【手続補正書】
【提出日】平成19年10月31日(2007.10.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  一般式
【化１】
2003516382.tif 000001
｛式中、DはCH2またはCH2CH2を表し、
EはC(O)NHまたはNHC(O)を表し、
R1およびR2は各々独立に水素もしくはハロゲン原子、またはアミノ、ニトロ、C1-C6アルキルもしくはトリフルオロメチル基を表し、
R3は式
【化２】
2003516382.tif 000002
（Xは酸素もしくは硫黄原子、またはNH、SOもしくはSO2基を表し、
Yは酸素もしくは硫黄原子、またはNR11、SOもしくはSO2基を表し、
Zは-OH、-SH、-CO2H、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルチオ、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、-NR6R7、-C(O)NR8R9、イミダゾリル、1-メチルイミダゾリル、-N(R10)C(O)-C1-C6アルキル、C1-C6アルキルカルボニルオキシ、C1-C6アルコキシカルボニルオキシ、-OC(O)NR12R13、-OCH2OC(O)R14、-OCH2OC(O)OR15または-OC(O)OCH2OR16基を表し、
R4はC2-C6アルキル基を表し、
R5はC1-C6アルキル基を表し、
R6、R7、R8、R9、R10、R12およびR13は各々独立に水素原子、または少なくとも1個の水酸基で任意に置換されていてもよいC1-C6アルキル基を表し、
R11は水素原子、またはヒドロキシルおよびC1-C6アルコキシから独立に選択される少なくとも1個の置換基で任意に置換されていてもよいC1-C6アルキル基を表し、かつ、
R14、R15およびR16は各々独立にC1-C6アルキル基を表す）
の基を表し、
ただし、(i)EがNHC(O)を表し、XがO、SまたはNHを表し、かつ、YがOを表す場合は、Zは-NR6R7（ここで、R6は水素原子を表し、かつ、R7は水素原子または少なくとも1個の水酸基で置換されたC1-C6アルキル基のいずれかを表す）を表し、また(ii)EがNHC(O)を表し、XがO、SまたはNHを表し、YがNHを表し、かつ、R5がCH2CH2を表す場合は、Zは-OHまたはイミダゾリルではない｝
で示される化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】  DがCH2を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】  EがNHC(O)を表す、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】  R1およびR2が各々独立に水素、塩素もしくは臭素原子、またはアミノ、ニトロ、C1-C3アルキルもしくはトリフルオロメチル基を表す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】  Xが酸素原子またはNH基を表す、請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】  YがNR11基を表す、請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】  R11が水素原子を表す、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】  Zが-OH、-CO2H、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、-NR6R7、イミダゾリル、1-メチルイミダゾリル、-C(O)NR8R9、-N(R10)C(O)CH3、C1-C4アルキルカルボニルオキシ、C1-C4アルコキシカルボニルオキシ、-OC(O)NR12R13、-OCH2OC(O)R14、-OCH2OC(O)OR15、または-OC(O)OCH2OR16基を表す、請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】  
2-クロロ-5-[2-(2-メトキシエチルアミノ)エチルアミノ]-N-(トリシクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド塩酸塩、
[2-[4-クロロ-3-(トリシクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)カルバモイル-フェニルアミノ]-エチルアミノ]-酢酸塩酸塩、
2-クロロ-5-[3-(3-ヒドロキシ-プロピルアミノ)-プロポキシ]-N-(トリシクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド塩酸塩、
2-クロロ-5-[2-(3-ヒドロキシプロピルアミノ)エチルアミノ]-N-(トリシクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド酢酸塩、
5-[2-(2-アミノエチルアミノ)エチルアミノ]-2-クロロ-N-(トリシクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド酢酸塩、
5-[2-(2-アセチルアミノエチルアミノ)エチルアミノ]-2-クロロ-N-(トリシクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド酢酸塩、
[2-[4-クロロ-3-(トリシクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)カルバモイル-フェニルアミノ]エチルアミノ]-プロピオン酸、
2-クロロ-5-[2-(2-メチルカルバモイルエチルアミノ)エチルアミノ]-N-(トリシクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド酢酸塩、
2-クロロ-5-[2-(2-ジメチルカルバモイルエチルアミノ)エチルアミノ]-N-(トリシクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド酢酸塩、
