(57)【要約】  本発明は、少なくとも１種のアミンまたは有機酸を含んでなる溶液から、アミンまたは有機酸を、その疎水特性に従い、それぞれ分離させる改善された膜に基づく方法を提供する。特に、本明細書に記載の方法では、（より疎水性である）アミンまたは有機酸は疎水性膜を通過して酸性水溶液へと入るので、第一溶液からアミンまたは有機酸が選択的に取り除かれる。方法は高収率でキラルアミンを得るのには特に好適であって、ここでアミノ供与体およびアミノ受容体のアミノ基転移酵素の触媒によるアミノ交換反応が、生成されたキラルアミンの疎水性膜分離と組み合わされ、ここで反応液からのキラルアミンの選択的な除去は、アミノ受容体の生成物としてのキラルアミンへのさらなる転換を促進する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種のアミンまたは少なくとも１種の有機酸を含んでなる第一溶液から、アミンまたは有機酸をそれぞれ分離する方法であって、
（ｉ）前記少なくとも１種のアミンまたは少なくとも１種の有機酸を含んでなる第一溶液を、非液体疎水性膜と接触させる工程；および
（ｉｉ）少なくとも１種のアミンまたは少なくとも１種の有機酸を含んでなる第一溶液から、アミンまたは有機酸をそれぞれ、非液体疎水性膜を横切って第二溶液中へと抽出する工程であって、
該非液体疎水性膜が、前記第一溶液と前記第二溶液を分離させるものであり、有機官能基で官能化された多孔性無機膜であり、好ましくは孔径を約０．５ｎｍ〜約１００ｎｍとする、工程；
を含んでなる、方法。
【請求項２】
前記多孔性無機膜が元素Ｍ１の酸化物か水酸化物を含んでなり、かつ該有機官能基が、Ｍ１−炭素結合、Ｍ１−ＯＰ−炭素結合またはＭ１−Ｏ−Ｓｉ−炭素結合を介して、該無機膜に結合している、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記有機官能基が、（ａ）ハロアルキル、好ましくはフルオロアルキルまたはパーフルオロアルキル、より好ましくはフルオロＣ１−Ｃ１６アルキル、またはパーフルオロＣ１−Ｃ１６アルキル、より好ましくはフルオロＣ１−Ｃ８アルキル、または（パー）フルオロＣ１−Ｃ８アルキル；（ｂ）アリール、好ましくはＣ６−Ｃ１６アリールを含む、より好ましくはＣ６−Ｃ１０アリール；および（ｃ）ハロアリール、好ましくはフルオロアリールまたはパーフルオロアリール、より好ましくはフルオロＣ６−Ｃ１６アリール、またはパーフルオロＣ６−Ｃ１６アリール、より好ましくは、フルオロＣ６−Ｃ１０アリール、またはパーフルオロＣ６−Ｃ１０アリールをからなる群から選択される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記第二溶液が水溶液であり、
前記非液体疎水性膜を横切って抽出された前記アミンまたは有機酸が、それぞれ本質的に荷電状態となり、前記アミンまたは有機酸それぞれの前記非液体疎水性膜を横切る逆抽出が防止されるように、該第二溶液のｐＨ価が適合される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
（ａ）前記第二溶液が、第一溶液から抽出されたアミンのｐＫａ値より少なくとも２単位、または、少なくとも３単位下回るｐＨを有する水溶液であって、該アミンが解離（荷電）形態で得られ；または
（ｂ）前記第二溶液が、第一溶液から抽出された有機酸のｐＫａ値より少なくとも２単位、または、少なくとも３単位上回るｐＨを有する水溶液であって、該有機酸が解離（荷電）形態で得られる、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記第一溶液が、水溶液であり、好ましくはアミンまたは有機酸のｐＫａ値とは約２．０単位以下、好ましくは１．０単位以下異なるｐＨ価を有する水溶液である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
（ｉｉｉ）前記工程（ｉｉ）における前記非液体疎水性膜を超えて前記第二溶液から抽出されたアミンまたは有機酸を回収する工程をさらに含んでなる、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記第一溶液が少なくとも１種の第一アミンおよび少なくとも１種の第二アミンを含んでなり、該第一および第二アミンはＬｏｇＰ値の差異として表される疎水性の差異を有し、かつ工程（ｉｉ）では、最も高いＬｏｇＰ値を有するアミンが前記非液体疎水性膜を横切って該第一溶液から抽出される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記第一溶液が少なくとも１種のキラルアミンを含んでなる、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
工程（ｉ）および（ｉｉ）に先立って、アミノ供与体およびプロキラルアミノ受容体をアミノ基転移酵素と接触させることによってキラルアミンを形成することでキラルアミンが得られる工程をさらに含んでなる、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記アミノ供与体が２−プロピルアミンである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記第一溶液がアルカリ性水溶液である、請求項９〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記第一溶液が有機溶媒溶液である、請求項９〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記第一溶液が膜接触器モジュールの第一区画に供給され、かつ工程（ｉｉ）では前記有機アミンが前記第二溶液を含んでなる膜接触器モジュールの第二区画へ移動する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有機化合物、特に疎水性の有機酸およびアミンの膜に基づく分離の改善した方法に関する。より具体的には、本発明は、キラルアミンなどのアミンの膜に基づく分離の改善方法に関する。 
【背景技術】
【０００２】
一般的にアミンは、プロトンと結合してアンモニウムイオンを形成することができる、非共有電子対を有する塩基性窒素原子を含有する官能基を含んでなる有機化合物である。アミン、および特にキラルアミンは、生物学および産業において遍在している。アミン、特にキラルアミンは、多くの製薬用途、農薬用途および化学用途で重要な構成要素である。キラルアミンは、生理学的に活性な化合物の製造で特に重要である。さらに、キラルアミンの多くの用途では、たった１種の特別の光学活性形態、（Ｒ）または（Ｓ）の鏡像体のどちらかが所望の生理学的活性を有する。  
【０００３】
（キラル）アミンは、化学的合成および生体触媒的合成の経路の両方によって生産することができる。ワンステップ手順による光学活性キラルアミンの化学的合成には、高度な化学制御、位置制御、ジアステレオ制御、およびエナンチオ制御（enantiocontrol）が必要とされる。キラルアミンを得るための生体触媒的合成経路のうちの１種ではアミノ基転移酵素（ＥＣ２．６．１．Ｘ；アミノトランスフェラーゼとしても知られている）を使用する。アミノ基転移酵素はピリドキサールリン酸依存酵素であり、反応中に連続的に再生成される補助因子であるピリドキサールリン酸（pyridoxal phosphate：ＰＬＰ）が存在する状態で、例えば、アミノ酸、２−プロピルアミンなどの単純なアミンをプロキラル受容体へと転移させるなど、アミン供与体からのアミン（−ＮＨ２）基の転移を触媒し、キラルアミンと同様に共生成物であるケトンまたはアルファ−ケト酸を産出する（図１）。アミノ基転移酵素、特に（Ｒ）−および（Ｓ）−選択的アミノ基転移酵素は、プロキラルケトンからの（光学活性）キラルアミンの直接的な不せい合成を可能にするためにキラルアミンを生産するのに好適な触媒として非常に注目されてきた。  
【０００４】
キラルアミンのアミノ基転移酵素による触媒合成では、高いエナンチオ選択性および位置選択性が示されるが、アミノ交換反応は可逆的反応であり、キラルアミンの高い収率を得ることを制限する、望ましくない熱力学的平衡を伴うことが多い。したがって、キラルアミンおよびアミン供与体を含んでなるアミン混合物が得られ、キラルアミンの追加の精製が必要となる。さらに、アミノ基転移酵素触媒によるキラルアミン合成は基質および生成物を阻害する傾向がある。さらに、基質の溶解性の問題も反応を妨害するかもしれない。
【０００５】
Boernerら（Organic Process Research & Development, 2015, 19(7), 793-799）は、異なるｐＨでのいわゆる反応相と指示された液体膜により分離されるいわゆる剥離相（この場合、膜にはウンデカンが取り込まれたかまたは含浸している孔を有する）を含んでなる生成物であるキラルアミンの選択的溶媒抽出と組み合わせたキラルアミンの酵素的合成方法の構成を記載している。反応相（ｐＨ≧９）では、アミノ基転移酵素反応はアミン供与体としてイソプロピルアミン（ＩＰＡ）またはアラニン（ＡＬＡ）で発生する。全ての荷電していない基質および生成化合物は、液体膜の有機溶媒によって（選択的に）抽出することができ、剥離相へと液体膜を通ることができ（ｐＨ＜３にて）、剥離相から有機膜相への荷電した化合物（この場合は、剥離相中の非アミノ酸のアミン供与体およびアミン生成物）の逆抽出が防止される。この工程は選択的なｉｎ  ｓｉｔｕ生成物除去をもたらし、これは反応平衡をキラルアミン合成に導く。しかしながら、この研究で使用される液体膜の構成は、操作中に漏出しやすい膜の孔中の液体が理由で安定的ではなく、液体膜の定期的な再生が必要とされ、膜間差圧に敏感である。したがってこの構成は、長期的な、大規模のキラルアミン合成および分離にはそれ程適していない。 
【０００６】
