【手続補正書】
【提出日】平成19年9月6日(2007.9.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式
【化１】
2007506679.tif 000001
の化合物若しくは医薬的に許容される塩、結晶形、または水和物であり、
式中、Ａは、
ａ）アリール環であり、前記アリール環において安定したアリール環原子は、独立して、未置換であるか、以下によって置換され、
１）  ハロゲン、
２）  ＮＯ２、
３）  ＣＮ、
４）  ＣＲ４６＝Ｃ（Ｒ４７Ｒ４８）２、
５）
【化２】
2007506679.tif 000002
６）  （ＣＲｉＲｊ）ｒＯＲ４６、
７）  （ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６Ｒ４７）、
８）  （ＣＲｉＲｊ）ｒＣ（Ｏ）Ｒ４６、
９）  （ＣＲｉＲｊ）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ４６、
１０）  （ＣＲｉＲｊ）ｒＲ４６、
１１）  （ＣＲｉＲｊ）ｒＳ（Ｏ）０−２Ｒ６１、
１２）  （ＣＲｉＲｊ）ｒＳ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｒ４６Ｒ４７）、
１３）  ＯＳ（Ｏ）０−２Ｒ６１、
１４）  Ｎ（Ｒ４６）Ｃ（Ｏ）Ｒ４７、
１５）  Ｎ（Ｒ４６）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ６１、
１６）  （ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６）Ｒ６１、
１７）  （ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６）Ｒ６１ＯＲ４７、
１８）  （ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６）（ＣＲｋＲｌ）ｓＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４７Ｒ４８）、
１９）  Ｎ（Ｒ４６）（ＣＲｉＲｊ）ｒＲ６１、
２０）  Ｎ（Ｒ４６）（ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４７Ｒ４８）、
２１）  （ＣＲｉＲｊ）ｒＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４７Ｒ４８）、または
２２）  オキソ、或いは、
ｂ）ヘテロアリール環であり、
Ｎ、ＯまたはＳから成る一群から選択される、１つ、２つ、３つ、または４つの環上へテロ原子を有する不飽和５員環、
Ｎ、Ｏ及びＳから成る一群から選択される、１つ、２つ、３つ、または４つの環上へテロ原子を有する不飽和６員環、及び、
Ｎ、ＯまたはＳから成る一群から選択される、１つ、２つ、３つ、または４つの環上へテロ原子を有する不飽和９員または１０員二環、からなる一群から選択され、
前記環において、安定なＳヘテロアリール環原子は未置換であるか、オキソで単置換または二置換され、安定なＣまたはＮヘテロアリール環原子は、独立して、未置換であるか、以下によって置換され、
１）  ハロゲン、
２）  ＮＯ２、
３）  ＣＮ、
４）  ＣＲ４６＝Ｃ（Ｒ４７Ｒ４８）２、
５）
【化３】
2007506679.tif 000003
６）  （ＣＲｉＲｊ）ｒＯＲ４６、
７）  （ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６Ｒ４７）、
８）  （ＣＲｉＲｊ）ｒＣ（Ｏ）Ｒ４６、
９）  （ＣＲｉＲｊ）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ４６、
１０）  （ＣＲｉＲｊ）ｒＲ４６、
１１）  （ＣＲｉＲｊ）ｒＳ（Ｏ）０−２Ｒ６１、
１２）  （ＣＲｉＲｊ）ｒＳ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｒ４６Ｒ４７）、
１３）  ＯＳ（Ｏ）０−２Ｒ６１、
１４）  Ｎ（Ｒ４６）Ｃ（Ｏ）Ｒ４７、
１５）  Ｎ（Ｒ４６）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ６１、
１６）  （ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６）Ｒ６１、
１７）  （ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６）Ｒ６１ＯＲ４７、
１８）  （ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６）（ＣＲｋＲｌ）ｓＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４７Ｒ４８）、
１９）  Ｎ（Ｒ４６）（ＣＲｉＲｊ）ｒＲ６１、
２０）  Ｎ（Ｒ４６）（ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４７Ｒ４８）、
２１）  （ＣＲｉＲｊ）ｒＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４７Ｒ４８）、または、
２２）  オキソ、
Ｒ１は、
１）  水素、
２）  （ＣＲａＲｂ）ｎＲ４０、
３）  （ＣＲａＲｂ）ｎＯＲ４０、
４）  （ＣＲａＲｂ）ｎＮ（Ｒ４０Ｒ４１）、
５）  （ＣＲａＲｂ）ｎＮ（Ｒ４０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４１、
６）  （ＣＲａＲｂ）ｎＮ（Ｒ４０）（ＣＲｃＲｄ）２Ｎ（Ｒ４１）Ｃ（Ｏ）Ｒ４９、
７）  Ｃ３−８シクロアルキル、
８）  （ＣＲａＲｂ）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４０、
９）  （ＣＲａＲｂ）ｎＮ（Ｒ４０）（ＣＲｃＲｄ）１−３Ｒ４１、
１０）  （ＣＲａＲｂ）ｎＳ（Ｏ）０−２Ｒ６、
１１）  （ＣＲａＲｂ）ｎＳ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｒ４０Ｒ４１）、
１２）  （ＣＲａＲｂ）ｎＮ（Ｒ４０）Ｒ６ＯＲ４１、
１３）  （ＣＲａＲｂ）ｎＮ（Ｒ４０）（ＣＲｃＲｄ）０−６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４１Ｒ４２）、からなる一群から選択され、