2-クロロ-5-[3-(3-ヒドロキシプロピルチオ)プロポキシ]-N-(トリシクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド、
5-[2-(2-アミノエチルチオ)エトキシ]-2-クロロ-N-(トリシクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド塩酸塩、
2-クロロ-5-[2-(3-ヒドロキシプロピルアミノ)エトキシ]-N-(トリシクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド塩酸塩、
2-クロロ-5-[3-(3-ヒドロキシプロピルスルホニル)プロポキシ]-N-(トリシクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド、
(±)-2-クロロ-5-[3-(3-ヒドロキシプロピルスルフィニル)プロポキシ]-N-(トリシクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド、
2-クロロ-5-[2-(3-ヒドロキシプロピルチオ)エトキシ]-N-(トリシクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド、
(S)-2-クロロ-5-[2-(2-ヒドロキシプロピルアミノ)エトキシ]-N-(トリシクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド塩酸塩、
(R)-2-クロロ-5-[2-(2-ヒドロキシプロピルアミノ)エトキシ]-N-(トリシクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド塩酸塩、
(S)-2-クロロ-5-[2-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチルアミノ)エトキシ]-N-(トリシクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド塩酸塩、
(R)-2-クロロ-5-[2-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチルアミノ)エトキシ]-N-(トリシクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド塩酸塩、
(±)-2-クロロ-5-[2-(3-ヒドロキシプロピルスルフィニル)エトキシ]-N-(トリシクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド、
2-クロロ-5-[2-(3-ヒドロキシプロピルスルホニル)エトキシ]-N-(トリシクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド、
(±)-5-[2-(2-アミノエチルスルフィニル)エトキシ]-2-クロロ-N-(トリシクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド塩酸塩、
5-[2-(2-アミノエチルスルホニル)エトキシ]-2-クロロ-N-(トリシクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド塩酸塩、
5-[3-(2-アミノエチルチオ)プロポキシ]-2-クロロ-N-(トリシクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド塩酸塩、
(±)-5-[3-(2-アミノエチルスルフィニル)プロポキシ]-2-クロロ-N-(トリシクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド塩酸塩、
5-[3-(2-アミノエチルスルホニル)プロポキシ]-2-クロロ-N-(トリシクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド塩酸塩、
2-クロロ-5-[[2-[(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)アミノ]エチル]アミノ]-N-(トリシクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド、
2-クロロ-5-[2-[2-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ]エトキシ]-N-(トリシクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド塩酸塩、
2-クロロ-5-[[2-[[2-(メチルチオ)エチル]アミノ]エチル]アミノ]-N-(トリシクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド、
2-クロロ-5-[[2-[[2-(メチルスルフィニル)エチル]アミノ]エチル]アミノ]-N-(トリシクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド酢酸塩、
2-クロロ-5-[2-[(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アミノ]エトキシ]-N-(トリシクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド二塩酸塩、
2-クロロ-5-[[2-[[2-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)エチル]アミノ]エチル]アミノ]-N-(トリシクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド、
2-クロロ-5-[[2-[[2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)エチル]アミノ]エチル]アミノ]-N-(トリシクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド、および
