【手続補正書】
【提出日】平成19年3月12日(2007.3.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
胃腸運動性を緩和する量のＮ−２，３，３−テトラメチルビシクロ［２．１．１］ヘプタン−２−アミン又はその製薬的に受容される塩を含む、胃腸運動性の異常な亢進に苦しむ対象の胃腸運動性を緩和するための製薬的に受容される製剤であって、該Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ［２．１．１］ヘプタン−２−アミンが、ラセミＮ−２，３，３−テトラメチルビシクロ［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、富化（Ｒ）−Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、又は富化（Ｓ）−Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ［２．１．１］ヘプタン−２−アミンを含む、製剤。
【請求項２】
胃腸運動性の前記異常な亢進が、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、肉芽腫性腸炎、小腸若しくは大腸の感染性疾患、幽門痙攣、腹部痙攣、機能性腸障害、軽度赤痢、憩室炎、急性全腸炎、神経原性腸障害、脾結腸曲症候群、過敏結腸、痙攣性結腸から選択された少なくとも１つの状態によって惹起されるか、又は上記状態のいずれかの症状である、請求項１記載の製薬的に受容される製剤。
【請求項３】
該状態が機能性腸障害である、請求項２記載の製薬的に受容される製剤。
【請求項４】
該状態が過敏性腸症候群である、請求項３記載の製薬的に受容される製剤。
【請求項５】
Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ［２．１．１］ヘプタン−２−アミン又はその製薬的に受容される塩の慣用的な製剤の投与に付随する少なくとも１種類の副作用を最小にしながら、胃腸運動性の前記異常な亢進が緩和される、請求項１記載の製薬的に受容される製剤。
【請求項６】
前記少なくとも１種類の副作用が、前記対象の心拍数、血圧、視力及び膀胱機能に対する効果から選択される、請求項５記載の製薬的に受容される製剤。
【請求項７】
調節放出製剤である、請求項１記載の製薬的に受容される製剤。
【請求項８】
即時放出製剤と組み合わせた調節放出製剤を含む、請求項１記載の製薬的に受容される製剤。
【請求項９】
経口、鼻腔内又は経皮投与に適している、請求項１、７及び８のいずれか１項に記載の製薬的に受容される製剤。
【請求項１０】
頬側又は舌下投与に適している、請求項９記載の製薬的に受容される製剤。
【請求項１１】
Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ［２．１．１］ヘプタン−２−アミン又はその製薬的に受容される塩の前記胃腸運動性緩和量が、約０．２ｍｇ〜約４０ｍｇである、請求項１記載の製薬的に受容される製剤。
【請求項１２】
前記胃腸運動性緩和量が、約０．５ｍｇ〜約２０ｍｇである、請求項１１記載の製薬的に受容される製剤。
【請求項１３】
前記胃腸運動性緩和量が、約１ｍｇ〜約１５ｍｇである、請求項１２記載の製薬的に受容される製剤。
【請求項１４】
前記胃腸運動性緩和量が、約２ｍｇ〜約１２ｍｇである、請求項１３記載の製薬的に受容される製剤。
【請求項１５】
前記の製剤の最初の投与が、該投与後の約３．５時間目以降にＮ−２，３，３−テトラメチルビシクロ［２．１．１］ヘプタン−２−アミンの最大血漿濃度を生じる、請求項１記載の製薬的に受容される製剤。
【請求項１６】
前記Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ［２．１．１］ヘプタン−２−アミンの前記最大血漿濃度が、該投与後の約６時間目以降に達せられる、請求項１５記載の製薬的に受容される製剤。
【請求項１７】
前記Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ［２．１．１］ヘプタン−２−アミン又はその製薬的に受容される塩が１日１回投与される、請求項１記載の製薬的に受容される製剤。
【請求項１８】
前記Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ［２．１．１］ヘプタン−２−アミンが、ラセミＮ−２，３，３−テトラメチルビシクロ［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、又はその製薬的に受容される塩を含む、請求項１記載の製薬的に受容される製剤。
【請求項１９】
前記Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ［２．１．１］ヘプタン−２−アミンが、富化Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、又はその製薬的に受容される塩を含む、請求項１記載の製薬的に受容される製剤。
【請求項２０】
前記Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ［２．１．１］ヘプタン−２−アミン又はその製薬的に受容される塩が、少なくとも１種類の他の製薬的に有効な化合物と組み合わせて投与される、請求項１記載の製薬的に受容される製剤。
【請求項２１】
前記少なくとも１種類の他の製薬的に有効な化合物が、神経節遮断薬、ニコチン性受容体アンタゴニスト、胃腸運動性改変剤、鎮痙薬、抗ムスカリン様作用薬、アヘン剤、５−ＨＴ受容体アゴニスト、５−ＨＴ受容体アンタゴニスト、カルシウム・チャンネル遮断薬、β−アドレナリン作動性受容体遮断薬、腸を横切っての流体輸送を改変する作用剤、胃腸細胞中へ又は胃腸細胞からの流体輸送を改変する作用剤、利尿薬、下痢止め、Ｈ２−抗ヒスタミン薬、プロトンポンプ阻害剤、制酸薬、抗炎症薬、ステロイド、ミネラロコルチコイド、コルチコステロイド、抗感染薬、免疫調整剤及び魚油から選択される、請求項２０記載の製薬的に受容される製剤。
【請求項２２】
前記少なくとも１種類の他の製薬的に有効な化合物が、ヘキサメトニウム、トリメタファン、クロロイソンダミン、エリソジン、β−ジヒドロエリスロジン、アマンチジン、ペルピジン、スクシニルコリン、デカメトニウム、ツボクラリン、アトラクリウム、ドキサクリウム、ミビクリウム、パンクロニウム、ロクロニウム、ベンクロニウム、グリコピロレート、アトロピン、ヒスコミン、スコポラミン、ロペラミド、ジフェノキシン、コデイン、モルヒネ、オキシモルフォン、オキシコンチン、ジヒドロコデイン、フェンタニル、塩酸アロセトロン、ベラパミル、アミロリド、フロセミド、ビスマス、サンドスタチン、スルファサラジン、エストロゲン、プレドニゾン、プレドニゾロン、コルチゾール、コルチゾン、フルチカゾン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、５−アミノサリチル酸、メトロニダゾール、シプロフロキサシン、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、サイクロスポリン、メトトレキセート、魚油、レミケード、ヘパリン、及びニコチンから選択される、請求項２１記載の製薬的に受容される製剤。
【請求項２３】
Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ［２．１．１］ヘプタン−２−アミン又はその製薬的に受容される塩を、経口、鼻腔内又は経皮投与のための調節放出製剤の形態で含む、製薬的に受容される製剤であって、該Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ［２．１．１］ヘプタン−２−アミンが、ラセミＮ−２，３，３−テトラメチルビシクロ［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、富化（Ｒ）−Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、又は富化（Ｓ）−Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ［２．１．１］ヘプタン−２−アミンを含む、製剤。
【請求項２４】
調節放出製剤が頬側又は舌下投与用である、請求項２３記載の製薬的に受容される製剤。
【請求項２５】
製剤が、Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ［２．１．１］ヘプタン−２−アミン又はその製薬的に受容される塩を、約０．２ｍｇ〜約４０ｍｇの範囲の量で含む、請求項２３記載の製薬的に受容される製剤。
【請求項２６】
製剤が、Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ［２．１．１］ヘプタン−２−アミン又はその製薬的に受容される塩を、約０．５ｍｇ〜約２０ｍｇの範囲の量で含む、請求項２５記載の製薬的に受容される製剤。
【請求項２７】
製剤が、Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ［２．１．１］ヘプタン−２−アミン又はその製薬的に受容される塩を、約１ｍｇ〜約１５ｍｇの範囲の量で含む、請求項２６記載の製薬的に受容される製剤。
【請求項２８】
製剤が、Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ［２．１．１］ヘプタン−２−アミン又はその製薬的に受容される塩を、約２ｍｇ〜約１２ｍｇの範囲の量で含む、請求項２７記載の製薬的に受容される製剤。
【請求項２９】
持続放出成分又は遅延放出成分、又は持続放出成分と遅延放出成分の両方を含む、請求項２３記載の製薬的に受容される製剤。
【請求項３０】
少なくとも１種類の即時放出成分をさらに含む、請求項２３記載の製薬的に受容される製剤。
【請求項３１】
請求項２３記載の製薬的に受容される製剤であって、対象へのその投与が、Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ［２．１．１］ヘプタン−２−アミン又はその製薬的に受容される塩の慣用的製剤の投与に付随する、少なくとも１種類の副作用を最小にしながら、胃腸運動性を緩和する製剤。
【請求項３２】
前記少なくとも１種類の副作用が、前記対象の心拍数、血圧、視力及び膀胱機能に対する効果から選択される、請求項３１記載の製薬的に受容される製剤。
【請求項３３】
製剤の最初の投与が、前記投与後の約３．５時間目以降にＮ−２，３，３−テトラメチルビシクロ［２．１．１］ヘプタン−２−アミンの最大血漿濃度を生じる、請求項２３記載の製薬的に受容される製剤。
【請求項３４】
前記Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ［２．１．１］ヘプタン−２−アミンの前記最大血漿濃度が、該投与後の約６時間目以降に達せられる、請求項３３記載の製薬的に受容される製剤。
【請求項３５】
製剤が、１日１回投与されるときに、治療的に有効である、請求項２３記載の製薬的に受容される製剤。
【請求項３６】
製剤が、Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ［２．１．１］ヘプタン−２−アミンのピーク：トラフ血漿レベル比率、約４未満：１を生じる、請求項２３記載の製薬的に受容される製剤。
【請求項３７】
製剤が、前記ピーク：トラフ血漿レベル比率、約３未満：１を生じる、請求項３６記載の製薬的に受容される製剤。
【請求項３８】
前記ピーク：トラフ血漿レベル比率が約２未満：１である、請求項３７記載の製薬的に受容される製剤。
【請求項３９】
製剤の投与が、最初の投与後の少なくとも約２４時間に、該投与後に達せられるピーク血漿濃度の約２５％以上であるＮ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．２．１］ヘプタン−２−アミンの血漿濃度を生じる、請求項２３記載の製薬的に受容される製剤。
