(57)【要約】  式（Ｉ）の化合物の改善された製造方法。    【化１】2019501172.tif 000048
2019501172.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2019501172.tif 000039
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、当該Ｃ１−Ｃ６アルキルはハロで置換されていても良く；
Ｒ２〜Ｒ４は独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシであり、当該Ｃ１−Ｃ６アルキル及び前記Ｃ１−Ｃ６アルコキシは、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていても良く；そして
Ｒ５〜Ｒ７は独立に、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、当該Ｃ１−Ｃ６アルキルはハロで置換されていても良い。］
の製造方法であって、
ａ）式（ＩＩ）の化合物：
【化２】
2019501172.tif 000040
をエチレンジアミンと反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化３】
2019501172.tif 000041
を形成すること、
ｂ）イン・サイツで前記式（ＩＩＩ）の化合物をＲ１ＯＸ（ＸはＮａ又はＫである。）と反応させることで、式（ＩＶ）の化合物：
【化４】
2019501172.tif 000042
を形成すること
を含む製造方法。
【請求項２】
段階ｃ）式（ＩＶ）の化合物をアシル化して、式（Ｉ）の化合物を提供することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７がＨである請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１がメチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピルからなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ４がＦである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ２及びＲ３が独立に、Ｈ、ハロ、ＣＨ３、ＯＣＨ３及びＣＦ２ＯＣＨ３からなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７がＨであり、Ｒ４がＦであり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が下記で定義の通りである請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【表１】
2019501172.tif 000043
【請求項８】
式（Ｉ）の化合物：
【化５】
2019501172.tif 000044
［式中、
Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、当該Ｃ１−Ｃ６アルキルはハロで置換されていても良く；
Ｒ２〜Ｒ４は独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシであり、当該Ｃ１−Ｃ６アルキル及び当該Ｃ１−Ｃ６アルコキシは、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていても良く；そして
Ｒ５〜Ｒ７は独立に、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、当該Ｃ１−Ｃ６アルキルはハロで置換されていても良い。］の製造方法であって、
ａ）下記式（Ｖ）の化合物：
【化６】
2019501172.tif 000045
を、下記式（ＩＶ）の化合物もしくはそれの塩：
【化７】
2019501172.tif 000046
及び活性化剤と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得ることを含む方法。
【請求項９】
式（Ｖ）の化合物を最初に活性化剤と反応させて混合無水物を得て、次にそれを式（ＩＶ）の化合物と反応させる、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記活性化剤がピバロイルクロライド又はプロピルホスホン酸無水物であり、前記混合無水物がそれぞれ式（ＶＩ）又は式（ＶＩＩ）の化合物である、請求項９に記載の方法。
【化８】
2019501172.tif 000047
【請求項１１】
式（Ｖ）の化合物及び式（ＩＶ）の化合物を合わせてから活性化剤を加える、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７がＨである請求項７〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ１がメチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピルからなる群から選択される、請求項７〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ４がＦである、請求項８〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ２及びＲ３が独立に、Ｈ、ハロ、ＣＨ３、ＯＣＨ３及びＣＦ２ＯＣＨ３からなる群から選択される、請求項８〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７がＨであり、Ｒ４がＦであり、Ｒ１がエチルであり、Ｒ２及びＲ３がＦである、請求項８〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７がＨであり、Ｒ４がＦであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がＦである、請求項８〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
式（ＩＶ）の化合物の塩が、塩酸塩、硫酸塩、シュウ酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩又はナパジシル酸塩である、請求項８〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
式（ＩＶ）の化合物の塩がナパジシル酸塩である請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