2-クロロ-5-[[2-[[3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]アミノ]エチル]アミノ]-N-(トリシクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド
から選択される、請求項１に記載の式(I)の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０】
a)Yが酸素もしくは硫黄原子、またはNR11基を表す場合は、一般式
【化３】
2003516382.tif 000003
（式中、Lは脱離基を表し、D、E、R1、R2、XおよびR4は式(I)で定義された通り）
の化合物を一般式
【化４】
2003516382.tif 000004
（式中、R20は-OH、-SHまたは-NHR11を表し、R5、R11およびZは式(I)で定義された通り）
の化合物と反応させるか、あるいは
b)YがSOまたはSO2を表す場合は、Yが硫黄原子を表す式(I)の対応する化合物を好適な酸化剤と反応させ、
さらに所望により(a)または(b)の後に得られた式(I)の化合物をその医薬上許容される塩または溶媒和物へ変換する
ことを含む、請求項１に記載の式(I)の化合物の製造方法。
【請求項１１】  請求項１から９のいずれか１項に記載の式(I)の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を、医薬上許容されるアジュバント、希釈剤または担体と会合して含む医薬組成物。
【請求項１２】  請求項１から９のいずれか１項に記載の式(I)の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物と医薬上許容されるアジュバント、希釈剤または担体を混合することを含む、請求項１１に記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項１３】  治療に用いる、請求項１から９のいずれか１項に記載の式(I)の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１４】  慢性関節リウマチの治療に用いる、請求項１から９のいずれか１項に記載の式(I)の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１５】  慢性閉塞性肺疾患の治療に用いる、請求項１から９のいずれか１項に記載の式(I)の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１６】  治療に用いる薬剤の製造における、請求項１から９のいずれか１項に記載の式(I)の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項１７】  慢性関節リウマチの治療に用いる薬剤の製造における、請求項１から９のいずれか１項に記載の式(I)の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項１８】  慢性閉塞性肺疾患の治療に用いる薬剤の製造における、請求項１から９のいずれか１項に記載の式(I)の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項１９】  請求項１から９のいずれか１項に記載の式(I)の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の治療上有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、免疫抑制法。
【請求項２０】  請求項１から９のいずれか１項に記載の式(I)の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の治療上有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、慢性関節リウマチの治療法。
【請求項２１】  請求項１から９のいずれか１項に記載の式(I)の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の治療上有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、慢性閉塞性肺疾患の治療法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００４】
従って本発明によれば、一般式
【化５】
2003516382.tif 000005
｛式中、DはCH2またはCH2CH2、好ましくはCH2を表し、
EはC(O)NH、または好ましくはNHC(O)を表し、
R1およびR2は各々独立に水素もしくはハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素)原子、またはアミノ(NH2)、ニトロ(NO2)、C1-C6アルキルもしくはトリフルオロメチル基を表し、
R3は式
【化６】
2003516382.tif 000006
（Xは酸素もしくは硫黄原子、またはNH、SOもしくはSO2基を表し、
Yは酸素もしくは硫黄原子、またはNR11、SOもしくはSO2基を表し、
Zは-OH、-SH、-CO2H、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルチオ、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、-NR6R7、-C(O)NR8R9、イミダゾリル、1-メチルイミダゾリル、-N(R10)C(O)-C1-C6アルキル、C1-C6アルキルカルボニルオキシ、C1-C6アルコキシカルボニルオキシ、-OC(O)NR12R13、-OCH2OC(O)R14、-OCH2OC(O)OR15または-OC(O)OCH2OR16基を表し、
R4はC2-C6アルキル基を表し、
R5はC1-C6アルキル基を表し、
R6、R7、R8、R9、R10、R12およびR13は各々独立に水素原子、または少なくとも1個の水酸基(例えば、1個、2個または3個の水酸基)で任意に置換されていてもよいC1-C6アルキル基を表し、