【請求項４０】
Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．２．１］ヘプタン−２−アミンの該血漿濃度が、最初の投与後の少なくとも約２４時間に、該投与後に達せられるピーク血漿濃度の約５０％以上である、請求項３９記載の製薬的に受容される製剤。
【請求項４１】
該製剤の投与が、最初の投与後の約１４時間以上にわたって、ピーク血漿濃度の約５０％以上であるＮ−２，３，３−テトラメチルビシクロ［２．１．１］ヘプタン−２−アミンの血漿濃度を生じる、請求項２３記載の製薬的に受容される製剤。
【請求項４２】
Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ［２．１．１］ヘプタン−２−アミンの該血漿濃度が、最初の投与後の約１６時間以上にわたって、ピーク血漿濃度の約５０％以上である、請求項４１記載の製薬的に受容される製剤。
【請求項４３】
Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ［２．１．１］ヘプタン−２−アミンの該血漿濃度が、最初の投与後の約１８時間以上にわたって、ピーク血漿濃度の約５０％以上である、請求項４２記載の製薬的に受容される製剤。
【請求項４４】
Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ［２．１．１］ヘプタン−２−アミンの該血漿濃度が、最初の投与後の約２４時間以上にわたって、ピーク血漿濃度の約５０％以上である、請求項４３記載の製薬的に受容される製剤。
【請求項４５】
該製剤が、米国薬局方（ＵＳＰ）タイプ２装置で３７℃において試験し、５０ｒｐｍにおいて、ｐＨ６．８リン酸緩衝液中で撹拌したときに、約２時間未満では該Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．２．１］ヘプタン−２−アミンの約５０％未満を、約１２時間以上では約４０％以上を、及び約２４時間以上では約７０％以上を放出する、請求項２３記載の製薬的に受容される製剤。
【請求項４６】
該Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．２．１］ヘプタン−２−アミンの約５０％以下が約２時間内に放出され、約７０％以下が約４時間内に放出され、約５０％以上が約８時間内に放出され、約６５％以上が約１２時間内に放出され、約８０％以上が約２４時間内に放出される、請求項４５記載の製薬的に受容される製剤。
【請求項４７】
該Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．２．１］ヘプタン−２−アミンの約４０％以下が約２時間内に放出され、約６５％以下が約４時間内に放出され、約６０％以上が約８時間内に放出され、約７０％以上が約１２時間内に放出され、約８０％以上が約２４時間内に放出される、請求項４６記載の製薬的に受容される製剤。
【請求項４８】
該Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．２．１］ヘプタン−２−アミンの約３０％以下が約２時間内に放出され、約２０％〜約６０％が約４時間内に放出され、約７０％以上が約８時間内に放出され、約７５％以上が約１２時間内に放出され、約８０％以上が約２４時間内に放出される、請求項４７記載の製薬的に受容される製剤。
【請求項４９】
ラセミＮ−２，３，３−テトラメチルビシクロ［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、又はその製薬的に受容される塩を含む、請求項２３記載の製薬的に受容される製剤。
【請求項５０】
富化（Ｒ）−Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、又はその製薬的に受容される塩を含む、請求項２３記載の製薬的に受容される製剤。
【請求項５１】
富化（Ｓ）−Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、又はその製薬的に受容される塩を含む、請求項２３記載の製薬的に受容される製剤。
【請求項５２】
さらに、少なくとも１種類の他の製薬的に有効な化合物を含む、請求項２３記載の製薬的に受容される製剤。
【請求項５３】
該少なくとも１種類の他の製薬的に有効な化合物が、神経節遮断薬、ニコチン性受容体アンタゴニスト、胃腸運動性改変剤、鎮痙薬、抗ムスカリン様作用薬、アヘン剤、５−ＨＴ受容体アゴニスト、５−ＨＴ受容体アンタゴニスト、カルシウム・チャンネル遮断薬、β−アドレナリン作動性受容体遮断薬、腸を横切っての流体輸送を改変する作用剤、胃腸細胞中へ又は胃腸細胞からの流体輸送を改変する作用剤、利尿薬、下痢止め、Ｈ２−抗ヒスタミン薬、プロトンポンプ阻害剤、制酸薬、抗炎症薬、ステロイド、ミネラロコルチコイド、コルチコステロイド、抗感染薬、免疫調整剤及び魚油から選択される、請求項５２記載の製薬的に受容される製剤。
【請求項５４】
前記少なくとも１種類の他の製薬的に有効な化合物が、ヘキサメトニウム、トリメタファン、クロロイソンダミン、エリソジン、β−ジヒドロエリスロジン、アマンチジン、ペルピジン、スクシニルコリン、デカメトニウム、ツボクラリン、アトラクリウム、ドキサクリウム、ミビクリウム、パンクロニウム、ロクロニウム、ベンクロニウム、グリコピロレート、アトロピン、ヒスコミン、スコポラミン、ロペラミド、ジフェノキシン、コデイン、モルヒネ、オキシモルフォン、オキシコンチン、ジヒドロコデイン、フェンタニル、塩酸アロセトロン、ベラパミル、アミロリド、フロセミド、ビスマス、サンドスタチン、スルファサラジン、エストロゲン、プレドニゾン、プレドニゾロン、コルチゾール、コルチゾン、フルチカゾン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、５−アミノサリチル酸、メトロニダゾール、シプロフロキサシン、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、サイクロスポリン、メトトレキセート、魚油、レミケード、ヘパリン、及びニコチンから選択される、請求項５３記載の製薬的に受容される製剤。
【請求項５５】
Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．２．１］ヘプタン−２−アミン又はその製薬的に受容される塩を含む、製薬的に受容される経皮製剤であって、約３２℃においいてｐＨ約４〜約７のリン酸緩衝液中でヒト表皮の改変フランツ拡散セルを用いて試験するときに、Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．２．１］ヘプタン−２−アミンの約５０％未満が約２時間未満に放出され、約４０％以上が約１２時間以上で放出され、約７０％以上が約２４時間以上で放出されるような浸透速度を示す経皮製剤。
【請求項５６】
Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．２．１］ヘプタン−２−アミンの約４０％以下が約２時間内に放出され、約１０％〜約７０％が約４時間内に放出され、約２０％〜約８０％が約８時間内に放出され、約４０％以上が約１２時間内に放出され、約７０％以上が約２４時間内に放出される、請求項５５記載の製薬的に受容される経皮製剤。
【請求項５７】
Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．２．１］ヘプタン−２−アミンの約３０％以下が約２時間内に放出され、約１５％〜約６０％が約４時間内に放出され、約３０％〜約７０％が約８時間内に放出され、約５０％以上が約１２時間内に放出され、約７５％以上が約２４時間内に放出される、請求項５６記載の製薬的に受容される経皮製剤。
【請求項５８】
Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．２．１］ヘプタン−２−アミンの約２５％以下が約２時間内に放出され、約２０％〜約５０％が約４時間内に放出され、約４０％〜約７０％が約８時間内に放出され、約５５％以上が約１２時間内に放出され、約８０％以上が約２４時間内に放出される、請求項５７記載の製薬的に受容される経皮製剤。
【請求項５９】
さらに、少なくとも１種類の他の製薬的に有効な化合物を含む、請求項５８記載の製薬的に受容される経皮製剤。
【請求項６０】
前記少なくとも１種類の他の製薬的に有効な化合物が、神経節遮断薬、ニコチン性受容体アンタゴニスト、胃腸運動性改変剤、鎮痙薬、抗ムスカリン様作用薬、アヘン剤、５−ＨＴ受容体アゴニスト、５−ＨＴ受容体アンタゴニスト、カルシウム・チャンネル遮断薬、β−アドレナリン作動性受容体遮断薬、腸を横切っての流体輸送を改変する作用剤、胃腸細胞中へ又は胃腸細胞からの流体輸送を改変する作用剤、利尿薬、下痢止め、Ｈ２−抗ヒスタミン薬、プロトンポンプ阻害剤、制酸薬、抗炎症薬、ステロイド、ミネラロコルチコイド、コルチコステロイド、抗感染薬、免疫調整剤及び魚油から選択される、請求項５９記載の製薬的に受容される経皮製剤。
【請求項６１】
前記少なくとも１種類の他の製薬的に有効な化合物が、ヘキサメトニウム、トリメタファン、クロロイソンダミン、エリソジン、β−ジヒドロエリスロジン、アマンチジン、ペルピジン、スクシニルコリン、デカメトニウム、ツボクラリン、アトラクリウム、ドキサクリウム、ミビクリウム、パンクロニウム、ロクロニウム、ベンクロニウム、グリコピロレート、アトロピン、ヒスコミン、スコポラミン、ロペラミド、ジフェノキシン、コデイン、モルヒネ、オキシモルフォン、オキシコンチン、ジヒドロコデイン、フェンタニル、塩酸アロセトロン、ベラパミル、アミロリド、フロセミド、ビスマス、サンドスタチン、スルファサラジン、エストロゲン、プレドニゾン、プレドニゾロン、コルチゾール、コルチゾン、フルチカゾン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、５−アミノサリチル酸、メトロニダゾール、シプロフロキサシン、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、サイクロスポリン、メトトレキセート、魚油、レミケード、ヘパリン、及びニコチンから選択される、請求項６０記載の製薬的に受容される経皮製剤。
【請求項６２】
ラセミＮ−２，３，３−テトラメチルビシクロ［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、富化（Ｒ）−Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、富化（Ｓ）−Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、実質的に純粋な（Ｒ）−Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、実質的に純粋な（Ｓ）−Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、又はこれらの製薬的に受容される塩を含む、請求項５５記載の製薬的に受容される経皮製剤。
【請求項６３】
ラセミＮ−２，３，３−テトラメチルビシクロ［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、又はその製薬的に受容される塩を含む、請求項６２記載の製薬的に受容される経皮製剤。
【請求項６４】
富化（Ｒ）−Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、又はその製薬的に受容される塩を含む、請求項６２記載の製薬的に受容される経皮製剤。
【請求項６５】
富化（Ｓ）−Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、又はその製薬的に受容される塩を含む、請求項６２記載の製薬的に受容される経皮製剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００２】
