｐｒｏｄｉｌ）およびＣＰ１０１，６０６によって代表される）は、プロトンによって媒介されるアロステリックな阻害を強化して、ＮＭＤＡレセプターの活性化を阻害する。次に、生理的範囲のｐＨの小さい減少は、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストとして若干のフェニルエタノール−アミンの効力を増やす。ＮＲ２Ｂサブユニットを含む組換えＮＭＤＡレセプターの阻害のためのイフェンプロジルの効力は、ｐＨ  ７．５と比較してｐＨ  ６．８で強化される。（Ｍｏｔｔら、［１９９８］Ｐｈｅｎｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅｓ  ｉｎｈｉｂｉｔ  ＮＭＤＡ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｂｙ  ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  ｐｒｏｔｏｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ」、Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １（８）：６５９−６６７）。虚血脳組織および癲癇の発作生成のサイトは、脳組織で見つかってあるより、低いｐＨによって特徴づけられる。
【０００６】
前述の病理のための治療的な化合物は、毒性副作用を有し得る。これらの病理に特徴的な低いｐＨ条件において高い活性を有し、健常な脳組織の正常なｐＨ条件においてあまり活性ではない化合物を提供することが本発明の目的である。
【０００７】
多くの特許は、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストを議論する。これには、以下が挙げられる：Ａｃｋｌｉｎその他に対する米国特許６，０８０，７４３号；Ａｂｏｕ−Ｇｈａｒｂｉａその他に対する同第４，９２４，００８号および同第４，９５７，９０９号；Ａｌａｎｉｎｅその他に対する同第５，８８９，０２６号、同第５，９５２，３４４号、同第６，０７１，９２９号，同第６，２６５，４２６号および同第６，３３９，０９３号；Ａｌｌｇｅｉｅｒに対する同第５，６３３，３７９号；Ａｌｏｕｐその他に対する同第５，９２２，７１６号，同第５，７５３，６５７号および同第５，７７７，１１４号；Ｂａｕｄｙその他に対する同第５，１２４，３１９号；Ｂｉｇｇｅその他に対する同第５，１７９，０８５号；Ｂｏｕｒｓｏｎその他に対する同第５，９６２，４７２号；Ｃａｒｕｓｏその他に対する同第５，９１９，８２６号，同第６，００７，８４１号，同第６，０５４，４５１号および同第６，１８７，３３８号；Ｃｈｅｎａｒｄその他に対する同第５，４９８，６１０号，同第５，５９４，００７号，同第５，７１０，１６８号および同第６，２５８，８２７号；Ｆａｒｂに対する同第５，８８８，９９６号および同第６，０８３，９４１号；Ｇａｒｒその他に対する同第５，９８１，５５３号；Ｆｏｇｅｌに対する同第５，８６６，５８５号，同第６，０５７，３７３号および同第６，２９４，５８３号；Ｆｒａｎｋｓその他に対する同第６，２７４，６３３号；Ｇｏｄｅｌその他に対する同第５，３８５，９４７号；Ｇｏｌｄその他に対する同第６，０３４，１３４号および同第６，０７１，９６６号；Ｇｒｉｆｆｉｔｈその他に対する同第５，７１４，５００号；Ｈａｒｒｉｓｏｎその他に対する同第５，５６３，１５７号および同第５，６０６，０６３号；Ｉｚｕｍｉその他に対する同第５，３９５，８２２号；Ｊｉｒｋｏｖｓｋｙその他に対する同第５，１１８，６７５号；Ｋｏｐｋｅその他に対する同第６，１７７，４３４号；Ｋｏｚｉｋｏｗｓｋｉその他に対する同第５，１３２，３１３号；Ｍａｙｅｒその他に対する同第５，３２１，０１２号，同第５，５０２，０５８号，同第５，５５６，８３８号，同第５，６５４，２８１号，同第５，８３４，４７９号，同第５，８４０，７３１号，同第５，８６３，９２２号および同第５，８６９，４９８号；ＭｃＤｏｎａｌｄその他に対する同第５，３１８，９８５号，同第５，４４１，９６３号および同第５，４８９，５７９号；Ｍｅｌｔｚｅｒに対する同第６，２８４，７７６号；Ｍｅｔｚ，Ｊｒ．に対する同第６，１８０，７８６号；Ｍｏｗｂｒａｙその他に対する同第５，７８３，５７２号；Ｎａｍｉｌその他に対する同第６，２００，９９０号；Ｎｉｃｈｏｌｓその他に対する同第５，７８３，７００号；同第５，０３４，４００号，同第５，０３９，５２８号，同第５，４７４，９９０号，同第５，６０５，９１１号，同第５，６１６，５８０号、同第５，６２９，３０７号，同第５，７６７，１３０号，同第５，８３４，４６５号，同第５，９０２，８１５号，同第５，９２５，６３４号およびＯｌｎｅｙその他に対する同第５，９５８，９１９号；Ｐａｒｋその他に対する同第５，９９０，１２６号；Ｒｅｄｂｕｒｎに対する同第５，０１３，５４０号；Ｒｏｓｅｎｑｕｉｓｔその他に対する同第６，０２５，３６９号；同第５，１０６，８４７号、同第５，１８９，０５４号，同第５，４９１，１５３号，同第５，５１９，０４８号，同第５，６７５，０１８号およびＳａｌｉｔｕｒｏその他に対する同第５，７０３，１０７号；Ｓｈｉｓｈｉｋｕｒａその他に対する同第６，０９６，７４３号；Ｓｈｕｓｔｅｒその他に対する同第６，２４２，４５６号；Ｓｍｉｔｈその他に対する同第６，１９４，００号；Ｓｏｎｔｈｅｉｍｅｒその他に対する同第６，１９７，８２０号；Ｓｔｅｐｐｕｈｎその他に対する同第５，３８５，９０３号；Ｓｗａｈｎに対する同第５，７１０，１３９号；Ｔｈｏｒに対する同第５，１９２，７５１号；Ｔｕｒｓｋｉその他に対する同第５，６１４，５０９号；同第４，９０６，７７９号，同第５，０９３，５２５号，同第５，１９０，９７６号，同第５，２６２，５６８号，同第５，３３６，６８９号，同第５，５５９，１５４号、同第５，６３７，６２２号，同第５，７６７，１６２号，同第５，７９８，３９０号およびＷｅｂｅｒその他に対する同第６，２５１，９４８号；同第５，０９５，００９号、同第５，１９４，４３０号、同第５，３２６，７５６号，同第５，４７０，８４４号およびＷｈｉｔｔｅｎに対する同第５，５３８，９５８号；Ｗｒｉｇｈｔその他に対する同第６，２８４，７７４号；Ｚｈａｎｇその他に対する同第５，５８７，３８４号およびＲｅ  ３６，３９７号；そして、Ｚｉｍｍｅｒｍａｎに対する同第４，９９４，４６７号。しかし、この種の病理状態の処置のための特定の病理状態の低いｐＨ特徴で向上するＮＭＤＡレセプターブロッカーが、必要である。
【０００８】
本願明細書において参照される全ての刊行物は、これと共に矛盾していない範囲で参考として援用される。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
概要
本発明は、発作、外傷性脳損傷、癲癇および脳または脊髄組織の酸性化を含む他の神経学的イベントに役立つ神経保護薬物として、ＮＭＤＡレセプターブロッカー（ｐＨに敏感なＮＭＤＡレセプターブロッカーを含む）を提供する。本発明の組成物および方法が、ＮＭＤＡレセプター活性化から生じている神経変性を処置するために使われる。本願明細書において記載されている化合物は病理状態（例えば、発作から生じている低酸素症、外傷性脳損傷、心臓手術の間に起こり得る全虚血（ｇｌｏｂａｌ  ｉｓｃｈｅｍｉａ）、呼吸停止後の低酸素症、プレ子癇（ｐｒｅ−ｅｃｌａｍｐｓｉａ）、脊髄外傷、癲癇、てんかん重積持続状態、神経障害または炎症性の痛み、慢性的な痛み、脈管痴呆および神経膠腫腫瘍）に起因する正常より低いｐＨを有する脳組織において増強された活性を有する。腫瘍が酸性の環境を生じるので、低いｐＨによって活性化する薬物は、腫瘍のサイトだけで増強した活性を有するので、腫瘍増殖を減速することに役立つ。本願明細書において記載されている化合物はまた、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンティングトン舞踏病、ＡＬＳおよびＮＭＤＡレセプターブロッカーを使用する処置に応答する当該分野で公知の他の神経変性状態の患者の神経変性を妨げることに役立つ。好ましくは、本願明細書において提供される化合物は、アロステリックなＮＭＤＡ抑制剤である。
【００１０】
また、好ましくは、本願明細書において提供される化合物は、選択的なＮＭＤＡレセプターブロッカーであり、すなわち、それらは治療的な濃度で他のレセプターまたはイオンチャネルと相互作用しない。脳の全体にわたるＮＭＤＡレセプターの全体的なブロッキングによって、副作用（例えば運動失調、記憶障害、幻覚および他の神経学的問題）が生じる。
【００１１】
本願明細書において提供される化合物は、ＮＲ２Ｂを含むＮＭＤＡレセプターをブロックし、ＮＲ２ＡまたはＮＲ２Ｄを含んでいるレセプターに対して種々の活性を有し、ＮＭＤＡレセプターファミリー（ＮＲ２Ｃ、ＮＲ３ＡおよびＮＲ３Ｂ）の他のメンバーに対して選択的であり得る。
【００１２】
本発明の新しい小分子ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストは、救急室設定の発作および頭部外傷の処置において、そして、危険患者での予防薬品としての用途のための両方ともに役立つ。発作の間、虚血性組織によって発生する酸は、本願明細書において記載されている神経保護的な因子を活性化させるためにスイッチとして利用される。このように、これらの部位における薬物は、あまり活性ではないので、副作用は罹患していない組織において最小化される。これらの化合物は、発作および頭部外傷に伴うニューロン死の量を減らす。これらの化合物はまた、戦場頭部外傷のための神経保護としての軍の用途を有する。それらは、癲癇をもつ個体に慢性的に与えられることができ、または、術前に高い危険性のある心臓／脳手術、その他において発作または頭部外傷の危険がある個体に、次の治療の機会のウインドウを長くするために与えられることができる。
【００１３】
本発明は、低下した脳−組織ｐＨによって特徴づけられる状態を処置することに役立つ、以下の式：
【００１４】
【化６１】
2005506292.tif 000001
の化合物の（Ｒ）および（Ｓ）−鏡像異性体ならびにそれらの混合物からなる群から選択したものを提供し、そこにおいて、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１８のうちの１つが以下
【００１５】
【化６２】
2005506292.tif 000002
である。ここでＲ１３はアルキル、アラルキルまたはアリールである；Ｒ１７がＨまたは低級アルキルである；そして、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１８の他のものはＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＩまたはＲ（Ｒが低級アルキルである）である；または：
【００１６】
【化６３】
2005506292.tif 000003
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＲからなる群から選択され、Ｒが低級アルキルであり、そして、Ｒ１３はアルキル  アラルキルまたはアリールである；
そこにおいて、Ａは以下：
【００１７】
【化６４】
2005506292.tif 000004
からなる群より選択され、そこにおいて、Ｒ１およびＲ５は、独立してＨまたはＦである；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＲからなる群から選択され、そして、Ｒは、低級アルキルであるか、または、Ｒ２およびＲ３は一緒になって、Ｏ−ＣＨ２−Ｏである；
【００１８】
【化６５】
2005506292.tif 000005
そこにおいて、Ｒ１、Ｒ４、およびＲ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＲからなる群から、独立して選択され、Ｒは低級アルキルであり、Ｒ３は独立してＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮＲであり、Ｒ２はＮであり、Ｒ１６は、Ｃ−アルキル、Ｃ−アラルキルまたはＣ−アリールである；
【００１９】
【化６６】
2005506292.tif 000006
そこにおいて、Ｒ１、Ｒ４、およびＲ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＲからなる群から、独立して選択され、Ｒが低級アルキルであり、Ｒ２は独立してＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮＲであり、Ｒ３はＮである；そして、Ｒ１６はＣ−アルキル、Ｃ−アラルキルまたはＣ−アリールである；
【００２０】
【化６７】
2005506292.tif 000007
そこにおいて、Ｒ１〜Ｒ４は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＲからなる群から選ばれ、そして、Ｒは低級アルキルであり、または、Ｒ２およびＲ３は一緒になってＯ−ＣＨ２−Ｏである；
【００２１】
【化６８】
2005506292.tif 000008
そこにおいて、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立してＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮＲからなる群から選択され、Ｒが低級アルキルであるか、または、Ｒ２およびＲ３は一緒になってＯ−ＣＨ２−Ｏであり、そして、Ｒ４はＮである；
【００２２】
【化６９】
2005506292.tif 000009
そこにおいて、Ｒ２およびＲ３は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＲ（Ｒが低級アルキルである）からなる群から選択される；そして、Ｒ４はＮである；
【００２３】
【化７０】
2005506292.tif 000010
そこにおいて、Ｒ１はＯ、Ｓ、ＮＨおよびＮＲからなる群から選択され、Ｒが低級アルキルであり；Ｒ２はＮであり、そして、Ｒ３およびＲ４は独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＲ（Ｒが低級アルキルである）からなる群から選択される；
【００２４】
【化７１】
2005506292.tif 000011
そこにおいて、Ｒ１はＯ、Ｓ、ＮＨおよびＮＲからなる群から選択され、Ｒが低級アルキルであり；Ｒ２およびＲ４はＮであり、そして、Ｒ３は独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＲ（Ｒが低級アルキルである）からなる群から選択される；
【００２５】
【化７２】
2005506292.tif 000012
そこにおいて、Ｒ１はＯ、Ｓ、ＮＨおよびＮＲからなる群から選択され、Ｒが低級アルキルである；Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＲ（Ｒが低級アルキルである）からなる群から選択される；そして、Ｒ３およびＲ４は、Ｎである；
【００２６】
【化７３】
2005506292.tif 000013
そこにおいて、Ｒ１はＯ、Ｓ、ＮＨおよびＮＲからなる群から選択され、Ｒが低級アルキルである；そして、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｎである；
【００２７】
【化７４】
2005506292.tif 000014
そこにおいて、Ｒ１およびＲ３は、独立してＯ、Ｓ、ＮＨおよびＮＲからなる群から選択され、Ｒが低級アルキルである；そして、Ｒ２、Ｒ２’およびＲ４は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＲ（Ｒが低級アルキルである）からなる群から選択される；
【００２８】
【化７５】
2005506292.tif 000015
そこにおいて、Ｒ１およびＲ２は、独立してＯ、Ｓ、ＮＨおよびＮＲからなる群から選択され、Ｒが低級アルキルである；そして、Ｒ２’、および、Ｒ３、そして、Ｒ４は独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＲ（Ｒが低級アルキルである）からなる群から選択される；
【００２９】
【化７６】
2005506292.tif 000016
そこにおいて、Ｘ１はＣ−Ｒ３またはＮであり、Ｘ２はＣ−Ｒ４またはＮであり、Ｘ３がＣ−Ｒ４’またはＮであり、ここで、Ｒ１−Ｒ４’は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮＲからなる群から選択され、Ｒが低級アルキルであるか、または、Ｒ１およびＲ２が一緒になって、Ｏ−ＣＨ２−Ｏである；
そして、Ｂは以下からなる群から選択される：
【００３０】
【化７７】
2005506292.tif 000017
ここで、Ｒ６およびＲ６’は、ＨまたはＦである；そして、Ｒ７は、Ｈ、低級ｎ−アルキル、ＣＨ２Ａｒ、ＣＨ２ＣＨ２Ａｒ、ＣＨ２ＣＨＦＡｒまたはＣＨ２ＣＨＦ２Ａｒである；そして、Ｒ８はＯＨ、ＯＲであり、ここで、Ｒは低級アルキルまたはＦである；
【００３１】
【化７８】
2005506292.tif 000018
ここで、Ｒ６およびＲ６’は、独立して、ＨまたはＦであり；Ｒ７はＣＨ２であり、そして、Ｒ８はＯである；
【００３２】
【化７９】
2005506292.tif 000019
ここで、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は独立してＣＨ２、ＣＨＲまたはＣＲ２であり、Ｒが低級アルキルである；そして、Ｒ８はＯＨ、ＯＲであり、ここで、Ｒは低級アルキルまたはＦである；
