(57)【要約】有機溶媒中、無水条件下、中和剤および反応促進金属種の存在下で、１−［［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルオキシラニル］メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールと、遊離塩基または塩酸塩としての４−メチレンピペリジンとから出発するエフィナコナゾール（Ｉ）の合成方法が開示される。 2019501913.tif 000004  該方法は、高い収率および純度でエフィナコナゾールを生成させ、かなり高価な市販の試薬である４−メチレンピペリジンを、化学量論量よりもわずかに多い量しか使用しないため、特に有利である。【選択図】なし
2019501913.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
非プロトン性有機溶媒中、無水条件下、中和剤および反応を促進する金属種の存在下で、１−［［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルオキシラニル］メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを、遊離塩基または塩酸塩としての４−メチレンピペリジンと反応させることを含む、エフィナコナゾールの合成方法。
【請求項２】
前記非プロトン性有機溶媒がアセトニトリルまたはテトラヒドロフランまたは２−メチルテトラヒドロフランである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
エポキシドの開環を促進する薬剤がアルキルマグネシウムハライドおよび無水塩化マグネシウムから選択される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記中和剤が、有機アミンおよびプロトン受容体から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記中和剤が、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）およびイソプロピルマグネシウムブロミドまたはクロリドである、請求項４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の目的は、エフィナコナゾールの有利な合成方法である。
【背景技術】
【０００２】
多くのトリアゾール誘導体は、真菌症の治療に広く使用されている抗真菌剤である。
【０００３】
いくつかの特許は、１−［［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルオキシラニル］メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールと、４−メチレンピペリジンの遊離塩基または塩酸塩とから出発するエフィナコナゾールの合成を報告している。
【０００４】
ＷＯ９４／２６７３４は、１−［［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルオキシラニル］メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール中間体から出発するエフィナコナゾールの合成を報告しており、そのエポキシトリアゾール環は、大過剰（１０当量）の、適切に中和された塩酸塩の形態のメチレンピペリジンを使用することにより開環される。該開環反応は、反応促進金属種の非存在下で行われ、５４％の収率で生成物が得られる。
【０００５】
該方法の欠点は、大過剰のメチレンピペリジン（比較的高価である）を使用すること、そして収率が低いことである。さらなる欠点は、塩酸塩は入手可能であるが、メチレンピペリジン遊離塩基は市販されていないことである。
【０００６】
ＷＯ２０１２／０２９８３６は、リチウム、ナトリウム、カルシウムまたはストロンチウム水酸化物等の金属水酸化物の存在下で、１−［［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルオキシラニル］メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールと、メチレンピペリジン臭化水素酸塩とから出発して、エフィナコナゾールを得る方法を開示しており、メチレンピペリジンは、ＷＯ９４／２６７３４において使用されている大過剰量よりもはるかに少ない量（１．５当量）で使用される。最終生成物は８７％の収率で得られる。エフィナコナゾールは、より高い収率で得られるが、メチレンピペリジン塩基の遊離における、金属（リチウム、ナトリウム、カルシウムおよびストロンチウム）水酸化物の使用は、品質（単離された生成物の純度は約９５％）および最終生成物が単離されたときの収率を低下させる水の生成を引き起こす。その理由は、エポキシドの開環の際に、反応中に存在する水がメチレンピペリジンと競合し、後者の加水分解を引き起こし、その結果、最終生成物の収率および品質が低下するためである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第９４／２６７３４号
