【手続補正書】
【提出日】平成19年8月10日(2007.8.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の化学式の化合物または製薬的に許容できるその塩、立体異性体もしくはＮ−オキシド誘導体。
【化１】
2007502781.tif 000001
[式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ２〜６アルケニルであり、前記アルキル基およびアルケニル基は、１個から６個のハロ、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＳＲ５、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＣＨ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルにより場合によっては置換されており、前記アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基は、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよびケトからなる群から独立に選択された１つまたは２つの置換基により場合によっては置換されており；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ２〜６アルケニルであり、前記アルキル基およびアルケニル基は、１個から６個のハロ、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＳＲ５、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＣＨ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルにより場合によっては置換されており、前記アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基は、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよびケトからなる群から独立して選択された１つまたは２つの置換基により場合によっては置換されており；
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３〜８シクロアルキル環またはヘテロシクリル環を形成でき、前記環系は、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルまたはハロからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基により場合によっては置換されており；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ２〜６アルケニルであり、前記アルキル基およびアルケニル基は、Ｃ３〜６シクロアルキルまたは１個から６個のハロにより場合によっては置換されており；
Ｒ４は、水素または１個から６個のハロにより置換されているＣ１〜６アルキルであり；
Ｄは、アリールまたはヘテロアリールであり、単環式または二環式であってよい前記アリール基またはヘテロアリール基は、Ｃ１〜６アルキル、ハロアルキル、ハロ、ケト、アルコキシ、−ＳＲ５、−ＯＲ５、Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＯ２Ｒ５および−ＳＯ２Ｒａからなる群から独立して選択される１つから５つの置換基により炭素またはヘテロ原子のいずれかの上で場合によっては置換されており；
Ｅは、アリールまたはヘテロアリールであり、単環式または二環式であってよい前記アリール基またはヘテロアリール基は、Ｃ１〜６アルキル、ハロアルキル、ハロ、ケト、アルコキシ、−ＳＲ５、−ＯＲ５、Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＯ２Ｒ５および−ＳＯ２Ｒａからなる群から独立して選択される１つから５つの置換基により炭素またはヘテロ原子のいずれかの上で場合によっては置換されており；
各Ｇは、独立してＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｏ−、ＮＲ５、Ｓ（Ｏ）ｍまたはカルボニルであり、前記基は、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、ケト、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−ＯＲ５、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ５、−ＳＯｍＲ５、−ＳＯｍＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）ＯＨ、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールからなる群から独立して選択される１つから５つの置換基により炭素またはヘテロ原子のいずれかの上で場合によっては置換されており；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜６アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル（Ｃ１〜４）アルキルまたはヘテロシクリル（Ｃ１〜４）アルキルであり、前記基は、ハロ、アルコキシ、シアノ、−ＮＲａ、−ＳＲａまたは−ＳＯｍＲ５からなる群から独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基により場合によっては置換されることができ；
Ｒａは、水素であり、またはハロおよび−ＯＲ５からなる群から独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基により場合によっては置換されているＣ１〜６アルキルであり；
Ｒｂは、水素であり、またはハロおよび−ＯＲ５からなる群から独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基により場合によっては置換されているＣ１〜６アルキルであり；または
ＲａおよびＲｂは、それらが結合しているかまたはそれらの間にある窒素原子と一緒になってＣ３〜８ヘテロシクリル環を形成でき、このＣ３〜８ヘテロシクリル環は、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよびケトからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基により場合によっては置換されており；
ｍは、ゼロから２の整数であり；
ｎは、１から３の整数である。]
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３〜８シクロアルキル環を形成でき、前記環系は、Ｃ１〜６アルキルおよびハロからなる群から選択される１つまたは２つの置換基により場合によっては置換されている請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３が、１個から６個のハロにより場合によっては置換されている請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、ｎ−プロピル、イソブチル、２−フルオロ−２−メチルプロピル、２−トリフルオロメチルプロピル、３−フルオロ−２−（２−フルオロメチル）プロピル、２，２−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピルまたは２，２−ジクロロエチルである請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が、ジフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチル、トリフルオロメチルまたは３，３，３，２，２−ペンタフルオロエチルである請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｄが、フェニルである請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｅが、フェニルまたはヘテロアリールである請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
