(57)【要約】  本発明は、９９．５％より高い高純度での式（Ｉ）のインジゴカルミンの改善された製造方法に関する。
2019505647.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
純度９９．５％を有する式（Ｉ）のインジゴカルミン
【化１】
2019505647.tif 000018
の改善された製造方法であって、
ａ）  式（ＩＩ）の化合物のインドール
【化２】
2019505647.tif 000019
を、アルコール溶剤中、触媒の存在下で過酸化物で処理して、式（ＩＩＩ）の化合物のインジゴ
【化３】
2019505647.tif 000020
をもたらすこと、
ｂ）  式（ＩＩＩ）の化合物のインジゴ
【化４】
2019505647.tif 000021
を硫酸と反応させ、有機溶剤を添加し、次いでエステル溶剤中で洗浄または精製して、式（ＩＶ）の化合物のインジゴジスルホン酸
【化５】
2019505647.tif 000022
をもたらすこと、
ｃ）  式（ＩＶ）のインジゴジスルホン酸
【化６】
2019505647.tif 000023
を、水性媒体を使用してナトリウム源の化合物中で反応させ、そしてケトン系溶剤で洗浄して、表題の式（Ｉ）の化合物をもたらすこと
を含む前記方法。
【請求項２】
段階（ａ）で、反応が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールの群から選択されるアルコール溶剤、好ましくはｔｅｒｔ−ブタノールである溶剤中で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
段階（ａ）で、反応が、過酸化水素、クメン中のクメンヒドロペルオキシド、好ましくはクメン中のクメンヒドロペルオキシドとして定義される過酸化物化合物中で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
段階（ａ）で、反応が、８０℃〜１２０℃の温度範囲、最も好ましくは９５℃〜１００℃の温度範囲で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
段階（ａ）で、反応が、ヘキサカルボニルモリブデン（Ｍｏ（ＣＯ）6）である触媒の存在下で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
段階（ｂ）で、反応が、５０℃〜９０℃の温度範囲、最も好ましくは７５℃〜８５℃の温度範囲で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
段階（ｂ）で、反応が、酢酸の群から選択される有機溶剤、好ましくは酢酸である溶剤中で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
段階（ｂ）で、抽出／精製溶剤が、酢酸メチル、酢酸エチルの群から選択されるエステル溶剤、好ましくは酢酸エチルである、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
段階（ｃ）で、反応が、水のみを使用した水相中で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
段階（ｃ）で、反応が、２０℃〜４０℃の温度範囲、最も好ましくは２５℃〜３０℃の温度範囲で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
段階（ｃ）で、ナトリウム源の化合物が、金属ナトリウム、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、好ましくは水酸化ナトリウムとして定義される、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
段階（ｃ）で、精製溶剤はケトン系溶剤、ニトリル、水またはそれらの混合物であり、ケトン系溶剤およびニトリル溶剤はアセトン、アセトニトリルとして定義されるが、好ましくは溶剤はアセトンと水との溶剤混合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンが２θ゜の値１４．０４、１７．１５、２３．６１および２７．１５±２゜のところにピークを有することを特徴とする、結晶形の式（ＩＶ）のインジゴジスルホン酸。