【００３３】
【化８０】
2005506292.tif 000020
ここで、Ｒ６およびＲ７は独立してＣＨ２、ＣＨＲまたはＣＲ２であり、Ｒが低級アルキルである；そして、Ｒ８はＯＨ、ＯＲであり、ここで、Ｒは低級アルキルまたはＦである；
【００３４】
【化８１】
2005506292.tif 000021
ここで、Ｒ６およびＲ７は独立してＣＨ２、ＣＨＲまたはＣＲ２であり、Ｒが低級アルキルである；Ｒ８は、ＯＨまたはＦである；そして、ｎ＝１〜３；
そして、薬学的に受け入れられる塩、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物および前述の混合物。
【００３５】
これらの化合物は、好ましくは適切な薬学的キャリアと組み合わせて提供される。
【００３６】
本発明の好適な化合物は、以下からなる群より選択される（Ｒ）−および（Ｓ）−鏡像異性体、ならびにそれらの混合物が挙げられる：
【００３７】
【化８２】
2005506292.tif 000022
そこにおいて、Ｒ１およびＲ５は、独立してＨまたはＦである；そして、
Ｒ１およびＲ５がＨである場合、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＲ（Ｒが低級アルキルである）からなる群より選択され、そして、Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、Ｏ−ＣＨ２−Ｏである；Ｒ６およびＲ６’は、独立してＨまたはＦであり；Ｒ７は低級ｎ−アルキル、ＣＨ２Ａｒ、ＣＨ２ＣＨ２Ａｒ、ＣＨ２ＣＨＦＡｒおよびＣＨ２ＣＦ２Ａｒからなる群から選択され、ここで、Ａｒはアリール、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，３，４−トリフルオロフェニルまたは２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニルである；Ｒ８は、ＯＨ、ＯＲであり、ここで、Ｒは低級アルキルまたはＦである；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉおよび低級アルキルからなる群から選択され；そして、Ｒ１３はアルキル、アラルキルまたはアリールである；そして、
Ｒ１またはＲ５のうちの１つがＦであり、他方が、ＨまたはＦである場合、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＲからなる群より選択され、Ｒが低級アルキルであり、Ｒ２およびＲ３は一緒になってＯ−ＣＨ２−Ｏである；Ｒ６およびＲ６’は、独立してＨまたはＦであり；Ｒ７はＨ、低級ｎ−アルキル、ＣＨ２Ａｒ、ＣＨ２ＣＨ２Ａｒ、ＣＨ２ＣＨＦＡｒおよびＣＨ２ＣＦ２Ａｒからなる群から選択され、ここで、Ａｒはアリール、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，３，４−トリフルオロフェニルまたは２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニルである；Ｒ８はＯＨ、ＯＲ）であり、ここで、Ｒは低級アルキルまたはＦである；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉおよび低級アルキルからなる群から選択され、；そして、Ｒ１３はアルキル、アラルキルまたはアリールである；
【００３８】
【化８３】
2005506292.tif 000023
ここで、Ｒ１およびＲ５は、独立してＨまたはＦである；Ｒ２は、Ｎである；Ｒ３はＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮＲであり、Ｒが低級アルキルである；Ｒ４はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＲからなる群から選択され、Ｒが低級アルキルであり、Ｒ６およびＲ６’は、独立して、ＨまたはＦであり；Ｒ７はＨ、低級ｎ−アルキル、ＣＨ２Ａｒ、ＣＨ２ＣＨ２Ａｒ、ＣＨ２ＣＨＦＡｒおよびＣＨ２ＣＦ２Ａｒからなる群から選択されれ、ここで、Ａｒはアリール、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，３，４−トリフルオロフェニル、または２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニルである；Ｒ８はＯＨ、ＯＲであり、ここで、Ｒは低級アルキルまたはＦである；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉおよび低級アルキルからなる群から選択され；Ｒ１３は、アルキル、アラルキルまたはアリールである；そして、Ｒ１６はＣ−アルキル、Ｃ−アラルキルまたはＣ−アリールである；
【００３９】
【化８４】
2005506292.tif 000024
ここで、Ｒ１およびＲ５は、独立して、ＨまたはＦである；Ｒ２は独立してＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮＲであり、Ｒが低級アルキルである；Ｒ３は、Ｎである；Ｒ４はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＲからなる群から選択され、Ｒが低級アルキルであり、Ｒ６およびＲ６’は、独立して、ＨまたはＦである；Ｒ７はＨ、低級ｎ−アルキル、ＣＨ２Ａｒ、ＣＨ２ＣＨ２Ａｒ、ＣＨ２ＣＨＦＡｒおよびＣＨ２ＣＦ２Ａｒからなる群から選択され、ここで、Ａｒはアリール、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，３，４−トリフルオロフェニルまたは２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニルである；Ｒ８はＯＨ、ＯＲであり、ここで、Ｒは低級アルキルまたはＦである；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、および低級アルキルからなる群から選択される；Ｒ１３はアルキル、アラルキルまたはアリールである；そして、Ｒ１６はＣ−アルキル、Ｃ−アラルキルまたはＣ−アリールである；
【００４０】
【化８５】
2005506292.tif 000025
ここで、Ｒ１〜Ｒ５は独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびＯＲ１４からなる群から選ばれ、そして、Ｒ２およびＲ３は一緒になってＯ−ＣＨ２−Ｏである；Ｒ６およびＲ６’は、独立してＨまたはＦである；Ｒ７はＣＨ２であり、Ｒ８はＯである；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉおよび低級アルキルからなる群から選択される；Ｒ１３はアルキル、アラルキルまたはアリールである；Ｒ１４はＣ−アルキル、Ｃ−アラルキルまたはＣ−アリールである；そして、Ｒ１５は低級アルキルである；
【００４１】
【化８６】
2005506292.tif 000026
ここで、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＲ（Ｒが低級アルキルである）からなる群から選択される；Ｒ２は、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮＲ１５である；Ｒ３は、Ｎである；Ｒ６およびＲ６’は、独立してＨまたはＦである；Ｒ７は、ＣＨ２である；Ｒ８は、Ｏである；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉおよび低級アルキルからなる群から選択される；Ｒ１３はアルキル、アラルキルまたはアリールである；Ｒ１５は、低級アルキルである；そして、Ｒ１６はＣ−アルキル、Ｃ−アラルキルまたはＣ−アリールである；
【００４２】
【化８７】
2005506292.tif 000027
ここで、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＲ（Ｒが低級アルキルである）からなる群から選択される；Ｒ２は、Ｎである；Ｒ３は、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮＲ１５である；Ｒ６およびＲ６’は、独立してＨまたはＦである；Ｒ７はＣＨ２であり、Ｒ８はＯ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、および低級アルキルからなる群から選択され、Ｒ１３はアルキル、アラルキルまたはアリールである；Ｒ１５は、低級アルキルである；そして、Ｒ１６はＣ−アルキル、Ｃ−アラルキルまたはＣ−アリールである；
【００４３】
【化８８】
2005506292.tif 000028
ここで、Ｒ１およびＲ４は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＲ１４からなる群から選択される；Ｒ２およびＲ３は独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびＯＲ１４からなる群から選択され、Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、Ｏ−ＣＨ２−Ｏである；Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立してＣＨ２、ＣＨＲ１５またはＣ（Ｒ１５）２である；Ｒ８はＯＨ、ＯＲであり、ここで、Ｒは低級アルキルまたはＦである；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは低級アルキルからなる群から選択される；Ｒ１３はアルキル、アラルキルまたはアリールである；そして、Ｒ１４はＣ−アルキル、Ｃ−アラルキルまたはＣ−アリールである；
【００４４】
【化８９】
2005506292.tif 000029
Ｒ１およびＲ４は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＲ１４からなる群から選択される；Ｒ２は、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮＲ１５からなる群から選択される；Ｒ３は、Ｎである；Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立してＣＨ２、ＣＨＲ１５またはＣ（Ｒ１５）２である；Ｒ８はＯＨ、ＯＲであり、ここで、Ｒは低級アルキルまたはＦである；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、および低級アルキルからなる群から選択され、Ｒ１３はアルキル、アラルキルまたはアリールである；Ｒ１４はＣ−アルキル、Ｃ−アラルキルまたはＣ−アリールである；Ｒ１５は、低級アルキルである；そして、Ｒ１６はＣ−アルキル、Ｃ−アラルキルまたはＣ−アリールである；
【００４５】
【化９０】
2005506292.tif 000030
ここで、Ｒ１およびＲ４は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＲ１４からなる群から選択される；Ｒ２は、Ｎである；Ｒ３は、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮＲ１５からなる群から選択される；Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立してＣＨ２、ＣＨＲ１５またはＣ（Ｒ１５）２である；Ｒ８はＯＨ、ＯＲであり、ここで、Ｒは低級アルキルまたはＦである；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、および低級アルキルからなる群から選択され、Ｒ１３はアルキル、アラルキルまたはアリールである；Ｒ１４はＣ−アルキル、Ｃ−アラルキルまたはＣ−アリールであり、Ｒ１５は低級アルキルである；そして、Ｒ１６はＣ−アルキル、Ｃ−アラルキルまたはＣ−アリールである；
【００４６】
【化９１】
2005506292.tif 000031
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびＯＲ１４からなる群から選択され、そして、Ｒ２およびＲ３が一緒になってＯ−ＣＨ２−Ｏである；Ｒ６およびＲ７は独立してＣＨ２、ＣＨＲ１５またはＣ（Ｒ１５）２であり、Ｒ８はＯＨ、ＯＲであり、Ｒが低級アルキルまたはＦである；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、および低級アルキルからなる群から選択され、Ｒ１３はアルキル、アラルキルまたはアリールである；Ｒ１４はＣ−アルキル、Ｃ−アラルキルまたはＣ−アリールであり、Ｒ１５は低級アルキルである；そして、ｎ＝１〜３；
【００４７】
【化９２】
2005506292.tif 000032
）ここで、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＲ（Ｒが低級アルキルである）からなる群から選択される；Ｒ２は、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮＲ１５である；Ｒ３は、Ｎである；Ｒ６およびＲ７は、独立してＣＨ２、ＣＨＲ１５またはＣ（Ｒ１５）２である；Ｒ８はＯＨ、ＯＲであり、ここで、Ｒは低級アルキルまたはＦである；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、および低級アルキルからなる群から選択され、Ｒ１３はアルキル、アラルキルまたはアリールである；Ｒ１５は、低級アルキルである；Ｒ１６は、Ｃ−アルキル、Ｃ−アラルキルまたはＣ−アリールである；そして、ｎ＝１〜３；
【００４８】
【化９３】
2005506292.tif 000033
ここで、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＲ（Ｒが低級アルキルである）からなる群より選択される；Ｒ２は、Ｎである；Ｒ３は、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮＲ１５である；Ｒ６およびＲ７は、独立してＣＨ２、ＣＨＲ１５またはＣ（Ｒ１５）２である；Ｒ８は、ＯＨ、ＯＲであり、Ｒが低級アルキルまたはＦである；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、および低級アルキルからなる群から選択され、Ｒ１３はアルキル、アラルキルまたはアリールである；Ｒ１５は低級アルキルである；Ｒ１６は、Ｃ−アルキル、Ｃ−アラルキルまたはＣ−アリールである；そして、ｎ＝１〜３；
【００４９】
【化９４】
2005506292.tif 000034
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＲからなる群から選択され、Ｒが低級アルキルであり、そして、Ｒ２およびＲ３が一緒になってＯ−ＣＨ２−Ｏである；Ｒ６およびＲ７は、独立してＣＨ２、ＣＨＲ１５またはＣ（Ｒ１５）２であり、Ｒ８はＯＨ、ＯＲであり、Ｒが低級アルキルまたはＦである；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは低級アルキルからなる群から選択され、Ｒ１３はアルキル、アラルキルまたはアリールである；Ｒ１５は低級アルキルである；そして、ｎ＝１〜３；
【００５０】
【化９５】
2005506292.tif 000035
ここで、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＲ（Ｒが低級アルキルである）からなる群から選択され；Ｒ２は、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮＲ１５である；Ｒ３は、Ｎである；Ｒ６およびＲ７は、独立してＣＨ２、ＣＨＲ１５またはＣ（Ｒ１５）２である；Ｒ８はＯＨ、ＯＲであり、ここで、Ｒは低級アルキルまたはＦである；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、および低級アルキルからなる群から選択され、Ｒ１３はアルキル、アラルキルまたはアリールである；Ｒ１５は低級アルキルである；Ｒ１６はＣ−アルキル、Ｃ−アラルキルまたはＣ−アリールである；Ｒ１６はＣ−アルキル、Ｃ−アラルキルまたはＣ−アリールである；そして、ｎ＝１〜３；
【００５１】
【化９６】
2005506292.tif 000036
Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉからなる群から選択され、そして、またはＲが低級アルキルである；Ｒ２は、Ｎである；Ｒ３は、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮＲ１５である；Ｒ６およびＲ７は、独立してＣＨ２、ＣＨＲ１５またはＣ（Ｒ１５）２である；Ｒ８はＯＨ、ＯＲであり、ここで、Ｒは低級アルキルまたはＦである；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、および低級アルキルからなる群から選択され、Ｒ１３はアルキル、アラルキルまたはアリールである；Ｒ１５は、低級アルキルである；Ｒ１６はＣ−アルキル、Ｃ−アラルキルまたはＣ−アリールである、そして、ｎ＝１〜３；
【００５２】
【化９７】
