【手続補正書】
【提出日】平成19年10月18日(2007.10.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＰＲＯ２２７、ＰＲＯ２３３、ＰＲＯ２３８、ＰＲＯ１３２８、ＰＲＯ４３４２、ＰＲＯ７４２３、ＰＲＯ１００９６、ＰＲＯ２１３８４、ＰＲＯ３５３又はＰＲＯ１８８５ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に関連した表現型を同定する方法であって、
（ａ）ＰＲＯ２２７、ＰＲＯ２３３、ＰＲＯ２３８、ＰＲＯ１３２８、ＰＲＯ４３４２、ＰＲＯ７４２３、ＰＲＯ１００９６、ＰＲＯ２１３８４、ＰＲＯ３５３又はＰＲＯ１８８５ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊をゲノムに含む非ヒトトランスジェニック動物を提供し；
（ｂ）非ヒトトランスジェニック動物の生理学的性質を測定し；
（ｃ）測定された生理学的性質を性別が一致した野生型動物のものと比較することを含み、野生型動物の生理学的性質と異なる非ヒトトランスジェニック動物の生理学的性質が非ヒトトランスジェニック動物における遺伝子破壊から生じる表現型として同定される方法。
【請求項２】
非ヒトトランスジェニック動物が、ＰＲＯ２２７、ＰＲＯ２３３、ＰＲＯ２３８、ＰＲＯ１３２８、ＰＲＯ４３４２、ＰＲＯ７４２３、ＰＲＯ１００９６、ＰＲＯ２１３８４、ＰＲＯ３５３又はＰＲＯ１８８５ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に対してヘテロ接合性である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
性別が一致した野生型同腹仔と比較して非ヒトトランスジェニック動物によって示される表現型が次のもの：神経障害；循環器、内皮又は血管新生疾患；眼の異常；免疫疾患；腫瘍学的疾患；骨代謝異常又は疾患；脂質代謝疾患；又は発生異常の少なくとも一つである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ＰＲＯ２２７、ＰＲＯ２３３、ＰＲＯ２３８、ＰＲＯ１３２８、ＰＲＯ４３４２、ＰＲＯ７４２３、ＰＲＯ１００９６、ＰＲＯ２１３８４、ＰＲＯ３５３又はＰＲＯ１８８５ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊をゲノムに含む非ヒトトランスジェニック動物に由来する単離細胞。
【請求項５】
マウス細胞である、請求項４に記載の単離細胞。
【請求項６】
マウス細胞が胚性幹細胞である、請求項５に記載の単離細胞。
【請求項７】
非ヒトトランスジェニック動物が、性別が一致した野生型同腹仔と比較して少なくとも一の次の表現型：神経障害；循環器、内皮又は血管新生疾患；眼の異常；免疫疾患；腫瘍学的疾患；骨代謝異常又は疾患；脂質代謝疾患；又は発生異常を示す、請求項４に記載の単離細胞。
【請求項８】
ＰＲＯ２２７、ＰＲＯ２３３、ＰＲＯ２３８、ＰＲＯ１３２８、ＰＲＯ４３４２、ＰＲＯ７４２３、ＰＲＯ１００９６、ＰＲＯ２１３８４、ＰＲＯ３５３又はＰＲＯ１８８５ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に関連した表現型を調節する薬剤を同定する方法であって、
（ａ）ＰＲＯ２２７、ＰＲＯ２３３、ＰＲＯ２３８、ＰＲＯ１３２８、ＰＲＯ４３４２、ＰＲＯ７４２３、ＰＲＯ１００９６、ＰＲＯ２１３８４、ＰＲＯ３５３又はＰＲＯ１８８５ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊をゲノムに含む非ヒトトランスジェニック動物を提供し；
（ｂ）（ａ）の非ヒトトランスジェニック動物の生理学的性質を測定し；
（ｃ）（ｂ）の測定された生理学的性質を性別が一致した野生型動物のものと比較し、ここで、野生型動物の生理学的性質と異なる非ヒトトランスジェニック動物の生理学的性質が非ヒトトランスジェニック動物における遺伝子破壊から生じる表現型として同定され；
（ｄ）（ａ）の非ヒトトランスジェニック動物に試験薬剤を投与し；
（ｅ）試験薬剤が非ヒトトランスジェニック動物の遺伝子破壊に関連した同定された表現型を調節するかどうかを決定する、ことを含む方法。
【請求項９】
遺伝子破壊に関連した表現型が、神経障害；循環器、内皮又は血管新生疾患；眼の異常；免疫疾患；腫瘍学的疾患；骨代謝異常又は疾患；脂質代謝疾患；又は発生異常を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
