(57)【要約】  本開示は、アンドロゲン受容体を分解し、および（阻害する）有用性が見いだされた二機能性化合物に関する。特に本開示は、E3ユビキチンリガーゼに結合するセレブロンリガンドを1つの末端上に、およびアンドロゲン受容体に結合する部分を他方の末端上に含有し、それによってアンドロゲン受容体をユビキチンリガーゼに近接して配置させ、アンドロゲン受容体の分解（および阻害）を生じさせる化合物を目的とする。本開示は、広範な、本開示による化合物と関連する薬理活性を提示するものであり、当該活性はアンドロゲン受容体の分解／阻害に沿ったものである。
2019530715.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造を有する化合物であって：
ABM−L−CLM、
式中、ABMはアンドロゲン受容体（AR）結合部分であり、Lは化学リンカー部分であり、CLMはセレブロンE3ユビキチンリガーゼ結合部分であり、この場合において前記ABMは、以下からなる群から選択される構造を含み：
【化１】
2019530715.tif 000379
式中：
Ｗ1は、アリール、ヘテロアリール、二環式、または二複素環式であり、それぞれ独立して1つ以上のH、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、CN、C≡CH、C1〜6アルキル（任意で置換される直鎖、分岐鎖。例えば、1つ以上のハロ、C1〜6アルコキシルで任意で置換される）、C1〜6 アルコキシル（任意で置換される直鎖、分岐鎖。例えば、1つ以上のハロにより任意で置換される）、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、またはCF3により置換され；
Y1、Y2はそれぞれ独立してNRＹ1、O、S、SO2、ヘテロアリール、またはアリールであり；Y3、Y4、Y5はそれぞれ独立して結合、O、NRY2、CRＹ1RY2、C=O、C=S、SO、SO2、ヘテロアリール、またはアリールであり；
Qは、0〜4個のヘテロ原子を伴う3〜6員の環であり、任意で0〜6個のRQで置換され、各RQは独立してH、C1〜6アルキル（任意で置換される直鎖、分岐鎖。例えば、1つ以上のハロ、C1〜6アルコキシルで任意で置換される）、ハロゲン、C1〜6 アルコキシであるか、または2個のRQ基はそれらが結合される原子とともに0〜2個のヘテロ原子を含む3〜8員の環系を形成し；
R1、R2、Ra、Rb、RY1、RY2は各々独立して、H、C1〜6アルキル（任意で置換される直鎖、分枝鎖。例えば1つ以上のハロ、C1〜6アルコキシルで任意で置換される）、ハロゲン、C1〜6アルコキシ、環式、複素環式であるか、またはR1、R2はそれらが結合される原子とともに0〜2個のヘテロ原子を含む3〜8員の環系を形成し；
Ｗ2は、結合、C1〜6アルキル、C1〜6ヘテロアルキル、O、アリール、ヘテロアリール、脂環式、複素環式、二複素環式、ビアリール、またはビヘテロアリールであり、各々は任意で1〜10個のRW2により置換され；
各RW2は独立してH、ハロ、C1〜6アルキル（任意で置換される直鎖または分岐鎖。例えば1つ以上のFにより任意で置換される）、-ORW2A、C3〜6シクロアルキル、C4〜6シクロヘテロアルキル、C1〜6アルキル（任意で置換される）、複素環式（任意で置換される）、アリール（任意で置換される）、またはヘテロアリール（任意で置換される）、二環式ヘテロアリールまたはアリール、OC1〜3アルキル（任意で置換される。例えば1つ以上の-Fにより任意で置換される）、OH、NH2、NRY1RY2、CNであり；および
RW2Aは、H、C1〜6アルキル（直鎖、分岐鎖）、またはC1〜6ヘテロアルキル（直鎖、分岐鎖）であり、各々は任意でシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、複素環、ヘテロアリール、ハロ、またはOC1〜3アルキルにより置換される、化合物。
【請求項２】
W1が、
【化２】
2019530715.tif 000380
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
W2が、
【化３】
2019530715.tif 000381
からなる群から選択される請求項2に記載の化合物。
【請求項４】
前記CLMが、セレブロンE3ユビキチンリガーゼに結合するイミド、チオイミド、アミド、またはチオアミドから誘導される化学基を含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項５】
前記化学基がフタルイミド基またはそのアナログもしく誘導体である、請求項4に記載の化合物。
【請求項６】
前記CLMが、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、そのアナログ、そのアイソスター、またはその誘導体である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項７】
前記CLMが、
【化４】
2019530715.tif 000382
により表される化学構造を有し、
式中、
Wは、CH2、CHR、C=O、SO2、NHおよびN-アルキルからなる群から選択され；
各Xは、O、SおよびH2からなる群から独立して選択され；
Yは、NH、N-アルキル、N-アリール、N-ヘタリール、N-シクロアルキル、N-ヘテロシクリル、OおよびSからなる群から選択され；
Zは、O、SおよびH2からなる群から選択され；
GおよびG’は各々独立して、H、任意で置換される直鎖または分枝鎖アルキル、OH、R’OCOOR、R’OCONRR”、R’で任意で置換されるCH2-ヘテロシクリル、およびR’で任意で置換されるベンジルからなる群から選択され； 
Q1、Q2、Q3、およびQ4が各々独立して、R’、NまたはN-オキシドから独立して選択される基で任意で置換される炭素Cであり；
Aは、H、アルキル、シクロアルキル、ClおよびFからなる群から選択され；
Rは、-CONR’R”、-OR’、-NR’R”、-SR’、-SO2R’、-SO2NR’R”、-CR’R”-、-CR’NR’R”-、-アリール、-ヘタリール、-任意で置換される直鎖もしくは分枝鎖アルキル、-シクロアルキル、-ヘテロシクリル、-P(O)(OR’)R”、-P(O)R’R”、-OP(O)(OR’)R”、-OP(O)R’R”、-Cl、-F、-Br、-I、-CF3、-CN、 -NR’SO2NR’R”、-NR’CONR’R”、-CONR’COR”、-NR’C(=N-CN)NR’R”、-C(=N-CN)NR’R”、-NR’C(=N-CN)R”、 -NR’C(=C-NO2)NR’R”、-SO2NR’COR”、-NO2、-CO2R’、-C(C=N-OR’)R”、-CR’=CR’R”、-CCR’、-S(C=O)(C=N-R’)R”、-SF5、  -R’NR’R”、(-R’O)nR”、または、および-OCF3からなる群から選択され；
R’およびR’’は各々独立して、結合、H、任意で置換される直鎖もしくは分枝鎖アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘタリール、ヘテロシクリル、または−C(＝O)Rからなる群から選択され、それら各々が任意で置換され；
【化５】
2019530715.tif 000383
は、立体特異的（（R）または（S））または非立体特異的であり得る結合を表し；および
Rnは、官能基または原子であり、
式中、nは、1〜10の整数であり、およびここで
nが1の場合、Rnは、リンカー基（L）に共有結合されるよう改変され、および
nが2、3、または4の場合、1個のRnが、リンカー基（L）に共有結合されるように改変され、そして任意のその他のRnは任意で、ABM、CLM、CLMと同じ化学構造を有する第二のCLM、CLM’、第二のリンカー、またはそれらの任意の複数または組み合わせに共有結合されるよう改変される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項８】
前記CLMまたはULMが、以下により表される化学構造を有し：
【化６】
2019530715.tif 000384
式中：
Wは、CH2、C=O、NHおよびN-アルキルからなる群から独立して選択され；
Rは、独立してH、メチル、アルキルから選択され；
【化７】
2019530715.tif 000385
は、立体特異的（（R）または（S））または非立体特異的であり得る結合を表し；およびRnは、1〜4個の独立して選択された官能基または原子を含み、そして任意でその内の1つが改変されて、ABM、化学リンカー基（L）、ULM、CLM（またはCLM’）またはそれらの組み合わせに共有結合される、請求項1〜3または7のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項９】
化学構造：ABM-L-CLMを含む二機能性化合物であって、式中、ABMはアンドロゲン受容体（AR）結合部分であり、Lは存在しない（結合である）か、または化学リンカーであり、そしてCLMはセレブロンE3ユビキチンリガーゼ結合部分であり、この部分はイミド、チオイミド、アミド、またはチオアミドから誘導される化学基であり、ここでABMは以下からなる群から選択される構造を含み：
【化８】
2019530715.tif 000386
および
式中：
Ｗ1は、アリール、ヘテロアリール、二環式、または二複素環式であり、それぞれ独立して1つ以上のH、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、CN、C≡CH、C1〜6アルキル（任意で置換される直鎖、分岐鎖。例えば、1つ以上のハロ、C1〜6アルコキシルで任意で置換される）、C1〜6 アルコキシル（任意で置換される直鎖、分岐鎖。例えば、1つ以上のハロにより任意で置換される）、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、またはCF3により置換され；
Y1、Y2はそれぞれ独立してNRＹ1、O、Sであり；
Y3、Y4、Y5はそれぞれ独立して結合、O、NRY2、CRＹ1RY2、C=O、C=S、SO、SO2、ヘテロアリール、またはアリールであり；
Qは、0〜4個のヘテロ原子を伴う3〜6員の環であり、任意で0〜6個のRQで置換され、各RQは独立してH、C1〜6アルキル（任意で置換される直鎖、分岐鎖。例えば、1つ以上のハロ、C1〜6アルコキシルで任意で置換される）、ハロゲン、C1〜6 アルコキシであるか、または2個のRQ基はそれらが結合される原子とともに0〜2個のヘテロ原子を含む3〜8員の環系を形成し；
R1、R2、Ra、Rb、RY1、RY2は各々独立して、H、C1〜6アルキル（任意で置換される直鎖、分枝鎖。例えば1つ以上のハロ、C1〜6アルコキシルで任意で置換される）、ハロゲン、C1〜6アルコキシ、環式、複素環式であるか、またはR1、R2はそれらが結合される原子とともに0〜2個のヘテロ原子を含む3〜8員の環系を形成し；
Ｗ2は、結合、C1〜6アルキル、C1〜6ヘテロアルキル、O、アリール、ヘテロアリール、脂環式、複素環式、二複素環式、ビアリール、またはビヘテロアリールであり、各々は任意で1〜10個のRW2により置換され；
各RW2は独立してH、ハロ、C1〜6アルキル（1つ以上のFにより任意で置換される）、C3〜6シクロアルキル、C4〜6シクロヘテロアルキル、C1〜6アルキル（任意で置換される）、C1〜6脂環式（任意で置換される）、複素環式（任意で置換される）、アリール（任意で置換される）、またはヘテロアリール（任意で置換される）、二環式ヘテロアリールまたはアリール、OC1〜3アルキル（任意で置換される。例えば1つ以上の-Fにより任意で置換される）、OH、NH2、NRY1RY2、CNであり；および
RW2Aは、H、C1〜6アルキル（直鎖、分岐鎖）、またはC1〜6ヘテロアルキル（直鎖、分岐鎖）であり、各々は任意でシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、複素環、ヘテロアリール、ハロ、またはOC1〜3アルキルにより置換される、二機能性化合物。
【請求項１０】
W1が、
【化９】
2019530715.tif 000387
からなる群から選択される、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物または二機能性化合物。
【請求項１１】
W2が、
【化１０】
2019530715.tif 000388
からなる群から選択される、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物または二機能性化合物。
【請求項１２】
CLMが、セレブロンE3ユビキチンリガーゼに結合するイミド、チオイミド、アミド、またはチオアミドから誘導される化学基を含む、請求項9〜11のいずれか1項に記載の二機能性化合物。
【請求項１３】
前記化学基がフタルイミド基またはそのアナログもしく誘導体である、請求項12に記載の二機能性化合物。
【請求項１４】
前記CLMが、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、そのアナログ、そのアイソスター、またはその誘導体である、請求項9〜11のいずれか1項に記載の二機能性化合物。
【請求項１５】
前記CLMが、
【化１１】
2019530715.tif 000389
により表される化学構造を有し、
式中、
Wは、CH2、CHR、C=O、SO2、NHおよびN-アルキルからなる群から選択され；
各Xは、O、SおよびH2からなる群から独立して選択され；
Yは、CH2、−C＝CR’、NH、N-アルキル、N-アリール、N-ヘタリール、N-シクロアルキル、N-ヘテロシクリル、OおよびSからなる群から選択され；
Zは、O、SおよびH2からなる群から選択され；
GおよびG’は独立して、H、任意で置換される直鎖または分枝鎖アルキル（任意で置換される直鎖または分枝鎖。例えばR’で任意で置換される）、OH、R’OCOOR、R’OCONRR”、R’で任意で置換されるCH2-ヘテロシクリル、およびR’で任意で置換されるベンジルからなる群から選択され； 
Q1、Q2、Q3、およびQ4は独立して、R’、NまたはN-オキシドから独立して選択される基で任意で置換される炭素Cであり；
Aは、H、アルキル、シクロアルキル、ClおよびFの群から独立して選択され；
Rは、-CONR’R”、-OR’、-NR’R”、-SR’、-SO2R’、-SO2NR’R”、-CR’R”-、-CR’NR’R”-、(-CR’O)nR”、-アリール、-ヘタリール、-任意で置換される直鎖または分枝鎖アルキル、-シクロアルキル、-ヘテロシクリル、-P(O)(OR’)R”、-P(O)R’R”、-OP(O)(OR’)R”、-OP(O)R’R”、-Cl、-F、-Br、-I、-CF3、-CN、 -NR’SO2NR’R”、-NR’CONR’R”、-CONR’COR”、-NR’C(=N-CN)NR’R”、-C(=N-CN)NR’R”、-NR’C(=N-CN)R”、 -NR’C(=C-NO2)NR’R”、-SO2NR’COR”、-NO2、-CO2R’、-C(C=N-OR’)R”、-CR’=CR’R”、-CCR’、-S(C=O)(C=N-R’)R”、-SF5,  -R’NR’R”、(-R’O)nR”、または-OCF3を含み；
R’およびR’’は独立して、結合、H、任意で置換される直鎖もしくは分枝鎖アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘタリール、ヘテロシクリル、−C(＝O)Rからなる群から選択され、それら各々が任意で置換され；
【化１２】
2019530715.tif 000390
は、立体特異的（（R）または（S））または非立体特異的であり得る結合を表し；および
Rnは、官能基または原子を含み、
式中、nは、1〜10の整数であり、およびここで
nが1の場合、Rnは、リンカー基（L）に共有結合されるよう改変され、および
nが2、3、または4の場合、1個のRnが、リンカー基（L）に共有結合されるように改変され、そして任意のその他のRnは任意で、ABM、CLM、CLMと同じ化学構造を有する第二のCLM、CLM’、第二のリンカー、またはそれらの任意の複数または組み合わせに共有結合されるよう改変される、請求項9〜11のいずれか1項に記載の二機能性化合物。
【請求項１６】
前記CLMまたはULMが、以下により表される化学構造を有し：
【化１３】
2019530715.tif 000391
式中：
Wは、CH2、C=O、NHおよびN-アルキルからなる群から独立して選択され；
Rは、独立してH、メチル、アルキルから選択され；
【化１４】
2019530715.tif 000392
は、立体特異的（（R）または（S））または非立体特異的であり得る結合を表し；およびRnは、1〜4個の独立して選択された官能基または原子を含み、そして任意でその内の1つが改変されて、ABM、化学リンカー基（L）、ULM、CLM（またはCLM’）またはそれらの組み合わせに共有結合される、請求項9〜11または15のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１７】
前記リンカー基Ｌが、以下の式により表される化学構造単位を含む基であり：
-Aq-
式中、Aqは、CLM、ABM、またはその両方のうちの少なくとも1つに結合される基であり；および
qは1以上の整数であり、
式中、Aqは、結合、CRL1RL2、O、S、SO、SO2、NRL3、SO2NRL3、SONRL3、CONRL3、NRL3CONRL4、NRL3SO2NRL4、CO、CRL1=CRL2、C≡C、SiRL1RL2、P(O)RL1、P(O)ORL1、NRL3C(=NCN)NRL4、NRL3C(=NCN)、NRL3C(=CNO2)NRL4、0〜6個のRL1および／またはRL2基で任意で置換されるC3〜11シクロアルキル、0〜9個のRL1および／またはRL2基で任意で置換されるC5〜13
スピロシクロアルキル、0〜6個のRL1および／またはRL2基で任意で置換されるC3〜11 ヘテロシクリル、0〜8個のRL1および／またはRL2基で任意で置換されるC5〜13 スピロヘテロシクロアルキル、0〜6個のRL1および／またはRL2基で任意で置換されるアリール、0〜6個のRL1および／またはRL2基で任意で置換されるヘテロアリール、からなる群から選択され、式中、RL1またはRL2は各々独立して任意で他方の基に結合して、0〜4個のRL5基で任意で置換されるシクロアルキルおよび／またはヘテロシクリル部分を形成する；
RL1、RL2、RL3、RL4およびRL5は各々独立して、H、ハロ、C1〜8アルキル、OC1〜8アルキル、SC1〜8アルキル、NHC1〜8アルキル、N(C1〜8アルキル)2、C3〜11シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3〜11ヘテロシクリル、OC1〜8シクロアルキル、SC1〜8シクロアルキル、NHC1〜8シクロアルキル、N(C1〜8シクロアルキル)2、N(C1〜8シクロアルキル)(C1〜8アルキル)、OH、NH2、SH、SO2C1〜8アルキル、P(O)(OC1〜8アルキル)(C1〜8アルキル)、P(O)(OC1〜8アルキル)2、CC-C1〜8アルキル、CCH、CH=CH(C1-8アルキル)、C(C1〜8アルキル)=CH(C1〜8アルキル)、C(C1〜8アルキル)=C(C1〜8アルキル)2、Si(OH)3、Si(C1〜8アルキル)3、Si(OH)(C1〜8アルキル)2、COC1〜8アルキル、CO2H、ハロゲン、CN、CF3、CHF2、CH2F、NO2、SF5、SO2NHC1〜8アルキル、SO2N(C1〜8アルキル)2、SONHC1〜8アルキル、SON(C1〜8アルキル)2、CONHC1〜8アルキル、CON(C1〜8アルキル)2、N(C1〜8アルキル)CONH(C1〜8アルキル)、N(C1〜8アルキル)CON(C1〜8アルキル)2、NHCONH(C1〜8アルキル)、NHCON(C1〜8アルキル)2、NHCONH2、 N(C1〜8アルキル)SO2NH(C1〜8アルキル)、N(C1〜8アルキル) SO2N(C1〜8アルキル)2、NH SO2NH(C1〜8アルキル)、NH SO2N(C1〜8アルキル)2、NH SO2NH2である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物または請求項9〜16のいずれか1項に記載の二機能性化合物。
【請求項１８】
リンカー（Ｌ）が以下からなる群から選択される一般構造により表される基を含み：
-N(R)-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-、
-O-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-、
-O-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-；
-N(R)-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-；
-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-；
-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-；
【化１５】
2019530715.tif 000393
式中、m、n、o、p、q、およびrはそれぞれ独立して0、1、2、3、4、5、6であるが、ただし、その数がゼロであり、N-O結合またはO-O結合がない場合、RはH、メチルまたはエチルの群から選択され、XはHおよびFの群から選択され；
【化１６−１】
2019530715.tif 000394
【化１６−２】
2019530715.tif 000395
【化１６−３】
2019530715.tif 000396
【化１６−４】
2019530715.tif 000397
【化１６−５】
2019530715.tif 000398
【化１６−６】
2019530715.tif 000399
【化１６−７】
2019530715.tif 000400
式中、nおよびmはそれぞれ独立して、0、1、2、3、4、5、6であり、XはHまたはFである、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物または二機能性化合物。
【請求項１９】
リンカー（Ｌ）が、
【化１７−１】
2019530715.tif 000401
【化１７−２】
2019530715.tif 000402
【化１７−３】
2019530715.tif 000403
からなる群から選択される、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物または二機能性化合物。
【請求項２０】
前記リンカー（Ｌ）が以下の一般構造により表される基を含み：
【化１８】
2019530715.tif 000404
式中、mは2、3、4、5であってもよい、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物または二機能性化合物。
【請求項２１】
Lが、1〜10個のエチレングリコール単位を含む、アリールまたはフェニルで任意で置換されるポリエチレン基である、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物または二機能性化合物。
【請求項２２】
前記化合物が、複数のLCM、複数のABM、複数のリンカー、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物または二機能性化合物。
【請求項２３】
前記化合物が、実施例1〜625（表2〜7）、その塩、多形体、同位体誘導体、およびプロドラッグからなる群から選択されるものである、請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物または二機能性化合物。
【請求項２４】
前記化合物が表2〜7（すなわち実施例化合物1〜625）から選択される、請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物または二機能性化合物。
【請求項２５】
前記ABMが、以下からなる群から選択され：
【化１９−１】
2019530715.tif 000405
【化１９−２】
2019530715.tif 000406
式中：
RQ2は、H、ハロゲン、CH3またはCF3であり；および
RQ3はH、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、CN、C≡CH、C1〜6アルキル（直鎖、分岐鎖で、任意で1つ以上のハロ、C1〜6アルコキシルに置換される）、C1〜6アルコキシル（直鎖、分岐鎖で、任意で1つ以上のハロに置換される）、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、またはCF3であり；
Y3、Y4、Y5はそれぞれ独立して結合、O、NRY2、CRＹ1RY2、C=O、ヘテロアリール、またはアリールであり；
RY1、RY2はそれぞれ独立してHまたはC1〜6アルキル（直鎖、分岐鎖で、任意で1つ以上のハロ、C1〜6アルコキシル、環式または複素環式により置換される）であり；
RQはそれぞれ独立してH、C1〜Ｃ6アルキル（直鎖、分岐鎖で、任意で1つ以上のハロ、またはC1〜6アルコキシルにより置換される）であるか、または2個のRQが、それらが結合される原子とともに、0〜2個のヘテロ原子を含む3〜8員の環系を形成し；および
Xは、NまたはCである、請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物または二機能性化合物。
【請求項２６】
前記ABMが、
【化２０−１】
2019530715.tif 000407
【化２０−２】
2019530715.tif 000408
【化２０−３】
2019530715.tif 000409
【化２０−４】
2019530715.tif 000410
【化２１−１】
2019530715.tif 000411
【化２１−２】
2019530715.tif 000412
【化２１−３】
2019530715.tif 000413
からなる群から選択される、請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物または二機能性化合物。  
【請求項２７】
請求項1〜26のいずれかに記載の化合物または二機能性化合物の有効量と、薬学的に許容可能な担体を含む組成物。
【請求項２８】
前記組成物が、少なくとも1つの追加生物活性剤をさらに含有する、請求項27に記載の組成物。
【請求項２９】
前記生物活性剤が抗癌剤である、請求項28に記載の組成物。
【請求項３０】
請求項1〜26 のいずれか1項に記載の少なくとも2つの異なる化合物の有効量を含む治療用組成物。
【請求項３１】
対象において疾患または障害を治療する方法であって、薬学的に許容可能な担体と、請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物または二機能性化合物の有効量を含む組成物を、その必要のある対象に投与する工程を含み、前記化合物は、前記疾患または障害の少なくとも1つの症状の治療または改善に有効である、方法。
【請求項３２】
前記疾患または障害が、癌またはケネディ病またはその両方である、請求項31に記載の方法。
【請求項３３】
前記癌が、前立腺癌である、請求項32に記載の方法。
【請求項３４】
前記組成物がさらに、少なくとも1つの追加の抗癌剤の有効量を含む、請求項31〜33のいずれか1項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は2016年10月11日に出願された米国仮特許出願第62/406,888号、および2017年7月3日に出願された米国仮特許出願第62/528,385号の優先権を主張し、それら出願すべて参照によりその全体ですべての目的に対し本明細書に組み込まれる。
【０００２】
連邦政府による資金提供を受けた研究に関する記載
本発明は、国立癌研究所（National Cancer Institute）による助成金番号1R44CA203199-01に基づく政府支援で行われた。政府は本発明において一定の権利を有する。
【０００３】
参照による組み込み
米国特許出願番号第14/686,640号、2015年4月14日出願、米国特許出願公開第2016/0058872号として公開。米国特許出願第14/792,414号、2015年7月6日出願、米国特許出願公開第2015/0291562号として公開。米国特許出願14/371,956号、2014年7月11日出願、米国特許出願公開第2014/0356322号として公開。米国特許出願第15/074,820号、2016年3月18日出願、米国特許出願公開第2016/0272639号として公開。これら特許出願は、その全体で本明細書に組み込まれる。さらに、本明細書に引用されるすべての参照文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００４】
本明細書は、イミド系化合物を提供するものであり、当該化合物を含む二機能性化合物、およびその使用に関する関連方法を含む。当該二機能性化合物は、標的ユビキチン化の調節因子として有用であり、特に、本開示による二機能性化合物によって分解および／または別手段により阻害される様々なポリペプチドおよび他のタンパク質に関して有用である。特定の態様では、当該二機能性化合物は、セレブロンＥ3ユビキチンリガーゼ（ＣＲＢＮ）に結合するセレブロンE3ユビキチンリガーゼ結合部分、標的タンパク質（例えばアンドロゲン受容体）に結合する標的タンパク質結合部分、および任意で当該セレブロン結合部分と標的タンパク質結合部分を連結させるリンカー部分を含む。これらの化合物は、標的タンパク質／ポリペプチドがユビキチンリガーゼに近接して配置されて、そのタンパク質（例えば、アンドロゲン受容体）の分解（および阻害）に影響を与えるような様式で作用する。
【背景技術】
【０００５】
ほとんどの低分子薬剤は、酵素または受容体に密接に、および明確に定められたポケットにおいて結合する。一方で低分子化合物を使用してタンパク質-タンパク質相互作用を標的とすることは困難であることが良く知られており、その理由は、タンパク質の接触表面が大きいこと、および関与するのが浅い溝状または平坦なインターフェースであるためである。E3ユビキチンリガーゼ（そのうちの数百がヒトにおいて公知である）は、ユビキチン化に基質特異性を与える。ゆえに、特定のタンパク質基質に対する特異性があり、汎用的なプロテアソームの阻害剤よりもさらに魅力的な治療標的である。E3リガーゼのリガンドの開発は、タンパク質−タンパク質の相互作用を破壊せざるを得ないという事実があるために部分的には困難であることが判明している。しかしながらこれらのリガーゼに結合する特定のリガンドが近年になり開発された。例えば、最初の低分子E3リガーゼ阻害剤であるナトリンの発見以来、E3リガーゼを標的とするさらなる化合物が報告されているが、未だこの分野は未開発である部分が多い。
【０００６】
治療剤としての潜在性があるE3リガーゼの1つは、ヒトにおいてＣＲＢＮ遺伝子によってコードされるタンパク質であるセレブロン（Cereblon）である。CRBNのオルソログは、
植物からヒトまで高度に保存されており、このことはその生理学的な重要性を明確に示すものである。セレブロンは、損傷を受けたＤＮＡ結合タンパク質1（ＤＤＢ1）、カリン（Cullin）−4Ａ（CUL4A）、およびカリン1（Cullins1）調節因子（ROC1）とのＥ3ユビキチンリガーゼ複合体を形成する。この複合体は多数の他のタンパク質をユビキチン化する。完全には解明されていないメカニズムを介して、標的タンパク質のセレブロンユビキチン化は、線維芽細胞成長因子8（ＦＧＦ8）および線維芽細胞成長因子10（ＦＧＦ10）のレベル増加をもたらす。ＦＧＦ8は次に、例えば四肢および耳胞の形成などの多数の発生プロセスを調節する。このユビキチンリガーゼ複合体が胚において四肢成長に重要であるということが最終的な結論である。セレブロンが存在しない状況下では、DDB1はDDB2と複合体を形成し、ＤＮＡ損傷結合タンパク質として機能する。
【０００７】
サリドマイドは多くの免疫学的適応症の治療に対して承認されており、そして多発性骨髄腫を含む特定の新生物疾患の治療に対しても承認されている。多発性骨髄腫に加えて、サリドマイドおよびそのいくつかのアナログも現在、様々な種類の他のタイプの癌治療における用途に関し、調査中である。サリドマイドの抗腫瘍活性の正確なメカニズムはまだ解明中であるが、血管形成を阻害することが知られている。イミド類の生物学的性質を検討する近年の文献としては、Lu et al. Science 343, 305 (2014)およびKronke et al. Science 343, 301 (2014)が挙げられる。
【０００８】
意義深いことには、サリドマイドおよびそのアナログ、例えば、ポモリナミオド（pomolinamiode）およびレナリノミド（lenalinomide）は、セレブロンに結合することが知られている。これらの剤はセレブロンに結合し、複合体の特異性を変化させて、多発性骨髄腫の増殖に必須の転写因子であるIkaros（ＩＫＺＦ1）とAiolos（ＩＫＺＦ3）のユビキチン化と分解を誘導する。実際に多発性骨髄腫の治療においてセレブロンの発現の高さとイミド系薬剤の有効性の増加は関連している。
【０００９】
アンドロゲン受容体（AR）は、例えばテストステロンおよびジヒドロテストステロンなどのアンドロゲン類により活性化される核ホルモン受容体ファミリーに属している(Pharmacol. Rev. 2006, 58(4), 782-97; Vitam. Horm. 1999, 55:309-52）。アンドロゲンが存在しない状況下ではARは細胞質中でヒートショックタンパク質90（Hsp90）に結合されている。アンドロゲンがARに結合すると、その立体構造が変化してHsp90からARが放出され、核局在化シグナル（NLS：Nuclear Localization Signal）が露出される。後者によりARが核内に移行することが可能となり、そこでARは転写因子として作用して雄性の性的特性に関与する遺伝子の発現を促進する(Endocr. Rev.1987, 8(1):1-28; Mol. Endocrinol.2002, 16(10), 2181-7)。AR欠損症は、以前には精巣性女性化症と呼ばれていたアンドロゲン不応症を誘発する。
【００１０】
ARは雄性の性的特性の発生に関与するが、前立腺癌を含む特定の形態の癌においては癌遺伝子であることもよく報告されている(Endocr. Rev.2004, 25(2), 276-308)。一般的に測定されているAR活性の標的遺伝子は、分泌型前立腺特異抗原（ＰＳＡ）タンパク質である。前立腺癌の現在の治療レジメンには、2つの方法によるアンドロゲン−ＡＲ軸の阻害が含まれる。1つ目の方法は、アンドロゲン減少に頼る方法であり、2つ目の方法は、AR機能の阻害を目的としている(Nat. Rev. Drug Discovery, 2013, 12,823-824)。効果的な標的治療が開発されているにもかかわらず、多くの患者は抵抗性を発現させ、疾患が進行する。前立腺癌治療に対する代替的な方法には、ＡＲタンパク質の除去が含まれる。ARは多くの型の前立腺癌で腫瘍形成の重要な誘導物質であるため、その排除は治療上有益な反応を生じさせるはずである。
【００１１】
疾患、特に癌、前立腺癌、およびケネディ病に対する効果的な治療に関する継続的なニーズが当分野に存在する。しかしながら、例えば転写因子などは、非特異的作用があり、
特定の種類のタンパク質全体を標的とし、および調節することができないために、これが未だに効果的な抗癌剤の開発の障害となっている。ゆえにセレブロンの基質特異性を活性化し、または増強すると同時に、広範なタンパク質種が標的となり、特異的に調節され得るように「調節可能な」低分子治療剤は、治療剤として非常に有用である。
【発明の概要】
【００１２】
本開示は、二機能性化合物、およびその使用方法を記載するものであり、当該化合物は、内在性タンパク質をE3ユビキチンリガーゼへとリクルートし、分解するよう機能する。特に本開示は二機能性またはタンパク質分解性の標的化キメラ（PROTAC：proteolysis targeting chimeric）化合物を提供するものであり、当該化合物は様々なポリペプチドおよび他のタンパク質（例えばアンドロゲン受容体など）の標的ユビキチン化の調節因子としての有用性が見いだされ、それらポリペプチドおよび他のタンパク質は本明細書に記載される二機能性化合物によって分解および／または別手段により阻害される。本明細書に提供される化合物の利点は、広範な薬理活性がある可能性があり、事実上、すべてのタンパク質種またはファミリーからの標的ポリペプチドの分解／阻害と調和する。さらに本明細書は癌、例えば、前立腺癌およびケネディ病を含む疾患状態の治療または改善のために、本明細書に記載される化合物の有効量を使用する方法を提供する。
【００１３】
ゆえに1つの態様において本開示は、本明細書に記載の新規のイミド系化合物を提供する。
【００１４】
さらなる態様において本開示は二機能性またはPROTAC化合物を提供するものであり、当該化合物は、E3ユビキチンリガーゼ結合部分（すなわち、E3ユビキチンリガーゼに対するリガンド、または「ＵＬＭ」基）と、標的タンパク質に結合する部分（すなわちタンパク質／ポリペプチド標的化リガンド、または「PTM」基）を含み、それにより当該標的のタンパク質／ポリペプチドはユビキチンリガーゼに近接して配置され、当該タンパク質の分解（および阻害）作用が発揮される。好ましい実施形態において、ULMはセレブロンＥ3ユビキチンリガーゼ結合部分（すなわち、「ＣＬＭ」）である。例えば、二機能性化合物の構造を以下のように示すことができる：
ＰＴＭ−ＣＬＭ。
【００１５】
本明細書において例示されるＰＴＭ部分およびＣＬＭ部分のそれぞれの位置、ならびにそれらの数は例示としてのみ提供されており、いかなる方法でも当該化合物を限定することは意図されていない。当業者により理解されるように、本明細書に記載される二機能性化合物は、それぞれの機能性部分の数および位置を所望により変化させ得るように合成され得る。
【００１６】
特定の実施形態では、二機能性化合物は化学リンカー（Ｌ）をさらに含んでもよい。本実施例において二機能性化合物の構造は以下のように示すことができる：
PTM - L - CLM、
式中、ＰＴＭはタンパク質／ポリペプチド標的化部分であり、Ｌは化学リンカー部分、またはPTMとCLMを連結させる結合であり、ＣＬＭはセレブロンＥ3ユビキチンリガーゼ結合部分である。
【００１７】
特定の好ましい実施形態においてＥ3ユビキチンリガーゼはセレブロンである。ゆえに特定の追加実施形態において二機能性化合物のＣＬＭは、例えばイミド、アミド、チオアミド、チオイミド由来部分などの化学的部分を含む。追加実施形態においてＣＬＭはフタルイミド基またはそのアナログもしくは誘導体を含む。さらなる追加実施形態においてＣＬＭはフタルイミド−グルタルイミド基またはそのアナログもしくは誘導体を含む。さらに他の実施形態においてＣＬＭは、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、および
そのアナログまたは誘導体からなる群の1つを含む。
【００１８】
特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、複数のＣＬＭ、複数のＰＴＭ、複数の化学リンカー、またはそれらの組み合わせを含む。
【００１９】
一般構造は例示であり、それぞれの部分は、例えばそれぞれCLM-L-PTM、およびPTM-L-CLMなど、任意の望ましい順序または構成で空間的に配置され得ることが理解されるであろう。
【００２０】
特定の実施形態においてＰＴＭはＡＲ結合部分（ＡＢＭ：AR binding moieties）である。特定の実施形態においてABMは、以下の構造から選択される：
【００２１】
【化１】
2019530715.tif 000003
【００２２】
式中：
Ｗ1は、アリール、ヘテロアリール、二環式、または二複素環式であり、それぞれ独立して1つ以上のH、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、CN、C≡CH、C1〜6アルキル（任意で置換される直鎖、分岐鎖。例えば、1つ以上のハロ、C1〜6アルコキシルで任意で置換される）、C1〜6 アルコキシル（任意で置換される直鎖、分岐鎖。例えば、1つ以上のハロにより任意で置換される）、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、またはCF3により置換される；
Y1、Y2はそれぞれ独立してNRＹ1、O、Sである；
Y3、Y4、Y5はそれぞれ独立して結合、O、NRY2、CRＹ1RY2、C=O、C=S、SO、SO2、ヘテロアリール、またはアリールである；
Qは、0〜4個のヘテロ原子を伴う3〜6員の脂環式環または芳香族環であり、任意で0〜6個のRQで置換され、各RQは独立してH、C1〜6アルキル（任意で置換される直鎖、分岐鎖。例えば、1つ以上のハロ、C1〜6アルコキシルで任意で置換される）、ハロゲン、C1〜6 アルコキシであるか、または2個のRQ基はそれらが結合される原子とともに0〜2個のヘテロ原子を含む3〜8員の環系を形成する）；
R1、R2、Ra、Rb、RY1、RY2は各々独立して、H、C1〜6アルキル（任意で置換される直鎖、分枝鎖。例えば1つ以上のハロ、C1〜6アルコキシルで任意で置換される）、ハロゲン、C1〜6アルコキシ、環式、複素環式であるか、またはR1、R2はそれらが結合される原子とともに0〜2個のヘテロ原子を含む3〜8員の環系を形成する）；
Ｗ2は結合、C1〜6アルキル、C1〜6ヘテロアルキル、O、C1〜6脂環式、複素環式、アリール、ヘテロアリール、二複素環式、ビアリール、またはビヘテロアリールであり、各々は任意で1〜10個のRW2により置換される；
各RW2は独立してH、ハロ、C1〜6アルキル（任意で置換される直鎖、分岐鎖。例えば1つ以上のFで任意で置換される）、C1〜6 ヘテロアルキル（任意で置換される直鎖、分岐鎖）、-ORW2A、C3〜6シクロアルキル、C4〜6シクロヘテロアルキル、OC1〜3アルキル（任意で置換される。例えば、1つ以上の-Fにより任意で置換される）、C1〜6脂環式（任意で置換される）、複素環式（任意で置換される）、アリール（任意で置換される）、またはヘテロアリール（任意で置換される）、二環式ヘテロアリールまたはアリール、OH、NH2、NRＹ1RY2、CNである；
RW2Aは、H、C1〜6アルキル（直鎖、分岐鎖）、またはC1〜6ヘテロアルキル（直鎖、分岐鎖）であり、各々は任意でシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、複素環、ヘテロアリール、ハロ、またはOC1〜3アルキルにより置換される、化合物。
【００２３】
追加の態様において本明細書は、本明細書に記載の化合物またはその塩型の有効量、および薬学的に許容可能な担体を含む治療用組成物を提供する。治療用組成物は、患者または対象、例えばヒトなどの動物においてタンパク質の分解を調節し、当該分解されたタンパク質を介して調節される症状もしくは状態の治療または改善に使用することができる。特定の実施形態において本明細書に記載の治療用組成物は、疾患、例えば、癌の治療また
は改善を目的として、対象のタンパク質の分解および／または阻害を行うために使用されてもよい。さらに別の態様において本開示は、細胞中の標的タンパク質をユビキチン化／分解する方法を提供する。特定の実施形態において本方法は、好ましくはリンカー部分を介して連結されるCLMとPTMを含む、本明細書に記載の二機能性化合物を投与することを含み、この場合においてCLMはPTMに結合されており、CLMはユビキチン経路タンパク質（例えばユビキチンリガーゼ、好ましくはセレブロンなどのE3ユビキチンリガーゼ）を認識し、PTMは標的タンパク質を認識することにより、標的タンパク質がユビキチンリガーゼに近接して配置されたときにその標的タンパク質の分解が生じ、それに伴い標的タンパク質の作用の低下／阻害が生じ、タンパク質レベルの制御がもたらされる。本開示によりもたらされるタンパク質レベルの制御は、症状または状態の治療を提供するものであり、これは患者細胞中のそのタンパク質のレベルを低下させることによって標的タンパク質を介して調節される。
【００２４】
追加の態様において本明細書は、CLMの結合アフィニティを評価する（すなわち、決定および／または測定する）方法を提供する。特定の実施形態において本方法は、例えばフタルイミド基、フタルイミド−グルタルイミド基、誘導体化サリドマイド、誘導体化レナリドミドまたは誘導体化ポマリドミドなどのイミド部分を有する剤または化合物などの被験薬剤または対象化合物を提供すること、そしてセレブロンに結合する、および／またはセレブロンの活性を阻害することが知られている剤または化合物と比較して、被験薬剤または化合物のセレブロン結合アフィニティおよび／またはセレブロン阻害活性を比較すること、を含む。
【００２５】
さらに別の態様において本明細書は、例えばヒトなどの動物などの対象または患者において、疾患、障害もしくはその症状を治療または改善する方法を提供するものであり、当該方法は、本明細書に記載の化合物またはその塩型の治療有効量などの有効量と、薬学的に許容可能な担体を含む組成物をその必要のある対象に投与することを含み、この場合において当該組成物は、対象において疾患もしくは障害またはその症状の治療または改善に有効である。
【００２６】
別の態様において本明細書は、本開示による化合物を使用して生物的システムにおいて対象タンパク質の分解効果を特定する方法を提供する。
【００２７】
有用性に関する前述の全般的な記載は、例示の目的でのみ提示するものであり、本開示および添付の請求の範囲を限定することは意図されない。本開示の組成物、方法、およびプロセスに関連する追加の目的および利点は、請求の範囲、詳細な説明、および実施例を鑑みることで当分野の当業者には明らかであろう。例えば、本発明の様々な態様および実施形態は多くの組み合わせで使用することができ、それらすべてが本明細書により明示的に予期される。これらの追加的な有益な目的および実施形態は、本開示の範囲内に明示的に含まれる。本発明の背景を解説するために、および特定の場合には実施に関して追加の詳細を提供するために使用される公表文献および他のマテリアルは参照により組み込まれる。
【００２８】
該当する場合、または具体的に除外されない場合、本明細書に記載の実施形態の任意の1つは、任意の他の1つ以上の実施形態と、たとえ当該実施形態が本開示の異なる態様の元で記載されていたとしても、組み合わせが可能であることが予期される。ゆえに有用性に関する前述の全般的な記載は、例示の目的でのみ提示するものであり、本開示および添付の請求の範囲を限定することは意図されない。本開示の組成物、方法、およびプロセスに関連する追加の目的および利点は、請求の範囲、詳細な説明、および実施例を鑑みることで当分野の当業者には明らかであろう。例えば本開示の様々な態様および実施形態は多くの組み合わせで使用することができ、それらすべてが本明細書により明示的に予期される
。これらの追加的な有益な目的および実施形態は、本開示の範囲内に明示的に含まれる。本開示の背景を解説するために、および特定の場合には実施に関して追加の詳細を提供するために使用される公表文献および他のマテリアルは、参照により組み込まれる。
【００２９】
本明細書の一部に組み込まれ、その一部を形成する添付図面は、本開示のいくつかの実施形態を図示し、明細書の記載とともに本開示の原理を説明する役割を果たす。図面は、本開示の実施形態の解説の目的のためのみであり、本発明を限定すると解釈されるものではない。本発明のさらなる目的、特徴および利点は、本開示の例示的実施形態を示す添付図面と併せて、以下の詳細な説明から明白となるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１Ａ】PROTAC機能の全般的な原則に関する図解。図1A：例示的なＰＲＯＴＡＣは、アンドロゲン受容体標的化部分（ＡＢＭ； 暗い網掛けの長方形）、例えばセレブロンE3ユビキチンリガーゼ結合部分などＥ3ユビキチンリガーゼ結合部分（ＣＬＭ； 明るい網掛けの三角形）、およびABMとCLMを結合させる、または連結させるリンカー部分（Ｌ； 黒線）を含む（本明細書に記載される場合、Lは、存在しないか、または結合であるか、または化学リンカー部分であってもよい）。
【図１Ｂ】図1B本明細書に記載のPROTACの機能的な用途を図示する。簡潔に述べると、ＣＬＭはセレブロンＥ3ユビキチンリガーゼを認識して結合し、ＡＢＭはアンドロゲン受容体に結合してリクルートし、それをセレブロンＥ3ユビキチンリガーゼに近接するように持ってくる。典型的には、E3ユビキチンリガーゼは、E2ユビキチン結合タンパク質と複合体化され、単独でまたはE2タンパク質を介して、標的タンパク質上のリシンへの、イソペプチド結合を介したユビキチン結合を触媒する（暗色の円）。ポリユビキチン化されたタンパク質（右端）はその後、細胞のプロテオソーム機構による分解の標的とされる。
【図２】[図２−１]〜[図２−３６]表2には、例示的化合物1〜75、ならびに各例示的化合物を作製するために使用され得る一般スキームが含まれる。表2には、例示的な各化合物のDC50、Dmax、M/Z+、および1H NMRデータもさらに含まれる。DC50（μM)カテゴリー（LNCaPおよび／またはVCaP細胞におけるAR分解 ELISA）:A<1nM；B:1〜10nM；C:10〜100nM；D: >100nM。Dmaxカテゴリー（LNCaPおよび／またはVCaP細胞におけるAR分解−最大阻害（％）AR ELISA）:A>50%; B <50%。
【図３】[図３−１]〜[図３−１６９]表3には、例示的化合物76〜398、ならびに各例示的化合物を作製するために使用され得る一般スキームが含まれる。表3には、例示的な各化合物のDC50、M/Z+、および1H NMRデータもさらに含まれる。DC50（μM)カテゴリー（LNCaPおよび／またはVCaP細胞におけるAR分解 ELISA）:A<1nM；B:1〜10nM；C:10〜100nM；D: >100nM。
【図４】[図４−１]〜[図４−１２]表4には、例示的化合物399〜427、ならびに各例示的化合物を作製するために使用され得る一般スキームが含まれる。表4には、例示的な各化合物のDC50、Dmax（％）、M/Z+、および1H NMRデータもさらに含まれる。DC50（μM)カテゴリー（LNCaPおよび／またはVCaP細胞におけるAR分解 ELISA）:A<1nM；B:1〜10nM；C:10〜100nM；D: >100nM。
【図５】[図５−１]〜[図５−１１]例示的化合物428〜452を含む表5。表5には、例示的な各化合物のDC50、Dmax（％）、M/Z+、および1H NMRデータもさらに含まれる。DC50（μM)カテゴリー（LNCaPおよび／またはVCaP細胞におけるAR分解 ELISA）:A<1nM；B:1〜10nM；C:10〜100nM；D: >100nM。
【図６】[図６−１]〜[図６−２８]例示的化合物453〜528を含む表6。表6には、例示的な各化合物のDC50、Dmax、M/Z+、および1H NMRデータもさらに含まれる。DC50（μM)カテゴリー（LNCaPおよび／またはVCaP細胞におけるAR分解 ELISA）:A<1nM；B:1〜10nM；C:10〜100nM；D: >100nM。Dmaxカテゴリー（LNCaPおよび／またはVCaP細胞におけるAR分解−最大阻害（％）AR ELISA）:A>50%; B <50%。
【図７】[図７−１]〜[図７−１６７]例示的化合物529〜625を含む表7。表7には、例示的な各化合物のDC50、M/Z+、および1H NMRデータもさらに含まれる。DC50（μM)カテゴリー（LNCaPおよび／またはVCaP細胞におけるAR分解 ELISA）:A<1nM；B:1〜10nM；C:10〜100nM；D: >100nM。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
以下は、本発明の実施において、当分野の当業者を補助するために提供される詳細な説明である。当分野の当業者であれば、本開示の趣旨または範囲から逸脱することなく、本明細書に記載の実施形態の修正および変更を行い得る。本明細書において言及されるすべての公表文献、特許出願、特許、図面およびその他の参考文献は、参照によりその全体が明示的に組み込まれる。
【００３２】
本明細書は、本明細書に記載のキメラ構築体（例えばPROTAC）によりE3ユビキチンリガーゼタンパク質と標的タンパク質が近接して配置されると、E3ユビキチンリガーゼタンパク質が標的タンパク質、特にアンドロゲン受容体をユビキチン化することができるという驚くべき予想外の発見に関連しており、ここで当該キメラ構築体において、E3ユビキチンリガーゼタンパク質に結合する部分は、アンドロゲン受容体標的タンパク質に結合する部分に例えば共有結合などにより結合されている。したがって本明細書は、選択された標的タンパク質、例えばアンドロゲン受容体のユビキチン化と分解を目的とした化合物、当該化合物を含む組成物、およびその関連使用方法を提供する（図1Aおよび図1Bを参照）。
【００３３】
本明細書は特定の態様において、米国特許出願公開第2014/0356322A1、2015/0291562A1号、及び2016/0214972A1に関連するものである。それら特許出願は全てが参照により全ての目的に対して本明細書に組み込まれる。
【００３４】
別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学的用語は、本開示が属する分野の当業者によって一般的に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書で使用される専門用語は、特定の実施形態の解説のみを目的としており、本発明を限定することは意図されていない。
【００３５】
値の範囲が提供される場合、文脈により明白に別段の指定が無い限り（例えばある数の炭素原子を含有する基の場合、当該範囲内におさまる各炭素原子数が提供される）、その範囲および任意の他の指定範囲の上限と下限の間の、下限単位の十分の一までの各介在値、またはその指定範囲の間の値が本発明範囲内に包含されることを理解されたい。これらのより小さな範囲の上限および下限が独立してより小さな範囲に含まれてもよく、これも本発明内に包含され、指定範囲中の任意の具体的に除外される境界値となる。指定範囲が境界値の1つまたは両方を含む場合、それら含まれる境界値のいずれか、両方を除外する範囲も本発明に含まれる。
【００３６】
以下の用語は、本開示を説明するために使用される。本明細書において用語が具体的に定義されていない場合、その用語は、本発明の説明においてその使用に関連して当該用語を適用する当業者により当分野において認識されている意味が与えられる。
【００３７】
本明細書において使用される場合、「a」および「an」という冠詞は、文脈により明白に別段の示唆が無い限り、当該冠詞の文法的客体のうちの1つまたは1つ以上（すなわち少なくとも1つ）を指すように本明細書において使用される。一例として、「要素」は1つの要素または複数の要素を意味する。
【００３８】
本明細書および請求の範囲において本明細書に使用される場合、「および／または」という語句は、そのように結合される要素のうちの「いずれか、または両方」を意味すると理解されたい。すなわち、一部の例では要素は結合して存在し、他の例では結合せずに存
在する。「および／または」を用いて列記された複数の要素は、同じように解釈されるべきである。すなわち、要素の「1つ以上」がそのように結合されている。「および／または」条項により具体的に特定された要素以外の他の要素が、それら具体的に特定された要素との関連性の有無に関係なく、任意に存在し得る。したがって、非限定的な例として、例えば「含む」などの非限定的文言と併せて使用される場合、「Aおよび／またはB」という言及は、1つの実施形態においては、Aのみを指し（任意でB以外の要素を含む）、別の実施形態においてはBのみを指し（任意でA以外の要素を含む）、さらに別の実施形態においてはAとBの両方を指す（任意で他の要素を含む）。
【００３９】
本明細書および請求の範囲において本明細書で使用される場合、「または」は、上記に定義される「および／または」と同じ意味を有すると理解されるべきである。例えば、リスト内の項目を分離するときに、「または」または「および／または」は包括的なものとして解釈されるものとする。すなわち、多くの要素、または要素のリストのうちの少なくとも1つを含むが、複数も含み、そして任意で列記されていない追加の項目も含む。例えば「〜の内のただ1つ」、または「〜の内の正確に1つ」、または請求項において使用される場合には「〜からなる」など、反対を明確に示唆される用語のみが、多くの要素、または要素のリストのうちの正確に1つの要素の含有を指す。概して本明細書に使用される場合、「または」という用語は、例えば「いずれか」、「〜のうちの1つ」、「〜のうちの1つのみ」、または「〜のうちの正確に1つ」などの排他的な用語が先行する場合にのみ排他的な選択肢（すなわち「1つまたはその他であるが、両方ではない」）を示すものと解釈されるべきである。
【００４０】
本明細書で使用される場合、「約」という用語、およびこれに類するものは、数値または範囲と関連して、実施上、および／または理論上の制限を起因として、当分野で認識され、許容される特定のレベルの変動が存在するという事実を反映する。例えば、特定のデバイスの操作および／または測定が行われる方法に本来備わる差異を起因とする軽微な変動が許容される。上記に従って、「約」という語句は通常、標準偏差または標準誤差内の値を包含するように使用される。
【００４１】
請求の範囲、ならびに明細書において、「含む（comprising）」、「含有する（including）」、「担持する(carrying)」、「有する（having）」「含有する（containing）」、「含む（involving）」、「保持する(holding)」、「構成される(composed of)」などのすべての移行句は、非限定である、すなわちそれらを含むが限定されないことを意味すると理解されたい。「〜からなる（consisting of）」および「本質的に〜からなる（consisting essentially of）」という移行句のみ、それぞれ限定的または半限定的な移行句であるものとし、このことは米国特許審査基準のセクション2111.03に記載されている。
【００４２】
本明細書において使用される場合、明細書および請求の範囲において、1つ以上の要素のリストに関し、「少なくとも1つ」という語句は、要素リスト中のいずれか1つ、または複数の要素から選択される少なくとも1つの要素を意味すると理解されるべきであるが、要素リスト内に具体的に列記されるすべての要素のうちの少なくとも1つを必ずしも含むものではなく、要素リスト中の要素の任意の組み合わせを除外するものではない。さらにこの定義は、「少なくとも1つ」という語句が指す要素リスト内で具体的に特定された要素以外にも、具体的に特定されたそれら要素の関連性の有無にかかわらず、任意で要素が存在し得ることを許容する。したがって非限定的な例として、「AおよびBのうちの少なくとも1つ」（または同等に「AまたはBのうちの少なくとも1つ」、または同等に「Aおよび／またはBのうちの少なくとも1つ）は、1つの実施形態において、任意で複数のAを含む少なくとも1つのAを指し、Bは存在しない（任意でB以外の要素を含む）。別の実施形態においては、任意で複数のBを含む少なくとも1つのBを指し、Aは存在しない（任意でA以外の要素を含む）。さらに別の実施形態においては、任意で複数のAを含む少なくとも1つのA
と、任意で複数のBを含む少なくとも1つのBを指す（任意で他の要素を含む）。
【００４３】
本明細書に記載される複数の工程または動作を含む特定の方法において、当該方法の工程まだは動作の順序は、文脈より別段の示唆が無い限り、当該方法の工程まだは動作が列挙される順序に必ずしも限定されない。
【００４４】
「共投与」および「共投与すること」または「併用療法」という用語は、患者においてある程度、好ましくは有効量で同時に治療剤が存在しているのであれば、同時投与（2つ以上の治療剤を同時に投与すること）、および時間を変えた投与（1つ以上の治療剤を、追加の治療剤の投与のときとは異なるときに投与すること）の両方を指す。特定の好ましい態様において、本明細書に記載の本化合物の1つ以上が、特に抗癌剤を含む、少なくとも1つの追加生物活性剤と併用して共投与される。特に好ましい態様において、化合物の共投与により、抗癌活性を含む相乗作用的な活性および／または治療がもたらされる。
【００４５】
「有効な」という用語は、その意図された用途背景において使用される場合、かかる治療、またはかかる治療の投与を必要としている対象において、状態、障害または病態の症状を予防、発生を阻害、改善、遅延または治療を発揮させる、またはそれらに対して充分な（ある程度、好ましくは全ての症状を緩和する）、活性薬剤成分の量／用量を意味し得るが、これに限定されない。有効なという用語は、その他すべての有効量または有効濃度用語、例えば、「有効量／用量」、「薬学的に有効な量／用量」、または「治療上有効な量／用量」などを含み、それらは本出願で別途記載または使用される。
【００４６】
有効量は、疾患の種類および重症度、使用される組成物、投与経路、治療される哺乳動物のタイプ、検討中の具体的な哺乳類の身体的特徴、同時併用療法、および医療技術分野の当業者が認識するであろう他の因子に依存する。正確な量は、公知の技術を使用して、当分野の当業者によって確認可能である（例えば、Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (vols. 1-3, 1992); Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical
Compounding (1999); Pickar, Dosage Calculations (1999); and Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2003, Gennaro, Ed., Lippincott, Williams & Wilkinsを参照)。
【００４７】
「薬理学的組成物」、「治療用組成物」、「治療用製剤」または「薬学的に許容可能な製剤」という用語は、限定されないが、本開示により提供される剤の効果的な分布を可能にする組成物または製剤を意味するものであり、それらは、所望の活性に最も適した身体的な位置への投与（例えば全身投与）に適した形態である。
【００４８】
「薬学的に許容可能」または「薬理学的に許容可能」という用語は、必要に応じて、動物またはヒトに投与されたときに有害な反応、アレルギー反応、または他の望ましくない反応を生じさせない実体および組成物を意味し得るが、これに限定されない。
【００４９】
「薬学的に許容可能な担体」または「薬理学的に許容可能な担体」という用語は、医薬の投与と適合する任意の溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張性および吸収性の遅延剤などを意味し得るがこれらに限定されない。適切な担体は、当分野の標準的な参照書であるRemington's Pharmaceutical Sciencesの最新版に記載されており、当該文献は参照により本明細書に組み込まれる。そのような担体または希釈剤の好ましい例としては、限定されないが、水、生理食塩水、フィンガー溶液、デキストロース溶液、および5％ヒト血清アルブミンが挙げられる。固定油などのリポソームおよび非水性ビヒクルも使用され得る。薬学的に活性な物質に対してそのような媒体および剤を使用することは、当分野で公知である。従来の媒体または剤が活性化合物と適合しない場合を除き、組成物中のそれらの使用は予期される。補助的な活性化合物も組成物に組み込まれ得
る。
【００５０】
「全身投与」という用語は、例えば、経腸または非経口投与などであり、剤を全身分布させ、血流中で薬剤が全身吸収または蓄積された後、体中に分布される投与経路を指す。適切な形態は、部分的には用途、または例えば経口、経皮または注射によるなど侵入経路に依存する。そのような形態は、組成物または製剤が標的細胞に到達することを阻害してはならない（すなわち、負に荷電したポリマーが、細胞への送達に望ましい）。例えば血流中に注入される薬理学的組成物は、可溶性でなくてはならない。その他の因子も当分野に公知であり、例えば組成物または製剤がその効果を発揮するのを阻害する毒性および形態などの検討事項が挙げられる。全身吸収がもたらされる投与経路としては限定されないが、静脈内、皮下、腹腔内、吸入、経口、肺内、および筋肉内が挙げられる。循環系への薬剤の侵入速度は、分子量または大きさの関数であることが示されている。本開示の化合物を含むリポソームまたはその他の薬物担体の使用は、例えば、網状内皮系（RES：reticular endothelial system）の組織などの特定の組織型で薬剤が局在化する可能性がある。リンパ球およびマクロファージなどの細胞の表面と薬剤の結合を促進することができるリポソーム製剤も有用である。
【００５１】
「局所投与」という用語は、例えば病変部位または罹患部位に対して約10cm以内などの適切な、または近接した部位に剤が送達される投与経路を指す。
【００５２】
本明細書に使用される場合、別段の示唆が無い限り、「化合物」という用語は、本明細書に開示される任意の具体的な化学化合物を指し、互変異性体、位置異性体、幾何異性体、および適切な場合には光学異性体（鏡像異性体）およびその他の立体異性体（ジアステレオマー）を含む立体異性体、ならびに文脈で適切な場合にはその薬学的に許容可能な塩および誘導体（プロドラッグ型を含む）を含む。文脈中のその使用の内で、化合物という用語は概して、単一の化合物を指すが、例えば本開示の立体異性体および／または光学異性体（ラセミ混合物）ならびに特定の鏡像異性体または鏡像異性体を富化した混合物などの他の化合物を含んでもよい。当該用語は文脈において、投与を促進し、活性部位への化合物を送達させるよう改変された化合物のプロドラッグ型も指す。本化合物の記載において、多くの置換基、および特にそれと関連した変数が記載されていることに注意されたい。
【００５３】
本明細書に記載される分子は、以下に概略されるように安定した化合物であることが当業者には理解される。結合
【００５４】
【化２】
2019530715.tif 000004
【００５５】
が示されている場合、二重結合と一重結合の両方とも、示されている化合物、および価数の相互作用に関し公知のルールを背景として表され、または理解される。
【００５６】
本明細書に使用される場合、「誘導体」は、天然化合物から直接、改変を介して、または部分置換により形成された組成物を意味し得る。本明細書に使用される場合、「アナログ」とは、天然化合物に類似しているが、同一ではない構造を有する組成物を意味し得る。
【００５７】
「ユビキチンリガーゼ」という用語は、特定の基質タンパク質へのユビキチンの移送を促進し、その基質タンパク質を分解の標的とさせるタンパク質のファミリーを指す。例えばセレブロンは、E2ユビキチン結合酵素と併せて、または単独で、標的タンパク質上のリシンにユビキチンを付加させ、その後、特定のタンパク質基質をプロテアソーム分解の標的とさせるE3ユビキチンリガーゼタンパク質である。ゆえにE2ユビキチン結合酵素との複合体で、または単独で、E3ユビキチンリガーゼは、標的とされるタンパク質へのユビキチ
ンの移送に関与する。概してユビキチンリガーゼは、ポリユビキチン化に関与し、それにより第二のユビキチンが第一のユビキチンに付加され、第三のユビキチンが第二のユビキチンに付加される。ポリユビキチン化は、プロテアソーム分解に対してタンパク質を印付ける。しかしモノユビキチン化に限定されるユビキチン化事象も一部存在し、その場合には1つのユビキチンのみがユビキチンリガーゼにより基質分子に付加される。モノユビキチン化されたタンパク質は、プロテアソームの分解標的とはならないが、そのかわりに例えばユビキチンを結合させることができるドメインを有する他のタンパク質との結合を介して、その細胞内の位置や機能を変化させる場合がある。さらに問題を複雑化しているのは、ユビキチン上の異なるリシンが、E3により標的とされ、鎖を形成し得るということである。最も共通したリシンは、ユビキチン鎖上のLys48である。これはプロテアソームにより認識されるポリユビキチンを生成するために使用されるリシンである。
【００５８】
「患者」または「対象」という用語は本明細書全体を通して、本開示による組成物を用いた予防的治療を含む治療が提供される、細胞、組織または動物、好ましくは例えばヒトまたは家畜などの哺乳類を記載するために使用される。例えばヒト患者などの特定の動物に特異的な感染症、状態または疾患の治療に関し、患者という用語は、例えばイヌまたは猫などの家庭内動物、または例えばウマ、ウシ、ヒツジなどの農業用動物を含む特定の動物を指す。概して本開示において患者という用語は、別段の示唆が無い限り、または当該用語を使用している状況から暗示されない限り、ヒト患者を指す。
【００５９】
化合物および組成物
1つの態様において、本開示は、タンパク質活性の制御に有用な化合物を提供する。組成物は、規定される化学構造に従う、（好ましくはE3ユビキチンリガーゼ単独に対する、または標的タンパク質へのユビキチンの移送に関与するE2ユビキチン結合酵素と複合体化したE3ユビキチンリガーゼに対する）ユビキチン経路タンパク質結合部分、および好ましくはリンカーを介して共に連結または結合されるタンパク質標的化部分を含み、この場合において当該ユビキチン経路タンパク質結合部分は、ユビキチン経路タンパク質を認識し、標的化部分は標的タンパク質（例えばアンドロゲン受容体）を認識する。そのような化合物を本明細書においてPROTAC化合物またはPROTACと呼称する場合がある。
【００６０】
1つの態様において、本明細書は、セレブロンE3ユビキチンリガーゼ結合部分（CLM）であるE3ユビキチンリガーゼ結合部分（ULM）を含む化合物を提供する。1つの実施形態において、CLMは、以下の構造に従い化学リンカー基（L）に結合される：
Ｌ−ＣＬＭ        (Ｉ）
式中、Lは化学リンカー基であり、CLMはセレブロンE3ユビキチンリガーゼ結合部分である。本明細書に記載される化合物中の部分の数、および／または相対的な位置は、例示の目的でのみ提供される。当業者には理解されるように、本明細書に記載の化合物は、各官能基部分を任意の望ましい数および／または相対位置で合成することができる。
【００６１】
ULMおよびCLMという用語は、文脈により別段の示唆が無い限り、その包括的な意味で使用される。例えば、ＵＬＭという用語は、セレブロン（すなわち、ＣＬＭ）に結合するものを含む、すべてのＵＬＭを包含する。さらにＣＬＭという用語は、すべての可能性のあるセレブロンＥ3ユビキチンリガーゼ結合部分を包含する。
【００６２】
別の実施形態では、本明細書は、化学リンカー部分（L）を介して、または直接結合された複数のCLMを含む化合物を提供する。例えば、2つのＣＬＭを有する化合物は、以下のように図示され得る：
ＣＬＭ−ＣＬＭ     (ＩＩ）または
ＣＬＭ-Ｌ-ＣＬＭ    (III)。
【００６３】
特定の実施形態では、化合物が複数のＣＬＭを含む場合、それらＣＬＭは同一である。追加的な実施形態では、複数のＣＬＭを含む化合物は、直接、または化学リンカー（Ｌ）を介して、またはその両方でＣＬＭに結合された少なくとも1つのＰＴＭをさらに含む。特定の追加的な実施形態では、複数のＣＬＭを含む化合物は、複数のＰＴＭをさらに含む。さらに追加的な実施形態では、ＰＴＭは同一であるか、または任意で異なっている。またさらなる実施形態では、ＰＴＭが異なる場合、各ＰＴＭは同じタンパク質標的に結合してもよく、または異なるタンパク質標的に特異的に結合してもよい。
【００６４】
追加的な実施形態では、本明細書は、直接、または化学リンカー（L）を介して、またはその両方を介して結合された少なくとも2つの異なるCLMを含む化合物を提供する。例えば2つの異なるCLMを有するそのような化合物は、以下のように図示され得る：
CLM-CLM’    (IV)または
CLM-L-CLM’    (V)
式中、CLM’は、構造的にCLMとは異なるセレブロンE3ユビキチンリガーゼ結合部分を示している。特定の実施形態では、化合物は複数のＣＬＭおよび／または複数のＣＬＭ’を含んでもよい。さらなる実施形態では、少なくとも2つの異なるCLM、複数のCLM、および／または複数のCLM’を含む化合物は、直接、もしくは化学リンカーを介して、もしくはその両方を介してCLMまたはCLM’に結合された少なくとも1つのPTMをさらに含む。本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて、少なくとも2つの異なるCLMを含む化合物は、複数のPTMをさらに含んでもよい。さらに追加的な実施形態では、ＰＴＭは同一であるか、または任意で異なっている。またさらなる実施形態では、ＰＴＭが異なる場合、各ＰＴＭは同じタンパク質標的に結合してもよく、または異なるタンパク質標的に特異的に結合してもよい。またさらなる実施形態では、PTM自身が、ULMまたはCLM（またはULM’またはCLM’）である。
【００６５】
別の態様において、本明細書は、二機能性またはPROTAC化合物を提供するものであり、当該化合物は、セレブロンE3ユビキチンリガーゼ結合部分（CLM）であるE3ユビキチンリガーゼ結合部分（ULM）と、AR結合部分（ABM）である標的タンパク質に結合する部分（すなわちタンパク質／ポリペプチド標的化リガンド、または「PTM」基）を含む。1つの実施形態では、二機能性化合物の構造を以下のように図示することができる：
ABM - CLM            (VI)、
本明細書において例示されるABM部分およびＣＬＭ部分のそれぞれの位置、ならびにそれらの数は例示の目的でのみ提供されており、いかなる場合でも当該化合物を限定することは意図されていない。当業者により理解されるように、本明細書に記載される二機能性化合物は、それぞれの機能性部分の数および位置を所望により変化させ得るように合成され得る。
【００６６】
特定の実施形態では、以下の一般構造：ABM-Lを有する化合物であって、式中、ABMは本明細書に記載のAR結合部分であり、Lは化学リンカー部分、例えば本明細書に記載のリンカーであるか、または任意で結合である。
【００６７】
特定の実施形態では、二機能性化合物は化学リンカー（Ｌ）をさらに含む。本実施例において二機能性化合物の構造は以下のように示すことができる：
ABM - L - CLM    (VII)
式中、ABMは本明細書に記載のAR結合部分であり、CLMは本明細書に記載のセレブロンE3リガーゼ結合部分であり、Lは、例えば本明細書に記載のリンカーなどの化学リンカー部分であるか、または任意で結合であり、ABMとCLMを連結させる。
【００６８】
さらにＣＬＭは、すべての可能性のあるセレブロンＥ3ユビキチンリガーゼ結合部分を包含する。CLM基およびABM基は、リンカーの化学的性質に対して適切で安定的な任意の共
有結合を介してリンカー基に共有結合されていてもよい。
【００６９】
特定の実施形態では、ＣＬＭは、セレブロンＥ3ユビキチンリガーゼ（ＣＲＢＮ）のリガンドである部分を含む。特定の実施形態では、CLMは、「イミド」種分子由来の化学種を含む。特定の追加的な実施形態において、ＣＬＭはフタルイミド基またはそのアナログもしくは誘導体を含む。さらなる追加実施形態においてＣＬＭはフタルイミド−グルタルイミド基またはそのアナログもしくは誘導体を含む。さらに他の実施形態においてＣＬＭは、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、およびそのアナログまたは誘導体からなる群の1つを含む。
【００７０】
一般構造は例示であり、それぞれの部分は、任意の望ましい順序または構成、例えばそれぞれCLM-L-ABM、およびCLM-L-ABMなど、空間的に配置され得ることが理解されるであろう。特定の追加的な実施形態では、化合物は複数のE3リガーゼ結合部分および／または複数のABMを含む。
【００７１】
特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、複数のABM（ARの同じ位置または別の位置を標的とする）、複数のCLM、1つ以上のULM（すなわち別のE3ユビキチンリガーゼに特異的に結合する部分、例えばVHL）、またはそれらの組み合わせを含む。本明細書に記載の実施形態の態様のいずれかにおいて、ABM、CLM、およびULMは、直接、または1つ以上の化学リンカーを介して、またはそれらの組み合わせで結合されてもよい。追加的な実施形態において、化合物が複数のULMを有する場合、それらULMは同じE3ユビキチンリガーゼに対するものであってもよく、またはそれぞれのULMは別のE3ユビキチンリガーゼに特異的に結合してもよい。さらなる実施形態において、化合物が複数のABMを有する場合、それらABMは、同じであるか、または任意で異なっている。
【００７２】
特定の実施形態では、化合物が複数のＣＬＭを含む場合、それらＣＬＭは同一であるか、または任意で異なっている。追加的な実施形態では、複数のＣＬＭを含む化合物は、直接、または化学リンカー（Ｌ）を介して、またはその両方でＣＬＭに結合された少なくとも1つのABMをさらに含む。特定の追加的な実施形態では、複数のＣＬＭを含む化合物は、複数のABMをさらに含む。さらに追加的な実施形態では、ABMは同一であるか、または任意で異なっている。
【００７３】
特定の実施形態では、ABM単独で、ABM-L-CLMを形成することなく、タンパク質活性の制御において望ましい特性を提供する。
【００７４】
本明細書に記載の化合物の態様または実施形態のいずれかにおいて、別段の示唆が無い限り、化合物は、その薬学的に許容可能な塩、鏡像異性体、立体異性体、溶媒和物または多型体を包含することが意図される。
【００７５】
特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、複数のPTM（同じまたは別のタンパク質標的を標的とする）、複数のABM、複数のCLM、1つ以上のULM（すなわち別のE3ユビキチンリガーゼに特異的に結合する部分、例えばセレブロン）、またはそれらの組み合わせを含む。本明細書に記載の実施形態の態様のいずれかにおいて、PTM、ABM、CLM、およびULMは、直接、または1つ以上の化学リンカーを介して、またはそれらの組み合わせで結合されてもよい。追加的な実施形態において、化合物が複数のULMを有する場合、それらULMは同じE3ユビキチンリガーゼに対するものであってもよく、またはそれぞれのULMは別のE3ユビキチンリガーゼに特異的に結合してもよい。またさらなる実施形態において、化合物が複数のPTMを有する場合、それらPTMは同じ標的タンパク質に結合してもよく、またはそれぞれのPTMは、別の標的タンパク質に特異的に結合してもよい。
【００７６】
例示的なＣＬＭ
ネオ-イミド化合物
1つの態様において、本明細書は、セレブロンの結合および／または阻害に有用な化合物を提供する。特定の実施形態では、化合物またはCLMは、以下の化学構造からなる群から選択される：
【００７７】
【化３】
2019530715.tif 000005
【００７８】
式中：
Wは独立して、CH2、CHR、C=O、SO2、NHおよびN-アルキル（任意で置換される直鎖、分枝鎖）からなる群から選択される；
Yは独立して、CH2、−C＝CR’、NH、N-アルキル、N-アリール、N-ヘタリール、N-シクロアルキル、N-ヘテロシクリル、OおよびSからなる群から選択される；
XおよびZは各々独立して、O、S、またはH2であるが、XおよびZの両方ともがH2であってはならないことを除く；
GおよびG’は独立して、H、アルキル（R’で任意で置換される直鎖、分枝鎖）、OH、R’OCOOR、R’OCONRR”、R’で任意で置換されるCH2-ヘテロシクリル、および任意でR’で置換されるベンジルからなる群から選択される； 
Q1〜Q4はそれぞれ独立して、R’、N、またはN-オキシドで任意で置換されるCである；
Aは独立して、アルキル（任意で置換される直鎖、分枝鎖）、シクロアルキル（任意で置換される）、Cl、HおよびFからなる群から選択される；
Rは、-CONR’R”、-OR’、-NR’R”、-SR’、-SO2R’、-SO2NR’R”、-CR’R”-、-CR’NR’R”-、-アリール、-ヘタリール、-アルキル(任意で置換される直鎖、分枝鎖）、-シクロアルキル、-ヘテロシクリル、-P(O)(OR’)R”、-P(O)R’R”、-OP(O)(OR’)R”、-OP(O)R’R”、-Cl、-F、-Br、-I、-CF3、-CN、 -NR’SO2NR’R”、-NR’CONR’R”、-CONR’COR”、-NR’C(=N-CN)NR’R”、-C(=N-CN)NR’R”、-NR’C(=N-CN)R”、 -NR’C(=C-NO2)NR’R”、-SO2NR’COR”、-NO2、-CO2R’、-C(C=N-OR’)R”、-CR’=CR’R”、-CCR’、-S(C=O)(C=N-R’)R”、-SF5,  -R’NR’R”、(-R’O)nR”、または-OCF3を含むが、これらに限定されない。
R’およびR’’は各々独立して、結合、H、アルキル（直鎖、分枝鎖）、シクロアルキル、アリール、ヘタリール、ヘテロシクリル、または−C(＝O)Rであり、それら各々が任意で置換される；
nは、1〜10（例えば、1〜4、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10）の整数である；
【００７９】
【化４】
2019530715.tif 000006
【００８０】
は、立体特異的（（R）または（S））または非立体特異的であり得る結合を表す；および
Rnは、1〜4個の独立した官能基または原子を含み、そして任意でその内の1つが改変されて、ABM、化学リンカー基（L）、ULM、CLM（CLM’）またはそれらの組み合わせに共有結合される。
【００８１】
例示的なＣＬＭ
本明細書に記載の化合物のいずれかにおいて、CLMは、以下の群から選択される化学構造を含む：
【００８２】
【化５】
2019530715.tif 000007
【００８３】
式中：
Wは、CH2、CHR、C=O、SO2、NHおよびN-アルキル（任意で置換される直鎖、分枝鎖）である；
XおよびZは各々独立して、O、S、またはH2であるが、XおよびZの両方ともがH2であってはならないことを除く；
Yは独立して、CH2、−C＝CR’、NH、N-アルキル、N-アリール、N-ヘタリール、N-シクロアルキル、N-ヘテロシクリル、OおよびSの群から選択される；
Gは、H、アルキル（直鎖、分枝鎖）、OH、R’OCOOR、R’OCONRR”、CH2-ヘテロシクリル、複素環式、アリール、またはベンジルであり、各々が任意でR’で置換される；
Q1〜Q4はそれぞれ独立して、R’、N、またはN-オキシドで任意で置換されるCである；
Aは独立して、C1-C6アルキル（任意で置換される直鎖、分枝鎖）、シクロアルキル（任意で置換される）、H、ClまたはFである；
Rは、-CONR’R”、-OR’、-NR’R”、-SR’、-SO2R’、-SO2NR’R”、-CR’R”-、-CR’NR’R”-、(-CR’O)nR”、-アリール、-ヘテロアリール、-アルキル(任意で置換される直鎖、分枝鎖）、-シクロアルキル、-ヘテロシクリル、-P(O)(OR’)R”、-P(O)R’R”、-OP(O)(OR’)R”、-OP(O)R’R”、-Cl、-F、-Br、-I、-CF3、-CN、 -NR’SO2NR’R”、-NR’CONR’R”、-CONR’COR”、-NR’C(=N-CN)NR’R”、-C(=N-CN)NR’R”、-NR’C(=N-CN)R”、 -NR’C(=C-NO2)NR’R”、-SO2NR’COR”、-NO2、-CO2R’、-C(C=N-OR’)R”、-CR’=CR’R”、-CCR’、-S(C=O)(C=N-R’)R”、脂環式、複素環式、-SF5、または-OCF3である；
R’およびR’’は各々独立して、結合、H、N、N-オキシド、アルキル（直鎖、分枝鎖）、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、−C(＝O)R、またはヘテロシクリルであり、それら各々が任意で置換される；
nは、1〜10の整数である；
【００８４】
【化６】
2019530715.tif 000008
【００８５】
は、立体特異的（（R）または（S））または非立体特異的であり得る結合を表す；および
Rnは、1〜4個の独立した官能基または原子を含み、そして任意でその内の1つが改変されて、ABM、化学リンカー基（L）、ULM、CLM（CLM’）またはそれらの組み合わせに共有結合される。
【００８６】
本明細書に記載の特定の実施形態において、CLMまたはULMは、以下の群から選択される化学構造を含む：
【００８７】
【化７】
2019530715.tif 000009
【００８８】
式中：
Wは、CH2、C=O、NHおよびN-アルキルからなる群から独立して選択される；
Rは、H、メチル、またはC1-C6アルキル（任意で置換される直鎖、分岐鎖）である；
【００８９】
【化８】
2019530715.tif 000010
【００９０】
は、立体特異的（（R）または（S））または非立体特異的であり得る結合を表す；およびRnは、1〜4個の独立して選択された官能基または原子を含み、そして任意でその内の1つが改変されて、ABM、化学リンカー基（L）、ULM、CLM（またはCLM’）またはそれらの組み合わせに共有結合される。
【００９１】
本明細書において、「独立して」という用語は、独立して適用される変数が、適用ごとに独立して変化することを示すために使用される。
【００９２】
「アルキル」という用語は、その文脈内において、直鎖、分枝鎖、または環状の完全飽和炭化水素ラジカルまたはアルキルの基を意味するべきものであり、好ましくは、C1-C10、より好ましくはC1-C6、あるいはC1-C3のアルキル基であり、それらは任意で置換され得る。アルキル基の例は、特にメチル、エチル、n-ブチル、sec-ブチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシル、イソプロピル、2-メチル-プロピル、シクロプロピル、シクロ-プロピル-メチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンチルエ
チル、シクロヘキシルエチル、およびシクロヘキシルである。特定の実施形態では、アルキル基はハロゲン基（Ａｔ、Br、Cl、F、またはI）で末端キャップされる。特定の好ましい実施形態では、本開示による化合物は、デハロゲナーゼ酵素に共有結合するよう使用されてもよい。これらの化合物は概して側鎖（多くの場合、ポリエチレングリコール基を介して結合される）を含み、当該側鎖はその遠位端にハロゲン置換基（多くの場合、塩素または臭素）を有するアルキル基で終結し、それにより、当該部分を含有する化合物とタンパク質の共有結合が生じる。
【００９３】
「アルケニル」という用語は、少なくとも1つのC=C結合を含有する、直鎖、分枝鎖または環状のC2-C10(好ましくはC2-C6)炭化水素ラジカルを指す。
【００９４】
「アルキニル」という用語は、少なくとも1つのC≡C結合を含有する、直鎖、分枝鎖または環状のC2-C10(好ましくはC2-C6)炭化水素ラジカルを指す。
【００９５】
「アルキレン」という用語は使用される場合、任意で置換され得る-(CH2)n-基を指す（nは概して0〜6の整数である）。置換された場合、アルキレン基は、メチレン基のうちの1つ以上で、C1−Ｃ6 アルキル基（シクロプロピル基またはt-ブチル基を含む）で置換されることが好ましいが、1つ以上のハロ基、好ましくは1〜3個のハロ基、または1つもしくは2つのヒドロキシル基、O-（C1−Ｃ6アルキル）基、または本明細書において別段に開示されるアミノ酸側鎖で置換されてもよい。特定の実施形態では、アルキレン基は、ウレタンまたはアルコキシ基（または他の基）で置換されてもよく、それらはさらに、ポリエチレングリコール鎖（1〜10個、好ましくは1〜6個、多くの場合は1〜4個のエチレングリコール単位の鎖）で置換され、これにアルキル基が（限定ではないが、好ましくはポリエチレングリコール鎖の遠位端上で）置換され、アルキル鎖は1つのハロゲン基、好ましくは塩素基で置換される。さらに他の実施形態では、アルキレン（多くの場合、メチレン）基は、例えば天然または非天然のアミノ酸、例えば、アラニン、β-アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、シスチン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、フェニルアラニン、ヒスチジン、イソロイシン、リシン、ロイシン、メチオニン、プロリン、セリン、スレオニン、バリン、トリプトファンまたはチロシンの側鎖基などのアミノ酸側鎖基で置換されてもよい。
【００９６】
「非置換」という用語は、水素原子とのみ置換されたことを意味するものとする。C0を含む炭素原子の範囲は、炭素が存在しないか、またはHと置き換えられたことを意味する。ゆえにC0-C6の炭素原子の範囲は、1、2、3、4、5および6個の炭素原子を含み、およびC0に対しては炭素の代わりにHがある。
【００９７】
「置換された」または「任意で置換された」という用語は、文脈内の分子上のいずれか炭素（または窒素）の位置で1つ以上の置換基（本開示による化合物中の部分上の、独立して最大で5個の置換基、好ましくは最大で3個の置換基、多くの場合1または2個の置換基であり、自身がさらに置換され得る置換基を含み得る）を独立して意味するものとし（すなわち、複数の置換基がある場合、各置換基は別の置換基から独立している）、および置換基として、ヒドロキシル、チオール、カルボキシル、シアノ（C≡N）、ニトロ(NO2)、ハロゲン（特にアルキル、特に例えばトリフルオロメチルなどのメチル基上に好ましくは1、2、または3個のハロゲン）、アルキル基（好ましくはC1-C10、より好ましくはC1-6)、アリール（特にフェニルおよび置換フェニル、例えばベンジルまたはベンゾイル）、アルコキシ基（好ましくはC1-C6アルキルまたはアリール。フェニルおよび置換フェニルを含む）、チオエーテル(C1-C6アルキルまたはアリール）、アシル（好ましくはC1-C6アシル）、エステルまたはチオエステル（好ましくはC1-C6アルキルまたはアリール）で、アルキレンエステル（その結合はエステル官能基ではなく、アルキレン基上であり、好ましくはC1-C6アルキルまたはアリール基で置換される）、好ましくはC1-C6アルキルまたはアリ
ールを含むもの、ハロゲン（好ましくはFまたはCl）、アミン（5または6員の環状アルキレンアミンを含み、C1-C6アルキルアミンまたはC1-C6ジアルキルアミンをさらに含み、当該アルキル基は1または2つのヒドロキシル基で置換され得る）、または任意で置換される-N(C0-C6アルキル)C(O)(O-C1-C6アルキル)基（ポリエチレングリコール鎖で任意に置換され得、これに1つのハロゲン、好ましくは塩素置換基を含有するアルキル基がさらに結合する）、ヒドラジン、アミド、これは好ましくは1または2つのC1-C6アルキル基（1または2つのC1-C6アルキル基で任意で置換されるカルボキサミドを含む）、アルカノール（好ましくはC1-C6アルキルまたはアリール）、またはアルカン酸（好ましくはC1-C6アルキルまたはアリール）で置換されるもの、が挙げられる。本開示による置換基は、例えば-SiR1R2R3基を含んでもよく、式中、R1およびR2の各々は、本明細書において別段に記載され、そしてR3はHまたはC1-C6アルキル基であり、本文脈において好ましくはR1、R2、R3は、C1-C3アルキル基（イソプロピルまたはt-ブチル基を含む）である。上述の基の各々は、置換された部分に直接結合されてもよく、あるいは置換基は、任意で置換された(CH2)m-を介して、あるいは任意で置換された-(OCH2)m-、-(OCH2CH2)m-または-(CH2CH2O)m-基を介して、置換された部分（好ましくはアリールまたはヘテロアリール部分の場合において）に結合されてもよく、それらは上述の置換基のいずれか1つ以上で置換されてもよい。アルキレン基の-(CH2)m-または-(CH2)n-基または例えば上記に特定されるエチレングリコール鎖などの他の鎖は、当該鎖上のいずれかで置換されてもよい。アルキレン基上の好ましい置換基としては、ハロゲンまたはC1-C6 (好ましくはC1-C3)アルキル基が挙げられ、これは任意で1つまたは2つのヒドロキシル基、1つまたは2つのエーテル基（O-C1-C6基）、最大で3つのハロ基（好ましくはF）、または本明細書に別段に記載されるアミノ酸側鎖で置換されてもよく、および任意で置換されたアミド（好ましくは上述のように置換されたカルボキサミド）またはウレタン基（多くの場合、1つまたは2つのC0-C6アルキル置換基とであり、この基もさらに置換され得る）が挙げられる。特定の実施形態では、アルキレン基（多くの場合、単一メチレン基）は、1つまたは2つの任意で置換されるC1-C6アルキル基、好ましくはC1-C4アルキル基、ほとんどの場合でメチルもしくはO-メチル基、または本明細書に別段に記載されるアミノ酸側鎖と置換される。本開示において分子中の部分は任意で最大5個の置換基で、好ましくは最大3個の置換基で置換されてもよい。ほとんどの場合、本開示において置換される部分は、1つまたは2つの置換基で置換される。
【００９８】
「置換される」という用語（各置換基は、任意の他の置換基とは独立している）は、その使用の文脈内において、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、アミド、カルボキサミド、スルホンアミドを含むスルホン、ケト、カルボキシ、C1-C6 エステル（オキシエステルまたはカルボニルエステル）、C1-C6 ケト、ウレタン-O-C(O)-NR1R2 または-N(R1)-C(O)-O-R1、ニトロ、シアノ、およびアミン（特に、C1-C6アルキレン-NR1R2、モノまたはジ- C1-C6アルキル置換されたアミンであって、1つまたは2つのヒドロキシル基で任意で置換され得るものを含む）も意味するものとする。これらの各基は、別段の示唆が無い限り、文脈内において1〜6個の炭素原子を含む。特定の実施形態において、置換基を使用する文脈に応じて好ましい置換基としては例えば、-NH-、-NHC(O)-、-O-、=O、-(CH2)m- (本明細書において、mおよびnは文脈において、1、2、3、4、5または6である)、-S-、-S(O)-、SO2-もしくは-NH-C(O)-NH-、-(CH2)nOH、-(CH2)nSH、-(CH2)nCOOH、C1-C6アルキル、-(CH2)nO-(C1-C6アルキル)、-(CH2)nC(O)-(C1-C6アルキル)、-(CH2)nOC(O)-(C1-C6アルキル)、-(CH2)nC(O)O-(C1-C6アルキル)、-(CH2)nNHC(O)-R1、-(CH2)nC(O)-NR1R2、-(OCH2)nOH、-(CH2O)nCOOH、C1-C6アルキル、-(OCH2)nO-(C1-C6アルキル)、-(CH2O)nC(O)-(C1-C6アルキル)、-(OCH2)nNHC(O)-R1、-(CH2O)nC(O)-NR1R2、-S(O)2-RS、-S(O)-RS (RSは、C1-C6アルキルまたは-(CH2)m-NR1R2基である)、NO2、CNまたはハロゲン(F、Cl、Br、I、好ましくはFまたはCl)が挙げられるであろう。R1およびR2は各々文脈内においてHまたはC1-C6アルキル基（1つまたは2つのヒドロキシル基、または最大で3つのハロゲン基、好ましくはフッ素で任意で置換され得る）である。「置換される」という用語はまた、規定される化合物および使用される置換基の化学的背景内で、任意で置換されるアリール基もし
くはヘテロアリール基または本明細書において別段に記載される任意で置換される複素環基を意味するものとする。アルキレン基はまた、本明細書において別段に開示されるように置換されてもよく、好ましくは任意で置換されるC1-C6アルキル基（メチル、エチルまたはヒドロキシメチルもしくはヒドロキシエチルが好ましく、それに伴いキラル中心が提供される）、本明細書において別段に記載されるアミノ酸基の側鎖、上述のアミド基、またはウレタン基、O-C(O)-NR1R2基であって、式中、R1とR2は本明細書に別段に記載されるとおりである基で置換されてもよいが、多くの他の基も置換基として使用され得る。様々な任意で置換される部分が、3つ以上の置換基、好ましくは3つ以下の置換基、および好ましくは1つまたは2つの置換基で置換されてもよい。化合物において、分子の特定の位置で置換が必要とされる（主には価数が理由）が、置換が示されていない場合、置換の文脈において別段の示唆が無い限り、置換基はHであるとみなされ、または理解されることに注意されたい。
【００９９】
「アリール」または「芳香族」という用語は、文脈において、単一の環（例えば、ベンゼン、フェニル、ベンジル）または縮合環（例えば、ナフチル、アントラセニルフェニル、フェナントレニルなど）を有する置換された（本明細書において別段に記載）または非置換の一価の芳香族ラジカルを指し、本開示に従い、当該環上の任意の利用可能な安定した位置で、または提示される化学構造において別段に指定されるように化合物に結合することができる。アリール基のその他の例としては、文脈において、複素環式芳香族環系、例えばイミダゾール、フリル、ピロール、フラニル、チエン、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、トリアゾール、オキサゾールなどの環中に1つ以上の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を有する「ヘテロアリール」基、または例えば特にインドール、キノリン、インドリジン、アザインドリジン、ベンゾフラザンなどの縮合環系が挙げられ、それらは上述のように任意で置換され得る。言及され得るヘテロアリール基の中ではとくに、窒素含有ヘテロアリール基、例えばピロール、ピリジン、ピリドン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、トリアジン、テトラゾール、インドール、イソインドール、インドリジン、アザインドリジン、プリン、インダゾール、キノリン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、キノリジン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、イミダゾピリジン、イミダゾトリアジン、ピラジノピリダジン、アクリジン、フェナントリジン、カルバゾール、カルバゾリン、ピリミジン、フェナントロリン、フェナセン、オキサジアゾール、ベンズイミダゾール、ピロロピリジン、ピロロピリミジン、およびピリドピリミジン；硫黄含有芳香族複素環、例えばチオフェンおよびベンゾチオフェン；酸素含有芳香族複素環、例えばフラン、ピラン、シクロペンタピラン、ベンゾフラン、およびイソベンゾフラン；ならびに窒素、硫黄、および酸素の中から選択される2つ以上のヘテロ原子を含有する芳香族複素環、例えばチアゾール、チアジゾール、イソチアゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、フェノチアジン、イソキサゾール、フラザン、フェノキサジン、ピラゾロキサゾール、イミダゾチアゾール、チエノフラン、フロピロール、ピリドキサジン、フロピリジン、フロピリミジン、チエノピリミジン、およびオキサゾールが挙げられ、それらはすべて任意で置換され得る。
【０１００】
「置換アリール」という用語は、少なくとも1つの芳香族環から構成され、または少なくとも1つは芳香族である複数の縮合環から構成される芳香族炭素環を指し、この場合において環は、1つ以上の置換基で置換されている。例えばアリール基は、以下から選択される置換基を含んでもよい：-(CH2)nOH、-(CH2)n-O-(C1-C6)アルキル、-(CH2)n-O-(CH2)n-(C1-C6)アルキル、-(CH2)n-C(O)(C0-C6) アルキル、-(CH2)n-C(O)O(C0-C6)アルキル、-(CH2)n-OC(O)(C0-C6)アルキル、アミン、モノまたはジ-(C1-C6 アルキル)アミンであって、当該アミン上のアルキル基は任意で1つもしくは2つのヒドロキシル基または最大で3つのハロ（好ましくはF、Cl）基、OH、COOH、C1-C6 アルキル、好ましくはCH3、CF3、OMe、
OCF3、NO2、またはCN基(それら各々がフェニル環のオルト位、メタ位、および／またはパラ位、好ましくはパラ位で置換され得る）、任意で置換されるフェニル基（そのフェニル基自身が、ULM基を含むABM基に付加されたリンカー基と置換されていることが好ましい）および／またはF、Cl、OH、COOH、CH3、CF3、OMe、OCF3、NO2、もしくはCN基(フェニル環のオルト位、メタ位、および／またはパラ位、好ましくはパラ位）の内の少なくとも1つで置換されるもの、任意で置換されるナフチル基、任意で置換されるヘテロアリール、好ましくはメチル置換イソキサゾールを含む任意で置換されるイソキサゾール、メチル置換オキサゾールを含む任意で置換されるオキサゾール、メチル置換チアゾールを含む任意で置換されるチアゾール、メチル置換イソチアゾールを含む任意で置換されるイソチアゾール、メチル置換ピロールを含む任意で置換されるピロール、メチルイミダゾールを含む任意で置換されるイミダゾール、任意で置換されるベンズイミダゾールまたはメトキシベンジルイミダゾール、任意で置換されるオキシイミダゾールまたはメチルオキシイミダゾール、メチルジアゾール基を含む任意で置換されるジアゾール基、メチル置換トリアゾール基を含む任意で置換されるトリアゾール基、ハロ-（好ましくはF）もしくはメチル置換ピリジン基またはオキサピリジン基を含む任意で置換されるピリジン基（式中、ピリジン基は酸素によりフェニル基に結合している）、任意で置換されるフラン、任意で置換されるベンゾフラン、任意で置換されるジヒドロベンゾフラン、任意で置換されるインドール、インドリジンもしくはアザインドリジン（2、3、または4-アザインドリジン）、任意で置換されるキノリン、およびそれらの組み合わせ。
【０１０１】
「カルボキシル」は、--C(O)ORを意味し、式中、Rは水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり、一方でこれらの総称的置換基は、本明細書に定義される対応する群の定義と同一の意味を有する。
【０１０２】
「ヘテロアリール」または「ヘタリール」という用語は、限定ではないが、任意で置換されるキノリン（ファーマコフォアに付加されるか、またはキノリン環内の任意の炭素原子上で置換され得る）、任意で置換されるインドール（ジヒドロインドールを含む）、任意で置換されるインドリジン、任意で置換されるアザインドリジン（2、3、または4-アザインドリジン）、任意で置換されるベンズイミダゾール、ベンゾジアゾール、ベンズオキソフラン、任意で置換されるイミダゾール、任意で置換されるイソキサゾール、任意で置換されるオキサゾール（好ましくはメチル置換される）、任意で置換されるジアゾール、任意で置換されるトリアゾール、テトラゾール、任意で置換されるベンゾフラン、任意で置換されるチオフェン、任意で置換されるチアゾール（好ましくはメチル置換および／またはチオール置換される）、任意で置換されるイソチアゾール、任意で置換されるトリアゾール（好ましくはメチル基、トリイソプロピルシリル基、任意で置換される(CH2)m-O-C1-C6アルキル基、または任意で置換される(CH2)m-C(O)-O-C1-C6アルキル基で置換される1,2,3-トリアゾール）、任意で置換されるピリジン（2、3、または4-ピリジン）、または以下の化学構造による基を意味し得る：
【０１０３】
【化９】
2019530715.tif 000011
【０１０４】
式中、
Ｓｃは、CHRＳＳ、NRＵＲＥ、またはOである；
ＲHETは、H、CN、NO2、ハロ（好ましくはClまたはF）、任意で置換されるC1−Ｃ6 アルキル（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または最大で3個のハロ基（例えばCF3）で置換される）、任意で置換されるO(C1-C6アルキル）（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または最大で3個のハロ基で置換される）、または任意で置換されるアセチレン基-C≡C-Ra であって、式中RaはHまたはC1-C6アルキル基（好ましくはC1-C3アルキル）であるアセチレン基である；
ＲSSは、H、CN、NO2、ハロ（好ましくはFまたはCl）、任意で置換されるC1−Ｃ6 アルキル（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または最大で3個のハロ基で置換される
）、任意で置換されるO-(C1-C6アルキル）（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または最大で3個のハロ基で置換される）、または任意で置換される-C(O)(C1-C6アルキル）（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または最大で3個のハロ基で置換される）である；
RUREは、H、C1-C6アルキル（好ましくはHまたはC1-C3アルキル)、または-C(O)(C1-C6アルキル）であって各基は任意で1つもしくは2つのヒドロキシル基または最大で3個のハロ基、好ましくはフッ素基で置換されるもの、または任意で置換される複素環、例えばピぺリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピぺリジン、ピペラジンなどであり、それら各々が任意で置換され、および
YCは、Nまたは C-RYCであり、式中、RYCは、H、OH、CN、NO2、ハロ（好ましくはClまたはF）、任意で置換されるC1-C6アルキル（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または最大で3個のハロ基（例えばCF3）で置換される）、任意で置換されるO(C1-C6アルキル）（好ましくは1つまたは2つのヒドロキシル基または最大で3個のハロ基で置換される）、または任意で置換されるアセチレン基-C≡C-Ra であって、式中、RaはHまたはC1-C6アルキル基（好ましくはC1-C3アルキル）であるアセチレン基である。
【０１０５】
「アラルキル」および「ヘテロアリールアルキル」という用語は、上記の定義に従いアリールまたはそれぞれヘテロアリール、ならびにアルキル、および／またはヘテロアルキル、および／または炭素環および／またはヘテロシクロアルキル環系を含む基を指す。
【０１０６】
本明細書で使用される場合、「アリールアルキル」という用語は、上記に定義されたアルキル基に付加される上記に定義されたアリール基を指す。アリールアルキル基は、アルキル基を介して親部分に取り付けられ、この場合においてこのアルキル基は1〜6個の炭素原子である。アリールアルキル基中のアリール基は、上述のように置換されてもよい。
【０１０７】
「複素環」という用語は、少なくとも1つのヘテロ原子、例えば、Ｎ、ＯまたはＳを含む環状の基を指し、芳香族（ヘテロアリール）または非芳香族であってもよい。したがってヘテロアリール部分は、その使用の状況に応じて、複素環の定義下に包含される。例示的なヘテロアリール基は、本明細書において上記に記載されている。
【０１０８】
例示的な複素環としては特に、アゼチジジニル、ベンズイミダゾリル、1,4-ベンゾジオキサニル、1,3-ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、 エチレンウレア、1,3-ジオキソラン、1,3-ジオキサン、1,4-ジオキサン、 フリル、ホモピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、インドリニル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソキサゾリジニル、イソキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、 ピリドン、2-ピロリドン、ピリジン、ピペラジニル、 N-メチルピペラジニル、 ピペリジニル、 フタルイミド、スクリンイミド、 ピラジニル、ピラゾリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キノリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、 テトラヒドロキノリン、 チアゾリジニル、チアゾリル、チエニル、 テトラヒドロチオフェン、オキサン、オキセタニル、オキサチオラニル、チアンが挙げられる。
【０１０９】
複素環基は、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシ、カルボキシアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロ
アリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-SO-アルキル、-SO-置換アルキル、-SOアリール、-SO-ヘテロアリール、-SO2-アルキル、-SO2-置換アルキル、-SO2-アリール、オキソ（＝O）、および-SO2-ヘテロアリールからなる群から選択されるものと任意で置換されてもよい。かかる複素環基は、単一の環または複数の縮合環を有してもよい。窒素複素環およびヘテロアリールの例としては限定されないが、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピぺリジン、ピペラジン、インドリン、モルホリノ、ピペリジニル、テトラヒドロフラニルなど、ならびにN-アルコキシ-窒素含有複素環が挙げられる。「複素環式」という用語はまた、複素環のいずれかがベンゼン環またはシクロヘキサン環または別の複素環（例えば、インドリル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロキノリルなど）に縮合されている二環式の基も含む。
【０１１０】
「シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを含むがこれに限定されない、3〜20個の炭素原子を環中に有する飽和単環炭化水素基などの、本明細書に規定される単環式もしくは多環式のアルキル基またはシクロアルカンから誘導される一価の基を意味するが、これに限定されない。「置換シクロアルキル」という用語は、例えば、アミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、カルビルオキシ、カルビルメルカプト、アリール、ニトロ、メルカプトまたはスルホなどの1つ以上の置換基により置換されている単環式または多環式のアルキル基を意味するが、これに限定されず、これらの総称的置換基は、この説明で規定される対応する基の定義と同一の意味を有する 。
【０１１１】
「ヘテロシクロアルキル」とは、その環状構造の少なくとも1つの環炭素原子が、N、O、SまたはPからなる群から選択されるヘテロ原子で置換されている単環または多環のアルキル基を指す。「置換ヘテロシクロアルキル」とは、その環状構造の少なくとも1つの環炭素原子が、N、O、SまたはPからなる群から選択されるヘテロ原子で置換されている単環または多環のアルキル基を指し、当該基が、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、カルビルオキシ、カルビルメルカプト、アリール、ニトロ、メルカプトまたはスルホからなる群から選択される1つ以上の置換基を含有しているが、これらの総称的置換基は、この説明で規定される対応する基の定義と同一の意味を有する。
【０１１２】
「ヒドロカルビル」という用語は、炭素および水素を含む化合物を意味するものとし、完全に飽和、部分的に不飽和、または芳香族であってもよく、アリール基、アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基を含む。
【０１１３】
本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｇ、Ｇ’、Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、Ｑ1〜Ｑ4、ＡおよびＲｎは独立して、リンカー、および／または1つ以上のABM、ULM、CLMまたはCLM’基に結合されるリンカーに共有結合され得る。
【０１１４】
より具体的には、CＬＭの非限定的な例として、以下に示される分子、ならびに、以下の分子において示される異なる特徴の1つ以上の組み合わせから生じる「ハイブリッド」な分子が挙げられ、この場合においてRnは、1〜4個の独立して選択される官能基または原子を含み、そして任意でそれらの内の1つが改変されて、ABM、化学リンカー基（Ｌ）、ＵＬＭ、ＣＬＭ（またはＣＬＭ’）またはそれらの組み合わせに共有結合される。
【０１１５】
【化１０−１】
2019530715.tif 000012
【０１１６】
【化１０−２】
2019530715.tif 000013
【０１１７】
【化１０−３】
2019530715.tif 000014
【０１１８】
【化１０−４】
2019530715.tif 000015
【０１１９】
【化１０−５】
2019530715.tif 000016
【０１２０】
例示的リンカー
特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、化学リンカー（Ｌ）を介して1つ以上のＵＬＭまたはＣＬＭに化学的に連結された、または結合された1つ以上のABMを含む。特定の実施形態では、リンカー基Lは、1つ以上の共有結合された構造単位を含む基であり（例えば、-A1..Aｑ-、または-Aｑ-)、この場合においてA1は、ABMに結合された基であり、Aqは、ULMに結合された基である。
【０１２１】
特定の実施形態では、リンカー基Ｌは、Ａq-から選択される；
Aqは、ＵＬＭ部分またはＡＢＭ部分に連結される基である；および
qは1以上の整数であり、
式中、Aqは、結合、CRL1RL2、O、S、SO、SO2、NRL3、SO2NRL3、SONRL3、CONRL3、NRL3CONRL4、NRL3SO2NRL4、CO、CRL1=CRL2、C≡C、SiRL1RL2、P(O)RL1、P(O)ORL1、NRL3C(=NCN)NRL4、NRL3C(=NCN)、NRL3C(=CNO2)NRL4、任意で0〜6個のRL1および／またはRL2基で置換されるC3-11シクロアルキル、任意で0〜9個のRL1および／またはRL2基で置換されるC5-13
スピロシクロアルキル、任意で0〜6個のRL1および／またはRL2基で置換されるC3-11ヘテロシクリル、任意で0〜8個のRL1および／またはRL2基と置換されるC5-13 スピロヘテロシクロアルキル、任意で0〜6個のRL1 および／またはRL2基と置換されるアリール、任意で0〜6個のRL1および／またはRL2基で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、ここでRL1またはRL2は各々独立して他の基に任意で結合され、任意で0〜4個のRL5基で置換されるシクロアルキルおよび／またはヘテロシクリル部分を形成する；
RL1、RL2、RL3、RL4およびRL5は各々独立して、H、ハロ、C1〜8アルキル、OC1〜8アルキル、SC1〜8アルキル、NHC1〜8アルキル、N(C1〜8アルキル)2、C3〜11シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3〜11ヘテロシクリル、OC1〜8シクロアルキル、SC1〜8シクロアルキル、NHC1〜8シクロアルキル、N(C1〜8シクロアルキル)2、N(C1〜8シクロアルキル)(C1〜8アルキル)、OH、NH2、SH、SO2C1〜8アルキル、P(O)(OC1〜8アルキル)(C1〜8アルキル)、P(O)(OC1〜8アルキル)2、CC-C1〜8アルキル、CCH、CH=CH(C1-8アルキル)、C(C1〜8アルキル)=CH(C1〜8アルキル)、C(C1〜8アルキル)=C(C1〜8アルキル)2、Si(OH)3、Si(C1〜8アルキル)3、Si(OH)(C1〜8アルキル)2、COC1〜8アルキル、CO2H、ハロゲン、CN、CF3、CHF2、CH2F、NO2、SF5、SO2NHC1〜8アルキル、SO2N(C1〜8アルキル)2、SONHC1〜8アルキル、SON(C1〜8アルキル)2、CONHC1〜8アルキル、CON(C1〜8アルキル)2、N(C1〜8アルキル)CONH(C1〜8アルキル)、N(C1〜8アルキル)CON(C1〜8アルキル)2、NHCONH(C1〜8アルキル)、NHCON(C1〜8アルキル)2、NHCONH2、 N(C1〜8アルキル)SO2NH(C1〜8アルキル)、N(C1〜8アルキル) SO2N(C1〜8アルキル)2、NH SO2NH(C1〜8アルキル)、NH SO2N(C1〜8アルキル)2、NH SO2NH2である。
【０１２２】
特定の実施形態では、qは0以上の整数である。特定の実施形態では、qは1以上の整数である。
【０１２３】
特定の実施形態では、例えば、ｑが2より大きい場合、Ａｑは、ULMに結合される基であり、A1およびAｑは、リンカー（Ｌ）構造単位を介して結合される。
【０１２４】
特定の実施形態では、例えば、ｑが2である場合、Aｑは、A1と、 ＵＬＭに結合される
基である。
【０１２５】
特定の実施形態では、例えば、ｑが1である場合、リンカー基Ｌの構造は−Ａ1-であり、およびA1は、ＵＬＭ部分およびＡＢＭ部分に結合される基である。
【０１２６】
特定の実施形態では、リンカー（Ｌ）は、以下からなる群から選択される一般構造により表される基を含む：
-NR(CH2)n-(低級アルキル)-、-NR(CH2)n-(低級アルコキシル)-、-NR(CH2)n-(低級アルコキシル)-OCH2-、-NR(CH2)n-(低級アルコキシル)-(低級アルキル)-OCH2-、-NR(CH2)n-(シクロアルキル)-(低級アルキル)-OCH2-、-NR(CH2)n-(ヘテロシクロアルキル)-、-NR(CH2CH2O)n-(低級アルキル)-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-(ヘテロシクロアルキル)-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-アリール-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-(ヘテロアリール)-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-(シクロ アルキル)-O-(ヘテロアリール)-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-(シクロ アルキル)-O-アリール-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-(低級アルキル)-NH-アリール-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-(低級アルキル)-O-アリール-CH2、-NR(CH2CH2O)n-シクロアルキル-O-アリール-、-NR(CH2CH2O)n-シクロアルキル-O-(ヘテロアリール)l-、-NR(CH2CH2)n-(シクロアルキル)-O-(複素環)-CH2、-NR(CH2CH2)n-(複素環)-(複素環)-CH2、-N(R1R2)-(複素環)-CH2；ここで
nは0〜10であってもよい；
RはH、低アルキルであってもよい；
R1およびR2は、結合Nを有する環を形成してもよい。
【０１２７】
特定の実施形態では、リンカー（Ｌ）は、以下からなる群から選択される一般構造により表される基を含む：
-N(R)-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-、
-O-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-、