式（ＩＶ）の化合物の塩がトシル酸塩である請求項１８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
国際公開番号ＷＯ２０１２／０４１８７３には、ある種のＮ−ヘテロアリール化合物及びそれの製造方法が開示されている。例えば、下記の変換が開示されている。
【化１】
2019501172.tif 000003
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００２】
【特許文献１】ＷＯ２０１２／０４１８７３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
段階Ａを完了させるためには、化合物２を単離するのに５回の抽出が必要であった。段階Ｂで、ＤＭＳＯ／ジフェニルエーテル溶媒系を用いたが、それはクロマトグラフィーによって除去する必要があった。さらに、ジフェニルエーテルは室温で固体であることから、大規模で取り扱うのが困難である。段階Ｃについては、分取ＨＰＬＣによって化合物４を精製したが、それは大規模製造プロセスには適さない。さらに、この段階では、酸塩化物を作るためのオキサリルクロライド並びに溶媒としてのＤＣＭ及びＤＭＦを用いる。これらの材料も、各種の環境上及び健康／安全上の懸念のため、大規模製造プロセスには適さない。全体のプロセスによって記載の収率は、１１〜４７％の範囲であった。
【０００４】
ＷＯ２０１５／１７７１７９には、クロトニルアミノピリジン類の製造に有用な中間体である置換されたクロトン酸化合物の製造方法が開示されている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の実施形態は、式（Ｉ）の化合物：
【化２】
2019501172.tif 000004
【０００６】
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、当該Ｃ１−Ｃ６アルキルはハロで置換されていても良く；
Ｒ２〜Ｒ４は独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシであり、当該Ｃ１−Ｃ６アルキル及び前記Ｃ１−Ｃ６アルコキシは、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていても良く；そして
Ｒ５〜Ｒ７は独立に、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、当該Ｃ１−Ｃ６アルキルはハロで置換されていても良い。］
の製造方法であって、
ａ）式（ＩＩ）の化合物：
【化３】
2019501172.tif 000005
【０００７】
をエチレンジアミンと反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化４】
2019501172.tif 000006
【０００８】
を形成すること、
ｂ）イン・サイツで前記式（ＩＩＩ）の化合物をＲ１ＯＸ（ＸはＮａ又はＫである。）と反応させることで、式（ＩＶ）の化合物：
【化５】
2019501172.tif 000007
【０００９】
を形成すること
を含む製造方法である。
【００１０】
別の実施形態において、当該方法はさらに、
段階ｃ）式（ＩＶ）の化合物をアシル化して、式（Ｉ）の化合物を提供することを含む。
【００１１】
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物：
【化６】
2019501172.tif 000008
【００１２】
の製造方法であって、
ａ）式（Ｖ）の化合物：
【化７】
2019501172.tif 000009
【００１３】
を、式（ＩＶ）の化合物又はそれの塩：
【化８】
2019501172.tif 000010
【００１４】
及び活性化剤と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得ることを含む製造方法である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本願は、クロトニルアミノピリジン化合物の改善された製造方法について説明するものである。
【００１６】
１実施形態において、当該方法は、Ｎ′−（２−クロロ４−ピリジル）エタン−１，２−ジアミン中間体（下記の図式１における化合物２）を単離・精製する必要を排除することで改善された。
【００１７】
図式１
【化９】
2019501172.tif 000011
【００１８】
この変更によって、繰り返し精製段階の必要性を排除することでプロセスが簡素化された。さらに、その変更は予想外に、改善された収率を提供した。
【００１９】
別の実施形態において、図式１の段階Ａにおける溶媒はアルコールである。別の実施形態において、段階Ａにおける溶媒はエタノール（ＥｔＯＨ）である。別の実施形態において、図式１の段階Ａ及びＢにおける溶媒はアニソールである。
【００２０】
別の実施形態において、当該プロセスは、活性化剤を用いてアシル化反応を行うことで改善される（下記図式２における段階Ｃを参照）。
【００２１】
図式２
【化１０】
2019501172.tif 000012
【００２２】
段階Ｃのアシル化反応の別の実施形態、図式２において、溶媒は２−メチル−ＴＨＦであり、活性化剤はピバロイルクロライドである。段階Ｃのアシル化反応の別の実施形態、図式２において、溶媒は酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）であり、活性化剤はプロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）である。
【００２３】
別の実施形態において、上記のアシル化反応は、Ｎ′−（２−アルコキシ４−ピリジル）エタン−１，２−ジアミン中間体の塩とともに行う（下記の図式３参照）。
【００２４】
図式３
【化１１】
2019501172.tif 000013
【００２５】
これらの改善によって、先行技術的プロセスによって用いられるクロマトグラフィーに代えて、抽出によって又は抽出及び結晶化によって、最終生成物を単離及び精製することができた。それらによって、全体的反応の収率も高くなった。
【００２６】
別の実施形態において、図式３のＮ′−（２−アルコキシ４−ピリジル）エタン−１，２−ジアミン中間体の塩は、塩酸塩（１塩酸塩及び２塩酸塩）、硫酸塩、シュウ酸塩、ジメシル酸塩、モノトシル酸塩又はナパジシル酸塩である。
【００２７】
本発明の１実施形態は、式（Ｉ）の化合物：
【化１２】
2019501172.tif 000014
【００２８】
［式中、
Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、当該Ｃ１−Ｃ６アルキルはハロで置換されていても良く；
Ｒ２〜Ｒ４は独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシであり、当該Ｃ１−Ｃ６アルキル及び当該Ｃ１−Ｃ６アルコキシは、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていても良く；そして
Ｒ５〜Ｒ７は独立にＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、当該Ｃ１−Ｃ６アルキルはハロで置換されていても良い。］の製造方法であって、
ａ）下記式（ＩＩ）の化合物：
【化１３】
2019501172.tif 000015
【００２９】
をエチレンジアミンと反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化１４】
2019501172.tif 000016
【００３０】
を形成すること；
ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物をＲ１ＯＸ（ＸはＮａ又はＫである。）とイン・サイツで反応させて、式（ＩＶ）の化合物：
【化１５】
2019501172.tif 000017
【００３１】
を形成すること；
ｃ）式（ＩＶ）の化合物をアシル化して、式（Ｉ）の化合物を得ること
を含む方法である。
【００３２】
本発明の別の実施形態は、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７がＨである方法である。
【００３３】
本発明の別の実施形態は、Ｒ１がメチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピルからなる群から選択される方法である。
【００３４】
本発明の別の実施形態は、Ｒ４がＦである方法である。
【００３５】
本発明の別の実施形態は、Ｒ２及びＲ３が独立に、Ｈ、ハロ、ＣＨ３、ＯＣＨ３及びＣＦ２ＯＣＨ３からなる群から選択される方法である。
【００３６】
本発明の別の実施形態は、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７がＨであり、Ｒ４がＦであり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が下記で定義の通りである方法である。
【表１】
2019501172.tif 000018
【００３７】
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物：
【化１６】
2019501172.tif 000019
【００３８】
［式中、
Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、当該Ｃ１−Ｃ６アルキルはハロで置換されていても良く；
Ｒ２〜Ｒ４は独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシであり、当該Ｃ１−Ｃ６アルキル及び当該Ｃ１−Ｃ６アルコキシは、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていても良く；そして
Ｒ５〜Ｒ７は独立に、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、当該Ｃ１−Ｃ６アルキルはハロで置換されていても良い。］の製造方法であって、
ａ）下記式（Ｖ）の化合物：
【化１７】
2019501172.tif 000020
【００３９】
を式（ＩＶ）の化合物又はそれの塩
【化１８】
2019501172.tif 000021
【００４０】
及び活性化剤と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得ることを含む。
【００４１】
本発明の１実施形態において、式（Ｖ）の化合物を、最初に活性化剤と反応させて混合無水物を得て、それを次に、式（ＩＶ）の化合物と反応させる。
【００４２】
本発明の１実施形態において、活性化剤は、ピバロイルクロライド又はプロピルホスホン酸無水物であり、混合無水物は、それぞれ式（ＶＩ）又は式（ＶＩＩ）の化合物である。
【化１９】
2019501172.tif 000022
【００４３】
本発明の１実施形態において、式（Ｖ）の化合物及び式（ＩＶ）の化合物を合わせてから、活性化剤を加える。
【００４４】
本発明の別の実施形態は、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７がＨである方法である。
【００４５】
本発明の別の実施形態は、Ｒ１がメチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピルからなる群から選択される方法である。
【００４６】
本発明の別の実施形態は、Ｒ４がＦである方法である。
【００４７】
本発明の別の実施形態は、Ｒ２及びＲ３が独立にＨ、ハロ、ＣＨ３、ＯＣＨ３及びＣＦ２ＯＣＨ３からなる群から選択される方法である。
【００４８】
本発明の別の実施形態は、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７がＨであり、Ｒ４がＦであり、Ｒ１がエチルであり、そして、Ｒ２及びＲ３がＦである方法である。
【００４９】
本発明の別の実施形態は、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７がＨであり、Ｒ４がＦであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がＦである方法である。
【００５０】
本発明の別の実施形態は、式ＩＶの化合物の塩が塩酸塩、硫酸塩、シュウ酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩又はナパジシル酸塩である方法である。
【００５１】
本発明の別の実施形態は、塩酸塩がモノ塩酸塩又はジ塩酸塩である方法である。
【００５２】
本発明の別の実施形態は、メシル酸塩がジメシル酸塩である方法である。
【００５３】
本発明の別の実施形態は、トシル酸塩がモノトシル酸塩である方法である。
【００５４】
図式１における段階Ａについての好適な温度は、室温〜７０℃の範囲である。１実施形態において、その温度範囲は２０℃〜２５℃である。別の実施形態において、その温度範囲は５０〜６０℃である。
【００５５】
段階Ａでのエチレンジアミンは好ましくは、過剰量で用いる。１実施形態において、過剰量は、２−クロロ−４−ニトロピリジンに対して５〜１０倍である。別の実施形態において、過剰量は、２−クロロ−４−ニトロピリジンに対して６倍である。