ＷＯ０１／０９０４２では、非解離芳香族アミンを液体から膜を横切って酸性剥離溶液へと移動させることを含んでなる、液体に溶解した芳香族アミンの回収方法であって、当該膜が、非多孔性であり、エラストマー性（ポリマー性）選択透過膜である、方法が開示されている。ＷＯ０１／０９０４２の方法では、荷電していない／解離していない芳香族アミンは拡散により酸性剥離相へと膜を通過し、これは、ポリマー性膜内の解離していない芳香族アミンの分解と見なすことができる。Boernerら（Organic Process Research & Development, 2015, 19(7), 793-799）と同様に、荷電した化合物の酸性剥離相からの逆抽出が防止される。しかしながら、分離方法または膜洗浄中に特定の溶液または液体を使用する場合、ＷＯ０１／０９０４２のエラストマー性ポリマー性膜の性能および安定性は悪影響を受けることが多い。
【０００７】
当技術分野では、先行技術の制約を克服する、アミンまたは有機酸などの有機化合物の溶液からの、特にキラルアミンおよび／または複数のアミンを含んでなる溶液からの改善された分離が依然として必要とされている。この文脈では、上で示された制約の少なくともいくつかを克服し、同時に特定の基質供与体であるアミン／ケトンおよび／または生成物アミンに適用することができる、長期の適用を可能にする、キラルアミンを製造するための改善された酵素的方法およびシステムが特に必要とされている。
【発明の概要】
【０００８】
本発明者らは有機アミン化合物または有機酸化合物の分離に好適な効率的かつ安定的な膜に基づく分離方法を開発した。 
有利には、より疎水性であるアミンまたは有機酸を、同様のｐＫａ値を有していても疎水性が異なる少なくとも２つのアミンまたは有機酸の混合物から選択的に分離または回収することができる。 
確かに、特別な実施態様では、より疎水性であるアミンまたは有機酸は、孔が存在しているにも関わらず、多孔性無機疎水性膜を横切って選択的に抽出することができ、一方では疎水性が低いアミンまたは有機酸は当該多孔性無機疎水性膜によって保持される。 
有利には、無機またはセラミックの膜は化学的に不活性であり、高度な機械的安定性、熱安定性および熱水安定性を示し、本明細書で想定される分離方法およびキラルアミン生産方法の長期的な使用に有利に働く。
【０００９】
このシステムは広く適用可能である一方、少なくとも１種のアミンを含んでなる溶液からアミンを分離すること、特にキラルアミンを分離することは特別な目的である。
さらに、この分離方法は、本明細書で想定されている改善されたアミノ基転移酵素触媒によるキラルアミン生産方法であって、供与体であるアミンと受容体であるケトンとの間のアミノ基転移酵素による触媒反応が、生産されたキラルアミンの疎水性膜に基づく分離と組み合わせる方法に特に有用である。 
有利には、本明細書で想定されているような、生産されたキラルアミンの膜を超えた選択的な除去は、同時に供与体であるアミンが保持されて反応に利用可能なままである一方で、アミノ基転移酵素反応を促進する。 
【００１０】
したがって、特別な実施態様では、少なくとも１種のアミンまたは有機酸を含んでなる第一溶液からのアミンまたは有機酸のそれぞれの分離方法が提供され、当該方法は以下を含んでなる：
（ｉ）当該少なくとも１種のアミンまたは有機酸を含んでなる第一溶液を非液体疎水性膜と接触させる工程；および
（ｉｉ）当該少なくとも１種のアミンまたは有機酸を含んでなる第一溶液からアミンまたは有機酸をそれぞれ、当該非液体疎水性膜を横切って第二溶液中へと抽出する工程であって、当該非液体疎水性膜が、当該第一溶液と当該第二溶液を分離させるものである、工程。
【００１１】
特別な実施態様では、疎水性膜は多孔性の疎水性無機膜、即ち、穴および孔隙を含有している疎水性無機膜であり、好ましくは、有機官能基で官能化された多孔性、疎水性の無機膜である。好ましい孔径は、当業者に知られた、パームポロメトリー（permporometry）または窒素収着技術による測定に従い、約０．５ｎｍ〜約１００または２００ｎｍ、より好ましくは約０．５〜約３０、４０または５０ｎｍ、一層より好ましくは約０．５または１ｎｍ〜５、１０、または２０ｎｍ、例えば０．５ｎｍ〜１０ｎｍなどの範囲である。 
特別な実施態様では、無機膜は元素Ｍ１の酸化物または水酸化物を含んでなり、有機官能基は、Ｍ１−炭素結合、Ｍ１−ＯＰ−炭素結合またはＭ１−Ｏ−Ｓｉ−炭素結合を介して無機膜に結合している。 
好ましくは、有機官能基は、（ａ）ハロアルキル、好ましくはフルオロアルキルまたはパーフルオロアルキル、好ましくはフルオロＣ１−Ｃ１６アルキル、またはパーフルオロＣ１−Ｃ１６アルキル、より好ましくはフルオロＣ１−Ｃ８アルキル、または（パー）フルオロＣ１−Ｃ８アルキル；（ｂ）アリール、好ましくはＣ６−Ｃ１６アリール、より好ましくはＣ６−Ｃ１０アリール；および（ｃ）ハロアリール、好ましくはフルオロアリールまたはパーフルオロアリール、好ましくはフルオロＣ６−Ｃ１６アリール、またはパーフルオロＣ６−Ｃ１６アリール、より好ましくは、フルオロＣ６−Ｃ１０アリール、またはパーフルオロＣ６−Ｃ１０アリールからなる群から選択される。
【００１２】
特別な実施態様では、第一溶液は少なくとも１種のアミンを含んでなるアルカリ性水溶液である。 
他の特別な実施態様では、第一溶液は少なくとも１種のアミンを含んでなる有機溶媒溶液である。  
【００１３】
特別な実施態様では、第二溶液のｐＨ価は、アミンまたは有機酸それぞれの、本明細書に記載されている疎水性膜を越えた逆抽出を回避するように構成される。 
特別な実施態様では、当該方法は、アミンの分離方法であり、第二溶液は酸性水溶液である。 
他の特別な実施態様では、方法は有機酸の分離方法であり、第二溶液はアルカリ性水溶液である。
【００１４】
特別な実施態様では、アミンを含んでなる第一溶液中のアミンはキラルアミンである。好ましい実施態様では、アミンの分離方法は、工程（ｉ）および（ｉｉ）の前に、アミノ供与体およびプロキラルアミノ受容体をアミノ基転移酵素と接触させることによってキラルアミンを形成し、したがって第一溶液中にキラルアミンを得る工程をさらに含んでなる。したがって、第一溶液はアミノ供与体およびプロキラルアミノ受容体を含んでいてもよく、これを次にアミノ基転移酵素と接触させる。好ましくは、アミノ基転移酵素反応では、アミノ供与体は２−プロピルアミンである。
【００１５】
特別な実施態様では、方法は酸性第二溶液からのアミンの回収工程、またはアルカリ性第二溶液からの有機酸の回収工程をさらに含んでなる。
【００１６】
特別な実施態様では、方法は膜接触器構成（membrane contactor setup）を用いて行われ、ここで第一溶液は、膜接触器モジュールの第一区画に供給され、かつ工程（ｉｉ）でアミンまたは有機酸は第二溶液を含んでなる膜接触器モジュールの第二区画へ移送させる。
【００１７】
特定の実施態様の以下の記載は、事実上単なる例示であり、本教示、その用途または使用を限定することを意図していない。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】図１は、アミノ基転移酵素触媒によるアミノ交換反応を概略的に示す図であり、それによってアミノ受容体（即ち、基質ケトン）およびアミノ供与体（即ち、基質アミン）が、生成物としてのアミンおよび共生成物としてのケトンに転移する。Ｒ１およびＲ２が異なる場合（そして−ＮＨ２でない場合）、生成物としてのアミンはキラルアミンである。
【図２】図２は、本発明の特別の実施態様による（直交流）膜接触器構成を概略的に示す図であり、ここで酵素アミノ交換反応が水性アルカリ性溶媒中で発生し、かつここでキラルアミンが疎水性膜を通って水性の酸性回収液中へ入る。Ｍは本明細書で想定されている膜を表す。
【図３】図３は、本発明の特別の実施態様による（直交流）膜接触器構成を概略的に示す図であり、ここで酵素アミノ交換反応が有機溶媒中で発生し、かつここでキラルアミンが疎水性膜を通って水性の酸性回収液中へ入る。Ｍは本明細書で想定されている膜を表す。
【図４】図４は、回収溶液として酸性溶液を使用した、ＭＰＰＡおよびＭＢＡを含んでなるアルカリ性溶液からの、膜接触器モジュールの抽出区画または回収区画中のＭＰＰＡおよびＭＢＡの経時的な濃度を表わす図である。
【図５】図５は、回収溶液として酸性溶液を使用した、ＭＰＰＡおよびＩＰＡを含んでなるアルカリ性溶液からの、膜接触器モジュールの抽出区画または回収区画中のＭＰＰＡおよびＩＰＡの経時的な濃度を表わす図である。
【発明の具体的説明】
【００１９】
本発明のシステムおよび本発明の方法を記載する前に、本発明は記載された特定のシステムまたは方法または組み合わせにより限定されないことが理解されるべきであり、その理由としては、そのようなシステムおよび方法および組み合わせは当然変更され得るためである。また、本発明の範囲は添付の請求項によってのみ制限されるため、本明細書で使用される用語は限定する意図がないことが理解されるべきである。
【００２０】
本明細書で使用する場合、文脈で明確に反対の指示がない限り、単数形の「１種の（a）」、「１種の（an）」および「その（the）」には、単数および複数の指示物の両方が含まれる。
【００２１】
本明細書で使用する場合、「含んでなっている（comprising）」、「含んでなる（comprises）」および「からなる（comprised of）」という用語は、「含んでいる（including）」、「含んでいる（includes）」、または「含んでいる（containing）」、「含む（contains）」と同義であり、包括的であって非限定的（open-ended）であって、追加的な、非記載の要素（member）、構成要素（element）または方法工程を除外しない。本明細書で使用する場合、「含んでなっている（comprising）」、「含んでなる（comprises）」および「からなる（comprised of）」という用語は、「からなっている（consisting of）」、「からなる（consists）」および「からなる（consist of）」という用語を含んでなることが理解されよう。
【００２２】
端点による数値範囲には、それぞれの範囲内に入る全ての数字および分数と同様に記載された端点が含まれる。本明細書で使用する場合、「約（about）」または「およそ（approximately）」という用語は、パラメーター、量、持続時間などの測定可能な値を参照する場合、指定値の＋／−１０％以下、好ましくは＋／−５％以下、より好ましくは＋／−１％以下、依然としてより好ましくは＋／−０．１％以下の変種を包含することを意味するが、但しそのような変種は開示された本発明を実行するのに適切である変種である。修飾語「約（about）」または「およそ（approximately）」が言及する値も、それ自体具体的かつ好ましく開示されていることが理解されるべきである。