本発明は、胃腸運動性の異常な亢進を緩和し、予防し、及び／又は管理するための方法及び製剤を含む。このような異常な亢進は、非限定的に、機能的腸障害（過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、機能性腹部鼓脹、機能性下痢及び不特定の機能性腸障害を包含する）；炎症性腸疾患（ＩＢＤ）；潰瘍性大腸炎；肉芽腫性腸炎；クローン病；小腸及び／若しくは大腸の感染性疾患；幽門痙攣；腹部痙攣；軽度赤痢；憩室炎；急性全腸炎；神経原性腸障害；脾結腸曲症候群；過敏結腸(neurogenic colon)；痙攣性結腸炎；及び／又は上記のいずれかの症状を包含する、１種類以上の腸状態によって惹起されうる。本発明は、非限定的に、Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン及びその製薬的に受容される塩を包含する、神経節遮断薬及び／又はニコチン性受容体アンタゴニストによって、胃腸運動性の異常な亢進を緩和し、予防し、及び／又は管理するための方法及び製剤を含む。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２４】
さらに、本発明は、胃腸運動性の異常な亢進に苦しむ対象の胃腸運動性を緩和する方法であって、このような緩和を必要とする対象に、胃腸運動性緩和量のラセミＮ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、富化（Ｒ）−Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、富化（Ｓ）−Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、実質的に純粋な（Ｒ）−Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、実質的に純粋な（Ｓ）−Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、又はこれらの製薬的に受容される塩を投与することを含む方法を提供する。１実施態様では、ラセミＮ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン又はその製薬的に受容される塩を投与することによって、対象における胃腸運動性が緩和される。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２５】
本発明はまた、ラセミＮ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、富化（Ｒ）−Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、富化（Ｓ）−Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、実質的に純粋な（Ｒ）−Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、実質的に純粋な（Ｓ）−Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、又はこれらの製薬的に受容される塩を、調節放出製剤又は複合調節放出／即時放出製剤の形態で含む製薬的製剤を提供する。１実施態様では、該製剤は、ラセミＮ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン又はその製薬的に受容される塩を含む。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２９】
本発明はまた、胃腸運動性の異常な亢進に苦しむ対象における胃腸運動性の緩和方法であって、製薬的に受容される調節放出製剤又は複合調節放出／即時放出製剤の形態で、胃腸運動性緩和量のラセミＮ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、富化（Ｒ）−Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、富化（Ｓ）−Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、実質的に純粋な（Ｒ）−Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、実質的に純粋な（Ｓ）−Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、又はこれらの製薬的に受容される塩を投与することによる方法を提供する。このような製剤は、非限定的に、経口、鼻腔内、頬側、舌下又は経皮投与に適した形態でありうる。１実施態様では、胃腸運動性は、ラセミＮ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン又はその製薬的に受容される塩の投与によって緩和される。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３１】
胃腸運動性の異常な亢進を緩和する、予防する及び／又は管理するための方法は、このような緩和、予防及び／又は管理を必要とする対象に、胃腸運動性緩和量のＮ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン又はその製薬的に受容される塩を投与することを含む。胃腸運動性の異常な亢進は、１種類以上の腸状態によって惹起されうる。したがって、本発明は、胃腸運動性を緩和することによって、このような腸状態を直接的又は間接的に緩和、予防及び／又は管理するためにも用いることができる。本発明によって治療、予防及び／又は管理することができる、腸状態の例は、非限定的に、機能性腸障害（過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、機能性腹部鼓脹、機能性下痢及び不特定の機能性腸障害を包含する）；炎症性腸疾患（ＩＢＤ）；潰瘍性大腸炎；肉芽腫性腸炎；クローン病；小腸及び／若しくは大腸の感染性疾患；幽門痙攣；腹部痙攣；軽度赤痢；憩室炎；急性全腸炎；神経原性腸障害（脾結腸曲症候群及び過敏結腸を包含する）；痙攣性結腸炎；及び／又は上記状態のいずれかの症状を包含する。当業者は、本発明から利益を受けることができる、胃腸運動性の異常な亢進を生じる他の種類の腸状態に熟知しているであろう。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３３】
本明細書で用いる限り、「Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン」なる用語は、Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンの純粋な立体異性体、例えば、純粋な、エキソ−（Ｒ）−Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、エキソ−（Ｓ）−Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、エンド−（Ｒ）−Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、及びエンド−（Ｓ）−Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、又は特に指定しない限り、ありとあらゆる割合での、エキソ−（Ｒ）−Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、エキソ−（Ｓ）−Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、エンド−（Ｒ）−Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、及びエンド−（Ｓ）−Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンを含めたＮ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンの、ありとあらゆる可能な立体異性体の混合物を包含する。さらに、この定義には、２種類のエナンチオマー、例えばエキソ−（Ｒ）−Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンとエキソ−（Ｓ）−Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンとが等しい量で存在する、Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンの立体異性体の混合物も包含される。このような混合物を、本明細書では、「ラセミ」組成物と呼ぶ。この定義にはまた、１つの立体異性体が他方の立体異性体よりも大きな量で存在する、Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンを含む混合物も包含される。例えば、該混合物は、エキソ−（Ｒ）−Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン立体異性体が他の立体異性体よりも大きい量で存在するＮ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンを含むことができる。このような混合物を、本明細書では、「富化（Ｒ）−Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン」組成物と呼ぶ。或いは、該混合物は、エキソ−（Ｓ）−Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン立体異性体が他の立体異性体よりも大きい量で存在するＮ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンを含むことができる。このような混合物を、本明細書では、「富化（Ｓ）−Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン」組成物と呼ぶ。さらに、富化混合物(enriched mixture)は、エキソ−（Ｒ）−Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン立体異性体が、他の立体異性体よりも９０％以上多い量で存在する、主要な立体異性体であるＮ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンを含むことができる。このような混合物を、本明細書では、「実質的に純粋な（Ｒ）−Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン」組成物と呼ぶ。或いは、富化混合物は、エキソ−（Ｓ）−Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン立体異性体が、他の立体異性体よりも９０％以上多い量で存在するＮ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンを含むことができる。このような製剤を、本明細書では、「実質的に純粋な（Ｓ）−Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン」組成物と呼ぶ。当業者は、「富化」エキソ−（Ｓ）−Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンが「実質的に純粋な」エキソ−（Ｓ）−Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンを包含することを理解するであろう。さらに、Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンが本発明の任意の製剤中に１種類以上の製薬的に受容される塩として存在することができることも考えられる。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３７】