請求項８に記載の方法によって同定された薬剤。
【請求項１１】
ＰＲＯ２２７、ＰＲＯ２３３、ＰＲＯ２３８、ＰＲＯ１３２８、ＰＲＯ４３４２、ＰＲＯ７４２３、ＰＲＯ１００９６、ＰＲＯ２１３８４、ＰＲＯ３５３又はＰＲＯ１８８５ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に関連した生理学的性質を調節する薬剤を同定する方法であって、
（ａ）ＰＲＯ２２７、ＰＲＯ２３３、ＰＲＯ２３８、ＰＲＯ１３２８、ＰＲＯ４３４２、ＰＲＯ７４２３、ＰＲＯ１００９６、ＰＲＯ２１３８４、ＰＲＯ３５３又はＰＲＯ１８８５ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊をゲノムに含む非ヒトトランスジェニック動物を提供し；
（ｂ）（ａ）の非ヒトトランスジェニック動物の生理学的性質を測定し；
（ｃ）（ｂ）の測定された生理学的性質を性別が一致した野生型動物のものと比較し、ここで、野生型動物が示す生理学的性質と異なる非ヒトトランスジェニック動物が示す生理学的性質が遺伝子破壊に関連する生理学的性質として同定され；
（ｄ）（ａ）の非ヒトトランスジェニック動物に試験薬剤を投与し；
（ｅ）遺伝子破壊に関連した生理学的性質が調節されるかどうかを決定する、ことを含む方法。
【請求項１２】
非ヒトトランスジェニック動物が、性が一致した野生型同腹子と比較した生理学的特性：オープンフィールド活性試験の間の不安様応答の増加；禿げ、頬髭の欠損及び発熱の観察をする機能的観察バッテリ（ＦＯＢ）試験及びホームケージ活性試験（概日性試験）での不安応答の増加；オープンフィールド試験の間の不安様応答の減少；網膜変性に関連する平均動静脈比の増加及び色素消失点；アルビノ雄（０／−）マウス及び雌（＋／−）マウスの黄色体毛；血液グルコースレベルの増加；平均血清コレステロールレベルの増加；平均血清トリグリセリドレベルの増加；尿のウロビリノーゲン、ケトンおよび血液レベルの増加；末梢血のＢ細胞の平均割合の減少；末梢血のＣＤ４＋細胞の平均割合の増加；成熟Ｂ細胞の平均割合の増加及び骨髄のＩｇＭ＋及びＢ２２０Ｈｉ ＩｇＤ＋細胞の平均割合の増加；骨髄の未成熟Ｂ細胞の割合の増加；リンパ節のＴｃＲ＋細胞、ＣＤ１９＋細胞及びＧＲ１-細胞の細胞数の増加；胸腺のＴｃＲβ、ＣＤ４及びＣＤ８細胞の平均割合の増加；卵白アルブミン抗原投与に対する平均血清ＩｇＧ２ａ応答の増加；急性期応答試験のＬＰＳ抗原投与に対する平均ＴＮＦα応答及びＭＣＰ-１応答の増加；急性期応答試験のＬＰＳ抗原投与に対する平均ＩＬ-６応答の増加；ザイモサン抗原投与による腹膜炎症に応答する好中球の可動化；平均小柱骨容量の減少、膜厚の減少及び結合性密度の減少を含む、全身、大腿骨及び脊椎動物における平均骨ミネラル含有量及び密度の減少；大腿骨の中軸断面積の減少；体重及び身長、全組織質量及び除脂肪体重の減少を伴う成長遅延；全組織質量の増加、除脂肪体重の増加、全身脂肪割合の増加；全身骨無機質含量の増加、全体重の増加及び大腿骨の骨無機質密度の増加；精細管の退化；胚致死率；又は、異型の成体が血清ＩｇＭ、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａ、ＩｇＧ２ｂ及びＩｇＧ３レベルの減少を表す胚致死率；死体解剖によりＧＩ、造血系、呼吸系、神経筋系、生殖系が関与している複数の組織学的欠陥が表される胚致死率、の少なくとも一つを示す、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
請求項１１に記載の方法によって同定された薬剤。
【請求項１４】
ＰＲＯ２２７、ＰＲＯ２３３、ＰＲＯ２３８、ＰＲＯ１３２８、ＰＲＯ４３４２、ＰＲＯ７４２３、ＰＲＯ１００９６、ＰＲＯ２１３８４、ＰＲＯ３５３又はＰＲＯ１８８５ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に関連した行動を調節する薬剤を同定する方法であって、
（ａ）ＰＲＯ２２７、ＰＲＯ２３３、ＰＲＯ２３８、ＰＲＯ１３２８、ＰＲＯ４３４２、ＰＲＯ７４２３、ＰＲＯ１００９６、ＰＲＯ２１３８４、ＰＲＯ３５３又はＰＲＯ１８８５ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊をゲノムに含む非ヒトトランスジェニック動物を提供し；
（ｂ）（ａ）の非ヒトトランスジェニック動物が示す行動を観察し；