【００２３】
「１種以上」または「少なくとも１種」という用語、例えばグループのメンバーの１種以上のメンバーまたは少なくとも１種のメンバーなどは、さらなる例示によってそれ自体が明らかである一方、それら用語は、とりわけ当該メンバーのいずれか１種、または当該メンバーのいずれか２種以上、例えば、当該メンバーの３種以上、４種以上、５種以上、６種以上、または７種以上等、および最大で当該メンバーの全部を言及する。
【００２４】
反対に定義されていない限り、本発明の開示で使用されている用語はすべて、技術用語および科学用語を含め、本発明が属する分野の当業者により一般的に理解される意味を有するとする。さらなる指示を目的に、用語の定義は本発明の教示をより良く理解するために含まれている。
【００２５】
以下の節で本発明の異なる態様をより詳細に定義する。定義されたとおりの各態様は、反対に明白に示されていない限り任意の他の態様と組み合わせてもよい。特に、好ましいかまたは有利であると示された任意の特徴は、好ましいかまたは有利であると示された任意の他の特徴と組み合わせてもよい。本明細書を通じた「一つの実施態様」または「実施態様」という言及は、実施態様に関して記載された特別の特徴、構造または特性が、本発明の少なくとも一つの実施態様に含まれることを意味する。したがって、本明細書を通じて様々な場所で現われる「一つの実施態様では」または「一実施態様」という句は必ずしもすべて同一の実施態様を言及しているわけではないが、その可能性もある。さらに、一つ以上の実施態様中には、特定の特徴、構造または組み合わせが任意の好適な方法で組み合わせてもよく、このことは当業者であれば本開示から明白であるだろう。さらに、本明細書に記載された幾つかの実施態様は他の実施態様に含まれる幾つかの特徴を含むが他の特徴を含まない一方で、異なる実施態様の特徴の組み合わせは、当業者であれば明らかなように、本発明の範囲内にあることが意図され、かつ異なる実施態様を形成する。例えば、添付の請求項では、請求された実施態様のうちのいずれかを任意に組み合わせて使用することができる。
【００２６】
本発明の記載では、本明細書の一部分を形成し、かつ本発明を実施し得る特定の実施態様の例示のみを目的に示された添付図面が言及される。それぞれの要素に付された括弧づきまたは強調された（emboldened）参照数字は、例を目的として単に要素を例示し、それぞれの要素を制限することは意図されていない。本発明の範囲を逸脱することなく、他の実施態様を利用し、構造的または論理的な変更を行ってもよいことは理解すべきである。したがって以下の詳述は、制限する意味で解釈するべきではなく、本発明の範囲は添付された請求項によって定義されるものとする。 
【００２７】
概して、本発明者は、第一溶液から、特に少なくとも第一アミンと第二アミンまたは少なくとも第一有機酸と第二有機酸の混合物を含んでなる第一溶液から、少なくとも１種のアミンまたは有機酸を、それぞれ分離、除去、回収および／または富化するための効率的な膜に基づく分離方法であって、当該第一アミンおよび第二アミンまたは第一有機酸および第二有機酸の疎水性が異なるものである、方法を開発した。 
分離方法は、目的の有機酸またはアミンが選択的に疎水性膜を通過して第二溶液へと入る膜分離工程を、第二溶液から第一溶液への分離した化合物の逆抽出または逆横断（back-crossing）を回避する手段または方法、特に逆抽出を回避するためのｐＨ依存手段との組み合わせで含んでなる。 
膜に基づく分離方法は、少なくとも１種の有機酸またはアミンを含んでなるか、または疎水性の異なる少なくとも２つの有機酸または少なくとも２つのアミンの混合物を含んでなる第一溶液を、疎水性膜と、特に非液体性、多孔性無機疎水性膜と接触させ、有機酸またはアミンの疎水的特性による溶液または混合物中の有機酸またはアミンの分離と共に、より疎水性である有機酸またはアミンが膜を通過して第二溶液へ入ることを可能にすることを含んでなり、ここで第二溶液のｐＨ価は、より多くの疎水性の有機酸またはアミンが本質的にその荷電状態（即ち、カルボキシレートまたはアンモニウムの形態）であるように選択される。驚くべきことに、本発明者らは、疎水性が異なる少なくとも２つのアミンまたは有機酸の混合物からのより疎水性であるアミンまたは有機酸だけが、第一溶液が水溶液である場合に、同時的な水溶媒の移送なく、孔の存在にも関わらず、多孔性無機疎水性膜を通り、したがって、より疎水性である有機酸またはアミンを混合物から選択的に取り出すことができる。  
【００２８】
このように、特別な実施態様では、少なくとも１種のアミンを含んでなる第一溶液からの、特に疎水性が異なる少なくとも第一アミンおよび第二アミンを含んでなる溶液からの、少なくとも１種のアミンの分離のために膜に基づく方法であって、以下の工程を含んでなる方法が提供される：
（ｉ）少なくとも１種のアミンを含んでなる第一溶液を、疎水性膜と、特に本明細書に記載の非液体性、多孔性無機疎水性膜と接触させる工程；および
（ｉｉ）少なくとも１種のアミンを含んでなる第一溶液から、疎水性膜を超えて第二溶液へと抽出する工程であって、疎水性膜が第一溶液と第二溶液を分離し、第二溶液が、逆抽出を回避するため、別の言い方では、アミンが膜を超えて第一溶液へ戻ることを制限または回避するために、例えば、第二溶液に好適なｐＨ価を与えることによって適合または選択されて抽出されたアミンを荷電した状態で得る工程。
【００２９】
特別な実施態様では、第一溶液はキラルアミンを含んでなる。好ましくは、キラルアミンは第一溶液から疎水性膜を横切って第二溶液へと抽出する。  
【００３０】
このように、他の特別な実施態様では、少なくとも１種の有機酸を含んでなる第一溶液からの、特に疎水性が異なる少なくとも第一有機酸および第二有機酸を含んでなる溶液からの、少なくとも１種の有機酸の分離のために膜に基づく方法であって、以下の工程を含んでなる方法が提供される：
（ｉ）少なくとも１種の有機酸を含んでなる第一溶液を、疎水性膜と、特に本明細書に記載の非液体性、多孔性無機疎水性膜と接触させる工程；および
（ｉｉ）少なくとも１種の有機酸を含んでなる第一溶液から、疎水性膜を超えて第二溶液へと抽出する工程であって、疎水性膜が第一溶液と第二溶液を分離し、第二溶液が、逆抽出を回避するため、別の言い方では、有機酸が膜を超えて第一溶液へ戻ることを制限または回避するために、例えば、第二溶液に好適なｐＨ価を与えることによって適合または選択されて抽出された有機酸を荷電した状態で得る工程。
【００３１】
本明細書で使用されるように、化合物、特に疎水性の異なる有機酸またはアミンは、異なるｌｏｇＰ値、特に異なる（オクタノール／水）ｌｏｇＰ値（オクタノール／水の分配比に相当）を有する、化合物、特に有機酸またはアミンに関係する。化合物のＬｏｇＰ値が高いほど、オクタノール／水の分配比が高く、かつ化合物がより疎水性である。
【００３２】
このように、特別な実施態様では、本発明は、ｌｏｇＰ値が異なる少なくとも１種の異なるアミンから、少なくとも１種の第一アミンを分離するための方法であって、少なくとも１種の第一アミンおよび少なくとも１種の異なるアミンを含んでなる混合物が、本明細書で想定するような疎水性膜、特に、本明細書で想定するような非液体性、多孔性無機疎水性膜と接触させられ、これによってｌｏｇＰ値がより高い少なくとも１種の第一アミンを含んでなるか、またはそれが富化した浸透化合物と、ｌｏｇＰ値がより低い少なくとも１種の異なるアミンを含んでなるか、またはそれが富化した滞留物へと混合物を分画する、方法に関する。
【００３３】
当業者にとっては多くの化合物のｌｏｇＰ値が公知である。同様に、化合物、特にアミンのｌｏｇＰ値の決定は、当業者に公知である。好ましくは、化合物は大量のオクタノールおよび水中に溶解させ、続いて各溶媒中の化合物の濃度を、例えばＵＶ／ＶＩＳ分光法によって測定する。あるいは、ｌｏｇＰ値は高性能液体クロマトグラフィーによって決定することができ、そこでは化合物のｌｏｇＰを、化合物の保持時間をｌｏｇＰ値が既知である類似の化合物と関連付けることにより決定することができる。有利には、ｌｏｇＰ値が異なるが、類似またはほぼ同じｐＫａ値を有するアミンまたは有機酸は、本明細書で想定される方法で分離することができる。
【００３４】
特別な実施態様では、第一溶液は、水溶液であり、好ましくは有機酸またはアミン、特にキラルアミンのｐＫａ値に近いｐＨを有し、ｐＨ価は、ｐＫａ値とは、例えば約２．０単位以下、好ましくは約１．０単位以下、または約０．５単位以下異なっている。
【００３５】
キラルアミンなどのアミンの分離のための特別な実施態様では、第一溶液はｐＨ価が７．０〜１３．０の間、例えば７．０〜１２．０、より好ましくはｐＨ８．０〜１１．０の間、またはｐＨ８．５〜ｐＨ１０．０またはｐＨ１１．０の間である水溶液である。有利には、第一溶液のアルカリ特性は、荷電したアミン対荷電していないアミンの比に影響を及ぼす（下記に記載のようなアミノ基転移酵素反応の文脈では供与体アミンおよびキラルアミンの両方）。
【００３６】
驚くべきことに、水溶液を使用することで、溶媒（即ち、水）が膜の孔を通って移動することなく、アミンまたは有機酸のみが本明細書に記載の多孔性、非液体性疎水性無機膜を通過することが有利にもたらされた。
【００３７】
他の特別な実施態様では、第一溶液は有機溶液である。有利には、有機溶液を使用することで、有機化合物、特に疎水性化合物の溶解度が支持され得る。好適な有機溶媒には、限定することなく、メタノールまたはエタノールなどのアルキルアルコール類、またはペンタン、ヘキサン、ヘプタン、イソオクタン等の液体アルカンおよび炭化水素が含まれる。
【００３８】
重要なことは、特別な実施態様では、第二溶液は、目的のアミンまたはキラルアミンの第二溶液から膜を横切って第一溶液への逆抽出を回避するために選択または適合される。
特別な実施態様では、第二溶液のｐＨは、キラルアミンなどのアミンのｐＫａ値より少なくとも２単位または３単位低い水溶液である。 
特別な実施態様では、第二溶液はｐＨが２．０〜６．０の間、好ましくは約２．５〜約４．０または５．０である、酸性溶液である。 