【００５６】
図式１における段階Ａで、追加の塩基を加えることができる。１実施形態において、前記追加塩基は、アルカリ金属の炭酸塩、好ましくは炭酸カリウムである。１実施形態において、追加塩基の当量は、２−クロロ−４−ニトロピリジンに対して０．５〜１の範囲である。別の実施形態において、追加塩基の当量は、２−クロロ−４−ニトロピリジンに対して０．６〜０．７の範囲である。
【００５７】
図式１における段階Ｂについての好適な温度は、１１０〜１５０℃、好ましくは１２０〜１２５℃の範囲である。
【００５８】
アルコキシドＲ１ＯＸは、固体として、溶液として、又はスラリーとして加えることができる。１実施形態においてＫＯＭｅは固体として加え、別の実施形態においてＫＯＭｅはアニソール中のスラリーとして加える。
【００５９】
段階Ｂ完了後、反応停止を行ってから後処理を行うことが有利である。１実施形態において、当該反応は、水を加えることで停止する。別の実施形態において、当該反応は、重炭酸ナトリウムを加えることで停止する。
【００６０】
本発明の方法の１実施形態において、段階Ｂの生成物を、有機酸又は無機酸を加えることで塩として単離する。１実施形態において、加える酸の量は、段階Ｂの生成物に対して１〜２当量の範囲である。別の実施形態において、１当量の酸を加える。好ましくは、存在する過剰のエチレンジアミンを蒸留によって除去してから、塩を結晶化させる。好ましくは、存在する水も除去してから、塩を結晶化させる。１実施形態において、過剰のエチレンジアミンを減圧蒸留によって除去する。１実施形態において、水を減圧蒸留によって除去する。
【００６１】
１実施形態において、アルコールを加えてから、段階Ｂの生成物を塩として単離する。別の実施形態において、加えるアルコールはイソプロパノールである。
【００６２】
段階Ｃは、好ましくは、加える塩基の存在下に行う。その塩基は、好ましくはアミン塩基である。１実施形態において、加える塩基は、トリエチルアミンである。加える塩基の好適な量は、１〜５当量の範囲である。１実施形態において、３．５当量の塩基を加える。
【００６３】
１実施形態において、段階Ｃについての好適な温度範囲は、−５℃〜２５℃、好ましくは−５℃〜５℃である。
【００６４】
段階Ｃのアシル化反応において、式（Ｖ）の酸反応物及び式（ＩＶ）のアミノ反応物もしくはそれの塩の好適なモル比は、０．９〜１．１の範囲である。１実施形態において、（ＩＶ）及び（Ｖ）のモル比は１である。段階Ｃのアシル化反応における活性化剤を、（ＩＶ）に対して０．９〜１．２のモル比で用いることができる。１実施形態において、（ＩＶ）に対する活性化剤のモル比は１．１である。
【００６５】
段階Ｃのアシル化完了後、好ましくは、水又は希酸を加えることで反応停止する。１実施形態において、硫酸を加えることで反応停止する。
【００６６】
１実施形態において、反応停止後の反応混合物のｐＨを３〜４に調節し、混合物を有機溶媒、好ましくは酢酸エチル又は２−メチルＴＨＦで洗浄する。次に、水層のｐＨを６〜８、好ましくは７〜８に調節し、最終生成物を抽出又は結晶化によって単離する。
【００６７】
下記の定義が、本発明をより明瞭に説明するために提供される。
【００６８】
「アルキル」は、直鎖もしくは分岐であることができ、鎖に約１〜約２０個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。１実施形態において、アルキル基は、鎖に約１〜約１２個の炭素原子を含む。別の実施形態において、アルキル基は、鎖に約１〜約６個の炭素原子を含む。分岐は、１以上の低級アルキル基、例えばメチル、エチル又はプロピルが、直鎖アルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」は、直鎖もしくは分岐であることができる、鎖に約１〜約６個の炭素原子を有する基を意味する。好適なアルキル基の非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ヘプチル、ノニル又はデシルなどがある。
【００６９】
「ハロ」（又は「ハロゲノ」又は「ハロゲン」）は、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基又はヨード基を意味する。好ましいものは、フルオロ、クロロ又はブロモであり、より好ましいものはフルオロ及びクロロである。
【００７０】
「ハロアルキル」は、アルキル上の１以上の水素原子が上記で定義のハロ基によって置き換わっている、上記で定義のアルキルを意味する。
【００７１】
「アルコキシ」は、アルキル基が前記の通りである−Ｏ−アルキル基を意味する。好適なアルコキシ基の非限定的な例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ及びヘプトキシなどがある。親部分への結合は、エーテル酸素を介したものである。
【００７２】
化合物中の部分（例えば、置換基、基又は環）の数に関連して、別段の断りがない限り、「１以上」及び「少なくとも一つの」という表現は、化学的に許容されるだけの多くの部分があることができることを意味し、そのような部分の最大数の決定は十分に当業者の知識の範囲内であることを意味する。
【００７３】
本明細書で使用される場合、１以上の置換基による親部分の置換に関連して、「独立に」という用語は、その親部分が、列挙された置換基のいずれかで個々に又は組み合わせて置換されていることができ、あらゆる数の化学的に可能な置換基を用いることが可能であることを意味する。
【００７４】
「置換された」という用語は、指定された原子上の１以上の水素が、示された基から選択されたもので置き換わっていることを意味するが、ただし、現在の環境下での指定原子の通常の価数を超えるものではなく、その置換によって安定な化合物が得られるものである。置換基及び／又は可変要素の組み合わせは、そのような組み合わせによって安定な化合物が得られる場合のみ許容され得る。「安定な化合物」又は「安定な構造」は、反応混合物からの有用な程度の純度までの単離、及び有効な治療剤への製剤化に残存するに十分な堅牢性を有する化合物を意味する。
【００７５】
「置換されていても良い」という用語は、特定の基、遊離基又は部分による任意の置換を意味する。
【００７６】
「溶媒和物」は、本発明の化合物と１以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。好適な溶媒和物の非限定的例には、エタノレート、メタノレートなどがある。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【００７７】
本明細書で使用される「塩」という用語は、無機酸及び／又は有機酸と形成される酸性塩、並びに無機塩基及び／又は有機塩基と形成される塩基性塩を指す。
