(57)【要約】  本開示は、式（Ｉ’）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩ−Ａ）、式（ＩＩＩ）、および式（ＩＶ）で表される化合物を提供する。本明細書に記載の化合物は、Ｍｙｃ、Ｍａｄ、またはＭｘｉ１のＭＡＸバインダーおよび／またはモジュレーター（例として、Ｍｙｃ、Ｍａｄ、またはＭｘｉ１のインヒビター）であり、および増殖性疾患（例として、がん）などの、Ｍｙｃに関連する疾患をもつ対象を処置するのに有用であり得る。本開示中に提供されるのにはまた、本明細書に記載の化合物を包含する医薬組成物およびキット、ならびに化合物、組成物、およびキットを使用する方法およびそれらの使用もある。
2019505548.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ’）：
【化１】
2019505548.tif 000151
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩であって、式中：
Ｒ１は、独立して、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、または窒素保護基である；
Ｒ２は、独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールである；および
Ｒ４は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールである；
ＲＡ１は、独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＳＲ、−ＣＮ、または−ＳＣＮである；
ＲＡ２は、独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ２であるか、または任意に２つの場合のＲＡ２は、式（Ｉ’）中のフェニルと一緒になって、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールを形成する；
ａは、０、１、２、３、または４である；
ｂは、０、１、または２である；
ｚ１およびｚ２は、２つの場合のＲＡ２が任意に一緒になって、式（Ｉ’）中のフェニル部分と縮合された、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールを形成する場所を示す；および
Ｒは、独立して、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリールまたは置換または非置換ヘテロアリール、酸素保護基、または硫黄保護基である；および
各場合のＲｂは、独立して、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、窒素保護基であるか、または任意に２つのＲｂは一緒になって、置換または非置換ヘテロシクリルまたは置換または非置換ヘテロアリールを形成する、
前記化合物。
【請求項２】
Ｒ４が、水素またはＣ１〜６置換または非置換アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ４が、メチルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
少なくとも１つの場合のＲ４が：
【化２】
2019505548.tif 000152
である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が、置換または非置換５〜６員ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が、式：
【化３】
2019505548.tif 000153
で表される請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩であって、式中：
ｘは、１、２、３、４、または５である；および
各場合のＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＳＲ、−ＣＮ、または−ＳＣＮである、
前記化合物。
【請求項７】
Ｒ４が、式：
【化４】
2019505548.tif 000154
で表される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
少なくとも１つの場合のＲＡ２が、−ＮＯ２である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
２つの場合のＲＡ２が、式（Ｉ’）中のフェニルと一緒になって、式：
【化５】
2019505548.tif 000155
で表される、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリールまたは置換または非置換ヘテロアリール（またはその薬学的に許容し得る塩）を形成し、式中：
ｗは、０、１、２、３、または４である；および
各場合のＲＢは、独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＮＯ２、−ＳＲ、−ＣＮ、または−ＳＣＮである、
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
少なくとも１つの場合のＲＢが、水素、Ｆ、−ＮＯ２、ＣＮ、または−ＣＯ２Ｈである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
化合物が、式（Ｉ）：
【化６】
2019505548.tif 000156
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩であって、式中：
ｘは、１、２、３、４、または５である；
Ｒ１は、独立して、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、または窒素保護基である；
Ｒ２は、独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールである；および
各場合のＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＳＲ、−ＣＮ、または−ＳＣＮである；
ＲＡは、独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＳＲ、−ＣＮ、または−ＳＣＮである；
ＲＡ１は、独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＳＲ、−ＣＮ、または−ＳＣＮである；
ａは、０、１、２、３、または４である；
ｂは、０、１、または２である；および
Ｒは、独立して、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリール、酸素保護基、または硫黄保護基である；および
各場合のＲｂは、独立して、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、窒素保護基であるか、または任意に２つのＲｂは一緒になって、置換または非置換ヘテロシクリルまたは置換または非置換ヘテロアリールを形成する、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
化合物が、式：
【化７】
2019505548.tif 000157
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
化合物が、式：
【化８】
2019505548.tif 000158
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、式：−（ＣＨ２）ｎＲａ、式中：
ｎは、１、２、３、４、５、または６である；
Ｒａは、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲａ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａａ）２、−Ｎ（Ｒａａ）２、−ＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａａ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａａ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ２、−ＳＲａ２、または−ＳＯ２Ｒａ２である；
各場合のＲａ２は、独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、酸素保護基、または硫黄保護基である；および
各場合のＲａａは、独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリール、または窒素保護基である、
で表される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が：
【化９】
2019505548.tif 000159
である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が：
【化１０】
2019505548.tif 000160
である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が：
【化１１】
2019505548.tif 000161
式中Ｒａ３は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールである、
である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１が：
【化１２】
2019505548.tif 000162
である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒａ３が、式：−（ＣＨ２）ｃＲａ４、式中：
ｃは、１、２、３、４、または５である；および
Ｒａ４は、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールである、
で表される、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１が、式：
【化１３】
2019505548.tif 000163
式中Ｒａ３は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールである、
で表される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１が、式：
【化１４】
2019505548.tif 000164
式中：
Ｌ１は、式：
【化１５】
2019505548.tif 000165
で表されるリンカーである；および
Ｒａ３は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールである、
で表される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１が：
【化１６】
2019505548.tif 000166
式中：
Ｒａ３は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールである；および
ｎは、０、１、２、３、４、５、または６である、
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１が：
【化１７】
2019505548.tif 000167
である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１が、式：
【化１８】
2019505548.tif 000168
式中：
ｖは、０または１である；および
Ｒａ５は、置換または非置換アルキルである、
で表される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１が、式：
【化１９】
2019505548.tif 000169
で表される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒａ３が、二環式ヘテロ環である、請求項１７、２０および２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒａ３が、式：
【化２０】
2019505548.tif 000170
で表される、請求項１７、１９〜２３および２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ２が、水素である、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ２が、置換または非置換ベンジルである、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ２が、式：
【化２１】
2019505548.tif 000171
で表される請求項２９に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩であって、式中：
ｕは、１、２、３、４、または５である；および
各場合のＲ２ａは、独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＮＯ２、−ＳＲ、または−ＣＮである、
前記化合物。
【請求項３１】
Ｒ２が、置換または非置換フェニルである、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ２が、式：
【化２２】
2019505548.tif 000172
で表される、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ２が、式：−ＣＨ２（Ｒ２ｂ）、式中：
Ｒ２ｂは：５〜８員の置換または非置換シクロアルキル、５〜１０員の置換または非置換ヘテロシクリル、６〜１４員の置換または非置換アリール、または５〜１０員の置換または非置換ヘテロアリールである、
で表される、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ２が、式：
【化２３】
2019505548.tif 000173
で表される、請求項１〜２７および３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ２が、式：
【化２４】
2019505548.tif 000174
で表される、請求項１〜２７および３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
少なくとも１つの場合のＲ３が、水素である、請求項１１〜３５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
少なくとも１つの場合のＲ３が、Ｆ、Ｍｅ、−ＣＦ３、ＣＮであるか、または式：
【化２５】
2019505548.tif 000175
で表される化合物である、請求項１１〜３５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３８】
少なくとも１つの場合のＲ３が、−ＯＲである、請求項１１〜３５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３９】
少なくとも１つの場合のＲ３が、式：
【化２６】
2019505548.tif 000176
式中：
Ｒｄは、独立して、置換または非置換アルキル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールである、
で表される、請求項１１〜３５および３８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒｄが、式：
【化２７】
2019505548.tif 000177
で表される、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
少なくとも１つの場合のＲ３は、式：−Ｏ（ＣＨ２）ｅＯＲｃ１、式中：
ｅは、独立して、１、２、３、または４である；および
Ｒｃ１は、独立して、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールである、
で表される、請求項１１〜３５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４２】
少なくとも１つの場合のＲ３が：
【化２８】
2019505548.tif 000178
である、請求項１１〜３５、３８および４１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４３】
少なくとも１つの場合のＲ３が、−ＯＨである、請求項１１〜３５および３８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４４】
少なくとも１つの場合のＲＡが、Ｃｌ、Ｆ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、または−ＣＮである、請求項１１〜４３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４５】
化合物が、式：
【化２９】
2019505548.tif 000179
【化３０】
2019505548.tif 000180
【化３１】
2019505548.tif 000181
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項１〜４４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４６】
化合物が、式：
【化３２】
2019505548.tif 000182
【化３３】
2019505548.tif 000183
【化３４】
2019505548.tif 000184
【化３５】
2019505548.tif 000185
【化３６】
2019505548.tif 000186
【化３７】
2019505548.tif 000187
【化３８】
2019505548.tif 000188
【化３９】
2019505548.tif 000189
で表される、請求項１〜４４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４７】
式（ＩＩ）：
【化４０】
2019505548.tif 000190
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグであって、式中：
ｊは、１、２、３、４、または５である；
ＲＢ１は、独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲｄ１、−Ｎ（Ｒｚｚ）２、−ＳＲｄ１、−ＣＮ、−ＳＣＮ、または−ＳＯ２Ｒｄ１である；
ＲＢ２は、独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲｄ１、−Ｎ（Ｒｚｚ）２、−ＳＲｄ１、−ＣＮ、−ＳＣＮ、または−ＳＯ２Ｒｄ１であるか；
またはＲＢ１およびＲＢ２は一緒になって、＝Ｏ、スピロで連結された置換または非置換カルボシクリル、またはスピロで連結された置換または非置換ヘテロシクリルを形成する；
ＲＢ３は、独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲｄ１、−Ｎ（Ｒｚｚ）２、−ＳＲｄ１、−ＣＮ、−ＳＣＮである；
Ｒｄ１は、独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリール、酸素保護基、硫黄保護基、または−ＳＯ２Ｒ’’である；および
各場合のＲｚｚは、独立して、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、窒素保護基であるか、または任意に２つのＲｚｚは一緒になって、置換または非置換ヘテロシクリルまたは置換または非置換ヘテロアリールを形成する；
各場合のＲ’’は、独立して、水素、置換または非置換アルキル、または置換または非置換アリールである；
ＲＢ４は、独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲｄ１、−Ｎ（Ｒｚｚ）２、−ＳＲｄ１、−ＣＮ、−ＳＣＮであるか；
またはＲＢ３およびＲＢ４は一緒になって、＝Ｏ、スピロで連結された置換または非置換カルボシクリル、またはスピロで連結された置換または非置換ヘテロシクリルを形成する；および
各場合のＲＢ５は、独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲｄ１、−Ｎ（Ｒｚｚ）２、−ＳＲｄ１、−ＣＮ、または−ＳＣＮである、
前記化合物。
【請求項４８】
化合物が、式：
【化４１】
2019505548.tif 000191
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項４７に記載の化合物。
【請求項４９】
ＲＢ１が、水素である、請求項４７〜４８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５０】
ＲＢ１が、置換または非置換フェニルである、請求項４７〜４８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５１】
ＲＢ１が、式：
【化４２】
2019505548.tif 000192
式中：
ｋは、０、１、２、３、４、または５である；
Ｒｄ３は、独立して、置換または非置換アルキル、ハロゲン、−ＯＲｄ４、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒｄ１０２、−ＳＲｄ４、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−ＳＯ２Ｒｄ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｄ１０）２、または−ＮＯ２である；および
Ｒｄ４は、独立して、水素、または置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、酸素保護基、または硫黄保護基である；および
Ｒｄ１０は、独立して、水素、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、または窒素保護基であるか、または任意に２つのＲｄ１０は一緒になって、置換または非置換ヘテロシクリルまたは置換または非置換ヘテロアリールを形成する、
で表される、請求項４７〜４８および５０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒｄ３が、式：
【化４３】
2019505548.tif 000193
で表される、請求項４７〜５１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５３】
ＲＢ１が、式：
【化４４】
2019505548.tif 000194
で表される、請求項４７〜４８および５０〜５２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５４】
ＲＢ１が、式：
【化４５】
2019505548.tif 000195
で表される、請求項４７〜４８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５５】
ＲＢ１が、式：
【化４６】
2019505548.tif 000196
で表される、請求項４７〜４８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５６】
ＲＢ１が、式：
【化４７】
2019505548.tif 000197
で表される、請求項４７〜４８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５７】
ＲＢ２が、水素である、請求項４７〜５６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５８】
ＲＢ２が、置換または非置換フェニルである、請求項４７〜５６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５９】
ＲＢ２が、式：
【化４８】
2019505548.tif 000198
式中：
ｋは、０、１、２、３、４、または５である；
Ｒｄ３は、独立して、置換または非置換アルキル、ハロゲン、−ＯＲｄ４、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒｄ４）２、−ＳＲｄ４、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−ＳＯ２Ｒｄ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｄ４）２、または−ＮＯ２である；および
Ｒｄ４は、独立して、水素、または置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである、
で表される、請求項４７〜５６および５８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６０】
ＲＢ２が、式：
【化４９】
2019505548.tif 000199
で表される、請求項４７〜５６および５８〜５９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６１】
ＲＢ１およびＲＢ２が一緒になって、＝Ｏを形成する、請求項４７〜４８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６２】
ＲＢ１およびＲＢ２が一緒になって：
【化５０】
2019505548.tif 000200
を形成する、請求項４７〜４８および６１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６３】
ＲＢ３が、式：−ＣＨ２ＯＲｄ１で表される、請求項４７〜６２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６４】
ＲＢ３が、式：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ１で表される、請求項４７〜６２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６５】
ＲＢ３が、式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｄ２）２で表される；および
各出現のＲｄ２は、独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、窒素保護基であるか、または２つの場合のＲｄ２は一緒になって、置換または非置換のヘテロ環式の環を形成する、
請求項４７〜６２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６６】
Ｒｄ１が、水素である、請求項６３〜６４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６７】
Ｒｄ１が、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである、請求項６３〜６４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６８】
Ｒｄ１が、置換または非置換フェニルである、請求項６３〜６４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６９】
ＲＢ３が：−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅである、請求項４７〜６４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７０】
少なくとも１つの場合のＲｄ２が、水素である、請求項６５に記載の化合物。
【請求項７１】
少なくとも１つの場合のＲｄ２が、置換または非置換フェニルである、請求項６５に記載の化合物。
【請求項７２】
少なくとも１つの場合のＲｄ２が、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである、請求項６５に記載の化合物。
【請求項７３】
少なくとも１つの場合のＲｄ２が、式：−（ＣＨ２）ｐＯＲｄ５、または−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）ＯＲｄ５、式中：
ｐは、１、２、３、４、５、または６である；および
Ｒｄ５は、独立して、水素、または置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである、
で表される、請求項７２に記載の化合物。
【請求項７４】
少なくとも１つの場合のＲｄ２が、−（ＣＨ２）２ＯＨまたは−（ＣＨ２）ＯＭｅである、請求項７２〜７３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７５】
２つの場合のＲｄ２が一緒になって、置換または非置換の、３〜９員の、単環式ヘテロ環式の環を形成するが、前記ヘテロ環式の環系中にゼロ個、１個、または２個の二重結合を含み、前記ヘテロ環式の環系の１個、２個、または３個の原子が、独立して、窒素、酸素、または硫黄である、請求項６５に記載の化合物。
【請求項７６】
２つの場合のＲｄ２が一緒になって、
【化５１】
2019505548.tif 000201
を形成する、請求項７５に記載の化合物。
【請求項７７】
ＲＢ３が、置換または非置換ベンジルである、請求項４７〜６２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７８】
ＲＢ４が、水素である、請求項４７〜７７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７９】
ＲＢ４が、式：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ１、式中Ｒｄ１は、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである、で表される、請求項４７〜７７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８０】
ＲＢ４が、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである、請求項４７〜７７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８１】
ＲＢ４が、式：−（ＣＨ２）ｍＲｄ１、−（ＣＨ２）ｍＯＲｄ１、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ１、式中ｍは、１、２、または３である、で表される、請求項４７〜７７および８０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８２】
ＲＢ４が、
【化５２】
2019505548.tif 000202
である、請求項４７〜７７および８０〜８１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８３】
ＲＢ４が、置換または非置換ベンジルである、請求項４７〜７７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８４】
ＲＢ４が、置換または非置換フェニルである、請求項４７〜７７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８５】
ＲＢ４が、置換または非置換ナフチルである、請求項４７〜７７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８６】
ＲＢ４が、式：
【化５３】
2019505548.tif 000203
式中Ｒｄ６は、独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル、−Ｎ（Ｒｄ７）２、−Ｓ（Ｒｄ７）、または−ＯＲｄ７であり、式中Ｒｄ７は、独立して、水素または置換または非置換アルキルである、
で表される、請求項８３または８５に記載の化合物。
【請求項８７】
ＲＢ４が、式：
【化５４】
2019505548.tif 000204
で表される、請求項８６に記載の化合物。
【請求項８８】
ＲＢ５が、水素である、請求項４７〜８７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８９】
ＲＢ５が、式：−Ｏ（ＣＨ２）ｆＯＲｄ８、式中：
ｆは、１、２、または３、４、５、または６である；および
Ｒｄ８は、独立して、水素、または置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである、
で表される、請求項４７〜８７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９０】
ＲＢ５が、式：
【化５５】
2019505548.tif 000205
式中Ｒｄ９は、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールである、
で表される、請求項８９に記載の化合物。
【請求項９１】
Ｒｄ９が、
【化５６】
2019505548.tif 000206
である、請求項９０に記載の化合物。
【請求項９２】
ＲＢ５が、式：
【化５７】
2019505548.tif 000207
で表される、請求項８９に記載の化合物。
【請求項９３】
ＲＢ５が、式：
【化５８】
2019505548.tif 000208
式中Ｒｄ９は、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールである、
で表される、請求項８９に記載の化合物。
【請求項９４】
Ｒｄ９が、式：
【化５９】
2019505548.tif 000209
で表される、請求項９３に記載の化合物。
【請求項９５】
化合物が、式：
【化６０】
2019505548.tif 000210
【化６１】
2019505548.tif 000211
【化６２】
2019505548.tif 000212
【化６３】
2019505548.tif 000213
【化６４】
2019505548.tif 000214
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項４７〜９４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９６】
式（ＩＩ−Ａ）：
【化６５】
2019505548.tif 000215
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグであって、式中：
ＲＢ１は、独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲｄ１、−Ｎ（Ｒｚｚ）２、−ＳＲｄ１、−ＣＮ、−ＳＣＮ、または−ＳＯ２Ｒｄ１でえある；
ＲＢ２は、独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲｄ１、−Ｎ（Ｒｚｚ）２、−ＳＲｄ１、−ＣＮ、−ＳＣＮ、または−ＳＯ２Ｒｄ１であるか；
またはＲＢ１およびＲＢ２は一緒になって、＝Ｏ、スピロで連結された置換または非置換カルボシクリル、またはスピロで連結された置換または非置換ヘテロシクリルを形成する；
ＲＢ３は、独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲｄ１、−Ｎ（Ｒｚｚ）２、−ＳＲｄ１、−ＣＮ、または−ＳＣＮである；
Ｒｄ１は、独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリール、酸素保護基、硫黄保護基、または−ＳＯ２Ｒ’’である；
各場合のＲｚｚは、独立して、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、窒素保護基であるか、または任意に２つのＲｚｚは一緒になって、置換または非置換ヘテロシクリルまたは置換または非置換ヘテロアリールを形成する；
各場合のＲ’’は、独立して、水素、置換または非置換アルキル、または置換または非置換アリールである；および
ＲＢ４は、独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲｄ１、−Ｎ（Ｒｚｚ）２、−ＳＲｄ１、−ＣＮ、−ＳＣＮであるか；
またはＲＢ３およびＲＢ４は一緒になって、＝Ｏ、スピロで連結された置換または非置換カルボシクリル、またはスピロで連結された置換または非置換ヘテロシクリルを形成する、
前記化合物。
【請求項９７】
ＲＢ１が、置換または非置換フェニルである、請求項９６に記載の化合物。
【請求項９８】
ＲＢ２が、水素である、請求項９６に記載の化合物。
【請求項９９】
ＲＢ３が、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ１である、請求項９６に記載の化合物。
【請求項１００】
Ｒｄ１が、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである、請求項９９に記載の化合物。
【請求項１０１】
ＲＢ４が、置換または非置換ベンジルである、請求項９６に記載の化合物。
【請求項１０２】
化合物が、式：
【化６６】
2019505548.tif 000216
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項９６〜１０１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０３】
式（ＩＩＩ）：
【化６７】
2019505548.tif 000217
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩であって、式中：
ｙは、１、２、３、または４である；
ｚは、１、２、３、または４である；
ＲＤ１は、独立して、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、または置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、または窒素保護基である；
ＲＤ２は、独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールである；および
ＲＤ３は、独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールである；
ＲＤ４は、独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールである；および
ＲＤ５は、独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールである、
前記化合物。
【請求項１０４】
化合物が、式：
【化６８】
2019505548.tif 000218
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項１０３に記載の化合物。
【請求項１０５】
ＲＤ１が、水素である、請求項１０３〜１０４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０６】
ＲＤ１が、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｆ１である；および
Ｒｆ１は、独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールである、
請求項１０３〜１０４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０７】
Ｒｆ１が、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである、請求項１０６に記載の化合物。
【請求項１０８】
Ｒｆ１が、メチルである、請求項１０６〜１０７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０９】
ＲＤ１が、
【化６９】
2019505548.tif 000219
である、請求項１０３〜１０４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１０】
ＲＤ２が、置換または非置換フェニルである、請求項１０３〜１０９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１１】
ＲＤ３が、置換または非置換フェニルである、請求項１０３〜１１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１２】
化合物が、式：
【化７０】
2019505548.tif 000220
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項１０３〜１１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１３】
式（ＩＶ）：
【化７１】
2019505548.tif 000221
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩であって、式中：
ｇは、１または２である；
ｈは、１、２、３、または４である；
ＲＥ１は、独立して、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリール、または窒素保護基である；
Ｒｇ１は、独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールである；
ＲＥ２は、独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールである；
ＲＥ３は、独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールである；
ＲＥ４は、独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールである；および
ＲＥ５は、独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールである、
前記化合物。
【請求項１１４】
化合物が、式：
【化７２】
2019505548.tif 000222
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項１１３に記載の化合物。
【請求項１１５】
ＲＥ１が、水素である、請求項１１３〜１１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１６】
ＲＥ１が、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ１である、請求項１１３〜１１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１７】
ＲＥ１が、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｇ１である、請求項１１３〜１１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１８】
Ｒｇ１が、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである、請求項１１６〜１１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１９】
Ｒｇ１が、メチルである、請求項１１８に記載の化合物。
【請求項１２０】
ＲＥ１が、水素、
【化７３】
2019505548.tif 000223
である、請求項１１３〜１１６および１１８〜１１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２１】
ＲＥ２が、置換または非置換フェニルである、請求項１１３〜１２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２２】
ＲＥ３が、置換または非置換フェニルである、請求項１１３〜１２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２３】
化合物は、式：
【化７４】
2019505548.tif 000224
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項１１３〜１２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２４】
請求項１〜１２３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、および任意に薬学的に許容し得る賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１２５】
疾患の処置を、これを必要とする対象において行う方法であって、方法が、有効量の、請求項１〜１２３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、または請求項１２４に記載の医薬組成物を対象へ投与することを含む、前記方法。
【請求項１２６】
疾患が、Ｍｙｃの増大した活性に関連する、請求項１２５に記載の方法。
【請求項１２７】
疾患が、Ｍｙｃの増大した安定性に関連する、請求項１２５に記載の方法。
【請求項１２８】
疾患が、がんである、請求項１２５〜１２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２９】
疾患が、増殖性疾患である、請求項１２５〜１２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３０】
疾患が、肺がん、脳がん、またはリンパ腫である、請求項１２９に記載の方法。
【請求項１３１】
疾患の処置および／または予防を、これを必要とする対象において行うための化合物の使用であって、使用が、有効量の、請求項１〜１２３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、または請求項１２４に記載の医薬組成物を対象へ投与することを含む、前記使用。
【請求項１３２】
請求項１〜１２３のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容し得る塩、または請求項１２４に記載の医薬組成物；および
化合物または医薬組成物を使用するための指示
を含む、キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、35 U.S.C. § 119(e)の下、2016年2月16日に出願された米国仮出願U.S.S.N. 62/295,996（これは、参照により本明細書に組み込まれる）の優先権を主張するものである。
【０００２】
政府の支援
本発明は、国立衛生研究所によって授与された助成金第R01 CA160860号および第P30 CA014051号の下、政府の支援によりなされた。政府は、本発明において一定の権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
本発明の背景
ＭＡＸ（MYC associated factor X）は、転写因子のベーシック・ヘリックス・ループ・ヘリックス ロイシンジッパー（ｂＨＬＨＺ）ファミリーのメンバーである。それは、ホモ二量体、およびＭａｄ、Ｍｘｉ１、およびＭｙｃを包含する他のファミリーメンバーとともにヘテロ二量体を形成することができる。ホモ二量体およびヘテロ二量体は、一般的なＤＮＡ標的部位（Ｅ ｂｏｘ）をめぐって競合し、これらの二量体形態間の転位は、転写調節の複雑な系を提供する。ｃ−ＭＹＣの活性化は、ヒト悪性腫瘍における最も一般的な発がん事象(oncogenic events)の１つである[1、2]。正常細胞において、転写因子のＭｙｃファミリー（ＭＹＣ、ＭＹＣＬ、およびＭＹＣＮ）は、ＤＮＡ複製、遺伝子転写、およびタンパク質翻訳を包含する、一連の多様な生物学的プロセスを調節する。その結果として、成長、増殖、アポトーシス、代謝、分化、自己再生、および血管新生を包含する無数の細胞プロセスは、Ｍｙｃによって調節されている[3、4、5]。悪性細胞において、Ｍｙｃの活性化は、点突然変異、体細胞遺伝子増幅、染色体転座、過剰発現、増強した翻訳、および増大したタンパク質安定性などの幾つかのメカニズムを通して生じ得る[2]。in vivoでのＭｙｃの阻害がマウスにおいて肺がんを根絶したという報告[6]は、Ｍｙｃが、がんの処置における有望な治療標的になり得ることを示唆する。しかしながら、Ｍｙｃタンパク質は、その不規則な立体配座構造と特定のプローブを見出すことの困難性とから、小分子プローブを使用して標的にするのが困難である。ＭｙｃおよびＭＡＸが、ＤＮＡに結合し転写を開始するために二量体化することから、Ｍｙｃは、ＭＡＸに結合する化合物を使用することによって間接的に標的にされ得る。これらの化合物が、ヒトがんにおけるＭｙｃ転写活性を低減する場合、それらはまた、腫瘍退縮も引き起こし得る。よって、ＭＡＸに結合する化合物は、がん処置の潜在性を有し、がんおよび他の増殖性疾患の処置において、Ｍｙｃの間接的な標的法を提供し得る。
【発明の概要】
【０００４】
本発明の概要
一側面において、本明細書に記載されるのは、式（Ｉ’）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩ−Ａ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）で表される化合物、およびこれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、およびプロドラッグである。本明細書に記載の化合物は、ＭＡＸのバインダーおよび／またはＭｙｃ（例として、ｃ−Ｍｙｃ、Ｌ−Ｍｙｃ、Ｎ−Ｍｙｃ）、Ｍａｄ、またはＭｘｉ１のモジュレーター（例として、インヒビター）であってもよい。化合物は、Ｍｙｃ、Ｍａｄ、またはＭｘｉ１の活性のモジュレート（例として、阻害）を、これを必要とする対象において行うこと、Ｍｙｃに関連する疾患（例として、Ｍｙｃの異常な活性（例として、増大した活性）に関連する疾患）の処置を、これを必要とする対象において行うこと、疾患（例として、増殖性疾患）の処置を、これを必要とする対象において行うこと、Ｍｙｃに関連する疾患（例として、Ｍｙｃの異常な活性（例として、増大した活性）に関連する疾患）の予防を、これを必要とする対象において行うこと、疾患（例として、増殖性疾患）の予防を、これを必要とする対象において行うことにおいて、および／または研究ツール（例として、対象、生体試料、組織、または細胞においてＭｙｃおよびＭｙｃ関連転写を研究するための（例として、Ｍｙｃの活性を研究するための））として、有用であってもよい。提供されるのにはまた、本明細書に記載の化合物（例として、式（Ｉ’）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩ−Ａ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）で表される化合物）を包含する医薬組成物、キット、方法、および使用もある。
【０００５】
一側面において、本発明は、式（Ｉ’）：
【化１】
2019505548.tif 000003
で表される化合物、およびこれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、およびプロドラッグを提供するものであり、式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、ＲＡ１、ＲＡ２、ａ、およびｂは、本明細書に定義されるとおりである。
【０００６】
一側面において、本開示は、式（Ｉ）：
【化２】
2019505548.tif 000004