-O-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-；
-N(R)-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-；
-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-；
-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-；
【０１２８】
【化１１】
2019530715.tif 000017
【０１２９】
式中、
m、n、o、p、q、およびrはそれぞれ独立して0、1、2、3、4、5、6である；
数がゼロの場合、N-OまたはO-O結合は存在しない。
RはH、メチルまたはエチルである；および
XはHまたはFである。
【０１３０】
特定の実施形態では、リンカー（Ｌ）は、以下の一般構造により表される基を含む：
【０１３１】
【化１２】
2019530715.tif 000018
【０１３２】
式中、mは2、3、4、5であってもよい。
特定の実施形態では、リンカー（Ｌ）は、以下からなる群から選択される一般構造により表される基を含む：
【０１３３】
【化１３−１】
2019530715.tif 000019
【０１３４】
【化１３−２】
2019530715.tif 000020
【０１３５】
【化１３−３】
2019530715.tif 000021
【０１３６】
【化１３−４】
2019530715.tif 000022
【０１３７】
【化１３−５】
2019530715.tif 000023
【０１３８】
【化１３−６】
2019530715.tif 000024
【０１３９】
【化１３−７】
2019530715.tif 000025
【０１４０】
式中、nおよびmはそれぞれ独立して、0、1、2、3、4、5、6である；およびXはHまたはFである。
【０１４１】
追加的実施形態では、リンカー基は、約1〜約100個のエチレングリコール単位、約1〜約50個のエチレングリコール単位、約1〜約25個のエチレングリコール単位、約1〜10個のエチレングリコール単位、1〜約8個のエチレングリコール単位、および1〜6個のエチレングリコール単位、約2〜4個のエチレングリコール単位を有する任意で置換される（ポリ）エチレングリコールであるか、または任意で置換されるO、N、S、PまたはSi原子が散在する任意で置換されるアルキル基である。特定の実施形態では、リンカーは、アリール、フェニル、ベンジル、アルキル、アルキレン、または複素環の基で置換される。特定の実施形態では、リンカーは非対称または対称であってもよい。
【０１４２】
本明細書に記載の化合物の実施形態のいずれかにおいて、リンカー基は、本明細書に記載される任意の適切な部分であってもよい。1つの実施形態では、リンカーは、約1〜約12エチレングリコール単位、1〜約10エチレングリコール単位、約2〜6エチレングリコール単位、約2〜5エチレングリコール単位、約2〜4エチレングリコール単位のサイズ範囲の置換または非置換のポリエチレングリコール基である。
【０１４３】
別の実施形態では、本開示は、上述のABM基を含む化合物を提示するものであり、当該基は標的タンパク質（例えばアンドロゲン受容体）またはポリペプチドに結合し、ユビキチンリガーゼによりユビキチン化され、そして直接ULM基に化学結合されるか、またはリンカー部分Lを介して化学結合される。またはABMは代替的にULM’基であり、ULM’基もまたユビキチンリガーゼ結合部分であり、上述のULM基と同じであっても異なっていてもよく、リンカー部分を介して、または直接ULM基に結合される。そしてLは上述のリンカー部分であり、存在しても、存在しなくてもよく、ULMとABM、またはその薬学的に許容可能な塩、鏡像異性体、立体異性体、溶媒和物、もしくは多型体を化学的に（共有結合的に）結合させる。
【０１４４】
特定の実施形態では、ＵＬＭは、IC50が約200μM未満のE3ユビキチンリガーゼに対する活性を示すか、またはこれに結合する。IC50は、例えば、蛍光偏光アッセイなどの当分野で公知の任意の方法に従って決定することができる。
【０１４５】
特定の追加的実施形態では、本明細書に記載の二機能性化合物は、約100、50、10、1、0.5、0.1、0.05、0.01、0.005、0.001mM未満、または約100、50、10、1、0.5、0.1、0.05、0.01、0.005、0.001μM未満、または約100、50、10、1、0.5、0.1、0.05、0.01、0.005、0.001nM未満のIC50の活性を示す。
【０１４６】
ULM基とABM基は、リンカーの化学的性質に対し適切であり、安定的な任意の基を介してリンカー基に共有結合されてもよく、本開示の好ましい態様においては、リンカーは独立してULM基とABM基に、好ましくはアミド、エステル、チオエステル、ケト基、カルバマート（ウレタン）、炭素またはエーテルを介して共有結合され、それら各基は、ULM基とABM基上のいずれかに挿入され、ユビキチンリガーゼに対するULM基の最大結合と、分解される標的タンパク質に対するABM基の最大結合を提供することができる。特定の好ましい態
様では、リンカーは、ＵＬＭ基および／またはＡＢＭ基上の任意で置換されるアルキル、アルキレン、アルケンもしくはアルキン基、アリール基または複素環基に結合されてもよい。
【０１４７】
例示的なアンドロゲン結合部分（ABM）
別の態様では、本明細書は、ＡＲ結合部分（ABM）を提供するものであり、これは特定の態様および実施形態において、本明細書に記載のリンカーおよび／またはＵＬＭに結合される。
【０１４８】
本明細書に記載の化合物のいずれかにおいて、ABMは、アンドロゲン受容体（AR）に結合する化学的部分を含む。様々なアンドロゲン受容体結合化合物が文献において報告されており、テストステロン、ジヒドロテストステロン、およびメトリボロン（メチルトリエノロンまたはR1881としても知られる）、ならびに例えばビカルタミド、エンザルタミドなどの非ステロイド性化合物などの様々なアンドロゲン誘導体が挙げられる。当分野の当業者であれば、これらのアンドロゲン受容体結合化合物は、ＰＲＯＴＡＣ化合物中のABM部分として使用できる可能性があることを認識するであろう。そのような文献としては限定されないが、G. F. Allan et. al,  Nuclear Receptor Signaling, 2003, 1, e009; R.
H. Bradbury et. al, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2011 5442-5445; C. Guo et. al, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2012 2572-2578; P. K. Poutiainen et. al, J. Med. Chem. 2012, 55, 6316 - 6327 A. Pepe et. al, J. Med. Chem. 2013, 56, 8280 - 8297; M. E. Jung et al,  J. Med. Chem. 2010, 53, 2779-2796が挙げられる。それらは参照により本明細書に組み込まれる。
【０１４９】
特定の実施形態では、ABMは、以下に示される構造から選択されるがこれに限定されない構造を含み、破線はリンカー部分またはULMの結合点を示す：
【０１５０】
【化１４】
2019530715.tif 000026
【０１５１】
式中：
Ｗ1は、アリール、ヘテロアリール、二環式、または二複素環式であり、それぞれ独立して1つ以上のH、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、CN、C≡CH、C1〜6アルキル（任意で置換される直鎖、分岐鎖。例えば、1つ以上のハロ、C1〜6アルコキシルで任意で置換される）、C1〜6 アルコキシル（任意で置換される直鎖、分岐鎖。例えば、1つ以上のハロにより任意で置換される）、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、またはCF3により置換される；
Y1、Y2はそれぞれ独立してNRＹ1、O、Sである；
Y3、Y4、Y5はそれぞれ独立して結合、O、NRY2、CRＹ1RY2、C=O、C=S、SO、SO2、ヘテロアリール、またはアリールであり；
Qは、0〜4個のヘテロ原子を伴う3〜6員の環であり、任意で0〜6個のRQで置換され、各RQは独立してH、C1〜6アルキル（任意で置換される直鎖、分岐鎖。例えば、1つ以上のハロ、C1〜6アルコキシルで任意で置換される）、ハロゲン、C1〜6 アルコキシであるか、または2個のRQ基はそれらが結合される原子とともに0〜2個のヘテロ原子を含む3〜8員の環系を形成する）；
R1、R2、Ra、Rb、RY1、RY2は各々独立して、H、C1〜6アルキル（任意で置換される直鎖、分枝鎖。例えば1つ以上のハロ、C1〜6アルコキシルで任意で置換される）、ハロゲン、C1〜6アルコキシ、環式、複素環式であるか、またはR1、R2はそれらが結合される原子とともに0〜2個のヘテロ原子を含む3〜8員の環系を形成する）；
Ｗ2は、結合、C1〜6アルキル、C1〜6ヘテロアルキル、O、アリール、ヘテロアリール、脂環式、複素環式、二複素環式、ビアリール、またはビヘテロアリールであり、各々は任意で1〜10個のRW2により置換される；
各RW2は独立してH、ハロ、C1〜6アルキル（任意で置換される直鎖、分岐鎖。例えば1つ以上のFで任意で置換される）、-ORW2A、C3-6シクロアルキル、C4-6シクロヘテロアルキル
、C1-6脂環式（任意で置換される）、複素環式（任意で置換される）、アリール（任意で置換される）、またはヘテロアリール（任意で置換される）、二環式ヘテロアリールまたはアリール、OC1-3アルキル（任意で置換される）、OH、NH2、NRY1RY2、CNである；および
RW2Aは、H、C1〜6アルキル（直鎖、分岐鎖）、またはC1〜6ヘテロアルキル（直鎖、分岐鎖）であり、各々は任意でシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、複素環、ヘテロアリール、ハロ、またはOC1〜3アルキルにより置換される。
【０１５２】
本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、Ｗ2 は、1つ以上のＵＬＭ基またはＣＬＭ基に共有結合されているか、または本明細書に記載されるように1つ以上のＵＬＭ基またはＣＬＭ基に結合されるリンカーに共有結合される。
【０１５３】
特定の実施形態では、Ｗ1は、
【０１５４】
【化１５】
2019530715.tif 000027
【０１５５】
式中、各R22は独立して、ハロ、H、任意で置換されるアルキル、ハロアルキル、シアノ、またはニトロである；および
各R23は独立して、H、ハロ、CF3、任意で置換されるアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、またはニトロである。
【０１５６】
特定の追加的実施形態では、Ｗ1は以下からなる群から選択される：
【０１５７】
【化１６】
2019530715.tif 000028
【０１５８】
特定の実施形態では、ABMは、以下に示される以下の構造から選択される構造を含み、式中、
【０１５９】
【化１７】
2019530715.tif 000029
【０１６０】
は、リンカーまたはULMの結合点を示す：
【０１６１】
【化１８】
2019530715.tif 000030
【０１６２】
式中：
ＲQ2は、H、ハロゲン、CH3またはCF3である；
ＲQ3 はH、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、CN、C≡CH、C1〜6 アルキル（直鎖、分岐鎖で、任意で1つ以上のハロ、C1〜6アルコキシルに置換される）、C1〜6 アルコキシル（直鎖、分岐鎖で、任意で1つ以上のハロに置換される）、C2〜6 アルケニル、C2〜6 アルキニル、またはCF3である；
Y3、Y4、Y5はそれぞれ独立して結合、O、NRY2、CRＹ1RY2、C=O、ヘテロアリール、またはアリールである；
RY1、RY2はそれぞれ独立してHまたはC1〜6アルキル（直鎖、分岐鎖で、任意で1つ以上のハロ、C1〜6アルコキシル、環式または複素環式により置換される）である；および
RQはそれぞれ独立してH、C1−Ｃ6アルキル（直鎖、分岐鎖で、任意で1つ以上のハロ、またはC1〜6アルコキシルにより置換される）であるか、または2個のRQが、それらが結合される原子とともに、0〜2個のヘテロ原子を含む3〜8員の環系を形成する。
【０１６３】
特定の実施形態では、各RQは、独立してHまたはCH3である。別の実施形態では、RQ3は、CNである。
【０１６４】
特定の実施形態では、ABMは、以下に示される以下の構造から選択される構造を含み、式中、
【０１６５】
【化１９】
2019530715.tif 000031
【０１６６】
は、リンカーまたはULMの結合点を示す：
【０１６７】
【化２０】
2019530715.tif 000032
【０１６８】
式中：
RQ2は、H、ハロゲン、CN、CH3またはCF3である；および
RQ3 はH、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、CN、C≡CH、C1〜6アルキル（直鎖、分岐鎖で、任意で1つ以上のハロ、C1〜6アルコキシルに置換される）、C1〜6 アルコキシル（直鎖、分岐鎖で、任意で1つ以上のハロに置換される）、C2〜6 アルケニル、C2〜6 アルキニル、またはCF3である；
Y3、Y4、Y5はそれぞれ独立して結合、O、NRY2、CRＹ1RY2、C=O、ヘテロアリール、またはアリールである；および
RY1、RY2はそれぞれ独立してHまたはC1〜6アルキル（直鎖、分岐鎖で、任意で1つ以上のハロ、C1〜6アルコキシル、環式または複素環式により置換される）である；および
Xは、NまたはCである。
【０１６９】
特定の実施形態では、RQ3は、CNである。
特定の追加的実施形態では、ABMは、以下に示される構造を含み、式中、破線はリンカー部分またはULMまたはCLMの結合点を示す：
【０１７０】
【化２１】
2019530715.tif 000033
【０１７１】
【化２２】
2019530715.tif 000034
【０１７２】
各R22 は、独立してHまたは-CNである；
各R23 は、独立してH、ハロ、C1−Ｃ6アルキル（任意で置換される直鎖、分岐鎖）、C1−Ｃ6アルコキシ、または-CF3である；
Y3 は、結合またはOである；
Y4 は、結合またはNHである；
Y5 は、結合、C=O、C1−Ｃ6 ヘテロアリール、またはC1−Ｃ6 アリールである；
R1、R2はそれぞれ独立してHまたはC1〜6アルキル（任意で置換される直鎖、分岐鎖。例えば1つ以上のハロ、またはC1〜6アルコキシルにより任意で置換される）である；
Ｗ2は、結合、C1〜6アリール、C1〜6ヘテロアリール、C1〜6脂環式、またはC1-6複素環式、二複素環式、ビアリール、またはビヘテロアリールであり、各々任意で1〜10個のRW2により置換される；および
各RW2は独立して、Hまたはハロである；および
【０１７３】
【化２３】
2019530715.tif 000035
【０１７４】
は、立体特異的（（R）または（S））または非立体特異的であり得る結合を表す。
本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、Ｗ2 は、1つ以上のＵＬＭ基またはＣＬＭ基に共有結合されているか、または本明細書に記載されるように1つ以上のＵＬＭ基またはＣＬＭ基に結合されるリンカーに共有結合される。
【０１７５】
特定の追加的実施形態では、Ｗ1は以下からなる群から選択される：
【０１７６】
【化２４】
2019530715.tif 000036
【０１７７】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、W2は、以下からなる群から選択される：
【０１７８】
【化２５】
2019530715.tif 000037
【０１７９】
特定の実施形態では、ABMは、以下に示される構造から選択されるがこれに限定されない構造を含み、破線はリンカー部分またはULMの結合点を示す：
【０１８０】
【化２６】
2019530715.tif 000038
【０１８１】
【化２７】
2019530715.tif 000039
【０１８２】
各R22 は、独立してHまたは-CNである；
各R23 は、独立してH、ハロ、または-CF3である；
Y1、Y2はそれぞれ独立してOまたはSである；
R1、R2はそれぞれ独立してHまたはメチル基である；
Ｗ2 は、結合、C1〜6 アリール、またはヘテロアリールであり、それぞれ1、2または3個のRW2により置換される；および
各RW2は独立してH、ハロ、C1〜6アルキル（任意で1つ以上のFにより置換される）、OC1〜3アルキル（任意で1つ以上の-Fにより置換される）である。
【０１８３】
本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、Ｗ2 は、1つ以上のＵＬＭ基またはＣＬＭ基に共有結合されているか、または本明細書に記載されるように1つ以上のＵＬＭ基またはＣＬＭ基に結合されるリンカーに共有結合される。
【０１８４】
特定の追加的実施形態では、Ｗ1は以下からなる群から選択される：
【０１８５】
【化２８】
2019530715.tif 000040
【０１８６】
特定の追加的実施形態では、Ｗ2は
【０１８７】
【化２９】
2019530715.tif 000041
【０１８８】
からなる群から選択される。
特定の実施形態では、ABMは以下からなる群から選択される：
【０１８９】
【化３０−１】
2019530715.tif 000042
【０１９０】
【化３０−２】
2019530715.tif 000043
【０１９１】
【化３０−３】
2019530715.tif 000044
【０１９２】
【化３０−４】
2019530715.tif 000045
【０１９３】
【化３０−５】
2019530715.tif 000046
【０１９４】
【化３０−６】
2019530715.tif 000047
【０１９５】
特定の実施形態では、ABMは以下の構造を含む：
【０１９６】
【化３１】
2019530715.tif 000048
【０１９７】
式中、W1は、アリールまたはヘテロアリールであり、各々独立して1つ以上のH、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、CN、C≡CH、C1〜6 アルキル（直鎖、分岐鎖で、任意で1つ以上のハロ、C1〜6アルコキシルに置換される）、C1〜6 アルコキシル（直鎖、分岐鎖で、任意で1つ以上のハロに置換される）、C2〜6 アルケニル、C2〜6 アルキニル、またはCF3により置換される；
Y3、Y4、Y5はそれぞれ独立して結合、O、NRY2、CRＹ1RY2、C=O、C=S、SO、SO2、ヘテロアリール、またはアリールである；
Qは、0〜2個のヘテロ原子を伴う4員の脂環式の環であり、任意で0〜6個のRQで置換され、各RQは独立してH、C1〜6アルキル（直鎖、分枝鎖で、任意で1つ以上のハロ、C1〜6アルコキシルで置換される）であるか、または2個のRQ基はそれらが結合される原子とともに0〜2個のヘテロ原子を含む3〜8員の環系を形成する）；
RY1、RY2はそれぞれ独立してH、C1〜6アルキル（直鎖、分岐鎖で、任意で1つ以上のハロ、C1〜6アルコキシルにより置換される）である；
Ｗ2は結合、C1〜6アルキル、C1〜6ヘテロアルキル、O、C1〜6脂環式、複素環式、アリール、二複素環式、ビアリール、またはビヘテロアリール、またはヘテロアリールであり、各々は任意で1、2、または3個のRW2により置換される；および
各RW2は独立して、H、ハロ、C1-6 アルキル（直鎖、分枝鎖で、任意で1つ以上のFにより置換される）、C1-6 ヘテロアルキル（直鎖、分枝鎖で、任意で置換される）、-ORW2A OC1-3アルキル（任意で1つ以上の-Fにより置換される）、C3-6シクロアルキル、C4-6 シクロヘテロアルキル（任意で置換される）、C1-6アルキル（任意で置換される）、C1-6脂環式（任意で置換される）、複素環式（任意で置換される）、アリール（任意で置換される）、ヘテロアリール（任意で置換される）、二環式ヘテロアリール（任意で置換される）、二環式アリール、OH、NH2、NRY1RY2、またはCNである；および
RW2Aは、H、C1〜6アルキル（直鎖、分岐鎖）、またはC1〜6ヘテロアルキル（直鎖、分岐鎖）であり、各々は任意でシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、複素環、ヘテロアリール、ハロ、またはOC1〜3アルキルにより置換される。
【０１９８】
追加の態様において本明細書は、以下の構造を含むアンドロゲン受容体結合化合物を提供する：
【０１９９】
【化３２】
2019530715.tif 000049
【０２００】
式中、W1は、アリール、ヘテロアリール、二環式または二複素環式であり、各々独立して1つ以上のH、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、CN、C≡CH、C1〜6 アルキル（直鎖、分岐鎖で、任意で1つ以上のハロ、C1〜6アルコキシルに置換される）、C1〜6 アルコキシル（直鎖、分岐鎖で、任意で1つ以上のハロに置換される）、C2〜6 アルケニル、C2〜6 アルキニル、またはCF3により置換される；
Y1、Y2はそれぞれ独立してNRＹ1、O、またはSである；
Y3、Y4、Y5はそれぞれ独立して結合、O、NRY2、CRＹ1RY2、C=O、C=S、SO、SO2、ヘテロアリール、またはアリールであり；
Qは、0〜4個のヘテロ原子を伴う3〜6員の脂環式または芳香族の環であり、任意で0〜6個のRQで置換され、各RQは独立してH、C1〜6アルキル（直鎖、分枝鎖で、任意で1つ以上のハロ、C1〜6アルコキシルで置換される）であるか、または2個のRQ基はそれらが結合される原子とともに0〜2個のヘテロ原子を含む3〜8員の環系を形成する）；
R1、R2、Ra、Rb、RY1、RY2は各々独立して、H、C1〜6アルキル（直鎖、分枝鎖で、1つ以上のハロ、C1〜6アルコキシルで任意で置換される）であるか、またはR1、R2はそれらが結合される原子とともに0〜2個のヘテロ原子を含む3〜8員の環系を形成する）；
Ｗ2は結合、C1〜6アルキル、C1〜6ヘテロアルキル、O、C1〜6脂環式、複素環式、アリール、二複素環式、ビアリール、またはビヘテロアリール、またはヘテロアリールであり、各々は任意で1、2、または3個のRW2により置換される；
各RW2は独立して、H、ハロ、C1-6 アルキル（直鎖、分枝鎖で、任意で1つ以上のFにより置換される）、C1-6 ヘテロアルキル（直鎖、分枝鎖で、任意で置換される）、-ORW2A、OC1-3アルキル（任意で1つ以上の-Fにより置換される）、C3-6シクロアルキル、C4-6 シクロヘテロアルキル、C1-6アルキル（任意で置換される）、C1-6脂環式（任意で置換される）、複素環式（任意で置換される）、アリール（任意で置換される）、またはヘテロアリール（任意で置換される）、二環式ヘテロアリールもしくはアリール、OH、NH2、NRY1RY2、CNである；および
RW2Aは、H、C1〜6アルキル（直鎖、分岐鎖）、またはC1〜6ヘテロアルキル（直鎖、分岐
鎖）であり、各々は任意でシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、複素環、ヘテロアリール、ハロ、またはOC1〜3アルキルにより置換される。
【０２０１】
特定の実施形態においてアンドロゲン受容体結合部分は、以下の構造を有する：
【０２０２】
【化３３】
2019530715.tif 000050
【０２０３】
【化３４】
2019530715.tif 000051
【０２０４】
各R22 は、独立してHまたは-CNである；
各R23 は、独立してH、ハロ、または-CF3である；
Y3 は、結合またはOである；
Qは4員の環であり、任意で0〜4個のRQで置換され、各RQは独立してHまたはメチルである；
Y4 は、結合またはNHである；
Y5は結合、C=O、またはC=Sである；
各W2は独立して結合、C1-6アリールまたはヘテロアリールであり、各々は1、2または3個のW2により任意で置換され、各RW2は独立して、H、ハロであるか、1個もしくは2個のヘテロ原子を有する6員の脂環式環、または1個または2個または3個のヘテロ原子を有する5員の芳香族環である。
【０２０５】
特定の追加的実施形態では、W2は、
【０２０６】
【化３５】
2019530715.tif 000052
【０２０７】
本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、Ｗ2 は、1つ以上のＵＬＭ基またはＣＬＭ基に共有結合されているか、または本明細書に記載されるように1つ以上のＵＬＭ基またはＣＬＭ基に結合されるリンカーに共有結合される。
【０２０８】
特定の追加的実施形態では、W1は、
【０２０９】
【化３６】
2019530715.tif 000053
【０２１０】
特定の実施形態において、アンドロゲン結合部分は、以下の構造を有する：
【０２１１】
【化３７】
2019530715.tif 000054
【０２１２】
式中、W1はアリールであり、独立して1つ以上のハロ、CNにより置換される；
Y3はそれぞれ独立して結合、O、NRY2、CRY1RY2、C=Oである；
Qは、1個または2個のヘテロ原子を有する5員の芳香族環である；
RY1、RY2はそれぞれ独立してH、C1-6アルキル（直鎖、分岐鎖）である；
Ｗ2 は、結合、アリール、またはヘテロアリールであり、それぞれ任意で1、2または3個のRW2により置換される；および
各RW2は独立してH、ハロ、C1〜6アルキル（任意で1つ以上のFにより置換される）、OC1〜3アルキル（任意で1つ以上の-Fにより置換される）である。
【０２１３】
本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、Ｗ2 は、1つ以上のＵＬＭ基またはＣＬＭ基に共有結合されているか、または本明細書に記載されるように1つ以上のＵＬＭ基またはＣＬＭ基に結合されるリンカーに共有結合される。
【０２１４】
特定の実施形態では、Ｗ1は、
【０２１５】
【化３８】
2019530715.tif 000055
【０２１６】
式中、各R22は独立して、ハロまたはCNである；および
各R23 は、独立してHまたはハロである。
【０２１７】
特定の追加的実施形態では、Ｗ1は以下からなる群から選択される：
【０２１８】
【化３９】
2019530715.tif 000056
【０２１９】
特定の追加的実施形態では、Qは
【０２２０】
【化４０】
2019530715.tif 000057
【０２２１】
特定の追加的実施形態では、W2は
【０２２２】
【化４１】
2019530715.tif 000058
【０２２３】
特定の追加的実施形態では、(Y3)0-5は
【０２２４】
【化４２】
2019530715.tif 000059
【０２２５】
特定の実施形態では、ABMは、以下に示される構造から選択されるがこれに限定されない構造を含み、破線はリンカー部分またはULMの結合点を示す：
【０２２６】
【化４３】
2019530715.tif 000060
【０２２７】
【化４４】
2019530715.tif 000061
【０２２８】
各R22 は、独立してHまたは-CNである；
各R23 は、独立してH、ハロ、または-CF3である；
Y1、Y2はそれぞれ独立してOまたはSである；
Y3、Y4、Y5はそれぞれ独立して結合、O、NRY2、CRY1RY2、C=O、C=S、SO、またはSO2である；
R1、R2はそれぞれ独立してHまたはメチル基である；
Ｗ2 は、結合、C1〜6 アリール、またはヘテロアリールであり、それぞれ1、2または3個のRW2により置換される；および
各RW2は独立してH、ハロ、C1〜6アルキル（任意で1つ以上のFにより置換される）、C3-6シクロアルキル、C4-6シクロヘテロアルキル、OC1-3アルキル（任意で1つ以上の-Fにより置換される）である。
【０２２９】
本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、Ｗ2 は、1つ以上のＵＬＭ基またはＣＬＭ基に共有結合されているか、または本明細書に記載されるように1つ以上のＵＬＭ基またはＣＬＭ基に結合されるリンカーに共有結合される。
【０２３０】
特定の追加的実施形態では、Ｗ1は以下からなる群から選択される：
【０２３１】
【化４５】
2019530715.tif 000062
【０２３２】
特定の追加的実施形態では、W2は、
【０２３３】
【化４６】
2019530715.tif 000063
【０２３４】
特定の実施形態では、ABMは、以下に示される構造を含み、式中、破線はリンカー部分またはULMまたはCLMの結合点を示す：
【０２３５】
【化４７】
2019530715.tif 000064
【０２３６】
【化４８】
2019530715.tif 000065
【０２３７】
各R22は、独立してHまたは-CNである；
各R23は、独立してH、ハロ、または-CF3である；
Y3 は、結合またはOである；
Y4 は、結合またはNHである；
Y5 は、結合、C=O、C1−Ｃ6 ヘテロアリール、またはC1−Ｃ6 アリールである；
R1、R2はそれぞれ独立してHまたはC1-C6アルキル（直鎖または分枝鎖で、1つ以上のハロまたはC1-6アルコキシルにより任意で置換される）である；
Ｗ2は、結合、C1〜6アリール、C1-6ヘテロアリール、C1〜6脂環式、またはC1-6複素環式であり、各々任意で1〜10個のRW2により置換される；および
各RW2は独立して、Hまたはハロである；および
【０２３８】
【化４９】
2019530715.tif 000066
【０２３９】
は、立体特異的（（R）または（S））または非立体特異的であり得る結合を表す。
本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、Ｗ2 は、1つ以上のＵＬＭ基またはＣＬＭ基に共有結合されているか、または本明細書に記載されるように1つ以上のＵＬＭ基またはＣＬＭ基に結合されるリンカーに共有結合される。
【０２４０】
特定の追加的実施形態では、Ｗ1は以下からなる群から選択される：
【０２４１】
【化５０】
2019530715.tif 000067
【０２４２】
特定の追加的実施形態では、W2は、
【０２４３】
【化５１】
2019530715.tif 000068
【０２４４】
特定の実施形態では、ABMのアンドロゲン受容体結合化合物は、以下からなる群から選択される：
トランス-2-クロロ-4-[3-アミノ-2,2,4,4-テトラメチルシクロブトキシ]ベンゾニトリル；
シス-2-クロロ-4-[3-アミノ-2,2,4,4-テトラメチルシクロブトキシ]ベンゾニトリル；
トランス 6-アミノ-Ｎ-[3-（3-クロロ-4-シアノフェノキシ）-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]ピリダジン-3-カルボキサミド；
トランス tert-ブチル N-[3-（3-クロロ-4-シアノフェノキシ）-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]カルバメート；
トランス 4-アミノ-Ｎ-[3-（3-クロロ-4-シアノフェノキシ）-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド；
トランス 5-アミノ-Ｎ-[3-（3-クロロ-4-シアノフェノキシ）-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]ピラジン-2-カルボキサミド；
トランス 2-アミノ-Ｎ-[3-（3-クロロ-4-シアノフェノキシ）-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]ピリミジン-5-カルボキサミド；
4‐メトキシ‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド；
トランス 1‐(2‐ヒドロキシエチル)‐N‐[3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]‐1H‐ピラゾール‐4‐カルボキサミド；
トランス 6-アミノ-Ｎ-[3-（3-クロロ-4-シアノフェノキシ）-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]ピリジン-3-カルボキサミド；
トランス 4‐[(5‐ヒドロキシペンチル)アミノ]‐N‐[3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド；および
トランス tert-ブチル2-({5-[（4-{［3-（3-クロロ-4-シアノフェノキシ）-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]カルバモイル}フェニル)アミノペンチル}オキシ)酢酸塩；および
N-((1r,3r)-3-(4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-メチルベンズアミド。
【０２４５】
「ヒドロカルビル」という用語は、炭素および水素を含む化合物を意味するものとし、完全に飽和、部分的に不飽和、または芳香族であってもよく、アリール基、アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基を含む。
【０２４６】
「非置換」という用語は、水素原子とのみ置換されたことを意味するものとする。C0を含む炭素原子の範囲は、炭素が存在しないか、またはHと置き換えられたことを意味する。ゆえにC0-C6の炭素原子の範囲は、1、2、3、4、5および6個の炭素原子を含み、およびC0に対しては炭素の代わりにHがある。「置換された」または「任意で置換された」という用語は、文脈内の分子上のいずれか炭素（または窒素）の位置で1つ以上の置換基（本開示による化合物中の部分上の、独立して最大で5個の置換基、好ましくは最大で3個の置換基、多くの場合1または2個の置換基であり、自身がさらに置換され得る置換基を含み得る）を独立して意味するものとし（すなわち、複数の置換基がある場合、各置換基は別の置換基から独立している）、および置換基として、ヒドロキシル、チオール、カルボキシル、シアノ（C≡N）、ニトロ(NO2)、ハロゲン（特にアルキル、特に例えばトリフルオロメチルなどのメチル基上に好ましくは1、2、または3個のハロゲン）、アルキル基（好ましくはC1-C10、より好ましくはC1-6)、アリール（特にフェニルおよび置換フェニル、例えばベンジルまたはベンゾイル）、アルコキシ基（好ましくはC1-C6アルキルまたはアリール。フェニルおよび置換フェニルを含む）、チオエーテル(C1-C6アルキルまたはアリール）、アシル（好ましくはC1-C6アシル）、エステルまたはチオエステル（好ましくはC1-C6アルキルまたはアリール）で、アルキレンエステル（その結合はエステル官能基ではなく、アルキレン基上であり、好ましくはC1-C6アルキルまたはアリール基で置換される）、好ましくはC1-C6アルキルまたはアリールを含むもの、ハロゲン（好ましくはFまたはCl）、アミン（5または6員の環状アルキレンアミンを含み、C1-C6アルキルアミンまたはC1-C6ジアルキルアミンをさらに含み、当該アルキル基は1または2つのヒドロキシル基で置換され得る）、または任意で置換される-N(C0-C6アルキル)C(O)(O-C1-C6アルキル)基（ポリエチレングリコール鎖で任意に置換され得、これに1つのハロゲン、好ましくは塩素置換基を含有するアルキル基がさらに結合する）、ヒドラジン、アミド、これは好ましくは1または2つのC1-C6アルキル基（1または2つのC1-C6アルキル基で任意で置換されるカルボキサミドを含む）、アルカノール（好ましくはC1-C6アルキルまたはアリール）、またはアルカン酸（好ましくはC1-C6アルキルまたはアリール）で置換されるもの、が挙げられる。本開示による置換基は、例えば-SiR1R2R3基を含んでもよく、式中、R1およびR2の各々は、本明細書において別段に記載され、そしてR3はHまたはC1-C6アルキル基であり、本文脈において好ましくはR1、R2、R3は、C1-C3アルキル基（イソプロピルまたはt-ブチル基を含む）である。上述の基の各々は、置換された部分に直接結合されてもよく、あるいは置換基は、任意で置換された(CH2)m-を介して、あるいは任意で置換された-(OCH2)m-、-(OCH2CH2)m-または-(CH2CH2O)m-基を介して、置換された部分（好ましくはアリールまたはヘテロアリール部分の場合において）に結合されてもよく、それらは上述の置換基のいずれか1つ以上で置換されてもよい。アルキレン基の-(CH2)m-または-(CH2)n-基または例えば上記に特定されるエチレングリコール鎖などの他の鎖は、当該鎖上のいずれかで置換されてもよい。アルキレン��上の好ましい置換基としては、ハロゲンまたはC1-C6 (好ましくはC1-C3)アルキル基が挙げられ、これは任意で1つまたは2つのヒドロキシル基、1つまたは2つのエーテル基（O-C1-C6基）、最大で3つのハロ基（好ましくはF）、または本明細書に別段に記載されるアミノ酸側鎖で置換されてもよく、および任意で置換されたアミド（好ましくは上述のように置換されたカルボキサミド）またはウレタン基（多くの場合、1つまたは2つのC0-C6アルキル置換基とであり、この基もさらに置換され得る）が挙げられる。特定の実施形態では、アルキレン基（多くの場合、単一メチレン基）は、1つまたは2つの任意で置換されるC1-C6アルキル基、好ましくはC1-C4アルキル基、ほとんどの場合でメチルもしくはO-メチル基、または本明細書に別段に記載されるアミノ酸側鎖と置換される。本開示において分子中の部分は任意で最大5個の置換基で、好ましくは最大3個の置換基で置換されてもよい。ほとんどの場合、本開示において置換される部分は、1つま
たは2つの置換基で置換される。
【０２４７】
「置換される」という用語（各置換基は、任意の他の置換基とは独立している）は、その使用の文脈内において、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、アミド、カルボキサミド、スルホンアミドを含むスルホン、ケト、カルボキシ、C1-C6 エステル（オキシエステルまたはカルボニルエステル）、C1-C6 ケト、ウレタン-O-C(O)-NR1R2 または-N(R1)-C(O)-O-R1、ニトロ、シアノ、およびアミン（特に、C1-C6アルキレン-NR1R2、モノまたはジ- C1-C6アルキル置換されたアミンであって、1つまたは2つのヒドロキシル基で任意で置換され得るものを含む）も意味するものとする。これらの各基は、別段の示唆が無い限り、文脈内において1〜6個の炭素原子を含む。特定の実施形態において、置換基を使用する文脈に応じて、好ましい置換基としては例えば、-NH-、-NHC(O)-、-O-、=O、-(CH2)m- (本明細書において、mおよびnは文脈において、1、2、3、4、5または6である)、-S-、-S(O)-、SO2-もしくは-NH-C(O)-NH-、-(CH2)nOH、-(CH2)nSH、-(CH2)nCOOH、C1-C6アルキル、-(CH2)nO-(C1-C6アルキル)、-(CH2)nC(O)-(C1-C6アルキル)、-(CH2)nOC(O)-(C1-C6アルキル)、-(CH2)nC(O)O-(C1-C6アルキル)、-(CH2)nNHC(O)-R1、-(CH2)nC(O)-NR1R2、-(OCH2)nOH、-(CH2O)nCOOH、C1-C6アルキル、-(OCH2)nO-(C1-C6アルキル)、-(CH2O)nC(O)-(C1-C6アルキル)、-(OCH2)nNHC(O)-R1、-(CH2O)nC(O)-NR1R2、-S(O)2-RS、-S(O)-RS(RSは、C1-C6アルキルまたは-(CH2)m-NR1R2基である)、NO2、CNまたはハロゲン(F、Cl、Br、I、好ましくはFまたはCl)が挙げられるであろう。R1およびR2は各々文脈内においてHまたはC1-C6アルキル基（1つまたは2つのヒドロキシル基、または最大で3つのハロゲン基、好ましくはフッ素で任意で置換され得る）である。「置換される」という用語はまた、規定される化合物および使用される置換基の化学的背景内で、任意で置換されるアリール基もしくはヘテロアリール基または本明細書において別段に記載される任意で置換される複素環基を意味するものとする。アルキレン基はまた、本明細書において別段に開示されるように置換されてもよく、好ましくは任意で置換されるC1-C6アルキル基（メチル、エチルまたはヒドロキシメチルもしくはヒドロキシエチルが好ましく、それに伴いキラル中心が提供される）、本明細書において別段に記載されるアミノ酸基の側鎖、上述のアミド基、またはウレタン基、O-C(O)-NR1R2基であって、式中、R1とR2は本明細書に別段に記載されるとおりである基で置換されてもよいが、多くの他の基も置換基として使用され得る。様々な任意で置換される部分が、3つ以上の置換基、好ましくは3つ以下の置換基、および好ましくは1つまたは2つの置換基で置換されてもよい。化合物において、分子の特定の位置で置換が必要とされる（主には価数が理由）が、置換が示されていない場合、置換の文脈において別段の示唆が無い限り、置換基はHであるとみなされ、または理解されることに注意されたい。
【０２４８】
例示的なAR-PROTAC化合物
上述のように特定の態様において本明細書は、本明細書に記載の少なくとも1つのABM基、リンカー、および少なくとも1つのＵＬＭ（またはＣＬＭ）基を含む二機能性ＰＲＯＴＡＣ化合物を提供する。
【０２４９】
特定の実施形態において本化合物は、化合物1〜625（すなわち、それぞれ図2、3、4、5、6、および7の表2、表3、表4、表5、表6および表7に記載される化学構造）ならびにその塩および多形体からなる群から選択される。
【０２５０】
追加的実施形態において、本化合物は、以下からなる群から選択される： 4‐{3‐[4‐({1‐[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]‐4,7,10‐トリオキサ‐1‐アザドデカン‐12‐イル}オキシ)フェニル]‐4,4‐ジメチル‐5‐オキソ‐2‐スルファニリデンイミダゾリジン‐1‐イル}‐2‐(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(1); 4‐(3‐{4‐[2‐(2‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イ
ル]アミノ}エトキシ)エトキシ]フェニル}‐4,4‐ジメチル‐5‐オキソ‐2-スルファニリデンイミダゾリジン‐1‐イル)‐2‐(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(2); 4‐{3‐[4‐({1‐[2‐(2,6-ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]‐4,7,10,13,16‐ペンタオキサ‐1‐アザオクタデカン‐18‐イル}オキシ)フェニル]‐4,4‐ジメチル‐5‐オキソ‐2‐スルファニリデンイミダゾリジン‐1‐イル}‐2‐(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(3); 4‐[3‐(4‐{2‐[2‐(2‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]アミノ}エトキシ)エトキシ]エトキシ}フェニル)‐4,4‐ジメチル‐5‐オキソ‐2‐スルファニリデンイミダゾリジン‐1‐イル]‐2‐(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(4); 4‐[3‐(4‐{3‐[2‐(2‐{[2‐(2,6-ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4-イル]アミノ}エトキシ)エトキシ]プロポキシ}フェニル)‐4,4‐ジメチル‐5‐オキソ‐2‐スルファニリデンイミダゾリジン‐1‐イル]‐2‐(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(5); 4‐{3‐[4‐({1‐[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]‐4,7,10‐トリオキサ‐1‐アザテトラデカン‐14‐イル}オキシ)フェニル]‐4,4‐ジメチル‐5‐オキソ‐2‐スルファニリデンイミダゾリジン‐1‐イル}‐2‐(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(6); 4‐{3‐[4‐({1‐[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]‐4,7,10‐トリオキサ‐1‐アザトリデカン‐13‐イル}オキシ)フェニル]‐4,4‐ジメチル‐5‐オキソ‐2‐スルファニリデンイミダゾリジン‐1‐イル}‐2‐(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(7); 4‐(3‐{4‐[(1‐{2‐[(3R)‐2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル]‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル}‐4,7,10‐トリオキサ‐1‐アザドデカン‐12‐イル)オキシ]フェニル}‐4,4‐ジメチル‐5‐オキソ‐2‐スルファニリデンイミダゾリジン‐1‐イル)‐2‐(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(8); 4‐(3‐{4‐[(1‐{2‐[(3S)‐2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル]‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル}‐4,7,10‐トリオキサ‐1‐アザドデカン‐12‐イル)オキシ]フェニル}‐4,4‐ジメチル‐5‐オキソ‐2‐スルファニリデンイミダゾリジン‐1‐イル)‐2‐(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(9); 4‐[3‐(4‐{3‐[3‐(2‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]アミノ}エトキシ)プロポキシ]プロポキシ}フェニル)‐4,4‐ジメチル‐5‐オキソ‐2‐スルファニリデンイミダゾリジン‐1‐イル]‐2‐(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(10); 4‐{4,4‐ジメチル‐3‐[4‐({1‐[2‐(3‐メチル‐2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]‐4,7,10‐トリオキサ‐1‐アザトリデカン‐13‐イル}オキシ)フェニル]‐5‐オキソ‐2‐スルファニリデンイミダゾリジン‐1‐イル}‐2‐(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(11); 4‐[3‐(4‐{4‐[(5‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]アミノ}ペンチル)オキシ]フェニル}フェニル)‐4,4‐ジメチル‐5‐オキソ‐2‐スルファニリデンイミダゾリジン‐1‐イル]‐2‐(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(12); 4‐{[5‐(3‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]アミノ}プロポキシ)ペンチル]オキシ}‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド(13); 4‐{3‐[4‐({1‐[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1‐オキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]‐1,4,7,10‐テトラオキサトリデカン‐13‐イル}オキシ)フェニル]‐4,4‐ジメチル‐5‐オキソ‐2‐スルファニリデンイミダゾリジン‐1‐イル}‐2‐(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(14); 6‐[4‐(2‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1‐オキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]アミノ}エチル)ピペラジン‐1‐イル]‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ピリジン‐3‐カルボキサミド(15); 6‐{4‐[2‐(3‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]アミノ
}プロポキシ)エチル]ピペラジン‐1‐イル}‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ピリジン‐3‐カルボキサミド(16); 4‐(3‐{4‐[1‐(2‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1‐オキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]オキシ}エチル)‐1H‐1,3‐ベンゾジアゾール‐5‐イル]フェニル}‐4,4‐ジメチル‐5‐オキソ‐2‐スルファニリデンイミダゾリジン‐1‐イル)‐2‐(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(17); 4‐{[5‐(3‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]アミノ}プロポキシ)ペンチル]アミノ}‐3‐フルオロ‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド(18); 6‐[4‐(2‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1‐オキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]オキシ}エチル)ピペラジン‐1‐イル]‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ピリジン‐3‐カルボキサミド(19); 6‐[4‐(2‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]アミノ}エチル)ピペラジン‐1‐イル]‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ピリジン‐3‐カルボキサミド(20); 6‐(4‐{3‐[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1‐オキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]プロピル}ピペラジン‐1‐イル)‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ピリジン‐3‐カルボキサミド(21); 6‐{4‐[2‐(2‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1‐オキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]オキシ}エトキシ)エチル]ピペラジン‐1‐イル}‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ピリジン‐3‐カルボキサミド(22); 4‐{4‐[4‐(2‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1‐オキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]オキシ}エチル)ピペラジン‐1‐イル]ブチル}‐N‐[(1r,3r)‐3‐[4‐シアノ‐3‐(トリフルオロメチル)フェノキシ]‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド(23); 6‐{4‐[2‐(3‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐5‐イル]アミノ}プロポキシ)エチル]ピペラジン‐1‐イル}‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ピリジン‐3‐カルボキサミド(24); 6‐{4‐[2‐(3‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐7‐フルオロ‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]アミノ}プロポキシ)エチル]ピペラジン‐1‐イル}‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ピリジン‐3‐カルボキサミド(25); 4‐(6‐{4‐[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐5‐イル]ピペラジン‐1‐イル}ヘキシル)‐N‐[(1r,3r)‐3‐[4‐シアノ‐3‐(トリフルオロメチル)フェノキシ]‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド(26); 4‐{3‐[4‐(3‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]アミノ}プロピル)ピペラジン‐1‐イル]プロピル}‐N‐[(1r,3r)‐3‐[4‐シアノ‐3‐(トリフルオロメチル)フェノキシ]‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド(27); 4‐[5‐(3‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]アミノ}プロポキシ)ペンチル]‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド(28); 6‐{4‐[2‐(3‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐5‐フルオロ‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]アミノ}プロポキシ)エチル]ピペラジン‐1‐イル}‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ピリジン‐3‐カルボキサミド(29); 4‐(4‐{4‐[2‐({2‐[(3S)‐2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル]‐1‐オキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐5‐イル}オキシ)エチル]ピペラジン‐1‐イル}ブチル)‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド(30); 4‐(4‐{4‐[2‐({2‐[(3S)‐2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐
イル]‐1‐オキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル}オキシ)エチル]ピペラジン‐1‐イル}ブチル)‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド(31); 4‐{4‐[4‐(2‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐7‐フルオロ‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]アミノ}エチル)ピペラジン‐1‐イル]ブチル}‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド(32); 6‐{4‐[5‐({2‐[(3S)‐2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル]‐1‐オキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル}オキシ)ペンチル]ピペラジン‐1‐イル}‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ピリジン‐3‐カルボキサミド(33); 4‐(4‐{4‐[2‐({2‐[(3S)‐2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル]‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐5‐イル}オキシ)エチル]ピペラジン‐1‐イル}ブチル)‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド(34); 6‐{4‐[5‐({2‐[(3S)‐2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル]‐1‐オキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐5‐イル}オキシ)ペンチル]ピペラジン‐1‐イル}‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ピリジン‐3‐カルボキサミド(35); 4‐(4‐{4‐[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐5‐フルオロ‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]ピペラジン‐1‐イル}ブチル)‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド(36); 4‐{4‐[4‐(2‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐5‐フルオロ‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]アミノ}エチル)ピペラジン‐1‐イル]ブチル}‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド(37); 6‐(4‐{6‐[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1‐オキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]ヘキシル}ピペラジン‐1‐イル)‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ピリジン‐3‐カルボキサミド(38); 4‐(4‐{4‐[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐4‐フルオロ‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐5‐イル]ピペラジン‐1‐イル}ブチル)‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド(39); 4‐(6‐{4‐[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐5‐イル]ピペラジン‐1‐イル}ヘキシル)‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド(40); 6‐{4‐[5‐({2‐[(3S)‐2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル]‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐5‐イル}オキシ)ペンチル]ピペラジン‐1‐イル}‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ピリジン‐3‐カルボキサミド(41); 6‐[4‐(5‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1‐オキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]オキシ}ペンチル)ピペラジン‐1‐イル]‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)シクロブチル]ピリジン‐3‐カルボキサミド(42); 4‐[4‐(5‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1‐オキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]オキシ}ペンチル)ピペラジン‐1‐イル]‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)シクロブチル]ベンズアミド(43); 4‐(5‐{4‐[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐5‐イル]ピペラジン‐1‐イル}ペンチル)‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド(44); 4‐(4‐{4‐[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐5‐イル]ピペラジン‐1‐イル}ブチル)‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド(45); 4‐(6‐{4‐[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐6‐フルオロ‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐5‐イル]ピペラジン‐1‐イル}ヘキシル)‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4
‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド(46); 4‐(4‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1‐オキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]オキシ}ブチル)‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド(47); 4‐(5‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1‐オキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]オキシ}ペンチル)‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド(48); 4‐[3‐(2‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1‐オキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]オキシ}エトキシ)プロピル]‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド(49); 4‐[4‐(2‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1‐オキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]オキシ}エトキシ)ブチル]‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド(50); 4‐[5‐(2‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1‐オキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]オキシ}エトキシ)ペンチル]‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド(51); 4‐[6‐(2‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1‐オキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]オキシ}エトキシ)ヘキシル]‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド(52); N‐[(2R)‐1‐[3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェニル)‐1H‐ピラゾール‐1‐イル]プロパン‐2‐イル]‐5‐{[4‐(4‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]アミノ}ブチル)ピペラジン‐1‐イル]メチル}‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボキサミド(53); 4‐(4‐{6‐[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐5‐イル]ヘキシル}ピペラジン‐1‐イル)‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド(54); 4‐(3‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1‐オキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]オキシ}プロピル)‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド(55); N‐[(2R)‐1‐[3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェニル)‐1H‐ピラゾール‐1‐イル]プロパン‐2‐イル]‐5‐[(3‐{4‐[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐5‐イル]ピペラジン‐1‐イル}プロポキシ)メチル]‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボキサミド(56); 4‐[4‐(3‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1‐オキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]オキシ}プロピル)‐1H‐1,2,3‐トリアゾール‐1‐イル]‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)シクロブチル]ベンズアミド(57); 6‐[4‐(6‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐6‐フルオロ‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐5‐イル]アミノ}ヘキシル)ピペラジン‐1‐イル]‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ピリジン‐3‐カルボキサミド(58); N‐[(2R)‐1‐[3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェニル)‐1H‐ピラゾール‐1‐イル]プロパン‐2‐イル]‐5‐({3‐[4‐(2‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]アミノ}エチル)ピペラジン‐1‐イル]プロポキシ}メチル)‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボキサミド(59); (60); 4‐[4‐(5‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1‐オキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]オキシ}ペンチル)‐1H‐1,2,3‐トリアゾール‐1‐イル]‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)シクロブチル]ベンズアミド(61); 6‐{4‐[2‐(4‐{2‐[(3S)‐2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル]‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル}ブトキシ)エチル]ピペラジン‐1‐イル}‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ピリジン‐3‐カルボキサミド(62); 6‐{4‐[2‐(4‐{2‐[(3R)‐2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル]‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル}ブトキシ)エチル]ピペラジン‐1‐イル}‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4
‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ピリジン‐3‐カルボキサミド(63); 6‐(4‐{2‐[(5‐{2‐[(3S)‐2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル]‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル}ペンチル)オキシ]エチル}ピペラジン‐1‐イル)‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ピリジン‐3‐カルボキサミド(64); 6‐(4‐{2‐[(5‐{2‐[(3R)‐2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル]‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル}ペンチル)オキシ]エチル}ピペラジン‐1‐イル)‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ピリジン‐3‐カルボキサミド(65); 4‐(4‐{2‐[(5‐{2‐[(3S)‐2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル]‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル}ペンチル)オキシ]エチル}ピペラジン‐1‐イル)‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド(66); 4‐(4‐{2‐[(5‐{2‐[(3R)‐2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル]‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル}ペンチル)オキシ]エチル}ピペラジン‐1‐イル)‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド(67); 4‐(4‐{6‐[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1‐オキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐5‐イル]ヘキシル}ピペラジン‐1‐イル)‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド(68); 4‐(3‐{4‐[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐5‐イル]ピペラジン‐1‐イル}プロピル)‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド(69); 4‐[6‐(4‐{2‐[(3S)‐2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル]‐1‐オキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐5‐イル}ピペラジン‐1‐イル)ヘキシル]‐N‐[(1r,3r)‐3‐[4‐シアノ‐3‐(トリフルオロメチル)フェノキシ]‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド(70); 4‐[6‐(4‐{2‐[(3R)‐2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル]‐1‐オキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐5‐イル}ピペラジン‐1‐イル)ヘキシル]‐N‐[(1r,3r)‐3‐[4‐シアノ‐3‐(トリフルオロメチル)フェノキシ]‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド(71); 6‐[4‐(6‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐5‐フルオロ‐1‐オキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]オキシ}ヘキシル)ピペラジン‐1‐イル]‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ピリジン‐3‐カルボキサミド(72); 6‐[4‐(6‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐6‐フルオロ‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐5‐イル]オキシ}ヘキシル)ピペラジン‐1‐イル]‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ピリジン‐3‐カルボキサミド(73); 4‐[6‐(4‐{2‐[(3S)‐2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル]‐3‐オキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐5‐イル}ピペラジン‐1‐イル)ヘキシル]‐N‐[(1r,3r)‐3‐[4‐シアノ‐3‐(トリフルオロメチル)フェノキシ]‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド(74);および4‐[6‐(4‐{2‐[(3R)‐2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル]‐3‐オキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐5‐イル}ピペラジン‐1‐イル)ヘキシル]‐N‐[(1r,3r)‐3‐[4‐シアノ‐3‐(トリフルオロメチル)フェノキシ]‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド(75); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-(6-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-6-フルオロ-1-オキソイソインドリン-5-イル)アミノ)ヘキシル)ピペラジン-1-イル)ニコチンアミド(76); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-(2-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)ニコチンアミド(77); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-(2-(1-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピぺリジン-4-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)ニコチンアミド(78); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシク
ロブチル)-6-(4-(2-((5-(2-((S)-2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)ペンチル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ニコチンアミド(79); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-(2-((5-(2-((R)-2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)ペンチル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ベンズアミド(80); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(6-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)ヘキシル)ベンズアミド(81); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(6-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)ヘキシル)ベンズアミド(82); N-((1r,3R)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-((1R,4R)-5-(5-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ペンチル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ニコチンアミド(83); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-(5-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ペンチル)ピペラジン-1-イル)ベンズアミド(84); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(1-(5-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ペンチル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)ベンズアミド(85); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(5-(4-(2-((S)-2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)ペンチル)ベンズアミド(86); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(5-(4-(2-((R)-2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)ペンチル)ベンズアミド(87); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(6-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-6-フルオロ-1-オキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)ヘキシル)ベンズアミド(88); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(6-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-6-フルオロ-3-オキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)ヘキシル)ベンズアミド(89); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-(6-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-6-フルオロ-1-オキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ヘキシル)ピペラジン-1-イル)ニコチンアミド(90); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-(3-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)ベンズアミド(91); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-(4-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ブチル)ピペラジン-1-イル)ベンズアミド(92); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(6-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)ピぺリジン-1-イル)ヘキシル)ベンズアミド(93); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(6-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)ピぺリジン-1-イル)ヘキシル)ニコチンアミド(94); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(5-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)ペンチル)ベンズアミド(95); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-(5-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-3-オキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ペンチル)ピペラジン-1-イル)ニコチンアミド(96); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)ブチル)ベンズアミド(97); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチ
ルシクロブチル)-4-(5-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)ペンチル)ベンズアミド(98); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(1-(5-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ペンチル)ピぺリジン-4-イル)ベンズアミド(99); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-(5-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ペンチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ベンズアミド(100); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(6-((1S,4S)-5-(2-((R)-2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ヘキシル)ベンズアミド(101); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-(5-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ペンチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ニコチンアミド(102); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(6-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピぺリジン-1-イル)ヘキシル)ニコチンアミド(103); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)ブチル)ベンズアミド(104); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-(3-(4-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ピぺリジン-1-イル)プロピル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ベンズアミド(105); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-(3-(3-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)オキシ)アゼチジン-1-イル)プロピル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ベンズアミド(106); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-(2-(1-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)ニコチンアミド(107); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-(3-(1-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)プロピル)ピペラジン-1-イル)ニコチンアミド(108); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(6-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)ヘキシル)ニコチンアミド(109); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(6-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-6-フルオロ-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)ヘキシル)ニコチンアミド(110); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-(3-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)ニコチンアミド(111); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(1-(5-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-��ル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ペンチル)ピぺリジン-4-イル)ニコチンアミド(112); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(1-(3-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)プロピル)ピぺリジン-4-イル)ニコチンアミド(113); N-((1r,3r)-3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-(5-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ペンチル)ピペラジン-1-イル)ニコチンアミド(114); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-(4-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ブチル)ピペラジン-1-イル)ニコチンアミド(115); N-((1r,3S)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-((3S)-4-(5-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジ
オキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ペンチル)-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)ベンズアミド(116); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-(3-(3-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)オキシ)アゼチジン-1-イル)プロピル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ニコチンアミド(117); N-((1r,3r)-3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(6-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)ヘキシル)ニコチンアミド(118); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(3-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)プロピル)ニコチンアミド(119); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(3-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)プロピル)ニコチンアミド(120); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)ピぺリジン-1-イル)ブチル)ニコチンアミド(121); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-(2-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ニコチンアミド(122); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピぺリジン-1-イル)ブチル)ニコチンアミド(123); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)ブチル)ニコチンアミド(124); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)ブチル)ニコチンアミド(125); N-((1r,3r)-3-(4-シアノ-3-メチルフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-(5-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ペンチル)ピペラジン-1-イル)ニコチンアミド(126); N-((1r,3r)-3-(3,4-ジシアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-(5-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ペンチル)ピペラジン-1-イル)ニコチンアミド(127); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(5-(3-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)アゼチジン-1-イル)ペンチル)ニコチンアミド(128); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ニコチンアミド(129); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-(4-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ピぺリジン-1-イル)ブチル)ニコチンアミド(130); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-(2-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ピぺリジン-1-イル)ニコチンアミド(131); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-2-(4-(5-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ペンチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド(132); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(2-(3-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)エチル)-3,5-ジフルオロベンズアミド(133); N-((1r,3R)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-((3S,5R)-4-(5-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ペンチル)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド(134); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチ
ル)-6-(2-(4-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ブチル)-2,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(4H)-イル)ニコチンアミド(135); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(1-(4-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ブチル)-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-イル)ニコチンアミド(136); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(5-(4-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ブチル)-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-イル)ニコチンアミド(137); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(5-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)ペンチル)ニコチンアミド(138); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(6-(4-(2-((S)-2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-6-フルオロ-3-オキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)ヘキシル)ニコチンアミド(139); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(6-(4-(2-((S)-2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-6-フルオロ-1-オキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)ヘキシル)ニコチンアミド(140); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(2-(9-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-4-イル)エチル)ベンズアミド(141); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-2-(4-(4-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ブチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド(142); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-2-(4-(3-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド(143); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-2-(4-(2-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド(144); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-2-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド (145); N-((1r,3r)-3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(3-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)プロピル)ニコチンアミド (146); N-((R)-1-(3-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-イル)-5-((4-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)ブトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド (147); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(3-(9-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-4-イル)プロピル)ベンズアミド (148); N-((1r,3r)-3-(4-シアノ-3-メチル���ェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ニコチンアミド (149); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-2-(4-(2-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ピぺリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド (150); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-(5-((2-((S)-2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ペンチル)ピペラジン-1-イル)ニコチンアミド (151); N-((1r,3r)-3-(4-シアノ-3-メチルフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-(2-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ピぺリジン-1-イル)ニコチンアミド (152); N-((1r,3r)-3-(
4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-(2-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ピぺリジン-1-イル)ニコチンアミド (153); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-(5-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ペンチル)-3-オキソピペラジン-1-イル)ニコチンアミド (154); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-2-(4-(4-(3-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)アゼチジン-1-イル)ブチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド (155); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-2-(4-(3-(3-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)アゼチジン-1-イル)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド (156); 2-クロロ-4-(3-(4-(5-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)ペンチル)-3-フルオロフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)ベンゾニトリル (157); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ベンズアミド (158); 2-クロロ-4-(5-(4-(5-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)ペンチル)-3-フルオロフェニル)-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)ベンゾニトリル(159); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-(2-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ピぺリジン-1-イル)ニコチンアミド(160); N-((1r,3r)-3-(3,4-ジシアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-2-(4-(2-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ピぺリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド(161); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(2-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ニコチンアミド(162); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(7-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド(163); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(2-(5-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ペンチル)-2,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(4H)-イル)ニコチンアミド(164); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-2-(3-(2-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)エチル)アゼチジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド(165); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-(4-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ブチル)ピペラジン-1-イル)-2,6-ジフルオロベンズアミド(166); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-2-(4-((1-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピぺリジン-4-イル)メチル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド(167); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-(2-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)エチル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)ベンズアミド(168); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-(3-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)プロピル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)ベンズアミド(169); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(2-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-6-フルオロ-1,3-ジオキソイ
ソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ベンズアミド(170); N-((1r,3R)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(2-((1R,4R)-5-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)エチル)ベンズアミド(171); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ピぺリジン-1-イル)ベンズアミド (172); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)-3,5-ジフルオロベンズアミド (173); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-(2-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ピぺリジン-1-イル)ベンズアミド (174); N-((1r,3R)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-(((1R,4R)-5-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ベンズアミド (175); N-((1r,3S)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-(((1S,4S)-5-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ベンズアミド (176); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)-3-フルオロベンズアミド (177); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((((1r,3r)-3-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)シクロブチル)(メチル)アミノ)メチル)ピぺリジン-1-イル)ベンズアミド (178); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)-5-フルオロニコチンアミド (179); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-4-フルオロ-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ベンズアミド (180); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-4,6-ジフルオロ-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ベンズアミド (181); N-((1r,3R)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-((3R)-3-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-6-フルオロ-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)ベンズアミド (182); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ベンズアミド(183); N-((1r,3r)-3-(4-シアノ-3-メチルフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ベンズアミド (184); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-6-フルオロ-3-オキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ベンズアミド (185); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-6-フルオロ-1-オキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ベンズアミド (186);
N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-(2-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-6-フルオロ-1-オキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ピぺリジン-1-イル)ベンズアミド(187); N-((1r,3r)-3-
(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-(2-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-6-フルオロ-3-オキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ピぺリジン-1-イル)ベンズアミド(188); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(3-(2-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)アゼチジン-1-イル)ベンズアミド(189); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-(2-(3-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)アゼチジン-1-イル)エチル)ピぺリジン-1-イル)ベンズアミド(190); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-2-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)アゼパン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド(191); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)シクロヘキシル)ベンズアミド(192); N-((1r,3R)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-((3S,5R)-4-(3-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)プロピル)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)ニコチンアミド(193); N-((1r,3R)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-((3S,5R)-4-(3-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)プロピル)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド(194); N-((1r,3R)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-2-((3S,5R)-4-(3-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)プロピル)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド(195); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((1s,3S)-3-(((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)メチル)シクロブチル)ピペラジン-1-イル)ベンズアミド(196); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(2-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-フルオロベンズアミド(197); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-(3-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)ピぺリジン-1-イル)ベンズアミド(198); N-((1r,3R)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-((3R)-3-(((1-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピぺリジン-4-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)ベンズアミド(199); N-((1r,3S)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-((3S)-3-(((1-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピぺリジン-4-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)ベンズアミド(200); N-((1r,3R)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-((3R)-3-(((1-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)��ぺリジン-4-イル)(メチル)アミノ)メチル)ピロリジン-1-イル)ベンズアミド (201); N-((1r,3R)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(2-((2S,6R)-4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)エチル)ベンズアミド (202); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(3-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)-[1,3'-ビアゼチジン]-1'-イル)ベンズアミド(203); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-(2-(((1r,3r)-3-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)シクロブチル)(メチル)アミノ)エチル)ピペラジン-1-イル)ベンズアミド (204); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-(1-(2-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-
イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)エチル)アゼチジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ベンズアミド (205); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(2-(4-(1-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)アゼチジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ベンズアミド (206); N-((1r,3R)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(2-((2R,6R)-4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)エチル)ベンズアミド (207); N-((1r,3S)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-((3S)-3-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)ベンズアミド (208); N-((1r,3S)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(2-((2S,6S)-4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)エチル)ベンズアミド (209); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(3-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)アゼチジン-1-イル)ベンズアミド (210); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(3-(2-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)ベンズアミド (211); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-(2-(4-(6-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピラジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ピぺリジン-1-イル)ベンズアミド (212);
N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-7-フルオロ-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ベンズアミド (213); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-4-フルオロ-1-オキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ベンズアミド (214); N-((1r,3S)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-((4aR,6R,8aS)-6-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)オクタヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ニコチンアミド(215); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(3-(2-(((1r,3r)-3-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)シクロブチル)(メチル)アミノ)エチル)アゼチジン-1-イル)ベンズアミド (216); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-(3-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-4-フルオロ-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)ベンズアミド (217); N-((1r,3R)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-((1r,3R)-3-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)シクロブチル)ベンズアミド (218); N-((1r,3R)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-((1s,3S)-3-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)シクロブチル)ベンズアミド (219); N-((1r,3R)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-((4aR,6S,8aR)-6-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)オクタヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ニコチンアミド (220); N-((1r,3R)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-((4aR,6R,8aR)-6-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)オクタヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ニコチンアミド(221); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)ピぺリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキサミド (222
); N-((1r,3R)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-((3R)-3-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-1-イル)ベンズアミド (223); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-(1-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)アゼチジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ベンズアミド (224); N-((1r,3R)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-((3R)-3-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ピロリジン-1-イル)ベンズアミド (225); N-((1r,3R)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-((3R)-3-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-6-フルオロ-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ピロリジン-1-イル)ベンズアミド
(226); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(3-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-6-フルオロ-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)ベンズアミド (227); N-((1r,3R)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-(((3R)-1-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-6-フルオロ-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピロリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ベンズアミド (228); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(6-(2-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)エチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ベンズアミド (229); (3R)-N-(1-(4-(((1r,3R)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)カルバモイル)フェニル)ピぺリジン-4-イル)-1-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)-N-メチルピロリジン-3-カルボキサミド (230); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-(2-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-6-フルオロ-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ピぺリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキサミド(231); N-((1r,3R)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-2-((2S,4R,6R)-4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-2,6-ジメチルピぺリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド(232); N-((1r,3R)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-2-((2S,4S,6R)-4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-2,6-ジメチルピぺリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド(233); N-((1r,3S)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-2-((2S,6S)-4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-2,6-ジメチルピぺリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド(234); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(3-(3-(3-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)アゼチジン-1-イル)プロピル)アゼチジン-1-イル)ベンズアミド (235); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(7-((3-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピぺリジン-1-イル)メチル)オクタヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-2-イル)ニコチンアミド (236); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((((1r,3r)-3-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)シクロブチル)メチル)(メチル)アミノ)ピぺリジン-1-イル)ベンズアミド (237); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-((1'-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)-[1,4'-ビピぺリジン]-4-イル)アミノ)ベンズアミド (238); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-(2-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)ベンズアミド (239); N
-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((((1r,3r)-3-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)ピぺリジン-1-イル)ベンズアミド (240); N-((1r,3S)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-2-((1S,4S,5R)-5-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド (241); N-((1r,3S)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-2-((1S,4S,5S)-5-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド (242); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-2-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-6-フルオロ-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド(243); N-((1r,3R)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-((3R)-3-((2-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)エチル)(メチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)ベンズアミド (244); N-((1r,3R)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-((3R)-3-(3-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)アゼチジン-1-イル)ピロリジン-1-イル)ベンズアミド (245); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(5-(2-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)エチル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ベンズアミド(246); N-((1r,3r)-3-(4-シアノ-3-メチルフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-2-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド(247); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-(4-(2-((S)-2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)ブチル)ベンズアミド (248); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-(4-(2-((R)-2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)ブチル)ベンズアミド (249); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(6-(4-(2-((S)-2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)ヘキシル)ベンズアミド (250); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(6-(4-(2-((R)-2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)ヘキシル)ベンズアミド (251); N-((1r,3r)-3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-(5-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ペンチル)ピペラジン-1-イル)ベンズアミド (252); N-((1r,3r)-3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(6-((2S,6R)-4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキ��イソインドリン-5-イル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)ヘキシル)ベンズアミド (253); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-((3-(2-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)エチル)オキセタン-3-イル)メチル)ベンズアミド (254); N-((1r,3r)-3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-(2-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ベンズアミド (255); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(6-((1S,4S)-5-(2-((S)-2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ヘキシル)ベンズアミド (256); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-(2-((2-(2,6
-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ベンズアミド (257); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(6-((1R,4R)-5-(2-((S)-2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ヘキシル)ベンズアミド (258); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(6-((1R,4R)-5-(2-((R)-2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ヘキシル)ベンズアミド (259); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-((3-(2-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)オキセタン-3-イル)メチル)ベンズアミド (260); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(1-(2-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)エチル)ピぺリジン-4-イル)ニコチンアミド (261); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(1-(4-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ブチル)ピぺリジン-4-イル)ニコチンアミド (262); N-((1r,3r)-3-((5-シアノ-6-メチルピリジン-2-イル)オキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-(5-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ペンチル)ピペラジン-1-イル)ニコチンアミド (263); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-5-(4-(5-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ペンチル)ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド (264); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-(5-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ペンチル)ピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキサミド (265); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-5-(4-(5-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ペンチル)ピペラジン-1-イル)ピコリンアミド (266); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-1-(1-(5-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ペンチル)ピぺリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド (267); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-1-(1-(5-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ペンチル)ピぺリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド (268); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-1-(1-(4-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ブチル)ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド (269); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(2-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ベンズアミド (270); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(6-(4-(2-((R)-2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-6-フルオロ-3-オキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)ヘキシル)ニコチンアミド (271); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(6-(4-(2-((R)-2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-6-フルオロ-1-オキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)ヘキシル)ニコチンアミド (272); N-((1r,3r)-3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(3-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)プロピル)ベンズアミド (273); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)ブチル)ニコチンアミド (274); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-1'-(5-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソイ
ンドリン-5-イル)オキシ)ペンチル)-1',2',3',6'-テトラヒドロ-[3,4'-ビピリジン]-6-カルボキサミド (275); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(5-(5-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ペンチル)-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-イル)ニコチンアミド(276); N-((S)-1-(3-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-イル)-5-((3-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド (277); N-((R)-1-(3-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-イル)-5-((4-(4-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ブチル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(278); N-((1r,3R)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-((2R)-4-(5-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ペンチル)-2-(ヒドロxyメチル)ピペラジン-1-イル)ニコチンアミド (279); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-1'-(5-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ペンチル)-1',2',3',6'-テトラヒドロ-[2,4'-ビピリジン]-5-カルボキサミド (280); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-(5-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ペンチル)-2-オキソピペラジン-1-イル)ニコチンアミド (281); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(1-(4-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ブチル)ピぺリジン-4-イル)ベンズアミド (282); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(1-(3-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)プロピル)ピぺリジン-4-イル)ベンズアミド (283); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(3-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソプロピル)ベンズアミド(284); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-(5-((2-((R)-2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ペンチル)ピペラジン-1-イル)ニコチンアミド (285); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(3-(2-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)エチル)アゼチジン-1-イル)ニコチンアミド (286); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(3-(4-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ブチル)アゼチジン-1-イル)ニコチンアミド (287); 4-(3-(4-(5-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)ペンチル)-3-フルオロフェニル)-4,4-ジメチル5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (288);N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-(2-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ピぺリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキサミド(289); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-5-(4-(2-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ピぺリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド (290); N-((S)-1-(3-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-イル)-5-(1-(3-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)エチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド (291); N-((1r,3S)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-5-((3S)-4-(5-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ペンチル)-3-(ヒドロxyメチル)ピペラジン-1-イル)ピコリンアミド (292); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチル
シクロブチル)-6-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキサミド (293); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(9-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)ニコチンアミド (294); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-2-(9-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド (295); N-((1r,3R)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(2-((1R,4R)-5-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-6-フルオロ-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)エチル)ベンズアミド (296); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-(3-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)-2,6-ジフルオロベンズアミド (297); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-(5-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ペンチル)ピペラジン-1-イル)-2,6-ジフルオロベンズアミド (298); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-(4-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ブチル)ピペラジン-1-イル)-2-フルオロベンズアミド (299); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-2-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-カルボキサミド (300); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-3'-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド (301); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド (302); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-3'-(2-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド (303); N-((1r,3R)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-((3S,5R)-4-(2-(1-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピぺリジン-4-イル)エチル)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド (304); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-5-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ピリミジン-2-カルボキサミド (305); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-5-(4-(2-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イ���)エチル)ピぺリジン-1-イル)ピリミジン-2-カルボキサミド (306); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((1-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-6-フルオロ-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピぺリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ベンズアミド (307); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(3-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)ベンズアミド (308); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-(2-(3-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)アゼチジン-1-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)ベンズアミド (309); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-2-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5
-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)-4-メチルピリミジン-5-カルボキサミド (310); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-2-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)-4,6-ジメチルピリミジン-5-カルボキサミド (311); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(2-(4-(2-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)エチル)ベンズアミド (312);
N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-3'-(2-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド (313); N-((1r,3R)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-((3S,5R)-4-(4-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ブチル)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド (314); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((1-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)アゼチジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ベンズアミド (315); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((1-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピぺリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ベンズアミド (316); N-((1r,3S)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-((3S)-4-(5-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ペンチル)-3-(ヒドロxyメチル)ピペラジン-1-イル)ニコチンアミド (317); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-(4-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ブチル)ピペラジン-1-イル)-4-フルオロニコチンアミド(318); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(2-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2,6-ジフルオロベンズアミド (319); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(3-(3-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)プロピル)アゼチジン-1-イル)ベンズアミド (320); N-((1r,3S)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-((3S)-3-((1-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピぺリジン-4-イル)メトキシ)ピロリジン-1-イル)ベンズアミド (321); N-((1r,3S)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-(((3S)-1-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピロリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ベンズアミド (322); N-((1r,3R)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-(((3R)-1-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピロリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ベンズアミド (323); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-3-(4-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)ブチル)ベンズアミド (324); N-((1r,3R)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-((3R)-3-((1-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピぺリジン-4-イル)メトキシ)ピロリジン-1-イル)ベンズアミド (325); N-((1r,3R)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-2-((3R,5R)-4-(3-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)プロピル)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド (326); N-((1r,3R)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-((3R)-3-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)ベンズアミド (327); N-((1r,3S)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-((3S)-3-((4-(2-
(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-6-フルオロ-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)ベンズアミド (328); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)ブチル)ピペラジン-1-イル)ベンズアミド (329); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(3-(1-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)アゼチジン-3-イル)プロピル)ベンズアミド (330); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)ブチル)ピペラジン-1-イル)ベンズアミド (331); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-3-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)シクロブタン-1-カルボキサミド (332); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-5-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド (333); N-((1r,3R)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-((3R)-3-((((1r,3R)-3-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)シクロブチル)(メチル)アミノ)メチル)ピロリジン-1-イル)ベンズアミド (334); N-((1r,3R)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-(((3R)-1-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピロリジン-3-イル)メトキシ)ピぺリジン-1-イル)ベンズアミド (335); N-((1r,3S)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-(((3S)-1-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピロリジン-3-イル)メトキシ)ピぺリジン-1-イル)ベンズアミド (336); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(3-((((1r,3r)-3-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)シクロブチル)(メチル)アミノ)メチル)アゼチジン-1-イル)ベンズアミド (337); N-((1r,3S)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-((3S)-3-((((1r,3S)-3-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)シクロブチル)(メチル)アミノ)メチル)ピロリジン-1-イル)ベンズアミド (338); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)-4-フルオロニコチンアミド (339); N-((1r,3S)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((((3S)-1-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-6-フルオロ-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピロリジン-3-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピぺリジン-1-イル)ベンズアミド (340); N-((1r,3R)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((((3R)-1-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-6-フルオロ-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピロリジン-3-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピぺリジン-1-イル)ベンズアミド (341); N-((1r,3S)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-((4aR,6S,8aS)-6-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)オクタヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ニコチンアミド (342); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-6-フルオロ-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)-3-フルオロベンズアミド (343); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)ピぺリジン-1-イル)ベンズアミド (344); N-((1r,3S)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-(((3S)-1-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-6-フルオロ-1,3-ジオキソイソ
インドリン-5-イル)ピロリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ベンズアミド (345);
N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-6-フルオロ-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキサミド(346); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)-3-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)ベンズアミド (347); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((1-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)アゼチジン-3-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ベンズアミド (348); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((1-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピぺリジン-4-イル)オキシ)ピぺリジン-1-イル)ベンズアミド (349); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-((1-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピぺリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-4-フルオロニコチンアミド (350); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(3-((1-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)アゼチジン-3-イル)メチル)アゼチジン-1-イル)ベンズアミド (351); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)ベンズアミド (352); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-((1'-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)-[1,4'-ビピぺリジン]-4-イル)オキシ)ベンズアミド (353); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-2-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-6-フルオロ-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)-4,6-ジメチルピリミジン-5-カルボキサミド (354);
N-((1r,3r)-3-(4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ベンズアミド (355); N-((1r,3r)-3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ベンズアミド (356); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(6-(2-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)エチル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ベンズアミド (357); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-2-(4-(3-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)-4,6-ジメチルピリミジン-5-カルボキサミド (358); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-5-(4-(3-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド (359); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-(3-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキサミド (360); 2-クロロ-N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ベンズアミド (361); 2-クロロ-N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-6-フルオロ-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ベンズアミド (362); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-
4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-5-(4-(5-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ペンチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-カルボキサミド (363); N-((1r,3r)-3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-5-(4-(5-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ペンチル)ピペラジン-1-イル)ピコリンアミド (364); N-((1r,3S)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-2-((3S,5S)-4-(3-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)プロピル)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド (365); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(3-(2-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)エトキシ)プロピル)ベンズアミド (366); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロブチル)-4-(4-(4-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)オキシ)ブチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ベンズアミド (367); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-(2-((5-(2-((R)-2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)ペンチル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ニコチンアミド (368); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-(2-((5-(2-((S)-2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)ペンチル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ベンズアミド (369); (2S)-1-(4-(((1r,3S)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)カルバモイル)フェニル)-N-(4-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)ブチル)-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド (370);
(2R)-1-(4-(((1r,3R)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)カルバモイル)ベンジル)-N-(2-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド (371); (2S)-1-(4-(((1r,3S)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)カルバモイル)ベンジル)-N-(2-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド (372); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(2-(2-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)エトキシ)エチル)ベンズアミド (373); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-1-(1-(5-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ペンチル)ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド (374); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-1-(2-(3-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)エチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド (375); 4-(3-(4-(4-(5-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ペンチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-4,4-ジメチル5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (376); 2-クロロ-4-(3-(4-(4-(5-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ペンチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-4,4-ジメチル5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)ベンゾニトリル (377); 4-(5-(4-(4-(5-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ペンチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (378); N-((R)-1-(3-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-イル)-5-((2-(2-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド (379); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-5-(3-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)プ
ロピル)ピコリンアミド (380); N-((1r,3r)-3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-5-(3-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)プロピル)ピコリンアミド (381); 4-(3-(6-(4-(5-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ペンチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-4,4-ジメチル5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (382); 4-(3-(4-(4-(4-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ブチル)ピペラジン-1-カルボニル)-3-フルオロフェニル)-4,4-ジメチル5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (383); N-((1r,3S)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(2-((1S,4S)-5-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)エチル)ベンズアミド (384); 4-(5-(((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-1-(5-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ペンチル)-1-メチルピペラジン-1-イウム(385); 4-(3-(2-((5-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)ペンチル)オキシ)フェニル)-4,4-ジメチル5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (386); 4-(3-(2-((6-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)ヘキシル)オキシ)フェニル)-4,4-ジメチル5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (387); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)-2-フルオロベンズアミド (388); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-(3-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)ベンズアミド
(389); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(2-(1-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)アゼチジン-3-イル)エチル)ベンズアミド (390); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)-2,6-ジフルオロベンズアミド (391); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-(3-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)ベンズアミド
(392); 4-(3-(2-(2-(4-((1-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピぺリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)エチル)フェニル)-4,4-ジメチル5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (393); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(3-(1-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)アゼチジン-3-イル)プロピル)ベンズアミド (394); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((1-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)アゼチジン-3-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ベンズアミド (395); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-1-(1-((1-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピぺリジン-4-イル)メチル)ピぺリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(396); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-1-(1-(2-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ピぺリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(397); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-6-(4-((4-(2-(2,6-ジ
オキソピぺリジン-3-イル)-6-フルオロ-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ニコチンアミド (398); N-((1s,4s)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル)-6-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ニコチンアミド (399); N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル)-6-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ニコチンアミド (400); N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル)-4-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ベンズアミド (401); N-((1s,4s)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル)-4-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ベンズアミド (402); N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル)-2-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド(403); N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル)-5-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(404); N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル)-6-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキサミド(405); N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル)-6-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-6-フルオロ-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキサミド(406); N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル)-2-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-6-フルオロ-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド(407); N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル)-5-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-6-フルオロ-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(408); N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル)-4-(4-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)ピぺリジン-1-イル)ベンズアミド (409); N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル)-4-(4-(1-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピぺリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ベンズアミド (410); N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル)-6-(4-(1-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピぺリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキサミド (411); N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル)-2-(4-(1-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピぺリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド (412); N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキ���)シクロヘキシル)-6-(4-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)ピぺリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキサミド (413); N-((1r,4S)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル)-2-((3S)-3-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド(414); N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル)-6-(4-(2-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキサミド (415); N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル)-4-(4-(2-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ベンズアミド (416); N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル)-2-(4-(2-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)
オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド (417); N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル)-2-(4-(3-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド (418);N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-4-メチルシクロヘキシル)-4-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ベンズアミド (419);
N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル)-5-(4-(2-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド (420); N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル)-5-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ピコリンアミド (421); N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル)-6-(4-(2-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-6-フルオロ-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-5-フルオロニコチンアミド (422); N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル)-5-(4-(3-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-6-フルオロ-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド (423); N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル)-2-(4-(2-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ピぺリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド(424); N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル)-4-(4-(2-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ピぺリジン-1-イル)ベンズアミド (425); N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル)-5-(4-(3-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド (426); N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル)-6-(4-(2-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ピぺリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキサミド(427); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-(5-((2-(1-メチル-2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ペンチル)ピペラジン-1-イル)ニコチンアミド (428); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-1-(1-(5-((2-(1-メチル-2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ペンチル)ピぺリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド (429); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-1-(1-(5-((2-(1-メチル-2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ペンチル)ピぺリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド (430); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-1-(1-(4-((2-(1-メチル-2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ブチル)ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド (431); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-1-(1-(5-((2-(1-メチル-2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ペンチル)ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド (432); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-1-(2-(3-(4-(2-(1-メチル-2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)エチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド (433); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-5-(4-(5-((2-(1-メチル-2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ペンチル)ピペラジン-1-イル)ピコリンアミド (434); N-((1r,3r)-3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-5-(4-(5-((2-(1-メチル-2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ペンチル)ピペラジン-1-イル)ピ
コリンアミド (435); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-5-(3-(4-(2-(1-メチル-2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)プロピル)ピコリンアミド (436); 6-(4-(4-((2-(1-ブチル-2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ブチル)ピペラジン-1-イル)-N,N-ジメチルピリダジン-3-カルボキサミド (437); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-2-(4-(4-((2-(1-メチル-2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ブチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド (438); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((4-(2-(1-メチル-2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ベンズアミド (439); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-2-(4-((4-(2-(1-メチル-2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド(440); (3-(5-(4-((1-(4-(((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)カルバモイル)フェニル)ピぺリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)-2,6-ジオキソピぺリジン-1-イル)メチル メチル カルボネート (441); (3-(5-(4-((1-(4-(((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)カルバモイル)フェニル)ピぺリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)-2,6-ジオキソピぺリジン-1-イル)メチル エチル カルボネート (442); (3-(5-(4-((1-(4-(((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)カルバモイル)フェニル)ピぺリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)-2,6-ジオキソピぺリジン-1-イル)メチル イソプロピル カルボネート (443);
(3-(5-(4-((1-(4-(((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)カルバモイル)フェニル)ピぺリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)-2,6-ジオキソピぺリジン-1-イル)メチル (テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル) カルボネート (444); (3-(5-(4-((1-(4-(((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)カルバモイル)フェニル)ピぺリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)-2,6-ジオキソピぺリジン-1-イル)メチル (2-アセトアミドエチル)カルバメート(445); (3-(5-(4-((1-(4-(((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)カルバモイル)フェニル)ピぺリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)-2,6-ジオキソピぺリジン-1-イル)メチル (2-(2-アミノアセトアミド)エチル)カルバメート (446); (3-(5-(4-((1-(4-(((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)カルバモイル)フェニル)ピぺリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)-2,6-ジオキソピぺリジン-1-イル)メチル (2-((S)-2-アミノプロパンアミド)エチル)カルバメート (447);
(3-(5-(4-((1-(4-(((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)カルバモイル)フェニル)ピぺリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)-2,6-ジオキソピぺリジン-1-イル)メチル (2-((S)-2-アミノ-3-メチルブタンアミド)エチル)カルバメート (448); (3-(5-(4-((1-(4-(((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)カルバモイル)フェニル)ピぺリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)-2,6-ジオキソピぺリジン-1-イル)メチル (2-((S)-2-((S)-2-アミノ-3-メチルブタンアミド)-3-メチルブタンアミド)エチル)カルバメート (449); (3-(5-(4-((1-(4-(((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)カルバモイル)フェニル)ピぺリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)-2,6-ジオキソピぺリジン-1-イル)メチル (2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-イル) カルボネート (450); 2-クロロ-4-(3-(3-フルオロ-4-(5-(4-(2-(1-メチル-2
,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)ペンチル)フェニル)-4,4-ジメチル5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)ベンゾニトリル (451); 2-クロロ-4-(5-(3-フルオロ-4-(5-(4-(2-(1-メチル-2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)ペンチル)フェニル)-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)ベンゾニトリル (452); 4‐{3‐[4‐({1‐[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]‐4,7,10‐トリオキサ‐1‐アザドデカン‐12‐イル}オキシ)フェニル]‐4,4‐ジメチル‐5‐オキソ‐2‐スルファニリデンイミダゾリジン‐1‐イル}‐2‐(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (453); 4‐(3‐{4‐[2‐(2‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]アミノ}エトキシ)エトキシ]フェニル}‐4,4‐ジメチル‐5‐オキソ‐2‐スルファニリデンイミダゾリジン‐1‐イル)‐2‐(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (454); 4‐{3‐[4‐({1‐[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]‐4,7,10,13,16‐ペンタオキサ‐1‐アザオクタデカン‐18‐イル}オキシ)フェニル]‐4,4‐ジメチル‐5‐オキソ‐2‐スルファニリデンイミダゾリジン‐1‐イル}‐2‐(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (455); 4‐[3‐(4‐{2‐[2‐(2‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]アミノ}エトキシ)エトキシ]エトキシ}フェニル)‐4,4‐ジメチル‐5‐オキソ‐2‐スルファニリデンイミダゾリジン‐1‐イル]‐2‐(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (456); 4‐[3‐(4‐{2‐[2‐(2‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]アミノ}エトキシ)エトキシ]エトキシ}フェニル)‐4,4‐ジメチル‐5‐オキソ‐2‐スルファニリデンイミダゾリジン‐1‐イル]‐2‐(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (457); 4‐{3‐[4‐({1‐[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]‐4,7,10‐トリオキサ‐1‐アザテトラデカン‐14‐イル}オキシ)フェニル]‐4,4‐ジメチル‐5‐オキソ‐2‐スルファニリデンイミダゾリジン‐1‐イル}‐2‐(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (458); 4‐{3‐[4‐({1‐[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]‐4,7,10‐トリオキサ‐1‐アザトリデカン‐13‐イル}オキシ)フェニル]‐4,4‐ジメチル‐5‐オキソ‐2‐スルファニリデンイミダゾリジン‐1‐イル}‐2‐(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (459); 4‐(3‐{4‐[(1‐{2‐[(3R)‐2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル]‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル}‐4,7,10‐トリオキサ‐1‐アザドデカン‐12‐イル)オキシ]フェニル}‐4,4‐ジメチル‐5‐オキソ‐2‐スルファニリデンイミダゾリジン‐1‐イル)‐2‐(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (460); 4‐(3‐{4‐[(1‐{2‐[(3S)‐2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル]‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル}‐4,7,10‐トリオキサ‐1‐アザドデカン‐12‐イル)オキシ]フェニル}‐4,4��ジメチル‐5‐オキソ‐2‐スルファニリデンイミダゾリジン‐1‐イル)‐2‐(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (461); 4‐[3‐(4‐{3‐[3‐(2‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]アミノ}エトキシ)プロポキシ]プロポキシ}フェニル)‐4,4‐ジメチル‐5‐オキソ‐2‐スルファニリデンイミダゾリジン‐1‐イル]‐2‐(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (462); 4‐{4,4‐ジメチル‐3‐[4‐({1‐[2‐(3‐メチル‐2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]‐4,7,10‐トリオキサ‐1‐アザトリデカン‐13‐イル}オキシ)フェニル]‐5‐オキソ‐2‐スルファニリデンイミダゾリジン‐1‐イル}‐2‐(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (463); 4‐[3‐(4‐{4‐[(5‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]アミノ}ペンチル)オキシ]フェニル}フェニル)‐4,4‐ジメチル‐5‐オキソ‐2‐スルファニリデンイミダゾリジン‐1‐イル]‐2‐(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (464); 4‐{[5‐(3‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1,3‐ジオキソ
‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]アミノ}プロポキシ)ペンチル]オキシ}‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド (465); 4‐{3‐[4‐({1‐[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1‐オキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]‐1,4,7,10‐テトラオキサトリデカン‐13‐イル}オキシ)フェニル]‐4,4‐ジメチル‐5‐オキソ‐2‐スルファニリデンイミダゾリジン‐1‐イル}‐2‐(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (466); 6‐[4‐(2‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1‐オキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]アミノ}エチル)ピペラジン‐1‐イル]‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ピリジン‐3‐カルボキサミド(467); 6‐{4‐[2‐(3‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]アミノ}プロポキシ)エチル]ピペラジン‐1‐イル}‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ピリジン‐3‐カルボキサミド (468); 4‐(3‐{4‐[1‐(2‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1‐オキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]オキシ}エチル)‐1H‐1,3‐ベンゾジアゾール‐5‐イル]フェニル}‐4,4‐ジメチル‐5‐オキソ‐2‐スルファニリデンイミダゾリジン‐1‐イル)‐2‐
(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (469); 4‐{[5‐(3‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]アミノ}プロポキシ)ペンチル]アミノ}‐3‐フルオロ‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド (470); 6‐[4‐(2‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1‐オキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]オキシ}エチル)ピペラジン‐1‐イル]‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ピリジン‐3‐カルボキサミド (471); 6‐[4‐(2‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]アミノ}エチル)ピペラジン‐1‐イル]‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ピリジン‐3‐カルボキサミド (472); 6‐(4‐{3‐[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1‐オキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]プロピル}ピペラジン‐1‐イル)‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ピリジン‐3‐カルボキサミド (473); 6‐{4‐[2‐(2‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1‐オキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]オキシ}エトキシ)エチル]ピペラジン‐1‐イル}‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ピリジン‐3‐カルボキサミド
(474); 4‐{4‐[4‐(2‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1‐オキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]オキシ}エチル)ピペラジン‐1‐イル]ブチル}‐N‐[(1r,3r)‐3‐[4‐シアノ‐3‐(トリフルオロメチル)フェノキシ]‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド (475); 6‐{4‐[2‐(3‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐5‐イル]アミノ}プロポキシ)エチル]ピペラジン‐1‐イル}‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ピリジン‐3‐カルボキサミド(476);
6‐{4‐[2‐(3‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐7‐フルオロ‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]アミノ}プロポキシ)エチル]ピペラジン‐1‐イル}‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ピリジン‐3‐カルボキサミド(477); 4‐(6‐{4‐[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐5‐イル]ピペラジン‐1‐イル}ヘキシル)‐N‐
[(1r,3r)‐3‐[4‐シアノ‐3‐(トリフルオロメチル)フェノキシ]‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド (478); 4‐{3‐[4‐(3‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]アミノ}プロピル)ピペラジン‐1‐イル]プロピル}‐N‐[(1r,3r)‐3‐[4‐シアノ‐3‐(トリフルオ
ロメチル)フェノキシ]‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド (479); 4‐[5‐(3‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]アミノ}プロポキシ)ペンチル]‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド (480); 6‐{4‐[2‐(3‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐5‐フルオロ‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]アミノ}プロポキシ)エチル]ピペラジン‐1‐イル}‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ピリジン‐3‐カルボキサミド(481); 4‐(4‐{4‐[2‐({2‐[(3S)‐2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル]‐1‐オキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐5‐イル}オキシ)エチル]ピペラジン‐1‐イル}ブチル)‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド (482); 4‐(4‐{4‐[2‐({2‐[(3S)‐2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル]‐1‐
オキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル}オキシ)エチル]ピペラジン‐1‐イル}ブチル)‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐
テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド(483); 4‐{4‐[4‐(2‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐7‐フルオロ‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]アミノ}エチル)ピペラジン‐1‐イル]ブチル}‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド (484); 6‐{4‐[5‐({2‐[(3S)‐2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル]‐1‐オキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル}オキシ)ペンチル]ピペラジン‐1‐イル}‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ピリジン‐3‐カルボキサミド (485); 4‐(4‐{4‐[2‐({2‐[(3S)‐2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル]‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐5‐イル}オキシ)エチル]ピペラジン‐1‐イル}ブチル)‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド (486); 6‐{4‐[5‐({2‐[(3S)‐2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル]‐1‐オキソ‐
2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐5‐イル}オキシ)ペンチル]ピペラジン‐1‐イル}‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ピリジン‐3‐カルボキサミド(487); 4‐(4‐{4‐[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐5‐フルオロ‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]ピペラジン‐1‐イル}ブチル)‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド (488); 4‐{4‐[4‐(2‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐5‐フルオロ‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]アミノ}エチル)ピペラジン‐1‐イル]ブチル}‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド (489); 6‐(4‐{6‐[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1‐オキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]ヘキシル}ピペラジン‐1‐イル)‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ピリジン‐3‐カルボキサミド(490); 4‐(4‐{4‐[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐4‐フルオロ‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐5‐イル]ピペラジン‐1‐イル}ブチル)‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド (491); 4‐(6‐{4‐[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐5‐イル]ピペラジン‐1‐イル}ヘキシル)‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド (492); 6‐{4‐[5‐({2‐[(3S)‐2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル]‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐5‐イル}オキシ)ペンチル]ピペラジン‐1‐イル}‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ピリジン‐3‐カルボキサミド (493); 6‐[4‐(5‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1‐オキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]オキシ}ペンチル)ピペラジン‐1‐イル]‐N‐[(1r,3r)‐3
‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)シクロブチル]ピリジン‐3‐カルボキサミド (494); 4‐[4‐(5‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1‐オキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]オキシ}ペンチル)ピペラジン‐1‐イル]‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)シクロブチル]ベンズアミド (495); 4‐(5‐{4‐[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐5‐イル]ピペラジン‐1‐イル}ペンチル)‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド (496); 4‐(4‐{4‐[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐5‐イル]ピペラジン‐1‐イル}ブチル)‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド (497); 4‐(6‐{4‐[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐6‐フルオロ‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐5‐イル]ピペラジン‐1‐イル}ヘキシル)‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド (498); 4‐(4‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1‐オキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]オキシ}ブチル)‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド (499); 4‐(5‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1‐オキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]オキシ}ペンチル)‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド (500); 4‐[3‐(2‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1‐オキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]オキシ}エトキシ)プロピル]‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド (501); 4‐[4‐(2‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1‐オキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]オキシ}エトキシ)ブチル]‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド (502); 4‐[5‐(2‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1‐オキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]オキシ}エトキシ)ペンチル]‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド (503); 4‐[6‐(2‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1‐オキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]オキシ}エトキシ)ヘキシル]‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド (504); N‐[(2R)‐1‐[3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェニル)‐1H‐ピラゾール‐1‐イル]プロパン‐2‐イル]‐5‐{[4‐(4‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]アミノ}ブチル)ピペラジン‐1‐イル]メチル}‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボキサミド (505); 4‐(4‐{6‐[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐5‐イル]ヘキシル}ピペラジン‐1‐イル)‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド (506); 4‐(3‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1‐オキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]オキシ}プロピル)‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド (507); N‐[(2R)‐1‐[3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェニル)‐1H‐ピラゾール‐1‐イル]プロパン‐2‐イル]‐5‐[(3‐{4‐[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐5‐イル]ピペラジン‐1‐イル}プロポキシ)メチル]‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボキサミド(508); 4‐[4‐(3‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1‐オキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]オキシ}プロピル)‐1H‐1,2,3‐トリアゾール‐1‐イル]‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)シクロブチル]ベンズアミド(509); 6‐[4‐(6‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐6‐フルオロ‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐5‐イル]アミノ}ヘキシル)ピペラジン‐1‐イル]‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ピリジン‐3‐カルボ
キサミド (510); N‐[(2R)‐1‐[3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェニル)‐1H‐ピラゾール‐1‐イル]プロパン‐2‐イル]‐5‐({3‐[4‐(2‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]アミノ}エチル)ピペラジン‐1‐イル]プロポキシ}メチル)‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボキサミド (511);
4‐[4‐(5‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1‐オキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]オキシ}ペンチル)‐1H‐1,2,3‐トリアゾール‐1‐イル]‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)シクロブチル]ベンズアミド (512);
4‐[4‐(6‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1‐オキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]オキシ}ヘキシル)‐1H‐1,2,3‐トリアゾール‐1‐イル]‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)シクロブチル]ベンズアミド(513); 6‐{4‐[2‐(4‐{2‐[(3S)‐2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル]‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル}ブトキシ)エチル]ピペラジン‐1‐イル}‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ピリジン‐3‐カルボキサミド(514); 6‐{4‐[2‐(4‐{2‐[(3R)‐2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル]‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル}ブトキシ)エチル]ピペラジン‐1‐イル}‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ピリジン‐3‐カルボキサミド(515); 6‐(4‐{2‐[(5‐{2‐[(3S)‐2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル]‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル}ペンチル)オキシ]エチル}ピペラジン‐1‐イル)‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ピリジン‐3‐カルボキサミド (516); 6‐(4‐{2‐[(5‐{2‐[(3R)‐2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル]‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル}ペンチル)オキシ]エチル}ピペラジン‐1‐イル)‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ピリジン‐3‐カルボキサミド(517);