2005506292.tif 000037
ここで、Ｒ１はＯ、Ｓ、ＮＨおよびＮＲ１５からなる群から選択される；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＲ（Ｒが低級アルキルである）からなる群から選択される；Ｒ５は、Ｈである；Ｒ６およびＲ６’は、独立して、ＨまたはＦである；Ｒ７はＨ、低級アルキル、ＣＨ２Ａｒ、ＣＨ２ＣＨ２Ａｒ、ＣＨ２ＣＨＦＡｒまたはＣＨ２ＣＦ２Ａｒであり、ここで、Ａｒはアリール、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，３，４−トリフルオロフェニルまたは２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニルである；Ｒ８はＯＨ、ＯＲであり、ここで、Ｒは低級アルキルまたはＦである；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉおよび低級アルキルからなる群から選択される；Ｒ１３はアルキル、アラルキルまたはアリールである；そして、Ｒ１５は低級アルキルである；
【００５３】
【化９８】
2005506292.tif 000038
ここで、Ｒ１はＯ、Ｓ、ＮＨおよびＮＲ１５からなる群から選択される；Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＲからなる群から選択され、そして、Ｒが低級アルキルであり、そして、Ｒ２およびＲ３は一緒になってＯ−ＣＨ２−Ｏである；Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立してＣＨ２、ＣＨＲ１５またはＣ（Ｒ１５）２である；Ｒ７はＨであり、Ｒ８はＯＨ、ＯＲであり、ここで、Ｒは低級アルキルまたはＦである；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉおよび低級アルキルからなる群から選択される；Ｒ１３はアルキル、アラルキルまたはアリールである；そして、Ｒ１５は低級アルキルである；
【００５４】
【化９９】
2005506292.tif 000039
ここで、Ｒ１はＯ、Ｓ、ＮＨおよびＮＲ１５からなる群から選択される；Ｒ２およびＲ３は独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＲからなる群から選択され、Ｒが低級アルキルであり、そして、Ｒ２およびＲ３は一緒になってＯ−ＣＨ２−Ｏである；Ｒ４は、Ｎである；Ｒ５は、Ｈである；Ｒ６およびＲ６’は、独立してＨまたはＦである；Ｒ７はＨ、低級アルキル、ＣＨ２Ａｒ、ＣＨ２ＣＨ２Ａｒ、ＣＨ２ＣＨＦＡｒまたはＣＨ２ＣＦ２Ａｒであり、ここで、Ａｒはアリール、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，３，４−トリフルオロフェニルまたは２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニルである；Ｒ８はＯＨ、ＯＲであり、ここで、Ｒは低級アルキルまたはＦである；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉおよび低級アルキルからなる群から選択される；Ｒ１３は、アルキル、アラルキルまたはアリールである；そして、Ｒ１５は低級アルキルである；
【００５５】
【化１００】
2005506292.tif 000040
ここで、Ｒ１およびＲ２は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＲ（Ｒが低級アルキルである）からなる群から選択される；Ｒ３は、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮＲ１５からなる群から選択される；Ｒ４は、Ｎである；Ｒ５は、Ｈである；Ｒ６およびＲ６’は、独立してＨまたはＦである；Ｒ７はＨ、低級アルキル、ＣＨ２Ａｒ、ＣＨ２ＣＨ２Ａｒ、ＣＨ２ＣＨＦＡｒまたはＣＨ２ＣＦ２Ａｒであり、ここで、Ａｒはアリール、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，３，４−トリフルオロフェニルまたは２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニルである；Ｒ８はＯＨ、ＯＲであり、ここで、Ｒは低級アルキルまたはＦである；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉおよび低級アルキルからなる群から選択される；Ｒ１３はアルキル、アラルキルまたはアリールである；そして、Ｒ１５は低級アルキルである；
【００５６】
【化１０１】
2005506292.tif 000041
ここで、Ｒ１はＯ、Ｓ、ＮＨおよびＮＲ１５からなる群から選択される；Ｒ２は、Ｎである；Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＲ（Ｒが低級アルキルである）からなる群から選択される；Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ６およびＲ６’は、独立してＨまたはＦである；Ｒ７はＨ、低級アルキル、ＣＨ２Ａｒ、ＣＨ２ＣＨ２Ａｒ、ＣＨ２ＣＨＦＡｒまたはＣＨ２ＣＦ２Ａｒであり、ここで、Ａｒはアリール、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，３，４−トリフルオロフェニルまたは２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニルである；Ｒ８はＯＨ、ＯＲであり、ここで、Ｒは低級アルキルまたはＦである；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉおよび低級アルキルからなる群から選択される；Ｒ１３はアルキル、アラルキルまたはアリールである；そして、Ｒ１５は低級アルキルである；
【００５７】
【化１０２】
2005506292.tif 000042
ここで、Ｒ１はＯ、Ｓ、ＮＨおよびＮＲ１５からなる群から選択される；Ｒ２は、Ｎである；Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＲ（Ｒが低級アルキルである）からなる群から選択される；Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立してＣＨ２、ＣＨＲ１５またはＣ（Ｒ１５）２である；Ｒ７は、Ｈである；Ｒ８はＯＨ、ＯＲであり、ここで、Ｒは低級アルキルまたはＦである；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは低級アルキルからなる群から選択される；Ｒ１３はアルキル、アラルキルまたはアリールである；そして、Ｒ１５は低級アルキルである；
【００５８】
【化１０３】
2005506292.tif 000043
ここで、Ｒ１はＯ、Ｓ、ＮＨおよびＮＲ１５からなる群から選択される；Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒＩおよびＯＲ（Ｒが低級アルキルである）からなる群から選択される；Ｒ２およびＲ４は、Ｎである；Ｒ５は、Ｈである；Ｒ６およびＲ６’は、独立してＨまたはＦである；Ｒ７はＨ、低級アルキル、ＣＨ２Ａｒ、ＣＨ２ＣＨ２Ａｒ、ＣＨ２ＣＨＦＡｒまたはＣＨ２ＣＦ２Ａｒであり、ここで、Ａｒはアリール、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，３，４−トリフルオロフェニルまたは２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニルである；Ｒ８はＯＨ、ＯＲであり、ここで、Ｒは低級アルキルまたはＦである；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉおよび低級アルキルからなる群から選択される；Ｒ１３はアルキル、アラルキルまたはアリールである；そして、Ｒ１５は低級アルキルである；
【００５９】
【化１０４】
2005506292.tif 000044
ここで、Ｒ１はＯ、Ｓ、ＮＨおよびＮＲ１５からなる群から選択される；Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＲ（Ｒが低級アルキルである）からなる群から選択される；Ｒ３およびＲ４は、Ｎである；Ｒ５は、Ｈである；Ｒ６およびＲ６’は、ＨまたはＦである；Ｒ７はＨ、低級アルキル、ＣＨ２Ａｒ、ＣＨ２ＣＨ２Ａｒ、ＣＨ２ＣＨＦＡｒまたはＣＨ２ＣＦ２Ａｒであり、ここで、Ａｒはアリール、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，３，４−トリフルオロフェニルまたは２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニルである；Ｒ８はＯＨ、ＯＲであり、ここで、Ｒは低級アルキルまたはＦである；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉおよび低級アルキルからなる群から選択される；Ｒ１３は、アルキル、アラルキルまたはアリールである；そして、Ｒ１５は低級アルキルである；
【００６０】
【化１０５】
2005506292.tif 000045
ここで、Ｒ１はＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮＲ１５からなる群から選択される；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｎである；Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ６およびＲ６’は、ＨまたはＦである；Ｒ７はＨ、低級アルキル、ＣＨ２Ａｒ、ＣＨ２ＣＨ２Ａｒ、ＣＨ２ＣＨＦＡｒまたはＣＨ２ＣＦ２Ａｒからなる群から選択されり、ここで、Ａｒはアリール、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，３，４−トリフルオロフェニルまたは２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニルである；Ｒ８はＯＨ、ＯＲであり、ここで、Ｒは低級アルキルまたはＦである；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉおよび低級アルキルからなる群から選択される；Ｒ１３はアルキル、アラルキルまたはアリールである；そして、Ｒ１５は低級アルキルである；
【００６１】
【化１０６】
2005506292.tif 000046
ここで、Ｒ１およびＲ３は、独立してＯ、Ｓ、ＮＨおよびＮＲ１５からなる群から選択される；Ｒ２、Ｒ２’およびＲ４は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＲ（Ｒが低級アルキルである）からなる群から選択される；Ｒ５は、Ｈである；Ｒ６およびＲ６’は、独立してＨまたはＦである；Ｒ７はＨ、低級アルキル、ＣＨ２Ａｒ、ＣＨ２ＣＨ２Ａｒ、ＣＨ２ＣＨＦＡｒまたはＣＨ２ＣＦ２Ａｒであり、ここで、Ａｒはアリール、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，３，４−トリフルオロフェニルまたは２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニルである；Ｒ８はＯＨ、ＯＲであり、ここで、Ｒは低級アルキルまたはＦである；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは低級アルキルからなる群から選択される；Ｒ１３はアルキル、アラルキルまたはアリールである；そして、Ｒ１５は低級アルキルである；
【００６２】
【化１０７】
2005506292.tif 000047
ここで、Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮＲ１５からなる群から選択される；Ｒ２’、Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＲ（Ｒが低級アルキルである）からなる群から選択される；Ｒ５は、Ｈである；Ｒ６およびＲ６’は、独立して、ＨまたはＦである；Ｒ７はＨ、低級アルキル、ＣＨ２Ａｒ、ＣＨ２ＣＨ２Ａｒ、ＣＨ２ＣＨＦＡｒまたはＣＨ２ＣＦ２Ａｒであり、ここで、Ａｒはアリール、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，３，４トリフルオロフェニルまたは２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニルである；Ｒ８はＯＨ、ＯＲであり、ここで、Ｒは低級アルキルまたはＦである；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉおよび低級アルキルからなる群から選択される；Ｒ１３はアルキル、アラルキルまたはアリールである；そして、Ｒ１５は低級アルキルである；
【００６３】
【化１０８】
2005506292.tif 000048
ここで、Ｒ１およびＲ４は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮＲ１５からなる群から選択される；Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＲからなる群から選択され、Ｒ１４、ならびにＲ２およびＲ３は、一緒になってＯ−ＣＨ２−Ｏである；Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立して、ＣＨ２、ＣＨＲ１５またはＣ（Ｒ１５）２である；Ｒ８はＯＨ、ＯＲであり、ここで、Ｒは低級アルキルまたはＦである；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉおよび低級アルキルからなる群から選択される；Ｒ１３は、アルキル、アラルキルまたはアリールである；Ｒ１４はＣ−アルキル、Ｃ−アラルキルまたはＣ−アリールであり、そしてＲ１５は低級アルキルである；
【００６４】
【化１０９】
2005506292.tif 000049
ここで、Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮＲ１５からなる群から選択される；Ｒ２’、Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびＯＲ１４からなる群から選択され、そして、Ｒ３およびＲ４は一緒になってＯ−ＣＨ２−Ｏである；Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立して、ＣＨ２、ＣＨＲ１５またはＣ（Ｒ１５）２である；Ｒ８はＯＨ、ＯＲであり、ここで、Ｒは低級アルキルまたはＦである；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉおよび低級アルキルからなる群から選択される；Ｒ１３はアルキル、アラルキルまたはアリールである；Ｒ１４はＣ−アルキル、Ｃ−アラルキルまたはＣ−アリールおよびＲ１５は低級アルキルである；
【００６５】
【化１１０】
2005506292.tif 000050
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＲ（Ｒが低級アルキルである）からなる群から選択される；そして、Ｒ１およびＲ２は、一緒になってＯ−ＣＨ２−Ｏである；Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ６およびＲ６’は、独立して、ＨまたはＦである；Ｒ７は、Ｈまたは低級アルキル、ＣＨ２Ａｒ、ＣＨ２ＣＨ２Ａｒ、ＣＨ２ＣＨＦＡｒまたはＣＨ２ＣＦ２Ａｒであり、Ａｒがアリール、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，３，４−トリフルオロフェニルまたは２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニルである；Ｒ８はＯＨ、ＯＲであり、ここで、Ｒは低級アルキルまたはＦである；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉおよび低級アルキルからなる群から選択される；Ｒ１３はアルキル、アラルキルまたはアリールである；Ｒ１５は低級アルキルである；そして、Ｘ１はＣ−Ｒ３またはＮである；Ｘ２は、Ｃ−Ｒ４またはＮである；そして、Ｘ３はＣ−Ｒ４’またはＮである；
【００６６】
【化１１１】
2005506292.tif 000051
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびＯＲ１４からなる群から選択され、そして、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、Ｏ−ＣＨ２−Ｏであり；Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立して、ＣＨ２、ＣＨＲ１５またはＣ（Ｒ１５）２である；Ｒ８はＯＨ、ＯＲであり、ここで、Ｒは低級アルキルまたはＦである；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは低級アルキルからなる群から選択される；Ｒ１３は、アルキル、アラルキルまたはアリールである；Ｒ１４はＣ−アルキル、Ｃ−アラルキルまたはＣ−アリールである；Ｒ１５は低級アルキルである；そして、Ｘ１はＣ−Ｒ２またはＮである；Ｘ２は、Ｃ−Ｒ３またはＮである；そして、Ｘ３はＣ−Ｒ４またはＮである。