で表される化合物、およびこれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、およびプロドラッグを提供するものであり、式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＲＡ、ＲＡ１、ａ、ｂ、およびｘは、本明細書に定義されるとおりである。
【０００７】
式（Ｉ’）および式（Ｉ）で表される例示化合物は、これらに限定されないが、以下：
【化３】
2019505548.tif 000005
【化４】
2019505548.tif 000006
【化５】
2019505548.tif 000007
または
【化６】
2019505548.tif 000008
またはその薬学的に許容し得る塩を包含する。
【０００８】
式（Ｉ’）および（Ｉ）で表される例示化合物は、これらに限定されないが、以下：
【化７】
2019505548.tif 000009
【化８】
2019505548.tif 000010
およびこれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、およびプロドラッグを包含する。
【０００９】
別の側面において、本開示は、式（ＩＩ）：
【化９】
2019505548.tif 000011
で表される化合物、およびこれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、およびプロドラッグを提供するものであり、式中ＲＢ１、ＲＢ２、ＲＢ３、ＲＢ４、ＲＢ５、およびｊは、本明細書に定義されるとおりである。
【００１０】
式（ＩＩ）で表される例示化合物は、これらに限定されないが、以下：
【化１０】
2019505548.tif 000012
【化１１】
2019505548.tif 000013
【化１２】
2019505548.tif 000014
【化１３】
2019505548.tif 000015
およびこれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、およびプロドラッグを包含する。
【００１１】
さらに別の側面において、本開示は、式（ＩＩ−Ａ）：
【化１４】
2019505548.tif 000016
で表される化合物、およびこれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、およびプロドラッグを提供するものであり、式中ＲＢ１、ＲＢ２、ＲＢ３、およびＲＢ４は、本明細書に定義されるとおりである。
【００１２】
式（ＩＩ−Ａ）で表される例示化合物は、これらに限定されないが、以下：
【化１５】
2019505548.tif 000017
およびこれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、およびプロドラッグを包含する。
【００１３】
なお別の側面において、本開示は、式（ＩＩＩ）：
【化１６】
2019505548.tif 000018
で表される化合物、およびこれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、およびプロドラッグを提供するものであり、式中ＲＤ１、ＲＤ２、ＲＤ３、ＲＤ４、ＲＤ５、ｙ、およびｚは、本明細書に定義されるとおりである。
【００１４】
式（ＩＩＩ）で表される例示化合物は、これらに限定されないが、以下：
【化１７】
2019505548.tif 000019
これらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、およびプロドラッグを包含する。
【００１５】
別の側面において、本開示は、式（ＩＶ）：
【化１８】
2019505548.tif 000020
で表される化合物、およびこれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、およびプロドラッグを提供するものであり、式中ＲＥ１、ＲＥ２、ＲＥ３、ＲＥ４、ＲＥ５、ｇ、およびｈは、本明細書に定義されるとおりである。
【００１６】
式（ＩＶ）で表される例示化合物は、これらに限定されないが、以下：
【化１９】
2019505548.tif 000021
およびこれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、およびプロドラッグを包含する。
【００１７】
別の側面において、本明細書に記載されるのは、本明細書に記載の化合物、および任意に薬学的に許容し得る賦形剤を包含する医薬組成物である。ある態様において、本明細書に記載の医薬組成物は、有効量（例として、治療的有効量または予防的有効量）の本明細書に記載の化合物を包含する。医薬組成物は、Ｍｙｃ、Ｍａｄ、またはＭｘｉ１の活性のモジュレート（例として、阻害）を、これを必要とする対象において行うこと、Ｍｙｃに関連する疾患（例として、Ｍｙｃの異常な活性（例として、増大した活性）に関連する疾患）の処置を、これを必要とする対象において行うこと、疾患（例として、増殖性疾患）の処置を、これを必要とする対象において行うこと、Ｍｙｃに関連する疾患（例として、Ｍｙｃの異常な活性（例として、増大した活性）に関連する疾患）の予防を、これを必要とする対象において行うこと、疾患（例として、増殖性疾患）の予防を、これを必要とする対象において行うことにおいて、および／または研究ツール（例として、対象、生体試料、組織、または細胞においてＭｙｃを研究する（例として、Ｍｙｃの活性を研究する、Ｍｙｃによってモジュレートされる転写を研究する）ための）として、有用であってもよい。別の側面において、本明細書に記載されるのは、疾患の処置および／または予防を、これを必要とする対象において行うための、本明細書に記載の化合物の使用であって、使用は、有効量の本明細書に記載の化合物を対象へ投与することを含む。
【００１８】
ある態様において、本明細書に記載の化合物によって処置および／または予防されている疾患は、増殖性疾患である。ある態様において、疾患は、Ｍｙｃの異常な活性（例として、増大または減少した活性）に関連する。ある態様において、疾患は、Ｍｙｃの増大した活性に関連する。ある態様において、疾患は、Ｍｙｃの増大した安定性に関連する。ある態様において、疾患は、がん（例として、肺がん、脳がん、またはリンパ腫）である。本明細書に記載の医薬組成物は、対象、生体試料、組織、または細胞において、増殖性疾患（例として、がん（例として、肺がん、乳房がん(breast cancer)、白血病、リンパ腫、黒色腫、多発性骨髄腫、ユーイング肉腫、骨肉腫、脳がん、神経芽細胞腫）、良性新生物、血管新生、炎症性疾患、自己炎症性疾患、および自己免疫疾患）を処置および／または予防するのに有用である。別の側面において、本明細書に記載されるのは、本明細書に記載の化合物または医薬組成物とともに容器を包含するキットである。本明細書に記載のキットは、本明細書に記載の化合物または医薬組成物の単回用量または複数回用量を包含してもよい。記載されるキットは、Ｍｙｃ、Ｍａｄ、またはＭｘｉ１の活性をモジュレートすること（例として、阻害すること）、疾患（例として、増殖性疾患、Ｍｙｃ、Ｍｙｃの異常な活性（例として、増大した活性）に関連する疾患）の処置および／または予防を、これを必要とする対象において行うことにおいて有用であってもよく、および研究ツール（例として、対象、生体試料、組織、または細胞において、Ｍｙｃを研究するための（例として、Ｍｙｃの活性を研究するための））として有用であってもよい。ある態様において、本明細書に記載のキットは、キットに包含される化合物または医薬組成物を使用するための指示をさらに包含する。
【００１９】
本開示の別の側面は、疾患の処置および／または予防を、これを必要とする対象において行う方法に関し、方法は、有効量の、本明細書に記載の化合物または医薬組成物を、これを必要とする対象へ投与することを含む。
【００２０】
別の側面において、本開示は、本開示の方法における使用のための（例として、疾患（例として、増殖性疾患）を処置および／または予防する使用のための）本明細書に記載の化合物および医薬組成物を提供する。
【００２１】
定義
具体的な官能基および化学用語の定義は、より詳細に下に記載される。化学元素は、CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.の表紙内側の元素周期表に従って同定され、具体的な官能基は、本明細書に記載のとおり一般に定義される。加えて、有機化学の一般原理、ならびに具体的な官能部分および反応性は、Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999；Smith and March, March’s Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001；Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989；およびCarruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987に記載されている。本開示は、本明細書に記載の置換基の例示列挙によって、いかなるやり方によっても限定されることは意図されていない。
【００２２】
本明細書に記載の化合物は、１以上の不斉中心を含み得、よって、様々な異性体形態(isomeric forms)、例として、鏡像異性体および／またはジアステレオマーで存在し得る。例えば、本明細書に記載の化合物は、個々の鏡像異性体、ジアステレオマーまたは幾何異性体の形態であり得るか、またはラセミ混合物または１以上の立体異性体に富む混合物を包含する、立体異性体の混合物の形態であり得る。異性体は、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）およびキラル塩の形成および結晶化を包含する、当業者に知られている方法によって、混合物から単離され得る；または好ましい異性体は、不斉合成によって調製され得る。例えば、Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions（Wiley Interscience, New York, 1981）；Wilen et al., Tetrahedron 33:2725（1977）；Eliel, Stereochemistry of 炭素 Compounds（McGraw-Hill, NY, 1962）；およびWilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268（E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972）を参照。本開示は加えて、化合物を、実質的に他の異性体がない個々の異性体として、および代替的に、様々な異性体の混合物として、網羅する。
【００２３】
値の範囲が列挙されているとき、範囲内の各値および部分範囲を網羅することが意図される。例えば、「Ｃ１〜６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１〜６、Ｃ１〜５、Ｃ１〜４、Ｃ１〜３、Ｃ１〜２、Ｃ２〜６、Ｃ２〜５、Ｃ２〜４、Ｃ２〜３、Ｃ３〜６、Ｃ３〜５、Ｃ３〜４、Ｃ４〜６、Ｃ４〜５、およびＣ５〜６を網羅することが意図される。
【００２４】
用語「脂肪族」は、飽和および不飽和の両方の、直鎖の（すなわち、非分枝の）、分枝の、非環式の、環式の、または多環式の脂肪族炭化水素を包含し、前記炭化水素は任意に、１以上の官能基で置換されていてもよい。当業者によって認識されるであろうとおり、「脂肪族」は本明細書中、これらに限定されないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびシクロアルキニル部分を包含することが意図される。よって、用語「アルキル」は、直線の、分枝の、および環式のアルキル基を包含する。類似の規定が、「アルケニル」、「アルキニル」等などの他の総称用語に対しても適用される。その上、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」等も、置換基および非置換基の両方とも網羅する。ある態様において、「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するそれらのアルキル基（環式の、非環式の、置換の、非置換の、分枝または非分枝の）を示すために使用される。
【００２５】
ある態様において、本開示において採用されるアルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基は、１〜２０個の脂肪族炭素原子を含有する。他のある態様において、本開示において採用されるアルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基は、１〜１０個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の態様において、本開示において採用されるアルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基は、１〜８個の脂肪族炭素原子を含有する。なお他の態様において、本開示において採用されるアルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の態様において、本開示において採用されるアルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を含有する。よって、実例的な脂肪族基は、これらに限定されないが、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、ビニル、アリル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、−ＣＨ２−シクロブチル、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、シクロペンチル、−ＣＨ２−シクロペンチル、ｎ−ヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル、シクロヘキシル、−ＣＨ２−シクロヘキシル部分等を包含し、これらは先と同様に、１以上の置換基を担持していてもよい。アルケニル基は、これらに限定されないが、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イル等を包含する。代表的なアルキニル基は、これらに限定されないが、エチニル、２−プロピニル（プロパルギル）、１−プロピニル等を包含する。
【００２６】
用語「アルキル」は、１〜２０個の炭素原子を有する、直鎖または分枝の飽和炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ１〜１０アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜９アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜８アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜７アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜６アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜５アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜４アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜３アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１〜２個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜２アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１個の炭素原子を有する（「Ｃ１アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルキル」）。Ｃ１〜６アルキル基の例は、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、プロピル（Ｃ３）（例として、ｎ−プロピル、イソプロピル）、ブチル（Ｃ４）（例として、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル）、ペンチル（Ｃ５）（例として、ｎ−ペンチル、３−ペンタニル、アミル、ネオペンチル、３−メチル−２−ブタニル、三級アミル、およびヘキシル（Ｃ６）（例として、ｎ−ヘキシル）を包含する。アルキル基の追加の例は、ｎ−ヘプチル（Ｃ７）、ｎ−オクチル（Ｃ８）等を包含する。別段の規定がなされない限り、アルキル基の各々は、独立して、非置換であるか（「非置換アルキル」）、または１以上の置換基（例として、Ｆなどのハロゲン）で置換されている（「置換アルキル」）である。ある態様において、アルキル基は、非置換Ｃ１〜１０アルキル（非置換Ｃ１〜６アルキルなど、例として、−ＣＨ３（Ｍｅ）、非置換エチル（Ｅｔ）、非置換プロピル（Ｐｒ、例として、非置換ｎ−プロピル（ｎ−Ｐｒ）、非置換イソプロピル（ｉ−Ｐｒ））、非置換ブチル（Ｂｕ、例として、非置換ｎ−ブチル（ｎ−Ｂｕ）、非置換ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｅｒｔ−Ｂｕまたはｔ−Ｂｕ）、非置換ｓｅｃ−ブチル（ｓｅｃ−Ｂｕ）、非置換イソブチル（ｉ−Ｂｕ））である。ある態様において、アルキル基は、置換Ｃ１〜１０アルキルである（置換Ｃ１〜６アルキルなど、例として、−ＣＦ３、Ｂｎ）。
【００２７】
「アルケニル」は、２個から２０個までの炭素原子、１以上の炭素−炭素二重結合を有するが、三重結合は有しない直鎖または分枝の炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ２〜２０アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜１０アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜９アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜８アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜７アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜５アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜４アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜３アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルケニル」）。１以上の炭素−炭素二重結合は、内部にあり得るか（２−ブテニル中など）、または末端にあり得る（１−ブテニル中など）。Ｃ２〜４アルケニル基の例は、エテニル（Ｃ２）、１−プロペニル（Ｃ３）、２−プロペニル（Ｃ３）、１−ブテニル（Ｃ４）、２−ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）等を包含する。Ｃ２〜６アルケニル基の例は、前述のＣ２〜４アルケニル基ならびにペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）等を包含する。アルケニルの追加の例は、ヘプテニル（Ｃ７）、オクテニル（Ｃ８）、オクタトリエニル（Ｃ８）等を包含する。別段特定されない限り、各場合のアルケニル基は、独立して、任意に置換されていてもよい、すなわち、非置換であるか（「非置換アルケニル」）、または１以上の置換基で置換されている（「置換アルケニル」）。ある態様において、アルケニル基は、非置換Ｃ２〜１０アルケニルである。ある態様において、アルケニル基は、置換Ｃ２〜１０アルケニルである。アルケニル基において、立体化学が特定されていないＣ＝Ｃ二重結合（例として、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３または
【化２０】
2019505548.tif 000022
）は、（Ｅ）−または（Ｚ）−二重結合であってもよい。
【００２８】
「アルキニル」は、２個から２０個までの炭素原子、１以上の炭素−炭素三重結合、および任意に１以上の二重結合を有する直鎖または分枝の炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ２〜２０アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜１０アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜９アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜８アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜７アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜５アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜４アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜３アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルキニル」）。１以上の炭素−炭素三重結合は、内部にあり得るか（２−ブチニル中など）、または末端にあり得る（１−ブチニル中など）。Ｃ２〜４アルキニル基の例は、限定せずに、エチニル（Ｃ２）、１−プロピニル（Ｃ３）、２−プロピニル（Ｃ３）、１−ブチニル（Ｃ４）、２−ブチニル（Ｃ４）等を包含する。Ｃ２〜６アルケニル基の例は、前述のＣ２〜４アルキニル基ならびにペンチニル（Ｃ５）、ヘキシニル（Ｃ６）等を包含する。アルキニルの追加の例は、ヘプチニル（Ｃ７）、オクチニル（Ｃ８）等を包含する。別段特定されない限り、各場合のアルキニル基は、独立して、任意に置換されていてもよい、すなわち、非置換であるか（「非置換アルキニル」）、または１以上の置換で置換されている（「置換アルキニル」）。ある態様において、アルキニル基は、非置換Ｃ２〜１０アルキニルである。ある態様において、アルキニル基は、置換Ｃ２〜１０アルキニルである。
【００２９】
「カルボシクリル」または「炭素環式」は、非芳香族環式炭化水素基のラジカルを指し、前記基は、その非芳香族環系中、３個から１０個までの環炭素原子（「Ｃ３〜１０カルボシクリル」）およびゼロ個のヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、３〜８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜８カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、３〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜６カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、３〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜６カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、５〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜１０カルボシクリル」）。例示のＣ３〜６カルボシクリル基は、限定せずに、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）等を包含する。例示のＣ３〜８カルボシクリル基は、限定せずに、前述のＣ３〜６カルボシクリル基ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（Ｃ７）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）等を包含する。例示のＣ３〜１０カルボシクリル基は、限定せずに、前述のＣ３〜８カルボシクリル基ならびにシクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル（Ｃ９）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ１０）等を包含する。上述の例に説明されるとおり、ある態様において、カルボシクリル基は、単環式（「単環式カルボシクリル」）であるか、それとも二環式系（「二環式カルボシクリル」）などの縮合環系、架橋環系またはスピロ環系を含有し、飽和であり得るかまたは部分的に不飽和であり得る。「カルボシクリル」はまた、炭素環が、上に定義されるとおり、１以上のアリール基またはヘテロアリール基と縮合した環系（ここで付着点が、炭素環上にある）をも包含する。かかる場合においても、炭素数は、引き続き、炭素環系中の炭素数が指定される。別段特定されない限り、各場合のカルボシクリル基は、独立して、任意に置換されていてもよい、すなわち、非置換であるか（「非置換カルボシクリル」）、または１以上の置換基で置換されている（「置換カルボシクリル」）。ある態様において、カルボシクリル基は、非置換Ｃ３〜１０カルボシクリルである。ある態様において、カルボシクリル基は、置換Ｃ３〜１０カルボシクリルである。
【００３０】
いくつかの態様において、「カルボシクリル」は、３個から１０個までの環炭素原子を有する単環式の飽和カルボシクリル基である（「Ｃ３〜１０シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、３〜８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜８シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、３〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜６シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、５〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜６シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、５〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜１０シクロアルキル」）。Ｃ５〜６シクロアルキル基の例は、シクロペンチル（Ｃ５）およびシクロヘキシル（Ｃ５）を包含する。Ｃ３〜６シクロアルキル基の例は、前述のＣ５〜６シクロアルキル基ならびにシクロプロピル（Ｃ３）およびシクロブチル（Ｃ４）を包含する。Ｃ３〜８シクロアルキル基の例は、前述のＣ３〜６シクロアルキル基ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）およびシクロオクチル（Ｃ８）を包含する。別段特定されない限り、各場合のシクロアルキル基は、独立して、非置換であるか（「非置換シクロアルキル」）、または１以上の置換基で置換されている（「置換シクロアルキル」）。ある態様において、シクロアルキル基は、非置換Ｃ３〜１０シクロアルキルである。ある態様において、シクロアルキル基は、置換Ｃ３〜１０シクロアルキルである。
【００３１】
「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環式」は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する３〜１０員非芳香族環系のラジカルを指し（「３〜１０員ヘテロシクリル」）、ここで各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、およびケイ素から選択される。１以上の窒素原子を含有するヘテロシクリル基において、付着点は、原子価が許容する限り、炭素原子または窒素原子であり得る。ヘテロシクリル基は、単環式（「単環式ヘテロシクリル」）であり得るか、それとも二環式系（「二環式ヘテロシクリル」）などの縮合環系、架橋環系、またはスピロ環系であり得、飽和であり得るか、または部分的に不飽和であり得る。ヘテロシクリル二環式環系は、一方または両方の環中に１以上のヘテロ原子を包含し得る。「ヘテロシクリル」はまた、ヘテロ環式の環が、上に定義されるとおり、１以上のカルボシクリル基と縮合した環系（ここで付着点が、カルボシクリル上またはヘテロ環式の環上のいずれかにある）、または、ヘテロ環式の環が、上に定義されるとおり、１以上のアリール基またはヘテロアリール基と縮合した環系（ここで付着点が、ヘテロ環式の環上にある）をも包含する。かかる場合においても、環員数は、引き続き、複素環系中の環員数が指定される。別段特定されない限り、各場合のヘテロシクリルは、独立して、任意に置換されていてもよい、すなわち、非置換であるか（「非置換ヘテロシクリル」）、または１以上の置換基で置換されている（「置換ヘテロシクリル」）。ある態様において、ヘテロシクリル基は、非置換３〜１０員ヘテロシクリルである。ある態様において、ヘテロシクリル基は、置換３〜１０員ヘテロシクリルである。
【００３２】
いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜１０員の非芳香族環系であり（「５〜１０員ヘテロシクリル」）、前記環系中、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、およびケイ素から選択される。いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜８員の非芳香族環系であり（「５〜８員ヘテロシクリル」）、前記環系中、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される。いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜６員の非芳香族環系であり（「５〜６員ヘテロシクリル」）、前記環系中、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される。いくつかの態様において、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。
【００３３】
１個のヘテロ原子を含有する例示の３員ヘテロシクリル基は、限定せずに、アジリジニル、オキシラニル、およびチイラニルを包含する。１個のヘテロ原子を含有する例示の４員ヘテロシクリル基は、限定せずに、アゼチジニル、オキセタニルおよびチエタニルを包含する。１個のヘテロ原子を含有する例示の５員ヘテロシクリル基は、限定せずに、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、およびピロリル−２，５−ジオンを包含する。２個のヘテロ原子を含有する例示の５員ヘテロシクリル基は、限定せずに、ジオキソラニル、オキサスルフラニル、ジスルフラニル、およびオキサゾリジン−２−オンを包含する。３個のヘテロ原子を含有する例示の５員ヘテロシクリル基は、限定せずに、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル(oxadiazolinyl)、およびチアジアゾリニル(thiadiazolinyl)を包含する。１個のヘテロ原子を含有する例示の６員ヘテロシクリル基は、限定せずに、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、およびチアニルを包含する。２個のヘテロ原子を含有する例示の６員ヘテロシクリル基は、限定せずに、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、およびジオキサニルを包含する。２個のヘテロ原子を含有する例示の６員ヘテロシクリル基は、限定せずに、トリアジナニル(triazinanyl)を包含する。１個のヘテロ原子を含有する例示の７員ヘテロシクリル基は、限定せずに、アゼパニル、オキセパニルおよびチエパニルを包含する。１個のヘテロ原子を含有する例示の８員ヘテロシクリル基は、限定せずに、アゾカニル、オキセカニル(oxecanyl)およびチオカニル(thiocanyl)を包含する。Ｃ６アリール環へ縮合した例示の５員ヘテロシクリル基（本明細書中５，６−二環式のヘテロ環式の環とも言及される）は、限定せずに、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンズオキサゾリノニル等を包含する。アリール環へ縮合した例示の６員ヘテロシクリル基（本明細書中６，６−二環式のヘテロ環式の環とも言及される）は、限定せずに、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル等を包含する。
【００３４】
「アリール」は、芳香環系中に提供される６〜１４個の環炭素原子およびゼロ個のヘテロ原子を有する、単環式または多環式（例として、二環式または三環式）の、４ｎ＋２芳香族環系（例として、環状配列(a cyclic array)中に共有される６、１０、または１４個のパイ電子を有する）のラジカルを指す（「Ｃ６〜１４アリール」）。いくつかの態様において、アリール基は、６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」；例として、フェニル）。いくつかの態様において、アリール基は、１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」；例として、１−ナフチルおよび２−ナフチルなどのナフチル）。いくつかの態様において、アリール基は、１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」；例として、アントラシル）。「アリール」はまた、アリール環が、上に定義されるとおり、１以上のカルボシクリル基またはヘテロシクリル基と縮合した環系（ここでラジカルまたは付着点が、アリール環上にある）をも包含する。かかる場合においても、炭素原子数は、引き続き、アリール環系中の炭素原子数が指定される。別段特定されない限り、各場合のアリール基は、独立して、任意に置換されていてもよい、すなわち、非置換であるか（「非置換アリール」）、または１以上の置換基で置換されている（「置換アリール」）。ある態様において、アリール基は、非置換Ｃ６〜１４アリールである。ある態様において、アリール基は、置換Ｃ６〜１４アリールである。
【００３５】
「アラルキル」は、アルキルおよびアリールの部分集合であり、任意に置換されていてもよいアリール基によって置換された、任意に置換されていてもよいアルキル基を指す。ある態様において、アラルキルは、任意に置換されていてもよいベンジルである。ある態様において、アラルキルは、ベンジルである。ある態様において、アラルキルは、任意に置換されていてもよいフェネチルである。ある態様において、アラルキルは、フェネチルである。
【００３６】
「ヘテロアリール」は、芳香環系中に提供される環炭素原子および芳香族環系に１〜４個の環ヘテロ原子を有する、５〜１０員の単環式または二環式の、４ｎ＋２芳香族環系（例として、環状配列に共有される６個、または１０個のパイ電子を有する）のラジカルを指し、ここで各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜１０員ヘテロアリール」）。１個以上の窒素原子を含有するヘテロアリール基において、付着点は、結合価が許す限り、炭素原子または窒素原子であり得る。ヘテロアリール二環系は、一方または両方の環中に１個以上のヘテロ原子を包含し得る。「ヘテロアリール」は、ヘテロアリール環が、上に定義されるとおり、１以上のカルボシクリル基またはヘテロシクリル基と縮合した環系（ここで付着点が、ヘテロアリール環上にある）を包含する。かかる場合においても、環員数は、引き続き、ヘテロアリール環系中の環員数が指定される。「ヘテロアリール」はまた、ヘテロアリール環が、上に定義されるとおり、１以上のアリール基と縮合した環系（ここで付着点が、アリール環上またはヘテロアリール環上のいずれかにある）をも包含する。かかる場合においても、環員数は、引き続き、縮合（アリール／ヘテロアリール）環系中の環員数が指定される。１つの環がヘテロ原子を含有しない二環式ヘテロアリール基（例として、インドリル、キノリニル、カルバゾリル等）において、付着点は、いずれかの環上にあり得、すなわち、ヘテロ原子を担持する環（例として、２−インドリル）か、またはヘテロ原子を含有しない環（例として、５−インドリル）のいずれかである。
【００３７】
いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、芳香族環系中に提供される環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する、５〜１０員の芳香族環系であり、ここで各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される（５〜１０員ヘテロアリール）。いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、芳香族環系中に提供される環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する、５〜８員の芳香族環系であり、ここで各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される（５〜８員ヘテロアリール）。いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、芳香族環系中に提供される環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する、５〜６員の芳香族環系であり、ここで各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される（５〜６員ヘテロアリール）。いくつかの態様において、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。別段特定されない限り、各場合のヘテロアリール基は、独立して、任意に置換されていてもよい、すなわち、非置換であるか（「非置換ヘテロアリール」）、または１以上の置換基で置換されている（「置換ヘテロアリール」）。ある態様において、ヘテロアリール基は、非置換５〜１４員ヘテロアリールである。ある態様において、ヘテロアリール基は、置換５〜１４員ヘテロアリールである。
【００３８】
１個のヘテロ原子を含有する例示の５員ヘテロアリール基は、限定せずに、ピロリル、フラニル、チオフェニルを包含する。２個のヘテロ原子を含有する例示の５員ヘテロアリール基は、限定せずに、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルを包含する。３個のヘテロ原子を含有する例示の５員ヘテロアリール基は、限定せずに、トリアゾリル、オキサジアゾリルおよびチアジアゾリルを包含する。４個のヘテロ原子を含有する例示の５員ヘテロアリール基は、限定せずに、テトラゾリルを包含する。１個のヘテロ原子を含有する例示の６員環ヘテロアリール基は、限定せずに、ピリジニルを包含する。２個のヘテロ原子を含有する例示の６員ヘテロアリール基は、限定せずに、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルを包含する。３個または４個のヘテロ原子を含有する例示の６員ヘテロアリール基は、限定せずに、夫々、トリアジニルおよびテトラジニルを包含する。１個のヘテロ原子を含有する例示の７員ヘテロアリール基は、限定せずに、アゼピニル、オキセピニル、およびチエピニルを包含する。例示の５，６−二環式ヘテロアリール基は、限定せずに、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル(benzoxazolyl)、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、インドリジニル、およびプリニルを包含する。例示の６，６−二環式ヘテロアリール基は、限定せずに、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、およびキナゾリニルを包含する。
【００３９】
「ヘテロアラルキル」は、アルキルおよびヘテロアリールの部分集合であり、任意に置換されていてもよいヘテロアリール基によって置換された、任意に置換されていてもよい置換アルキル基を指す。
【００４０】
「不飽和」または「部分的に不飽和」は、少なくとも１個の二重結合または三重結合を包含する基を指す。「部分的に不飽和」環系は、不飽和を複数部位に有する環を網羅することをさらに意図されるが、芳香族基（例として、アリール基またはヘテロアリール基）を包含することは意図されない。同様に、「飽和」は、二重結合も三重結合も含有しない、すなわち、すべて単結合を含有する基を指す。
【００４１】
アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールの基は、二価の架橋基になると、接尾語「−エン」を使用し、例として、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、カルボシクリレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、およびヘテロアリーレンとさらに言及される。
【００４２】
本明細書に記載の原子、部分、または基は、別段の明示的な定めがない限り、原子価が許容すれば、非置換であってもよく、または置換されていてもよい。用語「任意に置換されていてもよい」は、置換されているかまたは非置換であることを指す。
【００４３】
基は、別段の明示的な定めがない限り、任意に置換されていてもよい。用語「任意に置換されていてもよい」は、置換されているかまたは非置換であることを指す。ある態様において、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールの基は、任意に置換されていてもよい（例として、「置換」または「非置換」アルキル、「置換」または「非置換」アルケニル、「置換」または「非置換」アルキニル、「置換」または「非置換」カルボシクリル、「置換」または「非置換」ヘテロシクリル、「置換」または「非置換」アリール、または「置換」または「非置換」ヘテロアリールの基）。一般に、用語「置換（の／されている／された）」は、用語「任意に」が先行するか否かに関わらず、基（例として、炭素原子または窒素原子）上に存在する少なくとも１個の水素が、許容される置換基（例として、置換により安定な化合物（例として、転位、環化、脱離(elimination)、または他の反応による、などの変換を自然に受けない化合物））をもたらす置換基）で置き換えられていることを意味する。別段示されない限り、「置換されている」基は、基の１以上の置換可能な位置にて置換基を有し、いかなる所与の構造においても１より多くの位置が置換されているとき、置換基は、各位置にて同じかまたは異なるかのいずれかである。用語「置換（の／されている／された）」は、有機化合物のすべての許容される置換基での置換を包含することが企図され、本明細書に記載の置換基のいずれも、安定な化合物の形成をもたらす。本開示は、安定な化合物に到達するために、ありとあらゆるかかる組み合わせを企図する。本開示の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基、および／またはヘテロ原子の原子価を満たす、本明細書に記載のとおりのいずれか好適な置換基を有していてもよく、安定な部分の形成をもたらす。ある態様において、置換基は、炭素原子置換基である。ある態様において、置換基は、窒素原子置換基である。ある態様において、置換基は、酸素原子置換基である。ある態様において、置換基は、硫黄原子置換基である。
【００４４】
例示の炭素原子置換基は、これらに限定されないが、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｃｃ）Ｒｂｂ、−ＳＨ、−ＳＲａａ、−ＳＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＯ、−Ｃ（ＯＲｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２ＯＲａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（ＯＲｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（Ｒｃｃ）４、−Ｐ（ＯＲｃｃ）４、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−ＯＰ（ＯＲｃｃ）２、−ＯＰ（ＯＲｃｃ）３＋Ｘ−、−ＯＰ（Ｒｃｃ）４、−ＯＰ（ＯＲｃｃ）４、−Ｂ（Ｒａａ）２、−Ｂ（ＯＲｃｃ）２、−ＢＲａａ（ＯＲｃｃ）、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールを包含し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基で置換されている；ここでＸ−は、対イオンである；
または炭素原子上の２個のジェミナル水素は、基＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒｂｂ）２、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、＝ＮＮＲｂｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａａ、＝ＮＲｂｂ、または＝ＮＯＲｃｃで置き換えられている；
各場合のＲａａは、独立して、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールから選択されるか、または２個のＲａａ基は結び合って、３〜１４員ヘテロシクリル環または５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基で置換されている；
各場合のＲｂｂは、独立して、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｃｃ）２）２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールから選択されるか、または２個のＲｂｂ基は結び合って、３〜１４員ヘテロシクリル環または５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基で置換されている；ここでＸ−は、対イオンである；
各場合のＲｃｃは、独立して、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールから選択されるか、または２個のＲｃｃ基は結び合って、３〜１４員ヘテロシクリル環または５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基で置換されている；
各場合のＲｄｄは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲｅｅ、−ＯＮ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｅｅ）Ｒｆｆ、−ＳＨ、−ＳＲｅｅ、−ＳＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＯＣＯ２Ｒｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣＯ２Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２ＯＲｅｅ、−ＯＳＯ２Ｒｅｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−Ｓｉ（Ｒｅｅ）３、−ＯＳｉ（Ｒｅｅ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールから選択され、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｇｇ基で置換されているか、または２個のジェミナルＲｄｄ置換基は結び合って、＝Ｏまたは＝Ｓを形成し得る；ここでＸ−は、対イオンである；
各場合のＲｅｅは、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、および３〜１０員ヘテロアリールから選択され、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｇｇ基で置換されている；
各場合のＲｆｆは、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールから選択されるか、または２個のＲｆｆ基は結び合って、３〜１４員ヘテロシクリル環または５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｇｇ基で置換されている；および
各場合のＲｇｇは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＮ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）３＋Ｘ−、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）２＋Ｘ−、−ＮＨ２（Ｃ１〜６アルキル）＋Ｘ−、−ＮＨ３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＣ１〜６アルキル）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ（ＯＨ）、−ＳＨ、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＳＳ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯＣ１〜６アルキル、−Ｓｉ（Ｃ１〜６アルキル）３、−ＯＳｉ（Ｃ１〜６アルキル）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ１〜６アルキル、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ１〜６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ１〜６アルキル）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１〜６アルキル）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリールであるか；または２個のジェミナルＲｇｇ置換基は結び合って、＝Ｏまたは＝Ｓを形成し得る；ここでＸ−は、対イオンである。
【００４５】
「対イオン」または「アニオン性対イオン」は、電子的中性を維持するために、正に荷電している基と結び付いている負に荷電している基である。アニオン性対イオンは、一価（すなわち、１個の負の形式電荷を包含する）であってもよい。アニオン性対イオンはまた、二価または三価などの多価（すなわち、１個より多くの負の形式電荷を包含する）であってもよい。例示の対イオンは、ハロゲン化物イオン（例として、Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−）、ＮＯ３−、ＣｌＯ４−、ＯＨ−、Ｈ２ＰＯ４−、ＨＳＯ４−、スルホン酸イオン（例として、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１−スルホン酸−５−スルホン酸、エタン−１−スルホン酸−２−スルホン酸等）、カルボン酸イオン（例として、酢酸、プロパン酸、安息香酸、グリセリン酸、乳酸、酒石酸、グリコール酸、グルコン酸等）、ＢＦ４−、ＰＦ４−、ＰＦ６−、ＡｓＦ６−、ＳｂＦ６−、Ｂ［３，５−（ＣＦ３）２Ｃ６Ｈ３］４］−、ＢＰｈ４−、Ａｌ（ＯＣ（ＣＦ３）３）４−、およびカルボランアニオン（例として、ＣＢ１１Ｈ１２−または（ＨＣＢ１１Ｍｅ５Ｂｒ６）−）を包含する。多価であってもよい例示の対イオンは、ＣＯ３２−、ＨＰＯ４２−、ＰＯ４３−、Ｂ４Ｏ７２−、ＳＯ４２−、Ｓ２Ｏ３２−、カルボン酸アニオン（例として、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、グルコン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、サリチル酸、フタル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等）、およびカルボランを包含する。