（ｃ）（ｂ）の観察された行動を性別が一致した野生型動物のものと比較し、ここで、野生型動物が示す観察された行動と異なる非ヒトトランスジェニック動物が示す観察された行動が遺伝子破壊に関連する行動として同定され；
（ｄ）（ａ）の非ヒトトランスジェニック動物に試験薬剤を投与し；
（ｅ）薬剤が遺伝子破壊に関連した行動を調節するかどうかを決定する、ことを含む方法。
【請求項１５】
行動がオープンフィールド活動試験中の増加した不安様応答である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
行動がオープンフィールド活動試験中の減少した不安様応答である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
行動がホームケージ活動試験中の異常なサーカディアンリズムである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
行動がインバーテッドスクリーン試験中の亢進した運動協調性である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
行動がインバーテッドスクリーン試験中の損なわれた運動協調性である、請求項１４に記載の方法。
【請求項２０】
行動が鬱病、全般性不安障害、注意力欠如障害、睡眠障害、多動性障害、強迫性障害、統合失調症、認知機能障害、痛覚過敏又は感覚器障害である、請求項１４に記載の方法。
【請求項２１】
請求項１４に記載の方法によって同定された薬剤。
【請求項２２】
ＰＲＯ２２７、ＰＲＯ２３３、ＰＲＯ２３８、ＰＲＯ１３２８、ＰＲＯ４３４２、ＰＲＯ７４２３、ＰＲＯ１００９６、ＰＲＯ２１３８４、ＰＲＯ３５３又はＰＲＯ１８８５ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に関連した神経障害；循環器、内皮又は血管新生疾患；眼の異常；免疫疾患；腫瘍学的疾患；骨代謝異常又は疾患；脂質代謝疾患；又は発生異常を寛解又は調節する薬剤を同定する方法であって、
（ａ）ＰＲＯ２２７、ＰＲＯ２３３、ＰＲＯ２３８、ＰＲＯ１３２８、ＰＲＯ４３４２、ＰＲＯ７４２３、ＰＲＯ１００９６、ＰＲＯ２１３８４、ＰＲＯ３５３又はＰＲＯ１８８５ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊をゲノムに含む非ヒトトランスジェニック動物を提供し；
（ｂ）上記非ヒトトランスジェニック動物に試験薬剤を投与し；
（ｃ）上記試験薬剤が非ヒトトランスジェニック動物において神経障害；循環器、内皮又は血管新生疾患；眼の異常；免疫疾患；腫瘍学的疾患；骨代謝異常又は疾患；脂質代謝疾患；又は発生異常を寛解又は調節するかどうかを決定する、ことを含む方法。
【請求項２３】
非ヒトトランスジェニック動物が、性が一致した野生型同腹子と比較した生理学的特性：オープンフィールド活性試験の間の不安様応答の増加；禿げ、頬髭の欠損及び発熱の観察をする機能的観察バッテリ（ＦＯＢ）試験及びホームケージ活性試験（概日性試験）での不安応答の増加；オープンフィールド試験の間の不安様応答の減少；網膜変性に関連する平均動静脈比の増加及び色素消失点；アルビノ雄（０／−）マウス及び雌（＋／−）マウスの黄色体毛；血液グルコースレベルの増加；平均血清コレステロールレベルの増加；平均血清トリグリセリドレベルの増加；尿のウロビリノーゲン、ケトンおよび血液レベルの増加；末梢血のＢ細胞の平均割合の減少；末梢血のＣＤ４＋細胞の平均割合の増加；成熟Ｂ細胞の平均割合の増加及び骨髄のＩｇＭ＋及びＢ２２０Ｈｉ ＩｇＤ＋細胞の平均割合の増加；骨髄の未成熟Ｂ細胞の割合の増加；リンパ節のＴｃＲ＋細胞、ＣＤ１９＋細胞及びＧＲ１-細胞の細胞数の増加；胸腺のＴｃＲβ、ＣＤ４及びＣＤ８細胞の平均割合の増加；卵白アルブミン抗原投与に対する平均血清ＩｇＧ２ａ応答の増加；急性期応答試験のＬＰＳ抗原投与に対する平均ＴＮＦα応答及びＭＣＰ-１応答の増加；急性期応答試験のＬＰＳ抗原投与に対する平均ＩＬ-６応答の増加；ザイモサン抗原投与による腹膜炎症に応答する好中球の可動化；平均小柱骨容量の減少、膜厚の減少及び結合性密度の減少を含む、全身、大腿骨及び脊椎動物における平均骨ミネラル含有量及び密度の減少；大腿骨の中軸断面積の減少；体重及び身長、全組織質量及び除脂肪体重の減少を伴う成長遅延；全組織質量の増加、除脂肪体重の増加、全身脂肪割合の増加；全身骨無機質含量の増加、全体重の増加及び大腿骨の骨無機質密度の増加；精細管の退化；胚致死率；又は、異型の成体が血清ＩｇＭ、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａ、ＩｇＧ２ｂ及びＩｇＧ３レベルの減少を表す胚致死率；死体解剖によりＧＩ、造血系、呼吸系、神経筋系、生殖系が関与している複数の組織学的欠陥が表される胚致死率、の少なくとも一つを示す、請求項３、９又は２２に記載の方法。