【００６７】
５員環がＯ、ＳまたはＮヘテロ原子を含み、そして６員環がＮヘテロ原子を含む上記の化合物の誘導体は、本願明細書において提供される。上記化合物の（Ｒ）形態、（Ｓ）形態、そして、それらの混合物がまた、本願明細書において提供される。
【００６８】
他の好適な化合物は、以下の（Ｓ）または（Ｒ）形態およびラセミ混合物からなる群から選択される：
１−（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）３−（Ｎ−メチル−３，４−ジクロロフェニルエチルアミノ）−２−プロパノール；
１−（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）−３−（３，４−ジクロロフェニルエチル−アミノ）−２−プロパノール；
１−（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）−３−（Ｎ−エチル−３，４−ジクロロフェニルエチルアミノ）プロパノール；
１−（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）３−（Ｎ−プロピル−３，４−ジクロロフェニルエチルアミノ）プロパノール；
１−（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）−３−（Ｎ−ブチル−３，４−ジクロロフェニルエチルアミノ）プロパノール；
１−（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）−３−（Ｎ−ベンジル−３，４−ジクロロフェニルエチルアミノ）プロパノール；
１−（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）−３−（Ｎ−（２−フルオロベンジル）−３，４−ジクロロフェニルエチルアミノ）−２−プロパノール；
１−（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）−３−（Ｎ−（３−フルオロベンジル）−３，４−ジクロロフェニルエチルアミノ）−２−プロパノール；
１−（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）−３−（Ｎ−（３−フルオロベンジル）−３，４−ジクロロフェニルエチルアミノ）−２−プロパノール；
１−（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）−３−（Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−３，４−ジクロロフェニルエチルアミノ）−２−プロパノール；
１−（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）−３−（Ｎ−（２，３，４−トリフルオロベンジル）−３，４−ジクロロフェニル−エチルアミノ）−２−プロパノール；
１−（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）−３−（Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−ベンジル）−３，４−ジクロロフェニルエチルアミノ）−２−プロパノール；
１−（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）−３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３，４−ジクロロフェニルエチルアミノ）−２−プロパノール；
１−（３−メタンスルホンアミドフェノキシ）３−（３，４−ジクロロフェニルエチル−アミノ）−２−プロパノール；
１−（２−メタンスルホンアミドフェノキシ）−３−（３，４−ジクロロフェニル−エチルアミノ）−２−プロパノール；
１−（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）−３−（Ｎ−アセチル−３，４−ジクロロフェニルエチルアミノ）−２−プロピルアセテート；
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）エチル−５−（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）メチルオキサゾリジン−２−オン；
１−（４−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミドフェノキシ）−３−（３，４−ジクロロフェニルエチルアミノ）−２−プロパノール；
１−（４−ベンゼンスルホンアミドフェノキシ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニルエチル−アミノ）−２−プロパノール；
１−（４−ニトロフェノキシ）３−（３，４−ジクロロフェニルエチルアミノ）−２−プロパノール；
それの混合物およびそれの薬学的に受け入れられる塩。
【００６９】
本発明はまた、低下した脳−組織ｐＨによって特徴づけられる病理状態に関連する神経変性を処置する方法を提供し、この方法は、この種の処置を必要とする患者に、通常の脳−組織ｐＨにおけるよりも低下した脳−組織ｐＨにおいて、向上したＮＭＤＡレセプターブロック活性を有する化合物の薬学的有効量を投与する工程を包含し、この化合物が上記化合物からなる群から選択される。
【００７０】
本発明の方法はまた、低下した脳−組織ｐＨによって特徴付けられる病理状態と関連する神経変性を処置する工程を包含し、この方法は、この種の処置を必要とする患者に、通常の脳−組織ｐＨにおけるよりも低下した脳−組織ｐＨにおいて、向上したＮＭＤＡレセプターブロック活性を有する化合物の薬学的有効量を投与する工程を包含し、この化合物は、以下からなる群から選択される：ゾランチジン（ｚｏｌａｎｔｉｄｉｎｅ）ジマレエート；２−（４−クロロアニリノ）−４−（４−フェニルピペラジノ）シクロペント−２−エン−１−オン；ハロペリドール；シラゾリン（ｃｉｒａｚｏｌｉｎｅ）；１，１０−フェナントロリン；６−［２−（４−イミダゾリル）エチルアミノ］−Ｎ−（４トリフルオロメチルフェニル）ヘプタンカルボキシアミド；（Ｒ，Ｓ）１−（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）−３−（Ｎ−メチル−３，４−ジクロロフェニルエチルアミン）−２−プロパノール塩酸塩（ＡＭ９２０１６、化合物９３）；３−［［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；８−［２−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチルアミノ）エチル］−８−アザスピロ［４．５］デカン−７，９−ジオン；（±）−８−ヒドロキシ−２−ジプロピルアミノテトラリン臭化水素酸塩；（±）−７−ヒドロキシ−２−ジプロピルアミノテトラリン臭化水素酸塩；８−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−１−フェニル−１，３，８−トリアゾスピロ［４．５］−デカン−４−オン（ＡＭＩ  １９３）；ＰＰＨＴ；４−（４−フルオロベンゾイル）−１−（４−フェニルブチル）ピペリジン；２−（２−ベンゾフラニル）−２−イミダゾリン塩酸塩（２−ＢＦＩ）；ベネクストラミン（ｂｅｎｅｘｔｒａｍｉｎｅ）；トリフルロロペリドール；クロベンプロピット（ｃｌｏｂｅｎｐｒｏｐｉｔ）；およびベノキサチアン（ｂｅｎｏｘａｔｈｉａｎ）。
本発明はまた、低下した脳−組織ｐＨによって特徴付けられる病理状態と関連する神経変性を処置する方法を提供し、この方法は、この種の処置を必要とする患者に、通常の脳−組織ｐＨにおいてよりも低下した脳−組織ｐＨにおいて、向上したＮＭＤＡレセプターブロック活性を有する化合物の薬学的有効量を投与する工程を包含し、この化合物は、以下の式の化合物の（Ｒ）または（Ｓ）−鏡像異性体またはそれらの混合物からなる群より選択される：
【００７１】
【化１１２】
2005506292.tif 000052
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１８のうちの１つは、以下
【００７２】
【化１１３】
2005506292.tif 000053
であり、ここで、Ｒ１３はアルキル、アラルキルまたはアリールである；ここでＲ１７はＨまたは低級アルキルである；そして、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１８の他のものは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＩまたはＲ（Ｒが低級アルキルである）である；または：
【００７３】
【化１１４】
2005506292.tif 000054
ここで、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＲからなる群から選択され、Ｒが低級アルキルであり、そしてＲ１３は、低級アルキル、アラルキルまたはアリールである；
ここで、Ａは嵩高い環を含む基である；
そして、Ｂは以下からなる群から選択される：
【００７４】
【化１１５】
2005506292.tif 000055
ここで、Ｒ６およびＲ６’は、独立して、ＨまたはＦである；Ｒ７はＨ、低級ｎ−アルキル、ＣＨ２Ａｒ、ＣＨ２ＣＨ２Ａｒ、ＣＨ２ＣＨＦＡｒまたはＣＨ２ＣＨＦ２Ａｒである；そして、Ｒ８はＯＨ、ＯＲであり、ここで、Ｒは低級アルキルまたはＦである；
【００７５】
【化１１６】
2005506292.tif 000056
Ｒ６およびＲ６’は、独立して、ＨまたはＦである；Ｒ７はＣＨ２であり、そして、Ｒ８はＯである；
【００７６】
【化１１７】
2005506292.tif 000057
ここで、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立して、ＣＨ２、ＣＨＲまたはＣＲ２であり、Ｒが低級アルキルである；そして、Ｒ８はＯＨ、ＯＲであり、ここで、Ｒは低級アルキルまたはＦである；
【００７７】
【化１１８】
2005506292.tif 000058
ここで、Ｒ６およびＲ７は、独立して、ＣＨ２、ＣＨＲまたはＣＲ２であり、Ｒが低級アルキルである；そして、Ｒ８はＯＨ、ＯＲであり、ここで、Ｒは低級アルキルまたはＦである；
【００７８】
【化１１９】
2005506292.tif 000059
ここで、Ｒ６およびＲ７は、独立して、ＣＨ２、ＣＨＲまたはＣＲ２であり、Ｒが低級アルキルである；Ｒ８は、ＯＨ、ＯＲであり、ここで、Ｒは低級アルキルまたはＦである；そして、ｎ＝１〜３；
そして、これらの薬学的に受け入れられる塩、鏡像異性体、鏡像異性体混合物および前述の混合物。
【００７９】
本願明細書において開示される新規な化合物は、低下した脳−組織ｐＨに関係しない病理状態および低下したｐＨに関係する病理状態を処置するために用いることができる。この種の状態としては、パーキンソン病、アルツハイマーおよびＡｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ  Ｌａｔｅｒａｌ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ（ＡＬＳ）が挙げられる。
【００８０】
本発明はまた、本願明細書において記載されている化合物を作る方法を提供する：
以下の式を有する化合物の（Ｓ）−、または、（Ｒ）−形態：
【００８１】
【化１２０】
2005506292.tif 000060
ここで、Ｒ１はＣＨ３またはＨであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３は、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＰｈおよびＮＯ２からなる群から選択され、前記方法は、（Ｓ）または（Ｒ）−グリシジル（Ｒ）−Ｒ３フェニルエーテルと、Ｎ−メチル−３，４−ジクロロフェニルエチルアミンとを反応させて、化合物を形成し、Ｒ１がＣＨ３である化合物を形成するか；または３，４−ジクロロフェニルエチルアミンと反応させて、ＲがＨである上記式の化合物を形成する工程を包含する。
【００８２】
本発明はまた、上記式の更なる化合物を形成する方法を包含し、ここで、Ｒ１はＣ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、ベンジル、２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、４−フルオロベンジル、２，６−ジフルオロベンジルおよび２，３，４−トリフルオロベンジルからなる群より選択され、この方法は、Ｒ１がＨである上記方法の生成物を１，２−ジクロロエタンと反応させて、更なる化合物を形成する工程を包含する。
【００８３】
上記式の更なる化合物を形成するための更なる方法が提供され、ここで、Ｒ１がＣ２Ｈ４−ＯＨであり、ここでこの方法は、Ｒ１がＨである上記式の生成物と、Ｏ−ブチリルグリコアルデヒドとを反応させて、第２の生成物を得る工程、およびさらに、この第２の反応生成物と、ナトリウムメトキシドとを反応させてこの更なる化合物を形成する工程を包含する。
【００８４】
Ｒ１がアセチルである、上記式の更なる化合物を形成する更なる方法が提供され、Ｒ１がＨである上記式の化合物とＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンおよび無水酢酸とを反応させる工程を包含する。
【００８５】
Ｒ１およびＲ２が一緒になってＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２である上記式の更なる化合物を形成することを更に含む更なる方法が提供され、Ｒ１がＨである上記式の化合物と、ベンゼン中で１，１’−カルボニルジイミダゾールおよびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンとを反応させる工程を含む。
【００８６】
Ｒ３は、反応中間体、および、最終的な生成物においてメタ−置換でもパラ−置換であってもよい。中間体および対応する最終的な生成物が、（Ｓ）−形態、または（Ｒ）−形態であり得る。
【００８７】
（Ｓ）−または（Ｒ）−１−（２−メタンスルホンアミドフェノキシ）−３−（３，４−ジクロロフェニルエチルアミノ）−２−プロパノール）を作製するための方法が提供され、以下の工程を包含する：
（ａ）２−ニトロフェノールと（Ｓ）−または（Ｒ）−グリシジルノシレートとを反応させ、（Ｓ）−または（Ｒ）−グリシジルｏ−ニトロフェニルエーテルを形成する工程；
（ｂ）工程（ａ）の生成物と３，４−ジクロロペンチルエチルアミンと反応させて、（Ｓ）または（Ｒ）−１−（２−ニトロフェノキシ）−３−（３，４−ジクロロフェニルエチルアミノ）−２−プロパノールを形成する工程；
（ｃ）工程（ｂ）の生成物とｐ−トルエンスルホン酸およびベンズアルデヒドとを反応させて、２−フェニル−３（Ｎ−フェニルエチルアミノ）−５−（４−ニトロフェノキシメチル）オキサゾリジンを形成する工程；
（ｄ）工程（ｃ）の生成物と、水酸化ナトリウムとを反応させて、２−フェニル−３（Ｎ−フェニルエチルアミノ）−５−（４−アミノフェノキシメチル）オキサゾリジンを形成する工程；および
（ｅ）工程（ｄ）の生成物とジイソプロピルアミンおよびメタンスルホニルクロリドとを反応させて、１−（２−メタンスルホンアミドフェノキシ）−３−（３，４−ジクロロフェニルエチルアミノ）−２−プロパノールを形成する工程。
【００８８】
（Ｓ）−または（Ｒ）−１−（４−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミドフェノキシ）−３−（３，４−ジクロロフェニルエチルアミノ）−２−プロパノールを作製するための方法が提供され、以下の工程を包含する：
（ａ）（Ｓ）−または（Ｒ）−ブリシジル（ｂｌｙｃｉｄｙｌ）Ｎ−メチルスルホニル−ｐ−アミノフェニルエーテルと、炭酸カリウムおよびヨウ化メチルとを反応させて、（Ｓ）−または（Ｒ）−グリシジルＮ−メチル−Ｎ−メタンスルホニル−ｐ−アミノフェニルエーテルを形成する工程；
（ｂ）工程（ａ）の生成物と、３−（３，４−ジクロロフェニルエチルアミンとを反応させて、（Ｓ）−または（Ｒ）−１−（４−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミドフェノキシ）−３−（３，４−ジクロロフェニルエチルアミノ）−２−プロパノールを形成する工程。
【００８９】
（Ｓ）−または（Ｒ）−（１−（４−ベンゼンスルホンアミドｏフェノキシ）−３−（３，４−ジクロロフェニルエチルアミノ）−２−プロパノールを作製するための方法が提供され、（Ｓ）−または（Ｒ）−グリシジルＮ−メチルスルホニル−アミノフェニルエーテルと、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミンとを反応させて、（Ｓ）−または（Ｒ）−グリシジルＮ−ベンゼンスルホニル−ｐ−アミノフェニルエーテルを反応させる工程、および、このエーテルと３，４−ジクロロフェニルエチルアミンを反応させて、上記（Ｓ）−または（Ｒ）−（１−（４−ベンゼンスルホンアミドｏフェノキシ）−３−（３，４−ジクロロフェニルエチルアミノ）−２−プロパノールを形成する工程を包含する。
【００９０】