Ｒ５は、（ＣＨ２）２Ｒ２２またはＲ８５であり、
Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、独立して、
１）  水素、
２）  ハロゲン、
３）  ＮＯ２、
４）  ＣＮ、
５）  ＣＲ４３＝Ｃ（Ｒ４４Ｒ４５）、
６）
【化４】
2007506679.tif 000004
７）  （ＣＲｅＲｆ）ｐＯＲ４３、
８）  （ＣＲｅＲｆ）ｐＮ（Ｒ４３Ｒ４４）、
９）  （ＣＲｅＲｆ）ｐＣ（Ｏ）Ｒ４３、
１０）  （ＣＲｅＲｆ）ｐＣ（Ｏ）ＯＲ４３、
１１）  （ＣＲｅＲｆ）ｐＲ４３、
１２）  （ＣＲｅＲｆ）ｐＳ（Ｏ）０−２Ｒ６０、
１３）  （ＣＲｅＲｆ）ｐＳ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｒ４３Ｒ４４）、
１４）  ＯＳ（Ｏ）０−２Ｒ６０、
１５）  Ｎ（Ｒ４３）Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、
１６）  Ｎ（Ｒ４３）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ６０、
１７）  （ＣＲｅＲｆ）ｐＮ（Ｒ４３）Ｒ６０、
１８）  （ＣＲｅＲｆ）ｐＮ（Ｒ４３）Ｒ６０ＯＲ４４、
１９）  （ＣＲｅＲｆ）ｐＮ（Ｒ４３）（ＣＲｇＲｈ）ｑＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４４Ｒ４５）、
２０）  Ｎ（Ｒ４３）（ＣＲｅＲｆ）ｐＲ６０、
２１）  Ｎ（Ｒ４３）（ＣＲｅＲｆ）ｐＮ（Ｒ４４Ｒ４５）、及び、
２２）  （ＣＲｅＲｆ）ｐＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４３Ｒ４４）、から選択されるか、
または、Ｒ２及びＲ８は、独立して、上記に定義したものであり、Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合する原子とともに環
【化５】
2007506679.tif 000005
を形成し、ここで、Ｒｍは、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ及びＲｌは、独立して、
１）  水素、
２）  Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）  ハロゲン、
４）  アリール、
５）  Ｒ８０、
６）  Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、及び
７）  ＯＲ４、からなる一群から選択され、
前記のアルキル、アリール及びシクロアルキルは、未置換であるか、Ｒ７で単置換されるか、Ｒ７及びＲ１５で二置換されるか、Ｒ７、Ｒ１５及びＲ１６で三置換されるか、またはＲ７、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７で四置換され、
Ｒ４、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３及びＲ５４は、独立して、
１）  水素、
２）  Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）  Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、
４）  アリール、
５）  Ｒ８１、
６）  ＣＦ３、
７）  Ｃ２−Ｃ６アルケニル、及び、
８）  Ｃ２−Ｃ６アルキニル、からなる一群から選択され、
前記のアルキル、アリール及びシクロアルキルは、未置換であるか、Ｒ１８で単置換されるか、Ｒ１８及びＲ１９で二置換されるか、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で三置換されるか、またはＲ１８、Ｒ１９、Ｒ２０及びＲ２１で四置換され、
Ｒ６、Ｒ６０、Ｒ６１及びＲ６３は、独立して、
１）  Ｃ１−Ｃ６アルキル、
２）  アリール、
３）  Ｒ８３、及び、
４）  Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、からなる一群から選択され、
前記のアルキル、アリール及びシクロアルキルは、未置換であるか、Ｒ２６で単置換されるか、Ｒ２６及びＲ２７で二置換されるか、Ｒ２６、Ｒ２７及びＲ２８で三置換されるか、またはＲ２６、Ｒ２７、Ｒ２８及びＲ２９で四置換され、
Ｒ７、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８及びＲ２９は、独立して、
１）  Ｃ１−Ｃ６アルキル、
２）  ハロゲン、
３）  ＯＲ５１、
４）  ＣＦ３、
５）  アリール、
６）  Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、
７）  Ｒ８４、
８）  Ｓ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｒ５１Ｒ５２）、
９）  Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１、
１０）  Ｃ（Ｏ）Ｒ５１、
１１）  ＣＮ、
１２）  Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１Ｒ５２）、
１３）  Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、
１４）  Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ６３、
１５）  ＮＯ２、
１６）  Ｎ（Ｒ５１Ｒ５２）、及び、
１７）  Ｒ８２、からなる一群から選択され
Ｒ２２は、
１）  ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８８、及び、
２）  Ｎ（Ｒ５３Ｒ５４）、からなる一群から選択され、
Ｒ８８は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ８０、Ｒ８１、Ｒ８２、Ｒ８３、Ｒ８４及びＲ８５は、独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから成る一群から選択される１つ、２つ、または３つの環上へテロ原子を有する不飽和または飽和３員〜６員環、及びＮ、ＯまたはＳから成る一群から選択される１つ、２つ、３つまたは４つの環上へテロ原子を有する不飽和または飽和９員または１０員二環、から成る未置換または置換のへテロ環の一群より選択され、
