【手続補正書】
【提出日】平成19年1月31日(2007.1.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
乾癬、潰瘍性大腸炎、黒色腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、水疱性類天疱瘡、関節リウマチ、特発性線維症、糸球体腎炎などのＩＬ−８誘導ヒトＰＭＮ走化性に関与する疾患の治療、並びに虚血及び再潅流によって引き起こされる障害の予防及び治療のための医薬の製造における、式（１）：
【化１】
2006516592.tif 000001
の２−アリール酢酸化合物及び誘導体、並びにその医薬的に許容可能な塩の使用、
式中：
Ａは、Ｘ原子を含み、１つの異種原子を含むか、又はＸがＮの場合はＮ（窒素）、Ｏ（酸素）、Ｓ（硫黄）から選択される更なる異種原子を含んでいてもよい５〜６員芳香環又は芳香族複素環を表す；５〜６員芳香環又は芳香族複素環は、第２の環と融合し、２環式の芳香環構造又は芳香族複素環構造を生じていてもよい；
ラベル１及び２は、環Ａ上の関連位置を示す；
Ｘ原子はＮ（窒素）及びＣ（炭素）から選択される；
Ｒは環Ａ上の置換基であり、以下から選択される：
−  直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ５−アルキル基、Ｃ２〜Ｃ５−アルケニル基又はＣ２〜Ｃ５−アルキニル基、置換又は非置換フェニル、直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ５−ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ５−アシル、置換又は非置換ベンゾイルから選択される３（メタ）位の基；
−  Ｃ１〜Ｃ５−アルキル基、Ｃ２〜Ｃ５−アルケニル基又はＣ２〜Ｃ５−アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５−アシルオキシ、置換又は非置換ベンゾイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ５−アシルアミノ、置換又は非置換ベンゾイルアミノ、Ｃ１〜Ｃ５−スルホニルオキシ、置換又は非置換ベンゼンスルホニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ５−アルカンスルホニルアミノ、置換又は非置換ベンゼンスルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ５−アルカンスルホニルメチル、置換又は非置換ベンゼンスルホニルメチル、２−フリル基；３−テトラヒドロフリル基；２−チオフェニル基；２−テトラヒドロチオフェニル基、又はＣ１〜Ｃ８−アルカノイル基、シクロアルカノイル基若しくはアリールアルカノイル−Ｃ１〜Ｃ５−アルキルアミノ基から選択される４（パラ）位の基；
Ｈｙは、立体障害因子νが０．５〜０．９Åである、メチル、エチル、塩素、臭素、メトキシ、トリフルオロメチルを含めた小さな疎水性基である（ここで、νは置換基のＣｈａｒｔｏｎの立体定数である）；
Ｙ基はＯ（酸素）及びＮＨから選択される；
ＹがＯ（酸素）の場合は、Ｒ’はＨ（水素）である；
ＹがＮＨの場合は、Ｒ’は以下から選択される：
−  Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ５−アルケニル；
−  １以上のカルボキシ（ＣＯＯＨ）基で置換された、直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル又はフェニルアルキルから成る、アミノ酸の残基；
−  側鎖に沿って酸素及び硫黄から選択される異種原子を有し且つ１以上のカルボキシ（ＣＯＯＨ）基を有する、直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル又はフェニルアルキルから成る、アミノ酸の残基；
−  式−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｚ−（ＣＨ２−ＣＨ２Ｏ）ｎＲ”の残基、ここで、Ｒ”はＨ又はＣ１〜Ｃ５−アルキルであり、ｎは０〜２の整数であり、Ｚは酸素又は硫黄である；
−  式−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂの残基、ここで、ｎは０〜５の整数であり、それぞれのＲａ及びＲｂは、同一でも異なっていてもよく、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル又はＣ２〜Ｃ６−アルケニルであるか、あるいはＲａとＲｂはそれらが結合している窒素原子とともに式（ＩＩ）：
【化２】
2006516592.tif 000002
の３〜７員複素環を形成する、
式中、Ｗは単結合、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ又はＮ−Ｒｃを表す、ここでＲｃはＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル又はＣ１〜Ｃ６−アルキルフェニルである；
−  残基ＯＲ”、ここでＲ”はＨ、メチル又はカルボキシメチルである；
−  式ＳＯ２Ｒｄの残基、ここでＲｄはＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル又はＣ２〜Ｃ６−アルケニルである。
【請求項２】
Ａは、ベンゼン、ナフタレン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、イミダゾール、フラン、チオフェン、インドール及び７−アザ−インドールから選択される、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
ＹＲ’がＯＨである、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
ＹはＮＨであり、Ｒ’は以下から選択される、請求項１に記載の使用：
−  グリシン、β−アラニン若しくはγ−アミノ酪酸のアミノ酸の残基、又はＬ−アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、フェニルアラニン、Ｓ−メチルシステイン、メチオニンの群から選択されるＬ−α−アミノ酸の残基；