有利には、酸性状態では、目的のアミンまたはキラルアミンはプロトン化されて、本明細書に記載のような疎水性膜によって保持されるだろう。好適な第二溶液には、限定することなくクエン酸または酢酸の緩衝液が含まれる。
【００３９】
他の特別な実施態様では、有機酸の分離を考慮する場合、特別な実施態様では第二溶液はｐＨが有機酸のｐＫａ値より少なくとも２または３単位上である水溶液であり、有機酸を分解された（荷電した）形態で得られることが理解される。このように、本明細書で想定されたような有機酸の疎水性膜に基づく分離の特別な実施態様では、第二溶液はｐＨが８．０〜１２．０の間、好ましくは９または１０〜１２の間であるアルカリ性溶液である。
【００４０】
本発明の文脈では、疎水性膜、特に本明細書で想定されている非流体性、多孔性の疎水性膜は、第一溶液または化合物を含んでなる混合物を、（ａ）透過化合物、特に疎水性（非荷電）化合物（即ち、膜を通過する混合物の１種以上の化合物）と、（ｂ）膜によって拒絶されたか保持された滞留物（即ち、第一溶液または混合物の化合物、特に疎水性が低いか荷電した化合物）とに分離することを可能にする、疎水性の半透過性の構造を含んでなる。
【００４１】
当業者には公知であるように、膜の疎水性は種々の方法、例えば、接触角測定または流束測定を通じて評価することができる。一定の実施態様では、本明細書で想定されている疎水性膜の水接触角は約７０°より大きく、好ましくは約１００°または約１１０°より大きく、例えば、約１２０°または１３０°より大きい。 
特別な実施態様では、本明細書で想定されている疎水性膜の水接触角は７０°〜１３０°の範囲である。 
他の特別な実施態様では、本明細書で想定されている疎水性膜の膜を横切る水流束は非常に低く、好ましくは、低い膜間圧（例えば、最大２〜３ｂａｒ）で膜流束は約ゼロである。
【００４２】
特に、膜は、精密濾過膜、限外濾過膜またはナノ濾過膜などの多孔性膜または濾過膜であり、この多孔性濾過膜の孔径は、当業者に公知であるパームポロメトリーまたは窒素収着技術によって測定して、０．５ｎｍ〜約１００または２００ｎｍの範囲、より好ましくは約０．５〜約３０、４０または５０ｎｍの範囲、一層より好ましくは約０．５または１ｎｍ〜約５、１０または２０ｎｍの範囲である。
【００４３】
好ましい実施態様では、疎水性膜は疎水性無機膜、特に多孔性の疎水性無機膜である。
【００４４】
特別な実施態様では、疎水性膜は非液体膜、即ち、液体膜ではなく、特に支持された液体膜ではない。本明細書で使用されるように、「液体膜」という用語は液相を含む膜を指し、この液相は２つの（水）溶液またはガス混合物の間の膜壁としての役割を果たすものである。液相は支持された形態でも支持されていない形態でも発生することがある。支持された形態の液体膜（「不動化されたかまたは支持された液体膜」）の液体膜は、硬質の多孔性マトリックスから作られていて、ここで孔は有機（疎水性）液体で充填されている。
【００４５】
あるいは、疎水性膜は当技術分野で知られているような疎水性ポリマー（有機）膜であってもよく、ここでこの疎水性膜は、特定の実施態様で使用された溶媒および条件で安定であり、特に第一および第二溶液で使用された特定の溶媒で特に安定である。例えば、疎水性膜はその安定性を改善するために架橋したポリマー膜であってもよく、あるいは、疎水性膜は疎水性混合マトリックス膜でもよい。
【００４６】
本発明の文脈では、特に好ましい疎水性膜は、本明細書でさらに記載されるような、膜の疎水的性質を修正するために有機部分で官能化された多孔性無機膜またはセラミック膜であり、孔径は、当業者に公知であるパームポロメトリーまたは窒素収着技術によって測定して、約０．５ｎｍ〜約１００または２００ｎｍの範囲、より好ましくは約０．５〜約３０、４０または５０ｎｍの範囲、一層より好ましくは約０．５または１ｎｍ〜約５、１０または２０ｎｍの範囲である。 
有利には、無機またはセラミック膜は化学的に不活性であり、高い機械安定性、熱安定性および水熱安定性を示すので、キラルアミン生産の長期使用が支持される。さらに、官能性有機部分を変更することで、疎水性無機膜は目的の、アミン、好ましくはキラルアミンまたは有機酸によって調整することができる。  
【００４７】
本明細書で使用されるように、「官能化（functionalisation）」という用語は、特に有機官能基を有する無機膜の官能化の文脈では、典型的には無機膜の化学的修飾、特に有機官能基が無機膜に結合していることを指す。特別な実施態様では、「官能化」とは化学的表面修飾を指し、ここで、本明細書で使用されるような「表面」とは無機膜の（肉眼的）外面と同様に、無機膜を構築するマトリックスの内部の孔表面を備えてなると理解される。 
したがって、有機官能基が接着する表面は、膜の外表面および／または）膜の内表面であってもよい。表面修飾は、典型的には有機官能基による、無機膜の表面上で提供される水酸（ＯＨ）基の置換を含んでいる。したがって、本明細書に使用されるような「有機的に官能化した無機マトリックス／膜」または、単に「官能化された無機マトリックス／膜」という用語は、（表面）特性が、それに有機基が共有結合したことにより変更または修飾された（官能化された）無機マトリックスを指す。本出願の文脈では、官能化は、官能化される前のマトリックスまたは膜（官能化されていないかまたは天然のマトリックスまたは膜）と比べてより疎水性（即ち、より親水性でない）である官能化マトリックスまたは膜をもたらす。
【００４８】
特別な実施態様では、本明細書で想定されている疎水性無機膜は、元素Ｍ１の酸化物および／または水酸化物を含んでなる無機膜であって、Ｍ１が疎水性有機官能基であるＲ１（Ｒ１’）またはＲ１０で官能化された金属またはシリコンである、無機膜を含んでなる。本明細書で使用される「無機マトリックス」という用語は、金属（Ｍ１）酸化物および／または水酸化物であって、それ自体、または膜の形態でのものを指してもよい。
【００４９】
特別な実施態様では、Ｍ１は、チタン、ジルコニウム、アルミニウム、シリコン、ストロンチウム、イットリウム、ランタン、ハフニウム、トリウム、鉄、マンガンまたはそれらの組み合わせからなる群から選択される。好ましい実施態様では、Ｍ１は、Ｓｉ、Ａｌ、ｌＵＰＡＣ周期表の遷移金属の第４群、好ましくはＴｉまたはＺｒ、またはその混合物である。好ましくは、無機膜は、酸化チタンおよび／または酸化ジルコニウムから好ましく作製される。
【００５０】
特別な実施態様では、官能基Ｒ１またはＲ１’は、Ｃ１−Ｃ１６アルキル、Ｃ６−Ｃ１６  アリール、Ｃ７−Ｃ１６アルキルアリール、Ｃ７−Ｃ１６アリールアルキル、−Ｒ７［ＯＲ８］ｎＲ９、Ｃ３Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ４−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、Ｃ４−Ｃ１０シクロアルケニルアルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、３〜８員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、ヘテロシクリルＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキルおよびＣ２−Ｃ１２アルキニルからなる群から選択され；ここで、Ｒ７およびＲ８は、互いに独立にＣ１−Ｃ４アルキレンであり；ｎは１〜４の整数であり；かつ、Ｒ９はＣ１−Ｃ４アルキルである。
【００５１】
特別な実施態様では、官能基Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ８アルキレン、Ｃ６−Ｃ１０アリーレン、Ｃ７−Ｃ１６アルキルアリーレン、Ｃ７Ｃ１６アリールアルキレン、−Ｒ１１［ＯＲ１２］ｍＲ１３−、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキレン、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニレン、Ｃ４Ｃ１０シクロアルキルアルキレン、Ｃ４−Ｃ１０シクロアルケニルアルキレン、Ｃ２−Ｃ１２アルケニレン、３〜８員ヘテロシクリレン、５〜１０員ヘテロアリーレン、ヘテロシクリルＣ１Ｃ６アルキレン、ヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキレンおよびＣ２−Ｃ１２アルキニレンからなる群から選択され；ここで、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、互いに独立にＣ１−４アルキレンであり；
ここで、Ｒ１（Ｒ１’）およびＲ１０は、ヒドロキシル、−ＯＲ４、アミノ、ハロ、スルフヒドリル、−ＳＲ５および−ＣＯＯＲ６から独立に選択される１種以上の基で置換されていてもよく；ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロおよびＣ６−Ｃ１０アリールから独立に選択され、かつｍは１〜４の整数である。
【００５２】
特に好ましい実施態様では、部分Ｒ１（Ｒ１’）またはＲ１０は、（ａ）ハロアルキル、好ましくはフルオロアルキルまたはパーフルオロアルキル、より好ましくは、フルオロＣ１−Ｃ１６アルキル、またはパーフルオロＣ１−Ｃ１６アルキル、より好ましくはフルオロＣ１−Ｃ８アルキル、または（パー）フルオロＣ１−Ｃ８アルキル；（ｂ）アリール、好ましくはＣ６−Ｃ１６アリール、より好ましくはＣ６−Ｃ１０アリール；および（ｃ）ハロアリール、好ましくはフルオロアリールまたはパーフルオロアリール、より好ましくはフルオロＣ６−Ｃ１６アリール、またはパーフルオロＣ６−Ｃ１６、アリール、より好ましくはフルオロＣ６−Ｃ１０アリール、またはパーフルオロＣ６−Ｃ１０アリールを含んでなる群から選択される。
【００５３】
本明細書で使用されるようなＲ１またはＲ１０の部分は直鎖状（lineair）、分岐状または環状分子を含んでなっていてもよい。
【００５４】
それ自体または別の置換基の一部としての「アルキル」という用語は、単一の炭素−炭素結合によって結合した直鎖状または分岐状の飽和炭化水素基である。
【００５５】
本明細書中で炭素原子の後に下付き文字が使用されている場合、下付き文字は指定された基が含んでいるかもしれない炭素原子の数を指す。 