【請求項２４】
請求項２２に記載の方法によって同定された薬剤。
【請求項２５】
請求項２２に記載の方法によって同定された治療剤。
【請求項２６】
ＰＲＯ２２７、ＰＲＯ２３３、ＰＲＯ２３８、ＰＲＯ１３２８、ＰＲＯ４３４２、ＰＲＯ７４２３、ＰＲＯ１００９６、ＰＲＯ２１３８４、ＰＲＯ３５３又はＰＲＯ１８８５ポリペプチドの発現を調節する薬剤を同定する方法であって、
（ａ）ＰＲＯ２２７、ＰＲＯ２３３、ＰＲＯ２３８、ＰＲＯ１３２８、ＰＲＯ４３４２、ＰＲＯ７４２３、ＰＲＯ１００９６、ＰＲＯ２１３８４、ＰＲＯ３５３又はＰＲＯ１８８５ポリペプチドを発現する宿主細胞に試験薬剤を接触させ；
（ｂ）試験薬剤が宿主細胞によるＰＲＯ２２７、ＰＲＯ２３３、ＰＲＯ２３８、ＰＲＯ１３２８、ＰＲＯ４３４２、ＰＲＯ７４２３、ＰＲＯ１００９６、ＰＲＯ２１３８４、ＰＲＯ３５３又はＰＲＯ１８８５ポリペプチドの発現を調節するかどうかを決定する、ことを含む方法。
【請求項２７】
請求項２６に記載の方法によって同定された薬剤。
【請求項２８】
ＰＲＯ２２７、ＰＲＯ２３３、ＰＲＯ２３８、ＰＲＯ１３２８、ＰＲＯ４３４２、ＰＲＯ７４２３、ＰＲＯ１００９６、ＰＲＯ２１３８４、ＰＲＯ３５３又はＰＲＯ１８８５ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に関連した症状に影響を及ぼすことが可能な治療剤を評価する方法であって、
（ａ）ＰＲＯ２２７、ＰＲＯ２３３、ＰＲＯ２３８、ＰＲＯ１３２８、ＰＲＯ４３４２、ＰＲＯ７４２３、ＰＲＯ１００９６、ＰＲＯ２１３８４、ＰＲＯ３５３又はＰＲＯ１８８５ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊をゲノムに含む非ヒトトランスジェニック動物を提供し；
（ｂ）（ａ）の非ヒトトランスジェニック動物の生理学的性質を測定し；
（ｃ）（ｂ）の測定された生理学的性質を性別が一致した野生型動物のものと比較し、ここで、野生型動物の生理学的性質と異なる非ヒトトランスジェニック動物の生理学的性質が非ヒトトランスジェニック動物の遺伝子破壊から生じる症状として同定され；
（ｄ）（ａ）の非ヒトトランスジェニック動物に試験薬剤を投与し；
（ｅ）非ヒトトランスジェニック動物における遺伝子破壊に関連した同定症状に対する試験薬剤の効果を評価する、ことを含む方法。
【請求項２９】
症状が、神経障害；循環器、内皮又は血管新生疾患；眼の異常；免疫疾患；腫瘍学的疾患；骨代謝異常又は疾患；脂質代謝疾患；又は発生異常である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
請求項２８に記載の方法によって同定された治療剤。
【請求項３１】
請求項３０に記載の治療剤を含有する医薬組成物。
【請求項３２】
ＰＲＯ２２７、ＰＲＯ２３３、ＰＲＯ２３８、ＰＲＯ１３２８、ＰＲＯ４３４２、ＰＲＯ７４２３、ＰＲＯ１００９６、ＰＲＯ２１３８４、ＰＲＯ３５３又はＰＲＯ１８８５ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に関連した神経障害；循環器、内皮又は血管新生疾患；眼の異常；免疫疾患；腫瘍学的疾患；骨代謝異常又は疾患；脂質代謝疾患；又は発生異常を寛解又は調節する薬剤を同定する方法であって、
（ａ）非ヒトトランスジェニック動物細胞培養物を提供し、該培養物の各細胞はＰＲＯ２２７、ＰＲＯ２３３、ＰＲＯ２３８、ＰＲＯ１３２８、ＰＲＯ４３４２、ＰＲＯ７４２３、ＰＲＯ１００９６、ＰＲＯ２１３８４、ＰＲＯ３５３又はＰＲＯ１８８５ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊を含み；
（ｂ）上記細胞培養物に試験薬剤を投与し；
（ｃ）上記試験薬剤が上記細胞培養物において神経障害；循環器、内皮又は血管新生疾患；眼の異常；免疫疾患；腫瘍学的疾患；骨代謝異常又は疾患；脂質代謝疾患；又は発生異常を寛解又は調節するかどうかを決定する、ことを含む方法。
【請求項３３】
神経障害がオープンフィールド活動試験中の増加した不安様応答である、請求項３、９、２２又は３２に記載の方法。
【請求項３４】
