【手続補正書】
【提出日】平成19年5月11日(2007.5.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
免疫刺激性オリゴヌクレオチドおよび／もしくはイムノマー、および／または免疫刺激性オリゴヌクレオチド結合体および／もしくはイムノマー結合体と、化学療法剤とを含む、医薬製剤。
【請求項２】
癌患者における癌を処置するための、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３】
イムノマーが、非ヌクレオチドリンカーによって結合された、１つより多い５’末端を有する少なくとも２つのオリゴヌクレオチドを含み、ここで前記オリゴヌクレオチドの少なくとも１つは到達可能５’末端を有する免疫刺激性オリゴヌクレオチドであり、免疫刺激性ジヌクレオチドを含む、請求項１または２に記載の医薬製剤。
【請求項４】
免疫刺激性オリゴヌクレオチドおよび／またはイムノマーが、構造：
５’−Ｎｎ−Ｎ１−Ｙ−Ｚ−Ｎ１−Ｎｎ−３’      （ＩＩＩ）
式中、
Ｙは、シチジン、２’デオキシシチジン、アラビノシチジン、２’−デオキシチミジン、２’−デオキシ−２’−置換アラビノシチジン、２’−Ｏ−置換アラビノシチジン、２’−デオキシ−５−ヒドロキシシチジン、２’−デオキシ−Ｎ４−アルキル−シチジン、２’−デオキシ−４−チオウリジン、その他の非天然ピリミジンヌクレオシド、または１−（２’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−２−オキソ−７−デアザ−８−メチル−プリンであり；
Ｚは、グアノシンまたは２’−デオキシグアノシン、２’デオキシ−７−デアザグアノシン、２’−デオキシ−６−チオグアノシン、アラビノグアノシン、２’−デオキシ−２’置換アラビノグアノシン、２’−Ｏ−置換アラビノグアノシン、２’デオキシイノシンまたはその他の非天然プリンヌクレオシドであり；
Ｎ１は、各々の場合に、天然に存在するかまたは合成のヌクレオシドまたは免疫刺激性部分であって、これらは、脱塩基ヌクレオシド、アラビノヌクレオシド、２’−デオキシウリジン、α−デオキシリボヌクレオシド、β−Ｌ−デオキシリボヌクレオシド、およびホスホジエステルまたは修飾ヌクレオシド間結合により隣接ヌクレオシドの３’側へ結合されたヌクレオシド、からなる群から選択され、ここで前記修飾ヌクレオシド間結合は、限定することなく、約２オングストローム〜約２００オングストロームの長さを有するリンカー、Ｃ２〜Ｃ１８アルキルリンカー、ポリ（エチレングリコール）リンカー、２−アミノブチル−１，３−プロパンジオールリンカー、グリセリルリンカー、２’−５’ヌクレオシド間結合、およびホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、もしくはメチルホスホネートヌクレオシド間結合から選択され；
Ｎｎは、各々の場合に、好ましくは天然に存在するヌクレオシドまたは免疫刺激性部分であって、これらは、脱塩基ヌクレオシド、アラビノヌクレオシド、２’−デオキシウリジン、α−デオキシリボヌクレオシド、２’−Ｏ−置換リボヌクレオシド、および修飾ヌクレオシド間結合により隣接ヌクレオシドの３’側へ結合されたヌクレオシド、からなる群から選択され、ここで前記修飾ヌクレオシド間結合は、好ましくは、アミノリンカー、Ｃ２〜Ｃ１８アルキルリンカー、ポリ（エチレングリコール）リンカー、２−アミノブチル−１，３−プロパンジオールリンカー、グリセリルリンカー、２’−５’ヌクレオシド間結合、およびメチルホスホネートヌクレオシド間結合からなる群から選択される；
で表される前記構造を有し、
ただし、Ｎ１またはＮｎの少なくとも１つは免疫刺激性部分であり；
ここで各ｎは独立して、０〜３０までの数であり；そして