したがって、例えば、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」は、１〜４個の炭素原子のアルキルを意味する。Ｃ１−Ｃ４アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルである。
【００５６】
本明細書で使用されるように、それ自体または別の置換基の一部としての「Ｃ１−Ｃｘアルキレン」という用語は、二価であるＣ１−Ｃｘアルキル基（即ち、他の２つの基に対する結合に２つの単一結合を有する）を指す。アルキレン基は直鎖状でも分岐状でもよく、本明細書に示されるように置換されてもよい。
【００５７】
特別な実施態様では、Ｒ１はＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。本明細書で使用されるように、それ自体または別の置換基の一部としての「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」は、約３〜約８個の炭素原子を含有している飽和環式アルキル基を指す。Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。
【００５８】
特別な実施態様では、Ｒ１はＣ３−Ｃ８シクロアルケニルである。本明細書で使用されるように、それ自体または別の置換基の一部としての「シクロアルケニル」という用語は、少なくとも１種の炭素−炭素二重結合を含有している、約３〜８個の炭素原子、好ましくは約５〜８個の炭素原子を含んでなる、非芳香族の単環式系または多環式系を指す。好ましいシクロアルケニル環は、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルなどの５個または６個の環原子を含有している。
【００５９】
特別な実施態様では、Ｒ１はＣ６−Ｃ１０アリールである。本明細書で使用されるように、それ自体または別の置換基の一部としての「Ｃ６−Ｃ１０アリール」という用語は、典型的には炭素原子を６〜１０個含有している、単環（即ち、フェニル）または複数の結合した（例えば、ナフタレン）または共有結合した芳香環を有する多価不飽和、芳香族ヒドロカルビル基を指し、ここで、少なくとも１種の環は芳香族である。  アリール環は置換されていなくても、環上で１〜４個の置換基と置換されていてもよい。Ｃ６−Ｃ１０アリールの例としては、フェニル、ナフチル、インダニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフチルが挙げられる。
【００６０】
特別な実施態様では、Ｒ１はＣ２−Ｃ１２アルケニル、好ましくはＣ２−Ｃ６アルケニルである。それ自体または別の置換分の一部としての「アルケニル」という用語は、１種以上の炭素−炭素二重結合を含んでなる、直鎖状でも分岐状でもよい不飽和ヒドロカルビル基を指す。Ｃ２−Ｃ６アルケニル基の限定しない例としては、エテニル、２−プロぺニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニルおよびその鎖異性体、２−ヘキセニルおよびその鎖異性体、２，４−ペンタジエニル等が挙げられる。
【００６１】
特別な実施態様では、Ｒ１はＣ２−Ｃ１２アルキニル、好ましくはＣ２−Ｃ６アルキニルである。それ自体または別の置換分の一部としての「アルキニル」という用語は、１種以上の炭素−炭素三重結合を含んでなる、直鎖状でも分岐状でもよい不飽和ヒドロカルビル基を指す。Ｃ２−Ｃ６アルキニル基の限定しない例としては、エチニル、２−プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニル、２−ペンチニルおよびその鎖異性体、２−ヘキシニルおよびその鎖異性体等が挙げられる。
【００６２】
特別な実施態様では、Ｒ１はヘテロシクリル、好ましくは３〜８員ヘテロシクリルである。基もしくは基の一部としての「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロ」という用語は、少なくとも１種の炭素原子含有環中に少なくとも１種のヘテロ原子を有する非芳香族、完全飽和、または部分的不飽和の環式基（例えば、３〜７員単環式基、７〜１１員二環式基または合計で３〜１０個の環原子を含有している基）を指す。ヘテロ原子を含有している複素環基の各環は、Ｎ、Ｏおよび／またはＳから選択されるヘテロ原子を１、２、３または４個有していてもよく、ここでヘテロ原子としてのＮおよびＳは酸化されていてもよく、Ｎヘテロ原子は４四級化されていてもよい。複素環基は、価数が許す場合、環または環系の任意のヘテロ原子または炭素原子に付着していてもよい。多重環複素環の環は、１種以上のスピロ原子を通して縮合されていても、架橋されていても、および／または結合していてもよい。「置換されたヘテロシクリル」は、任意の利用可能な付着部位で１種以上の置換基（例えば、１、２または３個の置換基、または１〜２個の置換基）を有するヘテロシクリル基を指す。典型的な複素環基の非限定的な例としてはオキシラニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロフラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、オキサゾリニル、イソキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアゾリニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、インドリニル、ピペラジニル、３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニルおよび１、４−オキサチアニルが挙げられる。
【００６３】
特別な実施態様では、Ｒ１はヘテロアリールである。「ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用されるように、炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなる安定な５〜１０員芳香族環系を表し、ここで窒素および硫黄のヘテロ原子が酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子が四級化されていてもよい。好ましくは、ヘテロアリールは５〜６員芳香環である。そのようなヘテロアリール基の例としては、限定することなく、フラン、フラザン、イミダゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアジン、トリアゾールおよびそれらのＮ−酸化物が挙げられる。好ましくは、ヘテロアリールはフランである。
【００６４】
基もしくは基の一部としての「Ｃ７−Ｃ１６アラルキル」または「Ｃ７−Ｃ１６アリールアルキル」という用語は、アリールおよびアルキルが前に説明した通りであるアリール−アルキルであり、ここでアリールおよびアルキルは一緒に炭素原子を７〜１６個含有している。親部分への結合はアルキルを介している。Ｃ７−Ｃ１６アラルキルラジカルの例としてはベンジル、フェネチル、３−（２−ナフチル）−ブチル等が挙げられる。
【００６５】
基もしくは基の一部としての「Ｃ７−Ｃ１６アルキルアリール」という用語は、アリールおよびアルキルが前に説明した通りであるアルキル−アリールであり、ここでアリールおよびアルキルは一緒に炭素原子を７〜１６個含有している。親部分への結合はアリールを介している。Ｃ７−Ｃ１６アルキルアリールの非限定的な例はトリルである。
【００６６】
特別な実施態様では、Ｒ１はヘテロシクリルＣ１−６アルキルである。基もしくは基の一部としての「ヘテロシクリルＣ１−６アルキル」は、本明細書で定義されたとおりのＣ１−６アルキルを意味し、ここで少なくとも１種の水素原子は、本明細書で定義されたとおりの少なくとも１種のヘテロシクリル、より具体的には３〜８員ヘテロシクリル、より具体的には３〜６員ヘテロシクリル、より一層具体的には３〜５員ヘテロシクリルによって置換されている。
【００６７】
特別な実施態様では、Ｒ１はヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキルである。基もしくは基の一部としての「ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル」という用語は、本明細書で定義されたとおりのＣ１−６アルキルを意味し、ここで少なくとも１種の水素原子は、本明細書で定義されたとおりの少なくとも１種のヘテロアリール、より具体的には５〜１０員ヘテロアリール、より具体的には５〜６員ヘテロアリールによって置換されている。親部分への結合はアルキルを介している。
【００６８】
特別な実施態様では、Ｒ１はＣ４−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、より具体的にはＣ４−Ｃ８シクロアルキルアルキルである。基もしくは基の一部としての「Ｃ４−Ｃ１０シクロアルキルアルキル」という用語は、シクロアルキルおよびアルキルが前に説明した通りであるシクロアルキル−アルキルであり、ここでシクロアルキルおよびアルキルは一緒に炭素原子を４〜１０個含有している。親部分への結合はアルキルを介している。Ｃ４−Ｃ１０シクロアルキルアルキルラジカルの例としては、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルプロピル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロペンチルプロピル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチルおよびシクロヘキシルプロピルが挙げられる。
【００６９】
特別な実施態様では、Ｒ１はＣ４−Ｃ１０シクロアルケニルアルキルである。本明細書で使用されるように、基もしくは基の一部としての「Ｃ４−Ｃ１０シクロアルケニルアルキル」という用語は、シクロアルケニルおよびアルキルが前に説明した通りであるシクロアルケニル−アルキルであり、ここでシクロアルケニルおよびアルキルは一緒に炭素原子を４〜１０個含有している。親部分への結合はアルキルを介している。
【００７０】