【００４６】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素（フルオロ、−Ｆ）、塩素（クロロ、−Ｃｌ）、臭素（ブロモ、−Ｂｒ）、またはヨウ素（ヨード、−Ｉ）を指す。
【００４７】
「アシル」は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＨＯ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、または−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａからなる群から選択される部分を指し、ここでＲａａおよびＲｂｂは、本明細書に定義されるとおりである。
【００４８】
窒素原子は、結合価が許す限り、置換され得るかまたは非置換であり得、一級、二級、三級、四級の窒素原子を包含する。例示の窒素原子置換基は、これらに限定されないが、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｃｃ）２）２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールを包含するか、または窒素原子へ付着されている２個のＲｃｃ基は、結び合って、３〜１４員ヘテロシクリル環または５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基で置換されており、およびここでＲａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ、およびＲｄｄは、上に定義されるとおりである。
【００４９】
ある態様において、窒素原子上に存在する置換基は、窒素保護基である（またアミノ保護基とも言及される）。窒素保護基は、これらに限定されないが、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、Ｃ１〜１０アルキル（例として、アラルキル、ヘテロアラルキル）、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールの基を包含し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基で置換されており、およびここでＲａａ、Ｒｂｂ、ＲｃｃおよびＲｄｄは、本明細書に定義されるとおりである。窒素保護基は当該技術分野において周知であり、Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999（参照により本明細書に組み込まれる）に詳細に記載されたものを包含する。
【００５０】
例えば、アミド基などの窒素保護基（例として、―Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ）は、これらに限定されないが、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、３−フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、ｐ−フェニルベンズアミド、ｏ−ニトロフェニルアセトアミド、ｏ−ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、（Ｎ’−ジチオベンジルオキシアクリルアミド）アセトアミド、３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、３−（ｏ−ニトロフェニル）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロパンアミド、４−クロロブタンアミド、３−メチル−３−ニトロブタンアミド、ｏ−ニトロシンアミド(nitrocinnamide)、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、ｏ−ニトロベンズアミド、およびｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンズアミドを包含する。
【００５１】
カルバマート基などの窒素保護基（例として、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａａ）は、これらに限定はされないが、メチルカルバマート、エチルカルバマート、９−フルオレニルメチルカルバマート（Ｆｍｏｃ）、９−（２−スルホ）フルオレニルメチルカルバマート、９−（２，７−ジブロモ）フルオレニルメチルカルバマート、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチルカルバマート（ＤＢＤ−Ｔｍｏｃ）、４−メトキシフェナシルカルバマート（Ｐｈｅｎｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルカルバマート（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバマート（Ｔｅｏｃ）、２−フェニルエチルカルバマート（ｈＺ）、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチルカルバマート（Ａｄｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−ハロエチルカルバマート、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチルカルバマート（ＤＢ−ｔ−ＢＯＣ）、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルカルバマート（ＴＣＢＯＣ）、１−メチル−１−（４−ビフェニルイル）エチルカルバマート（Ｂｐｏｃ）、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチルカルバマート（ｔ−Ｂｕｍｅｏｃ）、２−（２’−および４’−ピリジル）エチルカルバマート（Ｐｙｏｃ）、２−（Ｎ、Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチルカルバマート、ｔ−ブチルカルバマート（ＢＯＣまたはＢｏｃ）、１−アダマンチルカルバマート（Ａｄｏｃ）、ビニルカルバマート（Ｖｏｃ）、アリルカルバマート（Ａｌｌｏｃ）、１−イソプロピルアリルカルバマート（Ｉｐａｏｃ）、シンナミルカルバマート（Ｃｏｃ）、４−ニトロシンナミルカルバマート（Ｎｏｃ）、８−キノリルカルバマート、Ｎ−ヒドロキシピペリジニルカルバマート、アルキルジチオカルバマート、ベンジルカルバマート（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルバマート（Ｍｏｚ）、ｐ−ニトロベンジルカルバマート、ｐ−ブロモベンジルカルバマート、ｐ−クロロベンジルカルバマート、２，４−ジクロロベンジルカルバマート、４−メチルスルフィニルベンジルカルバマート（Ｍｓｚ）、９−アントリルメチルカルバマート、ジフェニルメチルカルバマート、２−メチルチオエチルカルバマート、２−メチルスルホニルエチルカルバマート、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチルカルバマート、［２−（１，３−ジチアニル）］メチルカルバマート（Ｄｍｏｃ）、４−メチルチオフェニルカルバマート（Ｍｔｐｃ）、２，４−ジメチルチオフェニルカルバマート（Ｂｍｐｃ）、２−ホスホニオエチルカルバマート（Ｐｅｏｃ）、２−トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバマート（Ｐｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−シアノエチルカルバマート、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジルカルバマート、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジルカルバマート、５−ベンズイソキサゾリルメチルカルバマート、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチルカルバマート（Ｔｃｒｏｃ）、ｍ−ニトロフェニルカルバマート、３，５−ジメトキシベンジルカルバマート、ｏ−ニトロベンジルカルバマート、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルカルバマート、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチルカルバマート、ｔ−アミルカルバマート、Ｓ−ベンジルチオカルバマート、ｐ−シアノベンジルカルバマート、シクロブチルカルバマート、シクロヘキシルカルバマート、シクロペンチルカルバマート、シクロプロピルメチルカルバマート、ｐ−デシルオキシベンジルカルバマート、２，２−ジメトキシアシルビニルカルバマート、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジルカルバマート、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピルカルバマート、１，１−ジメチルプロピニルカルバマート、ジ（２−ピリジル）メチルカルバマート、２−フラニルメチルカルバマート、２−ヨードエチルカルバマート、イソボルニルカルバマート、イソブチルカルバマート、イソニコチニルカルバマート、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジルカルバマート、１−メチルシクロブチルカルバマート、１−メチルシクロヘキシルカルバマート、１−メチル−１−シクロプロピルメチルカルバマート、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチルカルバマート、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチルカルバマート、１−メチル−１−フェニルエチルカルバマート、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチルカルバマート、フェニルカルバマート、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジルカルバマート、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニルカルバマート、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジルカルバマート、および２，４，６−トリメチルベンジルカルバマートを包含する。
【００５２】
スルホンアミド基などの窒素保護基（例として、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲａａ）は、これらに限定されないが、ｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｂ）、２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐｍｅ）、２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｅ）、４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｂｓ）、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｓ）、２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ｉＭｄｓ）、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホンアミド（Ｐｍｃ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、β−トリメチルシリルエタンスルホンアミド（ＳＥＳ）、９−アントラセンスルホンアミド、４−（４’，８’−ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＤＮＭＢＳ）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド、およびフェナシルスルホンアミドを包含する。
【００５３】
他の窒素保護基は、これらに限定はされないが、フェノチアジニル（１０）−アシル誘導体、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノアシル誘導体、Ｎ’−フェニルアミノチオアシル誘導体、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシンイミド（Ｄｔｓ）、Ｎ−２，３−ジフェニルマレイミド、Ｎ−２，５−ジメチルピロール、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物（ＳＴＡＢＡＳＥ）、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドン、Ｎ−メチルアミン、Ｎ−アリルアミン、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）、Ｎ−３−アセトキシプロピルアミン、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロリン−３−イル）アミン、四級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジルアミン、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチルアミン、Ｎ−５−ジベンゾスベリルアミン、Ｎ−トリフェニルメチルアミン（Ｔｒ）、Ｎ−［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミン（ＭＭＴｒ）、Ｎ−９−フェニルフルオレニルアミン（ＰｈＦ）、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレンアミン、Ｎ−フェロセニルメチルアミノ（Ｆｃｍ）、Ｎ−２−ピコリルアミノＮ’−オキシド、Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ−ベンジリデンアミン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデンアミン、Ｎ−ジフェニルメチレンアミン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレンアミン、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン）アミン、Ｎ，Ｎ’−イソプロピリデンジアミン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデンアミン、Ｎ−サリシリデンアミン、Ｎ−５−クロロサリシリデンアミン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンアミン、Ｎ−シクロヘキシリデンアミン、Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル）アミン、Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボリン酸誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタアシルクロミウム−またはタングステン）アシル］アミン、Ｎ−銅キレート、Ｎ−亜鉛キレート、Ｎ−ニトロアミン、Ｎ−ニトロソアミン、アミンＮ−酸化物、ジフェニルホスフィンアミド（Ｄｐｐ）、ジメチルチオホスフィンアミド（Ｍｐｔ）、ジフェニルチオホスフィンアミド（Ｐｐｔ）、ジアルキルホスホルアミダート、ジベンジルホスホルアミダート、ジフェニルホスホルアミダート、ベンゼンスルフェンアミド、ｏ−ニトロベンゼンスルフェンアミド（Ｎｐｓ）、２，４−ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、および３−ニトロピリジンスルフェンアミド（Ｎｐｙｓ）を包含する。
【００５４】
例示の酸素原子置換基は、これらに限定されないが、−Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（ＯＲｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、および−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２を包含し、ここでＸ−、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは、本明細書に定義されるとおりである。ある態様において、酸素原子上に存在する置換基は、酸素保護基（またヒドロキシル保護基とも言及される）である。酸素保護基は当該技術分野において周知であり、Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999（参考により本明細書に組み込まれる）に詳細に記載されたものを包含する。例示の酸素保護基は、これらに限定はされないが、メチル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣまたはＢｏｃ）、メトキシメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル（ＳＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、（４−メトキシフェノキシ）メチル（ｐ−ＡＯＭ）、グアイアコールメチル（ＧＵＭ）、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル（ＰＯＭ）、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭＯＲ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル（ＭＴＨＰ）、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル（ＣＴＭＰ）、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−ピコリル、４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ、ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナ���チルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシフェニル）ジフェニルメチル、４，４’，４’’−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４’’−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４’’−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イル）ビス（４’，４’’−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジスルフラン−２−イル、ベンゾイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシド、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ジメチルテキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（ＤＰＭＳ）、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、ホルマート、ベンゾイルホルマート、アセタート、クロロアセタート、ジクロロアセタート、トリクロロアセタート、トリフルオロアセタート、メトキシアセタート、トリフェニルメトキシアセタート、フェノキシアセタート、ｐ−クロロフェノキシアセタート、３−フェニルプロピオナート、４−オキソペンタノアート（レブリナート）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタノアート（レブリノイルジチオアセタール）、ピバロアート、アダマントアート、クロトナート、４−メトキシクロトナート、ベンゾアート、ｐ−フェニルベンゾアート、２，４，６−トリメチルベンゾアート（メシトアート）、アルキルメチルカーボナート、９−フルオレニルメチルカーボナート（Ｆｍｏｃ）、アルキルエチルカーボナート、アルキル２，２，２−トリクロロエチルカーボナート（Ｔｒｏｃ）、２−（トリメチルシリル）エチルカーボナート（ＴＭＳＥＣ）、２−（フェニルスルホニル）エチルカーボナート（Ｐｓｅｃ）、２−（トリフェニルホスホニオ）エチルカーボナート（Ｐｅｏｃ）、アルキルイソブチルカーボナート、アルキルビニルカーボナート、アルキルアリルカーボナート、アルキルｐ−ニトロフェニルカーボナート、アルキルベンジルカーボナート、アルキルｐ−メトキシベンジルカーボナート、アルキル３，４−ジメトキシベンジルカーボナート、アルキルｏ−ニトロベンジルカーボナート、アルキルｐ−ニトロベンジルカーボナート、アルキルＳ−ベンジルチオカーボナート、４−エトキシ−１−ナフチルカーボナート、メチルジチオカーボナート、２−ヨードベンゾアート、４−アジドブチラート、４−ニトロ−４−メチルペンタノアート、ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾアート、２−ホルミルベンゼンスルホナート、２−（メチルチオメトキシ）エチル、４−（メチルチオメトキシ）ブチラート、２−（メチルチオメトキシメチル）ベンゾアート���２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシアセタート、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシアセタート、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシアセタート、クロロジフェニルアセタート、イソブチラート、モノスクシノアート、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノアート、ｏ−（メトキシアシル）ベンゾアート、α−ナフトアート、ニトラート、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミダート、アルキルＮ−フェニルカルバマート、ボラート、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル２，４−ジニトロフェニルスルフェナート、スルファート、メタンスルホナート（メシラート）、ベンジルスルホナート、およびトシラート（Ｔｓ）。
【００５５】
例示の硫黄原子置換基は、これらに限定されないが、−Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（ＯＲｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、および−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２を包含し、ここでＲａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは、本明細書に定義されるとおりである。ある態様において、硫黄原子上に存在する硫黄原子置換基は、硫黄保護基またチオール保護基とも言及される）である。硫黄保護基は当該技術分野において周知であり、Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999（参考により本明細書に組み込まれる）に詳細に記載されたものを包含する。
【００５６】
用語「脱離基(leaving group)」は、合成有機化学の技術分野におけるその通常の意味が与えられ、求核剤によって置き換えられることが可能な原子または基を指す。例えば、Smith, March Advanced Organic Chemistry 6th ed. (501-502)を参照。好適な脱離基の例は、これらに限定されないが、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ（ヨウ素）など）、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アルカンスルホニルオキシ、アレーンスルホニルオキシ、アルキル−カルボニルオキシ（例として、アセトキシ）、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、メトキシ、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノ、ピキシル(pixyl)、およびハロホルマートを包含する。いくつかのケースにおいて、脱離基は、活性化された置換ヒドロキシル基（例として、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、および−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、ここでＲａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは、本明細書に定義されるとおりである）である。いくつかのケースにおいて、脱離基は、トルエンスルホナート（トシラート、−ＯＴｓ）、メタンスルホナート（メシラート、−ＯＭｓ）、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルオキシ（ブロシラート、−ＯＢｓ）、−ＯＳ（＝Ｏ）２（ＣＦ２）３ＣＦ３（ノナフラート、−ＯＮｆ）、またはトリフルオロメタンスルホナート（トリフラート、−ＯＴｆ）などのスルホン酸エステルである。いくつかのケースにおいて、脱離基は、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルオキシなどのブロシラートである。いくつかのケースにおいて、脱離基は、２−ニトロベンゼンスルホニルオキシなどのノシラートである。いくつかの態様において、脱離基は、スルホナート含有基である。いくつかの態様において、脱離基は、トシラート基である。脱離基はまた、ホスフィンオキシド（例として、光延(Mitsunobu)反応の間に形成される）であっても、またはエポキシドまたは乾式スルファートなどの内部脱離基であってもよい。脱離基の他の非限定例は、水、アンモニア、アルコール、エーテル部分、チオエーテル部分、ハロゲン化亜鉛、マグネシウム部分、ジアゾニウム塩、および銅部分である。
【００５７】
用語「薬学的に許容し得る塩」は、健全な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー応答等なしに、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに好適な塩であって、妥当な便益／リスク比と釣り合うものを指す。薬学的に許容し得る塩は、当該技術分野において周知である。例えば、Berge et al.は、J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19において薬学的に許容し得る塩を詳細に記載しており、この文献は参考により本明細書に組み込まれる。本明細書に記載の化合物の薬学的に許容し得る塩は、好適な無機および有機の酸および塩基から誘導されるものを包含する。薬学的に許容し得る、非毒性酸付加塩の例は、アミノ基の塩であって、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸などの無機酸、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、またはマロン酸などの有機酸と形成される、あるいはイオン交換などの当該技術分野において知られている他の方法を使用して形成される、前記アミノ基の塩である。他の薬学的に許容し得る塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等を包含する。適切な塩基から誘導される塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、およびアンモニウムの塩を包含する。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に許容し得る塩としては、適切な場合には、非毒性アンモニウム、四級アンモニウム、および、例えばハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩などの対イオンを用いて形成されたアミンカチオンを包含する。
【００５８】
用語「溶媒和物」は、通常加溶媒分解反応によって、溶媒と結び付いている化合物またはその塩の形態を指す。この物理的結び付きは、水素結合を包含してもよい。従来の溶媒は、水、メタノール、エタノール、酢酸、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジエチルエーテル等を包含する。本明細書に記載の化合物は、例として、結晶形態で調製されてもよく、溶媒和されていてもよい。好適な溶媒和物は、薬学的に許容し得る溶媒和物を包含し、さらに化学量論的溶媒和物および非化学量論的溶媒和物の両方を包含する。ある実例において、溶媒和物は、例えば、１以上の溶媒分子が、結晶性固体の結晶格子に組み込まれているとき、単離することが可能であろう。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を網羅する。代表的な溶媒和物は、水和物、エタノラート、およびメタノラートを包含する。
【００５９】
用語「水和物」は、水と結び付いている化合物を指す。典型的には、化合物の水和物中に含有される水分子の数は、水和物中の化合物分子の数に対して一定割合となる。したがって、化合物の水和物は、例えば一般式Ｒ・ｘＨ２Ｏ（式中Ｒは、化合物であり、ｘは、０より大きい数である）により表現されてもよい。所与の化合物は、１より多いタイプの水和物を形成してもよく、例として、一水和物（ｘは１である）、より低い水和物（ｘは０より大きく１より小さい、例として、半水和物（Ｒ・０．５Ｈ２Ｏ））、および多水和物（ｘは1より大きい数であり、例として、二水和物（Ｒ・２Ｈ２Ｏ）および六水和物（Ｒ・６Ｈ２Ｏ））を包含する。
【００６０】
用語「互変異性体」または「互変異性体の」は、水素原子の少なくとも１つの形式移行および原子価内の少なくとも１の変化（例として、単結合から二重結合へ、三重結合から単結合へ、またはそれらの逆）から生じる、２以上の相互変換可能な化合物を指す。互変異性体の正確な比率は、温度、溶媒、およびｐＨを包含する、幾つかの因子に依存する。互変異性体化（すなわち、互変異性体の対を提供する反応）は、酸または塩基によって触媒されてもよい。例示の互変異性化は、ケトからエノールへ、アミドからイミドへ、ラクタムからラクチムへ、エナミンからイミンへ、およびエナミンから異なるエナミンへの互変異性化を包含する。
【００６１】
同じ分子式を有するが、それら原子の結合の性質または配列、または空間におけるそれら原子の配置の点で異なる化合物が、「異性体」と称されることもまた理解されるべきである。空間におけるそれら原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と称される。
【００６２】
互いの鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオマー」と称され、互いに重ね合わせることができない鏡像であるものは、「鏡像異性体」と称される。化合物が、不斉中心を有する、例えば、それが、４つの異なる基へ結合されているとき、一対の鏡像異性体が存在し得る。鏡像異性体は、その不斉中心の絶対配置により特徴付けられ得、CahnおよびPrelogのＲ−およびＳ−配列規則によって、または分子の偏光面に対する回転のし方によって、記載され、右旋性または左旋性として（すなわち、夫々（＋）または（−）異性体として）指定される。キラル化合物は、個別の鏡像異性体またはそれらの混合物のいずれかとして存在し得る。等しい割合の鏡像異性体を含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００６３】
用語「多形」は、化合物（またはその塩、水和物、または溶媒和物）の結晶形態を指す。すべての多形は、同じ元素組成を有する。異なる結晶形態は通常、異なるＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学的および電気的特性、安定性、および溶解性を有する。再結晶溶媒、結晶化速度、貯蔵温度、およびその他の因子によって、１つの結晶形態が支配的となり得る。化合物の様々な多形は、異なる条件下での結晶化によって調製され得る。
【００６４】
用語「プロドラッグ」は、開裂可能な基を有し、加溶媒分解によりまたは生理学的条件下で、本明細書に記載の化合物となる化合物を指し、これは、in vivoで薬学的に活性である。かかる例は、これらに限定はされないが、コリンエステル誘導体等、Ｎ−アルキルモルホリンエステル等、を包含する。本明細書に記載の化合物の他の誘導体は、それらの酸および酸誘導体の形態の両方において活性を有するが、酸感受性形態ではしばしば、哺乳類生物での溶解度、組織適合性、または遅延放出の利点を提示する（Bundgard, H., Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985を参照）。プロドラッグは、当業者に周知の酸誘導体を包含し、例えば、親の酸(the parent acid)と好適なアルコールとの反応により調製されるエステル、または親の酸化合物と置換またはは非置換のアミンとの反応により調製されるアミド、または酸無水物、または混合無水物などである。本明細書に記載の化合物上に吊り下げられている(pendant)酸性基に由来する、単純な脂肪族または芳香族エステル、アミド、および無水物は、特定のプロドラッグである。いくつかの場合において、（アシルオキシ）アルキルエステルまたは（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステルなどの二重エステル型プロドラッグを調製することが望ましい。本明細書に記載の化合物の、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、アリール、Ｃ７〜Ｃ１２置換アリール、およびＣ７〜Ｃ１２アリールアルキルのエステルが、好ましいこともある。
【００６５】
用語「小分子」は、天然に存在するものか人工的に創出された（例として、化学合成を介した）ものかどうかにかかわらず、相対的に低い分子量を有する分子を指す。典型的には、小分子は、有機化合物である（すなわち、それは炭素を含有する）。小分子は、複数の炭素−炭素結合、立体中心、および他の官能基（例として、アミン、ヒドロキシル、カルボニル、およびヘテロ環式の環、等々）を含有していてもよい。ある態様において、小分子の分子量は、約１，０００ｇ／ｍｏｌ以下、約９００ｇ／ｍｏｌ以下、約８００ｇ／ｍｏｌ以下、約７００ｇ／ｍｏｌ以下、約６００ｇ／ｍｏｌ以下、約５００ｇ／ｍｏｌ以下、約４００ｇ／ｍｏｌ以下、約３００ｇ／ｍｏｌ以下、約２００ｇ／ｍｏｌ以下、または約１００ｇ／ｍｏｌ以下である。ある態様において、小分子の分子量は、少なくとも約１００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約２００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約３００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約４００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約５００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約６００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約７００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約８００ｇ／ｍｏｌ、または少なくとも約９００ｇ／ｍｏｌ、または少なくとも約１，０００ｇ／ｍｏｌである。上の範囲の組み合わせ（例として、少なくとも約２００ｇ／ｍｏｌおよび約５００ｇ／ｍｏｌ以下）もまた、あり得る。ある態様において、小分子は、薬物（例として、米国食品医薬品局によって承認された、米国連邦規則集（Ｃ．Ｆ．Ｒ．）に規定されるとおりの分子）などの治療的に活性のある薬剤(a therapeutically active agent)である。小分子はまた、１以上の金属原子および／または金属イオンとともに錯体化されて(complexed)いてもよい。好ましい小分子は、それらが動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトにおいて生物学的効果を生成するという点で、生物学的に活性である。小分子は、これらに限定されないが、放射性核種および造影剤を包含する。ある態様において、小分子は、薬物である。好ましくは、そうとは限らないが、薬物は、ヒトまたは動物における使用に安全かつ有効であると適切な行政機関または規制当局によって既に見なされたものである。例えば、ヒトへの使用に承認された薬物は、21 C.F.R. §§ 330.5、331〜361、および440〜460（参照により本明細書に組み込まれる）の下ＦＤＡによって列挙されている；獣医が使用するための薬物は、21 C.F.R. §§ 500〜589（参照により本明細書に組み込まれる）の下ＦＤＡによって列挙されている。列挙されているすべての薬物は、本発明に従う使用に許容され得るものと考えられる。
【００６６】
用語「阻害」、「阻害すること」、「阻害する」、または「インヒビター」は、ビヒクルと比べて、細胞中の具体的な生物学的プロセスの活性（例として、Ｍｙｃの活性）を低減、遅延、休止または予防する化合物の能力を指す。
【００６７】
化合物、医薬組成物、方法、使用、またはキットが、Ｍｙｃを「選択的に」、「特異的に」、または「競合的に」モジュレートする（例として、阻害する）とき、化合物、医薬組成物、方法、使用、またはキットは、Ｍｙｃを、異なるＭｙｃおよび／または異なる転写因子を阻害するよりも大きく（例として、２倍以上、５倍以上、１０倍以上、３０倍以上、１００倍以上、１，０００倍以上、または１０，０００倍以上；および／または２倍以下、５倍以下、１０倍以下、３０倍以下、１００倍以下、１，０００倍以下、または１０，０００倍以下）阻害する。
【００６８】
用語「異常な活性」は、正常な活性から逸脱した活性を指す。ある態様において、異常な活性は、増大した活性である。ある態様において、異常な活性は、減少した活性である。用語「増大した活性」は、正常な活性より高い活性を指す。用語「減少した活性」は、正常な活性より低い活性を指す。
【００６９】
用語「組成物」および「製剤(formulation)」は、互換的に使用される。
【００７０】
投与が企図される「対象」は、ヒト（すなわち、いずれの年齢群の男性または女性、例として、小児対象（例として、幼児、子ども、未成年）または成人対象（例として、若年成人、中年成人、または高齢成人））または非ヒト動物を指す。ある態様において、非ヒト動物は、哺乳動物（例として、霊長類（例として、カニクイザルまたはアカゲザル）、商業的に関連する哺乳動物（例として、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、またはイヌ）、またはトリ（例として、ニワトリ、アヒル、ガチョウ、またはシチメンチョウなどの商業的に関連するトリ）である。ある態様において、非ヒト動物は、魚類、爬虫類、または両生類の動物である。非ヒト動物は、発育のいずれのステージでの雄または雌であってもよい。非ヒト動物は、トランスジェニック動物または遺伝子操作された動物であってもよい。「患者」は、疾患（例として、増殖性疾患）の処置を必要とするヒト対象を指す。
【００７１】
用語「生体試料」は、組織試料（組織切片および組織の針生検など）；細胞試料（例として、細胞学的スメア（Ｐａｐまたは血液スメアなど）または顕微解剖によって得られた細胞の試料）；その生物全体の試料（酵母または細菌の試料など）；または細胞画分、フラグメントまたはオルガネラ（細胞を溶解し、そのコンポーネントを遠心分離または別のやり方によって分離することによって得られた、など）を包含するいずれの試料を指す。生体試料の他の例は、血液、血清、尿、精液、糞便、脳脊髄液、間質液、粘液、涙、汗、膿汁、生検組織（例として、外科生検または針生検によって得られた）、乳頭吸引液、母乳、膣液、唾液、スワブ(swabs)（口腔内スワブなど）、または第一の生体試料に由来する生体分子を含有するいずれの材料を包含する。
【００７２】
用語「投与する（施す）」、「投与すること（施すこと）」、または「投与（施し）」は、対象中または対象上、本明細書に記載の化合物またはその組成物をインプラントすること、吸収させること、摂取させること、注射すること、吸入させること、または別のやり方で導入することを指す。
【００７３】
用語「処置」、「処置する」、および「処置すること」は、本明細書に記載の疾患を食い止めること、緩和すること、その発病を遅延させること、またはその進行を阻害することを指す。いくつかの態様において、処置は、疾患の１以上の兆候または症状が発症したかまたは観察された後に、施されてもよい。他の態様において、処置は、疾患の兆候または症状の非存在下で施されてもよい。例えば、処置は、症状の発病に先立って（例として、症状の既往に照らして、および／または病原体への曝露に照らして）、罹患しやすい(susceptible)対象に施されてもよい。処置はまた、例えば、再発を遅延させるかまたは予防するために、症状が消散した後でも継続されてもよい。
【００７４】
用語「予防する」、「予防すること」、または「予防」は、疾患がないかつなかったが疾患を発症するリスクはある対象、または前は疾患があったが今はその疾患はないものの(was with a disease, is not with the disease, but)前の悪い状態に戻る(regression)リスクがある対象の予防的処置を指す。ある態様において、対象は、ある集団の平均的な健常なメンバーより、疾患を発症するリスクが高いか、または疾患が前の悪い状態に戻るリスクが高い。
【００７５】
用語「状態」、「疾患」、および「障害」は、交換可能に使用される。
【００７６】
本明細書に記載の化合物の「有効量」は、所望の生体応答を誘発するのに充分な量を指す。本明細書に記載の化合物の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、化合物の薬物動態、処置されようとする状態、投与モード、および対象の年齢および健康などの因子に依存して変動し得る。ある態様において、有効量は、治療的有効量である。ある態様において、有効量は、予防的処置である。ある態様において、有効量は、単回用量中の、本明細書に記載の化合物の量である。ある態様において、有効量は、複数回用量中の、本明細書に記載の化合物の合わせた量である。
【００７７】
本明細書に記載の化合物の「治療的有効量」は、状態の処置において治療的利益を提供するのに、または状態に関連する１以上の症状を遅延または最小化するのに、充分な量である。化合物の治療的有効量は、状態の処置における治療的利益を提供する治療剤の、単独でのまたは他の治療との組み合わせでの量を意味する。用語「治療的有効量」は、全体的に治療を改善し、状態の症状、徴候または原因を低減または回避し、および／または他の治療剤の治療的有効性を増強する量を網羅し得る。ある態様において、治療的有効量は、Ｍｙｃの活性をモジュレートする（例として、阻害する）のに有効である。ある態様において、治療的有効量は、疾患（例として、増殖性疾患）を処置するのに有効である。ある態様において、治療的有効量は、Ｍｙｃの活性をモジュレートする（例として、阻害する）のに、および疾患（例として、増殖性疾患）を処置するのに、有効である。
【００７８】
本明細書に記載の化合物の「予防的有効量」は、状態、または状態に関連する１以上の症状を予防するのに、またはその再発を予防するのに、充分な量である。化合物の予防的有効量は、状態の予防における予防的利益を提供する治療剤の、単独でのまたは他の剤との組み合わせでの量を意味する。用語「予防的有効量」は、全体的な予防法を改善するか、または別の予防剤の予防的有効性を増強する量を網羅し得る。ある態様において、予防的有効量は、Ｍｙｃの活性をモジュレートする（例として、阻害する）のに有効である。ある態様において、予防的有効量は、疾患（例として、増殖性疾患）を予防するのに有効である。ある態様において、予防的有効量は、Ｍｙｃの活性をモジュレートする（例として、阻害する）のに、および疾患（例として、増殖性疾患）を予防するのに、有効である。
【００７９】
用語「転写因子」は、特定のＤＮＡ配列へ結合し、これによってＤＮＡからメッセンジャーＲＮＡへの遺伝情報の転写率(the rate of transcription)を制御するタンパク質を指す。転写因子は、複合体中、単独でまたは他のタンパク質とともに、それらの機能を、ＲＮＡポリメラーゼの特定の遺伝子への動員を促進すること（アクチベーターとして）または阻止すること（リプレッサーとして）によって果たす。転写因子の特色は、それらが１以上のＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）を含有する点であり、前記ＤＢＤは、転写因子が調節する遺伝子に隣接するＤＮＡの特定の配列へ付着する。コアクチベーター、クロマチンリモデラー(chromatin remodelers)、ヒストンアセチラーゼ、デアセチラーゼ、キナーゼ、およびメチラーゼなどの追加のタンパク質は、遺伝子調節においてもまた重要な役割を果たすものの、ＤＮＡ結合ドメインを欠いており、したがって転写因子としては分類されない。ある態様において、本明細書に記載の転写因子は、Ｍｙｃである。ある態様において、本明細書に記載の転写因子は、ｃ−Ｍｙｃである。ある態様において、本明細書に記載の転写因子は、Ｍａｄである。ある態様において、本明細書に記載の転写因子は、Ｍｘｉ１である。ある態様において、本明細書に記載の転写因子は、ＳＰ１、ＡＰ−１、Ｃ／ＥＢＰ、熱ショック因子、ＡＴＦ／ＣＲＥＢ、Ｏｃｔ−１、またはＮＦ−１である。
【００８０】
用語「Ｍｙｃ」は、転写因子のＭｙｃファミリーおよび転写因子のＭｙｃファミリーをコードする遺伝子を指す。ある態様において、Ｍｙｃは、ｃ−Ｍｙｃ（ＭＹＣ遺伝子（HomoloGene：31092；ChEMBL：1250348；GeneCards：MYC Gene）によってコードされる）である。ある態様において、Ｍｙｃは、Ｌ−Ｍｙｃ（ＭＹＣＬ遺伝子（HomoloGene：3921；GeneCards：MYCL Gene）によってコードされる）またはＮ−Ｍｙｃ（ＭＹＣＮ遺伝子（HomoloGene：3922；GeneCards：MYCN Gene）によってコードされる）である。ある態様において、Ｍｙｃは、ＭＹＣである。ある態様において、Ｍｙｃは、ＭＹＣＬまたはＭＹＣＮである。
【００８１】
「増殖性疾患」は、細胞の倍増による正常でない成長または伸展が原因で生起する疾患を指す（Walker, Cambridge Dictionary of Biology; Cambridge University Press: Cambridge, UK, 1990）。増殖性疾患は、１）正常には静止期の細胞の病的な増殖；２）それらの正常な所在からの細胞の病的な移動（例として、新生物性細胞の転移）；３）マトリックスメタロプロテイナーゼなどのタンパク質分解酵素（例として、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼ、およびエラスターゼ）の病的な発現；または４）増殖性網膜症および腫瘍転移に見られるような病的な血管新生、と関連し得る。例示的な増殖性疾患は、がん（すなわち、「悪性新生物」）、良性新生物、血管新生、炎症性疾患、および自己免疫疾患を包含する。
【００８２】
用語「血管新生」は、新たな血管が既存の管から形成される生理プロセスを指す。血管新生は、中胚葉細胞前駆体からの内皮細胞のde novo形成である血管発生とは別物である。発生している胚中の最初の管は、血管発生を通して形成され、その後、血管新生は、正常なまたは正常でない発生の間、ほとんどの血管成長を担う。血管新生は、成長および発生において、ならびに創傷治癒において、および肉芽組織の形成において、命にかかわるプロセスである。しかしながら、血管新生はまた、良性の段階から悪性のものへ腫瘍の移行における根本的なステップでもあり、がんの処置における血管新生阻害剤の使用に繋がる。血管新生は、成長因子（例として、ＶＥＧＦ）などの血管新生タンパク質によって化学的に刺激され得る。「病的な血管新生」は、結局疾患になってしまう、および／または疾患と関連する、正常でない（例として、過剰なまたは不充分な）血管新生を指す。
【００８３】
用語「新生物」および「腫瘍」は交換可能に使用され、組織の正常でない塊を指し、ここで塊の成長は、正常な組織の成長を上回り、正常な組織の成長に見られるような調和をしない。新生物または腫瘍は、以下の特徴：細胞分化の程度（モルホロジーおよび機能性を包含する）、成長の速度、局所浸潤、および転移、に依存して「良性」であっても、または「悪性」であってもよい。「良性新生物」は、一般に十分に分化しており、特徴として悪性新生物よりも低速の成長を有し、元の部位に局在したままである。加えて、良性新生物は、浸潤、侵襲、または遠隔部位へ転移する性質を有しない。例示的な良性新生物は、これらに限定されないが、脂肪腫、軟骨腫、アデノーマ、アクロコルドン、老人性血管腫、脂漏性角化症、黒子、および脂腺増殖症を包含する。いくつかのケースにおいて、ある「良性」腫瘍は、後に、悪性新生物を生じさせ得、これは、腫瘍の新生物性細胞の部分集団中の追加の遺伝子変化からもたらされ得、これらの腫瘍は「前悪性新生物」と言及される。例示的な前悪性新生物は、テラトーマである。対照的に、「悪性新生物」は、一般に不十分に分化しており（退形成）、特徴として進行性の浸潤、侵襲、および周辺組織の破壊を伴う急速な成長を有する。しかも、悪性新生物は一般に、遠隔部位へ転移する性質を有する。用語「転移」、「転移性（の）」、または「転移する」は、原発性のまたは元の腫瘍から別の臓器または組織へのがん性細胞の拡散または移動を指し、典型的には、二次性（転移性）腫瘍が在る臓器または組織のものではなく、原発性のまたは元の腫瘍の組織型の「二次性腫瘍」または「二次性細胞塊」の存在によって同定可能である。例えば、骨へ移動した前立腺がんは、転移性の前立腺がんであると言われ、骨組織中で成長するがん性の前立腺がん細胞を包含する。
【００８４】