本明細書で用いる限り、「即時放出製剤(immediate-release formulation)」なる用語は、Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンの約５０％より多くが約２時間未満内に投与形から放出される、Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンを含む製剤を表す意味である。このような製剤は、本明細書では、「慣用的製剤(conventional formulations)」とも呼ぶ。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４５】
本明細書で用いる限り、Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンの「胃腸運動性緩和量(gastrointestinal motility reducing amount)」なるフレーズは、単独で又は他の薬物と組み合わせて、胃腸運動性の何らかの軽減を生じる、Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン又はその製薬的に受容される塩の量を意味する。このように、Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンは、胃腸運動性を亢進させる状態又は疾患の緩和、予防及び／又は管理に治療的利益を与えることができる。本明細書で用いる「治療(treatment)」なる用語は、本発明による方法又は製剤の使用時に観察される、胃腸運動性の何らかの緩和を意味する。本明細書で用いる「治療有効量」なる用語は、非限定的に、腹部不快感及び聞こえる腸ノイズ、急激な腹痛、排便の緊急性、粘液で覆われた軟便の通過及び下痢を包含する、胃腸運動性の亢進を惹起する状態又は疾患の少なくとも１つの症状を緩和するために充分である、単独又は他の薬物と組み合わせた、Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン又はその製薬的に受容される塩の量を意味する。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４６】
本明細書で用いる「副作用」なる用語は、胃腸運動性の緩和以外の、Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンの投与後に対象に見られる生理的効果を意味し、該生理的効果は副交感神経系に対する効果に起因することも、しないこともありうる。例えば、このような効果は、非限定的に、対象の心拍数、血圧、視力及び膀胱機能に対する効果を包含する。副作用はしばしば好ましくない。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４８】
本発明によると、例えば、対象の血圧、心拍数、視力及び膀胱機能に対する効果のような、少なくとも１種類の副作用を最小にしながら、胃腸運動性緩和効果を最大にするやり方で、Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン又はその製薬的に受容される塩を製剤化及び／又は投与することができる。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４９】
本発明の幾つかの態様では、本発明の製剤の最初の投与後の約３．５時間目以降に、Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンの最大血漿濃度が達せられる。本発明による最初の投与後の約３．５、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４、１８又は２４時間目、又はそれ以降に、又は中間のいかなるときにも(anytime in between)、Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンの最大血漿濃度に達することができる。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５０】
その上、経口、鼻腔内、頬側又は舌下投与に適した、本発明の方法及び製剤は、Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンの放出が約２時間経過しないうちは最小であり、約２４時間で放出が完了する、in vitro放出プロフィルを生じる。或いは、該製剤及び方法は、約２時間で約５０％以下の放出、約４時間で約７０％以下の放出、約８時間で約５０％以上の放出、約１２時間で約６５％以上の放出、及び約２４時間で約８０％以上の放出を生じることができる。或いは、約２時間で約４０％以下が放出され、約４時間で約６５％以下が放出され、約８時間で約６０％以上が放出され、約１２時間で約７０％以上が放出され、約２４時間で約８０％以上が放出される。或いは、約２時間で約３０％以下が放出され、約４時間で約２０％〜約６０％が放出され、約８時間で約７０％以上が放出され、約１２時間で約７５％以上が放出され、約２４時間で約８０％以上が放出される。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５２】
本発明はまた、胃腸運動性の異常な亢進に苦しむ対象の胃腸運動性を緩和するための方法及び製剤であって、前記対象に、胃腸運動性緩和量のＮ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン又はその製薬的に受容される塩を少なくとも１種類の付加的な製薬的有効化合物と組み合わせて投与することを含む方法及び製剤を提供する。Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンと組み合わせて用いることができる、他の製薬的有効化合物の例は、非限定的に、他の神経節遮断薬及び／又はニコチン性受容体アンタゴニスト（例えば、ヘキサメトニウム、トリメタファン、クロロイソンダミン(chloroisondamine)、エリソジン、β−ジヒドロエリトロジン、アマンチジン、ペルピジン、スクシニルコリン、デカメトニウム、ツボクラリン（例えばｄ−ツボクラリンのような、その異性体を含む）、アトラクリウム、ドキサクリウム、ミビクリウム、パンクロニウム、ロクロニウム、及びベンクロニウム）、胃腸運動性を改変する作用剤、鎮痙薬、抗ムスカリン様作用薬（例えば、アトロピン及びスコポラミン）、グリコピロレート、ヒスコミン、アヘン剤（例えば、ロペラミド、ジフェノキシン、コデイン、モルヒネ、オキシモルホン、オキシコンチン、ジヒドロコデイン、及びフェンタニル）、５−ＨＴ受容体アゴニスト、５−ＨＴ受容体アンタゴニスト（例えば、塩酸アロセトロン）、カルシウム・チャンネル遮断薬（例えば、ベラパミル、その腸選択性異性体を含む）、神経原性活性を通して胃腸機能に効果を及ぼすβ遮断薬を含めたβ遮断薬、腸を横切っての又は胃腸細胞中へ若しくは胃腸細胞からの流体輸送を改変する作用剤を含めた、種々な胃腸症状及び疾患の治療に用いる作用剤、利尿薬（例えば、アミロリド及びフロセミド）、下痢止め（例えば、ビスマス及びサンドスタチン）、Ｈ２−抗ヒスタミン薬、プロトンポンプ阻害剤、制酸薬、抗炎症薬、スルファサラジン、ステロイド（例えば、ミネラロコルチコイド、コルチコステロイド、エストロゲン、プレドニゾン、プレドニゾロン、コルチゾル、コルチゾン、フルチカゾン、デキサメタゾン及びベタメタゾン）、５−アミノサリチル酸、抗感染薬（例えば、メトロニダゾール、シプロフロキサシン及びアザチオプリン）、免疫調整剤（例えば、６−メルカプトプリン、サイクロスポリン及びメトトレキセート）、魚油、レミケード、ヘパリン及びニコチンを包含する。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５３】
Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン又はその製薬的に受容される塩は、該製薬的有効化合物の１種類以上と共に投与することができる。Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン又はその製薬的に受容される塩と、少なくとも１種類の他の製薬的有効化合物とが同じ投与形に含有されるように、組み合わせを投与することができる。或いは、Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンと、少なくとも１種類の付加的な製薬的有効化合物とが別々の投与形に含有され、同時に又は連続的に投与されるように、組み合わせを投与することができる。上記製薬的有効化合物と、ラセミＮ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、富化（Ｒ）−Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、富化（Ｓ）−Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、実質的に純粋な（Ｒ）−Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン又は実質的に純粋な（Ｓ）−Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン又はこれらの製薬的に受容される塩との組み合わせも、具体的に考えられる。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５４】
本発明はまた、富化（Ｒ）−Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、富化（Ｓ）−Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、実質的に純粋な（Ｒ）−Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン又は実質的に純粋な（Ｓ）−Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン又はこれらの製薬的に受容される塩の胃腸運動性緩和量を投与することによる、胃腸運動性の異常な亢進に苦しむ対象の胃腸運動性を緩和するための方法及び製剤を提供する。このような方法及び製剤は、富化（Ｒ）−Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、富化（Ｓ）−Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、実質的に純粋な（Ｒ）−Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン又は実質的に純粋な（Ｓ）−Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン又はこれらの製薬的に受容される塩の投与に頼ることができ、この場合に、（Ｒ）−立体異性体又は（Ｓ）−立体異性体が、それぞれ、存在するＮ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンの総量の約５１％〜約１００％、又は約６１％〜約１００％、又は約７１％〜約１００％、又は約８１％〜約１００％、又は約９１％〜約１００％、又は約９５％〜約１００％を占める。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５５】
本発明によると、富化若しくは実質的に純粋な（Ｒ）−Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、又は富化若しくは実質的に純粋な（Ｓ）−Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンの最大血漿濃度は、それぞれ、本発明による、富化若しくは実質的に純粋な（Ｒ）−Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、又は富化若しくは実質的に純粋な（Ｓ）−Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、又はそれらの製薬的に受容される塩の、最初の投与後の約３．５、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４、１８又は２４時間目、又はそれ以降に、又は中間のいかなるときにも達することができる。