【請求項１４】
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンが２θ°の値１２．７６、１７．０８、１７．９５、１８．３２、２０．３１、２５．８６および２７．２３±２°のところにピークを有することを特徴とする、結晶形の式（ＩＶ）のインジゴジスルホン酸。
【請求項１５】
実質的に本願内に記載され実施例に参照される、インジゴカルミンの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、純度９９．９０％を有するインジゴカルミンの新規の製造方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
インジゴカルミンは、化学的には３，３’−ジオキソ−２，２’−ビス−インドリデン−５，５’−ジスルホン酸二ナトリウム塩として知られ、ｐＨ指示薬として、多くの場合０．２％の水溶液で一般に使用される。それは、ｐＨ１１．４で青色であり且つ１３．０で黄色である。インジゴカルミンは、酸化還元指示薬でもあり、還元に際して黄色に変わる。イサチン−５−スルホン酸への変換による溶存オゾン指示薬としての他の用途もある。しかしながら、この反応はオゾンに特異的に示されるものではなく、超酸化物も検出され、細胞生理学において区別が重要である。インジゴカルミンは、カプセルの製造における染料としても使用される。
【０００３】
産科での外科的手法において、インジゴカルミン溶液は羊水の漏れを検出するために用いられることがある。泌尿器科での外科的手法において、インジゴカルミンの静脈注射が、尿路の箇所を強調表示させるためによく使用される。染料は腎臓によって血液から迅速にろ過され、尿を青色に着色する。これは尿路の構造を手術野において視覚化し、漏れがあることを実証することを可能にする。しかしながら、その染料は、場合によっては、血圧における潜在的に危険な上昇を引き起こしかねない。
【０００４】
インジゴカルミンは腎臓によって大部分が排出され、体を通過する間、その青い色を保持する。その染料の排泄は、注入後すぐに開始し、平均的な場合で１０分以内に尿中に出現する。生物学的半減期は、静脈注射後、４〜５分である。筋肉内注射が用いられる場合は、より多くの量が必要である。筋肉内注射後の出現時間および排泄は遅延する。
【０００５】
インジゴカルミンのＦＤＡの指標に記載されるように、元々は腎臓機能試験として用いられ、インジゴカルミンの主な用途は現在、膀胱鏡検査および尿管カテーテル法の間に尿管口の位置確認をすることである。
【０００６】
Ｄｙｅ  ａｎｄ  ｐｉｇｍｅｎｔｓ  ６、１３５〜１５４ページ（１９８５）には、トリスルホインジゴ、ジスルホインジゴ、モノスルホインジゴの製造方法が記載されている。前記文献によれば、硫酸並びに３０％の発煙硫酸を反応させることによってインジゴを製造でき、ここで、ジスルホインジゴが製造温度１００℃であることは開示されているものの、インジゴのジスルホン酸塩を形成する方法またはいかなる分析データも記載されていない。この文献の方法において、インジゴカルミン化合物は単離されておらず、ろ過が容易ではなく、ＩＣＨガイドラインのような純度を有するインジゴカルミンも得られていない。
【０００７】
Ｂｕｌｌ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｊａｐ．  Ｖｏｌ．  ８４、ｎｏ．１、８２〜８９ページ（２０１１）は、酢酸またはフェニル酢酸または添加剤、アルコールを使用したクメン中の（８２％）溶液でのクメンヒドロペルオキシド（ＣＨＰ）酸化剤の存在下、ヘキサカルボニルモリブデンを触媒として使用したインジゴの中間生成物、方法を記載しており、この刊行物においては多量の触媒（０．０５ｍｏｌ）および多量の溶剤が使用されている。
【０００８】
米国特許第１４２７８６３号明細書は、チオアミド、硫酸、亜硫酸アンモニウム、水を使用する、インジゴ（イサチン−α−アニリド）の製造方法を記載している。
【０００９】