神経障害がオープンフィールド活動試験中の減少した不安様応答である、請求項３、９、２２又は３２に記載の方法。
【請求項３５】
神経障害がホームケージ活動試験中の異常なサーカディアンリズムである、請求項３、９、２２又は３２に記載の方法。
【請求項３６】
神経障害がインバーテッドスクリーン試験中の亢進した運動協調性である、請求項３、９、２２又は３２に記載の方法。
【請求項３７】
神経障害がインバーテッドスクリーン試験中の損なわれた運動協調性である、請求項３、９、２２又は３２に記載の方法。
【請求項３８】
神経障害が鬱病、全般性不安障害、注意力欠如障害、睡眠障害、多動性障害、強迫性障害、統合失調症、認知機能障害、痛覚過敏又は感覚器障害である、請求項３、９、２２又は３２に記載の方法。
【請求項３９】
眼の異常が網膜異常である、請求項３、９、２２又は３２に記載の方法。
【請求項４０】
眼の異常が視覚障害又は失明である、請求項３、９、２２又は３２に記載の方法。
【請求項４１】
網膜異常が網膜色素変性症と一致している、請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
網膜異常が網膜変性又は網膜形成不全によって特徴づけられている、請求項３９に記載の方法。
【請求項４３】
網膜異常が網膜形成不全、未熟児網膜症を含む種々の網膜症、水晶体後線維増殖症、血管新生緑内障、加齢黄斑変性、糖尿病性黄斑浮腫、角膜血管新生、角膜移植血管新生、角膜移植拒絶、網膜／脈絡膜新生血管、隅角血管新生（ルベオーシス）、眼血管新生疾患、血管再狭窄、動静脈奇形（ＡＶＭ）、髄膜腫、血管腫、血管線維腫、甲状腺過形成（グレーブス病を含む）、角膜及び他の組織の移植、網膜動脈障害又は閉塞症；網膜脈管構造の続発性萎縮を生じる網膜変性症、網膜色素変性症、黄斑萎縮、シュタルガルト病、先天性静止性夜盲症、先天性脈絡膜欠如、脳回転状萎縮、レーバー先天性黒内障、網膜分離症、ワーグナー症候群、アッシャー症候群、ツェルヴェーガー症候群、サルディーノ・マインザー症候群、シニア・ローケン症候群、バルデー・ビードル症候群、アルポート症候群、アルストレム症候群、コケーン症候群、先天性脊椎異形成、フリン・エアード症候群、フリードライヒ失調症、ハルグレン症候群、マーシャル症候群、アルバース・シェーンベルグ病、レフサム病、キーンズ・セイアー症候群、ワールデンブルグ症候群、アラジール症候群、筋強直性ジストロフィー、オリーブ橋小脳萎縮症、ピエール・マリー症候群、スティックラー症候群、カロチン血症、シスチン蓄積症、ウォルフラム症候群、バッセン・コルンツヴァイク症候群、無βリポタンパク血症、色素失調症、バッテン病、ムコ多糖症、ホモシスチン尿症、又はマンノシドーシスに一致している、請求項３９に記載の方法。
【請求項４４】
眼の異常が白内障である、請求項３、９、２２又は３２に記載の方法。
【請求項４５】
白内障が、全身性疾病、例えばヒトダウン症候群、ハレルマン-ストレフ症候群、ロー症候群、ガラクトース血症、マルファン症候群、トリソミー１３−１５症、アルポート症候群、筋緊張性ジストロフィー、ファブリー病、副甲状腺機能低下症又はコンラディ症候群と一致している、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
発生異常が胚性致死又は低減した生存率を含む、請求項３、９、２２又は３２に記載の方法。
【請求項４７】
循環器、内皮又は血管新生疾患が、動脈性疾患、例えば真性糖尿病；鬱血乳頭；視神経萎縮；アテローム性動脈硬化症；アンギナ；心筋梗塞、例えば急性心筋梗塞、心肥大、及び心不全、例えば鬱血性心不全；高血圧症；炎症性血管炎；レイノー病及びレイノー現象；動脈瘤及び動脈再狭窄；静脈性及びリンパ系疾患、例えば血栓静脈炎、リンパ管炎、及びリンパ浮腫；末梢血管疾患；癌、例えば血管性腫瘍、例えば血管腫（毛細血管及び海綿状）、グロムス腫瘍、末梢血管拡張、細菌性血管腫症、血管内皮腫、血管肉腫、血管外皮腫、カポジ肉腫、リンパ管腫、及びリンパ性血管肉腫；腫瘍血管新生；外傷、例えば創傷、火傷、及び他の損傷組織、移植片固定、瘢痕；虚血性再灌流障害；関節リウマチ；脳血管性疾患；腎疾患、例えば急性腎不全、又は骨粗鬆症である、請求項３、９、２２又は３２に記載の方法。
【請求項４８】