ｎ、ｐ、ｑ、ｒ及びｓは、独立して、０、１、２、３、４、５または６である。
【請求項２】
Ａが、未置換であるか若しくは請求項１に定義した置換基を有するフェニルから選択されるアリール環であるか、またはピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、インドール、ピロロピリジン、ベンズイミダゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール及びベンゾキサジアゾールから成る一群から選択される、未置換であるか若しくは請求項１に定義した置換基を有するヘテロアリール環であり、
Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、独立して、
１）  水素、
２）  ハロゲン、
３）  ＯＲ４３、及び
４）  （ＣＲｅＲｆ）ｐＲ４３、からなる一群から選択されるか、若しくは、
Ｒ２及びＲ８は、独立して、上記に定義したものであり、Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合する原子とともに環
【化６】
2007506679.tif 000006
を形成し、ここでＲｍはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１は、
１）  水素、
２）  （ＣＲａＲｂ）１−２Ｒ４０、
３）  （ＣＲａＲｂ）１−２ＯＲ４０、
４）  （ＣＲａＲｂ）１−２Ｎ（Ｒ４０Ｒ４１）、
５）  （ＣＲａＲｂ）１−２Ｎ（Ｒ４０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４１、
６）  （ＣＲａＲｂ）１−２Ｎ（Ｒ４０）（ＣＲｃＲｄ）２Ｎ（Ｒ４１）Ｃ（Ｏ）Ｒ４９、
７）  （ＣＲａＲｂ）１−２Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０、
８）  （ＣＲａＲｂ）１−２Ｎ（Ｒ４０）（ＣＲｃＲｄ）１−３Ｒ４１、及び
９）  シクロプロピル、からなる一群から選択される、請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０が、独立して、水素及び（ＣＲｅＲｆ）ｐＯＲ４３から成る一群から選択される、請求項２に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｒ１が、（ＣＲａＲｂ）ｎＲ４０またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルである、請求項３に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ａが、未置換アリール環である、請求項４に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項６】
Ｒ５が、
【化７】
2007506679.tif 000007
からなる一群から選択される、請求項５に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項７】
３−（２−アミノエチル）−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
Ｎ−［２−（６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１、２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル］アセトアミド、
６−メトキシ−２−メチル−４−フェニル−３−（２−ピペリジン−１−イルエチル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−メトキシ−２−メチル−３−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル］−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−メトキシ−２−メチル−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
３−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
Ｎ−［２−（６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１、２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル］−１−（４−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボキサミド、
１−シアノ−Ｎ−［２−（６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１、２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル］シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−［２−（６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１、２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル］−１−（４−メトキシフェニル）アセトアミド、
１−（２、４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［２−（６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１、２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル］シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−［２−（６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１、２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル］−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、