ここで、イムノマーの場合は、３’末端は直接または非ヌクレオチドリンカーを介して他のオリゴヌクレオチドに結合されており、これは免疫刺激性であってもなくてもよい；
請求項１〜３のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項５】
化学療法剤が、ゲムシタビン、メトトレキサート、ビンクリスチン、アドリアマイシン、シスプラチン、糖非含有クロロエチルニトロソウレア、５−フルオロウラシル、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダカルバジン、タキソール、フラギリン、メグラミンＧＬＡ、バルルビシン、カルムスタインおよびポリフェルポサン、ＭＭＩ２７０、ＢＡＹ１２−９５６６、ＲＡＳファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ＭＭＰ、ＭＴＡ／ＬＹ２３１５１４、ＬＹ２６４６１８／ロメテキソール、グラモレク、ＣＩ−９９４、ＴＮＰ−４７０、ヒカムチン／トポテカン、ＰＫＣ４１２、バルスポダール／ＰＳＣ８３３、ノバントロン／ミトロキサントロン、メタレット／スラミン、バチマスタット、Ｅ７０７０、ＢＣＨ−４５５６、ＣＳ−６８２、９−ＡＣ、ＡＧ３３４０、ＡＧ３４３３、インセル／ＶＸ−７１０、ＶＸ−８５３、ＺＤ０１０１、ＩＳＩ６４１、ＯＤＮ６９８、ＴＡ２５１６／マルミスタット、ＢＢ２５１６／マルミスタット、ＣＤＰ８４５、Ｄ２１６３、ＰＤ１８３８０５、ＤＸ８９５１ｆ、レモナールＤＰ２２０２、ＦＫ３１７、メシル酸イマチニブ／グリべック、ピシバニル／ＯＫ−４３２、ＡＤ３２／バルルビシン、メタストロン／ストロンチウム誘導体、テモダール／テモゾロミド、エバセット／リポソームドキソルビシン、ユータキサン／パクリタキセル、タキソール／パクリタキセル、キセロアド／カペシタビン、フルツロン／ドキシフルリジン、シクロパックス／経口パクリタキセル、経口タキソイド、ＳＰＵ−０７７／シスプラチン、ＨＭＲ１２７５／フラボピリドール、ＣＰ−３５８（７７４）／ＥＧＦＲ、ＣＰ−６０９（７５４）ＲＡＳ腫瘍遺伝子阻害剤、ＢＭＳ−１８２７５１／経口プラチナ、ＵＦＴ（テガフール／ウラシル）、エルガミゾール／レバミゾール、エニルウラシル／７７６Ｃ８５／５ＦＵエンハンサー、カンプト／レバミゾール、カンプトサール／イリノテカン、ツモデックス／ラリトレキセド、ロイスタチン／クラドリビン、パキセックス／パクリタキセル、ドキシル／リポソームドキソルビシン、カエリクス／リポソームドキソルビシン、フルダラ／フルダラビン、ファルモルビシン／エピルビシン、ＤｅｐｏＣｙｔ、ＺＤ１８３９、ＬＵ７９５５３／ビス−ナフタリミド、ＬＵ１０３７９３／ドラスタイン、カエチックス／リポソームドキソルビシン、ゲムザール／ゲムシタビン、ＺＤ０４７３／アノルメド、ＹＭ１１６、ロジンシード、ＣＤＫ４およびＣＤＫ２阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、Ｄ４８０９／デキシホスファミド、イフェス／メスネックス／イホスファミド、ブモン／テニポシド、パラプラチン／カルボプラチン、プランチノール／シスプラチン、ベペシド／エトポシド、ＺＤ９３３１、タキソテレ／ドセタキセル、グアニンアラビノシドのプロドラッグ、タキサン類似体、ニトロソウレア、メルフェランおよびシクロホスファミドなどのアルキル化剤、アミノグルテチミド、アルパラギナーゼ、ブスルファン、カルボプラチン、クロロンブシル、シタラビンＨＣｌ、ダクチノマイシン、ダウノルビシンＨＣｌ、エストラムスチンリン酸ナトリウム、エトポシド（ＶＰ１６−２１３）、フロクスウリジン、フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フルタミド、ヒドロキシウレア（ヒドロシキカルバミド）、イホスファミド、インターフェロンアルファ−２ａ、アルファ−２ｂ、酢酸ロイプロリド（ＬＨＲＨ放出因子類似体）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、メクロレタミンＨＣｌ（ナイトロジェンマスタード）、メルカプトプリン、メスナ、ミトタン（ｏ．