4‐(4‐{2‐[(5‐{2‐[(3S)‐2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル]‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル}ペンチル)オキシ]エチル}ピペラジン‐1‐イル)‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド (518); 4‐(4‐{2‐[(5‐{2‐[(3R)‐2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル]‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル}ペンチル)オキシ]エチル}ピペラジン‐1‐イル)‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド (519); 4‐(4‐{6‐[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1‐オキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐5‐イル]ヘキシル}ピペラジン‐1‐イル)‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド (520); 4‐(3‐{4‐[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐5‐イル]ピペラジン‐1‐イル}プロピル)‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド (521); 4‐[6‐(4‐{2‐[(3S)‐2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル]‐1‐オキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐5‐イル}ピペラジン‐1‐イル)ヘキシル]‐N‐[(1r,3r)‐3‐[4‐シアノ‐3‐(トリフルオロメチル)フェノキシ]‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド (522); 4‐[6‐(4‐{2‐[(3R)‐2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル]‐1‐オキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐5‐イル}ピペラジン‐1‐イル)ヘキシル]‐N‐[(1r,3r)‐3‐[4‐シアノ‐3‐(トリフルオロメチル)フェノキシ]‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド (523); 6‐[4‐(6‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐5‐フルオロ‐1‐オキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]オキシ}ヘキシル)ピペラジン‐1‐イル]‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ピリジン‐3‐カルボキサミド(524); 6‐[4‐(6‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐6‐フルオロ‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐5‐イル]オキシ}ヘキシル)ピペラジン‐1‐イル]‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ピリジン‐3
‐カルボキサミド (525); 4‐[6‐(4‐{2‐[(3S)‐2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル]‐3‐オキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐5‐イル}ピペラジン‐1‐イル)ヘキシル]‐N‐[(1r,3r)‐3‐[4‐シアノ‐3‐(トリフルオロメチル)フェノキシ]‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド (526); 4‐[6‐(4‐{2‐[(3R)‐2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル]‐3‐オキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐5‐イル}ピペラジン‐1‐イル)ヘキシル]‐N‐[(1r,3r)‐3‐[4‐シアノ‐3‐(トリフルオロメチル)フェノキシ]‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド (527); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ベンズアミド (528); rac-N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-4-メチレン-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ベンズアミド (529);
rac-N-(1-(4-(((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)カルバモイル)フェニル)アゼチジン-3-イル)-1-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)-N-メチルピぺリジン-4-カルボキサミド (530); 
rac-N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-(3-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-6-フルオロ-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキサミド (531); rac-N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-5-(4-(3-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-6-フルオロ-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド (532); rac-N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル)-2-(4-(3-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-6-フルオロ-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド (533); rac-N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル)-2-(4-(2-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-6-フルオロ-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ピぺリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド(534); rac-N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-6-フルオロ-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)-4-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)ニコチンアミド (535); rac-N-((1r,4R)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル)-4-(2-((2R,6R)-4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)エチル)ベンズアミド (536); rac-N-((1r,3r)-3-(3,4-ジシアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ベンズアミド (537); rac-N-((1r,3r)-3-(4-シアノ-2-メチルフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ベンズアミド (538); rac-N-((1r,3r)-3-(2,4-ジシアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ベンズアミド (539); rac-N-((1r,3r)-3-(4-シアノ-2,6-ジメチルフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ベンズアミド (540); rac-N-((1r,3r)-3-(4-シアノ-3-メトキシフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ベンズアミド (541); N-((1r,4r)-4-(4-シアノ-3-メチルフェノキシ)シクロヘキシル)-5-(4-((((1r,3r)-3-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ
イソインドリン-5-イル)オキシ)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)ピぺリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド (542); rac-N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル)-4-(4-(2-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)チオ)エチル)ピペラジン-1-イル)ベンズアミド (543); rac-N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-2-(4-(3-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-6-フルオロ-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)-4,6-ジメチルピリミジン-5-カルボキサミド (544);  
rac-N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-2-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-6,7-ジフルオロ1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)-4,6-ジメチルピリミジン-5-カルボキサミド (545); rac-2-クロロ-4-(((1r,4r)-4-(5-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)シクロヘキシル)オキシ)ベンゾニトリル (546); rac-N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル)-6-(4-(2-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ピぺリジン-1-イル)ニコチンアミド (547); rac-N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノ-2-メチルフェノキシ)シクロヘキシル)-6-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-6-フルオロ-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキサミド(548); rac-N-((1r,4r)-4-(4-シアノ-3-メチルフェノキシ)シクロヘキシル)-6-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-6-フルオロ-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキサミド(549); rac-N-((1r,3r)-3-(4-シアノ-3-メチルフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ベンズアミド (550); rac-N-((1r,3r)-3-((5-シアノ-6-メチルピリジン-2-イル)オキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ベンズアミド (551); rac-N-((1r,3r)-3-((5-シアノピリジン-2-イル)オキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ベンズアミド (552); rac-N-((1r,3r)-3-(3,4-ジシアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-2-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド (553); rac-N-((1r,3r)-3-((5-シアノ-6-メチルピリジン-2-イル)オキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-2-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド(554); rac-N-((1r,3R)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-2-((1R,4R,5S)-5-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド (555); rac-N-((1r,3r)-3-((5-シアノ-3-メチルピリジン-2-イル)オキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ベンズアミド (556); rac-N-((1r,3r)-3-((5-シアノピリミジン-2-イル)オキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ベンズアミド (557); rac-N-((1r,3r)-3-(4-シアノ-3,5-ジメチルフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ベンズアミド (558); rac-N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル
)-5-(4-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)ピぺリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド (559); rac-N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル)-2-(4-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)ピぺリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド (560); rac-N-((1r,3R)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-2-((1R,4R,5R)-5-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド (561); rac-N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(3-((2-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)エチル)(メチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)ベンズアミド (562); rac-N-((1r,3R)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((1R,3S)-3-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)シクロペンチル)ピペラジン-1-イル)ベンズアミド (563); rac-N-((1r,3r)-3-((6-シアノ-5-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ベンズアミド (564); rac-N-((1r,3r)-3-((6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)オキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ベンズアミド (565); rac-N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-5-(3-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)アゼチジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド (566); rac-N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル)-5-(3-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)アゼチジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(567); rac-N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ベンズアミド (568);
rac-N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル)-6-(4-(2-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-6-フルオロ-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-4-フルオロニコチンアミド (569); rac-N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル)-6-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-7-フルオロ-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキサミド(570); rac-N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-2-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-7-フルオロ-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド(571); rac-N-((1r,3r)-3-(4-シアノ-3-メチルフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-2-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-6-フルオロ-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)-4,6-ジメチルピリミジン-5-カルボキサミド (572); rac-N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(3-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)アゼチジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキサミド(573); rac-N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル)-2-(3-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)アゼチジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド(574); rac-N-((1r,4r)-4-(4-シアノ-3-メチルフェノキシ)シクロヘキシル)-2-(3-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)アゼチジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド(575); rac-N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(3-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-6-フ
ルオロ-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)アゼチジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキサミド(576); rac-N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-7-フルオロ-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキサミド(577); rac-N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-2-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド (578); rac-N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル)-5-(4-((((1r,3r)-3-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)ピぺリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド (579); rac-N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル)-2-(4-((((1r,3r)-3-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)ピぺリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド (580); rac-N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-2-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-4,6-ジフルオロ1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)-4,6-ジメチルピリミジン-5-カルボキサミド (581); rac-N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-(2-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-4,6-ジフルオロ1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ピぺリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキサミド(582); rac-N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-6-フルオロ-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)-4-(2-モルホリノエトキシ)ニコチンアミド (583); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-2-(3-((((1r,3r)-3-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)アゼチジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド (584); rac-N-((1r,3r)-3-((5-シアノ-6-エチルピリジン-2-イル)オキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ベンズアミド (585); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(3-((((1r,3r)-3-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)アゼチジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキサミド (586); rac-N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(3-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-6-フルオロ-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)アゼチジン-1-イル)ベンズアミド (587); rac-N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(1-((1-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピぺリジン-4-イル)メチル)ピぺリジン-4-イル)ベンズアミド (588); rac-N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(3-(((1-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピぺリジン-4-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-イル)ベンズアミド (589); rac-N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((1-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-6-フルオロ-3-オキソイソインドリン-5-イル)ピぺリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ベンズアミド (590); rac-N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((1-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-6-フルオロ-1-オキソイソインドリン-5-イル)ピぺリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ベンズアミド (591); rac-N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-4,6-ジフルオロ1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピ
ぺリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキサミド(592); rac-2-クロロ-4-(((1r,4r)-4-(5-(4'-(2-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)シクロヘキシル)オキシ)ベンゾニトリル (593); rac-N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル)-6-
(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-4,6-ジフルオロ1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキサミド
(594); rac-N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-2-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-4,6-ジフルオロ1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド(595); rac-N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル)-4-(3-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)アゼチジン-1-イル)ベンズアミド (596); rac-N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-5-(4-((((1r,3r)-3-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)ピぺリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド (597); rac-N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-2-(1-((1-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピぺリジン-4-イル)メチル)ピぺリジン-4-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド(598); rac-N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-7-フルオロ-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)ピぺリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキサミド (599); rac-N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-((((1r,3r)-3-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)ピぺリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキサミド (600); rac-N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル)-5-(4-((((1r,3r)-3-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)ピぺリジン-1-イル)ピコリンアミド (601); rac-N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(6-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-6-フルオロ-1-オキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)ヘキシル)ニコチンアミド (602); rac-2-クロロ-4-(((1r,4r)-4-(2-(4-(3-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)アゼチジン-1-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-5-イル)シクロヘキシル)オキシ)ベンゾニトリル (603); rac-N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-1-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド (604); rac-N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-1-(3-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)プロピル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド (605); rac-N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル)-1-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド (606); 3-クロロ-5-(5-(4-(1-((1-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピぺリジン-4-イル)メチル)ピぺリジン-4-イル)-3-フルオロフェニル)-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)ピコリノニトリル (607); 3-クロロ-5-(5-(4-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピ��リジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)フェニル)-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-
ジアザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)ピコリノニトリル (608); rac-N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((4-(2-(2,6-ジオ
キソピぺリジン-3-イル)-3-メチル-1-オキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ベンズアミド (609); rac-N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1-メチル-3-オキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ベンズアミド (610); rac-N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-4-フルオロ-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキサミド(611); 3-クロロ-5-(5-(4-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)ピコリノニトリル (612); 3-クロロ-5-(5-(4-(1-((1-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピぺリジン-4-イル)メチル)ピぺリジン-4-イル)フェニル)-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)ピコリノニトリル (613); 5-(4-((1-(2-(4-(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール-3-イル)フェノキシ)エチル)ピぺリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(614); rac-N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-2-(4-((((1r,3r)-3-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)ピぺリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド (615); rac-N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(5-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ベンズアミド (616); rac-N-((1r,3R)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-1-((1r,4R)-4-((1-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピぺリジン-4-イル)(メチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(617); 5-(4-((1-(4-(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール-3-イル)フェニル)ピぺリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン (618); rac-N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-5-(3-((((1r,3r)-3-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)アゼチジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド (619); N-((1r,3R)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-1-((1R,4R)-4-((((1r,3R)-3-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド (620); N-((1r,3r)-3-(4-シアノ-3-メトキシフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-2-(4-((((1r,3r)-3-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)ピぺリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド (621); N-((1r,3r)-3-(4-シアノ-3-メチルフェノキシ)-2,2,4,4-
テトラメチルシクロブチル)-2-(4-((((1r,3r)-3-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)ピぺリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド (622); N-((1r,3r)-3-(4-シアノ-3,5-ジメチルフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-2-(4-((((1r,3r)-3-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)ピぺリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド (623); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-3-オキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ベンズアミド (624); およびN-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル)-2-(4-((((1r,3r)-3-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)オキシ)シクロブチル)(イソプロピ
ル)アミノ)メチル)ピぺリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド (625)。
【０２５１】
別の実施形態では、本開示は化合物のライブラリーを提供する。ライブラリは、複数の化合物を含み、この場合において各化合物は、ABM-L-ULMの式を有し、式中、ULMはユビキチン経路タンパク質結合部分（好ましくは本明細書において別段に開示されるＥ3ユビキチンリガーゼ部分）、例えばＣＬＭであり、そしてABMはARタンパク質結合部分であり、この場合においてABMは（好ましくはリンカー部分を介して）ULMに結合され、そしてこの場合においてユビキチン経路タンパク質結合部分は、ユビキチン経路タンパク質、特にE3ユビキチンリガーゼを認識する。
【０２５２】
本明細書には、該当する場合、本開示の化合物の薬学的に許容可能な塩、特に酸付加塩または塩基付加塩を含む組成物が含まれる。
【０２５３】
「薬学的に許容可能な塩」という用語は、本明細書全体を通して、概要する場合に、本明細書に記載の化合物のうちの1つ以上の塩形態を記載するために使用され、それら塩は、患者の消化管の胃液において化合物の可溶性増加を示し、当該化合物の溶解および生体利用効率を促進する。薬学的に許容可能な塩としては、該当する場合、薬学的に許容可能な無機または有機の塩基および酸から誘導されるものが挙げられる。適切な塩としては特に薬学分野において公知の多くの他の酸および塩基のなかで、例えばカリウムおよびナトリウムなどのアルカリ金属、例えばカルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属、およびアンモニウム塩に由来するものが挙げられる。ナトリウムおよびカリウムの塩は、本開示によるリン酸塩の中和塩として特に好ましい。
【０２５４】
本開示に有用な上述の塩基化合物の薬学的に許容可能な酸付加塩を調製するために使用される酸は、非毒性の酸付加塩、すなわち薬理学的に許容可能なアニオンを含有する塩、例えば特に多くの他の酸のなかでも塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、過クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカラート、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩［すなわち1,1'-メチレン-ビス-(2-ヒドロキシ-3ナフトエ酸)］を形成する酸が挙げられる。
【０２５５】
薬学的に許容可能な塩基付加塩は、本開示による化合物または誘導体の薬学的に許容可能な塩形態を生成するためにも使用され得る。性質的に酸性である本化合物の薬学的に許容可能な塩基塩を調製するための試薬として使用されうる化学塩基は、かかる化合物と非毒性の塩基塩を形成するものである。かかる非毒性の塩基塩としては限定されないが、特に例えばアルカリ金属カチオン（例えば、カリウム及びナトリウム）及びアルカリ土類金属カチオン（例えば、カルシウム、亜鉛及びマグネシウム）などの薬学的に許容可能なカチオンから誘導された塩基塩、アンモニウム又は水に可溶性のアミン添加塩、例えばN-メチルグルカミン-（メグルミン）、ならびに低級アルカノールアンモニウム、ならびに他の薬学的に許容可能な有機アミンの塩基塩が挙げられる。
【０２５６】
組成物
別の態様では、本明細書は、その塩を含む本明細書に記載の化合物、および薬学的に許容可能な担体を含有する組成物を提供する。特定の実施形態では、組成物は、本明細書に記載の化合物の有効量、および許容可能な担体を含む治療用組成物または医薬組成物である。
【０２５７】
担体材料と組み合わせて1つの剤型を生成することができる本開示の医薬組成物中の化合物の量は、治療される宿主および疾患、特定の投与様式に応じて変化するであろう。概
して、1日当たり0.1mg/体重kg〜1000mg/体重kgの活性成分の量が、その剤の効能に応じて投与される。かかる化合物の毒性および治療効果は、細胞培養または実験動物での標準的な薬学的手順、例えばLD50（母集団の50％に対する致死用量）およびED50（母集団の50％における治療有効用量）に対する手順により決定することができる。毒性と治療効果の間の用量比は治療の指標であり、LD50/ED50として表現され得る。大きな治療指数を示す化合物が好ましい。有毒な副作用を呈する化合物を使用することはできるが、非罹患細胞へ損傷を与える可能性を最小限に抑えて副作用を抑えるために、かかる化合物を罹患組織部位に標的化させる送達システムを設計するよう配慮しなければならない。細胞培養アッセイおよび動物実験から得られたデータは、ヒトで使用するための投与量範囲の策定に使用できる。かかる化合物の投与量は、ほとんどまたは全く毒性がないED50を含む循環濃度の範囲内であることが好ましい。投与量は、採用された剤型、および利用される投与経路に応じて、この範囲内で変化しうる。本開示方法において使用される任意の化合物に関し、治療有効用量は、細胞培養アッセイから最初に推定され得る。細胞培養で決定されたIC50（すなわち症状の50％阻害を実現する被験化合物濃度）を含む循環血漿濃度範囲を実現する用量は動物モデルにおいて策定される。かかる情報を使用して、ヒトで有用な用量をより正確に決定することができる。血漿値は、例えば、高速液体クロマトグラフィーにより測定されてもよい。
【０２５８】
本開示の組成物は、1つ以上の薬学的に許容可能な担体を使用して従来的な方法で製剤化されてもよく、および制御放出製剤で投与されてもよい。これらの医薬組成物中で使用され得る薬学的に許容可能な担体としては、限定されないが、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロラミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩酸ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸塩、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコール、および羊毛脂が挙げられる。
【０２５９】
活性化合物は、所望される適応症に対する治療有効量を患者に送達するのに充分であり、治療される患者に重篤な毒性作用をもたらさない量で、薬学的に許容可能な担体または希釈剤中に活性化合物が含有される。本明細書において言及される状態のすべてに対する活性化合物の好ましい用量は、約10ng/kg〜300mg/kgの範囲であり、好ましくは1日当たり0.1〜100mg/kgの範囲、より一般的にはレシピエント／患者の体重kg当たり、1日当たり0.5〜約25mgの範囲である。典型的な局所投与量は、適切な担体中、0.01〜5％wt/wtの範囲でありえる。
【０２６０】
化合物は、単位剤形当たり1mg未満、1mg〜3000mg、好ましくは5〜500mgの活性成分を含有する任意の適切な単位剤形で簡便に投与されるが、これに限定されない。約25〜250mgの経口投与量が多くの場合、便利である。
【０２６１】
活性成分は、約0.00001〜30mM、好ましくは約0.1〜30μMの活性化合物のピーク血漿濃度を実現するために投与されることが好ましい。これは、例えば、活性成分の溶液または製剤を、任意で生理食塩水溶液中、または水性媒体中で静脈内注射を行うことにより、または活性成分のボーラス投与により実現し得る。経口投与は、活性薬剤の効果的な血漿濃度を生じさせるためにも適している。
【０２６２】
薬物組成物中の活性化合物の濃度は、薬剤の吸収、分布、不活性化、および排出速度、ならびに当分野の当業者に公知の他の因子に依存するであろう。投薬量の値は、軽減され
る状態の深刻度によっても変化するであろうことに留意されたい。さらには、任意の特定の対象に対して、特定の投薬レジメンは、個人の要求、および当該組成物の投与を行い、または投与を管理する人物の専門的な判断に従い経時的に調整されるべきであること、また本明細書に記載される濃度範囲は例示的なものであり、特許請求される組成物の範囲または実施を限定することは意図されていないことを理解されたい。活性成分は、一度に投与されてもよく、または多数のより少ない用量に分割されて様々な時間間隔で投与されてもよい。
【０２６３】
静脈内投与された場合、好ましい担体は生理食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水（PBS）である。
【０２６４】
1つの実施形態では、活性化合物は、例えばインプラントおよびマイクロカプセル化送達システムをはじめとする放出制御製剤など、身体からの急速な排出から化合物を保護する担体で調製される。例えばエチレンビニル酢酸塩、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸など、生分解性で生体適合性のポリマーを使用できる。こうした製剤の調製方法は、当分野の当業者には明らかであろう。
【０２６５】
リポソーム懸濁液も薬学的に許容可能な担体であり得る。これらは、例えば、米国特許第 第4,522,811号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されるものなど、当分野の当業者に公知の方法に従い調製されてもよい。例えば、リポソーム製剤は、適切な脂質（例えばステアロイルホスファチジルエタノールアミン、ステアロイルホスファチジルコリン、アラカドイル（arachadoyl）ホスファチジルコリン、およびコレステロールなど）を無機溶媒中で溶解させ、次いで蒸発させて、容器表面上に乾燥した脂質の薄膜を残すことにより調製されてもよい。次いで活性化合物の水溶液を容器に入れる。次いで容器を手で回転させ、容器の側面から脂質材料を剥がし、脂質塊を分散させ、リポソーム懸濁液を形成させる。
【０２６６】
投与様式
本明細書に記載される態様または実施形態のいずれかにおいて、本明細書に記載の化合物を含む治療用組成物は、任意の適切な経路によって送達されるように構成された任意の適切な剤型であってもよい。化合物は例えば経口、非経口、静脈内、皮内、皮下、または局所などの任意の適切な経路により投与されることができ、例えば液体、クリーム、ゲル、または固体形態で経皮的に、直腸内、経鼻、口腔内、経腟、または移植容器を介して、またはエアロゾル形態により投与されることができる。
【０２６７】
本明細書で使用される「非経口」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、くも膜下腔内、肝臓内、病変内、および頭蓋内の注射または点滴技術を含む。組成物は、経口、腹腔内、または静脈内に投与されることが好ましい。
【０２６８】
本明細書に記載の化合物は、経口、非経口または局所経路により、単回用量で、または分割用量で投与されてもよい。活性化合物の投与は、連続的（静脈内滴下）から1日当たり数回の経口投与（例えばQ.I.D.）までの範囲であってもよく、他の投与経路の中でも経口、局所的、非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮（これは浸透促進剤を含みうる）、口腔内、舌下、および坐剤での投与を含んでもよい。腸溶コーティングされた経口錠剤を使用して、経口投与経路からの化合物の生体利用効率を強化してもよい。最も効果的な剤型は、選択された特定の薬剤の薬物動態、ならびに患者の疾患の重症度に依存するであろう。
【０２６９】
鼻内投与、気管内投与または肺投与用のスプレー、ミスト、またはエアロゾルとしての化合物の投与を使用してもよい。本明細書に記載される化合物は、即時放出型または徐放
型または制御放出型で投与されてもよい。徐放型または制御放出型は経口投与されることが好ましいが、坐剤および経皮的またはその他の局所型でも投与される。リポソーム型での筋肉内注射を使用して、注射部位での化合物の放出を制御または維持してもよい。
【０２７０】
本明細書に記載の組成物の滅菌注射形態は、水性懸濁液また油性懸濁液であってもよい。これらの懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤と、懸濁化剤を使用して、当分野で公知の技術より製剤化されてもよい。滅菌注射用調製物は、例えば1,3-ブタンジオール溶液としてなど、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒での滅菌注射用溶液または懸濁液であってもよい。採用され得る許容可能なビヒクルおよび溶媒の中では、リンゲル溶液と等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて滅菌された固定油が溶媒または懸濁媒体として慣例的に使用される。この目的に対し、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意のブランドの固定油を採用してもよい。例えばオリーブオイルまたはヒマシ油、特にそれらのポリオキシエチル化型など、天然の薬学的に許容可能な油があるように、例えばオレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、注射剤の調製に有用である。これらの油性溶液または懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤または分散剤例えばPh. Helvまたは類似アルコールなどを含んでもよい。
【０２７１】
本明細書に記載の医薬組成物は、限定されないがカプセル、錠剤、水性懸濁液または水溶液をはじめとする任意の経口的に許容可能な剤形で経口投与されてもよい。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用される担体はラクトースおよびコーンスターチを含む。典型的には例えばステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も添加される。カプセル型での経口投与については、有用な希釈剤はラクトースおよび乾燥コーンスターチを含む。経口使用に水性懸濁液が必要な場合、活性成分は乳化剤および懸濁剤と組み合わされる。望ましい場合、特定の甘味剤、香味剤、または着色剤も添加されてもよい。経口組成物は一般に、不活性希釈剤または食用担体を含むであろう。ゼラチンカプセルで封入されてもよく、または錠剤に圧縮されてもよい。経口治療投与の目的で、活性化合物またはそのプロドラッグ誘導体を賦形剤と組み合わせ、錠剤、トローチ、またはカプセルの形態で使用することができる。薬学的に適合性のある結合剤、および／またはアジュバント物質を組成物の一部として含有させる。
【０２７２】
錠剤、丸薬、カプセル、トローチなどは、以下の成分、または類似した性質の化合物のいずれかを含有してもよい：例えば微結晶セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチンなどの結合剤；例えばデンプンまたはラクトースなどの賦形剤、例えばアルギン酸、Primogelまたはコーンスターチなどの分散剤；例えばステアリン酸マグネシウムまたはSterotesなどの潤滑剤；例えばコロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤；例えばスクロースまたはサッカリンなどの甘味剤；または例えばペパーミント、サリチル酸メチルもしくはオレンジ香味料などの香味剤。投薬単位剤型がカプセルである場合、上述のタイプの物質に加えて例えば脂肪酸などの液状担体を含むことができる。さらに、投薬単位剤型は、例えば、糖類、セラック、または腸溶剤などの物理的な投薬単位の物理的形状を改変する様々な他の物質を含有することができる。
【０２７３】
活性化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウェハース、チューインガムなどの構成要素として投与されることができる。シロップは、活性化合物に加えて、甘味剤としてスクロース、あるいは特定の防腐剤、染料および着色剤、ならびに香味料を含んでもよい。
【０２７４】
あるいは、本明細書に記載の医薬組成物は、直腸投与用の坐剤の形態で投与されてもよい。これらは、室温で固体であるが、直腸温度で液体となる適切な非刺激性の賦形剤と混合することによって調製されることができ、ゆえに直腸で溶融して薬物を放出するであろう。かかる物質としては、ココアバター、蜜ろうおよびポリエチレングリコールが挙げら
れる。
【０２７５】
本開示の医薬組成物は局所的に投与されてもよい。適切な局所用製剤は、これらの各領域または器官のそれぞれについて容易に調製される。下部腸管への局所適用は、直腸坐剤製剤（上記参照）または適切な浣腸剤で効き目をもたらすことができる。局所的に許容可能な経皮パッチを使用してもよい。局所適用に関し、医薬組成物は、1つ以上の担体中に懸濁または溶解された活性成分を含有する適切な軟膏で製剤化されてもよい。本開示化合物の局所投与用の担体としては限定されないが鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水が挙げられる。本開示の特定の好ましい態様では、化合物は、患者に外科的に移植されるステント上にコーティングされてもよく、それにより患者内のステントで閉塞が発生する可能性が抑制または低減される。
【０２７６】
あるいは医薬組成物は、1つ以上の薬学的に許容可能な担体中に懸濁または溶解された活性成分を含有する適切なローションまたはクリームで製剤化されてもよい。適切な担体としては、限定されないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられる。
【０２７７】
眼科用途に対し、医薬組成物は、等張性で、ｐＨ調整された滅菌生理食塩水の微粉化懸濁液として、または好ましくは、例えば塩化ベンジルアルコニウムなどの防腐剤とともに、または伴わずに、等張性でｐＨ調整された滅菌生理食塩水の溶液として、製剤化されてもよい。あるいは眼科用途に対し、医薬組成物は、例えばワセリンなどの軟膏で製剤化されてもよい。
【０２７８】
本開示の医薬組成物は鼻エアロゾルまたは吸入により投与されてもよい。そのような組成物は、医薬製剤分野に公知の技術に従って調製され、そして生理食塩水の溶液として、ベンジルアルコールまたはその他の適切な防腐剤、生体利用効率を向上させるための吸収プロモーター、フルオロカーボン、および／またはその他の慣用的な可溶化剤または分散剤を採用して調製されてもよい。
【０２７９】
非経口、皮内、皮下、または局所適用に使用される溶液または懸濁液には、以下の構成要素が含まれてもよい：例えば注射用水、生理食塩水溶液、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、またはその他の合成溶媒などの滅菌希釈剤；例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗菌剤；例えばアスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウムなどの抗酸化剤；例えばエチレンジアミン四酢酸などのキレート剤；例えば酢酸塩、クエン酸塩、またはリン酸塩などの緩衝剤、および例えば塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの張力調整用の剤。非経口調製物は、ガラスまたはプラスチックで作製されたアンプル、使い捨てシリンジ、または複数投与用バイアルに封入されてもよい。
【０２８０】
任意の特定の患者に対する具体的な投与量および治療レジメンは、使用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬剤の組み合わせ、ならびに治療を行う医師の判断および治療を受ける特定の疾患または状態の重症度をはじめとする様々な因子に依存することも理解されたい。
【０２８１】
本明細書に記載の化合物を使用した治療を必要とする患者または対象は、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物または多形体を含む本化合物の有効量を、任意で薬学的に許容可能な担体または希釈剤中で単独または他の公知の剤と併用して患者（対象）に投与することにより治療されることができる。
【０２８２】
共投与
本明細書による化合物または組成物を使用して治療され得る症状の状態としては、限定されないが例えば癌（例えば前立腺癌）およびケネディ病が挙げられる。特定の実施形態では、治療用組成物または医薬組成物は、追加的な生物学的剤または生物活性剤、例えば、同時投与される癌の治療に有効な剤の有効量を含む。
【０２８３】
「共投与」または「併用療法」という用語は、少なくとも2つの化合物または組成物が患者に同時に投与され、それにより当該2つ以上の化合物のそれぞれの有効量または有効濃度が所与の期間、患者に存在し得ることを意味するものとする。本開示による化合物は同時に患者に同時投与され得るが、当該用語は、共投与されたすべての化合物または組成物の有効濃度が所与の時間、患者に存在する限りにおいて、同時または異なる時間に2つ以上の剤を投与する事も同時に包含する。本開示の特定の好ましい態様において、上述の本化合物の1つ以上が、特に抗癌剤を含む、少なくとも1つの追加生物活性剤と併用して共投与される。本開示の特に好ましい態様において、化合物の共投与により、抗癌治療を含む相乗作用的な治療がもたらされる。
【０２８４】
別の態様では、本明細書は、本明細書に記載のPROTAC化合物の2種以上の有効量、および薬学的に許容可能な担体を含む組成物を提供する。特定の実施形態では、組成物は、ＰＲＯＴＡＣ化合物ではない別の生物活性剤の有効量または相乗作用量をさらに含む。
【０２８５】
本開示による少なくとも1つの二機能性化合物の有効量、および本明細書において別途記載されている化合物のうちの1つ以上の有効量の組み合わせを、薬学的に有効な量の担体、添加剤、または賦形剤と併用して含む医薬組成物は、本開示のさらなる態様を表す。
【０２８６】
「生物活性剤」という用語は、本明細書に記載されるＰＲＯＴＡＣ化合物以外の剤を記載するために使用され、本化合物が使用された目的の治療、阻害、および／または防除／予防の効果の発揮を補助するために、生物活性を有する剤として本化合物と併用して使用される。本明細書の使用に好ましい生物活性薬剤は、本化合物が使用されるか、または投与される活性と類似した薬理活性を有する剤が挙げられ、例えば抗癌剤が挙げられる。
【０２８７】
「追加的抗癌剤」という用語は、癌を治療するために本明細書によるPROTAC化合物と併用され得る抗癌剤を記述するために使用される。これらの薬剤としては例えばエベロリムス（everolimus）、トラベクテジン（trabectedin）、アブラキサン（abraxane）、TLK 286、AV-299、DN-101、パゾパニブ（pazopanib）、GSK690693、RTA 744、ON 0910.Na、AZD
6244 (ARRY-142886)、AMN-107、TKI-258、GSK461364、AZD 1152、エンザスタウリン（enzastaurin）、バンデタニブ（vandetanib）、ARQ-197、MK-0457、MLN8054、PHA-739358、R-763、AT-9263、FLT-3阻害剤、アンドロゲン受容体阻害剤、VEGFR阻害剤、EGFR TK阻害剤、オーロラ（aurora）キナーゼ阻害剤、PIK-1阻害剤、Bcl-2阻害剤、HDAC阻害剤、c-MET阻害剤、PARP阻害剤、Cdk阻害剤、EGFR TK阻害剤、IGFR-TK阻害剤、抗HGF抗体、PI3キナーゼ阻害剤、AKT阻害剤、JAK/STAT阻害剤、チェックポイント-1または2阻害剤、焦点接着キナーゼ阻害剤、Mapキナーゼキナーゼ(mek)阻害剤、VEGFトラップ抗体、ペメトレキセド（pemetrexed）、エルロチニブ（erlotinib）、ダサチニブ（dasatanib）、ニロチニブ（nilotinib）、デカタニブ（decatanib）、パニツムマブ（panitumumab）、アムルビシン（amrubicin）、オレゴボマブ（oregovomab）、Lep-etu、ノラトレキセド（nolatrexed）、azd2171、バタブリン（batabulin）、オファツムマブ（ofatumumab）、ザノリムマブ（zanolimumab）、エドテカリン（edotecarin）、テトランドリン（tetrandrine）、ルビテカン（rubitecan）、テスミリフェン（tesmilifene）、オブリメルセン（oblimersen）、チシリムマブ（ticilimumab）、イピリムマブ（ipilimumab）、ゴシポール（gossypol）、Bio 111、131-I-TM-601、ALT-110、BIO 140、CC 8490、シレンジタイド（cilengitide
）、ギマテカン（gimatecan）、IL13-PE38QQR、INO 1001、IPdR1 KRX-0402、ルカントン（lucanthone）、LY317615、ノイラジアブ（neuradiab）、ビテスパン（vitespan）、Rta
744、Sdx 102、タラムパネル（talampanel）、アトラセンタン（atrasentan）、Xr 311、ロミデプシン（romidepsin）、ADS-100380、スニチニブ（sunitinib）、5-フルオロウラシル（fluorouracil）、ボリノスタット（vorinostat）、エトポシド（etoposide）、ゲムシタビン（gemcitabine）、ドキソルビシン（doxorubicin）、リポソームドキソルビシン（liposomal doxorubicin）、5'-デオキシ-5-フルオロウリジン、ビンクリスチン（vincristine）、テモゾロミド（temozolomide）、ZK-304709、セリシクリブ（seliciclib）、PD0325901、AZD-6244、カペシタビン（capecitabine）、L-グルタミン酸、N-[4-[2-(2-アミノ-4,7-ジヒドロ-4-オキソ-1 H - ピロロ[2,3- d]ピリミジン-5-イル)エチル]ベンゾイル]-、二ナトリウム塩、七水和物、カンプトテシン（camptothecin）、PEG-標識イリノテカン（irinotecan）、タモキシフェン（tamoxifen）、トレミフェンクエン酸塩（toremifene citrate）、アナストラゾール（anastrazole）、エキセメスタン（exemestane）、レトロゾール（letrozole）、DES(ジエチルスチルベストロール（diethylstilbestrol）)、エストラジオール（estradiol）、エストロゲン（estrogen）、複合体化エストロゲン、ベバシズマブ（bevacizumab）、IMC-1C11、CHIR-258); 3-[5-(メチルスルホニルピペラジンメチル)-インドリル-キノロン、バタラニブ（vatalanib）、AG-013736、AVE-0005、[D- Ser(Bu t ) 6 ,Azgly 10 ] (ピロ-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(Bu t )-Leu-Arg-Pro- Azgly-NH 2酢酸塩[C59H84N18Oi4-(C2H4O2)X、式中、x = 1〜2.4]の酢酸塩、ゴセレリン（goserelin）酢酸塩、ロイプロリド（leuprolide）酢酸塩、トリプトレリン（triptorelin）パモ酸塩、メドロキシプロゲステロン（medroxyprogesterone）酢酸塩、ヒドロキシプロゲステロンカプリル酸塩、メゲストロール（megestrol）酢酸塩、ラロキシフェン（raloxifene）、ビカルタミド（bicalutamide）、フルタミド（flutamide）、ニルタミド（nilutamide）、メゲストロール（megestrol）酢酸塩、CP-724714; TAK-165、HKI-272、エルロチニブ（erlotinib）、ラパチニブ（lapatanib）、カネルチニブ（canertinib）、ABX-EGF抗体、アービタックス（erbitux）、EKB-569、PKI-166、GW-572016、ロナファルニブ（Ionafarnib）、BMS-214662、チピファルニブ（tipifarnib）、アミフォスチン（amifostine）、NVP-LAQ824、スベロイルアナリドヒドロキサム酸（suberoyl analide hydroxamic acid）、バルプロ酸、トリコスタチンA、FK-228、SU11248、ソラフェニブ（sorafenib）、KRN951 、アミノグルテチミド（aminoglutethimide）、アルンサクリン（arnsacrine）、アナグレリド（anagrelide）、L-アスパラギナーゼ、カルメット-ゲラン桿菌（BCG）ワクチン、アドリアマイシン（adriamycin）、ブレオマイシン（bleomycin）、ブセレリン（buserelin）、ブスルファン（busulfan）、カルボプラチン（carboplatin）、カルムスチン（carmustine）、クロラムブシル（chlorambucil）、シスプラチン（cisplatin）、クラドリビン（cladribine）、クロドロネート（clodronate）、シプロテロン（cyproterone）、シタラビン（cytarabine）、ダカルバジン（dacarbazine）、ダクチノマイシン（dactinomycin）、ダウノルビシン（daunorubicin）、ジエチルスチルベストロール（diethylstilbestrol）、エピルビシン（epirubicin）、フルダラビン（fludarabine）、フルドロコルチゾン（fludrocortisone）、フルオキシメステロン（fluoxymesterone）、フルタミド（flutamide）、グリベック（gleevec）、ゲムシタビン（gemcitabine）、ヒドロキシ尿素（hydroxyurea）、イダルビシン（idarubicin）、イホスファミド（ifosfamide）、イマチニブ（imatinib）、ロイプロリド（leuprolide）、レバミゾール（levamisole）、ロムスチン（lomustine）、メクロレタミン（mechlorethamine）、メルファラン（melphalan）、6-メルカプトプリン（6-mercaptopurine）、メスナ（mesna）、メトトレキサート（methotrexate）、マイトマイシン（mitomycin）、ミトタン（mitotane）、ミトキサントロン（mitoxantrone）、ニルタミド（nilutamide）、オクトレオチド（octreotide）、オキサリプラチン（oxaliplatin）、パミドロネート（pamidronate）、ペントスタチン（pentostatin）、プリカマイシン（plicamycin）、ポルフィマー（porfimer）、プロカルバジン（procarbazine）、ラルチトレキセド（raltitrexed）、リツキシマブ（rituximab）、ストレプトゾシン（streptozocin）、テニポシド（teniposide）、テス
トステロン（testosterone）、サリドマイド（thalidomide）、チオグアニン（thioguanine）、チオテパ（thiotepa）、トレチノイン（tretinoin）、ビンデシン（vindesine）、13-シス-レチノイン酸（13-cis-retinoic acid）、フェニルアラニンマスタード（phenylalanine mustard）、ウラシルマスタード（uracil mustard）、エストラムスチン（estramustine）、アルトレタミン（altretamine）、フロクスウリジン（floxuridine）、5-デオキシウリジン（5-deooxyuridine）、シトシンアラビノシド、6-メカプトプリン（6-mecaptopurine）、デオキシコホルマイシン（deoxycoformycin）、カルシトリオール（calcitriol）、バルルビシン（valrubicin）、ミトラマイシン（mithramycin）、ビンブラスチン（vinblastine）、ビノレルビン（vinorelbine）、トポテカン（topotecan）、ラゾキシン（razoxin）、マリマスタット（marimastat）、COL-3、ネオバスタット（neovastat）、BMS-275291、スクアラミン（squalamine）、エンドスタチン（endostatin）、SU5416、SU6668、EMD121974、インターロイキン-12、IM862、アンギオスタチン（angiostatin）、ビタキシン（vitaxin）、ドロロキシフェン（droloxifene）、イドキシフェン（idoxyfene）、スピロノラクトン（spironolactone）、フィナステリド（finasteride）、シミチジン（cimitidine）、トラスツズマブ（trastuzumab）、デニロイキンジフチトクス（denileukin diftitox）、ゲフィチニブ（gefitinib）、ボルテジミブ（bortezimib）、パクリタキセル（paclitaxel）、クレモホルを含まないパクリタキセル（cremophor-free paclitaxel）、ドセタキセル（docetaxel）、エポチロンB（epithilone B）、BMS- 247550、
BMS-310705、ドロロキシフェン（droloxifene）、4-ヒドロキシタモキシフェン（4-hydroxytamoxifen）、ピペンドキシフェン（pipendoxifene）、ERA-923、アルゾキシフェン（arzoxifene）、フルベストラント（fulvestrant）、アコルビフェン（acolbifene）、ラソフォキシフェン（lasofoxifene）、イドキシフェン（idoxifene）、TSE-424、HMR-3339、ZK186619、トポテカン（topotecan）、PTK787/ZK222584、VX-745、PD184352、ラパマイシン（rapamycin）、40-O-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシン、テムシロリムス（temsirolimu）、AP-23573、RAD001、ABT-578、BC-210、LY294002、LY292223、LY292696、LY293684、LY293646、ウォルトマニン（wortmannin）、ZM336372、L-779,450、PEG-フィルグラスチム（filgrastim）、ダルベポエチン（darbepoetin）、エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、ゾレドロネート（zolendronate）、プレドニゾン（prednisone）、セツキシマブ（cetuximab）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒストレリン（histrelin）、ペグ化インターフェロンアルファ-2a、インターフェロンアルファ-2a、ペグ化インターフェロンアルファ-2b、インターフェロンアルファ-2b、アザシチジン（azacitidine）、PEG-L-アスパラギナーゼ、レナリドミド（lenalidomide）、ゲムツズマブ（gemtuzumab）、ヒドロコルチゾン（hydrocortisone）、インターロイキン-11、デクスラゾキサン（dexrazoxane）、アレムツズマブ（alemtuzumab）、オールトランスレチノイン酸（all-transretinoic acid）、ケトコナゾール（ketoconazole）、インターロイキン-2、メゲストロール（megestrol）、免疫グロブリン、ナイトロジェンマスタード（nitrogen mustard）、メチルプレドニゾロン（methylprednisolone）、イブリツモマブチウキセタン（ibritgumomab tiuxetan）、アンドロゲン、デシタビン（decitabine）、ヘキサメチルメラミン（hexamethylmelamine）、ベキサロテン（bexarotene）、トシツモマブ（tositumomab）、三酸化砒素、コルチゾン、エチドロネート（editronate）、ミトタン（mitotane）、シクロスポリン（cyclosporine）、リポソームダウノルビシン（liposomal daunorubicin）、エドウィナ-アスパラギナーゼ（Edwina-asparaginase）、ストロンチウム89、カソピタント（casopitant）、ネツピタント（netupitant）、NK-1受容体拮抗薬、パロノセトロン（palonosetron）、アプレピタント（aprepitant）、ジフェンヒドラミン（diphenhydramine）、ヒドロキシジン（hydroxyzine）、メトクロプラミド（metoclopramide）、ロラゼパム（lorazepam）、アルプラゾラム（alprazolam）、ハロペリドール（haloperidol）、ドロペリドール（droperidol）、ドロナビノール（dronabinol）、デキサメタゾン（dexamethasone）、メチルプレドニゾロン（methylprednisolone）、プロクロルペラジン（prochlorperazine）、グラニセトロン（granisetron）、オンダンセトロン（ondansetron）、ドラセトロン（dolasetron）、トロピセトロン（tropisetron）、ペグフィルグラス
チム（pegfilgrastim）、エリスロポエチン（erythropoietin）、エポエチンアルファ（epoetin alfa）、ダルベポエチンアルファ（darbepoetin alfa）、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０２８８】
治療方法
別の態様では、本開示は、例えば細胞、組織、哺乳類、またはヒト患者などの対象中のタンパク質のユビキチン化および分解を調節する方法を提供するものであり、当該方法は、本明細書に記載されるＰＲＯＴＡＣ化合物の有効量、または当該化合物の有効量を含む組成物を対象に投与することを含み、ここで当該化合物、または当該化合物を含む組成物は、当該対象中のタンパク質ユビキチン化およびタンパク質分解の調節に有効である。特定の実施形態では、タンパク質はアンドロゲン受容体（AR）である。
【０２８９】
特定の実施形態では、本明細書は、患者に本明細書に記載の化合物の量を前記患者に投与することを含む、その必要のある患者にアンドロゲン受容体のタンパク質活性を制御する方法を提供する。
【０２９０】
さらに追加的な実施形態では、本明細書は、患者の症状または状態を治療する方法を提供するものであり、この場合において脱制御状態のタンパク質活性が前記症状または状態の原因であり、前記方法は、前記患者に、本明細書に記載の化合物の有効量を前記患者に投与し、前記患者において前記タンパク質活性を制御することを含む。特定の実施形態では、タンパク質はARである。
【０２９１】
本明細書において使用される場合、「治療する」、「治療すること」、および「治療」という用語は、患者に利益をもたらす何らかの作用を指し、その利益のために本化合物が投与されてもよく、本化合物が結合するタンパク質を介して調節される任意の症状または状態の治療を含む。本開示による化合物を使用して治療されうる癌を含む症状または状態は、本明細書において上記に記載されている。
【０２９２】
別の態様では、本開示は、例えば細胞、組織、哺乳類、またはヒト患者などの対象中のARタンパク質のユビキチン化および分解を調節する方法を提供するものであり、当該方法は、本明細書に記載される化合物の有効量、または本明細書に記載される化合物の有効量を含む組成物を対象に投与することを含み、ここで当該化合物、または当該化合物を含む組成物は、当該対象中のARタンパク質ユビキチン化およびタンパク質分解の調節に有効である。
【０２９３】
別の態様では、本開示は、例えば細胞、組織、哺乳類、またはヒト患者などの対象中のAR活性に関連した疾患の症状を治療または改善する方法を提供するものであり、当該方法は、本明細書に記載される化合物の有効量、または当該化合物の有効量を含む組成物をその必要のある対象に投与することを含み、ここで当該化合物、または当該化合物を含む組成物は、当該対象においてAR活性に関連した疾患の症状の治療または改善に有効である。
【０２９４】
特定の実施形態では、疾患または障害は、喘息、多発性硬化症、癌、前立腺癌、ケネディ病、繊毛関連疾患、口蓋裂、糖尿病、心疾患、高血圧、炎症性大腸炎、精神遅滞、気分障害、肥満、屈折異常、不妊症、アンジェルマン症候群、カナバン症、セリアック病、シャルコーマリートゥース病、嚢胞性線維症、デュシャンヌ型筋ジストロフィー、血色素症、血友病、クラインフェルター症候群、神経線維腫症、フェニルケトン尿症、多発性嚢胞腎、（PKD1）または4（PDK2）プラダ−ウィリ症候群、鎌状赤血球症、テイ・サックス病、ターナー症候群である。前記癌が、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌、肝細胞癌および腎細胞癌、膀胱癌、腸癌、乳癌、子宮頸癌、大腸癌、食道癌、頭部癌、腎癌、肝癌、肺癌、頸部癌、卵巣癌、膵癌、前立腺癌および胃癌；白血病；良性および悪性のリンパ腫、
特にバーキットリンパ腫および非ホジキンリンパ腫；良性および悪性のメラノーマ；骨髄増殖性疾患；ユーイング肉腫、血管肉腫、カポジ肉腫、脂肪肉腫、筋肉腫、末梢神経腫、滑膜肉腫、グリオーマ、星膠細胞腫、乏突起膠腫、上衣腫、グリア芽腫、神経芽細胞腫、神経節細胞腫、神経節膠腫、髄芽細胞腫、松果体細胞腫瘍、髄膜腫、髄膜肉腫、神経線維腫、および神経鞘腫を含む肉腫；大腸癌、乳癌、前立腺癌、子宮頸癌、子宮癌、肺癌、卵巣癌、精巣癌、甲状腺癌、星状細胞腫、食道癌、膵癌、胃癌、肝癌、大腸癌、メラノーマ；癌肉腫、ホジキン病、ウィルムス腫瘍または奇形癌である、請求項48に記載の方法。特定の実施形態では、治療される疾患は癌、例えば、前立腺癌、またはケネディ病である。好ましい実施形態において、対象は、ヒトである。
【０２９５】
別の態様では、本開示は、例えば細胞、組織、哺乳類、またはヒト患者などの対象中のAR活性に関連した疾患の症状を治療または改善する方法を提供するものであり、当該方法は、本明細書に記載される化合物の有効量、または当該化合物の有効量を含む組成物と、別の生物活性剤の有効量または相乗作用量をその必要のある対象に投与することを含み、ここで当該化合物を含む組成物は、当該対象においてAR活性に関連した疾患の症状の治療または改善に有効である。特定の実施形態では、治療される疾患は癌、例えば、前立腺癌、またはケネディ病である。好ましい実施形態において、対象は、ヒトである。特定の追加的実施形態では、追加的な生物活性剤は抗癌剤である。
【０２９６】
別の態様では、本開示は、タンパク質またはポリペプチドを分解することにより症状を治療する方法を提供するものであり、ここで当該タンパク質またはポリペプチドを介して症状または状態が調節されており、当該方法は、前記患者または対象に、上述の少なくとも1つの化合物の有効量、および任意で追加の生物活性剤を併用して投与することを含む。本開示方法を使用して、本明細書に記載される少なくとも1つの化合物の有効量を投与することにより、癌を含む多くの症状または状態が治療され得る。
【０２９７】
別の態様において本開示は、本開示による化合物を使用して生物的システムにおいて対象タンパク質の分解効果を特定する方法を提供する。
【０２９８】
キット
別の態様では、本明細書は、本明細書に記載の化合物または組成物を含むキットを提供する。キットは、本開示の方法を実施するための単位として宣伝、分配、または販売されてもよい。さらに本開示のキットは、適切な使用について解説する説明書を含むことが好ましい場合がある。かかるキットを使用して、例えば臨床的状況下において、例えば癌、前立腺癌またはケネディ病などの症状を示す患者を治療することができる。
【実施例】
【０２９９】
全体的な化学的性質−分析および合成
別段の記載がない限り、すべての材料／試薬は業者から取得し、さらなる精製を行わずに使用した。反応は、LC-MS、および／または前もってアルミホイルで覆われた、またはガラス強化されたシリカゲル60F254 (0.2mm)上での薄層クロマトグラフィー（TLC）によりモニタリングされ、UV光で可視化された。フラッシュクロマトグラフィー（あるいは「ISCOクロマトグラフィー」と呼ばれる）を、RediSepのノーマル相シリカゲルカートリッジを備えたISCO CombiFiash RF 75 PSIまたは同等のものを使用して行った。分取TLCを、厚さ1000μmのWhatman LK6F Silica Gel 60Aのサイズ20x20cmプレートまたは同等のもので行った。
【０３００】
1HNMR（300または400 MHz）、および13CNMR (100.6 MHz)スペクトルは、室温で、内部標準としてTMSまたは残留溶媒ピークを用いてBruker分光計上で記録された。ラインの位置または重複は（δ）で与えられ、および結合定数（Jはヘルツ (Hz) の絶対値として与
えられる。1HNMRスペクトルにおける多重性は、以下のように省略される：s（一重線）、d（二重線）、t（三重線）、q（四重線）、m（多重線）、brまたはbroad（幅広線）。
【０３０１】
分取ＨＰＬＣ精製は、2545 Binary Gradient Module、2767 Sample Managerおよび2489
UV/Visible Detectorを備えたWaters（登録商標）UV-Directed Purification System上で行われ、MassLynx V4.1ソフトウェアで制御された。以下のカラムを使用して、すべての精製作業が完了された：Atlantis Prep T3 OBDカラム、SunFire Prep C18 OBDカラム、およびXBridge Prep Phenyl OBDカラム。移動相は、水（0.1%TFAまたは0.01% NH4HCO3を有する）およびアセトニトリルであった。使用されたすべての試薬はHPLCグレードであった。流速は30ml/分であった。カラムの後、1:1000 LCパッキングフロースプリッターにより、溶離液のごく一部がUV検出器へと移された。電気スプレー源は、3.0kVのキャピラリー電圧、30 Vのコーン電圧、110℃の源温度、350℃の脱溶媒和温度、600L/時間の脱溶媒和ガスフロー、および60L/時間のコーンガスフローで設定された。分析器については、分取調整法に対し倍率は550に設定された。
【０３０２】
分析的LC-MSデータは、0.05%TFAのアセトニトリル溶液（A）と0.05%のTFAのHPLCグレード水溶液（B）；0.1％FAのアセトニトリル溶液（A）と0.1％FAのHPLCグレード水溶液（B）；アセトニトリル（A）と5mM重炭酸アンモニウムのHPLCグレード水溶液（B）の移動相で、Shimadzu LCMS-2020上で集められた。
【０３０３】
Shimadzu LCMS-2020は、LC-20ADまたは30ADのポンプ、SPD-M20A PDA、およびAlltech 3300 ELSDを備えた。システムは、2.0分、2.6分、3分、3.6分、5分、または5.6分間のランタイムに対し、以下の条件を使用する。
【０３０４】
2.0分のラン：Kinetex XB-C 18 100Aカラム、2.6μm、3.0×50mm。流速は1.5mL/分、ランタイムは2.0分、勾配プロファイルは0.01分  10% A、1.10分  100% A、1.60分  100% A、1.70分10% A、2.00分  10%Aである。
【０３０５】
2.6分のラン：Shim-pack VP-ODSカラム、2.2μm、3.0×50mm。流速は1.5mL/分、ランタイムは2.6分、勾配プロファイルは0.01分  5% A、1.20分 100% A、2.20分 100% A、2.30分 5%A、2.60分 5%Aである。
【０３０６】
3.0分のラン：ACE UlTracore SuperC18カラム、2.5μm、3.0 x 50mm。流速は1.5mL/分、ランタイムは3.0分、勾配プロファイルは0.01分  10% A、2.00分 95% A、2.60分 95% A、2.70分 10% A、3.00分 10% Aである。
【０３０７】
3.6分のラン：Shim-pack VP-ODSカラム、2.2μm、3.0×50mm。流速は1.5mL/分、ランタイムは3.6分、勾配プロファイルは0.01分  5% A、2.20分 100% A、3.20分 100% A、3.30分 5% A、3.60分 5% Aである。
【０３０８】
5.0分のラン：ACE UlTracore SuperC18カラム、2.5μm、3.0 x 50mm。流速は1.5mL/分、ランタイムは5.0分、勾配プロファイルは0.01分  10% A、4.00分  60% A、4.70分  60%
A、4.80分10% A、5.00分  10%Aである。
【０３０９】
5.6分のラン：Shim-pack VP-ODSカラム、2.2μm、3.0×50mm。流速は1.5mL/分、ランタイムは5.6分、勾配プロファイルは0.01分  5% A、3.00分 50% A、5.00分 50% A、5.20分 5% A、5.60分 5% Aである。
【０３１０】
あるいは分析的LC-MSデータは、Agilent infinity 1260 LC, Agilent 6230 TOF質量分析計で集められた。分析は、45℃で、Poroshell 120 EC C18カラム(50mm x 3.0mm  内部
直径  2.7μm  パッキング直径）で行われる。
採用された溶媒は以下である：
A =0.1％ v/vのギ酸水溶液。
B =0.1％ v/vのギ酸のアセトニトリル溶液。
採用された勾配は以下である：
【０３１１】
【表１】
2019530715.tif 000069
【０３１２】
UV検出は、210nm〜350nmの波長からの平均シグナルであり、質量スペクトルは、陽性モードの電気スプレーイオン化を使用して質量分析計上に記録される。
【０３１３】
特に記載がない限り、すべての化合物は＞95％のLC-MS純度で調整された。
化学合成 
ABM-L-ULMのPROTAC、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、多形体、プロドラッグ、溶媒和物型、アイソトープ含有誘導体は、以下に記載される一般的方法（スキーム1および2、ならびに一般スキーム1〜122、1A〜22A、および1B-25B）により、有機化学分野に公知の合成方法、ならびに当業者に公知の修飾および誘導体化方法を用いて調製され得る。
【０３１４】
スキーム1：
【０３１５】
【化５２】
2019530715.tif 000070
【０３１６】
スキーム2：
【０３１７】
【化５３】
2019530715.tif 000071
【０３１８】
一般スキーム1：
【０３１９】
【化５４】
2019530715.tif 000072
【０３２０】
一般スキーム2：
【０３２１】
【化５５】
2019530715.tif 000073
【０３２２】
一般スキーム3：
【０３２３】
【化５６】
2019530715.tif 000074
【０３２４】
一般スキーム4：
【０３２５】
【化５７】
2019530715.tif 000075
【０３２６】
一般スキーム5：
【０３２７】
【化５８】
2019530715.tif 000076
【０３２８】
一般スキーム6：
【０３２９】
【化５９】
2019530715.tif 000077
【０３３０】
一般スキーム7：
【０３３１】
【化６０】
2019530715.tif 000078
【０３３２】
一般スキーム8：
【０３３３】
【化６１】
2019530715.tif 000079
【０３３４】
一般スキーム9：
【０３３５】
【化６２】
2019530715.tif 000080
【０３３６】
一般スキーム10：
【０３３７】
【化６３】
2019530715.tif 000081
【０３３８】
一般スキーム11：
【０３３９】
【化６４】
2019530715.tif 000082
【０３４０】
一般スキーム12：
【０３４１】
【化６５】
2019530715.tif 000083
【０３４２】
一般スキーム13：
【０３４３】
【化６６】
2019530715.tif 000084
【０３４４】
一般スキーム14：
【０３４５】
【化６７】
2019530715.tif 000085
【０３４６】
一般スキーム15：
【０３４７】
【化６８】
2019530715.tif 000086
【０３４８】
一般スキーム16：
【０３４９】
【化６９】
2019530715.tif 000087
【０３５０】
一般スキーム17：
【０３５１】
【化７０】
2019530715.tif 000088
【０３５２】
一般スキーム18：
【０３５３】
【化７１】
2019530715.tif 000089
【０３５４】
一般スキーム19：
【０３５５】
【化７２】
2019530715.tif 000090
【０３５６】
一般スキーム20：
【０３５７】
【化７３】
2019530715.tif 000091
【０３５８】
一般スキーム21：
【０３５９】
【化７４】
2019530715.tif 000092
【０３６０】
一般スキーム22：
【０３６１】
【化７５】
2019530715.tif 000093
【０３６２】
一般スキーム23：
【０３６３】
【化７６】
2019530715.tif 000094
【０３６４】
一般スキーム24：
【０３６５】
【化７７】
2019530715.tif 000095
【０３６６】
一般スキーム25：
【０３６７】
【化７８】
2019530715.tif 000096
【０３６８】
一般スキーム26：
【０３６９】
【化７９】
2019530715.tif 000097
【０３７０】
一般スキーム27：
【０３７１】
【化８０】
2019530715.tif 000098
【０３７２】
一般スキーム28：
【０３７３】
【化８１】
2019530715.tif 000099
【０３７４】
一般スキーム29：
【０３７５】
【化８２】
2019530715.tif 000100
【０３７６】
一般スキーム30：
【０３７７】
【化８３】
2019530715.tif 000101
【０３７８】
一般スキーム31：
【０３７９】
【化８４】
2019530715.tif 000102
【０３８０】
一般スキーム32：
【０３８１】
【化８５】
2019530715.tif 000103
【０３８２】
一般スキーム33：
【０３８３】
【化８６】
2019530715.tif 000104
【０３８４】
一般スキーム34：
【０３８５】
【化８７】
2019530715.tif 000105
【０３８６】
一般スキーム35：
【０３８７】
【化８８】
2019530715.tif 000106
【０３８８】
一般スキーム36：
【０３８９】
【化８９】
2019530715.tif 000107
【０３９０】
一般スキーム37：
【０３９１】
【化９０】
2019530715.tif 000108
【０３９２】
一般スキーム38：
【０３９３】
【化９１】
2019530715.tif 000109
【０３９４】
一般スキーム39：
【０３９５】
【化９２】
2019530715.tif 000110
【０３９６】
一般スキーム40：
【０３９７】
【化９３】
2019530715.tif 000111
【０３９８】
一般スキーム41：
【０３９９】
【化９４】
2019530715.tif 000112
【０４００】
一般スキーム42：
【０４０１】
【化９５】
2019530715.tif 000113
【０４０２】
一般スキーム43：
【０４０３】
【化９６】
2019530715.tif 000114
【０４０４】
一般スキーム44：
【０４０５】
【化９７】
2019530715.tif 000115
【０４０６】
一般スキーム45：
【０４０７】
【化９８】
2019530715.tif 000116
【０４０８】
一般スキーム46：
【０４０９】
【化９９】
2019530715.tif 000117
【０４１０】
一般スキーム47：
【０４１１】
【化１００】
2019530715.tif 000118
【０４１２】
一般スキーム48：
【０４１３】
【化１０１】
2019530715.tif 000119
【０４１４】
一般スキーム49：
【０４１５】
【化１０２】
2019530715.tif 000120
【０４１６】
4-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)安息香酸tert-ブチル3  （15g、51.4mmol）のDCM溶液（100mL）に、氷水槽中でデス・マーチンペルヨージナン（26.1g、61.6 mmol）を加え、透明溶液を室温で2時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、EtoAcを加えた。混合物をシリカゲルのパッドに通過させ、EtOAcで洗浄し、溶媒を蒸発させ、粗生成物を得た。（精製用の10gの開始物質から開始させた別バッチの粗生成物と合わせた）。分離のために粗生成物をISCO（0〜10% MeOH/DCM）に乾燥充填させた。淡黄色の固形物16.11g4 （収率65%）が生成物として得られた。
【０４１７】
4-(4-ホルミルピペリジン-1-イル)安息香酸tert-ブチル 4 (15.79 g、54.2 mmol)と2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(ピペラジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン二塩酸塩  5 （22.5 g、54.2 mmol）の混合物のDCM（500 mL）溶液に、酢酸ナトリウム（4.44 g、54.2 mmol）で加えた。反応混合物を3分間攪拌させ、氷水槽へと下した。NaBH(OAc)3 （20.0 g、94.8 mmol）を10分にわたって加え、さらに10分後に槽から取り出した。21時間後、水（500mL）とDCM（150mL）を加え、有機層を除去し、水層をDCM（150ml）で抽出し、まとめた有機物をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物6 を得て、これを分離のためにシリカゲルを用いてISCO（0〜10% MeOH/DCM、750gカラム）に乾燥充填させた。画分を集めて乾燥させ、DCMと2回交換し、26時間、高真空下で乾燥させ、18.15gの6 （収率60%）を黄色固形物として得た。
【０４１８】
4N HClのジオキサン溶液（40mL、29.3 mmol）を、4-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)安息香酸tert-ブチル6  （18.15 g、29.3 mmol）に加え、反応混合物を7時間、50℃まで加熱した。溶媒を蒸発させ、DCMと2回交換し、一晩、高真空下で乾燥させた。再びDCMと2回交換し、高真空下で8時間乾燥させ、淡褐色固形物として18.77g（収率101%）7
を得た。
【０４１９】
4-((1r,3r)-3-アミノ-2,2,4,4-テトラメチルシクロブトキシ)-2-クロロベンゾニトリル塩酸塩 8 (8.9 g、28.2 mmol)と4-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)安息香酸二塩酸塩 7 （18.7 g、29.6 mmol）のDCM溶液（300mL）に、ヒューニッヒ塩基（24.2mL、140 mmol）とHATU（11.0 g、29.0 mmol）を加えた。反応混合物を室温で17時間攪拌し、その時点で飽和 NaHCO3（250mL）で2回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させて乾燥させた。 粗生成物をシリカゲルを用いてカラムに乾燥充填させた。ISCO（0% 3CV、0〜10% MeOH/DCM 30CV、750gカラム）は、混合物を分離した。産物を加熱真空オーブンにおいて、40℃で16時間乾燥させ、黄色固形物として9を19.6g得た（収率85%、18分間の分析法により99.55%の純度）。
【０４２０】
一般スキーム50：
【０４２１】
【化１０３】
2019530715.tif 000121
【０４２２】
一般スキーム52：
【０４２３】
【化１０４】
2019530715.tif 000122
【０４２４】
一般スキーム53：
【０４２５】
【化１０５】
2019530715.tif 000123
【０４２６】
一般スキーム54：
【０４２７】
【化１０６】
2019530715.tif 000124
【０４２８】
一般スキーム55：
【０４２９】
【化１０７】
2019530715.tif 000125
【０４３０】
一般スキーム56：
【０４３１】
【化１０８】
2019530715.tif 000126
【０４３２】
一般スキーム57：
【０４３３】
【化１０９】
2019530715.tif 000127
【０４３４】
一般スキーム58：
【０４３５】
【化１１０】
2019530715.tif 000128
【０４３６】
一般スキーム59：
【０４３７】
【化１１１】
2019530715.tif 000129
【０４３８】
一般スキーム60：
【０４３９】
【化１１２】
2019530715.tif 000130
【０４４０】
一般スキーム61：
【０４４１】
【化１１３】
2019530715.tif 000131
【０４４２】
一般スキーム62：
【０４４３】
【化１１４】
2019530715.tif 000132
【０４４４】
一般スキーム63：
【０４４５】
【化１１５】
2019530715.tif 000133
【０４４６】
一般スキーム64：
【０４４７】
【化１１６】
2019530715.tif 000134
【０４４８】
一般スキーム65：
【０４４９】
【化１１７】
2019530715.tif 000135
【０４５０】
一般スキーム66：
【０４５１】
【化１１８】
2019530715.tif 000136
【０４５２】
一般スキーム67：
【０４５３】
【化１１９】
2019530715.tif 000137
【０４５４】
一般スキーム68：
【０４５５】
【化１２０】
2019530715.tif 000138
【０４５６】
一般スキーム69：
【０４５７】
【化１２１】
2019530715.tif 000139
【０４５８】
一般スキーム70：
【０４５９】
【化１２２】
2019530715.tif 000140
【０４６０】
一般スキーム71：
【０４６１】
【化１２３】
2019530715.tif 000141
【０４６２】
一般スキーム72：
【０４６３】
【化１２４】
2019530715.tif 000142
【０４６４】
一般スキーム73：
【０４６５】
【化１２５】
2019530715.tif 000143
【０４６６】
一般スキーム74：
【０４６７】
【化１２６】
2019530715.tif 000144
【０４６８】
一般スキーム75：
【０４６９】
【化１２７】
2019530715.tif 000145
【０４７０】
一般スキーム76：
【０４７１】
【化１２８】
2019530715.tif 000146
【０４７２】
一般スキーム77：
【０４７３】
【化１２９】
2019530715.tif 000147
【０４７４】
一般スキーム78：
【０４７５】
【化１３０】
2019530715.tif 000148
【０４７６】
一般スキーム79：
【０４７７】
【化１３１】
2019530715.tif 000149
【０４７８】
一般スキーム80：
【０４７９】
【化１３２】
2019530715.tif 000150
【０４８０】
一般スキーム81：
【０４８１】
【化１３３】
2019530715.tif 000151
【０４８２】
一般スキーム82：
【０４８３】
【化１３４】
2019530715.tif 000152
【０４８４】
一般スキーム83：
【０４８５】
【化１３５】
2019530715.tif 000153
【０４８６】
一般スキーム84：
【０４８７】
【化１３６】
2019530715.tif 000154
【０４８８】
一般スキーム85：
【０４８９】
【化１３７】
2019530715.tif 000155
【０４９０】
一般スキーム86：
【０４９１】
【化１３８】
2019530715.tif 000156
【０４９２】
一般スキーム87：
【０４９３】
【化１３９】
2019530715.tif 000157
【０４９４】
一般スキーム88：
【０４９５】
【化１４０】
2019530715.tif 000158
【０４９６】
一般スキーム89：
【０４９７】
【化１４１】
2019530715.tif 000159
【０４９８】
一般スキーム90：
【０４９９】
【化１４２】
2019530715.tif 000160
【０５００】
一般スキーム91：
【０５０１】
【化１４３】
2019530715.tif 000161
【０５０２】
一般スキーム92：
【０５０３】
【化１４４】
2019530715.tif 000162
【０５０４】
一般スキーム93：
【０５０５】
【化１４５】
2019530715.tif 000163
【０５０６】
一般スキーム94：
【０５０７】
【化１４６】
2019530715.tif 000164
【０５０８】
一般スキーム95：
【０５０９】
【化１４７】
2019530715.tif 000165
【０５１０】
一般スキーム96：
【０５１１】
【化１４８】
2019530715.tif 000166
【０５１２】
一般スキーム97：
【０５１３】
【化１４９】
2019530715.tif 000167
【０５１４】
一般スキーム98：
【０５１５】
【化１５０】
2019530715.tif 000168
【０５１６】
一般スキーム99：
【０５１７】
【化１５１】
2019530715.tif 000169
【０５１８】
一般スキーム100：
【０５１９】
【化１５２】
2019530715.tif 000170
【０５２０】
一般スキーム101：
【０５２１】
【化１５３】
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【０５２２】
一般スキーム102：
【０５２３】
【化１５４】
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【０５２４】
一般スキーム103：
【０５２５】
【化１５５】
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【０５２６】
一般スキーム104：
【０５２７】
【化１５６】
2019530715.tif 000174
【０５２８】
一般スキーム105：
【０５２９】
【化１５７】
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【０５３０】
一般スキーム106：
【０５３１】
【化１５８】
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【０５３２】
一般スキーム107：
【０５３３】
【化１５９】
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【０５３４】
一般スキーム108：
【０５３５】
【化１６０】
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【０５３６】
一般スキーム109：
【０５３７】
【化１６１】
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【０５３８】
一般スキーム110：
【０５３９】
【化１６２】
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【０５４０】
一般スキーム111：
【０５４１】
【化１６３】
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【０５４２】
一般スキーム112：
【０５４３】
【化１６４】
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【０５４４】
一般スキーム113：
【０５４５】
【化１６５】
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【０５４６】
一般スキーム114：
【０５４７】
【化１６６】
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【０５４８】
一般スキーム115：
【０５４９】
【化１６７】
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【０５５０】
一般スキーム116：
【０５５１】
【化１６８】
2019530715.tif 000186
【０５５２】
一般スキーム117：
【０５５３】
【化１６９】
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【０５５４】
一般スキーム118：
【０５５５】
【化１７０】
2019530715.tif 000188
【０５５６】
一般スキーム119：
【０５５７】
【化１７１】
2019530715.tif 000189
【０５５８】
一般スキーム120：
【０５５９】
【化１７２】
2019530715.tif 000190
【０５６０】
一般スキーム121：
【０５６１】
【化１７３】
2019530715.tif 000191
【０５６２】
一般スキーム122：
【０５６３】
【化１７４】
2019530715.tif 000192
【０５６４】
一般スキーム1A：
【０５６５】
【化１７５】
2019530715.tif 000193
【０５６６】
一般スキーム2A：
【０５６７】
【化１７６】
2019530715.tif 000194
【０５６８】
一般スキーム3A：
【０５６９】
【化１７７】
2019530715.tif 000195
【０５７０】
一般スキーム4A：
【０５７１】
【化１７８】
2019530715.tif 000196
【０５７２】
一般スキーム5A：
【０５７３】
【化１７９】
2019530715.tif 000197
【０５７４】
一般スキーム6A：
【０５７５】
【化１８０】
2019530715.tif 000198
【０５７６】
一般スキーム7A：
【０５７７】
【化１８１】
2019530715.tif 000199
【０５７８】
一般スキーム8A：
【０５７９】
【化１８２】
2019530715.tif 000200
【０５８０】
一般スキーム9A：
【０５８１】
【化１８３】
2019530715.tif 000201
【０５８２】
一般スキーム10A：
【０５８３】
【化１８４】
2019530715.tif 000202
【０５８４】
一般スキーム11A：
【０５８５】
【化１８５】
2019530715.tif 000203
【０５８６】
一般スキーム12A：
【０５８７】
【化１８６】
2019530715.tif 000204
【０５８８】
一般スキーム13A：
【０５８９】
【化１８７】
2019530715.tif 000205
【０５９０】
一般スキーム14A：
【０５９１】
【化１８８】
2019530715.tif 000206
【０５９２】
一般スキーム15A：
【０５９３】
【化１８９】
2019530715.tif 000207
【０５９４】
一般スキーム16A：
【０５９５】
【化１９０】
2019530715.tif 000208
【０５９６】
一般スキーム17A：
【０５９７】
【化１９１】
2019530715.tif 000209
【０５９８】
一般スキーム18A：
【０５９９】
【化１９２】
2019530715.tif 000210
【０６００】
一般スキーム19A：
【０６０１】
【化１９３】
2019530715.tif 000211
【０６０２】
一般スキーム20A：
【０６０３】
【化１９４】
2019530715.tif 000212
【０６０４】
一般スキーム21A：
【０６０５】
【化１９５】
2019530715.tif 000213
【０６０６】
一般スキーム22A：
【０６０７】
【化１９６】
2019530715.tif 000214
【０６０８】
一般スキーム1B
【０６０９】
【化１９７】
2019530715.tif 000215
【０６１０】
一般スキーム2B
【０６１１】
【化１９８】
2019530715.tif 000216
【０６１２】
一般スキーム3B
【０６１３】
【化１９９】
2019530715.tif 000217
【０６１４】
一般スキーム4B
【０６１５】
【化２００】
2019530715.tif 000218
【０６１６】
一般スキーム5B
【０６１７】
【化２０１】
2019530715.tif 000219
【０６１８】
一般スキーム6B
【０６１９】
【化２０２】
2019530715.tif 000220
【０６２０】
一般スキーム7B
【０６２１】
【化２０３】
2019530715.tif 000221
【０６２２】
一般スキーム8B
【０６２３】
【化２０４】
2019530715.tif 000222
【０６２４】
一般スキーム9B
【０６２５】
【化２０５】
2019530715.tif 000223
【０６２６】
一般スキーム10B
【０６２７】
【化２０６】
2019530715.tif 000224
【０６２８】
一般スキーム11B
【０６２９】
【化２０７】
2019530715.tif 000225
【０６３０】
一般スキーム12B
【０６３１】
【化２０８】
2019530715.tif 000226
【０６３２】
一般スキーム13B
【０６３３】
【化２０９】
2019530715.tif 000227
【０６３４】
一般スキーム14B
【０６３５】
【化２１０】
2019530715.tif 000228
【０６３６】
一般スキーム15B
【０６３７】
【化２１１】
2019530715.tif 000229
【０６３８】
一般スキーム16B
【０６３９】
【化２１２】
2019530715.tif 000230
【０６４０】
一般スキーム17B
【０６４１】
【化２１３】
2019530715.tif 000231
【０６４２】
一般スキーム18B
【０６４３】
【化２１４】
2019530715.tif 000232
【０６４４】
一般スキーム19B
【０６４５】
【化２１５】
2019530715.tif 000233
【０６４６】
一般スキーム20B
【０６４７】
【化２１６】
2019530715.tif 000234
【０６４８】
一般スキーム21B
【０６４９】
【化２１７】
2019530715.tif 000235
【０６５０】
一般スキーム22B
【０６５１】
【化２１８】
2019530715.tif 000236
【０６５２】
一般スキーム23B
【０６５３】
【化２１９】
2019530715.tif 000237
【０６５４】
一般スキーム24B
【０６５５】
【化２２０】
2019530715.tif 000238
【０６５６】
一般スキーム25B
【０６５７】
【化２２１】
2019530715.tif 000239
【０６５８】
化合物406の合成手順：
N-[(1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル]カルバミン酸tert-ブチルの合成 
50.0mLの丸底フラスコに、N-[(1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル]カルバミン酸tert-ブチル（500.0mg、2.32mmol、1.00当量）、N,N-ジメチルホルムアミド（10.0mL）、水素化ナトリウム(82.8 mg, 3.45 mmol, 1.50当量)、2-クロロ-4-フルオロベンゾニトリル（4
32.6mg、2.78mmol、1.20当量）を入れた。得られた溶液を2時間、水／氷槽中、0℃で攪拌した。次いで、反応を、20.0mLの水の添加により停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（40.0 mL）で抽出し、有機層を1つにまとめた。得られた混合物を塩化ナトリウム（40.0
mL）で洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（1／2）とともにシリカゲルカラムに充填させた。収集した画分をまとめ、真空下で濃縮した。これにより、黄色油状物として470.0mg（58%）のN-[(1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル]カルバミン酸tert-ブチルを得た。
【０６５９】
LC-MS（ES+）: m/z 295.0 [MH+]、tＲ = 1.199分、（1.90分のラン）。
化学式：C18Ｈ23［ClN］2Ｏ3[350.14]。
【０６６０】
4-(((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)オキシ)-2-クロロベンゾニトリルの合成 
50.0mLの丸底フラスコに、N-[(1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル]カルバミン酸tert-ブチル（470.0mg、1.34 mmol、1.00当量）、メタノール（5.0mL）、塩化水素を入れた。得られた溶液を室温で2時間攪拌した。得られた混合液を真空下で濃縮した。これにより、黄色の固形物として340.0mg（88%）の2-クロロ-4-[[(1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル]オキシ]ベンゾニトリル塩酸塩を得た。
【０６６１】
LC-MS（ES+）: m/z 250.90 [MH+]、tＲ = 0.537分、（1.90分のラン）。
化学式：C13H15ClN2O[250.09]。
【０６６２】