−  式−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２−ＣＨ２Ｏ）Ｒ”の残基、ここでＲ”はＨ又はＣ１〜Ｃ５−アルキルである；
−  式−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂの残基、ここでｎは２〜３の整数であり、より好ましくは３であり、基ＮＲａＲｂはＮ，Ｎ−ジメチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン、１−ピペリジル、４−モルホリル、１−ピロリジル、１−ピペラジニル又は１−（４−メチル）ピペラジニルである；
−  残基ＯＲ”、ここでＲ”はＨ又はメチルである；
−  式ＳＯ２Ｒｄの残基、ここでＲｄはメチル、エチル又はイソプロピルである。
【請求項５】
Ｒが３’−ベンゾイル、３’−（４−クロロベンゾイル）、３’−（４−メチルベンゾイル）、３’−アセチル、３’−プロピオニル、３’−イソブタノイル、３’−エチル、３’−イソプロピル、４’−イソブチル、４’−トリフルオロメタンスルホニルオキシ、４’−ベンゼンスルホニルオキシ、４’−トリフルオロメタンスルホニルアミノ、４’−ベンゼンスルホニルアミノ、４’−ベンゼンスルホニルメチル、４’−アセチルオキシ、４’−プロピオニルオキシ、４’−ベンゾイルオキシ、４’−アセチルアミノ、４’−プロピオニルアミノ又は４’−ベンゾイルアミノである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６】
Ｈｙがメチル、エチル、塩素、臭素、メトキシ、トリフルオロメチルから選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項７】
式（Ｉ）の２−アリール酢酸化合物及び誘導体が：
（３−ベンゾイル−２−メチルフェニル）酢酸、
（２−クロロ−３−プロピオニルフェニル）酢酸、
（３−イソプロピル−２−メチルフェニル）酢酸、
（４−イソブチル−２−メチルフェニル）酢酸、
{２−メチル−４−［（フェニルスルホニル）アミノ］フェニル}酢酸、
{２−メチル−４−［（トリフルオロメタンスルホニル）アミノ］フェニル}酢酸、
{２−クロロ−４−［（トリフルオロメタンスルホニル）オキシ］フェニル}酢酸、
（５−アセチル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）酢酸、
［１−メチル−５−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］酢酸、
（５−ベンゾイル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）酢酸、
［１−メチル−５−（４−クロロベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］酢酸、
（５−イソブチリル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）酢酸、
（１−ベンゾイル−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）酢酸、
（１−ベンゾイル−２−クロロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）酢酸、
（１−ベンゾイル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸、
［１−（４−クロロベンゾイル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸、
（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ピロール［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）酢酸、
（３−ベンゾイル−２−メトキシフェニル）酢酸、
（５−アセチル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）アセトアミド、
（５−アセチル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−カルボキシメチルアセトアミド、
（Ｓ）（５−アセチル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（２−カルボキシエチル）アセトアミド、
（５−アセチル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）アセトアミド、
（Ｓ）（５−アセチル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メトキシエチル）アセトアミド、
（４−イソブチル−２−メチルフェニル）アセトアミド、
（２−クロロ−３−プロピオニルフェニル））−Ｎ−（３−ジメチルアミノエチル）アセトアミド、
（３−イソプロピル−２−メチルフェニル）−Ｎ−［３−（１−ピペリジニル）プロピル］アセトアミド、
（３−ベンゾイル−２−メチルフェニル）アセトアミド、
（１−ベンゾイル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド、
（１−ベンゾイル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）アセトアミド、
［１−（４−クロロベンゾイル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］アセトアミド、
［１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］アセトアミド、
{２−クロロ−４−［（トリフルオロメタンスルホニル）オキシ］フェニル}−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシエチル）アセトアミド、
（１−ベンゾイル−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）アセトアミド、