（Ｓ）−または（Ｒ）−１−（４−ニトロフェノキシ）３−（３，４−ジクロロフェニルエチルアミノ）−２−プロパノールを作製するための方法はまた提供され、ｐ−ニトロフェニルエーテルと３，４−ジクロロフェニルエチルアミンとを反応させ、（Ｓ）−または（Ｒ）−１−（４−ニトロフェノキシ）３−（３，４−ジクロロフェニルエチルアミノ）−２−プロパノールを形成する工程を包含する。
【００９１】
上記化合物の誘導体および関連化合物であるＮＭＤＡ−レセプターブロッカーは、当業者に理解されるように、本明細書中に記載される方法と類似の方法によって、合成されることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００９２】
詳細な説明
用語「アルキル」は、当該分野におけるその通常の意味を有し、そして、直鎖、分岐およびシクロアルキル基を含むことを意図する。この用語は、以下を包含するが、これらに限定されない：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、２−メチルブチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、２−エチルブチル、１−エチルブチル、１，３−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、５−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、１−メチルヘキシル、３−エチルペンチル、２−エチルペンチル、１−エチルペンチル、４，４−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルペンチル、２，２−ジメチルペンチル、１，１−ジメチルペンチル、ｎ−オクチル、６−メチルヘプチル、５−メチルヘプチル、４−メチルヘプチル、３−メチルヘプチル、２−メチルヘプチル、１−メチルヘプチル、１−エチルヘキシル、１−プロピルペンチル、３−エチルヘキシル、５，５−ジメチルヘキシル、４，４−ジメチルヘキシル、２，２−ジエチルブチル、３，３−ジエチルブチル、および１−メチル−１−プロピルブチル。アルキル基は、任意に置換される。低級アルキル基としては、特に、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロフィル（ｉｓｏｐｒｏｐｈｙｌ）基が挙げられる。本明細書中に参照される低級アルキルは、１〜６個の炭素原子を有する。
【００９３】
用語「嵩高い環を含む基」とは、アリール環またはシクロアルキル環であり得る１つ以上の環構造を含んでいる基をいう。
【００９４】
用語「シクロアルキル」とは、炭化水素間を有するアルキル基、特に、３〜７個の炭素原子の環をいう。シクロアルキル基は、環上にアルキル基置換を有する基を含む。シクロアルキル基は、直鎖部分および分枝鎖部分を含むことができる。シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルおよびシクロのニルが挙げられるが、これに限定されるものではない。シクロアルキル基は、任意に置換されることができる。
【００９５】
用語「アリール」は、一般に、共役π電子系を有する少なくとも１つの環を有する芳香族基をいい、限定しないが、炭素環式アリール、アラルキル、複素環式アリール、ビアリール基および複素環式ビアリールが挙げられ、これらの全てが、任意に置換され得る。好ましいアリール基は、１つまたは２つの芳香族環を有する。
【００９６】
アルキル基の置換は、ヘテロ原子を含んでいる部分による、基の一つ以上の炭素での置換を含む。これらの基のための適切な置換基としては、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、ＮＲｃＲｄ、ＣＯＮＲｃＲｄ、およびハロゲン、特にフッ素が挙げられるが、これに限定されるものではな、ＲｃおよびＲｄは、独立して、アルキル、不飽和アルキルまたはアリール基である。好適なアルキルおよび不飽和アルキル基は、低級アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基（１〜約３個の炭素原子を有する）である。
【００９７】
「アラルキル」とは、アリール基で置換されたアルキル基をいう。適切なアラルキル基としては、特に、ベンジル、フェネチルおよびピコリルが挙げられ、任意に置換されることができる。アラルキル基は、複素環式および炭素環式の芳香族部分を有する基を含む。
【００９８】
「複素環式アリール基」とは、環に少なくとも１〜３個のヘテロ原子を有し、残りが炭素原子である少なくとも１つの複素環式芳香族環を有する基をいう。適切なヘテロ原子としては、限定されるものではないが、酸素、硫黄および窒素が挙げられる。複素環式アリール基としては、特に、フラニル、チエニル、ピリジル、ピロリル、Ｎ−アルキルピロロ、ピリミジル、ピラジニル、イミダゾリル、ベンゾフラニル、キノリニルおよびインドリルが挙げられ、そして、全て任意に置換される。
【００９９】
「複素環式ビアリール」とは、フェニル基が、デカリンまたはシクロヘキサンへのフェニル環の結合点に対してオルト、メタまたはパラで、複素環式アリールによって置換されている、複素環式アリールをいう。パラまたはメタ置換が、好まれる。複素環式ビアリールとしては、特に、複素環式芳香族環で置換されるフェニル基を有する基が挙げられる。複素環式ビアリール基の芳香族環は、任意に置換されることができる。
【０１００】
「ビアリール」とは、フェニル基が、デカリンまたはシクロヘキサンへのフェニル環の結合点に対してオルト、メタまたはパラで、炭素環式アリールによって置換されている、炭素環式アリール基をいう。ビアリール基としては、特に、デカリンまたはシクロヘキサン構造への第１のフェニル環の結合点に対してオルト、メタまたはパラで、第２のフェニル環で置換されている第１のフェニル基が挙げられる。パラ置換が、好まれる。ビアリール基の芳香族環は、任意に置換されることができる。
【０１０１】
アリール基置換は、アリール基の芳香族環中の一つ以上の炭素でまたは可能な場合１つ以上のヘテロ原子での非アリール基（Ｈを除外すること）による置換を含む。対照的に、非置換アリールとは、芳香族環炭素が全てＨによって置換されるアリール基（例えば、非置換フェニル（−−Ｃ６Ｈ５）、または、ナフチル（−−Ｃ１０Ｈ７））をいう。アリール基のための適切な置換基としては、特に、アルキル基、不飽和アルキル基、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＯＲｅ、ＳＲｅ、ＮＲｅＲｆ、ＣＯＮＲｅＲｆが挙げられ、ここで、ＲｅおよびＲｆは、独立して、アルキル基、不飽和アルキル基またはアリール基である。好適な置換基は、ＯＨ、ＳＨ、ＯＲｅおよびＳＲｅであり、Ｒｅが低級アルキル、すなわち、１〜約３個の炭素原子を有するアルキルである。他の好適な置換基は、ハロゲン（より好ましくは、フッ素）、および１〜約３個の炭素原子を有する低級アルキルおよび不飽和のアルキル基である。置換基は、アリール基の芳香族環の間での架橋基を含み、例えば、−−ＣＯ２−−、−−ＣＯ−−、−−Ｏ−−、−−Ｓ−−、−−ＮＨ−−、−−ＣＨＣＨ−−、そして−−（ＣＨ２）ｌ−−で、ｌは、１〜約５の整数であり、特に、−−ＣＨ２−−である。架橋置換基を有するアリール基の例としては、フェニルベンゾエートが挙げられる。置換基としてはまた、単一の芳香族環（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン基）の２つの環原子を架橋する部分について適切な場合、−−（ＣＨ２）ｌ−−、−−Ｏ−−（ＣＨ２）ｌ−−、または−−ＯＣＯ−（ＣＨ２）ｌ−−（ここで、ｌは、２〜７の整数である）のような部分が挙げられる。アリール基のアルキル置換基および不飽和アルキル置換基は、次いで、必要に応じて、置換アルキル基および不飽和アルキル基について以前に記載されているように、任意に置換されることができる。
【０１０２】
本明細書中に記載のように、式Ｉの化合物およびそれらの塩は、例えば、水、ゼラチン、ラクトース澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ゴム、ポリアルキレン−グリコールなどのような有機または無機不活性キャリア材料ような通常の薬学的アジュバント材料を用いて、傾向適用または非経口適用のための標準的な薬学的投薬形態に組み込まれ得る。水または水および緩衝液だけから成らないキャリアもまた、本発明において考察される。製薬調製は、例えば、錠剤、坐薬、カプセルとしての固体の状態において、または、例えば、溶液、懸濁液またはエマルジョンとしての液体状態において使用されることができる。薬学的アジュバント材料は加えられることができて、防腐剤安定化剤、湿潤剤または乳化剤、浸透圧を変えるかまたは緩衝液として作用する塩が挙げられる。製薬調製はまた、他の治療活性物質を含むことができる。このように、本発明の一部は、式Ｉの化合物、特に上記の好適な化合物、またはその薬学的に受け入れられる塩、および不活性なキャリアを含む薬学的組成物である。
【０１０３】
本願明細書において参照される化合物の投薬量は、広い限度の範囲内で変化することができて、もちろん、各々の特定のケースに個々の望ましい要件にフィットする。経口投与の場合、投薬量は、上限が示されるように示される場合、この上限が超えられ得るものの、１日当たり式Ｉの化合物を約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲である。神経変性を軽減するのに有効な量は、個人に依存するが、問題の状態が、徴候的改善または認められたアッセイによる改善のいずれかを示す場合、改善が生じる。正常より低いｐＨにおいて向上した活性を有する本明細書中の化合物について、正常より低い脳−組織ｐＨを有する患者に投与することを含む本発明の方法における使用のためのこれらの化合物の投薬量は、低下したｐＨにおいてこのような向上した活性を有さない類似の化合物の通常の投薬量よりも少ない。発作または他の外傷虚血性イベントを処置するために使用される場合、このイベントの前または直後に投与されるべきである。
【０１０４】
病理的状態に起因する低下したｐＨは、約６．４と約７．２との間であり、そして、一般に約６．９である。正常な脳−組織ｐＨは、約７．２と約７．６との間であり、そして、一般に約７．４である。
【実施例】
【０１０５】
実施例
以下の実施例は、更に詳細に本発明を例示する。しかし、それらはいかなる方法でもその範囲を制限することを目的としない。
【０１０６】
実施例１：新しい化合物によるＸｅｎｏｐｕｓ卵母細胞のＮＭＤＡレセプターブロック
ＮＲ１−１ａおよびＮＲ２Ｂ  ＮＭＤＡレセプターサブユニットをコードしているｃＲＮＡを注入したＸｅｎｏｐｕｓ卵母細胞の２つの電極電圧クランプを使用して、電流記録を得た。２〜３倍量のいずれかのＮＲ２Ｂ  ｃＲＮＡとともにＮＲ１−１ａコードしているｃＲＮＡの５〜１５ｎｇを細胞に注入した。注入された卵母細胞をペニシリン（１０Ｕ／ｍｌ）およびストレプトマイシン（１０μｇ／ｍｌ）を含んでいるＢａｒｔｈｓ溶液中で２〜６日の間の１７℃で維持し、そしてその後、標準のカエルＲｉｎｇｅｒｓ溶液中で、連続的に注がれる卵母細胞から、室温で、記録した。この溶液は、以下から成った（ｍＭ）：９０  ＮａＣｌ、１．０  ＫＣｌ、１０  Ｈｅｐｅｓおよび０．５  ＢａＣｌ２。記録ピペットを、０．３ＭのＫＣｌで満たした。飽和濃度のグルタメートの濃度（２０〜５０μＭ）およびグリシン（２０μＭ）を使用して、レセプターを活性化させた。薬物を、ＤＭＳＯの冷凍された貯蔵液から毎日調製した。グルタメート／グリシン−活性電流は、概して−２０〜−４０ｍＶの保持電位から誘発された。電流信号をデジタル化して、カスタム獲得ソフトウェアを使用して分析した。ｐＨの効果を研究するために、引き続くアゴニストの適用の前に、安定したベースラインに達するまで、卵母細胞に、所望のｐＨにおいてリンガー溶液を注いた。
【０１０７】
グルタメートおよびグリシンの適用は、大多数の卵母細胞の安定して、急速に上昇して感度を下げない（ｎｏｎｄｅｓｅｎｓｉｔｉｚｉｎｇ）電流を発生した。グルタメート／グリシン流が安定していなかった卵母細胞、または、基線保持電流がドリフトした卵母細胞を、廃棄した。薬物によるグルタメート／グリシン流の抑制は、各々の卵母細胞に１〜４つの異なる濃度のアンタゴニストを適用することによって調べられた。アンタゴニストの各々の濃度のグルタメート／グリシン流の振幅は、アンタゴニストがいない場合のコントロールグルタメート／グリシン流のパーセンテージとして表され、そして、ＩＣ５０を、ロジスティック方程式をデータ（１つの状態につきｎ＝３−４６卵母細胞）に当てはめることで測定した。平均して、記録は、１つの状態につき１４個の卵母細胞からなされた。効力増加の倍数を、ｐＨ  ７．６および６．９で決定される実験的なＩＣ５０値の比率（ｐＨ  ６．９のＩＣ５０／ｐＨ  ７．６のＩＣ５０）として算出された。
【０１０８】
表Ａ  ｐＨ  ７からｐＨ  ６までの変化について効力増加が＞５を有する新規なＮＭＤＡレセプター抑制剤
【０１０９】
【化１２１】
2005506292.tif 000061
立体化学が示されない場合、ラセミ混合物を研究した。ＮＲ１−１ａ／ＮＲ２ＢレセプターのアンタゴニストのためのｐＨの関数としてのＩＣ５０の減少の倍数を、上記の通りにＸｅｎｏｐｕｓ卵母細胞において測定した。全ての化合物は、ｐＨ  ６．９でより強力だった。
【０１１０】
【表１】
2005506292.tif 000062
表Ｂ  ｐＨ  ７．６からｐＨ  ６．９までの変化について、ｐＨ効力増加が＜５倍を有する新規なＮＭＤＡレセプター抑制剤
【０１１１】
【化１２２】
2005506292.tif 000063
立体化学が示されない場合、ラセミ混合物を研究した。ＮＲ１−１ａ／ＮＲ２ＢレセプターのアンタゴニストについてのｐＨの関数としてのＩＣ５０の減少の倍数を、上記の通りにＸｅｎｏｐｕｓ卵母細胞において測定した。
【０１１２】
【表２】
2005506292.tif 000064
表Ｃ  ＮＭＤＡレセプター抑制剤に対する低いｐＨでの効力増加に対する鎖のＮのイオン化の重要性
【０１１３】
【化１２３】
2005506292.tif 000065
示される全ての化合物は、新規であるとみなされる。鎖中の窒素について９と５の間のｐＫａ値を有する化合物は、試験されるｐＨ値（６．９〜７．６）の範囲にわたってイオン化された種の濃度の変化を被る。低いｐＫａ値を有する化合物は、ｐＨ  ７．６と比較してｐＨ  ６．９でイオン化のより大きい増加を示す。本発明者らは、以下の一連の化合物（分子の他の特徴が効力増加を支配するので、ｎ−ブチルは省略された）について効力増加と鎖中の窒素のｐＫａと間に有意な相互関係（Ｒ＝−０．９８）を見つけた。この窒素のイオン化のない分子は、ｐＨ依存性の効力増加を示さなかった。
【０１１４】
各々の化合物についての、リンカー鎖のアミン基のｐＫａを、ＡＣＤＬａｂｓ（ｗｗｗ．ａｃｄｌａｂｓ．ｃｏｍ）からウェブに基づくｐＫａ計算機によって算出した。ＮＲ１−ｌａ／ＮＲ２ＢレセプターのアンタゴニストについてのｐＨの関数としてのＩＣ５０の減少の倍数を、上記の通りにＸｅｎｏｐｕｓ卵母細胞において測定した。
【０１１５】
【表３】
2005506292.tif 000066
表Ｄ  ＮＭＤＡレセプター抑制剤のためのフェニル環上のＮＨＳＯ２−Ｍｅ構成要素の重要性
【０１１６】
【化１２４】
2005506292.tif 000067
示される全ての化合物は、新しいとみなされる。立体化学が示されないときに、ラセミ混合を研究した。決定されない値は、Ｎ．Ｄ．として示される。ＮＲ１−１ａ／ＮＲ２ＢレセプターのアンタゴニストについてのｐＨの関数としてのＩＣ５０の減少の倍数を、上記の通り、Ｘｅｎｏｐｕｓ卵母細胞において測定した。全ての化合物は、ｐＨ  ６．９でより強力だった。
【０１１７】
【表４】
2005506292.tif 000068
表Ｅ．抗痙攣効果
【０１１８】
【表５】
2005506292.tif 000069
（Ｒ，Ｓ）１−（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）−３−（Ｎ−メチル３，４−ジクロロフェニルエチルアミン）−２−プロパノール塩酸塩（ＡＭ９２０１６）［化合物９３］、（Ｓ）−１−（４−メタンスルホンアミドｏフェノキシ）−３−（３，４−ジクロロフェニルエチルアミン）−２−プロパノール塩酸塩［合成９３−４］、および（Ｓ）−１−（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）−ｅ−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３，４−ジクロロフェニルエチルアミノ）−２−プロパノール［合成９３−８］の痙攣を抑制する効果を示したが、（Ｓ）−１−（４メタンスルホンアミドｏフェノキシ）−３−（Ｎ−アセチル−３，４−ジクロロフェニルエチルアミノ）−２−プロピル酢酸塩［合成９３−２７］は、示されなかった。
【０１１９】