6-[4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]-N-[(1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル]ピリダジン-3-カルボキサミド）の合成: 100mL丸底フラスコに、6-[4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]ピリダジン-3-カルボン酸（1.0g、4.21mmol、1.00当量）、2-クロロ-4-[(1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル]オキシベンゾニトリル塩酸塩(1.2g、4.18 mmol、1.00当量)、N,N-ジメチルホルムアミド（30mL）、N,N,N',N'-テトラメチル-O-（7-アザベンゾトリアゾール-1-イル）ウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(2.4 g, 6.31 mmol, 1.50当量)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.6 g, 12.38 mmol, 3.00当量）を入れた。得られた溶液を室温で1時間攪拌した。次いで、反応を、水（50mL）の添加により停止させ、酢酸エチル（50mL×3）で抽出した。1つにまとめた有機層をブライン（50mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮させた。ジクロロメタン／メタノール（ｖ:ｖ＝12:1）とともに残留物をシリカゲルカラムに充填させた。これにより、黄色油状物として1.1g（56%）の6-[4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]-N-[(1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル]ピリダジン-3-カルボキサミドを得た。
【０６６３】
LC-MS (ES+): m/z 470.0 [MH+], tR = 0.90分 (1.8分のラン)。
6-(4-ホルミルピペリジン-1-イル)-N-[(1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル]ピリダジン-3-カルボキサミドの合成: 100mL丸底フラスコに、6-[4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]-N-[(1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル]ピリダジン-3-カルボキサミド(700.0 mg, 1.49 mmol, 1.00当量)、ジクロロメタン（20mL）、(1,1,1-トリアセトキシ)-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンズヨードキソール-3(1H)-オン(947.2mg、2.23mmol、1.50当量）を入れた。得られた溶液を室温で3時間攪拌した。得られた混合液を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（ｖ：ｖ＝1：3）とともにシリカゲルカラムに充填させた。これにより、黄色油状物として390.0mg (56%)の6-(4-ホルミルピぺリジン-1-イル)-N-[(1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル]ピリダジン-3-カルボキサミドを得た。
【０６６４】
LC-MS (ES+): m/z 468.2 [MH+]、tR=1.06分(2.0分のラン）。
6-[4-([4-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-6-フルオロ-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒド
ロ-1H-イソインドール-5-イル]ピペラジン-1-イル]メチル）ピぺリジン-1-イル]-N-[(1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル］ピリダジン-3-カルボキサミドの合成：100mLの丸底フラスコに、6-(4-ホルミルピぺリジン-1-イル)-N-[(1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル]ピリダジン-3-カルボキサミド(180.0mg、0.38mmol、1.00当量）、ジクロロメタン(10mL)、2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-フルオロ-6-(ピペラジン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン塩酸塩(152.7mg、0.38mmol、1.00当量）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(244.6mg、3.00当量）を入れた。得られた溶液を室温で3時間攪拌した。次いで、反応を水（30mL）で反応停止させ、酢酸エチル（30mLx3）で抽出し、ブライン（30mL）で洗浄し、減圧下で濃縮した。固形物を濾過した。粗生成物を、以下の条件でPrep-HPLCにより精製した：カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、19*150mm 5um；移動相、水（10 mmol/L 重炭酸アンモニウム）およびアセトニトリル（48.0%のアセトニトリルから8分で最大73.0％）；検出器、UV 254nm。これにより、146.1mg（47%）の6-[4-([4-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-6-フルオロ-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]ピペラジン-1-イル]メチル）ピぺリジン-1-イル］-N-［（1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル]ピリダジン-3-カルボキサミドを黄色固形物として得た。
【０６６５】
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.11 (s, 1H), 8.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J
= 8.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.15-7.12 (m,
1H), 5.13-5.08 (m, 1H), 4.59-4.45 (m, 3H), 3.90-3.83 (m, 1H), 3.27 (s, 4H), 3.03 (m, 2H), 2.97-2.82 (m, 1H), 2.64-2.53 (m, 5H), 2.46 (m, 1H), 2.23 (m, 2H), 2.14-2.09 (m, 2H), 2.07-2.02 (m, 1H), 1.96-1.79 (m, 5H), 1.65 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.19-10.09 (m, 2H); LC-MS (ES+): m/z812.25 [MH+], tR= 1.57分 (3.0分のラン)。
【０６６６】
化学式：C41H43ClFN9O6 [811.30]。
HNMRデータからの総H数:43。
【０６６７】
化合物109の合成手順：
1. 6-(6-ヒドロキシヘキサ-1-イン-1-イル)ピリジン-3-カルボキシレートの合成 
250-mLの丸底フラスコに、6-クロロピリジン-3-カルボン酸ベンジル(2.8g、11.31mmol、1.00当量）のトリエチルアミン溶液（50mL）、ヨウ化第一銅（1.2g、6.30mmol、1.50当量）、4（トリフェニルホスフィン）パラジウム（2.5g、0.50当量）、ヘキサ-5-イン-1-オール（1.3g、13.25mmol、1.00当量）を入れた。得られた溶液を3時間、油槽中、90℃で攪拌した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を1つにまとめた。得られた混合物をブラインで洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（1：1）とともにシリカゲルカラムに充填させた。収集した画分をまとめ、真空下で濃縮した。これにより、黄色油状物として1.1g（31%）の6-(6-ヒドロキシヘキサ-1-イン-1-イル)ピリジン-3-カルボン酸ベンジルを得た。LC-MS (ES+): m/z 309.95 [MH+], tR =0.873分(1.90分のラン）。
【０６６８】
2. 6-(6-ヒドロキシヘキシル)ピリジン-3-カルボンの合成 
250mLの丸底フラスコに、6-(6-ヒドロキシヘキサ-1-イン-1-イル)ピリジン-3-カルボン酸ベンジル(1.1g,3.56mmol,1.00当量）のメタノール（40mL）溶液、パラジウム炭素（2g、10.00当量）、水素（g）を入れた。得られた溶液を室温で48時間攪拌した。得られた溶液を200mLのメタノールで希釈した。得られた混合液を真空下で濃縮した。これにより、黄色油状物として700mg（88%）の6-(6-ヒドロキシヘキシル)ピリジン-3-カルボン酸が得られた。
【０６６９】
LC-MS (ES+): m/z 223.95 [MH+], tR =0.377分（1.90分のラン）。
3. 6-(6-ヒドロキシヘキシル)-N-[(1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]ピリジン-3-カルボキサミドの合成 
100-mL丸底フラスコに、6-(6-ヒドロキシヘキシル)ピリジン-3-カルボン酸(430mg,1.93mmol,1.00当量）のN,N-ジメチルホルムアミド（20mL）溶液、N,N,N',N'-テトラメチル-O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（1.5g、3.94mmol、2.00当量）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（1mL、0.30当量）、2-クロロ-4-[(1r,3r)-3-アミノ-2,2,4,4-テトラメチルシクロブトキシ]ベンゾニトリル(690mg、2.48mmol、1.30当量）を入れた。得られた溶液を室温で2時間攪拌した。次いで、反応を、50mLの水の添加により停止させた。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を1つにまとめた。得られた混合物をブラインで洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（1／3）とともにシリカゲルカラムに充填させた。収集した画分をまとめ、真空下で濃縮した。これにより、黄色固形物として580mg（62%）の6-(6-ヒドロキシヘキシル)-N-[(1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]ピリジン-3-カルボキサミドを得た。
【０６７０】
LC-MS (ES+): m/z 484.10/486.10 [MH+], tR =0.927分（1.90分のラン）。
4. 6-(5-[[(1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]カルバモイル]ピリジン-2-イル)ヘキシル  4-メチルベンゼン-1-スルホン酸塩の合成
100mL丸底フラスコに、6-(6-ヒドロキシヘキシル)-N-[(1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]ピリジン-3-カルボキサミド(580mg、1.20mmol、1.00当量）のジクロロメタン溶液（20mL）、4-トルエンスルホリルクロリド（750mg、3.93mmol、1.50当量）、トリエチルアミン（690mg、6.82mmol、3.00当量）、4-ジメチルアミノピリジン(35mg、0.29mmol、0.10当量）を入れた。得られた溶液を室温で20時間攪拌した。次いで、反応を、水の添加により停止させた。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を1つにまとめた。得られた混合物をブラインで洗浄した。固形物を減圧下、オーブン内で乾燥させた。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（1：1）とともにシリカゲルカラムに充填させた。これにより、430mg（56％）の黄色固形物として6-(5-[[(1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]カルバモイル]ピリジン-2-イル)ヘキシル  4-メチルベンゼン-1-スルホン酸塩を得た。
【０６７１】
LC-MS (ES+): m/z 638.40/640.40[MH+], tR =1.336分(2.00分のラン）。
5. 6-(6-[4-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]ピペラジン-1-イル]ヘキシル)-N-[(1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]ピリジン-3-カルボキサミドの合成
25mLの丸底フラスコに、6-(5-[(1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]カルバモイルピリジン-2-イル)ヘキシル 4-メチルベンゼン-1-スルホン酸塩（220mg、0.34mmol、1.00当量）のアセトニトリル溶液（5mL）、2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-(ピペラジン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-dジオン；トリフルオロ酢酸(162mg、0.35mmol、1.50当量）、炭酸カリウム(25mg、0.18mmol、3.00当量）、ヨウ化ナトリウム(25mg、0.50当量）を入れた。得られた溶液を12時間、油槽中、70℃で攪拌した。得られた混合液を真空下で濃縮した。粗生成物（3mL）を、以下の条件でPrep-HPLCにより精製した：カラム、XBridge Shield RP18 OBDカラム、5μm、19*150mm；移動相、水（10mmol/L 重炭酸アンモニウム）およびアセトニトリル（56.0%のアセトニトリルから8分で最大65.0％）；検出器、UV 254nm。41.3mgの生成物を得た。これにより、41.3mg（15％）の黄色固形物として6-(6-[4-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]ピペラジン-1-イル]ヘキシル)-N-[(1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]ピリジン-3-カルボキサミドを得た。
【０６７２】
1HNMR (300 MHz, CD3OD):  δ 8.86 (s, 1H), 8.16-8.09 (m, 1H), 7.72-7.64 (m, 2H), 7.47-7.33 (m, 2H), 7.24-7.17 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.98-6.89 (m , 1H), 5.09-5.02 (m, 1H), 4.26 (s,  1H), 4.15(s, 1H), 3.48-3.42 (m, 4H), 2.92-2.49 (m, 9H), 2.46-2.35 (m, 2H), 2.16-2.01 (m, 1H), 1.81-1.71 (m, 2H),1.59-1.47 (m, 2H), 1.42-1.36 (m, 4H), 1.27-1.18 (m, 12H); LC-MS (ES+): m/z808.85/810.85 [MH+], tR=4.79分（8.0分のラン）。
【０６７３】
化学式：C44H50ClN7O6[807.35/809.35]。
HNMRデータからの総H数:48。
【０６７４】
化合物158の合成手順：
1. 4-フルオロ安息香酸ベンジルの合成：500mLの丸底フラスコに、4-フルオロ安息香酸（14g、99.9mmol、1.0当量）、N,N-ジメチルホルムアミド（150.0mL）、（ブロモメチル）ベンゼン（18.7g、109.3 mmol、1.1当量）、炭酸二セシウム（27.6g、84.7mmol、2.0当量）を入れた。得られた溶液を室温で4時間攪拌した。次いで、反応を150mLの水を加えることにより停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（100mLx3）で抽出し、有機層を1つにまとめ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（1/6）とともにシリカゲルカラムに充填させた。これにより、固形物として18.0g（78%）の4-フルオロ安息香酸ベンジルを得た。
【０６７５】
2. 4-[4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]安息香酸ベンジルの合成: 100mLの丸底フラスコに、4-フルオロ安息香酸ベンジル(5.0g、21.7mmol、1.1当量)、N,N-ジメチルホルムアミド(30.0mL)、ピペリジン-4-イルメタノール(2.3g、19.9mmol、1.0当量)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(7.6g、59.1mmol、3.0当量）を入れた。得られた溶液を100℃で2時間攪拌した。次いで、60.0mLの水を添加することによって反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（60mLx3）で抽出し、有機層を1つにまとめ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（1/1）とともにシリカゲルカラムに充填させた。これにより、白色油状物として3.6g（55%）の4-[4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]安息香酸ベンジルが得られた。
【０６７６】
LC-MS (ES+): 326.30m/z   [MH+], tR = 1.18分、 (1.90分のラン）。
3. 4-(4-ホルミルピペリジン-1-イル)安息香酸ベンジルの合成：100mLの丸底フラスコに、4-[4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]安息香酸ベンジル(500mg、1.54mmol、1.00当量)、ジクロロメタン(15.0mL)、(1,1,1-トリアセトキシ)-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンズヨードキソール-3(1H)-オン（978mg、2.31mmol、1.5当量）を入れた。得られた溶液を室温で4時間攪拌した。得られた混合液を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（1：4）とともにシリカゲルカラムに充填させた。これにより、黄色の固形物として420.0mg（85%）の4-(4-ホルミルピペリジン-1-イル)安息香酸ベンジルを得た。
【０６７７】
LC-MS (ES+): 323.95m/z   [MH+], tR = 1.04分、 (1.80分のラン）。
4. 4-[4-([4-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]ピペラジン-1-イル]メチル)ピペリジン-1-イル]安息香酸ベンジルの合成: 150mL丸底フラスコに、4-(4-ホルミルピペリジン-1-イル)安息香酸ベンジル(500.0mg、1.5mmol、1.0当量)、ジクロロメタン(20.0mL)、2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(ピペラジン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン、トリフルオロアセチル(747mg、1.7mmol、1.1当量）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(1.39g、6.5mmol、4.0当量）を入れた。得られた溶液を室温で4時間攪拌した。次いで、反応を水（100.0mL）を加えることにより停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（30mLx3）で抽出し、有機層を1つにまとめ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（1：1）とともにシリカゲルカラムに充填させた。
これにより、黄色固形物として500.0mg（50%）の4-[4-([4-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]ピペラジン-1-イル]メチル）ピぺリジン-1-イル］安息香酸ベンジルを得た。
【０６７８】
LC-MS (ES+): 650.45m/z   [MH+], tR = 1.37分、 (1.90分のラン）。
5. 4-[4-([4-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]ピペラジン-1-イル]メチル)ピペリジン-1-イル]安息香酸の合成: 100.0mLの丸底フラスコにおいて、4-[4-([4-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]ピペラジン-1-イル]メチル)ピペリジン-1-イル]安息香酸ベンジル（500.0mg、0.8 mmol、1.0当量）の20.0mLメチルアルコール溶液（30.0mL）に、窒素雰囲気下、Pd/C (10%、300mg)を加えた。次いで、フラスコを真空化し、水素でフラッシュした。反応混合物を、室温で12時間、水素バルーンを使用して水素雰囲気下で水素化し、次いでセライトパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮した。これにより、黄色固形物として300.0mg（69.0%）の4-[4-([4-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]ピペラジン-1-イル]メチル）ピぺリジン-1-イル］安息香酸を得た。
【０６７９】
LC-MS (ES+): 560.35m/z   [MH+], tR = 0.74分、 (1.90分のラン）。
6. 4-[4-([4-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]ピペラジン-1-イル]メチル）ピぺリジン-1-イル]-N-[(1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]ベンズアミドの合成：100mLの丸底フラスコに、4-[4-([4-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]ピペラジン-1-イル]メチル）ピぺリジン-1-イル］安息香酸(300.0mg、0.5mmol、1.0当量）、N,N-ジメチルホルムアミド(15.0mL)、N,N,N',N'-テトラメチル-O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(307.0mg、0.8mmol、1.5当量）、2-クロロ-4-[(1r,3r)-3-アミノ-2,2,4,4-テトラメチルシクロブトキシ]ベンゾニトリル塩酸塩(170.0mg、0.5mmol、1.0当量）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(207.0mg、1.6mmol、3.0当量）を入れた。得られた溶液を室温で1時間攪拌した。次いで、反応を水（80mL）を加えることにより停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（30mLx3）で抽出し、有機層を1つにまとめ、真空下で濃縮した。粗生成物（5mL）を、以下の条件でPrep-HPLCにより精製した：カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、5μm、19*150mm；移動相、水（10mmol/L 重炭酸アンモニウム）およびアセトニトリル（59.0%のアセトニトリルから8分で最大80.0％）；検出器、UV 220nm。4mLの生成物を得た。これにより、黄色固形物として114g (25921%)の4-[4-([4-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]ピペラジン-1-イル]メチル）ピぺリジン-1-イル］-N-［（1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル］ベンズアミドを得た。
【０６８０】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.05 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 17.8, 8.4 Hz, 3H), 7.44 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.34-7.13 (m, 3H), 7.02-6.87 (m, 3H), 5.04 (dd, J = 12.6, 5.3 Hz, 1H), 4.28 (s, 1H), 4.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.58-3.30 (m, 5H), 2.90-2.66 (m, 3H), 2.6-2.47 (m, 3H), 2.50-2.42 (m,4H), 2.17 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.98 (dt, J = 10.0, 4.5 Hz, 1H), 1.77 (d, J = 11.9 Hz, 3H), 1.18 (s, 6H), 1.09 (s, 6H)。
【０６８１】
LC-MS (ES+): 820.60m/z   [MH+], tR = 2.99分、 (4.8分のラン）。
化合物357の合成手順：
1. 6-(2-エトキシ-2-オキソエチリデン)-2-アゾスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルの合成 
t-BuOK（3.98g、35.47mmol、2.498当量）と2-(ブロモトリフェニル-$l^[5]-ホスファニ
ル)酢酸エチル（15.2g、35.41mmol、2.493当量）のTHF混合溶液（90mL）を、250mLの丸底フラスコにおいて1時間室温で攪拌した。その後、6-オキソ-2-アゾスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル(3g、14.20mmol、1当量）を加え、反応混合物をさらに6時間、35℃で攪拌した。次に、セライトを通してろ過し、ろ過ケーキをTHFで洗浄した。粗生成物を、酢酸エチル／石油エーテル（1：5）とともにシリカゲルカラムに入れた。これにより、無色油状物として3.3g（82.60％）の6-(2-エトキシ-2-オキソエチリデン)-2-アゾスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルを得た。
【０６８２】
LC-MS (ES+): m/z 226.1 [M-(t-Bu)+H+], tR = 1.267分、(2.0分のラン）。
2. 6-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-2-アゾスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルの合成 
6-(2-エトキシ-2-オキソエチリデン)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル(3.296g、11.72mmol、1当量）のエタノール溶液（330mL）に、500mLの3つ首丸底フラスコにおいて、N2フローの元、Pd/C (661.8mg)を加えた。反応フラスコを真空下させ、H2で3回の間フラッシュした。得られた混合物を、H2下、室温で3時間攪拌した。その後、混合物をセライトパッドを通して濾過した。収集されたろ過液を減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させた。これにより、無色油状物として3.12g（93.99％）の6-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-2-アゾスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルを得た。
【０６８３】
LC-MS (ES+): m/z 228.1 [M-(t-Bu)+H+], tR = 1.254分、(2.0分のラン）。
3. 6-(2-ヒドロキシエチル)-2-アゾスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルの合成 
250mLの丸底フラスコに、6-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-2-アゾスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル(3.08g、10.87 mmol、1当量)、THF(120mL)、DIBAL-HのTHF溶液（1M）（32.6mL、229.28 mmol、3当量）を入れた。得られた溶液を室温で3時間攪拌した。次いで、反応を水（60mLx1）を加えることにより停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（120mLx2）で抽出した。得られた混合物をブライン（100mLx1）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮し、乾燥させた。これにより、白色固形物として2.53g（96.45％）の6-(2-ヒドロキシエチル）-2-アゾスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルを得た。
【０６８４】
LC-MS (ES+): m/z 186.1 [M-(t-Bu)+H+], tR = 1.061分、(2.0分のラン）。
4. 2-[2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル]エタン-1-オール；トリフルオロ酢酸の合成
500mLの丸底フラスコに、6-(2-ヒドロキシエチル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル(2.52g、10.44mmol、1当量）のDCM（120 mL）溶液、トリフルオロ酢酸（7.7 mL）を入れた。得られた溶液を室温で4時間攪拌した。得られた混合物を蒸発させて乾燥させ、真空下で乾燥させた。これにより、明黄色油状物として2.66g（99.80%）の2-[2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル]エタン-1-オール；トリフルオロ酢酸を得た。
【０６８５】
5. 4-［6-(2-ヒドロキシエチル)-2-アゾスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル］安息香酸tert-ブチルの合成 
250mLの丸底フラスコにおいて、4-フルオロ安息香酸tert-ブチル(10.25g、52.24mmol、5.012当量）のDMSO（50mL）溶液に、DIEA（14mL、84.71mmol、8.128当量）を加えた。混合物を5分間攪拌し、次いで2-[2-アジスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル]エタン-1-オール；トリフルオロ酢酸(2.66g、10.42mmol、1当量）を加えた。得られた溶液を、130℃で16時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応を、水（100mLx1）の添加により停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（100mLx3）で抽出した。1つにまとめた有機層を水（50mLx2）とブライン（50mLx1）で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗生成物を、酢酸エチル／石油エーテル（1：2）とともにシリカゲルカラムに入れた。これにより、明黄色の固形物として311.5mg (9.42%)の4-［6-(2-ヒドロキシエチル）-2-アゾスピロ[
3.3]ヘプタン-2-イル］安息香酸tert-ブチルを得た。
【０６８６】
LC-MS (ES+): m/z 318.2 [MH+], tR= 1.314分、(2.0分のラン）。
6. 4-[6-(2-[[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]オキシ]エチル)-2-アゾスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]安息香酸tert-ブチルの合成
PPh3（361.7mg、1.38mmol、1.506当量）のTHF（15mL）溶液に、DIAD（280.2mg、1.39mmol、1.513当量）をN2下、室温で攪拌しながら滴下して加えた。これに、4-[6-(2-ヒドロキシエチル)-2-アゾスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]安息香酸tert-ブチル(290.7mg、0.92mmol、1当量)、2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン(377.4mg、1.38mmol、1.503当量）を加えた。得られた溶液を室温で4時間攪拌した。次いで、反応を水（20mL）の添加により停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（30mLx3）で抽出し、1つにまとめた有機層をブライン（20mLx1）で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗生成物を、酢酸エチル／石油エーテル（1：1）とともにシリカゲルカラムに入れた。淡黄色固形物として90.8mg (17.28%)の4-[6-(2-[[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]オキシ]エチル)-2-アゾスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]安息香酸tert-ブチルを得た。
【０６８７】
LC-MS (ES+): m/z 574.05 [MH+], tR= 1.443分、(2.0分のラン）。
7. 4-[6-(2-[[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]オキシ]エチル)-2-アゾスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]安息香酸の合成
4-[6-(2-[[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]オキシ]エチル)-2-アゾスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]安息香酸tert-ブチル(70.2mg、0.12mmol、1当量）のDCM（2.0mL）溶液に、TFA(0.6mL、8.08mmol、66.008当量）を加えた。得られた溶液を室温で2時間攪拌した。得られた混合物を蒸発させて乾燥させ、真空下で乾燥させた。これにより、淡褐色固形物として63.3 mg (99.95%)の4-[6-(2-[[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]オキシ]エチル)-2-アゾスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]安息香酸を得た。
【０６８８】
LC-MS (ES+): m/z 518.2 [MH+], tR= 1.166分、(2.0分のラン）。
8. 4-[6-(2-[[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]オキシ]エチル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]-N-[(1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]ベンズアミドの合成
4-[6-(2-[[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]オキシ]エチル)-2-アゾスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]安息香酸(63.3mg、0.12mmol、1当量）のDMF（3.4mL）溶液に、DIEA (0.32mL、1.94mmol、15.830当量）を加え、次いで、HATU (51.5mg、0.14mmol、1.107当量）を加え、最後に2-クロロ-4-[(1r,3r)-3-アミノ-2,2,4,4-テトラメチルシクロブトキシ]ベンゾニトリル塩酸塩(43.4mg、0.14mmol、1.126当量）を加えた。得られた溶液を室温で3時間攪拌した。次いで、反応を水（10mL）の添加により停止させた。得られた溶液をジクロロメタン（20mLx3）で抽出した。1つにまとめた有機層を水（10mLx2）とブライン（10mLx1）で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗生成物を以下の条件でPrep-HPLCにより精製した：カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、19*250mm、5um、移動相、水（10mmol/L NH4ＨＣＯ3）およびアセトニトリル（20％ B相から、8分で最大60％）；検出器、UV254/220。これにより、白色の固形物として57.4 mg (60.30%)の4-[6-(2-[[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]オキシ]エチル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]-N-[(1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テ
トラメチルシクロブチル]ベンズアミドを得た。
【０６８９】
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 1.13 (s, 6H), 1.22 (s, 6H), 1.88-2.01 (m, 5H), 2.29 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 2.44-2.56 (m, 2H), 2.79-2.84 (m, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.84
(s, 2H), 3.98 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.07 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.25 (s, 1H), 5.02-5.08 (m, 1H), 6.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.93 (dd, J1 = 2.1 Hz, J2 = 8.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.26-7.29 (m, 1H), 7.35-7.39 (m, 2H), 7.63-7.66 (m, 2H), 7.75-7.85 (m, 2H), 11.05 (s, 1H); LC-MS (ES+): m/z 778.30 [MH+], tR= 3.222分、(4.60分のラン) ; LC-MS (ES+): m/z 778.30/780.30 [MH+], tR= 3.222分、(4.60分のラン）。
【０６９０】
化学式：C43H44ClN5O7[777.29/779.29]。
HNMRデータからの総H数:44。
【０６９１】
化合物579の合成手順：
N-[(1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル]カルバミン酸tert-ブチルの合成 
50.0mLの丸底フラスコに、N-[(1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル]カルバミン酸tert-ブチル（500.0mg、2,32mmol、1.00当量）、N,N-ジメチルホルムアミド（10.0mL）、水素化ナトリウム(82.8 mg, 3.45 mmol, 1.50当量)、2-クロロ-4-フルオロベンゾニトリル（432,6mg、2,78mmol、1.20当量）を入れた。得られた溶液を2時間、水／氷槽中、0℃で攪拌した。次いで、反応を、20.0mLの水の添加により停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（40.0 mL）で抽出し、有機層を1つにまとめた。得られた混合液を塩化ナトリウム（40.0mL）で洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（1／2）とともにシリカゲルカラムに充填させた。収集した画分をまとめ、真空下で濃縮した。これにより、黄色油状物として470.0mg（58%）のN-[(1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル]カルバミン酸tert-ブチルを得た。
【０６９２】
LC-MS（ES+）: m/z 295.0 [MH+]、tＲ = 1.199分、（1.90分のラン）。
化学式：C18H23ClN2O3[350.14]
2. 4-(((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)オキシ)-2-クロロベンゾニトリル塩酸塩の合成：
50.0mLの丸底フラスコに、N-[(1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル]カルバミン酸tert-ブチル（470.0mg、1.34 mmol、1.00当量）、メタノール（5.0mL）、塩化水素を入れた。得られた溶液を室温で2時間攪拌した。得られた混合液を真空下で濃縮した。これにより、黄色の固形物として340.0mg（88%）の4-(((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)オキシ)-2-クロロベンゾニトリル塩酸塩を得た。
【０６９３】
LC-MS（ES+）: m/z 250.90 [MH+]、tＲ = 0.537分、（1.90分のラン）。
化学式：C13H15ClN2O[250.09]。
【０６９４】
3. 5-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボン酸メチルの合成
50mLの丸底フラスコに、5-クロロピラジン-2-カルボン酸メチル(2g、11.59 mmol、1当量)、DMSO(15mL、0.19mmol、0.017当量)、DIEA(0.2mL、0.000当量)、ピペリジン-4-イルメタノール(1.3mg、0.01mmol、1当量）を入れた。得られた溶液を16時間、油槽中、120℃で攪拌した。得られた溶液を酢酸エチル（30mLx3）で抽出し、有機層を1つにまとめた。得られた混合物をブライン（10mLx1）で洗浄した。得られた混合液を真空下で濃縮した。ジクロロメタン／メタノール（1：1）とともに残留物をシリカゲルカラムに充填させた。これにより、白色固形物として2.21g（65%）の5-[4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]ピラジン-2-カルボン酸メチルを得た。
【０６９５】
LC-MS (ES+): m/z  251.13 [MH+], tR = 0.61分、(1.9分のラン）。
4. 5-［4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル］ピラジン-2-カルボン酸の合成
100mLの丸底フラスコに、5-[4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]ピラジン-2-カルボン酸メチル(2.21g、8.79mmol、1当量)、メタノール(40mL)、リチウモル（lithiumol）(0.633mg、0.03mmol、0.003当量)、水(10mL)を入れた。得られた溶液を室温で16時間攪拌した。得られた混合液を濃縮した。PHを1M HClで4に調整した。得られた溶液をジクロロメタン（30mLx3）で抽出し、有機層を1つにまとめた。得られた混合物をブライン（10mLx1）で洗浄した。得られた混合液を真空下で濃縮した。これにより、白色固形物として1.7042g（81.67%）の5-[4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]ピラジン-2-カルボン酸を得た。
【０６９６】
LC-MS (ES+): m/z  237.11 [MH+], tR = 0.75分、(2.0分のラン）。
5. 5-[4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]-N-[(1s,4s)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル]ピラジン-2-カルボキサミドの合成 
100-mLの丸底フラスコに、5-[4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]ピラジン-2-カルボン酸（310 mg）、DMF（15mL）、DIEA（563.69 mg）、2-クロロ-4-[[(1s,4s)-4-アミノシクロヘキシル]オキシ]ベンゾニトリル（250mg）、BOP（386.28mg）を入れた。得られた溶液を室温で2時間攪拌した。得られた混合液を酢酸エチル（50mLx3）で抽出し、有機層をブライン（30mLx1）で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。ジクロロメタン／メタノール（10：1）とともに残留物をシリカゲルカラムに充填させた。収集した画分をまとめ、真空下で濃縮した。これにより、白色固形物として243.5mgの5-[4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]-N-[(1s,4s)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル]ピラジン-2-カルボキサミドを得た。
【０６９７】
LC-MS (ES+): m/z  469.19 [MH+], tR = 0.99分、(1.9分のラン）。
6. 5-(4-ホルミルピペリジン-1-イル)-N-[(1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル]ピラジン-2-カルボキサミドの合成 
100mLの丸底フラスコに、5-[4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]-N-[(1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル]ピラジン-2-カルボキサミド)(150.1mg、0.32mmol、1当量）、ジクロロメタン（15mL、0.18mmol、0.553当量)、デスマーチン(271.37 mg)を入れた。得られた混合物をジクロロメタン（50mLx3）で抽出し、有機層をブライン（30mLx1）で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、白色固形物として200mg（粗生成物）の5-(4-ホルミルピペリジン-1-イル)-N-[(1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル]ピラジン-2-カルボキサミドを得た。
【０６９８】
LC-MS (ES+): m/z  467.17 [MH+], tR = 1.03分、(1.9分のラン）。
7. 5-(4-[[(プロパン-2-イル)[(1r,3r)-3-[[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]オキシ]シクロブチル]アミノ]メチル]ピぺリジン-1-イル)-N-[(1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル]ピラジンの合成
100mL丸底フラスコに、5-(4-ホルミルピペリジン-1-イル)-N-[(1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル]ピラジン-2-カルボキサミド(220mg、0.47mmol、1当量)、ジクロロメタン（20mL、0.24mmol、0.501当量）、チタン（IV）イソプロポキシド(2mL、0.01mmol、0.015当量）、2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-[(1r,3r)-3-[(プロパン-2-イル)アミノ]シクロブトキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン(420mg、1.09mmol、2.318当量）、NaH(OAc)3（340mg）を入れた。得られた溶液を16時間、油槽中、60℃で攪拌した。得られた混合物をジクロロメタン（50mLx3）で抽出し、有機層をブライン（30mLx1）で洗浄した。粗生成物を以下の条件でPrep-HPLCにより精製した：カラ
ム、XSelect CSH Prep C18 OBDカラム、5um、19x150mm、移動相、水（10mmol/L NH4ＨＣＯ3）およびアセトニトリル（30％ B相から、8.5分で最大55％）；検出器、UV254/220。これにより、明黄色固形物として26mg（6.60％）の5-(4-[[(プロパン-2-イル)[(1r,3r)-3-[[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]オキシ]シクロブチル]アミノ]メチル]ピぺリジン-1-イル)-N-[(1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル]ピラジンを得た。
【０６９９】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 11.09 (s,1H), 8.56 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.12-8.05 (m, 1H), 7.92-7.82 (m,   2H), 7.40-7.36 (s, 1H), 7.26-7.20 (m, 2H), 7.12-7.09 (m, 1H), 5.12-5.10 (m, 1H), 4.90-4.81 (s, 1H), 4.51-4.48 (m, 3H), 3.91-3.80 (s,1H), 3.72-3.62 (m, 1H), 3.00-2.81 (m, 4H), 2.79-2.68 (m, 1H), 2.50-2.42 (m, 3H), 2.30-2.00 (m, 7H), 1.99-1.81 (m, 4H), 1.80-1.36 (m, 5H), 1.21-1.01(m, 2H), 0.91-0.71 (m, 6H); LC-MS (ES+): m/z  837.30/839.30  [MH+], tR = 2.934分、(4.80分のラン)。
【０７００】
化学式：C44H49ClN6O7[836.34/838.34]。
HNMRデータからの総H数:49。
【０７０１】
化合物278の合成手順：
工程1: [(1-(3-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-イル)カルバミン酸（R）-tert-ブチル］。
【０７０２】
【化２２２】
2019530715.tif 000240
【０７０３】
4-メチルベンゼンスルホン酸(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル(12.6g、粗生成物)、2-クロロ-4-(1H-ピラゾール-3-イル)ベンゾニトリル(7.1g、34.9mmol)および炭酸セシウム(5.8g、48.8 mmol)のアセトニトリル（100ml）混合溶液を2時間、70℃で攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。反応混合液を水（50mL）と酢酸エチル（100mL）との間で分配させた。有機層を集め、水層を酢酸エチルで抽出した（50mlx2）。有機層を1つにまとめ、ブライン（100ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗残留物を得て、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、50%〜100%酢酸エチルで溶出）により精製し、白色固形物として4-（プロパ-2-イン-1-イル）ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル（7.0g、収量58%）を得た。
【０７０４】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H), 4.02-4.11 (m, 1H), 4.16-4.30 (m, 2H), 6.61 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74-7.80 (m, 1H), 7.96 (s, 1H)。
【０７０５】
化学式：C18H21ClN4O2；分子量：360.84。
HNMRデータからの総H数:20。
【０７０６】
工程2：[(R)-4-(1-(2-アミノプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)-2-クロロベンゾニトリル塩酸塩]。
【０７０７】
【化２２３】
2019530715.tif 000241
【０７０８】
塩化水素中、(1-(3-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-イル)カルバミン酸（R）-tert-ブチル（7.0g、19.4mmol）のジオキサン（4M、15 ml）溶液を2時間、室温で攪拌した。揮発物質を減圧下で除去して、粗残留物を得て、これをジクロロメタン（25ml）と共に粉末化させた。得られた固形物を濾過により集め、真空下で乾燥させて、(R)-4-(1-(2-アミノプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)-2-クロロベンゾニト
リル塩酸塩(4.3g、収率85%)を白色固形物として得て、これをさらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０７０９】
工程3：［4-(プロパ-2-イン-1-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル］。
【０７１０】
【化２２４】
2019530715.tif 000242
【０７１１】
ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(10g、53.7mmol)、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(12.6g、97.6mmol)、および3-ブロモプロパ-1-イン(5.8g、48.8mmol)のアセトニトリル（50ml）混合液を2時間攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。反応混合液を酢酸エチル（80ml）と水（80ml）の間で分配させた。有機層を集め、水層を酢酸エチルで抽出した（45mlx2）。有機層を1つにまとめ、ブライン（100ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させて、粗残留物を得て、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、50％酢酸エチルで溶出）により精製し、淡黄色油状物として4-（プロパ-2-イン-1-イル）ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル（10.5g、収量96%）を得た。
【０７１２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.46 (s, 9H), 2.26 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 2.51 (t, J
= 4.8 Hz, 4H), 3.32 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.47 (t, J = 4.8 Hz, 4H)。
【０７１３】
化学式：C12H20N2O2；分子量：224.30。
HNMRデータからの総H数:20。
【０７１４】
工程2: [4-((3-(エトキシカルボニル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル]。
【０７１５】
【化２２５】
2019530715.tif 000243
【０７１６】
4-(プロパ-2-イン-1-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(3.0g、13.4mmol)、ジアゾ酢酸エチル(2.3g、20.1mmol)、およびトリフルオロメタンスルホン酸亜鉛(974mg、2.68mmol)のトリエチルアミン（9.3ml、67mmol）混合液を一晩、100℃で攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。反応混合液を室温まで冷却させ、酢酸エチル（50ml）と水（20ml）の間で分配させた。有機層を集め、水層を酢酸エチルで抽出した（30mlx2）。有機層を1つにまとめ、ブライン（30ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させて、粗残留物を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、100％〜200％酢酸エチルで溶出）により精製し、黄色油状物として4-((3-(エトキシカルボニル）-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル（2.1g、収率47％）を得た。
【０７１７】
LC_MS: (ES+): m/z 339.5 [M+H]+. tR = 1.772分。
工程3：[5-((4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸]。
【０７１８】
【化２２６】
2019530715.tif 000244
【０７１９】
4-((3-(エトキシカルボニル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(500mg、1.48mmol)、および水酸化リチウム一水和物(250mg、5.91mmol)のテトラヒドロフラン（10ml）-水（2.5ml）-メタノール（2.5ml）混合溶液を一晩45℃で攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。反応混合液をpH6〜7まで希釈塩酸（1N）で酸性化し、得られた混合液を減圧下で濃縮して、黄色固形物として5-((4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸（1.1g、粗生成物）を得た。
【０７２０】
LC_MS: (ES+): m/z 311.3 [M+H]+. tR = 1.378分。
工程4：[4-((3-((1-(3-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-イル)カルバモイル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボン酸（R）-tert-ブチル］。
【０７２１】
【化２２７】
2019530715.tif 000245
【０７２２】
5-((4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸（1.1g、粗生成物）、(R)-4-(1-(2-アミノプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)-2-クロロベンゾニトリル塩酸塩(336mg、1.29mmol)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩(371mg、1.94mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(262mg、1.94mmol)、およびN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(835mg、6.5mmol)の無水N,N-ジメチルホルムアミド(8ml)混合溶液を2時間、室温で攪拌し、その後、2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(980mg、2.58mmol)を加えた。得られた混合液を、室温で1時間攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。混合液を酢酸エチル（20ml）と水（10ml）の間で分配させた。有機層を集め、ブライン（20ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させて、粗残留物を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、100％〜200％酢酸エチルで溶出）により精製し、白色固形物として4-((3-((1-(3-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-イル)カルバモイル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボン酸（R）-tert-ブチル（300g、2工程で収率37％）を得た。
【０７２３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 2.42 (t, J
= 4.8 Hz, 4H), 3.44 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.62 (s, 2H), 4.24-4.29 (m, 1H), 4.40-4.46 (m, 1H), 6.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.74-7.78 (m, 1H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.27 (d, J= 1.2 Hz, 1H)。
【０７２４】
化学式：C27H33ClN8O3；分子量：553.06。
HNMRデータからの総H数:31。
【０７２５】
LC_MS: (ES+): m/z 553.3 [M+H]+. tR = 2.181分。
工程5：[(R)-N-(1-(3-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-イル)-5-(ピペラジン-1-イルメチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド二塩酸塩]。
【０７２６】
【化２２８】
2019530715.tif 000246
【０７２７】
塩化水素中、4-(2-(2-(4-(5-(((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル（160mg、0.29mmol）のジオキサン（4M、5ml）溶液を室温で2時間攪拌した。揮発物質を減圧下で除去して、粗残留物を得て、これをジクロロメタン（25ml）と共に粉末化させた。得られた固形物を濾過により集め、真空下で乾燥させて、(R)-N-(1-(3-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-イル)-5-(ピペラジン-1-イルメチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド二塩酸塩（130mg、収量86%）を白色の固形物として得た。
【０７２８】
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 3.50-3.62 (m, 8H), 4.30-4.48 (m, 4H), 4.58-4.64 (m, 1H), 6.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.00-7.03 (m, 1H), 7.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.03
(s, 1H)。
【０７２９】
化学式：C22H27Cl3N8O；分子量：525.86。
HNMRデータからの総H数:23。
【０７３０】
LC_MS: (ES+): m/z 453.3 [M+H]+. tR = 1.916分。
工程6：［4-メチルベンゼンスルホン酸4-クロロブチル］
【０７３１】
【化２２９】
2019530715.tif 000247
【０７３２】
4-クロロブタン-1-オール(5g、46.05mmol)、トリエチルアミン(9.3g、92.1mmol)、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(562mg、4.61mmol)および4-メチルベンゼン-1-スルホニルクロリド(9.63g、50.66mmol)のジクロロメタン（40ml）の混合液を、室温で1.5時間攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。反応混合液を水（50mL）と酢酸エチル（100mL）との間で分配させた。有機層を集め、水層を酢酸エチル（100ml）で抽出した。有機層を1つにまとめ、ブライン（100ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させて、粗残留物を得て、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、20％酢酸エチルで溶出）により精製し、無色油状物として4-メチルベンゼンスルホン酸4-クロロブチル(12.0g、収率99%)を得た。
【０７３３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ1.80-1.84 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 3.49-3.53 (m, 2H),
4.04-4.08 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 2H)。
【０７３４】
化学式：C11H15ClO3S；分子量：262.75。
HNMRデータからの総H数:15。
【０７３５】
LC_MS: (ES+): m/z 263.1 [M+H]+. tR = 2.888分。
工程7：[5-(4-クロロブトキシ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン]
【０７３６】
【化２３０】
2019530715.tif 000248
【０７３７】
4-メチルベンゼンスルホン酸4-クロロブチル(0.96g、3.65mmol)、2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-ヒドロキシイソンドリン-1,3-ジオン(1g、3.65mmol)および炭酸カリウム(0.76g、5.47mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド（10ml）混合液を一晩、70℃で攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。反応混合液を酢酸エチル（30ml）と水（20ml）の間で分配させた。有機層を集め、水層を酢酸エチルで抽出した（30mlx2）。有機層を1つにまとめ、ブライン（30ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗残留物を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、33%〜50%酢酸エチルで溶出）により精製して、白色固形物として5-(4-クロロブトキシ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(220 mg、収量18%) を得た。
【０７３８】
LC_MS: (ES+): m/z 365.1 [M+H]+. tR = 2.547分。
工程8：[N-((R)-1-(3-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-イル)-5-((4-(4-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ブチル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド］。
【０７３９】
【化２３１】
2019530715.tif 000249
【０７４０】
(R)-N-(1-(3-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-イル)-5-(ピペラジン-1-イルメチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド二塩酸塩(130mg、0.25mmol)、5-(4-クロロブトキシ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(90mg、0.25mmol)、およびN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(162mg、1.25
mmol)、およびヨウ化カリウム(124mg、0.75mmol)のアセトニトリル（3ml）混合液を、密閉管中で一晩、100℃で攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。混合液を酢酸エチル（30ml）と水（20ml）の間で分配させた。有機層を集め、ブライン（30ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させて粗残留物を得て、これを分取TLC（ジクロロメタン中、8％メタノールで溶出）により精製して、白色固形物としてN-((R)-1-(3-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-イル)-5-((4-(4-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ブチル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド（45mg、収率24％）を得た。
【０７４１】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.11 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 1.23 (s, 1H), 1.57 (s,
1H), 1.70-1.80 (m, 2H), 1.98-2.08 (m, 2H), 2.22-2.40 (m, 8H), 2.52-2.68 (m, 2H), 2.84-2.94 (m, 1H), 3.30 (s, 1H), 3.51 (s, 2H), 4.18 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.42-4.48 (m, 3H), 5.08-5.15 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.32-7.6 (m, 1H), 7.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.80-7.85 (m, 2H), 7.99 (s, 2H), 8.08 (s, 1H), 8.23 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 11.1 (s, 1H), 13.1 (s, 1H)。
【０７４２】
化学式：C39H41ClN10O6；分子量：781.26。
HNMRデータからの総H数：41。
【０７４３】
LC_MS: (ES+): m/z 781.4 [M+H]+. tR = 2.113分。
化合物612の合成手順：
4-[[1-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)ピペリジン-4-イル]メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成：20〜30mLの密閉管に、1,2-ジフルオロ-4-ニトロベンゼン(977.5mg、6.1mmol、1.0当量）のジメチルスルホキシド(10mL)溶液、4-(ピぺリジン-4-イルメチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.5g、5.1mmol、0.8当量）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.0g、15.3mmol、2.5当量）を入れた。得られた溶液を一晩、油槽中、100℃で攪拌した。その後、10mLの水／氷を添加することによって反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（20mLx2）で抽出し、有機層を1つにまとめ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（1：0）とともにシリカゲルカラムに充填させた。これにより、黄色固形物として4-[[1-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)ピペリジン-4-イル]メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル 1.5g（58%）を得た。
【０７４４】
LC-MS (ES+): m/z 423.30 [MH+], tR =1.58分（1.9分のラン）。
4-[[1-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)ピペリジン-4-イル]メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成： 100mlの丸底フラスコにおいて、4-[[1-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)ピペリジン-4-イル]メチル]ペピラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.5g、3.6mmol、1.0当量）のi-PrOH 15mL溶液に、窒素雰囲気下でPd/C（10％、40.0mg）を加えた。次いで、フラスコを真空化し、水素でフラッシュした。反応混合物を、室温で4時間、水素バルーンを使用して水素雰囲気下で水素化し、次いでセライトパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた混合液を減圧下で濃縮した。これにより、ピンク色の固形物として、4-[[1-(4-アミノ-2-フルオロフェニル) ピペリジン-4-イル]メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル 1.2g（86%）を得た。
【０７４５】
LC-MS (ES+): m/z 393.10 [MH+], tR = 0.74分（1.9分のラン）。
3. 4-[(1-[4-[(1-シアノシクロブチル)アミノ]-2-フルオロフェニル]ピペリジン-4-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成： 100mLの丸底フラスコに、4-[[1-(4-アミノ-2-フルオロフェニル) ピペリジン-4-イル]メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1.2g、3.1mmol、1.0当量）のテトラヒドロフラン（10mL）溶液、シクロブ
タノン（428.6mg、6.1mmol、2.0当量）、ZnCl2 （2.1g、15.4mmol、5.0当量）、TMSCN（606.1mg）を入れた。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。次いで、10mLの1mmol/L FeSO4溶媒を添加することによって反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（20mLx2）で抽出し、有機層を1つにまとめ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン／メタノール（5：1）とともに残留物をシリカゲルカラムに充填させた。これにより、黒色固形物として、4-[(1-[4-[(1-シアノシクロブチル) アミノ]-2-フルオロフェニル]ピペリジン-4-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル 990.0mg（69%）を得た。
【０７４６】
LC-MS (ES+): m/z 472.35 [MH+], tR = 1.50分（1.9分のラン）。
4-[(1-[4-[7-(5-クロロ-6-シアノピリジン-3-イル)-8-イミノ-6-スルファニリデン-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-5-イル]-2-フルオロフェニル]ピペリジン-4-イル）メチル］ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成：100mLの丸底フラスコに、4-[(1-[4-[(1-シアノシクロブチル) アミノ]-2-フルオロフェニル]ピペリジン-4-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル（402.6mg、1.3mmol、1.0当量）のトルエン（10mL）溶液、3-クロロ-5-イソチオシアナートピリジン-2-カルボニトリル（200.0mg、1.5mmol、1.2当量）、4-ジメチルアミノピリジン（156.4mg、1.9 mmol、1.5当量）を入れた。得られた溶液を一晩、油槽中、100℃で攪拌した。その後、5mLの氷水を添加することによって反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（20mLx2）で抽出し、有機層を1つにまとめ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（1：0）とともにシリカゲルカラムに充填させた。これにより、黄色固形物として230.0mg（30.4％）の4-[(1-[4-[7-(5-クロロ-6-シアノピリジン-3-イル)-8-イミノ-6-スルファニリデン-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-5-イル]-2-フルオロフェニル]ピペリジン-4-イル）メチル］ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得た。
【０７４７】
LC-MS (ES+): m/z 667.30 [MH+], tR = 1.52分（1.9分のラン）。
3-クロロ-5-(5-[3-フルオロ-4-[4-(ピペラジン-1-イルメチル)ピペリジン-1-イル]フェニル]-8-オキソ-6-スルファニリデン-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)ピリジン-2-カルボニトリル塩酸塩の合成：100mLの丸底フラスコに、4-[(1-[4-[7-(5-クロロ-6-シアノピリジン-3-イル)-8-イミノ-6-スルファニリデン-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-5-イル]-2-フルオロフェニル]ピペリジン-4-イル）メチル］ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(230.0mg、0.3mmol、1.0当量）のメタノール（10mL）溶液、塩化水素（8ml）を入れた。得られた溶液を2時間、油槽中、80℃で攪拌した。その後、5mLの氷水を添加することによって反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（20mLx2）で抽出し、有機層を1つにまとめ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。これにより、黄色固形物として、200.1mg（96%）の3-クロロ-5-(5-[3-フルオロ-4-[4-(ピペラジン-1-イルメチル) ピペリジン-1-イル]フェニル]-8-オキソ-6-スルファニリデン-5、7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)ピリジン-2-カルボニトリル塩酸塩を得た。
【０７４８】
LC-MS (ES+): m/z568.25 [MH+], tR = 1.26分（1.9分のラン）。
6. 3-クロロ-5-(5-[4-[4-([4-[2-(2, 6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,
3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]ピペラジン-1-イル]メチル)ピぺリジン-1-イル]-3-フルオロフェニル]-8-オキソ-6-スルファニリデン-5, 7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)ピリジン-2-カルボニトリルの合成：20〜30mLの密閉管に、3-クロロ-5-(5-[3-フルオロ-4-[4-(ピペラジン-1-イルメチル) ピペリジン-1-イル]フェニル]-8-オキソ-6-スルファニリデン-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)ピリジン-2-カルボニトリル塩酸塩(100.0mg、0.2mmol、1.0当量）のジメチルスルホキシド（10mL）溶液、2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン(40.6mg、0.2mmol、0.9当量）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(56.9mg、0.44mmol、2.66当量）を入れた。得られた溶液を2時間、油槽中、130℃で攪拌した。その後、5mLの水／氷
を添加することによって反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（20mLx2）で抽出し、有機層を1つにまとめ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件下を用いたPrep-HPLCにより精製した：移動相A：水（10MMOL/L 重炭酸アンモニウム）、移動相B：アセトニトリル；流速：20mL/分；勾配：8分間で56% B〜76% B；254nm；Rt：7.6分；5mLの生成物を得た。これにより72.7mg（60%）の3-クロロ-5-(5-[4-[4-([4-[2-(2, 6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]ピペラジン-1-イル]メチル)ピぺリジン-1-イル]-3-フルオロフェニル]-8-オキソ-6-スルファニリデン-5, 7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)ピリジン-2-カルボニトリルを黄色の固形物として得た。
【０７４９】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 8.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.54 (d,
J= 1.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.33-7.13 (m, 4H), 5.09
(dd, J = 12.6, 5.4 Hz, 1H), 3.50-3.45 (m, 6H), 2.90-2.81 (m, 4H), 2.71-2.2.60 (m, 3H), 2.61-2.45 (m, 5H), 2.38-2.36 (m, 1H), 2.30- 2.28 (m, 2H), 2.05-1.99 (m, 2H), 1.89-1.80 (m, 2H), 1.76-1.72 (m, 1H), 1.61-1.55 (m, 1H), 1.39-1.22 (m, 2H);
LC-MS (ES+): m/z 824.35[MH+], tR = 1.27分（2.9分のラン）。
【０７５０】
化学式：C41H39ClFN9O5S [823.25]。
HNMRデータからの総H数:39。
【０７５１】
化合物603の合成手順：
1. 4-フルオロ-N-ヒドロキシベンゼン-1-カルボキシイミドアミドの合成：250mLの丸底フラスコに、4-フルオロベンゾニトリル(5.00g、41.28mmol、1当量)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(14.0g、201.47mmol、4.880当量)、エタノール(150 mL)、およびＮ-エチル-Ｎ-イソプロピルプロパン-2-アミン（27.0g、208.90mmol、5.060当量）を入れた。得られた混合液を4時間、油槽中、85℃で攪拌した。得られた混合液を減圧下で濃縮した。残留物を、メタノール：酢酸エチル（1：10）とともにシリカゲルカラムに充填させた。これにより、白色固形物として5.70g（89.57%）の4-フルオロ-N-ヒドロキシベンゼン-1-カルボキシイミドアミドを得た。
【０７５２】
LC-MS (ES+): m/z 155.30 [MH]+, tR = 0.60分（2.00分のラン）。
2. 3-(4-フルオロフェニル)-5-メチル-1,2,4-オキサジアゾールの合成：100mLの丸底フラスコに、4-フルオロ-N-ヒドロキシベンゼン-1-カルボキシイミドアミド（5.70g、36.98
mmol、1.0当量）、酢酸アセチル（54.1g、529.93mmol、14.3当量）、および酢酸（5 mL）を入れた。得られた溶液を16時間、油槽中、120℃で攪拌した。次いで、反応を、150mLの水の添加により停止させた。溶液のpH値を、NaHCO3溶液を用いて7に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（30mLx2）で抽出し、有機層を1つにまとめた。得られた混合液をブライン（30mLx2）で洗浄した。混合液を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、固形物をろ過した。得られた混合液を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（1：1）とともにシリカゲルカラムに充填させた。これにより、白色固形物として6.10g（92.59%）の3-(4-フルオロフェニル)-5-メチル-1,2,4-オキサジアゾールを得た。
【０７５３】
LC-MS (ES+): m/z 178.95 [MH]+, tR = 1.18分（2.00分のラン）。
3. 4-([1-[4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]アゼチジン-3-イル]メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成：30 mLの密閉管に、3-(4-フルオロフェニル)-5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール(523.0mg、2.94 mmol、1.5当量)、4-(アゼチジン-3-イルメチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(500.0mg、1.96mmol、1当量)、ジメチルスルホキシド(15mL、211.18mmol、107.852当量）、およびCs2CO3 (1.91g、5.86mmol、3.0当量）を入れた。得られた懸濁液を20時間、油槽中、150℃で攪拌した。次いで、反応を、150mLの水の添加により停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（30mLx2）
で抽出し、有機層を1つにまとめた。得られた混合物をブライン（30mLx2）で洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。固形物を濾過した。得られた混合液を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（1：1）とともにシリカゲルカラムに充填させた。これにより、明黄色固形物として、380.0mg（46.93%）の4-([1-[4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]アゼチジン-3-イル]メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得た。
【０７５４】
LC-MS (ES+): m/z 414.40 [MH]+, tR = 0.90分（2.00分のラン）。
4. 4-[[1-(4-カルバムイミドイルフェニル)アゼチジン-3-イル]メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル：不活性窒素雰囲気でパージされ、維持された100mLの丸底フラスコに、4-([1-[4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]アゼチジン-3-イル]メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(380.0mg、0.92mmol、1当量）、メタノール（50mL）、AcOH（2mL、34.90mmol、37.981当量）、および10% Pd/C（300 mg）を入れた。フラスコを急速に真空状態にさせ、次いで3回、水素ガスで再充填させ、最終的にH2（10L）を含有して、タイヤに繋げられた。得られた懸濁液を室温で16時間攪拌した。固形物を濾過し、さらに200mLのメタノールと200mLのアセトニトリルで連続的に洗浄された。ろ過液を1つにまとめ、減圧下で濃縮させた。これにより、白色固形物として100.0mg（29.14%）の4-[[1-(4-カルバムイミドイルフェニル)アゼチジン-3-イル]メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得た。
【０７５５】
LC-MS (ES+): m/z 374.05 [MH]+, tR = 0.75分（2.00分のラン）。
5. 2-クロロ-4-[[(1r,4r)-4-(2-ブロモアセチル)シクロヘキシル]オキシ]ベンゾニトリルの合成：不活性窒素雰囲気でパージされ、維持された100 mLの3つ首丸底フラスコに、（1r,4r）-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキサン-1-カルボン酸（400.0mg、1.43mmol、1.0当量）、ジクロロメタン（30mL）、オキサリルクロリド（220.0mg、1.73mmol、1.2当量）、および少量のN,N-ジメチルアセトアミド（30.0mg、0.41mmol、0.29当量）を入れた。得られた溶液を室温で4時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、残留物をアセトニトリル（20mL）中に溶解させた。溶液中に（トリメチルシリル）ジアゾメタン（2.2mL、4.4mmol、3.0当量、ヘキサン中2M）を加えた。得られた溶液を室温で2時間攪拌し、次いで氷／水槽で冷却した。冷却された混合液にHBｒのAcOH溶液（40%）（1.05g、5.17 mmol、3.613当量）を加え、次いで冷却槽を取り除いた。得られた溶液を攪拌しながら室温で2時間追加的に反応させた。次いで、反応を、100mLの水の添加により停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（30mLx2）で抽出し、有機層を1つにまとめた。得られた混合物をブライン（30mLx2）で洗浄した。混合液を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、固形物をろ過した。得られた混合液を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（1：5）とともにシリカゲルカラムに充填させた。これにより、白色固形物として380mg（74.51%）の2-クロロ-4-[[(1r,4r)-4-(2-ブロモアセチル)シクロヘキシル]オキシ]ベンゾニトリルを得た。
【０７５６】
LC-MS (ES+): m/z 355.85 [MH]+, tR = 1.05分（1.90分のラン）。
6. 4-[[1-(4-[5-[(1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル]-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル)アゼチジン-3-イル]メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成：50mLの3つ首丸底フラスコに、4-[[1-(4-カルバムイミドイルフェニル)アゼチジン-3-イル]メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(100.0mg、0.27mmol、1.0当量)、テトラヒドロフラン（15mL）、およびNaHCO3（113.0mg、1.35mmol、5.0当量）の水溶液（3mL）を入れた。混合液を室温で5分間攪拌した後、フラスコに2-クロロ-4-[[(1r,4r)-4-(2-ブロモアセチル)シクロヘキシル]オキシ]ベンゾニトリル](96.0mg、0.27mmol、1当量）のTHF（5mL）溶液を加えた。得られた溶液を24時間、油槽中、50℃で攪拌した。次いで、反応を、150mLの水の添加により停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（30mLx2）で抽出し、有機層を1つにまとめた。得られた混合物をブライン（50mLx2）で洗浄した
。混合液を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、固形物をろ過した。得られた混合液を減圧下で濃縮した。残留物を、メタノール：酢酸エチル（1：10）とともにシリカゲルカラムに充填させた。これにより、オフホワイトの固形物として50.0mg（29.43%）の4-[[1-(4-[5-[(1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル]-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル)アゼチジン-3-イル]メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得た。
【０７５７】
LC-MS (ES+): m/z 631.15 [MH]+, tR = 0.94分（2.00分のラン）。
7. 4-[[1-(4-[5-[(1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル]-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル)アゼチジン-3-イル]メチル]ピペラジン-1-イウムトリフルオロ酢酸塩の合成：100mL丸底フラスコに、4-[[1-(4-[5-[(1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル]-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル)アゼチジン-3-イル]メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(50.0mg、0.08mmol、1当量）、ジクロロメタン(20mL、314.60mmol、3971.566当量）、および2,2,2-トリフルオロアセトアルデヒド（5mL）を入れた。得られた溶液を室温で2時間攪拌した。得られた混合液を真空下で濃縮した。これにより、オフホワイトの固形物として、50.0mg（97.84%）の4-[[1-(4-[5-[(1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル]-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル)アゼチジン-3-イル]メチル]ピペラジン-1-イウムトリフルオロ酢酸塩を得た。
【０７５８】
8. 2-クロロ-4-[[(1r,4r)-4-(2-[4-[3-([4-[2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]ピペラジン-1-イル]メチル)アゼチジン-1-イル]フェニル]-1H-イミダゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ]ベンゾニトリルの合成：8mLの密閉管に、4-[[1-(4-[5-[(1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル]-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル)アゼチジン-3-イル]メチル]ピペラジン-1-イウムトリフルオロ酢酸塩(50.0mg、0.08mmol、1当量）、2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン(54.0mg、0.20mmol、2.522当量）、ジメチルスルホキシド（4mL、56.31mmol、726.583当量）、およびN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン（2mL、12.10 mmol、156.134当量）を入れた。得られた溶液を3時間、油槽中、130℃で攪拌した。次いで、反応を、150mLの水の添加により停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（30mLx2）で抽出し、有機層を1つにまとめた。得られた混合物をブライン（50mLx2）で洗浄した。混合液を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、固形物をろ過した。得られた混合液を減圧下で濃縮した。残留物を、メタノール：酢酸エチル（1：10）とともにシリカゲルカラムに充填させた。粗生成物を、Prep-HPLC（カラム:XBridge Prep C18 OBDカラム、5um、19*150mm；移動相A：水（10mmol/L NH4ＨＣＯ3）、移動相B：ACN；流速：20mL/分；勾配：8分で45% B〜63% B；254nm；Rt：7.8分）によりさらに精製した。これにより黄色固形物として、31.5mg（51.62%）の2-クロロ-4-[[(1r,4r)-4-(2-[4-[3-([4-[2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]ピペラジン-1-イル]メチル)アゼチジン-1-イル]フェニル]-1H-イミダゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ]ベンゾニトリルを得た。
【０７５９】
1H NMR (300 MHz, Me2SO-d6): δ 11.08 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.71-7.67 (m, 3H), 7.39-7.25 (m, 3H), 7.13 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.07 (dd, J = 12.7, 5.5 Hz, 1H), 4.60 (brs, 1H), 3.98 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 3.54-3.30 (m, 7H), 3.29-3.120 (m, 5H), 3.11-2.79 (m, 3H), 2.67-2.55 (m, 3H), 2.18-2.01 (m, 5H), 1.75-1.35 (m, 4H); LC-MS (ES+): m/z 787.50 [MH+], HPLC: tR = 5.13分（10.00分のラン）。
【０７６０】
化学式：C43H43ClN8O5[787.31]。
HNMRデータからの総H数:43。
【０７６１】
化合物609の合成手順：
1. N-[(1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]カルバミン酸tert-ブチルの合成
【０７６２】
【化２３２】
2019530715.tif 000250
【０７６３】
不活性窒素雰囲気でパージされ、維持された100mLの3つ首丸底フラスコに、N-[(1r,3r)-3-ヒドロキシ-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]カルバミン酸tert-ブチル(600.0mg、2.47mmol、1.00当量）のN,N-ジメチルホルムアミド（10.0mL）溶液を入れた。次いで、これに水素化ナトリウム（198.0mg、8.25mmol、2.00当量）を0℃で少しずつ加えた。30分後、これに2-クロロ-4-フルオロベンゾニトリル(459.0mg、2.95mmol、1.20当量）を加えた。得られた溶液を、70℃で1時間攪拌した。反応混合液を水槽を用いて室温まで冷却した。次いで、反応を水（20mL）の添加により停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（20mLx3）で抽出し、有機層を1つにまとめた。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（1/5）とともにシリカゲルカラムに充填させた。これにより、無色油状物として100.0mg（11%）のN-[(1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]カルバミン酸tert-ブチルを得た。
【０７６４】
LC-MS (ES+): m/z 279.10 [MH-100] +, tR= 1.20分（2.5分のラン）。
2. 2-クロロ-4-[(1r,3r)-3-アミノ-2,2,4,4-テトラメチルシクロブトキシ]ベンゾニトリルの合成 
【０７６５】
【化２３３】
2019530715.tif 000251
【０７６６】
不活性窒素雰囲気でパージされ、維持された100mLの丸底フラスコに、N-[(1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]カルバミン酸tert-ブチル(500.0mg、1.32mmol、1.00当量）、塩化水素／ジオキサン（3mL、4M）、1,4-ジオキサン（3mL）を入れた。得られた溶液を室温で1時間攪拌した。得られた混合液を真空下で濃縮した。これにより、白色固形物として447.0mg（87%）の2-クロロ-4-[(1r,3r)-3-アミノ-2,2,4,4-テトラメチルシクロブトキシ]ベンゾニトリルを得た。
【０７６７】
3. 4-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成 
100mLのフラスコに、2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン（5g、18.10 mmol、1.00当量）のメチルスルホキシド（30mL）溶液、メチルスルホキシド（30mL）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(12.5mL、2.00当量）、ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(3.75g、20.13mmol、1.10当量）を入れた。得られた溶液を16時間、油槽中、110℃で攪拌した。次いで、反応を水（100mL）の添加により停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（100mLx3）で抽出し、有機層を1つにまとめた。得られた混合液をブライン（200mL）で洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、黄色固形物として6.5g（81%）の4-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得た。
【０７６８】
LC-MS (ES+): m/z  443.00 [MH+], tR = 1.156分、（2.0分のラン）。
4. 4-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-3-ヒドロキシ-3-メチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
不活性窒素雰囲気でパージされ、維持された50mLの密閉管に、4-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2g、4.52mmol、1.00当量)、テトラヒドロフラン（30mL）を入れた。次いでこれに臭化メチルマグネシウム（6mL）を-75℃で攪拌しながら滴下して20分で加えた。得られた溶液を、60℃で4時間攪拌した。次いで、反応を水（50mL）の添加により停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（30mLx3）で抽出し、有機層を1つにまとめた
。得られた混合液を飽和塩化ナトリウム水溶液（50mL）で洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（1：0）とともにシリカゲルカラムに充填させた。これにより、黄色粗油状物として1.5g(72%)の4-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-3-ヒドロキシ-3-メチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得た。
【０７６９】
5. 3-[3-メチル-1-オキソ-5-(ピペラジン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]ピペリジン-2,6-ジオンの合成 
100mLの丸底フラスコに、4-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-3-ヒドロキシ-3-メチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.5g、3.27mmol、1.00当量)、ジクロロメタン（20mL）、トリエチルシラン（15mL）を入れた。次いでこれに攪拌しながら三フッ化ホウ素エーテラート（15mL）を滴下して加えた。得られた溶液を、25℃で16時間攪拌した。得られた溶液を水（35mL）で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル（15mLx3）で抽出し、水層を1つにまとめ、真空下で濃縮した。これにより、黄色粗油状物として1.12g（100%）の3-[3-メチル-1-オキソ-5-(ピペラジン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]ピペリジン-2,6-ジオンを得た。
【０７７０】
LC-MS (ES+): m/z  343.00 [MH+], tR = 0.658分、（2.0分のラン）。
6. 4-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-3-メチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
100mLの丸底フラスコに、3-[3-メチル-1-オキソ-5-(ピペラジン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]ピペリジン-2,6-ジオン(1.12g、3.27mmol、1.00当量)、ジクロロメタン（50mL）、（Boc）2O（1.5g、6.87mmol、2.10当量）を入れた。次いでこれに攪拌しながらトリエチルアミン（4mL）を滴下して加えた。得られた溶液を、25℃で16時間攪拌した。得られた溶液を水（50mL）で希釈した。得られた溶液をジクロロメタン（20mLx3）で抽出し、有機層を1つにまとめた。得られた混合液を飽和塩化ナトリウム水溶液（15mLx2）で洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（8：2）とともにシリカゲルカラムに充填させた。粗生成物を以下の条件でPrep-HPLCにより精製した：カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、5um、19*150mm；移動相、水(10MMOL/L NH4ＨＣＯ3）およびACN（9分で32.0% ACNから最大で41.0％）；検出器、UV 254nm。これにより、黄色油状物として435g(30%)の4-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-3-メチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得た。
【０７７１】
LCMS42-PH-ARV-LS-046-E-20-3(60861-135Q)1T。
LC-MS (ES+): m/z  443.40 [MH+], tR = 2.034分、（4.6分のラン）。
【０７７２】
7. 3-[3-メチル-1-オキソ-5-(ピペラジン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]ピペリジン-2,6-ジオン；トリフルオロ酢酸の合成 
50mLの丸底フラスコに、4-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-3-メチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(435mg、0.98mmol、1.00当量)、ジクロロメタン(30mL)、トリフルオロ酢酸(1mL)を入れた。得られた溶液を、25℃で3時間攪拌した。得られた混合液を真空下で濃縮した。これにより、黄色粗油状物として500mg（1.11%）の3-[3-メチル-1-オキソ-5-(ピペラジン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]ピペリジン-2,6-ジオン；トリフルオロ酢酸を得た。
【０７７３】
8. 4-[4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]-N-[(1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]ベンズアミドの合成 
25mLの丸底フラスコに、4-[4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]安息香酸（250mg
、1.06mmol、1.00当量）、N,N-ジメチルホルムアミド（6mL）、HATU（485mg、1.28mmol、1.20当量）を入れた。次いでこれにN,N-ジイソプロピルエチルアミン（550mg、4.26mmol、4.01当量）を5分間で添加した。これに、2-クロロ-4-[(1r,3r)-3-アミノ-2,2,4,4-テトラメチルシクロブトキシ]ベンゾニトリル塩酸塩(335mg、1.06mmol、1.00当量）を加えた。得られた溶液を、25℃で2時間攪拌した。得られた溶液を水（25mL）で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル（15mLx3）で抽出し、有機層を1つにまとめた。得られた混合液を飽和塩化ナトリウム水溶液（20mL）で洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。ジクロロメタン／メタノール（10：1）とともに残留物をシリカゲルカラムに充填させた。これにより、オフホワイト色の固形物として514mg（98%）の4-[4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]-N-[(1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]ベンズアミドを得た。
【０７７４】
LC-MS (ES+): m/z  496.05 [MH+], tR = 1.133分、（2.0分のラン）。
9. 4-(4-ホルミルピペリジン-1-イル)-N-[(1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]ベンズアミドの合成 
50mLの丸底フラスコに、4-[4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]-N-[(1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド（600mg、1.21mmol、1.00当量）、ジクロロメタン（20mL）を入れた。次いでこれにデスマーチン（1.02g）を0℃で少しずつ加えた。得られた溶液を、25℃で2時間攪拌した。次いで、飽和重炭酸ナトリウム溶液（50mL）とチオ硫酸ナトリウム溶液（50mL）を加えることにより反応を停止させた。得られた溶液をジクロロメタン（30mLx3）で抽出し、有機層を1つにまとめた。得られた混合液を飽和塩化ナトリウム水溶液（50mL）で洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（1：1）とともにシリカゲルカラムに充填させた。これによりオフホワイト色の固形物として、450mg（75%）の4-(4-ホルミルピペリジン-1-イル)-N-[(1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]ベンズアミドを得た。
【０７７５】
LC-MS (ES+): m/z  494.10 [MH+], tR = 1.074分、（1.9分のラン）。
10. 4-[4-([4-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-3-メチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]ピペラジン-1-イル]メチル）ピぺリジン-1-イル］-N-［（1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル］ベンズアミドの合成
50mLの丸底フラスコに、4-(4-ホルミルピペリジン-1-イル)-N-[(1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド（130mg、0.26mmol、1.00当量）、3-[3-メチル-1-オキソ-5-(ピペラジン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル］ピぺリジン-2,6-ジオン；トリフルオロ酢酸(110mg、0.24mmol、0.92当量）、ジクロロメタン（20mL）を入れた。次いでこれに攪拌しながら16時間でDIEA（0.3mL）を滴下して加えた。これに少しずつトリアセトキシホウ化水素（550mg）を加えた。得られた溶液を、25℃で16時間攪拌した。次いで、反応を水（20mL）の添加により停止させた。得られた溶液をジクロロメタン（15mLx3）で抽出し、有機層を1つにまとめた。得られた混合液を飽和塩化ナトリウム水溶液（20mL）で洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を以下の条件でPrep-HPLCにより精製した：カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、5um、19*150mm；移動相、水(10MMOL/L NH4ＨＣＯ3）およびACN（8分で53.0% ACNから最大で72.0％）；検出器、UV 254nm。これにより白色固形物として、53.4mg（25%）の4-[4-([4-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-3-メチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]ピペラジン-1-イル]メチル）ピぺリジン-1-イル］-N-［（1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル］ベンズアミドを得た。
【０７７６】
H-NMR-PH-ARV-LS-046-E-0: (300 MHz, DMSO, ppm) δ 10.90-10.88 (br, 1H), 7.92-7.