ｐ’−ＤＤＤ）、ミトキサントロンＨＣｌ、オクトレオチド、プリカマイシン、プロカルバジンＨＣｌ、ストレプトゾシン、クエン酸タモキシフェン、チオグアニン、チオテパ、硫酸ビンブラスチン、アムサクリン（ｍ−ＡＭＳＡ）、アザシチジン、エリスロポエチン、ヘキサメチルメラミン（ＨＭＭ）、インターロイキン２、ミトグアゾン（メチル−ＧＡＧ；メチルグリオキサールビス−グアニルヒドラゾン；ＭＧＢＧ）、ペントスタチン（２’デオキシコホルマイシン）、セムスチン（メチル−ＣＣＮＵ）、テニポシド（ＶＭ−２６）および硫酸ビンデシンからなる群から選択される、請求項１〜４のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項６】
イムノマーが、構造：
５’−ＴＣＧＴＴＧＸ−Ｙ−ＸＧＴＴＧＣＴ−５’
式中、ＸはＣ３リンカーであり、Ｙはグリセロールリンカーである、
を有する、請求項１〜５のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項７】
イムノマーが、構造：
【化１】
2006528697.tif 000001
を有する、請求項１〜５のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項８】
免疫刺激性オリゴヌクレオチドおよび／またはイムノマーが、ピリミジン−プリンジヌクレオシドを含み、ここで該プリンヌクレオシドは、構造（ＩＩ）：
【化２】
2006528697.tif 000002
式中、
Ｄは、水素結合供与体であり；
Ｄ’は、水素、水素結合供与体、および親水基からなる群から選択され；
Ａは、水素結合受容体または親水基であり；
Ｘは、炭素または窒素であり；
各Ｌは、独立してＣ、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択され；そして、
Ｓ’は、ペントースもしくはヘキソース糖環、または天然に存在しない糖である、
を有する、請求項１〜７のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項９】
水素結合供与体が、−ＮＨ−、−ＮＨ２、−ＳＨおよび−ＯＨからなる群から選択される、請求項８に記載の医薬製剤。
【請求項１０】
水素結合受容体が、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、−Ｎ＝および芳香族複素環の環窒素原子からなる群から選択される、請求項８または９に記載の医薬製剤。
【請求項１１】
（ＩＩ）の塩基部分が、６−チオグアニンまたは７−デアザグアニンである、請求項８〜１０のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１２】
ピリミジンヌクレオシドが、構造（Ｉ）：
【化３】
2006528697.tif 000003
式中、
Ｄは、水素結合供与体であり；
Ｄ’は、水素、水素結合供与体、水素結合受容体、親水基、疎水基、電子求引基および電子供与基からなる群から選択され；
Ａは、水素結合受容体または親水基であり；
Ａ’は、水素結合受容体、親水基、疎水基、電子求引基および電子供与基からなる群から選択され；
Ｘは、炭素または窒素であり；そして
Ｓ’は、ペントースもしくはヘキソース糖環、または天然に存在しない糖である、
を有する、請求項８〜１１のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１３】