方法：体重１５０ｇｍ未満の雄のスプラグ−ドーリーラットが、これらの実験のために使われた。最大限の電気ショック発作が、Ｗａｈｌｑｕｉｓｔ  Ｃｏｎｓｔａｎｔ  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｓｏｕｒｃｅ（ソルトレークシティ（ＵＴ））を用いて、角膜電極を経た６０Ｈｚで２００ｍＡの２００ｍｓの二相の矩形波パルスを分配することによって生じた。生理食塩水の０．９％のリドカインの滴下は、痛みを最小化するために刺激送出の３０秒前に各々の角膜に適用された。自動タイマーは、刺激送出に連続的に続く、緊張性後肢屈曲、緊張性後肢拡張（ＴＨＥ）、間代性の痙攣および弛緩を記録した。ＴＨＥの継続期間が、発作厳しさの指数として使われた。動物は、３つの連続日（「コントロール」、「テスト」、および「回復」と呼ばれる）に刺激された。４秒の最小限のコントロールＴＨＥ継続期間が、次のテストの包含の基準として使われた；スクリーニングされた９０％動物は、４秒を超える、コントロールＴＨＥ持続期間を有した。「テスト」の日に、各々の動物は、刺激の前に間隔を変化させてビヒクルまたは薬物のいずれかを投与された。ＴＨＥに対する薬物効果の可逆性は、「テスト」セッションの一日後に与えられた刺激への反応によって確認された。表に示される値は、コントロールおよび回復状況の平均のパーセンテージとして、テスト状態の平均（±ｓｅｍ）ＴＨＥ持続期間である。４匹のラットが、各々の時点のために使われた。
＊  Ｄｕｎｎｅｔｔのｐｏｓｔ  ｈｏｃテストの一方向ＡＮＯＶＡによるビヒクルからの違いについてＰ＜０．００１。全ての他の条件について、０．０５。
【０１２０】
実施例２：合成方法
以下の一般式および表１によって与えられる化合物は、代表である。
【０１２１】
【化１２５】
2005506292.tif 000070
【０１２２】
【表６】
2005506292.tif 000071
上記の連続の合成は、スキームＩに示すように４および５によって例証される。
【０１２３】
【化１２６】
2005506292.tif 000072
分光測定および純度測定。１Ｈ−ＮＭＲおよび１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを、Ｖａｒｉａｎ  Ｉｎｏｖａ−４００（４００ＭＨｚ）分光計で記録した。ＨＰＬＣ分析を、ＳＰＤ−１０Ａ  ＵＶ探知器を備えているＳｃｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−１０Ａシステムで実行した。エナンチオマー過剰を、ヘキサン−エタノール９０：１０溶媒システムを使用してＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤカラムのＨＰＬＣで測定した。水素化処理を、二つ首フラスコのバルーン技術を使用して実行した。
【０１２４】
合成：全ての反応を、オーブン乾燥したガラス製品の無水窒素雰囲気の下で実行した。
【０１２５】
（Ｓ）−グリシジル  ｐ−ニトロフェニルエーテル（１−Ｓ）の調製。
【０１２６】
ｐ−ニトロフェノール（０．９２ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を、５ｍｌの無水ＤＭＦおよびフッ化セシウム（３．０２ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）において溶解した。反応混合を室温で、１時間撹拌し、そして、（Ｓ）−グリシジルノシレート（１．７１ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を加えた。システムを、室温で、さらに２４時間撹拌した。水（１５０ｍｌ）を加え、そして、溶液を酢酸エチルによって抽出した。有機相を、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥し、蒸発させた。酢酸エチル：ヘキサン（５０：５０）溶媒系を使用するカラムクロマトグラフで、残りを生成し、（Ｓ）−グリシジルｐ−ニトロフェニルエーテルを黄色がかった固体（１．２１ｇ、９３％収率）として得た（（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤを用いるキラルＨＰＬＣに基づいて、９９．６％のｅｅｍ．ｐ．７８−９℃）。ＮＭＲ値は、ラセミ混合の文献値と同様である：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ２．７８（ｄｄ，１Ｈ），２．９５（ｔ  １Ｈ），３．３９（ｍ  １Ｈ），４．０（ｄｄ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，１Ｈ）、６．９９（ｄｄ，２Ｈ）、８．２（ｄｄ，２Ｈ）。
【０１２７】
（Ｒ）−グリシジルノシレート（１Ｒ）から始めて、化合物１の（Ｒ）−鏡像異性体が同様に調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ２．７９（ｄｄ，１Ｈ）、２．９５（ｔ  １Ｈ）、３．４（ｍ  １Ｈ）、４．０（ｄｄ、１Ｈ）、４．３９（ｄｄ、１Ｈ）、７．００（ｄｄ、２Ｈ）、８．２（ｄｄ、２Ｈ）。
【０１２８】
還元剤としての炭素担持パラジウムエチレンジアミン複合体の調製。
【０１２９】
活性炭上のパラジウム（５％、ｗ／ｗ、０．２ｇ）を、三つ口バルーンフラスコにおいて風袋を計った。それから、７０ｍｌの無水メタノール中のエチレンジアミン（０．４２ｇ、０．１Ｍ）を、アルゴン雰囲気下でＰｄ／Ｃに加えた。反応混合物を、アルゴン下で３２時間撹拌した。触媒を濾過し、メタノールおよびエーテルで洗浄し、そして、高真空ポンプで２４時間乾燥させた。
【０１３０】
（Ｓ）−グリシジルｐ−アミノフェニルエーテル（２−Ｓ）の調製
５ｍｌの無水ＴＨＦの化合物１（０．５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）および５％のＰｄ／Ｃ（ｅｎ）（材料を始める重量の１０％）を、３〜５時間の周囲圧力および温度で水素化した。反応混合物を、膜濾過器（１３，０．２２μｍ）でろ過し、そして、濾過液を真空内で濃縮させた。化合物を、ニトロ基還元およびエポキシド環の開環に起因している生成物の粗混合物として得た。シリカゲル上の混合物の構成要素の不安定性のため、所望の化合物の単離はむずかしかった。ＮＯ２還元および環の開環からの生成物の比率（９４：６）を、還元化合物のエポキシド環プロトンおよび開環化合物のメチルプロトンを積分することによって決定した（混合物について９８％の合計収量）。２−ＳについてのＮＭＲシグナルは、文献において報告された値と同じである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ２．６９（ｄｄ、１Ｈ）、２．８３（ｔ、１Ｈ）、３．２６−３．３０（ｍ  １Ｈ）、３．４３（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．８３（ｄｄ、１Ｈ）、４．１（ｄｄ、１Ｈ）、６．５９（ｄｄ、２Ｈ）、６．７２（ｄｄ、２Ｈ）。
【０１３１】
化合物２（２−Ｒ）の（Ｒ）−鏡像異性体もまた、化合物１−Ｒから調製された。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ２．６９（ｄｄ、１Ｈ）、２．８３（ｔ、１Ｈ）、３．２６−３．３０（ｍ  １Ｈ）、３．４３（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．８３（ｄｄ、１Ｈ）、４．１（ｄｄ、１Ｈ）、６．５９（ｄｄ、２Ｈ）、６．７２（ｄｄ、２Ｈ）。
【０１３２】
（Ｓ）−グリシジルＮ−メチルスルホニル−ｐ−アミノフェニルエーテル（３−Ｓ）の調製。
２０ｍｌの無水ＤＣＭに溶解された化合物２−Ｓ（０．４ｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−エチルアミン（０．４５ｍｌ、２．６ｍｍｏｌ）を、０℃で混合した。１５分間の後者の混合物の撹拌後、塩化メタンスルホニル（０．２ｍｌ、２．６ｍｍｏｌ）を、０℃で滴下した。一晩の攪拌後、反応物を水で抽出し、ブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムを通じて乾燥して、蒸発させた。不揮発性残留物を、酢酸エチル：ＤＣＭ（３０：７０）溶媒を使用するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、白い固体を得た（ｍ．ｐ：１０６−１０８℃、７０％収率）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ２．７７（ｄｄ、１Ｈ）、２．９２（ｔ、１Ｈ）、２．９５（ｓ、３Ｈ）、３．３４−３．３６（１Ｈ  ｍ）、３．９２（ｄｄ、１Ｈ）、４．２４（ｄｄ、１Ｈ）、６．３４（ｓ、１Ｈ）、６．９１（ｄｄ、２Ｈ）、７．１９（ｄｄ、２Ｈ）。
【０１３３】
化合物３（３Ｒ）の（Ｒ）−鏡像異性体もまた、化合物２−Ｒから始めて調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ２．７６（ｄｄ、１Ｈ）、２．９２（ｔ、１Ｈ）、２．９５（ｓ、３Ｈ）、３．３４−３．３６（ｍ  １Ｈ）、３．９２（ｄｄ、１Ｈ）、４．２４（ｄｄ、１Ｈ）、６．３６（ｓ、１Ｈ）、６．９１（ｄｄ、２Ｈ）、７．１９（ｄｄ、２Ｈ）。
（Ｓ）−１−（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）３−（Ｎ−メチル−３，４−ジクロロ−フェニルエチルアミノ）−２−プロパノール（４−Ｓ）の調製。
【０１３４】
化合物３−Ｓ（０．３２６ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−３，４−ジクロロペニルエチルアミン（０．２７６ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を、５ｍｌのエタノールに溶解し、２０時間還流した。次いで溶媒を蒸発させ、そして、残留物を、ジクロロメタン：メタノール（９０：１０）溶媒を使用して、フラッシュクロマトグラフィによって精製し、生成物を無色の油状物（３０％収率）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ２．３７（ｓ、３Ｈ）（２．５２−２．７８（ｍ、６Ｈ）２．９３（ｓ、３Ｈ）、３．９１（ｄｄ、Ｈα、１Ｈ）、３．９２（ｓ、Ｈβ、！Ｈ）、３．９８−４．０４（ｍ、１Ｈ）、６．８６（ｄｄ、２Ｈ）、７．０１（ｄｄ、１Ｈ）、７．１７（ｄｄ、２Ｈ）、７．２８（ｄ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、１Ｈ）。
【０１３５】
化合物４−Ｓを、エタノール中に溶解させ、ＨＣｌガスで処理し、１モルの水と錯体を形成する白い固体としてのＨＣｌ塩を得た。Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２Ｏ４ＳＣｌ２．ＨＣｌ．１Ｈ２Ｏについての分析計算値：Ｃ（４５．４７）；Ｈ  ５．４２；Ｎ（５．５８）。実測値：Ｃ（４３．８７）；Ｈ（５．４１）；Ｎ（４．９４）。
【０１３６】
化合物４（４−Ｒ）の（Ｒ）−鏡像異性体もまた、化合物３−Ｒから調製された。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．５２−２．７８（ｍ、６Ｈ）２．９３（ｓ、３Ｈ）、３．９１（ｄｄ、Ｈα、１Ｈ）、３．９２（ｓ、Ｈβ、！Ｈ）、３．９８−４．０４（１Ｈ、ｍ）、６．８６（ｄｄ、２Ｈ）、７．０１（ｄｄ、１Ｈ）、７．１７（ｄｄ、２Ｈ）、７．２８（ｄ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、１Ｈ）。
【０１３７】
化合物４−Ｒを、エタノール中に溶解させ、ＨＣｌガスで処理し、１モルの水と錯体を形成する白い固体としてのＨＣｌ塩を得る。Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２Ｏ４ＳＣｌ２．ＨＣｌ．１Ｈ２Ｏの分析計算値：Ｃ（４５．４７）；Ｈ（５．４２）；Ｎ（５．５８）。実測値：Ｃ（４３．８０）；Ｈ（５．４５）；Ｎ（５．２７）。
【０１３８】
（Ｓ）−１−（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）−３−（３，４−ジクロロフェニルエチル−アミノ）−２−プロパノール（５−Ｓ）の調製。
【０１３９】
化合物３−Ｓ（０．３６４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）および３，４−ジクロロペニルエチルアミン（０．２８４ｇ、０．１１ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）を、５ｍｌのエタノールに溶解させ、５時間還流させた。溶媒を蒸発させ、そして、不揮発性残留物を、ジクロロメタン：メタノール（９０：１０）溶媒を使用するフラッシュクロマトグラフィによって精製し、無色の油状物（８０％の収率）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．７５−２．９３（ｍ、６Ｈ）、２．９５（ｓ、３Ｈ）、３．９４（ｄｄ、Ｈα、１Ｈ）３．９６（ｓ、Ｈβ、１Ｈ）、４．００−４．０５（ｍ１、Ｈ）、６．８６（ｄｄ、２Ｈ）、７．０４（ｄｄ、１Ｈ）、７．１７（ｄｄ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、１Ｈ）。
【０１４０】
化合物５−Ｓを、エタノールに溶解させ、ＨＣｌガスで処理し、白い固体としてのＨＣｌ塩を得た。Ｃ１８Ｈ２２Ｎ２Ｏ４ＳＣｌ２．ＨＣｌについての分析計算値：Ｃ（４６．０２）；Ｈ（４．９３）；Ｎ（５．９６）。実測値：Ｃ（４６．４４）；Ｈ（４．９５）；Ｎ（５．７８）。
【０１４１】
化合物５（５−Ｒ）の（Ｒ）−鏡像異性体もまた、化合物４−Ｒから調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ２．７５−２．９４（ｍ、６Ｈ）、２．９５（ｓ、３Ｈ）、３．９４（ｄｄ、Ｈα、１Ｈ）、３．９６（ｓ、Ｈβ、１Ｈ）、３．９９−４．０５（ｍ１、Ｈ）、６．８７（ｄｄ、２Ｈ）、７．０４（ｄｄ、１Ｈ）、７．１８（ｄｄ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、１Ｈ）。
化合物５−Ｒを、エタノールに溶解させ、ＨＣｌガスで処理し、白い固体としてのＨＣｌ塩を得た。Ｃ１８Ｈ２２Ｎ２Ｏ４ＳＣｌ２．ＨＣｌの分析計算値：Ｃ（４６．０２）；Ｈ（４．９３）；Ｎ（５．９６）。実測値：Ｃ（４６．２９）；Ｈ（５．０６）；Ｎ（５．８４）。
【０１４２】
代表的な化合物６および８−１５の合成のための一般的な反応を、スキーム２に与える。対応する置換基を、表２にリストする。
【０１４３】
【化１２７】
2005506292.tif 000073
表２．Ｓ−鏡像異性体およびＲ−鏡像異性体を表している置換基
【０１４４】
【表７】
2005506292.tif 000074
化合物６，８−１５の調製のための一般的な方法。
【０１４５】
化合物５（１ｍｍｏｌ）および適当なアルデヒド（１ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌの１，２−ジクロロエタンに溶解し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．４ｍｍｏｌ）で処理した。一晩室温で、撹拌した後に、反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウムによってクエンチした。水相を、１，２−ジクロロエタンによって抽出した；有機相を、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥して、蒸発させた。残留物を、ラッシュクロマトグラフィによって精製し、無色の油を得た。
【０１４６】
（Ｓ）−１−（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）−３−（Ｎ−エチル−３，４−ジクロロ−フェニルエチルアミノ）−２−プロパノール（６−Ｓ）の調製。
【０１４７】
７２％の収率、フラッシュクロマトグラフィに対する溶媒、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９０：１０）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．０３（ｔ、３Ｈ）、２．５８−２．８０（ｍ、８Ｈ）、２．９１（ｓ、３Ｈ）、３．８８（ｄｄ、Ｈα、１Ｈ）３．９０（ｓ、Ｈβ、１Ｈ）、３．９４−３．９６（ｍ、１Ｈ）、６．８３（ｄｄ、２Ｈ）、６．９９（ｄｄ、１Ｈ）、７．１６（ｄｄ、２Ｈ）、７．２５（ｄ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、１Ｈ）。
【０１４８】
化合物６−Ｓを、エタノールに溶解させ、ＨＣｌガスで処理し、１モルの水と錯体を形成する白い固体としてのＨＣｌ塩を得た。
【０１４９】
（Ｓ）−１−（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）３−（Ｎ−プロピル−３，４−ジクロロ−フェニルエチルアミノ）−２−プロパノール（８−Ｓ）の調製。
【０１５０】
８０％の収率、フラッシュクロマトグラフィの溶媒ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９０：１０）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ０．８６（ｔ、３Ｈ）、１．３９−１．５６（ｍ、２Ｈ）、２．５６−２．８２（ｍ、８Ｈ）、２．９１（ｓ、３Ｈ）、３．８９（ｄｄ、Ｈα、１Ｈ）、３．９０（ｓ、Ｈβ、１Ｈ）、３．９２−３．９６（ｍ、１Ｈ）、６．８４（ｄｄ、２Ｈ）、６．９９（ｄｄ、１Ｈ）、７．１６（ｄｄ、２Ｈ）、７．２５（ｄ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、１Ｈ）。