【００７８】
ＴＥＡは、トリエチルアミンである。
【００７９】
ＤＣＭは、ジクロロメタンである。
【００８０】
ＤＭＦは、ジメチルホルムアミドである。
【００８１】
ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドである。
【００８２】
ＴＨＦは、テトラヒドロフランである。
【００８３】
ＥｔＯＡｃは酢酸エチルである。
【００８４】
ＥｔＯＨはエタノールである。
【００８５】
Ｔ３Ｐは、プロピルホスホン酸無水物である。
【００８６】
トシル酸塩は、遊離塩基ジアミンとｐ−トルエンスルホン酸の間の反応の生成物を指す。
【００８７】
ナパジシル酸塩は、遊離塩基ジアミンとナフタレン−１，５−ジスルホン酸（アームストロングの酸とも称される）との間の反応の生成物を指す。
【００８８】
活性化剤−活性化剤の非限定的な例は、ピバロイルクロライド及びプロピルホスホン酸無水物などである。
【００８９】
式（Ｖ）の化合物：
【化２０】
2019501172.tif 000023
【００９０】
を活性化剤であるピバロイルクロライド又はプロピルホスホン酸無水物と反応させる場合、それぞれ、式（ＶＩ）又は式（ＶＩＩ）の混合無水物化合物が形成される。
【化２１】
2019501172.tif 000024
【００９１】
イン・サイツは、「局所的に」、「その場で」を意味する。化学的プロセスの文脈において、それは、前の反応の生成物の分離や精製を行わずに、その後の反応を実施することを意味する。
【実施例】
【００９２】
実施例１：Ｎ′−（２−メトキシ−４−ピリジル）エタン−１，２−ジアミンの合成
【化２２】
2019501172.tif 000025
【００９３】
ｐＨ駆動抽出による段階ａ）生成物の単離及び精製を行う、段階的反応を用いる比較例
段階ａ）：Ｎ′−（２−クロロ−４−ピリジル）エタン−１，２−ジアミン
２−クロロ−４−ニトロピリジン（１００ｇ、０．６１ｍｏｌ）をエタノール（１０００ｍＬ）に溶かした。エチレンジアミン（２９７ｇ、４．９ｍｏｌ）を、温度を２０℃以下に維持する冷却下に、２時間の期間をかけて加えた。混合物を環境温度で終夜撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物に水（５００ｍＬ）を加え、ＮａＯＨ（６Ｍ）を加えることで、混合物のｐＨを１３に調節した。得られた混合物を２−メチル−ＴＨＦで抽出した（２５０ｍＬで３回）。
【００９４】
合わせた有機抽出液をＨＣｌで抽出し（１Ｍ、３００ｍＬで２回）、各抽出段階で、ｐＨを７に調節した（６Ｍ  ＨＣｌ又は６Ｍ  ＮａＯＨを加えることで）。水系抽出液を合わせ、ｐＨを１３に調節した（ＮａＯＨ  ６Ｍを加えることで）。得られた混合物を２−メチル−ＴＨＦで抽出した（２５０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒留去して乾固させて、固体３８．７ｇを得た。
【００９５】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．７７（ｍ、１Ｈ）、６．８８（ｍ、１Ｈ）、６．４８（ｍ、２Ｈ）、３．０３（ｑ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．６６（ｔ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ１７２．１（Ｍ＋１）。
【００９６】
段階ｂ）：Ｎ′−（２−メトキシ−４−ピリジル）エタン−１，２−ジアミン
アニソール（１２ｍＬ）を加熱して５０℃とし、段階ａ）の生成物（２．２ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を加え、次にナトリウムメトキシド（２．９８ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱還流し、還流下に終夜攪拌した。混合物に水（１ｍＬ）を加え、それを減圧下に濃縮した。残留物に水（２０ｍＬ）を加え、混合物をＮａＣｌで飽和させ、２−メチル−ＴＨＦで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブライン（２回）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下に除去し、次に凍結乾燥して、Ｎ′−（２−メトキシ−４−ピリジル）エタン−１，２−ジアミン及びＮ′−（２−クロロ−４−ピリジル）エタン−１，２−ジアミンを３：１０の比で含む油状物１．６１ｇを得た。
【００９７】
この油状物のＮＭＲ分析（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）は、二つのシグナル集合を示した。
【００９８】
セットａ）−Ｎ′−（２−クロロ−４−ピリジル）エタン−１，２−ジアミン：７．８１（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．４７（ｍ、２Ｈ）、５．５７（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．７７（ｍ、２Ｈ）。
【００９９】
セットｂ）−Ｎ′−（２−メトキシ−４−ピリジル）エタン−１，２−ジアミン：７．６５（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．１９（ｄｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．８２（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１８（ｓｂｒ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．７７（ｍ、２Ｈ）。
【０１００】
これら集合の相対的積分値は、セットａ）について１．０、セットｂ）について０．３であった。
【０１０１】
実施例２：Ｎ′−（２−メトキシ−４−ピリジル）エタン−１，２−ジアミンの合成
段階ｂ）に進む前の段階ａ）生成物の精製を行わず、濃縮のみ。
段階ｂ）加圧下の２−メチル−ＴＨＦ中でのアルコキシル化。
【化２３】
2019501172.tif 000026
【０１０２】
段階ａ）：Ｎ′−（２−クロロ−４−ピリジル）エタン−１，２−ジアミン
２−クロロ−４−ニトロピリジン（２００ｇ、１．２ｍｏｌ）をエタノール（２１００ｍＬ）に溶かし、エチレンジアミン（６７０ｍＬ、１０ｍｏｌ）を２０分間かけて加え、混合物を室温で終夜攪拌した。溶液を減圧下に濃縮して、残留物４００ｇを得て、それを次の段階で直接用いた。
【０１０３】