水素結合供与体が、−ＮＨ−、−ＮＨ２、−ＳＨおよび−ＯＨからなる群から選択される、請求項１２に記載の医薬製剤。
【請求項１４】
水素結合受容体が、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、およびシトシンのＮ３を含む芳香族複素環の環窒素原子からなる群から選択される、請求項１２または１３に記載の医薬製剤。
【請求項１５】
（Ｉ）の塩基部分が、天然に存在しないピリミジン塩基である、請求項１２〜１４のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１６】
天然に存在しないピリミジン塩基が、５−ヒドロキシシトシン、５−ヒドロキシメチルシトシン、Ｎ４−アルキルシトシンからなる群から、好ましくはＮ４−エチルシトシンおよび４−チオウラシルから選択される、請求項１５に記載の医薬製剤。
【請求項１７】
（Ｉ）における糖部分Ｓ’が、天然に存在しない糖部分である、請求項１２〜１６のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１８】
天然に存在しない糖部分が、ヘキソース、アラビノースおよびアラビノース誘導体からなる群から選択される、請求項１７に記載の医薬製剤。
【請求項１９】
免疫刺激性オリゴヌクレオチドおよび／またはイムノマーが、約２オングストローム〜約２００オングストロームの長さのリンカー、金属、溶解性または非溶解性の生体分解性ポリマービーズ、オリゴヌクレオチドの３’末端ヌクレオシドへの付着を許容する官能基を有する有機部分、生体分子、環式または非環式の小分子、脂肪族または芳香族炭化水素、からなる群から選択される非ヌクレオチドリンカーを含み、これらのいずれもが、オリゴヌクレオチドに結合しているかまたはそれに付加されている直鎖において、ヒドロキシ、アミノ、チオール、チオエーテル、エーテル、アミド、チオアミド、エステル、尿素、およびチオ尿素；アミノ酸、炭水化物、シクロデキストリン、アダマンタン、コレステロール、ハプテン、抗生物質、式：ＨＯ−（ＣＨ２）ｏ−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）ｐ−ＯＨで表され、式中、ｏおよびｐは独立して１〜約６の整数であるグリセロールまたはグリセロールホモログ、および１，３−ジアミノ−２−ヒドロキシプロパンの誘導体、からなる群から選択される１個または２個以上の官能基を随意的に含むことができる、請求項１〜１８のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項２０】
免疫刺激性オリゴヌクレオチドおよび／またはイムノマーが、本質的にホスホジエステル結合からなるヌクレオシド間結合を有する、請求項１〜１９のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項２１】
処置が、ワクチンを投与することをさらに含む、請求項２〜２０のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項２２】
免疫刺激性オリゴヌクレオチドおよび／またはイムノマーまたはワクチン、または両方が、免疫原性タンパク質に結合している、請求項２１に記載の医薬製剤。
【請求項２３】
処置が、アジュバントを投与することをさらに含む、請求項２２に記載の医薬製剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
第２の側面において、本発明は、癌患者における癌を処置する方法を提供し、該方法は、上に記載の免疫刺激性オリゴヌクレオチドおよび／またはイムノマーと、該免疫刺激性オリゴヌクレオチドおよび／またはイムノマーの到達可能５’末端以外の位置に結合された癌抗原とを含む、免疫刺激性オリゴヌクレオチドおよび／またはイムノマー結合体を、化学療法剤と組み合わせて投与することを含む。