用語「がん」は、制御不能に増殖し、かつ正常な生体組織(body tissues)への浸潤能およびその破壊能を有する非正常細胞の発生によって特徴付けられる疾患の類を指す。例として、Stedman’s Medical Dictionary, 25th ed.；Hensyl ed.；Williams & Wilkins：Philadelphia, 1990を参照。例示のがんは、これらに限定されないが、悪性血液疾患を包含する。追加の例示のがんは、これらに限定されないが、肺がん（例として、気管支癌、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、肺の腺癌）；腎臓がん（例として、腎芽細胞腫、別名ウィルムス腫瘍、腎細胞癌）；聴神経腫；腺癌；副腎のがん；肛門がん；血管肉腫（例として、リンパ管肉腫、リンパ管内皮性肉腫、血管肉腫）；虫垂がん；良性単一クローン性免疫グロブリン血症；胆管がん（例として、胆管癌）；膀胱がん；乳房がん(breast cancer)（例として、乳房の腺癌、乳房の乳頭癌、乳がん(mammary cancer)、乳房の髄様癌）；脳がん（例として、髄膜腫、神経膠芽腫、神経膠腫（例として、星状細胞腫、乏突起神経膠腫）、髄芽腫）；気管支がん；カルチノイド腫瘍；子宮頚がん（例として、子宮頸部腺癌）；絨毛癌；脊索腫；頭蓋咽頭腫；大腸がん(colorectal cancer)（例として、結腸(colon)がん、直腸(rectal)がん、結腸直腸腺癌）；結合組織のがん；上皮癌；上衣腫；内皮性肉腫（例として、カポジ肉腫、多発性特発性出血性肉腫）；子宮内膜がん（例として、子宮がん、子宮肉腫）；食道がん（例として、食道の腺癌、バレット腺癌）；ユーイング肉腫；眼のがん（例として、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫）；家族性過好酸球増加症；胆嚢がん；胃がん（例として、胃腺癌）；消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）；胚細胞がん；頭頸部がん（例として、頭頸部扁平上皮癌、口腔がん（例として、口腔扁平上皮癌）、咽喉がん（例として、喉頭がん、咽頭がん、鼻咽頭がん、口腔咽頭がん））；重鎖病（例として、アルファ鎖病、ガンマ鎖病、ミュー鎖病）；血管芽腫；下咽頭がん；炎症性筋線維芽細胞腫瘍；免疫球性アミロイドーシス；腎臓がん（例として、腎芽細胞腫、別名ウィルムス腫瘍、腎細胞癌）；肝臓がん（例として、肝細胞がん（ＨＣＣ）、悪性肝細胞癌）；平滑筋肉腫（ＬＭＳ）；肥満細胞症（例として、全身性肥満細胞症）；筋肉のがん；骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）；中皮腫；骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）（例として、真性多血症（ＰＶ）、本態性血小板増加症（ＥＴ）、特発性骨髄様化生（ＡＭＭ）、別名骨髄線維症（ＭＦ）、慢性特発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、好酸球増多症候群（ＨＥＳ））；神経芽細胞腫；神経線維腫（例として、神経線維腫症（ＮＦ）１または２型、神経鞘腫症）；神経内分泌癌（例として、胃腸すい管神経内分泌腫瘍（ＧＥＰ−ＮＥＴ）、カルチノイド腫瘍）；骨肉腫（例として、骨のがん）；卵巣がん（例として、嚢胞腺癌、卵巣胎児性癌、卵巣腺癌）；乳頭腺癌；膵臓がん（例として、膵臓腺癌、管内乳頭粘液性腫瘍（ＩＰＭＮ）、膵島細胞腫瘍）；陰茎がん（例として、陰茎と陰嚢のパジェット病）；松果体腫；原始神経外胚葉性腫瘍（ＰＮＴ）；形質細胞新生物；腫瘍随伴症候群；上皮内新生物；前立腺がん（例として、前立腺腺癌）；直腸がん；横紋筋肉腫；唾液腺のがん；皮膚がん（例として、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、角化棘細胞腫（ＫＡ）、黒色腫、基底細胞癌（ＢＣＣ））；小腸がん（例として、虫垂がん）；軟部組織肉腫（例として、悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫）；皮脂腺癌；小腸がん；汗腺癌；滑膜腫；精巣がん（例として、精上皮腫、精巣胚性癌腫）；甲状腺がん（例として、甲状腺の乳頭癌、甲状腺乳頭癌（ＰＴＣ）、甲状腺髄様がん）；尿道がん；膣のがん；および外陰がん（例として、外陰部パジェット病）を包含する。用語「悪性血液疾患」は、血液、骨髄、および／またはリンパ節に影響を及ぼす腫瘍を指す。例示の悪性血液疾患は、これらに限定されないが、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）（例として、Ｂ細胞ＡＬＬ、Ｔ細胞ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（例として、Ｂ細胞ＡＭＬ、Ｔ細胞ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（例として、Ｂ細胞ＣＭＬ、Ｔ細胞ＣＭＬ）、および慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）（例として、Ｂ細胞ＣＬＬ、Ｔ細胞ＣＬＬ）などの白血病；ホジキンリンパ腫（ＨＬ）（例として、Ｂ細胞ＨＬ、Ｔ細胞ＨＬ）および非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例として、びまん性大細胞型リンパ腫（ＤＬＣＬ）（例として、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病／小リンパ性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（例として、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、結節性周縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾臓周縁帯Ｂ細胞リンパ腫）、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ、リンパ形質細胞性リンパ腫）、ヘアリー細胞白血病（ＨＣＬ）、免疫大細胞リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫（例として、一次ＣＮＳリンパ腫および二次ＣＮＳリンパ腫）などのＢ細胞ＮＨＬ；および前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）（例として、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）（例として、菌状息肉腫、セザリー症候群）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、節外性ナチュラルキラーＴ細胞リンパ腫、腸症型Ｔ細胞リンパ腫、皮下脂肪組織炎様Ｔ細胞リンパ腫、および未分化大細胞リンパ腫）などのＴ細胞ＮＨＬ；免疫学的特権部位のリンパ腫（例として、脳の(cerebral)リンパ腫、眼のリンパ腫、胎盤のリンパ腫、胎児のリンパ腫、精巣のリンパ腫）などのリンパ腫；上に記載のとおりの１以上の白血病／リンパ腫の混合型；骨髄異形成；および多発性骨髄腫（ＭＭ）を包含する。
【図面の簡単な説明】
【００８５】
図面の簡単な記載
【図１】図１Ａは、化合物１の化学構造を示す。図１Ｂは、初期の(initial)レポーターアッセイにおける化合物１の例示結果を示す。Ｍｙｃに対する化合物１の活性は、化合物１での１６時間の処置後のＨＥＫ２９３Ｔ細胞においてＭｙｃレポーターアッセイ（Qiagen）を使用し、ホタル／ウミシイタケの比率として、測定された。結果は、平均＋／−ＳＤ（ｎ＝３）として表される。ＳＤ：標準偏差。
【００８６】
化合物１の構造は、以下：
【化２１】
2019505548.tif 000023
である。
【００８７】
【図２】図２は、化合物１の細胞生存率アッセイの例示結果を示す。化合物１は、４種の異なるがん細胞株：ＳＴ４８６（バーキットリンパ腫；図２）、ＣＡ４６（バーキットリンパ腫；図２）、ＮＣＩ−Ｈ１９６３（小細胞肺がん；図２）、およびＧＢＭ４（膠芽細胞腫；図２）においてCELL TITER GLO（Promega）を使用し測定されたとおり、化合物１での３日間（ＧＢＭ４およびＮＨＡについては４日間）の処置後の細胞生存率に影響を及ぼした。正常ヒト星状細胞（ＮＨＡ）の細胞生存率もまた、アッセイされた。結果は、平均＋／−ＳＥＭ（ｎ＝２）として表された。
【００８８】
【図３】図３Ａ〜３Ｂは、Ｍｙｃを発現する細胞とＭｙｃを発現しない細胞とについて、細胞生存率および化合物１の選択性のアッセイの例示結果を示す。化合物１は、がん細胞株（Ｐ４９３−６、ヒトＢ細胞に由来）においてCELL TITER GLO（Promega）を使用し測定されたとおり、化合物１での３日間の処置後の細胞生存率に影響を及ぼした。ここでＭｙｃは、ON（図３Ａ）またはOFF（図３Ｂ）である。結果は、平均＋／−ＳＥＭ（ｎ＝３）として表された。ＲＬＵ：相対的なルミネッセンス単位(Relative Luminescence Units)。
【００８９】
【図４】図４Ａ〜４Ｂは、遊離の化合物１を可溶性コンペティターとして使用した場合の、化合物１に媒介されるＭＡＸのプルダウンのウェスタンブロッティングの例示結果を示す。化合物５のビーズ（図４Ａ〜４Ｂ）が使用された。化合物５の構造は、以下：
【化２２】
2019505548.tif 000024
である。
【００９０】
【図５】図５Ａ〜５Ｂは、KI-MS2-008の合成、および合成類似体を作製するための提案される逆合成スキームを示す。５Ａ）５−メトキシ−２−フェニルオキサゾールの安息香酸からの現在の合成；（ｉ）グリシンメチルエステルＨＣｌ、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＤＩＰＥＡ、９８％。（ｉｉ）Ｉ２、ＰＰｈ３、Ｅｔ３Ｎ、９８％、および５−メトキシ−２−フェニルオキサゾールの類似体の構造および逆合成スキームの例；５Ｂ）２−（アジドメチル）ベンズアルデヒドの１，２−ビス（ブロモメチル）ベンゼンからの現在の合成；（ｉｖ）ＮａＮ３、ＤＭＦ、８０℃。（ｖ）Ｈ２Ｏ、Ｋ２ＣＯ３、アセトン、還流。（ｖｉ）ＰＣＣ、および２−（アジドメチル）ベンズアルデヒドの類似体の構造および逆合成スキームの例；５Ｃ）（ビニルスルホニル）ベンゼンの類似体の構造および逆合成スキームの例；５Ｄ）臭化ベンジルの類似体の構造および逆合成スキームの例；５Ｅ）計算されたＣＬｏｇＰ値と併せて、提案される各Ｒ基での修飾を組み合わせた、提案される最終化合物の構造の例。
【００９１】
【図６】図６は、免疫ブロッティングによって可視化されたタンパク質（ｃ−Ｍｙｃ：9E10、Santa Cruz Biotechnology；Ｍａｘ：C-124、Santa Cruz Biotechnology）。KI-MS2-081がロードされたビーズは、空のビーズと比較すると、２または４ｍｇの総タンパク質がビーズとともにインキュベートされたとき、有意により多くのｃ−ＭｙｃおよびＭａｘをプルダウンした。Ｐ４９３−６細胞は冷ＰＢＳで２度洗浄され、改変(modified)ＲＩＰＡ緩衝液（２００ｍＭ ＮａＣｌ、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１％ ＮＰ−４０、０．１ｇ／１００ｍＬ デオキシコール酸ナトリウム、プロテアーゼインヒビターカクテル、ホスファターゼインヒビター、１０ｍＬ緩衝液あたり０．４μＬ ベンゾナーゼ、ｐＨ７．５）中、１ｍＬの改変ＲＩＰＡ緩衝液あたり約５千万細胞の密度にて再懸濁された。細胞再懸濁液は手短にボルテックスされ、２０ｍｉｎ氷上に放置された。混合物は１４，０００ｇにて１０ｍｉｎ、４℃にてスピンダウンされた。遠心分離後の上清は、全細胞溶解物であった。タンパク質濃度はBradfordアッセイを介して推定され、同じ量の溶解物が、KI-MS2-081がロードされたビーズまたは空のビーズのいずれかとともに４℃にて１時間インキュベートされた。ビーズが収集され、５００μＬ 洗浄緩衝液で３回洗浄された。最後に、タンパク質が、５０μＬの２×Laemmli試料緩衝液（２−メルカプトエタノール入り）によりビーズから溶出され、９０℃にて１時間煮沸された。タンパク質は、免疫ブロッティングによって可視化された（ｃ−Ｍｙｃ：9E10、Santa Cruz Biotechnology；Ｍａｘ：C-124、Santa Cruz Biotechnology）。KI-MS2-081がロードされたビーズは、空のビーズと比較すると、２または４ｍｇの総タンパク質がビーズとともにインキュベートされたとき、有意により多くのｃ−ＭｙｃおよびＭａｘをプルダウンした。
【００９２】
【図７】図７は、KI-MS2-085を使用する生細胞の標的結合研究(a target engagement study)の概略を示す。細胞は、生物学的に活性なフォトプローブ(a biologically active photoprobe)で処置され、その後に照射およびクリック化学を介するAlexa Fluor 647アジドまたはビオチンアジドの導入(installation)が続き、蛍光によって分析されたか、または富化されてウェスタンブロットによって分析された。ジアジリンアルキン類似体KI-MS2-085は、細胞活性を保持していた。さらにこれを標的結合研究に利用した。
【００９３】
【図８】図８Ａ〜８Ｂは、AlexaFluor上にクリックされた(clicked)KI-MS2-085を使用する生細胞の標的結合を示す。不活性型ベンゾフェノン（KI-MS2-073）および活性型ジアジリン化合物（KI-MS2-085）は図８Ａ中に示される。AlexaFluor上のKI-MS2-085へのクリッキング(Clicking)は、生細胞処置において２０ｋＤａバンドを明るくする。活性型の化合物は、２０ｋＤａにて、２種のＭａｘ異性体の分子量である２つのバンドを明るくする。これらのバンドは、Ｍａｘのウェスタンブロット検出で重なり合う（図８Ｂ）。相互作用が、２０μＭ可溶性KI-MS2-008化合物が存在するときに競合される。別の非選択的なバンドは、活性型と不活性型との両方に現れる。
【００９４】
【図９】図９Ａ〜９Ｂは、ストレプトアビジンで富化されたビオチン上にクリックされたKI-MS2-085を使用する生細胞の標的結合を示す。ビオチン上のKI-MS2-085へのクリッキング、その後に続くストレプトアビジン富化は、ウェスタンブロットによるＭａｘタンパク質富化をもたらした（図９Ａ）。クマシーの総タンパク質の染色もまた示される（図９Ｂ）。
【００９５】
【図１０】図１０は、KI-MS2-008の作用メカニズムを調べるための共ＩＰ ＭＳ実験についての一般の図式を示す：全細胞溶解物がもたらされ、Ｍａｘが係留された共免疫沈降(a Max-anchored co-immunoprecipitation)は、KI-MS2-008が細胞溶解物へ加えられたかまたは加えられなかったときに実施された。抗Ｍａｘビーズへ結合されたタンパク質は、タンデム質量タギング(tandem mass tagging)（ＴＮＴ）をベースとした定量化による質量分析(mass spec)を介して同定された。
【００９６】
【図１１】図１１は、ｃ−ＭｙｃおよびＭａｘ（ｃ−Ｍｙｃ：9E10、Santa Cruz Biotechnology；Ｍａｘ：H-2、Santa Cruz Biotechnology）に対する免疫ブロットを示す。KI-MS2-008の存在下および不在下の両方においてα−Ｍａｘ抗体を使用するが、対照抗体は用いずに、Ｍａｘは免疫沈降され、ｃ−Ｍｙｃは共免疫沈降された。Ｐ４９３−６細胞は冷ＰＢＳで２度洗浄され、改変ＲＩＰＡ緩衝液（２００ｍＭ ＮａＣｌ、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１％ ＮＰ−４０、０．１ｇ／１００ｍＬ デオキシコール酸ナトリウム、プロテアーゼインヒビターカクテル、ホスファターゼインヒビター、１０ｍＬ緩衝液あたり０．４μＬ ベンゾナーゼ、ｐＨ７．５）中、１ｍＬの改変ＲＩＰＡ緩衝液あたり約５千万細胞の密度にて再懸濁された。細胞再懸濁液は手短にボルテックスされ、２０ｍｉｎ氷上に放置された。混合物は１４，０００ｇにて１０ｍｉｎ、４℃にてスピンダウンされた。遠心分離後の上清は、全細胞溶解物であった。タンパク質濃度はBradfordアッセイを介して推定され、４ｍｇの総タンパク質は、α−Ｍａｘ抗体または対照抗体を加える前に、２μＬ ＤＭＳＯまたは１０ｍＭ KI-MS2-008とともに３０ｍｉｎインキュベートされた。４℃での終夜インキュベーション後、免疫沈降のための５０μＬの洗浄されたDynabeads（登録商標）プロテインＧ（ThermoFisher Scientific）が加えられ、４℃にて１時間インキュベートされられた。ビーズが収集され、洗浄緩衝液で３回洗浄された。ビーズを１回複製するために(For one replicate of beads)、３０μＬの２×Laemmli試料緩衝液（２−メルカプトエタノール入り）が加えられ、９０℃にて５ｍｉｎ煮沸され溶出された。試料はゲル上でランが行われ(Samples were run on a gel)、ｃ−ＭｙｃおよびＭａｘに対する免疫ブロットがもたらされた（ｃ−Ｍｙｃ：9E10、Santa Cruz Biotechnology；Ｍａｘ：H-2、Santa Cruz Biotechnology）。KI-MS2-008の存在下および不在下の両方においてα−Ｍａｘ抗体を使用するが、対照抗体は用いずに、Ｍａｘは免疫沈降され、ｃ−Ｍｙｃは共免疫沈降された。
【００９７】
【図１２】図１２は、α−Ｍａｘ Ａｂ（− KI-MS2-008）／対照ＩｇＧのインタラクトミクス(interactomics)データを散布図で示したものである。この散布図において、各ドットはタンパク質を表す。上右象限中に現れるタンパク質は、第１の条件で富化されるのに対し、下左象限中に現れるタンパク質は、第２の条件で富化される。Ｍａｘのいくつかの知られているインタラクター(interactors)は、Ｍａｘの共ＩＰにおいて富化されることが示される。
【００９８】
【図１３】図１３は、α−Ｍａｘ Ａｂ（＋ KI-MS2-008）／対照ＩｇＧのインタラクトミクス(interactomics)データを散布図で示したものである。KI-MS2-008の存在下、類似のタンパク質が、対照抗体と比較してα−Ｍａｘ抗体が使用されるときに富化される。
【００９９】
【図１４】図１４は、Ｍａｘのインタラクトーム(interactome)上のKI-MS2-008の影響を散布図で示したものである。KI-MS2-008の存在下のＭａｘインタラクトームを比較するとき、その不在下と比較して、揺らいだ(perturbed)タンパク質が追跡研究で同定され得る。
【０１００】
【図１５Ａ−Ｂ】図１５Ａ〜１５Ｃは、ＭｏＡについての、KI-MS2-008 ＭＡＸホモ二量体安定化仮説を示す。図１５Ａは、KI-MS2-008がｃ−Ｍｙｃ／Ｍａｘヘテロ二量体を妨害しないことを実証する電気泳動移動度シフトアッセイ（ＥＭＳＡ）を示す。図１５Ｂは、組み換えＭａｘを用いるＥＭＳＡを示す。このことは、ＤＮＡへ結合するＭａｘホモ二量体の用量依存的な増大を明らかにした。これは、KI-MS2-008がＭａｘホモ二量体を安定化するという仮説に繋げる。
【図１５Ｃ】図１５Ｃは、これのさらなる証拠を、ｆＰＬＣによるＭａｘ単量体 vs. Ｍａｘホモ二量体の相対的な集団を定量化することによって示す。KI-MS2-008の添加は、Ｍａｘホモ二量体の二量体化を９．９％まで誘導した。
【０１０１】
【図１６Ａ】図１６Ａ〜１６Ｂは、KI-MS2-008がＭｙｃタンパク質レベルを減少させること（図６Ａ）、このことがプロテアソーム阻害によって回復され得ること（図１６Ｂ）を示す。
【図１６Ｂ】図１６Ａ〜１６Ｂは、KI-MS2-008がＭｙｃタンパク質レベルを減少させること（図６Ａ）、このことがプロテアソーム阻害によって回復され得ること（図１６Ｂ）を示す。
【０１０２】
【図１７】図１７は、MS2デグロンイミド(degronimids)第１世代分子のデータを示す。
【０１０３】
【図１８】図１８は、KI-MS2-008がＭｙｃ転写レベルを減少させることを示すｑＰＣＲデータを示す。
【０１０４】
【図１９−１】図１９は、KI-MS2-008が、転写プログラムを揺らがせることを示す。具体的には、ＲＮＡ−ｓｅｑは、妥当なクラスタリングの条件とともに細胞株および時点の強いクラスタリングを示す。Ｐ４９３−６は、生存率アッセイにおいて相対的に感受性のある遺伝子操作された細胞株を示す。１０μＭ処置は、とくに８時間の時点にて、ドキシサイクリン処置と近接してクラスター化した。Ｐ３ＨＲ１は、生存率アッセイにおいて、相対的に非感受性の（ＩＣ５０ ５１．１５μＭ）遺伝子操作されていない細胞株を示す。トランスクリプトームに対する最小限の揺らぎ。ＳＴ−４８６：生存率アッセイにおいて、相対的に感受性の（ＩＣ５０ １８．７１μＭ）遺伝子操作されていない細胞株。４５ｍｉｎでのトランスクリプトームに対する明確な揺らぎ。
【図１９−２】図１９は、KI-MS2-008が、転写プログラムを揺らがせることを示す。具体的には、ＲＮＡ−ｓｅｑは、妥当なクラスタリングの条件とともに細胞株および時点の強いクラスタリングを示す。Ｐ４９３−６は、生存率アッセイにおいて相対的に感受性のある遺伝子操作された細胞株を示す。１０μＭ処置は、とくに８時間の時点にて、ドキシサイクリン処置と近接してクラスター化した。Ｐ３ＨＲ１は、生存率アッセイにおいて、相対的に非感受性の（ＩＣ５０ ５１．１５μＭ）遺伝子操作されていない細胞株を示す。トランスクリプトームに対する最小限の揺らぎ。ＳＴ−４８６：生存率アッセイにおいて、相対的に感受性の（ＩＣ５０ １８．７１μＭ）遺伝子操作されていない細胞株。４５ｍｉｎでのトランスクリプトームに対する明確な揺らぎ。
【０１０５】
【図２０Ａ−Ｂ】図２０Ａ〜２０Ｃは、ＭＹＣ駆動型(MYC-driven)リンパ腫モデルから、免疫力が低下した(immune-compromised)ＮＳＧマウス中へ移植されたＬｕｃ標識細胞を示す。図２０Ｂは、１日につき１５０μＬ用量の、生理食塩水中２０μＭ＋０．１％ ＤＭＳＯのＩＶ投与を示す。
【図２０Ｃ】図２０Ｃは、隔日に投薬される（ｄ２〜１６）、コーン油中１０ｍｇ／ｍＬ、１００μＬ ＩＰのＩＰ投与；ＰＢＳ中２０μＭ＋０．１％ ＤＭＳＯで２４時間、４１８８−Ｌｕｃ細胞の事前処置を示す。データは、KI-MS2-008が、ＭＹＣによる（MYC-driven）Ｔ−ＡＬＬモデルにおいて腫瘍体積に影響を与えることを実証する。
【０１０６】
【図２１】図２１は、MS2-008についてのＬＣ／ＭＳ検出方法の結果を示す。化合物ピークは、およそ９分にて検出された。
【０１０７】
【図２２】図２２は、段階希釈−最低検出限界試験の結果を示す。データは、MS2-008が、処理された血漿において検出可能であることを実証する。各群につきマウスｎ＝３。対照血漿と他の試料との間の対応ｔ検定は、以下：＊ｐ＜．００１に設定する。
【０１０８】
【図２３】図２３は、化合物のＩＶおよび経口投与比較についてのＬＣ／ＭＳ分析を示す。データは、対照の血漿と比較すると、ＩＶによる化合物レベルは実証可能であるが、経口の生理食塩水またはシクロデキストリンでは有意な変化はないことを示す。各群につき動物ｎ＝３；対照の血漿と他の試料との間の対応ｔ検定は、以下：＊ｐ＜．００１に設定する。
【０１０９】
【図２４】図２４は、MS2-008が、シクロデキストリン中１００および２００ｕＭでの経口投与後に血漿において観察され得ることを示すＬＣ／ＭＳ分析を示す。グラフ中に示されるとおり、ＩＶ投薬による化合物レベルは実証可能である。シクロデキストリンビヒクルを使用する経口送達は、化合物の検出可能な血中レベルを提供し得る。各群につき動物ｎ＝３；対照の血漿と他の試料との間の対応ｔ検定は、以下：＊ｐ＜０．００６に設定する。
【０１１０】
【図２５】図２５は、健常マウスが７日間シクロデキストリンビヒクルまたはMS2-008化合物を経口的に投薬された処置の間中の動物重量を示す。結果は、化合物処置の過程において体重の変化が有意ではなかったことを示す。１群あたりｎ＝５。
【０１１１】
【図２６】図２６Ａは、MS2-008の血漿レベルが、経口投薬の繰り返し後にわずかに増大することを示すグラフを示す。０．７３１ｍｇ／ｋｇ（２００ｍＭ）投薬されたマウスの３０分にて収集された血漿の陽性対照が使用された。１群あたりｎ＝５。差し込みチャートは、陽性対照試料なしのデータを示す。図２６Ｂは、シクロデキストリン中２００μＭの化合物MS2-008の経口送達後の薬力学的結果を示す。化合物MS2-008は、２０％ シクロデキストリン＋１．４％ ＤＭＳＯ中１５０ｕｌの２００μＭ MS2-008にてＰＯ投与された。ここで血液試料は、ビヒクル対照、化合物投与から３０ｍｉｎ、１、２、４、６および２４時間後について３匹の動物から収集された。動物は安楽死させられ、組織（肝臓、腎臓、脾臓、心臓および筋肉）が収集されて、ドライアイス上で即座に冷凍された。血漿が血液試料から単離されて冷凍された。血漿試料は処理されて、化合物レベルを決定するためにＬＣ／ＭＳ分析に供された。各時点につき１群あたり動物ｎ＝３。セット１〜３は、各時点での血漿の、独立した試料の加工およびＬＣ／ＭＳランである。
【０１１２】
【図２７Ａ】図２７Ａは、化合物KI-MS2-008処置なしのＭＡＸホモ二量体誘導効果を示す。
【０１１３】
【図２７Ｂ】図２７Ｂは、化合物KI-MS2-008処置ありのＭＡＸホモ二量体誘導効果を示す。組み換えヒトＭａｘタンパク質（ab95309）は、タンパク質の化学ポテンシャルを安定化させるため、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ中３回透析された。２つの試料が実験のために調製された。Ｍａｘタンパク質（０．２５ｍｇ／ｍＬ）、および１０μＭ MS2-008とともに１時間事前にインキュベートされたＭａｘタンパク質が、分析用超遠心（ＡＵＣ）で集められた細胞(assembly cells)へ加えられた。集められた細胞は、Beckman XL-I Analytical Ultracentrifuge中へ置かれ、４２，０００ｒｐｍにて２０℃にて遠心分離された。沈降速度実験が始められ、Ａ２８０をおよそ１．２分毎１８時間走査した。データは、SedFitソフトウェアを用い、データを連続型ｃ（ｓ）分布モデル(the continuous c(s) distribution model)にフィッティングすることにより、１５０分解能(a 150 resolution)および１シグマ信頼度レベル(one sigma confidence level)にて分析された。非処置のＭａｘタンパク質は、単量体および二量体を１：６の比率にて夫々表す１．５７４および２．５９３の沈降係数（ｃ（ｓ））を有する。タンパク質を１０μＭ MS2-008とともに事前にインキュベートすることによって、１．５に向かってわずかにショルダリングしている(with a slight shouldering towards 1.5)２．３４５のｃ（ｓ）でのＭａｘホモ二量体が主な分布に移動した。
【発明を実施するための形態】
【０１１４】
本発明のある態様の詳細な記載
本開示は、一側面において、式（Ｉ’）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩ−Ａ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）で表される化合物、およびこれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、およびプロドラッグを提供する。本明細書に記載の化合物は、ＭＡＸのバインダーおよび／またはＭｙｃ（例として、ｃ−Ｍｙｃ、Ｌ−Ｍｙｃ、および／またはＮ−Ｍｙｃ）、Ｍａｄ、またはＭｘｉ１のモジュレーター（例として、インヒビターまたはアクチベーター）であってもよい。したがって、化合物は、転写をモジュレートするのに、およびさまざまな疾患および状態、例えばがんなどの増殖性疾患の処置および／または予防において、有用である。また提供されるのには、本明細書に記載の化合物を包含する医薬組成物、キット、方法、および使用もある。
【０１１５】
化合物
本開示の一側面は、本明細書に記載の化合物に関する。本明細書に記載の化合物は、ＭＡＸバインダーおよび／またはＭｙｃ（例として、Ｍｙｃ、Ｍａｄ、またはＭｘｉ１のインヒビター）、Ｍａｄ、またはＭｘｉ１のモジュレーターである。ある態様において、本明細書に記載の化合物は、式（Ｉ’）、式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグである。ある態様において、本明細書に記載の化合物は、式（ＩＩ）で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグである。ある態様において、本明細書に記載の化合物は、式（ＩＩ−Ａ）で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグである。ある態様において、本明細書に記載の化合物は、式（ＩＩＩ）で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグである。ある態様において、本明細書に記載の化合物は、式（ＩＶ）で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグである。
【０１１６】
式（Ｉ’）および（Ｉ）で表される化合物
式（Ｉ’）で表される化合物
ある態様において、式（Ｉ’）で表される化合物は、式：
【化２３】
2019505548.tif 000025
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグであって、式中：
Ｒ１は、独立して、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、または窒素保護基である；
Ｒ２は、独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールである；および
Ｒ４は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールである；
ＲＡ１は、独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＳＲ、−ＣＮ、または−ＳＣＮである；
ＲＡ２は、独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ２であるか、または任意に２つの場合のＲＡ２は、式（Ｉ’）中のフェニルと一緒になって、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールを形成する；
ａは、０、１、２、３、または４である；
ｂは、０、１、または２である；
ｚ１およびｚ２は、２つの場合のＲＡ２が、任意に一緒になって、式（Ｉ’）中のフェニル部分に縮合した、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールを形成する場所を示す；および
Ｒは、独立して、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリール、酸素保護基、または硫黄保護基である；および
各場合のＲｂは、独立して、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、または窒素保護基であるか、または任意に２つのＲｂは一緒になって、置換または非置換ヘテロシクリルまたは置換または非置換ヘテロアリールを形成する。
【０１１７】
ある態様において、式（Ｉ’）で表される化合物は、式（Ｉ）で表される。
【０１１８】
式（Ｉ）で表される化合物
ある態様において、化合物は、式（Ｉ）：
【化２４】
2019505548.tif 000026
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグであって、式中：
ｘは、１、２、３、４、または５である；
Ｒ１は、独立して、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、または窒素保護基である；
Ｒ２は、独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールである；および
各場合のＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＳＲ、−ＣＮ、または−ＳＣＮである；
ＲＡは、独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＳＲ、−ＣＮ、または−ＳＣＮである；
ＲＡ１は、独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＳＲ、−ＣＮ、または−ＳＣＮである；
ａは、０、１、２、３、または４である；
ｂは、０、１、または２である；および
Ｒは、独立して、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリール、酸素保護基、または硫黄保護基である；および
各場合のＲｂは、独立して、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、窒素保護基であるか、または任意に２つのＲｂは一緒になって、置換または非置換ヘテロシクリルまたは置換または非置換ヘテロアリールを形成する。
【０１１９】
式（Ｉ’）および（Ｉ）は、置換基Ｒ１を包含する。
ある態様において、Ｒ１は、水素である。ある態様において、Ｒ１は、置換または非置換アシルである。ある態様において、Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、ここでＲ’は、独立して、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールである。ある態様において、Ｒ’は、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、Ｒ’は、置換メチル（例として、−ＣＦ３または−ＣＨ２ＯＨ）である。ある態様において、Ｒ’は、メチルである。ある態様において、Ｒは、置換または非置換アリール（例として、置換または非置換の、６〜１０員アリール）である。ある態様において、Ｒ’は、置換フェニルである。ある態様において、Ｒ’は、非置換フェニルである。ある態様において、Ｒ１は、式：
【化２５】
2019505548.tif 000027
で表される。
【０１２０】
ある態様において、Ｒ１は、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、Ｒ１は、非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、Ｒ１は、置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、Ｒ１は、式：−（ＣＨ２）ｎＲａで表され、式中：ｎは、１、２、３、４、５、または６である；Ｒａは、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲａ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａａ）２、−Ｎ（Ｒａａ）２、−ＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａａ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａａ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ２、−ＳＲａ２、または−ＳＯ２Ｒａ２である；および各場合のＲａ２は、独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリール、酸素保護基、または硫黄保護基である；および各場合のＲａａは、独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリール、または窒素保護基である。ある態様において、ｎは、１である。ある態様において、ｎは、２である。ある態様において、ｎは、３である。ある態様において、ｎは、４である。ある態様において、ｎは、５である。ある態様において、ｎは、６である。ある態様において、Ｒａは、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、Ｒａは、置換または非置換アルケニル（例として、置換または非置換Ｃ２〜６アルケニル）である。ある態様において、Ｒａは、置換または非置換アルキニル（例として、置換または非置換Ｃ２〜６アルキニル）である。ある態様において、Ｒａは、置換または非置換カルボシクリル（例として、置換または非置換の、３〜７員の、単環式カルボシクリルであって、炭素環式の環系中にゼロ個、１個、または２個の二重結合を含む）である。ある態様において、Ｒａは、置換または非置換ヘテロシクリル（例として、置換または非置換の、５〜１０員単環式または二環式ヘテロ環式の環、ここでヘテロ環式の環中の１個または２個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である）である。ある態様において、Ｒａは、置換または非置換アリール（例として、置換または非置換の、６〜１０員アリール）である。ある態様において、Ｒａは、ベンジルである。ある態様において、Ｒａは、置換または非置換フェニルである。ある態様において、Ｒａは、置換または非置換の、５〜６員の、単環式ヘテロアリールであり、ここでヘテロアリール環系中の１個、２個、３個、または４個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である。ある態様において、Ｒａは、−ＯＲａ２（例として、−ＯＨ、−Ｏ（置換または非置換Ｃ１〜６アルキル）（例として、−ＯＭｅ、−ＯＣＦ３、−ＯＥｔ、−ＯＰｒ、−ＯＢｕ、または−ＯＢｎ）、または−Ｏ（置換または非置換フェニル）（例として、−ＯＰｈ））である。ある態様において、Ｒａ２は、水素である。ある態様において、Ｒａ２は、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、Ｒａ２は、置換または非置換アルケニル（例として、置換または非置換Ｃ２〜６アルケニル）である。ある態様において、Ｒａ２は、置換または非置換アルキニル（例として、置換または非置換Ｃ２〜６アルキニル）である。ある態様において、Ｒａ２は、置換または非置換アリール（例として、置換または非置換の、６〜１０員アリール）である。ある態様において、Ｒａ２は、置換または非置換ベンジルである。ある態様において、Ｒａ２は、酸素保護基である。ある態様において、Ｒａ２は、硫黄保護基である。ある態様において、Ｒａは、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ２である。ある態様において、Ｒａは、−ＳＯ２Ｒａ２である。ある態様において、Ｒ１は、式：
【化２６】
2019505548.tif 000028
で表される。ある態様において、Ｒ１は、式：
【化２７】
2019505548.tif 000029
で表される。
【０１２１】
ある態様において、Ｒａは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａａ）２である。ある態様において、ｎは、１であり、およびＲａは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａａ）２である。ある態様において、Ｒ１は、式：
【化２８】
2019505548.tif 000030
で表される。
【０１２２】
ある態様において、Ｒ１は、式：
【化２９】
2019505548.tif 000031
【０１２３】
式中Ｒａ３は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールである、で表される。ある態様において、Ｒ１は、式：
【化３０】
2019505548.tif 000032
で表される。ある態様において、Ｒ１は、式：
【化３１】
2019505548.tif 000033
式中Ｒａ３は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールである、で表される。ある態様において、Ｒ１は、式：
【化３２】
2019505548.tif 000034
で表される。ある態様において、Ｒ１は、式：
【化３３】
2019505548.tif 000035
式中：Ｌ１は、式：
【化３４】
2019505548.tif 000036
で表されるリンカーである；およびＲａ３は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールである、で表される。ある態様において、Ｌ１は、式：
【化３５】
2019505548.tif 000037
で表されるリンカーである。
【０１２４】
ある態様において、Ｒａ３は、水素である。ある態様において、Ｒａ３は、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、Ｒａ３は、式：−（ＣＨ２）ｃＲａ４で表され、式中：ｃは、１、２、３、４、または５である；およびＲａ４は、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールである。ある態様において、ｃは、１である。ある態様において、ｃは、２である。ある態様において、ｃは、３である。ある態様において、ｃは、４である。ある態様において、ｃは、５である。ある態様において、Ｒａ３は、置換または非置換アルケニル（例として、置換または非置換Ｃ２〜６アルケニル）である。ある態様において、Ｒａは、置換または非置換アルキニル（例として、置換または非置換Ｃ２〜６アルキニル）である。ある態様において、Ｒａ３は、置換または非置換ヘテロシクリル（例として、置換または非置換の、５〜１０員単環式または二環式ヘテロ環式の環であって、ここでヘテロ環式の環中１個または２個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である）である。ある態様において、Ｒａ３は、置換または非置換二環式ヘテロ環である。ある態様において、Ｒａ３は、置換または非置換アリール（例として、置換または非置換の、６〜１０員アリール）である。ある態様において、Ｒａ４は、置換または非置換ヘテロアリールである。ある態様において、Ｒａ４は、置換または非置換の、５〜６員の、単環式ヘテロアリールであって、ここでヘテロアリール環系中１個、２個、３個、または４個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である。ある態様において、Ｒａ４は、置換または非置換の、９〜１０員の、二環式ヘテロアリールであって、ここでヘテロアリール環系中１個、２個、３個、または４個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である。
【０１２５】
ある態様において、Ｒａ３は、式：
【化３６】
2019505548.tif 000038
で表される。ある態様において、Ｒａ３は、式：
【化３７】
2019505548.tif 000039
で表される。ある態様において、Ｒ１は、
【化３８】
2019505548.tif 000040
である。
ある態様において、Ｒ１は、
【化３９】
2019505548.tif 000041
である。
【０１２６】
ある態様において、Ｒ１は、式：
【化４０】
2019505548.tif 000042
式中Ｒａ３は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールである；およびｎは、０、１、２、３、４、５、または６である、で表される。ある態様において、ｎは、０である。ある態様において、ｎは、１である。ある態様において、ｎは、２である。ある態様において、ｎは、３である。ある態様において、ｎは、４である。ある態様において、ｎは、５である。ある態様において、ｎは、６である。ある態様において、Ｒ１は、式：
【化４１】
2019505548.tif 000043
で表される。
【０１２７】
ある態様において、Ｒ１は、式：
【化４２】
2019505548.tif 000044
式中：ｖは、０または１である；およびＲａ５は、置換または非置換アルキルである、で表される。ある態様において、ｖは、０である。ある態様において、ｖは、１である。ある態様において、Ｒａ５は、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル（例として、メチル、エチル、またはプロピル）である。ある態様において、Ｒ１は、式：
【化４３】
2019505548.tif 000045
で表される。
【０１２８】
ある態様において、Ｒ１は、置換または非置換アルケニル（例として、置換または非置換Ｃ２〜６アルケニル）である。ある態様において、Ｒ１は、式：
【化４４】
2019505548.tif 000046
で表される。
【０１２９】
ある態様において、Ｒ１は、置換または非置換アルキニル（例として、置換または非置換Ｃ２〜６アルキニル）である。ある態様において、Ｒ１は、置換または非置換カルボシクリル（例として、置換または非置換の、３〜７員の、単環式カルボシクリルであって、炭素環式の環系中ゼロ個、１個、または２個の二重結合を含む）である。ある態様において、Ｒ１は、置換または非置換ヘテロシクリル（例として、置換または非置換の、５〜１０員単環式または二環式ヘテロ環式の環であって、ここでヘテロ環式の環中１個または２個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である）である。ある態様において、Ｒ１は、置換または非置換アリール（例として、置換または非置換の、６〜１０員アリール）である。ある態様において、Ｒ１は、置換または非置換ヘテロアリール（例として、置換または非置換の、５〜６員の、単環式ヘテロアリールであって、ここでヘテロアリール環系中１個、２個、３個、または４個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄であるか；または置換または非置換の、９〜１０員の、二環式ヘテロアリールであって、ここでヘテロアリール環系１個、２個、３個、または４個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である）である。ある態様において、Ｒ１は、窒素保護基（例として、ベンジル（Ｂｎ）、ｔ−ブチルカーボナート（ＢＯＣまたはＢｏｃ）、ベンジルカルバマート（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメチルカーボナート（Ｆｍｏｃ）、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、またはｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ））である。
【０１３０】
式（Ｉ’）および（Ｉ）はまた、置換基Ｒ２も包含する。ある態様において、Ｒ２は、水素である。ある態様において、Ｒ２は、ハロゲン（例として、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）である。ある態様において、Ｒ２は、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。
【０１３１】
ある態様において、Ｒ２は、式：−ＣＨ２（Ｒ２ｂ）で表され、式中：Ｒ２ｂは：５〜８員置換または非置換シクロアルキル、５〜１０員置換または非置換ヘテロシクリル、６〜１４員置換または非置換アリール、または５〜１０員置換または非置換ヘテロアリールである。ある態様において、Ｒ２ｂは、５〜８員置換または非置換シクロアルキル（例として、シクロヘキシル）である。ある態様において、Ｒ２ｂは、５〜１０員置換または非置換ヘテロシクリルである。ある態様において、Ｒ２ｂは、置換または非置換オキセタン、置換または非置換テトラヒドロピラン、または置換または非置換モルホリンである。ある態様において、Ｒ２ｂは、６〜１４員置換または非置換アリール（例として、置換または非置換ナフチル）である。ある態様において、Ｒ２ｂは、５〜１０員置換または非置換ヘテロアリールである。ある態様において、Ｒ２ｂは、置換または非置換イミダゾール、置換または非置換トリアゾール、置換または非置換テトラゾール、置換または非置換オキサゾール、置換または非置換フラン、置換または非置換チオフェン、置換または非置換チアゾール、置換または非置換オキサジアゾール、置換または非置換ピリジル、または置換または非置換ピリミジンである。ある態様において、Ｒ２は、式：
【化４５】
2019505548.tif 000047
で表される。ある態様において、Ｒ２は、式：
【化４６】
2019505548.tif 000048
で表される。
【０１３２】
ある態様において、Ｒ２は、置換または非置換ヘテロシクリル（例として、置換または非置換の、５〜１０員単環式または二環式ヘテロ環式の環であって、ここでヘテロ環式の環中１個または２個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である）である。ある態様において、Ｒ２は、置換または非置換アリール（例として、置換または非置換の、６〜１０員アリール）である。ある態様において、Ｒ２は、置換ベンジルである。ある態様において、Ｒ２は、非置換ベンジルである。
【０１３３】
ある態様において、Ｒ２は、式：
【化４７】
2019505548.tif 000049
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩であって、式中：ｕは、１、２、３、４、または５である；および各場合のＲ２ａは、独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＮＯ２、−ＳＲ、または−ＣＮである。ある態様において、ｕは、１である。ある態様において、ｕは、２である。ある態様において、ｕは、３である。ある態様において、ｕは、４である。ある態様において、ｕは、５である。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲ２ａは、水素である。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲ２ａは、ハロゲン（例として、ＣｌまたはＦ）である。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲ２ａは、置換または非置換アシル（例として、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＮＨＳ）である。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲ２ａは、置換または非置換アルキル（例として、メチル、エチル、イソプロピル、またはブチル）である。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲ２ａは、−ＣＦ３である。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲ２ａは、イソプロピルである。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲ２ａは、置換または非置換アルケニルである。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲ２ａは、置換または非置換アルキニルである。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲ２ａは、置換または非置換カルボシクリル（例として、置換または非置換の、３〜７員の、単環式カルボシクリルであって、炭素環式の環系中ゼロ個、１個、または２個の二重結合を含む）である。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲ２ａは、置換または非置換ヘテロシクリル（例として、置換または非置換の、５〜１０員単環式または二環式ヘテロ環式の環であって、ここでヘテロ環式の環中１個または２個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である）である。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲ２ａは、
【化４８】
2019505548.tif 000050