免疫疾患が、全身性エリテマトーデス；関節リウマチ；若年性関節リウマチ；脊椎関節症；全身性強皮症（強皮症）；特発性炎症性筋疾患（皮膚筋炎、多発性筋炎）；シェーグレン症候群；全身性血管炎；サルコイドーシス；自己免疫性溶血性貧血（免疫性汎血球減少症、発作性夜間血色素尿症）；自己免疫性血小板減少症（特発性血小板減少性紫斑病、免疫媒介性血小板減少症）；甲状腺炎（グレーブス病、橋本甲状腺炎、若年性リンパ性甲状腺炎、萎縮性甲状腺炎）；真性糖尿病、免疫媒介性腎疾患（糸球体腎炎、尿細管間質性腎炎）；中枢及び末梢神経系の脱髄性疾患、例えば多発性硬化症、特発性脱髄性多発ニューロパチー又はギランバレー症候群、及び慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー；肝胆道疾患、例えば感染性肝炎（Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、Ｅ型肝炎及び他の非肝向性ウイルス）、自己免疫性慢性活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、肉芽腫性肝炎、及び硬化性胆管炎；炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎：クローン病）；グルテン過敏性腸症、及びウィップル病；水疱性皮膚疾患、多形性紅斑及び接触性皮膚炎、乾癬を含む自己免疫又は免疫媒介性皮膚疾患；アレルギー性疾患、例えば喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、食物過敏症及び蕁麻疹；肺の免疫疾患、例えば好酸球性肺炎、特発性肺線維症及び過敏性肺炎；又は移植片拒絶及び移植片対宿主病を含む移植関連疾患である、請求項３、９、２２又は３２に記載の方法。
【請求項４９】
骨代謝異常又は疾患が関節炎、骨粗鬆症又は大理石骨病である、請求項３、９、２２又は３２に記載の方法。
【請求項５０】
請求項３２に記載の方法によって同定された治療剤。
【請求項５１】
ＰＲＯ２２７、ＰＲＯ２３３、ＰＲＯ２３８、ＰＲＯ１３２８、ＰＲＯ４３４２、ＰＲＯ７４２３、ＰＲＯ１００９６、ＰＲＯ２１３８４、ＰＲＯ３５３又はＰＲＯ１８８５ポリペプチドのアゴニスト又はアンタゴニストである請求項１０、１３、２１、２４、２７、３０、又は５０に記載の治療剤。
【請求項５２】
アゴニストが抗ＰＲＯ２２７、抗ＰＲＯ２３３、抗ＰＲＯ２３８、抗ＰＲＯ１３２８、抗ＰＲＯ４３４２、抗ＰＲＯ７４２３、抗ＰＲＯ１００９６、抗ＰＲＯ２１３８４、抗ＰＲＯ３５３又は抗ＰＲＯ１８８５抗体である請求項５１に記載の治療剤。
【請求項５３】
アンタゴニストが抗ＰＲＯ２２７、抗ＰＲＯ２３３、抗ＰＲＯ２３８、抗ＰＲＯ１３２８、抗ＰＲＯ４３４２、抗ＰＲＯ７４２３、抗ＰＲＯ１００９６、抗ＰＲＯ２１３８４、抗ＰＲＯ３５３又は抗ＰＲＯ１８８５抗体である請求項５１に記載の治療剤。
【請求項５４】
請求項３２に記載の方法によって同定された治療剤。
【請求項５５】
疾患を既に有しているか、又は疾患を有している傾向があるか又は疾患が予防される治療を必要とする患者における、ＰＲＯ２２７、ＰＲＯ２３３、ＰＲＯ２３８、ＰＲＯ１３２８、ＰＲＯ４３４２、ＰＲＯ７４２３、ＰＲＯ１００９６、ＰＲＯ２１３８４、ＰＲＯ３５３又はＰＲＯ１８８５ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に関連した神経障害；循環器、内皮又は血管新生疾患；免疫疾患；腫瘍学的疾患；骨代謝異常又は疾患又は胚性致死を治療又は予防又は寛解するための医薬であって、治療的有効量の請求項２７に記載の治療剤、又はそのアゴニスト又はアンタゴニストを含有してなり、それによって上記疾患を効果的に治療又は予防又は寛解する医薬。
【請求項５６】
神経障害がオープンフィールド活動試験中の増加した不安様応答である、請求項５５に記載の医薬。
【請求項５７】
神経障害がオープンフィールド活動試験中の減少した不安様応答である、請求項５５に記載の医薬。
【請求項５８】
神経障害がホームケージ活動試験中の異常なサーカディアンリズムである、請求項５５に記載の医薬。
【請求項５９】
神経障害がインバーテッドスクリーン試験中の亢進した運動協調性である、請求項５５に記載の医薬。
【請求項６０】
神経障害がインバーテッドスクリーン試験中の損なわれた運動協調性である、請求項５５に記載の医薬。
【請求項６１】
神経障害が鬱病、全般性不安障害、注意力欠如障害、睡眠障害、多動性障害、強迫性障害、統合失調症、認知機能障害、痛覚過敏又は感覚器障害である、請求項５５に記載の医薬。
【請求項６２】
眼の異常が網膜異常である、請求項５５に記載の医薬。
【請求項６３】
眼の異常が視覚障害又は失明である、請求項５５に記載の医薬。
【請求項６４】
網膜異常が網膜色素変性症と一致している、請求項６２に記載の医薬。