第３の側面において、本発明は、本発明による免疫刺激性オリゴヌクレオチドおよび／または免疫刺激性オリゴヌクレオチド結合体および／またはイムノマーまたはイムノマー結合体、化学療法剤および生理学的に許容し得る担体とを含む、医薬製剤を提供する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
本発明による方法において用いられる、好ましい化学療法剤は、限定することなく以下を含む：ゲムシタビン、メトトレキサート、ビンクリスチン、アドリアマイシン、シスプラチン、糖非含有（non-sugar containing）クロロエチルニトロソウレア、５−フルオロウラシル、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダカルバジン、タキソール、フラジリン（fragyline）、メグラミン（Meglamine）ＧＬＡ、バルルビシン、カルムスタイン（carmustaine）およびポリフェルポサン（poliferposan）、ＭＭＩ２７０、ＢＡＹ１２−９５６６、ＲＡＳファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ＭＭＰ、ＭＴＡ／ＬＹ２３１５１４、ＬＹ２６４６１８／ロメテキソール（Lometexol）、グラモレク（Glamolec）、ＣＩ−９９４、ＴＮＰ−４７０、ヒカムチン／トポテカン（Hycamtin/Topotecan）、ＰＫＣ４１２、バルスポダール（Valspodar）／ＰＳＣ８３３、ノバントロン／ミトロキサントロン（Novantrone/Mitroxantrone）、メタレット／スラミン（Metaret/Suramin）、バチマスタット（Batimastat）、Ｅ７０７０、ＢＣＨ−４５５６、ＣＳ−６８２、９−ＡＣ、ＡＧ３３４０、ＡＧ３４３３、インセル（Incel）／ＶＸ−７１０、ＶＸ−８５３、ＺＤ０１０１、ＩＳＩ６４１、ＯＤＮ６９８、ＴＡ２５１６／マルミスタット（Marmistat）、ＢＢ２５１６／マルミスタット、ＣＤＰ８４５、Ｄ２１６３、ＰＤ１８３８０５、ＤＸ８９５１ｆ、レモナール（Lemonal）ＤＰ２２０２、ＦＫ３１７、メシル酸イマチニブ／グリべック、ピシバニル（Picibanil）／ＯＫ−４３２、ＡＤ３２／バルルビシン、メタストロン（Metastron）／ストロンチウム誘導体、テモダール／テモゾロミド（Temodal/Temozolomide）、エバセット（Evacet）／リポソームドキソルビシン、ユータキサン（Yewtaxan）／パクリタキセル、タキソール／パクリタキセル、キセロアド／カペシタビン（Xeload/Capecitabine）、フルツロン／ドキシフルリジン、シクロパックス（Cyclopax）／経口パクリタキセル、経口タキソイド、ＳＰＵ−０７７／シスプラチン、ＨＭＲ１２７５／フラボピリドール（Flavopiridol）、ＣＰ−３５８（７７４）／ＥＧＦＲ、ＣＰ−６０９（７５４）ＲＡＳ腫瘍遺伝子阻害剤、ＢＭＳ−１８２７５１／経口プラチナ、ＵＦＴ（テガフール／ウラシル）、エルガミゾール／レバミゾール（Ergamisol/Levamisole）、エニルウラシル（Eniluracil）／７７６Ｃ８５／５ＦＵエンハンサー、カンプト／レバミゾール（Campto/Levamisole）、カンプトサール／イリノテカン、ツモデックス／ラリトレキセド（Tumodex/Ralitrexed）、ロイスタチン／クラドリビン（Leustatin/Cladribine）、パキセックス（Paxex）／パクリタキセル、ドキシル／リポソームドキソルビシン、カエリクス（Caelyx）／リポソームドキソルビシン、フルダラ／フルダラビン、ファルモルビシン／エピルビシン、ＤｅｐｏＣｙｔ、ＺＤ１８３９、ＬＵ７９５５３／ビス−ナフタリミド（Bis-Naphtalimide）、ＬＵ１０３７９３／ドラスタイン（Dolastain）、カエチックス（Caetyx）／リポソームドキソルビシン、ゲムザール（Gemzar）／ゲムシタビン、ＺＤ０４７３／アノルメド（Anormed）、ＹＭ１１６、ロジンシード（lodine seeds）、ＣＤＫ４およびＣＤＫ２阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、Ｄ４８０９／デキシホスファミド、