である。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲ２ａは、置換または非置換アリール（例として、置換または非置換の、６〜１０員アリール）である。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲ２ａは、置換または非置換ヘテロアリール（例として、置換または非置換の、５〜６員の、単環式ヘテロアリールであって、ここでヘテロアリール環系中１個、２個、３個、または４個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄であるか；または置換または非置換の、９〜１０員の、二環式ヘテロアリールであって、ここでヘテロアリール環系１個、２個、３個、または４個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である）である。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲ２ａは、−ＯＲ（例として、−ＯＨまたは−ＯＭｅ）である。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲ２ａは、−Ｎ（Ｒｂ）２（例として、−ＮＭｅ２）である。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲ２ａは、−ＮＯ２である。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲ２ａは、−ＳＲである。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲ２ａは、−ＣＮである。
【０１３４】
ある態様において、Ｒ２は、置換フェニルである。ある態様において、Ｒ２は、非置換フェニルである。ある態様において、Ｒ２は、置換または非置換ヘテロアリール（例として、置換または非置換の、５〜６員の、単環式ヘテロアリールであって、ここでヘテロアリール環系１個、２個、３個、または４個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄であるか；または置換または非置換の、９〜１０員の、二環式ヘテロアリールであって、ここでヘテロアリール環系１個、２個、３個、または４個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である）である。
【０１３５】
式（Ｉ）はまた、１以上の場合の置換基Ｒ３も包含する。ある態様において、ｘは、１である。ある態様において、ｘは、２である。ある態様において、ｘは、３である。ある態様において、ｘは、４である。ある態様において、ｘは、５である。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲ３は、水素である。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲ３は、ハロゲン（例として、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）である。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲ３は、Ｆである。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲ３は、Ｃｌである。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲ３は、置換または非置換アシルである。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲ３は、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲ３は、Ｍｅである。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲ３は、−ＣＦ３である。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲ３は、置換または非置換アルケニル（例として、置換または非置換Ｃ２〜６アルケニル）である。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲ３は、置換または非置換アルキニル（例として、置換または非置換Ｃ２〜６アルキニル）である。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲ３は、置換または非置換カルボシクリル（例として、置換または非置換の、３〜７員の、単環式カルボシクリルであって、炭素環式の環系中ゼロ個、１個、または２個の二重結合を含む）である。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲ３は、置換または非置換ヘテロシクリル（例として、置換または非置換の、５〜１０員単環式または二環式ヘテロ環式の環であって、ここでヘテロ環式の環中１個または２個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である）である。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲ３は、式：
【化４９】
2019505548.tif 000051
で表される。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲ３は、置換または非置換アリール（例として、置換または非置換の、６〜１０員アリール）である。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲ３は、置換または非置換ヘテロアリール（例として、置換または非置換の、５〜６員の、単環式ヘテロアリールであって、ここでヘテロアリール環系中１個、２個、３個、または４個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄であるか；または置換または非置換の、９〜１０員の、二環式ヘテロアリールであって、ここでヘテロアリール環系中１個、２個、３個、または４個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である）である。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲ３は、−ＯＲ（例として、−ＯＨ、−Ｏ（置換または非置換Ｃ１〜６アルキル）（例として、−ＯＭｅ、−ＯＣＦ３、−ＯＥｔ、−ＯＰｒ、−ＯＢｕ、または−ＯＢｎ）、または−Ｏ（置換または非置換フェニル）（例として、−ＯＰｈ））である。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲ３は、−ＯＨである。
【０１３６】
ある態様において、少なくとも１つの場合のＲ３は、式：
【化５０】
2019505548.tif 000052
式中Ｒｄは、独立して、置換または非置換アルキル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールである、で表される。ある態様において、Ｒｄは、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、Ｒｄは、式：
【化５１】
2019505548.tif 000053
で表される。
【０１３７】
ある態様において、少なくとも１つの場合のＲ３は、式：−Ｏ（ＣＨ２）ｅＯＲｃ１で表され、式中ｅは、独立して、１、２、３、または４である；およびＲｃ１は、独立して、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールである。ある態様において、ｅは、１である。ある態様において、ｅは、２である。ある態様において、ｅは、３である。ある態様において、ｅは、４である。ある態様において、Ｒｃ１は、水素である。ある態様において、Ｒｃ１は、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、Ｒｃ１は、アシル（例として、アセチル）である。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲ３は：
【化５２】
2019505548.tif 000054
である。ある態様において、Ｒｃ１は、カルボシクリル（例として、置換または非置換の、３〜７員の、単環式カルボシクリルであって、炭素環式の環系中ゼロ個、１個、または２個の二重結合を含む）である。ある態様において、Ｒｃ１は、置換または非置換ヘテロシクリル（例として、置換または非置換の、５〜１０員単環式または二環式ヘテロ環式の環であって、ここでヘテロ環式の環中１個または２個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である）である。ある態様において、Ｒｃ１は、置換または非置換アリール（例として、置換または非置換の、６〜１０員アリール）である。ある態様において、Ｒｃ１は、置換または非置換ヘテロアリール（例として、置換または非置換の、５〜６員の、単環式ヘテロアリールであって、ここでヘテロアリール環系中１個、２個、３個、または４個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄であるか；または置換または非置換の、９〜１０員の、二環式ヘテロアリールであって、ここでヘテロアリール環系中１個、２個、３個、または４個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である）である。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲ３は、−Ｎ（Ｒｂ）２であり、ここで各場合のＲｂは、独立して、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、窒素保護基であるか、または任意に２つのＲｂは一緒になって、置換または非置換ヘテロシクリルまたは置換または非置換ヘテロアリールを形成する。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲ３は、−ＮＨ２である。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲ３は、−ＳＲ（例として、−ＳＭｅ）である。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲ３は、−ＣＮである。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲ３は、−ＳＣＮである。
【０１３８】
式（Ｉ）はまた、ゼロまたは１以上の場合の置換基ＲＡも包含する。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲＡは、水素である。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲＡは、ハロゲン（例として、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）である。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲＡは、Ｆである。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲＡは、Ｃｌである。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲＡは、置換または非置換アシルである。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲＡは、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲＡは、置換または非置換アルケニル（例として、置換または非置換Ｃ２〜６アルケニル）である。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲＡは、置換または非置換アルキニル（例として、置換または非置換Ｃ２〜６アルキニル）である。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲＡは、置換または非置換カルボシクリル（例として、置換または非置換の、３〜７員の、単環式カルボシクリルであって、炭素環式の環系中ゼロ個、１個、または２個の二重結合を含む）である。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲＡは、置換または非置換ヘテロシクリル（例として、置換または非置換の、５〜１０員単環式または二環式ヘテロ環式の環であって、ここでヘテロ環式の環中１個または２個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である）である。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲＡは、置換または非置換アリール（例として、置換または非置換の、６〜１０員アリール）である。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲＡは、置換または非置換ヘテロアリール（例として、置換または非置換の、５〜６員の、単環式ヘテロアリールであって、ここでヘテロアリール環系中１個、２個、３個、または４個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄であるか；または置換または非置換の、９〜１０員の、二環式ヘテロアリールであって、ここでヘテロアリール環系中１個、２個、３個、または４個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である）である。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲＡは、−ＯＲ（例として、−ＯＨ、−Ｏ（置換または非置換Ｃ１〜６アルキル）（例として、−ＯＭｅ、−ＯＣＦ３、−ＯＥｔ、−ＯＰｒ、−ＯＢｕ、または−ＯＢｎ）、または−Ｏ（置換または非置換フェニル）（例として、−ＯＰｈ））である。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲＡは、−ＯＨである。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲＡは、−Ｎ（Ｒｂ）２（例として、−ＮＨ２、−ＮＨ（置換または非置換Ｃ１〜６アルキル）（例として、−ＮＨＭｅ）、または−ＮＭｅ２）である。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲＡは、−ＮＨ２である。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲＡは、−ＳＲ（例として、−ＳＨ、−Ｓ（置換または非置換Ｃ１〜６アルキル）（例として、−ＳＭｅ、−ＳＥｔ、−ＳＰｒ、−ＳＢｕ、または−ＳＢｎ）、または−Ｓ（置換または非置換フェニル）（例として、−ＳＰｈ））である。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲＡは、−ＣＮである。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲＡは、−ＳＣＮである。
【０１３９】
式（Ｉ’）はまた、置換基Ｒ４も包含する。ある態様において、Ｒ４は、水素である。ある態様において、Ｒ４は、置換または非置換アルキル（例として、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル）である。ある態様において、Ｒ４は、置換または非置換カルボシクリル（例として、置換または非置換の、３〜７員の、単環式カルボシクリルであって、炭素環式の環系中ゼロこ、１個、または２個の二重結合を含む）である。ある態様において、Ｒ４は、置換または非置換ヘテロシクリル（例として、置換または非置換の、５〜１０員単環式または二環式ヘテロ環式の環であって、ここでヘテロ環式の環中１個または２個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である）である。ある態様において、Ｒ４は、メチルである。ある態様において、Ｒ４は、置換または非置換アリール（例として、置換または非置換の、６〜１０員アリール）である。ある態様において、Ｒ４は、置換または非置換フェニルである。ある態様において、Ｒ４は、式：
【化５３】
2019505548.tif 000055
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩であって、式中：ｘは、１、２、３、４、または５である；および各場合のＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＳＲ、−ＣＮ、または−ＳＣＮである。ある態様において、Ｒ４は、
【化５４】
2019505548.tif 000056
である。ある態様において、Ｒ４は、置換または非置換ヘテロアリール（例として、置換または非置換の、５〜６員の、単環式ヘテロアリールであって、ここでヘテロアリール環系中１個、２個、３個、または４個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄であるか；または置換または非置換の、９〜１０員の、二環式ヘテロアリールであって、ここでヘテロアリール環系中１個、２個、３個、または４個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である）である。ある態様において、Ｒ４は、置換または非置換５員ヘテロアリールである。ある態様において、Ｒ４は、置換または非置換６員ヘテロアリールである。ある態様において、Ｒ４は、式：
【化５５】
2019505548.tif 000057
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩であって、式中：ｘは、１、２、３、４、または５である；および各場合のＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＳＲ、−ＣＮ、または−ＳＣＮである。ある態様において、Ｒ４は、式：
【化５６】
2019505548.tif 000058
で表される。ある態様において、Ｒ４は、−ＯＲ４ａであり、ここでＲ４ａは、水素または置換または非置換アルキルである。ある態様において、Ｒ４は、
【化５７】
2019505548.tif 000059
である。
【０１４０】
ある態様において、式（Ｉ’）で表される化合物は、式：
【化５８】
2019505548.tif 000060
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１４１】
ある態様において、式（Ｉ’）で表される化合物は、式：
【化５９】
2019505548.tif 000061
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１４２】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化６０】
2019505548.tif 000062
【化６１】
2019505548.tif 000063
で表される。
【０１４３】
ある態様において、ａは、０である。ある態様において、ａは、１である。ある態様において、ａは、２である。ある態様において、ａは、３である。ある態様において、ａは、４である。
【０１４４】
式（Ｉ’）および（Ｉ）は、ゼロまたは１以上の場合の置換基ＲＡ１を包含する。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲＡ１は、水素である。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲＡ１は、ハロゲン（例として、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）である。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲＡ１は、置換または非置換アシルである。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲＡ１は、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲＡ１は、置換または非置換アルケニル（例として、置換または非置換Ｃ２〜６アルケニル）である。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲＡ１は、置換または非置換アルキニル（例として、置換または非置換Ｃ２〜６アルキニル）である。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲＡ１は、置換または非置換カルボシクリル（例として、置換または非置換の、３〜７員の、単環式カルボシクリルであって、炭素環式の環系中ゼロ個、１個、または２個の二重結合を含む）である。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲＡ１は、置換または非置換ヘテロシクリル（例として、置換または非置換の、５〜１０員単環式または二環式ヘテロ環式の環であって、ヘテロ環式の環中１個または２個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である）である。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲＡ１は、置換または非置換アリール（例として、置換または非置換の、６〜１０員アリール）である。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲＡ１は、置換または非置換ヘテロアリール（例として、置換または非置換の、５〜６員の、単環式ヘテロアリールであって、ヘテロアリール環系中１個、２個、３個、または４個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄であるか；または置換または非置換の、９〜１０員の、二環式ヘテロアリールであって、ここでヘテロアリール環系中１個、２個、３個、または４個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である）である。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲＡ１は、−ＯＲ（例として、−ＯＨ、−Ｏ（置換または非置換Ｃ１〜６アルキル）（例として、−ＯＭｅ、−ＯＣＦ３、−ＯＥｔ、−ＯＰｒ、−ＯＢｕ、または−ＯＢｎ）、または−Ｏ（置換または非置換フェニル）（例として、−ＯＰｈ））である。ある態様において、ＲＡ１は、−Ｎ（Ｒｂ）２（例として、−ＮＨ２、−ＮＨ（置換または非置換Ｃ１〜６アルキル）（例として、−ＮＨＭｅ））、または−ＮＭｅ２）である。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲＡ１は、−ＳＲ（例として、−ＳＨ、−Ｓ（置換または非置換Ｃ１〜６アルキル）（例として、−ＳＭｅ、−ＳＥｔ、−ＳＰｒ、−ＳＢｕ、または−ＳＢｎ）、または−Ｓ（置換または非置換フェニル）（例として、−ＳＰｈ））である。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲＡ１は、−ＣＮである。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲＡ１は、−ＳＣＮである。
【０１４５】
ある態様において、ｂは、０である。ある態様において、ｂは、１である。ある態様において、ｂは、２である。ある態様において、一方の場合のＲＡ１は、水素であり、および他方の場合は、非水素置換基である。ある態様において、両方の場合のＲＡ１は、水素である。ある態様において、両方の場合のＲＡ１は、非水素置換基である。
【０１４６】
式（Ｉ’）は、ゼロまたは１以上の場合の置換基ＲＡ２を包含する。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲＡ２は、水素である。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲＡ２は、ハロゲン（例として、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）である。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲＡ２は、置換または非置換アシルである。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲＡ２は、置換または非置換アルキル（例として、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル）である。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲＡ２は、置換または非置換アルケニル（例として、置換または非置換Ｃ２〜６アルケニル）である。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲＡ２は、置換または非置換アルキニル（例として、置換または非置換Ｃ２〜６アルキニル）である。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲＡ２は、置換または非置換カルボシクリル（例として、置換または非置換の、３〜７員の、単環式カルボシクリルであって、炭素環式の環系中ゼロ個、１個、または２個の二重結合を含む）である。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲＡ２は、置換または非置換ヘテロシクリル（例として、置換または非置換の、５〜１０員単環式または二環式ヘテロ環式の環であって、ここでヘテロ環式の環中１個または２個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である）である。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲＡ２は、置換または非置換アリール（例として、置換または非置換の、６〜１０員アリール）である。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲＡ２は、置換または非置換ヘテロアリール（例として、置換または非置換の、５〜６員の、単環式ヘテロアリールであって、ヘテロアリール環系中１個、２個、３個、または４個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄であるか；または置換または非置換の、９〜１０員の、二環式ヘテロアリールであって、ここでヘテロアリール環系中１個、２個、３個、または４個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である）である。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲＡ２は、−ＯＲ（例として、−ＯＨ、−Ｏ（置換または非置換Ｃ１〜６アルキル）（例として、−ＯＭｅ、−ＯＣＦ３、−ＯＥｔ、−ＯＰｒ、−ＯＢｕ、または−ＯＢｎ）、または−Ｏ（置換または非置換フェニル）（例として、−ＯＰｈ））である。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲＡ２は、−Ｎ（Ｒｂ）２（例として、−ＮＨ２、−ＮＨ（置換または非置換Ｃ１〜６アルキル）（例として、−ＮＨＭｅ））、または−ＮＭｅ２）である。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲＡ２は、−ＳＲ（例として、−ＳＨ、−Ｓ（置換または非置換Ｃ１〜６アルキル）（例として、−ＳＭｅ、−ＳＥｔ、−ＳＰｒ、−ＳＢｕ、または−ＳＢｎ）、または−Ｓ（置換または非置換フェニル）（例として、−ＳＰｈ））である。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲＡ２は、−ＣＮである。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲＡ２は、−ＳＣＮである。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲＡ２は、−ＮＯ２である。ある態様において、２つの場合のＲＡ２は、式（Ｉ’）中のフェニルと一緒になって、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールを形成する。ｚ１およびｚ２は、２つの場合のＲＡ２が、任意に一緒になって、式（Ｉ’）中のフェニル部分に縮合された、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールを形成する場所を示す。ある態様において、一方の場合のＲＡ２は、水素であり、および他方の場合は、非水素置換基である。ある態様において、両方の場合のＲＡ２は、水素である。ある態様において、両方の場合のＲＡ２は、非水素置換基である。
【０１４７】
ある態様において、２つの場合のＲＡ２は一緒になって、式（Ｉ’）中のフェニル部分と縮合された、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールを形成し、前記式（Ｉ’）は、式：
【化６２】
2019505548.tif 000064
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩であって、式中：ｗは、０、１、２、３、または４である；および各場合のＲＢは、独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＮＯ２、−ＳＲ、−ＣＮ、または−ＳＣＮである。ある態様において、ｗは、０である。ある態様において、ｗは、１である。ある態様において、ｗは、２である。ある態様において、ｗは、３である。ある態様において、ｗは、４である。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲＢは、水素である。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲＢは、水素、ハロゲン、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＮＯ２、−ＳＲ、−ＣＮ、または−ＳＣＮである。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲＢは、水素、Ｆ、−ＮＯ２、ＣＮ、または−ＣＯ２Ｈである。
【０１４８】
ある態様において、２つの場合のＲＡ２は、式（Ｉ’）中のフェニルと一緒になって、式：
【化６３】
2019505548.tif 000065
で表される化合物を形成する。
【０１４９】
ある態様において、式（Ｉ’）で表される化合物は、以下の式：
【化６４】
2019505548.tif 000066
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１５０】
ある態様に以下の式：
【化６５】
2019505548.tif 000067
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１５１】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、以下の式：
【化６６】
2019505548.tif 000068
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１５２】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、以下の式：
【化６７】
2019505548.tif 000069
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１５３】
ある態様において、式（Ｉ’）または（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化６８】
2019505548.tif 000070
【化６９】
2019505548.tif 000071
【化７０】
2019505548.tif 000072
【化７１】
2019505548.tif 000073
【化７２】
2019505548.tif 000074
【化７３】
2019505548.tif 000075
【化７４】
2019505548.tif 000076
【化７５】
2019505548.tif 000077
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１５４】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化７６】
2019505548.tif 000078
【化７７】
2019505548.tif 000079
【化７８】
2019505548.tif 000080
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１５５】
式（ＩＩ）で表される化合物
ある態様において、化合物は、式（ＩＩ）：
【化７９】
2019505548.tif 000081
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグであって、式中：
ｊは、１、２、３、４、または５である；
ＲＢ１は、独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲｄ１、−Ｎ（Ｒｚｚ）２、−ＳＲｄ１、−ＣＮ、−ＳＣＮ、または−ＳＯ２Ｒｄ１である；
ＲＢ２は、独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲｄ１、−Ｎ（Ｒｚｚ）２、−ＳＲｄ１、−ＣＮ、−ＳＣＮ、または−ＳＯ２Ｒｄ１であるか；
または、ＲＢ１およびＲＢ２は一緒になって、＝Ｏ、スピロで連結された、置換または非置換カルボシクリル、またはスピロで連結された、置換または非置換ヘテロシクリルを形成する；
ＲＢ３は、独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲｄ１、−Ｎ（Ｒｚｚ）２、−ＳＲｄ１、−ＣＮ、−ＳＣＮである；
Ｒｄ１は、独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリール、酸素保護基、硫黄保護基、または−ＳＯ２Ｒ’’である；および
各場合のＲｚｚは、独立して、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、窒素保護基であるか、または任意に２つのＲｚｚは一緒になって、置換または非置換ヘテロシクリルまたは置換または非置換ヘテロアリールを形成する；
各場合のＲ’’は、独立して、水素、置換または非置換アルキル、または置換または非置換アリールである；
ＲＢ４は、独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲｄ１、−Ｎ（Ｒｚｚ）２、−ＳＲｄ１、−ＣＮ、−ＳＣＮであるか；
または、ＲＢ３およびＲＢ４は一緒になって、＝Ｏ、スピロで連結された、置換または非置換カルボシクリル、またはスピロで連結された、置換または非置換ヘテロシクリルを形成する；および
各場合のＲＢ５は、独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲｄ１、−Ｎ（Ｒｚｚ）２、−ＳＲｄ１、−ＣＮ、または−ＳＣＮである。
【０１５６】
式（ＩＩ）は、置換基ＲＢ１を包含する。ある態様において、ＲＢ１は、水素である。ある態様において、ＲＢ１は、ハロゲン（例として、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）である。ある態様において、ＲＢ１は、Ｆである。ある態様において、ＲＢ１は、Ｃｌである。ある態様において、ＲＢ１は、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＢ１は、置換または非置換カルボシクリル（例として、置換または非置換の、３〜７員の、単環式カルボシクリルであって、炭素環式の環系中ゼロ個、１個、または２個の二重結合を含む）である。ある態様において、ＲＢ１は、シクロプロピルである。ある態様において、ＲＢ１は、シクロブチルである。ある態様において、ＲＢ１は、シクロペンチルである。ある態様において、ＲＢ１は、式：
【化８０】
2019505548.tif 000082
で表される。ある態様において、ＲＢ１は、置換または非置換ヘテロシクリル（例として、置換または非置換の、５〜１０員単環式または二環式ヘテロ環式の環、ここでヘテロ環式の環中１個または２個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である）である。ある態様において、ＲＢ１は、置換または非置換アリール（例として、置換または非置換の、６〜１０員アリール）である。ある態様において、ＲＢ１は、置換フェニルである。ある態様において、ＲＢ１は、非置換フェニルである。ある態様において、ＲＢ１は、式：
【化８１】
2019505548.tif 000083
式中：ｋは、０、１、２、３、４、または５である；Ｒｄ３は、独立して、置換または非置換アルキル、ハロゲン、−ＯＲｄ４、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒｄ１０）２、−ＳＲｄ４、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−ＳＯ２Ｒｄ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｄ１０）２、または−ＮＯ２である；およびＲｄ４は、独立して、水素、または置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、酸素保護基、または硫黄保護基である；およびＲｄ１０は、独立して、水素、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、または窒素保護基であるか、または任意に２つのＲｄ１０は一緒になって、置換または非置換ヘテロシクリルまたは置換または非置換ヘテロアリールを形成する、で表される。ある態様において、ｋは、０である。ある態様において、ｋは、１である。ある態様において、ｋは、２である。ある態様において、ｋは、３である。ある態様において、ｋは、４である。ある態様において、ｋは、５である。ある態様において、Ｒｄ３は、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、Ｒｄ３は、以下：
【化８２】
2019505548.tif 000084
である。ある態様において、Ｒｄ３は、ハロゲン（例として、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）である。ある態様において、Ｒｄ３は、−ＯＲｄ４（例として、−ＯＨ、−Ｏ（置換または非置換Ｃ１〜６アルキル）（例として、−ＯＭｅ、−ＯＣＦ３、−ＯＥｔ、−ＯＰｒ、−ＯＢｕ、または−ＯＢｎ）、または−Ｏ（置換または非置換フェニル）（例として、−ＯＰｈ））である。ある態様において、Ｒｄ４は、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、Ｒｄ４は、置換メチルである。ある態様において、Ｒｄ４は、非置換メチルである。ある態様において、Ｒｄ３は、−ＯＭｅである。ある態様において、Ｒｄ３は、−Ｎ３である。ある態様において、Ｒｄ３は、−Ｎ（Ｒｄ１０）２（例として、−ＮＨ２、−ＮＨ（置換または非置換Ｃ１〜６アルキル）（例として、−ＮＨＭｅ）、または−ＮＭｅ２）である。ある態様において、Ｒｄ３は、−ＳＲｄ４（例として、−ＳＨ、−Ｓ（置換または非置換Ｃ１〜６アルキル）（例として、−ＳＭｅ、−ＳＥｔ、−ＳＰｒ、−ＳＢｕ、または−ＳＢｎ）、または−Ｓ（置換または非置換フェニル）（例として、−ＳＰｈ））である。ある態様において、Ｒｄ３は、−ＣＮである。ある態様において、Ｒｄ３は、−ＳＣＮである。ある態様において、Ｒｄ３は、−ＳＯ２Ｒｄ４である。ある態様において、Ｒｄ３は、−ＳＯ２Ｍｅである。ある態様において、Ｒｄ３は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ４である。ある態様において、Ｒｄ３は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ４である。ある態様において、Ｒｄ３は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｄ１０）２である。ある態様において、ＲＢ１は、式：
【化８３】
2019505548.tif 000085
で表される。ある態様において、ＲＢ１は、式：
【化８４】
2019505548.tif 000086
で表される。
【０１５７】
ある態様において、ＲＢ１は、置換または非置換ヘテロアリール（例として、置換または非置換の、５〜６員の、単環式ヘテロアリールであって、ここでヘテロアリール環系中１個、２個、３個、または４個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄であるか；または置換または非置換の、９〜１０員の、二環式ヘテロアリールであって、ここでヘテロアリール環系中１個、２個、３個、または４個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である）である。ある態様において、ＲＢ１は、式：
【化８５】
2019505548.tif 000087
で表される。ある態様において、ＲＢ１は、チオフェニルである。ある態様において、ＲＢ１は、ピロールである。ある態様において、ＲＢ１は、−ＯＲｄ１であり、ここでＲｄ１は、独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリール、酸素保護基、または硫黄保護基である。ある態様において、ＲＢ１は、−ＯＲｄ１（例として、−ＯＭｅ）である。ある態様において、ＲＢ１は、−Ｎ（Ｒｚｚ）２であり、ここで各場合のＲｚｚは、独立して、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、窒素保護基であるか、または任意に２つのＲｚｚは一緒になって、置換または非置換ヘテロシクリルまたは置換または非置換ヘテロアリール（例として、−ＮＭｅ２）を形成する。ある態様において、ＲＢ１は、−ＳＲｄ１（例として、−ＳＭｅ）である。ある態様において、ＲＢ１は、−ＣＮである。ある態様において、ＲＢ１は、−ＳＣＮである。ある態様において、ＲＢ１は、−ＳＯ２Ｒ’’である。
【０１５８】
式（ＩＩ）はまた、置換基ＲＢ２も包含する。ある態様において、ＲＢ２は、水素である。ある態様において、ＲＢ２は、ハロゲン（例として、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）である。ある態様において、ＲＢ１は、Ｆである。ある態様において、ＲＢ２は、Ｃｌである。ある態様において、ＲＢ２は、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＢ２は、置換または非置換カルボシクリル（例として、置換または非置換の、３〜７員の、単環式カルボシクリルであって、炭素環式の環系中ゼロ個、１個、または２個の二重結合を含む）である。ある態様において、ＲＢ２は、置換または非置換ヘテロシクリル（例として、置換または非置換の、５〜１０員単環式または二環式ヘテロ環式の環、ここでヘテロ環式の環中１個または２個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である）である。ある態様において、ＲＢ２は、置換または非置換アリール（例として、置換または非置換の、６〜１０員アリール）である。ある態様において、ＲＢ２は、置換フェニルである。ある態様において、ＲＢ２は、非置換フェニルである。ある態様において、ＲＢ２は、式：
【化８６】
2019505548.tif 000088
で表され、ここでｋは、０、１、２、３、４、または５である；Ｒｄ３は、独立して、置換または非置換アルキル、ハロゲン、−ＯＲｄ４、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒｄ１０）２、−ＳＲｄ４、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−ＳＯ２Ｒｄ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｄ１０）２、または−ＮＯ２である；およびＲｄ４は、独立して、水素、または置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、酸素保護基、または硫黄保護基である；およびＲｄ１０は、独立して、水素、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、または窒素保護基であるか、または任意に２つのＲｄ１０は一緒になって、置換または非置換ヘテロシクリルまたは置換または非置換ヘテロアリールを形成する。
【０１５９】
ある態様において、ｋは、０である。ある態様において、ｋは、１である。ある態様において、ｋは、２である。ある態様において、ｋは、３である。ある態様において、ｋは、４である。ある態様において、ｋは、５である。ある態様において、Ｒｄ３は、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、Ｒｄ３は、以下：
【化８７】
2019505548.tif 000089
である。ある態様において、Ｒｄ３は、ハロゲン（例として、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）である。ある態様において、Ｒｄ３は、−Ｎ３である。ある態様において、ＲＢ２は、式：
【化８８】
2019505548.tif 000090
で表される。ある態様において、Ｒｄ３は、−Ｎ（Ｒｄ１０）２（例として、−ＮＨ２）である。ある態様において、Ｒｄ３は、−ＳＲｄ４である。ある態様において、Ｒｄ３は、−ＣＮである。ある態様において、Ｒｄ３は、−ＳＣＮである。ある態様において、Ｒｄ３は、−ＳＯ２Ｒｄ４である。ある態様において、Ｒｄ３は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ４である。ある態様において、Ｒｄ３は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ４である。ある態様において、Ｒｄ３は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｄ１０）２である。ある態様において、Ｒｄ３は、−ＮＯ２である。ある態様において、ＲＢ２は、−ＯＲｄ１（例として、−ＯＭｅ）である。ある態様において、ＲＢ２は、−Ｎ（Ｒｚｚ）２（例として、−ＮＭｅ２）である。ある態様において、ＲＢ２は、−ＳＲｄ１（例として、−ＳＭｅ）である。ある態様において、ＲＢ２は、−ＣＮである。ある態様において、ＲＢ２は、−ＳＣＮである。ある態様において、ＲＢ２は、−ＳＯ２Ｒｄ１である。
【０１６０】
ある態様において、置換基ＲＢ１およびＲＢ２は一緒になって、＝Ｏを形成する。ある態様において、置換基ＲＢ１およびＲＢ２は一緒になって、スピロで連結された、置換または非置換カルボシクリル（例として、置換または非置換の、３〜７員カルボシクリルであって、炭素環式の環系中ゼロ個、１個、または２個の二重結合を含む）を形成する。ある態様において、置換基ＲＢ１およびＲＢ２は一緒になって、スピロで連結された、置換または非置換ヘテロシクリル（例として、置換または非置換の、５〜１０員単環式または二環式ヘテロ環式の環、ここでヘテロ環式の環中１個または２個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である）を形成する。ある態様において、置換基ＲＢ１およびＲＢ２は一緒になって、以下：
【化８９】
2019505548.tif 000091
を形成する。
【０１６１】
式（ＩＩ）は、置換基ＲＢ３を包含してもよい。ある態様において、ＲＢ３は、水素である。ある態様において、ＲＢ３は、ハロゲン（例として、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）である。ある態様において、ＲＢ３は、置換または非置換アシルである。ある態様において、ＲＢ３は、式：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ１で表され、ここでＲｄ１は、独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリール、酸素保護基、硫黄保護基、または−ＳＯ２Ｒ’’である；および各場合のＲ’’は、独立して、水素、置換または非置換アルキル、または置換または非置換アリールである。ある態様において、ＲＢ３は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅである。ある態様において、ＲＢ３は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ１（例として、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ）である。
【０１６２】
ある態様において、ＲＢ３は、式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｄ２）２で表される；および各出現のＲｄ２は、独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、窒素保護基であるか、または２つの場合のＲｄ２は一緒になって、置換または非置換の、ヘテロ環式の環を形成する。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲｄ２は、水素である。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲｄ２は、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲｄ２は、式：−（ＣＨ２）ｐＯＲｄ５、または−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）ＯＲｄ５を表し、式中：ｐは、１、２、３、４、５、または６である；およびＲｄ５は、独立して、水素、または置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ｐは、１である。ある態様において、ｐは、２である。ある態様において、ｐは、３である。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲｄ２は、−（ＣＨ２）２ＯＨまたは−（ＣＨ２）ＯＭｅである。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲｄ２は、置換または非置換カルボシクリル（例として、置換または非置換の、３〜７員の、単環式カルボシクリルであって、炭素環式の環系中ゼロ個、１個、または２個の二重結合を含む）である。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲｄ２は、置換または非置換の、３〜９員の、単環式ヘテロ環式の環であって、ヘテロ環式の環系ゼロ個、１個、または２個の二重結合を含み、ここでヘテロ環式の環系の１個、２個、または３個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲｄ２は、置換または非置換アリール（例として、置換または非置換の、６〜１０員アリール）である。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲｄ２は、置換フェニルである。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲｄ２は、非置換フェニルである。ある態様において、２つの場合のＲｄ２は一緒になって、置換または非置換の、３〜９員の、単環式ヘテロ環式の環を形成し、前記環は、ヘテロ環式の環系中ゼロ個、１個、または２個の二重結合を含み、ここでヘテロ環式の環系の１個、２個、または３個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である。ある態様において、２つの場合のＲｄ２は一緒になって、式：