【０１５１】
化合物８−Ｓを、エタノールに溶解し、ＨＣｌガスで処理し、１モルの水と錯体を形成する白い固体としてのＨＣｌ塩を得た。
【０１５２】
（Ｓ）−１−（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）−３−（Ｎ−ブチル−３，４−ジクロロ−フェニルエチルアミノ）−２−プロパノール（９−Ｓ）の調製。
【０１５３】
７４％の収率、フラッシュクロマトグラフィの溶媒ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９０：１０）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ０．８８（ｔ、３Ｈ）、１．２２−１．３０（ｍ、２Ｈ）、１．３６−１．４５（ｍ、２Ｈ）、２．４４−２．８０（ｍ、８Ｈ）、２．８９（ｓ、３Ｈ）、３．８８（ｄｄ、Ｈα、１Ｈ）、３．８９（ｓ、Ｈβ、１Ｈ）、３．９２−３．９６（ｍ、１Ｈ）、６．８２（ｄｄ、２Ｈ）、６．９８（ｄｄ、１Ｈ）、７．１６（ｄｄ、２Ｈ）、７．２４（ｄ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、１Ｈ）。
【０１５４】
化合物９−Ｓを、エタノールに溶解させ、ＨＣｌガスで処理し、白い固体としてのＨＣｌ塩を得た。
【０１５５】
（Ｓ）−１−（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）−３−（Ｎ−ベンジル−３，４−ジクロロ−フェニルエチルアミノ）−２−プロパノール（１０−Ｓ）の調製。
【０１５６】
７０％の収率、フラッシュクロマトグラフィの溶媒ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９０：１０）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ２．６２−２．８４（ｍ、６Ｈ）、２．９１（ｓ、３Ｈ）、３．５７（ｄ、１Ｈ）、３．７９（ｄ、１Ｈ）、３．８４（ｄ、Ｈα、１Ｈ）３．８６（ｓ、Ｈβ、１Ｈ）、３．９２−４．０８（ｍ、１Ｈ）、６．８０（ｄｄ、２Ｈ）、６．９２（ｄｄ、１Ｈ）、７．１５（ｄｄ、２Ｈ）、７．１９（ｄ、１Ｈ）、７．２４−７．３６（ｍ、６Ｈ）。
【０１５７】
化合物１０−Ｓを、エタノールに溶解させ、ＨＣｌガスで処理し、１モルの水と錯体を形成する白い固体としてのＨＣｌ塩を得た。
【０１５８】
（Ｓ）−１−（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）−３−（Ｎ−（２−フルオロベンジル）−３，４−ジクロロフェニルエチルアミノ）−２−プロパノール（１１−Ｓ）。
【０１５９】
６５％の収率、フラッシュクロマトグラフィの溶媒ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ（７０：３０）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ２．６９−２．８８（ｍ、６Ｈ）、２．９３（ｓ、３Ｈ）、３．６８（ｄ、１Ｈ）、３．８１（ｄ、１Ｈ）、３．８８（ｄ、Ｈα、１Ｈ）３．８９（ｓ、Ｈβ、１Ｈ）、４．０１−４．０６（ｍ、１Ｈ）、６．８３（ｄｄ、２Ｈ）、６．９１（ｄｄ、１Ｈ）、７．０８（ｄｄ、２Ｈ）、７．１４−７．２０（ｍ、３Ｈ）、７．２２−７．２９（ｍ、３Ｈ）。
【０１６０】
化合物１１−Ｓを、エタノールに溶解させ、ＨＣｌガスで処理し、１モルの水と錯体を形成する白い固体としてのＨＣｌ塩を得た。
【０１６１】
（Ｓ）−１−（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）−３−（Ｎ−（３−フルオロベンジル）−３，４−ジクロロフェニルエチルアミノ）−２−プロパノール（１２−Ｓ）。
【０１６２】
８５％の収率、フラッシュクロマトグラフィの溶媒ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ（７０：３０）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ２．６９−２．８８（ｍ、６Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）、３．５９（ｄ、１Ｈ）、３．７８（ｄ、１Ｈ）、３．８６（ｄ、Ｈα、１Ｈ）、３．８８（ｓ、Ｈβ、１Ｈ）、３．９８−４．０３（ｍ、１Ｈ）、６．８３（ｄｄ、２Ｈ）、６．９３（ｄｄ、１Ｈ）、７．１７（ｄｄ、２Ｈ）、７．１６−７．２１（ｍ、３Ｈ）、７．２４−７．３２（ｍ、３Ｈ）。
【０１６３】
化合物１２−Ｓを、エタノールに溶解させ、ＨＣｌガスで処理し、１モルの水と錯体を形成する白い固体としてのＨＣｌ塩を得た。
【０１６４】
（Ｓ）−１−（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）−３−（Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジクロロフェニルエチルアミノ）−２−プロパノール（１３−Ｓ）の調製。
【０１６５】
８０％の収率、フラッシュクロマトグラフィの溶媒ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ（７０：３０）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ２．６７−２．８６（ｍ、６Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）、３．５５（ｄ、１Ｈ）、３．７６（ｄ、１Ｈ）、３．８５（ｄ、Ｈα、１Ｈ）、３．８７（ｓ、Ｈβ、１Ｈ）、３．９７−４．０３（ｍ、１Ｈ）、６．８２（ｄｄ、２Ｈ）、６．９２（ｄｄ、１Ｈ）、６．９７（ｄｄ、２Ｈ）、７．１４−７．２０（ｍ、５Ｈ）、７．２９（ｄ、１Ｈ）。
【０１６６】
化合物１３−Ｓを、エタノールに溶解させ、ＨＣｌガスで処理し、１モルの水と錯体を形成する白い固体としてのＨＣｌ塩を得た。
【０１６７】
（Ｓ）−１−（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）−３−（Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−３，４−ジクロロフェニルエチルアミノ）−２−プロパノール（１４−Ｓ）。
【０１６８】
６０％の収率、フラッシュクロマトグラフィの溶媒系、ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ（７０：３０）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ２．６７−２．８１（ｍ、６Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）、３．７７（ｄ、１Ｈ）、３．８５（ｄ、１Ｈ）、３．８９（ｄ、Ｈα、１Ｈ）、３．９０（ｓ、Ｈβ、１Ｈ）、４．０２−４．０９（ｍ、１Ｈ）、６．８５（ｄｄ、２Ｈ）、６．８６（ｓ、１Ｈ）、６．９２（ｄｄ、２Ｈ）、７．１５（ｄｄ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、１Ｈ）、７．２５（ｄｄ、２Ｈ）。
【０１６９】
化合物１４−Ｓを、エタノールに溶解させ、ＨＣｌガスで処理し、白い固体としてのＨＣｌ塩を得た。
【０１７０】
（Ｓ）−１−（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）−３−（Ｎ−（２，３，４−トリフルオロベンジル）−３，４−ジクロロフェニルエチルアミノ）−２−プロパノール（１５−Ｓ）の調製。
【０１７１】
６５％の収率、フラッシュクロマトグラフィの溶媒ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ（７０：３０）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ２．６５−２．８０（ｍ、６Ｈ）、２．９５（ｓ、３Ｈ）、３．６８（ｄ、１Ｈ）、３．７８（ｄ、１Ｈ）、３．８７（ｄ、Ｈα、１Ｈ）３．８９（ｓ、Ｈβ、１Ｈ）、４．００−４．０４（ｍ、１Ｈ）、６．８３（ｄｄ、１Ｈ）、６．８８−６．９５（ｍ、３Ｈ）、７．１６（ｄｄ、２Ｈ）、７．１８（ｄｄ、２Ｈ）、７．３０（ｄｄ、１Ｈ）。
【０１７２】
化合物１５−Ｓを、エタノールに溶解させ、ＨＣｌガスで処理し、白い固体としてのＨＣｌ塩を得た。
【０１７３】
（Ｓ）−１−（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）−３−（Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロベンジル）−３，４−ジクロロフェニルエチルアミノ）−２−プロパノール（１６−Ｓ）の調製。
【０１７４】
４０％の収率、フラッシュクロマトグラフィの溶媒ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ（７０：３０）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ２．５８−２．７９（ｍ、６Ｈ）、２．９３（ｓ、３Ｈ）、３．４１（ｄｄ、１Ｈ）、３．６１（ｄｄ、１Ｈ）、４．０８（ｄ、２Ｈ）、４．５０−４．６０（ｍ、１Ｈ）、６．８７−６．９３（ｍ、３Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、１Ｈ）、７．１９（ｄｄ、２Ｈ）。
【０１７５】
化合物７を、スキーム３に示すように２つのステップで調製した。
【０１７６】
【化１２８】
2005506292.tif 000075
（Ｓ）−１−（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）−３−（Ｎ−（２−ブチロキシエチル）−３，４−ジクロロフェニルエチルアミノ）−２−プロパノール（７ａ−Ｓ）。
【０１７７】
一般的な方法を用いて、Ｏ−ブチリルグリコアルデヒドおよび化合物５は、（Ｓ）−１−（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）３−（Ｎ−（２−ブチロキシエチル）−３，４−ジクロロフェニルエチルアミノ）−２−プロパノールを、８５％収率で、無色の油状物とし得る。この化合物を、ＤＣＭ：酢酸エチル（７０：３０）溶媒を使用してフラッシュクロマトグラフィによって精製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ０．８９（ｔ、３Ｈ）、１．５６−１．６４（ｍ、２Ｈ）２．２４（ｔ、２Ｈ）、２．６４−２．８７（ｍ、６Ｈ）、２．９０（ｓ、３Ｈ）、３．８７−４．１３（ｍ、６Ｈ）、４．３８−４．４４（ｍ、１Ｈ）、６．８３（ｄｄ、２Ｈ）、６．９９（ｄｄ、１Ｈ）、７．１６（ｄｄ、２Ｈ）、７．２５（ｄｄ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、１Ｈ）。
【０１７８】
（Ｓ）−１−（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）−３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３，４−ジクロロフェニルエチルアミノ）−２−プロパノール（７−Ｓ）の調製。
【０１７９】
化合物７ａ−Ｓとナトリウムメトキシド（２当量）を反応させて、無色の油状物として７５％の収量の化合物７−Ｓを得た。この化合物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９０：１０）溶媒を使用してフラッシュクロマトグラフィによって精製した。
【０１８０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ２．７２−２．８６（ｍ、８Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）、３．６４（ｄｔ、２Ｈ）３．８７（ｓ、Ｈβ、１Ｈ）、３．８９（ｄｄ、Ｈα、１Ｈ）、３．９８−４．０４（ｍ、１Ｈ）、６．８４（ｄｄ、２Ｈ）、７．０３（ｄｄ、１Ｈ）、７．１７（ｄｄ、２Ｈ）、７．２９（ｄ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、１Ｈ）。
【０１８１】
化合物７−Ｓを、エタノールに溶解させ、ＨＣｌガスで処理し、白い固体としてのＨＣｌ塩を得た。
【０１８２】
化合物１６の合成を、スキーム４に示す。
【０１８３】
【化１２０】
2005506292.tif 000076
（Ｓ）−グリシジルｍ−ニトロフェニルエーテル（１６ａ−Ｓ）の調製。
【０１８４】
３−ニトロフェノール（０．９２ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を、５ｍｌの無水ＤＭＦに溶解し、そして、フッ化セシウム（３．０２ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合を室温で、１時間撹拌し、そして、（Ｓ）−グリシジルノシレート（１．７１ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で、２０時間撹拌した。水（１５０ｍｌ）を加え、そして、溶液を、酢酸エチルによって抽出した。有機相を、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥して、蒸発させた。酢酸エチル：ヘキサン（５０：５０）を使用するカラムクロマトグラフで、残留物を精製し、（Ｓ）−グリシジル  ｍ−ニトロフェニルエーテル（１．０２ｇ  ８０％の収率、ｍ．ｐ  ４４−５℃）を黄色がかった固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ２．７８（ｄｄ、１Ｈ）、２．９５（ｔ  １Ｈ）、３．３９（ｍ  １Ｈ）、４．０（ｄｄ、１Ｈ）、４．３８（ｄｄ、１Ｈ）、７．２８（ｄｄ、１Ｈ）、７．４１（ｑ、１Ｈ）、７．６７−７．８７（ｍ、２Ｈ）。
【０１８５】
（Ｓ）−グリシジルｍ−アミノフェニルエーテル（１６ｂ−Ｓ）の調製。
【０１８６】
５ｍｌの無水ＴＨＦ中の化合物１６ａ−Ｓ（０．５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）および％５  Ｐｄ／Ｃ（ｅｎ）（開始物質の重量の１０％）を、３−５時間の周囲圧力および温度で水素化した。反応混合物を、膜濾過器（１３，０．２２μｍ）を用いて濾過し、そして、濾過液を真空内で濃縮した。生じた化合物は、ニトロ基還元およびエポキシド環の開環の粗混合物である。シリカゲル上の混合物の構成要素の不安定性のため、所望の化合物の単離はむずかしかった。ＮＯ２還元および開環の生成物比率（８０：２０）を、ニトロ基還元からのエポキシド環プロトンおよび開環化合物のメチルプロトンの積分比に基づいて決定した（混合物について９８％の合計収率）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ２．６９（ｄｄ、１Ｈ）、２．８３（ｄｔ、１Ｈ）、３．２７−３．３２（ｍ  １Ｈ）、３．４３（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．１５（ｄｄ、１Ｈ）、４．２７（ｄｄ、１Ｈ）、６．１３−６．３５（ｍ、３Ｈ）、６．８９−７．０３（ｍ、１Ｈ）。
【０１８７】
（Ｓ）−グリシジル  Ｎ−メチルスルホニル−ｍ−アミノフェニルエーテル（１６ｃ−Ｓ）の調製。
【０１８８】
２０ｍｌの無水ＤＣＭ中の１６ｂ−Ｓ（０．４ｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（０．４５ｍｌ、２．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１５分撹拌後、塩化スルホニル（０．２ｍｌ、２．６ｍｍｏｌ）を０℃で反応混合物に加えた。一晩撹拌後、反応混合物を、水で抽出し、ブラインで洗浄した。有機相を、乾燥させ、蒸発させた。残留物を、酢酸エチル：ＤＣＭ（３０：７０）を使用してフラッシュクロマトグラフィによって精製し、無色の油状物（４５％の収率）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ２．７５（ｄｄ、１Ｈ）、２．８９（ｔ、１Ｈ）、２．９９（ｓ、３Ｈ）、３．３３−３．３６（ｍ  １Ｈ）、３．８８（ｄｄ、１Ｈ）、４．２４（ｄｄ、１Ｈ）、６．７０（ｄｄ、１Ｈ）、６．８１（ｄｔ、１Ｈ）、７．１６−７．２３（ｍ、２Ｈ）（７．５２（ｓ、１Ｈ））。
【０１８９】
（Ｓ）−１−（３−メタンスルホンアミドフェノキシ）３−（３，４−ジクロロフェニルエチル−アミノ）−２−プロパノール（１６−Ｓ）の調製。
【０１９０】
化合物１６ｃ−Ｓ（０．３６４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）および３，４−ジクロロペニルエチルアミン（０．２８４ｇ、０．１１ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）を、５ｍｌのエタノールに溶解させ、１０時間還流した。それから、溶媒を蒸発させ、そして、残留物をジクロロメタン：メタノール（９０：１０）溶媒を使用してフラッシュクロマトグラフィによって精製し、生成物（５５％の収率）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ２．７５−２．９５（ｍ、６Ｈ）、３．０１（ｓ、３Ｈ）、３．９６（ｄｄ、Ｈα、１Ｈ）３．９７（ｓ、Ｈβ、１Ｈ）、３．９９−４．０５（ｍ、１Ｈ）、６．７１（ｄｄ、１Ｈ）、６．７５（ｄｄ、１Ｈ）、６．８２（ｔ、１Ｈ）、７．０５（ｄｄ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、１Ｈ）。