米国特許第１５８８９６０号明細書は、酸性溶液中でのアニリンの酸化を使用して、有機酸で処理された青色発色団を生成させてインジゴをもたらす、インジゴの製造方法を記載している。
【００１０】
英国特許第１８１６７３号公報は、鉱油、ソーダアミド、フェニルグリシン／ヒドロキシエチルアニリンのナトリウム塩、および苛性ソーダと苛性カリの混合物を使用する、インジゴの製造方法を記載している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】米国特許第１４２７８６３号明細書
【特許文献２】米国特許第１５８８９６０号明細書
【特許文献３】英国特許第１８１６７３号公報
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｄｙｅ  ａｎｄ  ｐｉｇｍｅｎｔｓ  ６、１３５〜１５４ページ（１９８５）
【非特許文献２】Ｂｕｌｌ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｊａｐ．  Ｖｏｌ．  ８４、ｎｏ．１、８２〜８９ページ（２０１１）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明の主たる課題は、９９．５％を上回る純度を有するインジゴカルミンの改善された製造方法を提供することである。
【００１４】
本発明のなおも他の課題は、９９．０％を上回る高純度の式（ＩＶ）の中間化合物のインジゴチンジスルホン酸を有する、改善された方法を提供することである。
【００１５】
本発明のなおも他の課題は、危険物質および高価な試薬の使用を回避してインジゴカルミンを製造するための単純且つ環境に優しい方法を提供することである。
【００１６】
本発明のなおも他の課題は、良好な収率および９９．５％を上回る高純度を有する方法を提供することである。
【００１７】
本発明のなおも他の課題は、単純且つ工業的に適用可能なインジゴカルミンのための改善された方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明は、９９．５％を上回る純度を有する式（Ｉ）のインジゴカルミン
【化１】
2019505647.tif 000003
の新規の改善された製造方法であって、
ａ）  式（ＩＩ）の化合物のインドール
【化２】
2019505647.tif 000004
を、アルコール溶剤中、触媒の存在下で過酸化水素で処理して、式（ＩＩＩ）の化合物のインジゴ
【化３】
2019505647.tif 000005
をもたらすこと、
ｂ）  式（ＩＩＩ）の化合物のインジゴ
【化４】
2019505647.tif 000006
を硫酸と反応させ、有機溶剤を添加し、次いでエステル溶剤中で洗浄または精製して、式（ＩＶ）の化合物のインジゴジスルホン酸
【化５】
2019505647.tif 000007
をもたらすこと、
ｃ）  式（ＩＶ）のインジゴジスルホン酸
【化６】
2019505647.tif 000008
を、水性媒体を使用してナトリウム源の化合物中で反応させ、且つケトン系溶剤で洗浄して、表題の式（Ｉ）の化合物をもたらすこと
を含む前記方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】式（ＩＶ）のインジゴジスルホン酸の粉末回折像のＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図２】式（ＩＶ）のインジゴジスルホン酸の粉末回折像のＸＲＰＤパターンを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明の第１の課題は、９９．５％を上回る純度を有する式（Ｉ）のインジゴカルミンの、改善された製造方法を提供することである
【化７】
2019505647.tif 000009
【００２１】
従って、式（ＩＶ）の化合物のインジゴジスルホン酸：
【化８】
2019505647.tif 000010
を、水性媒体を使用してナトリウム源の化合物中で縮合し、そしてケトン系溶剤で洗浄して、表題の式（Ｉ）の化合物をもたらす。
【００２２】
本発明の方法の他の実施態様は、水としての水性媒体、およびナトリウム源中で行い、ここで、ナトリウム源は、金属ナトリウム、水酸化ナトリウム、酢酸ナトリウムとして定義されるが、好ましくは塩は水酸化ナトリウムである。