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５９】
第３の側面において、本発明は、本発明の免疫刺激性オリゴヌクレオチドおよび／または免疫刺激性オリゴヌクレオチド結合体および／またはイムノマーまたはイムノマー結合体、化学療法剤および生理学的に許容し得る担体を含む、医薬製剤を提供する。本明細書において、用語「生理学的に許容し得る」とは、イムノマーの有効性を妨げず、細胞、細胞培養物、組織、または生物などの生体系と適合する物質を指す。好ましくは、生体系は脊椎動物などの生物である。好ましい化学療法剤は、限定なく、ゲムシタビン、メトトレキサート、ビンクリスチン、アドリアマイシン、シスプラチン、糖非含有クロロエチルニトロソウレア、５−フルオロウラシル、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダカルバジン、タキソール、フラギリン、メグラミンＧＬＡ、バルルビシン、カルムスタインおよびポリフェルポサン、ＭＭＩ２７０、ＢＡＹ１２−９５６６、ＲＡＳファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ＭＭＰ、ＭＴＡ／ＬＹ２３１５１４、ＬＹ２６４６１８／ロメテキソール、グラモレク、ＣＩ−９９４、ＴＮＰ−４７０、ヒカムチン／トポテカン、ＰＫＣ４１２、バルスポダール／ＰＳＣ８３３、ノバントロン／ミトロキサントロン、メタレット／スラミン、バチマスタット、Ｅ７０７０、ＢＣＨ−４５５６、ＣＳ−６８２、９−ＡＣ、ＡＧ３３４０、ＡＧ３４３３、インセル／ＶＸ−７１０、ＶＸ−８５３、ＺＤ０１０１、ＩＳＩ６４１、ＯＤＮ６９８、ＴＡ２５１６／マルミスタット、ＢＢ２５１６／マルミスタット、ＣＤＰ８４５、Ｄ２１６３、ＰＤ１８３８０５、ＤＸ８９５１ｆ、レモナールＤＰ２２０２、ＦＫ３１７、メシル酸イマチニブ／グリべック、ピシバニル／ＯＫ−４３２、ＡＤ３２／バルルビシン、
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６０】
メタストロン／ストロンチウム誘導体、テモダール／テモゾロミド、エバセット／リポソームドキソルビシン、ユータキサン／パクリタキセル、タキソール／パクリタキセル、キセロアド／カペシタビン、フルツロン／ドキシフルリジン、シクロパックス／経口パクリタキセル、経口タキソイド、ＳＰＵ−０７７／シスプラチン、ＨＭＲ１２７５／フラボピリドール、ＣＰ−３５８（７７４）／ＥＧＦＲ、ＣＰ−６０９（７５４）ＲＡＳ腫瘍遺伝子阻害剤、ＢＭＳ−１８２７５１／経口プラチナ、ＵＦＴ（テガフール／ウラシル）、エルガミゾール／レバミゾール、エニルウラシル／７７６Ｃ８５／５ＦＵエンハンサー、カンプト／レバミゾール、カンプトサール／イリノテカン、ツモデックス／ラリトレキセド、ロイスタチン／クラドリビン、パキセックス／パクリタキセル、ドキシル／リポソームドキソルビシン、カエリクス／リポソームドキソルビシン、フルダラ／フルダラビン、ファルモルビシン／エピルビシン、ＤｅｐｏＣｙｔ、ＺＤ１８３９、ＬＵ７９５５３／ビス−ナフタリミド、ＬＵ１０３７９３／ドラスタイン、カエチックス／リポソームドキソルビシン、ゲムザール／ゲムシタビン、ＺＤ０４７３／アノルメド、ＹＭ１１６、ロジンシード、ＣＤＫ４およびＣＤＫ２阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１７】