【特許文献２】国際公開第２０１２／０２９８３６号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
入手可能な情報によれば、エフィナコナゾールの工業生産のためのより効率的な方法の必要性は明らかである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、有機溶媒中、無水条件下、中和剤および反応促進金属種の存在下で、１−［［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルオキシラニル］メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール中間体（ＩＩ）と、遊離塩基（ＩＩＩ）または塩酸塩（ＩＶ）としての４−メチレンピペリジンとから出発する、エフィナコナゾール（Ｉ）の合成方法に関する。
【００１０】
【化１】
2019501913.tif 000003
【００１１】
この方法は、エポキシトリアゾール中間体（ＩＩ）と、対応する遊離塩基（ＩＩＩ）をその場で直接生成させるメチレンピペリジン塩酸塩（ＩＶ）とを用いて行うことができる。メチレンピペリジン遊離塩基（ＩＩＩ）は、アルキルマグネシウムハライド、好ましくはイソプロピルマグネシウムブロミドおよびクロリドの使用により、対応する塩酸塩（ＩＶ）からその場で生成することができる。該反応は、必要に応じて、好ましくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）等の有機アミン、および無水塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ２）を用いて行うことができる。
【００１２】
エフィナコナゾールは、所望により、中間体（ＩＩ）を、対応する塩酸塩（ＩＶ）をアルキルマグネシウムハライド、好ましくはイソプロピルマグネシウムブロミドおよびクロリド、または有機アミン、好ましくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）で中和することによって予め得た遊離塩基（ＩＩＩ）の形態のメチレンピペリジンと反応させることにより得られる。
【００１３】
反応は、無水非プロトン性有機溶媒、好ましくはアセトニトリルまたはテトラヒドロフランまたは２−メチルテトラヒドロフラン中で行われる。
【００１４】
驚くべきことに、この実施形態に記載されている反応を、無水条件下、適切な中和剤の存在下で実施することにより、エフィナコナゾールが、より短時間で、より高い収率および品質（＞９９％）で得られることが見出された。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】エフィナコナゾールｐ−トルエンスルホン酸塩のＸ線回折図である。
【図２】Ｘ線回折図である。
【図３】ヘプタンから得られた結晶のＸ線回折図である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
前記中和剤は、有機アミン、好ましくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）またはイソプロピルマグネシウムブロミドまたはクロリド等のアルキルマグネシウムハライドから選択することができる。
【００１７】
本発明の第２の態様によれば、テトラヒドロフラン中、メチレンピペリジン遊離塩基（ＩＩＩ）をその場で遊離する役割を担う中和剤であるイソプロピルマグネシウムブロミドまたはクロリドの存在下で、１−［［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルオキシラニル］メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（ＩＩ）を、メチレンピペリジン塩酸塩（ＩＶ）と反応させることにより、エフィナコナゾールが得られる。
【００１８】
本発明の一実施形態においては、アセトニトリル中、有機アミンであるＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）および無水塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ２）によってその場で中和されたメチレンピペリジン塩酸塩を用いて、エポキシドの開環反応を行うことにより、エフィナコナゾールが得られる。
【００１９】
本方法の別の実施形態によれば、アセトニトリル中の１−［［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルオキシラニル］メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール中間体（ＩＩ）を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）等の適切な中和剤および金属種源としての無水塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ２）を用いて、対応する塩酸塩（ＩＶ）を中和することによって予め得たメチレンピペリジン遊離塩基（ＩＩＩ）の懸濁液と反応させることにより、エフィナコナゾールが得られる。該反応は、必要に応じて、テトラヒドロフランまたは２−メチルテトラヒドロフラン中、イソプロピルマグネシウムクロリドの存在下で行うことができる。