【化９０】
2019505548.tif 000092
で表される環を形成する。
【０１６３】
ある態様において、ＲＢ３は、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＢ３は、式：−ＣＨ２ＯＲｄ１で表される。ある態様において、Ｒｄ１は、水素である。ある態様において、Ｒｄ１は、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、Ｒｄ１は、置換または非置換アリール（例として、置換または非置換の、６〜１０員アリール）である。ある態様において、Ｒｄ１は、置換フェニルである。ある態様において、Ｒｄ１は、非置換フェニルである。ある態様において、ＲＢ３は、以下：−ＣＨ２ＯＨである。ある態様において、ＲＢ３は、置換または非置換アルケニル（例として、置換または非置換Ｃ２〜６アルケニル）である。ある態様において、ＲＢ３は、置換または非置換アルキニル（例として、置換または非置換Ｃ２〜６アルキニル）である。ある態様において、ＲＢ３は、置換または非置換カルボシクリル（例として、置換または非置換の、３〜７員の、単環式カルボシクリルであって、炭素環式の環系中ゼロ個、１個、または２個の二重結合を含む）である。ある態様において、ＲＢ３は、置換または非置換ヘテロシクリル（例として、置換または非置換の、５〜１０員単環式または二環式ヘテロ環式の環、ここでヘテロ環式の環中１個または２個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である）である。ある態様において、ＲＢ３は、置換または非置換アリール（例として、置換または非置換の、６〜１０員アリール）である。ある態様において、ＲＢ３は、置換ベンジルである。ある態様において、ＲＢ３は、非置換ベンジルである。ある態様において、ＲＢ３は、置換または非置換ヘテロアリール（例として、置換または非置換の、５〜６員の、単環式ヘテロアリールであって、ここでヘテロアリール環系中１個、２個、３個、または４個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄であるか；または置換または非置換の、９〜１０員の、二環式ヘテロアリールであって、ここでヘテロアリール環系中１個、２個、３個、または４個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である）である。ある態様において、ＲＢ３は、−ＯＲｄ１（例として、−ＯＭｅ）である。ある態様において、ＲＢ３は、−Ｎ（Ｒｚｚ）２（例として、−ＮＭｅ２）である。ある態様において、ＲＢ３は、−ＳＲｄ１（例として、−ＳＭｅ）である。ある態様において、ＲＢ３は、−ＣＮである。ある態様において、ＲＢ３は、−ＳＣＮである。
【０１６４】
式（ＩＩ）は、置換基ＲＢ４を包含する。ある態様において、ＲＢ４は、水素である。ある態様において、ＲＢ４は、ハロゲン（例として、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）である。ある態様において、ＲＢ４は、置換または非置換アシルである。ある態様において、ＲＢ４は、式：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ１で表され、ここでＲｄ１は、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＢ４は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ１である。ある態様において、ＲＢ４は、式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｄ２）２（例として、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ）で表される。ある態様において、ＲＢ４は、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＢ４は、式：−（ＣＨ２）ｍＲｄ１、−（ＣＨ２）ｍＯＲｄ１、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ１で表され、ここでｍは、１、２、または３である。ある態様において、ｍは、１である。ある態様において、ｍは、２である。ある態様において、ｍは、３である。ある態様において、Ｒｄ１は、水素である。ある態様において、Ｒｄ１は、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、Ｒｄ１は、置換または非置換アルケニル（例として、置換または非置換Ｃ２〜６アルケニル）である。ある態様において、Ｒｄ１は、置換または非置換アルキニル（例として、置換または非置換Ｃ２〜６アルキニル）である。ある態様において、Ｒｄ１は、−ＳＯ２Ｐｈである。ある態様において、ＲＢ４は、
【化９１】
2019505548.tif 000093
または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅである。ある態様において、ＲＢ４は、置換または非置換アルケニル（例として、置換または非置換Ｃ２〜６アルケニル）である。ある態様において、ＲＢ４は、置換または非置換アルキニル（例として、置換または非置換Ｃ２〜６アルキニル）である。ある態様において、ＲＢ４は、置換または非置換カルボシクリル（例として、置換または非置換の、３〜７員の、単環式カルボシクリルであって、炭素環式の環系中ゼロ個、１個、または２個の二重結合を含む）である。ある態様において、ＲＢ４は、置換または非置換ヘテロシクリル（例として、置換または非置換の、５〜１０員単環式または二環式ヘテロ環式の環、ここでヘテロ環式の環中１個または２個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である）である。ある態様において、ＲＢ４は、置換または非置換アリール（例として、置換または非置換の、６〜１０員アリール）である。ある態様において、ＲＢ４は、置換ベンジルである。ある態様において、ＲＢ４は、非置換ベンジルである。ある態様において、ＲＢ４は、置換フェニルである。ある態様において、ＲＢ４は、非置換フェニルである。ある態様において、ＲＢ４は、置換ナフチルである。ある態様において、ＲＢ４は、非置換ナフチルである。ある態様において、ＲＢ４は、式：
【化９２】
2019505548.tif 000094
で表され、式中Ｒｄ６は、独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル、−Ｎ（Ｒｄ７）２、−Ｓ（Ｒｄ７）、または−ＯＲｄ７であり、ここでＲｄ７は、独立して、水素または置換または非置換アルキルである。ある態様において、Ｒｄ６は、水素である。ある態様において、Ｒｄ６は、ハロゲン（例として、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）である。ある態様において、Ｒｄ６は、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、Ｒｄ６は、
【化９３】
2019505548.tif 000095
である。ある態様において、Ｒｄ６は、イソプロピルである。ある態様において、Ｒｄ６は、−Ｎ（Ｒｄ７）２（例として、−ＮＨ２、−ＮＨ（置換または非置換Ｃ１〜６アルキル）（例として、−ＮＨＭｅ）、または−ＮＭｅ２）である。ある態様において、Ｒｄ６は、−Ｓ（Ｒｄ７）（例として、−ＳＨ、−Ｓ（置換または非置換Ｃ１〜６アルキル）（例として、−ＳＭｅ、−ＳＥｔ、−ＳＰｒ、−ＳＢｕ、または−ＳＢｎ）、または−Ｓ（置換または非置換フェニル）（例として、−ＳＰｈ））である。ある態様において、Ｒｄ６は、−ＯＲｄ７（例として、−ＯＨ、−Ｏ（置換または非置換Ｃ１〜６アルキル）（例として、−ＯＭｅ、−ＯＣＦ３、−ＯＥｔ、−ＯＰｒ、−ＯＢｕ、または−ＯＢｎ）、または−Ｏ（置換または非置換フェニル）（例として、−ＯＰｈ））である。ある態様において、Ｒｄ７は、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、Ｒｄ６は、−ＯＭｅである。ある態様において、ＲＢ４は、式：
【化９４】
2019505548.tif 000096
で表される。ある態様において、ＲＢ４は、置換または非置換ヘテロアリール（例として、置換または非置換の、５〜６員の、単環式ヘテロアリールであって、ここでヘテロアリール環系中１個、２個、３個、または４個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄であるか；または置換または非置換の、９〜１０員の、二環式ヘテロアリールであって、ここでヘテロアリール環系中１個、２個、３個、または４個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である）である。ある態様において、ＲＢ４は、−ＯＲｄ１（例として、−ＯＭｅ）である。ある態様において、ＲＢ４は、−Ｎ（Ｒｚｚ）２（例として、−ＮＭｅ２）である。ある態様において、ＲＢ４は、−ＳＲｄ１（例として、−ＳＭｅ）である。ある態様において、ＲＢ４は、−ＣＮである。ある態様において、ＲＢ４は、−ＳＣＮである。ある態様において、置換基ＲＢ３およびＲＢ４は一緒になって、＝Ｏを形成する。ある態様において、置換基ＲＢ３およびＲＢ４は一緒になって、スピロで連結された、置換または非置換カルボシクリル（例として、置換または非置換の、３〜７員カルボシクリルであって、炭素環式の環系中ゼロ個、１個、または２個の二重結合を含む）を形成する。ある態様において、置換基ＲＢ３およびＲＢ４は一緒になって、スピロで連結された、置換または非置換ヘテロシクリル（例として、置換または非置換の、５〜１０員単環式または二環式ヘテロ環式の環、ここでヘテロ環式の環中１個または２個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である）を形成する。
【０１６５】
式（ＩＩ）は、１以上の場合の置換基ＲＢ５を包含する。ある態様において、ｊは、１である。ある態様において、ｊは、２である。ある態様において、ｊは、３である。ある態様において、ｊは、４である。ある態様において、ｊは、５である。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲＢ５は、水素である。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲＢ５は、ハロゲン（例として、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）である。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲＢ５は、置換または非置換アシルである。ある態様において、ＲＢ５は、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲＢ５は、置換または非置換アリール（例として、置換または非置換の、６〜１０員アリール）である。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲＢ５は、置換または非置換ヘテロアリール（例として、置換または非置換の、５〜６員の、単環式ヘテロアリールであって、ここでヘテロアリール環系中１個、２個、３個、または４個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄であるか；または置換または非置換の、９〜１０員の、二環式ヘテロアリールであって、ここでヘテロアリール環系中１個、２個、３個、または４個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である）である。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲＢ５は、−ＯＲｄ１（例として、−ＯＨ、−Ｏ（置換または非置換Ｃ１〜６アルキル）（例として、−ＯＭｅ、−ＯＣＦ３、−ＯＥｔ、−ＯＰｒ、−ＯＢｕ、または−ＯＢｎ）、または−Ｏ（置換または非置換フェニル）（例として、−ＯＰｈ））である。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲＢ５は、式：−Ｏ（ＣＨ２）ｆＯＲｄ８で表され、式中：ｆは、１、２、３、４、５、または６である；およびＲｄ８は、独立して、水素または置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ｆは、１である。ある態様において、ｆは、２である。ある態様において、ｆは、３である。ある態様において、ｆは、４である。ある態様において、ｆは、５である。ある態様において、ｆは、６である。ある態様において、Ｒｄ８は、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲＢ５は、式：
【化９５】
2019505548.tif 000097
で表され、式中Ｒｄ９は、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールである。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲＢ５は、式：
【化９６】
2019505548.tif 000098
で表される。ある態様において、Ｒｄ９は、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、Ｒｄ９は、
【化９７】
2019505548.tif 000099
である。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲＢ５は、式：
【化９８】
2019505548.tif 000100
で表される。ある態様において、Ｒｄ９は、置換または非置換アリール（例として、置換または非置換の、６〜１０員アリール）である。ある態様において、Ｒｄ９は、置換フェニルである。ある態様において、Ｒｄ９は、非置換フェニルである。ある態様において、Ｒｄ９は、式：
【化９９】
2019505548.tif 000101
で表される。ある態様において、Ｒｄ９は、置換または非置換ヘテロアリールである。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲＢ５は、−ＯＲｄ１（例として、−ＯＭｅ）である。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲＢ５は、−Ｎ（Ｒｚｚ）２（例として、−ＮＭｅ２）である。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲＢ５は、−ＳＲｄ１（例として、−ＳＭｅ）である。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲＢ５は、−ＣＮである。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲＢ５は、−ＳＣＮである。
【０１６６】
ある態様において、式（ＩＩ）で表される化合物は、以下の式：
【化１００】
2019505548.tif 000102
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１６７】
ある態様において、式（ＩＩ）で表される化合物は、式：
【化１０１】
2019505548.tif 000103
【化１０２】
2019505548.tif 000104
【化１０３】
2019505548.tif 000105
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１６８】
ある態様において、式（ＩＩ）で表される化合物は、式：
【化１０４】
2019505548.tif 000106
【化１０５】
2019505548.tif 000107
【化１０６】
2019505548.tif 000108
【化１０７】
2019505548.tif 000109
【化１０８】
2019505548.tif 000110
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１６９】
式（ＩＩ−Ａ）で表される化合物
ある態様において、化合物は、式（ＩＩ−Ａ）：
【化１０９】
2019505548.tif 000111
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグであって、式中：
ＲＢ１は、独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲｄ１、−Ｎ（Ｒｚｚ）２、−ＳＲｄ１、−ＣＮ、−ＳＣＮ、または−ＳＯ２Ｒｄ１である；
ＲＢ２は、独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲｄ１、−Ｎ（Ｒｚｚ）２、−ＳＲｄ１、−ＣＮ、−ＳＣＮ、または−ＳＯ２Ｒｄ１であるか；
または、ＲＢ１およびＲＢ２は一緒になって、＝Ｏ、スピロで連結された、置換または非置換カルボシクリル、またはスピロで連結された、置換または非置換ヘテロシクリルを形成する；
ＲＢ３は、独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲｄ１、−Ｎ（Ｒｚｚ）２、−ＳＲｄ１、−ＣＮ、または−ＳＣＮである；
Ｒｄ１は、独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリール、酸素保護基、硫黄保護基、または−ＳＯ２Ｒ’’である；
各場合のＲｚｚは、独立して、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、窒素保護基であるか、または任意に２つのＲｚｚは一緒になって、置換または非置換ヘテロシクリルまたは置換または非置換ヘテロアリールを形成する；
各場合のＲ’’は、独立して、水素、置換または非置換アルキル、または置換または非置換アリールである；および
ＲＢ４は、独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲｄ１、−Ｎ（Ｒｚｚ）２、−ＳＲｄ１、−ＣＮ、−ＳＣＮである；
または、ＲＢ３およびＲＢ４は一緒になって、＝Ｏ、スピロで連結された、置換または非置換カルボシクリル、またはスピロで連結された、置換または非置換ヘテロシクリルを形成する。
【０１７０】
式（ＩＩ−Ａ）は、置換基ＲＢ１を包含する。ある態様において、ＲＢ１は、水素である。ある態様において、ＲＢ１は、ハロゲン（例として、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）である。ある態様において、ＲＢ１は、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＢ１は、置換または非置換カルボシクリル（例として、置換または非置換の、３〜７員の、単環式カルボシクリルであって、炭素環式の環系中ゼロ個、１個、または２個の二重結合を含む）である。ある態様において、ＲＢ１は、置換または非置換ヘテロシクリル（例として、置換または非置換の、５〜１０員単環式または二環式ヘテロ環式の環、ここでヘテロ環式の環中１個または２個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である）である。ある態様において、ＲＢ１は、置換または非置換アリール（例として、置換または非置換の、６〜１０員アリール）である。ある態様において、ＲＢ１は、置換フェニルである。ある態様において、ＲＢ１は、非置換フェニルである。ある態様において、ＲＢ１は、置換または非置換ヘテロアリール（例として、置換または非置換の、５〜６員の、単環式ヘテロアリールであって、ここでヘテロアリール環系中１個、２個、３個、または４個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄であるか；または置換または非置換の、９〜１０員の、二環式ヘテロアリールであって、ここでヘテロアリール環系中１個、２個、３個、または４個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である）である。ある態様において、ＲＢ１は、−ＯＲｄ１（例として、−ＯＭｅ）である。ある態様において、ＲＢ１は、−Ｎ（Ｒｚｚ）２（例として、−ＮＭｅ２）である。ある態様において、ＲＢ１は、−ＳＲｄ１（例として、−ＳＭｅ）である。ある態様において、ＲＢ１は、−ＣＮである。ある態様において、ＲＢ１は、−ＳＣＮである。ある態様において、ＲＢ１は、−ＳＯ２Ｒｄ１である。
【０１７１】
式（ＩＩ−Ａ）は、置換基ＲＢ２を包含してもよい。ある態様において、ＲＢ２は、水素である。ある態様において、ＲＢ２は、ハロゲン（例として、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）である。ある態様において、ＲＢ２は、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＢ２は、置換または非置換カルボシクリル（例として、置換または非置換の、３〜７員の、単環式カルボシクリルであって、炭素環式の環系中ゼロ個、１個、または２個の二重結合を含む）である。ある態様において、ＲＢ２は、置換または非置換ヘテロシクリル（例として、置換または非置換の、５〜１０員単環式または二環式ヘテロ環式の環、ここでヘテロ環式の環中１個または２個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である）である。ある態様において、ＲＢ２は、置換または非置換アリール（例として、置換または非置換の、６〜１０員アリール）である。ある態様において、ＲＢ２は、置換または非置換ヘテロアリール（例として、置換または非置換の、５〜６員の、単環式ヘテロアリールであって、ここでヘテロアリール環系中１個、２個、３個、または４個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄であるか；または置換または非置換の、９〜１０員の、二環式ヘテロアリールであって、ここでヘテロアリール環系中１個、２個、３個、または４個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である）である。ある態様において、ＲＢ２は、−ＯＲｄ１（例として、−ＯＭｅ）である。ある態様において、ＲＢ２は、−Ｎ（Ｒｚｚ）２（例として、−ＮＭｅ２）である。ある態様において、ＲＢ２は、−ＳＲｄ１（例として、−ＳＭｅ）である。ある態様において、ＲＢ２は、−ＣＮである。ある態様において、ＲＢ２は、−ＳＣＮである。ある態様において、ＲＢ２は、−ＳＯ２Ｒｄ１である。
【０１７２】
ある態様において、置換基ＲＢ１およびＲＢ２は一緒になって、＝Ｏを形成する。ある態様において、置換基ＲＢ１およびＲＢ２は一緒になって、スピロで連結された、置換または非置換カルボシクリル（例として、置換または非置換の、３〜７員カルボシクリルであって、炭素環式の環系中ゼロ個、１個、または２個の二重結合を含む）である。ある態様において、置換基ＲＢ１およびＲＢ２は一緒になって、スピロで連結された、置換または非置換ヘテロシクリル（例として、置換または非置換の、５〜１０員単環式または二環式ヘテロ環式の環、ここでヘテロ環式の環中１個または２個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である）を形成する。
【０１７３】
式（ＩＩ−Ａ）は、置換基ＲＢ３を包含する。ある態様において、ＲＢ３は、水素である。ある態様において、ＲＢ３は、ハロゲン（例として、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）である。ある態様において、ＲＢ３は、置換または非置換アシルである。ある態様において、ＲＢ３は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ１である。ある態様において、Ｒｄ１は、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＢ３は、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＢ３は、置換または非置換アルケニル（例として、置換または非置換Ｃ２〜６アルケニル）である。ある態様において、ＲＢ３は、置換または非置換アルキニル（例として、置換または非置換Ｃ２〜６アルキニル）である。ある態様において、ＲＢ３は、置換または非置換カルボシクリル（例として、置換または非置換の、３〜７員の、単環式カルボシクリルであって、炭素環式の環系中ゼロ個、１個、または２個の二重結合を含む）である。ある態様において、ＲＢ３は、置換または非置換ヘテロシクリル（例として、置換または非置換の、５〜１０員単環式または二環式ヘテロ環式の環、ここでヘテロ環式の環中１個または２個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である）である。ある態様において、ＲＢ３は、置換または非置換アリール（例として、置換または非置換の、６〜１０員アリール）である。ある態様において、ＲＢ３は、置換または非置換ヘテロアリール（例として、置換または非置換の、５〜６員の、単環式ヘテロアリールであって、ここでヘテロアリール環系中１個、２個、３個、または４個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄であるか；または置換または非置換の、９〜１０員の、二環式ヘテロアリールであって、ここでヘテロアリール環系中１個、２個、３個、または４個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である）である。ある態様において、ＲＢ３は、−ＯＲｄ１（例として、−ＯＨ、−Ｏ（置換または非置換Ｃ１〜６アルキル）（例として、−ＯＭｅ、−ＯＣＦ３、−ＯＥｔ、−ＯＰｒ、−ＯＢｕ、または−ＯＢｎ）、または−Ｏ（置換または非置換フェニル）（例として、−ＯＰｈ））である。ある態様において、ＲＢ３は、−Ｎ（Ｒｚｚ）２（例として、−ＮＨ２、−ＮＨ（置換または非置換Ｃ１〜６アルキル）（例として、−ＮＨＭｅ）、または−ＮＭｅ２）である。ある態様において、ＲＢ３は、−ＳＲｄ１（例として、−ＳＨ、−Ｓ（置換または非置換Ｃ１〜６アルキル）（例として、−ＳＭｅ、−ＳＥｔ、−ＳＰｒ、−ＳＢｕ、または−ＳＢｎ）、または−Ｓ（置換または非置換フェニル）（例として、−ＳＰｈ））である。ある態様において、ＲＢ３は、−ＣＮである。ある態様において、ＲＢ３は、−ＳＣＮである。
【０１７４】
式（ＩＩ−Ａ）は、置換基ＲＢ４を包含してもよい。ある態様において、ＲＢ４は、水素である。ある態様において、ＲＢ４は、ハロゲン（例として、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）である。ある態様において、ＲＢ４は、置換または非置換アシルである。ある態様において、ＲＢ４は、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＢ４は、置換または非置換カルボシクリル（例として、置換または非置換の、３〜７員の、単環式カルボシクリルであって、炭素環式の環系中ゼロ個、１個、または２個の二重結合を含む）である。ある態様において、ＲＢ４は、置換または非置換ヘテロシクリル（例として、置換または非置換の、５〜１０員単環式または二環式ヘテロ環式の環、ここでヘテロ環式の環中１個または２個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である）である。ある態様において、ＲＢ４は、置換または非置換アリール（例として、置換または非置換の、６〜１０員アリール）である。ある態様において、ＲＢ４は、置換ベンジルである。ある態様において、ＲＢ４は、非置換ベンジルである。ある態様において、ＲＢ４は、式：
【化１１０】
2019505548.tif 000112
で表され、式中Ｒｄ６は、独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル、−Ｎ（Ｒｄ７）２、−Ｓ（Ｒｄ７）、または−ＯＲｄ７であり、ここでＲｄ７は、独立して、水素または置換または非置換アルキルである。ある態様において、ＲＢ４は、置換または非置換ヘテロアリール（例として、置換または非置換の、５〜６員の、単環式ヘテロアリールであって、ここでヘテロアリール環系中１個、２個、３個、または４個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄であるか；または置換または非置換の、９〜１０員の、二環式ヘテロアリール、ここでヘテロアリール環系中１個、２個、３個、または４個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である）である。ある態様において、Ｒｄ６は、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、Ｒｄ６は、−Ｎ（Ｒｄ７）２（例として、−ＮＨ２、−ＮＨ（置換または非置換Ｃ１〜６アルキル）（例として、−ＮＨＭｅ）、または−ＮＭｅ２）である。ある態様において、Ｒｄ６は、−Ｓ（Ｒｄ７）（例として、−ＳＨ、−Ｓ（置換または非置換Ｃ１〜６アルキル）（例として、−ＳＭｅ、−ＳＥｔ、−ＳＰｒ、−ＳＢｕ、または−ＳＢｎ）、または−Ｓ（置換または非置換フェニル）（例として、−ＳＰｈ））である。ある態様において、Ｒｄ６は、−ＯＲｄ７（例として、−ＯＨ、−Ｏ（置換または非置換Ｃ１〜６アルキル）（例として、−ＯＭｅ、−ＯＣＦ３、−ＯＥｔ、−ＯＰｒ、−ＯＢｕ、または−ＯＢｎ）、または−Ｏ（置換または非置換フェニル）（例として、−ＯＰｈ））である。ある態様において、ＲＢ４は、−ＯＲｄ１（例として、−ＯＭｅ）である。ある態様において、ＲＢ４は、−Ｎ（Ｒｚｚ）２（例として、−ＮＭｅ２）である。ある態様において、ＲＢ４は、−ＳＲｄ１（例として、−ＳＭｅ）である。ある態様において、ＲＢ４は、−ＣＮである。ある態様において、ＲＢ４は、−ＳＣＮである。ある態様において、ＲＢ４は、−ＳＯ２Ｒｄ１である。
【０１７５】
ある態様において、置換基ＲＢ３およびＲＢ４は一緒になって、＝Ｏを形成する。ある態様において、置換基ＲＢ３およびＲＢ４は一緒になって、スピロで連結された、置換または非置換カルボシクリル（例として、置換または非置換の、３〜７員カルボシクリルであって、炭素環式の環系中ゼロ個、１個、または２個の二重結合を含む）を形成する。ある態様において、置換基ＲＢ３およびＲＢ４は一緒になって、スピロで連結された、置換または非置換ヘテロシクリル（例として、置換または非置換の、５〜１０員単環式または二環式ヘテロ環式の環、ここでヘテロ環式の環中１個または２個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である）を形成する。
【０１７６】
ある態様において、式（ＩＩ−Ａ）で表される化合物は、式：
【化１１１】
2019505548.tif 000113
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１７７】
ある態様において、式（ＩＩ−Ａ）で表される化合物は、以下の式：
【化１１２】
2019505548.tif 000114
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１７８】
式（ＩＩＩ）で表される化合物
ある態様において、化合物は、式（ＩＩＩ）：
【化１１３】
2019505548.tif 000115
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグであって、式中：
ｙは、１、２、３、または４である；
ｚは、１、２、３、または４である；
ＲＤ１は、独立して、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、または置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、または窒素保護基である；
ＲＤ２は、独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールである；および
ＲＤ３は、独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールである；
ＲＤ４は、独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールである；および
ＲＤ５は、独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールである。
【０１７９】
式（ＩＩＩ）は、置換基ＲＤ１を包含する。ある態様において、ＲＤ１は、水素である。ある態様において、ＲＤ１は、置換または非置換アシル（例として、アセチル）である。ある態様において、ＲＤ１は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｆ１である；およびＲｆ１は、独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールである。ある態様において、Ｒｆ１は、水素である。ある態様において、Ｒｆ１は、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、Ｒｆ１は、置換または非置換メチルである。ある態様において、ＲＤ１は、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＤ１は、
【化１１４】
2019505548.tif 000116
である。ある態様において、ＲＤ１は、置換または非置換アルケニル（例として、置換または非置換Ｃ２〜６アルケニル）である。ある態様において、ＲＤ１は、置換または非置換アルキニル（例として、置換または非置換Ｃ２〜６アルキニル）である。ある態様において、ＲＤ１は、置換または非置換ヘテロシクリル（例として、置換または非置換の、５〜１０員単環式または二環式ヘテロ環式の環、ここでヘテロ環式の環中１個または２個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である）である。ある態様において、ＲＤ１は、置換または非置換アリール（例として、置換または非置換の、６〜１０員アリール）である。ある態様において、ＲＤ１は、置換または非置換ヘテロアリール（例として、置換または非置換の、５〜６員の、単環式ヘテロアリールであって、ここでヘテロアリール環系中１個、２個、３個、または４個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄であるか；または置換または非置換の、９〜１０員の、二環式ヘテロアリールであって、ここでヘテロアリール環系中１個、２個、３個、または４個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である）である。ある態様において、ＲＤ１は、窒素保護基（例として、ベンジル（Ｂｎ）、ｔ−ブチルカーボナート（ＢＯＣまたはＢｏｃ）、ベンジルカルバマート（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメチルカーボナート（Ｆｍｏｃ）、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、またはｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ））である。
【０１８０】
式（ＩＩＩ）は、置換基ＲＤ２を包含する。ある態様において、ＲＤ２は、水素である。ある態様において、ＲＤ２は、ハロゲン（例として、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）である。ある態様において、ＲＤ２は、置換または非置換アシルである。ある態様において、ＲＤ２は、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＤ２は、置換または非置換ヘテロシクリル（例として、置換または非置換の、５〜１０員単環式または二環式ヘテロ環式の環、ここでヘテロ環式の環中１個または２個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である）である。ある態様において、ＲＤ２は、置換または非置換アリール（例として、置換または非置換の、６〜１０員アリール）である。ある態様において、ＲＤ２は、置換フェニルである。ある態様において、ＲＤ２は、非置換フェニルである。ある態様において、ＲＤ２は、置換または非置換ヘテロアリール（例として、置換または非置換の、５〜６員の、単環式ヘテロアリールであって、ここでヘテロアリール環系中１個、２個、３個、または４個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄であるか；または置換または非置換の、９〜１０員の、二環式ヘテロアリールであって、ここでヘテロアリール環系中１個、２個、３個、または４個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である）である。
【０１８１】
式（ＩＩＩ）は、置換基ＲＤ３を包含する。ある態様において、ＲＤ３は、水素である。ある態様において、ＲＤ３は、ハロゲン（例として、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）である。ある態様において、ＲＤ３は、置換または非置換アシルである。ある態様において、ＲＤ３は、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＤ３は、置換または非置換ヘテロシクリル（例として、置換または非置換の、５〜１０員単環式または二環式ヘテロ環式の環、ここでヘテロ環式の環中１個または２個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である）である。ある態様において、ＲＤ３は、置換または非置換アリール（例として、置換または非置換の、６〜１０員アリール）である。ある態様において、ＲＤ３は、置換フェニルである。ある態様において、ＲＤ３は、非置換フェニルである。ある態様において、ＲＤ３は、置換または非置換ヘテロアリール（例として、置換または非置換の、５〜６員の、単環式ヘテロアリールであって、ここでヘテロアリール環系中１個、２個、３個、または４個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄であるか；または置換または非置換の、９〜１０員の、二環式ヘテロアリールであって、ここでヘテロアリール環系中１個、２個、３個、または４個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である）である。
【０１８２】
式（ＩＩＩ）は、１以上の場合の置換基ＲＤ４を包含する。ある態様において、ｙは、１である。ある態様において、ｙは、２である。ある態様において、ｙは、３である。ある態様において、ｙは、４である。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲＤ４は、水素である。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲＤ４は、ハロゲン（例として、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）である。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲＤ４は、置換または非置換アシルである。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲＤ４は、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲＤ４は、置換または非置換ヘテロシクリル（例として、置換または非置換の、５〜１０員単環式または二環式ヘテロ環式の環、ここでヘテロ環式の環中１個または２個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である）である。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲＤ４は、置換または非置換アリール（例として、置換または非置換の、６〜１０員アリール）である。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲＤ４は、置換フェニルである。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲＤ４は、非置換フェニルである。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲＤ４は、置換または非置換ヘテロアリール（例として、置換または非置換の、５〜６員の、単環式ヘテロアリールであって、ここでヘテロアリール環系中１個、２個、３個、または４個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄であるか；または置換または非置換の、９〜１０員の、二環式ヘテロアリールであって、ここでヘテロアリール環系中１個、２個、３個、または４個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である）である。
【０１８３】
式（ＩＩＩ）は、１以上の場合の置換基ＲＤ５を包含する。ある態様において、ｚは、１である。ある態様において、ｚは、２である。ある態様において、ｚは、３である。ある態様において、ｚは、４である。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲＤ５は、水素である。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲＤ５は、ハロゲン（例として、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）である。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲＤ５は、置換または非置換アシルである。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲＤ５は、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲＤ５は、置換または非置換ヘテロシクリル（例として、置換または非置換の、５〜１０員単環式または二環式ヘテロ環式の環、ここでヘテロ環式の環中１個または２個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である）である。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲＤ５は、置換または非置換アリール（例として、置換または非置換の、６〜１０員アリール）である。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲＤ５は、置換フェニルである。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲＤ５は、非置換フェニルである。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲＤ５は、置換または非置換ヘテロアリール（例として、置換または非置換の、５〜６員の、単環式ヘテロアリールであって、ここでヘテロアリール環系中１個、２個、３個、または４個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄であるか；または置換または非置換の、９〜１０員の、二環式ヘテロアリールであって、ここでヘテロアリール環系中１個、２個、３個、または４個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である）である。
【０１８４】
ある態様において、式（ＩＩＩ）で表される化合物は、以下の式：
【化１１５】
2019505548.tif 000117
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１８５】
ある態様において、式（ＩＩＩ）で表される化合物は、式：
【化１１６】
2019505548.tif 000118
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１８６】
ある態様において、式（ＩＩＩ）で表される化合物は、式：
【化１１７】
2019505548.tif 000119
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１８７】
式（ＩＶ）で表される化合物
ある態様において、化合物は、式（ＩＶ）：
【化１１８】
2019505548.tif 000120
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグであって、式中：
ｇは、１または２である；
ｈは、１、２、３、または４である；
ＲＥ１は、独立して、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリール、または窒素保護基である；
ＲＥ２は、独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールである；
ＲＥ３は、独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールである；および
ＲＥ４は、独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールである；および
ＲＥ５は、独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールである。
【０１８８】
式（ＩＶ）は、置換基ＲＥ１を包含する。ある態様において、ＲＥ１は、水素である。ある態様において、ＲＥ１は、ハロゲン（例として、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）である。ある態様において、ＲＥ１は、置換または非置換アシル（例として、アセチル）である。ある態様において、ＲＥ１は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ１であり、およびＲｇ１は、独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＥ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｇ１である。ある態様において、Ｒｇ１は、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、Ｒｇ１は、置換または非置換メチルである。ある態様において、Ｒｇ１は、置換または非置換エチルである。ある態様において、ＲＥ１は、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＥ１は、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｇ１である。ある態様において、ＲＥ１は、式：
【化１１９】
2019505548.tif 000121
で表される。ある態様において、ＲＥ１は、置換または非置換アルケニル（例として、置換または非置換Ｃ２〜６アルケニル）である。ある態様において、ＲＥ１は、置換または非置換アルキニル（例として、置換または非置換Ｃ２〜６アルキニル）である。ある態様において、ＲＥ１は、置換または非置換ヘテロシクリル（例として、置換または非置換の、５〜１０員単環式または二環式ヘテロ環式の環、ここでヘテロ環式の環中１個または２個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である）である。ある態様において、ＲＥ１は、置換または非置換アリール（例として、置換または非置換の、６〜１０員アリール）である。ある態様において、ＲＥ１は、置換または非置換ヘテロアリール（例として、置換または非置換の、５〜６員の、単環式ヘテロアリールであって、ここでヘテロアリール環系中１個、２個、３個、または４個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄であるか；または置換または非置換の、９〜１０員の、二環式ヘテロアリールであって、ここでヘテロアリール環系中１個、２個、３個、または４個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である）である。ある態様において、ＲＥ１は、窒素保護基（例として、ベンジル（Ｂｎ）、ｔ−ブチルカーボナート（ＢＯＣまたはＢｏｃ）、ベンジルカルバマート（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメチルカーボナート（Ｆｍｏｃ）、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、またはｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ））である。
【０１８９】
式（ＩＶ）は、置換基ＲＥ２を包含する。ある態様において、ＲＥ２は、水素である。ある態様において、ＲＥ２は、ハロゲン（例として、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）である。ある態様において、ＲＥ２は、置換または非置換アシル（例として、アセチル）である。ある態様において、ＲＥ２は、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＥ２は、置換または非置換ヘテロシクリル（例として、置換または非置換の、５〜１０員単環式または二環式ヘテロ環式の環、ここでヘテロ環式の環中１個または２個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である）である。ある態様において、ＲＥ２は、置換または非置換アリール（例として、置換または非置換の、６〜１０員アリール）である。ある態様において、ＲＥ２は、置換フェニルである。ある態様において、ＲＥ２は、非置換フェニルである。ある態様において、ＲＥ２は、置換または非置換ヘテロアリール（例として、置換または非置換の、５〜６員の、単環式ヘテロアリールであって、ここでヘテロアリール環系中１個、２個、３個、または４個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄であるか；または置換または非置換の、９〜１０員の、二環式ヘテロアリールであって、ここでヘテロアリール環系中１個、２個、３個、または４個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である）である。
【０１９０】
式（ＩＶ）は、置換基ＲＥ３を包含する。ある態様において、ＲＥ３は、水素である。ある態様において、ＲＥ３は、ハロゲン（例として、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）である。ある態様において、ＲＥ３は、置換または非置換アシル（例として、アセチル）である。ある態様において、ＲＥ３は、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＥ３は、置換または非置換ヘテロシクリル（例として、置換または非置換の、５〜１０員単環式または二環式ヘテロ環式の環、ここでヘテロ環式の環中１個または２個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である）である。ある態様において、ＲＥ３は、置換または非置換アリール（例として、置換または非置換の、６〜１０員アリール）である。ある態様において、ＲＥ３は、置換フェニルである。ある態様において、ＲＥ３は、非置換フェニルである。ある態様において、ＲＥ３は、置換または非置換ヘテロアリール（例として、置換または非置換の、５〜６員の、単環式ヘテロアリールであって、ここでヘテロアリール環系中１個、２個、３個、または４個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄であるか；または置換または非置換の、９〜１０員の、二環式ヘテロアリールであって、ここでヘテロアリール環系中１個、２個、３個、または４個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である）である。