特別な実施態様では、Ｒ１０はＣ１−８アルキレンである。さらなる実施態様では、Ｒ１０はＣ１−６アルキレン、より具体的にはＣ１−４アルキレンである。Ｃ１−６アルキレン基の非限定的な例としては、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−）、メチルメチレン（−ＣＨ−（ＣＨ３−））、１−メチル−エチレン（ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−）、ｎ−プロピレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）、２−メチルプロピレン（−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−）、３−メチルプロピレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−）、ｎ−ブチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）、２−メチルブチレン（ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−）、４−メチルブチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−）、ペンチレンおよびその鎖異性体、ならびにヘキシレンおよびその鎖異性体が挙げられる。
【００７１】
特別な実施態様では、Ｒ１０は式−Ｒ１１［ＯＲ１２］ｍＲ１３−のエーテルまたはオリゴエーテルであって、式中のＲ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、互いに独立にＣ１−４アルキレンであり；ｍは１〜４の整数である。さらなる実施態様では、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は互いに独立にＣ１−３アルキレンであり；ｍは１〜３の整数である。
【００７２】
特別な実施態様では、Ｒ１０はＣ３−Ｃ８シクロアルキレンである。本明細書で使用されるように、それ自体または別の基の一部としての「シクロアルキレン」という用語は、二価である本明細書で定義されたとおりのシクロアルキル部分を指す。
【００７３】
特別な実施態様では、Ｒ１０はＣ３−Ｃ８シクロアルケニレンである。本明細書で使用されるように、それ自体または別の基の一部としての「シクロアルケニレン」という用語は、二価である本明細書で定義されたとおりのシクロアルケニルを指す。好ましいシクロアルケニレン環は、シクロペンテニレンおよびシクロヘキセニレンなどの５または６個の環原子を含有している。
【００７４】
特別な実施態様では、Ｒ１０はＣ６−Ｃ１０アリーレンである。本明細書で使用されるように、「アリーレン」という用語は、二価である本明細書で定義されたとおりのアリール部分を指す。
【００７５】
特別な実施態様では、Ｒ１０はＣ２−Ｃ１２アルケニレン、好ましくはＣ２−Ｃ６アルケニレンである。それ自体または別の基の一部としての「アルケニレン」という用語は、二価である本明細書で定義されたとおりのアルケニル部分を指すここに定義されるようなアルケニル部分を指す。
【００７６】
特別な実施態様では、Ｒ１０はＣ２−Ｃ１２アルキニレン、好ましくはＣ２−Ｃ６アルキニレンである。それ自体または別の基の一部としての「アルキニレン」という用語は、二価である本明細書で定義されたとおりのアルケニル部分を指すここに定義されるようなアルキニル部分を指す。
【００７７】
特別な実施態様では、Ｒ１０はヘテロシクリレン、好ましくは３〜８員ヘテロシクリレンである。それ自体または別の基の一部としての「ヘテロシクリレン」という用語は、二価である本明細書で定義されたとおりのヘテロシクリル部分を指す。
【００７８】
特別な実施態様では、Ｒ１０はヘテロアリーレンである。本明細書で使用されるように「ヘテロアリーレン」という用語は、二価である本明細書で定義されたとおりのヘテロアリール部分を指す。
【００７９】
特別な実施態様では、Ｒ１０はＣ７−Ｃ１６アラルキレンである。それ自体または別の基の一部としての「アラルキレン」という用語は、二価である本明細書で定義されたとおりのアラルキル部分を指す。
【００８０】
特別な実施態様では、Ｒ１０は「Ｃ７−Ｃ１６アルキルアリーレン」である。それ自体または別の基の一部としての「アルキルアリーレン」という用語は、二価である本明細書で定義されたとおりのアルキルアリーレンを指す。
【００８１】
特別な実施態様では、Ｒ１０は、ヘテロシクリルＣ１−Ｃ６アルキレンである。それ自体または別の基の一部としての「ヘテロシクリルＣ１−Ｃ６アルキレン」という用語は、二価である本明細書で定義されたとおりのヘテロシクリルＣ１−Ｃ６アルキル部分を指す。
【００８２】
特別な実施態様では、Ｒ１０は、ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキレンである。それ自体または別の基の一部としての「ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキレン」という用語は、二価である本明細書で定義されたとおりのヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキルを指す。
【００８３】
特別な実施態様では、Ｒ１０は、Ｃ４−Ｃ１０シクロアルキルアルキレン、より具体的にはＣ４−Ｃ８シクロアルキルアルキレンである。それ自体または別の基の一部としての「シクロアルキルアルキレン」という用語は、二価である本明細書で定義されたとおりのシクロアルキルアルキレンを指す。
【００８４】
特別な実施態様では、Ｒ１０はＣ４−Ｃ１０シクロアルケニルアルキレンである。本明細書で使用されるように、それ自体または別の基の一部としての「Ｃ４−Ｃ１０シクロアルケニルアルキレン」は、シクロアルケニルとアルキレンが本明細書で定義されたとおりであるシクロアルケニル−アルキレンを意味し、ここでシクロアルケニルおよびアルキレンは一緒に４〜１０個の炭素原子を含有している。
【００８５】
本明細書で使用されるように、「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを指す。
【００８６】
それ自体または別の基の一部としての「アミノ」という用語は−ＮＨ２を指す。
【００８７】
それ自体または別の基の一部としての「ヒドロキシル」という用語は−ＯＨを指す。
【００８８】
それ自体または別の基の一部としての「スルフヒドリル」という用語は−ＳＨ基を指す。
【００８９】
それ自体または別の基の一部としての「シアノ」という用語は−ＣＮ基を指す。
【００９０】
本明細書で使用されるように、「ホスホネート」という用語にはホスホン酸、およびそのエステルまたは塩が含まれる。本明細書で使用されるように、「ホスフィネート」という用語はホスフィン酸、およびそのエステルまたは塩が含まれる。
【００９１】
「アリール」という用語は、単環式、多環式または複素環式のアリールを包含することが意図されている。
【００９２】
「ハロアルキル」という用語は、１種以上のハロゲン原子と置換した本明細書で定義されたとおりのアルキルを包含することが意図されている。「（パー）フルオロアルキル」という用語は、１種以上のフッ素（fluor）原子と置換した本明細書で定義されたとおりのアルキルを包含することが意図されている。「ハロアリール」という用語は、１種以上のハロゲン原子、好ましくは１〜５つのハロゲン原子で置換した本明細書で定義されたとおりのアリールを包含することが意図されている。「（パー）フルオロアリール」という用語は、１種以上のフッ素原子、好ましくは１〜５つのフッ素原子で置換した本明細書で定義されたとおりのアリールを包含することが意図されている。「置換された」という用語は、「置換された」を使用している表現で指定された部分上の１種以上の水素が指定された基からの選択肢で置き換えられていることを示すために使用されるが、但し指定された原子の正常原子価が超過していないこと、および置換が化学的に安定な化合物（即ち、反応混合物からの単離を有用な程度の純度で耐え抜くために十分に強固である化合物）をもたらすことを条件とする。
【００９３】
特別な実施態様では、有機官能基Ｒ１（Ｒ１’）またはＲ１０は、直接のＭ１−Ｒ１結合；Ｍ１−Ｏ−Ｐ−Ｒ１結合；Ｍ１−Ｏ−Ｓｉ−Ｒ１結合；Ｍ１−Ｏ−Ｐ−Ｒ１０−Ｐ−Ｏ−Ｍ１結合またはＭ１−Ｏ−Ｓｉ−Ｒ１０−Ｓｉ−Ｏ−Ｍ１結合によって、無機膜、特にこの膜の外表面および／または内表面の上に結合している。  
【００９４】
例えば、オルガノシランまたはホスホン酸との共縮合反応、グラフト反応、表面上での重合反応等に関する方法を含む、セラミック膜、特に多孔性セラミック膜の表面修飾のための種々の方法が報告されてきた。したがって、特別な実施態様では、膜（表面）が有機金属試薬、ホスホネート、ホスフィネートまたは有機部分Ｒ１（Ｒ１’）またはＲ１０を含んでなるオルガノシランと反応する。
【００９５】
特別な実施態様では、有機官能基での無機膜の官能化は、グリニャール試薬および／またはオルガノリチウム試薬などの有機金属反応試薬との反応によって生じる。有機金属化学での反応を介した無機マトリックスの官能化のための好ましい手順は、参照することにより本明細書に組み込まれているＷＯ２０１０／１０６１６７に記載されているような官能化マトリックスを得るための方法に基づいている。したがって、特定の実施態様では、本明細書で想定されているとおりの無機マトリックスの、有機金属反応試薬との反応は、マトリックスを乾燥させること、乾燥溶媒の存在下で乾燥マトリックスを有機金属試薬と反応させて官能化されたマトリックスを得ること、および場合により官能化されたマトリックスを洗浄し、かつ乾燥させることを含めた、無機マトリックスの適切な前処理を含んでなる。ＷＯ２０１０／１０６１６７に記載されているような有機金属化合物との反応による官能化は、本明細書で定義されたとおりの、直接のＭ１−炭素結合（即ち、酸素橋を含まない）を介したマトリックスの表面上の本明細書で想定されている元素Ｍ１に直接共有結合している、１種以上の有機官能基を有するマトリックスの官能化をもたらす。本明細書で使用されるように有機金属反応試薬は、式Ｒ１−Ｍ２、または式Ｒ１−Ｍ２−Ｘ、または式Ｒ１−Ｍ２−Ｒ１’によって表されてもよく、式中のＲ１およびＲ１’は、異なっていても同一でもよく、Ｍ２は、ｌＵＰＡＣ周期表の第一群または第二群から選択された金属であり、より具体的にはＬｉおよび／またはＭｇから選択され、かつＸはハロゲン原子であり、好ましくはＢｒ、ＣｌまたはＩである。