各Ｇが、独立してＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルまたはＳＯｍＣＨ（Ｒａ）（Ｒｂ）である請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
１−［４’−［（１Ｓ）−１−［［（１Ｓ）−１−［［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］カルボニル］−３−フルオロ−３−メチルブチル］アミノ］−２，２，２−トリフルオロエチル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−｛４’−［１−（カルボキシ）シクロプロピル］ビフェニル−４−イル｝−エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−｛４’−［１−（カルボキシ）シクロプロピル］ビフェニル−４−イル｝−エチル｝−４−フルオロ−Ｌ−ロイシンアミド；
１−［２−［４−［（１Ｓ）−１−［［（１Ｓ）−１−［［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］カルボニル］−３−フルオロ−３−メチルブチル］アミノ］−２，２，２−トリフルオロエチル］フェニル］−４−チアゾリル］−シクロプロパンカルボン酸；
１−［［４’−［（１Ｓ）−１−［［（１Ｓ）−１−［［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］カルボニル］−３−メチルブチル］アミノ］−２，２−ジフルオロエチル］［１，１’−ビフェニル］−３−イル］メチル］−シクロブタンカルボン酸；
４’−［（１Ｓ）−１−［［（１Ｓ）−１−［［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］カルボニル］−３−フルオロ−３−メチルブチル］アミノ］−２，２，２−トリフルオロエチル］−α，α−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−プロパン酸；
１−［４’−［（１Ｓ）−１−［［（１Ｓ）−１−［［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］カルボニル］−３−メチルブチル］アミノ］−２，２，２−トリフルオロエチル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸；
１−［４’−［（１Ｓ）−１−［［（１Ｓ）−１−［［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］カルボニル］−３−フルオロ−３−メチルブチル］アミノ］−２，２，２−トリフルオロエチル］［１，１’−ビフェニル］−３−イル］−シクロプロパンカルボン酸；
４’−［（１Ｓ）−１−［［（１Ｓ）−１−［［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］カルボニル］−３−フルオロ−３−メチルブチル］アミノ］−２，２，２−トリフルオロエチル］−α−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−酢酸；
４’−［（１Ｓ）−１−［［（１Ｓ）−１−［［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］カルボニル］−３−フルオロ−３−メチルブチル］アミノ］−２，２，２−トリフルオロエチル］−α，α−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−酢酸；
１−［４’−［（１Ｓ）−１−［［（１Ｓ）−１−［［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］カルボニル］−３−フルオロ−３−メチルブチル］アミノ］−２，２，２−トリフルオロエチル］［１，１’−ビフェニル）−４−イル］−シクロプロパン酢酸；
１−［４’−［（１Ｓ）−１−［［（１Ｓ）−１−［［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］カルボニル］−３−メチルブチル］アミノ］−２，２，２−トリフルオロエチル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸；
１−［４’−［（１Ｓ）−１−［［（１Ｓ）−１−［［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］カルボニル］ブチル］アミノ］−２，２，２−トリフルオロエチル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸；
４’−［（１Ｓ）−１−［［（１Ｓ）−１−［［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］カルボニル］−３−フルオロ−３−メチルブチル］アミノ］−２，２，２−トリフルオロエチル］−［１，１’−ビフェニル］−４−酢酸；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−｛４’−［（１Ｓ）−１−カルボキシエチル］ビフェニル−４−イル｝−エチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
である請求項１に記載の化合物、
または製薬的に許容できるその塩、立体異性体またはＮ−オキシド誘導体。
【請求項１０】
請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、または製薬的に許容できるその塩、立体異性体もしくはＮ−オキシド誘導体、および製薬用担体を含む製薬組成物。
【請求項１１】
骨粗しょう症、グルココルチコイド誘導骨粗しょう症、ページェット病、異常増加骨代謝回転、歯周病、歯の喪失、骨折、リウマチ様関節炎、骨関節炎、補てつ周囲骨変性、骨形成不全、アテローム硬化症、肥満、慢性閉塞性肺疾患、転移性骨疾患、悪性高カルシウム血症または多発性骨髄腫の治療を必要とする哺乳動物における治療に有用な薬剤の調製における、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、または製薬的に許容できるその塩、立体異性体もしくはＮ−オキシド誘導体の使用。
【請求項１２】
請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、または製薬的に許容できるその塩、立体異性体もしくはＮ−オキシド誘導体、ならびに、有機ビスホスホネート、エストロゲン受容体モジュレーター、エストロゲン受容体ベータモジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、破骨プロトンＡＴＰアーゼの阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤、インテグリン受容体アンタゴニスト、破骨同化作用剤、非ステロイド系抗炎症薬、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、インターロイキン−１ベータ阻害剤、ＬＯＸ／ＣＯＸ阻害剤ならびに製薬的に許容できるその塩類およびそれらの混合物からなる群から選択される他の薬剤とを含む製薬組成物。
【請求項１３】
骨粗しょう症、グルココルチコイド誘導骨粗しょう症、ページェット病、異常増加骨代謝回転、歯周病、歯の喪失、骨折、リウマチ様関節炎、骨関節炎、補てつ周囲骨変性、骨形成不全、アテローム硬化症、肥満、慢性閉塞性肺疾患、転移性骨疾患、悪性高カルシウム血症または多発性骨髄腫の治療を必要とする哺乳動物における治療に有用な薬剤の調製における、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、または製薬的に許容できるその塩、立体異性体もしくはＮ−オキシド誘導体、ならびに、有機ビスホスホネート、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、破骨プロトンＡＴＰアーゼの阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤、インテグリン受容体アンタゴニスト、または破骨同化作用剤、非ステロイド系抗炎症薬、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、インターロイキン−１ベータ阻害剤、ＬＯＸ／ＣＯＸ阻害剤ならびに製薬的に許容できるその塩類およびそれらの混合物からなる群から選択される他の薬剤の使用。