ＭＳ１７２．０（Ｍ＋１）。
【０１０４】
段階ｂ）：Ｎ′−（２−メトキシ−４−ピリジル）エタン−１，２−ジアミン
段階ａ）で得られた残留物を２−メチル−ＴＨＦ（９００ｍＬ）に溶かし、ナトリウムメトキシド（２０２ｇ、３．７ｍｏｌ）を加え、混合物を攪拌しながら１２０〜１３０℃で２０時間加熱したら、３〜５バールの圧となった。冷却して室温とした後、水（８００ｍＬ）を加え、層を分離し、水層を２−メチル−ＴＨＦで抽出した（５００ｍＬで３回）。有機層を合わせ、減圧下に濃縮し、残留物を２−メチル−ＴＨＦに溶かした（５００ｍＬ）。溶液を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去によって乾固させて、１７８ｇを得た（２段階で収率８７％）。
【０１０５】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．５５（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．１６（ｄｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．７５（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．０３（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．６５（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ１６８．０（Ｍ＋１）。
【０１０６】
実施例３：Ｎ′−（２−メトキシ−４−ピリジル）エタン−１，２−ジアミンの合成
【化２４】
2019501172.tif 000027
【０１０７】
段階ｂ）における試薬としてナトリウムメトキシドを用いる環境圧でのアニソールを溶媒として用いるワンポット手順
アニソール（１２ｍＬ）を加熱して５０℃とし、攪拌しながらエチレンジアミン（６ｍＬ、８９ｍｍｏｌ）を加え、次に２−クロロ−４−ニトロピリジン（２ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を加えた。攪拌を５０℃で２時間続けた。次に、ナトリウムメトキシド（１．９８ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱還流させ、還流下に終夜撹拌した。
【０１０８】
混合物に水（１ｍＬ）を加え、それを減圧下に濃縮した。残留物に水（２０ｍＬ）を加え、混合物をＮａＣｌで飽和させ、２−メチル−ＴＨＦで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２回）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下に除去して、１．６４ｇを得た（収率８０％）。
【０１０９】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．６１（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．４２（ｍ、１Ｈ）、６．２０（ｄｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．７７（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、２．９９（ｍ、２Ｈ）、２．６６（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ１６８．１（Ｍ＋１）。
【０１１０】
２−エトキシ及び２−ｎ−プロポキシを有する誘導体を、同じ方法で合成した。
【化２５】
2019501172.tif 000028
【表２】
2019501172.tif 000029
【０１１１】
実施例４：Ｎ′−（２−メトキシ−４−ピリジル）エタン−１，２−ジアミンの合成
段階ｂ）における試薬としてカリウムメトキシドを用いる環境圧での溶媒としてアニソールを用いるワンポット手順
【化２６】
2019501172.tif 000030
【０１１２】
アニソール（１２ｍＬ）を加熱して５０℃とし、攪拌下にエチレンジアミン（６ｍＬ、８９ｍｍｏｌ）を加え、次に２−クロロ−４−ニトロピリジン（２ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を加えた。攪拌を５０℃で２時間続けた。次に、カリウムメトキシド（２．５７ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱還流し、還流下に２．５時間攪拌した。
【０１１３】
混合物に水（１ｍＬ）を加え、それを減圧下に濃縮した。残留物に水（２０ｍＬ）を加え、混合物をＮａＣｌで飽和させ、２−メチル−ＴＨＦで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２回）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下に除去して、１．６３８ｇを得た（収率８０％）。
【０１１４】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．６１（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．４２（ｍ、１Ｈ）、６．２０（ｄｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．７７（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、２．９９（ｍ、２Ｈ）、２．６６（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ１６８．２（Ｍ＋１）。
【０１１５】
実施例５：Ｎ′−（２−メトキシ−４−ピリジル）エタン−１，２−ジアミンの合成
トシル酸塩としての単離を行うワンポット手順
【化２７】
2019501172.tif 000031
【０１１６】