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５６】
本発明によって用いるＮ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンは、任意の方法によって得ることができる。このような方法の例は、米国特許第２，８３１，０２７号、第２，８８５，４２８号及び第５，９８６，１４２号に記載されており、これらの特許の各々はこのために本明細書に援用される。これらの特許に記載されているプロトコールの改変並びに他の合成経路は、当業者に周知であり、本発明によって用いることができる。
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５７】
Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンのありとあらゆる可能な立体異性体又はそれらの製薬的に受容される塩の混合物は、その目的のために適した任意の方法によって得ることができる。例えば、エキソ−（Ｒ）−Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンとエキソ−（Ｓ）−Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、又はこれらの製薬的に受容される塩のラセミ混合物は、米国特許第２，８３１，０２７号、第２，８８５，４２８号及び第５，９８６，１４２号に記載されている方法によって得ることができる。富化（Ｒ）−Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、富化（Ｓ）−Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、実質的に純粋な（Ｒ）−Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、又は実質的に純粋な（Ｓ）−Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、又はこれらの製薬的に受容される塩は、例えば、米国特許第５，０３９，８０１号又は米国特許出願公開２００２００１６３７１Ａ１に開示された方法によって得ることができる。
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６１】
経口投与に適した製剤は、非限定的に、カプセル剤、カシェ(cachet)、ピル、錠剤、トローチ剤（フレーバー入り基剤、通常は、スクロース及びアラビアゴム又はトラガカントを用いる）、粉末、顆粒、溶液、水性若しくは非水性液体中の懸濁液、水中油滴若しくは油性液体中水滴エマルジョン、エリキシル剤、シロップ、芳香製剤(pastilles)（例えば、ゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアラビアゴムのような不活性基剤を用いる）、うがい薬、ペースト等を包含し、これらの各々は、１回以上の投与量で治療量の薬物を与えるように、所定量のＮ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン又はその製薬的に受容される塩を含有する。
【手続補正２１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６２】
Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン又はその製薬的に受容される塩を、経口投与のための投与形の製剤（カプセル剤、錠剤、ピル、粉末、顆粒等）中で製薬的に受容される賦形剤と混合することができる。適当な賦形剤は、非限定的に、例えばクエン酸ナトリウム若しくはリン酸二カルシウムのようなキャリヤー；例えば澱粉、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール若しくはケイ酸のような、充填剤若しくは賦形剤；例えばヒドロキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース若しくはアラビアゴムのような結合剤；例えばグリセロールのような保湿剤；例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ若しくはタピオカ澱粉、アルギン酸、ある種のシリケート、若しくは炭酸ナトリウムのような崩壊剤；例えばパラフィンのような溶解遅延剤(solution retarding agent)；例えば第４級アンモニウム化合物のような吸収促進剤；例えばセチルアルコール若しくはグリセロール・モノステアレートのような湿潤剤；例えばカオリン及びベントナイト粘土のような吸収剤；例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール及びラウリル硫酸ナトリウムのような滑剤；着色剤；緩衝剤；分散剤；保存剤；及び希釈剤を包含する。上記賦形剤は例としてのみ挙げるのであり、全ての可能な選択を包含する意味ではない。固体製剤は、例えばラクトース若しくは乳糖、高分子量ポリエチレングリコール等のような賦形剤を用いて、軟質及び硬質充填カプセル中の充填剤として用いることもできる。これらの投与形のいずれも、場合によっては、刻み目を入れるか、又は例えば腸溶性被膜及び放出速度を調節するための被膜のような、被膜及びシェル付きで製造することができ、これらの例は製薬的製剤化分野(pharmaceutical-formulating art)で周知である。
【手続補正２２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６９】
Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン又はその製薬的に受容される塩を含む、本発明の製剤は、経口投与用の液体投与形に製剤化することもできる。適当な製剤は、エマルジョン、ミクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシル剤を包含しうる。Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンは、イオン交換樹脂複合体、ミクロカプセル封入粒子、リポソーム粒子、又はポリマー被覆粒子若しくは顆粒として製剤化することができる。これらの製剤は、場合によっては、例えば水又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤のような、当該技術分野で一般に用いられる希釈剤を含む。乳化剤は、非限定的に、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカーボネート、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル、及びこれらの混合物を包含する。さらに、本発明の製剤は、例えば湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、フレーバー剤、着色剤、芳香剤及び保存剤のようなアジュバントを含むことができる。適当な懸濁化剤は、非限定的に、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレン・ソルビトールとソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカント、並びにこれらの混合物を包含する。液体製剤は、そのままデリバーすることができるか、又は例えば硬質若しくは軟質カプセル入りで供給することができる。
【手続補正２３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７２】
本発明の製剤は、鼻腔内投与に適した形態で提供されることもできる。治療剤の鼻腔デリバリーは当該技術分野で知られている。例えば、本明細書に援用される、米国特許第４，４２８，８８３号、第４，２８４，６４８号、第４，３９４，３９０号及び第４，７７８１０号を参照のこと。鼻腔内投与に適した、本発明の製剤は、Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン又はその製薬的に受容される塩を含み、非限定的に、ゲル、スプレー及び、滴の形態で投与されることができる溶液を包含する、鼻腔内投与に適した任意の形態である。
【手続補正２４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７４】
鼻腔内投与用の製剤中のＮ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンの濃度は、例えば、対象の治療すべき状態、年齢及び体重（又は大きさ）のような要素によって変化しうる。本発明の製剤は、Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン又はその製薬的に受容される塩を約１ｍｇ／ｍｌ〜約２０００ｍｇ／ｍｌの濃度で含有することができる。投与単位の量は、約０．０５ｍｌ〜約０．３ｍｌであることができる。
【手続補正２５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８４】
膜−調節系に関して、薬物不透過性バッキングと律速ポリマー膜とから形成された、浅い区画に薬物リザバ(drug reservoir)が一般に封入される。Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンは、微孔質又は無孔質でありうる律速膜から放出される。該膜の外表面には、デリバリー・デバイスを対象の皮膚と接触させるために、薬物相容性で、低アレルゲン性の接着剤ポリマー層を加えることができる。薬物相容性で、低アレルゲン性の接着剤ポリマーの例は、非限定的に、シリコーン及びポリアクリレート接着剤を包含する。ポリマー組成、透過係数、又は律速膜と接着剤との厚さを変えることによって、薬物放出速度を変化させることができる。
【手続補正２６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８５】
接着剤拡散−制御経皮系では、接着剤ポリマーマトリックス中に薬物を直接分散させ、この分散系を薬物不透過性バッキングのフラットシート上に広げて、薄い薬物−レザバー層を形成することによって、薬物レザバーが一般に製造される。この層の上部には、一定の厚さの、薬物を含有しない他の接着剤ポリマー層が配置される。商業的に購入することができるか又は固体の接着剤を適当な溶媒中に溶解することによる接着剤ポリマーの溶液を、必要に応じて強化剤中に溶解したか又は一様に分散させたＮ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンの溶液と混合することによって、接着剤マトリックスを製造することができる。この混合物は、型に注入するか又は単独で若しくは所望のバッキング材料上にキャストすることができる。このキャスチングを室温において又はやや高温のオーブン中で放置して、溶媒を蒸発させることができる。溶媒を蒸発させた後に、接着剤マトリックスは、約５０〜１００μｍの範囲内の厚さを有することができる接着剤ポリマーフィルムの形態になる。
【手続補正２７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８８】