89 (d, J = 9Hz, 1H), 7.75-7.72 (d, J = 9Hz, 2H), 7.51-7.44 (m, 2H), 7.21 (br, 1H), 7.10-6.94 (m, 5H), 4.65-4.64 (m, 1H), 4.54-4.52 (m, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.06-4.03 (d, J = 9Hz, 1H), 3.88-3.84 (m, 2H), 3.31-3.28 (m, 4H), 2.83-2.75 (m, 3H), 2.63-2.58 (m, 6H), 2.22-2.20 (m, 2H), 1.96-1.94 (m, 1H), 1.83-1.79 (m, 3H), 1.43-1.38 (m, 3H), 1.21 (s, 6H),  1.18-1.17 (m, 2H), 1.12 (s, 6H); LC-MS (ES+): m/z  820.30/822.30 [MH+], tR= 2.042分（3.0分のラン）。
【０７７７】
化学式：C46H54ClN7O5 [819.39/821.39]。
HNMRデータからの総H数:54。
【０７７８】
化合物88の合成手順：
4-(6-[4-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-6-フルオロ-3-ヒドロキシ-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]ピペラジン-1-イル]ヘキシル)-N-[(1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル］ベンズアミドの合成：100mLの丸底フラスコに、4-(6-[4-[2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-6-フルオロ-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]ピペラジン-1-イル]ヘキシル)-N-[(1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド(330mg、0.40mmol、1.00当量）の酢酸(20mL)溶液、Zn(100mg、3.00当量）を入れた。得られた溶液を室温で30分間攪拌した。得られた溶液を100のメチルアルコールで希釈した。得られた混合液を真空下で濃縮した。これにより白色油状物として、320mg（97%）の4-(6-[4-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-6-フルオロ-3-ヒドロキシ-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]ピペラジン-1-イル]ヘキシル)-N-[(1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル］ベンズアミドを得た。m/z827.40 [MH+], tR=0.799分（1.90分のラン）。
【０７７９】
2. -(6-[4-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-6-フルオロ-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]ピペラジン-1-イル]ヘキシル)-N-[(1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]ベンズアミドの合成
100mLの丸底フラスコに、4-(6-[4-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-6-フルオロ-3-ヒドロキシ-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]ピペラジン-1-イル]ヘキシル)-N-[(1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル］ベンズアミド(320g、386.76mmol、1.00当量）のトリフルオロ酢酸(10mL)溶液、トリエチルシラン(3mL、0.30当量）を入れた。得られた溶液を室温で30分間攪拌した。得られた混合液を真空下で濃縮した。粗生成物（100mg）は、カラム：XBridge Prep OBD C18カラム 19*250mm、5um；移動相A：水(0.1%FA)、移動相B：ACN；流速：20 mL/分；勾配：8分で55% B〜75%B；220nm；Rt：6.05分。これにより、白色固形物として49.2mgの4-(6-[4-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-6-フルオロ-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]ピペラジン-1-イル]ヘキシル)-N-[(1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]ベンズアミドを得た。白色固形物としての[(1r,3r)-3-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド]。
【０７８０】
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ7.81--7.69 (m, 3H), 7.53--7.46 (m, 1H),7.35--7.27(m,3H), 7.15 (s, 1H),6.97--6.94(m,1H), 5.17--5.04(m, 1H), 4.52--4.39 (m, 2H), 4.27(s , 1H),4.16 (s, 1H), 3.84--3.55 (m,  4H),3.36(s, 2H), 3.27--3.11(m,4H),3.01--2.61(m,4H),2.22--2.07(m,1H),1.87--1.63(m,4H),1.52--1.38(m,4H),1.33--1.16(m,12), m/z 811.45[MH+], tR =2.415分（3.20分のラン）。
【０７８１】
化学式：C45H52ClFN6O5   [810.37]。
HNMRデータからの総H数:52。
【０７８２】
化合物571の合成手順：
1. 5-ブロモ-3-フルオロベンゼン-1,2-ジカルボン酸の合成。
【０７８３】
100mLの丸底フラスコに、4-ブロモ-2-フルオロ-6-メチル安息香酸(2.5g、10.73mmol、1.00当量)、水酸化ナトリウム(1.72g、43.00mmol、4.00当量)、水(20mL)、KMnO4（3.41g、2.00当量）を入れた。得られた溶液を16時間、油槽中、100℃で攪拌した。固形物を濾過した。溶液のpH値を、塩化水素（2mol/L）で3に調整した。得られた溶液をジクロロメタン（10mLx1）で抽出し、有機層を1つにまとめた。得られた溶液を酢酸エチル：メタノール＝10：3（10mLx3）で抽出し、有機層を1つにまとめ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、白色固形物として518mg（18%）の5-ブロモ-3-フルオロベンゼン-1,2-ジカルボン酸と、白色固形物として1.365gの材料を得た。
【０７８４】
LC-MS (ES+): m/z 264.75 [MH+], tR = 0.675分（2.0分のラン）。
2. 5-ブロモ-3-フルオロベンゼン-1,2-ジカルボン酸1,2-ジメチルの合成 
100mLの丸底フラスコに、5-ブロモ-3-フルオロベンゼン-1,2-ジカルボン酸（1.4g、5.32mmol、1.00当量）、メタノール（40 mL）、硫酸（2 mL）を入れた。得られた溶液を、70℃で16時間攪拌した。次いで、反応を水（10mL）の添加により停止させた。溶液のpH値を、炭酸ナトリウムを用いて7に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（20mLx3）で抽出し、有機層を1つにまとめ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（1：10）とともにシリカゲルカラムに充填させた。これにより、無色油状物として1.15g（74%）の5-ブロモ-3-フルオロベンゼン-1,2-ジカルボン酸1,2-ジメチルを得た。
【０７８５】
LC-MS (ES+): m/z 292.80 [MH+], tR = 0.939分（2.0分のラン）。
3. 5-[4-[(tert-ブトキシ)カルボニル]ピペラジン-1-イル]-3-フルオロベンゼン-1,2-ジカルボン酸1,2-ジメチルの合成 
50mLの丸底フラスコに、5-ブロモ-3-フルオロベンゼン-1,2-ジカルボン酸1,2-ジメチル(500mg、1.72mmol、1.00当量)、ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(481mg、2.58mmol、1.50当量）、Rouphos Pd(66mg、0.09mmol、0.05当量）、Cs2CO3 (1.66g、5.09mmol、3.00当量）、トルエン(20mL)を入れた。得られた溶液を12時間、油槽中、100℃で攪拌した。得られた溶液を水（40mL）で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル（30mLx3）で抽出し、有機層を1つにまとめ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（1：1）とともにシリカゲルカラムに充填させた。これにより、固形物として600mg（88%）の5-[4-[(tert-ブトキシ)カルボニル]ピペラジン-1-イル]-3-フルオロベンゼン-1,2-ジカルボン酸1,2-ジメチルを得た。
【０７８６】
LC-MS (ES+): m/z 397.25 [MH+], tR = 1.238分（2.0分のラン）。
4. 5-[4-[(tert-ブトキシ)カルボニル]ピペラジン-1-イル]-3-フルオロベンゼン-1,2-ジカルボン酸の合成 
100mLの丸底フラスコに、5-[4-[(tert-ブトキシ)カルボニル]ピペラジン-1-イル]-3-フルオロベンゼン-1,2-ジカルボン酸1,2-ジメチル(800 mg、2.02mmol、1.00当量)、メタノール／水／THF（16mL）、ナトリウム（sodiumol）（242.4mg、6.06mmol、3.00当量）を入れた。得られた溶液を、25℃で16時間攪拌した。得られた溶液を16mLの水で希釈した（30mL）。溶液のpH値を、塩化水素（2mol/L）で8に調整した。クエン酸一水和物を使用して、pHを3に調節した。得られた溶液を酢酸エチル／メタノール＝10：1（30mLx3）で抽出し、有機層を1つにまとめ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、黄色固形物として740mg（100%）の5-[4-[(tert-ブトキシ)カルボニル]ピペラジン-1-イル]-3-フルオロベンゼン-1,2-ジカルボン酸を得た。
【０７８７】
LC-MS (ES+): m/z 369.00 [MH+], tR = 0.804分（2.0分のラン）。
5. 4-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-7-フルオロ-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成 
100mLの丸底フラスコに、5-[4-[(tert-ブトキシ)カルボニル]ピペラジン-1-イル]-3-フルオロベンゼン-1,2-ジカルボン酸（560mg、1.52mmol、1.00当量）のアセトニトリル（25mL）溶液、CDI(986.6mg、6.08mmol、4.00当量）、DIEA (785.6mg、6.08mmol、4.00当量）、3-アミノピぺリジン-2,6-ジオン(375.5mg、2.93mmol、1.50当量）を入れた。得られた溶液を5時間、油槽中、70℃で攪拌した。得られた溶液を水（40mL）で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル（30mLx3）で抽出し、有機層を1つにまとめ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（1：1）とともにシリカゲルカラムに充填させた。これにより、黄色固形物として700mg（100%）の4-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-7-フルオロ-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得た。
【０７８８】
LC-MS (ES+): m/z 483.05 [MNa+], tR = 0.884分（2.0分のラン）。
6. 2,2,2-トリフルオロアセトアルデヒド-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-フルオロ-6-(ピペラジン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオンの合成
100mLの丸底フラスコに、4-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-7-フルオロ-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(710mg、1.54mmol、1.00当量)、ジクロロメタン（10mL）、トリフルオロ酢酸(3mL)を入れた。得られた溶液を、25℃で2時間攪拌した。得られた混合液を真空下で濃縮した。粗生成物を、エタノールからの再結晶化により精製した。これにより、黄色固形物として320mg（45％）の2,2,2-トリフルオロアセトアルデヒド-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-フルオロ-6-(ピペラジン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオンを得た。
【０７８９】
LC-MS (ES+): m/z 361.2 [MH+], tR = 0.210分（2.0分のラン）。
7. 2-[4-([4-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-7-フルオロ-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]ピペラジン-1-イル]メチル)ピぺリジン-1-イル]-N-[(1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]ピリミジン-5-カルボキサミドの合成
100mL丸底フラスコに、2-(4-ホルミルピペリジン-1-イル)-N-[(1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]ピリミジン-5-カルボキサミド(110mg、0.22mmol、1.00当量）、2,2,2-トリフルオロアセトアルデヒド；2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-4-フルオロ-6-(ピペラジン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン(104mg、0.23mmol、1.30当量）、ジクロロメタン(10mL)、アセチルエタンペルオキソエートソジオボラニル酢酸塩（acetyl ethaneperoxoate sodioboranyl acetate）(70.67mg、0.33mmol、1.50当量）を入れた。得られた溶液を、25℃で15分間攪拌した。得られた溶液を攪拌しながら25℃でさらに1時間、反応させた。得られた溶液を攪拌しながら25℃でさらに2時間、反応させた。得られた溶液をジクロロメタン（30mL）で希釈した。得られた混合液を水（30mLx1）で洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。ジクロロメタン／酢酸エチル（3：1）とともに残留物をシリカゲルカラムに充填させた。粗生成物を以下の条件でPrep-HPLCにより精製した：カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、5um、19*150mm；移動相、水(10mmol/L NH4ＨＣＯ3）およびアセトニトリル（8分で32.0% アセトニトリルから最大で75.0％）；検出器、UV 254/220nm。これにより、黄色固形物として145mg（78%）の2-[4-([4-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-7-フルオロ-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]ピペラジン-1-イル]メチル）ピぺリジン-1-イル］-N-［（1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]ピリミジン-5-カルボキサミドを得た。
【０７９０】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 8.75 (s, 2H), 7.90 (d, J = 8.7 Hz,
1H), 7.71 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.24-7.21 (m, 2H), 7.07 - 6.99 (m, 2H), 5.10 (m,
1H), 4.74 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 4.29 (s, 1H), 4.04 (d, J = 9.0 Hz, 1H),  3.50 (s, 4H), 3.00 - 2.95 (m, 3H), 2.53 - 2.50 (m, 5H), 2.21 - 2.19 (m, 2H), 2.08 - 1.81 (m, 5H), 1.21 - 1.04 (m,  14H); LC-MS (ES+): m/z 840.30/842.30 [MH+], tR = 3.099分（5.0分のラン）。
【０７９１】
化学式：C43H47ClFN9O6[839.33/841.33]。
HNMRデータからの総H数:47。
【０７９２】
化合物358の合成手順：
1. 4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボン酸エチルの合成 
500mLの丸底フラスコに、3-オキソブタン酸エチル（10g、76.84mmol、1.00当量）のエタノール（200mL）溶液、尿素（6.9g、114.89mmol、1.50当量）、アセトアルデヒド（5g、113.50mmol、1.50当量）、塩化水素（2mL、0.30当量）を入れた。得られた溶液を5時間、油槽中、85℃で攪拌した。得られた混合液を真空下で濃縮した。これにより、白色固形物として12g（79％）の4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボン酸エチルを得た。m/z:199.13[MH+], tR =0.865分(2.00分のラン）。
【０７９３】
2. 4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-5-カルボン酸エチルの合成
100mLの丸底フラスコに、5分間にわたって硝酸（20mL、5.00当量）を入れた。次いでこれに攪拌しながら4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボン酸エチル(2g、10.09mmol、1.00当量）を滴下して加えた。得られた溶液を3時間、水／氷槽中、0℃で攪拌した。得られた混合液を真空下で濃縮した。ジクロロメタン／メタノール（1：7）とともに残留物をシリカゲルカラムに充填させた。収集した画分をまとめ、真空下で濃縮した。これにより黄色油状物として1.1g（56%）の4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-5-カルボン酸エチルを得た。 m/z:197.14[MH+], tR =0.477分(1.80分のラン）。
【０７９４】
3. 2-クロロ-4,6-ジメチルピリミジン-5-カルボン酸エチルの合成
100mLの丸底フラスコに、4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-5-カルボン酸エチル(300mg、1.53 mmol、1.00当量)の三塩化ホスホロイル(10mL)溶液、N,N-ジエチルアニリン(0.1mL、0.10当量）を入れた。得られた溶液を3時間、油槽中、105℃で攪拌した。次いで、反応を、水の添加により停止させた。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を1つにまとめ、真空下で濃縮した。これにより黄色の固形物として100mg（30%）の2-クロロ-4,6-ジメチルピリミジン-5-カルボン酸エチルを得た。m/z :214.85[MH+], tR =0.842分(1.90分のラン）。
【０７９５】
4.  2-[4-[(tert-ブトキシ)カルボニル]ピペラジン-1-イル]-4,6-ジメチルピリミジン-5-カルボン酸エチルの合成
100-mLの丸底フラスコに、2-クロロ-4,6-ジメチルピリミジン-5-カルボン酸エチル(100mg、0.47mmol、1.00当量)のテトラヒドロフラン（20mL）溶液、トリエチルアミン（0.3mL、0.30当量）、ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル（104mg、0.56mmol、1.20当量）を入れた。得られた溶液を室温で2時間攪拌した。得られた混合液を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（1：4）とともにシリカゲルカラムに充填させた。収集した画分をまとめ、真空下で濃縮した。これにより黄色固形物として180mg（94%）の2-[4-[(tert-ブトキシ)カルボニル]ピペラジン-1-イル]-4,6-ジメチルピリミジン-5-カルボン酸エチルを得た。 m/z:365.13[MH+], tR=1.418分(2.00分のラン）。
【０７９６】
5. 2-[4-[(tert-ブトキシ)カルボニル]ピペラジン-1-イル]-4,6-ジメチルピリミジン-5-カルボン酸の合成 
100mLの丸底フラスコに、2-[4-[(tert-ブトキシ)カルボニル]ピペラジン-1-イル]-4,6-ジメチルピリミジン-5-カルボン酸エチル(170mg、0.47mmol、1.00当量)のメタノール／水（50/10mL）溶液、水酸化ナトリウム（93mg、2.33mmol、5.00当量）を入れた。得られた溶液を12時間、油槽中、50℃で攪拌した。得られた混合液を真空下で濃縮した。溶液のpH値を、塩化水素（1mol/L）で5〜6に調整した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を1つにまとめた。ジクロロメタン／メタノール（4：1）とともに残留物をシリカゲルカラムに充填させた。収集した画分をまとめ、真空下で濃縮した。これにより、白色固形物として150mg（89%）の2-[4-[(tert-ブトキシ)カルボニル]ピペラジン-1-イル]-4,6-ジメチルピリミジン-5-カルボン酸を得た。 m/z337.24[MH+], tR=1.106分(2.00分のラン）。
【０７９７】
6. 4-(4,6-ジメチル-5-[[(1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]カルバモイル]ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成 
100mL丸底フラスコに、2-[4-[(tert-ブトキシ)カルボニル]ピペラジン-1-イル]-4,6-ジメチルピリミジン-5-カルボン酸(130mg、0.39mmol、1.00当量）のN,N-ジメチルホルムアミド(30mL)溶液、N,N,N',N'-テトラメチル-O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(220mg、1.50当量）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.3mL、0.30当量）、2-クロロ-4-[(1r,3r)-3-アミノ-2,2,4,4-テトラメチルシクロブトキシ]ベンゾニトリル塩酸塩(129mg、0.41mmol、1.20当量）を入れた。得られた溶液を室温で30分間攪拌した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を1つにまとめた。得られた混合物をブラインで洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル（100％）とともにシリカゲルカラムに充填させた。収集した画分をまとめ、真空下で濃縮した。これにより黄色固形物として150mg（63％）の4-(4,6-ジメチル-5-[[(1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]カルバモイル]ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得た。m/z 597.13[MH+], tR =1.428分(2.00分のラン）。
【０７９８】
7. 4,6-ジメチル-2-(ピペラジン-1-イル)-N-[(1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]ピリミジン-5-カルボキサミド塩酸塩の合成
100mL丸底フラスコに、4-(4,6-ジメチル-5-[[(1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]カルバモイル]ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(140mg、0.23mmol、1.00当量)、ジオキサン/HCl(20mL、3.00当量）を入れた。得られた溶液を室温で2時間攪拌した。得られた混合液を真空下で濃縮した。これにより黄色固形物として160mg（122%）の4,6-ジメチル-2-(ピペラジン-1-イル)-N-[(1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]ピリミジン-5-カルボキサミド塩酸塩を得た。m/z:497.22[MH+], tR=1.046分(2.00分のラン）。
【０７９９】
8. 2-[4-(3-[[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]オキシ]プロピル)ピペラジン-1-イル]-4,6-ジメチル-N-[(1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]ピリミジン-5-カルボキサミドの合成
25mLの密閉管に、4,6-ジメチル-2-(ピペラジン-1-イル)-N-[(1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]ピリミジン-5-カルボキサミド塩酸塩(140mg、0.26mmol、1.00当量）のアセトニトリル（10mL）溶液、炭酸カリウム(181mg、1.31mmol、5.00当量）、ヨウ化ナトリウム(51mg、1.50当量）、5-(3-ブロモプロポキシ)-2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン(125mg、0.32mmol、1.20当量）を入れた。得られた溶液を12時間、油槽中、70℃で攪拌した。
得られた溶液を20mLのアセトニトリルで希釈した。得られた混合液を真空下で濃縮した。粗生成物（50mL）は、以下の条件を用いてPrep-HPLCにより精製された：移動相 A：水(0.1% ギ酸)、移動相B：アセトニトリル；流速：20mL/分；勾配：8分で30% B〜48% B；254nm；Rt: 7.83分。これによりオフホワイト色の固形物として51mg（28％）の2-[4-(3-[[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]オキシ]プロピル)ピペラジン-1-イル]-4,6-ジメチル-N-[(1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]ピリミジン-5-カルボキサミドを得た。
【０８００】
1H NMR (300 MHz, CDCL3) δ 8.29 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.99 (dd, J = 11.9, 5.5 Hz, 1H), 4.24 (dt, J = 11.9, 7.0 Hz, 7H), 4.08 (s, 1H), 3.09 (s, 9H), 2.98 - 2.77   (m, 5H), 2.40(s, 2H), 2.21- 2.14 (m, 1H), 1.27 (d, J = 3.9 Hz, 12H); LC-MS (ES+): m/z :811.32 [MH+], tR =6.278分（10.00分のラン）。
【０８０１】
化学式：C42H47ClN8O7[810.33]。
HNMRデータからの総H数:46。
【０８０２】
化合物584の合成手順：
1. 5-ブロモ-3-メトキシベンゼン-1,2-ジカルボン酸の合成
100mLの丸底フラスコに、4-ブロモ-2-メトキシ-6-メチルベンゾニトリル(800mg、3.54mmol、1.00当量)、水(10mL)、水酸化ナトリウム(708mg、17.70mmol、5.00当量)、KMnO4（1.12g、7.09mmol、2.00 当量）を入れた。得られた溶液を16時間、油槽中、100℃で攪拌した。固形物を濾過した。溶液のpH値を、塩化水素（2mol/L）で3に調整した。得られた溶液をジクロロメタン（15mLx3）で抽出し、水層を1つにまとめた。得られた溶液を酢酸エチル／メタノール＝10：1（15mLx3）で抽出し、有機層を1つにまとめ、減圧下でオーブン内で乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、白色固形物として330mg（34%）の5-ブロモ-3-メトキシベンゼン-1,2-ジカルボン酸を得た。
【０８０３】
2. 5-ブロモ-3-メトキシベンゼン-1,2-ジカルボン酸1,2-ジメチルの合成
100mLの丸底フラスコに、5-ブロモ-3-メトキシベンゼン-1,2-ジカルボン酸（330mg、1.20mmol、1.00当量）、メタノール（20mL）、硫酸（5mL）を入れた。得られた溶液を16時間、油槽中、70℃で攪拌した。得られた溶液を水（40mL）で希釈した。溶液のpH値を、炭酸ナトリウムを用いて8に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（30mLx3）で抽出し、有機層を1つにまとめ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（1：10）とともにシリカゲルカラムに充填させた。これにより、白色固形物として340mg（93%）の5-ブロモ-3-メトキシベンゼン-1,2-ジカルボン酸1,2-ジメチルを得た。
【０８０４】
LC-MS (ES+): m/z 302.85 [MH+], tR = 0.906分（2.0分のラン）。
3. 5-[4-[(tert-ブトキシ)カルボニル]ピペラジン-1-イル]-3-メトキシベンゼン-1,2-ジカルボン酸1,2-ジメチルの合成 
100mLの丸底フラスコに、5-ブロモ-3-メトキシベンゼン-1,2-ジカルボン酸1,2-ジメチル(300mg、0.99mmol、1.00当量)、ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(277mg、1.49mmol、1.50当量)、RouphosPd(39mg、0.05mmol、0.05当量)、Cs2CO3（978mg、3.00mmol、3.00当量）、トルエン（15mL）を入れた。得られた溶液を12時間、油槽中、100℃で攪拌した。得られた溶液を水（30mL）で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル（30mLx3）で抽出し、有機層を1つにまとめ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。ジクロロメタン／酢酸エチル（10：1）とともに残留物をシリカゲルカラムに充填させた。これにより明黄色固形物として340mg（84%）の5-[4-[(tert-ブトキシ)カルボニル]ピペラジン
-1-イル]-3-メトキシベンゼン-1,2-ジカルボン酸1,2-ジメチルを得た。
【０８０５】
LC-MS (ES+): m/z 409.05 [MH+], tR = 0.963分（2.0分のラン）。
4. 5-[4-[(tert-ブトキシ)カルボニル]ピペラジン-1-イル]-3-メトキシベンゼン-1,2-ジカルボン酸の合成 
100mLの丸底フラスコに、5-[4-[(tert-ブトキシ)カルボニル]ピペラジン-1-イル]-3-メトキシベンゼン-1,2-ジカルボン酸1,2-ジメチル(340mg、0.83mmol、1.00当量)、メタノール／H2O/THF (8mL)、ナトリウム（sodiumol）(100mg、2.50mmol、3.00当量)を入れた。得られた溶液を12時間25℃で攪拌した。得られた溶液を水（30mL）で希釈した。溶液のpH値を、塩化水素（2mol/L）で8に調整した。クエン酸一水和物を使用してpHを3に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（30mLx3）で抽出し、有機層を1つにまとめ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより無色油状物として300mg（95%）の5-[4-[(tert-ブトキシ)カルボニル]ピペラジン-1-イル]-3-メトキシベンゼン-1,2-ジカルボン酸を得た。
【０８０６】
LC-MS (ES+): m/z 306.95 [MH+], tR = 0.853分（2.0分のラン）。
5. 4-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-7-メトキシ-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成 
100mLの丸底フラスコに、4-(7-メトキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(260 mg、0.72mmol、1.00当量)、3-アミノピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩(153.6mg、0.93mmol、1.30当量)、ピリジン(10mL)を入れた。得られた溶液を4時間、油槽中、120℃で攪拌した。得られた溶液を水（30mL）で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル（30mLx3）で抽出し、有機層を1つにまとめ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。ジクロロメタン／メタノール（100：1）とともに残留物をシリカゲルカラムに充填させた。これにより、黄色固形物として280mg（83%）の4-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-7-メトキシ-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得た。
【０８０７】
LC-MS (ES+): m/z 417.05 [MH+], tR = 0.852分（2.0分のラン）。
6. 2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-メトキシ-6-(ピペラジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオンの合成 
50mLの丸底フラスコに、4-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-7-メトキシ-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(270mg、0.57mmol、1当量)、ジクロロメタン(6mL、0.07mmol、0.124当量）、TFA（2mL、0.02mmol、0.031当量）を入れた。得られた溶液を、25℃で2時間攪拌した。得られた混合物を濃縮して、2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-メトキシ-6-(ピペラジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオンを褐色油状物として得た。
【０８０８】
LC-MS (ES+): m/z 373.05 [MH+], tR = 0.155分（2.0分のラン）。
7. 6-[4-([4-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-7-メトキシ-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]ピペラジン-1-イル]メチル)ピぺリジン-1-イル]-N-[(1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル]ピリダジン-3-カルボキサミドの合成
100mL丸底フラスコに、2,2,2-トリフルオロアセトアルデヒド、2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-メトキシ-6-(ピペラジン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン(130mg、0.28mmol、1.078当量）、ジクロロメタン（10mL、0.12mmol）、6-(4-ホルミルピぺリジン-1-イル)-N-[(1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル]ピリダジン-3-カルボキサミド（120mg、0.26mmol、1当量）、NaBH(OAc)3（163.4mg、0.77mmol、3.006当量）を入れた。得られた溶液を、25℃で2時間攪拌した。得られた溶液をジクロロメタン（30mL）で希釈した。得られた混合液をH2O (30mL x 3)で洗浄した。混
合物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた混合液を真空下で濃縮した。ジクロロメタン／酢酸エチル（3：1）とともに残留物をシリカゲルカラムに充填させた。粗生成物を以下の条件でPrep-HPLCにより精製した：カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、5um、19*150mm；移動相、水（10mmol/L NH4HCO3）およびアセトニトリル（8分で43％ B相から、最大65％）；検出器、UV。これにより黄色固形物として70mg（33.11%）の6-[4-([4-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-7-メトキシ-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]ピペラジン-1-イル]メチル)ピぺリジン-1-イル]-N-[(1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル]ピリダジン-3-カルボキサミドを得た。
【０８０９】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H), 8.57 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.87-7.79
(m,  2H), 7.39-7.32 (m,  2H), 7.15-7.12 (m, 1H),  6.96  (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.04-4.98 (m, 1H), 4.50-4.47 (m, 3H), 4.93-3.85 (m, 4H),  3.35-3.33 (m, 5H), 3.07 - 2.81 (m, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.27 -22.1 (m, 2H),  2.09 -2.01 (m, 2H), 2.00 - 1.49 (m, 11H), 1.23 - 1.11(m,  3H); LC-MS (ES+): m/z 824.25/826.25 [MH+], tR= 182分（3.0分のラン）。
【０８１０】
化学式：C42H46ClN9O7[823.32/825.32]。
HNMRデータからの総H数:46。
【０８１１】
化合物618の合成手順：
1. N-(2,2-ジメトキシエチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール-5-アミンの合成
250mLの丸底フラスコに、5-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール(4.4g、1当量）、MeOH
(50mL)、2,2-ジメトキシエタン-1-アミン(4.6g）を入れた。得られた溶液を12時間、油槽中、60℃で攪拌した。得られた混合液を真空下で濃縮した。これにより褐色油状物として5.7gのN-(2,2-ジメトキシエチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール-5-アミンを得た。
【０８１２】
LC-MS (ES+): m/z 173.00[MH+], tR = 0.17分(1.9分のラン）。
2. 5H,6H,7H-ピロロ[1,2-a]イミダゾールの合成
250mLの丸底フラスコに、N-(2,2-ジメトキシエチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール-5-アミン（5.72g、33.21mmol、1当量）、ギ酸（100mL）を入れた。得られた溶液を16時間、油槽中、100℃で攪拌した。得られた混合液を真空下で濃縮した。これにより、褐色固形物として3.1g（86.31%）の5H,6H,7H-ピロロ[1,2-a]イミダゾールを得た。
【０８１３】
LC-MS (ES+): m/z 108.95[MH+], tR = 0.15分（1.9分のラン）。
3. [5H,6H,7H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール-3-イル]ボロン酸の合成 
不活性窒素雰囲気でパージされ、維持された100mLの丸底フラスコに、5H,6H,7H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール（1.0g、9.25mmol、1当量）を入れた。次いでこれにTHF（20mL、246.86mmol、26.696当量）を加えた。得られた溶液を-78℃に変化させた。これに、n-BuLi（10mL、106.16mmol、11.480当量）を加えた。得られた溶液を、78℃で10分間攪拌した。この混合液にB(Oi-Pr)3（5.0g、26.59 mmol、2.875当量）を加えた。得られた溶液を室温で6時間攪拌した。PHを2M HCLで2に調整した。得られた混合液を真空下で濃縮した。これにより褐色固形物として2.1g（粗生成物）の[5H,6H,7H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール-3-イル]ボロン酸を得た。
【０８１４】
LC-MS (ES+): m/z 512.4 [MH+], tR = 1.27分（1.9分のラン）。
4. 4-[[1-(4-ニトロフェニル)ピペリジン-4-イル]メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
250mLの丸底フラスコに、1-フルオロ-4-ニトロベンゼン（3g、21.26mmol、1.00当量）のDMSO（80mL）溶液を入れた 次いでこれに2分間でいくつかのバッチのDIEA（2.7g、20.8
9mmol、1.00当量）を加えた。これに、4-(ピペリジン-4-イルメチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(6g、21.17mmol、1.00当量）を加えた。得られた溶液を6時間、油槽中、100℃で攪拌した。次いで、反応を水（100mL）の添加により停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（100mLx2）で抽出し、有機層を1つにまとめた。得られた混合物をブライン（30mLx2）で洗浄した。得られた溶液を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（1：1）とともにシリカゲルカラムに充填させた。これにより明黄色固形物として8.0g（93%）の4-[[1-(4-ニトロフェニル)ピペリジン-4-イル]メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得た。
【０８１５】
LC-MS (ES+): m/z 405.10 [MH+], tR =0.65分(1.9分のラン）。
5. 4-[[1-(4-アミノフェニル)ピペリジン-4-イル]メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
250mLの丸底フラスコに、4-[[1-(4-ニトロフェニル)ピペリジン-4-イル]メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル（4.8g、11.87mmol、1.00当量）のメタノール（60mL）溶液を窒素雰囲気下で入れた。次いでこれにPd/C (0.96g、0.20当量）を加えた。次いで、フラスコを真空化し、水素でフラッシュした。反応混合物を、室温で3時間、水素バルーンを使用して水素雰囲気下で水素化し、次いでセライトパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮した。これにより明黄色固形物として2.7g（61%）の4-[[1-(4-アミノフェニル)ピペリジン-4-イル]メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得た。
【０８１６】
LC-MS (ES+): m/z 375.10 [MH+], tR =0.73分(2.0分のラン）。
6. 4-[[1-(4-ブロモフェニル)ピペリジン-4-イル]メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
不活性窒素雰囲気でパージされ、維持された250mLの丸底フラスコに、4-[[1-(4-アミノフェニル)ピペリジン-4-イル]メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル（2.0g）、アセトニトリル（100mg）を入れた。次いでこれに亜硝酸tert-ブチル（770mg）を加えた。これを30分間撹拌した。これにジブロモ銅（1.4g）を加えた。得られた溶液を3時間、水／氷槽中、0℃で攪拌した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（0：100〜1：2）とともにシリカゲルカラムに充填させた。これにより白色固形物として320mgの4-[[1-(4-ブロモフェニル)ピペリジン-4-イル]メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得た。
【０８１７】
LC-MS (ES+): m/z 438.15 [MH+], tR = 0.69分（1.9分のラン）。
7. 4-([1-[4-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル]ピペリジン-4-イル]メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
不活性窒素雰囲気でパージされ、維持された25mLの密閉管に、4-[[1-(4-ブロモフェニル)ピペリジン-4-イル]メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル（230mg）、[5H,6H,7H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール-3-イル]ボロン酸(1.0g)、ジオキサン/H2O(8mL/2mL)、Na2CO3 (170mg)、Pd(dppf)Cl2(50mg）を入れた。得られた溶液を3時間、油槽中、90℃で攪拌した。ジクロロメタン／メタノール（10：1）とともに残留物をシリカゲルカラムに充填させた。これにより褐色油状物として、150mgの4-([1-[4-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル]ピペリジン-4-イル]メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得た。
【０８１８】
LC-MS (ES+): m/z 466.30 [MH+], tR = 0.61分（1.9分のラン）。
8. 1-[[1-(4-[5H,6H,7H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール-3-イル]フェニル)ピペリジン-4-イル]メチル]ピペラジンの合成 
100mLの丸底フラスコに、4-[[1-(4-[5H,6H,7H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール-3-イル]フェニル)ピペリジン-4-イル]メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル（100mg、0.21mmol、1当量）、トリフルオロアセチル（4mL）、ジクロロメタン（20mL）を入れた。得られた溶液を室温で4時間攪拌した。得られた混合液を減圧下で濃縮した。これにより褐色
油状物として80mg（90.91%）の1-[[1-(4-[5H,6H,7H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール-3-イル]フェニル)ピペリジン-4-イル]メチル]ピペラジンを得た。
【０８１９】
LC-MS (ES+): m/z 366.00 [MH+], tR = 0.63分（2.0分のラン）。
9. 2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(4-[[1-(4-[5H,6H,7H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール-3-イル]フェニル)ピペリジン-4-イル]メチル]ピペラジン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオンの合成
不活性窒素雰囲気でパージされ、維持された25mLの密閉管に、1-[[1-(4-[5H,6H,7H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール-3-イル]フェニル)ピペリジン-4-イル］メチル]ピペラジン(100mg、0.27mmol、1当量）、DMSO(5mL)、DIEA (1.5m)、2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン(80mg、0.29mmol、1.059当量）を入れた。得られた溶液を3時間、油槽中、130℃で攪拌した。得られた溶液を酢酸エチル（30mLx3）で抽出した。得られた混合物をブライン（30mLx1）で洗浄した。得られた混合液を減圧下で濃縮した。粗生成物を以下の条件でPrep-HPLCにより精製した：カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、5um、19*150mm、移動相、水（10mmol/L NH4ＨＣＯ3）およびアセトニトリル（38％ B相から、8分で最大55％）；検出器、UV。これにより黄色固形物として30.6mg（17.99%）の2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(4-[[1-(4-[5H,6H,7H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール-3-イル]フェニル)ピペリジン-4-イル]メチル]ピペラジン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオンを得た。
【０８２０】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 4H), 7.04 - 6.89 (m, 3H), 5.06 (dd, J = 12.7, 5.4 Hz, 1H), 4.09 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.70 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 3.43-3.41 (m, 5H), 2.90 - 2.49 (m, 12H),
2.20-2.10 (m, 2H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.80-1.73 (m, 3H), 1.21-1.17 (m, 2H); LC-MS (ES+): m/z 622.35 [M+ H+], tR = 0.68分、（2.90分のラン）。
【０８２１】
化学式：C35H39N7O4[621.31]。
HNMRデータからの総H数:39。
【０８２２】
化合物77の合成手順：
工程1：[6-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)ニコチン酸]
【０８２３】
【化２３４】
2019530715.tif 000252
【０８２４】
4-(5-((ベンジルオキシ)カルボニル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2.0g、5.03mmol)とパラジウム炭素（10%、200mg）のエタノール（20ml）混合液を一晩、水素雰囲気下（水素バルーン）、30℃で攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。パラジウム炭素を濾過で除去し、エタノール（20mlx2）で洗浄した。ろ過液を1つにまとめ、減圧下で濃縮して、無色油状物として6-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)ニコチン酸（1.6g、粗生成物）を得て、これを精製することなく次の工程で使用した。
【０８２５】
工程2：［4-(5-(((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]カルバモイル]ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル］
【０８２６】
【化２３５】
2019530715.tif 000253
【０８２７】
6-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)ニコチン酸(300mg、0.97mmol)、4-((1r,3r)-3-アミノ-2,2,4,4-テトラメチルシクロブトキシ-2-クロロベンゾニトリル塩酸塩(306mg、0.97mmol)、およびN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(309mg、2.4mmol)の無水N,N-ジメチルホルムアミド(8ml)攪拌溶液に、HATU(2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(684mg、1.8mm
ol）を0℃で加え、得られた混合液を室温まで加温させ、20分間攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。混合液を酢酸エチル（50ml）と水（80ml）の間で分配させた。有機層を集め、ブライン（10ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させて、粗残留物を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、10％メタノールで溶出）により精製し、白色固形物として4-(5-(((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]カルバモイル]ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル（400mg、収率72％）を得た。
【０８２８】
工程3：[N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(ピペラジン-1-イル)ニコチンアミド]
【０８２９】
【化２３６】
2019530715.tif 000254
【０８３０】
塩化水素中、4-(5-(((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル（80mg、0.14mmol）のジオキサン（4M、2ml）混合液を室温で2時間攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。揮発性物質を減圧下で蒸発させた。残留物をジクロロメタン（20ml）中に吸収させ、重炭酸ナトリウム水溶液（1N、5ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗残留物を得て、これをPre-TLC（ジクロロメタン中、10％メタノールで溶出）により精製して、白色固形物としてN-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(ピペラジン-1-イル)ニコチンアミド（32mg、収率50％）を得た。
【０８３１】
LC_MS: (ES+): m/z 468.6 [M+H]+. tR = 2.285分。
1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ1.07-1.38 (m, 12H), 3.12-3.40 (m, 4H), 3.51-3.86 (m,
1H), 3.94 (br, 3H), 4.17-4.30 (m, 2H), 6.99-7.15 (m, 2H), 7.74(s, 1H), 8.05(s, 1H), 8.48-8.68 (m, 2H)。
【０８３２】
化学式：C25H30ClN5O2；分子量：467.99。
HNMRデータからの総H数:28。
【０８３３】
工程4：［2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン]
【０８３４】
【化２３７】
2019530715.tif 000255
【０８３５】
2-(ピペラジン-1-イル)エタノール(235.6mg、1.8mmol)、2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-フルオロイソインドリン-1,3-ジオン(500mg、1.8mmol)、およびN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(468mg、3.6mmol）の1-メチルピロリジン-2-オン（5ml）混合溶液を90℃で12時間攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。反応混合液を酢酸エチル（30ml）と水（50ml）の間で分配させた。有機層を集め、ブライン（20ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗残留物を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、2〜3％メタノールで溶出）により精製して、黄色油状物として2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン（370mg、62％）を得た。
【０８３６】
工程2：[4-メチルベンゼンスルホン酸2-(4-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)エチル]
【０８３７】
【化２３８】
2019530715.tif 000256
【０８３８】
2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(370mg、0.96mmol)、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン（12mg
、0.1mmol）、およびトリエチルアミン(291mg、2.87mmol）のジクロロメタン（10ml）溶液に、4-トルエンスルホニルクロリド（201mg、1.05mmol）を0℃で加えた。反応混合液を室温まで加温させ、一晩室温で攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。反応混合液をジクロロメタン（10ml）で希釈し、水（10ml×2）で洗浄し、次いでブライン（10ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、4-メチルベンゼンスルホン酸2-(4-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)エチル（200mg、38％）を黄色固形物として得て、これをさらなる精製を行うことなく次の工程で使用した。
【０８３９】
LC_MS: (ES+): m/z 541.20 [M+H]+. tR = 1.965分。
工程3：[N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-(2-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)ニコチンアミド]
【０８４０】
【化２３９】
2019530715.tif 000257
【０８４１】
4-メチルベンゼンスルホン酸2-(4-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)エチル（139mg、0.25mmol）、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(55.3mg、0.43mmol)、およびN-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(ピペラジン-1-イル)ニコチンアミド(100mg、0.21mmol）の無水N,N-ジメチルホルムアミド（2ml）混合液を16時間、50℃で攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。混合液を酢酸エチル（20ml）と水（20ml）の間で分配させた。有機層を集め、ブライン（10ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させて粗残留物を得て、これをpre-TLC（ジクロロメタン中、10％メタノールで溶出）により精製して、黄色固形物としてN-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-(2-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)ニコチンアミド（40mg、18％）を得た。
【０８４２】
1H NMR (400 MHz, δ6-DMSO): δ 1.12 (s, 6H), 1.22 (s, 6H), 1.99-2.05 (m, 1H), 2.54-2.73 (m, 12H), 2.84-2.92 (m, 1H), 3.41-3.70 (m, 10H), 4.06 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.30 (s, 1H), 5.05-5.10 (m, 1H), 6.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.99-7.02 (m, 1H), 7.21 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.37 (br, 1H), 7.63 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.96-7.99 (m, 1H), 8.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 11.08 (s, 1H)。
【０８４３】
化学式：C44H50ClN9O6；分子量：836.38。
HNMRデータからの総H数:50。
【０８４４】
LC_MS: (ES+): m/z 836.40 [M+H]+. tR = 2.408分。
化合物383の合成手順：
4-[(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)カルボニル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成 
100.0mLの丸底フラスコに、4-ブロモ-2-フルオロ安息香酸（5.0g、22.83mmol、1.00当量）、N,N-ジメチルホルムアミド（20.0mL）、HATU（10.5g、27.61mmol、1.20当量）、DIEA（11.9g、92.08mmol、4.00当量）、ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル（4.3g、23.09mmol、1.00当量）を入れた。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。次いで、反応を、20.0mLの水の添加により停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（40.0 mL）で抽出し、有機層を1つにまとめた。得られた混合液を塩化ナトリウム（40.0mL）で洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（1/4）とともにシリカゲルカラムに充填させた。収集した画分をまとめ、真空下で濃縮した。これ
により黄色固形物として8.82g（100％）の4-[(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)カルボニル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得た。
【０８４５】
2. 2-[[4-([4-[(tert-ブトキシ)カルボニル]ピペラジン-1-イル]カルボニル)-3-フルオロフェニル]アミノ]-2-メチルプロパン酸の合成 
100.0mLの丸底フラスコに、4-[(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)カルボニル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル（4.0g、10.33mmol、1.00当量）、N,N-ジメチルホルムアミド（10.0mL）、炭酸カリウム(3.58g、25.90mmol、2.50当量）、CuI(393.8mg、2.07mmol、0.20当量）、2-アセチルシクロヘキサン-1-オン(261.0mg、1.86mmol、0.20当量）、2-アミノ-2-メチルプロパン酸(1.6g、15.52mmol、1.50当量）を入れた。得られた溶液を一晩、油槽中、105.0℃で攪拌した。次いで、反応を、20.0mLの水の添加により停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（40.0 mL）で抽出し、有機層を1つにまとめた。溶液のpH値を、塩化水素（1.0mol/L）で8に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（40.0mL）で抽出し、有機層を1つにまとめ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより黄色固形物として3.9g（92%）の2-[[4-([4-[(tert-ブトキシ)カルボニル]ピペラジン-1-イル]カルボニル)-3-フルオロフェニル]アミノ]-2-メチルプロパン酸を得た。
【０８４６】
LC-MS (ES+): m/z 410.2 [MH+], tR = 1.049分、(2.0分のラン）。
化学式：C20H28FN3O5 [409.20]。
【０８４７】
3. 4-([2-フルオロ-4-[(1-メトキシ-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ]フェニル]カルボニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
250.0mLの丸底フラスコに、2-[[4-([4-[(tert-ブトキシ)カルボニル]ピペラジン-1-イル]カルボニル)-3-フルオロフェニル]アミノ]-2-メチルプロパン酸(2.7g、6.59mmol、1.00当量）、N,N-ジメチルホルムアミド(20.0mL)、炭酸カリウム(2.7g、19.54mmol、3.00当量）、CH3I(2.8g、19.73mmol、3.00当量）を入れた。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。次いで、反応を、20.0mLの水の添加により停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（40.0 mL）で抽出し、有機層を1つにまとめた。得られた混合液を塩化ナトリウム（40.0mL）で洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（1/1）とともにシリカゲルカラムに充填させた。収集した画分をまとめ、真空下で濃縮した。これにより黄色固形物として2.2g（79%）の4-([2-フルオロ-4-[(1-メトキシ-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ]フェニル]カルボニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得た。
【０８４８】
LC-MS (ES+): m/z 424.05 [MH+], tR = 0.920分、(1.90分のラン）。
化学式：C21H30FN3O5 [423.22]。
【０８４９】
4. 4-[(4-[3-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル]-2-フルオロフェニル)カルボニル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
100.0mLの丸底フラスコに、4-([2-フルオロ-4-[(1-メトキシ-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ]フェニル]カルボニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル（500.0mg、1.18mmol、1.00当量）、N,N-ジメチルホルムアミド（5.0mL）、4-イソチオシアネート-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(404.3mg、1.77mmol、1.50当量）、t-BuOK (198.24mg、1.77mmol、1.50当量）を入れた。得られた溶液を一晩、油槽中、100.0℃で攪拌した。次いで、反応を、20.0mLの水の添加により停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（40.0 mL）で抽出し、有機層を1つにまとめた。得られた混合液を塩化ナトリウム（40.0mL）で洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（1/1）とともにシリカゲルカラムに充填させた。収集した画分をまとめ、真空下で濃縮した。これにより黄色固形物として500.0mg（68％）の4-[(4-[3-[4-シアノ-
3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル]-2-フルオロフェニル)カルボニル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得た。
【０８５０】
5. 4-(3-[3-フルオロ-4-[(ピペラジン-1-イル)カルボニル]フェニル]-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル塩酸塩の合成
50.0mLの丸底フラスコに、4-[(4-[3-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル]-2-フルオロフェニル)カルボニル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(120.0mg、0.19mmol、1.00当量）、メタノール(3.0mL)、塩化水素(0mg)を入れた。得られた溶液を室温で2時間攪拌した。粗生成物（mL）は、以下の条件でPrep-HPLCにより精製された(2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10))：カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、5um、19*150mm；移動相、水（0.1％FA）およびアセトニトリル（8分でアセトニトリル25.0％から最大62.0％）。これにより黄色固形物として89.9mg（83％）の4-(3-[3-フルオロ-4-[(ピペラジン-1-イル)カルボニル]フェニル]-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル塩酸塩を得た。
【０８５１】
H-NMR (300 MHz, CD3OD ) δ 8.17-8.15 (d, J=5.4 Hz, 2H), 8.01-7.98 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.64-7.58 (m, 1H), 7.41-7.37 (m, 2H), 5.49 (s, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.46 (s,2H), 3.01-2.92 (d, J=28.5 Hz, 4H), 1.60 (s, 6H), 1.38 (s, 1H)。
【０８５２】
LC-MS（ES+）: m/z 520.05 [MH+]、tＲ = 1.315分、（3.0分のラン）。
化学式：C24H21F4N5O2S[519.14]。
【０８５３】
HNMRデータからの総H数:22。
6. 4-[3-(4-[[4-(4-[[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]オキシ]ブチル)ピペラジン-1-イル]カルボニル]-3-フルオロフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル]-2-(トリフルオロメチル）ベンゾニトリルの合成
50.0mL丸底フラスコに、4-(3-[3-フルオロ-4-[(ピペラジン-1-イル)カルボニル]フェニル]-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル塩酸塩(150.0mg、0.27mmol、1.00当量）、CH3CN (5.0mL)、炭酸カリウム(149.1mg、1.08mmol、4.00当量）、NaI(40.5mg、1.00当量）、5-(4-ブロモブトキシ)-2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン(220.0mg、0.54mmol、2.00当量）を入れた。得られた溶液を一晩、油槽中、70.0℃で攪拌した。粗生成物（mL）を、以下の条件でPrep-HPLCにより精製した（2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)）：カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、5μm、19*150mm；移動相、水（0.1％FA）およびアセトニトリル（25.0%のアセトニトリルから8分で最大62.0％）；検出器、UV 254nm。mLの生成物が取得された。これにより白色固形物として27.2mg（12％）の4-[3-(4-[[4-(4-[[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]オキシ]ブチル)ピペラジン-1-イル]カルボニル]-3-フルオロフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル]-2-(トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを得た。
【０８５４】
H-NMR (300 MHz, CDCl3 )  δ8.04-7.95 (m, 3H), 7.84-7.77 (m, 2H), 7.60-7.55 (m,
1H), 7.34-7.33 (d,  J=1.8 Hz, 1H), 7.21-7.09 (m, 3H), 4.98-4.93 (m, 1H), 4.14-4.10 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.49 (s, 2H), 2.94-2.72 (m, 3H), 2.67-2.56 (m, 5H), 2.25-2.13 (m, 2H), 1.92-1.88 (m, 2H), 1.76 (s, 2H), 1.68 (s, 6H)。
【０８５５】
LC-MS（ES+）: m/z 848.20 [MH+]、tＲ = 3.304分、（5.0分のラン）。
化学式：C41H37F4N7O7S[847.24]。
【０８５６】
HNMRデータからの総H数:37。
化合物450の合成スキーム：
【０８５７】
【化２４０】
2019530715.tif 000258
【０８５８】
実験：
工程1：[2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-イル炭酸クロロメチル]
【０８５９】
【化２４１】
2019530715.tif 000259
【０８６０】
クロロメチルカルボノクロリデート（2.6g、20mmol）のジクロロメタン（40mL）の攪拌溶液に、2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-オール（4.16g、20mmol）とトリエチルアミン（2g、20 mmol）のジクロロメタン（5mL）混合溶液を0℃で滴下して加えた。得られた反応混合液を0℃で0.5時間攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。反応混合液をtert-ブチルメチルエーテル（100ml）と水（60ml）の間で分配させた。有機層を集め、ブライン（50ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させて、粗残留物を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、30％酢酸エチルで溶出）により精製し、無色油状物として2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-イル炭酸クロロメチル（2.2g、収率35.2％）を得た。
【０８６１】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.38 (s, 3H), 3.54-3.56 (m, 2H), 3.64-3.66 (m, 10H), 3.74-3.76 (m, 2H), 4.36-4.38 (m, 2H), 5.74 (s, 2H)。
【０８６２】
化学式：C11H21ClO7；分子量：300.73; 
HNMRデータからの総H数:21。
【０８６３】
工程2：[2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-イル炭酸(3-(5-(4-((1-(4-(((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)-2,6-ジオキソピぺリジン-1-イル)メチル］
【０８６４】
【化２４２】
2019530715.tif 000260
【０８６５】
N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ベンズアミド(320mg、0.39mmol)、炭酸セシウム(190mg、0.58mmol)、および2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-イル炭酸クロロメチル(140mg、0.47mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド（6mL）混合溶液を室温で2時間攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。混合液を酢酸エチル（50ml）と水（40ml）の間で分配させた。有機層を集め、ブライン（30ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させて粗残留物を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、2.5％メタノールで溶出）により精製して、黄色固形物として2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-イル炭酸(3-(5-(4-((1-(4-(((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)-2,6-ジオキソピぺリジン-1-イル)メチル（160mg、収率38％）を得た。
【０８６６】
LC_MS: (ES+): m/z 1084.7 [M+H]+. tR = 2.550分。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.13 (s, 6H), 1.18-1.27 (m, 2H), 1.22 (s, 6H), 1.77-1.83 (m, 3H), 2.04-2.12 (m, 1H), 2.21-2.22 (m, 2H), 2.31-2.45 (m, 1H), 2.58-
2.67 (m, 3H), 2.73-2.85 (m, 3H), 3.01-3.12 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.31-3.33 (m, 2H), 3.40-3.52 (m, 15H), 3.59-3.62 (m, 2H), 3.86 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 4.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.19-4.21 (m, 2H), 4.32 (s, 1H), 5.25-5.29 (m, 1H), 5.67-5.69 (m, 2H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.00 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.50 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H)。
【０８６７】
化学式：C56H70ClN7O13；分子量：1084.65；
HNMRデータからの総H数:70。
【０８６８】
化合物448の合成スキーム：
【０８６９】
【化２４３】
2019530715.tif 000261
【０８７０】
実験：
工程1：[(2-アミノエチル)カルバミン酸ベンジル]
【０８７１】
【化２４４】
2019530715.tif 000262
【０８７２】
エタン-1,2-ジアミン（10g、166mmol）の無水ジクロロメタン（50mL）の攪拌溶液に、クロロギ酸ベンジル（2.83g、16.6mmol）のジクロロメタン（10ml）溶液を30分かけて0℃で滴下して加えた。反応混合液を0℃で3時間攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。混合溶液を希塩酸（1N）を用いてpH4〜5まで酸性化させ、酢酸エチル（100ml）を用いて抽出した。水層を集め、飽和水酸化ナトリウム溶液を用いてpH9〜10まで酸性化させ、酢酸エチル（50mlx2）を用いて抽出した。有機層を1つにまとめ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して無色油状物として（2-アミノエチル）カルバミン酸ベンジル（1.31g、収率40％）を得て、これをさらなる精製を行うことなく次の工程で使用した。
【０８７３】
LC_MS: (ES+): m/z 195.2 [M+H]+. tR = 1.198分。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.787 (t, J =6.0 Hz, 2H), 3.14-3.28 (m, 2H), 5.07 (s,
2H), 7.27-7.35 (m, 5H)。
【０８７４】
化学式：C10H14N2O2；分子量：194.23；
HNMRデータからの総H数:11。
【０８７５】
工程2：
【０８７６】
【化２４５】
2019530715.tif 000263
【０８７７】
(2-アミノエチル)カルバミン酸ベンジル(400mg、2.06mmol)、(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタン酸(447mg、2.06mmol)、およびN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(797mg、6.18mmol)の無水N,N-ジメチルホルムアミド(4ml)の攪拌溶液に、HATU (2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩) (1.56g、4.12mmol）を室温で加え、20分間攪拌した。TLCは反応が完了したことを示した。混合液を酢酸エチル（40ml）と水（20ml）の間で分配させた。有機層を集め、ブライン（30ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させて粗残留物を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、5％メタノールで溶出）により精製し、白色固形物として化合物448-2（670mg、収率83％）を得た。
【０８７８】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.88 (d, J =6.8 Hz, 3H), 0.93 (d, J =6.8 Hz, 3H), 1.43 (s, 9H), 2.07-2.15 (m, 1H), 3.33-3.38 (m, 4H), 3.85 (t, J =1.2 Hz, 3H), 5.08 (
s, 2H), 7.30-7.35 (m, 5H)。
【０８７９】
化学式：C20H31N3O5；分子量：393.48；
HNMRデータからの総H数:28。
【０８８０】
工程3：[(1-((2-アミノエチル)アミノ)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル)カルバミン酸（S）-tert-ブチル]
【０８８１】
【化２４６】
2019530715.tif 000264
【０８８２】
パラジウム炭素（10%、200 mg）を、化合物448-2（670mg、1.70mmol）のメタノール（20ml）の攪拌溶液に加えた。反応混合液を水素雰囲気下（水素バルーン）、室温で一晩攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。パラジウム炭素を濾過で除去し、メタノール（5mlx2）で洗浄した。ろ過液を1つにまとめ、減圧下で濃縮して、無色油状物として(1-((2-アミノエチル)アミノ)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル)カルバミン酸（S）-tert-ブチル（470mg、粗生成物）を得て、これを精製することなく次の工程で使用した。
【０８８３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.92 (d, J =6.8 Hz, 3H), 0.96 (d, J =6.8 Hz, 3H), 1.44 (s, 9H), 2.08-2.20 (m, 1H), 2.84 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.27-3.38 (m, 2H), 3.85-3.89 (m, 1H)。
【０８８４】
化学式：C12H25N3O3；分子量：259.35；
HNMRデータからの総H数:21。
【０８８５】
工程4：(2-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタンアミド)エチル)カルバミン酸(3-(5-(4-((1-(4-(((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)-2,6-ジオキソピぺリジン-1-イル)メチル。
【０８８６】
【化２４７】
2019530715.tif 000265
【０８８７】
N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル）ピぺリジン-1-イル）ベンズアミド(300mg、0.36mmol)、および炭酸セシウム(179mg、0.55mmol)のジクロロメタン(8ml)およびアセトニトリル(1ml)の攪拌溶液に、（4-ニトロフェニル)炭酸クロロメチル（102mg、0.44mmol）を窒素雰囲気下で加えた。反応混合液を、窒素雰囲気下、室温で3時間攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。反応混合液に、(1-((2-アミノエチル)アミノ)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル)カルバミン酸（S）-tert-ブチル（93mg、0.36mmol）を加え、得られた混合液を窒素雰囲気下で2時間攪拌し続けた。TLCは、反応が完了したことを示した。混合液を酢酸エチル（30ml）と水（20ml）の間で分配させた。有機層を集め、ブライン（30ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させて粗残留物を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、2.5％メタノールで溶出）により精製し、黄色固形物として所望の生成物（240mg、収率59％）を得た。
【０８８８】
LC_MS: (ES+): m/z 1135.7 [M+H]+. tR = 2.578分。
工程5：［(2-((S)-2-アミノ-3-メチルブタンアミド)エチル)カルバミン酸(3-(5-(4-((1-(4-(((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)-2,6-ジオキソピぺリジン-1-イル)メチル］
【０８８９】
【化２４８】
2019530715.tif 000266
【０８９０】