【００２０】
この方法は、好ましくは以下のように実施される。
【００２１】
１−［［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルオキシラニル］メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール中間体（ＩＩ）を、出発中間体の量に対して２〜６容量、好ましくは３〜５容量の無水アセトニトリルに溶解する。出発中間体エポキシトリアゾールのモル数に対して１．１〜１．５モル、好ましくは１．２〜１．４モルのメチレンピペリジン塩酸塩（ＩＶ）を、その溶液に添加する。出発中間体エポキシトリアゾールのモル数に対して１．２〜１．６モル、好ましくは１．３〜１．５モルのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）を、得られた懸濁液に添加する。反応を、１０℃を超えない温度、好ましくは２℃〜６℃の温度に冷却し、次いで、無水塩化マグネシウムを一度に０．２５〜０．８０モル、好ましくは０．４０〜０．６７モルの分量で、合計８〜２.５部、好ましくは５〜３部、徐々に添加する（発熱反応）。
【００２２】
反応混合物を６０℃〜８５℃、好ましくは７０℃〜７５℃の温度に加熱して、反応が完了するまでその温度を維持し、次いで、これを水／アセトニトリル／０．１％ギ酸混合物を溶離液相とする、ＡＣＱＵＩＴＹ  ＢＥＨ  Ｃ１８カラムを用いたＵＰＬＣ分析によりモニターする。
【００２３】
反応終了後、エフィナコナゾール（Ｉ）を含む反応混合物を濃縮し、得られた残渣を水と有機溶媒、好ましくは酢酸エチルの混合物に溶解する（発熱反応）。そして、有機相をろ過して塩および不溶性粒子を除去し、濃縮して油状物を得る。得られた油状の残渣をアルコール溶媒、好ましくはエチルアルコールに溶解して、予想される生成物に対して１．０〜３．０容量、好ましくは１．５〜２．５容量のエタノールの最終濃度を得る。この溶液を１５〜３０℃、好ましくは２０〜２５℃の温度に加熱し、予想される生成物に対して１．０〜２．２容量、好ましくは１．４〜１．８容量の割合で水を滴下する。混合物を再び１０℃未満、好ましくは０〜５℃の温度に冷却し、次いで、それをろ過し、水／エタノール混合物で洗浄する。得られた固体を、真空下、４５℃〜５５℃の温度で乾燥して、粗製エフィナコナゾールを得る。それは、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸で塩析し、続いて遊離および最終単離することによって精製することができる。粗製エフィナコナゾールは、必要に応じて、ヘプタン等のアルキル炭化水素で精製することができる。
【００２４】
典型的には、粗製エフィナコナゾールは、３．０〜６．０容量、好ましくは４．０〜５．０容量のエタノールまたはイソプロパノール等の非プロトン性極性溶媒に溶解される。この溶液を４０〜６０℃、好ましくは４５〜５５℃に加熱し、その温度で、０．９〜１．１モル、好ましくは０．９５〜１．０５モルのｐ−トルエンスルホン酸を滴下する。反応混合物をまず還流し、次いで、１０℃未満、好ましくは０〜５℃の温度に冷却する。そして、懸濁液をろ過し、洗浄する。得られた固体を、真空下、４５℃〜５５℃の温度で乾燥して、エフィナコナゾールをｐ−トルエンスルホン酸塩として得る。
【００２５】
エフィナコナゾールｐ−トルエンスルホン酸塩のＸ線回折図を図１に示す。
【００２６】
次いで、エフィナコナゾールｐ−トルエンスルホン酸塩を、水とプロトン性極性溶媒、好ましくは水／エタノールの混合物２．０〜４．０容量、好ましくは２．５〜３．５容量に溶解し、次いで、これをろ過して不溶物を除去する。次いで、３０％水酸化ナトリウム溶液をｐＨが１０〜１２、好ましくは１０．５〜１１．５になるまで滴下する。
【００２７】
必要なｐＨ値に達したら、１．０〜６．０容量、好ましくは３．０〜４．０容量の水を添加する。
【００２８】
得られた固体を、真空下、４５℃〜５５℃の温度で乾燥させて、８６〜８７℃の融点を有する純粋なエフィナコナゾールを得る。
【００２９】
Ｘ線回折図を図２に示す。
【００３０】
塩析、中和および最終生成物の単離を含むサイクルは、必要に応じて上記のように繰り返すことができる。
【００３１】
あるいは、エフィナコナゾールは、炭化水素、好ましくはヘプタンからのエフィナコナゾール塩基の結晶化によって得ることができる。
【００３２】
必要に応じて、粗製エフィナコナゾールを１．０〜３．０容量、好ましくは１．５〜２．５容量のヘプタンに溶解する。その懸濁液を０〜５℃に冷却した後、得られた結晶をろ過し、冷ヘプタンで洗浄する。乾燥後に得られる固体は、８６〜８７℃の融点を有する。
【００３３】
ヘプタンから得られた結晶のＸ線回折図を図３に示す。
【００３４】
ヘプタンおよび水／エタノール混合物から得られた両方の結晶のＸ線回折図は同一である。
【００３５】
記載された両方の結晶化から得られたエフィナコナゾールは、医薬品有効成分として十分な純度を示す。
【００３６】