【００２３】
本発明の他の実施態様は、反応が約１５℃〜４０℃の範囲の温度で行われるが、好ましくは温度は２５℃〜３０℃である。
【００２４】
本発明の他の実施態様は、生成物が溶剤としてのケトン系溶剤およびニトリルで洗浄され、ケトン系溶剤およびニトリル溶剤はアセトン、アセトニトリルとして定義されるが、好ましくは溶剤はアセトンである。
【００２５】
粗製の化合物の精製反応は通常、適したニトリルおよびケトン系溶剤、例えば水または水とケトン系溶剤および例えばアセトン、アセトニトリルなどのニトリル溶剤との混合物中で行われるが、好ましくは溶剤はアセトンおよび水である。
【００２６】
本発明は式（ＩＶ）の化合物の単離を提供する
【化９】
2019505647.tif 000011
【００２７】
式（ＩＶ）の化合物を製造する本発明の他の実施態様は、９９．０％に達するＨＰＬＣ純度を有する。
【００２８】
式（ＩＶ）のインジゴジスルホン酸の結晶形は、２θ°の値１４．０４、１７．１５、２３．６１および２７．１５±２°のところでピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とし、図１に式（ＩＶ）のインジゴジスルホン酸の粉末回折像のＸＲＰＤパターンを示す。
【００２９】
式（ＩＶ）のインジゴジスルホン酸の結晶形は、２θ°の値１２．７６、１７．０８、１７．９５、１８．３２、２０．３１、２５．８６および２７．２３±２゜のところでピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とし、図２に式（ＩＶ）のインジゴジスルホン酸の粉末回折像のＸＲＰＤパターンを示す。
【００３０】
式（ＩＶ）の化合物のインジゴスルホン酸の製造方法は、
式（ＩＩ）の化合物のインドール
【化１０】
2019505647.tif 000012
を、触媒の存在下、アルコール系溶剤中で過酸化物で処理して、式（ＩＩＩ）の化合物のインジゴ
【化１１】
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をもたらし、式（ＩＩＩ）の化合物のインジゴ
【化１２】
2019505647.tif 000014
を、硫酸と反応させ、有機溶剤を添加し、次いで、エステル溶剤中で洗浄または精製して、式（ＩＶ）の化合物のインジゴジスルホン酸
【化１３】
2019505647.tif 000015
をもたらすことを含む。
【００３１】
式（ＩＩＩ）の化合物のインジゴを製造する本発明の他の実施態様は、アルコール系溶剤中で行われる反応であって、溶剤は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールとして定義されるが、好ましくは溶剤はｔｅｒｔ−ブタノールである。
【００３２】
式（ＩＩＩ）の化合物のインジゴを製造する本発明の他の実施態様は、過酸化物中で行われる反応であって、前記反応は、過酸化水素、クメン中のクメンヒドロペルオキシド（cumene hydrogen peroxide）、好ましくはクメン中のクメンヒドロペルオキシドとして定義される過酸化物化合物中で行われる。
【００３３】
式（ＩＩＩ）の化合物のインジゴを製造する本発明の他の実施態様は、ヘキサカルボニルモリブデンＭｏ（ＣＯ）6と称される触媒の存在下で行われる反応である。触媒は０．０００８５モルの少量で使用する。
【００３４】
式（ＩＩＩ）の化合物のインジゴを製造する本発明の他の実施態様は、反応が約７５℃〜１２０℃の温度範囲で行われるが、好ましくは温度は８０℃〜８５℃である。
【００３５】
段階（ｂ）による本発明の方法の他の実施態様は、式（Ｖ）の化合物
【化１４】
2019505647.tif 000016
を使用し、式（ＩＩＩ）の化合物のインジゴ
【化１５】
2019505647.tif 000017
を、硫酸と反応させ、有機溶剤を添加し、次いで、エステル溶剤中で洗浄または精製して、式（ＩＶ）の化合物のインジゴジスルホン酸をもたらす。
【００３６】
式（ＩＶ）の化合物を製造する本発明の他の実施態様は、反応が有機酸、酢酸、酢酸イソプロピル、好ましくは酢酸中で行われる。
【００３７】