本発明による経皮製剤では、経皮デリバリー・デバイスを構成する任意の層の中に製薬的有効化合物は存在することができる。各層中に存在する製薬的有効化合物の量は、それぞれの所望の放出速度に応じて変化することができる。例えば、接着剤マトリックス中に負荷されるＮ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンの量は、キャスチング混合物中のその濃度と接着剤マトリックスの厚さを変えることによって、変化することができる。一定のパッチ面積の接着剤マトリックス中のＮ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンの量は、約４時間〜約７日間の範囲にわたって、又は約４時間〜約７２時間の範囲にわたって、又は約４時間〜約４８時間の範囲にわたって、又は約４時間〜約２４時間の範囲にわたって、又は中間の任意の時間数にわたって胃腸運動性緩和効果を及ぼすために充分であるべきである。
【手続補正２８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８９】
本発明による経皮デバイスは、ミクロカプセル封入された形態又はリポソーム形態で、経皮系に製剤化され、組み込まれたＮ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンを包含することができる。これらの形態は、該系の加工、安定性、耐用性又はデリバリー特徴を改良することができる。
【手続補正２９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９０】
本発明による経皮デバイスはまた、Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンの皮膚浸透速度を高めるために有効な強化剤を含むこともできる。Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンの経皮投与を強化するために有利に用いることができる強化剤は、非限定的に、脂肪酸、脂肪酸エステル及び脂肪アルコールを包含する。このような化合物は一般に、疎水性であり、限定された水溶性を有し、該化合物は約１５０〜約３００ダルトンの分子量を有することができる。脂肪アルコールは、非限定的に、ステアリルアルコール及びオレイルアルコールを包含する。脂肪酸は、非限定的に、オレイン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、リノール酸、カプリル酸、モノグリセリド、ジグリセリド、アシルコリン、カプリル酸、アシルカルニチン、カプリン酸ナトリウム、及びパルミトレイン酸を包含する。炭素１０、１１、１２個又はそれ以上を含有する脂肪酸エステルも使用可能である。脂肪酸エステルの例は、非限定的に、イソプロピルミリステートと、オレイン酸及びラウリン酸のメチルエステル及びエチルエステルを包含する。
【手続補正３０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９８】
本発明による経皮製剤は、Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンの他に、少なくとも１種類の製薬的有効化合物を含むことができる。本発明に用いることができる、少なくとも１種類の付加的な製薬的有効化合物の中には、例えば、他の神経節遮断薬及び／又はニコチン性受容体アンタゴニスト（例えば、ヘキサメトニウム、トリメタファン、クロロイソンダミン、エリソジン、β−ジヒドロエリスロジン、アマンチジン、ペルピジン、スクシニルコリン、デカメトニウム、ツボクラリン（例えばｄ−ツボクラリンのような、その異性体を包含する）、アトラクリウム、ドキサクリウム、ミビクリウム、パンクロニウム、ロクロニウム及びベンクロニウム）、胃腸運動性を改変する作用剤、鎮痙薬、抗ムスカリン様作用薬、グリコピロレート、アトロピン、ヒスコミン、スコポラミン、アヘン剤（例えば、ロペラミド、ジフェノキシン、コデイン、モルヒネ、オキシモルフォン、オキシコンチン、ジヒドロコデイン及びフェンタニル）、５−ＨＴ受容体アゴニスト、５−ＨＴアンタゴニスト（例えば、塩酸アロセトロン）、カルシウム・チャンネル遮断薬（例えば、ベラパミル、その腸選択性異性体を含む）、β−遮断薬、神経原性活性を介して胃腸機能に効果を及ぼすβ−遮断薬、胃腸細胞中へ又は胃腸細胞からの流体輸送を改変する作用剤を包含する、種々な胃腸症状及び疾患を治療するために用いられる作用剤、利尿薬（例えば、アミロリド及びフロセミド）、下痢止め（例えば、ビスマス及びサンドスタチン）、Ｈ２−抗ヒスタミン薬、プロトンポンプ阻害剤、制酸薬、抗炎症薬、スルファサラジン、ステロイド（例えば、ミネラロコルチコイド、コルチコステロイド、エストロゲン、プレドニゾン、プレドニゾロン、コルチゾール、コルチゾン、フルチカゾン、デキサメタゾン及びベタメタゾン）、５−アミノサリチル酸、抗感染薬（例えば、メトロニダゾール、シプロフロキサシン及びアザチオプリン）、免疫調整剤（例えば、６−メルカプトプリン、サイクロスポリン及びメトトレキセート）、魚油、レミケード、ヘパリン及びニコチンが存在する。
【手続補正３１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１００
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１００】
さらに、本発明の経皮パッチは、Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンのデリバリーを強化するために、エネルギー補助デバイス(energy-assisted device)と組み合わせて用いることができる。このようなエネルギー補助デバイスの例は、非限定的に、イオントフォレーゼ・デバイス、ソーラー・デバイス及び熱によるデバイスを包含する。
【手続補正３２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０６】
薬物の治療効果を持続又は延長させるために、皮下注射又は筋肉内注射からの薬物の吸収を緩慢にすることが、しばしば望ましいと考えられる。これは、低い溶解性を有する結晶質又は非晶質物質の液体懸濁液の使用によって達成することができる。或いは、注射された形態の調節放出は、薬物の放出速度を制御する、生分解性又は生体適合性ポリマー中にＮ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンを封入することによって達成することができる。或いは、リポソーム製剤を用いることができる。この場合、薬物の吸収速度は一般に、溶解速度に依存し、該溶解速度は、結晶サイズ及び結晶形に依存しうる。或いは、非経口投与される形態の遅延吸収は、油性ビヒクル中に薬物を溶解又は懸濁させることによって達成することができる。
【手続補正３３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０７】
本明細書に述べた本発明の投与形の他に、本発明の製剤は、Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンの放出を調節する経口投与形に製剤化することができる。調節放出製剤の例は、当該技術分野で知られており、例えば、米国特許第３，８４５，７７０号；第３，９１６，８９９号；第３，５３６，８０９号；第３，５９８，１２３号；第４，００８，７１９号；第５，６７４，５３３号；第５，０５９，５９５号；第５，５９１，７６７号；第５，１２０，５４８号；第５，０７３，５４３号；第５，６３９，４７６号；第５，３５４，５５６号；及び第５，７３３，５６６号に記載されている。調節放出製剤の利点は、薬物の活性延長(extended activity)、投与回数の減少、患者コンプライアンスの向上、及び腸管の特定の部位に薬物をデリバリーする能力を包含しうる。
【手続補正３４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１３】
本発明によるマトリックスに基づく投与形では、典型的に１種類以上の水溶性ポリマー及び／又は１種類以上の水不溶性ポリマーを含むポリマーマトリックス中に、Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンと、任意の、製薬的に受容される賦形剤（単数又は複数種類）を分散させる。薬物は、この投与形から拡散及び／又は浸食によって放出されることができる。このようなマトリックス系は、WiseとKydonieusの上記文献に詳述されている。
【手続補正３５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１７】
例えば、マトリックスに基づく投与形は、Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン；例えば澱粉、ラクトース又は微結晶セルロース（ＡＶＩＣＥＬＴＭ）のような充填剤；例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース又はポリビニルピロリドンのような結合剤；例えばＥＸＰＬＯＴＡＢＴＭ、クロスポビドン又は澱粉のような崩壊剤；例えばステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸のような滑剤；例えばラウリル硫酸ナトリウム又はポリソルベートのような界面活性剤；及び例えばコロイド状二酸化ケイ素（ＡＥＲＯＳＩＬＴＭ）又はタルクのようなグライダントを含む。
【手続補正３６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１８】
本発明の製剤中のポリマーの量及び種類と、水溶性ポリマーの、水不溶性ポリマーに対する比率とは、一般に、Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンの所望の放出プロフィルを達成するように選択される。例えば、水溶性ポリマーの量に相対的に水不溶性ポリマーの量を高めることによって、薬物の放出を遅延させる又は緩慢化することができる。これは、一部は、ポリマーマトリックスの不透過性の増強と、場合によっては、胃腸管を通っての通過中の浸食速度の低下による。
【手続補正３７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２０】
他の実施態様では、本発明の調節放出製剤を浸透圧ポンプ投与形として提供する。浸透圧ポンプ投与形においては、Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンと任意に１種類以上の浸透性賦形剤を含有するコアが典型的には、少なくとも１つのオリフィスを有する選択的浸透膜によって覆われる。該選択的浸透膜は一般に水には浸透性であるが、薬物には不浸透性である。この系が体液に暴露されると、水が選択的浸透膜を通って、薬物と任意の浸透性賦形剤を含有するコア中に入る。浸透圧は投与形内で上昇する。その結果、薬物は、選択的浸透膜を横切る浸透圧を等しくしようとして、オリフィス（単数又は複数）を通って放出される。
【手続補正３８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３２】
例えば、Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンは、多粒子膜調節製剤として提供することができる。Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンを約０．４〜約１．１ｍｍ又は約０．８５〜約１．００ｍｍの範囲内の平均直径を有するノンパレイル・シード(nonpareil seed)に塗布することによって、該化合物を活性コアに形成することができる。Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンを、付加的な賦形剤の有無に拘わらず、不活性コア上に塗布することができ、溶液又は懸濁液から流動床コーター（例えば、Wurster coating）又はパン・コーティング系を用いて吹き付けることができる。或いは、Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンをコア上に結合させるために結合剤を用いて、これらを粉末として、不活性コア上に塗布することができる。コアを適当な可塑剤（以下で説明）及び必要に応じて、任意の他の加工助剤と共に押出成形することによって、活性コアを形成することもできる。