【請求項６５】
網膜異常が網膜変性又は網膜形成不全によって特徴づけられている、請求項６２に記載の医薬。
【請求項６６】
網膜異常が網膜形成不全、未熟児網膜症を含む種々の網膜症、水晶体後線維増殖症、血管新生緑内障、加齢黄斑変性、糖尿病性黄斑浮腫、角膜血管新生、角膜移植血管新生、角膜移植拒絶、網膜／脈絡膜新生血管、隅角血管新生（ルベオーシス）、眼血管新生疾患、血管再狭窄、動静脈奇形（ＡＶＭ）、髄膜腫、血管腫、血管線維腫、甲状腺過形成（グレーブス病を含む）、角膜及び他の組織の移植、網膜動脈障害又は閉塞症；網膜脈管構造の続発性萎縮を生じる網膜変性症、網膜色素変性症、黄斑萎縮、シュタルガルト病、先天性静止性夜盲症、先天性脈絡膜欠如、脳回転状萎縮、レーバー先天性黒内障、網膜分離症、ワーグナー症候群、アッシャー症候群、ツェルヴェーガー症候群、サルディーノ・マインザー症候群、シニア・ローケン症候群、バルデー・ビードル症候群、アルポート症候群、アルストレム症候群、コケーン症候群、先天性脊椎異形成、フリン・エアード症候群、フリードライヒ失調症、ハルグレン症候群、マーシャル症候群、アルバース・シェーンベルグ病、レフサム病、キーンズ・セイアー症候群、ワールデンブルグ症候群、アラジール症候群、筋強直性ジストロフィー、オリーブ橋小脳萎縮症、ピエール・マリー症候群、スティックラー症候群、カロチン血症、シスチン蓄積症、ウォルフラム症候群、バッセン・コルンツヴァイク症候群、無βリポタンパク血症、色素失調症、バッテン病、ムコ多糖症、ホモシスチン尿症、又はマンノシドーシスに一致している、請求項６２に記載の医薬。
【請求項６７】
眼の異常が白内障である、請求項５５に記載の医薬。
【請求項６８】
白内障が、全身性疾病、例えばヒトダウン症候群、ハレルマン-ストレフ症候群、ロー症候群、ガラクトース血症、マルファン症候群、トリソミー１３−１５症、アルポート症候群、筋緊張性ジストロフィー、ファブリー病、副甲状腺機能低下症又はコンラディ症候群と一致している、請求項６７に記載の医薬。
【請求項６９】
発生異常が胚性致死又は低減した生存率を含む、請求項５５に記載の医薬。
【請求項７０】
循環器、内皮又は血管新生疾患が、動脈性疾患、例えば真性糖尿病；鬱血乳頭；視神経萎縮；アテローム性動脈硬化症；アンギナ；心筋梗塞、例えば急性心筋梗塞、心肥大、及び心不全、例えば鬱血性心不全；高血圧症；炎症性血管炎；レイノー病及びレイノー現象；動脈瘤及び動脈再狭窄；静脈性及びリンパ系疾患、例えば血栓静脈炎、リンパ管炎、及びリンパ浮腫；末梢血管疾患；癌、例えば血管性腫瘍、例えば血管腫（毛細血管及び海綿状）、グロムス腫瘍、末梢血管拡張、細菌性血管腫症、血管内皮腫、血管肉腫、血管外皮腫、カポジ肉腫、リンパ管腫、及びリンパ性血管肉腫；腫瘍血管新生；外傷、例えば創傷、火傷、及び他の損傷組織、移植片固定、瘢痕；虚血性再灌流障害；関節リウマチ；脳血管性疾患；腎疾患、例えば急性腎不全、又は骨粗鬆症である、請求項５５に記載の医薬。
【請求項７１】
免疫疾患が、全身性エリテマトーデス；関節リウマチ；若年性関節リウマチ；脊椎関節症；全身性強皮症（強皮症）；特発性炎症性筋疾患（皮膚筋炎、多発性筋炎）；シェーグレン症候群；全身性血管炎；サルコイドーシス；自己免疫性溶血性貧血（免疫性汎血球減少症、発作性夜間血色素尿症）；自己免疫性血小板減少症（特発性血小板減少性紫斑病、免疫媒介性血小板減少症）；甲状腺炎（グレーブス病、橋本甲状腺炎、若年性リンパ性甲状腺炎、萎縮性甲状腺炎）；真性糖尿病、免疫媒介性腎疾患（糸球体腎炎、尿細管間質性腎炎）；中枢及び末梢神経系の脱髄性疾患、例えば多発性硬化症、特発性脱髄性多発ニューロパチー又はギランバレー症候群、及び慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー；肝胆道疾患、例えば感染性肝炎（Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、Ｅ型肝炎及び他の非肝向性ウイルス）、自己免疫性慢性活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、肉芽腫性肝炎、及び硬化性胆管炎；炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎：クローン病）；グルテン過敏性腸症、及びウィップル病；水疱性皮膚疾患、多形性紅斑及び接触性皮膚炎、乾癬を含む自己免疫又は免疫媒介性皮膚疾患；アレルギー性疾患、例えば喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、食物過敏症及び蕁麻疹；肺の免疫疾患、例えば好酸球性肺炎、特発性肺線維症及び過敏性肺炎；又は移植片拒絶及び移植片対宿主病を含む移植関連疾患である、請求項５５に記載の医薬。