本発明を、以下の実施例において詳細に説明する。
【実施例】
【００３７】
実施例１：メチレンピペリジン塩酸塩およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下でのエフィナコナゾールの合成
１−［［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルオキシラニル］メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１７２．５ｇ、０．６８６６ｍｏｌ）のアセトニトリル（６９０ｍｌ）溶液に、メチレンピペリジン塩酸塩（１１９．２７ｇ、０．８９２６ｍｏｌ）を加える。
【００３８】
ジイソプロピルエチルアミン（１２４．２ｇ、０．９６１モル）を得られた溶液に加える。
【００３９】
次いで、得られた溶液を０〜５℃に冷却し、無水塩化マグネシウム（合計１３０．７４ｇ、１．３７３ｍｏｌ）を約４回に分けて加え、発熱をモニターする。
【００４０】
次いで、反応混合物を７０〜７５℃に加熱し、その温度で１６時間維持する。
【００４１】
次いで、反応をＵＰＬＣによってモニターする。反応終了後、混合物を少量まで濃縮し、酢酸エチルで抽出する。次いで、得られた残渣に酢酸エチル（７２０ｍｌ）を加え、水（７２０ｍｌ）をゆっくりと滴下して、発熱をモニターする。
【００４２】
相分離後、有機相をろ過して濃縮し、エタノールを用いて、予想される生成物に対して約２容量となるまで抽出する。得られたエタノール溶液に、室温で水（３３５ｍｌ）を滴下する。生成物の沈殿が開始した後、懸濁液を０〜５℃に冷却し、ろ過し、水／エタノールの４５：５５混合物（４０９ｍｌ）でパネル（ｐａｎｅｌ）を洗浄する。
【００４３】
次いで、得られた固体を、真空下、５０℃の温度で乾燥させる。
【００４４】
出発中間体エポキシトリアゾール（ＩＩ）から得られる収率は約８４％である。
【００４５】
実施例２：メチレンピペリジン塩酸塩およびイソプロピルマグネシウムクロリドの存在下でのエフィナコナゾールの合成
０〜５℃に冷却した、メチレンピペリジン塩酸塩（３．４５ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）懸濁液に、テトラヒドロフラン中の２．０Ｍイソプロピルマグネシウムクロリド（１２．３ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）を約１時間かけて加える。
【００４６】
１−［［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルオキシラニル］メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（５．００ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）を、得られた懸濁液に分割して加える。
【００４７】
次いで、反応混合物を加熱還流し、反応が完了するまでその温度を維持する（ＵＰＬＣでモニターする）。
【００４８】
反応終了後、混合物を濃縮して残渣とし、酢酸エチルで抽出する。
【００４９】
次いで、酢酸エチル（２０ｍｌ）を残渣に加え、そこへ水（２０ｍｌ）をゆっくりと滴下して、発熱をモニターする。
【００５０】
相分離後、有機相をろ過して濃縮し、エタノールを用いて、予想される生成物に対して約２容量となるまで抽出する。得られたエタノール溶液に、室温で水（１０ｍｌ）を滴下する。生成物の沈殿が開始した後、懸濁液を０〜５℃に冷却し、ろ過し、水／エタノールの４５：５５混合物（１２ｍｌ）でパネルを洗浄する。
【００５１】
次いで、得られた固体を、真空下、５０℃の温度で乾燥させる。
【００５２】
出発中間体エポキシトリアゾール（ＩＩ）から得られる収率は約８３％である。
【００５３】
実施例３：ジイソプロピルアミンで中和したメチレンピペリジン遊離塩基からのエフィナコナゾールの合成
メチレンピペリジン塩酸塩（１１９．２７ｇ、０．８９２６モル）、アセトニトリル（６９０ｍｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１２４．２ｇ、０．９６１モル）の懸濁液を調製する。
【００５４】
次いで、予め調製した懸濁液を、１−［［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルオキシラニル］メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１７２．５ｇ、０．６８６６モル）のアセトニトリル（２００ｍｌ）溶液に加えた。
【００５５】
次いで、得られた溶液を０〜５℃に冷却し、無水塩化マグネシウム（合計１３０．７４ｇ、１．３７３モル）を約４回に分けて加え、発熱をモニターする。
【００５６】
次いで、反応混合物を７０〜７５℃に加熱し、その温度で１６時間維持する。
【００５７】
次いで、反応をＵＰＬＣによってモニターする。反応終了後、混合物を少量まで濃縮し、酢酸エチルで抽出する。
【００５８】
次いで、得られた残渣に酢酸エチル（７２０ｍｌ）を加え、そこへ水（７２０ｍｌ）をゆっくりと滴下して、発熱をモニターする。
【００５９】