R11は水素原子、またはヒドロキシルおよびC1-C6アルコキシから独立に選択される少なくとも1個の置換基(例えば、1個、2個または3個の置換基)で任意に置換されていてもよいC1-C6アルキル基を表し、かつ、
R14、R15およびR16は各々独立にC1-C6アルキル基を表す）
の基を表し、
ただし、(i)EがNHC(O)を表し、XがO、SまたはNHを表し、かつ、YがOを表す場合は、Zは-NR6R7（ここで、R6は水素原子を表し、かつ、R7は水素原子または少なくとも1個の水酸基で置換されたC1-C6アルキル基のいずれかを表す）を表し、また(ii)EがNHC(O)を表し、XがO、SまたはNHを表し、YがNHを表し、かつ、R5がCH2CH2を表す場合は、Zは-OHまたはイミダゾリルではない｝
で示される化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物が提供される。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
特に好ましいZ基としては、-OH、-CO2H、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、-NR6R7、-C(O)NR8R9、-N(R10)C(O)CH3、イミダゾリル、1-メチルイミダゾリル、C1-C4アルキルカルボニルオキシ、C1-C4アルコキシカルボニルオキシ、-OC(O)NR12R13、-OCH2OC(O)R14、-OCH2OC(O)OR15および-OC(O)OCH2OR16基を含む。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２２】
当業者ならば、本発明の方法において、出発試薬または中間体化合物中のヒドロキシル、カルボキシルまたはアミノ基などのある官能基を保護基によって保護する必要があることが分かるであろう。従って式(I)の化合物の製造には、ある工程で1以上の保護基の除去を含み得る。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２５】
特定の式(I)の化合物は立体異性体の形で存在し得る。本発明には式(I)の化合物の全ての幾何異性体および光学異性体、ならびにラセミ化合物をはじめとするその混合物が含まれることが分かるであろう。互変異性体およびその混合物もまた本発明の態様をなす。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２６】
本発明の化合物は薬理活性を有し、かつ、P2X7受容体活性のモジュレーターとしての有用性を有するという点で有利である。従ってそれらは慢性関節リウマチ、骨関節炎、乾癬、アレルギー性皮膚炎、喘息、気道の過剰応答性、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気管支炎、敗血性ショック、糸球体腎炎、過敏性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、アテローム性動脈硬化症、悪性細胞の増殖および転移、筋芽細胞性白血病、糖尿病、神経変性疾患、アルツハイマー病、髄膜炎、骨粗鬆症、火傷、虚血性心疾患、卒中、末梢血管疾患および拡張蛇行静脈の治療または予防に用いる医薬として適応される。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３２】
上記治療用途では、投与量はもちろん用いる化合物、投与様式、所望の治療、および適応される疾病または症状によって異なる。免疫抑制では、式(I)の化合物の一日用量は典型的には0.001mg/kgないし30mg/kgの範囲である。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３９】
実施例２
[2-[4-クロロ-3-(トリシクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)カルバモイル-フェニルアミノ]-エチルアミノ]-酢酸塩酸塩
【化１０】
2003516382.tif 000007
a)[2-[4-クロロ-3-(トリシクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)カルバモイル-フェニルアミノ]-エチルアミノ]-酢酸1,1-ジメチルエチルエステル
実施例１の方法に従い、2-クロロ-5-(2-クロロエチル)アミノ-N-(トリシクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド(WO99/29661)(0.2g)およびtert-ブチルグリシン(0.26g)を用いて製造し、副題の化合物を褐色の泡沫として得た(0.10g)。
【表２】
2003516382.tif 000008
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４８】
b)[2-[4-クロロ-3-(トリシクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)カルバモイル-フェニルアミノ]-エチルアミノ]-プロピオン酸
ジクロロメタン(5ml)中[2-[4-クロロ-3-(トリシクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)カルバモイル-フェニルアミノ]-エチルアミノ]-プロピオン酸1,1-ジメチルエチルエステル(0.20g、実施例7a)の溶液に、トリフルオロ酢酸(2ml)を加えた。15時間後、この溶液を濃縮し、RPHPLC(0.1%AcONH4水溶液中15〜95%MeCNで溶出)により精製し、標題の化合物を固体として得た(0.010g)。
【表１１】
2003516382.tif 000009
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５７】
実施例１４
(±)-2-クロロ-5-[3-(3-ヒドロキシプロピルスルフィニル)プロポキシ]-N-(トリシクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド
【化２２】
2003516382.tif 000010