【請求項７２】
骨代謝異常又は疾患が関節炎、骨粗鬆症又は大理石骨病である、請求項５５に記載の医薬。
【請求項７３】
表現型を既に有しているか、又は表現型を有している傾向があるか又は表現型が予防される患者において、ＰＲＯ２２７、ＰＲＯ２３３、ＰＲＯ２３８、ＰＲＯ１３２８、ＰＲＯ４３４２、ＰＲＯ７４２３、ＰＲＯ１００９６、ＰＲＯ２１３８４、ＰＲＯ３５３又はＰＲＯ１８８５ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に関連した表現型を調節するための医薬であって、有効量の請求項１０に記載の薬剤、又はそのアゴニスト又はアンタゴニストを含有してなり、それによって表現型を効果的に調節する医薬。
【請求項７４】
生理学的性質を既に有しているか、又は生理学的性質を有している傾向があるか又は生理学的性質が予防される患者において、ＰＲＯ２２７、ＰＲＯ２３３、ＰＲＯ２３８、ＰＲＯ１３２８、ＰＲＯ４３４２、ＰＲＯ７４２３、ＰＲＯ１００９６、ＰＲＯ２１３８４、ＰＲＯ３５３又はＰＲＯ１８８５ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に関連した生理学的性質を調節するための医薬であって、有効量の請求項１３に記載の薬剤、又はそのアゴニスト又はアンタゴニストを含有してなり、それによって生理学的性質を効果的に調節する医薬。
【請求項７５】
行動を既に有しているか、又は行動を有している傾向があるか又は行動が予防される患者において、ＰＲＯ２２７、ＰＲＯ２３３、ＰＲＯ２３８、ＰＲＯ１３２８、ＰＲＯ４３４２、ＰＲＯ７４２３、ＰＲＯ１００９６、ＰＲＯ２１３８４、ＰＲＯ３５３又はＰＲＯ１８８５ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に関連した行動を調節するための医薬であって、有効量の請求項２１に記載の薬剤、又はそのアゴニスト又はアンタゴニストを含有してなり、それによって行動を効果的に調節する医薬。
【請求項７６】
ＰＲＯ２２７、ＰＲＯ２３３、ＰＲＯ２３８、ＰＲＯ１３２８、ＰＲＯ４３４２、ＰＲＯ７４２３、ＰＲＯ１００９６、ＰＲＯ２１３８４、ＰＲＯ３５３又はＰＲＯ１８８５ポリペプチドを発現する宿主において、ＰＲＯ２２７、ＰＲＯ２３３、ＰＲＯ２３８、ＰＲＯ１３２８、ＰＲＯ４３４２、ＰＲＯ７４２３、ＰＲＯ１００９６、ＰＲＯ２１３８４、ＰＲＯ３５３又はＰＲＯ１８８５ポリペプチドの発現を調節するための医薬であって、有効量の請求項２７に記載の薬剤、又はそのアゴニスト又はアンタゴニストを含有してなり、それによって上記ポリペプチドの発現を効果的に調節する医薬。
【請求項７７】
症状を有しているか、又は症状を有している傾向があるか又は症状が予防される患者において、ＰＲＯ２２７、ＰＲＯ２３３、ＰＲＯ２３８、ＰＲＯ１３２８、ＰＲＯ４３４２、ＰＲＯ７４２３、ＰＲＯ１００９６、ＰＲＯ２１３８４、ＰＲＯ３５３又はＰＲＯ１８８５ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に関連した症状を調節するための医薬であって、治療的有効量の請求項３０に記載の治療剤、又はそのアゴニスト又はアンタゴニストを含有してなり、それによって症状を効果的に調節する医薬。
【請求項７８】
ＰＲＯ２２７、ＰＲＯ２３３、ＰＲＯ２３８、ＰＲＯ１３２８、ＰＲＯ４３４２、ＰＲＯ７４２３、ＰＲＯ１００９６、ＰＲＯ２１３８４、ＰＲＯ３５３又はＰＲＯ１８８５ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に関連した神経障害；循環器、内皮又は血管新生疾患；免疫疾患；腫瘍学的疾患；骨代謝異常又は疾患又は胚性致死を治療又は予防又は寛解する方法であって、非ヒトトランスジェニック動物細胞培養物、つまりＰＲＯ２２７、ＰＲＯ２３３、ＰＲＯ２３８、ＰＲＯ１３２８、ＰＲＯ４３４２、ＰＲＯ７４２３、ＰＲＯ１００９６、ＰＲＯ２１３８４、ＰＲＯ３５３又はＰＲＯ１８８５ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊を含む上記培養物の各細胞に、治療的有効量の請求項５０に記載の薬剤、又はそのアゴニスト又はアンタゴニストを投与し、それによって上記疾患を効果的に治療し又は予防し又は寛解する方法。