(2-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタンアミド)エチル)カルバミン酸(3-(5-(4-((1-(4-(((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)-2,6-ジオキソピぺリジン-1-イル)メチル（230mg、0.20mmol）の4M 塩化水素のジオキサン（2ml）溶液中、ジクロロメタン（6ml）溶液を、室温で2時間攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。混合溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液を用いてpH9〜10まで酸性化し、ジクロロメタン（15mlx2）で抽出した。有機層を1つにまとめ、ブライン（30ml）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させて粗残留物を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、2.5％メタノールで溶出）により精製して、黄色固形物として(2-((S)-2-アミノ-3-メチルブタンアミド)エチル)カルバミン酸(3-(5-(4-((1-(4-(((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)-2,6-ジオキソピぺリジン-1-イル)メチル（140mg、収率67％）を得た。
【０８９１】
LC_MS: (ES+): m/z 1035.6 [M+H]+. tR = 2.215分。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.76 (d, J =6.8 Hz, 3H), 0.84 (d, J=6.8 Hz, 3H),
1.12 (s, 6H), 1.18 (s, 2H), 1.22 (s, 6H), 1.80-1.87 (m, 4H), 2.07-2.09 (m, 2H),
2.21 (d, J=6.0Hz, 2H), 2.50 (s, 4H), 2.58-2.62 (m, 2H), 2.76-2.85(m, 3H), 2.90 (d, J =5.2 Hz, 1H), 3.00-3.06 (m, 3H), 3.11 (t, J =6.0 Hz, 2H), 3.45 (s, 4H), 3.86 (d, J =12.0 Hz, 2H), 4.05 (d, J =9.2 Hz, 1H), 4.32 (s, 1H), 5.20-5.24 (m, 1H), 5.55-5.61 (m, 2H), 6.95 (d, J =9.2 Hz, 2H), 6.99-7.02 (m, 1H), 7.20 (d, J =2.4
Hz, 1H), 7.27 (d, J =8.8 Hz, 1H), 7.32-7.35 (m, 2H), 7.48 (d, J =9.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J =8.8 Hz, 2H), 7.90 (d, J =8.8 Hz, 2H)。
【０８９２】
化学式：C54H67ClN10O9；分子量：1035.62；
HNMRデータからの総H数:67。  
【０８９３】
ABM部分の合成 
ABM-1：2-クロロ-4-(3-(4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)ベンゾニトリル
【０８９４】
【化２４９】
2019530715.tif 000267
【０８９５】
工程1：2-クロロ-4-イソチオシアナトベンゾニトリルの合成（B）。
4-アミノ-2-クロロベンゾニトリル（A、1g、6.55mmol)のジクロロメタン（9mL）の攪拌溶液に、重炭酸ナトリウム(2.21g、26.31mmol）および水（9mL）を加えた。得られた混合液を0℃に冷却し、これにチオホスゲン（817mg、7.11mmol）を0℃、30分間で滴下して加えた。次いで得られた混合液を室温まで加温し、室温で1時間攪拌した。反応混合液をジクロロメタン（200mL）で希釈し、ブライン（50mLx2）で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮し、粗残留物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／石油エーテル（v:v = 1:30））により精製して、所望の生成物を得た（収率：71%）1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.28 (m, 1H); 
工程2：2-クロロ-4-[3-(4-ヒドロキシフェニル)-5-イミノ-4, 4-ジメチル-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル]ベンゾニトリル（D）の合成。
【０８９６】
2-クロロ-4-イソチオシアナトベンゾニトリルのトルエン（5mL）の攪拌溶液（B、399mg、2.05mmol）に、2-[(4-ヒドロキシフェニル)アミノ]-2-メチルプロパンニトリル（C、30
0mg、1.70mmol）および4-ジメチルアミノピリジン（312mg、2.55mmol）を加えた。次いで得られた溶液を油槽中で100℃に加熱し、同温度で16時間攪拌した。LC-MSは、所望生成物の形成を示した。反応混合液を真空下で濃縮して粗残留物を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／石油エーテル（v: v=1:1））により精製し、所望の生成物（収率：48%）を褐色固形物として得た。LC-MS (ES+): m/z370.95 [MH+], tR=0.74分(2.0分のラン）；
工程3：2‐クロロ‐4‐[3‐(4‐ヒドロキシフェニル)‐4,4‐ジメチル‐5‐オキソ‐ 2‐スルファニリデンイミダゾリジン‐1‐イル]ベンゾニトリル(ABM-1)の合成。
【０８９７】
2-クロロ-4-[3-(4-ヒドロキシフェニル)-5-イミノ-4、4-ジメチル-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル]ベンゾニトリル(D、300mg、0.81mmol)のメタノール(6mL)の攪拌溶液に、塩化水素水溶液(2N、3.0mL）を加えた。次いで得られた溶液を油槽中で100℃に加熱し、同温度で2時間攪拌した。反応混合液を水（30mL）で希釈し、酢酸エチル（60mLx3）で抽出し、水（50mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して、黄色固形物として表題生成物（収率：93％）を得て、これをさらなる精製を行わずに次の工程に使用した。LC-MS (ES+): m/z 372.00 [MH+], tR =0.97分（2.0分のラン）。
【０８９８】
別途記載がない限り、以下の中間体およびそれらのアナログ（例えば限定されないが、ハロゲンなどの置換を伴うアナログ）は、ABM-1の合成に関する上記の手順に類似した手順に従い対応する開始材料および試薬を利用することにより合成された。
【０８９９】
ABM-2：2-フルオロ-4-(3-(4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)ベンゾニトリル：
【０９００】
【化２５０】
2019530715.tif 000268
【０９０１】
ABM-3：4-(3-(4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル：
【０９０２】
【化２５１】
2019530715.tif 000269
【０９０３】
ABM-4：5-(3-(4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-3-（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル：
【０９０４】
【化２５２】
2019530715.tif 000270
【０９０５】
ABM-5：4-(3-(4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-メトキシベンゾニトリル：
【０９０６】
【化２５３】
2019530715.tif 000271
【０９０７】
ABM-6：4-(3-(4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-メチルベンゾニトリル：
【０９０８】
【化２５４】
2019530715.tif 000272
【０９０９】
ABM-7：3-クロロ-5-(3-(4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)ピコリノニトリル：
【０９１０】
【化２５５】
2019530715.tif 000273
【０９１１】
ABM-8：4-(1-(4-ヒドロキシフェニル)-4-オキソ-2-チオキソ-8-オキサ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-イル)-2-（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル：
【０９１２】
【化２５６】
2019530715.tif 000274
【０９１３】
ABM-9：4-(1-(4-ヒドロキシフェニル)-8-メチル-4-オキソ-2-チオキソ-1,3,8-トリアザ
スピロ[4.5]デカン-3-イル)-2-（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル：
【０９１４】
【化２５７】
2019530715.tif 000275
【０９１５】
ABM-10：4-(5-(4-ヒドロキシフェニル)-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)-2-（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル：
【０９１６】
【化２５８】
2019530715.tif 000276
【０９１７】
ABM-11：5-(5-(4-ヒドロキシフェニル)-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)-3-（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル：
【０９１８】
【化２５９】
2019530715.tif 000277
【０９１９】
ABM-12：4-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)フェニル)ブタン酸：
【０９２０】
【化２６０】
2019530715.tif 000278
【０９２１】
ABM-13：2-クロロ-4-(3-(4’-ヒドロキシフェニル-4-イル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)ベンゾニトリル：
【０９２２】
【化２６１】
2019530715.tif 000279
【０９２３】
ABM-14：4-(3-(4’-ヒドロキシビフェニル-4-イル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル：
【０９２４】
【化２６２】
2019530715.tif 000280
【０９２５】
ABM-15：5-(3-(4’-ヒドロキシビフェニル-4-イル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-3-（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル：
【０９２６】
【化２６３】
2019530715.tif 000281
【０９２７】
ABM-16：4-(3-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル：
【０９２８】
【化２６４】
2019530715.tif 000282
【０９２９】
ABM-17: 1-(4-ヒドロキシフェニル)-5,5-ジメチル-3-(4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-チオキソイミダゾリジン-4-オン：
【０９３０】
【化２６５】
2019530715.tif 000283
【０９３１】
ABM-18：4-(3-(3,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル：
【０９３２】
【化２６６】
2019530715.tif 000284
【０９３３】
ABM-19：4-(3-(4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル：
【０９３４】
【化２６７】
2019530715.tif 000285
【０９３５】
ABM-20：4-(3-(6-ヒドロキシピリジン-3-イル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル：
【０９３６】
【化２６８】
2019530715.tif 000286
【０９３７】
ABM-21：2-クロロ-4-(3-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)ベンゾニトリル：
【０９３８】
【化２６９】
2019530715.tif 000287
【０９３９】
ABM-22：4-(3-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-メトキシベンゾニトリル：
【０９４０】
【化２７０】
2019530715.tif 000288
【０９４１】
ABM-23：5-(3-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル：
【０９４２】
【化２７１】
2019530715.tif 000289
【０９４３】
ABM-24：5-(3-(2-フルオロ-4’-ヒドロキシビフェニル-4-イル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-3-（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル：
【０９４４】
【化２７２】
2019530715.tif 000290
【０９４５】
ABM-25：4-(4,4-ジメチル-5-オキソ-3-(4-(ピペリジン-4-イル)フェニル)-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル：
【０９４６】
【化２７３】
2019530715.tif 000291
【０９４７】
ABM-26：トランス-2-クロロ-4-[3-アミノ-2,2,4,4-テトラメチルシクロブトキシ]ベンゾニトリル。
【０９４８】
【化２７４】
2019530715.tif 000292
【０９４９】
ABM-27：シス-2-クロロ-4-[3-アミノ-2,2,4,4-テトラメチルシクロブトキシ]ベンゾニトリル
【０９５０】
【化２７５】
2019530715.tif 000293
【０９５１】
ABM-28：トランス 6-アミノ-Ｎ-[3-（3-クロロ-4-シアノフェノキシ）-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]ピリダジン-3-カルボキサミド
【０９５２】
【化２７６】
2019530715.tif 000294
【０９５３】
ABM-29：トランス tert-ブチル N-[3-（3-クロロ-4-シアノフェノキシ）-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]カルバメート
【０９５４】
【化２７７】
2019530715.tif 000295
【０９５５】
ABM-30：トランス 4-アミノ-Ｎ-[3-（3-クロロ-4-シアノフェノキシ）-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド
【０９５６】
【化２７８】
2019530715.tif 000296
【０９５７】
工程1：tert-ブチル（4-（（トランス-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)カルバモイル)フェニル)カルバメートの合成。
【０９５８】
4-（（（tert-ブトキシカルボニル)アミノ)安息香酸(1.50g、6.34mmol)のメチレンジクロリド（40mL）懸濁液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (3.30mL、19.0mmol)、次いで4-(トランス-3-アミノ-2,2,4,4-テトラメチルシクロブトキシ)-2-クロロベンゾニトリル塩酸塩 (2.0g、6.34mmol)を入れた。混合液を数分間攪拌し、次いでHATU(2.41g、6.34mmol)を入れた。反応混合物を室温で2時間攪拌させた。混合物をメチレンジクロリド（40mL）で希釈し、1N HCl（2x）水溶液で洗浄し、飽和重炭酸ナトリウム（2x）水溶液で洗浄し、ブラインで洗浄し、そして無水Na2SO4上で乾燥させた。粗生成物を次の工程で使用した。
【０９５９】
工程2：トランス 4-アミノ-Ｎ-[3-（3-クロロ-4-シアノフェノキシ）-2,2,4,4-テトラ
メチルシクロブチル]ベンズアミドの合成。
【０９６０】
4M HClのジオキサン溶液（1.38mL、40.0mmol）を、事前に混合させたtert-ブチル（4-（（トランス-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)カルバモイル)フェニル)カルバメート（2.00g、4.01mmol）のMeOH（2mL）溶液に加え、室温で1時間、反応完了まで攪拌させた。反応混合液を真空中で固形物まで濃縮し、5％ MeOHのDCM溶液で溶解させた。有機層を重炭酸ナトリウム（2x）で洗浄し、Biotage Universal
Phase Separatorを通して濾過し、次いで真空中で固形物まで濃縮させた。粗生成物をEtOH／ヘプタンから再結晶化させて、白色固形物として1.2g、収率75％の所望の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ 7.72 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.61 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 2.45, 8.71 Hz, 1H), 6.69 (d,
J = 8.61 Hz, 2H), 4.28 (s, 1H), 4.12 (s, 1H), 1.27 (s, 6H), 1.22 (s, 6H)。LC-MS
(ES+): m/z 398.16/400.15 [MH+]。
【０９６１】
別途記載がない限り、以下の中間体およびそれらのアナログ（例えば限定されないが、ハロゲンなどの置換を伴うアナログ）は、ABM-30の合成に関する上記の手順に類似した手順に従い対応する開始材料および試薬を利用することにより合成された。
【０９６２】
ABM-31：トランス 5-アミノ-Ｎ-[3-（3-クロロ-4-シアノフェノキシ）-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]ピラジン-2-カルボキサミド
【０９６３】
【化２７９】
2019530715.tif 000297
【０９６４】
ABM-32：トランス 2-アミノ-Ｎ-[3-（3-クロロ-4-シアノフェノキシ）-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]ピリミジン-5-カルボキサミド
【０９６５】
【化２８０】
2019530715.tif 000298
【０９６６】
ABM-33：4-メトキシ-Ｎ-[（1r,3r）-3-（3-クロロ-4-シアノフェノキシ）-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド
【０９６７】
【化２８１】
2019530715.tif 000299
【０９６８】
ABM-34：トランス 1‐(2‐ヒドロキシエチル)‐N‐[3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]‐1H‐ピラゾール‐4‐カルボキサミド
【０９６９】
【化２８２】
2019530715.tif 000300
【０９７０】
ABM-35：トランス 6-アミノ-Ｎ-[3-（3-クロロ-4-シアノフェノキシ）-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]ピリジン-3-カルボキサミド。
【０９７１】
【化２８３】
2019530715.tif 000301
【０９７２】
ABM-36：トランス 4‐[(5‐ヒドロキシペンチル)アミノ]‐N‐[3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド
【０９７３】
【化２８４】
2019530715.tif 000302
【０９７４】
ABM-37：トランス tert-ブチル2-({5-[（4-{［3-（3-クロロ-4-シアノフェノキシ）-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]カルバモイル}フェニル)アミノペンチル}オキシ)酢酸塩
【０９７５】
【化２８５】
2019530715.tif 000303
【０９７６】
ABM-38：N-((1r,3r)-3-(4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-メチルベンズアミド
【０９７７】
【化２８６】
2019530715.tif 000304
【０９７８】
ABM-39: N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル)-6-メチルピリダジン-3-カルボキサミド
【０９７９】
【化２８７】
2019530715.tif 000305
【０９８０】
ABM-40: N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル)-6-メチルピリダジン-3-カルボキサミド
【０９８１】
【化２８８】
2019530715.tif 000306
【０９８２】
CLM部分の合成 
本明細書に記載されるＣＬＭを生成するためのいくつかの非限定的な例示的方法を、以下に示すように要約する。
【０９８３】
【化２８９−１】
2019530715.tif 000307
【０９８４】
【化２８９−２】
2019530715.tif 000308
【０９８５】
【化２８９−３】
2019530715.tif 000309
【０９８６】
【化２８９−４】
2019530715.tif 000310
【０９８７】
【化２８９−５】
2019530715.tif 000311
【０９８８】
式中、Rは、1〜4個の独立して選択された官能基または原子を含み、そして任意でその内の1つが改変されて、ABM、化学リンカー基（L）、ULM、CLM（またはCLM’）またはそれらの組み合わせに共有結合される。
【０９８９】
代表的反応1に示されるように、フタル酸ジメチル誘導体を、グルタミン（ラセミ化合物または鏡像異性体）またはグルタミンアナログを用いて縮合させ、次いで例えばカルボニルジイミダゾールなどの剤とさらに反応させ、2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン誘導体を形成させることができる。
【０９９０】
あるいは代表的反応2に示されるように、上述の初期縮合で生成された中間体のフタルイミドを別個に調製し、および／または単離し、次いで例えばトリフルオロアセトアミド、POCl3または無水酢酸などの脱水剤と反応させ、所望の2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン誘導体を形成させてもよい。脱水工程の前に同じタイプの中間体のフタルイミドをローソン試薬と反応させて、例えば代表的反応8および9に示されるものなどのチオアナログを生成することもできる。
【０９９１】
代表的実施例3に示される例えばN1-BOC種などの2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン誘導体の保護例を、この場合においては例えばTFAまたはシリカなどの試薬を使用することにより脱保護して、目的の2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン誘導体を表出させることができる。
【０９９２】
代表的実施例4に示すものなどのフタル酸無水物は、例えば3-アミノピペリジン-2,6-ジオンなどのアミンとの反応により開環され、中間体のカルボン酸塩種を形成することができ、これをカルボニルジイミダゾールおよびベンゾトリアゾールで処理することで、目的の2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン誘導体が形成される。あるいは2つの構成要素を酢酸の存在下で組み合わせて、代表的反応13に示される所望の産物を生成してもよい。
【０９９３】
類似の反応において、代表的反応5に示されるものと同様の無水誘導体を、アミン（示されている実施例ではアンモニア）と反応させ、次いで、所望の2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン誘導体を形成してもよい。
【０９９４】
塩化フタロイルが利用可能であり、グルタミン（ラセミ化合物または鏡像異性体）またはグルタミンアナログとの直接縮合が可能である場合、代表的反応6に示されるように、次いで例えばカルボニルジイミダゾールなどの剤とさらに反応させ、2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン誘導体を形成させる。
【０９９５】
ｏ-ブロモベンズアミドを、パラジウム触媒および関連ホスフィン配位子の存在下で、代表的反応7に示されるように例えば酸塩化物などのCO源と反応させて、所望の2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン誘導体を生成させることができる。あるいはCOガス自体を、ロジウム（II）触媒および炭酸銀と併せて使用して、所望の産物を生成させてもよい。
【０９９６】
2-(2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン、および5-(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-1,3-ジアジナン-2,4,6-トリオン誘導体を、2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン誘導体に関する上述の方法のうちのいくつかの類似手段により調製することができる。代表的反応20および21では、無水フタル酸をそれぞれ5-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-2,4-ジオンまたは5-アミノ-1,3-ジアジナン-2,4,6-トリオン誘導体と酢酸の存在下で反応させ、所望の産物を形成させることができる。
【０９９７】
あるいは5-(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-1,3-ジアジナン-2,4,6-トリオン誘導体は、代表的反応12に示されるように、ヒューニッヒ塩基、カルボジイミドおよびベンゾトリアゾールの存在下でフタル酸モノtert-ブチルエステルと5-アミノ-1,3-ジアジナン-2,4,6-トリオン誘導体を反応させることにより調製することができる。代表的反応14に示されるように、フタル酸モノtert-ブチルエステルからの2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン誘導体の調製に類似の条件を用いることができる。
【０９９８】
例えば3-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-2,4-ジオンなどの化合物は、代表的反応16にあるように3-アミノピぺリジン-2,6-ジオンとカルボジイミドの反応によりアントラニル酸誘導体から調製することができる。代表的反応15に示されるように、中間体のベンズイミド産物を単離（または別々に生成）し、さらにカルボジイミドと反応させて、3-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-2,4-ジオン誘導体を生成させてもよい。
【０９９９】
3-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,3-ベンゾキサジン-2,4-ジオンアナログは、代表的反応17に示されるように、クロロギ酸エステルを用いたサリチル酸の活性化、次いで3-アミノピペリジン-2,6-ジオンを用いた縮合により調製することができる。
【１０００】
代表的反応18に示される3,3-ジクロロ-2,1λ6‐ベンゾキサチオール-1,1-ジオンは、POCl3およびPCl5と、2-スルホ安息香酸の反応により調製することができる。これらの化合物をアミノ誘導体と反応させて、例えば、所望の2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1λ6,2-ベンゾチアゾール-1,1,3-トリオン誘導体を生成することができる。
【１００１】
代表的反応19に示されるように、サッカリン誘導体のアニオンを、例えば3-ブロモ-3-メチルピペリジン-2-オンなどの求電子剤を用いてアルキル化して、目的の2-(3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1λ6,2-ベンゾチアゾール-1,1,3-トリオン誘導体を生成することができる。
【１００２】
2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1λ6,2-ベンゾチアゾール-1,1,3-トリオンのアナログは、2-[(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)スルファモイル]安息香酸メチルと、例えば水素化ナトリウムなどの強塩基の反応により調製されてもよい（代表的反応20を参照）。
【１００３】
ナトリウムエトキシドを用いた2-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1,3,ジオン誘導体の脱プロトン化、次いで例えば3-ブロモピぺリジン-2,6-ジオンなどの求電子剤との反応により、代表的反応21に示されるように3-(2-メチル-1,3-ジオキソ-1H-インデン-2-イル)ピぺリジン-2,6-ジオンが得られる。
【１００４】
例えば2-[1-(ベンジルオキシ)-2,6-ジオキソピペリジン-3-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,4-ジオンなどのN1置換化合物の調製(代表的反応22)は、N-ベンジルヒドロキシルアミン、および無水トリフルオロ酢酸と2-(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)ペンタン二酸との反応により実現することができる。
【１００５】
同様に、例えば2-[1-(ベンジルオキシ)-2,6-ジオキソピペリジン-3-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,4-ジオンなどの分子（代表的反応23）を、水素化条件下でベンジル除去し、例えば2-(1-ヒドロキシ-2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオンなどのN1ヒドロキシアナログを得てもよい。
【１００６】
代表的反応24においては、1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-カルボン酸メチル（およびアナログ）を、3-アミノピペリジン-2-オンと反応させて、2-(2-オキソピペリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオンが生成される。
【１００７】
同じアミンを、代表的反応25に示されるように、例えば臭化亜鉛およびトリメチルシリルエーテルなどのルイス酸の存在下でフタル酸無水誘導体と反応させて、同種産物を得ることもできる。単離された場合、または別の方法で調製された場合、この反応からの中間生成物（代表的反応26）は、脱水剤の使用を介して完全環化へと押し進むことができる。
【１００８】
代表的反応27に示されるように、例えば2-（6-オキソピぺリジン-3-イル）-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオンなどの異性誘導体は、フタル酸と5-アミノピぺリジン-2-オンの反応を介して取得可能である。
【１００９】
例えば2-(1-ベンジル-2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,4-ジオンなどのN1置換化合物の調製(代表的反応28および29)は、複数の経路を介して実現可能である。例えば、無水物の(2-(2,6-ジオキソオキサン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン)を、DMAPおよびカルボニルジイミダゾールの存在下で、3-アミノピペリジン-2,6-ジオンと縮合させることができ（代表的反応28）、または代表的反応29に示されるように、2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン誘導体を、塩基の存在下で例えば臭化ベンジルなどの求電子剤を用いてアルキル化することができる。
【１０１０】
一部の例では、保護基戦略および／または官能基相互変換（FGI）が、所望材料の調製を促進するために必要とされる場合がある。そのような化学的プロセスは、合成有機化学者に公知であり、これら多数の化学的プロセスが、例えば“Greene's Protective Groups
in Organic Synthesis” Peter G. M. Wuts and Theodora W. Greene (Wiley)、および“Organic Synthesis: The Disconnection Approach” Stuart Warren and Paul Wyatt (Wiley)などの書籍に見出される。
【１０１１】
リンカー化学、Lの合成
L-1：2-(3-(5-(トシルオキシ)ペンチルオキシ)プロポキシ)酢酸
【１０１２】
【化２９０】
2019530715.tif 000312
【１０１３】
工程1：({[5-（プロパ-2-エン-1-イルオキシ）ペンチル]オキシ}メチル)ベンゼンの合成
5-(ベンジルオキシ)ペンタン-1-オール(W、4.0g、20.59mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(50mL)の攪拌溶液に、水素化ナトリウム(1.24g、51.67mmol）を窒素雰囲気下、0℃で少しずつ加えた。次いで得られた混合液を、室温で1時間攪拌した。この混合液に3-ブロモプロパ-1-エン（3.71g、30.67mmol）を加え、反応混合液を油槽中、60℃で一晩攪拌した。LC-MSは、所望生成物の形成を示した。反応混合液を0℃に冷却し、次いで水（100mL）で停止させ、得られた混合液を酢酸エチル（200mLx2）で抽出した。有機層を1つにまとめ、塩化ナトリウムの飽和水溶液（60mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して粗残留物を得た。残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／石油エーテル（v:v = 1:40））により精製して4.57gのXを得た。 1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.36(s, 4 H), 7.32 (m, 1 H), 5.98 (m, 1 H), 5.33 (m, 1H), 5.21 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.99 (m, 2H), 3.53 (m, 4H), 1.72 (m, 4H), 1.52 (m, 2H)。LC-MS (ES+): m/z 235.00 [MH+], tR= 1.18分（2.0分のラン）。
【１０１４】
工程2：3-{[5-(ベンジルオキシ）ペンチル]オキシ}プロパン-1-オール(Y)の合成
9-BBN（THF中、0.5M、77mL）が入った250mL丸底フラスコに、({[5-(プロパ-2-エン-1-イルオキシ)ペンチル]オキシ}メチル)ベンゼン（X、3.0g、12.80mmol）の無水テトラヒドロフラン（20mL）溶液を窒素雰囲気下、0℃で攪拌しながら加えた。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。LC-MSは、所望生成物の形成を示した。メタノール（15mL、30％水酸化ナトリウムと30％H2O2を含む）をこの反応液に加え、得られた混合液を室温で2時間攪拌した。次いでこの混合液を酢酸エチル（20mLx3）で抽出した。有機層を1つにまとめ、塩化ナトリウムの飽和水溶液（100mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して粗残留物を得た。残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／石油エーテル（v: v = 1:1））により精製して、明黄色油状物として1.96gの Yを得た。1H NMR (300MHz, CDCl3): δ7.34 (m, 5H), 4.49 (s, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.49 (m, 4H), 2.65 (bs, 1 H), 1.84 (m, 2H), 1.68 (m, 4H), 1.50 (m, 2H)。LC-MS (ES+):  m/z 253.17 [MH+], tR= 1.44分（2.6分のラン）。
【１０１５】
工程3：2-(3-{[5-(ベンジルオキシ）ペンチル]オキシ}プロポキシ）酢酸tert-ブチル(Z)の合成
3-{[5-(ベンジルオキシ)ペンチル]オキシ}プロパン-1-オール（Y、3.7g、14.66mmol）のジクロロメタン（30mL）の攪拌溶液に、NaOHの水溶液（37%、30mL）を加え、次いで2-ブロモ酢酸tert-ブチル（11.39g、58.39 mmol）とTBACl（4.17g）を加えた。得られた混合液を室温で一晩攪拌した。LC-MSは、所望生成物の形成を示した。次いでこの反応混合液を酢酸エチル（50mLx3）で抽出した。有機層を1つにまとめ、塩化ナトリウムの飽和水溶液（60mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して粗残留物を得た。残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／石油エーテル（v: v = 1:2））により精製して、黄色油状物として3.2gの Zを得た。1H
NMR (400MHz, CDCl3): δ7.34(s, 4 H), 7.29 (m, 1 H), 4.50 (s, 4H), 4.3 (m, 2H), 3.51 (m, 4H), 3.42 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.67 (m, 4H),  1.48 (s, 9H), 1.46 (m, 2H)。LC-MS (ES+):  m/z 367.25 [MH+], tR = 1.28分（2.0分のラン）。
【１０１６】
工程4：2-[3-[(5-ヒドロキシペンチル）オキシ]プロポキシ]酢酸tert-ブチル(AA)の合成
2-(3-{[5-(ベンジルオキシ)ペンチル]オキシ}プロポキシ)酢酸tert-ブチル（Ｚ、3.2g、8.73mmol）のメタノール（30mL）の攪拌溶液に、AcOH（1.5mL）、パラジウム炭素（1.5g）を窒素雰囲気下で加えた。次いで、水素バルーンを介して反応混合液に水素を導入し、反応液を室温で3時間攪拌した。固形物質を濾過により除去し、溶液を真空下で濃縮して、明黄色油状物として2.3gのAAを得て、これをさらなる精製を行うことなく次の工程で使用した。LC-MS (ES+): m/z 277.10 [MH+], tR = 0.86分（2.0分のラン）。
【１０１７】
工程5：2‐[3‐({5‐[(4‐メチルベンゼンスルホニル）オキシ]ペンチル}オキシ)プロポキシ]酢酸tert-ブチル（AB）の合成
2-[3-[(5-ヒドロキシペンチル)オキシ]プロポキシ]酢酸tert-ブチル（AA、2.3g、8.32mmol）のジクロロメタン（30mL）の攪拌溶液に、4-メチルベンゼン-1-スルホニルクロリド（3.17g、16.63mmol）、トリエチルアミン（2.52g、24.90mmol）および4-ジメチルアミノピリジン（203mg、1.66mmol）を室温で加えた。得られた混合液を室温で一晩攪拌した。得られた混合液を減圧下で濃縮して、粗残留物を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／石油エーテル（v:v = 1:2）により精製し、黄色油状物として2.6gの ABを得た。1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.36 (d, J= 8.1 Hz, 2 H), 4.51 (s, 2H), 4.31 (m, 2H), 4.13 (m, 2H), 3.52 (m, 4H), 2.05 (s, 3H), 1.97 (m, 2H), 1.69 (m, 4H), 1.48 (s, 9H), 1.46 (m, 2H)。LC-MS
(ES+):  m/z 431.20 [MH+], tR= 1.21分（2.0分のラン）。
【１０１８】
工程1：2‐[3‐({5‐[(4‐メチルベンゼンスルホニル）オキシ]ペンチル}オキシ）プロポキシ]酢酸（L-1）の合成
2-[3-({5-[（4-メチルベンゼンスルホニル）オキシ]ペンチル}オキシ)プロポキシ]酢酸tert-ブチル（AB、1.3g、3.02mmol）のジクロロメタン（10mL）の攪拌溶液に、室温でトリフルオロ酢酸（10mL）を加えた。得られた溶液を室温で3時間攪拌した。次いで反応混合液を真空下で濃縮して、1.5gのL-1（粗生成物）を得て、これをさらなる精製を行うことなく次の工程で使用した。LC-MS (ES+): m/z 375.34 [MH+], tR = 1.39分（2.6分のラン）。
【１０１９】
以下のリンカー（L）は、 L-1の調製方法と類似した方法で調製された。
L-2：2-(3-(3,3-ジメチル-5-（トシルオキシ)ペンチルオキシ)プロポキシ)酢酸
【１０２０】
【化２９１】
2019530715.tif 000313
【１０２１】
L-3：2-(3-(3-ヒドロキシ-5-(トシルオキシ)ペンチルオキシ)プロポキシ)酢酸
【１０２２】
【化２９２】
2019530715.tif 000314
【１０２３】
L-4：2-(2-(2-(2-(トシルオキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸
【１０２４】
【化２９３】
2019530715.tif 000315
【１０２５】
2-[2-（2-{2-[（4-メチルベンゼンスルホニル）オキシ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]酢酸エチル（AC、2g、5.12mmol、1.00当量）のメタノール（20mL）の攪拌溶液に、NaOH（500mg、12.50mmol）の水溶液（4mL）を加え、得られた混合液を室温で2時間攪拌した。次いで、塩化水素（1M）水溶液をこの反応混合液に加え、pHを約5に調整した。沈殿した固形物を濾過により集め、L-4（収率：98%）を得た。質量分析(ES +): m/z 363、[MH +]。
【１０２６】
以下のリンカー（L）は、 L-4の調製方法と類似した方法で調製された。
L-5：2-(2-((2R,3R)-3-(2-(トシルオキシ)エトキシ)ブタン-2-イルオキシ)エトキシ)酢
酸
【１０２７】
【化２９４】
2019530715.tif 000316
【１０２８】
L-6：2-(2-((2S,3S)-3-(2-(トシルオキシ)エトキシ)ブタン-2-イルオキシ)エトキシ)酢酸
【１０２９】
【化２９５】
2019530715.tif 000317
【１０３０】
L-7: 2-(4-(4-(トシルオキシ)ブトキシ)ブトキシ)酢酸
【１０３１】
【化２９６】
2019530715.tif 000318
【１０３２】
工程1：4-{4-[（4-メチルベンゼンスルホニル）オキシ]ブトキシ}ブタン-1-オール（AE）の合成
4-(4-ヒドロキシブトキシ)ブタン-1-オール（AD、2g、12.33mmol）のジクロロメタン（20mL）の攪拌溶液に、Ag2O(4.25g、18.49mmol)、KI(409mg、2.46mmol) およびTsCl(2.345g、12.30mmol)を加えた。得られた混合液を、室温で12時間攪拌した。形成された無機塩を濾過により除去し、有機溶液を減圧下で濃縮して粗残留物を得た。残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／石油エーテル（v: v = 1:1））により精製して、無色油状物としてAE（収率：28％）を得た。
【１０３３】
工程2：2-（4-{4-[（4-メチルベンゼンスルホニル）オキシ]ブトキシ}ブトキシ)酢酸エチル（AF）の合成
4-{4-[（4-メチルベンゼンスルホニル）オキシ]ブトキシ}ブタン-1-オール（AE、1.1g、3.48mmol）のジクロロメタン（10mL）の攪拌溶液に、BF3.Et2O（49.4mg、0.35mmol）をゆっくりと加え、次いで2-ジアゾ酢酸エチル（794mg、6.96mmol）を0℃で加えた。得られた混合液を室温で一晩攪拌した。次いで、反応を水（2.0mL）により停止させた。得られた混合液をジクロロメタン（50mLx3）で抽出し、有機層を1つにまとめ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して粗残留物を得た。残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／石油エーテル（v: v = 1:4））により精製して、明黄色油状物としてAF（収率：93）を得た。質量分析(ES+): m/z403.10 [MH+]。
【１０３４】
工程3：2‐(4‐{4‐[(4‐メチルベンゼンスルホニル）オキシ]ブトキシ}ブトキシ）酢酸（L-7）の合成
2-（4-{4-[（4-メチルベンゼンスルホニル）オキシ]ブトキシ}ブトキシ)酢酸エチル（AF、1.3g、3.23mmol)のメタノール(25mL)の攪拌溶液に、NaOH (388mg、9.70mmol)の水溶液(6mL）を室温で加えた。得られた溶液を室温で4時間攪拌した。有機溶媒のバルクを減圧下で除去し、得られた混合液に塩化水素（1.0M）水溶液を加えてpHを約5に調整した。次いで溶液を酢酸エチル（250mLx3）で抽出し、有機層を1つにまとめ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、明黄色油状物としてI-7（収率：93％）を得た。質量分析(ES+): m/z375.05 [MH+]。
【１０３５】
L-8：2-(3-(4-(トシルオキシ)ブトキシ)プロポキシ)酢酸tert-ブチル
【１０３６】
【化２９７】
2019530715.tif 000319
【１０３７】
工程1。3-[4-(ベンジルオキシ）ブトキシ}プロパン-1-オール(AH)の合成
プロパン-1,3-ジオール（1.52g、19.98mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)の攪拌溶液に、室温で水素化ナトリウム（840mg、35.00mmol）を加え、得られた混合液を室温で30分間攪拌した。次いで混合液に、4-メチルベンゼン-1-スルホン酸4-(ベンジルオキシ）ブチル(AG、6.68g、19.97mmol）を加え、反応液を50℃で一晩攪拌した。TLCは所望の産物が形成されたことを示し、この時点で反応液を室温まで冷却させた。水（10mL）をゆっ
くりと加えて反応を停止させた。次いで得られた混合液を酢酸エチル（80mLx2）で抽出した。有機層を1つにまとめ、塩化ナトリウムの飽和水溶液（20mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して粗残留物を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／石油エーテル（v：v＝1：2））により精製して、明黄色油状物としてAH（収率：67％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.29 (m, 5H), 4.52 (m, 2H), 3.80 (m, 2H),  3.61 (m, 2H), 3.49-3.46 (m, 4H), 2.04 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.68 (m, 2H); 質量分析 (ES+): m/z 239.05 [MH+]。
【１０３８】
工程2。2-[3-[4-(ベンジルオキシ）ブトキシ]プロポキシ）酢酸tert-ブチル(AI)の合成。
【１０３９】
3-[4-(ベンジルオキシ)ブトキシ]プロパン-1-オール（AH、2.38g、9.99mmol）のジクロロメタン（15mL）の攪拌溶液に、2-ブロモ酢酸tert-ブチル(7.76g、39.78mmol)、TBAC(2.78g、10.00mmol)を加え、次いで水素化ナトリウム水溶液（37%、15mL）を加えた。得られた混合液を室温で一晩攪拌した。次いで反応混合液をジクロロメタン（100mLx3）で抽出し、有機層を1つにまとめ、塩化ナトリウムの飽和水溶液（20mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して粗残留物を得た。残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／石油エーテル（v: v = 1:5））により精製して、黄色油状物としてAI（収率57％）を得た。質量分析(ES+): m/z 353.10 [MH+]。
【１０４０】
工程3。2-[3-(4-ヒドロキシブトキシ)プロポキシ]酢酸tert-ブチル（AJ）の合成
2-[3-[4-(ベンジルオキシ)ブトキシ]プロポキシ]酢酸tert-ブチル（AI、1g、2.84mmol）、パラジウム炭素（10％、200mg）のメタノール（20ml）の攪拌溶液に、窒素雰囲気下で酢酸（0.05mL）を加えた。次いで、バルーンを介して反応混合液に水素を導入し、その後、反応液を室温で一晩攪拌した。不溶性固形物を濾過により除去し、溶液相を減圧下で濃縮して、所望の生成物（収率：94%）を黄色油状物として得た。質量分析(ES+): m/z 263.05 [MH+]。
【１０４１】
工程4。2‐(3‐{4‐[(4‐メチルベンゼンスルホニル）オキシ]ブトキシ}プロポキシ)酢酸tert-ブチル(L-8)の合成
2-[3-(4-ヒドロキシブトキシ)プロポキシ]酢酸tert-ブチル（AJ、700mg、2.67mmol）のジクロロメタン（10mL）の攪拌溶液に、4-メチルベンゼン-1-スルホニルクロリド（558.4mg、2.93mmol）、TEA（539.5mg、5.33mmol）および4-ジメチルアミノピリジン（32.6mg、0.27mmol）を加えた。得られた混合液を室温で一晩攪拌した。溶媒のバルクを減圧下で除去して粗残留物を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／石油エーテル（v:v = 1:2）により精製し、黄色油状物として表題産物（収率：52％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.05 (m, 2H), 3.95 (s, 2H),  3.59 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.82 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.50 (s, 9H); 質量分析
(ES+): m/z 417.05 [MH+]。
【１０４２】
L-9：2-(4-(3-(トシルオキシ)プロポキシ）ブトキシ）酢酸tert-ブチル
【１０４３】
【化２９８】
2019530715.tif 000320
【１０４４】
L-9は、L-8の調製に使用された方法と、AGの代わりにAKを使用した点を除き類似した方法で調製された。質量分析(ES+): m/z439.15 [MNa+]。
【１０４５】
L-10：2-(6-(トシルオキシ)ヘキサ-2,4-ジインイルオキシ)酢酸tert-ブチル
【１０４６】
【化２９９】
2019530715.tif 000321
【１０４７】
工程1：2-[(6-ヒドロキシヘキサ-2,4-ジイン-1-イル)オキシ]酢酸tert-ブチル（AP）の合成
ヘキサ-2,4-ジイン-1,6-ジオール（AO、100mg、0.91mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（5mL）の攪拌溶液に、水素化ナトリウム（32mg、1.33mmol）を0℃で加えた。次いで得られた混合液を室温まで加温し、室温で30分間攪拌した。反応混合液を0℃に冷却し、次いで2-ブロモ酢酸tert-ブチル（176mg、0.90mmol）を加え、得られた混合液を2時間、0℃で攪拌した。LC-MSは、所望生成物の形成を示した。次いで、反応を、0℃で水（10mL、ゆっくりと加えた）により停止させ、酢酸エチル（20x2mL）で抽出した。有機層を1つにまとめ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して粗残留物を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／石油エーテル（v：v＝1：2））により精製して、黄色油状物としてAP（収率：49％）を得た。
【１０４８】
工程2。2‐({6‐[(4‐メチルベンゼンスルホニル）オキシ]ヘキサ‐2,4‐ジイン‐1‐イル}オキシ)酢酸tert-ブチル(L-10)の合成
2-[(6-ヒドロキシヘキサ-2,4-ジイン-1-イル)オキシ]酢酸tert-ブチル（AP、50mg、0.22mmol）のエーテル（2mL）の攪拌溶液に、4-トルエンスルホニルクロリド（51mg、0.27mmol）を0℃で加え、次いで水酸化カリウム（125mg、2.23mmol）をいくつかのバッチで0℃で加えた。得られた混合液を4時間、0℃で攪拌した。LC-MSは、所望生成物の形成を示した。水（10mL）を反応液に加え、得られた混合液を酢酸エチル（20mLx2）で抽出した。有機層を1つにまとめ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して粗残留物を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／石油エーテル（v：v＝1：2））により精製して、黄色油状物としてL-10（収率：71％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.83 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.51 (s, 9H); LC-MS (ES+): m/z 401.05 [MNa+], tR= 1.71分（2.6分のラン）。
【１０４９】
以下のリンカー（L）は、 L-10の調製方法と類似した方法で調製された。
L-11：3-(6-(トシルオキシ)ヘキサ-2,4-ジインイルオキシ)プロパン酸tert-ブチル
【１０５０】
【化３００】
2019530715.tif 000322
【１０５１】
L-12：4-(6-(トシルオキシ)ヘキサ-2,4-ジインイルオキシ)ブタン酸tert-ブチル
【１０５２】
【化３０１】
2019530715.tif 000323
【１０５３】
L-13：2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)酢酸塩酸エチル
【１０５４】
【化３０２】
2019530715.tif 000324
【１０５５】
工程1：N-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]カルバミン酸tert-ブチルの合成（AR）
2-(2-アミノエトキシ)エタン-1-オール（AQ、5.25g、49.94mmol）のテトラヒドロフラン（100mL）の攪拌溶液に、重炭酸ナトリウム水溶液（20%（w/w）、40ml）および（Boc）2O（11.4g、52.23mmol、数バッチで加えた）を0℃で加えた。次いで得られた混合液を室温まで徐々に加温し、室温で5時間攪拌した。有機溶媒のバルクを減圧下で除去し、得られた残留物を水（300mL）で希釈し、酢酸エチル（100 mLx3）で抽出した。有機層を1つにまとめ、塩化ナトリウムの飽和水溶液（20mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して無色油状物としてAR（収率：98％）を得た。
【１０５６】
工程2：2-[2-（2-{[(tert-ブトキシ）カルボニル]アミノ}エトキシ)エトキシ]酢酸エチル（AS）の合成
N-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]カルバミン酸tert-ブチル（AR、4.0g、19.49mmol）のジクロロメタン（30mL）の攪拌溶液に、1-ジアゾ-3-メトキシプロパン-2-オン（3.34
g、29.27mmol）とBF3-ET2O（0.2mL）を室温で加えた。得られた溶液を室温で2時間攪拌した。水（20mL）を反応混合液に加え、有機層を分離させ、ブライン（20mL）で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗残留物を得た。残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／石油エーテル（v: v = 1：2））により精製して、黄色固形物としてAS（収率18％）を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 4.25-4.22 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.14 (s, 2 H), 3.74 (b, 2 H), 3.72 (b, 1 H),  3.67-3.32 (m, 4 H),  1.414 (s, 9 H),  1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
【１０５７】
工程3：2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)酢酸塩酸エチル（L-13）の合成
2-[2-（2-{[(tert-ブトキシ）カルボニル]アミノ}エトキシ)エトキシ]酢酸エチル（AS1、500mg、1.72mmol）の1,4-ジオキサン（10mL）の攪拌溶液に、バブリングを介して塩化水素（ガス）を室温で2時間導入した。次いで溶媒を真空下で除去して、L-13（収率：99%）を得た。LC-MS (ES+): m/z 192.00 [MH+],  tR = 0.41分（2.0分のラン）。
【１０５８】
L-14：2-(5-アミノペンチルオキシ)酢酸エチル
【１０５９】
【化３０３】
2019530715.tif 000325
【１０６０】
工程1：5-ヒドロキシペンチルカルバミン酸tert-ブチル（AU）の合成
5-アミノペンタン-1-オール（AT、3.1g、30.05mmol）のジクロロメタン（30mL）の攪拌溶液に、二炭酸ジtert-ブチル（6.56g、30.06mmol）を0℃で加えた。次いで得られた混合液を室温で4時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去して粗残留物を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／石油エーテル（v:v = 1:2）により精製し、無色油状物としてAU（収率：98％）を得た。LC-MS (ES+): m/z 204.00 [MH+],
tR =1.29分（2.6分のラン）。
【１０６１】
工程2：2‐[(5‐{[(tert‐ブトキシ）カルボニル]アミノ}ペンチル）オキシ］酢酸エチル（AV）の合成
N-(5-ヒドロキシペンチル)カルバミン酸tert-ブチル（AU、1.5g、7.38mmol）のジクロロメタン（10mL）の攪拌溶液に、BF3.ET2O（0.1 mL）を0℃で加えた。次いでこの混合液に、2-ジアゾ酢酸エチル（850mg、7.45mmol）のジクロロメタン（2mL）溶液を0℃で加えた。得られた混合液を室温まで加温し、室温で2時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（30mL）を反応液に加え、得られた混合液を酢酸エチル（150mLx3）で抽出した。有機層を1つにまとめ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して粗残留物を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／石油エーテル（v：v＝1：7））により精製して、無色油状物としてAV（収率：15％）を得た。LC-MS (ES+): m/z 290.05 [MH+], tR =1.55分（2.6分のラン）。
【１０６２】
工程3：2-(5-アミノペンチルオキシ）酢酸エチル（L-14）の合成
2-[（5-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}ペンチル)オキシ]酢酸エチルエチル（AV、400mg、1.38mmol）のジクロロメタン（5 mL）の攪拌溶液に、トリフルオロ酢酸（5mL）を室温で加えた。得られた溶液を室温で2時間攪拌した。その後、反応混合液を真空下で濃縮して、 L-14（収率：84%）を黄色油状物として得た。LC-MS (ES+): m/z190.00 [MH+], tR=1.01分（2.6分のラン）。
【１０６３】
L-15：2-(2-(2-(メチルアミノ)エトキシ)エトキシ)酢酸メチル
【１０６４】
【化３０４】
2019530715.tif 000326
【１０６５】
工程1：2-[2-(ベンジルアミノ）エトキシ]エタン-1-オール（AX）の合成
2-(2-アミノエトキシ)エタン-1-オール（AW、5.0g）およびベンズアルデヒド（5.0g）のTHF（50mL）の攪拌溶液に、トリアセトキシホウ化水素（15.8g、74.5mmol）を0℃で加
えた。次いで得られた溶液を室温で4時間攪拌した。水（50mL）を反応液に加え、得られた混合液を酢酸エチル（50mLx2）で抽出した。有機層を1つにまとめ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して粗残留物を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン／メタノール（v：v＝3：1））により精製して、白色固形物としてAX（収率：85％）を得た。LC-MS (ES+): m/z 195.95[MH+], tR =
0.22分（2.0分のラン）。
【１０６６】
ステップ2：2-{2-[ベンジル(メチル)アミノ]エトキシ}エタン-1-オール（AY）の合成
2-[2-(ベンジルアミノ)エトキシ]エタン-1-オール（AX、10.0g）のメタノール（200mL）の攪拌溶液に、ホルムアルデヒド（38％水溶液）（4.9mL）とトリアセトキシホウ化水素（17.0g）を室温で加えた。得られた溶液を室温で2時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（100mL）を反応液に加え、次いで有機溶媒のバルクを減圧下で除去した。得られた混合液を酢酸エチル（200mLx3）で抽出した。有機層を1つにまとめ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮し、その後真空ポンプにより黄色油状物としてAY（収率：33％）を得た。LC-MS (ES+): m/z210.00 [MH+], tR = 0.43分（2.0分のラン）。
【１０６７】
工程3：2‐(2‐{2‐[ベンジル（メチル）アミノ］エトキシ｝エトキシ）酢酸メチル（AZ）の合成
2-{2-[ベンジル(メチル)アミノ]エトキシ}エタン-1-オール（AY、2g）のジクロロメタン（20mL）の攪拌溶液に、水酸化ナトリウム（37%）の水溶液（20mL）を加え、次いで2-ブロモ酢酸tert-ブチル（7.76g）とTBAC（2.78g）を室温で加えた。得られた混合液を、室温で15時間攪拌した。水層を分離させ、そこに塩化水素（4N）水溶液を加えて、pHを約3に調節して、その後、減圧下で濃縮して粗残留物を得た。次いでメタノール（20mL）をこの残留物に加え、不溶性塩をろ過で除去した。この溶液を真空下で濃縮して、2-(2-[2-[ベンジル(メチル)アミノ]エトキシ]エトキシ)酢酸（収率：78%）を黄色油状物として得た。上記で調製された2-（2-{2-[ベンジル(メチル)アミノ]エトキシ}エトキシ)酢酸（2g、7.48mmol、1.00当量）のメタノール（50mL）の攪拌溶液に、室温で硫酸（2mL）を徐々に加えた。得られた溶液を3時間、油槽中、70℃で攪拌した。溶媒のバルクを減圧下で除去し、残留物を得て、これをH2O（30mL）で希釈した。次いで炭酸ナトリウムを混合液に加え、pHを約8に調節した。次いで混合液を酢酸エチル（50mLx2）で抽出し、有機層を1つにまとめ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、次いで高真空ポンプにより黄色油状物としてAZ（収率：29％）を得た。LC-MS (ES+): m/z281.95 [MH+], tR = 0.30分（2.0分のラン）。
【１０６８】
工程4：2‐{2‐[2‐(メチルアミノ）エトキシ］エトキシ}酢酸メチル(L-15)の合成
窒素雰囲気下での2-（2-{2-[ベンジル(メチル)アミノ]エトキシ}エトキシ)酢酸メチル（AZ、600mg、2.13mmol）およびパラジウム炭素（300mg）のメタノール（30mL）の攪拌混合溶液に、バルーンを介して水素ガスを入れた。得られた混合液を、室温で15時間攪拌した。固形物質を濾過により除去し、溶液を真空下で濃縮して、黄色油状物としてL-15（400mg）を得て、これをさらなる精製を行うことなく次の工程で使用した。LC-MS (ES+): m/z191.95 [MH+], tR= 0.31分（2.0分のラン）。
【１０６９】
L-16：2-(5-(メチルアミノ)ペンチルオキシ)酢酸エチル
【１０７０】
【化３０５】
2019530715.tif 000327
【１０７１】
工程1：2‐[(5‐{[(tert‐ブトキシ）カルボニル]（メチル）アミノ}ペンチル）オキシ］酢酸エチル（BB）の合成
2-[（5-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}ペンチル)オキシ]酢酸エチル（BA、1.1g、3.8mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）の攪拌溶液に、CH3I（0.71mL、11.4mmol）を0℃で加え、次いで水素化ナトリウム（304mg、7.60mmol、鉱油中60%）を0℃で少し
ずつ加えた。得られた混合液を16時間、室温で攪拌した。水（1.0mL）を加え、得られた混合液を酢酸エチル（50mLx2）で抽出した。有機層を1つにまとめ、塩化ナトリウムの飽和水溶液（100mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して粗残留物を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／石油エーテル（v：v＝1：10））により精製して、黄色油状物としてBB（収率：21％）を得た。LC-MS (ES+): m/z 326.20 [MNa+], tR = 1.55分 (2.6分のラン）。
【１０７２】
工程2：2‐{[5‐（メチルアミノ）ペンチル］オキシ｝酢酸エチル（L-16）の合成
2-[（5-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]（メチル）アミノ}ペンチル)オキシ]酢酸エチル（BB、240mg、0.79mmol）のジクロロメタン（5mL）の攪拌溶液に、トリフルオロ酢酸（0.5mL）を加えた。得られた溶液を室温で16時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、次いで高真空ポンプを行い、L-16（収率：99%）を黄色油状物として得た。LC-MS (ES+): m/z 204.20 [MH+], tR = 0.56分 (2.0分のラン）。
【１０７３】
L-17：2-(3-(2-(トシルオキシ)エトキシ)プロポキシ)酢酸
【１０７４】
【化３０６】
2019530715.tif 000328
【１０７５】
工程1：2‐{3‐[2‐（ベンジルオキシ）エトキシ］プロポキシ｝酢酸tert-ブチル（BD）の合成
3-[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]プロパン-1-オール（BC、1.8g、8.56mmol）および2-ブロモ酢酸tert-ブチル（6.6g、33.84mmol、4.00当量）のジクロロメタン（40mL）の攪拌溶液に、TBAC（2.4g）および水溶液を加えた。水酸化ナトリウム溶液（37%、40mL）。得られた混合液を室温で一晩攪拌した。LC-MSは、所望生成物の形成を示した。次いで反応混合液を酢酸エチル（150x3mL）で抽出し、有機層を1つにまとめ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗残留物を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／石油エーテル（v：v＝1：2））により精製して、無色油状物としてBD（収率：90％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.35-7.27 (m, 5H),
4.57 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.63-3.57 (m, 8H), 1.96-1.87 (m, 2H), 1.47 (s, 9H);
LC-MS (ES+): m/z 347.10 [MNa+], tR= 1.72分（2.6分のラン）。
【１０７６】
工程2：2-[3-(2-ヒドロキシエトキシ]プロポキシ]酢酸tert-ブチル(BE)の合成
2‐{3‐[2‐（ベンジルオキシ）エトキシ］プロポキシ｝酢酸tert-ブチル(BD、2.5g、7.71mmol）およびパラジウム炭素（2.0g）のメタノール（20mL）の攪拌溶液に、窒素雰囲気下でバルーンを介して水素ガスを導入した。得られた混合液を水素ガス雰囲気下、室温で一晩攪拌した。LC-MSは、反応の終了を示した。固形物を濾過により除去し、溶液を真空下で濃縮して、BE（収率：99%）を無色油状物として得た。LC-MS (ES+): m/z 257.10 [MNa+], tR = 1.21分（2.6分のラン）。
【１０７７】
工程3：2‐(3‐{2‐[(4‐メチルベンゼンスルホニル）オキシ]エトキシ｝プロポキシ）酢酸tert-ブチル（BF）の合成
2-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)プロポキシ]酢酸tert-ブチル（BE、1.8g、7.68mmol）のジクロロメタン（50mL）の攪拌溶液に、4-トルエンスルホニルクロリド（2.2g、11.54mmol）、トリエチルアミン（2.33g、23.03mmol）および4-ジメチルアミノピリジン（95mg、0.78mmol）を加えた。得られた混合液を室温で一晩攪拌した。LC-MSは、所望生成物の形成を示した。反応混合液を減圧下で濃縮して、粗残留物を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／石油エーテル（v: v = 1:2）により精製してBF（収率：80%）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.34 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.15 (t, J = 3.6 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.61 (t, J= 3.6 Hz, 2H), 3.55-3.49 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 1.85-1.78 (m, 2H), 1.48 (s, 9H); LC-MS (ES+): m/z411.00 [MNa+], tR=1.12分（2.0分のラン）。
【１０７８】
工程4：2‐(3‐{2‐[(4‐メチルベンゼンスルホニル）オキシ］エトキシ｝プロポキシ酢酸（L-17）の合成
2‐(3‐{2‐[(4‐メチルベンゼンスルホニル）オキシ]エトキシ}プロポキシ）酢酸tert-ブチル（BF、400mg、1.03mmol）のジクロロメタン（3mL）の攪拌溶液に、室温でトリフルオロ酢酸（1mL）を加えた。得られた溶液を室温で1時間攪拌した。LC-MSは、反応の終了を示した。反応混合液を減圧下で濃縮し、黄色油状物としてL-17（350mg）を得て、これをさらなる精製を行うことなく次の工程で使用した。LC-MS (ES+): m/z332.90 [MH+], tR= 0.81分（2.0分のラン）。
【１０７９】
別途記載がない限り、以下の中間体およびそれらのアナログ（例えば限定されないが、ハロゲンなどの置換を伴うアナログ）は、L-17の合成に関する上記の手順に類似した手順に従い対応する開始材料および試薬を利用することにより合成された。
【１０８０】
L-18：4-メチルベンゼンスルホン酸2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル
【１０８１】
【化３０７】
2019530715.tif 000329
【１０８２】
L-19：2-(2-(2-(トシルオキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸エチル
【１０８３】
【化３０８】
2019530715.tif 000330
【１０８４】
L-20：3-(2-(2-(トシルオキシ)エトキシ)エトキシ)プロパン酸エチル
【１０８５】
【化３０９】
2019530715.tif 000331
【１０８６】
L-21：5-(トシルオキシ)ペンタン酸エチル
【１０８７】
【化３１０】
2019530715.tif 000332
【１０８８】
L-22：3-(2-(トシルオキシ)エトキシ)プロパン酸エチル
【１０８９】
【化３１１】
2019530715.tif 000333
【１０９０】
L-23：2-（5-(トシルオキシ)ペンチルオキシ）酢酸エチル
【１０９１】
【化３１２】
2019530715.tif 000334
【１０９２】
L-24：3-(5-(トシルオキシ)ペンチルオキシ)プロパン酸エチル
【１０９３】
【化３１３】
2019530715.tif 000335
【１０９４】
L-25：4-メチルベンゼンスルホン酸5-ヒドロキシペンチル
【１０９５】
【化３１４】
2019530715.tif 000336
【１０９６】
L-26：2-（5-(トシルオキシ)ペンチルオキシ）酢酸エチル
【１０９７】
【化３１５】
2019530715.tif 000337
【１０９８】
L-27：2-（3-(トシルオキシ)プロポキシ）酢酸エチル
【１０９９】
【化３１６】
2019530715.tif 000338
【１１００】
L-28：2-(2-(トシルオキシ)エトキシ)酢酸エチル
【１１０１】
【化３１７】
2019530715.tif 000339
【１１０２】
L-29：2-(4-(2-(トシルオキシ)エトキシ)ブトキシ)酢酸エチル
【１１０３】
【化３１８】
2019530715.tif 000340
【１１０４】
L-30：4-メチルベンゼンスルホン酸2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ）エチル
【１１０５】
【化３１９】
2019530715.tif 000341
【１１０６】
L-31：4-メチルベンゼンスルホン酸2-((2R,3R)-3-(2-ヒドロキシエトキシ)ブタン-2-イルオキシ)エチル
【１１０７】
【化３２０】
2019530715.tif 000342
【１１０８】
L-32：1-メチル-4-((1-メチルピペリジン-4-イル)メチル)ピペラジン
【１１０９】
【化３２１】
2019530715.tif 000343
【１１１０】
本明細書に提示される特定の例示的化合物を参照する場合、本明細書は、「実施例＃」という用語を使用する。例えば、化合物1（図2の表2）は、実施例1とも呼称される。表2〜7のDC50（μM)カテゴリー（LNCaPおよび／またはVCaP細胞におけるAR分解 ELISA）は以下のとおりである：A<1nM；B：1〜10nM；C：10〜100nM；D： >100nM。Dmaxカテゴリー（LNCaPおよび／またはVCaP細胞におけるAR分解−最大阻害（％）AR ELISA）:A>50%; B <50%。
【１１１１】
アンドロゲン受容体ELISAアッセイ。化合物は、同様のプロトコルを利用して、LNCaPおよび／またはVCaP細胞においてこのアッセイで評価された。VCaP細胞で使用されるプロトコルを以下に記載する。アンドロゲン受容体ELISAアッセイは、PathScan AR Sandwich ELISA（Cell Signaling社、カタログ番号12850)を使用し、以下のアッセイ工程に従い行われた：
VCaP細胞を、Corning 3904プレートにおいて、VCaPアッセイ培地［フェノールレッドを含有しないRPMI(Gibco社、カタログ番号11835-030)； 5% 活性炭処理済み（デキストラン処置）FBS(Omega Scientific社、カタログ番号FB-04)；1% penstrep (Life Technologies社、Gibco社 カタログ番号10378-016)]中、100μL／ウェルの体積、40,000細胞／ウェルで播種する。細胞を最短でも3日間増殖させる。
【１１１２】
最初に、0.01％ DMSOで希釈した化合物を細胞に投与する。以下のプロトコルに従い、アウターカラムの使用を避けながらポリプロピレンプレートを使用する：（1）(i)DMSO中、1000xのストックプレートを作製；(ii)DMSOを用いて20mMストックを1/6.7に希釈（5μL＋28.3μL DMSO）＝3mMをH列へ；（iii）H列からB列へ、1/2対数用量（log dose）で連続希釈（10μLのPROTAC+20μL DMSO）を行う。A列はDMSO用にとっておく；（iv）総数で7用量（この1000xプレートにおける最終濃度は、3mM、1mM、333μM、111μMなど）。(2)(i)培地で10xストックプレートを作製；（ii）2.5μLの1000xストックを新たな10xストックプレートに移す（12チャンネルピペットを使用し、A列（DMSO対照）から開始してH列まで同じ作業を繰り返す）。247.5μLの培地がこのプレートに加えられた場合、10xストックとして機能する；（iii）10xストックプレート作製用に培地+1nM R1881を作製；（iv）1nM R1881を含む247.5μLの培地を10xストックプレートの各ウェルに加え、混合する。
次いで、22μLの10xストックを細胞に加え、5時間インキュベートする。1x細胞シグナル伝達細胞溶解緩衝液を作製する（カタログ番号9803、キットに同梱）-50μL／ウェルで調製。氷上に保管する。培地を吸引し、100μL lx細胞溶解緩衝液/ウェルを添加する。細胞を10分間、冷却された室内に置かれた振とう機上に置き、スピード7で振とうさせる。溶解混合物を混合し、20μＬをELISAプレート中の100μlの希釈剤（0.15μg/ml〜0.075μg/ml）へと移す。溶解物−希釈剤の混合物を、冷却された室内に置かれた、スピード5（ゆっくり回転）の振とう機上に4℃で一晩置く。
【１１１３】
溶解物−希釈剤混合物を、37℃で30分間振とうする。マウスAR抗体、抗マウス抗体、TMB、及び停止溶液を室温にさせる。キットに含まれる1XELISA緩衝液を作製し、容器内に入れる。プレートウォッシャー上でプライマープログラムを開始させる。プレートから培地
を廃棄し、ELISAプレートをペーパータオル上に激しく叩きつけ、4回、200μlのELISA洗浄緩衝液で洗浄する。最初の3回の洗浄ではプレートウォッシャーを使用し、4回目の洗浄には8チャンネルアスピレーターを使用して、より完全に溶液を吸引する。
【１１１４】
100μL／ウェルのマウスAR検出Abを添加する；蓋を閉め、37℃で1時間振とうする；プレートから培地を廃棄し、ペーパータオル上にプレートを叩きつけ、4回、200μlのELISA洗浄緩衝液で洗浄する。最初の3回の洗浄ではプレートウォッシャーを使用し、4回目の洗浄には8チャンネルアスピレーターを使用する；100μL／ウェルで抗マウス-HRP結合Ab（キットに同梱）を添加する；蓋を閉め、37℃で30分間振とうする；TMB試薬を室温にする；プレートから培地を廃棄し、ペーパータオル上にプレートを叩きつけ、4回、200μlのELISA洗浄緩衝液で洗浄する。最初の3回の洗浄ではプレートウォッシャーを使用し、4回目の洗浄には8チャンネルアスピレーターを使用する；ペーパータオル上にプレートを叩きつける；そして100μLのTMBを加え、2分間振とうしながら色を観察する。明青色に発色したら、100μLの停止溶液を加える。プレートを振とうし、450nMで読み取る。
【１１１５】
抗アンドロゲン療法で治療された患者における前立腺癌の進行は通常、腫瘍内アンドロゲン合成の増加、AR発現とAR突然変異の増加をはじめとするアンドロゲン受容体（AR）シグナル伝達強化に関するいくつかの機序の内の1つが関与する。PROTAC（PROteolysis TArgeting Chimera）は、選択標的とE3リガーゼに同時に結合する二機能性分子を使用し、標的の異常タンパク質への誘導近接を介したユビキチン化と分解を生じさせる。競合的プロセスである従来的な標的阻害とは対照的に、分解は進行的なプロセスである。従って内因性リガンド、標的発現、または標的中の突然変異の増加の影響は低くなる。ゆえにこの技術は、前立腺癌患者におけるAR抵抗性機序に対する理想的な対処法と思われる。
【１１１６】
GraphPad Prismソフトウェアを使用してデータを分析およびプロットする。本明細書に記載される化合物をアッセイし、c-myc抑制力を表2〜5に列記する。
【１１１７】
VCaP細胞におけるアポトーシス. VCaP細胞は、活性炭処理血清を含有する、0.1nM R1881補充培地中で48時間培養されてもよい。その後、アポトーシスの程度は、CaspaseGloアッセイ(Promega社)を用いて確認することができる。
【１１１８】
LNCaP F876Lにおける抗増殖. AR構築物で遺伝子導入されたLNCaP細胞を、活性炭処理血清含有培地中で培養した。指定量のエンザルタミド（enzalutamide）または実施例化合物を7日間添加してもよい。CellTiterGlo試薬（Promega社）を用いて増殖を評価することができる。
【１１１９】
LNCaP F876LにおけるPSA抑制  AR構築物を用いて変換されたLNCaP F876L細胞を、0.1nMのR1881を補充した活性炭処理血清含有培地中で7日間培養した。培地中の分泌PSAをPSA ELISA（Sigma社）により検出した。
【１１２０】
C57B6マウスモデルにおける前立腺の退縮。12週齢のオスのC57BL/6マウスを、AR PROTAC、およびセレブロンE3リガーゼに結合することができないその不活性エピマーアナログで処理する。化合物は10日間投与され、その日に前立腺が単離され、重量測定された。
【１１２１】
VCaP異種移植片モデルにおける腫瘍増殖阻害。
VcaP異種移植片および薬物治療。300万個のVCaP細胞  75% MatriGel／25% RPMIの懸濁液を、CB17scidマウスに皮下移植する。腫瘍が約200〜300mm3に達した時点で、マウスを外科的に去勢し、それにより一時的に腫瘍は静止状態となる。マウスを少なくとも1週間回復させる。次いでマウスに、指定のエンザルタミド（PO、QD、30mpkで）またはAR PROTAC（IP、QD、30、10および3mpkで）を経口管により投与する。最後の投与の16時間後、マ
ウスは屠殺され、腫瘍が切り取られた。
【１１２２】
組織溶解緩衝液。最終濃度：25mM HEPES (pH 7.4)、50mM Nacl、1% NP-40、0.1% SDS、プロテアーゼ阻害錠剤/無EDTAミニ(A32955) 1/10ml(DNA が問題である場合、EDTA有りのプロテアーゼ阻害錠剤が使用される）。終了時点でホスホ−タンパク質が観察された場合、ホスファターゼ阻害剤が添加される。組織1mg当たり1μｌが使用される。新鮮なプロテアーゼ阻害剤カクテルミニが溶解緩衝液に添加され、その後、ホモジネーションが行われる。
【１１２３】
組織溶解。2ml管に対しては5mmのステンレススチールビーズ、または1.5ml管に対しては2.5mmビーズを、ドライアイス上で凍結腫瘍塊に加えた。ビーズおよび腫瘍をウェットアイスに移す。組織1mg当たり1μlの組織溶解緩衝液を、腫瘍とビーズの混合物に加える。組織のビーズ粉砕を4分間、25Hz、4℃で行った。ビーズを磁石で除去する。溶解物を15分間、14,000×g、4℃で遠心する。溶解物の総量をブロックプレートに移す。腫瘍溶解物を、通常は約50μg/μｌに標準化する。
【１１２４】
ウェスタンブロッティング。LnCAP溶解物に対しては10μg/レーン、VCaP溶解物に対しては5ug/レーンを使用する。サンプルを、150Vで85分間泳動する。ニトロセルロース膜へ移す。ニトロセルロース膜を、3％ BSAで1時間、室温でブロッキングする。一次抗体：細胞シグナル伝達抗体 AR #5153 1/2000 o.n.、mitOc abcam社 #ab92824 1:1000、ERG抗体 Abcam社 # ab92513 1:1000。二次抗体：細胞シグナル伝達抗体#7074/7076 1/20000、1時間（抗マウス／ウサギHRP）。Femto（THERMO FISHER社）またはClarity（BIO-RAD社）を用いて検出。
【１１２５】
異種移植片データを以下の表8に示す。
【１１２６】
【表２−１】
2019530715.tif 000344
【１１２７】
【表２−２】
2019530715.tif 000345
【１１２８】
PROTACのAR分解は、E3リガーゼ依存性である。10uMセレブロンE3リガーゼリガンドの存在下、または非存在下で、AR PROTACをLNCaP細胞に指定濃度で24時間添加する。（A）AR PROTACのAR分解活性が検証され、セレブロンE3リガーゼ結合におけるAR PROTACとセレブロンE3リガーゼリガンドの競合結果としての分解減少の有無を決定する。（B）LNCaP細胞を、AR PROTAC、およびセレブロンE3リガーゼに結合することができないその不活性エピマーアナログで処理する。
【１１２９】
PROTACプロドラッグの経口薬物動態、およびPROTAC皮下薬物動態。
代表的な薬物動態的手順
雄のCD-1マウス（6〜8週齢、体重20〜30g、1実験当たり3匹）に食物と水を自由に与え、これらに10mg/kgで経口管により、または表20および21に特定される製剤を10mL/kgで皮下注射により、被験物質を投与する。
【１１３０】
およそ0.04mLの血液サンプルを、0.25、0.5、1、2、4、8、および24時間の時点で順次、背側中足静脈から採取する。抗凝固剤としてヘパリンを使用する。サンプルを4℃、4000gで5分間遠心分離し、次いで分析まで-75℃で保存する。
【１１３１】
血漿サンプルは、変化なし、被験物質の投与、および／または適切な場合には誘導体の種類に対し、LC/MS/MS法の定量を介して分析される。WinNonlin（PhoenixixTM社）を薬物動態計算およびモデリングに使用して、例えばCmaxおよびAUCなどのパラメータを生成する。
【１１３２】
特定の実施形態
特定の実施形態では、本明細書は、実施例1〜625（表2〜7を参照）からなる群から選択される構造を有する化合物、その塩、多形体、およびプロドラッグを提供する。特定の追加的実施形態では、本明細書は、その塩、多形体およびプロドラッグを含む実施例1〜625の化合物のうちの少なくとも1つを含む組成物を提供する。さらに追加的実施形態において、本明細書は、その塩、多形体およびプロドラッグを含む実施例1〜625の化合物のうちの少なくとも1つと、薬学的に許容可能な担体を含む治療用組成物を提供する。
【１１３３】
本開示の態様は、以下の構造を有する化合物を提供する：
ABM−L−CLM、
式中、ABMはアンドロゲン受容体（AR）結合部分であり、Lは化学リンカー部分であり、CLMはセレブロンE3ユビキチンリガーゼ結合部分であり、この場合において前記ABMは、以下からなる群から選択される構造を含み：
【１１３４】
【化３２２】
2019530715.tif 000346
【１１３５】
式中：
Ｗ1は、アリール、ヘテロアリール、二環式、または二複素環式であり、それぞれ独立して1つ以上のH、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、CN、C≡CH、C1〜6アルキル（任意で置換される直鎖、分岐鎖。例えば、1つ以上のハロ、C1〜6アルコキシルで任意で置換される）、C1〜6 アルコキシル（任意で置換される直鎖、分岐鎖。例えば、1つ以上のハロにより任意で置換される）、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、またはCF3により置換される；
Y1、Y2はそれぞれ独立してNRＹ1、O、S、SO2、ヘテロアリール、またはアリールである；Y3、Y4、Y5はそれぞれ独立して結合、O、NRY2、CRＹ1RY2、C=O、C=S、SO、SO2、ヘテロアリール、またはアリールであり；
Qは、0〜4個のヘテロ原子を伴う3〜6員の環であり、任意で0〜6個のRQで置換され、各RQは独立してH、C1〜6アルキル（任意で置換される直鎖、分岐鎖。例えば、1つ以上のハロ、C1〜6アルコキシルで任意で置換される）、ハロゲン、C1〜6 アルコキシであるか、または2個のRQ基はそれらが結合される原子とともに0〜2個のヘテロ原子を含む3〜8員の環系を形成する）；
R1、R2、Ra、Rb、RY1、RY2は各々独立して、H、C1〜6アルキル（任意で置換される直鎖、分枝鎖。例えば1つ以上のハロ、C1〜6アルコキシルで任意で置換される）、ハロゲン、C1〜6アルコキシ、環式、複素環式であるか、またはR1、R2はそれらが結合される原子とともに0〜2個のヘテロ原子を含む3〜8員の環系を形成する）；
Ｗ2は、結合、C1〜6アルキル、C1〜6ヘテロアルキル、O、アリール、ヘテロアリール、脂環式、複素環式、二複素環式、ビアリール、またはビヘテロアリールであり、各々は任意で1〜10個のRW2により置換される；
各RW2は独立してH、ハロ、C1〜6アルキル（任意で置換される直鎖または分岐鎖。例えば1つ以上のFにより任意で置換される）、-ORW2A、C3-6シクロアルキル、C4-6シクロヘテロアルキル、C1-6脂環式（任意で置換される）、複素環式（任意で置換される）、アリール（任意で置換される）、またはヘテロアリール（任意で置換される）、二環式ヘテロアリールまたはアリール、OC1-3アルキル（任意で置換される。例えば1つ以上の-Fにより任意で置換される）、OH、NH2、NRY1RY2、CNである；および
RW2Aは、H、C1〜6アルキル（直鎖、分岐鎖）、またはC1〜6ヘテロアルキル（直鎖、分岐鎖）であり、各々は任意でシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、複素環、ヘテロアリール、ハロ、またはOC1〜3アルキルにより置換される、化合物。
【１１３６】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、W1は、以下からなる群から選択される：