【００９６】
特別な実施態様では、有機官能基での無機膜の官能化はホスホネートおよび／またはホスフィネートとの反応を介して発生する。本方法で使用に好適であるホスホネートでの（縮合）反応を介した無機マトリックスの官能化のための種々の手順は当技術分野で知られている。好適な手順の一例は米国特許出願２００２／００２３５７３号に記載されているものであり、それは参照することによって本明細書に組込まれるものとする。そこに記載されているホスホネートおよび／またはホスフィネートとの反応を介した官能化は、共有結合としてＭ１−Ｏ−Ｐ−Ｒ１またはＭ１−Ｏ−Ｐ−Ｒ１０−Ｐ−Ｏ−Ｍ１、より具体的には共有結合としてＭ１−Ｏ−Ｐ−Ｃを介して無機マトリックスの表面上の金属Ｍ１に共有結合している本明細書に定義されたとおりの有機官能基Ｒ１またはＲ１０でのマトリックスの官能化をもたらす。ホスホネートでは、同一の亜リン酸原子は、単座、二座、または三座結合を介して（即ち、１、２、または３個のＰ−Ｏ−Ｍ１結合を介して）マトリックスに結合していてもよい。Ｍ１−Ｏ−Ｐ−炭素結合は、典型的には、材料の洗浄のため等の、濾過での官能無機膜の使用のために十分な安定性を提供する。  
【００９７】
特別な実施態様では、有機官能基での無機膜の官能化はオルガノシラン試薬での反応によって生じる。オルガノシランでの無機マトリックスの反応により、共有結合としてＭ１−Ｏ−Ｓｉ−Ｒ１またはＭ１−Ｏ−Ｓｉ−Ｒ１０−Ｓｉ−Ｏ−Ｍ１、より具体的には共有結合としてＭ１−Ｏ−Ｓｉ−Ｃを介して、特にマトリックスの表面上で、本明細書で想定されている金属Ｍ１に共有結合している有機官能性部分でのマトリックスの官能化をもたらす。典型的にはＭ１−Ｏ−Ｓｉ−炭素結合は、Ｍ１が非シリコン金属である場合に直接のＭ１−炭素結合よりも安定性が低い。しかしながら、Ｍ１がシリコンである場合、Ｍ１−Ｏ−Ｓｉ−炭素結合は優れた安定性を提供する。したがって、特定の実施態様では、有機官能基Ｒ１またはＲ１０は、Ｍ１がシリコンであることを条件に、共有結合としてのＭ１−Ｏ−Ｓｉ−炭素結合によってＭ１に共有結合している。本方法で使用するに好適であるオルガノシランとの（縮合）反応による無機マトリックスの官能化の種々の手順は、当技術分野で知られている。好適な手順の一例は、米国特許出願２００６／２３７３６１号に記載のものであり、それは参照することによって本明細書に組込まれている。
【００９８】
官能有機基Ｒ１（Ｒ１’）またはＲ１０が官能化法（有機金属反応試薬またはホスホネートでの反応を介した方法）と相いれない官能基を含んでなる場合には、そのような基は保護された形態（即ち、保護基を有する形態）で提供され、それは官能化の後に除去されるべきであることが留意される。保護基、およびそれらを除去する方法は当技術分野で良く知られているために本明細書中では詳細に記載しない。  
【００９９】
特別な実施態様では、本明細書で想定されるような有機官能基で官能化された無機膜は、表面にＭ１の酸化物および／または水酸化物で作られた少なくとも１種の分離膜層がコーティングされた（マクロ）多孔性支持体を備えてなる膜であり、この分離膜層は有機官能基で官能化されている。
【０１００】
特定の実施態様では、本明細書で想定されているような金属Ｍ１を含んでなる無機マトリックスは、混合マトリックス膜中で粒子として提供される。例えば、粒子はポリマーマトリクス中に埋め込まれていてもよい。混合マトリックス膜の調製、ならびに粒子および（ポリマー）マトリックス材料のサイズおよび量の選択は、膜の要求される特性に依存し、当技術分野で公知である。  
【０１０１】
本発明の特別な実施態様による疎水性アミンの膜に基づく分離方法は、キラルアミンのアミノ基転移酵素触媒による製造および分離に特に有用である。このため、特別な実施態様では、本発明は、キラルアミンを得る方法であって、アミノ供与体およびアミノ受容体のアミノ基転移酵素触媒アミノ交換反応が、疎水性膜分離、好ましくは本明細書で想定されているような非液体多孔性無機疎水性膜に基づく分離と組み合わされ、特にキラルアミンが本明細書に記載の疎水性膜を通過して、第二溶液（「回収溶液」とも称する）、好ましくは酸性水性（第二）溶液へ入る、方法を提供する。この効率的な方法は、キラルアミンを高収率で得ることを可能にする。確かに、疎水性膜に基づく分離、特に本明細書に記載の非液体多孔性無機疎水性膜を用いた分離は、（より疎水性でない）アミノ供与体から（より疎水性である）キラルアミンを分離して、反応混合物からキラルアミンを選択的に除去することに使用することができる。有利には、生成物アミンの選択的除去はアミノ基転移酵素反応の反応平衡に影響を及ぼし、アミノ受容体の生成物アミンへの更なる転換を促進する。また、生成物アミンを除去することでアミノ基転移酵素反応の生成物阻害が回避または制限されてアミノ基転移酵素反応がより低い溶媒負荷および改善されたプロセス質量強度（process mass intensity：PMI）で行われることが可能になる。
【０１０２】
したがって、特別な実施態様では、本発明は以下の工程を含んでなるキラルアミンを得る方法に関する：
（ａ）プロキラルアミノ受容体およびアミノ供与体を含んでなる第一溶液（「反応溶液」とも称する）中でアミノ基転移酵素、好ましくは（Ｒ）または（Ｓ）選択性アミノ基転移酵素でアミノ交換反応を行ない、第一溶液中でキラルアミンが形成される工程；および
（ｂ）第一溶液を、疎水性膜、好ましくは本明細書で想定されているような有機基で官能化されている多孔性無機疎水性膜と接触させて、この疎水性膜を横切って、キラルアミンを第一溶液から、本明細書で想定されているような第二溶液または回収溶液へと抽出する工程であって、この疎水性膜が第一溶液と第二溶液を分離するものである、工程。好ましくは、第二溶液のｐＨ価は、第一溶液から抽出されたキラルアミンが本質的に帯電状態であるように選択され、したがってこのキラルアミンの逆抽出が回避される。
【０１０３】
特別な実施態様では、膜はキラル有機部分で官能化されている多孔性無機膜であって、鏡像体選択性が低い酵素でのアミノ交換反応を行なう場合、所望のキラルアミン鏡像体を、所望しないキラル鏡像体から分離することを可能にする。
【０１０４】
特別な実施態様では、第一溶液は、アルカリ性水溶液または有機溶媒の水溶液である。有利には、有機溶媒溶液を使用することで基質であるケトンおよび／またはキラルアミンの溶解性を支持し得る一方で、驚くべきことに、依然としてアミノ基転移酵素反応性が高く維持される。好適な有機溶媒は上に記載されている。  
【０１０５】
本明細書で使用されるような（光学的に活性な）キラルアミンを生産するためのアミノ交換反応は、典型的には以下の工程を含んでなることが理解される：
＊アミノ受容体およびアミノ供与体を提供する工程；
＊アミノ受容体およびアミノ供与体を、（Ｒ）−または（Ｓ）−選択性アミノ基転移酵素などのアミノ基転移酵素と反応させる工程；および
＊所望の（光学的に活性な）キラルアミンおよび共生成物（ケトン）を得る工程。
【０１０６】
「アミノ基転移酵素（Transaminase）」および「アミノ基転移酵素（aminotransferase）」は本明細書では互換的に使用され、一級アミンからのアミノ基（ＮＨ２）、電子対およびプロトンを受容体分子のカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）へ、アミノ交換反応中に補酵素としてピリドキサール−ホスフェートを用いて転移させることができる酵素活性を有するポリペプチドを指す。本明細書で使用されるようなアミノ基転移酵素は、天然由来（野生型）のアミノ基転移酵素であっても、変更または改善された酵素活性を持つように操作された組換えポリペプチドまたは変異型ポリペプチドなどのヒトの手技または操作によって生成された非天然由来のアミノ基転移酵素であってもよい。（Ｒ）−または（Ｓ）−選択性アミノ基転移酵素は、アミノ基のアミノ供与体から受容体分子への転移を触媒することができ、それによりＲ−特異的またはＳ−特異的なキラルアミンをそれぞれ形成する。本明細書で使用されるようなアミノ基転移酵素は、遊離形態でも、好適な支持体あるいは架橋されたデキストランまたはアガロース、シリカ、ポリアミドまたはセルロースなどのマトリックス上で不動化されていても、あるいはポリアクリルアミド、アルギネート、繊維等に封入されていてもよい。本明細書で使用されるようなアミノ基転移酵素は、アミノ基転移酵素を含有している全細胞またはアミノ基転移酵素への宿主としての役割を果たす操作された全細胞の形態であってもよい。そのような不動化または封入化の方法は当業者には知られている。一定の実施態様では、アミノ基転移酵素は本明細書で想定されているような疎水性膜上で不動化されている。当業者であれば、所望のキラル生成物に応じた適当なアミノ基転移酵素、ならびに利用可能な基質（即ち、ケトン受容体およびアミン供与体）を選択することができることは理解される。
【０１０７】
「アミノ受容体」は、アミノ供与体または供与体アミンからアミノ基を受容するカルボニル化合物を指す。本発明の特に好ましい実施態様では、アミノ受容体はケトン官能性を含有し、「受容体ケトン」または「基質ケトン」とも称される。受容体ケトンの選択は典型的には所望のキラルアミンに依存する。
【０１０８】
「アミノ供与体」、「供与体アミン」または「基質アミン」という用語は、受容体ケトンにアミノ基を提供することによりアミノ基転移酵素および受容体ケトンと反応する任意の分子を称する。好ましいアミノ供与体は一級アミンまたはアミノ酸である。本明細書で想定される典型的なアミノ供与体には、限定することなく、イソプロピルアミン、グリシン、グルタミン酸、グルタメート、アラニン、アスパラギン酸、リジンまたはアミノブタンを含む、キラルおよびアキラルのアミノ酸、ならびにキラルおよびアキラルのアミンが含まれる。特に好ましいのは、イソプロピルアミン（ＩＰＡ）であって、その理由としては安価であり広く利用可能な化合物であるとともに疎水性が低く、そのため、膜によって特に良く維持されて、アミノ交換反応後に、特に第二溶液の生産物流から、例えば蒸留によって容易に取り除くことができる揮発性共生成物であるアセトン中に転換されるためである。さらに、疎水性が低いことにより、ＩＰＡおよび疎水性アミンのｐＫａ値が同一またはほぼ同一であっても、ＩＰＡをより疎水性であるキラルアミンから容易に分離させることができるであろう。