Ｔｅｒｔ−ブチル  １−（｛［［２−（６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１、２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝カルボニル）シクロプロピルカルバメート、
１−アミノ−Ｎ−［２−（６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１、２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル］シクロプロパンカルボキサミド、
４−メトキシ−Ｎ−［１−（｛［２−（６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１、２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝カルボニル）シクロプロピル］ベンズアミド、
（±）−ベンジル  ３−（６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１、２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート、
（±）−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニル−３−ピペリジン−３−イルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
（±）−３−（１−アセチルピペリジン−３−イル）−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
３−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−メトキシ−２−メチル−３−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
（±）−６−メトキシ−２−メチル−３−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル］−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
（±）−３−（１−ベンゾイルピペリジン−３−イル）−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
３−（ピリド−２−イル）−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、及び、
３−（チアゾール−２−イル）−６−メトキシ−２−シクロプロピル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、からなる群から選択される、請求項６に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項８】
Ｋｖ１．５を阻害することにより病状を治療するための医薬組成物であって、Ｋｖ１．５の阻害に有効な量の請求項１〜７のいずれかの請求項に記載の化合物を包含する医薬組成物。
【請求項９】
その病状が心不整脈である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
その心不整脈が心房細動である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
その心不整脈が心房粗動、心房不整脈及び上室性頻拍症から成る一群から選択される、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
Ｋｖ１．５を阻害することにより病状を予防するための医薬組成物であって、Ｋｖ１．５の阻害に有効な量の請求項１〜７のいずれかの請求項に記載の化合物を包含する医薬組成物。
【請求項１３】
その病状が心不整脈である、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
その心不整脈が心房細動である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
その心不整脈が心房粗動、心房不整脈及び上室性頻拍症から成る一群から選択される請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
その病状が血栓塞栓症である、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
その血栓塞栓症が卒中である、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
その病状が鬱血心不全である、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
医薬的に許容される担体と、請求項１〜７のいずれかの請求項に記載の化合物若しくは医薬的に許容されるその結晶形または水和物を包含する医薬製剤。
【請求項２０】
請求項１〜７のいずれかの請求項に記載の化合物と医薬的に許容される担体とを組み合わせて調製される医薬組成物。
【請求項２１】
請求項１〜７のいずれかの請求項に記載の化合物と、Ｋｖ１．５遮断活性を有する抗不整脈剤、ＡＣＥ阻害剤、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト、強心配糖体、Ｌ型カルシウムチャネル遮断剤、Ｔ型カルシウムチャネル遮断剤、選択性及び非選択性ベータ遮断剤、エンドセリンアンタゴニスト、トロンビン阻害剤、アスピリン、非選択性ＮＳＡＩＤ、ワルファリン、第Ｘａ因子阻害剤、低分子量ヘパリン、非分画ヘパリン、クロピドグレル、チクロピジン、ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体アンタゴニスト、５ＨＴ受容体アンタゴニスト、インテグリン受容体アンタゴニスト、トロンボキサン受容体アンタゴニスト、ＴＡＦＩ阻害剤及びＰ２Ｔ受容体アンタゴニストから成る化合物クラスの１つから選択される化合物、とを包含する心不整脈の治療剤。
【請求項２２】
心房細動を患う患者に正常な洞律動状態を誘導するための、請求項１〜７のいずれかの請求項に記載の化合物。