相分離後、有機相をろ過して濃縮し、エタノールを用いて、量の決まった（ｔｉｔｒａｔｅｄ）予想される生成物に対して約２容量となるまで抽出する。得られたエタノール溶液に、室温で水（３３５ｍｌ）を滴下する。生成物の沈殿が開始した後、懸濁液を０〜５℃に冷却し、ろ過し、水／エタノールの４５：５５混合物（４０９ｍｌ）でパネルを洗浄する。
【００６０】
次いで、得られた固体を、真空下、５０℃の温度で乾燥させる。
【００６１】
出発中間体エポキシトリアゾール（ＩＩ）から得られる収率は約８３％である。
【００６２】
実施例４：イソプロピルマグネシウムクロリドで中和したメチレンピペリジン遊離塩基からのエフィナコナゾールの合成
予め０〜５℃に冷却したメチレンピペリジン塩酸塩（３．４５ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）懸濁液に、テトラヒドロフラン中の２．０Ｍイソプロピルマグネシウムクロリド（１２．３ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）を約１時間かけて加える。次いで、得られた懸濁液を、１−［［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルオキシラニル］メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール中間体（５．００ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）懸濁液に加える。
【００６３】
次いで、反応混合物を加熱還流し、反応が完了するまでその温度を維持する（ＵＰＬＣでモニターする）。
【００６４】
反応終了後、混合物を濃縮して残渣とし、酢酸エチルで抽出する。
【００６５】
次いで、酢酸エチル（２０ｍｌ）を残渣に加え、そこへ水（２０ｍｌ）をゆっくりと滴下して、発熱をモニターする。
【００６６】
相分離後、有機相をろ過して濃縮し、エタノールを用いて、予想される生成物に対して約２容量となるまで抽出する。得られたエタノール溶液に、室温で水（１０ｍｌ）を滴下する。生成物の沈殿が開始した後、懸濁液を０〜５℃に冷却し、ろ過し、水／エタノールの４５：５５混合物（１２ｍｌ）でパネルを洗浄する。
【００６７】
次いで、得られた固体を、真空下、５０℃の温度で乾燥させる。
【００６８】
出発中間体エポキシトリアゾール（ＩＩ）から得られる収率は約８２％である。
【００６９】
実施例５：エフィナコナゾールｐ−トルエンスルホン酸塩の合成
粗製エフィナコナゾール（３５４．０ｇ）をエタノール（１５８０ｍｌ）に溶解する。
【００７０】
次いで、得られた溶液を５０℃に加熱し、その温度でｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１９３．４ｇ、１．０当量）を添加する。次いで、懸濁液を還流温度まで加熱し、徐々に０〜５℃に冷却する。次いで、懸濁液をろ過し、冷エタノール（３５４ｍｌ）で洗浄する。
【００７１】
次いで、得られた生成物を、真空下、５０℃の温度で乾燥する。
【００７２】
収率は約８５％である。
【００７３】
実施例６：エフィナコナゾールｐ−トルエンスルホン酸塩からの純粋なエフィナコナゾールの合成
エフィナコナゾールｐ−トルエンスルホン酸塩（４５４．０ｇ、０．８７３ｍｏｌ）をエタノール（８７０ｍｌ）と水（５００ｍｌ）の混合物に溶解する。
【００７４】
次いで、得られた溶液をろ過して不溶物を除去し、得られた透明溶液に、ｐＨが約１１に達するまで、３０％水酸化ナトリウムをゆっくりと添加する。次いで、得られた溶液に水（１６６０ｍｌ）を加え、得られた懸濁液を０〜５℃に冷却する。
【００７５】
次いで、固体をろ過し、水（１５００ｍｌ）で洗浄する。
【００７６】
次いで、得られた生成物を、真空下、５０℃の温度で乾燥する。
【００７７】
収率は約９８％である。
【００７８】
ＵＰＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４９
【００７９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３中）（ＴＭＳシグナルに対してｐｐｍで表される化学シフト）：０．９４（３Ｈ，ｄｄ）；２．２２（４Ｈ，ｍ）；２．３５（２Ｈ，ｍ）；２．６８−２．７３（２Ｈ，ｍ）；２．９０−２．９５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７）；４．６４（２Ｈ，ｓ）；４．７９−４．９２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１４）；５．４０（１Ｈ，ｓ）；６．７０−６．８０（２Ｈ，ｍ）；７．４８−７．５４（１Ｈ，ｍ）；７．７７（１Ｈ，ｓ）；８．０１（１Ｈ，ｓ）.
【図１】
2019501913.tif 000005
【図２】
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【図３】
2019501913.tif 000007
【国際調査報告】
2019501913.tif 000008
2019501913.tif 000009
2019501913.tif 000010