【０１９１】
化合物１６−Ｓを、エタノールに溶解し、ＨＣｌガスで処理して、白い固体としてのＨＣｌ塩を得た。
【０１９２】
化合物１７−Ｓを、次のように調製した（スキーム５）。
【０１９３】
【化１３０】
2005506292.tif 000077
（Ｓ）−グリシジルｏ−ニトロフェニルエーテル（１７ａ−Ｓ）の調製
２−ニトロフェノール（０．９２ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を、５ｍｌの無水ＤＭＦに溶解させた。フッ化セシウム（３．０２ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）を、反応に加えた。反応混合物を室温で、１時間撹拌し、そして、（Ｓ）−グリシジルノシレート（１．７１ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、室温で、１６時間撹拌した。水（１５０ｍｌ）を加え、そして、溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相を、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥させ、蒸発させた。酢酸エチル：ヘキサン（５０：５０）を使用するカラムクロマトグラフで、残留物を精製し、（Ｓ）−グリシジルｏ−ニトロフェニルエーテル（１．２１ｇ、９０％収率、ｍ．ｐ．４６−４７℃）を、白い固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ２．８７（ｄｄ、１Ｈ）、２．９２（ｔ  １Ｈ）、３．３７−３．４１（ｍ  １Ｈ）、４．１４（ｄｄ、１Ｈ）、４．４０（ｄｄ、１Ｈ）、７．０６（ｄｔ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、１Ｈ）、７．５３（ｄｔ、１Ｈ）、７．８４（ｄｄ、１Ｈ）。
【０１９４】
（Ｓ）−１−（２−ニトロフェノキシ）−３−（３，４−ジクロロフェニルエチルアミノ）−２−プロパノール（１７ｂ−Ｓ）の調製。
【０１９５】
化合物１７ａ−Ｓ（１．０５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）および３，４−ジクロロペニルエチルアミン（１．０２ｇ、０．８ｍｌ、５．４ｍｍｏｌ）を、２５ｍｌのエタノールに溶解させ、１２時間還流した。それから、溶媒を蒸発させ、そして、残留物を酢酸エチル−石油エーテルから再結晶化させ、生成物（１．０２ｇ、９９％の収率、ｍ．ｐ．７３−７４℃）を白い固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ２．７５−２．９４（ｍ、６Ｈ）、４．０２−４．１８（ｍ、３Ｈ）、７．０５（ｄｔ、３Ｈ）、７．３３（ｄｄ、２Ｈ）、７．５３（ｄｔ、１Ｈ）、７．８７（ｄｄ、１Ｈ）。
【０１９６】
２−フェニル−３−（Ｎ−フェニルエチルアミノ）−５−（４−ニトロフェノキシメチル）オキサゾリジン（１７ｃ−Ｓ）の調製。
【０１９７】
化合物１７ｂ−Ｓ（１．０２ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（０．３１５ｇ  ０．３ｍｌ、２．９６ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（触媒量）を、５０ｍｌのトルエンに溶解し、３０時間、ディーンスターク装置において還流させ、冷却し、飽和重炭酸ナトリウムによって抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥させ、蒸発させて、立体異性体の混合物として黄色の油状物を得た。この物質を、次のステップのために直接使った。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ２．６１−２．９９（ｍ、１０Ｈ）、３．５６（ｄｄ、１Ｈ）、３．６１（ｄｄ、１Ｈ）、３．８３（ｔ、１Ｈ）、４．０３（ｔ、１Ｈ）、４．２０（２Ｈ、ｄｄ）、４．３２（２Ｈ、ｄｄ）、４．５４−４．５８（１Ｈ、ｍ）、４．６４−４．６９（ｍ、１Ｈ）、４．８１（ｓ、１Ｈ）、４．９４（ｓ、１Ｈ）、６．８８（ｄｄ、１Ｈ）、６．９３（ｄｄ、１Ｈ）、７．０４−７．２１（ｍ、６Ｈ）、７．２６−７．４３（ｍ、１２Ｈ）、７．５１（ｄ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ）、７．８５（ｄｄ、１Ｈ）、７．８８（ｄｄ、１Ｈ）。
【０１９８】
２−フェニル−３−（Ｎ−フェニルエチルアミノ）−５−（４−アミノフェノキシメチル）オキサゾリジン（１７ｄ−Ｓ）の調製。
【０１９９】
化合物１７ｃ−Ｓ（１．２８ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を、３０ｍｌのエタノールに溶解した。２Ｎ水酸化ナトリウム（１．２８ｇ）およびＰｄ／Ｃ（％１０）（０．１２８ｇ、開始物質の重量の１０％）を、溶液に加えた。反応物を、１２時間の周囲圧力および温度で水素化した。反応混合物を膜濾過器（１３，０．２２μｍ）を用いて濾過し、そして、濾過液を減圧濃縮し、黄色の油状物を残した。後者をＤＣＭに溶かし、水によって抽出し、乾燥させ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させ、そして、無色の油状物（０．４６ｇ、３９％収率）を残した。この物質を、次のステップで直接使した。
【０２００】
１−（２−メタンスルホンアミドフェノキシ）−３−（３，４−ジクロロフェニルエチルアミノ）−２−プロパノール（１７−Ｓ）の調製。
【０２０１】
化合物１７ｄ−Ｓ（０．４６０ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭに溶かし、０℃に冷却し、ジイソプロピルアミン（０．１４９ｇ  ０．２ｍｌ、１．１５ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．１３２ｇ  ０．１ｍｌ、１．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間の０℃で撹拌し、それからゆっくり室温に暖め、さらに１６時間室温で、撹拌した。溶媒を蒸発させ、黄褐色の油を残した。後者を、５０ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌ溶液に加え、４時間の室温で撹拌し、ＤＣＭによって抽出した。水層を減圧下で除去し、そして、生じた固体をエタノール／エーテルから再結晶化し、化合物１７−Ｓの塩酸塩塩を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．９３−３．３９（ｍ、６Ｈ）、３．９４−４．１０（ｍ、２Ｈ）、４．１５−４．３０（ｍ、１Ｈ）、６．５５−７．０３（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．６０（ｍ、５Ｈ）、８．７４（ｓ、１Ｈ）。
化合物１８および１９の合成を、スキーム６に示す。
【０２０２】
【化１３１】
2005506292.tif 000078
１−（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）−３−（Ｎ−アセチル−３，４−ジクロロ−フェニルエチルアミノ）−２−プロピルアセテート（１８−Ｓ）の調製。
【０２０３】
化合物５−Ｓ（０．３０３ｇ、０．７ｍｍｏｌ）および触媒量の４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンを、無水酢酸（１ｍｌ）およびピリジン（１ｍｌ）に溶解し、室温で、一晩撹拌した。反応物を、１０ｍｌの氷水に注入し、ＤＣＭによって抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥して、蒸発させた。残留物を、酢酸エチル：ＤＣＭ（３０：７０）溶媒を使用して、フラッシュクロマトグラフィによって無色の油状物（７５％の収率）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．９６（ｓ、３Ｈ）、２．０８（ｓ、３Ｈ）、２．８２（ｄｄ、２Ｈ）、３．３９（ｄｄ、２Ｈ）、３．４４（ｓ、３Ｈ）、３．５６（ｄｄ、２Ｈ）、４．０７（ｄｄ、Ｈα、１Ｈ）、４．１１（ｄｄ、Ｈβ、１Ｈ）、５．２３−５．３５（ｍ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、２Ｈ）、７．０３（ｄｑ、１Ｈ）、７．２０（ｄｑ、２Ｈ）、７．３０（ｄｄ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、１Ｈ）。
【０２０４】
化合物１８−Ｓを、エタノールに溶解させ、ＨＣｌガスで処理し、白い固体としてＨＣｌ塩を得た。
【０２０５】
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）エチル−５−（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）メチル−オキサゾリン−２−オン（１９−Ｓ）の調製。
【０２０６】
化合物５−Ｓ（０．３０３ｇ、０．７ｍｍｏｌ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．１４７ｇ、０．９０６ｍｍｏｌ）および触媒量の４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンを、１０ｍｌのベンゼンに溶解した。１２時間還流後に、溶媒を蒸発させ、そして、残留物を、酢酸エチル：ＤＣＭ（３０：７０）を使用するフラッシュクロマトグラフィによって精製し、無色の油状物（８５％の収率）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ２．８８（ｔ、２Ｈ）、２．９５（ｓ、３Ｈ））３．４２−３．６２（ｍ、４Ｈ）、４．０２（ｄｄ、２Ｈ）、４．７６−４．８２（ｍ、１Ｈ）、６．５１（ｓ、１Ｈ）、６．８３（ｄｄ、２Ｈ）、７．０９（ｄｄ、１Ｈ）、７．２０（ｄｄ、２Ｈ）、７．３２（ｄ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、１Ｈ）。
【０２０７】
化合物１９−Ｓを、エタノールに溶解させ、ＨＣｌガスで処理し、白い固体としてＨＣｌ塩を得た。
化合物２０の合成を、スキーム７に示す。
【０２０８】
【化１３２】
2005506292.tif 000079
（Ｓ）−グリシジルＮ−メチル−Ｎ−メタンスルホニル−ｐ−アミノフェニルエーテル（２０ａ−Ｓ）の調製。
【０２０９】
２０ｍｌのアセトン中の化合物３−Ｓ（０．２４３ｇ、１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１６６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で、１時間撹拌し、次いで、ヨウ化メチル（０．１４２ｇ  ０．０６２ｍｌ、１ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。８時間撹拌した後に、反応物を濾過し、そして、溶媒を蒸発させ、白い固体を得、これを次のステップで、直接使用した（０．２ｇ、７８％収率）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ２．７６（ｄｄ、１Ｈ）、２．８３（ｓ、３Ｈ）、２．９２（ｔ、１Ｈ）、３．２８（ｓ、３Ｈ）、３．３３−３．３９（ｍ  １Ｈ）、３．９３（ｄｄ、１Ｈ）、４．２４（ｄｄ、１Ｈ）、６．９２（ｄｄ、２Ｈ）、７．２９（ｄｄ、２Ｈ）。
【０２１０】
（Ｓ）−１−（４−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミドフェノキシ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニルエチルアミノ）−２−プロパノール（２０−Ｓ）の調製。
【０２１１】
化合物２０ａ−Ｓ（０．２ｇ、０．８ｍｍｏｌ）および３，４−ジクロロペニルエチルアミン（０．１４７ｇ  ０．１１ｍｌ、０．８ｍｍｏｌ）を、５ｍｌのエタノールに溶かし、５時間還流し、蒸発によって溶媒を軽減した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール（９０：１０）溶媒を使用するフラッシュクロマトグラフィによって精製し、生成物を白い固体として得た（８０％収率）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ２．７２−２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、２．８３−２．９３（ｍ、４Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、３．９３（ｄ、２Ｈ）４．００−４．０４（ｍ、１Ｈ）、６．８５（ｄｄ、２Ｈ）、７．０２（ｄｄ、１Ｈ）、７．２４（ｄｄ、２Ｈ）、７．２６（ｄ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、１Ｈ）。
【０２１２】
化合物２０−Ｓを、エタノールに溶かし、ＨＣｌガスで処理し、白い固体としてＨＣｌ塩を得た。
【０２１３】
化合物２１は、化合物５と類似の様式で調製した（スキーム８）
【０２１４】
【化１３３】
2005506292.tif 000080
（Ｓ）−グリシジル  Ｎ−ベンゼンスルホニル−ｐ−アミノフェニルエーテル（２１ａ−Ｓ）の調製。
【０２１５】
０℃の２０ｍｌの無水ＤＣＭ中の化合物２−Ｓ（０．４２３ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（０．３６４ｇ  ０．４９ｍｌ、２．８２ｍｍｏｌ）と合わせた。１５分間撹拌した後に、塩化ベンゼンスルホニル（０．４９７ｇ  ０．３６ｍｌ、２．８２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、３時間、反応物を撹拌した。反応溶液を、水によって抽出し、ブラインによって洗浄した；有機相を、乾燥させ、蒸発させた。残留物を、酢酸エチル：ＤＣＭ（３０：７０）溶媒を使用してフラッシュクロマトグラフィによって精製し、白い固体（７５％の収率）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ２．７４（ｄｄ、１Ｈ）、２．９０（ｔ、１Ｈ）、３．３１−３．３６（ｍ  １Ｈ）、３．８６（ｄｄ、１Ｈ）、４．１８（ｄｄ、１Ｈ）、６．６６（ｓ、１Ｈ）、６．７７（ｄｄ、２Ｈ）、６．９７（ｄｄ、２Ｈ）、７．４２（ｔ、２Ｈ）、７．５２（ｄｄ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ、２Ｈ）。
【０２１６】
化合物２１ａ−Ｓ（０．６２０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）および３，４−ジクロロペニルエチルアミン（０．３８６ｇ  ０．３０ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）を、２５ｍｌのエタノールに溶かし、１６時間還流した。それから溶媒を蒸発させ、そして、残留物を、ジクロロメタン：メタノール（９０：１０）を使用してフラッシュクロマトグラフィによって精製し、生成物（９０％の収率）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ２．７３−２．９４（ｍ、６Ｈ）、３．８９）（ｄｄ、Ｈα、１Ｈ）、３．９１（ｓ、Ｈβ、１Ｈ）、３．９７−４．０１（ｍ、１Ｈ）、６．７４（ｄｄ、２Ｈ）、６．９４（ｄｄ、２Ｈ）、７．０３（ｄｄ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、１Ｈ）、７．４３（ｔ、２Ｈ）、７．５２（ｄｄ、１Ｈ）、７．６７（ｄｄ、２Ｈ）。
【０２１７】
化合物２１−Ｓを、エタノールに溶かし、ＨＣｌガスで処理し、白い固体としてＨＣｌ塩を得た。
【０２１８】
化合物２２の合成を、単一のステップで達成した（スキーム９）。
【０２１９】
【化１３４】
2005506292.tif 000081
（Ｓ）−１−（４−ニトロフェノキシ）３−（３，４−ジクロロフェニルエチルアミノ）−２−プロパノール（２２−Ｓ）の調製
化合物１−Ｓ（０．１９５ｇ、１ｍｍｏｌ）および３，４−ジクロロペニルエチルアミン（０．１９０ｇ  ０．１５ｍｌ、１ｍｍｏｌ）を、５ｍｌのエタノールにおいて溶かし、２時間還流した。
【０２２０】
２時間後に、反応系から固体が沈殿した（０．２９６ｇ、７７％収率）。それは、ＮＭＲおよびＴＬＣによって純粋であると判明した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ２．７４−２．８０（ｍ、３Ｈ）、２．８６−２．９７（ｍ、３Ｈ）、４．０２−４．０８（ｍ、３Ｈ）、６．９６（ｄｄ、２Ｈ）、７．０４（ｄｄ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、１Ｈ）、８．２０（ｄｄ、２Ｈ）。