【０１９１】
式（ＩＶ）は、１以上の場合の置換基ＲＥ４を包含する。ある態様において、ｇは、１である。ある態様において、ｇは、２である。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲＥ４は、水素である。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲＥ４は、ハロゲン（例として、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）である。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲＥ４は、置換または非置換アシル（例として、アセチル）である。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲＥ４は、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲＥ４は、置換または非置換ヘテロシクリル（例として、置換または非置換の、５〜１０員単環式または二環式ヘテロ環式の環、ここでヘテロ環式の環中１個または２個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である）である。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲＥ４は、置換または非置換アリール（例として、置換または非置換の、６〜１０員アリール）である。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲＥ４は、置換フェニルである。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲＥ４は、非置換フェニルである。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲＥ４は、置換または非置換ヘテロアリール（例として、置換または非置換の、５〜６員の、単環式ヘテロアリールであって、ここでヘテロアリール環系中１個、２個、３個、または４個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄であるか；または置換または非置換の、９〜１０員の、二環式ヘテロアリールであって、ここでヘテロアリール環系中１個、２個、３個、または４個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である）である。
【０１９２】
式（ＩＶ）は、１以上の場合の置換基ＲＥ５を包含する。ある態様において、ｈは、１である。ある態様において、ｈは、２である。ある態様において、ｈは、３である。ある態様において、ｈは、４である。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲＥ５は、水素である。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲＥ５は、ハロゲン（例として、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）である。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲＥ５は、置換または非置換アシル（例として、アセチル）である。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲＥ５は、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲＥ５は、置換または非置換ヘテロシクリル（例として、置換または非置換の、５〜１０員単環式または二環式ヘテロ環式の環、ここでヘテロ環式の環中１個または２個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である）である。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲＥ５は、置換または非置換アリール（例として、置換または非置換の、６〜１０員アリール）である。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲＥ５は、置換フェニルである。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲＥ５は、非置換フェニルである。ある態様において、少なくとも１つの場合のＲＥ５は、置換または非置換ヘテロアリール（例として、置換または非置換の、５〜６員の、単環式ヘテロアリールであって、ここでヘテロアリール環系中１個、２個、３個、または４個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄であるか；または置換または非置換の、９〜１０員の、二環式ヘテロアリールであって、ここでヘテロアリール環系中１個、２個、３個、または４個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である）である。
【０１９３】
ある態様において、式（ＩＶ）で表される化合物は、式：
【化１２０】
2019505548.tif 000122
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１９４】
ある態様において、式（ＩＶ）で表される化合物は、式：
【化１２１】
2019505548.tif 000123
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１９５】
本明細書に記載の化合物は、ＭＡＸに結合（例として、共有結合的および／または非共有結合的相互作用を通して、可逆的に結合または不可逆的に結合）してもよい。本明細書に記載の化合物はまた、ＭＡＸの別の分子（例として、ペプチドまたはタンパク質）との相互作用または結合をも予防または低減してもよい。本明細書に記載の化合物は、Ｍｙｃ、Ｍａｄ、またはＭｘｉ１の活性のモジュレート（例として、阻害）を、これを必要とする対象において行うこと、Ｍｙｃに関連する疾患（例として、Ｍｙｃの異常な活性（例として、増大した活性）に関連する疾患）の処置を、これを必要とする対象において行うこと、疾患（例として、増殖性疾患）の処置を、これを必要とする対象において行うこと、Ｍｙｃに関連する疾患（例として、Ｍｙｃの異常な活性（例として、増大した活性）に関連する疾患）の予防を、これを必要とする対象において行うこと、疾患（例として、増殖性疾患）の予防を、これを必要とする対象において行うことにおいて、および／または研究ツール（例として、対象、生体試料、組織、または細胞においてＭｙｃを研究するための（例として、Ｍｙｃの活性を研究するための、転写または遺伝子調節におけるＭｙｃの役割を研究するための））として、有用であってもよい。
【０１９６】
医薬組成物、キット、および投与
本開示はまた、本明細書に記載の化合物および任意に薬学的に許容し得る賦形剤を含む医薬組成物も提供する。医薬組成物は、ＭＡＸに結合するのに、Ｍｙｃ、Ｍａｄ、またはＭｘｉ１の活性のモジュレート（例として、阻害）を、これを必要とする対象において行うのに、Ｍｙｃに関連する疾患（例として、Ｍｙｃの異常な活性（例として、増大した活性）に関連する疾患）の処置を、これを必要とする対象において行うのに、疾患（例として、増殖性疾患）の処置を、これを必要とする対象において行うのに、Ｍｙｃに関連する疾患（例として、Ｍｙｃの異常な活性（例として、増大した活性）に関連する疾患）の予防を、これを必要とする対象において行うのに、および／または疾患（例として、増殖性疾患）の予防を、これを必要とする対象において行うのに、有用であってもよい。本明細書に記載の医薬組成物は、Ｍｙｃ（例として、ｃ−Ｍｙｃ、Ｌ−Ｍｙｃ、またはＮ−Ｍｙｃ）、Ｍａｄ、またはＭｘｉ１によって制御される遺伝子の転写のモジュレート（例として、阻害）を、これを必要とする対象において行うのに有用であってもよい。本明細書に記載の医薬組成物はまた、対象、生体試料、組織、または細胞における、例として、Ｍｙｃを研究する（例として、転写または遺伝子調節におけるＭｙｃの役割を研究する）ための研究ツールとしても、有用であってもよい。
【０１９７】
ある態様において、Ｍｙｃは、ｃ−Ｍｙｃである。ある態様において、Ｍｙｃは、Ｌ−ＭｙｃまたはＮ−Ｍｙｃである。ある態様において、組成物は、Ｍａｄに結合してもよい。ある態様において、組成物は、Ｍｘｉ１に結合してもよい。
【０１９８】
ある態様において、処置されている対象は、動物である。動物は、いずれの性であってもよく、発育のいずれの段階であってもよい。ある態様において、本明細書に記載の対象は、ヒトである。ある態様において、対象は、非ヒト動物である。ある態様において、対象は、哺乳動物である。ある態様において、対象は、非ヒト哺乳動物である。ある態様において、対象は、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、またはヤギなどの飼い慣らされた動物(a domesticated animal)である。ある態様において、対象は、イヌまたはネコなどのコンパニオンアニマル(a companion animal)である。ある態様において、対象は、ウシ、ブタ、ウシ、ヒツジ、またはヤギなどの家畜動物(a livestock animal)である。ある態様において、対象は、動物園の動物である。別の態様において、対象は、齧歯動物（例として、マウス、ラット）、イヌ、ブタ、または非ヒト霊長目の動物などの研究動物である。ある態様において、動物は、遺伝子操作された動物である。ある態様において、動物は、トランスジェニック動物（例として、トランスジェニックマウスおよびトランスジェニックブタ）である。ある態様において、対象は、魚類または爬虫類の動物である。
【０１９９】
ある態様において、有効量の本明細書に記載の化合物または医薬組成物に接触される細胞は、in vitroである。ある態様において、接触される細胞は、ex vivoである。ある態様において、本明細書に記載の接触される細胞は、in vivoである。
【０２００】
ある態様において、本明細書に記載の化合物は、医薬組成物中、有効量で提供される。ある態様において、有効量は、治療的有効量である。ある態様において、有効量は、予防的有効量である。ある態様において、治療的有効量は、ＭＡＸに結合するのに有効な量である。ある態様において、治療的有効量は、Ｍｙｃの活性をモジュレートする（例として、阻害する）のに有効な量である。ある態様において、治療的有効量は、疾患（例として、増殖性疾患）を処置するのに有効な量である。ある態様において、治療的有効量は、Ｍｙｃ、Ｍａｄ、またはＭｘｉ１の活性をモジュレートする（例として、阻害する）のに、および疾患（例として、増殖性疾患）を処置するのに、有効な量である。ある態様において、予防的有効量は、Ｍｙｃ、Ｍａｄ、またはＭｘｉ１の活性をモジュレートする（例として、阻害する）のに有効な量である。ある態様において、予防的有効量は、Ｍｙｃ（例として、ｃ−Ｍｙｃ、Ｌ−Ｍｙｃ、またはＮ−Ｍｙｃ）、Ｍａｄ、またはＭｘｉ１によって制御される遺伝子の転写のモジュレート（例として、阻害）を、これを必要とする対象において行うのに有効な量である。ある態様において、予防的有効量は、疾患（例として、増殖性疾患）を予防するのに有効な量である。ある態様において、予防的有効量は、Ｍｙｃ、Ｍａｄ、またはＭｘｉ１の活性をモジュレートする（例として、阻害する）のに、および疾患（例として、増殖性疾患）を予防するのに、有効な量である。
【０２０１】
ある態様において、有効量は、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９８％までＭｙｃの活性をモジュレートする（例として、阻害する）のに有効な量である。ある態様において、有効量は、１０％以下、２０％以下、３０％以下、４０％以下、５０％以下、６０％以下、７０％以下、８０％以下、９０％以下、９５％以下、または９８％以下までＭｙｃの活性をモジュレートする（例として、阻害する）のに有効な量である。
【０２０２】
本明細書に記載の医薬組成物は、薬理学の技術分野において知られているいずれの方法によっても調製され得る。一般に、かかる調製方法は、本明細書に記載の化合物（すなわち、「活性成分」）を、担体または賦形剤、および／または１以上の他の補助成分と結び付けること、および次いで、必要に応じて、および／または望ましい場合、製品を所望の単回または複数回の用量単位に成形すること、および／または包装すること、を包含する。
【０２０３】
医薬組成物は、単回単位用量として、および／または複数の単回単位用量として、大量に調製、包装および／または販売され得る。「単位用量」は、所定量の活性成分を含む医薬組成物の、個別の量である。活性成分の量は、一般に、対象へ投与されるであろう活性成分の投薬量と等しいか、および／または、かかる投薬量の２分の１または３分の１などの、かかる投薬量の都合の良い画分である。
【０２０４】
本明細書に記載の医薬組成物中の、活性成分、薬学的に許容し得る賦形剤、および／またはあらゆる追加成分の相対量は、処置される対象のアイデンティティ、サイズ、および／または状態に応じて、およびさらに、組成物が投与されるはずの経路に応じて、変動するであろう。組成物は、０．１％と１００％（ｗ／ｗ）との間で活性成分を含んでもよい。
【０２０５】
提供される医薬組成物の製造に使用される、薬学的に許容し得る賦形剤は、不活性希釈剤、分散剤および／または造粒剤、界面活性剤および／または乳化剤、崩壊剤、結合剤、保存剤、緩衝剤、潤滑剤、および／または油を包含する。ココアバターおよび坐剤ワックスなどの賦形剤、着色剤、コーティング剤、甘味料、香味料、および香料もまた、組成物中に存在していてもよい。
【０２０６】
例示の希釈剤は、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウム、ラクトース、スクロース、セルロース、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、コーンスターチ、粉砂糖、およびこれらの混合物を包含する。
【０２０７】
例示の造粒剤および／または分散剤は、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、タピオカデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クレー、アルギン酸、グアーガム、シトラスパルプ、寒天、ベントナイト、セルロース、および木製品、天然スポンジ、カチオン交換樹脂、炭酸カルシウム、ケイ酸塩、炭酸ナトリウム、架橋ポリ（ビニル−ピロリドン）（クロスポビドン）、カルボキシメチルスターチナトリウム（デンプングリコール酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロース）、メチルセルロース、アルファ化デンプン（デンプン１５００）、微晶質デンプン、水不溶性デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（Veegum）、ラウリル硫酸ナトリウム、四級アンモニウム化合物、およびこれらの混合物を包含する。
【０２０８】
例示の界面活性剤および／または乳化剤は、天然の乳化剤（例として、アカシア、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、コンドラックス(chondrux)、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、羊毛脂、コレステロール、ワックス、およびレシチン）、コロイドクレー（例として、ベントナイト（ケイ酸アルミニウム）およびVeegum（ケイ酸アルミニウムマグネシウム））、長鎖アミノ酸誘導体、高分子量アルコール（例として、ステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、トリアセチンモノステアラート、エチレングリコールジステアラート、グリセリルモノステアラート、およびプロピレングリコールモノステアラート、ポリビニルアルコール）、カルボマー（例として、カルボキシポリメチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマー、およびカルボキシビニルポリマー）、カラギーナン、セルロース誘導体（例として、カルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース）、ソルビタン脂肪酸エステル類（例として、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウラート（Tween（登録商標）20）、ポリオキシエチレンソルビタン（Tween（登録商標）60）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート（Tween（登録商標）80）、ソルビタンモノパルミテート（Span（登録商標）40）、ソルビタンモノステアラート（Span（登録商標）60）、ソルビタントリステアラート（Span（登録商標）65）、グリセリルモノオレアート、ソルビタンモノオレアート（Span（登録商標）80））、ポリオキシエチレンエステル（例として、ポリオキシエチレンモノステアラート（Myrj（登録商標）45）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエトキシル化ヒマシ油、ポリオキシメチレンステアラート、およびSolutol（登録商標））、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例として、Cremophor（登録商標））、ポリオキシエチレンエーテル（例として、ポリオキシエチレンラウリルエーテル（Brij（登録商標）30））、ポリ（ビニルピロリドン）、ジエチレングリコールモノラウラート、トリエタノールアミンオレアート、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸エチル、オレイン酸、ラウリン酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、Pluronic（登録商標）F-68、Poloxamer P-188、臭化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ドクサートナトリウム、および／またはこれらの混合物を包含する。
【０２０９】
例示の結合剤は、デンプン（例として、コーンスターチおよびデンプン糊）、ゼラチン、糖（例として、スクロース、グルコース、デキストロース、デキストリン、糖蜜、ラクトース、ラクチトール、マンニトールなど）、天然および合成ゴム（例として、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アイリッシュモスの抽出物、パンワルゴム(panwar gum)、ガッチゴム(ghatti gum)、オオバコエキス(isapol husk)の粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、酢酸セルロース、ポリ（ビニルピロリドン）、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（Veegum（登録商標））、および落葉松アラボガラクタン）、アルギナート、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、無機カルシウム塩、ケイ酸、ポリメタクリラート、ワックス、水、アルコール、および／またはそれらの混合物を包含する。
【０２１０】
例示の保存剤は、抗酸化剤、キレート剤、抗菌性保存剤、抗真菌性保存剤、抗原虫性保存剤、アルコール保存剤、酸性保存剤、および他の保存剤を包含する。ある態様において、保存剤は、抗酸化剤である。他の態様において、保存剤は、キレート剤である。
【０２１１】
例示の酸化防止剤は、アルファトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、および亜硫酸ナトリウムを包含する。
【０２１２】
例示のキレート剤は、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）およびその塩および水和物（例として、エデト酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸二カリウム等）、クエン酸およびその塩および水和物（例としてクエン酸一水和物）、フマル酸およびその塩および水和物、リンゴ酸塩およびその塩および水和物、リン酸およびその塩および水和物、および酒石酸およびその塩および水和物を包含する。例示の抗菌性保存剤は、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコール、およびチメロサールを包含する。
【０２１３】
例示の抗真菌性保存剤は、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、およびソルビン酸を包含する。
【０２１４】
例示のアルコール保存剤は、エタノール、ポリエチレングリコール、フェノール、フェノール化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシベンゾアート、およびフェニルエチルアルコールを包含する。
【０２１５】
例示の酸性保存剤は、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ベータカロチン、クエン酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸、およびフィチン酸を包含する。
【０２１６】
他の保存剤は、トコフェロール、酢酸トコフェロール、メシル酸デテロキシム(deteroxime mesylate)、セトリミド、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ）、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウム、Glydant（登録商標）Plus、Phenonip（登録商標）、メチルパラベン、Germall（登録商標）115、Germaben（登録商標）II、Neolone（登録商標）、Kathon（登録商標）、およびEuxyl（登録商標）を包含する。
【０２１７】
例示の緩衝剤は、クエン酸緩衝溶液、酢酸緩衝溶液、リン酸緩衝溶液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルセプト酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、Ｄ−グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、二塩基性リン酸カルシウム、リン酸、三塩基性リン酸カルシウム、リン酸カルシウムヒドロキシド(calcium hydroxide phosphate)、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物、二塩基性リン酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、発熱物質非含有水、等張食塩水、リンゲル液、エチルアルコール、およびこれらの混合物を包含する。
【０２１８】
例示の潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、シリカ、タルク、麦芽、ベヘン酸グリセリル、水素化植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物を包含する。
【０２１９】
例示の天然油は、アーモンド、杏仁、アボカド、ババス、ベルガモット、ブラックカレント種子、ルリジサ、カデ、カモミール、キャノーラ、キャラウェイ、カルナバ、ヒマシ油、シナモン、ココアバター、ココナッツ、タラ肝臓、コーヒー、トウモロコシ、綿実、エミュー、ユーカリ、月見草、魚、アマニ、ゲラニオール、ヘチマ、ブドウ種子、ヘーゼルナッツ、ヒソップ、ミリスチン酸イソプロピル、ホホバ、ククイナッツ、ラバンジン、ラベンダー、レモン、リツェアクベバ、マカデミアナッツ、ゼニアオイ、マンゴー種子、メドウフォームシード、ミンク、ナツメグ、オリーブ、オレンジ、オレンジラフィー、ヤシ、オイルヤシの種、桃仁、ピーナッツ、ケシの実、カボチャの種、菜種、米ぬか、ローズマリー、ベニバナ、サンダルウッド、サザンカ、セイボリー、サジー、ゴマ、シアバター、シリコーン、大豆、ヒマワリ、ティーツリー、アザミ、ツバキ、ベチベル、クルミ、および小麦胚芽を包含する。例示の合成油は、これらに限定はされないが、ステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコーン３６０、ミリスチン酸イソプロピル、鉱油、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーン油、およびこれらの混合物を包含する。
【０２２０】
経口および非経口投与のための液体剤形は、薬学的に許容し得るエマルション、マイクロエマルション、溶液剤、懸濁液剤、シロップ剤およびエリキシル剤を包含する。活性成分に加えて、液体剤形は、当該技術分野において一般に使用されている不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤（エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミドなど）、油（例として、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびこれらの混合物を含んでもよい。不活性希釈剤を除くと、経口組成物は、アジュバント（湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、香味料、および香料など）を包含し得る。非経口投与のためのある態様において、本明細書に記載のコンジュゲートは、Cremophor（登録商標）、アルコール、油、変性油、グリコール、ポリソルバート、シクロデキストリン、ポリマー、およびこれらの混合物などの可溶化剤と、混合される。
【０２２１】
注射用製剤、例えば、無菌の注射用水性または油性懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、知られている技術に従って製剤化され得る。無菌注射用製剤は、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液、懸濁液、またはエマルジョンであり得る。採用され得る、許容し得るビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．、および等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌の固定油は従来、溶媒または懸濁媒体として採用されている。この目的のために、合成モノ−またはジ−グリセリドを包含するあらゆる無刺激性の固定油が、採用され得る。加えて、オレイン酸などの脂肪酸も、注射剤の調製に使用される。
【０２２２】
注射用製剤は、例として、細菌保持フィルターに通す濾過によって、または使用に先立ち、滅菌水または他の滅菌注射用媒体に溶解(dissolved)または分散され得る滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌され得る。
【０２２３】
薬物の効果を持続させるために、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることが、しばしば望ましい。これは、難水溶性の、結晶または非晶質材料の液体懸濁液の使用によって、達成され得る。次いで、薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、同様にして、結晶サイズおよび結晶形にも依存し得る。代替的に、非経口投与された薬物形態の遅延吸収は、薬物を油ビヒクルに溶解または懸濁することによって、達成されてもよい。
【０２２４】
経直腸または経膣投与のための組成物は、典型的には、本明細書に記載のコンジュゲートを、ココアバター、ポリエチレングリコールなどの好適な非刺激性賦形剤または担体と混合することによって調製され得る坐剤、または周囲温度では固体であるが体温では液体である、したがって直腸または膣腔の中で融解して活性成分を放出する、坐剤ワックスである。
【０２２５】
経口投与のための固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末剤、および顆粒剤を包含する。かかる固体剤形において、活性成分は、少なくとも１つの不活性な、薬学的に許容し得る賦形剤または担体（クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなど）と、および／または（ａ）充填剤または増量剤（デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸など）、（ｂ）バインダー（カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシアなど）、（ｃ）湿潤剤(humectant)（グリセロールなど）、（ｄ）崩壊剤（寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、あるシリカート、および炭酸ナトリウムなど）、（ｅ）溶解遅延剤(solution retarding agent)（パラフィンなど）、（ｆ）吸収促進剤（四級アンモニウム化合物など）、（ｇ）湿潤剤(wetting agent)（セチルアルコールおよびグリセロールモノステアラートなど）、（ｈ）吸収剤（カオリンおよびベントナイトクレーなど）、および（ｉ）滑剤（タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなど）、およびこれらの混合物と、混合される。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を包含してもよい。
【０２２６】
類似するタイプの固体組成物も、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコール等のような賦形剤を使用する、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として採用され得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング、および薬理学の技術分野において周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製され得る。それらは、任意に、不透明化剤を含んでもよく、それらが、活性成分（単数または複数）のみを、またはこれを優先的に、腸管のある部分において任意の遅延のし方で放出する組成物のものであり得る。使用され得るカプセル化組成物の例は、ポリマー物質およびワックスを包含する。類似するタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコール等のような賦形剤を使用する、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として採用され得る。
【０２２７】
活性成分は、上に指摘されるとおりの１以上の賦形剤をもつマイクロカプセル型形態であり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティング、および医薬製剤分野において周知の他のコーティングなどの、コーティングおよびシェルを用いて、調製され得る。かかる固体剤形において、活性成分は、スクロース、ラクトース、またはデンプンなどの少なくとも１種の不活性希釈剤と混合され得る。かかる固体剤形は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の追加物質、例として、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースなどの錠剤化潤滑剤および他の錠剤化補助剤を含んでもよい。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含んでもよい。それらは、任意に、不透明化剤を含んでもよく、およびそれらは、活性成分（単数または複数）のみを、またはこれを優先的に、腸管のある部分において任意の遅延のし方で放出する組成物のものであり得る。使用され得るカプセル化剤の例は、ポリマー物質およびワックスを包含する。
【０２２８】
本明細書に記載の化合物の局所および／または経皮投与のための剤形は、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、粉末剤、溶液剤、スプレー剤、吸入剤、および／または貼付剤を包含してもよい。一般に、活性成分は、無菌条件下で、薬学的に許容し得る担体または賦形剤、および／または必要に応じて、あらゆる必要な保存剤および／または緩衝剤と混和される。加えて、本開示は、経皮貼付剤の使用を企図し、これはしばしば、活性成分の身体への制御送達を提供するという追加の利点を有する。かかる剤形は、例えば、活性成分を適正な媒体中に溶解および／または分配することによって、調製され得る。代替的にまたは加えて、速度は、速度制御膜を提供すること、および／または活性成分をポリマーマトリックスおよび／またはゲル中に分散させることのいずれかによって、制御され得る。
【０２２９】
本明細書に記載の医薬組成物の皮内送達における使用に好適なデバイスは、短針デバイス(short needle devices)を包含する。皮内組成物は、皮膚中への針の有効侵入長を限定するデバイスによって、投与され得る。代替的にまたは加えて、従来のシリンジも、皮内投与の古典的なマントー法に使用され得る。液体ジェット注射器を介して、および／または角質層を貫通して真皮に達するジェットを生成する針を介して、液体製剤を真皮に送達するジェット式注射デバイスは、好適である。圧縮ガスを使用して粉末形態の化合物を皮膚の外側の層を通って真皮へと加速させる、衝撃(ballistic)粉末／粒子送達デバイスは、好適である。
【０２３０】
局所投与に好適な製剤は、これらに限定されないが、リニメント剤、ローション剤などの液剤および／または半液剤、クリーム剤、軟膏剤などの水中油型および／または油中水型エマルション、および／またはペースト剤、および／または溶液剤および／または懸濁液剤を包含する。局所投与可能製剤は、例えば、約１％から約１０％（ｗ／ｗ）まで活性成分を含んでもよいが、活性成分の濃度は、溶媒中の活性成分の溶解限度と同程度であり得る。局所投与のための製剤はさらに、本明細書に記載の１以上の追加成分を含んでもよい。
【０２３１】
本明細書に記載の医薬組成物は、口腔を介する経肺投与に好適な製剤として、調製、包装、および／または販売され得る。かかる製剤は、活性成分を含みかつ、約０．５から約７ナノメートルまで、または約１から約６ナノメートルまでの範囲の直径を有する、乾燥粒子を含んでもよい。かかる組成物は、都合の良いことに、投与のための乾燥粉末の形態であって、前記投与が、噴射剤の流れが導かれて粉末を分散させる乾燥粉末リザーバを含むデバイスを使用するか、および／または密閉された容器中の低沸点噴射剤中に溶解および／または懸濁された活性成分を含むデバイスなどの、自己推進溶媒／粉末分注容器を使用する。かかる粉末剤は、粒子を含み、ここで、重量において粒子の少なくとも９８％が、０．５ナノメートルより大きい直径を有し、数において粒子の少なくとも９５％が、７ナノメートル未満の直径を有する。代替的に、重量において粒子の少なくとも９５％が、１ナノメートルより大きい直径を有し、数において粒子の少なくとも９０％が、６ナノメートル未満の直径を有する。乾燥粉末組成物は、糖などの固体微粉末希釈剤を包含してもよく、都合の良いことに単位用量形態で提供される。
【０２３２】
低沸点噴射剤は、一般に、大気圧にて６５°Ｆを下回る沸点を有する液体噴射剤を包含する。一般に噴射剤は、組成物の５０〜９９．９％（ｗ／ｗ）を構成してもよく、活性成分は、組成物の０．１〜２０％（ｗ／ｗ）を構成してもよい。噴射剤はさらに、液体非イオン性および／または固体アニオン性界面活性剤、および／または固体希釈剤（これは、活性成分を含む粒子と同じ位の粒子サイズを有してもよい）などの、追加成分を含んでもよい。
【０２３３】
経肺送達のために製剤化される本明細書に記載の医薬組成物は、活性成分を、溶液および／または懸濁液の液滴の形態で提供してもよい。かかる製剤は、活性成分を含む任意に滅菌性の、水性および／または希釈アルコール性の溶液および／または懸濁液として、調製、包装、および／または販売され得、都合の良いことに、あらゆる噴霧および／または微粒化デバイスを使用して投与されてもよい。かかる製剤はさらに、これらに限定されないが、サッカリンナトリウムなどの香味料、揮発性油、緩衝剤、界面活性剤、および／またはメチルヒドロキシベンゾアートなどの保存剤を包含する１以上の追加の成分を含んでもよい。この投与経路によって提供される液滴は、約０．１から約２００ナノメートルまでの範囲の平均直径を有してもよい。
【０２３４】
経肺送達に有用であるとして本明細書に記載の製剤は、本明細書に記載の医薬組成物の鼻腔内送達に有用である。鼻腔内投与に好適な別の製剤は、活性成分を含み、約０．２から５００マイクロメートルまでの平均粒子を有する、粗い粉末である。かかる製剤は、鼻孔近くに保持された粉末の容器から、鼻腔を通して急速な吸入によって投与される。
【０２３５】
経鼻投与のための製剤は、例えば、わずか約０．１％（ｗ／ｗ）から１００％（ｗ／ｗ）という多量の活性成分を含んでもよく、本明細書中に記載の１以上の追加成分を含んでもよい。本明細書に記載の医薬組成物は、口腔内投与のための製剤として、調製、包装、および／または販売され得る。かかる製剤は、例えば、従来の方法を使用して作製された錠剤および／またはロゼンジの形態であってもよく、例えば、活性成分を０．１〜２０％（ｗ／ｗ）含有してもよく、その余は、経口的に溶解可能および／または分解可能な組成物および、任意に、本明細書に記載の１以上の追加成分を含む。代替的に、口腔内投与のための製剤は、活性成分を含む粉末、および／またはエアロゾル化および／または微粒化された溶液および／または懸濁液を含んでもよい。かかる粉末化、エアロゾル化、および／またはエアロゾル化製剤は、分散されたとき、約０．１から約２００ナノメートルまでの範囲の平均粒子および／または液滴サイズを有してもよく、さらに、本明細書に記載の１以上の追加成分を含んでもよい。
【０２３６】
本明細書に記載の医薬組成物は、眼科的投与のための製剤として、調製、包装、および／または販売され得る。かかる製剤は、例えば、水性または油性の液体担体または賦形剤中の、活性成分の０．１〜１．０％（ｗ／ｗ）溶液および／または懸濁液を包含する、例えば、点眼剤の形態であってもよい。かかる滴剤はさらに、緩衝剤、塩、および／または本明細書に記載の１以上の他の追加成分を含んでもよい。有用な他の眼科的に投与可能な製剤は、微結晶形態でおよび／またはリポソーム製剤中に、活性成分を含むものを包含する。点耳剤および／または点眼剤もまた、本開示の範囲内であると企図される。
【０２３７】
本明細書に提供される医薬組成物の記載は主として、ヒトへの投与に好適な医薬組成物へ向けられているが、かかる組成物が一般に、あらゆる種類の動物への投与に好適であることが、当業者によって理解されるであろう。様々な動物への投与に好適な組成物にするための、ヒトへの投与に好適な医薬組成物の改変は、よく理解されており、獣医薬理学の当業者は、かかる改変を、通常の実験法を用いて設計および／または実施し得る。
【０２３８】
本明細書に提供される化合物は、典型的には、投与の容易さおよび投薬量の均一性のために投薬量単位形態で製剤化される。しかしながら、本明細書に記載の組成物の１日総使用量は、健全な医学的判断の範囲内で医師によって決定されるであろうことが、理解されるであろう。あらゆる特定の対象または生物に対する具体的な治療的有効用量レベルは、処置されている疾患および障害の重症度；採用される具体的な活性成分の活性；採用される具体的な組成物；対象の年齢、体重、一般的健康状態、性別、および食事；投与の時間、投与経路、および採用される具体的な活性成分の排出速度；処置の期間；採用される具体的な活性成分と組み合わせて、またはこれと同時に使用される薬物；および、医療分野において周知の同様の因子を包含する、さまざまな因子に依存するであろう。
【０２３９】
本明細書に提供される化合物および組成物は、経腸（例として、経口）、非経口、静脈内、筋肉内、動脈内、髄内、髄腔内、皮下、脳室内、経皮、表皮と真皮との間(interdermal)、直腸、膣内、腹腔内、局所（粉末剤、軟膏剤、クリーム剤、および／または滴剤による、など）、粘膜、経鼻、口腔内、舌下を包含する、あらゆる経路によって；気管内点滴注入、気管支点滴注入、および／または吸入によって；および／または経口スプレー、鼻腔スプレーおよび／またはエアロゾルとして、投与され得る。具体的に企図される経路は、経口投与、静脈内投与（例として、全身静脈内注射）、血液および／またはリンパ供給を介する局部投与、および／または患部への直接投与である。一般に、投与の最も適切な経路は、薬剤の性質（例として、胃腸管の環境におけるその安定性）、および／または対象の状態（例として、対象が、経口投与を忍容できるかどうか）を包含する、さまざまな因子に依存するであろう。ある態様において、本明細書に記載の化合物または医薬組成物は、対象の眼への局所投与に好適である。
【０２４０】
有効量を達成するのに要される化合物の正確な量は、例えば、対象の種、年齢、および全身状態、副作用または障害の重症度、特定の化合物のアイデンティティ、投与のし方等に依存して、対象ごとに変動するであろう。有効量は、単回用量（例として、単回経口用量）または複数回用量（例として、複数回経口用量）に包含されてもよい。ある態様において、複数回用量が、対象へ投与されるかまたは生体試料、組織または細胞へ適用されるとき、複数回用量のいずれか２回の用量は、異なる量かまたは実質的に同じ量の本明細書に記載の化合物を包含する。ある態様において、複数回用量が、対象へ投与されるかまたは生体試料、組織または細胞へ適用されるとき、複数回用量を対象へ投与するかまたは複数回用量を生体試料、組織または細胞へ適用する頻度は、１日につき３用量、１日につき２用量、１日につき用量、隔日に１用量、３日おきに１用量、毎週１用量、２週毎に１用量、３週毎に１用量、または４週毎に１用量である。ある態様において、数回用量を対象へ投与するかまたは複数回用量を生体試料、組織または細胞へ適用する頻度は、１日あたり１用量である。ある態様において、数回用量を対象へ投与するかまたは複数回用量を生体試料、組織または細胞へ適用する頻度は、１日あたり２用量である。ある態様において、数回用量を対象へ投与するかまたは複数回用量を生体試料、組織または細胞へ適用する頻度は、１日あたり３用量である。ある態様において、複数回用量が、対象へ投与されるかまたは生体試料、組織または細胞へ適用されるとき、複数回用量の初回用量と終回用量との間の期間は、１日、２日間、４日間、１週間、２週間、３週間、１カ月、２カ月間、３カ月間、４カ月間、６カ月間、９カ月間、１年間、２年間、３年間、４年間、５年間、７年間、１０年間、１５年間、２０年間、または対象、組織、または細胞の生存期間である。ある態様において、複数回用量の初回用量と終回用量との間の期間は、３カ月間、６カ月間、または１年間である。ある態様において、複数回用量の初回用量と終回用量との間の期間は、対象、組織、または細胞の生存期間である。ある態様において、本明細書に記載の用量（例として、単回用量、または複数回用量のいずれかの用量）は、独立して、本明細書に記載の化合物の、０．１μｇと１μｇとの間、０．００１ｍｇと０．０１ｍｇとの間、０．０１ｍｇと０．１ｍｇとの間、０．１ｍｇと１ｍｇとの間、１ｍｇと３ｍｇとの間、３ｍｇと１０ｍｇとの間、１０ｍｇと３０ｍｇとの間、３０ｍｇと１００ｍｇとの間、１００ｍｇと３００ｍｇとの間、３００ｍｇと１，０００ｍｇとの間、または１ｇと１０ｇとの間（両端を含む）を包含する。ある態様において、本明細書に記載の用量は、独立して、本明細書に記載の化合物の１ｍｇと３ｍｇとの間（両端を含む）を包含する。ある態様において、本明細書に記載の用量は、独立して、本明細書に記載の化合物の３ｍｇと１０ｍｇとの間（両端を含む）を包含する。ある態様において、本明細書に記載の用量は、独立して、本明細書に記載の化合物の１０ｍｇと３０ｍｇとの間（両端を含む）を包含する。ある態様において、本明細書に記載の用量は、独立して、本明細書に記載の化合物の３０��ｇと１００ｍｇとの間（両端を含む）を包含する。
【０２４１】
本明細書に記載されるとおりの用量範囲は、提供される医薬組成物の、成人への投与のための指針を提供する。例えば、小児または青年へ投与される量は、医師または当業者によって決定され得、成人へ投与される量より少ないか、または同じであり得る。
【０２４２】
本明細書に記載の化合物または組成物は、１以上の追加の医薬剤（例として、治療的および／または予防的に活性のある薬剤）と組み合わせて投与され得る。化合物または組成物は、追加の医薬剤と組み合わせて投与され得るが、前記追加の医薬剤は、疾患（例として、増殖性疾患）の処置を、これを必要とする対象において行う際、疾患の予防を、これを必要とする対象において行う際、対象、生体試料、組織、または細胞においてＭＡＸに結合するかおよび／またはＭｙｃの活性をモジュレートする（例として、阻害する）際、化合物または組成物の活性（例として、活性（例として、効能および／または有効性）を改善するか、または生物学的利用能を改善するか、安全性を改善するか、薬剤耐性を低減させるか、代謝を低減および／または改変するか、排出を阻害するか、および／または対象、生体試料、組織、または細胞における分布を改変する。採用される治療法が、同じ障害に対して所望の効果を達成してもよく、および／またはそれが、異なる効果を達成してもよいこともまた、解されるであろう。ある態様において、本明細書に記載の化合物および追加の医薬剤を包含する本明細書に記載の医薬組成物は、化合物と追加の医薬剤の両方ではなく、その１つを包含する医薬組成物には存在しない相乗効果を示す。
【０２４３】
化合物または組成物は、例として、併用療法として有用であり得る、１以上の追加の医薬剤と同時に、それに先立ち、またはそれに続いて、投与され得る。医薬剤は、治療的に活性な薬剤を包含する。医薬剤はまた、予防的に活性な薬剤をも包含する。医薬剤は、薬物化合物（例として、ヒトまたは獣医学的使用のために米国食品医薬品局によって承認された、米国連邦規則集（ＣＦＲ）に提供されるとおりの化合物）、ペプチド、タンパク質、炭水化物、単糖、オリゴ糖、多糖、核タンパク質、ムコタンパク質、リポタンパク質、合成ポリペプチドまたはタンパク質、タンパク質へ繋げられた小分子、糖タンパク質、ステロイド、核酸、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン、ビタミン、および細胞などの有機小分子を包含する。追加の各医薬剤は、その医薬剤について決定された用量にておよび／または時間スケジュールで、投与されてもよい。追加の医薬剤はまた、互いと一緒に、および／または本明細書に記載の化合物または組成物と一緒に、単回用量で投与されても、または異なる用量で個別に投与されてもよい。レジメンにおいて採用されるための特定の組み合わせは、本明細書に記載の化合物の、追加の医薬剤（単数または複数）との適合性、および／または達成されるべき所望の治療的および／または予防的効果を、考慮するであろう。一般に、組み合わされる追加の医薬剤（単数または複数）は、それらが個々にに利用されるレベルを超えないレベルにて利用されることが予期される。いくつかの態様において、組み合わせて利用されるレベルは、個々に利用されるものよりも低くなるであろう。
【０２４４】