式（ＩＶ）の化合物を製造する本発明の他の実施態様の洗浄／精製は、エステル溶剤中で行われ、溶剤は酢酸エチル、酢酸イソプロピルとして定義されるが、好ましくは溶剤は酢酸エチルである。
【００３８】
本発明の他の実施態様は、反応が約７５℃〜９０℃の温度範囲で行われるが、好ましくは温度は８０℃〜８５℃である。
【００３９】
本発明の他の実施態様は、精製が約７０℃〜９０℃の温度範囲で行われるが、好ましくは温度は７５℃〜８５℃である。
【００４０】
明細書および特許請求の範囲を通じて、「含む」との文言および前記文言の変化形は、他の技術的特徴、添加剤、成分または段階を除外することは意図されていない。本願の要約の内容は、参照として本願内に包含される。本発明の追加的な課題、利点および特徴は、明細書を精読することにより当業者には明らかになるか、または本発明を実施することにより理解され得る。以下の実施例は説明のために提供され、本発明を限定することは意図されていない。
【実施例】
【００４１】
例１
インドールからのインジゴの製造
インドール（１００グラム、０．８５モル）をｔｅｒｔ−ブタノール（７５０ｍｌ、７．５体積（ｖｏｌ））中に懸濁させ、酢酸（５．０７グラム、０．０８モル）、ヘキサカルボニルモリブデン（８０％）（３４０．６グラム、１．７９モル）を添加した。加熱し、７時間、８０〜８６℃の温度で保持した。その反応物を冷却した。材料をろ過し、メタノールで洗浄して、表題の化合物が固体としてもたらされた。
収量：  ７５グラム
【００４２】
例２
インジゴからのインジゴジスルホン酸化合物の製造
濃硫酸（３８０グラム、３．８モル）を添加し、９５〜１０５℃に加熱した。インジゴ（１００グラム、０．３８モル）を装入し、９５〜１０５℃で２時間保持した。直ちに室温に冷却し、酢酸（１５００ｍｌ、１５体積）中で温度２０〜２５℃で懸濁させた。撹拌およびろ過した。酢酸（１００ｍｌ、１体積）および酢酸エチル（８００ｍｌ、８体積）で洗浄した。さらに、酢酸エチル（４５０ｍｌ、４．５体積）を伴うスラリーを熱して、表題の化合物が固体としてもたらされた。
収量：  １４５グラム（固体）
クロマトグラフィーによる純度（ＨＰＬＣによる）：  ９０（面積％）以上。
【００４３】
例３
インジゴからのインジゴジスルホン酸化合物の製造
濃硫酸（３８０グラム、３．８モル）を添加し、９５〜１０５℃に加熱した。インジゴ（１００グラム、０．３８モル）を装入し、９５〜１０５℃で２時間保持した。直ちに室温に冷却し、アセトン（５Ｌ、５０体積）中で温度０〜１０℃で懸濁させ、酢酸エチルを添加した（５Ｌ、５０体積）。撹拌およびろ過した。アセトン：酢酸エチル（１：１）で洗浄して、表題の化合物が固体としてもたらされた。
収量：  １４５グラム（固体）
クロマトグラフィーによる純度（ＨＰＬＣによる）：  ９０（面積％）以上。
【００４４】
例４
インジゴジスルホン酸ナトリウムの製造
インジゴジスルホン酸化合物（１００グラム、０．２４モル）を水（４００ｍｌ、４体積）中に溶解し、水酸化ナトリウム（１９グラム、０．４８モル）の水（３００ｍｌ、３体積）中の溶液を使用して、ｐＨを６．５〜９に合わせた。アセトン（５００ｍｌ、５体積）を添加し、撹拌した。ろ過し、アセトンで洗浄して、表題の化合物が固体としてもたらされた。
収量：  ９０グラム（固体）
クロマトグラフィーによる純度（ＨＰＬＣによる）：  ９７（面積％）以上。
【００４５】
例５
インジゴジスルホン酸ナトリウムの精製
インジゴジスルホン酸ナトリウム（１００グラム、０．２１モル）を水（２０００ｍｌ、２０体積）中に懸濁させた。９５〜１００℃に加熱し、３０分間、温度９５〜１００℃で撹拌する。５５〜６０℃に冷却し、アセトン（１０００ｍｌ、１０体積）を添加した。２５〜３０℃に冷却した。１時間、温度２５〜３０℃で撹拌する。ろ過し、アセトン：水（１：１）の混合物で洗浄して、表題の化合物が固体としてもたらされた。
収量：  ７５グラム（固体）
クロマトグラフィーによる純度（ＨＰＬＣによる）：  ９９．５（面積％）以上。
【図１】
2019505647.tif 000024
【図２】
2019505647.tif 000025
【国際調査報告】
2019505647.tif 000026
2019505647.tif 000027
2019505647.tif 000028