エチレンジアミン（２５３ｍＬ、３．８ｍｏｌ）、炭酸カリウム（５２．３ｇ、０．３８ｍｏｌ）及びアニソール（３００ｍＬ）の混合物を加熱して５５℃とした。温度５５℃に維持しながら、攪拌下に、２−クロロ−４−ニトロピリジン（１００ｇ、０．６３ｍｏｌ）を９０分間かけて少量ずつ加えた。同じ温度で攪拌を７５分間続け、次にカリウムメトキシド（１１０．４ｇ、１．５７ｍｏｌ）のアニソール（３００ｍＬ）中スラリーを加え、得られた混合物を２時間加熱還流した。温度を下げて５５℃とし、重炭酸ナトリウム（３７．１ｇ、０．４４ｍｏｌ）を１回で加えた。温度をさらに下げて室温とし、攪拌を終夜続けた。留出物（６５０ｍＬ）を一定体積下でアニソールで置き換えながら、混合物を減圧下に濃縮した。得られたスラリーを濾過し、フィルター残留物を熱アニソールで洗浄し（２００ｍＬで２回）、合わせた濾液を減圧下に濃縮した（留出物６００ｍＬ）。冷却して室温とした後、イソプロパノール（８０ｍＬ）及びｐ−トルエンスルホン酸（９１ｇ、０．５３ｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を室温で終夜攪拌した。混合物を、減圧下に留出物を一定体積下でイソプロパノールで置き換えながら蒸留した（留出物２００ｍＬ）。懸濁液を冷却して、最初に室温とし、次に０℃とした。固体を濾過し、イソプロパノール（１４０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥させて、１６１．９ｇを得た。
【０１１７】
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：７．７２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．３３（ｄｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．００（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．４７（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．１３（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ１６８．２（Ｍ＋１）。
【０１１８】
実施例６：（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［２−［（２−メトキシ−４−ピリジル）アミノ］エチル］ブタ−２−エンアミドの合成
【化２８】
2019501172.tif 000032
【０１１９】
無水物を介したアシル化
（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロブタ−２−エン酸（８．４ｇ、６０ｍｍｏｌ）を２−メチル−ＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。ＴＥＡ（８．４ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次にピバロイルクロライド（６．９ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で９０分間攪拌し、冷却して０℃とした。Ｎ′−（２−メトキシ−４−ピリジル）エタン−１，２−ジアミン（１０ｇ、６０ｍｍｏｌ）を２−メチル−ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶かし、前記無水物の溶液に、０℃で攪拌下に滴下した。添加が完了した後、氷浴を除去し、攪拌を終夜続けた。混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（４Ｍ）でｐＨ３．５の酸性とし、２−メチル−ＴＨＦで洗浄した（２０ｍＬで２回）。水層をＮａＯＨ（４Ｍ）で塩基性としてｐＨ７．５とし、２−メチル−ＴＨＦで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた抽出液を減圧下に濃縮して、１６．２ｇを得た（収率９９％）。
【０１２０】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）：７．７２（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１（ｓ、１Ｈ）、６．７（ｍ、１Ｈ）、６．２３（ｄｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈｚ、１Ｈ）、５．９１（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２（ｓ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．２８（ｍ、２Ｈ）、ＭＳ２９０．２（Ｍ＋１）。
【０１２１】
この手順に従って、下記の化合物を合成した。
【化２９】
2019501172.tif 000033
【表３】
2019501172.tif 000034
【０１２２】
2019501172.tif 000035
【０１２３】
実施例７：（Ｅ）−Ｎ−［２−［（２−エトキシ−４−ピリジル）アミノ］エチル］−４，４，４−トリフルオロ−ブタ−２−エンアミドの合成
【化３０】
2019501172.tif 000036
【０１２４】
無水物を介したアミノビルディングブロックの塩のアシル化
（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロブタ−２−エン酸（１．０ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下に２−メチル−ＴＨＦ（１３ｍＬ）に溶かし、冷却して０〜５℃とした。トリエチルアミン（０．９９５ｍＬ、７．１４ｍｍｏｌ）を加え、次にピバロイルクロライド（０．７９１ｍＬ、６．４３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を環境温度で９０分間攪拌し、次に冷却して０〜５℃とし、Ｎ′−（２−エトキシ−４−ピリジル）エタン−１，２−ジアミンのナパジシル酸塩（２．３２ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）の２−メチル−ＴＨＦ（１６ｍＬ）中溶液と０〜５℃で合わせた。得られた混合物を環境温度で２時間攪拌し、次に水（２５ｍＬ）で希釈した。混合物をＨＣｌ（１０％）でｐＨ３．０の酸性とし、層を分離した。水層を２−メチル−ＴＨＦで洗浄し（３０ｍＬで３回）、ＮａＯＨ（４Ｍ）でアルカリ性としてｐＨ７．５とし、２−メチル−ＴＨＦで抽出した。合わせた抽出液を減圧下に濃縮して、１．７０９ｇを得た（収率８７％）。
【０１２５】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）：７．６９（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、６．７８（ｍ、２Ｈ）、６．２１（ｄｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．８７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１９（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．４４（ｑ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．２８（ｑ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）．ＭＳ３０４．１（Ｍ＋１）。