追加の医薬剤は、これらに限定はされないが、抗増殖剤、抗がん剤、抗血管新生剤、抗炎症剤、免疫抑制剤、抗細菌剤、抗ウイルス剤、心臓血管剤、コレステロール低下薬、抗糖尿病薬、抗アレルギー薬、避妊薬、鎮痛剤、およびこれらの組合せを包含する。ある態様において、追加の医薬剤は、抗増殖剤（例として、抗がん剤）である。ある態様において、追加の医薬剤は、抗白血病剤である。ある態様において、追加の薬剤は、ABITREXATE（メトトレキサート）、ADE、アドリアマイシンRDF（塩酸ドキソルビシン）、Ambochlorin（クロラムブシル）、ARRANON（ネララビン）、ARZERRA（オファツムマブ）、BOSULIF（ボスチニブ）、BUSULFEX（ブスルファン）、CAMPATH（アレムツズマブ）、CERUBIDINE（塩酸ダウノルビシン）、CLAFEN (シクロホスファミド)、CLOFAREX（クロファラビン）、CLOLAR（クロファラビン）、CVP、CYTOSAR-U（シタラビン）、CYTOXAN (シクロホスファミド)、ERWINAZE（Erwinia Chrysanthemi由来アスパラギナーゼ）、FLUDARA（リン酸フルダラビン）、FOLEX（メトトレキサート）、FOLEX PFS（メトトレキサート）、GAZYVA（オビヌツズマブ）、GLEEVEC（メシル酸イマチニブ）、Hyper-CVAD、ICLUSIG（塩酸ポナチニブ）、IMBRUVICA（イブルチニブ）、LEUKERAN（クロラムブシル）、LINFOLIZIN（クロラムブシル）、MARQIBO（硫酸ビンクリスチンリポソーム）、METHOTREXATE LPF（メトトレキサート）、MEXATE（メトトレキサート）、MEXATE-AQ（メトトレキサート）、塩酸ミトキサントロン、MUSTARGEN（塩酸メクロレタミン）、MYLERAN（ブスルファン）、NEOSAR（シクロホスファミド）、ONCASPAR（ペグアスパラガーゼ）、PURINETHOL（メルカプトプリン）、PURIXAN（メルカプトプリン）、ルビドマイシン（塩酸ダウノルビシン）、SPRYCEL（ダサチニブ）、SYNRIBO（オマセタキシン・メペサクシネート）、TARABINE PFS（シタラビン）、TASIGNA（ニロチニブ）、TREANDA（塩酸ベンダムスチン）、TRISENOX（三酸化ヒ素）、VINCASAR PFS（硫酸ビンクリスチン）、ZYDELIG（イデラリシブ）、またはこれらの組み合わせである。ある態様において、追加の医薬剤は、抗リンパ腫剤である。ある態様において、追加の医薬剤は、ABITREXATE（メトトレキサート）、ABVD、ABVE、ABVE-PC、ADCETRIS（ブレンツキシマブベドチン）、アドリアマイシンPFS（塩酸ドキソルビシン）、アドリアマイシンRDF（塩酸ドキソルビシン）、AMBOCHLORIN（クロラムブシル）、AMBOCLORIN（クロラムブシル）、ARRANON（ネララビン）、BEACOPP、BECENUM（カルムスチン）、BELEODAQ（ベリノスタット）、BEXXAR（トシツモマブおよびヨウ素Ｉ１３１ トシツモマブ）、BICNU（カルムスチン）、BLENOXANE（ブレオマイシン）、CARMUBRIS（カルムスチン）、CHOP、CLAFEN (シクロホスファミド)、COPP、COPP-ABV、CVP、CYTOXAN (シクロホスファミド)、DEPOCYT（リポソーマルシタラビン）、DTIC-DOME（ダカルバジン）、EPOCH、FOLEX（メトトレキサート）、FOLEX PFS（メトトレキサート）、FOLOTYN（プララトレキサート）、HYPER-CVAD、ICE、IMBRUVICA（イブルチニブ）、INTRON A（組み換えインターフェロンアルファ−２ｂ）、ISTODAX（ロミデプシン）、LEUKERAN（クロラムブシル）、LINFOLIZIN（クロラムブシル）、ロムスチン、MATULANE（塩酸プロカルバジン）、METHOTREXATE LPF（メトトレキサート）、MEXATE（メトトレキサート）、MEXATE-AQ（メトトレキサート）、MOPP、MOZOBIL（プレリキサホル）、MUSTARGEN（塩酸メクロレタミン）、NEOSAR（シク���ホスファミド）、OEPA、ONTAK（デニロイキンジフチトクス）、OPPA、R-CHOP、REVLIMID（レナリドミド）、RITUXAN（リツキシマブ）、STANFORD V、TREANDA（塩酸ベンダムスチン）、VAMP、VELBAN（硫酸ビンブラスチン）、VELCADE（ボルテゾミブ）、VELSAR（硫酸ビンブラスチン）、VINCASAR PFS（硫酸ビンクリスチン）、ZEVALIN（イブリツモマブチウキセタン）、ZOLINZA（ボリノスタット）、ZYDELIG（イデラリシブ）、またはこれらの組み合わせである。ある態様において、追加の医薬剤は、REVLIMID（レナリドミド）、DACOGEN（デシタビン）、VIDAZA（アザシチジン）、CYTOSAR-U（シタラビン）、IDAMYCIN（イダルビシン）、CERUBIDINE（ダウノルビシン）、LEUKERAN（クロラムブシル）、NEOSAR (シクロホスファミド)、FLUDARA（フルダラビン）、LEUSTATIN（クラドリビン）、またはこれらの組み合わせである。ある態様において、追加の医薬剤は、ABITREXATE（メトトレキサート）、ABRAXANE（パクリタキセル・アルブミン安定化ナノ粒子製剤)、AC、AC-T、ADE、アドリアマイシンPFS（塩酸ドキソルビシン）、ADRUCIL（フルオロウラシル）、AFINITOR（エベロリムス）、AFINITORDISPERZ（エベロリムス）、ALDARA（イミキモド）、ALIMTA（ペメトレキセド二ナトリウム）、AREDIA（パミドロン酸二ナトリウム）、ARIMIDEX（アナストロゾール）、AROMASIN（エキセメスタン）、AVASTIN（ベバシズマブ）、BECENUM（カルムスチン）、BEP、BICNU（カルムスチン）、BLENOXANE（ブレオマイシン）、CAF、CAMPTOSAR（塩酸イリノテカン）、CAPOX、CAPRELSA（バンデタニブ）、CARBOPLATIN-TAXOL、CARMUBRIS（カルムスチン）、CASODEX（ビカルタミド）、CEENU（ロムスチン）、CERUBIDINE（塩酸ダウノルビシン）、CERVARIX（組み換えＨＰＶ二価ワクチン）、CLAFEN（シクロホスファミド）、CMF、COMETRIQ（カボザンチニブ−ｓ−リンゴ酸）、COSMEGEN（ダクチノマイシン）、CYFOS（イホスファミド）、CYRAMZA（ラムシルマブ）、CYTOSAR-U（シタラビン）、CYTOXAN（シクロホスファミド）、DACOGEN（デシタビン）、DEGARELIX、DOXIL（塩酸ドキソルビシンリポソーム）、塩酸ドキソルビシン、DOX-SL（塩酸ドキソルビシンリポソーム）、DTIC-DOME（ダカルバジン）、EFUDEX（フルオロウラシル）、ELLENCE（塩酸エピルビシン）、ELOXATIN（オキサリプラチン）、ERBITUX（セツキシマブ）、ERIVEDGE（ビスモデギブ）、ETOPOPHOS（リン酸エトポシド）、EVACET（塩酸ドキソルビシンリポソーム）、FARESTON（トレミフェン）、FASLODEX（フルベストラント）、FEC、FEMARA（レトロゾール）、FLUOROPLEX（フルオロウラシル）、FOLEX（メトトレキサート）、FOLEX PFS（メトトレキサート）、FOLFIRI、FOLFIRI-BEVACIZUMAB、FOLFIRI-CETUXIMAB、FOLFIRINOX、FOLFOX、FU-LV、GARDASIL（組み換えヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）四価ワクチン）、GEMCITABINE-CISPLATIN、GEMCITABINE-OXALIPLATIN、GEMZAR（塩酸ゲムシタビン）、GILOTRIF（二マレイン酸アファチニブ）、GLEEVEC（メシル酸イマチニブ）、GLIADEL（カルムスチンインプラント）、GLIADEL WAFER（カルムスチンインプラント）、HERCEPTIN（トラスツズマブ）、HYCAMTIN（塩酸トポテカン）、IFEX（イホスファミド）、IFOSFAMIDUM（イホスファミド）、INLYTA（アキシチニブ）、INTRON A（組み換えインターフェロンアルファ−２ｂ）、IRESSA（ゲフィチニブ）、IXEMPRA（イクサベピロン）、JAKAFI（リン酸ルキソリチニブ）、JEVTANA（カバジタキセル）、KADCYLA（ado-トラスツズマブ・エムタンシン）、KEYTRUDA（ペンブロリズマブ）、KYPROLIS（カーフィルゾミブ）、LIPODOX（塩酸ドキソルビシンリポソーム）、LUPRON（酢酸ロイプロイド）、LUPRON DEPOT（酢酸ロイプロイド）、LUPRON DEPOT-3 MONTH（酢酸ロイプロイド）、LUPRON DEPOT-4 MONTH（酢酸ロイプロイド）、LUPRON DEPOT-PED（酢酸ロイプロイド）、MEGACE（酢酸メゲストロール）、MEKINIST（トラメチニブ）、METHAZOLASTONE（テモゾロミド）、METHOTREXATE LPF（メトトレキサート）、MEXATE（メトトレキサート）、MEXATE-AQ（メトトレキサート）、塩酸ミトキサントロン、MITOZYTREX（マイトマイシンｃ）、MOZOBIL（プレリキサホル）、MUSTARGEN（塩酸メクロレタミン）、MUTAMYCIN（マイトマイシンｃ）、MYLOSAR（アザシチジン）、NAVELBINE（酒石酸ビノレルビン）、NEOSAR （シクロホスファミド）、NEXAVAR（トシル酸ソラフェニブ）、NOLVADEX（クエン酸タモキシフェン）、NOVALDEX（クエン酸タモキシフェン）、OFF、PAD、PARAPLAT（カルボプラチン）、PARAPLATIN（カルボプラチン）、PEG-INTRON（ペグインターフェロンアルファ−２ｂ）、PEMETREXED DISODIUM、PERJETA（ペルツズマブ）、PLATINOL（シスプラチン）、PLATINOL-AQ（シスプラチン）、POMALYST（ポマリドミド）、プレドニゾン、PROLEUKIN（アルデスロイキン）、PROLIA（デノスマブ）、PROVENGE（シプロイセルＴ）、REVLIMID（レナリドミド）、ルビドマイシン（塩酸ダウノルビシン）、SPRYCEL（ダサチニブ）、STIVARGA（レゴラフェニブ）、SUTENT（リンゴ酸スニチニブ）、SYLATRON（ペグインターフェロンアルファ−２ｂ）、SYLVANT（シルツキシマブ）、SYNOVIR（サリドマイド）、TAC、TAFINLAR（ダブラフェニブ）、TARABINE PFS（シタラビン）、TARCEVA（塩酸エルロチニブ）、TASIGNA（ニロチニブ）、TAXOL（パクリタキセル）、TAXOTERE（ドセタキセル）、TEMODAR（テモゾロミド）、THALOMID（サリドマイド）、TOPOSAR（エトポシド）、TORISEL（テムシロリムス）、TPF、TRISENOX（三酸化ヒ素）、TYKERB（トシル酸ラパチニブ）、VECTIBIX（パニツムマブ）、VEIP、VELBAN（硫酸ビンブラスチン）、VELCADE（ボルテゾミブ）、VELSAR（硫酸ビンブラスチン）、VEPESID（エトポシド）、VIADUR（酢酸ロイプロイド）、VIDAZA（アザシチジン）、VINCASAR PFS（硫酸ビンクリスチン）、VOTRIENT（塩酸パゾパニブ）、WELLCOVORIN（ロイコボリンカルシウム）、XALKORI（クリゾチニブ）、XELODA（カペシタビン）、XELOX、XGEVA（デノスマブ）、XOFIGO（塩化ラジウム２２３）、XTANDI（エンザルタミド）、YERVOY（イピリムマブ）、ZALTRAP（ziv-アフリベルセプト）、ZELBORAF（ベムラフェニブ）、ZOLADEX（酢酸ゴセレリン）、ZOMETA（ゾレドロン酸）、ZYKADIA（セリチニブ）、ZYTIGA（酢酸アビラテロン）、ENMD-2076、PCI-32765、AC220、ドビチニブ乳酸塩（TKI258、CHIR-258）、BIBW 2992（TOVOK（商標））、SGX523、PF-04217903、PF-02341066、PF-299804、BMS-777607、ABT-869、MP470、BIBF 1120（VARGATEF（登録商標））、AP24534、JNJ-26483327、MGCD265、DCC-2036、BMS-690154、CEP-11981、チボザニブ（AV-951）、OSI-930、MM-121、XL-184、XL-647、および／またはXL228）、プロテアソームインヒビター（例として、ボルテゾミブ（VELCADE））、ｍＴＯＲインヒビター（例として、ラパマイシン、テムシロリムス（CCI-779）、エベロリムス（RAD-001）、リダフォロリムス、AP23573（Ariad）、AZD8055（AstraZeneca）、BEZ235（Novartis）、BGT226（Norvartis）、XL765（Sanofi Aventis）、PF-4691502（Pfizer）、GDC0980（Genetech）、SF1126（Semafoe）およびOSI-027（OSI））、オブリメルセン、ゲムシタビン、カルミノマイシン、���イコボリン、ペメトレキセド、シクロホスファミド、ダカルバジン、プロカルビジン(procarbizine)、プレドニゾロン、デキサメタゾン、カンプトテシン、プリカマイシン、アスパラギナーゼ、アミノプテリン、メトプテリン、ポルフィロマイシン、メルファラン、ロイロシジン、ロイロシン、クロラムブシル、トラベクテジン、プロカルバジン、ディスコデルモリド、カルミノマイシン、アミノプテリン、およびヘキサメチルメラミン、またはこれらの組み合わせである。ある態様において、追加の医薬剤は、Ｍｙｃ、Ｍａｄ、またはＭｘｉ１のバインダーまたはモジュレーター（例として、インヒビターまたはアクチベーター）である。ある態様において、追加の医薬剤は、タンパク質キナーゼインヒビター （例として、チロシンタンパク質キナーゼインヒビター）である。ある態様において、追加の薬剤は、エピジェネティックモジュレーターまたは転写モジュレーター（例として、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼインヒビター、ヒストンデアセチラーゼインヒビター（ＨＤＡＣインヒビター）、リシンメチルトランスフェラーゼインヒビター）、抗有糸分裂薬（例として、タキサンおよびビンカアルカロイド）、ホルモン受容体モジュレーター（例として、エストロゲン受容体モジュレーターおよびアンドロゲン受容体モジュレーター）、細胞シグナル伝達経路インヒビター（例として、チロシンタンパク質キナーゼイン
ヒビター）、タンパク質安定性のモジュレーター（例として、プロテアソームインヒビター）、Ｈｓｐ９０インヒビター、グルココルチコイド、オールトランスレチノイン酸、および分化を促進する他の薬剤からなる群から選択される。ある態様において、本明細書に記載の化合物または医薬組成物は、これらに限定されないが、手術、放射線療法、移植（例として、幹細胞移植、骨髄移植）、免疫療法、および化学療法を包含する抗がん療法と組み合わせて、投与され得る。
【０２４５】
本開示に網羅されるのにはまた、キット（例として、医薬パック）もある。提供されるキットは、本明細書に記載の医薬組成物または化合物、および容器（例として、バイアル、アンプル、ボトル、シリンジ、および／またはディスペンサーパッケージ、または他の好適な容器）を含んでもよい。いくつかの態様において、提供されるキットは、任意にさらに、本明細書に記載の医薬組成物または化合物の希釈または懸濁のための薬学的賦形剤を含む第２容器を包含してもよい。いくつかの態様において、第１容器および第２容器中に提供される、本明細書に記載の医薬組成物または化合物は、組み合わされて１単位剤形を形成する。いくつかの態様において、第１容器および第２容器中に提供される、本明細書に記載の医薬組成物または化合物は、組み合わされて複数の単位剤形を形成する。
【０２４６】
よって、一側面において、提供されるのは、本明細書に記載されるとおりの化合物または医薬組成物を含む第１容器を包含するキットである。本明細書に記載のキット中の化合物は、Ｍｙｃ、Ｍａｄ、またはＭｘｉ１の活性のモジュレート（例として、阻害）を、これを必要とする対象において行うこと、Ｍｙｃに関連する疾患（例として、Ｍｙｃの異常な活性（例として、増大した活性）に関連する疾患）の処置を、これを必要とする対象において行うこと、疾患（例として、増殖性疾患）の処置を、これを必要とする対象において行うこと、Ｍｙｃに関連する疾患（例として、Ｍｙｃの異常な活性（例として、増大した活性）に関連する疾患）の予防を、これを必要とする対象において行うこと、疾患（例として、増殖性疾患）の予防を、これを必要とする対象において行うこと、および／または対象、生体試料、または組織においてＭｙｃの転写を調節すること、において有用であってもよい。本明細書に記載のキットはまた、研究ツール、例として、対象、生体試料、組織、または細胞においてＭｙｃを研究する（例として、転写または遺伝子調節におけるＭｙｃの役割を研究する）ための研究ツールとしても有用であってもよい。
【０２４７】
ある態様において、本明細書に記載のキットはさらに、キット中に包含される化合物または医薬組成物を使用するための指示を包含する。本明細書に記載のキットはまた、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）などの規制機関によって要されるとおりの情報も包含してもよい。ある態様において、キット中に包含される情報は、処方の情報である。ある態様において、キットおよび指示は、疾患（例として、増殖性疾患）の処置を、これを必要とする対象において行うことを提供する。ある態様において、キットおよび指示は、疾患（例として、増殖性疾患）の予防を、これを必要とする対象において行うことを提供する。ある態様において、キットおよび指示は、ＭＡＸへの結合を、これを必要とする対象において行うことを提供する。ある態様において、キットおよび指示は、対象、生体試料、組織、または細胞においてＭｙｃの活性をモジュレートすること（例として、阻害すること）を提供する。本明細書に記載のキットは、本明細書に記載の１以上の追加の医薬剤を、別個の組成物として包含してもよい。
【０２４８】
処置の方法および使用
Ｍｙｃは、広範な疾患（例として、増殖性疾患）に関連する。本明細書に記載の化合物は、ＭＡＸに結合（例として、可逆的に結合または不可逆的に結合）してもよく、および／またはＭｙｃ、Ｍａｄ、またはＭｘｉ１の活性（例として、増大または減少した活性などの異常な活性）をモジュレート（例として、阻害または増大）してもよい。ある態様において、Ｍｙｃの異常な活性は、Ｍｙｃの増大した活性である。本明細書に記載の化合物を使用するＭｙｃのモジュレーションは、疾患（例として、増殖性疾患）を処置および／または予防するのに有効なアプローチであってもよい。小分子標識を包含する本明細書に記載の化合物はまた、Ｍｙｃの疾患（例として、増殖性疾患）との関連を特定する(identify)のに有用であってもよい。本開示は、よって、対象、生体試料、組織、または細胞においてＭＡＸに結合する方法；対象、生体試料、組織、または細胞においてＭｙｃ、Ｍａｄ、またはＭｘｉ１の活性をモジュレートする（例として、阻害するか、または増大する）方法；および、疾患（例として、増殖性疾患、炎症性疾患、または自己免疫疾患）の処置および／または予防を、これを必要とする対象において行う方法、を提供する。
【０２４９】
別の側面において、本開示は、Ｍｙｃ（例として、ｃ−Ｍｙｃ、Ｌ−Ｍｙｃ、またはＮ−Ｍｙｃ）によって制御される遺伝子の転写のモジュレート（例として、阻害）を、これを必要とする対象において行う方法を提供するものであり、前記方法は、有効量の、本明細書に記載の化合物または医薬組成物を対象へ投与することを含む。
【０２５０】
別の側面において、本開示は、生体試料、組織、または細胞においてＭｙｃ（例として、ｃ−Ｍｙｃ、Ｌ−Ｍｙｃ、またはＮ−Ｍｙｃ）、Ｍａｄ、またはＭｘｉ１の活性をモジュレートする（例として、阻害する）方法を提供するものであり、前記方法は、生体試料、組織、または細胞を、有効量の、本明細書に記載のとおりの化合物、またはその医薬組成物に接触させることを含む。
【０２５１】
ある態様において、対象、生体試料、組織、または細胞におけるＭｙｃの活性は、本明細書に記載の化合物によって、少なくとも１％、少なくとも３％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％，少なくとも９９％、および少なくとも９９．９％まで阻害される。ある態様において、対象、生体試料、組織、または細胞におけるＭｙｃの活性は、本明細書に記載の化合物によって、１％以下、３％以下、１０％以下、２０％以下、３０％以下、４０％以下、５０％以下、６０％以下、７０％以下、８０％以下、または９０％以下まで阻害される。いくつかの態様において、対象、生体試料、組織、または細胞におけるＭｙｃの活性は、合物、医薬組成物、キット、使用、または方法によって選択的に阻害される。いくつかの態様において、対象、生体試料、組織、または細胞におけるＭｙｃの活性は、異なる転写因子（例として、ＳＰ１、ＡＰ−１、Ｃ／ＥＢＰ、熱ショック因子、ＡＴＦ／ＣＲＥＢ、Ｏｃｔ−１、ＮＦ−１）と比較して、化合物、医薬組成物、キット、使用、または方法によって選択的に阻害される。いくつかの態様において、対象、生体試料、組織、または細胞におけるｃ−Ｍｙｃの活性は、異なるＭｙｃ（例として、Ｌ−Ｍｙｃ、Ｎ−Ｍｙｃ）および／または異なる転写因子（例として、ＳＰ１、ＡＰ−１、Ｃ／ＥＢＰ、熱ショック因子、ＡＴＦ／ＣＲＥＢ、Ｏｃｔ−１、ＮＦ−１）と比較して、化合物、医薬組成物、キット、使用、または方法によって選択的に阻害される。いくつかの態様において、対象、生体試料、組織、または細胞におけるＭｙｃの活性は、化合物、医薬組成物、キット、使用、または方法によって可逆的に阻害される。いくつかの態様において、対象、生体試料、組織、または細胞におけるＭｙｃの活性は、化合物、医薬組成物、キット、使用、または方法によって不可逆的に阻害される。ある態様において、化合物は、Ｍｙｃ（例として、ＭＹＣ、ＭＹＣＬ、および／またはＭＹＣＮ）の突然変異（例として、点突然変異をもつＭｙｃ）形態の活性を阻害する。ある態様において、化合物、医薬組成物、キット、使用、または方法は、Ｍｙｃ（例として、ＭＹＣ、ＭＹＣＬ、および／またはＭＹＣＮ）の体細胞増幅(somatic amplification)をモジュレートする（例として、阻害する）。ある態様において、化合物、医薬組成物、キット、使用、または方法は、Ｍｙｃ（例として、ＭＹＣ、ＭＹＣＬ、および／またはＭＹＣＮ）によって制御される遺伝子の転写を調節する（例として、下方調節する）。ある態様において、化合物、医薬組成物、キット、使用、または方法は、Ｍｙｃ（例として、ｃ−Ｍｙｃ、Ｌ−Ｍｙｃ、またはＮ−Ｍｙｃ）によって制御される遺伝子の転写をモジュレートする（例として、阻害する）。ある態様において、化合物、医薬組成物、キット、使用、または方法は、Ｍｙｃ（例として、ＭＹＣ、ＭＹＣＬ、および／またはＭＹＣＮ）をコードするタンパク質の安定性をモジュレートする（例として、減少させる）。ある態様において、化合物、医薬組成物、キット、使用、または方法���、Ｍｙｃの安定性をモジュレートする（例として、減少させる）。
【０２５２】
いくつかの態様において、本明細書に記載の化合物または医薬組成物は、Ｍｙｃを発現しない細胞の活性の阻害と比較して、Ｍｙｃを発現する細胞の活性を選択的に阻害する。ある態様において、選択性は、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも５倍、または少なくとも１０倍である。ある態様において、選択性は、１０倍以下、５倍以下、３倍以下、または２倍以下である。上に参照された範囲の組み合わせ（例として、少なくとも２倍および１０倍以下）もまた、本開示の範囲内である。
【０２５３】
本開示の別の側面は、疾患の処置（例として、これを必要とする対象におけるＭｙｃに関連する疾患（例として、Ｍｙｃの異常な活性（例として、増大した活性）に関連する疾患））を行う方法に関し、前記方法は、有効量（例として、治療的有効量）の本明細書に記載の化合物または医薬組成物を対象へ投与することを含む。
【０２５４】
ある態様において、本明細書に記載の疾患は、Ｍｙｃに関連する。ある態様において、本明細書に記載の疾患は、Ｍｙｃの異常な活性（例として、増大または減少した活性）に関連する。ある態様において、本明細書に記載の疾患は、Ｍｙｃの増大した活性に関連する。ある態様において、本明細書に記載の疾患は、Ｍｙｃ（例として、ＭＹＣ、ＭＹＣＬ、および／またはＭＹＣＮ）の増大した安定性に関連する。ある態様において、本明細書に記載の疾患は、Ｍｙｃの増大した安定性に関連する。ある態様において、処置されている疾患は、増殖性疾患である。ある態様において、疾患は、がんである。ある態様において、がんは、肺がん（例として、気管支癌、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、肺の腺癌）である。ある態様において、がんは、脳がん（例として、髄膜種、膠芽細胞腫、神経膠腫（例として、星状細胞腫、乏突起神経膠腫）、髄芽腫）である。ある態様において、本明細書に記載の疾患は、リンパ腫（例として、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（例として、バーキットリンパ腫））である。ある態様において、本明細書に記載の疾患は、良性新生物である。ある態様において、疾患は、病的血管新生に関連する。
【０２５５】
なお別の側面において、本開示は、ＭＡＸに結合すること、Ｍｙｃ、Ｍａｄ、またはＭｘｉ１の活性をモジュレートすること（例として、阻害すること）、Ｍｙｃに関連する疾患（例として、Ｍｙｃの異常な活性（例として、増大した活性）に関連する疾患）を処置すること、疾患（例として、増殖性疾患）を処置および／または予防すること、Ｍｙｃに関連する疾患（例として、Ｍｙｃの異常な活性（例として、増大した活性）に関連する疾患）を予防すること、における使用のための本明細書に記載の医薬組成物を提供する。
【０２５６】
例
本開示をより完全に理解し得るために、以下の例を明記する。本出願に記載の合成例および生物学的例は、本明細書に提供される化合物、医薬組成物、および方法を説明するために提示されるものであって、それらの範囲を限定するものとして解釈されるべきものでは決してない。
【０２５７】
本明細書に記載の化合物の調製および特徴付け
化合物の調製
本明細書に提供される化合物は、Shaw et al., Angew. Chem. Int. Ed., 2006, 45, 1722-1726に記載の方法などの、当該技術分野において知られている方法を使用して、容易に入手可能な出発材料から調製され得る。典型的なまたは好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力、等々）が与えられているとき、他のプロセス条件もまた、別段定めされていない限り、使用され得る。最適な反応条件は、使用される具体的な反応物または溶媒とともに変動し得るが、かかる条件は、ルーチンな実験法によって当業者によって決定され得る。
【０２５８】
化合物KI-MS2-008（化合物８）の例示する合成の概略は、図５Ａ〜５Ｂに示される。
例１．化合物８の調製
【化１２２】
2019505548.tif 000124
【０２５９】
メチル２−ベンズアミドアセタート
【化１２３】
2019505548.tif 000125
ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の安息香酸（４．３５ｇ、３５．３１ｍｍｏｌ）およびグリシンメチルエステル塩酸塩（４．０３ｇ、３２．１０ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＥＤＣ塩酸塩（６．７７ｇ、３５．３１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４．７７ｇ、３５．３１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１２．３０ｍｌ、７０．６２ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍｌ）でクエンチするのに先立ち、終夜撹拌した。水層をＡｃＯＥｔ（３×３０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（１×２０ｍｌ）、ブライン（２×３０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて濾過し、濃縮することで、メチル２−ベンズアミドアセタート（６．０７ｇ、９８％収率）が良好な純度で供給された。
【０２６０】
５−メトキシ−２−フェニルオキサゾール
【化１２４】
2019505548.tif 000126
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中のメチル２−ベンズアミドアセタート（４．２５ｇ、２２．００ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１４．７ｍｌ、１０４．５ｍｍｏｌ）の溶液を、ヨウ素（１２．５６ｇ、４９．４８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１２．９８ｇ、４９．４８ｍｍｏｌ）の溶液へ室温にて滴加した。５ｈ後、混合物を濃縮し、シリカゲル上のショートプラグ(short plug)（ヘキサン中１５〜４０％ ＡｃＯＥｔ）によって精製することで、５−メトキシ−２−フェニルオキサゾール（３．８ｇ、９８％収率）が提供された。
【０２６１】
メチル５−（２−（アジドメチル）フェニル）−２−フェニル−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−カルボキシラート
【化１２５】
2019505548.tif 000127
オーブンで乾燥させたフラスコに、５−メトキシ−２−フェニルオキサゾール（２．５４ｇ、１４．５１ｍｍｏｌ）、２−（アジドメチル）ベンズアルデヒド（２．５８ｇ、１５．９６ｍｍｏｌ）および乾燥１：１ ＤＣＭ：ＣＨ３ＣＮ（１００ｍｌ）を入れた。フラスコをアルゴンでパージし、０℃まで冷却し、その後にＳｎＣｌ４（１７．６ｍｌ、ＤＣＭ中１．０Ｍ）の添加が続いた。反応物を終夜撹拌し、次いで０℃まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）およびＤＣＭ（７５ｍｌ）で希釈して、３ｈ激しく撹拌した。水層をＡｃＯＥｔ（４×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し濃縮して、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜４５％ ＡｃＯＥｔ）によって精製することで、ジアステレオマーの４：１混合物としてメチル５−（２−（アジドメチル）フェニル）−２−フェニル−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−カルボキシラート（４．４９ｇ、９２％収率）が供与された。
【０２６２】
メチル（４Ｓ，５Ｓ）−５−（２−（アジドメチル）フェニル）−４−ベンジル−２−フェニル−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−カルボキシラート（化合物６）
【化１２６】
2019505548.tif 000128
メチル５−（２−（アジドメチル）フェニル）−２−フェニル−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−カルボキシラート（４．４９ｇ、１３．３５ｍｍｏｌ）のcis／trans混合物をＤＭＦ（５０ｍｌ）で希釈した。次いでＢＴＰＰ（５．４０ｍｌ、１７．３５ｍｍｏｌ）を室温にて加え、その後に臭化ベンジル（６．４０ｍｌ、５３．４０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．６９ｇ、２６．７０ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＩ（２．４６ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）が続いた。１６ｈ後、反応中の混合物を濃縮し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５〜４０％ ＡｃＯＥｔ）によって精製することで、９５：５drとして化合物６（５．２８ｇ、９３％収率）が供与された。他のジアステレオマー（より低いＲｆ）もまた、単離し得る。
【０２６３】
（３ａＳ，１０ｂＳ）−３ａ−ベンジル−２−フェニル−３ａ，５，６，１０ｂ−テトラヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］フロ［２，３−ｅ］アゼピン−４−オン（化合物７）
【化１２７】
2019505548.tif 000129
化合物６（１．７３ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１０：１、１００ｍｌ）中に希釈し、その後にＤＢＵ（０．６４ｍｌ、４．２６ｍｍｏｌ）およびＰＭｅ３（４．５０ｍｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）の室温での添加が続いた。１６ｈ後、水を加え、水層をＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し濃縮して、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１５％ ＭｅＯＨ）によって精製することで、化合物７（１．２１ｇ、８１％収率）が提供された。
【０２６４】
（３ａＳ，１０ｂＳ）−３ａ−ベンジル−２−フェニル−５−（２−（フェニルスルホニル）エチル）−３ａ，５，６，１０ｂ−テトラヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］フロ［２，３−ｅ］アゼピン−４−オン（化合物８）
【化１２８】
2019505548.tif 000130
ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の化合物７（１．１０ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＢＴＰＰ（１．２０ｍｌ、３．８６ｍｍｏｌ）およびフェニルビニルスルホン（１．００ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）を室温にて連続して加えた。反応中の混合物を終夜撹拌し、次いで水（５０ｍｌ）で希釈した。水層をＡｃＯＥｔ（３×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し濃縮して、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０〜６０％ ＡｃＯＥｔ）によって精製することで、化合物８（１．５５ｇ、９７％収率）が供与された。
【０２６５】
化合物の特徴付け
例１．  化合物１の溶解度および半減期
化合物１の例示の溶解度および半減期を表１に示す。
【表１】
2019505548.tif 000131
【０２６６】
化合物スクリーニング
小分子マイクロアレイ（ＳＭＭ）をベースとしたアプローチを適用することで、小分子ＭＡＸバインダーを同定した。２０，０００超の化合物を、６×ＨｉｓエピトープタグをＮ末端にもつ精製された全長ＭＡＸへの結合に関し、ブロード研究所(the Broad Institute)の多様性指向型合成(diversity-oriented synthesis)（ＤＯＳ）および天然生成物および商業的(natural product and commercial)（ＮＰＣ）ライブラリから、以前に記載されたプロトコル[7]を使用してスクリーニングした。このスクリーニングからのヒットを、蛍光シグナル（Alexa-647標識抗体）を読み出すことによって同定した。Ｚスコアを、公開された方法[8]に従い各化合物について計算した。ＳＭＭスクリーニングに対応する集成(composite)Ｚスコアの分析によって、幾つかのアッセイが陽性であることが明らかとなった。
【０２６７】
本明細書に記載の化合物の生物学的アッセイ
例１．  本明細書に記載の例示化合物のｃ−Ｍｙｃレポーター遺伝子アッセイ
ＳＭＭアッセイ陽性であった本明細書に記載の選択化合物を、Qiagenからの商業的アッセイを包含する、ｃ−Ｍｙｃレポーター遺伝子アッセイの幾つかのバージョンで評価した。ｃ−Ｍｙｃに対する化合物の活性を、化合物での１６時間の処置後のＨＥＫ２９３Ｔ細胞においてＭｙｃレポーターアッセイ（Qiagen）を使用して、ホタル／ウミシイタケの比率として測定した。例示の結果を表２に示す。化合物１は、２．７７μＭのＩＣ５０値をもつ強力なインヒビターであった（図１Ｂおよび表２）。
表２．  選択細胞株におけるｃ−Ｍｙｃレポーターアッセイおよび生存率データにおける本明細書に記載の例示化合物のＩＣ５０値。生存率は、CELL TITER GLOアッセイ（Promega）によって査定した。結果は、平均＋／−ＳＥＭ（ｎ＝３）として表現した。
【表２−１】
2019505548.tif 000132
【表２−２】
2019505548.tif 000133
【表２−３】
2019505548.tif 000134
【０２６８】
表３．  選択細胞株におけるｃ−Ｍｙｃレポーターアッセイおよび生存率データにおける本明細書に記載の例示化合物のＩＣ５０値。
【表３−１】
2019505548.tif 000135
【表３−２】
2019505548.tif 000136
ａラセミ混合物。ｂ、ｃエナンチオピュア
表４．  本明細書に記載の例示化合物の予測CLogP値。
【表４−１】
2019505548.tif 000137
【表４−２】
2019505548.tif 000138
表５．  本明細書に記載の例示化合物の予測CLogP値および分子量。
【表５−１】
2019505548.tif 000139
【表５−２】
2019505548.tif 000140
【表５−３】
2019505548.tif 000141
【表５−４】
2019505548.tif 000142
【表５−５】
2019505548.tif 000143
【表５−６】
2019505548.tif 000144
【表５−７】
2019505548.tif 000145
【表５−８】
2019505548.tif 000146
【表５−９】
2019505548.tif 000147
表６．  本明細書に記載の例示化合物の予測CLogP値および分子量。
【表６】
2019505548.tif 000148
【０２６９】
例２．  本明細書に記載の例示化合物の細胞生存率アッセイ
幾つかのがん細胞株および正常ヒト星状細胞（ＮＨＡ）における細胞生存率に対する化合物１の効果を決定した。アッセイに採用されるがん細胞株は、バーキットリンパ腫（ＳＴ４８６およびＣＡ４６）、小細胞肺がん（ＮＣＩ−Ｈ１９６３）、および膠芽細胞腫（ＧＢＭ４）に対応した細胞株を包含する。正常ヒト星状細胞（ＮＨＡ）の細胞生存率もまた、アッセイした。例示の結果を図２に示す。図２中、生存率は、CELL TITER GLOアッセイ（Promega）によって査定した。化合物１は、さまざまながん細胞株の細胞生存率における効果を実証したが、これは、Ｍｙｃが、広範ながんにおいてキーとなるがんタンパク質であるという概念と矛盾しない。幾つかのがん細胞株における細胞生存率に対する、本明細書に記載の他の化合物の効果もまた決定した。例示の結果を図２に示す。図２中、生存率は、CELL TITER GLOアッセイ（Promega）によって査定した。
【０２７０】
例３．  Ｍｙｃを発現する細胞についての、本明細書に記載の例示化合物の選択性
がん細胞株Ｐ４９３−６（ヒトＢ細胞に由来する遺伝子操作細胞株）における、Ｍｙｃを発現しない細胞に対するＭｙｃを発現する細胞についての化合物１の選択性を決定した。ドキシサイクリンをＰ４９３−６成長培地へ加えることによって、Ｍｙｃの転写を止めた[9]。例示の結果を図３Ａ〜３Ｂに示す。図中、細胞生存率は、CELL TITER GLOアッセイ（Promega）によって査定した。図３Ａは、Ｍｙｃを発現する細胞のアッセイ結果を描き、図３Ｂは、Ｍｙｃを発現しない細胞のアッセイ結果を描く。化合物１は、がん細胞株においてＭｙｃを発現しない細胞と比較して、Ｍｙｃを発現する細胞についての選択性を実証し、減少した細胞生存率を呈示した。がん細胞株Ｐ４９３−６における本明細書に記載の他の化合物の選択性もまた決定した。例示の結果を表２に示す。図中、生存率は、CELL TITER GLOアッセイ（Promega）によって査定した。
【０２７１】
例４．本明細書に記載の例示化合物の標的同定実験
化合物１の作用メカニズムを探索するために、親和性をベースとしたプルダウン(affinity-based pull downs)を伴う予備的な標的同定実験を実行した。化合物１を修飾することで、ビオチン化プローブを包含させた。前記プローブは、選択化合物の評価の間中、耐用性があったことが示された（表２）。化合物５は、ビオチン化プローブを含有するが、Ｍｙｃレポーターアッセイにおいて５．４μＭのＩＣ５０値を有することが見出された。化合物５の構造は、化合物１をビーズ（ストレプトアビジンアガロース、Pierce、Thermo Fisher after Scientific）へ連結することを可能にした。純粋なＭＡＸタンパク質がロードされたビーズと、化合物１（ビーズへ結合しなかった化合物１は可溶性のコンペティターとして作用する）とをインキュベートした後、ビーズのプルダウンが続き、その後のｃ−Ｍｙｃレベルのウェスタンブロットによる分析によって、可溶性コンペティターとしての化合物１の存在下では、ＭＡＸはほとんどプルダウンされなかった（図４Ａ）。ロードされたビーズを核溶解物とインキュベートした後、ビーズのプルダウンが続き、その後のｃ−Ｍｙｃレベルのウェスタンブロットによる分析によって、ＭＡＸはプルダウンされ、ｃ−Ｍｙｃは共沈殿された（図４Ｂ）。これは、化合物１が、純粋なタンパク質溶液中、および細胞溶解物中、ＭＡＸへ結合し得ることを示唆する。
【０２７２】
例５．ＫＩ−ＭＳ２プルダウン試薬の合成
【化１２９】
2019505548.tif 000149
５０μＬのPierce（商標）NHS-Activated Magnetic Beads（ThermoFisher Scientific）を、５００μＬ ＤＭＳＯで３回洗浄した。１００μＬのＤＭＳＯを、０．５μＬの１０ｍＭ KI-MS2-081または０．５μＬのＤＭＳＯ（空のビーズのための）および０．７５μＬ トリエチルアミンと併せて、洗浄されたビーズへ加えた。この反応混合物を、室温にて終夜インキュベートした。次に、２．５μＬのアミノエタノールを、各セットのビーズへ加えることで、未反応のＮＨＳ基をブロックした。翌日、ビーズを５００μＬ ＤＭＳＯで３回洗浄し、その後に５００μＬ 洗浄緩衝液（１５０ｍＭ ＮａＣｌ、５０ｍＭ トリス、プロテアーゼインヒビターカクテル、ホスファターゼインヒビター、ｐＨ７．５）での３回の洗浄が続いた。
【０２７３】
例５−  ＬＣ／ＭＳ検出方法
凍結された試料を、室温（ＲＴ）までもっていき、次いで、２０μｌ メタノールおよび８０μｌ 水において再構成した。試料を、プレスリット(preslit)キャップをもつＬＣＭＳチューブ中へ分注し、移動相Ａとして水＋０．１％ ＦＡ中５％ ＡＣＮを、および移動相Ｂとして水＋０．１％中９５％ ＡＣＮをもつC18カラム上でランを行った。線形勾配を使用した：０〜０．５ｍｉｎ  ０％ Ｂ；０．５〜１０．５ｍｉｎ  ０〜１００％ Ｂ；１０．５〜１５．５ｍｉｎ  １００％ Ｂ；１５．５〜１７．５ｍｉｎ  １００〜０％ Ｂ；２３ｍｉｎにてランを停止した。流速は０．４ｍｌ／ｍｉｎであり、注入体積は１０μｌであった。質量分析(mass spec)（Sciex API4000）を、最も大きな４つの突出した化合物のフラグメント：m/z 105.1、519.1、416、205.1（夫々、青、赤、緑、および灰色）について、複数反応モニタリングモード走査の下で操作した。パラメータは以下：カーテンガス ２５単位；イオン源ガス １，３０単位；イオン源ガス ２，３０単位；温度 ５５０℃；イオンスプレー電圧 ５５００Ｖ；デクラスタリング電位 ９６Ｖ、および衝突エネルギー ５７ｅＶであった。結果を図２１に示す。結果は、化合物検出のためのＬＣ／ＭＳ方法を見出し、かつ開発したことを実証する。
【０２７４】
例６−  非極性化合物のための血漿抽出方法
１０μｌ 血漿のサンプルを、５００μｌの冷ＭｅＯＨを、その後に続いて３００μｌ 冷水、および５００μｌ クロロホルムを、迅速に加えることによって、エッペンドルフチューブ中に抽出した。チューブを、手により数秒間混合し、４℃にて１０ｍｉｎ最大スピードにてボルテックスし、次いで４℃にて５ｍｉｎ最大スピードにて遠心分離した。クロロホルム層（下層）を新しいチューブへ移し、SpeedVac中で蒸発させた。チューブを、ＬＣＭＳ分析まで、−８０℃にて凍結させた。
【０２７５】
例７−  MS2-008は、処理された血漿から検出可能である
血漿タンパク質結合研究を行って、MS2-008化合物が高または低タンパク質抽出物を有するかを、上の血漿抽出方法を使用して決定した。血漿を血液試料から処理した。水および血漿試料を、MS2-008でスパイクし(spiked)、血漿抽出プロトコルに供した。予備的な結果から、水からの抽出物と血漿からの抽出物との間に最小限の差異しか示さなかった。
【０２７６】
段階希釈−最低検出限界試験もまた、実行した。MS2-008化合物の段階希釈を、各動物からの血漿試料において作製した。血漿試料を凍結させ、次いで所望の化合物を、上に記載の方法を使用して血漿から抽出した。およそ０．６μＭが、信頼できる最低検出可能濃度であるようである。各群についてｎ＝３匹のマウス。対照の血漿と他の試料との間の対応ｔ検定は、以下：＊ｐ＜．００１を設定する（図２２）。図２２に示される結果は、MS2-008が、処理された血漿から検出可能であることを示す。
【０２７７】
上の結果を考慮すると、血漿から化合物を抽出する方法が開発された。血漿および血液は、化合物に有意に結合するようには見えず、血漿から化合物を検出する限界が決定された（＞０．６μＭ）。
【０２７８】
例８−  化合物ＩＶおよび経口の比較
先に、腫瘍発生に対する有意な効果を、コーン油中のＩ．Ｖ．製剤（しかし、経口製剤またはＩＰ製剤ではない）を介して投薬された動物において観察した。それ自体の目的は、化合物が、投与（ＩＶまたはＰＯ）から１時間後に、血中にどれくらい存在するか決定することであった。ＩＶ生理食塩水ビヒクルをもち２０％ シクロデキストリン（一般的な経口ビヒクル）中にある、ＰＯ投与のための同じ用量のMS2-008化合物もまた使用した。投与されたMS2-008は、ＩＶの場合、生理食塩水＋０．１％ ＤＭＳＯ中２０ｕＭ MS2-008の１５０μｌにて、および経口生理食塩水；２０％ シクロデキストリン＋０．１％ ＤＭＳＯ中２０μＭ MS2-008。
【０２７９】
投与されたMS2-008は、ＩＶの場合、生理食塩水＋０．１％ ＤＭＳＯ中１５０μｌの２０ｕＭ MS2-008にて、および経口生理食塩水；２０％ シクロデキストリン＋０．１％ ＤＭＳＯ中２０μＭ MS2-008。血液試料を、投与から１時間後にてＥＤＴＡチューブ中に収集し、スピンし、次いで血漿を収集し、ＬＣ／ＭＳ分析のために処理した。結果は、図２３中に示されるとおり、実証可能なレベルのＩＶでの化合物を示し、対照の血漿と比較して、経口生理食塩水またはシクロデキストリンにおいて有意な変化を示さない。各群についてｎ＝３匹の動物；対照の血漿と他の試料との間の対応ｔ検定は以下：＊ｐ＜．００１を設定する（図２３を参照）。
【０２８０】
例９−  シクロデキストリン中２００μＭのMS2-008の経口送達に続く薬力学
化合物MS2-008を、２０％ シクロデキストリン＋１．４％ ＤＭＳＯ中１５０ｕｌの２００μＭ MS2-008にて、ＰＯ投与した。血液試料を、化合物投与から３０ｍｉｎ、１、２、４、６および２４時間後、ビヒクル対照のために３匹の動物から収集した。動物を安楽死させ、組織（肝臓、腎臓、脾臓、心臓および筋肉）を収集し、ドライアイス上で即座に凍結させた。血漿を、血液試料および凍結させたものから単離した。血液試料を処理し、化合物レベルを決定するためにＬＣ／ＭＳ分析に供した。各時点につき１群あたりｎ＝３匹の動物。セット１〜３は、独立した試料加工であり、各時点での血漿のＬＣ／ＭＳランである。（図２６Ｂを参照）。
【０２８１】
薬物クリアランスは、最初の数時間(for the first couple of hours)が急速であり、３０ｍｉｎと１時間との間その濃度は５０％落ち、１〜２時間の間それは、もう５０％落ちる。次いで化合物濃度は、２時間と６時間との間、相対的に安定のままであり、２４時間までに検出不可能なまでに後退する。
【０２８２】
例１０−  無毒性が、MS2-008の繰り返し投薬に続いて観察される
健常なマウスに、毎日７日間、シクロデキストリンビヒクル、０．３６４ｍｇ／ｋｇ（１００ｍＭ）または０．７３１ｍｇ／ｋｇ（２００ｍＭ）化合物を経口投薬した。動物の重量を日毎に取得した。第８日に、血液試料を収集して、化合物の血漿濃度を調べた。次いでマウスを安楽死させ、肝臓および腎臓をＨ＆Ｅ染色のためにホルマリン中に保存して、毒性の細胞指標(cellular indicators of toxicity)を調べた。組織学的スライド(Histology slides)を有資格の病理学者が観察した。１群あたりｎ＝５。
【０２８３】
動物重量および行動観察は、体重にも行動にも有意な変化はなかったことを示した。これらは、化合物処置の経過中観察された（図２５を参照）。
【０２８４】
組織学的な結果は、すべての研究動物からの肝臓および腎臓の切片の実験に続き、肝器官または腎器官の損傷の兆候は観察されなかったことを示した。
【０２８５】
７日間のＰＯ投薬に続き、マウスの重量は変化しなかった。処置されたすべてのマウスの組織学的結果は、使用された用量（以前の有効性研究において使用されたおよそ５×および１０×濃度）での器官毒性の兆候がなかったことを示す。
【０２８６】
研究終了時にて収集された血漿試料は、化合物が、繰り返し投薬に続いて、２４時間以内にほぼ完全にクリアランスされたことを示す。しかしながら、この研究の終わりにあたり、より高い用量においては、わずかに高いレベルの化合物が、血漿中に残留している（図２６Ａを参照）。
参考文献
【表７】
2019505548.tif 000150
【０２８７】
均等物および範囲
クレームにおいて、「a」、「an」、および「the」などの冠詞は、１または１より多いことを意味してもよいが、それと反する指示がないか、またはそれとは別に、文脈から明らかでない場合に限る。ある群の１以上のメンバー間に「OR」を包含するクレームまたは記載は、その群のメンバーのうち、１つ、１つより多いか、または、すべてが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、それに用いられるか、またはそれとは別に、それに関係があるか、を満たすと考えられるが、それと反する指示がないか、またはそれとは別に、文脈から明らかでない場合に限る。本発明は、その群のうち、正確に１つのメンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、それに用いられるか、またはそれとは別に、それに関係がある態様を包含する。本発明は、その群のメンバーのうち、１つより多いかまたはすべてが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、それに用いられるか、またはそれとは別に、それに関係がある態様を包含する。
【０２８８】
その上、本発明は、列挙されたクレームの１以上からの１以上の限定、要素、節、および記述用語が、別のクレーム中へ導入されるすべての変動、組み合わせ、および順列を網羅する。例えば、あるクレームが、別のクレームに従属しており、同じ基本クレームに従属するいずれか他のクレーム中に見出される１以上の限定を包含するように修飾され得る。要素が、例として、マーカッシュ群形式において、列挙されるものとして表示されている場合、要素の各下位群もまた開示されており、いずれの要素（単数または複数）も群から除去され得る。一般に、本発明、または本発明の側面が、特定の要素および／または特色を含むとして見なされる場合、本発明のある態様または本発明のある側面は、かかる要素および／または特色からなるか、または実質的にそれからなると理解されるべきである。簡潔さを目的として、それらの態様は、本明細書中、in haec verbaで具体的に明記されていない。用語「含むこと(comprising)」および「含有すること(containing)」が、オープンであることを意図し、追加の要素またはステップの包含を容認することにもまた留意する。範囲が与えられたとき、エンドポイントも包含される。その上、別段の指示がなされないか、またはそれとは別に、文脈および当業者の理解から明らかでない場合に限り、範囲として表現される値は、いずれか具体的な数値を、または本発明の異なる態様において述べられる範囲内の下位の範囲を、文脈が明確に別段の指図をしない限り、範囲の下限の単位の１０倍まで、想定し得る。
【０２８９】
本出願は、様々な交付済み特許、公開された特許出願、学術論文、および他の刊行物を参照するが、それらのすべてが参照により本明細書に組み込まれる。組み込まれた参考文献のいずれかと本明細書との間に矛盾がある場合、本明細書が支配するものとする。加えて、先行技術の範囲内に収まる本発明のいずれか特定の態様は、クレームのいずれか１以上から明示的に除かれてもよい。なぜなら、かかる態様が、当業者に知られていると見なされるため、除くことが本明細書に明示的に明記されていない場合であっても、それらは除かれてもよい。本発明のいずれか特定の態様は、先行技術の存在に関してもしていなくても、いずれの理由から、いずれのクレームからも除かれ得る。
【０２９０】
当業者は、ルーチンな実験法を使用するだけで、本明細書に記載の具体的な態様の多くの均等物を、認識するかまたは確かめられるであろう。本明細書に記載の本態様の範囲は、上の記載へ限定されるものとは意図しないがむしろ、添付のクレームに明記されるとおりである。当業者は、この記載に対する様々な変化および修飾が、以下のクレームに定義されるとおり、本発明の精神または範囲を逸脱せずになされてもよいことが解されるであろう。
【図１】
2019505548.tif 000225
【図２】
2019505548.tif 000226
【図３】
2019505548.tif 000227
【図４】
2019505548.tif 000228
【図５】
2019505548.tif 000229
【図６】
2019505548.tif 000230
【図７】
2019505548.tif 000231
【図８】
2019505548.tif 000232
【図９】
2019505548.tif 000233
【図１０】
2019505548.tif 000234
【図１１】
2019505548.tif 000235
【図１２】
2019505548.tif 000236
【図１３】
2019505548.tif 000237
【図１４】
2019505548.tif 000238
【図１５Ａ−Ｂ】
2019505548.tif 000239
【図１５Ｃ】
2019505548.tif 000240
【図１６Ａ】
2019505548.tif 000241
【図１６Ｂ】
2019505548.tif 000242
【図１７】
2019505548.tif 000243
【図１８】
2019505548.tif 000244
【図１９−１】
2019505548.tif 000245
【図１９−２】
2019505548.tif 000246
【図２０Ａ−Ｂ】
2019505548.tif 000247
【図２０Ｃ】
2019505548.tif 000248
【図２１】
2019505548.tif 000249
【図２２】
2019505548.tif 000250
【図２３】
2019505548.tif 000251
【図２４】
2019505548.tif 000252
【図２５】
2019505548.tif 000253
【図２６】
2019505548.tif 000254
【図２７Ａ】
2019505548.tif 000255
【図２７Ｂ】
2019505548.tif 000256
【国際調査報告】
2019505548.tif 000257
2019505548.tif 000258
2019505548.tif 000259