【１１３７】
【化３２３】
2019530715.tif 000347
【１１３８】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、W2は、以下からなる群から選択される：
【１１３９】
【化３２４】
2019530715.tif 000348
【１１４０】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、CLMは、セレブロンE3ユビキチンリガーゼに結合するイミド、チオイミド、アミド、またはチオアミドから誘導される化学基を含む。
【１１４１】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、化学基は、フタルイミド基、またはそのアナログもしくは誘導体である。
【１１４２】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、CLMは、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、そのアナログ、そのアイソスター、またはその誘導体である。
【１１４３】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、CLMは、以下により表される化学構造を有する：
【１１４４】
【化３２５】
2019530715.tif 000349
【１１４５】
により表される化学構造を有し、
式中、
Wは、CH2、CHR、C=O、SO2、NHおよびN-アルキルからなる群から選択される；
各Xは、O、SおよびH2からなる群から独立して選択される；
Yは、NH、N-アルキル、N-アリール、N-ヘタリール、N-シクロアルキル、N-ヘテロシクリル、OおよびSからなる群から選択される；
Zは、O、SおよびH2からなる群から選択される；
GおよびG’は各々独立して、H、アルキル（任意で置換される直鎖、分枝鎖）、OH、R’OCOOR、R’OCONRR”、R’で任意で置換されるCH2-ヘテロシクリル、および任意でR’で置換されるベンジルからなる群から選択される； 
Q1、Q2、Q3、およびQ4は、R’、NまたはN-オキシドから独立して選択される基で任意で置換される炭素Cを表す；
Aは、H、アルキル、シクロアルキル、ClおよびFからなる群から選択される；
Rは、-CONR’R”、-OR’、-NR’R”、-SR’、-SO2R’、-SO2NR’R”、-CR’R”-、-CR’NR’R”-、-アリール、-ヘタリール、-アルキル(任意で置換される直鎖、分枝鎖）、-シクロアルキル、-ヘテロシクリル、-P(O)(OR’)R”、-P(O)R’R”、-OP(O)(OR’)R”、-OP(O)R’R”、-Cl、-F、-Br、-I、-CF3、-CN、 -NR’SO2NR’R”、-NR’CONR’R”、-CONR’COR”、-NR’C(=N-CN)NR’R”、-C(=N-CN)NR’R”、-NR’C(=N-CN)R”、 -NR’C(=C-NO2)NR’R”、-SO2NR’COR”、-NO2、-CO2R’、-C(C=N-OR’)R”、-CR’=CR’R”、-CCR’、-S(C=O)(C=N-R’)R”、-SF5、  -R’NR’R”、(-R’O)nR”、または、および-OCF3からなる群から選択される；
R’およびR’’は各々独立して、結合、H、アルキル（直鎖、分枝鎖）、シクロアルキル、アリール、ヘタリール、ヘテロシクリル、または−C(＝O)Rからなる群から選択され、それら各々が任意で置換される；
【１１４６】
【化３２６】
2019530715.tif 000350
【１１４７】
は、立体特異的（（R）または（S））または非立体特異的であり得る結合を表す；および
Rnは、官能基または原子であり、
式中、nは、1〜10（例えば、1〜4、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10）からの整数
であり、ここで
nが1の場合、Rnは、リンカー基（L）に共有結合されるよう改変され、および
nが2、3、または4の場合、1個のRnが、リンカー基（L）に共有結合されるように改変され、そして任意のその他のRnは任意で、ABM、CLM、CLMと同じ化学構造を有する第二のCLM、CLM’、第二のリンカー、またはそれらの任意の複数または組み合わせに共有結合されるよう改変される。
【１１４８】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、CLMまたはULMは、以下により表される化学構造を有する：
【１１４９】
【化３２７】
2019530715.tif 000351
【１１５０】
式中：
Wは、CH2、C=O、NHおよびN-アルキルからなる群から独立して選択される；
Rは、独立してH、メチル、アルキルから選択される；
【１１５１】
【化３２８】
2019530715.tif 000352
【１１５２】
は、立体特異的（（R）または（S））または非立体特異的であり得る結合を表す；およびRnは、1〜4個の独立して選択された官能基または原子を含み、そして任意でその内の1つが改変されて、ABM、化学リンカー基（L）、ULM、CLM（またはCLM’）またはそれらの組み合わせに共有結合される。
【１１５３】
本開示の別の態様は、化学構造：ABM-L-CLMを含む二機能性化合物を提供するものであり、式中、ABMはアンドロゲン受容体（AR）結合部分であり、Lは存在しない（結合である）か、または化学リンカーであり、そしてCLMはセレブロンE3ユビキチンリガーゼ結合部分であり、この部分はイミド、チオイミド、アミド、またはチオアミドから誘導される化学基であり、ここでABMは以下からなる群から選択される構造を含む：   
【１１５４】
【化３２９】
2019530715.tif 000353
【１１５５】
式中：
Ｗ1は、アリール、ヘテロアリール、二環式、または二複素環式であり、それぞれ独立して1つ以上のH、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、CN、C≡CH、C1〜6アルキル（任意で置換される直鎖、分岐鎖。例えば、1つ以上のハロ、C1〜6アルコキシルで任意で置換される）、C1〜6 アルコキシル（任意で置換される直鎖、分岐鎖。例えば、1つ以上のハロにより任意で置換される）、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、またはCF3により置換される；
Y1、Y2はそれぞれ独立してNRＹ1、O、Sである；
Y3、Y4、Y5はそれぞれ独立して結合、O、NRY2、CRＹ1RY2、C=O、C=S、SO、SO2、ヘテロアリール、またはアリールであり；
Qは、0〜4個のヘテロ原子を伴う3〜6員の環であり、任意で0〜6個のRQで置換され、各RQは独立してH、C1〜6アルキル（任意で置換される直鎖、分岐鎖。例えば、1つ以上のハロ、C1〜6アルコキシルで任意で置換される）、ハロゲン、C1〜6 アルコキシであるか、または2個のRQ基はそれらが結合される原子とともに0〜2個のヘテロ原子を含む3〜8員の環系を形成する；
R1、R2、Ra、Rb、RY1、RY2は各々独立して、H、C1〜6アルキル（任意で置換される直鎖、分枝鎖。例えば1つ以上のハロ、C1〜6アルコキシルで任意で置換される）、ハロゲン、C1〜6アルコキシ、環式、複素環式であるか、またはR1、R2はそれらが結合される原子とともに0〜2個のヘテロ原子を含む3〜8員の環系を形成する）；
Ｗ2は、結合、C1〜6アルキル、C1〜6ヘテロアルキル、O、アリール、ヘテロアリール、脂環式、複素環式、二複素環式、ビアリール、またはビヘテロアリールであり、各々は任意で1〜10個のRW2により置換される；
各RW2は独立してH、ハロ、C1〜6アルキル（任意で置換される直鎖または分岐鎖。例えば1
つ以上のFにより任意で置換される）、-ORW2A、C3〜6シクロアルキル、C4〜6シクロヘテロアルキル、C1〜6アルキル（任意で置換される）、C1〜6脂環式（任意で置換される）、複素環式（任意で置換される）、アリール（任意で置換される）、またはヘテロアリール（任意で置換される）、二環式ヘテロアリールまたはアリール、OC1〜3アルキル（任意で置換される。例えば1つ以上の-Fにより任意で置換される）、OH、NH2、NRY1RY2、CNである；および
RW2Aは、H、C1〜6アルキル（直鎖、分岐鎖）、またはC1〜6ヘテロアルキル（直鎖、分岐鎖）であり、各々は任意でシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、複素環、ヘテロアリール、ハロ、またはOC1〜3アルキルにより置換される。
【１１５６】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、W1は、
【１１５７】
【化３３０】
2019530715.tif 000354
【１１５８】
からなる群から選択される。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、W2は、以下からなる群から選択される：
【１１５９】
【化３３１】
2019530715.tif 000355
【１１６０】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、CLMは、セレブロンE3ユビキチンリガーゼに結合するイミド、チオイミド、アミド、またはチオアミドから誘導される化学基を含む。
【１１６１】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、化学基は、フタルイミド基、またはそのアナログもしくは誘導体である。
【１１６２】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、CLMは、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、そのアナログ、そのアイソスター、またはその誘導体である。
【１１６３】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、CLMは、以下により表される化学構造を有する：
【１１６４】
【化３３２】
2019530715.tif 000356
【１１６５】
により表される化学構造を有し、
式中、
Wは、CH2、CHR、C=O、SO2、NHおよびN-アルキルからなる群から選択される；
各Xは、O、SおよびH2からなる群から独立して選択される；
Yは、CH2、−C＝CR’、NH、N-アルキル、N-アリール、N-ヘタリール、N-シクロアルキル、N-ヘテロシクリル、OおよびSからなる群から選択される；
Zは、O、SおよびH2からなる群から選択される；
GおよびG’は独立して、H、アルキル（任意で置換される直鎖または分枝鎖。例えばR’で任意で置換される）、OH、R’OCOOR、R’OCONRR”、R’で任意で置換されるCH2-ヘテロシクリル、および任意でR’で置換されるベンジルからなる群から選択される； 
Q1、Q2、Q3、およびQ4は独立して、R’、NまたはN-オキシドから独立して選択される基で任意で置換される炭素Cである；
Aは、H、アルキル、シクロアルキル、ClおよびFの群から独立して選択される；
Rは、-CONR’R”、-OR’、-NR’R”、-SR’、-SO2R’、-SO2NR’R”、-CR’R”-、-CR’NR’R”-、(-CR’O)nR”、-アリール、-ヘタリール、-アルキル、-シクロアルキル、-ヘテロシクリル、-P(O)(OR’)R”、-P(O)R’R”、-OP(O)(OR’)R”、-OP(O)R’R”、-Cl、-F
、-Br、-I、-CF3、-CN、-NR’SO2NR’R”、-NR’CONR’R”、-CONR’COR”、-NR’C(=N-CN)NR’R”、-C(=N-CN)NR’R”、-NR’C(=N-CN)R”、-NR’C(=C-NO2)NR’R”、-SO2NR’COR”、-NO2、-CO2R’、-C(C=N-OR’)R”、-CR’=CR’R”、-CCR’、-S(C=O)(C=N-R’)R”、-SF5または-OCF3を含む；
R’およびR’’は独立して、結合、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘタリール、ヘテロシクリル、-C(＝O)Rからなる群から選択され、それら各々が任意で置換される；
【１１６６】
【化３３３】
2019530715.tif 000357
【１１６７】
は、立体特異的（（R）または（S））または非立体特異的であり得る結合を表す；および
Rnは、官能基または原子を含み、
式中、nは、1〜10（例えば、1〜4、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10）からの整数であり、ここで
nが1の場合、Rnは、リンカー基（L）に共有結合されるよう改変され、および
nが2、3、または4の場合、1個のRnが、リンカー基（L）に共有結合されるように改変され、そして任意のその他のRnは任意で、ABM、CLM、CLMと同じ化学構造を有する第二のCLM、CLM’、第二のリンカー、またはそれらの任意の複数または組み合わせに共有結合されるよう改変される。
【１１６８】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、CLMまたはULMは、以下により表される化学構造を有する：
【１１６９】
【化３３４】
2019530715.tif 000358
【１１７０】
式中：
Wは、CH2、C=O、NHおよびN-アルキルからなる群から独立して選択される；
Rは、独立してH、メチル、アルキルから選択される；
【１１７１】
【化３３５】
2019530715.tif 000359
【１１７２】
は、立体特異的（（R）または（S））または非立体特異的であり得る結合を表す；およびRnは、1〜4個の独立して選択された官能基または原子を含み、そして任意でその内の1つが改変されて、ABM、化学リンカー基（L）、ULM、CLM（またはCLM’）またはそれらの組み合わせに共有結合される。
【１１７３】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカー基Ｌは、以下の式により表される化学構造単位を含む基である：
-Aq-
式中、Aqは、CLM、ABM、またはその両方のうちの少なくとも1つに結合される基であri；および
qは1以上の整数であり、
式中、Aqは、結合、CRL1RL2、O、S、SO、SO2、NRL3、SO2NRL3、SONRL3、CONRL3、NRL3CONRL4、NRL3SO2NRL4、CO、CRL1=CRL2、C≡C、SiRL1RL2、P(O)RL1、P(O)ORL1、NRL3C(=NCN)NRL4、NRL3C(=NCN)、NRL3C(=CNO2)NRL4、0〜6個のRL1および／またはRL2基で任意で置換されるC3〜11シクロアルキル、0〜9個のRL1および／またはRL2基で任意で置換されるC5〜13
スピロシクロアルキル、0〜6個のRL1および／またはRL2基で任意で置換されるC3〜11 ヘテロシクリル、0〜8個のRL1および／またはRL2基で任意で置換されるC5〜13 スピロヘテロシクロアルキル、0〜6個のRL1および／またはRL2基で任意で置換されるアリール、0〜6個のRL1および／またはRL2基で任意で置換されるヘテロアリール、からなる群から選択され、式中、RL1またはRL2は各々独立して任意で他方の基に結合して、0〜4個のRL5基で任意で置換されるシクロアルキルおよび／またはヘテロシクリル部分を形成する；
RL1、RL2、RL3、RL4およびRL5は各々独立して、H、ハロ、C1〜8アルキル、OC1〜8アルキル、SC1〜8アルキル、NHC1〜8アルキル、N(C1〜8アルキル)2、C3〜11シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3〜11ヘテロシクリル、OC1〜8シクロアルキル、SC1〜8シクロアルキル、NHC1〜8シクロアルキル、N(C1〜8シクロアルキル)2、N(C1〜8シクロアルキル)(C1〜8アルキル)、OH、NH2、SH、SO2C1〜8アルキル、P(O)(OC1〜8アルキル)(C1〜8アルキル)、P(O)(OC1〜8アルキル)2、CC-C1〜8アルキル、CCH、CH=CH(C1-8アルキル)、C(C1〜8アルキル)=CH(C1〜8アルキル)、C(C1〜8アルキル)=C(C1〜8アルキル)2、Si(OH)3、Si(C1〜8アルキル)3、Si(OH)(C1〜8アルキル)2、COC1〜8アルキル、CO2H、ハロゲン、CN、CF3、CHF2、CH2F、NO2、SF5、SO2NHC1〜8アルキル、SO2N(C1〜8アルキル)2、SONHC1〜8アルキル、SON(C1〜8アルキル)2、CONHC1〜8アルキル、CON(C1〜8アルキル)2、N(C1〜8アルキル)CONH(C1〜8アルキル)、N(C1〜8アルキル)CON(C1〜8アルキル)2、NHCONH(C1〜8アルキル)、NHCON(C1〜8アルキル)2、NHCONH2、 N(C1〜8アルキル)SO2NH(C1〜8アルキル)、N(C1〜8アルキル) SO2N(C1〜8アルキル)2、NH SO2NH(C1〜8アルキル)、NH SO2N(C1〜8アルキル)2、NH SO2NH2である。
【１１７４】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカー（Ｌ）は、以下からなる群から選択される一般構造により表される基を含む：
-N(R)-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-、
-O-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-、
-O-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-；
-N(R)-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-；
-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-；
-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-；
【１１７５】
【化３３６】
2019530715.tif 000360
【１１７６】
式中、m、n、o、p、q、およびrはそれぞれ独立して0、1、2、3、4、5、6であるが、ただし、その数がゼロであり、N-O結合またはO-O結合がない場合、RはH、メチルまたはエチルの群から選択され、XはHまたはFの群から選択される。
【１１７７】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカー（Ｌ）は、以下の一般構造により表される基を含む：
【１１７８】
【化３３７】
2019530715.tif 000361
【１１７９】
式中、mは2、3、4、5であってもよい。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカー（Ｌ）は、以下からなる群から選択される一般構造により表される基を含む：
【１１８０】
【化３３８−１】
2019530715.tif 000362
【１１８１】
【化３３８−２】
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【１１８２】
【化３３８−３】
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【１１８３】
【化３３８−４】
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【１１８４】
【化３３８−５】
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【１１８５】
【化３３８−６】
2019530715.tif 000367
【１１８６】
【化３３８−７】
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【１１８７】
式中、nおよびmはそれぞれ独立して、0、1、2、3、4、5、6であり、XはHまたはFである。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカー（L）は、以下からなる群から選択される：
【１１８８】
【化３３９−１】
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【１１８９】
【化３３９−２】
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【１１９０】
【化３３９−３】
2019530715.tif 000371
【１１９１】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、Lは、1〜10個のエチレングリコール単位を含む、アリールまたはフェニルで任意で置換されるポリエチレン基である。
【１１９２】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、化合物は、複数のＬＣＭ、複数のＡＢＭ、複数のリンカー、またはそれらの任意の組み合わせを含む。
【１１９３】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、化合物は、実施例1〜625（例えば、表2〜7の化合物）、その塩、多形体、同位体誘導体、およびプロドラッグからなる群から選択されるものである。
【１１９４】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、化合物は、表2〜7から選択される（すなわち、例示的化合物1〜625）。
【１１９５】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ABMは、以下からなる群から選択される：
【１１９６】
【化３４０−１】
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【１１９７】
【化３４０−２】
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【１１９８】
式中：
ＲQ2は、H、ハロゲン、CH3またはCF3である；
RQ3はH、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、CN、C≡CH、C1〜6アルキル（直鎖、分岐鎖で、任意で1つ以上のハロ、C1〜6アルコキシルに置換される）、C1〜6アルコキシル（直鎖、分岐鎖で、任意で1つ以上のハロに置換される）、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、またはCF3である；
Y3、Y4、Y5はそれぞれ独立して結合、O、NRY2、CRＹ1RY2、C=O、ヘテロアリール、またはアリールである；
RY1、RY2はそれぞれ独立してHまたはC1〜6アルキル（直鎖、分岐鎖で、任意で1つ以上のハロ、C1〜6アルコキシル、環式または複素環式により置換される）である；
RQはそれぞれ独立してH、C1〜Ｃ6アルキル（直鎖、分岐鎖で、任意で1つ以上のハロ、またはC1〜6アルコキシルにより置換される）であるか、または2個のRQが、それらが結合される原子とともに、0〜2個のヘテロ原子を含む3〜8員の環系を形成し；および
Xは、NまたはCである。
【１１９９】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、各RQは独立して、HまたはCH3である。
【１２００】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、各RQ3は、CNである；
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ABMは、以下からなる群から選択される：
【１２０１】
【化３４１−１】
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【１２０２】
【化３４１−２】
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【１２０３】
【化３４１−３】
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【１２０４】
【化３４１−４】
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【１２０５】
【化３４１−５】
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【１２０６】
本開示のさらなる態様は、請求項1〜25のいずれかに記載の化合物または二機能性化合物の有効量と、薬学的に許容可能な担体を含む組成物を提供する。
【１２０７】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、組成物はさらに、少なくとも1つの追加的生物活性剤を含む。
【１２０８】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、生物活性剤は抗癌剤である。
【１２０９】
本開示の追加的態様は、請求項1〜25のいずれかに記載の少なくとも2つの異なる化合物の有効量を含む治療用組成物を提供する。
【１２１０】
本開示の別の態様は、対象において疾患または障害を治療する方法を提供するものであり、当該方法は、薬学的に許容可能な担体と、請求項1〜25のいずれかに記載の化合物または二機能性化合物の有効量を含む組成物を、その必要のある対象に投与する工程を含み、ここで当該化合物は、当該疾患または障害の少なくとも1つの症状の治療または改善に有効である。
【１２１１】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、疾患または障害は癌またはケネディ病またはその両方である。
【１２１２】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、癌は、前立腺癌である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、組成物はさらに、少なくとも1つの追加の抗癌剤の有効量を含む。
【１２１３】
本出願全体で引用されるすべての参考文献、特許、係属中の特許出願、および公表特許の内容は、参照により明示的に本明細書に援用される。実施例、または明白に別段の示唆がある場合を除いて、本明細書において物質などの量を明確に記載するすべての数量は、「約」という用語により修飾されると理解されるものとする。本明細書に記載の上限量および下限量、範囲、比率限界は独立して組み合わせ得ることを理解されたい。同様に、本開示の各要素の範囲および量は、他の要素のいずれかの範囲または量と共に使用することができる。
【１２１４】
当業者は、日常的な実験手法を越えない手法を使用して、本明細書に記載される特定の実施形態および方法に対する多くの均等を認識するか、または確認することができるであろう。かかる均等物は、以下の請求項の範囲に包含されることが意図される。
【１２１５】
本明細書に記載される詳細な実施例および実施形態は、解説目的のための例示としての
み提供され、決して本開示を限定するものとはみなされないことを理解されたい。その観点での様々な改変または変更は、当分野の当業者に提案されるものであり、本出願の主旨および範囲内に含まれ、添付の請求項の範囲内で考慮される。例えば、成分の相対量は、望ましい効果を最適化するために変更されてもよく、追加的な成分が加えられてもよく、および／または類似した成分が、記載される成分のうちの1つ以上と置き換えられてもよい。本開示のシステム、方法、およびプロセスに関連付けられた追加的な有益な特徴および機能は、添付の請求項から明らかであろう。さらに当分野の当業者は、日常的な実験手法を越えない手法を使用して、本明細書に記載される本開示の特定の実施形態に対する多くの均等を認識するか、または確認することができるであろう。かかる均等物は、以下の請求項に包含されることが意図される。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２−１】
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【図２−２】
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【図２−３】
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【図２−４】
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【図２−５】
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【図２−６】
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【図２−７】
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【図２−８】
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【図２−９】
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【図２−１０】
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【図２−１１】
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【図２−１２】
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【図２−１３】
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【図２−１４】
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【図２−１５】
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【図２−１６】
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【図２−１７】
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【図２−１８】
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【図２−１９】
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【図２−２０】
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【図２−２１】
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【図２−２２】
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【図２−２３】
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【図２−２４】
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【図２−２５】
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【図２−２６】
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【図２−２７】
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【図２−２８】
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【図２−２９】
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【図２−３０】
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【図２−３１】
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【図２−３２】
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【図２−３３】
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【図２−３４】
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【図２−３５】
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【図２−３６】
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【図３−１】
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【図３−２】
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【図３−３】
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【図３−４】
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【図３−５】
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【図３−６】
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【図３−７】
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【図３−８】
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【図３−９】
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【図３−１０】
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【図３−１１】
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【図３−１２】
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【図３−１３】
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【図３−１４】
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【図３−１５】
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【図３−１６】
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【図３−１７】
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【図３−１８】
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【図３−１９】
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【図３−２０】
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【図３−２１】
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【図３−２２】
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【図３−２３】
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【図３−２４】
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【図３−２５】
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【図３−２６】
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【図３−２７】
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【図３−２８】
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【図３−２９】
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【図３−３０】
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【図３−３１】
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【図３−３２】
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【図３−３３】
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【図３−３４】
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【図３−３５】
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【図３−３６】
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【図３−３７】
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【図３−３８】
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【図３−３９】
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【図３−４０】
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【図３−４１】
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【図３−４２】
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【図３−４３】
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【図３−４４】
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【図３−４５】
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【図３−４６】
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【図３−４７】
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【図３−４８】
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【図３−４９】
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【図３−５０】
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【図３−５１】
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【図３−５２】
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【図３−５３】
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【図３−５４】
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【図３−５５】
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【図３−５６】
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【図３−５７】
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【図３−５８】
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【図３−５９】
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【図３−６０】
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【図３−６１】
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【図３−６２】
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【図３−６３】
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【図３−６４】
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【図３−６５】
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【図３−６６】
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【図３−６７】
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【図３−６８】
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【図３−６９】
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【図３−７０】
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【図３−７１】
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【図３−７２】
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【図３−７３】
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【図３−７４】
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【図３−７５】
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【図３−７６】
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【図３−７７】
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【図３−７８】
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【図３−７９】
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【図３−８０】
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【図３−８１】
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【図３−８２】
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【図３−８３】
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【図３−８４】
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【図３−８５】
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【図３−８６】
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【図３−８８】
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【図３−８９】
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【図３−９０】
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【図３−９１】
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【図３−９２】
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【図３−９３】
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【図３−９４】
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【図３−９５】
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【図３−９６】
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【図３−９７】
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【図３−９８】
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【図３−９９】
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【図３−１００】
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【図３−１０１】
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【図３−１０２】
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【図３−１０３】
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【図３−１０４】
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【図３−１０９】
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【図３−１１０】
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【図３−１１５】
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【図３−１１６】
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【図３−１１９】
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【図３−１２０】
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【図３−１２１】
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【図３−１２２】
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【図３−１２３】
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【図３−１２４】
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【図３−１２５】
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【図３−１２７】
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【図３−１２８】
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【図３−１２９】
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【図３−１３０】
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【図３−１３１】
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【図３−１３２】
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【図３−１３３】
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【図３−１３４】
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【図３−１３５】
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【図３−１３６】
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【図３−１３７】
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【図３−１３８】
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【図３−１３９】
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【図３−１４０】
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【図３−１４１】
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【図３−１４２】
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【図３−１４３】
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【図３−１４４】
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【図３−１４５】
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【図３−１４６】
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【図３−１４７】
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【図３−１４８】
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【図３−１４９】
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【図３−１５０】
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【図４−１】
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【図５−１】
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【図７−１１１】
20195〳ㄷ⸵楴쉦゠〰㠷㰲愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥鞼裢醼볯銼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㌵㜰㔱琮晩㸢〲㤱㌵㜰㔱琮晩ꃂ〰㜰㌸⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯銈볯醼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹〳ㄷ⸵楴≦㈾㄰㔹〳ㄷ⸵楴쉦゠〰㠷㰴愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥鞼裢醼볯钼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㌵㜰㔱琮晩㸢〲㤱㌵㜰㔱琮晩ꃂ〰㜰㔸⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯銈볯醼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹〳ㄷ⸵楴≦㈾㄰㔹〳ㄷ⸵楴쉦゠〰㠷㰶愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥鞼裢醼볯隼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㌵㜰㔱琮晩㸢〲㤱㌵㜰㔱琮晩ꃂ〰㜰㜸⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯銈볯醼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹〳ㄷ⸵楴≦㈾㄰㔹〳ㄷ⸵楴쉦゠〰㠷㰸愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥鞼裢醼볯颼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㌵㜰㔱琮晩㸢〲㤱㌵㜰㔱琮晩ꃂ〰㜰㤸⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯銈볯醼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹〳ㄷ⸵楴≦㈾㄰㔹〳ㄷ⸵楴쉦゠〰㤷㰰愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥鞼裢醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㌵㜰㔱琮晩㸢〲㤱㌵㜰㔱琮晩ꃂ〰㜰ㄹ⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯銈볯銼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹〳ㄷ⸵楴≦㈾㄰㔹〳ㄷ⸵楴쉦゠〰㤷㰲愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥鞼裢醼볯銼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㌵㜰㔱琮晩㸢〲㤱㌵㜰㔱琮晩ꃂ〰㜰㌹⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯銈볯銼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹〳ㄷ⸵楴≦㈾㄰㔹〳ㄷ⸵楴쉦゠〰㤷㰴愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥鞼裢醼볯钼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㌵㜰㔱琮晩㸢〲㤱㌵㜰㔱琮晩ꃂ〰㜰㔹⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯銈볯銼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹〳ㄷ⸵楴≦㈾㄰㔹〳ㄷ⸵楴쉦゠〰㤷㰶愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥鞼裢醼볯隼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㌵㜰㔱琮晩㸢〲㤱㌵㜰㔱琮晩ꃂ〰㜰㜹⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯銈볯銼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹〳ㄷ⸵楴≦㈾㄰㔹〳ㄷ⸵楴쉦゠〰㤷㰸愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥鞼裢醼볯颼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㌵㜰㔱琮晩㸢〲㤱㌵㜰㔱琮晩ꃂ〰㜰㤹⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯銈볯銼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹〳ㄷ⸵楴≦㈾㄰㔹〳ㄷ⸵楴쉦゠〰〸㰰愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥鞼裢醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㌵㜰㔱琮晩㸢〲㤱㌵㜰㔱琮晩ꃂ〰㠰㄰⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯銈볯鎼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹〳ㄷ⸵楴≦㈾㄰㔹〳ㄷ⸵楴쉦゠〰〸㰲愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥鞼裢醼볯銼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㌵㜰㔱琮晩㸢〲㤱㌵㜰㔱琮晩ꃂ〰㠰㌰⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯銈볯鎼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹〳ㄷ⸵楴≦㈾㄰㔹〳ㄷ⸵楴쉦゠〰〸㰴愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥鞼裢醼볯钼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㌵㜰㔱���晩㸢〲㤱㌵㜰㔱琮晩ꃂ〰㠰㔰⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯銈볯鎼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹〳ㄷ⸵楴≦㈾㄰㔹〳ㄷ⸵楴쉦゠〰〸㰶愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥鞼裢醼볯隼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㌵㜰㔱琮晩㸢〲㤱㌵㜰㔱琮晩ꃂ〰㠰㜰⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯銈볯鎼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹〳ㄷ⸵楴≦㈾㄰㔹〳ㄷ⸵楴쉦゠〰〸㰸愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥鞼裢醼볯颼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㌵㜰㔱琮晩㸢〲㤱㌵㜰㔱琮晩ꃂ〰㠰㤰⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯銈볯鎼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹〳ㄷ⸵楴≦㈾㄰㔹〳ㄷ⸵楴쉦゠〰ㄸ㰰愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥鞼裢醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㌵㜰㔱琮晩㸢〲㤱㌵㜰㔱琮晩ꃂ〰㠰ㄱ⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯銈볯钼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹〳ㄷ⸵楴≦㈾㄰㔹〳ㄷ⸵楴쉦゠〰ㄸ㰲愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥鞼裢醼볯銼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㌵㜰㔱琮晩㸢〲㤱㌵㜰㔱琮晩ꃂ〰㠰㌱⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯銈볯钼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹〳ㄷ⸵楴≦㈾㄰㔹〳ㄷ⸵楴쉦゠〰ㄸ㰴愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥鞼裢醼볯钼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㌵㜰㔱琮晩㸢〲㤱㌵㜰㔱琮晩ꃂ〰㠰㔱⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯銈볯钼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹〳ㄷ⸵楴≦㈾㄰㔹〳ㄷ⸵楴쉦゠〰ㄸ㰶愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥鞼裢醼볯隼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㌵㜰㔱琮晩㸢〲㤱㌵㜰㔱琮晩ꃂ〰㠰㜱⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯銈볯钼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹〳ㄷ⸵楴≦㈾㄰㔹〳ㄷ⸵楴쉦゠〰ㄸ㰸愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥鞼裢醼볯颼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㌵㜰㔱琮晩㸢〲㤱㌵㜰㔱琮晩ꃂ〰㠰㤱⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯銈볯钼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹〳ㄷ⸵楴≦㈾㄰㔹〳ㄷ⸵楴쉦゠〰㈸㰰愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥鞼裢醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㌵㜰㔱琮晩㸢〲㤱㌵㜰㔱琮晩ꃂ〰㠰ㄲ⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯銈볯閼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹〳ㄷ⸵楴≦㈾㄰㔹〳ㄷ⸵楴쉦゠〰㈸㰲愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥鞼裢醼볯銼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㌵㜰㔱琮晩㸢〲㤱㌵㜰㔱琮晩ꃂ〰㠰㌲⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯銈볯閼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹〳ㄷ⸵楴≦㈾㄰㔹〳ㄷ⸵楴쉦゠〰㈸㰴愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥鞼裢醼볯钼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㌵㜰㔱琮晩㸢〲㤱㌵㜰㔱琮晩ꃂ〰㠰㔲⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯銈볯閼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹〳ㄷ⸵楴≦㈾㄰㔹〳ㄷ⸵楴쉦゠〰㈸㰶愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥鞼裢醼볯隼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㌵㜰㔱琮晩㸢〲㤱㌵㜰㔱琮晩ꃂ〰㠰㜲⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯銈볯閼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰���〳ㄷ⸵楴≦㈾㄰㔹〳ㄷ⸵楴쉦゠〰㈸㰸愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥鞼裢醼볯颼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㌵㜰㔱琮晩㸢〲㤱㌵㜰㔱琮晩ꃂ〰㠰㤲⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯銈볯閼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹〳ㄷ⸵楴≦㈾㄰㔹〳ㄷ⸵楴쉦゠〰㌸㰰愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥鞼裢醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㌵㜰㔱琮晩㸢〲㤱㌵㜰㔱琮晩ꃂ〰㠰ㄳ⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯銈볯隼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹〳ㄷ⸵楴≦㈾㄰㔹〳ㄷ⸵楴쉦゠〰㌸㰲愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥鞼裢醼볯銼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㌵㜰㔱琮晩㸢〲㤱㌵㜰㔱琮晩ꃂ〰㠰㌳⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯銈볯隼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹〳ㄷ⸵楴≦㈾㄰㔹〳ㄷ⸵楴쉦゠〰㌸㰴愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥鞼裢醼볯钼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㌵㜰㔱琮晩㸢〲㤱㌵㜰㔱琮晩ꃂ〰㠰㔳⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯銈볯隼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹〳ㄷ⸵楴≦㈾㄰㔹〳ㄷ⸵楴쉦゠〰㌸㰶愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥鞼裢醼볯隼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㌵㜰㔱琮晩㸢〲㤱㌵㜰㔱琮晩ꃂ〰㠰㜳⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯銈볯隼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹〳ㄷ⸵楴≦㈾㄰㔹〳ㄷ⸵楴쉦゠〰㌸㰸愯㰾䐯噉ਾ††††⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣讉뛧鲣귦뢛胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀迦몇韦醀믤貒뒹袜ㄲ韦⢥〲㤱㘮㈮⤱⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣讉뛧鲣귦醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꏨꎭ꿥ꆱ鯦麡郥醀觧놨ꯨ花臣蒯鯥㲲䐯噉ਾ䐼噉邀ꏨꎭ꿥ꆱꃩ꺛郥醀藥螖⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣鲣귦릖돦醀ꓥ뒛⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣鲣귦꺁蛥릮胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀觧놨ꯨ花臣蒯鯥醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 ꖻ룤꺁꟦ꂀ苣覜臣讂賥袐觧ꞁ臣ꎁ臣骼戼㹲䄊䵂裢䲒裢䎒䵌胣㲁牢ਾ†볥궸胣䆁䵂臣ꊂ菣覃菣늂菣鞏껥鎽볯䆈覼뗧袐菩蚈臣芁苣膀꾁賥ꚭ菣뎃苣벃菩蚈臣芁苣膀䱃꾁苣것菣궃菣䖳ꚃ菣궂菣뎃菣겂菣벂뗧袐菩蚈臣芁苣膀臣꺁ꃥ袐臣誁臣ꚁ觥風䉁꾁胣ꖻ룤讁苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣讧胩銂郥뾁볯㲚牢ਾ䐼噉邀賥醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㌵㜰㔱琮晩㸢〲㤱㌵㜰㔱琮晩ꃂ〰㠰㤳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ볥궸볯㲚牢ਾ볯㲷畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵꾁胣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀뫤낒볥膀臣龁臣貺ꓨꂴ鋧込臣芁苣膀臣貂臣貂诧讫臣ꚁꒁ믤誸臣䢮胣较菣膀菣覃菣궂苣ꮃ胣讃菣궃胣䎁膀ꆉ䡃胣䎁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ胣㚜⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ볯뮻蓦ꞁ뷧鮏臣貂苣뒛軩膀裥邲軩芀뻤袁臣膀ꒁ믤誸臣较菣膀㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢鲀㰶猯扵ꊂ菣뎂苣랂菣ꞁ믤辄臣꺽迦閁苣讂볯膀㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢鲀㰶猯扵‾苣ꮃ苣궂苣ꮃ볯뮻蓦ꞁ뷧鮏臣貂苣뒛軩膀裥邲軩芀뻤袁臣膀ꒁ믤誸臣较菣ꮁ苣���誂믤辄臣꺽迦閁苣讂볯膀㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢鲀㰶猯扵ꊂ菣놂菣ꮃ胣䎁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾胣㚜⼼畳㹢苣ꮃ苣讃菣膀臣龁臣䎯㱆畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵ꮁ苣誂뷧鮏臣貂볯㲛牢ਾ㱙畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵膀㱙畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯灵꾁臣貂臣貂诧讫臣ꚁ剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰림㰱猯灵膀膀膀体膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀臣龁臣ꊂ菣벃菣ꞁ臣誂볯妛猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹰胣妁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹰胣妁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹰臣鶁苣麁苣겋ꯧ鞁臣邵郥膀膀剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰夾㰲猯灵膀剃猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰림㰱猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰夾㰲猯灵膀㵃膀㵃膀体胣厁㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀臣龁臣ꊂ菣벃菣ꞁ臣誂볯㲛牢ਾ꾁胣め胣㒜胥꺁菣蚃菣龎귥銂볤蚁鲀ꆓ臣낒臣芁苣膀믤辄臣ェ胣㚜胥꺁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱑猯灵ꞁ뷧鮏臣貂胣蒐㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱑猯灵꾁诧讫臣ꚁ膀㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢鲀㰶猯扵ꊂ菣궂菣袼믤辄臣꺽迦閁苣讂鯧階胣蚈닥階胣设臣낁胣ㆁ臣ꖻ룤꺁菣궃胣䎁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ胣㚜⼼畳㹢苣ꮃ苣궂苣ꮃ臣뮻蓦ꞁ뷧鮏臣貂苣覼胣较菣늂菣膀㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢鲀‶⼼畳㹢苣ꮃ苣궂苣ꞁ臣讂臣膀臣龁臣㊯胥꺁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱑猯灵몟臣鶁苣覂臣邵郥閁苣讂軥邭臣ꢁ苣ꮁ鲀讀臣颃菣궃軥邭苣ꮐ苣㎀胣㢜鏥꺁鋧뮳苣ꊽ裦鞁볯㲛牢ਾ㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯灵膀㱒畳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㈨㘬뢂苣궂苣钃臣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫㘭閃菣ꪂ菣ⶭⰱⴳ苣ꪂ苣붂苣붂苣뎃菣ꪃ菣ⶳⴵ苣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣膃菣⦫菣몁菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ讃苣膃菣ꊂ菣覃⠠㤳⤸※ⵎ⠨猱㐬⥳㐭⠭ⴳ苣궃菣ⶭⴴ苣ꊂ菣閃苣躃苣랂랂苣궃菣궂苣ꮃ⴩ⴶ㐨⠭㐨⠭ⴲ㈨㘬뢂苣궂苣钃臣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫ㄭ㌬뢂苣궂苣ꒂ戼㹲붂苣뎃菣ꪃ菣ⶳⴵ苣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣膃菣⦫菣몁菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ讃苣膃���ꊂ菣覃⠠㤳⤹※ⵎ⠨爱㐬⥲㐭⠭ⴳ苣궃菣ⶭⴴ苣ꊂ菣閃苣躃苣랂랂苣궃菣궂苣ꮃ⴩ⴶ㐨⠭㐨⠭ⴲ㈨㘬뢂苣궂苣钃臣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫ㄭ㌬뢂苣궂苣ꒂ苣ꒂ菣覃菣뎃㔭ꒂ菣⦫菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃꆃ菣ꮃ钃臣ꪃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣뎂菣뎃苣龃菣₉㐨〰㬩丠⠭ㄨⱲ爴⴩ⴴ㌨꾂菣궃㐭랂苣躃菣Ꞃ菣궂苣⦷苣꾂菣颃苣랂菣⦫㐭⠭ⴴ⠨ⴴ㈨⠭ⰲⴶ苣ꪂ苣붂菣몁菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ⴩ⰱⴳ苣ꪂ苣붂苣붂苣뎃菣ꪃ菣ⶳⴵ苣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣膃菣⦫菣몁菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ馃菣몂苣龃菣₉㐨㄰㬩丠⠭ㄨⱳ猴⴩ⴴ㌨꾂菣궃㐭랂苣躃菣Ꞃ菣궂苣⦷苣꾂菣颃苣랂菣⦫㐭⠭ⴴ⠨ⴴ㈨⠭ⰲⴶ苣ꪂ苣붂菣몁菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ⴩ⰱⴳ苣ꪂ苣붂苣붂苣뎃菣ꪃ菣ⶳⴵ苣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣膃菣⦫菣몁菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ馃菣몂苣龃菣₉㐨㈰㬩丠⠭ㄨⱲ爴⴩ⴴ㌨꾂菣궃㐭랂苣躃菣Ꞃ菣궂苣⦷苣꾂菣颃苣랂菣⦫㈭⠭ⴴ⠨ⴴ㈨⠭ⰲⴶ苣ꪂ苣붂菣몁菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ⴩ⰱⴳ苣ꪂ苣붂苣붂苣뎃菣ꪃ菣ⶳⴵ苣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣膃菣⦫菣몁菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ钃菣龃苣뎃㔭ꮂ菣鲃苣떂菣覃㐨㌰㬩ⵎ⠨爱㐬⥲㐭⠭ⴳ苣궃菣ⶭⴴ苣ꊂ菣閃苣躃苣랂랂苣궃菣궂苣ꮃ⴩ⴵ㐨⠭㐨⠭ⴲ㈨㘬뢂苣궂苣钃臣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫ㄭ㌬뢂苣궂苣ꒂ苣ꒂ菣覃菣뎃㔭ꒂ菣⦫菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃꆃ菣ꮃ钃臣ꪃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣ꦃ苣뎃㈭ꮂ菣鲃苣떂菣覃㐨㐰㬩丠⠭ㄨⱲ爴⴩ⴴ㌨꾂菣궃㐭랂苣躃菣Ꞃ菣궂苣⦷苣꾂菣颃苣랂菣⦫㘭⠭ⴴ⠨ⴴ㈨⠭ⰲⴶ苣ꪂ苣붂菣몁菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ⴩ⰱⴳ苣ꪂ苣붂苣붂苣뎃菣ꪃ菣ⶳⴵ苣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣膃菣⦫菣몁菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ钃菣肃苣뎃㌭ꮂ菣鲃苣떂菣覃㐨㔰㬩ⵎ⠨爱㐬⥲㐭⠭ⴳ苣궃菣ⶭⴴ苣ꊂ菣閃苣躃苣랂랂苣궃菣궂苣ꮃ⴩ⴶ㐨⠭㐨⠭ⴲ㈨㘬뢂苣궂苣钃臣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫㘭閃菣ꪂ菣ⶭⰱⴳ苣ꪂ苣붂苣붂苣뎃菣ꪃ菣ⶳⴵ苣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣膃菣⦫菣몁菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ钃菣肃苣뎃㌭ꮂ菣鲃苣떂菣覃㐨㘰㬩ⵎ⠨爱㐬⥲㐭⠭ⴳ苣궃菣ⶭⴴ苣ꊂ菣閃苣躃苣랂랂苣궃菣궂苣ꮃ⴩ⴲ㐨⠭㐨⠭ⴲ㈨㘬뢂苣궂苣钃臣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫㘭閃菣ꪂ菣ⶭⰱⴳ苣ꪂ苣붂苣붂苣뎃菣ꪃ菣ⶳⴵ苣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣膃菣⦫菣몁菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ钃菣龃苣뎃㔭ꮂ菣鲃苣떂菣覃㐨㜰㬩ⵎ⠨爱㐬⥲㐭⠭ⴳ苣궃菣ⶭⴴ苣ꊂ菣閃苣躃苣랂랂苣궃菣궂苣ꮃ⴩ⴵ㐨⠭㐨⠭ⴲ㈨㘬뢂苣궂苣钃臣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫㘭閃菣ꪂ菣ⶭⰱⴳ苣ꪂ苣붂苣붂苣뎃菣ꪃ菣ⶳⴵ苣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣膃菣⦫菣몁菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃ菣궂苣龃菣⢉〴⤸主⠭ㄨⱲ爴⴩ⴴ㌨꾂菣궃㐭랂苣躃菣Ꞃ菣궂苣⦷苣꾂菣颃苣랂菣⦫㐭⠭ⴴ㐨⠭ⴲ㈨㘬뢂苣궂苣钃臣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫ㄭ㌬뢂苣궂苣ꒂ苣ꒂ菣覃菣뎃㔭ꒂ菣⦫���骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ钃臣ꪃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣뎃苣ꊂ菣覃⠠〴⤹主⠭ㄨⱲ爴⴩ⴴ㌨꾂菣궃㐭랂苣躃菣Ꞃ菣궂苣⦷苣꾂菣颃苣랂菣⦫㐭⠭ⴴㄨ⠭ⴲ㈨㘬뢂苣궂苣钃臣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫ㄭ㌬뢂苣궂苣ꒂ苣ꒂ菣覃菣뎃㔭ꒂ菣⦫菣몁菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣뎃苣ꊂ菣覃⠠ㄴ⤰主⠭ㄨⱲ爴⴩ⴴ㌨꾂菣궃㐭랂苣躃菣Ꞃ菣궂苣⦷苣꾂菣颃苣랂菣⦫㘭⠭ⴴㄨ⠭ⴲ㈨㘬뢂苣궂苣钃臣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫ㄭ㌬뢂苣궂苣ꒂ苣ꒂ菣覃菣뎃㔭ꒂ菣⦫菣몁菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣ꪃ菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ菣궂苣龃菣₉㐨ㄱ㬩丠⠭ㄨⱲ爴⴩ⴴ㌨꾂菣궃㐭랂苣躃菣Ꞃ菣궂苣⦷苣꾂菣颃苣랂菣⦫㈭⠭ⴴㄨ⠭ⴲ㈨㘬뢂苣궂苣钃臣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫ㄭ㌬뢂苣궂苣ꒂ苣ꒂ菣覃菣뎃㔭ꒂ菣⦫菣몁菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣ꪃ菣뢂菣ⶳⴵ苣ꮃ菣궂苣龃菣₉㐨㈱㬩丠⠭ㄨⱲ爴⴩ⴴ㌨꾂菣궃㐭랂苣躃菣Ꞃ菣궂苣⦷苣꾂菣颃苣랂菣⦫㘭⠭ⴴ㐨⠭ⴲ㈨㘬뢂苣궂苣钃臣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫ㄭ㌬뢂苣궂苣ꒂ苣ꒂ菣覃菣뎃㔭ꒂ菣⦫菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ钃臣ꪃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣ꪃ菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ菣궂苣龃菣₉㐨㌱㬩丠⠭ㄨⱲ匴⴩ⴴ㌨꾂菣궃㐭랂苣躃菣Ꞃ菣궂苣⦷苣꾂菣颃苣랂菣⦫㈭⠭㌨⥓㌭⠭㐨⠭ⴲ㈨㘬뢂苣궂苣钃臣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫ㄭ㌬뢂苣궂苣ꒂ苣ꒂ菣覃菣뎃㔭ꒂ菣⦫菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃꆃ菣ꮃ钃菣ꪃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣ꪃ菣뢂菣ⶳⴵ苣ꮃ菣궂苣龃菣⢉ㄴ⤴主⠭ㄨⱲ爴⴩ⴴ㌨꾂菣궃㐭랂苣躃菣Ꞃ菣궂苣⦷苣꾂菣颃苣랂菣⦫㘭⠭ⴴ㈨⠭㈨⠭ⰲⴶ苣ꪂ苣붂菣몁菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ⴩ⰱⴳ苣ꪂ苣붂苣붂苣뎃菣ꪃ菣ⶳⴵ苣ꮃꪂ苣랂ꢂ菣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣ꪃ菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ菣궂苣龃菣₉㐨㔱㬩丠⠭ㄨⱲ爴⴩ⴴ㌨꾂菣궃㐭랂苣躃菣Ꞃ菣궂苣⦷苣꾂菣颃苣랂菣⦫㐭⠭ⴴ㈨⠭㈨⠭ⰲⴶ苣ꪂ苣붂菣몁菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ⴩ⰱⴳ苣ꪂ苣붂苣붂苣뎃菣ꪃ菣ⶳⴵ苣ꮃꪂ苣랂ꢂ菣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣뎃苣ꊂ菣覃⠠ㄴ⤶※ⵎ⠨爱㐬⥲㐭⠭ⴳ苣궃菣ⶭⴴ苣ꊂ菣閃苣躃苣랂랂苣궃菣궂苣ꮃ⴩ⴲ㐨⠭ⴲ⠨ⴲ㈨㘬뢂苣궂苣钃臣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫ㄭ㌬뢂苣궂苣ꒂ苣ꒂ菣覃菣뎃㔭ꒂ菣⦫苣궂苣⦷苣膃菣⦫菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ钃菣龃苣뎃㔭ꮂ菣鲃苣떂菣覃⠠ㄴ⤷※ⵎ⠨爱㐬⥲㐭⠭ⴳ苣궃菣ⶭⴴ苣ꊂ菣閃苣躃苣랂랂苣궃菣궂苣ꮃ⴩ⴲ㐨⠭ⴳ⠨ⴲ㈨㘬뢂苣궂苣钃臣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫ㄭ㌬뢂苣궂苣ꒂ苣ꒂ菣覃菣뎃㔭ꒂ菣⦫苣궂苣⦷菣궃菣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣ꪃ菣뢂菣ⶳⴵ苣ꮃ菣궂苣龃菣₉㐨㠱㬩ⵎ⠨爱㐬⥲㐭⠭ⴳ苣궃菣ⶭⴴ苣ꊂ菣閃苣躃苣랂⴩ⴴ菣膃菣랂苣궃菣궂苣ꮃ⴩ⴴ㐨⠭㐨⠭ⴲ㈨㘬뢂苣궂苣钃臣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫ㄭ㌬뢂苣궂苣ꒂ苣ꒂ菣覃菣뎃㔭ꒂ菣⦫菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃꆃ菣ꮃ钃臣���苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣뎃苣ꊂ菣覃⠠ㄴ⤹主⠭ㄨⱲ爴⴩ⴴ㌨꾂菣궃㐭랂苣躃菣Ꞃ菣궂苣⦷苣꾂菣颃苣랂菣⦫㔭⠭ⴴ㈨⠭㈨⠭ⰲⴶ苣ꪂ苣붂菣몁菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ⴩ⰱⴳ苣ꪂ苣붂苣붂苣뎃菣ꪃ菣ⶳⴵ苣ꮃꪂ苣랂ꢂ菣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣ꦃ苣뎃㈭ꮂ菣鲃苣떂菣覃⠠㈴⤰※ⵎ⠨爱㐬⥲㐭⠭ⴳ苣궃菣ⶭⴴ苣ꊂ菣閃苣躃苣랂랂苣궃菣궂苣ꮃ⴩ⴵ㐨⠭㐨⠭ⴲ㈨㘬뢂苣궂苣钃臣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫ㄭ㌬뢂苣궂苣ꒂ苣ꒂ菣覃菣뎃㔭ꒂ菣⦫菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃꆃ菣ꮃ钃臣ꪃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣뎂菣뎃苣龃菣₉㐨ㄲ㬩丠⠭ㄨⱲ爴⴩ⴴ㌨꾂菣궃㐭랂苣躃菣Ꞃ菣궂苣⦷苣꾂菣颃苣랂菣⦫㘭⠭ⴴ㈨⠭㈨⠭ⰲⴶ苣ꪂ苣붂菣몁菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ⴩ⴶ菣ꮃ苣궃ㄭ㌬뢂苣궂苣ꒂ苣ꒂ菣覃菣뎃㔭ꒂ菣⦫苣궂苣⦷苣膃菣⦫菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ⴩ⴵ菣ꮃ苣궃菣뎂菣뎃苣龃菣₉㐨㈲㬩丠⠭ㄨⱲ爴⴩ⴴ㌨꾂菣궃㐭랂苣躃菣Ꞃ菣궂苣⦷苣꾂菣颃苣랂菣⦫㔭⠭ⴴ㌨⠭㈨⠭ⰲⴶ苣ꪂ苣붂菣몁菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ⴩ⴶ菣ꮃ苣궃ㄭ㌬뢂苣궂苣ꒂ苣ꒂ菣覃菣뎃㔭ꒂ菣⦫苣궂苣⦷菣궃菣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣ꦃ苣뎃㈭ꮂ菣鲃苣떂菣覃⠠㈴⤳※ⵎ⠨爱㐬⥲㐭⠭ⴳ苣궃菣ⶭⴴ苣ꊂ菣閃苣躃苣랂랂苣궃菣궂苣ꮃ⴩ⴲ㐨⠭ⴲ㐨⠭ⴲ㈨㘬뢂苣궂苣钃臣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫ㄭ㌬뢂苣궂苣ꒂ苣ꒂ菣覃菣뎃㔭ꒂ菣⦫菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃꢂ菣ꮃ钃臣ꪃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣ꪃ菣뢂菣ⶳⴵ苣ꮃ菣궂苣龃菣⢉㈴⤴主⠭ㄨⱲ爴⴩ⴴ㌨꾂菣궃㐭랂苣躃菣Ꞃ菣궂苣⦷苣꾂菣颃苣랂菣⦫㐭⠭ⴴ㈨⠭ⴴ㈨⠭ⰲⴶ苣ꪂ苣붂菣몁菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ⴩ⰱⴳ苣ꪂ苣붂苣붂苣뎃菣ꪃ菣ⶳⴵ苣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫苣膃菣⦫菣몁菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ馃菣몂苣龃菣₉㐨㔲㬩丠⠭ㄨⱲ爴⴩ⴴ㌨꾂菣궃㐭랂苣躃菣Ꞃ菣궂苣⦷苣꾂菣颃苣랂菣⦫㔭⠭ⴴ㌨⠭㈨⠭ⰲⴶ苣ꪂ苣붂菣몁菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ⴩ⰱⴳ苣ꪂ苣붂苣붂苣뎃菣ꪃ菣ⶳⴵ苣ꮃꪂ苣랂鞃菣钃菣⦫菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃ菣궂苣龃菣₉㐨㘲㬩丠⠭ㄨⱲ爴⴩ⴴ㌨꾂菣궃㐭랂苣躃菣Ꞃ菣궂苣⦷苣꾂菣颃苣랂菣⦫㘭⠭ⴴ㈨⠭ⴴ㈨⠭ⰲⴶ苣ꪂ苣붂菣몁菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ⴩ⰱⴳ苣ꪂ苣붂苣붂苣뎃菣ꪃ菣ⶳⴵ苣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫苣膃菣⦫菣몁菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ钃菣肃苣뎃㌭ꮂ菣鲃苣떂菣覃㐨㜲㬩ⵎ⠨爱㌬⥲㌭⠭ⴳ苣궃菣ⶭⴴ苣ꊂ菣閃苣躃苣랂⴩ⰲⰲⰴⴴ菣袃菣ꆃ菣ꮃ苣꾂菣隃菣ꮃ⴩ⴶ㐨⠭ⴵ⠨ⴲㄨꆃ菣ꮃ㈭㘬뢂苣궂苣钃臣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫ㄭ㌬뢂苣궂苣ꒂ苣ꒂ菣覃菣뎃㔭ꒂ菣⦫苣궂苣⦷菣뎃菣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣뎂菣뎃苣龃菣₉㐨㠲㬩丠⠭ㄨⱲ爳⴩ⴳ㌨꾂菣궃㐭랂苣躃菣Ꞃ菣궂苣⦷㈭㈬㐬㐬蚃菣ꦃ菣膃菣랂苣궃菣膃菣⦫ㄭ⠭ⴱ㔨⠭㈨⠭ⴱ菣膃菣ⶫⰲⴶ苣ꪂ苣붂菣몁菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ⴩ⰱⴳ苣ꪂ苣붂苣붂���뎃菣ꪃ菣ⶳⴵ苣ꮃꪂ苣랂骃菣膃菣⦫菣몁菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃ⴩䠱钃菣뺂菣ꮃ㐭ꮂ菣鲃苣떂菣覃⠠㈴⤹※ⵎ⠨爱㌬⥲㌭⠭ⴳ苣궃菣ⶭⴴ苣ꊂ菣閃苣躃苣랂⴩ⰲⰲⰴⴴ菣袃菣ꆃ菣ꮃ苣꾂菣隃菣ꮃ⴩ⴱㄨ⠭ⴵ⠨ⴲㄨꆃ菣ꮃ㈭㘬뢂苣궂苣钃臣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫ㄭ㌬뢂苣궂苣ꒂ苣ꒂ菣覃菣뎃㔭ꒂ菣⦫苣궂苣⦷菣뎃菣ꮃ钃臣ꪃ苣뎃㐭ꒂ菣⦫ㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴳ苣ꮃ菣궂苣龃菣₉㐨〳㬩丠⠭ㄨⱲ爳⴩ⴳ㌨꾂菣궃㐭랂苣躃菣Ꞃ菣궂苣⦷㈭㈬㐬㐬蚃菣ꦃ菣膃菣랂苣궃菣膃菣⦫ㄭ⠭ⴱ㐨⠭㈨⠭ⴱ菣膃菣ⶫⰲⴶ苣ꪂ苣붂菣몁菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ⴩ⰱⴳ苣ꪂ苣붂苣붂苣뎃菣ꪃ菣ⶳⴵ苣ꮃꪂ苣랂隃菣ꮃ钃菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫ㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ菣궂苣龃菣₉㐨ㄳ㬩丠⠭ㄨⱲ爳⴩ⴳ㌨꾂菣궃㐭랂苣躃菣Ꞃ菣궂苣⦷㈭㈬㐬㐬蚃菣ꦃ菣膃菣랂苣궃菣膃菣⦫ㄭ⠭ⴱ㔨⠭㈨⠭ⴱ菣膃菣ⶫⰲⴶ苣ꪂ苣붂菣몁菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ⴩ⰱⴳ苣ꪂ苣붂苣붂苣뎃菣ꪃ菣ⶳⴵ苣ꮃꪂ苣랂骃菣膃菣⦫菣궃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ⴩䠱钃菣뺂菣ꮃ㐭ꮂ菣鲃苣떂菣覃⠠㌴⤲※ⵎ⠨爱㌬⥲㌭⠭ⴳ苣궃菣ⶭⴴ苣ꊂ菣閃苣躃苣랂⴩ⰲⰲⰴⴴ菣袃菣ꆃ菣ꮃ苣꾂菣隃菣ꮃ⴩ⴱ㈨⠭ⴳ㐨⠭ⴲㄨꆃ菣ꮃ㈭㘬뢂苣궂苣钃臣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫ㄭ㌬뢂苣궂苣ꒂ苣ꒂ菣覃菣뎃㔭ꒂ菣⦫菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ鞃菣鶃苣랂ꢂ菣ꮃ⴩䠱钃菣뺂菣ꮃ㐭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