【０１２６】
実施例８：（Ｅ）−４，４−ジフルオロ−Ｎ−［２−［（２−メトキシ−４−ピリジル）アミノ］エチル］ペンタ−２−エンアミドの合成
【化３１】
2019501172.tif 000037
【０１２７】
プロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）を用いるアシル化
（Ｅ）−４，４−ジフルオロペンタ−２−エン酸（４．２７ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）及びＮ′−（２−メトキシ−４−ピリジル）エタン−１，２−ジアミン（５ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶かした。トリエチルアミン（１０．４ｍＬ、７４．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を冷却して０℃とした。プロピルホスホン酸無水物（５０％ＥｔＯＡｃ中溶液、１８．７ｍＬ、３１．４ｍｍｏｌ）を４５分かけて加えた。得られた混合物を９０分間攪拌した。水（６０ｍＬ）を加え、混合物を硫酸（４Ｍ）でｐＨ３．５に酸性化して、ＥｔＯＡｃで洗浄した（３０ｍＬで２回）。水層をＮａＯＨ（４Ｍ）でｐＨ７．５にアルカリ性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（４０ｍＬで３回）。合わせた抽出液を減圧下に濃縮して、６．５ｇを得た（収率７６％）。
【０１２８】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）：７．７１（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｓｂｒ、１Ｈ）、６．７２（ｄｔ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１６Ｈｚ、１Ｈ）、６．３３（ｄｔ、Ｊ＝２Ｈｚ、１６Ｈｚ、１Ｈ）、６．２３（ｄｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈｚ、１Ｈ）、５．９０（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２１（ｓｂｒ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．２６（ｍ、２Ｈ）、１．７７（ｔ、Ｊ＝１９Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ２８６．１（Ｍ＋１）。
【０１２９】
同様にして、（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロブタ−２−エン酸から出発して、（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［２−［（２−メトキシ−４−ピリジル）アミノ］エチル］ブタ−２−エンアミドを収率８７％で合成した。
【０１３０】
実施例９：（Ｅ）−４，４−ジフルオロ−Ｎ−［２−［（２−メトキシ−４−ピリジル）アミノ］エチル］ペンタ−２−エンアミドの合成
【化３２】
2019501172.tif 000038
【０１３１】
Ｔ３Ｐによるアミノのトシル酸塩のアシル化
Ｎ′−（２−メトキシ−４−ピリジル）エタン−１，２−ジアミンのｐ−トルエンスルホン酸塩（７．５ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−４，４−ジフルオロペンタ−２−エン酸（３ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７．８６ｇ、７８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１５ｍＬ）に入れ、得られたスラリーを氷浴中で冷却した。プロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ、５０重量％の酢酸エチル中溶液、１４．５ｍＬ、０．４８ｍｏｌ）を、１５分間かけて滴下した。攪拌を０℃で３０分間続け、昇温させて室温とし、攪拌を４５分間続けた。硫酸（０．４Ｍ、１６．７ｍｍｏｌ）を加え、層を分離し、有機層を水（７．５ｍＬ）で抽出し、水系抽出液を合わせた。活性炭（約０．１５ｇ）を加え、混合物を減圧下に濃縮し、濾過した。濾液をエタノール及び酢酸エチルで希釈し（各６ｍＬ）、５Ｍ  ＮａＯＨでｐＨを６に調節した。昇温させて約４０℃とし、水酸化ナトリウム（３２重量％、２０ｍｍｏｌ）を５分かけて加えた。攪拌を約４０℃及び室温で１時間続け、次に懸濁液を濾過し、冷水で洗浄して固体を得た（５．６ｇ、８８％）。
【０１３２】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）：７．７１（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｓｂｒ、１Ｈ）、６．７２（ｄｔ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１６Ｈｚ、１Ｈ）、６．３３（ｄｔ、Ｊ＝２Ｈｚ、１６Ｈｚ、１Ｈ）、６．２３（ｄｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈｚ、１Ｈ）、５．９０（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２１（ｓｂｒ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．４２（ｑ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、３．２６（ｑ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、１．７７（ｔ、Ｊ＝１９Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ２８６．１（Ｍ＋１）。
【国際調査報告】
2019501172.tif 000049
2019501172.tif 000050
2019501172.tif 000051
2019501172.tif 000052