【０１０９】
特別な実施態様では、本明細書で想定される、膜に基づく分離方法、特にアミンまたは有機酸の分離、特に第一溶液からの疎水性アミンまたは有機酸の分離、および／または膜に基づくキラルアミン生産は、当業者であれば知っているように、膜接触器モジュールで行われる。
【０１１０】
このように、特別な実施態様では、本発明は、膜接触器モジュールを使用したアミン、特にキラルアミンを得る方法であって、本明細書で想定されている疎水性膜、特に有機基で官能化された多孔性無機膜が、膜接触器モジュールの第一および第二区画の間に半透性障壁を形成する方法であって、次の工程：（ｉ）アミンまたはキラルアミンを含んでなる第一溶液を、膜接触器モジュールの第一区画へ供給する工程；および（ｉｉ）アミンまたはキラルアミンを、疎水性膜、特に有機基で官能化された多孔性無機膜を横切って、膜接触器モジュールの第二区画へと抽出する工程であって、ここで、第二区画は、本明細書で想定されている、特に第一溶液の流れに対して流れが直行している構成である第二溶液、特に酸性液を含んでなる工程を含んでなる方法に関する。
【０１１１】
特定の実施態様では、第一溶液はアミノ供与体、好ましくは非アミノ酸アミノ供与体および工程（ｉ）の前またはそれに付随してアミノ基転移酵素と接触することによって第一溶液中でキラルアミンを形成するプロキラルアミノ受容体を含んでなる溶液である。特定の実施態様では、第一溶液中のケトン受容体およびアミノ供与体のアミノ交換反応は、典型的には定義された濃度にて、基剤とともにアミノ基転移酵素を使用して、バイオリアクター中で実施してもよい。ｐＨ、温度および混合などの反応パラメーターは、最適な生体触媒の活性および安定性を支持するレベルで維持してもよく、および／またはキラルアミンの最適な膜分離を支持するレベルで維持されてもよい。同様の反応は、形成中の生成物を回収するため、逆反応を防止するために連続モードで行うことができる。
【０１１２】
他の特別な実施態様では、本発明は、膜接触器モジュールを使用した、有機酸を得る方法であって、本明細書で想定される疎水性膜、特に有機基で官能化された多孔性無機膜が、膜接触器モジュールの第一および第二区画の間に半透性障壁を形成する方法であって、次の工程：（ｉ）有機酸を含んでなる第一溶液を、膜接触器モジュールの第一区画へ供給する工程；および（ｉｉ）有機酸を、疎水性膜、特に有機基で官能化された多孔性無機膜を横切って、膜接触器モジュールの第二区画へと抽出する工程であって、ここで、第二区画は、本明細書で想定されている、特に第一溶液の流れに対して流れが直行している構成である有機酸の逆抽出を回避するために適合させた第二溶液を含んでなる工程を含んでなる方法に関する。
【０１１３】
図２を参照すると、特別な実施態様では、膜接触器モジュール中の疎水性膜は２つの水相、即ち、アルカリ性ｐＨ価の第一溶液およびアミンまたはキラルアミンを回収するための第二酸性溶液を分離するだろう。この構成では、疎水性膜、特に有機基で官能化された多孔性無機膜は、成分の再配送が起こる選択的な障壁の役割を果たし、より疎水性のアミン（好ましくはキラル生成物アミン）が膜を横切って第一に移送される。アミノ基転移酵素反応と組み合わせた場合、この構成では、アミノ交換反応はアルカリ性水溶液中で行われることが好ましい。
【０１１４】
図３を参照すると、特別な実施態様では、膜接触器モジュール中の疎水性膜は、有機相および水相を分離し（即ち、アミンは、有機溶媒(例えばn-ヘプタン)中に当初から存在する）、一方、第二酸性溶液はアミンまたはキラルアミンの回収のために機能する。この構成では、疎水性膜、特に有機基で官能化された多孔性無機膜は、成分の再配送が起こる選択的な障壁の役割を果たし、より疎水性のアミン（好ましくはキラル生成物アミン）が膜を横切って第一に移送される。アミノ基転移酵素反応と組み合わせた場合、この構成では、アミノ交換反応は、例えばｎ−ヘプタンなどの有機溶媒中で行われ、結果として得られるアミンは酸性水相中で抽出される。
【実施例】
【０１１５】
以下の実施例は請求された方法および出願を説明する目的で提供され、決して本発明の範囲を制限するものとして意図されておらず、またそのように解釈すべきではない。
【０１１６】
実施例１
ｐＨが１０である水性緩衝液（供給溶液）中のＭＰＰＡとＭＢＡとの混合物を、膜接触器モジュールの第一区画に適用し、第二区画は酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ３）（回収溶液）を含んでなっていた。膜分離は、１時間あたり２０ｌの流速、３０℃の温度および３００〜５００ｍｂａｒの膜間圧で行なった。供給溶液および回収溶液は、膜接触器モジュール中で連続的に再利用した。使用した膜はフェニルホスホン酸官能化セラミック膜であり、ここで孔の外表面と内表面の両方が有機部分に結合していた。官能化の前の膜は、孔径が０．９ｎｍである酸化チタン上部層を有していた。抽出する酢酸ナトリウム溶液中のアミン濃度を経時的に追った（図４）。使用したアミンを表１に列挙した。それらのオクタノール／水の分配比（partition ration）（ｌｏｇＰ値として表現）は異なっていた。  
【０１１７】
【表１】
2019501164.tif 000002
【０１１８】
図４からも分かるように、ＭＰＰＡは容易に膜を通過し、ＭＰＰＡは膜抽出を１時間未満行った後の抽出溶液中にも既に検知することができ、時間とともに連続的な増加を示した。対照的に、ＭＢＡは膜抽出を３．５時間行った後に酸性抽出溶液中にのみ見つけることができた。
【０１１９】
荷電していないアミンのみが膜を通り抜けることができると仮定すると、（理論的な）抽出可能量はｐＨ１０での荷電していないアミンの％（表１）を使用して計算することができる。ＭＰＰＡ（供給溶液中５９６ｍｇ）およびＭＢＡ（供給溶液中４８４ｍｇ）については、これはそれぞれ１１３ｍｇおよび３５８ｍｇの理論的な抽出可能アミンに相当する。７時間後、ＭＰＰＡはこの量の１５％抽出された一方でＭＢＡはこの量のたったの３％が抽出された。
【０１２０】
これらの結果は、供給溶液のｐＨでのアミンの非荷電／荷電比［これは、ＭＰＰＡ（１９：８１；≒０．２５）に対してＭＢＡ（７４：２６；≒３）の方が大きい］が膜分離の主な推進力でないことを示している。むしろ、これらの結果は、アミンの疎水性（ｌｏｇＰ値により表現）が膜分離挙動を決定することを示している。
【０１２１】
さらに、驚くべきことに、実験の物質収支によって示されるように、膜上では水の移送が観察されなかった。
【０１２２】
ヘキサデカンホスホン酸官能化セラミック膜（官能化の前の膜は孔径が０．９ｎｍである酸化チタニウム上部層を有している）を使用したところ、それほど顕著ではないが同様の結果が得られ、外表面のみが有機部分で修飾され、これは膜とアミンの両方の疎水性が分離挙動を決定することが示された。
【０１２３】
実施例２
ｐＨが１０である水性緩衝液（供給溶液）中のイソプロピルアミン（isoproryl amine：ＩＰＡ）と１−メチル−３−フェニルプロピルアミン（1-methyl-3-phenylpropylamine：ＭＰＰＡ）との混合物を、膜接触器モジュールの第一区画に適用し、第二区画は酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ３）（回収溶液）を含んでなっていた。膜分離は、１時間あたり２０ｌの流速、３０℃の温度および３００〜５００ｍｂａｒの膜間圧で行なった。供給溶液および回収溶液は、膜接触器モジュール中で連続的に再利用した。使用した膜はフェニルホスホン酸官能化セラミック膜（例１のとおり）であり、ここで孔の外表面と内表面の両方が有機部分に結合していた。抽出する酢酸ナトリウム溶液中のアミン濃度を経時的に追った（図５）。
【０１２４】
使用したアミンを表２に列挙した。それらのオクタノール／水の分配比（partition ration）（ｌｏｇＰ値として表現）は異なっていたが、ｐＫａ値は類似しており、その結果、荷電していないアミンの母集団の％は類似していた。  
【０１２５】
【表２】
2019501164.tif 000003
【０１２６】
図５から分かるように、ＭＰＰＡは容易に膜を通過した。ＭＰＰＡは膜抽出を１時間未満行った後の抽出溶液中にも既に検知することができ、時間とともに連続的な増加を示した。対照的に、ＩＰＡは膜抽出を約７時間行った後に酸性抽出溶液中にのみ見つけることができた。
【０１２７】
この場合もやはり、これらの結果は、ｐＨでのアミンの非荷電／荷電比が膜分離の主な推進力でないことを指名している、その理由はこれが両方のアミンについて類似していたためである。むしろ、これらの結果は、アミンの疎水性（ｌｏｇＰ値により表現）が膜分離挙動を決定することを示している。この場合もやはり、膜上の水の移送が観察されなかった。
【０１２８】
実施例３
基質ケトンおよび基質アミンとして、それぞれベンジルアセトン（benzyl acetone：ＢＡ）およびイソプロピルアミン（ＩＰＡ）を使用して有機溶媒中で酵素触媒作用によるアミノ交換反応を行った。この構成は、水性液体（１０ｍＭまたは１．４８ｇ／ｌ）中のＢＡの制限された溶解性を考慮して選択された。結果として生じた生成物は、アセトン（共生成物ケトンとして）および（Ｓ−）１−メチル−３−フェニルプロピルアミン（(S-)1-methyl-3-phenylpropylamine：Ｓ−ＭＰＰＡ、キラルアミンとして）である。この反応は、ＭＰＰＡによる生成物阻害を行う傾向がある。
【０１２９】
反応液を、抽出溶液として酸性酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ３）を使用して、膜接触器モジュールに通過させた。実施例２に従い、効率的にＭＰＰＡ生成物を膜に通し、ＭＰＰＡを高収率で得ることができた一方で、アミン供与体ＩＰＡは主として供給溶液中に残っていた。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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