【手続補正３９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４７】
例えば、孔形成調節放出投与形は、Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン；例えば澱粉、ラクトース又は微結晶セルロース（ＡＶＩＣＥＬＴＭ）のような充填剤；例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース又はポリビニルピロリドンのような結合剤／調節放出ポリマー；例えばＥＸＰＬＯＴＡＢＴＭ、クロスポビドン又は澱粉のような崩壊剤；例えばステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸のような滑剤；例えばラウリル硫酸ナトリウム又はポリソルベートのような界面活性剤；及び例えばコロイド状二酸化ケイ素（ＡＥＲＯＳＩＬＴＭ）又はタルクのようなグライダントを含む。
【手続補正４０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５４】
シーラント又はバリヤーをポリマー被膜に塗布することもできる。ポリマー物質を塗布する前のコアに、シーラント又はバリヤー層を付加することもできる。シーラント又はバリヤー層は、Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンの放出を調節するようには意図されない。適当なシーラント又はバリヤーは、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、及びキサンタンガムのような、浸透性又は溶解性の作用剤である。
【手続補正４１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５６】
本発明はまた、上記で定義したような多粒子状Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン製剤を、キャプレット、カプセル剤、投与前の懸濁液用粒子、サシェ又は錠剤の形態で含有する経口投与形を提供する。投与形が錠剤の形態である場合には、錠剤は、崩壊する錠剤、迅速に溶解する錠剤、起沸性錠剤、迅速に溶融する錠剤及び／又はミニ錠剤であることができる。投与形は、例えば球状、キューブ形状、楕円形(oval)又は長円形(ellipsoidal)のような、薬物の経口投与に適した、任意の形状であることができる。投与形は、多粒子から当該技術分野で知られた方法で製造することができ、必要に応じて、付加的な製薬的に受容される賦形剤を含むことができる。
【手続補正４２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５９】
したがって、マトリックスに基づく製剤、浸透圧ポンプに基づく製剤又は膜調節製剤を、薬物の放出を遅延させる機能性被膜でさらに被覆することができる。例えば、膜調節製剤を、上部腸に達するまで該膜調節製剤の暴露を遅延させる腸溶性被膜で被覆することができる。酸性の胃を出て、より塩基性の腸に入ると、腸溶性被膜は溶解する。その結果、膜調節製剤は胃腸液に暴露され、本発明によって、Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンを長時間にわたって(over an extended period)放出する。例えばこれらのような、機能性被膜の例は当業者に周知である。
【手続補正４３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６０】
製剤におけるポリマーの厚さ、ポリマーの量と種類、及び調節放出製剤における水溶性ポリマーの、水不溶性ポリマーに対する比率は、一般に、Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンの所望の放出プロフィルを達成するように選択される。例えば、水溶性ポリマーに対して水不溶性ポリマーの量を高めることによって、薬物の放出を遅延させる又は緩慢にすることができる。
【手続補正４４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６２】
本発明の任意の製剤は、Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンの吸収を強化する、適当な化合物を含有することもできる。これらの強化剤は、非限定的に、細胞エンベロープ阻害性化合物(cell envelope disordering compounds)、溶媒、ステロイド系界面活性剤(steroidal detergents)、胆汁酸塩、キレーター(chelators)、界面活性剤、ノン−サーファクタント(non-surfactants)、脂肪酸及びこれらの混合物を包含する。有機溶媒は、非限定的に、Ｃ２若しくはＣ３アルコール、Ｃ２若しくはＣ３ジオール、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−ｎ−ドデシル−シクラアザシクロ−ヘプタン−２−オン、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピロリドン、トリアセチン、プロピレンカーボネート及びジメチルイソソルビド並びにこれらの混合物から選択することができる。用いることができる細胞エンベロープ阻害性化合物は、非限定的に、イソプロピルミリステート、メチルラウレート、オレイン酸、オレイルアルコール、グリセロールモノオレエート、グリセロールジオレエート、グリセロールトリオレエート、グリセロールモノステアレート、グリセロールモノラウレート、プロピレングリコール・モノラウレート、ドデシル硫酸ナトリウム、及びソルビタンエステル、並びにこれらの混合物を包含する。用いることができる胆汁酸塩は、非限定的に、天然及び合成のコラン酸塩と、これらの混合物を包含する。
【手続補正４５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６３】
投与される投与量並びに投与回数は、用いる特定の投与形及び投与経路に依存して変化する。投与量及び投与回数は、個々の対象の年齢、体重及び反応によっても変化する。典型的な投与計画(dosing regimen)は、資格のある医師によって、過度の実験なしに容易に決定することができる。臨床医又は治療する医師が、個々の対象の反応に関連して、療法を中断、調節又は停止するべき方法及び時を知るであろうことも注目される。
【手続補正４６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６４】
一般に、本発明による製剤のいずれかによって胃腸運動性の異常な上昇及び／又は、同上昇をもたらす腸状態を緩和、予防及び／又は管理するための総１日量は、Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン又はその製薬的に受容される塩  約０．２ｍｇ〜約４０ｍｇ、又は約０．５ｍｇ〜約２０ｍｇ、又は約１ｍｇ〜約１５ｍｇ、又は約２ｍｇ〜約１２ｍｇ、又は中間のいずれかの量である。例えば、経口投与される投与形では、総１日量は、約０．５ｍｇ〜約２０ｍｇ、又は約１ｍｇ〜約１５ｍｇ、又は約２ｍｇ〜約１２ｍｇの範囲でありうる。したがって、単回経口投与量は、Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン又はその製薬的に受容される塩  約０．２ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、２．５ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ、１２ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、又は中間のいずれかの量を含有するように製剤化することができる。
【手続補正４７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６５】
経皮製剤の場合には、経皮吸収のための効果的な濃度勾配を保証するために、経皮系中に過剰なＮ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンを組み込むことができる。したがって、経皮単位は、約０．２ｍｇ〜約１２０ｍｇ、又は約０．５ｍｇ〜約１００ｍｇ、又は約１ｍｇ〜約８０ｍｇ、又は約２ｍｇ〜約６０ｍｇ、又は中間のいずれかの量のＮ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンを含有することができる。
【手続補正４８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６６】
本明細書に述べる製薬的製剤は、Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンの最大血漿濃度が、本発明の製剤の最初の投与後の約３．５、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４、１８又は２４時間又は中間のいずれかの時間で達成されうるように、製剤化することができる。
【手続補正４９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６７】
Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン又はその製薬的に受容される塩を含有する製薬的製剤は、毎日単回量で又は分割量で、１、２、３、４若しくはそれ以上の回数で投与することができる。或いは、投与量を２日、３日、４日、５日、６日、７日毎に又はそれ以上の日数毎に１回以上の回数でデリバリーすることができる。１実施態様では、該製薬的製剤を１日１回投与する。
【手続補正５０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６８】
本明細書に記載する製薬的製剤及び投与形のいずれも、Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン又はその製薬的に受容される塩以外の１種類以上の製薬的有効化合物をさらに含むことができる。このような化合物は、Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン又はその製薬的に受容される塩によって緩和される、予防される及び／又は管理される胃腸運動性の亢進又は異なる状態を治療、予防及び／又は管理するために、含めることができる。当業者は、Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン又はその製薬的に受容される塩を含む製剤中に、付加的な有効成分を組み入れるための方法の例に精通している。或いは、このような付加的な製薬的有効化合物を、別の製剤として提供して、本発明による製剤と一緒に、対象に共投与することができる。このような別の製剤は、Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン又はその製薬的に受容される塩を含有する本発明の製剤の投与の前に、後に又は該投与と同時に投与することができる。用いることができる、付加的な製薬的有効化合物は、非限定的に、他の神経節遮断薬及び／又はニコチン性受容体アンタゴニスト（例えば、ヘキサメトニウム、トリメタファン、クロロイソンダミン、エリソジン、β−ジヒドロエリトロジン、アマンチジン、ペルピジン、スクシニルコリン、デカメトニウム、ツボクラリン（例えばｄ−ツボクラリンのような、その異性体を含む）、アトラクリウム、ドキサクリウム、ミビクリウム、パンクロニウム、ロクロニウム、及びベンクロニウム）、胃腸運動性を改変する作用剤、鎮痙薬、抗ムスカリン様作用薬、グリコピロレート、アトロピン、ヒスコミン、スコポラミン、アヘン剤（例えば、ロペラミド、ジフェノキシン、コデイン、モルヒネ、オキシモルホン、オキシコンチン、ジヒドロコデイン、及びフェンタニル）、５−ＨＴ受容体アゴニスト、５−ＨＴ受容体アンタゴニスト（例えば、塩酸アロセトロン）、カルシウム・チャンネル遮断薬（例えば、ベラパミル、その腸選択性異性体を含む）、β遮断薬（神経原性活性を通して胃腸機能に効果を及ぼすβ遮断薬を含む）、腸を横切っての又は胃腸細胞中へ若しくは胃腸細胞からの流体輸送を改変する作用剤を含めた、種々な胃腸症状及び疾患の治療に用いる作用剤、利尿薬（例えば、アミロリド及びフロセミド）、下痢止め（例えば、ビスマス及びサンドスタチン）、Ｈ２−抗ヒスタミン薬、プロトンポンプ阻害剤、制酸薬、抗炎症薬、スルファサラジン、ステロイド（例えば、ミネラロコルチコイド、コルチコステロイド、エストロゲン、プレドニゾン、プレドニゾロン、コルチゾル、コルチゾン、フルチカゾン、デキサメタゾン及びベタメタゾン）、５−アミノサリチル酸、抗感染薬（例えば、メトロニダゾール、シプロフロキサシン及びアザチオプリン）、免疫調整剤（例えば、６−メルカプトプリン、サイクロスポリン及びメトトレキセート）、魚油、レミケード、ヘパリン及びニコチンを包含する。