ジクロロメタン(10ml)中2-クロロ-5-[3-(3-ヒドロキシプロピルチオ)プロポキシ]-N-(トリシクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド(実施例10、0.11g)の溶液に、3-クロロペルオキシ安息香酸(0.065g、70%)を加えた。15時間後、粗反応混合物をNPHPLC(ジクロロメタン中0〜10%エタノールで溶出)により精製し、標題の化合物を白色の固体として得た(0.055g)。
【表２０】
2003516382.tif 000011
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６６】
b)(±)-5-[2-(2-アミノエチルスルフィニル)エトキシ]-2-クロロ-N-(トリシクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド塩酸塩
メタノール(10ml)中[2-[3-[4-クロロ-3-(トリシクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチルカルバモイル)-フェノキシ]-エチルスルフィニル]エチル]-カルバミン酸1,1-ジメチルエチルエステル(0.14g)の溶液に、ジオキサン中4M塩酸(2ml)を加えた。15時間後、反応混合物を濃縮し、残渣をイソヘキサン／イソプロパノールから再結晶させ、標題の生成物を得た(0.05g)。
【表２９】
2003516382.tif 000012
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６７】
実施例２３
5-[2-(2-アミノエチルスルホニル)エトキシ]-2-クロロ-N-(トリシクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド塩酸塩
【化３１】
2003516382.tif 000013
a)[2-[3-[4-クロロ-3-(トリシクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチルカルバモイル)-フェノキシ]-エチルスルホニル]エチル]-カルバミン酸1,1-ジメチルエチルエステル
ジクロロメタン(10ml)中[2-[3-[4-クロロ-3-(トリシクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチルカルバモイル)-フェノキシ]-エチルチオ]エチル]-カルバミン酸1,1-ジメチルエチルエステル(実施例11b、0.2g)の溶液に、3-クロロペルオキシ安息香酸(0.3g、70%)を加えた。2時間後、水酸化カルシウム(0.3g)を加え、さらに30分間攪拌を続けた。反応混合物を乾燥させ(MgSO4)、セライトで濾過して濃縮した。NPHPLC(ジクロロメタン中0〜10%エタノールで溶出)により精製し、副題の化合物を得た(0.12g)。
【表３０】
2003516382.tif 000014
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８２】
c)2-クロロ-5-[[2-[[2-(メチルスルフィニル)エチル]アミノ]エチル]アミノ]-N-(トリシクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド酢酸塩
[2-[[4-クロロ-3-[[(トリシクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]アミノ]エチル][2-(メチルスルフィニル)エチル]-カルバミン酸1,1-ジメチルエチルエステル(0.141g、実施例30b)、1,4-ジオキサン(10ml)中4M塩酸およびメタノール(10ml)をともに窒素下で3時間攪拌した。混合物を25%アンモニア水に注ぎ、減圧下で濃縮して遊離塩基を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(19:1:0.1/ジクロロメタン：メタノール：アンモニアで溶出)により精製し、得られたオイルをRPHPLC(溶出剤はNH4Oac:CH3CN/75%:25%〜5%:95%グラジェント)により再び精製し、標題の化合物を得た(0.030g)。
【表４５】
2003516382.tif 000015
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８４】
実施例３２
2-クロロ-5-[[2-[[2-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)エチル]アミノ]エチル]アミノ]-N-(トリシクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド
【化４０】
2003516382.tif 000016
a)2-クロロ-5-[[2-[[2-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)エチル]アミノ]エチル]アミノ]-N-(トリシクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド
2-クロロ-5-[(2-クロロエチル)アミノ]-N-(トリシクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド(実施例29c、0.100g)、3-メチルヒスタミン(0.200g)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.5ml)、ヨウ化カリウム(0.040g)およびn-ブタノール(4ml)をともに、密閉試験管内にて110℃で24時間加熱した。この溶液を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチル中で抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲル(溶出剤は19:1:0.1ジクロロメタン／メタノール／アンモニア)で精製し、標題の化合物をゴム質として得た(0.053g)。
【表４７】
2003516382.tif 000017