（１−ベンゾイル−２−クロロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−［３−（１−モルホリノ）プロピル］アセトアミド、
（５−イソブチリル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）アセトアミド、
（５−ベンゾイル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（２−カルボキシメチル）アセトアミド、
［１−メチル−５−（４−クロロベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシエチル）アセトアミド、
［１−メチル−５−（４−クロロベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］アセトアミド、
{２−メチル−４−［（フェニルスルホニル）アミノ］フェニル}−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）アセトアミド、
（３−ベンゾイル−２−メトキシフェニル）アセトアミド、
から選択される、請求項１に記載の使用。
【請求項８】
式（Ｉａ）：
【化３】
2006516592.tif 000003
の２−アリール酢酸化合物及び誘導体、並びにその医薬的に許容可能な塩、
式中：
Ａは、Ｘ原子を含み、１つの異種原子を含むか、又はＸがＮの場合はＮ（窒素）、Ｏ（酸素）、Ｓ（硫黄）から選択される更なる異種原子を含んでいてもよい５〜６員芳香環又は芳香族複素環を表す；５〜６員芳香環又は芳香族複素環は、第２の環と融合し、２環式の芳香環構造又は芳香族複素環構造を生じていてもよい；
ラベル１及び２は環Ａ上の関連する位置を示す；
Ｘ原子はＮ（窒素）及びＣ（炭素）から選択される；
Ｒは以下から選択される環Ａ上の置換基である：
−  直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ５−アルキル基、Ｃ２〜Ｃ５−アルケニル基又はＣ２〜Ｃ５−アルキニル基、置換又は非置換フェニル、直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ５−ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ５−アシル、置換又は非置換ベンゾイルから選択される３（メタ）位の基；
−  Ｃ１〜Ｃ５−アルキル基、Ｃ２〜Ｃ５−アルケニル基又はＣ２〜Ｃ５−アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５−アシルオキシ、置換又は非置換ベンゾイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ５−アシルアミノ、置換又は非置換ベンゾイルアミノ、Ｃ１〜Ｃ５−スルホニルオキシ、置換又は非置換ベンゼンスルホニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ５−アルカンスルホニルアミノ、置換又は非置換ベンゼンスルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ５−アルカンスルホニルメチル、置換又は非置換ベンゼンスルホニルメチル、２−フリル基；３−テトラヒドロフリル基；２−チオフェニル基；２−テトラヒドロチオフェニル基、又はＣ１〜Ｃ８−アルカノイル基、シクロアルカノイル基又はアリールアルカノイル−Ｃ１〜Ｃ５−アルキルアミノ基から選択される４（パラ）位の基；
Ｈｙは、立体障害因子νが０．５〜０．９Åである、メチル、エチル、塩素、臭素、メトキシ、トリフルオロメチルを含めた小さな疎水性基である（ここで、νは置換基のＣｈａｒｔｏｎの立体定数である）；
ＲｄはＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル又はＣ２〜Ｃ６−アルケニルである。
【請求項９】
Ａはベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、イミダゾール、フラン、チオフェン、インドールから選択され；
Ｒｄはメチル、エチル又はイソプロピルであり；
Ｈｙはメチル、エチル、塩素、臭素、メトキシ、トリフルオロメチルから選択される、
請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
（５−アセチル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）アセチル  メタンスルホンアミド、
（４−イソブチル−２−メチルフェニル）アセチル  メタンスルホンアミド、
{２−メチル−４−［（トリフルオロメタンスルホニル）アミノ］フェニル}アセチル  メタンスルホンアミド、
［１−メチル−５−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］アセチル  メタンスルホンアミド、
から選択される、請求項８又は９に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を変換すること（ここで、塩化アシル又はベンゾトリアゾリルエステルなどの反応中間体においてＹＲ’はＯＨである）；及び式ＮＨ２ＳＯ２Ｒｄの化合物と好適な塩基の存在下で反応させること（ここで、ＲｄはＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル又はＣ２〜Ｃ６−アルケニルである）、
を含む、請求項８に記載の式（Ｉａ）の化合物の製造方法。
【請求項１２】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物を、その好適な担体とともに含む、医薬組成物。
【請求項１３】
医薬として使用するための、請求項８〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
乾癬、潰瘍性大腸炎、黒色腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、水疱性類天疱瘡、関節リウマチ、特発性線維症、糸球体腎炎の治療、並びに虚血及び再潅流によって引き起こされる障害の予防及び治療における使用のための、請求項１３に記載の化合物。