【手続補正５１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７１】
実施例１：結腸におけるＮ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンの活性
【手続補正５２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７２】
例えば、過敏性腸症候群のために胃腸運動性亢進と診断された対象を、Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン又はその製薬的に受容される塩の効果を試験する臨床研究に採用する。胃腸通過時間は、例えばラクツロース投与後の水素呼吸試験のような標準方法によって測定される(Miller et al.,Dig.Dis.Sci.,42:10-18,1997)。Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン又はその製薬的に受容される塩の有効量投与の前後に、測定を行なう。通過時間の典型的な治療前値は、およそ７０分間である。Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン又はその製薬的に受容される塩の投与後は、この通過時間の値は、およそ９０分間の正常範囲方向に上昇する。
【手続補正５３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７３】
他の試験では、下痢が顕著な過敏性腸症候群と診断された対象を、直腸感受性を測定するための試験に採用する。バルーンを直腸内に入れ、対象が排便の必要性を感じるまで、体積を増大させる。Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン又はその製薬的に受容される塩の有効量投与の前後に、この測定を行なう。下痢が顕著なＩＢＳ(diarrhea-dominant IBS)を有する対象は、正常な対照の対象よりも、直腸内バルーン膨張時に典型的に不快感の低い閾値を有する(Naliboff B.D.et al.,Gut,41:505-512,1997)。Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン又はその製薬的に受容される塩の投与は、この閾値を正常値方向に高める。
【手続補正５４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７４】
実施例２：湿式造粒を用いる、種々な量及び等級のＭｅｔｈｏｃｅｌＴＭによるＮ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンの調節放出錠剤製剤の製造
【表１】
2006520379.tif 000001
【手続補正５５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７５】
上記成分の各々を計量する。ＰＶＰをＩＰＡ中に溶解して、ＰＶＰ溶液を形成する。適当なミキサー（例えば、Planetary(Hobart)、High Shear(Diosna/Fielder)）中でＮ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンを、ＭｅｔｈｏｃｅｌＴＭ、ＡｖｉｃｅｌＴＭの５０％及びラクトースの５０％と１５分間混合して、均質な混合物を製造する。ＭｅｔｈｏｃｅｌＴＭを、製造者（Dow Chemicals）が記載しているように、例えばＫ及び／又はＥシリーズのような、種々な等級と置換することができる。混合を続けながら、造粒用流体(granulating fluid)（ＰＶＰ溶液）を加える。所望の造粒終点に達するまで（適当な顆粒を得るために必要な場合には、さらにＩＰＡを加える）、この組み合わせを混合する。水分（例えば、＜１．０％）とＩＰＡ（例えば、＜０．５％）の許容されるレベルに達するまで、顆粒を適当な乾燥装置（例えば、オーブン又は流動化装置）によって乾燥させる。
【手続補正５６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７７】
実施例３：Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンの即時放出性の薬物負荷多粒子製剤の製造
【表２】
2006520379.tif 000002
【手続補正５７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７８】
Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、結合剤、グライダント、及び粘着防止剤を水中に溶解及び／又は懸濁させる。懸濁液を次に、適当な流動化塗布機（例えば、Glatt装置）を用いて、ノンパレイルシード上に吹き付ける。溶液懸濁液を該ノンパレイルシード上に塗布した後に、薬物負荷した即時放出性多粒子を流動化塗布機内で乾燥させる。
【手続補正５８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８０】
実施例４：Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンの調節放出性多粒子製剤の製造
【手続補正５９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８１】
Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンの即時放出性薬物負荷多粒子を上述したように製造する。次に、該多粒子に下記のようなポリマー溶液Ａ又はＢを塗布して、調節放出性多粒子製剤を製造する。
【表３】
2006520379.tif 000003
【表４】
2006520379.tif 000004
【手続補正６０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８２】
各表中の上記成分を混合して、それぞれ、ポリマー溶液Ａ又はＢを製造する。
【表５】
2006520379.tif 000005
【手続補正６１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８４】
実施例５：接着性拡散制御経皮製剤の製造
【表６】
2006520379.tif 000006
【手続補正６２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８５】
Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンを溶媒中で溶解した接着性ポリマーと混合する。この混合物をポリエステル・バッキング層上に１０ｍｇ／ｃｍ２で塗布して、約３０〜５０℃において約５分間乾燥させる。この層を、規定残留溶媒レベル未満に乾燥させたときに、次に、剥離ライナーに張り合わせて、３層系を形成する。放出プロフィルを調節するために、付加的な接着剤層を加えることができる。この系から、カットされたパッチの表面積を反映する強度 (strength)と投与量で、個別の経皮パッチをカットする。皮膚を横切るin vitro流量、即ち、浸透速度を、改変Ｆｒａｎｚ拡散セルにおいてヒト死体皮膚のサンプルによって測定する。受け入れ量７ｍｌと有効面積０．６４ｃｍ２を有するヒト表皮セルを用いる。該セルの受け入れ区画に、ｐＨ４．０〜ｐＨ７．０のリン酸アンモニウム緩衝液を充填して、３００ＲＰＭで撹拌し、温度を３２℃に維持する。ヒト死体皮膚は皮膚バンクから、角質層を除去した「前剥離(pre-peeled)」状態で入手する。この皮膚を使用までリン酸アンモニウム溶液中に保存する。皮膚パンチ(skin punches)を、外部皮膚層をドナー区画に面させて、拡散セル上に載せる。本発明の経皮パッチを皮膚に貼付し、押圧して、皮膚に均一に接触させて、皮膚を拡散セルの受け入れ区画のオリフィスを横切って入れる。このセルを約３２℃の一定温度及び約４５％の相対湿度を有する室に入れる。受け入れ流体をマグネチック・スターラーによって実験を通して撹拌して、均質なサンプルと、皮膚の真皮側上の低い拡散バリヤーを確実にする。受け入れ流体の全量を約３、６、１２、２４、３６及び４８時間で取り出して、直ちに新鮮な流体と取り替える。取り出した流体を、慣用的な高性能液体クロマトグラフィー又は他の適当な分析方法を用いて、Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン含量に関して分析する。受け入れ区画中のＮ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンの累積量対時間の勾配から、浸透速度を算出する。
【手続補正６３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８８】
１６人の健康な被験者に、４つの場合の各々で、各投与間に少なくとも７日間のウォッシュアウト期間を置いて投薬する。各処置期間において投薬前に少なくとも４時間は、被験者は、水以外の食物及び飲み物を絶食させる。投薬時の１５０ｍｌの水を除いて、投薬前１時間及び投薬後１時間、水を禁止する。４８時間の期間にわたって、各投薬の直前及び直後に、一定の時間間隔で静脈血液サンプルを得る。血漿中のＮ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンの濃度を測定する。個々の血漿濃度曲線を作成して、Ｔｍａｘ、Ｃｍａｘ，ＡＵＣ及びＦＩを含めた、個々の平均及び相対的薬物動態パラメータを算出する。
【手続補正６４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８９】
実施例７：Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンによる過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の治療
【手続補正６５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９１】
このような対象は、約４週間約２．５ｍｇの初期用量で、調節放出形でのＮ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン又はその製薬的に受容される塩の１日１回投与を受ける。症状及び腹部不快感／腹痛の対象の包括的評価を用いて、症状の改善を測定する。血圧及び心拍数に対する効果をモニターすることを含めて、安全性を評価する。副作用が限定的である場合に、投与量を減少することができる。２．５ｍｇ投与量の効果及び許容される安全性がひと度確認されたならば、投与量を約４週間の間隔を置いてより高いレベルに安全に滴定することができる。