【図６】本発明のイムノマーのパラレル合成のための合成スキームである。ＤＭＴｒ＝４，４’−ジメトキシトリチル；ＣＥ＝シアノエチル。
【図７】図７ＡはＢＡＬＢ／ｃマウス脾臓細胞培養物における、オリゴヌクレオチド１およびイムノマー２〜３によるＩＬ−１２の誘導を示すグラフである。これらのデータは、到達可能５’末端を有するイムノマー２は、モノマーオリゴ１より強いＩＬ−１２の誘導因子であること、および、到達可能５’末端を有さないイムノマー３は、オリゴ１に比べて同等かまたは低い免疫刺激を生成することを示唆する。図７ＢはＢＡＬＢ／ｃマウス脾臓細胞培養物における、オリゴヌクレオチド１およびイムノマー２〜３によるＩＬ−６の誘導（それぞれ左から右へ）を示すグラフである。これらのデータは、到達可能５’末端を有するイムノマー２は、モノマーオリゴ１より強いＩＬ−６の誘導因子であること、および、到達可能５’末端を有さないイムノマー３は、オリゴ１に比べて同等かまたは低い免疫刺激を生成することを示唆する。図７ＣはＢＡＬＢ／ｃマウス脾臓細胞培養物における、オリゴヌクレオチド１およびイムノマー２〜３によるＩＬ−１０の誘導（それぞれ左から右へ）を示すグラフである。
【図８】図８Ａはそれぞれ到達不能５’末端および到達可能５’末端を有する異なる濃度のイムノマー５および６による、細胞培養におけるＢＡＬＢ／ｃマウス脾臓細胞増殖の誘導を示すグラフである。図８ＢはＣｐＧモチーフの５’フランキング配列に免疫化学的修飾を有するオリゴヌクレオチド４およびイムノマー５〜６による、ＢＡＬＢ／ｃマウス脾臓の腫大を示すグラフである。ここでも、到達可能５’末端を有するイムノマー（６）は、到達可能５’末端を有さないイムノマー５およびモノマーオリゴヌクレオチド４と比べて、脾臓腫大を増加させるより強い能力を有する。
【図９】図９ＡはＢＡＬＢ／ｃマウス脾臓細胞培養物における、異なる濃度のオリゴヌクレオチド４並びにイムノマー７および８によるＩＬ−１２の誘導を示すグラフである。図９ＢはＢＡＬＢ／ｃマウス脾臓細胞培養物における、異なる濃度のオリゴヌクレオチド４並びにイムノマー７および８によるＩＬ−６の誘導を示すグラフである。図９ＣはＢＡＬＢ／ｃマウス脾臓細胞培養物における、異なる濃度のオリゴヌクレオチド４並びにイムノマー７および８によるＩＬ−１０の誘導を示すグラフである。
【図１０】図１０ＡはＢＡＬＢ／ｃマウス脾臓細胞培養物における、イムノマー１４、１５および１６による細胞増殖の誘導を示すグラフである。図１０ＢはＢＡＬＢ／ｃマウス脾臓細胞培養物における、異なる濃度のイムノマー１４および１６による、ＩＬ−１２の誘導を示すグラフである。図１０ＣはＢＡＬＢ／ｃマウス脾臓細胞培養物における、異なる濃度のイムノマー１４および１６による、ＩＬ−６の誘導を示すグラフである。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１８】
【図１１】図１１ＡはＢＡＬＢ／ｃマウス脾臓細胞培養物における、オリゴヌクレオチド４および１７並びにイムノマー１９および２０による細胞増殖の誘導を示すグラフである。図１１ＢはＢＡＬＢ／ｃマウス脾臓細胞培養物における、異なる濃度のオリゴヌクレオチド４および１７並びにイムノマー１９および２０によるＩＬ−１２の誘導を示すグラフである。図１１ＣはＢＡＬＢ／ｃマウス脾臓細胞培養物における、異なる濃度のオリゴヌクレオチド４および１７並びにイムノマー１９および２０によるＩＬ−６の誘導を示すグラフである。
【図１２】オリゴヌクレオチド４並びにイムノマー１４、２３および２４を用いた、ＢＡＬＢ／ｃマウス脾臓の腫大を示すグラフである。
【図１３】本発明による方法の、前立腺癌のヌードマウスモデルにおける腫瘍増殖に及ぼす効果を示す図である。